(57)【要約】【課題】従来から存する通常の医薬品製造設備をそのまま使用して、薬物の苦味をマスキングした速溶出性の口腔内速崩錠を製造できる方法を提供すること。【解決手段】顆粒成分として、苦味を有する薬物と水に不溶な高分子、ワックス状物質を含む混合物を用いて顆粒とし、この顆粒を熱処理した後、この顆粒表面に結合液を用いて、ワックス状物質を含む粉体で粉末コーティングして、このコーティング顆粒を熱処理し、このコーティング顆粒に崩壊剤、賦形剤を配合し、滑沢剤を加えて打錠することにより、薬物の苦味成分をマスキングした速溶出性の口腔内速崩錠を得る。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
予め塩酸ピリドキシンに軽質無水ケイ酸を添加し、混合した改質塩酸ピリドキシンにシュガーエステルおよびエチルセルロースを混合し、
次いで、前記混合物にエチルセルロースエタノール溶液を添加し、練合・造粒した後、乾燥・整粒して顆粒とし、
次いで、この顆粒を８０℃で１時間・加熱処理した後、整粒して室温で放冷し、
次いで、この放冷した顆粒表面にエチルセルロースエタノールを加え、ここに乳糖およびシュガーエステルの混合物を散布し、粉末コーティングした後、乾燥・整粒してコーティング顆粒とし、
次いで、このコーティング顆粒を８０℃で１時間・加熱処理した後、整粒して室温で放冷し、
次いで、このコーティング粒子に賦形剤、崩壊剤を配合し、混合した後、この混合物に滑沢剤を添加して混合し、
次いで、この混合物を打錠して、薬物の苦味成分をマスキングした速溶出性の口腔内速崩錠を得ることを特徴とする口腔内速崩錠の製造方法。
【請求項２】
結晶乳糖を核として、この結晶乳糖の粒子核表面に、エチルセルロースエタノール溶液を加え、ここに予め塩酸ピリドキシンに軽質無水ケイ酸を添加し、混合した改質塩酸ピリドキシンを散布して粉末コーティングした後、乾燥・整粒してコーティング粒子とし、
次いで、前記コーティング粒子の表面にエチルセルロースエタノール溶液を加え、ここにシュガーエステルをかけて二次コーティングした後、乾燥・整粒して二次コーティング粒子とし、
次いで、前記二次コーティング粒子を７０℃で４時間・熱処理した後、整粒して室温で放冷し、
次いで、この放冷したコーティング粒子に賦形剤、崩壊剤を配合し、混合した後、この混合物に滑沢剤を添加して混合し、
次いで、この混合物を打錠して、薬物の苦味成分をマスキングした口腔内速崩錠を得ることを特徴とする口腔内速崩錠の製造方法。
【請求項３】
予め塩酸ピリドキシンに軽質無水ケイ酸を添加し、混合した改質塩酸ピリドキシンにシュガーエステルおよびエチルセルロースを混合し、
次いで、前記混合物にエタノールを添加し、練合・造粒した後、乾燥・整粒して顆粒とし、
次いで、この顆粒に賦形剤、崩壊剤を配合し、混合した後、この混合物に滑沢剤を添加して混合し、
次いで、この混合物を打錠して、薬物の苦味成分をマスキングした口腔内速崩錠を得ることを特徴とする口腔内速崩錠の製造方法。
【請求項４】
予め塩酸ピリドキシンに軽質無水ケイ酸を添加し、混合した改質塩酸ピリドキシンにシュガーエステルおよびエチルセルロースを混合し、
次いで、前記混合物にエタノールを添加し、練合・造粒した後、乾燥・整粒して顆粒とし、
次いで、この顆粒表面にエタノールを加え、ここに乳糖およびシュガーエステルの混合物を散布して粉末コーティングした後、乾燥・整粒してコーティング粒子とし、
次いで、このコーティング粒子に賦形剤、崩壊剤を配合し、混合した後、この混合物に滑沢剤を添加して混合し、
次いで、この混合物を打錠して、薬物の苦味成分をマスキングした口腔内速崩錠を得ることを特徴とする口腔内速崩錠の製造方法。
【請求項５】
予め塩酸ピリドキシンに軽質無水ケイ酸を添加し、混合した改質塩酸ピリドキシンにエチルセルロース、シュガーエステルおよびカルメロースカルシウムを混合し、
次いで、前記混合物にエタノールを添加し、練合・造粒した後、乾燥・整粒して顆粒とし、
次いで、この顆粒に賦形剤、崩壊剤を配合し、混合した後、この混合物に滑沢剤を添加して混合し、
次いで、この混合物を打錠して、薬物の苦味成分をマスキングした口腔内速崩錠を得ることを特徴とする口腔内速崩錠の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、通常の設備で優れた口腔内速崩錠を製造する方法に関し、さらに詳しくは、薬物の苦味成分をマスキングした速溶出性の口腔内速崩錠の製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
通常の経口剤を服用することが困難な高齢者および小児などの患者が容易に服用できる剤形としての口腔内速崩壊錠は、錠剤を水なしで飲めるというメリットがある。従って、生活慣習病などの患者の服用コンプライアンスの向上につながる。
【０００３】
しかしながら、口腔内速崩錠は、苦味を有する薬物では製剤的工夫を加えてコンプライアンスを高める必要がある。
【０００４】
一般的に、苦味を有する薬物のマスキング方法としては、薬物を水不溶性高分子と共に噴霧乾燥し、このマトリックス粒子を含む口腔内速崩壊錠の製造法（Ｐｈａｒｍ．Ｔｅｃｈ．Ｊａｐａｎ，第２２巻、第３号、５１頁、２００６年）があり、また、苦味を有する薬物を胃溶性高分子と共に、造粒して製した苦味を抑制した顆粒に、賦形薬等を加えた口腔内速崩壊錠の製造法（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ，第４７巻、第１０号、１４５１頁、１９９９年）がある。
【０００５】
特許文献１には、低融点／水難性高分子／崩壊剤／薬物をエタノールで造粒、乾燥し、これを流動層乾燥機で６０〜７０℃で１時間流動により加熱処理し、さらにステアリン酸マグネシウムを添加し、混合して粒剤を得る粒剤の製造方法が開示されている。
【０００６】
しかしながら、この特許文献１のものにおいては、粒剤を用いて、口腔内速崩壊錠とした時、苦味の十分なマスキングと、３０分後での錠剤からの速やかな薬物の放出を期待することはできない。
また、水膨潤性物質を多量に配合しているので、錠剤を製した場合、その摩損度が低下し、錠剤の破損等を生じる等の問題がある。    
また、粒剤としても、苦味を有する水に溶け易い薬物に対するマスキング効果についての記載はない。
【０００７】
特許文献２には、エチルセルロース（ＥＣ）等を含有する混合物を攪拌造粒機でＥＣを溶解するイソプロピルアルコールを噴霧・造粒・乾燥し、散剤とする製造方法が開示されている。
【０００８】
しかしながら、この特許文献２のものにおいては、特許文献１と同じように、この散粒用いて、口腔内速崩壊錠とした時、苦味の十分なマスキングと、３０分後での錠剤からの速やかな薬物の放出を期待することはできない。また、散剤としても、苦味を有する水に溶け易い薬物に対するマスキング効果についての記載はない。
【０００９】
特許文献３には、薬物およびＬ−ＨＰＣを含む粉体をエタノールで造粒した核に、ＥＣ、水溶性高分子およびＳＳエステルを含む被覆成分をジクロルメタン分散した液をスパイラフローで噴霧し、得られた散剤に関する技術事項が開示されている。
【００１０】
しかしながら、この特許文献３に記載のものは、核を被覆するのに特別な装置を必要とする。
【００１１】
特許文献４には、苦味を有するマレイン酸トリメブチンが水不溶性高分子を結合剤に造粒し、または、さらにステアリン酸マグネシウム等の撥水性塩を配合してなる苦味隠蔽製剤についての技術事項が開示されている。
【００１２】
しかしながら、この特許文献４のものにおいては、苦味を有するマレイン酸トリメブチンに糖アルコールを加え、水不溶性高分子のエタノール溶液で造粒し、顆粒剤としているが、この顆粒を用いて口腔内速崩錠とした時、苦味の十分なマスキングは期待できない。さらに、顆粒成分として、マスキングの増強を目的に、撥水性塩を多量に添加しているが、錠剤を製した場合は、キャッピング等が生じるなどの打錠障害、また、服用後の製剤からの薬物の溶出に問題がある。
【００１３】
また、特許文献５には、不快な風味を有する薬剤およびステビアを配合した口腔内溶解型固形剤に関する技術事項が開示されている。
【００１４】
しかしながら、この特許文献５のものにおいては、甘味剤による苦味のマスキングでは、マスキング効果が十分なものでなく、また、服用後、口腔内に不快な味が残り、また、甘味剤ステビアでは、特異なにおいの問題がある。
【００１５】
また、特許文献６には、苦味を有する医薬成分と、精油並びに高甘味度剤および／または酸性リン脂肪若しくはそのリゾ体からなる苦味低減成分を含有する口腔内速崩錠に関する技術事項が開示されている。
【００１６】
しかしながら、この特許文献６のものにおいては、甘味剤を含有した製剤では、服用後、口腔内に不快な味が残る。また、甘味剤アスパルテームは、経時的に製剤の安定性に問題がある。さらに、精油を配合した製剤では、保存中での揮発を防止するために、気密性の高い包装形態を必要とする。
【００１７】
また、特許文献７には、水難溶性高分子および可塑剤を含むコーティング剤をコーティングしてなる被覆カフェイン粒子に関する技術事項が開示されている。
【００１８】
しかしながら、この特許文献７のものにおいては、有効成分のカフェインの苦味を抑制するためには、カフェイン粒子の表面に、均一に被覆する必要があり、この目的を達成するには、特別なコーティング装置を必要とする。
【特許文献１】特開平０２−０９６５１６号公報
【特許文献２】特開昭６３−１５０２２０号公報
【特許文献３】特開平０３−１３０２１４号公報
【特許文献４】特開平０８−４０８８５号公報
【特許文献５】特開平１０−１０１５８２号公報
【特許文献６】特開２００１−７２５７８号公報
【特許文献７】特開２００５−３４３８００号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
本発明が解決しようとする問題点は、従来から存する通常の設備ではなく、特別な製造設備でないと苦味を有する薬物をマスキングした、優れた口腔内速崩錠を製造できないという点である。
【００２０】
したがって、本発明の目的は、特別新規な製造設備を要することなく、従来から存する通常の製造設備で、苦味を有する薬物をマスキングした速溶出性の優れた口腔内速崩錠を製造できる方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
そこで本発明者らは、上記の目的を達成するために鋭意検討した結果、顆粒成分として、苦味を有する薬物と水に不溶な高分子、ワックス状物質を含む混合物を用いて顆粒とし、この顆粒を熱処理した後、この顆粒表面に結合液を用いて、ワックス状物質を含む粉体で粉末コーティングして、このコーティング顆粒を熱処理し、このコーティング顆粒に崩壊剤、賦形剤を配合し、滑沢剤を加えて打錠することにより、薬物の苦味成分をマスキングした速溶出性の口腔内速崩錠の製造が可能であることを見出し、本発明を完成した。
【００２２】
また、本発明者らは、糖類からなる粒子を核として、そこに水に不溶な高分子などを含む溶液または分散液を用いて、苦味を有する薬物、または苦味を有する薬物を含む混合粉体で粉末コーティングし、この粒子表面に結合液を用いて、ワックス状物質を含む粉体で二次コーティングし、この二次コーティング粒子を熱処理した後、崩壊剤、賦形剤を配合し、滑沢剤を加えて打錠することにより薬物の苦味成分をマスキングした口腔内速崩錠の製造が可能であることを見出し、本発明を完成した。
【００２３】
また、本発明者らは、苦味を有する薬物と水に不溶な高分子、ワックス状物質を含む混合物に結合液を用いて顆粒とし、この顆粒に崩壊剤、賦形剤を配合し、滑沢剤を加えて打錠することにより、薬物の苦味成分をマスキングした口腔内速崩錠の製造が可能であることを見出し、本発明を完成した。
【００２４】
また、本発明者らは、苦味を有する薬物と水に不溶な高分子、ワックス状物質を含む混合物に結合液を用いて顆粒とし、この顆粒表面に結合液を用いて、ワックス状物質を含む粉体で粉末コーティングし、このコーティング粒子に崩壊剤、賦形剤を配合し、滑沢剤を加えて打錠することにより、薬物の苦味成分をマスキングした口腔内速崩錠の製造が可能であることを見出し、本発明を完成した。
【００２５】
本発明の請求項１に記載の口腔内速崩錠の製造方法は、予め塩酸ピリドキシンに軽質無水ケイ酸を添加し、混合した改質塩酸ピリドキシンにシュガーエステルおよびエチルセルロースを混合し、
次いで、前記混合物にエチルセルロースエタノール溶液を添加し、練合・造粒した後、乾燥・整粒して顆粒とし、
次いで、この顆粒を８０℃で１時間・加熱処理した後、整粒して室温で放冷し、
次いで、この放冷した顆粒表面にエチルセルロースエタノールを加え、ここに乳糖およびシュガーエステルの混合物を散布し、粉末コーティングした後、乾燥・整粒してコーティング顆粒とし、
次いで、このコーティング顆粒を８０℃で１時間・加熱処理した後、整粒して室温で放冷し、
次いで、このコーティング粒子に賦形剤、崩壊剤を配合し、混合した後、この混合物に滑沢剤を添加して混合し、
次いで、この混合物を打錠して、薬物の苦味成分をマスキングした速溶出性の口腔内速崩錠を得ることを特徴とするものである。
【００２６】
本発明の請求項２に記載の口腔内速崩錠の製造方法は、結晶乳糖を核として、この結晶乳糖の粒子核表面に、エチルセルロースエタノール溶液を加え、ここに予め塩酸ピリドキシンに軽質無水ケイ酸を添加し、混合した改質塩酸ピリドキシンを散布して粉末コーティングした後、乾燥・整粒してコーティング粒子とし、
次いで、前記コーティング粒子の表面にエチルセルロースエタノール溶液を加え、ここにシュガーエステルをかけて二次コーティングした後、乾燥・整粒して二次コーティング粒子とし、
次いで、前記二次コーティング粒子を７０℃で４時間・熱処理した後、整粒して室温で放冷し、
次いで、この放冷したコーティング粒子に賦形剤、崩壊剤を配合し、混合した後、この混合物に滑沢剤を添加して混合し、
次いで、この混合物を打錠して、薬物の苦味成分をマスキングした口腔内速崩錠を得ることを特徴とするものである。
【００２７】
本発明の請求項３に記載の口腔内速崩錠の製造方法は、予め塩酸ピリドキシンに軽質無水ケイ酸を添加し、混合した改質塩酸ピリドキシンにシュガーエステルおよびエチルセルロースを混合し、
次いで、前記混合物にエタノールを添加し、練合・造粒した後、乾燥・整粒して顆粒とし、
次いで、この顆粒に賦形剤、崩壊剤を配合し、混合した後、この混合物に滑沢剤を添加して混合し、
次いで、この混合物を打錠して、薬物の苦味成分をマスキングした口腔内速崩錠を得ることを特徴とするものである。
【００２８】
本発明の請求項４に記載の口腔内速崩錠の製造方法は、予め塩酸ピリドキシンに軽質無水ケイ酸を添加し、混合した改質塩酸ピリドキシンにシュガーエステルおよびエチルセルロースを混合し、
次いで、前記混合物にエタノールを添加し、練合・造粒した後、乾燥・整粒して顆粒とし、
次いで、この顆粒表面にエタノールを加え、ここに乳糖およびシュガーエステルの混合物を散布して粉末コーティングした後、乾燥・整粒してコーティング粒子とし、
次いで、このコーティング粒子に賦形剤、崩壊剤を配合し、混合した後、この混合物に滑沢剤を添加して混合し、
次いで、この混合物を打錠して、薬物の苦味成分をマスキングした口腔内速崩錠を得ることを特徴とするものである。
【００２９】
本発明の請求項５に記載の口腔内速崩錠の製造方法は、予め塩酸ピリドキシンに軽質無水ケイ酸を添加し、混合した改質塩酸ピリドキシンにエチルセルロース、シュガーエステルおよびカルメロースカルシウムを混合し、
次いで、前記混合物にエタノールを添加し、練合・造粒した後、乾燥・整粒して顆粒とし、
次いで、この顆粒に賦形剤、崩壊剤を配合し、混合した後、この混合物に滑沢剤を添加して混合し、
次いで、この混合物を打錠して、薬物の苦味成分をマスキングした口腔内速崩錠を得ることを特徴とするものである。
【発明の効果】
【００３０】
本発明によれば、特別新規な製造設備を要することなく、従来から存する通常の医薬品製造設備で優れた崩壊性と通常の取り扱いにおいて十分な硬度と耐摩損性を有し、さらに、薬物の苦味成分をマスキングした速溶出性の口腔内速崩錠を製造することができる。
【００３１】
また、本発明は、口腔内速崩錠に限らず、咀嚼錠等の錠剤、ドライシロップ等の顆粒剤、細粒剤等にも適用することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３２】
請求項１に係る発明は、５〜５０重量％の顆粒を含有し、その顆粒成分として、苦味を有する薬物と水に不溶な高分子、ワックス状物質を含み、この混合物に結合液を用いて顆粒とする。
顆粒成分としての水に不溶な高分子は、薬物に対して５〜６０重量％、ワックス状物質は、薬物に対して１０〜９０重量％で、この顆粒をワックスの融点以上の温度で熱処理し、次いで、この顆粒表面に結合液を用いて、ワックス状物質を含む粉体で粉末コーティングする。
この粉末コーティングは、薬物を含む顆粒に対して５〜５０重量％で、このコーティング顆粒をワックスの融点以上の温度で熱処理し、次いで、このコーティング顆粒に、１〜３０重量％の崩壊剤クロスポビドン、０．１〜５重量％の滑沢剤ステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠することにより、薬物の苦味成分をマスキングした錠剤とする。
【００３３】
請求項２に係る発明は、結晶乳糖を５〜４０重量％含有した粒子を核として、そこに水に不溶な高分子などを含む溶液、または分散液を用いて、苦味を有する薬物、または苦味を有する薬物を含む混合粉体で粉末コーティングし、この粉末コーティング粒子の表面に結合液を用いて、ワックス状物質を含む粉体で二次コーティングして、薬物を含むコーティング粒子に対して５〜４０重量％の二次コーティング粒子とし、この二次コーティング粒子をワックスの融点以上の温度で熱処理した後、１〜３０重量％の崩壊剤クロスポビドン、０．１〜５重量％の滑沢剤ステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠することにより薬物の苦味成分をマスキングした錠剤とする。
【００３４】
請求項３に係る発明は、５〜５０重量％の顆粒を含有し、その顆粒成分として、苦味を有する薬物と水に不溶な高分子、ワックス状物質を含み、この混合物に結合液を用いて顆粒とする。顆粒成分としての水に不溶な高分子は、薬物に対して５〜６０重量％、ワックス状物質は、薬物に対して１０〜９０重量％で、この顆粒に、１〜３０重量％の崩壊剤クロスポビドン、０．１〜５重量％の滑沢剤ステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠することにより、薬物の苦味成分をマスキングした錠剤とする。
【００３５】
請求項４に係る発明は、５〜５０重量％の顆粒を含有し、その顆粒成分として、苦味を有する薬物と水に不溶な高分子、ワックス状物質を含み、この混合物に結合液を用いて顆粒とする。顆粒成分としての水に不溶な高分子は、薬物に対して５〜６０重量％、ワックス状物質は、薬物に対して１０〜９０重量％で、この顆粒表面に結合液を用いて、ワックス状物質を含む粉体で粉末コーティングする。  
この粉末コーティングは、薬物を含む顆粒に対して５〜５０重量％で、このコーティング顆粒に、１〜１０重量％の崩壊剤クロスポビドン、０．１〜５重量％の滑沢剤ステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠することにより、薬物の苦味成分をマスキングした錠剤とする。
【００３６】
請求項５に係る発明は、５〜５０重量％の顆粒を含有し、その顆粒成分として、苦味を有する薬物と水に不溶な高分子、ワックス状物質、崩壊剤を含み、この混合物に結合液を用いて顆粒とする。
顆粒成分としての水に不溶な高分子は、薬物に対して５〜６０重量％、ワックス状物質は、薬物に対して１０〜９０重量％、崩壊剤は１０〜９０重量％。この顆粒に、１〜３０重量％の崩壊剤クロスポビドン、０．１〜５重量％の滑沢剤ステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠することにより、薬物の苦味成分をマスキングした錠剤とする。
【００３７】
本発明は、医薬品分野をはじめ、医薬部外品、食品などの分野にも適用することができる。
【００３８】
本発明に用いられる水に不溶な高分子、ワックス状物質など、水に不溶な高分子としては、胃溶性高分子、腸溶性高分子を含み、例えば、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ポリビニルアセタールジメチルアミノアセテート（ＡＥＡ）、ジメチルアミノエチルメタアクリレート−メチルメタアクリレート共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ）、ポリメタアクリル酸−アクリル酸エステル共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０Ｄ−５５）、ジメチルポリシロキサン（シリコーン）、精製セラック、キトサン、ゼインなどが挙げられる。
【００３９】
ワックス状物質としては、例えば、ロウ（ミツロウ、カルナウバロウなど）、高級アルコール（セタノールなど）、脂肪酸（ステアリン酸など）、油脂（モノステアリン酸グリセリンなど）、ポリグリセリン脂肪酸エステル（ポリグリセリンステアリン酸エステル）、蔗糖脂肪酸エステル、硬化油などが挙げられる。
【００４０】
また、本発明に用いられる崩壊剤としては、例えば、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコール酸ナトリーム、部分アルファー化デンプン、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、トウモロコシデンプンなどが挙げられる。
【００４１】
また、本発明に用いられる賦形薬としては、例えば、乳糖、結晶セルロース、マルチトール、マンニトール、沈降炭酸カルシウム、ノイシリンなどが挙げられる。
【００４２】
また、滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムなどの金属石鹸、蔗糖脂肪酸エステル、タルクなどが挙げられる。
【００４３】
本発明の錠剤には、必要に応じて、流動化剤、例えば、軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウムなど、着色剤、香料、安定化剤を配合いることができる。
【００４４】
本発明に用いられる苦味を有する薬物と水に不溶な高分子、ワックス状物質を含む顆粒の含量は、５〜５０重量％で、好ましくは１０〜４０重量％である。
【００４５】
また、顆粒成分としての水に不溶な高分子は、薬物に対して５〜６０重量％、好ましくは、１０〜５０重量％である。
【００４６】
本発明に用いられる糖類から成る粒子（核）の含有量は、錠剤全体に対し５〜４０重量％であるが、好ましくは、５〜２０重量％である。
【００４７】
また、二次粉末コーティングは、薬物を含むコーティング粒子に対して、５〜５０重量％、好ましくは、１０〜４０重量％である。
【００４８】
また、ワックス状物質は、薬物に対して、１０〜９０重量％、好ましくは、２０〜８０重量％である。
【００４９】
また、粉末コーティングは、薬物を含む顆粒に対して、５〜５０重量％、好ましくは、１０〜４０重量％である。
【００５０】
また、崩壊剤の含有量は、１〜３０重量％で、好ましくは、１〜１０重量％である。
【００５１】
また、本発明に用いられる滑沢剤の含有量は、０．１〜５重量％で、好ましくは、０．１〜１重量％である。
【００５２】
本発明における滑沢剤の添加方法は、従来行われている打錠用粉体に配合し、混合する内部滑沢法、または、打錠機に装着された杵、臼に滑沢剤を塗付する外部滑沢法のいずれの方法でもよい。
【００５３】
本発明における錠剤の硬度は２ｋｐ以上、好ましくは、３ｋｐ以上で製することにより、錠剤の摩損度０．５％以下で、錠剤服用時の薬物の溶出による不快な味がマスキングされ、その後、速やかに錠剤が崩壊する口腔内速崩錠が得られる。
【００５４】
本発明の錠剤には、用途に応じて苦味を有する種々の成分を配合することができる。
【００５５】
この苦味を有する薬物などとしては、例えば、マレイン酸クロルフェニラミン、カフェイン、塩酸エフェドリン、塩酸メチルエフェドリン、リン酸ジヒドロコデイン、塩酸ブチルスコポラミン、塩酸キニーネ、硫酸キニーネ、クエン酸カルベタペンタン、塩酸ベルベリン、塩酸ノスカピン、塩酸パパベリン、タンニン、フルフェナム酸、シメチジン、アミノフィリン、パルプロ酸ナトリウム、ジギトキシン、スルピリン、スピロノラクトン、塩酸ピレンゼピン、塩酸プロプラノロール、塩酸プロメタジン、クロラムフェニコール、エリスロマイシン、ジョサマイシン、フェノバルビタール、塩酸ジルチアゼム、ウルソ、パントテン酸カルシウム、オウレン、ゲンチアナ、センブリ、イチョウ、クロレラ、ギムネマ酸、アロエ等が挙げられる。
【実施例】
【００５６】
以下、請求項１に係る発明を実施例１とし、請求項２に係る発明を実施例２とし、請求項３に係る発明を実施例３とし、請求項４に係る発明を実施例４とし、請求項５に係る発明を実施例５として、それぞれに比較例と検討例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記のそれぞれの実施例に限定されるものではない。
【００５７】
実施例１
予め塩酸ピリドキシン４９．７５ｇに軽質無水ケイ酸（日本アエロジル、商品名：アエロジル（登録商標）２００）０．２５ｇを添加し、混合した改質塩酸ピリドキシンにシュガーエステル（三菱化学フーズ、商品名：リョートーシュガーエステルＳ−３７０Ｆ）４０ｇおよびエチルセルロース（ダウケミカル、商品名：エトセルＦＰ）１０ｇを混合した後、次いで、この混合物にエチルセルロース（ダウケミカル、商品名：エトセルＦＰ）（固形分２．１ｇ）のエタノール溶液を添加し、練合・造粒した後、乾燥・整粒し、顆粒とする。
次いで、この顆粒を８０℃で、１時間・熱処理し、整粒した後、室温で放冷する。
次いで、この顆粒表面に、エチルセルロース（固形分０．１８ｇ）のエタノール溶液を加え、ここに乳糖１５．３ｇおよびシュガーエステル（三菱化学フーズ、商品名：リョートーシュガーエステルＳ−３７０Ｆ）７．７ｇの混合物を散布する。この操作を９回繰り返して顆粒コーティングした後、乾燥・整粒し、コーティング顆粒とする。このコーティング顆粒を８０℃で、１時間・熱処理し、整粒した後、室温で放冷する。
次いで、このコーティング顆粒に造粒乳糖（旭化成ケミカルズ、商品名：スーパータブ）８２．５ｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ、商品名：セオラス（登録商標）ＰＨ−１０２）１９２．５ｇ、クロスポビドン（ＢＡＳＦジャパン、商品名：コリドンＣＬ）１５ｇおよびマルチトール（三菱商事フードテック、商品名：粉末マルチトールＧ３）８７ｇのそれぞれを混合機に投入し、混合して均一な混合物とする。
この混合物に滑沢剤ステアリン酸マグネシウム１．５ｇを添加し、混合し、打錠機により製錠して直形８ｍｍ、錠剤重量２００ｍｇの薬物の苦味成分をマスキングした速溶出性の口腔内速崩壊錠を得た。
【００５８】
実施例２
結晶乳糖２５ｇを核として、この核の表面にエチルセルロース（ダウケミカル、商品名：エトセルＦＰ）（固形分０．２４ｇ）のエタノール溶液を加え、ここに予め塩酸ピリドキシン３９．８ｇに軽質無水ケイ酸（日本アエロジル、商品名：アエロジル（登録商標）２００）０．２ｇを添加し、混合した改質塩酸ピリドキシンを散布する。この操作を１２回繰り返して粉末コーティングした後、乾燥・整粒し、コーティング粒子とする。
次いで、このコーティング粒子の表面にエチルセルロース（固形分０．１６５ｇ）のエタノール溶液を加え、ここにシュガーエステル（三菱化学フーズ、商品名：リョートーシュガーエステルＳ−３７０Ｆ）１５ｇを散布する。この操作を９回繰り返して粉末コーティングした後、乾燥・整粒し、二次コーティング粒子とする。
次いで、この粒子を７０℃で、４時間・熱処理し、整粒した後、室温で放冷する。
次いで、この二次コーティング粒子に造粒乳糖（旭化成ケミカルズ、商品名：スーパータブ）６６ｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ、商品名：セオラス（登録商標）ＰＨ−１０２）１５４ｇ、クロスポビドン（ＢＡＳＦジャパン、商品名：コリドンＣＬ）１２ｇおよびマルチトール（三菱商事フードテック、商品名：粉末マルチトールＧ３）８８ｇのそれぞれを混合機に投入し、混合して均一な混合物とする。
この混合物に滑沢剤ステアリン酸マグネシウム１．２ｇを添加し、混合し、打錠機により製錠して直形８ｍｍ、錠剤重量２００ｍｇの薬物の苦味成分をマスキングした速溶出性の口腔内速崩壊錠を得た。
【００５９】
実施例３
予め塩酸ピリドキシン４９．７５ｇに軽質無水ケイ酸（日本アエロジル、商品名：アエロジル（登録商標）２００）０．２５ｇを添加し、混合した改質塩酸ピリドキシンにシュガーエステル（三菱化学フーズ、商品名：リョートーシュガーエステルＳ−３７０Ｆ）４０ｇおよびエチルセルロース（ダウケミカル、商品名：エトセルＦＰ）１０ｇを混合した後、次いで、この混合物にエタノール２６ｇを添加し、練合・造粒し、この造粒物を乾燥・整粒して顆粒とする。
次いで、この顆粒に造粒乳糖（旭化成ケミカルズ、商品名：スーパータブ）８２．５ｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ、商品名：セオラス（登録商標）ＰＨ−１０２）１９２．５ｇ、クロスポビドン（ＢＡＳＦジャパン、商品名：コリドンＣＬ）１５ｇおよびマルチトール（三菱商事フードテック、商品名：粉末マルチトールＧ３）１１０ｇのそれぞれを混合機に投入し、混合して均一な混合物とする。
この混合物に滑沢剤ステアリン酸マグネシウム１．５ｇを添加し、混合し、打錠機により製錠して直形８ｍｍ、錠剤重量２００ｍｇの薬物の苦味成分をマスキングした口腔内速崩壊錠を得た。
【００６０】
実施例４
予め塩酸ピリドキシン４９．７５ｇに軽質無水ケイ酸（日本アエロジル、商品名：アエロジル（登録商標）２００）０．２５ｇを添加し、混合した改質塩酸ピリドキシンにシュガーエステル（三菱化学フーズ、商品名：リョートーシュガーエステルＳ−３７０Ｆ）４０ｇおよびエチルセルロース（ダウケミカル、商品名：エトセルＦＰ）１０ｇを混合した後、次いで、この混合物にエタノール２６ｇを添加し、練合・造粒し、この造粒物を乾燥・整粒して顆粒とする。
次いで、この顆粒表面にエタノール溶液１８ｇを加え、ここに乳糖１５．３ｇおよびシュガーエステル（三菱化学フーズ、商品名：リョートーシュガーエステルＳ−３７０Ｆ）７．７ｇの混合物を散布する。この操作を９回繰り返して粉末コーティングした後、乾燥し、コーティング顆粒とする。
次いで、このコーティング顆粒に造粒乳糖（旭化成ケミカルズ、商品名：スーパータブ）８２．５ｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ、商品名：セオラス（登録商標）ＰＨ−１０２）１９２．５ｇ、クロスポビドン（ＢＡＳＦジャパン、商品名：コリドンＣＬ）１５ｇおよびマルチトール（三菱商事フードテック、商品名：粉末マルチトールＧ３）８７ｇのそれぞれを混合機に投入し、混合して均一な混合物とする。
この混合物に滑沢剤ステアリン酸マグネシウム１．５ｇを添加し、混合し、打錠機により製錠して直形８ｍｍ、錠剤重量２００ｍｇの薬物の苦味成分をマスキングした口腔内速崩壊錠を得た。
【００６１】
実施例５
予め塩酸ピリドキシン４９．７５ｇに軽質無水ケイ酸（日本アエロジル、商品名：アエロジル（登録商標）２００）０．２５ｇを添加し、混合した改質塩酸ピリドキシンにシュガーエステル（三菱化学フーズ、商品名：リョートーシュガーエステルＳ−３７０Ｆ）２０ｇ、エチルセルロース（ダウケミカル、商品名：エトセルＦＰ）１０ｇおよび崩壊剤：カルメロースカルシウム（ニチリン化学工業、ＥＣＧ−５０５）２０ｇを混合した後、次いで、この混合物にエタノール溶液２５ｇを添加し、練合・造粒し、この造粒物を乾燥・整粒して顆粒とする。
次いで、この顆粒に造粒乳糖（旭化成ケミカルズ、商品名：スーパータブ）８２．５ｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ、商品名：セオラス（登録商標）ＰＨ−１０２）１９２．５ｇ、クロスポビドン（ＢＡＳＦジャパン、商品名：コリドンＣＬ）１５ｇおよびマルチトール（三菱商事フードテック、商品名：粉末マルチトールＧ３）１１０ｇのそれぞれを混合機に投入し、混合して均一な混合物とする。
この混合物に滑沢剤ステアリン酸マグネシウム１．５ｇを添加し、混合し、打錠機により製錠して直形８ｍｍ、錠剤重量２００ｍｇの薬物の苦味成分をマスキングした口腔内速崩壊錠を得た。
【００６２】
比較例１
予め塩酸ピリドキシン３９．８ｇに軽質無水ケイ酸（日本アエロジル、商品名：アエロジル（登録商標）２００）０．２ｇを添加し、混合した改質塩酸ピリドキシンに乳糖４０ｇ、造粒乳糖（旭化成ケミカルズ、商品名：スーパータブ）６６ｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ、商品名：セオラス（登録商標）ＰＨ−１０２）１５４ｇ、クロスポビドン（ＢＡＳＦジャパン、商品名：コリドンＣＬ）１２ｇおよびマルチトール（三菱商事フードテック、商品名：粉末マルチトールＧ３）８８ｇのそれぞれを混合機に投入し、混合して均一な混合物とする。
この混合物にエタノール２０７ｇを添加し、練合する。この練合物を造粒し、乾燥後、整粒する。
この造粒物に滑沢剤ステアリン酸マグネシウム１．２ｇを添加し、混合し、打錠機により製錠して直形８ｍｍ、錠剤重量２００ｍｇの口腔内速崩壊錠を得た。
【００６３】
比較例２
予め塩酸ピリドキシン４９．７５ｇに軽質無水ケイ酸（日本アエロジル、商品名：アエロジル（登録商標）２００）０．２５ｇを添加し、混合した改質塩酸ピリドキシンに乳糖５０ｇを混合した後、次いで、この混合物にエタノール３５ｇを添加し、練合・造粒し、この造粒物を乾燥・整粒して顆粒とする。
【００６４】
比較例３
予め塩酸ピリドキシン３９．８ｇに軽質無水ケイ酸（日本アエロジル、商品名：アエロジル（登録商標）２００）０．２ｇを添加し、混合した改質塩酸ピリドキシンに乳糖４０ｇ、造粒乳糖（旭化成ケミカルズ、商品名：スーパータブ）６６ｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ、商品名：セオラス（登録商標）ＰＨ−１０２）１５４ｇ、クロスポビドン（ＢＡＳＦジャパン、商品名：コリドンＣＬ）１２ｇおよびマルチトール（三菱商事フードテック、商品名：粉末マルチトールＧ３）８８ｇのそれぞれを混合機に投入し、混合して均一な混合物とする。
この混合物にエタノール２０７ｇを添加し、練合する。この練合物を造粒し、乾燥後、整粒する。
この造粒物に滑沢剤ステアリン酸マグネシウム１．２ｇを添加し、混合し、打錠機により製錠して直形８ｍｍ、錠剤重量２００ｍｇの口腔内速崩壊錠を得た。
【００６５】
比較例４
予め塩酸ピリドキシン４９．７５ｇに軽質無水ケイ酸（日本アエロジル、商品名：アエロジル（登録商標）２００）０．２５ｇを添加し、混合した改質塩酸ピリドキシンに乳糖５０ｇを混合した後、次いで、この混合物にエタノール３５ｇを添加し、練合・造粒し、乾燥、整粒して顆粒とする。
【００６６】
比較例５
予め塩酸ピリドキシン３９．８ｇに軽質無水ケイ酸（日本アエロジル、商品名：アエロジル（登録商標）２００）０．２ｇを添加し、混合した改質塩酸ピリドキシンに乳糖４０ｇ、造粒乳糖（旭化成ケミカルズ、商品名：スーパータブ）６６ｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ、商品名：セオラス（登録商標）ＰＨ−１０２）１５４ｇ、クロスポビドン（ＢＡＳＦジャパン、商品名：コリドンＣＬ）１２ｇおよびマルチトール（三菱商事フードテック、商品名：粉末マルチトールＧ３）８８ｇのそれぞれを混合機に投入し、混合して均一な混合物とする。
この混合物にエタノール２０７ｇを添加し、練合する。この練合物を造粒し、乾燥後、整粒する。
この造粒物に滑沢剤ステアリン酸マグネシウム１．２ｇを添加し、混合し、打錠機により製錠して直形８ｍｍ、錠剤重量２００ｍｇの口腔内速崩壊錠を得た。
【００６７】
検討例１
予め塩酸ピリドキシン４９．７５ｇに軽質無水ケイ酸（日本アエロジル、商品名：アエロジル（登録商標）２００）０．２５ｇを添加し、混合した改質塩酸ピリドキシンにシュガーエステル（三菱化学フーズ、商品名：リョートーシュガーエステルＳ−３７０Ｆ）４０ｇおよびエチルセルロース（ダウケミカル、商品名：エトセルＦＰ）１０ｇを混合した後、次いで、この混合物にエチルセルロース（ダウケミカル、商品名：エトセルＦＰ）（固形分２．１ｇ）のエタノール溶液を添加し、練合・造粒した後、乾燥・整粒し、顆粒とする。
次いで、この顆粒を８０℃で、１時間・熱処理し、整粒した後、室温で放冷する。
次いで、この顆粒表面に、エチルセルロース（固形分０．１８ｇ）のエタノール溶液を加え、ここに乳糖１５．３ｇおよびシュガーエステル（三菱化学フーズ、商品名：リョートーシュガーエステルＳ−３７０Ｆ）７．７ｇの混合物を散布する。この操作を９回繰り返して顆粒コーティングした後、乾燥・整粒し、コーティング顆粒とする。このコーティング顆粒を８０℃で、１時間・熱処理し、整粒した後、室温で放冷する。
【００６８】
検討例２
結晶乳糖２５ｇを核として、この核の表面にエチルセルロース（ダウケミカル、商品名：エトセルＦＰ）（固形分０．２４ｇ）のエタノール溶液を加え、ここに予め塩酸ピリドキシン３９．８ｇに軽質無水ケイ酸（日本アエロジル、商品名：アエロジル（登録商標）２００）０．２ｇを添加し、混合した改質塩酸ピリドキシンを散布する。この操作を１２回繰り返して粉末コーティングした後、乾燥・整粒し、コーティング粒子とする。
次いで、コーティング粒子表面にエチルセルロース（固形分０．１６５ｇ）のエタノール溶液を加え、ここにシュガーエステル（三菱化学フーズ、商品名：リョートーシュガーエステルＳ−３７０Ｆ）１５ｇを散布する。この操作を９回繰り返し粉末コーティングした後、乾燥・整粒し、コーティング粒子とする。
次いで、このコーティング粒子を７０℃で、４時間・熱処理し、整粒した後、室温で放冷する。
【００６９】
検討例３
予め塩酸ピリドキシン４９．７５ｇに軽質無水ケイ酸（日本アエロジル、商品名：アエロジル（登録商標）２００）０．２５ｇを添加し、混合した改質塩酸ピリドキシンに乳糖５０ｇを混合した後、次いで、この混合物にエタノール３５ｇを添加し、練合・造粒した後、乾燥・整粒し、顆粒とする。
【００７０】
検討例４
予め塩酸ピリドキシン４９．７５ｇに軽質無水ケイ酸（日本アエロジル、商品名：アエロジル（登録商標）２００）０．２５ｇを添加し、混合した改質塩酸ピリドキシンにシュガーエステル（三菱化学フーズ、商品名：リョートーシュガーエステルＳ−３７０Ｆ）５０ｇを混合した後、次いで、この混合物にエタノール３５ｇを添加し、練合・造粒した後、乾燥・整粒し、顆粒とする。
【００７１】
検討例５
予め塩酸ピリドキシン４９．７５ｇに軽質無水ケイ酸（日本アエロジル、商品名：アエロジル（登録商標）２００）０．２５ｇを添加し、混合した改質塩酸ピリドキシンにエチルセルロース（ダウケミカル、商品名：エトセルＦＰ）１０ｇおよび乳糖４０ｇを混合した後、次いで、この混合物にエタノール３５ｇを添加し、練合・造粒し、この造粒物を乾燥・整粒して顆粒とする。
【００７２】
検討例６
予め塩酸ピリドキシン４９．７５ｇに軽質無水ケイ酸（日本アエロジル、商品名：アエロジル（登録商標）２００）０．２５ｇを添加し、混合した改質塩酸ピリドキシンにシュガーエステル（三菱化学フーズ、商品名：リョートーシュガーエステルＳ−３７０Ｆ）４０ｇおよびエチルセルロース（ダウケミカル、商品名：エトセルＦＰ）１０ｇを混合した後、次いで、この混合物にエタノール３５ｇ（添加量１００％）を添加し、練合・造粒し、この造粒物を乾燥・整粒して顆粒とする。
【００７３】
検討例７
予め塩酸ピリドキシン４９．７５ｇに軽質無水ケイ酸（日本アエロジル、商品名：アエロジル（登録商標）２００）０．２５ｇを添加し、混合した改質塩酸ピリドキシンにシュガーエステル（三菱化学フーズ、商品名：リョートーシュガーエステルＳ−３７０Ｆ）３０ｇおよびエチルセルロース（ダウケミカル、商品名：エトセルＦＰ）２０ｇを混合し、次いで、この混合物にエタノール３５ｇを添加し、練合・造粒し、この造粒物を乾燥・整粒して顆粒とする。
【００７４】
検討例８
予め塩酸ピリドキシン４９．７５ｇに軽質無水ケイ酸（日本アエロジル、商品名：アエロジル（登録商標）２００）０．２５ｇを添加し、混合した改質塩酸ピリドキシンにシュガーエステル（三菱化学フーズ、商品名：リョートーシュガーエステルＳ−３７０Ｆ）４０ｇおよびエチルセルロース（ダウケミカル、商品名：エトセルＦＰ）１０ｇを混合し、次いで、この混合物に５０％エタノール水溶液３５ｇを添加し、練合・造粒し、この造粒物を乾燥・整粒して顆粒とする。
【００７５】
検討例９
予め塩酸ピリドキシン４９．７５ｇに軽質無水ケイ酸（日本アエロジル、商品名：アエロジル（登録商標）２００）０．２５ｇを添加し、混合した改質塩酸ピリドキシンにシュガーエステル（三菱化学フーズ、商品名：リョートーシュガーエステルＳ−３７０Ｆ）４０ｇおよびエチルセルロース（ダウケミカル、商品名：エトセルＦＰ）１０ｇを混合した後、次いで、この混合物に水３５ｇを添加し、練合・造粒し、この造粒物を乾燥・整粒して顆粒とする。
【００７６】
検討例１０
予め塩酸ピリドキシン４９．７５ｇに軽質無水ケイ酸（日本アエロジル、商品名：アエロジル（登録商標）２００）０．２５ｇを添加し、混合した改質塩酸ピリドキシンにシュガーエステル（三菱化学フーズ、商品名：リョートーシュガーエステルＳ−３７０Ｆ）４０ｇおよびエチルセルロース（ダウケミカル、商品名：エトセルＦＰ）１０ｇを混合した後、次いで、この混合物に７５％エタノール水溶液３５ｇを添加し、練合・造粒し、この造粒物を乾燥・整粒して顆粒とする。
【００７７】
検討例１１
予め塩酸ピリドキシン４９．７５ｇに軽質無水ケイ酸（日本アエロジル、商品名：アエロジル（登録商標）２００）０．２５ｇを添加し、混合した改質塩酸ピリドキシンにシュガーエステル（三菱化学フーズ、商品名：リョートーシュガーエステルＳ−３７０Ｆ）４０ｇおよびエチルセルロース（ダウケミカル、商品名：エトセルＦＰ）１０ｇを混合した後、次いで、この混合物にエタノール１７ｇ（添加量５０％）を添加し、練合・造粒し、この造粒物を乾燥・整粒して顆粒とする。
【００７８】
検討例１２
予め塩酸ピリドキシン４９．７５ｇに軽質無水ケイ酸（日本アエロジル、商品名：アエロジル（登録商標）２００）０．２５ｇを添加し、混合した改質塩酸ピリドキシンにシュガーエステル（三菱化学フーズ、商品名：リョートーシュガーエステルＳ−３７０Ｆ）４０ｇおよびエチルセルロース（ダウケミカル、商品名：エトセルＦＰ）１０ｇを混合した後、次いで、この混合物にエタノール４３ｇ（添加量１２５％）を添加し、練合・造粒し、この造粒物を乾燥・整粒して顆粒とする。
【００７９】
検討例１３
予め塩酸ピリドキシン４９．７５ｇに軽質無水ケイ酸（日本アエロジル、商品名：アエロジル（登録商標）２００）０．２５ｇを添加し、混合した改質塩酸ピリドキシンにシュガーエステル（三菱化学フーズ、商品名：リョートーシュガーエステルＳ−３７０Ｆ）４０ｇおよびエチルセルロース（ダウケミカル、商品名：エトセルＦＰ）１０ｇを混合した後、次いで、この混合物にエタノール２６ｇ（添加量７５％）を添加し、練合・造粒し、この造粒物を乾燥・整粒して顆粒とする。
【００８０】
検討例１４
予め塩酸ピリドキシン４９．７５ｇに軽質無水ケイ酸（日本アエロジル、商品名：アエロジル（登録商標）２００）０．２５ｇを添加し、混合した改質塩酸ピリドキシンにシュガーエステル（三菱化学フーズ、商品名：リョートーシュガーエステルＳ−３７０Ｆ）４０ｇおよびエチルセルロース（ダウケミカル、商品名：エトセルＦＰ）１０ｇを混合した後、次いで、この混合物にエタノール２６ｇを添加し、練合・造粒し、この造粒物を乾燥・整粒して顆粒とする。
次いで、この顆粒表面に、水１８ｇを加え、ここに乳糖１５．３ｇおよびシュガーエステル（三菱化学フーズ、商品名：リョートーシュガーエステルＳ−３７０Ｆ）７．７ｇの混合物を散布する。この操作を９回繰り返して粉末コーティングした後、乾燥し、コーティング顆粒とする。
【００８１】
検討例１５
予め塩酸ピリドキシン４９．７５ｇに軽質無水ケイ酸（日本アエロジル、商品名：アエロジル（登録商標）２００）０．２５ｇを添加し、混合した改質塩酸ピリドキシンにシュガーエステル（三菱化学フーズ、商品名：リョートーシュガーエステルＳ−３７０Ｆ）４０ｇおよびエチルセルロース（ダウケミカル、商品名：エトセルＦＰ）１０ｇを混合した後、次いで、この混合物にエタノール２６ｇを添加し、練合・造粒し、この造粒物を乾燥・整粒して顆粒とする。
次いで、この顆粒表面に、５０％エタノール水溶液１８ｇを加え、ここに乳糖１５．３ｇおよびシュガーエステル（三菱化学フーズ、商品名：リョートーシュガーエステルＳ−３７０Ｆ）７．７ｇの混合物を散布する。この操作を９回繰り返して粉末コーティングした後、乾燥し、コーティング顆粒とする。
【００８２】
検討例１６
予め塩酸ピリドキシン４９．７５ｇに軽質無水ケイ酸（日本アエロジル、商品名：アエロジル（登録商標）２００）０．２５ｇを添加し、混合した改質塩酸ピリドキシンにシュガーエステル（三菱化学フーズ、商品名：リョートーシュガーエステルＳ−３７０Ｆ）４０ｇおよびエチルセルロース（ダウケミカル、商品名：エトセルＦＰ）１０ｇを混合した後、次いで、この混合物にエタノール２６ｇを添加し、練合・造粒し、この造粒物を乾燥・整粒して顆粒とする。
次いで、この顆粒表面に、エタノール１８ｇを加え、ここに乳糖１５．３ｇおよびシュガーエステル（三菱化学フーズ、商品名：リョートーシュガーエステルＳ−３７０Ｆ）７．７ｇの混合物を散布する。この操作を９回繰り返して粉末コーティングした後、乾燥し、コーティング顆粒とする。
【００８３】
検討例１７
予め塩酸ピリドキシン４９．７５ｇに軽質無水ケイ酸（日本アエロジル、商品名：アエロジル（登録商標）２００）０．２５ｇを添加し、混合した改質塩酸ピリドキシンにシュガーエステル（三菱化学フーズ、商品名：リョートーシュガーエステルＳ−３７０Ｆ）４０ｇおよびエチルセルロース（ダウケミカル、商品名：エトセルＦＰ）１０ｇを混合した後、次いで、この混合物にエタノール２６ｇを添加し、練合・造粒し、この造粒物を乾燥・整粒して顆粒とする。
次いで、この顆粒表面に、７５％エタノール水溶液１８ｇを加え、ここに乳糖１５．３ｇおよびシュガーエステル（三菱化学フーズ、商品名：リョートーシュガーエステルＳ−３７０Ｆ）７．７ｇの混合物を散布する。この操作を９回繰り返して粉末コーティングした後、乾燥し、コーティング顆粒とする。
【００８４】
検討例１８
予め塩酸ピリドキシン４９．７５ｇに軽質無水ケイ酸（日本アエロジル、商品名：アエロジル（登録商標）２００）０．２５ｇを添加し、混合した改質塩酸ピリドキシンにシュガーエステル（三菱化学フーズ、商品名：リョートーシュガーエステルＳ−３７０Ｆ）４０ｇおよびエチルセルロース（ダウケミカル、商品名：エトセルＦＰ）１０ｇを混合した後、次いで、この混合物にエタノール２６ｇを添加し、練合・造粒し、この造粒物を乾燥・整粒して顆粒とする。
次いで、この顆粒表面に、エタノール１８ｇを加え、ここに乳糖２３ｇを散布する。この操作を９回繰り返して粉末コーティングした後、乾燥し、コーティング顆粒とする。
【００８５】
検討例１９
予め塩酸ピリドキシン４９．７５ｇに軽質無水ケイ酸（日本アエロジル、商品名：アエロジル（登録商標）２００）０．２５ｇを添加し、混合した改質塩酸ピリドキシンにシュガーエステル（三菱化学フーズ、商品名：リョートーシュガーエステルＳ−３７０Ｆ）４０ｇおよびエチルセルロース（ダウケミカル、商品名：エトセルＦＰ）１０ｇを混合した後、次いで、この混合物にエタノール２６ｇを添加し、練合・造粒し、この造粒物を乾燥・整粒して顆粒とする。
次いで、この顆粒表面に、エタノール１８ｇを加え、ここに乳糖１１．５ｇおよびシュガーエステル（三菱化学フーズ、商品名：リョートーシュガーエステルＳ−３７０Ｆ）１１．５ｇを散布する。この操作を９回繰り返して粉末コーティングした後、乾燥し、コーティング顆粒とする。
【００８６】
検討例２０
予め塩酸ピリドキシン４９．７５ｇに軽質無水ケイ酸（日本アエロジル、商品名：アエロジル（登録商標）２００）０．２５ｇを添加し、混合した改質塩酸ピリドキシンにシュガーエステル（三菱化学フーズ、商品名：リョートーシュガーエステルＳ−３７０Ｆ）４０ｇおよびエチルセルロース（ダウケミカル、商品名：エトセルＦＰ）１０ｇを混合した後、次いで、この混合物にエタノール２６ｇを添加し、練合・造粒し、この造粒物を乾燥・整粒して顆粒とする。
次いで、この顆粒表面に、エタノール１８ｇを加え、ここに乳糖７．７ｇおよびシュガーエステル（三菱化学フーズ、商品名：リョートーシュガーエステルＳ−３７０Ｆ）１５．３ｇを散布する。この操作を９回繰り返して粉末コーティングした後、乾燥し、コーティング顆粒とする。
【００８７】
検討例２１
予め塩酸ピリドキシン４９．７５ｇに軽質無水ケイ酸（日本アエロジル、商品名：アエロジル（登録商標）２００）０．２５ｇを添加し、混合した改質塩酸ピリドキシンにシュガーエステル（三菱化学フーズ、商品名：リョートーシュガーエステルＳ−３７０Ｆ）４０ｇおよびエチルセルロース（ダウケミカル、商品名：エトセルＦＰ）１０ｇを混合した後、次いで、この混合物にエタノール２６ｇを添加し、練合・造粒し、この造粒物を乾燥・整粒して顆粒とする。
次いで、この顆粒表面に、エタノール１８ｇを加え、ここにシュガーエステル（三菱化学フーズ、商品名：リョートーシュガーエステルＳ−３７０Ｆ）２３ｇを散布する。この操作を９回繰り返して粉末コーティングした後、乾燥し、コーティング顆粒とする。
【００８８】
検討例２２
予め塩酸ピリドキシン４９．７５ｇに軽質無水ケイ酸（日本アエロジル、商品名：アエロジル（登録商標）２００）０．２５ｇを添加し、混合した改質塩酸ピリドキシンにシュガーエステル（三菱化学フーズ、商品名：リョートーシュガーエステルＳ−３７０Ｆ）４０ｇおよびエチルセルロース（ダウケミカル、商品名：エトセルＦＰ）１０ｇを混合した後、次いで、この混合物にエタノール２６ｇを添加し、練合・造粒し、この造粒物を乾燥・整粒して顆粒とする。
【００８９】
検討例２３
予め塩酸ピリドキシン４９．７５ｇに軽質無水ケイ酸（日本アエロジル、商品名：アエロジル（登録商標）２００）０．２５ｇを添加し、混合した改質塩酸ピリドキシンにシュガーエステル（三菱化学フーズ、商品名：リョートーシュガーエステルＳ−３７０Ｆ）２０ｇ、エチルセルロース（ダウケミカル、商品名：エトセルＦＰ）１０ｇおよび崩壊剤：カルメロースカルシウム（ニチリン化学工業、ＥＣＧ−５０５）２０ｇを混合した後、次いで、この混合物にエタノール２５ｇを添加し、練合・造粒し、この造粒物を乾燥・整粒して顆粒とする。
【００９０】
検討例２４
予め塩酸ピリドキシン４９．７５ｇに軽質無水ケイ酸（日本アエロジル、商品名：アエロジル（登録商標）２００）０．２５ｇを添加し、混合した改質塩酸ピリドキシンにシュガーエステル（三菱化学フーズ、商品名：リョートーシュガーエステルＳ−３７０Ｆ）２０ｇ、エチルセルロース（ダウケミカル、商品名：エトセルＦＰ）１０ｇおよび崩壊剤：デンプングリコール酸ナトリウム（ＤＭＶ、Ｐｒｉｍｏｊｅｌ（登録商標））２０ｇを混合した後、次いで、この混合物にエタノール２４ｇを添加し、練合・造粒し、この造粒物を乾燥・整粒して顆粒とする。
【００９１】
検討例２５
予め塩酸ピリドキシン４９．７５ｇに軽質無水ケイ酸（日本アエロジル、商品名：アエロジル（登録商標）２００）０．２５ｇを添加し、混合した改質塩酸ピリドキシンにシュガーエステル（三菱化学フーズ、商品名：リョートーシュガーエステルＳ−３７０Ｆ）２０ｇ、エチルセルロース（ダウケミカル、商品名：エトセルＦＰ）１０ｇおよび崩壊剤：低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学、Ｌ−ＨＰＣ）２０ｇを混合した後、次いで、この混合物にエタノール２８ｇを添加し、練合・造粒し、この造粒物を乾燥・整粒して顆粒とする。
【００９２】
検討例２６
予め塩酸ピリドキシン４９．７５ｇに軽質無水ケイ酸（日本アエロジル、商品名：アエロジル（登録商標）２００）０．２５ｇを添加し、混合した改質塩酸ピリドキシンにシュガーエステル（三菱化学フーズ、商品名：リョートーシュガーエステルＳ−３７０Ｆ）２０ｇ、エチルセルロース（ダウケミカル、商品名：エトセルＦＰ）１０ｇおよび崩壊剤：クロスカルメロースナトリウム（旭化成ケミカルズ、キッコレート（登録商標））２０ｇを混合した後、次いで、この混合物にエタノール２６ｇを添加し、練合・造粒し、この造粒物を乾燥・整粒して顆粒とする。
【００９３】
検討例２７
予め塩酸ピリドキシン４９．７５ｇに軽質無水ケイ酸（日本アエロジル、商品名：アエロジル（登録商標）２００）０．２５ｇを添加し、混合した改質塩酸ピリドキシンにシュガーエステル（三菱化学フーズ、商品名：リョートーシュガーエステルＳ−３７０Ｆ）２０ｇ、エチルセルロース（ダウケミカル、商品名：エトセルＦＰ）１０ｇおよび崩壊剤：カルメロース（ニチリン化学工業、ＮＳ−３００）２０ｇを混合した後、次いで、この混合物にエタノール２９ｇを添加し、練合・造粒し、この造粒物を乾燥・整粒して顆粒とする。
【００９４】
検討例２８
予め塩酸ピリドキシン４９．７５ｇに軽質無水ケイ酸（日本アエロジル、商品名：アエロジル（登録商標）２００）０．２５ｇを添加し、混合した改質塩酸ピリドキシンにシュガーエステル（三菱化学フーズ、商品名：リョートーシュガーエステルＳ−３７０Ｆ）２０ｇ、エチルセルロース（ダウケミカル、商品名：エトセルＦＰ）１０ｇおよび崩壊剤：クロスポビドン（ＢＡＳＦジャパン、コリドンＣＬ）２０ｇを混合した後、次いで、この混合物にエタノール５３ｇを添加し、練合・造粒し、この造粒物を乾燥・整粒して顆粒とする。
【００９５】
試験例
上記した実施例１〜５および比較例１〜５、検討例１〜２８で得られた錠剤について、崩壊度等の物性について測定した。錠剤の崩壊度は、日本薬局方崩壊試験法に従い、水を試験液として行い、６錠の平均値を算出した。錠剤硬度は、錠剤硬度計（エルベェッカ社製、ＴＢＨ２００）を用い、各錠剤１０錠の平均値を算出した。また、錠剤摩損度は、日本薬局方錠剤摩損度試験器（富山産業社製、ＴＦＴ−１２０）を用い、１分間２５回転で４分間回転し、摩損度を測定した。溶出試験は、日本薬局方溶出試験法のパドル法に準拠して行い、パドル回転数１００ｒｐｍで、試験液に水（３７℃）９００ｍｌを用い、試料１錠、または、顆粒、コーティング粒子（塩酸ピリドキシン２０ｍｇ相当量）を、吸光度法（吸光度：２９１ｎｍ）により測定した。苦味の評価（官能試験）および口腔内崩壊時間は健常人５人で各錠剤について、３回の試験結果の平均値を算出した。
官能試験は、服用３０秒後に感じる味を、１．まったく苦味を感じない。２．やや苦味を感じる。３．苦味を感じる。４．強い苦味を感じる。の４段階で錠剤の苦味を評価した。
【００９６】
その測定結果を以下の表に示す。
【００９７】
【表１】
2010120872.tif 000002
【００９８】
【表２】
2010120872.tif 000003
【００９９】
【表３】
2010120872.tif 000004
【０１００】
表１〜表３の結果から、顆粒剤の検討例１は、１分の溶出率が１０．８８％と十分に塩酸ピリドキシンの苦味がマスキングされていた。また、実施例１により得られた口腔内速崩錠では、１分の溶出率が１９．３９％で、苦味の評価１（まったく苦味を感じない）と塩酸ピリドキシンの苦味はマスキングされている。また、実施例２により得られた口腔内速崩錠では、１分の溶出率が３４．１６％で、苦味の評価２（やや苦味を感じる）から塩酸ピリドキシンの苦味はマスキングされているが十分ではない。
【０１０１】
また、実施例１により得られた口腔内速崩錠は、３０分後の溶出率は８７．７５％と、その後、製剤から薬物の速やかな溶出がみられた。一方、比較例１の錠剤は、苦味の評価４（強い苦味を感じる）で、１分後の溶出率が８４．１３％であった。
【０１０２】
従って、顆粒の成分として、水に不溶な高分子エチルセルロースおよびシュガーエステルを用い、この顆粒をシュガーエステルの融点以上の温度で熱処理し、さらに、この顆粒にシュガーエステルを含む粉体で粉末コーティングしたコーティング粒子を再度、シュガーエステルの融点以上の温度で熱処理した。このコーティング粒子に賦形薬、崩壊剤等を加えて錠剤とする苦味の薬物をマスキングした実施例１の口腔内速崩錠の製造方法は優れた方法である。
【０１０３】
一方、乳糖を賦形薬として、常法で錠剤化した場合は、服用時、塩酸ピリドキシンの苦味をマスキングした口腔内速崩錠を製造することは困難であった。
【０１０４】
【表４】
2010120872.tif 000005
【０１０５】
【表５】
2010120872.tif 000006
【０１０６】
【表６】
2010120872.tif 000007
【０１０７】
【表７】
2010120872.tif 000008
【０１０８】
【表８】
2010120872.tif 000009
【０１０９】
【表９】
2010120872.tif 000010
【０１１０】
表４〜表９の結果から、顆粒の成分によるマスキング効果をしらべた検討例３〜検討例７では、検討例５のエチルセルロース、さらに、検討例５にシュガーエステルを加えた検討例６には、著しいマスキング効果がみられた。
【０１１１】
検討例８〜検討例１０は、顆粒の結合液組成のマスキング効果をみた。結合液組成は検討例６の結合液エタノールとした。
【０１１２】
検討例１１〜検討例１３では、顆粒の結合液添加量のマスキング効果をしらべた。検討例１３の結合液エタノール添加量７５％の１分後での溶出率は９．７７％と十分なマスキング効果がみられた。
【０１１３】
検討例１４〜検討例１７は、顆粒コーティングの結合液組成によるマスキング効果をみた。顆粒コーティングの結合剤組成は検討例１６の結合液エタノールとした。
【０１１４】
検討例１８〜検討例２１では、顆粒コーティングの成分組成によるマスキング効果をしらべた。顆粒コーティングの成分組成では、検討例１６の乳糖：シュガーエステルを２：１とした。
【０１１５】
実施例３の製造方法により得られた口腔内速崩錠では、検討例３〜検討例１３での塩酸ピリドキシンの苦味をマスキングした顆粒剤の検討結果から、検討例１３の顆粒を含む錠剤で、１分後の溶出率は１１．４８％、苦味の評価１（まったく苦味を感じない）と、錠剤としても苦味はマスキングされた。また、この錠剤の崩壊時間は１７秒であった。
【０１１６】
実施例４の製造方法により得られた口腔内速崩錠では、検討例１６のコーティング顆粒を含む錠剤では、１分後の溶出率は８．１０％で、苦味の評価１（まったく苦味を感じない）と、苦味はマスキングされた。また、この錠剤の崩壊時間は２５秒であった。
【０１１７】
一方、比較例１の錠剤では、苦味の評価４（強い苦味を感じる）で、１分後の溶出率が８４．１３％であった。従って、顆粒の成分として、水に不溶な高分子エチルセルロースおよびシュガーエステルを用いて顆粒とする。また、さらに、この顆粒に乳糖：シュガーエステルを２：１で粉末コーティングしたコーティング粒子とし、この顆粒、コーティング粒子のそれぞれに賦形薬、崩壊剤を加えて錠剤とする実施例３、実施例４の口腔内速崩錠の製造方法は、苦味の薬物をマスキングした優れた製造方法である。
【０１１８】
また、一方、乳糖を賦形薬として、常法で錠剤化した場合は、服用時、塩酸ピリドキシンの苦味をマスキングした口腔内速崩錠を製造することは困難であった。
【０１１９】
【表１０】
2010120872.tif 000011
【０１２０】
【表１１】
2010120872.tif 000012
【０１２１】
表１０において、検討例２２〜検討例２８では、塩酸ピリドキシンに水に不溶な高分子エチルセルロースおよびシュガーエステルに、それぞれ崩壊剤を添加して、顆粒剤として、その溶出率をしらべた。
【０１２２】
その結果、崩壊剤カルメロースカルシウムを配合した顆粒の検討例２３では、３０分後の溶出率が８９．９６％と、製剤からの速やかな溶出がみられた。
【０１２３】
実施例５により得られた口腔内速崩錠では、表１１に示すように、１分後の溶出率は１９．９０％で、苦味の評価１（まったく苦味を感じない）から塩酸ピリドキシンの苦味はマスキングされている。また、この錠剤の崩壊時間は１２秒であった。
【０１２４】
一方、比較例１の錠剤は、苦味の評価４（強い苦味を感じる）で、１分後の溶出率が８４．１３％であった。
【０１２５】
従って、顆粒の成分として、水に不溶な高分子エチルセルロース、シュガーエステルおよび崩壊剤カルメロースカルシウムを用い、この顆粒に賦形薬、崩壊剤を加えて錠剤とする苦味の薬物をマスキングした口腔内速崩錠の製造方法は優れた方法である。
【０１２６】
一方、乳糖を賦形薬として、常法で錠剤化した場合は、服用時、塩酸ピリドキシンの苦味をマスキングした口腔内速崩錠を製造することは困難であった。
【手続補正書】
【提出日】平成21年1月8日(2009.1.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
予め塩酸ピリドキシンに軽質無水ケイ酸を添加し、混合した改質塩酸ピリドキシンにシュガーエステルおよびエチルセルロースを混合し、
次いで、前記混合物にエチルセルロースのエタノール溶液を添加し、練合・造粒した後、乾燥・整粒して顆粒とし、
次いで、この顆粒を８０℃で１時間・加熱処理した後、整粒して室温で放冷し、
次いで、この放冷した顆粒表面にエチルセルロースのエタノール溶液を加え、ここに乳糖およびシュガーエステルの混合物を散布し、粉末コーティングした後、乾燥・整粒してコーティング顆粒とし、
次いで、このコーティング顆粒を８０℃で１時間・加熱処理した後、整粒して室温で放冷し、
次いで、このコーティング粒子に賦形剤、崩壊剤を配合し、混合した後、この混合物に滑沢剤を添加して混合し、
次いで、この混合物を打錠して、薬物の苦味成分をマスキングした速溶出性の口腔内速崩錠を得ることを特徴とする口腔内速崩錠の製造方法。
【請求項２】
予め塩酸ピリドキシンに軽質無水ケイ酸を添加し、混合した改質塩酸ピリドキシンにシュガーエステルおよびエチルセルロースを混合し、
次いで、前記混合物にエタノールを添加し、練合・造粒した後、乾燥・整粒して顆粒とし、
次いで、この顆粒に賦形剤、崩壊剤を配合し、混合した後、この混合物に滑沢剤を添加して混合し、
次いで、この混合物を打錠して、薬物の苦味成分をマスキングした口腔内速崩錠を得ることを特徴とする口腔内速崩錠の製造方法。
【請求項３】
予め塩酸ピリドキシンに軽質無水ケイ酸を添加し、混合した改質塩酸ピリドキシンにシュガーエステルおよびエチルセルロースを混合し、
次いで、前記混合物にエタノールを添加し、練合・造粒した後、乾燥・整粒して顆粒とし、
次いで、この顆粒表面にエタノールを加え、ここに乳糖およびシュガーエステルの混合物を散布して粉末コーティングした後、乾燥・整粒してコーティング粒子とし、
次いで、このコーティング粒子に賦形剤、崩壊剤を配合し、混合した後、この混合物に滑沢剤を添加して混合し、
次いで、この混合物を打錠して、薬物の苦味成分をマスキングした口腔内速崩錠を得ることを特徴とする口腔内速崩錠の製造方法。
【請求項４】
予め塩酸ピリドキシンに軽質無水ケイ酸を添加し、混合した改質塩酸ピリドキシンにエチルセルロース、シュガーエステルおよびカルメロースカルシウムを混合し、
次いで、前記混合物にエタノールを添加し、練合・造粒した後、乾燥・整粒して顆粒とし、
次いで、この顆粒に賦形剤、崩壊剤を配合し、混合した後、この混合物に滑沢剤を添加して混合し、
次いで、この混合物を打錠して、薬物の苦味成分をマスキングした口腔内速崩錠を得ることを特徴とする口腔内速崩錠の製造方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、通常の設備で優れた口腔内速崩錠を製造する方法に関し、さらに詳しくは、薬物の苦味成分をマスキングした速溶出性の口腔内速崩錠の製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
通常の経口剤を服用することが困難な高齢者および小児などの患者が容易に服用できる剤形としての口腔内速崩壊錠は、錠剤を水なしで飲めるというメリットがある。従って、生活慣習病などの患者の服用コンプライアンスの向上につながる。
【０００３】
しかしながら、口腔内速崩錠は、苦味を有する薬物では製剤的工夫を加えてコンプライアンスを高める必要がある。
【０００４】
一般的に、苦味を有する薬物のマスキング方法としては、薬物を水不溶性高分子と共に噴霧乾燥し、このマトリックス粒子を含む口腔内速崩壊錠の製造法（Ｐｈａｒｍ．Ｔｅｃｈ．Ｊａｐａｎ，第２２巻、第３号、５１頁、２００６年）があり、また、苦味を有する薬物を胃溶性高分子と共に、造粒して製した苦味を抑制した顆粒に、賦形薬等を加えた口腔内速崩壊錠の製造法（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ，第４７巻、第１０号、１４５１頁、１９９９年）がある。
【０００５】
特許文献１には、低融点／水難性高分子／崩壊剤／薬物をエタノールで造粒、乾燥し、これを流動層乾燥機で６０〜７０℃で１時間流動により加熱処理し、さらにステアリン酸マグネシウムを添加し、混合して粒剤を得る粒剤の製造方法が開示されている。
【０００６】
しかしながら、この特許文献１のものにおいては、粒剤を用いて、口腔内速崩壊錠とした時、苦味の十分なマスキングと、３０分後での錠剤からの速やかな薬物の放出を期待することはできない。
また、水膨潤性物質を多量に配合しているので、錠剤を製した場合、その摩損度が低下し、錠剤の破損等を生じる等の問題がある。    
また、粒剤としても、苦味を有する水に溶け易い薬物に対するマスキング効果についての記載はない。
【０００７】
特許文献２には、エチルセルロース（ＥＣ）等を含有する混合物を攪拌造粒機でＥＣを溶解するイソプロピルアルコールを噴霧・造粒・乾燥し、散剤とする製造方法が開示されている。
【０００８】
しかしながら、この特許文献２のものにおいては、特許文献１と同じように、この散粒用いて、口腔内速崩壊錠とした時、苦味の十分なマスキングと、３０分後での錠剤からの速やかな薬物の放出を期待することはできない。また、散剤としても、苦味を有する水に溶け易い薬物に対するマスキング効果についての記載はない。
【０００９】
特許文献３には、薬物およびＬ−ＨＰＣを含む粉体をエタノールで造粒した核に、ＥＣ、水溶性高分子およびＳＳエステルを含む被覆成分をジクロルメタン分散した液をスパイラフローで噴霧し、得られた散剤に関する技術事項が開示されている。
【００１０】
しかしながら、この特許文献３に記載のものは、核を被覆するのに特別な装置を必要とする。
【００１１】
特許文献４には、苦味を有するマレイン酸トリメブチンが水不溶性高分子を結合剤に造粒し、または、さらにステアリン酸マグネシウム等の撥水性塩を配合してなる苦味隠蔽製剤についての技術事項が開示されている。
【００１２】
しかしながら、この特許文献４のものにおいては、苦味を有するマレイン酸トリメブチンに糖アルコールを加え、水不溶性高分子のエタノール溶液で造粒し、顆粒剤としているが、この顆粒を用いて口腔内速崩錠とした時、苦味の十分なマスキングは期待できない。
【００１３】
さらに、顆粒成分として、マスキングの増強を目的に、撥水性塩を多量に添加しているが、錠剤を製した場合は、キャッピング等が生じるなどの打錠障害、また、服用後の製剤からの薬物の溶出に問題がある。
【００１４】
また、特許文献５には、不快な風味を有する薬剤およびステビアを配合した口腔内溶解型固形剤に関する技術事項が開示されている。
【００１５】
しかしながら、この特許文献５のものにおいては、甘味剤による苦味のマスキングでは、マスキング効果が十分なものでなく、また、服用後、口腔内に不快な味が残り、また、甘味剤ステビアでは、特異なにおいの問題がある。
【００１６】
また、特許文献６には、苦味を有する医薬成分と、精油並びに高甘味度剤および／または酸性リン脂肪若しくはそのリゾ体からなる苦味低減成分を含有する口腔内速崩錠に関する技術事項が開示されている。
【００１７】
しかしながら、この特許文献６のものにおいては、甘味剤を含有した製剤では、服用後、口腔内に不快な味が残る。また、甘味剤アスパルテームは、経時的に製剤の安定性に問題がある。
【００１８】
さらに、精油を配合した製剤では、保存中での揮発を防止するために、気密性の高い包装形態を必要とする。
【００１９】
また、特許文献７には、水難溶性高分子および可塑剤を含むコーティング剤をコーティングしてなる被覆カフェイン粒子に関する技術事項が開示されている。
【００２０】
しかしながら、この特許文献７のものにおいては、有効成分のカフェインの苦味を抑制するためには、カフェイン粒子の表面に、均一に被覆する必要があり、この目的を達成するには、特別なコーティング装置を必要とする。
【特許文献１】特開平０２−０９６５１６号公報
【特許文献２】特開昭６３−１５０２２０号公報
【特許文献３】特開平０３−１３０２１４号公報
【特許文献４】特開平０８−４０８８５号公報
【特許文献５】特開平１０−１０１５８２号公報
【特許文献６】特開２００１−７２５７８号公報
【特許文献７】特開２００５−３４３８００号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２１】
本発明が解決しようとする問題点は、従来から存する通常の設備ではなく、特別な製造設備でないと苦味を有する薬物をマスキングした、優れた口腔内速崩錠を製造できないという点である。
【００２２】
したがって、本発明の目的は、特別新規な製造設備を要することなく、従来から存する通常の製造設備で、苦味を有する薬物をマスキングした速溶出性の優れた口腔内速崩錠を製造できる方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
そこで本発明者らは、上記の目的を達成するために鋭意検討した結果、顆粒成分として、苦味を有する薬物と水に不溶な高分子、ワックス状物質を含む混合物を用いて顆粒とし、この顆粒を熱処理した後、この顆粒表面に結合液を用いて、ワックス状物質を含む粉体で粉末コーティングして、このコーティング顆粒を熱処理し、このコーティング顆粒に崩壊剤、賦形剤を配合し、滑沢剤を加えて打錠することにより、薬物の苦味成分をマスキングした速溶出性の口腔内速崩錠の製造が可能であることを見出し、本発明を完成した。
【００２４】
また、本発明者らは、苦味を有する薬物と水に不溶な高分子、ワックス状物質を含む混合物に結合液を用いて顆粒とし、この顆粒に崩壊剤、賦形剤を配合し、滑沢剤を加えて打錠することにより、薬物の苦味成分をマスキングした口腔内速崩錠の製造が可能であることを見出し、本発明を完成した。
【００２５】
また、本発明者らは、苦味を有する薬物と水に不溶な高分子、ワックス状物質を含む混合物に結合液を用いて顆粒とし、この顆粒表面に結合液を用いて、ワックス状物質を含む粉体で粉末コーティングし、このコーティング粒子に崩壊剤、賦形剤を配合し、滑沢剤を加えて打錠することにより、薬物の苦味成分をマスキングした口腔内速崩錠の製造が可能であることを見出し、本発明を完成した。
【００２６】
本発明の請求項１に記載の口腔内速崩錠の製造方法は、予め塩酸ピリドキシンに軽質無水ケイ酸を添加し、混合した改質塩酸ピリドキシンにシュガーエステルおよびエチルセルロースを混合し、
次いで、前記混合物にエチルセルロースエタノールの溶液を添加し、練合・造粒した後、乾燥・整粒して顆粒とし、
次いで、この顆粒を８０℃で１時間・加熱処理した後、整粒して室温で放冷し、
次いで、この放冷した顆粒表面にエチルセルロースのエタノール溶液を加え、ここに乳糖およびシュガーエステルの混合物を散布し、粉末コーティングした後、乾燥・整粒してコーティング顆粒とし、
次いで、このコーティング顆粒を８０℃で１時間・加熱処理した後、整粒して室温で放冷し、
次いで、このコーティング粒子に賦形剤、崩壊剤を配合し、混合した後、この混合物に滑沢剤を添加して混合し、
次いで、この混合物を打錠して、薬物の苦味成分をマスキングした速溶出性の口腔内速崩錠を得ることを特徴とするものである。
【００２７】
本発明の請求項２に記載の口腔内速崩錠の製造方法は、予め塩酸ピリドキシンに軽質無水ケイ酸を添加し、混合した改質塩酸ピリドキシンにシュガーエステルおよびエチルセルロースを混合し、
次いで、前記混合物にエタノールを添加し、練合・造粒した後、乾燥・整粒して顆粒とし、
次いで、この顆粒に賦形剤、崩壊剤を配合し、混合した後、この混合物に滑沢剤を添加して混合し、
次いで、この混合物を打錠して、薬物の苦味成分をマスキングした口腔内速崩錠を得ることを特徴とするものである。
【００２８】
本発明の請求項３に記載の口腔内速崩錠の製造方法は、予め塩酸ピリドキシンに軽質無水ケイ酸を添加し、混合した改質塩酸ピリドキシンにシュガーエステルおよびエチルセルロースを混合し、
次いで、前記混合物にエタノールを添加し、練合・造粒した後、乾燥・整粒して顆粒とし、
次いで、この顆粒表面にエタノールを加え、ここに乳糖およびシュガーエステルの混合物を散布して粉末コーティングした後、乾燥・整粒してコーティング粒子とし、
次いで、このコーティング粒子に賦形剤、崩壊剤を配合し、混合した後、この混合物に滑沢剤を添加して混合し、
次いで、この混合物を打錠して、薬物の苦味成分をマスキングした口腔内速崩錠を得ることを特徴とするものである。
【００２９】
本発明の請求項４に記載の口腔内速崩錠の製造方法は、予め塩酸ピリドキシンに軽質無水ケイ酸を添加し、混合した改質塩酸ピリドキシンにエチルセルロース、シュガーエステルおよびカルメロースカルシウムを混合し、
次いで、前記混合物にエタノールを添加し、練合・造粒した後、乾燥・整粒して顆粒とし、
次いで、この顆粒に賦形剤、崩壊剤を配合し、混合した後、この混合物に滑沢剤を添加して混合し、
次いで、この混合物を打錠して、薬物の苦味成分をマスキングした口腔内速崩錠を得ることを特徴とするものである。
【発明の効果】
【００３０】
本発明によれば、特別新規な製造設備を要することなく、従来から存する通常の医薬品製造設備で優れた崩壊性と通常の取り扱いにおいて十分な硬度と耐摩損性を有し、さらに、薬物の苦味成分をマスキングした速溶出性の口腔内速崩錠を製造することができる。
【００３１】
また、本発明は、口腔内速崩錠に限らず、咀嚼錠等の錠剤、ドライシロップ等の顆粒剤、細粒剤等にも適用することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３２】
請求項１に係る発明は、５〜５０重量％の顆粒を含有し、その顆粒成分として、苦味を有する薬物と水に不溶な高分子、ワックス状物質を含み、この混合物に結合液を用いて顆粒とする。
顆粒成分としての水に不溶な高分子は、薬物に対して５〜６０重量％、ワックス状物質は、薬物に対して１０〜９０重量％で、この顆粒をワックスの融点以上の温度で熱処理し、次いで、この顆粒表面に結合液を用いて、ワックス状物質を含む粉体で粉末コーティングする。
【００３３】
この粉末コーティングは、薬物を含む顆粒に対して５〜５０重量％で、このコーティング顆粒をワックスの融点以上の温度で熱処理し、次いで、このコーティング顆粒に、１〜３０重量％の崩壊剤クロスポビドン、０．１〜５重量％の滑沢剤ステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠することにより、薬物の苦味成分をマスキングした錠剤とする。
【００３４】
請求項２に係る発明は、５〜５０重量％の顆粒を含有し、その顆粒成分として、苦味を有する薬物と水に不溶な高分子、ワックス状物質を含み、この混合物に結合液を用いて顆粒とする。
【００３５】
顆粒成分としての水に不溶な高分子は、薬物に対して５〜６０重量％、ワックス状物質は、薬物に対して１０〜９０重量％で、この顆粒に、１〜３０重量％の崩壊剤クロスポビドン、０．１〜５重量％の滑沢剤ステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠することにより、薬物の苦味成分をマスキングした錠剤とする。
【００３６】
請求項３に係る発明は、５〜５０重量％の顆粒を含有し、その顆粒成分として、苦味を有する薬物と水に不溶な高分子、ワックス状物質を含み、この混合物に結合液を用いて顆粒とする。
【００３７】
顆粒成分としての水に不溶な高分子は、薬物に対して５〜６０重量％、ワックス状物質は、薬物に対して１０〜９０重量％で、この顆粒表面に結合液を用いて、ワックス状物質を含む粉体で粉末コーティングする。  
【００３８】
この粉末コーティングは、薬物を含む顆粒に対して５〜５０重量％で、このコーティング顆粒に、１〜１０重量％の崩壊剤クロスポビドン、０．１〜５重量％の滑沢剤ステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠することにより、薬物の苦味成分をマスキングした錠剤とする。
【００３９】
請求項４に係る発明は、５〜５０重量％の顆粒を含有し、その顆粒成分として、苦味を有する薬物と水に不溶な高分子、ワックス状物質、崩壊剤を含み、この混合物に結合液を用いて顆粒とする。
【００４０】
顆粒成分としての水に不溶な高分子は、薬物に対して５〜６０重量％、ワックス状物質は、薬物に対して１０〜９０重量％、崩壊剤は１０〜９０重量％。この顆粒に、１〜３０重量％の崩壊剤クロスポビドン、０．１〜５重量％の滑沢剤ステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠することにより、薬物の苦味成分をマスキングした錠剤とする。
【００４１】
本発明は、医薬品分野をはじめ、医薬部外品、食品などの分野にも適用することができる。
【００４２】
本発明に用いられる水に不溶な高分子、ワックス状物質など、水に不溶な高分子としては、胃溶性高分子、腸溶性高分子を含み、例えば、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ポリビニルアセタールジメチルアミノアセテート（ＡＥＡ）、ジメチルアミノエチルメタアクリレート−メチルメタアクリレート共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ）、ポリメタアクリル酸−アクリル酸エステル共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０Ｄ−５５）、ジメチルポリシロキサン（シリコーン）、精製セラック、キトサン、ゼインなどが挙げられる。
【００４３】
ワックス状物質としては、例えば、ロウ（ミツロウ、カルナウバロウなど）、高級アルコール（セタノールなど）、脂肪酸（ステアリン酸など）、油脂（モノステアリン酸グリセリンなど）、ポリグリセリン脂肪酸エステル（ポリグリセリンステアリン酸エステル）、蔗糖脂肪酸エステル、硬化油などが挙げられる。
【００４４】
また、本発明に用いられる崩壊剤としては、例えば、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコール酸ナトリーム、部分アルファー化デンプン、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、トウモロコシデンプンなどが挙げられる。
【００４５】
また、本発明に用いられる賦形薬としては、例えば、乳糖、結晶セルロース、マルチトール、マンニトール、沈降炭酸カルシウム、ノイシリンなどが挙げられる。
また、滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムなどの金属石鹸、蔗糖脂肪酸エステル、タルクなどが挙げられる。
【００４６】
本発明の錠剤には、必要に応じて、流動化剤、例えば、軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウムなど、着色剤、香料、安定化剤を配合いることができる。
【００４７】
本発明に用いられる苦味を有する薬物と水に不溶な高分子、ワックス状物質を含む顆粒の含量は、５〜５０重量％で、好ましくは１０〜４０重量％である。
【００４８】
また、顆粒成分としての水に不溶な高分子は、薬物に対して５〜６０重量％、好ましくは、１０〜５０重量％である。
【００４９】
また、ワックス状物質は、薬物に対して、１０〜９０重量％、好ましくは、２０〜８０重量％である。
【００５０】
また、粉末コーティングは、薬物を含む顆粒に対して、５〜５０重量％、好ましくは、１０〜４０重量％である。
【００５１】
また、崩壊剤の含有量は、１〜３０重量％で、好ましくは、１〜１０重量％である。
【００５２】
また、本発明に用いられる滑沢剤の含有量は、０．１〜５重量％で、好ましくは、０．１〜１重量％である。
【００５３】
本発明における滑沢剤の添加方法は、従来行われている打錠用粉体に配合し、混合する内部滑沢法、または、打錠機に装着された杵、臼に滑沢剤を塗付する外部滑沢法のいずれの方法でもよい。
【００５４】
本発明における錠剤の硬度は２ｋｐ以上、好ましくは、３ｋｐ以上で製することにより、錠剤の摩損度０．５％以下で、錠剤服用時の薬物の溶出による不快な味がマスキングされ、その後、速やかに錠剤が崩壊する口腔内速崩錠が得られる。
【００５５】
本発明の錠剤には、用途に応じて苦味を有する種々の成分を配合することができ、この苦味を有する薬物などとしては、例えば、マレイン酸クロルフェニラミン、カフェイン、塩酸エフェドリン、塩酸メチルエフェドリン、リン酸ジヒドロコデイン、塩酸ブチルスコポラミン、塩酸キニーネ、硫酸キニーネ、クエン酸カルベタペンタン、塩酸ベルベリン、塩酸ノスカピン、塩酸パパベリン、タンニン、フルフェナム酸、シメチジン、アミノフィリン、パルプロ酸ナトリウム、ジギトキシン、スルピリン、スピロノラクトン、塩酸ピレンゼピン、塩酸プロプラノロール、塩酸プロメタジン、クロラムフェニコール、エリスロマイシン、ジョサマイシン、フェノバルビタール、塩酸ジルチアゼム、ウルソ、パントテン酸カルシウム、オウレン、ゲンチアナ、センブリ、イチョウ、クロレラ、ギムネマ酸、アロエ等が挙げられる。
【実施例】
【００５６】
以下、請求項１に係る発明の実施態様を実施例１とし、請求項２に係る発明の実施態様を実施例２とし、請求項３に係る発明の実施態様を実施例３とし、請求項４に係る発明の実施態様を実施例４として、それぞれに比較例と検討例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記のそれぞれの実施例に限定されるものではない。
【００５７】
実施例１
予め塩酸ピリドキシン４９．７５ｇに軽質無水ケイ酸（日本アエロジル、商品名：アエロジル（登録商標）２００）０．２５ｇを添加し、混合した改質塩酸ピリドキシンにシュガーエステル（三菱化学フーズ、商品名：リョートーシュガーエステルＳ−３７０Ｆ）４０ｇおよびエチルセルロース（ダウケミカル、商品名：エトセルＦＰ）１０ｇを混合した後、次いで、この混合物にエチルセルロース（ダウケミカル、商品名：エトセルＦＰ）（固形分２．１ｇ）のエタノール溶液を添加し、練合・造粒した後、乾燥・整粒し、顆粒とする。
次いで、この顆粒を８０℃で、１時間・熱処理し、整粒した後、室温で放冷する。
次いで、この顆粒表面に、エチルセルロース（固形分０．１８ｇ）のエタノール溶液を加え、ここに乳糖１５．３ｇおよびシュガーエステル（三菱化学フーズ、商品名：リョートーシュガーエステルＳ−３７０Ｆ）７．７ｇの混合物を散布する。この操作を９回繰り返して顆粒コーティングした後、乾燥・整粒し、コーティング顆粒とする。このコーティング顆粒を８０℃で、１時間・熱処理し、整粒した後、室温で放冷する。
次いで、このコーティング顆粒に造粒乳糖（旭化成ケミカルズ、商品名：スーパータブ）８２．５ｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ、商品名：セオラス（登録商標）ＰＨ−１０２）１９２．５ｇ、クロスポビドン（ＢＡＳＦジャパン、商品名：コリドンＣＬ）１５ｇおよびマルチトール（三菱商事フードテック、商品名：粉末マルチトールＧ３）８７ｇのそれぞれを混合機に投入し、混合して均一な混合物とする。
この混合物に滑沢剤ステアリン酸マグネシウム１．５ｇを添加し、混合し、打錠機により製錠して直形８ｍｍ、錠剤重量２００ｍｇの薬物の苦味成分をマスキングした速溶出性の口腔内速崩壊錠を得た。
【００５８】
実施例２
予め塩酸ピリドキシン４９．７５ｇに軽質無水ケイ酸（日本アエロジル、商品名：アエロジル（登録商標）２００）０．２５ｇを添加し、混合した改質塩酸ピリドキシンにシュガーエステル（三菱化学フーズ、商品名：リョートーシュガーエステルＳ−３７０Ｆ）４０ｇおよびエチルセルロース（ダウケミカル、商品名：エトセルＦＰ）１０ｇを混合した後、次いで、この混合物にエタノール２６ｇを添加し、練合・造粒し、この造粒物を乾燥・整粒して顆粒とする。
次いで、この顆粒に造粒乳糖（旭化成ケミカルズ、商品名：スーパータブ）８２．５ｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ、商品名：セオラス（登録商標）ＰＨ−１０２）１９２．５ｇ、クロスポビドン（ＢＡＳＦジャパン、商品名：コリドンＣＬ）１５ｇおよびマルチトール（三菱商事フードテック、商品名：粉末マルチトールＧ３）１１０ｇのそれぞれを混合機に投入し、混合して均一な混合物とする。
この混合物に滑沢剤ステアリン酸マグネシウム１．５ｇを添加し、混合し、打錠機により製錠して直形８ｍｍ、錠剤重量２００ｍｇの薬物の苦味成分をマスキングした口腔内速崩壊錠を得た。
【００５９】
実施例３
予め塩酸ピリドキシン４９．７５ｇに軽質無水ケイ酸（日本アエロジル、商品名：アエロジル（登録商標）２００）０．２５ｇを添加し、混合した改質塩酸ピリドキシンにシュガーエステル（三菱化学フーズ、商品名：リョートーシュガーエステルＳ−３７０Ｆ）４０ｇおよびエチルセルロース（ダウケミカル、商品名：エトセルＦＰ）１０ｇを混合した後、次いで、この混合物にエタノール２６ｇを添加し、練合・造粒し、この造粒物を乾燥・整粒して顆粒とする。
次いで、この顆粒表面にエタノール溶液１８ｇを加え、ここに乳糖１５．３ｇおよびシュガーエステル（三菱化学フーズ、商品名：リョートーシュガーエステルＳ−３７０Ｆ）７．７ｇの混合物を散布する。この操作を９回繰り返して粉末コーティングした後、乾燥し、コーティング顆粒とする。
次いで、このコーティング顆粒に造粒乳糖（旭化成ケミカルズ、商品名：スーパータブ）８２．５ｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ、商品名：セオラス（登録商標）ＰＨ−１０２）１９２．５ｇ、クロスポビドン（ＢＡＳＦジャパン、商品名：コリドンＣＬ）１５ｇおよびマルチトール（三菱商事フードテック、商品名：粉末マルチトールＧ３）８７ｇのそれぞれを混合機に投入し、混合して均一な混合物とする。
この混合物に滑沢剤ステアリン酸マグネシウム１．５ｇを添加し、混合し、打錠機により製錠して直形８ｍｍ、錠剤重量２００ｍｇの薬物の苦味成分をマスキングした口腔内速崩壊錠を得た。
【００６０】
実施例４
予め塩酸ピリドキシン４９．７５ｇに軽質無水ケイ酸（日本アエロジル、商品名：アエロジル（登録商標）２００）０．２５ｇを添加し、混合した改質塩酸ピリドキシンにシュガーエステル（三菱化学フーズ、商品名：リョートーシュガーエステルＳ−３７０Ｆ）２０ｇ、エチルセルロース（ダウケミカル、商品名：エトセルＦＰ）１０ｇおよび崩壊剤：カルメロースカルシウム（ニチリン化学工業、ＥＣＧ−５０５）２０ｇを混合した後、次いで、この混合物にエタノール溶液２５ｇを添加し、練合・造粒し、この造粒物を乾燥・整粒して顆粒とする。
次いで、この顆粒に造粒乳糖（旭化成ケミカルズ、商品名：スーパータブ）８２．５ｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ、商品名：セオラス（登録商標）ＰＨ−１０２）１９２．５ｇ、クロスポビドン（ＢＡＳＦジャパン、商品名：コリドンＣＬ）１５ｇおよびマルチトール（三菱商事フードテック、商品名：粉末マルチトールＧ３）１１０ｇのそれぞれを混合機に投入し、混合して均一な混合物とする。
この混合物に滑沢剤ステアリン酸マグネシウム１．５ｇを添加し、混合し、打錠機により製錠して直形８ｍｍ、錠剤重量２００ｍｇの薬物の苦味成分をマスキングした口腔内速崩壊錠を得た。
【００６１】
比較例１
予め塩酸ピリドキシン３９．８ｇに軽質無水ケイ酸（日本アエロジル、商品名：アエロジル（登録商標）２００）０．２ｇを添加し、混合した改質塩酸ピリドキシンに乳糖４０ｇ、造粒乳糖（旭化成ケミカルズ、商品名：スーパータブ）６６ｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ、商品名：セオラス（登録商標）ＰＨ−１０２）１５４ｇ、クロスポビドン（ＢＡＳＦジャパン、商品名：コリドンＣＬ）１２ｇおよびマルチトール（三菱商事フードテック、商品名：粉末マルチトールＧ３）８８ｇのそれぞれを混合機に投入し、混合して均一な混合物とする。
【００６２】
この混合物にエタノール２０７ｇを添加し、練合する。この練合物を造粒し、乾燥後、整粒する。
【００６３】
この造粒物に滑沢剤ステアリン酸マグネシウム１．２ｇを添加し、混合し、打錠機により製錠して直形８ｍｍ、錠剤重量２００ｍｇの口腔内速崩壊錠を得た。
【００６４】
比較例２
予め塩酸ピリドキシン４９．７５ｇに軽質無水ケイ酸（日本アエロジル、商品名：アエロジル（登録商標）２００）０．２５ｇを添加し、混合した改質塩酸ピリドキシンに乳糖５０ｇを混合した後、次いで、この混合物にエタノール３５ｇを添加し、練合・造粒し、この造粒物を乾燥・整粒して顆粒とする。
【００６５】
検討例１
予め塩酸ピリドキシン４９．７５ｇに軽質無水ケイ酸（日本アエロジル、商品名：アエロジル（登録商標）２００）０．２５ｇを添加し、混合した改質塩酸ピリドキシンにシュガーエステル（三菱化学フーズ、商品名：リョートーシュガーエステルＳ−３７０Ｆ）４０ｇおよびエチルセルロース（ダウケミカル、商品名：エトセルＦＰ）１０ｇを混合した後、次いで、この混合物にエチルセルロース（ダウケミカル、商品名：エトセルＦＰ）（固形分２．１ｇ）のエタノール溶液を添加し、練合・造粒した後、乾燥・整粒し、顆粒とする。
【００６６】
次いで、この顆粒を８０℃で、１時間・熱処理し、整粒した後、室温で放冷し、次いで、この顆粒表面に、エチルセルロース（固形分０．１８ｇ）のエタノール溶液を加え、ここに乳糖１５．３ｇおよびシュガーエステル（三菱化学フーズ、商品名：リョートーシュガーエステルＳ−３７０Ｆ）７．７ｇの混合物を散布する。この操作を９回繰り返して顆粒コーティングした後、乾燥・整粒し、コーティング顆粒とする。このコーティング顆粒を８０℃で、１時間・熱処理し、整粒した後、室温で放冷する。
【００６７】
検討例２
結晶乳糖２５ｇを核として、この核の表面にエチルセルロース（ダウケミカル、商品名：エトセルＦＰ）（固形分０．２４ｇ）のエタノール溶液を加え、ここに予め塩酸ピリドキシン３９．８ｇに軽質無水ケイ酸（日本アエロジル、商品名：アエロジル（登録商標）２００）０．２ｇを添加し、混合した改質塩酸ピリドキシンを散布する。この操作を１２回繰り返して粉末コーティングした後、乾燥・整粒し、コーティング粒子とする。
【００６８】
次いで、コーティング粒子表面にエチルセルロース（固形分０．１６５ｇ）のエタノール溶液を加え、ここにシュガーエステル（三菱化学フーズ、商品名：リョートーシュガーエステルＳ−３７０Ｆ）１５ｇを散布する。この操作を９回繰り返し粉末コーティングした後、乾燥・整粒し、コーティング粒子とする。
次いで、このコーティング粒子を７０℃で、４時間・熱処理し、整粒した後、室温で放冷する。
【００６９】
検討例３
予め塩酸ピリドキシン４９．７５ｇに軽質無水ケイ酸（日本アエロジル、商品名：アエロジル（登録商標）２００）０．２５ｇを添加し、混合した改質塩酸ピリドキシンに乳糖５０ｇを混合した後、次いで、この混合物にエタノール３５ｇを添加し、練合・造粒した後、乾燥・整粒し、顆粒とする。
【００７０】
検討例４
予め塩酸ピリドキシン４９．７５ｇに軽質無水ケイ酸（日本アエロジル、商品名：アエロジル（登録商標）２００）０．２５ｇを添加し、混合した改質塩酸ピリドキシンにシュガーエステル（三菱化学フーズ、商品名：リョートーシュガーエステルＳ−３７０Ｆ）５０ｇを混合した後、次いで、この混合物にエタノール３５ｇを添加し、練合・造粒した後、乾燥・整粒し、顆粒とする。
【００７１】
検討例５
予め塩酸ピリドキシン４９．７５ｇに軽質無水ケイ酸（日本アエロジル、商品名：アエロジル（登録商標）２００）０．２５ｇを添加し、混合した改質塩酸ピリドキシンにエチルセルロース（ダウケミカル、商品名：エトセルＦＰ）１０ｇおよび乳糖４０ｇを混合した後、次いで、この混合物にエタノール３５ｇを添加し、練合・造粒し、この造粒物を乾燥・整粒して顆粒とする。
【００７２】
検討例６
予め塩酸ピリドキシン４９．７５ｇに軽質無水ケイ酸（日本アエロジル、商品名：アエロジル（登録商標）２００）０．２５ｇを添加し、混合した改質塩酸ピリドキシンにシュガーエステル（三菱化学フーズ、商品名：リョートーシュガーエステルＳ−３７０Ｆ）４０ｇおよびエチルセルロース（ダウケミカル、商品名：エトセルＦＰ）１０ｇを混合した後、次いで、この混合物にエタノール３５ｇ（添加量１００％）を添加し、練合・造粒し、この造粒物を乾燥・整粒して顆粒とする。
【００７３】
検討例７
予め塩酸ピリドキシン４９．７５ｇに軽質無水ケイ酸（日本アエロジル、商品名：アエロジル（登録商標）２００）０．２５ｇを添加し、混合した改質塩酸ピリドキシンにシュガーエステル（三菱化学フーズ、商品名：リョートーシュガーエステルＳ−３７０Ｆ）３０ｇおよびエチルセルロース（ダウケミカル、商品名：エトセルＦＰ）２０ｇを混合し、次いで、この混合物にエタノール３５ｇを添加し、練合・造粒し、この造粒物を乾燥・整粒して顆粒とする。
【００７４】
検討例８
予め塩酸ピリドキシン４９．７５ｇに軽質無水ケイ酸（日本アエロジル、商品名：アエロジル（登録商標）２００）０．２５ｇを添加し、混合した改質塩酸ピリドキシンにシュガーエステル（三菱化学フーズ、商品名：リョートーシュガーエステルＳ−３７０Ｆ）４０ｇおよびエチルセルロース（ダウケミカル、商品名：エトセルＦＰ）１０ｇを混合し、次いで、この混合物に５０％エタノール水溶液３５ｇを添加し、練合・造粒し、この造粒物を乾燥・整粒して顆粒とする。
【００７５】
検討例９
予め塩酸ピリドキシン４９．７５ｇに軽質無水ケイ酸（日本アエロジル、商品名：アエロジル（登録商標）２００）０．２５ｇを添加し、混合した改質塩酸ピリドキシンにシュガーエステル（三菱化学フーズ、商品名：リョートーシュガーエステルＳ−３７０Ｆ）４０ｇおよびエチルセルロース（ダウケミカル、商品名：エトセルＦＰ）１０ｇを混合した後、次いで、この混合物に水３５ｇを添加し、練合・造粒し、この造粒物を乾燥・整粒して顆粒とする。
【００７６】
検討例１０
予め塩酸ピリドキシン４９．７５ｇに軽質無水ケイ酸（日本アエロジル、商品名：アエロジル（登録商標）２００）０．２５ｇを添加し、混合した改質塩酸ピリドキシンにシュガーエステル（三菱化学フーズ、商品名：リョートーシュガーエステルＳ−３７０Ｆ）４０ｇおよびエチルセルロース（ダウケミカル、商品名：エトセルＦＰ）１０ｇを混合した後、次いで、この混合物に７５％エタノール水溶液３５ｇを添加し、練合・造粒し、この造粒物を乾燥・整粒して顆粒とする。
【００７７】
検討例１１
予め塩酸ピリドキシン４９．７５ｇに軽質無水ケイ酸（日本アエロジル、商品名：アエロジル（登録商標）２００）０．２５ｇを添加し、混合した改質塩酸ピリドキシンにシュガーエステル（三菱化学フーズ、商品名：リョートーシュガーエステルＳ−３７０Ｆ）４０ｇおよびエチルセルロース（ダウケミカル、商品名：エトセルＦＰ）１０ｇを混合した後、次いで、この混合物にエタノール１７ｇ（添加量５０％）を添加し、練合・造粒し、この造粒物を乾燥・整粒して顆粒とする。
【００７８】
検討例１２
予め塩酸ピリドキシン４９．７５ｇに軽質無水ケイ酸（日本アエロジル、商品名：アエロジル（登録商標）２００）０．２５ｇを添加し、混合した改質塩酸ピリドキシンにシュガーエステル（三菱化学フーズ、商品名：リョートーシュガーエステルＳ−３７０Ｆ）４０ｇおよびエチルセルロース（ダウケミカル、商品名：エトセルＦＰ）１０ｇを混合した後、次いで、この混合物にエタノール４３ｇ（添加量１２５％）を添加し、練合・造粒し、この造粒物を乾燥・整粒して顆粒とする。
【００７９】
検討例１３
予め塩酸ピリドキシン４９．７５ｇに軽質無水ケイ酸（日本アエロジル、商品名：アエロジル（登録商標）２００）０．２５ｇを添加し、混合した改質塩酸ピリドキシンにシュガーエステル（三菱化学フーズ、商品名：リョートーシュガーエステルＳ−３７０Ｆ）４０ｇおよびエチルセルロース（ダウケミカル、商品名：エトセルＦＰ）１０ｇを混合した後、次いで、この混合物にエタノール２６ｇ（添加量７５％）を添加し、練合・造粒し、この造粒物を乾燥・整粒して顆粒とする。
【００８０】
検討例１４
予め塩酸ピリドキシン４９．７５ｇに軽質無水ケイ酸（日本アエロジル、商品名：アエロジル（登録商標）２００）０．２５ｇを添加し、混合した改質塩酸ピリドキシンにシュガーエステル（三菱化学フーズ、商品名：リョートーシュガーエステルＳ−３７０Ｆ）４０ｇおよびエチルセルロース（ダウケミカル、商品名：エトセルＦＰ）１０ｇを混合した後、次いで、この混合物にエタノール２６ｇを添加し、練合・造粒し、この造粒物を乾燥・整粒して顆粒とする。
次いで、この顆粒表面に、水１８ｇを加え、ここに乳糖１５．３ｇおよびシュガーエステル（三菱化学フーズ、商品名：リョートーシュガーエステルＳ−３７０Ｆ）７．７ｇの混合物を散布する。この操作を９回繰り返して粉末コーティングした後、乾燥し、コーティング顆粒とする。
【００８１】
検討例１５
予め塩酸ピリドキシン４９．７５ｇに軽質無水ケイ酸（日本アエロジル、商品名：アエロジル（登録商標）２００）０．２５ｇを添加し、混合した改質塩酸ピリドキシンにシュガーエステル（三菱化学フーズ、商品名：リョートーシュガーエステルＳ−３７０Ｆ）４０ｇおよびエチルセルロース（ダウケミカル、商品名：エトセルＦＰ）１０ｇを混合した後、次いで、この混合物にエタノール２６ｇを添加し、練合・造粒し、この造粒物を乾燥・整粒して顆粒とする。
次いで、この顆粒表面に、５０％エタノール水溶液１８ｇを加え、ここに乳糖１５．３ｇおよびシュガーエステル（三菱化学フーズ、商品名：リョートーシュガーエステルＳ−３７０Ｆ）７．７ｇの混合物を散布する。この操作を９回繰り返して粉末コーティングした後、乾燥し、コーティング顆粒とする。
【００８２】
検討例１６
予め塩酸ピリドキシン４９．７５ｇに軽質無水ケイ酸（日本アエロジル、商品名：アエロジル（登録商標）２００）０．２５ｇを添加し、混合した改質塩酸ピリドキシンにシュガーエステル（三菱化学フーズ、商品名：リョートーシュガーエステルＳ−３７０Ｆ）４０ｇおよびエチルセルロース（ダウケミカル、商品名：エトセルＦＰ）１０ｇを混合した後、次いで、この混合物にエタノール２６ｇを添加し、練合・造粒し、この造粒物を乾燥・整粒して顆粒とする。
次いで、この顆粒表面に、エタノール１８ｇを加え、ここに乳糖１５．３ｇおよびシュガーエステル（三菱化学フーズ、商品名：リョートーシュガーエステルＳ−３７０Ｆ）７．７ｇの混合物を散布する。この操作を９回繰り返して粉末コーティングした後、乾燥し、コーティング顆粒とする。
【００８３】
検討例１７
予め塩酸ピリドキシン４９．７５ｇに軽質無水ケイ酸（日本アエロジル、商品名：アエロジル（登録商標）２００）０．２５ｇを添加し、混合した改質塩酸ピリドキシンにシュガーエステル（三菱化学フーズ、商品名：リョートーシュガーエステルＳ−３７０Ｆ）４０ｇおよびエチルセルロース（ダウケミカル、商品名：エトセルＦＰ）１０ｇを混合した後、次いで、この混合物にエタノール２６ｇを添加し、練合・造粒し、この造粒物を乾燥・整粒して顆粒とする。
次いで、この顆粒表面に、７５％エタノール水溶液１８ｇを加え、ここに乳糖１５．３ｇおよびシュガーエステル（三菱化学フーズ、商品名：リョートーシュガーエステルＳ−３７０Ｆ）７．７ｇの混合物を散布する。この操作を９回繰り返して粉末コーティングした後、乾燥し、コーティング顆粒とする。
【００８４】
検討例１８
予め塩酸ピリドキシン４９．７５ｇに軽質無水ケイ酸（日本アエロジル、商品名：アエロジル（登録商標）２００）０．２５ｇを添加し、混合した改質塩酸ピリドキシンにシュガーエステル（三菱化学フーズ、商品名：リョートーシュガーエステルＳ−３７０Ｆ）４０ｇおよびエチルセルロース（ダウケミカル、商品名：エトセルＦＰ）１０ｇを混合した後、次いで、この混合物にエタノール２６ｇを添加し、練合・造粒し、この造粒物を乾燥・整粒して顆粒とする。
次いで、この顆粒表面に、エタノール１８ｇを加え、ここに乳糖２３ｇを散布する。この操作を９回繰り返して粉末コーティングした後、乾燥し、コーティング顆粒とする。
【００８５】
検討例１９
予め塩酸ピリドキシン４９．７５ｇに軽質無水ケイ酸（日本アエロジル、商品名：アエロジル（登録商標）２００）０．２５ｇを添加し、混合した改質塩酸ピリドキシンにシュガーエステル（三菱化学フーズ、商品名：リョートーシュガーエステルＳ−３７０Ｆ）４０ｇおよびエチルセルロース（ダウケミカル、商品名：エトセルＦＰ）１０ｇを混合した後、次いで、この混合物にエタノール２６ｇを添加し、練合・造粒し、この造粒物を乾燥・整粒して顆粒とする。
次いで、この顆粒表面に、エタノール１８ｇを加え、ここに乳糖１１．５ｇおよびシュガーエステル（三菱化学フーズ、商品名：リョートーシュガーエステルＳ−３７０Ｆ）１１．５ｇを散布する。この操作を９回繰り返して粉末コーティングした後、乾燥し、コーティング顆粒とする。
【００８６】
検討例２０
予め塩酸ピリドキシン４９．７５ｇに軽質無水ケイ酸（日本アエロジル、商品名：アエロジル（登録商標）２００）０．２５ｇを添加し、混合した改質塩酸ピリドキシンにシュガーエステル（三菱化学フーズ、商品名：リョートーシュガーエステルＳ−３７０Ｆ）４０ｇおよびエチルセルロース（ダウケミカル、商品名：エトセルＦＰ）１０ｇを混合した後、次いで、この混合物にエタノール２６ｇを添加し、練合・造粒し、この造粒物を乾燥・整粒して顆粒とする。
次いで、この顆粒表面に、エタノール１８ｇを加え、ここに乳糖７．７ｇおよびシュガーエステル（三菱化学フーズ、商品名：リョートーシュガーエステルＳ−３７０Ｆ）１５．３ｇを散布する。この操作を９回繰り返して粉末コーティングした後、乾燥し、コーティング顆粒とする。
【００８７】
検討例２１
予め塩酸ピリドキシン４９．７５ｇに軽質無水ケイ酸（日本アエロジル、商品名：アエロジル（登録商標）２００）０．２５ｇを添加し、混合した改質塩酸ピリドキシンにシュガーエステル（三菱化学フーズ、商品名：リョートーシュガーエステルＳ−３７０Ｆ）４０ｇおよびエチルセルロース（ダウケミカル、商品名：エトセルＦＰ）１０ｇを混合した後、次いで、この混合物にエタノール２６ｇを添加し、練合・造粒し、この造粒物を乾燥・整粒して顆粒とする。
次いで、この顆粒表面に、エタノール１８ｇを加え、ここにシュガーエステル（三菱化学フーズ、商品名：リョートーシュガーエステルＳ−３７０Ｆ）２３ｇを散布する。この操作を９回繰り返して粉末コーティングした後、乾燥し、コーティング顆粒とする。
【００８８】
検討例２２
予め塩酸ピリドキシン４９．７５ｇに軽質無水ケイ酸（日本アエロジル、商品名：アエロジル（登録商標）２００）０．２５ｇを添加し、混合した改質塩酸ピリドキシンにシュガーエステル（三菱化学フーズ、商品名：リョートーシュガーエステルＳ−３７０Ｆ）４０ｇおよびエチルセルロース（ダウケミカル、商品名：エトセルＦＰ）１０ｇを混合した後、次いで、この混合物にエタノール２６ｇを添加し、練合・造粒し、この造粒物を乾燥・整粒して顆粒とする。
【００８９】
検討例２３
予め塩酸ピリドキシン４９．７５ｇに軽質無水ケイ酸（日本アエロジル、商品名：アエロジル（登録商標）２００）０．２５ｇを添加し、混合した改質塩酸ピリドキシンにシュガーエステル（三菱化学フーズ、商品名：リョートーシュガーエステルＳ−３７０Ｆ）２０ｇ、エチルセルロース（ダウケミカル、商品名：エトセルＦＰ）１０ｇおよび崩壊剤：カルメロースカルシウム（ニチリン化学工業、ＥＣＧ−５０５）２０ｇを混合した後、次いで、この混合物にエタノール２５ｇを添加し、練合・造粒し、この造粒物を乾燥・整粒して顆粒とする。
【００９０】
検討例２４
予め塩酸ピリドキシン４９．７５ｇに軽質無水ケイ酸（日本アエロジル、商品名：アエロジル（登録商標）２００）０．２５ｇを添加し、混合した改質塩酸ピリドキシンにシュガーエステル（三菱化学フーズ、商品名：リョートーシュガーエステルＳ−３７０Ｆ）２０ｇ、エチルセルロース（ダウケミカル、商品名：エトセルＦＰ）１０ｇおよび崩壊剤：デンプングリコール酸ナトリウム（ＤＭＶ、Ｐｒｉｍｏｊｅｌ（登録商標））２０ｇを混合した後、次いで、この混合物にエタノール２４ｇを添加し、練合・造粒し、この造粒物を乾燥・整粒して顆粒とする。
【００９１】
検討例２５
予め塩酸ピリドキシン４９．７５ｇに軽質無水ケイ酸（日本アエロジル、商品名：アエロジル（登録商標）２００）０．２５ｇを添加し、混合した改質塩酸ピリドキシンにシュガーエステル（三菱化学フーズ、商品名：リョートーシュガーエステルＳ−３７０Ｆ）２０ｇ、エチルセルロース（ダウケミカル、商品名：エトセルＦＰ）１０ｇおよび崩壊剤：低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学、Ｌ−ＨＰＣ）２０ｇを混合した後、次いで、この混合物にエタノール２８ｇを添加し、練合・造粒し、この造粒物を乾燥・整粒して顆粒とする。
【００９２】
検討例２６
予め塩酸ピリドキシン４９．７５ｇに軽質無水ケイ酸（日本アエロジル、商品名：アエロジル（登録商標）２００）０．２５ｇを添加し、混合した改質塩酸ピリドキシンにシュガーエステル（三菱化学フーズ、商品名：リョートーシュガーエステルＳ−３７０Ｆ）２０ｇ、エチルセルロース（ダウケミカル、商品名：エトセルＦＰ）１０ｇおよび崩壊剤：クロスカルメロースナトリウム（旭化成ケミカルズ、キッコレート（登録商標））２０ｇを混合した後、次いで、この混合物にエタノール２６ｇを添加し、練合・造粒し、この造粒物を乾燥・整粒して顆粒とする。
【００９３】
検討例２７
予め塩酸ピリドキシン４９．７５ｇに軽質無水ケイ酸（日本アエロジル、商品名：アエロジル（登録商標）２００）０．２５ｇを添加し、混合した改質塩酸ピリドキシンにシュガーエステル（三菱化学フーズ、商品名：リョートーシュガーエステルＳ−３７０Ｆ）２０ｇ、エチルセルロース（ダウケミカル、商品名：エトセルＦＰ）１０ｇおよび崩壊剤：カルメロース（ニチリン化学工業、ＮＳ−３００）２０ｇを混合した後、次いで、この混合物にエタノール２９ｇを添加し、練合・造粒し、この造粒物を乾燥・整粒して顆粒とする。
【００９４】
検討例２８
予め塩酸ピリドキシン４９．７５ｇに軽質無水ケイ酸（日本アエロジル、商品名：アエロジル（登録商標）２００）０．２５ｇを添加し、混合した改質塩酸ピリドキシンにシュガーエステル（三菱化学フーズ、商品名：リョートーシュガーエステルＳ−３７０Ｆ）２０ｇ、エチルセルロース（ダウケミカル、商品名：エトセルＦＰ）１０ｇおよび崩壊剤：クロスポビドン（ＢＡＳＦジャパン、コリドンＣＬ）２０ｇを混合した後、次いで、この混合物にエタノール５３ｇを添加し、練合・造粒し、この造粒物を乾燥・整粒して顆粒とする。
【００９５】
試験例
上記した実施例１〜４および比較例１、２、検討例１〜２８で得られた錠剤について、崩壊度等の物性について測定した。錠剤の崩壊度は、日本薬局方崩壊試験法に従い、水を試験液として行い、６錠の平均値を算出した。錠剤硬度は、錠剤硬度計（エルベェッカ社製、ＴＢＨ２００）を用い、各錠剤１０錠の平均値を算出した。また、錠剤摩損度は、日本薬局方錠剤摩損度試験器（富山産業社製、ＴＦＴ−１２０）を用い、１分間２５回転で４分間回転し、摩損度を測定した。溶出試験は、日本薬局方溶出試験法のパドル法に準拠して行い、パドル回転数１００ｒｐｍで、試験液に水（３７℃）９００ｍｌを用い、試料１錠、または、顆粒、コーティング粒子（塩酸ピリドキシン２０ｍｇ相当量）を、吸光度法（吸光度：２９１ｎｍ）により測定した。苦味の評価（官能試験）および口腔内崩壊時間は健常人５人で各錠剤について、３回の試験結果の平均値を算出した。
官能試験は、服用３０秒後に感じる味を、１．まったく苦味を感じない。２．やや苦味を感じる。３．苦味を感じる。４．強い苦味を感じる。の４段階で錠剤の苦味を評価した。
【００９６】
その測定結果を以下の表に示す。
【００９７】
【表１】
2010120872.tif 000013
【００９８】
【表２】
2010120872.tif 000014
【００９９】
【表３】
2010120872.tif 000015
【０１００】
表１〜表３の結果から、顆粒剤の検討例１は、１分の溶出率が１０．８８％と十分に塩酸ピリドキシンの苦味がマスキングされていた。また、実施例１により得られた口腔内速崩錠では、１分の溶出率が１９．３９％で、苦味の評価１（まったく苦味を感じない）と塩酸ピリドキシンの苦味はマスキングされている。
【０１０１】
また、実施例１により得られた口腔内速崩錠は、３０分後の溶出率は８７．７５％と、その後、製剤から薬物の速やかな溶出がみられた。一方、比較例１の錠剤は、苦味の評価４（強い苦味を感じる）で、１分後の溶出率が８４．１３％であった。
【０１０２】
従って、顆粒の成分として、水に不溶な高分子エチルセルロースおよびシュガーエステルを用い、この顆粒をシュガーエステルの融点以上の温度で熱処理し、さらに、この顆粒にシュガーエステルを含む粉体で粉末コーティングしたコーティング粒子を再度、シュガーエステルの融点以上の温度で熱処理した。このコーティング粒子に賦形薬、崩壊剤等を加えて錠剤とする苦味の薬物をマスキングした実施例１の口腔内速崩錠の製造方法は優れた方法である。
【０１０３】
一方、乳糖を賦形薬として、常法で錠剤化した場合は、服用時、塩酸ピリドキシンの苦味をマスキングした口腔内速崩錠を製造することは困難であった。
【０１０４】
【表４】
2010120872.tif 000016
【０１０５】
【表５】
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【０１０６】
【表６】
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【０１０７】
【表７】
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【０１０８】
【表８】
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【０１０９】
【表９】
2010120872.tif 000021
【０１１０】
表４〜表９の結果から、顆粒の成分によるマスキング効果をしらべた検討例３〜検討例７では、検討例５のエチルセルロース、さらに、検討例５にシュガーエステルを加えた検討例６には、著しいマスキング効果がみられた。
【０１１１】
検討例８〜検討例１０は、顆粒の結合液組成のマスキング効果をみた。結合液組成は検討例６の結合液エタノールとした。
【０１１２】
検討例１１〜検討例１３では、顆粒の結合液添加量のマスキング効果をしらべた。検討例１３の結合液エタノール添加量７５％の１分後での溶出率は９．７７％と十分なマスキング効果がみられた。
【０１１３】
検討例１４〜検討例１７は、顆粒コーティングの結合液組成によるマスキング効果をみた。顆粒コーティングの結合剤組成は検討例１６の結合液エタノールとした。
【０１１４】
検討例１８〜検討例２１では、顆粒コーティングの成分組成によるマスキング効果をしらべた。顆粒コーティングの成分組成では、検討例１６の乳糖：シュガーエステルを２：１とした。
【０１１５】
実施例２の製造方法により得られた口腔内速崩錠では、検討例３〜検討例１３での塩酸ピリドキシンの苦味をマスキングした顆粒剤の検討結果から、検討例１３の顆粒を含む錠剤で、１分後の溶出率は１１．４８％、苦味の評価１（まったく苦味を感じない）と、錠剤としても苦味はマスキングされた。また、この錠剤の崩壊時間は１７秒であった。
【０１１６】
実施例３の製造方法により得られた口腔内速崩錠では、検討例１６のコーティング顆粒を含む錠剤では、１分後の溶出率は８．１０％で、苦味の評価１（まったく苦味を感じない）と、苦味はマスキングされた。また、この錠剤の崩壊時間は２５秒であった。
【０１１７】
一方、比較例１の錠剤では、苦味の評価４（強い苦味を感じる）で、１分後の溶出率が８４．１３％であった。従って、顆粒の成分として、水に不溶な高分子エチルセルロースおよびシュガーエステルを用いて顆粒とする。また、さらに、この顆粒に乳糖：シュガーエステルを２：１で粉末コーティングしたコーティング粒子とし、この顆粒、コーティング粒子のそれぞれに賦形薬、崩壊剤を加えて錠剤とする実施例２、実施例３の口腔内速崩錠の製造方法は、苦味の薬物をマスキングした優れた製造方法である。
【０１１８】
また、一方、乳糖を賦形薬として、常法で錠剤化した場合は、服用時、塩酸ピリドキシンの苦味をマスキングした口腔内速崩錠を製造することは困難であった。
【０１１９】
【表１０】
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【０１２０】
【表１１】
2010120872.tif 000023
【０１２１】
表１０において、検討例２２〜検討例２８では、塩酸ピリドキシンに水に不溶な高分子エチルセルロースおよびシュガーエステルに、それぞれ崩壊剤を添加して、顆粒剤として、その溶出率をしらべた。
【０１２２】
その結果、崩壊剤カルメロースカルシウムを配合した顆粒の検討例２３では、３０分後の溶出率が８９．９６％と、製剤からの速やかな溶出がみられた。
【０１２３】
実施例４により得られた口腔内速崩錠では、表１１に示すように、１分後の溶出率は１９．９０％で、苦味の評価１（まったく苦味を感じない）から塩酸ピリドキシンの苦味はマスキングされている。また、この錠剤の崩壊時間は１２秒であった。
【０１２４】
一方、比較例１の錠剤は、苦味の評価４（強い苦味を感じる）で、１分後の溶出率が８４．１３％であった。
【０１２５】
従って、顆粒の成分として、水に不溶な高分子エチルセルロース、シュガーエステルおよび崩壊剤カルメロースカルシウムを用い、この顆粒に賦形薬、崩壊剤を加えて錠剤とする苦味の薬物をマスキングした口腔内速崩錠の製造方法は優れた方法である。
【０１２６】
一方、乳糖を賦形薬として、常法で錠剤化した場合は、服用時、塩酸ピリドキシンの苦味をマスキングした口腔内速崩錠を製造することは困難であった。