(57)【要約】【課題】セラミドの溶解性に優れる、セラミドの安定性に優れる、組成物の安定性に優れる、保湿性に優れる、使用感に優れる、安全性が高い、皮膚に対する刺激性が低い、皮膚保護作用に優れる、アトピー性皮膚炎患者等の乾燥皮膚部位への有用性が高い、等の課題の少なくとも一つを解決する皮膚外用剤の提供。【解決手段】セラミド２、植物セラミド、アミノセラミド、トリメチルグリシンおよびヒドロキシプロリンを含有する皮膚外用剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の各成分を含有する皮膚外用剤。
（１）セラミド２
（２）植物セラミド
（３）アミノセラミド
（４）トリメチルグリシン
（５）ヒドロキシプロリン
【請求項２】
セラミド２がオクタデカノイルアミノオクタデカンジオールである請求項１記載の皮膚外用剤。
【請求項３】
植物セラミドがコメヌカスフィンゴ糖脂質である請求項１または２記載の皮膚外用剤。
【請求項４】
アミノセラミドがラウロイルグルタミン酸ジ（フィトステリル・オクチルドデシル）である請求項１〜３のいずれか１項記載の皮膚外用剤。
【請求項５】
セラミド２がオクタデカノイルアミノオクタデカンジオール、植物セラミドがコメヌカスフィンゴ糖脂質、アミノセラミドがラウロイルグルタミン酸ジ（フィトステリル・オクチルドデシル）である請求項１〜４のいずれか１項記載の皮膚外用剤。
【請求項６】
ヒドロキシプロリンがＬ−ヒドロキシプロリンである請求項１〜５のいずれか１項記載の皮膚外用剤。
【請求項７】
皮膚外用剤が保湿ジェルである請求項１〜６のいずれか１項記載の皮膚外用剤。
【請求項８】
乳化法により製造されることを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項記載の皮膚外用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、配合成分であるセラミドの優れた溶解性、優れた安定性、優れた使用感および皮膚への低刺激性等を具備する皮膚外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
セラミドは細胞間脂質の重要な成分であり、優れた皮膚保護作用を有することが知られている。しかしながら、セラミド２や植物セラミドなどは、親水性溶媒にも親油性溶媒にも溶けにくく、組成物中に安定かつ均一に分散または溶解させることが困難であり、その利用が制限されてきた。
スフィンゴ糖脂質とグリセリンおよび／またはジグリセリンを高圧分散したゲル或いはスフィンゴ糖脂質とグリセリンおよび／またはジグリセリンに油溶性成分を高圧分散したゲル或いはスフィンゴ糖脂質とグリセリンおよび／またはジグリセリンに油溶性成分を高圧分散した後、水及び水溶性成分を攪拌混合した乳化組成物についての開示がある（特許文献１）。当該組成物は安定性に優れ、分離等を発生させず、化粧品等の商品価値を高め、また、乳化組成物は粒子径が細かいので、官能的にも優れていることについて開示されている。
【０００３】
油溶性有効性成分と油分と多価アルコールと植物スフィンゴ脂質などの界面活性剤を高圧乳化処理し、水および水溶性成分に混合攪拌することを特徴とする皮膚外用剤についての開示がある（特許文献２）。当該皮膚外用剤が、安全で製剤の安定性も極めて良好で且つ、有効成分の皮膚吸収に優れることについて開示されている。
（ａ）セラミド、（ｂ）グリセリンと、炭素数８〜３０の脂肪酸と、脂肪族飽和二塩基酸とのエステル化生成物、（ｃ）ポリグリセリン脂肪酸エステル、（ｄ）油及び（ｅ）多価アルコールを含む混合物を５００〜２０００ｋｇ／ｃｍ2の圧力で乳化することを特徴とするセラミド含有乳化組成物についての開示がある（特許文献３）。当該組成物が、セラミド結晶の析出を抑え、幅広い官能を要求される化粧品などに使用できるセラミド含有乳化組成物であることについて開示されている。
（Ａ）油溶性Ｎ−長鎖アシル酸性アミノ酸エステル（アミノセラミド）およびグリシンベタインを含有することを特徴とする化粧料についての開示がある（特許文献４）。当該化粧料が、べたつきがなく感触が優れ、保湿効果が高いことについて開示されている。
【０００４】
しかしながら、本発明の特徴である、（１）セラミド２、（２）植物セラミド、（３）アミノセラミド、（４）トリメチルグリシンおよび（５）ヒドロキシプロリンを含有する皮膚外用剤およびその優れた皮膚保護作用について開示、示唆するものはない。
【特許文献１】特開２０００−１２８７６０号公報
【特許文献２】特開２００２−３３８４９９号公報
【特許文献３】特開２００７−３１３８１号公報
【特許文献４】特開平７−２５８０１９号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、セラミドの溶解性に優れる、セラミドの安定性に優れる、組成物の安定性に優れる、保湿性に優れる、使用感に優れる、安全性が高い、皮膚に対する刺激性が低い、皮膚保護作用に優れる、アトピー性皮膚炎患者等の乾燥皮膚部位への有用性が高い、等の課題の少なくとも一つを解決する皮膚外用剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、セラミドの溶解性に優れる、セラミドの安定性に優れる、組成物の安定性に優れる、保湿性に優れる、使用感に優れる、安全性が高い、皮膚に対する刺激性が低い、皮膚保護作用に優れる、アトピー性皮膚炎患者等の乾燥皮膚部位への有用性が高い、等の課題の少なくとも一つを解決する皮膚外用剤について鋭意検討を重ねた結果、セラミド２、植物セラミド、アミノセラミド、トリメチルグリシンおよびヒドロキシプロリンを含有する皮膚外用剤が、上記課題の少なくとも一つを解決することを確認し、本発明を完成させた。
【０００７】
すなわち、本発明は、
（１）セラミド２、植物セラミド、アミノセラミド、トリメチルグリシンおよびヒドロキシプロリンを含有する皮膚外用剤である。
具体的には、
（２）セラミド２がオクタデカノイルアミノオクタデカンジオールである上記（１）記載の皮膚外用剤、
（３）植物セラミドがコメヌカスフィンゴ糖脂質である上記（１）または（２）記載の皮膚外用剤、
（４）アミノセラミドがラウロイルグルタミン酸ジ（フィトステリル・オクチルドデシル）である上記（１）〜（３）のいずれかに記載の皮膚外用剤、
（５）セラミド２がオクタデカノイルアミノオクタデカンジオール、植物セラミドがコメヌカスフィンゴ糖脂質、アミノセラミドがラウロイルグルタミン酸ジ（フィトステリル・オクチルドデシル）である上記（１）〜（４）のいずれかに記載の皮膚外用剤、
（６）ヒドロキシプロリンがＬ−ヒドロキシプロリンである上記（１）〜（５）のいずれかに記載の皮膚外用剤、
【０００８】
（７）トコフェロール酢酸エステルおよび／またはグリチルリチン酸ジカリウムをさらに含む上記（１）〜（６）のいずれかに記載の皮膚外用剤、
（８）皮膚外用剤が保湿ジェルである上記（１）〜（７）のいずれかに記載の皮膚外用剤、
（９）乳化法により製造されることを特徴とする上記（１）〜（８）のいずれかに記載の皮膚外用剤である。
（１０）セラミド２、植物セラミドおよびアミノセラミドを含有する皮膚外用剤である。（１１）ラウロイルグルタミン酸ジ（フィトステリル・オクチルドデシル）を他のセラミド、好ましくはセラミド２および／または植物セラミドの分散性の向上および／または安定化するために用いるセラミドの分散性の向上および／または安定化方法。
なお、皮膚外用剤の組成において「％」は特記しない限り「質量％」を示す。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の皮膚外用剤は、セラミド２および植物セラミドに、さらにアミノセラミドを組み合わせることにより、合成界面活性剤を配合することなく、優れたセラミドの溶解性、安定性が達成され、組成物の優れた安定性、高い安全性、等が得られた。また、さらに、トリメチルグリシンおよびヒドロキシプロリンを組み合わせることにより、優れた皮膚保護作用に加え、優れた保湿性、優れた使用感、皮膚に対する低刺激性、アトピー性皮膚炎患者等の乾燥皮膚部位への高い有用性等が達成された。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明に用いるセラミド２は市販のものを用いることができる。白色の粉末で、においはほとんどなく、例えば高砂香料工業(株)社製の光学活性セラミド２（セラミドＴＩＣ−００１）等が使用できる。好ましくはオクタデカノイルアミノオクタデカンジオールであり、より好ましくは、（２Ｓ，３Ｒ）−２−オクタデカノイルアミノオクタデカン−１，３−ジオールである。皮膚外用剤全量に占めるセラミド２の配合量は０．００１〜０．５
％が好ましく、０．０１〜０．２％がより好ましく、０．０２〜０．１％が最も好ましい。
【００１１】
本発明に用いる植物セラミドは市販のものを用いることができ、コメヌカスフィンゴ糖脂質が好ましい。コメヌカスフィンゴ糖脂質は淡黄色〜黄褐色の粉末で、わずかに特異なにおいがある。例えば医薬部外品原料規格のものが使用できる。皮膚外用剤全量に占める植物セラミドの配合量は、０．００１〜０．５％が好ましく、０．００５〜０．２％がより好ましく、０．０１〜０．１％が最も好ましい。
【００１２】
本発明に用いるアミノセラミドは市販のものを用いることができ、好ましくはラウロイルグルタミン酸ジ（フィトステリル・オクチルドデシル）、より好ましくは、Ｎ−ラウロイル−Ｌ−グルタミン酸ジ（フィトステリル・２−オクチルドデシル）である。Ｎ−ラウロイル−Ｌ−グルタミン酸ジ（フィトステリル・２−オクチルドデシル）は淡黄色の液で、わずかに特異なにおいがある。例えば医薬部外品原料規格のものが使用できる。皮膚外用剤全量に占めるアミノセラミドの配合量は、０．０１〜１０％が好ましく、０．０５〜５％がより好ましく、０．１〜１％が最も好ましい。ラウロイルグルタミン酸ジ（フィトステリル・オクチルドデシル）は、セラミド２および植物セラミドの分散性を向上する、および／または安定化する効果を有する。
【００１３】
本発明に用いる３種のセラミド、すなわち、セラミド２、植物セラミドおよびアミノセラミドの組合せは、配合比で、１〜１０：１〜５：１０〜１００であることが好ましく、５：３：５０であることがより好ましい。前記３成分のより具体的な組合せは、オクタデカノイルアミノオクタデカンジオールとコメヌカスフィンゴ糖脂質とラウロイルグルタミン酸ジ（フィトステリル・オクチルドデシル）との組合せが好ましく、これらは前記の配合比であることが好ましい。皮膚外用剤全量に占めるセラミドの配合量としては、例えば、０．０１２〜１１％が挙げられ、好ましくは０．０６５〜５．４％が挙げられ、０．１３〜１．２％配合することがさらに好ましく、より具体的には、オクタデカノイルアミノオクタデカンジオールとコメヌカスフィンゴ糖脂質とラウロイルグルタミン酸ジ（フィトステリル・オクチルドデシル）とをそれぞれ、０．０１〜０．２％、０．０１〜０．１％、０．１〜１％配合することが好ましく、上記３成分をそれぞれ、０．０５％、０．０３％、０．５％配合することが最も好ましい。
【００１４】
本発明に用いるアミノ酸系保湿成分であるトリメチルグリシン（別名ベタイン）は市販のものを用いることができる。トリメチルグリシンは、白色の結晶性の粉末で、わずかに特異なにおいがある。例えば医薬部外品原料規格のものが使用できる。皮膚外用剤全量に占めるトリメチルグリシンの配合量は、０．１〜２０％が好ましく、０．５〜１５％がより好ましく、１〜１０％が最も好ましい。
本発明に用いる別のアミノ酸系保湿成分であるヒドロキシプロリン（別名オキシプロリン）は市販のものを用いることができ、好ましくはＬ−ヒドロキシプロリンである。Ｌ−ヒドロキシプロリンは、白色の結晶性の粉末で、においはない。例えば医薬部外品原料規格のものが使用できる。皮膚外用剤全量に占めるヒドロキシプロリンの配合量は、０．０１〜５％が好ましく、０．０２〜２％がより好ましく、０．０５〜１％が最も好ましい。
【００１５】
本発明の皮膚外用剤には、本発明の目的が損なわれない範囲内で、若しくは更に本発明の効果を向上させたり、他の目的のために、通常、皮膚外用剤に配合し得る各種成分を配合することができる。このような他の成分としては、例えば、抗炎症剤、血行促進剤、保湿剤、油性基剤、植物エキス、溶媒類、乳化剤、増粘剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、糖、酸化防止剤、溶解補助剤、香料、その他成分およびこれらの混合物等が挙げられ、これらは１種または２種以上組合せて使用することができる。
【００１６】
抗炎症剤としては、例えば、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸、アラントイン、グアイアズレン、これらの誘導体およびその塩またはこれらの混合物等が挙げられ、グリチルリチン酸ジカリウムが好ましい。血行促進剤としては、例えば、トコフェロール酢酸エステルが挙げられる。保湿剤としては、例えば、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ヘパラン硫酸、ヘパリンおよびケランタン硫酸等のムコ多糖類およびこれらの塩；コラーゲン、エラスチン、ケラチン等のタンパク質、これらの誘導体およびこれらの塩；アミノ酸、乳酸ナトリウム、ピロリドンカルボン酸ナトリウム等のＮＭＦ成分；濃グリセリン、ＢＧ（別名１，３−ブチレングリコール）、プロピレングリコール等のポリオール類；１，２−ペンタンジオール、１，２−オクタンジオール等のアルカンジオール（好ましくは１，２−ペンタンジオールおよび／または１，２−オクタンジオール）；メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・メタクリル酸ブチル共重合体液（リピジュア：登録商標）、またはこれらの混合物等が挙げられる。油性基剤としては、例えば、アボガド油、ヒマシ油、オリーブ油、カカオ油、椿油、ヤシ油、木ロウ、ホホバ油、グレープシード油等の植物性油脂類；スクワラン（好ましくは植物性スクワラン）、流動パラフィン、マイクロクリスタリンワックス、セレシンワックス、パラフィンワックス、ワセリン等の炭化水素類；セタノール、ステアリルアルコール、ヘキシルデカノール、オクチルドデカノール等の高級アルコール類；メチルポリシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン等のシリコーン類、またはこれらの混合物等が挙げられる。植物エキスとしては、例えば、カミツレ抽出物、ダイズ抽出物、イチョウ抽出物、ローズマリー抽出物、オウバク抽出物、コンフリー抽出物、レイシ抽出物、等の植物由来の抽出物、月下香エキス（チューベロースポリサッカライド液−ＢＧ）、またはこれらの混合物等が挙げられる。
【００１７】
溶媒類としては水、エタノール等が挙げられる。乳化剤としては水添大豆リン脂質、卵黄レシチン、等が挙げられる。増粘剤としてはキサンタンガム、カルボキシビニルポリマー、カラギーナン、グアーガム、ヒドロキシエチルセルロース等が挙げられる。ｐＨ調整剤としては任意の無毒性の酸、塩基、例えば水酸化Ｎａ等が挙げられる。防腐剤としては、例えば、安息香酸塩、ソルビン酸塩、デヒドロ酢酸塩、パラオキシ安息香酸エステル、塩化ベンゼトニウム、フェノキシエタノール、グルコン酸クロルヘキシジン等が挙げられる。糖としては、例えば、ブドウ糖、ソルビトール、マルチトース等が挙げられる。酸化防止剤としては、例えば、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸、ビタミンＥ類またはこれらの混合物等が挙げられる。溶解補助剤としては、例えば、任意の無毒性の界面活性剤などが挙げられる。
【００１８】
本発明の皮膚外用剤には、医薬品、医薬部外品、化粧品が含まれ、好ましくは医薬部外品である。
本発明の皮膚外用剤は、種々の形態とすることができ、例えば、クリーム、ジェルなどが挙げられる。ジェルが好ましく、保湿ジェルが最も好ましい。
本発明の皮膚外用剤を調製するには、上記各種原料成分を、公知の乳化法により乳化することにより得ることができる。具体的には、例えば、新化粧品ハンドブック（平成１８年１０月３０日発行、代表者  関根茂、編集者  田村博明ら、発行  日光ケミカルズ（株）他）III．化粧品製剤化技術  １．乳化  の表１・１、表１・２に記載の乳化法により調製することができる。また、乳化法の別の例として、例えば、特開２００２−３３８４９９号公報に記載されている方法、特開２００７−３１３８１号公報に記載されている方法、等が挙げられ、これらを本発明に用いることができる。
【実施例】
【００１９】
以下実施例、試験例により、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００２０】
実施例１
表１に示す各成分を混合し、乳化法にて組成物（保湿ジェル）を製造し、容器に充填した。
【表１】
2010006786.tif 000002
実施例１の組成物は、わずかに青味を帯びた半透明の白色ゲル状を呈する微細乳化組成物である。なお、実施例１の組成物は、プラスチック容器に充填した状態で、４５℃６ヶ月、０℃６ヶ月および４０℃湿度７５％６ヶ月の各条件で実施した安定性試験において、沈殿、分離等は認められず、製品の安定性が確認された。
なお、Ｎｏ．５の成分を含まず、他は実施例１と同一の組成物（比較例１）は、実施例１と同一の製法により、均一な微細乳化組成物を得ることができず、上記安定性試験において不溶物の析出が認められた。
【００２１】
試験例１
１回目の試験は、８〜３５歳（平均１９．２歳）の患者１９例（男性２例、女性１７例；アトピー性皮膚炎７例、乾皮症９例、手湿疹３例）を対象とした。
２回目の試験は、１３〜３２歳（平均２５．５歳）の患者１０例（男性５例、女性５例；アトピー性皮膚炎９例、乾皮症１例）を対象とした。
上記の２９例について、実施例１の組成物（保湿ジェル）を１日２〜３回、毎日単純塗布し、入浴後は必ず塗布することとし、原則４週間の試験を実施した。試験開始時、開始２週後および開始４週後に皮膚科医師による観察を実施した。
第１回目の試験と第２回目の試験の計２９例の症状別改善度を表２に示した。各項目とも高い改善率であった。
【００２２】
【表２】
2010006786.tif 000003
また、第１回目の試験と第２回目の試験の計２９例の疾患別の有効性を表３に示した。中等度のアトピー性皮膚炎から軽度な乾皮症まで幅広く効果が認められた。
【００２３】
【表３】
2010006786.tif 000004
なお、第１回目の試験と第２回目の試験の計２９例全例に副作用は認められなかった。
また、試験終了後に調査した、被験者全２９例に対する使用感評価の結果を表４に示した。実施例１の組成物が優れた官能性を有することが確認された。
【００２４】
【表４】
2010006786.tif 000005
【００２５】
１回目の試験においては、乾燥性皮膚疾患患者の炎症を伴わない乾燥部位を中心として試験を実施した。臨床症状の改善、角層水分量の上昇及び経表皮水分蒸散量の減少が認められたことから、本発明の実施例１の組成物は、皮膚のバリア機能・保湿機能を改善する効果があると考えられる。なお、有用性は、非常に有用３７％（７／１９例）、有用５８％（１１／１９例）、やや有用５％（１／１９例）であり、有用以上は９５％（１８／１９例）であった。
２回目の試験においては、主にアトピー性皮膚炎患者の軽度の炎症症状を対象として試験を実施した。１回目の試験の項目の有意な改善に加え、一部症例では有核細胞の減少をはじめ、その他の角層検査でも改善傾向が認められた。なお、有用性は、非常に有用２０％（２／１０例）、有用６０％（６／１０例）、やや有用１０％（１／１０例）、有用性なし１０％（１／１０例）であり、有用以上は８０％（８／１０例）であった。
以上の結果から、実施例１の組成物は継続使用により角層機能全般を改善し、正常皮膚に回復させる効果が期待できる。
【００２６】
試験例２
１５名の被験者を対象に、本発明の実施例１の組成物のスティンギング（皮膚刺激性）試験を実施した。平均スコアは２．５であり、本発明の実施例１の組成物が低刺激性であることが確認された。
【００２７】
試験例３
１２０名の健常人を対象に、本発明の実施例１の組成物のパッチテスト（４８時間クローズドパッチテスト）を実施した。４８時間後に（±）２例が認められ、この結果から算出された皮膚刺激指数は０．８となり、実施例１の組成物が、きわめて低刺激性であることが確認された。
【００２８】
試験例４
１０名の健常人（男性６名、女性４名、２３〜５７歳（平均３２歳））を対象に、本発明の実施例１の組成物および市販の保湿性皮膚外用剤について皮表角層水分量測定による保湿性評価試験を実施した。具体的には、各被験者は、前腕内側部を７０％エタノールに
て拭き取った後、恒温恒湿室（室温２２℃、湿度４５％）にて１５分間馴化した。被験部位の水分量（使用前）を測定し、各試験検体（実施例１の組成物、市販品Ａ（セラミド、ヒアルロン酸Ｎａ配合）、市販品Ｂ（キシリトール、グリセリン配合）、市販品Ｃ（尿素配合）および市販品Ｄ（ヒアルロン酸Ｎａ、マルチトール配合））を前腕内側部に塗布し、１２０分後にＳＫＩＣＯＮ２００（ＩＢＳ社製）を用いてコンダクタンス（電導度μＳ）を測定した（３回測定した平均値を求めた）。対照として、試験検体未塗布部についても同様にしてコンダクタンスを測定した。結果を図１に示した。図１から明らかなように、実施例１が優れた保湿性を有することが確認された。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】試験例４の保湿性評価試験の結果を示すグラフである。
【図１】
2010006786.tif 000006