(57)【要約】【課題】サイクリン依存性キナーゼのインヒビターを提供すること。【解決手段】その多くの実施態様において、本発明は、サイクリン依存性キナーゼのインヒビターとしての新規種類のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物、１種またはそれ以上のこのような化合物を調製する方法、１種またはそれ以上のこのような化合物を含有する薬学的組成物、１種またはそれ以上のこのような化合物を含有する薬学的組成物を調製する方法、およびこのような化合物または薬学的組成物を使用してＣＤＫに関連した１種またはそれ以上の疾患を処置、予防、阻止または軽減する方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造式で表わされる化合物、あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物：
【化１】
2010215675.tif 000835
ここで：
Ｒは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル（該ヘテロアリールのＮ−オキシドを含めて）、−（ＣＨＲ５）ｎ−アリール、−（ＣＨＲ５）ｎ−ヘテロアリール、
【化２】
2010215675.tif 000836
であり、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、１個またはそれ以上の部分で置換でき、該部分は、同一または異なり得、各部分は、別個に、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｐ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群から選択され；
Ｒ２は、以下からなる群から選択される：Ｒ９、アルキル、アルケニル、アルキニル、ＣＦ３、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキニルアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、置換アルキルであって、該置換アルキルは、１個〜６個のＲ９基で置換されており、該Ｒ９基は、同一または異なり得、そして別個に、以下で示したＲ９のリストから選択される、置換アリールであって、該置換アリールは、１個〜３個のアリールまたはヘテロアリール基で置換されており、該アリールまたはヘテロアリール基は、同一または異なり得、そして別個に、フェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニルおよびチアゾロ基から選択される、アリールまたはヘテロアリール基で縮合されたアリール、置換ヘテロアリールであって、該置換ヘテロアリールは、１個〜３個のアリールまたはヘテロアリール基で置換されており、該アリールまたはヘテロアリール基は、同一または異なり得、そして別個に、フェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニルおよびチアゾロ基から選択される、アリールまたはヘテロアリール基で縮合されたヘテロアリール、
【化３】
2010215675.tif 000837
ここで、Ｒ２について上で述べた定義における該アリールの１個またはそれ以上のおよび／または該ヘテロアリールの１個またはそれ以上は、非置換であり得るか、または必要に応じて、１個またはそれ以上の部分で置換でき、該部分は、同一または異なり得、各部分は、別個に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＣＦ３、アルキル、アリールおよびＯＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、アルキル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル、
【化４】
2010215675.tif 000838
からなる群から選択され、ここで、Ｒ３に対する該アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルの各々、およびその構造がＲ３についてすぐ上で示されたヘテロシクリル部分は、非置換であり得るか、または必要に応じて、別個に、１個またはそれ以上の部分で置換でき、該部分は、同一または異なり得、各部分は、別個に、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択されるが、但し、ヘテロシクリル環上の窒素原子に隣接した炭素は、−ＯＲ５部分を備えず；
Ｒ４は、Ｈ、ハロまたはアルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、アリールまたはシクロアルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで、該アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、１個またはそれ以上の部分で置換でき、該部分は、同一または異なり得、各部分は、別個に、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｐ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群から選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで、該アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、１個またはそれ以上の部分で置換でき、該部分は、同一または異なり得、各部分は、別個に、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｐ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５からなる群から選択され；
または必要に応じて、（ｉ）−ＮＲ５Ｒ１０部分中のＲ５およびＲ１０、または（ｉｉ）−ＮＲ５Ｒ６部分中のＲ５およびＲ６は、一緒に結合され得、シクロアルキルまたはヘテロシクリル部分を形成し、該シクロアルキルまたはヘテロシクリル部分の各々は、非置換であるか、または必要に応じて、別個に、１個またはそれ以上のＲ９基で置換されており；
Ｒ７は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルケニル、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、別個に、１個またはそれ以上の部分で置換でき、該部分は、同一または異なり得、各部分は、別個に、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ５Ｒ１０からなる群から選択され；
Ｒ８は、Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲ５、ヘテロシクリルおよび−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ９は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群から選択され；
ｍは、０〜４であり；
ｎは、１〜４であり；そして
ｐは、１〜４であるが、但し、Ｒ２がフェニルであるとき、Ｒ３は、アルキル、アルキニルまたはハロゲンではなく、そしてＲ２がアリールであるとき、Ｒは、
【化５】
2010215675.tif 000839
ではなく、但し、Ｒがアリールアルキルであるとき、該アリールアルキルのアリール上の任意のヘテロアリール置換基は、少なくとも３個のヘテロ原子を含有する、
化合物。
【請求項２】
Ｒが、−（ＣＨＲ５）ｎ−アリール、−（ＣＨＲ５）ｎ−ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールアルキル（該ヘテロアリールのＮ−オキシドを含めて）であり、ここで、該アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各々が、請求項１で述べたように、非置換であり得るか、または必要に応じて、１個またはそれ以上の部分で置換でき；
Ｒ２が、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ＣＮ、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはアルキニルであり；
Ｒ３が、Ｈ、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、
【化６】
2010215675.tif 000840
であり、ここで、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびＲ３についてすぐ上で示されたヘテロシクリル構造が、必要に応じて、１個またはそれ以上の部分で置換されており、該部分が、同一または異なり得、各部分が、別個に、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、低級アルキル、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＣＮ）−ＮＨ２、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、−ＳＲ５およびＯＲ５からなる群から選択されるが、但し、ヘテロシクリル環上の窒素原子に隣接した炭素が、−ＯＲ５部分を備えず；
Ｒ４が、Ｈまたは低級アルキルであり；
Ｒ５が、Ｈ、低級アルキルまたはシクロアルキルであり；
ｎが、１〜２であり；そして
ｐが、１または２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒが、ヒドロキシアルキル、−（ＣＨＲ５）ｎ−アリールまたは−（ＣＨＲ５）ｎ−ヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールの各々が、非置換であるか、または１個またはそれ以上の基で置換されており、該基が、同一または異なり得、各基が、別個に、ヘテロアリール、アミン、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、アルコキシおよびハロからなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、低級アルキル、シクロプロピル、アルキニル、−ＯＲ６で置換されたアルキル、またはテトラヒドロフラニルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、Ｈ、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、
【化７】
2010215675.tif 000841
であり、ここで、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルの各々、およびＲ３についてすぐ上で示したヘテロシクリル構造が、必要に応じて、１個またはそれ以上の部分で置換されており、該部分は、同一または異なり得、各部分は、別個に、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、低級アルキル、ＣＮおよびＯＲ５からなる群から選択されるが、但し、ヘテロシクリル環上の窒素原子に隣接した炭素が、−ＯＲ５部分を備えていない、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が、Ｈまたは低級アルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５が、Ｈである、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
ｎが、１である、請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
ｐが、１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒが、ベンジルまたはヒドロキシアルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒが、ピリジ−３−イルメチルであり、ここで、該ピリジルが、非置換であり得るか、または必要に応じて、別個に、請求項１で述べた１個またはそれ以上の部分で置換され得る、請求項２に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒが、ピリジ−４−イルメチルであり、ここで、該ピリジルが、非置換であり得るか、または必要に応じて、別個に、請求項１で述べた１個またはそれ以上の部分で置換され得る、請求項２に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒが、ピリジ−２−イルメチル、ピリジ−３−イルメチルまたはピリジ−４−イルメチルのＮ−オキシドであり、ここで、該ピリジルの各々が、非置換であり得るか、または必要に応じて、別個に、請求項１で述べた１個またはそれ以上の部分で置換され得る、請求項２に記載の化合物。
【請求項１４】
前記Ｒ２が、Ｂｒである、請求項４に記載の化合物。
【請求項１５】
前記Ｒ２が、Ｃｌである、請求項４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２が、エチルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２が、シクロプロピルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２が、エチニルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ３が、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたは−Ｎ（Ｒ５Ｒ６）である、請求項２に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ３が、イソプロピルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ３が、シクロヘキシルまたはノルボルニルであり、ここで、該シクロヘキシルまたはノルボルニルの各々が、非置換であり得るか、または１個またはそれ以上の部分で置換でき、該部分が、同一または異なり得、各部分が、別個に、アルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ３が、非置換フェニルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ３が、フェニルであり、該フェニルが、１個またはそれ以上の部分で置換されており、該部分が、同一または異なり得、各部分が、別個に、Ｆ、Ｂｒ、ＣｌおよびＣＦ３からなる群から選択される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２４】
前記−Ｎ（Ｒ５Ｒ６）のＲ５が、Ｈまたはヒドロキシアルキルであり、そして前記−Ｎ（Ｒ５Ｒ６）のＲ６が、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルおよびメチレンジオキシからなる群から選択され、ここで、該アルキルおよびシクロアルキルの各々が、非置換であり得るか、または１個またはそれ以上の部分で置換され得、該部分が、同一または異なり得、各部分が、別個に、アミン、エトキシカルボニル、アミド、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシからなる群から選択される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２５】
前記−Ｎ（Ｒ５Ｒ６）のＲ５およびＲ６が、一緒に結合されて、ヘテロシクリル部分を形成し、ここで、該ヘテロシクリル部分が、非置換であり得るか、または必要に応じて、別個に、１個またはそれ以上の基で置換されており、該基が、同一または異なり得、各基が、ヒドロキシアルキル、アミド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、＞Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）および−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）からなる群から選択される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ５およびＲ６により形成された前記ヘテロシクリル部分が、ピロリジンまたはピペリジン環である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
次式の化合物：
【化８】
2010215675.tif 000842
【化９】
2010215675.tif 000843
【化１０】
2010215675.tif 000844
【化１１】
2010215675.tif 000845
【化１２】
2010215675.tif 000846
【化１３】
2010215675.tif 000847
【化１４】
2010215675.tif 000848
【化１５】
2010215675.tif 000849
【化１６】
2010215675.tif 000850
【化１７】
2010215675.tif 000851
【化１８】
2010215675.tif 000852
【化１９】
2010215675.tif 000853
【化２０】
2010215675.tif 000854
【化２１】
2010215675.tif 000855
【化２２】
2010215675.tif 000856
あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２８】
次式の化合物：
【化２３】
2010215675.tif 000857
【化２４】
2010215675.tif 000858
【化２５】
2010215675.tif 000859
【化２６】
2010215675.tif 000860
【化２７】
2010215675.tif 000861
あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２９】
次式の化合物：
【化２８】
2010215675.tif 000862
【化２９】
2010215675.tif 000863
【化３０】
2010215675.tif 000864
【化３１】
2010215675.tif 000865
【化３２】
2010215675.tif 000866
あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【請求項３０】
次式の化合物：
【化３３】
2010215675.tif 000867
あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【請求項３１】
次式の化合物：
【化３４】
2010215675.tif 000868
【化３５】
2010215675.tif 000869
【化３６】
2010215675.tif 000870
あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【請求項３２】
１種またはそれ以上のサイクリン依存性キナーゼを阻害するための組成物であって、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物の治療有効量を含む、組成物。
【請求項３３】
サイクリン依存性キナーゼに関連した１種またはそれ以上の疾患を処置するための組成物であって、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物の治療有効量を含む、組成物。
【請求項３４】
前記サイクリン依存性キナーゼが、ＣＤＫ２である、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３５】
前記サイクリン依存性キナーゼが、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ／ＥＲＫ）である、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３６】
前記サイクリン依存性キナーゼが、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３β）である、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３７】
前記疾患が、以下：
膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、小細胞肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、頸部癌、甲状腺癌、前立腺癌、および皮膚癌（扁平上皮癌を含む）；
白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、およびバーケットリンパ腫；
急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、および前骨髄球性白血病；
繊維肉腫、横紋筋肉腫；
星細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、およびシュワン細胞腫；
黒色腫、精上皮腫、奇形腫、骨肉腫、ゼノデローマ色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞腺癌、およびカポジ肉腫
からなる群から選択される、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３８】
サイクリン依存性キナーゼに関連した１種またはそれ以上の疾患を処置するための組成物であって、該組成物は、
哺乳動物への投与に適した一定量の請求項１に記載の化合物である第一化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物；および
哺乳動物への投与に適した一定量の抗癌剤である少なくとも１種の第二化合物；
を含み、ここで、該第一化合物の量および該第二化合物の量は、治療効果を生じる、
組成物。
【請求項３９】
前記処置が、さらに、放射線療法を包含する、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４０】
前記抗癌剤が、以下：増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、ＣＰＴ−１１、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポシロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトキシトレキサート（ｍｅｔｈｏｘｔｒｅｘａｔｅ）、５ＦＵ、テモゾロミド、シクロホスファミド、ＳＣＨ  ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ  ２１４６６２、イレッサ、タルセバ、ＥＧＦＲに対する抗体、グリーベック、イントロン、アラ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、ウラシルマスタード、クロロメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビンホスフェート、オキサリプラチン、ロイコビリン、ＥＬＯＸＡＴＩＮＴＭ、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド（Ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ）、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ネイブルビン（Ｎａｖｅｌｂｅｎｅ）、ＣＰＴ−１１、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン（Ｒｅｌｏｘａｆｉｎｅ）、ドロキサフィン（Ｄｒｏｌｏｘａｆｉｎｅ）、またはヘキサメチルメラミンからなる群から選択される、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４１】
少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物の治療有効量を含有する、薬学的組成物。
【請求項４２】
さらに、以下：増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、ＣＰＴ−１１、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポシロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトキシトレキサート、５ＦＵ、テモゾロミド、シクロホスファミド、ＳＣＨ  ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ  ２１４６６２、イレッサ、タルセバ、ＥＧＦＲに対する抗体、グリーベック、イントロン、アラ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン）、ウラシルマスタード、クロロメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビンホスフェート、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ネイブルビン、ＣＰＴ−１１、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロキサフィン、またはヘキサメチルメラミンからなる群から選択される１種またはそれ以上の抗癌剤を含有する、請求項３９に記載の薬学的組成物。
【請求項４３】
精製した形態の請求項１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の参照）  本願は、２００３年９月３日に出願された米国特許出願第１０／６５４，５４６号（これは、２００２年９月４日に出願された米国仮特許出願第６０／４０８，０２７号および２００２年１０月２９日に出願された米国仮特許出願第６０／４２１，９５９号から優先権を主張している）の部分継続出願である。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、プロテインキナーゼインヒビター（例えば、サイクリン依存性キナーゼ、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ／ＥＲＫ）、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３ベータ）など）として有用なピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物、該化合物を含有する薬学的組成物、および該化合物および組成物を使用して疾患（例えば、癌、炎症、関節炎、ウイルス性の病気、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）、循環器病および真菌性の病気）を処置する方法に関する。本願は、２００２年９月４日に出願された米国仮特許出願第６０／４０８，０２７号および２００２年１０月２９日に出願された米国仮特許出願第６０／４２１，９５９号から優先権を主張している。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
プロテインキナーゼインヒビターとしては、例えば、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ／ＥＲＫ）、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３ベータ）などのインヒビターが挙げられる。プロテインキナーゼインヒビターは、例えば、特許文献１において、Ｍ．Ｈａｌｅらにより、また、非特許文献１において、Ｙ．Ｍｅｔｔｅｙにより、記載されている。サイクリン依存性キナーゼは、セリン／スレオニンプロテインキナーゼであり、これは、細胞周期および細胞増殖の背後での駆動力である。個々のＣＤＫ（ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６およびＣＤＫ７、ＣＤＫ８など）は、細胞周期の進行において別個の役割を果たし、Ｇ１期、Ｓ期またはＧ２Ｍ期の酵素のいずれかとして分類され得る。制御されていない増殖は、癌細胞の顕著な特徴であり、ＣＤＫ機能の制御の失敗が、多くの重要な固体腫瘍において高頻度で生じている。ＣＤＫ２およびＣＤＫ４は、特に重要である。なぜならば、これらの活性は、広範種々のヒト癌においてしばしば制御に失敗しているからである。ＣＤＫ２活性は、細胞周期のＧ１期からＳ期への進行に必要とされ、そして、ＣＤＫ２は、Ｇ１チェックポイントの重要な構成要素の１つである。チェックポイントは、細胞周期事象の適切な順序を維持し、細胞が損傷または増殖シグナルに応答することを可能にするように働く一方で、癌細胞における適切なチェックポイント制御の喪失は、腫瘍形成に寄与している。ＣＤＫ２経路は、腫瘍鎖プレッサー機能（例えば、ｐ５２、ＲＢおよびｐ２７）およびオンコジーン活性化（サイクリンＥ）のレベルで、腫瘍形成に影響を及ぼす。多くの報告が、ＣＤＫ２の補活性化因子であるサイクリンＥとＣＤＫ２のインヒビターであるｐ２７の両方が、それぞれ、乳房、結腸、非小細胞肺、胃、前立腺、膀胱、非ホジキンリンパ腫、卵巣および他の癌において過剰発現されているか、または、過小発現されているかのいずれかであることを示している。これらの変更された発現は、ＣＤＫ２活性レベルの増加と全体的な生存率が乏しいことと相関していることが示されている。これらの観察は、ＣＤＫ２およびその調節経路を、何年もの間の開発標的にさせ、多数のアデノシン５’−トリホスフェート（ＡＴＰ）競合的な有機低分子ならびにペプチドが、癌の強力な処置のためのＣＤＫインヒビターとして、文献に報告されている。特許文献２、第１欄、第２３行〜第１５欄、第１０行は、種々のＣＤＫ、および、それらの、種々の型の癌との関係の良好な説明を提供する。
【０００４】
ＣＤＫインヒビターは、公知である。例えば、フラボピリドール（式Ｉ）は、非選択的ＣＤＫインヒビターであり、これは、現在、ヒトに対する臨床試験を受けている（非特許文献２）。
【０００５】
【化４７】
2010215675.tif 000002
他の公知のＣＤＫインヒビターには、例えば、オロモウシン（非特許文献３）およびロスコビチン（非特許文献４）が挙げられる．特許文献３は、ＣＤＫインヒビターとしてのピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン化合物を記述している。この特許文献３で例示された全ての化合物は、式ＩＩを有する：
【０００６】
【化４８】
2010215675.tif 000003
非特許文献５および特許文献４は、ＣＤＫインヒビターとしてのある種のアミノチアゾール化合物を開示している。
【０００７】
ピラゾロピリミジンは、公知である。例えば、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０（これらは、特許文献１１、特許文献１２および特許文献１３に相当する）、特許文献１４、非特許文献６、非特許文献７、非特許文献８および非特許文献９は、種々のピラゾロピリミジンを開示している。他の重要な刊行物には、以下がある：特許文献１５（これは、２００３年１２月１１日に公開された）、特許文献１６（これは、２００３年１１月６日に公開された）、および特許文献１７（これは、２００３年１２月１１日に公開された）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第０２／２２６１０  Ａ１号パンフレット
【特許文献２】米国特許第６，４１３，９７４号明細書
【特許文献３】米国特許第６，１０７，３０５号明細書
【特許文献４】国際公開第０２／１０１６２号パンフレット
【特許文献５】国際公開第９２／１８５０４号パンフレット
【特許文献６】国際公開第０２／５００７９号パンフレット
【特許文献７】国際公開第９５／３５２９８号パンフレット
【特許文献８】国際公開第０２／４０４８５号パンフレット
【特許文献９】欧州特許第９４３０４１０４．６号明細書
【特許文献１０】欧州特許第０６２８５５９号明細書
【特許文献１１】米国特許第５，６０２，１３６号明細書
【特許文献１２】米国特許第５，６０２，１３７号明細書
【特許文献１３】米国特許第５，５７１，８１３号明細書
【特許文献１４】米国特許第６，３８３，７９０号
【特許文献１５】国際公開第０３／１０１９９３号パンフレット
【特許文献１６】国際公開第０３／０９１２５６号パンフレット
【特許文献１７】独国特許第１０２２３９１７号明細書
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｙ．Ｍｅｔｔｅｙ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（２００３年）４６  ２２２−２３６
【非特許文献２】Ａ．Ｍ．Ｓａｎｄｅｒｏｗｉｃｚら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．（１９９８年）１６，２９８６−２９９９
【非特許文献３】Ｊ．Ｖｅｓｅｌｙら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，（１９９４年）２２４，７７１−７８６
【非特許文献４】Ｉ．Ｍｅｉｊｅｒら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，（１９９７年）２４３，５２７−５３６
【非特許文献５】Ｋ．Ｓ．Ｋｉｍら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５（２００２年）３９０５−３９２７
【非特許文献６】Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，（１９９９年）４７  ９２８
【非特許文献７】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９７７年）２０，２９６
【非特許文献８】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９７６年）１９  ５１７
【非特許文献９】Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，（１９６２年）１０  ６２０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
ＣＤＫに関連した疾患および障害を処置する新規化合物、処方、処置および療法が必要とされている。従って、本発明の目的は、このような疾患および障害を処置または予防または軽減する際に有用な化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
（発明の要旨）
その多くの実施態様では、本発明は、サイクリン依存性キナーゼのインヒビターとしての新規種類のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物、このような化合物を調製する方法、１種またはそれ以上のこのような化合物を含有する薬学的組成物、１種またはそれ以上のこのような化合物を含有する薬学的処方物を調製する方法、およびこのような化合物または薬学的組成物を使用してキナーゼ（例えば、ＣＤＫ）に関連した１種またはそれ以上の疾患を処置、予防、阻止または軽減する方法を提供する。
本発明は、例えば、以下を提供する。
（項目１）
以下の構造式で表わされる化合物、あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物：
【化１】
2010215675.tif 000004
ここで：
Ｒは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル（該ヘテロアリールのＮ−オキシドを含めて）、−（ＣＨＲ５）ｎ−アリール、−（ＣＨＲ５）ｎ−ヘテロアリール、
【化２】
2010215675.tif 000005
であり、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、１個またはそれ以上の部分で置換でき、該部分は、同一または異なり得、各部分は、別個に、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｐ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群から選択され；
Ｒ２は、以下からなる群から選択される：Ｒ９、アルキル、アルケニル、アルキニル、ＣＦ３、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキニルアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、置換アルキルであって、該置換アルキルは、１個〜６個のＲ９基で置換されており、該Ｒ９基は、同一または異なり得、そして別個に、以下で示したＲ９のリストから選択される、置換アリールであって、該置換アリールは、１個〜３個のアリールまたはヘテロアリール基で置換されており、該アリールまたはヘテロアリール基は、同一または異なり得、そして別個に、フェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニルおよびチアゾロ基から選択される、アリールまたはヘテロアリール基で縮合されたアリール、置換ヘテロアリールであって、該置換ヘテロアリールは、１個〜３個のアリールまたはヘテロアリール基で置換されており、該アリールまたはヘテロアリール基は、同一または異なり得、そして別個に、フェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニルおよびチアゾロ基から選択される、アリールまたはヘテロアリール基で縮合されたヘテロアリール、
【化３】
2010215675.tif 000006
ここで、Ｒ２について上で述べた定義における該アリールの１個またはそれ以上のおよび／または該ヘテロアリールの１個またはそれ以上は、非置換であり得るか、または必要に応じて、１個またはそれ以上の部分で置換でき、該部分は、同一または異なり得、各部分は、別個に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＣＦ３、アルキル、アリールおよびＯＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、アルキル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル、
【化４】
2010215675.tif 000007
からなる群から選択され、ここで、Ｒ３に対する該アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルの各々、およびその構造がＲ３についてすぐ上で示されたヘテロシクリル部分は、非置換であり得るか、または必要に応じて、別個に、１個またはそれ以上の部分で置換でき、該部分は、同一または異なり得、各部分は、別個に、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択されるが、但し、ヘテロシクリル環上の窒素原子に隣接した炭素は、−ＯＲ５部分を備えず；
Ｒ４は、Ｈ、ハロまたはアルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、アリールまたはシクロアルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで、該アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、１個またはそれ以上の部分で置換でき、該部分は、同一または異なり得、各部分は、別個に、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｐ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群から選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで、該アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、１個またはそれ以上の部分で置換でき、該部分は、同一または異なり得、各部分は、別個に、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｐ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５からなる群から選択され；
または必要に応じて、（ｉ）−ＮＲ５Ｒ１０部分中のＲ５およびＲ１０、または（ｉｉ）−ＮＲ５Ｒ６部分中のＲ５およびＲ６は、一緒に結合され得、シクロアルキルまたはヘテロシクリル部分を形成し、該シクロアルキルまたはヘテロシクリル部分の各々は、非置換であるか、または必要に応じて、別個に、１個またはそれ以上のＲ９基で置換されており；
Ｒ７は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルケニル、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、別個に、１個またはそれ以上の部分で置換でき、該部分は、同一または異なり得、各部分は、別個に、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ５Ｒ１０からなる群から選択され；
Ｒ８は、Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲ５、ヘテロシクリルおよび−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ９は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群から選択され；
ｍは、０〜４であり；
ｎは、１〜４であり；そして  ｐは、１〜４であるが、但し、Ｒ２がフェニルであるとき、Ｒ３は、アルキル、アルキニルまたはハロゲンではなく、そしてＲ２がアリールであるとき、Ｒは、
【化５】
2010215675.tif 000008
ではなく、但し、Ｒがアリールアルキルであるとき、該アリールアルキルのアリール上の任意のヘテロアリール置換基は、少なくとも３個のヘテロ原子を含有する、  化合物。
（項目２）
Ｒが、−（ＣＨＲ５）ｎ−アリール、−（ＣＨＲ５）ｎ−ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールアルキル（該ヘテロアリールのＮ−オキシドを含めて）であり、ここで、該アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各々が、項目１で述べたように、非置換であり得るか、または必要に応じて、１個またはそれ以上の部分で置換でき；
Ｒ２が、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ＣＮ、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはアルキニルであり；
Ｒ３が、Ｈ、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、
【化６】
2010215675.tif 000009
であり、ここで、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびＲ３についてすぐ上で示されたヘテロシクリル構造が、必要に応じて、１個またはそれ以上の部分で置換されており、該部分が、同一または異なり得、各部分が、別個に、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、低級アルキル、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＣＮ）−ＮＨ２、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、−ＳＲ５およびＯＲ５からなる群から選択されるが、但し、ヘテロシクリル環上の窒素原子に隣接した炭素が、−ＯＲ５部分を備えず；
Ｒ４が、Ｈまたは低級アルキルであり；
Ｒ５が、Ｈ、低級アルキルまたはシクロアルキルであり；
ｎが、１〜２であり；そして  ｐが、１または２である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒが、ヒドロキシアルキル、−（ＣＨＲ５）ｎ−アリールまたは−（ＣＨＲ５）ｎ−ヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールの各々が、非置換であるか、または１個またはそれ以上の基で置換されており、該基が、同一または異なり得、各基が、別個に、ヘテロアリール、アミン、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、アルコキシおよびハロからなる群から選択される、項目２に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ２が、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、低級アルキル、シクロプロピル、アルキニル、−ＯＲ６で置換されたアルキル、またはテトラヒドロフラニルである、項目２に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ３が、Ｈ、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、
【化７】
2010215675.tif 000010
であり、ここで、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルの各々、およびＲ３についてすぐ上で示したヘテロシクリル構造が、必要に応じて、１個またはそれ以上の部分で置換されており、該部分は、同一または異なり得、各部分は、別個に、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、低級アルキル、ＣＮおよびＯＲ５からなる群から選択されるが、但し、ヘテロシクリル環上の窒素原子に隣接した炭素が、−ＯＲ５部分を備えていない、項目２に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ４が、Ｈまたは低級アルキルである、項目２に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ５が、Ｈである、項目２に記載の化合物。
（項目８）
ｎが、１である、項目２に記載の化合物。
（項目９）
ｐが、１である、項目１に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒが、ベンジルまたはヒドロキシアルキルである、項目２に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒが、ピリジ−３−イルメチルであり、ここで、該ピリジルが、非置換であり得るか、または必要に応じて、別個に、項目１で述べた１個またはそれ以上の部分で置換され得る、項目２に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒが、ピリジ−４−イルメチルであり、ここで、該ピリジルが、非置換であり得るか、または必要に応じて、別個に、項目１で述べた１個またはそれ以上の部分で置換され得る、項目２に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒが、ピリジ−２−イルメチル、ピリジ−３−イルメチルまたはピリジ−４−イルメチルのＮ−オキシドであり、ここで、該ピリジルの各々が、非置換であり得るか、または必要に応じて、別個に、項目１で述べた１個またはそれ以上の部分で置換され得る、項目２に記載の化合物。
（項目１４）
前記Ｒ２が、Ｂｒである、項目４に記載の化合物。
（項目１５）
前記Ｒ２が、Ｃｌである、項目４に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ２が、エチルである、項目４に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ２が、シクロプロピルである、項目４に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ２が、エチニルである、項目４に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ３が、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたは−Ｎ（Ｒ５Ｒ６）である、項目２に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ３が、イソプロピルである、項目１９に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ３が、シクロヘキシルまたはノルボルニルであり、ここで、該シクロヘキシルまたはノルボルニルの各々が、非置換であり得るか、または１個またはそれ以上の部分で置換でき、該部分が、同一または異なり得、各部分が、別個に、アルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択される、項目１９に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ３が、非置換フェニルである、項目１９に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ３が、フェニルであり、該フェニルが、１個またはそれ以上の部分で置換されており、該部分が、同一または異なり得、各部分が、別個に、Ｆ、Ｂｒ、ＣｌおよびＣＦ３からなる群から選択される、項目１９に記載の化合物。
（項目２４）
前記−Ｎ（Ｒ５Ｒ６）のＲ５が、Ｈまたはヒドロキシアルキルであり、そして前記−Ｎ（Ｒ５Ｒ６）のＲ６が、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルおよびメチレンジオキシからなる群から選択され、ここで、該アルキルおよびシクロアルキルの各々が、非置換であり得るか、または１個またはそれ以上の部分で置換されており、該部分が、同一または異なり得、各部分が、別個に、アミン、エトキシカルボニル、アミド、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシからなる群から選択される、項目１９に記載の化合物。
（項目２５）
前記−Ｎ（Ｒ５Ｒ６）のＲ５およびＲ６が、一緒に結合されて、ヘテロシクリル部分を形成し、ここで、該ヘテロシクリル部分が、非置換であり得るか、または必要に応じて、別個に、１個またはそれ以上の基で置換されており、該基が、同一または異なり得、各基が、ヒドロキシアルキル、アミド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、＞Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）および−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）からなる群から選択される、項目１９に記載の化合物。
（項目２６）
Ｒ５およびＲ６により形成された前記ヘテロシクリル部分が、ピロリジンまたはピペリジン環である、項目２５に記載の化合物。
（項目２７）
次式の化合物：
【化８】
2010215675.tif 000011
【化９】
2010215675.tif 000012
【化１０】
2010215675.tif 000013
【化１１】
2010215675.tif 000014
【化１２】
2010215675.tif 000015
【化１３】
2010215675.tif 000016
【化１４】
2010215675.tif 000017
【化１５】
2010215675.tif 000018
【化１６】
2010215675.tif 000019
【化１７】
2010215675.tif 000020
【化１８】
2010215675.tif 000021
【化１９】
2010215675.tif 000022
【化２０】
2010215675.tif 000023
【化２１】
2010215675.tif 000024
【化２２】
2010215675.tif 000025
あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
（項目２８）
次式の化合物：
【化２３】
2010215675.tif 000026
【化２４】
2010215675.tif 000027
【化２５】
2010215675.tif 000028
【化２６】
2010215675.tif 000029
【化２７】
2010215675.tif 000030
あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
（項目２９）
次式の化合物：
【化２８】
2010215675.tif 000031
【化２９】
2010215675.tif 000032
【化３０】
2010215675.tif 000033
【化３１】
2010215675.tif 000034
【化３２】
2010215675.tif 000035
あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
（項目３０）
次式の化合物：
【化３３】
2010215675.tif 000036
あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
（項目３１）
次式の化合物：
【化３４】
2010215675.tif 000037
【化３５】
2010215675.tif 000038
【化３６】
2010215675.tif 000039
あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
（項目３２）
１種またはそれ以上のサイクリン依存性キナーゼを阻害する方法であって、このような阻害を必要とする患者に、項目１に記載の少なくとも１種の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
（項目３３）
サイクリン依存性キナーゼに関連した１種またはそれ以上の疾患を処置する方法であって、このような処置を必要とする患者に、項目１に記載の少なくとも１種の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
（項目３４）
前記サイクリン依存性キナーゼが、ＣＤＫ２である、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
前記サイクリン依存性キナーゼが、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ／ＥＲＫ）である、項目３３に記載の方法。
（項目３６）
前記サイクリン依存性キナーゼが、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３β）である、項目３３に記載の方法。
（項目３７）
前記疾患が、以下：
膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、小細胞肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、頸部癌、甲状腺癌、前立腺癌、および皮膚癌（扁平上皮癌を含む）；
白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、およびバーケットリンパ腫；
急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、および前骨髄球性白血病；
繊維肉腫、横紋筋肉腫；
星細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、およびシュワン細胞腫；
黒色腫、精上皮腫、奇形腫、骨肉腫、ゼノデローマ色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞腺癌、およびカポジ肉腫からなる群から選択される、項目３３に記載の方法。
（項目３８）
サイクリン依存性キナーゼに関連した１種またはそれ以上の疾患を処置する方法であって、このような処置が必要な哺乳動物に、以下を投与する工程を包含する、方法：
一定量の第一化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物であって、該第一化合物は、項目１に記載の化合物である；および  一定量の少なくとも１種の第二化合物であって、該第二化合物は、抗癌剤である；
ここで、該第一化合物および該第二化合物の量は、治療効果を生じる、  方法。
（項目３９）
さらに、放射線療法を包含する、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
前記抗癌剤が、以下：増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、ＣＰＴ−１１、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポシロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトキシトレキサート（ｍｅｔｈｏｘｔｒｅｘａｔｅ）、５ＦＵ、テモゾロミド、シクロホスファミド、ＳＣＨ  ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ  ２１４６６２、イレッサ、タルセバ、ＥＧＦＲに対する抗体、グリーベック、イントロン、アラ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、ウラシルマスタード、クロロメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビンホスフェート、オキサリプラチン、ロイコビリン、ＥＬＯＸＡＴＩＮＴＭ、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド（Ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ）、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ネイブルビン（Ｎａｖｅｌｂｅｎｅ）、ＣＰＴ−１１、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン（Ｒｅｌｏｘａｆｉｎｅ）、ドロキサフィン（Ｄｒｏｌｏｘａｆｉｎｅ）、またはヘキサメチルメラミンからなる群から選択される、項目３８に記載の方法。
（項目４１）
少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、項目１に記載の少なくとも１種の化合物の治療有効量を含有する、薬学的組成物。
（項目４２）
さらに、以下：増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、ＣＰＴ−１１、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポシロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトキシトレキサート、５ＦＵ、テモゾロミド、シクロホスファミド、ＳＣＨ  ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ  ２１４６６２、イレッサ、タルセバ、ＥＧＦＲに対する抗体、グリーベック、イントロン、アラ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン）、ウラシルマスタード、クロロメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビンホスフェート、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ネイブルビン、ＣＰＴ−１１、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロキサフィン、またはヘキサメチルメラミンからなる群から選択される１種またはそれ以上の抗癌剤を含有する、項目３９に記載の薬学的組成物。
（項目４３）
精製した形態の項目１に記載の化合物。
（項目４４）
次式の化合物、あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物：
【化３７】
2010215675.tif 000040
（項目４５）
次式の化合物：
【化３８】
2010215675.tif 000041
あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
（項目４６）
次式の化合物：
【化３９】
2010215675.tif 000042
あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
（項目４７）
次式の化合物：
【化４０】
2010215675.tif 000043
あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
（項目４８）
次式の化合物：
【化４１】
2010215675.tif 000044
あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
（項目４９）
次式の化合物：
【化４２】
2010215675.tif 000045
あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
（項目５０）
次式の化合物：
【化４３】
2010215675.tif 000046
あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
（項目５１）
次式の化合物：
【化４４】
2010215675.tif 000047
あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
（項目５２）
次式の化合物：
【化４５】
2010215675.tif 000048
あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
（項目５３）
次式の化合物：
【化４６】
2010215675.tif 000049
あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【００１２】
１局面では、本願は、化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を開示しており、該化合物は、式ＩＩＩで示した一般構造を有する：
【００１３】
【化４９】
2010215675.tif 000050
ここで：
Ｒは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル（該ヘテロアリールのＮ−オキシドを含めて）、−（ＣＨＲ５）ｎ−アリール、−（ＣＨＲ５）ｎ−ヘテロアリール、
【００１４】
【化５０】
2010215675.tif 000051
であり、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、１個またはそれ以上の部分で置換でき、該部分は、同一または異なり得、各部分は、別個に、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｐ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群から選択され；
Ｒ２は、以下からなる群から選択される：Ｒ９、アルキル、アルケニル、アルキニル、ＣＦ３、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキニルアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、置換アルキルであって、該置換アルキルは、１個〜６個のＲ９基で置換されており、該Ｒ９基は、同一または異なり得、そして別個に、以下で示したＲ９のリストから選択される、置換アリールであって、該置換アリールは、１個〜３個のアリールまたはヘテロアリール基で置換されており、該アリールまたはヘテロアリール基は、同一または異なり得、そして別個に、フェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニルおよびチアゾロ基から選択される、アリールまたはヘテロアリール基で縮合されたアリール、置換ヘテロアリールであって、該置換ヘテロアリールは、１個〜３個のアリールまたはヘテロアリール基で置換されており、該アリールまたはヘテロアリール基は、同一または異なり得、そして別個に、フェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニルおよびチアゾロ基から選択される、アリールまたはヘテロアリール基で縮合されたヘテロアリール、
【００１５】
【化５１】
2010215675.tif 000052
ここで、Ｒ２について上で述べた定義における該アリールの１個またはそれ以上のおよび／または該ヘテロアリールの１個またはそれ以上は、非置換であり得るか、または必要に応じて、１個またはそれ以上の部分で置換でき、該部分は、同一または異なり得、各部分は、別個に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＣＦ３、アルキル、アリールおよびＯＣＦ３からなる群から選択される；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、アルキル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル、
【００１６】
【化５２】
2010215675.tif 000053
からなる群から選択され、ここで、Ｒ３に対する該アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルの各々、およびその構造がＲ３についてすぐ上で示されたヘテロシクリル部分は、非置換であり得るか、または必要に応じて、別個に、１個またはそれ以上の部分で置換でき、該部分は、同一または異なり得、各部分は、別個に、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択されるが、但し、ヘテロシクリル環上の窒素原子に隣接した炭素は、−ＯＲ５部分を備えていない；
Ｒ４は、Ｈ、ハロまたはアルキルである；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、アリールまたはシクロアルキルである；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで、該アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、１個またはそれ以上の部分で置換でき、該部分は、同一または異なり得、各部分は、別個に、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｐ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群から選択される；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで、該アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、１個またはそれ以上の部分で置換でき、該部分は、同一または異なり得、各部分は、別個に、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｐ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５からなる群から選択される；
または必要に応じて、（ｉ）−ＮＲ５Ｒ１０部分中のＲ５およびＲ１０、または（ｉｉ）−ＮＲ５Ｒ６部分中のＲ５およびＲ６は、一緒に結合され得、シクロアルキルまたはヘテロシクリル部分を形成し、該シクロアルキルまたはヘテロシクリル部分の各々は、非置換であるか、または必要に応じて、別個に、１個またはそれ以上のＲ９基で置換されている；
Ｒ７は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルケニル、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、別個に、１個またはそれ以上の部分で置換でき、該部分は、同一または異なり得、各部分は、別個に、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群から選択される；
Ｒ８は、Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲ５、ヘテロシクリルおよび−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７からなる群から選択される；
Ｒ９は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群から選択される；
ｍは、０〜４である；
ｎは、１〜４である；そして  ｐは、１〜４であるが、但し、Ｒ２がフェニルであるとき、Ｒ３は、アルキル、アルキニルまたはハロゲンではなく、そしてＲ２がアリールであるとき、Ｒは、
【００１７】
【化５３】
2010215675.tif 000054
ではなく、但し、Ｒがアリールアルキルであるとき、該アリールアルキルのアリール上の任意のヘテロアリール置換基は、少なくとも３個のヘテロ原子を含有する。
【００１８】
式ＩＩＩの化合物は、プロテインキナーゼインヒビターとして有用であり得、そして増殖性疾患（例えば、癌、炎症および関節炎）を処置し予防する際に有用であり得る。それらはまた、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）、循環器病、ウイルス性疾患および真菌性の疾患）を処置する際に有用であり得る。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
（詳細な説明）  １実施態様では、本発明は、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物（これらは、構造式ＩＩＩで表わされる）、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を開示しており、ここで、種々の部分は、上で記述したとおりである。
【００２０】
他の実施態様では、Ｒは、−（ＣＨＲ５）ｎ−アリール、−（ＣＨＲ５）ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＨＲ５）ｎ−ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、追加、同一または異なるヘテロアリールで置換されている）、−（ＣＨＲ５）ｎ−ヘテロシクリル（該ヘテロシクリルは、追加、同一または異なるヘテロシクリルで置換されている）、または、
【００２１】
【化５４】
2010215675.tif 000055
である。
【００２２】
他の実施態様では、Ｒ２は、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、低級アルキル、−ＯＲ６で置換されたアルキル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである。
【００２３】
他の実施態様では、Ｒ３は、Ｈ、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、
【００２４】
【化５５】
2010215675.tif 000056
であり、ここで、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびＲ３についてすぐ上で示されたヘテロシクリル構造は、必要に応じて、１個またはそれ以上の部分で置換されており、該部分は、同一または異なり得、各部分は、別個に、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、低級アルキル、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＣＮ）−ＮＨ２、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、−ＳＲ５およびＯＲ５からなる群から選択され、但し、ヘテロシクリル環上の窒素原子に隣接した炭素は、−ＯＲ５部分を備えていない。
【００２５】
他の実施態様では、Ｒ４は、Ｈまたは低級アルキルである。
【００２６】
他の実施態様では、Ｒ５は、Ｈ、低級アルキルまたはシクロアルキルである。
【００２７】
他の実施態様では、ｎは、１〜２である。
【００２８】
追加実施態様では、Ｒは、−（ＣＨＲ５）ｎ−アリール、−（ＣＨＲ５）ｎ−ヘテロアリールである。
【００２９】
追加実施態様では、Ｒ２は、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、低級アルキル、アルキニル、または−ＯＲ６で置換されたアルキルである。
【００３０】
追加実施態様では、Ｒ２は、低級アルキル、アルキニルまたはＢｒである。
【００３１】
追加実施態様では、Ｒ３は、Ｈ、低級アルキル、アリール、
【００３２】
【化５６】
2010215675.tif 000057
であり、ここで、該アルキル、アリール、およびＲ３についてすぐ上で示した該ヘテロシクリル部分は、必要に応じて、１個またはそれ以上の部分で置換されており、該部分は、同一または異なり得、各部分は、別個に、ハロゲン、ＣＦ３、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ５およびＣＮからなる群から選択される。
【００３３】
追加実施態様では、Ｒ４は、Ｈである。
【００３４】
追加実施態様では、Ｒ５は、Ｈ、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【００３５】
追加実施態様では、Ｒ８は、アルキルまたはヒドロキシアルキルである。
【００３６】
追加実施態様では、ｎは、１である。
【００３７】
追加実施態様では、ｐは、１または２である。
【００３８】
他の実施態様は、表１で示した本発明の化合物を開示しており、これらは、約０．０００１μＭ〜＞約５μＭのＣＤＫ２阻害活性を示した。それらのアッセイ方法は、後で記述する（３３３ページから先）。
【００３９】
（表１）
【００４０】
【化５７】
2010215675.tif 000058
【００４１】
【化５８】
2010215675.tif 000059
【００４２】
【化５９】
2010215675.tif 000060
【００４３】
【化６０】
2010215675.tif 000061
【００４４】
【化６１】
2010215675.tif 000062
【００４５】
【化６２】
2010215675.tif 000063
【００４６】
【化６３】
2010215675.tif 000064
【００４７】
【化６４】
2010215675.tif 000065
【００４８】
【化６５】
2010215675.tif 000066
【００４９】
【化６６】
2010215675.tif 000067
【００５０】
【化６７】
2010215675.tif 000068
【００５１】
【化６８】
2010215675.tif 000069
【００５２】
【化６９】
2010215675.tif 000070
【００５３】
【化７０】
2010215675.tif 000071
【００５４】
【化７１】
2010215675.tif 000072
。
【００５５】
本発明の他の実施形態は、以下の化合物を開示しており、これらは、約０．０００１μＭ〜約０．５μＭのＣＤＫ２阻害活性を示した：
【００５６】
【化７２】
2010215675.tif 000073
【００５７】
【化７３】
2010215675.tif 000074
【００５８】
【化７４】
2010215675.tif 000075
【００５９】
【化７５】
2010215675.tif 000076
。
【００６０】
本発明の他の実施形態は、以下の化合物を開示しており、これらは、約０．０００１μＭ〜約０．１μＭのＣＤＫ２阻害活性を示した：
【００６１】
【化７６】
2010215675.tif 000077
【００６２】
【化７７】
2010215675.tif 000078
【００６３】
【化７８】
2010215675.tif 000079
【００６４】
【化７９】
2010215675.tif 000080
。
【００６５】
上でおよび本開示全体を通じて使用される以下の用語は、特に明記しない限り、以下の意味を有することが理解できるはずである：
「患者」は、ヒトおよび動物の両方を含む。
【００６６】
「哺乳動物」は、ヒトおよび他の哺乳動物を包含する。
【００６７】
「アルキル」とは、脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得、その鎖の中に、約１個〜約２０個の炭素原子を含有する。好ましいアルキル基は、その鎖の中に、約１個〜約１２個の炭素原子を含有する。さらに好ましいアルキル基は、その鎖の中に、約１個〜約６個の炭素原子を含有する。分枝とは、直鎖状のアルキル鎖に、１個またはそれ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が結合されることを意味する。「低級アルキル」とは、その鎖内に、約１個〜約６個の炭素原子を有する基を意味し、直鎖または分枝であり得る。「置換アルキル」との用語は、このアルキル基が、１個またはそれ以上の置換基（これらは、同一または異なり得る）で置換され得ることを意味し、各置換基は、別個に、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から選択される。適当なアルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが挙げられる。
【００６８】
「アルキニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有する脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得、その鎖の中に、約２個〜約１５個の炭素原子を含有する。好ましいアルキニル基は、その鎖の中に、約２個〜約１２個の炭素原子を有する；さらに好ましくは、その鎖の中に、約２個〜約４個の炭素原子を有する。分枝とは、直鎖状のアルキニル鎖に、１個またはそれ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が結合されることを意味する。「低級アルキニル」とは、その鎖内に、約２個〜約６個の炭素原子を有する基を意味し、直鎖または分枝であり得る。適当なアルキニルの非限定的な例には、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチリルが挙げられる。「置換アルキニル」との用語は、このアルキニル基が、１個またはそれ以上の置換基（これらは、同一または異なり得る）で置換され得ることを意味し、各置換基は、別個に、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から選択される。
【００６９】
「アリール」とは、芳香族の一環式または多環式の環系を意味し、これは、約６個〜約１４個の炭素原子、好ましくは、約６個〜約１０個の炭素原子を含有する。このアリール基は、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これらの置換基は、同一または異なり得、そして本明細書中で定義したとおりである。適当なアリール基の非限定的な例には、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００７０】
「ヘテロアリール」とは、芳香族の一環式または多環式の環系を意味し、これは、約５個〜約１４個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含有し、ここで、その環原子の１個またはそれ以上は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素またはイオウ）単独またはその組合せである。好ましいヘテロアリールは、約５個〜約６個の環原子を含有する。この「ヘテロアリール」は、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これは、同一または異なり得、そして本明細書中で定義したとおりである。このヘテロアリール根本名称の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、環原子として、少なくとも、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子が存在していることを意味している。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシドに酸化できる。適当なヘテロアリールの非限定的な例には、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを含めて）、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシンドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。「ヘテロアリール」との用語はまた、部分的に飽和のヘテロアリール部分（例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなど）を意味する。
【００７１】
「アラルキル」または「アリールアルキル」とは、アリール−アルキル基を意味し、ここで、このアリールおよびアルキルは、先に定義したとおりである。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含有する。適当なアラルキル基の非限定的な例には、ベンジル、２−フェネチルおよびナフテニルメチルが挙げられる。その親部分への結合は、アルキルを介している。
【００７２】
「アルキルアリール」とは、アルキル−アリール基を意味し、ここで、このアルキルおよびアリールは、先に記述したとおりである。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含有する。適当なアルキルアリール基の非限定的な例には、トリルがある。その親部分への結合は、アリールを介している。
【００７３】
「シクロアルキル」とは、非芳香族の一環式または多環式環系を意味し、これは、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含む。好ましいシクロアルキル環は、約５個〜約７個の環原子を含有する。このシクロアルキルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これは、同一または異なり得、上で定義したとおりである。適当な一環式シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適当な多環式シクロアルキルの非限定的な例には、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどだけでなく、部分飽和種（例えば、インダニル、テトラヒドロナフチルなど）が挙げられる。
【００７４】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。フッ素、塩素および臭素が好ましい。
【００７５】
「環系置換基」とは、芳香族または非芳香族環系に結合した置換基を意味し、これは、例えば、その環系上の利用可能な水素を置き換える。環系置換基は、同一または異なり得、各々は、別個に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２からなる群から選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同一または異なり得、そして別個に、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアラルキルからなる群から選択される。「環系置換基」はまた、環系上の２個の隣接炭素原子（各炭素上で１個のＨ）にある２個の利用可能な水素を同時に置き換える単一部分を意味し得る。このような部分の例には、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などがあり、これらは、例えば、以下のような部分を形成する：
【００７６】
【化８０】
2010215675.tif 000081
「ヘテロシクリル」とは、非芳香族の一環式または多環式環系を意味し、これは、約３個〜約１０個の環原子、好ましくは、約５個〜約１０個の環原子を含み、ここで、その環系内の原子の１個またはそれ以上は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素またはイオウ）単独またはその組合せである。この環系には、隣接した酸素原子および／またはイオウ原子は存在しない。好ましいヘテロシクリル環は、約５個〜約６個の環原子を含有する。そのヘテロシクリル基礎名称の前のアザ、オキサまたはチアとの接頭語とは、環原子として、少なくとも、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子がそれぞれ存在していることを意味する。ヘテロシクリル環中の任意の−ＮＨは、保護されて存在し得る（例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基など）；このような保護はまた、本発明の一部であると見なされる。このヘテロシクリルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これは、同一または異なり得、上で定義したとおりである。このヘテロシクリルの窒素原子またはイオウ原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化できる。適当な一環式ヘテロシクリル環の非限定的な例には、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどが挙げられる。
【００７７】
本発明のヘテロ原子含有環系において、Ｎ、ＯまたはＳに隣接した炭素原子には、水酸基が存在しないだけでなく、他のヘテロ原子に隣接した炭素には、ＮまたはＳ基が存在しないことに注目すべきである。それゆえ、以下の環では、２番および５番の炭素に直接結合した−ＯＨは、存在しない：
【００７８】
【化８１】
2010215675.tif 000082
。
【００７９】
その互変異性形状（例えば、以下の部分）は、本発明の特定の実施態様において、同等物であると見なされることにも注目すべきである：
【００８０】
【化８２】
2010215675.tif 000083
。
【００８１】
「アルキニルアルキル」とは、そのアルキニルおよびアルキルが先に記述したとおりであるアルキニル−アルキル基を意味する。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニル基および低級アルキル基を含有する。その親部分への結合は、アルキルを介している。適当なアルキニルアルキルの非限定的な例には、プロパルギルメチルが挙げられる。
【００８２】
「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリール−アルキル基を意味し、ここで、このヘテロアリールおよびアルキルは、先に定義したとおりである。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含有する。適当なヘテロアラルキル基の非限定的な例には、ピリジルメチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。その親部分への結合は、アルキルを介している。
【００８３】
「ヒドロキシアルキル」とは、ＨＯ−アルキル基を意味し、ここで、アルキルは、先に定義したとおりである。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含有する。適当なヒドロキシアルキル基の非限定的な例には、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【００８４】
「アシル」とは、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−基、アルキル−Ｃ（Ｏ）−基またはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、これらの種々の基は、先に記述したとおりである。その親部分への結合は、カルボニルを介している。好ましいアシルは、低級アルキルを含有する。適当なアシル基の非限定的な例には、ホルミル、アセチルおよびプロパノイルが挙げられる。
【００８５】
「アロイル」とは、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、そのアリール基は、先に記述したとおりである。その親部分への結合は、カルボニルを介している。適当な基の非限定的な例には、ベンゾイルおよび１−ナフトイルが挙げられる。
【００８６】
「アルコキシ」とは、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、そのアルキル基は、先に記述したとおりである。適当なアルコキシ基の非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシが挙げられる。その親部分への結合は、エーテル酸素を介している。
【００８７】
「アリールオキシ」とは、アリール−Ｏ−基であり、ここで、そのアリール基は、先に記述したとおりである。適当なアリールオキシ基の非限定的な例には、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。その親部分への結合は、エーテル酸素を介している。
【００８８】
「アラルキルオキシ」とは、アラルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、そのアラルキル基は、先に記述したとおりである。適当なアラルキルオキシ基の非限定的な例には、ベンジルオキシおよび１−または２−ナフタレンメトキシが挙げられる。その親部分への結合は、エーテル酸素を介している。
【００８９】
「アルキルチオ」とは、アルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、そのアルキル基は、先に記述したとおりである。適当なアルキルチオ基の非限定的な例には、メチルチオおよびエチルチオが挙げられる。その親部分への結合は、イオウを介している。
【００９０】
「アリールチオ」とは、アリール−Ｓ−基を意味し、ここで、そのアリール基は、先に記述したとおりである。適当なアルキルチオ基の非限定的な例には、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。その親部分への結合は、イオウを介している。
【００９１】
「アラルキルチオ」とは、アラルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、そのアラルキル基は、先に記述したとおりである。適当なアラルキルチオ基の非限定的な例は、ベンジルチオである。その親部分への結合は、イオウを介している。
【００９２】
「アルコキシカルボニル」とは、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適当なアルコキシカルボニル基の非限定的な例には、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。その親部分への結合は、カルボニルを介している。
【００９３】
「アリールオキシカルボニル」とは、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適当なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例には、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。その親部分への結合は、カルボニルを介している。
【００９４】
「アラルコキシカルボニル」とは、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適当なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例は、ベンジルオキシカルボニルである。その親部分への結合は、カルボニルを介している。
【００９５】
「アルキルスルホニル」とは、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基は、そのアルキル基が低級アルキルであるものである。その親部分への結合は、スルホニルを介している。
【００９６】
「アリールスルホニル」とは、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。その親部分への結合は、スルホニルを介している。
【００９７】
「置換された」との用語とは、指定原子上の１個またはそれ以上の水素が指示された基からの選択で置き換えられたことを意味するが、但し、既存状況下での指定原子の通常の原子価を超えず、その置換は、安定な化合物を生じる。置換基および／または変数の組合せは、このような組合せが安定な化合物を生じる場合にのみ、許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」によって、反応混合物からの有用な程度の純度までの単離および有効な治療剤への処方に耐えるのに十分に頑丈である化合物が意味される。
【００９８】
「必要に応じて置換された」との用語は、特定の基、ラジカルまたは部分での任意の置換を意味する。
【００９９】
ある化合物についての「単離した」または「単離形態」との用語は、合成プロセスもしくは天然の供給源またはそれらの組合せから単離された後の、上記化合物の物理的状態を言及する。ある化合物についての「精製した」または「精製形態」との用語は、本明細書中で記述されるかまたは当業者に周知の精製プロセスから、本明細書中で記述されるかまたは当業者に周知の標準的な分析技術により性質決定可能である程度に十分な純度で得た後の、上記化合物の物理的状態を言及する。
【０１００】
本明細書中の教本、スキーム、実施例および表における満たされていない原子価を有する任意のヘテロ原子は、それらの原子価を満たす水素原子を有すると想定されることもまた、留意されるべきである。
【０１０１】
ある化合物中の官能基が「保護」と呼ばれるとき、このことは、その化合物が反応に供されたとき、その保護部位で望ましくない副反応を防止するために、その基が改変形態であることを意味する。適当な保護基は、当業者に知られているだけでなく、標準的な教本（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ．）への参照によって認識される。
【０１０２】
任意の変数（例えば、アリール、複素環、Ｒ１など）が、任意の成分または式ＩＩＩにおいて、１回より多く現れるとき、各出現例でのその定義は、いずれの他の出現例でのその定義とも無関係である。
【０１０３】
本明細書中で使用される場合、「組成物」との用語は、特定量で特定の成分を含有する生成物だけでなく、特定量の特定成分の組合せから直接的または間接的に得られる任意の生成物を包含することが意図される。
【０１０４】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書中で考慮される。「プロドラッグ」との用語は、本明細書中で使用するとき、薬物前駆体である化合物を意味し、これは、被験体に投与すると、代謝プロセスまたは化学プロセスにより化学変換を受けて、式ＩＩＩの化合物またはその塩および／もしくは溶媒和物を生じる。プロドラッグの論述は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ．Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ（編）、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓで提供されており、両文献の内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０１０５】
「溶媒和物」とは、１種またはそれ以上の溶媒分子による本発明の化合物の物理的会合を意味する。この物理的会合には、種々の程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含めて）が関与している。ある場合には、この溶媒和物は、例えば、１種またはそれ以上の溶媒分子が結晶性固形物の結晶格子に取り込まれるとき、単離され得る。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能溶媒の両方を包含する。適当な溶媒和物の非限定的な例には、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」とは、その溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【０１０６】
「有効量」または「治療有効量」とは、ＣＤＫを阻害するのに有効な（それにより、所望の治療効果、改善効果、阻害効果または予防効果を生じる）本発明の化合物または組成物の量を記載することを意味する。
【０１０７】
式ＩＩＩの化合物は、本発明の範囲内である塩を形成し得る。本明細書中での式ＩＩＩの化合物の言及は、他に指示がなければ、その塩の言及を含むことが理解される。「塩」との用語は、本明細書中で使用するとき、無機酸および／または有機酸で形成された酸性塩だけでなく、無機塩基および／または有機塩基で形成された塩基性塩基を意味する。それに加えて、式ＩＩＩの化合物が塩基性部分（例えば、ピリジンまたはイミダゾール（これらに限定されないが））または酸性部分（例えば、カルボン酸（これに限定されないが））の両方を含有するとき、両性イオン（「内部塩」）が形成され得、これは、本明細書中で使用する「塩」との用語に含まれる。薬学的に受容可能な（すなわち、非毒性で生理学的に受容可能な）塩が好ましいものの、他の塩もまた、有用である。式ＩＩＩの化合物の塩は、例えば、式ＩＩＩの化合物を、この塩が沈殿するような媒体または水性媒体中にて、一定量（例えば、当量）の酸または塩基と反応させることに続いて、凍結乾燥することにより、形成され得る。
【０１０８】
代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（これはまた、トシレートとしても知られている）などが挙げられる。さらに、塩基性薬学的化合物から薬学的に有用な塩を形成するのに適当と一般に考えられている酸は、例えば、Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１〜１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｍａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１〜２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．（ウェブサイト上））で論述されている。これらの開示は、本明細書中で参考として援用されている。
【０１０９】
代表的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基（例えば、有機アミン）を備えた塩（例えば、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン）、およびアミノ酸（例えば、アルギニン、リシンなど）を備えた塩）が挙げられる。塩基性窒素含有基は、以下のような薬剤で四級化され得る：低級アルキルハロゲン化物（例えば、塩化メチル、臭化メチルおよびヨウ化メチル、塩化エチル、臭化エチルおよびヨウ化エチルならびに塩化ブチル、臭化ブチルおよびヨウ化ブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチルおよび硫酸ジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化デシル、臭化デシルおよびヨウ化デシル、塩化ラウリル、臭化ラウリルおよびヨウ化ラウリル、ならびに塩化ステアリル、臭化ステアリルおよびヨウ化ステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）など。
【０１１０】
このような酸塩および塩基塩の全ては、本発明の範囲内で、薬学的に受容可能な塩であることが意図され、全ての酸塩および塩基塩は、本発明の目的のために、対応する化合物の遊離形態と等価であると考えられる。
【０１１１】
式ＩＩＩの化合物、ならびにその塩、溶媒和物およびプロドラッグは、それらの互変異性形態（例えば、アミドまたはイミノエーテル）で存在し得る。このような互変異性形態の全ては、本明細書中では、本発明の一部であると企図される。
【０１１２】
本発明の化合物（これらの化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグだけでなく、これらのプロドラッグの塩および溶媒和物も含めて）の全ての立体異性体（これは、種々の置換基上の非対称炭素に起因して生じ得る）（例えば、幾何異性体、光学異性体など）は、鏡像異性体（これは、非対称炭素なしでさえ存在し得る）、回転異性体、アトロプ異性体およびジアステレオマー形態を含めて、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジル）と同様に、本発明の範囲内であると考慮される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含み得ないか、例えば、ラセミ体として混合され得るか、他の全ての立体異性体または他の選択した立体異性体であり得る。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓにより定義されるＳ立体配置またはＲ立体配置を有し得る。「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの塩、溶媒和物およびプロドラッグにも、同様に適用することが意図される。
【０１１３】
本発明による化合物は、薬理学的性質を有する；特に、式ＩＩＩの化合物は、プロテインキナーゼのインヒビター（例えば、サイクリン依存性キナーゼ、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ／ＥＲＫ）、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３ｂｅｔａ）などのインヒビター）であり得る。サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）としては、例えば、ＣＤＣ２（ＣＤＫ１）、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、およびＣＤＫ８が挙げられる。式ＩＩＩの新規化合物は、癌のような増殖性疾患、自己免疫疾患、ウイルス性疾患、真菌性疾患、神経学的／神経変性障害、関節炎、炎症、抗増殖（例えば、眼の網膜症）、神経疾患、脱毛症、および心血管性疾患の治療に有用であると予期される。これらの疾患および障害の多くは、前に引用された米国特許第６，４１３，９７４号（この開示は、本明細書中で援用される）に列挙される。
【０１１４】
より具体的には、式ＩＩＩの化合物は、以下を含む種々の癌（限定ではない）の処置に有用であり得る：膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌（小細胞性肺癌を含む）、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、頸部癌、甲状腺癌、前立腺癌、および皮膚癌（扁平上皮癌を含む）を含む癌腫；
白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリーセル白血病、およびバーキットリンパ腫（Ｂｕｒｋｅｔｔ’ｓ  ｌｙｍｐｈｏｍａ）を含むリンパ系の造血性腫瘍；
急性および慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、および前骨髄性白血病を含む骨髄系の造血性腫瘍；
線維肉腫および横紋筋肉腫を含む間葉起源の腫瘍；
星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、および神経鞘腫を含む中枢神経系ならびに末梢神経系の腫瘍；ならびに  黒色腫、セミノーマ、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症（ｘｅｎｏｄｅｏｍａ  ｐｉｇｍｅｎｔｏｓｕｍ）、角化棘細胞腫（ｋｅｒａｔｏｃｔａｎｔｈｏｍａ）、甲状腺濾胞状癌、およびカポジ肉腫を含む他の腫瘍。
【０１１５】
一般に細胞増殖の調節におけるＣＤＫの主要な役割に起因して、インヒビターは、異常な細胞増殖を特徴とする任意の疾患プロセス、例えば、良性の前立腺過形成、家族性腺腫性ポリポーシス、神経線維腫症、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、血管形成もしくは血管手術に続く再狭窄、過形成性瘢痕形成、炎症性腸疾患、移植拒絶反応、内毒素性ショック、および真菌感染の処置に有用であり得る、可逆性の細胞増殖抑制性剤として作用し得る。
【０１１６】
式ＩＩＩの化合物はまた、ＣＤＫ５がｔａｕタンパク質のリン酸化に関与する（Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ，（１９９５）１１７，７４１−７４９）という最近の発見によって示唆されるように、アルツハイマー病の処置に有用であり得る。
【０１１７】
式ＩＩＩの化合物は、アポトーシスを誘導もしくは阻害し得る。アポトーシス反応は、種々のヒト疾患中にある異常である。式ＩＩＩの化合物は、アポトーシスのモジュレーターとして、癌（限定ではないが、本明細書で上記に述べた癌の型が挙げられる）、ウイルス感染（限定ではないが、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン−バーウイルス、シンドビスウイルス、およびアデノウイルスが挙げられる）、ＨＩＶ感染個体におけるＡＩＤＳ発生の防止、自己免疫疾患（限定ではないが、全身性エリテマトーデス、自己免疫媒介性糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、および自己免疫性糖尿病が挙げられる）、神経変性障害（限定ではないが、アルツハイマー病、ＡＩＤＳに関連する痴呆、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、色素性網膜炎、脊髄性筋萎縮症、および小脳変性が挙げられる）、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血、心筋梗塞に関連する虚血性障害、脳卒中、再潅流障害、不整脈、アテローム性動脈硬化症、毒素誘導性肝疾患もしくはアルコールに関連する肝疾患、血液学的疾患（限定ではないが、慢性貧血および再生不良性貧血が挙げられる）、骨筋格系の変性疾患（限定ではないが、骨粗鬆症および関節炎が挙げられる）、アスピリン感受性鼻副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎疾患、および癌の痛みの処置に有用である。
【０１１８】
式ＩＩＩの化合物は、ＣＤＫのインヒビターとして、細胞のＲＮＡおよびＤＮＡ合成のレベルを調節し得る。したがって、これらの薬剤は、ウイルス感染（限定ではないが、ＨＩＶ、ヒトパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン−バーウイルス、シンドビスウイルス、およびアデノウイルスが挙げられる）の処置に有用である。
【０１１９】
式ＩＩＩの化合物はまた、癌の化学予防に有用であり得る。化学予防は、変異事象の開始をブロックすることによってか、もしくは既に傷害を被っている前転移細胞の進行をブロックすることによって、侵襲的癌の発生を阻害することとしてか、または腫瘍の再発を阻害することとして定義される。
【０１２０】
式ＩＩＩの化合物はまた、腫瘍の新脈管形成および転移を阻害することに有用であり得る。
【０１２１】
式ＩＩＩの化合物はまた、他のプロテインキナーゼ（例えば、プロテインキナーゼＣ、ｈｅｒ２、ｒａｆ１、ＭＥＫ１、ＭＡＰキナーゼ、ＥＧＦレセプター、ＰＤＧＦレセプター、ＩＧＦレセプター、ＰＩ３キナーゼ、ｗｅｅ１キナーゼ、Ｓｒｃ、ＡｂＩ）のインヒビターとして作用し得、したがって、他のプロテインキナーゼに関連する疾患の処置に有効である。
【０１２２】
本発明の別の局面は、ＣＤＫに関連する疾患もしくは状態を有する哺乳動物（例えば、ヒト）を、治療的に有効な量の、少なくとも一種類の式ＩＩＩの化合物またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物をこの哺乳動物に投与することによって処置する方法である。
【０１２３】
好ましい投薬量は、約０．００１ｍｇ／体重ｋｇ／日〜約５００ｍｇ／体重ｋｇ／日の式ＩＩＩの化合物である。特に好ましい投薬量は、約０．０１ｍｇ／体重ｋｇ／日〜２５ｍｇ／体重ｋｇ／日の式ＩＩＩの化合物またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である。
【０１２４】
本発明の化合物はまた、一つ以上の抗癌処置（例えば、放射線療法、および／もしくは以下：細胞成長抑止剤、細胞毒剤（例えば、限定ではないが、ＤＮＡ相互作用剤（例えば、シスプラチンもしくはドキソルビシン）など）；タキサン（例えば、タキソテール、タクソール）；トポイソメラーゼＩＩインヒビター（例えば、エトポシド）；トポイソメラーゼＩインヒビター（例えば、イリノテカン（もしくはＣＰＴ−１１）、カンプトスター（ｃａｍｐｔｏｓｔａｒ）、もしくはトポテカン）；チューブリン相互作用剤（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、またはエポシロン）；ホルモン剤（例えば、タモキシフェン）；チミジレートシンターゼインヒビター（例えば、５−フルオロウラシル）；代謝拮抗物質（例えば、メトキシトレキサート（ｍｅｔｈｏｘｔｒｅｘａｔｅ））；アルキル化剤（例えば、テモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙから提供されるＴＥＭＯＤＡＲＴＭ）、シクロホスファミド）；ファルネシルタンパク質転移酵素インヒビター（例えば、ＳＡＲＡＳＡＲＴＭ（４−［２−［４−［（１１Ｒ）−３，１０−ジブロモ−８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル−］−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル（ｏｘｏｅｈｔｙｌ）］−１−ピペリジンカルボキサミド、もしくはＳｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙから提供されるＳＣＨ６６３３６）、ティピファルニブ（ｔｉｐｉｆａｒｎｉｂ）（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（登録商標）もしくはＪａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから提供されるＲ１１５７７７）、Ｌ７７８，１２３（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙから提供されるファルネシルタンパク質転移酵素インヒビター）、ＢＭＳ２１４６６２（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙから提供されるファルネシルタンパク質転移酵素インヒビター）；シグナル伝達インヒビター（例えば、Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｅｎｇｌａｎｄから提供されるイレッサ）、タルセバ（Ｔａｒｃｅｖａ）（ＥＧＦＲキナーゼインヒビター）、ＥＧＦＲに対する抗体（例えば、Ｃ２２５）、ＧＬＥＥＶＥＣＴＭ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｅａｓｔ  Ｈａｎｏｖｅｒ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙから提供されるＣ−ａｂｌキナーゼインヒビター）；インターフェロン（例えば、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから提供されるイントロン、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから提供されるＰｅｇ−イントロン；ホルモン治療の組み合わせ；アロマターゼの組み合わせ；ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、サイトキサン、およびゲムシタビン、からなる群から選択された一種類以上の抗癌剤）との組み合わせ（同時もしくは経時的な投与）に有用であり得る。
【０１２５】
他の抗癌剤（また、抗腫瘍剤としても公知である）としては、以下が挙げられるが、これに限定されない：ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン（リン酸フルダラビン）、オキサリプラチン、ロイコボリン、オキサリプラチン（Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ  Ｐｈａｒｍａｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｆｒａｎｃｅから提供されるＥＬＯＸＡＴＩＮＴＭ）、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、ドロモスタノロンプロピオネート、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン（Ｎａｖｅｌｂｅｎｅ）、アナストラゾール（Ａｎａｓｔｒａｚｏｌｅ）、レトラゾール（Ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）、カペシタビン（Ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、レロキサフィン（Ｒｅｌｏｘａｆｉｎｅ）、ドロキサフィン（Ｄｒｏｌｏｘａｆｉｎｅ）、もしくはヘキサメチルメラミン。
【０１２６】
固定用量として処方される場合、このような組み合わせ生成物は、本明細書に記載される投薬範囲内の本発明の化合物と、他の薬学的に活性な因子またはその投薬範囲内での処置とを使用する。例えば、ＣＤＣ２インヒビターであるオロムシン（ｏｌｏｍｕｃｉｎｅ）は、アポトーシスを誘導する公知の細胞傷害剤と相乗作用することが見出されている（Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．，（１９９５）１０８，２８９７）。式ＩＩＩの化合物はまた、組み合わせ処方が適切でない場合、公知の抗癌剤または細胞傷害剤と連続して投与され得る。本発明は、連続投与に限定されない；式ＩＩＩの化合物は、公知の抗癌剤または細胞傷害剤の投与前または後のいずれかで投与され得る。例えば、サイクリン依存性キナーゼインヒビターであるフラボピリドール（ｆｌａｖｏｐｉｒｉｄｏｌ）の細胞傷害活性は、抗癌剤との連続投与によってもたらされる。Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，（１９９７）５７，３３７５。このような技術は、当業者ならびに主治医の技術範囲内である。
【０１２７】
従って、１局面では、本発明は、一定量の式ＩＩＩの少なくとも化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物と、一定量の上で列挙した１種またはそれ以上の抗癌処置または抗癌剤とを含む組合せを包含し、ここで、該化合物／処置の量は、所望の治療効果を生じる。
【０１２８】
本発明の化合物の薬理特性は、多数の薬理学的アッセイにより、確認され得る。本発明に従った化合物およびそれらの塩を使って、以下で記述する典型的な薬理学的アッセイを実行した。
【０１２９】
本発明はまた、式ＩＩＩの少なくとも１種の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物と、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアとを含有する薬学的組成物に関する。
【０１３０】
本発明によって記述される化合物から薬学的組成物を調製するためには、不活性で薬学的に受容可能なキャリアは、固体または液体のいずれかであり得る。固体形態調製物には、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ剤および座剤が挙げられる。これらの粉末および錠剤は、約５％〜約９５％の活性成分から構成され得る。適当な固体キャリアは、当該分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトースがある。錠剤、粉末、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適当な固体投薬形態として使用され得る。薬学的に受容可能なキャリアの例、および種々の組成物のための製造方法は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版（１９９０）（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）で見られる。
【０１３１】
液体形態調製物には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。一例としては、非経口注入用に、水または水−プロピレングリコール溶液が言及され得、また、経口溶液、懸濁液および乳濁液用に、甘味料および乳白剤の添加が言及され得る。液体形態調製物には、また、鼻腔内投与用の溶液が挙げられ得る。
【０１３２】
吸入に適当なエアロゾル調製物には、溶液および粉末形態の固体が挙げられ得、これは、薬学的に受容可能なキャリア（例えば、不活性圧縮気体（例えば、窒素））と組み合わせられ得る。
【０１３３】
また、使用直前に、経口投与または非経口投与のいずれか用の液体形態調製物に変換されることが意図された固体形態調製物も含まれる。このような液体形態には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。
【０１３４】
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。これらの経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／または乳濁液の形態をとり得、この目的のために当該技術分野で通常であるようなマトリックス型またはレザバ型の経皮パッチに含まれ得る。
【０１３５】
本発明の化合物はまた、皮下送達され得る。
【０１３６】
好ましくは、この化合物は、経口投与または静脈内投与される。
【０１３７】
好ましくは、この薬学的調製物は、単位投薬形態である。このような形状では、この調製物は、適当な量（例えば、所望の目的を達成する有効量）の活性成分を含有する適当なサイズの単位用量に細分される。
【０１３８】
単位用量の調製物中の活性化合物の量は、特定の用途に従って、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは、約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、より好ましくは、約１ｍｇ〜約２５ｍｇで変動され得るか、または調整され得る。
【０１３９】
使用される実際の投薬量は、患者の要件および処置される状態の重症度に依存して、変わり得る。特定の状況に適当な投薬レジメンの決定は、当該技術の範囲内である。便宜上、全毎日投薬量は、必要に応じて、その日に、分割して少しずつ投与され得る。
【０１４０】
本発明の化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態および体格だけでなく治療される症状の重症度のような要因を考慮して、担当医の判断に従って、調節される。経口投与のための推奨される代表的な毎日投薬レジメンは、２回〜４回の分割用量で、約１ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日、好ましくは、約１ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０１４１】
本発明の別の局面は、式ＩＩＩの少なくとも１種の化合物または上記化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量と、薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤とを含有するキットである。
【０１４２】
本発明のさらに別の局面は、式ＩＩＩの少なくとも１種の化合物または上記化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の一定量と、上で列挙した少なくとも１種の抗癌療法および／または抗癌剤の一定量とを含有するキットであり、ここで、上記２種またはそれ以上の成分の量は、所望の治療効果を生じる。
【０１４３】
本明細書中で開示した発明は、以下の調製および実施例で例示されるが、これらは、本開示の範囲を限定するとは解釈すべきではない。代替的な機械的経路および類似の構造は、当業者に明らかであり得る。
【０１４４】
ＮＭＲデータを提示する場合、１Ｈスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  ＶＸＲ−２００（２００ＭＨｚ、１Ｈ）、Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ−３００（３００ＭＨｚ）またはＸＬ−４００（４００ＭＨｚ）のいずれかで得、括弧で示したヘルツにおいて、プロトン数、多重度および結合定数と共に、Ｍｅ４Ｓｉからのｐｐｍダウンフィールドとして報告される。ＬＣ／ＭＳデータを提示する場合、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＰＩ−１００質量分析計およびＳｈｉｍａｄｚｕ  ＳＣＬ−１０Ａ  ＬＣカラムを使用して、分析を実行した：Ａｌｔｅｃｈ白金Ｃ１８、３ミクロン、３３ｍｍ×７ｍｍ  ＩＤ；勾配流れ：０分−１０％ＣＨ３ＣＮ、５分−９５％ＣＨ３ＣＮ、７分−９５％ＣＨ３ＣＮ、７．５分−１０％ＣＨ３ＣＮ、９分−停止。保持時間および観測した親イオンを示す。
【０１４５】
以下の溶媒および試薬は、それらの括弧内の略語で呼ばれ得る：
薄層クロマトグラフィー：ＴＬＣ
ジクロロメタン：ＣＨ２Ｃｌ２
酢酸エチル：ＡｃＯＥｔまたはＥｔＯＡｃ
メタノール：ＭｅＯＨ
トリフルオロ酢酸：ＴＦＡ
トリエチルアミン：Ｅｔ３ＮまたはＴＥＡ
ブトキシカルボニル：ｎ−ＢｏｃまたはＢｏｃ
核磁気共鳴分析法：ＮＭＲ
液体クロマトグラフィー質量分析法：ＬＣＭＳ
高分解能質量分析法：ＨＲＭＳ
ミリリットル：ｍＬ
ミリモル：ｍｍｏｌ
マイクロリットル：μｌ
グラム：ｇ
ミリグラム：ｍｇ
室温またはｒｔ（常温）：約２５℃
ジメトキシエタン：ＤＭＥ。
【実施例】
【０１４６】
一般に、本発明で記述された化合物は、スキーム１で以下で記述する一般経路を経由して、調製できる。
【０１４７】
（スキーム１）
【０１４８】
【化８３】
2010215675.tif 000084
この出発ニトリルをカリウムｔ−ブトキシドおよびギ酸エチルで処理すると、中間体エノール２が生じ、これは、ヒドラジンで処理すると、所望の置換３−アミノピラゾールが得られる。３型の化合物を５型の適当に官能化したケトエステルと縮合すると、スキーム３で示すように、ピリドン６が生じる。この一般経路で使用されるケトエステルは、市販されているか、またはスキーム２で図示しているように製造できる。
【０１４９】
（スキーム２）
【０１５０】
【化８４】
2010215675.tif 000085
９型の塩化物は、ピリドン８をＰＯＣｌ３で処理することにより、調製できる。Ｒ２がＨに等しいとき、求電子ハロゲン化、アシル化および種々の他の求電子芳香族置換により、９型の化合物に対して、この位置での置換が可能である。
【０１５１】
Ｎ７−アミノ官能性の導入は、スキーム３で示すように、適当なアミンとの反応により、９型の化合物の塩化物を置換することにより、達成できる。
【０１５２】
（スキーム３）
【０１５３】
【化８５】
2010215675.tif 000086
７型の化合物を、スキーム４で示すように、適当に官能化した１１型のマロン酸エステルで縮合すると、ピリドン１３が生じる。
【０１５４】
１４型の塩化物は、ピリドン１３をＰＯＣｌ３で処理することにより、調製できる。Ｒ２がＨであるとき、求電子ハロゲン化、アシル化および種々の他の求電子芳香族置換により、９型の化合物に対して、この位置での置換が可能である。
【０１５５】
Ｎ７−アミノ官能性の導入は、１４型の化合物の塩化物を位置選択的に置換することにより、達成できる。高温で適当なアミンを加えることによるＮ５−アミノ官能性の導入。
【０１５６】
（スキーム４）
【０１５７】
【化８６】
2010215675.tif 000087
あるいは、７型のアミノピラゾールを適当に官能化したケトエステル（これは、スキーム５で調製した）と縮合すると、スキーム４で示すように、１３型の化合物が導かれる。
【０１５８】
（スキーム５）
【０１５９】
【化８７】
2010215675.tif 000088
１４型の塩化物は、ピリドン１３をＰＯＣｌ３で処理することにより、調製できる。Ｒ２がＨに等しいとき、求電子ハロゲン化、アシル化および種々の他の求電子芳香族置換により、１４型の化合物に対して、この位置での置換が可能である。
【０１６０】
Ｎ７−アミノ官能性の導入は、１５型の化合物の塩化物を置換することにより、達成できる。
【０１６１】
（調製実施例）  （調製実施例１）
【０１６２】
【化８８】
2010215675.tif 000089
ドイツ特許ＤＥ  １９８３４０４７  Ａ１、ｐ１９の手順に従った。ＫＯｔＢｕ（６．１７ｇ、０．０５５ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、シクロプロピルアセトニトリル（２．０ｇ、０．０２５ｍｏｌ）およびギ酸エチル（４．０７ｇ、０．０５５ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を滴下した。直ちに沈澱物が形成された。この混合物を１２時間撹拌した。それを真空下にて濃縮し、その残渣をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）と共に撹拌した。得られた残渣をデカントし、そしてＥｔ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、真空下にて残渣からＥｔ２Ｏを除去した。この残渣を冷Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）に溶解し、そして１２Ｎ  ＨＣｌで、ｐＨを４〜５に調節した。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空下にて濃縮して、黄褐色液状物として、このアルデヒドを得た。
【０１６３】
（工程Ｂ）
【０１６４】
【化８９】
2010215675.tif 000090
調製実施例１、工程Ａから得た生成物（２．１２ｇ、０．０１９５ｍｏｌ）、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（１．９５ｇ、０．０３９ｍｏｌ）および氷ＣＨ３ＣＯ２Ｈ（１．８ｇ、０．０２９ｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した。それを６時間還流し、そして真空下にて濃縮した。その残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）にスラリー化し、そして１Ｎ  ＮａＯＨで、そのｐＨを９に調節した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空下にて濃縮して、ワックス状橙色固形物として、生成物を得た。
【０１６５】
（調製実施例２〜４）  表２の２欄で示したニトリルで置き換えただけで、調製実施例１で示した手順とほぼ同じ手順により、表２の３欄の化合物を調製した：
（表２）
【０１６６】
【化９０】
2010215675.tif 000091
（調製実施例４）
【０１６７】
【化９１−１】
2010215675.tif 000092
ＮａＨ（鉱油中で６０％、４ｇ、０．１ｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）中で激しく撹拌した懸濁液に、０℃〜１０℃で、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２−カルボメトキシシクロペンタノン（６．６ｍＬ、０．０５ｍｏｌ）を滴下した。泡立ちが止んだとき、その反応混合物を、同じ温度で、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＣｌＣＯＯＭｅ（７．８ｍＬ、０．１ｍｏｌ）で処理した。得られた灰白色懸濁液を、室温で、３０分間、そして還流下にて、３０分間撹拌した。その反応を、出発物質の消失について、ＴＬＣでモニターした。この反応混合物を水で慎重にクエンチし、そして漏斗にて、酢酸エチルと塩化アンモニウム飽和溶液との間で分配した。撹拌して分離し、有機層をブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し、その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン中の５％酢酸エチル、次いで１０％酢酸エチルで溶出した）で精製した。収率９４％で、９．４ｇの無色油状物を得た。
【０１６８】
【化９１−２】
2010215675.tif 000093
（調製実施例５）
【０１６９】
【化９２−１】
2010215675.tif 000094
リチウムジイソプロピルアミドのＴＨＦ（２．０Ｎ、０．０４ｍｏｌ）溶液に、−６５℃で、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の２，２−ジカルボメトキシシクロペンタノン（４ｇ、０．０２ｍｏｌ）を滴下した。得られた反応混合物を同じ温度で撹拌した後、クロロギ酸メチル（１．５４ｍＬ、０．０２ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、そしていくつかの氷と共に、飽和塩化アンモニウム溶液に注いだ。この溶液をエーテルで３回抽出し、合わせた含エーテル（ｅｔｈｅａｒａｌ）層を硫酸ナトリウムで乾燥した。真空中で溶媒を除去し、その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン中の３０％から５０％に上げた酢酸エチルで溶出した）で精製した。収率５８％で、２．３ｇの黄色がかった油状物を得た。
【０１７０】
【化９２−２】
2010215675.tif 000095
（調製実施例６）
【０１７１】
【化９３】
2010215675.tif 000096
これらの反応を、Ｋ．Ｏ．Ｏｌｓｅｎ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（１９８７）５２，４５３１−４５３６で概説されているように、行った。それゆえ、リチウムジイソプロピルアミドのＴＨＦ撹拌溶液に、−６５℃〜−７０℃で、新たに蒸留した酢酸エチルを滴下した。得られた溶液を３０分間撹拌し、そしてＴＨＦ溶液として、この酸塩化物を加えた。その反応混合物を、−６５℃〜−７０℃で、３０分間撹拌し、次いで、１Ｎ  ＨＣｌ溶液を加えることにより、停止した。得られた二相混合物を外界温度まで温めた。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し（１００ｍＬ）、有機層を集めた。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。これらの有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空中で濃縮して、粗β−ケトエステルを得、これを、引き続いた縮合で使用した。
【０１７２】
（調製実施例７〜１９）  調製実施例６で示した手順とほぼ同じ手順により、表３の２欄で示した酸塩化物で置き換えただけで、表３の３欄で示したβ−ケトエステルを調製した：
（表３）
【０１７３】
【化９４】
2010215675.tif 000097
【０１７４】
【化９５】
2010215675.tif 000098
【０１７５】
【化９６】
2010215675.tif 000099
この酸のＴＨＦ溶液に、−２０℃〜−３０℃で、Ｅｔ３Ｎを加え、続いて、クロロギ酸イソブチルを加えた。その混合物を、−２０℃〜−３０℃で、３０分間撹拌した後、アルゴン下にて、トリエチルアミン塩酸塩を濾過により除き、その濾液を、−６５℃〜−７０℃で、ＬＤＡ−ＥｔＯＡｃ反応混合物（これは、方法Ａで概説したように、調製した）に加えた。１Ｎ  ＨＣｌを加え、続いて、この反応混合物を通常のワークアップにかけ、そして溶媒を蒸発させた後、粗β−ケトエステルを単離した。この粗製物質を、引き続いた縮合で使用した。
【０１７６】
（調製実施例２１〜２８）  表４の２欄で示したカルボン酸で置き換えただけで、調製実施例２０で示した条件とほぼ同じ条件により、表４の３欄で示した化合物を調製した：
（表４）
【０１７７】
【化９７】
2010215675.tif 000100
【０１７８】
【化９８】
2010215675.tif 000101
３−アミノピラゾール（２．０ｇ、２４．０７ｍｍｏｌ）およびベンゾイル酢酸エチル（４．５８ｍＬ、１．１当量）のＡｃＯＨ（１５ｍＬ）溶液を、還流状態で、３時間加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、そして真空中で濃縮した。得られた固形物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして濾過して、白色固形物（２．０４ｇ、収率４０％）を得た。
【０１７９】
（調製実施例３０〜７３）  表５の２欄で示したアミノピラゾールおよび表５の３欄で示したエステルで置き換えただけで、調製実施例２９で示した手順とほぼ同じ手順により、表５の４欄で示した化合物を調製した：
（表５）
【０１８０】
【化９９】
2010215675.tif 000102
【０１８１】
【化１００】
2010215675.tif 000103
【０１８２】
【化１０１】
2010215675.tif 000104
【０１８３】
【化１０２】
2010215675.tif 000105
【０１８４】
【化１０３】
2010215675.tif 000106
【０１８５】
【化１０４】
2010215675.tif 000107
ＡｃＯＨ（５．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中のベンゾイル酢酸エチル（１．７６ｍＬ、１．１当量）および３−アミノ−４−シアノピラゾール（１．０ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）を、還流状態で、７２時間加熱した。得られた溶液を室温まで冷却し、真空中で濃縮し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。得られた沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、そして真空中で乾燥した（０．４７ｇ、収率２１％）。
【０１８６】
（調製実施例７５）
【０１８７】
【化１０５】
2010215675.tif 000108
米国特許第３，９０７，７９９号の手順に従った。ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）に、ナトリウム（２．３ｇ、２当量）を少しずつ加えた。このナトリウムが完全に溶解したとき、３−アミノピラゾール（４．２ｇ、０．０５ｍｏｌ）およびマロン酸ジエチル（８．７ｇ、１．１当量）を加え、得られた溶液を、３時間にわたって、還流状態まで加熱した。得られた懸濁液を室温まで冷却し、そして濾過した。その濾過ケーキをＥｔＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄し、そして水（２５０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を氷浴中で冷却し、そして濃ＨＣｌで、そのｐＨを１〜２に調節した。得られた懸濁液を濾過し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、そして真空下で乾燥して、白色固形物（４．７５ｇ、収率６３％）を得た。
【０１８８】
（調製実施例７６〜７８）  表６の２欄で示した化合物で置き換えただけで、調製実施例７５で示した手順とほぼ同じ手順により、表６の３欄で示した化合物を調製した：
（表６）
【０１８９】
【化１０６】
2010215675.tif 000109
（調製実施例７９）
【０１９０】
【化１０７】
2010215675.tif 000110
調製実施例２９で調製した化合物（１．０ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（５ｍＬ）およびピリジン（０．２５ｍＬ）溶液を、室温で、３日間撹拌した。得られたスラリーをＥｔ２Ｏで希釈し、濾過し、その固形残渣をＥｔ２Ｏで洗浄した。合わせたＥｔ２Ｏ洗浄物を０℃まで冷却し、そして氷で処理した。激しい反応が止んだとき、得られた混合物をＨ２Ｏで希釈し、分離し、そして水層をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏおよび飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、淡黄色固形物（０．８６ｇ、収率７９％）を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝２３０。
【０１９１】
（調製実施例８０〜１２２）  表７の２欄で示した化合物で置き換えただけで、調製実施例７９で示した手順とほぼ同じ手順により、表７の３欄で示した化合物を調製した：
（表７）
【０１９２】
【化１０８】
2010215675.tif 000111
【０１９３】
【化１０９】
2010215675.tif 000112
【０１９４】
【化１１０】
2010215675.tif 000113
【０１９５】
【化１１１】
2010215675.tif 000114
【０１９６】
【化１１２】
2010215675.tif 000115
【０１９７】
【化１１３】
2010215675.tif 000116
（調製実施例１２３）
【０１９８】
【化１１４】
2010215675.tif 000117
ＰＯＣｌ３（６２ｍＬ）を、窒素下にて、５℃まで冷却し、そしてジメチルアニリン（１１．４ｇ、２．８当量）および調製実施例７５で調製した化合物（４．７５ｇ、０．０３２ｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を６０℃まで温め、そして一晩撹拌した。この反応混合物を３０℃まで冷却し、そして減圧下にてＰＯＣｌ３を留去した。その残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）に溶解し、そして氷に注いだ。１５分間撹拌した後、そして固形ＮａＨＣＯ３で、その混合物のｐＨを７〜８に調節した。層を分離し、そして有機層をＨ２Ｏ（３×２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、５０：５０のＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン溶液を使用する）で精製して、このジメチルアニリンを溶出した。次いで、この溶離液を、７５：２５のＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサンに変えて、所望生成物（４．５８ｇ、収率７７％）を溶出した。ＭＳ：ＭＨ＋＝１８８。
【０１９９】
（調製実施例１２４〜１２６）  表８の２欄の化合物で置き換えただけで、調製実施例１２３で示した手順とほぼ同じ手順により、表８の３欄で示した化合物を調製した：
（表８）
【０２００】
【化１１５】
2010215675.tif 000118
（調製実施例１２７）
【０２０１】
【化１１６】
2010215675.tif 000119
調製実施例７９で調製した化合物（０．１０ｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）溶液をＮＢＳ（０．０８５ｇ、１．１当量）で処理した。その反応混合物を、室温で、１時間撹拌し、そして減圧下にて濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは溶離液として、ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ溶液を使用する）で精製した（０．１３ｇ、収率１００％）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝３０８。
【０２０２】
（調製実施例１２８〜１６４）  表９の２欄で示した化合物で置き換えただけで、調製実施例１２７で示した手順とほぼ同じ手順により、表９の３欄で示した化合物を調製した：
（表９）
【０２０３】
【化１１７】
2010215675.tif 000120
【０２０４】
【化１１８】
2010215675.tif 000121
【０２０５】
【化１１９】
2010215675.tif 000122
【０２０６】
【化１２０】
2010215675.tif 000123
【０２０７】
【化１２１】
2010215675.tif 000124
（調製実施例１６５）
【０２０８】
【化１２２】
2010215675.tif 000125
調製実施例８０で調製した化合物（０．３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）溶液をＮＣＳ（０．１８ｇ、１．１当量）で処理し、そして得られた溶液を、還流状態まで４時間加熱した。さらなるＮＣＳ（０．０３２ｇ、０．２当量）を追加し、そして得られた溶液を、還流状態で、一晩撹拌した。その反応混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮し、その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ溶液を使用する）で精製した（０．２８ｇ、収率８３％）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝２８２。
【０２０９】
（調製実施例１６６〜１６７）  表１０の２欄で示した化合物で置き換えただけで、調製実施例１６５で示した手順とほぼ同じ手順により、表１０の３欄で示した化合物を調製した：
（表１０）
【０２１０】
【化１２３】
2010215675.tif 000126
Ｎ−ヨードスクシンイミドで置き換えただけで、調製実施例１６５で示した手順とほぼ同じ手順により、上記化合物を調製した。
【０２１１】
（調製実施例１６８）
【０２１２】
【化１２４】
2010215675.tif 000127
調製実施例７９から得た化合物（１．０ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液にＰＯＣｌ３（１．２４ｍＬ、３．０５当量）を加え、そして得られた混合物を、室温で、一晩撹拌した。この反応混合物を０℃まで冷却し、そして氷を加えることにより、過剰のＰＯＣｌ３をクエンチした。得られた溶液を１Ｎ  ＮａＯＨで中和し、Ｈ２Ｏで希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨ溶液を使用する）で精製した（０．９５ｇ、収率８５％）：ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝２５８。
【０２１３】
（調製実施例１６９）
【０２１４】
【化１２５】
2010215675.tif 000128
調製実施例８０で調製した化合物で置き換えただけで、調製実施例１６８で示した手順とほぼ同じ手順により、上記化合物を調製した（０．４５ｇ、収率４０％）。
【０２１５】
（調製実施例１７０）
【０２１６】
【化１２６】
2010215675.tif 000129
調製実施例１６９の生成物（０．２５ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液にＮａＢＨ４（０．０４１ｇ、１．１当量）を加え、そして得られた溶液を、室温で、一晩撹拌した。その反応混合物を、Ｈ２Ｏを加えることにより、クエンチし、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、６０：４０のヘキサン：ＥｔＯＡｃミックスを使用する）で精製した（０．１７ｇ、収率６９％）。ＭＳ：ＭＨ＋＝２６０。
【０２１７】
（調製実施例１７１）
【０２１８】
【化１２７】
2010215675.tif 000130
調製実施例１７０で調製した化合物（０．１２ｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）、硫酸ジメチル（０．０８８ｍＬ、２．０当量）、５０％ＮａＯＨ（０．２６ｍＬ）および触媒Ｂｕ４ＮＢｒのＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液を、室温で、一晩撹拌した。その反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃ溶液を使用する）で精製した（０．０６２ｇ、収率４８％）。
【０２１９】
（調製実施例１７２）
【０２２０】
【化１２８】
2010215675.tif 000131
ＰＰｈ３（４．０７ｇ、４．０当量）およびＣＢｒ４（２．５７ｇ、２．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）溶液に、０℃で、調製実施例１６８で調製した化合物（１．０ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、０℃で、１時間撹拌し、そして減圧下にて濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ溶液を使用する）で精製した（１．０７ｇ、収率６７％）。
【０２２１】
（調製実施例１７３）
【０２２２】
【化１２９】
2010215675.tif 000132
調製実施例１６９で調製した化合物で置き換えただけで、調製実施例１７２で示した手順とほぼ同じ手順により、上記化合物を調製した（０．５ｇ、収率７０％）。
【０２２３】
（調製実施例１７４）
【０２２４】
【化１３０】
2010215675.tif 000133
調製実施例１２７で調製した化合物（３．０８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、２−プロパノール中の２．０Ｍ  ＮＨ３（５０ｍＬ、１００．０ｍｍｏｌ）、および３７％ＮＨ３水溶液（１０．０ｍＬ）を、閉じた圧力容器中にて、５０℃で、１日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、３：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃを使用する）で精製した。淡黄色固形物（２．３０ｇ、８０％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋＝２８９。
【０２２５】
（調製実施例１７５〜１８０）
表１１の２欄で示した化合物で置き換えただけで、調製実施例１７４で示した手順とほぼ同じ手順により、表１１の３欄で示した化合物を調製した。
【０２２６】
（表１１）
【０２２７】
【化１３１】
2010215675.tif 000134
【０２２８】
【化１３２】
2010215675.tif 000135
調製実施例８０で調製した化合物（０．３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．３３ｇ、２当量）および４−アミノメチルピリジン（０．１３ｍＬ、１．１当量）を、還流状態まで一晩加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下にて濃縮した。その残渣をＨ２Ｏで希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％（ＭｅＯＨ中で１０％ＮＨ４ＯＨ）溶液を使用する）で精製した（０．０５１ｇ、収率４０％）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝３２０。
【０２２９】
（調製実施例１８２）
【０２３０】
【化１３３】
2010215675.tif 000136
調製実施例９２で記述した化合物で置き換えただけで、調製実施例１８１で示した手順とほぼ同じ手順により、上記化合物を調製した。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝３７０。
【０２３１】
（調製実施例１８３）
【０２３２】
【化１３４】
2010215675.tif 000137
調製実施例１２３で調製した化合物（０．２５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．４７ｍＬ、２．０当量）および３−アミノメチルピリジン（０．１５ｍＬ、１．１当量）を加えた。得られた溶液を、室温で、７２時間撹拌した。その反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏおよび飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨ溶液を使用する）で精製した（０．２９ｇ、収率８３％）。ＭＳ：ＭＨ＋＝２６０。
【０２３３】
（調製実施例１８４〜１８７）  表１２の２欄で示した化合物で置き換えただけで、調製実施例１８３で示した手順とほぼ同じ手順により、表１２の３欄で示した化合物を調製した。
【０２３４】
（表１２）
【０２３５】
【化１３５】
2010215675.tif 000138
【０２３６】
【化１３６】
2010215675.tif 000139
【０２３７】
【化１３７】
2010215675.tif 000140
調製実施例１８５で調製した化合物（１．１８ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ＬＡＨ（４．７８ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中で１Ｍ、１．０当量）を滴下した。その反応混合物を、−７８℃で、３時間撹拌し、その時点で、ＬＡＨ（２．０ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中で１Ｍ、０．４２当量）滴下で追加した。この反応混合物をさらに１．２５時間撹拌し、そして飽和Ｎａ２ＳＯ４（８．５ｍＬ）を加えることにより、クエンチした。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２３ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）およびＣＨ３ＯＨ（５０ｍＬ）で希釈した。得られたスラリーをセライトのプラグで濾過した。このセライトをＣＨ３ＯＨで洗浄し、その濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ（９３：７）溶液を使用する）で精製して、第一溶出生成物として、アルデヒドを得、また、第二溶出生成物として、アルコールを得た。調製実施例１８８：（アルデヒド）：０．４ｇ、収率３９％。ＭＳ：ＭＨ＋＝２５４。調製実施例１８９：（アルコール）：０．２５ｇ、収率２４％。ＭＳ：ＭＨ＋＝２５６。
【０２３８】
（調製実施例１９０）
【０２３９】
【化１３８】
2010215675.tif 000141
調製実施例１８８で調製した化合物（０．０７５ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＣＨ３ＭｇＢｒ（０．３ｍＬ、３．０Ｍ  Ｅｔ２Ｏ溶液、３．０当量）を滴下した。得られた溶液を、０℃で、さらに１．５時間撹拌し、室温まで温め、そして一晩撹拌した。ＣＨ３ＭｇＢｒ（０．１５ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中で３．０Ｍ、１当量）を追加し、そして得られた溶液を、さらに１．５時間撹拌した。その反応混合物を０℃まで冷却し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌを加えることにより、クエンチした。得られた溶液をＣＨ２Ｃｌ２およびＨ２Ｏで希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ（９０：１０）溶液を使用する）で精製した（０．０４８ｇ、収率６０％）。ＭＳ：ＭＨ＋＝２７０。
【０２４０】
（調製実施例１９１）
【０２４１】
【化１３９】
2010215675.tif 000142
調製実施例１８５で調製した化合物で置き換えただけで、過剰のＭｅＭｇＢｒ（５当量）を使用して、調製実施例１９０で示した手順とほぼ同じ手順により、上記化合物を調製した。
【０２４２】
（調製実施例１９２）
【０２４３】
【化１４０】
2010215675.tif 000143
ジオキサン（１０ｍＬ）中の調製実施例１８１で調製した化合物（０．２９ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、ＢＯＣ２Ｏ（０．２２ｇ、１．１当量）およびＤＭＡＰ（０．１３ｇ、１．１当量）を、室温で、３日間撹拌した。ＢＯＣ２Ｏ（０．１０ｇ、０．５当量）を追加し、その反応混合物を４時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％（ＭｅＯＨ中で１０％ＮＨ４ＯＨ）溶液を使用する）で精製した（０．３５ｇ、収率９１％）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝４２０。
【０２４４】
（調製実施例１９３）
【０２４５】
【化１４１】
2010215675.tif 000144
調製実施例１８３で調製した化合物で置き換えただけで、調製実施例１９２で示した手順とほぼ同じ手順により、上記化合物を調製した．ＭＳ：ＭＨ＋＝３６０。
【０２４６】
（調製実施例１９３．１０）
【０２４７】
【化１４２】
2010215675.tif 000145
調製実施例１８４．１で調製した化合物で置き換えただけで、調製実施例１９２で示した手順とほぼ同じ手順により、上記化合物を調製した．ＭＳ：ＭＨ＋＝４５４。
【０２４８】
（調製実施例１９４）
【０２４９】
【化１４３】
2010215675.tif 000146
調製実施例１８７．１１で調製した上記化合物で置き換えただけで、調製実施例１９２で示した手順とほぼ同じ手順により、上記化合物を調製した（０．２２３ｇ、収率８８％）。ＭＳ：ＭＨ＋＝５２８。
【０２５０】
（調製実施例１９５）
【０２５１】
【化１４４】
2010215675.tif 000147
調製実施例１９２で調製した化合物で置き換えただけで、調製実施例１２７で示した手順とほぼ同じ手順により、上記化合物を調製した（０．３８ｇ、収率９５％）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝４９８。
【０２５２】
（調製実施例１９６）
【０２５３】
【化１４５】
2010215675.tif 000148
調製実施例１９３で調製した化合物で置き換えただけで、調製実施例１９５で示した手順とほぼ同じ手順により、上記化合物を調製した（０．３ｇ、収率８３％）。ＭＳ：ＭＨ＋＝４３８。
【０２５４】
（調製実施例１９７）
【０２５５】
【化１４６】
2010215675.tif 000149
調製実施例１９５で調製した化合物（０．１５ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．０７３ｇ、２．０当量）、Ｋ３ＰＯ４（０．１９ｇ、３．０当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１７ｇ、５ｍｏｌ％）の溶液を、還流状態で、ＤＭＥ（１６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）中で、７時間加熱した。得られた溶液を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ＣＨ２Ｃｌ２中の２．５％（ＭｅＯＨ中で１０％ＮＨ４ＯＨ）を使用する）で精製した（０．１６ｇ、収率１００％）。
【０２５６】
（調製実施例１９８）
【０２５７】
【化１４７】
2010215675.tif 000150
４−アミノメチルピリジン（１．４１ｍＬ、１３．８７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液に、ＢＯＣ２Ｏ（３．３ｇ、１．１当量）およびＴＥＡを加え、そして得られた溶液を、室温で、２時間撹拌した。その反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％（ＭｅＯＨ中で１０％ＮＨ４ＯＨ）溶液を使用する）で精製して、黄色固形物（２．６２ｇ、収率９１％）を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝２０９。
【０２５８】
（調製実施例１９９）
【０２５９】
【化１４８】
2010215675.tif 000151
３−アミノメチルピリジンで置き換えただけで、調製実施例１９８で示した手順とほぼ同じ手順により、黄色油状物（２．６６ｇ、収率９２％）として、上記化合物を調製した。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝２０９。
【０２６０】
（調製実施例２００）
【０２６１】
【化１４９】
2010215675.tif 000152
調製実施例１９８で調製した化合物（０．２０ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、０℃で、ｍ−ＣＰＢＡ（０．１７ｇ、１．０当量）を加え、得られた溶液を、０℃で、２時間撹拌し、そして４℃で、一晩保存し、その時点で、その反応混合物を室温まで温め、そして３時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、１０％（ＭｅＯＨ中で１０％ＮＨ４ＯＨ）溶液を使用する）で精製した：ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝２５５。
【０２６２】
（調製実施例２０１）
【０２６３】
【化１５０】
2010215675.tif 000153
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）中の調製実施例１９９で調製した化合物（２７ｇ、０．１３ｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（２１．８ｇ、２．０当量）に、オキソン（５８．６ｇ）のＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）溶液を滴下した。得られた溶液を、室温で、一晩撹拌した。その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）で希釈し、そして濾過した。層を分離し、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、白色固形物（２１．０ｇ、収率７２％）を得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝２５５。
【０２６４】
（調製実施例２０２）
【０２６５】
【化１５１】
2010215675.tif 000154
調製実施例２００で調製した化合物（０．２９ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を、室温で、ジオキサン（０．９７ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌ中で、２時間撹拌した。その反応混合物を真空中で濃縮し、そしてさらに精製することなく、使用した。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝１２５。
【０２６６】
（調製実施例２０３）
【０２６７】
【化１５２】
2010215675.tif 000155
調製実施例２０１で調製した化合物で置き換えただけで、調製実施例２０２で示した手順とほぼ同じ手順により、上で示した化合物を調製した。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝１２５。
【０２６８】
（調製実施例２０４）
【０２６９】
【化１５３】
2010215675.tif 000156
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の４−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン（０．８ｇ、４．０ｍｍｏｌ）に、０℃で、ＴＥＡ（１．４０ｍＬ、２．５当量）および塩化３−トリフルオロメチルベンゾイル（１．０５ｇ、１．２５当量）を加えた。得られた溶液を１５分間撹拌し、室温まで温め、そして３時間撹拌した。その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして５％Ｎａ２ＣＯ３（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、淡黄色固形物（定量粗収率）を得た。
【０２７０】
（調製実施例２０５）
【０２７１】
【化１５４】
2010215675.tif 000157
調製実施例２０４で調製した化合物（１．０ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液に、０℃で、ＴＦＡ（８ｍＬ）を加え、そして得られた溶液を、０℃で、３０分間、そして室温で、１時間撹拌した。その反応混合物をＮａ２ＣＯ３（４０ｇ）に注ぎ、そしてＨ２Ｏ（４００ｍＬ）を加え、得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ＣＨ２Ｃｌ２中の２０％（ＭｅＯＨ中の７Ｎ  ＮＨ３）溶液を使用する）で精製した（０．６ｇ、収率８２％）。
【０２７２】
（調製実施例２０６）
【０２７３】
【化１５５】
2010215675.tif 000158
（工程Ａ）  ６−クロロニコチンアミド（１ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）のイソアミルアルコール（１５ｍＬ）溶液に、室温で、Ｎａ２ＣＯ３（０．８１ｇ、７．６７ｍｍｏｌ）を加え、続いて、メトキシエチルアミン（０．６７ｍＬ、７．６７ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、１３０℃で、１６時間加熱し、室温まで冷却し、そして媒体ガラスフリットフィルター（ｍｅｄｉｕｍ  ｇｌａｓｓ−ｆｒｉｔｔｅｄ  ｆｉｌｔｅｒ）で濾過した。得られた濾液を減圧下にて濃縮し、その結果生じた固形物をＥｔ２Ｏ（２×１０ｍＬ）で倍散した。粗固形物を高真空下に置いて、１．２ｇ（９６％）の淡黄色固形物を得た。Ｍ＋Ｈ＝１９６。
【０２７４】
（工程Ｂ）  調製実施例２０６、工程Ａから得たアミド（１．２ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、０℃で、１０分間にわたって、ＢＨ３−ＴＨＦの溶液（４３ｍＬ；４３ｍｍｏｌ）を滴下した。その結果生じた溶液を室温まで温め、そして１４時間撹拌した。その混合物を０℃まで冷却し、そして６Ｍ  ＨＣｌ（３５ｍＬ）、水（３０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）で連続的に処理した。この混合物を８時間撹拌し、そして減圧下にて濃縮した。その粗残渣をＭｅＯＨで倍散し、減圧下にて濃縮し、そして高真空下に置いて、二塩酸塩として、１．６ｇ（８２％）の白色固形物を得た。Ｍ＋Ｈ（遊離塩基）＝１８２．０。この物質を、７−Ｃｌ付加物とのカップリングにおいて、粗製物のまま使用した。
【０２７５】
（調製実施例２０７〜２１１）  表１３の２欄で示したアミンを使用しただけで、調製実施例２０６で示した手順とほぼ同じ公知手順により、表１３の３欄で示したアミンを調製した：
（表１３）
【０２７６】
【化１５６】
2010215675.tif 000159
（調製実施例２１２）
【０２７７】
【化１５７】
2010215675.tif 000160
ＷＯ  ９１／１８９０４で記載された方法に従って、上記化合物を調製した。
【０２７８】
（調製実施例２１３）
【０２７９】
【化１５８】
2010215675.tif 000161
ＵＳ  ６，１８０，６２７  Ｂ１で記載された方法に従って、上記化合物を調製した。
【０２８０】
（調製実施例２１４）
【０２８１】
【化１５９】
2010215675.tif 000162
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００１），４４，４５０５−４５０８で記載されたようにして、この公知アミンを調製した。
【０２８２】
（調製実施例２１５）
【０２８３】
【化１６０】
2010215675.tif 000163
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９７），４０，３７２６−３７３３で記載されたようにして、この公知アミンを調製した。
【０２８４】
（調製実施例２１６）
【０２８５】
【化１６１】
2010215675.tif 000164
（工程Ａ）  アルデヒド（５０ｇ、０．４１ｍｏｌ）［ＷＯ  ０２３２８９３］のＭｅＯＨ（３００ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、そして２０分間にわたって、ＮａＢＨ４（２０ｇ、６バッチで０．５３ｍｏｌ）で慎重に処理した。次いで、その反応物を２０℃まで温め、そして４時間撹拌した。その混合物を再度０℃まで冷却し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で慎重にクエンチし、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５〜１０％の７Ｎ  ＮＨ３−ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）にかけると、淡黄色固形物として、第一級アルコール（３１ｇ、６２％）が得られた。
【０２８６】
（工程Ｂ）  調製実施例２１６、工程Ａから得たアルコール（３１ｇ、０．２５ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）スラリーを０℃まで冷却し、そしてＳＯＣｌ２（５５ｍＬ、０．７４ｍｏｌ、３０分間）でゆっくりと処理した。次いで、その反応物を、２０℃で、一晩撹拌した。この物質を濃縮し、アセトンにスラリー化し、次いで、濾過した。得られたベージュ色固形物を真空中で一晩乾燥した（３８．４ｇ、５２％、ＨＣｌ塩）。
【０２８７】
（工程Ｃ）  撹拌棒を充填した１５ｍＬ圧力チューブに、調製実施例２１６、工程Ｂから得た塩化物（１５０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加え、続いて、７Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を、室温で、４８時間撹拌し、それから、その混合物を減圧下にて濃縮して、淡黄色固形物（０．１４６ｇ、８３％）を得た。Ｍ＋Ｈ（遊離塩基）＝１４０。
【０２８８】
（調製実施例２１７）
【０２８９】
【化１６２】
2010215675.tif 000165
ＷＯ  ００／２６２１０で記載された方法に従って、上記化合物を調製した。
【０２９０】
（調製実施例２１８）
【０２９１】
【化１６３】
2010215675.tif 000166
ＷＯ  ９９／１０３２５で記載された方法に従って、上記化合物を調製した。
【０２９２】
（調製実施例２１９）
【０２９３】
【化１６４】
2010215675.tif 000167
ＷＯ  ０２／６４２１１で記載された方法に従って、この公知アミンの二塩酸塩を調製した。
【０２９４】
（調製実施例２２０）
【０２９５】
【化１６５】
2010215675.tif 000168
ＷＯ  ０２／６４２１１で記載された方法に従って、上記化合物を調製した。
【０２９６】
（調製実施例２２１）
【０２９７】
【化１６６】
2010215675.tif 000169
ＷＯ  ００／３７４７３に従って、この公知の第一級アルコールを調製し、そしてＷＯ  ０２／０６４２１１に従って、調製実施例２２０と類似の様式で、所望のアミン二塩酸塩に変換した。
【０２９８】
（調製実施例２２２）
【０２９９】
【化１６７】
2010215675.tif 000170
（工程Ａ）  アルデヒド（ＷＯ  ０２／３２８９３）（０．４６ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（２ｍＬ／２ｍＬ）溶液に、０℃で、ＮａＢＨ４（９４ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた混合物を、室温で、１２時間撹拌し、そしてＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（３ｍＬ）で希釈した。その混合物を減圧下にて濃縮し、その結果生じた水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濾過した。この有機層を減圧下にて濃縮して、４１７ｍｇ（収率９０％）の白色固形物を得た。Ｍ＋Ｈ＝２２５。
【０３００】
（工程Ｂ）  ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の調製実施例２２２、工程Ａから得た粗アルコール（０．４ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）にＳＯＣｌ２（０．６５ｍＬ、８．９１ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、２時間撹拌した。この混合物を減圧下にて濃縮して、４０７ｍｇ（９４％）の淡黄色固形物を得た。Ｍ＋Ｈ＝２４３。粗生成物を、さらに精製することなく、次に利用した。
【０３０１】
（工程Ｃ）  調製実施例２２２、工程Ｂから得た粗塩化物の溶液（０．３３ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）に、圧力チューブにて、７Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（３５ｍＬ）を充填し、その混合物を７２時間撹拌した。この混合物を減圧下にて濃縮して、２５７ｍｇ（８５％）の黄色半固形物を得た。Ｍ＋Ｈ（遊離塩基）＝２２４。
【０３０２】
（調製実施例２２３）
【０３０３】
【化１６８】
2010215675.tif 000171
調製実施例２２２から得たアミン塩酸塩（０．２４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）および撹拌棒を充填した丸底フラスコに、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を、室温で、１２時間撹拌し、減圧下にて濃縮し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で倍散した。粗生成物を濾過し、Ｅｔ２Ｏ（２×５ｍＬ）で洗浄し、そして高真空下にて乾燥して、二塩酸塩として、０．１９ｇ（９１％）を得た。Ｍ＋Ｈ（遊離塩基）＝１２４。
【０３０４】
（調製実施例２２４）
【０３０５】
【化１６９−１】
2010215675.tif 000172
４−シアノベンゼンボロン酸（１．０２９ｇ、７ｍｍｏｌ）および２−ブロモピリジン（１．１１ｇ、７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル７５ｍＬ脱気溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．４０４ｇｍ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物に、０．４Ｍ炭酸ナトリウム溶液（３５ｍＬ）を加え、そして得られた溶液を、９０℃で、Ａｒ下にて、２４時間還流した（反応の進行は、ＴＬＣでモニターした）。この反応混合物を冷却し、そして水層を分離した。生成物および使用済触媒を含有する有機層をシリカゲル（１５ｇ）と混合し、そして乾燥状態まで濃縮した。カラムクロマトグラフィー（０．８５０ｇ、６８％）により、この４−（２−ピリジル）−ベンゾニトリルを単離した。
【０３０６】
【化１６９−２】
2010215675.tif 000173
（調製実施例２２５〜２２８）  表１４の２欄の臭化物で置き換えただけで、調製実施例２２４で記述した手順とほぼ同じ手順に従って、表１４の３欄の化合物を調製した。
【０３０７】
（表１４）
【０３０８】
【化１７０】
2010215675.tif 000174
【０３０９】
【化１７１−１】
2010215675.tif 000175
４−（２−ピリジル）−ベンゾニトリル（０．８５ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）撹拌溶液に、Ａｒ下にて、ＢＨ３−ＴＨＦ溶液（１Ｍ、２４ｍＬ、５当量）をゆっくりと加え、そして得られた溶液を約１２時間還流した。この溶液を、氷水を使用して、０℃まで冷却した。その冷反応混合物にメタノール（１５ｍＬ）を滴下し、そして１時間撹拌して、過剰のＢＨ３を破壊した。この反応混合物にＨＣｌ−メタノール（１Ｍ、１０ｍＬ）をゆっくりと加え、そして５時間還流した。その溶液を乾燥状態まで濃縮し、その残渣を水２５ｍＬに溶解し、そしてエーテルで抽出して、いずれの未反応物質も除去した。その水溶液を固形炭酸カリウムでｐＨ１０〜１１まで中和した。そのように形成された遊離アミンをエーテルで抽出し、炭酸カリウム（０．４５ｇ、５０％）で乾燥した。
【０３１０】
【化１７１−２】
2010215675.tif 000176
（調製実施例２３０〜２３３）  調製実施例２２９で示した手順とほぼ同じ手順に従って、表１５の３欄の化合物を調製した。
【０３１１】
（表１５）
【０３１２】
【化１７２−１】
2010215675.tif 000177
（工程Ａ）  ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の４−フルオロベンゾニトリル（３ｇ、２５ｍｍｏｌ）およびイミダゾリルナトリウム（２．４８ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で、Ａｒ下にて、１２時間撹拌した。反応の進行は、ＴＬＣでモニターした。その反応混合物を真空中で濃縮し、その残渣を水５０ｍＬで希釈し、そして撹拌した。その水性混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーにより、この４−（１−イミダゾリル）−ベンゾニトリルを単離した（３．６ｇ、７８％）。
【０３１３】
【化１７２−２】
2010215675.tif 000178
（工程Ｂ）  ４−（１−イミダゾリル）−ベンゾニトリル（１ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、そして室温で、ＬＡＨ−ＴＨＦの撹拌溶液（ＴＨＦ中で１Ｍ、１８ｍＬ）を滴下した。その反応混合物を、Ａｒ下にて、２時間還流し、その進行をＴＬＣでモニターした。この混合物を０℃まで冷却し、そして飽和Ｎａ２ＳＯ４−Ｈ２Ｏ溶液を滴下することにより、クエンチした。この混合物を１時間撹拌し、そして濾過して、リチウム塩を除去した。その濾液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、４−（１−イミダゾリル）−ベンジルアミン（０．８ｇ、８０％）を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝１７４。
【０３１４】
（調製実施例２３５）
【０３１５】
【化１７３−１】
2010215675.tif 000179
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の４−（５−オキサゾリル）安息香酸（１．０ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５５２ｍｇ、５．４６ｍｍｏｌ）の混合物を０℃まで冷却し、そしてＣｌＣＯＯｉ−Ｂｕ（７４５ｍｇ、５．４６ｍｍｏｌ）を滴下した。この添加が終わった後、その反応混合物をさらに５分間撹拌し、次いで、ＮＨ４ＯＨ水溶液（２８％溶液０．６３ｍＬ、１０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。一晩撹拌した後、溶媒を蒸発させ、その残渣に水を吸収させ、そしてｐＨ９まで塩基性にした。沈殿した固形物を濾過し、水で洗浄し、そして真空デシケーター中で、Ｐ２Ｏ５で乾燥して、５００ｍｇ（４８％）の４−（５−オキサゾリル）−ベンズアミドを得た：
【０３１６】
【化１７３−２】
2010215675.tif 000180
（調製実施例２３６）
【０３１７】
【化１７４−１】
2010215675.tif 000181
４−（５−オキサゾリル）ベンズアミド（５００ｍｇ、２．６５７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁液を０℃まで冷却し、そして１Ｍ  ＢＨ３．ＴＨＦ（１０ｍＬ、１０．００ｍｍｏｌ）を加えた。これらの内容物を一晩還流し、そしてメタノールを滴下することにより、過剰のボランを破壊した。溶媒を蒸発させ、その残渣を含メタノールＨＣｌで処理して、このアミン−ボラン錯体を分解した。このメタノールを蒸発させた後、その残渣に水を吸収させ、ｐＨ１０まで塩基化し、そして生成物をＤＣＭに抽出した。ＤＣＭ層を乾燥し（Ｋ２ＣＯ３）、そして溶媒を除去して、１５０ｍｇ（３２％）の４−（５−オキサゾリル）ベンジルアミンを得た：
【０３１８】
【化１７４−２】
2010215675.tif 000182
（調製実施例２３７〜２３９）
上で示した手順とほぼ同じ手順により、表１６の３欄で示した方法を使用して、表１６の２欄の化合物を還元して、表１６の４欄で示したアミンを得た。
【０３１９】
（表１６）
【０３２０】
【化１７５】
2010215675.tif 000183
【０３２１】
【化１７６−１】
2010215675.tif 000184
文献手順（ＰＣＴ  Ｉｎｔ．Ａｐｐｌ，ＷＯ  ０１０５７８３）により、調製した：
【０３２２】
【化１７６−２】
2010215675.tif 000185
（調製実施例２４１）  （３−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキサミド）
【０３２３】
【化１７７】
2010215675.tif 000186
（Ａ．３−（第三級ブトキシカルボニルアミノメチル）ピペリジン−１−カルボキサミド）
【０３２４】
【化１７８−１】
2010215675.tif 000187
３（Ｒ／Ｓ）−（第三級ブトキシカルボニルアミノメチル）ピペリジン（３ｇ、１４．０ｍｍｏｌｅｓ）を無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、そしてトリメチルシリルイソシアネート（９．６８ｇ、１１．４ｍＬ、８４．０ｍｍｏｌｅｓ）を加えた。その混合物を、アルゴン下にて、２５℃で、６８時間撹拌した。トリメチルシリルイソシアネート（４．８４ｇ、５．７ｍＬ、４２．０ｍｍｏｌｅｓ）を追加し、その混合物を、２５℃で、全体で９０時間撹拌した。この混合物を乾燥状態まで蒸発させ、そしてシリカゲルカラム（３０×５ｃｍ）（これは、溶離液として、２％（メタノール中の１０％濃水酸化アンモニウム）−ジクロロメタンを使用する）でクロマトグラフィーにかけて、３−（第三級ブトキシカルボニルアミノメチル）ピペリジン−１−カルボキサミド（３．０５ｇ、８５％）を得た：
【０３２５】
【化１７８−２】
2010215675.tif 000188
（Ｂ．３−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキサミド）
【０３２６】
【化１７９−１】
2010215675.tif 000189
３−（第三級ブトキシカルボニルアミノメチル）ピペリジン−１−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌｅｓ）（これは、調製実施例２４１、工程Ａで記述したように調製した）をメタノール（３ｍＬ）に溶解した。１，４−ジオキサン（７．９ｍＬ）中の１０％濃硫酸を加え、その混合物を、２５℃で、１時間撹拌した。この混合物をメタノールで希釈し、そのｐＨが塩基性になるまで、ＢｉｏＲａｄ  ＡＧ１−Ｘ８樹脂（ＯＨ−型）を加えた。この樹脂を濾過により除き、メタノールで洗浄し、乾燥状態まで蒸発させ、そしてシリカゲルカラム（１５×２ｃｍ）（これは、溶離液として、ジクロロメタンに続いて、１５％（メタノール中で１０％濃水酸化アンモニウム）−ジクロロメタンを使用する）でクロマトグラフィーにかけて、この３−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキサミド（８０ｍｇ、８７％）を得た：
【０３２７】
【化１７９−２】
2010215675.tif 000190
（調製実施例２４２）  （３−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−カルボキサミド）
【０３２８】
【化１８０】
2010215675.tif 000191
（Ａ．３−（２−第三級ブトキシカルボニルアミノエチル）ピペリジン−１−カルボキサミド）
【０３２９】
【化１８１−１】
2010215675.tif 000192
３−（２−第三級ブトキシカルボニルアミノエチル）ピペリジン（５００ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌｅｓ）を無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、そしてトリメチルシリルイソシアネート（２．９６ｍＬ、２１．９ｍｍｏｌｅｓ）を加えた。その混合物を、アルゴン下にて、２５℃で、３．３５時間撹拌した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、そして炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、乾燥状態まで蒸発させ、そしてシリカゲルカラム（１５×５ｃｍ）（これは、溶離液として、５％（メタノール中で１０％濃水酸化アンモニウム）−ジクロロメタンを使用する）でクロマトグラフィーにかけて、３−（２−第三級ブトキシカルボニルアミノエチル）ピペリジン−１−カルボキサミド（４１７．７ｍｇ、７０％）を得た：
【０３３０】
【化１８１−２】
2010215675.tif 000193
（Ｂ．３−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−カルボキサミド）
【０３３１】
【化１８２−１】
2010215675.tif 000194
３−（２−第三級ブトキシカルボニルアミノエチル）ピペリジン−１−カルボキサミド（３９２．７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌｅｓ）（これは、上記調製実施例２４２、工程Ａで記述したように調製した）をメタノール（７．５ｍＬ）に溶解し、そして１，４−ジオキサン（１９．５ｍＬ）中の１０％濃硫酸を加えた。その混合物を、２５℃で、１．２５時間撹拌した。この混合物をメタノールで希釈し、そのｐＨが塩基性になるまで、ＢｉｏＲａｄ  ＡＧ１−Ｘ８樹脂（ＯＨ−型）を加えた。この樹脂を濾過により除き、メタノールで洗浄し、乾燥状態まで蒸発させ、そしてシリカゲルカラム（３０×２．５ｃｍ）（これは、溶離液として、１５％（メタノール中で１０％濃水酸化アンモニウム）−ジクロロメタンを使用する）でクロマトグラフィーにかけて、３−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−カルボキサミド（２３３ｍｇ、９４％）を得た：
【０３３２】
【化１８２−２】
2010215675.tif 000195
（調製実施例２４３）  （４−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−カルボキサミド）
【０３３３】
【化１８３】
2010215675.tif 000196
（Ａ．４−（２−第三級ブトキシカルボニルアミノエチル）ピペリジン−１−カルボキサミド）
【０３３４】
【化１８４】
2010215675.tif 000197
４−（２−第三級ブトキシカルボニルアミノエチル）ピペリジン（５００ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌｅｓ）を無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、そしてトリメチルシリルイソシアネート（２．９６ｍＬ、２１．９ｍｍｏｌｅｓ）を加えた。その混合物を、アルゴン下にて、２５℃で、３．２５時間撹拌した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、そして炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、乾燥状態まで蒸発させ、そしてシリカゲルカラム（１５×５ｃｍ）（これは、溶離液として、５％（メタノール中で１０％濃水酸化アンモニウム）−ジクロロメタンを使用する）でクロマトグラフィーにかけて、４−（２−第三級ブトキシカルボニルアミノエチル）ピペリジン−１−カルボキサミド（３０８．２ｍｇ、５２％）を得た：
【０３３５】
【化１８５】
2010215675.tif 000198
（Ａ．３−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−カルボキサミド）
【０３３６】
【化１８６】
2010215675.tif 000199
４−（２−第三級ブトキシカルボニルアミノエチル）ピペリジン−１−カルボキサミド（２８３．３ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌｅｓ）（これは、上記調製実施例２４３、工程Ａで記述したように、調製した）をメタノール（５．４ｍＬ）に溶解し、そして１，４−ジオキサン（１４．２ｍＬ）中の１０％濃硫酸を加えた。その混合物を、２５℃で、１．２５時間撹拌した。この混合物をメタノールで希釈し、そのｐＨが塩基性になるまで、ＢｉｏＲａｄ  ＡＧ１−Ｘ８樹脂（ＯＨ−型）を加えた。この樹脂を濾過により除き、メタノールで洗浄し、乾燥状態まで蒸発させ、そしてシリカゲルカラム（３０×２．５ｃｍ）（これは、溶離液として、１５％（メタノール中で１０％濃水酸化アンモニウム）−ジクロロメタンを使用する）でクロマトグラフィーにかけて、３−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−カルボキサミド（１７０ｍｇ、９５％）を得た：
【０３３７】
【化１８７】
2010215675.tif 000200
（調製実施例２４４）  （３−（アミノメチル）−１−メチルピペリジン）
【０３３８】
【化１８８】
2010215675.tif 000201
（Ａ．３−（ブロモメチル）−１−メチルピペリジン）
【０３３９】
【化１８９】
2010215675.tif 000202
３−（ヒドロキシメチル）−１−メチルピペリジン（２ｇ、１５．５ｍｍｏｌｅｓ）を無水アセトニトリル（３２ｍＬ）に溶解し、そして無水ピリジン（２．０２ｍＬ、２４．８ｍｍｏｌｅｓ）を加え、その溶液を０℃まで冷却した。０℃で、ジブロモトリフェニルホスホラン（８．４９ｇ、２０．２ｍｍｏｌｅｓ）を加え、その混合物を２５℃まで温め、そして９４時間撹拌した。この混合物を乾燥状態まで蒸発させ、その残渣をシリカゲルカラム（３０×５ｃｍ）（これは、溶離液として、ジクロロメタン、ジクロロメタン中の３５％ジエチルエーテルおよびジクロロメタン中の５〜１０％メタノールの勾配溶出を使用する）でクロマトグラフィーにかけて、３−（ブロモメチル）−１−メチルピペリジン（３．１３ｇ、１００％）を得た：
【０３４０】
【化１９０】
2010215675.tif 000203
（Ａ．３−（ジ−第三級ブトキシカルボニルアミノメチル）−１−メチルピペリジン）
【０３４１】
【化１９１】
2010215675.tif 000204
３−（ブロモメチル）−１−メチルピペリジン（１．５ｇ、７．８１ｍｍｏｌｅｓ）（上記調製実施例２４４、工程Ａから得た）およびジ−第三級ブチルイミノジカルボキシレート（１．６９７ｇ、７．８１ｍｍｏｌｅｓ）を無水アセトニトリル（２５ｍＬ）に溶解した。炭酸セシウム（５．１ｇ、１５．６ｍｍｏｌｅｓ）およびヨウ化リチウム（５２ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌｅｓ）を加え、その混合物を、７０℃で、２０時間撹拌した。この混合物を乾燥状態まで蒸発させ、その残渣を、ジクロロメタンと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液との間で分配した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発させた。その残渣をシリカゲルカラム（３０×５ｃｍ）（これは、溶離液として、ジクロロメタン中の３％メタノールを使用する）でクロマトグラフィーにかけて、３−（ジ−第三級ブトキシカルボニルアミノ）−１−メチルピペリジン（１．３３１ｇ、５２％）を得た：
【０３４２】
【化１９２】
2010215675.tif 000205
（Ａ．３−（アミノメチル）−１−メチルピペリジン）
【０３４３】
【化１９３】
2010215675.tif 000206
３−（ジ−第三級ブトキシカルボニルアミノ）−１−メチルピペリジン（５００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌｅｓ）（上記調製実施例２４４、工程Ｂから得た）をメタノール（７．５ｍＬ）に溶解し、そして１，４−ジオキサン（１９．７５ｍＬ）中の１０％（ｖ／ｖ）濃硫酸を加えた。その溶液を、２５℃で、０．５時間撹拌した。メタノール（３００ｍＬ）を加え、続いて、そのｐＨが約１０になるまで、ＢｉｏＲａｄ  ＡＧ１−Ｘ８樹脂（ＯＨ−型）を加えた。この樹脂を濾過により除き、そしてメタノール（２×２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた溶離液を乾燥状態まで蒸発させ、その残渣をシリカゲルカラム（３０×２．５ｃｍ）（これは、溶離液として、１０％（メタノール中の１０％濃水酸化アンモニウム）−ジクロロメタンを使用する）でクロマトグラフィーにかけて、３−（アミノメチル）−１−メチルピペリジン（６９．２ｍｇ、３５％）を得た：
【０３４４】
【化１９４】
2010215675.tif 000207
（調製実施例２４５）  （４−（アミノメチル）−１−メチルピペリジン）
【０３４５】
【化１９５】
2010215675.tif 000208
（Ａ．１−メチルイソニペコタミド）
【０３４６】
【化１９６】
2010215675.tif 000209
イソニペコタミド（１０ｇ、７８．０ｍｍｏｌｅｓ）を蒸留水（１００ｍＬ）に溶解し、そして３７％ホルムアルデヒド水溶液（７．６ｍＬ、２．８１ｇのＨＣＨＯに相当する、９３．６ｍｍｏｌｅｓ）を加えた。アルゴン下にて、湿潤１０％Ｐｄ−Ｃ（８スプーンスパチュラ）を加え、その混合物を、２５℃で、５０ｐｓｉで、４３時間水素化した。この触媒をセライトで濾過して除き、後者を水およびメタノールで洗浄した。合わせた濾液を乾燥状態まで蒸発させ、その残渣をシリカゲルカラム（６０×５ｃｍ）（これは、溶離液として、８％〜１０％〜２０％（メタノール中の１０％濃水酸化アンモニウム）−ジクロロメタンを使用する）でクロマトグラフィーにかけて、１−メチルイソニペコタミド（７．１５ｇ、６４％）を得た：
【０３４７】
【化１９７】
2010215675.tif 000210
（Ｂ．４−（アミノメチル）−１−メチルピペリジン）
【０３４８】
【化１９８】
2010215675.tif 000211
１−メチルイソニペコタミド（６．７５ｇ、４７．５ｍｍｏｌｅｓ）（これは、上記調製実施例２４５、工程Ａで記述したように、調製した）を無水ＴＨＦ（３５０ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を、０℃で、窒素下にて、水素化リチウムアルミニウム（１．８ｇ、４７．５ｍｍｏｌｅｓ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）撹拌スラリーに少しずつ加えた。その混合物を、０℃で、３０分間撹拌し、次いで、６６℃で、窒素下にて、２５時間加熱した。この撹拌混合物に、０℃で、蒸留水（１．８８ｍＬ）を滴下し、続いて、２０％水酸化ナトリウム水溶液（１．４２ｍＬ）に次いで蒸留水（６．７５ｍＬ）を加え、その混合物を１５分間撹拌した。この混合物を濾過し、そして固形物をＴＨＦおよびジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液を乾燥状態まで蒸発させ、そしてシリカゲルカラム（３０×５ｃｍ）（これは、溶離液として、１５％〜２０％（メタノール中の１０％濃水酸化アンモニウム）−ジクロロメタンを使用する）でクロマトグラフィーにかけて、４−（アミノメチル）−１−メチルピペリジン（０．６７８ｇ、１１％）を得た：
【０３４９】
【化１９９】
2010215675.tif 000212
（調製実施例２４６）
（３−（アミノメチル）ベンゾニトリル）
【０３５０】
【化２００】
2010215675.tif 000213
（Ａ．３−（ジ−第三級ブトキシカルボニルアミノ）ベンゾニトリル）
【０３５１】
【化２０１】
2010215675.tif 000214
３−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（５ｇ、２５．５ｍｍｏｌｅｓ）およびジ−第三級ブチルイミノジカルボキシレート（５．５４ｇ、２５．５ｍｍｏｌｅｓ）を無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、そして炭酸セシウム（１６．６２ｇ、２５．５ｍｍｏｌｅｓ）およびヨウ化リチウム（１７０．５ｍｇ、１．２７５ｍｍｏｌｅｓ）を加えた。その混合物を、７０℃で、２２時間撹拌し、その反応物を、上記調製実施例８９、工程Ｂで記述したように、ワークアップした。その残渣をシリカゲルカラム（６０×５ｃｍ）（これは、溶離液としてヘキサン中の５％酢酸エチルを使用する）でクロマトグラフィーにかけて、３−（ジ−第三級ブトキシカルボニルアミノ）ベンゾニトリル（７．３９ｇ、８７％）を得た：
【０３５２】
【化２０２】
2010215675.tif 000215
（Ｂ．３−（アミノメチル）ベンゾニトリル）
【０３５３】
【化２０３】
2010215675.tif 000216
３−（ジ−第三級ブトキシカルボニルアミノ）ベンゾニトリル（２ｇ、６．０ｍｍｏｌｅｓ）（これは、上記調製実施例２４６、工程Ａで記述したように、調製した）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、そして１０％（ｖ／ｖ）（１，４−ジオキサン中の１０％濃硫酸）（７９ｍＬ）を加えた。その溶液を、２５℃で、０．２５時間撹拌し、そして上記調製実施例８９、工程Ｃで記述したように、ワークアップした。その残渣をシリカゲルカラム（１５×５ｃｍ）（これは、溶離液として、３％（メタノール中の１０％濃水酸化アンモニウム）−ジクロロメタンを使用する）でクロマトグラフィーにかけて、表題化合物（６５１．４ｍｇ、８２％）を得た：
【０３５４】
【化２０４】
2010215675.tif 000217
（調製実施例２４７）  （４−（アミノメチル）ベンゾニトリル）
【０３５５】
【化２０５】
2010215675.tif 000218
（Ａ．３−（ジ−第三級ブトキシカルボニルアミノメチル）ベンゾニトリル）
【０３５６】
【化２０６】
2010215675.tif 000219
４−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（５ｇ、２５．５ｍｍｏｌｅｓ）およびジ−第三級ブチルイミノジカルボキシレート（５．５４ｇ、２５．５ｍｍｏｌｅｓ）を無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、そして炭酸セシウム（１６．６２ｇ、２５．５ｍｍｏｌｅｓ）およびヨウ化リチウム（１７０．５ｍｇ、１．２７５ｍｍｏｌｅｓ）を加えた。その混合物を、７０℃で、２３時間撹拌し、その反応物を、上記調製実施例２４４、工程Ｂで記述したように、ワークアップした。その残渣をシリカゲルカラム（５０×５ｃｍ）（これは、溶離液としてヘキサン中の５％酢酸エチルを使用する）でクロマトグラフィーにかけて、４−（ジ−第三級ブトキシカルボニルアミノメチル）ベンゾニトリル（７．０７ｇ、８３％）を得た：
【０３５７】
【化２０７】
2010215675.tif 000220
（Ｂ．４−（アミノメチル）ベンゾニトリル）
【０３５８】
【化２０８】
2010215675.tif 000221
４−（ジ−第三級ブトキシカルボニルアミノメチル）ベンゾニトリル（２ｇ、６．０ｍｍｏｌｅｓ）（これは、上記調製実施例２４７、工程Ａで記述したように、調製した）をＴＦＡ（４ｍＬ）に溶解し、その溶液を、２５℃で、０．２５時間撹拌した。その反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そして１Ｎ水酸化ナトリウムで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発させた。その残渣をシリカゲルカラム（１５×５ｃｍ）（これは、溶離液として、３％（メタノール中の１０％濃水酸化アンモニウム）−ジクロロメタンを使用する）でクロマトグラフィーにかけて、４−（アミノメチル）ベンゾニトリル（１０８ｍｇ、６８％）を得た：
【０３５９】
【化２０９】
2010215675.tif 000222
（調製実施例２４８）
【０３６０】
【化２１０】
2010215675.tif 000223
（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシシクロペンチルアミン（１．５ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、室温で、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％湿潤、１．０ｇ）を加え、続いて、濃ＨＣｌ（０．７ｍＬ）を滴下した。その混合物を、Ｈ２のバルーン下にて、１４時間撹拌し、この触媒をセライトのパッドで濾過して除いた。このセライトのパッドをＭｅＯＨ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、得られた濾液を減圧下にて濃縮して、０．９７ｇ（９０％）の黄色半固形物を得た；Ｍ＋Ｈ（遊離塩基）＝１０２。
【０３６１】
（調製実施例２４９〜２５１）  調製実施例２４８と類似の様式で、表１７で示したように、ベンジル保護シクロアルキルアミン（２欄）を所望のアミノシクロアルカノール塩酸塩誘導体（３欄）に変換した。
【０３６２】
（表１７）
【０３６３】
【化２１１】
2010215675.tif 000224
【０３６４】
【化２１２】
2010215675.tif 000225
エステル（これは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９９），６４，３３０に従って、調製した）（０．５ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に、０℃で、ＬｉＡｌＨ４（０．３７ｇ、９．７４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた混合物を、還流状態で、１２時間加熱し、そして０℃まで冷却した。この混合物を、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）、１Ｍ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）で連続的に処理した。この混合物にＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を加え、これを、３０分間激しく攪拌した。その混合物をセライトのパッドで濾過し、これを、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で十分に洗浄した。得られた濾液を減圧下にて濃縮して、０．４１ｇ（８５％）の黄色／橙色固形物を得た。Ｍ＋Ｈ＝１４２。
【０３６５】
（調製実施例２５３）
【０３６６】
【化２１３】
2010215675.tif 000226
（工程Ａ）  Ｌ−プロリンメチルエステル塩酸塩（０．５０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液に、０℃で、Ｅｔ３Ｎ（１．１ｍＬ、７．５５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＴＦＡＡ（０．５６ｍＬ、３．９２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、１２時間撹拌し、そして１Ｎ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）を加えた。層を分離し、そして有機層を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１×２５ｍＬ）およびブライン（１×２５ｍＬ）で連続的に洗浄した。この有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、０．７２ｇ（１００％）の黄色油状物を得た。Ｍ＋Ｈ＝２２６。粗製物質を、さらに精製することなく、工程Ｂで利用した。
【０３６７】
（工程Ｂ）  調製実施例２５３、工程Ａで調製した化合物（０．６８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、０℃で、１０分間にわたって、ＭｅＭｇＩ（５．１ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中で３．０Ｍ）を滴下した。得られた溶液を室温で１６時間撹拌し、それから、その混合物を、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を加えることにより、クエンチした。その混合物を乾燥状態まで濃縮し、その結果生じた残渣を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と共に、４５分間撹拌し、そして濾過した。その濾液を減圧下にて濃縮して、０．６８ｇ（１００％）の黄色／橙色油状物を得た。Ｍ＋Ｈ＝２２６。粗製物質を、さらに精製することなく、工程Ｃで利用した。
【０３６８】
（工程Ｃ）  調製実施例２５３、工程Ｂで調製した化合物（０．６８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、ＫＯＨ（０．６８ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液を加えた。その混合物を、還流状態で、１２時間、そして室温で、７２時間撹拌し、それから、この混合物を乾燥状態まで濃縮した。粗残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に懸濁し、３０分間激しく攪拌し、そして濾過した。この手順をもう２回繰り返し、その結果生じた濾液を減圧下にて濃縮して、１２８ｍｇ（３３％）のえび茶色／橙色油状物を得た。Ｍ＋Ｈ＝１３０。この物質を、引き続いたカップリング工程にて、精製することなく、使用した。
【０３６９】
（調製実施例２５４）
【０３７０】
【化２１４】
2010215675.tif 000227
Ｇｕｐｔｏｎ（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．（１９９１），２８，１２８１）の手順に従って、このアルデヒドを調製した。
【０３７１】
（調製実施例２５５）
【０３７２】
【化２１５】
2010215675.tif 000228
調製実施例２５４から得たアルデヒドを使用し、Ｇｕｐｔｏｎ（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．（１９９１），２８，１２８１）の手順を使用して、表題アルデヒドを調製した。
【０３７３】
（調製実施例２５６）
【０３７４】
【化２１６】
2010215675.tif 000229
Ｒａｇａｎら、Ｓｙｎｌｅｔｔ（２０００），８，１１７２−１１７４の手順に従って、表題アルデヒドを調製した。
【０３７５】
（調製実施例２５７）
【０３７６】
【化２１７】
2010215675.tif 000230
Ｒａｇａｎ（Ｓｙｎｌｅｔｔ（２０００），８，１１７２−１１７４）の条件下にて、公知のシクロペンチルグアニジン塩酸塩（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．（２００３），５，１３６９−１３７２）の反応により、表題アルデヒドを得た。
【０３７７】
（調製実施例２５８）
【０３７８】
【化２１８】
2010215675.tif 000231
公知文献であるＭｏｎａｔｓｈｅｆｔｅ  ｆｕｒ  Ｃｈｅｍｉｅ（１９７３），１０４，１３７２−１３８２に従って、表題化合物を調製した。
【０３７９】
（実施例）  （実施例１）
【０３８０】
【化２１９−１】
2010215675.tif 000232
調製実施例１２７から得た生成物（０．２７ｇ、０．８７５ｍｍｏｌ）、４−アミノメチルピリジン（０．１２ｇ、１．３当量）およびＫ２ＣＯ３（０．２４ｇ、２当量）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）溶液を、室温で、４８時間撹拌した。その反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ＣＨ２Ｃｌ２中の４％ＭｅＯＨの溶液を使用する）で精製した（０．２８ｇ、収率９３％）。
【０３８１】
【化２１９−２】
2010215675.tif 000233
（実施例２〜２１０）  表１８の２欄で示した塩化物および表１８の３欄で示したアミンで置き換えただけで、実施例１で示した手順とほぼ同じ手順に従って、表１８の４欄の化合物を調製した：
（表１８）
【０３８２】
【化２２０】
2010215675.tif 000234
【０３８３】
【化２２１】
2010215675.tif 000235
【０３８４】
【化２２２】
2010215675.tif 000236
【０３８５】
【化２２３】
2010215675.tif 000237
【０３８６】
【化２２４】
2010215675.tif 000238
【０３８７】
【化２２５】
2010215675.tif 000239
【０３８８】
【化２２６】
2010215675.tif 000240
【０３８９】
【化２２７】
2010215675.tif 000241
【０３９０】
【化２２８】
2010215675.tif 000242
【０３９１】
【化２２９】
2010215675.tif 000243
【０３９２】
【化２３０】
2010215675.tif 000244
【０３９３】
【化２３１】
2010215675.tif 000245
【０３９４】
【化２３２】
2010215675.tif 000246
【０３９５】
【化２３３】
2010215675.tif 000247
【０３９６】
【化２３４】
2010215675.tif 000248
【０３９７】
【化２３５】
2010215675.tif 000249
【０３９８】
【化２３６】
2010215675.tif 000250
【０３９９】
【化２３７】
2010215675.tif 000251
【０４００】
【化２３８】
2010215675.tif 000252
【０４０１】
【化２３９】
2010215675.tif 000253
【０４０２】
【化２４０】
2010215675.tif 000254
【０４０３】
【化２４１】
2010215675.tif 000255
【０４０４】
【化２４２】
2010215675.tif 000256
【０４０５】
【化２４３】
2010215675.tif 000257
【０４０６】
【化２４４】
2010215675.tif 000258
【０４０７】
【化２４５】
2010215675.tif 000259
【０４０８】
【化２４６】
2010215675.tif 000260
【０４０９】
【化２４７】
2010215675.tif 000261
【０４１０】
【化２４８】
2010215675.tif 000262
【０４１１】
【化２４９】
2010215675.tif 000263
【０４１２】
【化２５０】
2010215675.tif 000264
【０４１３】
【化２５１】
2010215675.tif 000265
【０４１４】
【化２５２】
2010215675.tif 000266
【０４１５】
【化２５３】
2010215675.tif 000267
【０４１６】
【化２５４】
2010215675.tif 000268
【０４１７】
【化２５５】
2010215675.tif 000269
【０４１８】
【化２５６】
2010215675.tif 000270
【０４１９】
【化２５７】
2010215675.tif 000271
【０４２０】
【化２５８】
2010215675.tif 000272
【０４２１】
【化２５９】
2010215675.tif 000273
【０４２２】
【化２６０】
2010215675.tif 000274
【０４２３】
【化２６１】
2010215675.tif 000275
【０４２４】
【化２６２】
2010215675.tif 000276
【０４２５】
【化２６３】
2010215675.tif 000277
【０４２６】
【化２６４】
2010215675.tif 000278
【０４２７】
【化２６５】
2010215675.tif 000279
【０４２８】
【化２６６】
2010215675.tif 000280
【０４２９】
【化２６７】
2010215675.tif 000281
【０４３０】
【化２６８】
2010215675.tif 000282
【０４３１】
【化２６９】
2010215675.tif 000283
選択実施例の追加データを以下で示す。
【０４３２】
【化２７０】
2010215675.tif 000284
【０４３３】
【化２７１】
2010215675.tif 000285
【０４３４】
【化２７２】
2010215675.tif 000286
【０４３５】
【化２７３】
2010215675.tif 000287
【０４３６】
【化２７４】
2010215675.tif 000288
【０４３７】
【化２７５】
2010215675.tif 000289
（実施例２１１）
【０４３８】
【化２７６】
2010215675.tif 000290
実施例１５６で調製した化合物（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、０℃で、Ｎ２下にて、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中で１．０Ｍ、０．１１０ｍＬ、０．１１０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、０℃で、１時間撹拌し、２５℃まで温め、次いで、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中で１．０Ｍ、０．４００ｍＬ）を追加し、その混合物を２０分間撹拌し、次いで、ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）でクエンチした。溶媒を蒸発させ、そして粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、１０：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを使用する）で精製した。白色固形物（４６ｍｇ、４９％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋＝４１６。Ｍｐ＝７１〜７２℃。
【０４３９】
（実施例２１２）
【０４４０】
【化２７７】
2010215675.tif 000291
実施例１５６で調製した化合物（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、Ｎ２下にて、ＭｅＭｇＢｒ（Ｅｔ２Ｏ中で３．０Ｍ、１．１０ｍＬ、３．２０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、２５℃で、４５分間撹拌し、次いで、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５．０ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（３０ｍＬ）に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濾過した。溶媒を蒸発させ、そして粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、２０：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを使用する）で精製した。白色固形物（２５ｍｇ、３６％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋＝４４４。Ｍｐ＝７６〜８０℃。
【０４４１】
（実施例２１３）
【０４４２】
【化２７８】
2010215675.tif 000292
調製実施例１７４で調製した化合物（２．５０ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）および鉱油中の６０％ＮａＨ（３４６ｍｇ、８．６５ｍｍｏｌ）に、Ｎ２下にて、無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）を加えた。その混合物を、２５℃で、１時間撹拌し、次いで、無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２−クロロ−５−クロロメチルピリジンＮ−オキシド（１．５４ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。その混合物を、２５℃で、１８時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、そして粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、３０：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを使用する）で精製した。そのように得た固形物を１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン５０ｍＬで倍散した。淡黄色固形物（１．２５ｇ、３４％）を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝４３２。Ｍｐ＝２２４〜２２６℃。
【０４４３】
（実施例２１４〜２１７）  表１９の２欄で示した化合物を表１９の３欄の化合物と混ぜ合わせて、実施例２１３で示した手順とほぼ同じ手順により、表１９の３欄で示した化合物を調製した。
【０４４４】
（表１９）
【０４４５】
【化２７９】
2010215675.tif 000293
【０４４６】
【化２８０】
2010215675.tif 000294
鉱油中の６０％ＮａＨ（４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）に、Ｎ２下にて、ＣＦ３ＣＨ２ＯＨ（３．０ｍＬ）を加え、その混合物を２０分間撹拌し、次いで、実施例２１３で調製した生成物（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を２０時間還流し、溶媒を蒸発させ、その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、２０：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを使用する）で精製して、淡黄色固形物（３５ｍｇ、６１％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ２Ｈ＋＝４９６。Ｍｐ＝２０８〜２１０℃。
【０４４７】
（実施例２１９〜２２５）  表２０の１欄で示した化合物を適当なアルコールと混ぜ合わせて、実施例２１８で示した手順とほぼ同じ手順により、表２０の２欄で示した化合物を調製した。
【０４４８】
（表２０）
【０４４９】
【化２８１】
2010215675.tif 000295
【０４５０】
【化２８２】
2010215675.tif 000296
【０４５１】
【化２８３】
2010215675.tif 000297
（実施例２２６）
【０４５２】
【化２８４】
2010215675.tif 000298
１，２−ジメトキシエタン（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）中の実施例２１３で調製した生成物（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（９５ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下にて、２０時間還流し、酢酸（０．３０ｍＬ）でクエンチし、そして溶媒を蒸発させた。その残渣をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）に懸濁し、濾過し、そして固形物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄した。次いで、それをＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（２ｍＬ）と混合し、そして濾過した。その濾液にＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）を加え、その混合物を一晩放置した。濾過により固形物を除去し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、次いで、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解した。その溶液を濾過し、そして濾液から溶媒を蒸発させた。灰白色固形物（５ｍｇ、５％）が得られた。ＬＣＭＳ：Ｍ＋＝４１２。Ｍｐ＝２０６〜２０８℃。
【０４５３】
（実施例２２７）
【０４５４】
【化２８５】
2010215675.tif 000299
無水Ｎ−メチルピロリジノン（１．０ｍＬ）中の実施例２１３で調製した生成物（１２９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．１６５ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ）の混合物を、１００℃で、２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ＭｅＯＨ中の２０：１のＣＨ２Ｃｌ２：７Ｎ  ＮＨ３を使用する）で精製して、淡黄色固形物（１１０ｍｇ、７６％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋＝４８２。Ｍｐ＝７６〜７８℃。
【０４５５】
（実施例２２８〜２３３）  表２１の１欄で示した化合物と適当なアミンとを混ぜ合わせて、実施例２２７で示した手順とほぼ同じ手順により、表２１の２欄で示した化合物を調製した。
【０４５６】
（表２１）
【０４５７】
【化２８６】
2010215675.tif 000300
【０４５８】
【化２８７】
2010215675.tif 000301
【０４５９】
【化２８８】
2010215675.tif 000302
ＴＨＦ中の実施例２１３で調製した生成物（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および２．０Ｍメチルアミンの混合物を、閉じた圧力容器中で、５０℃で、７２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、１０：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを使用する）で精製して、淡黄色固形物（４０ｍｇ、５１％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ２Ｈ＋＝４２７。Ｍｐ＝２１７〜２１９℃。
【０４６０】
（実施例２３５）
【０４６１】
【化２８９】
2010215675.tif 000303
実施例２３４で示した手順とほぼ同じ手順により、上で示した化合物を調製した。ＬＣＭＳ：Ｍ２Ｈ＋＝４４１。Ｍｐ＝９８〜１０１℃。
【０４６２】
（実施例２３６）
【０４６３】
【化２９０】
2010215675.tif 000304
調製実施例１７４で調製した化合物（１４０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびこのアルデヒド（７１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中で、５０℃で、Ｎ２下にて、撹拌した。Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４（０．５７４ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、５０℃で、３時間撹拌し、そして２５℃まで冷却した。ＮａＢＨ３ＣＮ（１８１ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物をさらに２時間撹拌し、次いで、１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、１５：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを使用する）で精製して、淡黄色固形物（４０ｍｇ、２１％）を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝３９８。Ｍｐ＞２３０℃。
【０４６４】
（実施例２３７〜２５６）  表２２の２欄および３欄で示した化合物を混ぜ合わせて、実施例２３６で示した手順とほぼ同じ手順により、表２２の４欄で示した化合物を調製した。
【０４６５】
（表２２）
【０４６６】
【化２９１】
2010215675.tif 000305
【０４６７】
【化２９２】
2010215675.tif 000306
【０４６８】
【化２９３】
2010215675.tif 000307
【０４６９】
【化２９４】
2010215675.tif 000308
【０４７０】
【化２９５】
2010215675.tif 000309
【０４７１】
【化２９６】
2010215675.tif 000310
（実施例２５７）
【０４７２】
【化２９７】
2010215675.tif 000311
実施例２４２で調製した化合物（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、濃ＨＣｌ水溶液（１．０ｍＬ）および酢酸（２．０ｍＬ）の混合物を、Ｎ２下にて、１００℃で、２時間撹拌し、次いで、Ｎａ２ＣＯ３（１５ｇ）に注ぎ、そして１：１のアセトン：ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を濾過し、そして溶媒を蒸発させた。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、１０：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを使用する）で精製して、淡黄色固形物（３６ｍｇ、３７％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ２Ｈ＋＝３９８。
【０４７３】
（実施例２５８〜２６０）  表２３の１欄で示した化合物から出発して、実施例２５７で示した手順とほぼ同じ手順により、表２３の２欄で示した化合物を調製した。
【０４７４】
（表２３）
【０４７５】
【化２９８】
2010215675.tif 000312
【０４７６】
【化２９９】
2010215675.tif 000313
実施例２３９で調製した化合物（４１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２撹拌溶液に、−７８℃で、ＣＨ２Ｃｌ２中の１．０Ｍ  ＢＢｒ３（０．３０ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、−７８℃で、５分間、次いで、２４℃で、３時間撹拌し、次いで、ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）を加え、その混合物を１０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、５：１：０．１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨを使用する）で精製して、白色固形物（３９ｍｇ、９９％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋＝３９７。Ｍｐ＞２３０℃。
【０４７７】
（実施例２６２）
【０４７８】
【化３００】
2010215675.tif 000314
ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）中の実施例２１７で調製した生成物（４０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）および５．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（０．８ｍＬ）の混合物を、Ｎ２下にて、１時間還流した。ＮａＨＣＯ３（７００ｍｇ）を加え、溶媒を蒸発させ、その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、１０：１：０．１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨを使用する）で精製して、白色固形物（１０ｍｇ、３５％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ２Ｈ＋＝３７１。Ｍｐ＝２３７〜２３９℃。
【０４７９】
（実施例２６３〜２６４）  表２４の１欄で示した化合物から出発して、実施例２６２で示した手順とほぼ同じ手順により、表２４の２欄で示した化合物を調製した。
【０４８０】
（表２４）
【０４８１】
【化３０１】
2010215675.tif 000315
【０４８２】
【化３０２】
2010215675.tif 000316
調製実施例１９７で調製した化合物（０．０８ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加え、得られた溶液を２．５時間撹拌し、そして４℃で、一晩保存し、その時点で、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を追加した。得られた溶液を４時間撹拌し、そして真空中で濃縮した。その残渣を１Ｎ  ＮａＯＨで中和し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、２．５％（ＭｅＯＨ中の１０％ＮＨ４ＯＨ）ＣＨ２Ｃｌ２溶液を使用する）で精製した（０．００９ｇ、収率１５％）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝３９６；ｍｐ＝５３〜５４℃。
【０４８３】
（実施例２６６）
【０４８４】
【化３０３】
2010215675.tif 000317
調製実施例１８２で調製した化合物（２６ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）およびチオシアン酸カリウム（１３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液を、冷水浴で冷却した。そこに、臭素（２２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．７ｍＬ）溶液を滴下した。得られた反応混合物を、室温で、４時間撹拌し、そして減圧下にて、揮発性物質を除去した。得られた残渣を少量のＣＨ２Ｃｌ２に懸濁した。臭化カリウムを濾過により除き、そしてアンモニア水を加えることにより、その濾液のｐＨを約７に調節した。それを減圧下にて濃縮し、そして残油を分取薄層クロマトグラフィー（これは、溶離液として、ＣＨ２Ｃｌ２中の１５％ＭｅＯＨを使用する）で精製した（２６ｍｇ、収率８７％）。
【０４８５】
【化３０４】
2010215675.tif 000318
（実施例２６７）
【０４８６】
【化３０５−１】
2010215675.tif 000319
実施例２４で調製した化合物（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）氷冷撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下にて、三臭化ホウ素（ＣＨ２Ｃｌ２中で１Ｍ、０．６０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた反応混合物を、０℃で、３０分間撹拌し、室温まで温め、そして一晩撹拌した。少量の水を加えることにより、その混合物をクエンチし、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空中で濃縮した（４５ｍｇ、収率９４％）。
【０４８７】
【化３０５−２】
2010215675.tif 000320
（実施例２６８）
【０４８８】
【化３０６】
2010215675.tif 000321
調製実施例１８４から得た化合物（０．０５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（２０μＬ、１．２当量）およびｉＰｒ２Ｅｔ（５２μＬ、２．０当量）のジオキサン（１ｍＬ）溶液を、一晩にわたって、７０℃まで加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、そしてＨ２Ｏおよび飽和ＮａＨＣＯ３で希釈した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（これは、溶離液として、５％（ＭｅＯＨ中の１０％ＮＨ４ＯＨ）ＣＨ２Ｃｌ２溶液を使用する）で精製した（０．０２８ｇ、収率４７％）。ＭＳ：ＭＨ＋＝４０２。ｍｐ＝２１０℃（分解点）。
【０４８９】
（実施例２６９〜２７５）  表２５の２欄のアミンおよび表２５の３欄の塩化物で置き換えただけで、実施例２６８で示した手順とほぼ同じ手順により、表２５の４欄で示した化合物を調製する：
（表２５）
【０４９０】
【化３０７】
2010215675.tif 000322
【０４９１】
【化３０８】
2010215675.tif 000323
【０４９２】
【化３０９】
2010215675.tif 000324
（実施例２７６）  （工程Ａ）
【０４９３】
【化３１０】
2010215675.tif 000325
ＴＨＦ中の調製実施例１９３で調製した化合物（０．２０ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（０．０３７ｇ、１０ｍｏｌ％）に臭化４−フルオロフェニルマグネシウム（０．６８ｍＬ、１．２当量）を加え、そして得られた溶液を、室温で、７２時間撹拌した。その反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、純粋なＥｔＯＡｃを使用する）で精製した（０．１５ｇ、収率６５％）。ＭＳ：ＭＨ＋＝４２０。
【０４９４】
（工程Ｂ）
【０４９５】
【化３１１】
2010215675.tif 000326
実施例２７６、工程Ａで調製した化合物で置き換えただけで、調製実施例１２７で示した手順とほぼ同じ手順により、上記化合物を調製した（０．１７ｇ、収率９４％）。
【０４９６】
（工程Ｃ）
【０４９７】
【化３１２】
2010215675.tif 000327
実施例２７６、工程Ｂで調製した化合物で置き換えただけで、調製実施例２００で示した手順とほぼ同じ手順により、上記化合物を調製した（０．１ｇ、収率１００％）。
【０４９８】
（工程Ｄ）
【０４９９】
【化３１３】
2010215675.tif 000328
実施例２７６、工程Ｃで調製した化合物で置き換えただけで、実施例２６５で示した手順とほぼ同じ手順により、上記化合物を調製した（０．０４９ｇ、収率６２％）。ＭＳ：ＭＨ＋＝４１４；ｍｐ＝１１０〜１１５℃。
【０５００】
（実施例２７７）  （工程Ａ）
【０５０１】
【化３１４】
2010215675.tif 000329
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の３−シアノフェニルヨウ化亜鉛（２．２ｍＬ、０．５Ｍ  ＴＨＦ溶液、２当量）および調製実施例１９３で調製した化合物（０．２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）にＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０６５ｇ、１０ｍｏｌ％）を加え、そして得られた溶液を、１４４時間にわたって、８０℃まで加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、純粋なＥｔＯＡＣ溶液を使用する）で精製した（０．０７ｇ、収率２９％）。ＭＳ：ＭＨ＋＝４２７。
【０５０２】
（工程Ｂ〜工程Ｄ）
【０５０３】
【化３１５】
2010215675.tif 000330
実施例２７６、工程Ｂ〜工程Ｄで示した手順とほぼ同じ手順により、上記化合物を調製した（０．０２３ｇ、収率５３％）。ＭＳ：ＭＨ＋＝４２１；ｍｐ＝２３０℃（分解点）。
【０５０４】
（実施例２７８）
【０５０５】
【化３１６】
2010215675.tif 000331
工程Ａにて適当な臭化シクロプロピルマグネシウムで置き換えただけで、実施例２７６で示した手順とほぼ同じ手順により、この化合物を調製した。ＭＳ：ＭＨ＋＝３７２；ｍ．ｐ．＝９６〜９８℃。
【０５０６】
（実施例２７９）
【０５０７】
【化３１７】
2010215675.tif 000332
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９９），４５３で記載された手順と類似の様式で、パラジウム触媒亜鉛交差カップリング反応を実行した。このクロロピラゾロピリミジン（２００ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５３ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）および臭化エキソ−２−ノルボニル亜鉛（ＴＨＦ中で０．５Ｍ、０．９５ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を、１００℃（油浴温度）で、一晩還流した。その反応混合物を半飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして減圧下にて濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃ溶液を使用する）で精製した。得られたＮ−Ｂｏｃ−保護生成物（１２１ｍｇ、収率５３％、ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝４９８）およびＴＦＡ（１ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液を、室温で、２時間撹拌した。減圧下にて、揮発性物質を除去した。その残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した（９６ｍｇ、収率９９％）。
【０５０８】
【化３１８】
2010215675.tif 000333
（実施例２８０〜２９４）  表２６の２欄で示した塩化物および表２６の３欄で示した有機亜鉛試薬で置き換えただけで、実施例２７９で示した手順とほぼ同じ手順に従って、表２６の４欄の化合物を調製した：
（表２６）
【０５０９】
【化３１９】
2010215675.tif 000334
【０５１０】
【化３２０】
2010215675.tif 000335
【０５１１】
【化３２１】
2010215675.tif 000336
【０５１２】
【化３２２】
2010215675.tif 000337
【０５１３】
【化３２３】
2010215675.tif 000338
選択実施例の追加データを以下で示す。
【０５１４】
【化３２４】
2010215675.tif 000339
【０５１５】
【化３２５】
2010215675.tif 000340
（実施例２９５）
【０５１６】
【化３２６】
2010215675.tif 000341
水素化リチウムアルミニウム（１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）懸濁液に、０℃で、実施例２８３で調製した化合物（２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を滴下した。得られた混合物を、室温で、１時間還流し、一晩撹拌し、希硫酸で中和し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして減圧下にて濃縮した。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（これは、溶離液として、ＥｔＯＡｃ中の５％ＭｅＯＨ溶液を使用する）で精製した（１５ｍｇ、収率８３％）。
【０５１７】
【化３２７】
2010215675.tif 000342
（実施例２９６）
【０５１８】
【化３２８】
2010215675.tif 000343
実施例２９４で調製したＮ−Ｂｏｃ−保護化合物（４５ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液に、−５０℃で、ｍ−ＣＰＢＡ（１８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。−５０℃で１時間撹拌した後、さらに多くのｍ−ＣＰＢＡ（４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物をさらに２時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして減圧下にて濃縮した。その残渣を分取薄層クロマトグラフィー（これは、溶離液として、ＣＨ２Ｃｌ２中の２．５％ＭｅＯＨ溶液を使用する）で精製した。得られたＮ−Ｂｏｃ−保護生成物（３７ｍｇ、収率８０％、ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝５４２）およびＴＦＡ（１ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液を、室温で、２時間撹拌した。減圧下にて、揮発性物質を除去した。その残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして減圧下にて濃縮した。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（これは、溶離液として、ＥｔＯＡｃ中の５％ＭｅＯＨ溶液を使用する）で精製した（２６ｍｇ、収率８９％）。
【０５１９】
【化３２９】
2010215675.tif 000344
（実施例２９７）
【０５２０】
【化３３０】
2010215675.tif 000345
実施例２９４で調製したＮ−Ｂｏｃ−保護化合物（５６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液に、０℃で、ｍ−ＣＰＢＡ（４２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、さらに多くのｍ−ＣＰＢＡ（１３ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、一晩撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして減圧下にて濃縮した。その残渣を分取薄層クロマトグラフィー（これは、溶離液として、ＥｔＯＡｃ中の２．５％ＭｅＯＨ溶液を使用する）で精製した。得られたＮ−Ｂｏｃ−保護生成物（２９ｍｇ、収率４９％、ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝５５８）およびＴＦＡ（１ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液を、室温で、２時間撹拌した。減圧下にて、揮発性物質を除去した。その残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして減圧下にて濃縮した。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（これは、溶離液として、ＥｔＯＡｃ中の２．５％ＭｅＯＨ溶液を使用する）で精製した（２１ｍｇ、収率９０％）。
【０５２１】
【化３３１】
2010215675.tif 000346
（実施例２９８）
【０５２２】
【化３３２】
2010215675.tif 000347
調製実施例１８９で調製した化合物で置き換えただけで、調製実施例１２７で示した手順とほぼ同じ手順により、上記化合物を調製した．ＭＳ：ＭＨ＋＝３３４；ｍｐ＝１７０〜１７３℃。
【０５２３】
（実施例２９９〜３００）  表２７の２欄で示した化合物で置き換えただけで、実施例２９８で示した手順とほぼ同じ手順により、表２７の３欄で示した化合物を調製した：
（表２７）
【０５２４】
【化３３３】
2010215675.tif 000348
（実施例３０１）
【０５２５】
【化３３４】
2010215675.tif 000349
調製実施例１８６で調製した化合物（０．１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ｎＢｕＬｉ（０．５７ｍＬ、ヘキサン中で２．１６Ｍ、５．０当量）を加えた。その反応混合物を、−７８℃で、２時間撹拌し、Ｈ２Ｏでクエンチし、室温まで温め、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（これは、溶離液として、ＣＨ２Ｃｌ２中の２．５％（ＣＨ３ＯＨ中の１０％ＮＨ４ＯＨ）溶液を使用する）で精製した（０．０１３ｇ、収率２０％）。ＭＳ：ＭＨ＋＝３２６；ｍｐ＝７１〜７２℃。
【０５２６】
（実施例３０２）
【０５２７】
【化３３５】
2010215675.tif 000350
調製実施例１８７から得た化合物で置き換えただけで、実施例３０１で示した手順とほぼ同じ手順により、上記化合物を調製した（０．０４９ｇ、収率６８％）を調製した。ＭＳ：ＭＨ＋＝３４４；ｍｐ＝６９〜７１℃。
【０５２８】
（実施例３０３）
【０５２９】
【化３３６】
2010215675.tif 000351
調製実施例１８７．１から得た３−Ｈ付加物（０．７０ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．２ｍＬ）溶液に、０℃で、ＰＯＣｌ３（０．６７ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物を、室温で、１４時間撹拌し、０℃まで冷却し、そして氷を加えることにより、クエンチした。１Ｎ  ＮａＯＨを慎重に加えて、ｐＨを８に調節し、その混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃから再結晶化して、０．４３ｇ（５６％）の黄色固形物を得た。ｍｐ  １８１〜１８３℃；Ｍ＋Ｈ＝３３０。
【０５３０】
（実施例３０４）
【０５３１】
【化３３７】
2010215675.tif 000352
（工程Ａ）  実施例３０３から得たアルデヒド（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、０℃で、５分間にわたって、臭化シクロヘキシルマグネシウム（０．４６ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中で２．０Ｍ）を滴下した。得られた混合物を、０℃で、２時間、そして室温で、１２時間撹拌した。この混合物を０℃まで冷却し、そしてＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（３ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で処理した。層を分離し、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、１１０ｍｇ（８９％）の淡黄色半固形物を得た。Ｍ＋Ｈ＝４１４。この物質を、さらに精製することなく、粗製物で工程Ｂで運んだ。
【０５３２】
（工程Ｂ）  アルコール（５３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）溶液に、０℃で、Ｅｔ３ＳｉＨ（２４μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＴＦＡ（２４μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、０℃で、２時間、そして室温で、２時間撹拌し、それから、追加部分のＥｔ３ＳｉＨ（２４μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２４μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、３時間（ＴＬＣにより完結するまで）撹拌した。この混合物を減圧下にて濃縮し、その粗残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）とＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２．５ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（８×１０００ｍＭ）（これは、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２２：１）で溶出する）で精製して、２９ｍｇ（５６％）の黄色半固形物を得た。Ｍ＋Ｈ＝３９８。
【０５３３】
（実施例３０５〜３１２）  実施例３０３から得たアルデヒドを利用し、表２８の２欄で示したグリニャール試薬または有機リチウム試薬で置き換えて、実施例３０４で示した手順とほぼ同じ手順により、表２８の３欄の化合物を調製した：
（表２８）
【０５３４】
【化３３８】
2010215675.tif 000353
【０５３５】
【化３３９】
2010215675.tif 000354
【０５３６】
【化３４０】
2010215675.tif 000355
（実施例３１３）
【０５３７】
【化３４１】
2010215675.tif 000356
実施例３０３から得たアルデヒド（８１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のベンゼン（２．５ｍＬ）溶液に、カルボエトキシメチレントリフェニルホスホラン（０．１２ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。その混合物を、還流状態で、２４時間加熱し、室温まで冷却し、そして減圧下にて濃縮した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で希釈し、ブライン（２ｍＬ）を加え、そして層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×４ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（８×１０００μＭ）（これは、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出する）で精製して、９８ｍｇ（１００％）の白色固形物を得た。ｍｐ  １５１〜１５３℃；Ｍ＋Ｈ＝４００。
【０５３８】
（実施例３１４）
【０５３９】
【化３４２】
2010215675.tif 000357
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の臭化ベンジルトリフェニルホスホニウム（０．５９ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の混合物にＮａＨ（５５ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を３０分間撹拌した。実施例３０３から得たアルデヒド（０．１５ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を一度に加え、その混合物を、還流状態で、３６時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、そして減圧下にて濃縮した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で希釈し、ブライン（２ｍＬ）を加え、そして層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×４ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（８×１０００μＭ）（これは、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出する）で精製して、５８ｍｇ（３２％）の黄色固形物を得た。ｍｐ  １３８〜１４１℃；Ｍ＋Ｈ＝４０４。
【０５４０】
（実施例３１５）
【０５４１】
【化３４３】
2010215675.tif 000358
実施例３０３から得たアルデヒド（０．２０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、Ｔｉ（ｉ−ＯＰｒ）４（０．３６ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）を滴下し、続いて、（Ｓ）−（−）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（７４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、還流状態で、１８時間撹拌し、室温まで冷却し、そしてブライン（２ｍＬ）でクエンチした。その混合物をセライトのパッドで濾過し、これを、ＥｔＯＡｃ（２×２ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃ（２×４ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（８×１０００μＭ）（これは、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出する）で精製して、０．２１ｇ（８０％）の黄色固形物を得た。ｍｐ  １０８〜１１０℃；Ｍ＋Ｈ＝４３３。
【０５４２】
（実施例３１６）
【０５４３】
【化３４４】
2010215675.tif 000359
（Ｒ）−（−）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドで置き換えたこと以外は、実施例３１５と同じ様式で調製して、黄色固形物として、０．２５ｇ（９４％）を得た。ｍｐ  １０７〜１０９℃；Ｍ＋Ｈ＝４３３。
【０５４４】
（実施例３１７）
【０５４５】
【化３４５】
2010215675.tif 000360
（工程Ａ）  実施例３１６から得たスルフィンイミン（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）溶液に、−４０℃で、ＭｅＭｇＢｒ（９６ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物を、−４０℃で５時間撹拌し、室温で１２時間撹拌した。追加部分のＭｅＭｇＢｒ（９６ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１２時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２ｍＬ）を加え、その混合物をＥｔＯＡｃ（３×４ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、３０ｍｇ（５８％）の粗残渣を得た。この物質を、精製することなく、次の工程で利用した。
【０５４６】
（工程Ｂ）  ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の工程Ａから得た粗製物質（３０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）に、濃ＨＣｌ（２ｍＬ）を加えた。その混合物を、室温で、１２時間撹拌し、この混合物を乾燥状態まで濃縮した。粗製物質を、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）とＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２ｍＬ）との間で分配し、そして層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×３ｍＬ）で抽出し、そして有機層を合わせた。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、淡黄色固形物として、６ｍｇ（２４％）の表題化合物を得た。ｍｐ  １００〜１０２℃；Ｍ＋Ｈ＝３４５。
【０５４７】
（実施例３１８）
【０５４８】
【化３４６】
2010215675.tif 000361
実施例３００から得たアルデヒド（７５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ／１ｍＬ）溶液に、室温で、ＭｅＯＮＨ２・ＨＣｌ（３８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ピリジン（４６μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物を、室温で、７２時間撹拌し、それから、この混合物を乾燥状態まで濃縮した。粗製物質を、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）とＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２ｍＬ）との間で分配し、そして層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×３ｍＬ）で抽出し、そして有機層を合わせた。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（３×１０００μＭ）（これは、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２２：１）で溶出する）で精製して、９０ｍｇ（１００％）の淡黄色固形物を得た。ｍｐ  １７３〜１７５℃；Ｍ＋Ｈ＝３５９。
【０５４９】
（実施例３１９）
【０５５０】
【化３４７】
2010215675.tif 000362
実施例３０３から得たアルデヒド（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）溶液に、オキシンドール（４８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ピペリジン（３滴）を加えた。その混合物を、還流状態で、１４時間加熱し、この混合物を室温まで冷却した。その結果生じた沈殿物を濾過し、そして冷ＥｔＯＨ（２×２ｍＬ）で洗浄した。生成物を高真空下にて乾燥して、橙色／褐色固形物として、８１ｍｇ（１００％）の表題化合物を得た。ｍｐ  １８２〜１８５℃；Ｍ＋Ｈ＝４４５。
【０５５１】
（実施例３２０）
【０５５２】
【化３４８】
2010215675.tif 000363
調製実施例１８７．１０から得た３−Ｈ類似物（１０６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２ｍＬ）溶液に、３７％ホルムアルデヒド水溶液（１．５ｍＬ；１．４０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ピペリジン（１００μＬ；０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温で、２４時間撹拌し、そして減圧下にてＡｃＯＨを除去した。その混合物を水（２ｍＬ）で希釈し、そしてｐＨ＝８まで２Ｍ  ＮａＯＨで中和した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×７ｍＬ）で抽出し、そして有機層を合わせた。この有機層をブライン（１×４ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、９６ｍｇ（６９％）の灰白色固形物を得た。ｍｐ  ８８〜９０℃；Ｍ＋Ｈ  ３９９。
【０５５３】
（実施例３２１〜３２２）  表２９の２欄のアミンで置き換えただけで、調製実施例１８７．１０から得た３−Ｈ付加物を使用して、実施例３２０で示した手順とほぼ同じ手順により、表２９の３欄の化合物を調製した：
（表２９）
【０５５４】
【化３４９】
2010215675.tif 000364
【０５５５】
【化３５０】
2010215675.tif 000365
（実施例３２３）
【０５５６】
【化３５１】
2010215675.tif 000366
調製実施例１８７．１０から得た３−Ｈ類似物（１１３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、室温で、ＡｌＣｌ３（２１５ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＡｃＣｌ（１００ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、還流状態で、１２時間加熱し、そして室温まで冷却した。この混合物を、３Ｍ  ＨＣｌ（３ｍＬ）に続いてＮａＨＣＯ３飽和水溶液（ｐＨ＝８まで）で連続的に処理した。層を分離し、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（８×１０００ｍＭ）（これは、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出する）で精製して、６８ｍｇ（５２％）の白色固形物を得た。ｍｐ  ２２０〜２２１℃；Ｍ＋Ｈ＝３４４。
【０５５７】
（実施例３２４）
【０５５８】
【化３５２】
2010215675.tif 000367
塩化ベンゾイルを使用したこと以外は、実施例３２３で記述した方法を利用して、収率６１％で、白色固形物として、表題化合物を調製した。ｍｐ  １７２〜１７５℃；Ｍ＋Ｈ＝４０６。
【０５５９】
（実施例３２５）
【０５６０】
【化３５３】
2010215675.tif 000368
実施例３２３から得たケトン（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）溶液に、０℃で、ＭｅＭｇＢｒ（０．３５ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中で３．０Ｍ）を滴下した。得られた混合物を、室温で、１８時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２ｍＬ）を加えることにより、慎重にクエンチし、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）を加えた。層を分離し、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×４ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（８×１０００μＭ）（これは、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出する）で精製して、６８ｍｇ（５２％）の黄色固形物を得た。ｍｐ  １６０〜１６２℃；Ｍ＋Ｈ＝３６０。
【０５６１】
（実施例３２６）
【０５６２】
【化３５４】
2010215675.tif 000369
実施例３２３から得たケトン（８４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１；全体で２ｍＬ）溶液に、０℃で、ＮａＢＨ４（１２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた混合物を、室温で、１８時間撹拌し、それから、追加部分のＮａＢＨ４（１２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１２時間撹拌し、それから、この混合物を氷でクエンチし、続いて、１Ｍ  ＮａＯＨを加えることにより、ｐＨ＝９に調節した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×４ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（８×１０００μＭ）（これは、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出する）で精製して、２５ｍｇ（３０％）の黄色固形物を得た。ｍｐ  １４８〜１５０℃；Ｍ＋Ｈ＝３４６。
【０５６３】
（実施例３２７）
【０５６４】
【化３５５】
2010215675.tif 000370
実施例３２６で概説した手順と同じ手順を使用して、このケトン（８４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、淡黄色固形物として、５３ｍｇ（６２％）に変換した。ｍｐ  ７８〜８０℃；Ｍ＋Ｈ＝４０８。
【０５６５】
（実施例３２８）
【０５６６】
【化３５６】
2010215675.tif 000371
調製実施例１８７．１０から得た３−Ｈ付加物（１．３ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液に、エッシェンモーザー塩（Ｅｓｃｈｅｎｍｏｓｅｒ’ｓ  ｓａｌｔ）（０．７９ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＴＦＡ（０．５６ｍＬ、７．３３ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物を、室温で、４８時間撹拌し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）で希釈した。有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２×１２５ｍＬ）で洗浄して、１．４１ｈ（９２％）の黄色固形物を得た。ｍｐ  ２３１〜２３３℃；Ｍ＋Ｈ＝３５９。
【０５６７】
（実施例３２９）
【０５６８】
【化３５７】
2010215675.tif 000372
実施例３２８から得た第三級アミン付加物（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の５０％ＤＭＦ水溶液（５ｍＬ）の溶液に、圧力チューブ中で、ＫＣＮ（０．１５ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を加えた。このチューブに蓋をし、そして１００℃で、９６時間加熱した。その混合物を室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（１×５ｍＬ）および水（１×５ｍＬ）で洗浄した。これらの有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（４×１０００μＭ）（これは、ＥｔＯＡｃで溶出する）で精製して、２１ｍｇ（３０％）の褐色固形物を得た。ｍｐ  １５２〜１５５℃；Ｍ＋Ｈ＝３４１。
【０５６９】
（実施例３３０）
【０５７０】
【化３５８】
2010215675.tif 000373
実施例１７．１０から得たアルコール（４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．７ｍＬ）溶液に、０℃で、Ｅｔ３ＳｉＨ（２６μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＴＦＡ（２５μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、０℃で、２時間、そして室温で、２時間撹拌し、それから、追加部分のＥｔ３ＳｉＨ（２６μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２５μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、４時間（ＴＬＣにより完結するまで）撹拌した。この混合物を減圧下にて濃縮し、その粗残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）とＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１．５ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×４ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（４×１０００ｍＭ）（これは、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出する）で精製して、２１ｍｇ（４８％）の黄色固形物を得た。ｍｐ  １４６〜１４８℃；Ｍ＋Ｈ＝３１６。
【０５７１】
（実施例３３１）
【０５７２】
【化３５９】
2010215675.tif 000374
調製実施例１８７．１０から得た３−Ｈ付加物（９０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の濃Ｈ２ＳＯ４（２ｍＬ）溶液に、０℃で、発煙ＨＮＯ３（３０μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を、０℃で、１時間撹拌し、それから、この混合物に氷（約１ｇ）を加えた。得られた沈殿物を集め、そして水（２×２ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２×２ｍＬ）で洗浄した。粗生成物を高真空下にて乾燥して、黄色／橙色固形物として、６７ｍｇ（６０％）の一硫酸塩を得た。ｍｐ  ２５０℃；Ｍ＋Ｈ（遊離塩基）＝３９２。
【０５７３】
（実施例３３２）  （工程Ａ）
【０５７４】
【化３６０】
2010215675.tif 000375
調製実施例１６８から得たアルデヒド（０．１０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液に、０℃で、ＣＦ３ＴＭＳ（６４ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＣｓＦ（１０ｍｇ）を加えた。得られた混合物を、０℃で、２時間、そして室温で、２時間撹拌した。１Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を加え、その混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出し、そして有機層を合わせた。この有機層をブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、１２７ｍｇ（９９％）の黄色半固形物を得た。Ｍ＋Ｈ＝３２８。粗生成物を、さらに精製することなく、次に運んだ。
【０５７５】
（工程Ｂ）
【０５７６】
【化３６１】
2010215675.tif 000376
実施例１で示した一般手順を利用することにより、実施例３３２、工程Ａから得た７−Ｃｌ付加物（１２７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を３−（アミノメチル）ピリジン（７３μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）と反応させて、淡黄色固形物として、８０ｍｇ（５１％）の表題化合物を得た。ｍｐ  ６８〜７２℃；Ｍ＋Ｈ＝４００。
【０５７７】
（実施例３３３）
【０５７８】
【化３６２】
2010215675.tif 000377
調製実施例１７４から得たアニリン（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に、室温で、調製実施例２５６から得たアルデヒド（１１４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加え、続いて、Ｔｉ（ｉ−ＯＰｒ）４（０．８２ｍＬ、２．７７ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物を、還流状態で、４時間撹拌し、そして室温まで冷却した。ＮａＣＮＢＨ３（３４７ｍｇ、５．５３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を、室温で、２時間撹拌した。この混合物を０℃まで冷却し、１Ｍ  ＮａＯＨ（４ｍＬ）およびブライン（１ｍＬ）で処理し、そして３０分間撹拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出し、そして有機層を合わせた。この有機層をブライン（１×７ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（８×１０００μＭプレート）（これは、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２５：１）で溶出する）で精製して、黄色固形物として、８９ｍｇ（３１％）の表題化合物を得た。ｍｐ  ２１０〜２１３℃；Ｍ＋Ｈ＝４１１。
【０５７９】
（実施例３３４〜３３７）  表３０の２欄で示したアニリンおよび表３０の３欄で示したアルデヒドを利用しただけで、実施例３３３で示した手順とほぼ同じ手順により、表３０の４欄の化合物を調製した：
（表３０）
【０５８０】
【化３６３】
2010215675.tif 000378
【０５８１】
【化３６４】
2010215675.tif 000379
（実施例３３８）
【０５８２】
【化３６５】
2010215675.tif 000380
（工程Ａ）  実施例３３３で記述した反応条件下にて、アニリン（０．２０ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）とアルデヒド（０．１３ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）とを反応させると、黄色固形物として、７０ｍｇ（２３％）のチオメチル誘導体が得られた。Ｍ＋Ｈ＝４２８。
【０５８３】
（工程Ｂ）  実施例３３８、工程Ａから得たチオメチル誘導体（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（６１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＤＭＡＰ（２１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、１４時間撹拌し、そして減圧下にて濃縮した。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（６×１０００μＭプレート）（これは、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶出する）で精製して、黄色固形物として、６１ｍｇ（８３％）の表題化合物を得た。Ｍ＋Ｈ＝５２８。
【０５８４】
（工程Ｃ）  実施例３３８、工程Ｂから得たチオメチル誘導体（４１ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、ＭＣＰＢＡ（３３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた混合物を、室温で、３時間撹拌し、その混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２．５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）で抽出し、そして有機層を合わせた。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、淡黄色固形物として、４０ｍｇ（９２％）のスルホン付加物を得た。Ｍ＋Ｈ＝５６０。
【０５８５】
（工程Ｄ）  実施例３３８、工程Ｃから得たスルホン（７５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および撹拌棒を充填したフラスコに、モルホリン（２ｍＬ；２２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、還流状態で、１２時間加熱し、室温まで冷却し、そして高真空下にて、乾燥状態まで濃縮した。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（６×１０００μＭプレート）（これは、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４０：１）で溶出する）で精製して、黄色固形物として、４１ｍｇ（６８％）の表題化合物を得た。ｍｐ  ２０９〜２１０℃；Ｍ＋Ｈ＝４６６。
【０５８６】
（実施例３３９）
【０５８７】
【化３６６】
2010215675.tif 000381
ベンジルアミンを使用してこと以外は、実施例３３８で概説した手順に従って、表題化合物を調製して、１２ｍｇ（７０％）の白色固形物を得た。ｍｐ  １９４〜１９６；Ｍ＋Ｈ＝４８７。
【０５８８】
（実施例３４０）
【０５８９】
【化３６７】
2010215675.tif 000382
（工程Ａ）  ５−クロロ付加物（０．１５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のジオキサン／ＤＩＰＥＡ（２．５ｍＬ／１．０ｍＬ）溶液に、室温で、シクロペンチルアミン（０．０４１μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を、還流状態で、１６時間撹拌し、室温まで冷却し、そして減圧下にて濃縮した。粗製物質を分取薄層クロマトグラフィー（８×１０００μＭ）（これは、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２５：１）で溶出する）で精製して、１４８ｍｇ（８９％）の黄色油状物を得た。Ｍ＋Ｈ＝４８９。
【０５９０】
（工程Ｂ：ＴＦＡによるｔ−ブトキシカルボニル保護基の除去）  実施例３４０、工程Ａで調製した化合物（１３５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、室温で、ＴＦＡ（０．５４ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を、室温で、１８時間撹拌し、そして減圧下にて濃縮した。粗製物質をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に再溶解し、そして有機層を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２×２ｍＬ）およびブライン（１×２ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。粗製物質を分取薄層クロマトグラフィー（８×１０００μＭ）（これは、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出する）で精製して、１０５ｍｇ（９７％）の白色固形物を得た。ｍｐ  １２０〜１２２℃；Ｍ＋Ｈ＝３８９。
【０５９１】
（実施例３４１）
【０５９２】
【化３６８】
2010215675.tif 000383
（工程Ａ）  適当なアミンで置き換えただけで、実施例３４０で示した手順とほぼ同じ手順により、上記化合物を調製した。ＭＳ：ＭＨ＋＝４３１。
【０５９３】
（工程Ｂ：ＫＯＨによるｔ−ブトキシカルボニル保護基の除去）
【０５９４】
【化３６９】
2010215675.tif 000384
ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（３ｍＬ、２：１）中の実施例３４１、工程Ａで調製した化合物（０．１４ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＫＯＨ（０．２９ｇ、２０当量）を一度に加えた。得られた溶液を、還流状態で、１４時間撹拌し、室温まで冷却し、そして減圧下にて濃縮した。その残渣にＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）を吸収させ、そして飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）で希釈した。層を分離し、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×４ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（８×１０００μＭ）（これは、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨ溶液で溶出する）で精製した（０．０６６ｇ、収率５９％）。ＭＳ：ＭＨ＋＝４３２；ｍｐ＝２１９〜２２１℃。
【０５９５】
（実施例３４２〜３９７）  表３１の２欄の塩化物で置き換えただけで、表３１の３欄で示した方法によりｔ−ブトキシカルボニル保護基を除去して、実施例３４０で示した手順とほぼ同じ手順により、表３１の４欄で示した化合物を調製した。
【０５９６】
（表３１）
【０５９７】
【化３７０】
2010215675.tif 000385
【０５９８】
【化３７１】
2010215675.tif 000386
【０５９９】
【化３７２】
2010215675.tif 000387
【０６００】
【化３７３】
2010215675.tif 000388
【０６０１】
【化３７４】
2010215675.tif 000389
【０６０２】
【化３７５】
2010215675.tif 000390
【０６０３】
【化３７６】
2010215675.tif 000391
【０６０４】
【化３７７】
2010215675.tif 000392
【０６０５】
【化３７８】
2010215675.tif 000393
【０６０６】
【化３７９】
2010215675.tif 000394
【０６０７】
【化３８０】
2010215675.tif 000395
【０６０８】
【化３８１】
2010215675.tif 000396
選択実施例の追加データを以下で示す。
【０６０９】
【化３８２】
2010215675.tif 000397
（実施例３９８〜４１６）  調製実施例１９３．１０で調製した化合物で置き換えただけで、実施例３４１、工程ＡおよびＢで示した手順とほぼ同じ手順により、表３２の４欄の化合物を調製した。
【０６１０】
（表３２）
【０６１１】
【化３８３】
2010215675.tif 000398
【０６１２】
【化３８４】
2010215675.tif 000399
【０６１３】
【化３８５】
2010215675.tif 000400
【０６１４】
【化３８６】
2010215675.tif 000401
選択実施例の追加データを以下で示す。
【０６１５】
【化３８７】
2010215675.tif 000402
（実施例４１７〜４２１）  Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９９，４７，９２８−９３８で示した手順により、表３３で記述したように、２欄で示した酸素またはイオウ求電子試薬を使用し、表３３の３欄で列挙した開裂方法を使用することにより、表３３の４欄の化合物を調製した：
（表３３）
【０６１６】
【化３８８】
2010215675.tif 000403
【０６１７】
【化３８９】
2010215675.tif 000404
（実施例４２２）
【０６１８】
【化３９０】
2010215675.tif 000405
実施例３７３から得たアミノ化合物（１８ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に、室温で、ＤＩＰＥＡ（１０μＬ、０．０５６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＭｅＳＯ２Ｃｌ（４ｍＬ、０．０５２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、１２時間撹拌し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２ｍＬ）で希釈した。層を分離し、そして有機層をブライン（１×２ｍＬ）で抽出した。この有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。粗製物質を分取薄層クロマトグラフィー（４×１０００μＭ）（これは、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出する）で精製して、１６ｍｇ（７５％）の白色固形物を得た。ｍｐ  １５２〜１５４℃；Ｍ＋Ｈ＝４９５。
【０６１９】
（実施例４２３〜４２４）  実施例４２２で概説された手順を使用して、これらのアミノ化合物（２欄）を表３４の対応するメチルスルホンアミド（３欄）に変換した。
【０６２０】
（表３４）
【０６２１】
【化３９１】
2010215675.tif 000406
（実施例４２５）  （工程Ａ）
【０６２２】
【化３９２】
2010215675.tif 000407
無水ジオキサン（５ｍＬ）中の調製実施例１９４で調製した化合物（１３２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、トリブチルビニルスズ（９５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下にて、２４時間還流した。溶媒を蒸発させ、その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、２：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃを使用する）で精製して、黄色ワックス状固形物（５３ｍｇ、５０％）を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝４２８。
【０６２３】
（工程Ｂ）
【０６２４】
【化３９３】
2010215675.tif 000408
エタノール（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．６ｍＬ）中の実施例４２５、工程Ａで調製した化合物（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（１００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で、Ｎ２下にて、２４時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３（１．０ｇ）、Ｎａ２ＳＯ４（２．０ｇ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）を加え、その混合物を振盪し、次いで、濾過した。溶媒を蒸発させ、その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、２０：１：０．１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨを使用する）で精製して、黄色ワックス状固形物（１７ｍｇ、４５％）を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝３２８．Ｍｐ＝４８〜５１℃。
【０６２５】
（実施例４２６）  （工程Ａ）
【０６２６】
【化３９４】
2010215675.tif 000409
トリブチルメチルエチニルスズで置き換えただけで、実施例４２５、工程Ａで示した手順とほぼ同じ手順により、上で示した化合物を調製した。
【０６２７】
（工程Ｂ）
【０６２８】
【化３９５】
2010215675.tif 000410
氷酢酸（５ｍＬ）中の実施例４２６、工程Ａで調製した化合物（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＰｔＯ２（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物を、１気圧のＨ２下にて、２０時間撹拌した。その混合物を濾過し、新鮮なＰｔＯ２（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を、１気圧のＨ２下にて、２．５時間撹拌した。この混合物をＮａ２ＣＯ３（２０ｇ）およびＨ２Ｏ（２００ｍＬ）に注ぎ、それを、ＣＨ２Ｃｌ２（４×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濾過した。溶媒を蒸発させ、その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、１：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃを使用する）で精製して、黄色ワックス状固形物（６８ｍｇ、４５％）を得た。
【０６２９】
（工程Ｃ）
【０６３０】
【化３９６】
2010215675.tif 000411
実施例４２６、工程Ｂで調製した化合物で置き換えただけで、実施例４２５、工程Ｂで示した手順とほぼ同じ手順により、上で示した化合物を調製した。ＭＳ：ＭＨ＋＝３４４。Ｍｐ＝１１０〜１１２℃。
【０６３１】
（実施例４２７）  （工程Ａ）
【０６３２】
【化３９７】
2010215675.tif 000412
無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中の調製実施例１９４で調製した化合物（５２７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、トリエチル（トリフルオロメチル）シラン（６６６ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（２１０ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（８５０ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）の混合物を、閉じた圧力容器にて、８０℃で、７２時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）を加え、その混合物をセライトで濾過した。溶媒を蒸発させ、その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、２：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃを使用する）で精製して、淡橙色ワックス状固形物（７０ｍｇ、１５％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋＝４７０。
【０６３３】
（工程Ｂ）
【０６３４】
【化３９８】
2010215675.tif 000413
実施例４２７、工程Ａで調製した化合物（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）撹拌溶液に、Ｎ２下にて、０℃で、ＴＦＡ（０．７０ｍＬ）を加えた。その混合物を、０℃で、１０分間、次いで、２５℃で、２時間撹拌した。それを１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濾過した。溶媒を蒸発させ、その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ＥｔＯＡｃを使用する）で精製して、灰白色固形物（４０ｍｇ、７３％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋＝３７０。Ｍｐ＝１５６〜１５８℃。
【０６３５】
（実施例４２８）  （工程Ａ）
【０６３６】
【化３９９】
2010215675.tif 000414
無水ジオキサン（３ｍＬ）中の調製実施例１９３で調製した化合物（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、テトラシクロプロピルスズ（９１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（８．０ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｔ−Ｂｕ３）２（９．０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下にて、２７時間還流した。溶媒を蒸発させ、その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、１：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃを使用する）で精製して、無色ワックス状固形物（３８ｍｇ、３８％）を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝３６６。
【０６３７】
（工程Ｂ）
【０６３８】
【化４００】
2010215675.tif 000415
エタノール（３ｍＬ）、１，２−ジメトキシエタン（３．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．８ｍＬ）中の実施例４２８、工程Ａで調製した化合物（３６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（３００ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下にて、４時間還流した。それをＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（５×１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濾過した。溶媒を蒸発させ、その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、３０：１のＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨを使用する）で精製して、無色ワックス（１８ｍｇ、６９％）を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝２６６。
【０６３９】
（工程Ｃ）
【０６４０】
【化４０１】
2010215675.tif 000416
実施例４２８、工程Ｂで調製した化合物（１８ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）撹拌溶液に、Ｎ２下にて、無水ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中のＮ−ブロモスクシンイミド（１２ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、２５℃で、２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ＥｔＯＡｃを使用する）で精製して、５ｍｇ（１７％）のジブロモ化合物（白色固形物、ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝３７０、ｍｐ＝１５０〜１５２℃）および８ｍｇ（３４％）のモノブロモ化合物（無色固形物、ＬＣＭＳ：Ｍ＋＝３４４、ｍｐ＝１９６〜１９８℃）を得た。
【０６４１】
（実施例４２９）  （工程Ａ）
【０６４２】
【化４０２】
2010215675.tif 000417
鉱油（３６ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）中の６０％ＮａＨに、Ｎ２下にて、無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１，３−プロパンスルタン（ｐｒｏｐａｎｅｓｕｌｔａｍ）（７２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を２０分間撹拌し、次いで、調製実施例１９６で調製した化合物（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、１００℃で、３０分間撹拌し、溶媒を蒸発させ、その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ＥｔＯＡｃを使用する）で精製して、無色固形物（１５０ｍｇ、６３％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋＝５２３。
【０６４３】
（工程Ｂ）
【０６４４】
【化４０３】
2010215675.tif 000418
調製実施例１９６で調製した化合物（１４０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）撹拌溶液に、０℃で、Ｎ２下にて、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を加えた。その混合物を、０℃で、１０分間、次いで、２５℃で、２時間撹拌した。それをＮａ２ＣＯ３（１０ｇ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出し、そして濾過した。溶媒を蒸発させ、その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、４０：１のＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨを使用する）で精製して、白色固形物（３２ｍｇ、２８％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋＝４２３。Ｍｐ＝２１８〜２２０℃、  （実施例４３０）
【０６４５】
【化４０４】
2010215675.tif 000419
（ここで、Ｒ２＝ＨまたはＣｌ）。
【０６４６】
３−ブロモ−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１当量）（これは、調製実施例１２９で記述したように、調製した）または３−ブロモ−７−クロロ−５−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１当量）（これは、調製実施例１２７で記述したように、調製した）、Ｒ１ＮＨ２（１．２当量）およびジイソプロピルエチルアミン（２当量）を無水１，４−ジオキサンに溶解し、その混合物を、７５℃で、表９７で示した時間加熱した。この溶液を乾燥状態まで蒸発させ、その残渣を、表９７で記述したように、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を得た。
【０６４７】
適当な反応物を使用し、上記手順とほぼ同じ手順を使用して、実施例４３１〜４３８の生成物を調製した。反応条件のバリエーションは、表３５で記している。
【０６４８】
（表３５）
【０６４９】
【化４０５】
2010215675.tif 000420
【０６５０】
【化４０６】
2010215675.tif 000421
これらの化合物のついての追加の物理的データは、以下で示す：
（実施例４３１）  反応物：３−ブロモ−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１１０ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌｅｓ）（これは、調製実施例１２９で記述したように、調製した）；３−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキサミド（６０ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌｅｓ）（これは、上記調製実施例２４１で記述したように、調製した）；ジイソプロピルエチルアミン（０．１１１ｍＬ、０．６３６ｍｍｏｌｅｓ）；無水１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）。物理的特性：
【０６５１】
【化４０７】
2010215675.tif 000422
（実施例４３２）  反応物：３−ブロモ−７−クロロ−５−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（５００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌｅｓ）（これは、調製実施例１２７で記述したように、調製した）；３−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキサミド（３０６ｍｇ、１．９４４ｍｍｏｌｅｓ）（これは、上記調製実施例２４１で記述したように、調製した）；ジイソプロピルエチルアミン（０．５６６ｍＬ、３．２４ｍｍｏｌｅｓ）；無水１，４−ジオキサン（１３ｍＬ）。物理的特性：
【０６５２】
【化４０８】
2010215675.tif 000423
（実施例４３３）  反応物：３−ブロモ−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（３４７ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌｅｓ）（これは、調製実施例１２９で記述したように、調製した）；３−（アミノエチル）ピペリジン−１−カルボキサミド（２０８ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌｅｓ）（これは、上記調製実施例２４２で記述したように、調製した）；ジイソプロピルエチルアミン（０．３９３ｍＬ、２．０２ｍｍｏｌｅｓ）；無水１，４−ジオキサン（９ｍＬ）。物理的特性：
【０６５３】
【化４０９】
2010215675.tif 000424
（実施例４３４）  反応物：３−ブロモ−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（２７５ｍｇ、０．８０３ｍｍｏｌｅｓ）（これは、調製実施例１２９で記述したように、調製した）；４−（アミノエチル）ピペリジン−１−カルボキサミド（１６５ｍｇ、０．９６３ｍｍｏｌｅｓ）（これは、上記調製実施例２４３で記述したように、調製した）；ジイソプロピルエチルアミン（０．３１１ｍＬ、０．９６３ｍｍｏｌｅｓ）；無水１，４−ジオキサン（７．２ｍＬ）。物理的特性：
【０６５４】
【化４１０】
2010215675.tif 000425
（実施例４３５）  反応物：３−ブロモ−７−クロロ−５−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１７４ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌｅｓ）（これは、調製実施例１２９で記述したように、調製した）および３−（アミノメチル）−１−メチルピペリジン（６５ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌｅｓ）（これは、上記調製実施例２４４で記述したように、調製した）；ジイソプロピルエチルアミン（０．１７８ｍＬ、１．０１４ｍｍｏｌｅｓ）；無水１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）。物理的特性：
【０６５５】
【化４１１】
2010215675.tif 000426
（実施例４３６）  反応物：３−ブロモ−７−クロロ−５−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１１１．４ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌｅｓ）（これは、調製実施例１２９で記述したように、調製した）；４−（アミノメチル）−１−メチルピペリジン（５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌｅｓ）（これは、上記調製実施例２４５で記述したように、調製した）；ジイソプロピルエチルアミン（０．１１３５ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌｅｓ）；無水１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）。物理的データ：
【０６５６】
【化４１２】
2010215675.tif 000427
（実施例４３７）  反応物：３−ブロモ−７−クロロ−５−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１９１ｍｇ、０．５５７ｍｍｏｌｅｓ）（これは、調製実施例１２９で記述したように、調製した）；３−（アミノメチル）ベンゾニトリル（８８．３ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌｅｓ）（これは、上記調製実施例２４６で記述したように、調製した）；ジイソプロピルエチルアミン（０．１９２ｍＬ、１．１１４ｍｍｏｌｅｓ）；無水１，４−ジオキサン（４．５ｍＬ）。物理的データ：
【０６５７】
【化４１３】
2010215675.tif 000428
（実施例４３８）  反応物：３−ブロモ−７−クロロ−５−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（２３３．５ｍｇ、０．６８１ｍｍｏｌｅｓ）（これは、調製実施例１２９で記述したように、調製した）；４−（アミノメチル）ベンゾニトリル（１０８ｍｇ、０．８１７ｍｍｏｌｅｓ）（これは、上記調製実施例２４７で記述したように、調製した）；ジイソプロピルエチルアミン（０．２３５ｍＬ、１．３６２ｍｍｏｌｅｓ）；無水１，４−ジオキサン（５．３ｍＬ）。物理的データ：
【０６５８】
【化４１４】
2010215675.tif 000429
（実施例４３９）
【０６５９】
【化４１５】
2010215675.tif 000430
３−ブロモ−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（５０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌｅｓ）（これは、調製実施例１２９で記述したように、調製した）を、ＧｅｎｅＶａｃ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓのカルーセル反応チューブ（ｃａｒｏｕｓｅｌ  ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｔｕｂｅ）にて、無水１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解した。各チューブに、ＰＳ−ジイソプロピルエチルアミン樹脂（１６１ｍｇ、０．５８２８ｍｍｏｌｅｓ）を加えた。各チューブに、適当なアミンＲ１ＮＨ２の新たに調製した１Ｍ無水１，４−ジオキサン（０．２１８５ｍＬ、０．２１８５ｍｍｏｌｅｓ）溶液を加え、これらのチューブを封止し、そして反応ブロックにおいて、磁気撹拌しつつ、７０℃で、７８時間加熱した。各チューブを濾過し、この樹脂を無水１，４−ジオキサンに次いで、ジクロロメタンで洗浄した。各チューブから得た合わせた個々の濾液を乾燥状態まで蒸発させ、その残渣を、それぞれ、無水１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に再溶解し、そしてＧｅｎｅＶａｃ反応チューブに入れた。各チューブに、ＰＳ−イソシアネート樹脂（５９４ｍｇ、０．８７４２ｍｍｏｌｅｓ）およびＰＳ−トリサミン樹脂（１２９ｍｇ、０．４３７１ｍｍｏｌｅｓ）を加え、これらのチューブを、この反応ブロックにおいて、２５℃で、２０時間撹拌した。これらの樹脂を濾過して除き、そして無水１，４−ジオキサンおよびジクロロメタンで洗浄した。各チューブから得た濾液を乾燥状態まで蒸発させ、その残渣を、それぞれ、シリカゲルカラム（これは、表３６で示したカラムサイズおよび溶離液を使用する）でクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を得た。
【０６６０】
（表３６）
【０６６１】
【化４１６】
2010215675.tif 000431
【０６６２】
【化４１７】
2010215675.tif 000432
【０６６３】
【化４１８】
2010215675.tif 000433
これらの化合物のついての追加の物理的データは、以下で示す：
【０６６４】
【化４１９】
2010215675.tif 000434
【０６６５】
【化４２０】
2010215675.tif 000435
【０６６６】
【化４２１】
2010215675.tif 000436
（実施例４５０）
【０６６７】
【化４２２】
2010215675.tif 000437
３−ブロモ−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（５０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌｅｓ）（これは、調製実施例１２９で記述したように、調製した）を、ＧｅｎｅＶａｃ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓのカルーセル反応チューブ（ｃａｒｏｕｓｅｌ  ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｔｕｂｅ）にて、無水１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解した。各チューブに、ＰＳ−ジイソプロピルエチルアミン樹脂（１６１ｍｇ、０．５８２８ｍｍｏｌｅｓ）を加えた。各チューブに、実施例９９−５（ここで、このアミンは、１，４−ジオキサン（０．３ｍＬ）中の１０％ＭｅＯＨに溶解した）を例外として、適当なアミンＲ１ＮＨ２（０．２１９ｍｍｏｌｅｓ）の新たに調製した無水１，４−ジオキサン（０．３ｍＬ）溶液を加え、これらのチューブを封止し、そして反応ブロックにおいて、磁気撹拌しつつ、７０℃で、７４時間加熱した。各チューブを濾過し、この樹脂を無水１，４−ジオキサンに次いで、ジクロロメタンで洗浄した。各チューブから得た合わせた個々の濾液を乾燥状態まで蒸発させ、その残渣を、それぞれ、無水１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に再溶解し、そしてＧｅｎｅＶａｃ反応チューブに入れた。各チューブに、ＰＳ−イソシアネート樹脂（５９４ｍｇ、０．８７４２ｍｍｏｌｅｓ）およびＰＳ−トリサミン樹脂（１２９ｍｇ、０．４３７１ｍｍｏｌｅｓ）を加え、これらのチューブを、この反応ブロックにおいて、２５℃で、２０時間撹拌した。これらの樹脂を濾過して除き、そして無水１，４−ジオキサンおよびジクロロメタンで洗浄した。各チューブから得た濾液を乾燥状態まで蒸発させ、その残渣を、それぞれ、シリカゲルカラム（これは、表３７で示したカラムサイズおよび溶離液を使用する）でクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を得た。
【０６６８】
（表３７）
【０６６９】
【化４２３】
2010215675.tif 000438
【０６７０】
【化４２４】
2010215675.tif 000439
【０６７１】
【化４２５】
2010215675.tif 000440
これらの化合物のついての追加の物理的データは、以下で示す：
【０６７２】
【化４２６】
2010215675.tif 000441
【０６７３】
【化４２７】
2010215675.tif 000442
（実施例４５６）  この鏡像異性体は、上記の様式とほぼ同じ様式で、調製され得る。
【０６７４】
【化４２８】
2010215675.tif 000443
【０６７５】
【化４２９】
2010215675.tif 000444
（実施例４６０）  （４−｛［３−ブロモ−５−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸アミド）
【０６７６】
【化４３０】
2010215675.tif 000445
（Ａ．４−｛［３−ブロモ−５−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル）
【０６７７】
【化４３１−１】
2010215675.tif 000446
３−ブロモ−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（３００ｍｇ、０．８７５ｍｍｏｌｅｓ）（これは、調製実施例１２９で記述したように、調製した）を無水１，４−ジオキサン（６．８ｍＬ）に溶解した。４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（２２５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌｅｓ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３０５５ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌｅｓ）を加え、その混合物を、７５℃で、２４時間加熱した。この溶液を乾燥状態まで蒸発させ、その残渣を、シリカゲルカラム（１５×５ｃｍ）（これは、溶離液として、ジクロロメタンを使用する）でクロマトグラフィーにかけて、４−｛［３−ブロモ−５−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（４６１．２ｍｇ、１００％）を得た：
【０６７８】
【化４３１−２】
2010215675.tif 000447
（Ｂ．［３−ブロモ−５−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−４−イルメチルアミン）
【０６７９】
【化４３２−１】
2010215675.tif 000448
４−｛［３−ブロモ−５−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（４４１ｍｇ、０．８４７ｍｍｏｌｅｓ）（これは、上記実施例４６０、工程Ａで記述したように、調製した）をメタノール（４．５ｍＬ）に溶解し、そして１，４−ジオキサン（１１．４６ｍＬ）中の１０％（ｖ／ｖ）濃硫酸を加えた。その混合物を、２５℃で、０．５時間撹拌した。この生成物を、調製実施例２４１、工程Ｂで記述されているように、ワークアップし、そしてシリカゲルカラム（１５×５ｃｍ）（これは、溶離液として、８％（メタノール中の１０％濃水酸化アンモニウム）−ジクロロメタンを使用する）でクロマトグラフィーにかけて、［３−ブロモ−５−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−４−イルメチルアミン（３１４．４ｍｇ、８８％）を得た：
【０６８０】
【化４３２−２】
2010215675.tif 000449
（Ｃ．４−｛［３−ブロモ−５−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸アミド）
【０６８１】
【化４３３−１】
2010215675.tif 000450
［３−ブロモ−５−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−４−イルメチルアミン（５７ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌｅｓ）（これは、上記実施例４６０、工程Ｂで記述したように、調製した）を無水ジクロロメタン（１．２ｍＬ）に溶解し、そしてトリメチルシリルイソシアネート（０．０９１ｍＬ、０．６７９ｍｍｏｌｅｓ）を加えた。その混合物を、２５℃で、２．５時間撹拌した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、そして炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発させた。その残渣を、シリカゲルカラム（３０×２．５ｃｍ）（これは、溶離液として、３％（メタノール中の１０％濃水酸化アンモニウム）−ジクロロメタンを使用する）でクロマトグラフィーにかけて、４−｛［３−ブロモ−５−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸アミド（５３．７ｍｇ、８６％）を得た：
【０６８２】
【化４３３−２】
2010215675.tif 000451
（実施例４６１）  （２−｛２−［３−ブロモ−５−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ］エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸アミド）
【０６８３】
【化４３４】
2010215675.tif 000452
（Ａ．２−｛２−［３−ブロモ−５−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ］エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル）
【０６８４】
【化４３５−１】
2010215675.tif 000453
３−ブロモ−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（４００ｍｇ、１．１６６ｍｍｏｌｅｓ）（これは、調製実施例１２９で記述したように、調製した）を無水１，４−ジオキサン（５．７ｍＬ）に溶解した。２−アミノエチルピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（２６６ｍｇ、１．１６６ｍｍｏｌｅｓ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．４０９ｍＬ、２．３３ｍｍｏｌｅｓ）を加え、その混合物を、７５℃で、４８時間加熱した。ジイソプロピルエチルアミン（０．２０４ｍＬ、１．１６６ｍｍｏｌｅｓ）を追加し、この加熱を、全体で５８時間継続した。この溶液を乾燥状態まで蒸発させ、その残渣を、シリカゲルカラム（１５×５ｃｍ）（これは、溶離液として、ジクロロメタンに続いて、０．３％（メタノール中の１０％濃水酸化アンモニウム）−ジクロロメタンを使用する）でクロマトグラフィーにかけて、２−｛［３−ブロモ−５−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ］エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（４９１．１ｍｇ、７９％）を得た：
【０６８５】
【化４３５−２】
2010215675.tif 000454
（Ｂ．［３−ブロモ−５−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−（２−ピペリジン−２−イルエチル）アミン）
【０６８６】
【化４３６−１】
2010215675.tif 000455
２−｛［３−ブロモ−５−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ］エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（４６５ｍｇ、０．８６９ｍｍｏｌｅｓ）（これは、上記実施例４６１、工程Ａで記述したように、調製した）をメタノール（４．５ｍＬ）に溶解し、そして１，４−ジオキサン（１１．７６ｍＬ）中の１０％（ｖ／ｖ）濃硫酸を加えた。その混合物を、２５℃で、１．５時間撹拌した。生成物を、調製実施例２４１、工程Ｂで記述されているように、ワークアップし、そしてシリカゲルカラム（１５×５ｃｍ）（これは、溶離液として、３．５％（メタノール中の１０％濃水酸化アンモニウム）−ジクロロメタンを使用する）でクロマトグラフィーにかけて、［３−ブロモ−５−（２−クロロフェニル）ピラゾール［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−２−イルエチル）アミン（３６５．６ｍｇ、９７％）を得た：
【０６８７】
【化４３６−２】
2010215675.tif 000456
（Ｃ．２−｛２−［３−ブロモ−５−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ］エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸アミド）
【０６８８】
【化４３７−１】
2010215675.tif 000457
［３−ブロモ−５−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−２−イルエチル）アミン（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌｅｓ）（これは、上記実施例４６１、工程Ｂで記述したように、調製した）を無水ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、そしてトリメチルシリルイソシアネート（０．３１ｍＬ、２．３ｍｍｏｌｅｓ）を加えた。その混合物を、２５℃で、１．２５時間撹拌した。トリメチルシリルイソシアネート（０．１５５ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌｅｓ）を追加し、この撹拌を、全体で３時間継続した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、そして炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発させた。その残渣を、シリカゲルカラム（３０×２．５ｃｍ）（これは、溶離液として、２％（メタノール中の１０％濃水酸化アンモニウム）−ジクロロメタンを使用する）でクロマトグラフィーにかけて、２−｛２−［３−ブロモ−５−（２−クロロフェニル）ピラゾール［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ］エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸アミド（１０６．３ｍｇ、４８％）を得た：
【０６８９】
【化４３７−２】
2010215675.tif 000458
（実施例４６２）
【０６９０】
【化４３８】
2010215675.tif 000459
実施例２０４で調製した化合物（１．１１ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に、外界温度で、ＴＭＳＩ（１．７０ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）を滴下した。１０分後、このアセトニトリルを真空中で除去した。得られた黄色発泡体を２Ｎ  ＨＣｌ溶液（７ｍＬ）で処理し、次いで、Ｅｔ２Ｏ（５×）で直ちに洗浄した。５０％ＮａＯＨ（水溶液）で、その水性物のｐＨを１０に調節し、この溶液をＮａＣｌで飽和させることに続いてＣＨ２Ｃｌ２（５×）で抽出することにより、生成物を単離して、結晶性生成物（７３３ｍｇ、収率８９％）を得た。ＭＨ＋＝３８７；ｍ．ｐ．＝２０７．５℃。
【０６９１】
（実施例４６３〜４７２）  表３８の２欄で示した化合物で置き換えただけで、実施例４６２で示した手順とほぼ同じ手順により、表３８の３欄で示した化合物を調製した。
【０６９２】
（表３８）
【０６９３】
【化４３９】
2010215675.tif 000460
【０６９４】
【化４４０】
2010215675.tif 000461
【０６９５】
【化４４１】
2010215675.tif 000462
【０６９６】
【化４４２】
2010215675.tif 000463
（実施例４７３）  （工程Ａ）
【０６９７】
【化４４３】
2010215675.tif 000464
スルホン酸（５６０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、そしてＳＯＣｌ２（２７８ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温にし、そして一晩撹拌した。翌日、これらの内容物を氷に注ぎ、そのｐＨを慎重に８に調節した。生成物をＥｔＯＡｃに抽出し、そして溶媒を除去し、乾燥後（Ｎａ２ＳＯ４）、２４０ｍｇ（４１％）の粗塩化スルホニルを得、これを、さらに精製することなく、次の工程に使用した。
【０６９８】
【化４４４】
2010215675.tif 000465
（工程Ｂ）
【０６９９】
【化４４５】
2010215675.tif 000466
実施例４７３、工程Ａで調製した化合物（１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、室温で、一晩にわたって、ＴＨＦ中の１Ｍ  ＭｅＮＨ２（２ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）で処理した。溶媒を除去し、その残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（４：１→１：１））で精製して、５６ｍｇ（４８％）のこのスルホンアミドを得た。
【０７００】
【化４４６】
2010215675.tif 000467
（実施例４７４）
【０７０１】
【化４４７】
2010215675.tif 000468
ジメチルアミンで置き換えただけで、実施例４７３で示した手順とほぼ同じ手順により、上記化合物を調製した。
【０７０２】
【化４４８】
2010215675.tif 000469
（実施例４７５）
【０７０３】
【化４４９】
2010215675.tif 000470
実施例１２９で調製した化合物（３００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（５ｇ）、ＣＨ３ＯＨ−Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ、９０：１０）の混合物を、２５℃で、約１５時間撹拌した。ＴＬＣにより、加水分解の進行を調べた。反応混合物を濃縮して、メタノールを除去した。その濃縮物を水５０ｍＬで希釈し、エーテルで抽出して、未反応エステルを除去した。そのように得られた水溶液を３Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４まで中和して、遊離酸を得、濾過し、そして水で繰り返し洗浄した。この酸を真空乾燥し（２７０ｍｇ、９３％）、さらに精製することなく、使用した。
【０７０４】
（実施例４７６〜４７９）  表３９の２欄の化合物で置き換えただけで、実施例４７５で示した手順とほぼ同じ手順により、表３９の３欄の化合物を調製した。
【０７０５】
（表３９）
【０７０６】
【化４５０】
2010215675.tif 000471
【０７０７】
【化４５１】
2010215675.tif 000472
選択実施例の追加データを以下で示す：
【０７０８】
【化４５２】
2010215675.tif 000473
（実施例４８０）
【０７０９】
【化４５３】
2010215675.tif 000474
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の実施例４７５から得た酸（８５ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２０ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で、１５分間撹拌した。その反応混合物にクロロギ酸イソブチリル（２８ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）を加え、そして１０分間撹拌し、続いて、ＮＨ４ＯＨ溶液（０．５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を１時間撹拌し、そして乾燥状態まで濃縮した。その乾燥塊をカラムクロマトグラフィーで精製した。
【０７１０】
（実施例４８１〜５０９）  表４０の２欄で示したカルボン酸および表４０の３欄で示したアミンで置き換えただけで、実施例４８０で示した手順とほぼ同じ手順により、表４０の４欄で示した化合物を調製した。
【０７１１】
（表４０）
【０７１２】
【化４５４】
2010215675.tif 000475
【０７１３】
【化４５５】
2010215675.tif 000476
【０７１４】
【化４５６】
2010215675.tif 000477
【０７１５】
【化４５７】
2010215675.tif 000478
【０７１６】
【化４５８】
2010215675.tif 000479
【０７１７】
【化４５９】
2010215675.tif 000480
【０７１８】
【化４６０】
2010215675.tif 000481
【０７１９】
【化４６１】
2010215675.tif 000482
選択実施例の追加データを以下で示す：
【０７２０】
【化４６２】
2010215675.tif 000483
【０７２１】
【化４６３】
2010215675.tif 000484
【０７２２】
【化４６４】
2010215675.tif 000485
【０７２３】
【化４６５】
2010215675.tif 000486
（実施例５０９）
【０７２４】
【化４６６】
2010215675.tif 000487
ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（１０２ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のメタノール１０ｍＬ懸濁液に、０℃で、ＮａＯＨ（５９ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の水１ｍＬ溶液を加えた。５分後、実施例２１０．１０で調製した化合物（２０８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を一晩還流した。真空中で溶媒を除去し、その残渣を、水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。ＥｔＯＡｃ層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を蒸発させた。得られた粗アミドキシムをオルトギ酸トリメチル（これは、触媒量のＰＴＳ酸を含有する）に懸濁し、そして一晩還流した。溶媒を除去し、その残渣にＥｔＯＡｃを吸収させた。このＥｔＯＡｃ層を、ＮａＨＣＯ３水溶液に続いて水およびブラインで洗浄した。溶媒を蒸発させ、その残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１））で精製して、８０ｍｇ（３５％）のこのオキサジアゾールを得た。
【０７２５】
【化４６７】
2010215675.tif 000488
（実施例５１０）
【０７２６】
【化４６８】
2010215675.tif 000489
調製実施例１９２で調製した化合物で置き換えただけで、実施例５０９で示した手順とほぼ同じ手順により、上記化合物を調製した。収率＝７５；ＭＨ＋＝４５３；ｍ．ｐ．＝７９．３℃。
【０７２７】
（実施例５１１）
【０７２８】
【化４６９】
2010215675.tif 000490
乾燥トルエン２０ｍＬ中のこのニトリル（２３５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびＭｅ３ＳｎＮ３（３４３ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下にて、２日間還流した。真空中で溶媒を除去し、その残渣を乾燥メタノールに溶解した。この溶液にＨＣｌガスを１５分間泡立たせ、その反応混合物を、室温で、一晩放置した。翌日、溶媒を除去し、その残渣に水を吸収させ、そのｐＨを５に調節した。沈殿した生成物をＥｔＯＡｃに抽出した。ＥｔＯＡｃ層を蒸発させ、乾燥した後（Ｎａ２ＳＯ４）、残渣が得られ、これを、クロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９８：２→９５：５））で精製して、５０ｍｇ（１９％）の純粋なテトラゾールを得た。
【０７２９】
【化４７０】
2010215675.tif 000491
（実施例５１２）
【０７３０】
【化４７１】
2010215675.tif 000492
実施例１９２で調製した化合物で置き換えただけで、実施例５１１で示した手順とほぼ同じ手順により、上記化合物を調製した。収率＝６４；ＭＨ＋＝４５３；ｍ．ｐ．＝２３８．９℃。
【０７３１】
（実施例５１３）
【０７３２】
【化４７２】
2010215675.tif 000493
実施例１５７で調製した化合物をジオキサン（３０ｍＬ）に溶解し、そしてＨＣｌ−ジオキサン溶液（４Ｍ、３０ｍＬ）を加えた。その反応混合物を、室温で、４時間撹拌した。この反応混合物を減圧下にて蒸発させ、そして酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えた。その有機溶液を、１Ｎ水酸化ナトリウムに続いて飽和ブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下にて蒸発させた。ＭＨ＋＝４４２．１。
【０７３３】
（実施例５１４〜５２６）  表４１の２欄で示した化合物で置き換えただけで、実施例５１３で示した手順とほぼ同じ手順により、表４１の３欄で示した化合物を調製した。
【０７３４】
（表４１）
【０７３５】
【化４７３】
2010215675.tif 000494
【０７３６】
【化４７４】
2010215675.tif 000495
【０７３７】
【化４７５】
2010215675.tif 000496
【０７３８】
【化４７６】
2010215675.tif 000497
（実施例５２８〜５６４）  （５−ピペリジニル平行ライブラリを形成するための一般的な手順）  無水ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中の表４２の２欄で示した出発物質（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（７５μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）および適当なキャッピング試薬（１．１当量、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。１〜２時間後、その反応混合物を１０００ミクロン分取ＴＬＣプレートに適用し、引き続いて、溶離液として８〜１０％ＥｔＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２を使用して展開して、表４２の３欄で示した化合物を得た。
【０７３９】
（表４２）
【０７４０】
【化４７７】
2010215675.tif 000498
【０７４１】
【化４７８】
2010215675.tif 000499
【０７４２】
【化４７９】
2010215675.tif 000500
【０７４３】
【化４８０】
2010215675.tif 000501
【０７４４】
【化４８１】
2010215675.tif 000502
【０７４５】
【化４８２】
2010215675.tif 000503
【０７４６】
【化４８３】
2010215675.tif 000504
【０７４７】
【化４８４】
2010215675.tif 000505
【０７４８】
【化４８５】
2010215675.tif 000506
【０７４９】
【化４８６】
2010215675.tif 000507
【０７５０】
【化４８７】
2010215675.tif 000508
選択実施例の追加データを以下で示す。
【０７５１】
【化４８８】
2010215675.tif 000509
【０７５２】
【化４８９】
2010215675.tif 000510
（一般手順１；アミド形成平行合成のための手順）
【０７５３】
【化４９０】
2010215675.tif 000511
取り外し可能上部シールおよび固定下部シールを備えたポリプロピレン９６−ウェル反応ブロックにおいて、平行合成を行った。各反応ウェルに、２０ミクロンポリプロピレン下部フリットを取り付け、最大容量は、３ｍＬであった。収集ブロックには、下部フリットを取り付けなかった。各反応ウェルに、ＤＭＦ−ＴＨＦ−ＭｅＣＮ混合物（４：３：３  ｖ／ｖ、０．９５ｍＬ）に溶解したアミン（０．０２１ｍｍｏｌ）の溶液、ＥＤＣ樹脂（Ｐ−ＥＤＣ、Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｌｔｄ．、４３ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、５．６７ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、およびカルボン酸のジメチルホルムアミド（１Ｍ、０．０３１５ｍＬ、０．０３１５ｍｍｏｌ）溶液を加えた。その反応混合物を、室温で、１６時間かき混ぜた。粗生成物溶液を、反応ウェル（これには、トリサミン樹脂（Ｐ−ＮＨ２、Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈ．Ｉｎｃ．、３０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）およびイソシアネート樹脂（Ｐ−ＮＣＯ、Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈ．Ｉｎｃ．、３５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を装填した）に濾過した。この反応混合物を、室温で、１６時間かき混ぜ、この収集ブロックに濾過した。生成物溶液を減圧下にて蒸発させて、所望のアミド生成物を得た。
【０７５４】
（一般手順２；スルホンアミド形成平行合成のための手順）
【０７５５】
【化４９１】
2010215675.tif 000512
取り外し可能上部シールおよび固定下部シールを備えたポリプロピレン９６−ウェル反応ブロックにおいて、平行合成を行った。各反応ウェルに、２０ミクロンポリプロピレン下部フリットを取り付け、最大容量は、３ｍＬであった。収集ブロックには、下部フリットを取り付けなかった。各反応ウェルに、ＤＭＦ−ＴＨＦ−ＭｅＣＮ混合物（３：２：２  ｖ／ｖ、０．９５ｍＬ）に溶解したアミン（０．０２１ｍｍｏｌ）の溶液、ＤＩＥＡ樹脂（Ｐ−ＤＩＥＡ、Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈ．Ｉｎｃ．、１８ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、および塩化スルホニルのジメチルホルムアミド（１Ｍ、０．０３１５ｍＬ、０．０３１５ｍｍｏｌ）溶液を加えた。その反応混合物を、室温で、１６時間かき混ぜた。粗生成物溶液を、反応ウェル（これには、トリサミン樹脂（Ｐ−ＮＨ２、Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈ．Ｉｎｃ．、３０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）およびイソシアネート樹脂（Ｐ−ＮＣＯ、Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈ．Ｉｎｃ．、３５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を装填した）に濾過した。この反応混合物を、室温で、１６時間かき混ぜ、この収集ブロックに濾過した。生成物溶液を減圧下にて蒸発させて、所望のスルホンアミド生成物を得た。
【０７５６】
（一般手順３；尿素形成平行合成のための手順）
【０７５７】
【化４９２】
2010215675.tif 000513
取り外し可能上部シールおよび固定下部シールを備えたポリプロピレン９６−ウェル反応ブロックにおいて、平行合成を行った。各反応ウェルに、２０ミクロンポリプロピレン下部フリットを取り付け、最大容量は、３ｍＬであった。収集ブロックには、下部フリットを取り付けなかった。各反応ウェルに、ＤＭＦ−ＭｅＣＮ混合物（１：１  ｖ／ｖ、０．９５ｍＬ）に溶解したアミン（０．０２１ｍｍｏｌ）の溶液、およびイソシアネートのジクロロメタン（０．３３Ｍ、０．１２６ｍＬ、０．０４２ｍｍｏｌ）溶液を加えた。その反応混合物を、室温で、１６時間かき混ぜた。粗生成物溶液を、反応ウェル（これには、トリサミン樹脂（Ｐ−ＮＨ２、Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈ．Ｉｎｃ．、３０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）およびイソシアネート樹脂（Ｐ−ＮＣＯ、Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈ．Ｉｎｃ．、３５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を装填した）に濾過した。この反応混合物を、室温で、１６時間かき混ぜ、この収集ブロックに濾過した。生成物溶液を減圧下にて蒸発させて、所望の尿素生成物を得た。
【０７５８】
（一般手順４；還元アルキル化平行合成のための手順）
【０７５９】
【化４９３】
2010215675.tif 000514
取り外し可能上部シールおよび固定下部シールを備えたポリプロピレン９６−ウェル反応ブロックにおいて、平行合成を行った。各反応ウェルに、２０ミクロンポリプロピレン下部フリットを取り付け、最大容量は、３ｍＬであった。収集ブロックには、下部フリットを取り付けなかった。各反応ウェルに、ＡｃＯＨ−ＤＣＥ混合物（１：９９  ｖ／ｖ、０．５ｍＬ）に溶解したアミン（０．０２１ｍｍｏｌ）の溶液、アルデヒドまたはケトンのジクロロエタン（１Ｍ、０．１４７ｍＬ、０．１４７ｍｍｏｌ）溶液、およびＡｃＯＨ−ＤＣＥ混合物（１：９９  ｖ／ｖ、０．５ｍＬ）に溶解したトリアセトキシ水素化ホウ素テトラメチルアンモニウム（１１ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。その反応混合物を、室温で、３日間かき混ぜた。粗生成物溶液を反応ウェル（これには、スルホン酸樹脂Ｌａｎｔｅｒｎｓ（Ｐ−ＳＯ３Ｈ、ＭｉｍｏｔｏｐｅｓＰｔｙ  Ｌｔｄ．、０．３ｍｍｏｌ）を装填した）に濾過した。この反応混合物を、室温で、２時間かき混ぜ、そしてデカントした。生成物樹脂であるＬａｎｔｅｒｎｓをメタノール（１ｍＬ）で３回洗浄した。アンモニアのメタノール（２Ｍ、１．２ｍＬ）溶液を加えた。その反応混合物を、室温で、３０分間かき混ぜ、この収集ブロックに濾過した。生成物溶液を減圧下にて蒸発させて、所望の第三級アミン生成物を得た。
【０７６０】
（一般手順５：７，Ｎ−置換ピラゾール［１，５ａ］ピリミジンを平行合成する手順）
【０７６１】
【化４９４】
2010215675.tif 000515
テトラヒドロフラン中の３−ブロモ−７−クロロ−５−（２−クロロ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（９．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）に、ジ−イソ−プロピルエチルアミン（１２μＬ、０．０７）に続いて、シクロプロピルメチルアミン（７０μＬ、０．０７ｍｍｏｌ；１Ｍ  ＤＭＦ溶液）を加えた。その反応混合物を、３６時間にわたって、７０℃まで加熱し、次いで、室温まで冷却した。この混合物を、（Ｐ−ＮＣＯ、Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈ．Ｉｎｃ  ７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＰ−ＣＯ３−（Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈ．Ｉｎｃ  ７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で、１２〜１８時間振盪した。その溶液を濾過し、そして乾燥状態まで蒸発させて、生成物を得た。実測ｍ／ｚ  ３７５．２１。
【０７６２】
（一般手順６：５，Ｎ−置換ピラゾロ［１，５ａ］ピリミジンを平行合成するための手順）  （一般的なプロトコル）  他のどこかで記述したように、９６ウェルポリプロピレンブロックにおいて、平行合成を実行した。加熱が必要な場合、反応は、２．５ｍＬガラスチューブ（これらは、ポリプロピレンマットで個々に封止した）で行い、そして加熱は、９６ウェル熱移動ブロックにより、達成した。
【０７６３】
【化４９５】
2010215675.tif 000516
（工程Ａ）  ｐ−ジオキサン中の３−ブロモ−５−クロロ−７−Ｎ−Ｂｏｃ−アルキルアミノ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）に、ＤＩＥＡ（９μＬ、０．０５）を加え、続いて、シクロプロピル−メチルアミン（８０μＬ、０．０８ｍｍｏｌ；１Ｍイソプロパノール溶液）を加えた。その反応混合物を、３６時間にわたって、９０℃まで加熱し、次いで、室温まで冷却した。この混合物をＰ−ＮＣＯ（Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈ．Ｉｎｃ．７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＰ−ＣＯ３−（Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈ．Ｉｎｃ．７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で、１２〜１８時間振盪した。その溶液を濾過し、そして乾燥状態まで蒸発させて、生成物を得た。
【０７６４】
（工程Ｂ（酸性））  工程Ａから得た生成物に３５％ＴＦＡ／ＤＣＭを吸収させ、そして４時間かき混ぜ、続いて、高真空下にて濃縮した。その残渣をＭｅＯＨ中の１０％ＨＣｌ（水溶液）で処理し、２時間かき混ぜ、次いで、濃縮して、所望生成物を得た。実測ｍ／ｚ  ３７５．２１。
【０７６５】
（工程Ｂ（塩基性））  工程Ａから得た生成物にＥｔＯＨを吸収させ、そしてＡｍｂｅｒｓｅｐ（登録商標）９００−ＯＨイオン交換樹脂（Ａｃｒｏｓ、１００ｍｇ）で処理し、穏やかに撹拌しつつ、還流状態で４８時間加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、そして濃縮して、所望生成物を得た。
【０７６６】
（実施例５６５）  一般手順１で示した手順および以下で示した実施例４６２から得た化合物を利用することにより、表４３で示した実測ｍ／ｚを有する化合物を調製した。
【０７６７】
【化４９６】
2010215675.tif 000517
（実施例５６６）  一般手順１で示した手順および以下で示した実施例４７１から得た化合物を利用することにより、実測ｍ／ｚを有する表４４で示した化合物を調製した。
【０７６８】
【化４９７】
2010215675.tif 000518
（実施例５６７）  一般手順１で示した手順および以下で示した実施例５１５から得た化合物を利用することにより、実測ｍ／ｚを有する表４５で示した化合物を調製した。
【０７６９】
【化４９８】
2010215675.tif 000519
（実施例５６８）  一般手順１で示した手順および以下で示した実施例５１３から得た化合物を利用することにより、実測ｍ／ｚを有する表４６で示した化合物を調製した。
【０７７０】
【化４９９】
2010215675.tif 000520
（実施例５６９）  一般手順１で示した手順および以下で示した実施例５２６から得た化合物を利用することにより、実測ｍ／ｚを有する表４７で示した化合物を調製した。
【０７７１】
【化５００】
2010215675.tif 000521
（実施例５７０）  一般手順１で示した手順および以下で示した実施例５２４から得た化合物を利用することにより、実測ｍ／ｚを有する表４８で示した化合物を調製した。
【０７７２】
【化５０１】
2010215675.tif 000522
（実施例５７１）  一般手順１で示した手順および以下で示した実施例５２５から得た化合物を利用することにより、実測ｍ／ｚを有する表４９で示した化合物を調製した。
【０７７３】
【化５０２】
2010215675.tif 000523
（実施例５７２）  一般手順１で示した手順および以下で示した実施例５２６．１０から得た化合物を利用することにより、実測ｍ／ｚを有する表５０で示した化合物を調製した。
【０７７４】
【化５０３】
2010215675.tif 000524
（実施例５７３）  一般手順１で示した手順および以下で示した実施例５１８から得た化合物を利用することにより、実測ｍ／ｚを有する表５１で示した化合物を調製した。
【０７７５】
【化５０４】
2010215675.tif 000525
（実施例５７４）  一般手順１で示した手順および以下で示した実施例５１９から得た化合物を利用することにより、実測ｍ／ｚを有する表５２で示した化合物を調製した。
【０７７６】
【化５０５】
2010215675.tif 000526
（実施例５７５）  一般手順１で示した手順および以下で示した実施例５２０から得た化合物を利用することにより、実測ｍ／ｚを有する表５３で示した化合物を調製した。
【０７７７】
【化５０６】
2010215675.tif 000527
（実施例５７６）  一般手順１で示した手順および以下で示した実施例５２２から得た化合物を利用することにより、実測ｍ／ｚを有する表５４で示した化合物を調製した。
【０７７８】
【化５０７】
2010215675.tif 000528
（実施例５７７）  一般手順１で示した手順および以下で示した実施例５２３から得た化合物を利用することにより、実測ｍ／ｚを有する表５５で示した化合物を調製した。
【０７７９】
【化５０８】
2010215675.tif 000529
（実施例５７８）  一般手順２で示した手順および以下で示した実施例４６２から得た化合物を利用することにより、実測ｍ／ｚを有する表５６で示した化合物を調製した。
【０７８０】
【化５０９】
2010215675.tif 000530
（実施例５７９）  一般手順２で示した手順および以下で示した実施例４７１から得た化合物を利用することにより、実測ｍ／ｚを有する表５７で示した化合物を調製した。
【０７８１】
【化５１０】
2010215675.tif 000531
（実施例５８０）  一般手順２で示した手順および以下で示した実施例５１５から得た化合物を利用することにより、実測ｍ／ｚを有する表５８で示した化合物を調製した。
【０７８２】
【化５１１】
2010215675.tif 000532
（実施例５８１）  一般手順２で示した手順および以下で示した実施例５１３から得た化合物を利用することにより、実測ｍ／ｚを有する表５９で示した化合物を調製した。
【０７８３】
【化５１２】
2010215675.tif 000533
（実施例５８２）  一般手順２で示した手順および以下で示した実施例５１３から得た化合物を利用することにより、実測ｍ／ｚを有する表６０で示した化合物を調製した。
【０７８４】
【化５１３】
2010215675.tif 000534
（実施例５８３）  一般手順２で示した手順および以下で示した実施例５２４から得た化合物を利用することにより、実測ｍ／ｚを有する表６１で示した化合物を調製した。
【０７８５】
【化５１４】
2010215675.tif 000535
（実施例５８４）  一般手順２で示した手順および以下で示した実施例５２５から得た化合物を利用することにより、実測ｍ／ｚを有する表６２で示した化合物を調製した。
【０７８６】
【化５１５】
2010215675.tif 000536
（実施例５８５）  一般手順２で示した手順および以下で示した実施例５２６．１０から得た化合物を利用することにより、実測ｍ／ｚを有する表６３で示した化合物を調製した。
【０７８７】
【化５１６】
2010215675.tif 000537
（実施例５８６）  一般手順２で示した手順および以下で示した実施例５１８から得た化合物を利用することにより、実測ｍ／ｚを有する表６４で示した化合物を調製した。
【０７８８】
【化５１７】
2010215675.tif 000538
（実施例５８７）  一般手順２で示した手順および以下で示した実施例５１９から得た化合物を利用することにより、実測ｍ／ｚを有する表６５で示した化合物を調製した。
【０７８９】
【化５１８】
2010215675.tif 000539
（実施例５８８）  一般手順２で示した手順および以下で示した実施例５２０から得た化合物を利用することにより、実測ｍ／ｚを有する表６７で示した化合物を調製した。
【０７９０】
【化５１９】
2010215675.tif 000540
（実施例５８９）  一般手順２で示した手順および以下で示した実施例５２１から得た化合物を利用することにより、実測ｍ／ｚを有する表６８で示した化合物を調製した。
【０７９１】
【化５２０】
2010215675.tif 000541
（実施例５９０）  一般手順２で示した手順および以下で示した実施例５２３から得た化合物を利用することにより、実測ｍ／ｚを有する表６９で示した化合物を調製した。
【０７９２】
【化５２１】
2010215675.tif 000542
（実施例５９１）  一般手順３で示した手順および以下で示した実施例４６２から得た化合物を利用することにより、実測ｍ／ｚを有する表７０で示した化合物を調製した。
【０７９３】
【化５２２】
2010215675.tif 000543
（実施例５９２）  一般手順３で示した手順および以下で示した実施例４７１から得た化合物を利用することにより、実測ｍ／ｚを有する表７１で示した化合物を調製した。
【０７９４】
【化５２３】
2010215675.tif 000544
（実施例５９３）  一般手順３で示した手順および以下で示した実施例５１３から得た化合物を利用することにより、実測ｍ／ｚを有する表７２で示した化合物を調製した。
【０７９５】
【化５２４】
2010215675.tif 000545
（実施例５９４）  一般手順３で示した手順および以下で示した実施例５２４から得た化合物を利用することにより、実測ｍ／ｚを有する表７３で示した化合物を調製した。
【０７９６】
【化５２５】
2010215675.tif 000546
（実施例５９５）  一般手順３で示した手順および以下で示した実施例５２４から得た化合物を利用することにより、実測ｍ／ｚを有する表７４で示した化合物を調製した。
【０７９７】
【化５２６】
2010215675.tif 000547
（実施例５９６）  一般手順３で示した手順および以下で示した実施例５１９から得た化合物を利用することにより、実測ｍ／ｚを有する表７５で示した化合物を調製した。
【０７９８】
【化５２７】
2010215675.tif 000548
（実施例５９７）  一般手順３で示した手順および以下で示した実施例５２０から得た化合物を利用することにより、実測ｍ／ｚを有する表７６で示した化合物を調製した。
【０７９９】
【化５２８】
2010215675.tif 000549
（実施例５９８）  一般手順３で示した手順および以下で示した実施例５２１から得た化合物を利用することにより、実測ｍ／ｚを有する表７７で示した化合物を調製した。
【０８００】
【化５２９】
2010215675.tif 000550
（実施例５９９）  一般手順３で示した手順および以下で示した実施例５２３から得た化合物を利用することにより、実測ｍ／ｚを有する表７８で示した化合物を調製した。
【０８０１】
【化５３０】
2010215675.tif 000551
（実施例６００）  一般手順４で示した手順および以下で示した実施例４６２から得た化合物を利用することにより、実測ｍ／ｚを有する表７９で示した化合物を調製した。
【０８０２】
【化５３１】
2010215675.tif 000552
（実施例６０１）  一般手順４で示した手順および以下で示した実施例４７１から得た化合物を利用することにより、実測ｍ／ｚを有する表８０で示した化合物を調製した。
【０８０３】
【化５３２】
2010215675.tif 000553
（実施例６０２）  一般手順４で示した手順および以下で示した実施例５２５から得た化合物を利用することにより、実測ｍ／ｚを有する表８１で示した化合物を調製した。
【０８０４】
【化５３３】
2010215675.tif 000554
（実施例６０３）  一般手順４で示した手順および以下で示した実施例５２６．１０から得た化合物を利用することにより、実測ｍ／ｚを有する表８２で示した化合物を調製した。
【０８０５】
【化５３４】
2010215675.tif 000555
（実施例６０４）  一般手順４で示した手順および以下で示した実施例５２１から得た化合物を利用することにより、実測ｍ／ｚを有する表８３で示した化合物を調製した。
【０８０６】
【化５３５】
2010215675.tif 000556
（実施例６０５）  一般手順４で示した手順および以下で示した実施例５２３から得た化合物を利用することにより、実測ｍ／ｚを有する表８４で示した化合物を調製した。
【０８０７】
【化５３６】
2010215675.tif 000557
（実施例６０６）  一般手順５で示した手順および以下で示した調製実施例８１から得た化合物を利用することにより、実測ｍ／ｚを有する表８５で示した化合物を調製した。
【０８０８】
【化５３７】
2010215675.tif 000558
（実施例６０７）  一般手順６で示した手順および調製実施例１９６から得た化合物を利用することにより、実測ｍ／ｚを有する表８６で示した化合物を調製した。
【０８０９】
【化５３８】
2010215675.tif 000559
（調製実施例５００）
【０８１０】
【化５３９】
2010215675.tif 000560
９５％ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中の（Ｓ）−（＋）−ショウノウスルホン酸（２２８．７ｇ、１．０当量）に、９５％ＥｔＯＨ（２６０ｍＬ）中のピペリジン−２−エタノール（１２７ｇ、９８０ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた溶液を還流状態まで温めた。この温かい溶液にＥｔ２Ｏ（６００ｍＬ）を加え、その溶液を室温まで冷却し、そして３日間放置した。得られた結晶を濾過し、そして真空乾燥した（２５ｇ）：ｍｐ  １７３〜１７３℃（ｌｉｔ．１６８℃）。次いで、この塩をＮａＯＨ（３Ｍ、１００ｍＬ）に溶解し、２時間撹拌し、そして得られた溶液をＣＨ２Ｃｌ２（５×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、（Ｓ）−ピペリジン−２−エタノール（７．８ｇ）を得、その一部をＥｔ２Ｏから再結晶した：ｍｐ＝６９〜７０℃（ｌｉｔ．６８〜６９℃）；［α］Ｄ＝１４．０９°（ＣＨＣｌ３、ｃ＝０．２）。
【０８１１】
（調製実施例５０１）
【０８１２】
【化５４０】
2010215675.tif 000561
（Ｒ）−（−）−ショウノウスルホン酸で置き換えただけで、調製実施例５００で示した手順とほぼ同じ手順により、（Ｒ）−ピペリジン−２−エタノールを調製した（１．２７ｇ）：［α］Ｄ＝１１．３°（ＣＨＣｌ３、ｃ＝０．２）。
【０８１３】
（調製実施例５０２）
【０８１４】
【化５４１】
2010215675.tif 000562
シス−（１Ｒ，２Ｓ）−（＋）−２−（ベンジルアミノ）シクロヘキサンメタノール（１ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３５ｍＬ）溶液を充填した圧力ビンに、２０重量％Ｐｄ（ＯＨ）２（０．３ｇ、＞５０％湿潤）を一度に加えた。その混合物を、５０ｐｓｉのＨ２下にて、Ｐａｒｒ水素化装置（ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ  ａｐｐａｒａｔｕｓ）で、１２時間振盪した。この混合物をＮ２でパージし、そしてセライトのパッドで濾過した。このパッドをＭｅＯＨ（２×２５ｍＬ）で十分に洗浄し、そして得られた濾液を減圧下にて濃縮して、０．５７ｇ（９７％）の白色固形物を得た。Ｍ＋Ｈ＝１３０。
【０８１５】
（調製実施例５０３）
【０８１６】
【化５４２】
2010215675.tif 000563
（工程Ａ）  調製実施例１４２から得た３−Ｂｒ付加物（１．１ｇ、４．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＣＨ３ＳＮａ（０．３２ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。その不均一混合物を、室温で、７２時間撹拌し、この混合物を減圧下にて濃縮した。粗生成物を、水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）との間で分配し、そして層を分離した。有機層をブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。この有機層を濾過し、そして減圧下にて濃縮して、１．０ｇ（８８％）の黄色固形物を得た。ｍｐ  １５０〜１５２℃；Ｍ＋Ｈ＝２８０。この物質を、さらに精製することなく、工程Ｂで利用した。
【０８１７】
（工程Ｂ）  工程Ａから得たチオメチル誘導体（１．５ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）のジオキサン／ＤＩＰＥＡ（１５ｍＬ／４ｍＬ）溶液に、室温で、調製実施例１０から得たアミノアルコール（１．３ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、還流状態で、４８時間加熱し、室温まで冷却し、そして減圧下にて濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（３０：１）を使用する）で精製して、黄色結晶性固形物として、１．８ｇの生成物（９０％）を得た。ｍｐ  １６７〜１６９℃；Ｍ＋Ｈ＝３７３。
【０８１８】
（工程Ｃ）  工程Ｂから得たチオメチル誘導体（２．２ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＭＣＰＢＡ（１．５３ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた混合物を、０℃で、２時間撹拌し、それから、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、そして有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１５ｍＬ）およびブライン（１×１５ｍＬ）で洗浄した。この有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、２．０ｇの褐色固形物（８７％）を得た。ｍｐ  １８１〜１８３℃；Ｍ＋Ｈ＝３８８。
【０８１９】
（調製実施例５０４）
【０８２０】
【化５４３】
2010215675.tif 000564
工程Ｂにおいて市販のシス−ヒドロキシメチル−１−シクロヘキシルアミン塩酸塩で置き換えたこと以外は、調製実施例５０３で示した手順に従って、表題化合物（ラセミ化合物）を調製した。
【０８２１】
（調製実施例５０５）
【０８２２】
【化５４４】
2010215675.tif 000565
（工程Ａ）  調製実施例５０３の工程Ａから得たチオメチル誘導体（２．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を、調製実施例５０３の工程Ｂで記述した条件と同じ条件下にて、調製実施例５００から得た（Ｓ）−ピペリジン−２−エタノール（１．２ｇ、９．３ｍｍｏｌ）で処理し、０．９０ｇ（３４％）の表題化合物を半固形物で調製した。ｍｐ  １７３〜１７５℃。Ｍ＋Ｈ＝３７２。
【０８２３】
（工程Ｂ）  調製実施例５０３の工程Ｃの手順に従って、このチオメチル誘導体（０．３０ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）をＭＣＰＢＡ（０．２１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）で処理して、黄色粘稠油状物として、０．３１ｇ（９９％）の表題化合物を得た。Ｍ＋Ｈ＝３８８。
【０８２４】
（調製実施例５０６）
【０８２５】
【化５４５】
2010215675.tif 000566
市販のピペリジン−２−エタノールで置き換えたこと以外は、調製実施例５０５に示した手順に従って、表題化合物（ラセミ化合物）を調製した。Ｍ＋Ｈ＝３８８。
【０８２６】
（調製実施例５０７）
【０８２７】
【化５４６】
2010215675.tif 000567
滴下漏斗を備え付けた５Ｌフラスコにて、乾燥Ｅｔ２Ｏ（３．０Ｌ）中で、Ｎ２下にて、ｔ−ＢｕＯＫ（１１２．０ｇ、１．００ｍｏｌ）を撹拌した。３時間にわたって、ブチロニトリル（６９．０ｇ、１．００ｍｏｌ）およびギ酸エチル（７７．７ｇ、１．０５ｍｏｌ）の混合物を滴下し、次いで、その反応混合物を、室温で、一晩撹拌した。この混合物を０℃まで冷却し、ＡｃＯＨ（５７ｍＬ）を加え、その混合物を濾過し、そして固形物をＥｔ２Ｏ（５００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を、ロートバプ（ｒｏｔｏｖａｐ）にて、室温で蒸発させて、淡黄色油状物（９５．１ｇ）を得た。この油状物を乾燥ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、９９％ヒドラジン一水和物（４８ｍＬ）を加え、次いで、ＡｃＯＨ（１４ｍＬ）を加え、その混合物を、Ｎ２下にて、一晩還流した。溶媒を蒸発させ、得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、ＣＨ２Ｃｌ２：７Ｎ  ＮＨ３（ＭｅＯＨ中）を使う）にかけた。透明油状物として、２２．４ｇ（２０％）の３−アミノ−４−エチルピラゾールが得られ、これを放置すると、固化した。
【０８２８】
（調製実施例５０８）
【０８２９】
【化５４７】
2010215675.tif 000568
（工程Ａ）  調製実施例５０７から得たピラゾール（９．８０ｇ）およびマロン酸ジメチル（４５ｍＬ）を撹拌し、そしてＮ２下にて、３時間還流した。過剰のマロン酸ジメチルを真空中で蒸発させ、その残渣をクロマトグラフィー（これは、１５：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを使う）にかけて、淡黄色固形物（１０．６ｇ、５７％）を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝２１２。
【０８３０】
（工程Ｂ）
【０８３１】
【化５４８】
2010215675.tif 000569
工程Ａから得たアミド（１１．９ｇ、５６．４ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（４．５７ｇ、８４．６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下にて、乾燥ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）を加えた。その混合物を撹拌し、そしてＮ２下にて、５時間還流し、室温まで冷却し、そして濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）を加えた。溶媒を蒸発させ、その残渣をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）に懸濁した。固形物を濾過して除き、フィルター上にて、Ｈ２Ｏ（２×３００ｍＬ）で洗浄し、そして１００℃で、真空乾燥した。７．４０ｇ（７３％）のクリーム色着色固形物を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝１８０。
【０８３２】
（工程Ｃ）
【０８３３】
【化５４９】
2010215675.tif 000570
工程Ｂから得たジケトン（７．７０ｇ）に、Ｎ２下にて、ＰＯＣｌ３（１００ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（２０ｍＬ）を加え、その混合物を撹拌し、そしてＮ２下にて、２０時間還流した。次いで、それを室温まで冷却し、砕氷１Ｌに慎重に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。その抽出物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。その残渣をＣＨ２Ｃｌ２でクロマトグラフィーにかけて、淡黄色固形物（８．２０ｇ、９０％）を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝２１６。
【０８３４】
（調製実施例５０８．１０）
【０８３５】
【化５５０】
2010215675.tif 000571
調製実施例１から得た化合物で置き換えただけで、調製実施例５０８で示した手順とほぼ同じ手順により、上記化合物を調製した。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝２２８。
【０８３６】
（調製実施例５０９）
【０８３７】
【化５５１】
2010215675.tif 000572
調製実施例５０８から得た二塩化物（３．１３ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、調製実施例から得たアミン．ＨＣｌ（３．００ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７．５ｍＬ）および乾燥ＮＭＰ（４０ｍＬ）＋乾燥ジオキサン（４０ｍＬ）の混合物を、６０℃で、Ｎ２下にて、４日間撹拌した。次いで、真空中で溶媒を留去し、その残渣を６：１のＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨでクロマトグラフィーにかけ、次いで、１２：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨでクロマトグラフィーにかけた。そのように得た固形物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に懸濁し、濾過し、フィルター上でＨ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、そして真空乾燥した。淡バラ色固形物（２．３７ｇ、５４％）を得た。Ｍ＋Ｈ＝３０４。
【０８３８】
（調製実施例５１０〜５１６）  表５００の２欄のアミンおよび表５００の３欄で示した塩化物で置き換えただけで、調製実施例５０９で示した手順とほぼ同じ手順により、表５００の４欄で示した化合物を調製した。
【０８３９】
（表５００）
【０８４０】
【化５５２】
2010215675.tif 000573
【０８４１】
【化５５３】
2010215675.tif 000574
（調製実施例５１７）  表５０１の２欄のアミンで置き換えただけで、調製実施例１８４で示した手順とほぼ同じ手順により、表５０１の３欄で示した化合物を調製した。
【０８４２】
（表５０１）
【０８４３】
【化５５４】
2010215675.tif 000575
【０８４４】
【化５５５】
2010215675.tif 000576
（調製実施例５２０〜５２１）  表５０２の２欄の化合物で置き換えただけで、調製実施例１９２で示した手順とほぼ同じ手順により、表５０２の３欄で示した化合物を調製した。
【０８４５】
（表５０２）
【０８４６】
【化５５６】
2010215675.tif 000577
（実施例１０００）
【０８４７】
【化５５７】
2010215675.tif 000578
乾燥ＮＭＰ（３ｍＬ）中の調製実施例５０９で調製した化合物（１．５０ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）と調製実施例５００から得たアミノアルコール（１．９１ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２下にて、１６０℃で、４８時間撹拌した。このＮＭＰを真空中で留去し、その残渣をまず５：１のＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨでクロマトグラフィーにかけ、次いで、粗生成物を１０：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨでクロマトグラフィーにかけた。白色固形物（４６０ｍｇ、２４％）を得た。ＬＣＳＭ：ＭＨ＋＝３９７；ｍｐ＝１１３〜１１５℃。
【０８４８】
（実施例１００１）  単離した主要な副生成物（５４０ｍｇ、２９％）は、脱酸素化生成物であった（ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝３８１；ｍｐ＝４９〜５２℃：
【０８４９】
【化５５８】
2010215675.tif 000579
（実施例１００２〜１０１４）  表１０００の２欄のアミンおよび表１０００の３欄の塩化物で置き換えただけで、実施例１０００で示した手順とほぼ同じ手順により、表１０００の４欄の化合物を調製した。
【０８５０】
（表１０００）
【０８５１】
【化５５９】
2010215675.tif 000580
【０８５２】
【化５６０】
2010215675.tif 000581
【０８５３】
【化５６１】
2010215675.tif 000582
【０８５４】
【化５６２】
2010215675.tif 000583
【０８５５】
【化５６３】
2010215675.tif 000584
（実施例１０１５）
【０８５６】
【化５６４】
2010215675.tif 000585
調製実施例５０５から得たスルホキシド（０．１０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ溶液に、封管中にて、Ｅｔ３Ｎ（０．１３ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、調製実施例２１６から得たアミン二塩酸塩（０．１３ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。この封管を封止し、そして１００℃まで加熱し、室温まで冷却し、そして減圧下にて濃縮した。その粗残渣を分取ＴＬＣ（６×１０００μＭ）（これは、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出する）で精製して、５０ｍｇ（４０％）の淡白色固形物を得た。ｍｐ  １８２〜１８５℃；Ｍ＋Ｈ＝４４６。
【０８５７】
（実施例１０１６〜１０２６）  表１００１の２欄で示したスルホキシドおよび表１００１の３欄のアミンで置き換えただけで、実施例１０１５で示した手順とほぼ同じ手順により、表１００１の４欄で示した化合物を調製した。
【０８５８】
（表１００１）
【０８５９】
【化５６５】
2010215675.tif 000586
【０８６０】
【化５６６】
2010215675.tif 000587
【０８６１】
【化５６７】
2010215675.tif 000588
【０８６２】
【化５６８】
2010215675.tif 000589
（実施例１０２７〜１０３８）  表１００２の２欄のアミンおよび調製実施例１９３．１０で調製した化合物で置き換えただけで、実施例３４１、工程Ａおよび工程Ｂで示した条件とほぼ同じ条件により、表１００２の４欄の化合物を調製した。
【０８６３】
（表１００２）
【０８６４】
【化５６９】
2010215675.tif 000590
【０８６５】
【化５７０】
2010215675.tif 000591
【０８６６】
【化５７１】
2010215675.tif 000592
【０８６７】
【化５７２】
2010215675.tif 000593
（実施例１０３９〜１０４１）  表１００３の２欄のアミンで置き換えただけで、実施例３４０で示した手順とほぼ同じ手順により、表１００３の４欄で示した化合物を調製した。
【０８６８】
（表１００３）
【０８６９】
【化５７３】
2010215675.tif 000594
【０８７０】
【化５７４】
2010215675.tif 000595
（実施例１０４２〜１０５７）  適当な５−クロロ誘導体を使用し、そして表１００４の２欄のアミンで置き換えただけで、実施例３４０で示した手順とほぼ同じ手順により、表１００４の４欄で示した化合物を調製した。
【０８７１】
（表１００４）
【０８７２】
【化５７５】
2010215675.tif 000596
【０８７３】
【化５７６】
2010215675.tif 000597
【０８７４】
【化５７７】
2010215675.tif 000598
【０８７５】
【化５７８】
2010215675.tif 000599
【０８７６】
【化５７９】
2010215675.tif 000600
（アッセイ）  （バキュロウイルス構築）：サイクリンＡおよびサイクリンＥを、アミノ末端部にＧｌｕＴＡＧ配列（ＥＹＭＰＭＥ）を加えて、ＰＣＲによりｐＦＡＳＴＢＡＣ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にクローン化して、抗ＧｌｕＴＡＧアフィニティカラム上で精製した。発現するタンパク質は、約４６ｋＤａ（サイクリンＥ）および５０ｋＤａ（サイクリンＡ）の大きさであった。ＣＤＫ２をまた、カルボキシ末端部に赤血球凝集素エピトープタグ（ＹＤＶＰＤＹＡＳ）を加えて、ＰＣＲによりｐＦＡＳＴＢＡＣにクローン化した。発現するタンパク質は、約３４ｋＤａの大きさであった。
【０８７７】
（酵素生成）：組換えバキュロウイルス発現サイクリンＡ、サイクリンＥおよびＣＤＫ２を、５の感染多重度（ＭＯＩ）で４８時間、ＳＦ９に感染させた。細胞を、１０００ＲＰＭで１０分間遠心沈殿して収集した。サイクリン含有（ＥまたはＡ）ペレットを、ＣＤＫ２含有細胞ペレットと合わせて、３０分間、ペレット容積の５倍量の５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ８．０，０．５％  ＮＰ  ４０，１ｍＭ  ＤＴＴおよびプロテアーゼ／ホスファターゼインヒビター（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  ＧｍｂＨ，Ｍａｎｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を含む溶解緩衝液に、氷上で溶解した。３０分〜６０分間混合物を撹拌して、サイクリン−ＣＤＫ２複合体の形成を促進した。次いで、混合溶解物を１５０００ＰＲＭで１０分間遠沈させて、この上清を保持した。次いで、（１リットルのＳＦ９細胞に対して）５ｍＬの抗ＧｌｕＴＡＧビーズを、サイクリン−ＣＤＫ２複合体を捕捉するために使用した。結合したビーズを、溶解緩衝液中で３回洗浄した。タンパク質を、１００〜２００μｇ／ｍＬのＧｌｕＴＡＧペプチドを含む溶解緩衝液で競合的に溶出した。溶出物を、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ８．０、１ｍＭ  ＤＴＴ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１００μＭオルトバナジン酸ナトリウムおよび２０％グリセロールを含む２Ｌのキナーゼ緩衝液において、一晩透析した。酵素を、−７０℃のアリコート中で保存した。
【０８７８】
（インビトロキナーゼアッセイ）：ＣＤＫ２キナーゼアッセイ（サイクリンＡかサイクリンＥのいずれかに依存する）を、低タンパク質結合９６−ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｉｎｃ，Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）において行なった。酵素を希釈して、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ８．０、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴおよび０．１ｍＭオルトバナジン酸ナトリウムを含むキナーゼ緩衝液中で５０μｇ／ｍｌの最終濃度にした。これらの反応で使用する基質は、Ｈｉｓｔｏｎｅ  Ｈ１（Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＵＫより）に由来のビオチン化ペプチドであった。この基質を氷で解凍し、そしてキナーゼ緩衝液にて、２μＭまで希釈した。化合物を、１０％ＤＭＳＯ中で、所望濃度まで希釈した。各キナーゼ反応について、２０μｌの５０μｇ／ｍｌ酵素溶液（１μｇの酵素）および２０μｌの１μＭ基質溶液を混合し、次いで、試験用の各ウェルにて、１０μｌの希釈化合物と混ぜ合わせた。このキナーゼ反応を、５０μｌの４μＭ  ＡＴＰおよび１μＣｉの３３Ｐ−ＡＴＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＵＫより）の添加によって開始した。この反応を、１時間室温にて行なった。この反応を、０．１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、１ｍＭ  ＡＴＰ、５ｍＭ  ＥＤＴＡおよび５ｍｇ／ｍｌストレプトアビジンコーティングされたＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＵＫより）を含む２００μｌの停止緩衝液を、１５分間にわたって加えることにより停止させた。次いで、このＳＰＡビーズを、Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ  ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  ｈａｒｖｅｓｔｅｒ（Ｐａｃｋａｒｄ／Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して、９６ウェルＧＦ／Ｂフィルタプレート（Ｐａｃｋａｒｄ／Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）上に捕獲した。このビーズを２Ｍ  ＮａＣｌを用いて２回、次いで、１％リン酸を含む２Ｍ  ＮａＣｌで２回洗浄することによって、非特異的シグナルを除去した。次いで、放射性活性シグナルを、ＴｏｐＣｏｕｎｔ９６ウェル液体シンチレーション計数器（Ｐａｃｋａｒｄ／Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて測定した。
【０８７９】
（ＩＣ５０決定）：用量−応答曲線を、各々２連で、阻害化合物の８ポイント段階希釈から作成される阻害データからプロットした。化合物の濃度を、キナーゼ活性の％に対してプロットして、処理サンプルのＣＰＭを未処理サンプルのＣＰＭで割ることによって計算した。次いで、ＩＣ５０値を得るために、用量−応答曲線を、標準Ｓ字形曲線にフィットさせて、ＩＣ５０値を非曲線回帰分析によって導いた。このように得られた本発明の化合物のＩＣ５０値を表８７に示す。これらのキナーゼ活性は、上記のアッセイを使用してサイクリンＡまたはサイクリンＥを用いることによりにより生成された。
【０８８０】
（表８７）
【０８８１】
【化５８０】
2010215675.tif 000601
【０８８２】
【化５８１】
2010215675.tif 000602
【０８８３】
【化５８２】
2010215675.tif 000603
【０８８４】
【化５８３】
2010215675.tif 000604
これらのアッセイ値によって上で立証されているように、本発明の化合物は、優れたＣＤＫ阻害特性を示す。
【０８８５】
本発明は、上で記載された特定の実施態様に関連して記述されているが、その多くの代替、改良および変更は、当業者に明らかである。このような代替、改良および変更の全ては、本発明の精神および範囲内に入ることが意図される。
【０８８６】
（表４３）
【０８８７】
【化５８４】
2010215675.tif 000605
【０８８８】
【化５８５】
2010215675.tif 000606
【０８８９】
【化５８６】
2010215675.tif 000607
【０８９０】
【化５８７】
2010215675.tif 000608
【０８９１】
【化５８８】
2010215675.tif 000609
【０８９２】
【化５８９】
2010215675.tif 000610
【０８９３】
【化５９０】
2010215675.tif 000611
【０８９４】
【化５９１】
2010215675.tif 000612
【０８９５】
【化５９２】
2010215675.tif 000613
（表４４）
【０８９６】
【化５９３】
2010215675.tif 000614
【０８９７】
【化５９４】
2010215675.tif 000615
【０８９８】
【化５９５】
2010215675.tif 000616
【０８９９】
【化５９６】
2010215675.tif 000617
【０９００】
【化５９７】
2010215675.tif 000618
【０９０１】
【化５９８】
2010215675.tif 000619
【０９０２】
【化５９９】
2010215675.tif 000620
【０９０３】
【化６００】
2010215675.tif 000621
【０９０４】
【化６０１】
2010215675.tif 000622
（表４５）
【０９０５】
【化６０２】
2010215675.tif 000623
【０９０６】
【化６０３】
2010215675.tif 000624
【０９０７】
【化６０４】
2010215675.tif 000625
【０９０８】
【化６０５】
2010215675.tif 000626
【０９０９】
【化６０６】
2010215675.tif 000627
【０９１０】
【化６０７】
2010215675.tif 000628
【０９１１】
【化６０８】
2010215675.tif 000629
（表４６）
【０９１２】
【化６０９】
2010215675.tif 000630
【０９１３】
【化６１０】
2010215675.tif 000631
【０９１４】
【化６１１】
2010215675.tif 000632
【０９１５】
【化６１２】
2010215675.tif 000633
【０９１６】
【化６１３】
2010215675.tif 000634
【０９１７】
【化６１４】
2010215675.tif 000635
【０９１８】
【化６１５】
2010215675.tif 000636
【０９１９】
【化６１６】
2010215675.tif 000637
【０９２０】
【化６１７】
2010215675.tif 000638
【０９２１】
【化６１８】
2010215675.tif 000639
（表４７）
【０９２２】
【化６１９】
2010215675.tif 000640
【０９２３】
【化６２０】
2010215675.tif 000641
【０９２４】
【化６２１】
2010215675.tif 000642
【０９２５】
【化６２２】
2010215675.tif 000643
【０９２６】
【化６２３】
2010215675.tif 000644
（表４８）
【０９２７】
【化６２４】
2010215675.tif 000645
【０９２８】
【化６２５】
2010215675.tif 000646
【０９２９】
【化６２６】
2010215675.tif 000647
【０９３０】
【化６２７】
2010215675.tif 000648
【０９３１】
【化６２８】
2010215675.tif 000649
【０９３２】
【化６２９】
2010215675.tif 000650
【０９３３】
【化６３０】
2010215675.tif 000651
【０９３４】
【化６３１】
2010215675.tif 000652
（表４９）
【０９３５】
【化６３２】
2010215675.tif 000653
【０９３６】
【化６３３】
2010215675.tif 000654
【０９３７】
【化６３４】
2010215675.tif 000655
【０９３８】
【化６３５】
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【０９３９】
【化６３６】
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【０９４０】
【化６３７】
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【０９４１】
【化６３８】
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（表５０）
【０９４２】
【化６３９】
2010215675.tif 000660
【０９４３】
【化６４０】
2010215675.tif 000661
【０９４４】
【化６４１】
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【０９４５】
【化６４２】
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【０９４６】
【化６４３】
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【０９４７】
【化６４４】
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【０９４８】
【化６４５】
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【０９４９】
【化６４６】
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【０９５０】
【化６４７】
2010215675.tif 000668
【０９５１】
【化６４８】
2010215675.tif 000669
（表５１）
【０９５２】
【化６４９】
2010215675.tif 000670
【０９５３】
【化６５０】
2010215675.tif 000671
【０９５４】
【化６５１】
2010215675.tif 000672
【０９５５】
【化６５２】
2010215675.tif 000673
（表５２）
【０９５６】
【化６５３】
2010215675.tif 000674
【０９５７】
【化６５４】
2010215675.tif 000675
【０９５８】
【化６５５】
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【０９５９】
【化６５６】
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【０９６０】
【化６５７】
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【０９６１】
【化６５８】
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【０９６２】
【化６５９】
2010215675.tif 000680
【０９６３】
【化６６０】
2010215675.tif 000681
（表５３）
【０９６４】
【化６６１】
2010215675.tif 000682
【０９６５】
【化６６２】
2010215675.tif 000683
【０９６６】
【化６６３】
2010215675.tif 000684
【０９６７】
【化６６４】
2010215675.tif 000685
【０９６８】
【化６６５】
2010215675.tif 000686
【０９６９】
【化６６６】
2010215675.tif 000687
（表５４）
【０９７０】
【化６６７】
2010215675.tif 000688
【０９７１】
【化６６８】
2010215675.tif 000689
【０９７２】
【化６６９】
2010215675.tif 000690
【０９７３】
【化６７０】
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【０９７４】
【化６７１】
2010215675.tif 000692
【０９７５】
【化６７２】
2010215675.tif 000693
（表５５）
【０９７６】
【化６７３】
2010215675.tif 000694
【０９７７】
【化６７４】
2010215675.tif 000695
【０９７８】
【化６７５】
2010215675.tif 000696
【０９７９】
【化６７６】
2010215675.tif 000697
（表５６）
【０９８０】
【化６７７】
2010215675.tif 000698
【０９８１】
【化６７８】
2010215675.tif 000699
【０９８２】
【化６７９】
2010215675.tif 000700
【０９８３】
【化６８０】
2010215675.tif 000701
【０９８４】
【化６８１】
2010215675.tif 000702
【０９８５】
【化６８２】
2010215675.tif 000703
【０９８６】
【化６８３】
2010215675.tif 000704
（表５７）
【０９８７】
【化６８４】
2010215675.tif 000705
【０９８８】
【化６８５】
2010215675.tif 000706
【０９８９】
【化６８６】
2010215675.tif 000707
【０９９０】
【化６８７】
2010215675.tif 000708
【０９９１】
【化６８８】
2010215675.tif 000709
（表５８）
【０９９２】
【化６８９】
2010215675.tif 000710
【０９９３】
【化６９０】
2010215675.tif 000711
【０９９４】
【化６９１】
2010215675.tif 000712
【０９９５】
【化６９２】
2010215675.tif 000713
（表５９）
【０９９６】
【化６９３】
2010215675.tif 000714
【０９９７】
【化６９４】
2010215675.tif 000715
（表６０）
【０９９８】
【化６９５】
2010215675.tif 000716
【０９９９】
【化６９６】
2010215675.tif 000717
【１０００】
【化６９７】
2010215675.tif 000718
【１００１】
【化６９８】
2010215675.tif 000719
（表６１）
【１００２】
【化６９９】
2010215675.tif 000720
【１００３】
【化７００】
2010215675.tif 000721
（表６２）
【１００４】
【化７０１】
2010215675.tif 000722
【１００５】
【化７０２】
2010215675.tif 000723
【１００６】
【化７０３】
2010215675.tif 000724
【１００７】
【化７０４】
2010215675.tif 000725
【１００８】
【化７０５】
2010215675.tif 000726
（表６３）
【１００９】
【化７０６】
2010215675.tif 000727
【１０１０】
【化７０７】
2010215675.tif 000728
【１０１１】
【化７０８】
2010215675.tif 000729
【１０１２】
【化７０９】
2010215675.tif 000730
【１０１３】
【化７１０】
2010215675.tif 000731
（表６４）
【１０１４】
【化７１１】
2010215675.tif 000732
【１０１５】
【化７１２】
2010215675.tif 000733
【１０１６】
【化７１３】
2010215675.tif 000734
【１０１７】
【化７１４】
2010215675.tif 000735
（表６５）
【１０１８】
【化７１５】
2010215675.tif 000736
【１０１９】
【化７１６】
2010215675.tif 000737
【１０２０】
【化７１７】
2010215675.tif 000738
【１０２１】
【化７１８】
2010215675.tif 000739
（表６７）
【１０２２】
【化７１９】
2010215675.tif 000740
【１０２３】
【化７２０】
2010215675.tif 000741
【１０２４】
【化７２１】
2010215675.tif 000742
（表６８）
【１０２５】
【化７２２】
2010215675.tif 000743
【１０２６】
【化７２３】
2010215675.tif 000744
【１０２７】
【化７２４】
2010215675.tif 000745
【１０２８】
【化７２５】
2010215675.tif 000746
【１０２９】
【化７２６】
2010215675.tif 000747
【１０３０】
【化７２７】
2010215675.tif 000748
（表６９）
【１０３１】
【化７２８】
2010215675.tif 000749
【１０３２】
【化７２９】
2010215675.tif 000750
【１０３３】
【化７３０】
2010215675.tif 000751
【１０３４】
【化７３１】
2010215675.tif 000752
【１０３５】
【化７３２】
2010215675.tif 000753
【１０３６】
【化７３３】
2010215675.tif 000754
（表７０）
【１０３７】
【化７３４】
2010215675.tif 000755
【１０３８】
【化７３５】
2010215675.tif 000756
【１０３９】
【化７３６】
2010215675.tif 000757
【１０４０】
【化７３７】
2010215675.tif 000758
（表７１）
【１０４１】
【化７３８】
2010215675.tif 000759
【１０４２】
【化７３９】
2010215675.tif 000760
【１０４３】
【化７４０】
2010215675.tif 000761
【１０４４】
【化７４１】
2010215675.tif 000762
（表７２）
【１０４５】
【化７４２】
2010215675.tif 000763
【１０４６】
【化７４３】
2010215675.tif 000764
【１０４７】
【化７４４】
2010215675.tif 000765
【１０４８】
【化７４５】
2010215675.tif 000766
【１０４９】
【化７４６】
2010215675.tif 000767
（表７３）
【１０５０】
【化７４７】
2010215675.tif 000768
【１０５１】
【化７４８】
2010215675.tif 000769
【１０５２】
【化７４９】
2010215675.tif 000770
（表７４）
【１０５３】
【化７５０】
2010215675.tif 000771
【１０５４】
【化７５１】
2010215675.tif 000772
【１０５５】
【化７５２】
2010215675.tif 000773
【１０５６】
【化７５３】
2010215675.tif 000774
（表７５）
【１０５７】
【化７５４】
2010215675.tif 000775
【１０５８】
【化７５５】
2010215675.tif 000776
【１０５９】
【化７５６】
2010215675.tif 000777
（表７６）
【１０６０】
【化７５７】
2010215675.tif 000778
【１０６１】
【化７５８】
2010215675.tif 000779
【１０６２】
【化７５９】
2010215675.tif 000780
（表７７）
【１０６３】
【化７６０】
2010215675.tif 000781
（表７８）
【１０６４】
【化７６１】
2010215675.tif 000782
【１０６５】
【化７６２】
2010215675.tif 000783
【１０６６】
【化７６３】
2010215675.tif 000784
【１０６７】
【化７６４】
2010215675.tif 000785
【１０６８】
【化７６５】
2010215675.tif 000786
（表７９）
【１０６９】
【化７６６】
2010215675.tif 000787
【１０７０】
【化７６７】
2010215675.tif 000788
【１０７１】
【化７６８】
2010215675.tif 000789
【１０７２】
【化７６９】
2010215675.tif 000790
【１０７３】
【化７７０】
2010215675.tif 000791
【１０７４】
【化７７１】
2010215675.tif 000792
（表８０）
【１０７５】
【化７７２】
2010215675.tif 000793
【１０７６】
【化７７３】
2010215675.tif 000794
【１０７７】
【化７７４】
2010215675.tif 000795
【１０７８】
【化７７５】
2010215675.tif 000796
【１０７９】
【化７７６】
2010215675.tif 000797
【１０８０】
【化７７７】
2010215675.tif 000798
【１０８１】
【化７７８】
2010215675.tif 000799
【１０８２】
【化７７９】
2010215675.tif 000800
（表８１）
【１０８３】
【化７８０】
2010215675.tif 000801
【１０８４】
【化７８１】
2010215675.tif 000802
【１０８５】
【化７８２】
2010215675.tif 000803
（表８２）
【１０８６】
【化７８３】
2010215675.tif 000804
【１０８７】
【化７８４】
2010215675.tif 000805
【１０８８】
【化７８５】
2010215675.tif 000806
【１０８９】
【化７８６】
2010215675.tif 000807
【１０９０】
【化７８７】
2010215675.tif 000808
【１０９１】
【化７８８】
2010215675.tif 000809
【１０９２】
【化７８９】
2010215675.tif 000810
（表８３）
【１０９３】
【化７９０】
2010215675.tif 000811
【１０９４】
【化７９１】
2010215675.tif 000812
【１０９５】
【化７９２】
2010215675.tif 000813
【１０９６】
【化７９３】
2010215675.tif 000814
【１０９７】
【化７９４】
2010215675.tif 000815
（表８４）
【１０９８】
【化７９５】
2010215675.tif 000816
【１０９９】
【化７９６】
2010215675.tif 000817
【１１００】
【化７９７】
2010215675.tif 000818
【１１０１】
【化７９８】
2010215675.tif 000819
【１１０２】
【化７９９】
2010215675.tif 000820
【１１０３】
【化８００】
2010215675.tif 000821
【１１０４】
【化８０１】
2010215675.tif 000822
（表８５）
【１１０５】
【化８０２】
2010215675.tif 000823
【１１０６】
【化８０３】
2010215675.tif 000824
【１１０７】
【化８０４】
2010215675.tif 000825
【１１０８】
【化８０５】
2010215675.tif 000826
【１１０９】
【化８０６】
2010215675.tif 000827
（表８６）
【１１１０】
【化８０７】
2010215675.tif 000828
【１１１１】
【化８０８】
2010215675.tif 000829
【１１１２】
【化８０９】
2010215675.tif 000830
【１１１３】
【化８１０】
2010215675.tif 000831
【１１１４】
【化８１１】
2010215675.tif 000832
【１１１５】
【化８１２】
2010215675.tif 000833
【１１１６】
【化８１３】
2010215675.tif 000834