(57)【要約】      （修正有）【課題】吸入による２（１Ｈ）−キノリノン誘導体長期作用β２−アゴニストの投与における使用のための製薬学的調合物の提供。【解決手段】深い肺浸透を特徴とする加圧式定量用量吸入器（ｐＭＤＩ）によって投与される化学的に安定な高度に有効なＴＡ２００５ＨＦＡ溶液調合物は１．１μｍに等しいかそれ未満の粒子のフラクションが３０％以上であり、好ましくは５０％以上である。また、該調合物の製造方法ならびに喘息および慢性閉鎖性肺疾患（ＣＯＰＤ）のような呼吸疾患におけるその使用。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
液化ＨＦＡ噴射剤、助溶媒、および場合によっては調合物の総重量において５％までの量の水の溶液中に、ブデソニドとの組合せで、８−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２（１Ｈ）−キノリノン塩酸塩を含有する、加圧式定量用量吸入器によって投与される製薬学的エアゾル調合物。
【請求項２】
吸入器の動作において送達される１．１μｍに等しいかそれ未満の粒子のフラクションが、ステージ３（Ｓ３）からフィルター（ＡＦ）のステージの含量に対するＡｎｄｅｒｓｅｎ  Ｃａｓｃａｄｅ  Ｉｍｐａｃｔｏｒの６（Ｓ６）からフィルター（ＡＦ）のステージの含量と定義して、３０％以上かそれに等しい、請求項１に記載の製薬学的調合物。
【請求項３】
超微細フラクションが５０％以上である、請求項１〜２に記載の製薬学的調合物。
【請求項４】
ｐＨが２．５〜５．０の間に含まれる、いずれか先行請求項に記載の製薬学的調合物。
【請求項５】
ｐＨが２．８〜４．０の間に含まれる、いずれか先行請求項に記載の製薬学的調合物。
【請求項６】
ｐＨが塩酸を添加することによって調節される、請求項４および５に記載の製薬学的調合物。
【請求項７】
噴射剤がＨＦＡ１３４ａおよびＨＦＡ２２７を含む群から選ばれる１種以上のヒドロフルオロアルカン［ＨＦＡ］を含有する、いずれか先行請求項に記載の製薬学的調合物。
【請求項８】
助溶媒がエタノールである、いずれか先行請求項に記載の製薬学的調合物。
【請求項９】
１５％ｗ／ｗエタノール、０．０１％〜０．０５％ｗ／ｗＨＣｌ  ０．１ＭおよびＨＦＡ１３４ａをさらに含んでなる、いずれか先行請求項に記載の製薬学的調合物。
【請求項１０】
不活性な有機コーティングでライニングされた内部金属表面の一部もしくは全部を有するカニスター中に充填された、いずれか先行請求項に記載の製薬学的調合物であって、カニスターがエポキシ−フェノール樹脂、ペルフルオロアルコキシアルカン、ペルフルオロアルコキシアルキレン、ペルフルオロアルキレン例えばポリテトラフルオロエチレン、フッ素化エチレン−プロピレン、ポリエーテルスルホンおよびコポリマー  フッ素化エチレン−プロピレンポリエーテルスルホンから選ばれる、上記製薬学的調合物。
【請求項１１】
不活性な有機コーティングがポリテトラフルオロエチレン（Ｔｅｆｌｏｎ）である、請求項１０に記載の製薬学的調合物。
【請求項１２】
方法が、
（ａ）１種以上の助溶媒中における１種以上の有効成分の溶液の調製；
（ｂ）場合によってはあらかじめ決められた量の水の添加および／または溶液のｐＨの調節；
（ｃ）該溶液によるデバイスの充填；
（ｄ）バルブのクリンピング（ｃｒｉｍｐｉｎｇ）およびガス処理（ｇａｓｓｉｎｇ）；（ｅ）ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）を含有する噴射剤の添加；
を含む、請求項１〜１１の調合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
喘息は、より一般的になりつつある疾病であり、そして子供のもっとも普通の疾病である。それは繰り返し起こる喘鳴と間欠的な空気流動の制限によって同定することができる。その理解における多くの進歩にもかかわらず、該病理学は不十分な理解と、そしてしばしば不完全に処置される疾病のままに残されている。従来、気道平滑筋の収縮が喘息のもっとも重要な特色と見なされてきた。近年、喘息が慢性炎症疾患として認識されるという事実から生じる、喘息が管理される方法における顕著な変化が起きた。無制御の気道炎症は、気道の不可逆的な狭窄と肺組織の線維形成を起こす粘膜の損傷と構造的変化をもたらすであろう。したがって、治療は、正常な生活が可能であり、同時に基になる炎症を処置するための基礎を与えるように、症候を制御することを目的とすべきである。
【背景技術】
【０００２】
その証拠が世界中で確実に増加しつつあるその他の呼吸疾患は慢性閉鎖性肺疾患（ＣＯＰＤ）である。ＣＯＰＤを有するほとんどの患者は喫煙を通して彼らの肺疾患を獲得している。喫煙の流行によって、２０２０年には世界中で第５のもっとも普遍的な障害（ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ）の原因に上ることが示されている（非特許文献１）。
【０００３】
慢性閉鎖性肺疾患（ＣＯＰＤ）は慢性気管支炎もしくは気腫による空気流動の閉鎖の存在を特徴とする疾病状態として定義される。
【０００４】
慢性気管支炎は気管支粘液の過剰分泌を特徴とするが、一方、気腫はそれらの壁の破壊はあるが明白な線維症をともなわない、終末気管支梢に対して遠位の空気空間の異常な永続的拡大を示す（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｏｒａｃｉｃ  Ｓｏｃｉｅｔｙ）。各症状は特定の疾病として処置される。
【０００５】
慢性閉鎖性気管支梢炎は気管支梢における炎症の結果としての末梢気道の閉鎖による。
【０００６】
β２−アドレノレセプターアゴニストは、それらの敏速な気管支拡張効果にかんがみて多年の間喘息のための処置の頼みの綱であった。従来の研究はまた、β２−アゴニストが例えば炎症誘発性サイトカインの放出の抑制によって表される、強力な抗炎症能を有することを示した。
【０００７】
第１世代薬物、例えばサルブタノールもしくはフェノテロールは、夜間の喘息を有する患者のためには特に短所とされた作用の比較的短い持続を特徴とした。さらにまた、ＣＯＰＤは「不可逆的な」気道閉鎖を伴うので、それらはこの疾病における効果を限定した。したがって、長く作用するβ２−アゴニスト、例えばホルモテロール、サルメテロールおよびＴＡ２００５は、喘息の処置における大きな新しい発展として告げられた。若干の著者によれば、長く作用するβ２−アゴニスト（ＬＡＢＡ）は、イン・ビボにおいて急性の抗炎症活性を有することがある（非特許文献２；非特許文献３）。これらの薬物が肺機能と症候制御を有意に改善することが示されたので、これらはまた慢性閉鎖性肺疾患（ＣＯＰＤ）を有する患者のために新しい興味ある治療上の選択肢である。
【０００８】
また、β２−アドレナリン作動性アゴニストは、数種の動物種において、そしてエクス・ビボのラットおよびヒトの肺において肺胞液のクリアランスを刺激することができる。これらの知見にかんがみて、β−アドレナリン作動性アゴニスト療法は、急性肺水腫を有する患者において肺水腫の溶解を促進する可能性のある処置として提案された（非特許文献４）。また、β２−アゴニストによる処置は表面活性物質の分泌を増加し、そして多分
抗炎症効果を発揮でき、その結果、肺の血管透過性を回復するのに役立つであろう（非特許文献５）。
【０００９】
喘息およびＣＯＰＤのような肺疾患の処置を意図する薬物は、近年、薬物物質が肺に到達できるように口と咽喉を通してのエアゾルの吸入に依る肺送達によって投与される。それらは、噴霧器を通しての水性もしくは加水アルコール性調合物として、あるいはドライパウダー吸入器（Ｄｒｙ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｉｎｈａｌｅｒ）の手段によるかまたはハロゲン化炭化水素噴射剤において乾燥粉末として投与することができる。噴射剤に基づくシステムは、各動作（ａｃｔｕａｔｉｏｎ）において薬物の定量用量を放出する適当な加圧式定量用量吸入器（ｐｒｅｓｓｕｒｉｚｅｄ  ｍｅｔｅｒｅｄ−ｄｏｓｅ  ｉｎｈａｌｅｒ）（ｐＭＤＩ）を必要とする。関連調合物は液剤もしくは懸濁剤の形態において存在することができる。懸濁剤に較べて、溶液調合物は懸濁した粒子の物理的安定性の問題がなく、したがって、より高い用量の均一性と再現性を保証できるであろう。噴射剤の種類に関する限り、ヒドロフルオロアルカン［（ＨＦＡ）、また、ヒドロフルオロカーボン（ＨＦＣ）として既知］は、長年の間製薬学的使用のための好適な噴射剤エアゾルであったクロロフルオロカーボン（ＦｒｅｏｎもしくはＣＦＣとして既知）が、オゾン層破壊に関係していたのでその使用が段階的に廃止されつつあるため、必須の噴射剤となるであろう。特に、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ａ）および１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ２２７）は、非ＣＦＣ噴射剤のための最良の候補であると認識され、そしてそのようなＨＦＡ噴射剤系を用いる製薬学的エアゾル調合物が開示された。
【００１０】
製薬学的エアゾルの開発では、吸入される粒子の気体力学的サイズ分布は患者の肺における小滴もしくは粒子の沈着場所を決定する上でもっとも重要な変数である；簡単に言えば、それは薬物の標的指向が成功するか失敗するかを決定するであろう。参照、非特許文献６。
【００１１】
かくして、製薬学的エアゾルを開発する際の必要条件は選択的粒径である。
【００１２】
調合物が懸濁液の形態で存在する場合、クラウド（ｃｌｏｕｄ）の粒径は、摩砕／微粉化工程によって決まる懸濁する薬物の粒径によって主要部分が占められる。調合物が溶液の形態で存在する場合、懸濁する薬物粒子の体積寄与はなく、そして溶液中の薬物濃度によってほとんど決まるずっと微細な液の小滴クラウドが生成される。
【００１３】
エアゾル調合物中の固形粒子および／または小滴は、それらの質量中央値の気体力学的直径（ｍａｓｓ  ｍｅｄｉａｎ  ａｅｒｏｄｙｎａｍｉｃ  ｄｉａｍｅｔｅｒ）（ＭＭＡＤ、質量気体力学的直径がその周囲に平均に分布される直径）によって特性決定することができる。
【００１４】
肺における粒子沈着は３つの物理的メカニズム：
ｉ）衝突、粒子慣性の関数；
ｉｉ）重力による沈降；および
ｉｉｉ）微細なミクロメーター以下（＜１ミクロン）の粒子のブラウン運動から生じる拡散、
に多く依存する。
【００１５】
粒子の質量が３つの主なメカニズムのどれが有力であるかを決定する。
【００１６】
誘導する気道の平滑筋に局所的に作用する薬物のエアゾル療法では、そして特にβ２−アゴニストでは、粒子は上位ないし中位の肺領域（気管支梢領域）に優先的に沈着すべき
なので、それらは約１．５（２．０）〜約５．０ミクロン、好ましくは約３ミクロンのＭＭＡＤをもつべきであると過去には報告された（非特許文献７；非特許文献８；非特許文献９）。
【００１７】
事実、約５ミクロンを超える気体力学的直径をもつ粒子は、それらが喉の背部に衝突し、そして飲み下される傾向にあり、場合によっては経口的に吸収されるので、一般には肺に到達しないのに対して、肺胞領域に到達できる１．５（２．０）ミクロンより小さい、すなわち約０．５〜約２ミクロンの粒子は、それらが血流中に吸収され、そして薬物の所望されない全身的効果を増進するであろうから、望ましくないと考えられてきた。約０．５ミクロン以下の小さい直径をもつ粒子はそれらが発散されるので、一般に治療的に有用ではないと見なされた。
【００１８】
したがって、β２−アゴニストのｐＭＤＩ調合物は、伝統的に、粒子の比較的大きいフラクションが２〜５ミクロンからなり、１ミクロン以下の量が非常に限られる粒子を送達できる調合物であった。その理由は、前者は上位ないし中位の肺領域に達するのに十分小さいが、肺胞に達するには大きすぎるからである。また、これは、純粋な薬物物質の慣用の微細化（エア−ジェット摩砕）が薬物粒径を約２〜３ミクロンに低下できるので、懸濁液の形態における調合物の固有の粒径である。
【００１９】
他方、β−アドレナリン受容体の密度は気管支梢の末端路において比較的高く（非特許文献１０）、この領域は、より小さい粒子によってより良好に到達されることが知られている。さらにまた、喘息における炎症は大きい中央気道に局限されるのみならず、また小さい末梢気道にまで広がる。喘息に伴うことが分かっている好酸性の炎症過程は両気管支および肺胞の部位に関している（非特許文献１１）。近年、非特許文献１２において，遠位の肺疾患が繰り返し起こる喘息の病勢悪化の危険を増大するようであり、一方、遠位の肺の小気道における疾患に関連する解剖学的変化は致死性喘息において顕著であることが報告された。これに関して著者の意見では、約１ミクロンの直径の粒子を有する薬物（「極微細（ｅｘｔｒａｆｉｎｅ）」エアゾル剤と呼ばれる）の投与が有利であった。遠位肺疾患の臨床的重要性がこの領域を重要な治療標的とさせ、したがって、そのような領域に到達し、沈着できる粒子が疾病の管理に対してより良く貢献できるであろう。また、０．５ミクロンより小さい粒子では、０．３ミクロン未満かそれに等しい、好ましくは５〜３００ｎｍの直径をもつ粒子は沈降によって肺の肺胞領域に沈着できる。この範囲の粒子は本文献では「超微細（ｕｌｔｒａｆｉｎｅ）」粒子と言及された。
【００２０】
モデルとしてジ−２−エチルヘキシルセバケート（ＤＥＨＳ）から生成された「超微細」粒子は、また良好な気道浸透を有することが報告された（非特許文献１３）。非特許文献１４では、炎症性気道疾患の処置において、特に急性気管支梢炎において、超微細エアゾル剤を用いて狭い末梢気道を標的とすることによるエアゾル送達における改善の必要性が強調されている。
【００２１】
したがって、直径＜０．１μｍを有する医学的エアゾル粒子は、病理が薬物の拡散を阻害する粘液の過剰分泌を伴う喘息患者において、またはＣＯＰＤのような閉鎖性肺疾患を患っている患者において、気道閉鎖の場合に特に効果的である。事実直観的に、粘液による気道の口径における減少は予想でき、そして永続的な狭窄は潅流のためのより微細なクラウドを必要とするであろう。
【００２２】
それにもかかわらず、サブ−ミクロン（ｓｕｂ−ｍｉｃｒｏｎ）エアゾル調合物（ＨＦＡ調合物を含む）はレシチンのような表面活性剤を含有するミクロエマルション剤として今まで報告されているのみであった（特許文献１、特許文献２；非特許文献１５）。
【００２３】
ＬＡＢＡの固有の抗炎症特性のおかげで、微細粒子の有意なフラクションを送達できる関連調合物が、気管支肺閉鎖性疾患を患っている患者において大きな利点をもつことが期待されるであろう。
【００２４】
２（１Ｈ）−キノリノン誘導体β２−アゴニストは強力な、そして長期作用の化合物として記述されている（特許文献３；特許文献４）。
【００２５】
特に、作用の急速な開始をまた特徴とする８−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２（１Ｈ）−キノリノンは、非常に強力なβ２−アゴニストとして報告されていて、これは特有の作用の長期持続のために１日に１回の投与でもよい。その塩酸塩は試験コードＴＡ２００５として知られている。
【００２６】
加圧式定量用量吸入器によるエアゾル送達のためのβ２−アゴニストのＨＦＡ溶液調合物は既知である。
【００２７】
Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ名の特許文献５は、薬物、ＨＦＡ噴射剤、助溶媒および有効成分の化学的分解を防ぐための安定剤としての無機もしくは有機酸を含んでなるエアゾル溶液調合物を提供する。ほとんどの実施例は臭化イプラトロピウム、抗コリン作動性薬物に関する。β２−アゴニストに関する限り、フェノテロール、本発明の化合物と化学的に関係のない短期作用の誘導体、を含有する調合物のみが例示されている。さらにまた、臭化イプラトロピウムとは別に、特許文献５は缶中の全組成物の安定性を危うくすることなく薬物を安定化するために添加されるべき酸の量に関して何の指針も示していない。そのヒントのみが５頁１５〜１６行に見いだせるが、それは無機酸量が１〜７のｐＨ値、非常に広い一般的範囲、を得るように添加されるべきであることを述べている。水分に関する限り、この出願では、また少量の水（重量で約５％まで）が噴射剤／助溶媒系中に存在してもよいと述べている。臭化イプラトロピウムの場合、１％の水の添加は脱水による分解を低下させることが報告されている。
【００２８】
３Ｍ名の特許文献６は、噴射剤、ならびに有効成分の可溶化と同様に安定性を助けることができる生理的に許容しうる高分子を含有する溶液調合物に関する。
【００２９】
特許文献７では、出願人は、活性物質、ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）を含む噴射剤、助溶媒を含んでなり、さらに、吸入器の動作においてエアゾル粒子の質量中央値の気体力学的直径（ＭＭＡＤ）を増大するための低揮発度成分を含んでなる、エアゾル吸入器において使用するための溶液組成物を記述した。いくつかの場合には、少量の水が助溶媒中の活性物質および／または低揮発度成分の溶液を改良するためにこの組成物に添加されてもよい。
【００３０】
特許文献８では、出願人は、ＨＦＡ噴射剤、十分な貯蔵寿命を保証するために見かけのｐＨが２．５〜５．０に調整された助溶媒における溶液中にフェニルアルキルアミノ誘導体類に属するβ２−アゴニストを含んでなるエアゾル製薬学的組成物を開示した。本発明の特定の態様では、低揮発度のイソプロピルミリステート（ＩＰＭ）が、エアゾル粒子のＭＭＡＤを増加させたり、さらに調合物の安定性を改良するために添加される。水の役割に関する限り、ある種の有効成分の場合には、水分は貯蔵中の化学的安定性に有害になり得ることが報告されているだけである。特許文献８では、ＴＡ２００５調合物が、有利には、２〜１０μｇ／用量、好ましくは３〜５μｇ／用量を送達するのに適当であることが一般的に述べられている。送達される粒子のＭＭＡＤを増大し、そして調合物の安定性を改良するために、１２％ｗ／ｗエタノールおよび１．０％ＩＰＭを含有する３．５μｇ／用量のＨＦＡ１３４ａ調合物が実施例７において報告される。
【００３１】
上記考察にかんがみて、比較的深い肺浸透と低い全身的曝露を特徴とする、ｐＭＤＩによって投与される高度に有効な２（１Ｈ）−キノリノン誘導体長期作用β２−アゴニスト調合物を提供することは非常に有利であろう。
【特許文献１】ＷＯ０１／７８６８９
【特許文献２】ＷＯ００／２７３６３
【特許文献３】欧州特許第１４７  ７１９号
【特許文献４】ＷＯ００／７５１１４
【特許文献５】ＷＯ９４／１３２６２
【特許文献６】ＷＯ９８／３４５９６
【特許文献７】ＷＯ９８／５６３４９
【特許文献８】欧州特許第１１５７６８９号
【非特許文献１】Ｌｅｃｋｉｅ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ  Ｅｘｐ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｒｕｇｓ  ２０００，９，３−２３
【非特許文献２】Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｍ  Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ａｌｌｅｒｇｙ  １９９２，２２，１７７−１８１
【非特許文献３】Ｓｔｅｌｍａｃｈ  Ｉ  ｅｔ  ａｌ  Ａｎｎ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ａｓｔｈｍａ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２００２，８９，６７−７３
【非特許文献４】Ｓａｃｕｍａ  Ｔ  ｅｔ  ａｌ  Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ  １９９７，１５５，５０６−５１２
【非特許文献５】Ｗａｒｅ  Ｌ  ｅｔ  ａｌ  Ｎｅｗ  Ｅｎｇ．Ｊ  Ｍｅｄ  ２０００，３４２，１３３４−１３４９
【非特許文献６】Ｐ．Ｂｙｒｏｎ，”Ａｅｒｏｓｏｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｕｓｉｎｇ  Ｎｏｎｍｅｔｅｒｅｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，１４４−１５１，１４４（ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，１９８９）
【非特許文献７】Ｚａｎｅｎ  Ｐ  ｅｔ  ａｌ  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ  １９９４，１０７，２１１−２１７
【非特許文献８】Ｉｎｔ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ  １９９５，１１４，１１１−１１５
【非特許文献９】Ｔｈｏｒａｘ，１９９６，５１，９７７−９８０
【非特許文献１０】Ｂａｒｎｅｓ  Ｐ  ｅｔ  ａｌ  Ａｍ  Ｒｅｖ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｄｉｓ  １９８３，１２７，７５８−７６２
【非特許文献１１】Ｗａｎｇ  Ｓ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２００１，１６６，２７４１−２７４９
【非特許文献１２】Ｍａｒｔｉｎ  Ｒ  Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２００２，１０９（Ｓｕｐｐｌ  ２），４４７−４６０
【非特許文献１３】Ａｎｄｅｒｓｏｎ  Ｐ  ｅｔ  ａｌ  Ｃｈｅｓｔ  １９９０，９７，１１１５−１１２０
【非特許文献１４】Ａｍｉｒａｖ  Ｉ  ｅｔ  ａｌ  Ｊ  Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ  ２００２，４３，４８７−４９１
【非特許文献１５】Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  Ｐ  ｅｔ  ａｌ  Ｊ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔ  ２００１，９，２９５−３０２
【発明の概要】
【００３２】
本発明の目的は、式（Ｉ）
【００３３】
【化１】
2010215637.tif 000002
【００３４】
［式中、
Ｒ１はメチルであり、Ｒ２は水素であるか、またはＲ１およびＲ２はメチレン架橋（ＣＨ２）ｎを形成し、
ｎは１もしくは２であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は各々独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４直鎖もしくは分枝状アルキル、１個以上のハロゲンおよび／またはヒドロキシによって置換されたＣ１−Ｃ４直鎖もしくは分枝状アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４直鎖もしくは分枝状アルコキシである］の２（１Ｈ）−キノリノン誘導体長期作用β２−アゴニスト、それらの鏡像異性体、塩および溶媒和物から選ばれる有効成分；
有効成分が噴射剤−助溶媒系中に完全に溶解されている、ＨＦＡ噴射剤および適当量の助溶媒を含んでなる、製薬学的使用のために適当な貯蔵寿命を有する、ｐＭＤＩによって投与される製薬学的エアゾル溶液調合物を提供することである。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
該溶液は、インパクター（ｉｍｐａｃｔｏｒ）のステージＳ３−ＡＦにおいて回収される微粒子用量の総量に対する、Ａｎｄｅｒｓｅｎ  Ｃａｓｃａｄｅ  Ｉｍｐａｃｔｏｒの含量ステージＳ６−ＡＦと定義して、少なくとも３０％の１．１ミクロンに等しいかそれ未満の粒子のフラクションを調合物の動作において提供する。
【００３６】
本発明の調合物は、Ｍａｒｔｉｎ  Ｒ  Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２００２，１０９（Ｓｕｐｐｌ  ２），４４７−４６０の定義による極微細粒子および０．３ミクロンに等しいかそれ未満の直径を有する粒子（他の著者の定義による超微細粒子）の両方を含んでなる、１．１ミクロンに等しいかそれ未満の直径を有する粒子の有意なフラクションを送達することができる。これらの特性の効能によって、本発明の調合物はこれ以降超微細調合物として言及される。
【００３７】
本発明の特定の態様として、本発明者らは、１．１ミクロンに等しいかそれ未満の粒子のフラクションが、インパクターのステージＳ３−ＡＦにおいて回収される微粒子用量の総量に対する、Ａｎｄｅｒｓｅｎ  Ｃａｓｃａｄｅ  ＩｍｐａｃｔｏｒのステージＳ６−ＡＦの含量と定義して、３０％より高いかまたはそれに等しいことを特徴とする、液化ＨＦＡ噴射剤および好ましくは製薬学的に許容しうるアルコールから選ばれる助溶媒における溶液中に、有効成分として０．００５〜０．０１６％ｗ／ｖの８−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２（１Ｈ）−キノリノンまたはその製薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物の１種を含んでなる製薬学的エアゾル調合物を提供する。好適な有
効成分は、ここでＴＡ２００５として定義された先の化合物（ｏｎｗａｒｄｓ）からの８−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２（１Ｈ）−キノリノン塩酸塩である。ある種の調合物では、調合物の総重量の５％ｗ／ｗまでの水の適当量が添加されてもよい。有利には、調合物のｐＨは、欧州特許第１１５７６８９号において報告されるモデル媒質系において決定されるように２．５〜５．０である。
【００３８】
本発明の調合物はまた、さらなる有効成分を含有することができる。特に、長期作用のβ２−アゴニストへのコルチコステロイドの付加は、ほとんどの患者において喘息の最適管理を与え、そして関連する固定組み合わせ物は持続性の喘息を有する患者における便利な管理物（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｒ）としてますます使用される。また、各種類の薬物が他種の有利な作用を増進することも報告されている。事実、コルチコステロイドはβ２−受容体の発現を増強し、そして長期作用β２−アゴニストの曝露に応じる下方制御に対してそれらを保護し、一方、β２−アゴニストはコルチコステロイドの抗炎症作用を増進できる（Ｂａｒｎｅｓ  Ｐ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｊ  ２００２，１９，１８２−１９１）。
【００３９】
したがって、本発明のその他の目的は、ステロイドをさらに含んでなる、有効成分として２（１Ｈ）−キノリノン誘導体β２−アゴニストを含有する高度に有効な調合物を提供することである。本発明の調合物の超微細粒子の高いフラクションは、遠位の肺疾患において両薬物の相乗効果をより良好に発揮するような方法でそれらを小末梢気道領域に到達させることができる。さらにまた、前記特徴にかんがみて、β２−アゴニストとステロイドの固定組み合わせ物を含んでなる調合物を開発することが可能であり、この場合、後者は同じ治療効果を維持して比較的低用量において存在することができるであろう。
【００４０】
本発明のさらなる態様は、ＣＯＰＤの処置のために特に有効な薬物を提供するために、抗コリン作動性アトロピン様誘導体、例えば臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウムおよび臭化チオトロピウムと組み合わせて高度に有効な２（１Ｈ）−キノリノン誘導体長期作用β２−アゴニスト調合物を提供することである。
【００４１】
また、方法が、
（ａ）１種以上の助溶媒中において１種以上の有効成分の溶液の調製；
（ｂ）場合によっては水の予定量の添加および／または溶液のｐＨの調節；
（ｃ）該溶液によるデバイスの充填；
（ｄ）バルブのクリンピング（ｃｒｉｍｐｉｎｇ）およびガス処理（ｇａｓｓｉｎｇ）；（ｅ）ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）を含有する噴射剤の添加；
を含む、本発明の組成物によるエアゾル吸入器の充填方法が提供される。
【００４２】
本発明のなおさらなる態様は、喘息およびＣＯＰＤのような呼吸疾患の処置のための薬物の製造のための、噴射剤／助溶媒系中に完全に溶解され、そして１．１ミクロンに等しいかそれ未満の気体力学的直径をもつ噴出粒子の少なくとも３０％のフラクションを動作において提供できる、β２−アゴニストの使用を含む。
【００４３】
少なくとも３０％の、１．１ミクロン未満の気体力学的直径をもつ粒子のフラクションを動作において提供するその技術的特色にかんがみて、本発明の調合物は、喘息、ＣＯＰＤの処置、および一般に、病理が薬物の拡散を妨げる粘液の過剰分泌を伴う気道閉鎖症状の処置のために特に有効である。
【００４４】
さらにまた、それは肺胞の水腫ならびに表面活性物質欠乏に関連する疾患、例えば急性肺傷害（ＡＬＩ）および急性呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）の軽減を促進する処置として臨
床的に有用であろう。
［発明の詳細な記述］
本発明のエアゾル調合物は有効成分としての式（Ｉ）の２（１Ｈ）−キノリノン誘導体長期作用β２−アゴニスト、ＨＦＡ噴射剤および助溶媒を含有し、ここでは、インパクターのステージＳ３−ＡＦにおいて回収される総微粒子用量に対する、Ａｎｄｅｒｓｅｎ  Ｃａｓｃａｄｅ  Ｉｍｐａｃｔｏｒの含量ステージＳ６−ＡＦと定義した、３０％以上かそれに等しい、有利には４０％以上、好ましくは５０％以上、より好ましくは６０％以上、なおより好ましくは７０％以上の、１．１ミクロンに等しいかそれ未満の噴出粒子のフラクションを調合物が動作において提供できるような方法で有効成分が完全に溶解されている。有利には、本発明の調合物は可溶化剤、噴射剤および場合によっては水以外の他の添加物、例えば表面活性物質を含有しない。
【００４５】
本調合物は有効成分を５％ｗ／ｖまで、例えば０．０００１％〜５％、０．０００５％〜３％、０．００１％〜１％、０．００１％〜０．００５％ｗ／ｖを含有してもよい。
【００４６】
ＨＦＡ噴射剤の例は、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ａ）および１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパン（ＨＦＡ２２７）およびそれらの混合物を含む。好適な噴射剤は１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ａ）である。興味ある二者択一の噴射剤は１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパン（ＨＦＡ２２７）である。
【００４７】
助溶媒は、低級アルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルコール、ポリオール、ポリアルキレングリコールおよびそれらの組み合わせ物の群から選ばれる。他の適当な助溶媒は、ポリアルコキシアルコールを含む（ポリ）アルコキシ誘導体、［例えば商標名Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（Ｒ）として市販されている２−（２−エトキシエトキシ）エタノール］である。
【００４８】
好ましくは、助溶媒はアルコールである。好適なものはエタノールである。助溶媒（例えばエタノール）の濃度は調合物中の有効成分の最終濃度と噴射剤により変化できる。エタノール量は調合物の総重量の約４０％ｗ／ｗを超えてはならない。有利には、それは５〜３０％ｗ／ｗ、好ましくは１０〜２０％ｗ／ｗ、なおより好ましくは１２〜１５％ｗ／ｗ含有される。
【００４９】
本発明のエアゾル組成物において使用されてもよい有効成分は、式（Ｉ）の２（１Ｈ）−キノリノン誘導体長期作用β２−アドレナリン作動性アゴニスト、その立体異性体、生理学的に許容しうる塩および溶媒和物である。
【００５０】
好適な有効成分は、塩酸塩の形態における８−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２（１Ｈ）−キノリノン（ＴＡ２００５）である。
【００５１】
該有効成分は単独で、あるいはステロイド、例えばベクロメタゾンジプロピオネート（ＢＤＰ）、フルニソリド、モメタゾンフロエート、フルチカゾンプロピオネート、シクレソニド、ブデソニドおよびその２２Ｒ−エピマーとの組み合わせ物、抗コリン作動性アトロピン様誘導体、例えば臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化チオトロピウムとの組み合わせ物または呼吸疾患の管理のために有用な薬物、例えばメチルキサンチン、抗ロイコトリエンおよびホスホジエステラーゼ阻害剤との組み合わせ物において使用することができる。
【００５２】
ＨＦＡ調合物における有効成分の濃度は、好ましくは１回もしくは２回の動作において送達される治療量に依存する。
【００５３】
前記調合物ではＴＡ２００５が提供され、そして薬物濃度はｗ／ｖとして示される。（ｗ／ｗ）として対応するパーセンテージは媒質の密度を測定することによって計算することができる。
【００５４】
本調合物は適当な定量バルブを固定したカニスター（ｃａｎｉｓｔｅｒ）中に充填できる。本発明者らは、調合物が２５μｌ〜１００μｌの容量、例えば５０μｌまたは６３μｌを送達可能な定量バルブによって作動されることを好む。１００μｌがまた適当である。
【００５５】
ＴＡ２００５の濃度は、１動作当たり０．５〜６μｇを送達するために０．０００５％〜０．０２４％ｗ／ｖ、好ましくは１動作当たり１〜４μｇを送達するために０．００１％〜０．０１６％ｗ／ｖ、より好ましくは１動作当たり１または２μｇを送達するために０．００１％〜０．００８％ｗ／ｖに変化できる。例えば、１および２μｇ／用量では、６３μｌ定量容量が使用される場合、１動作当たり送達されるＴＡ２００５塩酸塩の最終濃度はそれぞれ０．００１６％および０．００３２％ｗ／ｖである。
【００５６】
ＴＡ２００５について意図した用量用法は１日に２回もしくは１回、好ましくは１日に１回であり、この場合適当な１日用量は８μｇまでの範囲であり、有利には０．５〜６μｇ、好ましくは１〜６μｇ、より好ましくは２〜４μｇの範囲である。
【００５７】
見かけのｐＨ範囲は有利には２．５〜５．０、好ましくは２．８〜４．０である。好ましくは塩酸、硝酸、リン酸の群から選ばれる強い鉱酸、より好ましくは塩酸が見かけのｐＨを調節するために使用される。
【００５８】
所望の見かけのｐＨに達するために添加される酸の量は、欧州特許第１１５７６８９号で報告されるモデル媒質中で予め決定でき、そしてそれは有効成分の種類と濃度および助溶媒の量に依存する。
【００５９】
ＨＦＡ１３４ａおよび１５％ｗ／ｗエタノール中０．００１％〜０．００８％ｗ／ｖＴＡ２００５では、０．１ＭＨＣｌの、調合物の総重量において０．０１％〜０．０５％、好ましくは０．０１％〜０．０３％の濃度が好ましくは添加される。
【００６０】
水の存在は、調合物が他の有効成分、例えばステロイドをさらに含有する場合には特に有利である。
【００６１】
これらの場合、調合物の総重量において５．０％ｗ／ｗまでの、好ましくは０．０５％〜３％ｗ／ｗ、なおより好ましくは１％〜２％ｗ／ｗの水の量が存在してもよい。
【００６２】
本発明の調合物は、製薬学的エアゾル調合物を送達するのに適当なカニスター、例えばプラスチックかまたはプラスチック被覆したガラスびん、または好ましくは金属缶、例えばアルミニウム缶中に充填される。調合物はまた、陽極処理アルミニウム、ステンレススチールから作成されるか、または不活性な有機コーティングでライニングされた内部表面の全ての部分を有するカニスター中に充填されてもよい。好適なコーティングの例は、エポキシ−フェノール樹脂、ペルフッ素化ポリマー、例えばペルフルオロアルコキシアルカン、ペルフルオロアルコキシアルキレン、ペルフルオロアルキレン例えばポリ−テトラフルオロエチレン（Ｔｅｆｌｏｎ）、フッ素化エチレン−プロピレン、ポリエーテルスルホンおよびコポリマー  フッ素化エチレン−プロピレンポリエーテルスルホン、である。他の適当なコーティングは、ポリアミド、ポリイミド、ポリアミドイミド、ポリフェニレンスルフィドもしくはそれらの組み合わせ物であってよい。
【００６３】
テフロンでライニングされた内部表面をもつカニスターがＴＡ２００５調合物のためには好適である。
【００６４】
安定性をさらに改良するために、丸くした端の縁、好ましくは丸められた首もしくは丸められた縁、一部もしくは完全に丸くした縁をもつ缶が、ＷＯ０２／７２４４８の教示にしたがって使用できる。
【００６５】
カニスターは定量バルブを用いて閉じられる。定量バルブは１動作当たり調合物の一定量を送達し、そしてバルブを通して噴射剤の漏れを防ぐガスケットを組み入れるように設計されている。
【００６６】
ガスケットはすべての適当な弾性材料、例えば低密度ポリエチレン  クロロブチル、黒色および白色ブタジエン−アクリロニトリルゴム、ブチルゴム、ネオプレン、ＥＰＤＭ（エチレンプロピレンジエンモノマーのポリマー）およびＴＰＥ（熱可塑性エラストマー）を含む。ＥＰＤＭおよびＴＰＥゴムが好適である。ＥＰＤＭゴムは特に好適である。適当なバルブはエアゾル工業において周知の製造者、例えばＶａｌｏｉｓ，Ｆｒａｎｃｅ（例えば、ＤＦ１０，ＤＦ３０，ＤＦ６０）、Ｂｅｓｐａｋ  ｐｌｃ，ＵＫ（例えば、ＢＫ３００，ＢＫ３５６，ＢＫ３５７）および３Ｍ−Ｎｅｏｔｅｃｈｎｉｃ  Ｌｔｄ，ＵＫ（例えばＳｐｒａｙｍｉｓｅｒ）から市販されている。Ｖａｌｏｉｓ，ＦｒａｎｃｅのＤＦ３１バルブもまた適当である。バルブシール、特にガスケットシール、およびまた定量チャンバー周囲のシールは、好ましくは、特に内容物がエタノールを含有する場合には、調合物の内容物に不活性であり、そしてそれへの抽出に耐える材料から製造される。
【００６７】
バルブ材料、特に定量チャンバーの製造材料は、好ましくは、特に内容物がエタノールを含有する場合には、調合物の内容物に不活性であり、そしてそれによる歪みに耐える材料から製造される。定量チャンバーの製造に使用するための特に適当な材料はポリエステル、例えばポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）およびアセタール、特にＰＢＴを含む。
【００６８】
定量チャンバーおよび／またはバルブ軸の製造材料は、薬物沈着を防ぐためにフッ素含有物質によりフッ素化  部分的にフッ素化または含浸されてもよい。
【００６９】
製薬学的エアゾル製造の当業者には周知の慣用の大量製造法および機械が、充填したカニスターの商業生産のための大規模バッチの製造に用いることができる。かくして、例えば、１つの大量製造法では、定量バルブがアルミニウム缶上にクリンプされて空のカニスターが作成される。薬物がチャージ容器に添加され、エタノール、場合によっては水および液化噴射剤の混合液がチャージ容器を通して製造容器に加圧充填される。次いで、調合物の一定分量が定量バルブを通してカニスター中に充填される。
【００７０】
その他の方法では、調合物が蒸発しない十分に冷たい条件下で、液化調合物の一定分量が開口したカニスターに添加され、次いで定量バルブがカニスター上にクリンプされる。
【００７１】
その他の方法では、可溶化剤に溶解された薬物の一定分量が空のカニスター中に分配され、定量バルブがクリンプされ、次いで噴射剤がバルブを通してカニスター中に充填される。この方法は空気からの湿気の吸収を避けるために不活性雰囲気下で、例えば窒素を吹き込むことによって実施される。
【００７２】
各充填したカニスターは、便利には、使用前に適当なチャンネリング（ｃｈａｎｎｅｌｉｎｇ）デバイス中に固定されて、患者の肺に薬物を投与するための定量用量吸入器を形
成させる。適当なチャンネリングデバイスは、例えば、バルブ・アクチュエーター（ａｃｔｕａｔｏｒ）および薬物が定量バルブを経て充填カニスターから患者の口に送達できるシリンダー状またはコーン様通路、例えばマウスピース・アクチュエーターを含む。
【００７３】
典型的な配置では、バルブ軸は膨張チャンバーへと導入するオリフィスを有するノズルブロックに据え付けられる。膨張チャンバーはマウスピース中に伸びる出口オリフィスを有する。範囲０．１５〜０．４５ｍｍ、特に０．２〜０．４５ｍｍのアクチュエーター（出口）オリフィスの直径が、一般には適当である、例えば０．２５，０．３０，０．３３もしくは０．４２ｍｍ。また０．２２ｍｍが適当である。ある種の調合物では、同時係属出願欧州特許第１１３０５２１．６号に記述されたように０．１０〜０．２２ｍｍ、特に０．１２〜０．１８ｍｍの範囲の直径をもつレーザーで穴を空けたアクチュエーターオリフィスを利用するのが有用である。
【００７４】
そのような微細オリフィスの使用は、また、クラウド世代の期間を増大し、そしてその速度を低下する。これらの変化は患者のゆっくりした吸気とクラウド世代との整合を容易にする。
【００７５】
本発明の各試験調合物の気体力学的粒径分布は、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９５，ｐａｒｔ  Ｖ．５．９．１．ｐａｇｅｓ１５−１７に記述される操作にしたがって、Ｍｕｌｔｉｓｔａｇｅ  Ｃａｓｃａｄｅ  Ｉｍｐａｃｔｏｒを用いて特性決定することができる。この特定の場合には、Ａｎｄｅｒｓｅｎ  Ｃａｓｃａｄｅ  Ｉｍｐａｃｔｏｒ（ＡＣＩ）は２８．３ｌ／ｍｉｎの流速における運転を利用した。各ＡＣＩプレートへの薬物の沈着が高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって決定された。平均送達用量はＡＣＩにおける累積沈着から計算された。平均呼吸可能用量（微細粒子用量）は、１回の実験当たりの動作数で割った、≦４．７ミクロンの粒子に対応するフィルター（ＡＦ）に対するステージ３（Ｓ３）における沈着から得られ、一方、平均「超微細」用量は≦１．１ミクロンの粒子に対応するフィルターに対するステージ６における沈着から得られた。
【００７６】
本発明の調合物の投与は、喘息および慢性閉鎖性肺疾患（ＣＯＰＤ）のような呼吸疾患の、軽度、中等度もしくは重度の、急性もしくは慢性症候の処置のために、または予防処置のために指示されてもよい。炎症および粘液の存在の結果としての末梢気道の閉鎖を特徴とする他の呼吸疾患、例えば慢性閉鎖性気管支梢炎および慢性気管支炎もまたこの種の調合物の恩恵を受けることができる。
【００７７】
本発明は次の実施例に関して具体的に説明される。
【実施例１】
【００７８】
超微細ＴＡ２００５ＨＦＡ調合物
有効成分の１動作当たり１μｇの名目用量を送達するための調合物は次の組成により製造された：
【００７９】
【表１】
2010215637.tif 000003
【００８０】
この調合物（１２０動作／カニスター、３０動作の平均）は、テフロンで被覆された内部表面をもつアルミニウムカニスターに充填（２段階圧力充填）され、そして６３μｌ定量チャンバーを有する定量バルブを固定された。０．２２ｍｍのオリフィス直径をもつアクチュエーターが使用された。結果は２個の缶の平均値として得られた。
【００８１】
同様にして、有効成分の１動作当たり２，３または４μｇの名目用量を送達できる調合物が製造された。気体力学的粒径分布は、ＡＣＩによって国際公開第０３／０７４０２４号１６頁１０〜１８行にしたがって測定され、そして各調合物の送達特性は、次ぎのパラメーター、ｉ）名目用量：１回の動作当たりの理論的用量；ｉｉ）送達用量：全ＡＣＩステージ中に沈着した活性粒子の量；ｉｉｉ）呼吸可能用量（微細粒子用量）：４．７ミクロン未満のサイズの活性粒子の量（Ｓ３−ＡＦ）；ｉｖ）呼吸可能なフラクション（微細粒子フラクション）：呼吸可能用量と送達用量との比；ｖ）「超微細」用量：１．１ミクロンに等しいかそれ未満の活性粒子の量（Ｓ６−ＡＦ）；ｖｉ）「超微細」フラクション：「超微細」用量と呼吸可能用量との比、という用語において決定された。
【００８２】
本発明の調合物は、動作において１．１ミクロン未満の直径をもつ粒子の非常に高いパーセンテージを生じる。有効成分のパーセンテージと助溶媒の量に依存するある種の調合物では、８０％以上の超微細フラクションが達成できる。
【００８３】
調合物における１．１ミクロンに等しいかそれ未満の直径をもつ粒子のそのような高いフラクションの存在にもかかわらず、治療用量において薬物は良好に許容された。
【００８４】
１動作当たり４μｇを送達できる調合物における安定性研究は、５℃において直立で缶を保存することで開始された。
【００８５】
９カ月後、ＴＡ２００５アッセイは９５％以上であり、したがって「Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｉｎｇ  ｏｆ  ｎｅｗ  Ａｃｔｉｖｅ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ（ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）」に言及するＩＣＨ指針Ｑ１Ａの要件に合致する。
【実施例２】
【００８６】
ＴＡ２００５と２２Ｒ−ブデソニドを含んでなる超微細ＨＦＡ調合物
１動作当たりＴＡ２００５  １μｇおよび２２Ｒ−ブデソニド  ８０μｇの名目用量を
それぞれ送達するための調合物が次の組成により製造された：
【００８７】
【表２】
2010215637.tif 000004
【００８８】
この調合物（１２０動作／カニスター、３０動作の平均）は、テフロンで被覆された内部表面をもつアルミニウムカニスターに充填（２段階圧力充填）され、そして６３μｌ定量チャンバーを有する定量バルブを固定された。
【００８９】
以下に本発明の主な特徴と態様を列挙する。
１．液化ＨＦＡ噴射剤、助溶媒、および場合によっては調合物の総重量において５％までの量の水の溶液中に、式：
【化１】
2010215637.tif 000005
［式中、
Ｒ１はメチルであり、Ｒ２は水素であるか、またはＲ１およびＲ２はメチレン架橋（ＣＨ２）ｎを形成し、
ｎは１もしくは２であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は各々独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４直鎖もしくは分枝状アルキル、１個以上のハロゲンおよび／またはヒドロキシによって置換されたＣ１−Ｃ４直鎖もしくは分枝状アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４直鎖もしくは分枝状アルコキシである］の２（１Ｈ）−キノリノン誘導体長期作用β２−アゴニスト、それらの立体異性体、生理学的に許容しうる塩および溶媒和物から選ばれる有効成分を含有する、加圧式定量用量吸入器によって投与される製薬学的エアゾル調合物。
【００９０】
２．吸入器の動作において送達される１．１μｍに等しいかそれ未満の粒子のフラクションが、国際公開０３／０７４０２４号パンフレットの１６頁１０〜１８行の記述で言及される方法にしたがって、ステージＳ３−ＡＦの含量に対するＡｎｄｅｒｓｅｎ  Ｃａｓｃａｄｅ  ＩｍｐａｃｔｏｒのステージＳ６−ＡＦの含量と定義して３０％以上かそれに等しい、１．に記載の製薬学的調合物。
【００９１】
３．超微細フラクションが５０％以上である、１．〜２．に記載の製薬学的調合物。
【００９２】
４．有効成分が８−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２（１Ｈ）−キノリノン、その生理学的に許容しうる塩または溶媒和物である、１．〜３．に記載の製薬学的調合物。
【００９３】
５．有効成分が８−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２（１Ｈ）−キノリノン塩酸塩である、１．〜３．に記載の製薬学的調合物。
【００９４】
６．有効成分が０．０００５〜０．０２４％ｗ／ｖの間に含まれる濃度において存在する、５．に記載の製薬学的調合物。
【００９５】
７．有効成分が０．００１〜０．００８％ｗ／ｖの間に含まれる濃度において存在する、５．に記載の製薬学的調合物。
【００９６】
８．ｐＨが２．５〜５．０の間に含まれる、いずれか先行に記載の製薬学的調合物。
【００９７】
９．ｐＨが２．８〜４．０の間に含まれる、いずれか先行に記載の製薬学的調合物。
【００９８】
１０．ｐＨが塩酸を添加することによって調節される、８．および９．に記載の製薬学的調合物。
【００９９】
１１．噴射剤がＨＦＡ１３４ａおよびＨＦＡ２２７を含む群から選ばれる１種以上のヒドロフルオロアルカン［ＨＦＡ］を含有する、いずれか先行に記載の製薬学的調合物。
【０１００】
１２．助溶媒が、低級アルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルコール、ポリオール、ポリアルキレングリコール、（ポリ）アルコキシ誘導体およびそれらの組み合わせ物の群から選ばれる、いずれか先行に記載の製薬学的調合物。
【０１０１】
１３．助溶媒がエタノールである、１２．に記載の製薬学的調合物。
【０１０２】
１４．１５％ｗ／ｗエタノール、０．０１％〜０．０５％ｗ／ｗＨＣｌ  ０．１ＭおよびＨＦＡ１３４ａをさらに含んでなる、６．に記載の製薬学的調合物。
【０１０３】
１５．不活性な有機コーティングでライニングされた内部金属表面の一部もしくは全部
を有するカニスター中に充填された、いずれか先行に記載の製薬学的調合物。
【０１０４】
１６．カニスターがエポキシ−フェノール樹脂、ペルフルオロアルコキシアルカン、ペルフルオロアルコキシアルキレン、ペルフルオロアルキレン例えばポリテトラフルオロエチレン、フッ素化エチレン−プロピレン、ポリエーテルスルホンおよびコポリマー  フッ素化エチレン−プロピレンポリエーテルスルホンから選ばれる不活性な有機コーティングでライニングされている、１５．に記載の製薬学的調合物。
【０１０５】
１７．不活性な有機コーティングがポリテトラフルオロエチレン（Ｔｅｆｌｏｎ）である、１６．に記載の製薬学的調合物。
【０１０６】
１８．ステロイド、例えばベクロメタゾンジプロピオネート、フルチカゾンプロピオネート、シクレソニド、ブデソニドおよびその２２Ｒ−エピマー、または抗コリン作動性アトロピン様誘導体、例えば臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウムおよび臭化チオトロピウムの種類から選ばれるさらなる有効成分をさらに含んでなる、いずれか先行に記載の製薬学的調合物。
【０１０７】
１９．方法が、
（ａ）１種以上の助溶媒中における１種以上の有効成分の溶液の調製；
（ｂ）場合によってはあらかじめ決められた量の水の添加および／または溶液のｐＨの調節；
（ｃ）該溶液によるデバイスの充填；
（ｄ）バルブのクリンピング（ｃｒｉｍｐｉｎｇ）およびガス処理（ｇａｓｓｉｎｇ）；（ｅ）ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）を含有する噴射剤の添加；
を含む、１．〜１８．の調合物の製造方法。