(57)【要約】【課題】優れたＩκＢキナーゼ阻害作用、さらにはＴＮＦα産生抑制作用を有し、ＮＦ−κＢおよびＴＮＦαが関与する疾患の予防または治療剤における有効成分として用いるための新規化合物を提供する。【解決手段】本発明は、ジヒドロチエノ［２，３−ｅ］インダゾール化合物、それらを含む医薬組成物、および疾患の予防または治療におけるそれらの使用に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2010006717.tif 000220
［式中、
- - - - -は、単結合または二重結合を表し、
Ｒ１は、シアノ基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ３Ｒ４、−ＳＯ２−Ｒ３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ３、−ＳＯ３Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４，−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ３）ＯＲ４、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣ（＝Ｓ）Ｒ３または−ＮＨＣ（＝ＮＲ５）ＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ２はＲ１がシアノ基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ３Ｒ４、−ＳＯ２−Ｒ３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ３、−ＳＯ３Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ３）ＯＲ４のとき、−ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＨＣ（＝Ｓ）Ｒ１７または−ＮＨＣ（＝ＮＲ５）ＮＲ１７Ｒ１８であり、
また、Ｒ２はＲ１が−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣ（＝Ｓ）Ｒ３または−ＮＨＣ（＝ＮＲ５）ＮＲ３Ｒ４のとき、シアノ基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７、−ＣＯ２Ｒ１７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｒ１７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＳＯ２−Ｒ１７、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１７、−ＳＯ３Ｒ１７、−ＳＯ２ＮＲ１７Ｒ１８または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１７）ＯＲ１８であり、
また、チオフェン環とＲ１およびＲ２は、一緒になって下図のような環を形成していてもよく、
【化２】
2010006717.tif 000221
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１７およびＲ１８は同一または異なって、水素原子、フェニル基、複素環基またはＣ１−Ｃ８アルキル基であり、
Ｒ５は置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル基であり、
Ｒ６は、水素原子、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル基またはメタンスルホニル基であり、
Ｖ、ＷおよびＺは、同一または異なって、窒素原子、または−ＣＲ７＝であり、
Ｒ７は水素原子、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル基またはメチルスルホニル基であり、
−Ｘ- - -Ｙ−は、−ＣＲ８＝ＣＲ９−または−ＣＲ８Ｒ９−ＣＲ８’’Ｒ９’’−であり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ８’’およびＲ９’’は、同一または異なって、水素原子または置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル基であり、
Ｒａは、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル基、Ｒｆ、Ｒｈ、Ｒｊ、ＲｌまたはＲｐであり、
Ｒｆは水素原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル基、置換されていてもよいカルバモイルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいフェニルオキシＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル基、または置換されていてもよいフェニルスルホニルＣ２−Ｃ６アルキル基であり、
Ｒｈは、置換されていてもよいフェニルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよい芳香族複素環Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、
Ｒｐは、置換されていてもよい非芳香族複素環または置換されていてもよい非芳香族複素環Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、
Ｒｊは置換されていてもよいフェニル基または置換されていてもよい芳香族複素環基であり、
Ｒｌは−Ｚｂ−ＮＲ１３Ｒ１４で表される置換されていてもよいアミノＣ２−Ｃ６アルキル基であり、Ｚｂは炭素数２または３のアルキレン基であり、
Ｒｂは、水素原子、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル基、置換されていてもよいハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいフェニルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよい複素環Ｃ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいフェニルスルホニルＣ２−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいカルバモイルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換されていてもよいフェニルオキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル基であり、
Ｒ１３およびＲ１４は、同一または異なって、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル基、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいフェニルＣ１−Ｃ６アルキル基、水素原子、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい複素環Ｃ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基または置換されていてもよいフェニルスルホニル基である。］
で表される化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
一般式（２）
【化３】
2010006717.tif 000222
［式中、
- - - - -は、単結合または二重結合を表し、
Ｒ１０はシアノ基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ５であり、
Ｒ１１はＲ１０がシアノ基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４または−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ３Ｒ４のとき、−ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８または−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ５であり、Ｒ１０が、−ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８または−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ５のとき、シアノ基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８または−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１７Ｒ１８であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１７およびＲ１８は同一または異なって、水素原子またはＣ１−Ｃ８アルキル基であり、
Ｒ５は置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル基であり、
Ｒａ、Ｒｂ、ＸおよびＹは、前記定義と同じである。］
で表される請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３】
一般式（３）
【化４】
2010006717.tif 000223
［式中Ｒａ，Ｒｂ，ＸおよびＹは前記定義と同じである。］
で表される請求項２記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項４】
一般式（４）
【化５】
2010006717.tif 000224
［式中、
Ｒｃは水素原子、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいフリル基、置換されていてもよいチエニル基、置換されていてもよいイミダゾリル基、置換されていてもよいピリジル基、置換されていてもよいピラニル基、置換されていてもよいピロリル基、置換されていてもよいピラゾリル基、置換されていてもよいチアゾリル基、置換されていてもよいイソチアゾリル基、置換されていてもよいオキサゾリル基、置換されていてもよいイソオキサゾリル基、置換されていてもよいピラジニル基、置換されていてもよいピリミジニル基、置換されていてもよいピリダジニル基、置換されていてもよいインドリル基、置換されていてもよいキノリジニル基、置換されていてもよいキノリル基、置換されていてもよいベンゾフラニル基、置換されていてもよいイソベンゾフラニル基、置換されていてもよいベンゾ［ｂ］チエニル基、または置換されていてもよいベンゾ［ｃ］チエニル基、置換されていてもよいピロリジニル基、置換されていてもよいピロリニル基、置換されていてもよいイミダゾリニル基、置換されていてもよいイミダゾリジニル基、置換されていてもよいピラゾリジニル基、置換されていてもよいモルホリニル基、置換されていてもよいチオモルホリニル基、置換されていてもよいピラゾリニル基、置換されていてもよいピペリジル基、置換されていてもよいピペラジニル基、置換されていてもよいインドリニル基、置換されていてもよいイソインドリニル基、置換されていてもよいテトラヒドロピラニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル基、置換されていてもよいハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいカルバモイルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいフェニルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいピリジルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいチアゾリルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいイソオキサゾリルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいイミダゾリルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいピラゾリルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいフリルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいチエニルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいピラニルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいピロリルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいイソチアゾリルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいオキサゾリルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいピラジニルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいピリミジニルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいピリダジニルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいインドリルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいキノリジニルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいキノリルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいベンゾフラニルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいイソベンゾフラニルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいベンゾ［ｂ］チエニルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいベンゾ［ｃ］チエニルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいピロリジニルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいピロリニルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいイミダゾリニルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいイミダゾリジニルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいピラゾリジニルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいモルホリニルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいチオモルホリニルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいピラゾリニルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいピペリジルＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいピペラジニルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいインドリニルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいイソインドリニルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいテトラヒドロピラニルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいフェニルオキシＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいフェニルスルホニルＣ２−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいアミノＣ２−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいカルバモイルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル基、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル基であり、
Ｒｄは水素原子、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいフリル基、置換されていてもよいチエニル基、置換されていてもよいイミダゾリル基、置換されていてもよいピリジル基、置換されていてもよいピラニル基、置換されていてもよいピロリル基、置換されていてもよいピラゾリル基、置換されていてもよいチアゾリル基、置換されていてもよいイソチアゾリル基、置換されていてもよいオキサゾリル基、置換されていてもよいイソオキサゾリル基、置換されていてもよいピラジニル基、置換されていてもよいピリミジニル基、置換されていてもよいピリダジニル基、置換されていてもよいインドリル基、置換されていてもよいキノリジニル基、置換されていてもよいキノリル基、置換されていてもよいベンゾフラニル基、置換されていてもよいイソベンゾフラニル基、置換されていてもよいベンゾ［ｂ］チエニル基、置換されていてもよいベンゾ［ｃ］チエニル基、置換されていてもよいピロリジニル基、置換されていてもよいピロリニル基、置換されていてもよいイミダゾリニル基、置換されていてもよいイミダゾリジニル基、置換されていてもよいピラゾリジニル基、置換されていてもよいモルホリニル基、置換されていてもよいチオモルホリニル基、置換されていてもよいピラゾリニル基、置換されていてもよいピペリジル基、置換されていてもよいピペラジニル基、置換されていてもよいインドリニル基、置換されていてもよいイソインドリニル基、置換されていてもよいテトラヒドロピラニル基、
置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル基、置換されていてもよいハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいフェニルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいピリジルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいチアゾリルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいイソオキサゾリルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいイミダゾリルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいピラゾリルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいフリル−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいチエニルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいピラニルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいピロリルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいピラゾリルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいイソチアゾリルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいオキサゾリルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいイソオキサゾリルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいピラジニルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいピリミジニルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいピリダジニルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいインドリルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいキノリジニルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいキノリルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいベンゾフラニルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいイソベンゾフラニルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいベンゾ［ｂ］チエニルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいベンゾ［ｃ］チエニルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいピロリジニル基Ｃ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいピロリニル基Ｃ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいイミダゾリニルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいイミダゾリジニルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいピラゾリジニルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいモルホリニルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいチオモルホリニルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいピラゾリニルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいピペリジル基Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいピペラジニルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいインドリニルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいイソインドリニルＣ１−Ｃ６アルキル基、テトラヒドロピラニルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいフェニルオキシＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいフェニルスルホニルＣ２−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいカルバモイルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいカルバモイル基または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル基である］
で表される請求項３記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項５】
一般式（５）
【化６】
2010006717.tif 000225
［式中、ＲｃおよびＲｄは前記定義と同じである。］
で表される請求項４記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項６】
一般式（６）
【化７】
2010006717.tif 000226
［式中、ＲｃおよびＲｄは前記定義と同じである。］
で表される請求項４記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項７】
一般式（７）
【化８】
2010006717.tif 000227
［式中、
Ｒｆ’は水素原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル基、置換されていてもよいカルバモイルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいフェニルオキシＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル基、または置換されていてもよいフェニルスルホニルＣ２−Ｃ６アルキル基であり、
置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル基の置換基は、ヒドロキシ基またはトリメチルシリル基であり、
Ｒｄは前記定義と同じである。］
で表される請求項５記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項８】
一般式（８）
【化９】
2010006717.tif 000228
［式中、
Ｒｇは、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ペンチル基、イソペンチル基、１−メチルブチル基、１−エチルプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基またはトリメチルシリルメチル基、２−メトキシエチル基、２−フェニルオキシエチル基、２−フェニルスルホニルエチル基、シクロペンチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロブチルメチル基、２−シクロヘキシルエチル基、１−ピロリジニルカルボニルメチル基、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル基、Ｎ−エチルカルバモイルメチル基、１−（Ｎ−ベンジルカルバモイル）−１−メチルエチル基または（１−エトキシカルボニル−１−メチル）エチル基であり、Ｒｄは前記定義と同じである。］
で表される請求項７記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項９】
一般式（９）
【化１０】
2010006717.tif 000229
［式中、
Ｒｈ’は−Ｚａ−Ａｒであり、
Ａｒは、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい２−フリル基、置換されていてもよい３−フリル基、置換されていてもよい２−チエニル基、置換されていてもよい３−チエニル基、置換されていてもよい１−イミダゾリル基、置換されていてもよい２−イミダゾリル基、置換されていてもよい４−イミダゾリル基、置換されていてもよい２−ピリジル基、置換されていてもよい３−ピリジル基、置換されていてもよい４−ピリジル基、置換されていてもよいピラニル基、置換されていてもよいピロリル基、置換されていてもよいピラゾリル基、置換されていてもよいチアゾリル基、置換されていてもよいイソチアゾリル基、置換されていてもよいオキサゾリル基、置換されていてもよいイソオキサゾリル基、置換されていてもよいピラジニル基、置換されていてもよいピリミジニル基、置換されていてもよいピリダジニル基、置換されていてもよいインドリル基、置換されていてもよいキノリジニル基、置換されていてもよいキノリル基、置換されていてもよい２−ベンゾフラニル基、置換されていてもよい３−ベンゾフラニル基、置換されていてもよい４−ベンゾフラニル基、置換されていてもよい５−ベンゾフラニル基、置換されていてもよい６−ベンゾフラニル基、置換されていてもよい７−ベンゾフラニル基、置換されていてもよい１−イソベンゾフラニル基、置換されていてもよい４−イソベンゾフラニル基、置換されていてもよい５−イソベンゾフラニル基、置換されていてもよい２−ベンゾ［ｂ］チエニル基、置換されていてもよい３−ベンゾ［ｂ］チエニル基、置換されていてもよい４−ベンゾ［ｂ］チエニル基、置換されていてもよい５−ベンゾ［ｂ］チエニル基、置換されていてもよい６−ベンゾ［ｂ］チエニル基、置換されていてもよい７−ベンゾ［ｂ］チエニル基、置換されていてもよい１−ベンゾ［ｃ］チエニル基、置換されていてもよい４−ベンゾ［ｃ］チエニル基、置換されていてもよい５−ベンゾ［ｃ］チエニル基であり、
Ｚａは炭素数１〜３のアルキレン基であり、アルキレン基はハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいカルバモイル基または置換されていてもよいアミノ基で１〜４個置換されていてもよく、
Ａｒの置換基が、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル基、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、ヒドロキシ基、トリメチルシリル基、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換されていてもよいフェニルオキシ基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいフェニルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよい複素環Ｃ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいアミノＣ２−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいフェニルスルホニルＣ２−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいカルバモイルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル基であり、
Ｒｄは前記定義と同じである。］
で表される請求項５記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１０】
一般式（１０）
【化１１】
2010006717.tif 000230
［式中、Ｒｉはベンジル基、フェネチル基、１−フェニルエチル基、２−フルオロベンジル基、３−フルオロベンジル基、４−フルオロベンジル基、２，３−ジフルオロベンジル基、２，４−ジフルオロベンジル基、２，５−ジフルオロベンジル基、２，６−ジフルオロベンジル基、３，４−ジフルオロベンジル基、３，５−ジフルオロベンジル基、２−クロロベンジル基、３−クロロベンジル基、４−クロロベンジル基、２，６−ジクロロベンジル基、３，４−ジクロロベンジル基、２−クロロ−４−フルオロベンジル基、２−クロロ−５−フルオロベンジル基、２−クロロ−６−フルオロベンジル基、４−クロロ−２−フルオロベンジル基、２−ヨードベンジル基、２−ブロモベンジル基、４−フルオロフェネチル基、４−メチルベンジル基、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル基、２−ジメチルアミノベンジル基、３−ジメチルアミノベンジル基、４−ジメチルアミノベンジル基、２−トリフルオロメチルベンジル基、３−トリフルオロメチルベンジル基、４−トリフルオロメチルベンジル基、２−シアノベンジル基、４−シアノベンジル基、２−カルバモイルベンジル基、４−カルバモイルベンジル基、２−ニトロベンジル基、３−ニトロベンジル基、２−ピリジルメチル基、３−ピリジルメチル基、４−ピリジルメチル基、３−（２−クロロ）ピリジルメチル基、３−（４−クロロ）ピリジルメチル基、２−メチルチアゾール−４−イルメチル基、５−メチルイソオキサゾール−３−イルメチル基、１−メチルイミダゾール−５−イルメチル基、１−ベンジルイミダゾール−２−イルメチル基または２−（ピラゾール−１−イル）エチル基であり、Ｒｄは前記定義と同じである。］
で表される請求項９記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１１】
一般式（１１）
【化１２】
2010006717.tif 000231
［式中、
Ｒｊ’は置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい２−フリル基、置換されていてもよい３−フリル基、置換されていてもよい２−チエニル基、置換されていてもよい３−チエニル基、置換されていてもよい１−イミダゾリル基、置換されていてもよい２−イミダゾリル基、置換されていてもよい４−イミダゾリル基、置換されていてもよい２−ピリジル基、置換されていてもよい３−ピリジル基、置換されていてもよい４−ピリジル基、置換されていてもよいピラニル基、置換されていてもよいピロリル基、置換されていてもよいピラゾリル基、置換されていてもよいチアゾリル基、置換されていてもよいイソチアゾリル基、置換されていてもよいオキサゾリル基、置換されていてもよいイソオキサゾリル基、置換されていてもよいピラジニル基、置換されていてもよいピリミジニル基、置換されていてもよいピリダジニル基、置換されていてもよいインドリル基、置換されていてもよいキノリジニル基、置換されていてもよいキノリル基、置換されていてもよい２−ベンゾフラニル基、置換されていてもよい３−ベンゾフラニル基、置換されていてもよい４−ベンゾフラニル基、置換されていてもよい５−ベンゾフラニル基、置換されていてもよい６−ベンゾフラニル基、置換されていてもよい７−ベンゾフラニル基、置換されていてもよい１−イソベンゾフラニル基、置換されていてもよい４−イソベンゾフラニル基、置換されていてもよい５−イソベンゾフラニル基、置換されていてもよい２−ベンゾ［ｂ］チエニル基、置換されていてもよい３−ベンゾ［ｂ］チエニル基、置換されていてもよい４−ベンゾ［ｂ］チエニル基、置換されていてもよい５−ベンゾ［ｂ］チエニル基、置換されていてもよい６−ベンゾ［ｂ］チエニル基、置換されていてもよい７−ベンゾ［ｂ］チエニル基、置換されていてもよい１−ベンゾ［ｃ］チエニル基、置換されていてもよい４−ベンゾ［ｃ］チエニル基または置換されていてもよい５−ベンゾ［ｃ］チエニル基を表し、
置換基としては、ハロゲン原子、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル基、置換されていてもよいフェニルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、置換されていてもよいフェニルオキシカルボニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル基、置換されていてもよいカルバモイル基または置換されていてもよいスルファモイル基であり、
Ｒｄは前記定義と同じである。］
で表される請求項５記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１２】
一般式（１２）
【化１３】
2010006717.tif 000232
［式中、
Ｒｋは２−ブロモフェニル基、２−クロロフェニル基、２−メチルフェニル、２，６−ジクロロフェニル基、２−クロロ−４−メチルフェニル基、２−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、３，５−ジフルオロフェニル基、２−エチルフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、２−エトキシカルボニルフェニル基、２−カルボキシフェニル基、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）フェニル基、２−ニトロフェニル基、２−ジメチルアミノフェニル基、４−ジメチルアミノフェニル基、２−クロロ−６−メチルフェニル基、２−クロロ−４−メチルフェニル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、ピラジニル基、３−メチルピリジン−２−イル基、５−（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニルピリジン−２−イル基、または１−メチル−４−ニトロイミダゾール−５−イル基であり、
Ｒｄは前記定義と同じである。］
で表される請求項１１記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１３】
一般式（１３）
【化１４】
2010006717.tif 000233
［式中、
Ｒｌ’は−Ｚｂ−ＮＲ１３Ｒ１４であり、
Ｒ１３およびＲ１４は、同一または異なって、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル基、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいフェニルＣ１−Ｃ６アルキル基、水素原子、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい複素環Ｃ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基または置換されていてもよいフェニルスルホニル基であり、
Ｚｂは炭素数２または３のアルキレン基であり、アルキレン基はハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいカルバモイル基または置換されていてもよいアミノ基で１〜４個置換されていてもよく、
Ｒｄは前記定義と同じである。］
で表される請求項５記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１４】
一般式（１４）
【化１５】
2010006717.tif 000234
［式中、
Ｒｏは２−ジメチルアミノエチル基、２−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノ）エチル基、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）エチル基、２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチル基、２−［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル基、２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−１，１−ジメチルエチル基、２−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）エチル基、２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチルアミノ）エチル基、２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−２−メチルプロピル基、２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）エチル基、２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−２，２−ジメチルエチル基、２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル基、２−［Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル基、２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジルメチル）アミノ］エチル基、２−（Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル基、２−［Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル基、２−（Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド）エチル基、２−（Ｎ−メチル−４−フルオロベンゼンスルホンアミド）エチル基、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチルアミノ）エチル基、２−（Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル基、２−［Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル基、２−（Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミド）エチル基、２−［Ｎ−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル基、２−［Ｎ−（２−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル基、２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルベンジル）アミノ］エチル基、２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）プロピル基、２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル基、または２−［Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エチル］アミノ］エチル基であり、
Ｒｄは前記定義と同じである。］
で表される請求項１３記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１５】
一般式（１５）
【化１６】
2010006717.tif 000235
［式中、
Ｒｐ’は式（１５’）
【化１７】
2010006717.tif 000236
［環Ａは、置換されていてもよいピロリジニル基、置換されていてもよいピロリニル基、置換されていてもよいイミダゾリニル基、置換されていてもよいイミダゾリジニル基、置換されていてもよいピラゾリジニル基、置換されていてもよいモルホリニル基、置換されていてもよいチオモルホリニル基、置換されていてもよいピラゾリニル基、置換されていてもよいピペリジル基、置換されていてもよいピペラジニル基、置換されていてもよいテトラヒドロピラニル基、置換されていてもよいイソインドリニル基または置換されていてもよいインドリニル基を表し、
Ｒ１５およびＲ１６は、同一または異なって、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいフェニルＣ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、オキシ基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、置換されていてもよいフェニルオキシカルボニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル基、置換されていてもよいカルバモイル基または置換されていてもよいスルファモイル基を表し、
Ｚｃは単結合または炭素数１ないし３のアルキレン基であり、アルキレン基はハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいカルバモイル基または置換されていてもよいアミノ基、で１〜４個置換されていてもよく、
Ｒｄは前記定義と同じである。］
で表される請求項５記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１６】
一般式（１６）
【化１８】
2010006717.tif 000237
［式中、Ｒｑは、２−モルホリノエチル基、２−ピペリジノエチル基、３−ピペリジノプロピル基、２−（１−ピロリジニル）エチル基、４−テトラヒドロピラニルメチル基、２−（３−ピロリン−１−イル）エチル基、２−（１−インドリニル）エチル基、２−（２−イソインドリニル）エチル基、１−メチルピペリジン−４−イルメチル基、２−（４−メチルピペリジノ）エチル基、２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル基、２−（４−ジメチルアミノピペリジノ）エチル基、１−ベンジル−２−ピロリジニルメチル基、１−ネオペンチル−２−ピロリジニルメチル基、（Ｒ）−１−ベンジル−２−ピロリジニルメチル基、（Ｓ）−１−ベンジル−２−ピロリジニルメチル基、１−（２−クロロベンジル）−２−ピロリジニルメチル基、１−（４−クロロベンジル）−２−ピロリジニルメチル基、１−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−ピロリジニルメチル基、１−メチル−２−ピロリジニルメチル基、１−ベンジルピロリジン−３−イル基、１−イソプロピル−２−ピロリジニルメチル基、１−ｎ−ブチル−２−ピロリジニルメチル基、１−（４−フルオロベンジル）−２−ピロリジニルメチル基、１−（２−フルオロベンジル）−２−ピロリジニルメチル基、１−ベンジルピペリジン−４−イルメチル基、１−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル基、１−ｎ−プロピルピペリジン−４−イル基、１−イソプロピルピペリジン−４−イル基、１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル基、１−（２−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル基、１−ベンジルピペリジン−４−イル基または１−ベンジルピペリジン−３−イル基であり、
Ｒｄは前記定義と同じである。］
で表される請求項１５記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１７】
一般式（１７）
【化１９】
2010006717.tif 000238
［式中、
Ｒｒは、水素原子であり、
Ｒｓは、水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、メトキシメチル基、シクロプロピル基、トリフルオロメチル基、フェニル基、ベンジル基、フェネチル基、２−メチル−１−プロペニル基、スチリル基、２−フリル基、３−フリル基、５−フェニル−２−フリル基、２，５−ジメチル−３−フリル基、２−メチル−３−フリル基、４，５−ジメチル−２−フリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２，５−ジクロロ−３−チエニル基、２，５−ジメチル−４−オキサゾリル基、５−イソオキサゾリル基、５−メチル−４−イソオキサゾリル基、５−フェニル−４−イソオキサゾリル基、５−メチル−３−イソオキサゾリル基、１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル基、２−ベンゾフラニル基、２−ベンゾ［ｂ］チエニル基、３−ベンゾ［ｂ］チエニル基、エトキシカルボニル基または２，５−ジクロロ−３−フリル基である。］
で表される請求項２記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１８】
【化２０】
2010006717.tif 000239
2010006717.tif 000240
2010006717.tif 000241
2010006717.tif 000242
2010006717.tif 000243
2010006717.tif 000244
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を有効成分として含む医薬組成物。
【請求項２０】
ＩＫＫ阻害剤である請求項１９記載の医薬組成物。
【請求項２１】
抗炎症剤、潰瘍性大腸炎の予防および/または治療薬である、請求項２０記載の医薬組成物。
【請求項２２】
有効成分が請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩である炎症性疾患治療薬。
【請求項２３】
炎症性疾患治療薬製造のための請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２４】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする炎症性疾患の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジヒドロチエノ［２，３−ｅ］インダゾール化合物、それらを含む医薬組成物、および疾患の予防または治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＩκＢキナーゼ（本明細書中、ＩＫＫと略記することがある）は、ＩκＢをリン酸化する分子量９００キロダルトン以上のキナーゼ複合体である。該複合体にはキナーゼサブユニットであるＩＫＫ−α（ＩＫＫ−１）、ＩＫＫ−β（ＩＫＫ−２）、制御サブユニットＩＫＫ−γ（ＮＥＭＯ）などが含まれる。ＩＫＫは、転写因子であるＮＦ−κＢのシグナル伝達系の一因子としても重要な寄与をしていることが知られている。ＮＦ−κＢは、通常は阻害たんぱく質であるＩκＢと結合して不活性型として細胞質内に存在しているが、ＩＫＫがＩκＢをリン酸化すると、これが引き金となってＩκＢのユビキチン化が起こり、さらにはＩκＢの分解が進行する。ＩκＢの分解にともなって遊離したＮＦ−κＢは、核内に移行して標的遺伝子の転写を活性化し、腫瘍壊死因子（Tumor Necrosis Factor：ＴＮＦα）やＩＬ−１、ＩＬ−６などの炎症性サイトカイン；ＩＣＡＭ−１(Intercellular Adhesion Molecule-1)などの細胞接着因子；およびシクロオキシゲナーゼＣＯＸ２（Cyclooxygenase-2）、誘導型ＮＯ合成酵素(inducible nitric oxide synthase)などの酵素の産生を促進する。このように、ＮＦ−κＢは、炎症や免疫応答に深く関わっている。ＩＫＫは、ＮＦ−κＢのサブユニットやヒストンをリン酸化することによっても、ＮＦ−κＢを活性化することが知られている。したがって、ＩＫＫ阻害剤は、ＮＦ−κＢの活性化を抑制し、腫瘍壊死因子（ＴＮＦα）やＩＬ−１、ＩＬ−６などの炎症性サイトカイン；ＩＣＡＭ−１などの細胞接着因子；およびシクロオキシゲナーゼＣＯＸ２、誘導型ＮＯ合成酵素などの酵素の産生を抑制することにより、自己免疫疾患（例、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、全身性強皮症、クローン病、潰瘍性大腸炎）や炎症性疾患（例、変形性関節症、アテローム硬化症、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、エンドトキシンショック、敗血症、炎症性腸疾患）、虚血性疾患などの予防剤や治療剤として有用であると期待される。さらに、ＮＦ−κＢは、癌細胞において、抗アポトーシス因子や増殖因子として働いているため、ＮＦ−κＢの活性化を抑制するＩＫＫ阻害剤は、癌の予防剤や治療剤として有用であると期待される。
【０００３】
また、ＩＫＫ阻害剤は、免疫抑制剤としても有用であると期待される。
従来ＩκＢキナーゼ阻害剤としてはチオフェン誘導体（特許文献１参照）、ピリジン誘導体（特許文献２参照）、尿素誘導体（特許文献３参照）等が報告されている。３環性化合物としてはナフトチオフェン誘導体（特許文献４，５参照）が報告されている。チオフェン環上の置換基としては、カルボキサミド基、ウレイド基の等価体に置換できることが報告されている（特許文献６〜１０参照）。なお、特許文献１１〜３０にはチオフェン誘導体であるキナーゼ阻害剤が記載されているが、３環構造を有する化合物はない。
【０００４】
【特許文献１】国際公開第 WO2003/37886号
【特許文献２】国際公開第 WO2002/44153号
【特許文献３】国際公開第 WO2001/58890号
【特許文献４】国際公開第 WO2003/086309号
【特許文献５】国際公開第 WO2004/009582号
【特許文献６】国際公開第 WO2003/029241号
【特許文献７】国際公開第WO2004/041285号
【特許文献８】国際公開第WO2005/105809号
【特許文献９】国際公開第WO2005/105808号
【特許文献１０】国際公開第WO2005/035537号
【特許文献１１】国際公開第WO2003/029242号
【特許文献１２】国際公開第WO2003/010163号
【特許文献１３】国際公開第WO2003/010158号
【特許文献１４】国際公開第WO2004/063186号
【特許文献１５】国際公開第WO2004/063185号
【特許文献１６】国際公開第WO2005/016909号
【特許文献１７】JP2005/503372号
【特許文献１８】国際公開第WO2003/028731号
【特許文献１９】国際公開第WO2004/053087号
【特許文献２０】国際公開第WO2002/030353号
【特許文献２１】US. 3963750号
【特許文献２２】US. 2978482号
【特許文献２３】国際公開第WO2003/104218号
【特許文献２４】国際公開第WO2003/104219号
【特許文献２５】国際公開第WO2003/103661号
【特許文献２６】国際公開第WO2005/056562号
【特許文献２７】国際公開第WO2005/012283号
【特許文献２８】国際公開第WO2005/058315号
【特許文献２９】国際公開第WO2005/100365号
【特許文献３０】国際公開第WO2005/105777号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、優れたＩκＢキナーゼ阻害作用、さらにはＴＮＦα産生抑制作用を有し、ＮＦ−κＢおよびＴＮＦαが関与する疾患の予防または治療剤における有効成分として用いるための新規化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、新規ジヒドロチエノ［２，３−ｅ］インダゾール化合物の合成に成功し、ジヒドロチエノ［２，３−ｅ］インダゾール化合物が優れたＩκＢキナーゼ阻害作用、さらには同等のＩκＢキナーゼ阻害剤と比べて強いＴＮＦ−α産生抑制作用、抗炎症作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
すなわち、本発明は以下の発明を包含する。
［１］一般式（１）
【化１】
2010006717.tif 000002
［式中、
- - - - -は、単結合または二重結合を表し、
Ｒ１は、シアノ基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ３Ｒ４、−ＳＯ２−Ｒ３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ３、−ＳＯ３Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４，−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ３）ＯＲ４、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣ（＝Ｓ）Ｒ３または−ＮＨＣ（＝ＮＲ５）ＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ２はＲ１がシアノ基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ３Ｒ４、−ＳＯ２−Ｒ３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ３、−ＳＯ３Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ３）ＯＲ４のとき、−ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＨＣ（＝Ｓ）Ｒ１７または−ＮＨＣ（＝ＮＲ５）ＮＲ１７Ｒ１８であり、
また、Ｒ２はＲ１が−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣ（＝Ｓ）Ｒ３または−ＮＨＣ（＝ＮＲ５）ＮＲ３Ｒ４のとき、シアノ基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７、−ＣＯ２Ｒ１７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｒ１７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＳＯ２−Ｒ１７、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１７、−ＳＯ３Ｒ１７、−ＳＯ２ＮＲ１７Ｒ１８または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１７）ＯＲ１８であり、
また、チオフェン環とＲ１およびＲ２は、一緒になって下図のような環を形成していてもよく、
【０００８】
【化２】
2010006717.tif 000003
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１７およびＲ１８は同一または異なって、水素原子、フェニル基、複素環基またはＣ１−Ｃ８アルキル基であり、
Ｒ５は置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル基であり、
Ｒ６は、水素原子、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル基またはメタンスルホニル基であり、
Ｖ、ＷおよびＺは、同一または異なって、窒素原子、または−ＣＲ７＝であり、
Ｒ７は水素原子、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル基またはメチルスルホニル基であり、
−Ｘ- - -Ｙ−は、−ＣＲ８＝ＣＲ９−または−ＣＲ８Ｒ９−ＣＲ８’’Ｒ９’’−であり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ８’’およびＲ９’’は、同一または異なって、水素原子または置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル基であり、
Ｒａは、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル基、Ｒｆ、Ｒｈ、Ｒｊ、ＲｌまたはＲｐであり、
Ｒｆは水素原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル基、置換されていてもよいカルバモイルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいフェニルオキシＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル基、または置換されていてもよいフェニルスルホニルＣ２−Ｃ６アルキル基であり、
Ｒｈは、置換されていてもよいフェニルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよい芳香族複素環Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、
Ｒｐは、置換されていてもよい非芳香族複素環または置換されていてもよい非芳香族複素環Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、
Ｒｊは置換されていてもよいフェニル基または置換されていてもよい芳香族複素環基であり、
Ｒｌは−Ｚｂ−ＮＲ１３Ｒ１４で表される置換されていてもよいアミノＣ２−Ｃ６アルキル基であり、Ｚｂは炭素数２または３のアルキレン基であり、
Ｒｂは、水素原子、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル基、置換されていてもよいハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいフェニルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよい複素環Ｃ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいフェニルスルホニルＣ２−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいカルバモイルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換されていてもよいフェニルオキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル基であり、
Ｒ１３およびＲ１４は、同一または異なって、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル基、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいフェニルＣ１−Ｃ６アルキル基、水素原子、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい複素環Ｃ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基または置換されていてもよいフェニルスルホニル基である。］
で表される化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【０００９】
［２］
一般式（２）
【化３】
2010006717.tif 000004
［式中、
- - - - -は、単結合または二重結合を表し、
Ｒ１０はシアノ基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ５であり、
Ｒ１１はＲ１０がシアノ基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４または−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ３Ｒ４のとき、−ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８または−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ５であり、Ｒ１０が、−ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８または−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ５のとき、シアノ基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８または−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１７Ｒ１８であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１７およびＲ１８は同一または異なって、水素原子またはＣ１−Ｃ８アルキル基であり、
Ｒ５は置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル基であり、
Ｒａ、Ｒｂ、ＸおよびＹは、前記定義と同じである。］
で表される［１］記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【００１０】
［３］
一般式（３）
【化４】
2010006717.tif 000005
［式中Ｒａ，Ｒｂ，ＸおよびＹは前記定義と同じである。］
で表される［２］記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【００１１】
［４］
一般式（４）
【化５】
2010006717.tif 000006
［式中、
Ｒｃは水素原子、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいフリル基、置換されていてもよいチエニル基、置換されていてもよいイミダゾリル基、置換されていてもよいピリジル基、置換されていてもよいピラニル基、置換されていてもよいピロリル基、置換されていてもよいピラゾリル基、置換されていてもよいチアゾリル基、置換されていてもよいイソチアゾリル基、置換されていてもよいオキサゾリル基、置換されていてもよいイソオキサゾリル基、置換されていてもよいピラジニル基、置換されていてもよいピリミジニル基、置換されていてもよいピリダジニル基、置換されていてもよいインドリル基、置換されていてもよいキノリジニル基、置換されていてもよいキノリル基、置換されていてもよいベンゾフラニル基、置換されていてもよいイソベンゾフラニル基、置換されていてもよいベンゾ［ｂ］チエニル基、または置換されていてもよいベンゾ［ｃ］チエニル基、置換されていてもよいピロリジニル基、置換されていてもよいピロリニル基、置換されていてもよいイミダゾリニル基、置換されていてもよいイミダゾリジニル基、置換されていてもよいピラゾリジニル基、置換されていてもよいモルホリニル基、置換されていてもよいチオモルホリニル基、置換されていてもよいピラゾリニル基、置換されていてもよいピペリジル基、置換されていてもよいピペラジニル基、置換されていてもよいインドリニル基、置換されていてもよいイソインドリニル基、置換されていてもよいテトラヒドロピラニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル基、置換されていてもよいハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいカルバモイルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいフェニルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいピリジルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいチアゾリルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいイソオキサゾリルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいイミダゾリルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいピラゾリルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいフリルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいチエニルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいピラニルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいピロリルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいイソチアゾリルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいオキサゾリルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいピラジニルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいピリミジニルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいピリダジニルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいインドリルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいキノリジニルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいキノリルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいベンゾフラニルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいイソベンゾフラニルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいベンゾ［ｂ］チエニルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいベンゾ［ｃ］チエニルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいピロリジニルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいピロリニルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいイミダゾリニルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいイミダゾリジニルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいピラゾリジニルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいモルホリニルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいチオモルホリニルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいピラゾリニルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいピペリジルＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいピペラジニルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいインドリニルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいイソインドリニルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいテトラヒドロピラニルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいフェニルオキシＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいフェニルスルホニルＣ２−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいアミノＣ２−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいカルバモイルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル基、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル基であり、
Ｒｄは水素原子、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいフリル基、置換されていてもよいチエニル基、置換されていてもよいイミダゾリル基、置換されていてもよいピリジル基、置換されていてもよいピラニル基、置換されていてもよいピロリル基、置換されていてもよいピラゾリル基、置換されていてもよいチアゾリル基、置換されていてもよいイソチアゾリル基、置換されていてもよいオキサゾリル基、置換されていてもよいイソオキサゾリル基、置換されていてもよいピラジニル基、置換されていてもよいピリミジニル基、置換されていてもよいピリダジニル基、置換されていてもよいインドリル基、置換されていてもよいキノリジニル基、置換されていてもよいキノリル基、置換されていてもよいベンゾフラニル基、置換されていてもよいイソベンゾフラニル基、置換されていてもよいベンゾ［ｂ］チエニル基、置換されていてもよいベンゾ［ｃ］チエニル基、置換されていてもよいピロリジニル基、置換されていてもよいピロリニル基、置換されていてもよいイミダゾリニル基、置換されていてもよいイミダゾリジニル基、置換されていてもよいピラゾリジニル基、置換されていてもよいモルホリニル基、置換されていてもよいチオモルホリニル基、置換されていてもよいピラゾリニル基、置換されていてもよいピペリジル基、置換されていてもよいピペラジニル基、置換されていてもよいインドリニル基、置換されていてもよいイソインドリニル基、置換されていてもよいテトラヒドロピラニル基、
置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル基、置換されていてもよいハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいフェニルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいピリジルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいチアゾリルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいイソオキサゾリルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいイミダゾリルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいピラゾリルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいフリル−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいチエニルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいピラニルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいピロリルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいピラゾリルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいイソチアゾリルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいオキサゾリルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいイソオキサゾリルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいピラジニルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいピリミジニルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいピリダジニルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいインドリルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいキノリジニルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいキノリルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいベンゾフラニルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいイソベンゾフラニルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいベンゾ［ｂ］チエニルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいベンゾ［ｃ］チエニルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいピロリジニル基Ｃ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいピロリニル基Ｃ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいイミダゾリニルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいイミダゾリジニルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいピラゾリジニルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいモルホリニルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいチオモルホリニルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいピラゾリニルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいピペリジル基Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいピペラジニルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいインドリニルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいイソインドリニルＣ１−Ｃ６アルキル基、テトラヒドロピラニルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいフェニルオキシＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいフェニルスルホニルＣ２−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいカルバモイルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいカルバモイル基または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル基である］
で表される［３］記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【００１２】
［５］
一般式（５）
【化６】
2010006717.tif 000007
［式中、ＲｃおよびＲｄは前記定義と同じである。］
で表される［４］記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【００１３】
［６］
一般式（６）
【化７】
2010006717.tif 000008
［式中、ＲｃおよびＲｄは前記定義と同じである。］
で表される［４］記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【００１４】
［７］
一般式（７）
【化８】
2010006717.tif 000009
［式中、
Ｒｆ’は水素原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル基、置換されていてもよいカルバモイルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいフェニルオキシＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル基、または置換されていてもよいフェニルスルホニルＣ２−Ｃ６アルキル基であり、
置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル基の置換基は、ヒドロキシ基またはトリメチルシリル基であり、
Ｒｄは前記定義と同じである。］
で表される［５］記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【００１５】
［８］
一般式（８）
【化９】
2010006717.tif 000010
［式中、
Ｒｇは、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ペンチル基、イソペンチル基、１−メチルブチル基、１−エチルプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基またはトリメチルシリルメチル基、２−メトキシエチル基、２−フェニルオキシエチル基、２−フェニルスルホニルエチル基、シクロペンチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロブチルメチル基、２−シクロヘキシルエチル基、１−ピロリジニルカルボニルメチル基、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル基、Ｎ−エチルカルバモイルメチル基、１−（Ｎ−ベンジルカルバモイル）−１−メチルエチル基または（１−エトキシカルボニル−１−メチル）エチル基であり、Ｒｄは前記定義と同じである。］
で表される［７］記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【００１６】
［９］
一般式（９）
【化１０】
2010006717.tif 000011
［式中、
Ｒｈ’は−Ｚａ−Ａｒであり、
Ａｒは、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい２−フリル基、置換されていてもよい３−フリル基、置換されていてもよい２−チエニル基、置換されていてもよい３−チエニル基、置換されていてもよい１−イミダゾリル基、置換されていてもよい２−イミダゾリル基、置換されていてもよい４−イミダゾリル基、置換されていてもよい２−ピリジル基、置換されていてもよい３−ピリジル基、置換されていてもよい４−ピリジル基、置換されていてもよいピラニル基、置換されていてもよいピロリル基、置換されていてもよいピラゾリル基、置換されていてもよいチアゾリル基、置換されていてもよいイソチアゾリル基、置換されていてもよいオキサゾリル基、置換されていてもよいイソオキサゾリル基、置換されていてもよいピラジニル基、置換されていてもよいピリミジニル基、置換されていてもよいピリダジニル基、置換されていてもよいインドリル基、置換されていてもよいキノリジニル基、置換されていてもよいキノリル基、置換されていてもよい２−ベンゾフラニル基、置換されていてもよい３−ベンゾフラニル基、置換されていてもよい４−ベンゾフラニル基、置換されていてもよい５−ベンゾフラニル基、置換されていてもよい６−ベンゾフラニル基、置換されていてもよい７−ベンゾフラニル基、置換されていてもよい１−イソベンゾフラニル基、置換されていてもよい４−イソベンゾフラニル基、置換されていてもよい５−イソベンゾフラニル基、置換されていてもよい２−ベンゾ［ｂ］チエニル基、置換されていてもよい３−ベンゾ［ｂ］チエニル基、置換されていてもよい４−ベンゾ［ｂ］チエニル基、置換されていてもよい５−ベンゾ［ｂ］チエニル基、置換されていてもよい６−ベンゾ［ｂ］チエニル基、置換されていてもよい７−ベンゾ［ｂ］チエニル基、置換されていてもよい１−ベンゾ［ｃ］チエニル基、置換されていてもよい４−ベンゾ［ｃ］チエニル基、置換されていてもよい５−ベンゾ［ｃ］チエニル基であり、
Ｚａは炭素数１〜３のアルキレン基であり、アルキレン基はハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいカルバモイル基または置換されていてもよいアミノ基で１〜４個置換されていてもよく、
Ａｒの置換基が、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル基、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、ヒドロキシ基、トリメチルシリル基、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換されていてもよいフェニルオキシ基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいフェニルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよい複素環Ｃ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいアミノＣ２−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいフェニルスルホニルＣ２−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいカルバモイルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル基であり、
Ｒｄは前記定義と同じである。］
で表される［５］記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【００１７】
［１０］
一般式（１０）
【化１１】
2010006717.tif 000012
［式中、Ｒｉはベンジル基、フェネチル基、１−フェニルエチル基、２−フルオロベンジル基、３−フルオロベンジル基、４−フルオロベンジル基、２，３−ジフルオロベンジル基、２，４−ジフルオロベンジル基、２，５−ジフルオロベンジル基、２，６−ジフルオロベンジル基、３，４−ジフルオロベンジル基、３，５−ジフルオロベンジル基、２−クロロベンジル基、３−クロロベンジル基、４−クロロベンジル基、２，６−ジクロロベンジル基、３，４−ジクロロベンジル基、２−クロロ−４−フルオロベンジル基、２−クロロ−５−フルオロベンジル基、２−クロロ−６−フルオロベンジル基、４−クロロ−２−フルオロベンジル基、２−ヨードベンジル基、２−ブロモベンジル基、４−フルオロフェネチル基、４−メチルベンジル基、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル基、２−ジメチルアミノベンジル基、３−ジメチルアミノベンジル基、４−ジメチルアミノベンジル基、２−トリフルオロメチルベンジル基、３−トリフルオロメチルベンジル基、４−トリフルオロメチルベンジル基、２−シアノベンジル基、４−シアノベンジル基、２−カルバモイルベンジル基、４−カルバモイルベンジル基、２−ニトロベンジル基、３−ニトロベンジル基、２−ピリジルメチル基、３−ピリジルメチル基、４−ピリジルメチル基、３−（２−クロロ）ピリジルメチル基、３−（４−クロロ）ピリジルメチル基、２−メチルチアゾール−４−イルメチル基、５−メチルイソオキサゾール−３−イルメチル基、１−メチルイミダゾール−５−イルメチル基、１−ベンジルイミダゾール−２−イルメチル基または２−（ピラゾール−１−イル）エチル基であり、Ｒｄは前記定義と同じである。］
で表される［９］記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【００１８】
［１１］
一般式（１１）
【化１２】
2010006717.tif 000013
［式中、
Ｒｊ’は置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい２−フリル基、置換されていてもよい３−フリル基、置換されていてもよい２−チエニル基、置換されていてもよい３−チエニル基、置換されていてもよい１−イミダゾリル基、置換されていてもよい２−イミダゾリル基、置換されていてもよい４−イミダゾリル基、置換されていてもよい２−ピリジル基、置換されていてもよい３−ピリジル基、置換されていてもよい４−ピリジル基、置換されていてもよいピラニル基、置換されていてもよいピロリル基、置換されていてもよいピラゾリル基、置換されていてもよいチアゾリル基、置換されていてもよいイソチアゾリル基、置換されていてもよいオキサゾリル基、置換されていてもよいイソオキサゾリル基、置換されていてもよいピラジニル基、置換されていてもよいピリミジニル基、置換されていてもよいピリダジニル基、置換されていてもよいインドリル基、置換されていてもよいキノリジニル基、置換されていてもよいキノリル基、置換されていてもよい２−ベンゾフラニル基、置換されていてもよい３−ベンゾフラニル基、置換されていてもよい４−ベンゾフラニル基、置換されていてもよい５−ベンゾフラニル基、置換されていてもよい６−ベンゾフラニル基、置換されていてもよい７−ベンゾフラニル基、置換されていてもよい１−イソベンゾフラニル基、置換されていてもよい４−イソベンゾフラニル基、置換されていてもよい５−イソベンゾフラニル基、置換されていてもよい２−ベンゾ［ｂ］チエニル基、置換されていてもよい３−ベンゾ［ｂ］チエニル基、置換されていてもよい４−ベンゾ［ｂ］チエニル基、置換されていてもよい５−ベンゾ［ｂ］チエニル基、置換されていてもよい６−ベンゾ［ｂ］チエニル基、置換されていてもよい７−ベンゾ［ｂ］チエニル基、置換されていてもよい１−ベンゾ［ｃ］チエニル基、置換されていてもよい４−ベンゾ［ｃ］チエニル基または置換されていてもよい５−ベンゾ［ｃ］チエニル基を表し、
置換基としては、ハロゲン原子、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル基、置換されていてもよいフェニルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、置換されていてもよいフェニルオキシカルボニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル基、置換されていてもよいカルバモイル基または置換されていてもよいスルファモイル基であり、
Ｒｄは前記定義と同じである。］
で表される［５］記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【００１９】
［１２］
一般式（１２）
【化１３】
2010006717.tif 000014
［式中、
Ｒｋは２−ブロモフェニル基、２−クロロフェニル基、２−メチルフェニル、２，６−ジクロロフェニル基、２−クロロ−４−メチルフェニル基、２−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、３，５−ジフルオロフェニル基、２−エチルフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、２−エトキシカルボニルフェニル基、２−カルボキシフェニル基、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）フェニル基、２−ニトロフェニル基、２−ジメチルアミノフェニル基、４−ジメチルアミノフェニル基、２−クロロ−６−メチルフェニル基、２−クロロ−４−メチルフェニル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、ピラジニル基、３−メチルピリジン−２−イル基、５−（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニルピリジン−２−イル基、または１−メチル−４−ニトロイミダゾール−５−イル基であり、
Ｒｄは前記定義と同じである。］
で表される［１１］記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【００２０】
［１３］
一般式（１３）
【化１４】
2010006717.tif 000015
［式中、
Ｒｌ’は−Ｚｂ−ＮＲ１３Ｒ１４であり、
Ｒ１３およびＲ１４は、同一または異なって、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル基、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいフェニルＣ１−Ｃ６アルキル基、水素原子、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい複素環Ｃ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基または置換されていてもよいフェニルスルホニル基であり、
Ｚｂは炭素数２または３のアルキレン基であり、アルキレン基はハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいカルバモイル基または置換されていてもよいアミノ基で１〜４個置換されていてもよく、
Ｒｄは前記定義と同じである。］
で表される［５］記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【００２１】
［１４］
一般式（１４）
【化１５】
2010006717.tif 000016
［式中、
Ｒｏは２−ジメチルアミノエチル基、２−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノ）エチル基、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）エチル基、２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチル基、２−［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル基、２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−１，１−ジメチルエチル基、２−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）エチル基、２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチルアミノ）エチル基、２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−２−メチルプロピル基、２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）エチル基、２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−２，２−ジメチルエチル基、２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル基、２−［Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル基、２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジルメチル）アミノ］エチル基、２−（Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル基、２−［Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル基、２−（Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド）エチル基、２−（Ｎ−メチル−４−フルオロベンゼンスルホンアミド）エチル基、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチルアミノ）エチル基、２−（Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル基、２−［Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル基、２−（Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミド）エチル基、２−［Ｎ−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル基、２−［Ｎ−（２−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル基、２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルベンジル）アミノ］エチル基、２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）プロピル基、２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル基、または２−［Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エチル］アミノ］エチル基であり、
Ｒｄは前記定義と同じである。］
で表される［１３］記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【００２２】
［１５］
一般式（１５）
【化１６】
2010006717.tif 000017
［式中、
Ｒｐ’は式（１５’）
【００２３】
【化１７】
2010006717.tif 000018
［環Ａは、置換されていてもよいピロリジニル基、置換されていてもよいピロリニル基、置換されていてもよいイミダゾリニル基、置換されていてもよいイミダゾリジニル基、置換されていてもよいピラゾリジニル基、置換されていてもよいモルホリニル基、置換されていてもよいチオモルホリニル基、置換されていてもよいピラゾリニル基、置換されていてもよいピペリジル基、置換されていてもよいピペラジニル基、置換されていてもよいテトラヒドロピラニル基、置換されていてもよいイソインドリニル基または置換されていてもよいインドリニル基を表し、
Ｒ１５およびＲ１６は、同一または異なって、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいフェニルＣ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、オキシ基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、置換されていてもよいフェニルオキシカルボニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル基、置換されていてもよいカルバモイル基または置換されていてもよいスルファモイル基を表し、
Ｚｃは単結合または炭素数１ないし３のアルキレン基であり、アルキレン基はハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいカルバモイル基または置換されていてもよいアミノ基、で１〜４個置換されていてもよく、
Ｒｄは前記定義と同じである。］
で表される［５］記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【００２４】
［１６］
一般式（１６）
【化１８】
2010006717.tif 000019
［式中、Ｒｑは、２−モルホリノエチル基、２−ピペリジノエチル基、３−ピペリジノプロピル基、２−（１−ピロリジニル）エチル基、４−テトラヒドロピラニルメチル基、２−（３−ピロリン−１−イル）エチル基、２−（１−インドリニル）エチル基、２−（２−イソインドリニル）エチル基、１−メチルピペリジン−４−イルメチル基、２−（４−メチルピペリジノ）エチル基、２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル基、２−（４−ジメチルアミノピペリジノ）エチル基、１−ベンジル−２−ピロリジニルメチル基、１−ネオペンチル−２−ピロリジニルメチル基、（Ｒ）−１−ベンジル−２−ピロリジニルメチル基、（Ｓ）−１−ベンジル−２−ピロリジニルメチル基、１−（２−クロロベンジル）−２−ピロリジニルメチル基、１−（４−クロロベンジル）−２−ピロリジニルメチル基、１−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−ピロリジニルメチル基、１−メチル−２−ピロリジニルメチル基、１−ベンジルピロリジン−３−イル基、１−イソプロピル−２−ピロリジニルメチル基、１−ｎ−ブチル−２−ピロリジニルメチル基、１−（４−フルオロベンジル）−２−ピロリジニルメチル基、１−（２−フルオロベンジル）−２−ピロリジニルメチル基、１−ベンジルピペリジン−４−イルメチル基、１−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル基、１−ｎ−プロピルピペリジン−４−イル基、１−イソプロピルピペリジン−４−イル基、１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル基、１−（２−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル基、１−ベンジルピペリジン−４−イル基または１−ベンジルピペリジン−３−イル基であり、
Ｒｄは前記定義と同じである。］
で表される［１５］記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【００２５】
［１７］
一般式（１７）
【化１９】
2010006717.tif 000020
［式中、
Ｒｒは、水素原子であり、
Ｒｓは、水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、メトキシメチル基、シクロプロピル基、トリフルオロメチル基、フェニル基、ベンジル基、フェネチル基、２−メチル−１−プロペニル基、スチリル基、２−フリル基、３−フリル基、５−フェニル−２−フリル基、２，５−ジメチル−３−フリル基、２−メチル−３−フリル基、４，５−ジメチル−２−フリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２，５−ジクロロ−３−チエニル基、２，５−ジメチル−４−オキサゾリル基、５−イソオキサゾリル基、５−メチル−４−イソオキサゾリル基、５−フェニル−４−イソオキサゾリル基、５−メチル−３−イソオキサゾリル基、１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル基、２−ベンゾフラニル基、２−ベンゾ［ｂ］チエニル基、３−ベンゾ［ｂ］チエニル基、エトキシカルボニル基または２，５−ジクロロ−３−フリル基である］
で表される［２］記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【００２６】
［１８］
【化２０】
2010006717.tif 000021
2010006717.tif 000022
2010006717.tif 000023
2010006717.tif 000024
2010006717.tif 000025
2010006717.tif 000026
からなる群から選択される［１］に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【００２７】
［１９］
［１］〜［１８］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を有効成分として含む医薬組成物。
【００２８】
［２０］
ＩＫＫ阻害剤である［１９］記載の医薬組成物。
【００２９】
［２１］
抗炎症剤、潰瘍性大腸炎の予防および/または治療薬である、［２０］記載の医薬組成物。
【００３０】
［２２］
有効成分が［１］〜［１８］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩である炎症性疾患治療薬。
【００３１】
［２３］
炎症性疾患治療薬製造のための［１］〜［１８］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【００３２】
［２４］
［１］〜［１８］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする炎症性疾患の治療方法。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３３】
本明細書において、複素環基には、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む４〜１０員、好ましくは４〜８員の非芳香族複素環基または芳香族複素環基が含まれる。これらには、さらにベンゼン環が縮合していてもよい。複素環基としては、具体的には、ピロリジニル基、ピロリニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、モルホリニル基（例えば、モルホリノ基）、チオモルホリニル基（例えば、チオモルホリノ基）、ピラゾリニル基、ピペリジル基（例えば、ピペリジノ基）、ピペラジニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、アゼチジニル基、アゼパニル基、アゾカニル基、などの非芳香族複素環基、ならびにフリル基（２−または３−フリル基）、チエニル基（２−または３−チエニル基）、イミダゾリル基（１−，２−または４−イミダゾリル基）、ピリジル基（２−，３−または４−ピリジル基）、ピラニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、キノリジニル基、キノリル基、ベンゾフラニル基（２−，３−，４−，５−，６−または７−ベンゾフラニル基）、イソベンゾフラニル基（１，４−または５−イソベンゾフラニル基）、ベンゾ［ｂ］チエニル基（２−，３−，４−，５−，６−または７−ベンゾ［ｂ］チエニル基）、およびベンゾ［ｃ］チエニル基（１，４−または５−ベンゾ［ｃ］チエニル基）などの芳香族複素環基（ヘテロアリール基）が挙げられる。
【００３４】
置換フェニル基および置換複素環基の置換基としては、ハロゲン原子、フェニル基、置換フェニル基、複素環基、置換複素環基、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、置換Ｃ１−Ｃ８アルキル基、フェニルＣ１−Ｃ６アルキル基（例えば、ベンジル基）、置換フェニルＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、置換Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、置換Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、オキシ基、アミノ基、置換アミノ基（例えば、ジメチルアミノ基）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、フェニルオキシカルボニル基、置換フェニルオキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル基、置換Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル基、カルバモイル基、置換カルバモイル基［例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル基］、スルファモイル基、置換スルファモイル基、カルバモイルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換カルバモイルＣ１−Ｃ６アルキル基、複素環Ｃ１−Ｃ６アルキル基、置換複素環Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル基、置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル基、アミノＣ２−Ｃ６アルキル基、置換アミノＣ２−Ｃ６アルキル基、トリフルオロメチル基、トリメチルシリル基、フェニルオキシ基、置換フェニルオキシ基、フェニルスルホニルＣ２−Ｃ６アルキル基、置換フェニルスルホニルＣ２−Ｃ６アルキル基が挙げられる。
【００３５】
置換フェニル基および置換複素環基として具体的には、２−ブロモフェニル基、２−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２，６−ジクロロフェニル基、２−クロロ−４−メチルフェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル基、３，５−ジフルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２，５−ジフルオロフェニル基、２，６−ジフルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、２−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、２−エチルフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、２−エトキシカルボニルフェニル基、２−カルボキシフェニル基、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）フェニル基、２−ニトロフェニル基、２−ジメチルアミノフェニル基、４−ジメチルアミノフェニル基、２−クロロ−６−メチルフェニル基、３−メチルピリジン−２−イル基、５−（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニルピリジン−２−イル基、１−メチル−４−ニトロイミダゾール−５−イル基、５−フェニル−２−フリル基、５−フェニル−４−イソオキサゾリル基、２，５−ジメチル−３−フリル基、１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル基、５−メチル−３−イソオキサゾリル基、５−メチル−４−イソオキサゾリル基、２−メチル−３−フリル基、２，５−ジメチル−４−オキサゾリル基、４，５−ジメチル−２−フリル基、２，５−ジクロロ−３−フリル基、２，５−ジクロロ−３−チエニル基、１−ベンジルピロリジン−３−イル基、２−メチルチアゾール−４−イル基、１−ベンジル−２−ピロリジニル基、（Ｒ）−１−ベンジル−２−ピロリジニル基、（Ｓ）−１−ベンジル−２−ピロリジニル基、１−イソプロピル−２−ピロリジニル基、１−ｎ−ブチル−２−ピロリジニル基、１−（４−フルオロベンジル）−２−ピロリジニル基、１−（２−フルオロベンジル）−２−ピロリジニル基、１−ベンジルピペリジン−４−イル基、１−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル基、１−ｎ−プロピルピペリジン−４−イル基、１−イソプロピルピペリジン−４−イル基、１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル基、１−（２−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル基、１−ベンジルピペリジン−３−イル基などが挙げられる。
【００３６】
本明細書においてＣ１−Ｃ８アルキル基およびＣ１−Ｃ６アルキル基は、単独でまたは他の基の一部として、それぞれ１〜８個および１〜６個、好ましくは１〜４個、より好ましくは１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分岐の飽和炭化水素基を指す。具体的には、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ペンチル基、イソペンチル基、１−メチルブチル基、１−エチルプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基などが挙げられる。
【００３７】
置換Ｃ１−Ｃ８アルキル基は、好ましくは１〜３個の置換基を有するＣ１−Ｃ８アルキル基を指す。Ｃ１−Ｃ８アルキル基の置換基としては、例えば、ニトロ基、アミノ基、カルバモイル基、シアノ基、ヒドロキシ基、トリメチルシリル基などが挙げられる。置換Ｃ１−Ｃ８アルキル基として具体的には、トリメチルシリルメチル基などが挙げられる。
【００３８】
ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基は、上述のアルキル基の１〜３個の水素原子がハロゲン原子で置換された直鎖または分岐のアルキル基を指す。具体的には、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基等が挙げられる。
【００３９】
置換ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基は、好ましくは１〜３個の置換基を有するハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基を指す。
【００４０】
本明細書において、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル基とは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基で置換された１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキル基を指し、具体的には、シクロヘキシルメチル基、シクロヘキシルエチル基、シクロペンチルメチル基、シクロブチルメチル基が挙げられる。
【００４１】
置換（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル基とは、好ましくは１〜３個の置換基を有する（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル基を指す。
【００４２】
本明細書において、フェニルＣ１−Ｃ６アルキル基は、フェニル基で置換された１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキル基を指し、具体的には、ベンジル基、フェネチル基、１−フェニルエチル基が挙げられる。
【００４３】
置換フェニルＣ１−Ｃ６アルキル基は、好ましくは１〜３個の置換基を有するフェニルＣ１−Ｃ６アルキル基を指す。フェニルＣ１−Ｃ６アルキル基の置換基としては、例えば、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、置換アミノ基（例えば、ジメチルアミノ基）、カルバモイル基、置換カルバモイル基、シアノ基、ヒドロキシ基、トリメチルシリル基、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、置換Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、フェニルオキシ基が挙げられる。置換フェニルＣ１−Ｃ６アルキル基として具体的には、２−フルオロベンジル基、３−フルオロベンジル基、４−フルオロベンジル基、２，３−ジフルオロベンジル基、２，４−ジフルオロベンジル基、２，５−ジフルオロベンジル基、２，６−ジフルオロベンジル基、３，４−ジフルオロベンジル基、３，５−ジフルオロベンジル基、２−クロロベンジル基、３−クロロベンジル基、４−クロロベンジル基、２，６−ジクロロベンジル基、３，４−ジクロロベンジル基、２−クロロ−４−フルオロベンジル基、２−クロロ−５−フルオロベンジル基、２−クロロ−６−フルオロベンジル基、４−クロロ−２−フルオロベンジル基、２−ヨードベンジル基、２−ブロモベンジル基、４−フルオロフェネチル基、４−メチルベンジル基、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル基、２−ジメチルアミノベンジル基、３−ジメチルアミノベンジル基、４−ジメチルアミノベンジル基、２−トリフルオロメチルベンジル基、３−トリフルオロメチルベンジル基、４−トリフルオロメチルベンジル基、２−シアノベンジル基、４−シアノベンジル基、２−カルバモイルベンジル基、４−カルバモイルベンジル基、２−ニトロベンジル基、３−ニトロベンジル基、４−ニトロベンジル基が挙げられる。
【００４４】
複素環Ｃ１−Ｃ６アルキル基は、複素環で置換された１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキル基を指し、ピリジルＣ１−Ｃ６アルキル基、チアゾリルＣ１−Ｃ６アルキル基、イソオキサゾリルＣ１−Ｃ６アルキル基、イミダゾリルＣ１−Ｃ６アルキル基、ピラゾリルＣ１−Ｃ６アルキル基などの芳香族複素環Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ならびにモルホリニルＣ１−Ｃ６アルキル基、ピペリジルＣ１−Ｃ６アルキル基、ピペラジニルＣ１−Ｃ６アルキル基、ピロリジニルＣ１−Ｃ６アルキル基、テトラヒドロピラニルＣ１−Ｃ６アルキル基、ピロリニルＣ１−Ｃ６アルキル基、インドリニルＣ１−Ｃ６アルキル基、イソインドリニルＣ１−Ｃ６アルキル基などの非芳香族複素環Ｃ１−Ｃ６アルキル基が挙げられる。具体的には、２−ピリジルメチル基、３−ピリジルメチル基、４−ピリジルメチル基、２−モルホリノエチル基、２−ピペリジノエチル基、３−ピペリジノプロピル基、２−（ピラゾール−１−イル）エチル基、２−（１−ピロリジニル）エチル基、４−テトラヒドロピラニルメチル基、２−（３−ピロリン−１−イル）エチル基、２−（１−インドリニル）エチル基、２−（２−イソインドリニル）エチル基が挙げられる。
【００４５】
置換複素環Ｃ１−Ｃ６アルキル基は、好ましくは１〜３個の置換基を有する複素環Ｃ１−Ｃ６アルキル基を指し、置換ピリジルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換チアゾリルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換イソオキサゾリルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換イミダゾリルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換ピラゾリルＣ１−Ｃ６アルキル基などの置換芳香族複素環Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ならびに置換モルホリニルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換ピペリジルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換ピペラジニルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換ピロリジニルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換テトラヒドロピラニルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換ピロリニルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換インドリニルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換イソインドリニルＣ１−Ｃ６アルキル基などの置換非芳香族複素環Ｃ１−Ｃ６アルキル基が挙げられる。複素環Ｃ１−Ｃ６アルキル基の置換基としては、例えば、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、置換アミノ基（例えば、ジメチルアミノ基）、カルバモイル基、置換カルバモイル基、シアノ基、ヒドロキシ基、トリメチルシリル基、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、置換Ｃ１−Ｃ８アルキル基、フェニルＣ１−Ｃ６アルキル基（例えば、ベンジル基）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、フェニルオキシ基、が挙げられる。具体的には、３−（２−クロロ）ピリジルメチル基、３−（４−クロロ）ピリジルメチル基、２−メチルチアゾール−４−イルメチル基、５−メチルイソオキサゾール−３−イルメチル基、１−メチルイミダゾール−５−イルメチル基、１−ベンジルイミダゾール−２−イルメチル基、１−メチルピペリジン−４−イルメチル基、２−（４−メチルピペリジノ）エチル基、２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル基、２−（４−ジメチルアミノピペリジノ）エチル基、１−ベンジル−２−ピロリジニルメチル基、１−ネオペンチル−２−ピロリジニルメチル基、（Ｒ）−１−ベンジル−２−ピロリジニルメチル基、（Ｓ）−１−ベンジル−２−ピロリジニルメチル基、１−（２−クロロベンジル）−２−ピロリジニルメチル基、１−（４−クロロベンジル）−２−ピロリジニルメチル基、１−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−ピロリジニルメチル基、１−メチル−２−ピロリジニルメチル基、１−イソプロピル−２−ピロリジニルメチル基、１−ｎ−ブチル−２−ピロリジニルメチル基、１−（４−フルオロベンジル）−２−ピロリジニルメチル基、１−（２−フルオロベンジル）−２−ピロリジニルメチル基、１−ベンジルピペリジン−４−イルメチル基、１−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イルメチル基、１−ｎ−プロピルピペリジン−４−イルメチル基、１−イソプロピルピペリジン−４−イルメチル基、１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イルメチル基または１−（２−クロロベンジル）ピペリジン−４−イルメチル基が挙げられる。
【００４６】
Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル基とは、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基で置換された１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキル基を指し、具体的には、メトキシメチル基、２−メトキシエチル基、が挙げられる。
【００４７】
置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル基とは、好ましくは１〜３個の置換基を有するＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル基を指す。
【００４８】
フェニルオキシＣ１−Ｃ６アルキル基とは、フェニルオキシ基で置換された１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキル基を指し、具体的には、フェニルオキシメチル基、２−フェニルオキシエチル基が挙げられる。
【００４９】
置換フェニルオキシＣ１−Ｃ６アルキル基とは、好ましくは１〜３個の置換基を有するフェニルオキシＣ２−Ｃ６アルキル基を指す。
【００５０】
フェニルスルホニルＣ２−Ｃ６アルキル基とは、フェニルスルホニル基で置換された１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキル基を指し、具体的には、２−フェニルスルホニルエチル基が挙げられる。
【００５１】
置換フェニルスルホニルＣ２−Ｃ６アルキル基とは、好ましくは１〜３個の置換基を有するフェニルスルホニルＣ２−Ｃ６アルキル基を指す。
【００５２】
置換アミノＣ２−Ｃ６アルキル基とは、置換アミノ基で置換された２〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキル基を指し、具体的には、下記の構造が挙げられる。
【００５３】
【化２１】
2010006717.tif 000027
【００５４】
カルバモイルＣ１−Ｃ６アルキル基とは、カルバモイル基で置換された１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキル基を指し、具体的には、カルバモイルメチル基が挙げられる。
【００５５】
置換カルバモイルＣ１−Ｃ６アルキル基とは、置換カルバモイル基で置換された１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキル基を指し、具体的には、１−ピロリジニルカルボニルメチル基、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル基、Ｎ−エチルカルバモイルメチル基、１−（Ｎ−ベンジルカルバモイル）−１−メチルエチル基が挙げられる。
【００５６】
本明細書において、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル基とは、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基で置換された１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキル基を指し、置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル基とは、好ましくは１〜３個の置換基を有するＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル基を指す。具体的には、（１−エトキシカルボニル−１−メチル）エチル基等があげられる。
【００５７】
本明細書において、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基は、単独でまたは他の基の一部として、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルコキシ基（換言すれば、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ基）を指す。具体的には、メトキシ基、エトキシ基、ブトキシ基などが挙げられる。
【００５８】
置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基は、好ましくは１〜３個の置換基を有するＣ１−Ｃ６アルコキシ基を指す。置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基の置換基としては、例えば、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、保護アミノ基（例えば、Ｂｏｃアミノ基）、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基、置換カルバモイル基、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、フェニル基、置換フェニル基、複素環基、置換複素環基などが挙げられる。具体的には、２−メトキシエトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基が挙げられる。
【００５９】
本明細書において、フェニルオキシ基（フェノキシ基）は、単独でまたは他の基の一部として、−Ｏ−フェニルで表され、置換フェニルオキシ基は、フェニルオキシ基におけるフェニル基が置換基を有するもの、好ましくは１〜３個の置換基を有するものを指す。置換基としては、上記の置換フェニル基の置換基、例えば、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基などが挙げられる。
【００６０】
本明細書において、置換アミノ基、置換カルバモイル基、置換スルファモイル基および置換スルホンアミド基としては、例えば、水素原子、複素環基、置換複素環基、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、置換Ｃ１−Ｃ８アルキル基、フェニルＣ１−Ｃ６アルキル基、置換フェニルＣ１−Ｃ６アルキル基、複素環Ｃ１−Ｃ６アルキル基、置換複素環Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、置換Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、置換Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、フェニル基、置換フェニル基、複素環基、置換複素環基、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル基、置換Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、フェニルスルホニル基、置換フェニルスルホニル基から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいアミノ基、カルバモイル基、およびスルファモイル基が挙げられる。これらの置換基は隣接する窒素原子と一緒になって環（好ましくは、置換されていてもよい、５〜１０員、好ましくは５員または６員の複素環基、例えば非芳香族複素環または芳香族複素環）を形成している場合も含まれる。
【００６１】
置換アミノ基は具体的に下記の構造があげられる。
【化２２】
2010006717.tif 000028
【００６２】
置換カルバモイル基は具体的に下記の構造があげられる。
【化２３】
2010006717.tif 000029
【００６３】
置換スルホンアミド基は具体的に下記の構造があげられる。
【化２４】
2010006717.tif 000030
【００６４】
本明細書において、ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。
本明細書において、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基は、単独でまたは他の基の一部として、２〜６個、好ましくは２〜３個の炭素原子を有し、少なくとも１個、好ましくは１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐の炭化水素基を指す。具体的には、例えばエテニル基、プロペニル基、イソプロペニル基、ブテニル基などが挙げられる。
【００６５】
置換Ｃ２−Ｃ６アルケニル基は、好ましくは１〜３個の置換基を有するＣ２−Ｃ６アルケニル基を指す。置換基としては、例えば、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、置換アミノ基、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、フェニル基、置換フェニル基、複素環基、置換複素環基などが挙げられる。具体的には、２−メチル−１−プロペニル基、スチリル基が挙げられる。
【００６６】
本明細書において、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基は、単独でまたは他の基の一部として、２〜６個、好ましくは２〜３個の炭素原子を含み、少なくとも１個、好ましくは１個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分岐の炭化水素基を指す。具体的には、例えばアセチレニル、１−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、１−ヘキシニル、アセチレニル−１−プロピニル−１−ブチニルなどが挙げられる。
【００６７】
置換Ｃ２−Ｃ６アルキニルは、好ましくは１〜３個の置換基を有するＣ２−Ｃ６アルキニル基を指す。置換基としては、例えば、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、置換アミノ基、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、アセトアミド基、フェニル基、置換フェニル基、複素環基、置換複素環基などが挙げられる。
本明細書において、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基は、３〜６員の飽和環式炭化水素基を指す。具体的には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などが挙げられる。
【００６８】
置換（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基は、好ましくは１〜３個の置換基を有する（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を指す。置換基としては、例えば、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、保護アミノ基（例えば、Ｂｏｃアミノ基）、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基、フェニル基、置換フェニル基、複素環基、置換複素環基などが挙げられる。
【００６９】
本明細書においてＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基としては、具体的には、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基が挙げられる。
【００７０】
置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基とは、好ましくは１〜３個の置換基を有するＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基を指す。
【００７１】
本明細書においてＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル基としては、具体的には、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基およびイソバレリル基が挙げられる。
【００７２】
置換Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル基とは、好ましくは１〜３個の置換基を有するＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル基を指す。
【００７３】
本明細書においてアシロキシ基とは、炭素原子数１〜７の直鎖または分枝状のアシロキシ基を意味し、アシル部分は、環状であっても、芳香族基を含んでいてもよい。例えばアセトキシ基、プロピオニロキシ基、イソプロピオニロキシ基、シクロヘキシニロキシ基、ベンゾイルオキシ基等が挙げられる。
【００７４】
置換アシロキシ基とは、好ましくは１〜３個の置換基を有するアシロキシ基を指す。
本明細書において、フェニルスルホニル基は、単独でまたは他の基の一部として、−ＳＯ２−フェニルで表され、具体的にはフェニルスルホニル基があげられる。
【００７５】
置換フェニルスルホニル基とは、好ましくは１〜３個の置換基を有するフェニルスルホニル基を指す。具体的には、４−フルオロフェニルスルホニル基および２−ニトロフェニルスルホニル基等があげられる。
【００７６】
一般式（１）で表される化合物（以下、化合物（１）という）の薬学的に許容しうる塩は、化合物（１）の無毒性塩を意味する。このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
【００７７】
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；アンモニウム塩などが挙げられる。
【００７８】
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
【００７９】
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。
【００８０】
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
【００８１】
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。
【００８２】
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
【００８３】
さらに、化合物（１）は、無水物であっても、溶媒和物であってもよい。 化合物（１）の溶媒和物もまた本発明の化合物（１）に包含される。ここで溶媒は溶質（化合物（１）またはその塩）の生物活性を妨げるものでなければ特に制限されない。適当な溶媒の具体例としては、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が含まれる。好ましくは、溶媒は水である。
【００８４】
化合物（１）の生理的に機能的な誘導体もまた、本発明の化合物（１）に包含される。生理的に機能的な誘導体は、哺乳動物に投与されると、化合物（１）またはその活性代謝産物を与える、化合物（１）の任意の薬学的に許容しうる誘導体、例えばエステルまたはアミドを意味する。そのような誘導体は、Burger‘s Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5th Edition,Vol.1:Principles and Practiceの教示を参照することにより、過度な実験を行わなくても当業者に明らかである。
【００８５】
本発明化合物は、優れたIκBキナーゼ阻害作用を有し、哺乳動物（例えば、ヒトおよびサルなどの霊長類、マウス、ラットおよびウサギなどのげっ歯類、イヌおよびネコなどの愛玩動物、ならびにウシ、ウマおよびブタなどの家畜）における各種疾患の予防または治療するための医薬組成物（予防および／または治療剤）の有効成分として用いることができる。また、本発明化合物は、選択的なIκBキナーゼ阻害作用を有するため、毒性（例えば、急性毒性、慢性毒性、心毒性、癌原性、遺伝毒性）が低く、副作用も少ない。 
【００８６】
ここで、ＩκＢキナーゼとしては、ＩＫＫα（ＩＫＫ−１）、ＩＫＫβ（ＩＫＫ−２）、制御サブユニットＩＫＫγ（ＮＥＭＯ）などが挙げられる。
【００８７】
また、本発明化合物は、ＮＦ−κＢ阻害（転写阻害）作用、ＴＮＦ−α阻害（産生阻害）作用なども有する。
【００８８】
本発明化合物は、ＩＫＫを阻害し、ＮＦ−κＢの働きを阻害することから、ＮＦ−κＢが関与する疾患の予防および／または治療剤において有効である。ＮＦ−κＢが関与する疾患としては、例えば、糖尿病性合併症、肥満症、骨粗鬆症、悪液質（例えば、癌性悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液疾患性悪液質、内分泌疾患性悪液質、感染症性悪液質または後天性免疫不全症候群による悪液質）、脂肪肝、高血圧、多嚢胞性卵巣症候群、腎臓疾患（例えば、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎臓疾患）、筋ジストロフィー、心筋梗塞、狭心症、脳血管障害（例えば、脳梗塞、脳卒中）、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、メタボリックシンドローム（2型糖尿病、耐糖能異常あるいはインスリン抵抗性の内、少なくとも一つを有し、肥満、脂質代謝異常、高血圧あるいは微量アルブミン尿の内、少なくとも2つ以上を併せ持つ状態）、クッシング症候群、高インスリン血症、高インスリン血症における知覚障害、腫瘍（例えば、白血病、乳癌、前立腺癌、皮膚癌）、過敏性腸症候群、急性または慢性下痢、炎症性疾患（例えば、変形性脊椎炎、変形性関節炎、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、エンドトキシンショック、敗血症、腰痛、痛風、手術または外傷後の炎症、腫脹、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肝炎（非アルコール性脂肪性肝炎を含む）、肺炎、膵炎、炎症性腸疾患、胃粘膜損傷（アスピリンにより引き起こされた胃粘膜損傷を含む））、自己免疫疾患（例えば、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、全身性強皮症、潰瘍性大腸炎、クローン病）、ウィルス性疾患（例えば、サイトメガロウィルス性肺炎、アデノウィルス性感冒、結膜炎、後天性免疫不全症候群、ぶどう膜炎）、血管内膜肥厚、多発性硬化症、アテローム硬化症、アルツハイマー症、網膜症等の異常血管増殖を伴った疾患、食欲不振、倦怠感、慢性疲労症候群、骨癌性疼痛等の代謝性骨疾患、移植前臓器保存時の臓器の劣化、内臓肥満症候群などの予防・治療剤としても用いることができる。また、本発明化合物は、免疫抑制剤としても用いられる。
【００８９】
上記使用の場合、必要とされる用量は、勿論投与方式、処置される特定の病状および所望の効果により変化する。一般に、体重１ｋｇにつき約０．０３〜２．５ｍｇの一日用量が好ましい。哺乳類、例えばヒトにおける指示一日用量は、約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲であり、好的には一日４回以下の分割用量または遅延形態で投与される。経口投与に適切な単位用量形態は、約１〜５０ｍｇの有効成分を含む。
【００９０】
本発明化合物は、任意の慣用的経路により、特に経腸的、たとえば経口的に、例えば錠剤またはカプセル形態で、または非経口的に、例えば注射可能溶液または懸濁液形態で、局所的に、例えばローション、ゲル、軟膏またはクリーム形態で、または経鼻または坐薬形態で投与され得る。本発明化合物の遊離形態または医薬上許容される塩形態を少なくとも１種の医薬上許容される担体または希釈剤と共に含む医薬組成物は、医薬上許容される担体または希釈剤と混合することによる慣用的方法で製造され得る。
【００９１】
本発明化合物は、糖質コルチコイド剤、免疫抑制剤、抗菌剤、５ＡＳＡ製剤などの薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。その組み合わせは、特に限定されず、（１）本発明化合物と糖質コルチコイド剤との組み合わせ、（２）本発明化合物と免疫抑制剤との組み合わせ、（３）本発明化合物と抗菌剤との組み合わせ、（４）本発明化合物と５ＡＳＡ製剤との組み合わせなどが含まれる。
【００９２】
この際、本発明化合物と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明化合物と併用薬剤とは、それぞれの活性成分を含む２種類の製剤として投与されてもよいし、両方の活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。
【００９３】
併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。
【００９４】
上記（１）の組み合わせには、本発明化合物と特にプレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメサゾン、ベタメサゾン、およびシラザプリルからなる群から選ばれる少なくとも１種の糖質コルチコイド剤との組み合わせが包含される。
【００９５】
上記（２）の組み合わせには、本発明化合物と、特にシクロスポリン、タクロリムス、アザチオプリン、メトトレキセート、ミゾリビンなどからなる群から選ばれる少なくとも1種の免疫抑制剤との組み合わせが包含される。
【００９６】
上記(３)の組み合わせには、本発明化合物と、特にメトロニダゾール、シプロフロキサシン、テトラサイクリン、アモキシシリンなどからなる群から選ばれる少なくとも1種の抗菌剤との組み合わせが抱合される。
【００９７】
また、上記(４)の組み合わせには、本発明化合物と、特にメサラジン、サラゾスルファピリジンなどからなる群から選ばれる少なくとも1種の5ASA製剤との組み合わせが抱合される。
【００９８】
本発明化合物と併用薬剤とを組み合わせることにより、
（１）本発明化合物または併用薬剤を単独で投与する場合に比べて、本発明化合物および／または併用薬剤の投与量を低減することができる、
（２）本発明化合物と作用機序が異なる併用薬剤を選択することにより、治療効果の持続を図ることができる、
（３）本発明化合物と併用薬剤とを併用することにより、相乗効果が得られる、などの優れた効果を得ることができる。
【００９９】
以下、化合物（１）の製造法について説明する。
［製造法１−１］
化合物（１３ａ）または化合物（１３ｂ）は、Ｓｃｈｅｍｅ  １−１記載の方法で合成できる。
【０１００】
【化２５】
2010006717.tif 000031
［スキーム中ＲａおよびＲｂは前記定義の通りである。］
化合物（１０）は化合物（９）を溶媒中、塩基存在下にＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒ’で表されるカルボン酸誘導体を反応させることで、合成することができる。また、化合物（９）を溶媒中、塩基存在下にＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒ’で表されるカルボン酸誘導体と反応させたのち、化合物（１０）を単離することなく、化合物（１１）の合成に用いることもできる。ここでＲ’は、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいアシロキシ基であり、具体的には、塩素原子、エトキシ基、エトキシカルボニル基、アセトキシ基が挙げられる。
【０１０１】
ＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒ’の具体例としては、ギ酸メチルエステル、ギ酸エチルエステル、アセチルクロリド、プロピオニルクロリド、フェニルアセチルクロリド、ヒドロシンナモイルクロリド、イソブチリルクロリド、シクロプロパンカルボニルクロリド、ベンゾイルクロリド、２−フロイルクロリド、メトキシアセチルクロリド、エチルトリフルオロアセテート、２−チオフェンカルボニルクロリド、イソオキサゾール−５−カルボニルクロリド、３−フロイルクロリド、３−チオフェンカルボニルクロリド、３，３−ジメチルアクリロイルクロリド、５−フェニル−２−フロイルクロリド、５−フェニル−４−イソオキサゾールカルボニルクロリド、２，５−ジメチルフラン−３−カルボニルクロリド、１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニルクロリド、５−メチルイソオキサゾール−３−カルボニルクロリド、シンナモイルクロリド、１−ベンゾフラン−２−カルボニルクロリド、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニルクロリド、ジエチルオキサレート、５−メチルイソオキサゾール−４−カルボニルクロリド、１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボニルクロリド、２，５−ジクロロチオフェン−３−カルボニルクロリド、２−メチル−３−フロイルクロリド、２，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−４−カルボニルクロリド、４，５−ジメチル−２−フロイルクロリド等が挙げられる。
【０１０２】
溶媒の具体例としてはテトラヒドロフラン、エタノール、メタノール、トルエン等があげられ、塩基の具体例としては水素化ナトリウム、ヘキサメチルジシラザンリチウム塩等が挙げられる。反応温度は−７８℃から溶媒の沸点である。
【０１０３】
化合物（１１）は、化合物（１０）を溶媒中、ヒドラジンまたはヒドラジン１水和物と反応させることで合成することができる。溶媒の具体例としてはエタノール、メタノール等が挙げられる。反応温度は−７８℃から溶媒の沸点である。
【０１０４】
化合物（１２）は化合物（１１）を溶媒中、塩基存在下にアルキルハライド、アルキルハライド塩酸塩、アルキルメタンスルホネートまたはアルキルトシレート等と反応させることで合成することができる。
【０１０５】
アルキルハライドまたはアルキルハライド塩酸塩の具体例としては、ヨウ化メチル、ｎ−プロピル  ブロミド、２−（４−フルオロフェニル）エチル  ブロミド、ベンジル  ブロミド、４−フルオロベンジル  ブロミド、３−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩、４−（ブロモメチル）ピリジン  ヒドロブロミド、４−ニトロベンジル  ブロミド、２−フルオロベンジル  ブロミド、２−クロロベンジル  ブロミド、３−フルオロベンジル  ブロミド、３−クロロベンジル  ブロミド、４−クロロベンジル  ブロミド、４−メチルベンジル  ブロミド、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル  ブロミド、３−トリフルオロメチルベンジル  ブロミド、４−トリフルオロメチルベンジル  ブロミド、２，４−ジフルオロベンジル  ブロミド、２，５−ジフルオロベンジル  ブロミド、２，６−ジフルオロベンジルクロライド、３，４−ジフルオロベンジル  ブロミド、３，５−ジフルオロベンジル  ブロミド、２，３−ジフルオロベンジル  ブロミド、２，６−ジクロロベンジル  ブロミド、３，４−ジクロロベンジル  ブロミド、α−ブロモ−ｏ−トルニトリル、α−ブロモ−ｐ−トルニトリル、４−クロロメチル−２−メチル−１，３−チアゾール、ｎ−ブチル  ブロミド、シクロペンチルメチル  ブロミド、ｓｅｃ−ブチル  ブロミド、トリメチルシリルメチル  ブロミド、イソペンチル  ブロミド、イソプロピル  ブロミド、シクロペンチル  ブロミド、１−ベンジル−２−ピロリジニルメチル  クロリド、（Ｓ）−１−ベンジル−２−ピロリジニルメチル  クロリド、（Ｒ）−１−ベンジル−２−ピロリジニルメチル  クロリド等が挙げられる。
【０１０６】
アルキルメタンスルホネートの具体例としては、１−ベンジル−２−ピロリジニルメチルメタンスルホネート、（Ｓ）−１−ベンジル−２−ピロリジニルメチルメタンスルホネート、（Ｒ）−１−ベンジル−２−ピロリジニルメチルメタンスルホネート、１−ベンジルピロリジン−３−イルメタンスルホネート等が挙げられる。
【０１０７】
溶媒の具体例としては、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等があげられ、塩基の具体例としては炭酸セシウム、水素化ナトリウム等が挙げられる。反応温度は−７８℃から溶媒の沸点、好ましくは０℃から溶媒の沸点である。
【０１０８】
また、化合物（１２）の両異性体はシリカゲルカラムクロマトグラフィー等で分離できる。
【０１０９】
化合物（１３ａ）は化合物（１２）を溶媒中、酸存在下に反応させることで合成することができる。
【０１１０】
同様に、化合物（１１）を溶媒中、酸存在下に反応させることで化合物（１３ｂ）を合成することができる。
【０１１１】
溶媒の具体例としてはアセトン等があげられ、酸の具体例としては０．１〜６ｍｏｌ／Ｌ塩酸、好ましくは１ｍｏｌ／Ｌ塩酸等が挙げられる。反応温度は室温から溶媒の沸点である。
【０１１２】
［製造法１−２］
化合物（１３ｃ）は、Ｓｃｈｅｍｅ  １−２記載の方法で合成することができる。
【化２６】
2010006717.tif 000032
［スキーム中、Ｒｂは前述の通りであり、Ｒａ’は置換されていてもよいフェニルＣ１−Ｃ６アルキル基、または置換されていてもよいフェニル基を表し、Ｒ３’およびＲ４’は置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル基または置換されていてもよいフェニルＣ１−Ｃ６アルキル基を表す］
【０１１３】
化合物（１２ｂ）は化合物（１２ａ）を溶媒中、Ｐｄ−Ｃ存在下、水素雰囲気下で反応させることで合成することができる。溶媒の具体例としては、メタノール、エタノール、酢酸エチル等があげられ、反応温度は−７８℃から溶媒の沸点、好ましくは室温から溶媒の沸点である。
【０１１４】
化合物（１２ｃ）は化合物（１２ｂ）を溶媒中、還元剤存在下アルデヒドと反応させることで合成することができる。
【０１１５】
溶媒の具体例としては、テトラヒドロフラン等があげられ、アルデヒドの具体例としてはホルムアルデヒドがあげられ、還元剤の具体例としては、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。反応温度は−７８℃から溶媒の沸点、好ましくは室温から溶媒の沸点である。
【０１１６】
化合物（１３ｃ）は化合物（１２ｃ）を溶媒中、酸存在下に反応させることで合成することができる。
【０１１７】
溶媒の具体例としてはアセトン等があげられ、酸の具体例としては０．１〜６ｍｏｌ／Ｌ塩酸、好ましくは１ｍｏｌ／Ｌ塩酸等が挙げられる。反応温度は室温から溶媒の沸点である。
【０１１８】
［製造法１−３］
化合物（１３ａ）は、Ｓｃｈｅｍｅ  １−３記載の方法で合成できる。
【化２７】
2010006717.tif 000033
［スキーム中、ＲａおよびＲｂは前述の通りである］
【０１１９】
化合物（１２）は化合物（１０）を溶媒中、ヒドラジン誘導体と反応させることで合成することができる。
【０１２０】
溶媒の具体例としては、メタノール等があげられ、ヒドラジン誘導体の具体例としては、ヒドラジン、ヒドラジン水和物、エチル  ヒドラジン、２，２，２−トリフルオロエチルヒドラジン、シクロヘキシルヒドラジン、４−フルオロフェニルヒドラジン、３，５−ジフルオロフェニルヒドラジン、２−ヒドラジノピリジン、メチルヒドラジン、（２−ヒドロキシ）エチルヒドラジン、ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジンが挙げられる。反応温度は−７８℃から溶媒の沸点、好ましくは室温から溶媒の沸点である。
【０１２１】
また、化合物（１２）の両異性体はシリカゲルカラムクロマトグラフィー等で分離できる。
【０１２２】
化合物（１３ａ）は化合物（１２）を溶媒中、酸存在下に反応させることで合成することができる。
【０１２３】
溶媒の具体例としてはアセトン等があげられ、酸の具体例としては０．１〜６ｍｏｌ／Ｌ塩酸、好ましくは１ｍｏｌ／Ｌ塩酸等が挙げられる。反応温度は室温から溶媒の沸点である。
【０１２４】
［製造法１−４］
化合物（１３ｄ）または化合物（１３ｅ）は、Ｓｃｈｅｍｅ  １−４  記載の方法で合成できる。
【０１２５】
【化２８】
2010006717.tif 000034
［スキーム中、Ｒ５’はトリアルキルシリル基であり、Ｒ８’およびＲ９’は置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル基であり、ＲａおよびＲｂは前述の通りである］
【０１２６】
化合物（１４）は化合物（９）を溶媒中、塩基存在下アルキルハライドと反応させることで合成することができる。
溶媒の具体例としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルがあげられ、塩基の具体例としては、ヘキサメチルジシラザンリチウム塩、ナトリウムアミドがあげられ、アルキルハライドの具体例としては、ヨウ化メチルが挙げられる。反応温度は−７８℃から溶媒の沸点、好ましくは室温から溶媒の沸点である。
【０１２７】
化合物（１５）は化合物（１４）を溶媒中、塩基存在下トリアルキルシリルハライドと反応させることで合成することができる。
【０１２８】
溶媒の具体例としては、テトラヒドロフランがあげられ、塩基の具体例としては、ヘキサメチルジシラザンリチウム塩があげられ、トリアルキルシリルハライドの具体例としては、トリメチルシリルクロリドが挙げられる。反応温度は−７８℃から溶媒の沸点である。
【０１２９】
化合物（１０ａ）は化合物（１５）を溶媒中、塩基存在下、ＲｂＣ（＝Ｏ）Ｘ’で表されるカルボン酸誘導体と反応させることで合成することができる。
【０１３０】
溶媒の具体例としてはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルがあげられ、塩基の具体例としてはメチルリチウムがあげられ、ＲｂＣ（＝Ｏ）Ｘ’で表されるカルボン酸誘導体のＸ’は、ハロゲン原子であり、具体的には、塩素原子が挙げられる。
【０１３１】
ＲｂＣ（＝Ｏ）Ｘ’で表されるカルボン酸誘導体の具体例としてはアセチルクロリドが挙げられる。反応温度は−７８℃から溶媒の沸点である。
【０１３２】
化合物（１１ａ）は化合物（１０ａ）を溶媒中、ヒドラジンまたはヒドラジン水和物と反応させることで合成することができる。
【０１３３】
溶媒の具体例としてはエタノール、メタノール等が挙げられる。反応温度は−７８℃から溶媒の沸点、好ましくは室温から溶媒の沸点である。
【０１３４】
化合物（１２ｄ）は化合物（１１ａ）を溶媒中、塩基存在下にアルキルハライドと反応させることで合成することができる。
【０１３５】
溶媒の具体例としては、アセトニトリル等があげられ、塩基の具体例としては炭酸セシウム等が挙げられる。反応温度は−７８℃から溶媒の沸点、好ましくは室温から溶媒の沸点である。
【０１３６】
化合物（１３ｄ）は化合物（１２ｄ）を溶媒中、酸存在下に反応させることで合成することができる。同様に、化合物（１３ｅ）は化合物（１１ａ）を溶媒中、酸存在下に反応させることで合成することができる。
【０１３７】
溶媒の具体例としてはアセトン等があげられ、酸の具体例としては０．１〜６ｍｏｌ／Ｌ塩酸、好ましくは１ｍｏｌ／Ｌ塩酸等が挙げられる。反応温度は室温から溶媒の沸点である。
【０１３８】
［製造法１−５］
化合物（１３ｆ）は、Ｓｃｈｅｍｅ  １−５記載の方法で合成することができる。
【０１３９】
【化２９】
2010006717.tif 000035
［スキーム中、Ｒ３’’およびＲ４’’は水素原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル基、置換されていてもよいフェニルスルホニル基、または隣接する窒素原子と一緒になって環（好ましくは、置換されていてもよい、５〜１０員、好ましくは５員または６員の複素環基、例えば非芳香族複素環または芳香族複素環を形成していてもよい）であり、ＰＧは保護基を表し、Ｒａ’は置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、置換されていてもよいフェニルスルホニル基、置換されていてもよいフェニルＣ１−Ｃ６アルキル基または置換されていてもよいフェニル基を表し、Ｒｂは前述の通りである］
【０１４０】
化合物（１２ｆ）は、化合物（１２ｅ）を溶媒中、メシルクロリドと反応させることで合成することができる。
【０１４１】
化合物（１２ｇ）は、化合物（１２ｆ）を溶媒中、２級アミンと反応させることで合成することができる。
【０１４２】
２級アミンの具体例としては、ピロリジン、ピペリジン、３−ピロリン、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミン、Ｎ−ベンジル−Ｎ−ｎ−プロピルアミン、Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプロピルアミン、Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−メチルアミン、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジルメチル）アミン、Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−メチルアミン、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メチルアミン、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミン、Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−メチルアミン、Ｎ−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−メチルアミンが挙げられる。
【０１４３】
化合物（１２ｈ）は、化合物（１２ｅ）を溶媒中、光延条件で、アミンと反応させることで合成することができる。光延条件の具体例は、アゾジカルボン酸ジエチル、トリフェニルホスフィンがあげられ、溶媒の具体例はテトラヒドロフランがあげられる。アミンの具体例は、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ニトロフェニルスルホニル）アミン等があげられる。
【０１４４】
化合物（１２ｉ）は、化合物（１２ｆ）を溶媒中、１級アミンと反応させることで合成することができる。
【０１４５】
１級アミンの具体例としては、ベンジルアミン等があげられる。反応温度は−７８℃から溶媒の沸点、好ましくは室温から溶媒の沸点である。
【０１４６】
また、化合物（１２ｉ）は、化合物（１２ｈ）を溶媒中、脱保護することにより合成することができる。ＰＧが２−ニトロフェニルスルホニル基のとき、チオフェノールおよび塩基存在下、反応させることにより合成することができる。溶媒の具体例としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等があげられ、塩基の具体例としては、炭酸カリウム等があげられる。
【０１４７】
化合物（１２ｇ）は、化合物（１２ｉ）を塩基存在下にアルキルハライド、アルキルハライド塩酸塩、フェニルスルホニル  クロリドまたはアルキルメタンスルホネートと反応させることで合成することができる。
【０１４８】
アルキルハライドまたはアルキルハライド塩酸塩の具体例としては、１−ブロモプロパン等があげられ、溶媒の具体例としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等があげられ、塩基の具体例としてはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。反応温度は−７８℃から溶媒の沸点、好ましくは室温から溶媒の沸点である。
【０１４９】
化合物（１３ｆ）は、化合物（１２ｇ）を溶媒中、酸存在下に反応させることで合成することができる。
【０１５０】
溶媒の具体例としてはアセトン等があげられ、酸の具体例としては０．１〜６ｍｏｌ／Ｌ塩酸、好ましくは１ｍｏｌ／Ｌ塩酸等が挙げられる。反応温度は室温から溶媒の沸点である。
【０１５１】
［製造法１−６］
化合物（１３ｇ）または化合物（１３ｈ）はＳｃｈｅｍｅ  １−６記載の方法で合成することができる。
【０１５２】
【化３０】
2010006717.tif 000036
［スキーム中、Ｒａ’、Ｒｂ、Ｒ３’’およびＲ４’’は前述の通りであり、Ｒ５’’は置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル基である］
【０１５３】
化合物（１２ｊ）は、化合物（１２ｉ）を溶媒中、塩基存在下に反応させることで合成することができる。溶媒の具体例としてはメタノール、エタノール等があげられ、塩基の具体例としては０．１〜６ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム、好ましくは１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム等が挙げられる。反応温度は室温から溶媒の沸点である。
【０１５４】
化合物（１２ｋ）は、化合物（１２ｊ）を溶媒中、縮合剤存在下、各種アミンと反応させることで合成することができる。アミンの具体例としては、ジメチルアミン、ベンジルアミン等が挙げられる。縮合剤の具体例としては、ＷＳＣ（水溶性カルボジイミド）およびＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン、またはオキサリル  クロリド等があげられる。溶媒の具体例としてはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン等があげられる。
【０１５５】
化合物（１２ｌ）は化合物（１２ｊ）を溶媒中、縮合剤存在下、各種アルコールと反応させることで合成することができる。アルコールの具体例としては、エタノール等が挙げられる。縮合剤の具体例としては、オキサリルクロリド等があげられる。溶媒の具体例としてはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン等があげられる。反応温度は−７８℃から溶媒の沸点、好ましくは室温から溶媒の沸点である。
【０１５６】
化合物（１３ｇ）は、化合物（１２ｋ）を溶媒中、酸存在下に反応させることで合成することができる。
【０１５７】
溶媒の具体例としてはアセトン等があげられ、酸の具体例としては０．１〜６ｍｏｌ／Ｌ塩酸、好ましくは１ｍｏｌ／Ｌ塩酸等が挙げられる。反応温度は室温から溶媒の沸点である。
【０１５８】
化合物（１３ｈ）は、化合物（１２ｌ）を溶媒中、酸存在下に反応させることで合成することができる。
【０１５９】
溶媒の具体例としてはアセトン等があげられ、酸の具体例としては０．１〜６ｍｏｌ／Ｌ塩酸、好ましくは１ｍｏｌ／Ｌ塩酸等が挙げられる。反応温度は室温から溶媒の沸点である。
【０１６０】
［製造法１−７］
化合物（１３−ｉ）はＳｃｈｅｍｅ  １−７記載の方法で合成することができる。
【化３１】
2010006717.tif 000037
［スキーム中、Ｒ５’’’は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル基または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル基であり、Ｒａ’、Ｒｂ、Ｒ３’’およびＲ４’’は前述の通りである］
【０１６１】
化合物（１２ｎ）は、化合物（１２ｊ）を溶媒中、塩基存在下、Ｒ５’’’Ｃ（＝Ｏ）Ｘ’で表されるカルボン酸誘導体と反応させることにより合成することができる。Ｒ５’’’Ｃ（＝Ｏ）Ｘ’のＸ’は、ハロゲン原子であり、具体的には、塩素原子が挙げられる。Ｒ５’’’Ｃ（＝Ｏ）Ｘ’で表されるカルボン酸誘導体の具体例としては、イソブチル クロロカルボネート等があげられる。塩基の具体例としては、Ｎ−メチルモルホリン等があげられ、溶媒の具体例としては、テトラヒドロフラン等があげられる。
【０１６２】
化合物（１２ｏ）は、化合物（１２ｎ）を溶媒中、還元剤存在下に反応させることで合成することができる。溶媒の具体例としてはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等があげられ、還元剤の具体例としては水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム等が挙げられる。反応温度は−７８℃から溶媒の沸点、好ましくは室温から溶媒の沸点である。
【０１６３】
化合物（１２ｐ）は、化合物（１２ｏ）を溶媒中、酸化剤と反応させることで合成することができる。酸化剤の具体例としては、デス・マーチンペルヨージナンなどがあげられる。溶媒の具体例としてはジクロロメタン等があげられる。反応温度は−７８℃から溶媒の沸点、好ましくは室温から溶媒の沸点である。
【０１６４】
化合物（１２ｑ）は、化合物（１２ｐ）を溶媒中、還元剤存在下アミンと反応させることで合成することができる。溶媒の具体例としては、テトラヒドロフラン等があげられ、アミンの具体例としてはＮ−メチルベンジルアミン等があげられ、還元剤の具体例としては、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。反応温度は−７８℃から溶媒の沸点、好ましくは室温から溶媒の沸点である。
【０１６５】
化合物（１３ｉ）は、化合物（１２ｑ）を溶媒中、酸存在下に反応させることで合成することができる。
【０１６６】
溶媒の具体例としてはアセトン等があげられ、酸の具体例としては０．１〜６ｍｏｌ／Ｌ塩酸、好ましくは１ｍｏｌ／Ｌ塩酸等が挙げられる。反応温度は室温から溶媒の沸点である。
【０１６７】
［製造法１−８］
化合物（１３−ｊ）はＳｃｈｅｍｅ  １−８記載の方法で合成することができる。
【化３２】
2010006717.tif 000038
［スキーム中、ＰＧは保護基を表し、Ｒａ’’は置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル基、置換されていてもよいアミノＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよい複素環Ｃ１−Ｃ６アルキル基または置換されていてもよい複素環基であり、Ｒ１５’は置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル基または置換されていてもよいフェニルＣ１−Ｃ６アルキル基であり、Ｒｂは前述の通りである］
【０１６８】
化合物（１２ｓ）は、ＰＧがベンジル基またはベンジルオキシカルボニル基のとき、化合物（１２ｒ）を溶媒中、Ｐｄ−Ｃ存在下、水素雰囲気下反応させることで合成することができる。溶媒の具体例としては、メタノール、エタノール等があげられる。反応温度は−７８℃から溶媒の沸点、好ましくは室温から溶媒の沸点である。
【０１６９】
化合物（１２ｓ）は、ＰＧが２−ニトロフェニルスルホニル基のとき、化合物（１２ｒ）を溶媒中、塩基存在下、チオフェノールと反応させることで合成することができる。溶媒の具体例としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等があげられ、塩基の具体例としては炭酸カリウム等があげられる。反応温度は−７８℃から溶媒の沸点、好ましくは室温から溶媒の沸点である。
【０１７０】
化合物（１２ｔ）は、化合物（１２ｓ）を溶媒中、アルキルハライドと反応させることで合成することができる。
アルキルハライドの具体例としては、ヨードメタン等があげられる。
【０１７１】
化合物（１３ｊ）は、化合物（１２ｔ）を溶媒中、酸存在下に反応させることで合成することができる。
【０１７２】
溶媒の具体例としてはアセトン等があげられ、酸の具体例としては０．１〜６ｍｏｌ／Ｌ塩酸、好ましくは１ｍｏｌ／Ｌ塩酸等が挙げられる。反応温度は室温から溶媒の沸点である。
【０１７３】
［製造例１−９］
化合物（１３−ｋ）はＳｃｈｅｍｅ  １−９記載の方法で合成することができる。
【化３３】
2010006717.tif 000039
［スキーム中、Ｒ５’’’’は置換されていてもよいフェニル基または置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル基であり、Ｒａ’およびＲｂは前述の通りである］
【０１７４】
化合物（１２ｕ）は、化合物（１２ｅ）を溶媒中、塩基存在下アルキルハライドと反応させることで、または光延条件でフェノールと反応させることで合成することができる。
溶媒の具体例はテトラヒドロフラン等があげられ、アルキルハライドの具体例としてはヨードメタン等があげられる。塩基の具体例としては水素化ナトリウム等があげられ、反応温度は−７８℃から溶媒の沸点、好ましくは室温から溶媒の沸点である。光延条件の具体例は、アゾジカルボン酸ジエチルおよびトリフェニルホスフィンの組み合わせがあげられる。
【０１７５】
化合物（１３ｋ）は、化合物（１２ｕ）を溶媒中、酸存在下に反応させることで合成することができる。溶媒の具体例としてはアセトン等があげられ、酸の具体例としては０．１〜６ｍｏｌ／Ｌ塩酸、好ましくは１ｍｏｌ／Ｌ塩酸等が挙げられる。反応温度は室温から溶媒の沸点である。
【０１７６】
［製造法２−１］
化合物（１８）、（１９）、（１９ａ）、（１９ｂ）、（２２）、（２３）、（２３ａ）、（２３ｂ）は、Ｓｃｈｅｍｅ  ２−１記載の方法で合成できる。
【化３４】
2010006717.tif 000040
［スキーム中、Ｒａ，Ｒｂ，Ｒ８およびＲ９は前述の通りである］
【０１７７】
化合物（１６）および化合物（２０）は、化合物（１３ａ）ないし（１３ｋ）［以下、化合物（１３）］を溶媒中、マロノニトリル、硫黄、塩基と反応させることで合成することができる。
【０１７８】
溶媒の具体例としてはテトラヒドロフラン、エタノール等が挙げられる。塩基の具体例としては、モルホリン、ジメチルアミン等があげられる。反応温度は−７８℃から溶媒の沸点、好ましくは室温から溶媒の沸点である。反応時間は１０分〜２４時間である。
【０１７９】
化合物（１６）と化合物（２０）は精製することによって分離することができる。
化合物（１７）は化合物（１６）を濃硫酸中、反応させることで合成することができる。同様に、化合物（２１）は化合物（２０）を濃硫酸中、反応させることで合成することができる。
【０１８０】
本反応は無溶媒で行うことができ、反応温度は室温から溶媒の沸点である。反応時間は１時間〜４日である。
【０１８１】
化合物（１７）と化合物（２１）は精製することによって分離することができる。
化合物（１８）は化合物（１７）を溶媒中、酸存在下、ナトリウム  シアネートまたはカリウム  シアネートと反応させることで合成することができる。
【０１８２】
同様に、化合物（２２）は化合物（２１）を溶媒中、酸存在下、ナトリウム  シアネートまたはカリウム  シアネートと反応させることで合成することができる。
【０１８３】
溶媒の具体例としては酢酸、水、トルエンなどがあげられ、酸の具体例としては、酢酸、トリフルオロ酢酸などが挙げられる。反応温度は−７８℃から溶媒の沸点、好ましくは室温から溶媒の沸点である。反応時間は１時間〜２４時間である。
【０１８４】
化合物（１９ａ）は溶媒に酢酸を使用したときに化合物（１８）とともに生成し、精製することによって化合物（１８）と分離することができる。同様に、化合物（２３ａ）は溶媒に酢酸を使用したときに化合物（２２）とともに生成し、精製することによって化合物（２２）と分離することができる。
【０１８５】
化合物（１９ｂ）はＲ８およびＲ９が水素原子のとき、溶媒にトルエンを使用したときに化合物（１８）とともに生成し、精製することによって化合物（１８）と分離することができる。同様に、化合物（２３ｂ）は溶媒にトルエンを使用したときに化合物（２２）とともに生成し、精製することによって化合物（２２）と分離することができる。
化合物（１８）と化合物（２２）は精製することによって分離することができる。
【０１８６】
［製造法２−２］
化合物（１８ｃ）および化合物（２２ｃ）はＳｃｈｅｍｅ  ２−２  記載の方法で合成することができる。
【化３５】
2010006717.tif 000041
［スキーム中、ＰＧは保護基を表し、Ｒａ’，Ｒｂ，Ｒ３’’、Ｒ４’’，Ｒ８およびＲ９は前述の通りである］
【０１８７】
化合物（２２ｂ）は化合物（２２ａ）を溶媒中、チオフェノールおよび塩基存在下、脱保護したのち、アルキルハライドと反応することにより合成することができる。
【０１８８】
溶媒の具体例としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等があげられれ、塩基の具体例としては、炭酸カリウム等があげられる。
【０１８９】
アルキルハライドの具体例としては、（２−ブロモエチル）ベンゼン、２−メトキシベンジル  クロリド、２−メチルベンジル  クロリド、２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エチル  ブロミド等があげられる。反応温度は−７８℃から溶媒の沸点、好ましくは室温から溶媒の沸点である。反応時間は１時間〜２４時間である。
【０１９０】
［製造法２−３］
化合物（１８ｅ）および化合物（２２ｅ）はＳｃｈｅｍｅ  ２−３  記載の方法で合成することができる。
【化３６】
2010006717.tif 000042
［スキーム中、Ｒａ’、Ｒｂ、Ｒ５’’，Ｒ８およびＲ９は前述の通りである］
【０１９１】
化合物（２２ｅ）および化合物（１８ｅ）は、化合物（２２ｄ）および化合物（１８ｄ）を溶媒中、塩基存在下に反応させることで合成することができる。
【０１９２】
溶媒の具体例としてはメタノール、エタノール等があげられ、塩基の具体例としては０．１〜６ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム、好ましくは１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム等が挙げられる。反応温度は室温から溶媒の沸点である。
【０１９３】
［製造法３］
化合物（２４）または化合物（２５）はＳｃｈｅｍｅ  ３  記載の方法で合成することができる。
【化３７】
2010006717.tif 000043
［スキーム中、Ｒａ，Ｒｂ，Ｒ８およびＲ９は前述の通りであり、Ｒ６’は置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル基または置換されていてもよいフェニルＣ１−Ｃ６アルキル基である］
【０１９４】
化合物（２４）は化合物（１７）を溶媒中、Ｒ６’ＣＯＹ’で表されるカルボン酸誘導体と反応させることにより合成することができる。同様に、化合物（２５）は化合物（２１）を溶媒中、カルボン酸誘導体と反応させることにより合成することができる。
【０１９５】
溶媒の具体例としてはピリジンがあげられ、Ｒ６’ＣＯＹ’のＹ’は、ハロゲン原子、置換されていてもよいアシロキシ基であり、具体的には、塩素原子、アセトキシ基またはベンゾキシ基があげられ、Ｒ６’ＣＯＹ’で表されるカルボン酸誘導体の具体例としてはベンゾイルクロリド、無水酢酸が挙げられる。反応温度は−７８℃から溶媒の沸点、好ましくは室温から溶媒の沸点である。反応時間は１時間〜２４時間である。
【０１９６】
［製造法４］化合物（２６）〜（２８）はＳｃｈｅｍｅ  ４  記載の方法で合成することができる。
【化３８】
2010006717.tif 000044
［スキーム中、Ｒｂ，Ｒ８およびＲ９は前述の通りであり、Ｒ７’は置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル基または置換されていてもよいフェニルＣ１−Ｃ６アルキル基である］
【０１９７】
化合物（２６）は化合物（１６’）または化合物（２０’）を溶媒中、Ｒ7’ＣＯＺ’で表されるカルボン酸誘導体と反応させることにより合成することができる。
【０１９８】
溶媒の具体例としてはピリジンがあげられ、Ｒ7’ＣＯＺ’のＺ’はハロゲン原子、置換されていてもよいアシロキシ基であり、具体的には、塩素原子、アセトキシ基が挙げられる。Ｒ7’ＣＯＺ’で表されるカルボン酸誘導体の具体例としてはベンゾイルクロリド、無水酢酸があげられ、好ましくは化合物（１６’）または化合物（２０’）に対して２等量以上用いる。反応温度は−７８℃から溶媒の沸点、好ましくは室温から溶媒の沸点である。反応時間は１時間〜３日間である。
【０１９９】
化合物（２８）は化合物（２６）を溶媒中、塩基存在下反応させることにより合成することができる。
【０２００】
塩基の具体例としては、好ましくは１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウムがあげられ、溶媒の具体例としては、メタノールが挙げられる。
【０２０１】
化合物（２７）は化合物（１６’）または化合物（２０’）を溶媒中、Ｒ7’ＣＯＺ’で表されるカルボン酸誘導体と反応させることにより合成することができる。
【０２０２】
溶媒の具体例としては酢酸エチルまたはテトラヒドロフランがあげられ、Ｒ7’ＣＯＺ’のＺはハロゲン原子、置換されていてもよいアシロキシ基であり、具体的には、塩素原子、アセトキシ基が挙げられる。
【０２０３】
Ｒ7’ＣＯＺ’で表されるカルボン酸誘導体の具体例としてはアセチルクロリドがあげられ、好ましくは化合物（１６’）または化合物（２０’）に対して１等量〜２等量用いる。反応温度は−７８℃から溶媒の沸点、好ましくは室温から溶媒の沸点である。反応時間は１時間〜２４時間である。
【０２０４】
［製造法５］
【化３９】
2010006717.tif 000045
［スキーム中、Ｒａ’’’は置換されていてもよいフェニル基または置換されていてもよいフェニルＣ１−Ｃ６アルキル基である］
【０２０５】
化合物（３１）はＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，Ｖｏｌ．３２，Ｎｏ．１，１９９１，４１−７２を参照して合成することができる。
【０２０６】
化合物（３２）は化合物（３１）を溶媒中、オキシ塩化リンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと反応させることで合成することができる。
【０２０７】
溶媒の具体例としてはジクロロメタンが挙げられる。反応温度は−７８℃から溶媒の沸点、好ましくは室温から溶媒の沸点である。反応時間は１時間〜２４時間である。
【０２０８】
化合物（３３）は化合物（３２）を溶媒中、塩基存在下、ヒドロキシルアミン１塩酸塩と反応させることで合成することができる。
【０２０９】
溶媒の具体例は、エタノールがあげられ、塩基の具体例としては、酢酸ナトリウムが挙げられる。反応温度は−７８℃から溶媒の沸点、好ましくは室温から溶媒の沸点である。反応時間は１時間〜２４時間である。
化合物（３４）は化合物（３３）を無水酢酸およびピリジン中で反応させることで合成することができる。
【０２１０】
反応温度は−７８℃から溶媒の沸点、好ましくは室温から溶媒の沸点である。反応時間は１時間〜２４時間である。
【０２１１】
化合物（３５）は化合物（３４）を溶媒中、塩基存在下、２−メルカプトアセトアミドと反応させることで合成することができる。
【０２１２】
溶媒の具体例としては、エタノールがあげられ、塩基の具体例としては、ナトリウムメチラートが挙げられる。
【０２１３】
反応温度は−７８℃から溶媒の沸点、好ましくは室温から溶媒の沸点である。反応時間は１時間〜２４時間である。マイクロウエーブ反応装置を利用しても合成することができる。
【実施例】
【０２１４】
（製造例１）
（Ｚ）−７−（ヒドロキシメチレン）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン  （１−ａ）
【化４０】
2010006717.tif 000046
【０２１５】
メチルホルメート (4.6g) のテトラヒドロフラン (10 mL)、メタノール (50 mL) 混合溶液に、0℃で水素化ナトリウム 60% (1.84 g) を加えて30分攪拌した。これに、１，４−シクロヘキサンジオン モノエチレン ケタール (6.2 g) のテトラヒドロフラン (20 mL) 溶液を加え、室温で１時間、さらに1.5 時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮した後、10 % 水酸化ナトリウム水溶液を加え、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。水層に１mol/L塩酸を加えてpH 4に調整し、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧濃縮したのち、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題化合物を5.8 g得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ14.40 (brs, 1H), 8.52 (s, 1H), 4.00 (s, 4H), 2.00-3.00 (m, 4H), 1.87 (t, J = 6.9 Hz, 2 H).
【０２１６】
（製造例２）
６，７−ジヒドロインダゾール−５（４Ｈ）−オン  エチレン  アセタール  （２−ａ）
【化４１】
2010006717.tif 000047
【０２１７】
（Ｚ）−７−（ヒドロキシメチレン）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（１−ａ） (5.8 g) の メタノール (30 mL) 溶液に、氷冷下ヒドラジン１水和物 (1.0 g) を加えて1時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題化合物を2.48 g得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (s, 1H), 4.04-4.01 (m, 4H), 2.87 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.79 (s, 2H), 1.99 (t, J = 6.6 Hz, 2 H).
【０２１８】
（製造例３）
１−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５（４Ｈ）−オン  エチレン  アセタール
２−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５（４Ｈ）−オン  エチレン  アセタール  （３−ａ）
【化４２】
2010006717.tif 000048
【０２１９】
６，７−ジヒドロインダゾール−５（４Ｈ）−オン  エチレン  アセタール  （２−ａ）(2.15 g) のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (5mL) 溶液に、0℃にて水素化ナトリウム 60% (570 mg) を加え、30 分 攪拌した。これにヨウ化メチル (2.02 g) を加え、室温にて12時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧濃縮して、標題化合物を位置異性体混合物として3.2 g得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.04 (s, 1H), 4.02-3.97 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 2.76-2.71 (m, 4H), 2.00-1.93 (m, 2H).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.19 (s, 1H), 4.02-3.97 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 2.84 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.72 (s, 2H), 2.00-1.93 (m, 2H).
【０２２０】
６，７−ジヒドロインダゾール−５（４Ｈ）−オン  エチレン  アセタール（２−ａ）およびヨウ化メチルの代わりに下記の原料を用いて、製造例３と同様に以下の化合物を合成した。
【０２２１】
【表１】
2010006717.tif 000049
2010006717.tif 000050
【０２２２】
（製造例４）
１−（４−フルオロベンジル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５（４Ｈ）−オン  エチレン  アセタール
２−（４−フルオロベンジル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５（４Ｈ）−オン  エチレン  アセタール
（４−ａ）
【０２２３】
【化４３】
2010006717.tif 000051
【０２２４】
６，７−ジヒドロインダゾール−５（４Ｈ）−オン  エチレン  アセタール （２−ａ） (760 mg) のアセトニトリル (5mL) 溶液に、４−フルオロベンジル ブロミド (1.2 g) および、炭酸セシウム(2.74 g) を加え、80℃で2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウム乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにて精製して、標題化合物を位置異性体混合物として1.02 g 得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.29 (s, 1H), 7.23-6.97 (m, 4H), 5.16 (s, 2H), 4.02 (s, 4H), 2.76 (s, 2H), 2.66 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 1.94 (t, J = 6.8 Hz, 2 H).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.26 (s, 1H), 7.23-6.97 (m, 4H), 5.16 (s, 2H), 4.02 (s, 4H), 2.88 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.76 (s, 2H), 1.98 (t, J = 6.8 Hz, 2 H).
【０２２５】
６，７−ジヒドロインダゾール−５（４Ｈ）−オン  エチレン  アセタールおよび４−フルオロベンジル ブロミドの代わりに下記の原料を用いて、製造例４と同様に以下の化合物を合成した。
【表２】
2010006717.tif 000052
2010006717.tif 000053
2010006717.tif 000054
2010006717.tif 000055
2010006717.tif 000056
2010006717.tif 000057
2010006717.tif 000058
2010006717.tif 000059
2010006717.tif 000060
2010006717.tif 000061
2010006717.tif 000062
2010006717.tif 000063
【０２２６】
（製造例５）
２−（４−アミノベンジル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５（４Ｈ）−オン  エチレン  アセタール
１−（４−アミノベンジル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５（４Ｈ）−オン  エチレン  アセタール
（５−ａ）
【化４４】
2010006717.tif 000064
【０２２７】
２−（４−ニトロベンジル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５（４Ｈ）−オン  エチレン  アセタールおよび１−（４−ニトロベンジル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５（４Ｈ）−オン  エチレン  アセタールの混合物（４−ｃ） (1.33 g) のエタノール (15 mL)、酢酸エチル(5 mL)溶液に、10% Pd-C (120 mg) を加え、水素雰囲気下２時間撹拌した。Pd-C をセライトろ過で濾別したのち、濾液を減圧濃縮して、標題化合物を位置異性体混合物として1.21 g 得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30-6.90 (m, 3H), 6.65 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.04-3.98 (m, 4H), 2.88 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.74 (s, 2H), 1.97 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.30-6.90 (m, 3H), 6.62 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.05-3.98 (m, 4H), 2.74 (s, 2H), 2.67 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.92 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
【０２２８】
（製造例６）
２−（４−ジメチルアミノベンジル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５（４Ｈ）−オン  エチレン  アセタール
１−（４−ジメチルアミノベンジル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５（４Ｈ）−オン  エチレン  アセタール
（６−ａ）
【化４５】
2010006717.tif 000065
【０２２９】
２−（４−アミノベンジル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５（４Ｈ）−オン  エチレン  アセタールおよび１−（４−アミノベンジル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５（４Ｈ）−オン  エチレン  アセタールの混合物（５−ａ） (740 mg) のテトラヒドロフラン (6 mL) 溶液に、37% ホルムアルデヒド (0.9 mL) および、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (1.57 g) を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて，酢酸エチルで抽出した。有機層を水，飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０(商品名)、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製して、標題化合物を位置異性体混合物として350 mg 得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 6.99 (s, 1H), 6.68 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 5.09 (s, 2H), 4.03-3.96 (m, 4H), 2.94 (s, 6H), 2.88 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.74 (s, 2H), 1.96 (t, J = 6.8 Hz, 2 H).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.25 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 6.66 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 5.10 (s, 2H), 4.03-3.96 (m, 4H), 2.91 (s, 6H), 2.72 (s, 2H), 2.68 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 1.92 (t, J = 6.8 Hz, 2 H).
【０２３０】
（製造例７）
７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン  （７−ａ）
【化４６】
2010006717.tif 000066
【０２３１】
アルゴン雰囲気、氷冷下、１，４−シクロヘキサンジオン  モノエチレンケタール (4.1 g) のテトラヒドロフラン (30 mL) 溶液に、ヘキサメチルジシラザンリチウム塩 1.08 mol/Lテトラヒドロフラン溶液 (26.3 mL) を加えた。15 分後、ヨウ化メチル (1.77 mL) のテトラヒドロフラン (5 mL) 溶液を加えて更に１時間撹拌した。 反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して標題化合物を 2.87 g 得た。
1H-NMR  (400 MHz, CDCl3) δ 4.07-4.01 (m, 4H), 2,77-2.61 (m, 2H), 2.37 (dq, J = 14.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 2.10-1.89 (m, 3H), 1.75 (t, J = 12.0 Hz, 1H).
【０２３２】
（製造例８）
９−メチル−８−トリメチルシラニルオキシ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン  （８−ａ）
【化４７】
2010006717.tif 000067
【０２３３】
アルゴン雰囲気下、７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（７−ａ） (1.16 g) のテトラヒドロフラン (15 mL) 溶液に、−78℃でヘキサメチルジシラザンリチウム塩 1.6 mol/Lテトラヒドロフラン溶液 (5.11 mL) を加えた。10 分後、トリメチルシリル  クロリド (8.89 mg) 加えて更に２時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ｎ−ペンタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して標題化合物を 1.39 g 得た。
1H-NMR  (400 MHz, CDCl3) δ 4.67 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 4.01-3.92 (m, 4H), 2.50-2.34 (m, 2H), 2.22-2.14 (m, 1H), 1.93-1.86 (m, 1H), 1.60-1.52 (m, 1H), 1.06 (s, 3H), 0.19 (s, 9H).
【０２３４】
（製造例９）
（Ｚ）−７−（１−ヒドロキシエチリデン）−９−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン  （９−ａ）
【化４８】
2010006717.tif 000068
【０２３５】
アルゴン雰囲気下９−メチル−８−トリメチルシラニルオキシ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン（８−ａ） (202 mg) のテトラヒドロフラン (4 mL) 溶液に、−78℃でメチルリチウム 1.07 mol/L ジエチルエーテル 溶液(0.856 mL) を滴下した。10 分後、アセチル  クロリド (88.9 mg)を加えた。反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して標題化合物を54 mg 得た。
1H-NMR  (400 MHz, CDCl3) δ 4.08-3.98 (m, 4H), 2.80-2.73 (m, 1H), 2.66-2.48 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.10-1.92 (m, 2H), 1.65 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 1.24 (d, J = 12.0 Hz, 3H).
【０２３６】
（製造例１０）
３，７−ジメチル−６，７−ジヒドロインダゾール−５（４Ｈ）−オン  エチレン  アセタール  （１０−ａ）
【化４９】
2010006717.tif 000069
【０２３７】
（Ｚ）−７−ヒドロキシエチリデン−９−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（９−ａ） (54.3 mg) のメタノール (2 mL) 溶液に、ヒドラジン１水和物 (0.5 mL) を加えた。反応液を70℃ で20 分 撹拌した後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して標題化合物を 38 mg 得た。
1H-NMR  (400 MHz, CDCl3) δ 9.20-8.00 (bs, 1H), 4.09- 3.97 (m, 4H), 3.13-3.04 (m, 1H), 2.66 (s, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.01 (dd, J = 12.2 Hz, 5.6 Hz, 1H), 1.67 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
【０２３８】
（製造例１１）
７，７−ジメチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン  （１１−ａ）
【化５０】
2010006717.tif 000070
【０２３９】
アルゴン雰囲気下、ナトリウムアミド (4.12 g) のテトラヒドロフラン(20 mL) 溶液に、室温にて１，４−シクロヘキサンジオン  モノエチレンケタール (4 g) のテトラヒドロフラン (20 mL) 溶液を加え、30 分後、0℃にてヨウ化メチル (7.5 g) を加えて更に１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して標題化合物を 1.02 g 得た。
1H-NMR  (400 MHz, CDCl3) δ4.00 (s, 4H), 2.58 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.00 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.89 (s, 2H), 1.17 (s, 6H).
【０２４０】
（製造例１２）
９，９−ジメチル−８−トリメチルシラニルオキシ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン  （１２−ａ）
【化５１】
2010006717.tif 000071
【０２４１】
アルゴン雰囲気下７，７−ジメチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（１１−ａ） (940 mg) のテトラヒドロフラン (10 mL) 溶液に、−78℃でヘキサメチルジシラザン  リチウム塩 1.6 mol/Lテトラヒドロフラン溶液 (3.83 mL) を加え、10 分後、トリメチルシリル  クロリド (665 mg) 加えて更に2時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ｎ−ペンタンで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して標題化合物を 1.20 g 得た。
1H-NMR  (400 MHz, CDCl3) δ 4.55 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 3.95 (s, 4H), 2.29 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 1.73 (s, 2H), 1.09 (s, 6H), 0.19 (s, 9H).
【０２４２】
（製造例１３）
９，９−ジメチル−（Ｚ）−７−（１−ヒドロキシエチリデン）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン  （１３−ａ）
【化５２】
2010006717.tif 000072
【０２４３】
アルゴン雰囲気下９，９−ジメチル−８−トリメチルシラニルオキシ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン（１２−ａ）(1.20 g) のテトラヒドロフラン (20 mL) 溶液に、−78℃でメチルリチウム 1.5 mol/Lジエチルエーテル溶液 (3.45 mL) を滴下し、10 分後、アセチル  クロリド (0.336 mL) を加えた。反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して標題化合物を228 mg 得た。
1H-NMR  (400 MHz, CDCl3) δ4.03-3.98 (m, 4H), 2.59 (s, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.05 (s, 1H), 1.79 (s, 2H), 1.28 (s, 6H).
【０２４４】
（製造例１４）
３，７，７−トリメチル−６，７−ジヒドロインダゾール−５（４Ｈ）−オン  エチレン  アセタール  （１４−ａ）
【化５３】
2010006717.tif 000073
【０２４５】
７，７−ジメチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（１３−ａ） (228 mg) のメタノール (4 mL) 溶液に、ヒドラジン１水和物 (1 mL) を加えた。反応液を70℃ で20 分 撹拌した後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して標題化合物を 38 mg 得た。
1H-NMR  (400 MHz, CDCl3) δ9.68-8.11 (bs, 1H), 4.01 (s, 4H), 2.66 (s, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.85 (s, 2H), 1.35 (s, 6H).
【０２４６】
（製造例１５）
３−エチル−６，７−ジヒドロインダゾール−５（４Ｈ）−オン  エチレン  アセタール  （１５−ａ）
【化５４】
2010006717.tif 000074
【０２４７】
１，４−シクロヘキサンジオン  モノエチレン  ケタール (800 mg) のトルエン (10 mL) 溶液に、氷冷下ヘキサメチルジシラザンリチウム塩 1.6 mol/L テトラヒドロフラン溶液 (3.4 mL) を加え、5 分後、プロピオニル  クロリド (370 mg) のトルエン (3 mL) 溶液を加えて更に10 分 撹拌した。 反応液に酢酸 (3mL) を加えた後、テトラヒドロフラン (5 mL)、エタノール (5 mL) で希釈し、ヒドラジン１水和物 (3 mL) を加えた。反応液を80℃ で30 分撹拌した後、１mol/L水酸化ナトリウムを加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した，溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して標題化合物を 460 mg 得た。
1H-NMR  (400 MHz, CDCl3) δ4.07-4.00 (m, 4H), 2.83 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.70 (s, 2H), 2.58 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.97 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3 H).
【０２４８】
プロピオニル  クロリドの代わりに下記の原料を用いて、製造例１５と同様に以下の化合物を合成した。
【０２４９】
【表３】
2010006717.tif 000075
2010006717.tif 000076
2010006717.tif 000077
2010006717.tif 000078
2010006717.tif 000079
2010006717.tif 000080
【０２５０】
（製造例１６）
１−（２−ヒドロキシ）エチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５（４Ｈ）−オン  エチレン  アセタール
２−（２−ヒドロキシ）エチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５（４Ｈ）−オン  エチレン  アセタール
（１６−ａ）
【化５５】
2010006717.tif 000081
【０２５１】
（Ｚ）−７−（ヒドロキシメチレン）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（１−ａ） (21.6 g) のエタノール (400 mL) 溶液に、0℃で２−ヒドロキシエチルヒドラジン (10 g) を加えて室温で１２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣に飽和食塩水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題化合物を位置異性体混合物として19.4 g得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.25 (s, 1H), 4.16-3.90 (m, 8H), 2.80-2.73 (m, 4H), 2.01-1.95 (m, 2H).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.14 (s, 1H), 4.16-4.11 (m, 2H), 4.02 (s, 4H), 3.97-3.90 (m, 2H), 2.85  (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.77 (s, 2H), 1.98 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
【０２５２】
（製造例１７）
１−（２−メチルスルホニルオキシ）エチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５（４Ｈ）−オン  エチレン  アセタール
２−（２−メチルスルホニルオキシ）エチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５（４Ｈ）−オン  エチレン  アセタール
（１７−ａ）
【化５６】
2010006717.tif 000082
【０２５３】
１−（２−ヒドロキシ）エチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５（４Ｈ）−オン  エチレン  アセタールおよび２−（２−ヒドロキシ）エチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５（４Ｈ）−オン  エチレン  アセタールの混合物（１６−ａ） (1.62 g) のジクロロメタン (75 mL) 溶液に、氷冷下、メタンスルホニル  クロリド (0.62 mL) およびトリエチルアミン (1.51 mL) を加えたのち、室温で3 時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出したのち、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、標題化合物を位置異性体混合物として1.91 g得た。
Major isomer: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.18 (s, 1H), 4.55 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.34 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.02 (s, 4H), 2.86 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.77 (s, 2H), 1.98 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
Minor isomer: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.30 (s, 1H), 4.58 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.28 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.01 (s, 4H), 2.80 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.00 (t, J = 6.4 Hz, 2H).
【０２５４】
（製造例１８）
１−［２−（１−ピロリジニル）エチル］−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５（４Ｈ）−オン  エチレン  アセタール
２−［２−（１−ピロリジニル）エチル］−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５（４Ｈ）−オン  エチレン  アセタール
（１８−ａ）
【化５７】
2010006717.tif 000083
【０２５５】
１−（２−メチルスルホニルオキシ）エチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５（４Ｈ）−オン  エチレン  アセタールおよび２−（２−メチルスルホニルオキシ）エチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５（４Ｈ）−オン  エチレン  アセタールの混合物（１７−ａ） (509 mg) のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (25 mL) 溶液に、ピロリジン (0.56 mL) およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン (0.76 mL) を加え、60℃で19時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、標題化合物を位置異性体混合物として571 mg 得た。
Major isomer: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.16 (s, 1H), 4.16 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.05-4.01 (m, 4H), 2.90 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.91-2.85 (m, 2H), 2.77 (s, 2H), 2.60-2.48 (m, 4H), 1.98 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.83-1.71 (m, 4H).
Minor isomer: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.24 (s, 1H), 4.11 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.05-4.01 (m, 4H), 2.87 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.82-2.75 (m, 2H), 2.74 (s, 2H), 2.60-2.48 (m, 4H), 1.99 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.83-1.71 (m, 4H).
１７−ａおよびピロリジンの代わりに下記の原料を用いて、製造例１８と同様に以下の化合物を合成した。
【０２５６】
【表４】
2010006717.tif 000084
2010006717.tif 000085
2010006717.tif 000086
【０２５７】
（製造例１９）
６，７−ジヒドロインダゾール−５（４Ｈ）−オン  （１９−ａ）
【化５８】
2010006717.tif 000087
【０２５８】
６，７−ジヒドロインダゾール−５（４Ｈ）−オン  エチレン  アセタール（２−ａ） (2.48 g) の アセトン (30 mL) 溶液に、１mol/L塩酸 (30 mL) を加えて 70 ℃ で１時間攪拌した。 反応液を減圧下濃縮し、炭酸ナトリウムで中和した後、飽和食塩水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧濃縮して、標題化合物を1.75 g 得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.39 (s, 1H), 3.47 (s, 2H), 3.10 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.72 (t, J = 6.8 Hz, 2 H).
【０２５９】
６，７−ジヒドロインダゾール−５（４Ｈ）−オン  エチレン  アセタールの代わりに下記の原料を用いて、製造例１９と同様に以下の化合物を合成した。
【０２６０】
【表５】
2010006717.tif 000088
2010006717.tif 000089
2010006717.tif 000090
2010006717.tif 000091
2010006717.tif 000092
2010006717.tif 000093
2010006717.tif 000094
2010006717.tif 000095
2010006717.tif 000096
2010006717.tif 000097
2010006717.tif 000098
2010006717.tif 000099
2010006717.tif 000100
2010006717.tif 000101
2010006717.tif 000102
2010006717.tif 000103
2010006717.tif 000104
2010006717.tif 000105
2010006717.tif 000106
2010006717.tif 000107
2010006717.tif 000108
2010006717.tif 000109
【０２６１】
（製造例２０）
１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５（４Ｈ）−オン
２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５（４Ｈ）−オン  （２０−ａ）
【化５９】
2010006717.tif 000110
【０２６２】
（Ｚ）−７−（ヒドロキシメチレン）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（１−ａ） (2.0 g) の メタノール (20 mL) 溶液に、０℃ で２，２，２−トリフルオロエチルヒドラジン  70% 水溶液 (1.05 mL) を加えて室温で１２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残留物をアセトン (20 mL) に溶かし、１mol/L塩酸 (10 mL) を加えて 70 ℃ で１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、炭酸ナトリウム を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水洗，無水硫酸ナトリウム乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０(商品名)、酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）にて精製して、標題化合物を位置異性体混合物として1.6 g 得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 (s, 1H), 4.69-4.60 (m, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.03 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.72 (t, J = 6.8 Hz, 2 H).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.29 (s, 1H), 4.69-4.60 (m, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.08 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.71 (t, J = 6.8 Hz, 2 H).
【０２６３】
１−ａおよび２，２，２−トリフルオロエチルヒドラジンの代わりに下記の原料を用いて、製造例２０と同様に以下の化合物を合成した。
【０２６４】
【表６】
2010006717.tif 000111
2010006717.tif 000112
【０２６５】
（製造例２１）
２−エチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５（４Ｈ）−オン  （２１−ａ）
【化６０】
2010006717.tif 000113
【０２６６】
（Ｚ）−７−（ヒドロキシメチレン）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（１−ａ） (1.5 g) の メタノール (15 mL) 溶液に、0℃でエチル ヒドラジン (535 mg) を加えて室温で１２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をアセトン (20 mL) に溶かし、１mol/L塩酸 (10 mL) を加えて 70℃で1時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、炭酸ナトリウムを加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧濃縮したのち、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（商品名)、酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）にて精製して、標題化合物を 1.05 g 得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.18 (s, 1H), 4.13 (q, J = 7.3 Hz, 2 H), 3.43 (s, 2H), 3.06 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.69 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 1.48 (t, J = 7.3 Hz, 3 H).
【０２６７】
１−ａおよびエチル ヒドラジンの代わりに下記の原料を用いて、製造例２１と同様に以下の化合物を合成した。
【０２６８】
【表７】
2010006717.tif 000114
【０２６９】
（製造例２２）
７−アミノ−２−（２−クロロベンジル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］インダゾール−６−カルボニトリル  （２２−ａ）
【化６１】
2010006717.tif 000115
【０２７０】
２−（２−クロロベンジル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５（４Ｈ）−オンおよび１−（２−クロロベンジル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５（４Ｈ）−オンの２：１混合物（１９−ｍ） (3.03 g)、マロノニトリル (0.84 g)、硫黄 (0.41 g) のエタノール (30 mL)、テトラヒドロフラン (30 mL) 溶液に、モルホリン (1.11g) を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、エタノールを加え、析出した固体を濾取した。濾液を減圧下濃縮した後、再度固体を濾取した。濾取した固体は７−アミノ−２−（２−クロロベンジル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］インダゾール−６−カルボニトリルとして2.41 g 得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.69 (s, 1H), 7.52-7.45 (m, 1H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.21 (s, 2H), 7.07-7.02 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 2.78 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 7.2 Hz, 2H).
１９−ｍの代わりに下記の原料を用いて、製造例２２と同様に以下の化合物を合成した。
【０２７１】
【表８】
2010006717.tif 000116
2010006717.tif 000117
2010006717.tif 000118
2010006717.tif 000119
2010006717.tif 000120
2010006717.tif 000121
2010006717.tif 000122
2010006717.tif 000123
2010006717.tif 000124
【０２７２】
（製造例２３）
７−アミノ−３−（２−クロロベンジル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］インダゾール−６−カルボニトリル  （２３−ａ）
【化６２】
2010006717.tif 000125
【０２７３】
製造例２２における、７−アミノ−２−（２−クロロベンジル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］インダゾール−６−カルボニトリル（２２−ａ）を濾取したあとの濾液を、減圧下に濃縮し、７−アミノ−３−（２−クロロベンジル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］インダゾール−６−カルボニトリルを0.84 g得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.51-7.45 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.38-7.23 (m, 2H), 7.16 (brs, 2H), 6.82 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 2.89 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 8.4 Hz, 2H).
【０２７４】
（製造例２４）
７−アミノ−２−エチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］インダゾール−６−カルボニトリル  （２４−ａ）
【化６３】
2010006717.tif 000126
【０２７５】
２−エチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５（４Ｈ）−オン（２１−ａ） (1.05 g)、マロノニトリル (387 mg) および硫黄 (188 mg) のエタノール (15 mL) 懸濁液に、モルホリン (510 mg) を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウム乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（商品名)、酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）にて精製して、標題化合物を 880 mg 得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.57 (s, 1H), 7.16 (brs, 2H), 4.01 (q, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.90 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.71 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.34 (t, J = 7.3 Hz, 3 H).
【０２７６】
（製造例２５）
７−アミノ−２−（２−クロロベンジル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］インダゾール−６−カルボキサミド  （２５−ａ）
【化６４】
2010006717.tif 000127
【０２７７】
７−アミノ−２−（２−クロロベンジル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］インダゾール−６−カルボニトリル（２２−ａ） (155 mg) を濃硫酸 (2 mL)に溶かし、室温下14時間静置した。反応液を氷水に注ぎ、炭酸セシウムで中和し、酢酸エチル・エタノール混合液で抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧濃縮して標題化合物を 161 ｍg 得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.62 (s, 1H), 7.51-7.45 (m, 1H), 7.38-7.29 (m, 2H), 7.05-6.98 (m, 1H), 6.82 (s, 2H), 6.81-6.71 (bs, 2H), 5.32 (s, 2H), 2.92 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.5 Hz, 2H).
２２−ａの代わりに下記の原料を用いて、製造例２５と同様に以下の化合物を合成した。
【０２７８】
【表９】
2010006717.tif 000128
2010006717.tif 000129
2010006717.tif 000130
2010006717.tif 000131
2010006717.tif 000132
2010006717.tif 000133
2010006717.tif 000134
2010006717.tif 000135
2010006717.tif 000136
【０２７９】
（製造例２６）
７−アミノ−２−ｎ−プロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］インダゾール−６−カルボニトリル  
７−アミノ−３−ｎ−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］インダゾール−６−カルボニトリル  
（２６−ａ）
【化６５】
2010006717.tif 000137
【０２８０】
１−ｎ−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５（４Ｈ）−オンおよび２−ｎ−プロピル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５（４Ｈ）−オンの混合物（１９−ｃ） (660 mg)、マロノニトリル (243 mg) および硫黄 (118 mg) のエタノール (5 mL) 溶液に、モルホリン (321 mg) を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（商品名)、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製して、標題化合物を位置異性体混合物として525 mg 得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.56 (s, 1H), 7.17 (brs, 2H), 3.93 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.76 (t, J = 8.3 Hz, 2 H), 2.67 (t, J = 8.3 Hz, 2 H), 1.80-1.70 (m, 2 H), 0.82 (t, J = 7.3 Hz, 3 H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.29 (s, 1H), 7.10 (brs, 2H), 3.96 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.89 (t, J = 8.3 Hz, 2 H), 2.73 (t, J = 8.3 Hz, 2 H), 1.78-1.65 (m, 2 H), 0.81 (t, J = 7.3 Hz, 3 H).
【０２８１】
１９−ｃの代わりに下記の原料を用いて、製造例２６と同様に以下の化合物を合成した。
【表１０】
2010006717.tif 000138
2010006717.tif 000139
2010006717.tif 000140
2010006717.tif 000141
【０２８２】
（製造例２７）
７−アミノ−２−ｎ−プロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］インダゾール−６−カルボキサミド  
７−アミノ−３−ｎ−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］インダゾール−６−カルボキサミド  
（２７−ａ）
【化６６】
2010006717.tif 000142
【０２８３】
７−アミノ−２−ｎ−プロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］インダゾール−６−カルボニトリルおよび７−アミノ−３−ｎ−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］インダゾール−６−カルボニトリル（２６−ａ） (525 mg) に 濃硫酸 (3 mL) を加え、室温で 4 日間静置した。反応液を氷水に注ぎ、炭酸ナトリウムで中和した後、酢酸エチル・エタノール 混合溶液で抽出した。有機層を、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧濃縮して、標題化合物を位置異性体混合物として552 mg 得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.50 (s, 0.5H), 7.26 (s, 0.5H), 6.82-6.70 (brm, 4H), 4.07-3.90 (m, 2H), 3.00-2.82 (m, 3H), 2.72 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 1.80-1.68 (m, 2H), 0.86-0.79 (m, 3H).
【０２８４】
２６−ａの代わりに下記の原料を用いて、製造例２７と同様に以下の化合物を合成した。
【表１１】
2010006717.tif 000143
2010006717.tif 000144
2010006717.tif 000145
【０２８５】
（製造例２８）
７−アミノ−３−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］インダゾール−６−カルボキサミド  （２８−ａ）
７−アミノ−２−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］インダゾール−６−カルボキサミド  （２８−ｂ）
【化６７】
2010006717.tif 000146
【０２８６】
７−アミノ−３−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］インダゾール−６−カルボニトリルおよび７−アミノ−２−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］インダゾール−６−カルボニトリル（3：2混合物）（２６−ｇ） (777 mg) を濃硫酸 (4 mL) に溶かし、室温にて16時間静置した。反応液を氷水に注ぎ、炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチル・エタノール混合液で抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、残渣にエタノールを加え析出した結晶を濾取して２８−ａを117 mg 得た。濾液を減圧濃縮して２８−ｂを621 ｍg 得た。
２８−ｂ：1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.56 (s, 1H), 7.34-7.23 (m, 5H), 6.80 (bs, 4H), 4.80-4.74 (m, 1H), 4.36-4.34 (m, 2H), 2.93-2.86 (m, 3H), 2.75- 2.55(m, 5H), 2.33-2.04 (m, 2H).
２８−ａ：1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.30-7.21 (m, 6H), 6.73 (bs, 4H), 4.94-4.82 (m, 1H), 3.67-3.59 (m, 2H), 2.99-2.58 (m, 8H), 2.28-2.13 (m, 2H).
【０２８７】
（実施例１）
７−アミノ−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｅ］インダゾール−６−カルボニトリル  （１−１）
【化６８】
2010006717.tif 000147
【０２８８】
６，７−ジヒドロインダゾール−５（４Ｈ）−オン（１９−ａ） (765 mg), マロノニトリル (369 mg) および硫黄 (179 mg) のエタノール (4 mL) 溶液に、モルホリン(485 mg) を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して標題化合物を440 mg得た。
1H-NMR  (400 MHz, DMSO-d6) δ12.34 (brs, 1H), 7.56 (brs, 1H), 7.14 (brs, 2H), 2.85-2.74 (m, 2H), 2.71-2.61 (m, 2H).
【０２８９】
１９−ａの代わりに下記の原料を用いて、実施例１と同様に以下の化合物を合成した。
【表１２】
2010006717.tif 000148
2010006717.tif 000149
2010006717.tif 000150
2010006717.tif 000151
2010006717.tif 000152
【０２９０】
（実施例２）
７−アミノ−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｅ］インダゾール−６−カルボキサミド  （２−１）
【化６９】
2010006717.tif 000153
【０２９１】
７−アミノ−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｅ］インダゾール−６−カルボニトリル（１−１） (440 mg) に 濃硫酸 (3 mL) を加え、室温で3日間静置した。反応液を氷水に注ぎ、炭酸ナトリウム で中和した後、クロロホルム・エタノール 混合液で抽出した。有機層を、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧濃縮して、標題化合物を110 mg得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.26 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.12 (brs, 2H), 2.95-2.88 (m, 2H), 2.76-2.73 (m, 2H).
【０２９２】
１−１の代わりに下記の原料を用いて、実施例２と同様に以下の化合物を合成した。
【表１３】
2010006717.tif 000154
【０２９３】
（実施例３）
７−ウレイド−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｅ］インダゾール−６−カルボキサミド  （３−１）
【化７０】
2010006717.tif 000155
【０２９４】
７−アミノ−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｅ］インダゾール−６−カルボキサミド（２−１） (110 mg) の酢酸 (3 mL) 溶液に、ナトリウム シアナート (61 mg) および水 (1.0 mL) を加え、室温で2時間攪拌した。 反応液に水を加え、析出した固体をろ取し、減圧下乾燥して、標題化合物を110 mg 得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.08 (s, 0.5H), 10.05 (s, 0.5H), 8.13 (s, 0.5H), 7.78 (s, 0.5H), 7.65 (brs, 2H), 6.82 (brs, 2H), 3.20-2.90 (m, 2H), 2.88-2.84 (m, 2H).
【０２９５】
２−１の代わりに下記の原料を用いて、実施例３と同様に以下の化合物を合成した。
【表１４】
2010006717.tif 000156
2010006717.tif 000157
2010006717.tif 000158
2010006717.tif 000159
2010006717.tif 000160
2010006717.tif 000161
2010006717.tif 000162
2010006717.tif 000163
2010006717.tif 000164
【０２９６】
（実施例４）
３−（２−クロロベンジル）−７−ウレイド−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］インダゾール−６−カルボキサミド  （４−１）
【化７１】
2010006717.tif 000165
【０２９７】
７−アミノ−３−（２−クロロベンジル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］インダゾール−６−カルボキサミド（２５−ｂ） (0.20 g) のトルエン (10 mL) 溶液に、カリウム  シアナート (0.18 g) およびトリフルオロ酢酸 (0.13 mL) を加え、70℃にて２時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た (40 mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ10.00 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36-7.25 (m, 2H), 7.20-7.00 (brs, 2H), 6.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.77 (brs, 2H), 5.40 (s, 2H), 2.98 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 7.6 Hz, 2H).
【０２９８】
２５−ｂの代わりに下記の原料を用いて、実施例４と同様に以下の化合物を合成した。
【表１５】
2010006717.tif 000166
2010006717.tif 000167
2010006717.tif 000168
2010006717.tif 000169
2010006717.tif 000170
2010006717.tif 000171
2010006717.tif 000172
2010006717.tif 000173
2010006717.tif 000174
2010006717.tif 000175
2010006717.tif 000176
2010006717.tif 000177
2010006717.tif 000178
2010006717.tif 000179
2010006717.tif 000180
2010006717.tif 000181
【０２９９】
（実施例５）
２−ｎ−プロピル−７−ウレイド−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］インダゾール−６−カルボキサミド  （５−１）
３−ｎ−プロピル−７−ウレイド−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］インダゾール−６−カルボキサミド（５−２）
【化７２】
2010006717.tif 000182
【０３００】
７−アミノ−２−ｎ−プロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］インダゾール−６−カルボキサミドおよび７−アミノ−３−ｎ−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］インダゾール−６−カルボキサミド（２７−ａ） (550 mg) の酢酸 (3 mL) 溶液に、ナトリウム シアネート (260 mg) および水 (1.0 mL) を加え、室温で2時間攪拌した。反応液に水を加え、析出した固体をろ取、乾燥した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ（登録商標）ＮＨ、酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝１０：１）にて精製して、標題化合物 ５−１を低極性の画分から70 mg、５−２を高極性の画分から 80 mg 得た。
５−１  ：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.01 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.74 (brs, 2H), 3.96 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 2.93 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.74 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.80-1.70 (m, 2 H), 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 3 H).
５−２  ：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.99 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.74 (brs, 2H), 4.01 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.98 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.88 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.78-1.70 (m, 2 H), 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 3 H).
【０３０１】
２７−ａの代わりに下記の原料を用い、精製条件は下記のいずれかを用いて、実施例５と同様に以下の化合物を合成した。
精製条件５−Ａ−１：ＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘＮＨ，酢酸エチル
精製条件５−Ａ−２：ＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘＮＨ，酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝１０：１
精製条件５−Ａ−３：ＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘＮＨ，酢酸エチル：メタノール＝１０：１
精製条件５−Ａ−４：ＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘＮＨ，酢酸エチル：エタノール＝１：０→５０：１
精製条件５−Ａ−５：ＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘＮＨ，酢酸エチル：エタノール＝１：０→２０：１
精製条件５−Ａ−６：ＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘＮＨ，クロロホルム：メタノール＝１：０→１０：１
精製条件５−Ａ−７：ＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘＮＨ，クロロホルム：メタノール＝３０：１
精製条件５−Ｂ−１：Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０，クロロホルム：メタノール＝２０：１
精製条件５−Ｃ−１：関東化学シリカゲル６０Ｎ，酢酸エチル
精製条件５−Ｃ−２：関東化学シリカゲル６０Ｎ、酢酸エチル：メタノール＝１０：１
精製条件５−Ｃ−３：関東化学シリカゲル６０Ｎ、酢酸エチル：メタノール＝５：１
【０３０２】
【表１６】
2010006717.tif 000183
2010006717.tif 000184
2010006717.tif 000185
2010006717.tif 000186
2010006717.tif 000187
2010006717.tif 000188
2010006717.tif 000189
2010006717.tif 000190
2010006717.tif 000191
【０３０３】
（実施例６）
２−イソプロピル−７−ウレイド−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］インダゾール−６−カルボキサミド  （６−１）
【化７３】
2010006717.tif 000192
【０３０４】
７−アミノ−２−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］インダゾール−６−カルボキサミドおよび７−アミノ−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］インダゾール−６−カルボキサミドの混合物（２７−ｆ） (980 mg) のトルエン (30 mL) 溶液に、カリウム  シアネート (1.15 g) およびトリフルオロ酢酸 (0.8 mL) を加え、70℃で４時間攪拌した。反応液に水を加え、テトラヒドロフランで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、有機層を乾燥、溶媒を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ（登録商標）ＮＨ，酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝５０：１）にて精製し、標題化合物を低極性の画分から 250 mg 得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.02 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.50-6.95 (br, 2H), 6.76 (brs, 2H), 4.39 (septet, J = 6.8 Hz, 1H), 2.94 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
【０３０５】
２７−ｆの代わりに下記の原料を用い、精製条件は下記のいずれかを用いて、実施例６と同様に以下の化合物を合成した。
精製条件６−Ａ−１：ＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘＮＨ，酢酸エチル
精製条件６−Ａ−２：ＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘＮＨ，酢酸エチル：メタノール＝２０：１
精製条件６−Ａ−３：ＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘＮＨ，酢酸エチル：メタノール＝１０：１
精製条件６−Ｂ−１：Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０，酢酸エチル：メタノール＝１０：１
精製条件６−Ｂ−２：Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０，酢酸エチル：メタノール＝５：１
精製条件６−Ｂ−３：Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０，酢酸エチル：メタノール＝２：１
精製条件６−Ｃ−１：関東化学シリカゲル６０Ｎ，酢酸エチル
【０３０６】
【表１７】
2010006717.tif 000193
2010006717.tif 000194
2010006717.tif 000195
2010006717.tif 000196
【０３０７】
（実施例７）
３−アセチル−７−アミノ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］インダゾール−６−カルボニトリル  
２−アセチル−７−アミノ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］インダゾール−６−カルボニトリル
（７−１）
【化７４】
2010006717.tif 000197
【０３０８】
７−アミノ−１−メチル−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｅ］インダゾール−６−カルボニトリル（１−２）(180 mg) の酢酸エチル (5 mL)、テトラヒドロフラン (5 mL) 溶液に、トリエチルアミン (118 mg) およびアセチルクロリド (74 mg) を加え、室温で 30 分 攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、析出した固体を濾取して標題化合物を 90 mg 得た。
1H-NMR  (400 MHz, DMSO-d6) δ7.34 (brs, 2H), 3.29 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
【０３０９】
（実施例８）
Ｎ−［６−シアノ−１−（３−チエニル）−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｅ］インダゾール−７−イル］アセトアミド  （８−１）
【化７５】
2010006717.tif 000198
【０３１０】
７−アミノ−１−（３−チエニル）−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｅ］インダゾール−６−カルボニトリル（１−１５） (140 mg) のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (2 mL) 溶液に、ピリジン (2 mL) および無水酢酸 (2 mL) を加えて室温で１２時間撹拌した。反応液に１mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。残渣をメタノール (5 mL) に溶かし、１mol/L水酸化ナトリウム (1.0 mL) を加えて10 分撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、１mol/L塩酸を加え、酢酸エチル・テトラヒドロフラン混合液で抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題化合物を95 mg得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.80 (brs, 1H), 11.66 (brs, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.80-7.76 (m, 1H), 7.42-7.39 (m, 1H), 2.88-2.84 (m, 4H), 2.18 (s, 3H).
【０３１１】
（実施例９）
Ｎ−［６−シアノ−１−メチル−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｅ］インダゾール−７−イル］アセトアミド  （９−１）
【化７６】
2010006717.tif 000199
【０３１２】
７−アミノ−１−メチル−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｅ］インダゾール−６−カルボニトリル（１−２） (370 mg) のピリジン (5 mL) 溶液に、無水酢酸 (5 mL) を加え、室温で3日間撹拌した。反応液に1mol/L塩酸を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して７−アセトアミド−３−アセチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］インダゾール−６−カルボニトリルを 110 mg 得た。
【０３１３】
７−アセトアミド−３−アセチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］インダゾール−６−カルボニトリル (110 mg) のメタノール (5 mL) 溶液に1mol/L水酸化ナトリウム を加えて10分撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル・テトラヒドロフラン混合液で抽出した。有機層を、水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧濃縮して標題化合物を 75 mg 得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.31 (brs, 1H), 11.75-11.50 (br, 1H), 2.85-2.76 (brm, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.20 (s, 3H).
【０３１４】
（実施例１０）
７−アセトアミド−１−メチル−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｅ］インダゾール−６−カルボキサミド  （１０−１）
【化７７】
2010006717.tif 000200
【０３１５】
Ｎ−［６−シアノ−１−メチル−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｅ］インダゾール−７−イル］アセトアミド（９−１） (255 mg) に 濃硫酸 (1.5 mL) を加え、17時間放置した。反応液を氷水に注ぎ、炭酸ナトリウムで中和した後、酢酸エチル・エタノール混合液で抽出した。有機層を、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、析出した固体を濾取した。固体をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (3mL) に溶かし、ピリジン (3 mL) および無水酢酸 (3 mL) を加えて1時間撹拌した。反応液に水を加え、析出する結晶をろ取した。濾取した固体をメタノール (5 mL) に溶解させ、1mol/L水酸化ナトリウム (0.5 mL) を加えて10分撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、1mol/L塩酸を加え、析出した結晶を濾取し、減圧下乾燥して標題化合物を150 mg得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.20 (brs, 1H), 10.97 (brs, 1H), 2.93 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.77-2.69 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).
【０３１６】
（実施例１１）
Ｎ−［６−シアノ−１−メチル−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｅ］インダゾール−７−イル］ベンズアミド  （１１−１）
【化７８】
2010006717.tif 000201
【０３１７】
３−アセチル−７−アミノ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］インダゾール−６−カルボニトリル（７−１） (140 mg) の (3 mL) 溶液にベンゾイル クロリド (145 mg) を加えて1時間撹拌した。反応液に1mol/L塩酸を加え、酢酸エチル・エタノール混合液で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液，水および飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル・ヘキサンを加え、析出した固体をメタノール (5 mL) に溶かし、1mol/L水酸化ナトリウム (0.5 mL) を加えて10分撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、1mol/L塩酸を加え、酢酸エチル・テトラヒドロフラン混合液で抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧濃縮して標題化合物を165 mg得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.34 (brs, 1H), 11.88 (brs, 1H), 7.99-7.92 (m, 2H), 7.69-7.54 (m, 3H), 2.89-2.83 (m, 4H), 2.35 (s, 3H).
【０３１８】
（実施例１２）
２−（２−ピペリジノエチル）−７−ウレイド−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］インダゾール−６−カルボキサミド  ヒドロクロリド（１２−１）
【化７９】
2010006717.tif 000202
【０３１９】
２−（２−ピペリジノエチル）−７−ウレイド−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］インダゾール−６−カルボキサミド（４−３）をメタノール (2 mL) およびクロロホルム (5 mL) 混合溶液に溶解させ、これを氷冷し、4mol/L塩化水素ジオキサン溶液 (58 μL) を加えたのち、室温で1 時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた固体を濾取し、ジイソプロピルエーテルおよびヘキサンで順次洗浄し、標題化合物を87.2 mg得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.02 (s, 1H), 9.64 (brs, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.41 (brs, 1H), 7.10 (brs, 1H), 6.78 (brs, 2H), 4.47 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.65-3.30 (m, 4H), 2.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.94-2.85 (m, 2H), 2.77 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.86-1.75 (m, 2H), 1.75-1.60 (m, 3H), 1.44-1.29 (m, 1H).
【０３２０】
４−３の代わりに下記の原料を用いて、実施例１２と同様に以下の化合物を合成した。
【表１８】
2010006717.tif 000203
2010006717.tif 000204
2010006717.tif 000205
【０３２１】
（実施例１３）
２−［２−（Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミド）エチル］−７−ウレイド−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］インダゾール−６−カルボキサミド  （１３−１）
【化８０】
2010006717.tif 000206
【０３２２】
７−アミノ−２−［２−（Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミド）エチル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］インダゾール−６−カルボキサミド (1.50 g) のトルエン (50 mL) 溶液に，カリウム  シアナート (1.03 g) およびトリフルオロ酢酸 (0.70 mL) を加え，60℃にて１２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し，得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘＮＨ, テトラヒドロフラン→酢酸エチル：メタノール＝10：1）にて精製し，標題化合物を位置異性体混合物として得た (0.93 g)。このものに酢酸エチル（35 mL）を加え，５分間加熱還流した後，室温下で３０分間攪拌した。析出した結晶を濾取し，標題化合物を412 mg得た。
１H-NMR  (400 MHz, DMSO-d6) d 10.02 (s, 1H), 7.96-7.90 (m, 2H), 7.86-7.77 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.42 (br, 1H), 7.10 (br, 1H), 6.78 (brs, 2H), 4.24 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.72 (t, J = 7.6 Hz, 2H).  
【０３２３】
（実施例１４）  
２−［２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル］−７−ウレイド−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］インダゾール−６−カルボキサミド（１４−１）
【化８１】
2010006717.tif 000207
【０３２４】
２−［２−（Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミド）エチル］−７−ウレイド−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］インダゾール−６−カルボキサミド（１３−１）(310 mg) のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (1 mL) 溶液に，炭酸カリウム (124 mg) およびチオフェノール (80 mL) を加え，50℃にて１時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加え，酢酸エチル：メタノール＝5：1で抽出した。有機層を減圧濃縮し，得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘＮＨ，酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝10：1→酢酸エチル：メタノール＝5：1）にて精製し，標題化合物を27 mg得た。
１H-NMR  (400 MHz, DMSO-d6) d 10.02 (brs, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.39 (br, 1H), 7.09 (br, 1H), 6.77 (brs, 2H), 4.12 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.96-2.92 (m, 4H), 2.75 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H).
【０３２５】
（実施例１５）
２−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチルアミノ）エチル］−７−ウレイド−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］インダゾール−６−カルボキサミド（１５−１）
【化８２】
2010006717.tif 000208
【０３２６】
２−［２−（Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミド）エチル］−７−ウレイド−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］インダゾール−６−カルボキサミド（１３−１）(96 mg) のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (0.5 mL) 溶液に，炭酸カリウム (75 mg) およびチオフェノール (8 mL) を加え，50℃にて１時間攪拌した。反応液に（２−ブロモエチル）ベンゼン (49 mg) を加え，50℃にて１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (2 mL) を加え，酢酸エチル：メタノール＝5：1で抽出した．有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し，減圧濃縮し，得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０，クロロホルム→クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝１０：１：０．１）にて精製し，標題化合物を25 mg得た。
１H-NMR  (400 MHz, DMSO-d6) d 10.02 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.26-7.14 (m, 5H), 6.76 (brs, 2H), 4.08 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.78-2.71 (m, 4H), 2.69-2.65 (m, 2H), 2.59-2.54 (m, 2H), 2.26 (s, 3H).
【０３２７】
（２−ブロモエチル）ベンゼンの代わりに下記の原料を用いて、実施例１５と同様に以下の化合物を合成した。
【表１９】
2010006717.tif 000209
2010006717.tif 000210
【０３２８】
（製造例１６）
２−（２−カルボキシフェニル）−７−ウレイド−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］インダゾール−６−カルボキサミド（１６−１）
【化８３】
2010006717.tif 000211
【０３２９】
２−（２−エトキシカルボニルフェニル）−７−ウレイド−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］インダゾール−６−カルボキサミド（６−２） のメタノール (5 mL) 溶液に，1mol/L 水酸化ナトリウム水溶液 (3 mL) を加えて，70 ℃ で3 時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後，1N HCl水溶液を加え(pH 3)，酢酸エチル/テトラヒドロフラン混合液で抽出した。有機層を飽和食塩水洗，無水硫酸ナトリウム乾燥，ろ過後，減圧濃縮して，標題化合物を 70 mg 得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d  11.97 (s, 1H), 11.15 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.73-7.43 (m, 4H), 3.21 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 8.0 Hz, 2H).
【０３３０】
試験例１ IKK-β阻害活性の測定
0.2μM biotin標識IkB-peptide ( Bio-GLKKERLLDRHDSGLDSMKD-OH)溶液をAvidine コートした96穴ウェルプレートに100μLずつ添加し、25℃で60分間静置して固層化した。ブランクとなるウェルには、Phosphate Buffered Saline（以下PBSと表す）のみを100μL添加した。300 μLのPBS-0.05%Tween20(商品名)(以下PBS-Tと表す)で3回洗浄した後、200 μLの3% BSA溶液含有PBSを各ウェルに添加し、25℃にて600rpmで1時間、振盪した。再度、300 μLのPBS-Tで3回洗浄した。次いで、ヒト型IKK-β(upstate社)含有キナーゼアッセイ緩衝液 (25 mM Tris (pH 7.4)、2 mM ジチオスレイトール (以下DTTと表す)、0.01 % Tween-20(商品名))を90 μLずつ各ウェルに添加した（IKK-β最終濃度150 ng/well）。ブランクのウェルと0% IKK活性のウェルには、キナーゼアッセイ緩衝液のみを90 μL添加した。ここに、各濃度の１% DMSOに溶解した試験化合物溶液5 μLを添加した。100% IKK活性のwellには、5 μLの1% DMSOを添加した。各試料の添加後、25℃、600 rpmで10分間振盪した。10分間の前処理後、60 μM ATP/200 mM MgCl2溶液 5 μLを各ウェルに添加し、リン酸化反応を開始した(最終濃度3mM ATP、10mM MgCl2)。25℃において60分間600 rpmで振盪して反応を行った。反応終了後は、直ちに300 μLのPBS-Tで3回洗浄して反応を終了させた。2000倍希釈したanti phospho-IκB antibody溶液(cell signaling 社)、100 μLを全てのウェルに添加し、4℃で一晩  300rpmで振盪した。300 μLのPBS-Tで4回洗浄し、7000倍希釈したanti mouse IgG-HRP antibody溶液（GEヘルスケア バイオサイエンス社）を100 μLずつ各ウェルに添加した。その後、25℃で1時間  600rpmで振盪した。300μLのPBS-Tで4回洗浄後、100 μLのTMB試薬(BioFX社)を各ウェルに添加し、25℃で10分間  600 rpmで振盪した。ここに100 μLの1N HClを添加して発色を停止させ、450 nmにおいて吸光度を測定した。全ての測定値から、0% IKK活性の吸光度値（IKK未添加 ウェルの吸光度値）をバック値として差し引いた。100%のIKK活性値は、溶媒である1%DMSOを添加したウェルの吸光度値とした。各試験物質の活性は、以下の式によって阻害活性を求めることで評価した。
【０３３１】
【数１】
2010006717.tif 000212
【０３３２】
IKK-β阻害活性IC50値の算出は、下記のように行った。DMSO処理した培養上清の吸光度値を100% IKK阻害活性として、試験化合物の各濃度におけるIKK-β阻害活性を求めた。50%産生率を示す挟む2点間の濃度から、1次直線を求め、IC50値を算出した。
y-y1=(y2-y1)/(Log(x2)-Log(x1))*(Log(x)-Log(x1))
y1:50%以下の抑制率を示した時の抑制率  x1:その時の濃度
y2:50%以上の抑制率を示した時の抑制率  x2:その時の濃度
【０３３３】
試験例２  TNF-α阻害活性の測定
10%  非働化牛胎児血清、およびペニシリン(100単位/mL)/ストレプトマイシン(100μg/mL)（インビトロジェン）を含むRPMI1640培地（シグマ社）で希釈したTHP-1細胞（ATCC）198μLを96穴ウェルプレートへ2x105cells/wellとなるように播種した。各96ウェルプレートに試験化合物を2μL添加し、37℃で、1時間、炭酸ガスインキュベーター中で培養した後、LPS（シグマ社）を最終濃度1μg/mLとなるように添加した。得られる混合物を37℃で、6時間、炭酸ガスインキュベーター中で培養した後、3000rpmで3分間遠心分離した。得られる上清中のTNF-α濃度をELISA法を用いて測定した。
【０３３４】
DMSO処理した培養上清のTNF-α濃度をTNF-α産生率100%(抑制率0%)として、試験化合物の各濃度におけるTNF-α抑制率を求めた。濃度依存的なTNF-α産生抑制作用が認められた場合は、50%抑制率を示す挟む2点間の濃度から、1次直線を求め、IC50値を算出した。
y-y1=(y2-y1)/(Log(x2)-Log(x1))*(Log(x)-Log(x1))
y1:50%以下の抑制率を示した時の抑制率  x1:その時の濃度
y2:50%以上の抑制率を示した時の抑制率  x2:その時の濃度
【０３３５】
試験例３  in vivo 血中TNFα阻害活性の測定
6-7週齢の雌DBA/2マウスにLPS投与60分前に、試験化合物を経口投与した。60分後、LPS、1μgを腹腔内投与した。LPS 投与90分後に尾静脈から採血(50-100μL)した。採った血液を6000rpmで５分間遠心し、得られた上清中のTNF-α濃度をELISAキット（バイオソース社）を用いて測定した。溶媒投与群から得られたTNF-α濃度をTNF-α産生率100%(抑制率0%)として、試験化合物群の各用量におけるTNF-α抑制率を求めた。
【０３３６】
試験例４  ラットDSS誘発大腸炎モデルにおける大腸障害面積抑制効果の測定
7-8週齢の雄SDラットに3% DSS溶液を10-11日間、飲水させた。その後7日間水を飲水させた後に群分けし、再び3% DSS溶液の飲水に切り替えて7日間飼育した。群分けは媒体投与群と試験化合物投与群とした。試験化合物の投与は、2度目の3% DSS溶液の飲水の開始日から行い、1日1回7日間連続投与した。投与終了の翌日に各投与群の大腸を摘出し、ホルマリン固定した。その後大腸組織をアルシアンブルーにより染色して、大腸障害面積を測定した。媒体投与群の大腸障害面積を大腸障害面積率100%(抑制率0%)として、試験化合物群の大腸障害面積抑制率を求めた。
【０３３７】
ファルマシア社（特願２００４−００９５８２）実施例８の化合物：
２−ウレイド−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド
【化８４】
2010006717.tif 000213
を対照化合物として，実施例記載化合物との薬理活性を比較した．
【０３３８】
【表２０】
2010006717.tif 000214
2010006717.tif 000215
【０３３９】
【表２１】
2010006717.tif 000216
2010006717.tif 000217
対照化合物よりもIKK-β阻害活性およびTNF-α産生抑制が強い化合物が見いだされた。
【０３４０】
【表２２】
2010006717.tif 000218
本化合物群は、生体内でも強いTNF-α産生抑制が認められた。
【０３４１】
【表２３】
2010006717.tif 000219
【０３４２】
本化合物群は、既存薬サラゾスルファピリジンよりも低用量で大腸障害面積を有意に抑制した。
【０３４３】
製剤例１（カプセルの製造）
１）実施例１の化合物 ３０ mg 
２）微粉末セルロース １０ mg 
３）乳糖 １９ mg 
４）ステアリン酸マグネシウム １ mg
計 ６０ mg 
１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。 
【０３４４】
製剤例２（錠剤の製造）
１）実施例１の化合物 ３０ g 
２）乳糖 ５０ g 
３）トウモロコシデンプン １５ g 
４）カルボキシメチルセルロースカルシウム ４４ g 
５）ステアリン酸マグネシウム １ g 
１０００錠 計 １４０ g 
１）、２）、３）の全量および３０gの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４gの
４）および１gの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例１の化合物
３０mgを含有する錠剤１０００錠を得る。