(57)【要約】【課題】より効果的なＧ−ＣＳＦ因子の提供。【解決手段】Ｇ−ＣＳＦ因子にグリコシル基を有する修飾基を共有結合させる方法および該方法により得られる結合体。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2010120954.tif 000078
式中、
ＡＡはペプチドの末端または内部アミノ酸残基であり；
Ｘ１−Ｘ２は該ＡＡに共有結合したサッカリドであり、ここで
Ｘ１は第１グリコシル残基であり；そして
Ｘ２はＸ１に共有結合した第２グリコシル残基であり、ここでＸ１およびＸ２は単糖およびオリゴ糖残基から選択される、
を有するペプチドの無細胞のインビトロ改造方法であって；
（ａ）Ｘ２またはその糖サブユニットを該ペプチドから除去し、これにより短縮化グリカンを形成し；そして
（ｂ）該短縮化グリカンを、少なくとも１つのグリコシルトランスフェラーゼおよび少なくとも１つのグリコシル供与体と、該少なくとも１つのグリコシル供与体を該短縮化グリ
カンへ転移させるために適する条件下で接触させ、これにより該ペプチドを改造する、
ことを含んでなる上記方法。
【請求項２】
さらに：
（ｃ）Ｘ１を除去し、これにより該ＡＡを露出し；そして
（ｄ）該ＡＡを、少なくとも１つのグリコシルトランスフェラーゼおよび少なくとも１つのグリコシル供与体と、該少なくとも１つのグリコシル供与体を該ＡＡへ転移させるために適する条件下で接触させ、これにより該ペプチドを改造する、
ことを含んでなる請求項１に記載の方法。
【請求項３】
さらに：
（ｅ）工程（ｂ）の前に、翻訳後修飾中に該サッカリドに付加された基を除去する、
ことを含んでなる請求項１に記載の方法。
【請求項４】
上記基がホスフェート、スルフェート、カルボキシレートおよびそれらのエステルから選択される員である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
ペプチドが式：
【化２】
2010120954.tif 000079
式中、
ＺはＯ、Ｓ、ＮＨおよびクロスリンカーから選択される員である、
を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
少なくとも１つの該グリコシル供与体が修飾基を含んでなる、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
上記の修飾基が水溶性ポリマー、治療部分、検出可能な標識、反応性リンカー基および標的部分からなる群から選択される員である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
上記の修飾基が水溶性ポリマーである請求項７に記載の方法。
【請求項９】
上記の水溶性ポリマーがポリ（エチレングリコール）を含んでなる請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
上記ポリ（エチレングリコール）が本質的に均一分散である分子量分布を有する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
上記ペプチドが顆粒球コロニー刺激因子、インターフェロン−アルファ、インターフェロン−ベータ、第ＶＩＩａ因子、第ＩＸ因子、濾胞刺激ホルモン、エリトロポエチン、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、インターフェロン−ガンマ、アルファ−１−プロテアーゼインヒビター、ベータ−グルコシダーゼ、組織プラスミノーゲンアクチベータータンパク質、インターロイキン−２、第ＶＩＩＩ因子、キメラ腫瘍壊死因子受容体、ウロキナーゼ、キメラ抗−糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ抗体、キメラ抗−ＨＥＲ２抗体、キメラ抗−呼吸合胞体ウイルス抗体、キメラ抗−ＣＤ２０抗体、ＤＮａｓｅ、キメラ抗−腫瘍壊死因子抗体、ヒトインスリン、Ｂ型肝炎ｓＡｇおよびヒト成長ホルモンからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
式：
【化３】
2010120954.tif 000080
式中、
Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７およびＸ１７は、単糖またはオリゴ糖残基から独立して選択され；そして
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅおよびｘは、整数０、１および２から独立して選択されるが、ただしａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅおよびｘから選択される少なくとも１つの員は１または２である、
を有するペプチドの無細胞のインビトロ改造方法であって；
（ａ）少なくとも１つのＸ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７またはＸ１７、またはその糖サブユニットを該ペプチドから除去し、これにより短縮化グリカンを形成し；そして
（ｂ）該短縮化グリカンを、少なくとも１つのグリコシルトランスフェラーゼおよび少なくとも１つのグリコシル供与体と、該少なくとも１つのグリコシル供与体を該短縮化グリカンヘ転移させるために適する条件下で接触させ、これにより該ペプチドを改造する、
ことを含んでなる上記方法。
【請求項１３】
工程（ａ）の上記除去が、ａ、ｂ、ｃ、ｅおよびｘがそれぞれ０である短縮化グリカンを生成する請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
Ｘ３、Ｘ５およびＸ７が（マンノース）ｚおよび（マンノース）ｚ−（Ｘ８）ｙから成る群から選択され、かつ、
上式中、
Ｘ８は単−およびオリゴ−糖から選択されるグリコシル部分であり；
ｙは０および１から選択される整数であり；そして
ｚは１から２０の間の整数であり、ここで
Ｚは３以上である時、（マンノース）ｚは直鎖および分岐構造から選択される、
請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
Ｘ４がＧｌｃＮＡｃおよびキシロースからなる群から選択される請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
Ｘ３、Ｘ５およびＸ７が（マンノース）ｕであり、ここでｕが１から２０の間の整数から選択され、そしてｕが３以上である時、（マンノース）ｕは直鎖および分岐構造から選択される請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
少なくとも１つの該グリコシル供与体が修飾基を含んでなる請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
上記の修飾基が水溶性ポリマー、治療部分、検出可能な標識、反応性リンカー基および
標的部分からなる群から選択される員である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
上記の修飾基が水溶性ポリマーである請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
上記の水溶性ポリマーがポリ（エチレングリコール）を含んでなる請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
上記ポリ（エチレングリコール）が本質的に単分散である分子量分布を有する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
上記ペプチドが顆粒球コロニー刺激因子、インターフェロン−アルファ、インターフェロン−ベータ、第ＶＩＩａ因子、第ＩＸ因子、濾胞刺激ホルモン、エリトロポエチン、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、インターフェロン−ガンマ、アルファ−１−プロテアーゼインヒビター、ベータ−グルコシダーゼ、組織プラスミノーゲンアクチベータータンパク質、インターロイキン−２、第ＶＩＩＩ因子、キメラ腫瘍壊死因子受容体、ウロキナーゼ、キメラ抗−糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ抗体、キメラ抗−ＨＥＲ２抗体、キメラ抗−呼吸合胞体ウイルス抗体、キメラ抗−ＣＤ２０抗体、ＤＮａｓｅ、キメラ抗−腫
瘍壊死因子抗体、ヒトインスリン、Ｂ型肝炎ｓＡｇおよびヒト成長ホルモンからなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項２３】
式：
【化４】
2010120954.tif 000081
式中、
ｒ、ｓおよびｔは、０および１から独立して選択される整数である、
を有するグリカンを含んでなるペプチドの無細胞のインビトロ改造方法であって；
（ａ）該ペプチドを、少なくとも１つのグリコシルトランスフェラーゼおよび少なくとも１つのグリコシル供与体と、該少なくとも１つのグリコシル供与体を該グリカンへ転移させるために適する条件下で接触させ、これにより該ペプチドを改造する、
ことを含んでなる上記方法。
【請求項２４】
少なくとも１つの該グリコシル供与体が修飾基を含んでなる請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
上記の修飾基が水溶性ポリマー、治療部分、検出可能な標識、反応性リンカー基および標的部分からなる群から選択される員である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
上記の修飾基が水溶性ポリマーである請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
上記の水溶性ポリマーがポリ（エチレングリコール）を含んでなる請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
上記ポリ（エチレングリコール）が本質的に均一分散である分子量分布を有する、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
上記ペプチドが顆粒球コロニー刺激因子、インターフェロン−アルファ、インターフェロン−ベータ、第ＶＩＩａ因子、第ＩＸ因子、濾胞刺激ホルモン、エリトロポエチン、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、インターフェロン−ガンマ、アルファ−１−プロテアーゼインヒビター、ベータ−グルコシダーゼ、組織プラスミノーゲンアクチベータータンパク質、インターロイキン−２、第ＶＩＩＩ因子、キメラ腫瘍壊死因子受容体、ウロキナーゼ、キメラ抗−糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ抗体、キメラ抗−ＨＥＲ２抗体、キメラ抗−呼吸合胞体ウイルス抗体、キメラ抗−ＣＤ２０抗体、ＤＮａｓｅ、キメラ抗−腫瘍壊死因子抗体、ヒトインスリン、Ｂ型肝炎ｓＡｇおよびヒト成長ホルモンからなる群から選択される、請求項２３に記載の方法。  
【請求項３０】
上記ペプチドが式：
【化５】
2010120954.tif 000082
式中、
Ｘ９およびＸ１０は、単糖またはオリゴ糖残基から独立して選択され；そして
ｍ、ｎおよびｆは０および１から選択される整数である、
を有する請求項１に記載の方法。
【請求項３１】
上記ペプチドが式：
【化６】
2010120954.tif 000083
式中、
Ｘ１１およびＸ１２は、独立して選択されるグリコシル部分であり；そして
ｒおよびｘは０および１から独立して選択される整数である、
を有する請求項１に記載の方法。
【請求項３２】
Ｘ１１およびＸ１２が（マンノース）ｑであり、ここでｑは１から２０の間の整数から選択され、そしてｑが３以上である時、（マンノース）ｑは直鎖および分岐構造から選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
上記ペプチドが式：
【化７】
2010120954.tif 000084
式中、
Ｘ１３、Ｘ１４およびＸ１５は、独立して選択されるグリコシル残基であり；そして
ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋおよびｐは整数０および１から独立して選択されるが、ただし少なくとも１つのｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋおよびｐは１である、
を有する請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】
Ｘ１４およびＸ１５がＧｌｃＮＡｃおよびＳｉａから独立して選択される員であり；そしてｉおよびｋが整数０および１から独立して選択されるが、ただし少なくとも１つのｉおよびｋは１であり、そしてｋが１ならばｇ、ｈおよびｊは０である、
請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
上記ペプチドが式：
【化８】
2010120954.tif 000085
式中、
Ｘ１６は
【化９】
2010120954.tif 000086
ここでｓ、ｕおよびｉは整数０および１から独立して選択される、
から選択される員である、
を有する請求項１に記載の方法。
【請求項３６】
上記の除去がグリコシダーゼを利用する請求項１に記載の方法。
【請求項３７】
式：
【化１０】
2010120954.tif 000087
式中、
ＡＡはペプチドの末端または内部アミノ酸残基であり；
Ｘ１は、単糖およびオリゴ糖残基から選択される該ＡＡに共有結合したグリコシル残基であり；そして
ｕは０および１から選択される整数である、
を有するペプチドの無細胞のインビトロ改造方法であって；
該ペプチドを、少なくとも１つのグリコシルトランスフェラーゼおよび少なくとも１つのグリコシル供与体と、該少なくとも１つのグリコシル供与体を該短縮化グリカンへ転移させるために適する条件下で接触させ、ここで該グリコシル供与体は修飾基を含んでなり、これにより該ペプチドを改造する、
ことを含んでなる上記方法。
【請求項３８】
上記の修飾基が水溶性ポリマー、治療部分、検出可能な標識、反応性リンカー基および標的部分からなる群から選択される員である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
上記の修飾基が水溶性ポリマーである請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
上記の水溶性ポリマーがポリ（エチレングリコール）を含んでなる請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
上記ポリ（エチレングリコール）が本質的に単分散である分子量分布を有する、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
上記ペプチドが顆粒球コロニー刺激因子、インターフェロン−アルファ、インターフェロン−ベータ、第ＶＩＩａ因子、第ＩＸ因子、濾胞刺激ホルモン、エリトロポエチン、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、インターフェロン−ガンマ、アルファ−１−プロテアーゼインヒビター、ベータ−グルコシダーゼ、組織プラスミノーゲンアクチベータータンパク質、インターロイキン−２、第ＶＩＩＩ因子、キメラ腫瘍壊死因子受容体、ウロキナーゼ、キメラ抗−糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ抗体、キメラ抗−ＨＥＲ２抗体、キメラ抗−呼吸合胞体ウイルス抗体、キメラ抗−ＣＤ２０抗体、ＤＮａｓｅ、キメラ抗−腫瘍壊死因子抗体、ヒトインスリン、Ｂ型肝炎ｓＡｇおよびヒト成長ホルモンからなる群から選択される、請求項３７に記載の方法。
【請求項４３】
ペプチドと該ペプチドの特性を改変する修飾基との間の共有結合物であって、該修飾基が完全なグリコシル連結基を介して該ペプチドの予め定めたグリコシルまたはアミノ酸残基で該ペプチドに共有結合している上記の共有結合物。
【請求項４４】
上記の修飾基が水溶性ポリマー、治療部分、検出可能な標識、反応性リンカー基および標的部分からなる群から選択される員である、請求項４３に記載の共有結合物。
【請求項４５】
上記の修飾基および完全なグリコシル連結基前駆体が、共有結合した単位として酵素の作用を介して該ペプチドに結合し、該酵素は該前駆体を該完全なグリコシル連結基に転換し、これにより該結合物を形成する、請求項４３に記載の共有結合物。
【請求項４６】
第１の完全なグリコシル連結基を介して上記ペプチドの第１残基に共有結合した第１修飾基、および
第２の完全なグリコシル連結基を介して上記ペプチドの第２残基に結合した第２グリコシル連結基：
を含んでなる、請求項４３に記載の共有結合物。
【請求項４７】
上記第１残基および上記第２残基が構造的に同一である、請求項４６に記載の共有結合物。
【請求項４８】
上記第１残基および上記第２残基が異なる構造を有する、請求項４６に記載の共有結合物。
【請求項４９】
上記第１残基および上記第２残基がグリコシル残基である、請求項４６に記載の共有結合物。
【請求項５０】
上記第１残基および上記第２残基がアミノ酸残基である、請求項４６に記載の共有結合物。
【請求項５１】
上記ペプチドが上記結合物を形成する前に改造される、請求項４３に記載の共有結合物。
【請求項５２】
改造されたペプチドが上記の完全なグリコシル連結基の受容部分を導入するために改造される、請求項５１に記載の共有結合物。
【請求項５３】
上記修飾基が水溶性ポリマーである請求項４３に記載の共有結合物。
【請求項５４】
上記水溶性ポリマーがポリ（エチレングリコール）を含んでなる請求項５３に記載の共有結合物。
【請求項５５】
上記ペプチドが顆粒球コロニー刺激因子、インターフェロン−アルファ、インターフェロン−ベータ、第ＶＩＩａ因子、第ＩＸ因子、濾胞刺激ホルモン、エリトロポエチン、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、インターフェロン−ガンマ、アルファ−１−プロテアーゼインヒビター、ベータ−グルコシダーゼ、組織プラスミノーゲンアクチベータータンパク質、インターロイキン−２、第ＶＩＩＩ因子、キメラ腫瘍壊死因子受容体、ウロキナーゼ、キメラ抗−糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ抗体、キメラ抗−ＨＥＲ２抗体、キメラ抗−呼吸合胞体ウイルス抗体、キメラ抗−ＣＤ２０抗体、ＤＮａｓｅ、キメラ抗−腫瘍壊死因子抗体、ヒトインスリン、Ｂ型肝炎ｓＡｇおよびヒト成長ホルモンからなる群から選択される、請求項４３に記載の共有結合物。
【請求項５６】
上記の完全なグリコシル連結単位が、シアル酸残基、Ｇａｌ残基、ＧｌｃＮＡｃ残基およびＧａｌＮＡｃ残基からなる群から選択される員である、請求項４３に記載の共有結合
物。
【請求項５７】
上記ポリ（エチレングリコール）が本質的に単分散である分子量分布を有する、請求項５４に記載の共有結合物。
【請求項５８】
ポリマーとグリコシル化または非−グリコシル化ペプチドとの間に共有結合物を形成する方法であって、該ポリマーは、間に挿入され、そして該ペプチドと該ポリマーの両方を共有的に連結する完全なグリコシル連結基を介して該ペプチドに結合しており、該方法が：
該ペプチドを、該ポリマーに共有結合しているヌクレオチド糖および該ヌクレオチド糖が基質であるグリコシルトランスフェラーゼを含んでなる混合物と、該結合物を形成するために十分な条件下で接触させる、
ことを含んでなる上記方法。
【請求項５９】
上記ポリマーが水溶性ポリマーである請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
上記グリコシル連結基が、上記ペプチドに共有結合したグリコシル残基に共有結合する、請求項５８に記載の方法。
【請求項６１】
上記グリコシル連結基が該ペプチドのアミノ酸残基に共有結合する、請求項５８に共有の方法。
【請求項６２】
上記ポリマーがポリアルキレンオキシドおよびポリペプチドからなる群から選択される員を含んでなる、請求項５８に記載の方法。
【請求項６３】
上記ポリアルキレンオキシドがポリ（エチレングリコール）である、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
上記ポリ（エチレングリコール）が約１〜約２０，０００の重合度を有する、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
上記ポリエチレングリコールが約１〜約５，０００の重合度を有する、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
上記ポリエチレングリコールが約１〜約１，０００の重合度を有する、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
上記グリコシルトランスフェラーゼが、シアリルトランスフェラーゼ、ガラクトシルトランスフェラーゼ、グルコシルトランスフェラーゼ、ＧａｌＮＡｃトランスフェラーゼ、ＧｌｃＮＡｃトランスフェラーゼ、フコシルトランスフェラーゼおよびマンノシルトランスフェラーゼからなる群から選択される、請求項５８に記載の方法。
【請求項６８】
上記グルコシルトランスフェラーゼが組換え的に生産される請求項５８に記載の方法。
【請求項６９】
上記グルコシルトランスフェラーゼが組換え原核酵素である請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
上記グルコシルトランスフェラーゼが組換え真核酵素である請求項６８に記載の方法。
【請求項７１】
上記ヌクレオチド糖がＵＤＰ−グリコシド、ＣＭＰ−グリコシドおよびＧＤＰ−グリコシドからなる群から選択される、請求項５８に記載の方法。
【請求項７２】
上記ヌクレオチド糖が、ＵＤＰ−ガラクトース、ＵＤＰ−ガラクトサミン、ＵＤＰ−グルコース、ＵＤＰ−グルコサミン、ＵＤＰ−Ｎ−アセチルガラクトサミン、ＵＤＰ−Ｎ−アセチルグルコサミン、ＧＤＰ−マンノース、ＧＤＰ−フコース、ＣＭＰ−シアル酸、ＣＭＰ−ＮｅｕＡｃからなる群から選択される、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
上記ペプチドが治療薬である請求項５８に記載の方法。
【請求項７４】
上記グリコシル化ペプチドが該接触前に部分的に脱グリコシル化されている、請求項５８に記載の方法。
【請求項７５】
上記の完全なグリコシル連結基がシアル酸残基である請求項５８に記載の方法。
【請求項７６】
上記方法が無細胞環境下で行われる請求項５８に記載の方法。
【請求項７７】
上記の共有結合物が単離されている請求項５８に記載の方法。
【請求項７８】
上記の共有結合物が膜濾過により単離されている請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
リンカー部分により連結された第１のグリコシル化または非−グリコシル化ペプチドと第２のグリコシル化または非−グリコシル化ペプチド、
ここで
該リンカー部分は、該第１ペプチドおよび該リンカー部分の間に挿入され、そして両方に共有結合した第１の完全なグリコシル連結基を介して該第１ペプチドに結合し、そして
該リンカー部分は、該第２ペプチドおよび該リンカー部分の間に挿入され、そして両方に共有結合した第２の完全なグリコシル連結基を介して該第２ペプチドに結合している、
との間に共有結合物を形成する方法であって：
（ａ）該第１ペプチドを、該第１の完全なグリコシル連結基の該前駆体および該第２の完全なグリコシル連結基の前駆体を含んでなる該リンカー部分前駆体の誘導体と接触させ；
（ｂ）（ａ）からの混合物を、該第１グリコシル連結基の該前駆体が基質であるグリコシルトランスフェラーゼと、該第１の完全なグリコシル連結基の該前駆体を該第１の完全なグリコシル連結基に転換するために十分な条件下で接触させ、これにより該リンカー部分前駆体と該第１ペプチドとの間に第１結合物を形成し；
（ｃ）該第１結合物を、該第２ペプチドおよび該第２の完全なグリコシル基の該前駆体が基質であるグリコシルトランスフェラーゼと、該第２の完全なグリコシル連結基の該前駆体を該第２のグリコシル連結基に転換するために十分な条件下で接触させ、これにより該リンカー部分と該第１グリコシル化または非グリコシル化ペプチドとの間、および該第２グリコシル化または非−グリコシル化ペプチドとの間に該結合物を形成する、
ことを含んでなる上記方法。
【請求項８０】
上記リンカー部分が水溶性ポリマーを含んでなる請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
上記水溶性ポリマーがポリ（エチレングリコール）を含んでなる請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
リンカー部分により連結された第１のグリコシル化または非−グリコシル化ペプチドと第２のグリコシル化または非−グリコシル化ペプチド、
ここで
該リンカー部分は該第１ペプチドに共有結合し、そして
該リンカー部分は、該第２ペプチドと該リンカー部分の間に挿入され、そして両方に共有結合した完全なグリコシル連結基を介して該第２ペプチドに結合している、
との間に共有結合物を形成する方法であって：
（ａ）該第１ペプチドを、
該第１ペプチド上の残基に相補的な反応性の反応性官能基、および該完全なグリコシル連結基の前駆体、
を含んでなる該リンカー部分の活性化誘導体と、該反応性官能基と該残基との間に共有結合を形成するために十分な条件下で接触させ、これにより第１結合物を形成し；そして
（ｂ）該第１結合物を、該第２ペプチドおよび該完全なグリコシル連結基の該前駆体が基質であるグリコシルトランスフェラーゼと、該完全なグリコシル連結基の該前駆体を該完全なグリコシル連結基に転換するために十分な条件下で接触させ、これにより該第１グリコシル化または非グリコシル化ペプチドと、該第２グリコシル化または非−グリコシル化ペプチドとの間に該リンカー部分により連結された該結合物を形成する、
ことを含んでなる上記方法。
【請求項８３】
上記リンカー部分が水溶性ポリマーを含んでなる請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
上記水溶性ポリマーがポリ（エチレングリコール）を含んでなる請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
製薬学的に許容され得る希釈剤およびポリマーとグリコシル化または非グリコシル化ペプチドとの間の共有結合物を含んでなる製薬学的組成物であって、該ポリマーが、該ペプチドと該ポリマーとの間に挿入され、そして両該ペプチドと該ポリマーとに共有結合した完全なグリコシル連結基を介して該ペプチドに結合している上記の製薬学的組成物。
【請求項８６】
ペプチドと修飾された糖との間に結合物を形成するための組成物であって：修飾された糖、グリコシルトランスフェラーゼおよびペプチド受容体基質の混合物を含んでなり、該修飾された糖はポリマー、治療部分および生体分子から選択されるそれに共有結合した員を有する上記組成物。
【請求項８７】
請求項１に記載の方法により改造されたペプチド。
【請求項８８】
請求項８７に記載のペプチドを含んでなる製薬学的組成物。
【請求項８９】
請求項１２に記載の方法により改造されたペプチド。
【請求項９０】
請求項８９に記載のペプチドを含んでなる製薬学的組成物。
【請求項９１】
請求項２３に記載の方法により改造されたペプチド。
【請求項９２】
請求項９１に記載のペプチドを含んでなる製薬学的組成物。
【請求項９３】
請求項３０に記載の方法により改造されたペプチド。
【請求項９４】
請求項９３に記載のペプチドを含んでなる製薬学的組成物。
【請求項９５】
請求項３７に記載の方法により改造されたペプチド。
【請求項９６】
請求項９５に記載のペプチドを含んでなる製薬学的組成物。
【請求項９７】
式：
【化１１】
2010120954.tif 000088
式中、
ＭＳは修飾基に共有結合した糖を含んでなる修飾された糖であり；
Ｎｕはヌクレオシドであり；そして
ｂは０から２の整数である、
を有する化合物。
【請求項９８】
式：
【化１２】
2010120954.tif 000089
式中、
Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＡおよびＢは、Ｓ、ＯおよびＮＨから独立して選択される員であり；
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は、Ｈおよびポリマーから独立して選択
される員であり；
Ｒ２６は、Ｈ、ＯＨおよびポリマーから選択される員であり；
Ｒ２７はＣＯＯ−およびＮａ＋から選択される員であり；
Ｎｕはヌクレオシドであり；そして
ａは１から３の整数である、
を有する請求項９７に記載の化合物。
【請求項９９】
式：
【化１３】
2010120954.tif 000090
式中、
ＡＡはペプチドの末端または内部アミノ酸残基である、
を有するペプチドの無細胞のインビトロ改造方法であって；
該ペプチドを、少なくとも１つのグリコシルトランスフェラーゼおよび少なくとも１つのグリコシル供与体と、該少なくとも１つのグリコシル供与体を該アミノ酸残基へ転移させるために適する条件下で接触させ、ここで該グリコシル供与体は修飾基を含んでなり、
これにより該ペプチドを改造する、
ことを含んでなる上記方法。
【請求項１００】
顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）ペプチドと修飾基との間に結合物を形成する方法であって、該修飾基が完全なグリコシル連結基を介して該Ｇ−ＣＳＦペプチドに共有結合し、該Ｇ−ＣＳＦペプチドが式：
【化１４】
2010120954.tif 000091
式中、
ａ、ｂ、ｃおよびｅは、０および１から独立して選択される員であり；
ｄは０であり；そして
Ｒは修飾基、マンノースまたはオリゴマンノースである、
を有するグリコシル残基を含んでなり、かつ、
（ａ）該Ｇ−ＣＳＦペプチドを、グリコシルトランスフェラーゼおよび該修飾基に共有結合した該グリコシルトランスフェラーゼの基質であるグリコシル部分を含んでなる修飾されたグリコシル供与体と、該完全なグリコシル連結基の形成に適する条件下で接触させることを含んでなる上記方法。
【請求項１０１】
さらに：
（ｂ）工程（ａ）の前に、上記Ｇ−ＣＳＦペプチドをシアリダーゼと、該Ｇ−ＣＳＦペプチドからシアル酸を除去するために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０２】
さらに：
（ｃ）工程（ａ）の前に、上記Ｇ−ＣＳＦペプチドをガラクトシルトランスフェラーゼおよびガラクトース供与体と、該ガラクトースを該Ｇ−ＣＳＦペプチドへ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０３】
さらに：
（ｄ）工程（ａ）の生成物を上記修飾基に反応する部分と接触させ、これにより上記の完全なグリコシル連結基と該部分との間に結合物を形成することを含んでなる、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０４】
さらに：
（ｅ）工程（ａ）の前に、上記Ｇ−ＣＳＦペプチドをＮ−アセチルガラクトサミントランスフェラーゼおよびＧａｌＮＡｃ供与体と、ＧａｌＮＡｃを該Ｇ−ＣＳＦペプチドへ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０５】
さらに：
（ｆ）工程（ａ）の前に、上記Ｇ−ＣＳＦペプチドを、合成的に作用するエンド−Ｎ−アセチルガラクトサミニダーゼおよびＧａｌＮＡｃ供与体と、ＧａｌＮＡｃを該Ｇ−ＣＳＦペプチドへ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０６】
上記修飾基がポリマー、トキシン、放射性同位体、治療部分および複合糖質から選択される員である、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０７】
ａ、ｂ、ｃおよびｅが０である請求項１００に記載の方法。
【請求項１０８】
ａおよびｅが０および１から独立して選択される員であり；そして
ｂ、ｃおよびｄが０である、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０９】
ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびｅが０および１から独立して選択される員である請求項１００に記載の方法。
【請求項１１０】
請求項１００に記載の方法により形成されたＧ−ＣＳＦペプチド結合物。
【請求項１１１】
インターフェロンアルファペプチドと修飾基との間に結合物を形成する方法であって、
該修飾基が完全なグリコシル連結基を介して糖ペプチドに共有結合し、該糖ペプチドが：
【化１５】
2010120954.tif 000092
ここで
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｉ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、ａａ、ｂｂ、ｃｃ、ｄｄおよびｅｅは、０および１から独立して選択される員であり；
ｅ、ｆ、ｇおよびｈは０から６の整数から独立して選択される員であり；
ｊ、ｋ、ｌおよびｍは０から２０の整数から独立して選択される員であり；
ｖ、ｗ、ｘ、ｙおよびｚは０であり；そして
Ｒは修飾基、マンノースまたはオリゴマンノースであり、
Ｒ’はＨ、グリコシル残基、修飾基または複合糖質である、
から選択される式を有するグリコシル残基を含んでなり、かつ、
（ａ）該グリコペプチドを、グリコシルトランスフェラーゼ、合成的に作用するエンド−アセチルガラクトサミニダーゼおよびトランス−シアリダーゼから選択される員、および該修飾基に共有結合した該グリコシルトランスフェラーゼの基質であるグリコシル部分を含んでなる修飾されたグリコシル供与体と、該完全なグリコシル連結基が形成するために適する条件下で接触させることを含んでなる、上記方法。
【請求項１１２】
さらに：
（ｂ）工程（ａ）の前に、上記糖ペプチドをシアリダーゼと、該糖ペプチドからシアル酸を除去するために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１３】
さらに：
（ｃ）工程（ａ）からの生成物を上記修飾基に反応する部分と接触させ、これにより上記の完全なグリコシル連結基と該部分との間に結合物を形成することを含んでなる、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１４】
さらに：
（ｄ）工程（ａ）の前に、上記グリコペプチドをグリコシダーゼおよびシアリダーゼの組み合わせ物と接触させることを含んでなる、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１５】
さらに：
（ｅ）工程（ａ）の前に、上記グリコペプチドをエンドグリカナーゼと、該グリコペプチドからグリコシル部分を開裂するために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１６】
さらに：
（ｆ）工程（ａ）の前に、上記グリコペプチドをＮ−アセチルグルコサミントランスフェラーゼおよびＧｌｃＮＡｃ供与体と、ＧｌｃＮＡｃを該グリコペプチドへ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１７】
さらに：
（ｇ）工程（ａ）の前に、上記グリコペプチドを、ガラクトシルトランスフェラーゼおよびガラクトース供与体と、ガラクトースを上記生成物へ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１８】
さらに：
（ｈ）工程（ｂ）の前に、上記グリコペプチドをエンドグリカナーゼと、該グリコペプチドからグリコシル部分を開裂するために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１９】
さらに：
（ｉ）工程（ａ）の前に、上記グリコペプチドをマンノシダーゼと、該グリコペプチドからマンノースを除去するために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１２０】
さらに：
（ｊ）工程（ａ）の生成物をシアリルトランスフェラーゼおよびシアル酸供与体と、シアル酸を上記生成物へ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１２１】
上記修飾基がポリマー、トキシン、放射性同位体、治療部分および複合糖質から選択される員である、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１２２】
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ａａおよびｂｂが１であり；
ｅ、ｆ、ｇおよびｈが、１から４の整数から独立して選択される員であり；
ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕおよびｃｃが０および１から独立して選択される員であり；
ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｖ、ｗ、ｘ、ｙ、ｚ、ｄｄおよびｅｅが０である、
請求項１１１に記載の方法。
【請求項１２３】
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｆ、ｈ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｓ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘ、ｙ、ｚ、ｃｃ、ｄｄおよびｅｅが０であり；
ｅ、ｇ、ｉ、ｒおよびｔが０および１から独立して選択される員であり；そして
ａａおよびｂｂが１である、
請求項１１１に記載の方法。
【請求項１２４】
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕが、０および１から独立して選択される員であり；
ｈが１から３の整数から独立して選択される員であり；
ｄｄ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０であり；そして、
ａａおよびｂｂが１である、
請求項１１１に記載の方法。
【請求項１２５】
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｆ、ｈ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｓ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘ、ｙおよびｄｄが０であり；
ｅ、ｇ、ｉ、ｒおよびｔが０および１から独立して選択される員であり；そして
ａａおよびｂｂが１である、
請求項１１１に記載の方法。
【請求項１２６】
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍおよびｄｄが０であり；
ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０および１から独立して選択される員であり；
そして
ａａおよびｂｂが１である、
請求項１１１に記載の方法。
【請求項１２７】
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕが０および１から独立して選択される員であり；
ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｖ、ｗ、ｘ、ｙおよびｄｄが０であり；そして
ａａおよびｂｂが１である、
請求項１１１に記載の方法。
【請求項１２８】
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕが０および１から独立して選択される員であり；
ｈが１から３の整数から独立して選択される員であり；
ｖ、ｗ、ｘ、ｙおよびｄｄが０であり；そして
ａａおよびｂｂが１である、
請求項１１１に記載の方法。
【請求項１２９】
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｆ、ｈ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｓ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘ、ｙおよびｄｄが０であり；
ｅ、ｇ、ｉ、ｒおよびｔが０および１から独立して選択される員であり；そして
ａａおよびｂｂが１である、
請求項１１１に記載の方法。
【請求項１３０】
ｎ、ｏおよびｐが０および１から独立して選択される員であり；
ｑが１であり；そして
ｚ、ｃｃおよびｅｅが０である、
請求項１１１に記載の方法。
【請求項１３１】
ｎおよびｑが０および１から独立して選択される員であり；そして
ｏ、ｐ、ｚ、ｃｃおよびｅｅが０である、
請求項１１１に記載の方法。
【請求項１３２】
ｎが０または１であり；
ｑが１であり；そして
ｏ、ｐ、ｚ、ｃｃおよびｅｅが０である、
請求項１１１に記載の方法。
【請求項１３３】
ｎ、ｏ、ｐおよびｆが０および１から独立して選択される員であり；
ｑが１であり；そして
ｚおよびｅｅが０である
請求項１１１に記載の方法。
【請求項１３４】
ｎ、ｏ、ｐおよびｑが０および１から独立して選択される員であり；そして
ｚ、ｃｃおよびｅｅが０である
請求項１１１に記載の方法。
【請求項１３５】
ｎおよびｑが０および１から独立して選択される員であり；そして
ｏ、ｐ、ｚ、ｃｃおよびｅｅが０である
請求項１１１に記載の方法。
【請求項１３６】
ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｚ、ｃｃおよびｅｅが０である、
請求項１１１に記載の方法。
【請求項１３７】
請求項１１１に記載の方法により形成されたインターフェロンアルファペプチド結合物。
【請求項１３８】
インターフェロンベータペプチドと修飾基との間に結合物を形成する方法であって、該修飾基が完全なグリコシル連結基を介して該インターフェロンベータペプチドに共有結合し、該インターフェロンベータペプチドが式：
【化１６】
2010120954.tif 000093
ここで
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｉ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕは、０および１から独立して選択される員であり；
ｅ、ｆ、ｇおよびｈは０から６の間の整数から独立して選択される員であり；
ｊ、ｋ、ｌおよびｍは０から１００の間の整数から独立して選択される員であり；
ｖ、ｗ、ｘおよびｙは０であり；
Ｒは修飾基、マンノースまたはオリゴマンノースであり；そして
Ｒ’はＨ、またはグリコシル、修飾基または複合糖質基である、
を有するグリコシル残基を含んでなり、かつ、
（ａ）該インターフェロンベータペプチドを、グリコシルトランスフェラーゼおよびトランスシアリダーゼから選択される員および該修飾基に共有結合した該グリコシルトランスフェラーゼの基質であるグリコシル部分を含んでなる修飾されたグリコシル供与体と、該完全なグリコシル連結基が形成するために適する条件下で接触させることを含んでなる、
上記方法。
【請求項１３９】
さらに：
（ｂ）工程（ａ）の前に、上記インターフェロンベータペプチドをシアリダーゼと、該インターフェロンベータペプチドからシアル酸を除去するために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項１３８に記載の方法。
【請求項１４０】
さらに：
（ｃ）工程（ａ）からの生成物を、上記修飾基に反応する部分と接触させ、これにより上記の完全なグリコシル連結基と該部分との間に結合物を形成することを含んでなる、請求項１３８に記載の方法。  
【請求項１４１】
さらに：
（ｄ）工程（ａ）の前に、上記インターフェロンベータペプチドをグリコシダーゼおよびシアリダーゼの組み合わせと接触させることを含んでなる、請求項１３８に記載の方法。
【請求項１４２】
さらに：
（ｅ）工程（ａ）の前に、上記インターフェロンベータペプチドをエンドグリカナーゼと、該インターフェロンベータペプチドからグリコシル部分を開裂するために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項１３８に記載の方法。
【請求項１４３】
さらに：
（ｆ）工程（ａ）の前に、上記インターフェロンベータペプチドをＮ−アセチルグルコサミントランスフェラーゼおよびＧｌｃＮＡｃ供与体と、ＧｌｃＮＡｃを該インターフェロンベータペプチドへ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項１３８に記載の方法。
【請求項１４４】
さらに：
（ｇ）工程（ａ）の前に、上記インターフェロンベータペプチドを、ガラクトシルトランスフェラーゼおよびガラクトース供与体と、ガラクトースを上記生成物へ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項１３８に記載の方法。
【請求項１４５】
さらに：
（ｈ）工程（ｂ）の前に、上記インターフェロンベータペプチドをエンドグリカナーゼと、該インターフェロンベータペプチドからグリコシル部分を開裂するために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項１３８に記載の方法。
【請求項１４６】
さらに：
（ｉ）工程（ａ）の前に、上記インターフェロンベータペプチドをマンノシダーゼと、該インターフェロンベータペプチドからマンノースを除去するために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項１３８に記載の方法。
【請求項１４７】
さらに：
（ｊ）工程（ａ）の生成物をシアリルトランスフェラーゼおよびシアル酸供与体と、シアル酸を上記生成物へ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項１３８に記載の方法。
【請求項１４８】
上記修飾基がポリマー、トキシン、放射性同位体、治療部分および複合糖質から選択される員である、請求項１３８に記載の方法。
【請求項１４９】
ｈが１から３の間の整数から独立して選択される員であり；
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕが、０および１から独立して選択される員であり；
ｎ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０であり；そして
ｑ、ｐが１である、
請求項１３８に記載の方法。
【請求項１５０】
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｆ、ｈ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、ｓ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０であり；
ｅ、ｇ、ｉ、ｒおよびｔが０および１から独立して選択される員であり；そして
ｑ、ｐが１である、
請求項１３８に記載の方法。
【請求項１５１】
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０であり；
ｑ、ｐが１であり；そして
ｉが０および１から独立して選択される、
請求項１３８に記載の方法。
【請求項１５２】
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、Ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０であり；そして
ｐ、ｑが１である、
請求項１３８に記載の方法。
【請求項１５３】
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍおよびｎが０であり；
ｑ、ｐが１であり；そして
ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０および１から独立して選択される員である、
請求項１３８に記載の方法。
【請求項１５４】
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕが０および１から独立して選択される員であり；
ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０であり；そして
ｑ、ｐが１である、
請求項１３８に記載の方法。
【請求項１５５】
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｈ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕが０および１から独立して選択される員であり；
ｅ、ｆ、ｇが０から３の間の整数から選択される員であり；
ｎ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０であり；そして
ｑ、ｐが１である、
請求項１３８に記載の方法。
【請求項１５６】
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、ｐおよひｑが０および１から独立して選択される員であり；
ｅ、ｆ、ｇおよびｈが１であり；そして
ｎ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０である、
請求項１３８に記載の方法。
【請求項１５７】
請求項１３８に記載の方法により形成されたインターフェロンベータペプチド結合物。
【請求項１５８】
第ＶＩＩａ因子ペプチドと修飾基との間に結合物を形成する方法であって、該修飾基が完全なグリコシル連結基を介して該第ＶＩＩａ因子ペプチドに共有結合し、該第ＶＩＩａ因子ペプチドが：
【化１７】
2010120954.tif 000094
ここで
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｉ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕは、０および１から独立して選択される員であり；
ｅ、ｆ、ｇ、ｈおよびｎは０から６の整数から独立して選択される員であり；
ｊ、ｋ、ｌおよびｍは０から２０の整数から独立して選択される員であり；
ｖ、ｗ、ｘおよびｙは０であり；そして
Ｒは修飾基、マンノースまたはオリゴマンノース、シアリルルイスｘまたはシアリルルイスａである、
から選択される員である式を有するグリコシル残基を含んでなり、かつ、
（ａ）該第ＶＩＩａ因子ペプチドを、グリコシルトランスフェラーゼおよび該修飾基に共有結合した該グリコシルトランスフェラーゼの基質であるグリコシル部分を含んでなる修飾されたグリコシル供与体と、該完全なグリコシル連結基が形成するために適する条件下で接触させることを含んでなる、上記方法。
【請求項１５９】
さらに：
（ｂ）工程（ａ）の前に、上記第ＶＩＩａ因子ペプチドをシアリダーゼと、該第ＶＩＩａ因子ペプチドからシアル酸を除去するために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項１５８に記載の方法。
【請求項１６０】
さらに：
（ｃ）工程（ａ）の前に、上記第ＶＩＩａ因子ペプチドをガラクトシダーゼと、該第ＶＩＩａ因子ペプチドからガラクトースを除去するためにに適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項１５８に記載の方法。
【請求項１６１】
さらに：
（ｄ）工程（ａ）の前に、上記第ＶＩＩａ因子ペプチドをガラクトシルトランスフェラーゼおよびガラクトース供与体と、該ガラクトースを該第ＶＩＩａ因子ペプチドへ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項１５８に記載の方法。
【請求項１６２】
（ｅ）工程（ａ）の生成物を、シアリルトランスフェラーゼおよびシアル酸供与体と、シアル酸を該生成物へ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項１５８に記載の方法。
【請求項１６３】
上記修飾基がポリマー、トキシン、放射性同位体、治療部分および複合糖質から選択される員である、請求項１５８に記載の方法。
【請求項１６４】
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｇ、ｉ、ｊ、ｌ、ｏ、ｐおよびｑが、０および１から独立して選択される員であり；
ｒおよびｔが１であり；ｆ、ｈ、ｋ、ｍ、ｓ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０であり；そして
ｎが０から４の整数から選択される、
請求項１５８に記載の方法。
【請求項１６５】
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕが０および１から独立して選択される員であり；
ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０であり；そして
ｎが０から４の整数から選択される員である、
請求項１５８に記載の方法。
【請求項１６６】
請求項１５８に記載の方法により形成された第ＶＩＩａ因子ペプチド結合物。
【請求項１６７】
第ＩＸ因子ペプチドと修飾基との間に結合物を形成する方法であって、該修飾基が完全なグリコシル連結基を介して該第ＩＸ因子ペプチドに共有結合し、該第ＩＸ因子ペプチドが：
【化１８】
2010120954.tif 000095
ここで
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｉ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、ｂｂ、ｃｃ、ｄｄ、ｅｅ、ｆｆおよびｇｇは、０および１から独立して選択される員であり；
ｅ、ｆ、ｇ、ｈおよびａａは０から６の整数から独立して選択される員であり；
ｊ、ｋ、ｌおよびｍは０から２０の整数から独立して選択される員であり；
ｖ、ｗ、ｘ、ｙおよびｚは０であり；
Ｒは修飾基、マンノースまたはオリゴマンノースである、
から選択される員である式を有するグリコシル残基を含んでなり、かつ、
（ａ）該第ＩＸ因子ペプチドを、グリコシルトランスフェラーゼおよび該修飾基に共有結合した該グリコシルトランスフェラーゼの基質であるグリコシル部分を含んでなる修飾されたグリコシル供与体と、該完全なグリコシル連結基が形成するために適する条件下で接触させることを含んでなる、上記方法。
【請求項１６８】
さらに：
（ｂ）工程（ａ）の前に、上記第ＩＸ因子ペプチドをシアリダーゼと、該第ＩＸ因子ペプチドからシアル酸を除去するために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項１６７に記載の方法。
【請求項１６９】
さらに：
（ｃ）工程（ａ）で形成された生成物を、シアリルトランスフェラーゼおよびシアル酸供与体と、シアル酸を該生成物へ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項１６７に記載の方法。
【請求項１７０】
さらに：
（ｄ）工程（ｂ）からの生成物を、ガラクトシルトランスフェラーゼおよびガラクトース供与体と、該ガラクトースを該生成物へ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項１６８に記載の方法。
【請求項１７１】
さらに：
（ｅ）工程（ｄ）からの生成物を、ＳＴ３Ｇａｌ３およびシアル酸供与体と、シアル酸を該生成物へ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項１７０に記載の方法。
【請求項１７２】
さらに：
（ｄ）工程（ａ）からの生成物を上記修飾基に反応する部分と接触させ、これにより上記の完全なグリコシル連結基と該部分との間に結合物を形成することを含んでなる、請求項１６７に記載の方法。
【請求項１７３】
上記修飾基がポリマー、トキシン、放射性同位体、治療部分および複合糖質から選択される員である、請求項１６７に記載の方法。
【請求項１７４】
ａ、ｂ、ｃおよびｄが１であり；
ｅ、ｆ、ｇおよびｈが１から４の整数から独立して選択される員であり；
ａａ、ｂｂ、ｃｃ、ｄｄ、ｅｅ、ｆｆ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｉ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕが、０および１から独立して選択される員であり；そして
ｖ、ｗ、ｘ、ｙおよびｇｇが０である、
請求項１６７に記載の方法。
【請求項１７５】
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｎ、ｑが０および１から独立して選択され；
ａａ、ｅ、ｆ、ｇおよびｈが１から４の整数から独立して選択される員であり；
ｂｂ、ｃｃ、ｄｄ、ｅｅ、ｆｆ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｉ、ｏ、ｐ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕが０および１から独立して選択される員であり；そして
ｖ、ｗ、ｘ、ｙ、ｚおよびｇｇが０である、
請求項１６７に記載の方法。
【請求項１７６】
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｎ、ｂｂ、ｃｃ、ｄｄおよびｆｆが１であり；
ｅ、ｆ、ｇ、ｈおよびａａが１から４の整数から独立して選択される員であり；
ｑ、ｅｅ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｏ、ｐ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕが０および１から独立して選択される員であり；そして
ｖ、ｗ、ｘ、ｙ、ｚおよびｇｇが０である、
請求項１６７に記載の方法。
【請求項１７７】
ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびｑが１であり；
ｅ、ｆ、ｇおよびｈが１から４の整数から独立して選択される員であり；
ａａ、ｂｂ、ｃｃ、ｄｄ、ｅｅ、ｆｆ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｉ、ｎ、ｏ、ｐ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕが０および１から独立して選択される員であり；そして
ｖ、ｗ、ｘ、ｙ、ｚおよびｇｇが０である、
請求項１６７に記載の方法。
【請求項１７８】
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｑ、ｂｂ、ｃｃ、ｄｄおよびｆｆが１であり；
ａａ、ｅ、ｆ、ｇおよびｈが１から４の整数から独立して選択される員であり；
ｅｅ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｏ、ｐ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕが０および１から独立して選択される員であり；そして
ｖ、ｗ、ｘ、ｙ、ｚおよびｇｇが０である、
請求項１６７に記載の方法。
【請求項１７９】
請求項１６７に記載の方法により形成された第ＩＸ因子ペプチド結合物。
【請求項１８０】
濾胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）ペプチドと修飾基との間に結合物を形成する方法であって、該修飾基が完全なグリコシル連結基を介して該ＦＳＨペプチドに共有結合し、該ＦＳＨペプチドが式：
【化１９】
2010120954.tif 000096
式中、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｉ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕは、０および１から独立して選択される員であり；
ｅ、ｆ、ｇおよびｈは０から６の間の整数から独立して選択される員であり；
ｊ、ｋ、ｌおよびｍは０から１００の間の整数から独立して選択される員であり；
ｖ、ｗ、ｘおよびｙは０であり；そして
Ｒは修飾基、マンノースまたはオリゴマンノースである、
を有するグリコシル残基を含んでなり、かつ、
（ａ）該ＦＳＨペプチドを、グリコシルトランスフェラーゼおよび該修飾基に共有結合した該グリコシルトランスフェラーゼの基質であるグリコシル部分を含んでなる修飾されたグリコシル供与体と、該完全なグリコシル連結基が形成するために適する条件下で接触させることを含んでなる、上記方法。
【請求項１８１】
さらに：
（ｂ）工程（ａ）の前に、上記ＦＳＨペプチドをシアリダーゼと、該ＦＳＨペプチドからシアル酸を除去するために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項１８０に記載の方法。
【請求項１８２】
さらに：
（ｃ）工程（ａ）の生成物を、シアリルトランスフェラーゼおよびシアル酸供与体と、シアル酸を該生成物へ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項１８０に記載の方法。
【請求項１８３】
さらに：
（ｄ）工程（ａ）の前に、該ＦＳＨペプチドをガラクトシダーゼと、該ＦＳＨペプチドからガラクトースを除去するために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項１８０に記載の方法。
【請求項１８４】
（ｅ）工程（ａ）の前に、上記ＦＳＨペプチドをグリコシダーゼおよびシアリダーゼの組み合わせと接触させることを含んでなる、請求項１８０に記載の方法。
【請求項１８５】
さらに：
（ｆ）工程（ａ）の前に、上記ＦＳＨペプチドをガラクトシルトランスフェラーゼおよびガラクトース供与体と、該ガラクトースを該ＦＳＨペプチドへ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項１８０に記載の方法。
【請求項１８６】
さらに
（ｄ）工程（ａ）からの生成物を、上記修飾基に反応する部分と接触させ、これにより該完全なグリコシル連結基と該部分との間に結合物を形成する、請求項１８０に記載の方法。
【請求項１８７】
（ｅ）工程（ｂ）の前に、上記ＦＳＨペプチドをエンドグリカナーゼと、該ＦＳＨペプチドからグリコシル部分を開裂するために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項１８０に記載の方法。
【請求項１８８】
さらに
（ｆ）工程（ａ）の前に、上記ＦＳＨペプチドをＮ−アセチルアセチルグルコサミントランスフェラーゼおよびＧｌｃＮＡｃ供与体と、ＧｌｃＮＡｃをＦＳＨペプチドへ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項１８０に記載の方法。
【請求項１８９】
上記修飾基がポリマー、トキシン、放射性同位体、治療部分および複合糖質から選択される員である、請求項１８０に記載の方法。
【請求項１９０】
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕが、０および１から独立して選択される員であり；
ｅ、ｆ、ｇおよびｈが１であり；そして
ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０である、
請求項１８０に記載の方法。
【請求項１９１】
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕが０および１から独立して選択される員であり；
ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０である、
請求項１８０に記載の方法。
【請求項１９２】
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｆ、ｈ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｓ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０であり；
そして
ｅ、ｇ、ｉ、ｑ、ｒおよびｔが０および１から独立して選択される員である、
請求項１８０に記載の方法。
【請求項１９３】
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｊ、ｋ、ｌおよびｍが０であり；
ｉ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０および１から独立して選択され；
ｐが１であり；
Ｒ（分岐または直鎖）はマンノースおよびオリゴマンノースから選択される員である、
請求項１８０に記載の方法。
【請求項１９４】
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、ｖ、ｗおよびｙが０であり；
ｉが０または１であり；そして
ｑが１である、
請求項１８０に記載の方法。
【請求項１９５】
請求項１８０に記載の方法により形成されたＦＳＨペプチド結合物。
【請求項１９６】
エリトロポエチン（ＥＰＯ）ペプチドと修飾基との間に結合物を形成する方法であって、該修飾基が完全なグリコシル連結基を介して該ＥＰＯペプチドに共有結合し、該ＥＰＯペプチドが：
【化２０】
2010120954.tif 000097
式中、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｉ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕは、０および１から独立して選択される員であり；
ｅ、ｆ、ｇおよびｈは０から４の間の整数から独立して選択される員であり；
ｊ、ｋ、ｌおよびｍは０から２０の間の整数から独立して選択される員であり；
ｖ、ｗ、ｘ、ｙおよびｚは０であり；そして
Ｒは修飾基、マンノースまたはオリゴマンノースである、
から選択される員である式を有するグリコシル残基を含んでなり、かつ、
（ａ）該ＥＰＯペプチドを、グリコシルトランスフェラーゼおよび該修飾基に共有結合した該グリコシルトランスフェラーゼの基質であるグリコシル部分を含んでなる修飾されたグリコシル供与体と、該完全なグリコシル連結基が形成するために適する条件下で接触させることを含んでなる、上記方法。
【請求項１９７】
さらに：
（ｂ）工程（ａ）の前に、上記ＥＰＯペプチドをシアリダーゼと、該ＥＰＯペプチドからシアル酸を除去するために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項１９６に記載の方法。
【請求項１９８】
さらに：
（ｃ）工程（ａ）の生成物を、シアリルトランスフェラーゼおよびシアル酸供与体と、シアル酸を該生成物へ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項１９６に記載の方法。
【請求項１９９】
さらに：
（ｄ）工程（ａ）の前に、該ＥＰＯペプチドを合成的に作用するガラクトシダーゼと、該ＥＰＯペプチドにガラクトースを付加するために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項１９６に記載の方法。
【請求項２００】
（ｅ）工程（ａ）の前に、上記ＥＰＯペプチドをガラクトシルトランスフェラーゼおよび
ガラクトース供与体と、該ガラクトースを該ＥＰＯペプチドへ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項１９６に記載の方法。
【請求項２０１】
（ｆ）工程（ｅ）からの生成物をＳＴ３Ｇａｌ３およびシアル酸供与体と、シアル酸を該生成物へ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項２００に記載の方法。
【請求項２０２】
さらに：
（ｇ）工程（ａ）からの生成物を上記修飾基に反応する部分と接触させ、これにより上記の完全なグリコシル連結基と該部分との間に結合物を形成することを含んでなる、請求項１９６に記載の方法。
【請求項２０３】
さらに
（ｈ）工程（ａ）の前に、上記ＥＰＯペプチドをＮ−アセチルグルコサミントランスフェラーゼおよびＧｌｃＮＡｃ供与体と、ＧｌｃＮＡｃをＥＰＯペプチドへ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項１９６に記載の方法。
【請求項２０４】
上記修飾基がポリマー、トキシン、放射性同位体、治療部分および複合糖質から選択される員である、請求項１９６に記載の方法。
【請求項２０５】
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｎおよびｑが１であり；
ｈが１から３の間の整数から選択される員であり； 
ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｏ、ｐ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕが０および１から独立して選択される員であり；そして
ｖ、ｗ、ｘ、ｙおよびｚが０である、
請求項１９６に記載の方法。
【請求項２０６】
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｆ、ｈ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｑ、ｓ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘ、ｙおよびｚが０であり；そして
ｅ、ｇ、ｉ、ｒおよびｔが０および１から独立して選択される員である、
請求項１９６に記載の方法。
【請求項２０７】
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕが０および１から独立して選択される員あり；そして
ｖ、ｗ、ｘ、ｙおよびｚが０である、
請求項１９６に記載の方法。
【請求項２０８】
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｎおよびｑが１であり；
ｈが１から３の間の整数から選択される員であり；
ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｏ、ｐ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕが、０および１から独立して選択される員であり；そして
ｖ、ｗ、ｘ、ｙおよびｚが０である、
請求項１９６に記載の方法。
【請求項２０９】
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｆ、ｈ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｏ、ｐ、ｓ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘ、ｙおよびｚが０であり；そして
ｅ、ｇ、ｉ、ｎ、ｑ、ｒおよびｔが０および１から独立して選択される、
請求項１９６に記載の方法。
【請求項２１０】
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｆ、ｈ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｏ、ｐ、ｓ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘ、ｙおよびｚが０であり；そして
ｅ、ｇ、ｉ、ｑ、ｒおよびｔが０および１から独立して選択される員である、
請求項１９６に記載の方法。
【請求項２１１】
ｑが１であり；
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｎ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕが０および１から独立して選択される員であり；そして
ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｏ、ｐ、ｖ、ｗ、ｘおよびｚが０である、
請求項１９６に記載の方法。
【請求項２１２】
請求項１９６に記載の方法により形成されたＥＰＯペプチド結合物。
【請求項２１３】
顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）ペプチドと修飾基との間に結合物を形成する方法であって、該修飾基が完全なグリコシル連結基を介して該ＧＭ−ＣＳＦペプチドに共有結合し、該ＧＭ−ＣＳＦペプチドが：
【化２１】
2010120954.tif 000098
ここで、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｉ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、ａａ、ｂｂおよびｃｃは、０および１から独立して選択される員であり；
ｅ、ｆ、ｇおよびｈは０から６の間の整数から独立して選択される員であり；
ｊ、ｋ、ｌおよびｍは０から１００の間の整数から独立して選択される員であり；
ｖ、ｗ、ｘおよびｙは０であり；
Ｒは修飾基、マンノースまたはオリゴマンノースであり；そして
Ｒ’はＨまたはグリコシル残基または修飾基または複合糖質である、
から選択される式を有するグリコシル残基を含んでなり、かつ、
（ａ）該ＧＭ−ＣＳＦペプチドを、グリコシルトランスフェラーゼおよび該修飾基に共有結合した該グリコシルトランスフェラーゼの基質であるグリコシル部分を含んでなる修飾されたグリコシル供与体と、該完全なグリコシル連結基が形成するために適する条件下で接触させることを含んでなる、上記方法。
【請求項２１４】
さらに：
（ｂ）工程（ａ）の前に、上記ＧＭ−ＣＳＦペプチドをシアリダーゼと、該ＧＭ−ＣＳＦペプチドからシアル酸を除去するために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項２１３に記載の方法。
【請求項２１５】
さらに：
（ｃ）工程（ａ）からの生成物を上記修飾基に反応する部分と接触させ、これにより上記の完全なグリコシル連結基と該部分との間に結合物を形成することを含んでなる、請求項２１３に記載の方法。
【請求項２１６】
さらに：
（ｄ）工程（ａ）の前に、上記ＧＭ−ＣＳＦペプチドをグリコシダーゼおよびシアリダーゼの組み合わせと接触させることを含んでなる、請求項２１３に記載の方法。
【請求項２１７】
さらに：
（ｅ）工程（ａ）の前に、上記ＧＭ−ＣＳＦペプチドをエンドグリカナーゼと、、該ＧＭ−ＣＳＦペプチドからグリコシル部分を開裂するために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項２１３に記載の方法。
【請求項２１８】
さらに：
（ｆ）工程（ａ）の前に、上記ＧＭ−ＣＳＦペプチドをＮ−アセチルグルコサミントランスフェラーゼおよびＧｌｃＮＡｃ供与体と、ＧｌｃＮＡｃを該ＧＭ−ＣＳＦペプチドへ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項２１３に記載の方法。
【請求項２１９】
さらに：
（ｇ）工程（ａ）の前に、上記ＧＭ−ＣＳＦペプチドをマンノシダーゼと、該ＧＭ−ＣＳＦペプチドからマンノース残基を開裂するために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項２１３に記載の方法。
【請求項２２０】
さらに：
（ｈ）工程（ａ）の前に、上記ＧＭ−ＣＳＦペプチドをＳＴ３Ｇａｌ３およびシアル酸供与体と、シアル酸を上記生成物に転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項２１３に記載の方法。
【請求項２２１】
上記修飾基がポリマー、トキシン、放射性同位体、治療部分および複合糖質から選択される員である、請求項２１３に記載の方法。
【請求項２２２】
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕおよびａａが０および１から独立して選択される員であり；
ｂｂ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈおよびｎが１であり；そして
ｃｃ、ｖ、ｗ、ｘ、ｙおよびｚが０である、
請求項２１３に記載の方法。
【請求項２２３】
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕおよびａａが０および１から独立して選択される員であり；
ｂｂ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈおよびｎが０および１から独立して選択される員であり；そして
ｃｃ、ｖ、ｗ、ｘ、ｙおよびｚが０である、
請求項２１３に記載の方法。
【請求項２２４】
ｃｃ、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｆ、ｈ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｏ、ｐ、ｓ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘ、ｙおよびｚが０であり；そして
ｅ、ｇ、ｉ、ｎ、ｑ、ｒ、ｔおよびａａが０および１から独立して選択される員であり；そして
ｂｂが１である、
請求項２１３に記載の方法。
【請求項２２５】
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｚおよびｃｃが０であり；
ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘ、ｙおよびａａが、０および１から独立して選択される員であり；
ｂｂが１であり；そして
Ｒがマンノースまたはオリゴマンノースである、
請求項２１３に記載の方法。
【請求項２２６】
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｏ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、ａａおよびｂｂが０および１から  独立して選択される員であり；
ｎ、ｐ、ｖ、ｗ、ｘ、ｙ、ｚおよびｃｃが０である、
請求項２１３に記載の方法。
【請求項２２７】
請求項２１３に記載の方法により形成されたＧＭ−ＣＳＦペプチド結合物。
【請求項２２８】
インターフェロンガンマペプチドと修飾基との間に結合物を形成する方法であって、該修飾基が完全なグリコシル連結基を介して該インターフェロンガンマペプチドに共有結合し、該インターフェロンガンマペプチドが式：
【化２２】
2010120954.tif 000099
式中、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｉ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕは、０および１から独立して選択される員であり；
ｅ、ｆ、ｇおよびｈは０から６の間の整数から独立して選択される員であり；
ｊ、ｋ、ｌおよびｍは０から１００の間の整数から独立して選択される員であり；
ｖ、ｗ、ｘおよびｙは０であり；
Ｒは修飾基、マンノースまたはオリゴマンノースであり；そして
Ｒ’はＨ、またはグリコシル残基、複合糖質または修飾基である、
を有するグリコシル残基を含んでなり、かつ、
（ａ）該インターフェロンガンマペプチドを、グリコシルトランスフェラーゼおよび合成的に作用するガラクトシダーゼから選択される員および該修飾基に共有結合した該グリコシルトランスフェラーゼの基質であるグリコシル部分を含んでなる修飾されたグリコシル供与体と、該完全なグリコシル連結基が形成するために適する条件下で接触させることを含んでなる、上記方法。
【請求項２２９】
さらに：
（ｂ）工程（ａ）の前に、上記インターフェロンガンマペプチドをシアリダーゼと、該インターフェロンガンマペプチドからシアル酸を除去するために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項２２８に記載の方法。
【請求項２３０】
さらに：
（ｃ）工程（ａ）からの生成物を、上記修飾基に反応する部分と接触させ、これにより上記の完全なグリコシル連結基と該部分との間に結合物を形成することを含んでなる、請求項２２８に記載の方法。
【請求項２３１】
さらに：
（ｄ）工程（ａ）の前に、上記インターフェロンガンマペプチドをグリコシダーゼおよびシアリダーゼの組み合わせと接触させることを含んでなる、請求項２２８に記載の方法。
【請求項２３２】
さらに：
（ｅ）工程（ａ）の前に、上記インターフェロンガンマペプチドをエンドグリカナーゼと、該インターフェロンガンマペプチドからグリコシル部分を開裂するために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項２２８に記載の方法。
【請求項２３３】
さらに：
（ｆ）工程（ａ）の前に、上記インターフェロンガンマペプチドをＮ−アセチルグルコサミントランスフェラーゼおよびＧｌｃＮＡｃ供与体と、ＧｌｃＮＡｃを該インターフェロンガンマペプチドへ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項２２８に記載の方法。
【請求項２３４】
さらに：
（ｇ）工程（ａ）の前に、上記インターフェロンガンマペプチドを、ガラクトシルトランスフェラーゼおよびガラクトース供与体と、ガラクトースを上記生成物へ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項２２８に記載の方法。
【請求項２３５】
さらに：
（ｈ）工程（ａ）の生成物を、シアリルトランスフェラーゼおよびシアル酸供与体と、シアル酸を上記生成物へ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項２２８に記載の方法。
【請求項２３６】
上記修飾基がポリマー、トキシン、放射性同位体、治療部分および複合糖質から選択される員である、請求項２２８に記載の方法。
【請求項２３７】
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｑ、ｐ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕが０および１から独立して選択される員であり；
ｅ、ｆ、ｇおよびｈが１であり；そして
ｎ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０である、
請求項２２８に記載の方法。
【請求項２３８】
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕが０および１から独立して選択される員であり；
ｐ、ｑ、ｅ、ｆ、ｇおよびｈが１であり；そして
ｎ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０である、
請求項２２８に記載の方法。
【請求項２３９】
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｆ、ｈ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、ｓ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０であり；そして
ｅ、ｇ、ｉ、ｑ、ｒおよびｔが０および１から独立して選択される員であり；そして
ｐが１である、
請求項２２８に記載の方法。
【請求項２４０】
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍおよびｎが０であり；
ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０および１から独立して選択される員であり；そして
ｐが１であり；そして
Ｒがマンノースまたはオリゴマンノースである、
請求項２２８に記載の方法。
【請求項２４１】
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕが０および１から独立して選択される員であり；
ｅ、ｆ、ｇ、ｈおよびｐが１であり；そして
ｎ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０である、
請求項２２８に記載の方法。
【請求項２４２】
請求項２２８に記載の方法により形成されるインターフェロンガンマペプチド結合物。
【請求項２４３】
アルファ１プロテアーゼインヒビター（Ａ−１−ＰＩ）ペプチドと修飾基との間に結合物を形成する方法であって、該修飾基が完全なグリコシル連結基を介して該Ａ−１−ＰＩペプチドに共有結合し、該Ａ−１−ＰＩペプチドが式：
【化２３】
2010120954.tif 000100
式中、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｉ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕは、０および１から独立して選択される員であり；
ｅ、ｆ、ｇおよびｈは０から６の間の整数から独立して選択される員であり；
ｊ、ｋ、ｌおよびｍは０から１００の間の整数から独立して選択される員であり；
ｖ、ｗ、ｘおよびｙは０であり；
Ｒは修飾基、マンノースまたはオリゴマンノースであり；そして
Ｒ’はＨ、またはグリコシル残基、複合糖質または修飾基である、
を有するグリコシル残基を含んでなり、かつ、
（ａ）該Ａ−１−ＰＩペプチドを、グリコシルトランスフェラーゼおよび該修飾基に共有結合した該グリコシルトランスフェラーゼの基質であるグリコシル部分を含んでなる修飾されたグリコシル供与体と、該完全なグリコシル連結基が形成するために適する条件下で接触させることを含んでなる、上記方法。
【請求項２４４】
さらに：
（ｂ）工程（ａ）の前に、上記Ａ−１−ＰＩペプチドをシアリダーゼと、該Ａ−１−ＰＩペプチドからシアル酸を除去するために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項２４３に記載の方法。
【請求項２４５】
さらに：
（ｃ）工程（ａ）からの生成物を、上記修飾基に反応する部分と接触させ、これにより上記の完全なグリコシル連結基と該部分との間に結合物を形成することを含んでなる、請求項２４３に記載の方法。
【請求項２４６】
さらに：
（ｄ）工程（ａ）の前に、上記Ａ−１−ＰＩペチドをグリコシダーゼおよびシアリダーゼの組み合わせと接触させることを含んでなる、請求項２４３に記載の方法。
【請求項２４７】
さらに：
（ｅ）工程（ａ）の前に、上記Ａ−１−ＰＩペプチドをエンドグリカナーゼと、該Ａ−１−ＰＩペプチドからグリコシル部分を開裂するために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項２４３に記載の方法。
【請求項２４８】
さらに：
（ｆ）工程（ａ）の前に、上記Ａ−１−ＰＩペプチドをＮ−アセチルグルコサミントランスフェラーゼおよびＧｌｃＮＡｃ供与体と、ＧｌｃＮＡｃを該Ａ−１−ＰＩペプチドへ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項２４３に記載の方法。
【請求項２４９】
さらに：
（ｇ）工程（ａ）の前に、上記Ａ−１−ＰＩペプチドをマンノシダーゼと、該Ａ−１−ＰＩペプチドからマンノースを除去するために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項２４４に記載の方法。
【請求項２５０】
さらに：
（ｈ）工程（ａ）の前に、上記Ａ−１−ＰＩペプチドをマンノシダーゼ、キシロシダーゼ、ヘキソサミニダーゼおよびその組み合わせから選択される員と、該Ａ−１−ＰＩペプチドからグリコシル残基を除去するために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項２４３に記載の方法。
【請求項２５１】
上記修飾基がポリマー、トキシン、放射性同位体、治療部分および複合糖質から選択される員である、請求項２４３に記載の方法。
【請求項２５２】
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕが０および１から独立して選択される員であり；そして
ｅ、ｆ、ｇおよびｈが１であり；そしてｎ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０である、
請求項２４３に記載の方法。
【請求項２５３】
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕが０および１から独立して選択される員であり；そして
ｎ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０である、
請求項２４３に記載の方法。
【請求項２５４】
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｆ、ｈ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、ｓ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０であり；そして
ｅ、ｇ、ｉ、ｑ、ｒおよびｔが０および１から独立して選択される員である、
請求項２４３に記載の方法。
【請求項２５５】
ｎ、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌおよびｍが０であり；そして
ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０および１から独立して選択される員であり；そして
ｐが１である、
請求項２４３に記載の方法。
【請求項２５６】
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、ｐおよびｑが０であり；
ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０および１から独立して選択される員である、
請求項２４３に記載の方法。
【請求項２５７】
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕが０および１から独立して選択される員であり；
ｐ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０であり；そして
ｎおよびｑが１である、
請求項２４３に記載の方法。
【請求項２５８】
請求項２４３に記載の方法により形成されるアルファ１プロテアーゼインヒビターペプチド結合物。
【請求項２５９】
ベータグルコシダーゼペプチドと修飾基との間に結合物を形成する方法であって、該修飾基が完全なグリコシル連結基を介して該ベータグルコシダーゼペプチドに共有結合し、
該ベータグルコシダーゼペプチドが式：
【化２４】
2010120954.tif 000101
式中、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｉ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕは、０および１から独立して選択される員であり；
ｅ、ｆ、ｇおよびｈは０から６の間の整数から独立して選択される員であり；
ｊ、ｋ、ｌおよびｍは０から１００の間の整数から独立して選択される員であり；
ｖ、ｗ、ｘおよびｙは０であり；
Ｒは修飾基、マンノースまたはオリゴマンノースであり；そして
Ｒ’はＨ、またはグリコシル残基、複合糖質または修飾基である、
を有するグリコシル残基を含んでなり、かつ、
（ａ）該ベータグルコシダーゼペプチドを、グリコシルトランスフェラーゼおよび該修飾基に共有結合した該グリコシルトランスフェラーゼの基質であるグリコシル部分を含んでなる修飾されたグリコシル供与体と、該完全なグリコシル連結基が形成するために適する条件下で接触させることを含んでなる、上記方法。
【請求項２６０】
さらに：
（ｂ）工程（ａ）の前に、上記ベータグルコシダーゼペプチドをシアリダーゼと、該ベータグルコシダーゼペプチドからシアル酸を除去するために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項２５９に記載の方法。
【請求項２６１】
さらに：
（ｃ）工程（ａ）からの生成物を、上記修飾基に反応する部分と接触させ、これにより上記の完全なグリコシル連結基と該部分との間に結合物を形成することを含んでなる、請求項２５９に記載の方法。  
【請求項２６２】
さらに：
（ｄ）工程（ａ）の前に、上記ベータグルコシダーゼペプチドをグリコシダーゼおよびシアリダーゼの組み合わせと接触させることを含んでなる、請求項２５９に記載の方法。
【請求項２６３】
さらに：
（ｅ）工程（ａ）の前に、上記ベータグルコシダーゼペプチドをエンドグリカナーゼと、該ベータグルコシダーゼペプチドからグリコシル部分を開裂するために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項２５９に記載の方法。
【請求項２６４】
さらに：
（ｆ）工程（ａ）の前に、上記ベータグルコシダーゼペプチドをＮ−アセチルグルコサミントランスフェラーゼおよびＧｌｃＮＡｃ供与体と、ＧｌｃＮＡｃを該ベータグルコシダーゼペプチドへ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項２５９に記載の方法。
【請求項２６５】
さらに：
（ｇ）工程（ａ）の前に、上記ベータグルコシダーゼペプチドをガラクトシルトランスフェラーゼおよびガラクトース供与体と、ガラクトースを該生成物へ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項２５９に記載の方法。
【請求項２６６】
上記修飾基がポリマー、トキシン、放射性同位体、治療部分および複合糖質から選択される員である、請求項２５９に記載の方法。
【請求項２６７】
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕが０および１から独立して選択される員であり；そして
ｐ、ｅ、ｆ、ｇおよびｈが１であり；そして
ｎ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０である、
請求項２５９に記載の方法。
【請求項２６８】
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕが０および１から独立して選択される員であり；そして
ｎ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０である、
請求項２５９に記載の方法。
【請求項２６９】
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｆ、ｈ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、ｓ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０であり；
ｅ、ｇ、ｉ、ｑ、ｒおよびｔが０および１から独立して選択される員であり；そして
ｐが１である、
請求項２５９に記載の方法。
【請求項２７０】
ｎ、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌおよびｍが０であり；
ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０および１から独立して選択される員であり；
ｐが１であり；そして
Ｒがマンノースまたはオリゴマンノースである、
請求項２５９に記載の方法。
【請求項２７１】
請求項２５９に記載の方法により形成されたベータグルコシダーゼペプチド結合物。
【請求項２７２】
組織プラスミノーゲンアクチベーター（ＴＰＡ）ペプチドと修飾基との間に結合物を形成する方法であって、該修飾基が完全なグリコシル連結基を介して該ＴＰＡペプチドに共有結合し、該ＴＰＡペプチドが式：
【化２５】
2010120954.tif 000102
式中、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｉ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙは、０および１から独立して選択される員であり；
ｅ、ｆ、ｇおよびｈは０から６の整数から独立して選択される員であり；
ｊ、ｋ、ｌおよびｍは０から１００の整数から独立して選択される員であり；
Ｒは修飾基、マンノースまたはオリゴマンノースであり；
Ｒ’はＨ、またはグリコシル残基、複合糖質または修飾基であり；そして
Ｒ”はグリコシル基、複合糖質または修飾基である、
を含んでなるグリコシルサブユニットを有し、かつ、
（ａ）該ＴＰＡペプチドを、グリコシルトランスフェラーゼおよび合成的に作用するグリコシダーゼから選択される員、および該修飾基に共有結合した該グリコシルトランスフェラーゼの基質であるグリコシル部分を含んでなる修飾されたグリコシル供与体と、該完全なグリコシル連結基が形成するために適する条件下で接触させることを含んでなる、上記方法。
【請求項２７３】
さらに：
（ｂ）工程（ａ）の前に、上記ＴＰＡペプチドをシアリダーゼと、該ＴＰＡペプチドからシアル酸を除去するために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項２７２に記載の方法。
【請求項２７４】
さらに：
（ｃ）工程（ａ）の生成物をシアリルトランスフェラーゼおよびシアル酸供与体と、シアル酸を該生成物へ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項２７２に記載の方法。
【請求項２７５】
さらに：
（ｄ）工程（ａ）の前に、上記ＴＰＡペプチドをガラクトシルトランスフェラーゼおよびガラクトース供与体と、該ガラクトースを該ＴＰＡペプチドへ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項２７２に記載の方法。
【請求項２７６】
さらに：
（ｅ）工程（ａ）の前に、上記ＴＰＡペプチドをグリルコシダーゼおよびシアリダーゼの組み合わせと接触させることを含んでなる、請求項２７２に記載の方法。
【請求項２７７】
さらに：
（ｆ）工程（ａ）からの生成物を該修飾基に反応する部分と接触させ、これにより上記の完全なグリコシル連結基と該部分との間に結合物を形成することを含んでなる、請求項２７２に記載の方法。
【請求項２７８】
さらに：
（ｇ）工程（ａ）の前に、上記ＴＰＡペプチドをＮ−アセチルグルコサミントランスフェラーゼおよびＧｌｃＮＡｃ供与体と、ＧｌｃＮＡｃを該ＴＰＡプチドへ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項２７２に記載の方法。
【請求項２７９】
さらに：
（ｈ）工程（ａ）の前に、上記ＴＰＡペプチドをエンドグリカナーゼと、該ＴＰＡペプチドからグリコシル部分を開裂するために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項２７２に記載の方法。
【請求項２８０】
（ｉ）工程（ａ）の前に、上記ＴＰＡペプチドをマンノシダーゼ、キシロシダーゼ、ヘキソサミニダーゼおよびそれらの組み合わせから選択される員と、該ＴＰＡペプチドからグリコシル残基を除去するために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項２７
２に記載の方法。
【請求項２８１】
上記修飾基がポリマー、トキシン、放射性同位体、治療部分および複合糖質から選択される員である、請求項２７２に記載の方法。
【請求項２８２】
ａ、ｂ、ｃ、ｄが１であり；
ｅ、ｆ、ｇおよびｈが１から３の間の整数から選択される員であり；
ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕが０および１から独立して選択される員であり；そして
ｎ、ｏ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０である、
請求項２７２に記載の方法。
【請求項２８３】
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｆ、ｈ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、ｏ、ｓ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０であり；
ｅ、ｇ、ｉ、ｒおよびｔが０および１から独立して選択される員であり；そして
ｑおよびｐが１である、
請求項２７２に記載の方法。
【請求項２８４】
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕが０および１から独立して選択される員であり；そして
ｎ、ｏ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０である、
請求項２７２に記載の方法。
【請求項２８５】
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇおよびｐが１であり；
ｈが１から３の間の整数から選択される員であり；
ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｉ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕが０および１から独立して選択される員であり；そして
ｎ、ｏ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０である、
請求項２７２に記載の方法。
【請求項２８６】
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｆ、ｈ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、ｓ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０であり；
ｅ、ｇ、ｉ、ｑ、ｒおよびｔが０および１から独立して選択される員であり；
ｏが１であり；そして
Ｒ”がキシロースである、
請求項２７２に記載の方法。
【請求項２８７】
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕが０および１から独立して選択される員であり；そして
ｅ、ｆ、ｇおよびｈが１であり；そして
ｎ、ｏ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０である、
請求項２７２に記載の方法。
【請求項２８８】
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０であり；
ｉおよびｑが０および１から独立して選択される員であり；そして
ｐが１である、
請求項２７２に記載の方法。
【請求項２８９】
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｏ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０であり；
ｉおよびｑが０および１から独立して選択される員であり；
ｐが０であり；そして
ｎが１である、
請求項２７２に記載の方法。
【請求項２９０】
請求項２７２に記載の方法により形成されたＴＰＡペプチド結合物。
【請求項２９１】
インターロイキン２（ＩＬ−２）ペプチドと修飾基との間に結合物を形成する方法であって、該修飾基が完全なグリコシル連結基を介して該ＩＬ−２プチドに共有結合し、該ＩＬ−２ペプチドが式：
【化２６】
2010120954.tif 000103
式中、
ａ、ｂ、ｃおよびｅは０および１から独立して選択される員であり；
ｄは０であり；そして
Ｒは修飾基である、
を有するグリコシル残基を含んでなり、かつ、
（ａ）該ＩＬ−２ペプチドを、グリコシルトランスフェラーゼおよび該修飾基に共有結合した該グリコシルトランスフェラーゼの基質であるグリコシル部分を含んでなる修飾されたグリコシル供与体と、該完全なグリコシル連結基が形成するために適する条件下で接触させることを含んでなる、上記方法。
【請求項２９２】
さらに：
（ｂ）工程（ａ）の前に、上記ＩＬ−２ペプチドをシアリダーゼと、該ＩＬ−２ペプチドからシアル酸を除去するために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項２９１に記載の方法。
【請求項２９３】
さらに：
（ｃ）工程（ａ）の前に、上記ＩＬ−２ペプチドを合成的に作用するエンド−Ｎ−アセチルガラクトサミニダーゼと、ＧａｌＮＡｃを該ＩＬ−２ペプチドに付加するために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項２９１に記載の方法。
【請求項２９４】
さらに：
（ｄ）工程（ａ）からの生成物を該修飾基に反応する部分と接触させ、これにより上記の完全なグリコシル連結基と該部分との間に結合物を形成することを含んでなる、請求項２９１に記載の方法。
【請求項２９５】
さらに：
（ｅ）工程（ａ）の前に、上記ＩＬ−２ペプチドをＮ−アセチルガラクトサミントランスフェラーゼおよびＧａｌＮＡｃ供与体と、ＧａｌＮＡｃを該ＩＬ−２ペプチドへ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項２９１に記載の方法。
【請求項２９６】
さらに：
（ｆ）工程（ａ）の前に、上記ＩＬ−２ペプチドをガラクトシルトランスフェラーゼおよびガラクトース供与体と、ガラクトースを該ＩＬ−２ペプチドへ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項２９１に記載の方法。
【請求項２９７】
上記修飾基がポリマー、トキシン、放射性同位体、治療部分および複合糖質から選択される員である、請求項２９１に記載の方法。
【請求項２９８】
ａおよびｅが０および１から独立して選択される員であり；そして
ｂ、ｃおよびｄが０である、
請求項２９１に記載の方法。
【請求項２９９】
ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびｅが０である、
請求項２９１に記載の方法。
【請求項３００】
請求項２９１に記載の方法により形成されたＩＬ−２ペプチド結合物。
【請求項３０１】
第ＶＩＩＩ因子ペプチドと修飾基との間に結合物を形成する方法であって、該修飾基が
完全なグリコシル連結基を介して該糖ペプチドに共有結合し、該糖ペプチドが：
【化２７】
2010120954.tif 000104
式中、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｉ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、ａａ、ｃｃおよびｄｄは、０および１から独立して選択される員であり；
ｅ、ｆ、ｇおよびｈは０から６の間の整数から独立して選択される員であり；
ｊ、ｋ、ｌおよびｍは０から２０の間の整数から独立して選択される員であり；
ｖ、ｗ、ｘ、ｙおよびｚは０であり；そして
Ｒは修飾基、マンノースまたはオリゴマンノースであり；
Ｒ’はＨ、グリコシル残基、修飾基および複合糖質から選択される員である、
から選択される員である式を有するグリコシル残基を含んでなり、かつ、
（ａ）該糖ペプチドを、グリコシルトランスフェラーゼおよび該修飾基に共有結合した該グリコシルトランスフェラーゼの基質であるグリコシル部分を含んでなる修飾されたグリコシル供与体と、該完全なグリコシル連結基が形成するために適する条件下で接触させる
ことを含んでなる、上記方法。
【請求項３０２】
さらに：
（ｂ）工程（ａ）の前に、上記糖ペプチドをシアリダーゼと、該糖ペプチドからシアル酸を除去するために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項３０１に記載の方法。
【請求項３０３】
さらに：
（ｃ）工程（ａ）の生成物をシアリルトランスフェラーゼおよびシアル酸供与体と、シアル酸を該生成物へ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項３０１に記載の方法。
【請求項３０４】
さらに：
（ｄ）工程（ａ）の前に、上記糖ペプチドをガラクトシルトランスフェラーゼおよびガラクトース供与体と、該ガラクトースを該糖ペプチドへ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項３０１に記載の方法。
【請求項３０５】
さらに：
（ｅ）工程（ａ）からの生成物を上記修飾基に反応する部分と接触させ、これにより上記の完全なグリコシル連結基と該部分との間に結合物を形成することを含んでなる、請求項３０１に記載の方法。
【請求項３０６】
さらに：
（ｆ）工程（ａ）の前に、上記糖ペプチドをＮ−アセチルグルコサミントランスフェラーゼおよびＧｌｃＮＡｃ供与体と、ＧｌｃＮＡｃを該糖ペプチドへ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項３０１に記載の方法。
【請求項３０７】
さらに：
（ｇ）工程（ａ）の前に、上記糖ペプチドをエンドグリカナーゼと、該糖ペプチドからグリコシル部分を開裂するために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項３０１に記載の方法。
【請求項３０８】
さらに：
（ｈ）工程（ａ）の前に、上記糖ペプチドをＳＴ３Ｇａｌ３およびシアル酸供与体と、シアル酸を上記生成物へ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項３０１に記載の方法。
【請求項３０９】
さらに：
（ｉ）工程（ａ）の前に、上記糖ペプチドをマンノシダーゼと、該糖ペプチドからマンノースを除去するために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項３０１に記載の方法。
【請求項３１０】
上記修飾基がポリマー、トキシン、放射性同位体、治療部分および複合糖質から選択される員である、請求項３０１に記載の方法。
【請求項３１１】
ｅ、ｆ、ｇおよびｈが１から４の間の整数から独立して選択される員であり；
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、ａａおよびｃｃが０および１から独立して選択される員であり；そして
ｖ、ｗ、ｘ、ｙ、ｚおよびがｄｄが０である、
請求項３０１に記載の方法。
【請求項３１２】
請求項３０１に記載の方法により形成された第ＶＩＩＩペプチド結合物。
【請求項３１３】
腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アルファ受容体／ＩｇＧ融合ペプチドと修飾基との間に結合物を形成する方法であって、該修飾基が完全なグリコシル連結基を介して該糖ペプチドに共有結合し、該糖ペプチドが式：
【化２８】
2010120954.tif 000105
式中、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、ｗ、ｗｗおよびｚは０および１から独立して選択される員であり；
ｅ、ｆ、ｇおよびｈは０から４の間の整数から独立して選択される員であり；
ｎ、ｖ、ｘおよびｙは０であり；
Ｒは修飾基、マンノースまたはオリゴマンノースであり；そして
Ｒ’はＨ、グリコシル残基、修飾基および複合糖質から選択される員である、
を有するグリコシル残基を含んでなり、かつ、
（ａ）該糖ペプチドを、グリコシルトランスフェラーゼおよび該修飾基に共有結合した該グリコシルトランスフェラーゼの基質であるグリコシル部分を含んでなる修飾されたグリコシル供与体と、該完全なグリコシル連結基が形成するために適する条件下で接触させることを含んでなる、上記方法。
【請求項３１４】
さらに：
（ｂ）工程（ａ）の前に、上記糖ペプチドをガラクトシルトランスフェラーゼおよびガラクトース供与体と、該ガラクトースを該糖ペプチドへ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項３１３に記載の方法。
【請求項３１５】
さらに：
（ｃ）工程（ａ）の前に、上記糖ペプチドをエンドグリカナーゼと、該糖ペプチドからグリコシル部分を開裂するために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項３１３に記載の方法。
【請求項３１６】
上記修飾基がポリマー、トキシン、放射性同位体、治療部分および複合糖質から選択される員である、請求項３１３に記載の方法。
【請求項３１７】
ａ、ｃ、ｉ、ｊおよびｌが０および１から独立して選択される員であり；
ｅ、ｇ、ｑ、ｒ、ｔおよびｚが１であり；そして
ｂ、ｄ、ｆ、ｈ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、ｓ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０である、
請求項３１３に記載の方法。
【請求項３１８】
ｅ、ｇ、ｉ、ｒおよびｔが０および１から独立して選択される員であり；
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｆ、ｈ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、ｓ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０であり；そして
ｑおよびｚが１である、
請求項３１３に記載の方法。
【請求項３１９】
請求項３１３に記載の方法により形成されたＴＮＦアルファ受容体／ＩｇＧ融合結合物。
【請求項３２０】
ウロキナーゼペプチドと修飾基との間に結合物を形成する方法であって、該修飾基が完全なグリコシル連結基を介して該ウロキナーゼペプチドに共有結合し、該ウロキナーゼペプチドが式：
【化２９】
2010120954.tif 000106
式中、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｉ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕは、０および１から独立して選択される員であり；
ｅ、ｆ、ｇおよびｈは０から６の間の整数から独立して選択される員であり；
ｊ、ｋ、ｌおよびｍは０から１００の間の整数から独立して選択される員であり；
ｖ、ｗ、ｘおよびｙは０であり；
Ｒは修飾基、マンノースまたはオリゴマンノースであり；そして
Ｒ’はＨ、グリコシル残基、複合糖質または修飾基である、
を有するグリコシル残基を含んでなり、かつ、
（ａ）該ウロキナーゼペプチドを、グリコシルトランスフェラーゼおよび該修飾基に共有結合した該グリコシルトランスフェラーゼの基質であるグリコシル部分を含んでなる修飾されたグリコシル供与体と、該完全なグリコシル連結基が形成するために適する条件下で接触させることを含んでなる、上記方法。
【請求項３２１】
さらに：
（ｂ）工程（ａ）の前に、上記ウロキナーゼペプチドをシアリダーゼと、該ウロキナーゼペプチドからシアル酸を除去するために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項３２０に記載の方法。
【請求項３２２】
さらに：
（ｃ）工程（ａ）の生成物をシアリルトランスフェラーゼおよびシアル酸供与体と、シアル酸を該生成物へ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項３２０に記載の方法。
【請求項３２３】
さらに：
（ｄ）工程（ａ）の前に、上記ウロキナーゼペプチドをガラクトシルトランスフェラーゼおよびガラクトース供与体と、該ガラクトースを該ウロキナーゼペプチドへ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項３２０に記載の方法。
【請求項３２４】
さらに：
（ｅ）工程（ａ）の前に、上記ウロキナーゼペプチドをグリコシダーゼおよびシアリダーゼの組み合わせと接触させることを含んでなる、請求項３２０に記載の方法。
【請求項３２５】
さらに：
（ｆ）工程（ａ）からの生成物を上記修飾基に反応する部分と接触させ、これにより上記の完全なグリコシル連結基と該部分との間に結合物を形成することを含んでなる、請求項３２０に記載の方法。
【請求項３２６】
さらに：
（ｇ）工程（ａ）の前に、上記ウロキナーゼペプチドをＮ−アセチルグルコサミントランスフェラーゼおよびＧｌｃＮＡｃ供与体と、ＧｌｃＮＡｃを該ウロキナーゼペプチドへ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項３２０に記載の方法。
【請求項３２７】
さらに：
（ｈ）工程（ａ）の前に、上記ウロキナーゼペプチドをエンドグリカナーゼと、該ウロキナーゼペプチドからグリコシル部分を開裂するために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項３２０に記載の方法。
【請求項３２８】
上記修飾基がポリマー、トキシン、放射性同位体、治療部分および複合糖質から選択される員である、請求項３２０に記載の方法。
【請求項３２９】
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕが、０および１から独
立して選択される員であり；
ｅ、ｆ、ｇおよびｈが１であり；
ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０であり；そして
ｐが１である、
請求項３２０に記載の方法。
【請求項３３０】
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕが、０および１から独立して選択される員であり；
ｎ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０であり；そして
ｐが１である、
請求項３２０に記載の方法。
【請求項３３１】
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｆ、ｈ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、ｓ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０であり；そして
ｅ、ｇ、ｉ、ｑ、ｒおよびｔが、０および１から独立して選択される員であり；そして
ｐが１である、
請求項３２０に記載の方法。
【請求項３３２】
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０であり；
ｉが０または１であり；そして
ｑおよびｐが１である、
請求項３２０に記載の方法。
【請求項３３３】
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕが０および１から独立して選択される員であり；
ｅ、ｆ、ｇおよびｈが０、１、２、３および４からから独立して選択され；そして
ｎ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０である、
請求項３２０に記載の方法。
【請求項３３４】
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、ｏ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０であり；
ｑが１であり；そして
ｎが０または１である、
請求項３２０に記載の方法。
【請求項３３５】
請求項３２０に記載の方法により形成されたウロキナーゼペプチド結合物。
【請求項３３６】
抗−糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａモノクローナル抗体ペプチドと修飾基との間に結合物を形成する方法であって、該修飾基が完全なグリコシル連結基を介して該糖ペプチドに共有結合し、該糖ペプチドが：
【化３０】
2010120954.tif 000107
式中、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、ｚ、ａａ、ｂｂ、ｃｃおよびｅｅは、０および１から独立して選択される員であり；
ｅ、ｆ、ｇおよびｈは０から４の整数から独立して選択される員であり；
ｎ、ｖ、ｗ、ｘ、ｙおよびｄｄは０であり；
Ｒは修飾基、マンノースまたはオリゴマンノースであり；そして
Ｒ’はＨ、グリコシル残基、修飾基および複合糖質から選択される員である、
から選択される員である式を有するグリコシル残基を含んでなり、かつ、
（ａ）該糖ペプチドを、グリコシルトランスフェラーゼおよび該修飾基に共有結合した該グリコシルトランスフェラーゼの基質であるグリコシル部分を含んでなる修飾されたグリコシル供与体と、該完全なグリコシル連結基が形成するために適する条件下で接触させることを含んでなる、上記方法。
【請求項３３７】
さらに：
（ｂ）工程（ａ）の前に、上記糖ペプチドをシアリダーゼと、該糖ペプチドからシアル酸を除去するために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項３３６に記載の方法。
【請求項３３８】
さらに：
（ｃ）工程（ａ）の生成物をシアリルトランスフェラーゼおよびシアル酸供与体と、シアル酸を該生成物へ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項３３６に記載の方法。
【請求項３３９】
さらに：
（ｄ）工程（ａ）の前に、上記糖ペプチドを合成的に作用するガラクトシダーゼと、ガラクトシダーゼを該糖ペプチドに付加するために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項３３６に記載の方法。
【請求項３４０】
さらに：
（ｅ）工程（ａ）の前に、上記糖ペプチドをガラクトシルトランスフェラーゼおよびガラクトース供与体と、該ガラクトースを該糖ペプチドへ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項３３６に記載の方法。
【請求項３４１】
さらに：
（ｆ）工程（ａ）からの生成物を、ＳＴ３Ｇａｌ３およびシアル酸供与体と、シアル酸を該生成物へ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項３４０に記載の方法。
【請求項３４２】
さらに：
（ｇ）工程（ａ）からの生成物を上記修飾基に反応する部分と接触させ、これにより上記の完全なグリコシル連結基と該部分との間に結合物を形成することを含んでなる、請求項３３６に記載の方法。
【請求項３４３】
さらに：
（ｈ）工程（ａ）の前に、上記糖ペプチドをＮ−アセチルグルコサミントランスフェラーゼおよびＧｌｃＮＡｃ供与体と、ＧｌｃＮＡｃを該糖ペプチドへ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項３３６に記載の方法。
【請求項３４４】
さらに：
（ｉ）工程（ａ）の前に、上記糖ペプチドをエンドグリカナーゼと、該糖ペプチドからグリコシル部分を開裂するために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項３３６に記載の方法。
【請求項３４５】
上記修飾基がポリマー、トキシン、放射性同位体、治療部分および複合糖質から選択される員である、請求項３３６に記載の方法。
【請求項３４６】
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕが、０および１から独立して選択される員であり；
ｎ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０であり；そして
ｚが１である、
請求項３３６に記載の方法。
【請求項３４７】
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、ｓ、ｔ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０であり；
ｉおよびｒが０および１から独立して選択される員であり；そして
ｚが１である、
請求項３３６に記載の方法。
【請求項３４８】
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍおよびｎが０であり；
ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０および１から独立して選択される員であり；
そして
ｚが１である、
請求項３３６に記載の方法。
【請求項３４９】
ａａ、ｂｂ、ｃｃおよびｅｅが０および１から独立して選択される員であり；そして
ｄｄが０である、
請求項３３６に記載の方法。
【請求項３５０】
ａａおよびｅｅが０および１から独立して選択される員であり；そして
ｂｂ、ｃｃおよびｄｄが０である、
請求項３３６に記載の方法。
【請求項３５１】
ａａ、ｂｂ、ｃｃ、ｄｄおよびｅｅが０である、
請求項３３６に記載の方法。
【請求項３５２】
請求項３３６に記載の方法により形成された抗−糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａモノクローナル抗体ペプチド結合物。
【請求項３５３】
キメラ抗ＨＥＲ２抗体ペプチドと修飾基との間に結合物を形成する方法であって、該修飾基が完全なグリコシル連結基を介して該キメラ抗ＨＥＲ２抗体ペプチドに共有結合し、
該キメラ抗ＨＥＲ２抗体ペプチドが式：
【化３１】
2010120954.tif 000108
式中、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕおよびｚは、０および１から独立して選択される員であり；
ｅ、ｆ、ｇおよびｈは０から４の間の整数から独立して選択される員であり；
ｎ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙは０であり；
ｍは０〜２０であり；
Ｒは修飾基、マンノースまたはオリゴマンノースであり；そして
Ｒ’は水素およびグリコシル残基および修飾基から選択される員である、
を有するグリコシル残基を含んでなり、かつ、
（ａ）該キメラ抗ＨＥＲ２抗体ペプチドを、グリコシルトランスフェラーゼおよび該修飾基に共有結合した該グリコシルトランスフェラーゼの基質であるグリコシル部分を含んでなる修飾されたグリコシル供与体と、該完全なグリコシル連結基が形成するために適する条件下で接触させることを含んでなる、上記方法。
【請求項３５４】
さらに：
（ｂ）工程（ａ）の前に、上記キメラ抗ＨＥＲ２抗体ペプチドをガラクトシルトランスフェラーゼおよびガラクトース供与体と、該ガラクトースを該キメラ抗ＨＥＲ２抗体ペプチドへ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項３５３に記載の方法。
【請求項３５５】
さらに：
（ｃ）工程（ａ）の前に、上記キメラ抗ＨＥＲ２抗体ペプチドをエンドグリカナーゼと、該キメラ抗ＨＥＲ２抗体ペプチドからグリコシル部分を開裂するために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項３５３に記載の方法。
【請求項３５６】
上記修飾基がポリマー、トキシン、放射性同位体、治療部分および複合糖質から選択される員である、請求項３５３に記載の方法。
【請求項３５７】
ａ、ｃおよびｉが、０および１から独立して選択される員であり；
ｅ、ｇ、ｒおよびｔが１であり；
ｂ、ｄ、ｆ、ｈ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、ｓ、ｔ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０であり；
そして
ｑおよびｚが１である、
請求項３５３に記載の方法。
【請求項３５８】
ｉが０または１であり；
ｑおよびｚが１であり；そして
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０である、
請求項３５３に記載の方法。
【請求項３５９】
ｅ、ｇ、ｉ、ｒおよびｔが０および１から独立して選択される員であり；
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｆ、ｈ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、ｓ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０であり；そして
ｑおよびｚが１である、
請求項３５３に記載の方法。
【請求項３６０】
請求項３５３に記載の方法により形成された抗ＨＥＲ２抗体ペプチド結合物。
【請求項３６１】
抗−ＲＳＶ  Ｆペプチドと修飾基との間に結合物を形成する方法であって、該修飾基が完全なグリコシル連結基を介して該抗−ＲＳＶ  Ｆペプチドに共有結合し、該抗−ＲＳＶ  Ｆペプチドが式：
【化３２】
2010120954.tif 000109
式中、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕおよびｚは、０および１から独立して選択される員であり；
ｅ、ｆ、ｇおよびｈは０から４の整数から独立して選択される員であり；
ｎ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙは０であり；
Ｒは修飾基、マンノースまたはオリゴマンノースであり；そして
Ｒ’はＨおよびグリコシル残基、複合糖質および修飾基から選択される員である、
を有するグリコシル残基を含んでなり、かつ、
（ａ）該抗−ＲＳＶ  Ｆペプチドを、グリコシルトランスフェラーゼおよび該修飾基に共有結合した該グリコシルトランスフェラーゼの基質であるグリコシル部分を含んでなる修飾されたグリコシル供与体と、該完全なグリコシル連結基が形成するために適する条件下で接触させることを含んでなる、上記方法。
【請求項３６２】
さらに：
（ｂ）工程（ａ）の前に、上記抗−ＲＳＶ  Ｆペプチドをガラクトシルトランスフェラーゼおよびガラクトース供与体と、該ガラクトースを該抗−ＲＳＶ  Ｆペプチドへ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項３６１に記載の方法。
【請求項３６３】
さらに：
（ｃ）工程（ｂ）の前に、上記抗−ＲＳＶ  Ｆペプチドをエンドグリカナーゼと、該抗−ＲＳＶ  Ｆペプチドからグリコシル部分を開裂するために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項３６２に記載の方法。
【請求項３６４】
ａ、ｃ、ｅ、ｇおよびｉが、０および１から独立して選択される員であり；
ｒおよびｔが１であり；
ｂ、ｄ、ｆ、ｈ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、ｓ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０であり；そして
ｚが１である、
請求項３６１に記載の方法。
【請求項３６５】
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘ、ｙが０であり；
ｉおよびｐが０および１から独立して選択され；
ｑおよびｚが１であり；そして
ｎが０である、
請求項３６１に記載の方法。
【請求項３６６】
ｅ、ｇ、ｉ、ｒおよびｔが０および１から独立して選択される員であり；
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｆ、ｈ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、ｓ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０であり；そして
ｑおよびｚが１である、
請求項３６１に記載の方法。
【請求項３６７】
上記修飾基がポリマー、トキシン、放射性同位体、治療部分および複合糖質から選択される員である、請求項３６１に記載の方法。
【請求項３６８】
請求項３６１に記載の方法により形成された抗ＲＳＶ  Ｆペプチド結合物。
【請求項３６９】
抗−ＣＤ２０抗体ペプチドと修飾基との間に結合物を形成する方法であって、該修飾基が完全なグリコシル連結基を介して該抗−ＣＤ２０抗体ペプチドに共有結合し、該抗−ＣＤ２０抗体ペプチドが式：
【化３３】
2010120954.tif 000110
式中、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕおよびｚは、０および１から独立して選択される整数であり；
ｅ、ｆ、ｇおよびｈは０から４の整数から独立して選択され；
ｎ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙは０であり；
Ｒは修飾基、マンノースまたはオリゴマンノースであり；そして
Ｒ’はＨ、グリコシル残基、複合糖質または修飾基から選択される員である、
を含んでなるグリコシルサブユニットを有し、かつ、
（ａ）該抗−ＣＤ２０抗体ペプチドを、グリコシルトランスフェラーゼおよび該修飾基に共有結合した該グリコシルトランスフェラーゼの基質であるグリコシル部分を含んでなる修飾されたグリコシル供与体と、該完全なグリコシル連結基が形成するために適する条件下で接触させることを含んでなる、上記方法。
【請求項３７０】
さらに：
（ｂ）工程（ａ）の前に、上記抗−ＣＤ２０抗体ペプチドをガラクトシルトランスフェラーゼおよびガラクトシル供与体と、該ガラクトシル供与体を該抗−ＣＤ２０抗体ペプチドへ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項３６９に記載の方法。
【請求項３７１】
さらに：
（ｃ）工程（ｂ）の前に、上記抗−ＣＤ２０抗体ペプチドをエンドグリカナーゼと、該抗−ＣＤ２０抗体ペプチドからグリコシル部分を開裂するために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項３７０に記載の方法。
【請求項３７２】
さらに：
（ｄ）工程（ａ）の前に、上記抗−ＣＤ２０抗体ペプチドをマンノシダーゼと、該抗−ＣＤ２０抗体ペプチドからマンノースを除去するために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項３７１に記載の方法。
【請求項３７３】
上記修飾基がポリマー、トキシン、放射性同位体、治療部分および複合糖質から選択される員である、請求項３６９に記載の方法。
【請求項３７４】
上記グリコシルトランスフェラーゼがガラクトシルトランスフェラーゼであり、そして上記の修飾されたグリコシル供与体が修飾されたガラクトシル供与体である、請求項３６９に記載の方法。
【請求項３７５】
ａ、ｃ、ｅ、ｇおよびｉが、０および１から独立して選択される員であり；
ｒ、ｔ、ｑおよびｚが１であり；そして
ｂ、ｄ、ｆ、ｈ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、ｓ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０である、
請求項３６９に記載の方法。
【請求項３７６】
ａ、ｃ、ｅ、ｇ、ｉ、ｑ、ｒおよびｔが、０および１から独立して選択される員であり；
ｂ、ｄ、ｆ、ｈ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｓ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘ、ｙが０であり；そして
ｚが１である、
請求項３６９に記載の方法。
【請求項３７７】
ｅ、ｇ、ｉ、ｑ、ｒおよびｔが０および１から独立して選択される員であり；
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｆ、ｈ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、ｓ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０であり；そして
ｚが１である、
請求項３６９に記載の方法。
【請求項３７８】
ｉが０または１であり；
ｑおよびｚが１であり；そして
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０である、
請求項３６９に記載の方法。
【請求項３７９】
ｅ、ｇ、ｉ、ｒ、ｔ、ｖ、ｘおよびｚが０および１から独立して選択される員であり；
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｆ、ｈ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、ｓ、ｕ、ｗおよびｙが０であり；そして
ｚが１である、
請求項３６９に記載の方法。
【請求項３８０】
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０であり；
ｎおよびｑが１であり；そして
ｉが０または１である、
請求項３６９に記載の方法。
【請求項３８１】
請求項３６９に記載の方法により形成された抗−ＣＤ２０抗体ペプチド結合物。
【請求項３８２】
組換えＤＮａｓｅペプチドと修飾基との間に結合物を形成する方法であって、該修飾基が完全なグリコシル連結基を介して該組換えＤＮａｓｅペプチドに共有結合し、該組換えＤＮａｓｅペプチドが式：
【化３４】
2010120954.tif 000111
式中、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｉ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕは、０および１から独立して選択される員であり；
ｅ、ｆ、ｇおよびｈは０から６の間の整数から独立して選択され；
ｊ、ｋ、ｌおよびｍは０から１００の間の整数から独立して選択される員であり；
ｖ、ｗ、ｘおよびｙは０であり；そして
Ｒはポリマー、複合糖質、マンノース、オリゴマンノースおよび修飾基から選択される員である、
を有するグリコシル残基を含んでなり、かつ、
（ａ）該組換えＤＮａｓｅペプチドを、グリコシルトランスフェラーゼおよび該修飾基に共有結合した該グリコシルトランスフェラーゼの基質であるグリコシル部分を含んでなる修飾されたグリコシル供与体と、該完全なグリコシル連結基が形成するために適する条件下で接触させることを含んでなる、上記方法。
【請求項３８３】
さらに：
（ｂ）工程（ａ）の前に、上記組換えＤＮａｓｅペプチドをシアリダーゼと、該組換えＤＮａｓｅペプチドからシアル酸を除去するために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項３８２に記載の方法。
【請求項３８４】
さらに：
（ｃ）工程（ａ）の生成物をシアリルトランスフェラーゼおよびシアル酸供与体と、シアル酸を該生成物へ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項３８２に記載の方法。
【請求項３８５】
さらに：
（ｄ）工程（ａ）の前に、上記組換えＤＮａｓｅペプチドを、ガラクトシルトランスフェラーゼおよびガラクトース供与体と、該ガラクトースを該組換えＤＮａｓｅペプチドへ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項３８２に記載の方法。
【請求項３８６】
さらに：
（ｅ）工程（ａ）の前に、上記組換えＤＮａｓｅペプチドをグリコシダーゼおよびシアリダーゼの組み合わせと接触させることを含んでなる、請求項３８２に記載の方法。
【請求項３８７】
（ｆ）工程（ａ）からの生成物を上記修飾基に反応する部分と接触させ、これにより上記の完全なグリコシル連結基と該部分との間に結合物を形成することを含んでなる、請求項３８２に記載の方法。
【請求項３８８】
さらに：
（ｇ）工程（ａ）の前に、上記組換えＤＮａｓｅペプチドをＮ−アセチルグルコサミントランスフェラーゼおよびＧｌｃＮＡｃ供与体と、ＧｌｃＮＡｃを該組換えＤＮａｓｅペプチドへ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項３８２に記載の方法。
【請求項３８９】
さらに：
（ｈ）工程（ａ）の前に、上記組換えＤＮａｓｅペプチドをエンドグリカナーゼと、該組換えＤＮａｓｅペプチドからグリコシル部分を開裂するために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項３８２に記載の方法。
【請求項３９０】
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕが、０および１から独立して選択される員であり；
ｅ、ｆ、ｇ、ｈおよびｐが１であり；そして
ｎ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０である、
請求項３８２に記載の方法。
【請求項３９１】
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕが、０および１から独立して選択される員であり；
ｐが１であり；そして
ｎ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０である、
請求項３８２に記載の方法。
【請求項３９２】
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｆ、ｈ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｓ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０であり；そして
ｅ、ｇ、ｉ、ｑ、ｒおよびｔが０および１から独立して選択される員であり；そして
ｐが１である、
請求項３８２に記載の方法。
【請求項３９３】
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０であり；
ｉが０または１であり；そして
ｐが１である、
請求項３８２に記載の方法。
【請求項３９４】
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｊ、ｋ、ｌおよびｍが０であり；
ｉ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、ｖ、ｘおよびｙが０および１から独立して選択される員であり；
ｐが１であり：そして
Ｒがマンノースまたはオリゴマンノースである、
請求項３８２に記載の方法。
【請求項３９５】
請求項３８２に記載の方法により形成された組換えＤＮａｓｅペプチド結合物。
【請求項３９６】
抗−腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アルファペプチドと修飾基との間に結合物を形成する方法であって、該修飾基が完全なグリコシル連結基を介して該抗ＴＮＦアルファペプチドに共有結合し、該抗−ＴＮＦアルファペプチドが式：
【化３５】
2010120954.tif 000112
式中、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｉ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕおよびｚは、０および１から独立して選択される員であり；
ｅ、ｆ、ｇおよびｈは０から６の間の整数から独立して選択される員であり；
ｊ、ｋ、ｌおよびｍは０から２０の間の整数から独立して選択される員であり；
ｎ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙは０であり；そして
Ｒは修飾基、マンノースまたはオリゴマンノースであり；
Ｒ’は複合糖質または修飾基である、
を有するグリコシル残基を含んでなり、かつ、
（ａ）該抗−ＴＮＦアルファペプチドを、グリコシルトランスフェラーゼおよび該修飾基に共有結合した該グリコシルトランスフェラーゼの基質であるグリコシル部分を含んでなる修飾されたグリコシル供与体と、該完全なグリコシル連結基が形成するために適する条件下で接触させることを含んでなる、上記方法。
【請求項３９７】
さらに：
（ｂ）工程（ａ）の前に、上記抗−ＴＮＦアルファペプチドをガラクトシルトランスフェラーゼおよびガラクトース供与体と、該ガラクトースを該抗−ＴＮＦアルファペプチドへ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項３９６に記載の方法。
【請求項３９８】
さらに：
（ｃ）工程（ａ）の前に、上記抗−ＴＮＦアルファペプチドをエンドグリカナーゼと、該抗−ＴＮＦアルファペプチドからグリコシル部分を開裂するために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項３９６に記載の方法。
【請求項３９９】
上記修飾基がポリマー、トキシン、放射性同位体、治療部分および複合糖質から選択される員である、請求項３９６に記載の方法。
【請求項４００】
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕが、０および１から独立して選択される員であり；
ｎが１であり；そして
ｖ、ｗ、ｘ、ｙおよびｚが０である、
請求項３９６に記載の方法。
【請求項４０１】
ａ、ｃ、ｅ、ｇおよびｉが、０および１から独立して選択される員であり；
ｒおよびｔが１であり；
ｂ、ｄ、ｆ、ｈ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、ｓ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙ；そして
ｑおよびｚが１である、
請求項３９６に記載の方法。
【請求項４０２】
請求項３９６に記載の方法により形成された抗−ＴＮＦアルファペプチド結合物。
【請求項４０３】
インスリンペプチドと修飾基との間に結合物を形成する方法であって、該修飾基が完全なグリコシル連結基を介して該糖ペプチドに共有結合し、該糖ペプチドが：
【化３６】
2010120954.tif 000113
式中、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、ｚ、ａａ、ｂｂ、ｃｃおよびｅｅは、０および１から独立して選択される員であり；
ｅ、ｆ、ｇおよびｈは０から４の間の整数から独立して選択される員であり；
ｄｄ、ｎ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙは０であり；
Ｒは修飾基、マンノースまたはオリゴマンノースであり；そして
Ｒ’はＨ、グリコシル残基、修飾基および複合糖質から選択される員である、
から選択される員である式を有するグリコシル残基を含んでなり、かつ、
（ａ）該糖ペプチドを、グリコシルトランスフェラーゼおよび該修飾基に共有結合した該グリコシルトランスフェラーゼの基質であるグリコシル部分を含んでなる修飾されたグリコシル供与体と、該完全なグリコシル連結基が形成するために適する条件下で接触させることを含んでなる、上記方法。
【請求項４０４】
さらに：
（ｂ）工程（ａ）の前に、上記糖ぺプチドをシアリダーゼと、該糖ペプチドからシアル酸を除去するために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項４０３に記載の方法。
【請求項４０５】
（ｃ）工程（ａ）の生成物を、シアリルトランスフェラーゼおよびシアル酸供与体と、シアル酸を該生成物へ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項４０３に記載の方法。
【請求項４０６】
さらに：
（ｄ）工程（ａ）の前に、上記糖プチドをＮ−アセチルグルコサミントランスフェラーゼおよびＧｌｃＮＡｃ供与体と、ＧｌｃＮＡｃを該糖ペプチドへ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項４０３に記載の方法。
【請求項４０７】
さらに：
（ｅ）工程（ａ）の前に、上記糖ペプチドをエンド−Ｈと、該糖ペプチドからグリコシル部分を開裂するために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項４０３に記載の方法。
【請求項４０８】
上記修飾基がポリマー、トキシン、放射性同位体、治療部分および複合糖質から選択される員である、請求項４０３に記載の方法。
【請求項４０９】
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕが、０および１から独立して選択される員であり；
ｎ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０であり；そして
ｚが１である、
請求項４０３に記載の方法。
【請求項４１０】
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、ｓ、ｔ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０であり；
ｉおよびｒが、０および１から独立して選択される員であり；そして
ｚが１である、
請求項４０３に記載の方法。
【請求項４１１】
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍおよびｎが０であり；
ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０および１から独立して選択される員であり；
ｚが１である、
請求項４０３に記載の方法。
【請求項４１２】
ａａ、ｂｂ、ｃｃおよびｅｅが０および１から独立して選択される員であり；そして
ｄｄが０である、
請求項４０３に記載の方法。
【請求項４１３】
ａａおよびｅｅが０および１から独立して選択される員であり；そして
ｂｂ、ｃｃおよびｄｄが０である、
請求項４０３に記載の方法。
【請求項４１４】
ａａ、ｂｂ、ｃｃ、ｄｄおよびｅｅが０である、
請求項４０３に記載の方法。
【請求項４１５】
請求項４０３に記載の方法により形成されたインスリンペプチド結合物。
【請求項４１６】
Ｂ型肝炎表面抗原（ＨｂｓＡｇ）ペプチドと修飾基との間に結合物を形成する方法であって、該修飾基が完全なグリコシル連結基を介して該ＨＢｓＡｇペプチドに共有結合し、
該ＨＢｓＡｇペプチドが：
【化３７】
2010120954.tif 000114
ここで、
ａａ、ｂｂ、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｉ、ｎ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕは、０および１から独立して選択される員であり；
ｅ、ｆ、ｇおよびｈは０から６の間の整数から独立して選択される員であり；
ｏ、ｐ、ｊ、ｋ、ｌおよびｍは０から１００の間の整数から独立して選択される員であり；
ｃｃ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙは０であり；
Ｒは修飾基、マンノースまたはオリゴマンノースであり；そして
Ｒ’はＨ、またはグリコシル残基、複合糖質、または修飾基である、
から選択される員である式を有するグリコシル残基を含んでなり、かつ、
（ａ）該ＨＢｓＡｇペプチドを、グリコシルトランスフェラーゼおよび該修飾基に共有結合した該グリコシルトランスフェラーゼの基質であるグリコシル部分を含んでなる修飾されたグリコシル供与体と、該完全なグリコシル連結基が形成するために適する条件下で接触させることを含んでなる、上記方法。
【請求項４１７】
さらに：
（ｂ）工程（ａ）の前に、上記ＨＢｓＡｇペプチドをシアリダーゼと、該ＨＢｓＡｇペプチドからシアル酸を除去するために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項４１６に記載の方法。
【請求項４１８】
さらに：
（ｃ）工程（ａ）の生成物をシアリルトランスフェラーゼおよびシアル酸供与体と、シアル酸を該生成物へ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項４１６に記載の方法。
【請求項４１９】
さらに：
（ｄ）工程（ａ）の前に、上記ＨＢｓＡｇペプチドをガラクトシダーゼと、該ＨＢｓＡｇペプチドからグリコシル残基を開裂するために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項４１６に記載の方法。
【請求項４２０】
（ｅ）工程（ａ）の前に、上記ＨＢｓＡｇペプチドをガラクトシルトランスフェラーゼおよびガラクトース供与体と、該ガラクトースを該ＨＢｓＡｇペプチドへ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項４１６に記載の方法。
【請求項４２１】
さらに：
（ｆ）工程（ｄ）の生成物を、ＳＴ３Ｇａｌ３およびシアル酸供与体と、シアル酸を該生成物へ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項８８に記載の方法。
【請求項４２２】
（ｇ）工程（ａ）からの生成物を上記修飾基に反応する部分と接触させ、これにより上記の完全なグリコシル連結基と該部分との間に結合物を形成することを含んでなる、請求項４１６に記載の方法。
【請求項４２３】
さらに：
（ｈ）工程（ａ）の前に、上記ＨＢｓＡｇペプチドをＮ−アセチルグルコサミントランスフェラーゼおよびＧｌｃＮＡｃ供与体と、ＧｌｃＮＡｃを該ＨＢｓＡｇペプチドへ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項４１６に記載の方法。
【請求項４２４】
さらに：
（ｉ）工程（ａ）の前に、上記ＨＢｓＡｇペプチドをマンノシダーゼと、該ＨＢｓＡｇペプチドからマンノースを開裂するために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項４１６に記載の方法。
【請求項４２５】
さらに：
（ｊ）工程（ａ）の前に、上記ＨＢｓＡｇペプチドをエンドグリカナーゼと、該ＨＢｓＡｇペプチドからグリコシル基を開裂するために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項１に記載の方法。
【請求項４２６】
上記修飾基がポリマー、トキシン、放射性同位体、治療部分、アジュバントおよび複合糖質から選択される員である、請求項４１６に記載の方法。
【請求項４２７】
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕおよびａａが、０および１から独立して選択される員であり；
ｂｂ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈおよびｎが１であり；そして
ｃｃ、ｖ、ｗ、ｘ、ｙおよびｚが０である、
請求項４１６に記載の方法。
【請求項４２８】
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕおよびａａが、０および１から独立して選択される員であり；
ｅ、ｆ、ｇおよびｈが０、１、２、３または４から独立して選択され；
ｃｃ、ｖ、ｗ、ｘ、ｙおよびｚが０であり；そして
ｂｂが１である、
請求項４１６に記載の方法。
【請求項４２９】
ｃｃ、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｖ、ｗ、ｘ、ｙおよびｚが０であり；そして
ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘ、ｙおよびａａが、０および１から独立して選択される員であり；そして
ｂｂが１である、
請求項４１６に記載の方法。
【請求項４３０】
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｏ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕおよびａａが、０および１から独立して選択される員であり；
ｂｂ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈおよびｎが１であり；そして
ｎ、ｐ、ｃｃ、ｖ、ｗ、ｘ、ｙおよびｚが０である、
請求項４１６に記載の方法。
【請求項４３１】
ｂｂ、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘ、ｙおよびｚが０および１から独立して選択される員であり；
ｃｃが１であり；そして
ｎが０または１である、
請求項４１６に記載の方法。
【請求項４３２】
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｆ、ｈ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｏ、ｐ、ｓ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘ、ｙ、ｚおよびｃｃが０であり；
ｂｂが１であり；
ｅ、ｇ、ｉ、ｎ、ｑ、ｒ、ｔおよびａａが０および１から独立して選択される員である、
請求項４１６に記載の方法。
【請求項４３３】
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｚおよびｃｃが０であり；
ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘ、ｙおよびａａが０および１から独立して選択される員であり；そして
ｂｂが１である、
請求項４１６に記載の方法。
【請求項４３４】
請求項４１６に記載の方法により形成されたＨＢｓＡｇペプチド結合物。
【請求項４３５】
ヒト成長ホルモン（ＨＧＨ）ペプチドと修飾基との間に結合物を形成する方法であって、該修飾基が完全なグリコシル連結基を介して該糖ペプチドに共有結合し、該糖ペプチドが：
【化３８】
2010120954.tif 000115
ここで、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、ｚ、ａａ、ｂｂ、ｃｃおよびｅｅは、０および１から独立して選択される員であり；
ｅ、ｆ、ｇおよびｈは０から４の間の整数から独立して選択される員であり；
ｎ、ｖ、ｗ、ｘ、ｙおよびｄｄは０であり；
Ｒは修飾基、マンノースまたはオリゴマンノースであり；そして
Ｒ’はＨ、グリコシル残基、修飾基および複合糖質から選択される員である、
から選択される員である式を有するグリコシル残基を含んでなり、かつ、
（ａ）該糖ペプチドを、グリコシルトランスフェラーゼおよび該修飾基に共有結合した該グリコシルトランスフェラーゼの基質であるグリコシル部分を含んでなる修飾されたグリコシル供与体と、該完全なグリコシル連結基が形成するために適する条件下で接触させることを含んでなる、上記方法。
【請求項４３６】
さらに：
（ｂ）工程（ａ）の前に、上記糖ペプチドをシアリダーゼと、該糖ペプチドからシアル酸を除去するために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項４３５に記載の方法。
【請求項４３７】
さらに：
（ｃ）工程（ａ）の前に、上記糖ペプチドをエンドグリカナーゼと、該糖ペプチドからグリコシル部分を開裂するために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項４３５に記載の方法。
【請求項４３８】
（ｃ）工程（ａ）の前に、上記糖ペプチドをガラクトシルトランスフェラーゼおよびガラクトース供与体と、該ガラクトースを該糖ペプチドへ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項４３５に記載の方法。
【請求項４３９】
（ｄ）工程（ａ）の生成物をシアリルトランスフェラーゼおよびシアル酸供与体と、シアル酸を該生成物へ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項４３５に記載の方法。
【請求項４４０】
さらに：
（ｄ）工程（ａ）の前に、上記糖ペプチドをガラクトシダーゼと、該糖ペプチドからグリコシル残基を開裂するために適する条件下で接触させることを含んでなる、請求項４３５に記載の方法。
【請求項４４１】
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕが、０および１から独立して選択される員であり；
ｎ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０であり；そして
ｚが１である、
請求項４３５に記載の方法。
【請求項４４２】
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、ｓ、ｔ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０であり；
ｉおよびｒが０および１から独立して選択される員であり；そして
ｚが１である、
請求項４３５に記載の方法。
【請求項４４３】
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍおよびｎが０であり；
ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０および１から独立して選択される員であり；
そして
ｚが１である、
請求項４３５に記載の方法。
【請求項４４４】
ａａおよびｅｅが０および１から独立して選択される員であり；そして
ｂｂ、ｃｃおよびｄｄが０である、
請求項４３５に記載の方法。
【請求項４４５】
ａａ、ｂｂ、ｃｃ、ｄｄおよびｅｅが０である、
請求項４３５に記載の方法。
【請求項４４６】
ａａ、ｂｂ、ｃｃ、ｄｄ、ｅｅおよびｎが０である、
請求項４３５に記載の方法。
【請求項４４７】
請求項４３５に記載の方法により形成されたＨＧＨペプチド結合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ペプチドの改造および複合糖質化に関する。
【背景技術】
【０００２】
天然に存在するほとんどのペプチドは、主ペプチド鎖長に沿って選択された数のアミノ酸へ特異的な連結を介してペプチドに結合している炭水化物部分を含む。このように多くの天然に存在するペプチドは「糖ペプチド（ｇｌｙｃｏｐｅｐｔｉｄｅ）」と呼ばれている。任意の上記ペプチドに関するグリコシル化パターンの可変性は、そのペプチドの機能について膨大な意味を有する。例えばペプチド上のＮ−結合グリカン構造は、細胞または生物中のペプチドのプロテアーゼ感受性、細胞内トラフィッキング、分泌、組織ターゲッティング、生物学的半減期および抗原性を含むペプチドの様々な特性に影響を及ぼすことができる。これら１以上の特性の改変は、ペプチドの天然な状況でその効力に大きく影響し、そしてまたペプチドが治療薬の目的に生成された状況では、治療薬としてのペプチドの効力にも影響する。
【０００３】
ペプチド鎖に結合した炭水化物の構造は、「グリカン（ｇｌｙｃａｎ）」分子として知られている。ペプチド上の特別なグリカン構造はペプチドの可溶性および凝集特性、１次ペプチド鎖のホールディング、したがってその機能的または酵素的活性、タンパク質分解的攻撃に対するペプチドの耐性およびペプチドの不活性形から活性形への転換を導くタンパク質分解の制御に影響を及ぼす。重要なことはグリカン分子上に存在する末端シアル酸残基が哺乳動物の循環系でペプチドの半減期の長さに影響することである。グリカンが末端シアル酸残基を含まないペプチドは肝臓により循環から急速に除去され、この出来事がペプチドの潜在的な治療的利益を無効にする。
【０００４】
天然に存在する糖ペプチドに見いだされるグリカン構造は典型的には２種類、Ｎ−結合およびＯ−結合グリカンに分けられる。
【０００５】
真核細胞で発現されるペプチドは、典型的には配列アスパラギン−Ｘ−セリン／トレオニン（ここでＸはプロリンおよびアスパラギン酸以外の任意のアミノ酸であることができる）を含むペプチドの１次構造中の部位のアスパラギン残基上でＮ−グリコシル化されている。そのようなペプチドの炭水化物部分はＮ−結合グリカンとして知られている。Ｎ−グリコシル化の初期の反応（ｅｖｅｎｔ）は小胞体（ＥＲ）中で起こり、そして哺乳類、植物、昆虫および他の高等真核生物で同一である。最初に１４個の糖残基を含んでなるオリゴ糖が脂質担体分子上に構築される。新生ペプチドはＥＲへ翻訳およびトランスロケーションされるので、全オリゴ糖鎖は膜結合グリコシルトランスフェラーゼ酵素により触媒される反応でアスパラギン残基のアミド基に転移する。Ｎ−結合グリカンはさらにＥＲおよびゴルジ装置内の両方でプロセッシングされる。さらなるプロセッシングは一般に除去および付加される糖残基について特異的なグリコシラーゼおよびグリコシルトランスフェラーゼにより触媒される反応で、幾つかの糖残基の除去および他の糖残基の付加を伴う。
【０００６】
典型的にはＮ−結合グリカンの最終的構造はペプチドが生産される生物に依存する。例えば一般に、細菌中で生産されるペプチドは完全に非グリコシル化である。昆虫細胞中で発現されるペプチドは中でも高マンノース、ポンチ（ｐａｕｎｃｉ）−マンノースＮ−結合オリゴ糖鎖を含む。哺乳動物の細胞培養で生産されるペプチドは通常、例えば種および細胞培養条件に依存して様々にグリコシル化される。同じ種および同じ条件下でも、時々、グリコシル鎖における特定量の異質性に遭遇する。さらに植物細胞中で生産されるペプチドは、動物細胞中で生産されるものとは有意に異なるグリカン構造を含んでなる。組換えペプチドの生産分野、特にペプチドが治療薬として使用される時のジレンマは、正しくグリコシル化されたペプチドを生成できることであり、すなわち天然に存在するペプチドの形態上に存在するものに似ているか、または同一のグリカン構造を有するペプチドを生成できることである。組換え手段により生産されるほとんどのペプチドが、天然に存在するグリカンとは異なるグリカン構造を含んでなる。
【０００７】
当該技術分野において様々な方法がペプチドのグリコシル化パターンをカスタマイズするために提案され、それらにはとりわけ特許文献１、特許文献２、特許文献３および特許文献４を含む。本質的にはペプチドのインビトログリコシル化に必要な多くの酵素がクローン化され、そして配列決定された。中にはこれらの酵素がインビトロで使用され、そして特異的な糖がペプチド上の不完全なグリカン分子に加えられた場合もある。他の例では、発現したペプチド上へ所望の糖部分の付加が細胞内で起こるように、細胞を遺伝的に操作して酵素および所望のペプチドの組み合わせを発現させた。
【０００８】
ペプチドはＯ−結合グリカンの付加によっても修飾することができ、これはそれらのムチン様糖ペプチド上での広がり（ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ）によりムチン−型グリカンとも呼ばれている。アスパラギン残基に結合し、そして脂質−結合中間体からのオリゴ糖のｅｎ ｂｌｏｃ転移により形成されるＮ−グリカンとは異なり、Ｏ−グリカンは主にセリンおよびトレオニン残基に結合し、そしてヌクレオチド糖から糖の段階的付加により形成される（非特許文献１；および非特許文献２）。ペプチドの機能はそれに存在するＯ−結合グリカン構造により影響され得る。例えばＰ−セレクチンリガンドの活性は、それに存在するＯ−結合グリカン構造により影響を受ける。Ｏ−結合グリカン構造の総説については、非特許文献３を参照にされたい。他のグリコシル化パターンはグリコシルホスファチジルイノシトールをタンパク質のカルボキシル−末端カルボキシル基に連結することにより形成される（非特許文献４；および非特許文献５）。
【０００９】
現在、ペプチドのＮ−結合グリカンを修飾するために様々な技術が存在するが、当該技術分野には所望する、すなわちカスタマイズされたグリコシル化パターンを有するペプチドの一般的に応用できる生産法の必要性が存在する。当該技術分野では生成するペプチドを工業的規模で生産することができる、ペプチドのカスタマイズされたインビトログリコシル化について特別な必要性が存在する。この、および他の必要性が本発明により満たされる。
【００１０】
特定の生理学的応答を生じるためにグリコシル化および非−グリコシル化ペプチドを投与することは医学分野では周知である。中でもこの目的に使用されている最も知られているペプチドは、糖尿病を処置するために使用されているインスリンである。酵素もそれらの治療的利益のために使用されてきた。治療用ペプチドの使用を制限する主な要因は、ほとんどのペプチドの免疫原性である。患者では投与されたペプチドに対する免疫原性応答がペプチドを中和し、かつ／または患者にアレルギー応答の発生を導き得る。治療用ペプチドの他の欠点には最適状態には及ばない効力および急速な排除速度（ｃｌｅａｒａｎｃｅ  ｒａｔｅ）を含む。ペプチド治療薬に固有の問題が当該技術分野では認識されており、そしてこの問題の様々な排除法が調査された。可溶性ペプチド治療薬を提供するために、合成ポリマーがペプチド骨格に付けられた。
【００１１】
ポリ（エチレングリコール）（“ＰＥＧ”）はペプチドに結合されたポリマーの１例である。ペプチド治療薬を誘導化するためのＰＥＧの使用はペプチドの免疫原性を下げ、そして循環からの排除時間を長くすることが示された。例えば特許文献５（Ｄａｖｉｓ  ｅｔ  ａｌ．）は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはポリプロピレングリコールにカップリングした酵素およびペプチドホルモンのような非−免疫原性ペプチドに関する。１モルのペプチドあたり１０から１００モルの間のポリマーが使用され、そして少なくとも１５％の生理学的活性が維持される。
【００１２】
特許文献６（Ｖｅｒｏｎｅｓｅ  ｅｔ  ａｌ．）は、ポリエチレングリコール−修飾化タンパク質分解酵素の活性を、タンパク質分解酵素を高分子化インヒビターに連結することにより維持する方法に関する。結合物は医学的応用を意図している。
【００１３】
ペプチドへのＰＥＧ結合の主な様式およびその誘導体は、ペプチドのアミノ酸残基を介する非特異的結合である。例えば特許文献７は、ＰＥＧに共有結合した酵素の酵素的に活性なポリマー−酵素結合物を開示する。同様に特許文献８は、α−１プロテアーゼインヒビターと、ＰＥＧまたはメトキシポリ（エチレングリコール）（“ｍＰＥＧ”）のようなポリマーの共有結合複合体を開示する。Ａｂｕｃｈｏｗｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，（非特許文献６）は、ｍＰＥＧのウシ血清アルブミンのアミン基への共有結合を開示する。特許文献９はインターフェロンをポリ（エチレン無水琥珀酸）のようなジカルボン酸の無水物に結合することにより、インターフェロンをより低い疎水性にする方法を開示する。特許文献１０はＰＥＧおよびポリ（オキシエチル化）ポリオールの、インターフェロン−β、インターロイキン−２およびイムノトキシンのようなタンパク質への結合を開示する。特許文献１１は、リンホカインの少なくとも１つの１級アミノ基に直接結合したＰＥＧを含有するＩＬ−２のような化学的に修飾したリンホカインを開示し、そして特許請求する。特許文献１２は、多糖のようなポリマー性基質に共有結合したタンパク質分解酵素の水溶性複合体の製薬学的組成物を開示する。
【００１４】
ＰＥＧをペプチドに結合する別の様式は、ペプチド上のグリコシル残基の非−特異的な酸化を介する。酸化された糖はＰＥＧ部分をペプチドに結合させるための部位として利用する。例えばＭ’Ｔｉｍｋｕｌｕ（特許文献１３）は、ＰＥＧを糖タンパク質へ付加するためにヒドラジン−またはアミノ−ＰＥＧの使用を開示する。グリコシル部分は対応するアルデヒドに無作為に酸化され、これは続いてアミノ−ＰＥＧにカップリングされる。
【００１５】
上記に開示した各方法では、ポリ（エチレングリコール）が無作為な非特異的様式でペプチド骨格の反応性残基に付加される。治療用ペプチドを生産するために、特異的に標識され、容易に特性決定可能な、本質的に均一な生成物をもたらす誘導化法を利用することが望ましいのは明らかである。
【００１６】
主要な２種類の酵素、グリコシルトランスフェラーゼ（例えばシアリルトランスフェラーゼ、オリゴサッカリルトランスフェラーゼ、Ｎ−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼ）およびグリコシダーゼが炭水化物の合成に使用されている。グリコシダーゼはさらにエキソグリコシダーゼ（例えばβ−マンノシダーゼ、β−グルコシダーゼ）およびエンドグリコシダーゼ（例えばエンド−Ａ、エンド−Ｍ）に分類される。これらの種類の各酵素は、炭水化物を調製するために成功裏に合成的に使用されてきた。一般的な総説については、非特許文献７を参照にされたい。
【００１７】
グリコシルトランスフェラーゼはペプチド上のオリゴ糖構造を修飾する。グリコシルトランスフェラーゼは良好な立体化学的および位置化学的制御で特異的生成物を生産するために効果的である。グリコシルトランスフェラーゼはオリゴ糖を調製し、そして末端Ｎ−およびＯ−結合炭水化物構造、特に哺乳動物細胞で生産されたペプチドを修飾するために使用されてきた。例えば糖ペプチドの末端オリゴ糖は完全にシアル化および／またはフコシル化されてより一貫した糖構造を提供し、これは糖ペプチドの薬物動態学および種々の他の生物学的特性を改善する。例えばβ−１，４−ガラクトシルトランスフェラーゼを使用してラクトサミンを合成し、これは炭水化物の合成におけるグリコシルトランスフェラーゼの用途の具体例である（例えば非特許文献８を参照にされたい）。さらに多くの合成手順がシチジン−５’−モノホスホ−Ｎ−アセチルノイラミン酸からシアル酸をガラクトースの３−ＯＨまたは６−ＯＨへ転移するために、α−シアリルトランスフェラーゼを使用した（非特許文献９を参照にされたい）。フコシルトランスフェラーゼはグアノシン−５’−ジホスホフコースからフコース単位をサッカリド受容体の特異的なヒドロキシルへ転移させるための合計経路で使用される。例えばＩｃｈｉｋａｗａは、クローン化されたフコシルトランスフェラーゼを用いてシアリル化ラクトサミンのフコシル化が関与する方法により、シアリルルイス−Ｘを調製した（非特許文献１０）。治療的使用について複合糖質合成における最近の進歩についての考察は、非特許文献１１を参照にされたい。また特許文献１４；１５；１６；１７；および１８も参照にされたい。
【００１８】
グリコシダーゼはまた、サッカリドを調製するためにも使用することができる。グリコシダーゼは通常はグリコシド結合の加水分解を触媒する。しかし適切な条件下でそれらはこの結合を形成するために使用することができる。炭水化物合成に使用するほとんどのグリコシダーゼはエキソグリコシダーゼであり；グリコシル転移は基質の非−還元末端で起こる。グリコシダーゼはグリコシル−酵素中間体中のグリコシル供与体に結合し、これは水に遮断されて加水分解産物を生じるか、または受容体により遮断されて新たなグリコシドまたはオリゴ糖を生じるいずれかである。エキソグリコシダーゼを使用した経路の例は、β−マンノシダーゼの作用により形成されるβ−マンノシド結合を含むすべてのＮ−結合糖ペプチドのコア（ｃｏｒｅ）となる三糖の合成である（非特許文献１２）。
【００１９】
グリコシド結合を形成するためのグリコシダーゼの使用の別の応用例では、突然変異グリコシダーゼが調製され、ここで活性部位内の標準的な求核性アミノ酸が非求核性アミノ酸に変えられる。突然変異酵素はグリコシド結合を加水分解しないが、それらを形成することはできる。そのような突然変異グリコシダーゼは、α−グリコシルフルオリド供与体およびグリコシド受容体分子を使用してオリゴ糖を調製するために使用される（Ｗｉｔｈｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，特許文献１９）。
【００２０】
エンドグリコシダーゼの使用はエキソグリコシダーゼよりも一般的ではないが、エンドグリコシダーゼも炭水化物を調製するために使用されている。エンドグリコシダーゼの使用に基づく方法は、単糖よりもオリゴ糖を転移する利点を有する。オリゴ糖フラグメントは、エンド−Ｆ、エンド−Ｍのようなエンド−β−Ｎ−アセチルグルコサミンを使用して基質に加えられた（非特許文献１３；および非特許文献１４）。
【００２１】
上記酵素の炭水化物の調製における使用に加えて、それらは糖ペプチドの合成にも応用される。リボヌクレアーゼＢの均一なグリコフォーム（ｇｌｙｃｏｆｏｒｍ）の合成が報告された（非特許文献１５）。リボヌクレアーゼＢの高いマンノースコア（ｃｏｒｅ）は、糖ペプチドをエンドグリコシダーゼＨで処理することにより開裂された。この開裂は２つのコアＧｌｃＮＡｃ残基間で特異的に起こる。次に四糖のシアリルルイスＸが、β−１，４−ガラクトシルトランスフェラーゼ、α−２，３−シアリルトランスフェラーゼおよびα−１，３−フコシルトランスフェラーゼＶの順次使用により、今、均一なタンパク質に残るＧｌｃＮＡｃアンカー部位で酵素的に再構築された。しかし各々の酵素的に触媒される工程は優れた収量で進行するものの、そのような手順は工業的規模での糖ペプチドの生成に適合しなかった。
【００２２】
化学的および酵素的合成要素を組み合わせる方法が当該技術分野では知られている。例えばＹａｍａｍｏｔｏおよび共同研究者（非特許文献１６）は、エンドグリコシダーゼを使用した糖ペプチド、グリコシル化ペプチドＴの化学酵素的合成を報告した。Ｎ−アセチルグルコサミニルペプチドは純粋に化学的な手段で合成された。このペプチドは続いてヒトトランスフェリンペプチドのオリゴ糖を用いて酵素的に仕上げられた（ｅｌａｂｏｒａｔｅｄ）。サッカリド部分はエンド−β−Ｎ−アセチルグルコサミニダーゼで処理することによりペプチドに付加された。生成したグリコシル化ペプチドは、ペプチドＴおよびＮ−アセチルグルコサミニルペプチドＴと比べた時、高度に安定であり、しかもタンパク質分解に耐性であった。
【００２３】
レポーター基を用いてペプチド構造を修飾するために、グリコシルトランスフェラーゼの使用が調査された。例えばＢｒｏｓｓｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（特許文献２０）は、シアル酸の蛍光−標識シチジンモノリン酸（“ＣＭＰ”）誘導体の形成、およびシアリルトランスフェラーゼ活性のアッセイ、および細胞表面、糖タンパク質およびペプチドの蛍光−標識のアッセイに蛍光グリコシドの使用を開示する。Ｇｒｏｓｓ  ｅｔ  ａｌ．，（非特許文献１７）は、同様のアッセイを記載する。Ｂｅａｎ  ｅｔ  ａｌ．，（特許文献２１）は、不十分に（ｄｅｆｉｃｉｅｎｔｌｙ）グリコシル化されたタンパク質の再グリコシル化を利用した、グリコシル化欠損疾患のためのアッセイを開示する。欠損タンパク質は蛍光−標識ＣＭＰグリコシドにより再グリコシル化される。各蛍光シアル酸誘導体は、９−位またはシアル酸内で通常はアセチル化されているアミンのいずれかで蛍光部分に置き換えられる。蛍光シアル酸誘導体を使用するこの方法は、グリコシルトランスフェラーゼの存在または非−グリコシル化またはグリコシル化されていないまたは不適切にグリコシル化された糖タンパク質に関するアッセイである。このアッセイは生物起源のサンプル中の少量の酵素または糖タンパク質について行われる。修飾したシアル酸を使用して調製用または工業的規模でグリコシル化または非−グリコシル化ペプチドを酵素的に誘導化することは、従来技術では開示も示唆もされなかった。
【００２４】
細胞表面を、それらの表面に提示されるグリコシル残基を改変させることにより修飾することに対してかなりの努力が向けられた。例えばＦｕｋｕｄａおよび共同研究者は、定めた構造のグリコシドを細胞表面に結合する方法を開発した。この方法は、多様なグリコシル基質を有する、フコースおよびフコース類似体を転移することができるフコシルトランスフェラーゼの弛緩した基質特異性を活用する（非特許文献１８）。
【００２５】
酵素的方法は続いて化学的合成（ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｅｌａｂｏｒａｔｉｏｎ）に向けて、糖ペプチド上のグリコシル残基を活性化するためにも使用されてきた。グリコシル残基は典型的には、末端のガラクトース残基を対応するアルデヒドに転換するガラクトースオキシダーゼを使用して活性化される。アルデヒドは続いてアミンを含む修飾基にカップリングされる。例えばＣａｓａｒｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，（非特許文献１９）は、ドキソルビシンを組換えＭＨＣＩＩ−ペプチドキメラの酸化されたガラクトース残基に結合させた。
【００２６】
グリコシル残基はケトン基を含むようにも修飾された。例えばＭａｈａｌおよび共同研究者（非特許文献２０）は、天然な基質ではアセチル基により通常は占められている位置にケトン官能基を有するＮ−レブリノイルマンノサミン（“ＭａｎＬｅｖ”）を調製した。細胞はＭａｎＬｅｖで処理され、これによりケトン基を細胞表面に包含した。また非特許文献２１；非特許文献２２；非特許文献２３；および非特許文献２４も参照にされたい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２７】
【特許文献１】国際公開第９９／２２７６４号パンフレット
【特許文献２】国際公開第９８／５８９６４号パンフレット
【特許文献３】国際公開第９９／５４３４２号パンフレット
【特許文献４】米国特許第５，０４７，３３５号明細書
【特許文献５】米国特許第４，１７９，３３７号明細書
【特許文献６】国際公開第９３／１５１８９号パンフレット
【特許文献７】米国特許第４，０８８，５３８号明細書
【特許文献８】米国特許第４，４９６，６８９号明細書
【特許文献９】米国特許第４，４１４，１４７号明細書
【特許文献１０】国際公開第８７／０００５６号パンフレット
【特許文献１１】欧州特許第１５４，３１６号明細書
【特許文献１２】米国特許第４，０５５，６３５号明細書
【特許文献１３】国際公開第９４／０５３３２号パンフレット
【特許文献１４】米国特許第５，８７６，９８０号明細書
【特許文献１５】米国特許第６，０３０，８１５号明細書
【特許文献１６】米国特許第５，７２８，５５４号明細書
【特許文献１７】米国特許第５，９２２，５７７号明細書
【特許文献１８】国際公開第９８／３１８２６号パンフレット
【特許文献１９】米国特許第５，７１６，８１２号明細書
【特許文献２０】米国特許第５，４０５，７５３号明細書
【特許文献２１】米国特許第５，４３２，０５９号明細書
【非特許文献】
【００２８】
【非特許文献１】Ｔａｎｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．９０６：８１−９１（１９８７）
【非特許文献２】Ｈｏｕｎｓｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｌｙｃｏｃｏｎｊ．Ｊ．１３：１９−２６（１９９６）
【非特許文献３】Ｓｃｈａｃｈｔｅｒ  ａｎｄ  Ｂｒｏｃｋｈａｕｓｅｎ、分岐Ｏ−結合グリカンの生合成（Ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｂｒａｎｃｈｅｄ  Ｏ−Ｌｉｎｋｅｄ  Ｇｌｙｃａｎｓ）、１９８９、実験生物学学会（Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）、第１〜２６頁（英国）
【非特許文献４】Ｔａｋｅｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．２０：３６７−３７１（１９９５）
【非特許文献５】Ｕｄｅｎｆｒｉｅｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．６４：５９３−５９１（１９９５）
【非特許文献６】Ａｂｕｃｈｏｗｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５２：３５７８（１９７７）
【非特許文献７】Ｃｒｏｕｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２：９８−１１１（１９９８）
【非特許文献８】Ｗｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４７：５４１６−５４１８（１９８２）
【非特許文献９】Ｋｅｖｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．２：１３５９−１３６２（１９９６）
【非特許文献１０】Ｉｃｈｉｋａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１４：９２８３−９２９８（１９９２）
【非特許文献１１】Ｋｏｅｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １８：８３５−８４１（２０００）
【非特許文献１２】Ｓｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．９９３−９９４（１９９６）
【非特許文献１３】Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３７：１９７５−１９７８
【非特許文献１４】Ｈａｎｅｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．２９２：６１−７０（１９９６）
【非特許文献１５】Ｗｉｔｔｅ  Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１９：２１１４−２１１８（１９９７）
【非特許文献１６】Ｙａｍａｍｏｔｏ  ａｎｄ  ｃｏｗｏｒｋｅｒ，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．３０５：４１５−４２２（１９９８）
【非特許文献１７】Ｇｒｏｓｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎａｌｙｔ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１８６：１２７（１９９０）
【非特許文献１８】Ｔｓｕｂｏｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：２７２１３（１９９６）
【非特許文献１９】Ｃａｓａｒｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ．１９：１４２（２００１）
【非特許文献２０】Ｍａｈａｌ  ａｎｄ  ｃｏ−ｗｏｒｋｅｒｓ，Ｓｃｉｅｎｃｅ２７６：１１２５（１９９７）
【非特許文献２１】Ｓａｘｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ２８７：２００７（２０００）
【非特許文献２２】Ｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２３：１２４２（２００１）
【非特許文献２３】Ｙａｒｅｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７３：３１１６８（１９９８）
【非特許文献２４】Ｃｈａｒｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｌｙｃｏｂｉｏｌｏｇｙ  １０：１０４９（２０００）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２９】
細胞表面の修飾法は、グリコシル化または非グリコシル化ペプチドを修飾するために細胞の不存在下では適用されなかった。さらに細胞表面の修飾法は、修飾されたグリコシル供与体部分をペプチドへ移す酵素的包含には利用されていない。さらにいずれの細胞表面修飾法も、工業的規模でグリコシル−修飾ペプチドを生産するために現実的ではない。
【課題を解決するための手段】
【００３０】
サッカリド構造の酵素的合成（ｅｎｚｙｍａｔｉｃ  ｅｌａｂｏｒａｔｉｏｎ）に向けられた努力にもかかわらず、水溶性ポリマー、治療部分、生体分子等のような修飾基を用いて、グリコシル化および非グリコシル化ペプチドを修飾するための工業的に現実的な方法の必要性がいまだに存在する。特に興味深いのは、修飾ペプチドが治療薬または診断薬としての使用を強化する改善された特性を有する方法である。本発明はこれらの、および他の必要性を満たす。
【００３１】
発明の要約
本発明はペプチドに結合した特別なグルカン構造を有するペプチドの多数の改造方法を含む。特別なグリカン構造を本明細書に記載するが、本発明は任意の１つの特定のグリカン構造に限定されると解釈されるべきではない。加えて本明細書には特別なペプチドを記載するが、本発明は記載するペプチドの性質に限定されるべきではなく、むしろ任意のすべての適当なペプチドおよびその変形物を包含するべきである。
【００３２】
本発明を具体的に説明する目的で、本発明の特定な態様を描く図面がある。しかし本発明は図面に表す態様のまさにその組み合わせ方および手段に限定されない。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１Ａ】図１Ａから図１Ｚおよび図１ＡＡから図１ＣＣから成る図１は、本発明の方法に有用なペプチドの一覧である。
【図１Ｂ】図１Ａから図１Ｚおよび図１ＡＡから図１ＣＣから成る図１は、本発明の方法に有用なペプチドの一覧である。
【図１Ｃ】図１Ａから図１Ｚおよび図１ＡＡから図１ＣＣから成る図１は、本発明の方法に有用なペプチドの一覧である。
【図１Ｄ】図１Ａから図１Ｚおよび図１ＡＡから図１ＣＣから成る図１は、本発明の方法に有用なペプチドの一覧である。
【図１Ｅ】図１Ａから図１Ｚおよび図１ＡＡから図１ＣＣから成る図１は、本発明の方法に有用なペプチドの一覧である。
【図１Ｆ】図１Ａから図１Ｚおよび図１ＡＡから図１ＣＣから成る図１は、本発明の方法に有用なペプチドの一覧である。
【図１Ｇ】図１Ａから図１Ｚおよび図１ＡＡから図１ＣＣから成る図１は、本発明の方法に有用なペプチドの一覧である。
【図１Ｈ】図１Ａから図１Ｚおよび図１ＡＡから図１ＣＣから成る図１は、本発明の方法に有用なペプチドの一覧である。
【図１Ｉ】図１Ａから図１Ｚおよび図１ＡＡから図１ＣＣから成る図１は、本発明の方法に有用なペプチドの一覧である。
【図１Ｊ】図１Ａから図１Ｚおよび図１ＡＡから図１ＣＣから成る図１は、本発明の方法に有用なペプチドの一覧である。
【図１Ｋ】図１Ａから図１Ｚおよび図１ＡＡから図１ＣＣから成る図１は、本発明の方法に有用なペプチドの一覧である。
【図１Ｌ】図１Ａから図１Ｚおよび図１ＡＡから図１ＣＣから成る図１は、本発明の方法に有用なペプチドの一覧である。
【図１Ｍ】図１Ａから図１Ｚおよび図１ＡＡから図１ＣＣから成る図１は、本発明の方法に有用なペプチドの一覧である。
【図１Ｎ】図１Ａから図１Ｚおよび図１ＡＡから図１ＣＣから成る図１は、本発明の方法に有用なペプチドの一覧である。
【図１Ｏ】図１Ａから図１Ｚおよび図１ＡＡから図１ＣＣから成る図１は、本発明の方法に有用なペプチドの一覧である。
【図１Ｐ】図１Ａから図１Ｚおよび図１ＡＡから図１ＣＣから成る図１は、本発明の方法に有用なペプチドの一覧である。
【図１Ｑ】図１Ａから図１Ｚおよび図１ＡＡから図１ＣＣから成る図１は、本発明の方法に有用なペプチドの一覧である。
【図１Ｒ】図１Ａから図１Ｚおよび図１ＡＡから図１ＣＣから成る図１は、本発明の方法に有用なペプチドの一覧である。
【図１Ｓ】図１Ａから図１Ｚおよび図１ＡＡから図１ＣＣから成る図１は、本発明の方法に有用なペプチドの一覧である。
【図１Ｔ】図１Ａから図１Ｚおよび図１ＡＡから図１ＣＣから成る図１は、本発明の方法に有用なペプチドの一覧である。
【図１Ｕ】図１Ａから図１Ｚおよび図１ＡＡから図１ＣＣから成る図１は、本発明の方法に有用なペプチドの一覧である。
【図１Ｖ】図１Ａから図１Ｚおよび図１ＡＡから図１ＣＣから成る図１は、本発明の方法に有用なペプチドの一覧である。
【図１Ｗ】図１Ａから図１Ｚおよび図１ＡＡから図１ＣＣから成る図１は、本発明の方法に有用なペプチドの一覧である。
【図１Ｘ】図１Ａから図１Ｚおよび図１ＡＡから図１ＣＣから成る図１は、本発明の方法に有用なペプチドの一覧である。
【図１Ｙ】図１Ａから図１Ｚおよび図１ＡＡから図１ＣＣから成る図１は、本発明の方法に有用なペプチドの一覧である。
【図１Ｚ】図１Ａから図１Ｚおよび図１ＡＡから図１ＣＣから成る図１は、本発明の方法に有用なペプチドの一覧である。
【図１ＡＡ】図１Ａから図１Ｚおよび図１ＡＡから図１ＣＣから成る図１は、本発明の方法に有用なペプチドの一覧である。
【図１ＢＢ】図１Ａから図１Ｚおよび図１ＡＡから図１ＣＣから成る図１は、本発明の方法に有用なペプチドの一覧である。
【図１ＣＣ】図１Ａから図１Ｚおよび図１ＡＡから図１ＣＣから成る図１は、本発明の方法に有用なペプチドの一覧である。
【図２】図２は、トリマンノシルコア（ｃｏｒｅ）グリカン（左側）およびバイセクティングＧｌｃＮＡｃを有するグリカンの酵素的生成法を表すスキームである。
【図３】図３は、基本的なトリマンノシルコア構造および種々の完成度の複雑な鎖を表すスキームである。バイセクティングＧｌｃＮＡｃ残基を含まない複雑な炭水化物グリカン構造から基本的なトリマンノシルコア構造のインビトロの酵素的生成は、バイセクティングＧｌｃＮＡｃを含むものからのグリカン構造の生成のように示す。記号：四角：ＧｌｃＮＡｃ；明るい丸：Ｍｎ；暗い丸：Ｇａｌ；三角：ＮｅｕＡｃ。
【図４】図４は、トリマンノシルコアおよびバイセクティングＧｌｃＮＡｃを有するグリカン（左側）から始まるシアリル化グリカン構造（右側）の酵素的生成のスキームである。
【図５】図５は、典型的な高マンノース含有グリカン（左側）および基本的なトリマンノシルコア構造に対するこの構造の酵素的減少法のスキームである。
【図６】図６は、典型的には植物細胞で生産されるＮ−結合グリカン構造を含むフコースおよびキシロースの図解である。
【図７】図７は、典型的には昆虫細胞で生産されるＮ−結合グリカン構造を含むフコースの図解である。
【図８】図８は、高マンノース構造を改作し、そしてそれから複雑な糖鎖を合成するための種々の経路を表すスキームである。記号：四角：ＧｌｃＮＡｃ；丸：Ｍａｎ；菱形：フコース；五角形：キシロース。
【図９】図９は、基本的なトリマンノシルコア構造から複雑な構造を合成するためのインビトロ法を表すスキームである。記号：暗い四角：ＧｌｃＮＡｃ；明るい丸：Ｍａｎ；暗い丸：Ｇａｌ；暗い三角：ＮｅｕＡｃ；ＧｎＴ：Ｎ−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼ；ＧａｌＴ：ガラクトシルトランスフェラーゼ；ＳＴ：シアリルトランスフェラーゼ。
【図１０】図１０は、基本的なトリマンノシルコア構造から合成することができる種々の複雑な構造を表すスキームである。記号：暗い四角：ＧｌｃＮＡｃ；明るい丸：Ｍａｎ；暗い丸：Ｇａｌ；暗い三角：ＮｅｕＡｃ；暗い菱形：フコース；ＦＴおよびＦｕｃＴ：フコシルトランスフェラーゼ；ＧａｌＴ：ガラクトシルトランスフェラーゼ；ＳＴ：シアリルトランスフェラーゼ；Ｌｅ：ルイス抗原；ＳＬｅ：シアリル化ルイス抗原。
【図１１】図１１は、セリンまたはトレオニンから始まるＯ−結合糖ペプチドの調製スキームの例である。
【図１２】図１２は、コア１から４と名付けられた４つの型のＯ−グリカン構造を表す一連の図解である。コア構造は点線で輪郭を描く。
【図１３Ａ】図１３Ａおよび図１３Ｂからなる図１３は、炭水化物残基が第１世代の２アンテナ（ｂｉａｎｔｅｎｎａｒｙ）構造に戻るように改作された複雑な炭水化物構造および／または高マンノース高マンノース構造を含んでなる、本発明の例示態様を示す一連スキームである。水溶性ポリマー（ＷＳＰ）を持つ修飾糖を、次に戻し改作法（ｔｒｉｍｍｉｎｇ  ｂａｃｋ  ｐｒｏｃｅｓｓ）により暴露した１以上の糖残基に結合させる。
【図１３Ｂ】図１３Ａおよび図１３Ｂからなる図１３は、炭水化物残基が第１世代の２アンテナ（ｂｉａｎｔｅｎｎａｒｙ）構造に戻るように改作された複雑な炭水化物構造および／または高マンノース高マンノース構造を含んでなる、本発明の例示態様を示す一連スキームである。水溶性ポリマー（ＷＳＰ）を持つ修飾糖を、次に戻し改作法（ｔｒｉｍｍｉｎｇ  ｂａｃｋ  ｐｒｏｃｅｓｓ）により暴露した１以上の糖残基に結合させる。
【図１４】図１４は図２に示すスキームと同様であり、ここで高マンノース構造がマンノースに「戻し改作」され、次にこれから２アンテナ構造枝および水溶性ポリマーを持つ修飾糖を次に戻し改作法に暴露された１以上の糖残基に結合させる。
【図１５】図１５は図２に示すスキームと同様であり、ここで高マンノースがＧｌｃＮＡｃに戻し改作され、これに第１マンノースが結合し、そして次に水溶性ポリマーを持つ修飾糖を、戻し改作法により暴露した１以上の糖残基に結合する。
【図１６】図１６は図２に示すスキームと同様であり、ここで高マンノースがペプチドのＡｓｎに結合した第１ＧｌｃＮＡｃに戻し改作され、この後に続いて付加された１以上の糖残基に水溶性ポリマーを結合する。
【図１７Ａ】図１７Ａおよび１７Ｂからなる図１７は、Ｎ−結合炭水化物が戻し改作され、そして続いて水溶性ポリマーを持つ修飾糖部分（ＧｌｃＮＡｃ）で誘導化されるスキームである。
【図１７Ｂ】図１７Ａおよび１７Ｂからなる図１７は、Ｎ−結合炭水化物が戻し改作され、そして続いて水溶性ポリマーを持つ修飾糖部分（ＧｌｃＮＡｃ）で誘導化されるスキームである。
【図１８Ａ】図１８Ａおよび１８Ｂからなる図１８は、Ｎ−結合炭水化物が戻し改作され、そして続いて水溶性ポリマーを持つシアル酸部分で誘導化されるスキームである。
【図１８Ｂ】図１８Ａおよび１８Ｂからなる図１８は、Ｎ−結合炭水化物が戻し改作され、そして続いて水溶性ポリマーを持つシアル酸部分で誘導化されるスキームである。
【図１９】図１９は、Ｎ−結合炭水化物が戻し改作され、そして続いて１以上のシアル酸部分で誘導化され、そして水溶性ポリマーで誘導化されたシアル酸で終結するスキームである。
【図２０】図２０は、Ｏ−結合サッカリドが「戻し改作」され、そして続いて水溶性ポリマーを持つ修飾糖に結合させる。例示のスキームでは、炭水化物部分が２アンテナ構造の第１世代に「戻し改作」される。
【図２１】図２１は、Ｏ−結合糖ペプチドの炭水化物部分を戻し改作して、炭水化物部分に結合した水溶性ポリマーを有する修飾糖との結合物に利用することができるマンノースを生産すするための例示スキームである。
【図２２Ａ】図２２Ａから図２２Ｃからなる図２２は、一連の例示スキームである。図２２ＡはＰＥＧ化糖の付加、続いて非−修飾糖の付加を説明するスキームである。図２２Ｂは１種類より多くの修飾糖を１つのグリカンへ付加することを説明するスキームである。図２２Ｃは異なる修飾糖のＯ−結合グリカンおよびＮ−結合グリカンへの付加を具体的に説明するスキームである。
【図２２Ｂ】図２２Ａから図２２Ｃからなる図２２は、一連の例示スキームである。図２２ＡはＰＥＧ化糖の付加、続いて非−修飾糖の付加を説明するスキームである。図２２Ｂは１種類より多くの修飾糖を１つのグリカンへ付加することを説明するスキームである。図２２Ｃは異なる修飾糖のＯ−結合グリカンおよびＮ−結合グリカンへの付加を具体的に説明するスキームである。
【図２２Ｃ】図２２Ａから図２２Ｃからなる図２２は、一連の例示スキームである。図２２ＡはＰＥＧ化糖の付加、続いて非−修飾糖の付加を説明するスキームである。図２２Ｂは１種類より多くの修飾糖を１つのグリカンへ付加することを説明するスキームである。図２２Ｃは異なる修飾糖のＯ−結合グリカンおよびＮ−結合グリカンへの付加を具体的に説明するスキームである。
【図２３】図２３は結合を含むグリカン改造によるペプチドの治療的機能の種々の改善法の図解である。
【図２４】図２４はゴーシェ病を処置するための治療用ペプチドのグリカン改造に関する１組のスキームである。
【図２５】図２５は末端−マンノース−６−ホスフェート部分を有するグリカンを生成するためのグリカン改造に関するスキームである。
【図２６】図２６はシアリル化後のＣＨＯ−生産グルコセレブロシダーゼ（Ｃｅｒｅｚｙｍｅ（商標））に見いだされるグリカン構造の配列を具体的に説明する図解である。
【図２７Ａ】図２７Ａから２７Ｇからなる図２７は、顆粒球コロニージ刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）に関するグリカン構造を改造するための例示スキームを提供する。図２７Ａは、グリカンが結合するアミノ酸残基を示すＧ−ＣＳＦペプチド、およびそれに結合した例示グリカンの式を表す図解である。図２７Ｂから２７Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２７Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図２７Ｂ】図２７Ａから２７Ｇからなる図２７は、顆粒球コロニージ刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）に関するグリカン構造を改造するための例示スキームを提供する。図２７Ａは、グリカンが結合するアミノ酸残基を示すＧ−ＣＳＦペプチド、およびそれに結合した例示グリカンの式を表す図解である。図２７Ｂから２７Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２７Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図２７Ｃ】図２７Ａから２７Ｇからなる図２７は、顆粒球コロニージ刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）に関するグリカン構造を改造するための例示スキームを提供する。図２７Ａは、グリカンが結合するアミノ酸残基を示すＧ−ＣＳＦペプチド、およびそれに結合した例示グリカンの式を表す図解である。図２７Ｂから２７Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２７Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図２７Ｄ】図２７Ａから２７Ｇからなる図２７は、顆粒球コロニージ刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）に関するグリカン構造を改造するための例示スキームを提供する。図２７Ａは、グリカンが結合するアミノ酸残基を示すＧ−ＣＳＦペプチド、およびそれに結合した例示グリカンの式を表す図解である。図２７Ｂから２７Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２７Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図２７Ｅ】図２７Ａから２７Ｇからなる図２７は、顆粒球コロニージ刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）に関するグリカン構造を改造するための例示スキームを提供する。図２７Ａは、グリカンが結合するアミノ酸残基を示すＧ−ＣＳＦペプチド、およびそれに結合した例示グリカンの式を表す図解である。図２７Ｂから２７Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２７Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図２７Ｆ】図２７Ａから２７Ｇからなる図２７は、顆粒球コロニージ刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）に関するグリカン構造を改造するための例示スキームを提供する。図２７Ａは、グリカンが結合するアミノ酸残基を示すＧ−ＣＳＦペプチド、およびそれに結合した例示グリカンの式を表す図解である。図２７Ｂから２７Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２７Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図２７Ｇ】図２７Ａから２７Ｇからなる図２７は、顆粒球コロニージ刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）に関するグリカン構造を改造するための例示スキームを提供する。図２７Ａは、グリカンが結合するアミノ酸残基を示すＧ−ＣＳＦペプチド、およびそれに結合した例示グリカンの式を表す図解である。図２７Ｂから２７Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２７Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図２８Ａ】図２８Ａから２８ＡＡからなる図２８は、インターフェロン−アルファのグリカン構造を改造するための例示的スキームを説明する。図２８Ａはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−アルファ  アイソフォーム１４ｃペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｂから２８Ｄはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８Ｅはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−アルファ  アイソフォーム１４ｃペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｆから２８Ｎは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ｅ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８Ｏはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−アルファ  アイソフォーム２ａまたは２ｂペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｐから２８Ｗは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ｏ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８Ｘは改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示すインターフェロン−アルファ  ムチン融合ペプチド、およびそれに結する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｙから２８ＡＡは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ｘ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８ＢＢは改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示すインターフェロン−アルファ  ムチン融合ペプチドおよびインターフェロン−アルファペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図２８ＣＣから２８ＥＥは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８ＢＢ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図２８Ｂ】図２８Ａから２８ＡＡからなる図２８は、インターフェロン−アルファのグリカン構造を改造するための例示的スキームを説明する。図２８Ａはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−アルファ  アイソフォーム１４ｃペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｂから２８Ｄはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８Ｅはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−アルファ  アイソフォーム１４ｃペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｆから２８Ｎは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ｅ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８Ｏはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−アルファ  アイソフォーム２ａまたは２ｂペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｐから２８Ｗは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ｏ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８Ｘは改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示すインターフェロン−アルファ  ムチン融合ペプチド、およびそれに結する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｙから２８ＡＡは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ｘ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８ＢＢは改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示すインターフェロン−アルファ  ムチン融合ペプチドおよびインターフェロン−アルファペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図２８ＣＣから２８ＥＥは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８ＢＢ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図２８Ｃ】図２８Ａから２８ＡＡからなる図２８は、インターフェロン−アルファのグリカン構造を改造するための例示的スキームを説明する。図２８Ａはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−アルファ  アイソフォーム１４ｃペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｂから２８Ｄはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８Ｅはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−アルファ  アイソフォーム１４ｃペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｆから２８Ｎは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ｅ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８Ｏはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−アルファ  アイソフォーム２ａまたは２ｂペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｐから２８Ｗは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ｏ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８Ｘは改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示すインターフェロン−アルファ  ムチン融合ペプチド、およびそれに結する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｙから２８ＡＡは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ｘ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８ＢＢは改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示すインターフェロン−アルファ  ムチン融合ペプチドおよびインターフェロン−アルファペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図２８ＣＣから２８ＥＥは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８ＢＢ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図２８Ｄ】図２８Ａから２８ＡＡからなる図２８は、インターフェロン−アルファのグリカン構造を改造するための例示的スキームを説明する。図２８Ａはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−アルファ  アイソフォーム１４ｃペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｂから２８Ｄはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８Ｅはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−アルファ  アイソフォーム１４ｃペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｆから２８Ｎは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ｅ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８Ｏはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−アルファ  アイソフォーム２ａまたは２ｂペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｐから２８Ｗは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ｏ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８Ｘは改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示すインターフェロン−アルファ  ムチン融合ペプチド、およびそれに結する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｙから２８ＡＡは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ｘ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８ＢＢは改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示すインターフェロン−アルファ  ムチン融合ペプチドおよびインターフェロン−アルファペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図２８ＣＣから２８ＥＥは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８ＢＢ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図２８Ｅ】図２８Ａから２８ＡＡからなる図２８は、インターフェロン−アルファのグリカン構造を改造するための例示的スキームを説明する。図２８Ａはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−アルファ  アイソフォーム１４ｃペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｂから２８Ｄはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８Ｅはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−アルファ  アイソフォーム１４ｃペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｆから２８Ｎは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ｅ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８Ｏはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−アルファ  アイソフォーム２ａまたは２ｂペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｐから２８Ｗは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ｏ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８Ｘは改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示すインターフェロン−アルファ  ムチン融合ペプチド、およびそれに結する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｙから２８ＡＡは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ｘ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８ＢＢは改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示すインターフェロン−アルファ  ムチン融合ペプチドおよびインターフェロン−アルファペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図２８ＣＣから２８ＥＥは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８ＢＢ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図２８Ｆ】図２８Ａから２８ＡＡからなる図２８は、インターフェロン−アルファのグリカン構造を改造するための例示的スキームを説明する。図２８Ａはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−アルファ  アイソフォーム１４ｃペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｂから２８Ｄはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８Ｅはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−アルファ  アイソフォーム１４ｃペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｆから２８Ｎは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ｅ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８Ｏはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−アルファ  アイソフォーム２ａまたは２ｂペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｐから２８Ｗは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ｏ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８Ｘは改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示すインターフェロン−アルファ  ムチン融合ペプチド、およびそれに結する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｙから２８ＡＡは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ｘ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８ＢＢは改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示すインターフェロン−アルファ  ムチン融合ペプチドおよびインターフェロン−アルファペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図２８ＣＣから２８ＥＥは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８ＢＢ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図２８Ｇ】図２８Ａから２８ＡＡからなる図２８は、インターフェロン−アルファのグリカン構造を改造するための例示的スキームを説明する。図２８Ａはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−アルファ  アイソフォーム１４ｃペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｂから２８Ｄはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８Ｅはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−アルファ  アイソフォーム１４ｃペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｆから２８Ｎは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ｅ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８Ｏはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−アルファ  アイソフォーム２ａまたは２ｂペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｐから２８Ｗは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ｏ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８Ｘは改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示すインターフェロン−アルファ  ムチン融合ペプチド、およびそれに結する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｙから２８ＡＡは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ｘ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８ＢＢは改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示すインターフェロン−アルファ  ムチン融合ペプチドおよびインターフェロン−アルファペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図２８ＣＣから２８ＥＥは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８ＢＢ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図２８Ｈ】図２８Ａから２８ＡＡからなる図２８は、インターフェロン−アルファのグリカン構造を改造するための例示的スキームを説明する。図２８Ａはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−アルファ  アイソフォーム１４ｃペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｂから２８Ｄはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８Ｅはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−アルファ  アイソフォーム１４ｃペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｆから２８Ｎは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ｅ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８Ｏはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−アルファ  アイソフォーム２ａまたは２ｂペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｐから２８Ｗは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ｏ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８Ｘは改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示すインターフェロン−アルファ  ムチン融合ペプチド、およびそれに結する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｙから２８ＡＡは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ｘ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８ＢＢは改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示すインターフェロン−アルファ  ムチン融合ペプチドおよびインターフェロン−アルファペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図２８ＣＣから２８ＥＥは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８ＢＢ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図２８Ｉ】図２８Ａから２８ＡＡからなる図２８は、インターフェロン−アルファのグリカン構造を改造するための例示的スキームを説明する。図２８Ａはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−アルファ  アイソフォーム１４ｃペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｂから２８Ｄはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８Ｅはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−アルファ  アイソフォーム１４ｃペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｆから２８Ｎは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ｅ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８Ｏはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−アルファ  アイソフォーム２ａまたは２ｂペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｐから２８Ｗは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ｏ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８Ｘは改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示すインターフェロン−アルファ  ムチン融合ペプチド、およびそれに結する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｙから２８ＡＡは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ｘ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８ＢＢは改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示すインターフェロン−アルファ  ムチン融合ペプチドおよびインターフェロン−アルファペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図２８ＣＣから２８ＥＥは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８ＢＢ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図２８Ｊ】図２８Ａから２８ＡＡからなる図２８は、インターフェロン−アルファのグリカン構造を改造するための例示的スキームを説明する。図２８Ａはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−アルファ  アイソフォーム１４ｃペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｂから２８Ｄはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８Ｅはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−アルファ  アイソフォーム１４ｃペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｆから２８Ｎは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ｅ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８Ｏはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−アルファ  アイソフォーム２ａまたは２ｂペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｐから２８Ｗは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ｏ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８Ｘは改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示すインターフェロン−アルファ  ムチン融合ペプチド、およびそれに結する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｙから２８ＡＡは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ｘ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８ＢＢは改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示すインターフェロン−アルファ  ムチン融合ペプチドおよびインターフェロン−アルファペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図２８ＣＣから２８ＥＥは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８ＢＢ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図２８Ｋ】図２８Ａから２８ＡＡからなる図２８は、インターフェロン−アルファのグリカン構造を改造するための例示的スキームを説明する。図２８Ａはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−アルファ  アイソフォーム１４ｃペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｂから２８Ｄはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８Ｅはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−アルファ  アイソフォーム１４ｃペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｆから２８Ｎは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ｅ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８Ｏはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−アルファ  アイソフォーム２ａまたは２ｂペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｐから２８Ｗは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ｏ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８Ｘは改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示すインターフェロン−アルファ  ムチン融合ペプチド、およびそれに結する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｙから２８ＡＡは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ｘ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８ＢＢは改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示すインターフェロン−アルファ  ムチン融合ペプチドおよびインターフェロン−アルファペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図２８ＣＣから２８ＥＥは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８ＢＢ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図２８Ｌ】図２８Ａから２８ＡＡからなる図２８は、インターフェロン−アルファのグリカン構造を改造するための例示的スキームを説明する。図２８Ａはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−アルファ  アイソフォーム１４ｃペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｂから２８Ｄはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８Ｅはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−アルファ  アイソフォーム１４ｃペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｆから２８Ｎは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ｅ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８Ｏはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−アルファ  アイソフォーム２ａまたは２ｂペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｐから２８Ｗは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ｏ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８Ｘは改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示すインターフェロン−アルファ  ムチン融合ペプチド、およびそれに結する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｙから２８ＡＡは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ｘ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８ＢＢは改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示すインターフェロン−アルファ  ムチン融合ペプチドおよびインターフェロン−アルファペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図２８ＣＣから２８ＥＥは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８ＢＢ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図２８Ｍ】図２８Ａから２８ＡＡからなる図２８は、インターフェロン−アルファのグリカン構造を改造するための例示的スキームを説明する。図２８Ａはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−アルファ  アイソフォーム１４ｃペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｂから２８Ｄはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８Ｅはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−アルファ  アイソフォーム１４ｃペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｆから２８Ｎは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ｅ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８Ｏはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−アルファ  アイソフォーム２ａまたは２ｂペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｐから２８Ｗは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ｏ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８Ｘは改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示すインターフェロン−アルファ  ムチン融合ペプチド、およびそれに結する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｙから２８ＡＡは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ｘ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８ＢＢは改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示すインターフェロン−アルファ  ムチン融合ペプチドおよびインターフェロン−アルファペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図２８ＣＣから２８ＥＥは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８ＢＢ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図２８Ｎ】図２８Ａから２８ＡＡからなる図２８は、インターフェロン−アルファのグリカン構造を改造するための例示的スキームを説明する。図２８Ａはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−アルファ  アイソフォーム１４ｃペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｂから２８Ｄはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８Ｅはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−アルファ  アイソフォーム１４ｃペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｆから２８Ｎは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ｅ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８Ｏはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−アルファ  アイソフォーム２ａまたは２ｂペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｐから２８Ｗは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ｏ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８Ｘは改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示すインターフェロン−アルファ  ムチン融合ペプチド、およびそれに結する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｙから２８ＡＡは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ｘ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８ＢＢは改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示すインターフェロン−アルファ  ムチン融合ペプチドおよびインターフェロン−アルファペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図２８ＣＣから２８ＥＥは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８ＢＢ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図２８Ｏ】図２８Ａから２８ＡＡからなる図２８は、インターフェロン−アルファのグリカン構造を改造するための例示的スキームを説明する。図２８Ａはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−アルファ  アイソフォーム１４ｃペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｂから２８Ｄはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８Ｅはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−アルファ  アイソフォーム１４ｃペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｆから２８Ｎは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ｅ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８Ｏはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−アルファ  アイソフォーム２ａまたは２ｂペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｐから２８Ｗは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ｏ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８Ｘは改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示すインターフェロン−アルファ  ムチン融合ペプチド、およびそれに結する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｙから２８ＡＡは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ｘ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８ＢＢは改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示すインターフェロン−アルファ  ムチン融合ペプチドおよびインターフェロン−アルファペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図２８ＣＣから２８ＥＥは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８ＢＢ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図２８Ｐ】図２８Ａから２８ＡＡからなる図２８は、インターフェロン−アルファのグリカン構造を改造するための例示的スキームを説明する。図２８Ａはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−アルファ  アイソフォーム１４ｃペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｂから２８Ｄはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８Ｅはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−アルファ  アイソフォーム１４ｃペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｆから２８Ｎは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ｅ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８Ｏはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−アルファ  アイソフォーム２ａまたは２ｂペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｐから２８Ｗは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ｏ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８Ｘは改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示すインターフェロン−アルファ  ムチン融合ペプチド、およびそれに結する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｙから２８ＡＡは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ｘ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８ＢＢは改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示すインターフェロン−アルファ  ムチン融合ペプチドおよびインターフェロン−アルファペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図２８ＣＣから２８ＥＥは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８ＢＢ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図２８Ｑ】図２８Ａから２８ＡＡからなる図２８は、インターフェロン−アルファのグリカン構造を改造するための例示的スキームを説明する。図２８Ａはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−アルファ  アイソフォーム１４ｃペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｂから２８Ｄはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８Ｅはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−アルファ  アイソフォーム１４ｃペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｆから２８Ｎは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ｅ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８Ｏはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−アルファ  アイソフォーム２ａまたは２ｂペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｐから２８Ｗは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ｏ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８Ｘは改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示すインターフェロン−アルファ  ムチン融合ペプチド、およびそれに結する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｙから２８ＡＡは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ｘ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８ＢＢは改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示すインターフェロン−アルファ  ムチン融合ペプチドおよびインターフェロン−アルファペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図２８ＣＣから２８ＥＥは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８ＢＢ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図２８Ｒ】図２８Ａから２８ＡＡからなる図２８は、インターフェロン−アルファのグリカン構造を改造するための例示的スキームを説明する。図２８Ａはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−アルファ  アイソフォーム１４ｃペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｂから２８Ｄはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８Ｅはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−アルファ  アイソフォーム１４ｃペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｆから２８Ｎは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ｅ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８Ｏはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−アルファ  アイソフォーム２ａまたは２ｂペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｐから２８Ｗは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ｏ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８Ｘは改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示すインターフェロン−アルファ  ムチン融合ペプチド、およびそれに結する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｙから２８ＡＡは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ｘ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８ＢＢは改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示すインターフェロン−アルファ  ムチン融合ペプチドおよびインターフェロン−アルファペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図２８ＣＣから２８ＥＥは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８ＢＢ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図２８Ｓ】図２８Ａから２８ＡＡからなる図２８は、インターフェロン−アルファのグリカン構造を改造するための例示的スキームを説明する。図２８Ａはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−アルファ  アイソフォーム１４ｃペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｂから２８Ｄはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８Ｅはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−アルファ  アイソフォーム１４ｃペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｆから２８Ｎは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ｅ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８Ｏはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−アルファ  アイソフォーム２ａまたは２ｂペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｐから２８Ｗは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ｏ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８Ｘは改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示すインターフェロン−アルファ  ムチン融合ペプチド、およびそれに結する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｙから２８ＡＡは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ｘ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８ＢＢは改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示すインターフェロン−アルファ  ムチン融合ペプチドおよびインターフェロン−アルファペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図２８ＣＣから２８ＥＥは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８ＢＢ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図２８Ｔ】図２８Ａから２８ＡＡからなる図２８は、インターフェロン−アルファのグリカン構造を改造するための例示的スキームを説明する。図２８Ａはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−アルファ  アイソフォーム１４ｃペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｂから２８Ｄはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８Ｅはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−アルファ  アイソフォーム１４ｃペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｆから２８Ｎは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ｅ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８Ｏはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−アルファ  アイソフォーム２ａまたは２ｂペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｐから２８Ｗは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ｏ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８Ｘは改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示すインターフェロン−アルファ  ムチン融合ペプチド、およびそれに結する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｙから２８ＡＡは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ｘ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８ＢＢは改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示すインターフェロン−アルファ  ムチン融合ペプチドおよびインターフェロン−アルファペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図２８ＣＣから２８ＥＥは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８ＢＢ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図２８Ｕ】図２８Ａから２８ＡＡからなる図２８は、インターフェロン−アルファのグリカン構造を改造するための例示的スキームを説明する。図２８Ａはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−アルファ  アイソフォーム１４ｃペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｂから２８Ｄはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８Ｅはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−アルファ  アイソフォーム１４ｃペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｆから２８Ｎは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ｅ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８Ｏはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−アルファ  アイソフォーム２ａまたは２ｂペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｐから２８Ｗは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ｏ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８Ｘは改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示すインターフェロン−アルファ  ムチン融合ペプチド、およびそれに結する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｙから２８ＡＡは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ｘ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８ＢＢは改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示すインターフェロン−アルファ  ムチン融合ペプチドおよびインターフェロン−アルファペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図２８ＣＣから２８ＥＥは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８ＢＢ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図２８Ｖ】図２８Ａから２８ＡＡからなる図２８は、インターフェロン−アルファのグリカン構造を改造するための例示的スキームを説明する。図２８Ａはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−アルファ  アイソフォーム１４ｃペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｂから２８Ｄはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８Ｅはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−アルファ  アイソフォーム１４ｃペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｆから２８Ｎは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ｅ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８Ｏはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−アルファ  アイソフォーム２ａまたは２ｂペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｐから２８Ｗは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ｏ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８Ｘは改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示すインターフェロン−アルファ  ムチン融合ペプチド、およびそれに結する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｙから２８ＡＡは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ｘ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８ＢＢは改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示すインターフェロン−アルファ  ムチン融合ペプチドおよびインターフェロン−アルファペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図２８ＣＣから２８ＥＥは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８ＢＢ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図２８Ｗ】図２８Ａから２８ＡＡからなる図２８は、インターフェロン−アルファのグリカン構造を改造するための例示的スキームを説明する。図２８Ａはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−アルファ  アイソフォーム１４ｃペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｂから２８Ｄはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８Ｅはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−アルファ  アイソフォーム１４ｃペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｆから２８Ｎは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ｅ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８Ｏはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−アルファ  アイソフォーム２ａまたは２ｂペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｐから２８Ｗは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ｏ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８Ｘは改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示すインターフェロン−アルファ  ムチン融合ペプチド、およびそれに結する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｙから２８ＡＡは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ｘ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８ＢＢは改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示すインターフェロン−アルファ  ムチン融合ペプチドおよびインターフェロン−アルファペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図２８ＣＣから２８ＥＥは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８ＢＢ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図２８Ｘ】図２８Ａから２８ＡＡからなる図２８は、インターフェロン−アルファのグリカン構造を改造するための例示的スキームを説明する。図２８Ａはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−アルファ  アイソフォーム１４ｃペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｂから２８Ｄはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８Ｅはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−アルファ  アイソフォーム１４ｃペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｆから２８Ｎは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ｅ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８Ｏはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−アルファ  アイソフォーム２ａまたは２ｂペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｐから２８Ｗは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ｏ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８Ｘは改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示すインターフェロン−アルファ  ムチン融合ペプチド、およびそれに結する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｙから２８ＡＡは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ｘ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８ＢＢは改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示すインターフェロン−アルファ  ムチン融合ペプチドおよびインターフェロン−アルファペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図２８ＣＣから２８ＥＥは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８ＢＢ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図２８Ｙ】図２８Ａから２８ＡＡからなる図２８は、インターフェロン−アルファのグリカン構造を改造するための例示的スキームを説明する。図２８Ａはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−アルファ  アイソフォーム１４ｃペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｂから２８Ｄはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８Ｅはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−アルファ  アイソフォーム１４ｃペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｆから２８Ｎは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ｅ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８Ｏはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−アルファ  アイソフォーム２ａまたは２ｂペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｐから２８Ｗは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ｏ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８Ｘは改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示すインターフェロン−アルファ  ムチン融合ペプチド、およびそれに結する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｙから２８ＡＡは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ｘ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８ＢＢは改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示すインターフェロン−アルファ  ムチン融合ペプチドおよびインターフェロン−アルファペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図２８ＣＣから２８ＥＥは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８ＢＢ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図２８Ｚ】図２８Ａから２８ＡＡからなる図２８は、インターフェロン−アルファのグリカン構造を改造するための例示的スキームを説明する。図２８Ａはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−アルファ  アイソフォーム１４ｃペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｂから２８Ｄはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８Ｅはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−アルファ  アイソフォーム１４ｃペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｆから２８Ｎは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ｅ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８Ｏはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−アルファ  アイソフォーム２ａまたは２ｂペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｐから２８Ｗは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ｏ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８Ｘは改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示すインターフェロン−アルファ  ムチン融合ペプチド、およびそれに結する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｙから２８ＡＡは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ｘ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８ＢＢは改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示すインターフェロン−アルファ  ムチン融合ペプチドおよびインターフェロン−アルファペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図２８ＣＣから２８ＥＥは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８ＢＢ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図２８ＡＡ】図２８Ａから２８ＡＡからなる図２８は、インターフェロン−アルファのグリカン構造を改造するための例示的スキームを説明する。図２８Ａはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−アルファ  アイソフォーム１４ｃペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｂから２８Ｄはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８Ｅはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−アルファ  アイソフォーム１４ｃペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｆから２８Ｎは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ｅ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８Ｏはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−アルファ  アイソフォーム２ａまたは２ｂペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｐから２８Ｗは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ｏ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８Ｘは改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示すインターフェロン−アルファ  ムチン融合ペプチド、およびそれに結する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｙから２８ＡＡは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ｘ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８ＢＢは改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示すインターフェロン−アルファ  ムチン融合ペプチドおよびインターフェロン−アルファペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図２８ＣＣから２８ＥＥは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８ＢＢ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図２８ＢＢ】図２８Ａから２８ＡＡからなる図２８は、インターフェロン−アルファのグリカン構造を改造するための例示的スキームを説明する。図２８Ａはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−アルファ  アイソフォーム１４ｃペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｂから２８Ｄはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８Ｅはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−アルファ  アイソフォーム１４ｃペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｆから２８Ｎは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ｅ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８Ｏはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−アルファ  アイソフォーム２ａまたは２ｂペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｐから２８Ｗは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ｏ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８Ｘは改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示すインターフェロン−アルファ  ムチン融合ペプチド、およびそれに結する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｙから２８ＡＡは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ｘ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８ＢＢは改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示すインターフェロン−アルファ  ムチン融合ペプチドおよびインターフェロン−アルファペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図２８ＣＣから２８ＥＥは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８ＢＢ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図２８ＣＣ】図２８Ａから２８ＡＡからなる図２８は、インターフェロン−アルファのグリカン構造を改造するための例示的スキームを説明する。図２８Ａはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−アルファ  アイソフォーム１４ｃペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｂから２８Ｄはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８Ｅはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−アルファ  アイソフォーム１４ｃペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｆから２８Ｎは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ｅ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８Ｏはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−アルファ  アイソフォーム２ａまたは２ｂペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｐから２８Ｗは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ｏ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８Ｘは改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示すインターフェロン−アルファ  ムチン融合ペプチド、およびそれに結する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｙから２８ＡＡは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ｘ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８ＢＢは改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示すインターフェロン−アルファ  ムチン融合ペプチドおよびインターフェロン−アルファペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図２８ＣＣから２８ＥＥは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８ＢＢ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図２８ＤＤ】図２８Ａから２８ＡＡからなる図２８は、インターフェロン−アルファのグリカン構造を改造するための例示的スキームを説明する。図２８Ａはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−アルファ  アイソフォーム１４ｃペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｂから２８Ｄはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８Ｅはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−アルファ  アイソフォーム１４ｃペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｆから２８Ｎは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ｅ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８Ｏはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−アルファ  アイソフォーム２ａまたは２ｂペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｐから２８Ｗは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ｏ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８Ｘは改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示すインターフェロン−アルファ  ムチン融合ペプチド、およびそれに結する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｙから２８ＡＡは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ｘ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８ＢＢは改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示すインターフェロン−アルファ  ムチン融合ペプチドおよびインターフェロン−アルファペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図２８ＣＣから２８ＥＥは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８ＢＢ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図２８ＥＥ】図２８Ａから２８ＡＡからなる図２８は、インターフェロン−アルファのグリカン構造を改造するための例示的スキームを説明する。図２８Ａはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−アルファ  アイソフォーム１４ｃペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｂから２８Ｄはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８Ｅはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−アルファ  アイソフォーム１４ｃペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｆから２８Ｎは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ｅ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８Ｏはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−アルファ  アイソフォーム２ａまたは２ｂペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｐから２８Ｗは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ｏ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８Ｘは改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示すインターフェロン−アルファ  ムチン融合ペプチド、およびそれに結する例示グリカンの式を表す図解である。図２８Ｙから２８ＡＡは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８Ｘ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２８ＢＢは改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示すインターフェロン−アルファ  ムチン融合ペプチドおよびインターフェロン−アルファペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図２８ＣＣから２８ＥＥは、ペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２８ＢＢ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図２９Ａ】図２９Ａから２９Ｓからなる図２９は、インターフェロン−ベータのグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図２９Ａはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−ベータペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２９Ｂから２９Ｏはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２９Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２９Ｐはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−ベータペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２９Ｑから２９Ｓはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２９Ｐ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図２９Ｂ】図２９Ａから２９Ｓからなる図２９は、インターフェロン−ベータのグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図２９Ａはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−ベータペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２９Ｂから２９Ｏはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２９Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２９Ｐはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−ベータペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２９Ｑから２９Ｓはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２９Ｐ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図２９Ｃ】図２９Ａから２９Ｓからなる図２９は、インターフェロン−ベータのグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図２９Ａはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−ベータペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２９Ｂから２９Ｏはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２９Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２９Ｐはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−ベータペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２９Ｑから２９Ｓはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２９Ｐ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図２９Ｄ】図２９Ａから２９Ｓからなる図２９は、インターフェロン−ベータのグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図２９Ａはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−ベータペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２９Ｂから２９Ｏはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２９Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２９Ｐはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−ベータペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２９Ｑから２９Ｓはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２９Ｐ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図２９Ｅ】図２９Ａから２９Ｓからなる図２９は、インターフェロン−ベータのグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図２９Ａはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−ベータペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２９Ｂから２９Ｏはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２９Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２９Ｐはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−ベータペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２９Ｑから２９Ｓはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２９Ｐ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図２９Ｆ】図２９Ａから２９Ｓからなる図２９は、インターフェロン−ベータのグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図２９Ａはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−ベータペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２９Ｂから２９Ｏはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２９Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２９Ｐはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−ベータペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２９Ｑから２９Ｓはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２９Ｐ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図２９Ｇ】図２９Ａから２９Ｓからなる図２９は、インターフェロン−ベータのグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図２９Ａはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−ベータペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２９Ｂから２９Ｏはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２９Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２９Ｐはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−ベータペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２９Ｑから２９Ｓはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２９Ｐ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図２９Ｈ】図２９Ａから２９Ｓからなる図２９は、インターフェロン−ベータのグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図２９Ａはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−ベータペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２９Ｂから２９Ｏはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２９Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２９Ｐはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−ベータペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２９Ｑから２９Ｓはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２９Ｐ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図２９Ｉ】図２９Ａから２９Ｓからなる図２９は、インターフェロン−ベータのグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図２９Ａはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−ベータペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２９Ｂから２９Ｏはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２９Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２９Ｐはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−ベータペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２９Ｑから２９Ｓはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２９Ｐ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図２９Ｊ】図２９Ａから２９Ｓからなる図２９は、インターフェロン−ベータのグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図２９Ａはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−ベータペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２９Ｂから２９Ｏはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２９Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２９Ｐはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−ベータペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２９Ｑから２９Ｓはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２９Ｐ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図２９Ｋ】図２９Ａから２９Ｓからなる図２９は、インターフェロン−ベータのグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図２９Ａはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−ベータペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２９Ｂから２９Ｏはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２９Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２９Ｐはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−ベータペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２９Ｑから２９Ｓはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２９Ｐ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図２９Ｌ】図２９Ａから２９Ｓからなる図２９は、インターフェロン−ベータのグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図２９Ａはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−ベータペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２９Ｂから２９Ｏはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２９Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２９Ｐはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−ベータペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２９Ｑから２９Ｓはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２９Ｐ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図２９Ｍ】図２９Ａから２９Ｓからなる図２９は、インターフェロン−ベータのグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図２９Ａはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−ベータペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２９Ｂから２９Ｏはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２９Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２９Ｐはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−ベータペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２９Ｑから２９Ｓはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２９Ｐ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図２９Ｎ】図２９Ａから２９Ｓからなる図２９は、インターフェロン−ベータのグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図２９Ａはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−ベータペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２９Ｂから２９Ｏはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２９Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２９Ｐはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−ベータペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２９Ｑから２９Ｓはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２９Ｐ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図２９Ｏ】図２９Ａから２９Ｓからなる図２９は、インターフェロン−ベータのグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図２９Ａはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−ベータペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２９Ｂから２９Ｏはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２９Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２９Ｐはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−ベータペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２９Ｑから２９Ｓはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２９Ｐ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図２９Ｐ】図２９Ａから２９Ｓからなる図２９は、インターフェロン−ベータのグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図２９Ａはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−ベータペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２９Ｂから２９Ｏはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２９Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２９Ｐはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−ベータペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２９Ｑから２９Ｓはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２９Ｐ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図２９Ｑ】図２９Ａから２９Ｓからなる図２９は、インターフェロン−ベータのグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図２９Ａはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−ベータペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２９Ｂから２９Ｏはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２９Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２９Ｐはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−ベータペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２９Ｑから２９Ｓはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２９Ｐ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図２９Ｒ】図２９Ａから２９Ｓからなる図２９は、インターフェロン−ベータのグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図２９Ａはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−ベータペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２９Ｂから２９Ｏはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２９Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２９Ｐはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−ベータペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２９Ｑから２９Ｓはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２９Ｐ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図２９Ｓ】図２９Ａから２９Ｓからなる図２９は、インターフェロン−ベータのグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図２９Ａはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−ベータペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２９Ｂから２９Ｏはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２９Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図２９Ｐはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターフェロン−ベータペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図２９Ｑから２９Ｓはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図２９Ｐ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３０Ａ】図３０Ａから３０Ｄからなる図３０は、第ＶＩＩ因子および第ＶＩＩａ因子のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３０Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示す第ＶＩＩ因子および第ＶＩＩａ因子ペプチドＡ（実線）およびＢ（点線）、およびグリカンの式を表す図解である。図３０Ｂから３０Ｄはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３０Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３０Ｂ】図３０Ａから３０Ｄからなる図３０は、第ＶＩＩ因子および第ＶＩＩａ因子のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３０Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示す第ＶＩＩ因子および第ＶＩＩａ因子ペプチドＡ（実線）およびＢ（点線）、およびグリカンの式を表す図解である。図３０Ｂから３０Ｄはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３０Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３０Ｃ】図３０Ａから３０Ｄからなる図３０は、第ＶＩＩ因子および第ＶＩＩａ因子のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３０Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示す第ＶＩＩ因子および第ＶＩＩａ因子ペプチドＡ（実線）およびＢ（点線）、およびグリカンの式を表す図解である。図３０Ｂから３０Ｄはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３０Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３０Ｄ】図３０Ａから３０Ｄからなる図３０は、第ＶＩＩ因子および第ＶＩＩａ因子のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３０Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示す第ＶＩＩ因子および第ＶＩＩａ因子ペプチドＡ（実線）およびＢ（点線）、およびグリカンの式を表す図解である。図３０Ｂから３０Ｄはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３０Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３１Ａ】図３１Ａから３１Ｇからなる図３１は、第ＩＸ因子のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３１Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示す第ＩＸ因子ペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３１Ｂから３１Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３１Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３１Ｂ】図３１Ａから３１Ｇからなる図３１は、第ＩＸ因子のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３１Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示す第ＩＸ因子ペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３１Ｂから３１Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３１Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３１Ｃ】図３１Ａから３１Ｇからなる図３１は、第ＩＸ因子のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３１Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示す第ＩＸ因子ペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３１Ｂから３１Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３１Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３１Ｄ】図３１Ａから３１Ｇからなる図３１は、第ＩＸ因子のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３１Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示す第ＩＸ因子ペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３１Ｂから３１Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３１Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３１Ｅ】図３１Ａから３１Ｇからなる図３１は、第ＩＸ因子のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３１Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示す第ＩＸ因子ペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３１Ｂから３１Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３１Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３１Ｆ】図３１Ａから３１Ｇからなる図３１は、第ＩＸ因子のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３１Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示す第ＩＸ因子ペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３１Ｂから３１Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３１Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３１Ｇ】図３１Ａから３１Ｇからなる図３１は、第ＩＸ因子のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３１Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示す第ＩＸ因子ペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３１Ｂから３１Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３１Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３２Ａ】図３２Ａから３２Ｊからなる図３２は、αおよびβサブユニットを含んでなる濾胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３２Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示す濾胞刺激ホルモンペプチドＦＳＨαおよびＦＳＨβ、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３２Ｂから３２Ｊはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３２Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３２Ｂ】図３２Ａから３２Ｊからなる図３２は、αおよびβサブユニットを含んでなる濾胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３２Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示す濾胞刺激ホルモンペプチドＦＳＨαおよびＦＳＨβ、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３２Ｂから３２Ｊはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３２Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３２Ｃ】図３２Ａから３２Ｊからなる図３２は、αおよびβサブユニットを含んでなる濾胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３２Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示す濾胞刺激ホルモンペプチドＦＳＨαおよびＦＳＨβ、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３２Ｂから３２Ｊはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３２Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３２Ｄ】図３２Ａから３２Ｊからなる図３２は、αおよびβサブユニットを含んでなる濾胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３２Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示す濾胞刺激ホルモンペプチドＦＳＨαおよびＦＳＨβ、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３２Ｂから３２Ｊはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３２Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３２Ｅ】図３２Ａから３２Ｊからなる図３２は、αおよびβサブユニットを含んでなる濾胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３２Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示す濾胞刺激ホルモンペプチドＦＳＨαおよびＦＳＨβ、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３２Ｂから３２Ｊはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３２Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３２Ｆ】図３２Ａから３２Ｊからなる図３２は、αおよびβサブユニットを含んでなる濾胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３２Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示す濾胞刺激ホルモンペプチドＦＳＨαおよびＦＳＨβ、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３２Ｂから３２Ｊはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３２Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３２Ｇ】図３２Ａから３２Ｊからなる図３２は、αおよびβサブユニットを含んでなる濾胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３２Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示す濾胞刺激ホルモンペプチドＦＳＨαおよびＦＳＨβ、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３２Ｂから３２Ｊはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３２Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３２Ｈ】図３２Ａから３２Ｊからなる図３２は、αおよびβサブユニットを含んでなる濾胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３２Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示す濾胞刺激ホルモンペプチドＦＳＨαおよびＦＳＨβ、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３２Ｂから３２Ｊはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３２Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３２Ｉ】図３２Ａから３２Ｊからなる図３２は、αおよびβサブユニットを含んでなる濾胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３２Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示す濾胞刺激ホルモンペプチドＦＳＨαおよびＦＳＨβ、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３２Ｂから３２Ｊはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３２Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３２Ｊ】図３２Ａから３２Ｊからなる図３２は、αおよびβサブユニットを含んでなる濾胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３２Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示す濾胞刺激ホルモンペプチドＦＳＨαおよびＦＳＨβ、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３２Ｂから３２Ｊはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３２Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３３Ａ】図３３Ａから３３Ｊからなる図３３は、エリトロポエチン（ＥＰＯ）のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３３Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＥＰＯペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３３Ｂから３３Ｊはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３３Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３３Ｂ】図３３Ａから３３Ｊからなる図３３は、エリトロポエチン（ＥＰＯ）のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３３Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＥＰＯペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３３Ｂから３３Ｊはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３３Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３３Ｃ】図３３Ａから３３Ｊからなる図３３は、エリトロポエチン（ＥＰＯ）のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３３Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＥＰＯペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３３Ｂから３３Ｊはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３３Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３３Ｄ】図３３Ａから３３Ｊからなる図３３は、エリトロポエチン（ＥＰＯ）のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３３Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＥＰＯペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３３Ｂから３３Ｊはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３３Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３３Ｅ】図３３Ａから３３Ｊからなる図３３は、エリトロポエチン（ＥＰＯ）のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３３Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＥＰＯペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３３Ｂから３３Ｊはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３３Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３３Ｆ】図３３Ａから３３Ｊからなる図３３は、エリトロポエチン（ＥＰＯ）のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３３Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＥＰＯペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３３Ｂから３３Ｊはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３３Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３３Ｇ】図３３Ａから３３Ｊからなる図３３は、エリトロポエチン（ＥＰＯ）のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３３Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＥＰＯペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３３Ｂから３３Ｊはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３３Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３３Ｈ】図３３Ａから３３Ｊからなる図３３は、エリトロポエチン（ＥＰＯ）のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３３Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＥＰＯペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３３Ｂから３３Ｊはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３３Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３３Ｉ】図３３Ａから３３Ｊからなる図３３は、エリトロポエチン（ＥＰＯ）のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３３Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＥＰＯペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３３Ｂから３３Ｊはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３３Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３３Ｊ】図３３Ａから３３Ｊからなる図３３は、エリトロポエチン（ＥＰＯ）のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３３Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＥＰＯペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３３Ｂから３３Ｊはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３３Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３４Ａ】図３４Ａから３４Ｋからなる図３４は、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３４Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＧＭ−ＣＳＦペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３４Ｂから３４Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３４Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３４Ｈは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＧＭ−ＣＳＦペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３４Ｉから３４Ｋはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３４Ｈ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３４Ｂ】図３４Ａから３４Ｋからなる図３４は、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３４Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＧＭ−ＣＳＦペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３４Ｂから３４Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３４Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３４Ｈは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＧＭ−ＣＳＦペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３４Ｉから３４Ｋはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３４Ｈ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３４Ｃ】図３４Ａから３４Ｋからなる図３４は、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３４Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＧＭ−ＣＳＦペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３４Ｂから３４Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３４Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３４Ｈは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＧＭ−ＣＳＦペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３４Ｉから３４Ｋはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３４Ｈ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３４Ｄ】図３４Ａから３４Ｋからなる図３４は、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３４Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＧＭ−ＣＳＦペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３４Ｂから３４Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３４Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３４Ｈは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＧＭ−ＣＳＦペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３４Ｉから３４Ｋはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３４Ｈ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３４Ｅ】図３４Ａから３４Ｋからなる図３４は、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３４Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＧＭ−ＣＳＦペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３４Ｂから３４Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３４Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３４Ｈは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＧＭ−ＣＳＦペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３４Ｉから３４Ｋはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３４Ｈ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３４Ｆ】図３４Ａから３４Ｋからなる図３４は、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３４Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＧＭ−ＣＳＦペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３４Ｂから３４Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３４Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３４Ｈは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＧＭ−ＣＳＦペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３４Ｉから３４Ｋはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３４Ｈ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３４Ｇ】図３４Ａから３４Ｋからなる図３４は、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３４Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＧＭ−ＣＳＦペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３４Ｂから３４Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３４Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３４Ｈは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＧＭ−ＣＳＦペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３４Ｉから３４Ｋはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３４Ｈ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３４Ｈ】図３４Ａから３４Ｋからなる図３４は、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３４Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＧＭ−ＣＳＦペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３４Ｂから３４Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３４Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３４Ｈは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＧＭ−ＣＳＦペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３４Ｉから３４Ｋはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３４Ｈ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３４Ｉ】図３４Ａから３４Ｋからなる図３４は、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３４Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＧＭ−ＣＳＦペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３４Ｂから３４Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３４Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３４Ｈは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＧＭ−ＣＳＦペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３４Ｉから３４Ｋはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３４Ｈ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３４Ｊ】図３４Ａから３４Ｋからなる図３４は、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３４Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＧＭ−ＣＳＦペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３４Ｂから３４Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３４Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３４Ｈは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＧＭ−ＣＳＦペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３４Ｉから３４Ｋはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３４Ｈ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３４Ｋ】図３４Ａから３４Ｋからなる図３４は、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３４Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＧＭ−ＣＳＦペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３４Ｂから３４Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３４Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３４Ｈは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＧＭ−ＣＳＦペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３４Ｉから３４Ｋはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３４Ｈ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３５Ａ】図３５Ａから３５Ｎからなる図３５は、インターフェロン−ガンマのグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３５Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すインターフェロン−ガンマペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３５Ｂから３５Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３５Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３５Ｈは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すインターフェロン−ガンマペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３５Ｉから３５Ｎはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３５Ｈ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３５Ｂ】図３５Ａから３５Ｎからなる図３５は、インターフェロン−ガンマのグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３５Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すインターフェロン−ガンマペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３５Ｂから３５Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３５Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３５Ｈは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すインターフェロン−ガンマペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３５Ｉから３５Ｎはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３５Ｈ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３５Ｃ】図３５Ａから３５Ｎからなる図３５は、インターフェロン−ガンマのグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３５Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すインターフェロン−ガンマペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３５Ｂから３５Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３５Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３５Ｈは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すインターフェロン−ガンマペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３５Ｉから３５Ｎはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３５Ｈ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３５Ｄ】図３５Ａから３５Ｎからなる図３５は、インターフェロン−ガンマのグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３５Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すインターフェロン−ガンマペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３５Ｂから３５Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３５Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３５Ｈは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すインターフェロン−ガンマペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３５Ｉから３５Ｎはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３５Ｈ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３５Ｅ】図３５Ａから３５Ｎからなる図３５は、インターフェロン−ガンマのグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３５Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すインターフェロン−ガンマペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３５Ｂから３５Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３５Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３５Ｈは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すインターフェロン−ガンマペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３５Ｉから３５Ｎはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３５Ｈ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３５Ｆ】図３５Ａから３５Ｎからなる図３５は、インターフェロン−ガンマのグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３５Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すインターフェロン−ガンマペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３５Ｂから３５Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３５Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３５Ｈは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すインターフェロン−ガンマペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３５Ｉから３５Ｎはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３５Ｈ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３５Ｇ】図３５Ａから３５Ｎからなる図３５は、インターフェロン−ガンマのグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３５Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すインターフェロン−ガンマペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３５Ｂから３５Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３５Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３５Ｈは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すインターフェロン−ガンマペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３５Ｉから３５Ｎはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３５Ｈ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３５Ｈ】図３５Ａから３５Ｎからなる図３５は、インターフェロン−ガンマのグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３５Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すインターフェロン−ガンマペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３５Ｂから３５Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３５Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３５Ｈは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すインターフェロン−ガンマペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３５Ｉから３５Ｎはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３５Ｈ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３５Ｉ】図３５Ａから３５Ｎからなる図３５は、インターフェロン−ガンマのグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３５Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すインターフェロン−ガンマペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３５Ｂから３５Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３５Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３５Ｈは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すインターフェロン−ガンマペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３５Ｉから３５Ｎはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３５Ｈ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３５Ｊ】図３５Ａから３５Ｎからなる図３５は、インターフェロン−ガンマのグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３５Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すインターフェロン−ガンマペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３５Ｂから３５Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３５Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３５Ｈは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すインターフェロン−ガンマペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３５Ｉから３５Ｎはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３５Ｈ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３５Ｋ】図３５Ａから３５Ｎからなる図３５は、インターフェロン−ガンマのグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３５Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すインターフェロン−ガンマペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３５Ｂから３５Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３５Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３５Ｈは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すインターフェロン−ガンマペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３５Ｉから３５Ｎはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３５Ｈ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３５Ｌ】図３５Ａから３５Ｎからなる図３５は、インターフェロン−ガンマのグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３５Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すインターフェロン−ガンマペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３５Ｂから３５Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３５Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３５Ｈは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すインターフェロン−ガンマペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３５Ｉから３５Ｎはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３５Ｈ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３５Ｍ】図３５Ａから３５Ｎからなる図３５は、インターフェロン−ガンマのグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３５Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すインターフェロン−ガンマペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３５Ｂから３５Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３５Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３５Ｈは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すインターフェロン−ガンマペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３５Ｉから３５Ｎはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３５Ｈ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３５Ｎ】図３５Ａから３５Ｎからなる図３５は、インターフェロン−ガンマのグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３５Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すインターフェロン−ガンマペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３５Ｂから３５Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３５Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３５Ｈは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すインターフェロン−ガンマペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３５Ｉから３５Ｎはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３５Ｈ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３６Ａ】図３６Ａから３６Ｏからなる図３６は、α１−アンチトリプシン（ＡＴＴ、またはα−１プロテアーゼインヒビター）のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３６Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示ＡＴＴペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３６Ｂから３６Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３６Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３６Ｈは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＡＴＴペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３６Ｉから３６Ｋはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３６Ｈ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３６Ｌは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＡＴＴペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３６Ｍから３６Ｏはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３６Ｌ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３６Ｂ】図３６Ａから３６Ｏからなる図３６は、α１−アンチトリプシン（ＡＴＴ、またはα−１プロテアーゼインヒビター）のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３６Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示ＡＴＴペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３６Ｂから３６Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３６Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３６Ｈは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＡＴＴペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３６Ｉから３６Ｋはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３６Ｈ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３６Ｌは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＡＴＴペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３６Ｍから３６Ｏはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３６Ｌ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３６Ｃ】図３６Ａから３６Ｏからなる図３６は、α１−アンチトリプシン（ＡＴＴ、またはα−１プロテアーゼインヒビター）のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３６Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示ＡＴＴペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３６Ｂから３６Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３６Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３６Ｈは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＡＴＴペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３６Ｉから３６Ｋはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３６Ｈ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３６Ｌは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＡＴＴペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３６Ｍから３６Ｏはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３６Ｌ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３６Ｄ】図３６Ａから３６Ｏからなる図３６は、α１−アンチトリプシン（ＡＴＴ、またはα−１プロテアーゼインヒビター）のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３６Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示ＡＴＴペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３６Ｂから３６Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３６Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３６Ｈは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＡＴＴペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３６Ｉから３６Ｋはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３６Ｈ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３６Ｌは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＡＴＴペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３６Ｍから３６Ｏはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３６Ｌ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３６Ｅ】図３６Ａから３６Ｏからなる図３６は、α１−アンチトリプシン（ＡＴＴ、またはα−１プロテアーゼインヒビター）のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３６Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示ＡＴＴペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３６Ｂから３６Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３６Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３６Ｈは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＡＴＴペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３６Ｉから３６Ｋはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３６Ｈ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３６Ｌは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＡＴＴペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３６Ｍから３６Ｏはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３６Ｌ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３６Ｆ】図３６Ａから３６Ｏからなる図３６は、α１−アンチトリプシン（ＡＴＴ、またはα−１プロテアーゼインヒビター）のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３６Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示ＡＴＴペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３６Ｂから３６Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３６Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３６Ｈは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＡＴＴペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３６Ｉから３６Ｋはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３６Ｈ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３６Ｌは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＡＴＴペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３６Ｍから３６Ｏはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３６Ｌ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３６Ｇ】図３６Ａから３６Ｏからなる図３６は、α１−アンチトリプシン（ＡＴＴ、またはα−１プロテアーゼインヒビター）のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３６Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示ＡＴＴペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３６Ｂから３６Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３６Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３６Ｈは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＡＴＴペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３６Ｉから３６Ｋはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３６Ｈ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３６Ｌは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＡＴＴペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３６Ｍから３６Ｏはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３６Ｌ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３６Ｈ】図３６Ａから３６Ｏからなる図３６は、α１−アンチトリプシン（ＡＴＴ、またはα−１プロテアーゼインヒビター）のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３６Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示ＡＴＴペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３６Ｂから３６Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３６Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３６Ｈは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＡＴＴペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３６Ｉから３６Ｋはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３６Ｈ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３６Ｌは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＡＴＴペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３６Ｍから３６Ｏはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３６Ｌ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３６Ｉ】図３６Ａから３６Ｏからなる図３６は、α１−アンチトリプシン（ＡＴＴ、またはα−１プロテアーゼインヒビター）のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３６Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示ＡＴＴペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３６Ｂから３６Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３６Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３６Ｈは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＡＴＴペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３６Ｉから３６Ｋはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３６Ｈ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３６Ｌは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＡＴＴペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３６Ｍから３６Ｏはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３６Ｌ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３６Ｊ】図３６Ａから３６Ｏからなる図３６は、α１−アンチトリプシン（ＡＴＴ、またはα−１プロテアーゼインヒビター）のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３６Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示ＡＴＴペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３６Ｂから３６Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３６Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３６Ｈは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＡＴＴペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３６Ｉから３６Ｋはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３６Ｈ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３６Ｌは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＡＴＴペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３６Ｍから３６Ｏはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３６Ｌ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３６Ｋ】図３６Ａから３６Ｏからなる図３６は、α１−アンチトリプシン（ＡＴＴ、またはα−１プロテアーゼインヒビター）のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３６Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示ＡＴＴペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３６Ｂから３６Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３６Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３６Ｈは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＡＴＴペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３６Ｉから３６Ｋはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３６Ｈ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３６Ｌは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＡＴＴペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３６Ｍから３６Ｏはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３６Ｌ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３６Ｌ】図３６Ａから３６Ｏからなる図３６は、α１−アンチトリプシン（ＡＴＴ、またはα−１プロテアーゼインヒビター）のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３６Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示ＡＴＴペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３６Ｂから３６Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３６Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３６Ｈは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＡＴＴペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３６Ｉから３６Ｋはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３６Ｈ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３６Ｌは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＡＴＴペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３６Ｍから３６Ｏはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３６Ｌ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３６Ｍ】図３６Ａから３６Ｏからなる図３６は、α１−アンチトリプシン（ＡＴＴ、またはα−１プロテアーゼインヒビター）のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３６Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示ＡＴＴペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３６Ｂから３６Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３６Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３６Ｈは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＡＴＴペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３６Ｉから３６Ｋはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３６Ｈ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３６Ｌは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＡＴＴペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３６Ｍから３６Ｏはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３６Ｌ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３６Ｎ】図３６Ａから３６Ｏからなる図３６は、α１−アンチトリプシン（ＡＴＴ、またはα−１プロテアーゼインヒビター）のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３６Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示ＡＴＴペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３６Ｂから３６Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３６Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３６Ｈは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＡＴＴペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３６Ｉから３６Ｋはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３６Ｈ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３６Ｌは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＡＴＴペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３６Ｍから３６Ｏはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３６Ｌ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３６Ｏ】図３６Ａから３６Ｏからなる図３６は、α１−アンチトリプシン（ＡＴＴ、またはα−１プロテアーゼインヒビター）のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３６Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示ＡＴＴペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３６Ｂから３６Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３６Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３６Ｈは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＡＴＴペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３６Ｉから３６Ｋはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３６Ｈ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３６Ｌは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＡＴＴペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３６Ｍから３６Ｏはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３６Ｌ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３７Ａ】図３７Ａから３７Ｋからなる図３７は、グルコセレブロシダーゼのグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３７Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すグルコセレブロシダーゼペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３７Ｂから３７Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３７Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３７Ｈは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すグルコセレブロシダーゼペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３７Ｉから３７Ｋはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３７Ｈ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３７Ｂ】図３７Ａから３７Ｋからなる図３７は、グルコセレブロシダーゼのグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３７Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すグルコセレブロシダーゼペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３７Ｂから３７Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３７Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３７Ｈは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すグルコセレブロシダーゼペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３７Ｉから３７Ｋはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３７Ｈ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３７Ｃ】図３７Ａから３７Ｋからなる図３７は、グルコセレブロシダーゼのグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３７Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すグルコセレブロシダーゼペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３７Ｂから３７Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３７Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３７Ｈは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すグルコセレブロシダーゼペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３７Ｉから３７Ｋはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３７Ｈ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３７Ｄ】図３７Ａから３７Ｋからなる図３７は、グルコセレブロシダーゼのグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３７Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すグルコセレブロシダーゼペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３７Ｂから３７Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３７Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３７Ｈは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すグルコセレブロシダーゼペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３７Ｉから３７Ｋはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３７Ｈ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３７Ｅ】図３７Ａから３７Ｋからなる図３７は、グルコセレブロシダーゼのグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３７Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すグルコセレブロシダーゼペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３７Ｂから３７Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３７Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３７Ｈは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すグルコセレブロシダーゼペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３７Ｉから３７Ｋはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３７Ｈ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３７Ｆ】図３７Ａから３７Ｋからなる図３７は、グルコセレブロシダーゼのグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３７Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すグルコセレブロシダーゼペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３７Ｂから３７Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３７Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３７Ｈは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すグルコセレブロシダーゼペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３７Ｉから３７Ｋはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３７Ｈ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３７Ｇ】図３７Ａから３７Ｋからなる図３７は、グルコセレブロシダーゼのグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３７Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すグルコセレブロシダーゼペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３７Ｂから３７Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３７Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３７Ｈは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すグルコセレブロシダーゼペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３７Ｉから３７Ｋはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３７Ｈ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３７Ｈ】図３７Ａから３７Ｋからなる図３７は、グルコセレブロシダーゼのグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３７Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すグルコセレブロシダーゼペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３７Ｂから３７Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３７Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３７Ｈは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すグルコセレブロシダーゼペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３７Ｉから３７Ｋはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３７Ｈ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３７Ｉ】図３７Ａから３７Ｋからなる図３７は、グルコセレブロシダーゼのグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３７Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すグルコセレブロシダーゼペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３７Ｂから３７Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３７Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３７Ｈは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すグルコセレブロシダーゼペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３７Ｉから３７Ｋはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３７Ｈ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３７Ｊ】図３７Ａから３７Ｋからなる図３７は、グルコセレブロシダーゼのグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３７Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すグルコセレブロシダーゼペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３７Ｂから３７Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３７Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３７Ｈは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すグルコセレブロシダーゼペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３７Ｉから３７Ｋはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３７Ｈ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３７Ｋ】図３７Ａから３７Ｋからなる図３７は、グルコセレブロシダーゼのグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３７Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すグルコセレブロシダーゼペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３７Ｂから３７Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３７Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３７Ｈは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すグルコセレブロシダーゼペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３７Ｉから３７Ｋはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３７Ｈ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３８Ａ】図３８Ａから３８Ｗからなる図３８は、組織プラスミノーゲンアクチベーター（ＴＰＡ）のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３８Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｂから３８Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３８Ｈは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｉから３８Ｋはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ｈ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３８Ｌは改造を企図するグリカンに結合する残基を示す突然変異ＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｍから３８Ｏはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ｌ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３８Ｐは改造を企図するグリカンに結合する残基を示す突然変異ＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｑから３８Ｓはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ｐ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３８Ｔは改造を企図するグリカンに結合する残基を示す突然変異ＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｕから３８Ｗはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ｔ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３８Ｂ】図３８Ａから３８Ｗからなる図３８は、組織プラスミノーゲンアクチベーター（ＴＰＡ）のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３８Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｂから３８Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３８Ｈは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｉから３８Ｋはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ｈ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３８Ｌは改造を企図するグリカンに結合する残基を示す突然変異ＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｍから３８Ｏはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ｌ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３８Ｐは改造を企図するグリカンに結合する残基を示す突然変異ＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｑから３８Ｓはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ｐ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３８Ｔは改造を企図するグリカンに結合する残基を示す突然変異ＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｕから３８Ｗはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ｔ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３８Ｃ】図３８Ａから３８Ｗからなる図３８は、組織プラスミノーゲンアクチベーター（ＴＰＡ）のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３８Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｂから３８Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３８Ｈは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｉから３８Ｋはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ｈ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３８Ｌは改造を企図するグリカンに結合する残基を示す突然変異ＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｍから３８Ｏはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ｌ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３８Ｐは改造を企図するグリカンに結合する残基を示す突然変異ＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｑから３８Ｓはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ｐ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３８Ｔは改造を企図するグリカンに結合する残基を示す突然変異ＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｕから３８Ｗはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ｔ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３８Ｄ】図３８Ａから３８Ｗからなる図３８は、組織プラスミノーゲンアクチベーター（ＴＰＡ）のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３８Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｂから３８Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３８Ｈは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｉから３８Ｋはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ｈ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３８Ｌは改造を企図するグリカンに結合する残基を示す突然変異ＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｍから３８Ｏはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ｌ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３８Ｐは改造を企図するグリカンに結合する残基を示す突然変異ＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｑから３８Ｓはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ｐ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３８Ｔは改造を企図するグリカンに結合する残基を示す突然変異ＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｕから３８Ｗはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ｔ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３８Ｅ】図３８Ａから３８Ｗからなる図３８は、組織プラスミノーゲンアクチベーター（ＴＰＡ）のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３８Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｂから３８Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３８Ｈは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｉから３８Ｋはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ｈ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３８Ｌは改造を企図するグリカンに結合する残基を示す突然変異ＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｍから３８Ｏはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ｌ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３８Ｐは改造を企図するグリカンに結合する残基を示す突然変異ＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｑから３８Ｓはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ｐ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３８Ｔは改造を企図するグリカンに結合する残基を示す突然変異ＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｕから３８Ｗはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ｔ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３８Ｆ】図３８Ａから３８Ｗからなる図３８は、組織プラスミノーゲンアクチベーター（ＴＰＡ）のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３８Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｂから３８Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３８Ｈは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｉから３８Ｋはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ｈ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３８Ｌは改造を企図するグリカンに結合する残基を示す突然変異ＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｍから３８Ｏはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ｌ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３８Ｐは改造を企図するグリカンに結合する残基を示す突然変異ＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｑから３８Ｓはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ｐ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３８Ｔは改造を企図するグリカンに結合する残基を示す突然変異ＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｕから３８Ｗはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ｔ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３８Ｇ】図３８Ａから３８Ｗからなる図３８は、組織プラスミノーゲンアクチベーター（ＴＰＡ）のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３８Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｂから３８Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３８Ｈは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｉから３８Ｋはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ｈ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３８Ｌは改造を企図するグリカンに結合する残基を示す突然変異ＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｍから３８Ｏはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ｌ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３８Ｐは改造を企図するグリカンに結合する残基を示す突然変異ＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｑから３８Ｓはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ｐ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３８Ｔは改造を企図するグリカンに結合する残基を示す突然変異ＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｕから３８Ｗはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ｔ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３８Ｈ】図３８Ａから３８Ｗからなる図３８は、組織プラスミノーゲンアクチベーター（ＴＰＡ）のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３８Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｂから３８Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３８Ｈは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｉから３８Ｋはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ｈ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３８Ｌは改造を企図するグリカンに結合する残基を示す突然変異ＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｍから３８Ｏはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ｌ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３８Ｐは改造を企図するグリカンに結合する残基を示す突然変異ＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｑから３８Ｓはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ｐ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３８Ｔは改造を企図するグリカンに結合する残基を示す突然変異ＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｕから３８Ｗはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ｔ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３８Ｉ】図３８Ａから３８Ｗからなる図３８は、組織プラスミノーゲンアクチベーター（ＴＰＡ）のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３８Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｂから３８Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３８Ｈは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｉから３８Ｋはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ｈ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３８Ｌは改造を企図するグリカンに結合する残基を示す突然変異ＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｍから３８Ｏはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ｌ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３８Ｐは改造を企図するグリカンに結合する残基を示す突然変異ＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｑから３８Ｓはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ｐ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３８Ｔは改造を企図するグリカンに結合する残基を示す突然変異ＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｕから３８Ｗはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ｔ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３８Ｊ】図３８Ａから３８Ｗからなる図３８は、組織プラスミノーゲンアクチベーター（ＴＰＡ）のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３８Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｂから３８Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３８Ｈは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｉから３８Ｋはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ｈ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３８Ｌは改造を企図するグリカンに結合する残基を示す突然変異ＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｍから３８Ｏはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ｌ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３８Ｐは改造を企図するグリカンに結合する残基を示す突然変異ＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｑから３８Ｓはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ｐ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３８Ｔは改造を企図するグリカンに結合する残基を示す突然変異ＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｕから３８Ｗはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ｔ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３８Ｋ】図３８Ａから３８Ｗからなる図３８は、組織プラスミノーゲンアクチベーター（ＴＰＡ）のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３８Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｂから３８Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３８Ｈは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｉから３８Ｋはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ｈ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３８Ｌは改造を企図するグリカンに結合する残基を示す突然変異ＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｍから３８Ｏはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ｌ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３８Ｐは改造を企図するグリカンに結合する残基を示す突然変異ＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｑから３８Ｓはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ｐ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３８Ｔは改造を企図するグリカンに結合する残基を示す突然変異ＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｕから３８Ｗはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ｔ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３８Ｌ】図３８Ａから３８Ｗからなる図３８は、組織プラスミノーゲンアクチベーター（ＴＰＡ）のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３８Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｂから３８Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３８Ｈは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｉから３８Ｋはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ｈ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３８Ｌは改造を企図するグリカンに結合する残基を示す突然変異ＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｍから３８Ｏはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ｌ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３８Ｐは改造を企図するグリカンに結合する残基を示す突然変異ＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｑから３８Ｓはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ｐ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３８Ｔは改造を企図するグリカンに結合する残基を示す突然変異ＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｕから３８Ｗはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ｔ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３８Ｍ】図３８Ａから３８Ｗからなる図３８は、組織プラスミノーゲンアクチベーター（ＴＰＡ）のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３８Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｂから３８Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３８Ｈは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｉから３８Ｋはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ｈ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３８Ｌは改造を企図するグリカンに結合する残基を示す突然変異ＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｍから３８Ｏはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ｌ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３８Ｐは改造を企図するグリカンに結合する残基を示す突然変異ＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｑから３８Ｓはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ｐ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３８Ｔは改造を企図するグリカンに結合する残基を示す突然変異ＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｕから３８Ｗはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ｔ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３８Ｎ】図３８Ａから３８Ｗからなる図３８は、組織プラスミノーゲンアクチベーター（ＴＰＡ）のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３８Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｂから３８Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３８Ｈは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｉから３８Ｋはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ｈ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３８Ｌは改造を企図するグリカンに結合する残基を示す突然変異ＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｍから３８Ｏはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ｌ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３８Ｐは改造を企図するグリカンに結合する残基を示す突然変異ＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｑから３８Ｓはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ｐ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３８Ｔは改造を企図するグリカンに結合する残基を示す突然変異ＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｕから３８Ｗはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ｔ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３８Ｏ】図３８Ａから３８Ｗからなる図３８は、組織プラスミノーゲンアクチベーター（ＴＰＡ）のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３８Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｂから３８Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３８Ｈは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｉから３８Ｋはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ｈ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３８Ｌは改造を企図するグリカンに結合する残基を示す突然変異ＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｍから３８Ｏはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ｌ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３８Ｐは改造を企図するグリカンに結合する残基を示す突然変異ＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｑから３８Ｓはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ｐ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３８Ｔは改造を企図するグリカンに結合する残基を示す突然変異ＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｕから３８Ｗはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ｔ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３８Ｐ】図３８Ａから３８Ｗからなる図３８は、組織プラスミノーゲンアクチベーター（ＴＰＡ）のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３８Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｂから３８Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３８Ｈは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｉから３８Ｋはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ｈ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３８Ｌは改造を企図するグリカンに結合する残基を示す突然変異ＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｍから３８Ｏはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ｌ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３８Ｐは改造を企図するグリカンに結合する残基を示す突然変異ＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｑから３８Ｓはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ｐ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３８Ｔは改造を企図するグリカンに結合する残基を示す突然変異ＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｕから３８Ｗはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ｔ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３８Ｑ】図３８Ａから３８Ｗからなる図３８は、組織プラスミノーゲンアクチベーター（ＴＰＡ）のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３８Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｂから３８Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３８Ｈは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｉから３８Ｋはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ｈ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３８Ｌは改造を企図するグリカンに結合する残基を示す突然変異ＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｍから３８Ｏはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ｌ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３８Ｐは改造を企図するグリカンに結合する残基を示す突然変異ＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｑから３８Ｓはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ｐ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３８Ｔは改造を企図するグリカンに結合する残基を示す突然変異ＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｕから３８Ｗはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ｔ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３８Ｒ】図３８Ａから３８Ｗからなる図３８は、組織プラスミノーゲンアクチベーター（ＴＰＡ）のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３８Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｂから３８Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３８Ｈは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｉから３８Ｋはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ｈ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３８Ｌは改造を企図するグリカンに結合する残基を示す突然変異ＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｍから３８Ｏはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ｌ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３８Ｐは改造を企図するグリカンに結合する残基を示す突然変異ＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｑから３８Ｓはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ｐ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３８Ｔは改造を企図するグリカンに結合する残基を示す突然変異ＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｕから３８Ｗはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ｔ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３８Ｓ】図３８Ａから３８Ｗからなる図３８は、組織プラスミノーゲンアクチベーター（ＴＰＡ）のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３８Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｂから３８Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３８Ｈは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｉから３８Ｋはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ｈ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３８Ｌは改造を企図するグリカンに結合する残基を示す突然変異ＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｍから３８Ｏはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ｌ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３８Ｐは改造を企図するグリカンに結合する残基を示す突然変異ＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｑから３８Ｓはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ｐ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３８Ｔは改造を企図するグリカンに結合する残基を示す突然変異ＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｕから３８Ｗはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ｔ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３８Ｔ】図３８Ａから３８Ｗからなる図３８は、組織プラスミノーゲンアクチベーター（ＴＰＡ）のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３８Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｂから３８Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３８Ｈは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｉから３８Ｋはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ｈ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３８Ｌは改造を企図するグリカンに結合する残基を示す突然変異ＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｍから３８Ｏはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ｌ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３８Ｐは改造を企図するグリカンに結合する残基を示す突然変異ＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｑから３８Ｓはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ｐ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３８Ｔは改造を企図するグリカンに結合する残基を示す突然変異ＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｕから３８Ｗはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ｔ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３８Ｕ】図３８Ａから３８Ｗからなる図３８は、組織プラスミノーゲンアクチベーター（ＴＰＡ）のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３８Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｂから３８Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３８Ｈは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｉから３８Ｋはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ｈ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３８Ｌは改造を企図するグリカンに結合する残基を示す突然変異ＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｍから３８Ｏはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ｌ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３８Ｐは改造を企図するグリカンに結合する残基を示す突然変異ＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｑから３８Ｓはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ｐ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３８Ｔは改造を企図するグリカンに結合する残基を示す突然変異ＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｕから３８Ｗはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ｔ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３８Ｖ】図３８Ａから３８Ｗからなる図３８は、組織プラスミノーゲンアクチベーター（ＴＰＡ）のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３８Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｂから３８Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３８Ｈは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｉから３８Ｋはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ｈ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３８Ｌは改造を企図するグリカンに結合する残基を示す突然変異ＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｍから３８Ｏはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ｌ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３８Ｐは改造を企図するグリカンに結合する残基を示す突然変異ＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｑから３８Ｓはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ｐ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３８Ｔは改造を企図するグリカンに結合する残基を示す突然変異ＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｕから３８Ｗはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ｔ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３８Ｗ】図３８Ａから３８Ｗからなる図３８は、組織プラスミノーゲンアクチベーター（ＴＰＡ）のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３８Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｂから３８Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３８Ｈは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｉから３８Ｋはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ｈ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３８Ｌは改造を企図するグリカンに結合する残基を示す突然変異ＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｍから３８Ｏはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ｌ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３８Ｐは改造を企図するグリカンに結合する残基を示す突然変異ＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｑから３８Ｓはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ｐ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図３８Ｔは改造を企図するグリカンに結合する残基を示す突然変異ＴＰＡペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図３８Ｕから３８Ｗはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３８Ｔ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３９Ａ】図３９Ａから３９Ｇからなる図３９は、インターロイキン−２（ＩＬ−２）のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３９Ａはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターロイキン−２ペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３９Ｂから３９Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３９Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３９Ｂ】図３９Ａから３９Ｇからなる図３９は、インターロイキン−２（ＩＬ−２）のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３９Ａはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターロイキン−２ペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３９Ｂから３９Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３９Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３９Ｃ】図３９Ａから３９Ｇからなる図３９は、インターロイキン−２（ＩＬ−２）のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３９Ａはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターロイキン−２ペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３９Ｂから３９Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３９Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３９Ｄ】図３９Ａから３９Ｇからなる図３９は、インターロイキン−２（ＩＬ−２）のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３９Ａはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターロイキン−２ペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３９Ｂから３９Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３９Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３９Ｅ】図３９Ａから３９Ｇからなる図３９は、インターロイキン−２（ＩＬ−２）のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３９Ａはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターロイキン−２ペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３９Ｂから３９Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３９Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３９Ｆ】図３９Ａから３９Ｇからなる図３９は、インターロイキン−２（ＩＬ−２）のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３９Ａはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターロイキン−２ペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３９Ｂから３９Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３９Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図３９Ｇ】図３９Ａから３９Ｇからなる図３９は、インターロイキン−２（ＩＬ−２）のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図３９Ａはグリカンが結合するアミノ酸残基を示すインターロイキン−２ペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図３９Ｂから３９Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図３９Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図４０Ａ】図４０Ａから４０Ｎからなる図４０は、第ＶＩＩＩ因子のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図４０Ａは第ＶＩＩＩペプチドのＮ−結合グリコシル化部位（ＡおよびＡ’）およびＯ−結合部位（Ｂ）に結合するグリカンに関する式である。図４０Ｂから４０Ｆはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４０Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図４０Ｇは第ＶＩＩＩペプチドのＮ−結合グリコシル化部位（ＡおよびＡ’）およびＯ−結合部位（Ｂ）に結合するグリカンに関する式である。図４０Ｈから４０Ｍはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４０Ｇ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図４０Ｂ】図４０Ａから４０Ｎからなる図４０は、第ＶＩＩＩ因子のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図４０Ａは第ＶＩＩＩペプチドのＮ−結合グリコシル化部位（ＡおよびＡ’）およびＯ−結合部位（Ｂ）に結合するグリカンに関する式である。図４０Ｂから４０Ｆはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４０Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図４０Ｇは第ＶＩＩＩペプチドのＮ−結合グリコシル化部位（ＡおよびＡ’）およびＯ−結合部位（Ｂ）に結合するグリカンに関する式である。図４０Ｈから４０Ｍはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４０Ｇ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図４０Ｃ】図４０Ａから４０Ｎからなる図４０は、第ＶＩＩＩ因子のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図４０Ａは第ＶＩＩＩペプチドのＮ−結合グリコシル化部位（ＡおよびＡ’）およびＯ−結合部位（Ｂ）に結合するグリカンに関する式である。図４０Ｂから４０Ｆはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４０Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図４０Ｇは第ＶＩＩＩペプチドのＮ−結合グリコシル化部位（ＡおよびＡ’）およびＯ−結合部位（Ｂ）に結合するグリカンに関する式である。図４０Ｈから４０Ｍはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４０Ｇ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図４０Ｄ】図４０Ａから４０Ｎからなる図４０は、第ＶＩＩＩ因子のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図４０Ａは第ＶＩＩＩペプチドのＮ−結合グリコシル化部位（ＡおよびＡ’）およびＯ−結合部位（Ｂ）に結合するグリカンに関する式である。図４０Ｂから４０Ｆはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４０Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図４０Ｇは第ＶＩＩＩペプチドのＮ−結合グリコシル化部位（ＡおよびＡ’）およびＯ−結合部位（Ｂ）に結合するグリカンに関する式である。図４０Ｈから４０Ｍはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４０Ｇ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図４０Ｅ】図４０Ａから４０Ｎからなる図４０は、第ＶＩＩＩ因子のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図４０Ａは第ＶＩＩＩペプチドのＮ−結合グリコシル化部位（ＡおよびＡ’）およびＯ−結合部位（Ｂ）に結合するグリカンに関する式である。図４０Ｂから４０Ｆはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４０Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図４０Ｇは第ＶＩＩＩペプチドのＮ−結合グリコシル化部位（ＡおよびＡ’）およびＯ−結合部位（Ｂ）に結合するグリカンに関する式である。図４０Ｈから４０Ｍはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４０Ｇ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図４０Ｆ】図４０Ａから４０Ｎからなる図４０は、第ＶＩＩＩ因子のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図４０Ａは第ＶＩＩＩペプチドのＮ−結合グリコシル化部位（ＡおよびＡ’）およびＯ−結合部位（Ｂ）に結合するグリカンに関する式である。図４０Ｂから４０Ｆはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４０Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図４０Ｇは第ＶＩＩＩペプチドのＮ−結合グリコシル化部位（ＡおよびＡ’）およびＯ−結合部位（Ｂ）に結合するグリカンに関する式である。図４０Ｈから４０Ｍはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４０Ｇ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図４０Ｇ】図４０Ａから４０Ｎからなる図４０は、第ＶＩＩＩ因子のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図４０Ａは第ＶＩＩＩペプチドのＮ−結合グリコシル化部位（ＡおよびＡ’）およびＯ−結合部位（Ｂ）に結合するグリカンに関する式である。図４０Ｂから４０Ｆはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４０Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図４０Ｇは第ＶＩＩＩペプチドのＮ−結合グリコシル化部位（ＡおよびＡ’）およびＯ−結合部位（Ｂ）に結合するグリカンに関する式である。図４０Ｈから４０Ｍはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４０Ｇ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図４０Ｈ】図４０Ａから４０Ｎからなる図４０は、第ＶＩＩＩ因子のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図４０Ａは第ＶＩＩＩペプチドのＮ−結合グリコシル化部位（ＡおよびＡ’）およびＯ−結合部位（Ｂ）に結合するグリカンに関する式である。図４０Ｂから４０Ｆはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４０Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図４０Ｇは第ＶＩＩＩペプチドのＮ−結合グリコシル化部位（ＡおよびＡ’）およびＯ−結合部位（Ｂ）に結合するグリカンに関する式である。図４０Ｈから４０Ｍはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４０Ｇ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図４０Ｉ】図４０Ａから４０Ｎからなる図４０は、第ＶＩＩＩ因子のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図４０Ａは第ＶＩＩＩペプチドのＮ−結合グリコシル化部位（ＡおよびＡ’）およびＯ−結合部位（Ｂ）に結合するグリカンに関する式である。図４０Ｂから４０Ｆはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４０Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図４０Ｇは第ＶＩＩＩペプチドのＮ−結合グリコシル化部位（ＡおよびＡ’）およびＯ−結合部位（Ｂ）に結合するグリカンに関する式である。図４０Ｈから４０Ｍはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４０Ｇ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図４０Ｊ】図４０Ａから４０Ｎからなる図４０は、第ＶＩＩＩ因子のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図４０Ａは第ＶＩＩＩペプチドのＮ−結合グリコシル化部位（ＡおよびＡ’）およびＯ−結合部位（Ｂ）に結合するグリカンに関する式である。図４０Ｂから４０Ｆはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４０Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図４０Ｇは第ＶＩＩＩペプチドのＮ−結合グリコシル化部位（ＡおよびＡ’）およびＯ−結合部位（Ｂ）に結合するグリカンに関する式である。図４０Ｈから４０Ｍはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４０Ｇ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図４０Ｋ】図４０Ａから４０Ｎからなる図４０は、第ＶＩＩＩ因子のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図４０Ａは第ＶＩＩＩペプチドのＮ−結合グリコシル化部位（ＡおよびＡ’）およびＯ−結合部位（Ｂ）に結合するグリカンに関する式である。図４０Ｂから４０Ｆはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４０Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図４０Ｇは第ＶＩＩＩペプチドのＮ−結合グリコシル化部位（ＡおよびＡ’）およびＯ−結合部位（Ｂ）に結合するグリカンに関する式である。図４０Ｈから４０Ｍはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４０Ｇ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図４０Ｌ】図４０Ａから４０Ｎからなる図４０は、第ＶＩＩＩ因子のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図４０Ａは第ＶＩＩＩペプチドのＮ−結合グリコシル化部位（ＡおよびＡ’）およびＯ−結合部位（Ｂ）に結合するグリカンに関する式である。図４０Ｂから４０Ｆはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４０Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図４０Ｇは第ＶＩＩＩペプチドのＮ−結合グリコシル化部位（ＡおよびＡ’）およびＯ−結合部位（Ｂ）に結合するグリカンに関する式である。図４０Ｈから４０Ｍはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４０Ｇ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図４０Ｍ】図４０Ａから４０Ｎからなる図４０は、第ＶＩＩＩ因子のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図４０Ａは第ＶＩＩＩペプチドのＮ−結合グリコシル化部位（ＡおよびＡ’）およびＯ−結合部位（Ｂ）に結合するグリカンに関する式である。図４０Ｂから４０Ｆはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４０Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図４０Ｇは第ＶＩＩＩペプチドのＮ−結合グリコシル化部位（ＡおよびＡ’）およびＯ−結合部位（Ｂ）に結合するグリカンに関する式である。図４０Ｈから４０Ｍはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４０Ｇ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図４１Ａ】図４１Ａから４１Ｍからなる図４１は、ウロキナーゼのグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図４１Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すウロキナーゼペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図４１Ｂから４１Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４１Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図４１Ｈは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すウロキナーゼペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図４１Ｉから４１Ｍはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４１Ｈ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図４１Ｂ】図４１Ａから４１Ｍからなる図４１は、ウロキナーゼのグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図４１Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すウロキナーゼペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図４１Ｂから４１Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４１Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図４１Ｈは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すウロキナーゼペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図４１Ｉから４１Ｍはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４１Ｈ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図４１Ｃ】図４１Ａから４１Ｍからなる図４１は、ウロキナーゼのグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図４１Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すウロキナーゼペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図４１Ｂから４１Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４１Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図４１Ｈは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すウロキナーゼペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図４１Ｉから４１Ｍはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４１Ｈ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図４１Ｄ】図４１Ａから４１Ｍからなる図４１は、ウロキナーゼのグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図４１Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すウロキナーゼペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図４１Ｂから４１Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４１Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図４１Ｈは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すウロキナーゼペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図４１Ｉから４１Ｍはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４１Ｈ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図４１Ｅ】図４１Ａから４１Ｍからなる図４１は、ウロキナーゼのグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図４１Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すウロキナーゼペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図４１Ｂから４１Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４１Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図４１Ｈは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すウロキナーゼペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図４１Ｉから４１Ｍはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４１Ｈ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図４１Ｆ】図４１Ａから４１Ｍからなる図４１は、ウロキナーゼのグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図４１Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すウロキナーゼペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図４１Ｂから４１Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４１Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図４１Ｈは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すウロキナーゼペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図４１Ｉから４１Ｍはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４１Ｈ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図４１Ｇ】図４１Ａから４１Ｍからなる図４１は、ウロキナーゼのグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図４１Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すウロキナーゼペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図４１Ｂから４１Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４１Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図４１Ｈは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すウロキナーゼペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図４１Ｉから４１Ｍはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４１Ｈ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図４１Ｈ】図４１Ａから４１Ｍからなる図４１は、ウロキナーゼのグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図４１Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すウロキナーゼペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図４１Ｂから４１Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４１Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図４１Ｈは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すウロキナーゼペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図４１Ｉから４１Ｍはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４１Ｈ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図４１Ｉ】図４１Ａから４１Ｍからなる図４１は、ウロキナーゼのグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図４１Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すウロキナーゼペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図４１Ｂから４１Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４１Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図４１Ｈは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すウロキナーゼペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図４１Ｉから４１Ｍはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４１Ｈ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図４１Ｊ】図４１Ａから４１Ｍからなる図４１は、ウロキナーゼのグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図４１Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すウロキナーゼペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図４１Ｂから４１Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４１Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図４１Ｈは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すウロキナーゼペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図４１Ｉから４１Ｍはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４１Ｈ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図４１Ｋ】図４１Ａから４１Ｍからなる図４１は、ウロキナーゼのグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図４１Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すウロキナーゼペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図４１Ｂから４１Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４１Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図４１Ｈは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すウロキナーゼペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図４１Ｉから４１Ｍはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４１Ｈ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図４１Ｌ】図４１Ａから４１Ｍからなる図４１は、ウロキナーゼのグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図４１Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すウロキナーゼペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図４１Ｂから４１Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４１Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図４１Ｈは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すウロキナーゼペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図４１Ｉから４１Ｍはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４１Ｈ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図４１Ｍ】図４１Ａから４１Ｍからなる図４１は、ウロキナーゼのグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図４１Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すウロキナーゼペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図４１Ｂから４１Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４１Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図４１Ｈは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すウロキナーゼペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図４１Ｉから４１Ｍはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４１Ｈ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図４２Ａ】図４２Ａから４２Ｋからなる図４２は、ヒトＤＮａｓｅ（ｈＤＮａｓｅ）のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図４２Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すヒトＤＮａｓｅペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図４２Ｂから４２Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４２Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図４２Ｈは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すヒトＤＮａｓｅペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図４２Ｉから４２Ｋはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４２Ｈ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図４２Ｂ】図４２Ａから４２Ｋからなる図４２は、ヒトＤＮａｓｅ（ｈＤＮａｓｅ）のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図４２Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すヒトＤＮａｓｅペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図４２Ｂから４２Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４２Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図４２Ｈは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すヒトＤＮａｓｅペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図４２Ｉから４２Ｋはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４２Ｈ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図４２Ｃ】図４２Ａから４２Ｋからなる図４２は、ヒトＤＮａｓｅ（ｈＤＮａｓｅ）のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図４２Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すヒトＤＮａｓｅペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図４２Ｂから４２Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４２Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図４２Ｈは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すヒトＤＮａｓｅペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図４２Ｉから４２Ｋはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４２Ｈ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図４２Ｄ】図４２Ａから４２Ｋからなる図４２は、ヒトＤＮａｓｅ（ｈＤＮａｓｅ）のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図４２Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すヒトＤＮａｓｅペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図４２Ｂから４２Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４２Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図４２Ｈは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すヒトＤＮａｓｅペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図４２Ｉから４２Ｋはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４２Ｈ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図４２Ｅ】図４２Ａから４２Ｋからなる図４２は、ヒトＤＮａｓｅ（ｈＤＮａｓｅ）のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図４２Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すヒトＤＮａｓｅペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図４２Ｂから４２Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４２Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図４２Ｈは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すヒトＤＮａｓｅペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図４２Ｉから４２Ｋはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４２Ｈ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図４２Ｆ】図４２Ａから４２Ｋからなる図４２は、ヒトＤＮａｓｅ（ｈＤＮａｓｅ）のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図４２Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すヒトＤＮａｓｅペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図４２Ｂから４２Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４２Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図４２Ｈは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すヒトＤＮａｓｅペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図４２Ｉから４２Ｋはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４２Ｈ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図４２Ｇ】図４２Ａから４２Ｋからなる図４２は、ヒトＤＮａｓｅ（ｈＤＮａｓｅ）のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図４２Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すヒトＤＮａｓｅペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図４２Ｂから４２Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４２Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図４２Ｈは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すヒトＤＮａｓｅペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図４２Ｉから４２Ｋはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４２Ｈ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図４２Ｈ】図４２Ａから４２Ｋからなる図４２は、ヒトＤＮａｓｅ（ｈＤＮａｓｅ）のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図４２Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すヒトＤＮａｓｅペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図４２Ｂから４２Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４２Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図４２Ｈは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すヒトＤＮａｓｅペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図４２Ｉから４２Ｋはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４２Ｈ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図４２Ｉ】図４２Ａから４２Ｋからなる図４２は、ヒトＤＮａｓｅ（ｈＤＮａｓｅ）のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図４２Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すヒトＤＮａｓｅペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図４２Ｂから４２Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４２Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図４２Ｈは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すヒトＤＮａｓｅペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図４２Ｉから４２Ｋはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４２Ｈ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図４２Ｊ】図４２Ａから４２Ｋからなる図４２は、ヒトＤＮａｓｅ（ｈＤＮａｓｅ）のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図４２Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すヒトＤＮａｓｅペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図４２Ｂから４２Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４２Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図４２Ｈは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すヒトＤＮａｓｅペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図４２Ｉから４２Ｋはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４２Ｈ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図４２Ｋ】図４２Ａから４２Ｋからなる図４２は、ヒトＤＮａｓｅ（ｈＤＮａｓｅ）のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図４２Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すヒトＤＮａｓｅペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図４２Ｂから４２Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４２Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図４２Ｈは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すヒトＤＮａｓｅペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図４２Ｉから４２Ｋはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４２Ｈ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図４３Ａ】図４３Ａから４３Ｌからなる図４３は、インスリンのグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図４３ＡはＮグリコシル化部位を含むように突然変異させたインスリンペプチドおよびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図４３Ｂから４３Ｄはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４３Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図４３Ｅは改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示すインスリン−ムチン融合ペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図４３Ｆから４３Ｈはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４３Ｅ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図４３Ｉは改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示すインスリン−ムチン融合ペプチドおよびインスリンペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図４３Ｊから４３Ｌはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４３Ｉ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図４３Ｂ】図４３Ａから４３Ｌからなる図４３は、インスリンのグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図４３ＡはＮグリコシル化部位を含むように突然変異させたインスリンペプチドおよびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図４３Ｂから４３Ｄはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４３Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図４３Ｅは改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示すインスリン−ムチン融合ペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図４３Ｆから４３Ｈはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４３Ｅ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図４３Ｉは改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示すインスリン−ムチン融合ペプチドおよびインスリンペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図４３Ｊから４３Ｌはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４３Ｉ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図４３Ｃ】図４３Ａから４３Ｌからなる図４３は、インスリンのグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図４３ＡはＮグリコシル化部位を含むように突然変異させたインスリンペプチドおよびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図４３Ｂから４３Ｄはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４３Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図４３Ｅは改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示すインスリン−ムチン融合ペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図４３Ｆから４３Ｈはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４３Ｅ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図４３Ｉは改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示すインスリン−ムチン融合ペプチドおよびインスリンペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図４３Ｊから４３Ｌはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４３Ｉ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図４３Ｄ】図４３Ａから４３Ｌからなる図４３は、インスリンのグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図４３ＡはＮグリコシル化部位を含むように突然変異させたインスリンペプチドおよびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図４３Ｂから４３Ｄはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４３Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図４３Ｅは改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示すインスリン−ムチン融合ペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図４３Ｆから４３Ｈはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４３Ｅ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図４３Ｉは改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示すインスリン−ムチン融合ペプチドおよびインスリンペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図４３Ｊから４３Ｌはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４３Ｉ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図４３Ｅ】図４３Ａから４３Ｌからなる図４３は、インスリンのグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図４３ＡはＮグリコシル化部位を含むように突然変異させたインスリンペプチドおよびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図４３Ｂから４３Ｄはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４３Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図４３Ｅは改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示すインスリン−ムチン融合ペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図４３Ｆから４３Ｈはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４３Ｅ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図４３Ｉは改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示すインスリン−ムチン融合ペプチドおよびインスリンペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図４３Ｊから４３Ｌはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４３Ｉ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図４３Ｆ】図４３Ａから４３Ｌからなる図４３は、インスリンのグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図４３ＡはＮグリコシル化部位を含むように突然変異させたインスリンペプチドおよびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図４３Ｂから４３Ｄはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４３Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図４３Ｅは改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示すインスリン−ムチン融合ペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図４３Ｆから４３Ｈはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４３Ｅ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図４３Ｉは改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示すインスリン−ムチン融合ペプチドおよびインスリンペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図４３Ｊから４３Ｌはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４３Ｉ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図４３Ｇ】図４３Ａから４３Ｌからなる図４３は、インスリンのグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図４３ＡはＮグリコシル化部位を含むように突然変異させたインスリンペプチドおよびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図４３Ｂから４３Ｄはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４３Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図４３Ｅは改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示すインスリン−ムチン融合ペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図４３Ｆから４３Ｈはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４３Ｅ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図４３Ｉは改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示すインスリン−ムチン融合ペプチドおよびインスリンペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図４３Ｊから４３Ｌはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４３Ｉ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図４３Ｈ】図４３Ａから４３Ｌからなる図４３は、インスリンのグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図４３ＡはＮグリコシル化部位を含むように突然変異させたインスリンペプチドおよびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図４３Ｂから４３Ｄはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４３Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図４３Ｅは改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示すインスリン−ムチン融合ペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図４３Ｆから４３Ｈはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４３Ｅ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図４３Ｉは改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示すインスリン−ムチン融合ペプチドおよびインスリンペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図４３Ｊから４３Ｌはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４３Ｉ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図４３Ｉ】図４３Ａから４３Ｌからなる図４３は、インスリンのグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図４３ＡはＮグリコシル化部位を含むように突然変異させたインスリンペプチドおよびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図４３Ｂから４３Ｄはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４３Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図４３Ｅは改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示すインスリン−ムチン融合ペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図４３Ｆから４３Ｈはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４３Ｅ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図４３Ｉは改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示すインスリン−ムチン融合ペプチドおよびインスリンペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図４３Ｊから４３Ｌはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４３Ｉ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図４３Ｊ】図４３Ａから４３Ｌからなる図４３は、インスリンのグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図４３ＡはＮグリコシル化部位を含むように突然変異させたインスリンペプチドおよびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図４３Ｂから４３Ｄはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４３Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図４３Ｅは改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示すインスリン−ムチン融合ペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図４３Ｆから４３Ｈはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４３Ｅ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図４３Ｉは改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示すインスリン−ムチン融合ペプチドおよびインスリンペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図４３Ｊから４３Ｌはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４３Ｉ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図４３Ｋ】図４３Ａから４３Ｌからなる図４３は、インスリンのグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図４３ＡはＮグリコシル化部位を含むように突然変異させたインスリンペプチドおよびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図４３Ｂから４３Ｄはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４３Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図４３Ｅは改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示すインスリン−ムチン融合ペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図４３Ｆから４３Ｈはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４３Ｅ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図４３Ｉは改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示すインスリン−ムチン融合ペプチドおよびインスリンペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図４３Ｊから４３Ｌはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４３Ｉ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図４３Ｌ】図４３Ａから４３Ｌからなる図４３は、インスリンのグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図４３ＡはＮグリコシル化部位を含むように突然変異させたインスリンペプチドおよびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図４３Ｂから４３Ｄはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４３Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図４３Ｅは改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示すインスリン−ムチン融合ペプチド、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図４３Ｆから４３Ｈはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４３Ｅ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図４３Ｉは改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示すインスリン−ムチン融合ペプチドおよびインスリンペプチド、およびグリカンの式を表す図解である。図４３Ｊから４３Ｌはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４３Ｉ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図４４Ａ】図４４Ａから４４Ｋからなる図４４は、Ｂ型肝炎表面タンパク質のＭ抗原（ｐｒｅＳおよびＳ）（ＨｂｓＡｇ）のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図４４Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＭ−抗原ペプチドおよびグリカンの式を表す図解である。図４４Ｂから４４Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４４Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図４４Ｈは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＭ−抗原ペプチドおよびグリカンの式を表す図解である。図４４Ｉから４４Ｋはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４４Ｈ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図４４Ｂ】図４４Ａから４４Ｋからなる図４４は、Ｂ型肝炎表面タンパク質のＭ抗原（ｐｒｅＳおよびＳ）（ＨｂｓＡｇ）のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図４４Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＭ−抗原ペプチドおよびグリカンの式を表す図解である。図４４Ｂから４４Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４４Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図４４Ｈは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＭ−抗原ペプチドおよびグリカンの式を表す図解である。図４４Ｉから４４Ｋはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４４Ｈ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図４４Ｃ】図４４Ａから４４Ｋからなる図４４は、Ｂ型肝炎表面タンパク質のＭ抗原（ｐｒｅＳおよびＳ）（ＨｂｓＡｇ）のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図４４Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＭ−抗原ペプチドおよびグリカンの式を表す図解である。図４４Ｂから４４Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４４Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図４４Ｈは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＭ−抗原ペプチドおよびグリカンの式を表す図解である。図４４Ｉから４４Ｋはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４４Ｈ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図４４Ｄ】図４４Ａから４４Ｋからなる図４４は、Ｂ型肝炎表面タンパク質のＭ抗原（ｐｒｅＳおよびＳ）（ＨｂｓＡｇ）のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図４４Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＭ−抗原ペプチドおよびグリカンの式を表す図解である。図４４Ｂから４４Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４４Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図４４Ｈは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＭ−抗原ペプチドおよびグリカンの式を表す図解である。図４４Ｉから４４Ｋはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４４Ｈ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図４４Ｅ】図４４Ａから４４Ｋからなる図４４は、Ｂ型肝炎表面タンパク質のＭ抗原（ｐｒｅＳおよびＳ）（ＨｂｓＡｇ）のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図４４Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＭ−抗原ペプチドおよびグリカンの式を表す図解である。図４４Ｂから４４Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４４Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図４４Ｈは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＭ−抗原ペプチドおよびグリカンの式を表す図解である。図４４Ｉから４４Ｋはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４４Ｈ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図４４Ｆ】図４４Ａから４４Ｋからなる図４４は、Ｂ型肝炎表面タンパク質のＭ抗原（ｐｒｅＳおよびＳ）（ＨｂｓＡｇ）のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図４４Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＭ−抗原ペプチドおよびグリカンの式を表す図解である。図４４Ｂから４４Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４４Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図４４Ｈは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＭ−抗原ペプチドおよびグリカンの式を表す図解である。図４４Ｉから４４Ｋはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４４Ｈ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図４４Ｇ】図４４Ａから４４Ｋからなる図４４は、Ｂ型肝炎表面タンパク質のＭ抗原（ｐｒｅＳおよびＳ）（ＨｂｓＡｇ）のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図４４Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＭ−抗原ペプチドおよびグリカンの式を表す図解である。図４４Ｂから４４Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４４Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図４４Ｈは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＭ−抗原ペプチドおよびグリカンの式を表す図解である。図４４Ｉから４４Ｋはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４４Ｈ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図４４Ｈ】図４４Ａから４４Ｋからなる図４４は、Ｂ型肝炎表面タンパク質のＭ抗原（ｐｒｅＳおよびＳ）（ＨｂｓＡｇ）のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図４４Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＭ−抗原ペプチドおよびグリカンの式を表す図解である。図４４Ｂから４４Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４４Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図４４Ｈは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＭ−抗原ペプチドおよびグリカンの式を表す図解である。図４４Ｉから４４Ｋはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４４Ｈ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図４４Ｉ】図４４Ａから４４Ｋからなる図４４は、Ｂ型肝炎表面タンパク質のＭ抗原（ｐｒｅＳおよびＳ）（ＨｂｓＡｇ）のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図４４Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＭ−抗原ペプチドおよびグリカンの式を表す図解である。図４４Ｂから４４Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４４Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図４４Ｈは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＭ−抗原ペプチドおよびグリカンの式を表す図解である。図４４Ｉから４４Ｋはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４４Ｈ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図４４Ｊ】図４４Ａから４４Ｋからなる図４４は、Ｂ型肝炎表面タンパク質のＭ抗原（ｐｒｅＳおよびＳ）（ＨｂｓＡｇ）のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図４４Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＭ−抗原ペプチドおよびグリカンの式を表す図解である。図４４Ｂから４４Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４４Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図４４Ｈは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＭ−抗原ペプチドおよびグリカンの式を表す図解である。図４４Ｉから４４Ｋはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４４Ｈ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図４４Ｋ】図４４Ａから４４Ｋからなる図４４は、Ｂ型肝炎表面タンパク質のＭ抗原（ｐｒｅＳおよびＳ）（ＨｂｓＡｇ）のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図４４Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＭ−抗原ペプチドおよびグリカンの式を表す図解である。図４４Ｂから４４Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４４Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図４４Ｈは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＭ−抗原ペプチドおよびグリカンの式を表す図解である。図４４Ｉから４４Ｋはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４４Ｈ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図４５Ａ】図４５Ａから４５Ｋからなる図４５は、Ｎ、Ｖおよびそれらの変異体を含むヒト成長ホルモンのグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図４５Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すヒト成長ホルモンペプチドおよびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図４５Ｂから４５Ｄはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４５Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図４５Ｅはヒト成長ホルモンペプチドおよびムチンペプチドの一部および全部を含んでなる３つの融合ペプチドを表し、そして改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示し、およびそれに結合する例示グリカンの式（１つまたは複数）を表す図解である。図４５Ｆから４５Ｋはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４５Ｅ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図４５Ｂ】図４５Ａから４５Ｋからなる図４５は、Ｎ、Ｖおよびそれらの変異体を含むヒト成長ホルモンのグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図４５Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すヒト成長ホルモンペプチドおよびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図４５Ｂから４５Ｄはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４５Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図４５Ｅはヒト成長ホルモンペプチドおよびムチンペプチドの一部および全部を含んでなる３つの融合ペプチドを表し、そして改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示し、およびそれに結合する例示グリカンの式（１つまたは複数）を表す図解である。図４５Ｆから４５Ｋはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４５Ｅ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図４５Ｃ】図４５Ａから４５Ｋからなる図４５は、Ｎ、Ｖおよびそれらの変異体を含むヒト成長ホルモンのグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図４５Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すヒト成長ホルモンペプチドおよびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図４５Ｂから４５Ｄはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４５Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図４５Ｅはヒト成長ホルモンペプチドおよびムチンペプチドの一部および全部を含んでなる３つの融合ペプチドを表し、そして改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示し、およびそれに結合する例示グリカンの式（１つまたは複数）を表す図解である。図４５Ｆから４５Ｋはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４５Ｅ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図４５Ｄ】図４５Ａから４５Ｋからなる図４５は、Ｎ、Ｖおよびそれらの変異体を含むヒト成長ホルモンのグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図４５Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すヒト成長ホルモンペプチドおよびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図４５Ｂから４５Ｄはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４５Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図４５Ｅはヒト成長ホルモンペプチドおよびムチンペプチドの一部および全部を含んでなる３つの融合ペプチドを表し、そして改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示し、およびそれに結合する例示グリカンの式（１つまたは複数）を表す図解である。図４５Ｆから４５Ｋはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４５Ｅ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図４５Ｅ】図４５Ａから４５Ｋからなる図４５は、Ｎ、Ｖおよびそれらの変異体を含むヒト成長ホルモンのグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図４５Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すヒト成長ホルモンペプチドおよびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図４５Ｂから４５Ｄはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４５Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図４５Ｅはヒト成長ホルモンペプチドおよびムチンペプチドの一部および全部を含んでなる３つの融合ペプチドを表し、そして改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示し、およびそれに結合する例示グリカンの式（１つまたは複数）を表す図解である。図４５Ｆから４５Ｋはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４５Ｅ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図４５Ｆ】図４５Ａから４５Ｋからなる図４５は、Ｎ、Ｖおよびそれらの変異体を含むヒト成長ホルモンのグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図４５Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すヒト成長ホルモンペプチドおよびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図４５Ｂから４５Ｄはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４５Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図４５Ｅはヒト成長ホルモンペプチドおよびムチンペプチドの一部および全部を含んでなる３つの融合ペプチドを表し、そして改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示し、およびそれに結合する例示グリカンの式（１つまたは複数）を表す図解である。図４５Ｆから４５Ｋはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４５Ｅ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図４５Ｇ】図４５Ａから４５Ｋからなる図４５は、Ｎ、Ｖおよびそれらの変異体を含むヒト成長ホルモンのグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図４５Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すヒト成長ホルモンペプチドおよびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図４５Ｂから４５Ｄはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４５Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図４５Ｅはヒト成長ホルモンペプチドおよびムチンペプチドの一部および全部を含んでなる３つの融合ペプチドを表し、そして改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示し、およびそれに結合する例示グリカンの式（１つまたは複数）を表す図解である。図４５Ｆから４５Ｋはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４５Ｅ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図４５Ｈ】図４５Ａから４５Ｋからなる図４５は、Ｎ、Ｖおよびそれらの変異体を含むヒト成長ホルモンのグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図４５Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すヒト成長ホルモンペプチドおよびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図４５Ｂから４５Ｄはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４５Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図４５Ｅはヒト成長ホルモンペプチドおよびムチンペプチドの一部および全部を含んでなる３つの融合ペプチドを表し、そして改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示し、およびそれに結合する例示グリカンの式（１つまたは複数）を表す図解である。図４５Ｆから４５Ｋはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４５Ｅ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図４５Ｉ】図４５Ａから４５Ｋからなる図４５は、Ｎ、Ｖおよびそれらの変異体を含むヒト成長ホルモンのグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図４５Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すヒト成長ホルモンペプチドおよびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図４５Ｂから４５Ｄはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４５Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図４５Ｅはヒト成長ホルモンペプチドおよびムチンペプチドの一部および全部を含んでなる３つの融合ペプチドを表し、そして改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示し、およびそれに結合する例示グリカンの式（１つまたは複数）を表す図解である。図４５Ｆから４５Ｋはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４５Ｅ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図４５Ｊ】図４５Ａから４５Ｋからなる図４５は、Ｎ、Ｖおよびそれらの変異体を含むヒト成長ホルモンのグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図４５Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すヒト成長ホルモンペプチドおよびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図４５Ｂから４５Ｄはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４５Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図４５Ｅはヒト成長ホルモンペプチドおよびムチンペプチドの一部および全部を含んでなる３つの融合ペプチドを表し、そして改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示し、およびそれに結合する例示グリカンの式（１つまたは複数）を表す図解である。図４５Ｆから４５Ｋはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４５Ｅ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図４５Ｋ】図４５Ａから４５Ｋからなる図４５は、Ｎ、Ｖおよびそれらの変異体を含むヒト成長ホルモンのグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図４５Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すヒト成長ホルモンペプチドおよびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図４５Ｂから４５Ｄはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４５Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図４５Ｅはヒト成長ホルモンペプチドおよびムチンペプチドの一部および全部を含んでなる３つの融合ペプチドを表し、そして改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示し、およびそれに結合する例示グリカンの式（１つまたは複数）を表す図解である。図４５Ｆから４５Ｋはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４５Ｅ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図４６Ａ】図４６Ａから４６Ｇからなる図４６は、ＴＮＦ−受容体−ＩｇＧ領域融合タンパク質（Ｅｎｂｒｅｌ（商標））のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図４６Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すさらなるＮ−グリコシル化部位を含むように突然変異させることができるＴＮＦ−受容体−ＩｇＧＦｃ領域融合ペプチドを表す図解である。ＴＮＦ受容体ペプチドは太線で示し、そしてＩｇＧＦｃ領域は実線で示す。図４６Ｂから４６Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４６Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図４６Ｂ】図４６Ａから４６Ｇからなる図４６は、ＴＮＦ−受容体−ＩｇＧ領域融合タンパク質（Ｅｎｂｒｅｌ（商標））のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図４６Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すさらなるＮ−グリコシル化部位を含むように突然変異させることができるＴＮＦ−受容体−ＩｇＧＦｃ領域融合ペプチドを表す図解である。ＴＮＦ受容体ペプチドは太線で示し、そしてＩｇＧＦｃ領域は実線で示す。図４６Ｂから４６Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４６Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図４６Ｃ】図４６Ａから４６Ｇからなる図４６は、ＴＮＦ−受容体−ＩｇＧ領域融合タンパク質（Ｅｎｂｒｅｌ（商標））のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図４６Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すさらなるＮ−グリコシル化部位を含むように突然変異させることができるＴＮＦ−受容体−ＩｇＧＦｃ領域融合ペプチドを表す図解である。ＴＮＦ受容体ペプチドは太線で示し、そしてＩｇＧＦｃ領域は実線で示す。図４６Ｂから４６Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４６Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図４６Ｄ】図４６Ａから４６Ｇからなる図４６は、ＴＮＦ−受容体−ＩｇＧ領域融合タンパク質（Ｅｎｂｒｅｌ（商標））のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図４６Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すさらなるＮ−グリコシル化部位を含むように突然変異させることができるＴＮＦ−受容体−ＩｇＧＦｃ領域融合ペプチドを表す図解である。ＴＮＦ受容体ペプチドは太線で示し、そしてＩｇＧＦｃ領域は実線で示す。図４６Ｂから４６Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４６Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図４６Ｅ】図４６Ａから４６Ｇからなる図４６は、ＴＮＦ−受容体−ＩｇＧ領域融合タンパク質（Ｅｎｂｒｅｌ（商標））のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図４６Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すさらなるＮ−グリコシル化部位を含むように突然変異させることができるＴＮＦ−受容体−ＩｇＧＦｃ領域融合ペプチドを表す図解である。ＴＮＦ受容体ペプチドは太線で示し、そしてＩｇＧＦｃ領域は実線で示す。図４６Ｂから４６Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４６Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図４６Ｆ】図４６Ａから４６Ｇからなる図４６は、ＴＮＦ−受容体−ＩｇＧ領域融合タンパク質（Ｅｎｂｒｅｌ（商標））のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図４６Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すさらなるＮ−グリコシル化部位を含むように突然変異させることができるＴＮＦ−受容体−ＩｇＧＦｃ領域融合ペプチドを表す図解である。ＴＮＦ受容体ペプチドは太線で示し、そしてＩｇＧＦｃ領域は実線で示す。図４６Ｂから４６Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４６Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図４６Ｇ】図４６Ａから４６Ｇからなる図４６は、ＴＮＦ−受容体−ＩｇＧ領域融合タンパク質（Ｅｎｂｒｅｌ（商標））のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図４６Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すさらなるＮ−グリコシル化部位を含むように突然変異させることができるＴＮＦ−受容体−ＩｇＧＦｃ領域融合ペプチドを表す図解である。ＴＮＦ受容体ペプチドは太線で示し、そしてＩｇＧＦｃ領域は実線で示す。図４６Ｂから４６Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４６Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図４７Ａ】図４７は、抗−ＨＥＲ２モノクローナル抗体（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））のグリカン構造を改造するための例示スキームを提供する。図４７Ａは改造を企図するグリカンに結合する抗体重鎖上の残基（１つまたは複数）を示すＮ−グリコシル化部位（１つまたは複数）を含むように突然変異させた抗−ＨＥＲ２モノクローナル抗体、およびそれに結合する例示グリカンを表す図解である。図４７Ｂから４７Ｄはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４７Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図４７Ｂ】図４７は、抗−ＨＥＲ２モノクローナル抗体（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））のグリカン構造を改造するための例示スキームを提供する。図４７Ａは改造を企図するグリカンに結合する抗体重鎖上の残基（１つまたは複数）を示すＮ−グリコシル化部位（１つまたは複数）を含むように突然変異させた抗−ＨＥＲ２モノクローナル抗体、およびそれに結合する例示グリカンを表す図解である。図４７Ｂから４７Ｄはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４７Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図４７Ｃ】図４７は、抗−ＨＥＲ２モノクローナル抗体（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））のグリカン構造を改造するための例示スキームを提供する。図４７Ａは改造を企図するグリカンに結合する抗体重鎖上の残基（１つまたは複数）を示すＮ−グリコシル化部位（１つまたは複数）を含むように突然変異させた抗−ＨＥＲ２モノクローナル抗体、およびそれに結合する例示グリカンを表す図解である。図４７Ｂから４７Ｄはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４７Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図４７Ｄ】図４７は、抗−ＨＥＲ２モノクローナル抗体（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））のグリカン構造を改造するための例示スキームを提供する。図４７Ａは改造を企図するグリカンに結合する抗体重鎖上の残基（１つまたは複数）を示すＮ−グリコシル化部位（１つまたは複数）を含むように突然変異させた抗−ＨＥＲ２モノクローナル抗体、およびそれに結合する例示グリカンを表す図解である。図４７Ｂから４７Ｄはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４７Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図４８Ａ】図４８Ａから４８Ｄからなる図４８は、呼吸合胞体ウイルスのプロテインＦに対するモノクローナル抗体（Ｓｙｎａｇｉｓ（商標））上のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図４８Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示すＮ−グリコシル化部位（１つまたは複数）を含むように突然変異させるプロテインＦペプチドに対するモノクローナル抗体、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図４８Ｂから４８Ｄはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４８Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図４８Ｂ】図４８Ａから４８Ｄからなる図４８は、呼吸合胞体ウイルスのプロテインＦに対するモノクローナル抗体（Ｓｙｎａｇｉｓ（商標））上のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図４８Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示すＮ−グリコシル化部位（１つまたは複数）を含むように突然変異させるプロテインＦペプチドに対するモノクローナル抗体、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図４８Ｂから４８Ｄはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４８Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図４８Ｃ】図４８Ａから４８Ｄからなる図４８は、呼吸合胞体ウイルスのプロテインＦに対するモノクローナル抗体（Ｓｙｎａｇｉｓ（商標））上のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図４８Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示すＮ−グリコシル化部位（１つまたは複数）を含むように突然変異させるプロテインＦペプチドに対するモノクローナル抗体、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図４８Ｂから４８Ｄはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４８Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図４８Ｄ】図４８Ａから４８Ｄからなる図４８は、呼吸合胞体ウイルスのプロテインＦに対するモノクローナル抗体（Ｓｙｎａｇｉｓ（商標））上のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図４８Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示すＮ−グリコシル化部位（１つまたは複数）を含むように突然変異させるプロテインＦペプチドに対するモノクローナル抗体、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図４８Ｂから４８Ｄはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４８Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図４９Ａ】図４９Ａから４９Ｄからなる図４９は、ＴＮＦ−αに対するモノクローナル抗体（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（商標））上のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図４９Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＮ−グリコシル化部位（１つまたは複数）を含むように突然変異させたＴＮＦ−αに対するモノクローナル抗体、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図４９Ｂから４９Ｄはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４９Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図４９Ｂ】図４９Ａから４９Ｄからなる図４９は、ＴＮＦ−αに対するモノクローナル抗体（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（商標））上のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図４９Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＮ−グリコシル化部位（１つまたは複数）を含むように突然変異させたＴＮＦ−αに対するモノクローナル抗体、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図４９Ｂから４９Ｄはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４９Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図４９Ｃ】図４９Ａから４９Ｄからなる図４９は、ＴＮＦ−αに対するモノクローナル抗体（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（商標））上のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図４９Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＮ−グリコシル化部位（１つまたは複数）を含むように突然変異させたＴＮＦ−αに対するモノクローナル抗体、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図４９Ｂから４９Ｄはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４９Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図４９Ｄ】図４９Ａから４９Ｄからなる図４９は、ＴＮＦ−αに対するモノクローナル抗体（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（商標））上のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図４９Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＮ−グリコシル化部位（１つまたは複数）を含むように突然変異させたＴＮＦ−αに対するモノクローナル抗体、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図４９Ｂから４９Ｄはペプチドが発現される細胞の型に基づき、企図する図４９Ａ中のペプチドの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図５０Ａ】図５０Ａから５０Ｄからなる図５０は、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａに対するモノクローナル抗体（Ｒｅｏｐｒｏ（商標））上のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図５０Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示すＮ−グリコシル化部位（１つまたは複数）を含むように突然変異させた糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａに対する突然変異モノクローナル抗体、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図５０Ｂから５０Ｄはペプチドが発現される細胞の型に基づき企図する改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図５０Ｅは、改造を企図するグリカンに結合する残基を示す糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ−ムチン融合ペプチドに対するモノクローナル抗体、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図５０Ｆから５０Ｈはペプチドが発現される細胞の型に基づき企図する改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図５０Ｉは、改造を意図するグリカンに結合する残基を含む糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ−ムチン融合ペプチドに対するモノクローナル抗体および糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａペプチドに対するモノクローナル抗体、およびそれらに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図５０Ｊから５０Ｌはペプチドが発現される細胞の型に基づき企図する改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図５０Ｂ】図５０Ａから５０Ｄからなる図５０は、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａに対するモノクローナル抗体（Ｒｅｏｐｒｏ（商標））上のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図５０Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示すＮ−グリコシル化部位（１つまたは複数）を含むように突然変異させた糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａに対する突然変異モノクローナル抗体、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図５０Ｂから５０Ｄはペプチドが発現される細胞の型に基づき企図する改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図５０Ｅは、改造を企図するグリカンに結合する残基を示す糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ−ムチン融合ペプチドに対するモノクローナル抗体、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図５０Ｆから５０Ｈはペプチドが発現される細胞の型に基づき企図する改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図５０Ｉは、改造を意図するグリカンに結合する残基を含む糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ−ムチン融合ペプチドに対するモノクローナル抗体および糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａペプチドに対するモノクローナル抗体、およびそれらに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図５０Ｊから５０Ｌはペプチドが発現される細胞の型に基づき企図する改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図５０Ｃ】図５０Ａから５０Ｄからなる図５０は、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａに対するモノクローナル抗体（Ｒｅｏｐｒｏ（商標））上のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図５０Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示すＮ−グリコシル化部位（１つまたは複数）を含むように突然変異させた糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａに対する突然変異モノクローナル抗体、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図５０Ｂから５０Ｄはペプチドが発現される細胞の型に基づき企図する改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図５０Ｅは、改造を企図するグリカンに結合する残基を示す糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ−ムチン融合ペプチドに対するモノクローナル抗体、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図５０Ｆから５０Ｈはペプチドが発現される細胞の型に基づき企図する改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図５０Ｉは、改造を意図するグリカンに結合する残基を含む糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ−ムチン融合ペプチドに対するモノクローナル抗体および糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａペプチドに対するモノクローナル抗体、およびそれらに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図５０Ｊから５０Ｌはペプチドが発現される細胞の型に基づき企図する改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図５０Ｄ】図５０Ａから５０Ｄからなる図５０は、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａに対するモノクローナル抗体（Ｒｅｏｐｒｏ（商標））上のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図５０Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示すＮ−グリコシル化部位（１つまたは複数）を含むように突然変異させた糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａに対する突然変異モノクローナル抗体、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図５０Ｂから５０Ｄはペプチドが発現される細胞の型に基づき企図する改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図５０Ｅは、改造を企図するグリカンに結合する残基を示す糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ−ムチン融合ペプチドに対するモノクローナル抗体、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図５０Ｆから５０Ｈはペプチドが発現される細胞の型に基づき企図する改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図５０Ｉは、改造を意図するグリカンに結合する残基を含む糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ−ムチン融合ペプチドに対するモノクローナル抗体および糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａペプチドに対するモノクローナル抗体、およびそれらに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図５０Ｊから５０Ｌはペプチドが発現される細胞の型に基づき企図する改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図５０Ｅ】図５０Ａから５０Ｄからなる図５０は、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａに対するモノクローナル抗体（Ｒｅｏｐｒｏ（商標））上のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図５０Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示すＮ−グリコシル化部位（１つまたは複数）を含むように突然変異させた糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａに対する突然変異モノクローナル抗体、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図５０Ｂから５０Ｄはペプチドが発現される細胞の型に基づき企図する改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図５０Ｅは、改造を企図するグリカンに結合する残基を示す糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ−ムチン融合ペプチドに対するモノクローナル抗体、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図５０Ｆから５０Ｈはペプチドが発現される細胞の型に基づき企図する改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図５０Ｉは、改造を意図するグリカンに結合する残基を含む糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ−ムチン融合ペプチドに対するモノクローナル抗体および糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａペプチドに対するモノクローナル抗体、およびそれらに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図５０Ｊから５０Ｌはペプチドが発現される細胞の型に基づき企図する改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図５０Ｆ】図５０Ａから５０Ｄからなる図５０は、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａに対するモノクローナル抗体（Ｒｅｏｐｒｏ（商標））上のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図５０Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示すＮ−グリコシル化部位（１つまたは複数）を含むように突然変異させた糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａに対する突然変異モノクローナル抗体、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図５０Ｂから５０Ｄはペプチドが発現される細胞の型に基づき企図する改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図５０Ｅは、改造を企図するグリカンに結合する残基を示す糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ−ムチン融合ペプチドに対するモノクローナル抗体、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図５０Ｆから５０Ｈはペプチドが発現される細胞の型に基づき企図する改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図５０Ｉは、改造を意図するグリカンに結合する残基を含む糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ−ムチン融合ペプチドに対するモノクローナル抗体および糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａペプチドに対するモノクローナル抗体、およびそれらに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図５０Ｊから５０Ｌはペプチドが発現される細胞の型に基づき企図する改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図５０Ｇ】図５０Ａから５０Ｄからなる図５０は、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａに対するモノクローナル抗体（Ｒｅｏｐｒｏ（商標））上のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図５０Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示すＮ−グリコシル化部位（１つまたは複数）を含むように突然変異させた糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａに対する突然変異モノクローナル抗体、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図５０Ｂから５０Ｄはペプチドが発現される細胞の型に基づき企図する改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図５０Ｅは、改造を企図するグリカンに結合する残基を示す糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ−ムチン融合ペプチドに対するモノクローナル抗体、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図５０Ｆから５０Ｈはペプチドが発現される細胞の型に基づき企図する改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図５０Ｉは、改造を意図するグリカンに結合する残基を含む糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ−ムチン融合ペプチドに対するモノクローナル抗体および糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａペプチドに対するモノクローナル抗体、およびそれらに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図５０Ｊから５０Ｌはペプチドが発現される細胞の型に基づき企図する改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図５０Ｈ】図５０Ａから５０Ｄからなる図５０は、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａに対するモノクローナル抗体（Ｒｅｏｐｒｏ（商標））上のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図５０Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示すＮ−グリコシル化部位（１つまたは複数）を含むように突然変異させた糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａに対する突然変異モノクローナル抗体、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図５０Ｂから５０Ｄはペプチドが発現される細胞の型に基づき企図する改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図５０Ｅは、改造を企図するグリカンに結合する残基を示す糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ−ムチン融合ペプチドに対するモノクローナル抗体、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図５０Ｆから５０Ｈはペプチドが発現される細胞の型に基づき企図する改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図５０Ｉは、改造を意図するグリカンに結合する残基を含む糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ−ムチン融合ペプチドに対するモノクローナル抗体および糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａペプチドに対するモノクローナル抗体、およびそれらに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図５０Ｊから５０Ｌはペプチドが発現される細胞の型に基づき企図する改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図５０Ｉ】図５０Ａから５０Ｄからなる図５０は、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａに対するモノクローナル抗体（Ｒｅｏｐｒｏ（商標））上のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図５０Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示すＮ−グリコシル化部位（１つまたは複数）を含むように突然変異させた糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａに対する突然変異モノクローナル抗体、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図５０Ｂから５０Ｄはペプチドが発現される細胞の型に基づき企図する改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図５０Ｅは、改造を企図するグリカンに結合する残基を示す糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ−ムチン融合ペプチドに対するモノクローナル抗体、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図５０Ｆから５０Ｈはペプチドが発現される細胞の型に基づき企図する改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図５０Ｉは、改造を意図するグリカンに結合する残基を含む糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ−ムチン融合ペプチドに対するモノクローナル抗体および糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａペプチドに対するモノクローナル抗体、およびそれらに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図５０Ｊから５０Ｌはペプチドが発現される細胞の型に基づき企図する改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図５０Ｊ】図５０Ａから５０Ｄからなる図５０は、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａに対するモノクローナル抗体（Ｒｅｏｐｒｏ（商標））上のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図５０Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示すＮ−グリコシル化部位（１つまたは複数）を含むように突然変異させた糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａに対する突然変異モノクローナル抗体、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図５０Ｂから５０Ｄはペプチドが発現される細胞の型に基づき企図する改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図５０Ｅは、改造を企図するグリカンに結合する残基を示す糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ−ムチン融合ペプチドに対するモノクローナル抗体、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図５０Ｆから５０Ｈはペプチドが発現される細胞の型に基づき企図する改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図５０Ｉは、改造を意図するグリカンに結合する残基を含む糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ−ムチン融合ペプチドに対するモノクローナル抗体および糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａペプチドに対するモノクローナル抗体、およびそれらに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図５０Ｊから５０Ｌはペプチドが発現される細胞の型に基づき企図する改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図５０Ｋ】図５０Ａから５０Ｄからなる図５０は、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａに対するモノクローナル抗体（Ｒｅｏｐｒｏ（商標））上のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図５０Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示すＮ−グリコシル化部位（１つまたは複数）を含むように突然変異させた糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａに対する突然変異モノクローナル抗体、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図５０Ｂから５０Ｄはペプチドが発現される細胞の型に基づき企図する改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図５０Ｅは、改造を企図するグリカンに結合する残基を示す糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ−ムチン融合ペプチドに対するモノクローナル抗体、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図５０Ｆから５０Ｈはペプチドが発現される細胞の型に基づき企図する改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図５０Ｉは、改造を意図するグリカンに結合する残基を含む糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ−ムチン融合ペプチドに対するモノクローナル抗体および糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａペプチドに対するモノクローナル抗体、およびそれらに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図５０Ｊから５０Ｌはペプチドが発現される細胞の型に基づき企図する改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図５０Ｌ】図５０Ａから５０Ｄからなる図５０は、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａに対するモノクローナル抗体（Ｒｅｏｐｒｏ（商標））上のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図５０Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示すＮ−グリコシル化部位（１つまたは複数）を含むように突然変異させた糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａに対する突然変異モノクローナル抗体、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図５０Ｂから５０Ｄはペプチドが発現される細胞の型に基づき企図する改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図５０Ｅは、改造を企図するグリカンに結合する残基を示す糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ−ムチン融合ペプチドに対するモノクローナル抗体、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図５０Ｆから５０Ｈはペプチドが発現される細胞の型に基づき企図する改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図５０Ｉは、改造を意図するグリカンに結合する残基を含む糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ−ムチン融合ペプチドに対するモノクローナル抗体および糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａペプチドに対するモノクローナル抗体、およびそれらに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図５０Ｊから５０Ｌはペプチドが発現される細胞の型に基づき企図する改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図５１Ａ】図５１Ａから５１Ｄからなる図５１は、ＣＤ２０に対するモノクローナル抗体（Ｒｉｔｕｘａｎ（商標））上のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図５１Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＮ−グリコシル化部位（１つまたは複数）を含むように突然変異させたＣＤ２０に対するモノクローナル抗体、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図５１Ｂから５１Ｄはペプチドが発現される細胞の型に基づき企図する図５１Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図５１Ｅは、改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示すＮ−グリコシル化部位（１つまたは複数）を含むように突然変異させたＣＤ２０に対するモノクローナル抗体、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図５１Ｆから５１Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき企図する図５１Ｅ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図５１Ｂ】図５１Ａから５１Ｄからなる図５１は、ＣＤ２０に対するモノクローナル抗体（Ｒｉｔｕｘａｎ（商標））上のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図５１Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＮ−グリコシル化部位（１つまたは複数）を含むように突然変異させたＣＤ２０に対するモノクローナル抗体、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図５１Ｂから５１Ｄはペプチドが発現される細胞の型に基づき企図する図５１Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図５１Ｅは、改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示すＮ−グリコシル化部位（１つまたは複数）を含むように突然変異させたＣＤ２０に対するモノクローナル抗体、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図５１Ｆから５１Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき企図する図５１Ｅ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図５１Ｃ】図５１Ａから５１Ｄからなる図５１は、ＣＤ２０に対するモノクローナル抗体（Ｒｉｔｕｘａｎ（商標））上のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図５１Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＮ−グリコシル化部位（１つまたは複数）を含むように突然変異させたＣＤ２０に対するモノクローナル抗体、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図５１Ｂから５１Ｄはペプチドが発現される細胞の型に基づき企図する図５１Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図５１Ｅは、改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示すＮ−グリコシル化部位（１つまたは複数）を含むように突然変異させたＣＤ２０に対するモノクローナル抗体、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図５１Ｆから５１Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき企図する図５１Ｅ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図５１Ｄ】図５１Ａから５１Ｄからなる図５１は、ＣＤ２０に対するモノクローナル抗体（Ｒｉｔｕｘａｎ（商標））上のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図５１Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＮ−グリコシル化部位（１つまたは複数）を含むように突然変異させたＣＤ２０に対するモノクローナル抗体、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図５１Ｂから５１Ｄはペプチドが発現される細胞の型に基づき企図する図５１Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図５１Ｅは、改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示すＮ−グリコシル化部位（１つまたは複数）を含むように突然変異させたＣＤ２０に対するモノクローナル抗体、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図５１Ｆから５１Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき企図する図５１Ｅ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図５１Ｅ】図５１Ａから５１Ｄからなる図５１は、ＣＤ２０に対するモノクローナル抗体（Ｒｉｔｕｘａｎ（商標））上のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図５１Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＮ−グリコシル化部位（１つまたは複数）を含むように突然変異させたＣＤ２０に対するモノクローナル抗体、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図５１Ｂから５１Ｄはペプチドが発現される細胞の型に基づき企図する図５１Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図５１Ｅは、改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示すＮ−グリコシル化部位（１つまたは複数）を含むように突然変異させたＣＤ２０に対するモノクローナル抗体、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図５１Ｆから５１Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき企図する図５１Ｅ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図５１Ｆ】図５１Ａから５１Ｄからなる図５１は、ＣＤ２０に対するモノクローナル抗体（Ｒｉｔｕｘａｎ（商標））上のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図５１Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＮ−グリコシル化部位（１つまたは複数）を含むように突然変異させたＣＤ２０に対するモノクローナル抗体、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図５１Ｂから５１Ｄはペプチドが発現される細胞の型に基づき企図する図５１Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図５１Ｅは、改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示すＮ−グリコシル化部位（１つまたは複数）を含むように突然変異させたＣＤ２０に対するモノクローナル抗体、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図５１Ｆから５１Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき企図する図５１Ｅ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図５１Ｇ】図５１Ａから５１Ｄからなる図５１は、ＣＤ２０に対するモノクローナル抗体（Ｒｉｔｕｘａｎ（商標））上のグリカン構造を改造するための例示スキームを説明する。図５１Ａは改造を企図するグリカンに結合する残基を示すＮ−グリコシル化部位（１つまたは複数）を含むように突然変異させたＣＤ２０に対するモノクローナル抗体、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図５１Ｂから５１Ｄはペプチドが発現される細胞の型に基づき企図する図５１Ａ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。図５１Ｅは、改造を企図するグリカンに結合する残基（１つまたは複数）を示すＮ−グリコシル化部位（１つまたは複数）を含むように突然変異させたＣＤ２０に対するモノクローナル抗体、およびそれに結合する例示グリカンの式を表す図解である。図５１Ｆから５１Ｇはペプチドが発現される細胞の型に基づき企図する図５１Ｅ中のペプチドのグリカンの改造工程、および望ましい改造グリカン構造の図解である。
【図５２Ａ】図５２Ａおよび５２Ｂからなる図５２は、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）の例示ヌクレオチドおよび対応するアミノ酸配列である（それぞれ配列番号１および２）。
【図５２Ｂ】図５２Ａおよび５２Ｂからなる図５２は、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）の例示ヌクレオチドおよび対応するアミノ酸配列である（それぞれ配列番号１および２）。
【図５３Ａ】図５３Ａおよび５３Ｂからなる図５３は、インターフェロンアルファ（ＩＦＮ−アルファ）の例示ヌクレオチドおよび対応するアミノ酸配列である（それぞれ配列番号３および４）。
【図５３Ｂ】図５３Ａおよび５３Ｂからなる図５３は、インターフェロンアルファ（ＩＦＮ−アルファ）の例示ヌクレオチドおよび対応するアミノ酸配列である（それぞれ配列番号３および４）。
【図５４Ａ】図５４Ａおよび５４Ｂからなる図５４は、インターフェロンベータ（ＩＦＮ−ベータ）の例示ヌクレオチドおよび対応するアミノ酸配列である（それぞれ配列番号５および６）。
【図５４Ｂ】図５４Ａおよび５４Ｂからなる図５４は、インターフェロンベータ（ＩＦＮ−ベータ）の例示ヌクレオチドおよび対応するアミノ酸配列である（それぞれ配列番号５および６）。
【図５５Ａ】図５５Ａおよび５５Ｂからなる図５５は、第ＶＩＩａ因子の例示ヌクレオチドおよび対応するアミノ酸配列である（それぞれ配列番号７および８）。
【図５５Ｂ】図５５Ａおよび５５Ｂからなる図５５は、第ＶＩＩａ因子の例示ヌクレオチドおよび対応するアミノ酸配列である（それぞれ配列番号７および８）。
【図５６Ａ】図５６Ａおよび５６Ｂからなる図５６は、第ＩＸ因子の例示ヌクレオチドおよび対応するアミノ酸配列である（それぞれ配列番号９および１０）。
【図５６Ｂ】図５６Ａおよび５６Ｂからなる図５６は、第ＩＸ因子の例示ヌクレオチドおよび対応するアミノ酸配列である（それぞれ配列番号９および１０）。
【図５７Ａ】図５７Ａから５７Ｄからなる図５７は、濾胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）のアルファおよびベーター鎖の例示ヌクレオチドおよび対応するアミノ酸配列である（それぞれ配列番号１１から１４）。
【図５７Ｂ】図５７Ａから５７Ｄからなる図５７は、濾胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）のアルファおよびベーター鎖の例示ヌクレオチドおよび対応するアミノ酸配列である（それぞれ配列番号１１から１４）。
【図５７Ｃ】図５７Ａから５７Ｄからなる図５７は、濾胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）のアルファおよびベーター鎖の例示ヌクレオチドおよび対応するアミノ酸配列である（それぞれ配列番号１１から１４）。
【図５７Ｄ】図５７Ａから５７Ｄからなる図５７は、濾胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）のアルファおよびベーター鎖の例示ヌクレオチドおよび対応するアミノ酸配列である（それぞれ配列番号１１から１４）。
【図５８Ａ】図５８Ａおよび５８Ｂからなる図５８は、エリトロポエチン（ＥＰＯ）の例示ヌクレオチドおよび対応するアミノ酸配列である（それぞれ配列番号１５および１６）。
【図５８Ｂ】図５８Ａおよび５８Ｂからなる図５８は、エリトロポエチン（ＥＰＯ）の例示ヌクレオチドおよび対応するアミノ酸配列である（それぞれ配列番号１５および１６）。
【図５９Ａ】図５９Ａおよび５９Ｂからなる図５９は、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）の例示ヌクレオチドおよび対応するアミノ酸配列である（それぞれ配列番号１７および１８）。
【図５９Ｂ】図５９Ａおよび５９Ｂからなる図５９は、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）の例示ヌクレオチドおよび対応するアミノ酸配列である（それぞれ配列番号１７および１８）。
【図６０Ａ】図６０Ａおよび６０Ｂからなる図６０は、インターフェロンガンマ（ＩＦＮ−ガンマ）の例示ヌクレオチドおよび対応するアミノ酸配列である（それぞれ配列番号１９および２０）。
【図６０Ｂ】図６０Ａおよび６０Ｂからなる図６０は、インターフェロンガンマ（ＩＦＮ−ガンマ）の例示ヌクレオチドおよび対応するアミノ酸配列である（それぞれ配列番号１９および２０）。
【図６１Ａ】図６１Ａおよび６１Ｂからなる図６１は、α−１−プロテアーゼインヒビター（Ａ−１−ＰＩ、またはα−アンチトリプシン）の例示ヌクレオチドおよび対応するアミノ酸配列である（それぞれ配列番号２１および２２）。
【図６１Ｂ】図６１Ａおよび６１Ｂからなる図６１は、α−１−プロテアーゼインヒビター（Ａ−１−ＰＩ、またはα−アンチトリプシン）の例示ヌクレオチドおよび対応するアミノ酸配列である（それぞれ配列番号２１および２２）。
【図６２Ａ−１】図６２Ａ−１から６２Ａ−２および６２Ｂおよびからなる図６２は、グルコセレブロシダーゼの例示ヌクレオチドおよび対応するアミノ酸配列である（それぞれ配列番号２３および２４）。
【図６２Ａ−２】図６２Ａ−１から６２Ａ−２および６２Ｂおよびからなる図６２は、グルコセレブロシダーゼの例示ヌクレオチドおよび対応するアミノ酸配列である（それぞれ配列番号２３および２４）。
【図６２Ｂ】図６２Ａ−１から６２Ａ−２および６２Ｂおよびからなる図６２は、グルコセレブロシダーゼの例示ヌクレオチドおよび対応するアミノ酸配列である（それぞれ配列番号２３および２４）。
【図６３Ａ】図６３Ａおよび６３Ｂからなる図６３は、組織プラスミノーゲンアクチベーター（ＴＰＡ）の例示ヌクレオチドおよび対応するアミノ酸配列である（それぞれ配列番号２５および２６）。
【図６３Ｂ】図６３Ａおよび６３Ｂからなる図６３は、組織プラスミノーゲンアクチベーター（ＴＰＡ）の例示ヌクレオチドおよび対応するアミノ酸配列である（それぞれ配列番号２５および２６）。
【図６４Ａ】図６４Ａおよび６４Ｂからなる図６４は、インターロイキン−２（ＩＬ−２）の例示ヌクレオチドおよび対応するアミノ酸配列である（それぞれ配列番号２７および２８）。
【図６４Ｂ】図６４Ａおよび６４Ｂからなる図６４は、インターロイキン−２（ＩＬ−２）の例示ヌクレオチドおよび対応するアミノ酸配列である（それぞれ配列番号２７および２８）。
【図６５Ａ−１】図６５Ａ−１から６５Ａ−４および６５Ｂ−１から６５Ｂ−４からなる図６５は、第ＶＩＩＩ因子の例示ヌクレオチドおよび対応するアミノ酸配列である（それぞれ配列番号２９および３０）。
【図６５Ａ−２】図６５Ａ−１から６５Ａ−４および６５Ｂ−１から６５Ｂ−４からなる図６５は、第ＶＩＩＩ因子の例示ヌクレオチドおよび対応するアミノ酸配列である（それぞれ配列番号２９および３０）。
【図６５Ａ−３】図６５Ａ−１から６５Ａ−４および６５Ｂ−１から６５Ｂ−４からなる図６５は、第ＶＩＩＩ因子の例示ヌクレオチドおよび対応するアミノ酸配列である（それぞれ配列番号２９および３０）。
【図６５Ａ−４】図６５Ａ−１から６５Ａ−４および６５Ｂ−１から６５Ｂ−４からなる図６５は、第ＶＩＩＩ因子の例示ヌクレオチドおよび対応するアミノ酸配列である（それぞれ配列番号２９および３０）。
【図６５Ｂ−１】図６５Ａ−１から６５Ａ−４および６５Ｂ−１から６５Ｂ−４からなる図６５は、第ＶＩＩＩ因子の例示ヌクレオチドおよび対応するアミノ酸配列である（それぞれ配列番号２９および３０）。
【図６５Ｂ−２】図６５Ａ−１から６５Ａ−４および６５Ｂ−１から６５Ｂ−４からなる図６５は、第ＶＩＩＩ因子の例示ヌクレオチドおよび対応するアミノ酸配列である（それぞれ配列番号２９および３０）。
【図６５Ｂ−３】図６５Ａ−１から６５Ａ−４および６５Ｂ−１から６５Ｂ−４からなる図６５は、第ＶＩＩＩ因子の例示ヌクレオチドおよび対応するアミノ酸配列である（それぞれ配列番号２９および３０）。
【図６５Ｂ−４】図６５Ａ−１から６５Ａ−４および６５Ｂ−１から６５Ｂ−４からなる図６５は、第ＶＩＩＩ因子の例示ヌクレオチドおよび対応するアミノ酸配列である（それぞれ配列番号２９および３０）。
【図６６Ａ】図６６Ａおよび６６Ｂからなる図６６は、ウロキナーゼの例示ヌクレオチドおよび対応するアミノ酸配列である（それぞれ配列番号３３および３４）。
【図６６Ｂ】図６６Ａおよび６６Ｂからなる図６６は、ウロキナーゼの例示ヌクレオチドおよび対応するアミノ酸配列である（それぞれ配列番号３３および３４）。
【図６７Ａ】図６７Ａおよび６７Ｂからなる図６７は、ヒト組換えＤＮａｓｅ（ｈｒＤＮａｓｅ）の例示ヌクレオチドおよび対応するアミノ酸配列である（それぞれ配列番号３９および４０）。
【図６７Ｂ】図６７Ａおよび６７Ｂからなる図６７は、ヒト組換えＤＮａｓｅ（ｈｒＤＮａｓｅ）の例示ヌクレオチドおよび対応するアミノ酸配列である（それぞれ配列番号３９および４０）。
【図６８Ａ】図６８Ａおよび６８Ｂからなる図６８は、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａに対するヒト化モノクローナル抗体の例示ヌクレオチドおよび対応するアミノ酸配列である（それぞれ配列番号４３および４４）。
【図６８Ｂ】図６８Ａおよび６８Ｂからなる図６８は、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａに対するヒト化モノクローナル抗体の例示ヌクレオチドおよび対応するアミノ酸配列である（それぞれ配列番号４３および４４）。
【図６９Ａ】図６９Ａおよび６９Ｂからなる図６９は、Ｂ型肝炎ウイルスに由来するＳ−タンパク質（ＨｂｓＡｇ）の例示ヌクレオチドおよび対応するアミノ酸配列である（それぞれ配列番号４５および４６）。
【図６９Ｂ】図６９Ａおよび６９Ｂからなる図６９は、Ｂ型肝炎ウイルスに由来するＳ−タンパク質（ＨｂｓＡｇ）の例示ヌクレオチドおよび対応するアミノ酸配列である（それぞれ配列番号４５および４６）。
【図７０Ａ】図７０Ａおよび７０Ｂからなる図７０は、ヒト成長ホルモン（ＨＧＨ）の例示ヌクレオチドおよび対応するアミノ酸配列である（それぞれ配列番号４７および４８）。
【図７０Ｂ】図７０Ａおよび７０Ｂからなる図７０は、ヒト成長ホルモン（ＨＧＨ）の例示ヌクレオチドおよび対応するアミノ酸配列である（それぞれ配列番号４７および４８）。
【図７１Ａ】図７１Ａおよび７１Ｂからなる図７１は、Ｅｎｂｒｅｌ（商標）（腫瘍壊死因子受容体（ＴＮＦ−Ｒ）／ＩｇＧ融合）の一部を含んでなる７５ｋＤａの腫瘍壊死因子受容体（ＴＮＦ−Ｒ）の例示ヌクレオチドおよび対応するアミノ酸配列である（それぞれ配列番号３１および３２）。
【図７１Ｂ】図７１Ａおよび７１Ｂからなる図７１は、Ｅｎｂｒｅｌ（商標）（腫瘍壊死因子受容体（ＴＮＦ−Ｒ）／ＩｇＧ融合）の一部を含んでなる７５ｋＤａの腫瘍壊死因子受容体（ＴＮＦ−Ｒ）の例示ヌクレオチドおよび対応するアミノ酸配列である（それぞれ配列番号３１および３２）。
【図７２Ａ】図７２Ａおよび７２Ｂからなる図７２は、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標）（Ｈｅｒ−２、ヒト上皮増殖因子受容体に対するモノクローナル抗体（ＭＡｂ））のそれぞれ軽および重鎖の例示アミノ酸配列である（それぞれ配列番号３５および３６）。
【図７２Ｂ】図７２Ａおよび７２Ｂからなる図７２は、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標）（Ｈｅｒ−２、ヒト上皮増殖因子受容体に対するモノクローナル抗体（ＭＡｂ））のそれぞれ軽および重鎖の例示アミノ酸配列である（それぞれ配列番号３５および３６）。
【図７３Ａ】図７３Ａおよび７３Ｂからなる図７３は、Ｓｙｎａｇｉｓ（商標）（呼吸合胞対ウイルスのＦペプチドに対するＭＡｂ）のそれぞれ重および軽鎖の例示アミノ酸配列である（それぞれ配列番号３７および３８）。
【図７３Ｂ】図７３Ａおよび７３Ｂからなる図７３は、Ｓｙｎａｇｉｓ（商標）（呼吸合胞対ウイルスのＦペプチドに対するＭＡｂ）のそれぞれ重および軽鎖の例示アミノ酸配列である（それぞれ配列番号３７および３８）。
【図７４Ａ】図７４Ａおよび７４Ｂからなる図７４は、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（商標）（ＴＮＦαに対するＭＡｂ）の非−ヒト可変領域の例示ヌクレオチドおよび対応するアミノ酸配列である（それぞれ配列番号４１および４２）。
【図７４Ｂ】図７４Ａおよび７４Ｂからなる図７４は、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（商標）（ＴＮＦαに対するＭＡｂ）の非−ヒト可変領域の例示ヌクレオチドおよび対応するアミノ酸配列である（それぞれ配列番号４１および４２）。
【図７５Ａ】図７５Ａおよび７５Ｂからなる図７５は、ヒトＩｇＧのＦｃ部分の例示ヌクレオチドおよび対応するアミノ酸配列である（それぞれ配列番号４９および５０）。
【図７５Ｂ】図７５Ａおよび７５Ｂからなる図７５は、ヒトＩｇＧのＦｃ部分の例示ヌクレオチドおよび対応するアミノ酸配列である（それぞれ配列番号４９および５０）。
【図７６】図７６は、抗−糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａマウス抗体の成熟可変領域軽鎖の例示アミノ酸配列である（配列番号５２）。
【図７７】図７７は、抗−糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａマウス抗体の成熟可変領域重鎖の例示アミノ酸配列である（配列番号５４）。
【図７８】図７８は、ヒトＩｇＧの可変領域軽鎖の例示アミノ酸配列である（配列番号５１）。
【図７９】図７９は、ヒトＩｇＧの可変領域重鎖の例示アミノ酸配列である（配列番号５３）。
【図８０】図８０は、ヒトＩｇＧの軽鎖の例示アミノ酸配列である（配列番号５５）。
【図８１】図８１は、ヒトＩｇＧの重鎖の例示アミノ酸配列である（配列番号５６）。
【図８２Ａ】図８２Ａおよび図８２Ｂからなる図８２は、抗−ＣＤ２０マウス抗体の軽鎖の成熟可変領域軽鎖の例示ヌクレオチドおよび対応するアミノ酸配列である（それぞれ配列番号５９および６０）。
【図８２Ｂ】図８２Ａおよび図８２Ｂからなる図８２は、抗−ＣＤ２０マウス抗体の軽鎖の成熟可変領域軽鎖の例示ヌクレオチドおよび対応するアミノ酸配列である（それぞれ配列番号５９および６０）。
【図８３Ａ】図８３Ａおよび図８３Ｂからなる図８３は、抗−ＣＤ２０マウス抗体の重鎖の成熟可変領域の例示ヌクレオチドおよび対応するアミノ酸配列である（それぞれ配列番号６１および６２）。
【図８３Ｂ】図８３Ａおよび図８３Ｂからなる図８３は、抗−ＣＤ２０マウス抗体の重鎖の成熟可変領域の例示ヌクレオチドおよび対応するアミノ酸配列である（それぞれ配列番号６１および６２）。
【図８４Ａ】図８４Ａから図８４Ｅからなる図８４は、タンデムキメラ抗体発現ベクターＴＣＡＥ８のヌクレオチド配列である（配列番号５７）。
【図８４Ｂ】図８４Ａから図８４Ｅからなる図８４は、タンデムキメラ抗体発現ベクターＴＣＡＥ８のヌクレオチド配列である（配列番号５７）。
【図８４Ｃ】図８４Ａから図８４Ｅからなる図８４は、タンデムキメラ抗体発現ベクターＴＣＡＥ８のヌクレオチド配列である（配列番号５７）。
【図８４Ｄ】図８４Ａから図８４Ｅからなる図８４は、タンデムキメラ抗体発現ベクターＴＣＡＥ８のヌクレオチド配列である（配列番号５７）。
【図８４Ｅ】図８４Ａから図８４Ｅからなる図８４は、タンデムキメラ抗体発現ベクターＴＣＡＥ８のヌクレオチド配列である（配列番号５７）。
【図８５Ａ】図８５Ａから図８５Ｅからなる図８５は、抗−ＣＤ２０マウス抗体の軽および重可変ドメインを含むタンデムキメラ抗体発現ベクターＴＣＡＥ８のヌクレオチド配列である（配列番号５８）。
【図８５Ｂ】図８５Ａから図８５Ｅからなる図８５は、抗−ＣＤ２０マウス抗体の軽および重可変ドメインを含むタンデムキメラ抗体発現ベクターＴＣＡＥ８のヌクレオチド配列である（配列番号５８）。
【図８５Ｃ】図８５Ａから図８５Ｅからなる図８５は、抗−ＣＤ２０マウス抗体の軽および重可変ドメインを含むタンデムキメラ抗体発現ベクターＴＣＡＥ８のヌクレオチド配列である（配列番号５８）。
【図８５Ｄ】図８５Ａから図８５Ｅからなる図８５は、抗−ＣＤ２０マウス抗体の軽および重可変ドメインを含むタンデムキメラ抗体発現ベクターＴＣＡＥ８のヌクレオチド配列である（配列番号５８）。
【図８５Ｅ】図８５Ａから図８５Ｅからなる図８５は、抗−ＣＤ２０マウス抗体の軽および重可変ドメインを含むタンデムキメラ抗体発現ベクターＴＣＡＥ８のヌクレオチド配列である（配列番号５８）。
【図８６】図８６はＴＰ１０のシアリル化前後のＦＡＣＥ分析の結果の表すアクリルアミドゲルの像である。ＢｉＮＡ０種はシアル酸残基が無い。ＢｉＮＡ１種は１つのシアル酸残基を有する。ＢｉＮＡ２種は２つのシアル酸残基を有する。Ｂｉ＝２アンテナ；ＮＡ＝ノイラミン酸。
【図８７】図８７はラットに注射したシアル化前後のＴＰ１０の経時的な血漿濃度をμｇ／ｍｌで表すグラフである。
【図８８】図８８はシアル化前後のＴＰ１０について、血漿濃度−時間曲線（ＡＵＣ）下の面積をμｇ／時間／ｍｌで表すグラフである。
【図８９】図８９はＴＰ１０のフコシル化前後のＦＡＣＥ分析の結果の表すアクリルアミドゲルの像である。ＢｉＮＡ２Ｆ２種は２つのノイラミン（ＮＡ）酸残基および２つのフコース残基（Ｆ）を有する。
【図９０】図９０はインビトロ（菱形）およびＬｅｃ１１  ＣＨＯ細胞（四角）内のインビボでグリコシル化されたＴＰ２０（ｓＣＲ１ｓＬｅｘ）のインビトロ結合を表すグラフである。
【図９１】図９１はＥＰＯのＧｌｃＮＡｃ−化に由来するグリコフォームの２−ＡＡ  ＨＰＬＣによる分析を表すグラフである。
【図９２Ａ】図９２Ａおよび９２Ｂからなる図９２は、ＲＮａｓｅＢのＭＡＬＤＩ−ＴＯＦスペクトル（図９２Ａ）およびＮ−グリカナーゼによりＲＮａｓｅＢから開裂されたオリゴ糖のＨＰＬＣプロフィール（図９２Ｂ）を表す２つのグラフである。ペプチドのＮ−グリコシル化部位の大部分が、５〜９個のマンノース残基からなるマンノースオリゴ糖で修飾される。
【図９２Ｂ】図９２Ａおよび９２Ｂからなる図９２は、ＲＮａｓｅＢのＭＡＬＤＩ−ＴＯＦスペクトル（図９２Ａ）およびＮ−グリカナーゼによりＲＮａｓｅＢから開裂されたオリゴ糖のＨＰＬＣプロフィール（図９２Ｂ）を表す２つのグラフである。ペプチドのＮ−グリコシル化部位の大部分が、５〜９個のマンノース残基からなるマンノースオリゴ糖で修飾される。
【図９３】図９３は高マンノースＮ−グリカンのハイブリッドＮ−グリカンへの転換を表すスキームである。酵素１は、トリコダーマ  レーゼイ（Ｔｒｉｃｏｄｏｍａ  ｒｅｅｓｅｉ）またはスルペルギルス  サイトイ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｓａｉｔｏｉ）に由来するα１，２−マンノシダーゼである。酵素２は、ＧｎＴ−Ｉ（β−１，２−Ｎ−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼＩ）である。酵素３はＧａｌＴ−Ｉ（β１，４−ガラクトシルトランスフェラーゼＩ）である。酵素４はα２，３−シアリルトランスフェラーゼまたはα２，６−シアリルトランスフェラーゼである。
【図９４Ａ】図９４Ａおよび９４Ｂからなる図９４は、組換えＴ．（レーゼイ）ｒｅｅｓｅｉのα１，２−マンノシダーゼで処理したＲＮａｓｅＢのＭＡＬＤＩ−ＴＯＦスペクトル（図９４Ａ）および修飾ＲＮａｓｅＢからＮ−グリカナーゼにより開裂されたオリゴ糖のＨＰＬＣプロフィール（図９４Ｂ）を表す２つのグラフである。
【図９４Ｂ】図９４Ａおよび９４Ｂからなる図９４は、組換えＴ．（レーゼイ）ｒｅｅｓｅｉのα１，２−マンノシダーゼで処理したＲＮａｓｅＢのＭＡＬＤＩ−ＴＯＦスペクトル（図９４Ａ）および修飾ＲＮａｓｅＢからＮ−グリカナーゼにより開裂されたオリゴ糖のＨＰＬＣプロフィール（図９４Ｂ）を表す２つのグラフである。
【図９５】図９５はＡ．サイトイ（ｓａｉｔｏｉ）から精製された市販されているα１，２−マンノシダーゼ（グリコ＆カルビオケム：Ｇｌｙｋｏ  ＆  ＣａｌｂｉｏＣｈｅｍ）で処理したＲＮａｓｅＢのＭＡＬＤＩ−ＴＯＦスペクトルを表すグラフである。
【図９６】図９６は組換えＧｎＴ−Ｉ（ＧｌｃＮＡｃ−トランスフェラーゼＩ）で図９４に示した生成物を処理することにより修飾したＲＮａｓｅＢのＭＡＬＤＩ−ＴＯＦスペクトルを表すグラフである。
【図９７】図９７は組換えＧｎＴ１（ガラクトシルトランスフェラーゼ１）で図９６に示した生成物を処理することにより修飾したＲＮａｓｅＢのＭＡＬＤＩ−ＴＯＦスペクトルを表すグラフである。
【図９８】図９８はトランスフェラーゼの供与体としてＣＭＰ−ＳＡを使用して、組換えＳＴ３ＧａｌＩＩＩ（α２，３−シアリルトランスフェラーゼＩＩＩ）で図９７に示した生成物を処理することにより修飾したＲＮａｓｅＢのＭＡＬＤＩ−ＴＯＦスペクトルを表すグラフである。
【図９９Ａ】図９９はトランスフェラーゼの供与体としてＣＭＰ−ＳＡ−ＰＥＧ（１０ｋＤａ）を使用して、組換えＳＴ３ＧａｌＩＩＩ（α２，３−シアリルトランスフェラーゼＩＩＩ）で図９７に示した生成物を処理することにより修飾したＲＮａｓｅＢのＭＡＬＤＩ−ＴＯＦスペクトルを表すグラフである。
【図９９Ｂ】図９９はトランスフェラーゼの供与体としてＣＭＰ−ＳＡ−ＰＥＧ（１０ｋＤａ）を使用して、組換えＳＴ３ＧａｌＩＩＩ（α２，３−シアリルトランスフェラーゼＩＩＩ）で図９７に示した生成物を処理することにより修飾したＲＮａｓｅＢのＭＡＬＤＩ−ＴＯＦスペクトルを表すグラフである。
【図１００】図１００は高マンノースＮ−グリカンの複雑なＮ−グリカンへの転換を表すスキームである。酵素１は、トリコダーマ  レーゼイ（Ｔｒｉｃｏｄｏｍａ  ｒｅｅｓｅｉ）またはスルペルギルス  サイトイ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｓａｉｔｏｉ）に由来するα１，２−マンノシダーゼである。酵素２は、ＧｎＴ−Ｉである。酵素３はＧａｌＴ１である。酵素４はα２，３−シアリルトランスフェラーゼまたはα２，６−シアリルトランスフェラーゼである。酵素５はα−マンノシダーゼＩＩである。酵素６はα−マンノシダーゼである。酵素７はＧｎ−ＩＩである。酵素８はα１，６−マンノシダーゼである。酵素９はα１，３−マンノシダーゼである。
【図１０１】図１０１は、Ｎ−アセチルグルコサミントランスフェラーゼＩにより触媒されるＶＩ（ＧｎＴ  Ｉ−ＶＩ）への連結の図解である。Ｒ＝ＧｌｃＮＡｃβ１，４ＧｌｃＮＡｃ−Ａｓｎ−Ｘ。
【図１０２Ａ】図１０２Ａおよび１０２Ｂからなる図１０２は、Ｎ−アセチルグルコサミンが付加されたＥＰＯの２つのロットに関する２−ＡＡ  ＨＰＬＣ分析を表すグラフである。図１０２ＡはロットＡの分析を表し、そして図１０２ＢはロットＢの分析を表す。
【図１０２Ｂ】図１０２Ａおよび１０２Ｂからなる図１０２は、Ｎ−アセチルグルコサミンが付加されたＥＰＯの２つのロットに関する２−ＡＡ  ＨＰＬＣ分析を表すグラフである。図１０２ＡはロットＡの分析を表し、そして図１０２ＢはロットＢの分析を表す。
【図１０３】図１０３はＧｎＴ−ＶでＥＰＯに第３グリカン枝を導入する反応の生成物の２−ＡＡ  ＨＰＬＣ分析を表すグラフである。
【図１０４】図１０４は適当な供与基を用いて、ＧｎＴ−Ｉ、ＧｎＴ−ＩＩ、ＧｎＴ−ＩＩＩ、ＧｎＴ−ＩＶおよびＧａｌＴ１で処理した後のＥＰＯ調製物のグリカンのＭＡＬＤＩ−ＴＯＦスペクトルを表すグラフである。
【図１０５】図１０５はヒト下垂体ＦＳＨの脱シアリル化反応の生成物を表す等電点電気泳動（ＩＥＦ）ゲルの像である。レーン１および４は等電点電気泳動（ＩＥＦ）の標準である。レーン２は天然の（ｎａｔｉｖｅ）ＦＳＨである。レーン３は脱シアリル化ＦＳＨである。
【図１０６】図１０６はｒＦＳＨのＰＥＧ−シアリル化を作成するための反応の生成物のＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルの像である。レーン１および８は、ＳｅｅＢｌｕｅ＋２分子量標準である。レーン２は１５μｇの天然のＦＳＨである。レーン３は１５μｇのアシアロ−ＦＳＨ（ＡＳ−ＦＳＨ）である。レーン４はＡＳ−ＦＳＨとＣＭＰ−ＳＡの１５μｇの反応生成物である。レーン５はＡＳ−ＦＳＨとＣＭＰ−ＳＡ−ＰＥＧ（１ｋＤａ）の１５μｇの反応生成物である。レーン６はＡＳ−ＦＳＨとＣＭＰ−ＳＡ−ＰＥＧ（５ｋＤａ）の１５μｇの反応生成物である。レーン７はＡＳ−ＦＳＨとＣＭＰ−ＳＡ−ＰＥＧ（１０ｋＤａ）の１５μｇの反応生成物である。
【図１０７】図１０７はＦＳＨのＰＥＧ−シアリル化を作成するための反応の生成物の等電点電気泳動ゲルの像である。レーン１および８はＩＥＦ標準である。レーン２は１５μｇの非変性ＦＳＨである。レーン３は１５μｇのアシアロ−ＦＳＨ（ＡＳ−ＦＳＨ）である。レーン４はＡＳ−ＦＳＨとＣＭＰ−ＳＡの１５μｇの反応生成物である。レーン５はＡＳ−ＦＳＨとＣＭＰ−ＳＡ−ＰＥＧ（１ｋＤａ）の１５μｇの反応生成物である。レーン６はＡＳ−ＦＳＨとＣＭＰ−ＳＡ−ＰＥＧ（５ｋＤａ）の１５μｇの反応生成物である。レーン７はＡＳ−ＦＳＨとＣＭＰ−ＳＡ−ＰＥＧ（１０ｋＤａ）の１５μｇの反応生成物である。
【図１０８】図１０８はヒト下垂体細胞で生産される非変性非−組換えＦＳＨのＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルの像である。レーン１、２および５はＳｅｅＢｌｕｅ（商標）＋２分子量標準である。レーン３および４はそれぞれ５μｇおよび２５μｇの天然のＦＳＨである。
【図１０９】図１０９はｒＦＳＨのアシアリル化反応の生成物を表す等電点電気泳動ゲル（ｐＨ３−７）の像である。レーン１および４はＩＥＦ標準である。レーン２は天然のｒＦＳＨである。レーン３はアシアロ−ｒＦＳＨである。
【図１１０】図１１０はアシアロ−ｒＦＳＨのＰＥＧ−シアリル化の結果を表すＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルの像である。レーン１は非変性ｒＦＳＨである。レーン２はアシアロ−ＦＳＨである。レーン３はアシアロ−ＦＳＨと０．５ｍＭのＣＭＰ−ＳＡの反応生成物である。レーン４〜７はアシアロ−ＦＳＨとＣＭＰ−ＳＡ−ＰＥＧ（１０ｋＤａ）との間のそれぞれ２時間、５時間、２４時間および４８時間の反応生成物である。レーン８は、アシアロ−ＦＳＨと１．０ｍＭのＣＭＰ−ＳＡ−ＰＥＧ（１０ｋＤａ）との間の４８時間の反応生成物である。レーン９はアシアロ−ＦＳＨと１．０ｍＭのＣＭＰ−ＳＡ−ＰＥＧ（１ｋＤａ）との間の４８時間の反応生成物である。
【図１１１】図１１１はアシアロ−ｒＦＳＨとＣＭＰ−ＳＡ−ＰＥＧ（１ｋＤａ）のＰＥＧ−シアリル化の生成物を示す等電点電気泳動ゲルの像である。レーン１は非変性ｒＦＳＨである。レーン２はアシアロ−ｒＦＳＨである。レーン３はアシアロ−ＦＳＨとＣＭＰ−ＳＡとの２４時間の反応生成物である。レーン４〜７はアシアロ−ｒＦＳＨと０．５ｍＭ  ＣＭＰ−ＳＡ−ＰＥＧ（１ｋＤａ）のそれぞれ２時間、５時間、２４時間および４８時間の反応生成物である。レーン８はブランクである。レーン９および１０は、アシアロ−ｒＦＳＨとそれぞれ０．５ｍＭおよび１．０ｍＭのＣＭＰ−ＳＡ−ＰＥＧ（１０ｋＤａ）の４８時間の反応生成物である。
【図１１２】図１１２はｒＦＳＨおよびｒＦＳＨ−ＡＳ−ＰＥＧ（１ＫＤａおよび１０ＫＤａ）の薬物動態学のグラフである。このグラフはグリコＰＥＧ化ｒＦＳＨについて、非−ＰＥＧ化ｒＦＳＨに比べて、ラットの血流中にあるｒＦＳＨ化合物の時間と血流中のｒＦＳＨ化合物の平均濃度との間の関係を具体的に説明する。
【図１１３】Ｓｅｒｔｏｌｉ細胞を使用したＦＳＨバイオアッセイの結果のグラフである。このグラフはインキューベーション培地中のＳｅｒｔｏｌｉ細胞中のＦＳＨ濃度とＳｅｒｔｏｌｉ細胞から放出された１７−βエストラジオールの量との間の関係を具体的に説明する。
【図１１４】図１１４はＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルの像である：標準（レーン１）；天然のトランスフェリン（レーン２）；アシアロトランスフェリン（レーン３）；アシアロトランスフェリンおよびＣＭＰ−ＳＡ（レーン４）；レーン５および６、アシアロトランスフェリンおよびそれぞれ０．５ｍＭおよび５ｍＭのＣＭＰ−ＳＡ−ＰＥＧ（１ＫＤａ）；レーン７および８、アシアロトランスフェリンおよびそれぞれ０．５ｍＭおよび５ｍＭのＣＭＰ−ＳＡ−ＰＥＧ（５ＫＤａ）；レーン９および１０、アシアロトランスフェリンおよびそれぞれ０．５ｍＭおよび５ｍＭのＣＭＰ−ＳＡ−ＰＥＧ（１０ＫＤａ）。
【図１１５】図１１５はＩＥＦゲルの像である：天然のトランスフェリン（レーン１）；アシアロトランスフェリン（レーン２）；アシアロトランスフェリンおよびＣＭＰ−ＳＡ、２４時間（レーン３）；アシアロトランスフェリンおよびＣＭＰ−ＳＡ、９６時間（レーン４）レーン５および６、それぞれ２４時間および９６時間のアシアロトランスフェリンおよびＣＭＰ−ＳＡ−ＰＥＧ（１ｋＤａ）；レーン７および８、それぞれ２４時間および９６時間のアシアロトランスフェリンおよびＣＭＰ−ＳＡ−ＰＥＧ（５ＫＤａ）；レーン９および１０、それぞれ２４時間および９６時間のアシアロトランスフェリンおよびＣＭＰ−ＳＡ−ＰＥＧ（１０ＫＤａ）。
【図１１６】図１１６はアシアロ−第ＶＩＩａ因子の等電点電気泳動ゲル（ｐＨ３−７）の像である。レーン１は第ｒＶＩＩａ因子；レーン２〜５はアシアロ−第ＶＩＩａ因子である。
【図１１７】図１１７は第ＶＩＩａ因子のＭＡＬＤＩスペクトルのグラフである。
【図１１８】図１１８は第ＶＩＩａ因子−ＰＥＧ（１ｋＤａ）のＭＡＬＤＩスペクトルのグラフである。
【図１１９】図１１９は第ＶＩＩａ因子−ＰＥＧ（１０ｋＤａ）のＭＡＬＤＩスペクトルのグラフである。
【図１２０】図１２０はＰＥＧ化第ＶＩＩａ因子のＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルの像である：レーン１はアシアロ−第ＶＩＩａ因子である。レーン２はＳＴ３Ｇａｌ３を用いた４８時間後のアシアロ−第ＶＩＩａ因子とＣＭＰ−ＳＡ−ＰＥＧ（１ｋＤａ）との反応の生成物である。レーン３はＳＴ３Ｇａｌ３を用いた４８時間後のアシアロ−第ＶＩＩａ因子とＣＭＰ−ＳＡ−ＰＥＧ（１ｋＤａ）との反応の生成物である。レーン４はＳＴ３Ｇａｌ３を用いた９６時間のアシアロ−第ＶＩＩａ因子とＣＭＰ−ＳＡ−ＰＥＧ（１０ｋＤａ）との反応の生成物である。
【図１２１】図１２１は脱シアリル化手順の生成物のｐＩを表すＩＥＦゲルの像である。レーン１および５はＩＥＦ標準である。レーン２は第ＩＸ因子タンパク質である。レーン３はｒ第ＩＸタンパク質である。レーン４はｒ第ＩＸタンパク質の２０時間の脱シアリル化反応である。
【図１２２】図１２２は、ＣＭＰ−ＳＡ−ＰＥＧとの反応後、ＳＡ−ＰＥＧ（１ｋＤａ）またはＳＡ−ＰＥＧ（１０ｋＤａ）のいずれかと結合した第ＩＸ因子の分子量を表すＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルの像である。レーン１および６は、ＳｅｅＢｌｕｅ＋２分子量標準である。レーン２はｒＦ−ＩＸである。レーン３は脱シアリル化ｒＦ−ＩＸである。レーン４はＳＡ−ＰＥＧ（１ｋＤａ）に結合したｒ第ＩＸ因子である。レーン５はＳＡ−ＰＥＧ（１０ｋＤａ）に結合したｒ第ＩＸ因子である。
【図１２３】図１２３は、第ＩＸ因子の直接−シアリル化および第ＩＸ因子−ＳＡ−ＰＥＧのシアル酸キャッピングの反応生成物を表すＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルの像である。レーン１はタンパク質標準であり、レーン２はブランクであり；レーン３はｒ第ＩＸ因子であり；レーン４はＳＡキャップ化ｒ第ＩＸ因子−ＳＡ−ＰＥＧ（１０ＫＤａ）であり；レーン５はｒ第ＩＸ因子−ＳＡ−ＰＥＧ（１０ＫＤａ）であり；レーン６はＳＴ３Ｇａｌ１であり；レーン７はＳＴ３Ｇａｌ３であり；レーン８、９、１０は事前のシアリダーゼ処理無しのｒ第ＩＸ因子−ＳＡ−ＰＥＧ（１０ＫＤａ）である。
【図１２４】図１２４は非変性ＥＰＯのグリカンのＭＡＬＤＩスペクトルを表すグラフである。
【図１２５】図１２５はＣＭＰ−ＮＡＮ−ＰＥＧ（１ＫＤａ）およびＣＭＰ−ＮＡＮ−ＰＥＧ（１０ＫＤａ）を使用したＰＥＧ化の生成物のＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルの像である。
【図１２６】図１２６はＰＥＧ化ＥＰＯのインビトロバイオアッセイの結果を表すグラフである。菱形はＰＥＧ分子を持たないシアリル化ＥＰＯからのデータを表す。四角はＰＥＧ（１ＫＤａ）を持つＥＰＯを使用して得たデータを表す。三角はＰＥＧ（１０ＫＤａ）を持つＥＰＯを使用して得たデータを表す。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
以下に記載する説明は本発明の好適な態様を開示し、そして本発明に添付する請求の範囲の文章による説明を提供する。本発明は明らかな、または本明細書を読んだ後に明らかになるこのような態様の任意の、そしてすべての変形態様を包含する。
【００３５】
本発明は、  式：
【００３６】
【化１】
2010120954.tif 000002
【００３７】
式中、
ＡＡはペプチドの末端または内部アミノ酸残基であり；
Ｘ１−Ｘ２は該ＡＡに共有結合したサッカリドであり、ここで
Ｘ１は第１グリコシル残基であり；そして
Ｘ２はＸ１に共有結合した第２グリコシル残基であり、ここでＸ１およびＸ２は単糖およびオリゴ糖残基から選択される、
を有するペプチドの無細胞のインビトロ改造方法を提供する。この方法は：
（ａ）Ｘ２またはその糖サブユニットを該ペプチドから除去し、これにより短縮化グリカンを形成し；そして
（ｂ）短縮化グリカンを、少なくとも１つのグリコシルトランスフェラーゼおよび少なくとも１つのグリコシル供与体と、少なくとも１つのグリコシル供与体を短縮化グリカンへ転移させるために適する条件下で接触させ、これにより該ペプチドを改造する、
ことを含んでなる。
【００３８】
１つの観点では、この方法はさらに
（ｃ）Ｘ１を除去し、これによりＡＡを露出し；そして
（ｄ）ＡＡを、少なくとも１つのグリコシルトランスフェラーゼおよび少なくとも１つのグリコシル供与体と、少なくとも１つのグリコシル供与体をＡＡへ転移させるために適する条件下で接触させ、これにより該ペプチドを改造する、
ことを含んでなる。
【００３９】
別の観点では、本発明はさらに：
（ｅ）工程（ｂ）の前に、翻訳後修飾中にサッカリドに付加した基を除去する、
ことを含んでなる。
【００４０】
１つの態様では、基がホスフェート、スルフェート、カルボキシレートおよびそれらのエステルから選択される員である。
【００４１】
別の態様では、ペプチドは式：
【００４２】
【化２】
2010120954.tif 000003
【００４３】
式中、
ＺはＯ、Ｓ、ＮＨおよびクロスリンカーから選択される員である、
を有する。
【００４４】
少なくとも１つのグリコシル供与体は修飾基を含んでなり、そして修飾基は水溶性ポリマー、治療部分、検出可能な標識、反応性リンカー基および標的部分からなる群から選択される員であり得る。好ましくは修飾基は水溶性ポリマーであり、そしてより好ましくは水溶性ポリマーはポリ（エチレングリコール）を含んでなる。さらにより好ましくはポリ（エチレングリコール）は本質的に均一分散である分子量分布を有する。
【００４５】
この、および幾つかの他の態様では、ペプチドは顆粒球コロニー刺激因子、インターフェロン−アルファ、インターフェロン−ベータ、第ＶＩＩａ因子、第ＩＸ因子、濾胞刺激ホルモン、エリトロポエチン、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、インターフェロン−ガンマ、アルファ−１−プロテアーゼインヒビター、ベータ−グルコシダーゼ、組織プラスミノーゲンアクチベータータンパク質、インターロイキン−２、第ＶＩＩＩ因子、キメラ腫瘍壊死因子受容体、ウロキナーゼ、キメラ抗−糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ抗体、キメラ抗−ＨＥＲ２抗体、キメラ抗−呼吸合胞体ウイルス抗体、キメラ抗−ＣＤ２０抗体、ＤＮａｓｅ、キメラ抗−腫瘍壊死因子抗体、ヒトインスリン、Ｂ型肝炎ｓＡｇおよびヒト成長ホルモンからなる群から選択され得る。
【００４６】
また本発明に含まれるのは、式：
【００４７】
【化３】
2010120954.tif 000004
【００４８】
式中、
Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７およびＸ１７は、単糖またはオリゴ糖残基から独立して選択され；そして
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅおよびｘは、整数０、１および２から独立して選択されるが、ただしａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅおよびｘから選択される少なくとも１つの員は１または２である、を有するペプチドの無細胞のインビトロ改造方法である。この方法は；
（ａ）少なくとも１つのＸ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７またはＸ１７、またはその糖サブユニットをペプチドから除去し、これにより短縮化グリカンを形成し；そして
（ｂ）短縮化グリカンを、少なくとも１つのグリコシルトランスフェラーゼおよび少なくとも１つのグリコシル供与体と、少なくとも１つのグリコシル供与体を該短縮化グリカンヘ転移させるために適する条件下で接触させ、これにより該ペプチドを改造する、
ことを含んでなる。
【００４９】
１つの観点では工程（ａ）の除去は、ａ、ｂ、ｃ、ｅおよびｘがそれぞれ０である短縮化グリカンを生成する。
【００５０】
別の観点では、Ｘ３、Ｘ５およびＸ７は（マンノース）ｚおよび（マンノース）ｚ−（Ｘ８）ｙ、
式中、
Ｘ８は単−およびオリゴ−糖から選択されるグリコシル部分であり；
ｙは０および１から選択される整数であり；そして
ｚは１から２０の間の整数であり、ここで
Ｚは３以上である時、（マンノース）ｚは直鎖および分岐構造から選択される、
から成る群から選択される。
【００５１】
別の観点では、Ｘ４はＧｌｃＮＡｃおよびキシロースからなる群から選択される。別の観点ではＸ３、Ｘ５およびＸ７が（マンノース）ｕであり、ここでｕは１から２０の間の整数から選択され、そしてｕが３以上である時、（マンノース）ｕは直鎖および分岐構造から選択される。
【００５２】
少なくとも１つの該グリコシル供与体は修飾基を含んでなり、そして修飾基は水溶性ポリマー、治療部分、検出可能な標識、反応性リンカー基および標的部分からなる群から選択される員であり得る。好ましくは修飾基は水溶性ポリマーであり、そしてより好ましくは水溶性ポリマーはポリ（エチレングリコール）を含んでなる。より一層好ましくはポリ（エチレングリコール）は本質的に均一分散である分子量分布を有する。
【００５３】
さらにペプチドは顆粒球コロニー刺激因子、インターフェロン−アルファ、インターフェロン−ベータ、第ＶＩＩａ因子、第ＩＸ因子、濾胞刺激ホルモン、エリトロポエチン、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、インターフェロン−ガンマ、アルファ−１−プロテアーゼインヒビター、ベータ−グルコシダーゼ、組織プラスミノーゲンアクチベータータンパク質、インターロイキン−２、第ＶＩＩＩ因子、キメラ腫瘍壊死因子受容体、ウロキナーゼ、キメラ抗−糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ抗体、キメラ抗−ＨＥＲ２抗体、キメラ抗−呼吸合胞体ウイルス抗体、キメラ抗−ＣＤ２０抗体、ＤＮａｓｅ、キメラ抗−腫瘍壊死因子抗体、ヒトインスリン、Ｂ型肝炎ｓＡｇおよびヒト成長ホルモンからなる群から選択され得る。
【００５４】
また含まれるのは式：
【００５５】
【化４】
2010120954.tif 000005
【００５６】
式中、
ｒ、ｓおよびｔは、０および１から独立して選択される整数である、
を有するグリカンを含んでなるペプチドの無細胞のインビトロ改造方法である。この方法は：
（ａ）ペプチドを、少なくとも１つのグリコシルトランスフェラーゼおよび少なくとも１つのグリコシル供与体と、少なくとも１つのグリコシル供与体をグリカンへ転移させるために適する条件下で接触させ、これにより該ペプチドを改造する、
ことを含んでなる。
【００５７】
好適な態様では、少なくとも１つのグリコシル供与体は修飾基を含んでなり、そして修飾基は水溶性ポリマー、治療部分、検出可能な標識、反応性リンカー基および標的部分からなる群から選択される員であり得る。好ましくは修飾基が水溶性ポリマーであり、そしてより好ましくは水溶性ポリマーはポリ（エチレングリコール）を含んでなる。より一層好ましくはポリ（エチレングリコール）は本質的に均一分散である分子量分布を有する。
【００５８】
さらにペプチドは顆粒球コロニー刺激因子、インターフェロン−アルファ、インターフェロン−ベータ、第ＶＩＩａ因子、第ＩＸ因子、濾胞刺激ホルモン、エリトロポエチン、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、インターフェロン−ガンマ、アルファ−１−プロテアーゼインヒビター、ベータ−グルコシダーゼ、組織プラスミノーゲンアクチベータータンパク質、インターロイキン−２、第ＶＩＩＩ因子、キメラ腫瘍壊死因子受容体、ウロキナーゼ、キメラ抗−糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ抗体、キメラ抗−ＨＥＲ２抗体、キメラ抗−呼吸合胞体ウイルス抗体、キメラ抗−ＣＤ２０抗体、ＤＮａｓｅ、キメラ抗−腫瘍壊死因子抗体、ヒトインスリン、Ｂ型肝炎ｓＡｇおよびヒト成長ホルモンからなる群から選択され得る。
【００５９】
さらに別の観点では、ペプチドは式：
【００６０】
【化５】
2010120954.tif 000006
【００６１】
式中、
Ｘ９およびＸ１０は、単糖またはオリゴ糖残基から独立して選択され；そして
ｍ、ｎおよびｆは０および１から選択される整数である、
を有する。
【００６２】
別の観点では、ペプチドは式：
【００６３】
【化６】
2010120954.tif 000007
【００６４】
式中、
Ｘ１１およびＸ１２は、独立して選択されるグリコシル部分であり；そして
ｒおよびｘは０および１から独立して選択される整数である、
を有する。
【００６５】
好適な態様では、Ｘ１１およびＸ１２が（マンノース）ｑであり、ここでｑは１から２０の間の整数から選択され、そしてｑが３以上である時、（マンノース）ｑは直鎖および分岐構造から選択される。
【００６６】
別の観点では、ペプチドは式：
【００６７】
【化７】
2010120954.tif 000008
【００６８】
式中、
Ｘ１３、Ｘ１４およびＸ１５は、独立して選択されるグリコシル残基であり；そして
ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋおよびｐは整数０および１から独立して選択されるが、ただし少なくとも１つのｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋおよびｐは１である、
を有する。
【００６９】
本発明の観点の１つの態様では、Ｘ１４およびＸ１５がＧｌｃＮＡｃおよびＳｉａから独立して選択される員であり；そしてｉおよびｋが整数０および１から独立して選択されるが、ただし少なくとも１つのｉおよびｋは１であり、そしてｋが１ならばｇ、ｈおよびｊは０である。
【００７０】
本発明の別の観点では、ペプチドは式：
【００７１】
【化８】
2010120954.tif 000009
【００７２】
式中、
Ｘ１６は
【００７３】
【化９】
2010120954.tif 000010
【００７４】
ここでｓ、ｕおよびｉは整数０および１から独立して選択される、
から選択される員である、
を有する請求項１に記載の方法。
【００７５】
本発明の１つの態様では除去がグリコシダーゼを利用する。
【００７６】
また本発明に含まれるのは式：
【００７７】
【化１０】
2010120954.tif 000011
【００７８】
式中、
ＡＡはペプチドの末端または内部アミノ酸残基であり；
Ｘ１は、単糖およびオリゴ糖残基から選択される、ＡＡに共有結合したグリコシル残基であり；そして
ｕは０および１から選択される整数である、
を有するペプチドの無細胞のインビトロ改造方法である。この方法は：ペプチドを、少なくとも１つのグリコシルトランスフェラーゼおよび少なくとも１つのグリコシル供与体と、少なくとも１つのグリコシル供与体を該短縮化グリカンへ転移させるために適する条件下で接触させ、ここで該グリコシル供与体は修飾基を含んでなり、これにより該ペプチドを改造することを含んでなる。
【００７９】
好適な態様では、少なくとも１つのグリコシル供与体が修飾基が修飾基を含んでなり、そして修飾基が水溶性ポリマー、治療部分、検出可能な標識、反応性リンカー基および標的部分からなる群から選択される員であり得る。好ましくは修飾基は水溶性ポリマーであり、そしてより好ましくは水溶性ポリマーはポリ（エチレングリコール）を含んでなる。さらにより一層好ましくは、ポリ（エチレングリコール）は本質的に均一分散である分子量分布を有する。
【００８０】
加えてペプチドは顆粒球コロニー刺激因子、インターフェロン−アルファ、インターフェロン−ベータ、第ＶＩＩａ因子、第ＩＸ因子、濾胞刺激ホルモン、エリトロポエチン、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、インターフェロン−ガンマ、アルファ−１−プロテアーゼインヒビター、ベータ−グルコシダーゼ、組織プラスミノーゲンアクチベータータンパク質、インターロイキン−２、第ＶＩＩＩ因子、キメラ腫瘍壊死因子受容体、ウロキナーゼ、キメラ抗−糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ抗体、キメラ抗−ＨＥＲ２抗体、キメラ抗−呼吸合胞体ウイルス抗体、キメラ抗−ＣＤ２０抗体、ＤＮａｓｅ、キメラ抗−腫瘍壊死因子抗体、ヒトインスリン、Ｂ型肝炎ｓＡｇおよびヒト成長ホルモンからなる群から選択され得る。
【００８１】
本発明はさらに、ペプチドとペプチドの特性を改変する修飾基との間の共有結合物（ｃｏｖａｌｅｎｔ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）を含み、ここで修飾基は完全なグリコシル連結基を介してペプチドの予め定めたグリコシルまたはアミノ酸残基で該ペプチドに共有結合している。
【００８２】
１つの観点では、修飾基は水溶性ポリマー、治療部分、検出可能な標識、反応性リンカー基および標的部分からなる群から選択される員である。
【００８３】
別の観点では、修飾基および完全なグリコシル連結基前駆体が、酵素の作用を介して共有結合した単位としてペプチドに結合し、酵素が該前駆体を完全なグリコシル連結基に転換し、これにより該結合物を形成する。
【００８４】
本発明の共有結合物は：
第１の完全なグリコシル連結基を介してペプチドの第１残基に共有結合した第１修飾基、および
第２の完全なグリコシル連結基を介してペプチドの第２残基に結合した第２グリコシル連結基、
を含んでなる。
【００８５】
１つの態様では、第１残基および第２残基が構造的に同一である。別の態様では、第１残基および第２残基が異なる構造を有する。さらなる態様では、第１残基および第２残基がグリコシル残基である。別の態様では、第１残基および第２残基はアミノ酸残基である。
【００８６】
さらに別の態様では、ペプチドが結合物（ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）を形成する前に改造される。好ましくはペプチドは完全なグリコシル連結基の受容部分を導入するために改造される。
【００８７】
別の態様では、修飾基はポリ（エチレングリコール）を含んでなる水溶性ポリマーであり、別の態様では、これは本質的に均一分散である分子量分布を有することができる。
【００８８】
さらなる態様では、ペプチドは顆粒球コロニー刺激因子、インターフェロン−アルファ、インターフェロン−ベータ、第ＶＩＩａ因子、第ＩＸ因子、濾胞刺激ホルモン、エリトロポエチン、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、インターフェロン−ガンマ、アルファ−１−プロテアーゼインヒビター、ベータ−グルコシダーゼ、組織プラスミノーゲンアクチベータータンパク質、インターロイキン−２、第ＶＩＩＩ因子、キメラ腫瘍壊死因子受容体、ウロキナーゼ、キメラ抗−糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ抗体、キメラ抗−ＨＥＲ２抗体、キメラ抗−呼吸合胞体ウイルス抗体、キメラ抗−ＣＤ２０抗体、ＤＮａｓｅ、キメラ抗−腫瘍壊死因子抗体、ヒトインスリン、Ｂ型肝炎ｓＡｇおよびヒト成長ホルモンからなる群から選択される。
【００８９】
別の態様では、完全なグリコシル連結単位が、シアル酸残基、Ｇａｌ残基、ＧｌｃＮＡｃ残基およびＧａｌＮＡｃ残基からなる群から選択される員である。
【００９０】
また本発明で提供されるのは、ポリマーとグリコシル化または非−グリコシル化ペプチドとの間に共有結合物を形成する方法であって、ここでポリマーは、間に挿入され、そしてペプチドとポリマーの両方に共有結合した完全なグリコシル連結基を介してペプチドに結合している。この方法はペプチドを、ポリマーに共有的に連結したヌクレオチド糖および該ヌクレオチド糖が基質であるグリコシルトランスフェラーゼを含んでなる混合物と、結合物を形成するために十分な条件下で接触させることを含んでなる。
【００９１】
好適な態様では、ポリマーは水溶性ポリマーである。別の好適な態様では、グリコシル連結基が、ペプチドに共有結合したグリコシル残基に共有結合し、そして別の態様ではグリコシル連結基がペプチドのアミノ酸残基に共有結合する。
【００９２】
さらなる態様では、ポリマーはポリアルキレンオキシドおよびポリペプチドからなる群から選択される員を含んでなる。本発明の１態様ではポリアルキレンオキシドはポリ（エチレングリコール）でよい。別の態様では、ポリ（エチレングリコール）は約１〜約２０，０００の、約１〜約５，０００の重合度、また好ましくは約１〜約１，０００の重合度を有する。
【００９３】
別の態様では、グリコシルトランスフェラーゼがシアリルトランスフェラーゼ、ガラクトシルトランスフェラーゼ、グルコシルトランスフェラーゼ、ＧａｌＮＡｃトランスフェラーゼ、ＧｌｃＮＡｃトランスフェラーゼ、フコシルトランスフェラーゼおよびマンノシルトランスフェラーゼからなる群から選択される。１つの態様ではグルコシルトランスフェラーゼは組換え的に生産され、そして別の態様ではグルコシルトランスフェラーゼは組換え原核酵素、または組換え真核酵素である。
【００９４】
さらなる態様では、ヌクレオチド糖がＵＤＰ−グリコシド、ＣＭＰ−グリコシドおよびＧＤＰ−グリコシドからなる群から選択され、そして好ましくはＵＤＰ−ガラクトース、ＵＤＰ−ガラクトサミン、ＵＤＰ−グルコース、ＵＤＰ−グルコサミン、ＵＤＰ−Ｎ−アセチルガラクトサミン、ＵＤＰ−Ｎ−アセチルグルコサミン、ＧＤＰ−マンノース、ＧＤＰ−フコース、ＣＭＰ−シアル酸、ＣＭＰ−ＮｅｕＡｃからなる群から選択される。
【００９５】
別の態様ではペプチドは治療薬である。
【００９６】
さらに別の態様では、グリコシル化ペプチドが接触前に部分的に脱グリコシル化されている。
【００９７】
さらなる態様では、完全なグリコシル連結基がシアル酸残基である。
【００９８】
さらにこの方法は無細胞環境で行われる。
【００９９】
そして別の態様では、共有結合物は単離されることができ、そして好ましくは共有結合物が膜濾過により単離される。
【０１００】
また、リンカー部分により連結された第１のグリコシル化または非−グリコシル化ペプチドと第２のグリコシル化または非−グリコシル化ペプチド、
ここで
リンカー部分は、第１ペプチドおよびリンカー部分の間に挿入され、そして両方を共有結合した第１の完全なグリコシル連結基を介して第１ペプチドに結合し、そして
リンカー部分は、第２ペプチドおよ該リンカー部分の間に挿入され、そして両方に共有結合した第２の完全なグリコシル連結基を介して該第２ペプチドに結合している、
との間に共有結合物を形成する方法を提供する。この方法は：
（ａ）第１ペプチドを、第１の完全なグリコシル連結基の前駆体および第２の完全なグリコシル連結基の前駆体を含んでなるリンカー部分前駆体の誘導体と接触させ；
（ｂ）（ａ）からの混合物を、第１グリコシル連結基の前駆体が基質であるグリコシルトランスフェラーゼと、第１の完全なグリコシル連結基の前駆体を第１の完全なグリコシル連結基に転換するために十分な条件下で接触させ、これによりリンカー部分前駆体と第１ペプチドとの間に第１結合物を形成し；
（ｃ）第１結合物を、第２ペプチドおよび第２の完全なグリコシル基の前駆体が基質であるグリコシルトランスフェラーゼと、第２の完全なグリコシル連結基の前駆体を第２のグリコシル連結基に転換するために十分な条件下で接触させ、これによりリンカー部分と第１グリコシル化または非グリコシル化ペプチドとの間、および第２グリコシル化または非−グリコシル化ペプチドとの間に該結合物を形成する、
ことを含んでなる。
【０１０１】
１つの観点では、リンカー部分が水溶性ポリマーを含んでなり、そして１つの態様では、水溶性ポリマーがポリ（エチレングリコール）を含んでなる。
【０１０２】
また、リンカー部分により連結された第１のグリコシル化または非−グリコシル化ペプチドと第２のグリコシル化または非−グリコシル化ペプチド、
ここで
リンカー部分は第１ペプチドに共有結合し、そして
リンカー部分は、第２ペプチドとリンカー部分の間に挿入され、そして両方に共有結合した完全なグリコシル連結基を介して第２ペプチドに結合している、
との間に共有結合物を形成する方法を提供する。この方法は：
（ａ）第１ペプチドを、
第１ペプチド上の残基に相補的な反応性の反応性官能基、および完全なグリコシル連結基の前駆体、
を含んでなるリンカー部分の活性化誘導体と、反応性官能基と残基との間に共有結合を形成するために十分な条件下で接触させ、これにより第１結合物を形成し；そして
（ｂ）第１結合物を、第２ペプチドおよび完全なグリコシル連結基の前駆体が基質であるグリコシルトランスフェラーゼと、完全なグリコシル連結基の前駆体を完全なグリコシル連結基に転換するために十分な条件下で接触させ、これにより第１グリコシル化または非グリコシル化ペプチドと、第２グリコシル化または非−グリコシル化ペプチドとの間にリンカー部分により連結された結合物を形成する、
ことを含んでなる。
【０１０３】
１つの態様では、リンカー部分はポリ（エチレングリコール）であることのできる水溶性ポリマーを含んでなる。
【０１０４】
また提供されるのは、製薬学的に許容され得る希釈剤およびポリマーとグリコシル化または非グリコシル化ペプチドとの間の共有結合物を含んでなる製薬学的組成物であり、ここでポリマーは、ペプチドとポリマーとの間に挿入され、そして両ペプチドとポリマーとに共有結合した完全なグリコシル連結基を介してペプチドに結合している。
【０１０５】
本発明はさらに、ペプチドと修飾された糖との間に結合物を形成するための組成物を含み、この組成物は：修飾された糖、グリコシルトランスフェラーゼおよびペプチド受容体基質混合物を含んでなり、ここで修飾された糖は、ポリマー、治療部分および生体分子から選択されるそれに共有結合した員を有する。
【０１０６】
また本発明は  本発明の方法を使用して改造されたペプチドおよび改造されたペプチドを含んでなる製薬学的組成物を含む。
【０１０７】
また本発明で提供するのは、式：
【０１０８】
【化１１】
2010120954.tif 000012
【０１０９】
式中、
ＭＳは修飾基に共有結合した糖を含んでなる修飾された糖であり；
Ｎｕはヌクレオシドであり；そして
ｂは０から２の整数である、
を有する化合物である。
【０１１０】
１つの観点では、式：
【０１１１】
【化１２】
2010120954.tif 000013
【０１１２】
式中、
Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＡおよびＢは、Ｓ、ＯおよびＮＨから独立して選択される員であり；
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は、Ｈおよびポリマーから独立して選択される員であり；
Ｒ２６は、Ｈ、ＯＨおよびポリマーから選択される員であり；
Ｒ２７はＣＯＯ−およびＮａ＋から選択される員であり；
Ｎｕはヌクレオシドであり；そして
ａは１から３の整数である、
を有する化合物を含む。
【０１１３】
本発明はさらに、式：
【０１１４】
【化１３】
2010120954.tif 000014
【０１１５】
式中、
ＡＡはペプチドの末端または内部アミノ酸残基である、
を有するペプチドの無細胞のインビトロ改造方法を提供する。この方法は；
該ペプチドを、少なくとも１つのグリコシルトランスフェラーゼおよび少なくとも１つのグリコシル供与体と、少なくとも１つのグリコシル供与体を該アミノ酸残基へ転移させるために適する条件下で接触させ、ここでグリコシル供与体は修飾基を含んでなり、これにより該ペプチドを改造する、
ことを含んでなる。
【０１１６】
以下に検討する各態様では、具体的な改造スキームおよびペプチドが単に本発明の好適態様を強調するために確認される。
【０１１７】
したがって本発明は、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）ペプチドと修飾基との間に結合物を形成する方法を含み、ここで修飾基が完全なグリコシル連結基を介してＧ−ＣＳＦペプチドに共有結合し、Ｇ−ＣＳＦペプチドが式：
【０１１８】
【化１４】
2010120954.tif 000015
【０１１９】
式中、
ａ、ｂ、ｃおよびｅは、０および１から独立して選択される員であり；
ｄは０であり；そして
Ｒは修飾基、マンノースまたはオリゴマンノースである、
を有するグリコシル残基を含んでなる。この方法は
（ａ）Ｇ−ＣＳＦペプチドを、グリコシルトランスフェラーゼおよび該修飾基に共有結合した該グリコシルトランスフェラーゼの基質であるグリコシル部分を含んでなる修飾されたグリコシル供与体と、完全なグリコシル連結基の形成に適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０１２０】
１つの態様ではこの方法はさらに：
（ｂ）工程（ａ）の前に、Ｇ−ＣＳＦペプチドをシアリダーゼと、Ｇ−ＣＳＦペプチドからシアル酸を除去するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０１２１】
別の態様では、この方法はさらに：
（ｃ）工程（ａ）の前に、Ｇ−ＣＳＦペプチドをガラクトシルトランスフェラーゼおよびガラクトース供与体と、ガラクトースをＧ−ＣＳＦペプチドへ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０１２２】
さらに別の態様では、この方法はさらに：
（ｄ）工程（ａ）からの生成物を修飾基に反応する部分と接触させ、これにより完全なグリコシル連結基と部分との間に結合物を形成することを含んでなる。
【０１２３】
別の態様では、この方法はさらに：
（ｅ）工程（ａ）の前に、Ｇ−ＣＳＦペプチドをＮ−アセチルガラクトサミントランスフェラーゼおよびＧａｌＮＡｃ供与体と、ＧａｌＮＡｃをＧ−ＣＳＦペプチドへ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０１２４】
さらなる態様では、この方法はさらに：
（ｆ）工程（ａ）の前に、Ｇ−ＣＳＦペプチドを、合成的に作用するエンド−Ｎ−アセチルガラクトサミニダーゼおよびＧａｌＮＡｃ供与体と、ＧａｌＮＡｃ該Ｇ−ＣＳＦペプチドへ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０１２５】
さらなる態様では、修飾基はポリマー、トキシン、放射性同位体、治療部分および複合糖質から選択される員である。
【０１２６】
上記に程度するＧ−ＣＳＦペプチドの式に関する具体的な態様では、ａ、ｂ、ｃおよびｅが０である。あるいはａおよびｅが０および１から独立して選択される員であり；そしてｂ、ｃおよびｄが０である。あるいはａ、ｂ、ｃ、ｄおよびｅが０および１から独立して選択される員である。
【０１２７】
本発明はさらに上記方法により形成されたＧ−ＣＳＦペプチド結合物を含む。
【０１２８】
また、インターフェロンアルファペプチドと修飾基との間に結合物を形成する方法も含み、ここで修飾基は完全なグリコシル連結基を介して糖ペプチドに共有結合し、糖ペプチドが：
【０１２９】
【化１５】
2010120954.tif 000016
【０１３０】
ここで
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｉ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、ａａ、ｂｂ、ｃｃ、ｄｄおよびｅｅは、０および１から独立して選択される員であり；
ｅ、ｆ、ｇおよびｈは０から６の整数から独立して選択される員であり；
ｊ、ｋ、ｌおよびｍは０から２０の整数から独立して選択される員であり；
ｖ、ｗ、ｘ、ｙおよびｚは０であり；そして
Ｒは修飾基、マンノースまたはオリゴマンノースであり、
Ｒ’はＨ、グリコシル残基、修飾基または複合糖質である、
から選択される式を有するグリコシル残基を含んでなる。
【０１３１】
この方法は：
（ａ）糖ペプチドを、グリコシルトランスフェラーゼ、合成的に作用するエンド−アセチルガラクトサミニダーゼおよびトランス−シアリダーゼから選択される員、および修飾基に共有結合した該グリコシルトランスフェラーゼの基質であるグリコシル部分を含んでなる修飾されたグリコシル供与体と、該完全なグリコシル連結基が形成するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０１３２】
１つの態様では、この方法はさらに：
（ｂ）工程（ａ）の前に、糖ペプチドをシアリダーゼと、糖ペプチドからシアル酸を除去するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０１３３】
別の態様では、この方法はさらに：
（ｃ）工程（ａ）からの生成物を修飾基に反応する部分と接触させ、これにより完全なグリコシル連結基と部分との間に結合物を形成することを含んでなる。
【０１３４】
さらなる態様では、この方法はさらに：
（ｄ）工程（ａ）の前に、糖ペプチドをグリコシダーゼおよびシアリダーゼの組み合わせと接触させることを含んでなる。
【０１３５】
さらなる態様では、この方法はさらに：
（ｅ）工程（ａ）の前に、糖ペプチドをエンドグリカナーゼと、糖ペプチドからグリコシル部分を開裂するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０１３６】
さらなる態様では、この方法はさらに：
（ｆ）工程（ａ）の前に、糖ペプチドをＮ−アセチルグルコサミントランスフェラーゼおよびＧｌｃＮＡｃ供与体と、ＧｌｃＮＡｃを糖ペプチドへ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０１３７】
さらにこの方法はまた：
（ｇ）工程（ａ）の前に、糖ペプチドを、ガラクトシルトランスフェラーゼおよびガラクトース供与体と、ガラクトースを生成物へ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０１３８】
またこの方法はさらに：
（ｈ）工程（ｂ）の前に、糖ペプチドをエンドグリカナーゼと、糖ペプチドからグリコシル部分を開裂するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０１３９】
本発明はさらに：
（ｉ）工程（ａ）の前に、糖ペプチドをマンノシダーゼと、糖ペプチドからマンノースを除去するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０１４０】
加えて本発明はさらに：
（ｊ）工程（ａ）の生成物をシアリルトランスフェラーゼおよびシアル酸供与体と、シアル酸を生成物へ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０１４１】
１つの観点では、修飾基がポリマー、トキシン、放射性同位体、治療部分および複合糖質から選択される員である。
【０１４２】
本発明に従い、そして上記に開示したインターフェロンアルファペプチドに関して、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ａａおよびｂｂが１であり；ｅ、ｆ、ｇおよびｈが、１から４の整数から独立して選択される員であり；ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕおよびｃｃが０および１から独立して選択される員であり；そしてｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｖ、ｗ、ｘ、ｙ、ｚ、ｄｄおよびｅｅが０である。あるいはａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｆ、ｈ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｓ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘ、ｙ、ｚ、ｃｃ、ｄｄおよびｅｅが０であり；ｅ、ｇ、ｉ、ｒおよびｔが０および１から独立して選択される員であり；そしてａａおよびｂｂが１である。あるいはａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕが、０および１から独立して選択される員であり；ｈが１から３の整数から独立して選択される員であり；ｄｄ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０であり；そしてａａおよびｂｂが１である。あるいはａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｆ、ｈ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｓ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘ、ｙおよびｄｄが０であり；ｅ、ｇ、ｉ、ｒおよびｔが０および１から独立して選択される員であり；そしてａａおよびｂｂが１である。あるいはａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍおよびｄｄが０であり；ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０および１から独立して選択される員であり；そしてａａおよびｂｂが１である。あるいはａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕが０および１から独立して選択される員であり；ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｖ、ｗ、ｘ、ｙおよびｄｄが０であり；そしてａａおよびｂｂが１である。あるいはａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕが０および１から独立して選択される員であり；ｈが１から３の整数から独立して選択される員であり；ｖ、ｗ、ｘ、ｙおよびｄｄが０であり；そしてａａおよびｂｂが１である。あるいはａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｆ、ｈ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｓ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘ、ｙおよびｄｄが０であり；ｅ、ｇ、ｉ、ｒおよびｔが０および１から独立して選択される員であり；そしてａａおよびｂｂが１である。あるいはｎ、ｏおよびｐが０および１から独立して選択される員であり；ｑが１であり；そしてｚ、ｃｃおよびｅｅが０である。あるいはｎおよびｑが０および１から独立して選択される員であり；そしてｏ、ｐ、ｚ、ｃｃおよびｅｅが０である。あるいはｎが０であり；ｑが１であり；そしてｏ、ｐ、ｚ，ｃｃおよびｅｅが０である。あるいはｎ、ｏ、ｐおよびｆが０および１から独立して選択される員であり；ｑが１であり；そしてｚおよびｅｅが０である。あるいはｎ、ｏ、ｐおよびｑが０および１から独立して選択される員であり；そしてｚ、ｃｃおよびｅｅが０である。あるいはｎおよびｑが０および１から独立して選択される員であり；そしてｏ、ｐ、ｚ、ｃｃおよびｅｅが０である。あるいはｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｚ、ｃｃおよびｅｅが０である。
【０１４３】
また開示された方法により形成されたインターフェロンアルファペプチド結合物を提供する。
【０１４４】
本発明は、インターフェロンベータペプチドと修飾基との間に結合物を形成する方法であって、修飾基が完全なグリコシル連結基を介してインターフェロンベータペプチドに共有結合し、インターフェロンベータペプチドが式：
【０１４５】
【化１６】
2010120954.tif 000017
【０１４６】
ここで
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｉ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕは、０および１から独立して選択される員であり；
ｅ、ｆ、ｇおよびｈは０から６の間の整数から独立して選択される員であり；
ｊ、ｋ、ｌおよびｍは０から１００の間の整数から独立して選択される員であり；
ｖ、ｗ、ｘおよびｙは０であり；
Ｒは修飾基、マンノースまたはオリゴマンノースであり；そして
Ｒ’はＨ、またはグリコシル、修飾基または複合糖質基である、
を有するグリコシル残基を含んでなる。この方法は
（ａ）インターフェロンベータペプチドを、グリコシルトランスフェラーゼおよびトランス−シアリダーゼから選択される員および修飾基に共有結合したグリコシルトランスフェラーゼの基質であるグリコシル部分を含んでなる修飾されたグリコシル供与体と、完全なグリコシル連結基が形成するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０１４７】
１つの態様では、この方法はさらに：
（ｂ）工程（ａ）の前に、インターフェロンベータペプチドをシアリダーゼと、インターフェロンベータペプチドからシアル酸を除去するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０１４８】
別の態様では、この方法はさらに：
（ｃ）工程（ａ）からの生成物を、修飾基に反応する部分と接触させ、これにより完全なグリコシル連結基と部分との間に結合物を形成することを含んでなる。
【０１４９】
さらに別の態様では、この方法もさらに：
（ｄ）工程（ａ）の前に、上記インターフェロンベータペプチドをグリコシダーゼおよびシアリダーゼの組み合わせと接触させることを含んでなる。
【０１５０】
さらに別の態様では、この方法はさらに：
（ｅ）工程（ａ）の前に、インターフェロンベータペプチドをエンドグリカナーゼと、インターフェロンベータペプチドからグリコシル部分を開裂するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０１５１】
またこの方法はさらに：
（ｆ）工程（ａ）の前に、インターフェロンベータペプチドをＮ−アセチルグルコサミントランスフェラーゼおよびＧｌｃＮＡｃ供与体と、ＧｌｃＮＡｃをインターフェロンベータペプチドへ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０１５２】
加えてこの方法はさらに：
（ｇ）工程（ａ）の前に、インターフェロンベータペプチドを、ガラクトシルトランスフェラーゼおよびガラクトース供与体と、ガラクトースを生成物へ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０１５３】
さらに別の態様では、この方法はさらに：
（ｈ）工程（ｂ）の前に、インターフェロンベータペプチドをエンドグリカナーゼと、インターフェロンベータペプチドからグリコシル部分を開裂するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０１５４】
さらなる態様では、この方法はさらに：
（ｉ）工程（ａ）の前に、インターフェロンベータペプチドをマンノシダーゼと、インターフェロンベータペプチドからマンノースを除去するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０１５５】
加えて、この方法はさらに：
（ｊ）工程（ａ）の生成物をシアリルトランスフェラーゼおよびシアル酸供与体と、シアル酸を生成物へ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０１５６】
１つの観点では、修飾基がポリマー、トキシン、放射性同位体、治療部分および複合糖質から選択される員である。
【０１５７】
好適な態様において、および上記に開示したベータインターフェロンペプチドの式に関してｈが１から３の間の整数から独立して選択される員であり；ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕが、０および１から独立して選択される員であり；ｎ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０であり；そしてｑ、ｐが１である。あるいはａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｆ、ｈ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、ｓ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０であり；ｅ、ｇ、ｉ、ｒおよびｔが０および１から独立して選択される員であり；そしてｑ、ｐが１である、。あるいはａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０であり；ｐ、ｑが１であり；そしてｉが０および１から独立して選択される。あるいはａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、Ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０であり；そしてｐ、ｑが１である。あるいはａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍおよびｎが０であり；ｐ、ｑが１であり；そしてｒ、ｓ、ｔ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０および１から独立して選択される員である。あるいはａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕが０および１から独立して選択される員であり；ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０であり；そしてｑ、ｐが１である。あるいはａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｈ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕが０および１から独立して選択される員であり；ｅ、ｆ、ｇが０から３の間の整数から選択される員であり；ｎ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０であり；そしてｑ、ｐが１である。あるいはａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、ｐおよひｑが０および１から独立して選択される員であり；ｅ、ｆ、ｇおよびｈが１であり；そしてｎ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０である。
【０１５８】
さらに含まれるのは、上記方法により形成されたインターフェロンベータペプチド結合物である。
【０１５９】
本発明はまた、第ＶＩＩａ因子ペプチドと修飾基との間に結合物を形成する方法を提供し、ここで修飾基が完全なグリコシル連結基を介して第ＶＩＩａ因子ペプチドに共有結合し、第ＶＩＩａ因子ペプチドが：
【０１６０】
【化１７】
2010120954.tif 000018
【０１６１】
ここで
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｉ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕは、０および１から独立して選択される員であり；
ｅ、ｆ、ｇ、ｈおよびｎは０から６の整数から独立して選択される員であり；
ｊ、ｋ、ｌおよびｍは０から２０の整数から独立して選択される員であり；
ｖ、ｗ、ｘおよびｙは０であり；そして
Ｒは修飾基、マンノース、オリゴマンノース、シアリルルイスｘ（ＳｉａｌｙｌＬｅｗｉｓｘ）またはシアリルルイスａ（ＳｉａｌｙｌＬｅｗｉｓａ）である、
から選択される員である式を有するグリコシル残基を含んでなる。
【０１６２】
この方法は：
（ａ）第ＶＩＩａ因子ペプチドを、グリコシルトランスフェラーゼおよび修飾基に共有結合した該グリコシルトランスフェラーゼの基質であるグリコシル部分を含んでなる修飾されたグリコシル供与体と、完全なグリコシル連結基が形成するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０１６３】
好適な態様では、この方法はさらに：
（ｂ）工程（ａ）の前に、第ＶＩＩａ因子ペプチドをシアリダーゼと、第ＶＩＩａ因子ペプチドからシアル酸を除去するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０１６４】
さらに別の態様では、この方法はさらに：
（ｃ）工程（ａ）の前に、第ＶＩＩａ因子ペプチドをガラクトシダーゼと、第ＶＩＩａ因子ペプチドからガラクトースを除去するためにに適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０１６５】
別の態様では、この方法は：
（ｄ）工程（ａ）の前に、第ＶＩＩａ因子ペプチドをガラクトシルトランスフェラーゼおよびガラクトース供与体と、ガラクトースを第ＶＩＩａ因子ペプチドへ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０１６６】
さらなる態様では、この方法は：
（ｅ）工程（ａ）の生成物をシアリルトランスフェラーゼおよびシアル酸供与体と、シアル酸を生成物へ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０１６７】
１つの観点では、修飾基はポリマー、トキシン、放射性同位体、治療部分および複合糖質から選択される員である。
【０１６８】
好適な態様において、および上記に開示した第ＶＩＩａ因子の式に関して、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｇ、ｉ、ｊ、ｌ、ｏ、ｐおよびｑが、０および１から独立して選択される員であり；ｒおよびｔが１であり；ｆ、ｈ、ｋ、ｍ、ｓ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０であり；そしてｎが０から４の整数から選択される。あるいはａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕが０および１から独立して選択される員であり；ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０であり；そしてｎが０から４の整数から選択される員である。
【０１６９】
加えて、本明細書に開示する方法により形成された第ＶＩＩａ因子ペプチド結合物を含む。
【０１７０】
本発明はさらに第ＩＸ因子ペプチドと修飾基との間に結合物を形成する方法を提供し、ここで、修飾基が完全なグリコシル連結基を介して第ＩＸ因子ペプチドに共有結合し、第ＩＸ因子ペプチドが：
【０１７１】
【化１８】
2010120954.tif 000019
【０１７２】
ここで
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｉ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、ｂｂ、ｃｃ、ｄｄ、ｅｅ、ｆｆおよびｇｇは、０および１から独立して選択される員であり；
ｅ、ｆ、ｇ、ｈおよびａａは０から６の整数から独立して選択される員であり；
ｊ、ｋ、ｌおよびｍは０から２０の整数から独立して選択される員であり；
ｖ、ｗ、ｘ、ｙおよびｚは０であり；
Ｒは修飾基、マンノースまたはオリゴマンノースである、
から選択される員である式を有するグリコシル残基を含んでなる。この方法は
（ａ）第ＩＸ因子ペプチドを、グリコシルトランスフェラーゼおよび修飾基に共有結合したグリコシルトランスフェラーゼの基質であるグリコシル部分を含んでなる修飾されたグリコシル供与体と、該完全なグリコシル連結基が形成するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０１７３】
１つの態様では、この方法はさらに：
（ｂ）工程（ａ）の前に、第ＩＸ因子ペプチドをシアリダーゼと、第ＩＸ因子ペプチドからシアル酸を除去するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０１７４】
別の態様では、この方法はさらに：（ｃ）工程（ａ）で形成された生成物を、シアリルトランスフェラーゼおよびシアル酸供与体と、シアル酸を生成物へ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０１７５】
加えてこの方法は：
（ｄ）工程（ｂ）からの生成物を、ガラクトシルトランスフェラーゼおよびガラクトース供与体と、ガラクトースを生成物へ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０１７６】
さらにこの方法は：
（ｅ）工程（ｄ）からの生成物を、ＳＴ３Ｇａｌ３およびシアル酸供与体と、シアル酸を生成物へ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０１７７】
さらに別の態様では、この方法はさらに：
（ｄ）工程（ａ）からの生成物を修飾基に反応する部分と接触させ、これにより完全なグリコシル連結基と部分との間に結合物を形成することを含んでなる。
【０１７８】
また、修飾基がポリマー、トキシン、放射性同位体、治療部分および複合糖質から選択される員であるという事実も含む。
【０１７９】
さらなる態様において、および上記に開示した第ＩＸペプチド因子の式に関して、ａ、ｂ、ｃおよびｄが１であり；ｅ、ｆ、ｇおよびｈが１から４の整数から独立して選択される員であり；ａａ、ｂｂ、ｃｃ、ｄｄ、ｅｅ、ｆｆ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｉ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕが、０および１から独立して選択される員であり；そしてｖ、ｗ、ｘ、ｙおよびｇｇが０である。あるいはａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｎ、ｑが０および１から独立して選択され；ａａ、ｅ、ｆ、ｇおよびｈが１から４の整数から独立して選択される員であり；ｂｂ、ｃｃ、ｄｄ、ｅｅ、ｆｆ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｉ、ｏ、ｐ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕが０および１から独立して選択される員であり；そしてｖ、ｗ、ｘ、ｙ、ｚおよびｇｇが０である。あるいはａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｎ、ｂｂ、ｃｃ、ｄｄおよびｆｆが１であり；ｅ、ｆ、ｇ、ｈおよびａａが１から４の整数から独立して選択される員であり；ｑ、ｅｅ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｏ、ｐ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕが０および１から独立して選択される員であり；そしてｖ、ｗ、ｘ、ｙ、ｚおよびｇｇが０である。あるいはａ、ｂ、ｃ、ｄおよびｑが１であり；ｅ、ｆ、ｇおよびｈが１から４の整数から独立して選択される員であり；ａａ、ｂｂ、ｃｃ、ｄｄ、ｅｅ、ｆｆ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｉ、ｎ、ｏ、ｐ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕが０および１から独立して選択される員であり；そしてｖ、ｗ、ｘ、ｙ、ｚおよびｇｇが０である。あるいはａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｑ、ｂｂ、ｃｃ、ｄｄおよびｆｆが１であり；ａａ、ｅ、ｆ、ｇおよびｈが１から４の整数から独立して選択される員であり；ｅｅ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｏ、ｐ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕが０および１から独立して選択される員であり；そしてｖ、ｗ、ｘ、ｙ、ｚおよびｇｇが０である。
【０１８０】
また上記に開示した方法により形成された第ＩＸ因子ペプチド結合物も含む。
【０１８１】
本発明は濾胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）ペプチドと修飾基との間に結合物を形成する方法も含み、ここで修飾基が完全なグリコシル連結基を介してＦＳＨペプチドに共有結合し、ＦＳＨペプチドが式：
【０１８２】
【化１９】
2010120954.tif 000020
【０１８３】
式中、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｉ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕは、０および１から独立して選択される員であり；
ｅ、ｆ、ｇおよびｈは０から６の間の整数から独立して選択される員であり；
ｊ、ｋ、ｌおよびｍは０から１００の間の整数から独立して選択される員であり；
ｖ、ｗ、ｘおよびｙは０であり；そして
Ｒは修飾基、マンノースまたはオリゴマンノースである、
を有するグリコシル残基を含んでなる。この方法は：
（ａ）ＦＳＨペプチドを、グリコシルトランスフェラーゼおよび修飾基に共有結合した該グリコシルトランスフェラーゼの基質であるグリコシル部分を含んでなる修飾されたグリコシル供与体と、該完全なグリコシル連結基が形成するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０１８４】
１つの態様では、この方法は：
（ｂ）工程（ａ）の前に、ＦＳＨペプチドをシアリダーゼと、ＦＳＨペプチドからシアル酸を除去するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０１８５】
別の態様では、この方法は：
（ｃ）工程（ａ）の生成物を、シアリルトランスフェラーゼおよびシアル酸供与体と、シアル酸を生成物へ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０１８６】
さらに別の態様では、この方法は：
（ｄ）工程（ａ）の前に、該ＦＳＨペプチドをガラクトシダーゼと、ＦＳＨペプチドからガラクトースを除去するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０１８７】
さらなる態様では、この方法は：
（ｅ）工程（ａ）の前に、ＦＳＨペプチドをグリコシダーゼおよびシアリダーゼの組み合わせと接触させることを含んでなる。
【０１８８】
さらに別の態様では、この方法は：
（ｆ）工程（ａ）の前に、ＦＳＨペプチドをガラクトシルトランスフェラーゼおよびガラクトース供与体と、ガラクトースをＦＳＨペプチドへ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０１８９】
別の態様では、この方法は：
（ｄ）工程（ａ）からの生成物を、修飾基に反応する部分と接触させ、これにより完全なグリコシル連結基と部分との間に結合物を形成する。
【０１９０】
さらなる態様では、この方法は：
（ｅ）工程（ｂ）の前に、ＦＳＨペプチドをエンドグリカナーゼと、ＦＳＨペプチドからグリコシル部分を開裂するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０１９１】
別の態様では、この方法は：
（ｆ）工程（ａ）の前に、ＦＳＨペプチドをＮ−アセチルアセチルグルコサミントランスフェラーゼおよびＧｌｃＮＡｃ供与体と、ＧｌｃＮＡｃをＦＳＨペプチドへ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０１９２】
さらに別の態様では、修飾基がポリマー、トキシン、放射性同位体、治療部分および複合糖質から選択される員である。
【０１９３】
さらに好適な態様において、および上記に開示したＦＳＨペプチドの式に関して、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕが、０および１から独立して選択される員であり；ｅ、ｆ、ｇおよびｈが１であり；そしてｖ、ｗ、ｘおよびｙが０である。あるいはａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕが０および１から独立して選択される員であり；ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０である。あるいはａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｆ、ｈ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｓ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０であり；そしてｅ、ｇ、ｉ、ｑ、ｒおよびｔが０および１から独立して選択される員である。あるいはａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｊ、ｋ、ｌおよびｍが０であり；ｉ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０および１から独立して選択され；ｐが１であり；Ｒ（分岐または直鎖）はマンノースおよびオリゴマンノースから選択される員である。あるいはａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、ｖ、ｗおよびｙが０であり；ｉが０または１であり；そしてｑが１である。
【０１９４】
また上記の方法により形成されたＦＳＨペプチド結合物も含む。
【０１９５】
本発明はさらに、エリトロポエチン（ＥＰＯ）ペプチドと修飾基との間に結合物を形成する方法を提供し、ここで修飾基が完全なグリコシル連結基を介してＥＰＯペプチドに共有結合し、ＥＰＯペプチドが：
【０１９６】
【化２０】
2010120954.tif 000021
【０１９７】
式中、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｉ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕは、０および１から独立して選択される員であり；
ｅ、ｆ、ｇおよびｈは０から４の間の整数から独立して選択される員であり；
ｊ、ｋ、ｌおよびｍは０から２０の間の整数から独立して選択される員であり；
ｖ、ｗ、ｘ、ｙおよびｚは０であり；そして
Ｒは修飾基、マンノースまたはオリゴマンノースである、から選択される員である式を有するグリコシル残基を含んでなる。この方法は：
（ａ）ＥＰＯペプチドを、グリコシルトランスフェラーゼおよび修飾基に共有結合したグリコシルトランスフェラーゼの基質であるグリコシル部分を含んでなる修飾されたグリコシル供与体と、該完全なグリコシル連結基が形成するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０１９８】
１つの態様では、この方法は：
（ｂ）工程（ａ）の前に、ＥＰＯペプチドをシアリダーゼと、ＥＰＯペプチドからシアル酸を除去するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０１９９】
別の態様では、この方法は：
（ｃ）工程（ａ）の生成物を、シアリルトランスフェラーゼおよびシアル酸供与体と、シアル酸を生成物へ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０２００】
さらに別の態様では、この方法は：
（ｄ）工程（ａ）の前に、ＥＰＯペプチドを合成的に作用するガラクトシダーゼと、ＥＰＯペプチドにガラクトースを付加するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０２０１】
さらなる態様では、この方法は：
（ｅ）工程（ａ）の前に、ＥＰＯペプチドをガラクトシルトランスフェラーゼおよびガラクトース供与体と、ガラクトースをＥＰＯペプチドへ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０２０２】
さらなる態様では、この方法は：
（ｆ）工程（ｅ）からの生成物をＳＴ３Ｇａｌ３およびシアル酸供与体と、シアル酸を生成物へ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０２０３】
さらにこの方法は：
（ｇ）工程（ａ）からの生成物を修飾基に反応する部分と接触させ、これにより完全なグリコシル連結基と部分との間に結合物を形成することを含んでなる。
【０２０４】
またこの方法は：
（ｈ）工程（ａ）の前に、ＥＰＯペプチドをＮ−アセチルグルコサミントランスフェラーゼおよびＧｌｃＮＡｃ供与体と、ＧｌｃＮＡｃをＥＰＯペプチドへ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０２０５】
別の観点では、修飾基はポリマー、トキシン、放射性同位体、治療部分および複合糖質から選択される員である。
【０２０６】
好適な態様において、および上記のＥＰＯペプチドの式に関して、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｎおよびｑが１であり；ｈが１から３の間の整数から選択される員であり；ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｏ、ｐ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕが０および１から独立して選択される員であり；そしてｖ、ｗ、ｘ、ｙおよびｚが０である。あるいはａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｆ、ｈ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｑ、ｓ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘ、ｙおよびｚが０であり；そしてｅ、ｇ、ｉ、ｒおよびｔが０および１から独立して選択される員である。あるいはａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕが０および１から独立して選択される員あり；そしてｖ、ｗ、ｘ、ｙおよびｚが０である。あるいはａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｎおよびｑが１であり；ｈが１から３の間の整数から選択される員であり；ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｏ、ｐ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕが、０および１から独立して選択される員であり；そしてｖ、ｗ、ｘ、ｙおよびｚが０である。あるいはａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｆ、ｈ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｏ、ｐ、ｓ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘ、ｙおよびｚが０であり；そしてｅ、ｇ、ｉ、ｎ、ｑ、ｒおよびｔが０および１から独立して選択される。あるいはａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｆ、ｈ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｏ、ｐ、ｓ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘ、ｙおよびｚが０であり；そしてｅ、ｇ、ｉ、ｑ、ｒおよびｔが０および１から独立して選択される員である。あるいはｑが１であり；ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｎ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕが０および１から独立して選択される員であり；そしてｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｏ、ｐ、ｖ、ｗ、ｘおよびｚが０である。
【０２０７】
また、上記の方法により形成されたＥＰＯペプチド結合物も含む。
【０２０８】
本発明はさらに、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）ペプチドと修飾基との間に結合物を形成する方法を提供し、ここで修飾基が完全なグリコシル連結基を介してＧＭ−ＣＳＦペプチドに共有結合し、ＧＭ−ＣＳＦペプチドが：
【０２０９】
【化２１】
2010120954.tif 000022
【０２１０】
ここで、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｉ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、ａａ、ｂｂおよびｃｃは、０および１から独立して選択される員であり；
ｅ、ｆ、ｇおよびｈは０から６の間の整数から独立して選択される員であり；
ｊ、ｋ、ｌおよびｍは０から１００の間の整数から独立して選択される員であり；
ｖ、ｗ、ｘおよびｙは０であり；
Ｒは修飾基、マンノースまたはオリゴマンノースであり；そして
Ｒ’はＨまたはグリコシル残基または修飾基または複合糖質である、
から選択される式を有するグリコシル残基を含んでなる。この方法は：
（ａ）ＧＭ−ＣＳＦペプチドを、グリコシルトランスフェラーゼおよび修飾基に共有結合した該グリコシルトランスフェラーゼの基質であるグリコシル部分を含んでなる修飾されたグリコシル供与体と、完全なグリコシル連結基が形成するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０２１１】
１つの態様では、この方法は：
（ｂ）工程（ａ）の前に、ＧＭ−ＣＳＦペプチドをシアリダーゼと、ＧＭ−ＣＳＦペプチドからシアル酸を除去するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０２１２】
別の態様では、この方法は：
（ｃ）工程（ａ）からの生成物を修飾基に反応する部分と接触させ、これにより完全なグリコシル連結基と該部分との間に結合物を形成することを含んでなる。
【０２１３】
さらに別の態様では、この方法は：
（ｄ）工程（ａ）の前に、ＧＭ−ＣＳＦペプチドをグリコシダーゼおよびシアリダーゼの組み合わせと接触させることを含んでなる。
【０２１４】
さらなる態様では、この方法は：
（ｅ）工程（ａ）の前に、ＧＭ−ＣＳＦペプチドをエンドグリカナーゼと、、ＧＭ−ＣＳＦペプチドからグリコシル部分を開裂するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０２１５】
またこの方法は：
（ｆ）工程（ａ）の前に、ＧＭ−ＣＳＦペプチドをＮ−アセチルグルコサミントランスフェラーゼおよびＧｌｃＮＡｃ供与体と、ＧｌｃＮＡｃをＧＭ−ＣＳＦペプチドへ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０２１６】
さらにこの方法は：
（ｇ）工程（ａ）の前に、ＧＭ−ＣＳＦペプチドをマンノシダーゼと、ＧＭ−ＣＳＦペプチドからマンノース残基を開裂するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０２１７】
さらにこの方法は：
（ｈ）工程（ａ）の前に、ＧＭ−ＣＳＦペプチドをＳＴ３Ｇａｌ３およびシアル酸供与体と、シアル酸を生成物に転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０２１８】
１つの観点では、修飾基はポリマー、トキシン、放射性同位体、治療部分および複合糖質から選択される員である。
【０２１９】
さらに好適な態様において、および上記のＧＭ−ＣＳＦペプチドの式に関して、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕおよびａａが０および１から独立して選択される員であり；ｂｂ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈおよびｎが１であり；そしてｃｃ、ｖ、ｗ、ｘ、ｙおよびｚが０である。あるいはａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕおよびａａが０および１から独立して選択される員であり；ｂｂ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈおよびｎが０および１から独立して選択される員であり；そしてｃｃ、ｖ、ｗ、ｘ、ｙおよびｚが０である。あるいはｃｃ、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｆ、ｈ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｏ、ｐ、ｓ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘ、ｙおよびｚが０であり；そしてｅ、ｇ、ｉ、ｎ、ｑ、ｒ、ｔおよびａａが０および１から独立して選択される員であり；そしてｂｂが１である。あるいはａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｚおよびｃｃが０であり；ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘ、ｙおよびａａが、０および１から独立して選択される員であり；ｂｂが１であり；そしてＲがマンノースまたはオリゴマンノースである。あるいはａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｏ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、ａａおよびｂｂが０および１から  独立して選択される員であり；ｎ、ｐ、ｖ、ｗ、ｘ、ｙ、ｚおよびｃｃが０である。
【０２２０】
さらに上記方法により形成されたＧＭ−ＣＳＦペプチド結合物を含む。
【０２２１】
本発明は、インターフェロンガンマペプチドと修飾基との間に結合物を形成する方法も含み、ここで修飾基が完全なグリコシル連結基を介してインターフェロンガンマペプチドに共有結合し、インターフェロンガンマペプチドが式：  
【０２２２】
【化２２】
2010120954.tif 000023
【０２２３】
式中、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｉ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕは、０および１から独立して選択される員であり；
ｅ、ｆ、ｇおよびｈは０から６の間の整数から独立して選択される員であり；
ｊ、ｋ、ｌおよびｍは０から１００の間の整数から独立して選択される員であり；
ｖ、ｗ、ｘおよびｙは０であり；
Ｒは修飾基、マンノースまたはオリゴマンノースであり；そして
Ｒ’はＨ、またはグリコシル残基、複合糖質または修飾基である、
を有するグリコシル残基を含んでなる。
【０２２４】
該方法は：
（ａ）インターフェロンガンマペプチドを、グリコシルトランスフェラーゼおよび合成的に作用するガラクトシダーゼから選択される員および修飾基に共有結合したグリコシルトランスフェラーゼの基質であるグリコシル部分を含んでなる修飾されたグリコシル供与体と、完全なグリコシル連結基が形成するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０２２５】
１つの態様では、この方法は：
（ｂ）工程（ａ）の前に、インターフェロンガンマペプチドをシアリダーゼと、インターフェロンガンマペプチドからシアル酸を除去するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０２２６】
別の態様では、この方法は：
（ｃ）工程（ａ）からの生成物を修飾基に反応する部分と接触させ、これにより完全なグリコシル連結基と部分との間に結合物を形成することを含んでなる。  
【０２２７】
さらなる態様では、この方法は：
（ｄ）工程（ａ）の前に、インターフェロンガンマペプチドをグリコシダーゼおよびシアリダーゼの組み合わせと接触させることを含んでなる。
【０２２８】
この方法はまた：
（ｅ）工程（ａ）の前に、インターフェロンガンマペプチドをエンドグリカナーゼと、インターフェロンガンマペプチドからグリコシル部分を開裂するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０２２９】
加えて本発明は：
（ｆ）工程（ａ）の前に、インターフェロンガンマペプチドをＮ−アセチルグルコサミントランスフェラーゼおよびＧｌｃＮＡｃ供与体と、ＧｌｃＮＡｃをインターフェロンガンマペプチドへ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０２３０】
また本発明は：
（ｇ）工程（ａ）の前に、インターフェロンガンマペプチドを、ガラクトシルトランスフェラーゼおよびガラクトース供与体と、ガラクトースを生成物へ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０２３１】
さらなる態様では、本発明は：
（ｈ）工程（ａ）の生成物を、シアリルトランスフェラーゼおよびシアル酸供与体と、シアル酸を生成物へ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０２３２】
別の観点では、修飾基はポリマー、トキシン、放射性同位体、治療部分および複合糖質から選択される員である。
【０２３３】
上記のインターフェロンガンマペプチドに関して、さらに好適な態様にはａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｑ、ｐ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕが０および１から独立して選択される員であり；ｅ、ｆ、ｇおよびｈが１であり；そしてｎ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０であるものを含む。あるいはａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕが０および１から独立して選択される員であり；ｐ、ｑ、ｅ、ｆ、ｇおよびｈが１であり；そしてｎ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０である。あるいはａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｆ、ｈ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、ｓ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０であり；そしてｅ、ｇ、ｉ、ｑ、ｒおよびｔが０および１から独立して選択される員であり；そしてｐが１である。ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍおよびｎが０であり；ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０および１から独立して選択される員であり；そしてｐが１であり；そしてＲがマンノースまたはオリゴマンノースである。ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕが０および１から独立して選択される員であり；ｅ、ｆ、ｇ、ｈおよびｐが１であり；そしてｎ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０である。
【０２３４】
さらに上記方法により形成されるインターフェロンガンマペプチド結合物を含む。
【０２３５】
本発明はさらに、アルファ１プロテアーゼインヒビター（Ａ−１−ＰＩ）ペプチドと修飾基との間に結合物を形成する方法を含み、ここで修飾基が完全なグリコシル連結基を介してＡ−１−ＰＩペプチドに共有結合し、Ａ−１−ＰＩペプチドが式：
【０２３６】
【化２３】
2010120954.tif 000024
【０２３７】
式中、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｉ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕは、０および１から独立して選択される員であり；
ｅ、ｆ、ｇおよびｈは０から６の間の整数から独立して選択される員であり；
ｊ、ｋ、ｌおよびｍは０から１００の間の整数から独立して選択される員であり；
ｖ、ｗ、ｘおよびｙは０であり；
Ｒは修飾基、マンノースまたはオリゴマンノースであり；そして
Ｒ’はＨ、またはグリコシル残基、複合糖質または修飾基である、
を有するグリコシル残基を含んでなる。
【０２３８】
この方法は：
（ａ）Ａ−１−ＰＩペプチドを、グリコシルトランスフェラーゼおよび修飾基に共有結合したグリコシルトランスフェラーゼの基質であるグリコシル部分を含んでなる修飾されたグリコシル供与体と、完全なグリコシル連結基が形成するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０２３９】
１つの態様では、この方法は：
（ｂ）工程（ａ）の前に、Ａ−１−ＰＩペプチドをシアリダーゼと、Ａ−１−ＰＩペプチドからシアル酸を除去するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０２４０】
別の態様では、この方法は：
（ｃ）工程（ａ）からの生成物を修飾基に反応する部分と接触させ、こうして完全なグリコシル連結基と部分との間に結合物を形成することを含んでなる。
【０２４１】
この方法はまた：
（ｄ）工程（ａ）の前に、Ａ−１−ＰＩペチドをグリコシダーゼおよびシアリダーゼの組み合わせ物と接触させることを含んでなる。
【０２４２】
さらにこの方法は：
（ｅ）工程（ａ）の前に、Ａ−１−ＰＩペプチドをエンドグリカナーゼと、Ａ−１−ＰＩペプチドからグリコシル部分を開裂するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０２４３】
別の態様では、この方法は：
（ｆ）工程（ａ）の前に、Ａ−１−ＰＩペプチドをＮ−アセチルグルコサミントランスフェラーゼおよびＧｌｃＮＡｃ供与体と、ＧｌｃＮＡｃをＡ−１−ＰＩペプチドへ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０２４４】
加えて本発明は：
（ｇ）工程（ａ）の前に、Ａ−１−ＰＩペプチドをマンノシダーゼと、Ａ−１−ＰＩペプチドからマンノースを除去するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０２４５】
さらに本発明は：
（ｈ）工程（ａ）の前に、Ａ−１−ＰＩペプチドをマンノシダーゼ、キシロシダーゼ、ヘキソサミニダーゼおよびその組み合わせから選択される員と、Ａ−１−ＰＩペプチドからグリコシル残基を除去するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０２４６】
１つの観点では、修飾基はポリマー、トキシン、放射性同位体、治療部分および複合糖質から選択される員である。
【０２４７】
他の好適な態様では、および上記Ａ−１ＰＩペプチドの式に関して、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕが０および１から独立して選択される員であり；そしてｅ、ｆ、ｇおよびｈが１であり；そしてｎ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０である。あるいはａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕが０および１から独立して選択される員であり；そしてｎ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０である。あるいはａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｆ、ｈ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、ｓ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０であり；そしてｅ、ｇ、ｉ、ｑ、ｒおよびｔが０および１から独立して選択される員である。あるいはｎ、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌおよびｍが０であり；そしてｑ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０および１から独立して選択される員であり；そしてｐが１である。あるいはａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、ｐおよびｑが０であり；ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０および１から独立して選択される員である。あるいはａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕが０および１から独立して選択される員であり；ｐ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０であり；そしてｎおよびｑが１である。
【０２４８】
また上記記載の方法により形成されるアルファ１プロテアーゼインヒビターペプチド結合物も提供する。
【０２４９】
また本発明にはベータグルコシダーゼペプチドと修飾基との間に結合物を形成する方法を含み、ここで修飾基が完全なグリコシル連結基を介してベータグルコシダーゼペプチドに共有結合し、ベータグルコシダーゼペプチドが式：
【０２５０】
【化２４】
2010120954.tif 000025
【０２５１】
式中、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｉ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕは、０および１から独立して選択される員であり；
ｅ、ｆ、ｇおよびｈは０から６の間の整数から独立して選択される員であり；
ｊ、ｋ、ｌおよびｍは０から１００の間の整数から独立して選択される員であり；
ｖ、ｗ、ｘおよびｙは０であり；
Ｒは修飾基、マンノースまたはオリゴマンノースであり；そして
Ｒ’はＨ、またはグリコシル残基、複合糖質または修飾基である、
を有するグリコシル残基を含んでなる。
【０２５２】
この該方法は：
（ａ）ベータグルコシダーゼペプチドを、グリコシルトランスフェラーゼおよび修飾基に共有結合したグリコシルトランスフェラーゼの基質であるグリコシル部分を含んでなる修飾されたグリコシル供与体と、完全なグリコシル連結基が形成するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０２５３】
１つの態様では、この方法は：
（ｂ）工程（ａ）の前に、ベータグルコシダーゼペプチドをシアリダーゼと、ベータグルコシダーゼペプチドからシアル酸を除去するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０２５４】
別の態様では、この方法はさらに：
（ｃ）工程（ａ）からの生成物を修飾基に反応する部分と接触させ、これにより完全なグリコシル連結基と部分との間に結合物を形成することを含んでなる。
【０２５５】
別の態様では、この方法は：
（ｄ）工程（ａ）の前に、ベータグルコシダーゼペプチドをグリコシダーゼおよびシアリダーゼの組み合わせ物と接触させることを含んでなる。
【０２５６】
さらなる態様では、この方法は：
（ｅ）工程（ａ）の前に、ベータグルコシダーゼペプチドをエンドグリカナーゼと、ベータグルコシダーゼペプチドからグリコシル部分を開裂するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０２５７】
加えて、この方法は：
（ｆ）工程（ａ）の前に、ベータグルコシダーゼペプチドをＮ−アセチルグルコサミントランスフェラーゼおよびＧｌｃＮＡｃ供与体と、ＧｌｃＮＡｃを該ベータグルコシダーゼペプチドへ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０２５８】
さらにこの方法は：
（ｇ）工程（ａ）の前に、ベータグルコシダーゼペプチドをガラクトシルトランスフェラーゼおよびガラクトース供与体と、ガラクトースを生成物へ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０２５９】
別の観点では、修飾基はポリマー、トキシン、放射性同位体、治療部分および複合糖質から選択される員である。
【０２６０】
好適な態様において、および上記のベータグルコシダーゼペプチドの式に関して、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕが０および１から独立して選択される員であり；ｐ、ｅ、ｆ、ｇおよびｈが１であり；そしてｎ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０である。あるいはａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕが０および１から独立して選択される員であり；そしてｎ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０である。あるいはａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｆ、ｈ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、ｓ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０であり；ｅ、ｇ、ｉ、ｑ、ｒおよびｔが０および１から独立して選択される員であり；そしてｐが１である。あるいはｎ、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌおよびｍが０であり；ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０および１から独立して選択される員であり；ｐが１であり；そしてＲがマンノースまたはオリゴマンノースである。
【０２６１】
本発明はまた、上記記載の方法により形成されたベータグルコシダーゼペプチド結合物も含む。
【０２６２】
本発明はさらに組織プラスミノーゲンアクチベーター（ＴＰＡ）ペプチドと修飾基との間に結合物を形成する方法を提供し、ここで修飾基が完全なグリコシル連結基を介してＴＰＡペプチドに共有結合し、ＴＰＡペプチドが式：
【０２６３】
【化２５】
2010120954.tif 000026
【０２６４】
式中、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｉ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙは、０および１から独立して選択される員であり；
ｅ、ｆ、ｇおよびｈは０から６の整数から独立して選択される員であり；
ｊ、ｋ、ｌおよびｍは０から１００の整数から独立して選択される員であり；
Ｒは修飾基、マンノースまたはオリゴマンノースであり；
Ｒ’はＨ、またはグリコシル残基、複合糖質または修飾基であり；そして
Ｒ”はグリコシル基、複合糖質または修飾基である、
を含んでなるグリコシルサブユニットを有する。この方法は：
（ａ）ＴＰＡペプチドを、グリコシルトランスフェラーゼおよび合成的に作用するグリコシダーゼから選択される員および修飾基に共有結合したグリコシルトランスフェラーゼの基質であるグリコシル部分を含んでなる修飾されたグリコシル供与体と、完全なグリコシル連結基が形成するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０２６５】
１つの態様では、この方法はさらに：
（ｂ）工程（ａ）の前に、ＴＰＡペプチドをシアリダーゼと、ＴＰＡペプチドからシアル酸を除去するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０２６６】
別の態様では、この方法は：
（ｃ）工程（ａ）の生成物をシアリルトランスフェラーゼおよびシアル酸供与体と、シアル酸を生成物へ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０２６７】
さらに別の態様では、この方法は：
（ｄ）工程（ａ）の前に、ＴＰＡペプチドをガラクトシルトランスフェラーゼおよびガラクトース供与体と、ガラクトースをＴＰＡペプチドへ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０２６８】
さらに別の態様では、この方法は：
（ｅ）工程（ａ）の前に、上記ＴＰＡペプチドをグリルコシダーゼおよびシアリダーゼの組み合わせと接触させることを含んでなる。
【０２６９】
さらに別の態様では、この方法は：
（ｆ）工程（ａ）からの生成物を修飾基に反応する部分と接触させ、これにより完全なグリコシル連結基と部分との間に結合物を形成することを含んでなる。
【０２７０】
別の態様では、この方法は：
（ｇ）工程（ａ）の前に、上ＰＡペプチドをＮ−アセチルグルコサミントランスフェラーゼおよびＧｌｃＮＡｃ供与体と、ＧｌｃＮＡｃをＴＰＡプチドへ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０２７１】
加えてこの方法は：
（ｈ）工程（ａ）の前に、ＴＰＡペプチドをエンドグリカナーゼと、ＴＰＡペプチドからグリコシル部分を開裂するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０２７２】
さらに別の態様では、この方法は：
（ｉ）工程（ａ）の前に、ＴＰＡペプチドをマンノシダーゼ、キシロシダーゼ、ヘキソサミニダーゼおよびそれらの組み合わせから選択される員と、ＴＰＡペプチドからグリコシル残基を除去するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０２７３】
１つの観点では、修飾基はポリマー、トキシン、放射性同位体、治療部分および複合糖質から選択される員である。
【０２７４】
好適な態様では、および上記のＴＰＡペプチドの式に関して、ａ、ｂ、ｃ、ｄが１であり；ｅ、ｆ、ｇおよびｈが１から３の間の整数から選択される員であり；ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕが０および１から独立して選択される員であり；そしてｎ、ｏ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０である。あるいはａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｆ、ｈ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、ｏ、ｓ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０であり；ｅ、ｇ、ｉ、ｒおよびｔが０および１から独立して選択される員であり；そしてｑおよびｐが１である。あるいはａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕが０および１から独立して選択される員であり；そしてｎ、ｏ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０である。あるいはａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇおよびｐが１であり；ｈが１から３の間の整数から選択される員であり；ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｉ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕが０および１から独立して選択される員であり；そしてｎ、ｏ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０である。あるいはａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｆ、ｈ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、ｓ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０であり；ｅ、ｇ、ｉ、ｑ、ｒおよびｔが０および１から独立して選択される員であり；ｏが１であり；そしてＲ”がキシロースである。あるいはａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕが０および１から独立して選択される員であり；そしてｅ、ｆ、ｇおよびｈが１であり；そしてｎ、ｏ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０である。あるいはａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０であり；ｉおよびｑが０および１から独立して選択される員であり；そしてｐが１である。あるいはａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｏ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０であり；ｉおよびｑが０および１から独立して選択される員であり；ｐが０であり；そしてｎが１である。
【０２７５】
また上記方法により形成されたＴＰＡペプチド結合物も含む。
【０２７６】
本発明は、インターロイキン２（ＩＬ−２）ペプチドと修飾基との間に結合物を形成する方法も提供し、ここで修飾基が完全なグリコシル連結基を介してＩＬ−２プチドに共有結合し、ＩＬ−２ペプチドが式：
【０２７７】
【化２６】
2010120954.tif 000027
【０２７８】
式中、
ａ、ｂ、ｃおよびｅは０および１から独立して選択される員であり；
ｄは０であり；そして
Ｒは修飾基である、
を有するグリコシル残基を含んでなる。この方法は：
（ａ）ＩＬ−２ペプチドを、グリコシルトランスフェラーゼおよび修飾基に共有結合したグリコシルトランスフェラーゼの基質であるグリコシル部分を含んでなる修飾されたグリコシル供与体と、完全なグリコシル連結基が形成するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０２７９】
１つの態様では、この方法はさらに：
（ｂ）工程（ａ）の前に、ＩＬ−２ペプチドをシアリダーゼと、ＩＬ−２ペプチドからシアル酸を除去するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０２８０】
別の態様では、この方法は：
（ｃ）工程（ａ）の前に、ＩＬ−２ペプチドを合成的に作用するエンド−Ｎ−アセチルガラクトサミニダーゼと、ＧａｌＮＡｃをＩＬ−２ペプチドに付加するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０２８１】
さらなる態様では、本発明は：
（ｄ）工程（ａ）からの生成物を修飾基に反応する部分と接触させ、これにより完全なグリコシル連結基と該部分との間に結合物を形成することを含んでなる。
【０２８２】
さらに、本発明は：
（ｅ）工程（ａ）の前に、ＩＬ−２ペプチドをＮ−アセチルガラクトサミントランスフェラーゼおよびＧａｌＮＡｃ供与体と、ＧａｌＮＡｃをＩＬ−２ペプチドへ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０２８３】
加えて本発明は：
（ｆ）工程（ａ）の前に、ＩＬ−２ペプチドをガラクトシルトランスフェラーゼおよびガラクトース供与体と、ガラクトースをＩＬ−２ペプチドへ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０２８４】
１つの観点では、修飾基はポリマー、トキシン、放射性同位体、治療部分および複合糖質から選択される員である。
【０２８５】
好適な態様では、および上記のＩＬ−２ペプチドの式に関して、ａおよびｅが０および１から独立して選択される員であり；そしてｂ、ｃおよびｄが０である。あるいはａ、ｂ、ｃ、ｄおよびｅが０である。
【０２８６】
本発明は加えて、上記の方法により形成されたＩＬ−２ペプチド結合物を含む。
【０２８７】
また本発明に含まれるのは、第ＶＩＩＩ因子ペプチドと修飾基との間に結合物を形成する方法であり、ここで修飾基が完全なグリコシル連結基を介して該糖ペプチドに共有結合し、該糖ペプチドが：
【０２８８】
【化２７】
2010120954.tif 000028
【０２８９】
式中、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｉ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、ａａ、ｃｃおよびｄｄは、０および１から独立して選択される員であり；
ｅ、ｆ、ｇおよびｈは０から６の間の整数から独立して選択される員であり；
ｊ、ｋ、ｌおよびｍは０から２０の間の整数から独立して選択される員であり；
ｖ、ｗ、ｘ、ｙおよびｚは０であり；そして
Ｒは修飾基、マンノースまたはオリゴマンノースであり；
Ｒ’はＨ、グリコシル残基、修飾基および複合糖質から選択される員である、
から選択される員である式を有するグリコシル残基を含んでなる。この方法は：
（ａ）該糖ペプチドを、グリコシルトランスフェラーゼおよび修飾基に共有結合したグリコシルトランスフェラーゼの基質であるグリコシル部分を含んでなる修飾されたグリコシル供与体と、完全なグリコシル連結基が形成するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０２９０】
１つの態様では、この方法は：
（ｂ）工程（ａ）の前に、糖ペプチドをシアリダーゼと、糖ペプチドからシアル酸を除去するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０２９１】
別の態様では、この方法は：
（ｃ）工程（ａ）の生成物をシアリルトランスフェラーゼおよびシアル酸供与体と、シアル酸を生成物へ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０２９２】
さらなる態様では、この方法は：
（ｄ）工程（ａ）の前に、糖ペプチドをガラクトシルトランスフェラーゼおよびガラクトース供与体と、ガラクトースを糖ペプチドへ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０２９３】
またこの方法は：
（ｅ）工程（ａ）からの生成物を修飾基に反応する部分と接触させ、これにより完全なグリコシル連結基と該部分との間に結合物を形成することを含んでなる。  
【０２９４】
さらにこの方法は：
（ｆ）工程（ａ）の前に、糖ペプチドをＮ−アセチルグルコサミントランスフェラーゼおよびＧｌｃＮＡｃ供与体と、ＧｌｃＮＡｃを糖ペプチドへ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０２９５】
加えてこの方法は：
（ｇ）工程（ａ）の前に、糖ペプチドをエンドグリカナーゼと、糖ペプチドからグリコシル部分を開裂するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０２９６】
この方法はまた：
（ｈ）工程（ａ）の前に、糖ペプチドをＳＴ３Ｇａｌ３およびシアル酸供与体と、シアル酸を生成物へ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０２９７】
さらにこの方法は：
（ｉ）工程（ａ）の前に、糖ペプチドをマンノシダーゼと、糖ペプチドからマンノースを除去するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０２９８】
１つの観点では、修飾基はポリマー、トキシン、放射性同位体、治療部分および複合糖質から選択される員である。
【０２９９】
好適な態様において、および上記の第ＶＩＩＩ因子ペプチドの式に関して、ｅ、ｆ、ｇおよびｈが１から４の間の整数から独立して選択される員であり；ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、ａａおよびｃｃが０および１から独立して選択される員であり；そしてｖ、ｗ、ｘ、ｙ、ｚおよびがｄｄが０である。
【０３００】
また上記の方法により形成された第ＶＩＩＩペプチド結合物も提供する。
【０３０１】
さらに本発明では、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アルファ受容体／ＩｇＧ融合ペプチドと修飾基との間に結合物を形成する方法を提供し、ここで修飾基が完全なグリコシル連結基を介して糖ペプチドに共有結合し、糖ペプチドが式：
【０３０２】
【化２８】
2010120954.tif 000029
【０３０３】
式中、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、ｗ、ｗｗおよびｚは０および１から独立して選択される員であり；
ｅ、ｆ、ｇおよびｈは０から４の間の整数から独立して選択される員であり；
ｎ、ｖ、ｘおよびｙは０であり；
Ｒは修飾基、マンノースまたはオリゴマンノースであり；そして
Ｒ’はＨ、グリコシル残基、修飾基および複合糖質から選択される員である、
を有するグリコシル残基を含んでなる。この方法は：
（ａ）該糖ペプチドを、グリコシルトランスフェラーゼおよび修飾基に共有結合した該グリコシルトランスフェラーゼの基質であるグリコシル部分を含んでなる修飾されたグリコシル供与体と、完全なグリコシル連結基が形成するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０３０４】
１つの態様では、この方法は：
（ｂ）工程（ａ）の前に、糖ペプチドをガラクトシルトランスフェラーゼおよびガラクトース供与体と、ガラクトースを糖ペプチドへ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０３０５】
別の態様では、この方法は：
（ｃ）工程（ａ）の前に、糖ペプチドをエンドグリカナーゼと、糖ペプチドからグリコシル部分を開裂するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０３０６】
１つの観点では、修飾基はポリマー、トキシン、放射性同位体、治療部分および複合糖質から選択される員である。
【０３０７】
好適な態様において、および上記ＴＮＦアルファ受容体／ＩｇＧ融合ペプチドの式に関して、ａ、ｃ、ｉ、ｊおよびｌが０および１から独立して選択される員であり；ｅ、ｇ、ｑ、ｒ、ｔおよびｚが１であり；そしてｂ、ｄ、ｆ、ｈ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、ｓ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０である。あるいはｅ、ｇ、ｉ、ｒおよびｔが０および１から独立して選択される員であり；ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｆ、ｈ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、ｓ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０であり；そしてｑおよびｚが１である。
【０３０８】
また上記の方法により形成されたＴＮＦアルファ受容体／ＩｇＧ融合結合物も提供する。
【０３０９】
本発明はウロキナーゼペプチドと修飾基との間に結合物を形成する方法も含み、修飾基が完全なグリコシル連結基を介してウロキナーゼペプチドに共有結合し、ウロキナーゼペプチドが式：
【０３１０】
【化２９】
2010120954.tif 000030
【０３１１】
式中、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｉ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕは、０および１から独立して選択される員であり；
ｅ、ｆ、ｇおよびｈは０から６の間の整数から独立して選択される員であり；
ｊ、ｋ、ｌおよびｍは０から１００の間の整数から独立して選択される員であり；
ｖ、ｗ、ｘおよびｙは０であり；
Ｒは修飾基、マンノースまたはオリゴマンノースであり；そして
Ｒ’はＨ、グリコシル残基、複合糖質または修飾基である、
を有するグリコシル残基を含んでなる。
【０３１２】
この方法は：
（ａ）該ウロキナーゼペプチドを、グリコシルトランスフェラーゼおよび修飾基に共有結合したグリコシルトランスフェラーゼの基質であるグリコシル部分を含んでなる修飾されたグリコシル供与体と、完全なグリコシル連結基が形成するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０３１３】
１つの態様では、この方法は：
（ｂ）工程（ａ）の前に、ウロキナーゼペプチドをシアリダーゼと、ウロキナーゼペプチドからシアル酸を除去するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０３１４】
別の態様では、この方法は：
（ｃ）工程（ａ）の生成物をシアリルトランスフェラーゼおよびシアル酸供与体と、シアル酸を生成物へ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０３１５】
さらに別の態様では、この方法は：
（ｄ）工程（ａ）の前に、ウロキナーゼペプチドをガラクトシルトランスフェラーゼおよびガラクトース供与体と、ガラクトースをウロキナーゼペプチドへ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０３１６】
さらなる態様では、この方法は：
（ｅ）工程（ａ）の前に、記ウロキナーゼペプチドをグリコシダーゼおよびシアリダーゼの組み合わせと接触させることを含んでなる。
【０３１７】
別の態様では、この方法は：
（ｆ）工程（ａ）からの生成物を修飾基に反応する部分と接触させ、これによりの完全なグリコシル連結基と該部分との間に結合物を形成することを含んでなる。  
【０３１８】
加えて、この方法は：
（ｇ）工程（ａ）の前に、ウロキナーゼペプチドをＮ−アセチルグルコサミントランスフェラーゼおよびＧｌｃＮＡｃ供与体と、ＧｌｃＮＡｃをウロキナーゼペプチドへ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０３１９】
さらにこの方法は：
（ｈ）工程（ａ）の前に、ウロキナーゼペプチドをエンドグリカナーゼと、ウロキナーゼペプチドからグリコシル部分を開裂するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０３２０】
１つの観点では、修飾基はポリマー、トキシン、放射性同位体、治療部分および複合糖質から選択される員である。
【０３２１】
好適な態様において、および上記のウロキナーゼペプチドの式に関して、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕが、０および１から独立して選択される員であり；ｅ、ｆ、ｇおよびｈが１であり；ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０であり；そしてｐが１である。あるいはａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕが、０および１から独立して選択される員であり；ｎ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０であり；そしてｐが１である。あるるいはａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｆ、ｈ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、ｓ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０であり；そしてｅ、ｇ、ｉ、ｑ、ｒおよびｔが、０および１から独立して選択される員であり；そしてｐが１である。あるいはａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０であり；ｉが０または１であり；そしてｑおよびｐが１である。あるいはａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕが０および１から独立して選択される員であり；ｅ、ｆ、ｇおよびｈが０、１、２、３および４からから独立して選択され；そしてｎ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０である。あるいはａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、ｏ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０であり；ｑが１であり；そしてｎが０または１である。
【０３２２】
また提供するのは、上記記載の方法により形成されたウロキナーゼペプチド結合物である。
【０３２３】
本発明は抗−糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａモノクローナル抗体ペプチドと修飾基との間に結合物を形成する方法も含み、ここで修飾基が完全なグリコシル連結基を介して該糖ペプチドに共有結合し、糖ペプチドが：
【０３２４】
【化３０】
2010120954.tif 000031
【０３２５】
式中、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、ｚ、ａａ、ｂｂ、ｃｃおよびｅｅは、０および１から独立して選択される員であり；
ｅ、ｆ、ｇおよびｈは０から４の整数から独立して選択される員であり；
ｎ、ｖ、ｗ、ｘ、ｙおよびｄｄは０であり；
Ｒは修飾基、マンノースまたはオリゴマンノースであり；そして
Ｒ’はＨ、グリコシル残基、修飾基および複合糖質から選択される員である、
から選択される員である式を有するグリコシル残基を含んでなる。この方法は：
（ａ）糖ペプチドを、グリコシルトランスフェラーゼおよび修飾基に共有結合した該グリコシルトランスフェラーゼの基質であるグリコシル部分を含んでなる修飾されたグリコシル供与体と、完全なグリコシル連結基が形成するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０３２６】
１つの態様では、この方法は：
（ｂ）工程（ａ）の前に、糖ペプチドをシアリダーゼと、糖ペプチドからシアル酸を除去するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０３２７】
別の態様では、この方法は：
（ｃ）工程（ａ）の生成物をシアリルトランスフェラーゼおよびシアル酸供与体と、シアル酸を生成物へ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０３２８】
さらに別の態様では、この方法は：
（ｄ）工程（ａ）の前に、糖ペプチドを合成的に作用するガラクトシダーゼと、ガラクトシダーゼを糖ペプチドに付加するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０３２９】
さらなる態様では、この方法は：
（ｅ）工程（ａ）の前に、糖ペプチドをガラクトシルトランスフェラーゼおよびガラクトース供与体と、ガラクトースを糖ペプチドへ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０３３０】
加えてこの方法は：
（ｆ）工程（ａ）からの生成物を、ＳＴ３Ｇａｌ３およびシアル酸供与体と、シアル酸を生成物へ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０３３１】
さらにこの方法は：
（ｇ）工程（ａ）からの生成物を修飾基に反応する部分と接触させ、これにより完全なグリコシル連結基と該部分との間に結合物を形成することを含んでなる。
【０３３２】
またこの方法は：
（ｈ）工程（ａ）の前に、糖ペプチドをＮ−アセチルグルコサミントランスフェラーゼおよびＧｌｃＮＡｃ供与体と、ＧｌｃＮＡｃを糖ペプチドへ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０３３３】
さらにこの方法は：
（ｉ）工程（ａ）の前に、糖ペプチドをエンドグリカナーゼと、糖ペプチドからグリコシル部分を開裂するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０３３４】
１つの観点では、修飾基はポリマー、トキシン、放射性同位体、治療部分および複合糖質から選択される員である。
【０３３５】
好適な態様において、および上記の抗−糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａモノクローナル抗体ペプチドの式に関して、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕが、０および１から独立して選択される員であり；ｎ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０であり；そしてｚが１である。あるいはａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、ｓ、ｔ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０であり；ｉおよびｒが０および１から独立して選択される員であり；そしてｚが１である。あるいはａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍおよびｎが０であり；ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０および１から独立して選択される員であり；そしてｚが１である。あるいはａａ、ｂｂ、ｃｃおよびｅｅが０および１から独立して選択される員であり；そしてｄｄが０である。あるいはａａおよびｅｅが０および１から独立して選択される員であり；そしてｂｂ、ｃｃおよびｄｄが０である。あるいはａａ、ｂｂ、ｃｃ、ｄｄおよびｅｅが０である。
【０３３６】
また提供するのは、上記記載の方法により形成された抗−糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａモノクローナル抗体ペプチド結合物である。
【０３３７】
さらに本発明では、キメラ抗−ＨＥＲ２抗体ペプチドと修飾基との間に結合物を形成する方法であって、修飾基が完全なグリコシル連結基を介してキメラ抗−ＨＥＲ２抗体ペプチドに共有結合し、キメラ抗−ＨＥＲ２抗体ペプチドが式：
【０３３８】
【化３１】
2010120954.tif 000032
【０３３９】
式中、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕおよびｚは、０および１から独立して選択される員であり；
ｅ、ｆ、ｇおよびｈは０から４の間の整数から独立して選択される員であり；
ｎ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙは０であり；
ｍは０〜２０であり；
Ｒは修飾基、マンノースまたはオリゴマンノースであり；そして
Ｒ’は水素およびグリコシル残基および修飾基から選択される員である、
を有するグリコシル残基を含んでなる。この方法は：
（ａ）キメラ抗−ＨＥＲ２抗体ペプチドを、グリコシルトランスフェラーゼおよび修飾基に共有結合したグリコシルトランスフェラーゼの基質であるグリコシル部分を含んでなる修飾されたグリコシル供与体と、完全なグリコシル連結基が形成するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０３４０】
１つの態様では、この方法は：
（ｂ）工程（ａ）の前に、キメラ抗−ＨＥＲ２抗体ペプチドをガラクトシルトランスフェラーゼおよびガラクトース供与体と、ガラクトースをキメラ抗−ＨＥＲ２抗体ペプチドへ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０３４１】
別の態様では、この方法は：
（ｃ）工程（ａ）の前に、キメラ抗−ＨＥＲ２抗体ペプチドをエンドグリカナーゼと、キメラ抗−ＨＥＲ２抗体ペプチドからグリコシル部分を開裂するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０３４２】
１つの観点では修飾基はポリマー、トキシン、放射性同位体、治療部分および複合糖質から選択される員である。
【０３４３】
好適な態様において、および上記の抗−ＨＥＲ２抗体ペプチドの式に関して、ａ、ｃおよびｉが、０および１から独立して選択される員であり；ｅ、ｇ、ｒおよびｔが１であり；ｂ、ｄ、ｆ、ｈ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、ｓ、ｔ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０であり；そしてｑおよびｚが１である。あるいはｉが０または１であり；ｑおよびｚが１であり；そしてａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０である。あるいはｅ、ｇ、ｉ、ｒおよびｔが０および１から独立して選択される員であり；ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｆ、ｈ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、ｓ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０であり；そしてｑおよびｚが１である。
【０３４４】
また提供するのは、上記記載の方法により形成された抗ＨＥＲ２抗体ペプチド結合物である。
【０３４５】
本発明はさらに、抗−ＲＳＶ  Ｆペプチドと修飾基との間に結合物を形成する方法を提供し、ここで修飾基が完全なグリコシル連結基を介して抗−ＲＳＶ  Ｆペプチドに共有結合し、抗−ＲＳＶ  Ｆペプチドが式：
【０３４６】
【化３２】
2010120954.tif 000033
【０３４７】
式中、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕおよびｚは、０および１から独立して選択される員であり；
ｅ、ｆ、ｇおよびｈは０から４の整数から独立して選択される員であり；
ｎ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙは０であり；
Ｒは修飾基、マンノースまたはオリゴマンノースであり；そして
Ｒ’はＨおよびグリコシル残基、複合糖質および修飾基から選択される員である、
を有するグリコシル残基を含んでなる。この方法は：
（ａ）抗−ＲＳＶ  Ｆペプチドを、グリコシルトランスフェラーゼおよび修飾基に共有結合したグリコシルトランスフェラーゼの基質であるグリコシル部分を含んでなる修飾されたグリコシル供与体と、完全なグリコシル連結基が形成するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０３４８】
１つの態様では、この方法は：
（ｂ）工程（ａ）の前に、抗−ＲＳＶ  Ｆペプチドをガラクトシルトランスフェラーゼおよびガラクトース供与体と、ガラクトースを抗−ＲＳＶ  Ｆペプチドへ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０３４９】
別の態様では、この方法は：
（ｃ）工程（ｂ）の前に、抗−ＲＳＶ  Ｆペプチドをエンドグリカナーゼと、抗−ＲＳＶ
Ｆペプチドからグリコシル部分を開裂するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０３５０】
好適な態様において、および上に提示した抗−ＲＳＶ  Ｆペプチドの式に関して、ａ、ｃ、ｅ、ｇおよびｉが、０および１から独立して選択される員であり；ｒおよびｔが１であり；ｂ、ｄ、ｆ、ｈ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、ｓ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０であり；そしてｚが１である。あるいはａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘ、ｙが０であり；ｉおよびｐが０または１から独立して選択され；ｑおよびｚが１であり；そしてｎが０である。あるいはｅ、ｇ、ｉ、ｒおよびｔが０および１から独立して選択される員であり；ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｆ、ｈ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、ｓ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０であり；そしてｑおよびｚが１である。
【０３５１】
１つの観点では、修飾基はポリマー、トキシン、放射性同位体、治療部分および複合糖質から選択される員である。
【０３５２】
また提供するのは、上記の方法により形成された抗ＲＳＶ  Ｆペプチド結合物である。
【０３５３】
また提供するのは、抗−ＣＤ２０抗体ペプチドと修飾基との間に結合物を形成する方法であり、ここで修飾基が完全なグリコシル連結基を介して抗−ＣＤ２０抗体ペプチドに共有結合し、抗−ＣＤ２０抗体ペプチドが式：
【０３５４】
【化３３】
2010120954.tif 000034
【０３５５】
式中、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕおよびｚは、０および１から独立して選択される整数であり；
ｅ、ｆ、ｇおよびｈは０から４の整数から独立して選択され；
ｎ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙは０であり；
Ｒは修飾基、マンノースまたはオリゴマンノースであり；そして
Ｒ’はＨ、グリコシル残基、複合糖質または修飾基から選択される員である、
を含んでなるグリコシルサブユニットを有する。この方法は：
（ａ）抗−ＣＤ２０抗体ペプチドを、グリコシルトランスフェラーゼおよび修飾基に共有結合したグリコシルトランスフェラーゼの基質であるグリコシル部分を含んでなる修飾されたグリコシル供与体と、完全なグリコシル連結基が形成するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０３５６】
１つの態様では、この方法は：
（ｂ）工程（ａ）の前に、抗−ＣＤ２０抗体ペプチドをガラクトシルトランスフェラーゼおよびガラクトシル供与体と、ガラクトシル供与体を抗−ＣＤ２０抗体ペプチドへ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０３５７】
別の態様では、この方法は：
（ｃ）工程（ｂ）の前に、抗−ＣＤ２０抗体ペプチドをエンドグリカナーゼと、抗−ＣＤ２０抗体ペプチドからグリコシル部分を開裂するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０３５８】
別の態様では、この方法は：
（ｄ）工程（ａ）の前に、抗−ＣＤ２０抗体ペプチドをマンノシダーゼと、抗−ＣＤ２０抗体ペプチドからマンノースを除去するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０３５９】
１つの観点では、修飾基はポリマー、トキシン、放射性同位体、治療部分および複合糖質から選択される員である。
【０３６０】
別の観点では、グリコシルトランスフェラーゼがガラクトシルトランスフェラーゼであり、そして修飾されたグリコシル供与体が修飾されたガラクトシル供与体である。
【０３６１】
好適な態様において、そして上記に提示した抗−ＣＤ２０抗体ペプチドの式に関して、ａ、ｃ、ｅ、ｇおよびｉが０および１から独立して選択される員であり；ｒ、ｔ、ｑおよびｚが１であり；そしてｂ、ｄ、ｆ、ｈ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、ｓ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０である。あるいはａ、ｃ、ｅ、ｇ、ｉ、ｑ、ｒおよびｔが、０および１から独立して選択される員であり；ｂ、ｄ、ｆ、ｈ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｓ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘ、ｙが０であり；そしてｚが１である。あるいはｅ、ｇ、ｉ、ｑ、ｒおよびｔが０および１から独立して選択される員であり；ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｆ、ｈ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、ｓ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０であり；そしてｚが１である。あるいはｉが０または１であり；ｑおよびｚが１であり；そしてａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０である。あるいはｅ、ｇ、ｉ、ｒ、ｔ、ｖ、ｘおよびｚが０および１から独立して選択される員であり；ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｆ、ｈ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、ｓ、ｕ、ｗおよびｙが０であり；そしてｚが１である。あるいはａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０であり；ｎおよびｑが１であり；そしてｉが０または１である。
【０３６２】
また上記の方法により形成された抗−ＣＤ２０抗体ペプチド結合物を含む。
【０３６３】
加えて本発明は、組換えＤＮａｓｅペプチドと修飾基との間に結合物を形成する方法を提供し、ここで修飾基が完全なグリコシル連結基を介して組換えＤＮａｓｅペプチドに共有結合し、組換えＤＮａｓｅペプチドが式：
【０３６４】
【化３４】
2010120954.tif 000035
【０３６５】
式中、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｉ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕは、０および１から独立して選択される員であり；
ｅ、ｆ、ｇおよびｈは０から６の間の整数から独立して選択される員であり；
ｊ、ｋ、ｌおよびｍは０から１００の間の整数から独立して選択される員であり；
ｖ、ｗ、ｘおよびｙは０であり；そして
Ｒはポリマー、複合糖質、マンノース、オリゴマンノースおよび修飾基から選択される員である、
を有するグリコシル残基を含んでなり、該方法が
（ａ）組換えＤＮａｓｅペプチドを、グリコシルトランスフェラーゼおよび修飾基に共有結合したグリコシルトランスフェラーゼの基質であるグリコシル部分を含んでなる修飾されたグリコシル供与体と、完全なグリコシル連結基が形成するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０３６６】
１つの態様では、この方法は：
（ｂ）工程（ａ）の前に、組換えＤＮａｓｅペプチドをシアリダーゼと、組換えＤＮａｓｅペプチドからシアル酸を除去するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０３６７】
別の態様では、この方法は：
（ｃ）工程（ａ）の生成物をシアリルトランスフェラーゼおよびシアル酸供与体と、シアル酸を生成物へ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０３６８】
さらなる態様では、この方法は：
（ｄ）工程（ａ）の前に、組換えＤＮａｓｅペプチドを、ガラクトシルトランスフェラーゼおよびガラクトース供与体と、ガラクトースを組換えＤＮａｓｅペプチドへ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０３６９】
さらなる態様では、この方法は：
（ｅ）工程（ａ）の前に、組換えＤＮａｓｅペプチドをグリコシダーゼおよびシアリダーゼの組み合わせと接触させることを含んでなる。
【０３７０】
別の態様では、この方法は：
（ｆ）工程（ａ）からの生成物を修飾基に反応する部分と接触させ、これにより完全なグリコシル連結基と部分との間に結合物を形成することを含んでなる。
【０３７１】
この方法はまた：
（ｇ）工程（ａ）の前に、組換えＤＮａｓｅペプチドをＮ−アセチルグルコサミントランスフェラーゼおよびＧｌｃＮＡｃ供与体と、ＧｌｃＮＡｃを該組換えＤＮａｓｅペプチドへ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０３７２】
加えて、この方法は：
（ｈ）工程（ａ）の前に、組換えＤＮａｓｅペプチドをエンドグリカナーゼと、組換えＤＮａｓｅペプチドからグリコシル部分を開裂するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０３７３】
好適な態様において、および上記に提示したＤＮａｓｅペプチドの式に関して、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕが、０および１から独立して選択される員であり；ｅ、ｆ、ｇ、ｈおよびｐが１であり；そしてｎ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０である。あるいはａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕが、０および１から独立して選択される員であり；ｐが１であり；そしてｎ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０である。あるいはａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｆ、ｈ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｓ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０であり；そしてｅ、ｇ、ｉ、ｑ、ｒおよびｔが０および１から独立して選択される員であり；そしてｐが１である。あるいはａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０であり；ｉが０または１であり；そしてｐが１である。あるいはａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｊ、ｋ、ｌおよびｍが０であり；ｉ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、ｖ、ｘおよびｙが０および１から独立して選択される員であり；ｐが１であり：そしてＲがマンノースまたはオリゴマンノースである。
【０３７４】
また上記の方法により形成された組換えＤＮａｓｅペプチド結合物も提供する。
【０３７５】
本発明はさらに、抗−腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アルファペプチドと修飾基との間に結合物を形成する方法を含み、ここで修飾基が完全なグリコシル連結基を介して抗ＴＮＦアルファペプチドに共有結合し、抗−ＴＮＦアルファペプチドが式：
【０３７６】
【化３５】
2010120954.tif 000036
【０３７７】
式中、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｉ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕおよびｚは、０および１から独立して選択される員であり；
ｅ、ｆ、ｇおよびｈは０から６の間の整数から独立して選択される員であり；
ｊ、ｋ、ｌおよびｍは０から２０の間の整数から独立して選択される員であり；
ｎ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙは０であり；そして
Ｒは修飾基、マンノースまたはオリゴマンノースであり；
Ｒ’は複合糖質または修飾基である、
を有するグリコシル残基を含んでなる。この方法は：
（ａ）抗−ＴＮＦアルファペプチドを、グリコシルトランスフェラーゼおよび修飾基に共有結合したグリコシルトランスフェラーゼの基質であるグリコシル部分を含んでなる修飾されたグリコシル供与体と、完全なグリコシル連結基が形成するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０３７８】
１つの態様では、この方法は：
（ｂ）工程（ａ）の前に、抗−ＴＮＦアルファペプチドをガラクトシルトランスフェラーゼおよびガラクトース供与体と、ガラクトースを抗−ＴＮＦアルファペプチドへ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０３７９】
別の態様では、この方法は：
（ｃ）工程（ａ）の前に、抗−ＴＮＦアルファペプチドをエンドグリカナーゼと、抗−ＴＮＦアルファペプチドからグリコシル部分を開裂するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０３８０】
１つの態様では、修飾基はポリマー、トキシン、放射性同位体、治療部分および複合糖質から選択される員である。
【０３８１】
好適な態様において、および上記に提示した抗−ＴＮＦアルファペプチドの式に関して、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕが、０および１から独立して選択される員であり；ｎが１であり；そしてｖ、ｗ、ｘ、ｙおよびｚが０である。あるいはａ、ｃ、ｅ、ｇおよびｉが０および１から独立して選択される員であり；ｒおよびｔが１であり；ｂ、ｄ、ｆ、ｈ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、ｓ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙ；そしてｑおよびｚが１である。
【０３８２】
また上記の方法により形成された抗−ＴＮＦアルファペプチド結合物を含む。
【０３８３】
また本発明は、インスリンペプチドと修飾基との間に結合物を形成する方法も提供し、ここで修飾基が完全なグリコシル連結基を介して糖ペプチドに共有結合し、該糖ペプチドが：
【０３８４】
【化３６】
2010120954.tif 000037
【０３８５】
式中、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、ｚ、ａａ、ｂｂ、ｃｃおよびｅｅは、０および１から独立して選択される員であり；
ｅ、ｆ、ｇおよびｈは０から４の間の整数から独立して選択される員であり；
ｄｄ、ｎ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙは０であり；
Ｒは修飾基、マンノースまたはオリゴマンノースであり；そして
Ｒ’はＨ、グリコシル残基、修飾基および複合糖質から選択される員である、
から選択される員である、式を有するグリコシル残基を含んでなる。この方法は：
（ａ）糖ペプチドを、グリコシルトランスフェラーゼおよび修飾基に共有結合した該グリコシルトランスフェラーゼの基質であるグリコシル部分を含んでなる修飾されたグリコシル供与体と、完全なグリコシル連結基が形成するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０３８６】
１つの態様では、この方法は：
（ｂ）工程（ａ）の前に、糖ぺプチドをシアリダーゼと、糖ペプチドからシアル酸を除去するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０３８７】
別の態様では、この方法は：
（ｃ）工程（ａ）の生成物を、シアリルトランスフェラーゼおよびシアル酸供与体と、シアル酸を生成物へ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０３８８】
さらなる態様では、この方法は：
（ｄ）工程（ａ）の前に、糖プチドをＮ−アセチルグルコサミントランスフェラーゼおよびＧｌｃＮＡｃ供与体と、ＧｌｃＮＡｃを糖ペプチドへ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０３８９】
さらなる態様では、この方法は：
（ｅ）工程（ａ）の前に、糖ペプチドをエンドグリカナーゼと、糖ペプチドからグリコシル部分を開裂するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０３９０】
１つの観点では、修飾基はポリマー、トキシン、放射性同位体、治療部分および複合糖質から選択される員である。
【０３９１】
好適な態様において、および上記に提示したインスリンペプチドの式に関して、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕが０および１から独立して選択される員であり；ｎ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０であり；そしてｚが１である。あるいはａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、ｓ、ｔ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０であり；ｉおよびｒが０および１から独立して選択される員であり；そしてｚが１である。あるいはａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍおよびｎが０であり；ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０および１から独立して選択される員であり；ｚが１である。あるいはａａ、ｂｂ、ｃｃおよびｅｅが０および１から独立して選択される員であり；そしてｄｄが０である。あるいはａａおよびｅｅが０および１から独立して選択される員であり；そしてｂｂ、ｃｃおよびｄｄが０である。ａａ、ｂｂ、ｃｃ、ｄｄおよびｅｅが０である。
【０３９２】
本発明はさらに、上記の方法により形成されたインスリンペプチド結合物を含む。
【０３９３】
加えて本発明では、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）ペプチドと修飾基との間に結合物を形成する方法が提供され、ここで修飾基が完全なグリコシル連結基を介してＨＢｓＡｇペプチドに共有結合し、ＨＢｓＡｇペプチドが：
【０３９４】
【化３７】
2010120954.tif 000038
【０３９５】
ここで、
ａａ、ｂｂ、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｉ、ｎ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕは、０および１から独立して選択される員であり；
ｅ、ｆ、ｇおよびｈは０から６の間の整数から独立して選択される員であり；
ｏ、ｐ、ｊ、ｋ、ｌおよびｍは０から１００の間の整数から独立して選択される員であり；
ｃｃ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙは０であり；
Ｒは修飾基、マンノースまたはオリゴマンノースであり；そして
Ｒ’はＨ、またはグリコシル残基、複合糖質、または修飾基である、
から選択される員である式を有するグリコシル残基を含んでなる。
【０３９６】
この方法は：
（ａ）ＨＢｓＡｇペプチドを、グリコシルトランスフェラーゼおよび修飾基に共有結合したグリコシルトランスフェラーゼの基質であるグリコシル部分を含んでなる修飾されたグリコシル供与体と、完全なグリコシル連結基が形成するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０３９７】
１つの態様では、この方法は：
（ｂ）工程（ａ）の前に、ＨＢｓＡｇペプチドをシアリダーゼと、ＨＢｓＡｇペプチドからシアル酸を除去するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０３９８】
別の態様では、この方法は：
（ｃ）工程（ａ）の生成物をシアリルトランスフェラーゼおよびシアル酸供与体と、シアル酸を生成物へ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０３９９】
さらに別の態様では、この方法は：
（ｄ）工程（ａ）の前に、ＨＢｓＡｇペプチドをガラクトシダーゼと、ＨＢｓＡｇペプチドからグリコシル残基を開裂するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０４００】
この方法は：
（ｅ）工程（ａ）の前に、ＨＢｓＡｇペプチドをガラクトシルトランスフェラーゼおよびガラクトース供与体と、ガラクトースをＨＢｓＡｇペプチドへ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０４０１】
加えて、この方法は：
（ｆ）工程（ｄ）の生成物を、ＳＴ３Ｇａｌ３およびシアル酸供与体と、シアル酸を生成物へ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０４０２】
またこの方法は：
（ｇ）工程（ａ）からの生成物を修飾基に反応する部分と接触させ、これにより完全なグリコシル連結基と部分との間に結合物を形成することを含んでなる。
【０４０３】
またこの方法は：
（ｈ）工程（ａ）の前に、ＨＢｓＡｇペプチドをＮ−アセチルグルコサミントランスフェラーゼおよびＧｌｃＮＡｃ供与体と、ＧｌｃＮＡｃをＨＢｓＡｇペプチドへ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０４０４】
加えて、この方法は：
（ｉ）工程（ａ）の前に、ＨＢｓＡｇペプチドをマンノシダーゼと、ＨＢｓＡｇペプチドからマンノースを開裂するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０４０５】
またこの方法は：
（ｊ）工程（ａ）の前に、ＨＢｓＡｇペプチドをエンドグリカナーゼと、ＨＢｓＡｇペプチドからグリコシル基を開裂するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０４０６】
１つの観点では、修飾基はポリマー、トキシン、放射性同位体、治療部分、アジュバントおよび複合糖質から選択される員である。
【０４０７】
好適な態様において、および上記に提示したＨＢｓＡｇペプチドの式に関して、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕおよびａａが、０および１から独立して選択される員であり；ｂｂ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈおよびｎが１であり；そしてｃｃ、ｖ、ｗ、ｘ、ｙおよびｚが０である。あるいはａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕおよびａａが、０および１から独立して選択される員であり；ｅ、ｆ、ｇおよびｈが０、１、２、３または４から独立して選択され；ｃｃ、ｖ、ｗ、ｘ、ｙおよびｚが０であり；そしてｂｂが１である。あるいはｃｃ、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｖ、ｗ、ｘ、ｙおよびｚが０であり；そしてｑ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘ、ｙおよびａａが０および１から独立して選択される員であり；そしてｂｂが１である。あるいはａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｏ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕおよびａａが０および１から独立して選択される員であり；ｂｂ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈおよびｎが１であり；そしてｎ、ｐ、ｃｃ、ｖ、ｗ、ｘ、ｙおよびｚが０である。あるいはｂｂ、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘ、ｙおよびｚが０および１から独立して選択される員であり；ｃｃが１であり；そしてｎが０または１である。あるいはａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｆ、ｈ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｏ、ｐ、ｓ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘ、ｙ、ｚおよびｃｃが０であり；ｂｂが１であり；ｅ、ｇ、ｉ、ｎ、ｑ、ｒ、ｔおよびａａが０および１から独立して選択される員である。ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｚおよびｃｃが０であり；ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘ、ｙおよびａａが０および１から独立して選択される員であり；そしてｂｂが１である。
【０４０８】
また、上記の方法により形成されたＨＢｓＡｇペプチド結合物も含む。
【０４０９】
本発明はさらに、ヒト成長ホルモン（ＨＧＨ）ペプチドと修飾基との間に結合物を形成する方法を提供し、ここで修飾基が完全なグリコシル連結基を介して糖ペプチドに共有結合し、糖ペプチドが：
【０４１０】
【化３８】
2010120954.tif 000039
【０４１１】
ここで、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、ｚ、ａａ、ｂｂ、ｃｃおよびｅｅは、０および１から独立して選択される員であり；
ｅ、ｆ、ｇおよびｈは０から４の間の整数から独立して選択される員であり；
ｎ、ｖ、ｗ、ｘ、ｙおよびｄｄは０であり；
Ｒは修飾基、マンノースまたはオリゴマンノースであり；そして
Ｒ’はＨ、グリコシル残基、修飾基および複合糖質から選択される員である、
から選択される員である式を有するグリコシル残基を含んでなる。この方法は：
（ａ）糖ペプチドを、グリコシルトランスフェラーゼおよび修飾基に共有結合したグリコシルトランスフェラーゼの基質であるグリコシル部分を含んでなる修飾されたグリコシル供与体と、完全なグリコシル連結基が形成するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０４１２】
別の態様では、この方法は：
（ｂ）工程（ａ）の前に、糖ペプチドをシアリダーゼと、糖ペプチドからシアル酸を除去するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０４１３】
１つの態様では、この方法は：
（ｃ）工程（ａ）の前に、糖ペプチドをエンドグリカナーゼと、糖ペプチドからグリコシル部分を開裂するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０４１４】
別の態様では、この方法は：
（ｃ）工程（ａ）の前に、糖ペプチドをガラクトシルトランスフェラーゼおよびガラクトース供与体と、ガラクトースを糖ペプチドへ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０４１５】
さらに別の態様では、この方法は：
（ｄ）工程（ａ）の生成物をシアリルトランスフェラーゼおよびシアル酸供与体と、シアル酸を生成物へ転移させるために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０４１６】
さらなる態様では、この方法は：
（ｄ）工程（ａ）の前に、糖ペプチドをガラクトシダーゼと、糖ペプチドからグリコシル残基を開裂するために適する条件下で接触させることを含んでなる。
【０４１７】
好適な態様において、および上記に提示するＨＧＨペプチドの式に関して、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕが０および１から独立して選択される員であり；ｎ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０であり；そしてｚが１である。あるいはａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、ｓ、ｔ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０であり；ｉおよびｒが０および１から独立して選択される員であり；そしてｚが１である。あるいはａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍおよびｎが０であり；ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが０および１から独立して選択される員であり；そしてｚが１である。あるいはａａおよびｅｅが０および１から独立して選択される員であり；そしてｂｂ、ｃｃおよびｄｄが０である。あるいはａａ、ｂｂ、ｃｃ、ｄｄおよびｅｅが０である。あるいはａａ、ｂｂ、ｃｃ、ｄｄ、ｅｅおよびｎが０である。
【０４１８】
また上記の方法により形成されたＨＧＨペプチド結合物も含む。
【０４１９】
発明の詳細な記述
本発明は、特別にカスタマイズされた、または所望のグリコシル化パターンを有する糖ペプチド分子を提供する様式で、ペプチド分子に、またはペプチド分子から糖を無細胞でインビトロ付加および／または削除するための方法および組成物を含み、ここで糖ペプチドは工業的規模で生産される。本発明の好適な態様では、そのように生産された糖ペプチドは酵素反応を介してペプチドに付加された修飾糖が糖ペプチドに結合している。本発明の重要な特徴は、任意の細胞型により生産されるペプチドを取り、そしてペプチド上にコアグリカン構造を生成し、その後にグリカン構造をインビトロで改造して、哺乳動物の治療的使用に適するグリコシル化パターンを有する糖ペプチドを生成するように改造することである。より具体的には、結合分子がペプチドに有利な特性を付与するように、本発明に従い修飾された糖分子またはそれに結合した他の化合物を有する糖ペプチド分子を調製することが可能である。本発明により、結合分子のペプチドへの酵素に基づく付加は位置選択性および立体選択性の利点を有するので、結合分子はペプチドに酵素的に付加される。したがって本明細書に提供する方法および組成物を使用することにより、ペプチドを改造して好ましくはペプチドに結合した修飾された糖を有する望ましいグリカン構造をペプチドに付与することが可能である。また本発明の方法および組成物を使用することにより、工業的規模で所望する、かつまたは修飾されたグリカン構造を有するペプチド分子を生成することも可能であり、これにより初めて当該技術分野に改善された治療用ペプチドを効率的に生産するための現実的解決を提供する。
【０４２０】
定義
他に定義しない限り、本明細書で使用するすべての技術でおよび科学的用語は、一般に本発明が属する分野で当業者が普通に理解している意味と同じ意味を有する。一般に細胞培養、分子遺伝学、有機化学、および核酸化学およびハイブリダイゼーションで本明細書で使用する命名法および研究手順は、当該技術分野において周知なものであり、そして普通に使用されている。核酸およびペプチド合成については標準的な技術を使用する。これらの技法および手順は当該技術分野の常法および様々な一般的参考書（例えばＳａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，１９８９，モレキュラークローニング：ア  ラボラトリーマニュアル（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ）、第２版、コールドスプリングハーバーラボラトリー出版、コールドスプリングハーバー、ニューヨーク州）に従い一般に行われ、これらはこの文献全体にわたって提供されている。本明細書で使用する命名法および以下に記載する分析化学および有機合成で使用する研究手順は周知で、しかも当該技術分野では普通に使用されているものである。標準技法およびそれらの変法を、化学合成および化学分析に使用する。
【０４２１】
本明細書で使用する冠詞“ａ”および“ａｎ”は１以上（すなわち少なくとも１）の物体の文法的対象を指す。例として“要素（ａｎ  ｅｌｅｍｅｎｔ）”は１または１より多くの要素を指す。
【０４２２】
本明細書で使用する用語「抗体」は、抗原上の特異的エピトープに特異的に結合することができる免疫グロブリン分子を称する。抗体は天然な供給源または組換え源に由来する完全な免疫グロブリンであることができ、そして完全な免疫グロブリンの免疫反応性部分であることができる。抗体は典型的には四量体の免疫グロブリン分子である。本発明における抗体は、例えばポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、Ｆｖ、ＦａｂおよびＦ（ａｂ）２、ならびに一本鎖抗体およびヒト化抗体を含む種々の形態で存在することができる（Ｈａｒｌｏｗ  ｅｔ  ａｌ．、１９９９、抗体を使用して：ア  ラボラトリーマニュアル（Ｕｓｉｎｇ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ）、コールドスプリングハーバーラボラトリー出版、ニューヨーク州；Ｈａｒｌｏｗ  ｅｔ
ａｌ．、１９８９、抗体：ア  ラボラトリーマニュアル（Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ）、コールドスプリングハーバー、ニューヨーク；Ｈｏｕｓｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８８，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８５：５８７９−５８８３；Ｂｉｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，１９８８，Ｓｃｉｅｎｃｅ２４２：４２３−４２６）。
【０４２３】
本明細書で使用する用語「合成抗体」は、例えば本明細書に記載するバクテリオファージにより発現される抗体のような組換えＤＮＡ技術を使用して生成される抗体を意味する。この用語は抗体をコードするＤＮＡ分子の合成により生成された抗体を意味するとも解釈すべきであり、そしてこのＤＮＡ分子は抗体タンパク質または抗体を特定するアミノ酸配列を発現し、ここでＤＮＡまたはアミノ酸配列は当該技術分野で利用可能であり、しかも周知な合成ＤＮＡまたはアミノ酸配列技法を使用して既に得られている。
【０４２４】
本明細書で使用する「機能的な」生物学的分子は、特徴とする特性を現す形態の生物学的分子である。例えば機能的酵素は、その酵素の特徴とする特徴的な触媒活性を示すものである。
【０４２５】
本明細書で使用する構造
【０４２６】
【化３９】
2010120954.tif 000040
【０４２７】
は、ペプチド中のアミノ酸とグリカン構造との間の連結点である。
【０４２８】
「Ｎ−結合」オリゴ糖は、アスパラギン−Ｎ−アセチルグルコサミン結合によりアスパラギンを介してペプチド骨格に連結しているオリゴ糖である。Ｎ−結合オリゴ糖は「Ｎ−グリカン」とも呼ぶ。すべてのＮ−結合オリゴ糖は共通するＭａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２の五糖コアを有する。それらはＮ−アセチルグルコサミン、ガラクトース、Ｎ−アセチルガラクトサミン、フコースおよびシアル酸のような周辺糖の存在および分岐（アンテナとも呼ぶ）の数が異なる。場合によりこの構造はコアのフコース分子および／またはキシロース分子を含んでもよい。
【０４２９】
「基本的なトリマンノシルコア構造」とは、さらなる糖は結合していないトリマンノシルコア構造のみから構成されるグリカン部分を称する。用語「基本的な」が「トリマンノシルコア構造」の記載に含まれない時、グリカンはグリカンはそれに結合したさらなる糖を持つトリマンノシルコア構造を構成する。場合によりこの構造はコアフコース分子および／またはキシロース分子を含んでもよい。
【０４３０】
用語「基本的なトリマンノシルコア糖ペプチド」は、本明細書では主に基本的なトリマンノシルコア構造から構成されるグリカン構造を有する糖ペプチドを指すために使用する。場合によりこの構造はコアフコース分子および／またはキシロース分子を含んでもよい。
【０４３１】
「Ｏ−結合」オリゴ糖は、トレオニンまたはセリンの介してペプチド骨格に結合したオリゴ糖である。
【０４３２】
本明細書に記載するすべてのオリゴ糖は、非還元サッカリド（すなわちＧａｌ）に関する名前および記号で記載し、次にグリコシド結合の立体配置（αまたはβ）、環結合（１または２）、結合に関与する還元サッカリドの環の位置（２、３、４、６または８）、そして次に還元サッカリドの名前または記号（すなわちＧｌｃＮＡｃ）を記載する。各サッカリドは好ましくはピラノースである。標準的な糖生物学命名法に関する総説は、例えば糖生物学の本質（Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  Ｇｌｙｃｏｂｉｏｌｏｇｙ）、Ｖａｒｋｉ
ｅｔ  ａｌ．，編集、１９９９、ＣＳＨＬ出版を参照にされたい。
【０４３３】
用語「シアル酸」は、９−炭素カルボキシル化糖のファミリーの任意の員を指す。シアル酸ファミリーの最も普通の員は、Ｎ−アセチル−ノイラミン酸（２−ケト−５−アセトアミド−３，５−ジデオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクトノヌロピラノソ−１−ン酸（しばしばＮｅｕ５Ａｃ、ＮｅｕＡｃまたはＮＡＮＡと略記される）。このファミリーの第２の員は、Ｎ−グリコリル−ノイラミン酸（Ｎｕｅ５ＧｃまたはＮｅｕＧｃ）であり、ここでＮｅｕＡｃのＮ−アセチル基はヒドロキシル化されている。第３のシアル酸ファミリーの員は、２−ケト−３−デオキシ−ノヌロン酸（ＫＤＮ）である（Ｎａｄａｎｏ  ｅｔ
ａｌ．，（１９８６）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６１：１１５５０−１１５５７；Ｋａｎａｍｏｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５：２１８１１−２１８１９（１９９０））。また含まれるのは９−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アシル−Ｎｅｕ５Ａｃ様の９−Ｏ−ラクチル−Ｎｅｕ５Ａｃまたは９−Ｏ−アセチル−Ｎｅｕ５Ａｃ、９−デオキシ−９−フルオロ−Ｎｅｕ５Ａｃおよび９−アジド−９−デオキシ−Ｎｅｕ５Ａｃのような９−置換シアル酸である。シアル酸ファミリーの総説については、例えばＶａｒｋｉ，Ｇｌｙｃｏｂｉｏｌｏｇｙ，２：２５−４０（１９９２）；シアル酸：化学、代謝および機能（Ｓｉａｌｉｃ  Ａｃｉｄ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ）、Ｒ．Ｓｃｈａｕｅｒ、編集（スプリンガーファーラーグ、ニューヨーク（１９９２））を参照にされたい。シアリル化手順におけるシアル酸化合物の合成および使用は、１９９２年、１０月１日に公開された国際公開第９２／１６６４０号パンフレットに開示されている。
【０４３４】
本明細書で使用する「所望のグリコシル化」を有するペプチドは、ペプチドの効率的な生物学的活性に必要な１以上のオリゴ糖分子を含んでなるペプチドである。
【０４３５】
「疾患」は、動物が恒常性を維持することができず、そして疾患が改善されなければ、動物の健康状態は悪化し続ける動物の健康状態である。
【０４３６】
患者にペプチド薬剤を投与する内容において、本明細書で使用する「曲線下の面積」または「ＡＵＣ」は、ゼロから無限大の時間の関数として患者の全身循環における薬剤濃度を記載する曲線下の総面積と定義する。
【０４３７】
患者にペプチド薬剤を投与する内容において、本明細書で使用する「半減期」または「ｔ１／２」は、患者の血漿薬剤濃度が半分に減少するために必要な時間と定める。多くの排除（ｃｌｅａｒｅｎｃｅ）メカニズム、再分布および当該技術分野で周知な他のメカニズムに依存して、ペプチド薬剤に関連する１より多くの半減期が存在するかもしれない。通常、アルファ期が再分布に関連し、そしてベータ期が排除に関連するような、アルファおよびベータ半減期が定義されている。しかしタンパク質薬剤については、ほとんどの部分が血流に限定され、少なくとも２つの排除半減期が存在し得る。幾つかのグリコシル化ペプチドに関しては、急速なベータ期排除はマクロファージ上のレセプター、あるいは末端ガラクトース、Ｎ−アセチルガラクトサミン、Ｎ−アセチルグルコサミン、マンノースまたはフコースを認識する内皮細胞を介して媒介される。より遅いベータ期排除は有効半径（ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｒａｄｉｕｓ）＜２ｎｍ（約６８ｋＤ）の分子については腎臓の糸球体濾過を介して、および／または組織中の特異的もしくは非特異的取り込みおよび代謝を介して起こり得る。糖ＰＥＧ化（ＧｌｙｃｏＰＥＧｙｌａｔｉｏｎ）は末端糖（例えばガラクトースまたはＮ−アセチルガラクトサミン）をキャップすることができ、そしてこれによりこれらの糖を認識するレセプターを介する急速なアルファ期排除を遮断する。より大きな有効半径を与え、そしてこれにより分布の容量および組織の取り込みを下げ、これにより後期ベータ期を延長することもできる。このようにアルファ期およびベータ期半減期に及ぼす糖ＰＥＧ化の明確な影響は、サイズ、グリコシル化の状態および当該技術分野で周知な他のパラメーターに依存して変動するだろう。「半減期」のさらなる説明は、製薬学的バイオテクノロジー（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、（１９９７，ＤＦＡ  Ｃｒｏｍｍｅｌｉｎ  ａｎｄ  ＲＤ  Ｓｉｎｄｅｌａｒ、編集、ハウウッド出版、アムステルダム、第１０１−１２０頁）に見いだすことができる。
【０４３８】
患者にペプチド薬剤を投与する内容において、本明細書で使用する用語「滞留時間」とは、薬剤が投薬後に患者の身体に留まる平均時間と定義する。
【０４３９】
「単離された核酸」とは天然に存在する状態でそれを挟む配列、例えばフラグメントに通常隣接する配列から取り出されたＤＮＡフラグメント、例えば天然に存在するゲノム中のフラグメントに隣接する配列から分離された核酸セグメントまたはフラグメントを称する。この用語は、核酸に天然に付随する他の成分、例えば通常は細胞中で付随するＲＮＡまたはＤＮＡまたはタンパク質から実質的に精製された核酸にも適用する。したがってこの用語には、例えばベクターに、自律複製プラスミドまたはウイルスに、または原核または真核生物のゲノムＤＮＡに包含されるか、または他の配列から独立して別個の分子として存在する（ｃＤＮＡまたはゲノムもしくはＰＣＲまたは制限酵素消化により生成されるｃＤＮＡフラグメントのような）組換えＤＮＡを含む。またさらなるペプチド配列をコードするハイブリッド核酸の一部である組換えＤＮＡも含む。
【０４４０】
「ポリヌクレオチド」は、核酸の一本鎖またはパラレルおよび抗−パラレル鎖を意味する。すなわちポリヌクレオチドは一本鎖または二本鎖核酸のいずれかでよい。
【０４４１】
用語「核酸」は典型的には大きなポリヌクレオチドを称する。用語「オリゴヌクレオチド」は典型的には短いポリヌクレオチド、一般には約５０ヌクレオチド未満を指す。
【０４４２】
本明細書では従来の表記法を使用してポリヌクレオチド配列を記載する：一本鎖ポリヌクレオチド配列の左手末端は５’−末端である；２本鎖ポリヌクレオチド配列の左手方向は、５’−方向を指す。新生ＲＮＡ転写物に対してヌクレオチドの５’から３’付加の方向は転写方向と称する。ｍＲＮＡと同じ配列を有するＤＮＡ鎖を「コード鎖」と称し；ＤＮＡ上の参照点に対して５’に位置するＤＮＡ鎖上の配列は「上流配列」と称し；ＤＮＡ上の参照点に対して３’に位置するＤＮＡ鎖上の配列は「下流配列」と称する。
【０４４３】
「コードする」とは、ヌクレオチド（すなわち、ｒＲＮＡ、ｔＲＮＡおよびｍＲＮＡ）の定めた配列、またはアミノ酸の定めた配列およびそれらから生じる生物学的特性のいずれかを有する、生物学的プロセスにおける他のポリマーおよび高分子を合成するための鋳型として役立つ遺伝子、ｃＤＮＡまたはｍＲＮＡのようなポリヌクレオチド中のヌクレオチドの特別な配列に固有の特性を称する。すなわち核酸配列は、その核酸に対応するｍＲＮＡの転写および翻訳が、細胞または他の生物系であるタンパク質を生産する場合、そのタンパク質をコードする。両コード鎖は、そのヌクレオチド配列がｍＲＮＡ配列と同一であり、そして通常は配列表に提供され、そして遺伝子またはｃＤＮＡの転写に鋳型として使用される非コード鎖は、その核酸またはｃＤＮＡのタンパク質または他の産物をコードすると言うことができる。
【０４４４】
他に特定しない限り、「アミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列」は互いの縮重形物であり、そして同じアミノ酸配列をコードするすべてのヌクレオチド配列を含む。タンパク質およびＲＮＡをコードするヌクレオチド配列はイントロンを含んでもよい。
【０４４５】
本明細書で使用する「相同的」とは２つの重合性分子の間、例えば２つの核酸分子の間、例えば２つのＤＮＡ分子または２つのＲＮＡ分子の間、または２つのペプチド分子の間のサブユニット配列類似性を称する。２つの両分子中のサブユニット位置が同じモノマー性サブユニットに占有されている時、例えば２つの各ＤＮＡ分子の１つの位置がアデニンで占められているならば、それらはその位置で相同的である。２つの配列間の相同性は対合するか、または相同的な位置の数の直接的関数であり、例えば２つの化合物の配列で位置の半分（例えば１０個のサブユニット長のポリマー中の５箇所）が相同的ならば、２つの配列は５０％相同的であり、９０％の位置、例えば１０のうちの９が対合または相同的ならば、２つの配列は９０％の相同性を共有する。例として、ＤＮＡ配列３’ＡＴＴＧＣＣ５’および３’ＴＡＴＧＧＣは５０％の相同性を共有する。
【０４４６】
本明細書で使用するように、「相同性」は「同一性」と同義的に使用する。
【０４４７】
２つのヌクレオチドまたはアミノ酸配列間の同一性の割合の決定は、数学的アルゴリズムを使用して行うことができる。例えば２つの配列を比較するために有用な数学的アルゴリズムは、Ｋａｒｌｉｎ  ａｎｄ  Ａｌｔｓｃｈｕｌ（１９９３，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０：５８７３−５８７７）におけるように改良されたＫａｒｌｉｎ  ａｎｄ  Ａｌｔｓｃｈｕｌ（１９９０，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８７：２２６４−２２６８）のアルゴリズムである。このアルゴリズムはＡｌｔｓｃｈｕｌ，ｅｔ  ａｌ．（１９９０，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３−４１０）のＮＢＬＡＳＴおよびＸＢＬＡＳＴプログラムに包含され、そして例えばホームページのＵＲＬ“ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ＢＬＡＳＴ／”を有するナショナル  センター  フォー  バイオテクノロジー  インフォメーション（ＮＣＢＩ）の世界的なウェッブサイトからアクセスすることができる。ＢＬＡＳＴのヌクレオチド調査は、以下のパラメーターを使用してＮＢＬＡＳＴプログラムを用いて行うことができる（ＮＣＢＩウェッブサイトで“ｂｌａｓｔｎ”と命名）：本明細書に記載する核酸に対して相同的なヌクレオチド配列を得るために、ギャップペナルティー＝５；ギャップエクステンションペナルティー＝２；ミスマッチペナルティー＝３；マッチリワード＝１；期待値＝１０．０；およびワードサイズ＝１１。ＢＬＡＳＴのタンパク質調査は、以下のパラメーターを使用してＸＢＬＡＳＴプログラム（ＮＣＢＩウェッブサイトで“ｂｌａｓｔｎ”と命名）またはＮＣＢＩ“ｂｌａｓｔｐ”プログラムを用いて行うことができる：本明細書に記載するタンパク質分子に対して相同的なアミノ酸配列を得るために、期待値＝１０．０、ＢＬＯＳＵＭ６２スコアリングマトリックス。比較目的のギャップ化アライメントを得るために、Ｇａｐｐｅｄ  ＢＬＡＳＴをＡｌｔｓｃｈｕｌ，ｅｔ  ａｌ．（１９９７，Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２５：３３８９−３４０２）に記載されているように利用することができる。あるいはＰＳＩ−ＢｌａｓｔまたはＰＨＩ−Ｂｌａｓｔを使用して、分子間の距離関係（Ｉｄ．）および共通パターンを共有する分子間の関係を検出する反復調査を行うことができる。ＢＬＡＳＴ、Ｇａｐｐｅｄ化ＢＬＡＳＴ、ＰＳＩ−ＢｌａｓｔおよびＰＨＩ−Ｂｌａｓｔプログラムを使用する時、各プログラムのデフォルトパラメーター（例えばＸＢＬＡＳＴおよびＮＢＬＡＳＴ）を使用することができる。ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ．を参照にされたい。
【０４４８】
２つの配列間の同一性の割合は、ギャップを割り当てるか、または割り当てずに上記の技術に類似する技術を使用して決定することができる。同一性の割合の計算では、多くの場合、正確な対合をカウントする。
【０４４９】
ペプチドをコードする「ヘテロロガスな核酸発現単位」は、プロモーターおよび／またはリプレッサー配列（ここで少なくとも１つの配列はヘテロロガス、すなわち宿主細胞中に通常は見いだされない）のような１以上の発現制御配列に操作可能に連結された、問題のペプチドのコード配列を有する核酸と定義する。
【０４５０】
２つのポリヌクレオチドが「操作可能に連結された」と記載することは、一本鎖または二本鎖核酸部分が、２つのポリヌクレオチドの少なくとも１つがその特徴とする生理学的効果をもう一方に及ぼすことができる様式で、核酸部分内に配列されている２つのポリヌクレオチドを含んでなることを意味する。例として核酸のコード領域と操作可能に連結されたプロモーターは、コード領域の転写を促進することができる。
【０４５１】
本明細書で使用する用語「プロモーター／調節配列」は、プロモーター／調節配列に操作可能に連結された遺伝子産物の発現に必要な核酸配列を意味する。ある場合ではこの配列はコアプロモーター配列でよく、そして他の場合ではこの配列は遺伝子産物の発現に必要なエンハンサー配列および他の調節要素を含んでもよい。プロモーター／調節配列は、例えば組織特異的様式で遺伝子産物を発現するものであり得る。
【０４５２】
「構成的プロモーターは、それが操作可能に連結された遺伝子の発現を細胞中で一定の様式で駆動するプロモーターである。例として、細胞のハウスキーピング遺伝子の発現を駆動するプロモーターは構成的プロモーターである。
【０４５３】
「誘導性」プロモーターは、遺伝子産物をコードするか、または特定するポリヌクレオチドに操作可能に連結された時、プロモーターに対応するインデューサーが細胞に存在する時にのみ生きている細胞中で遺伝子産物の生産を実質的に引き起こすヌクレオチド配列である。
【０４５４】
「組織−特異的」プロモーターは、遺伝子産物をコードするか、または特定するポリヌクレオチドに操作可能に連結された時、細胞がプロモーターに対応する組織型の細胞である時にのみ生きている細胞中で遺伝子産物の生産を実質的に引き起こすヌクレオチド配列である。
【０４５５】
「ベクター」は、単離された核酸を含んでなり、そして単離された核酸を細胞の内部へ送達するために使用することができる物質の組成物である。当該技術分野では数々のベクターが知られており、それらには限定するわけではないが線状ポリヌクレオチド、イオン性または両イオン性化合物を付随するポリヌクレオチド、プラスミドおよびウイルスを含む。このように用語「ベクター」には自律複製プラスミドまたはウイルスを含む。この用語は、例えばポリリシン化合物、リポソーム等のような核酸の細胞への転移を促進する非−プラスミドおよび非−ウイルス化合物を含むと解釈されるべきである。ウイルスベクターの例には、限定するわけではないがアデノウイルスベクター、アデノ随伴ウイルスベクター、レトロウイルスベクター等を含む。
【０４５６】
「発現ベクター」は発現されるべきヌクレオチド配列に操作可能に連結された発現制御配列を含んでなる組換えポリヌクレオチドを含んでなるベクターを称する。発現ベクターは発現に十分なシス−作用要素を含んでなり；発現のための他の要素は宿主細胞またはインビトロ発現系により供給され得る。発現ベクターには、組換えポリヌクレオチドを包含するコスミド、プラスミド（例えば裸の、またはリポソームに含まれた）およびウイルスのような、当該技術分野で既知のこれらすべてを含む。
【０４５７】
「遺伝的に操作された」または「組換え」細胞は、細胞の遺伝的物質に対して１以上の修飾を有する細胞である。そのような修飾には限定するわけではないが、遺伝的物質の挿入、遺伝的物質の削除、およびそのような物質が安定に維持さるか、またはされなくても染色体外の遺伝的物質の挿入に見られる。
【０４５８】
「ペプチド」はオリゴペプチド、ポリペプチド、ペプチド、タンパク質または糖タンパク質である。本明細書における用語「ペプチド」の使用は、糖部分がペプチドに結合している時、ペプチドに結合した糖部分を有するペプチドを含む。
【０４５９】
本明細書で使用する「天然の形態」は、天然に見いだされる、細胞および／または生物により生産される時のペプチドの形態を意味する。ペプチドが複数の細胞および／または生物により生産される時、ペプチドは種々の天然な形態を有することができる。
【０４６０】
「ペプチド」は、モノマーがアミノ酸であり、そしてアミド結合を介して一緒に連結されているポリマーを称するか、あるいはペプチドと呼ぶ。さらに天然には存在しないアミノ酸、例えばβ−アラニン、フェニルグリシンおよびホモアルギニンも含む。核酸がコードしないアミノ酸も本発明で使用することができる。さらに反応性基、グリコシル化部位、ポリマー、治療部分、生体分子等を含むように修飾されたアミノ酸も本発明に有用となり得る。本発明で使用するすべてのアミノ酸は、そのＤ−またはＬ−同位体のいずれかであり得る。Ｌ−同位体が一般に好ましい。さらに他のペプチド模造物も本発明に有用である。本明細書で使用するように、「ペプチド」はグリコシル化および非グリコシル化ペプチドの両方を指す。またペプチドを発現する系により不完全にグリコシル化されたペプチドも含む。一般的な総説については、Ｓｐａｔｏｌａ，Ａ．Ｆ．、アミノ酸、ペプチドおよびタンパク質の化学および生化学（ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ＡＮＤ  ＢＩＯＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ＯＦ  ＡＭＩＮＯ  ＡＣＩＤＳ，ＰＥＰＴＩＤＥＳ  ＡＮＤ  ＰＲＯＴＥＩＮＳ）、Ｂ．Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ編集、マルセルデッカー（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ）、ニューヨーク、第２６７（１９８３）頁を参照にされたい。
【０４６１】
「ペプチド結合物（ｐｅｐｔｉｄｅ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）」は、ペプチドが本明細書で説明する修飾された糖を用いて結合されている本発明の種を称する。
【０４６２】
用語「アミノ酸」は、天然に存在する、および合成アミノ酸、ならびに天然に存在するアミノ酸と同様な様式で機能するアミノ酸類似体およびアミノ酸模造物を称する。天然に存在するアミノ酸は遺伝子コードによりコードされるもの、ならびに後に修飾されるアミノ酸、例えばヒドロキシプロリン、γ−カルボキシグルタメートおよびＯ−ホスホセリンである。アミノ酸類似体は、天然に存在するアミノ酸と同じ基本的化学的構造、すなわち水素、カルボキシル基、アミノ基およびＲ基に結合したα炭素を有する化合物、例えばホモセリン、ノルロイシン、メチオニンスルホキシド、メチオニンメチルスルホニウムを称する。そのような類似体は修飾されたＲ基（例えば、ノルロイシン）または修飾されたペプチド骨格を有するが、天然に存在するアミノ酸と同じ基本的化学構造を保持する。アミノ酸模造物は、アミノ酸の一般的化学構造とは異なる構造を有するが、天然に存在するアミノ酸と同様の様式で機能する化学化合物を指す。  本明細書で使用するアミノ酸は、以下の表１に示すように、その完全名により、それらに対応する３文字コードにより、またはそれらに対応する１文字コードにより表す：
【０４６３】
【表１】
2010120954.tif 000041
【０４６４】
本発明はまた、上で確認されたようなタンパク質を含んでなるタンパク質またはペプチドの類似体も提供する。類似体は保存的アミノ酸配列の差異により、または配列に影響しない修飾により、あるいはその両方により天然に存在するタンパク質またはペプチドとは異なることができる。例えばタンパク質またはペプチドの１次配列は変えるが、通常はその機能を変えない保存的アミノ酸の変化を作成することができる。保存的アミノ酸置換には典型的には以下の群内の置換を含む：
グリシン、アラニン；
バリン、イソロイシン、ロイシン；
アスパラギン酸、グルタミン酸；
アスパラギン、グルタミン；
セリン、トレオニン；
リシン、アルギニン；
フェニルアラニン、チロシン。
【０４６５】
修飾（通常は１次配列を変えない）には、  インビボまたはインビトロの、ペプチドの化学的誘導化、例えばアセチル化またはカルボキシル化を含む。またグリコシル化の修飾、例えばペプチドの合成およびプロセッシング中、またはさなるプロセッシング段階でのペプチドのグリコシル化パターンを修飾することにより；例えばペプチドをグリコシル化に影響を及ぼす酵素、例えば哺乳動物のグリコシル化または脱グリコシル化酵素に暴露することにより作られるものを含む。またリン酸化アミノ酸残基を有する配列、例えばホスホチロシン、ホスホセリンまたはホスホトレオニンも含む。
【０４６６】
もちろんペプチドは活性に影響を及ぼさずに修飾されるアミノ酸残基を含むことができると考える。例えば末端を誘導化してブロッキング基、すなわち「望ましくない分解」（この用語は化合物の機能に影響を及ぼすと思われる化合物の末端で任意の種類の酵素的、化学的または生化学的分解、すなわちその末端での化合物の順次分解を意味する）からＮ−末端およびＣ−末端を保護し、かつ／または安定化するために適する化学置換基を含むことができる。
【０４６７】
ブロッキング基にはペプチドのインビボ活性に悪い影響を及ぼさないペプチド化学の分野で従来から使用されている保護基を含む。例えば適当なＮ−末端ブロッキング基は、Ｎ−末端のアルキル化またはアシル化により導入することができる。適当なＮ−末端ブロッキング基の例には、Ｃ１−Ｃ５分岐もしくは非分岐アルキル基、ホルミルおよびアセチル基のようなアシル基、ならびにアセトアミドメチル（Ａｃｍ）、ＦｍｏｃまたはＢｏｃ基のようなそれらの置換形を含む。アミノ酸のデスアミノ類似体も有用なＮ−末端ブロッキング基であり、そしてペプチドのＮ−末端にカップリングされるか、またはＮ−末端残基の代わりに使用されるかのいずれかであり得る。適当なＣ−末端ブロッキング基（ここでＣ−末端のカルボキシル基が含まれるか、または含まれない）には、エステル、ケトンまたはアミドを含む。エステルまたはケトン−形成アルキル基、特にメチル、エチルおよびプロピルのような低級アルキル基、および１級アミン（−ＮＨ２）のようなアミド形成アミノ基、およびメチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ等のようなモノ−およびジ−アルキルアミノ基は、Ｃ−末端ブロッキング基の例である。アグマチンのようなデスカルボキシル化アミノ酸類似体も有用なＣ−末端ブロッキング基であり、そしてペプチドのＣ−末端残基にカップリングされるか、またはそれに変えて使用することができる。さらに末端の遊離アミノおよびカルボキシル基はペプチドから一緒に取り出して、ペプチドの活性に影響を及ぼすことなくそれらのデスアミノおよびデスカルボキシル化形を生じることができると考えられる。
【０４６８】
他の修飾も活性に悪影響を及ぼさずに包含することができ、そしてこのような修飾には限定するわけではないが天然のＬ−異性体における１以上のアミノ酸をＤ−異性体中のアミノ酸に置換することを含む。このようにペプチドは１以上のＤ−アミノ酸残基を含んでもよく、あるいはすべてがＤ−形のアミノ酸から構成されてもよい。本発明に従いペプチドのレトロ−インベルソ（ｒｅｔｒｏ−ｉｎｖｅｒｓｏ）形、例えばすべてのアミノ酸がＤ−アミノ酸形に置換されている転化（ｉｎｖｅｒｔｅｄ）ペプチドも企図する。
【０４６９】
本発明の酸付加塩も機能的均等物として企図する。すなわちペプチドの水溶性塩を提供するために、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸で、あるいは酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、蓚酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、シンナミン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等のような有機酸で処理した本発明のペプチドは、本発明での使用に適している。
【０４７０】
タンパク質分解的分解に対するペプチドの耐性を改善し、または溶解特性の至適化し、またはペプチドを治療薬としてより適するようにするために、通常の分子生物学的技術を使用して修飾されたペプチドも含む。そのようなペプチドの類似体には、天然に存在するＬ−アミノ酸以外の残基、例えばＤ−アミノ酸または天然には存在しない合成アミノ酸を含有するものを含む。本発明のペプチドは本明細書に掲載する具体的な例示法の生成物に限定されない。
【０４７１】
本明細書で使用する用語「ＭＡＬＤＩ」はマトリックス支援レーザー脱離イオン化の略である。イオン化中、ＳＡ−ＰＥＧ（シアル酸−ポリ（エチレングリコール））は糖タンパク質のＮ−グリカン構造から部分的に排除され得る。
【０４７２】
本明細書で使用する用語「グリコシルトランスフェラーゼ（ｇｌｙｃｏｓｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ）」とは、供与体の糖を受容部分（ａｃｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｉｅｔｙ）に転移する能力を有する任意の酵素／タンパク質を称する。
【０４７３】
本明細書で使用する用語「修飾された糖（ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ｓｕｇｅｒ）」は、本発明の方法でペプチドのアミノ酸またはグリコシル残基に酵素的に付加された天然に存在する、または天然には存在しない炭水化物を称する。修飾された糖は限定するわけではないが糖ヌクレオチド（モノ−、ジ−およびトリ−ホスフェート）、活性化糖（例えばグリコシルハライド、グリコシルメシラート）および活性化もされず、ヌクレオチドでもない糖を含む多数の酵素基質から選択される。
【０４７４】
「修飾された糖」は「修飾基（ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ）」を用いて共有的に官能化される。有用な修飾基には限定するわけではないが、水溶性ポリマー、治療部分、診断部分、生体分子等を含む。修飾基での官能化の位置は、「修飾された糖」がペプチドに酵素的に加えられることを妨げないように選択される。
【０４７５】
用語「水溶性（ｗａｔｅｒ−ｓｏｌｕｂｌｅ）」とは水中で幾らかの検出可能な溶解度を有する部分を称する。水溶性を検出し、かつ／または定量するための方法は当該技術分野では周知である。例として水溶性ポリマーには、ペプチド、サッカリド、ポリ（エーテル）、ポリ（アミン）、ポリ（カルボン酸）等を含む。ペプチドは混合配列を有するか、または単一アミノ酸からなる（例えばポリ（リシン））ことができる。同様にサッカリドは混合配列であるか、または単一サッカリドサブユニット（例えばデキストラン、アミロース、キトサンおよびポリ（シアル酸））からなることができる。ポリ（エーテル）の例はポリ（エチレングリコール）である。ポリ（エチレンイミン）はポリアミンの例であり、そしてポリ（アスパラギン）酸は代表的なポリ（カルボン酸）である。
【０４７６】
本明細書で使用する用語「グリコシル連結基（ｇｌｙｃｏｓｙｌ  ｌｉｎｋｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ）」とは、作用物質（例えば水溶性ポリマー、治療部分、生体分子）が共有結合するグリコシル残基を指す。本発明の方法において「グリコシル連結基」は、グリコシル化または非グリコシル化ペプチドに共有結合するようになり、これにより作用物質をペプチド上のアミノ酸および／またはグリコシル残基に連結する。「グリコシル連結基」は、一般に「修飾された糖」をペプチド上のアミノ酸および／またはグリコシル残基に酵素的に結合することにより、「修飾された糖」に由来する。「完全なグリコシル連結基（ｉｎｔａｃｔ  ｇｌｙｃｏｓｙｌ  ｌｉｎｋｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ）」はグリコシル部分に由来する連結基を称し、ここで結合物を連結する個々のサッカリドモノマーは分解、例えばメタ過ヨウ素酸ナトリウムにより酸化されない。本発明の「完全なグリコシル連結基」はグリコシル単位（１つまたは複数）の付加により、または元のサッカリド構造から１以上のグリコシル単位の除去により天然に存在するオリゴ糖に由来することができる。
【０４７７】
本明細書で使用する用語「標的部分（ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｍｏｉｅｔｙ）」および「標的剤（ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）」は、身体の特定の組織または領域に選択的に局在化する種を称する。局在化は分子決定基の特異的認識、標的剤または結合物の分子サイズ、イオン的相互作用、疎水的相互作用等により媒介される。作用物質を特定の組織または領域に標的化する他のメカニズムは、当業者により知られている。
【０４７８】
本明細書で使用する「治療部分（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｍｏｉｅｔｙ）」は、治療に有用な任意の作用物質を意味し、それらには限定するわけではないが抗生物質、抗−炎症剤、抗−腫瘍剤、サイトトキシンおよび放射性剤を含む。「治療部分」には生物活性剤（１より多くの治療部分が担体に結合している構築物、例えば多機能剤（ｍｕｌｔｉｖａｌｅｎｔ  ａｇｅｎｔ））のプロドラッグを含む。治療部分はペプチドおよびペプチドを含む構築物も含む。例示ペプチドには図１および本明細書中の表５および表６に開示されているものを含む。
【０４７９】
本明細書で使用する「抗−腫瘍剤」とはガンを克服するために有用な任意の作用物質を意味し、限定するわけではないがサイトトキシンおよび代謝拮抗物質、アルキル化剤、アンスラサイクリン、抗生物質、抗有糸分裂剤、プロカルバジン、ヒドロキシウレア、アスパラギナーゼ、コルチコステロイド、インターフェロンおよび放射性剤のような作用物質を含む。また用語「抗腫瘍剤」の範囲内に包含されるのは、ペプチドと−腫瘍活性、例えばＴＮＦ−αとの結合物である。結合物は限定するわけではないが、治療用タンパク質と本発明の糖タンパク質との間で形成されるものを含む。代表的な結合物は、ＰＳＧＬ−１とＴＮＦ−αとの間で形成される結合物である。
【０４８０】
本明細書で使用する「サイトトキシンまたは細胞傷害剤（ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  ａｇｅｎｔ）」は、細胞に有害な任意の作用物質を意味する。例にはタキソール、サイトカラシンＢ、グラミシジンＤ、エチジウムブロミド、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラシンジオン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンＤ、１−デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノルオールおよびピューロマイシンおよびそれらの類似体または相同体を含む。他のトキシンには例えばリシン、ＣＣ−１０６５および類似体、ヅオカルマイシンを含む。さらに別のトキシンにはジフテリアトキシンおよび蛇毒（例えばコブラ毒）を含む。
【０４８１】
本明細書で使用するように、「放射性剤」には腫瘍を診断し、または破壊するために効果的な任意の放射性同位体を含む。例には限定するわけではないが、インジウム−１１１、コバルト−６０およびテクネチウムを含む。さらにウラン、ラジウムおよびトリウムのような天然に存在する放射性同位体元素（これらは典型的には放射性同位体の混合物を表す）は、放射性剤の適切な例である。金属イオンは典型的には有機錯化部分で錯化される。
【０４８２】
多くの有用な錯化基、クラウンエーテル、クリプタンド等が当該技術分野では知られており、そして本発明の化合物に包含することができる（例えばＥＤＴＡ、ＤＴＰＡ、ＤＯＴＡ、ＮＴＡ、ＨＤＴＡ等、およびＤＴＰＰ、ＥＤＴＰ、ＨＤＴＰ、ＮＴＰ等のようなそれらのホスホネート類似体）。例えばＰｉｔｔ  ｅｔ  ａｌ．、「鉄過剰負荷の処置のための錯化剤の設計（Ｔｈｅ  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｃｈｅｌａｔｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｉｒｏｎ  Ｏｖｅｒｌｏａｄ）」、生物学および医学における無機化学（ＩＮＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ＩＮ  ＢＩＯＬＯＧＹ  ＡＮＤ  ＭＥＤＩＣＩＮＥ）で；Ｍａｒｔｅｌｌ編集；アメリカ化学学会、ワシントン、Ｄ．Ｃ．、１９８０、第２７９〜３１２頁；Ｌｉｎｄｏｙ、大環リガンド錯体の化学（ＴＨＥ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ＯＦ  ＭＡＣＲＯＣＹＣＬＩＣ  ＬＩＧＡＮＤ  ＣＯＭＰＬＥＸＥＳ）；ケンブリッジ大学出版、ケンブリッジ、１９８９；Ｄｕｇａｓ、生物有機化学（ＢＩＯＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ）；スプリンガー−ファーラーク、ニューヨーク、１９８９、およびそれらの中に含まれている参考文献を参照にされたい。
【０４８３】
さらに錯化剤、クラウンエーテルおよびシクロデキストリンを他の分子に付ける多数の経路を当業者は利用することができる。例えばＭｅａｒｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，「インビボのキレート−標識タンパク質およびポリペプチドの性質（Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｉｎ  Ｖｉｖｏ  Ｃｈｅｌａｔｅ−Ｔａｇｇｅｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ａｎｄ  Ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅｓ）」、タンパク質の修飾：食品、栄養および薬理学的観点（ＭＯＤＩＦＩＣＡＴＩＯＮ  ＯＦ  ＰＲＯＴＥＩＮＳ：ＦＯＯＤ，ＮＵＴＲＩＴＩＯＮＡＬ，ＡＮＤ
ＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＩＣＡＬ  ＡＳＰＥＣＴＳ）」で、Ｆｅｅｎｅｙ  ｅｔ  ａｌ．、アメリカ化学学会、ワシントン、Ｄ．Ｃ．、１９８２、第３７０〜３８７頁；Ｋａｓｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．，９：１０８−１１７（１９８８）；Ｓｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．，８：２４９−２５５（１９９７）を参照にされたい。
【０４８４】
本明細書で使用するところの「製薬学的に許容され得る担体」には、結合物と合わせた時に結合物活性の活性を保持し、そして個体の免疫系とは非反応性の任意の物質を含む。例には限定するわけではないが、リン酸緩衝化生理食塩水、水、油／水型乳液のような乳液、および様々な種類の湿潤剤のような標準的な製薬学的担体を含む。他の担体には、滅菌溶液、コート錠剤を含む錠剤およびカプセルを含んでもよい。典型的にはそのような担体は澱粉、ミルク、糖、ある種のクレー、ゼラチン、ステアリン酸またはその塩、ステアリン酸マグネシウムまたはカルシウム、タルク、植物油脂または油、ガム、グリコールのような賦形剤、または他の既知の賦形剤を含む。そのような担体はまた、香料および着色用添加剤または他の材料を含んでもよい。そのような担体を含んでなる組成物は、周知な常法により配合される。
【０４８５】
本明細書で使用するように、「投与する」とは個体への経口投与、座薬としての投与、局所的接触、静脈内、腹腔内、筋肉内、病巣内（ｉｎｔｒａｌｅｓｉｏｎａｌ）、鼻内または皮下投与、鞘内投与、または緩効性デバイス（例えばミニ−浸透圧ポンプ）の移植を意味する。
【０４８６】
用語「単離された」とは、物質を生産するために使用する成分を実質的または本質的に含まない物質を称する。本発明のペプチド結合物について、用語「単離された」とはペプチド結合物を調製するために使用する混合物中の物質を通常付随する成分を実質的または本質的に含まない物質を称する。「単離された」および「純粋な」とは互換的に使用する。典型的には本発明の単離されたペプチド結合物は好ましくは範囲として表される純度のレベルを有する。ペプチド結合物に関する純度範囲の下限は約６０％、約７０％または約８０％であり、そして純度範囲の上限は約７０％、約８０％、約９０％または約９０％より高い。
【０４８７】
ペプチド結合物が約９０％より高い純度である時、それらの純度も好ましくは範囲で表される。純度範囲の下限は約９０％、約９２％、約９４％、約９６％または約９８％である。純度範囲の上限は約９２％、約９４％、約９６％、約９８％または約１００％である。
【０４８８】
純度は技術的に認識されている分析法（例えば銀染色ゲル上のバンドの強度、ポリアクリルアミドゲル電気泳動、ＨＰＬＣまたは類似の手段）により決定される。
【０４８９】
本明細書で使用する「群の本質的な各員」とは、ペプチドに付加される選択された割合の修飾された糖が、ペプチド上の多数の同一な受容体部位（ａｃｃｅｐｔｏｒ  ｓｉｔｅ）に付加されている、本発明のペプチド結合物群の特徴を説明する。「群の本質的な各員」は、修飾された糖に対するペプチド結合物上の部位の「均一性」にも言及しており、そして少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約９０％、そしてより好ましくは少なくとも約９５％均一である本発明の結合物を称する。
【０４９０】
「均一性」とは、修飾された糖が結合する受容体部分の群全域の構造的一貫性を称する。すなわち各修飾された糖が、それぞれ他の修飾された糖が結合する受容体部位と同じ構造を有する受容体部位に結合している本発明のペプチド結合物では、ペプチド結合物は約１００％均一であると言える。均一性は典型的には範囲で表される。ペプチド結合物について均一性の範囲の下限は約６０％、約７０％または約８０％であり、そして純度範囲の上限は約７０％、約８０％、約９０％または約９０％より高い。
【０４９１】
ペプチド結合物が約９０％以上均一である時、それらの均一性も好ましくは範囲で表される。均一性の範囲の下限は約９０％、約９２％、約９４、約９６％または約９８％である。純度範囲の上限は約９２％、約９４％、約９６％、約９８％または約１００％の均一性である。ペプチド結合物の純度は典型的には当業者に既知の１以上の方法、例えば液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ−ＭＳ）、飛行スペクトロメトリーのマトリックス支援レーザー脱離質量時間（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）、キャピラリー電気泳動等により決定される。
【０４９２】
糖ペプチド種に関して言う時、「実質的に単一なグリコフォーム（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ  ｕｎｉｆｏｒｍ  ｇｌｙｃｏｆｏｒｍ）」または「実質的に単一なグリコシル化パターン（ｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｉｏｎ  ｐａｔｔｅｒｎ）」とは、問題のグリコシルトランスフェラーゼ（例えばフコシルトランスフェラーゼ）によりグリコシル化される受容体部分の割合を指す。例えばα１，２−フコシルトランスフェラーゼの場合では、実質的にすべての（以下に定義するように）Ｇａｌβ１，４−ＧｌｃＮＡｃ−Ｒおよびそのシアリル化類似体が本発明のペプチド結合物中でフコシル化される場合、実質的に単一なフコシル化パターンが存在する。当業者は出発原料がグリコシル化受容体部分（例えばフコシル化Ｇａｌβ１，４−ＧｌｃＮＡｃ−Ｒ部分）を含んでもよいと理解するだろう。すなわち計算されるグリコシル化の割合は、本発明の方法によりグリコシル化される受容体部分、ならびに出発原料中ですでにフコシル化された受容体部分を含む。
【０４９３】
「実質的に単一」の上記定義において用語「実質的に」とは、一般に特定のグリコシルトランスフェラーゼについて少なくとも約４０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、より好ましくは少なくとも約９０％、そしてさらに好ましくは少なくとも約９５％の受容体部分がグリコシル化されることを意味する。
【０４９４】
発明の説明
Ｉ．グリカン鎖の改造するための方法
本発明は、好ましくは修飾された糖をペプチドに付加することを含む特別にカスタマイズされた、または所望のグリコシル化パターンを有するペプチド分子を提供するような様式で、糖ペプチド分子へ、またはそれから糖をインビトロで付加および／または削除するための方法および組成物を含む。したがって本発明の重要な特徴は、任意の細胞型により生産されるペプチドを取り、そしてペプチド上にコアグリカン構造を生成し、その後にグリカン構造をインビトロで改造して哺乳動物における治療的使用に適するグリコシル化パターンを有するペプチドを生成することである。
【０４９５】
ペプチドのグリコシル化パターンの重要性は、正しくグリコシル化されたペプチドを生産するための現在のインビボ法の、特にこれらのペプチドが組換えＤＮＡの方法論を使用して生産される時の限界から当該技術分野では周知である。さらに本発明まで、ペプチドは工業的規模で生産できるが、ペプチド上に所望のグリカン構造を有する糖ペプチドを生成することは可能でなかった。
【０４９６】
本発明では、本明細書のいたるところで記載するような「所望のグリコシル化」を有する糖ペプチドを提供する様式で、ペプチド上に存在すべきではない糖部分が除去され、そしてペプチドに付加されるべき、場合により修飾された糖を含む糖部分が付加されるように、細胞により生産されるペプチドが適当な酵素およびその基質の体系的付加によりインビトロで酵素的に処理される。
【０４９７】
Ａ．Ｎ−結合グリカンを改造する方法
１つの観点では、本発明は商業的または製薬学的に興味深いほとんどのペプチドが本明細書でトリマンノシルコア（ｔｒｉｍａｎｎｏｓｙｌ  ｃｏｒｅ）と呼ぶ共通する５個の糖構造を含んでなり、これはペプチド鎖上の配列Ａｓｎ−Ｘ−Ｓｅｒ／ＴｈｒでアスパラギンにＮ−結合しているという事実を利用する。基本的なトリマンノシルコアは本質的にペプチドに結合した２個のＮ−アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）残基および３個のマンノース（Ｍａｎ）残基からなり、すなわちこれは場合によりフコース残基を含むことができる場合を除き、このような５個の糖残基を含んでなり、そしてさらなる糖は含まない。第１ＧｌｃＮＡｃはアスパラギンのアミド基に結合し、そして第２のＧｌｃＮＡｃはβ１，４−結合を介して第１に結合している。マンノース残基はβ１，４−結合を介して第２のＧｌｃＮＡｃに結合し、そして２個のマンノース残基がそれぞれα１，３およびα１，６結合を介してこのマンノースに結合している。トリマンノシルコア構造の図解的説明は図２、左側に示す。ほとんどのペプチド上のグリカン構造はトリマンノシルコアに加えて他の糖を含んでなるのが通例であるが、トリマンノシルコア構造は哺乳動物のペプチド上のＮ−結合グリカンの本質的特徴を表す。
【０４９８】
本発明は、ペプチド上にグリカン分子の構造の基本的要素としてトリマンノシルコア構造を有するペプチドの生成を含む。系がそれ自体天然に存在するものであるか、あるいはそれらは組換えＤＮＡ法を含むかどうかにかかわらず、ペプチドを生産するために使用する種々の細胞系を考慮して、本発明は任意の細胞型で生産されるペプチド上のグリカン分子が基本的なトリマンノシルコア構造に減少できる方法を提供する。いったん基本的なトリマンノシルコア構造を生成したら、次いで本明細書に記載する方法を使用して、ペプチドにペプチドの治療的効果を強化する１以上の特性を付与するペプチド上の所望するグリカン構造をインビトロでペプチドに生成することが可能である。
【０４９９】
本明細書に記載する考察から、用語「トリマンノシルコア」は図２、左側に示すグリカン構造を記載するために使用することは明らかなはずである。トリマンノシルコア構造を有する糖ペプチドは、それらに加えられたさらなる糖を有してもよく、そしてほとんどの部分について、糖が所望するグリカン構造を有するペプチドを生じるかどうかには無関係に、それに加えられたさらなる構造を有する。用語「基本的なトリマンノシルコア構造」は、本明細書中のいたるところで定義している。用語「要素」が「トリマンノシルコア構造」の記載には含まれない時、グリカンはさらにそれに付いた糖を含むトリマンノシルコア構造を含んでなる。
【０５００】
用語「基本的なトリマンノシルコア糖ペプチド」は、本明細書では主に基本的なトリマンノシルコア構造を含んでなるグリカン構造を有する糖ペプチドを指すために使用する。しかし場合によりそれに結合したフコース残基を含んでもよい。本明細書に記載するように、基本的なトリマンノシルコア糖ペプチドは１つの最適例であり、したがって本発明のグリカン改造方法の好適な出発原料である。
【０５０１】
本発明のグリカン改造方法の別の最適な出発原料は、１または２個のさらなるＧｌｃＮＡｃ残基が各α１，３およびα１，６−マンノース残基に加えられたトリマンノシルコアを有するグリカン構造である（例えば図３の第２行の、図の左から２番目の構造を参照にされたい）。この構造は本明細書では「Ｍａｎ３ＧｌｃＮＡｃ４」と呼ぶ。場合により、この構造はコアフコース分子を含んでもよい。いったんＭａｎ３ＧｌｃＮＡｃ４構造が生成したら、本明細書に記載する方法を使用してペプチドの治療的効果を強化する１以上の特性を糖ペプチド上に付与する所望のグリカン構造を糖ペプチド上にインビトロで生成することが可能である。
【０５０２】
それらの天然の形態では、本発明のＮ−結合糖ペプチド、そして特に本発明に有用な哺乳動物およびヒトの糖ペプチドは、トリマンノシルコア構造およびそれに結合した１以上の糖を用いてＮ−結合グリコシル化される。
【０５０３】
用語「糖ペプチド」および「糖ポリペプチド」は本明細書では同義的に使用し、そしてペプチドに結合した糖部分を有するペプチド鎖を指す。本明細書では小さい糖ポリペプチドまたは糖ペプチドを、大きな糖ポリペプチドまたは糖ペプチドから区別する識別は行わない。すなわち大変わずかなアミノ酸をそれらのペプチド鎖中に有するホルモン分子（例えばしばしばわずか３アミノ酸）および他の大変大きなペプチドも、それらが結合した糖部分を有するならば総称用語「糖ポリペプチド」および「糖ペプチド」に含める。しかし用語「ペプチド」の使用はペプチドが糖ペプチドであることを除外しない。
【０５０４】
所望のグリコシル化を有するＮ−結合糖ペプチドの例は、それに結合した少なくとも１つのＧｌｃＮＡｃ残基を含むトリマンノシルコアを有するＮ−結合グリカンを有するペプチドである。この残基はＮ−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼＩ（ＧｎＴ−Ｉ）を使用してトリマンノシルコアに加えられる。第２のＧｌｃＮＡｃ残基を加える場合、Ｎ−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼＩＩ（ＧｎＴ−ＩＩ）を使用する。場合によりさらなるＧｌｃＮＡｃ残基をＧｎＴ−ＩＶおよび／またはＧｎＴ−Ｖを用いて加えてもよく、そして第３のバイセクティング（ｂｉｓｅｃｔｉｎｇ）ＧｌｃＮＡｃ残基をＮ−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼＩＩＩ（ＧｎＴ−ＩＩＩ）を使用してトリマンノシルコアのβ１，４マンノースに結合することができる。場合により、この構造は、ガラクトース残基を各非−バイセクティングＧｌｃＮＡｃに加えるためにβ１，４ガラクトシルトランスフェラーゼを用いて処理することにより延長してもよく、そしてさらに場合により、α２，３またはα２，６−シアリルトランスフェラーゼ酵素を使用して、シアル酸残基を各ガラクトース残基に加えてもよい。バイセクティングＧｌｃＮＡｃをグリカンに付加することは、引き続きガラクトースおよびシアル酸残基の付加に必要ではない；しかしラットおよびヒトＧｎＴ−ＩＩＩ酵素の基質親和性に関して、グリカン上の１以上のガラクトース残基の存在は、ガラクトースを含むグリカンがこれらＧｎＴ−ＩＩＩ形の基質ではないのでバイセクティングＧｌｃＮＡｃの付加を防止する。このようにバイセクティングＧｌｃＮＡｃの存在が望まれ、そしてこのような形のＧｎＴ−ＩＩＩを使用する場合、グリカンはバイセクティングＧｌｃＮＡｃの付加前に除去されるさらなるガラクトースおよび／またはシアル酸残基を含べきであることが重要である。他のＧｎＴ−ＩＩＩ形はそれらの活性にこの特異的な基質の順序を必要としない。
【０５０５】
「所望のグリコシル化」を有するペプチドの種々の観点を表すグリカン構造の例は、本明細書に提供する図面に示す。「所望のグリコシル化」を有するペプチドのインビトロ生成に関する正確な手順は、本明細書のいたるところに記載する。しかし本発明は本明細書に開示する任意の１つのグリカン構造のみに限定されると解釈されるべきではない。むしろ本発明は本明細書に提供する方法論を使用して作成され得るありとあらゆるグリカン構造を含むと解釈すべきである。
【０５０６】
場合により、基本的なトリマンノシルコア構造のみがペプチドの所望するグリコシル化を構成するかもしれない。例えば唯一のトリマンノシルコアを有するペプチドは、ゴーシェ病に関与することが示された（Ｍｉｓｔｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，１９６６，Ｌａｎｃｅｔ３４８：１５５５−１５５９；Ｂｉｊｓｔｅｒｂｏｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２３７：３４４−３４９）。
【０５０７】
本発明に従い、所望のグリコシル化を有するペプチドを生成するために以下の手順が明らかとなる。
【０５０８】
ａ）共通する特徴としてトリマンノシルコア構造およびそれに結合した１以上の糖の少なくとも１以上の異種または均一な混合物を有する１以上のグリカン分子を有する糖ペプチドから始めて、唯一のグリカン構造として基本的なトリマンノシルコア構造を有するか、または唯一のグリカン構造としてＭａｎ３ＧｌｃＮＡｃ４を有する糖ペプチドの比率を上げることが可能である。これはグリカン構造の糖の異種または均一混合物が基本的なトリマンノシルコアまたはＭａｎ３ＧｌｃＮＡｃ４構造に減少するまで、それを開裂する適当数の酵素を適当な順序で糖ペプチドに体系的に加えることによりインビトロで達成される。どのようにこれがなされるかの具体例は、ペプチドが生産される細胞型、それゆえに細胞により最初に生産されたペプチド上に存在するグリカン構造（１つまたは複数）の複雑さの程度を含む種々の因子に大部分が依存する。どのように複雑なグリカン構造が基本的なトリマンノシルコアまたはＭａｎ３ＧｌｃＮＡｃ４構造に減少できるかを図３に提示し、そして本明細書のいたるところで詳細に記載する。
【０５０９】
ｂ）細胞のグリコシル化機構が唯一のグリカン構造としてペプチド上に基本的なトリマンノシルコア構造を有するペプチドを生産する、天然に存在する細胞を単離することにより、そのようなペプチドを生成することが可能である。次に選択したペプチドが唯一のグリカン構造としてペプチド上に基本的なトリマンノシルコア構造を有するように、選択するペプチドをコードするＤＮＡを、ＤＮＡが転写、翻訳、そしてグリコシル化される細胞にトランスフェクトする。例えば機能的ＧｎＴ−Ｉ酵素を欠く細胞は数種の糖ペプチドを生産するだろう。場合によってはこれらはトリマンノシルコアに結合したさらなる糖を伴わない糖ペプチドとなることもある。しかし別の場合では、生産されるペプチドはトリマンノシルコアに結合した２つのさらなるマンノース残基を有することができ、Ｍａｎ５グリカンを生じる。これも本発明の改造方法に望ましい出発原料である。そのようなグリカン構造の生成の具体例を本明細書に記載する。
【０５１０】
ｃ）あるいはペプチド上に唯一のグリカン構造として基本的なトリマンノシルコアまたはＭａｎ３ＧｌｃＮＡｃ４構造を有するペプチドが生産されるように、特異的なグリコシル化機構を付与するために細胞を遺伝的に工作することが可能である。選択したペプチドが基本的なトリマンノシルコア構造のみを含んでなる増加した数のグリカンを有するように、選択したペプチドをコードするＤＮＡを、ＤＮＡが転写、翻訳、そしてグリコシル化される細胞にトランスフェクトする。例えばＧｎＴ−Ｉを欠くように遺伝的に工作されたある種の細胞は、基本的なトリマンノシルコア構造を有するグリカンを生産するか、あるいは細胞に依存して、結合した２つのさらなるマンノース残基が加えられたトリマンノシルコアを有するグリカン（Ｍａｎ５）を生産することができる。細胞がＭａｎ５グリカン構造を生産する時、細胞は２つのさらなるマンノース残基を開裂してトリマンノシルコアを生成するマンノシダーゼ３を発現するようにさらに遺伝的に工作されることができる。あるいはこのＭａｎ５グリカンはインビトロでマンノシダーゼ３とインキューベーションして同じ効果を有することが可能である。
【０５１１】
ｄ）ｂ）およびｃ）での考察から、細胞は基本的なトリマンノシルコアまたはそれに結合したＭａｎ３ＧｌｃＮＡｃ４構造を有するペプチドのみを生産する必要はないことが容易に明らかである。むしろｂ）およびｃ）で記載した細胞が１００％の基本的なトリマンノシルコア構造（すなわち、それに結合したさらなる糖を持たない）、あるいは１００％のＭａｎ３ＧｌｃＮＡｃ４構造を有するペプチドを生産しなければ、細胞は実際には唯一のグリカン構造として基本的なトリマンノシルコア構造、またはＭａｎ３ＧｌｃＮＡｃ４構造を、それに結合したさらなる糖を有するこれらの構造に加えて組み合わせて有するペプチドの異種の混合物を生産する。結合したさらなる糖を有するトリマンノシルコアまたはＭａｎ３ＧｌｃＮＡｃ４構造を有するペプチドの比率は、１つの構造を有するペプチドの比率とは反対に、それらを生産する細胞に依存して変動するだろう。グリカンの複雑さ（すなわちトリマンノシルコアにどの糖がどれくらい結合しているか）も、それらを生産する細胞に依存して変動するだろう。
【０５１２】
ｅ）いったん基本的なトリマンノシルコアまたは１または２個のＧｌｃＮＡｃ残基がそれに結合したトリマンノシルコアを有する糖ペプチドが上記のａ）、ｂ）またはｃ）に従い生産されれば、本発明に従い、さらなる糖分子をインビトロでトリマンノシルコア構造に加えて、所望のグリコシル化を有するペプチド（すなわち、インビトロでカスタマイズされたグリカン構造を有するペプチド）を生成する。
【０５１３】
ｆ）しかしすべてではないが幾らかの所望する糖を結合して含む基本的なトリマンノシルコアまたはＭａｎ３ＧｌｃＮＡｃ４構造を有するペプチドが生産される場合の時は、グリカン構造を基本的なトリマンノシルコアまたはＭａｎ３ＧｌｃＮＡｃ４構造に減少することなく、残りの所望の糖を付加することのみが必要である。したがって場合により、さらなる糖を結合したトリマンノシルコア構造を有するグリカン構造を有するペプチドは、改造の適当な出発原料である。
【０５１４】
基本的なトリマンノシルコア糖ペプチドの単離
本発明の基本的なトリマンノシルコアまたはＭａｎ３ＧｌｃＮＡｃ４糖ペプチドは、必要ならばペプチド精製の分野で周知な技術を使用して単離し、そして精製することができる。適当な技術にはクロマトグラフィー技法、等電点電気泳動技法、超遠心技法等を含む。そのような任意の技法を使用して、本発明の組成物を調製することができ、ここで本発明の糖ペプチドは通常、細胞培養基内に見いだされる他のペプチドおよび他の成分から単離されている。精製の程度は例えば他のペプチドに関して９０％または９５％、あるいは一層高い、例えば９８％となり得る。例えばＤｅｕｔｓｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（編集、１９９０、ペプチド精製に対する手引き（Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ）、Ｈａｒｃｏｕｒｔ  Ｂｒａｃｅ  Ｊｏｖａｎｏｖｉｃｈ、サンディエゴ）を参照にされたい。
【０５１５】
従来技術の方法により生産された糖ペプチド中に存在するＮ−結合グリカンの異質性は通常、所望の糖ペプチドを生産するために修飾することができる少ない割合の標的糖ペプチドを単離することを可能にするだけである。本発明では、大量の基本的なトリマンノシルコア糖ペプチドおよびＭａｎ３ＧｌｃＮＡｃ４グリカンを含む他の所望する糖ペプチドを生産することができ、次いでこれらはさらに修飾されて所望するグリコシル化を有する大量のペプチドを生成することができる。
【０５１６】
ペプチドに結合した特定の型のグリカンの特異的濃縮は、所望のグリカンに親和性を有するレクチンを使用して達成することができる。そのような技術は糖生物学の分野では周知である。
【０５１７】
以下により詳細に記載する本発明の重要な特徴は、いったんペプチド上にコアグリカン構造が生成されれば、次いでこのグリカン構造は哺乳動物において改善された治療的使用を有する望ましいグリコシル化を有するペプチドを生成するためにインビトロで改造されることである。哺乳動物は任意の適当な種でよく、そして好ましくはヒトである。
【０５１８】
所望のグリコシル化を持つペプチドを調製するのための種々のシナリオおよび正確な方法および組成物が、以下の開示から明らかになるだろう。
【０５１９】
哺乳動物で治療に使用するためのペプチド生産の最終的な目的は、ペプチドがペプチドの治療的利益を無効にするというよりは促進するグリカン構造を含んでなるべきであるということである。本明細書を通して開示するように、細胞中で生産されるペプチドは、所望のグリコシル化を有し、こうして哺乳動物での治療的使用に適するペプチドが生成するように、グリカン上に存在すべきではない糖の開裂およびグリカン上に存在すべき糖の付加を触媒する種々の酵素を用いて、インビトロで処理されることができる。細胞中でペプチドの種々のグリコ形の生成は、上に記載する。所望するグリコシル化を有するペプチド生成の様々なメカニズムをこれから記載し、ここで出発原料、すなわち細胞により生産されるペプチドは細胞型毎に異なってもよい。本開示から明らかになるように、出発原料はそのグリカン組成に関して単一である必要はない。しかし出発原料は、大量の最終産物、すなわち正しくグリコシル化されたペプチドが生産されるために、ある一定のグリコ形について豊富にすることが好ましい。
【０５２０】
本発明に従い好適な態様では、所望のグリコシル化を有するペプチドをもたらす分解および合成反応（ｅｖｅｎｔ）には、ある点で基本的なトリマンノシルコア構造またはＭａｎ３ＧｌｃＮＡｃ４構造をペプチド上に生成することを含む。
【０５２１】
本発明はペプチドに１以上の選択したグリコシル残基を加える手段も提供し、その後に修飾した糖をペプチドの少なくとも１つの選択したグリコシル残基に結合させる。本態様は例えば、修飾された糖を、ペプチド上には存在しないか、または望ましい量で存在しないいずれかの選択したグリコシル残基に結合させることが望ましい時に有用である。このように修飾された糖をペプチドにカップリングさせる前に、選択したグリコシル残基を酵素または化学的カップリングによりペプチドに結合させる。別の態様ではペプチドのグリコシル化パターンは、ペプチドから炭水化物残基を除去することにより修飾された糖の結合前に改変させる。例えば国際公開第９８／３１８２６号パンフレットを参照にされたい。
【０５２２】
ペプチド上に存在する任意の炭水化物部分の付加または除去は、化学的にまたは酵素的に行う。化学的な脱グリコシル化は好ましくはペプチド変異体を化合物であるトリフルオロメタンスルホン酸または均等な化合物に暴露することにより行われる。この処理は連結糖（Ｎ−アセチルグルコサミンまたはＮ−アセチルガラクトサミン）を除くほとんどすべての糖の開裂をもたらすと同時に、ペプチドは完全なままである。化学的な脱グリコシル化は、Ｈａｋｉｍｕｄｄｉｎ  ｅｔ  ａｌ／．１９８７，Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．２５９：５２およびＥｄｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９８１，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１１８：１３１に記載されている。ペプチド変異体上の炭水化物部分の酵素的開裂は、種々のエンド−およびエキソ−グリコシダーゼの使用により、Ｔｈｏｔａｋｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，１９８７，Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１３８：３５０に記載されているように行うことができる。
【０５２３】
グリコシル部分の化学的付加は、任意の技術的に認識されている方法により行う。糖部分の酵素的付加は好ましくは本明細書に説明する方法の変法を使用して行い、天然のグリコシル単位を本発明で使用する修飾された糖に置換する。糖部分を付加する他の方法は、米国特許第５，８７６，９８０号、同第６，０３０，８１５号、同第５．７２８，５５４号および同第５，９２２，５７７号明細書に開示されている。
【０５２４】
選択されたグリコシル残基の結合点の例には、限定するわけではないが：（ａ）Ｎ−およびＯ−結合グリコシル化の部位；（ｂ）グリコシルスランスフェラーゼの受容体である末端グリコシル部分；（ｃ）アルギニン、アスパラギンおよびヒスチジン；（ｄ）遊離カルボキシル基；（ｅ）システインのもののような遊離スルフヒドリル基；（ｆ）セリン、トレオニンまたはヒドロキシプロリンのもののような遊離ヒドロキシル基；（ｇ）フェニルアラニン、チロシンまたはトリプトファンのもののような芳香族残基；あるいは（ｈ）グルタミンのアミド基を含む。本発明での使用法の例は、１９８７年９月１１日に公開された国際公開第８７／０５３３０号パンフレットおよびＡｐｌｉｎ  ａｎｄ  Ｗｒｉｓｔｏｎ  ＣＲＣ  Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，ｐｐ．２５９−３０６（１９８１）に記載されている。
【０５２５】
本明細書で提供する幾つかの図面に示す例を特に扱って、ペプチド上に所望のグリカンを生産するためのインビトロ酵素反応の順序に関する説明をこれから与える。以下に開示する各酵素転換の正確な反応条件は糖生物学の当業者には周知であり、故にここでは繰り返さない。このような種類の反応に関する反応条件の総説は、Ｓａｄｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９８２，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ８３：４５８−５１４およびそれに引用されている文献を参照にされたい。
【０５２６】
図２では、左側に基本的なトリマンノシルコアグリカンの構造を示す。この構造は、基本的なトリマンノシルコア構造をＧｎＴ−Ｉ、続いてＧｎＴ−ＩＩ、そしてさらにＧｎＴ−ＩＩＩ、およびＵＤＰ−ＧｌｃＮＡｃを含んでなる糖供与体の存在下でインキューベーションすることにより、バイセクティングＧｌｃＮＡｃを有する完全なグリカン構造に転換することが可能であり、ここでＧｌｃＮＡｃは順次、基本的なトリマンノシルコア構造に付加されてバイセクティングＧｌｃＮＡｃを有するトリマンノシルコアを生成する。
【０５２７】
図４では、バイセクティングＧｌｃＮＡｃを含むトリマンノシルコアグリカンの、ガラクトースおよびＮ−アセチルノイラミン酸を含んでなる複雑なグリカン構造への転換を示す。バイセクティングＧｌｃＮＡｃを含むトリマンノシルコアグリカンを最初にガラクトシルトランスフェラーゼおよび供与体分子としてＵＤＰ−Ｇａｌとインキューベーションし、ここで２個のガラクトース残基が分子上の周辺ＧｌｃＮＡｃ残基に加えられる。次いで酵素ＮｅｕＡｃ−トランスフェラーゼを使用して２個のＮｅｕＡｃ残基を１から各ガラクトース残基に加える。
【０５２８】
図５では、高マンノースグリカン構造の基本的なトリマンノシルコアグリカンへの転換を示す。高マンノースグリカン（Ｍａｎ９）はマンノシダーゼ１の存在下で順次インキューベーションされて、Ｍａｎ５構造を生成し、そして次にマンノシダーゼ３の存在下でインキューベーションされて、すべて、しかし３個のマンノース残基を残してグリカンから除去される。あるいはＭａｎ９構造のインキューベーションは、単にマンノシダーゼ３の存在下でのインキューベーションによりトリマンノシルコア構造のみに戻し改作されてもよい。上記図２および４に提示するスキームに従い、次にこの基本的なトリマンノシルコアグリカンの複雑なグリカン分子への転換が可能である。
【０５２９】
図６では、植物細胞により生産される典型的な複雑なＮ−結合グリカン構造を示す。植物細胞がＧｎＴ−Ｉ酵素活性を欠く時、キシロースおよびフコースはグリカンに付加されることはできないことに注目することが重要である。すなわちＧｎＴ−Ｉノック−アウト細胞の使用は、これらの細胞がどのような「戻し改作」反応を行うことなくさらなる糖を付加することができる基本的なトリマンノシルコアを有するペプチドを生産する点で本発明に特定の利点を提供する。同様に、植物細胞中で生産される構造がグリカンのＭａｎ５変形物であり、ＧｎＴ−Ｉがこれらの細胞に存在しなければ、キシロースおよびフコースはこの構造に付加されることができない。この場合、マンノシダーゼ３を使用してＭａｎ５構造を基本的なトリマンノシルコア（Ｍａｎ３）に戻し改作することができる。本明細書に提供する方法に従い、今、所望する糖部分をトリマンノシルコアに付加して所望するグリカン構造を生成することが可能である。
【０５３０】
図７では、昆虫細胞で生産される典型的な複雑なＮ−結合グリカン構造を示す。明らかに、例えばフコースのようなさらなる糖も存在する。さらにここでは示さないが、昆虫細胞は９個ものマンノース残基を有する高マンノースグリカンを生産することができ、そしてそれに結合したさらなる糖を含むかもしれない。昆虫細胞ではＧｎＴ−Ｉノックアウト細胞がフコース残基をグリカンに付加することを妨げる場合もある。このように昆虫細胞中でのペプチドの生産は、好ましくはＧｎＴ−Ｉノックアウト細胞で達成される。このようにして生産されたグリカンは、次いで必要ならば本明細書に記載する任意の方法およびスキームを使用してインビトロで戻し改作されることができ、そしてさらなる糖を本明細書に提供する方法およびスキームを使用してインビトロでそれらに加えてもよい。
【０５３１】
図３では、様々な完成段階のグリカン構造を示す。特にバイセクティングＧｌｃＮＡｃ残基を含まない複雑な炭水化物グリカン構造から基本的なトリマンノシルコア構造のインビトロの酵素的生成を示す。またそれらからのバイセクティングＧｌｃＮＡｃを含むグリカン構造の生成を示す。生産することができる幾つかの中間体グリカン構造を示す。これらの構造は細胞により生産されることができ、あるいは本明細書に記載するインビトロ戻し改作反応で生産されることができる。糖部分はインビトロで基本的なトリマンノシルコア構造に、または所望するグリカンを生産するために任意の適当な中間体構造に付加することができる。
【０５３２】
図８では、高マンノース構造から始まるグリカンを戻し改作またはそれに付加するために行うことができる一連の可能なインビトロ反応を示す。例えばＭａｎ９グリカンはマンノシダーゼ１を使用して改作してＭａｎ５グリカンを生成するか、あるいはこれはマンノシダーゼ３または１以上の微生物マンノシダーゼを使用してトリマンノシルコアに改作してもよい。次いでＧｎＴ−ＩおよびまたはＧｎＴ−ＩＩを使用してさらなるＧｌｃＮＡｃ残基をグリカンに転移することができる。さらにグリカン分子がＧｎＴ−Ｉを持たない細胞中で生産される時には起こらない状況を示す（影を付けた箱を参照にされたい）。例えばフコースおよびキシロースは、ＧｎＴ−Ｉが活性であり、そしてＧｌｃＮＡｃの分子への転移を促進する時にのみグリカンに付加され得る。
【０５３３】
図９はトリマンノシルコア構造から始まり、２アンテナ、３アンテナそしてさらには４アンテナグリカン構造を合成するための周知法を表す。本発明の方法に従い、これらの各構造は糖生物学の分野で周知の適切な酵素および反応条件を使用して、インビトロで合成することが可能である。
【０５３４】
図１０では、トリマンノシルコア構造から始まり、さらにより一層複雑な炭水化物構造を合成するためのスキームを示す。例えばシアリル化されていてもいなくてもよいルイスｘおよびルイスａ抗原構造をインビトロで生産するためのスキームを示す。そのような構造はペプチド上に存在する時、免疫応答をアップレギュレート（ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ）またはダウンレギュレート（ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ）するために免疫学的な利点をペプチドに付与することができる。さらにそのような構造は、これらの構造の型が細胞接着ペプチド等への結合に関与するので、ペプチドを特異的な細胞に標的化するためにも有用である。
【０５３５】
図１１はセリンまたはトレオニンから始まる多くのＯ−結合ペプチドを調製するための例示スキームである。
【０５３６】
図１２はコア１から４と名付けられた４種類のＯ−結合グリカン構造を表す一連の図解である。コア構造は点線で囲む。この構造に含むことができる糖には、ガラクトース残基に加えられたシアル酸残基およびＧｌｃＮＡｃ残基に加えられたフコース残基を含む。
【０５３７】
このように好適な態様では、本発明は基本的なトリマンノシルコアまたはＭａｎ３ＧｌｃＮＡｃ４構造が結合する単離および精製された糖ペプチドを提供し、この糖ペプチドをグリコシルトランスフェラーゼ酵素およびグリコシル部分を有する供与体分子と、グリコシル部分を糖ペプチドに転移させるために適する条件下で接触させることにより、Ｎ−結合グリコシル化糖ペプチドを作成する方法を提供する。次に所望のグリコシル化パターンを有するペプチドを生産するためのトリマンノシルコア糖ペプチドまたはＭａｎ３ＧｌｃＮＡｃ４糖ペプチドのカスタマイズ化が、当該技術分野で周知の技術を使用して所望の糖部分の順次付加により達成される。
【０５３８】
グリカン１次構造の決定
Ｎ−結合糖ペプチドが細胞により生産される時、本明細書のいたるところで記載するように、これは他の糖部分をそれに付加する前に共通の、一般的には基本的なトリマンノシルコアまたはＭａｎ３ＧｌｃＮＡｃ４構造に減少されなければならないグリカン構造の異種の混合物を含んでなるかもしれない。どの糖を特定のグリカン構造から除去するべきであるかを正確に決定するために、１次グリカン構造を同定することが必要となる場合がある。グリカンの１次構造を決定するための技術は当該技術分野では周知であり、そして例えばＭｏｎｔｒｅｕｉｌ、「糖ペプチドの構造および生合成（Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  Ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｇｌｙｃｏｐｅｐｔｉｄｅｓ）」、医学的応用における多糖（Ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ）、第２７３〜３２７頁、１９９６、Ｓｅｖｅｒｉａｎ  Ｄａｍｉｔｒｉｕ編集、マルセルデッカー、ニューヨーク州、に詳細に記載されている。したがって糖生物学の分野の当業者には、細胞により生産されたペプチド群を単離し、そしてそれに結合しているグリカンの構造（１つまたは複数）を決定することは単純な事柄である。例えば（ｉ）加水分解、アセトリシス、ヒドラジン分解のような化学的開裂により、または亜硝酸のデアミネーションによりいずれかでグリコシド結合を分解し（ｓｐｌｉｔｔｉｎｇ）；（ｉｉ）メチル化を完成し、続いて加水分解またはメタノリシスを行い、そして部分的にメチル化された単糖のガス−液体クロマトグラフィーおよび質量分析を行い；そして（ｉｉｉ）エキソグリコシダーゼを使用して単糖間のアノマー結合を決定し、これはまた順次分解により１次グリカン構造の洞察も提供するための効率的な方法を利用することができる。特に質量分析および核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法の技術、特に高磁場ＮＭＲはグリカン１次構造を決定するために成功裏に使用されてきた。
【０５３９】
炭水化物分析用のキットおよび装置も市販されている。フルオロフォア支援炭水化物電気泳動（Ｆｌｕｏｒｏｐｈｏｒｅ  Ａｓｓｉｓｔｅｄ  Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｓｉｓ：ＦＡＣＥ（商標））は、グリコ（Ｇｌｙｋｏ）社（ノバト、カリフォルニア州）から販売されている。ＦＡＣＥ分析では、Ｎ−結合グリカンに関してはエンドＨまたはＮ−グリカナーゼ（ＰＮＧａｓｅＦ）のいずれかを用いて、あるいはＳｅｒ／Ｔｈｒ結合グリカンに関してはヒドラジンを用いて、ペプチドから複合糖質が放出される。次いでグリカンは還元末端でフルオロフォアにより非−構造識別様式で標識される。フルオロフォアで標識したグリカンは次いでポリアクリルアミドゲルでサッカリドの荷電／質量比ならびに流体力学的容量に基づき分離される。像をＵＶ光の下で取り、そしてグリカンの組成は標準と比較した移動距離により決定される。オリゴ糖はエキソグリコシダーゼ消化によりサッカリドの順次除去による移動シフトを分析することにより、この様式で配列決定することができる。
【０５４０】
例示態様
Ｎ−結合グリコシル化の改造は、式１：
【０５４１】
【化４０】
2010120954.tif 000042
【０５４２】
式中、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７およびＸ１７は、（独立して選択された）単糖またはオリゴ糖残基であり；そして
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅおよびｘは（独立して選択された）０、１または２であるが、ただしａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅおよびｘから選択される少なくとも１つの員は１または２である、を参照にして最もよく説明される。
【０５４３】
式１はトリマンノシルコアを含んでなる、好ましくはペプチド骨格のアスパラギン残基に共有結合しているグリカン構造を記載する。好適な発現系は、トリ−マンノシルコアを含んでなるＮ−結合グリカンを含む外因性のペプチドを発現し、そして分泌する。本発明の改造方法を使用して、これらペプチド上のグリカン構造は所望する任意のグリカン構造に都合よく改造することができる。例示的な反応条件は、実施例および参考文献全体に見いだされる。
【０５４４】
好適な態様では、式１に記載するグリカンは構造が特異的な決定基を有するように改造される。グリカンの構造は中でもペプチドの生物学的活性を強化し、ペプチドに新しい生物活性を与え、ペプチドの生物学的活性を除去し、またはとりわけ天然のペプチドのグリコシル化パターンにより良く近づけるために選択することができる。
【０５４５】
第１の好適な態様では、ペプチドＮ−結合グリカンを改造して天然のヒトのタンパク質のグリコシル化パターンにより良く近づける。この態様では、式１に記載するグリカン構造は以下の部分：
Ｘ３およびＸ５＝｜−ＧｌｃＮＡｃ−Ｇａｌ−ＳＡ；
ａおよびｃ＝１；
ｄ＝０または１；
ｂ、ｅおよびｘ＝０
を有するように改造される。
【０５４６】
この態様は異質な細胞発現系で発現するヒトペプチドに特に有利である。Ｎ−結合グリカン構造をこの立体配置に改造することにより、ペプチドはとりわけヒト患者中での免疫原性が低くなり、かつ／またはより安定となる。
【０５４７】
第２の好適な態様では、ペプチドＮ−結合グリカンがトリ−マンノシルコア上にバイセクティングＧｌｃＮＡｃ残基を有するように改造される。この態様では、式１に記載するグリカン構造は以下の部分：
Ｘ３およびＸ５は｜−ＧｌｃＮＡｃ−Ｇａｌ−ＳＡ；
ａおよびｃ＝１；
Ｘ４がＧｌｃＮＡｃであり；
ｂ＝１；
ｄ＝０または１；
ｅおよびｘ＝０
を有するように改造される。
【０５４８】
この態様は異質な細胞系で発現する組換え抗体分子に特に有利である。抗体分子がＦｃ−媒介型細胞傷害性を含む時、Ｆｃドメインに結合したバイセクティングオリゴ糖の存在が抗体−依存性の細胞傷害性を著しく増すことが知られている。
【０５４９】
第３の好適態様では、ペプチドＮ−結合グリカンがシアリル化ルイスＸ部分を有するように改造される。この態様では、式１に記載するグリカン構造は以下の部分：
Ｘ３およびＸ５は
【０５５０】
【化４１】
2010120954.tif 000043
【０５５１】
であり；
ａ、ｃ、ｄ＝１；
ｂ、ｅおよびｘ＝０；
Ｘ６＝フコース
を有するように改造される。
【０５５２】
この態様は改造されるペプチドがセレクチン分子およびそれを発現する細胞を標的にすることを意図する時に特に有利である。
【０５５３】
第４の好適な態様では、ペプチドＮ−結合グリカンが結合部分を有するように改造する。この結合部分は、とりわけＰＥＧ分子、他のペプチド、薬剤のような低分子でよい。この態様では、式１に記載するグリカン構造は以下の部分：
Ｘ３およびＸ５は｜−ＧｌｃＮＡｃ−Ｇａｌ−ＳＡ−Ｒ；
ａおよびｃ＝１または２；
ｄ＝０または１；
ｂ、ｄ、ｅおよびｘ＝０；
ここでＲ＝結合基
を有するように改造される。
【０５５４】
結合部分は、とりわけＰＥＧ分子、他のペプチド、薬剤のような低分子でよい。したがってこの態様はペプチドを、患者の血流からペプチドの排除を遅らせるＰＥＧ分子に、両ペプチドを特異的組織または細胞を標的とさせるペプチドに、あるいは相補的な治療的使用の別のペプチドに結合させるために有用である。
【０５５５】
当業者には本発明が上記の好適なグリカン分子に限定されないことは明らかであろう。好適態様は本発明の改造方法により作成することができる多くの有用なグリカン分子のわずか２〜３である。当業者は他の有用なグリカンをどのように設計するかを知っているだろう。
【０５５６】
第１の例示態様では、ペプチドを当該技術分野で周知の方法に従いＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵母細胞系）で発現させる。Ｎ−結合グリカンの共通（ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ）部位を持つペプチドがＣＨＯ細胞から発現され、そして分泌される時、Ｎ−結合グリカンは図３の上段に表す構造を有する。これらすべての構造が存在することができるが、断然最も多くの構造は右側の２つである。式１の用語において、
Ｘ３およびＸ５は｜−ＧｌｃＮＡｃ−Ｇａｌ−（ＳＡ）であり；
ａおよびｃ＝１；
ｂ、ｄ、ｅおよびｘ＝０
である。
【０５５７】
したがって１つの例示態様では、ＣＨＯ細胞で発現するペプチドのＮ−結合グリカンは、ペプチドをガラクトース受容体分子およびシアル酸供与体分子に特異的であるグリコシルトランスフェラーゼと接触させることにより、好適なヒト化グリカンに改造する。この工程を図３および実施例２で具体的に説明する。別の例示態様では、ＣＨＯ細胞から発現され、そして分泌されるペプチドのＮ−結合グリカンを、好適なＰＥＧ化構造に改造する。ペプチドを最初にシアル酸に特異的なグリコシダーゼと接触させて末端ＳＡ部分を除去し、そして次いでガラクトース受容体部分およびシアル酸受容体部分に特異的であるグリコシルトランスフェラーゼとＰＥＧ−シアル酸−ヌクレオチド供与体分子の存在下で接触させる。場合によりペプチドは次いでガラクトース受容体部分およびシアル酸受容体部分に特異的であるグリコシルトランスフェラーゼと、シアル酸−ヌクレオチド供与体分子の存在下で接触させて、すべてのグリカン分子の完全なＳＡキャッピングを確実とする。
【０５５８】
他の例示態様では、ペプチドを当該技術分野で周知の方法に従いＳＦ−９細胞系のような昆虫細胞中で発現させる。Ｎ−結合グリカンと共通部位を持つペプチドがＳＦ−９細胞から発現され、そして分泌される時、Ｎ−結合グリカンは図７の上段に表す構造を有する。式１の用語において：
Ｘ３およびＸ５は｜−ＧｌｃＮＡｃであり；
ａおよびｃ＝０または１；
ｂ＝０；
Ｘ６はフコースであり；
ｄ＝０、１または２；そして
ｅおよびｘ＝０
である。
【０５５９】
トリマンノースコアは昆虫細胞により作られるＮ−結合グリカンのほとんどすべてに存在し、そして時折、アンテナＧｌｃＮＡｃおよび／またはフコース残基（１つまたは複数）も存在する。１つの例示態様では、昆虫細胞から発現され、そして分泌されるペプチドのＮ−結合グリカンは、最初にグリカンをフコース分子に特異的なグリコシダーゼと接触させ、次いでグリカンをトリマンノースコアの各アンテナ上のマンノース受容体分子、ＧｌｃＮＡｃ供与体分子に特異的なグリコシルトランスフェラーゼと、ヌクレオチド−ＧｌｃＮＡｃ分子の存在下で接触させ；次いでグリカンをＧｌｃＮＡｃ受容体分子、Ｇａｌ供与体分子に特異的なグリコシルトランスフェラーゼと、ヌクレオチド−Ｇａｌ分子の存在下で接触させ；そして次にグリカンをガラクトース受容体分子、シアル酸供与体分子に特異的なグリコシルトランスフェラーゼと、ヌクレオチド−ＳＡ分子の存在下で接触させることにより好適なヒト化グリカンに改造される。当業者は存在するならばフコース分子はこの方法の任意の時点で除去できると考えるだろう。別の例示態様では、前例のヒト化グリカンはグリカンをＧｌｃＮＡｃ受容体分子、フコース供与体分子に特異的なグリコシルトランスフェラーゼとヌクレオチド−フコース分子の存在下で接触させることにより、シアリル化ルイスＸグリカンにさらに改造する。この工程は図１０および実施例３で具体的に説明する。
【０５６０】
さらに他の例示態様では、ペプチドは当該技術分野で周知の方法に従いサッカロミセス
セルビシエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）のような酵母で発現させる。Ｎ−結合グリカンの共通部位を持つペプチドがＳ．セルビシエ（ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）細胞から発現され、そして分泌される時、Ｎ−結合グリカンは図５の左に表す構造を有するだろう。Ｎ−結合グリカンは常にトリマンノシルコアを有し、これはしばしばマンノースまたは関連する多糖を用いて１０００残基まで合成される。式１の用語において、
Ｘ３およびＸ５＝｜−Ｍａｎ−Ｍａｎ−（Ｍａｎ）０−１０００；
ａおよびｃ＝１または２；
ｂ、ｄ、ｅおよびｘ＝０
である。
【０５６１】
１つの例示態様では、酵母細胞から発現され、そして分泌されるペプチドのＮ−結合グリカンは、最初にグリカンをα２マンノース分子に特異的なグリコシダーゼと接触させ、次にグリカンをα６マンノース分子に特異的なグリコシダーゼと接触させることにより、基本的なトリマンノースコアに改造される。この工程を図５および実施例６で具体的に説明する。別の例示態様では、Ｎ−結合グリカンは、基本的なトリマンノースコアグリカンをトリマンノースコアの各アンテナ上のマンノース受容体分子、ＧｌｃＮＡｃ供与体分子に特異的なグリコシルトランスフェラーゼと、ヌクレオチド−ＧｌｃＮＡｃ分子の存在下で接触させ；次いでグリカンをトリマンノースコアの真ん中のマンノース受容体分子、ＧｌｃＮＡｃ供与体分子に特異的なグリコシルトランスフェラーゼと、ヌクレオチド−ＧｌｃＮＡｃ分子の存在下で接触させ；次いでグリカンをＧｌｃＮＡｃ受容体分子、Ｇａｌ供与体分子に特異的なグリコシルトランスフェラーゼと、ヌクレオチド−Ｇａｌ分子の存在下で接触させ；そして次にグリカンをガラクトース受容体分子、シアル酸供与体分子に特異的なグリコシルトランスフェラーゼと、ヌクレオチド−ＳＡ分子の存在下で接触させることにより、Ｆｃ媒介型の細胞毒性機能を持つ組換え抗体に適するグリカンを作成するためにさらに改造される。
この工程は図２、３および４で具体的に説明する。
【０５６２】
別の例示態様では、ペプチドは当該技術分野で周知の方法に従い細菌細胞、特に大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）細胞で発現させる。Ｎ−結合グリカンの共通部位を持つペプチドが（Ｅ．ｃｏｌｉ）細胞で発現する時、Ｎ−結合共通部位はグリコシル化されない。例示態様では、ヒト化グリカン分子はペプチドをＮ−結合共通部位およびＧｌｃＮＡｃ供与体分子に特異的なグリコシルトランスフェラーゼと、ヌクレオチドＧｌｃＮＡｃの存在下で接触させ；そしてさらに成長しているグリカンを受容体および供与体部分に特異的なグリコシルトランスフェラーゼと、必要な供与体部分の存在下で所望のグリカン構造が完成するまで順次接触させることにより、ペプチド骨格から構築される。Ｎ−結合グリカンを持つペプチドが真核細胞で発現するが、新生ペプチドをゴルジ装置に向ける正しいリーダー配列が無い時、成熟ペプチドはグリコシル化されないらしい。この場合もペプチドは前述のペプチドＮ−結合共通部位から構築することにより、Ｎ−結合グリコシル化を与えることができる。タンパク質が糖部分を用いて化学的に修飾される時、タンパク質を前述のように構築することができる。
【０５６３】
これらの例は本発明を具体的に説明するものであり、そして本発明を限定するものではないことを意味している。当業者は各例で取られる工程が状況によっては異なる順序で行われ、同じ結果を得ることができると考えるだろう。また当業者は、異なる工程の組が同じ生成グリカンを生産することもできると理解するだろう。好適な改造されたグリカンはペプチドが発現される発現系に対して全く特異的では無いと理解するだろう。改造されたグリカンは単に具体的説明であり、そして当業者は本明細書に具体的には記載していないグリカンを作成するために、これらの例からどのように原理を取り出し、そしてそれらを種々の発現系で生産されるペプチドに応用するかを知っている。
【０５６４】
Ｂ．Ｏ−結合グリカンの改造方法
Ｏ−グリコシル化は種々の単糖がＯ−グリコシド結合でヒドロキシアミノ酸へ結合していることが特徴である。Ｏ−グリコシル化は動物および植物界で広く行き渡った翻訳後修飾である。タンパク質にＯ−結合したグリカンの構造的複雑さは、Ｎ−結合グリカンのそれをはるかに越える。新たに翻訳されたペプチドのセリンまたはトレオニン残基は、ペプチドのＧａｌＮＡｃトランスフェラーゼによりゴルジのシスからトランス区画で修飾されるようになる。Ｏ−グリコシル化の部位はグリコシルトランスフェラーゼの配列特異性により決定されだけでなく、異なる基質部位間の競合およびグリカンを形成する原因となる他のグリコシルトランスフェラーゼとの競合により媒介される後成的調節によっても決定される。
【０５６５】
Ｏ−結合グリカンは任意に３つの領域：コア、骨格領域および周辺領域を有すると任意に定義された。Ｏ−結合グリカンの「コア」領域はペプチドに近いグリカン鎖の最も内側の２または３つの糖である。骨格領域は単一な延長により形成されたグリカン鎖の長さに主に貢献している。周辺領域は高度な構造の複雑性を現す。Ｏ−結合グリカンの構造的複雑さはコア構造から始まる。多くの場合で、Ｏ−結合グリカン共通部位に加えた第１の糖残基はＧａｌＮＡｃであり；しかし糖は中でもＧｌｃＮＡｃ、グルコース、マンノース、ガラクトースまたはフコースでもよい。図１１は既知のＯ−結合グリカンコア構造およびそれらのインビボ合成の原因となる酵素の図解である。
【０５６６】
哺乳動物細胞では、少なくとも８つの異なるＯ−結合コア構造が見いだされ、すべてコア−α−ＧａｌＮＡｃ残基に基づく。図１２に表す４つのコア構造が最も一般的である。コア１およびコア２は哺乳動物細胞で最も豊富な構造であり、そしてコア３およびコア４はより限定された、器管−特徴的発現系で見いだされる。Ｏ−結合グリカンはＭｏｎｔｒｅｕｉｌ、糖ペプチドの構造および合成（Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｇｌｙｃｏｐｅｐｔｉｄｅｓ）、医学的応用における多糖（Ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ）で、第２７３−３２７頁、１９９６、Ｓｅｖｅｒｉａｎ  Ｄａｍｉｔｒｉｕ編集、マルセルデッカー、ニューヨーク州、およびＳｃｈａｃｈｔｅｒ  ａｎｄ  Ｂｒｏｃｋｈａｕｓｅｎ、分岐Ｏ−結合グリカンの生合成（Ｔｈｅ  Ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｂｒａｎｃｈｅｄ  Ｏ−Ｌｉｎｋｅｄ  Ｇｌｙｃａｎｓ）、１９８９、実験生物学会、第１〜２６頁（英国）で総説されている。
【０５６７】
本開示からＯ−グリコシル化ペプチドのグリカン構造は、Ｎ−結合グリカンについて記載したものに類似の技術を使用して改造できることは明らかであろう。Ｏ−グリカンはアスパラギン残基ではなくセリンまたはトレオニン残基に結合している点でＮ−グリカンとは異なる。Ｎ−グリカンの改造に関して本明細書に記載するように、加水分解酵素を使用してＯ−結合グリカン中の望ましくない糖部分を開裂し、そして次にさらに望ましい糖をそれらに付加して、カスタマイズされたＯ−グリカン構造をペプチド上に構築することができる（図１１および１２を参照にされたい）。
【０５６８】
哺乳動物細胞におけるＯ−グリコシル化の最初の段階は、各々が限定された受容体ペプチド特異性を有する少なくとも１１種の既知のα−Ｎ−アセチルガラクトサミニルトランスフェラーゼの任意のファミリーを使用したＮ−アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）の結合である。一般に各酵素により認識される受容体ペプチドは少なくとも１０個のアミノ酸の配列を構成する。１つの特定のＧａｌＮＡｃ−トランスフェラーゼにより認識されるアミノ酸配列を含むペプチドは、それらがこの酵素を発現している細胞中で発現し、そしてそれらがＵＤＰ−ＧａｌＮＡｃも存在するゴルジ装置に適切に局在するならば、この受容体部位でＯ−グリコシル化されるようになる。
【０５６９】
しかし組換えタンパク質の場合、最初のＧａｌｃＮＡｃの結合は起こらないかもしれない。発現している細胞に天然なα−Ｎ−アセチルガラクトサミニルトランスフェラーゼ酵素は、組換えペプチドが発現している細胞とは異なる共通配列特異性を有するかもしれない。
【０５７０】
所望の組換えペプチドは、グリカン鎖を合成しない大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）のような細菌細胞できる発現させることができる。これらの場合、最初のＧａｌＮＡｃ部分をインビトロで付加することが有利である。ＧａｌＮＡｃ部分は、いったん組換えペプチドが可溶性の状態で回収されれば、ペプチドを適切なＧａｌＮＡｃトランスフェラーゼとＵＤＰ−ＧａｌＮＡｃの存在下で接触させることによりインビトロでペプチドに導入することができる。
【０５７１】
１つの態様では、Ｏ−結合糖を転移されるために効果的な受容体を構成するアミノ酸のさらなる配列が存在し得る。そのようなアミノ酸配列はペプチドのコード配列に対する枠内で融合したＤＮＡ配列によりコードされるか、または化学的手段により導入してもよい。あるいはペプチドはグリカン鎖を欠いているかもしれない。場合によりペプチドはＮ−および／またはＯ−結合グリカン鎖を有することができるが、例えばさらなるグリカン置換を望む時、さらなるグリコシル化部位が必要である。
【０５７２】
例示態様では、アミノ酸配列ＰＴＴＴＫ−ＣＯＯＨ（これはヒトのムチンＭＵＣ−１中の天然なＧａｌＮＡｃ受容体配列である）を融合タグとして加える。次いで融合タンパク質は大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）中で発現し、そして精製される。次いでペプチドを組換えヒトＧａｌＮＡｃ−トランスフェラーゼＴ３またはＴ６と、ＵＤＰ−ＧａｌＮＡｃの存在下で接触させてＧａｌＮＡｃ残基をペプチドにインビトロで転移させる。
【０５７３】
このペプチド上のグリカン鎖は、次いでＮ−結合またはＯ−結合グリカンに関して本明細書に記載した方法を使用してさらに延長することができる。あるいはＧａｌＮＡｃトランスフェラーゼ反応は、Ｏ−３、４または６位あるいはＮ−２位でＰＥＧに共有的に置換されるＵＤＰ−ＧａｌＮＡｃの存在下で行うことができる。複合糖質化（Ｇｌｙｃｏｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ）は本明細書のいたるところで詳細に記載する。新たなペプチド配列によりペプチドに導入される抗原性は、結合するグリカンのＰＥＧ化により都合よく遮蔽することができる。受容体部位融合技術はＰＥＧ部分を導入するだけでなく、限定するわけではないがトキシン、抗−感染剤、細胞傷害剤、放射性核種のキレーターおよび組織ターゲッティングのような他の官能性を有するグリカンを含む他のグリカンおよび非−グリカン部分を導入するためにも使用することができる。
【０５７４】
例示態様
Ｏ−結合グリコシル化の改造は、式２を参照にして最もよく具体的に説明される：
【０５７５】
【化４２】
2010120954.tif 000044
【０５７６】
式２は、好ましくはペプチド骨格上のセリンまたはトレオニン残基に共有結合しているＧａｌＮＡｃを含んでなるグリカン構造を記載する。この構造はＯ−結合グリカンの最も普通の形態を具体的に説明するために使用するが、本発明はこれらＯ−結合グリカンに単に限定されると解釈されるべきではない。Ｏ−結合グリカンの他の形態は図１１に具体的に説明する。本発明に有用な好適な発現系は、ＧａｌＮＡｃ残基を含んでなるＯ−結合グリカンを有する外因性ペプチドを発現し、そして分泌する。本発明の改造方法を使用して、これらペプチド上のグリカン構造は所望する任意のグリカン構造を生成するために都合よく改造することができる。当業者はいったん本開示から着手すれば、当該技術分野で利用可能なものと同じ原理、酵素および反応条件を使用してＯ−結合グリカンを改造できると考えるだろう。例示的な反応条件は、実施例中に見いだされる。
【０５７７】
好適な態様では、グリカン構造は式２に記載する構造が特異的な部分を有するように改造される。グリカンの構造は中でもペプチドの生物学的活性を強化し、ペプチドに新しい生物活性を与え、ペプチドの生物学的活性を除去または改変させ、または天然のペプチドのグリコシル化パターンにより良く近づけるために選択することができる。
【０５７８】
第１の好適な態様では、ペプチドＯ−結合グリカンを改造して天然のヒトのタンパク質のグリコシル化パターンにより良く近づける。この態様では、式２に記載するグリカン構造が以下の部分：
Ｘ２は｜−ＳＡ；または｜−ＳＡ−ＳＡであり；
ｆおよびｎ＝０または１；
Ｘ１０はＳＡであり；
ｍ＝０
を有するように改造される。
【０５７９】
この態様は異質な細胞発現系で発現するヒトペプチドに特に有利である。Ｏ−結合グリカン構造をこの立体配置を有するように改造することにより、ペプチドはヒト患者中での免疫原性が低くなり、かつ／またはより安定となる。
【０５８０】
別の好適な態様では、ペプチドＯ−結合グリカンはシアリル化ルイスＸ抗原を表すように改造される。この態様では、式２に記載するグリカン構造が以下の部分：
Ｘ２は｜−ＳＡであり；  Ｘ１０はＦｕｃまたは｜−ＧａｌＮＡｃ（Ｆｕｃ）−Ｇａｌ−ＳＡであり；
ｆおよびｎ＝１；
ｍ＝０
を有するように改造される。
【０５８１】
この態様は改造されるペプチドがセレクチン分子を標的とし、そして細胞がそれを発現している時に最も効果的である時、特に有利である。
【０５８２】
さらに別の好適な態様では、ペプチドＯ−結合グリカンは結合部分を含むように改造される。この結合部分は、とりわけＰＥＧ分子、他のペプチド、薬剤のような低分子でよい。この態様では、式２に記載するグリカン構造が下の部分：
Ｘ２は｜−ＳＡ−Ｒであり；
ｆ＝１；
ｎおよびｍ＝０
ここでＲは結合基である
を有するように改造される。
【０５８３】
この態様はペプチドを、患者の血流からペプチドの排除を遅らせるＰＥＧ分子に、両ペプチドを特異的組織または細胞を標的とさせるペプチドに、あるいは相補的な治療的使用の別のペプチドに結合させるために有用である。
【０５８４】
当業者には本発明が上記の好適なグリカン分子に限定されないことは明らかであろう。好適態様は本発明の改造方法を使用して作成することができる多くの有用なグリカン分子のわずか２〜３である。当業者はいったん本発明から着手すれば他の有用なグリカンをどのように設計するかを知るだろう。
【０５８５】
第１の例示態様では、ペプチドは当該技術分野で周知の方法に従いＣＨＯ（チャイニーズハムスター細胞系）で発現させる。Ｏ−結合グリカンの共通部位を持つペプチドがＣＨＯ細胞から発現され、そして分泌される時、Ｏ−結合グリカンの大部分が式２の用語において、
Ｘ２＝｜−ＳＡ；
ｆ＝１；
ｍおよびｎ＝０
である構造を有することが多い。
【０５８６】
したがってＣＨＯ細胞中のほとんどのグリカンは、ヒト患者での使用に許容され得るために改造を必要としない。別の例示態様では、ＣＨＯ細胞から発現され、そして分泌されるペプチドのＯ−結合グリカンは、グリカンをＧａｌＮＡｃ受容体部分およびフコース供与体部分に特異的であるグリコシルトランスフェラーゼと、ヌクレオチド−フコースの存在下で接触させることにより、シアリル化ルイスＸ構造を含むように改造される。この工程は図１０および実施例３でＮ−結合グリカンに関して具体的に説明している。
【０５８７】
他の例示態様では、ペプチドを当該技術分野で周知の方法に従いｓｆ９のような昆虫細胞中で発現させる。Ｏ−結合グリカンの共通部位を持つペプチドがほとんどのｓｆ９細胞から発現され、そして分泌される時、Ｏ−結合グリカンの大部分は式２の用語において、
Ｘ２＝Ｈ；
ｆ＝０または１；
ｎおよびｍ＝０
である構造を有する。
【０５８８】
例えばＭａｒｃｈａｌ  ｅｔ  ａｌ．，（２００１，Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．３８２：１５１−１５９）を参照にされたい。１つの例示態様では、昆虫細胞で発現されるペプチド上のＯ−結合グリカンは、グリカンをＧａｌＮＡｃ受容体分子およびガラクトース供与体分子に特異的なグリコシルトランスフェラーゼと、ヌクレオチド−Ｇａｌの存在下で接触させ；そして次にグリカンをＧａｌ受容体分子およびＳＡ供与体分子に特異的なグリコシルトランスフェラーゼとヌクレオチド−ＳＡの存在下で接触させることにより、ヒト化グリカンに改造される。別の例示態様では、Ｏ−結合グリカンをさらにヒト化形態から、グリカンをさらにＧａｌＮＡｃ受容体分子およびフコース供与体分子に特異的なグリコシルトランスフェラーゼと、ヌクレオチド−フコースの存在下で接触させることにより、シアリル化ルイスＸ形態に改造する。
【０５８９】
さらに他の例示態様では、ペプチドは当該技術分野で周知の方法に従い真菌細胞、特にＳ．セルビシエ（ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）細胞で発現させる。Ｏ−結合グリカンの共通部位を持つペプチドがＳ．セルビシエ（ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）細胞から発現され、そして分泌される時、ほとんどのＯ−結合グリカンは構造：
｜−ＡＡ−Ｍａｎ−Ｍａｎ１−２
を有する。Ｇｅｍｍｉｌｌ  ａｎｄ  Ｔｒｉｍｂｌｅ（１９９９，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ  １４２６：２２７−２３７）を参照にされたい。このようなＯ−結合グリカンをヒトでの使用に改造するために、グリカンをアミノ酸レベルで開裂し、そしてここから再構築することが好ましい。
【０５９０】
１つの例示態様では、グリカンは真菌細胞で発現されるペプチド上のＯ−結合グリカンであり、そしてグリカンをアミノ酸−ＧａｌＮＡｃ結合に特異的なエンドグリコシダーゼと接触させ；そして次いでグリカンをＯ−結合共通部位およびＧａｌＮＡｃ供与体分子に特異的なグリコシルトランスフェラーゼと、ヌクレオチド−ＧａｌＮＡｃの存在下で接触させ；グリカンをＧａｌＮＡｃ受容体分子およびガラクトース供与体分子に特異的なグリコシルトランスフェラーゼと、ヌクレオチド−Ｇａｌの存在下で接触させ；そして次にグリカンをＧａｌ受容体分子およびＳＡ供与体分子に特異的なグリコシルトランスフェラーゼと、ヌクレオチド−ＳＡの存在下で接触させることにより、ヒト化グリカンに改造する。
【０５９１】
あるいは別の例では、グリカンは真菌細胞で発現されるペプチド上のＯ−結合グリカンであり、そしてグリカンをタンパク質Ｏ−マンノースβ−１，２−Ｎ−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼ（ＰＯＭＧｎＴＩ）と、ＧｌｃＮＡｃ−ヌクレオチドの存在下で接触させ；次いでグリカンをヌクレオチド−Ｇａｌの存在下でガラクトシルトランスフェラーゼと接触させ；そして次にグリカンをヌクレオチド−ＳＡの存在下でシアリルトランスフェラーゼと接触させることによりヒト化グリカンに改造する。
【０５９２】
別の例示態様では、ペプチドは当該技術分野で周知の方法に従い細菌細胞、特に大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）細胞で発現させる。Ｏ−結合グリカンの共通部位を持つペプチドが（Ｅ．ｃｏｌｉ）細胞で発現する時、Ｏ−結合共通部位はグリコシル化されない。この場合、所望するグリカン分子は上記のＳ．セルビシエ（ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）について記載した様式に準じて、ペプチド骨格から構築しなければならない。さらにＯ−結合グリカンを有するペプチドが新生ペプチドをゴルジ装置に向けるための正しいリーダー配列無しで真核細胞で発現する時、成熟ペプチドはグリコシル化されないらしい。この場合もＯ−結合グリコシル構造は、グリカンをペプチドＯ−結合共通部位から直接構築することによりペプチドに加えることができる。さらにタンパク質が糖部分を用いて化学的に修飾される時、タンパク質は前述のように改造される。
【０５９３】
これらの例は本発明を具体的に説明するものであり、そして本発明を限定するものではないことを意味している。当業者は同じ結果を得るために各例で取られる工程を状況によっては異なる順序で行うことができると考えるだろう。また当業者は異なる工程の組が同じ生成グリカンを生産することもできると理解するだろう。さらに好適な改造されたグリカンはペプチドが発現する発現系に対して全く特異的では無いと理解するだろう。改造されたグリカンは単に具体的説明であり、そして当業者は本明細書に具体的には記載していないグリカンを作成するために、これらの例からどのように原理を取り出し、そしてそれらを異なる発現系で生産されるペプチドに応用するかを知っている。
【０５９４】
Ｃ．複合糖質化（Ｇｌｙｃｏｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ）、総論
本発明はグリコシル化または非グリコシル化ペプチドの結合物の調製法を提供する。本発明の結合物はペプチドと水溶性ポリマー、治療部分、診断部分、標的部分等のような多様な種との間で形成される。また提供されるのはリンカーアーム（ｌｉｎｋｅｒ  ａｒｍ）を介して一緒に連結された２以上のペプチドを含む結合物、すなわち多機能性結合物（ｍｕｌｔｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）である。本発明の多機能性結合物は、同じペプチドの２以上のコピー、または異なる構造および／または特性を持つ多様なペプチドの集合を含むことができる。
【０５９５】
本発明の結合物は、修飾された糖のグリコシル化または非グリコシル化ペプチドへの酵素的結合により形成される。修飾された糖はペプチドと糖上の修飾基との間に挿入された時、本明細書でのいわゆる「完全なグリコシル連結基」となる。グリコシルトランスフェラーゼのような酵素の優れた選択性を使用して、本方法は１以上の特異的な位置に所望する基を持つペプチドを提供する。すなわち本発明に従い、修飾された糖はペプチド鎖上の選択された位置に直接結合させられるか（ａｔｔａｃｈｅｄ）、あるいは修飾された糖はペプチドの炭水化物部分につけられる（ａｐｐｅｎｄｅｄ）。修飾された糖がペプチド炭水化物に、およびペプチド骨格のアミノ酸残基に直接、両方で結合したペプチドも本発明の範囲内である。
【０５９６】
既知の化学的および酵素的なペプチドの合成（ｅｌａｂｏｒａｔｉｏｎ）法とは対照的に、本発明の方法はペプチドおよび実質的に均一な誘導化パターンを有する糖ペプチドを集成させることが可能であり；本発明で使用する酵素は、一般にペプチドの特定のアミノ酸残基またはアミノ酸残基の組み合わせに選択的である。この方法はまた修飾されたペプチドおよび糖ペプチドの大規模生産にも現実的である。このように本発明の方法は前以て選択された実質的に単一な誘導化パターンを有するペプチドの大規模調製のための現実的手段を提供する。この方法は限定するわけではないが、細胞培養細胞（例えば哺乳動物細胞、昆虫細胞、植物細胞、菌類細胞、酵母細胞または原核細胞）またはトランスジェニック植物または動物中での生産中に不完全にグリコシル化されたペプチドを含め、治療用ペプチドの修飾にも特によく適している。
【０５９７】
本発明の方法は、例えば排除速度の低下または免疫もしくは細網内皮系（ＲＥＳ）による取り込み率の低下により、上昇した治療的半減期を有するグリコシル化および非グリコシル化ペプチドの結合物も提供する。さらに本発明の方法はペプチド上の抗原決定基を遮蔽するための手段を提供し、これがペプチドに対する宿主免疫応答を下げるか、または排除する。標的剤の選択的結合を使用して、ペプチドを特定の標的剤に特異的な特定の組織または細胞表面レセプターを標的とするためにも使用できる。さらに治療部分を用いて特異的に修飾された種類のペプチドを提供する。
【０５９８】
１．結合物（ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）
第１の観点では、本発明はペプチドと選択部分との間に結合物を提供する。ペプチドと選択部分との間の連結には、ペプチドと選択部分の間に挿入された完全なグリコシル連結基を含む。本明細書で検討するように、選択部分は、サッカリド単位に結合することができる本質的には任意の種であり、ペプチドに修飾された糖を付ける適切なトランスフェラーゼ酵素により認識される「修飾された糖」を生じる。修飾された糖のサッカリド成分は、ペプチドと選択部分との間に挿入された時、「完全なグリコシル連結基」となる。このグリコシル連結基は、選択部分を用いた修飾後に適切なトランスフェラーゼの基質となる単−またはオリゴ糖から形成される。
【０５９９】
本発明の結合物は典型的には一般構造：
【０６００】
【化４３】
2010120954.tif 000045
【０６０１】
ここで、記号ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびｓは正のゼロではない整数を表し；そしてｔは０または正の整数である、
に相当する。「作用物質（ａｇｅｎｔ）」は治療薬、生物活性剤、検出可能な標識、水溶性部分等である。この「作用物質」はペプチド、例えば酵素、抗体、抗原等であることができる。リンカーは任意の広い配列の上記連結基であることができる。あるいはリンカーは単結合または「ゼロ次リンカー（ｚｅｒｏ  ｏｒｄｅｒ  ｌｉｎｋｅｒ）」でもよい。ペプチドの同一性には限界がない。ペプチドの例を図１に提供する。
【０６０２】
例示態様では、選択部分は水溶性ポリマーである。水溶性ポリマーは完全なグリコシル連結基を介してペプチドに共有結合する。グリコシル連結基はペプチド上のアミノ酸残基またはグリコシル残基のどちらかに共有結合する。あるいはグリコシル連結基は糖ペプチドの１以上のグリコシル単位に結合する。本発明はグリコシル連結基がアミノ酸残基およびグリコシル残基の両方に結合した結合物も提供する。
【０６０３】
酵素的に付加される完全なグリコシル連結基を介して形成される結合物を提供することに加えて、本発明はそれらの置換パターンが高度に均一な結合物を提供する。本発明の方法を使用して、本発明の結合物群の全域で本質的にすべての修飾された糖部分が、構造的に同一のアミノ酸またはグリコシル残基の複数のコピーに結合しているペプチド結合物を形成することが可能である。すなわち第２の観点では、本発明は完全なグリコシル連結基を介してペプチドに共有結合する水溶性ポリマー部分の群を有するペプチド結合物を提供する。本発明の好適な結合物では、本質的に群の各員がグリコシル連結基を介してペプチドのグリコシル残基に結合し、そしてグリコシル連結基が結合するペプチドの各グリコシル残基は同じ構造を有する。
【０６０４】
また完全なグリコシル連結基を介してペプチド結合物に共有結合した水溶性ポリマー部分の群を有するペプチド結合物も提供する。好適な態様では、本質的に水溶性ポリマー部分群の各員が完全なグリコシル連結基を介してペプチドのアミノ酸残基に結合し、そして完全なグリコシル連結基を結合して有する各アミノ酸残基は同じ構造を有する。
【０６０５】
また本発明は、ペプチドが完全なグリコシル連結基を介して治療部分、診断部分、標的部分、トキシン部分等に結合した上記のものに類似する結合物を提供する。上に引用した各部分は、低分子、天然ポリマー（例えばペプチド）または合成ポリマーであることができる。
【０６０６】
例示態様ではインターロイキン−２（ＩＬ−２）が、ＰＥＧ部分の各末端で完全なグリコシル連結基を含む二官能性リンカーを介してトランスフェリンに結合させられる（スキーム１）。例えばＰＥＧリンカーの１末端をトランスフェリンに結合する完全なシアル酸リンカーで官能化し、そしてもう１端をＩＬ−２に結合する完全なＧａｌＮＡｃリンカーで官能化する。
【０６０７】
別の例示態様ではＥＰＯをトランスフェリンに結合する。別の例示態様ではＥＰＯをグリア由来神経栄養増殖因子（ＧＤＮＦ）に結合する。これらの態様では、各結合は上記のようにＰＥＧ部分の各末端に完全なグリコシル連結基を含む二官能性リンカーを介してなされる。トランスフェリンはタンパク質を血液脳関門をわたって移動させる。
【０６０８】
本明細書に添付する図面で説明するように、本発明の結合物は単−または多−価である（例えばアンテナ構造）完全なグリコシル連結基を含むことができ、図１３〜２１を参照にされたい。本発明の結合物はセリンまたはトレオニンから始まるＯ−結合グリカンであるグリコシル連結基も含む（図１０）。このように本発明の結合物は、選択部分が単価のグリコシル連結基を介してペプチドに結合している両方の種を含む。また本発明の範囲内に含まれるのは、１より多くの選択部分が多価連結基を介してペプチドに結合している結合物も含む。１以上のタンパク質を一緒に結合して、それらの生物物理的および生物学的特性を利用することができる。
【０６０９】
さらなる態様では、本発明は結合物の成分として標的剤の存在により、特定の組織中に選択的に局在する結合物を提供する。例示態様では、標的剤はタンパク質である。タンパク質の例にはトランスフェリン（脳、血液プール）、ヒト血清（ＨＳ）−糖タンパク質（骨、脳、血液プール）、抗体（脳、抗体−特異的抗原を含む組織、血液プール）、凝固第Ｖ−ＸＩＩ因子（損傷組織、凝血、ガン、血液プール）、血清タンパク質、例えばα−酸性糖タンパク質、フェチュイン、α−胎児タンパク質（脳、血液プール）、β２−糖タンパク質（肝臓、アテローム硬化症斑、脳、血液プール）、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｍ−ＣＳＦおよびＥＰＯ（免疫刺激、ガン、血液プール、赤血球過剰生産、神経保護）、およびアルブミン（半減期の上昇）。
【０６１０】
上記で検討した結合物に加えて、本発明はこれらのおよび他の結合物を調製する方法を提供する。すなわちさらなる観点では、本発明は選択部分とペプチドとの間の共有結合物を形成する方法を提供する。したがって本発明は本発明の結合物を身体の特定の組織または領域を標的とさせるための方法を提供する。
【０６１１】
例示態様では、結合物は水溶性ポリマー、治療部分、標的化部分または生体分子と、グリコシル化または非グリコシル化ペプチドとの間に形成される。ポリマー、治療部分または生体分子は、間に挿入され、そしてペプチドおよび修飾基（例えば水溶性ポリマー）の両方を共有結合する完全なグリコシル連結基を介してペプチドに結合させる。この方法はペプチドを、修飾された糖および修飾された糖が基質であるグリコシルトランスフェラーゼを含む混合物と接触させることを含む。反応は修飾された糖とペプチドとの間に共有結合を形成するために十分な条件下で行う。修飾された糖の糖部分は、好ましくはヌクレオチド糖、活性化糖およびヌクレオチドでもなく活性化されてもいない糖から選択される。
【０６１２】
１つの態様では、本発明は２以上のペプチドを連結基を介して連結するための方法を提供する。連結基は任意の有用な構造であり、そして直−鎖および分岐鎖構造から選択することができる。好ましくはペプチドに結合するリンカーの各末端には、修飾された糖（すなわち新生の完全なグリコシル連結基）を含む。
【０６１３】
本発明の方法の例では、２つのペプチドがＰＥＧリンカーを含むリンカー部分を介して一緒に連結される。この構築物は上記の絵で説明する一般構造と同じである。本明細書で記載するように、本発明の構築物は２つの完全なグリコシル連結基（すなわちｓ＋ｔ＝１）を含む。２つのグリコシル基を含むＰＥＧリンカーに焦点をあてているのは明瞭さを目的とするものであり、そして本発明のこの態様でのリンカーアームの使用の同一性に限定すると解釈されるべきではない。
【０６１４】
このようにＰＥＧ部分を第１末端で第１のグリコシル単位を用いて、そして第２末端で第２のグリコシル単位を用いて官能化する。第１および第２のグリコシル単位は好ましくは異なるトランスフェラーゼの基質であり、第１および第２ペプチドのそれぞれ第１および第２グリコシル単位への直交（ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ）結合を可能とする。実際には（グリコシル）１−ＰＥＧ−（グリコシル）２リンカーを、第１ペプチドおよび第１グリコシル単位が基質である第１トランスフェラーゼと接触させ、これにより（ペプチド）１−（グリコシル）１−ＰＥＧ−（グリコシル）２を形成する。次いで第１トランスフェラーゼおよび／または未反応ペプチドを場合により反応混合物から除去する。第２ペプチドおよび第２グリコシル単位が基質である第２トランスフェラーゼを、（ペプチド）１−（グリコシル）１−ＰＥＧ−（グリコシル）２結合物に加え、（ペプチド）１−（グリコシル）１−ＰＥＧ−（グリコシル）２−（ペプチド）２を形成する。当業者は上記に概説した方法が２より多くのペプチド間の結合物を、例えば分岐ＰＥＧ、樹状物、ポリ（アミノ酸）、多糖等の使用により形成するためにも応用できると考えるだろう。
【０６１５】
すでに記載したように例示態様では、インターロイキン−２（ＩＬ−２）は、ＰＥＧ部分の各末端で完全なグリコシル連結基を含む二官能性リンカーを介してトランスフェリンに結合される（スキーム１）。ＩＬ−２結合物は結合物のより大きな分子量サイズにより、ＩＬ−２単独よりも上昇したインビボ半減期を有する。さらにＩＬ−２のトランスフェリンへの結合は、結合物が脳を選択的に標的とするために役立つ。例えば、ＰＥＧリンカーの１つの末端をＣＭＰ−シアル酸を用いて官能化し、そしてもう１端をＵＤＰ−ＧａｌＮＡｃを用いて官能化する。リンカーはＧａｌＮＡｃトランスフェラーゼの存在下でＩＬ−２と合わせられ、リンカーアームのＧａｌＮＡｃの、ＩＬ−２上のセリンおよび／またはトレオニン残基への結合を生じる。
【０６１６】
別の例示態様では、トランスフェリンを遺伝子治療に使用するために核酸に結合する。
【０６１７】
【化４４】
2010120954.tif 000046
【０６１８】
上記の工程は望みの数のサイクルを通して行うことができ、そして２つのペプチドと１つのリンカーとの間に結合物を形成することに限定されない。さらに当業者はペプチドを含むＰＥＧ（または他の）リンカーの末端で完全なグリコシル連結基を官能化する反応が、同じ反応槽中で同時に起こることができるか、あるいはそれらの反応は段階的様式で行うことができると考えるだろう。反応を段階的様式で行う時、各段階で生成される結合物は任意に１以上の反応成分（例えば酵素、ペプチド）から精製される。
【０６１９】
さらなる例示態様をスキーム２に説明する。スキーム２は選択したタンパク質、例えばＥＰＯが骨を標的とし、そして選択したタンパク質の循環半減期を上昇させる結合物の調製法を示す。
【０６２０】
【化４５】
2010120954.tif 000047
【０６２１】
１以上のペプチド部分をリンカーに結合するために、ＰＥＧ（または他のリンカー）の反応性誘導体の使用は、本発明の範囲内である。本発明は反応性ＰＥＧ類似体の同一性に限定されない。ポリ（エチレングリコール）の多くの活性化誘導体が市販されており、そして文献で利用可能である。本発明に有用な基質を調製するために用いる適当な活性化ＰＥＧ誘導体を選択し、そして必要ならば合成することは、十分に当業者の能力の範囲内である。Ａｂｕｃｈｏｗｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．，７：１７５−１８６（１９８４）；Ａｂｕｃｈｏｗｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２５２：３５８２−３５８６（１９７７）；Ｊａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１６５：１１４−１２７（１９８７）；Ｋｏｉｄｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１１１：６５９−６６７（１９８３））、トレシレート（Ｎｉｌｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．，１０４：５６−６９（１９８４）；Ｄｅｌｇａｄｏ
ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１２：１１９−１２８（１９９０））；Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド誘導化活性エステル（Ｂｕｃｋｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍａｋｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１８２：１３７９−１３８４（１９８１）；Ｊｏｐｐｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍａｋｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１８０：１３８１−１３８４（１９７９）；Ａｂｕｃｈｏｗｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ
Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．，７：１７５−１８６（１９８４）；Ｋａｔｒｅｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，８４：１４８７−１４９１（１９８７）；Ｋｉｔａｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，５１：４３１０−４３１５（１９９１）；Ｂｏｃｃｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｚ．Ｎａｔｕｒｆｏｒｓｃｈ．，３８Ｃ：９４−９９（１９８３）；カーボネート（Ｚａｌｉｐｓｋｙ  ｅｔ
ａｌ．，ポリ（エチレングリコール）化学：生物工学的および生物医学的応用（ＰＯＬＹ（ＥＴＨＹＬＥＮＥ  ＧＬＹＣＯＬ）ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ：ＢＩＯＴＥＣＨＮＩＣＡＬ
ＡＮＤ  ＢＩＯＭＥＤＩＣＡＬ  ＡＰＰＬＩＣＡＴＩＯＮＳ）、Ｈａｒｒｉｓ編集、プレナム出版、ニューヨーク、１９９２、第３４７−３７０頁；Ｚａｌｉｐｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１５：１００−１１４（１９９２）；Ｖｅｒｏｎｅｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．，１１：１４１−１５２（１９８５））；イミダゾリルホルメート（Ｂｅａｕｃｈａｍｐ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１３１：２５−３３（１９８３）；Ｂｅｒｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，７１：１６４１−１６４７（１９８８））；４−ジチオピリジン（Ｗｏｇｈｉｒｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．，４：３１４−３１８（１９９３））；イソシアネート（Ｂｙｕｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＡＳＡＩＯ  Ｊｏｕｒｎａｌ，Ｍ６４９−Ｍ−６５３（１９９２））およびエポキシド（Ｎｏｉｓｈｉｋｉ  ｅｔ  ａｌ．へ発効された米国特許第４，８０６，５９５号明細書（１９８９）を参照にされたい。他の連結基にはアミノ基と活性化ＰＥＧとの間のウレタン結合を含む。Ｖｅｒｏｎｅｓｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，１１：１４１−１５２（１９８５）を参照にされたい。
【０６２２】
反応性ＰＥＧ誘導体を利用する別の例示態様では、本発明はペプチドを糸球体によるタンパク質の濾過を遅らせるためにペプチドを、十分なサイズの合成もしくは天然のポリマーに結合させることにより、本質的に血液プールにペプチドを標的させて、選択したペプチドの血液循環半減期を伸ばす方法を提供する（例えばアルブミン）。本発明のこの態様はスキーム３で具体的に説明するが、ここでエリトロポエチン（ＥＰＯ）を化学的および酵素的修飾の組み合わせを使用してＰＥＧリンカーを介してアルブミンに結合する。
【０６２３】
【化４６】
2010120954.tif 000048
【０６２４】
このようにスキーム３で示すように、アルブミンのアミノ酸残基はＸ−ＰＥＧ−（ＣＭＰ−シアル酸）（ここでＸは反応性基：例えば活性エステル、イソチオシアネート等）であるような反応性ＰＥＧ誘導体を用いて修飾される。ＰＥＧ誘導体およびＥＰＯは合わせられ、そしてＣＭＰ−シアル酸が基質であるトランスフェラーゼと接触させる。別の具体的説明の態様では、リシンのε−アミンをＰＥＧ−リンカーのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルと反応させてアルブミン結合物を形成する。リンカーのＣＭＰ−シアル酸はＥＰＯ上の適切な残基、例えばＧａｌに酵素的に結合し、これにより結合物が形成する。当業者は上記の方法が説明した反応パートナーに限定されないと考えるだろう。さらにこの方法は、例えば２以上の末端を有する分岐リンカーを利用することにより２より多くのタンパク質部分を含む結合物を形成するために実施できる。
【０６２５】
２．修飾された糖
修飾されたグリコシル供与体種（「修飾された糖」）は好ましくは、修飾された糖ヌクレオチド、活性化された修飾された糖およびヌクレオチドでもなく活性化されてもいない単なるサッカリドである修飾された糖から選択される。任意の所望する炭水化物構造が本発明の方法を使用してペプチドに加えられる。典型的には構造は単糖であるが、本発明は修飾された単糖の糖の使用に限定されず；オリゴ糖および多糖も有用である。
【０６２６】
修飾された基は酵素的手段、化学的手段またはそれらの組み合わせにより糖部分に結合させ、これにより修飾された糖を生成する。糖は修飾部分の結合を可能とする任意の位置で置換されるが、それでもこれは糖を、修飾された糖がペプチドに連結するために使用する酵素の基質として機能することを可能とする。好適な態様ではシアル酸が糖である時、シアル酸はピルビル側の鎖上の９−位または通常はシアル酸中でアセチル化されるアミン部分上の５−位のいずれかで修飾基に置換される。
【０６２７】
本発明の特定の態様では、修飾された糖ヌクレオチドが修飾された糖をペプチドに加えるために利用される。本発明の方法において修飾された状態で使用される糖ヌクレオチドの例には、ヌクレオチドモノ−、ジ−またはトリ−ホスフェートまたはそれらの類似体を含む。好適な態様では修飾された糖ヌクレオチドは、ＵＤＰ−グリコシド、ＣＭＰ−グリコシドまたはＧＤＰ−グリコシドから選択される。さらにより一層好ましくは、修飾された糖ヌクレオチドは、ＵＤＰ−ガラクトース、ＵＤＰ−ガラクトサミン、ＵＤＰ−グルコース、ＵＤＰ−グルコサミン、ＧＤＰ−マンノース、ＧＤＰ−フコース、ＣＭＰ−シアル酸またはＣＭＰ−ＮｅｕＡｃから選択される。糖ヌクレオチドのＮ−アセチルアミン誘導体も本発明の方法で使用される。
【０６２８】
本発明は、修飾された糖、例えば修飾された−ガラクトース、−フコースおよび−シアル酸を使用して修飾された糖ペプチドの合成法も提供する。修飾されたシアル酸を使用する時、シアリルトランスフェラーゼまたはトランス−シアリダーゼ（α２，３−結合シアル酸のみ）をこれらの方法に使用することができる。
【０６２９】
別の態様では、修飾された糖は活性化された糖である。本発明に有用な活性化された修飾された糖は、典型的には活性化された脱離基を含むように合成的に改変させたグリコシドである。本明細書で使用する用語「活性化された脱離基」は、酵素が調節する求核性置換反応で容易に置き換わる部分を称する。多くの活性化された糖が当該技術分野では知られている。例えばＶｏｃａｄｌｏ  ｅｔ  ａｌ．，炭水化物の化学および生物学（ＣＡＲＢＯＨＹＤＲＡＴＥ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ＡＮＤ  ＢＩＯＬＯＧＹ）、第２巻、Ｅｒｎｓｔ編集、ウィリー−ＶＣＨファーラーグ；ヴァインハイム、ドイツ；Ｋｏｄａｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３４：６４１９（１９９３）；Ｌｏｕｇｈｅｅｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：３７７１７（１９９９））を参照にされたい。
【０６３０】
活性基（脱離基）の例にはフルオロ、クロロ、ブロモ、トシラートエステル、メシラートエステル、トリフラートエステル等を含む。本発明での使用に好適な活性化された脱離基は、グリコシドの受容体への酵素的転移を有意に立体的に妨害しないものである。したがって活性化されたグリコシド誘導体の好適態様には、グリコシルフルオリドおよびグリコシルメシラートを含み、グリコシルフルオリドが特に好適である。グリコシルフルオリドの中でもα−ガラクトシルフルオリド、α−マンノシルフルオリド、α−グリコシルフルオリド、α−フコシルフルオリド、α−キシロシルフルオリド、α−シアルフルオリド、α−Ｎ−アセチルグリコサミニルフルオリド、α−Ｎ−アセチルガラクトサミニルフルオリド、β−ガラクトシルフルオリド、β−マンノシルフルオリド、β−グリコシルフルオリド、β−フコシルフルオリド、β−キシロシルフルオリド、β−シアリルフルオリド、β−Ｎ−アセチルグルコサミニルフルオリドおよびβ−Ｎ−アセチルガラクトサミニルフルオリドが最も好適である。
【０６３１】
具体的説明として、グリコシルフルオリドは最初に糖をアセチル化し、そして次にそれをＨＦ／ピリジンで処理することにより遊離糖から調製することができる。これは保護された（アセチル化）グリコシルフルオリドの熱力学的に最も安定なアノマーを生じる（すなわちα−グリコシルフルオリド）。より安定性が低いアノマー（すなわちβ−グリコシルフルオリド）を所望するならば、これはアノマー性ブロミドまたはクロライドを生成するために前アセチル化糖をＨＢｒ／ＨＯＡｃまたはＨＣｌを用いて転換することにより調製することができる。この中間体を臭化銀のような臭化物塩と反応させて、グリコシルフルオリドを生成する。アセチル化グリコシルフルオリドは、メタノール中の穏やか（触媒的）な塩基（例えばＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ）との反応により脱保護される。さらに、多くのグリコシルフルオリドが市販されている。
【０６３２】
他の活性化されたグリコシル誘導体は、当該技術分野で既知の常法を使用して調製することができる。例えば、グリコシルメシラートは完全にベンジル化されたヘミアセタール状態の糖をメシルクロライドで処理し、続いてベンジル基を除去するための触媒的水素添加により調製することができる。
【０６３３】
さらなる例示態様では、修飾された糖はアンテナ構造を有するオリゴ糖である。好適な態様では１以上のアンテナの末端が修飾部分を持つ。１つの修飾部分がアンテナ構造を有するオリゴ糖に結合する時、オリゴ糖は修飾基を「増幅」するために有用であり；ペプチドに結合した各オリゴ糖単位は、修飾基の多数のコピーをペプチドに結合する。上記の図に説明する本発明の典型的なはさみ状（ｃｈｅｌａｔｅ）の一般構造は、アンテナ構造を利用して本発明の結合物を調製することから生じる多価種を包含する。多くのアンテナ状サッカリド構造が当該技術分野では知られており、そして本発明は限定することなくそれらを用いて実施することができる。
【０６３４】
修飾基の例を以下で検討する。修飾基は１以上の望ましい特性のために選択することができる。特性の例には限定するわけではないが、強化された薬物動態学、強化された薬力学、改善された生体分布、多価種を提供すること、改善された水溶性、強化または縮小した親油性および組織ターゲッティングを含む。
【０６３５】
Ｄ．ペプチド結合物
ａ）水溶性ポリマー
選択したペプチドの親水性は、アミン−、エステル−、ヒドロキシル−およびポリヒドロキシル−含有分子のような極性分子との結合により強化される。代表例には限定するわけではないがポリリシン、ポリエチレンイミン、ポリ（エチレングリコール）およびポリ（プロピレングリコール）を含む。好適な水溶性ポリマーは本質的に非−蛍光性であるか、あるいはアッセイで蛍光マーカーとして使用するためには不適当であるような最少量の蛍光を発する。天然に存在しない糖であるポリマーを使用してもよい。さらに他の物質（例えばポリ（エチレングリコール）、ポリ（プロピレン  グリコール）、ポリ（アスパルテート）、生体分子、治療部分、診断部分等）の共有結合により修飾されている外は天然に存在する糖の使用も意図している。別の例示態様では、治療用の糖部分をリンカーアームに結合し、そして糖−リンカーアームを続いて本発明の方法を介してペプチドに結合する。
【０６３６】
水溶性ポリマーおよび糖を活性化するための方法および化学、ならびにサッカリドおよびポリマーを種々の種に結合する方法は、技術文献に記載されている。ポリマーを活性化するために共通して使用する方法には、官能基の臭化シアン、過ヨウ素酸塩、グルタルアルデヒド、ビエポキシド、エピクロロヒドリン、ジビニルスルホン、カルボジイミド、スルホニルハライド、トリクロロトリアジン等での活性化を含む（Ｒ．Ｆ．Ｔａｙｌｏｒ，（１９９１）、タンパク質の固定化．基礎および応用（ＰＲＯＴＥＩＮ  ＩＭＭＯＢＩＬＩＳＡＴＩＯＮ．ＦＵＮＤＡＭＥＮＴＡＬＳ  ＡＮＤ  ＡＰＰＬＩＣＡＴＩＯＮＳ）、マルセルデッカー、ニューヨーク；Ｓ．Ｓ．Ｗｏｎｇ，（１９９２）、タンパク質結合および架橋化の化学（ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ＯＦ  ＰＲＯＴＥＩＮ  ＣＯＮＪＵＧＡＴＩＯＮ
ＡＮＤ  ＣＲＯＳＳＬＩＮＫＩＮＧ）、ＣＲＣ出版、ボカラトン；Ｇ．Ｔ．Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９３）、固定化アフィニティーリガンド技術（ＩＭＭＯＢＩＬＩＺＥＤ  ＡＦＦＩＮＩＴＹ  ＬＩＧＡＮＤ  ＴＥＣＨＮＩＱＵＥＳ）、アカデミック出版、ニューヨーク；Ｄｕｎｎ，Ｒ．Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，編集、ポリマー性薬剤および薬剤送達系（ＰＯＬＹＭＥＲＩＣ  ＤＲＵＧＳ  ＡＮＤ  ＤＥＬＩＶＥＲＹ  ＳＹＳＴＥＭＳ）、ＡＣＳシンポジウムシリーズ、第４６９巻、アメリカ化学学会、ワシントン、Ｄ．Ｃ．１９９１）を参照にされたい。
【０６３７】
反応性ＰＥＧ分子を調製し、そして反応性分子を使用して結合物を形成する経路は、当該技術分野では既知である。例えば米国特許第５，６７２，６６２号明細書は、直鎖もしくは分岐ポリ（アルキレンオキシド）、ポリ（オキシエチル化ポリオール）、ポリ（オレフィン性アルコール）およびポリ（アクリロモルホリン）から選択されるポリマー性酸の活性エステルの水溶性および単離可能な結合物を開示し、ここでポリマーは約４４個以上の反復単位を有する。
【０６３８】
米国特許第６，３７６，６０４号明細書は、ポリマーの末端ヒドロキシルをジ（１−ベンゾトリアゾイル）カーボネートと有機溶媒中で反応させることにより、水溶性および非ペプチド性ポリマーの水溶性の１−ベンゾトリアゾリルカルボン酸エステルの調製法を説明する。活性エステルを使用してタンパク質またはペプチドのような生物学的な活性剤との結合物を形成する。
【０６３９】
国際公開第９９／４５９６４号パンフレットは、生物学的な活性剤および活性化された水溶性ポリマー（安定な連結を介してポリマー骨格に連結された少なくとも１つの末端を有するポリマー骨格を含んでなり、ここで少なくとも１つの末端は、分岐部分に連結された近接反応基を有する分岐部分を含んでなり、ここで生物学的な活性剤が少なくとも１つの近接反応基に連結している）を含んでなる結合物を記載する。他の分岐ポリ（エチレングリコール）は、国際公開第９６／２１４６９号パンフレットに記載され、そして米国特許第５，９３２，４６２号明細書は、反応性官能基を含む分岐末端を含む分岐ＰＥＧ分子を用いて形成された結合物を記載する。遊離反応基はタンパク質またはペプチドのような生物学的な活性剤と反応することが可能であり、ポリ（エチレン  グリコール）と生物学的な活性種との間に結合物を形成する。米国特許第５，４４６，０９０号明細書は二官能性ＰＥＧリンカーおよび各ＰＥＧリンカー末端にペプチドを有する結合物の形成におけるその使用を記載する。
【０６４０】
分解性ＰＥＧ結合を含む結合物は国際公開第９９／３４８３３号：および同第９９／１４２５９号パンフレットならびに米国特許第６，３４８，５５８号明細書に記載されている。そのような分解性結合は本発明に応用することができる。
【０６４１】
反応性ＰＥＧ誘導体およびこの誘導体を使用して形成した結合物の両方が当該技術分野で知られているが、本発明まで結合物がＰＥＧ（または他のポリマー）とペプチドまたは糖ペプチドのような別の種との間に完全なグリコシル連結基を介して形成される得ることは認識されなかった。
【０６４２】
多くの水溶性ポリマーが当業者により知られ、そして本発明を実施するするために有用である。水溶性ポリマーという用語は、サッカリド（例えばデキストラン、アミロース、ヒアルロン酸、ポリ（シアル酸）、ヘパラン、ヘパリン等）；ポリ（アミノ酸）；核酸；合成ポリマー（例えばポリ（アクリル酸）、ポリ（エーテル）、例えばポリ（エチレングリコール）；ペプチド、タンパク質等のような種を包含する。本発明は任意の水溶性ポリマーを用いて実施することができ、唯一の限定はポリマーが結合物の残部（ｒｅｍａｉｎｄｅｒ）を結合することができる点を含まなければならないということだけである。
【０６４３】
ポリマーの活性化法は国際公開第９４／１７０３９号パンフレット、米国特許第５，３２４，８４４号明細書、国際公開第９４／１８２４７号、同第９４／０４１９３号パンフレット、米国特許第５，２１９，５６４号、同第５，１２２，６１４号明細書、国際公開第９０／１３５４０号パンフレット、米国特許第５，２８１，６９８号明細書、そしてさらに国際公開第９３／１５１８９号パンフレットにも見いだすことができ、そして活性化ポリマーとペプチドとの間の結合物に関しては例えば、凝固第ＶＩＩＩ因子（国際公開第９４／１５６２５号パンフレット）、ヘモグロビン（国際公開第９４／０９０２７号パンフレット）、酸素運搬分子（米国特許第４，４１２，９８９号明細書）、リボヌクレアーゼおよびスーパーオキシドジスムターゼ（Ｖｅｒｏｎｅｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｐｐ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．１１：１４１−４５（１９８５））に見いだすことができる。
【０６４４】
好適な水溶性ポリマーは、ポリマーのサンプル中の実質的な割合のポリマー分子がおよそ同じ分子量であるものであり；そのようなポリマーは「単分散（ｈｏｍｏｄｉｓｐｅｒｓｅ）」である。
【０６４５】
本発明は、ポリ（エチレングリコール）結合物を参照にすることによりさらに具体的に説明される。ＰＥＧの官能化および結合について、幾つかの総説および小論が入手可能である。例えばＨａｒｒｉｓ，Ｍａｃｒｏｎｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓ．Ｃ２５：３２５−３７３（１９８５）；Ｓｃｏｕｔｅｎ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ  １３５：３０−６５（１９８７）；Ｗｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｚｙｍｅ  Ｍｉｃｒｏｂ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．１４：８６６−８７４（１９９２）；Ｄｅｌｇａｄｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｄｒｕｇ  Ｃａｒｒｉｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ９：２４９−３０４（１９９２）；Ｚａｌｉｐｓｋｙ，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．６：１５０−１６５（１９９５）；およびＢｈａｄｒａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５７：５−２９（２００２）を参照にされたい。
【０６４６】
本発明の使用に適するポリ（エチレン  グリコール）分子には限定するわけではないが、以下の式３により記載されるものを含む：
【０６４７】
【化４７】
2010120954.tif 000049
【０６４８】
Ｒ＝Ｈ、アルキル、ベンジル、アリール、アセタール、ＯＨＣ−、Ｈ２Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２−、ＨＳ−ＣＨ２−ＣＨ２−、
【０６４９】
【化４８】
2010120954.tif 000050
【０６５０】
−糖−ヌクレオチド、タンパク質、メチル、エチル：
Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｕ（独立して選択される）＝Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−Ｒ’；
Ｒ’、Ｒ”’（独立して選択される）＝アルキル、ベンジル、アリール、アルキルアリール、ピリジル、置換アリール、アリールアルキル、アシルアリール；
ｎ＝１〜２０００；
ｍ、ｑ、ｐ（独立して選択される）＝０〜２０
ｏ＝０〜２０
Ｚ＝ＨＯ、ＮＨ２、ハロゲン、Ｓ−Ｒ”’、活性化エステル、
【０６５１】
【化４９】
2010120954.tif 000051
【０６５２】
−糖−ヌクレオチド、タンパク質、イミダゾール、ＨＯＢＴ、テトラゾール、ハライド；そして
Ｖ＝ＨＯ、ＮＨ２、ハロゲン、Ｓ−Ｒ”’、活性化エステル、活性化アミド、−糖−ヌクレオチド、タンパク質。
【０６５３】
好適な態様では、ポリ（エチレングリコール）分子は以下から選択される：
【０６５４】
【化５０】
2010120954.tif 000052
【０６５５】
本発明の結合物を形成するために有用なポリ（エチレングリコール）は、直鎖もしくは分岐している。本発明の使用に適する分岐ポリ（エチレングリコール）分子には、限定するわけではないが以下の式により記載されるものを含む：
【０６５６】
【化５１】
2010120954.tif 000053
【０６５７】
Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’（独立して選択される）＝Ｈ、アルキル、ベンジル、アリール、アセタール、ＯＨＣ−、Ｈ２Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２−、ＨＳ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）ｑＣＹ−Ｚ、−糖−ヌクレオチド、タンパク質、メチル、エチル、ヘテロアリール、アシルアルキル、アシルアリール、アシルアルキルアリール：
Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ａ、Ｂ（独立して選択される）＝Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−Ｒ’（ＣＨ２）ｌ；
ｎ、ｐ（独立して選択される）＝１〜２０００；
ｍ、ｑ、ｏ（独立して選択される）＝０〜２０
Ｚ＝ＨＯ、ＮＨ２、ハロゲン、Ｓ−Ｒ”’、活性化エステル、
【０６５８】
【化５２】
2010120954.tif 000054
【０６５９】
−糖−ヌクレオチド、タンパク質；
Ｖ＝ＨＯ、ＮＨ２、ハロゲン、Ｓ−Ｒ”’、活性化エステル、活性化アミド、−糖−ヌクレオチド、タンパク質。
【０６６０】
治療用ペプチドのインビボ半減期、曲線下面積および／または滞留時間も、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）およびポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）のような水溶性ポリマーを用いて強化することができる。例えばＰＰＧを用いたタンパク質の化学的修飾（ＰＥＧ化：ＰＥＧｙｌａｔｉｏｎ）はそれらの分子量サイズを上げ、そしてそれらの表面−および官能基−接近性（ａｃｃｅｓｓｉｂｉｌｉｔｙ）を下げるが、それぞれがタンパク質に結合したＰＰＧのサイズに依存する。これは血漿半減期およびタンパク質溶解的−安定性に改善をもたらし、そして免疫原性および肝臓の取り込みを下げる（Ｃｈａｆｆｅｅ
ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．８９：１６４３−１６５１（１９９２）；Ｐｙａｔａｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．Ｃｈｅｍ．Ｐａｔｈｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２９：１１３−１２７（１９８０））。インターロイキン−２のＰＥＧ化は、インビボで抗腫瘍効力を上昇させることが報告され（Ｋａｔｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．８４：１４８７−１４９１（１９８７））、そしてモノクローナル抗体Ａ７に由来するＦ（ａｂ’）２のＰＥＧ化は、その腫瘍への局在化を向上させた（Ｋｉｔａｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２８：１３８７−１３９４（１９９０））。
【０６６１】
１つの好適な態様では、本発明の方法により水溶性ポリマーを用いて誘導化されたペプチドのインビボ半減期は、非−誘導化ペプチドのインビボ半減期に比べて上昇する。別の好適な態様では、本発明の方法を使用して水溶性ポリマーを用いて誘導化されたペプチドの曲線下の面積は、非−誘導化ペプチドの曲線下面積に比べて上昇する。別の好適な態様では、本発明の方法を使用して水溶性ポリマーを用いて誘導化されたペプチドの滞留時間は、非−誘導化ペプチドの滞留時間に比べて上昇する。インビボ半減期、曲線下面積および滞留時間を決定する技法は、当該技術分野では周知である。そのような技法の説明は、Ｊ．Ｇ．Ｗａｇｎｅｒ、１９９３、製薬科学者のための薬物動態学（Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｔｉｓｔ）、テクノミック出版社（Ｔｅｃｈｎｏｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ
Ｉｎｃ．）、ランカスター、ペンシルベニア州）に見出すことができる。
【０６６２】
ペプチドのインビボ半減期の上昇は、この量における上昇の割合の範囲で最も良く表される。上昇の割合の範囲の下限は約４０％、約６０％、約８０、約１００％、約１５０％または約２００％である。この範囲の上限は約６０％、約８０％、約１００％、約１５０％または約２５０％以上である。
【０６６３】
例示態様では、本発明はＰＥＧ化された濾胞刺激ホルモンを提供する（実施例９および１０）。さらなる例示態様では、本発明はＰＥＧ化トランスフェリンを提供する（実施例１３）。
【０６６４】
本発明で使用する他の水溶性ポリマーの例には、限定するわけではないが直鎖もしくは分枝ポリ（アルキレンオキシド）、ポリ（オキシエチル化ポリオール）、ポリ（オレフィン性アルコール）およびポリ（アクリロモルホリン）、デキストラン、澱粉、ポリ（アミノ酸）等を含む。
【０６６５】
ｂ）水−不溶性ポリマー
本発明の結合物は１以上の水−不溶性ポリマーを含んでもよい。本発明のこの態様は、治療用ペプチドを制御された様式で送達する賦形剤としての結合物の使用により具体的に説明される。ポリマー性の薬剤送達系は当該技術分野では既知である。例えばＤｕｎｎ  ｅｔ  ａｌ．、ポリマー性薬剤および薬剤送達系（ＰＯＬＹＭＥＲＩＣ  ＤＲＵＧ  ＡＮＤ  ＤＲＵＧ  ＤＥＬＩＶＥＲＹ  ＳＹＳＴＥＭＳ）、ＡＣＳシンポジウムシリーズ、第４６９巻、アメリカ化学学会、ワシントン、Ｄ．Ｃ．１９９１を参照にされたい。当業者は実質的に任意の既知の薬剤送達系を本発明の結合物に応用できると考えるだろう。
【０６６６】
代表的な水−不溶性ポリマーには限定するわけではないが、ポリホスファジン、ポリ（ビニルアルコール）、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリアルキレン、ポリアクリルアミド、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンオキシド、ポリアルキレンテレフタレート、ポリビニルエーテル、ポリビニルエステル、ポリビニルハライド、ポリビニルピロリドン、ポリグリコリド、ポリシロキサン、ポリウレタン、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（ブチルメタクリレート）、ポリ（イソブチルメタクリレート）、ポリ（ヘキシルメタクリレート）、ポリ（イソデシルメタクリレート）、ポリ（ラウリルメタクリレート）、ポリ（フェニルメタクリレート）、ポリ（メチルアクリレート）、ポリ（イソプロピルアクリレート）、ポリ（イソブチルアクリレート）、ポリ（オクタデシル  アクリレート）ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリ（ビニルアセテート）、ポリビニルクロライド、ポリスチレン、ポリビニルピロリドン、プルロニックおよびポリビニルフェノールおよびそれらのコポリマーを含む。
【０６６７】
本発明の結合物で使用する合成的に修飾された天然ポリマーには、限定するわけではないがアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、セルロースエーテル、セルロースエステルおよびニトロセルロースを含む。広い種類の合成的に修飾された天然ポリマーの特に好適な員には、限定するわけではないがメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースプロピオネート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートフタレート、カルボキシメチルセルロース、セルローストリアセテート、セルロース硫酸ナトリウム塩およびアクリル酸およびメタクリル酸エステルおよびアルギン酸のポリマーを含む。
【０６６８】
本明細書で検討するこれらのおよび他のポリマーは、シグマケミカル社（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）（セントルイス、モンタナ州）、ポリサインエンス（Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅ）、ウァレントン、ペンシルベニア州）、アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）（ミルウォーキー、ウィスコンシン州）、フルカ（ロンコンコーマ、ニューヨーク州）およびバイオラッド（ＢｉｏＲａｄ）（リッチモンド、カリフォルニア州）のような市販の供給源から容易に得ることができ、あるいはこれらの供給元から得たモノマーから標準技術を使用して合成することができる。
【０６６９】
本発明の結合物に使用する代表的な生分解性ポリマーには、限定するわけではないがポリラクチド、ポリグリコリドおよびそれらのコポリマー、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリ（酪酸）、ポリ（吉草酸）、ポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ無水物、ポリオルトエステル、それらのブレンドおよびコポリマーを含む。特別な使用は、コラーゲン、プルロニック等を含むもののようなゲルを形成する組成物である。
【０６７０】
本発明におけるポリマーの使用には、それらの構造の少なくとも一部の中に生物再吸収性（ｂｉｏｒｅｓｏｒｂａｂｌｅ）分子を有する水不溶性材料を含む「ハイブリッド」ポリマーを含む。そのようなポリマーの例は、ポリマー鎖あたり生物再吸収性領域、親水性領域および複数の架橋結合可能な官能基を有する水−不溶性コポリマーを含むものである。
【０６７１】
本発明の目的のために、「水−不溶性材料」には水または水を含有する環境中で実質的に不溶性である材料を含む。すなわちコポリマーの特定領域またはセグメントは親水性または水溶性でもよく、全体としてポリマー分子は任意の実質的な限界まで水に溶解しない。
【０６７２】
本発明の目的のために、用語「生物再吸収性分子」には代謝または分解され、そして再吸収および／または身体による正常な排出経路を介して排除され得る領域を含む。そのような代謝産物または分解産物は、好ましくは身体に対して実質的に非毒性である。
【０６７３】
生物再吸収性領域は、コポリマー組成物を全体として水溶性にしない限り、疎水性または親水性のいずれかでよい。すなわち生物再吸収性領域はポリマーが全体として水−不溶性を保持することの優先性に基づき選択される。したがって関連する特性、すなわち含まれる官能基の種類、および生物再吸収性領域の相対的割合、および親水性領域は、有用な生物再吸収性組成物が水−不溶性を保持することを確実にするように選択される。
【０６７４】
再吸収性ポリマーの例には、例えばポリ（α−ヒドロキシ−カルボン酸）／ポリ（オキシアルキレン）の合成的に生成される再吸収性ブロックコポリマーを含む（Ｃｏｈｎ  ｅｔ  ａｌ．、米国特許第４，８２６，９４５号明細書を参照にされたい）。これらのコポリマーは架橋結合されず、そして水溶性であるので身体は分解したブロックコポリマー組成物を排出することができる。Ｙｏｕｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．２１：１３０１−１３１６（１９８７）；およびＣｏｈｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．２２：９９３−１００９（１９８８）を参照にされたい。
【０６７５】
現在好適な生物再吸収性ポリマーには、ポリ（エステル）、ポリ（ヒドロキシ酸）、ポリ（ラクトン）、ポリ（アミド）、ポリ（エステル−アミド）、ポリ（アミノ酸）、ポリ（無水物）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（カーボネート）、ポリ（ホスファジン）、ポリ（ホスホエステル）、ポリ（チオエステル）、多糖およびそれらの混合物から選択される１以上の成分を含む。より好ましくはさらに生物再吸収性ポリマーにはポリ（ヒドロキシ）酸成分を含む。ポリ（ヒドロキシ）酸の中で、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカルプロン酸、ポリ酪酸、ポリ吉草酸およびそれらのコポリマーおよび混合物が好ましい。
【０６７６】
インビボで吸収される（「生物に吸収される」）フラグメントを形成することに加えて、本発明の方法での使用に好適なポリマー性コーティングも、排出可能かつ／または代謝可能なフラグメントを生成することができる。
【０６７７】
高次コポリマーも本発明に使用することができる。例えば１９８４年、３月２０日に発効されたＣａｓｅｙ  ｅｔ  ａｌ．、米国特許第４，４３８，２５３号明細書は、ポリ（グリコール酸）およびヒドロキシル−末端化ポリ（アルキレングリコール）のエステル交換反応から生産されるトリ−ブロックコポリマーを開示する。そのような組成物は再吸収性モノフィラメント縫合糸として使用するために開示されている。そのような組成物の柔軟性は、テトラ−ｐ−トリルオルトカーボネートのような芳香族オルトカーボネートをコポリマー構造に包含させることにより制御される。
【０６７８】
乳酸および／またはグリコール酸に基づく他のコーティングも利用することができる。例えば１９９３年４月１３日に発効されたＳｐｉｎｕ、米国特許第５，２０２，４１３号明細書は、ラクチドおよび／またはグリコリドのオリゴジオールまたはジアミン残基への開環重合、続いてジイソシアネート、ジアシルクロライドまたはジクロロシランのような二官能性化合物を用いた鎖延長により生産されたポリラクチドおよび／またはポリグリコリドを順次に配置した（ｏｒｄｅｒｅｄ）ブロックを有する生分解性マルチ−ブロックコポリマーを開示する。
【０６７９】
本発明に有用なコーティングの生物再吸収性領域は、加水分解的かつ／または酵素的に開裂できるように設計することができる。本発明の目的のために、「加水分解的に開裂可能な」とは、水中または水を含む環境下で加水分解に対するコポリマー、特に生物再吸収性領域の感受性を指す。同様に本明細書で使用する「酵素的に開裂可能な」とは、内因性または外因性酵素による開裂に対するコポリマー、特に生物再吸収性領域の感受性を指す。
【０６８０】
身体内に置かれた時、親水性領域は排出可能かつ／または代謝可能なフラグメントに処理され得る。すなわち親水性領域には例えばポリエーテル、ポリアルキレンオキシド、ポリオール、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（アルキル  オキサゾリン）、多糖、炭水化物、ペプチド、タンパク質およびそれらのコポリマーおよび混合物を含むことができる。さらに親水性領域は例えばポリ（アルキレン）オキシドであることもできる。そのようなポリ（アルキレン）オキシドには、例えばポリ（エチレン）オキシド、ポリ（プロピレン）オキシドおよびそれらの混合物およびコポリマーを含むことができる。
【０６８１】
ヒドロゲルの成分であるポリマーも本発明に有用である。ヒドロゲルは比較的大量の水を吸収することができるポリマー性材料である。ヒドロゲル形成化合物の例には限定するわけではないが、ポリアクリル酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、カラゲーナンおよび他の多糖、ヒドロキシエチレンメタクリル酸（ＨＥＭＡ）ならびにそれらの誘導体等を含む。安定で、生分解性の、そして生物再吸収性であるヒドロゲルを生成することができる。さらにヒドロゲル組成物は１以上のこれらの特性を現すサブユニットを含むことができる。
【０６８２】
完全性が架橋結合を介して制御され得る生物適合性（ｂｉｏ−ｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ）ヒドロゲル組成物が知られており、そして現在、本発明の方法で使用するために好適である。例えば１９９５年４月２５日に発効されたＨｕｂｂｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．、米国特許第５，４１０，０１６号明細書および１９９６年６月２５日に発効された米国特許第５，５２９，９１４号明細書は、２つの加水分解的に不安定な延長物の間に挟まれた水溶性の中央ブロックセグメントを有する架橋結合したブロックコポリマーである水溶性の系を開示する。そのようなコポリマーは光重合性アクリレート官能基を用いてさらにエンド−キャップ化されている。架橋結合する時、これらの系はヒドロゲルになる。そのようなコポリマーの水溶性の中央ブロックには、ポリ（エチレングリコール）を含むことができ；一方加水分解的に不安定な延長物はポリグリコール酸またはポリ乳酸のようなポリ（α−ヒドロキシ酸）であることができる。Ｓａｗｈｎｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ２６：５８１−５８７（１９９３）を参照にされたい。
【０６８３】
別の好適な態様では、ゲルは熱可逆性ゲルである。プルロニック、コラーゲン、ゼラチン、ヒアルロン酸、多糖、ポリウレタンヒドロゲル、ポリウレタン−尿素ヒドロゲルおよびそれらの組み合わせのような成分を含む熱可逆性ゲルが現在好適である。
【０６８４】
さらに別の例示態様では、本発明の結合物はリポソームの成分を含む。リポソームは例えば１９８５年、６月１１日に発効されたＥｐｐｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．、米国特許第４，５２２，８１１号明細書に記載されているように、当該技術分野で既知の方法に従い調製することができる。例えばリポソーム配合物は適当な脂質（１つまたは複数）（ステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ステアロイル  ホスファチジルコリン、アラカドイルホスファチジルコリンおよびコレステロールのような）を無機溶媒に溶解し、これを次いで蒸発させ、容器の表面上の乾燥脂質の薄いフィルムを残しておくことにより調製することができる。次いで活性化合物またはその製薬学的に許容され得る塩の水溶液を容器に注ぐ。次いで容器を手で旋回して、容器の側面から脂質材料を解放し（ｆｒｅｅ）、そして脂質凝集物を分配し、これによりリポソーム懸濁液を形成する。
【０６８５】
上記に引用した微粒子および微粒子の調製法は例として提供され、そしてそれらは本発明で使用する微粒子の範囲を定めることを意図しない。当業者は異なる方法により作成される多くの微粒子を本発明に使用できると考えるだろう。
ｃ）生体分子
別の好適な態様では、修飾された糖は生体分子を持つ。さらに好適な態様では、生体分子は機能的タンパク質、酵素、抗原、抗体、核酸（例えばシングルヌクレオチドまたはヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチドおよび１−およびより多い鎖の核酸）、レクチン、レセプターまたはそれらの組み合わせである。
【０６８６】
幾つかの好適な生体分子は本質的に非−蛍光性であり、またはアッセイで蛍光マーカーとして使用するには不適切な最少量の蛍光を発する。他の生体分子は蛍光でもよい。別の物体（例えばＰＥＧ、生体分子、治療部分、診断部分等）の共有結合により修飾されている外は天然に存在する糖の使用が適当である。例示態様では、生体分子である糖部分をリンカーアームに結合し、そして糖−リンカーアームカセットを続いて本発明の方法を介してペプチドに結合する。
【０６８７】
本発明の実施に有用な生体分子は、任意の供給源に由来することができる。生体分子は天然な供給源から単離することができ、またはそれらは合成法により生成することができる。ペプチドは天然なペプチドまたは突然変異したペプチドであることができる。突然変異は化学的な突然変異誘発法、部位−特異的突然変異誘発法または当業者に既知の突然変異を導入する他の手段により行うことができる。本発明の実施で有用なペプチドには例えば、酵素、抗原、抗体およびレセプターを含む。抗体はポリクローナルまたはモノクローナルでよく；完全またはフラグメントのいずれかであることができる。ペプチドは任意に方向付けされた進化（ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ）のプログラムの産物である。
【０６８８】
天然に由来する、および合成ペプチドの両方および核酸も本発明と共に使用される；これらの分子は糖残基成分または架橋結合剤に利用可能な反応基により結合することができる。例えばペプチドは反応性アミン、カルボキシル、スルフヒドリルまたはヒドロキシル基を介して結合することができる。反応基はペプチド末端またはペプチド鎖に対して内部に存在することができる。核酸は塩基（例えばエキソ環式アミン）上の反応基または糖部分の利用可能なヒドロキシル基（例えば３’−または５’−ヒドロキシル）を介して結合することができる。ペプチドおよび核酸鎖はさらに１以上の部位で誘導化されて、適切な反応基を鎖に付けることが可能となる。例えばＣｈｒｉｓｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２４：３０３１−３０３９（１９９６）を参照にされたい。
【０６８９】
さらに好適な態様では、生体分子を選択して本発明の方法により修飾したペプチドを特異的組織に向け、これによりその組織に送達される非誘導化ペプチドの量に比べてペプチドのその組織への送達を強化する。さらなに好適な態様では、選択した時間内に特異的な組織へ送達される誘導化ペプチドの量は、誘導化により少なくとも約２０％、より好ましくは少なくとも約４０％、そしてより好ましくは少なくともさらに約１００％まで強化する。現在、標的化に応用するために好適な生体分子には抗体、ホルモンおよび細胞表面レセプターのリガンドを含む。
【０６９０】
現在好適な態様では、修飾基はタンパク質である。例示態様では、タンパク質はインターフェロンである。ヒトではインターフェロンは、ウイルスまたは二本鎖ＲＮＡで誘導した後にヒトの１次繊維芽細胞により分泌される抗ウイルス糖タンパク質である。インターフェロンは治療薬として、例えば抗ウイルス剤および多発性硬化症の処置に興味深い。インターフェロン−βを考察した参考文献については、例えばＹｕ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．，６４（１）：９１−１００（１９９６）；Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｊ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．，６５（１）：５９−６７（２００１）；Ｗｅｎｄｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｆｏｌｉａ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．，３９（２）：９１−９３（２００１）；Ｍａｒｔｉｎ，ｅｔ  ａｌ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｓｅｍｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ．，１８（１）：１−２４（１９９６）；Ｔａｋａｎｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２９４（２）：７４６−７５２（２０００）；Ｓｂｕｒｌａｔｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  ．Ｐｒｏｇ．，１４：１８９−１９２（１９９８）；Ｄｏｄｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ，７８７：１８３−１８７（１９８４）；Ｅｄｅｌｂａｕｍ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  Ｒｅｓ．，１２：４４９−４５３（１９９２）；Ｃｏｎｒａｄｔ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６２（３０）：１４６００−１４６０５（１９８７）；Ｃｉｖａｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１７３：３１１−３１６（１９８８）；Ｄｅｍｏｌｄｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，３２：１７９−１８９（１９９４）；Ｓｅｄｍａｋ，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  Ｒｅｓ．，９（Ｓｕｐｐｌ  １）：Ｓ６１−Ｓ６５（１９８９）；Ｋａｇａｗａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６３（３３）：１７５０８−１７５１５（１９８８）；Ｈｅｒｓｈｅｎｓｏｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏ．４，８９４，３３０；Ｊａｙａｒａｍ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  Ｒｅｓ．，３（２）：１７７−１８０（１９８３）；Ｍｅｎｇｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｅｖｅｌｏｐ．Ｂｉｏｌ．Ｓｔａｎｄａｒｄ．，６６：３９１−４０１（１９８７）；Ｖｏｎｋ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  Ｒｅｓ．，３（２）：１６９−１７５（１９８３）；ａｎｄ  Ａｄｏｌｆ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  Ｒｅｓ．，１０：２５５−２６７（１９９０）．Ｆｏｒ  ｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓ  ｒｅｌｅｖａｎｔ  ｔｏ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ−，ｓｅｅ，Ａｓａｎｏ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，２７（Ｓｕｐｐｌ  ４）：Ｓ２１−Ｓ２５（１９９１）；Ｎａｇｙ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，８（３）：４６７−４７０（１９８８）；Ｄｒｏｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｇｕｌ．Ｈｏｍｅｏｓｔ．Ａｇｅｎｔｓ，３（１）：１３−１９（１９８９）；Ｈａｂｉｂ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｓｕｒｇ．，６７（３）：２５７−２６０（３／２００１）；およびＳｕｇｙｉａｍａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ���Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２１７：９２１−９２７（１９９３）を参照にされたい。
【０６９１】
インターフェロン結合物の例では、インターフェロンβはリンカーアームを介して第２ペプチドに結合する。リンカーアームには完全なグリコシル連結基を含み、これを通して本発明の方法を介して第２ペプチドに連結する。リンカーアームも場合により第２の完全なグリコシル連結基も含み、これを通してインターフェロンに結合する。
【０６９２】
別の例示態様では、本発明は濾胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の結合物を提供する。ＦＳＨは糖タンパク質ホルモンである。例えばＳａｎｅｙｏｓｈｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ．，６５：１６８６−１６９０（２００１）；Ｈａｋｏｌａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，１５８：４４１−４４８（１９９８）；Ｓｔａｎｔｏｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，１２５：１３３−１４１（１９９６）；Ｗａｌｔｏｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，８６（８）：３６７５−３６８５（０８／２００１）；Ｕｌｌｏａ−Ａｇｕｉｒｒｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ，１１（３）：２０５−２１５（１２／１９９９）；Ｃａｓｔｒｏ−Ｆｅｒｎａｄｅｚ，ｅｔ  ａｌ．Ｉ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍａｔａｂ．，８５（１２）：４６０３−４６１０（２０００）；Ｐｒｅｖｏｓｔ，Ｒｅｂｅｃｃａ  Ｒ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ，１８（５）：１００１−１０１０（１９９８）；Ｌｉｎｓｋｅｎｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  ＦＡＳＥＢ  Ｊｏｕｒｎａｌ，１３：６３９−６４５（０４／１９９９）；Ｂｕｔｎｅｖ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ．，５８：４５８−４６９（１９９８）；Ｍｕｙａｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏ．，１２（５）：７６６−７７２（１９９８）；Ｍｉｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｄｏ．Ｊ．，４３（５）：５８５−５９３（１９９６）；Ｂｏｉｍｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｃｅｎｔ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｈｏｒｍｏｎｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３４：２７１−２８９（１９９９）；およびＲａｆｆｅｒｔｙ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｎｄｏ．，１４５：５２７−５３３（１９９５）を参照にされたい。ＦＳＨ結合物はインターフェロンについて上に記載した様式に準じて形成することができる。
【０６９３】
さらに別の例示態様では、結合物はエリトロポエチン（ＥＰＯ）を含む。ＥＰＯは低酸素に対する反応を媒介し、そして赤血球の生産を刺激することが知られている。関連する参考文献については、Ｃｅｒａｍｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２８（２）（Ｓｕｐｐｌ８）：６６−７０（０４／２００１）を参照にされたい。例示のＥＰＯ結合物は、インターフェロンの結合物に準じて形成される。
【０６９４】
さらなる例示態様では、本発明はヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）の結合物を提供する。Ｇ−ＣＳＦはニュートロポイエティック（ｎｅｕｔｒｏｐｏｉｅｔｉｃ）前駆細胞の機能的に成熟した好中球への増殖、分化および活性化を刺激する糖タンパク質である。注入されたＧ−ＣＳＦは身体から急速に排除されることが知られている。例えばＮｏｈｙｎｅｋ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３９：２５９−２６６（１９９７）；Ｌｏｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，７（７）：２０８５−２０９０（０７／２００１）；Ｒｏｔｏｎｄａｒｏ，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１１（２）：１１７−１２８（１９９９）；およびＢｏｅｎｉｇ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｏｎｅ  Ｍａｒｒｏｗ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，２８：２５９−２６４（２００１）を参照にされたい。Ｇ−ＣＳＦの例示結合物は、インターフェロンの結合物について上に記載したように調製される。当業者は多くの他のタンパク質が、限定するわけではないが表６（本明細書のいたるところに記載する）および図１、および個々の修飾スキームが提示されている図２７〜５１に掲げるペプチドを含む本発明の方法および組成物を使用して、インターフェロンに結合することができると考えるだろう。
【０６９５】
さらなる例示態様では、ビオチンとの結合物が提供される。すなわち例えば選択的にビオチン化されたペプチドは、１以上の修飾基を持つアビジンまたはストレプトアビジン部分の結合により仕上げられる。
【０６９６】
さらに好適な態様では、生体分子は本発明の方法により修飾したペプチドを特異的な細胞内コンパートメントへ向けるために選択され、これにより組織に送達される非誘導化ペプチドの量に比べて細胞内コンパートメントへのペプチドの送達を強化する。さらに好適な態様では、選択した時間内に特異的な細胞区画へ送達される誘導化ペプチドの量を誘導化により、少なくとも約２０％、より好ましくは少なくとも約４０％、そしてさらにより好ましくは少なくとも約１００％まで強化する。別の特に好適な態様では生体分子は、いったん内面化されると加水分解することができる開裂可能なリンカーによりペプチドに連結される。細胞内ターゲッティングの応用に現在好適な生体分子には、トランスフェリン、ラクトトランスフェリン（ラクトフェリン）、メラノトランスフェリン（ｐ９７）、セルロプラスミンおよび二価のカチオン輸送体を含む。意図する連結には限定するわけではないが、タンパク質−糖−リンカー−糖−タンパク質、タンパク質−糖−リンカー−タンパク質およびそれらの多価形態、および薬剤がとりわけ低分子、ペプチド、脂質を含むタンパク質−糖−リンカー−薬剤を含む。
【０６９７】
治療薬の部位特異的および標的−指向的送達は、種々の悪性疾患および特定の神経障害のようなヒトの広い種々の疾患を処置する目的に望ましい。そのような手順は薬剤のより少ない副作用およびより高い効率で達成される。これらの送達系の設計は様々な原理に頼るものであった。総説については、Ｇａｒｎｅｔｔ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ５３：１７１−２１６（２００１）を参照にされたい。
【０６９８】
組織を特異的に標的するために、薬剤送達系の設計における１つの重要な考察。腫瘍表面抗原の発見により、定めることができる表面抗原を提示している腫瘍細胞を特異的に標的とし、そして殺す治療的取り組みを開発することが可能となった。悪性疾患の処置においてヒトの臨床試験で効果が証明された３つの主要のクラスの治療用モノクローナル抗体（ＭＡｂ）がある：（１）非結合ＭＡｂ、これは成長阻害および／またはアポトーシスを直接誘導するか、あるいは抗腫瘍細胞傷害性を媒介するために宿主の防御メカニズムを間接的に活性化する；（２）薬剤を結合したＭＡｂ、これは有力な細胞傷害性トキシンを腫瘍細胞に優先的に送達し、したがって従来の化学療法に普通は付随する全身性の細胞傷害性を最少とする；および（３）放射性同位体を結合したＭＡｂ、これは腫瘍に殺菌用量の放射線を送達する。Ｒｅｆｆ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ９：１５２−１６６（２００２）による総説を参照にされたい。
【０６９９】
悪性細胞を殺す力を持つＭＡｂを準備するために、ＭＡｂを植物、細菌または菌類の供給源から得たトキシンに結合して、イムノトキシンと呼ばれるキメラタンパク質を形成することができる。頻繁に使用される植物トキシンは２種類に分類される：（１）リシン、アブリン、アメリカヤドリギ  レクチン、およびモデクシン（ｍｏｄｅｃｃｉｎ）のようなホロトキシン（またはクラスＩＩリボソーム不活性化タンパク質）、および（２）アメリカヤマゴボウ抗ウイルスタンパク質（ＰＡＰ）、サポリン、Ｂｒｙｏｄｉｎ１、ボウガニン（ｂｏｕｇａｎｉｎ）およびゲロニン（ｇｅｌｏｎｉｎ）のようなヘミトキシン（クラスＩリボソーム不活性化タンパク質）。よく使用される細菌トキシンには、ジフテリアトキシン（ＤＴ）およびシュードモナスのエキソトキシン（ＰＥ）を含む。Ｋｒｅｉｔｍａｎ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ２：３１３−３２５（２００１）。
【０７００】
通例のイムノトキシンは、正常細胞への結合を最少にするために突然変異または化学的に修飾したトキシンに化学的に結合したＭＡｂを含む。例にはＣＤ５を標的とする抗−Ｂ４−ブロック化リシン；およびＣＤ２２を標的とするＲＦＢ４−脱グリコシル化リシンＡ鎖を含む。より最近開発された組換えイムノトキシンは、組換えＤＮＡ技術を使用してタンパク質トキシンに融合させた腫瘍抗原に対して向けられた抗体の可変領域からなるキメラタンパク質である。トキシンはまた、正常組織結合部位は除去するが、その細胞傷害性を保持するために、頻繁に遺伝的に修飾される。造血性ガン、グリオーマおよび胸部、結腸、卵巣、膀胱および胃腸管のガンを含む種々の悪性疾患を処置するために、イムノトキシンの標的として多数の分化抗原、過剰発現したレセプターまたはガン−特異的抗原、例えばＣＤ１９、ＣＤ２２、ＣＤ２０、ＩＬ−２レセプター（ＣＤ２５）、ＣＤ３３、ＩＬ−４レセプター、ＥＧＦレセプターおよびその突然変異体、ＥｒＢ２、ルイス炭水化物、メソセリン（ｍｅｓｏｔｈｅｌｉｎ）、トランスフェリンレセプター、ＧＭ−ＣＳＦレセプター、Ｒａｓ、Ｂｃｒ−Ａｂ１およびｃ−Ｋｉｔが同定された。例えばＢｒｉｎｋｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．１：６９３−７０２（２００１）；Ｐｅｒｅｎｔｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｓｉｅｖｅｒｓ，Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ／Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｃｌｉｎｉｃｓ  ｏｆ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｅｉｃａ  １５：６７７−７０１（２００１）を参照にされたい。
【０７０１】
放射性同位体に結合したＭＡｂは、ヒトの悪性疾患、特に造血性の悪性疾患を高レベルの特異性および効力で処置する別の手段として使用される。最もよく使用される治療用の同位体は、１３１Ｉおよび９０Ｙのような高エネルギー−エミッターである。最近、２１３Ｂｉ−標識抗−ＣＤ３３ヒト化ＭＡｂも、フェイズＩのヒト臨床試験で試験された。Ｒｅｆｆ  ｅｔ  ａｌ．，同上。
【０７０２】
多数のＭＡｂが治療目的に使用されてきた。例えば特定の造血性悪性疾患を処置するために、リツキシマブ（ｒｉｔｕｘｉｍａｂ：Ｒｉｔｕｘａｎ（商標））、組換えキメラ抗−ＣＤ２０ＭＡｂの使用が１９９７年にＦＤＡにより認可された。それからヒトのガンの処置に治療的使用が認められた他のＭＡｂには：アレムツズマブ（ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ：Ｃａｍｐａｔｈ−１Ｈ（商標））、ＣＤ５２に対するヒト化ラット抗体；およびジェンツズマブ  オゾガマイシン（ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂ  ｏｚｏｇａｍｉｃｉｎ：Ｍｙｌｏｔａｒｇ（商標））、カリーチマイシン（ｃａｌｉｃｈｅｍｉｃｉｎ）−結合ヒト化マウス抗ＣＤ３３ＭＡｂを含む。現在、ＦＤＡはまた細胞傷害剤または照射、例えば放射標識Ｚｅｖａｌｉｎ（商標）およびＢｅｘｘａｒ（商標）の部位特異的送達を目的にするための数種の他のＭＡｂの安全性および効力も調査している。Ｒｅｆｆ  ｅｔ  ａｌ．，同上。
【０７０３】
薬剤送達系の設計において２番目に重要な考察は、標的とする組織の治療薬への接近性である。これは血液脳関門が高分子の拡散を妨害する中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患を処置する場合に特に関心のある事柄である。治療薬のＣＮＳへの効率的送達のために、血液脳関門をバイパスするための幾つかの取り組みが開発された。
【０７０４】
血漿から脳への鉄輸送メカニズムを解明することは、血液脳関門（ＢＢＢ）のバイパスに有用な道具を提供した。トランスフェリンにより血漿中で輸送される鉄は、ほとんどすべての種類の細胞に必須な成分である。脳は代謝プロセスに鉄を必要とし、そして脳の毛細管内皮細胞に位置するトランスフェリンレセプターを通して、レセプターが媒介するトランスサイトーシスおよびエンドサイトーシスを介して鉄を受容する。Ｍｏｏｒ  ａｎｄ
Ｍｏｒｇａｎ，Ｃｅｌｌｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ２０：７７−９５（２０００）。トランスフェリン−トランスフェリンレセプター相互作用に基づく送達系が、ペプチド、タンパク質およびリポソームを脳に効率的に送達するために確立された。例えばペプチドは脳によるより多い取り込みを達成するために、トランスフェリンレセプターに対して向けられたＭａｂにカップリングすることができる、Ｍｏｏｓ  ａｎｄ  Ｍｏｒｇａｎ、同上。同様に、トランスフェリンレセプターに向けられたＭＡｂにカップリングした時、血液脳関門全域の塩基性繊維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）の輸送が強化される。Ｓｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ
Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ３０１：６０５−６１０（２００２）；Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  １０：２３９−２４５（２００２）。さらに化学療法剤、ドキソルビシンのＣ６グリオーマへの効果的輸送のためのリポソーム送達系が報告され、ここでトランスフェリンはリポソームＰＥＧ鎖の遠位末端に結合された。Ｅａｖａｒｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．５１：１０−１４（２０００）。多数の米国特許もトランスフェリン−トランスフェリンレセプター相互作用に基づき血液−脳関門をバイパスする送達法に関する。例えば米国特許第５，１５４，９２４号；同第５，１８２，１０７号；同第５，５２７，５２７号；同第５，８３３，９８８号；同第６，０１５，５５５号明細書を参照にされたい。
【０７０５】
血液脳関門をバイパスするための製剤用に適する他の結合パートナーがある。例えば米国特許第５，６７２，６８３号、同第５，９７７，３０７号明細書および国際公開第９５／０２４２１号パンフレットは、血液脳関門をわたる神経製剤を送達する方法に関し、ここで薬剤は脳の毛細管内皮細胞レセプターと反応性のリガンドとの融合タンパク質の状態で投与される；国際公開第９９／００１５０号パンフレットは、血液脳関門をわたる薬剤の輸送が、ヒトのインスリンレセプターに対して向けられたＭＡｂとの結合により促進される薬剤送達系を記載する；国際公開第８９／１０１３４号パンフレットは、脳へ親水性の神経ペプチドを導入する手段として、比較的高速で血液脳関門をわたることができるペプチドおよびトランスサイトーシスできない親水性の神経ペプチドを含むキメラペプチドを開示する；国際公開第０１／６０４１１  Ａ１号パンフレットは、製薬学的な有効成分を脳に容易に輸送することができる製薬学的組成物を提供する。有効成分は結合物として使用されるヒバーネーション（ｈｉｂｅｒｎａｔｉｏｎ）−特異的タンパク質に結合させ、そして甲状腺ホルモンまたは甲状腺ホルモンの生産を促進する物質と共に投与される。さらに血液脳関門をバイパスするために、別の薬剤送達経路が調査された。例えば結合を必要としない治療薬の鼻内送達は別の送達法の可能性を示した（Ｆｒｅｙ，２００２，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２（５）：４６−４９）。
【０７０６】
血液脳関門をわたる薬剤の輸送を促進することに加えて、トランスフェリン−トランスフェリンレセプター相互作用は、多くの腫瘍細胞がそれらの表面上にトランスフェリンレセプターを過剰発現するので、特定の腫瘍細胞の特異的標的化にも有用である。この方法はトランスフェリン結合物を介してＫ５６２細胞に生物活性高分子を送達するために（Ｗｅｌｌｈｏｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２６６：４３０９−４３１４（１９９１））、そしてトランスフェリン結合物を介して腸細胞−様Ｃａｃｏ−２細胞にインスリンを送達するために（Ｓｈａｈ  ａｎｄ  Ｓｈｅｎ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ８５：１３０６−１３１１（１９９６））使用されてきた。
【０７０７】
さらにラクトトランスフェリンレセプター、メラノトランスフェリン、セルロプラスミンのような種々の鉄輸送タンパク質の機能、および二価のカチオン輸送体およびそれらの発現パターンについてより知られるようになったので、鉄輸送メカニズムに関与する幾つかのタンパク質（例えばメラノトランスフェリン）またはそれらのフラグメントは、血液脳関門をわたる治療薬の輸送、または特異的組織のターゲッティングを支援するために同様に効果的であることが分かった（国際公開第０２／１３８４３Ａ２号、同第０２／１３８７３Ａ２号パンフレット）。薬剤送達において、結合物としての鉄の取り込みが関与するトランスフェリンおよび関連タンパク質の使用に関する総説は、Ｌｉ  ａｎｄ  Ｑｉａｎ，Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２２：２２５−２５０（２００２）を参照にされたい。
【０７０８】
治療薬の組織−特異的送達の概念は、トランスフェリンとトランスフェリンレセプターまたはそれらの関連タンパク質との間の相互作用を越える。例えば石化（ｍｉｎｅｒａｌｉｚｅｄ）した組織へのタンパク質の送達を改善するために、タンパク質が骨を探す（ｂｏｎｅ−ｓｅｅｋｉｎｇ）アミノビホスフェートと結合した骨−特異的送達系が記載された。Ｕｌｕｄａｇ  ａｎｄ  Ｙａｎｇ，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｐｒｏｇ．１８：６０４−６１１（２００２）。この話題に関する総説は、Ｖｙａｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｄｒｕｇ  Ｃａｒｒｉｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍ  １８：１−７６（２００１）を参照にされたい。
【０７０９】
種々のリンカーを、治療薬の特異的送達の目的で生物結合物の生成法に使用することができる。適当なリンカーには、例えば酸−触媒型の解離により開裂され得る、あるいは非−開裂性のホモ−およびヘテロ二官能性架橋結合試薬を含む（例えば、Ｓｒｉｎｉｖａｓａｃｈａｒ  ａｎｄ  Ｎｅｖｉｌｌｅ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２８：２５０１−２５０９（１９８９）；Ｗｅｌｌｈｏｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２６６：４３０９−４３１４（１９９１）を参照にされたい）。ビオチンおよびアビジン／ストレプトアビシンのような多くの既知の結合パートナー間の相互作用も、治療薬と治療薬の特異的かつ効果的送達を確実とする結合パートナーとを連結する手段として使用することができる。本発明の方法を使用して、タンパク質は分子を結合物として細胞内コンパートメントへ送達するために使用することができる。リガンド結合後に内面化される、特異的な細胞表面レセプターに結合するタンパク質、ペプチド、ホルモン、サイトカイン、低分子等は、結合した治療用化合物の細胞内ターゲッティングに使用することができる。典型的にはレセプター−リガンド複合体は、特異的な細胞コンパートメントへ送達される細胞内小胞中に内面化され、これらのコンパートメントには限定するわけではないがレセプターにより標的化される細胞内の位置に依存して核、ミトコンドリア、ゴルジ、ＥＲ、リソソームおよびエンドソームを含む。レセプターリガンドを所望する分子に結合することにより、薬剤はレセプター−リガンド複合体で運ばれ、そしてレセプターにより通常は標的とされる細胞内の位置へ送達される。したがって薬剤は疾患の処置が必要とされている細胞の特異的な細胞内の位置へと送達され得る。
【０７１０】
多くのタンパク質が治療薬を特異的な組織および器官を標的とするために使用することができる。標的化タンパク質には限定するわけではないが増殖因子（とりわけＥＰＯ、ＨＧＨ、ＥＧＦ、神経成長因子、ＦＧＦ）、サイトカイン（とりわけＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、インターフェロンファミリー、インターロイキン）、ホルモン（とりわけＦＳＨ、ＬＨ、ステロイドファミリー、エストロゲン、コルチコステロイド、インスリン）、血清タンパク質（とりわけアルブミン、リポタンパク質、フェトプロテイン、ヒト血清タンパク質、抗体および抗体のフラグメント）、およびビタミン（とりわけ葉酸、ビタミンＣ、ビタミンＡ）を含む。ほとんどの細胞型上のレセプターに特異的な標的化剤も利用可能である。
【０７１１】
企図する連結の立体配置には、限定するわけではないがタンパク質−糖−リンカー−糖−タンパク質およびそれらの多価の形態、タンパク質−糖−リンカー−タンパク質およびそれらの多価の形態、タンパク質−糖−リンカー−治療薬（ここで治療薬には限定するわけではないが低分子、ペプチドおよび脂質を含む）を含む。幾つかの態様では、いったん内面化されれば加水分解され得る加水分解可能なリンカーを使用する。酸性ｐＨを有するエンドソームまたはリソソーム中にタンパク質結合物が内面化される場合、酸に不安定なリンカーを使用することは有利となり得る。いったんエンドソームまたはリソソーム中に内面化されれば、リンカーは加水分解され、そして治療薬が標的剤から放出される。
【０７１２】
例示態様では、トランスフェリンは、患者中でトランスフェリンレセプターを提示する細胞を標的することが望まれる酵素にリンカーを介して連結される。患者は例えばその特定の酵素について酵素代替療法を必要とすることができる。特に好適な態様では、酵素はリソソーム蓄積疾患の患者に欠けているものである（表４を参照にされたい）。いったん循環に入れば、トランスフェリン−酵素結合物はトランスフェリンレセプターに結合し、そして早期にエンドソームにより内面化される（Ｘｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３３６：６６７；Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００２，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２３：２０６；Ｓｕｈａｉｌａ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７３：１４３５５）。トランスフェリンに関する他の企図する標的剤には、限定するわけではないがラクトトランスフェリン（ラクトフェリン）、メラノトランスフェリン（ｐ９７）、セルロプラスミンおよび二価カチオン輸送体を含む。
【０７１３】
別の例示態様では、トランスフェリン−ジストロフィン結合物がトランスフェリン経路によりエンドソームに入る。いったん入れば、ジストロフィンが加水分解可能なリンカーにより放出され、これは次いで必要とされる細胞内コンパートメントに取り込まれることができる。この態様は、トランスフェリンに結合された機能的ジストロフィンペプチドを用いて、遺伝的に欠損性のジストロフィン遺伝子および／またはタンパク質を補充することにより筋ジストロフィーの患者を処置するために使用することができる。
【０７１４】
Ｅ．治療部分
別の好適な態様では、修飾された糖は治療部分を含む。当業者は治療部分と生体分子の範疇の間で重複する部分があると考えるだろう；多くの生体分子が治療特性または潜在性を有する。
【０７１５】
治療部分は臨床的使用がすでに許容された作用物質であることができ、あるいはそれらはその使用が実験的であるか、またはその活性もしくは作用メカニズムが調査中の薬剤であることができる。治療部分は所定の疾患状態で証明された作用を有することができ、あるいは所定の疾患状態で望まれる作用を示すと仮定されるだけであることができる。好適な態様では、治療部分は選択した組織と相互作用するそれらの能力についてスクリーニングされている化合物である。本発明の方法を実施するために有用な治療部分は、種々の薬理学的活性を有する薬剤の広範な種類からの薬剤を含む。幾つかの態様では、糖ではない治療部分を使用することが好ましい。この好適例の例外は、ＰＥＧ、生体分子、治療部分、診断分子等のような別の物体と共有結合することにより修飾された糖である。別の例示態様では、治療用の糖部分をリンカーアームと結合させ、そして続いて糖−リンカーアームカセットを本発明の方法を介してペプチドに結合させる。
【０７１６】
治療および診断薬を様々な他の種に結合する方法は、当業者には周知である。例えばＨｅｒｍａｎｓｏｎ，バイオコンジュゲート技術（ＢＩＯＣＯＮＪＵＧＡＴＥ  ＴＥＣＨＮＩＱＵＥＳ）、アカデミック出版、サンディエゴ、１９９６；およびＤｕｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，編集、ポリマー性薬剤および薬剤送達系（ＰＯＬＹＭＥＲＩＣ  ＤＲＵＧＳ  ＡＮＤ  ＤＲＵＧ  ＤＥＬＩＶＥＲＹ  ＳＹＳＴＥＭＳ）、ＡＣＳシンポジウムシリーズ、第４６９巻、アメリカ化学学会、ワシントン、Ｄ．Ｃ．１９９１を参照にされたい。
【０７１７】
例示態様では、治療部分は選択した条件下で開裂する連結を介して修飾された糖に結合させる。条件の例には、限定するわけではないが、選択されたｐＨ（例えば胃、腸、エンドサイトーシスの液胞）、活性な酵素の存在（例えばエステラーゼ、プロテアーゼ、レダクターゼ、オキシダーゼ）、光、熱等を含む。多くの開裂可能な基が当該技術分野では知られている。例えばＪｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，７６１：１５２−１６２（１９８３）；Ｊｏｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６５：１４５１８−１４５２５（１９９０）；Ｚａｒｌｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１２４：９１３−９２０（１９８０）；Ｂｏｕｉｚａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１５５：１４１−１４７（１９８６）；Ｐａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６１：２０５−２１０（１９８６）；Ｂｒｏｗｎｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４３：１８５９−１８６７（１９８９）を参照にされたい。
【０７１８】
有用な治療部分の種類には、限定するわけではないが非−ステロイド性抗−炎症剤（ＮＳＡＩＤＳ）を含む。ＮＳＡＩＤＳは例えば以下の範疇から選択することができる：（例えばプロピオン酸誘導体、酢酸誘導体、フェナム酸誘導体、ビフェニルカルボン酸誘導体およびオキシカム（ｏｘｉｃａｍｓ））；ヒドロコルチゾン等を含むステロイド性抗−炎症剤；アジュバント：抗−ヒスタミン剤（例えばクロロフェニラミン（ｃｈｌｏｒｐｈｅｎｉｒａｍｉｎｅ）、トリプロリジン（ｔｒｉｐｒｏｌｉｄｉｎｅ））；鎮咳剤（例えばデキストロメトルファン（ｄｅｘｔｒｏｍｅｔｈｏｒｐｈａｎ）、コデイン（ｃｏｄｅｉｎ）、カラミフェン（ｃａｒａｍｉｐｈｅｎ）、およびカルベタペンタン（ｃａｒｂｅｔａｐｅｎｔａｎｅ）；止痒剤（例えばメトジラジン（ｍｅｔｈｄｉｌａｚｉｎｅ）およびトリメプラジン（ｔｒｉｍｅｐｒａｚｉｎｅ）；抗コリン作用剤（例えばスコポラミン（ｓｃｏｐｏｌａｍｉｎｅ）、アトロピン（ａｔｒｏｐｉｎｅ）、ホマトロピン（ｈｏｍａｔｒｏｐｉｎｅ）、レボドパ（ｌｅｖｏｄｏｐａ）；嘔吐抑制剤および抗めまい剤（例えばシクリジン（ｃｙｃｌｉｚｉｎｅ）、メクリジン（ｍｅｃｌｉｚｉｎｅ）、クロルプロマジン（ｃｈｌｏｒｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、ブクリジン（ｂｕｃｌｉｚｉｎｅ）；食欲減退剤（例えばベンズフェタミン（ｂｅｎｚｐｈｅｔａｍｉｎｅ）、フェンテルミン（ｐｈｅｎｔｅｒｍｉｎｅ）、クロルフェンテルミン（ｃｈｌｏｒｐｈｅｎｔｅｒｍｉｎｅ）およびフェンフルラミン（ｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）；中枢刺激剤（例えばアンフェタミン（ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）、メタンフェタミン（ｍｅｔｈａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）、デクストロアンフェタミン（ｄｅｘｔｒｏａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）およびメチルフェニデート（ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｉｄａｔｅ））；抗不整脈剤（例えばプロパノルオール（ｐｒｏｐａｎｏｌｏｌ）、プロカインアミド（ｐｒｏｃａｉｎａｍｉｄｅ）、ジソピラミド（ｄｉｓｏｐｙｒａｍｉｄｅ）、キニジン（ｑｕｉｎｉｄｉｎｅ）、エンカイニド（ｅｎｃａｉｎｉｄｅ）；β−アドレナリン遮断薬（例えばメトプロロール（ｍｅｔｏｐｒｏｌｏｌ）、アセブトロール（ａｃｅｂｕｔｏｌｏｌ）、ベタキソロール（ｂｅｔａｘｏｌｏｌ）、ラベタロール（ｌａｂｅｔａｌｏｌ）およびチモロール（ｔｉｍｏｌｏｌ）；強心剤（例えばミルリノン（ｍｉｌｒｉｎｏｎｅ）、アムリノン（ａｍｒｉｎｏｎｅ）およびドブタミン（ｄｏｂｕｔａｍｉｎｅ）；降圧剤（例えばエナラプリル（ｅｎａｌａｐｒｉｌ）、クロニジン（ｃｌｏｎｉｄｉｎｅ）、ヒドララジン（ｈｙｄｒａｌａｚｉｎｅ）、ミノキシジル（ｍｉｎｏｘｉｄｉｌ）、グアナドレル（ｇｕａｎａｄｒｅｌ）、グアネチジン（ｇｕａｎｅｔｈｉｄｉｎｅ）；利尿剤（例えばアミロライド（ａｍｉｌｏｒｉｄｅ）およびヒドロクロロチアジド（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｏｔｈｉａｚｉｄｅ）；冠血管拡張薬（例えばジルチアゼム（ｄｉｌｔｉａｚｅｍ）、アミオダロン（ａｍｉｏｄａｒｏｎｅ）、イソクスプリン（ｉｓｏｘｓｐｕｒｉｎｅ）、ナイリドリン（ｎｙｌｉｄｒｉｎ）、トラゾリン（ｔｏｌａｚｏｌｉｎｅ）およびベラパミル（ｖｅｒａｐａｍｉｌ）；血管収縮薬（���えばジヒドロエルゴタミン（ｄｉｈｙｄｒｏｅｒｇｏｔａｍｉｎｅ）、エルゴタミン（ｅｒｇｏｔａｍｉｎｅ）およびメチルセルギド（ｍｅｔｈｙｌｓｅｒｇｉｄｅ）；抗潰瘍剤（例えばラニチジン（ｒａｎｉｔｉｄｉｎｅ）およびシメチジン（ｃｉｍｅｔｉｄｉｎｅ）；麻酔薬（例えばリドカイン（ｌｉｄｏｃａｉｎｅ），ブピバカイン（ｂｕｐｉｖａｃａｉｎｅ）、クロロプロカイン（ｃｈｌｏｒｏｐｒｏｃａｉｎｅ）、ジブカイン（ｄｉｂｕｃａｉｎｅ）；抗鬱剤（例えばイミプラミン（ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、デシプラミン（ｄｅｓｉｐｒａｍｉｎｅ）、アミトリプチリン（ａｍｉｔｒｙｐｔｉｌｉｎｅ）、ノルトリプチリン（ｎｏｒｔｒｙｐｔｉｌｉｎｅ）；精神安定剤および鎮静剤（例えばクロルジアゼポキシド（ｃｈｌｏｒｄｉａｚｅｐｏｘｉｄｅ）、ベナシチジン（ｂｅｎａｃｙｔｙｚｉｎｅ）、ベンズキナミド（ｂｅｎｚｑｕｉｎａｍｉｄｅ）、フルラゼパム（ｆｌｕｒａｚｅｐａｍ）、ヒドロキシジン（ｈｙｄｒｏｘｙｚｉｎｅ）、ロキサピン（ｌｏｘａｐｉｎｅ）およびプロマジン（ｐｒｏｍａｚｉｎｅ））；抗精神病薬（例えばクロルプロチキセン（ｃｈｌｏｒｐｒｏｔｈｉｘｅｎｅ）、フルフェナジン（ｆｌｕｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、ハロペリドール（ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ）、モリンドン（ｍｏｌｉｎｄｏｎｅ）、チオリダジン（ｔｈｉｏｒｉｄａｚｉｎｅ）およびトリフルオペラジン（ｔｒｉｆｌｕｏｐｅｒａｚｉｎｅ）；抗微生物剤（抗バクテリア、抗菌・カビ、抗原生生物および抗ウイルス剤）。
【０７１９】
有用な治療部分の種類にはアジュバントを含む。アジュバントは例えば、とりわけ当該技術分野で周知のキーホールリンペットヘモシアニン結合物、モノホスホリル脂質Ａ、マイコプラズマ−由来リポペプチドＭＡＬＰ−２、コレラトキシンＢサブユニット、大腸菌（Ｅｓｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）熱不安定性トキシン、破傷風トキソイドに由来するユニバーサルＴヘルパーエピトープ、インターロイキン−１２、ＣｐＧオリゴデオキシヌクレオチド、ジメチルジオクタデシルアンモニウムブロミド、シクロデキストリン、スクワレン、アルミニウム塩、髄膜炎菌の外膜小胞（ＯＭＶ）、モンタニド（ｍｏｎｔａｎｉｄｅ）ＩＳＡ、ＴｉｔｅｒＭａｘ（商標）（モンタナ州、セントルイスのシグマから入手可能）、ニトロセルロース吸着、ＱｕｉｌＡのような免疫−刺激複合体、Ｇｅｒｂｕ（商標）アジュバント（ゲルブ  バイオテクニーク（Ｇｅｒｂｕ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｋ）、キルヒバルド、ドイツ）、トレオニルムラミルジペプチド、チモシン  アルファ、ブピバカイン、ＧＭ−ＣＳＦ、不完全フロインドアジュバント、ＭＴＰ−ＰＥ／ＭＦ５９（チバ／ガイギー（Ｃｉｂａ／Ｇｅｉｇｙ）、バーゼル、スイス）、ポリホスファゼン、セッケンボクの木（Ｑｕｉｌｌａｊａ  ｓａｐｏｎａｒｉａ）に由来するサポニンおよびＳｙｎｔｅｘアジュバント製剤（バイオカイン（Ｂｉｏｃｉｎｅ）、エミリーヴァレ、カリフォルニア州）から選択することができる。
【０７２０】
本発明の組成物に包含するために好適な抗微生物剤には、例えばβ−ラクタム剤、キノロン剤、シプロフロキサシン、ノルフロキサシン、テトラサイクリン、エリスロマイシン、アミカシン、トリクロサン、ドキシサイクリン、カプレオマイシン、クロルヘキシジン、クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、クリンダマイシン、エタムブトール、ヘキサミジンイソチオネート、メトロニダゾール、ペンタミジン、ゲンタマイシン、カナマイシン、リネオマイシン、メタサイクリン、メタンアミド、ミノサイクリン、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、ミコナゾールおよびアマンタジンの製薬学的に許容され得る塩を含む。
【０７２１】
本発明の実施に使用する他の薬剤部分には、抗癌剤（例えばアンチアンドロゲン（例えばロイプロリド（ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ）またはフルタミド（ｆｌｕｔａｍｉｄｅ））、殺細胞剤（例えばアドリアマイシン、ドキソルビシン、タキソール、シクロホスファミド、ブスルファン、シスプラチン、β−２−インターフェロン）抗−エストロゲン剤（例えばタモキシフェン）、代謝拮抗物（例えばフルオロウラシル、メトトレキセート、メルカプトプリン、チオグアニン）を含む。またこの分類に含まれるのは、診断および治療の両方のための放射性同位体に基づく作用物質およびリシンのような結合トキシン、ゲルダナマイシン、ミタンシン（ｍｙｔａｎｓｉｎ）、ＣＣ−１０６５、Ｃ−１０２７、デュオカルマイシン、カリーチマイシンおよび関連する構造およびそれらの類似体である。
【０７２２】
治療部分はホルモン（例えばメドロキシプロゲステロン、エストラジオール、ロイプロリド、メゲステロール、オクトレチドまたはソマトスタチン）；筋弛緩剤（例えばシンナメドリン（ｃｉｎｎａｍｅｄｒｉｎｅ）、シクロベンザプリン（ｃｙｃｌｏｂｅｎｚａｐｒｉｎｅ）、フラボキセート（ｆｌａｖｏｘａｔｅ）、オルフェナドリン（ｏｒｐｈｅｎａｄｒｉｎｅ）、パパヴェリン（ｐａｐａｖｅｒｉｎｅ）、メベヴェリン（ｍｅｂｅｖｅｒｉｎｅ）、イダヴェリン（ｉｄａｖｅｒｉｎｅ）、リトドリン（ｒｉｔｏｄｒｉｎｅ）、ジフェノキシレート（ｄｉｐｈｅｎｏｘｙｌａｔｅ）、ダントロレン（ｄａｎｔｒｏｌｅｎｅ）およびアズモレン（ａｚｕｍｏｌｅｎ））；抗痙剤；骨−活性剤（例えばジホスホネートおよびホスホノアルキルホスフィネート剤化合物）；内分泌調節（ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ）物質（例えば、避妊薬（例えばエチノジオール（ｅｔｈｉｎｏｄｉｏｌ）、エチニルエストラジオール、ノレチンドロン（ｎｏｒｅｔｈｉｎｄｒｏｎｅ）、メストラノール（ｍｅｓｔｒａｎｏｌ）、デソゲステレル（ｄｅｓｏｇｅｓｔｒｅｌ）、メドロキシプロゲステロン（ｍｅｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ））、糖尿病の調節物質（例えばグリブリド（ｇｌｙｂｕｒｉｄｅ）またはクロルプロパミド（ｃｈｌｏｒｐｒｏｐａｍｉｄｅ）、テストラクトンまたはスタノゾロールのような同化産物、アンドロゲン類（例えばメチルテストステロン、テストステロンまたはフルオキシメステロン）、抗利尿物（例えばデスモプレッシン（ｄｅｓｍｏｐｒｅｓｓｉｎ）およびカルシトニン（ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ））であることができる。
【０７２３】
また本発明に使用するのはエストロゲン（例えばジエチルシチルベステロール）、グルココルチコイド（例えばトリアムシノロン、ベタメサゾン等）、およびノレチンドロン、エチノジオール、ノレエチンドロン、レボノルゲストレルのようなプロゲステロン；甲状腺剤（例えばリオチロニン（ｌｉｏｔｈｙｒｏｎｉｎｅ）またはレボチロキシン（ｌｅｖｏｔｈｙｒｏｘｉｎｅ）または抗−甲状腺剤（例えばメチマゾール（ｍｅｔｈｉｍａｚｏｌｅ））；抗過プロラクチン血症剤（例えばカベルゴリン（ｃａｂｅｒｇｏｌｉｎｅ）；ホルモンサプレッサー（例えばダナゾール（ｄａｎａｚｏｌ）またはゴセレリン（ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ））、子宮収縮剤（例えばメチルエルゴノビン（ｍｅｔｈｙｌｅｒｇｏｎｏｖｉｎｅ）またはオキシトシン（ｏｘｙｔｏｃｉｎ）およびミオプロストール（ｍｉｏｐｒｏｓｔｏｌ）、アルプロスタジル（ａｌｐｒｏｓｔａｄｉｌ）またはジノプロストーン（ｄｉｎｏｐｒｏｓｔｏｎｅ）のようなプロスタグランジンである。
【０７２４】
他の有用な修飾基には免疫調節剤（例えば抗ヒスタミン剤、ロドキサミド（ｌｏｄｏｘａｍｉｄｅ）および／またはクロモリン（ｃｒｏｍｏｌｙｎ）のようなマスト細胞安定化剤、ステロイド（例えばトリアムシノロン（ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ）、ベクロメタゾン（ｂｅｃｌｏｍｅｔｈａｚｏｎｅ）、コルチゾン（ｃｏｒｔｉｓｏｎｅ）、デキサメタゾン（ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、プレドニゾロン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、メチルプレドニゾロン（ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、ベクロメタゾン（ｂｅｃｌｏｍｅｔｈａｓｏｎｅ）またはクロベタゾル（ｃｌｏｂｅｔａｓｏｌ））、ヒスタミンＨ２アンタゴニスト（例えばファモチジン（ｆａｍｏｔｉｄｉｎｅ）、シメチジン（ｃｉｍｅｔｉｄｉｎｅ）、ラニチジン（ｒａｎｉｔｉｄｉｎｅ））、免疫抑制剤（例えばアザチオプリン（ａｚａｔｈｉｏｐｒｉｎｅ）、シクロスポリン（ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ））等を含む。
【０７２５】
スリンダク（ｓｕｌｉｎｄａｃ）、エトドラク（ｅｔｏｄｏｌａｃ）、ケトプロフェン（ｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ）およびケトロラク（ｋｅｔｏｒｏｌａｃ）のような抗炎症活性を有する群も使用する。本発明と一緒に使用する他の薬剤は、当業者には明らかである。
【０７２６】
Ｆ．修飾された糖の調製法
本発明の結合物を形成するために有用な修飾された糖を本明細書で検討する。この検討は説明の簡明さのために水溶性ポリマーで修飾された糖の調製に焦点をあてる。特にこの検討はポリ（エチレングリコール）部分を含む修飾された糖の調製に焦点をあてる。当業者は本明細書に記載する方法が修飾された糖の調製に広く応用可能であり、したがってこの検討は本発明の範囲を限定すると解釈すべきでないと考えるだろう。
【０７２７】
一般に糖部分および修飾基は、典型的には連結法により新規な有機官能基または非反応性種に転移される反応基の使用を介して一緒に連結される。糖の反応性官能基（１つまたは複数）は、糖部分の任意の位置に位置する。本発明の実質に有用な反性基および反応の種類は、一般にバイオコンジュゲート（ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ）化学の分野で周知なものである。反応性糖部分を用いて利用可能な現在好適な種類の反応は、比較的穏和な条件下で進行するものである。これらには限定するわけではないが、求核性置換（例えばアミンおよびアルコールとアシルハライド、活性エステルとの反応）、求電子置換（例えばエナミン反応）、および炭素−炭素および炭素−ヘテロ原子多重結合への付加（例えばマイケル反応、ディールス−アルダー付加）を含む。これらのおよび他の有用な反応は、例えばＳｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ、進歩した有機化学（ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ）、第５版、ジョン  ウィリー＆サンズ、ニューヨーク、２００１；Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ、バイオコンジュゲート技術（ＢＩＯＣＯＮＪＵＧＡＴＥ  ＴＥＣＨＮＩＱＵＥＳ）、アカデミック出版、サンディエゴ、１９９６；およびＦｅｅｎｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，タンパク質の修飾：化学シリーズの進歩（ＭＯＤＩＦＩＣＡＴＩＯＮ  ＯＦ  ＰＲＯＴＥＩＮＳ：Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｅｒｉｅｓ）、第１９８巻、アメリカ化学学会、ワシントン、Ｄ．Ｃ．、１９８２で検討されている。
【０７２８】
糖核または修飾基から下がる（ｐｅｎｄａｎｔ）有用な反応性官能基には、限定するわけではないが以下を含む：
（ａ）カルボキシル基およびそれらの種々の誘導体、限定するわけではないが、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、酸ハライド、アシルイミダゾール、チオエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、アルキル、アルケニル、アルキニルおよび芳香族エステルを含む；
（ｂ）例えばエステル、エーテル、アルデヒド等に転換できるヒドロキシル基；
（ｃ）ハロアルキル基、ここでハライドは例えばアミン、カルボキシレートアニオン、チオールアニオン、カルバニオン、またはアルコキシドイオンのような求核性基に後で置き換わることができ、これによりハロゲン原子の官能基で新たな基の共有結合をもたらす；（ｄ）ディールス−アルダー反応に参加することができるジエノフィル基、例えばマレイミド基；
（ｅ）後の誘導化が例えばイミン、ヒドラゾン、セミカルバゾンまたはオキシムのようなカルボニル誘導体の形成を介して、あるいはグリニャール付加またはアルキルリチウム付加のようなメカニズムを介して可能となるようなアルデヒドまたはケトン基；
（ｆ）例えばスルホンアミドを形成するために、アミンとの後の反応のためのスルホニルハライド基；（ｇ）例えばジスルフィドに転換されるか、またはアルキルおよびアシルハライドと反応することができるチオール基；
（ｈ）例えばアシル化、アルキル化または酸化され得るアミンまたはスルフヒドリル基；（ｉ）例えば付加環化、アシル化、マイケル付加等を受けることができるアルケン；および
（ｊ）例えばアミンおよびヒドロキシル化合物と反応することができるエポキシド。
【０７２９】
反応性官能基は、それらが反応性糖の核（ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｓｕｇｅｒ  ｎｕｃｌｅｕｓ）または修飾基の集成に必要な反応に参加せず、または妨害しないように選択することができる。あるいは反応性官能基は保護基の存在により反応へ参加することから保護することができる。当業者は選択した組の反応条件を妨害しないように、どのように特定の官能基を保護するかを理解している。例えば有用な保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ．、有機合成における保護基（ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ）、ジョン  ウィリー＆サンズ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ）、ニューヨーク、１９９１を参照にされたい。
【０７３０】
以下に続く検討では、本発明の実施に有用な多数の修飾された糖の具体例を説明する。例示態様ではシアル酸誘導体を糖の核として利用して、これに修飾基を結合する。シアル酸誘導体についての検討に焦点をあてるのは、具体的説明の明瞭性のみのためであり、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。当業者は例としてシアル酸を使用して説明した様式に準じて、種々の他の糖部分を活性化し、そして誘導化することができると考えるだろう。例えばガラクトース、グルコース、Ｎ−アセチルガラクトサミンおよびフコースを修飾して、当該技術分野で認識されている方法により容易に修飾される幾つかの糖基質を挙げるために多数の方法を利用することができる。例えばＥｌｈａｌａｂｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．６：９３（１９９９）：およびＳｃｈａｆｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６５：２４（２０００）を参照にされたい。
【０７３１】
例示態様では、本発明の方法により修飾するペプチドは哺乳動物細胞（例えばＣＨＯ細胞）またはトランスジェニック動物で生産されるペプチドであり、すなわちＮ−および／またはＯ−結合オリゴ糖鎖を含み、これらは不完全にシアル化されている。シアル酸を欠き、そして末端ガラクトース残基を含む糖ペプチドのオリゴ糖鎖は、ＰＥＧ化、ＰＰＧ化またはそうではなく修飾されたシアル酸を用いて修飾することができる。
【０７３２】
スキーム４では、マンノサミングリコシド１を保護されたアミノ酸（例えばグリシン）誘導体の活性化エステルを用いて処理し、糖のアミン残基を対応する保護されたアミノ酸アミド付加物に転換する。付加物をアルドラーゼを用いて処理してシアル酸２を形成する。化合物２をＣＭＰ−ＳＡシンテターゼの作用により対応するＣＭＰ誘導体へ転換し、続いてＣＭＰ誘導体の触媒的水素付加により化合物３を生成する。グリシン付加物の形成を介して導入されたアミンは、化合物３を活性化ＰＥＧまたはＰＰＧ誘導体と反応させることによりＰＥＧまたはＰＰＧ結合の位置として利用して（例えばＰＥＧ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ、ＰＰＧ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ）、それぞれ４または５を生成する。
【０７３３】
【化５３】
2010120954.tif 000055
【０７３４】
表２はＰＥＧまたはＰＰＧ部分により誘導化される糖モノホスフェートの代表例を説明する。表２の相当の化合物がスキーム１の方法により調製される。他の誘導体は技術的に認識されている方法により調製される。例えばＫｅｐｐｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｌｙｃｏｂｉｏｌｏｇｙ  １１：１１Ｒ（２００１）；およびＣｈａｒｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｌｙｃｏｂｉｏｌｏｇｙ  １０：１０４９（２０００）を参照にされたい。他のアミン反応性ＰＥＧおよびＰＰＧ類似体は市販されているか、または当業者が容易に入手できる方法により調製することができる。
【０７３５】
【表２】
2010120954.tif 000056
【０７３６】
本発明の実施に使用する修飾された糖ホスフェートは、上記に説明したものと同じく他の位置でも置換され得る。現在好適なシアル酸の置換を式５に説明する。
【０７３７】
【化５４】
2010120954.tif 000057
【０７３８】
式中、Ｘは好ましくは−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｓ、ＣＨ２−およびＮ（Ｒ）２から選択される連結基であり、ここで各ＲはＲ１〜Ｒ５から独立して選択される員である。記号Ｙ、Ｚ、ＡおよびＢは、各々がＸの同一性について上に説明した基から選択される基を表す。Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＡおよびＢはそれぞれ独立して選択され、したがってそれらは同じかまたは異なることができる。記号Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はＨ、ポリマー、水溶性ポリマー、治療部分、生体分子または他の部分を表す。記号Ｒ６はＨ、ＯＨまたはポリマーを表す。あるいはこれらの記号はポリマー、水溶性ポリマー、治療部分、生体分子または他の部分に結合したリンカーを表す。
【０７３９】
別の例示態様では、スキーム５に説明するように無水クロロ酢酸の使用による求核置換のためにマンノサミンが同時にアシル化そして活性化される。
【０７４０】
【化５５】
2010120954.tif 000058
【０７４１】
生成したクロロ−誘導化グリカンをピルベートとアルドラーゼの存在下で接触させ、クロロ−誘導化シアル酸を形成する。対応するヌクレオチド糖はシアル酸誘導体を適当なヌクレオチドトリホスフェートおよびシンテターゼと接触させることにより調製する。シアル酸部分のクロロ基をチオ−ＰＥＧのような求核性ＰＥＧ誘導体に置き換える。
【０７４２】
さらなる例示態様では、スキーム６に示すように、マンノサミンをビス−ＨＯＰＴジカルボキシレートを用いてアシル化し、対応するアミド−アルキル−カルボン酸を生成し、これを続いてシアル酸誘導体に転換する。このシアル酸誘導体をヌクレオチド糖に転換し、そしてカルボン酸を活性化し、そしてアミノ−ＰＥＧのような求核性ＰＥＧ誘導体と反応させる。
【０７４３】
【化５６】
2010120954.tif 000059
【０７４４】
スキーム７に説明する別の例示態様では、アミン−およびカルボキシル−保護ノイラミン酸を、１級ヒドロキシル基を対応するｐ−トルエンスルホン酸エステルに転換することにより活性化し、そしてメチルエステルを開裂する。活性化されたノイラミン酸は対応するヌクレオチド糖に転換され、そして活性基はチオ−ＰＥＧのような求核性ＰＥＧ種に置き換える。
【０７４５】
【化５７】
2010120954.tif 000060
【０７４６】
スキーム８に説明するようなさらなる例示態様では、アミン−およびカルボキシル−保護ノイラミン酸誘導体の１級ヒドロキシル部分を、クロロ−ＰＥＧのような求電子性ＰＥＧを使用してアルキル化する。続いてメチルエステルを開裂し、そしてＰＥＧ−糖をヌクレオチド糖に転換する。
【０７４７】
【化５８】
2010120954.tif 000061
【０７４８】
シアル酸以外のグリカンは、本明細書に説明する方法を使用してＰＥＧで誘導化することができる。誘導化されたグリカンそれ自体が本発明の範囲内である。すなわちスキーム９はＰＥＧ化ガラクトースヌクレオチド糖への例示合成経路を提供する。ガラクトースの１級ヒドロキシル基は対応するトルエンスルホン酸エステルのように活性化され、これは続いてヌクレオチド糖に転換される。
【０７４９】
【化５９】
2010120954.tif 000062
【０７５０】
スキーム１０は、ガラクトース−６−アミン部分に基づくガラクトース−ＰＥＧ誘導体を調製する例示経路を説明する。すなわちガラクトサミンをヌクレオチド糖に転換し、そしてガラクトサミンのアミン部分を活性なＰＥＧ誘導体で官能化する。
【０７５１】
【化６０】
2010120954.tif 000063
【０７５２】
スキーム１１はガラクトース誘導体の別の例示経路を提供する。スキーム１１の出発点はガラクトース−２−アミンであり、これをヌクレオチド糖に転換する。ヌクレオチド糖のアミン部分は、メトキシ−ＰＥＧ（ｍＰＥＧ）カルボン酸のようなＰＥＧ誘導体を結合するための位置である。
【０７５３】
【化６１】
2010120954.tif 000064
【０７５４】
本明細書で開示する結合物に結合する部分の例には、限定する訳ではないがＰＥＧ誘導体（例えばアシル−ＰＥＧ、アシル−アルキル−ＰＥＧ、アルキル−アシル−ＰＥＧカルバモイル−ＰＥＧ、アリール−ＰＥＧ、アルキル−ＰＥＧ）、ＰＰＧ誘導体（例えばアシル−ＰＰＧ、アシル−アルキル−ＰＰＧ、アルキル−アシル−ＰＰＧカルバモイル−ＰＰＧ、アリール−ＰＰＧ）、ポリアスパラギン酸、ポリグルタメート、ポリリシン、治療部分、診断部分、マンノース−６−ホスフェート、ヘパリン、ヘパラン、ＳＬｅｘ、マンノース、マンノース−６−ホスフェート、シアリルルイスＸ、ＦＧＦ、ＶＦＧＦ、タンパク質（例えばトランスフェリン）、コンドロイチン、ケラタン、デルマタン、デキストラン、修飾されたデキストラン、アミロース、ビスホスフェート、ポリ−ＳＡ、ヒアルロン酸、ケリタン、アルブミン、インテグリン、アンテナ状オリゴ糖、ペプチド等を含む。種々の修飾基をサッカリド部分に結合する方法は、当業者が容易に入手できるものである（ポリ（エチレングリコールの化学：生物工学的および生物医学的応用（ＰＯＬＹ（ＥＴＨＹＬＥＮＥ  ＧＬＹＣＯＬ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ：ＢＩＯＴＥＣＨＮＩＣＡＬ  ＡＮＤ  ＢＩＯＭＥＤＩＣＡＬ  ＡＰＰＬＩＣＡＴＩＯＮＳ）、Ｊ．Ｍｉｌｔｏｎ  Ｈａｒｒｉｓ編集、プレナム出版社、１９９２；ポリ（エチレングリコール）の化学および生物学的応用（ＰＯＬＹ（ＥＴＨＹＬＥＮＥ  ＧＬＹＣＯＬ）ＣＨＥＭＩＣＡＬ  ＡＮＤ  ＢＩＯＬＯＧＩＣＡＬ  ＡＰＰＬＩＣＡＴＩＯＮＳ）、Ｊ．Ｍｉｌｔｏｎ  Ｈａｒｒｉｓ編集、ＡＣＳシンポジウムシリーズ、Ｎｏ．６８０、アメリカ化学学会、１９９７；Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ、バイオコンジュゲート技術（ＢＩＯＣＯＮＪＵＧＡＴＥ  ＴＥＣＨＮＩＱＥＳ）、アカデミック出版、サンディエゴ、１９９６；およびＤｕｎｎ  ｅｔ  ａｌ．編集、ポリマー性薬剤および薬剤送達系（ＰＯＬＹＭＥＲＩＣ  ＤＲＵＧＳ  ＡＮＤ  ＤＲＵＧ  ＤＥＬＩＶＥＲＹ  ＳＹＳＴＥＭＳ）、ＡＣＳシンポジウムシリーズ、Ｎｏ．４６９、アメリカ化学学会、ワシントン、Ｄ．Ｃ．１９９１）。
【０７５５】
糖、ヌクレオチド糖および誘導体の精製
上記の方法により生成されたヌクレオチド糖および誘導体は、精製せずに使用することができる。しかし通常、生成物を回収することが好ましい。薄または厚層（ｔｈｉｃｋ  ｌａｙｅｒ）クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、または膜濾過のような標準的な周知技法を使用することができる。膜濾過を使用すること、より好ましくは逆浸透膜を使用することが好ましく、または回収のためにはこれから、そして本明細書に引用する技術文献で検討するように１以上のカラムクロマトグラフィー技術を使用することが好適である。例えば膜濾過（ここで膜は約３０００〜約１０，０００の分子量カットオフを有する）を使用して、１０，０００Ｄａ未満の分子量を有する試薬についてタンパク質を取り出すために使用することができる。次に膜濾過または逆浸透を使用して塩を除去し、かつ／または生成物サッカリドを精製するために使用することができる（例えば国際公開第９８／１５５８１号パンフレットを参照にされたい）。ナノフィルター（ｎａｎｏｆｉｌｔｅｒ）膜は１種の逆浸透膜であり、これは使用する膜に依存して１価の塩を通すが、多価の塩および約１００から約２，０００ダルトンより大きい非電荷溶質は保持する。このように典型的な応用では、本発明の方法により調製されるサッカリドは膜内に保持され、そして混入する塩は通過する。
【０７５６】
Ｇ．架橋性基
本発明の方法で使用するための修飾された糖の調製には、修飾基の糖残基への結合、そしてグリコシルトランスフェラーゼの基質となる安定な付加物の形成を含む。このように修飾基を糖へ結合するために架橋剤を使用することが好ましいことが多い。修飾基を炭水化物部分に結合するために使用することができる二官能性化合物の例には、限定するわけではないが二官能性ポリ（エチレングリコール）、ポリアミド、ポリエーテル、ポリエステル等を含む。炭水化物を他の分子に連結するための一般的取り組みは、技術文献にて知られている。例えば、Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２８：１８５６（１９８９）；Ｂｈａｔｉａ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１７８：４０８（１９８９）；Ｊａｎｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１２：８８８６（１９９０）およびＢｅｄｎａｒｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．、国際公開第９２／１８１３５号パンフレットを参照にされたい。以下の考察は反応基が新生の修飾された糖の糖部分上で良性（ｂｅｎｉｇｎ）として処置される。この考察に焦点をあてるのは具体的説明の明瞭性のためである。当業者はこの考察が修飾基上の反応基にも関連すると考えるだろう。
【０７５７】
例示の方法には、ヘテロ二官能性クロスリンカーＳＰＤＰ（ｎ−スクシンイミジル−３−（２−ピリジルジチオ）プロピオネート）を使用して、保護されたスルフヒドリルの糖への包含、そして次に修飾基上の別のスルフヒドリルとジスルフィド結合を形成するためにスルフヒドリルの脱保護が関与する。
【０７５８】
ＳＰＤＰがグリコシルトランスフェラーゼの基質として作用する修飾された糖の能力に悪影響を及ぼす場合、２−イミノチオランまたはＮ−スクシンイミジルＳ−アセチルチオアセテート（ＳＡＴＡ）のような多数のクロスリンカーの１つを使用して、ジスルフィド結合を形成する。２−イミノチオランは１級アミンと反応し、即座に非保護スルフヒドリルをアミノ−含有分子に包含する。ＳＡＴＡも１級アミンと反応するが保護されたスルフヒドリルを包含し、これは後にヒドロキシルアミンを使用して脱アセチル化されて遊離のスルフヒドリルを生成する。各々の場合で、包含されたスルフヒドリルは他のスルフヒドリルまたは保護されたスルフヒドリルとＳＰＤＰのように自由に反応し、必要なジスルフィド結合を形成する。
【０７５９】
上記の方法は例であり、そして本発明で使用するリンカーを限定するものではない。修飾基をペプチドに架橋するための様々な方法に使用できる他のクロスリンカーを入手することができる。例えばＴＰＣＨ（Ｓ−（２−チオピリジル）−Ｌ−システインヒドラジドおよびＴＰＭＰＨ（Ｓ−（２−チオピリジル）メルカプト−プロピオノヒドラジド）は、穏和な過ヨウ素酸塩処理により前以て酸化された炭水化物部分と反応し、このようにクロスリンカーのヒドラジド部分と過ヨウ素酸塩が生成したアルデヒドとの間にヒドラゾン結合を形成する。ＴＰＣＨおよびＴＰＭＰＨは２−ピリジルチオン保護スルフヒドリル基を糖に導入し、これはＤＴＴで脱保護することができ、そして次いで成分間にジスルフィド結合を形成するように結合物に使用される。
【０７６０】
ジスルフィド結合が安定な修飾された糖を生成するには適さないことが分かった場合、成分間により安定な結合を包含する他のクロスリンカーを使用することができる。ヘテロ二官能性クロスリンカーＧＭＢＳ（Ｎ−ガンマ−マレイミドブチリルオキシ）スクシンイミド）およびＳＭＣＣ（スクシンイミジル４−（Ｎ−マレイミド−メチル）シクロヘキサン）は１級アミンと反応し、これがマレイミド基を成分上に導入する。続いてマレイミド基は前に挙げたクロスリンカーにより導入することができる他の成分上のスルフヒドリルと反応し、このようにして成分間に安定なチオエーテル結合を形成する。成分間の立体障害がいずれかの成分の活性または修飾された糖がグリコシルトランスフェラーゼの基質として作用する能力を妨害する場合、成分間に長いスペーサーアームを導入し、そして前に挙げた幾つかのクロスリンカー（例えばＳＰＤＰ）の誘導体を含むクロスリンカーを使用することができる。このように有用な適当なクロスリンカーが豊富に存在し：その各々が最適なペプチド結合物および修飾された糖の生成に及ぼす効果に依存して選択される。
【０７６１】
さまざまな試薬が、分子内の化学的架橋で修飾糖の成分を修飾するために使用される（架橋試薬および架橋結合手順の総説に関しては：Ｗｏｌｄ，Ｆ．Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．２５：６２３−６５１，１９７２；Ｗｅｅｔａｌｌ，Ｈ．Ｈ．，ａｎｄ  Ｃｏｏｎｅｙ，Ｄ．Ａ．：薬剤としての酵素（ＥＮＺＹＭＥ  ＡＳ  ＤＲＵＧＳ）で、（Ｈｏｌｃｅｎｂｅｒｇ  ａｎｄ  Ｒｏｂｅｒｔｓ編集）、第３９５〜４４２頁、ウィリー、ニューヨーク、１９８１；Ｊｉ，Ｔ．Ｈ，Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．９１：５８０−６０９，１９８３：Ｍａｔｔｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐ．１７：１６７−１８３，１９９３を参照にされたい（これらすべては引用により本明細書に編入する））。好適な架橋剤は種々のゼロ−長（ｚｅｒｏ−ｌｅｎｇｔｈ）、ホモ−二官能性およびヘテロ−二官能性架橋試薬に由来する。ゼロ−長架橋試薬には、外因性の物質の導入が無い、２つの必須の化学基の直接的結合を含む。ジスルフィド結合の形成を触媒する試薬は、この範疇に属する。別の例はカルボキシルと１級アミノ基の縮合を導入してアミド結合を形成する、カルボジイミド、エチルクロロホルメート、ウッドワード（Ｗｏｏｄｗａｒｄ’ｓ）試薬Ｋ−（２−エチル−５−フェニルイソオキサゾリウム−３’−スルホネート）およびカルボニルイミダゾールのような試薬である。これらの化学試薬に加えて、酵素トラスングルタミナーゼ（グルタミル−ペプチドγ−グルタミルトランスフェラーゼ；ＥＣ２．３．２．１３）をゼロ−長の架橋試薬として使用することができる。この酵素は通常、基質として１級アミノ基を用いて、タンパク質−結合グルタミン残基のカルボキサミド基でアシル転移反応を触媒する。好適なホモ−およびヘテロ−二官能性試薬はそれぞれ２つの同一または２つの似ていない部位を含み、これらはアミノ、スルフヒドリル、グアニジノ、インドールまたは非特異的基と反応性となり得る。
【０７６２】
２．架橋試薬中の好適な特異的部位 
ａ．アミノ−反応基
１つの好適な態様では、クロス−リンカー上のこの部位はアミノ−反応基である。アミノ−反応基の有用な非限定的例には、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）エステル、イミドエステル、イソシアネート、アシルハライド、アリールアジド、ｐ−ニトロフェニルエステル、アルデヒドおよびスルホニルクロライドを含む。
【０７６３】
ＮＨＳエステルは修飾された糖成分の１級（芳香族を含む）アミノ基と優先的に反応する。ヒスチジンのイミダゾール基は１級アミンと反応を競合するが、反応生成物は不安定であり、そして容易に加水分解される。この反応にはＮＨＳエステルの酸カルボキシル上でアミンの求核的攻撃が関与し、アミドを形成してＮ−ヒドロキシスクシンイミドを放出する。このようにして元のアミノ基の正電荷が失われる。
【０７６４】
イミドエステルは修飾された糖成分のアミン基との反応のための最も特異的なアシル化試薬である。７から１０の間のｐＨで、イミドエステルは１級アミンとのみ反応する。１級アミンは求核的にイミデートを攻撃し、高ｐＨでアミジンに、または低ｐＨで新しいイミデートに分解する中間体を生成する。この新たな中間体は別の１級アミンと反応させることができ、これにより単官能性イミデートが二官能的に反応すると仮定する場合、２つのアミノ基を架橋する。１級アミノとの反応の主な生成物は、元のアミンよりも強力な塩基であるアミジンである。したがって元のアミノ基の正電荷が保持される。
【０７６５】
イソシアネート（およびイソチオシアネート）は修飾された糖成分の１級アミンと反応して、安定な結合を形成する。スルフヒドリル、イミダゾールおよびチロシル基とそれらの反応は、比較的不安定な生成物を生じる。
【０７６６】
アシルアジドもアミノ−特異的試薬として使用され、ここで親和性成分の求核性アミンがわずかにアルカリ性の条件下、例えばｐＨ８．５で酸性カルボキシル基を攻撃する。
【０７６７】
１，５−ジフルオロ−２，４−ジニトロベンゼンのようなアリールハライドは、修飾された糖成分のアミノ基およびチロシンのフェノール性基と優先的に反応するが、スルフヒドリルおよびイミダゾール基とも反応する。
【０７６８】
モノ−およびジカルボン酸のｐ−ニトロフェニルエステルも有用なアミノ−反応基である。試薬の特異性はそれほど高くないが、α−およびε−アミノ基は最も急速に反応するようである。
【０７６９】
グルタルアルデヒドのようなアルデヒドは、修飾された糖の１級アミンと反応する。不安定なシッフ塩基がアミノ基とアルデヒドのアルデヒドとの反応で形成されるが、グルタルアルデヒドは安定な架橋により修飾糖を修飾することができる。ｐＨ６〜８で（このｐＨは典型的な架橋条件である）、環式ポリマーは脱水を受けてα−β不飽和アルデヒドポリマーを形成する。しかしシッフ塩基は別の二重結合と結合した時に安定である。両二重結合の共鳴的相互作用は、シッフ結合の加水分解を防止する。さらに高い局所的濃度でアミンはエチレン二重結合を攻撃して安定なマイケル付加生成物を形成することができる。
【０７７０】
芳香族スルホニルクロライドは、修飾された糖成分の種々の部位と反応するが、安定なスルホンアミド結合を生じるアミノ基との反応が最も重要である。
【０７７１】
ｂ．スルフヒドリル−反応基
別の好適な態様では、部位はスルフヒドリル−反応性基である。スルフヒドリル−反応基の有用な非限定的例には、マレイミド、アルキルハライド、ピリジルジスルフィドおよびチオフタルイミドを含む。
【０７７２】
マレイミドは修飾された糖成分のスルフヒドリル基と優先的に反応して安定なチオエーテル結合を形成する。それらはまた、より一層遅い反応速度でヒスチジンの１級アミノ基およびイミダゾール基とも反応する。しかしｐＨ７では、このｐＨで単純なチオールの反応速度は対応するアミンの反応速度よりも１０００倍大きいので、マレイミド基はスルフヒドリルに特異的な基と考えられる。
【０７７３】
アルキルハライドはスルフヒドリル基、スルフィド、イミダゾールおよびアミノ基と反応する。しかし中性からわずかにアルカリ性のｐＨで、アルキルハライドは主にスルフヒドリル基と反応して安定なチオエーテル結合を形成する。より高ｐＨではアミノ基との反応が有利である。
【０７７４】
ピリジルジスルフィドはジスルフィド交換を介して遊離のスルフヒドリルと反応して、混合ジスルフィドを与える。結果としてピリジルジスルフィドは最も特異的なスルフヒドリル−反応基である。
【０７７５】
チオフタルイミドは遊離のスルフヒドリル基と反応してジスルフィドを形成する。
【０７７６】
ｃ．カルボキシル−反応性残基
別の態様では、水および有機溶媒に可溶性のカルボジイミドをカルボキシル−反応試薬として使用する。これらの化合物は遊離のカルボキシル基と反応してプソイドウレアを形成し、次にこれは利用可能なアミンにカップリングしてアミド結合を形成することができる。カルボジイミドを用いてカルボキシル基を修飾する手順は、当該技術分野では周知である（Ｙａｍａｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０：４８３６−４８４２，１９８１を参照にされたい）。
【０７７７】
３．架橋試薬中の好適な非特異的部位
部位−特異的な反応性部分に加えて、本発明は糖を修飾基に連結するための非特異的な反応性基も企図する。
【０７７８】
非特異的なクロス−リンカーの例には、暗中では完全に不活性な光活性化可能な（ｐｈｏｔｏａｃｔｉｖａｔａｂｌｅ）基を含み、これは適切なエネルギーの光子を吸収すると反応性種に変換される。好適な態様では、光活性化可能な基は、アジドの加熱または光分解で生成するニトレンの前駆体から選択される。電子−欠損ニトレンは極めて反応性であり、そしてＮ−Ｈ、Ｏ−Ｈ、Ｃ−ＨおよびＣ＝Ｃを含む種々の化学結合と反応することができる。３種類のアジド（アリール、アルキルおよびアシル誘導体）を使用することができるが、アリールアジドが現在好適である。光分解でのアリールアジドの反応性は、Ｃ−Ｈ結合よりもＮ−ＨおよびＯＨでより良い。電子−欠損アリールニトレンは急速に環が拡大してデヒドロアゼピンを形成し、これはＣ−Ｈ挿入生成物を形成するよりは求核性物質と反応する傾向がある。アリールアジドの反応性は環中のニトロまたはヒドロキシル基のような電子−吸引置換基の存在により上げることができる。そのような置換はより長い波長にアリールアジドの最大吸収を支援する（ｐｕｓｈ）。非置換アリールアジドは２６０〜２８０ｎｍに範囲の最大吸収を有し、一方、ヒドロキシおよびニトロアリールアジドは３０５ｎｍを越えて有意な光を吸収する。したがってヒドロキシおよびニトロアリールアジドは、非置換アリールアジドよりも親和性成分に関してより害が少ない光分解条件を使用するので最も好ましい。
【０７７９】
別の好適な態様では、光活性化可能な基はフッ素添加されたアリールアジドから選択される。フッ素添加されたアリールアジドの光分解産物はアリールニトレンであり、そのすべてが高い効率でのＣ−Ｈ結合の挿入を含むこの基に特徴的な反応を受ける（Ｋｅａｎａ
ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５５：３６４０−３６４７，１９９０）。
【０７８０】
別の態様では、光活性化可能な基はベンゾフェノン残基から選択される。ベンゾフェノン試薬は一般にアリールアジド試薬よりも高い架橋結合収量を与える。
【０７８１】
別の態様では、光活性化可能な基はジアゾ化合物から選択され、これが光分解で電子−欠損カルベンを形成する。これらのカルベンはＣ−Ｈ結合への挿入、二重結合への付加（芳香族系を含む）、水素誘引および求核中心への配位を含む種々の反応を受け、炭素イオンを与える。
【０７８２】
さらに別の態様では、光活性化可能な基はジアゾピルベートから選択される。例えばｐ−ニトロフェニルジアゾピルベートのｐ−ニトロフォニルエステルは脂肪族アミンと反応してジアゾピルビン酸アミドを与え、これは紫外線の光分解を受けてアルデヒドを形成する。光分解したジアゾピルベートで修飾された親和性成分はホルムアルデヒドまたはグルタルアルデヒドのように反応して架橋を形成する。
【０７８３】
４．ホモ二官能性試薬
ａ．第一アミンと反応性のホモ二官能性クロスリンカー
アミン−反応性クロス−リンカーの合成、特性および応用は、技術文献で工業的使用のために記載されている（架橋の手順および試薬の総説については上記を参照にされたい）。多くの試薬が利用可能である（例えば、ピアスケミカル（Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ）社、ロックフォード、イリノイ州；シグマケミカル社、セントルイス、モンタナ州；モレキュラープローブス社、ユージーン、オレゴン州）。
【０７８４】
ホモ二官能性ＮＨＳエステルの好適な非限定的例には、ジスクシンイミジルグルタレート（ＤＳＧ）、ジスクシンイミジルスベレート（ＤＳＳ）、ビス（スルホスクシンイミジル）スベレート（ＢＳ）、ジスクシンイミジルタルトレート（ＤＳＴ）、ジスルホスクシンイミジルタルトレート（スルホ−ＤＳＴ）、ビス−２−（スクシンイミドオキシカルボニルオキシ）エチルスルホン（ＢＳＯＣＯＥＳ）、ビス−２−（スルホスクシンイミドオキシカルボニルオキシ）エチルスルホン（スルホ−ＢＳＯＣＯＥＳ）、エチレングリコールビス（スクシンイミジルスクシネート）（ＥＧＳ）、エチレングリコールビス（スルホスクシンイミジルスクシネート）（スルホ−ＥＧＳ）、ジチオビス（スクシンイミジルプロピオネート）（ＤＳＰ）およびジチオビス（スルホスクシンイミジルプロピオネート）（スルホ−ＤＳＰ）を含む。ホモ二官能性イミドエステルの好適な非−限定的例には、ジメチルマロンイミデート（ＤＭＭ）、ジメチルスクシンイミデート（ＤＭＳＣ）、ジメチルアジピミデート（ＤＭＡ）、ジメチルピメリミデート（ＤＭＰ）、ジメチルスベリミデート（ＤＭＳ）、ジメチル−３，３’−オキシジプロピオンイミデート（ＤＯＤＰ）、ジメチル−３，３’−（メチレンジオキシ）ジプロピオンイミデート（ＤＭＤＰ）、ジメチル−３’−（ジメチレンジオキシ）ジプロピオンイミデート（ＤＤＤＰ）、ジメチル−３，３’−（テトラメチレンジオキシ）−ジプロピオンイミデート（ＤＴＤＰ）およびジメチル−３，３’−ジチオビスプロピオンイミデート（ＤＴＢＰ）を含む。
【０７８５】
ホモ二官能性イソチオシアネートの好適な非限定的例には：ｐ−フェニレンジイソチオシアネート（ＤＩＴＣ）、および４，４’−ジイソチオシアノ−２，２’−ジスルホン酸スチルベン（ＤＩＤＳ）を含む。
【０７８６】
ホモ二官能性イソシアネートの好適な非限定的例には、キシレン−ジイソシアネート、トルエン−２，４−ジイソシアネート、トルエン−２−イソシアネート−４−イソチオシアネート、３−メトキシジフェニルメタン−４，４’−ジイソシアネート、２，２’−ジカルボキシ−４，４’−アゾフェニルジイソシアネートおよびヘキサメチレンジイソシアネートを含む。
【０７８７】
ホモ二官能性アリールハライドの好適な非限定的例には、１，５−ジフルオロ−２，４−ジニトロベンゼン（ＤＦＤＮＢ）、および４，４’−ジフルオロ−３，３’−ジニトロフェニル−スルホンを含む。
【０７８８】
ホモ二官能性脂肪族アルデヒド試薬の好適な非限定的例には、グリオキサール、マロンジアルデヒドおよびグルタルアルデヒドを含む。
【０７８９】
ホモ二官能性アシル化試薬の好適な非限定的例には、ジカルボン酸のニトロフェニルエステルを含む。
【０７９０】
ホモ二官能性芳香族スルホニルクロライドの好適な非限定的例には、フェノール−２，４−ジスルホニルクロライドおよびα−ナフトール−２，４−ジスルホニルクロライドを含む。  
【０７９１】
さらなるアミノ−反応性ホモ二官能性試薬の好適な非限定的例には、アミンと反応してビスカルバメートを与えるエリトリトールビスカルボネートを含む。
【０７９２】
ｂ．遊離スルフヒドリル基と反応性のホモ二官能性クロスリンカー
そのような試薬の合成、特性および応用は、技術文献に記載されている（架橋の手順および試薬の総説については上記を参照にされたい）。多くの試薬が市販されている（例えば、ピアスケミカル社、ロックフォード、イリノイ州；シグマケミカル社、セントルイス、モンタナ州；モレキュラープローブス社、ユージーン、オレゴン州）。  
【０７９３】
ホモ二官能性マレイミドの好適な非限定的例には、ビスマレイミドヘキサン（ＢＭＨ）、Ｎ，Ｎ’−（１，３−フェニレン）ビスマレイミド、Ｎ，Ｎ’−（１，２−フェニレン）ビスマレイミド、アゾフェニルジマレイミドおよびビス（Ｎ−マレイミドメチル）エーテルを含む。
【０７９４】
ホモ二官能性ピリジルジスルフィドの好適な非限定的例には、１，４−ジ−３’−（２’−ピリジルジチオ）プロピオンアミドブタン（ＤＰＤＰＢ）を含む。
【０７９５】
ホモ二官能性アルキルハライドの好適な非限定的例には、２，２’−ジカルボキシ−４，４’−ジヨードアセトアミドアゾベンゼン、α，α’−ジヨード−ｐ−キシレンスルホン酸、α，α’−ジブロモ−ｐ−キシレンスルホン酸、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｂ−ブロモメチル）ベンジルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジ（ブロモアセチル）フェニルヒドラジンおよび１，２−ジ（ブロモアセチル）アミノ−３−フェニルプロパンを含む。
【０７９６】
ｃ．ホモ二官能性の光活性化可能なクロスリンカー
そのような試薬の合成、特性および応用は、技術文献に記載されている（架橋の手順および試薬の総説については上記を参照にされたい）。数種の試薬が市販されている（例えば、ピアスケミカル社、ロックフォード、イリノイ州；シグマケミカル社、セントルイス、モンタナ州；モレキュラープローブス社、ユージーン、オレゴン州）。
【０７９７】
ホモ二官能性の光活性化可能なクロスリンカーの好適な非限定的例には、ビス−β−（４−アジドサリチルアミド）エチルジスルフィド（ＢＡＳＥＤ）、ジ−Ｎ−（２−ニトロ−４−アジドフェニル）−シスタミン−Ｓ，Ｓ−ジオキシド（ＤＮＣＯ）および４，４’−ジチオビスフェニルアジドを含む。
【０７９８】
５．ヘテロ二官能性試薬
ａ．ピリジルジスルフィド部分を持つアミノ−反応性ヘテロ二官能性試薬
そのような試薬の合成、特性および応用は、技術文献に記載されている（架橋結合の手順および試薬の総説については上記を参照にされたい）。多くの試薬が市販されている（例えば、ピアスケミカル社、ロックフォード、イリノイ州；シグマケミカル社、セントルイス、モンタナ州；モレキュラープローブス社、ユージーン、オレゴン州）。
【０７９９】
ピリジルジスルフィド部分およびアミノ−反応性ＮＨＳエステルを持つヘテロ二官能性試薬の好適な非限定的例には、Ｎ−スクシンイミジル−３−（２−ピリジルジチオ）プロピオネート（ＳＰＤＰ）、スクシンイミジル６−３−（２−ピリジルジチオ）プロピオンアミドヘキサノエート（ＬＣ−ＳＰＤＰ）、スルホスクシンイミジル６−３−（２−ピリジルジチオ）プロピオンアミドヘキサノエート（スルホ−ＬＣＳＰＤＰ）、４−スクシンイミジルオキシカルボニル−α−メチル−α−（２−ピリジルジチオ）トルエン（ＳＭＰＴ）およびスルホスクシンイミジル６−α−メチル−α−（２−ピリジルジチオ）トルアミドヘキサノエート（スルホ−ＬＣ−ＳＭＰＴ）を含む。
【０８００】
ｂ．マレイミド部分を持つアミノ−反応性ヘテロ二官能性試薬
そのような試薬の合成、特性および応用は、技術文献に記載されている。マレイミド部分およびアミノ−反応性ＮＨＳエステルを持つヘテロ二官能性試薬の好適な非限定的例には、スクシンイミジルマレイミジルアセテート（ＡＭＡＳ）、スクシンイミジル３−マレイミジルプロピオネート（ＢＭＰＳ）、Ｎ−γ−マレイミドブチリルオキシスクシンイミドエステル（ＧＭＢＳ）Ｎ−γ−マレイミドブチリルオキシスルホスクシンイミドエステル（スルホ−ＧＭＢＳ）スクシンイミジル６−マレイミジルヘキサノエート（ＥＭＣＳ）、スクシンイミジル３−マレイミジルベンゾエート（ＳＭＢ）、ｍ−マレイミドベンゾイル−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（ＭＢＳ）、ｍ−マレイミドベンゾイル−Ｎ−ヒドロキシスルホスクシンイミドエステル（スルホ−ＭＢＳ）、スクシンイミジル４−（Ｎ−マレイミドメチル）−シクロヘキサン−１−カルボキシレート（ＳＭＣＣ）、スルホスクシンイミジル  ４−（Ｎ−マレイミドメチル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート（スルホ−ＳＭＣＣ）、スクシンイミジル  ４−（ｐ−マレイミドフェニル）ブチレート（ＳＭＰＢ）およびスルホスクシンイミジル  ４−（ｐ−マレイミドフェニル）ブチレート（スルホ−ＳＭＰＢ）を含む。
【０８０１】
ｃ．アルキルハライド部分を持つアミノ−反応性ヘテロ二官能性試薬
そのような試薬の合成、特性および応用は、技術文献に記載されている。アルキルハライド部分およびアミノ−反応性ＮＨＳエステルを持つヘテロ二官能性試薬の好適な非限定的例には、Ｎ−スクシンイミジル−（４−ヨードアセチル）アミノベンゾエート（ＳＩＡＢ）、スルホスクシンイミジル−（４−ヨードアセチル）アミノベンゾエート（スルホ−ＳＩＡＢ）、スクシンイミジル−６−（ヨードアセチル）アミノヘキサノエート（ＳＩＡＸ）、スクシンイミジル−６−（６−（（ヨードアセチル）−アミノ）ヘキサノイルアミノ）ヘキサノエート（ＳＩＡＸＸ）、スクシンイミジル−６−（（（４−ヨードアセチル）−アミノ）−メチル）−シクロヘキサン−１−カルボニル）アミノヘキサノエート（ＳＩＡＣＸ）およびスクシンイミジル−４（（ヨードアセチル）−アミノ）−メチルシクロヘキサン−１−カルボキシレート（ＳＩＡＣ）を含む。  
【０８０２】
アミノ−反応性ＮＨＳエステルおよびアルキルジハライド部分を持つヘテロ二官能性試薬の好適な例には、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジル  ２，３−ジブロモプロピオネート（ＳＤＢＰ）を含む。ＳＤＢＰは、クロスリンカーをアミノ基に結合することにより親和性成分に分子内クロスリンカーを導入する。１級アミン基に対するジブロモプロピオニル部分の反応性は、反応温度により制御される（ＭｃＫｅｎｚｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｃｈｅｍ．７：５８１−５９２（１９８８））。
【０８０３】
アルキルハライド部分およびアミノ−反応性ｐ−ニトロフェニルエステル部分を持つヘテロ二官能性試薬の好適な非限定的例には、ｐ−ニトロフェニルヨードアセテート（ＮＰＩＡ）を含む。
【０８０４】
他の架橋結合剤も当業者に知られている。例えばＰｏｍａｔｏ  ｅｔ  ａｌ．、米国特許第５，９６５，１０６号明細書を参照にされたい。特定の応用のための適切な架橋剤を選択する能力は、当業者の能力の範囲内である。
【０８０５】
ｄ．開裂性リンカー基
さらなる態様では、リンカー基には開裂して糖残基から修飾基を放出することができる基が提供される。多くの開裂性基が当該技術分野では知られている。例えばＪｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ  ７６１：１５２−１６２（１９８３）；Ｊｏｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５：１４５１８−１４５２５（１９９０）；Ｚａｒｌｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２４：９１３−９２０（１９８０）；Ｂｏｕｉｚａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１５５：１４１−１４７（１９８６）；Ｐａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６１：２０５−２１０（１９８６）；Ｂｒｏｗｎｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４３：１８５９−１８６７（１９８９）を参照にされたい。さらに広範な開裂性の二官能性（ホモ−およびヘテロ−二官能性の両方）リンカー基がピアスのような供給元から市販されている。
【０８０６】
例示する開裂性部分は、光、熱またはチオール、ヒドロキシルアミン、塩基、過ヨウ素酸塩等のような試薬を使用して開裂することができる。さらに特定の好適な基はエンドサイトーシスされる反応でインビボで開裂される（例えばシス−アコニチル；Ｓｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１０２：１０４８（１９９１）を参照にされたい）。好適な開裂性基は、ジスルフィド、エステル、イミド、カーボネート、ニトロベンジル、フェナシルおよびベンゾイン基からなる群から選択される員である開裂性部分を含んでなる。
【０８０７】
ｅ．修飾された糖のペプチドへの結合
修飾された糖は、結合を媒介する適切な酵素を使用してグリコシル化または非グリコシル化ペプチドに結合される。好ましくは修飾された供与体の糖（１つまたは複数）、酵素（１つまたは複数）および受容体ペプチド（１つまたは複数）の濃度は、受容体が消費されるまでグリコシル化が進行するように選択される。以下に検討する考察は、シアリルトランスルフェラーゼの内容について説明すると同時に、一般に他のグリコシルトランスフェラーゼ反応に応用することできる。
【０８０８】
グリコシルトランスフェラーゼを使用して所望のオリゴ糖構造を合成する多数の方法が知られており、そして一般に本発明に応用することができる。例示方法は例えば、国際公開第９６／３２４９１号パンフレット、Ｉｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．６５：７５３（１９９３）、および米国特許第５，３５２，６７０号、同第５，３７４，５４１号および同第５，５４５，５５３明細書に記載されている。
【０８０９】
本発明は単一のグリコシルトランスフェラーゼまたはグリコシルトランスフェラーゼの組み合わせを使用して実施される。例えばシアリルトランスフェラーゼおよびガラクトシルトランスフェラーゼの組み合わせを使用することができる。１以上の酵素を使用するそれらの態様では、酵素および基質は好ましくは最初の反応混合物で合わせられるか、または第２の酵素反応用の酵素および試薬はいったん第１酵素反応が完了したら、またはほぼ完了したら反応媒質に加えられる。２つの酵素反応を１つの反応槽で順次行うことにより、中間体種が単離される手順よりも全体的な収量が改善する。さらに過剰な溶媒および副産物の洗浄および廃棄が減少する。
【０８１０】
好適な態様では、各第１および第２酵素がグリコシルトランスフェラーゼである。別の好適な態様では、１つの酵素がエンドグリコシダーゼである。別の好適な態様では、１つの酵素がエキソグリコシダーゼである。さらに好適な態様では、２より多くの酵素を使用して本発明の修飾された糖タンパク質を集成する。酵素は、修飾された糖をペプチドに加える前または後の任意の時点で、ペプチド上のサッカリド構造を改変させるために使用する。
【０８１１】
別の好適な態様では、少なくとも２つの酵素がグリコシルトランスフェラーゼであり、そしてペプチドのサッカリド構造に加えられる最後の糖は修飾されていない糖である。代わりに修飾された糖がグリカン構造の内部にあり、したがってグリカン上に最終的な糖は必要ない。例示態様では、ガラクトシルトランスフェラーゼはＧａｌ−ＰＥＧのＵＤＰ−Ｇａｌ−ＰＥＧからグリカンへの転移を触媒することができ、続いてＳＴ３Ｇａｌ３およびＣＭＰ−ＳＡ（これは「キャッピング」する非修飾シアル酸をグリカンに加えるために役立つ）の存在下でインキューベーションする（図２２Ａ）。
【０８１２】
別の態様では、使用する少なくとも２つの酵素がグリコシルトランスフェラーゼであり、そして少なくとも２つの修飾された糖がペプチド上のグリカン構造に加えられる。この様式で、２以上の異なる複合糖質をペプチド上の１以上のグリカンに加えることができる。この方法は、２以上の機能的に異なる修飾された糖を有するグリカン構造を生成する。例示態様では、ペプチドとＧｎＴ−Ｉ、ＩＩとＵＤＰ−ＧｌｃＮＡｃ−ＰＥＧとのインキューベーションは、ＧｌｃＮＡｃ−ＰＥＧ分子をグリカンに付加するために役立ち；次いでガラクトシルトランスフェラーゼとＵＤＰ−Ｇａｌのインキューベーションは、Ｇａｌ残基をそれに付加するために役立ち；そしてＳＴ３Ｇａｌ３とＣＭＰ−ＳＡ−Ｍａｎ−６−ホスフェートのインキューベーションは、ＳＡ−マンノース−６−ホスフェート分子のグリカンへの付加に役立つ。この反応順序で、ＰＥＧ化グリカンの機能的特徴ならびにマンノース−６−ホスフェート標的化活性を有するグリカン鎖をもたらす（図２２Ｂ）。
【０８１３】
別の態様では、反応に使用する少なくとも２つの酵素がグリコシルトランスフェラーゼであり、そしてここでも異なる修飾された糖がペプチド上のＮ−結合およびＯ−結合グリカンに加えられる。この態様は２つの異なる修飾された糖がペプチドのグリカンに加えられるようになる時、しかしペプチド上の修飾された糖を互いに空間的に離すことが重要である時に特に有用である。例えば修飾された糖が、限定するわけではないがＰＥＧおよびリンカー分子のような他の分子を含む嵩高の分子を含んでなる時、この方法が好ましいかもしれない。修飾された糖はペプチド上のグリカン構造に同時に加えるか、またはそれらを順次加えてもよい。例示態様では、ＳＴ３Ｇａｌ３およびＣＭＰ−ＳＡ−ＰＥＧとのインキューベーションは、シアル酸−ＰＥＧをＮ−結合グリカンに加えるために役立つが、ＳＴ３Ｇａｌ１およびＣＭＰ−ＳＡ−ビスホスホネートとのインキューベーションはシアル酸−ビスホスホネートをＯ−結合グリカンへ加えるために役立つ（図２２Ｃ）。
【０８１４】
別の態様では、この方法は１以上のエキソ−またはエンド−グリコシダーゼを使用する。グリコシダーゼは典型的には突然変異体であり、これはグリコシル結合を破壊というようは形成するように工作されている。突然変異体のグリカナーゼは時折、グリコシンターゼと呼ばれるが、典型的には活性部位の酸性アミノ酸残基にアミノ酸残基の置換を含む。例えばエンドグリカナーゼがエンド−Ｈである時、置換される活性部位の残基は典型的には１３０位のＡｓｐ、１３２位のＧｌｕ、またはそれらの組み合わせである。アミノ酸は一般にセリン、アラニン、アスパラギンまたはグルタミンに置換される。トランスシアリリダーゼのようなエキソグリコシダーゼも有用である。
【０８１５】
突然変異酵素は通常、エンドグリカナーゼの加水分解工程の逆反応に準じる合成工程により反応を触媒する。これらの態様では、グリコシル供与体分子（例えば所望するオリゴ−またはモノ−サッカリド構造）が脱離基を有し、そして反応は供与体分子をタンパク質上のＧｌｃＮＡｃ残基へ加えることにより進行する。例えば脱離基はフルオリドのようなハロゲンであることができる。別の態様では脱離基はＡｓｎまたはＡｓｎ−ペプチド部分である。さらなる態様では、グリコシル供与体分子上のＧｌｃＮＡｃ残基が修飾される。例えばＧｌｃＮＡｃ残基は１，２オキサゾリン部分を含んでなることができる。
【０８１６】
好適な態様では、本発明の結合物を生成するために使用する各酵素は触媒量で存在する。特定酵素の触媒量は、その酵素基質の濃度ならびに温度、時間、ｐＨ値のような反応条件に従い変動する。予め選択した基質濃度および反応条件下での所定の酵素の触媒量を決定する手段を、当業者は周知である。
【０８１７】
上記方法が行なわれる温度は、ちょうど凍結より上から最も感受性の酵素が変性する温度までの範囲で変動することができる。好適な温度範囲は約０℃から約５５℃、そしてより好ましくは約３０℃から約３７℃である。別の例示態様では、本方法の１以上の成分が好熱性酵素を使用して高温で行われる。
【０８１８】
反応混合物は受容体がグリコシル化されるために十分な時間、維持され、これにより所望の結合物を形成する。結合物の中にはしばしば数時間後に検出できるものもあり、回収可能な量は通常、２４時間以内に得られる。当業者は反応速度は多数の可変性因子（例えば、酵素濃度、供与体濃度、受容体濃度、温度、溶媒容量）に依存し、これは選択する系に至適化されると理解している。
【０８１９】
本発明は修飾されたペプチドの工業的規模の生産も提供する。本明細書で使用するように、工業的規模では一般に少なくとも１グラムの完成され、精製された結合物が生産される。
【０８２０】
以下の検討では、本発明は修飾されたシアル酸分子のグリコシル化ペプチドへの結合により例示される。例示する修飾されたシアル酸はＰＥＧで標識される。以下の検討をＰＥＧ−修飾シアル酸およびグリコシル化ペプチドの使用に焦点をあてるのは具体的説明の明瞭さのためであり、本発明がこれら２つのパートナーの結合に限定されることを意味するものではない。当業者はこの検討が一般にシアル酸以外の修飾されたグリコシル部分の付加に応用できることを理解している。さらにこの検討は他の水溶性ポリマー、治療部分および生体分子を含むＰＥＧ以外の作用物質を含むグリコシル単位の修飾にも等しく応用できる。
【０８２１】
酵素的取り組みは、ＰＥＧ化またはＰＰＧ化炭水化物のペプチドまたは糖ペプチドへの選択的導入に使用することができる。この方法はＰＥＧ、ＰＰＧ、または遮蔽された反応性官能基を含む修飾された糖を利用し、そして適切なグリコシルトランスフェラーゼまたはグリコシンターゼと組み合わせる。所望する炭水化物結合を作るグリコシルトランスフェラーゼを選択し、そして供与体基質として修飾された糖を利用することにより、ＰＥＧまたはＰＰＧをペプチド骨格に、糖ペプチドに既存の糖残基に、またはペプチドに加えられた糖残基に直接導入することができる。
【０８２２】
シアリルトランスフェラーゼの受容体は本発明の方法により修飾されるペプチド上に、天然に存在する構造として、または組換え的に、酵素的にまたは化学的にそこに配置されたものとして存在する。適当な受容体には例えばＧａｌβ１，４ＧｌｃＮＡｃ、Ｇａｌβ１，４ＧａｌＮＡｃ、Ｇａｌβ１，３ＧａｌＮＡｃ、ラクト−Ｎ−テトラオース、Ｇａｌβ１，３ＧｌｃＮＡｃ、Ｇａｌβ１，３Ａｒａ、Ｇａｌβ１，６ＧｌｃＮＡｃ、Ｇａｌβ１，４Ｇｌｃ（ラクトース）のようなガラクトシル受容体、および当業者に知られている他の受容体を含む（例えば、Ｐａｕｌｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５３：５６１７−５６２４（１９７８）を参照にされたい）。
【０８２３】
１つの態様では、シアリルトランスフェラーゼの受容体は修飾されるペプチド上にペプチドのインビボ合成で存在する。そのようなペプチドは、ペプチドのグリコシル化パターンの前修飾無しで特許請求する方法を使用してシアリル化することができる。あるいは本発明の方法を使用して、適切な受容体を含まないペプチドをシアリル化することができ；最初にペプチドを当該技術分野で既知の方法により受容体を含むように修飾する。例示態様では、ＧａｌＮＡｃ残基をＧａｌＮＡｃトランスフェラーゼの作用により加える。
【０８２４】
例示態様では、ガラクトシル受容体はガラクトース残基をペプチドに連結された適切な受容体（例えばＧｌｃＮＡｃ）に結合することにより集成する。この方法には修飾されるペプチドを適当量のガラクトシルトランスフェラーゼ（例えばｇａｌβ１，３またはｇａｌβ１，４）および適当なガラクトシル供与体（例えばＵＤＰ−ガラクトース）を含む反応混合物とインキューベーションすることを含む。反応は実質的に完了するまで進行するように行うか、あるいは反応は前以て選択した量のガラクトース残基が加えられた時に終了する。選択したサッカリド受容体を集成する他の方法は、当業者には明らかである。
【０８２５】
さらに別の態様では、ペプチド−結合オリゴ糖は最初に全体的または部分的「改作（ｔｒｉｍｍｅｄ」されて、シアリルトランスフェラーゼの受容体または適当な受容体を得るために１以上の適切な残基を加えることができる部分のいずれかを露出する。グリコシルトランスフェラーゼおよびエンドグリコシダーゼのような酵素（例えば米国特許第５，７１６，８１２号明細書を参照にされたい）は、付加および改作反応に有用である。「改作」およびＮ−結合およびＯ−結合グリカンの改造に関する詳細な検討は、本文献のいたるところに提供されている。
【０８２６】
以下の検討では、本発明の方法が水溶性ポリマーを結合した修飾された糖の使用により例示される。これに焦点をあてるのは具体的説明の明瞭さのためである。当業者はこの検討は修飾される糖が治療部分、生体分子等を持つ態様にも等しく関連すると考えるだろう。
【０８２７】
修飾される糖を加える前に炭水化物残基が「改作」される本発明の例示態様を図１３に説明し、これは高マンノースが第１世代の２アンテナ構造に戻し改作されるスキームを説明する。水溶性ポリマーを持つ修飾された糖は、「戻し改作（ｔｒｉｍｍｉｎｇ  ｂａｃｋ」により露出した１以上の糖残基に結合される。１つの態様では水溶性ポリマーは水溶性ポリマーに結合したＧｌｃＮＡｃ部分を介して加えられる。修飾されるＧｌｃＮＡｃは２アンテナ構造の１または両末端マンノース残基に付けられる。あるいは非修飾ＧｌｃＮＡｃを分岐種の１または両末端に加えることができる。
【０８２８】
別の例示態様では、水溶性ポリマーが、末端マンノース残基上に加えられるＧｌｃＮＡｃ残基に結合するガラクトース残基を有する修飾された糖を介して、２アンテナ構造の１または両方の末端マンノース残基に加えられる。あるいは非修飾Ｇａｌを１または両方の末端ＧｌｃＮＡｃ残基に加えることができる。
【０８２９】
さらなる態様では、水溶性ポリマーが修飾されたシアル酸を使用してＧａｌ残基に加えられる。
【０８３０】
別の例示態様を図１４で説明し、これは図１３に示すスキームと同様であり、ここで高マンノース構造がマンノースに「戻し改作」され、それから２アンテナ構造が分岐する。１例では、水溶性ポリマーがポリマーで修飾されたＧｌｃＮＡｃを介して加えられる。あるいは非修飾ＧｌｃＮＡｃをマンノースに加え、続いて結合した水溶性ポリマーを持つＧａｌを加える。さらに別の態様では、非修飾ＧｌｃＮＡｃおよびＧａｌ残基を順次マンノースに加え、続いて水溶性ポリマーで修飾したシアル酸部分を加える。
【０８３１】
図１５は図１３に類似したスキームを使用してさらなる例示態様を説明し、ここで高マンノースをＧｌｃＮＡｃに「戻し改作」し、これに第１マンノースを結合させる。ＧｌｃＮＡｃは水溶性ポリマーを持つＧａｌ残基に結合する。あるいは非修飾ＧａｌをＧｌｃＮＡｃに加え、続いて水溶性糖で修飾したシアル酸を加える。さらなる例では、末端ＧｌｃＮＡｃをＧａｌに結合し、そして続いてＧｌｃＮＡｃを水溶性ポリマーを持つ修飾されたフコースでフコシル化する。
【０８３２】
図１６は図１３に示したものに類似するスキームであり、ここで高マンノースはペプチドのＡｓｎに結合した第１ＧｌｃＮＡｃに戻し改作される。１例では、ＧｌｃＮＡｃ−（Ｆｕｃ）ａ残基のＧｌｃＮＡｃを、水溶性ポリマー持つＧｌｃＮＡｃに結合させる。別の例では、ＧｌｃＮＡｃ−（Ｆｕｃ）ａ残基のＧｌｃＮＡｃを、水溶性ポリマーを持つＧａｌで修飾する。さらに別の態様では、ＧｌｃＮＡｃをＧａｌで修飾し、続いて水溶性ポリマーで修飾したシアル酸をＧａｌに結合する。
【０８３３】
別の例示態様を図１７〜２１に説明する。本発明を実施することができる反応型の順序の説明は、前述の各図面に提供されている。
【０８３４】
上で説明した例は、本明細書で説明する方法の威力の具体的説明を提供する。本発明の方法を使用して「戻し工作」し、そして実質的に任意の所望する構造の炭水化物残基に構築することが可能である。修飾された糖は上記に説明したように炭水化物部分の末端に加えることができ、あるいはこれはペプチドコアと炭水化物の末端との間の中間体となることができる。
【０８３５】
例示態様では、既存のシアル酸はシアリダーゼを使用して糖ペプチドから除去し、これにより元となるガラクトシル残基のすべてまたはほとんどを露出する（ｕｎｍａｓｋｉｎｇ）。あるいはペプチドもしくは糖ペプチドをガラクトース残基、あるいはガラクトース単位で終了したオリゴ糖残基で標識する。ガラクトース残基を露出または付加した後、適切なシアリルトランスフェラーゼを使用して修飾されたシアル酸を加える。この取り組みをスキーム１２にまとめる。
【０８３６】
【化６２】
2010120954.tif 000065
【０８３７】
スキーム１３にまとめるさらなる取り組みでは、遮蔽した反応性官能基がシアル酸上に存在する。遮蔽した反応基は好ましくは、修飾されたシアル酸をペプチドに結合するために使用する条件に影響を受けない。修飾されたシアル酸のペプチドへの共有結合後、遮蔽を除き、そしてペプチドをＰＥＧ、ＰＰＧ、治療部分、生体分子または他の作用物質と結合させる。作用物質は、修飾された糖残基上の露出した反応基との反応により特異的様式でペプチドに結合する。
【０８３８】
【化６３】
2010120954.tif 000066
【０８３９】
任意の修飾された糖は、糖ペプチドのオリゴ糖側鎖の末端糖に依存して、それに適切なグリコシルトランスフェラーゼと使用することができる（表３）。上で検討したように、ＰＥＧ化またはＰＰＧ化構造の導入に必要な糖ペプチドの末端糖は、発現中に天然に導入できるか、あるいは適切なグリコシダーゼ（１つまたは複数）、グリコシルトランスフェラーゼ（１つまたは複数）またはグリコシダーゼ（１つまたは複数）およびグリコシルトランスフェラーゼ（１つまたは複数）の混合を使用して発現後に生成することができる。
【０８４０】
【表３】
2010120954.tif 000067
【０８４１】
さらなる例示態様では、ＵＤＰ−ガラクトース−ＰＥＧを牛乳のβ１，４−ガラクトシルトランスフェラーゼと反応させ、これにより修飾されたガラクトースを適切な末端Ｎ−アセチルグルコサミン構造に転移させる。糖ペプチドの末端ＧｌｃＮＡｃ残基は、哺乳動物、昆虫、植物または真菌のような発現系で起こるように発現中に生成され得るが、糖ペプチドを必要に応じてシアリダーゼおよび／またはグリコシダーゼおよび／またはグリコシルトランスフェラーゼで処理することにより生成することもできる。
【０８４２】
別の例示態様では、ＧｎＴＩ−ＶのようなＧｌｃＮＡｃトランスフェラーゼをＰＥＧ化−ＧｌｃＮＡｃを糖ペプチドのマンノース残基に転移するために利用する。さらなる例示態様では、Ｎ−および／またはＯ−結合グリカン構造を糖ペプチドから酵素的に除去してアミノ酸または末端グリコシル残基を露出し、次いでこれを修飾された糖に結合する。例えばエンドグリカナーゼを使用して糖ペプチドのＮ−結合構造を除去して、末端ＧｌｃＮＡｃを糖ペプチド上のＧｌｃＮＡｃ−結合−Ａｓｎとして露出する。ＵＤＰ−Ｇａｌ−ＰＥＧおよび適切なガラクトシルトランスフェラーゼを使用してＰＥＧ−またはＰＰＧ−ガラクトース官能基を露出したＧｌｃＮＡｃ上に導入する。
【０８４３】
別の態様では、修飾された糖は糖残基をペプチド骨格に転移することが知られているグリコシルトランスフェラーゼを使用してペプチド骨格に直接加える。この例示態様はスキーム１４で説明する。本発明を実施するために有用なグリコシルトランスフェラーゼの例には、限定するわけではないがＧａｌＮＡｃトランスフェラーゼ（ＧａｌＮＡｃＴ１−１４）、ＧｌｃＮＡｃトランスフェラーゼ、フコシルトランスフェラーゼ、グルコシルトランスフェラーゼ、キシロシルトランスフェラーゼ、マンノシルトランスフェラーゼ等を含む。この取り組みの使用は、炭水化物を欠くペプチド上へ、あるいは既存の糖ペプチド上への修飾された糖の直接的付加を可能とする。両方の場合で、修飾された糖の付加はグルコシルトランスフェラーゼの基質特異性により定められるペプチド骨格上の特異的な位置で起こり、そして化学的な方法を使用したタンパク質のペプチド骨格の修飾中に起こる様式のような無作為の様式では起こらない。適当なアミノ酸配列をペプチド鎖に工作することにより、多くの作用物質がグルコシルトランスフェラーゼの基質ペプチド配列を欠くタンパク質または糖ペプチドに導入され得る。
【０８４４】
【化６４】
2010120954.tif 000068
【０８４５】
上に説明した各例示態様では、１以上のさらなる化学的または酵素的修飾工程を、修飾された糖がペプチドに結合した後に利用することができる。例示態様では、酵素（例えばフコシルトランスフェラーゼ）を使用してグルコシル単位（例えばフコース）をペプチドに結合した末端修飾糖に付加（ａｐｐｅｎｄ）する。別の例では酵素反応を利用して修飾された糖が結合できなかった部位を「キャップ」する。あるいは化学反応を利用して結合した修飾糖の構造を改変させる。例えば結合した修飾糖を、修飾糖が結合しているペプチド成分との結合を安定化または不安定化する作用物質と反応させる。別の例では、修飾された糖の成分をそのペプチドへの結合後に脱保護する。当業者は修飾された糖がペプチドに結合した後の段階で本発明の方法に有用な多数の酵素的または化学的手順があると考えるだろう。修飾された糖−ペプチド結合物のさらなる仕上げ（ｅｌａｂｏｒａｔｉｏｎ）は、本発明の範囲内である。
【０８４６】
マンノース−６−ホスフェートでのペプチドの標的化
例示態様では、ペプチドを少なくとも１つのマンノース−６−ホスフェート部分で誘導化する。マンノース−６−ホスフェート部分はペプチドを細胞のリソソームに標的し、そして例えばリソソーム蓄積疾患（ｌｙｓｏｓｏｍａｌ  ｓｔｏｒａｇｅ  ｄｉｓｅａｓｅ）の治療に治療用タンパク質をリソソームに標的するために有用である。
【０８４７】
リソソーム蓄積疾患は、細胞のリソソーム内の糖脂質または多糖廃棄産物を分解する酵素をコードする遺伝子の欠損の結果である４０を越える疾患群である。次いで酵素産物、例えば糖および脂質は新たな生成物に再使用される。これら各疾患はリソソーム中の酵素レベルに影響を及ぼす遺伝する常染色体またはＸ−結合劣性形質から生じる。一般に影響を受けている個体の細胞および組織中には、影響を受けた酵素の生物学的または機能的活性が無い。表４は代表的蓄積疾患および疾患に関連する酵素的欠失の一覧を提供する。そのような疾患では、酵素機能の欠乏が身体の細胞中のリソソームに脂質または炭水化物基質の進行的な全身性の沈積を生じ、最終的には器官の機能損失および死を引き起こす。遺伝的病因論、臨床的発現、分子生物学およびリソソーム蓄積疾患の可能性は、Ｓｃｒｉｖｅｒ  ｅｔ  ａｌ．編集、遺伝疾患の代謝および分子的基礎（ＴＨＥ  ＭＥＴＡＢＯＬＩＣ  ＡＮＤ  ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ  ＢＡＳＩＳ  ＯＦ  ＩＮＨＥＲＩＴＥＤ  ＤＩＳＥＡＳＥ）、７．ｓｕｐ．ｔｈ．Ｅｄ、Ｖｏｌ．ＩＩ、マグローヒル（１９９５）に詳細に記載されている。
【０８４８】
【表４】
2010120954.tif 000069
【０８４９】
Ｄｅ  Ｄｕｖｅは損失しているリソソーム酵素を外因性の生物学的に活性な酵素で代用することがリソソーム蓄積疾患を処置する貴重な取り組みであると最初に提案した（Ｄｅ
Ｄｕｖｅ，Ｆｅｄ．Ｐｒｏｃ．２３：１０４５（１９６４））。その時から、酵素代替治療が様々なリソソーム蓄積疾患を処置するために有益になり得るという種々の研究が提案された。最高の成功は、胎盤から（Ｃｅｒｅｄａｓｅ（商標））またはより最近では組換え的（Ｃｅｒｅｚｙｍｅ（商標））に調製した外因性酵素（β−グルコセレブロシダーゼ）で処置したＩ型ゴーシェ病を持つ個体で示された。酵素代替はファブリー病ならびに他のリソソーム蓄積疾患を処置するためにも有益であることが示唆された。例えばＤａｗｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｅｄ．Ｒｅｓ．７（８）：６８４−６９０（１９７３）（インビトロ）およびＭａｐｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  １６９：９８７（１９７０）（インビボ）を参照にされたい。酵素代替治療の臨床試験は、正常血漿（Ｍａｐｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  １６９：９８７−９８９（１９７０））、胎盤から精製したα−ガラクトシダーゼＡ（Ｂｒａｄｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．２７９：１１６３（１９７３））；または脾臓または血漿から精製したα−ガラクトシダーゼＡ（Ｄｅｓｎｉｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ７６：５３２６−５３３０（１９７９））の潅流を使用したファブリー患者について報告され、そしてファブリー病の直接的酵素代替の生物化学的効力が証明された。これらの研究は反復した酵素代替により病理学的な糖脂質蓄積を排除し、または有意に減少するための可能性を示す。例えば１つの実験では（Ｄｅｓｎｉｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，同上）、精製された酵素の静脈内注入で、蓄積される脂質物質、グロボトリアシルセラミドの血漿レベルに一過性の減少がもたらされた。
【０８５０】
したがって当該技術分野には、ヒトα−ガラクトシダーゼＡのような十分な量の生物学的に活性なリソソーム酵素を、欠乏細胞に提供するための方法の必要性が存在する。最近、組換え的な方法でこれらの必要性に取り組んだ、例えば米国特許第５，６５８，５６７号、同第５，５８０，７５７明細書；Ｂｉｓｈｏｐ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８３：４８５９−４８６３（１９８６）；Ｍｅｄｉｎ  ｅｔ
ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９３：７９１７−７９２２（１９９６）；Ｎｏｖｏ，Ｆ．Ｊ．，Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ．４：４８８−４９２（１９９７）；Ｏｈｓｈｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９４：２５４０−２５４４（１９９７）；およびＳｕｇｉｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ６：９０５−９１６（１９９５）を参照にされたい。マンノース−６−ホスフェートは治療用ペプチドがリソソームを標的とすることを媒介し、本発明は十分量の生物学的に活性なリソソームペプチドを欠損細胞に送達するための組成物および方法を提供する。
【０８５１】
このように例示態様では、本発明はマンノース−６−ホスフェートで誘導化した表６によるペプチドを提供する（図２３および図２４）。ペプチドは組換え的または化学的に調製することができる。さらにペプチドは完全に天然な配列であるか、または例えば短縮化、延長により修飾することができ、あるいは置換または欠失を含んでもよい。本発明の方法を使用して改造されるタンパク質の例は、グルコセレブロシダーゼ、β−グルコシダーゼ、α−ガラクトシダーゼＡ、酸性−α−グルコシダーゼ（酸性マルターゼ）を含む。臨床的に使用する代表的な修飾されたペプチドには、限定するわけではないがＣｅｒｅｄａｓｅ（商標）、Ｃｅｒｅｚｙｍｅ（商標）およびＦａｂｒｙｚｙｍｅ（商標）を含む。修飾され、そして臨床的に関連するペプチド上のグリコシル基も、本発明の方法を利用して改変させることができる。マンノース−６−ホスフェートはグリコシル連結基を介してペプチドに結合させる。例示態様では、グリコシル連結基はシアル酸に由来する。シアル酸−由来グリコシル連結基の例は表２に説明し、ここで１以上の“Ｒ”部分がマンノース−６−ホスフェートまたは結合した１以上のマンノース−６−ホスフェート部分を有するスペーサー基である。修飾されたシアル酸部分は好ましくはペプチドの表面に結合したオリゴ糖の末端残基である（図２５）。
【０８５２】
マンノース−６−ホスフェートに加えて、本発明のペプチドは水溶性ポリマー、治療部分、またはさらなる標的部分のような部分を用いて誘導化することができる。これらのおよび他の基を結合する方法は本明細書で説明する。例示態様では、マンノース−６−ホスフェート以外の基を、表２に従い誘導化されたシアル酸誘導体を介してペプチドに結合させ、ここで１以上の“Ｒ”部分がマンノース−６−ホスフェート以外の基である。
【０８５３】
例示態様では、Ｃｂｚ−保護グリシンに基づくリンカーアームで修飾されたシアル酸部分を調製する。対応するヌクレオチド糖を調製し、そしてＣｂｚ基は触媒的水素添加により除去する。生成するヌクレオチド糖は、利用可能な反応性アミンを有し、これを活性化マンノース−６−ホスフェート誘導体と接触させて、本発明の方法の実施に有用であるマンノース−６−ホスフェート誘導化ヌクレオチド糖を提供する。
【０８５４】
以下のスキーム（スキーム１５）に示すように、活性化マンノース−６−ホスフェート誘導体の例は、２−ブロモ−ベンジル−保護ホスホトリエステルを対応するトリフラートにその場で転換し、そしてトリフラートと反応性酸素を含有する部分を有するリンカーとを反応させ、糖とリンカーとの間にエーテル結合を形成することにより形成される。ベンジル保護基は触媒的水素添加により除去され、そしてリンカーのメチルエステルは加水分解され、対応するカルボン酸を提供する。カルボン酸は当該技術分野で既知の方法により活性化される。活性化手順の例は、カルボン酸のＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルへの転換に依る。
【０８５５】
【化６５】
2010120954.tif 000070
【０８５６】
別の例示態様では、以下のスキーム（スキーム１６）に示すように、Ｎ−アセチル化シアル酸をピルビル部分の操作によりアミンに転換する。このように１級ヒドロキシルをスルホン酸エステルに転換し、そしてアジ化ナトリウムと反応させる。アジドを対応するアミンに触媒的に還元する。続いて糖はヌクレオチド類似体に転換し、そしてアミン基を介して上記のように調製したリンカーアーム−誘導化マンノース−６−ホスフェートにカップリングする。
【０８５７】
【化６６】
2010120954.tif 000071
【０８５８】
リソソーム蓄積疾患を処置するために有用なペプチドは、限定するわけではないがトランスフェリン、（血液脳関門をわたり、そしてエンドソームにペプチドを送達するために）、カルニチン（ペプチドを筋肉細胞に送達するために）、およびホスホネート、例えばビスホスホネート（ペプチドを骨および他の炭酸カルシウムを含む組織を標的とさせるために）を含む他の標的部分で誘導化することができる。標的部分および治療用ペプチドは本明細書に記載する任意の方法または当該技術分野で既知の方法により結合される。
【０８５９】
例示態様では、標的剤および治療用ペプチドはリンカー部分を介してカップリングされる。この態様では、少なくとも１つの治療用ペプチドまたは標的剤が本発明の方法に従い、リンカー部分に完全なグリコシル連結基を介してカップリングされる。例示態様では、リンカー部分にはポリ（エチレングリコール）のようなポリ（エーテル）を含む。別の例示態様ではリンカー部分は、結合物を身体中の標的とする組織または領域に送達した後、インビボで分解されて標的剤から治療用ペプチドを放出する少なくとも１つの結合を含む。
【０８６０】
さらに別の例示態様では、治療用ペプチドを標的部分に結合することなく治療部分のグリコホームの改変を介して治療部分のインビボ分布が改変される。例えば治療用ペプチドはシアル酸（またはその誘導体）でグリコシル基の末端ガラクトース部分をキャッピングすることにより、網内系による取り込みからそらすことができる（図２３および２６）。末端Ｇａｌを覆うシアリル化は、肝臓のアシアロ糖タンパク質（ＡＳＧＰ）レセプターによるペプチドの取り込みを回避し、そしてシアリル化が無い複雑なグリカン鎖のみを有するペプチドに比べてペプチドの半減期を伸ばすことができる。
【０８６１】
ＩＩ．本発明のペプチド／糖ペプチド
１つの態様では、本発明は基本的なトリマンノシルコアを主要なグリカン構造としてペプチドに結合して有する１つのペプチドの多数のコピーを含んでなる組成物を提供する。好適な態様では、ペプチドは治療用分子である。ペプチドの天然な形態は複雑なＮ−結合グリカンを含んでなることができ、あるいは高マンノースグリカンでよい。ペプチドは哺乳動物のペプチドでよく、そして好ましくはヒトのペプチドである。幾つかの態様では、ペプチドは免疫グロブリン、エリスロポエチン、組織型アクチベーターペプチドおよびその他からなる群から選択される（図１を参照にされたい）。
【０８６２】
グリカンが本発明の方法を使用して改造できるペプチドの例を図１に説明する。
【０８６３】
【表５】
2010120954.tif 000072
【０８６４】
【表６】
2010120954.tif 000073
【０８６５】
本発明に有用なペプチドのより詳細な一覧およびそれらの供給源を図１に提供する。
【０８６６】
本発明の方法により修飾されるペプチドの他の例には、免疫グロブリンファミリーの員（例えば抗体、ＭＨＣ分子、Ｔ細胞レセプター等）、細胞間レセプター（例えばインテグリン、ホルモンまたは増殖因子のレセプター等）レクチン、およびサイトカイン（例えばインターロイキン）を含む。さらなる例にはとりわけ、組織プラスミノーゲンアクチベーター（ＴＰＡ）、レニン、第ＶＩＩＩ因子およびＩＸ因子のような凝固因子、ボンベシン、トロンビン、造血増殖因子、コロニー刺激因子、ウイルス抗原、補体ペプチド、α１−アンチトリプシン、エリトロポエチン、Ｐ−セレクチン糖ペプチドリガンド−１（ＰＳＧＬ−１）、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子、抗−トロンビンＩＩＩ、インターロイキン、インターフェロン、ペプチドＡおよびＣ、フィブリノーゲン、ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標）、レプチン、グリコシダーゼを含む。ペプチドの一覧は例であり、排他的であると考えるべきではない。むしろ本明細書に提供する開示から明らかなように、本発明の方法は所望するグリカン構造を形成することができる任意のペプチドに応用可能である。
【０８６７】
本発明の方法は、限定するわけではないがＩｇＧのような免疫グロブリンに由来する部分を含むキメラペプチドを含むキメラペプチドの修飾にも有用である。
【０８６８】
本発明の方法により修飾されるペプチドは合成または野生型ペプチドであることができ、あるいはそれらは部位指向的突然変異誘発法のような当該技術分野で既知の方法により生成される突然変異したペプチドであることができる。ペプチドのグリコシル化は典型的にはＮ−結合またはＯ−結合である。Ｎ−結合の例は、修飾された糖のアスパラギン残基の側鎖への結合である。トリペプチド配列アスパラギン−Ｘ−セリンおよびアスパラギン−Ｘ−トレオニン（ここでＸはプロリンを除く任意のアミノ酸である）は、アスパラギン側鎖への炭水化物部分の酵素的結合のための認識配列である。このようにペプチド中のこれらトリペプチド配列のいずれかの存在が潜在的なグリコシル化部位を作成する。本明細書のいたるところで開示するように、Ｏ−結合グリコシル化は、１つの糖（例えばＮ−アセチルガラクトサミン、ガラクトース、マンノース、ＧｌｃＮＡｃ、グルコース、フコースまたはキシロース）の、ヒドロキシアミノ酸、好ましくはセリンまたはトレオニンのヒドロキシ側鎖への結合を指すが、５−ヒドロキシプロリンまたは５−ヒドロキシリシンも使用することができる。
【０８６９】
本発明の数種の例示態様を、以下で検討する。これらの態様の幾つかは商用名で記載される名前を有するペプチド、および例示ペプチドとして他の具体的なペプチドを使用するが、これらの例は具体的ペプチドに限定するものではない。以下の例示態様はすべてのペプチド均等物および任意のペプチドの変異体を含むことを意図している。そのような変異体には限定するわけではないが、Ｎ−結合およびＯ−結合グリコシル化部位の付加または削除、および加えたグリコシル化部位との融合タンパク質を含む。当業者は以下の態様およびそこに開示されている基本的方法が多くのペプチドに応用でき、等しく成功すると考えるだろう。
【０８７０】
１つの例示態様では、本発明は顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）を修飾するための方法を提供する。図２７Ａ〜２７Ｇは、本明細書に開示する方法論を使用してこれがどのようになされるかの幾つかの例を説明する。図２７Ｂでは、哺乳動物細胞系で発現したＧ−ＣＳＦペプチドをシアリダーゼを使用して戻し改作する。このように露出した残基は、それに適切な供与体およびＳＴ３Ｇａｌ１を使用してシアル酸−ポリ（エチレングリコール）部分（ＰＥＧ部分）の付加により修飾される。図２７Ｃは昆虫細胞で発現したＧ−ＣＳＦペプチドを修飾するための例示スキームを説明する。このペプチドは、それに適切な供与体およびガラクトシルトランスフェラーゼを使用してガラクトース部分を加えることにより修飾する。ガラクトース残基は、シアル酸−ＰＥＧ誘導体を介してＳＴ３Ｇａｌ１の作用を通してＰＥＧで官能化される。図２７Ｄでは、細菌が発現したＧ−ＣＳＦをＮ−アセチルガラクトサミン供与体およびＮ−アセチルガラクトサミントランスフェラーゼと接触させる。このペプチドはＰＥＧ化シアル酸供与体およびシアリルトランスフェラーゼを使用してＰＥＧで官能化する。図２７Ｅでは、哺乳動物細胞が発現したＧ−ＣＳＦをレブリン酸で修飾したシアル酸供与体と接触させ、反応性ケトンをシアル酸供与体に加える。ペプチド上のグリカン上のグリコシル残基への付加後、ケトンをヒドラジン−またはアミン−ＰＥＧのような部分で誘導化する。図２７Ｆでは細菌が発現したＧ−ＣＳＦを、ペプチドをエンド−ＧａｌＮＡｃ酵素と、これが加水分解的様式ではなく合成的に機能する条件下で接触させ、これによりＰＥＧ−Ｇａｌ−ＧａｌＮＡｃ分子をそれらの活性化誘導体から加える。図２７Ｇは細菌が発現したＧ−ＣＳＦの別の改造経路を提供する。ポリペプチドはＰＥＧ化Ｎ−アセチルガラクトサミン残基を用いて、ポリペプチドをＮ−アセチルガラクトサミントランスフェラーゼおよび適切なＰＥＧ化Ｎ−アセチルガラクトサミンの供与体と接触させることにより誘導化する。
【０８７１】
別の例示態様では、本発明は図２８Ａ〜２８Ｎに示すようにインターフェロンα−１４Ｃ（ＩＦＮα１４Ｃ）を修飾する方法を提供する。様々なＩＦＮα形態を本明細書のいたるところに開示する。図２８Ｂでは哺乳動物細胞で発現したＩＦＮα１４Ｃを最初にシアリダーゼで処理してそれらの上のシアル酸単位を戻し改作し、そして次いでこの分子をＳＴ３Ｇａｌ３およびＰＥＧ化シアル酸供与体を使用してＰＥＧ化する。図２８Ｃでは最初にＮ−アセチルグルコサミンを昆虫もしくは真菌細胞で発現したＩＦＮα１４Ｃに加え、ここで反応はＧｎＴ−Ｉおよび／またはＩＩの作用を介してＮ−アセチルグルコサミン供与体を使用して行う。次いでポリペプチドはガラクトシルトランスフェラーゼおよびＰＥＧ化−ガラクトースの供与体を使用してＰＥＧ化される。図２８Ｄでは酵母で発現したＩＦＮα１４Ｃを最初にエンド−Ｈで処理してその上のグリコシル単位を戻し改作する。この分子はガラクトシルトランスフェラーゼおよびガラクトース供与体を使用してガラクトシル化し、そして次にこれをＳＴ３Ｇａｌ３およびＰＥＧ−シアル酸の供与体を使用してＰＥＧ化する。図２８Ｆでは哺乳動物細胞により生産されたＩＦＮα１４Ｃが、ＳＴ３Ｇａｌ３およびＰＥＧ化−シアル酸の供与体を使用して修飾されてＰＥＧ部分が少しづつ動かれされる（ｉｎｃｈｅｄ）。図２８Ｇでは昆虫または真菌細胞で発現したＩＦＮα１４Ｃは、最初に１以上のＧｎＴ  Ｉ、ＩＩ、ＩＶおよびＶ、およびＮ−アセチルグルコサミン供与体を使用してＮ−アセチルグルコサミンが加えられる。このタンパク質は次いで適切な供与体およびガラクトシルトランスフェラーゼを使用してガラクトシル化される。次いでＩＦＮα１４ＣはＳＴ３Ｇａｌ３およびＰＥＧ−シアル酸の供与体を使用してＰＥＧ化される。図２８Ｈでは酵母が生産したＩＦＮα１４Ｃを最初にマンノシダーゼで処理してマンノシル基を戻し改作する。次いでＮ−アセチルグルコサミンが、Ｎ−アセチルグルコサミンの供与体および１以上のＧｎＴ  Ｉ、ＩＩ、ＩＶおよびＶを使用して加えられる。さらにＩＦＮα１４Ｃは適切な供与体およびガラクトシルトランスフェラーゼを使用してガラクトシル化される。次いでポリペプチドはＳＴ３Ｇａｌ３およびＰＥＧ−シアル酸の供与体を使用してＰＥＧ化される。図２８ＩではＮＳＯ細胞が発現したＩＦＮα１４Ｃを、適切な末端残基をレブリン酸で修飾したシアル酸供与体でキャッピングすることにより修飾し、これにより反応性ケトンをシアル酸供与体に付加する。ペプチドのグリコシル残基へ加えた後、ケトンをヒドラジン−またはアミン−ＰＥＧのような部分で誘導化する。図２８Ｊでは哺乳動物細胞により発現されたＩＦＮα１４Ｃが、ＰＥＧ−シアル酸の供与体およびα２，８−シアリルトランスフェラーゼを使用してＰＥＧ化される。図２８Ｋでは哺乳動物細胞により生産されたＩＦＮα１４Ｃが最初にシアリダーゼを用いて末端シアル酸残基を戻し改作され、そして次に分子はトランス−シアリダーゼおよびＰＥＧ化シアル酸−ラクトース複合体を使用してＰＥＧ化される。図２８Ｌでは哺乳動物系で発現したＩＦＮα１４Ｃがシアル酸の供与体およびα２，８−シアリルトランスフェラーゼを使用してシアル化される。図���８Ｍでは昆虫または真菌細胞で発現したＩＦＮα１４Ｃに、最初に適切な供与体およびＧｎＴＩおよび／またはＩＩを使用してＮ−アセチルグルコサミンが加えられる。次いで分子をガラクトシルトランスフェラーゼおよびリンカーを介して反応性シアル酸で誘導化したガラクトース供与体と接触させて、ポリペプチドをリンカーおよびガラクトース残基を介して反応性シアル酸に結合させる。ついでポリペプチドをＳＴ３Ｇａｌ３およびトランスフェリンと接触させ、そしてこのようにしてシアル酸残基を介してトランスフェリンが連結するようになる。図２８Ｎでは昆虫または酵母細胞のいずれかで発現したＩＦＮα１４Ｃを、最初にエンドグリカナーゼで処理してグリコシル基を戻し改作し、そして次いでガラクトシルトランスフェラーゼおよびリンカーを介して反応性シアル酸で誘導化されたガラクトース供与体と接触させて、ポリペプチドにリンカーおよびガラクトース残基を介して反応性シアル酸を結合させる。ついで分子をＳＴ３Ｇａｌ３およびトランスフェリンと接触させ、そしてこのようにしてシアル酸残基を介してトランスフェリンが連結するようになる。
【０８７２】
別の例示態様では、本発明は図２８Ｏ〜２８ＥＥに示すようにインターフェロンα−２ａまたは２ｂ（ＩＦＮα）を修飾する方法を提供する。図２８Ｐでは哺乳動物細胞で生産されたＩＦＮαを最初にシアリダーゼで処理してグリコシル単位を戻し改作し、そして次いでＳＴ３Ｇａｌ３およびＰＥＧ化シアル酸供与体を使用してＰＥＧ化する。図２８Ｑでは昆虫細胞で発現したＩＦＮαを最初に適切な供与体およびガラクトシルトランスフェラーゼを使用してガラクトシル化し、そして次いでＳＴ３Ｇａｌ１およびＰＥＧ化シアル酸供与体を使用してＰＥＧ化する。図２８Ｒは細菌中で発現したＩＦＮαの別の改造方法を提供する：ＰＥＧ化Ｎ−アセチルガラクトサミンは、適切な供与体およびＮ−アセチルガラクトサミントランスフェラーゼを使用してタンパク質に加える。図２８Ｓでは哺乳動物細胞で発現したＩＦＮαを、レブリン酸で修飾したシアル酸供与体を用いて適切な末端残基をキャッピングし、反応性ケトンをシアル酸供与体に加えることにより修飾する。ペプチドのグリコシル残基に加えた後、ケトンをヒドラジン−またはアミン−ＰＥＧのような部分で誘導化する。図２８Ｔでは細菌で発現したＩＦＮαを、加水分解的様式の代わりに合成的に機能する修飾された酵素であるエンド−Ｎ−アセチルガラクトサミダーゼを使用して、およびＰＥＧ部分で誘導化したＮ−アセチルガラクトサミン供与体を使用してＰＥＧ化する。図２８ＵではＮ−アセチルガラクトサミンを最初に、適当な供与体およびＮ−アセチルガラクトサミントランスフェラーゼを使用してＩＦＮαに加え、そして次いでシアリルトランスフェラーゼおよびＰＥＧ化シアル酸供与体を使用してＰＥＧ化する。図２８Ｖでは哺乳動物系で発現したＩＦＮαを最初にシアリダーゼで処理してシアル酸残基を戻し改作し、そして次に適当な供与体およびＳＴ３Ｇａｌ１および／またはＳＴ３Ｇａｌ３を使用してＰＥＧ化する。図２８Ｗでは哺乳動物細胞で発現したＩＦＮαを最初にシアリダーゼで処理してシアル酸残基を戻し改作する。次いでこのポリペプチドをＳＴ３Ｇａｌ１およびリンカーで連結された２つの反応性シアル酸残基と接触させて、ポリペプチドをリンカーおよび２番目のシアル酸残基を介して１つの反応性シアル酸に結合させる。続いてポリペプチドをＳＴ３Ｇａｌ３およびトランスフェリンと接触させ、そしてこのようにしてトランスフェリンがシアル酸残基を介して結合するようになる。図２８Ｙでは哺乳動物細胞で発現したＩＦＮαを最初にシアリダーゼで処理してシアル酸残基を戻し改作し、そして次にＳＴ３Ｇａｌ１およびＰＥＧ−シアル酸の供与体を使用してＰＥＧ化する。図２８Ｚでは昆虫細胞により生産されたＩＦＮαを、ガラクトシルトランスフェラーゼおよびＰＥＧ化ガラクトースの供与体を使用してＰＥＧ化する。図２８ＡＡでは細菌が発現したＩＦＮαに、最初に適切な供与体およびＮ−アセチルガラクトサミントランスフェラーゼを使用してアセチルガラクトサミンを加える。このタンパク質は次いで、シアリルトランスフェラーゼおよびＰＥＧ−シアル酸の供与体を使用してＰＥＧ化される。図２８ＣＣでは細菌で発現したＩＦＮαが別の手順で修飾される；ＰＥＧ化Ｎ−アセチルガラクトサミンを、Ｎ−アセチ��ガラクトサミントランスフェラーゼによりＰＥＧ化Ｎ−アセチルガラクトサミンの供与体を使用してタンパク質に加える。図２８ＤＤでは細菌で発現したＩＦＮαを別のスキームで改造する。ポリペプチドを最初にＮ−アセチルガラクトサミントランスフェラーゼおよびリンカーを介して反応性シアル酸を用いて誘導化されたＮ−アセチルガラクトサミンの供与体と接触させて、ＩＦＮαをリンカーおよびＮ−アセチルガラクトサミンを介して反応性のシアル酸に結合させる。次いでＩＦＮαをＳＴ３Ｇａｌ３およびアシアロトランスフェリンと反応させて、これがシアル酸残基を介してトランスフェリンに連結するようになる。次いでＩＦＮαはＳＴ３Ｇａｌ３およびシアル酸供与体を使用してシアル酸残基でキャッピングされる。細菌が発現したＩＦＮαを修飾するさらなる方法を図２８ＥＥに開示し、ここでＩＦＮαは最初にＮＨＳ−ＣＯ−リンカー−ＳＡ−ＣＭＰに暴露され、そして次いでリンカーを介して反応性シアル酸に連結される。これは続いてＳＴ３Ｇａｌ３およびトランスフェリンを使用してトランスフェリンに結合する。
【０８７３】
別の例示態様では、本発明は図２９Ａ〜２９Ｓで示すようにインターフェロンβ（ＩＦＮ−β）の修飾法を提供する。図２９Ｂでは哺乳動物系で発現したＩＦＮ−βを最初にシアリダーゼで処理して末端シアル酸残基を戻し改作する。次いでタンパク質はＳＴ３Ｇａｌ３およびＰＥＧ化シアル酸の供与体を使用してＰＥＧ化される。図２９Ｃは昆虫細胞により生産されたＩＦＮ−βを修飾するためのスキームである。最初にＮ−アセチルグルコサミンを、適切な供与体およびＧｎＴ−ｉおよび／または−ＩＩを使用してＩＦＮ−βに加える。次いでタンパク質はガラクトース供与体およびガラクトシルトランスフェラーゼを使用してガラクトシル化される。最後にＩＦＮ−βはＳＴ３Ｇａｌ３およびＰＥＧ−シアル酸の供与体を使用してＰＥＧされる。図２９Ｄでは酵母で発現したＩＦＮ−βを最初にエンド−Ｈで処理してそのグリコシル鎖を戻し改作し、そして次いでガラクトース供与体およびガラクトシルトランスフェラーゼを使用してガラクトシル化し、そして次いでＳＴ３Ｇａｌ３およびＰＥＧ化シアル酸の供与体を使用してＰＥＧ化する。図２９Ｅでは哺乳動物細胞で生産されたＩＦＮ−βを、ＳＴ３Ｇａｌ３およびＰＥＧ部分ですでに誘導化したシアル酸の供与体を使用してＰＥＧ化することにより修飾する。図２９Ｆでは昆虫細胞で発現したＩＦＮ−βは最初に、Ｎ−アセチルグルコサミン供与体を使用して１以上のＧｎＴ  Ｉ、ＩＩ、ＩＶおよびＶによりＮ−アセチルグルコサミンが加えられ、そして次にガラクトース供与体およびガラクトシルトランスフェラーゼを使用してガラクトシル化され、そして次にＳＴ３Ｇａｌ３およびＰＥＧ−シアル酸の供与体を使用してＰＥＧ化される。図２９Ｇでは酵母で発現したＩＦＮ−βを最初にマンノシダーゼで処理してマンノシル単位を戻し改作し、次いでＮ−アセチルグルコサミン供与体および１以上のＧｎＴ  Ｉ、ＩＩ、ＩＶおよびＶを使用してＮ−アセチルグルコサミンが加えられる。このタンパク質はさらにガラクトース供与体およびガラクトシルトランスフェラーゼを使用してガラクトシル化され、そして次いでＳＴ３Ｇａｌ３およびＰＥＧ−シアル酸供与体を使用してＰＥＧ化される。図２９Ｈでは哺乳動物細胞が発現したＩＦＮ−βを、レブリン酸で修飾したシアル酸供与体で適切な末端残基でキャッピングし、反応性ケトンをシアル酸供与体に加えることにより修飾する。ペプチドのグリコシル残基への付加後、ケトンをヒドラジン−またはアミン−ＰＥＧのような部分で誘導化する。図２９Ｉでは哺乳動物系で発現したＩＦＮ−βを、ＰＥＧ−シアル酸の供与体およびα２，８−シアリルトランスフェラーゼを使用してＰＥＧ化する。図２９Ｊでは哺乳動物細胞により発現されたＩＦＮ−βを最初にシアリダーゼで処理してその末端シアル酸残基を戻し改作し、次いでトランスシアリダーゼおよびＰＥＧ化シアル酸の供与体を使用してＰＥＧ化する。図２９Ｋでは哺乳動物細胞で発現したＩＦＮ−βを最初にシアリダーゼで処理して末端シアル酸残基を戻し改作し、次いでＳＴ３Ｇａｌ３およびＰＥＧ−シアル酸の供与体を使用してＰＥＧ化し、そして次いでＳＴ３Ｇａｌ３およびシアル酸供与体を使用してシアリル化する。図２９Ｌでは哺乳動物細胞で発現した��ＦＮ−βを最初にシアリダーゼおよびガラクトシダーゼで処理してグリコシル鎖を戻し改作し、次いでガラクトース供与体およびα−ガラクトシルトランスフェラーゼを使用してガラクトシル化し、そして次いでＳＴ３Ｇａｌ３またはシアリルトランスフェラーゼおよびＰＥＧ−シアル酸の供与体を使用してＰＥＧ化する。図２９Ｍでは哺乳動物細胞で発現したＩＦＮ−βを最初にシアリダーゼで処理してグリコシル単位を戻し改作する。これを次いでＳＴ３Ｇａｌ３およびＰＥＧ−シアル酸の供与体を使用してＰＥＧ化し、そして次いでＳＴ３Ｇａｌ３およびシアル酸供与体を使用してシアリル化する。図２９Ｎでは哺乳動物細胞で発現したＩＦＮ−βを、レブリン酸で修飾したシアル酸供与体で適切な末端残基をキャッピングし、反応性ケトンをシアル酸供与体に加えることにより修飾する。ペプチドのグリコシル残基への付加後、ケトンをヒドラジン−またはアミン−ＰＥＧのような部分で誘導化する。図２９Ｏでは哺乳動物細胞で発現したＩＦＮ−βを、シアル酸供与体およびα２，８−シアリルトランスフェラーゼを使用してシアリル化する。図２９Ｑでは昆虫細胞により発現されたＩＦＮ−βに、最初にＮ−アセチルグルコサミンの供与体および１以上のＧｎＴ  Ｉ、ＩＩ、ＩＶおよびＶを使用してＮ−アセチルグルコサミンを加え、そしてさらにＰＥＧ−ガラクトースの供与体およびガラクトシルトランスフェラーゼを使用してさらにＰＥＧ化する。図２９Ｒでは酵母で発現したＩＦＮ−βを最初にエンドグリカナーゼで処理してグリコシル基を戻し改作し、次いでガラクトース供与体およびガラクトシルトランスフェラーゼを使用してガラクトシル化し、そして次いでＳＴ３Ｇａｌ３およびＰＥＧ化−シアル酸の供与体を使用してＰＥＧ化する。図２９Ｓでは哺乳動物系で発現したＩＦＮ−βを最初にＳＴ３Ｇａｌ３およびリンカーを介して連結された２つの反応性シアル酸残基と接触させて、ポリペプチドをリンカーおよび第２のシアル酸残基を介して１つの反応性シアル酸と連結する。次いでポリペプチドをＳＴ３Ｇａｌ３および脱シアリル化トランスフェリンと接触させ、そしてこのようにしてシアル酸残基を介してトランスフェリンが結合するようになる。次いでＩＦＮ−βはシアル酸供与体およびＳＴ３Ｇａｌ３を使用してさらにシアリル化される。
【０８７４】
別の例示態様では、本発明は図３０Ａ〜３０Ｄに示す第ＶＩＩ因子または第ＶＩＩａ因子を修飾するための方法を提供する。図３０Ｂでは哺乳動物系により生産された第ＶＩＩまたはＶＩＩａ因子を最初にシアリダーゼで処理して末端シアル酸残基を戻し改作し、そして次いでＳＴ３Ｇａｌ３およびＰＥＧ化シアル酸の供与体を使用してＰＥＧ化する。図３０Ｃでは哺乳動物細胞により発現された第ＶＩＩまたはＶＩＩａ因子を最初にシアリダーゼで処理して末端シアル酸残基を戻し改作し、そして次いでＳＴ３Ｇａｌ３およびＰＥＧ化シアル酸の供与体を使用してＰＥＧ化する。さらにポリペプチドをＳＴ３Ｇａｌ３およびシアル酸供与体でシアリル化する。図３０Ｄは哺乳動物細胞により生産される第ＶＩＩまたはＶＩＩａ因子の別の修飾スキームを提供する：ポリペプチドを最初にシアリダーゼおよびガラクトシダーゼで処理してそのシアル酸およびガラクトース残基を戻し改作し、次いでガラクトシルトランスフェラーゼおよびガラクトース供与体を使用してガラクトシル化し、そして次にＳＴ３Ｇａｌ３およびＰＥＧ化シアル酸の供与体を使用してＰＥＧ化する。
【０８７５】
別の例示態様では、本発明は第ＩＸ因子の修飾法を提供し、その幾つかの例が図３１Ａ〜３１Ｇに含まれる。図３１Ｂでは哺乳動物細胞により生産された第ＩＸ因子を最初にシアリダーゼで処理して末端シアル酸残基を戻し改作し、そして次いでＰＥＧ化シアル酸の供与体を使用してＳＴ３Ｇａｌ３でＰＥＧ化する。図３１Ｃでは哺乳動物細胞により発現された第ＩＸ因子を最初にシアリダーゼで処理して末端シアル酸残基を戻し改作し、これを次いでＳＴ３Ｇａｌ３およびＰＥＧ化−シアル酸供与体を使用してＰＥＧ化し、そしてさらにＳＴ３Ｇａｌ３およびシアル酸供与体を使用してシアリル化する。哺乳動物細胞が生産した第ＩＸ因子の改造の別のスキームは、図３１Ｄに見いだすことができる。ポリペプチドを最初にシアリダーゼで処理して末端シアル酸残基を戻し改作し、次いでガラクトース供与体およびガラクトシルトランスフェラーゼを使用してガラクトシル化し、さらにシアル酸供与体およびＳＴ３Ｇａｌ３を使用してシアリル化し、そして次いでＰＥＧ化シアル酸の供与体およびＳＴ３Ｇａｌ１を使用してＰＥＧ化する。図３１Ｅでは哺乳動物系で発現した第ＩＸ因子が、ＰＥＧ−シアル酸の供与体を使用してＳＴ３Ｇａｌ３により触媒されるシアリル化の方法を通してＰＥＧ化される。図３１Ｆでは哺乳動物細胞で発現した第ＩＸ因子を、レブリン酸で修飾したシアル酸供与体で適切な末端残基をキャッピングし、反応性ケトンをシアル酸供与体に加えることにより修飾する。ペプチドのグリコシル残基への付加後、ケトンはヒドラジン−またはアミン−ＰＥＧのような部分で誘導化される。図３１Ｇは第ＩＸ因子のさらなる修飾法を提供する。哺乳動物細胞で生産されたポリペプチドは、ＰＥＧ−シアル酸の供与体およびα２，８−シアリルトランスフェラーゼを使用してＰＥＧ化される。
【０８７６】
別の例示態様では、本発明は濾胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の修飾法を提供する。図３２Ａ〜３２Ｊは幾つかの例を提示する。図３２Ｂでは、ＦＳＨが哺乳動物系で発現し、そしてシアリダーゼで処理されて末端シアル酸残基が戻し改作され、続いてＳＴ３Ｇａｌ３およびＰＥＧ−シアル酸の供与体を使用してＰＥＧ化されることにより修飾される。図３２Ｃでは哺乳動物細胞で発現したＦＳＨを最初にシアリダーゼで処理して末端シアル酸残基を戻し改作し、次いでＳＴ３Ｇａｌ３およびＰＥＧ−シアル酸の供与体を使用してＰＥＧ化し、そして次いでＳＴ３Ｇａｌ３およびシアル酸供与体を使用してシアリル化する。図３２Ｄは哺乳動物系で発現したＦＳＨを修飾するスキームを提供する。ポリペプチドをシアリダーゼおよびガラクトシダーゼで処理してそのシアル酸およびガラクトース残基を戻し改作し、次いでガラクトース供与体およびガラクトシルトランスフェラーゼを使用してガラクトシル化し、そして次いでＳＴ３Ｇａｌ３およびＰＥＧ−シアル酸の供与体を使用してＰＥＧ化する。図３２Ｅでは哺乳動物系で発現したＦＳＨを以下の手順で修飾する：ＦＳＨを最初にシアリダーゼで処理してシアル酸残基を戻し改作し、次いでＳＴ３Ｇａｌ３およびＰＥＧ−シアル酸の供与体を使用してＰＥＧ化し、そして次にＳＴ３Ｇａｌ３およびシアル酸供与体を使用してシアリル化する。図３２Ｆは哺乳動物細胞により生産されたＦＳＨの別の修飾例を提供する：ポリペプチドを、レブリン酸で修飾したシアル酸供与体で適切な末端残基をキャッピングし、反応性ケトンをシアル酸供与体に加えることにより修飾する。ペプチドのグリコシル残基への付加後、ケトンをヒドラジン−またはアミン−ＰＥＧのような部分で誘導化する。図３２Ｇでは哺乳動物系で発現したＦＳＨを別の手順で修飾する：ポリペプチドは、シアル酸供与体およびα２，８−シアリルトランスフェラーゼを使用したシアル酸の付加を用いて改造される。図３２ＨではＦＳＨを昆虫細胞で発現させ、そして以下の手順で修飾する：Ｎ−アセチルグルコサミンを適切なＮ−アセチルグルコサミン供与体および１以上のＧｎＴ  Ｉ、ＩＩ、ＩＶおよびＶを使用して最初にＦＳＨに加え；次いでＦＳＨはＰＥＧ−ガラクトースの供与体およびガラクトシルトランスフェラーゼを使用してＰＥＧ化される。図３２Ｉは酵母により生産されたＦＳＨの修飾スキームを表す。このスキームに従い、ＦＳＨを最初にエンドグリカナーゼで処理してグリコシル基を戻し改作し、ガラクトース供与体およびガラクトシルトランスフェラーゼを使用してガラクトシル化し、そして次いでＳＴ３Ｇａｌ３およびＰＥＧ−シアル酸の供与体でＰＥＧ化する。図３２Ｊでは哺乳動物細胞により発現されたＦＳＨを最初に、ＳＴ３Ｇａｌ３およびリンカーを介した２つの反応性シアル酸残基と接触させて、ポリペプチドをリンカーおよび２番目のシアル酸残基を介して１つの反応性シアル酸に結合させる。次いでポリペプチドをＳＴ３Ｇａｌ１およびＣＨＯで生産された脱シアリル化絨毛性ゴナドトロピン（ＣＧ）と接触させ、そしてこのようにしてＣＧが第２シアル酸残基を介して連結するようになる。ついでＦＳＨはシアル酸供与体およびＳＴ３Ｇａｌ３および／またはＳＴ３Ｇａｌ��を使用してシアリル化される。
【０８７７】
別の例示態様では、本発明はエリトロポエチン（ＥＰＯ）の修飾法を提供し、図３３Ａ〜３３Ｊは、野生型および突然変異ＥＰＯペプチドの両方の改造に関する幾つかの例を説明する。図３３Ｂでは、種々の哺乳動物系で発現したＥＰＯが、発現したタンパク質をシアリダーゼと接触させて末端シアル酸残基を除去することにより改造される。生成したペプチドを、シアリルトランスフェラーゼおよびＰＥＧ部分で誘導化したＣＭＰ−シアル酸と接触させる。図３３Ｃでは昆虫細胞で発現したＥＰＯが、ＧｎＴ  Ｉおよび／またはＧｎＴ、ＩＩを使用してＮ−アセチルグルコサミンを用いて改造される。次いでガラクトースがガラクトシルトランスフェラーゼを使用してペプチドに加えられる。ＰＥＧ基は、改造されたペプチドをシアリルトランスフェラーゼおよびＰＥＧ部分で誘導化されたＣＭＰ−シアル酸と接触させることにより改造されたペプチドに加えられる。図３３Ｄでは哺乳動物細胞系で発現したＥＰＯが、シアリダーゼの作用を介して末端シアル酸を除去することにより改造される。ガラクトースはガラクトシルトランスフェラーゼおよびガラクトース供与体を使用して新たに露出した末端に加えられる。Ｎ−結合グリコシル単位の末端ガラクトース残基は、ＳＴ３Ｇａｌ３およびシアル酸供与体を使用してシアル酸で「キャップ化」される。末端ガラクトース残基は、適切なシアル酸供与体およびＳＴ３Ｇａｌ１を使用してＰＥＧ部分を持つシアル酸で官能化される。図３３Ｅでは哺乳動物細胞系で発現したＥＰＯを、ＰＥＧ−誘導化シアル酸部分でＮ−結合グリコシル残基を官能化することにより改造する。ペプチドをＳＴ３Ｇａｌ３および適切な修飾されたシアル酸供与体と接触させる。図３３Ｆでは昆虫細胞系で発現したＥＰＯが、ペプチドをＮ−アセチルグルコサミン供与体および１以上のＧｎＴＩ、ＧｎＴＩＩおよびＧｎＴＶと接触させることにより、１以上の末端Ｎ−アセチルグルコサミン残基を付加することにより改造される。次いでペプチドはＰＥＧ化ガラクトース供与体およびガラクトシルトランスフェラーゼと接触させることによりＰＥＧ化される。図３３Ｇでは昆虫細胞系で発現したＥＰＯを、適切なＮ−アセチルグルコサミン供与体および１以上のＧｎＴＩ、ＧｎＴＩＩおよびＧｎＴＶを使用して、末端Ｎ−アセチルグルコサミン残基を付加することにより改造する。加水分解的様式ではなく合成的に作用するように作られたガラクトシダーゼを利用して、活性化ＰＥＧ化ガラクトース供与体をＮ−アセチルグルコサミン残基に加える。図３３Ｈでは哺乳動物細胞で発現した突然変異ＥＰＯを、レブリン酸で修飾したシアル酸供与体で適切な末端残基をキャッピングし、反応性ケトンをシアル酸供与体に付加することにより改造する。ペプチドのグリコシル残基への付加後、ケトンをヒドラジン−またはアミン−ＰＥＧのような部分で誘導化する。図３３Ｉは哺乳動物細胞系で発現した突然変異ＥＰＯの例示改造経路を説明する。ＰＥＧは、ＰＥＧ−修飾シアル酸およびα２，８−シアリルトランスフェラーゼを使用してグリコシル残基へ加える。図３３Ｊは哺乳動物細胞系で発現した突然変異ＥＰＯに関する別の例示改造経路を説明する。シアル酸はシアル酸供与体およびα２，８−シアリルトランスフェラーゼでグリコシル残基に加えられる。
【０８７８】
別の例示態様では、本発明は図３４Ａ〜３４Ｋに示すように顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）の修飾法を提供する。図３４Ｂでは哺乳動物細胞で発現したＧＭ−ＣＳＦを最初にシアリダーゼで処理してシアル酸残基を戻し改作し、そして次いでＳＴ３Ｇａｌ３およびＰＥＧ−シアル酸の供与体を使用してＰＥＧ化する。図３４Ｃでは哺乳動物細胞で発現したＧＭ−ＣＳＦを最初にシアリダーゼで処理してシアル酸残基を戻し改作し、次いでＳＴ３Ｇａｌ３およびＰＥＧ−シアル酸の供与体を使用してＰＥＧ化し、そして次いでシアル酸供与体およびＳＴ３Ｇａｌ１および／またはＳＴ３Ｇａｌ３を使用してさらにシアリル化する。図３４ＤではＮＳＯ細胞で発現したＧＭ−ＣＳＦを最初にシアリダーゼおよびα−ガラクトシダーゼで処理してグリコシル基を戻し改作し、次いでシアル酸供与体およびＳＴ３Ｇａｌ３を使用してシアリル化し、そして次いでＳＴ３Ｇａｌ１およびＰＥＧ−シアル酸の供与体を使用してＰＥＧ化する。図３４Ｅでは、哺乳動物細胞で発現したＧＭ−ＣＳＦを最初にシアリダーゼで処理してシアル酸残基を戻し改作し、次いでＳＴ３Ｇａｌ３およびＰＥＧ−シアル酸の供与体を使用してＰＥＧ化し、そして次いでＳＴ３Ｇａｌ３およびシアル酸供与体を使用してさらにシアリル化する。図３４Ｆは哺乳動物細胞で発現したＧＭ−ＣＳＦを、レブリン酸で修飾したシアル酸供与体で適切な末端残基をキャッピングし、反応性ケトンをシアル酸供与体に付加することにより修飾する。ペプチドのグリコシル残基への付加後、ケトンをヒドラジン−またはアミン−ＰＥＧのような部分で誘導化する。図３４Ｇでは哺乳動物細胞で発現しＧＭ−ＣＳＦを、シアル酸供与体およびα２，８−シアリルトランスフェラーゼを使用してシアリル化する。図３４Ｉでは昆虫細胞で発現したＧＭ−ＣＳＦが、適当な供与体および１以上のＧｎＴＩ、ＩＩ、ＩＶおよびＶを使用したＮ−アセチルグルコサミンの付加、続いて適当な供与体およびガラクトシルトランスフェラーゼを使用したＰＥＧ化ガラクトースの付加により修飾される。図３４Ｊでは酵母が発現したＧＭ−ＣＳＦを最初にエンドグリカナーゼおよび／またはマンノシダーゼで処理してグリコシル単位を戻し改作し、そして続いてガラクトシルトランスフェラーゼおよびＰＥＧ−ガラクトースの供与体を使用してＰＥＧ化する。図３４Ｋでは哺乳動物細胞で発現したＧＭ−ＣＳＦを最初にシアリダーゼで処理してシアル酸残基を戻し改作し、そして続いてＳＴ３Ｇａｌ３およびシアル酸供与体を使用してシアリル化する。次いでポリペプチドをＳＴ３Ｇａｌ１およびリンカーを介して連結された２つの反応性シアル酸残基と接触させて、ポリペプチドをリンカーおよび第２のシアル酸残基を介して１つの反応性シアル酸に結合させる。ポリペプチドはさらにＳＴ３Ｇａｌ３およびトランスフェリンと接触させ、そしてこのようにしてトランスフェリンと連結するようになる。
【０８７９】
別の例示態様では、本発明はインターフェロンガンマ（ＩＦＮγ）の修飾法を提供する。図３５Ａ〜３５Ｎは幾つかの例を含む。図３５Ｂでは、種々の哺乳動物細胞で発現したＩＦＮγを最初にシアリダーゼで処理して末端シアル酸残基を戻し改作し、そして続いてＳＴ３Ｇａｌ３およびＰＥＧ−シアル酸の供与体を使用してＰＥＧ化する。図３５Ｃでは哺乳動物系で発現したＩＦＮγを最初にシアリダーゼで処理して末端シアル酸残基を戻し改作する。次いでポリペプチドをＳＴ３Ｇａｌ３およびＰＥＧ−シアル酸の供与体を使用してＰＥＧ化し、そしてさらにＳＴ３Ｇａｌ３およびシアル酸の供与体を使用してシアリル化する。図３５Ｄでは哺乳動物細胞が発現したＩＦＮγを最初にシアリダーゼおよびα−ガラクトシダーゼで処理してシアル酸およびガラクトース残基を戻し改作する。次いでポリペプチドはガラクトース供与体およびガラクトシルトランスフェラーゼを使用してガラクトシル化される。次いでＩＦＮγはＰＥＧ−シアル酸の供与体およびＳＴ３Ｇａｌ３を使用してＰＥＧ化される。図３５Ｅでは哺乳動物系で発現したＩＦＮγを最初にシアリダーゼで処理して末端シアル酸残基を戻し改作する。次いでポリペプチドはＳＴ３Ｇａｌ３およびＰＥＧ−シアル酸の供与体を使用してＰＥＧ化され、そしてさらにＳＴ３Ｇａｌ３およびシアル酸供与体を使用してシアリル化される。図３５Ｆは哺乳動物系で発現したＩＦＮγを修飾するための別の方法を記載する。タンパク質はレブリン酸で修飾したシアル酸供与体で適切な末端残基をキャッピングし、反応性ケトンをシアル酸供与体に付加することにより修飾する。ペプチドのグリコシル残基への付加後、ケトンをヒドラジン−またはアミン−ＰＥＧのような部分で誘導化する。図３５Ｇは哺乳動物細胞で発現したＩＦＮγは、シアル酸供与体およびα２，８−シアリルトランスフェラーゼを使用したシアル酸の付加により改造される。図３５Ｉでは昆虫または真菌細胞で発現したＩＦＮγが、適切な供与体および１以上のＧｎＴ  Ｉ、ＩＩ、ＩＶおよびＶを使用してＮ−アセチルグルコサミンを付加することにより修飾される。このタンパク質はさらに、ＰＥＧ化ガラクトースの供与体およびガラクトシルトランスフェラーゼを使用したＰＥＧ部分の付加により修飾される。図３５Ｊは酵母で発現したＩＦＮγを修飾するための方法を提供する。ポリペプチドを最初にエンドグリカナーゼで処理してサッカリド鎖を戻し改作し、そして次にガラクトース供与体およびガラクトシルトランスフェラーゼを使用してガラクトシル化する。次にＩＦＮγはＰＥＧ化シアル酸の供与体およびＳＴ３Ｇａｌ３を使用してＰＥＧ化される。図３５Ｋでは哺乳動物細胞により生産されたＩＦＮγが以下のように修飾される：ポリペプチドを最初にＳＴ３Ｇａｌ３およびリンカーを介して反応性ガラクトースで誘導化されたシアル酸の供与体と接触させて、ポリペプチドをリンカーおよびシアル酸残基を介して反応性ガラクトースに結合させる。ついでポリペプチドをガラクトシルトランスフェラーゼおよびエンドグリカナーゼで前処理したトランスフェリンと接触させ、そしてこれによりトランスフェリンがガラクトース残基を介して連結するようになる。図３５Ｌに具体的に説明するスキームでは、哺乳動物系で発現したＩＦＮγがＳＴ３Ｇａｌ３の作用を介して修飾され：ＰＥＧ化シアル酸が適当な供与体からＩＦＮγに転移する。図３５Ｍは昆虫または真菌細胞で発現したＩＦＮγを修飾する例であり、ここでポリペプチドのＰＥＧ化はＧｎＴ  Ｉおよび／またはＩＩを使用してＰＥＧ化Ｎ−アセチルグルコサミンを供与体からＩＦＮγに転移することにより達成される。図３５Ｎでは哺乳動物系で発現したＩＦＮγが、適当な供与体およびα２，８−シアリルトランスフェラーゼを使用したＰＥＧ化シアル酸の付加により改造される。
【０８８０】
別の例示態様では、本発明はα１アンチ−トリプシン（α１−プロテアーゼインヒビター）の修飾法を提供する。そのような例の幾つかは図３６Ａ〜３６Ｏに見いだすことができる。図３６Ｂでは、種々の哺乳動物細胞で発現したα１アンチ−トリプシンを最初にシアリダーゼで処理してシアル酸残基を戻し改作する。次いでＰＥＧ化シアル酸残基がＣＭＰ−ＳＡ−ＰＥＧのような適当な供与体およびＳＴ３Ｇａｌ３のようなシアリルトランスフェラーゼを使用して加えられる。図３６Ｃではα１アンチ−トリプシン修飾の別のスキームを示す。哺乳動物系で発現したα１アンチ−トリプシンを最初にシアリダーゼで処理してシアル酸残基を戻し改作する。次いでＰＥＧで誘導化されたシアル酸残基が、適当な供与体およびＳＴ３Ｇａｌ３のようなシアリルトランスフェラーゼを使用して加えられる。続いて分子はシアル酸供与体およびＳＴ３Ｇａｌ３を使用したシアル酸残基の付加によりさらに修飾される。図３６Ｄでは、哺乳動物細胞が発現したα１アンチ−トリプシンを最初にシアリダーゼおよびα−ガラクトシダーゼで処理して末端シアル酸およびα−結合ガラクトース残基を戻し改作する。次いでポリペプチドはガラクトシルトランスフェラーゼおよび適当なガラクトース供与体を使用してガラクトシル化される。さらにＰＥＧで誘導化したシアル酸が、ＰＥＧ化シアル酸供与体を使用してＳＴ３Ｇａｌ３の作用により加えられる。図３６Ｅでは哺乳動物系で発現したα１アンチ−トリプシンは最初に、シアリダーゼを使用して末端シアル酸残基が戻し改作される。次いでＰＥＧが、ＰＥＧ化シアル酸をＣＭＰ−ＳＡ−ＰＥＧのような供与体からα１アンチ−トリプシンへ転移することを媒介するＳＴ３Ｇａｌ３の作用を介してＮ−結合グリコシル残基に加えられる。引き続きより多くのシアル酸残基を、シアル酸供与体およびＳＴ３Ｇａｌ３を使用して結合させる。図３６Ｆはα１アンチ−トリプシンを改造する別の方法を具体的に説明する。哺乳動物細胞で発現したα１アンチ−トリプシンを、レブリン酸で修飾したシアル酸供与体で適切な末端残基をキャッピングし、反応性ケトンをシアル酸供与体に付加することにより修飾する。ペプチドのグリコシル残基への付加後、ケトンをヒドラジン−またはアミン−ＰＥＧのような部分で誘導化する。図３６Ｇはα１アンチ−トリプシン修飾の別の方法を開示する。哺乳動物発現系から得たα１アンチ−トリプシンは、シアル酸供与体およびα２，８−シアリルトランスフェラーゼを使用してシアル酸の付加により改造する。図３６Ｉではα１アンチ−トリプシンが昆虫または酵母細胞で発現し、そしてポリペプチドをＵＤＰ−Ｎ−アセチルグルコサミンおよび１以上のＧｎＴ  Ｉ、ＩＩ、ＩＶまたはＶと接触させることにより、末端Ｎ−アセチルグルコサミン残基を付加することにより改造される。ついでこのポリペプチドは、ＰＥＧ化ガラクトースの供与体およびガラクトシルトランスフェラーゼを使用してＰＥＧ部分を用いて修飾される。図３６Ｊは酵母細胞で発現したα１アンチ−トリプシンを最初にエンドグリカナーゼで処理してグリコシル鎖を戻し改作する。これを次にガラクトシルトランスフェラーゼおよびガラクトース供与体を使用してガラクトシル化する。次にポリペプチドはＳＴ３Ｇａｌ３およびＰＥＧ−シアル酸の供与体を使用してＰＥＧ化される。図３６Ｋではα１アンチ−トリプシンが哺乳動物系で発現する。ポリペプチドを最初にＳＴ３Ｇａｌ３およびリンカーを介して反応性ガラクトースで誘導化されたシアル酸の供与体と接触させて、ポリペプチドをリンカーおよびシアル酸残基を介して反応性ガラクトースに結合させる。ついでポリペプチドをガラクトシルトランスフェラーゼおよびエンドグリカナーゼで前処理したトランスフェリンと接触させ、そしてこれによりトランスフェリンがガラクトース残基を介して連結するようになる。図３６Ｍでは酵母で発現したα１アンチ−トリプシンを最初にエンドグリカナーゼで処理してそのグリコシル基を戻し改作する。次いでタンパク質はガラクトシルトランスフェラーゼおよびＰＥＧ部分を持つガラクトースの供与体を使用してＰＥＧ化する。図３６Ｎでは植物細胞で発現したα１アンチ−トリプシンをヘキソサミニダーゼ、マンノシダーゼおよびキシロシダーゼで処理してグリコシル鎖を戻し改作し、そして続いてＮ−アセチルグルコサミントランスフェラーゼおよび適当な供与体を使用して、ＰＥＧ部分で誘導化されたＮ−アセチルグルコサミンで修飾する。図３６Ｏでは哺乳動物細胞で発現したα１アンチ−トリプシンを、ＳＴ３Ｇａｌ３およびＰＥＧで誘導化したシアル酸の供与体を使用してＰＥＧ化シアル酸残基を加えることにより修飾する。
【０８８１】
別の例示態様では、本発明は図３７Ａ〜３７Ｋに示すグルコセレブロシダーゼ（β−グルコシダーゼＣｅｒｅｚｙｍｅ（商標）またはＣｅｒｅｄａｓｅ（商標））の修飾法を提供する。図３７Ｂでは、哺乳動物系で発現したＣｅｒｅｚｙｍｅ（商標）を最初にシアリダーゼで処理して末端シアル酸残基を戻し改作し、そして次いでＳＴ３Ｇａｌ３およびＰＥＧ化シアル酸の供与体を使用してＰＥＧ化する。図３７Ｃでは哺乳動物細胞で発現したＣｅｒｅｚｙｍｅ（商標）を最初にシアリダーゼで処理してシアル酸残基を戻し改作し、次いでＳＴ３Ｇａｌ３およびマンノース−６−ホスフェートで誘導化した反応性シアル酸を使用してマンノース−６−ホスフェート基を結合させ、次いでＳＴ３Ｇａｌ３およびシアル酸供与体を使用してシアリル化する。図３７ＤではＮＳＯ細胞が発現したＣｅｒｅｚｙｍｅ（商標）を最初にシアリダーゼおよびガラクトシダーゼで処理してグリコシル基を戻し改作し、そして次いでガラクトース供与体およびα−ガラクトシルトランスフェラーゼを使用してガラクトシル化する。次いでマンノース−６−ホスフェート部分がＳＴ３Ｇａｌ３およびマンノース−６−ホスフェートで誘導化した反応性シアル酸を使用して分子に加えられる。図３７Ｅでは、哺乳動物細胞で発現したＣｅｒｅｚｙｍｅ（商標）を最初にシアリダーゼで処理してシアル酸残基を戻し改作し、これを次いでＳＴ３Ｇａｌ３およびＰＥＧ−シアル酸の供与体を使用してＰＥＧ化し、そして次いでＳＴ３Ｇａｌ３およびシアル酸供与体を使用してシアリル化する。図３７Ｆでは、哺乳動物細胞で発現したＣｅｒｅｚｙｍｅ（商標）を、レブリン酸で修飾したシアル酸供与体で適切な末端残基をキャッピングし、反応性ケトンをシアル酸供与体に付加することにより修飾する。ペプチドのグリコシル残基への付加後、ケトンを１以上のマンノース−６−ホスフェート基のような部分で誘導化する。図３７Ｇは哺乳動物細胞で発現したＣｅｒｅｚｙｍｅ（商標）を、シアル酸供与体およびα２，８−シアリルトランスフェラーゼを使用してシアリル化する。図３７Ｉでは昆虫細胞で発現したＣｅｒｅｚｙｍｅ（商標）は、最初に適当な供与体および１以上のＧｎＴ  Ｉ、ＩＩ、ＩＶおよびＶを使用してＮ−アセチルグルコサミンが加えられ、そして次にガラクトシルトランスフェラーゼおよびＰＥＧ−ガラクトースの供与体を使用してＰＥＧ化される。図３７Ｊでは酵母で発現したＣｅｒｅｚｙｍｅ（商標）を最初にエンドグリカナーゼで処理してグリコシル基を戻し改作し、次いでガラクトース供与体およびガラクトシルトランスフェラーゼを使用してガラクトシル化し、そして次にＳＴ３Ｇａｌ３およびＰＥＧ−シアル酸の供与体を使用してＰＥＧ化する。図３７Ｋでは哺乳動物細胞で発現したＣｅｒｅｚｙｍｅ（商標）を、最初にＳＴ３Ｇａｌ３およびリンカーを介して連結した２つの反応性シアル酸残基と接触させて、ポリペプチドをリンカーおよび第２のシアル酸残基を介して１つの反応性シアル酸に結合させる。ついでポリペプチドをＳＴ３Ｇａｌ３および脱シアリル化トランスフェリンと接触させ、そしてこれによりトランスフェリンが連結するようになる。次いでこのポリペプチドはシアル酸供与体およびＳＴ３Ｇａｌ３���使用してシアリル化される。
【０８８２】
別の例示態様では、本発明は組織プラスミノーゲンアクチベーター（ＴＰＡ）およびその突然変異体の修飾法を提供する。幾つかの具体的修飾スキームを図３８Ａ〜３８Ｗに提示する。図３８Ｂは１つの修飾手順を具体的に説明する：ＴＰＡが哺乳動物細胞により発現された後、これを１以上のマンノシダーゼ（１つまたは複数）およびシアリダーゼで処理してマンノシルおよび／またはシアル酸残基を戻し改作する。次いで末端Ｎ−アセチルグルコサミンを、ポリペプチドと適切なＮ−アセチルグルコサミンおよび１以上のＧｎＴ
Ｉ、ＩＩ、ＩＶおよびＶとを接触させることにより加える。ＴＰＡはさらにガラクトース供与体およびガラクトシルトランスフェラーゼを使用してガラクトシル化される。次いでＰＥＧは、ＳＴ３Ｇａｌ３により触媒されるシアル化により、そしてＰＥＧ部分で誘導化されたシアル酸の供与体を使用して分子に結合させる。図３８Ｃでは、ＴＰＡが昆虫または真菌細胞で発現する。修飾には、適切なＮ−アセチルグルコサミンの供与体およびＧｎＴ  Ｉおよび／またはＩＩを使用したＮ−アセチルグルコサミンの付加：ガラクトース供与体およびガラクトシルトランスフェラーゼを使用したガラクトシル化：およびＳＴ３Ｇａｌ３およびＰＥＧで誘導化されたシアル酸の供与体を使用したシアリル化によるＰＥＧの結合工程を含む。図３８Ｄでは、ＴＰＡが酵母で発現し、そして続いてエンドグリカナーゼで処理されてサッカリド鎖を戻し改作する。ポリペプチドは、供与体からＴＰＡへのＰＥＧ−ガラクトースの転移を触媒するガラクトシルトランスフェラーゼの作用を介してさらにＰＥＧ化される。図３８Ｅでは、ＴＰＡが昆虫または酵母細胞で発現する。ついでポリペプチドをα−およびβ−マンノシダーゼで処理して末端マンノシル残基を戻し改作する。さらにＰＥＧ部分は、ガラクトシルトランスフェラーゼにより媒介される適当な供与体からＴＰＡへのＰＥＧ−ガラクトースの転移を介して分子へ結合させる。図３８Ｆは昆虫または酵母系から得たＴＰＡの異なる修飾法を提供する：ポリペプチドは、Ｎ−アセチルグルコサミンの供与体およびＧｎＴ  Ｉおよび／またはＩＩを使用したＮ−アセチルグルコサミンの付加、続いてガラクトシルトランスフェラーゼおよびＰＥＧ化ガラクトースの供与体を使用したガラクトシル化により改造される。図３８Ｇは昆虫または酵母細胞で発現したＴＰＡの別の改造スキームを提供する。末端Ｎ−アセチルグルコサミンは、Ｎ−アセチルグルコサミンの供与体およびＧｎＴ  Ｉおよび／またはＩＩを使用して加える。加水分解的様式というよりむしろ合成的に作用するように修飾されたガラクトシダーゼを利用して、適切な供与体からＮ−アセチルグルコサミン残基へＰＥＧ化ガラクトースを加える。図３８Ｉでは、哺乳動物系で発現したＴＰＡを最初にシアリダーゼおよびガラクトシダーゼで処理してシアル酸およびガラクトース残基を戻し改作する。ポリペプチドはさらに、レブリン酸で修飾したシアル酸供与体で適切な末端残基をキャッピングし、反応性ケトンをシアル酸供与体に付加することにより修飾する。ペプチドのグリコシル残基への付加後、ケトンをヒドラジン−またはアミン−ＰＥＧのような部分で誘導化する。図３８Ｊでは、哺乳動物系で発現したＴＰＡをこのスキームに従い改造する：最初にポリペプチドをα−およびβ−マンノシダーゼで処理して末端マンノシル残基を戻し改作する：次いでシアル酸残基をシアル酸供与体およびＳＴ３Ｇａｌ３を使用して末端ガラクトシル残基に結合させる：さらにＴＰＡは、ガラクトシルトランスフェラーゼにより触媒される供与体からＮ−アセチルグルコサミニル残基へのＰＥＧ化ガラクトースの転移を介してＰＥＧ化される。図３８ＫではＴＰＡが植物細胞で発現する。この例の修飾手順は以下の通りである：ＴＰＡ���最初にヘキソサミニダーゼ、マンノシダーゼおよびキシロシダーゼで処理してそのグリコシル基を戻し改作する；次いでＰＥＧ化Ｎ−アセチルグルコサミンを、適当な供与体およびＮ−アセチルグルコサミントランスフェラーゼを使用してＴＰＡに加える。図３８Ｍでは、哺乳動物細胞で発現したＴＰＡ突然変異体（ＴＮＫ  ＴＰＡ）を改造する。末端シアル酸残基を最初にシアリダーゼを使用して戻し改作する；次いでポリペプチドがＰＥＧ化されるようにＳＴ３Ｇａｌ３を使用してＰＥＧ化シアル酸を供与体からＴＮＫ  ＴＰＡへ転移する。図３８Ｎでは、哺乳動物系で発現したＴＮＫ  ＴＰＡを最初にシアリダーゼで処理して末端シアル酸残基を戻し改作する。次いでタンパク質を、供与体としてＣＭＰ−ＳＡ−ＰＥＧおよびＳＴ３Ｇａｌ３を使用してＰＥＧ化し、そしてさらにシアル酸供与体およびＳＴ３Ｇａｌ３を使用してシアリル化する。図３８Ｏでは、ＮＳＯ細胞が発現したＴＮＫ  ＴＰＡを最初にシアリダーゼおよびα−ガラクトシダーゼで処理して末端シアル酸およびガラクトース残基を戻し改作する。ついでＴＮＫ  ＴＰＡは、ガラクトース供与体およびガラクトシルトランスフェラーゼを使用してガラクトシル化される。この改造スキームの最終工程は、ＰＥＧ部分で誘導化されたシアル酸を、シアリルトランスフェラーゼまたはＳＴ３Ｇａｌ３を使用して供与体からＴＮＫ  ＴＰＡへ転移することである。図３８ＱではＴＮＫ  ＴＰＡが哺乳動物系で発現し、そして最初にシアリダーゼで処理されて末端シアル酸残基が戻し改作される。次いでタンパク質はＳＴ３Ｇａｌ３およびＰＥＧ化シアル酸の供与体を使用してシアリル化される。次いでタンパク質はシアル酸供与体およびＳＴ３Ｇａｌ３を使用してシアリル化される。図３８Ｒでは哺乳動物系で発現したＴＮＫ  ＴＰＡを、レブリン酸で修飾したシアル酸供与体で適切な末端残基をキャッピングし、反応性ケトンをシアル酸供与体に付加することにより修飾する。ペプチドのグリコシル残基への付加後、ケトンをヒドラジン−またはアミン−ＰＥＧのような部分で誘導化する。図３８Ｓでは哺乳動物細胞で発現したＴＮＫ  ＴＰＡを異なる方法を介して修飾する：ポリペプチドは、シアル酸供与体およびα２，８−シアリルトランスフェラーゼを使用したシアル酸の付加により改造する。図３８Ｕでは、昆虫細胞で発現したＴＮＫ  ＴＰＡを、適当な供与体および１以上のＧｎＴ  Ｉ、ＩＩ、ＩＶおよびＶを使用してＮ−アセチルグルコサミンの付加により改造する。このタンパク質はさらに、ＰＥＧ化ガラクトースの供与体およびガラクトシルトランスフェラーゼを使用したＰＥＧ部分の付加により修飾される。図３８Ｖでは、ＴＮＫ  ＴＰＡは酵母で発現する。ポリペプチドを最初にエンドグリカナーゼで処理してそのグリコシル鎖を戻し改作し、そして次いでＰＥＧで誘導化したガラクトース供与体およびガラクトシルトランスフェラーゼを使用してＰＥＧ化する。図３８ＷではＴＮＫ  ＴＰＡが哺乳動物系で生産される。ポリペプチドを最初に、ＳＴ３Ｇａｌ３およびリンカーを介して反応性ガラクトースで誘導化したシアル酸の供与体と接触させて、ポリペプチドをリンカーおよびシアル酸残基を介して反応性ガラクトースに結合させる。次いでポ���ペプチドをガラクトシルトランスフェラーゼおよびＣＨＯで生産された抗−ＴＮＦ  ＩＧキメラと接触させて、これによりキメラはガラクトース残基を介して連結するようになる。
【０８８３】
別の例示態様では、本発明はインターロイキン−２（ＩＬ−２）を修飾する方法を提供する。図３９Ａ〜３９Ｇは幾つかの例を提供する。図３９Ｂは２段階の修飾スキームを提供する：哺乳動物細胞により生産されたＩＬ−２を最初にシアリダーゼで処理してその末端シアル酸残基を戻し改作し、そして次いでＳＴ３Ｇａｌ３およびＰＥＧ化シアル酸の供与体を使用してＰＥＧ化する。図３９Ｃでは、昆虫細胞が発現したＩＬ−２を最初にガラクトース供与体およびガラクトシルトランスフェラーゼを使用してガラクトシル化する。続いてＩＬ−２を、ＳＴ３Ｇａｌ３およびＰＥＧ化シアル酸の供与体を使用してＰＥＧ化する。図３９Ｄでは細菌で発現したＩＬ−２を、適切な供与体およびＮ−アセチルガラクトサミントランスフェラーゼを使用してＮ−アセチルガラクトサミンで、続いてＰＥＧ−シアル酸供与体およびシアリルトランスフェラーゼを用いたＰＥＧ化工程で修飾する。図３９Ｅでは、哺乳動物系により生産されたＩＬ−２を修飾する別のスキームを提供する。ポリペプチドを、レブリン酸で修飾したシアル酸供与体で適切な末端残基をキャッピングし、反応性ケトンをシアル酸供与体に付加することにより修飾する。ペプチドのグリコシル残基への付加後、ケトンをヒドラジン−またはアミン−ＰＥＧのような部分で誘導化する。図３９Ｆは大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）で発現したＩＬ−２の改造例を具体的に説明する。ポリペプチドは、ＰＥＧ基で誘導化した反応性Ｎ−アセチルガラクトサミン複合体および加水分解的酵素というよりはむしろ合成的酵素として機能するように修飾された酵素を使用してＰＥＧ化する。図３９Ｇでは、細菌が発現したＩＬ−２を適切な供与体およびＮ−アセチルガラクトサミントランスフェラーゼを使用してＰＥＧ化Ｎ−アセチルガラクトサミンの付加により修飾する。
【０８８４】
別の例示態様では、本発明は図４０Ａ〜４０Ｎに示すように第ＶＩＩＩ因子の修飾法を提供する。図４０Ｂでは哺乳動物細胞で発現した第ＶＩＩＩ因子を最初にシアリダーゼで処理してシアル酸残基を戻し改作し、そして次いでＳＴ３Ｇａｌ３およびＰＥＧ−シアル酸の供与体を使用してＰＥＧ化する。図４０Ｃでは、哺乳動物細胞で発現した第ＶＩＩＩ因子を最初にシアリダーゼで処理してシアル酸残基を戻し改作し、次いでＳＴ３Ｇａｌ３および適切な供与体を使用してＰＥＧ化し、そして次にＳＴ３Ｇａｌ１およびシアル酸供与体を使用してさらにシアリル化する。
【０８８５】
図４０Ｅでは、哺乳動物細胞が生産した第ＶＩＩＩ因子を、ＳＴ３Ｇａｌ３およびＰＥＧ化シアル酸の供与体を使用してＰＥＧ化の１工程により修飾する。図４０Ｆは哺乳動物細胞により発現された第ＶＩＩＩ因子の別の修飾例を提供する。タンパク質は、ＳＴ３Ｇａｌ１およびＰＥＧ化シアル酸の供与体を使用してＰＥＧ化される。図４０Ｇでは哺乳動物細胞が発現した第ＶＩＩＩ因子を別のスキームに従い改造する：これはα２，８−シアリルトランスフェラーゼおよびＰＥＧ−シアル酸の供与体を使用してＰＥＧ化される。図４０Ｉでは哺乳動物細胞により生産された第ＶＩＩＩ因子を、レブリン酸で修飾したシアル酸供与体で適切な末端残基をキャッピングし、反応性ケトンをシアル酸供与体に付加することにより修飾する。ペプチドのグリコシル残基への付加後、ケトンをヒドラジン−またはアミン−ＰＥＧのような部分で誘導化する。図４０Ｊでは哺乳動物細胞で発現した第ＶＩＩＩ因子を、最初にエンド−Ｈで処理してグリコシル基を戻し改作する。ついでこれをガラクトシルトランスフェラーゼおよびＰＥＧ−ガラクトースの供与体を使用してＰＥＧ化する。図４０Ｋでは哺乳動物系で発現した第ＶＩＩＩ因子を、最初にＳＴ３Ｇａｌ３およびシアル酸供与体を使用してシアリル化し、ついでエンド−Ｈで処理してグリコシル基を戻し改作し、そして次いでガラクトシルトランスフェラーゼおよびＰＥＧ−ガラクトースの供与体でＰＥＧ化する。図４０Ｌでは哺乳動物系で発現した第ＶＩＩＩ因子を、最初にマンノダーゼで処理して末端マンノシル残基を戻し改作し、次いで適当な供与体およびＧｎＴ  Ｉおよび／またはＩＩを使用してＮ−アセチルグルコサミン基を加え、そして次にガラクトシルトランスフェラーゼおよびＰＥＧ−ガラクトースの供与体を使用してＰＥＧ化する。図４０Ｍでは哺乳動物細胞で発現した第ＶＩＩＩ因子を最初にマンノダーゼで処理してマンノシル単位を戻し改作し、次いでＮ−アセチルグルコサミントランスフェラーゼおよび適当な供与体を使用してＮ−アセチルグルコサミン基を加える。これはさらにガラクトシルトランスフェラーゼおよびガラクトース供与体を使用してガラクトシル化され、そして次にＳＴ３Ｇａｌ３およびシアル酸供与体を使用してシアリル化される。図４０Ｎでは第ＶＩＩＩ因子が哺乳動物細胞で生産され、そして以下のように修飾される：これは最初にマンノダーゼで処理して末端マンノシル基を戻し改作する。次いでＰＥＧ化Ｎ−アセチルグルコサミン基が、ＧｎＴＩおよびＰＥＧ化Ｎ−アセチルグルコサミンの適当な供与体を使用して加えられる。
【０８８６】
別の例示態様では、本発明は図４１Ａ〜４１Ｍに示すようにウロキナーゼを修飾する方法を提供する。図４１Ｂでは哺乳動物細胞で発現したウロキナーゼを最初にシアリダーゼで処理してシアル酸残基を戻し改作し、そして次いでＳＴ３Ｇａｌ３およびＰＥＧ化シアル酸の供与体を使用してＰＥＧ化する。図４１Ｃでは、哺乳動物細胞で発現したウロキナーゼを最初にシアリダーゼで処理してシアル酸残基を戻し改作し、次いでＳＴ３Ｇａｌ３およびＰＥＧ化シアル酸の供与体を使用してＰＥＧ化し、そして次にＳＴ３Ｇａｌ３およびシアル酸供与体を使用してシアリル化する。図４１Ｄでは哺乳動物系で発現したウロキナーゼを最初にシアリダーゼおよびガラクトシダーゼで処理してグリコシル鎖を戻し改作し、次いでガラクトース供与体およびα−ガラクトシルトランスフェラーゼを使用してガラクトシル化し、そして次いでＳＴ３Ｇａｌ３またはシアリルトランスフェラーゼおよびＰＥＧ−シアル酸の供与体を使用してＰＥＧ化する。図４１Ｅでは哺乳動物細胞で発現したウロキナーゼを最初にシアリダーゼで処理してシアル酸残基を戻し改作し、次いでＳＴ３Ｇａｌ３およびＰＥＧ−シアル酸の供与体を使用してＰＥＧ化し、そして次にＳＴ３Ｇａｌ３およびシアル酸供与体を使用してさらにシアリル化する。図４１Ｆでは哺乳動物細胞で発現したウロキナーゼを、レブリン酸で修飾したシアル酸供与体で適切な末端残基をキャッピングし、反応性ケトンをシアル酸供与体に付加することにより修飾する。ペプチドのグリコシル残基への付加後、ケトンをヒドラジン−またはアミン−ＰＥＧのような部分で誘導化する。図４１Ｇでは哺乳動物細胞で発現したウロキナーゼを、シアル酸供与体およびα２，８−シアリルトランスフェラーゼを使用してシアリル化する。図４１Ｉでは昆虫細胞で発現したウロキナーゼを以下の工程で修飾する：最初にＮ−アセチルグルコサミンを、Ｎ−アセチルグルコサミンの適当な供与体および１以上のＧｎＴ  Ｉ、ＩＩ、ＩＶおよびＶを使用してポリペプチドに加え：次いでガラクトシルトランスフェラーゼおよびＰＥＧ−ガラクトースの供与体を使用してＰＥＧ化ガラクトースを加える。図４１Ｊでは酵母で発現したウロキナーゼを最初にエンドグリカナーゼで処理してグリコシル基を戻し改作し、次いでガラクトース供与体およびガラクトシルトランスフェラーゼを使用してガラクトシル化し、そして次いでＳＴ３Ｇａｌ３およびＰＥＧ−シアル酸の供与体を使用してＰＥＧ化する。図４１Ｋでは哺乳動物細胞で発現したウロキナーゼを、最初にＳＴ３Ｇａｌ３およびリンカーを介して連結された２つの反応性シアル酸残基と接触させて、ポリペプチドをリンカーおよび第２シアル酸残基を介して１つの反応性シアル酸に結合させる。次いでポリペプチドをＳＴ３Ｇａｌ１および哺乳動物細胞で生産された脱シアリル化ウロキナーゼと接触させ、そしてこれによりウロキナーゼの第２分子と連結するようになる。次いで全分子はさらにシアル酸供与体およびＳＴ３Ｇａｌ１および／またはＳＴ３Ｇａｌ３を使用してシアリル化される。図４１Ｌは単離したウロキナーゼを最初にスルホヒドロラーゼで処理してスルフェート基を除去し、そして次にシアリルトランスフェラーゼおよびＰＥＧ−シアル酸の供与体を使用してＰＥＧ化する。図４１Ｍでは単離したウロキナーゼを最初にスルホヒドロラーゼおよびヘキソサミニダーゼで処理してスルフェート基およびヘキソサミン基を除去し、そして次にガラクトシルトランスフェラーゼおよびＰＥＧ−ガラクトースの供与体を使用してＰＥＧ化する。
【０８８７】
別の例示態様では、本発明は図４２Ａ〜４２Ｋに示すようにＤＮａｓｅＩを修飾する方法を提供する。図４２Ｂでは哺乳動物系で発現したＤＮａｓｅＩを以下の工程で修飾する：最初にタンパク質をシアリダーゼで処理してシアル酸残基を戻し改作する；次いでタンパク質をＳＴ３Ｇａｌ３でＰＥＧ−シアル酸の供与体を使用してＰＥＧ化する。図４２Ｃでは、哺乳動物細胞で発現したＤＮａｓｅＩを最初にシアリダーゼで処理してシアル酸残基を戻し改作し、次いでＳＴ３Ｇａｌ３でＰＥＧ−シアル酸供与体を使用してＰＥＧ化し、そして次にＳＴ３Ｇａｌ３およびシアル酸供与体を使用してシアリル化する。図４２Ｄでは哺乳動物系で発現したＤＮａｓｅＩを最初にシアリダーゼおよびガラクトシダーゼに暴露してグリコシル基を戻し改作し、次いでガラクトース供与体およびα−ガラクトシルトランスフェラーゼを使用してガラクトシル化し、そして次いでＳＴ３Ｇａｌ３またはシアリルトランスフェラーゼおよびＰＥＧ−シアル酸の供与体を使用してＰＥＧ化する。図４２Ｅでは哺乳動物細胞で発現したＤＮａｓｅＩを最初にシアリダーゼで処理してシアル酸残基を戻し改作し、次いでＳＴ３Ｇａｌ３およびＰＥＧ−シアル酸供与体を使用してＰＥＧ化し、そして次にＳＴ３Ｇａｌ３でシアル酸供与体を使用してシアリル化する。図４２Ｆでは哺乳動物細胞で発現したＤＮａｓｅＩを、レブリン酸で修飾したシアル酸供与体で適切な末端残基をキャッピングし、反応性ケトンをシアル酸供与体に付加することにより修飾する。ペプチドのグリコシル残基への付加後、ケトンをヒドラジン−またはアミン−ＰＥＧのような部分で誘導化する。図４２Ｇでは哺乳動物細胞で発現したＤＮａｓｅＩを、シアル酸供与体およびα２，８−シアリルトランスフェラーゼを使用してシアリル化する。図４２Ｉでは昆虫細胞で発現したＤＮａｓｅＩには、最初に適当な供与体および１以上のＧｎＴ  Ｉ、ＩＩ、ＩＶおよびＶを使用してＮ−アセチルグルコサミンが加えられる。次いでタンパク質は、ガラクトシルトランスフェラーゼおよびＰＥＧ−ガラクトースの供与体を使用してＰＥＧ化される。図４２Ｊでは酵母で発現したＤＮａｓｅＩを最初にエンドグリカナーゼで処理してグリコシル単位を戻し改作し、次いでガラクトース供与体およびガラクトシルトランスフェラーゼを使用してガラクトシル化し、そして次いでＳＴ３Ｇａｌ３およびＰＥＧ−シアル酸の供与体を使用してＰＥＧ化する。図４２Ｋでは哺乳動物細胞で発現したＤＮａｓｅＩを、最初にＳＴ３Ｇａｌ３およびリンカーを介して連結された２つの反応性シアル酸残基と接触させて、ポリペプチドをリンカーおよび第２シアル酸残基を介して１つの反応性シアル酸に結合させる。次いでポリペプチドをＳＴ３Ｇａｌ１および脱シアリル化α１−プロテアーゼインヒビターと接触させ、そしてこれによりシアル酸残基を介してインヒビターと連結するようになる。次いでポリペプチドはさらに適当な供与体およびＳＴ３Ｇａｌ１および／またはＳＴ３Ｇａｌ３を使用してシアリル化される。
【０８８８】
別の例示態様では、本発明は図４３Ａ〜４３Ｌに示すようにＮグリコシル化部位を含むように突然変異させたインスリンを修飾する方法を提供する。図４３Ｂでは哺乳動物系で発現したインスリンを最初にシアリダーゼで処理してシアル酸残基を戻し改作し、そして次いでＳＴ３Ｇａｌ３およびＰＥＧ−シアル酸供与体を使用してＰＥＧ化する。図４３Ｃでは昆虫細胞で発現したインスリンを、適当な供与体およびＧｎＴ  Ｉおよび／またはＩＩを使用してＰＥＧ化Ｎ−アセチルグルコサミンの付加により修飾する。図４３Ｄでは酵母で発現したインスリンを最初にエンド−Ｈで処理してグリコシル基を戻し改作し、次いでガラクトシルトランスフェラーゼおよびＰＥＧ−ガラクトースの供与体を使用してＰＥＧ化する。図４３Ｆでは哺乳動物細胞で発現したインスリンを、最初にシアリダーゼで処理してシアル酸残基を戻し改作し、そして次いでＳＴ３Ｇａｌ１およびＰＥＧ−シアル酸の供与体を使用してＰＥＧ化する。図４３Ｇでは昆虫細胞で発現したインスリンを、適当な供与体およびガラクトシルトランスフェラーゼを使用してＰＥＧ化ガラクトースの付加により修飾する。図４３Ｈでは細菌で発現したインスリンに最初に、適当な供与体およびＮ−アセチルガラクトサミントランスフェラーゼを使用してＮ−アセチルガラクトサミンを加える。次いでポリペプチドはシアリルトランスフェラーゼおよびＰＥＧ−シアル酸の供与体を使用してＰＥＧ化する。図４３Ｊでは細菌で発現したインスリンが異なる方法を通して修飾される：ＰＥＧ化Ｎ−アセチルガラクトサミンを、適当な供与体およびＮ−アセチルガラクトサミントランスフェラーゼを使用してタンパク質に加える。図４３Ｋでは細菌で発現したインスリンを以下の別のスキームに従い修飾する：ポリペプチドを最初にＮ−アセチルガラクトサミントランスフェラーゼおよびリンカーを介した反応性シアル酸で誘導化した反応性Ｎ−アセチルガラクトサミンと接触させて、ポリペプチドをリンカーおよびＮ−アセチルガラクトサミンを介して反応性シアル酸に結合させる。次いでポリペプチドをＳＴ３Ｇａｌ３およびアシアロ−トランスフェリンと接触させ、それゆえにトランスフェリンに連結するようになる。次いでポリペプチドはＳＴ３Ｇａｌ３およびシアル酸供与体を使用してシアリル化される。図４３Ｌでは細菌で発現したインスリンをさらに別の方法を使用して修飾する：ポリペプチドは最初にＮＨＳ−ＣＯ−リンカー−ＳＡ−ＣＭＰに暴露されて、リンカーを介して反応性シアル酸残基に連結するようになる。次いでポリペプチドはＳＴ３Ｇａｌ３およびアシアロトランスフェリンを使用してトランスフェリンに連結される。次いでポリペプチドはＳＴ３Ｇａｌ３およびシアル酸供与体を使用してさらにシアリル化される。
【０８８９】
別の例示態様では、本発明は図４４Ａ〜４４Ｋに示すようにＢ型肝炎抗原（Ｍ抗原−ｐｒｅＳ２およびＳ）を修飾する方法を提供する。図４４ＢではＭ−抗原が哺乳動物系で発現され、そして最初にシアリダーゼで処理されてシアル酸残基を戻し改作し、そして続いてＳＴ３Ｇａｌ３およびリンカーを介して脂質Ａに連結した反応性シアル酸を使用して脂質Ａに結合することにより修飾される。図４４Ｃでは哺乳動物細胞で発現したＭ−抗原を、シアリダーゼで処理して末端シアル酸残基を戻し改作し、次いでＳＴ３Ｇａｌ１およびリンカーを介しトキシンに連結した反応性シアル酸を使用してリンカーを介して破傷風トキシンに結合し、そして次いでＳＴ３Ｇａｌ３およびシアル酸供与体を使用してシアリル化する。図４４Ｄでは哺乳動物系で発現したＭ−抗原を最初にガラクトシダーゼで処理してガラクトシル残基を戻し改作し、そして次いでＳＴ３Ｇａｌ３およびシアル酸供与体を使用してシアリル化する。次いでポリペプチドは、ＳＴ３Ｇａｌ１および適当な供与体を使用して加えたＫＬＨでシアル酸を誘導化する。図４４Ｅでは酵母で発現したＭ−抗原を最初にマンノダーゼで処理してマンノシル残基を戻し改作し、そして次いでＧｎＴ  Ｉおよびジフテリアトキシンに連結したＮ−アセチルグルコサミンの供与体を使用してジフテリアトキシンに結合させる。図４４Ｆでは哺乳動物細胞が発現したＭ−抗原を、レブリン酸で修飾したシアル酸供与体で適切な末端残基をキャッピングし、反応性ケトンをシアル酸供与体に付加することにより修飾する。ペプチドのグリコシル残基への付加後、ケトンをヒドラジン−またはアミン−ＰＥＧのような部分で誘導化する。図４４Ｇでは哺乳動物系から得たＭ−抗原が、シアル酸供与体およびポリα２，８−シアリルトランスフェラーゼを使用したシアリル化により改造される。図４４Ｉでは昆虫細胞で発現したＭ−抗原を、ＧｎＴ  ＩＩおよびナイセリア（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ）タンパク質に連結したＮ−アセチルグルコサミンの適当な供与体を使用することによりナイセリア（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ）タンパク質に結合させる。図４４Ｊでは酵母が発現したＭ−抗原を、最初にエンドグリカナーゼで処理してグリコシル鎖を戻し改作し、そして次いでガラクトシルトランスフェラーゼおよびナイセリア（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ）タンパク質に連結されたガラクトースの適切な供与体を使用してナイセリア（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ）タンパク質に結合する。図４４Ｋは酵母で発現したＭ−抗原の修飾の別の例である。ポリペプチドを最初にマンノダーゼで処理して末端マンノシル残基を戻し改作し、そして次いでＧｎＴ  Ｉおよび／またはＩＩを使用してＮ−アセチルグルコサミンを加える。続いてポリペプチドを、ガラクトース供与体およびガラクトシルトランスフェラーゼを使用してガラクトシル化し、そして次いでシアリルトランスフェラーゼおよびシアル酸供与体を使用してシアル酸残基でキャッピングする。
【０８９０】
別の例示態様では、本発明は図４５Ａ〜４５Ｋに示すようにヒト成長ホルモン（Ｎ、Ｖおよびそれらの変異体）を修飾する方法を提供する。図４５ＢではＮ−結合部位を含むように突然変異させたか、または哺乳動物により生産されたＮ−結合部位を有する天然に存在するアイソフォーム（すなわち胎盤の酵素）のいずれかのヒト成長ホルモンを、最初にシアリダーゼで処理してシアル酸残基を戻し改作し、そして続いてＳＴ３Ｇａｌ３を用いて、そしてＰＥＧ化シアル酸の供与体を使用してＰＥＧ化する。図４５Ｃでは昆虫細胞で発現したヒト成長ホルモンが、ＧｎＴ  Ｉおよび／またはＩＩおよびＰＥＧ化Ｎ−アセチルグルコサミンの適切な供与体を使用してＰＥＧ化Ｎ−アセチルグルコサミンの付加により修飾される。図４５Ｄでは、ヒト成長ホルモンを酵母で発現させ、エンド−Ｈで処理してグリコシル基を戻し改作し、そしてさらにＰＥＧ化ガラクトースの供与体を使用してガラクトシルトランスフェラーゼを用いてＰＥＧ化する。図４５Ｆでは哺乳動物系で発現したヒト成長ホルモン−ムチン融合タンパク質を、最初にシアリダーゼで処理してシアル酸残基を戻し改作し、そして続いてＰＥＧ−シアル酸の供与体およびＳＴ３Ｇａｌ１を使用したＰＥＧ化により修飾する。図４５Ｇでは昆虫細胞で発現したヒト成長ホルモン−ムチン融合タンパク質を、ガラクトシルトランスフェラーゼでＰＥＧ化ガラクトースの供与体を使用したＰＥＧ化により改造する。図４５Ｈではヒト成長ホルモン−ムチン融合タンパク質が細菌で生産される。Ｎ−アセチルガラクトサミンが最初にＮ−アセチルガラクトサミントランスフェラーゼの作用によりＮ−アセチルガラクトサミンの供与体を使用して融合タンパク質に加えられ、続いてＰＥＧ−シアル酸の供与体およびシアリルトランスフェラーゼを使用して融合タンパク質をＰＥＧ化する。図４５Ｉでは細菌が発現したヒト成長ホルモン−ムチン融合タンパク質の別の修飾スキームを記載する：融合タンパク質は、ＰＥＧ化Ｎ−アセチルガラクトサミンの供与体を使用してＮ−アセチルガラクトサミントランスフェラーゼの作用を介してＰＥＧ化される。図４５Ｊはヒト成長ホルモン−ムチン融合タンパク質のさらなる改造スキームを提供する。融合タンパク質を最初にＮ−アセチルガラクトサミントランスフェラーゼおよびリンカーを介して反応性シアル酸で誘導化したＮ−アセチルガラクトサミンの供与体と接触させて、融合タンパク質をリンカーおよびＮ−アセチルガラクトサミンを介して反応性シアル酸に結合させる。次いで融合タンパク質をシアリルトランスフェラーゼおよびアシアロ−トランスフェリンと接触させ、このようにしてシアル酸残基を介してトランスフェリンが連結するようになる。次いで融合タンパク質は、ＳＴ３Ｇａｌ３およびシアル酸供与体を使用してシアル酸残基でキャッピングする。図４５Ｋでは、細菌で生産されたヒト成長ホルモン（Ｎ）の修飾についてさらに別のスキームを与える。ポリペプチドを最初にＮＨＳ−ＣＯ−リンカー−ＳＡ−ＣＭＰと接触させ、そしてリンカーを介して反応性シアル酸とカップリングされるようになる。次いでポリペプチドをＳＴ３Ｇａｌ３およびアシアロ−トランスフェリンと接触させ、そしてシアル酸残基を���してトランスフェリンと連結するようになる。次いでポリペプチドはＳＴ３Ｇａｌ３およびシアル酸供与体を使用してシアリル化される。
【０８９１】
別の例示態様では、本発明は図４６Ａ〜Ｇに示すようにＴＮＦレセプターＩｇＧ融合タンパク質（ＴＮＦＲ−ＩｇＧ、またはＥｎｂｒｅｌ（商標））を改造する方法を提供する。図４６Ｂは哺乳動物系で発現したＴＮＦＲ−ＩｇＧが最初にシアル酸供与体およびシアリルトランスフェラーゼ、ＳＴ３Ｇａｌ１でシアリル化され；次いで融合タンパク質がガラクトース供与体およびガラクトシルトランスフェラーゼでガラクトシル化され；次いで融合タンパク質がＳＴ３Ｇａｌ３の作用およびＰＥＧで誘導化されたシアル酸の供与体を介してＰＥＧ化される修飾手順を具体的に説明する。図４６Ｃでは哺乳動物細胞で発現したＴＮＦＲ−ＩｇＧを最初にシアリダーゼで処理してシアル酸残基を戻し改作する。続いてＰＥＧ部分は、ＳＴ３Ｇａｌ１により触媒される反応で供与体から融合タンパク質へＰＥＧ化シアル酸を転移することによりＴＮＦＲ−ＩｇＧに結合させる。図４６ＤではＴＮＦＲ−ＩｇＧが哺乳動物系で発現され、そしてＰＥＧ−ガラクトース供与体を使用したガラクトシルトランスフェラーゼにより媒介されるガラクトシル化法を介したＰＥＧの付加により修飾される。図４６ＥではＴＮＦＲ−ＩｇＧが哺乳動物系で発現される。融合タンパク質の改造における第１工程は、シアル酸供与体およびシアリルトランスフェラーゼ、ＳＴ３Ｇａｌ１を使用したＯ−結合シアル酸残基の付加である。続いてＰＥＧ化ガラクトースを、ガラクトシルトランスフェラーゼおよびＰＥＧ部分を有するガラクトースの適当な供与体を使用して融合タンパク質に加える。図４６Ｆでは哺乳動物細胞で発現したＴＮＦＲ−ＩｇＧを最初に、レブリン酸で修飾したシアル酸供与体で適切な末端残基をキャッピングし、反応性ケトンをシアル酸供与体に付加することにより修飾する。融合タンパク質のグリコシル残基への付加後、ケトンをヒドラジン−またはアミン−ＰＥＧのような部分で誘導化する。図４６Ｇでは哺乳動物細胞で発現したＴＮＦＲ−ＩｇＧは、ＰＥＧ化シアル酸をＰＥＧ部分を持つシアル酸の供与体から融合タンパク質へ転移する反応を触媒する２，８−シアリルトランスフェラーゼにより改造する。
【０８９２】
別の例示態様では、本発明は図４７Ａ〜４７Ｄに示すようにＨｅｒｅｃｅｐｔｉｎ（商標）結合物の生成法を提供する。図４７ＢではＨｅｒｅｃｅｐｔｉｎ（商標）を哺乳動物系で発現させ、そして最初にガラクトース供与体およびガラクトシルトランスフェラーゼを使用してガラクトシル化する。次いでＨｅｒｅｃｅｐｔｉｎ（商標）は、反応性シアル酸−トキシン複合体を使用してＳＴ３Ｇａｌ３の作用を通してシアル酸を介してトキシンに結合させる。図４７Ｃでは哺乳動物細胞または真菌のいずれかで生産されたＨｅｒｅｃｅｐｔｉｎ（商標）は、ガラクトシルトランスフェラーゼおよび反応性ガラクトース−トキシン複合体を使用してガラクトシル化の工程を通してトキシンに結合させる。図４７ＤはＨｅｒｅｃｅｐｔｉｎ（商標）結合物の別の作成スキームを含む：真菌で生産されたＨｅｒｅｃｅｐｔｉｎ（商標）を最初にエンド−Ｈで処理してグリコシル基を戻し改作し、次いでガラクトース供与体およびガラクトシルトランスフェラーゼを使用してガラクトシル化し、そして次いでＳＴ３Ｇａｌ３および反応性シアル酸−放射性同位体複合体を使用することによるシアリル化により放射性同位体と結合させる。
【０８９３】
別の例示態様では、本発明は図４８Ａ〜４８Ｄに示すようにＳｙｎａｇｉｓ（商標）結合物の生成法を提供する。図４８Ｂでは哺乳動物細胞で発現したＳｙｎａｇｉｓ（商標）を最初にガラクトース供与体およびガラクトシルトランスフェラーゼを使用してガラクトシル化し、次いでＳＴ３Ｇａｌ３およびＰＥＧ−シアル酸の供与体を使用してＰＥＧ化される。図４８Ｃでは哺乳動物または真菌細胞で発現したＳｙｎａｇｉｓ（商標）は、ガラクトシルトランスフェラーゼおよびＰＥＧ−ガラクトースの供与体を使用してＰＥＧ化する。図４８Ｄは発現したＳｙｎａｇｉｓ（商標）を最初にエンド−Ｈで処理してグリコシル基を戻し改作し、次いでガラクトース供与体およびガラクトシルトランスフェラーゼを使用してガラクトシル化し、そして次いでＳＴ３Ｇａｌ３およびＰＥＧ−シアル酸の供与体を使用してＰＥＧ化する。
【０８９４】
別の例示態様では、本発明は図４９Ａ〜４９Ｄに示すようにＲｅｍｉｃａｄｅ（商標）結合物の生成法を提供する。図４９Ｂでは哺乳動物系で発現したＲｅｍｉｃａｄｅ（商標）を最初にガラクトース供与体およびガラクトシルトランスフェラーゼを使用してガラクトシル化し、次いでＳＴ３Ｇａｌ３およびＰＥＧ−シアル酸の供与体を使用してＰＥＧ化する。図４９Ｃでは哺乳動物系で発現したＲｅｍｉｃａｄｅ（商標）は、適当な供与体およびガラクトシルトランスフェラーゼを使用してＰＥＧ化ガラクトースの付加により修飾する。図４９Ｄは真菌で発現したＲｅｍｉｃａｄｅ（商標）を最初にエンド−Ｈで処理してグリコシル鎖を戻し改作し、次いでガラクトース供与体およびガラクトシルトランスフェラーゼを使用してガラクトシル化し、そして次いでＳＴ３Ｇａｌ３および放射性同位体で誘導化した反応性シアル酸を使用して放射性同位体に結合する。
【０８９５】
別の例示態様では、本発明はＮグリコシル化部位を含むように突然変異させたＲｅｏｐｒｏを修飾する方法を提供する。図５０Ａ〜５０Ｌはそのような例を含む。図５０Ｂでは哺乳動物系で発現したＲｅｏｐｒｏを最初にシアリダーゼで処理してシアル酸残基を戻し改作し、そしてＳＴ３Ｇａｌ３およびＰＥＧ−シアル酸の供与体を使用してＰＥＧ化する。図５０Ｃでは昆虫細胞で発現したＲｅｏｐｒｏを、適当な供与体およびＧｎＴ  Ｉおよび／またはＩＩを使用したＰＥＧ化Ｎ−アセチルグルコサミンの付加により修飾する。図５０Ｄでは酵母で発現したＲｅｏｐｒｏを最初にエンド−Ｈで処理してグリコシル基を戻し改作する。続いてタンパク質はガラクトシルトランスフェラーゼおよびＰＥＧ−ガラクトースの供与体を使用してＰＥＧする。図５０Ｆでは哺乳動物細胞で発現したＲｅｏｐｒｏを最初にシアリダーゼで処理してシアル酸残基を戻し改作し、そして次いでＳＴ３Ｇａｌ１で、ＰＥＧ化シアル酸の供与体を使用してＰＥＧ化する。図５０Ｇでは昆虫細胞で発現したＲｅｏｐｒｏを、ガラクトシルトランスフェラーゼおよびＰＥＧ−ガラクトースの供与体を使用してＰＥＧ化により修飾する。図５０Ｈでは細菌で発現したＲｅｏｐｒｏは最初に、Ｎ−アセチルガラクトサミントランスフェラーゼおよび適当な供与体を使用してＮ−アセチルグルコサミンが加えられる。次いでタンパク質はシアリルトランスフェラーゼおよびＰＥＧ−シアル酸の供与体を使用してＰＥＧ化する。図５０Ｊでは細菌で発現したＲｅｏｐｒｏが異なるスキームで修飾される：これはＰＥＧ化Ｎ−アセチルガラクトサミンの供与体を使用して、Ｎ−アセチルガラクトサミントランスフェラーゼの作用を介したＰＥＧ化である。図５０Ｋでは細菌で発現したＲｅｏｐｒｏを別の方法で修飾する：最初にポリペプチドをＮ−アセチルガラクトサミントランスフェラーゼおよびリンカーを介して反応性シアル酸で誘導化したＮ−アセチルガラクトサミンの供与体と接触させて、ポリペプチドをリンカーおよびＮ−アセチルガラクトサミンを介して反応性シアル酸に結合させる。次いでポリペプチドはＳＴ３Ｇａｌ３およびアシアロ−トランスフェリンと接触させ、これによりシアル酸残基を介してトランスフェリンに連結するようになる。次いでポリペプチドは適当な供与体およびＳＴ３Ｇａｌ３を使用してシアル酸残基でキャッピングする。図５０Ｌでは細菌で発現したＲｅｏｐｒｏのさらなる修飾スキームを提供する。ポリペプチドを最初にＮＨＳ−ＣＯ−リンカー−ＳＡ−ＣＭＰに暴露して、リンカーを介して反応性シアル酸に連結するようにする。次いでポリペプチドはＳＴ３Ｇａｌ３およびアシアロ−トランスフェリンと接触させ、そしてこのようにしてシアル酸残基を介してトランスフェリンと連結するようにする。次いでポリペプチドは適切な供与体およびＳＴ３Ｇａｌ３を使用してシアル酸残基でキャッピングする。
【０８９６】
別の例示態様では、本発明はＲｉｔｕｘａｎ（商標）結合物を生産する方法を提供する。図５１Ａ〜５１Ｇはその幾つかの例を提示する。図５１Ｂでは種々の哺乳動物系で発現したＲｉｔｕｘａｎ（商標）は、最初に適切なガラクトース供与体およびガラクトシルトランスフェラーゼを使用してガラクトシル化される。次いでペプチドは、シアル酸供与体およびＳＴ３Ｇａｌ３を使用してトキシン部分で誘導化したシアル酸で官能化される。図５１Ｃでは哺乳動物細胞または真菌細胞で発現したＲｉｔｕｘａｎ（商標）を、ガラクトシルトランスフェラーゼおよびガラクトース供与体を使用してガラクトシル化し、これは薬剤部分を含有するペプチドガラクトースを提供する。図５１Ｄでは真菌系で発現したＲｉｔｕｘａｎ（商標）を改造する別の例を提供する。ポリペプチドのグリコシル基を最初にエンド−Ｈを使用して戻し改作する。次いでガラクトシルトランスフェラーゼおよびガラクトース供与体を使用してガラクトースを加える。続いて放射性同位体を、放射同位体−複合化シアル酸供与体およびシアリルトランスフェラーゼ、ＳＴ３Ｇａｌ３を介して分子に結合させる。図５１ＦではＲｉｔｕｘａｎ（商標）を哺乳動物系で発現させ、そして最初にガラクトシルトランスフェラーゼおよび適切なガラクトース供与体を使用してガラクトシル化し；ＰＥＧ部分を持つシアル酸を、次いでＳＴ３Ｇａｌ３およびＰＥＧ化シアル酸供与体を使用して分子に結合させる。図５１Ｇに示すように、真菌、酵母または哺乳動物細胞で発現したＲｉｔｕｘａｎ（商標）は以下の方法で修飾することもできる：最初にポリペプチドをα−およびβ−マンノシダーゼで処理して末端マンノシル残基を除去する；次いでＧｌｃＮＡｃを、ＧｎＴ−Ｉ、ＩＩおよびＧｌｃＮＡｃ供与体を使用して分子に結合させ、次いでガラクトシルトランスフェラーゼおよび放射性同位体を結合することができる錯化部分にカップリングしたガラクトースの供与体を使用したガラクトシル化により放射性同位体を結合する。
【０８９７】
Ａ．Ｎ−結合グルコシル化部位の作成または排除
本発明は、ペプチド上のグリカン鎖（１つまたは複数）の部位が天然なペプチドグリカン鎖から改変されたペプチドの使用を意図する。典型的にはＮ−結合グリカン鎖はアスパラギン残基で１次ペプチド構造に連結され、ここでアスパラギン残基は小胞体（ＥＲ）内の膜−結合グリコシルトランスフェラーゼにより認識されるアミノ酸配列内にある。典型的には１次ペプチド構造上の認識部位は配列アスパラギン−Ｘ−セリン／トレオニでンあり、ここでＸはプロリンおよびアスパラギン酸を除く任意のアミノ酸であることができる。この認識部位は典型的なものであるが、本発明はさらに、Ｎ−結合鎖が天然なまたは組換えグリコシルトランスフェラーゼを使用して加えられた他の認識部位にＮ−結合グリカン鎖を有するペプチドを包含する。
【０８９８】
ペプチドのＮ−結合グリコシル化の認識部位は知られているので、天然なＮ−結合グリコシル化認識部位が除去されるか、あるいはさらに１以上のさらなるＮ−グリコシル化認識部位が作成される突然変異した１次ペプチド配列を作成することは十分に当業者の技術範囲内である。最も単純な場合では、アスパラギン残基をペプチドの１次配列から除去し、これによりグリカンの結合部位を除去し、このようにして成熟ペプチドから１つのグリカンを除去することができる。例えばアスパラギン−セリン−セリンの配列をもつ天然な認識部位は、配列ロイシン−セリン−セリンを有するように遺伝的に操作して、この位置でのＮ−結合グリコシル化部位を排除することができる。
【０８９９】
さらにＮ−結合グリコシル化部位は、たとえアスパラギン残基が存在しても１以上のさらなる認識残基が存在しないように、認識部位中の残基を改変することにより除去することができる。例えばアスパラギン−セリン−セリンの天然な配列をアスパラギン−セリン−リシンに突然変異させて、これによりその位置でのＮ−グリコシル化部位を排除することができる。上記の典型的な認識部位以外の残基を含んでなるＮ−結合グリコシル化部位の場合では、当業者は適切なグリコシルトランスフェラーゼにより認識されるために必要な配列および残基を決定し、そして次に適切なグリコシルトランスフェラーゼがもはやその部位を認識しないように少なくとも１つの残基を突然変異させることができる。換言すると、グリコシル化部位の作成または除去、あるいは両方を行い、これにより改変されたグリコシルパターンを有するペプチドを生成するために、ペプチドの１次配列を操作することは十分に当業者の技術範囲内である。したがって本発明はグリカン改造の唯一の配列として本明細書に提供する１次ペプチド配列に限定されると解釈するべきではなく、むしろグリカン改造に適する任意かつすべてのペプチド配列を含むと解釈するべきである。
【０９００】
突然変異ペプチドを作成するために、天然なアミノ酸残基をコードする天然なコドンを突然変異させて別のアミノ酸残基をコードするコドンを生成するように、ペプチドの１次配列をコードする核酸配列を改変させる。核酸配列を改変させる技術は当該技術分野で一般的であり、そして例えば任意の周知な分子生物学マニュアルに記載されている。
【０９０１】
さらに１次ペプチド構造をコードする核酸は、標準的な技術を使用してインビトロで合成することができる。例えば核酸分子はホスホロアミダイト法のようなプロトコールを使用する「遺伝子機械」で合成することができる。化学的に合成した二本鎖ＤＮＡが核酸またはそのフラグメントの合成のような応用に必要な場合、各相補鎖を別個に合成する。短い核酸（６０〜８０塩基対）の生成は技術的には単純であり、そして相補鎖を合成し、そして続いてそれらをアニーリングすることにより行うことができる。長い核酸（＞３００塩基対）の生成については、化学的なＤＮＡ合成中の各サイクルのカップリング効率がめったに１００％とはならないので特別な方法が必要かもしれない。この問題を克服するために、合成遺伝子（二本鎖）を、２０〜１００ヌクレオチド長の一本鎖であるフラグメントからの組み立て形態で集成する。ポリヌクレオチド合成に関する総説は、例えばＧｌｉｃｋ  ａｎｄ  Ｐａｓｔｅｒｎａｋ（モレキュラーバイオテクノロジー、組換えＤＮＡの原理および応用：Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  ＤＮＡ）、１９９４、ＡＳＭ出版）、Ｉｔａｋｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，（１９８４，Ａｎｎｕ，Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．５３：３２３）、およびＣｌｉｍｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９０，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８７：６３３）を参照にされたい。
【０９０２】
さらにペプチドをコードする核酸配列中の変化は部位指向的突然変異誘発法により作成することができる。明らかであるように、この技術は典型的には一本鎖および二本鎖状態の両方で存在するファージベクターを使用する。部位指向的突然変異誘発法に有用な典型的なベクターには、Ｍ１３ファージのようなベクターを含む。これらのファージは容易に入手可能であり、そしてそれらの使用は当業者にとって周知である。二本鎖プラスミドも部位指向的突然変異誘発法に日常的に使用され、これは問題の核酸をプラスミドからファージへ移す工程を排除する。
【０９０３】
一般に部位指向的突然変異誘発法は最初に、その配列内に所望のペプチドをコードするＤＮＡ配列を含む一本鎖ベクターを得るか、または二本鎖ベクターの二本鎖を融解することにより行なわれる。所望の突然変異した配列を持つオリゴヌクレオチドプライマーを一般には合成的に調製する。このプライマーを次いで一本鎖ベクターとアニーリングし、そして突然変異を持つ鎖の合成を完成するために大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ポリメラーゼＩクレノーフラグメントのようなＤＮＡ重合酵素に供する。これによりヘテロ二本鎖が形成され、ここで１つの鎖がもとの非突然変異配列をコードし、そして２番目の鎖が所望の突然変異を持つ。このヘテロ二本鎖ベクターを次いで大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）細胞のような適切な細胞を形質転換またはトランスフェクトするために使用し、そして突然変異した配列の配列を持つ組換えベクターを含むクローンを選択する。突然変異したオリゴヌクレオチドを包含するクローンを濃縮するための遺伝子選択スキームは、Ｋｕｎｋｅｌ  ｅｔ  ａｌ．（１９８７，Ｋｕｎｋｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．１５４：３６７−３８２）により考案された。あるいはＰＣＲ（商標）と市販されているＴａｑポリメラーゼのような熱安定性酵素との使用を、増幅したＤＮＡフラグメントに突然変異誘発性のオリゴヌクレオチドプライマーを包含させるために使用し、これは次いで適切なクローニングまたは発現ベクターにクローン化することができる。Ｔｏｍｉｃ  ｅｔ  ａｌ．（１９９０，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．，１２：１６５６）およびＵｐｅｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９９５，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，１８：２９−３１）のＰＣＲ（商標）媒介突然変異誘発法の手順は、そのようなプロトコールの２例を提供する。熱安定性ポリメラーゼに加えて熱安定性リガーゼを使用するＰＣＲ（商標）を使用して、リン酸化された突然変異誘発性オリゴヌクレオチドを増幅したＤＮＡフラグメントに包含させることもでき、これは次いで適当なクローニングまたは発現ベクターにクローン化することができる。Ｍｉｃｈａｅｌ（１９９４，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，１６：４１０−４１２）により記載された突然変異誘発法の手順は、そのようなプロトコールの１例を提供する。
【０９０４】
すべてのＡｓｎ−Ｘ−Ｓｅｒ／Ｔｈｒ配列がＮ−グリコシル化されていないことは、提示されているモチーフの内容が重要であることを示唆している。別の取り組みでは、インビボでグリコシル化され、そして活性、安定性またはペプチドの他の特性に対して有利である新規なＮ−結合部位を同定するために、新規Ｎ−結合共通部位を有する突然変異ペプチドのライブラリーを作成する。
【０９０５】
前に記載したように、糖タンパク質中にＮ−結合グリカン鎖を付加するための共通配列はＡｓｎ−Ｘ−Ｓｅｒ／Ｔｈｒ（ここでＸは任意のアミノ酸であることができる）である。Ａｓｎのカルボキシル末端側から２つの目のアミノ酸位をコードするヌクレオチド配列は、当業者に知られている標準的な手順を使用してＳｅｒおよび／またはＴｈｒ残基をコードするように突然変異させることができる。上記のように、すべてのＡｓｎ−Ｘ−Ｓｅｒ／Ｔｈｒ部位がグリカンの付加により修飾されるわけではない。したがって各組換え突然変異糖タンパク質は真菌、酵母または動物または哺乳動物発現系で発現され、そしてＮ−結合グリカン鎖の付加に関して分析されなければならない。グリコシル化部位を特性決定するための技術は当業者には周知である。さらに突然変異した組換え糖タンパク質の生物学的機能は、調査する特定のタンパク質に関して標準的なアッセイを使用して決定することができる。このようにペプチドの１次配列を操作し、そしてそれに含まれる新規なグリコシル化部位を同定し、そしてさらにペプチドの生物学的活性に及ぼす新規部位の効果を決定することは簡単な問題となる。
【０９０６】
別の態様では、Ｓｅｒ／Ｔｈｒ残基のアミノ末端側から２つ目のアミノ酸位をコードするヌクレオチド配列は、当業者に知られている標準的な手順を使用してＡｓｎをコードするように突然変異させることができる。新規なグリコシル化部位が作成されたかどうか、およびこの部位がペプチドの生物学的活性に及ぼす効果を決定する手順は上に記載している。
【０９０７】
Ｂ．Ｏ−結合グリコシル化部位の作成または排除
ペプチドにＯ−結合グリコシル化部位を付加することは、ペプチドの始めの１次アミノ酸配列に比べてペプチドの１次アミノ酸配列が１以上のさらなるＯ−結合グリコシル化部位を含むように、ペプチドの１次アミノ酸配列を改変させることにより都合よく行う。ペプチドにＯ−結合グリコシル化部位を加えることは、ＯＨ基が接近可能となり、そしてＯ−結合グリコシル化に利用できるようになるように、ペプチドの配列内に−ＯＨ基、好ましくはセリンまたはトレオニン残基を含んでなる１以上のアミノ酸種をペプチドに包含させることにより行うこともできる。ペプチド内のＮ−結合グリコシル化部位の改変の検討と同様に、ペプチドの１次アミノ酸配列は好ましくはヌクレオチドレベルで改変する。ペプチドをコードするＤＮＡ配列中の特別なヌクレオチドは、所望のアミノ酸が配列にコードされるように改変することができる。ＤＮＡ中の突然変異（１つまたは複数）は好ましくは、上記のホスホロアミダイト法のＤＮＡ合成および部位指向的突然変異誘発法の技術のような当該技術分野で既知の方法を使用して作成される。
【０９０８】
あるいはＯ−結合グリカンを付加する推定部位をコードするヌクレオチド配列はＤＮＡ分子に、１または幾つかのコピーで分子の５’または３’末端に加えることができる。次いで改変されたＤＮＡ配列を真菌、酵母または動物もしくは哺乳動物発現系の任意の１つで発現させ、そしてペプチドへの配列の付加およびこの配列が機能的なＯ−結合グリコシル化部位であるか否かが分析される。簡単に説明すると合成ペプチドの受容体配列をヌクレオチド分子の５’または３’末端に導入する。原理的には、この型の配列の付加は適当な発現系で発現した時に生じる糖タンパク質に対して破壊性が低い。次いで改変したＤＮＡはＣＨＯ細胞または他の適切な発現系で発現させ、そしてこれにより発現したタンパク質をＯ−結合グリコシル化部位の存在について調査する。さらにグリカン鎖の存在または不存在を決定することができる。
【０９０９】
別の取り組みでは、新規なＯ−結合部位に有利な部位を、様々な新規Ｏ−結合部位を含むペプチドのライブラリーを作成することによりペプチド中に見いだすことができる。例えばＮ−アセチルガラクトサミニルトランスフェラーゼによるＮ−アセチルガラクトサミン付加のための共通アミノ酸配列は、使用する特異的なトランスフェラーゼに依存する。ペプチドのアミノ酸配列を走査して、Ｏ−結合グリカン鎖の付加の可能性部位を生じるように突然変異させることができるアミノ酸の連続する基を同定することができる。これらの突然変異はすでに記載したような当業者には知られている標準的手順を使用して生成することができる。見いだされたグリコシル化部位が実際にグリコシル化されるかどうかを決定するために、次に各組換え突然変異ペプチドを適当な発現系で発現させ、そして続いてＯ−結合グリカン鎖の部位および／または存在の付加について分析する。
【０９１０】
Ｃ．ペプチドの化学合成
本発明に有用なペプチドの１次構造は細胞に基づく発現系で最も効率的に生成され得るが、ペプチドが合成的に生成できることも本発明の範囲内である。ペプチドの化学合成は当該技術分野では周知であり、そして限定するわけてはないが段階的な固相合成、および溶液中または固相上でのフラグメント縮合を含む。古典的な段階的固相合成には、所望のペプチド鎖のカルボキシ−末端アミノ酸に対応するアミノ酸を固体支持体に共有結合し、そしてペプチド鎖を、活性化カルボキシル基を有する活性化アミノ酸誘導体の段階的カップリングにより、アミノ末端に向けて延長することを含む。完全に保護された固相結合ペプチド鎖の集成体が完成した後、ペプチド−固相の共有結合を適当な化学により開裂し、そして保護基を除去して生成物であるペプチドを得る。Ｒ．Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ、固相ペプチド合成：テトラペプチドの合成（Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｅｔｒａｐｅｐｔｉｄｅ）、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８５：２１４９−２１５４（１９６３）を参照にされたい。より長いペプチド鎖ほど、高純度の十分に規定された生成物を得ることが難しくなる。複雑な混合物の生産のために、段階的な固相合成法にはサイズに限界がある。一般に１００の連続するアミノ酸残基またはそれ以上の十分に規定されたペプチドが、段階的な固相合成を介して日常的に調製されることはない。
【０９１１】
セグメント縮合法は、固相の段階的方法による数種のペプチドセグメントの調製、続いて固相からの開裂、そしてこれら最大に保護されたセグメントの精製を含む。保護されたセグメントは固相に結合した最初のセグメントまで１つずつ縮合される。
【０９１２】
本発明に有用なペプチドは、排他的固相合成、部分的固相法、フラグメント縮合または古典的な溶液合成により合成することができる。これらの合成法は当業者には周知である（例えばＭｅｒｒｉｆｉｅｌｄ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．８５：２１４９（１９６３）、Ｓｔｅｗａｒｔ  ｅｔ  ａｌ．、「固相ペプチド合成（Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」（第２版）、（ピアスケミカル社、１９８４）、Ｂａｙｅｒ  ａｎｄ  Ｒａｐｐ，Ｃｈｅｍ．Ｐｅｐｔ．Ｐｒｏｔ．３：３（１９８６）、Ａｔｈｅｒｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，固相ペプチド合成：実践的とりくみ（Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ（ＩＲＬ出版、１９８９）、Ｆｉｅｌｄｓ  ａｎｄ  Ｃｏｌｏｗｉｃｋ、「固相ペプチド合成（Ｓｏｌｉｄ−Ｐｈａｓｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ  第２８９巻（アカデミック出版１９９７）、およびＬｌｏｙｄ−Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ｅｔ  ａｌ．、ペプチド合成の化学的取り組みおよびペプチド（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）（ＣＲＣ出版社、１９９７）を参照にされたい）。「天然な化学的連結」および「発現したペプチドの連結」のような全化学合成法における変更も標準的である（例えばＤａｗｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６６：７７６（１９９４），Ｈａｃｋｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９４：７８４５（１９９７），Ｄａｗｓｏｎ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．２８７：３４（１９９７），Ｍｕｉｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９５：６７０５（１９９８），ａｎｄ  Ｓｅｖｅｒｉｎｏｖ  ａｎｄ  Ｍｕｉｒ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７３：１６２０５（１９９８））を参照にされたい）。また有用であるのは、カリフォルニア州、サウスサンフシンシスコのグリフォン  サイエンス（Ｇｒｙｐｈｏｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）により開発された固相ペプチド合成法である。米国特許第６，３２６，４６８号、同第６，２１７，８７３号、同第６，１７４，５３０号および同第６，００１，３６４号明細書を参照にされたい（これらすべては全部、引用により本明細書に編入する）。
【０９１３】
Ｄ．翻訳後修飾
当業者はペプチドがＮ−結合および／またはＯ−結合グリカンを付加される上に、翻訳後修飾も受け得ると考えるだろう。グリコシル化以外の翻訳後修飾を有するペプチドは、ペプチドの所望する生物学的活性または機能を保持または改善するかぎり、本発明でペプチドとして使用できることを意図している。そのような翻訳後修飾は通常、インビボで起こる天然な修飾、またはペプチドにインビトロで行われる操作された修飾であることができる。意図する既知の修飾には限定するわけではないがアセチル化、アシル化、ＡＤＰ−リボシル化、アミド化、フラビンの共有結合、ヘム部分の共有結合、ヌクレオチドまたはヌクレオチド誘導体の共有結合、脂質または脂質誘導体の共有結合、ホスファチジルイノシトールの共有結合、架橋結合、環化、ジスルフィド結合の形成、脱メチル化、共有架橋結合の形成、システインの形成、ピログルタメートの形成、ホルミル化、ガンマカルボキシル化、グリコシル化、ＧＰＩアンカーの形成、ヒドロキシル化、ヨード化、メチル化、ミリストイル化、酸化、タンパク質分解プロセッシング、リン酸化、プレニル化、ラセミ化、セレノイル化、硫黄化、アルギニレーションのようなトランスファー−ＲＮＡが媒介するアミノ酸のペプチドへの付加、およびユビキチン化を含む。多くのこれらの修飾を行うために使用され得る酵素は当該技術分野では周知であり、そして中でもベーリンガーマンハイム（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ）（インディアナポリス、イリノイ州）およびシグマケミカル社（セントルイス、モンタナ州）のような会社から市販されている。
【０９１４】
そのような修飾は当業者には周知であり、そして科学技術文献で大変詳細に記載されてきた。幾つかの特に一般的な修飾、例えばグリコシル化、脂質結合、硫黄化、グルタミン酸残基のガンマ−カルボキシル化、ヒドロキシル化およびＡＤＰ−リボシル化は、ペプチド−構造および分子的特性（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ−Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ）、第２版、Ｔ．Ｅ．Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ、Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ、ニューヨーク（１９９３）のようなほとんどの基本的な教科書に記載されている。この主題については、Ｗｏｌｄ，Ｆ．、ペプチドの翻訳後の共有的修飾（Ｐｏｓｔ−ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｖａｌｅｎｔ  Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）、Ｂ．Ｃ．Ｊｏｈｎｓｏｎ編集、アカデミック出版、ニューヨーク、１−１２（１９８３）；Ｓｅｉｆｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，（Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１８２：６２６−６４６（１９９０））およびＲａｔｔａｎ
ｅｔ  ａｌ．（Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．６６３：４８−６２（１９９２））によるような多くの詳細な総説が入手可能である。
【０９１５】
ペプチドの共有的修飾も、選択した側鎖または末端アミノ酸残基と反応することができる有機誘導化剤を用いてペプチドの標的とするアミノ酸残基と反応させることにより、インビトロで分子に導入することもできる。最も一般的に誘導化される残基はシステイン、ヒスチジン、リシン、アルギニン、チロシン、グルタミン、アスパラギンおよびアミノ末端残基である。プロリンおよびリシンのヒドロキシル化、セリンおよびトレオニン残基のヒドロキシル基のリン酸化、リシン、ヒスチジンのアルファ−アミノ基およびヒスチジン側鎖のメチル化、Ｎ−末端アミンのアセチル化およびＣ−末端カルボキシル基のアミド化。そのような誘導化された部分は溶解性、吸収、生物学的半減期等を改善する。この部分はまた、ペプチド等の望ましくない副作用も排除または弱めることができる。
【０９１６】
さらに二官能性試薬での誘導化もペプチドを水不溶性支持体マトリックスまたは他の高分子担体に架橋するために有用である。一般的に使用される架橋剤にはグルタルアルデヒド、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、ホモ二官能性イミドエステル、１，１−ビス（−ジアゾロアセチル）−２−フェニルエタンおよび二官能性マレイミドを含む。メチル−３−［９ｐ−アジドフェニル）］ジチオプロピオイミデートのような誘導化剤は、光の存在下で架橋を形成することができる光活性化可能な中間体を生じる。あるいは臭化シアンで活性化した炭水化物および米国特許第３，９６９，２８７号および同第３，６９１，０１６号明細書に記載されている反応性物質のような反応性の水不溶性マトリックスをペプチドの固定化に使用してもよい。
【０９１７】
Ｅ．融合ペプチド／ペプチド
本発明に有用なペプチドは融合ペプチドを含んでなることができる。融合ペプチドは２つのペプチドの生物学的および／または機能的特性が１つのペプチド分子内に組み合わされることが望まれる場合、特に有利である。そのような融合ペプチドは、治療用および工業的応用の新規かつ有用な分子を作成するために、天然には見いだされない生物学的活性および機能の組み合わせを提示することができる。問題の生物学的活性には限定するわけではないが酵素活性、レセプターおよび／またはリガンド活性、免疫原性モチーフおよび構造的ドメインを含む。
【０９１８】
そのような融合ペプチドは当該技術分野では周知であり、そして作成法は当業者には周知である。例えばヒトα−インターフェロン−ヒト融合ペプチドがすでに作成され、ここで生成したペプチドはアルブミンの長期循環寿命と組合わされたα−インターフェロンの治療的利益を有し、これにより減少した投与頻度、および患者に副作用の可能性が低下した治療用組成物が作られる。ヒトゲノムサイエンス（Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）社からのＡｌｂｕｆｅｒｏｎ（商標）および米国特許第５，７６６，８８３号明細書を参照にされたい。他の融合ペプチドには、本明細書のいたるところに記載する抗体分子を含む。
【０９１９】
Ｆ．より小さな「生物学的に活性な」分子の生成 
本発明で使用するペプチドは天然なペプチドの変異体でよく、ここで天然なペプチドのフラグメントが完全長の天然なペプチドの代わりに使用される。さらにプレ−プロ−およびプレ−ペプチドを企図する。変異体ペプチドは天然なペプチドよりもサイズが小さくてもよく、そしてより大きなペプチドの１以上のドメインを含んでなってもよい。特別なペプチドドメインの選択は、ペプチド中の特定のドメインの生物学的活性が望まれるが、ペプチドの他のドメインの生物学的活性は望まない時に有利となり得る。またペプチドの所望する治療的効果を強化することができるペプチドの短縮化および内部削除も含む。そのような任意な形のペプチドは、ペプチドの所望する活性が保存される限り、本発明に有用となることを意図している。
【０９２０】
ペプチドのより短い変形物は天然なペプチドには見いだされない独自の利点を有することができる。ヒトのアルブミンの場合、天然なアルブミンペプチドのわずか６３％を含んでなる短縮化形態が、血漿容量増量剤として有利であることが分かった。短縮化アルブミンペプチドは、天然なヒト血清アルブミンあるいは組換えヒト血清アルブミンの２分の１から３分の２の個々のペプチド用量が均等なコロイド浸透効果（ｃｏｌｌｏｉｄ  ｏｓｍｏｔｉｃ  ｅｆｆｅｃｔ）に必要とされるだけなので、治療目的のために天然なペプチドよりも良いと考えられている。米国特許第５，３８０，７１２号明細書（この内容は全部、引用により本明細書に編入する）を参照にされたい。
【０９２１】
より小さい「生物学的に活性な」ペプチドも、天然なペプチドに比べて強化された治療的活性を有することが見いだされた。ＩＬ−２の治療的効力は、血管漏出症候群により支配される種々の副作用により制限される。全α−ヘリックスに対応する残基１〜３０から成るより短く化学的に合成したペプチドの変形物は正しく折り畳まれ、そして天然なＩＬ−２の生物学的的活性を副作用を伴うこと無しに含むことが分かった。
【０９２２】
Ｇ．新規ペプチドの生成
本発明のペプチドは天然なペプチドの１次配列に由来するものでよく、または当業者に知られている多くの手段を使用して工作することができる。そのように工作したペプチドは、天然なペプチドに比べて強化された、または新規な特性から設計され、かつ／または選択されることができる。例えばペプチドは、上昇した酵素反応速度、上昇したまたは低下した基質もしくはリガンドへの結合親和性、上昇または低下したレセプターへの結合親和性、基質、リガンド、レセプターまたは他の結合パートナーに対する改変された特異性、上昇または低下したインビトロおよび／またはインビボの安定性、あるいは動物において上昇または低下した免疫原性を有するように工作することができる。
【０９２３】
Ｈ．突然変異
１．合理的な設計の突然変異
本発明の方法に有用なペプチドは、所望する生物学的活性または機能を強化し、ペプチドの望ましくない特性を縮小し、かつ／またはペプチドに新規活性または機能を加えるために突然変異させることができる。「合理的なペプチド設計」はそのような改変されたペプチドを生成するために使用することができる。いったんペプチドのアミノ酸配列および構造を知り、そして所望する突然変異を計画すれば、突然変異は突然変異させることを望むアミノ酸残基をコードする対応する核酸コドンに対して最も都合良く作成することができる。当業者は一般的（ｕｎｉｖｅｒｓａｌ）な遺伝子コード、および選択した発現系でのコドン優先性の知識に基づき、どのように核酸配列を改変すべきかを容易に決定することができる。コドン中の突然変異は翻訳中にペプチドに重合化されるアミノ酸残基を変化させるために作ることができる。あるいはコドンは対応するコードされるアミノ酸残基は同じであるが、コドンの選択が所望のペプチド発現系により適するように突然変異させることができる。例えばシス−残基を別のアミノ酸に置き換えて成熟ペプチドからジスルフィド結合を除去してもよく、触媒ドメインを突然変異させて生物学的活性を改変してもよく、そして一般にペプチドのアイソフォームを工作することができる。そのような突然変異はとりわけ点突然変異、削除、挿入および短縮であることができる。
【０９２４】
ペプチド中の特別なアミノ酸を突然変異させる技術は当該技術分野において周知である。上で検討した部位指向的突然変異誘発法はコドンの指向的突然変異によく適している。オリゴヌクレオチド−媒介突然変異誘発法もＳａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，（２００１、モレキュラークローニング：ア  ラボラトリーマニュアル（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ）、コールドスプリングハーバーラボラトリー、ニューヨーク、１５．５１頁から始まる）により詳細に検討されている。体系的な削除、挿入および短縮化は、当該技術分野で周知な他の方法の中でもリンカー挿入突然変異誘発法、ヌクレアーゼＢａｌ３１での消化、およびリンカー走査（ｌｉｎｋｅｒ−ｓｃａｎｎｉｎｇ）突然変異誘発法を使用して作成することができる（Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．、２００１、モレキュラークローニング：ア  ラボラトリーマニュアル、コールドスプリングハーバーラボラトリー、ニューヨーク）。
【０９２５】
合理的なペプチドの設計は、熱不活性化および酸化に対する酵素の安定性を上げるために成功裏に使用されてきた。例えば酵素の安定性はα−アミラーゼ中のアスパラギン残基の除去（Ｄｅｃｌｅｒｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３０１：１０４１−１０５７）、プロリンのようなより硬い構造的要素のα−アミラーゼ（Ｉｇａｒａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９，Ｂｉｏｓｃｉ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．６３：１５３５−１５４０）およびＤ−キシロースイソメラーゼ（Ｚｈｕ  ｅｔ
ａｌ．，１９９９，Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｅｎｇ．１２：６３５−６３８）への導入により向上した。さらに疎水的接触の導入が３−イソプロピルマレートデヒドロゲナーゼ（Ａｋａｎｕｍａ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２６０：４９９−５０４）およびシュードモナス種（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）種から得たギ酸デヒドロゲナーゼ（Ｒｏｊｋｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．４４５：１８３−１８８）を安定化した。これら突然変異の安定化効果の背後にあるメカニズムは、一般に多くのペプチドに応用することができる。これらのおよび同様の突然変異は、本発明の方法で改造されるペプチドに関して有用になると予想する。
【０９２６】
２．ランダム変異導入（Ｒａｎｄｏｍ  ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ）技術
本発明の方法に有用な新規ペプチドは、核酸のコード配列にランダムな突然変異を導入する技術を使用して生成することができる。次いで核酸は望ましい発現系で発現され、そして生成したペプチドを問題の特性について評価する。ランダムな突然変異をＤＮＡ配列に導入するための技術は当該技術分野では周知であり、そしてＰＣＲ突然変異誘発法、飽和（ｓａｔｕｒａｔｉｏｎ）突然変異誘発法および縮重オリゴヌクレオチド法を含む。Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ａｎｄ  Ｒｕｓｓｅｌｌ（２００１、モレキュラークローニング、ア  ラボラトリーアプローチ、コールドスプリングハーバー出版、コールドスプリングハーバー、ニューヨーク州）およびＡｕｓｕｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．（２００２、分子生物学の現在の手法（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）、ジョン  ウィリー＆サンズ、ニューヨーク州）を参照にされたい。
【０９２７】
ＰＣＲ突然変異誘発法では、低下したＴａｑポリメラーゼの忠実度を使用してランダムな突然変異をＤＮＡのクローン化したフラグメントに導入する（Ｌｅｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，１９８９，Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ  １：１１−１５）。これはランダムの突然変異をＤＮＡ配列に導入する大変有力で、しかも比較的迅速な方法である。突然変異させるＤＮＡ領域は、例えば改変したｄＧＴＰ／ｄＡＴＰ比を使用することにより、およびＭｎ２＋をＰＣＲ反応に加えることにより、ＴａｑＤＮＡポリメラーゼによるＤＮＡ合成の忠実度が下がる条件下でポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を使用して増幅させる。増幅したＤＮＡフラグメントのプールは適切なクローニングベクターに挿入してランダムな突然変異ライブラリーを提供する。
【０９２８】
飽和突然変異誘発法は、多数の１塩基置換をクローン化したＤＮＡフラグメントに迅速に導入することを可能とする（Ｍａｙｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９８５，Ｓｃｉｅｎｃｅ２２９：２４２）。この技術には例えばインビトロでの化学的処理または一本鎖ＤＮＡの照射による突然変異の作成、そして相補的ＤＮＡ鎖の合成を含む。突然変異の頻度は処理の厳しさを調節（ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ）することにより調節することができ、そして本質的にすべての可能な塩基置換を得ることができる。この手順には突然変異フラグメントに関する遺伝子選択が関与しないので、中性の置換ならびに機能を改変する置換の両方が得られる。点突然変異の分布は保存された配列要素に片寄らない。
【０９２９】
核酸相同体のライブラリーは、１組の縮重オリゴヌクレオチド配列から生成することもできる。縮重オリゴヌクレオチド配列の化学的合成は、自動化ＤＮＡ合成器で行うことができ、そして合成遺伝子は次に適切な発現ベクターに連結することができる。縮重オリゴヌクレオチドの合成は当該技術分野では知られている（例えばＮａｒａｎｇ，ＳＡ（１９８３）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ３９：３；Ｉｔａｋｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．（１９８１）組換えＤＮＡ（Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  ＤＮＡ）、Ｐｒｏｃ  ３ｒｄ、クリーブランド  シンポ。高分子（Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ）編集、ＡＧ  ヴァルトン、アムステルダム：エルセビア（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ）２７３−２８９頁；Ｉｔａｋｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．（１９８４）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．５３：３２３；Ｉｔａｋｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．（１９８４）Ｓｃｉｅｎｃｅ１９８：１０５６；Ｉｋｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９８３）Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．１１：４７７を参照にされたい。そのような技術は他のペプチドの方向性のある進化（ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ）にも使用された（例えばＳｃｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ．（１９９０）Ｓｃｉｅｎｃｅ２４９：３８６−３９０；Ｒｏｂｅｒｔｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９９２）ＰＮＡＳ８９：２４２９−２４３３；Ｄｅｖｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９０）Ｓｃｉｅｎｃｅ２４９：４０４−４０６；Ｃｗｉｒｌａ  ｅｔ  ａｌ．（１９９０）ＰＮＡＳ８７：６３７８−６３８２；ならびに米国特許第５，２２３，４０９号、同第５，１９８，３４６号および同第５，０９６，８１５号明細書を参照にされたい）。
【０９３０】
ａ．方向付けされる進化（Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ）
本発明の方法で有用なペプチドは、「方向付けされる進化」の技術を使用して生成することもできる。ペプチドの構造の知識を必要とする部位指向的突然変異誘発技術とは対照的に、今ではペプチドの構造的特徴の知識無しで改善された特性を持つペプチドが得られる突然変異のライブラリーを作成する方法が存在する。これらの方法は一般に「方向付けされる進化」の技術として知られ、そして問題のペプチドをコードする核酸配列を循環的（ｒｅｃｕｒｓｉｖｅ  ｒｏｕｎｄ）な突然変異、スクリーニングそして増幅に供する点でこれまでのランダムな変異誘導手順とは異なる。
【０９３１】
幾つかの「方向付けされる進化」技術では、得られた核酸の多様性は核酸配列に点突然変異をランダムに作成する突然変異法により生成される。点突然変異技術には限定するわけではないが、「誤−傾向（ｅｒｒｏｒ−ｐｒｏｎｅ）ＰＣＲ（商標）」（Ｃａｌｄｗｅｌｌ  ａｎｄ  Ｊｏｙｃｅ，１９９４：ＰＣＲ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ａｐｐｌ．２：２８−３３；およびＫｅ  ａｎｄ  Ｍａｄｉｓｏｎ，１９９７，Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２：３３７１−３３７２）、反復オリゴヌクレオチド−指向的突然変異誘発法（ｒｅｐｅａｔｅｄ  ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ）（Ｒｅｉｄｈａａｒ−Ｏｌｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９１，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ，２０８：５６４−５８６）、および前記の任意なランダム変異導入法を含む。
【０９３２】
方向付けされる進化が作用し得る多様性を作成する別の方法は、突然変異誘発遺伝子の使用である。問題の核酸を、ゲノムが典型的には欠損性ＤＮＡ修復遺伝子をコードする突然変異誘発細胞株の中で培養する（米国特許第６，３６５，４１０号明細書、Ｓｅｌｉｆｏｎｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ａｐｐｌ．Ｅｎｖｉｒｏｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．６７：３６４５−３６４９；Ｌｏｎｇ−ＭｃＧｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．６８：１２１−１２５；ジェネンコール  インターナショナル社（Ｇｅｎｅｎｃｏｒ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｃ．）、パロアルト、カリフォルニア州を参照にされたい）。
【０９３３】
方向付けされる進化の技術を使用して多様性を達成することは、縮重プライマーと一緒に飽和突然変異誘発法を使用しても行うことができる（Ｇｅｎｅ  Ｓｉｔｅ  Ｓａｔｕｒａｔｉｏｎ  Ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ（商標）、ディバーサ社（Ｄｉｖｅｒｓａ  Ｃｏｒｐ）、サンディエゴ、カリフォルニア州）。この種の飽和突然変異誘発法では、多様化されるべき核酸配列長を覆うように設計された縮重プライマーを使用して、ＰＣＲ反応でポリメラーゼをプライムする。この様式では、アミノ酸のコード配列の各コドンを突然変異させて、残りは一般的な各１９個のアミノ酸をコードするようにする。この技術は核酸コード配列の特別な領域に突然変異、削除および挿入を導入するためにも使用できると同時に、残りの核酸分子を手付かずにしておく。遺伝子飽和技術に関する手順は当該技術分野では周知であり、そして米国特許第６，１７１，８２０号明細書に見いだすことができる。
【０９３４】
ｂ．ＤＮＡシャフリング（ｓｈｕｆｆｌｉｎｇ）
本発明の方法に有用な新規ペプチドは、遺伝子−シャフリング、モチーフ−シャフリング、エキソン−シャフリングおよび／またはコドン−シャフリング（集合的に「ＤＮＡシャフリング」と呼ぶ）を使用して生成することもできる。ＤＮＡシャフリング技術は本発明に有用なペプチドの活性をモジュレートするために使用することができ、そして改変した活性を有するペプチドを生成するために使用することができる。一般に米国特許第５，６０５，７９３号；同第５，８１１，２３８号；同第５，８３０，７２１号；同第５，８３４，２５２号；および同第５，８３７，４５８号明細書、およびＳｔｅｍｍｅｒ  ｅｔ
ａｌ．（１９９４，Ｎａｔｕｒｅ  ３７０（６４８８）：３８９−３９１）；Ｃｒａｍｅｒｉ  ｅｔ  ａｌ．（１９９８，Ｎａｔｕｒｅ  ３９１（６６６４）：２８８−２９１）；Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９４（９）：４５０４−４５０９）；Ｓｔｅｍｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９９４，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９１（２２）：１０７４７−１０７５１），Ｐａｔｔｅｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．８：７２４−３３）；Ｈａｒａｙａｍａ，（１９９８，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１６（２）：７６−８２）；Ｈａｎｓｓｏｎ，ｅｔ  ａｌ．，（１９９９，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２８７：２６５−７６）；ａｎｄ  Ｌｏｒｅｎｚｏ  ａｎｄ  Ｂｌａｓｃｏ（１９９８，Ｂｉｏｔｅｃ  ｈｎｉｑｕｅｓ  ２４（２）：３０８−１３）
を参照にされたい（これら各々は、引用により本明細書に編入する）。
【０９３５】
ＤＮＡシャフリングにはポリヌクレオチド配列に変化を生じるために、２以上のＤＮＡセグメントの相同的または部位特異的組換えを集合することが関与する。ＤＮＡシャフリングはヒト免疫不全ウイルス１型タンパク質（Ｐｅｋｒｕｎ  ｅｔ  ａｌ．２００２，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７６（６）：２９２４−３５）、トリアジンヒドロラーゼ（Ｒａｉｌｌａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．２００１，Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ８（９）：８９１−８９８）、マウス白血病ウイルス（ＭＬＶ）タンパク質（Ｐｏｗｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．２０００，Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  １８（１２）：１２７９−１２８２）、およびインドールグリセロールホスフェートシンターゼ（Ｍｅｒｚ  ｅｔ  ａｌ．２０００，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３９（５）：８８０−８８９）の新規変化を生成するために使用されて来た。
【０９３６】
ＤＮＡシャフリングの技術は、ＤＮＡのインビトロ相同的組換えを可能にすることにより天然な組換えを模することによる生体分子の多様性を作成するために開発された（Ｓｔｅｍｍｌｅｒ，１９９４，Ｎａｔｕｒｅ  ３７０：３８９−３９１；およびＳｔｅｍｍｌｅｒ，１９９４，ＰＮＡＳ  ９１：１０７４７−１０７５１）。一般にこの方法では関連する遺伝子群を断片化し、そして変性の循環サイクル、再ハイブリダイゼーション、そして続いてＴａｑポリメラーゼによる５’突出部の延長に供する。各サイクルでフラグメントの長さが増し、そしてＤＮＡ組換えは異なる遺伝子に由来するフラグメントが互いにハイブリダイズする時に起こる。ＤＮＡの最初の断片化は通常、ヌクレアーゼ消化、典型的にはＤＮａｓｅを使用して達成されるが（Ｓｔｅｍｍｌｅｒの参考文献、同上を参照にされたい）、切断（ｉｎｔｅｒｒｕｐｔｅｄ）ＰＣＲ合成により行うこともできる（米国特許第５．９６５，４０８号明細書、引用により全部、本明細書に編入する；ディバース社、サンディエゴ、カリフォルニア州を参照にされたい）。ＤＮＡシャフリング法は各回のシャフリングにより、生成される有利な突然変異の指向的な組換えが達成され、したがってペプチドの改善された表現型について自己選択がある点で、ランダムな点突然変異法よりも有利である。
【０９３７】
ＤＮＡシャフリングの技術は当該技術分野では周知である。そのような技術の詳細な説明は、Ｓｔｅｍｍｌｅｒ，１９９４，Ｎａｔｕｒｅ  ３７０：３８９−３９１およびＳｔｅｍｍｌｅｒ，１９９４，ＰＮＡＳ  ９１：１０７４７−１０７５１に見いだされる。ＤＮＡシャフリング技術は米国特許第６，１８０，４０６号、同第６，１６５，７９３号、同第６，１３２，９７０号、同第６，１１７，６７９号、同第６，０９６，５４８号、同第５，８３７，４５８号、同第５，８３４，２５２号、同第５，８３０，７２１号、同第５，８１１，２３８号および同第５，６０５，７９３号明細書にも記載されている（これらはすべて引用により全部、本明細書に編入する）。
【０９３８】
この技術はまた、さらに最近ではＤＮＡシャフリングの基本的技術の変法も提供する。１例では、エキソンシャフリングでペプチドの特別なドメインをコードするエキソンまたはエキソンの組み合わせがキメラオリゴヌクレオチドを使用して増幅される。増幅された分子は次いで自己−プライミングアッセンブリー（ｓｅｌｆ−ｐｒｉｍｉｎｇ  ＰＣＲ  ａｓｓｅｍｂｌｙ）により組換えられる（Ｋｏｌｋｍａｎ  ａｎｄ  Ｓｔｅｍｍｌｅｒ，２００１，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．１９：４２３−４２８）。別の例では一過性の鋳型ライブラリー構築に関するランダムなキメラ誘発法（ｒａｎｄｏｍ  ｃｈｉｍｅｒａｇｅｎｅｓｉｓ：ＲＡＣＨＩＴＴ）の技術を使用して、１本鎖の元のＤＮＡフラグメントを完全長の１本鎖の鋳型にアニーリングする（Ｃｏｃｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１９：３５４−３５９）。さらに別の例では、付着伸長法（ｓｔａｇｇｅｒｅｄ  ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ  ｐｒｏｃｅｓｓ：ＳｔＥＰ）、大変省略されたアニーリング／延長サイクルでの熱サイクリングを使用して、フランキングプライマーからＤＮＡ重合を反復して切断する（Ｚｈａｏ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１６：２５８−２６１）。ＣＬＥＲＹとして知られている技術では、酵母を対象としてインビトロのファミリーシャフリングをインビボの相同的組換えと組み合わせる（Ａｂｅｃａｓｓｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２８：Ｅ８８；）。遺伝子間組換えを最大にするために、各核酸の相補鎖からの１本鎖ＤＮＡをＤＮａｓｅで消化し、そしてアニーリングする（Ｋｉｋｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ｇｅｎｅ  ２４３：１３３−１３７）。次いで開裂可能な配列により連結されている可変長の２つの短縮化核酸の平滑末端を連結して、相同的組換え無しに遺伝子融合を生成する（Ｓｉｅｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１９：４５６−４６０；Ｌｕｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２９：Ｅ１６；Ｏｓｔｅｒｍｅｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１７：１２０５−１２０９；Ｌｕｔｚ  ａｎｄ  Ｂｅｎｋｏｖｉｃ，２０００，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１１：３１９−３２４）。小さい配列相同性を持つ核酸間の組換えは一般に、ＤＮＡフラグメントのエキソヌクレアーゼが媒介する平滑末端化、そしてフラグメントを一緒に連結してそれらを組換えることによっても強化された（米国特許第６，３６１，９７４号明細書、引用により全部、本明細書に編入する）。本発明は本発明の方法に有用なペプチドおよび／または酵素の生物学的特性を強化する手段として、上記の各々、およびすべての変異の使用を意図する。
【０９３９】
方向性のある進化および遺伝子シャフリング技術を詳細に記載する公開されたプロトコールに加えて、今では選択したペプチドの遺伝子シャフリングおよび選択手順を請け負う商業的サービスも利用することができる。マキシジェン（Ｍａｘｙｇｅｎ：レッドウッドシティ、カリフォルニア州）は、カスタムＤＮＡシャフリングライブラリーを作成するための商業的サービスを提供する。さらにこの会社は、遺伝子シャフリングおよび選択するペプチドファミリーの選択を含むカスタマイズされた方向付けされる進化の手順も行う。
【０９４０】
オプティジェニックス社（Ｏｐｔｉｇｅｎｉｘ  Ｉｎｃ．、ニューアーク、デラウエア州）、プラスミドシャフリングに関連したサービスを提供する。オプティジェニックスは新たな特性を有する突然変異をその中に得るために、遺伝子ファミリーを使用する。問題の核酸をアスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）発現系中のプラスミドにクローン化する。次いで関連するファミリーのＤＮＡを発現系に導入し、そしてファミリーの保存された領域中の組換えが宿主中で起こる。次いで生成した突然変異ＤＮＡが発現し、そしてそれらから生産されたペプチドを、所望の特性の存在および望ましくない特性の不存在についてスクリーニングする。
【０９４１】
ｃ．スクリーニング手順
「進化」の各循環後、突然変異した遺伝子により発現された所望のペプチドを問題の特性についてスクリーニングする。次いで「候補」遺伝子を増幅し、そして次回のＤＮＡシャフリング用にプールする。使用するスクリーニング手順は、「進化」したペプチドおよび問題の特性に高度に依存する。中でもとりわけペプチド安定性、生物学的活性、抗原性のような特性は、当該技術分野で周知な手順を使用して選択することができる。本発明の方法に有用な好適ペプチドの生物学的活性に関する個々のアッセイは、本明細書のいたるところに記載する。
【０９４２】
ｄ．技術の組み合わせ
当業者には突然変異および選択の上記技術は、本発明の方法に有用な最高に可能なペプチド分子を生成するために、互いに、そしてさらなる手順と組み合わせることができると考えるだろう。すなわち本発明はペプチドの生成に関して任意の１つの方法に限定されることはなく、そして本明細書に記載するありとあらゆる方法論を包含すると解釈すべきである。例えば点突然変異を核酸配列に導入する手順を最初に行い、続いて循環的ＤＮＡシャフリング、選択および増幅を行うことができる。初期の点突然変異の導入を使用して、それを欠く遺伝子群に多様性を導入し、次回のＤＮＡのシャフリングおよびスクリーニングにより有利な点突然変異を選択し、そして組み合わせることができる。
【０９４３】
ＩＩＩ．グリコシダーゼおよびグリコトランスフェラーゼ
Ａ．グリコシダーゼ
グリコシダーゼは受容体分子として水を使用し、そしてそのままで典型的なグリコシド−加水分解酵素であるグリコシルトランスフェラーゼである。グリコシダーゼは、反応混合物の熱力学または動力学を制御することによりインビトロでグリコシド結合を形成するために使用することができる。変更された反応条件でも、グリコシダーゼ反応はうまく作用することが難しく、そしてグリコシダーゼは可逆的なトランスグリコシラーゼ反応および競合する加水分解反応の結果、低い合成収量を与える傾向がある。
【０９４４】
グリコシダーゼは加水分解中に破壊される結合で立体化学を維持することにより、あるいは加水分解中に破壊される結合で立体化学を逆転することにより機能することができ、それぞれ「維持（ｒｅｔａｉｎｉｎｇ）」グリコシダーゼまたは「逆転（ｉｎｖｅｒｔｉｎｇ）」グリコシダーゼのいずれかに分類される。維持グリコシダーゼは活性部位に存在する２つの重要なカルボン酸部分を有し、１つのカルボキシレートは酸／塩基触媒として作用し、そしてもう１つは求核性として作用するが、逆転グリコシダーゼは１つのカルボン酸が酸として、そしてもう１つが塩基として作用する。
【０９４５】
任意のグリコシダーゼの活性および結合特性を決定する方法は当該技術分野では周知であり、それらには簡略化ＨＰＬＣプロトコール（Ｊａｃｏｂ  ａｎｄ  Ｓｃｕｄｄｅｒ，１９９４，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．２３０：２８０−３００）を含む。グリコシダーゼおよびグリコシダーゼ処理の一般的考察は、糖生物学、実践的取り組み（Ｇｌｙｃｏｂｉｏｌｏｇｙ，Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ）、（１９９３，Ｆｕｋｕｄａ  ａｎｄ  Ｋｏｂａｔａ編集、オックスフォード大学出版社、ニューヨーク）に見いだせる。
【０９４６】
本発明に有用なグリコシダーゼには限定するわけではないが、シアリダーゼ、ガラクトシダーゼ、エンドグリカナーゼ、マンノシダーゼ（すなわちαおよびβ、ＭａｎＩ、ＭａｎＩＩおよびＭａｎＩＩＩ）、キシロシダーゼ、フコシダーゼ、アグロバクテリウム種（Ａｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐ．）のβ−グリコシダーゼ、セルロモナス  フィミ（Ｃｅｌｌｕｌｏｍｏｎａｓ  ｆｉｍｉ）のマンノシダーゼ２Ａ、フミコーラ  インソレンス（Ｈｕｍｉｃｏｌａ  ｉｎｓｏｌｅｎｓ）のグリコシダーゼ、スルホロブス  ソルファタリカス（Ｓｕｌｆｏｌｏｂｕｓ  ｓｏｌｆａｔａｒｉｃｕｓ）のグリコシダーゼおよびバチルス  リケニホルミス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｌｉｃｈｅｎｉｆｏｒｍｉｓ）のグリコシダーゼを含む。
【０９４７】
本発明で使用するフコシダーゼの選択はフコースの他の分子に対する結合に依存する。本発明の方法に有用な多くのα−フコシダーゼの特異性は当該技術分野では周知であり、そしてまた多種のフコシダーゼが市販されている（とりわけグリコ（Ｇｌｙｋｏ）、ノバト、カリフォルニア州；プロザイム（ＰＲＯｚｙｍｅ）、サンレアンドロ、カリフォルニア州；カルビオケム−ノババイオケム（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ−Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）社、サンディエゴ、カリフォルニア州）。興味深いα−フコシダーゼには限定するわけではないが、タルボ  コルナタス（Ｔｕｒｂｏ  ｃｏｒｎｕｔｕｓ）、カロニア  ランパス（Ｃｈａｒｏｎｉａ  ｌａｍｐａｓ）、バチルス  フルミナンス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｕｌｍｉｎａｎｓ）、アスペルギルス  ニガー（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒ）、クロストリジウム  パーフリンゲンス（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）、ウシ腎臓（グリコ）、ニワトリ肝臓（Ｔｙａｇａｒａｊａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６，Ｇｌｙｃｏｂｉｏｌｏｇｙ  ６：８３−９３）に由来するα−フコシダーゼ、およびザントモナス  マニホティス（Ｘａｎｔｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｎｉｈｏｔｉｓ）（グリコ、プロザイム）由来のα−フコシダーゼＩＩを含む。ニワトリ肝臓のフコシダーゼはＮ−結合グリカンからコアフコースの除去に特に有用である。
【０９４８】
Ｂ．グリコシルトランスフェラーゼ 
グリコシルトランスフェラーゼは活性化糖（供与体ＮＤＰ−糖）のタンパク質、糖ペプチド、脂質または糖脂質への、あるいは成長しているオリゴ糖の非還元末端への付加を段階的様式で触媒する。Ｎ−結合糖ペプチドは、トランスフェラーゼおよび脂質−結合オリゴ糖供与体Ｄｏｌ−ＰＰ−ＮＡＧ２Ｇｌｃ３Ｍａｎ９をｅｎブロック転移で、続いてコアの改作を介して合成される。この場合、「コア」サッカリドの性質は後の結合とは幾分異なる。大変多数のグリコシルトランスフェラーゼが当該技術分野で知られている。
【０９４９】
本発明で使用するグリコシルトランスフェラーゼは、それが糖供与体として修飾された糖を利用できる限り任意のものでよい。そのような酵素の例はガラクトシルトランスフェラーゼ、Ｎ−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼ、Ｎ−アセチルガラクトサミニルトランスフェラーゼ、フコシルトランスフェラーゼ、シアリルトランスフェラーゼ、マンノシルトランスフェラーゼ、キシロシルトランスフェラーゼ、グルクロノニルトランスフェラーゼ等のようなルロアール経路のグリコシルトランスフェラーゼを含む。
【０９５０】
グリコシルトランスフェラーゼ反応に関与する酵素的サッカリド合成については、グリコシルトランスフェラーゼをクローン化することができ、あるいは任意の供給源から単離することができる。多くのクローン化グリコシルトランスフェラーゼ、およびそれらのポリヌクレオチド配列も知られている。例えばＴａｎｉｇｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００２，グリコシルトランスフェラーゼおよび関連遺伝子のハンドブック（Ｈａｎｄｂｏｏｋ
ｏｆ  ｇｌｙｃｏｓｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅｓ  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｇｅｎｅｓ）、スプリンガー、東京、を参照にされたい。
【０９５１】
グリコシルトランスフェラーゼのアミノ酸配列、およびアミノ酸配列を推定することができるグリコシルトランスフェラーゼをコードするヌクレオチド配列も、ＧｅｎＢａｎｋ、Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ、ＥＭＢＬおよびその他を含む様々な公開されているデーターベースに見いだすことができる。
【０９５２】
本発明の方法で採用できるグリコシルトランスフェラーゼには、限定するわけではないがガラクトシルトランスフェラーゼ、フコシルトランスフェラーゼ、グルコシルトランスフェラーゼ、Ｎ−アセチルガラクトサミニルトランスフェラーゼ、Ｎ−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼ、グルクロニルトランスフェラーゼ、シアリルトランスフェラーゼ、マンノシルトランスフェラーゼ、グルクロン酸トランスフェラーゼ、ガラクツロン酸トランスフェラーゼおよびオリゴ糖トランスフェラーゼを含む。適当なグリコシルトランスフェラーゼには真核生物ならびに原核生物から得られるものを含む。
【０９５３】
グリコシルトランスフェラーゼをコードするＤＮＡは化学合成により、適切な細胞または細胞系カルチャーに由来するｍＲＮＡの逆転写物をスクリーニングすることにより、適切な細胞に由来するゲノムライブラリーをスクリーニングすることにより、あるいはこれらの手法の組み合わせにより得ることができる。ｍＲＮＡまたはゲノムＤＮＡのスクリーニングは、グリコシルトランスフェラーゼの核酸配列から生成したオリゴヌクレオチドプローブを使用して行うことができる。プローブは限定するわけではないが蛍光基、放射性原子または化学発光基のような検出可能な標識で既知の手順に従い標識し、そして通例のハイブリダイゼーションアッセイで使用することができる。あるいはグリコシルトランスフェラーゼの核酸配列から生成されるＰＣＲオリゴヌクレオチドプライマーを用いて、グリコシルトランスフェラーゼの核酸配列をポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）手法を使用して得ることができる。Ｍｕｌｌｉｓ  ｅｔ  ａｌ．に対する米国特許第４，６８３，１９５号明細書およびＭｕｌｌｉｓに対する米国特許第４，６８３，２０２号明細書を参照にされたい。
【０９５４】
グリコシルトランスフェラーゼ酵素は、グリコシルトランスフェラーゼ酵素をコードするＤＮＡを含むベクターで形質転換した宿主細胞で合成することができる。ベクターは複製可能なＤＮＡ構築物である。ベクターはグリコシルトランスフェラーゼ酵素をコードするＤＮＡを増幅し、かつ／またはグリコシルトランスフェラーゼ酵素をコードするＤＮＡを発現させるいずれかのために使用する。発現ベクターは複製可能なＤＮＡ構築物であり、ここでグリコシルトランスフェラーゼ酵素をコードするＤＮＡ配列が、適切な宿主中でグリコシルトランスフェラーゼ酵素の発現を行うことができる適切な制御配列に操作可能に連結されている。そのような制御配列の必要性は選択した宿主および選択した形質転換法に依存して変動する。一般に制御配列には転写プロモーター、転写を制御する任意のオペレーター配列、適当なｍＲＮＡリボゾーム結合部位をコードする配列、および転写および翻訳の終結を制御する配列を含む。増幅ベクターは発現制御ドメインを必要としない。必要なすべてのものは、通常は複製起点により付与される宿主中で複製する能力、および形質転換体の認識を容易にするための遺伝子の選択である。
【０９５５】
１．フコシルトランスフェラーゼ
幾つかの態様では、本発明の方法で使用するグリコシルトランスフェラーゼは、フコシルトランスフェラーゼである。フコシルトランスフェラーゼは当業者に知られている。フコシルトランスフェラーゼの例には、Ｌ−フコースをＧＤＰ−フコースから受容体の糖のヒドロキシ部位へ転移する酵素を含む。非−ヌクレオチド糖から受容体へ転移するフコシルトランスフェラーゼも本発明で使用される。
【０９５６】
幾つかの態様では、受容体の糖が例えばオリゴ糖のグリコシド中のＧａｌβ（１→３，４）ＧｌｃＮＡｃβ−基のＧｌｃＮＡｃである。この反応に適当なフコシルトランスフェラーゼには、最初にヒトの乳から特性決定されたＧａｌβ（１→３，４）ＧｌｃＮＡｃβ１−α（１→３，４）フコシルトランスフェラーゼ（ＦＴＩＩＩ  Ｅ．Ｃ．Ｎｏ．２．４．１．６５）、（Ｐａｌｃｉｃ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｒｅｓ．１９０：１−１１（１９８９）；Ｐｒｉｅｅｌｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５６：１０４５６−１０４６３（１９８１）；およびＮｕｎｅｚ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．５９：２０８６−２０９５（１９８１）を参照にされたい）、およびヒトの血清で見いだされたＧａｌβ（１→４）ＧｌｃＮＡｃβ−αフコシルトランスフェラーゼ（ＦＴＩＶ、ＦＴＶ、ＦＴＶＩ）を含む。ＦＴＶＩＩ（Ｅ．Ｃ．Ｎｏ．２．４．１．６５）、シアリルα（２→３）Ｇａｌβ（１→３）ＧｌｃＮＡｃβフコシルトランスフェラーゼも特性決定された。Ｇａｌβ（１→３，４）ＧｌｃＮＡｃβ−α（１→３，４）フコシルトランスフェラーゼの組換え形も特性決定された（Ｄｕｍａｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｌｅｔｔｅｒｓ  １：４２５−４２８（１９９１）およびＫｕｋｏｗｓｋａ−Ｌａｔａｌｌｏ，ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ４：１２８８−１３０３（１９９０）を参照にされたい）。他のフコシルトランスフェラーゼの例には例えば、α１，２フコシルトランスフェラーゼ（Ｅ．Ｃ．Ｎｏ．２．４．１．６９）を含む。酵素的フコシル化はＭｏｌｌｉｃｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９１：１６９−１７６（１９９０）または米国特許第５，３７４，６５５号明細書に記載されている方法により行うことができる。
【０９５７】
２．ガラクトシルトランスフェラーゼ
別の態様群では、グリコシルトランスフェラーゼはガラクトシルトランスフェラーゼである。ガラクトシルトランスフェラーゼの例にはα（１，３）ガラクトシルトランスフェラーゼ（Ｅ．Ｃ．Ｎｏ．２．４．１．１５１、Ｄａｂｋｏｗｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  Ｐｒｏｃ．２５：２９２１（１９９３）およびＹａｍａｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ３４５：２２９−２３３（１９９０）を参照にされたい）、ウシ（ＧｅｎＢａｎｋ  ｊ０４９８９、Ｊｏｚｉａｓｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４：１４２９０−１４２９７（１９８９））、マウス（ＧｅｎＢａｎｋ  ｍ２６９２５；Ｌａｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８６：８２２７−８２３１（１９８９）、ブタ（ＧｅｎＢａｎｋ  Ｌ３６１５２；Ｓｔｒａｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ  ４１：１０１−１０５（１９９５）を含む。別の適当なα１，３ガラクトシルトランスフェラーゼは、血液のＢ抗原群の合成に関与するものである（Ｅ．Ｃ．２．４．１．３７、Ｙａｍａｍｏｔｏ
ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５：１１４６−１１５１（１９９０）（ヒト））。
【０９５８】
また本発明の方法での使用に適するのはβ（１，４）ガラクトシルトランスフェラーゼであり、これには例えばＥＣ２．４．１．９０（ＬａｃＮＡｃシンテターゼ）およびＥＣ２．４．１．２２（ラクトースシンテターゼ）、ウシ（Ｄ’Ａｇｏｓｔａｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ，Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１８３：２１１−２１７（１９８９））、ヒト（Ｍａｓｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１５７：６５７−６６３（１９８８））、マウス（Ｎａｋａｚａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１０４：１６５−１６８（１９８８））、ならびにＥＣ．２．４．１．３８およびセラミド  ガラクトシルトランスフェラーゼ（ＥＣ２．４．１．４５、Ｓｔａｈｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．３８：２３４−２４２（１９９４））を含む。他の適当なガラクトシルトランスフェラーゼには例えば、α１，２ガラクトシルトランスフェラーゼ（例えばシゾサッカロミセス  ポンベ（Ｓｃｈｉｚｏｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｐｏｍｂｅ）に由来、Ｃｈａｐｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ  ５：５１９−５２８（１９９４）を参照にされたい）を含む。さらに適当なグリコシルトランスフェラーゼについては、Ｔａｎｉｇｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．（２００２、グリコシルトランスフェラーゼおよび関連遺伝子のハンドブック、プリンガー、東京）、Ｇｕｏ  ｅｔ  ａｌ．（２００１，Ｇｌｙｃｏｂｉｏｌｏｇｙ，１１（１０）：８１３−８２０）およびＢｒｅｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９８，Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１２３：１０００−１００９）を参照にされたい。
【０９５９】
遺伝子操作によりクローン化した遺伝子に由来する酵素ＧａｌＮＡｃ  ＴＩ−ＸＩＶのようなタンパク質の生産も周知である。例えば米国特許第４，７６１，３７１号明細書を参照にされたい。１つの方法は十分なサンプルの収集、次いで酵素のアミノ酸配列をＮ−末端シークエンシングにより決定することを含む。次いでこの情報を使用して完全長の（膜に結合した）トランスフェラーゼをコードするｃＤＮＡクローンを単離し、これは昆虫細胞系Ｓｆ９中で発現して完全に活性な酵素の合成をもたらす。次いで酵素の受容体特異性を、１６種のタンパク質における既知のグリコシル化部位の周辺のアミノ酸の半定量的分析、続いて合成ペプチドのインビトロのグリコシル化の実験により決定する。この作業では特定のアミノ酸残基がグリコシル化ペプチドセグメント中で過剰に提示され（ｏｖｅｒｒｐｒｅｓｅｎｔｅｄ）、そしてグリコシル化されたセリンおよびトレオニン残基周辺の特異的位置の残基が、受容体効率に他のアミノ酸部分よりも顕著な効果を有し得ることが示された。
【０９６０】
３．シアリルトランスフェラーゼ
シアリルトランスフェラーゼは、組換え細胞および本発明の反応混合物に有用な別の種類のグリコシルトランスフェラーゼである。本発明の使用に適するシアリルトランスフェラーゼの例には胣뎼볯鎼볯膽뷯ꦼ볯ꦼ볯设臣낁菣莃菣뺁臣꾁菣袃볯뒼볯Ꞽ뷯貽볯ꦼ볯覼胣뎼볯鎼볯膽뷯ꦼ볯膀볯뒼볯Ꞽ뷯貽볯膀볯뒼볯Ꞽ뷯貽볯膀볯뒼볯Ꞽ뷯貽볯膀볯뒼볯Ꞽ뷯貽볯ꦼ胣뎼볯隼볯膽뷯꺼볯莽볯膀볯뒼볯Ꞽ뷯貽볯ꆼ뷯ꦼ볯誁苣뎁볯뒼볯Ꞽ뷯貽볯ꆼ뷯ꦼ볯ꦼ苣ꮐ苣袼鳦躘듧뢛臣뾽铧馁苣랂苣ꪃ菣袃菣뎃苣閃苣ꦃ菣벂臣붑郥閳臣膀볯鎽뷯誽뷯₉薽뷯ₔ膽뷯躼볯Ꞽ뷯馽뷯辽뷯覽뷯貽뷯螽뷯貼볯骼뷯銈뷯覽뷯袼볯馼볯隼볯ꮁ꣨覼臣貂臣蒁苣覼胣캂袼볯貼볯覼苣ꊂ菣ꮃ菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣벃苣袼볯ꎼ볯躼볯躼볯馼볯隼볯ꢁ釥뚁뇎볯銼볯鎼볯랂苣ꪃ菣袃菣뎃苣閃苣ꦃ菣벂臣设臣膀苣ꊂ菣뢅苣Ꞽ뷯貽닎볯銆볯Ꞽ뷯莽뫤隳臣龁臣낂菣뎂苣覃臣麝苩莅鳦꾫臣Ꞽ뷯貽臣ꊻ꟧馁苣芀볯膽뷯₎蒽뷯躽†볯覽뷯躽뷯薽뷯₎薽뷯ₔ膽뷯躼볯ꪼ볯ꊼ뷯辽뷯躼볯袽뷯趽볯銼볯隼볯鎼볯閼볯袼볯馼볯醼볯膀볯薽뷯躽뷯钽뷯覽뷯₎薽뷯㲔牢ਾ†뷯貽볯貼볯躼볯覽뷯貽볯ꎼ뷯薽뷯躼볯閼볯骼볯鎼볯钼볯袼볯馼볯銼볯誁苣뎁볯薽뷯₎薽뷯ₔ膽뷯躼볯ꪼ볯ꊼ뷯辽뷯躼볯袽뷯趽볯銼볯鞼볯銼볯邼볯醼볯醼볯馼볯覼苣芏藧ꮁ臣貂臣蒁胣ꖈ臣设臣캮銼볯鎼苣ꊂ菣ꮃ菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣벃苣袼볯ꎼ볯躼볯躼볯馼볯钼볯꾁胣랂苣ꮃ藩銂뫤隳臣龁臣낂菣뎂苣覃臣麝苩莅鳦꾫臣Ꞽ뷯貽臣ꊻ꟧馁苣芀볯薽뷯銽뷯莽뷯₋薽뷯ₔ膽뷯躼볯ꪼ볯ꊼ뷯辽뷯躼볯袽뷯趽볯銼볯钼볯钼볯钼볯袼볯馼볯馼볯誁苣뎁볯覽뷯貽뷯鎽뷯覽뷯₅薽뷯ₔ膽뷯躼볯ꪼ볯ꊼ뷯辽뷯躼볯袽뷯趽볯銼볯鞼볯銼볯邼볯钼볯醼볯馼볯覼苣芏藧ꮁ臣貂臣蒁胣閁苣ꪁ苣떅듧꺁뻤ꮁ臣Ꞽ뷯貽裢캒銈볯貼볯銈볯貽뷯꺼볯莽뇎裢銼볯隼裢랂苣ꪃ菣袃菣뎃苣閃苣ꦃ菣벂苣ꮐ苣袼볯閽뷯辽뷯膽뷯膽†뷯钽†뷯貽볯ꖼ뷯銽볯ꪼ볯ꊼ뷯辽뷯袽뷯趽볯銼볯馼볯鎼볯閼裢鎼볯醼볯醼볯馼볯覼苣芏藧ꮁ臣貂臣蒁볯芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 붥臣鞁臣꾁돧骃菣膃菣꺁苧뒰賥ꦉ臣낂菣뎂苣ꮃ賥ꮁ臣蒁臣膀苣ꊂ菣ꮃ菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣벃苣꾁껥ꢅ臣랂苣ꪃ菣隌臣貂臣궂냦隌觧讧胩誸臣ꮜꯧ랂苣ꮃ藩꺁룤ꮁ臣讂鳦节ꓥ辁臣芵苣誂臣覂볯ꪕ鯧꺁藩鞈臣芁苣超裥Ꞽ뷯貽닎볯貼볯Ꞽ뷯莽볯ꆼ뷯銈胣Ꞽ뷯貽닎볯貼볯Ꞽ뷯莽볯ꆼ뷯銈臣龁臣Ꞽ뷯貽닎볯貼볯Ꞽ뷯貽볯ꆼ뷯銈臣랂苣ꮃ藩銂믨뮧臣鮁苣鎁臣貁臣趁苣袼ꇨ鞼苣芏藧ꮁ臣貂臣蒁볯芀볯貼볯銈苣ꊂ菣ꮃ菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣벃苣꾁胣랂苣ꮃ藩銂鳦몙飦꺁雦閳臣覜铧ꪁ뇎볯貼볯Ꞽ뷯貽닎볯貼볯Ꞽ뷯莽볯ꆼ뷯ꮁ믨뮧臣鮁苣鎁臣貁臣趁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㜰㰴愯㰾䐯噉ਾਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†觧놨ꯨ花臣讂雦閳臣覜铧ꪁ苣ꊂ菣ꮃ菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣벃苣꺁뻤꾁胣뎼볯鎼볯膽뷯ꦼ볯ꦼ臣芁苣膀臣貂臣캯袼볯貼볯覼苣ꊂ菣ꮃ菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣벃苣袼볯ꎼ볯躼볯躼볯馼볯隼볯ꢁ苣벑臣貂苣芀臣꺁藩ꂴ臣랂苣ꮃ藩銂볯膽뷯캌醼볯鎼볯貽뷯꺼볯莽臣龁臣Ꞽ뷯貽닎볯貼볯Ꞽ뷯莽볯ꆼ뷯낂菣뎂苣覃臣Ꞽ뷯貽臣ꊻ꟧閁臣讂臣ꢁ苣ꚧꫥ鞁볯设臣낁볯薽뷯₎薽뷯ₔ膽뷯躼볯ꪼ볯ꊼ뷯辽뷯躼볯袽뷯趽볯銼볯鞼볯銼볯邼볯醼볯醼볯馼볯覼볯뚼뷯躽†뷯薽뷯₎ꖼ뷯誽뷯蒽뷯躽†뷯钽†뷯貽볯貼볯躼볯覽뷯貽볯ꎼ뷯薽뷯躼볯閼볯骼볯醼볯馼볯醼볯馼볯覼苣芏藧ꮁ臣貂臣蒁볯膀臣鞁臣隳菣鞃菣覃룤꺁苣릂菣ꦃ苣뎃裢邵郥ꪂ菣뒂돧꺁苣ꊂ菣ꮃ賥꺁軥ꂛ臣芁苣芀苣ꊂ菣뢅臣Ꞽ뷯貽臣邵郥鞁臣銼臣꺁苣莃苣ꪃ菣鎖臣캫銈뗧袐苣ꊽ裦馁苣芀苣莃苣ꪃ菣鎖臣邵郥袼胩邵볯꾁胣꺼뷯閽볯莽臣銼裢趽臣Ꞽ뷯貽臣鎼裢趽臣꺁雩ꞁ臣讂胣鎁臣릉裥ꪁ藩ꂴ臣ꦃ菣袃臣鶂蟨袼볯薽뷯躽뷯钽뷯覽뷯₎薽뷯ₔ膽뷯躼볯ꪼ볯ꊼ뷯辽뷯躼볯袽뷯趽볯銼볯鞼볯醼볯颼볯閼볯醼볯颼볯覼볯鮼菣袃뷯꒼볯ꆼ볯뎼뷯鎽뷯讽뷯₉薽뷯ₔ膽뷯躼볯醼볯馼볯覼볯躼볯覽뷯貽볯ꎼ뷯薽뷯躼볯隼볯骼볯銼볯颼볯銈볯銼볯颼볯鮼볯覽뷯膽뷯膽뷯膽†볯₆낼뷯閽뷯鎽뷯躽볯醼볯馼볯覼볯躼볯覽뷯貽볯ꎼ뷯薽뷯躼볯隼볯骼볯鎼볯钼裢醼볯邼볯覼胣誁苣뎁苣躃菣袼볯覽뷯膽뷯膽뷯膽†뷯钽†뷯貽볯袼볯馼볯隼볯ꪼ볯ꊼ뷯辽뷯躼볯袽뷯趽볯銼볯醼볯馼볯醼裢馼볯颼볯讁苣颍鯩馁苣鎁臣貁臣趁苣芀볯꺼볯超裥节韦ꖟ臣芁苣膀뗧鮏臣몙迧ꮁ苣讂臣꺁藩ꂴ臣龔铧銂뿤늀臣讂胣붥臩ꪁ藦颧臣꾁胣릉꣨讫뇦馁苣랂苣ꪃ菣隌돦꾁菣莃菣꺁볯뒼볯Ꞽ뷯貽볯ꦼ볯銂뷤ꢔ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†鳦몙飦ꮁ뷤ꢔ臣讂믤꺁苣ꊂ菣ꮃ菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣벃苣꺁뻤ꮁ臣膀뇎볯銼볯鎼볯銂郥肂苣뎃菣궃菣꾂苣벃†苣Ꞃ苣ꖃ菣袼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꎼ뷯趽뷯袽뷯貽뷯芽뷯莽뷯薽뷯ₒ誽뷯誽뷯躽뷯㲉甯覼臣覂跥ꊛ臣貂苣节臣銂郥肂胣设臣낁鯥鮚藥讖곧馼볯込볯馼볯閼볯랏菣뎃菣것菣袃苣芏藧ꮁ臣貂臣蒁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†ꇨ鞼臣늎臣讂苣꺁苣ꮐ苣隻臣랂苣ꪃ菣袃菣뎃苣閃苣ꦃ菣벂苣膀럥궥髧ꮁ蟩膦臣隳菣鞃菣覃臣貵룦蒚臣ꒁ諥螎髧ꪁꓥ辦꣦랂苣ꪃ菣隌돦ꮁ鳦ꢔ臣芁苣芀臣꺁苣蚁臣隻臣떅듧꺁鳦ꢔ胦銂ꛨ蒁臣馁臣膂臣颍듧ꪁꧨ鎨臣鞁臣膀꟦薀臣辇臣떅듧袼볯鲀볯邼볯趽볯込뷯螽苣뎃菣꾂돨覼苣ꊂ苣ꊂ菣銈뇎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢볯Ꞽ볯袼볯鲀볯邼뷯螽볯趽뷯ꞁ볯ꢁ迥鲿臣鮁臣膀돧骃菣膃菣銂苣ꊂ菣ꮃ賥馁苣辕ꇩ꺁苣ꊂ菣ꮃ菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣벃苣꺁菨鮊苣膀苣랂臣뎼볯隼볯膽뷯膀볯뒼볯Ꞽ뷯貽볯ꦼ볯뺁臣꾁룤랂苣ꪃ菣袃菣뎃苣閃苣ꦃ菣벂臣蒁臣貂臣ꢁ꿦莼臣讂胣芁苣蒁臣隻臣隳菣鞃菣覃臣龁臣隳菣鞃菣覃胣뺁臣꾁菣鞃菣覃ꫩ베臣覂藩ꂴ髧ꮁ铦몇臣貂苣꺼裢邵郥ꪂ菣뒂돧銂胣鎁臣閩뻤꺁臣膂臣ꊂ苣ꊂ菣銈뇎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢볯Ꞽ볯꺁믤辂苣ꮁ뷤ꢔ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣뎼볯隼볯膽뷯ꦼ苣誂苣릊軧蒚臣隳菣鞃菣覃臣꺼裢邵郥ꪂ菣뒂돧銂苣ꊂ菣ꮃ賥馁苣붃諥銂賦ꒁ苣ꊂ菣ꮃ菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣벃苣꾁胣骃菣膃菣銂苣ꊂ菣ꮃ賥馁苣龁苣꺁迧龮髧ꪁꓥ辦꣦閳臣覜铧ꞁ臣讂볯겜雩몤臣誁臣ꚁ볯뒼볯Ꞽ뷯貽볯ꦼ볯ꮁ臣蒁臣랅뷤蒚臣겪飦馁苣袂臣ꮁ볯芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯躼믤꺁苣ꪃ苣랂菣袃菣뎃苣閃苣ꦃ菣벂⼼㹵†戼㹲 鎽ꗦ薀臣隻臣낂菣뎂苣ꮃ菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣벃苣銂胣랂苣ꪃ菣袃菣뎃苣閃苣ꦃ菣벂臣ꒁ臣ꚁꧨ내臣風볨鞁臣袂臣ꮁ郥颧臣袃菣뎃苣閃苣ꦃ菣벂苣ꒂ苣ꮃ臣꺽臣鮏臣鞾苣鎁臣貁臣趁苣ꢁ郧ꎧ臣讂臣趂臣芀觧ꮁ苣ꪃ苣랂菣袃菣뎃苣閃苣ꦃ菣벂臣设臣낁苣ꮃ苣랂菣袃菣뎃苣閃苣ꦃ菣벂胣设臣낁볯貽뷯颼볯뎼뷯膽뷯貽뷯辽뷯ₖ薽뷯ₔ膽뷯躼볯낼뷯辽뷯躼볯膽뷯貽볯ꆼ뷯膽뷯躼볯莽뷯躼볯뎼볯₡馼볯骼볯馼볯鞼볯醼볯馼볯覼볯뺁臣꾁볯貽뷯閼볯ꢼ뷯薽뷯薽뷯₎薽뷯ₔ膽뷯躼볯ꖼ뷯銽볯ꪼ볯ꊼ뷯辽뷯袽뷯趽볯銼볯钼볯鞼볯袼볯馼볯钼볯覼臣芁苣鎁臣节臣趁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 꺼裢ꊂ苣膃菣겂菣꾂菣떂菣讃菣袃菣뎃苣閃苣ꦃ菣벂苣겜駧躘臣龮雦ꮁ뷤ꢔ臣讂胣ꦁ뷥ꪁ볯銈苣뮂菣ꮃ苣ꦃ苣袃苣龃菣ꮃ菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣벃苣ꮁ臣邙껥馁苣辂臣ꞁ臣ꪁ臣貁胣캁袼볯貼볯覼볯銈苣뮂菣ꮃ苣ꦃ苣袃苣龃菣ꮃ菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣벃苣膀닎볯醼볯钼볯꺼裢ꊂ苣膃菣겂菣꾂菣떂菣讃菣袃菣뎃苣閃苣ꦃ菣벂볯꺼뷯螽뷯钽뷯₁薽뷯ₔ膽뷯躼볯ꪼ볯ꊼ뷯辽뷯躼볯袽뷯趽볯銼볯鞼볯醼볯邼볯銼裢醼볯邼볯馼볯醼볯馼볯覼臣袂臣뎼뷯覽뷯袽†뷯钽†뷯貽볯貼볯躼볯覽뷯貽볯ꎼ뷯薽뷯躼볯隼볯骼볯閼볯隼볯袼볯馼볯钼볯覼臣袂臣骃菣膃菣꺼裢ꊂ苣膃菣겂菣꾂菣떂菣讃菣袃菣뎃苣閃苣ꦃ菣벂볯ꢼ뷯趽뷯₁薽뷯ₔ膽뷯躼볯ꪼ볯ꊼ뷯辽뷯躼볯袽뷯趽볯銼볯颼볯醼볯隼볯馼볯醼볯馼볯覼볯銂郥肂胣ꦁ뷥ꪁ볯銈苣뮂菣ꮃ苣ꮃ苣떂菣讃菣袃菣뎃苣閃苣ꦃ菣벂臣꾁볯躽볯ꦼ볯銼볯钼볯醼볯醼볯醼胣ꢼ뷯貽뷯₌薽뷯ₔ膽뷯躼볯ꊼ볯늼볯醼볯隼볯隼볯颼볯醼볯馼볯覼볯膀볯躽볯ꦼ볯膀볯躽볯ꦼ볯ꦼ볯ꦼ뷯膽뷯膽†뷯钽†뷯貽볯貼볯躼볯覽뷯ꎼ뷯薽뷯躼볯醼볯骼볯馼볯袼볯馼볯鎼볯覼胣Ꞽ뷯뒼볯뚼胣Ꞽ뷯뒼볯袼볯袽뷯銽뷯覽뷯膽뷯₈薽뷯ₔ膽뷯躼볯ꪼ볯ꊼ뷯辽뷯躼볯袽뷯趽볯銼볯颼볯醼볯鎼볯醼볯醼볯馼볯覼볯誁苣뎁볯躽볯뚼볯膀볯銈뗧袐볯銈苣뮂菣ꮃ苣ꮃ苣떂菣讃菣袃菣뎃苣閃苣ꦃ菣벂볯ꊼ뷯薽뷯袽뷯覽뷯薽뷯₎薽뷯ₔ膽뷯躼볯낼뷯辽뷯躼볯膽뷯貽볯ꆼ뷯膽뷯躼볯莽뷯躼볯뎼볯颼볯骼볯鎼볯隼볯醼볯馼볯覼볯膀볯銈苣뮂菣ꮃ苣ꮃ苣떂菣뎃裢醼裢鮃苣閃苣벃菣袃菣뎃苣閃苣ꦃ菣벂볯늼뷯誽뷯閽뷯ₔ薽뷯ₔ膽뷯躼볯ꊼ뷯辽뷯袽뷯趽†볯躼볯颼볯骼볯颼볯袼볯馼볯銼볯覼臣袂臣銃苣ꮃ菣誃菣₳랂菣뾂菣벂苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 麃菣躃苣ꮃ菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣벃苣꾁胣꺿ꏩ閁苣龁菣뎃菣벃苣ꢃ裥銂믨뮧臣讂臣膂臣뾽铧馁苣芀臩鎽臣麃菣躃苣ꮃ菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣벃苣ꮁ臣캯袼볯貼볯覼菣뎃菣랂菣袃菣뎃苣閃苣ꦃ菣벂胣캁袼볯貼볯覼菣뎃菣랂菣袃菣뎃苣閃苣ꦃ菣벂胣캁袼볯貼볯覼菣뎃菣랂菣袃菣뎃苣閃苣ꦃ菣벂胣캁袼볯貼볯覼菣뎃菣랂菣袃菣뎃苣閃苣ꦃ菣벂胣꒼뷯貽裢낼裢궼뷯躽苣뎃苣벃苣膀볯ꎼ뷯醼臣袂臣낼뷯钽볯銂郥肂볯ꮼ뷯銽뷯蚽뷯貽뷯鎽†뷯钽†뷯貽볯貼볯躽뷯閽볯늼뷯隽볯ꊼ뷯辽뷯袽뷯趽볯閼볯骼볯鎼볯銈볯隼볯袼볯馼볯閼볯銂迥ꞅ臣閁苣龁臣覼胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†苣랂菣랂菣袃菣뎃苣閃苣ꦃ菣벂苣겜駧躘臣覜铧ꞁ臣讂胣设臣낁볯辽뷯螽뷯銽뷯貼뷯钽†뷯貽볯貼볯覽뷯莽뷯薽뷯₍ꪼ볯銼볯颼볯颼볯鞼裢颼볯銼볯醼볯馼볯覼볯誁苣뎁볯貽뷯膽뷯躽볯薽뷯ₔ膽뷯躼胣뎱鯥릉꣨견볯貼볯隼볯貼볯鎼볯랏飦내鯦銂迥ꞅ臣閁苣龁臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 隻臣ꦁ뷥ꪁ苣ꪃ苣랂菣袃菣뎃苣閃苣ꦃ菣벂苣ꒂ苣ꮃ臣膀볯莽뷯覽뷯膽뷯膽†뷯钽†뷯貽볯貼볯ꆼ볯뎼볯醼볯骼볯銼볯鎼볯醼볯馼볯覼胣랼뷯躽뷯₇薽뷯ₔ膽뷯躼볯ꪼ볯꾼뷯螽볯ꎼ뷯薽뷯躼볯鞼볯钼볯钼볯袼볯馼볯銼볯誁苣뎁볯莽뷯覽뷯膽뷯膽†뷯钽†뷯貽볯膀苧뒰賥ꦉ臣袂臣궂냦隌觧鶃菣麃菣袼볯ꆼ볯ꊼ볯ꢼ볯꒼볯ꆼ볯ꖼ볯₳ꆼ볯꒼†볯ꆼ볯ꊼ볯ꢼ볯꒼볯ꆼ볯ꖼ†볯꾼볯림볯ꖼ볯뎼볯膀볯膽뷯钽뷯趽뷯ꢷ鯩袼볯뒼볯몇觧膀볯馼볯鎼볯ꮁ꣨覼臣貂臣蒁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 龎ꃦ龔觧꺁苣ꪃ苣랂菣袃菣뎃苣閃苣ꦃ菣벂苣겜駧躘臣龮雦ꮁ鳦ꢔ臣芁苣芀臣꺁苣蚁臣낂菣뎂苣ꮃ菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣벃苣ꮁ臣骤臣꺁苣ꦃ菣낙胦내迨ꮁ苣誂铧ꎔ臣貂苣ꪃ菣ꪂ菣뒂돧袼볯꾼볯覼臣袐裦ꮁ雩躸臣讂藩ꂴ苣ꮐ苣芀볯꾼볯꾁藥讞髧ꮁ臣膀菣袃룤꺚듧麃臣ꢡ鷩뺁臣꾁껥뮸臣蚈돦ꮁꛨ蒁臣閁苣讂ꓨ袐돧ꪳ苣ꆨ臣讂鳦꾫苣ꪃ苣뎃藩鞈苣覜臣讂볯낼뷯薽뷯钽뷯躽戼㹲 薽뷯ₔ膽뷯躼胣ꎼ뷯覽뷯覽뷯膽뷯₌늼뷯隽뷯薽뷯鎽†뷯躽†볯覽뷯銽뷯芽뷯辽뷯辽뷯馽볯鎼볯鎼볯骼볯鎼볯銈볯颼볯袼볯馼볯隼볯覼胣鶁臣袂臣ꪁ藩ꂴ臣꾁駩骮臣讂苣醁臣꾁臣蒁臣膀닎볯貼볯겂菣꾂菣랂菣袃菣뎃苣閃苣ꦃ菣벂臣袂臣캳醼볯鎼苣ꦃ苣袃苣ꮃ菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣벃苣銂郥肂ꓥ뢅迨袼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖼ볯莽뷯貽뷯㲉甯覼臣袂臣趃苣龃菣閃苣貏볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯膽뷯趽뷯躽뷯貽뷯膽†뷯馽뷯袽뷯趽뷯銽뷯閽뷯㲍甯覼臣袂臣ꪁ꣧꺁甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銽뷯膽⼼㹵苣骃菣뎃臣뾂菣醃苣ꪳ볯设臣낁볯궼볯겼꿥鞨闧랏볯颼볯閼볯馼臣袂臣궼볯隼볯鎼볯袼ꓥ뢅迨袼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖼ볯莽뷯貽뷯㲉甯覼볯鮼볯궼볯겼꿥鞨闧랏볯閼볯鎼볯醼볯趃苣龃菣閃苣貏볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯躼뷯馽뷯袽뷯趽뷯銽뷯閽뷯㲍甯覼苣芏藧ꮁ臣貂臣蒁볯膀苣ꮃ苣랂菣袃菣뎃苣閃苣ꦃ菣벂볯릂苣릂裢鞃菣莃菣蒯꣨ꪕ迥낼볯閼볯钼볯袼ꓥ뢅迨袼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖼ볯莽뷯貽뷯㲉甯覼볯膀닎볯貼볯銈苣ꮃ苣랂菣袃菣뎃苣閃苣ꦃ菣벂볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯蚽뷯㲁甯ꪼ볯袼苣ꒂ苣銈菣궃菣袃꿥鞨闧랏볯銼볯醼볯馼볯Ꞥ藨貏볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯躼뷯辽뷯覽⼼㹵볯覼臣袂臣릂苣릂裢鞃菣莃菣蒯꣨ꪕ迥낼볯馼볯醼볯袼菣몂菣膃菣릂迨袼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뎼볯钽뷯邽뷯覽뷯閽뷯覽뷯趽⼼㹵볯覼胣誁苣뎁닎볯貼볯銈볯銈苣뮂菣ꮃ苣ꮃ苣떂菣讃菣袃菣뎃苣閃苣ꦃ菣벂볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯蚽뷯ꮼ⼼㹵볯袼볯궼볯겼꿥鞨闧랏볯邼볯邼볯馼볯Ꞥ藨貏볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯躼뷯辽뷯覽⼼㹵볯覼苣ꮐ苣芀苣龃菣뢅藩鞈臣ꊗ鿧꺁믤꺁苣ꪃ苣랂菣袃菣뎃苣閃苣ꦃ菣벂臣꾁胣몂苧뾡迨袼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꮼ뷯薽뷯鎽뷯薽뷯貽뷯₁邽뷯薽뷯趽뷯躽뷯膽뷯㲅甯覼胣Ꞥ藨貏볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯躼뷯辽뷯覽⼼㹵볯膀菣몂菣膃菣릂迨袼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뎼뷯貽뷯辽뷯薽뷯貽뷯₁钽뷯邽뷯覽뷯閽뷯覽뷯趽⼼㹵볯膀苣ꮃ菣趃菣₩ꢂ菣蚃菣ꮂ볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯膽뷯趽뷯躽뷯貽뷯膽†뷯躽뷯薽뷯覽뷯膽⼼㹵볯膀藨躂苣ꮃ苣讃苣袼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰림뷯銽뷯覽뷯覽뷯₁薽뷯钽뷯銽뷯莽뷯貽뷯钽뷯莽뷯㲁甯覼胣麃苣뎂菣꾂菣ꪃ苣ꂃ†菣鞃菣떂菣袼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰궼뷯莽뷯芽뷯莽뷯薽뷯覽뷯趽†뷯薽뷯銽뷯鎽뷯趽⼼㹵볯꺁苣蚁臣꺾铧ꦉ臣릉뻥颻臣覂苣龁甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銽뷯膽⼼㹵볯꺁苣蚁臣ꪂ菣궃菣膀臣袂臣醷蛨貏볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎽뷯閽뷯辽뷯辽뷯膽뷯ₓ膽뷯銽뷯螽뷯躽뷯鎽뷯㲁甯覼臣㲮⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯袽볯㲑甯ꪂ菣궃菣ꮁ苣벃菣閁苣讂苣꺁苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 뺁臣겜駧躘臣꺁뷤ꢔ臣ꦁ臣讂臣꾁胣ꦃ苣袃裢꺼裢趃苣蚃菣ꦃ苣벃苣膀볯銈苣ꦃ苣袃苣ꮃ裢캒銈볯貼볯銈볯銈苣뮂菣ꮃ裢꒼裢낂菣뎂苣龃菣ꮃ裢캒銈볯貼볯銈볯銈苣ꦃ苣袃苣ꮃ裢캒銈볯貼볯銈볯銈苣ꮃ苣벃苣膀臣袂臣낼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讽⼼畳㹰ꇨ늶黥꺁룤隳藩鞈胣꒼裢겂菣꾂菣랂菣銈뇎裢醼볯钼裢꒼裢겂菣꾂菣랂菣銈닎裢醼볯钼裢꒼裢낂菣뎂菣릂苣ꮐ苣讧胩꺁铧ꎔ臣ꊖ룤馁苣낂菣뎂苣ꮃ菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣벃苣ꞁ臣誂胣鎁苣覂臣颲蛨薗軥貏臣芁苣讷迨袼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꺼뷯覽뷯鎽뷯銽뷯膽†뷯辽뷯辽뷯銽뷯辽뷯膽뷯㲅甯覼臣袂臣蒫蛨躂迨袼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꺼볯趽뷯躽뷯躽뷯覽뷯覽뷯覽뷯㲓甯覼臣겼볯뎼臣貐껥閁苣龁볯뎼뷯袽뷯貽뷯薽뷯₎薽뷯ₔ膽뷯躼볯ꪼ볯궼뷯蒽볯궼뷯莽뷯辽뷯覽뷯貽볯钼볯骼볯鎼볯銈볯钼볯袼볯馼볯钼볯覼胣낂菣뎂苣ꮃ菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣벃苣銂苣벃菣馁苣蒫蛨躂迨袼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꺼볯趽뷯躽뷯躽뷯覽뷯覽뷯覽뷯㲓甯覼臣袂臣讷迨袼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꺼볯螽뷯躽뷯銽뷯袽뷯薽뷯薽⼼㹵볯놔鷦꺁臩鶼귥꾁胣蒫蛨躂迨袼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꺼볯趽뷯躽뷯躽뷯覽뷯覽뷯覽뷯㲓甯覼臣ꒂ菣躃苣ꒂ菣겼볯誁苣뎁볯醼볯ꪼ뷯躽뷯覽뷯螽뷯ₓ薽뷯ₔ膽뷯躼볯궼뷯貽볯궼뷯莽뷯辽뷯覽뷯貽볯醼볯骼볯銼볯銈볯钼볯袼볯馼볯閼볯覼胣誁苣뎁럦貏볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯躼뷯辽뷯辽뷯銽뷯辽뷯膽뷯㲅甯覼ꫧ뚄ꓥ낕뷤꺁볯隼볯袼볯辽뷯鎽뷯貽뷯莽뷯貼볯躼볯颽뷯躼볯薽뷯躼볯颼볯骼볯醼볯醼裢銼볯馼볯袼볯馼볯钼볯覼臣覂郥骮臣貂臣鎁苣覂臣讧胩꺁铧袐裦ꮁ雩躸臣龁胣蒫蛨躂迨袼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꺼볯趽뷯躽뷯躽뷯覽뷯覽뷯覽뷯㲓甯覼臣꾁胣鎼臣꺁臩鶼귥膀甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰貽뷯钽볯㲡甯膀甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰貽뷯钽볯㲢甯誁苣뎁甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰貽뷯ꖼ⼼㹵臣覂臣讂뷤꺽臣ꦃ苣袃裢꺼裢趃苣蚃菣ꦃ苣벃苣階臣肜뻥꺁볯ꒁ臣隳苣颻諥馁苣龁苣ꮁ뿥膦臣芁苣낂菣뎂苣ꮃ菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣벃苣떅듧銂苣벃菣馁苣袼볯膽뷯膽뷯莽뷯閽뷯₋薽뷯ₔ膽뷯躼볯ꪼ볯ꊼ뷯辽뷯躼볯袽뷯趽볯銼볯醼볯醼볯醼볯隼裢鞼볯袼볯馼볯隼볯覼胣肜뿨膀甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰貽뷯钽볯㲢甯誁苣뎁甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰貽뷯钽볯㲡甯몁볤邭铧ꦉ臣떅듧뮴胦貁꣨躘臣貂胣鶁苣覂臣邏ꇦ閁苣龁苣ꪃ苣랂菣袃菣뎃苣閃苣ꦃ菣벂ꧦ붃臣ꒁ臣ꚁ鯧ꖎ髧ꪁ꣨ꂋ臣邏뻤閁苣龁볯랼뷯讽뷯銽뷯袽뷯讽†뷯钽†뷯貽볯貼볯躼볯覽뷯貽볯ꎼ뷯薽뷯躼볯鞼볯袼볯閼볯骼볯颼볯鞼볯銈볯鞼볯袼볯馼볯隼볯覼胣讷迨袼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꺼볯螽뷯躽뷯銽뷯袽뷯薽뷯薽⼼㹵볯ꞁ臣銼臣꺁臣覂臣讂臩鶼귥膀닎裢꒼裢Ꞽ뷯貽볯ꆼ뷯銂菣꾂菣銈볯銈菣ꪂ菣袃菣ꪂ菣릂꟦ꂀ臣ꮜꯧ겂菣꾂菣벃苣꺁볯趽臣ꂊ臣讂甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰貽뷯钽볯㲤甯膀臣袂臣궟룧隌볯꾼볯꺁菣꾂菣벃苣膦듧ꮁ鳦꾫뇎裢Ꞽ뷯貽苣ꂊ臣讂甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰貽뷯钽볯㲣甯貁臣誂胣鎁苣ꮁ苣誂볯㲰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲋猯灵股뛦讞諦龎꟦ꂀ苣鲽裦馁苣袼볯辽뷯鎽뷯貽뷯莽뷯袼볯馼볯钼볯膀郥誸볯芀ꯩ鲆苧貏볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯躼뷯薽뷯覽뷯螽뷯钽뷯蒽뷯鎽⼼㹵볯ꞁ臣膀裥꺁苣ꂃ菣뾂苣鞃볯醼苣낼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讽⼼畳㹰ꇨ늶黥鞊軥銂駧뺏臣膀臣鞁臣㲦⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯螽뷯ꎼ⼼㹵臩鶼귥銂賦ꒁ臣ꢁ臣몤臣貂臣袼볯薽뷯躽뷯躽뷯鎽†뷯钽†뷯貽볯貼볯醼볯馼볯覼胣貐룤覼胣誃苣뮂菣ꊂ볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯薽뷯鎽뷯薽뷯覽뷯㲁甯覼臣낂菣뎂苣ꮃ菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣벃苣誁苣뎁雩ꎀ臩鶼귥节胣뎱鯥릉꣨견볯貼볯钼볯貼볯閼볯랏飦내鯦袼볯辽뷯鎽뷯袽뷯覽뷯袽볯ꮁ꣨覼臣貂臣蒁苣芀菣ꪃ苣邃苣뾂菣₼钃菣ꪃ볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯薽뷯覽뷯辽뷯膽뷯钽뷯銽†뷯馽뷯辽뷯覽⼼㹵볯ꮁ铧ꖝ臣讂뇎볯貼볯銈菣뎂苣ꮃ菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣벃苣誁苣뎁뇎볯貼볯銈菣뎂苣ꮃ菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣벃苣ꮁ雩馁苣몁볤邭苣릉胦몱껥閁苣龁볯궼뷯銽뷯覽뷯₎薽뷯ₔ膽뷯躼볯ꪼ볯ꊼ뷯辽뷯躼볯袽뷯趽볯銼볯銼볯銼볯鎼볯馼裢銼볯鎼볯隼볯醼볯馼볯覼볯芀臣龁鳦몙飦ꞁ뷤ꢔ臣讂臣꾁苣뎃菣궃菣꾂苣벃†苣Ꞃ苣ꖃ菣袼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꎼ뷯趽뷯袽뷯貽뷯芽뷯莽뷯薽뷯ₒ誽뷯誽뷯躽뷯㲉甯覼臣낂菣뎂苣ꮃ菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣벃苣ꞁ臣讂볯뒼뷯躽뷯螽뷯莽뷯覽†뷯钽†뷯貽볯貼볯邼볯銼胣낂菣뎂苣ꮃ菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣벃苣誁苣뎁雩ꎀ臩鶼귥꺁菣뎃菣隃菣꾂胣릂菣ꪃ菣겂菣膀鷦겺苣芏藧ꮁ臣貂臣蒁볯芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯躼苣ꮃ菣袃菣뎃苣閃苣ꦃ菣벂⼼㹵†戼㹲 겜駧躘臣膀뻤袁臣颃菣ꪃ菣膀ꇧ뢅菣醃菣뎃胣ꮂ菣늂菣뎃볯莽뷯銽뷯膽뷯薽뷯薽뷯覼臣袂臣ꪁꇧ蒻賥骤돧誁苣뎁雩ꎀ賥袐觧銂郥肂ꇧ蒻賥鞁臣蚈귥銂郥肂菣鞃菣覃臣龔铧閳苣邏뻤馁苣芀臩鎽臣릂菣鮃菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣벃苣ꮁ臣设臣낁胣뎂菣覃菣ꒂ菣뎃裢隼裢릂菣鮃菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣벃苣袼볯閽뷯閽뷯膽†뷯钽†뷯貽볯貼볯躼볯覽뷯貽볯ꎼ뷯薽뷯躼볯鞼볯骼볯颼볯鞼볯銈볯颼볯颼볯袼볯馼볯閼볯ꮁ苣誂꣨覼臣貂臣讃菣袃菣莽볯꺼볯鮼볯薽뷯ꊼ뷯躽뷯蒯꣨ꪕ迥꒼볯馼볯醼볯覼胣낂菣뎂苣龃菣낂菣ꮂ菣꺼裢ꊂ苣膃菣낂菣뎂苣龃菣꺼裢螃苣뮂菣ꦃ菣벂볯꺼裢릂菣鮃菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣벃苣醼볯꒼뷯颽뷯躽†뷯钽†뷯貽볯貼볯薽뷯辽뷯覽뷯鎽†볯隼볯銼볯馼裢銼볯醼볯醼볯馼볯覼볯떼볯醼볯馼볯颼볯膀臣袂臣낂菣뎂苣龃菣낂菣ꮂ菣꺼裢ꊂ苣膃菣낂菣뎂苣龃菣꺼裢螃苣뮂菣ꦃ菣벂볯꺼裢릂菣鮃菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣벃苣銼볯꾼뷯薽뷯貽뷯躽뷯₁薽뷯ₔ膽뷯躼볯ꪼ볯ꊼ뷯辽뷯躼볯袽뷯趽볯銼볯馼볯銼볯鞼볯銈볯銼볯隼볯醼볯馼볯覼臣袂臣ꖼ뷯覽뷯鎽뷯辽뷯₎薽뷯ₔ膽뷯躼볯ꪼ볯ꊼ뷯辽뷯躼볯袽뷯趽볯銼볯馼볯醼볯钼볯颼裢醼볯钼볯鎼볯醼볯馼볯覼臣風볨閁苣龁菣Ꚃ苣莽볯꺼볯鮼볯薽뷯ꊼ뷯躽뷯蒯꣨ꪕ迥떼볯鎼볯钼臣風볨閁苣龁菣袃뷯꒼볯ꆼ볯銂郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯钼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꎼ볯내菨銈뗧袐苣ꪃ苣랂菣袃菣뎃苣閃苣ꦃ菣벂⼼㹵戼㹲 ꖈ臣讅꟦ꞁ臣膀鳦몙飦꺁雦閳臣ꆎ铧馁苣떅듧꾁듧麃裢邵郥낂菣뎂苣ꮃ菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣벃苣ꞁ臣讂胣骤臣꺁迥뚺胦낂菣뎂苣ꮃ菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣벃苣貁鿧覂苣ꚁ臣讂臣袼뻤袁臣뎱鯥릉꣨견볯貼볯鎼볯貼볯醼볯랏飦내鯦銂迥ꞅ臣閁苣龁臣覼胣낂菣뎂苣ꮃ菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣벃苣꾁듧麃臣颻髩馁苣芙臣肸裨ꮁ蛨ꮁ뗧袐臣ꚁ臣讂諧讅臣芁苣芀臣貂臣ꞁ臣钠ꧧ閁苣龁ꓥ辁臣鲆臣邵郥떅듧꾁蛥ꢜ胦꺁苣뎃菣꾂돨ꞁ臣讂臣莀臣覂苣鮼臣ꪁ苣ꆁ臣貂苣꾁뛨뎟돦ꮁ苣誂蛨讁苣뺔蟥閁苣骁胣鶁臣ꚁ迥뚺賥ꮁ闧ꊝ듦Ꞁ觥銂ꛨ馁苣芀ꇨꊝ臣낂菣뎂苣ꮃ菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣벃苣꾁蓨躤该ꦉ臣袂臣ꆄ蓨躤该ꦉ臣내菨誸臣ꢡ鷩ꞁ郥骮臣貂胣鶁臣ꚁ臣貂苣ꢡ鷩꺁菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣벃苣貁铧蚐귥蒚鷦뚻룤ꞁ꟨銪듦Ꞁ苣궶賦鞁臣蒁苣鎁臣节ꫨ颭臣貂臣芀臣讁臣내菨ꢡ鷩꺁苣ꪃ苣랂菣袃菣뎃苣閃苣ꦃ菣벂臣袂苣趪귨閁苣ꚁ臣讂ꧦ붃臣내菨鎖臣趪귨ꞁ臣讂볯늼뷯钽뷯貼볯馼볯邼볯薶듧麃迧ꆱ臣뺯臣讂裥邭髧随苣蒵臣袼볯辽뷯薽뷯閽뷯膽뷯ₒꆼ뷯邽뷯辽뷯莽뷯薽뷯ₓ钽뷯₏뎼뷯邽뷯膽뷯薽뷯貽뷯貽뷯銽†볯袽뷯躽뷯趽뷯躽뷯覼胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†듧麃臣袂苣몙迧閁苣讂苣ꪃ苣랂菣袃菣뎃苣閃苣ꦃ菣벂苣릔ꓥ閁臣讂臣膂臣릖돦貁雩몙臣貂臣芀뻤袁臣겼뷯銽뷯薽뷯₎薽뷯ₔ膽뷯躼볯낼뷯辽뷯躼볯膽뷯貽볯ꆼ뷯膽뷯躼볯莽뷯躼볯뎼볯颼볯骼볯銼볯鞼裢颼볯鎼볯袼볯馼볯馼볯꾁胣내菨ꢡ鷩꺁苣ꪃ苣隳꟦ꂀ臣袂臣鶁苣覂臣뎂苣趃苣袃苣ꮃ苣랂菣袃菣뎃苣閃苣ꦃ菣벂臣몙迧銂뇦骮臣讂苣궃菣뎃賥莽볯꺼볯超裥銂跥ꊛ臣讂臩鶼髧随苣蒵臣銂ꃥ誑臣讂胣떼볯낼裢겂菣꾂菣벃苣鮼닎裢꒼裢겂菣꾂菣랂菣銈볯貼볯銈볯銈苣뮂菣ꮃ裢꒼裢낂菣뎂苣龃菣覃뇎裢醼볯鎼裢겂菣꾂菣랂菣袃菣뎃苣閃苣ꦃ菣벂苣銂駧뺏臣讂臣ꢁ臣ꖟ苣貂臣蒁苣麃苣릂臣내菨뮳臣覂跥ꊛ臣龁뷯늼볯ꆼ臣覂뷤邈臣龁뷯꒼볯ꆼ菣ꒂ菣ꦃ菣벃苣ꎼ볯뎼裢醼듧麃臣袃菣뎃苣閃苣꾂菣鞁臣芀곦蒁臣袃菣뎃苣閃苣꾂菣鞁臣내菨銂鿥誤臣膀臣鞁臣캦醼볯鎼裢겂菣꾂菣랂菣袃菣뎃苣閃苣ꦃ菣벂듦Ꞁ臣ꒁ臣ꚁ苣莃苣ꒂ臣龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†볯銽뷯躽뷯覽뷯莽뷯₏薽뷯ₔ膽뷯躼볯낼뷯辽뷯躼볯膽뷯貽볯ꆼ뷯膽뷯躼볯莽뷯躼볯뎼볯颼볯骼볯鞼볯鎼裢銼볯醼볯袼볯馼볯銼볯꾁胣캁銈菣꾂苣麃菣벂苣Ꞥ藨貏볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎽뷯袽뷯銽뷯莽뷯覽뷯₁莽뷯貽뷯㲉甯覼臣隤鷩ꮁ뛨鮎臣馁苣袼뷯躽뷯袽뷯銽뷯躽뷯覼雦閳苣讖ꓧ馁苣芀볯覽볯隤蛨뾂菣醃苣ꪳ臣랂苣誃菣超裥膀볯覽뷯覼ꓥ鲆苣뎃菣꾂돨꺁蛨銈详떼賥蚈볯鎽뷯膽뷯躽뷯躽뷯₇鎽뷯莽뷯覽뷯躽볯膀臣袂臣袼뷯覽뷯覼껥ꢅ臣邈蛧캟銈菣꾂苣麃菣벂藩鞈臣覂臣讂룤薀볯钽뷯覽뷯膽뷯钽뷯钽뷯覼黨袐臣龔铧閁苣膀듦Ꞁ臣ꢡ鷩邵郥캈銈菣꾂苣麃菣벂裥邭苣龔臣讂胣鞁臣鞁볯銽뷯躽뷯覽뷯莽뷯꺁雦閳臣龎ꃦ내菨뮳臣꺁臣邙껥閁苣膀釨薀臣袂苣趪귨閁苣ꚁ臣讂苣蚁臣膀귦鞁臣龩菨馁苣ꮁ臣貮藥ꪁ룤薀黨袐苣薿ꛨꢁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꒼볯趞郥떅듧㲠甯㰾牢ਾ†裥꺁뻤몤藦颧臣꾁胣겜駧躘臣릖돦꾁触鮜臣隳菣鞃菣覃뗧袐觧꺁郥邈臣ꊖ룤馁苣醼苣誂ꓥ辁臣떅듧뮴胦銂鳦馁苣趞郥骃菣膃菣銂裥ꢔ臣讂胣趞郥骃菣膃菣꾁뻤袁臣膀苣꾂苣떂菣벃藩ꂴ臣ꚧꫥ蒚臣뮴胦ꪁ菣ꆃ苣뎃臣ꎀ뗧閁苣龁苣ꪃ苣랂菣袃菣뎃苣閃苣ꦃ菣벂臣ꚧꫥ蒚臣뮴胦ꪁ菣ꆃ苣뎃臣覂臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ꊂ苣뮂苣ꪃ菣떅듧꺁꟨銪菣ꆃ苣뎃臣膀뻤袁臣낂菣뎂苣ꮃ菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣벃苣꺁뻤躸뷤ꞁ臣讂菣꾂菣ꪂ菣覃돧꺁뷥邈臣誁臣讂럥讨苣ꚧꫥ馁苣讁胣芁苣蒁臣낂菣뎂苣ꮃ菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣벃苣떂苣꾂菣ꮁ雩躸臣讂迥鲿苣ꚧꫥ馁苣鎁臣貁臣趁苣芀뻤袁臣낂菣뎂苣ꮃ菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣벃苣銂苣벃菣馁苣鶃菣貃苣것苣膃菣꾁菣것苣ꂃ蛥ꞁ胣貃苣것苣膃菣隳郥邈臣ꊖ룤馁苣떅듧銂苣벃菣馁苣鶃菣貃苣것苣膃菣ꮁ뗧袐臣貂뻥讂胣龔裦鞁臣趞郥骃菣膃菣꾁곦蒁臣貃苣것苣膃菣隳郥邈苣ꚧꫥ馁苣ꂁ臣ꞁ臣辁胣ꊂ苣뮂菣뾂菣蚈귥뢁臣隳菩蚈臣ꊻ꟧节꟨銪臣讂胣趞郥骃菣膃菣꾁볯ꒁ臣몙迧꾏菨ꪁ菣꾂菣ꪂ菣覃藩鞈臣ꎀ뗧閁苣龁볯ꖻ룤꺁苣ꒂ苣ꮃ藩ꂴ臣芁苣鎁臣貁臣趁苣芀裥꺁藦颧臣꾁黨袐菣鞃菣覃臣銼믤誸臣낂菣뎂苣ꮃ菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣벃苣꺁꟨銪髧ꮁ듦Ꞁ臣覃菣ꒂ菣銂郥肂胣设臣낁뇧붛觧놨볯貼볯钼볯貼볯隼볯견迥躘듧뢛苣芏藧ꮁ臣貂臣蒁胣겜駧躘臣꺿ꏩ閁苣龁돧骃菣膃菣꾁胣颧胣ꪁ臩螈臣趞郥骃菣膃菣銂裥ꢔ臣ꚁ껥鎘臣궨꣨鞁胣鶁臣ꚁꏨꂀ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂볯设臣낁鯥鮚藥讖곧馼볯込볯醼볯銼볯랏菣뎃菣것菣袃臣鞁臣醼볯馼볯뒹볯袜볯钼韦ꮁ藥讖臣貂臣낼볯뒼觧놨蟥颡볯ꎼ볯込볯ꆼ볯颼볯邼볯醼볯邼苣芏藧ꮁ臣貂臣蒁볯芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯躼鯥骮賥떅듧㲠甯㰾牢ਾ†듧麃臣邵郥鞁臣떅듧ꮁ諥袁臣膀鳦몙飦꾁鯥鎽臣袂臣込臣龁臣꾏뫦Ꞁ铦膌뷤誸臣몛껥隌臣貂臣떅듧꺁뷤ꢔ苣邏뻤馁苣芀뻤몤藦颧臣꾁胣겜駧躘臣릖돦ꮁ뻥蒁껥ꢅ臣낂菣뎂苣ꮃ菣뎃苣벃苣讻臣ꚁ볯ꖼ볯ꮁ뗧袐臣貂臣낂菣뎂苣ꮃ菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣벃苣銂迦鮾臣讂胣낼볯Ꞽ裢ꪃ菣ꮂ菣銈藩ꂴ뗧袐觧꾁胣뒠郥ꮁ苣誂鯥鎽铦膌뷤ꮁ뗧袐臣貂苣芀鳦몙飦꺁雦閳臣誁臣ꚁ鯥鎽臣꾔賦閁苣龁藩ꂴ臣뾽铧꾁胣趏뿥랷郥ꦉ臣ꚇ郧誁苣뎁迥鲿铧邈觧꺁닧붣苣ꆰ跥ꮁ臣膀臣鞁臣뺁臣떅듧꺁껥鎘臣麛迥銂迥붃臣馁苣芀臣꺁苣ꪃ苣랂菣袃菣뎃苣閃苣ꦃ菣벂뗧袐觧꾁鳦몙飦꺁雦閳臣ꦈ铧馁苣芀믤꺁藩ꂴ臣袂臣꾔賦鎽臣蒵臣袐苣鮁苣鎽ꗦ薀臣꾁飦覂臣ꞁ臣趂臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯躼苣ꪃ苣랂菣袃菣뎃苣閃苣ꦃ菣벂臣膪蓧覤闧颪駧閳⼼㹵戼㹲 겜駧躘臣릖돦ꞁ뷤ꢔ臣讂苣ꪃ苣랂菣袃菣뎃苣閃苣ꦃ菣벂胣랂苣ꪃ菣袃菣뎃苣閃苣ꦃ菣벂胣릂菣鮃菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣벃苣誁苣뎁믤辄臣隻臣떅듧꺁雦辦뷥讅臣膀臣貂臣ꞁ臣風볨鞁臣뮻蓦꺁雦閳臣覂臣ꮁ뷥늩諦鎡裥躇臣ꢑ鿧꺁믤꺁雦閳苣뾽铧鞁臣鲽裦馁苣鎁臣貁臣趁苣芀觧ꮁ裨뎑럦蒁臣꾁胣릔ꓥ閁苣龁迥릮뷤릉闧Ꞁ臣袂臣込臣龁臣鮾룤鎽觧낕胦銂賦ꒁ菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣벃苣ꞁ臣讂胣뺁臣袈釥놷臣꺁臣膀룤ꞁ苣袂苣颫臣ꊻ迦龀뫥誁苣뎁苣誂ꯩ蒁껥骮胦銂賦ꒁ藩ꂴ臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 袐郧蒚臣궨꣨꺁ꫧ뚄ꓥ낕ꫨ몙諦鎡臣膀菣鞃菣覃臣超裥貁鿧覂苣ꚁ臣讂駦ꮁ뷤ꢔ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣겜駧躘臣뾽铧馁苣袃菣뎃苣閃苣ꦃ菣벂臣袂臣낂菣뎂苣肃菣벂藩鞈臣覂臣ꮁ볯ꆬ꟦ꂀ臣骤臣꾁鿧覂苣ꚁ臣讂臣ꞁ胣鎁苣覂臣떅듧꾁ꫧ뚄ꓥ낕臣袐郧蒚臣궨꣨ꮁ郧뎃髧ꞁ臣讂胣设臣낁藩ꂴ臣ꚧꫥꢃ뷤銂ꫧ뚄ꓥ낕臣鮁臣떅듧꺁뻤躸뷤誁苣뎁볯뺁臣꾁迥릮뷤릉闧Ꞁ苣릔ꓥ馁苣鎁臣貁臣趁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 낂菣뎂苣ꮃ菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣벃苣誁苣뎁苣ꪃ苣랂菣벃苣銃菣궃菣벃苣ꮁ雩馁苣ꢆꓥꪁ볯ꆬ꟦ꂀ臣ꊖ臣讂菣벃苣ꮁ苣誂胣鎁苣覂臣떅듧꾁菣ꆃ苣뎃뫤鮏臣ꊖ룤馁苣膪蓧覤闧ꮁ苣蚐菦蒚臣节臣ꢁ臣讂胣낂菣뎂苣ꮃ菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣벃苣誁苣뎁苣ꪃ苣랂菣벃苣銃菣궃菣벃苣꾁菣뢂菣ꦃ菣떅듧袼뷯辽뷯閽뷯膽뷯ₒ薽뷯骽뷯趽뷯覼臣芁苣袼볯辽뷯銽뷯薽†뷯躽뷯₄ꢼ뷯躽뷯覽뷯鎽뷯钽볯銼볯邼볯貼볯閽뷯銽뷯躽뷯ₔ꾼뷯覽뷯覽뷯躽†뷯躽†볯钽뷯閽뷯钽뷯銽뷯貽戼㹲 ꊼ뷯辽뷯辽뷯馽†볯醼볯閼볯鎼裢隼볯邼볯芀苣ꪃ苣랂菣袃菣뎃苣閃苣ꦃ菣벂臣鶁苣覂臣讧胩ꮁ鿥ꖁ臣銼臣꺁菣ꆂ菣ꪃ菣ꮁ裥麡臣貂苣骼볯뒼裢ꆼ臣袂臣Ꞽ볯銈볯芀볯뒼裢ꆼ菣ꆂ菣ꪃ菣꺁苣ꪃ苣랂菣袃菣뎃苣閃苣ꦃ菣벂臣銼臣꺁볤ꚁ臣ꪁ臣覃菣ꒂ菣銂郥鎂臣ꪁ苣膀볯ꒁ臣貃苣것苣膃菣邵郥ꮁ雩躸臣膀臣鞁臣节臣醼臣꾁迥릮뷤邵郥ꮁ雩躸臣讂胣鎁臣袂臣ꮁ볯ꒁ臣몁볤邭臣놔鷦馁苣覃菣ꒂ菣銂苣벃菣馁苣꒼볯ꆼ藩鞈苣膀곧銼臣몁볤邭臣놔鷦馁苣覃菣ꒂ菣ꢁ菣것苣ꂃ蛥ꞁ菩袐苣辁黨袐臣ꚁ胣낖臣ꪁ迥릮뷤込뻤躸뷤릉闧Ꞁ苣膌臣뾂菣醃苣ꪳ苣뎂菣覃臣讂雦龁臣몁볤邭苣鲽裦馁苣鎁臣貁臣趁苣芀臣꺁苣蚁臣覃菣ꒂ菣꺁뫤鮏臣꾁臣覂臣궂냦隌觧ꊃ苣ꖃ菣ꮃ臣袂臣隻臣ꊂ苣뮂苣ꪃ菣覃菣ꒂ菣銂郥肂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†룤風臣袂臣ꪁ菣뎃菣ꂃꓥ낕냥ꖅ臣袂臣込臣龁臣릖郥Ꞁ臣芁苣늀賥꺁諦鎡臣膀鳦몙飦ꞁ뷤ꢔ臣讂苣ꪃ苣랂菣袃菣뎃苣閃苣ꦃ菣벂臣袂臣낂菣뎂苣肃菣벂臣낖ꛨꪁ뷥讅苣鲽裦馁苣龁苣ꮁ苣뾽铧馁苣鎁臣貁臣趁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯뚼볯ꒂ菣鎃菣궃臣袂臣ꒂ菣鎃菣꺁駧뺏돧㲻甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꆼ볯隳菣鞃菣覃苣龔铧馁苣龁苣꺁듧麃⼼㹵戼㹲 낂菣뎂苣ꮃ菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣벃苣꺁뷤ꢔ臣骃菣膃菣꺁苣ꪃ苣랂菣隌臣趇ꛨꞁ臣誂胣馁臣辂臣肉껥꺁듧麃黥ꞁ臣醼뗧꺁苣ꪃ苣랂菣袃菣뎃苣閃苣ꦃ菣벂臣몙迧ꮁ臣醁苣꺷闧꾁胣鶁臣내菨ꞁ铧ꎔ臣貂苣肉껥꺁菣鞃菣覃臣낂菣뎂苣ꮃ賥醃苣벃菣ꮁ뷥뾟苣誏臣馁胣뾮룤내菨ꮁ뻤颭髧ꪁ菣鞃菣覃臣낂菣뎂苣ꮃ賥꺁럧겪臣ꊖ臣ꚁ臣膀볯膽뷯膽뷯膽†뷯躽뷯₄뒼뷯讽뷯鎽뷯讽뷯膀胣내菨ꢡ鷩꺁苧뒰賥ꦉ臣讧胩誁苣뎁铧袐裦袼볯钽뷯閽뷯钽뷯銽뷯₅膽뷯蒽†볯覽뷯鎽뷯躽뷯袽뷯鎽뷯鎽†뷯蚽†볯薽뷯貽†볯閽뷯蚽뷯莽뷯₅ꎼ뷯銽뷯辽뷯馽뷯銽뷯钽뷯鎽볯趀胣내菨ꢡ鷩꺁苧뒰賥ꦉ臣袂臣내菨龔苨袼볯薽뷯貽†볯閽뷯蚽뷯莽뷯₅ꎼ뷯銽뷯辽뷯馽뷯銽뷯钽뷯鎽†뷯躽뷯₄ꎼ뷯貽뷯₌꒼뷯隽뷯貽뷯邽뷯薽뷯钽볯ꞁ胣醼볯馼볯膀곧醼胣銼볯膠胣ꢷ鯩躼볯覽뷯辽뷯閽†볯閽뷯閽뷯膽胣ꎼ볯ꎼ蟥袉胣鲃苣₫ꦃ菣뎃胣閃菣ꪃ菣麷苣芏藧ꮁ臣貂臣蒁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†鳦讖ꓧꮁ뻥蒁菣鞃菣覃臣龔铧閁苣讂듧麃臣讞臣膀触鮜臣낂菣뎂苣ꮃ賥銂鳦馁苣骃菣膃菣銂铧邈臣讂臣膂臣薿ꛨꪁ铦ꂀ臣讨뫥ꮁ꿥鞁臣꺁臣ꊖ뿤貁臣讂胣设臣낁触鮜臣낂菣뎂苣ꮃ賥銂鳦馁苣骃菣膃菣銂铧邈臣讂臣膂臣膀苣뎃菣袃菣ꞁ뿥膦臣떅듧蒚뛦隌迥鲿臣麛闦誁苣뎁ꃩ辺臣袂臣떅듧蒚郥邈迥鲿臣麛闦誁苣뎁ꃩ辺臣膀觧骮臣내菨讞臣袂苣龔铧閁苣讂菣鞃菣覃룤꺁苣ꪃ苣뎃臣讧胩ꮁ뻤颭臣ꚁꓥ開臣讂胣겜駧躘臣겜飦내鯦ꮁ雩몤臣讂믤辄臣내菨讞苣ꮐ苣뮻蓦꺁볯ꒁ臣릉껥꺁듧麃黥ꮁ铧ꖝ臣讂菣鞃菣覃臣龔铧ꮁ駩骮臣貂苣ꢁ臣ꢅ臣ꎧ蟩閁苣讂臣趁臣꾁臣辁胣겜駧躘臣膨諥誁苣뎁菣鞃菣覃臣龔裦閁苣讂듧麃돧꺁诧讫胦銂ꋧ讫臣讂맥ꒁ臣꺁듧麃돧꺁ꓦ躨苣鎁苣讁苣邏ꓧ馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 肸裨ꮁ胣鶁臣ꚁ菣鞃菣覃苣뎂菣覃臣讂ꃦ뢅臣覂菣鞃菣覃苣몙迧閁臣讂臣膂臣膀ꃦ뢅臣鞃菣ꊃ菣뾂菣膦듧膀苣벃菣趃菣뾂菣膦듧誁苣뎁臣꺁볯ꒁ臣鎖臣趓뷤꾏菨ꮁ胩邵臣貂臣骃菣膃菣꺁苣벃菣超裥銂郥鎂臣ꪁ苣몙迧ꮂ苣莃菣ꮁ賥ꮐ臣貂臣醁苣낁臣覂臣蒁胣ꆬ臣ꞁ駧뺏苣뮂菣袃苣馃苣뾂菣ꮁ鏦鲽迥붃臣ꎀ뗧馁苣芀臣꺁鳦꾫臣醐臣ꚁ苣肃菣뾂菣뺁臣꾁菣뎃苣벃苣뾽铧鞁臣貃苣것苣膃菣閃菣낂菣뎃菣銂胩邵臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣膀臣讂臣꾁뻤ꦈ臣뚈駩ꢃ뷤膀뷤蚈臣貃苣것苣膃菣꺁駩뮎胣뚈駩ꢃ뷤꺁駩뮎귧銂迦鮾臣讂臣膂臣隻臣趓뷤貁雩躸臣ꚁ苣袂臣芀臣꺁臣膂臣膀苣뎃菣袃菣꺁ꫧ뚄ꓥ낕ꫨ몙돦膀菣ꦃ苣麃菣꺿뻥膀裥邙胣ꊂ菣벃菣뎃苣膀蛥꺽迦膀뻤袁臣袃菣뎃苣莃苣ꞃ菣誁苣뎁菣ꦃ菣릂菣벃苣ꞃ菣銂郥肂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣랂菣袃菣馃苣뾂菣꾁듧麃룤ꞁꓨ붣臣薿ꛨꪁ臩鶼귥膦듧銂鳦馁苣芀菣꾂苣벃臣궸臣꾁軥뢠듧麃룤ꞁ臣뾁ꓨ붣臣趁苣节臣膀臣讂臣꾁軥뢠臣袂臣龜ꃦ내菨꺁룤릖臣螤ꏨꞁ臣讂苣꺁臣芁苣芀臣꺁苣蚁臣鞃菣릂菣覃駧뺏菣꾂苣벃臣醼믤誸臣螤ꏨ뮳胣붥臣鞁臣꾁駧뺏臣꺛髧ꞁ藩趯껥뮸듧麃蛥ꞁ胣鶁臣ꚁ苣궃菣讃菣낂臣꺛髧ꞁ軥뢠껥뮸蛥ꞁ껥骮臣궶賦閁苣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂볯ꒁ臣螤ꏨ뮳臣궶賦閁苣讂胣誻臣꾁ꓥ颧臣릉胦銂賦ꒁꓥ辁臣馃苣뾂菣貁룥ꦲ臣貂臣蒁苣芀菣꾂苣벃臣骀룥膀菣ꦃ苣龃菣뺁臣꾁菣ꆂ菣뢂臣芁苣貁胣뎂苣龃菣뺁臣꾁菣讃裢鎟觨鎽臣节苣蒁胣붃郥貁觨蒁臣ꢁ臣膀ꓥ辁臣芸단閁苣ꚁ臣讂菣꾂苣벃臣馁臣ꮁ귥ꢜ臣讂駧뺏苣뮂菣袃臣鞃菣ꊃ菣뾂菣誁苣뎁苣벃菣趃菣뾂菣膀臣袂臣辕ꇩ꺁菣鞃菣覃铧꺁苣벃菣超裥銂賦ꖅ臣趁苣麃菣膃裢ꪃ菣ꮂ菣ꢃ뷤銂鳦馁苣芀곦蒁臣몙迧ꮂ苣莃菣銂郥肂苣ꎃ菣ꮃ菣꾂苣벃臣Ꞥ藨貏볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯躼뷯辽뷯覽⼼㹵볯궸臣ꊽ돨ꊻ迦閁苣膀臣鎁臣馃苣뾂菣꾁듧麃裥芣룤ꮁꓨ붣臣ꚁ臩麊臣龁駧뺏돧꺁껥뮸듧麃苣ꊽ돨ꊻ迦馁苣꺁臣膍裥ꪁ菣꾂苣벃臣뾪ꏨꦉ苣龔裦馁苣芀룤風臣릖돦꾁뷥궥胨ꮁ臣ꢑ鿧ꞁ臣誂胣鶁臣ꚁꇨꪁ苣貂苣鞃菣袃苣벃菣꾁볯膽뷯芽뷯辽뷯讽†뷯钽†뷯貽볯袼볯邼볯醼볯ꊃ菣궂菣ꦃ菣꾂菣벃菣뎃苣骼苣₢ꦃ菣ꦃ菣ꪃ菣麃菣ꖃ苣ꮃ胣뎂菣ꮃ菣릂菣ꪃ菣낂菣벃菣벃菣鲃菣袃菣벃胣讃菣벃菣벃苣覼臣讦臣ꂁ臣鎁臣貁臣趁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 馃苣뾂菣꾁臣ꎁ臣鎂ꋥ薹臣貂臣내菨讁苣뺲ꏨ閁苣貂臣膀곦ꮁ駧뺏돧꺁듧麃臣ꊽ돨ꊻ迦閁苣讂胣ꊽ돨ꊻ迦꺁菣ꮃ菣뎂菣ꮃ臣내菨꺁꣧麡臣袂臣馃苣뾂菣꺁胦ꪳ臣鶾귥馁苣芀뷥ꪳ믨鮏뷤銂臩鎽臣蒠ꓩ릟鳥궸臣邈闩閁臣膀臣鞁臣ꦁ뷥ꪁꃥ袐臣꾁蛥ꂛ胦꒼볯ꆼ臣궶賦銂臩麊鳥许臣궶賦馁苣芀駧뺏臣颪냥Ꞁ臣芁苣뒠郥膀裦랕臣袂苣떅꿦뾮룤貁ꯩ蚯뫥꺁듧麃苣龔臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂苣蚁臣ꪁ苣膀곦蒁臣몙迧貁ꫨ躰臣貂苣芀裥貳臣龁裦龆臣龁菣蚃菣궃苣릂臣骃菣膃菣꾁胩뢸臣讉껦ꮁ苣誂鯥躏臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣膀臣鞁臣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃胣뮛냦뎳该膀胩邞胣뚺ꫥ銈뫦銪諦몇귧ꮁ苣誂닧붣臣貂뻥讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†裥邭苣궃菣讃菣낂臣肊ꇨ꾁뷥늩諦鎡裥躇臣꾁釥ꖟ臣芁苣芀臣覂臣蚈귥꾂菣벃菣뎃苣꺁触蚠臣ꊖ臣讂諦鎡臣膀볯膽뷯芽뷯辽뷯讽†뷯钽†뷯貽볯袼볯邼볯醼胣ꊃ菣궂菣ꦃ菣꾂菣벃菣뎃苣骼苣₢ꦃ菣ꦃ菣ꪃ菣麃菣ꖃ苣ꮃ胣뎂菣ꮃ菣릂菣ꪃ菣낂菣벃菣벃菣鲃菣袃菣벃蟥袉胣뎂菣ꮃ菣릂菣ꪃ菣낂菣벃菣벃胣讃菣벃菣벃苣麷볯鮼볯貽뷯隽뷯銽†뷯钽†뷯貽볯貼볯醼볯颼볯膀볯꺼볯꾂菣벃菣뎃苣骼껥떷髧随苣蒵臣袼볯꺼볯₡ꎼ뷯辽뷯覽뷯螽볯ꆼ†볯銽뷯莽뷯覽뷯膽뷯₌ꆼ뷯邽뷯辽뷯莽뷯覼胣견볯誁苣뎁볯ꦼ럥覼볯Ꞽ뷯覽뷯ₔ薽뷯ₔ膽뷯躼볯袼볯馼볯閼胣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃郥邈볯꾼뷯覽뷯辽뷯閽뷯貽뷯辽뷯覽뷯薽†볯馽뷯钽뷯薽뷯覽뷯覼볯鮼볯膽뷯薽뷯ₓ膽뷯蒽†볯覽뷯螽뷯躽뷯袼볯馼볯閼胣뢠藩较苣隃菣肃苣벂菣랂菣뎃볯꺼뷯莽뷯薽뷯莽†볯莽뷯蒽†볯馽뷯銽뷯蒽뷯骽뷯钽뷯辽뷯覼볯鮼볯膽뷯薽뷯ₓ膽뷯蒽†볯覽뷯螽뷯躽뷯袼볯馼볯钼胣ꊻ蛥誁苣뎁뿧뎨볯뒼뷯膽뷯鎽뷯銽뷯邽뷯覽뷯躽†뷯躽뷯₄뒼뷯膽뷯鎽뷯膽뷯覽뷯躽볯覼볯ꚼ뷯薽뷯袽뷯薽뷯ₙ薽뷯ₔ膽뷯躼볯袼볯馼볯隼胣開觧내菨릟ꓩ袼볯躽뷯趽뷯貽†볯薽뷯貽†볯閽뷯钽뷯銽뷯覼볯鮼볯薽뷯芽뷯貽胣袼볯馼볯隼胣몛껥隌듧麃臣袂臣떅듧袼볯趽뷯辽뷯覽뷯覽뷯薽뷯₄ꎼ뷯貽뷯鎽†볯躽뷯₄ꖼ뷯骽뷯趽뷯鎽볯膀볯늼볯몇觧覼볯낼뷯銽뷯薽뷯膀볯醼볯颼볯膀裥邭苣궃菣讃菣낂臣ꊖ臣讂껥떷髧螌蟩袼볯₡낼뷯膽뷯钽뷯莽뷯貽†볯閽뷯蒽뷯₅뒼뷯₏궼뷯貽뷯莽뷯貽뷯銽†볯貽뷯躽뷯躽뷯覼볯鮼볯閽뷯閽뷯薽뷯₌薽뷯ₔ膽뷯躼볯銼볯邼볯膀裥邭铧ꦉ귥꺁迧ꢜ臣鞃菣袃苣벃菣袼볯閽뷯銽뷯躽뷯ₔ낼뷯辽뷯辽뷯辽뷯鎽†뷯躽†볯辽뷯薽뷯閽뷯膽뷯ₒꊼ뷯辽뷯辽뷯馽볯膀苣ꞃ菣₳Ꚃ苣ꪃ菣蚼苣뎃苣뺤볯ꮁꛨ蒁臣馁臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯颼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꊼ볯龜迨誁苣뎁藩趯⼼㹵戼㹲 떅꿦ꞁ铧ꎔ臣貂臣骃菣膃菣꾁苣ꪃ苣랂菣隌臣貂臣誁苣膀臣鞁臣鶁臣ꮁ귥ꢜ臣讂苣ꪃ苣뎃꟦ꂀ臣뮸臣颫菣뎃菣벃苣讧胩ꞁ臣讂胣꺼裢낂菣ꮂ菣꺁ꃥ袐臣꾁胣떅꿦ꞁ铧ꎔ臣貂臣낂菣ꮂ菣讧胩꾁胣馼믤誸苣꺁菣뎃菣벃苣议鿥銂郥肂臣ꢁ臣ꞁ臣膀臣꺁껦몟臣鶁苣ꮁ뗧袐臣龁臣覂臣讂돧銂郥鎂臣节胣ꮐ臣ꪁ臣ꚁ苣袂臣芀藩趯듧麃臣袂苣龔铧閁苣讂菣鞃菣覃룤꺁臣꺁黥꺁苣ꪃ苣뎃臣设苣膀鯥閼臣ꚷ臥ꮁꓧ馁胣麃菣躃菣릂껦몟臣ꪕ迥誁苣뎁臣貂臣邵郥鞁臣閁苣ꪁ苣隳臣讞臣袂臣螤鯩閁臣ꊖ뿤ꪁ臣膀藩趯듧麃臣龔铧閁苣龁菣鞃菣覃臣邈裥ꢁ臣ꚁ볯銈苣ꪃ苣뎃臣膀鯥閼臣몤臣袃菣麃菣躃苣ꮃ苣ꊂ꟦ꂀ苣ꮐ苣ꞁ臣讂胣떅꿦내菨ꞁ铧ꎔ臣貂臣骃菣膃菣誸臣낂菣ꮂ菣讧胩貁ꯩ麃菣躃菣릂꟦ꂀ臣芁苣芙胣鎽ꗦ薀臣ꦈ铧꾏菨ꪁ菣뎃菣랂菣벃苣떅듧銂뷤ꢔ臣ꚁ苣ꪃ苣뎃臣袃菣麃菣躃苣ꮃ苣ꊂ苣ꮐ苣ꞁ臣讂껦몟苣꒙臣膀裥邭臣覂臣릁臣꺁菣뎃菣벃苣议鿥銂苣뎃菣袃菣ꞁ駩뮎臣讂臣ꢁ臣颍듧ꪁ臣ꢁ臣芁苣膀臣貂臣袂苣邵郥鞁臣몟鳦蒚臣袃菣麃菣躃苣ꮃ苣ꊂ꟦ꂀ苣覜臣讂菣鞃菣覃苣龔裦馁苣芀臣鎁臣誻胣鎽ꧨ肊ꇨ蚈蟩ꞁ裥ꢔ迥붃臣肊ꇨ銂뷤ꢔ臣膀臣鞁臣겜雩몤臣覂鷧讉臣貂臣膀苣뎃菣袃菣ꞁ藩ꂴ髧ꮁ臣覂臣讂돧ꢃ裥銂鿥겜髧ꪁ菣ꪃ菣뎃菣랂菣뎂苣讧胩ꮁ諥袁胣肉鳦꺁苣ꪃ苣뎃꟦ꂀ苣袃菣麃菣躃苣ꮃ苣ꊂ臣邵郥鞁臣覜臣讂菣鞃菣覃苣龔裦馁苣鎁臣꾁냧颍臣芁苣芀郥颧臣떅꿦내菨ꮁ苣誂铧ꎔ臣貂臣骃菣膃菣貁胣邵郥鞁臣隻臣螤鯩ꪁ돧ꮁ諥袁臣颫菣뎃菣벃苣讧胩銂郥鎂臣ꪁ苣芙胣馽裥ꪁ菣뎃菣벃苣议鿥銂郥膂臣覂臣讂돧꺁臣릁臣銂藩ꂴ髧ꮁ雩芣臣ꚁ鿥겜髧ꪁ菣ꪃ菣뎃菣랂菣뎂苣讧胩ꮁ裥钁臣讂臣ꢁ臣ꆰ跥ꪁ뫤蒟臣芁苣芀臣ꎁ臣鎂鿥겜髧ꪁ菣ꪃ菣뎃菣랂菣뎂苣貁铧邈臣貂苣낁胣肉鳦꺁苣ꪃ苣랂菣隌苣覜臣讂菣鞃菣覃臣龔裦꾁鳦躘듧뢛臣邏뻤馁苣螌蟩ꮁ뻥蒁迥붃臣ꪁ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 貀藩趯胣꾁蓧麃귥떅꿦袼볯躽뷯辽뷯馽뷯薽뷯膽뷯薽뷯覼胣薋귥麃귥떅꿦袼뷯膽뷯覽뷯覽뷯鎽뷯辽뷯辽뷯薽뷯辽뷯鎽볯膀臣袂臣趸껥ꢅ迨麡볯ꊼ뷯膽뷯钽뷯趽뷯莽뷯钽뷯鎽볯ꮁ뇥馁苣떅꿦銂蓦뎛臣ꚁ臣讂胣ꆄ菨邭藩趯臣銼臣꺁菣ꆂ菣ꪃ菣膀苣骃菣ꊃ菣ꎂ菣ꦃ꟧袼볯邽뷯銽뷯辽뷯袽뷯袽뷯銽뷯莽뷯膽뷯覼臣袂臣떂菣ꮂ菣龃苣릂꟧袼볯膽뷯莽뷯膽뷯辽뷯馽뷯薽뷯膽뷯薽뷯薽볯ꮁ裥麡臣貂苣芀뻥薀臣钼臣꺁苣隃菣ꆂ菣ꪃ菣膀苣뺂苣莃苣궃菣뮂苣醧볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯莽뷯覽뷯辽뷯膽뷯莽뷯膽뷯辽뷯馽뷯辽뷯蒽뷯膽뷯㲅甯覼볯设臣낁苣뺂苣莃苣궃菣뮂苣袼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뎼뷯袽뷯骽뷯鎽뷯莽뷯袽뷯銽뷯趽뷯莽뷯鎽⼼㹵볯麱볯膀菣覃苣讃苣醧볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯膽뷯鎽뷯躽뷯辽뷯蒽뷯膽뷯㲅甯覼胣ꪃ菣龃苣릂꟧袼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰겼뷯邽뷯趽뷯莽뷯覽뷯薽뷯薽⼼㹵볯誁苣뎁苣莃苣궃菣뮂苣醧볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯膽뷯莽뷯膽뷯辽뷯馽뷯辽뷯蒽뷯膽뷯㲅甯覼볯设臣낁菣銃苣袼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰낼뷯莽뷯覽뷯㲁甯覼胣꾂菣ꒂ菣궃菣뮂苣袼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꮼ뷯閽뷯隽뷯銽뷯趽뷯莽뷯鎽⼼㹵볯膀臣袂臣떂菣ꮂ菣龃苣릂볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯膽뷯莽뷯膽뷯辽뷯馽뷯薽뷯㲓甯覼뇥覼臣覂臣讂胣薋귥麃귥떅꿦ꮁ臣궃苣뎂苣鶃菣뢂苣ꂃ볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯薽뷯莽뷯鎽뷯辽뷯覽뷯覽뷯趽⼼㹵볯膀菣覃苣鶃菣뢂苣ꂃ볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯袽뷯蒽뷯鎽뷯辽뷯覽뷯覽뷯趽⼼㹵볯膀苣鶃菣螃苣ꪂ菣ꮃ苣袼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뎼뷯辽뷯覽뷯覽뷯芽뷯貽뷯鎽⼼㹵볯膀菣ꎂ菣邃苣뢂苣ꂃ볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯覽뷯辽뷯膽뷯覽뷯覽뷯趽⼼㹵볯誁苣뎁菣ꎂ菣邃苣뢂菣ꦃ볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯覽뷯辽뷯膽뷯覽뷯覽뷯貽뷯膽⼼㹵볯麱苣ꮐ苣芀룤貮藥貏ꇩꮁ뇥馁苣떅꿦꾁볯ꒁ臣閃苣龃菣벃胣릂菣궃菣궃菣뮂苣醧볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邽뷯銽뷯芽뷯貽뷯趽뷯莽뷯钽뷯莽뷯膽뷯㲅甯覼볯设臣낁胣릂菣궃菣궃菣뮂苣袼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뎼뷯辽뷯辽뷯辽뷯辽뷯馽뷯薽뷯㲓甯覼胣隃菣ꦃ볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閽뷯貽뷯銽뷯㲁甯覼뇥覼臣袂臣꾂菣鞃菣뎂菣ꮂ苣醧볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銽뷯邽뷯辽뷯辽뷯莽뷯莽뷯膽뷯㲅甯覼볯设臣낁苣뎃苣肃볯ꎼ뷯躽뷯覽뷯膽볯麱볯ꮁ裥麡臣貂苣芀鳦몙飦ꞁ觧ꮁ裨뎑럦蒁臣꾁胣떂菣ꮂ菣龃苣릂볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯膽뷯莽뷯膽뷯辽뷯馽뷯薽뷯㲓甯覼胣钃菣ꊂ볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯覽뷯袽뷯膽⼼㹵볯膀苣릂菣ꮃ苣ꮃ苣袼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꆼ뷯邽뷯銽뷯覽뷯貽뷯鎽⼼㹵볯膀菣ꪃ苣螃菣麃볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銽뷯莽뷯辽뷯薽뷯趽뷯㲁甯覼胣꾂菣ꒂ菣궃菣뮂苣袼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꮼ뷯閽뷯隽뷯銽뷯趽뷯莽뷯鎽⼼㹵볯麱胣릉臣ꮼ볯ꦃ苣蚃苣릂볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯膽뷯钽뷯鎽⼼㹵볯誁苣뎁볯躼菣궃苣閃苣ꦃ菣袼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽뷯辽뷯辽뷯袽뷯貽뷯趽⼼㹵볯膀苣뎃苣肃볯ꎼ뷯躽뷯覽뷯膽볯膀菣뎃苣讃菣벃菣袼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꢼ뷯躽뷯薽뷯閽뷯膽⼼㹵볯膀苣뺂苣莃苣궃菣뮂苣袼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뎼뷯袽뷯骽뷯鎽뷯莽뷯袽뷯銽뷯趽뷯莽뷯鎽⼼㹵볯膀菣궃苣ꎂ苣袼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰림뷯銽뷯辽뷯覽뷯㲁甯覼臣袂臣꾂菣붂菣ꪃ苣ꂃ볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯袽뷯馽뷯辽뷯辽뷯覽뷯趽⼼㹵볯麱蛥꺁꣧ꞁ臣讂胣떅꿦꺁裥麡臣蚰鷦膀ꓥ辂苣讁苣鞁苣ꪁ臣꺁臣膀鳦몙飦꺁鯧蒚臣龁苣꺁藩趯臣膀볯讽뷯躽뷯薽뷯ₒ薽뷯ₔ膽뷯躼럧蚛胣醼볯颼볯覼胣떅꿦꺁铧ꦉ귥誁苣뎁듦Ꞁ볯ꊼ뷯貽뷯螽뷯ₙ膽뷯蒽†볯莽뷯覽뷯覽뷯覽뷯鎽†뷯蚽†볯薽뷯鎽뷯覼볯뎼뷯莽볯ꆼ뷯邽볯ꊼ뷯莽뷯薽뷯覽뷯貽볯뎼뷯趽뷯躼볯薽뷯覽뷯鎽†볯辽볯馼볯ꮁ꣨覼臣貂臣袂臣ꮁ껥ꦾ臣貂苣节臣ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†藥꺁꣨낿臣ꂊ臣ꚁ胣鎽ꗦ薀臣邁苣辁藩趯臣龔觧ꚭ臣袂臣떅꿦몁볤邭臣趓뷤ꮁ雩鞁臣뺲胩鞁臣蒁苣芀뻤袁臣ꊼ뷯莽뷯貽뷯₁薽뷯ₔ膽뷯躼럧蚛볯醼볯鞼볯膀藩趯臣龔賥ꚭ臣袂臣몁볤ꚭ볯ꊼ뷯辽뷯袽뷯趽뷯鎽뷯銽뷯ₙ膽뷯蒽†볯薽뷯薽뷯覽뷯鎽†뷯蚽†볯薽뷯鎽뷯覼胣ꊂ苣螃菣莃苣몇觧膀菣ꖃ菣ꢃ菣꾂볯鮼臣袂臣늼뷯鎽뷯₅膽뷯蒽†볯膽뷯銽뷯鎽뷯躽볯袼볯馼볯鞼胣떅꿦袼볯袽뷯₅림뷯膽뷯钽뷯覼볯견볯袉볯膀苣ꮂ菣龃菣꾂蟥袉胣궃菣覃菣覼苣芏藧ꮁ臣貂臣蒁胣隤鯥Ꞁ臣꒼볯ꆼ苣떅꿦뾮룤ꮁ냥ꖅ臣讂雦閳臣膀뷥늩諦鎡裥躇臣ꢑ鿧ꞁ臣讂胣떅꿦꺁뷥ꪳ믨鮏臣龁苣ꮁ臣莺꿧ꪁ꣧薀臣릖돦貁臣讂胣릂菣Ꞃ菣鞃菣릂菣ꊽ돨ꊻ迦꾁볯覽뷯躽뷯躽†뷯钽†뷯貽볯醼볯鞼볯貼볯銽뷯莽볯꺼뷯钽뷯躼볯莽뷯蒽볯뎼뷯覽볯떼볯ꆼ볯閼볯醼볯醼볯銈볯馼볯鎼볯鮼볯薽뷯螽뷯貼볯醼볯鞼볯貼볯膽뷯閽뷯薽볯鞼볯袼볯隼볯隼볯骼볯邼볯銈볯邼볯覼볯誁苣뎁볯钽뷯躽뷯袽뷯辽뷯芽†뷯钽†뷯貽볯貼볯Ɡ럥릉꣨몇ꇩ겅雩견볯閼볯閼볯鎼迥躘듧뢛볯閼铧ꮁ苣誂鳦躘듧뢛臣ꢷ藥馁苣覼臣袂苣馕ꓧ閁苣膀鯩鞰ꧧ钭臣ꊼ뷯莽뷯薽뷯ₒ膽뷯蒽†볯膽뷯銽뷯躽뷯薽볯袼볯馼볯醼볯궼뷯钽뷯辽뷯鎽†볯躽뷯馽뷯辽뷯躼볯馼볯骼볯颼볯銈볯颼볯覼臣袂苣馕ꓧ閁苣膀藩뢅菣膃苣ꂃ臣Ꞽ뷯薽뷯骽†뷯钽†뷯貽볯袼볯邼볯銼볯궼뷯钽뷯辽뷯鎽†볯躽뷯馽뷯辽뷯躼볯閼볯骼볯鞼裢馼볯覼臣袂臣궼뷯閽뷯钽†뷯钽†뷯貽볯袼볯馼볯隼볯궼뷯钽뷯辽뷯鎽†볯辽뷯₌ꊼ뷯辽뷯躼볯鎼볯醼볯馼裢醼볯閼볯ꮁ苣誂闦몤臣貂臣蒁苣芀鷩떂菣ꮂ菣龃苣릂볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯膽뷯莽뷯膽뷯辽뷯馽뷯薽뷯㲓甯覼藩趯臣ꊽ돨ꊻ迦뮳臣辷ꫨꮁ雩鞁臣꾁胣랼뷯躽뷯₇薽뷯ₔ膽뷯躼볯ꎼ뷯覽뷯ₔ늼뷯隽†볯覽뷯钽뷯莽뷯躽뷯貽볯銼볯邼볯鮼볯醼볯鎼볯骼볯鞼볯銈볯醼볯覼苣芏藧ꮁ臣貂臣蒁胣떅꿦꺁臩鶼귥趓뷤ꮁ雩馁苣肸裨蒚触蚠臣ꒁ臣ꚁ臣膀볯膽뷯銽†뷯钽†뷯貽볯貼볯醼볯颼볯膀藩趯臣몁볤邭鏦鲽볯림뷯膽뷯钽†뷯薽뷯薽뷯覽뷯₃薽뷯螽뷯躽뷯銽뷯覽뷯螽볯膀菣뾂菣꾃菣릂胣鲃苣袃菣覼苣芏藧ꮁ臣貂臣蒁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†蟩龔黥떅꿦誁苣뎁鳧貏듧麃臣ꂊ臣ꚁ胣隤鯥Ꞁ臩鶼귥꺁駧뺏菣馃菣膀듧ꚺ胣龔裦鞁臣骃菣膃菣꺁뿧뎨뻥꺿ꏩ鞃菣뮂菣랂菣낂臣袂臣邈蛧骃菣膃菣꺁鯥躏臣袂臣钴뫥銂볥隌臣讂苣蚁臣膪蓧覤闧誁苣뎁볯뺁臣꾁臩麊臣貂臣떅꿦誁苣뎁鳧貏臣ꪠ臣颭鳥馁苣芀ꓥꂛ胦骃菣膃菣꺁駧뺏臣膀苣뎃苣ꪃ菣꺁駧뺏臣袂苣랅뷤蒚臣겪飦閁苣讂苣蚁臣내菨꺁裥貳뗧꾷臣醐臣讂臣ꢁ苣ꞁ臣讂볯ꮼ뷯薽뷯蒽뷯薽뷯貼볯邼볯邼볯ꆼ뷯邽뷯躼볯覽뷯銽뷯芽뷯辽뷯躼볯覽뷯钽뷯莽뷯躽뷯貽볯閼볯骼볯鞼볯銈볯颼볯膀臣袂臣鶁臣궸臣芏胨螖賧銂迥ꞅ臣閁苣龁臣覼胣肸裨ꮁ藩趯듧麃臣覂ꓥꂛ胦骃菣膃菣꺁裥貳苣閼臣략臣馁臣膂臣꾁胣궂菣벃菣궂苣뎃볯뎼뷯膽뷯讽†뷯躽뷯₄ꊼ뷯馽뷯貼볯馼볯隼胣ꖼ볯ꊼ볯₯ꪼ볯醼볯馼볯銈볯邼볯銼볯膀臣龁臣ꊂ菣閃苣閃苣궃菣뎃볯ꮼ뷯銽뷯膽뷯₎膽뷯蒽†볯薽뷯鎽뷯辽뷯覽뷯骽볯醼볯颼볯貼볯薽뷯貽†볯邼볯馼볯鎼볯ꊼ뷯膽뷯薽†뷯钽†뷯貽볯貼볯馼볯颼볯림뷯膽뷯钽†볯骼볯钼볯隼볯꺁臩鶼귥꺁苣꺁臣袂臣ꪁ藩趯臩鶼귥ꮁ铧ꖝ臣讂裥貳苣낂菣ꮃ苣뾽铧馁苣鎁臣貁臣趁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 肸裨ꮁ돧뚊迨ꮁ雩鞁臣膀臩鶼귥趓뷤閳臣ꮼ뷯躽뷯袽뷯銽뷯₎膽뷯蒽†볯閽뷯躽뷯銽볯醼볯馼볯貼돧뚊迨꺁뿥ꢔ裥邭臩鶼귥袼볯邽뷯貽뷯薽뷯₄궼뷯貽뷯莽뷯貽뷯銽†볯薽뷯薽뷯覽뷯鎽†뷯蚽†볯覽뷯膽뷯薽뷯钽뷯閽뷯ₓꚼ뷯躽뷯覽볯膀菣ꦃ菣궂菣₼ꊂ苣螃菣莃苣₯ꊂ菣覃†菣궃菣Ꞃ菣랂菣誃菣袼볯貽뷯莽뷯覽뷯₅ꆼ뷯膽뷯薽뷯覽뷯₃膽뷯蒽†볯銽뷯蚽뷯鎽뷯覽뷯躽뷯貽볯膀菣ꖃ菣ꢃ菣꾂볯ꮁꛨ蒁臣馁臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ꦁ裥ꪁ菣꾂苣벃臣ꊖ臣讂苣ꒂ菣뎃苣꾁胣궼뷯銽뷯覽뷯薽뷯貽뷯₉膽뷯蒽†볯覽뷯螽뷯辽뷯躽볯醼볯馼볯貼苣ꮃ菣ꮃ苣ꮃ苣骼볯邼맥袼볯鎽뷯薽뷯螽뷯貽뷯閽뷯骼볯邼†뷯薽뷯銽뷯覼胣ꢂ菣뮂菣ꊂ胣ꊂ菣릂菣ꮃ菣ꂃ볯ꮁꛨ蒁臣馁臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯떂菣ꮂ菣龃苣릂볯뎼뷯莽뷯袽뷯銽뷯趽뷯莽뷯鎽볯㲉甯㰾牢ਾ†苣莃苣궃菣뮂苣袼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뎼뷯莽뷯袽뷯銽뷯趽뷯莽뷯鎽⼼㹵볯ꞁ臣膀菣鞃菣覃苣龔铧馁苣龁苣ꮁ뷤ꢔ臣讂臩鎽臣떅꿦馃苣뾂菣ꮁ臣림볯邽볯袼볯钽뷯閽뷯貽†뷯钽†뷯貽볯貼볯銽뷯莽볯꺼뷯钽뷯躼볯莽뷯蒽볯뎼뷯覽볯떼볯ꆼ볯隼볯醼볯鎼볯銈볯邼볯馼볯醼볯鞼볯覼胣림볯邽볯鎼볯ꊼ뷯辽뷯莽뷯₈薽뷯ₔ膽뷯躼볯Ꞽ뷯躽뷯₅颼볯醼볯醼裢醼볯鎼볯醼볯鞼볯覼胣낼볯뒼菣꾂苣벃볯ꮼ뷯鞽뷯鎽뷯讽뷯₉薽뷯ₔ膽뷯躼볯뎱鯥릉꣨견볯貼볯鎼볯貼볯鞼볯랏飦내鯦膀臣貂臣閼铧ꮁ苣誂鳦躘듧뢛臣ꢷ藥馁苣覼胣邽볯꒼볯銼볯馼臣袂臣邽볯꒼볯銼볯馼볯ꊼ뷯螽뷯鎽볯꺼뷯钽뷯銽뷯₅銼볯閼볯醼볯钼裢醼볯颼볯醼볯鞼볯覼臣袂臣鶁苣覂臣颪냥鎽苣ꮐ苣芀藩趯臣꺁뷤ꢔ臣붥臩ꪁ菣궃菣벃苣벃臣膀藩趯臣ꎧ돧몁볤邭臣몙迧ꮁ雩馁苣鞃菣ꊃ菣뾂菣袼볯覽뷯骽뷯趽뷯躽†뷯钽†뷯貽볯貼볯躼볯覽뷯貽볯ꎼ뷯薽뷯躼볯閼볯骼볯銼볯鞼볯銈볯銼볯颼볯貼볯馼볯邼볯ꆼ뷯芽뷯銽†뷯躽뷯₄ꮼ뷯鞽뷯鎽뷯讽뷯貼볯躼볯辽뷯躼볯邽뷯貽볯Ꞽ뷯躽뷯钽볯醼볯钼볯馼裢钼볯钼볯醼볯颼볯鮼볯膽뷯膽뷯膽뷯覽볯뎱鯥릉꣨견볯貼볯馼볯貼볯醼볯랏飦내鯦覼胣뺁臣꾁苣ꮃ苣벃菣螃菣覃菣늂菣벃苣몁볤邭볯림뷯閽뷯螽†뷯钽†뷯貽볯膀賥ꚭ鏥꺁臣膂臣꺾铧ꦉ臣몁볤邭럥ꚭ볯Ꞽ뷯躽뷯钽뷯莽†볯躽뷯覽뷯薽뷯銽뷯躽뷯₇辽뷯₆궼뷯莽뷯辽뷯銽뷯膽뷯覽뷯趽뷯ₓ蚽뷯銽†볯袽뷯趽뷯莽뷯貽뷯覼胣ꢼ뷯貽뷯膽뷯躽뷯薽뷯㲒牢ਾ†뷯钽†뷯貽볯貼볯ꢷ鯩覼胣견볯閼볯膠胣鞃菣誃菣몇觧膀菣ꖃ菣ꢃ菣꾂胣醼볯颼볯鮼볯趽뷯薽뷯薽뷯貼볯薽뷯袽볯ꖼ뷯骽뷯趽뷯貽볯醼볯醼볯醼볯銼裢銼볯醼볯醼볯颼볯覼胣誁苣뎁볯꒼볯銼裢钼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽⼼畳㹰菣궃菣벃苣벃볯늼뷯鎽뷯薽뷯貽†뷯钽†뷯貽볯貼볯膽뷯閽뷯薽†볯邼볯骼볯閼볯銈볯閼볯貼볯馼볯鎼볯ꦼ뷯膽뷯覽†뷯躽뷯₄ꮼ뷯貽뷯辽뷯薽볯뎱鯥릉꣨몇ꇩ견볯鞼볯鞼볯钼볯隼볯鎼迥躘듧뢛胣ꮂ菣肃鯥릉꣨견볯貼볯邼볯貼볯銼볯랏飦내鯦誁苣뎁곦麷觧놨곧銼볯钼†볯钼볯랏飦내鯦膀臣貂苣꾁볥ꢔ臣袂苣겜飦내鯦ꮁ럧ꖅ臣讂볯銂郥肂胣몙迧颍뷤꾁믨馆苣벃菣趃菣뾂菣节郥肂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣붥臩ꪁ믨馆苣벃菣趃菣뾂菣꾁볯낼볯醼苣벃菣趃菣뾂菣袼볯貽뷯薽뷯ₒ膽뷯蒽†볯膽뷯膽뷯膽뷯覽볯貐룤覼臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 鶁臣袂臣ꪁ藩趯裢내迨랂菣袃菣馃苣뾂菣꺁뻤ꮁ臣膀볯薽뷯銼볯袼볯辽뷯鎽뷯薽뷯躽†뷯钽†뷯貽볯袼볯馼볯馼볯Ꞽ뷯躽뷯₅颼볯醼볯銈볯钼볯邽볯醼볯ꊼ뷯膽뷯薽†뷯钽†뷯貽볯袼볯馼볯钼볯낼뷯辽뷯躼볯膽뷯貽볯ꆼ뷯膽뷯躼볯莽뷯躼볯뎼볯颼볯骼볯隼볯銼裢钼볯钼볯覼胣誁苣뎁볯銽뷯醼볯袼볯钽뷯覽뷯袽뷯趽뷯₂薽뷯ₔ膽뷯躼볯醼볯颼볯覼볯躼볯辽뷯躼볯覽뷯貽볯醼볯颼볯醼볯鞼볯銂郥肂胣閁苣ꮁ菣ꦃ苣龃菣몙迧馃苣뾂菣꾁ꯩ뺁臣꾁뷤뎂菣벃闦鞃菣릂菣覃臣袂臣膀苣钃菣낕臣肸裨ꮁ듧醼胣蒴볯邼볯꺁꿧늛臣芁苣芀ꯩ뎂菣벃闦떅꿦馃苣뾂菣꺁ꃥ袐胣肸裨ꮁ볯ꒁ臣뾮룤궸臣醰臣辁臣节볯邼胣붥臣鞁臣꾁냥ꪁ臣ꢁ苣銼볯膀臣鞁臣骀룥꾁듧醼볯邼苣钃菣銂뛨袁臣蒁胣뢁諦鞁臣颃菣궃菣겂苣ꪁ菣鞃菣覃臣鶾귥鞁臣膀ꯩ뺁臣꾁뷤뎂菣벃闦馃苣뾂菣꺁臣骁苣讁臣膀菣꾂苣벃臣袂臣蒵迦袁菣鞃菣覃臣뾮룤ꮁ迥벁臣릊黦ꮁ뻤颭臣ꚁ鳦뺁臣蒁胣设臣낁볯銽뷯讽뷯₅薽뷯ₔ膽뷯躼볯醼볯颼볯覼볯銽뷯莽볯꺼뷯钽뷯躼볯莽뷯蒽볯뎼뷯覽볯떼볯ꆼ†볯醼볯钼볯钼볯銈볯隼볯隼苣芏藧ꮁ臣貂臣蒁胣겜駧躘臣꒼볯ꆼ꟦覯觧꾁菣꾂苣벃臣蒵臣벾苣鎁臣ꮁ苣誂藩趯苣躃菣ꮁ뗧뾁뻨鎂臣节苣蒁胣鶁臣袂臣ꪁ菣꾂苣벃臣设臣鎽ꧨ肊ꇨ蚈蟩ꞁ鿧覂苣ꚁ臣讂胣设臣낁볯辽뷯鎽뷯薽뷯躽†뷯钽†뷯貽볯袼볯馼볯馼볯Ꞽ뷯躽뷯₅颼볯醼볯銈볯钼苣芏藧ꮁ臣貂臣蒁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†鳦몙飦銂껥붖臣讂臣膂臣ꦁ뷥ꪁ藩趯臣袂臣隻臣꺾铧ꦉ껥뮸臣ꊖ臣讂臩麊臣膀뷥늩諦鎡裥躇臣肊ꇨ薆臣芁苣芀觧ꮁ裨뎑럦蒁臣꾁胣떂菣ꮂ菣龃苣릂볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯膽뷯莽뷯膽뷯辽뷯馽뷯薽뷯㲓甯覼臣뎼볯뮂菣鎃苣ꢂ볯莽뷯銽뷯隽뷯鎽뷯膽뷯覼胣뎼볯ꮂ菣ꮃ苣馃菣늂菣랂苣袼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽뷯銽뷯鎽뷯薽뷯螽뷯躽뷯覽뷯㲓甯覼胣뎼볯뢂苣릂苣蚃苣ꮂ苣袼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽뷯膽뷯钽뷯钽뷯莽뷯鎽⼼㹵볯膀볯躼菣Ꚃ苣ꦃ苣벃볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯辽뷯螽뷯膽뷯覽뷯㲉甯覼胣뎼볯꾂菣ꒂ菣ꪃ볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯貽뷯馽뷯薽뷯覽⼼㹵볯膀볯躼菣ꮃ菣뎃苣릂볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯辽뷯芽뷯躽뷯覽뷯㲓甯覼臣袂臣뎼볯ꪂ菣鮃菣龃苣袼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰辽뷯覽뷯辽뷯趽뷯鎽⼼㹵볯꺨臣芁苣芀触鮜臣骃菣膃菣銂駧뺏臣鮁苣龁苣ꮁ藩趯껥뮸듧麃苣뢁諦馁苣芙胣ꦁ뷥ꪁ껥뮸듧麃臣膀룤ꞁ苣꾉ꗥꪁ裥貳菨鮊胣躽臣뾂菣醃苣ꪳ裥ꎧ듦Ꞁ胣誁苣뎁藥鎽髧ꪁ裦랕諥袼뷯覽뷯辽뷯覼苣覜臣讂臣ꢁ臣몤臣貂臣节臣銂郥肂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣떅꿦誁苣뎁믤꺁뻥龔觧꾁룤겈臣颧胣ꪁ뻤ꚵ뫦讁苣ꖅ触꾏菨ꞁ臣誂胣鶁苣覂臣꾁苣ꪃ菣ꦂ菣讃苣麷胣邃菣꾂菣벃臣ꮂ菣閃苣ꮃ菣ꊂꓥꚭ胣龔觧ꦉ郧ꚭ臣袂臣뮌귥ꦉ郧ꚭ菩袼볯薽뷯膽뷯钽뷯薽뷯钽†뷯蚽†볯覽뷯邽뷯馽뷯覽뷯鎽†뷯躽뷯₄궼뷯蒽뷯莽뷯貽†볯袽뷯鎽뷯莽뷯覼胣떅꿦몁볤邭苣袃菣꾂苣뎃苣벃볯림뷯膽뷯钽†볯薽뷯薽뷯覽뷯₃뎼뷯辽뷯讽†볯薽뷯钽뷯銽볯鮼臣袂臣邃菣뢂菣ꊂ럥膀菣誃菣떂苣꺁苣ꆃ菣ꮂ菣뾂苣鞃苣ꮃ菣ꎃ菣뎂菣꾂苣ꞃ菣銂郥肂胣辷ꫨꮁ雩鞁臣꾁胣뎼뷯銽뷯钽뷯薽뷯躽†뷯钽†뷯貽볯ꢷ鯩躼볯醼볯颼볯膀藩趯胣떂菣ꮂ菣龃苣릂臣蚈귥龔觧ꚭ볯뒼뷯薽†볯辽뷯薽뷯閽뷯膽뷯ₒꊼ뷯辽뷯辽뷯馽†뷯蚽†뷯袽뷯₅림뷯膽뷯钽†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뎼뷯莽뷯袽뷯銽뷯趽뷯莽뷯鎽⼼㹵볯膀苣벃菣覃苣鞃菣뎃苣较菣邃菣ꦃ菣ꦃ菣ꪃ菣膀苣벃菣覃苣鞃菣뎃苣较菣邃菣膀菣ꖃ菣ꢃ菣꾂럥覼苣ꮁ迥ꞅ臣閁苣龁臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 隤鯥Ꞁ볯꺼볯銂藩趯껥뮸臣躰藥馁苣릖돦꾁胣鎽ꧨ肊ꇨ蚈蟩ꞁ臣ꢑ鿧ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯钃菣ꊂ⼼㹵戼㹲 蒵迦袁菣鞃菣覃臣龔铧꺁臣膂臣뾮룤ꢁ臣ꚁ菣銃苣₢ꆃ苣躃菣ꮂ볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯覽뷯袽뷯膽†뷯薽뷯袽뷯躽뷯貽뷯莽뷯㲁甯覼臣뾽铧꾁胣낼볯뒼蟥颡胣붛髩겅雩견볯鞼볯醼볯钼볯邼迥膀郥견볯鞼볯醼볯钼볯醼迥膀郥견볯颼볯邼볯閼볯隼迥誁苣뎁郥견볯颼볯邼볯閼볯閼迥醃菣閃菣莃菣ꮁ雩몤臣貂臣蒁苣芀볯躼菣뾂菣ꪃ苣袼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰趽뷯钽뷯膽뷯辽뷯覽뷯膽⼼㹵볯꺁뷥ꪳ믨鮏臣뾽铧馁苣꒼볯ꆼ裥邭臣肸裨ꮁ胣ꊽ돨ꊻ迦趉臣붥臣鞁臣꾁鯧骷賥閁苣讂뫤겜軩꺁鋧뚊菣ꦃ苣龃菣ꢁ臣ꚁꫨ붣臣貂苣芀볯躼菣뾂菣ꪃ苣袼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰趽뷯钽뷯膽뷯辽뷯覽뷯膽⼼㹵볯ꞁ臣骃菣膃菣龔铧ꮁ臣膀菣ꦃ苣龃菣궸臣鞃菣ꊃ菣뾂菣誁苣뎁苣벃菣趃菣뾂菣꾁胣낼볯ꆃ苣躃菣ꮂ볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯薽뷯袽뷯躽뷯貽뷯莽뷯㲁甯覼臣ꊂ菣뎂菣ꮃ裥ꢔ臩鶼귥袼볯떼볯醼臣龁臣ꆼ볯Ꞽ볯覼臣袂臣ꪁ볯躼菣뾂菣ꪃ苣袼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰趽뷯钽뷯膽뷯辽뷯覽뷯膽⼼㹵볯몁볤邭臣节臣ꞁ臣讂臣ꢁ臣붥臣鞁臣芀믤꺁鳦ꢔ臣鞃菣ꊃ菣뾂菣ꮁ臣뢂菣覃菣궂苣ꊂ苣袃菣랂菣뾂菣벂볯꒼볯ꆼ볯覼胣꺂藩螃菣覃菣늂菣벃苣袼볯궼볯覼臣袂臣ꮂ苣ꦃ菣벂볯ꎼ볯뒼볯몁볤邭臣节臣膀臣覂臣ꮁ뇧붛觧놨곧閼볯銼볯銼볯鞼볯隼迥躘듧뢛臣讖ꓧ閁苣ꚁ臣讂苣꺁苣ꮐ苣芀볯꺼볯꺁껥뮸鿦늉뷤뢁臣蒵臣벾臣銂껥鎘臣馁苣龁苣ꮁ胣뾮룤꒼볯ꆼ藩鞈臣袂苣ꆸ鳦꾫苣龌臣貂臣鞃菣릂菣覃臣ꢅ駧뺏苣낂菣뎃菣銂鳦馁苣鎁臣貁ꗥ뺁臣蒁胣钃菣ꊂ†菣뾂菣ꪃ苣袼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰낼뷯莽뷯覽뷯₁趽뷯钽뷯膽뷯辽뷯覽뷯膽⼼㹵볯ꞁ臣뾽铧ꮁꗥꦁ臣뢁諦麃菣ꮂ菣꾁胣鮃苣鮃菣鲃苣ꮃ裢閼裢ꊂ菣躃苣龃菣뺂菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣벂볯ꆼ볯늼볯鮼볯ꎼ볯躼볯躼볯躼볯醼볯銂苣벃菣馁苣낼볯ꆃ苣躃菣ꮂ볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯薽뷯袽뷯躽뷯貽뷯莽뷯㲁甯覼볯꒼볯銼臩鶼귥ꞁ臣誂胣鎁苣꾁뷯蒽뷯銼껥뮸듧麃臣ꊂ菣讃菣꺁룤颭鳥许臣邈闩馁苣鎁臣銂迥붃臣馁苣芀菣뾂菣벃菣꺁뷤ꢔ苣肜냥ꮁ臣讂臣ꢁ臣鮜臣貂苣Ꞥꛨꆨ臣ꖷꗦ蒚雦閳臣꾁胣ꆸ雦꺁菣뾂菣벃菣ꦈ铧몁볤邭볯ꆼ볯Ꞽ볯誁苣뎁볯떼볯銼볯貁觥꒙臣貂臣蒁苣뾮룤내菨貁ꗥ뺁臣蒁胣蚈돦馁苣骃菣膃菣꺁铧ꎔ臣꾁胣늶菨鞃菣蚃苣벃苣몁볤邭볯낼볯낼볯誁苣뎁볯늼볯醼볯銂곦辁껥뮸듧麃臣붥臩ꞁ臣讂胣꺛髧꺁菣鞃菣覃苣뎂菣覃臣讂볯꺼볯銂郥肂菣ꦃ苣龃菣銂胣낼볯ꆃ苣躃菣ꮂ볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯薽뷯袽뷯躽뷯貽뷯莽뷯㲁甯覼듧麃臣躰藥馁苣鎁臣銂껥鎘臣馁苣龁苣ꮁ胣뮛냦뾩귥銂뷤ꢔ臣讂胣螌闦蒚臣鮸냥馁苣膀볯躼볯鲀볯躼볯讽볯込뷯趽胣붥臣鞁臣꾁듧鎼볯鞼볯讽볯込뷯趽臣뒠臣랼臣銂鳦馁苣醃菣릂鯩뒠胣誁苣뎁볯鲀볯邼菣ꪃ꟧膀鳦节ꗥ뺁臣辁臣蒴볯邼菣ꪃ꟧꺁駦鎖껥낕볯钽볯銂뷤ꢔ臣ꚁ胣뮛냦뾩귥ꮁ苣誂볯躼菣뾂菣ꪃ苣袼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰趽뷯钽뷯膽뷯辽뷯覽뷯膽⼼㹵볯내菨銂뷥ꪳ믨鮏臣讂臣ꢁ臣붥臣鞁臣芀諦鎽菣ꦃ苣ꆃ菣袃臣Ꞥꛨꆨ铧ꎔ臣龁苣꺁菣銃苣₢醃苣袃菣릂볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯覽뷯袽뷯膽†뷯膽뷯钽뷯銽뷯鎽⼼㹵볯꺁뷤ꢔ臣ꊖ臣讂럧겪臣膀볯覽뷯莽뷯薽뷯ₒ薽뷯ₔ膽뷯躼볯醼볯馼볯貼볯覽뷯钽뷯莽뷯躽뷯貽볯ꆼ뷯邽뷯₌ꊼ뷯辽뷯袽뷯趽볯鎼볯袼볯钽볯覼볯醼볯鞼裢醼볯邼볯銂迥ꞅ臣閁苣龁臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯躼苣릂菣ꮃ苣ꮃ苣袼볯鎽뷯薽뷯螽뷯貽뷯閽뷯覼⼼㹵戼㹲 ꊂ苣骃菣꺂菣릂볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎽뷯薽뷯螽뷯貽뷯閽뷯㲓甯覼꣧ꞁ菣鞃菣覃苣몙迧閁臣讂雦閳臣鎽ꧨ肊ꇨ蚈蟩ꞁ臣ꢑ鿧ꞁ臣誂胣鶁苣覂臣꾁駩骮臣讂苣醁臣꾁臣蒁臣閼铧ꮁ苣誂藥ꢃ胣겜飦내鯦ꮁ럧ꖅ臣讂볯膽뷯銽뷯骽†뷯钽†뷯貽볯貼볯馼볯邼볯Ꞽ뷯躽뷯₅馼볯骼볯钼볯銈볯閼볯鮼볯辽뷯钽뷯薽뷯膽뷯貼볯馼볯醼볯ꊼ뷯辽볯뒼뷯莽뷯躽뷯貽뷯螽뷯ₙ馼볯鎼볯颼裢鎼볯醼볯림뷯貽뷯辽뷯₎薽뷯ₔ膽뷯躼볯醼볯颼볯貼볯銽뷯莽볯꺼뷯钽뷯躼볯莽뷯蒽볯뎼뷯覽볯떼볯ꆼ†볯醼볯醼볯鞼볯銈볯钼볯钼볯뒼뷯貽뷯閽뷯躽†뷯钽†뷯貽볯貼볯馼볯鎼볯Ꞽ뷯躽뷯₅銼볯骼볯邼볯銈볯銼볯鮼볯薽뷯貽뷯ₙ膽뷯蒽볯ꢼ뷯躽뷯鎽볯醼볯颼볯貼볯궼볯꾼†볯躼볯骼볯鞼볯銈볯鞼볯鮼볯膽뷯貽뷯躽뷯薽†뷯钽†뷯貽볯貼볯馼볯鎼볯ꊼ뷯辽뷯袽뷯趽볯ꊼ뷯辽뷯袽뷯鎽볯늼뷯鎽볯ꎼ뷯趽뷯躼볯醼볯骼볯颼볯銈볯颼볯鮼볯閽뷯钽뷯躽†뷯钽†뷯貽볯貼볯馼볯閼볯Ꞽ뷯躽뷯₅鎼볯骼볯邼볯銈볯醼볯貼뷯躽뷯₄떼볯뎼볯낼뷯钽볯꺼뷯躼볯貼볯鎼볯貼볯钼볯ꮁ꣨覼臣貂臣蒁苣节臣銂郥肂胣ꊂ苣骃菣꺂菣릂볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎽뷯薽뷯螽뷯貽뷯閽뷯㲓甯覼臣覜铧ꪁ菣궃菣벃苣벃臣设臣膀뇧붛觧놨곧閼볯銼볯銼볯鞼볯隼迥躘듧뢛臣讦臣ꂁ臣貂苣芀菣鞃菣覃臣몙迧ꮁ鳦ꢔ臣ꊂ苣骃菣꺂菣릂볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎽뷯薽뷯螽뷯貽뷯閽뷯㲓甯覼臣ꪠ臣膀뇧붛觧놨곧钼볯馼볯閼볯鎼볯馼迥躘듧뢛臣讦臣ꂁ臣貂苣芀ꓥꂛ胦骃菣膃菣꺁럥궥髧龔铧꾁胣ꊂ苣骃菣꺂菣릂†菣겂菣袼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꆼ뷯邽뷯銽뷯覽뷯貽뷯鎽†뷯覽뷯薽뷯㲒甯覼臣袂臣ꊂ苣骃菣꺂菣릂†苣ꪃ菣벂볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎽뷯薽뷯螽뷯貽뷯閽뷯ₓ辽뷯馽뷯膽뷯㲅甯覼臣ꒁ臣ꚁ菣鲃苣뎃苣ꒂ菣袼볯辽뷯辽뷯躽뷯馽뷯薽뷯覼臣覂藥讉迥붃臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯躼菣ꪃ苣螃菣麃볯뒼뷯覽뷯袽뷯蒽뷯銽뷯膽⼼㹵볯㲉牢ਾ†菣ꪃ苣螃菣麃볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銽뷯莽뷯辽뷯薽뷯趽뷯㲁甯覼臣肉鳦꺁菣鞃菣覃苣몙迧閁臣讂臣膂臣膀믤꺁꣧꺁뗧鮏臣뾮룤내菨ꮁ蓥讂臣讂룤骮臣ꦈ苧銂鳦馁苣芀臣꺁뻥龔觧꾁ꓥ辇臣邈闩閁臣讂臣ꢁ臣릮飦ꞁ臣誂胣鶁臣ꚁ苣ꪃ苣랂菣隌臣讂菨鮊苣覜臣膀臣鞁臣蒵迦袁鏥뎹该ꦉ菣鞃菣覃苣릟鳥ꮁꯩ蒁迥辇臣릊軧袂臣蚈돦鞁胣骃菣膃菣꺁跥ꊛ苣钯볨蒚껥鎘臣馁苣芀臣覂臣몙迧鞁臣骃菣膃菣誸臣낂菣뎂苣ꮃ賥醃苣벃菣꾁胣隻臣뮳臣몙迧閁苣讂苣꺁苣誂苣銃菣骃菣膃菣ꮁꇩ벼臣ꚁ臣讂胣鞁臣鞁臣貂苣꺁듧麃臣覂駧뺏臣龁菣鞃菣覃룤꺁苣ꪃ苣뎃꟦ꂀ臣节럥낕臣颭鳥馁苣芀뻤袁臣ꮜꯧ랂苣ꮃ藩议鿥꾁胣낂菣ꮂ菣讧胩꺁鳦꾫臣鎁苣覂臣ꢃ裥꺁귥ꢜ臣몓매開觧꺁ꇨ膵臣覂菣鞃菣覃臣銎駩銂臩覂臣讂臣ꞁ胣몓매開觧뮳臣誁臣讂菣鞃菣覃臣뮲駧蒚ꧦ붃臣뺯臣ꚁ蟩膦臣芁苣芀苣ꊂ菣ꮃ賥蚈귥貁铧ꦉ귥蒚跥鮸鳦銂룤螘臣鮁苣貃뻥ꮁ臣讂菣ꮂ菣몂菣꾁胣것苣膃菣ꮁ苣讂臣貂苣꺁ꫨ颭臣躽룤ꮁ臣讂臣莀臣覂苣讂볯꒼뷯覽뷯讽뷯趽뷯銽볯醼볯颼볯貼볯躼볯覽뷯貽볯ꎼ뷯薽뷯躼볯隼볯骼볯閼볯鞼裢馼볯隼볯覼胣鞁臣鞁룤겈臣龜迨내菨꾁鳦꾫苣ꊂ菣뢅껦몟苣骃菣膃菣誸臣낂菣ꮂ菣ꮁ諥袁臣膀闦ꮁ鳧貏듧麃臣袐裦閁苣龁菣鞃菣覃臣랂苣ꮃ藩貁駩讁苣ꚁ臣讂胣겜駧躘臣鎾臣膀臣꺁곦芦臣겜飦내鯦꺁臣龁苣ꢁ臣趂臣뎩듧ꮁ꣨覼臣讂鳦몙飦꺁苣뎃菣袃菣낂菣ꮂ菣릔胩릖돦銂뷤ꢔ臣ꚁꏨ꺿臣讂볯銽뷯趽뷯蒽뷯薽뷯覼臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†铦ꂀ臣讂菣鞃菣覃臣龔铧꺁臣膂臣뾮룤ꢁ臣ꚁ鳦ꢔ臣袃菣뎂菣ꮃ菣袼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뒼뷯覽뷯袽뷯蒽뷯銽뷯膽⼼㹵볯꺨臣꾁胣놼볯隼뷯膀볯겼볯꾼볯钼볯銼臣龁臣ꎼ볯뎼볯颼볯躼볯颼볯뮂菣袃菣벃菣鎃菣궃菣膀菣ꦂ菣ꊂ†苣뎃菣ꮃ苣ꮃ菣ꎃ菣袼볯薽뷯钽뷯膽뷯貽뷯閽뷯薽뷯閽†뷯辽뷯銽†볯莽뷯覽뷯趽뷯貽뷯閽뷯钽뷯銽뷯鎽볯膀苣벃苣뾂菣릂菣ꦃ菣袃†볯膀꟧뢛껧銼볯鎼胣鎼볯钼볯ₐ邃菣ꮃ菣뺤볯ꆼ볯₧ꊼ뷯膽뷯躽볯膀苣ꦃ菣肃볯膀臣龁臣ꆼ볯ꎼ볯醼볯隼볯醼볯ꊂ菣ꪃ苣뎃苣ꒂ菣ꮂ菣膃菣벃苣것苣랂菣뎃胣麃菣莃苣릂胣邃菣뢂菣ꊂ럥膀볯邼볯閼볯膀뇧붛胣讞볯꺁苣蚁臣뒼볯것菣벂苣袼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銽뷯薽뷯薽뷯㲉甯覼볯뒼볯鎃菣螃볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯覽뷯覽뷯薽⼼㹵볯袼볯ꊼ볯醼볯馼볯鞼볯꺁苣蚁臣袼뷯薽뷯躼볯躼볯膽뷯鎽볯鮼볯ꊼ볯颼볯隼볯隼볯꺁苣蚁臣뒼볯궃菣꺂菣ꦃ苣ꊂ苣ꂃ볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯辽뷯螽뷯芽뷯膽뷯袽뷯膽뷯閽뷯㲍甯覼볯讞볯鮼볯躼苣ꖃ菣覃苣讃菣꺂菣袼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰邽뷯薽뷯蒽뷯讽뷯躽뷯躽뷯覽뷯㲉甯覼볯궼볯ꎼ볯醼볯鎼볯颼臣袂臣ꪁ볯궼뷯莽뷯钽뷯薽뷯閽뷯₅蒽뷯₅貽胢떼뷯覽뷯薽뷯鎽뷯钽뷯₅ꎼ뷯钽뷯辽뷯覽뷯閽뷯₅蒽뷯₅겼뷯閽뷯膽뷯躽볯鮼볯躼苣膃菣ꮃ菣릂菣ꦃ菣袼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎽뷯钽뷯銽뷯覽뷯邽뷯銽뷯趽⼼㹵볯ꎼ볯뎼볯鎼볯躼볯邼볯讞볯鮼볯躼菣ꮃ苣ꊂ菣ꂃ볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯膽뷯骽뷯膽뷯閽뷯㲍甯覼†볯ꊼ볯鎼볯隼볯鎼볯袼뷯薽뷯躼볯躼볯膽뷯鎽볯鮼볯躼菣ꮃ苣뾂菣袼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隽뷯銽뷯膽뷯閽뷯㲍甯覼볯뒼볯랂菣벃菣뎂菣뎃苣벃볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯鎽뷯閽뷯辽뷯辽뷯覽뷯螽뷯覽⼼㹵볯覼볯뒼볯ꎼ볯钼볯隼볯銂郥肂胣肜苣붥臣鞁臣꾁껥뮸臣뒼볯것菣벂苣袼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銽뷯薽뷯薽뷯㲉甯覼臣芁苣膀臣鞁臣袂苣붥臣鞁臣꾁臣貂臣뒼볯것菣벂苣袼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銽뷯薽뷯薽뷯㲉甯覼臣놼볯馼볯醼볯袼볯뒼볯ꎼ볯隼볯銼볯覼胣늼볯뒼裢ꎼ裢鎼볯袼볯뒼볯ꎼ볯隼볯隼볯覼臣袂臣놼볯馼볯醼볯ꮁ铧ꖝ臣讂볯뒼볯銈볯銈볯馼볯銼볯ꪠ臣袂臣ꪁꯩꚺ臣龔铧蒚臣膪蓧覤闧鎽볯꺼뷯隽뷯貽뷯覽뷯薽뷯膀菣꾂菣ꮂ菣₫ꪃ苣벃菣₁뮂菣뾂菣₼ꪂ菣ₖ閃苣뎃菣뎃菣袼볯薽뷯袽뷯覽뷯膽뷯₌늼뷯鎽뷯膽뷯莽뷯₈ꎼ뷯躽뷯銽뷯₅辽뷯₆ꚼ뷯躽뷯膽뷯蒽볯겅ꃥ銼볯膀볯醼볯颼볯覼胣ꢂ苣鶃菣膀菣ꎂ菣ꦃ菣覃볯ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†볯꺼볯ꞁ臣袃菣뎂菣ꮃ菣袼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뒼뷯覽뷯袽뷯蒽뷯銽뷯膽⼼㹵볯꺁뷥ꪳ믨鮏臣膀곦麷觧놨곧邼볯钼볯銼볯钼迥躘듧뢛胣ꢼ뷯銽뷯讽뷯袼볯馼볯馼볯ꊼ뷯辽볯뒼뷯莽뷯躽뷯貽뷯螽뷯ₙ鞼볯閼볯隼裢隼볯醼볯誁苣뎁볯閽뷯覽뷯膽뷯辽볯醼볯馼볯貼볯躼볯覽뷯钽뷯莽뷯躼볯鞼볯鎼볯銈볯邼볯ꮁ闦몤臣貂臣蒁苣肊ꇨ銂郥膂뷥늩諦鎡裥躇臣ꊗ鿧꺁諦鎡苣뾽铧鞁臣財臣芀菣ꪃ苣螃菣麃볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銽뷯莽뷯辽뷯薽뷯趽뷯㲁甯覼臣릟ꓩ꾁胣ꖷꗦ蒚ꛨꆨ臣몙藩肊ꇨꞁ臣鎁苣뺁臣꺁뇨貯臣貵꣩ꮁ苣誂铦膌臣貂臣蒁苣鮼뻤袁臣ꚼ뷯躽뷯薽뷯鎽뷯薽뷯躽볯醼볯馼볯貼돧뚊迨꺁菣ꒂ苣蚃苣躃菣뢂菣骼諦鎡臣袂臣ꎔ觧袼볯覽뷯钽뷯莽뷯躽뷯貽뷯螽뷯ₙ辽뷯₆ꚼ뷯貽뷯趽뷯躽뷯辽뷯鎽†볯閽뷯螽뷯骼볯薽뷯袽뷯辽뷯辽뷯馽†뷯躽뷯₄낼뷯辽뷯閽뷯钽뷯覼胣邃苣벃菣벃苣銈菣ꒂ菣麃菣몇觧膀苣袃菣뎃菣ꂃ胣麃苣膃菣벃苣莃菣麷苣芏藧ꮁ臣貂臣蒁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯銼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯꾂菣ꒂ菣궃菣뮂苣袼볯貽뷯馽뷯薽뷯辽뷯馽뷯薽뷯㲓甯覼戼㹲 꾂菣ꒂ菣궃菣뮂苣袼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꮼ뷯閽뷯隽뷯銽뷯趽뷯莽뷯鎽⼼㹵볯麱臣麱臣讂藩趯臣膀뗧鮏臣骃菣膃菣꺁铧ꎔ臣뾮룤꺾铧ꦉ臣鞁臣뾽铧閁苣ꚁ臣龁胣鎁臣麱臣떅꿦ꮁ苣誂铧ꎔ臣貂苣骃菣膃菣꾁觧ꮁ苣ꊃ苣뎃볯Ɡ럥릉꣨견볯隼볯鎼볯랏飦내鯦覼胣뾂苣麃菣뎃볯Ɡ럥릉꣨견볯隼볯醼볯랏飦내鯦覼胣ꊂ菣隃菣뎃胣ꒂ菣뾂菣궃苣궂菣銈볯캑膀볯낼볯膀볯낼볯膀볯ꦼ볯낼볯Ɡ럥릉꣨견볯隼볯馼볯醼迥躘듧뢛볯誁苣뎁닦芙髧龩菨銂鳦馁苣ꊂ菣隃菣뎃ꫨ躰뷤袼곦麷觧놨곧钼볯鎼볯銼볯랏飦내鯦覼臣芁苣芀苣ꮃ苣馃菣龃苣릂볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯貽뷯馽뷯薽뷯辽뷯馽뷯薽뷯㲓甯覼뇥꺁룤ꞁ觧ꮁ裨뎑럦蒁꣧ꮁ臣ꮼ볯ꦃ苣蚃苣릂볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯膽뷯钽뷯鎽⼼㹵볯銂郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†苣ꮃ苣馃菣龃苣릂볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯貽뷯馽뷯薽뷯辽뷯馽뷯薽뷯㲓甯覼꣧ꞁ臣蒵迦袁菣鞃菣覃臣몙迧閳臣膀뷥늩諦鎡裥躇臣ꢑ鿧ꞁ臣讂胣꾂菣ꒂ菣궃菣뮂苣袼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꮼ뷯閽뷯隽뷯銽뷯趽뷯莽뷯鎽⼼㹵볯ꞁ臣銃菣蒵迦袁菣鞃菣覃臣몙迧誁苣뎁裥貳臣龁苣꺁菣꾂苣벃臣膀뗧鮏臣骃菣膃菣꺁뷥ꪳ믨鮏臣袂臣몙迧꺁臣膂臣龔铧鎽臣鞁臣鎽ꧨ肊ꇨ蚈蟩袼볯薽뷯貼볯躼볯薽뷯貽볯ꊼ뷯辽뷯袽뷯趽볯뎼뷯邽뷯貽볯醼볯ꎼ볯隼볯貼볯芽뷯钽볯ꢼ볯邼볯鮼볯貽뷯薽뷯貼볯馼볯邼볯림뷯膽뷯钽볯袼觧蚛볯骼볯钼볯馼볯ꞁ韦ꖟ臣芁苣袼볯钽뷯₏薽뷯ₔ膽뷯躼볯醼볯颼볯貼볯躼볯膽뷯钽뷯銽뷯辽뷯躼볯閼볯骼볯隼볯銈볯隼볯鮼뷯膽뷯₎蒽뷯躽†볯薽뷯螽볯醼볯馼볯貼볯覽뷯込볯薽뷯袽뷯辽뷯辽뷯馽†볯骼볯鎼볯銈볯鎼볯鮼뇧붛觧놨곧閼볯隼볯鎼볯醼볯隼迥躘듧뢛胣붛髩겅雩견볯鎼볯钼볯閼볯ꆼ볯랏菣뎃菣것菣袃胣Ɡ럥릉꣨견볯邼볯隼볯醼볯랏胣貐곧邼볯钼볯钼볯閼迥膀郥견볯鎼볯醼볯鞼볯랏胣貐곧邼볯隼볯馼볯醼迥躘듧뢛胣馁臣ꚁ볥ꢔ臣袂苣ꢅ菩膀鳦躘듧뢛臣ꢷ藥馁苣覼胣몁볤邭苣벃苣莃菣ꎂ菣낂臣袂臣鞃菣릂菣覃苣ꎃ菣ꮃ臣袂苣꾂菣ꒂ菣궃菣뮂苣₹ꦃ苣蚃苣릂볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯貽뷯馽뷯薽뷯辽뷯馽뷯薽뷯ₓ貽뷯莽뷯覽뷯㲓甯覼臣骷諧꒼볯ꆼ菣ꦃ苣龃菣꺁臩鶼귥趓뷤꺁럧겪臣ꊖ臣ꚁ臣膀볯莽뷯膽뷯蚽뷯膽뷯袽†뷯钽†뷯貽볯袼볯馼볯馼볯ꚼ볯궼볯₳궼뷯莽뷯辽뷯覽뷯貽†볯薽뷯钽볯醼볯颼볯銼볯骼볯邼볯銈볯醼볯覼苣芏藧ꮁ臣貂臣蒁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯钼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼볯꾂菣붂菣ꪃ苣ꂃ볯ꎼ뷯銽뷯鎽뷯邽뷯銽뷯閽뷯㲍甯覼戼㹲 龜迨꺁뇥ꞁ臣讂苣ꪃ苣鶃菣Ꚃ菣袼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꎼ뷯銽뷯鎽뷯邽뷯銽뷯閽뷯㲍甯覼臣肜뿨膀ꓥꖝ뗧鮏臣骃菣膃菣꺁駧뺏臣뾽铧閁苣龁胣隤鷦骃菣膃菣銂駧뺏臣讂臣膂臣鎽ꗦ薀臣㲌⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣ꪃ苣鶃菣Ꚃ菣袼볯袽뷯馽뷯辽뷯辽뷯覽뷯趽⼼㹵볯銂뷤ꢔ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂触蚠臣風볨꾁胣붛髩겅雩견볯邼볯銼볯閼볯閼迥躘듧뢛臣讦臣ꂁ臣貂苣袼臣貂臣閼铧ꮁ苣誂藥ꢃ胣겜飦내鯦ꮁ럧ꖅ臣讂볯芀駧뺏돧ꮁ觧ꮁ臩馁苣꺨臣邙껥馁苣辂臣ꞁ臣ꪁ臣貁胣ꎼ볯鲃菣ꪃ苣ꒂ菣릂볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯辽뷯銽뷯辽뷯蒽뷯鎽⼼㹵볯膀볯躼苣ꮃ菣ꮂ苣ꪃ菣袼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽뷯銽뷯覽뷯袽뷯薽뷯覽뷯㲉甯覼胣ꎼ볯꾂菣莃苣蒃菣ꮂ苣ꂃ볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銽뷯鎽뷯覽뷯閽뷯覽뷯膽뷯閽뷯㲍甯覼胣ꎼ볯ꢃ菣궃菣醃볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閽뷯辽뷯膽뷯㲅甯覼胣ꎼ볯ꢂ菣ꮃ苣ꊂ菣貃苣袼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰薽뷯辽뷯莽뷯膽뷯躽뷯覽⼼㹵볯膀볯躼菣ꆂ苣膃苣Ꚃ菣袼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蚽뷯鎽뷯覽뷯覽뷯趽⼼㹵볯膀볯躼菣ꎂ菣鮃菣ꆃ볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯覽뷯覽뷯辽뷯趽뷯㲅甯覼胣ꎼ볯늂菣꺂苣袼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰螽뷯銽뷯螽뷯膽뷯㲅甯覼胣ꎼ볯낂菣鎃菣Ꞃ菣ꂃ볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯貽뷯芽뷯蚽뷯銽뷯趽⼼㹵볯膀볯躼苣궃菣閃苣ꦃ菣₠覤꣧₮ꊂ菣膃苣ꦃ苣ꂃ볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯貽뷯芽뷯蚽뷯銽뷯趽⼼㹵†뷯膽뷯躼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膽뷯钽뷯莽뷯貽뷯钽뷯趽⼼㹵볯膀볯躼苣궃菣閃苣ꦃ菣₠覤꣧₮讃菣Ꚃ菣袼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰螽뷯辽뷯覽뷯薽뷯閽뷯㲍甯‾隽뷯銽볯㲎⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯覽뷯薽뷯趽⼼㹵볯膀볯躼菣ꮃ菣覃볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯覽뷯閽뷯蒽뷯㲏甯覼胣ꎼ볯銃苣醃菣ꮂ菣袼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袽뷯鎽뷯膽뷯覽뷯閽뷯㲍甯覼胣ꎼ볯鮃菣龃菣袼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袽뷯貽뷯覽뷯㲉甯覼胣ꎼ볯ꒂ菣뢂苣ꂃ볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯躽뷯覽뷯閽뷯㲍甯覼胣ꎼ볯ꒂ菣鞃苣袼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰覽뷯辽뷯鎽⼼㹵볯膀볯躼苣ꦃ菣躃菣ꎂ菣ꂃ볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯薽뷯膽뷯覽뷯辽뷯袽뷯貽뷯趽⼼㹵볯膀볯躼苣것苣뮂菣벃볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銽뷯覽뷯薽뷯覽뷯㲉甯覼胣ꎼ볯꾂苣궃菣ꊂ菣ꂃ볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閽뷯閽뷯辽뷯覽뷯躽뷯趽⼼㹵볯膀볯躼菣낂菣ꦃ菣袼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰貽뷯螽뷯辽뷯閽뷯㲍甯覼胣ꎼ볯궃菣뾂菣袼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰貽뷯芽뷯钽뷯趽⼼㹵볯膀볯躼菣莃苣躃菣Ꞃ菣뮂볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閽뷯讽뷯辽뷯薽뷯鎽뷯㲅甯覼胣ꎼ볯ꦃ菣꾂菣뒃苣뎃苣袼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰貽뷯莽뷯躽뷯鞽뷯躽뷯薽⼼㹵볯Ꞽ뷯銽뷯銼볯ꮼ胣ꎼ볯ꆃ菣ꎂ苣ꂃ볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯薽뷯覽뷯趽⼼㹵볯膀볯躼菣螃苣Ꚃ菣₠覤꣧₮릂菣莃苣릂苣뎃苣袼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰趽뷯蒽뷯閽뷯㲍甯‾隽뷯銽볯㲎⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯邽뷯鎽뷯薽뷯莽뷯躽뷯㲓甯覼胣ꎼ볯ꆃ菣ꎂ菣ꮂ菣袼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰趽뷯邽뷯覽뷯覽뷯閽뷯㲍甯覼胣ꎼ볯ꆃ菣肃菣Ꚃ菣袼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰趽뷯銽뷯膽뷯覽뷯趽⼼㹵볯膀볯躼菣ꮃ菣ꪃ苣ꂃ†ꓥ꺨†菣벂苣ꂃ볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯薽뷯蒽뷯銽뷯閽뷯㲍甯‾隽뷯銽볯㲎⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯辽뷯薽뷯趽⼼㹵볯膀볯躼菣ꒂ菣벃볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯覽뷯辽뷯㲒甯覼胣ꎼ볯醃菣讃苣벃菣袼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰邽뷯躽뷯覽뷯辽뷯膽⼼㹵볯膀볯躼菣ꮃ菣ꂃ볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯膽뷯隽뷯趽⼼㹵볯膀볯躼菣ꮃ菣ꂃ†ꓥ꺨†苣것苣뎃苣袼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰邽뷯銽뷯閽뷯㲍甯‾隽뷯銽볯㲎⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銽뷯鎽뷯薽뷯鎽⼼㹵볯膀볯躼菣궃苣ꂃ볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯覽뷯辽뷯閽뷯㲍甯覼胣ꎼ볯骃苣覃菣ꮃ菣ꪃ苣ꂃ볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯薽뷯蒽뷯趽뷯銽뷯薽뷯覽뷯趽⼼㹵볯膀볯躼菣ꪃ菣ꮃ菣릂볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯馽뷯覽뷯辽뷯趽뷯鎽⼼㹵볯膀볯躼苣ꎂ菣뎃苣ꦃ菣螃苣ꮂ菣袼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醽뷯薽뷯躽뷯貽뷯躽뷯覽뷯閽뷯㲍甯覼胣ꎼ볯랂苣것菣袼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎽뷯螽뷯薽뷯覽⼼㹵볯膀볯躼苣ꮃ菣것苣ꂃ볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閽뷯蚽뷯銽뷯閽뷯㲍甯覼胣ꎼ볯랂菣꾂菣誃菣袼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎽뷯躽뷯袽뷯辽뷯閽뷯㲍甯覼胣ꎼ볯袃菣钃苣ꂃ볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銽뷯邽뷯莽뷯趽⼼㹵볯膀볯躼苣뎃菣ꦃ苣ꂃ볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯躽뷯閽뷯膽뷯閽뷯㲍甯覼胣ꎼ볯邃菣것菣것菣릂볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯膽뷯貽뷯躽뷯銽뷯躽뷯薽⼼㹵볯膀볯躼菣릂菣ꮃ菣ꪃ苣ꂃ볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯薽뷯邽뷯銽뷯覽뷯覽뷯趽⼼㹵볯誁苣뎁볯躼苣誃苣ꂃ볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯辽뷯膽뷯閽뷯㲍甯覼苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯躼臣꺁믤㲖甯㰾牢ਾ†苣ꖃ菣讃苣麃苣뮂苣袼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뎼뷯袽뷯膽뷯躽뷯辽뷯馽뷯薽뷯㲓甯覼苣ꊽ돨ꊻ迦馁苣릖돦꾁곦麷觧놨곧鎼볯钼볯鎼볯랏飦내鯦ꮁ雩몤臣貂臣蒁苣芀苣꾂菣ꊃ菣Ꚃ菣₠꾂菣붂苣誃菣袼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꆼ뷯銽뷯趽뷯躽뷯閽뷯₍莽뷯銽뷯鎽뷯螽뷯躽뷯趽⼼㹵볯銂뷥ꪳ믨鮏臣讂雦閳臣膀뇧붛觧놨곧閼볯醼볯銼볯銼볯颼迥躘듧뢛臣讖ꓧ閁苣ꚁ臣讂胣讃菣벃菣릂菣벃菣袼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꺼뷯閽뷯辽뷯邽뷯銽뷯㲁甯覼苣ꊽ돨ꊻ迦馁苣릖돦꾁胣뎱鯥릉꣨견볯貼볯颼볯貼볯鎼볯랏飦내鯦ꮁ雩몤臣貂臣蒁苣芀臣龁苣뺂苣莃苣궃菣뮂苣₹鶃菣馃볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯莽뷯覽뷯辽뷯膽뷯莽뷯膽뷯辽뷯馽뷯薽뷯ₓ邽뷯趽뷯薽⼼㹵볯ꮁ觧낕髧ꪁ駧뺏돧节鿧覂苣ꚁ臣讂볯Ɡ럥릉꣨견볯颼볯鎼볯醼迥躘듧뢛볯芀裥芣藩趯苣뺂苣莃苣궃菣뮂苣₹鶃菣馃볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯莽뷯覽뷯辽뷯膽뷯莽뷯膽뷯辽뷯馽뷯薽뷯ₓ邽뷯趽뷯薽⼼㹵볯ꞁ菣鞃菣覃苣몙迧閁臣讂臣膂臣肸裨蒚雦閳臣膀볯覽뷯膽裢ꢼ뷯趽뷯₁膽뷯蒽†볯閽뷯膽뷯膽뷯袼볯馼볯鞼胣蚈ꏨ떅꿦骼苣뺂苣莃苣궃菣뮂苣₹鶃菣馃臣꺁ꓥꖝ臩鶼귥몙迧袼볯辽뷯薽뷯螽뷯₎螽뷯躽뷯₅薽뷯邽뷯薽뷯鎽뷯辽뷯₎覽뷯₎蚽뷯鎽뷯覽뷯躽†뷯薽뷯鎽뷯骼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뎼뷯袽뷯骽뷯鎽뷯莽뷯袽뷯銽뷯趽뷯莽뷯鎽†뷯辽뷯芽뷯㲅甯覼胣릂菣ꪃ菣겂菣膀菣ꮃ菣뎃볯ꮁꛨ蒁臣馁臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯隼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꎼ볯몓매開觧뮳⼼㹵戼㹲 誸꣨꺁苣蚁臣膀鏥뎹该ꦉ듧麃臣뢅黥蒚臣꾁菣ꪃ菣뎃菣랂菣뎂苣ꮁ뗧袐臣龁臣覂臣讂돧꺁闦誁苣뎁藩鞈臣ꒁ臣ꚁꓥ開臣讂볯銈苣ꪃ苣뎃꟦ꂀ臣颃菣궃菣겂苣ꪁ럦袐觧銂铧ꎔ臣讂胣뢅黥蒚臣꾁鏥뎹该ꦉ듧麃臣뎛볯뎏臥ꮁꓧ馁苣蚁臣螤鯩ꪁ苣ꪃ苣뎃꟦ꂀ苣覜臣讂菣鞃菣覃苣龔铧馁苣芀鳦몙飦꺁雦閳苣뾽铧鞁臣膀鳦鶈臣醼곦낂菣ꮂ菣讧胩銂郥骮臣膀곦ꮁ苣ꪃ苣뎃꟦ꂀ苣릔胩馁苣龁苣ꮁ臣ꦁ臣隳臣꒙軥閁苣讂臣醁苣醁苣낁臣覂臣蒁臣銂뇦骮臣讂臣ꢁ臣袂苣膀鏥뎹该ꦉ듧麃臣龔铧閁苣龁菣鞃菣覃苣ꒂ菣鎃菣궃臣릔胩鞁臣膀触鮜臣낂菣뎂苣ꮃ賥銂鳦馁苣骃菣膃菣銂铧邈臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣겜飦내鯦ꞁꓦ躨臣讂苣蚁臣膀駩뮎臣貂苣隳臣袂苣ꦁ臣讖ꏨ떅듧貁뷤ꢔ臣貂苣讁臣몱껥閁苣膀臣ꪁ苣릔胩릖돦꺁귦몢臣ꖷ꣧꾁鳦鶈臣몟돨ꢁ臣ꚁ뷤ꢔ臣貂苣醼곦낂菣ꮂ菣讧胩ꮁ뻤颭臣ꚁꓥ開臣讂臣趂臣芀鏥뎹该ꦉ듧麃臣肸裨ꮁ铧ꎔ臣貂苣낂菣ꮂ菣讧胩銂铦ꂀ臣讂臣膂臣龮뻤릂苣벃菣꾁鯥鎼臣몤臣芀鏥뎹该ꦉ듧麃臣꺁볯銈苣ꪃ苣뎃铧袐裦貵럨꾁跥蚈臣릉뻥颻臣覂苣龁볯궼뷯銽뷯趽뷯躽볯醼볯馼볯貼볯貽뷯莽뷯芽뷯辽뷯辽뷯馽볯骼볯醼볯銈볯銼볯銂迥ꞅ臣閁苣龁臣覼胣낂菣ꮂ菣袐裦ꮁ뿥膦臣떅듧꺁ꓥ辁臣貐껥閁苣膀臣鞁臣膃菣ꒂ菣벃苣较菣릂苣벃跥ꎷ볯ꎼ볯꾼볯내菨뮳볯薽뷯銼볯袼苣ꮃ菣ꆂ裢낂菣뎂苣肃菣벂볯ꂬ郦覼臣袂臣겼뷯莽볯颼볯낖ꛨꞼ뷯莽볯ꆼ뷯銈볯뚼볯ꦼ볯覼苣ꮐ苣膀臣꺁藩ꂴ髧貵럨銂곦辁ꫧ뚄ꓥ낕뷤내菨뮳臣颍鯩閁苣龁胣鎁苣覂臣膪蓧覤闧鎽듧麃臣袂苣龔铧閁苣讂菣鞃菣覃臣낂菣뎂苣ꮃ賥醃苣벃菣꾁胣ꎭ룥ꎼ볯꾼듧麃臣뺯臣ꚁ铦覤臣貂臣蒁苣芀鳦躘듧뢛臣鲤꣨馁苣袂臣ꮁ胣鎁苣覂臣袂臣隻臣膪蓧覤闧鎽듧麃臣誁臣讂苣ꪃ苣랂菣隌臣ꂬ郦꾁胣螤鯩ꪁ苣ꪃ苣뎃꟦ꂀ苣ꂬ臣骃菣膃菣銂铧ꎔ臣讂鯧蒚臣뮴臣馁臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣设臣낁볯薽뷯銼볯내菨ꮁ苣誂铧ꎔ臣貂臣骃菣膃菣꾁苣ꊂ菣뢅껦몟苣ꂬ臣膀臣ꪁ苣ꆁ鿥겜髧ꪁ菣ꪃ菣뎃菣랂菣뎂苣뺁臣꾁볯膽뷯鎼볯貽뷯꺼뷯莽볯ꮁ苣ꪃ苣뎃꟦ꂀ苣鮸냥閁臣讂臣膂臣薿ꛨꪁ藩ꂴ髧趓뷤貁냥ꪁ臣芀臣꺁苣蚁臣鎁苣覂臣내菨ꞁ铧ꎔ臣貂苣骃菣膃菣꾁苣ꪃ苣뎃铦ꂀ铧꺁ꗥꦁ臣몟돨ꢁ臣ꚁ뷥讫臣芀뷥궥胨꾁韦ꖟ臣릖돦膀뻤袁臣뎼뷯膽뷯貽뷯馽†뷯钽†뷯貽볯貼볯馼볯邼볯뎼뷯趽뷯钽뷯莽†볯薽뷯貽†볯辽뷯躼볯薽뷯薽뷯躼볯醼볯骼볯醼볯銈볯銼볯ꮁ꣨覼臣貂臣蒁苣릖돦ꮁ鿥ꖁ臣膀믤꺁苣ꪃ苣랂菣隌裢ꂬ郦내菨뮳苣颍鯩鞁胣鶁臣ꚁ郥骮臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣貐껥閁苣龁胣뺁臣꾁鳦ꂁ郥骮臣貂臣蒁臣蒁苣ꪃ苣랂菣隌裢ꂬ郦내菨뮳臣뾽铧꾁胣겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣讂铦ꂀ雦閳臣龁苣꺁ꗥꦁ臣骃菣膃菣몟돨銂铧邈臣讂鯧蒚臣겜駧躘臣ꮐ臣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖 몓매開觧내菨궸臣隤鯥Ꞁ菣鞃菣覃苣몙迧閁臣讂臣膂臣몙迧馃苣뾂菣꾁蛨Ꞥ臣芁苣膀臣鞁臣鎽ꧨ肊ꇨ蚈蟩ꞁ臣ꢑ鿧ꞁ臣讂胣뺏鳥膀ꓥ辁臣몓매開觧몙迧馃苣뾂菣貁臣誂苣醁菣邃苣Ꞃ菣袼볯辽뷯膽뷯薽뷯覼ꓧ袼菣뢂苣뎃胣Ꚃ苣릂苣뎃苣뎃럥覼胣뢂菣뎃苣ꦃ菣벃苣릂菣ꂃ볯Ꞽ뷯躽뷯₅뒼뷯薽뷯膽뷯馽†볯馽뷯钽뷯趽볯袼苣뎃菣ꎂ苣뒂胣ꮂ菣閃苣ꮃ菣ꊂ럥覼胣鞃菣ꆃ苣袼볯銽뷯趽뷯螽뷯覼볯麃苣붂菣膀苣ꎂ苣뎂菣랂菣麷볯膀苣궃菣뎃菣莃苣袼볯貽뷯躽볯薽뷯袽볯뺤볯醃菣₭ꊂ菣袃胣ꮂ菣閃苣ꮃ菣ꊂ럥覼臣袂臣릂菣ꦃ苣뢂菣뎃볯뎼뷯銽뷯钽뷯螽뷯躽뷯覼볯ꦃ†苣ꞃ菣膀苣ꪃ菣ꦂ菣讃苣覼苣ꮐ苣骼ꓧ讁苣芸단閁苣ꚁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†ꓥꂛ胦骃菣膃菣꺁駧뺏臣릉臣ꦁ郥鞁臣낕꣧꺁鏥뎹该ꦉ듧麃돧貁臣讂胣뢅黥蒚臣꾁鏥뎹该ꦉ듧麃돧꾁룤뮭賥鞁臣몓매開觧讁苣붊蟥鞁臣ꮅ飧내菨袼臣ꪁ苣ꆁ臣貂苣꾁鿥誤룤膀鳦ꪳ髧ꮁ蓧邙臣螤ꏨꞁ臣讂볯ꮁ铧ꖝ臣讂胣鎁苣覂臣내菨뮳臣꾁駩骮臣讂苣醁臣꾁臣蒁臣ꎼ볯꾼볯膃菣ꒂ菣벃苣较菣릂苣벃跥ꎷ胣设臣낁볯ꢼ볯銈볯醼볯ꆼ볯ꎼ볯₣꺼뷯躼볯ꎼ볯隼볯覼臣袂臣鶁苣覂臣覤闧鎽胣꺼볯邼볯麃苣릂†ꫩ蒫藨覼胣ꊼ볯ꮼ胣ꊼ볯ꮼ볯鞼볯袼볯뒼볯ꎼ†볯辽볯ꎼ볯겼볯邼볯醼볯覼胣ꊼ볯ꮼ볯ꆼ볯ꎼ볯₣꺼뷯躼볯늼볯醼볯鎼볯覼胣낼뷯銽볯ꎼ볯袼闥馨볯袼룤뮭賥銃菣내菨膀볯銽뷯莽뷯貽뷯₌꺼볯뚼볯貼菣ꒂ菣뎃胣ꪂ菣뎃菣覼胣ꎼ볯뎼裢醼볯ꆼ볯ꎼ볯₣꺼뷯躼볯늼볯醼볯閼볯覼胣ꎼ볯뎼裢鞼볯ꆼ볯ꎼ볯₣꺼뷯躼볯늼볯醼볯閼볯覼胣ꢼ볯ꮼ볯馼볯膀菣Ꚃ苣겼듧麃胣뒼菣뎃菣莐듧麃돧膀볯랼볯醼볯鞼듧麃臣袂臣궼볯ꎼ볯袼볯膽뷯覽뷯銈볯膽뷯芽뷯ₙꒂ菣躅蟨覼胣ꢼ뷯겼뷯袼菣袃볯膀볯閼볯馼볯銃菣몂駧ꮅ볯膀볯馼볯袼볯뒼볯ꎼ†볯辽볯ꎼ볯겼볯閼볯鎼볯Ꞽ뷯膽뷯膽뷯₍薽뷯ₔ膽뷯躼볯醼볯鞼볯貼볯薽뷯躼볯覽뷯辽뷯躼볯隼볯閼볯銈볯銼볯膀볯Ꞽ볯ꮼ볯邃菣閃苣궃菣낂菣벃菣ꊃ菣궂菣꺁藨鎇볯膀볯薽뷯銈볯袼菣袃ꇩꢡ髧붒ꃩ貙藨覼胣겼볯ꎼ裢궼볯㲫畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼苣閃菣ꮂ苣ꪃ菣뎃菣뎃苣벃臣躅蟨覼胣궼뷯ꎼ뷯馽胣꺼볯ꦼ裢ꢼ볯馼볯袼菣袃苨颲蛨麡ꇨ꺚駧ꮅ껧覼胣늼볯袼꣦讴귧覂藨覼胣뚼뷯銽뷯袼苣閃菣ꮂ苣ꪃ菣뎃菣뎃苣벃臣躅蟨覼胣ꢼ볯겼볯銃菣骃胦몂볯膀菣袃菨邅볯閽뷯螽裢ꎼ뷯膽뷯螽胣궼볯ꎼ볯袼菣袃菨Ꞁ苨覼胣궼볯ꢼ볯袼菣袃賥꺚볯膀臣袂臣랼볯銈볯颼볯銃菣骃胦몂볯銂郥肂胣뺹臣讁臣뒠郥ꞁ臣膀닦芙铧骃菣膃菣貁駧뺏臣貂苣내菨꾁蟥꺽臣讂苦薀臣节臣ꞁ苣辁胣芁苣蒁臣鶁苣覂臣ꖈ臣ꊖ胩뺁臣꾁鷩ꊖ胩몓매開觧ꮁ铧ꖝ臣讂苣꺁臣节苣蒁胣设臣낁맧궶諨내菨꾁鏥뎹该ꦉ臣꺚蛨蒵맧讁苣颍鯩鞁胣鶁臣ꚁ鿥誤臣膀臣鞁臣ꒂ菣鎃菣궃臣ꊽ돨ꊻ迦閁臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣鎁臣肊ꇨ꾁菣ꦃ菣릂苣ꪃ苣蚃苣莃苣₯뮂菣钃菣袼볯銽뷯躽뷯讽뷯銽뷯辽뷯覽뷯₃뒼뷯薽뷯膽뷯覽뷯鎽볯뺤볯놂菣隃菣莃苣膀菣떂菣ꖃ菣뮂菣蒃럥覼臣覂룥ꦲ臣貂臣蒁苣芀臣ꢁ苣ꦁ臣릁臣꺁迧ꢜ뷤ꢔ臣貂臣蒁苣내菨뮳臣ꊂ菣ꪃ苣뎃苣ꒂ菣ꮂ菣膃菣벃苣것苣랂菣뎃볯ꆼ볯ꎼ볯膀菣誃菣떂苣膀菣벃苣讃苣麷볯誁苣뎁菣ꒂ苣Ꚃ苣莃苣ꮂ菣袼볯覽뷯랼뷯覽뷯钽뷯讽뷯銽볯袼苣ꦂ菣ꮂ菣몂菣ꎂ菣膀菣ꪃ菣ꦃ菣覃럥覼臣覂藥讉迥붃臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖 몓매開觧내菨꾁胣鎽ꧨ肊ꇨ蚈蟩ꞁ釥ꖟ臣뺹臣讁臣肊ꇨ꺁볯ꒁ苣뾽铧鞁臣꒼볯ꆼ苣ꢔ臣ꚁ뷥ꪳ믨鮏臣鮁苣鎁臣貁臣趁苣芀臣꺁苣蚁臣肊ꇨꮁ臣邙껥馁苣辂臣ꞁ臣ꪁ臣貁胣ꢁ苣辂臣ꪃ菣뢅苣ꮃ苣Ꚃ菣ꊽ돨ꊻ迦袼볯袽뷯躽†뷯躽뷯₄꾼뷯膽뷯膽뷯膽볯醼볯颼볯鮼볯銽뷯袽뷯趽戼㹲 膽뷯蒽†뷯膽뷯₎蒽뷯銽†볯芽볯醼볯鞼볯鮼볯辽뷯鎽뷯銽뷯₏膽뷯蒽†볯薽뷯銽뷯辽뷯貼볯馼볯醼볯뎼뷯趽뷯钽뷯莽†볯薽뷯貽†볯薽뷯薽뷯覽뷯鎽†볯骼볯邼볯覼볯뢂苣膃菣ꊂ菣躃苣膃菣袼볯ꖼ볯ꖼ볯銈菣궂苣袃菣뎃†菣ꦃ菣릂菣Ꞃ苣랂菣뎃볯ꚼ뷯誽뷯钽뷯₁薽뷯ₔ膽뷯躼볯醼볯颼볯鮼볯辽뷯膽뷯膽†뷯钽†뷯貽볯貼볯馼볯钼볯뎼뷯貽뷯薽뷯₎薽뷯ₔ膽뷯躼볯醼볯颼볯貼볯貼鯩鞰ꫧ钭볯꺼뷯閽뷯膽뷯躽†뷯钽†뷯貽볯貼볯馼볯銼볯鮼볯辽뷯钽뷯銽볯醼볯颼볯貼볯낼뷯钽뷯薽뷯ₒ薽뷯ₔ膽뷯躼볯醼볯颼볯貼볯랼뷯躽뷯₇膽뷯蒽†볯薽뷯趽뷯躽볯醼볯颼볯覼볯ꮂ菣ꪂ菣Ꞁ蓨ꪳꧨ겖臣袃菣뎃苣閃苣꾂苣ꞃ菣袼볯貽뷯辽뷯銈볯钽뷯覽뷯₎膽뷯蒽†볯辽뷯鎽볯醼볯馼볯鮼볯薽뷯螽뷯薽뷯ₒ薽뷯ₔ膽뷯躼볯醼볯颼볯鮼볯辽뷯薽†뷯钽†뷯貽볯貼볯馼볯醼볯랼뷯覽뷯钽†뷯钽†뷯貽볯貼볯馼볯邼볯ꢼ뷯鞽뷯薽뷯銈볯薽뷯鎽뷯躽†뷯钽†뷯貽볯貼볯馼볯鎼볯ꚼ뷯莽뷯鎽†볯閼볯鞼볯鮼볯覽뷯莽뷯銽뷯躽뷯₅薽뷯ₔ膽뷯躼볯醼볯馼볯貼볯辽뷯閽뷯ₓ醼볯骼볯邼볯貼菣袃菣Ꚃ苣ꮃ苣袼볯薽뷯讽뷯₏薽뷯ₔ膽뷯躼볯醼볯颼볯鮼볯覽뷯貽뷯銽†뷯躽뷯₄ꊼ뷯貽뷯覽뷯辽뷯薽볯醼볯颼볯鮼볯薽뷯銽†뷯钽†뷯貽볯貼볯馼볯鎼볯ꆼ뷯鎽뷯覽뷯₎膽뷯蒽†볯薽뷯讽뷯貼볯馼볯邼볯ꊼ뷯蒽뷯躽뷯₅薽뷯ₔ膽뷯躼볯醼볯馼볯鮼볯薽뷯薽뷯薽†뷯躽뷯₄ꎼ뷯邽뷯辽볯醼볯馼볯鮼볯薽뷯覽뷯莽뷯讽뷯₁薽뷯ₔ膽뷯躼볯醼볯颼볯鮼볯閽뷯躽뷯銽†뷯钽†뷯貽볯貼볯馼볯邼볯랼뷯貽뷯覽뷯趽뷯ₓ薽뷯ₔ膽뷯躼볯醼볯颼볯鮼볯覽뷯貽뷯銽†뷯躽뷯₄늼뷯鎽뷯膽뷯貼볯馼볯馼볯ꊼ뷯辽볯薽뷯袽뷯覽뷯閽뷯鎽†볯骼볯颼볯銈볯邼볯랼뷯躽뷯₇膽뷯蒽†볯覽뷯薽뷯ₒ貼볯馼볯隼볯꺼뷯钽뷯銽뷯₅궼뷯蒽볯銼볯鞼볯钼裢隼볯貼菣ꪃ菣것菣袼볯袽뷯躽뷯馽†뷯钽†뷯貽볯醼볯颼볯鮼볯膽뷯膽뷯₉膽뷯蒽†볯覽뷯袽뷯骽뷯鞽뷯貼볯馼볯钼볯貼菣ꒂ苣궃苣뎃苣Ꞃ苣랂菣뎃볯ꎼ뷯邽뷯莽뷯袽뷯貼볯馼볯邼볯貼臣袂臣鞃菣袃菣ꦃ苣袃黨袐볯늼뷯鎽뷯辽뷯貽뷯膽뷯薽뷯膽뷯₎薽뷯ₔ膽뷯躼볯醼볯颼볯鮼볯膽뷯蒽뷯覽裢Ꞽ뷯貽뷯覽뷯₎薽뷯㲔牢ਾ†뷯貽볯貼볯馼볯醼볯뎼뷯袽뷯蚽뷯薽뷯貼볯馼볯邼볯銂郥肂胣肸裨ꮁ뷥ꪳ믨鮏諦鎡臣ꊖ臣ꚁ臣膀볯膽뷯芽뷯辽뷯讽†뷯钽†뷯貽볯袼볯邼볯醼胣ꊃ菣궂菣ꦃ菣꾂菣벃菣뎃苣骼苣₢ꦃ菣ꦃ菣ꪃ菣麃菣ꖃ苣ꮃ胣뎂菣ꮃ菣릂菣ꪃ菣낂菣벃菣벃菣鲃菣袃菣벃胣讃菣벃菣벃苣覼臣袂臣ꆼ뷯鎽뷯芽뷯貽†뷯钽†뷯貽볯袼볯邼볯銼胣蚈귥龔觧ꚭ臣뺏鳥꺁菣궃菣뎂菣ꮃ胣뢂菣뎃戼㹲 Ꚃ苣ꪃ菣蚼苣뎃苣膀菣ꖃ菣ꢃ菣꾂볯銂迥ꞅ臣閁苣龁臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 肜뿨膀飦ꮙ듧麃臣ꊽ돨ꊻ迦ꞁ뫥辁鿧覂苣ꚁ臣讂菣궂菣궃苣ꒂ菣릂돧貁鏥뎹该ꦉ듧麃臣覮껥ꪁ뷥ꪳ믨鮏臣ꦁ郥閁臣覂苣龁볯辷ꫨꮁ雩鞁臣꾁胣ꮼ뷯膽뷯ₔ膽뷯蒽†볯辽뷯蒽뷯薽뷯馽볯銼볯邼볯貼볯銽뷯躽뷯鎽†볯覽뷯钽뷯莽뷯躽뷯貽볯銼볯骼볯鞼볯銈볯颼볯膀臣袂臣鶁臣ꮁ볥ꢔ臣貂臣蒁苣芏胨螖賧銂迥ꞅ臣閁苣龁臣覼胣릟ꓩ鞁臣몓매開觧내菨궸臣蒵迦袁菣鞃菣覃臣龔铧貁胣设臣낁뇧붛觧놨곧钼볯鞼볯鎼볯鎼볯馼迥膀郥鮼곧钼볯鞼볯钼볯馼볯邼迥鮼郥견볯貼볯鞼볯貼볯銼볯랏볯誁苣뎁郥견볯貼볯閼볯貼볯鎼볯랏飦내鯦ꮁ雩몤臣貂臣蒁苣芀苣ꮃ菣것菣覃볯ꎼ뷯貽뷯₌뒼뷯薽뷯蒽뷯覼볯龃菣ꮃ苣Ꚃ菣膀菣ꪃ菣ꦃ菣覃럥覼苣ꮐ苣낕ꓧ貁胣몓매開觧내菨꺁뷥ꪳ믨鮏臣袂臣릟ꓩ꺁苣벃菣릂苣邏뻤鞁臣蒁苣芀鏥뎹该ꦉ듧麃苣릟ꓩ馁苣肊ꇨ꾁뷥늩諦鎡裥躇臣ꢑ鿧ꞁ臣誂胣鶁臣ꚁ臣覂臣ꢼ뷯閽뷯薽뷯ₒ薽뷯ₔ膽뷯躼볯醼볯馼볯貼鏥뎹该ꦉ듧麃臣邃苣ꪂ菣꾂菣궃苣벃볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯膽뷯趽뷯貽뷯膽뷯₎ꎼ뷯貽뷯₌ꊼ뷯辽뷯薽뷯袽뷯辽뷯辽뷯馽⼼㹵볯膀苣ꦂ菣뾂菣₼螃†苣ꮃ苣ꎃ菣袼볯膽뷯钽뷯銽†뷯薽†볯銽뷯馽뷯銽볯뺤胣鮃菣붂菣뎃胣讃菣벃菣벃苣麷볯膀臣袂臣뎼뷯趽뷯銽뷯辽뷯₋薽뷯ₔ膽뷯躼볯銼볯邼볯膀菣것苣ꖃ菣벃苣궃菣讃菣낂볯ꊂ†菣鲃菣袃菣벃菣讃菣ꊂ菣膀苣벃菣覃苣鞃菣뎃苣较菣邃菣誁苣뎁臣鎁臣閼铧閁苣ꚁ臣讂迥莀雦꺌볯ꮁꛨ蒁臣閁苣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯醼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꒼볯蚘駨㲫甯㰾牢ਾ†飦ꮙ듧麃胣鶁臣ꚁ觧ꮁ鿥誤臣龁飦ꮙ듧麃臣膀苣ꊂ菣ꮃ賥閁苣讂臣ꢁ臣肨臣膀臣鞁臣骀룥꾁뗧袐臣龁臣覂臣讂菣뎂菣릂껦몟苣膌臣讁臣龁臣膌臣ꪁ臣讁苣鞁苣ꪁ臣麃菣躃菣릂껦몟苣ꮐ苣ꞁ臣讂볯銈뗧袐苣ꪃ苣뎃꟦ꂀ苣覜臣讂菣鞃菣覃苣몙迧馁苣芀鿥誤臣龁飦ꮙ듧麃臣龔铧閁苣讂菣鞃菣覃룤ꮁ귥ꢜ臣讂苣ꪃ苣뎃꟦ꂀ臣讞臣设臣膀鯥鞼臣袂臣鶁苣覂臣麃菣躃菣릂苣ꪃ苣뎃臣몤臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 蚘駨내菨궸臣邃苣ꖃ菣Ꚃ苣ꮃ苣貁ꫥ讻臣讂駧뺏臣膀뗧鮏臣骃菣膃菣꺁铧ꎔ臣ꒁ臣ꚁ觧ꮁ苣辁꣦讫臣貂苣袂臣ꮁ臣ꎁ臣袼볯貽뷯趽뷯躽뷯₎薽뷯ₔ膽뷯躼볯醼볯馼볯貼볯貽뷯莽뷯莽뷯躽뷯閽뷯膽뷯薽†볯躼볯隼볯醼볯馼裢醼볯鎼볯芀菣鞃菣覃臣鮃菣ꮃ菣ꎂ菣낂臣袂臣뮿꣨貾菣궃苣莃苣뎃苣ꮁ雩鞁臣膀飦ꮙ듧麃臣꾔룤膀鏥뎹该ꦉ듧麃臣ꆬ臣芀臣讁臣誸꣨꺁苣蚁臣蚘駨내菨궸臣꺁菣鞃菣覃臣꺼裢낂菣뎂苣ꮃ賥꾁胣骤臣꺁ꛨ릂臣몓매開觧내菨ꞁ臣꺼裢낂菣뎂苣ꮃ賥ꢁ臣낕臣誂胣릉臣蚘駨내菨꾁볯讀臣醁胣뺁臣꾁駦ꮁ苣骁臣銼胥꺁菣뎃菣벃苣议鿥銂郥肂苣ꪃ苣隳苣ꮐ苣ꞁ臣讂鿧꺸賥閁苣龁苣ꪃ苣뎃꟦ꂀ苣뮠맧ꮁ铧邈臣讂苧ꞁ闧ꪁ苣芀臣貂苣꺁꟦ꂀ臣閁苣ꮁ菣뎂菣릂껦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣讂臣节臣貂臣蒁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†鳦몙飦ꮁ뻥蒁飦ꮙ듧麃臣龔铧閁苣讂菣鞃菣覃臣肜裥ꮁ胣뒠郥ꮁ苣誂믤辄臣꺽迦閃苣벃苣议鿥銂臩螈臣閃苣랂菣벃苣떅듧銂뷤ꢔ臣ꚁ駩뮎臣讂臣ꢁ臣袂苣膀苣뎃菣袃菣ꞁ铦ꂀ臣貂臣肉鳦꺁苣ꪃ苣랂菣隌苣膌臣骃菣膃菣銂铧邈臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣骃菣膃菣貁菣뎂菣릂껦몟臣꒙軥貾臣몟鳦蒚臣袃菣麃菣躃苣ꮃ苣ꊂ꟦ꂀ苣ꮐ苣ꞁ臣讂ꃥ袐胣肉鳦꺁苣ꪃ苣랂菣隌苣覜臣讂菣鞃菣覃苣龔裦馁苣龁苣ꮁ뿥膦臣馁臣ꚁ臣鎁臣꾁胣ꦁ裥ꪁ돧銂菣ꪃ菣뎃菣랂菣뎂苣讧胩ꮁ苣뎃菣袃菣ꞁ믤ꂊ臣讂臣ꢁ臣芁苣芀菣鞃菣覃臣閃苣벃苣议鿥꺁駩뮎뻥꺁苣ꪃ苣뎃꟦ꂀ臣銼胥꺁菣뎃菣벃苣议鿥꺁臣銂郥肂ꃥ袐胣견볯꺁菣뎃菣벃苣议鿥銂菣뎃菣랂菣袃菣뎃苣閃苣ꦃ菣벂藩ꂴ臣袂臣Ꞽ볯낼裢麃菣躃菣릂臣袂臣ꪁ臩螈臣鮾룤鎽裥邭苣뾽铧鞁臣ꂊ臣膀臣鞁臣鶁臣貾臣ꦁ裥ꪁ껦몟苣ꂊ臣ꚁ触鮜臣讂苣ꪃ苣랂菣隌苣覜臣讂菣鞃菣覃苣龔裦馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 蚘駨내菨銂뷥ꪳ믨鮏臣讂臣膂臣邃苣ꖃ菣Ꚃ苣ꮃ苣꺁뷤ꢔ臣ꊖ臣讂菣궃菣뎂菣ꮃ臣鎽ꗦ薀臣꾁釥ꖟ臣芁苣芀飦ꮙ듧麃룤ꞁ菣鞃菣覃苣몙迧閁臣讂臣膂臣邃苣ꖃ菣Ꚃ苣ꮃ苣뮳臣뾽铧ꮁ꿥馁苣讉ꃩ銂迦鮾臣讂闦誆臣겜臣몇觧閁苣龁胣鎁苣覂臣겜臣꾁駩骮臣讂苣醁臣꾁臣蒁臣膀볯覽뷯袽뷯銽뷯鎽뷯躽볯邃苣ꖃ菣Ꚃ苣ꮃ苣몙迧鞃菣袃苣벃菣袼볯膽뷯閽뷯辽뷯覽뷯閽뷯ₓꖼ뷯邽뷯薽뷯鎽뷯辽뷯₎낼뷯辽뷯辽뷯辽뷯鎽볯膀볯馼볯颼볯궼뷯钽뷯辽뷯鎽†뷯躽†볯辽뷯薽뷯閽뷯膽뷯ₒꊼ뷯辽뷯辽뷯馽胣鎼볯뮷胣銃菣麃菣몇觧覼胣꾼胢늼뷯覽뷯貽뷯ₙ薽뷯ₔ膽뷯躼볯醼볯馼볯膀菣궂菣궃苣ꒂ菣릂駧뺏菣꾂苣벃볯ꊂ†菣鲃菣袃菣벃菣讃菣ꊂ菣袼볯膽뷯閽뷯辽뷯覽뷯閽뷯ₓꖼ뷯邽뷯薽뷯鎽뷯辽뷯₎뚼뷯莽뷯辽뷯骼볯₡겼뷯芽뷯銽뷯钽뷯銽뷯㲙牢ਾ†볯膽뷯閽뷯貽볯膀苣莃苣릂菣ꦂ菣覃ꓥꚭ蟥袉볯膀臣袂臣ꮼ뷯躽뷯₇膽뷯蒽†볯辽뷯鎽뷯薽볯醼볯馼볯膀菣궂菣궃苣ꒂ菣릂駧뺏돧骼苣₢ꦃ菣ꦃ菣ꪃ菣겂苣覃볯ꊼ뷯莽뷯貽뷯隽뷯銽뷯鎽†볯颽뷯銽뷯鎽뷯覽뷯躽†볯馽뷯钽뷯趽볯ꆼ†볯膽뷯辽뷯膽뷯辽뷯馽†볯閽뷯蒽뷯覼胣膃菣莃菣麃菣蚼菣벃菣袼볯袽뷯邽뷯膽뷯蚼볯膽뷯貽볯覼苣ꮐ苣芀臣覂臣겼뷯莽뷯貽뷯鞽볯醼볯馼볯貼볯閽뷯銽볯꾼뷯覽뷯躼볯覽뷯钽뷯莽뷯躽뷯貽볯钼볯閼볯钼裢閼볯銼볯誁苣뎁볯覽뷯貽뷯銽볯醼볯馼볯貼볯閽뷯銽볯꾼뷯覽뷯躼볯薽뷯薽뷯躼볯薽뷯躼볯骼볯鞼裢醼볯醼볯꺁苣蚁臣놠釥节臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†ꓥꖝ苣뎃菣꾂돨꺁菣궂菣궃苣ꒂ菣릂駧뺏铧꺁돧ꮁ雩馁苣骤臣꺁觧놨苣몙諥閁苣龁胣鎁苣覂臣릉꣨ꮁ臣邙껥馁苣辂臣ꞁ臣ꪁ臣貁胣뎱鯥릉꣨견볯貼볯醼볯貼볯隼볯랏飦내鯦袼苣ꮃ苣龃菣銂곦趁胣鶁臣ꚁ苣뎃菣讃苣ꂃꇥ銂郥肂飦ꮙ듧麃臣ꊖ臣讂鿥誤鿥覼胣뎱鯥릉꣨견볯貼볯馼볯貼볯颼볯랏飦내鯦袼뗧鮏臣骃菣膃菣銂铧ꎔ臣讂臣膂臣ꊼ볯ꆼ볯鎽볯邃苣ꖃ菣Ꚃ苣ꮃ苣몺럥鎟觨鎽볯꺁뷤ꢔ볯膀뇧붛觧놨곧閼볯颼볯醼볯馼볯隼迥躘듧뢛볯몓매開觧내菨궸臣蒵迦袁ꃦ뢅苣몙迧閁臣讂臣膂臣邃苣ꖃ菣Ꚃ苣ꮃ苣꺁뷤ꢔ볯膀뇧붛觧놨곧閼볯鞼볯馼볯颼볯馼迥躘듧뢛볯蚘駨내菨궸臣꺁菣鞃菣覃臣몙迧閳臣袂臣蚘駨銂껦馁雦閳볯膀뇧붛觧놨곧閼볯鞼볯鎼볯銼볯邼迥躘듧뢛볯랂苣蚃苣뎃菣궃菣ꊂ菣벂臩鶼귥ꂬ郦邃苣ꖃ菣Ꚃ苣ꮃ苣膀臣꺁铧ꎔ돦膀臣袂臣鶁苣銂뷤ꢔ臣讂臣ꢁ臣袂苣貵룦蒚臣骃菣膃菣꺁铧ꎔ돦覼胣뎱鯥릉꣨견볯貼볯閼볯貼볯颼볯랏飦내鯦袼菣궂菣궃苣ꒂ菣릂苣궃菣讃菣낂苣릂菣ꂃ볯膀뇧붛觧놨곧閼볯鞼볯醼볯醼볯銼迥躘듧뢛볯몓매開觧내菨궸臣蒵迦袁ꃦ뢅苣몙迧閁臣讂臣膂臣麝裢몓매開觧꒼볯ꆼ苣ꒂ菣릂볯膀뇧붛觧놨곧閼볯鞼볯颼볯閼볯邼迥躘듧뢛볯蚘駨내菨뮳臣颍룤내菨뢇뿦늶苣颪냥馁苣릖돦誁苣뎁鿥誤鿥覼胣뎱鯥릉꣨견볯貼볯颼볯貼볯銼볯랏飦내鯦袼뿤뺣臣貂臣邃苣ꖃ菣Ꚃ苣ꮃ苣膀臣꺁ꫨ붣돦誁苣뎁臩鶼귥몙迧馃苣뾂菣ꢁ臣ꚁ臣鶁臣鲿铧覼胣뎱鯥릉꣨견볯貼볯鞼볯貼볯邼볯랏飦내鯦袼뿤뺣臣貂臣邃苣ꖃ菣Ꚃ苣ꮃ苣誁苣뎁菣궂菣궃苣ꒂ菣릂駧뺏菣꾂苣벃볯膀뇧붛觧놨곧閼볯閼볯醼볯銼볯馼迥躘듧뢛볯邃苣ꖃ菣Ꚃ苣ꮃ苣龄鿦銂ꓦ몇臣讂臣膂臣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃볯膀뇧붛觧놨곧閼볯閼볯隼볯隼볯鞼迥躘듧뢛볯蚈돦誁苣뎁蛨銈뗧袐菣鞃菣覃苣몙迧閁臣讂臣膂臣邃苣ꖃ菣Ꚃ苣ꮃ苣馃苣뾂菣覼胣뎱鯥릉꣨견볯貼볯鞼볯貼볯馼볯랏飦내鯦袼껥뮸飦ꮙ臣Ꚃ苣ꮃ苣龄鿦銂볥隌臣讂菣鞃菣覃苣뎂菣覃臣讂臩鶼귥覼胣뎱鯥릉꣨견볯貼볯鞼볯貼볯閼볯랏飦내鯦袼飦ꮙ臣벹駨ꞁ臣蒵迦袁菣鞃菣覃臣龔铧覼胣뎱鯥릉꣨견볯貼볯钼볯貼볯颼볯랏飦내鯦袼듧貏臣꺁뗧鮏臣龜ꃦꚂ苣ꮃ苣꺁铧ꎔ돦覼胣뎱鯥릉꣨견볯貼볯銼볯貼볯鞼볯랏飦내鯦袼뗧鮏臣邃苣ꖃ菣Ꚃ苣ꮃ苣몙迧뮳臣꺁軥뢠菣벃菣벃藩鞈볯膀뇧붛觧놨곧閼볯銼볯颼볯邼볯邼迥躘듧뢛볯蚘駨뮳臣꺁뗧鮏臣몁볤邭臣鞃菣뮂菣랂菣낂臣袂臣蚈돦꺁諥螎苣릔雥馁苣龁苣꺁雦閳볯膀뇧붛觧놨곧閼볯銼볯钼볯颼볯閼迥躘듧뢛볯邃苣ꖃ菣Ꚃ苣ꮃ苣몙迧馃苣뾂菣覼胣뎱鯥릉꣨견볯貼볯銼볯貼볯馼볯랏飦내鯦袼뗧鮏臣邃苣ꖃ菣Ꚃ苣ꮃ苣覼胣뎱鯥릉꣨견볯貼볯馼볯貼볯鞼볯랏飦내鯦袼뗧鮏臣骃菣膃菣銂ꯩ것菣ꮃ臣龔铧馁苣鎁臣貁臣趁苣邃苣ꖃ菣Ꚃ苣ꮃ苣몙迧뮳볯膀뇧붛觧놨곧閼볯醼볯馼볯邼볯鞼迥躘듧뢛볯蒵迦袁菣鞃菣覃닧붣臣龁苣꺁雦閳臣袂臣馃苣뾂菣覼胣뎱鯥릉꣨견볯貼볯隼볯貼볯颼볯랏飦내鯦袼菣궂菣궃苣ꒂ菣릂뫤趇菣궃菣벃苣벃駧뺏菣꾂苣벃볯膀뇧붛觧놨곧閼볯醼볯銼볯銼볯銼迥躘듧뢛볯覮껥ꮁ뷥ꪳ믨鮏臣貂臣蚘駨내菨뺁臣꾁뗧鮏臣邃苣ꖃ菣Ꚃ苣ꮃ苣ꞁ臣蒵迦袁ꃦ뢅臣몙迧꺁臣膂臣邃苣ꖃ菣Ꚃ苣ꮃ苣鶈鳦鞃菣ꊃ菣뾂菣꺁뷤ꢔ볯膀뇧붛觧놨곧閼볯醼볯閼볯邼볯鞼迥躘듧뢛볯蚘駨뮳臣꺁뗧鮏臣뢠藩꺁菣궃苣莃苣뎃苣誁苣뎁裥貳臣릊軧銂铦蒖臣讂臣膂臣覜铧ꪁ飦ꮙ苣낂菣ꮃ藩鞈볯膀뇧붛觧놨곧閼볯醼볯鞼볯鞼볯颼迥躘듧뢛볯邃苣ꖃ菣Ꚃ苣ꮃ苣馃苣뾂菣誁苣뎁뷤ꢔ돦覼胣뎱鯥릉꣨견볯貼볯醼볯貼볯銼볯랏飦내鯦袼鿥誤臣龁듧麃룤ꞁ菣궂菣궃苣ꒂ菣릂菣꾂苣벃苣뾽铧鞁臣骃菣膃菣銂铧ꎔ臣讂雦閳볯膀뇧붛觧놨곧閼볯邼볯鞼볯銼볯钼迥躘듧뢛볯覮껥ꮁ뷥ꪳ믨鮏臣貂臣蚘駨내菨ꞁ뗧鮏臣몁볤邭苣몙迧馁苣龁苣꺁菣궂菣궃苣ꒂ菣릂裥龜菣궃菣벃苣벃臣뾽铧覼胣뎱鯥릉꣨견볯貼볯銼볯貼볯銼볯랏飦내鯦袼뇩薿鯧ꆼ볯ꢼ苣낂菣ꮃ藩鞈볯誁苣뎁뇧붛觧놨곧钼볯颼볯馼볯銼볯隼迥誁苣뎁郥견볯貼볯钼볯貼볯閼볯躘듧뢛볯蒵迦袁菣궂菣궃苣ꒂ菣릂駧뺏菣꾂苣벃苣龔铧馁苣릖돦覼苣ꮐ苣芀觥낿臣馁臣ꚁ臣릉꣨꾁볥ꢔ臣袂苣ꢅ菩膀鳦躘듧뢛臣ꢷ藥馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 뺏鳥膀맥ꒁ臣꺁闧ꪁ苣꺨뗨邺臣蚘駨내菨뮳臣骃菣膃菣몙迧ꮁ뷤ꢔ臣貂胣鶁臣ꚁ臣貂苣꺁돧꾁뷥궥胨ꮁ臣ꢑ鿧ꞁ臣讂胣辕ꇩ꺁飦ꮙ듧麃돧꾁駩骮臣讂苣醁臣꾁臣蒁臣膀룤ꞁ苣肸裨ꮁ迥薿鯧誁苣뎁뇩薿鯧꺁飦ꮙ듧麃胣뎼뷯馼臣袂臣鶁苣覂臣覤闧鎽볯ꒃ苣袼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뎼뷯辽뷯辽뷯钽뷯銽뷯₁蚽뷯閽뷯覽뷯薽뷯蒽뷯㲁甯覼胣ꊂ菣ꪃ苣銃菣ꪃ苣袼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖼ뷯钽뷯螽뷯薽뷯薽†뷯莽뷯薽뷯㲁甯覼胣ꒂ菣꾂苣꺂菣Ꚃ菣邃볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銽뷯莽뷯辽뷯貽뷯鎽뷯膽†뷯覽⼼㹵볯膀苣ꒂ苣겂볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯辽뷯芽뷯颽†뷯辽뷯覽⼼㹵볯膀菣ꦃ苣붂菣₞뢂苣莃菣ꪃ볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯膽뷯膽뷯辽뷯辽뷯膽†뷯覽뷯鎽뷯銽뷯㲉甯覼胣궂苣궃苣ꞃ苣뢂菣Ꚃ菣ꢂ뇥꺁볯莽볯誁苣뎁볯겼볯뮳臣袂臣誚苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯躼ꓦꦉ⼼㹵戼㹲 骃菣膃菣龔铧鎽臣鞁臣꺁ꓦꦉ듧麃臣膀裥ꎏ臣놩ꇩ銂迦몤臣讂胣趤觧ꮁ苣誂铧ꎔ臣貂苣꺼裢邵郥낂菣ꮂ菣꾁菣ꪃ菣뎃菣랂菣뎂苣讧胩銂郥鎂臣ꪁ苣膀臣꺁뫤隳ꫩ베臣뎛볯ꮁꓧ馁苣蚁臣낕胥꺁闧ꪁ苣閁苣ꪁ苣隳苣ꮐ苣ꞁ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣设臣낁뻤ꢁ臣ꚁ胣袃菣麃菣躃苣ꮃ苣ꊂ꟦ꂀ臣캯醼볯銼뗧袐苣랂菣벃苣议鿥誁苣뎁뇎볯貼볯邵郥閃苣벃苣议鿥ꮁ뷧趁迦袁苣貂苣芀臣覂臣趤觧내菨꾁볯膽뷯閼볯貽뷯꺼볯莽볯讧胩节铧ꎔ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣趤觧내菨궸臣龔铧閁苣龁菣鞃菣覃臣鞁臣鞁臣膀苣ꪃ苣뎃꟦ꂀ룤꺁苣ꊂ뇎볯貼볯閃苣벃苣誁苣뎁苣랂菣벃苣꺁귥ꢜ臣邵黦ꢁ臣ꚁꯩꚺ臣鞊軥Ꞁ臣芁苣膀臣鞁臣ꮜꯧ랂苣ꮃ藩议鿥꺁룤颭鳥讁苣몓매開觧ꮁ냥ꖅ臣貂臣芙胣股뗦讁苣薿胩ꮁ軦꒙臣貂苣芀臣龁臣ꎁ臣鎁苣覂臣骃菣膃菣꾁鳦躘듧뢛臣邏뻤馁苣릖돦銂뷤ꢔ臣ꚁ铦ꂀ臣貂臣蒁駩誂胣鶁苣覂臣肸裨ꮁ臣몓매開觧꺁닦芙雨ꢁ臣ꚁ臣ꦁ臣ꪁ臣ꢁ胨袁苣貂苣芀ꓦꦉ듧麃룤ꞁ駧뺏臣龁맥ꒁ臣꺁菣躃苣궃菣誃菣鞊뷤貁菣Ꚃ苣ꞁ鷩銈藥ꮖ軥Ꞁ臣芁苣鎁臣貁裥躘臣龁臣膀臣貂臣낂菣ꮂ菣階臣鎁苣覂臣鞊뷤궸臣ꚼ뷯颠鿥ꮁ鿥膂뻨뺁苣龁臣ꞁ藥ꮖ軥Ꞁ臣꾁臣讁臣龁苣鞁臣袼볯袽뷯銽뷯薽뷯薽뷯閽뷯₅薽뷯ₔ膽뷯躼볯銼볯邼볯貼볯銽뷯躽뷯螽뷯躽뷯莽†볯薽뷯躼볯袼볯覼볯醼볯鞼裢醼볯钼볯芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 겜飦내鯦ꞁ迦鮾臣讂賦몤臣鎾臣膀믤膀ꓦꦉ듧麃臣龔铧閁苣龁菣鞃菣覃苣龔裦馁苣鎁臣貁迥붃臣芁苣膀臣鎁臣骃菣膃菣誸臣颭鳥馁苣鞢諥鞁臣낕臣낂菣ꮂ菣讧胩貁鿥겜髧ꪁ菣ꪃ菣뎃菣랂菣뎂苣讧胩뺁臣꾁볯膽뷯鎼볯貽뷯꺼볯莽볯讧胩銂郥鎂臣ꪁ苣芀臣貂臣閃苣랂菣벃苣銂郥肂臩螈臣낂菣뎂苣肃菣벂臣蒵臣袐苣鮁苣뾽铧鞁臣膀鿥겜髧ꪁ菣ꪃ菣뎃菣랂菣뎂苣讧胩뺁臣꾁볯膽뷯鎼볯貽뷯꺼볯莽볯讧胩ꮁ裥钁臣讂臣ꞁ苣뎃菣袃菣ꞁ臣覂臣讂돧銂雩芣臣讂臣ꢁ臣袂苣钁裦閁苣讂胣鎁苣覂臣讖ꏨ趏뿥ꮁ臣膀鏥뎹该ꦉ臣躰藥鞁臣芙臣肜뗧蒚臣骃菣膃菣꺁諦龎胦銂룧辰臣鮁苣龁苣ꮁ胣讧胩讁苣閃苣벃苣뺁臣꾁苣랂菣벃苣议鿥꺁駩뮎苣ꮐ苣릁臣ꞁ臣讂胣閃苣벃苣誁苣뎁苣랂菣벃苣议鿥銂菣ꪃ菣뎃菣랂菣뎂苣讧胩ꮁ믤ꂊ臣讂臣ꢁ苣뮘껥馁苣膪蓧覤闧銂鳦馁苣趤觧내菨꾁胣鎽ꧨ肊ꇨ蚈蟩ꞁ臣ꖟ苣貂臣蒁苣袼뷯辽뷯₎뎼뷯袽뷯薽뷯薽뷯₎薽뷯ₔ膽뷯躼볯醼볯馼볯貼볯貽뷯躽뷯ₔ낼뷯馽뷯覽뷯貽뷯螽뷯ₙ醼볯銼볯醼볯邼볯銈볯醼볯颼볯芀菣뎂菣릂臣袂臣궂苣궃菣릂苣ꂬ臣龁苣ꪃ苣뎃苣覜臣讂菣鞃菣覃苣龔铧馁苣龁苣꺁臣貂苣꺁듧麃臣뾽铧꾁鳦몙飦꺁蓦뎛臣讂臣鎁苣ꞁ臣讂胣몟鳦蒚臣袃菣麃菣躃苣ꮃ苣ꊂ臣龁臣궼뷯躽볯Ꞽ뷯莽볯ꆼ뷯钼꟦ꂀ臣龔铧ꞁ胣閁苣ꪁ苣隳臣鶁苣覂臣邵郥閁苣ꚁ胣몓매開觧ꞁ臣뮲駧겖髧뾽铧ꮁ臩馁苣肉鳦꺁苣ꪃ苣랂菣隌苣覜臣讂菣鞃菣覃臣钁臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†ꓥ辁臣몺臣袃菣뎃苣뢂苣讃菣꾂ꓦꦉ臣붣雨ꚭ髧骃菣膃菣꺁駧뺏돧ꢁ臣ꚁ臩麊臣貂苣ꢁ胨袁臣蒁苣芀뷦ꢜ髧ꮁꓦꦉ臣蒵迦袁菣鞃菣覃臣袂苣覻뻤ꪁ뻤ꚵ뫦銂迦鮾臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣趤觧ꞁ臣蒵迦袁菣鞃菣覃臣龔铧뎂苣袃臣膀郥颁菣鞃菣覃苣Ꞥ藨貏볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯躼뷯辽뷯覽⼼㹵볯ꞁ铧ꎔ臣讂苣릂菣袂苣节볯邼臣覂볯邼胥躽臣ꞁ臣讂臣袺菦閁苣龁胣開觧ꢁ볨릁臣趤觧ꞁ臣뎂菣뎃裥ꢔꃩꚺ臣辂臣讁臣꺷闧貁臣讂苣꺁臣膀臣貂苣꾁뗧鮏臣꒼볯ꆼ藩鞈苣뾪闦馁苣鎁臣ꮁ苣誂鯧鲣臣趁苣袼볯閽뷯躽뷯蒽뷯₉薽뷯ₔ膽뷯躼볯醼볯馼볯貼볯覽뷯钽뷯莽뷯躽뷯貽볯ꊼ뷯辽뷯躽뷯躼볯隼볯钼볯鎼裢钼볯钼볯ꮼ뷯辽뷯蒽뷯₉薽뷯ₔ膽뷯躼볯醼볯馼볯貼볯覽뷯钽뷯莽뷯躽뷯貽볯ꊼ뷯辽뷯躽뷯躼볯鎼볯銈볯钼볯鮼볯辽뷯蒽†뷯钽†뷯貽볯貼볯馼볯馼볯ꆼ뷯隽볯ꖼ뷯邽볯궼뷯蒽볯ꊼ뷯辽뷯躼볯隼볯骼볯銼볯銈볯钼볯銂迥ꞅ臣貂臣蒁볯芀臣覂臣骃菣膃菣袐裦膀裥貳臣袂臣뮿꣨貾뿤뺣臣趤觧꺁苣ꪃ苣랂菣隌臣辂臣讁臣꺷闧貁臣讂臣醁臣膀ꓦꦉ臣開觧ꞁꓥ覤볤ꚁ臣讂볯ꚼ뷯鎽뷯袽뷯銽†뷯钽†뷯貽볯貼볯邼볯邼볯ꪼ볯ꊼ뷯辽뷯躼볯薽뷯閽뷯躼볯辽뷯薽뷯钽볯ꆼ뷯薽뷯钽뷯ₓ醼볯骼볯鎼裢馼볯銂迥ꞅ臣閁苣龁臣覼胣ꆬ臣ꞁ菣ꦃ菣릂苣Ꞃ菣莃苣趤觧讁苣꺁铧ꦉ臣開觧薗軥鎽胣꺾铧ꦉ菣궂苣뎃臣袂臣몙駧Ꞁ藩鞈臣랷藥节냥ꪁ臣ꢁ胦辂苣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†ꓦꦉ듧麃룤ꞁ臣蒵迦袁菣鞃菣覃臣몙迧꾁뷥늩諦鎡裥躇臣꾁釥ꖟ臣芁苣芀菣ꦃ菣릂苣Ꞃ菣莃苣趤觧ꮁ諥袁臣膀菣鞃菣覃臣袃菣뎃苣뢂苣讃菣꾂ꓦꦉ듧麃鿥誤볯겼뷯薽†뷯钽†뷯貽볯貼볯馼볯鞼볯궼뷯貽볯ꎼ뷯貽뷯躼볯骼볯颼볯銈볯颼볯覼胣誁苣뎁뗧鮏臣趤觧Ꚃ苣ꮃ苣銂軦꺨臣龁鷩銈菣ꦃ菣릂苣Ꞃ菣莃苣趤觧ꞁ苣龔铧閁苣鞾苣芀ꓦꦉ듧麃臣몁볤邭뷥ꪳ믨鮏臣ꊖ臣讂菣궃菣뎂菣ꮃ苣風볨馁苣낕蛥꺁鳦貁蟥袉臣貂臣骼볯辽뷯銽뷯讽뷯鎽볯醼볯馼볯膀ꓦꦉ臣꺁臩鶼귥ꊻ꟧袼볯薽뷯薽†뷯銽뷯躽뷯蚽뷯銽†뷯辽†뷯貽뷯躽뷯鎽볯膀苣鞃菣뎃苣벃胣讃菣벃菣벃苣覼胣꺼뷯莽뷯辽뷯辽뷯蚽볯醼볯馼볯膀ꓦꦉ듧麃臣뮛냦뾩귥誁苣뎁鯩鞰黨袐菣궃菣뎂菣ꮃ볯낼뷯膽뷯钽†뷯薽뷯貽†뷯貽뷯莽뷯銽뷯邽뷯銽뷯钽뷯辽뷯₎膽뷯蒽†뷯貽뷯莽뷯銽뷯蚽뷯鎽뷯辽뷯₎邽뷯辽뷯辽뷯辽뷯鎽볯膀菣ꖃ菣麃菣몇觧膀菣袃菣膀菣ꖃ菣ꢃ菣꾂볯誁苣뎁볯銽뷯邽뷯銽볯醼볯颼볯膀ꓦꦉ臩鶼귥ꊽ돨ꊻ迦袼볯貽뷯躽뷯ₔ螽뷯躽뷯钽뷯莽†뷯銽뷯躽뷯蚽뷯銽뷯膽뷯覽뷯躽볯膀苣莃苣릂菣ꦂ菣覃蟥袉胣鲃苣袃菣覼胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†迧ꢜ胣蒵迦袁臩鶼귥邝雦銂铧蒁臣趤觧내菨銂껥骮臣ꊽ돨ꊻ迦閁臣讂臣膂臣膀맥ꒁ臣꺁雦閳臣뾽铧閁苣ꚁ臣讂胣鎁苣覂臣릖돦꾁駩骮臣讂苣醁臣꾁臣蒁臣ꊂ苣궃菣꾂菣ꪃ苣ꂃ볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯螽뷯辽뷯膽뷯钽뷯銽뷯閽뷯㲍甯覼뷥ꪳ믨鮏볯ꊼ뷯莽뷯钽뷯貽뷯₄膽뷯蒽†볯薽뷯貽뷯钽뷯薽뷯貼볯馼볯颼볯ꖼ뷯莽뷯蒽뷯銽뷯₏膽뷯蒽†볯辽뷯躽볯醼볯馼볯鮼볯膽뷯鎽뷯躽†뷯躽뷯₄ꎼ뷯覽뷯钽뷯躽볯醼볯馼볯鮼볯辽뷯銽뷯薽뷯ₖ薽뷯ₔ膽뷯躼볯醼볯馼볯覼볯邃苣ꪂ菣릂菣ꎂ菣꾂苣袼菣꾂菣鞃菣뢂苣꾂菣ꎂ菣袼뷯覽뷯銽뷯邽뷯辽뷯薽뷯钽뷯貽뷯鎽볯覼볯ꚼ뷯躽뷯銽戼㹲 薽뷯ₔ膽뷯躼볯醼볯馼볯鮼볯膽뷯鎽뷯躽†뷯躽뷯₄ꎼ뷯覽뷯钽뷯躽볯醼볯馼볯鮼볯袽뷯貽뷯钽뷯貼볯馼볯馼볯貼菣궃菣鞃菣릂菣꺁鯩鞰ꫧ钭볯ꚼ뷯辽뷯趽†뷯钽†뷯貽볯貼볯馼볯閼볯꾼뷯銈볯薽뷯₅薽뷯ₔ膽뷯躼볯醼볯颼볯鮼볯袽뷯蒽뷯鎽†뷯钽†뷯貽볯貼볯馼볯颼볯뎼뷯閽뷯蒽뷯銽뷯ₓ薽뷯ₔ膽뷯躼볯醼볯颼볯鮼볯銽뷯莽뷯₋薽뷯ₔ膽뷯躼볯醼볯馼볯覼볯鶃菣ꢂ菣것菣₳낂菣뎂菣ꮃ蟥蚐볯뎼뷯覽뷯钽뷯辽볯醼볯馼볯鮼볯銽뷯莽뷯₋薽뷯ₔ膽뷯躼볯醼볯馼볯覼볯趤觧薆†菣ꒂ苣궃苣뎃苣Ꞃ苣랂菣뎃볯겼뷯蒽뷯莽†뷯钽†뷯貽볯貼볯馼볯隼볯몼뷯辽뷯ₕ薽뷯ₔ膽뷯躼볯醼볯颼볯覼볯꺨귥ₐꒂ菣鎃菣莃苣ꞃ菣袼볯銽뷯莽뷯₋薽뷯㲔牢ਾ†뷯貽볯貼볯馼볯鞼볯貼菣벃苣벃†菣벃菣袼볯馼볯隼볯貼臣袂臣랂菣뎂菣₳ꮂ菣邃苣覃†苣ꒂ苣ꮂ볯뒼뷯辽뷯邽뷯辽뷯₎薽뷯ₔ膽뷯躼볯醼볯馼볯鮼뇧붛觧놨蟥颡곧銼볯邼볯邼볯邼볯邼볯鞼迥躘듧뢛胣閼铧㲨牢ਾ臣袂苣ꢅ菩膀鳦躘듧뢛臣ꢷ藥馁苣覼苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖 骤臣꺁꣧麡臣趤觧꾁胣ꊽ돨ꊻ迦閁苣膀臣鞁臣隤鯥Ꞁ菣鞃菣覃苣몙迧鞁飦蒁胣겜駧躘臣릔胩릖돦ꞁ뷤ꢔ臣貂苣骃菣膃菣銂駧뺏臣讂臣膂臣릉臣袈釥놷臣趤觧ꮁ臣膀駩骮臣讂苣醁臣꾁臣蒁臣膀甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꆼ뷯膽뷯覽뷯辽뷯鎽뷯鎽†뷯袽뷯貽뷯覽뷯躽뷯貼⼼㹵菣뾂菣袼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꊼ뷯膽뷯鎽뷯莽뷯㲁甯‾鎽뷯邽볯鮼볯閽뷯骽†뷯躽뷯₄ꊼ뷯閽뷯鞽뷯貽뷯貼볯邼볯銼볯낼뷯膽뷯钽뷯₁銼볯钼볯馼볯閼裢馼볯馼볯覼볯肃苣몂볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯貽뷯莽뷯躽뷯₅趽뷯颽⼼㹵볯貼菣麃菣ꪃ볯ꢼ뷯貽뷯膽뷯钽뷯閽뷯㲓牢ਾ†뷯躽뷯閽뷯鎽볯貼苣讃苣₢ꊂ菣ꦃ菣랂볯ꖼ뷯膽뷯覽뷯ₓ螽뷯覽뷯薽뷯覽뷯覼볯ꊂ菣ꪃ苣鮃菣ꒂ菣袼菣莃苣뮂苣貼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꆼ뷯膽뷯袽뷯鎽†뷯馽뷯辽뷯膽뷯膽⼼㹵볯꒼뷯躽뷯₇薽뷯ₔ膽뷯躼볯銼볯邼볯貼볯薽뷯貽볯늼뷯鎽볯醼볯骼볯閼볯銈볯隼볯覼볯뎂苣ꒃ苣袼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꎼ뷯莽뷯鎽†뷯閽뷯覽뷯薽뷯膽⼼㹵볯貼苣ꎃ苣뾂菣袼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰늼뷯莽뷯躽뷯鎽†뷯辽뷯趽뷯躽뷯鎽⼼㹵볯貼菣讃菣誃볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯膽뷯钽뷯膽뷯閽뷯ₓ钽뷯躽뷯钽뷯銽뷯閽뷯㲓甯覼볯ꮂ菣랂菣袼볯銽뷯鎽뷯覽뷯膽†뷯邽뷯躼뷯躽뷯₄뎼뷯躽뷯邽뷯鎽†뷯貽뷯膽볯貼苣ꪃ苣뎃菣벃볯袼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꎼ뷯銽뷯膽뷯蒽뷯閽뷯₍鎽뷯钽뷯隽뷯趽⼼㹵볯貼苣鲃菣ꎃ볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閽뷯閽뷯芽뷯钽뷯₁趽뷯颽뷯趽뷯㲁甯鮼볯邽뷯躽뷯薽뷯ₒ膽뷯蒽†볯躽뷯鞽볯銼볯邼볯貼볯薽뷯薽뷯覽뷯馽†볯隼볯낼뷯ₔ隼볯骼볯馼볯銈볯邼볯覼볯鲺뫩邭볯鲺뫩袼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰겼뷯躽뷯趽†뷯鎽뷯钽뷯钽뷯鎽뷯覽뷯閽뷯㲍甯鮼볯膽뷯芽뷯覽뷯₎薽뷯ₔ膽뷯躼볯銼볯邼볯貼볯袽뷯鎽뷯辽뷯₌낼뷯膽뷯钽†볯醼볯骼볯銼볯銈볯鎼볯覼볯隃菣뢂菣₫誃菣蒃볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯薽뷯钽뷯辽뷯貽뷯钽뷯膽†뷯颽뷯薽뷯鎽뷯㲁甯覼볯鮃菣邃볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯覽뷯趽뷯躽뷯鎽뷯膽†뷯袽뷯躽뷯躽뷯覽뷯㲓甯覼볯袃苣ꊃ菣뎂苣袼볯薽뷯₁趽뷯馽뷯鮼볯辽뷯蒽†뷯钽†뷯貽볯貼볯馼볯馼볯ꆼ뷯隽볯ꖼ뷯邽볯궼뷯蒽볯ꊼ뷯辽뷯躼볯隼볯骼볯銼볯銈볯钼볯鮼볯辽뷯蒽†뷯钽†뷯貽볯貼볯馼볯鞼볯궼뷯貽볯ꊼ뷯薽뷯蒽볯鎼볯銼볯醼裢鎼볯隼볯낼뷯钽뷯貽뷯躽뷯₏薽뷯ₔ膽뷯躼볯銼볯邼볯貼볯銽뷯躽뷯螽뷯躽뷯莽†볯薽뷯薽뷯銽뷯袽†볯骼볯銈볯覼볯ꊂ菣閃苣ꮃ菣ꆂ볯ꮼ뷯辽뷯蒽뷯₉薽뷯ₔ膽뷯躼볯醼볯馼볯貼볯覽뷯钽뷯莽뷯躽뷯貽볯ꊼ뷯辽뷯躽뷯躼볯钼볯醼볯閼裢醼볯鎼볯貼苣邃苣袼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꺼뷯莽뷯钽뷯膽뷯膽†뷯膽뷯膽뷯閽뷯㲍甯鮼볯銽뷯螽뷯钽†뷯钽†뷯貽볯貼볯銽뷯躽뷯螽뷯躽뷯莽†볯薽뷯躼볯邼볯醼볯鞼裢醼볯醼볯ꚼ뷯覽뷯薽뷯覽뷯₏薽뷯ₔ膽뷯躼볯銼볯邼볯貼볯貽뷯躽뷯ₔ낼뷯馽뷯覽뷯貽볯醼볯鎼볯醼볯颼볯銈볯钼볯鎼볯ꎼ뷯膽뷯薽뷯ₒ薽뷯ₔ膽뷯躼볯醼볯馼볯貼볯躽뷯躼볯薽뷯ₗ림뷯銽뷯₋ꆼ뷯膽뷯躼볯莽뷯躼볯馼볯骼볯銼裢颼裢鞼볯鮼볯膽뷯膽뷯薽뷯銈볯膽뷯袽뷯钽뷯膽뷯ₕ薽뷯ₔ膽뷯躼볯醼볯馼볯貼볯貽뷯莽뷯芽뷯辽뷯辽뷯馽†볯骼볯隼볯銈볯鞼볯鮼볯閽뷯螽뷯薽뷯辽†뷯钽†뷯貽볯貼볯邼볯邼볯ꚼ볯ꊼ볯₳겼뷯钽뷯躼볯隼볯骼볯鎼볯銈볯ₑ鎼볯覼볯궂菣躃菣ꦃ볯ꊼ뷯覽†뷯钽†뷯貽볯貼볯邼볯醼볯ꊼ뷯辽뷯薽뷯袽뷯辽뷯躼볯銽뷯螽볯醼볯骼볯隼볯銈†볯鞼볯鮼볯袽뷯躽뷯₇薽뷯ₔ膽뷯躼볯銼볯邼볯貼볯躼볯躽뷯趽볯뎼뷯覽볯鞼볯骼볯颼볯颼裢銼볯鞼볯覼볯貼苣ꎃ苣ꒂ菣袼볯膽뷯讽뷯钽†뷯钽†뷯貽볯貼볯馼볯颼볯ꪼ볯ꦼ뷯蚽뷯莽뷯躼볯覽뷯躼볯颼볯骼볯邼볯銈볯邼볯鮼볯覽뷯袽뷯薽뷯ₒ薽뷯ₔ膽뷯躼볯銼볯邼볯貼볯膽뷯躼볯覽뷯钽뷯莽뷯躽뷯貽볯醼볯骼볯醼볯鞼裢醼볯鞼볯鮼볯袽뷯躽뷯₇薽뷯ₔ膽뷯躼볯銼볯邼볯貼볯銽뷯躽뷯螽뷯躽뷯莽†볯薽뷯躼볯骼볯醼裢鞼볯覼볯ꊂ菣閃苣ꮃ菣ꆂ볯랼뷯躽뷯蒽뷯銽뷯隽뷯钽뷯ₚ薽뷯ₔ膽뷯躼볯醼볯馼볯貼볯覽뷯辽뷯辽뷯馽†볯閼볯骼볯钼볯銈볯閼볯覼볯ꢂ菣覃苣袼볯覽뷯閽뷯₍鎽뷯钽뷯隽뷯趽볯낼뷯銽뷯覽뷯₎薽뷯ₔ膽뷯躼볯銼볯邼볯貼볯辽뷯躼볯銽뷯薽뷯躼볯骼볯钼볯銈볯閼볯覼볯뎂菣袼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꾼뷯馽뷯膽†뷯膽뷯覽뷯膽⼼㹵볯뎼뷯辽뷯薽뷯㲒牢ਾ†뷯钽†뷯貽볯貼볯邼볯邼볯낼뷯膽뷯钽†볯辽뷯躼볯覽뷯貽볯钼볯骼볯颼볯銈볯馼볯覼볯꾃苣袼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰Ꞽ뷯鎽뷯馽뷯覽뷯趽†뷯覽뷯鎽뷯钽뷯趽⼼㹵볯ꮼ뷯銽뷯馽뷯馽뷯隽†뷯钽†뷯貽볯貼볯邼볯醼볯낼뷯馽뷯覽뷯貽†볯貽뷯躽뷯ₔ醼볯鎼볯鎼볯鎼裢鎼볯醼볯貼苣ꪂ菣꺂볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯辽뷯蒽뷯閽뷯₍隽뷯貽뷯膽뷯薽⼼㹵볯낼뷯钽뷯銽뷯薽뷯₎薽뷯ₔ膽뷯躼볯銼볯邼볯貼볯貽뷯躽뷯ₔ궼뷯貽†볯覽뷯貽†볯馼볯钼볯銈볯颼볯鮼苣ꂃ苣袼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뒼뷯覽뷯覽뷯閽뷯㲍甯‾鎽뷯邽볯鮼볯薽뷯貽뷯螽뷯覽뷯薽뷯莽뷯覽†뷯钽†뷯貽볯貼볯邼볯銼볯Ꞽ뷯躽뷯趽뷯₅钼볯骼볯銼볯銈볯鎼볯覼臣袂臣ꒂ菣늂菣袼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뚼뷯莽뷯膽⼼㹵†뷯邽뷯躼볯뎼뷯膽뷯芽뷯莽뷯₈薽뷯ₔ膽뷯躼볯醼볯馼볯貼볯辽뷯₌Ꞽ뷯躽†볯薽뷯薽뷯ₔ銼볯銼볯銼볯隼裢銼볯隼볯銂郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†뗧鮏臣뢠藩꺁駧뺏臣릟ꓩ鞁臣내菨궸臣꾁臣辁ꓦꦉ藥鎽臣芁苣鎁臣銂鳦肂ꃥ袐胣趤觧내菨꾁鳦鶈臣骃菣膃菣銂苣벃菣馁苣꒼볯ꆼ臣ꊽ돨ꊻ迦閁苣膀臣꺁뻥膀ꓦꦉ苣趆铧閁臣讂胣鎁苣ꮁ臣뢅黥蒚臣꾁郥趤觧꺨臣뎇臩隌臣貂臣蒵맧릟ꓩ讉ꃩ貁雩躸臣讂胣趤觧銂蛥龔臣讂菣궃菣뎂菣ꮃ臣馁臣ꮁꓥ辁臣꺨臣ꒁ臣ꚁ뷥늩諦鎡裥躇臣ꢑ鿧ꞁ臣讂胣閁苣隻臣꺨臣ꊖ臣讂菣궃菣뎂菣ꮃ臣膀韦뢸髧ꪁ껥鎨苣뾽铧鞁臣鎽ꗦ薀臣袂苣讖駧閁苣鞾苣芀ꓦꦉ臣趆铧ꮁ雩馁苣讉ꃩ銂꣨覼臣讂ꓥ낕臣钠ꧧꢔ菣讃菣ꊂ菣貁裥ꢔ迥붃臣芁苣膀臣貂苣ꮁ臣邙껥馁苣辂臣ꞁ臣ꪁ臣貁볯趽뷯钽뷯袼볯邼볯邼胣趤觧蒵맧릟ꓩ骼諦閳臣袂臣龮꣩袼볯貽뷯躽뷯ₔ钽뷯鎽뷯閽뷯₅莽뷯貽뷯閽뷯薽볯钽뷯莽뷯躽뷯醽뷯薽뷯ₓ膽뷯蒽†뷯颽뷯薽뷯覽뷯薽뷯钽뷯覼胣ꊂ苣螃菣莃苣몇觧膀苣뎃菣ꎂ苣뒂볯膀볯袽뷯誽뷯膽뷯覽†뷯躽뷯₄늼뷯骽뷯膽뷯袼볯馼볯隼胣趤觧蒵맧릟ꓩ骼郧隫臣袂臣龮럨袼볯貽뷯躽뷯ₔ钽뷯鎽뷯閽뷯₅莽뷯貽뷯閽뷯薽볯钽뷯薽뷯銽뷯㲙牢ਾ†뷯躽뷯₄邽뷯膽뷯钽뷯莽뷯覼胣ꢂ菣뮂菣ꊂ†苣ꒂ苣뎃苣몇觧膀苣ꂃ苣蚃菣肃菣覼胣ꦼ뷯貽뷯趽볯醼볯馼볯膀ꓦꦉ뗧钹鿥誤볯낼뷯膽뷯钽†뷯覽뷯鎽뷯薽†뷯閽뷯钽뷯銽뷯覼胣ꪂ菣꾂苣閃苣벃菣蚼볯ꊼ볯몇觧뺤胣讃菣벃菣ꪃ菣膀苣뎃菣覼胣꒼뷯蒽뷯鎽†뷯躽뷯₄늼뷯芽뷯銽뷯鎽볯醼볯馼볯膀ꓦꦉ뗧钹鿥誤臣誁臣讂껥鎨볯ꖼ뷯邽뷯銽뷯趽뷯躽뷯鎽†뷯躽†뷯貽뷯躽뷯ₔ钽뷯鎽뷯閽뷯₅莽뷯貽뷯閽뷯薽볯膀菣ꖃ菣ꢃ菣꾂볯놂菣隃菣莃苣Ꞥ귥몇觧膀苣뎃菣ꪃ菣뢂胣ꒂ苣ꪃ苣覼胣ꊼ뷯辽뷯鞽뷯躽뷯袼ꓦꦉ뗧钹鿥誤볯鲿铧誁苣뎁駩貕볯낼뷯膽뷯钽†뷯覽뷯鎽뷯薽†뷯閽뷯钽뷯銽뷯骼뷯邽뷯貽뷯莽뷯钽뷯辽뷯鎽†뷯躽뷯₄貽뷯趽뷯钽뷯钽뷯辽뷯鎽볯膀苣ꮃ苣鎃苣膀苣ꂃ苣蚃菣肃菣膀볯馼볯邼볯膀볯銽뷯螽뷯膽뷯辽†뷯躽뷯₄Ꞽ뷯膽뷯袼볯邼볯邼胣趤觧蒵맧릟ꓩ꺁ꛦ떿臣袂臣龮꣩龮뿧袼볯貽뷯躽뷯ₔ钽뷯鎽뷯閽뷯₅莽뷯貽뷯閽뷯薽†뷯辽뷯莽뷯邽뷯鎽†뷯躽뷯₄貽뷯芽뷯銽뷯钽뷯銽뷯ₙ薽뷯薽뷯莽뷯鎽뷯鎽볯膀볯늼볯몇觧膀菣ꮂ†菣袃菣膀菣궃菣肃럥覼臣袂臣겼뷯躽뷯鎽뷯馽볯醼볯馼볯膀ꓦꦉ뗧钹鿥誤菣讃菣ꊂ菣骼鿥躤臣袂臣鲿铧袼볯貽뷯躽뷯ₔ钽뷯鎽뷯閽뷯₅莽뷯貽뷯閽뷯薽†뷯膽뷯閽뷯貽볯蚽뷯躽뷯膽뷯薽뷯钽뷯貽뷯ₓ膽뷯蒽†뷯邽뷯貽뷯莽뷯钽뷯辽뷯鎽볯膀苣ꮃ菣ꆂ菣㲼牢ਾ†苣ꮂ菣龃菣꾂볯ꮼ뷯閽뷯薽뷯ₒꆼ뷯膽뷯薽뷯覽뷯覼胣鲃苣袃菣覼苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖 趤觧讁苣蒵迦袁菣鞃菣覃苣뺲ꏨ馁苣鎁臣꾁뷦ꢜ髧ꮁ뗧뮲臣讁臣뾁胣鎁苣覂臣貵단銂鳦醰臣馁苣龁苣ꮁ맥ꒁ臣꺁돧貁雩몙臣貂臣芀볯ꒁ臣릖돦꾁郥邈臣貂苣骃菣膃菣銂꣧邭臣薆菨뎹臣醐臣膀臣鎁臣覂菣鞃菣覃苣릮飦ꮁ諦몇臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂볯랼뷯覽뷯袽뷯ₔ薽뷯ₔ膽뷯躼볯銼볯邼볯貼볯銽뷯躽뷯螽뷯躽뷯莽†볯薽뷯躼볯邼볯醼볯鞼裢醼볯醼볯Ꞽ뷯蒽뷯₁薽뷯ₔ膽뷯躼볯銼볯邼볯貼볯貽뷯躽뷯ₔꎼ뷯貽뷯₌늼뷯鎽볯醼볯骼볯閼볯銈볯隼볯鮼臣袂臣뎱鯥릉꣨견볯躼볯隼볯貼볯鞼볯랏飦내鯦膀臣貂苣꾁볥ꢔ臣袂苣ꢅ菩膀鳦躘듧뢛臣ꢷ藥馁苣覼胣ꖈ臣随苣蒵臣꾁뗧鮏臣骃菣膃菣ꢁ뻦覲胣覲臣龁臣릲臣袂臣ꪁ뻥ꖝ臣趤觧ꎔ觧ꢁ苣貐駦붊蟥馁苣鎁臣ꞁ臣讂胣릲裢꺨귥꺁菣뾂菣ꞁ臣膀ꓦꦉ룤ꞁ駧뺏臣鮁臣芙臣ꪂ菣ꪂ苣뎃裢銃菣ꮃ菣ꎂ菣袼뷯閽뷯閽뷯覽뷯覼臣趞郥骃菣膃菣꾁꣧邭臣릲뷤ꮁ뗧袐臣膀臣鞁臣릲臣肸럧ꮁꓦꦉ臣꺨귥讁苣붊蟥馁苣鎁臣貁臣趁苣袼볯膽뷯趽뷯躽뷯薽뷯貼볯馼볯閼볯낼뷯膽뷯钽†볯辽뷯躼볯覽뷯貽볯銼볯骼볯醼볯鞼裢醼볯颼볯鮼뇧붛觧놨곧閼볯隼볯邼볯閼볯钼迥膀郥견볯貼볯馼볯貼볯銼볯랏胣貐곧閼볯馼볯颼볯隼볯銼迥誁苣뎁郥견볯貼볯颼볯貼볯邼볯랏飦내鯦膀臣覂臣ꮁ뇧붛觧놨蟥颡곧銼볯邼볯込볯邼볯鞼볯邼볯랏飦내鯦膀臣貂苣馁臣ꚁ臣閼铧ꮁ苣誂藥ꢃ胣겜飦내鯦ꮁ럧ꖅ臣貂苣覼胣鎁臣随苣蒵臣ꮁ雩馁苣覤鯦ꞁ臣膀苣것苣랂菣銂ꓥꂛ胦꺁闥財臣貐駦몙迧骃菣膃菣ꮁꛨ貒胦銂鳦馁苣骃菣膃菣ꮁ黨袐臣鮁苣袼뇧붛觧놨곧閼볯颼볯隼볯钼볯銼迥躘듧뢛胣閼铧ꮁ苣誂藥ꢃ胣겜飦내鯦ꮁ럧ꖅ臣讂볯芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖 꾂菣궃菣ꦃ苣袃臣袂臣ꪁꓦꦉ菣ꦃ苣膃菣궸臣꺁뗧鮏臣骃菣膃菣꺁駧뺏臣膀軥뢠듧麃臣꺁諧膳臣貐꟦膀臣貂臣邵郥鞁臣낂菣ꮂ菣讧胩銂賦龁臣蒁菣鞃菣覃苣龔臣讂胣鞁臣鞁臣꺁苣蚁臣骃菣膃菣꺁迥辇臣鎁苣覂臣趤觧내菨ꪂ菣겂菣ꦃ臣몙迧閁臣龁駦ꮁꃦ떮臣Ꞥ臣辁胣馁臣辂臣鎁臣꺨臣몙迧뮳臣隻臣뮳臣ꪄ苣ꦈ苧銂鳦馁苣鎁臣貁臣趁苣芀ꓥꂛ胦骃菣膃菣꺁ꯩ覭ꓦꦉ룤꺁菣ꦃ苣膃菣몙迧ꮁ雩馁苣肊ꇨ꺁룤겈髧辷ꫨꮁ臣蒁臣꾁胣ꢼ뷯螽뷯銽†뷯躽뷯₄ꊼ뷯莽뷯袼볯邼볯邼볯ꆼ뷯邽뷯躼볯覽뷯銽뷯芽뷯辽뷯躼볯覽뷯钽뷯莽뷯躽뷯貽볯閼볯骼볯邼볯銈볯醼볯誁苣뎁臣貂臣閼铧閁苣ꚁ臣讂雦꺌볯銂迥ꞅ臣閁苣龁臣芀菣ꦃ苣膃菣몙迧꾁苣邃苣袼뻤袁臣뎼뷯膽뷯芽†뷯钽†뷯貽볯貼볯邼볯邼볯꺼뷯钽볯ꊼ뷯辽뷯薽뷯袽뷯辽뷯躼볯颼볯鎼볯鎼裢鎼볯颼苣芏藧ꮁ臣貂臣蒁볯ꞁ觧ꮁ裦龊臣龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯隼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꚼ볯袃菣뎃苣뢂苣讃菣꾂该ꦉ⼼㹵戼㹲 開觧袼뻤袁臣몓매開觧覼臣鞏닧떍臣꺁뗧鮏臣꒼볯ꆼ臣躰藥꾁胣袃菣뎃苣뢂苣讃菣꾂该ꦉ諦鎡臣馨뫦蒚臣骤闦꺁諦鎡苣뾽铧鞁臣財臣鎁臣貁臣趁苣芀뻤袁臣ꢼ뷯螽뷯躽†뷯钽†뷯貽볯貼菣Ꚃ苣骃臣趓뷤鮼苣₢ꦃ菣ꦃ菣ꪃ菣麃菣ꖃ苣ꮃ볯궼뷯躽뷯邽뷯貽뷯钽뷯躽뷯₇钽뷯薽戼㹲 궼뷯閽뷯薽†볯趽뷯銽뷯辽볯ꆼ†볯膽뷯辽뷯膽뷯辽뷯馽†볯膽뷯閽뷯貽볯膀苣벃菣覃苣鞃菣뎃苣较菣邃菣ꦃ菣ꦃ菣ꪃ菣몇觧膀苣벃菣覃苣鞃菣뎃苣较菣邃菣膀菣ꖃ菣ꢃ菣꾂럥膀볯馼볯隼볯誁苣뎁뇧붛觧놨곧閼볯颼볯醼볯隼볯钼迥躘듧뢛볯鎁苣꾁볥ꢔ臣袂苣ꢅ菩膀鳦躘듧뢛臣ꢷ藥馁苣覼苣芏藧ꮁ臣貂臣蒁胣肜苣꺙胩ꮁ臣蒵迦袁볯꺼볯꾁觥뢠菣ꒂ苣궃苣뎃苣Ꞃ苣랂菣뎃臣袂苣骃臣躰藥閁苣讂볯辽뷯蒽뷯躽†뷯钽†뷯貽볯貼볯馼볯邼볯낼볯ꆼ볯₳鞼볯骼볯鎼볯邼裢鞼볯颼볯鮼볯辽뷯蒽뷯躽†뷯躽뷯₄늼뷯蒽뷯貽뷯貼볯馼볯醼볯뎼뷯覽뷯躽뷯薽戼㹲 銼볯钼볯醼볯钼볯銈볯銼볯隼볯ꊼ뷯覽뷯鎽뷯薽뷯ₒ薽뷯ₔ膽뷯躼볯醼볯颼볯貼볯薽뷯貽戼㹲 銼볯骼볯銼볯銈볯鎼볯鮼볯辽뷯钽뷯躽뷯覽뷯覽†뷯躽뷯₄겼뷯莽뷯貼볯馼볯醼볯꺼뷯钽뷯銽뷯₅銼볯钼볯馼볯銈볯钼볯芀菣ꒂ苣궃苣뎃苣Ꞃ苣랂菣뎃臣莺꿧ꪁ꟦薀臣꺨臣鲿铧꾏菨ꪁ裥릂苣覜臣讂胣肝뫥趉臣骃苣것菣궃苣ꒂ菣릂臣ꊽ돨ꊻ迦馁苣鎁臣貁臣趁苣袼볯膽뷯躽뷯鎽뷯袽†뷯躽뷯₄궼뷯躽뷯骽볯醼볯鞼볯貼볯銽뷯莽볯꺼뷯钽뷯躼볯莽뷯蒽볯뎼뷯覽볯떼볯뎼볯ꆼ볯鞼볯骼볯銼볯邼裢醼볯閼볯鮼볯膽뷯躽뷯鎽뷯袽†뷯钽†뷯貽볯貼볯馼볯隼볯ꢼ뷯趽뷯钽뷯貽†볯貽뷯钽뷯銽뷯躽뷯蚽뷯鎽볯醼볯骼볯钼볯銈볯閼볯鮼볯钽뷯袽뷯趽뷯躽뷯₎薽뷯ₔ膽뷯躼볯醼볯颼볯貼볯銽뷯莽볯꺼뷯钽뷯躼볯莽뷯蒽볯뎼뷯覽볯떼볯뎼볯ꆼ볯颼볯骼볯醼볯醼裢鞼볯閼볯覼胣것菣궃苣ꒂ菣릂臣銪믤馁苣ꊽ돨ꊻ迦꾁볯뎂菣벃臣蒵迦袁ꃦ뢅苣내菨뢁諥袁苣ꦈ苧貁臣讂臣膀ꯩꚺ臣ꊃ苣ꒂ苣뺏뇨銂铧颁苣芀鳦节鳦醿臣꾁胣骃胦릹듧麃臣銪믤馁苣肊돦貁뷤ꢔ臣貂볯Ꞽ뷯鎽뷯貽뷯銽†뷯钽†뷯貽볯貼볯馼볯隼볯낼뷯辽뷯躼볯膽뷯貽볯ꆼ뷯膽뷯躼볯莽뷯躼볯뎼볯躼볯颼볯骼볯邼볯閼裢馼볯隼볯覼胣ꢅ鿦늉뷤뮂苣ꆃ菣袃臣ꊻ꟧袼볯膽뷯覽뷯銽뷯躽뷯₏薽뷯ₔ膽뷯躼볯醼볯颼볯貼볯薽뷯貽†볯鞼볯鞼볯鞼裢鞼볯鎼볯誁苣뎁苣뎃菣袃菣鞏닧ꢁ뗧뾁郥辂臣龁藩뚁귥袃菣뎃苣閃苣꾂苣ꞃ菣袼볯膽뷯覽뷯銽뷯躽뷯㲏牢ਾ†뷯钽†뷯貽볯貼볯馼볯馼볯ꎼ뷯貽뷯₌閼볯骼볯醼볯銈볯銼볯覼苣뾽铧閁苣龁胣鎁苣覂臣肊돦銂雩몤臣龁ꃧ뚩触蚠臣ꊖ臣讂闦誆臣겜臣몇觧閁苣龁볯ꎼ뷯蒽裢ꆼ뷯銽뷯螽뷯覽†뷯躽뷯₄Ꞽ뷯銽뷯覽뷯銈볯膽뷯銽뷯躽뷯膽볯醼볯馼볯貼菣ꒂ苣궃苣뎃苣Ꞃ苣랂菣뎃臣袂臣袃菣뎃苣뢂苣趃苣릂볯릖돦誁苣뎁菣궃菣뎂菣ꮃ볯궼뷯莽뷯辽뷯躽뷯薽뷯钽뷯辽뷯₎膽뷯蒽†볯銽뷯躽뷯螽뷯躽뷯鎽뷯鎽볯뎼뷯銽뷯钽뷯螽뷯薽뷯ₓ膽뷯蒽†볯銽뷯钽뷯莽뷯貽뷯覼胣릂菣ꪃ菣겂菣膀菣ꮃ菣뎃볯膀볯貽뷯銽뷯薽볯銼볯邼볯膀菣ꦃ菣릂苣Ꞃ菣랂苣肊돦骼軥蚐臣袂臣鞃菣袃苣벃菣袼볯銽뷯躽뷯螽뷯躽뷯鎽뷯鎽†볯薽뷯袽뷯覽뷯閽뷯鎽볯낼뷯覽뷯莽뷯邽뷯薽뷯ₓ膽뷯蒽†볯銽뷯钽뷯莽뷯貽뷯覼胣銃菣벃菣誃蟥袉胣袃菣꾃胣讃菣벃苣ꎃ菣뢂菣麷볯誁苣뎁볯覽뷯讽뷯銽뷯袼볯馼볯钼胣袃菣뎃苣뢂苣讃菣꾂该ꦉ諦閳볯ꊂ†菣鲃菣袃菣벃菣뎃菣隃菣꾂볯뒼뷯膽뷯鎽뷯薽뷯覽뷯₃ꆼ뷯覽뷯膽뷯₌뒼뷯莽뷯躽뷯貽뷯螽뷯骼볯₡겼뷯芽뷯銽뷯钽뷯銽뷯ₙꢼ뷯躽뷯芽뷯辽뷯覼胣ꊂ苣螃菣莃苣몇觧膀苣뎃菣ꎂ苣뒂볯芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣龁苣蒵迦袁볯꺼볯貁跥ꮁ냥ꖅ臣貂苣낁胣떍苣궟駦鎖苣뎃苣ꖃ菣馃菣랂菣뎃臣膀臣鞁臣ꆬ臣ꞁ跥銂뻥龁郥颁꣧꺁臥誦꣥開觧ꮁ꟧馁볯ꢼ뷯螽뷯躽†뷯钽†뷯貽볯貼郥誸볯芀鏥뎹该ꦉ臣뒠郥膀볯麛臣龮꣩芁臣誂藥讞髧ꮁ臣醼볯閼胥꺁跥銂돦ꖅ臣膀臣꺁臣袂臣鎼裥꺁볯貁臣꺁触蚠臣龔臣议苣芀볯邼胥꺁铧趁臣蒁苣떍苣북ꛥꂨ鏥뎹该ꦉ臣뮧臣膀臣꺁볯鲀볯邼胥貁铧趁臣蒁苣邭귥ꮁ铧늂臣讂胣뢅黥蒚臣꾁볯邼胣鎼볯薼臣邭귥袼菣Ꚃ苣꺁ꃥ袐볯貁뗧鮏臣꒼볯ꆼ苣膌臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖 ꢅ该ꦉ뷤銂鳦몙飦꺁菣鞃菣覃臣몙迧뮳臣鞁臣뾽铧馁苣鎁臣貁臣趁苣貁胣붥臩ꪁ藦颧臣꾁ꓥꂛ胦骃菣膃菣꾁该ꦉ臣ꎔ觧궸臣蒓ꧧ鞁胣鶁臣讁苣開觧銂若ꒁ臣骁臣麛迥ꞁ臣讂胣붥臩ꪁ藦颧臣꾁胣隤鯥Ꞁ菣鞃菣覃臣뎹胣떍胣鮯ꯩ膀ꇨ늶臣袂臣뾰臣蒓ꧧ馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖 蒵迦袁菣鞃菣覃臣開觧꺁매ꮁ鏨趩臣讂ꃥ袐胣ꦁ뷥ꪁ鏥뎹该ꦉ臣趏諨開觧膀鳦蒹该ꦉ胣뚮闧誁苣뎁藩늾该ꦉ臣芁苣芀觧ꮁꗥꦁ臣開觧꾁菣꺂胣銃菣뢂胣ꦃ苣肃胣貛苣랂胣隃苣膀苣麃胣ꆉ苣랂臣袂臣ꦃ菣ꞁ臣讂胣뎹臣궸臣蒵迦袁菣鞃菣覃苣蒓ꧧ馁苣袃菣뎃苣뢂苣讃菣꾂鯩Ꚃ苣銂뷤몇臣讂雦閳臣ꢑ鿧ꞁ臣讂볯꺼뷯鞽뷯辽뷯袼볯馼볯馼볯ꪼ볯ꦼ뷯趽뷯躽뷯貽볯궼뷯钽뷯辽뷯鎽볯鎼볯骼볯閼볯銈볯隼볯覼胣ꖼ뷯薽뷯钽†뷯钽†뷯貽볯袼볯馼볯醼볯ꊼ뷯辽뷯薽뷯袽뷯辽뷯辽뷯馽†볯骼볯鎼볯銈볯鎼볯覼臣袂臣뎱鯥릉꣨견볯貼볯醼볯貼볯鎼볯랏胣貐곧閼볯颼볯馼볯馼볯銼迥膀郥견볯貼볯钼볯貼볯邼볯랏胣貐곧閼볯颼볯鞼볯隼볯邼迥膀郥견볯貼볯銼볯貼볯馼볯랏飦내鯦袼臣貂苣馁臣ꚁ臣閼铧ꮁ苣誂藥ꢃ胣겜飦내鯦ꮁ럧ꖅ臣讂볯銂迥ꞅ臣閁苣龁臣芀触鮜臣讂뗧鮏臣骃菣膃菣銂铧ꎔ臣讂菣ꦃ菣릂苣Ꞃ菣莃苣몓매開觧꺁귥ꮭ볯螽뷯躽뷯銽뷯钽뷯辽뷯覼臣膀菣떂菣ꖃ菣뮂菣蒃럥膀菣ꦃ菣뎃苣ꂃ臣Ꞽ볯ꎼ菣ꒂ苣뮂菣钃菣벃菣ꎂ菣꾂苣袼볯覽뷯钽뷯薽뷯膽뷯薽뷯钽뷯莽뷯覼臣覂단늣臣貂臣蒁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 蒵迦袁菣鞃菣覃臣떍臣蒓ꧧ閁苣讂ꃥ袐胣ꦁ뷥ꪁ돩ꮁ臣邙껥馁苣辂臣ꞁ臣ꪁ臣貁菣꾃菣ꪃ胣ꊂ菣ꮃ臣袂臣莸鷩ꖳ苣ꮐ苣芀믤꺁裨뎑럦蒁该ꦉ臣꾁駩骮臣讂苣醁臣꾁臣蒁臣膀돩麡臣隻臣꺨胣骭胣겈駨麡臣袂臣ꆸ铧麡苣ꮐ苣芀菣袃菣Ꚃ苣ꮃ苣ꊽ돨ꊻ迦ꮁ苣讂뗧鮏臣꒼볯ꆼ臣讃菣袃菣뢁臣躰藥꾁胣鎽ꧨ肊ꇨ蚈蟩ꞁ臣ꢑ鿧ꞁ臣讂볯뒼뷯辽뷯膽뷯膽뷯₌薽뷯ₔ膽뷯躼볯醼볯馼볯貼볯銽뷯躽뷯螽뷯躽뷯莽†볯薽뷯薽뷯銽뷯袽†볯骼볯隼볯銈볯鞼볯覼볯ꊼ뷯鎽뷯薽뷯趽뷯躽†뷯钽†뷯貽볯貼볯醼볯颼볯貼볯莽뷯薽뷯莽뷯₅銼볯鎼볯閼볯鎼裢閼볯閼볯貼볯薽뷯銽뷯邽뷯閽뷯辽뷯ₓ薽뷯ₔ膽뷯躼볯醼볯馼볯貼볯躼볯覽뷯辽뷯躼볯隼볯鎼볯馼볯銈볯鎼볯鞼볯膀뇧붛觧놨곧閼볯醼볯銼볯銼볯閼迥躘듧뢛볯閼铧ꮁ苣誂藥ꢃ胣겜飦내鯦ꮁ럧ꖅ臣讂볯芀뗧鮏臣꒼볯ꆼ苣ꢔ臣龁菣꾃菣ꪃ臣邈諥辣臣ꊽ돨ꊻ迦节臩邈臣貂胣鎁臣ꞁ볯꺼볯꾁菨꒛釨내菨ꮁ냥ꖅ臣貂胣鶁臣ꚁ臣꺁苣蚁臣鞁臣袃菣뎃苣閃苣꾂菣閁苣龁菨꒛釨내菨貁菨ꮁ냥ꖅ臣貂臣骼볯銽뷯骽뷯貽뷯钽†뷯钽†뷯貽볯袼볯馼볯醼볯궼뷯貽볯늼뷯邽뷯辽뷯躼볯薽뷯躼볯邼볯鎼볯钼裢鎼볯銼볯貼볯銽뷯鎽뷯銽볯薽뷯ₔ膽뷯躼볯醼볯馼볯貼볯躽뷯躼볯躼볯薽뷯躼볯覽뷯貽볯鎼볯骼볯颼볯銈볯颼볯覼볯膽뷯蒽†볯薽뷯覽뷯钽뷯₅薽뷯ₔ膽뷯躼볯醼볯馼볯貼볯薽뷯薽뷯辽뷯趽뷯躽뷯ₔ醼볯颼볯醼볯閼裢醼볯馼볯芀菣ꦃ菣릂苣Ꞃ菣莃苣讃菣袃菣貁触鮜臣骃菣膃菣銂駧뺏臣讂臣ꦁ臣讁苣閩뻤馁苣龁苣ꮁ胣颫蟥蚐諦閳臣讖駧閁苣龁볯ꢼ뷯銽뷯薽뷯ₙ薽뷯ₔ膽뷯躼볯銼볯邼볯貼볯辽뷯貽뷯躼볯莽뷯躼볯醼볯銼볯銼裢銼볯銼胣뎱鯥릉꣨견볯貼볯銼볯貼볯颼볯랏飦내鯦膀볥ꢔ臣袂苣ꢅ菩膀鳦躘듧뢛臣ꢷ藥馁苣覼胣蒵迦袁볯꺼볯銂铧蒁臣讃菣袃菣꺁菣袃菣Ꚃ苣ꮃ苣ꊽ돨ꊻ迦銂뷤ꢔ臣ꚁ胣隤鯥Ꞁ菣벃苣銈菣꾂苣麃菣벂臣讃菣袃菣꺁跥붙룤ꮁ鏨趩臣龁볯ꢼ뷯銽뷯薽뷯ₙ薽뷯ₔ膽뷯躼볯銼볯邼볯貼볯膽뷯躼볯覽뷯钽뷯莽뷯辽뷯躼볯邼볯钼볯骼볯馼볯銈볯馼볯覼胣讃菣袃菣貁铧ꎔ臣讂跥궸臣隤鯥Ꞁ菣鞃菣覃臣龔铧ꦉ臣膀苣ꞃ菣뢂苣麷胣ꊂ菣趃臣ꊂ菣뢂苣讃菣꾂苣袼볯隽뷯Ꞽ뷯躽뷯莽뷯覼臣覂단늣臣貂臣蒁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯躼듧貏⼼㹵戼㹲 내迨ꞁ뗧鮏臣蒚臣몙迧鞁臣骃菣膃菣꾁룤겈臣낂菣뎂苣ꮃ賥閁苣ꚁ臣ꪁ臣芀臣讁臣骃菣膃菣銂苣ꪃ苣랂菣隌臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂듧貏돧꾁飦覂臣ꮁ臣誂臣ꒁ臣誂胣鞁臣貁臣ꚁ냥ꖝ臣낂菣뎂苣ꮃ賥閁苣龁뗧鮏臣骃菣膃菣銂듧貏臣龔铧馁苣鎁臣貁臣趁苣讁苣鞁苣ꪁ臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 骤闦꺁듧貏駧뺏돧貁뷥늩諦鎡裥躇臣꾁鿧覂苣ꚁ臣讂胣붥臩ꪁ듧貏꣧ꮁ臣邙껥馁苣辂臣ꞁ臣ꪁ臣貁ꓥ뢅迨袼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖼ볯莽뷯貽뷯㲉甯覼臣袂臣邃菣ꮃ苣袼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꊼ뷯莽뷯貽뷯閽뷯㲓甯覼꣧銂郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†ꓥ뢅迨袼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖼ볯莽뷯貽뷯㲉甯覼臣꺁뗧鮏臣骃菣膃菣꺁駧뺏臣鎽ꧨ肊ꇨ蚈蟩ꞁ臣ꢑ鿧ꞁ臣讂胣Ꞥ藨貏볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯躼뷯辽뷯覽⼼㹵볯ꮁ鿥ꖁ臣몙迧뮳臣ꊖ臣讂菣궃菣뎂菣ꮃ臣膀臣誂苣醁뇧붛觧놨蟥颡곧銼볯邼볯邼볯隼볯颼볯閼迥躘듧뢛胣뎱鯥릉꣨견볯貼볯钼볯貼볯鎼볯랏胣貐곧閼볯隼볯隼볯邼볯醼迥膀郥견볯貼볯銼볯貼볯銼볯랏胣貐곧閼볯醼볯醼볯閼볯醼迥躘듧뢛臣袂臣늼볯鎼볯貼볯閼볯랏飦내鯦ꮁꛨ蒁臣閁苣讂胣내迨銂뷥ꪳ믨鮏臣讂臣膂臣릖돦ꮁ臣邙껥馁苣辂臣ꞁ臣ꪁ臣貁胣ꦡ賥ꮂ菣랂苣ꂃ볯ꎼ뷯袽뷯躽†뷯钽†뷯貽볯貼볯馼볯銼볯낼뷯辽뷯躼볯膽뷯貽볯ꆼ뷯膽뷯躼볯莽뷯躼볯뎼볯躼볯隼볯骼볯醼볯邼裢銼볯醼볯鮼볯膽뷯膽뷯膽뷯貼볯馼볯鎼볯ꪼ볯궼뷯貽볯ꊼ뷯辽뷯躼볯隼볯骼볯閼볯銈볯颼볯鮼볯膽뷯蒽뷯貽†뷯躽뷯₄ꢼ뷯螽뷯貼볯馼볯邼볯ꪼ볯궼뷯貽볯ꊼ뷯辽뷯躼볯鎼볯醼볯馼裢醼볯銼볯誁苣뎁鯩鞰ꧧ钭볯뎼뷯覽뷯薽뷯膽뷯膽†뷯躽뷯₄꒼뷯鞽뷯銽볯醼볯颼볯貼볯覽뷯钽뷯莽뷯躽뷯醽뷯薽뷯ₓ隼볯鞼볯銼裢鞼볯醼볯膀臣袂臣뎼뷯趽뷯銽뷯辽뷯₋薽뷯ₔ膽뷯躼볯銼볯邼볯袼郥誸볯ꮁ꣨覼臣貂臣蒁苣节臣銂郥肂胣꺾铧ꦉ臣ꊽ돨ꊻ迦誁苣뎁駧뺏돧ꮁ雩馁苣龮꣩꒮铧꺁菣궃菣뎂菣ꮃ臣辷ꫨ꾁胣뎼뷯閽뷯蒽뷯銽뷯ₓ膽뷯蒽†볯膽뷯躽뷯薽뷯鎽볯醼볯颼볯膀菣ꒂ苣蚃苣躃菣뢂菣ꮁ뿥ꢔ臣貂苣꺾铧ꦉ臩鶼귥骼臩鶼귥ꊻ꟧誁苣뎁鏦鲽臣龎郧誁苣뎁諦閳볯궼뷯莽뷯辽뷯覽뷯貽†볯薽뷯薽뷯覽뷯鎽†볯邽뷯貽뷯薽뷯₄钽뷯₏ꊼ뷯辽뷯薽뷯袽뷯辽뷯辽뷯馽볯낼뷯覽뷯莽뷯邽뷯貽뷯鎽†뷯躽뷯₄뒼뷯莽뷯躽뷯醽뷯薽뷯ₓ辽뷯₆Ꞽ뷯躽뷯₅뒼뷯膽뷯鎽뷯薽뷯ₒ膽뷯蒽†볯膽뷯覽뷯閽뷯膽뷯覽뷯躽볯膀苣ꮃ菣ꂃ†菣ꮃ菣膀菣뎃菣뎃볯膀볯閽뷯袽뷯薽뷯袼볯馼볯鎼胣꺾铧ꦉ臣몁볤邭럥ꚭ볯Ꞽ뷯躽뷯钽뷯莽†볯躽뷯覽뷯薽뷯銽뷯躽뷯₇辽뷯₆궼뷯莽뷯辽뷯銽뷯膽뷯覽뷯趽볯膀菣ꆂ苣뎃菣ꒂ菣膀菣ꖃ菣ꢃ菣꾂볯膀볯薽뷯₅薽뷯ₔ膽뷯躼볯袼볯馼볯馼胣ꎻ골ꖷ귥袼볯薽뷯膽뷯辽뷯覽뷯₃ꖼ뷯螽뷯躽뷯薽뷯覽뷯螽볯膀菣ꮃ苣ꮃ菣莃苣벃胣讃菣벃菣벃苣覼胣ꆼ뷯辽뷯邽뷯袼볯馼볯隼胣꺾铧ꦉ臣늂菣ꂃ돦袼볯覽뷯銽뷯芽뷯膽뷯₌Ꞽ뷯躽뷯趽뷯₅궼뷯钽뷯辽뷯鎽볯膀볯늼볯몇觧膀菣ꮂ†菣袃菣覼胣誁苣뎁볯覽뷯銽뷯躽†뷯躽뷯₄겼뷯覽볯醼볯馼볯膀鷩몓매開觧늂菣ꂃ裥邞볯龮럨蒚賦鶇볯꺼뷯躽뷯膽뷯趽뷯貽뷯膽뷯㲎牢ਾ†볯薽뷯辽뷯覽뷯₃ꆼ뷯膽뷯馽뷯覽뷯骼볯₡낼뷯膽뷯钽뷯莽뷯貽†볯閽뷯蒽뷯覼胣ꊂ苣螃菣莃苣몇觧膀苣뎃菣ꎂ苣뒂볯銂迥ꞅ臣閁苣龁臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 Ꞥ藨貏볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯躼뷯辽뷯覽⼼㹵볯ꞁ臣骃菣膃菣꺁駧뺏臣ꊖ臣讂諦鎡雦꺌臣肸裨蒚럧겪臣ꒁ臣ꚁ臣膀볯膽뷯芽뷯鎽볯銼볯邼볯貼볯辽뷯躼볯覽뷯钽뷯莽뷯躽뷯貽볯醼볯骼볯閼볯銈볯隼볯覼苣芏藧ꮁ臣貂臣蒁胣誻臣꾁闦뺤臣Ꞥ藨貏볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯躼뷯辽뷯覽⼼㹵볯꺁볯辽뷯薽뷯钽뷯袼闥馨볯ꪠ臣袂臣ꪁ鏥뎹该ꦉ菣鞃菣覃臣몙迧뮳臣龁苣ꮁ臩麊臣貂臣내迨ꪠ苣邏뻤鞁臣蒁苣袼菣邃苣Ꞃ菣뺤胣麃苣붂菣膀苣ꎂ苣뎂菣랂菣麷볯내迨내菨ꞁ胩뢸뷤ꢔ臣貂臣蒁臣蒁鳧뢠苣覃菣꺁볥隌臣貂臣몙迧膀臣袂臣랼賥閁苣龁苣릂菣閃苣覃뗧袐臣ꊽ裦銂郥肂볯芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯躼듧麃럥ꚭ⼼㹵戼㹲 겜雩몤臣覂胣내菨ꮁ苣誂铧ꎔ臣貂苣몇駧龎雦貁鷥肸臣뮁臣膀苣誂諥螎髧ꮁ触鮜臣낂菣뎂苣ꮃ賥銂鳦馁苣Ꞥ蟩꺁菣鞃菣覃臣ꒂ菣鎃菣궃臣龔裦閁苣讂臣ꢁ臣躘駧ꞁ臣讂胣馁臣辂臣겜飦내鯦ꞁ雩몤臣讂苣뎃菣袃菣꺁藩ꂴ髧趏뿥꺁蟥몙軥首臣鞁臣膀鷥肸臣낂菣뎂苣ꮃ賥閁苣龁菣鞃菣覃苣龔铧馁苣龁苣꺁껥뮸듧麃臣몁볤邭럥ꚭ臣膀菣蚃菣궃苣릂臣蒵臣낂菣ꮂ菣讧胩銂뗧袐臣ꚁ鳦馁苣骃菣膃菣몇駧龎雦銂뷤ꢔ臣讂臣ꢁ苣誂苣覜蓦ꪁ裥릂苣邏뻤馁苣芀鳦몙飦ꞁ뷤ꢔ臣讂臣膂臣붥臩ꪁ볯ꒁ臣骃菣膃菣몇駧龎雦꾁胣몟鳦蒚臣袃菣麃菣躃苣ꮃ苣ꊂ꟦ꂀ臣뾁臣覂臣讂볯ꆬ苣ꪃ苣뎃裥邭苣覜臣讂菣鞃菣覃臣芁苣芀裥꺁ꗥꦁ臣몇駧龎雦꾁볯膽뷯鎼볯貽뷯꺼볯莽볯ꞁ臣讂胣릔胩릖돦꺁뻥膀ꗥꦁ臣骃菣膃菣꾁触鮜臣낂菣뎂苣ꮃ賥膀臣ꪁ苣ꆁ铦蒖臣貂臣ꢇ뫥蒚諥鮊苣覜臣讂鳦Ꞥ蟩꺁菣鞃菣覃苣龔臣讂苣蚁臣ꪁ苣芀臣讁臣隻臣낂菣ꮂ菣몇駧龎雦节胣设臣낁ꯩ麃菣躃菣릂苣ꪃ苣뎃臣肸胩꺁菣뎃菣랂菣벃苣銂뷤ꢔ臣ꚁ苣뎃菣袃菣ꞁ鿥겜髧ꪁ菣ꪃ菣뎃菣랂菣뎂苣讧胩ꮁ껥鎘臣鮸냥閁苣讂臣ꞁ胣겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣讂雦閳臣꺁뷤ꢔ臣ꦁ臣讂胣겜飦내鯦꺁臣龁苣ꢁ臣趂臣風볨馁苣袂臣ꮁ胣몟鳦蒚臣袃菣麃菣躃苣ꮃ苣ꊂ꟦ꂀ臣龁臣궼뷯躽볯Ꞽ뷯莽볯ꆼ뷯钼臣龔裦閁苣讂苣蚁臣馁臣ꚁ臣躁觥ꪁ돧ꢃ裥貁雩芣迥붃臣芁苣ꪁ苣낁胣隻臣낂菣ꮂ菣몇駧龎雦节뷤ꢔ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣鎁臣袂臣ꮁ鳦몙飦꺁菣鞃菣覃苣龔铧馁苣龁苣ꮁ胣몁볤蒚臣ꖷ뷤鞁臣내菨銂뷤ꢔ臣讂鯧蒚臣膀蟥ꖝ苣邙苣螝룤ꪁ苣ꪃ苣뎃꟦ꂀ苣邵郥鞁臣覜臣讂菣鞃菣覃苣龔裦馁苣鎁臣ꞁ臣誂胣鎁臣ꞁ苣ꪃ苣뎃꟦ꂀ臣ꒂ菣鎃菣궃臣릔胩閁苣ꚁ触鮜臣낂菣뎂苣ꮃ賥銂鳦馁苣骃菣膃菣銂铧邈臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣鎁苣ꮁ苣誂臣꺁苣蚁臣骃菣膃菣꺁铧ꎔ苣릂菣ꮁ諥蒚臣鮸냥銂苣龁苣馁胣鎁臣릖돦銂뷤ꢔ臣ꚁ铧ꎔ臣貂臣隳菣鞃菣覃臣膀ꓥꢃ裥貁郥颁볯銈뗧袐苣ꪃ苣뎃꟦ꂀ苣覜臣讂臣ꞁ胣龔铧貾뿤뺣菣궃菣뎂菣ꮃ臣邃菣膃꿦꺁룤ꮲ胦貁苣誂ꯩ蒁鳦芵铧ꦉ苣龔裦馁苣龁苣ꮁ꣦隺賥鞁胣鶁臣ꚁ蟨ꦁ賥馁苣鎁臣貁臣趁苣芀뗧鲞臣鞁臣膀鳦芵髧ꮁ껥邈臣貂臣銈軩袼뷯袽뷯覽뷯覼铧邈觧꾁胣뺏鳥ꖅ触꾏菨ꪁ苣꺁苣誂苣낕돨Ꞁ臣躽臣ꪁ苣鞾苣芀臣꺁铧邈觧꾁뻥ꖝ諦鎡臣龔裦ꦉ苣誂苣릔雥閁苣龁铧ꦉ귥蒚跥鮸鳦誁苣뎁铧ꦉ귥뮴胦銂鳦馁苣芀臣讂臣꾁触鮜臣袂苣겜駧躘臣膀뻤袁臣낕臣讂돧ꢃ裥꺁믤ꂊ苣节臣覂臣趏뿥ꆝ믤銂臩麊臣讂臣ꢁ臣袂苣膀駩骮臣貂胣鶁臣ꚁ觧낕髧ꪁ闧ꪳ胦銂냥ꖅ臣讂臣膂臣뾽铧馁苣鎁臣貁臣趁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 붥臣鞁臣꾁軥鞁臣膦믤ꞁ臣ꪁ臣貁胣몁볤蒚臣ꖷ뷤鞁臣내菨꾁룤ꮁ鿥겜髧ꪁ菣ꪃ菣뎃菣랂菣뎂苣讧胩뺁臣꾁볯膽뷯鎼볯貽뷯꺼볯莽볯讁苣ꪁ苣낂菣ꮂ菣讧胩銂鳦馁苣骃菣膃菣銂铧ꎔ臣讂듧麃臣芁苣芀鳦醰駩膀臩鶼髧ꮁ럥鲽臣貂臣내菨ꮁ苣誂铧ꎔ臣貂苣鎁苣覂臣붥臩ꪁ꟦ꂀ臣钯軧꾁胣릔胩鞃菣袃苣벃菣꺁뻥ꮁ鳦뺁臣蒁苣ꪃ苣랂菣隌苣覜臣讂菣鞃菣覃苣龔臣讂臣膂臣膍裥ꞁ臣醁苣낁臣覂臣蒁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†룤겈臣뮻蓦꺁鳧뢠듧麃黥銂뿤뺣臣ꚁ鳦몙飦꺁껥뮸듧麃臣馁苣鎁臣貁臣趁苣芀鿥겜髧ꪁ菣ꪃ菣뎃菣랂菣뎂苣隳菣鞃菣覃臣龁臣궼뷯躽볯Ꞽ뷯莽볯ꆼ뷯钼돧骃菣膃菣꺁铧ꎔ苣节臣覂臣떅듧뮴胦꺁臩螈臣颻諥込觥꒙苣貐껥馁苣龁苣ꮁ胣肜裥ꮁ뻥龔觧ꮁ苣誂铧ꎔ臣貂苣薆鯥Ꞁ臣袂臣蒵迦袁돧骃菣膃菣꺁룤릖臣낂菣뎂苣ꮃ賥醃苣벃菣銂뇦骮臣讂胣鎁苣꾁藥讞髧ꮁ臣낂菣뎂苣ꮃ菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣벃苣趏뿥꺁鿥ꪳ臣鞁臣袃菣麃菣躃苣ꮃ돧骃菣膃菣銂뷤ꢔ臣讂藩ꂴ듦Ꞁ臣誉駩膀臣袂臣袂苣궟臣階苣龔裦馁苣龁苣ꮁ苣誂ꓨ醛臣꺼裢邵郥낂菣ꮂ菣銂裥ꎧ臣讂藩ꂴ듦Ꞁ臣뾌藥銂볤蚁胣閁苣ꮁ臩鶼髧ꮁ럥鲽臣貂臣내菨꾁ꯩ麃菣躃菣릂苣ꪃ苣뎃苣龔裦馁苣鎁臣貁臣趁胣鎁苣꾁菣뎃菣랂菣벃苣ꮁ苣誂雩芣臣貂臣肉鳦꺁蟥몙苣ꪃ苣뎃꟦ꂀ苣龔裦馁苣鎁臣貁臣趁苣芀菣뎃菣랂菣벃苣꾁듧麃룤膀苣뎃菣鲃臣뮴胦ꞁ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣袼臣ꪁ苣ꆁ胣내菨꾁臣貂苣銂铧ꎔ臣讂苣蚁臣몁볤蒚臣ꖷ뷤馁苣鎁臣貁臣趁苣覼胣芁苣蒁臣鶁苣覂臣龔铧貾臣趏뿥ꮁ苣뎃菣袃菣ꞁ뷤ꢔ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†駧뺏臣龁菣鞃菣覃臣낂菣뎂苣ꮃ賥鞃菣閃苣벃菣銂铦覤臣讂臣膂臣膀臩鶼髧ꮁ뿤뺣臣龁껥뮸듧麃臣ꊖ臣讂諦閳臣ꢑ鿧ꞁ臣讂胣设臣낁볯貽뷯趽뷯躽뷯₎薽뷯ₔ膽뷯躼볯醼볯馼볯貼볯貽뷯莽뷯莽뷯躽뷯閽뷯膽뷯薽†볯躼볯隼볯醼볯馼裢醼볯鎼볯貼볯覽뷯辽뷯ₒ薽뷯ₔ膽뷯躼볯銼볯邼볯貼볯貽뷯莽뷯芽뷯辽뷯辽뷯馽†볯邼볯颼볯骼볯鎼볯銈볯钼볯覼볯ꪼ뷯銽뷯覽뷯㲓牢ਾ†뷯钽†뷯貽볯貼볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯躽†뷯覽뷯銽뷯螽뷯躽⼼㹵†볯辽뷯蚽뷯銽뷯躽뷯薽볯궼뷯銽뷯袽볯醼볯馼볯貼뷯芽뷯钽뷯膽뷯钽볯貼볯辽뷯貽뷯鎽뷯薽뷯ₒ膽뷯蒽†볯膽뷯隽뷯鎽볯袼볯邼볯醼볯Ꞽ뷯馽뷯辽뷯覽뷯貽뷯螽뷯ₙ醼볯袼볯覼볯醼裢馼볯貼뷯躽뷯₄낼뷯貽뷯莽뷯膽뷯₃薽뷯ₔ膽뷯躼볯袼볯馼볯馼볯낼볯ꆼ볯₳떼볯ꆼ†볯隼볯钼볯馼볯覼볯ꪼ뷯銽뷯覽뷯ₓ薽뷯ₔ膽뷯躼볯袼볯馼볯颼볯ꎼ뷯銽뷯躼볯邽뷯躽볯ꊼ뷯辽뷯薽뷯袽뷯辽뷯躼볯骼볯銼볯銈볯鎼볯覼볯Ꞽ뷯銽뷯螽뷯辽뷯鎽볯뎱鯥릉꣨몇ꇩ銼볯邼볯邼볯鎼볯醼볯钼곧랏飦내鯦覼苣芏藧ꮁ臣貂臣蒁胣鎁苣覂臣릁臣貁飦ꮙ臣龁臣趤觧내菨銂苣ꪃ苣랂菣袃菣뎃苣閃苣ꦃ菣벂臩鶼귥ꞁ菣ꦃ菣릂菣Ꞃ苣랂菣뎃臣讂臣ꢁ臣袂苣膀飦ꮙ臣龁臣趤觧몙迧뮳苣貀鏥뎹该ꦉ賥馁苣袼뷯膽뷯趽뷯貽뷯膽뷯覽뷯薽볯趀臣膂臣肊ꇨ銂雩몤臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†ꓥ뢅迨袼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖼ볯莽뷯貽뷯㲉甯覼臣몙迧鞁臣骃菣膃菣꺁苣ꪃ苣랂菣隌菣궃菣ꎂ菣ꮃ苣몁볤蒚臣릔ꓥ馁苣肊돦节귥ꢜ臣讂胣Ꞥ藨貏볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯躼뷯辽뷯覽⼼㹵볯꾁胣ꒂ菣鎃菣ꞁ苣ꪃ苣隳苣龔铧馁苣袂臣ꮁ胣내迨ꞁ臣讂ꯩ鲆苧貏볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯薽뷯鎽뷯薽뷯覽뷯₁趽뷯躽뷯躽뷯覽뷯覽뷯覽뷯㲓甯覼臣袂臣ꊂ苣ꪃ苣鎃苣ꂃ볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯骽뷯銽뷯覽뷯辽뷯覽뷯趽⼼㹵볯ꮁ铧ꖝ臣讂꣧薀臣낂菣뎂苣ꮃ菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣벃苣ꞁ럥鲽臣貂臣袼볯薽뷯钽뷯薽뷯ₒ薽뷯ₔ膽뷯躼볯醼볯馼볯貼볯貽뷯莽뷯莽뷯躽뷯躼볯躼볯隼볯銼볯閼裢銼볯銼볯芀ꯩ鲆苧貏볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯薽뷯鎽뷯薽뷯覽뷯₁趽뷯躽뷯躽뷯覽뷯覽뷯覽뷯㲓甯覼臣캮醼볯鎼볯ꊂ苣膃菣낂菣뎂苣龃菣ꮃ菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣벃苣貽뷯钽볯몁볤邭苣躁觥ꮁ駧뺏臣讂苣蚁臣몁볤蒚臣ꖷ뷤閁苣龁ꓥ뢅迨袼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖼ볯莽뷯貽뷯㲉甯覼臣膀ꓥꂛ胦ꦃ苣袃菣릂苣릊軧蒚臣낂菣뎂苣ꮃ賥馁苣袼볯銽뷯薽뷯₍薽뷯ₔ膽뷯躼볯銼볯邼볯貼볯貽뷯莽뷯芽뷯辽뷯辽뷯馽†볯銼볯銼볯閼裢銼볯邼볯芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖 龜迨내菨节臩鶼髧ꮁ뿤뺣臣貂臣隤鯥Ꞁ臣낂菣뎂苣ꮃ菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣벃苣銂铧ꎔ臣龁볯림뷯鎽뷯覽뷯膽†뷯钽†뷯貽볯貼볯馼볯馼볯Ꞽ뷯馽뷯辽뷯覽뷯貽뷯螽뷯貼볯袼볯覼볯閼볯銈볯颼볯ꮼ뷯貽뷯躽뷯銽†뷯钽†뷯貽볯貼볯馼볯閼볯Ꞽ뷯馽뷯辽뷯辽뷯誽볯ꪼ볯醼볯骼볯隼볯銈볯鞼볯鮼볯莽뷯鞽뷯薽뷯钽뷯讽†뷯躽뷯₄ꖼ뷯躽뷯钽볯醼볯馼볯貼볯薽뷯薽†볯钼볯袼볯覼볯銼볯馼裢鎼볯鎼볯ꎼ뷯覽뷯膽†뷯钽†뷯貽볯貼볯馼볯閼볯ꊼ뷯辽뷯袽뷯趽†볯貼볯邼볯骼볯邼볯銈볯邼볯覼胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†臣꺁苣蚁臣醼臣꺁ꛨ릂臣꾁胣겜駧躘臣내菨ꮁ苣誂铧ꎔ臣貂苣隳菣鞃菣覃臣钯軧貁鿥겜髧ꪁ菣ꪃ菣뎃菣랂菣뎂苣뺁臣꾁볯膽뷯鎼볯貽뷯꺼볯莽볯讧胩銂鳦馁苣袂臣ꮁ胣隳菣鞃菣覃뻧銂苣ꪃ苣랂菣隌臣讂듧麃苣邏뻤馁苣芀ꗥ뺁臣辁臣내菨꾁鿥겜髧ꪁ菣ꪃ菣뎃菣랂菣뎂苣꺁臣讁苣ꪁ苣낂菣ꮂ菣讧胩銂鳦馁苣骃菣膃菣銂铧ꎔ臣讂胣肜냥邙胣몟鳦蒚臣袃菣麃菣躃苣ꮃ苣ꊂ臣龁臣궼뷯躽볯Ꞽ뷯莽볯ꆼ뷯钼꟦ꂀ苣覜臣讂菣鞃菣覃臣钯軧꾁胣릔胩릖돦貾臣肉鳦꺁苣ꪃ苣랂菣隌苣覜臣讂菣鞃菣覃苣龔臣讂臣膂臣膍裥ꞁ臣讂胣내菨꾁볯ꖻ룤꺁菣蚃菣궃苣릂臣뢠藩몙迧颍뷤銂냥ꖅ臣貂胣鶁臣蒐胣꾁볯ꖻ룤꺁闥財臣骃菣膃菣銂苣벃菣馁苣醼믤誸臣뢠藩超裥銂郥鎂臣ꪁ苣鎁臣貁臣趁苣芀闥財臣隳菣鞃菣覃臣ꦤ蓧ꪁ뷥讅臣膀볯ꖻ룤꺁ꓨ醛臣꺼裢邵郥낂菣ꮂ菣銂郥鎂臣ꪁ苣鎁臣貁臣趁胣芁苣蒁臣颍臣颫菣뎃菣벃苣낂菣ꮂ菣ꞁ臣誂뻥讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†듧麃臣뮻蓦꺁黥꺁듧麃臣袂臣膀臣鞁臣붥臣鞁臣꾁鳧뢠듧麃臣芁苣芀臣꺁듧麃臣銃菣膀菣Ꚃ苣膀菣莃菣膀苣떂苣膀菣ꂃ苣뾂菣꺁苣蚁臣몓매開觧내菨뺁臣꾁믤꺁黥꺁鏥뎹该ꦉ듧麃臣袂臣芀듧麃臣몓매開觧내菨ꞁ臣讂駦膀鏥뎹该ꦉ듧麃臣麝裢銃菣袃菣뎃苣뢂苣讃菣꾂鏥뎹该ꦉ臣놔鷦馁苣讁胣뺁臣꾁臣꺁룤ꮁ郥뺁苣膀臣鎁臣몓매開觧궸臣내菨꾁胣肉鳦꺁돧骃菣膃菣蚈귥꺁铧ꎔ臣薿ꛨꪁ触鮜臣隳菣鞃菣覃臣袂臣꺨胣꺁苣ꪃ苣랂菣隌臣袂臣낂菣뎂苣肃菣벂藩ꂴ苣뎂菣覃臣讂胣ꂊ臣ꚁ듧麃臣龜迨내菨膀ꗥ뺁臣辁臣떅꿦내菨ꞁ苣辁胣芁苣蒁臣내菨꾁飦ꮙ臣龁臣趤觧내菨ꞁ苣蒁胣貐꟦ꮁ듧麃臣趤觧내菨ꞁ臣讂駦膀ꓦꦉ듧麃臣袃菣뎃苣뢂苣讃菣꾂ꓦꦉ臣놔鷦馁苣讁胣뺁臣꾁臣꺁룤ꮁ郥뺁苣膀臣鎁臣趤觧꾁触鮜臣隳菣鞃菣覃裥邭臣龔铧ꮁ뿥膦臣肉鳦꺁돧骃菣膃菣誁苣뎁꣧薀臣낂菣뎂苣ꮃ賥誁苣뎁苣ꪃ苣랂菣벃苣떅듧銂苣벃菣馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣뾮룤내菨꾁볯ꖻ룤꺁菣蚃菣궃苣릂臣낂菣뎂苣ꮃ菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣벃苣떅듧誁苣뎁볯뺁臣꾁볯ꖻ룤꺁菣蚃菣궃苣릂臣낂菣뎂苣肃菣벂藩ꂴ苣몙迧馁苣龜ꃦ내菨ꞁ苣辁胣鎁臣ꞁ껥뮸듧麃룤ꞁ臣蒵迦袁돧骃菣膃菣꺁駧뺏臣膀볯ꆬ苣ꪃ苣뎃꟦ꂀ臣鞁臣骃菣膃菣ꮁ뗧袐臣龁鿥겜髧ꪁ菣ꪃ菣뎃菣랂菣뎂苣銂鳦馁苣蒵迦袁돧骃菣膃菣꺁铧ꎔ苣节臣覂臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣내菨궸臣覜铧ꪁ菣蚃菣궃苣릂臣낂菣뎂苣ꮃ菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣벃苣떅듧꾁胣设臣낁볯膽뷯覽뷯閽뷯袽뷯₉薽뷯ₔ膽뷯躼볯銼볯邼볯貼苣ꪃ苣랂菣袃菣뎃苣閃苣ꦃ菣벂臣袂臣ꊖ胩몁볤邭臣较菣覃菣莃苣膀苣鞃菣뎃苣벃胣讃菣벃菣벃苣覼臣ꦈ铧꾏菨ꪁ苣ꪃ苣랂菣袃菣뎃苣閃苣ꦃ菣벂臣ꪃ苣袃臣ꮐ臣貂苣ꊗ鿧꺁苣ꪃ苣랂菣袃菣뎃苣閃苣ꦃ菣벂藩ꂴ臣覂臣讂뻧讁苣뢁諦馁苣鎁臣貁臣趁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖 ꖈ臣讅꟦ꞁ臣膀菣蚃菣궃苣릂臣낂菣뎂苣ꦃ菣벂藩ꂴ臣麃菣躃苣肃菣벂볯膀菣뎃菣랂菣벃苣銼胣麃菣躃苣肃菣벂볯誁苣뎁駩骮臣讂苣醁臣꾁臣蒁臣꺾铧ꦉ臣麃菣躃苣肃菣벂苣ꮐ苣隻臣麃菣躃苣肃菣벂臣覂臣讂뻧讁苣뢁諦馁苣鎁臣貁臣趁苣芀鳦몙飦꺁雦閳臣覜铧ꪁ藩ꂴ臣ꊖ臣讂臣覂臣讂雩몤臣膀鳦躘듧뢛臣蒁臣讂臣鎁苣ꮁ迦鮾臣ꚁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†臣覂臣ꖈ臣讅꟦ꞁ臣膀껥뮸듧麃臣龜ꃦ내菨ꞁ苣辁胣鎁臣ꞁ볯ꖻ룤꺁蛥ꂛ胦낂菣뎂苣ꮃ菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣벃苣떅듧誁苣뎁볯뺁臣꾁볯ꖻ룤꺁蛥ꂛ胦낂菣뎂苣肃菣벂藩ꂴ臣膀껥뮸듧麃臣꺁뗧鮏臣隳菣鞃菣覃臣몙迧貁볯ꆬ苣ꪃ苣뎃꟦ꂀ臣鞁臣邵郥鞁臣몟鳦蒚臣袃菣麃菣躃苣ꮃ苣ꊂ苣覜臣讂뗧鮏臣隳菣鞃菣覃臣龔铧銂苣龁苣馁苣蚁臣趸듦Ꞁ賥閁苣ꚁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†臣覂臣讂藦颧臣꾁胣뾮룤내菨꾁菣蚃菣궃苣릂臣낂菣뎂苣ꮃ菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣벃苣떅듧誁苣뎁볯뺁臣꾁苣ꪃ苣랂菣벃苣떅듧銂駧뺏臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂臣貐駦ꮁ胣醼믤誸臣薆鯥Ꞁ苣ꪃ苣랂菣袃菣뎃苣閃苣ꦃ菣벂藩ꂴ臣袂臣込臣龁臣낂菣뎂苣肃菣벂藩ꂴ臣趸듦Ꞁ賥閁苣ꚁ臣讂胣薆鯥Ꞁ苣ꪃ苣랂菣袃菣뎃苣閃苣ꦃ菣벂藩ꂴ臣袂臣込臣龁臣낂菣뎂苣肃菣벂藩ꂴ臣膀駩骮臣讂苣醁臣꾁臣蒁臣ꊂ菣膃苣뎃苣肊돦誁苣뎁ꃦ뢅苣뾮룤내菨꺁苣躃菣ꮁ賦ꖅ臣讂臣ꢁ臣ꊖ룤馁苣肊돦銂郥肂뷥궥胨ꮁ韦ꖟ臣肊돦銂뷤ꢔ臣ꚁ룤뮴胦隌臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣뺹臣讁臣讅꟦ꞁ臣膀蛥ꂛ胦떅듧꾁볯躽볯銈볯讁苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣膀菣뎃菣랂菣벃苣膀苣랂菣랂菣袃菣뎃苣閃苣ꦃ菣벂胣뎂苣캢醼볯鎼菣뎂苣ꮃ菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣벃苣膀苣ꪃ菣込菣것苣讃菣꾼裢麃菣躃苣ꮃ菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣벃苣覭臣뢁諦ꞁ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†臣讂臣꾁胣꺼裢邵郥낂菣ꮂ菣貁룤ꮁ菣ꪃ菣뎃菣랂菣뎂苣讞臣龁臣궼뷯躽볯Ꞽ뷯莽볯ꆼ뷯钼黥ꢁ臣讂苣蚁臣膀ꓥ뚄臣骃菣膃菣銂苣ꪃ苣랂菣隌臣讂駧뺏돧銂裥ꢔ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣袃菣麃菣躃苣ꮃ苣ꊂ苣龔铧馁苣내菨讞臣设臣膀볯蚽볯내菨ꞁ臣讂胣隻臣鶁臣袂臣ꪁ駧뺏돧꾁胣ꦤ蓧ꮁ臣龁臣蒵迦袁髧ꮁ듧麃臣몙迧鞁臣隳菣鞃菣覃苣蚈黦鞁胣肉鳦꺁苣ꪃ苣랂菣隌觧Ꞁ苣뺏臣隳菣鞃菣覃苣뢁諦馁苣鎁臣ꮁ苣誂郥骮臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣겜駧躘臣膀鳦몙飦꺁菣鞃菣覃苣龔铧馁苣龁苣ꮁ臣誂臣芁苣蚂苣鶁臣袂臣ꪁ듧麃苣ꮐ苣ꢁ꟨袇臣릁臣ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯馼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뚼볯릔胩閁苣龁苣ꪃ苣뎃臣袂臣込臣龁臣螤郥隳돨隌菣鞃菣覃臣뺲ꏨ㲽甯㰾牢ਾ†뿤뺣臣貂臣隳苣뎃菣꾂돨貁듧麃蛥ꞁ铧ꎔ臣貂胣뺁臣꾁裥貳臣貂苣뒠郥膀곧醼럥讨臣鞁臣릉껥꺁뇥膀껥뮸듧麃胣蚈꟨鞁臣閃菣낂菣뎃菣銂胣设臣낁臩莿臣龁臣薶臩莿臣袂苣꒙軥鞁볯뒠郥ꮁ苣誂苣뎃菣꾂돨꾁룥ꦲ臣貂臣蒁苣뾂菣醃苣ꪳ뿦꺸菣ꎂ菣뾂菣銂铧蒁臣莿룧馁苣鎁臣貁臣趁胣骶臣ꚁ菣鞃菣覃ꓥ낕뷤꾁苣ꂃ菣ꊂ菣ꎂ菣蚃苣벃苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣膀苣ꪂ菣꒺迦ꮂ菣ꂃ裥뮔볯设臣낁苣ꢂ菣ꮃ苣龃菣ꢂ菣ꮃ볯꒼볯ꆼ볯覼臣龁臣ꮂ菣鲃苣랂菣膃菣节臣辁臣릂菣鮃菣궃菣ꮃ鿥銂郥肂菣袃菣莃苣릂볯膀볯貽뷯薽裢뎼뷯邽뷯膽뷯辽뷯薽胣ꎼ볯₭ꊼ뷯閽뷯銈볯薽뷯袽뷯銽뷯鎽뷯膀볯꾼볯꾼裢놼胣궼볯꺼볯銈볯膀菣뎃菣ꮃ菣꾂菣뎃裢뎼뷯邽뷯膽뷯辽뷯薽胣랼볯ꆼ裢뎼뷯邽뷯膽뷯辽뷯薽胣ꎼ뷯躽볯銈볯薽뷯袽뷯銽뷯鎽뷯膀볯钽뷯薽뷯ₒ뒼뷯馽뷯邽뷯膽뷯貽胣ꊼ뷯钽뷯貽†볯辽뷯辽뷯薽뷯銽뷯膀볯袽뷯躽뷯貽†볯辽뷯辽뷯薽뷯銽뷯뺁臣꾁菣궃菣ꒂ菣ꆼ†볯薽뷯袽뷯銽뷯鎽뷯ꞁ臣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣膀볯꒼볯銈볯ꆼ볯ꖼ裢꾂菣麃菣낂菣閃苣벃胣랂菣ꮂ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣膀苣궃菣袃菣ꦂ菣ꮂ苣뎃苣膀胩뢛볯낼볯ꎼ볯늼볯銈볯낼볯ꎼ볯膀苣ꮃ뿦躁볯设臣낁볯薽뷯袽뷯蒽뷯颽裥邭꿧뺁臣꾁苣ꒂ苣銈軦꒙苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣覼胣骃菣膃菣銂臩麊髧ꮁ뗧袐臣讂苣ꦃ菣ꞁ臣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃胣誁苣뎁苣뾂菣벃菣膀뷯ꢼ臣龁臣ꮡ藩ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣袲껦膀蛨뺿臩誁苣뎁꣧薀臣肊돦讁苣뢁諦閁苣讂볯ꖻ룤꺁럥讨臣袂苣隻臣趸듧ꦉ臣覂裥ꊛ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†鿥誤臣龔铧閁苣龁뿤뺣菣鞃菣覃臣骀룥膀듧麃胣떅듧覭臣覂臣鶈鳦꺁諦몇胣骶臣ꚁ볯ꖻ룤꺁뿦꺸胣ꦡ黦膀냦Ꞁ苣ꪂ菣銈뫤鮏臣龁臣떂苣몂裢銎駩꾂菣麃菣낂菣閃苣벃럥讨臣袂苣颍鯩閁苣讂胣閁苣ꮁ뿤뺣돧뾂菣醃苣ꪳ臣ꊂ菣ꎂ菣蚃苣벃苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ꆬ臣ꞁ鳦芵닧붣럥讨臣ꢼ볯겼볯銂뷤ꢔ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†苣뎃菣꾂돨蚈꟨銂飩뎮臣讂臣膂臣鞃菣蚃苣벃苣ꒂ菣銃菣뾂菣膀뻤袁臣閃苣讃菣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣閃菣ꪂ菣覃볯낼볯뎼볯覼苣趉뿨꺁믤辄럥讨臣ꮐ苣讂臣ꢁ臣ꞁ臣膀臣鞁臣뚁駧蒚臣랷藥ꦉ臣邈闩銂飩ꊭ臣讂臣膂臣鞊铧ꦉ돨銂郥膂苣鎁臣貁臣趁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖 ꖈ臣讅꟦ꞁ臣膀鳦몙飦꺁뿤뺣菣鞃菣覃苣龔铧馁苣뮳臣覂臣誸룦銂胣肜裥ꮁ룥ꦲ臣貂臣蒁苣뾂菣醃苣ꪳ뿦꺸菣ꎂ菣뾂菣膀뻤袁臣ꊂ菣뎂菣袼볯趽뷯莽뷯躽볯뺁臣꾁菣ꪃ菣ꊂ菣ꪃ苣뎃볯궼뷯貽뷯覽뷯辽뷯薽†볯薽뷯貽뷯莽뷯躽볯薶臩莿菣讃菣袃苣뾽铧鞁臣莿룧馁苣芀뿦꺸럥讨뻥膀뿦꺸觧銂臩鎽臣뺲ꏨ麃菣ꪃ菣꾂苣ꮁ매鮁苣芀뻤袁臣ꦁ뷥ꪁ苣閃苣讃菣ꎂ菣麃菣ꪃ菣꾂苣꾁臩鎽臣꾔賦鎽臣邵郥鞁臣骃菣膃菣ꢔ臣ꪃ苣뎃菣膀菣꾂菣뎃臣龁臣鞊뷤蚈귥銂郥鎂臣ꪁ苣鎁臣貁臣趁苣芀臣讂臣꾁苣讃苣뎃裢꒺迦릨蓨膀뻤袁臣骃菣肃菣袃볯ꖼ볯ꖼ鿥銂鳦馁苣麃菣ꪃ菣꾂苣뺁臣꾁铦膌뷤銂뷤ꢔ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ꦁ뷥ꪁ菣袃菣莃苣릂臣꾁苣꾂菣ꮃ苣龃菣膀苣겂菣벃苣膀菣궂苣袃菣뎃胣뮂菣궃菣릂臣龁臣뾂菣醃苣ꪳ닧붣臣肸裨蒚臣뾽铧閁苣ꚁ臣讂믤꺁꣧麡臣节臣銂郥肂胣芁苣蒁臣ꮂ菣ꪂ菣銈뫤鮏럥讨苣뾽铧鞁臣节苣蒁胣ꦁ뷥ꪁ苣膃苣뎃뫤鮏뷤ꮁ臣膀苣ꮃ菣鞃菣钃菣뺁臣꾁苣ꮃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ鿥銂郥鎂臣ꪁ苣꺨胣꺁룤뚺胦麃菣ꪃ菣꾂苣銂郥肂胣릂菣鮃菣궃菣ꮃ鿥貁觧ꮁꗥꦁ臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖 ꆬ臣ꞁ雧뒰胦꺁볯낼裢ꢼ볯겼볯銪뷤膀뻤袁臣骃菣肃菣袃菣膃菣뺁臣꾁믤꺁蓨ꪂ韦몟苣覜臣讂苣ꪃ苣늂菣銂뷤ꢔ臣龁볯ꖻ룤꺁볯낼裢ꢼ볯겼볯ꖷ꣧銂뷤ꢔ臣ꚁ臣覂臣骃菣膃菣覤闧鎽뗧邈觧銂닧붣臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣趉뿨꺁닧붣럥讨臣뺹臣讁臣龁臣ꢅ臣꾁胣꺨胣ꮁ뗧뾁郥辂臣ꚁ뷤ꢔ臣ꚁ鷥肸臣꺿ꏩ隳苣뎃菣꾂돨銂迦鮾臣讂臣ꢁ苣ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†ꓥ辦꣦ꪁ駧떅臣覂뻥覂苣龁鳦몙飦꺁뿤뺣菣鞃菣覃臣膀볯銽뷯膽뷯₌薽뷯ₔ膽뷯躼볯㲌⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯躼볯袽뷯辽뷯膽뷯辽뷯㲇甯躼볯馼볯骼볯鞼볯袼볯馼볯钼볯ꮁ苣誂雩몤臣貂臣릖돦ꮁꇩ벼臣讂雦閳臣袂苣뺲ꏨ馁苣鎁臣貁臣趁苣芀臣꺁迥莀雦꺌臣뾪ꏨꢔ볯낼볯ꎼ苣ꦃ菣ꞁ뗧鮏臣銃菣ꦼ볯銈볯銂닧붣臣讂臣膂臣膀볯ꒁ臣蚠곦꺁볯낼裢ꢼ볯겼볯ꖷ꣧銂꣨覼臣讂胣芁苣蒁臣ꊂ菣ꎂ菣蚃苣벃苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣꺁苣蚁臣肊돦銂뷤ꢔ臣ꚁ뿤뺣돧뾂菣醃苣ꪳ苣뺲ꏨ馁苣鎁臣貁臣趁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꦼ볯붥臩ꪁ菣鞃菣覃臣袂臣붥臩ꪁ菣鞃菣覃苣뎂菣覃臣讂ꃦ뢅⼼㹵戼㹲 겜駧躘臣꺨胣꺁菣鞃菣覃臣袂臣뾂菣醃苣ꪳ胣誁苣뎁郥颧臣蚈귥뺁臣꾁臣貂苣꺁菣ꦃ苣ꆃ菣袃苣뎂菣覃臣讂跥ꊛ臣貂臣뢠藩銂郥肂胣鶁臣袂臣ꪁ菣鞃菣覃臣꾁駩骮臣讂苣醁臣꾁臣蒁臣膀菣袃ꇩ銲郧뎂菣讃菣몈뿦ꂛ귥袼볯銈볯뎼볯覼胣銃菣ꒂ菣뾂菣閃苣궃菣ꊂ菣閃苣袼볯ꚼ볯銈苣ꮃ菣ꆂ볯膀菣袃苣뎃苣벃菣Ꞃ菣뎃菣벃苣袼볯ꚼ볯銈菣벃苣覼胣銃菣견볯ꦼ볯ꂛ귥袼곧뚼볯ꦼ鯥邭볯膀菣袃곧ꦼ볯ꂛ귥袼곧ꦼ볯ꂛ귥覼胣銃菣뺿菨몈뿦鮃菣ꊃ菣袼볯뎼볯覼胣銃菣ꢂ菣袃菣鶃苣膃菣袼볯낼볯覼胣銃菣蚡닧莐볯麃苣궃菣ꆂ菣뢂苣궃菣벃裥肿鯥邭볯Ꞽ볯銈볯뎼볯覼胣銃菣ꒂ菣뾂菣閃苣궃菣겂菣麃볯ꦼ볯꺼裢겂菣麃볯膀菣袃裢ꊂ菣閃苣銈볯鞃菣蚃苣벃苣ꒂ菣銃菣뾂菣袼苣ꮃ菣ꆂ裢醼苣뎃菣袃菣鞃苣뎃臣龁臣ꊂ菣閃苣銈볯銈菣ꪃ菣랂菣ꒂ菣銃菣뾂菣膀볯銈볯銈볯醼臣鞁臣节鿧覂苣ꚁ臣讂볯膀苣ꮃ苣뮂菣隃菣랂菣벃苣膀菣袃뗧钹黥ꊂ苣膃菣벃苣벃볯뒼볯ꆼ볯膀菣袃苣뎃苣벃菣ꒂ苣뎃裢銼볯ꦼ볯銈볯覼胣銃菣견볯ꦼ볯ꦼ鯥邭볯견볯ꦼ볯ꦼ鯥邭볯膀菣袃볯螽볯超雧낂菣隃菣뎃볯莽菩蚈臣趞郥鞁臣鞼볯讽볯膽藨趘ꏥ뮭鯥邭菣뮂菣뾂菣袼볯꺼볯늼볯겼볯蚕꣦覼臣龁臣ꖼ볯ꆼ볯ꖼ볯ꎼ볯낼볯袼闥馨볯袼苣ꆃ菣뒼볯ꚼ볯覼臣鞁臣蚕ꗦ蒚臣ꖟ苣貂臣蒁苣覼胣銃菣Ꚃ菣궂菣벃苣袼苣궃苣誃菣벂볯膀돧뾂菣醃苣ꪳ볯ꦼ뷯込볯ꦼ볯膽臣袂臣鎃菣궃菣꾂菣뎃苣ꮃ菣ꆂ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隽⼼畳㹢菣벃苣㲿畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵것苣鞃苣벃臣릉闧蒚臣邵郥馁苣銃菣込菣Ꚃ苣궂菣ꦃ菣躃苣궃菣誃菣鞊뷤꺁볯膽뷯閃菣낂菣뎃菣袼볯ꖼ볯낼볯꾼볯蚕꣦覼臣龁臣ꆼ볯ꎼ볯뢼볯궼볯ꊼ볯궂菣ꦃ諦銈돧뾂菣醃苣ꪳ볯ꦼ뷯込볯ꦼ볯膽볯ꢁ臣ꚁ闥궥髧ꮁ鿧覂苣ꚁ臣讂볯膀菣袃볯ꖼ볯銼臣릉闧蒚臣邵郥馁苣麃苣릂볯銃菣궂菣ꦃ菣躃苣궃菣誃菣鞊뷤袼볯ꖼ볯ꎼ볯낼볯ꦼ볯袼闥馨볯袼苣ꆃ菣鞊裢ꢼ볯늼볯覼臣鞁臣蚕ꗦ蒚臣ꖟ苣貂臣蒁苣覼胣벑郥袐菨鎽苣ꒂ菣릂臣ꆼ諦龎菩趽臣龁臣ꚼ苣뎃菣꾂돨ꮁ觧낕髧ꮁ뗧袐臣讂菣袃볯麃苣릂苣ꆃ菣鞊뷤袼볯림볯ꆼ볯ꦼ볯袼闥馨볯뺁臣꾁볯ꆼ볯ꦼ볯ꦼ볯떼볯ꆼ볯袼苣ꆃ菣鞊裢늼볯뚼볯ꢁ臣ꚁ闥궥髧ꮁ鿧覂苣ꚁ臣讂볯膀菣袃볯銈듧麃룤꺁볯꒼볯邼臣릉闧蒚臣邵郥馁苣궂菣ꦃ菣袃볯麃苣릂菣躃苣궃菣誃菣鞊뷤袼볯ꦼ볯떼볯ꆼ볯袼闥馨볯뺁臣꾁볯ꦼ볯떼볯ꆼ볯ꆼ볯袼闥馨볯袼苣ꆃ菣鞊裢ꎼ볯銼볯覼臣鞁臣蚕ꗦ蒚臣ꖟ苣貂臣蒁苣覼胣銃菣蒵迦袁볯꺼뷯鎽뷯袼볯꺼뷯鎽뷯覼胣銃菣ꮅ飧誣귦ꂛ귥ꮁ觧낕髧ꮁ뗧袐臣讂苣ꆃ菣銃菣込菣Ꚃ苣ꊃ菣꾂菣벃菣ꮃ諦鎽볯늼볯궼볯ꎼ볯꒼볯袼闥馨볯뺁臣꾁볯꺼볯겼볯뢼볯궼볯ꊼ볯궂菣ꦃ諦銈볯꺼볯覼臣鞁臣蚕ꗦ蒚臣ꖟ苣貂臣蒁苣覼胣銃菣ꒂ菣릂菣뎃胣ꊼ黥鶂苧Ꚃ苣ꮃ苣꺁ꇨꊝ諦龎볯膽뷯鞽苣隃苣ꒂ菣鮼볯ꊼ뷯ꆼ뷯覼胣誁苣뎁菣袃裦랕菣ꮃ菣뎃볯ꢼ볯ꢼ볯覭苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖 겜駧躘臣颍鯩閁苣龁ꃦ뢅臣膀鳦몙飦ꞁ룤ꮁꋧ趪臣龁믤辄臣骃菣膃菣膀臣袂臣鶁苣覂臣뮻蓦꺁뿤뺣臣貂臣ꊽ藦袼菣꾂菣ꪂ菣覃藩鞈臣ꆄ듧麃臣芁苣芙胣뺁臣꾁듧麃臣颻髩馁苣芙胣貃苣것苣膃菣超裥銂苣誂껥骮臣馁苣꒼볯ꆼ臣龁臣늼볯ꆼ臣隌귥蒚뿤뺣苣ꮐ苣覼苣뎂菣覃臣讂볯꺼볯뺁臣꾁볯꺼볯超裥銂郥肂臣ꎧ蟩馁苣릁臣ꞁ臣讂胣麝駩骮髧ꪁ뻤ꢁ臣ꚁ胣醰臣辁臣节볯ꒁ臣鮃苣鮃菣膃苣ꢂ菣袃뿤뺣苣ꮐ苣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣膀苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣ꮁ菣꾂菣ꊂ菣벂臣뺯臣ꚁ볥隌臣貂臣邀胦銂믤躸臣讂臣ꢁ臣ꖟ苣貂臣蒁苣芀뿤뺣苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꺁藥鎽뻤ꮁ臣膀菣릂菣궃菣ꪂ苣벃菣膀菣릂菣袃菣ꢂ苣蚃菣膀菣膃菣鮃苣鮃菣벃菣膀鿧階苣ꮃ苣ꮃ苣鞁臣꾁苣꾂菣ꊂ菣궂菣隳雩邵郥膀臣龁臣궟軩颃菣궃軥邭苣鞁臣꾁菣蚃菣낒볥隳雩袼胣ꢪꃦ趀볯邵郥銂郥肂苣꺁苣ꮐ苣芀臣覂臣ꊃ菣鮃菣躃ꫩ베꟦ꂀ볯뎱鯥릉꣨견볯貼볯鎼볯貼볯邼볯랏飦내鯦覼臣龁臣鶃菣ꊂ菣覃ꫩ베꟦ꂀ볯꺼뷯薽뷯鎽뷯躽†뷯钽†뷯貽볯貼볯馼볯醼볯뎼뷯覽뷯躽뷯薽볯閼볯骼볯钼볯鞼볯銂鳦馁苣ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃苣뾽铧馁苣鎁臣貁臣趁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖 貃苣것苣膃菣꺁賥ꚭ뿤뺣苣뾽铧鞁臣膀듧麃臣袂苣貃苣것苣膃菣超裥꺁迥誂뻨뾁諥螎胣뺁臣꾁듧麃臣貃苣것苣膃菣超裥貁駧뺏臣貂苣릊軧銂볥隌臣讂臣ꢁ苣ꞁ臣讂胣貃苣것苣膃菣超裥꺁뿤뺣臣芁苣ꢁ臣覂苣讂뗧뾁郥辂臣貁鳦몙飦ꞁ臣膼鯥閁苣ꚁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†鳦몙飦꾁鳦躘듧뢛臣讖ꓧ馁苣뢠藩誁苣뎁苣龃菣뢅藩鞈臣뾁臣邙껥閁苣讂臣ꎧ蟩閁苣讂臣趁臣꾁臣蒁胣겜飦내鯦꺁臣龁苣ꢁ臣趂臣袂苣뎩듧ꮁ꣨覼臣讂苣蚁臣膀臣ꎁ臣鎂鳦몙飦銂鷧讉臣貂臣膀뷥궥胨ꮁ臣겜駧躘臣骃菣膃菣銂苣벃菣馁苣隻臣뢠藩貁鳦躘듧뢛臣風볨馁苣讉ꃩ袼뻤袁臣ꢃ뷤螌郥蒚ꫧ뚄ꓥ낕ꫨ몙돦膀菣것苣ꂃ苣閃菣膪蓧覤闧覭볯膀臣袂臣鎽ꧨ肊ꇨ蚈蟩ꞁ釥ꖟ臣讉ꃩꮁ뻥蚁臣ꢁ臣袂苣鞾苣貂苣꺁臣躘苣讁臣芁苣ઋ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†臣龁菣鞃菣覃臣閃菣낂菣뎃菣銂苣벃菣馁苣颍鯩閁苣龁ꃦ뢅苣ꮐ臣膀臣鎁臣骃菣膃菣꺁菣ꦃ苣ꆃ菣袃臣骃菣膃菣꺁触鮜臣讂铧ꦉ귥蒚듦Ꞁ苣鶿賦鞁臣蒁苣芀臣覂臣붥臩ꪁ菣鞃菣覃苣뎂菣覃臣讂ꃦ뢅臣设苣랅뷤蒚臣超裥ꪕ迥ꢁ雩ꎀ臣ꚁ鳦躘듧뢛臣讖ꓧ馁苣貁胣겜駧躘臣겜飦내鯦ꮁ雩몤臣讂藥鎽髧ꪁꃦ뢅臣꾁駩骮臣貂苣鎁臣꾁藥辁臣蒁臣ꎧ蟩馁臣趁臣芁苣芀苣鞁苣겜駧躘臣뢠藩貁鳦躘듧뢛臣讖ꓧ馁苣肉鳦꺁铧ꦉ귥蒚듦Ꞁ苣覜臣讂菣鞃菣覃苣뎂菣覃臣讂苣蚁臣膀鳦躘듧뢛臣讖ꓧ馁苣超裥ꢁ跥蚈臣貐룤Ꞁ臣늉郥銂鳦馁苣芁苣ꢁ臣覂苣讂ꃦ뢅裥邭苣ꮐ苣ꢁ꟨袇臣讂臣趁臣芁苣芀臣龁껥ꢅ闩袂苣节鿧蒁跥ꊛ臣貂臣뢠藩节蓦뎛臣膀臣鎁臣鶁苣ꮁ苣誂苣벃菣閁苣讂菣鞃菣覃臣龔觧ꚭ髧뮴胦꾁뿤膌臣貂臣蒁苣芀볯ꒁ臣뢠藩ꢁ苣蚁볯ꒁ臣뢠藩ꢁ臣鎖臣貐룤Ꞁ臣늉郥銂뇦骮臣讂雦閳臣膀믤辄臣릉臣붥臩ꪁ菣鞃菣覃臣龔觧ꚭ髧뮴胦銂뇦骮臣讂臣膂臣ꊂ菣뮂苣ꢁ臣ꚁ鳦躘듧뢛臣蒁臣讂臣鎁苣ꮁ雩몤臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†臣龁鳦躘듧뢛臣蒁臣讂臣鎁苣ꮁ雩몤臣讂苣蚁臣膀뻤袁臣뎼뷯趽뷯銽뷯辽뷯₋薽뷯ₔ膽뷯躼胣袼볯馼볯馼胣ꊃ菣궂菣ꦃ菣꾂菣벃菣뎃苣骼苣₢ꦃ菣ꦃ菣ꪃ菣麃菣ꖃ苣ꮃ胣뎂菣ꮃ菣릂菣ꪃ菣낂菣벃菣벃菣鲃菣袃菣벃蟥袉胣讃菣벃菣벃苣覼臣袂臣ꆼ뷯鎽뷯芽뷯貽†뷯钽†뷯貽볯袼볯馼볯鞼胣蚈귥龔觧ꚭ臣뺏鳥꺁菣궃菣뎂菣ꮃ胣낂菣벃菣蚼苣ꎂ菣벃胣讃菣벃菣벃苣覼臣袂臣ꪁ뷥늩諦鎡裥躇臣ꢑ鿧ꪁ뗧鮏臣꒼볯ꆼ돦銂뷤ꢔ臣ꚁ胣겜駧躘臣骃菣膃菣꺁ꫨ躰뷤膀ꫧ뚄ꓥ낕뷤뺁臣꾁ꓥ낕뷤銂铧邈臣讂臣膂臣骤闦꺁믤꺁触蚠苣뾽铧馁苣鎁臣貁臣趁苣芀菣鞃菣覃苣뎂菣覃臣讂볯꺼볯超裥銂铦覤臣讂臣ꢁ臣袂苣骃菣膃菣뺁臣꾁菣ꪃ菣鞃菣覃룤ꮁ苣龃菣뢅臣覤賥銂냥ꖅ臣讂臣膂臣讉ꃩ꾁뷥늩諦鎡裥躇臣꾁釥ꖟ臣芁苣膀臣鞁臣뎼뷯趽뷯銽뷯辽뷯₋薽뷯ₔ膽뷯躼볯醼볯颼볯膀郥誸볯鮼볯閽뷯閽뷯薽뷯₌薽뷯ₔ膽뷯躼볯醼볯馼볯膀郥誸볯ꮁ苣風볨閁苣ꚁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†鳦몙飦꾁胣Ꞽ裢ꎼ볯ꚼ胣ꦼ볯꺼裢ꊂ菣閃苣膀볯ꚼ볯銈菣벃苣膀곧뚼볯ꦼ鯥邭胣견볯뢼鯥邭胣ꚼ볯ꢼ胣ꖼ볯꾼胣Ꞽ볯銈볯뎼볯膀볯ꚼ볯銈苣뎃菣膀볯銈볯銈볯醼胣낂菣뎂苣것菣궃苣肃菣벂胣뒼볯ꆼ胣ꦼ볯銈볯膀곧뚼볯ꦼ볯ꂛ귥膀苣ꆃ菣뒼볯ꚼ볯膀苣궃苣誃菣벂胣궂菣ꦃ諦銈돧뾂菣醃苣ꪳ볯ꦼ뷯込볯ꦼ뷯膀苣ꆃ菣銈諦銈볯ꖼ볯銼胣궂菣ꦃ諦銈볯뎼볯膀苣ꆃ菣鞊裢ꎼ볯銼볯膀볯꺼뷯鎽뷯膀苣ꆃ菣鞊裢뒼볯ꚼ胣銃菣ꒂ菣릂菣뎃胣ꢼ볯鎽볯螽臣袂臣ꢼ볯ꢼ苣뎂菣覃臣讂ꃦ뢅苣ꮐ臣膀臣鎁臣馨귨骃菣膃菣銂苣벃菣馁苣뢠藩꾁臣貂臣놅鳦邵郥鞁臣蒁苣芀臣ꪁ苣ꆁ鳦몙飦꾁胣馨귨骃菣膃菣銂苣벃菣馁苣뢠藩超裥貁鳦몙飦꺁菣鞃菣覃苣뎂菣覃臣讂ꃦ뢅臣놅鳦邵郥鞁臣蒁苣궂菣ꦃꃦ뢅苣薌郥馁苣芀臣꺁苣蚁臣馨귨骃菣膃菣꾁뷥늩諦鎡裥躇臣꾁釥ꖟ臣芁苣膀臣鞁臣设臣낁苣ꪃ菣뎃鯨覅苣뎃菣꾂돨袼볯ꚼ볯覼胣趽뷯莽胣趽뷯莽裢钃菣馃菣袃苣誃菣벂볯趽뷯莽裢낼볯覼胣ꢼ뷯鎽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢胣麃菣袃菣릂뗧袐苣뎃菣꾂돨袼볯ꊼ볯覼胣ꒂ菣閃菣ꢂ菣뚂苣ꒂ菣릂뗨股郧鶇鯩ꂴ꣦颭菣ꪃ菣鞃菣覃胣閃菣莃苣馨귨鶃菣骃菣膃菣袼볯겼볯Ꞽ볯膀臣袂臣낂菣뾂菣ꪂ菣銈볯銈菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣벃苣袼볯뎼볯覼꣦颭菣ꪃ菣鞃菣覃苣ꮐ苣芀臣讁臣겜駧躘臣誸꣨ꮁ軦覼臣龁꣦颭菣鞃菣覃苣뎂菣覃臣讂ꃦ뢅臣邙껥馁臣趁苣꺁臣꾁藥辁꟨袇臣貂臣蒁胣肂臣趂臣貂苣꺁꣦颭菣鞃菣覃臣龮돨蒚臣麡볤馁苣颧볥ꞁꧦ붃臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂菣鞃菣覃苣뎂菣覃臣讂믤辄臣뢠藩超裥銂胣겜駧躘臣ꮐ苣ꢁ꟨袇臣릁臣ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†꣦颭菣鞃菣覃苣뎂菣覃臣讂ꃦ뢅苣ꮐ苣ꞁ臣讂ꃦ뢅臣膀鳦몙飦꺁菣鞃菣覃苣내菨膀뗧钹蛥ꮁ胣誁苣뎁볯뺁臣꾁铧ꦉ藥鎽볯设臣낁鏥뎹该ꦉ臣骃볯ꮁ뇥ꢜ臣鮁胣내菨讁苣蚈돦閁苣龁鳦몙飦꺁菣鞃菣覃苣鲤蟥鞁胣鶁臣ꚁ듧麃룤ꞁ臣骃菣膃菣꺁뷥늉볯醼臣뺁臣꾁ꓨ낕볯銂ꃧ뚩臣讂臣膂臣뾽铧馁苣鎁臣貁臣趁苣芀臣覂臣馨귨骃菣膃菣꺁믤ꂊ臣袂苣貀꣦颭胣閁苣龁菣鞃菣覃臣颍鯩誁苣뎁닧붣臣릮飦ꮁ臣讂臣ꞁ胣겜駧躘臣骃菣膃菣貁铧ꎔ臣貂胣鶁臣ꚁ껥鎘臣뺲ꏨ閁苣鞾苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖 겜駧躘臣ꖻ룤꺁ꗥꦁ臣颍鯩骃菣膃菣銂郥肂볯Ꞽ裢ꎼ볯ꚼ胣ꦼ볯꺼裢ꊂ菣閃苣膀볯ꚼ볯銈菣벃苣膀곧뚼볯ꦼ鯥邭胣견볯뢼鯥邭胣ꚼ볯ꢼ胣ꖼ볯꾼胣Ꞽ볯銈볯뎼볯膀볯ꚼ볯銈苣뎃菣膀볯銈볯銈볯醼胣낂菣뎂苣것菣궃苣肃菣벂胣뒼볯ꆼ胣ꦼ볯銈볯膀곧뚼볯ꦼ볯ꂛ귥膀苣ꆃ菣뒼볯ꚼ볯膀苣궃苣誃菣벂胣궂菣ꦃ諦銈돧뾂菣醃苣ꪳ볯ꦼ뷯込볯ꦼ볯膽胣궂菣ꦃ裢鞊裢ꢼ볯늼볯膀苣ꆃ菣鞊裢늼볯뚼胣궂菣ꦃ諦銈볯꒼볯邼胣꒼볯膽뷯薽胣궂菣ꦃ諦銈볯꺼볯膀菣袃苣뎃苣ꪃ菣膀볯ꊼ뷯ꆼ뷯誁苣뎁볯Ꞽ볯芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖 겜駧躘臣겜駧躘臣骃菣膃菣袼臣龁臣鶁苣銂苣벃菣馁苣꒼볯ꆼ볯꺁胣颪냥鎽胣膀胣膪蓧覤闧鎽胣誁苣뎁胣覤闧鎽胣銂賥ꮐ臣讂臣ꎧ蟩閁苣膀臣꺁ꫨ躰뷤膀ꫧ뚄ꓥ낕뷤誁苣뎁ꓥ낕뷤꾁볯ꖻ룤꺁苣龃菣뢅臣릔ꓥ閁苣ꚁ臣讂볯뺁臣꾁臣貂苣뎂菣覃臣讂菣꾂菣ꪂ菣覃藩鞈苣螌臣芙臣膀볯ꖻ룤꺁ꇥ몟꿥貁铦覤臣貂臣蒁苣覼臣ꞁ胣龔裦馁苣骃菣膃菣袼臣龁臣꒼볯ꆼ볯꾁鳦躘듧뢛臣閼铧馁苣超裥ꢁ臣貐룤ꞁ臣ꪁ臣貁胣鶁臣骃菣膃菣貁볯銈볯뎼볯膀볯ꚼ볯銈苣ꮃ菣ꆂ胣ꦼ볯꺼裢馃菣뾂胣견볯ꦼ볯ꂛ귥膀곧ꦼ볯ꂛ귥膀볯뎼볯膀볯낼볯膀볯궼裢ꎼ볯ꚼ胣ꦼ볯꺼裢겂菣麃胣ꆼ裢醼裢낼볯膀苣ꮃ苣뮂菣隃菣랂菣벃苣膀볯낼볯膀볯겼裢銼胣견볯ꦼ볯ꦼ鯥邭胣궂菣ꦃ볯꺼볯늼胣Ꚃ菣궂菣벃苣膀苣ꆃ菣鞊裢隳苣뎃菣꾂돨ꦼ볯芽볯ꦼ볯ꦼ뷯膀苣ꆃ菣銈諦銈볯ꖼ볯銼胣궂菣ꦃ諦銈볯뎼볯膀苣ꆃ菣鞊裢ꎼ볯銼볯膀볯꺼뷯鎽뷯膀苣ꆃ菣鞊裢뒼볯ꚼ胣銃菣ꒂ菣릂菣뎃胣ꢼ볯鎽볯螽臣袂臣ꢼ볯ꢼ臣龔觧ꚭ髧込铧隌귥蒚觧Ꞁ苣覜臣讂臣蒁臣릂臣겜飦내鯦ꮁ雩몤臣讂菣鞃菣覃臣貐臣龔觧ꚭ髧릉胦銂鳦馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖 閁苣ꮁ菣鞃菣覃臣랕臣ꮁ雩芿臣辁胣鮜臣鞁臣骃菣膃菣꺁铧ꦉ귥蒚듦Ꞁ苣鶿賦馁苣骃菣膃菣꺁菣ꦃ苣ꆃ菣袃苣ꮐ苣芀鳦몙飦ꮁ鳦ꢔ臣뮻蓦꺁菣鞃菣覃臣貮藥랕뷥讅苣誂苣辰臣蒁苣꺁苣颍鯩鞁胣鶁臣ꚁ鳦躘듧뢛臣邏뻤馁苣ꊂ菣뮂苣銂뷤ꢔ臣ꚁ跥ꊛ臣龁臣꺁菣ꦃ苣ꆃ菣袃臣肉鳦꺁铧ꦉ귥蒚듦Ꞁ苣鶿賦馁苣讁胣鞁臣貁臣ꚁ鳦몙飦ꮁ鳦ꢔ臣骃菣膃菣ꞁ臣讂臣銂뇦骮臣讂臣ꢁ臣鎽ꗦ薀臣肊ꇨ蒯鯥薆臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖 겜駧躘臣뾂菣醃苣ꪳ臣龔觧ꚭ髧릉胦꾁胣躂韧꺁룦醰胣超雧鲿귧꺁ꇩꢜ賥膀ꇨ늶蟥몛胣ꂀꇨꎔ蟥鮊臣誸飦膀菣궃菣ꊂ菣벂飩뎮胣超雧뮳臣뾪꿧膀諦龎臣邵郥膀裦랕胣뺖苦꺁蟥꺽臣붻룦膀볯꺼볯讖ꏨ覭臣袂臣ꪁ胣邙껥馁苣辂臣ꞁ臣ꪁ臣ꮐ苣겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣讂铧ꦉ귥蒚苣莃苣ꒂ臣袂臣낒ꋥꮁ臣蒁臣骃菣膃菣貁ꧦ붃臣讂菨鮊苣ꮐ苣ꢁ꟨袇臣貂苣릁臣ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꆼ볯Ꞽ裢ꎼ볯ꚼ⼼㹵戼㹲 겜駧躘臣Ꞽ裢ꎼ볯ꚼ룤꺁苣ꪃ苣뎃꟦ꂀ苣꺿ꏩ馁苣릖돦銂賥ꮐ臣讂胣Ꞽ裢ꎼ볯ꚼ臣뮴胦隌볯銈듧麃胣麃苣궃菣ꆂ菣뢂胣薆髧내菨誁苣뎁苣袃菣麃臣誹뛧붊듧麃臣袂苣龔铧閁苣讂苣ꒂ菣ꮂ苣뎃臣鞁臣鎽ꧨ肊ꇨ蚈蟩ꞁ臣ꢑ鿧ꞁ臣讂胣Ꞽ裢ꎼ볯ꚼ臣뮸臣ꢪꯩꮁ뷤ꢔ臣ꚁ苧螗胦붙ꇨ莐臣龔铧銂ꋥꂊ臣膀臣鞁臣閁苣ꮁ蛥蚈돦鮃菣ꊃ菣ꢁ臣ꚁꧦ붃臣ꚁ苧螗ꧦ붃룤ꮁ뛦뮲臣貂苣붥룤莐臣鲣藥銂雩讧臣讂胣뺁臣Ꞽ裢ꎼ볯ꚼ臣隌귥芙돦貾臣ꢪꯩꎻ铧ꮁ蟨誺髧鲿铧銂鳦馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖 Ꞽ裢ꎼ볯ꚼ臣몓매開觧膀觧ꮁ菣袃臣誁臣讂닦芙髧鲿铧ꮁ蟩膦臣鞁臣节鳦ꢔ臣隌郥ꦉ臣芁苣ꢁꓧ閁苣ꚁ臣龁臣膀뗧鮏臣내菨讁苣Ꞽ裢ꎼ볯ꚼ苣龔铧馁苣龁苣꺁迧ꢜ臣릖돦꾁胣钯볨蒚鿧蒁铧ꦉ귥蒚꿥붑胣超雧龎胦銂냥辁迥붃胦貁臣讂룤ꦁ裥ꪁ苣ꪃ苣랂菣隌菣뾂菣뎃胣龩菨꺁郦놤苣覜臣讂铧邈觧膀臣袂臣貐臣릊黦銂臩邈臣讂臣膂臣袂苣Ꞥ蟩誁苣뎁苣誂ꃩ膹臣閊룤꺁룤릖臣薿ꛨꞀ臣鞢諥銂苣龁苣馁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈볯뎼볯꾁跥ꊛ臣鞁臣꾂菣벃菣隌臣貂胣鶁臣뢠藩誁苣뎁苣龃菣뢅藩鞈臣鶁苣麁苣超裥ꪕ迥醼臣袂臣超裥ꪕ迥銼볯鶁苣麁苣뎛볯銼볯誁苣뎁볯銼볯覼臣몤臣芀鳦몙飦꾁볯銈볯뎼볯銂胣릉臣覜諥讁臣龩菨蒚臣龔觧ꚭ髧蚈귥ꢁ臣ꚁꧦ붃臣讂볯銈볯뎼볯꺁菨鮊臣ꊖ뿤馁苣袂臣ꮁꏩ馁苣릖돦銂賥ꮐ臣讂胣鎽ꗦ薀臣겜雩몤臣袂臣겜飦내鯦꺁闦몤苣节臣ꚁ臣貂臣膀鳦몙飦貁볯銈볯뎼볯銂뿤뺣臣讂臣膂臣蒵裦ꦉ臣袂臣릖돦銂迦鮾臣讂臣ꢁ苣릮飦ꮁ郧ꎧ臣讂臣趂臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 겜駧躘臣閁苣ꮁ뷥늩諦鎡裥躇臣ꢑ鿧ꪁ볯銈볯뎼볯覤闧鎽苣薌郥馁苣芀뻤ꢁ臣ꚁ胣鞁臣鞁鳦몙飦銂駩骮臣讂臣ꢁ臣ꢅ臣辄釥鮁臣ꮁ胣Ꞽ裢ꎼ볯ꚼꓥ낕뷤꾁臣ꞁ臣뎱鯥릉꣨견볯貼볯隼볯貼볯颼볯랏飦내鯦ꮁ꣨覼臣貂胣鎁臣ꞁ볯銈볯뎼볯꾁菣랂菣议鿥꺁ꓥ뚄臣鲣뷤銂郥鎂臣ꪁ苣膀臣鞁臣閁苣ꮁ볯뺁臣꾁볯讀臣鶃菣ꢂ菣것菣낂菣뎂菣ꮃ裥邭臣邵郥鞁臣节臣貁꣨覼臣貂臣蒁苣芀臣覂臣뎱鯥릉꣨견볯貼볯邼볯貼볯钼볯랏胣貐곧閼볯閼볯邼볯鞼볯閼迥膀郥견볯貼볯颼볯貼볯銼볯랏臣袂臣貐곧閼볯隼볯隼볯馼볯醼迥躘듧뢛臣膀볯ꖻ룤꺁苣릂菣ꒂ菣议鿥貁볯鞼胣鎼볯膀볯銼胣隼볯誁苣뎁볯钼뷤ꞁ苣ꦃ菣뎃臣讂臣꾁苣ꪃ菣ꮁ뷧趁迦袁苣貂臣Ꞽ裢ꎼ볯ꚼꓥ낕뷤銂꣨覼臣讂胣뎱鯥릉꣨견볯貼볯醼볯貼볯馼볯랏飦내鯦꾁胣醼볯趽臣랂苣蚃苣뎃胣銼볯趽臣ꊂ苣醃菣꺂菣뢅胣誁苣뎁볯閼臣袂臣隼볯趽臣뮂菣뎃臣鶁苣麁苣뮂菣뎃胣뮂菣뎃胣鞃菣ꪃ菣誁苣뎁菣궃菣뎃臣꺽臣鮏臣覂苣龁볯銈볯뎼볯蚈귥銂꣨覼臣讂胣ꖈ臣覤闧鎽臣鎽ꧨ肊ꇨ蚈蟩ꞁ釥ꖟ臣芁苣膀臣鞁臣设臣낁뇧붛觧놨곧閼볯鎼볯馼볯鎼볯閼迥躘듧뢛臣風볨閁苣ꚁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†鳦몙飦꺁뿤뺣臣貂臣Ꞽ裢ꎼ볯ꚼ裥邭臣몙迧誁苣뎁듦Ꞁ臣膀뷥늩諦鎡裥躇臣ꢑ鿧ꪁ胣鶁臣ꚁ뻤袁臣뎱鯥릉꣨견볯貼볯醼볯貼볯钼볯랏飦내鯦ꮁ꣨覼臣貂臣蒁苣袂臣ꪁ雦閳苣뾽铧鞁臣ꊂ菣뮂苣馁苣鎁臣貁臣趁苣芀뻤ꢁ臣ꚁ듦Ꞁ臣뺔냥붃裢馨귨膃菣뢂菣꺁迥誂뻨뾁苣莃苣ꒂ苣뾽铧鞁臣겸껥馁苣鎁臣貁臣趁苣芀냧颍臣겪飦馁苣ꢁ胣ꖁ뫥ꪁ菣誃菣ꮁ铧ꖝ臣讂菣袃臣ꢪꯩ銂볯覽뷯辽뷯貽裢ꢼ뷯邽뷯醽뷯薽臣꺁꿥ꚺ苣莃菣ꮁ뻤鞁볯醼볯邼볯鞼뷯込뷯貽胣閃苣ꮃ菣랂苣袼볯袽뷯銽뷯膽뷯覽뷯覼胣钃苣ꮂ苣Ꚃ苣ꒂ胣讃菣벃苣ꎃ菣뢂菣麷볯膀臣鞁臣躽꿥ꚺ듧麃苣膀볯邼볯Ꚃ苣躃藥股룦膀苣ꮃ苣龃菣誁苣뎁諦龔觧ꪳ苣ꮐ苣ꦼ뷯莽뷯隽뷯꺁鿥난볯꺂菣뎂볯Ꞽ볯ꊼ볯꾼볯膀菣뢂菣ꦃ胣ꮂ菣閃苣ꮃ菣ꊂ럥覼臣뢇뿦馁苣芀듧銼볯醼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯灵讀臣銃菣ꢪꯩ내菨銂꿥ꞅ鿥난臣龁臣Ꞽ裢ꎼ볯ꚼ臣龁臣겜駧躘臣蒁臣貂臣ꢁ胣馼볯銈苣Ꞃ菣뎹뫥鞃菣벃菣궸臣蒴볯鞼蓢ꞁꧧ鞰룤閼볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꞁ듧銼韦鎖胣ꒂ菣궂菣벃菣벃苣ꞃ菣馁苣芀곦蒁臣ꮂ菣膃菣벃臣蒴볯芙雩膀볯躼볯캕ꎼ뷯込苣Ꞃ菣꺁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹰볯銈菣龃苣뎃볯讃菣벃苣뎃苣ꦃ菣覃菣꾂菣ꊂ菣袼볯薽뷯ₗꖼ뷯螽뷯膽뷯蒽†볯閽뷯貽뷯膽뷯覼胣鲃苣袃菣膀菣떂菣ꖃ菣뮂菣蒃럥覼臣醃菣릂苣讁臣膀臣鞁臣随苣벾臣銂뻤袁臣뚼뷯躽뷯閽뷯貼뷯钽†뷯貽볯袼볯馼볯鎼볯ꊼ뷯辽뷯蒽†볯醼볯鞼볯醼볯ꮁ꣨覼臣貂臣蒁苣袂臣ꮁ룦骮臣讂胣뺯藧隌郥ꦉ臣ꚇ郧鞁臣ꢪꯩ내菨ꢁ꿦릁臣膀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹰볯銈菣龃苣뎃臣銃菣ꢪꯩ내菨뢁臣薌郥꺁룤螘臣膀듦Ꞁ臣鶁臣ꚁ菨鮊臣芁苣Ꞽ裢ꎼ볯ꚼ賥袐觧꺁賦馨臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯躼볯ꚼ볯ꊂ菣閃苣誁苣뎁볯ꚼ볯馃菣뾂⼼㹵戼㹲 겜駧躘臣閁苣ꮁ胣ꦼ볯꺼苣ꮃ菣ꆂ臣袂臣ꦼ볯꺼菣벃苣꺁铦ꂀ臣袂臣꺿ꏩ閳苣薌郥馁苣芀볯ꚼ볯ꊂ菣閃苣꾁蟩辇臣蒴볯颼뷯꒼뷯꺁듧銼볯讀臣骃菣膃菣꺁菣ꆂ菣ꪃ菣꺁룤ꢃ臣芁苣芀볯ꚼ볯ꊂ菣閃苣誁苣뎁볯ꚼ볯馃菣뾂臣蚛郥蒚臣ꦼ黥ꒂ菣뾂菣閃苣궃菣ꢁ臣ꚁ鿧覂苣讂臣膀郥颁듧麃菣뮂菣뾂菣ꮁ뗧袐臣膀臣鞁臣麡볤꺁뿥钭苣颪냥馁苣芀볯讞볯ꚼ볯꾁룤ꞁ苣膀苣ꒂ菣릂ꓨ붣苣뮘껥鞁胣꺼볯내菨꺁뫦ꎧ菨鮊苣誸臣膀볯ꢼ볯蚈귥꺁駧뺏苣뾪꿧鞁胣鶁臣ꚁ듧麃ꋥ隮苣뮘껥馁苣芀볯讞볯ꚼ볯꾁苣ꒂ菣릂蓦鎟胣릉臣鶂苧Ꚃ苣ꮃ苣꺁닦芙臣鞁臣膀臣袂臣骤駧Ꞁꇧ隌韧꺁닦芙臣鞁臣뾽铧閁苣ꚁ臣龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†볯讞볯ꚼ볯꺁迧ꢜ臣蒵裦ꦉ臣誸꣨꺁苣蚁臣膀闧讞臣超雧ꚭ髧鲿귧꺁ꫨ肯胣誁苣뎁꣧薀臣뺖苦꺁닦芙臣ꆸ雦ꮁ鳦ꢔ臣隌郥ꦉ臣芁苣芀臣讁臣鶁苣覂臣ꦤ蓧ꪁ苣ꪃ苣랂菣隌臣鲣뷤銂郥鎂臣ꪁ苣ꦤ蓧ꪁ苣ꒂ菣ꮂ苣뎃臣钯臣ꚁ胣鎽蛥ꞁ臣붃諥誁苣뎁ꧦ붃臣躽룤膀臣袂臣邙껥閁苣龁跥鮸鳦ꮁ苣誂飩뺁苣ꚁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꚼ볯ꊂ菣閃苣꺁軥讞菣꾂菣ꪂ菣覃臣袂臣ꊂ菣躃藩超裥꾁胣겜飦내鯦ꞁ臣鶁苣麁苣超裥ꪕ迥鎼臣袂臣超裥ꪕ迥钼볯鶁苣麁苣뎛볯鎼볯誁苣뎁볯鎼볯覼臣鞁臣겪飦馁苣芀볯ꚼ볯馃菣뾂臣蒴볯邼뷯꒼뷯꺁跥肸臣몁볤邭铧ꦉ苣ꮐ苣ꞁ臣誂胣鶁臣뢠藩誁苣뎁苣龃菣뢅藩鞈臣膀鳦躘듧뢛臣꾁藩鞈闧랏볯誁苣뎁藩鞈闧랏볯袼臣貂臣貂鯥閼볯ꆼ臣袂臣閼볯鎼볯覼臣鞁臣ꢡ臣芀鳦몙飦꾁鳦躘듧뢛臣貃苣것苣膃菣誁苣뎁苣龃菣뢅藩鞈臣邙껥閁苣ꪁ臣芀뷥궥胨꾁볯ꚼ볯ꊂ菣閃苣꺁ꓥ辁臣覤闧鎽臣ꦤ蓧ꪁ胣誁苣뎁럥鲽臣貂臣颪냥鎽臣鞁臣ꆸ雦貁귥ꢜ臣讂臣릮飦ꮁ胨袁苣ꂁ苣蚁胣貐꟦ꮁ胣ꦼ볯꺼菣벃苣꾁苣誂鳦ꦈ臣뮲駧蒚菣궃菣ꎂ菣ꮃ苣钁裦馁苣鎁臣銂ꧨ뾁苣龁苣ꮁ뿤뺣臣貂臣芀뿤뺣臣貂臣ꦼ黥ꦼ볯꺼臣设臣鎽ꧨ肊ꇨ蚈蟩ꞁ臣ꢑ鿧ꞁ臣誂볯ꢡ볯銂迥ꞅ臣閁苣龁臣覼胣鶁臣ꚁ뻤袁臣뎱鯥릉꣨견볯貼볯銼볯貼볯邼볯랏飦내鯦袼臣鎁臣랂苣蚃苣뎃裢隼볯貁菣궃菣랂臣꺽迦閁苣ꚁ臣讂볯膀뇧붛觧놨곧钼볯鞼볯鞼볯钼볯銼迥膀郥견볯膀볯颼볯貼볯颼볯랏胣貐곧閼볯閼볯閼볯鞼볯鎼迥誁苣뎁郥견볯貼볯銼볯貼볯鎼볯랏飦내鯦袼臣鎁臣꺨胣꺁苣龃菣뢅臣꺽迦銂賦ꒁ볯ꚼ볯馃菣뾂臣風볨閁苣ꚁ臣讂볯ꮁ꣨覼臣貂臣蒁苣芀臣覂臣뎱鯥릉꣨견볯貼볯隼볯貼볯钼볯랏胣貐곧閼볯鎼볯隼볯閼볯鞼迥膀郥견볯貼볯馼볯貼볯鞼볯랏飦내鯦꾁胣ꦼ볯꺼苣ꮃ菣ꆂ裢隼볯誁苣뎁볯ꚼ볯銈苣ꮃ菣ꆂ裢鞼볯銂꣨覼臣讂胣뎱鯥릉꣨견볯貼볯钼볯貼볯鎼볯랏臣袂臣貐곧钼볯隼볯閼볯閼볯鎼迥躘듧뢛臣膀볯ꚼ볯ꊂ菣閃苣螽뷯銈볯銂꣨覼臣膀룤릖뇧붛觧놨곧钼볯馼볯閼볯銼볯隼迥躘듧뢛臣ꦼ볯꺼苣ꮃ菣ꆂ볯钼苣風볨馁苣芀뇧붛觧놨곧钼볯隼볯閼볯隼볯鎼迥膀郥견볯貼볯馼볯貼볯鞼볯랏胣貐곧閼볯隼볯醼볯邼볯馼迥誁苣뎁郥견볯貼볯钼볯貼볯馼볯랏飦내鯦꾁臣릁臣놅胩ꦼ볯꺼苣ꮃ菣ꆂ藩鞈苣風볨鞁胣邏蟥ꖗ臣ꞁ臣ꖟ苣貂臣蒁苣馁臣ꚁ臣覤闧鎽苣ꢡ臣芀臣꺁볯讞볯ꚼ볯誁苣뎁臣꺁ꓥ낕뷤꺁菣릂菣꾁뛧薾髧ꞁ臣讂臣ꢁ藥辁蓦뎑臣骁胣鎽ꗦ薀臣겜駧躘臣ꊗ鿧꺁胣뺁臣꾁냥ꖝꛨ蒁臣閁苣讂볯ꚼ볯馃菣뾂臣袂臣ꦼ볯꺼苣ꮃ菣ꆂ裥邭胣颪냥鎽臣袂臣覤闧鎽苣薌郥馁苣ꢁ껥鎘臣蚐꟨馁苣ꂁ苣蚁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰〰㔷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 蒵迦袁듧麃룤꺁볯ꚼ볯꺁駧뺏돦꾁釥ꖟ臣芁苣膀臣鞁臣设臣낁뇧붛觧놨곧钼볯馼볯隼볯颼볯鎼迥躘듧뢛臣袂臣뎼뷯趽뷯銽뷯辽뷯₋薽뷯ₔ膽뷯躼볯銼볯邼볯膀菣것苣ꖃ菣벃苣궃菣讃菣낂볯ꊂ†菣鲃菣袃菣벃菣讃菣ꊂ菣膀苣벃菣覃苣鞃菣뎃苣较菣邃菣ꦃ菣ꦃ菣ꪃ菣몇觧膀菣ꖃ菣ꢃ菣꾂볯誁苣뎁볯閽뷯閽뷯薽뷯₌薽뷯ₔ膽뷯躼볯醼볯馼볯膀裥邭铧ꦉ귥꺁迧ꢜ臣鞃菣袃苣벃菣膀苣ꪃ菣뎃볯Ꚃ苣ꪃ菣膀菣ꖃ菣ꢃ菣꾂볯ꮁ꣨覼臣貂臣蒁苣肊돦銂뷤ꢔ臣ꚁ껥鎘臣財苣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 겜駧躘臣릖돦ꮁ苣誂뿤뺣臣貂臣ꦼ黥ꦼ볯꺼臣龔觧ꚭ髧뮴胦銂룦骮臣讂苣莃苣ꒂ臣膀뷥궥胨ꮁ臣ꢑ鿧ꞁ臣讂胣设臣낁볯閽뷯覽뷯鎽뷯薽뷯躽†뷯钽†뷯貽볯貼볯醼볯颼볯貼볯辽뷯銽뷯膽뷯₌辽뷯₆뚼뷯銽뷯貽뷯螽뷯ₙ鎼볯骼볯閼볯銈볯閼볯覼臣風볨閁苣ꚁ臣讂苣莃苣ꒂ臣膀듧麃뻧ꮁ迥벁臣Ꚃ苣ꮃ苣龄鿦꺁듧麃韧蚐귥릊黦銂룦骮臣讂臣ꢁ臣袂苣膀볯讞볯ꚼ볯꺁諥鲞苣몱껥馁苣龁苣ꮁ룤겈髧ꮁ뷤ꢔ臣貂臣蒁苣芀臣꺁雦閳臣ꦼ볯꺼黥꺁铧ꦉ귥蒚ꧦ붃苣ꊂ菣뮂苣馁苣龁苣ꮁ뷥늩諦鎡裥躇臣ꖟ苣貂臣蒁苣骤臣꺁볯ꒁ臣馁臣ꪁ臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯躼곧뚼볯ꦼ뷯ꂛ귥㲐甯㰾牢ਾ†臣覂臣겜駧躘臣견볯ꦼ볯ꂛ귥꺁铦ꂀ臣袂臣꺿ꏩ閳苣薌郥馁苣芀ꇨ늶蟥몛뗧꾷臣膀ꓥ辁臣몇鷦论볯薽뷯薽뷯钽볯銂郥鎂臣ꪁ苣螤鯩ꪁ迥鲿臣芁苣芀臣꺁뗧꾷臣궸雩꺁蟥ꖝ뫤貁곧뚼볯ꦼ鯥邭臣芁苣膀臣貂臣蒵맧ꂛ귥誁苣뎁苣ꮃ苣Ꚃ菣ꒂ苣뎃臣颭鳥许臣견볯ꂛ귥銂볯膽鯥邭臣ꊻ迦馁苣鎁臣ꮁ苣誂볯견볯ꦼ볯膽鯥邭臣꺁듦Ꞁ賥ꞁ볯膀ꇨ늶蟥몛臣隤鯥뮳뗧꾷臣芏諥馁苣鞃菣떅듧ꞁ臣讂胣ꆬ臣견볯膽鯥邭臣膀곧뚼뷯ꂛ귥膀苣ꮃ苣Ꚃ菣ꒂ苣뎃臣袂臣ꪃ菣芄돨꺁귥ꢜ룤ꞁ菣궃菣궃菣鎃菣銂菣궃菣鎃菣ꮁ믨鮏臣讂胣견볯ꂛ귥讁苣견볯膽鯥邭臣꺁듦Ꞁ賥꾁胣薆鯥뮳臣袂臣隤鯥뮳臣股뛦鶇鯥貵럨꺁룤릖臣袂苣蚈臣覂苣讂볯鎽뷯膽뷯薽뷯覼蟥ꖝ뫤ꞁ臣誂胣鞁臣貁臣ꚁ곧뚼볯ꦼ뷯ꂛ귥꾁곧뚼볯ꦼ볯ꂛ귥꺁곦趐臣龁臣ꒂ菣銃菣뾂菣銂鳦馁苣ꎂ胨꺁蟥꺽臣뾽铧馁苣鎁臣貁臣趁苣芀臣龁곧뚼볯ꦼ뷯ꂛ귥貁蛥ꂛ돧꺁뗧꾷臣节迥ꂊ臣趁苣鎁臣銂ꓧ蚔臣讂꣨ꂋ苣芁苣꺁臣膀ꇨ늶蟥몛臣誁臣讂곧뚼볯ꦼ鯥邭臣립觥꺁ꫧ몇臣袂臣趇ꛨꞀ臣鞢臣ꚁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†곧뚼볯ꦼ鯥邭臣蒴볯邼뷯꒼뷯꺁裥邭蟩銂賦ꒁ룤겜軩꺁돧뾂菣醃苣ꪳ臣芁苣芀臣꺁諧讅臣膀臣꺁鯥邭臣股뛦궸苣趸듦Ꞁ臣鞃菣떅듧ꢁ臣ꚁ뻥낒臣讂胣견볯ꦼ볯ꂛ귥꺁볯ꦼ볯膽臣꺁듦Ꞁ賥꾁胣견볯ꦼ볯膽鯥邭臣袂臣ꪁ闦꺨臣股볦鞃菣蚃苣벃苣ꮁ苣誂꟨銪臣貂뻥讂胣견볯ꦼ볯ꂛ귥꺁듦Ꞁ賥꾁胣醰臣辁臣节볯ꒁ臣뢂苣ꮃ菣ꎂ菣邵郥ꮁ苣誂룤銷臣鶿臣貂苣趇軩誁苣뎁믨階臣ꊽ裦銂苣龁苣馁胣閁苣ꮁ곧뚼볯ꦼ뷯ꂛ귥ꮁ믨鮏臣貂苣鎁臣貁臣趁臣蒁뿤뺣臣貂臣견볯ꦼ볯ꂛ귥蚈귥貁꣨覼臣貂胣鶁臣ꚁ臣貂苣꾁ꇨ늶蟥몛胣股ꃦ螗귧꺁苣蚁臣뒠郥ꮁ諦銈蟥몛雨ꢁ臣ꚁ鳦ꢔ臣芁苣芀ꇨ늶蟥몛뗧꾷臣誁臣讂곧뚼볯ꦼ鯥邭臣趇ꛨꞀ胣誁苣뎁룤螘臣龁臣鮸냥鞁臣鶇鯥것菣ꮃ臣ꆸ雦꺁蟥꺽臣鞁臣꺁뷤ꢔ苣꺻껥馁苣ꢁ胣袂苣랕臣龔觧ꚭ髧認룦龜胣誸飦鞁臣붃諥誁苣뎁룤겈臣躇铧讞臣견볯ꦼ볯ꂛ귥ꮁ苣誂볤ꚁ臣讂닦芙菣궃菣ꎂ菣ꮃ苣覜臣讂裥邭臣膀臥랺臣銃菣ꞁ郥邈臣貂胣鶁臣ꚁ裥貳臣貂苣낁胣股뛦鶇鯥鲚껥꺁蟥꺽臣覜鯧ꞁ臣讁苣覜铧ꢁ臣讂臣趂臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖 견볯ꦼ볯ꂛ귥꾁苣궃菣뎃賥鶁臣ꚁ藩鞈뇦骮臣貂胣鶁臣ꚁꃦ뢅臣袂臣ꊂ菣躃藩超裥貁鳦躘듧뢛臣超裥ꪕ迥鞼臣袂臣超裥ꪕ迥颼볯鶁苣麁鯥閼볯ꆼ臣袂臣閼볯ꊼ볯ꢁ臣ꚁ迦몤臣貂臣蒁苣芀鳦몙飦꾁鳦躘듧뢛臣겪飦馁苣견볯ꦼ볯ꂛ귥꺁ꃦ뢅臣袂臣ꊂ菣躃藩超裥ꮁ藥辁駩骮臣貂臣蒁臣ꎧ蟩閁苣讂臣趁臣芁苣芀곧뚼볯ꦼ鯥邭臣覤闧鎽苣设臣낁뇧붛觧놨곧钼볯鞼볯钼볯馼볯邼迥誁苣뎁郥견볯貼볯颼볯貼볯隼볯랏飦내鯦ꮁ꣨覼臣貂胣鎁臣ꞁ菣랂菣銈볯颼胣ꪃ苣뎃裢鎼볯膀苣ꮃ苣讃菣銈볯馼볯膀苣ꮃ苣讃菣銈볯钼볯膀苣붂菣ꒂ苣뎃裢钼볯膀菣궃苣뎃裢銼볯颼臣袂臣膃菣랂菣鎼볯銼臣꺨胣꺁苣龃菣뢅臣꺽臣鮏臣覂苣ꚁ臣讂胣閁苣ꮁ뇧붛觧놨곧閼볯颼볯醼볯鎼볯钼迥膀郥견볯貼볯鎼볯貼볯钼볯랏胣貐곧閼胣颼볯鎼볯馼볯銼迥膀郥견볯貼볯颼볯貼볯隼볯랏胣貐곧隼볯醼볯鎼볯鞼볯鎼迥膀郥견볯貼볯馼볯貼볯隼볯랏臣袂臣貐곧閼볯颼볯鞼볯鞼볯颼迥躘듧뢛臣膀곧뚼볯ꦼ뷯ꂛ귥꺁뷥讅臣讖ꏨ閁苣ꪁ臣견볯ꦼ볯ꂛ귥覤闧鎽苣風볨馁苣芀뷥궥胨꾁胣股뛦鶇鯥貵럨誁苣뎁臣꺁룤ꞁ臣견볯ꦼ볯ꂛ귥꺁뷥늉臣ꒁ臣ꚁ臣ꢑ鿧ꞁ臣誂胣鞁臣貁臣ꚁꓥ뚄臣颭鳥馁苣讁胣뺁臣꾁룤風臣袂臣ꮁ럥鲽臣貂臣骤臣꺁ꓥ낕뷤貁鳦몙飦ꮁ郥뺁苣讂臣ꢁ苣趪귨馁苣ꂁ苣蚁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†곧뚼볯ꦼ鯥邭臣몙迧誁苣뎁듦Ꞁ臣겸껥閳臣鎽ꧨ肊ꇨ蚈蟩ꞁ臣ꢑ鿧ꞁ臣誂胣鶁臣ꚁ뻤袁臣뎱鯥릉꣨견볯貼볯颼볯貼볯閼볯랏飦내鯦ꮁ꣨覼臣貂臣蒁苣芀냧颍臣겪飦馁苣ꢁ胣견볯ꦼ볯ꂛ귥膀臣龁臣鶁臣覤闧鎽臣몙迧꾁胣Ꞥ藨貏볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯躼뷯辽뷯覽⼼㹵볯膀볯ꢼ볯내菨膀볯ꢼ볯내菨膀飦ꮙ듧麃苣ꮐ苣颧胣ꪁ軥뢠臣袂臣龜ꃦ뮳臣膀菣궂菣궃苣ꒂ菣릂駧뺏돧銂뷤ꢔ臣ꚁꇨ蚁臣ꢁ臣ꞁ臣膀臣꺁臣릁臣貁뷥늩諦鎡裥躇臣꾁釥ꖟ臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖 겜駧躘臣릖돦ꮁ뻥蒁ꫨ붣臣貂臣꺿ꏩ견볯ꦼ볯ꂛ귥꺁듦Ꞁ臣ꊂ菣뮂苣꾁胣鎽ꧨ肊ꇨ蚈蟩ꞁ釥ꖟ臣릖돦銂뷤ꢔ臣ꚁꇨ蚁臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣麝駩骮髧ꪁ뻤ꢁ臣ꚁ胣놼뷯覽뷯讽†뷯钽†뷯貽볯袼蟥股胦뺖苦誁苣뎁ꇨ鎠韧袼볯薽뷯辽뷯銽뷯螽뷯莽†볯覽뷯薽뷯鎽뷯₅膽뷯蒽†볯袽뷯辽뷯芽뷯鎽뷯鎽볯膀곧銼觧膀菣벃菣₈閃苣鎃苣벃볯겼뷯膽뷯ₔꚼ뷯芽뷯螽뷯銽볯膀菣ꎂ菣螃菣閃苣ꊂ胣醼볯隼볯覼臣膀鳦몙飦꺁雦閳臣鎾臣뾪ꏨ鞁臣견볯ꦼ볯ꂛ귥蚈귥꺁铧ꦉ귥蒚듦Ꞁ苣겸껥馁苣龁苣ꮁ鳦ꢔ臣醼껦躚蟥몛苣莃苣ꒂ苣風볨鞁臣蒁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯躼곧ꦼ볯ꂛ귥㲐甯㰾牢ਾ†鳦몙飦꾁臣覂臣견볯뢼鯥邭苣릔胩誁苣뎁볯뺁臣꾁뿤뺣臣讂臣膂臣릖돦銂賥ꮐ臣讂胣誸꣨꺁苣蚁臣견볯뢼鯥邭臣股뛦鶇鯥ꮂ苣놂菣覃臣뮴胦ꞁ볯隽뷯钽뷯貽볯芁苣芀뷤薆臣꺁곧ꦼ볯ꂛ귥꺁곦趐臣膀ꇨ讏韧袼볯讞볯꺁黥꺁觧뒾臣芁苣芀臣꺁雧ꎂ臣ꚇ뷧꾁胩뢸胣銃菣股볦뾂菣醃苣ꪳ臣견볯뢼鯥邭뿦꺸觧꺁鷩袄蛥뢼ꇨꮁ駩覂苣ꚁ臣讂胣鞁臣鞁駦鎖臣袂臣貵단꺁迧龮髧ꪁ곦릂臣ꂊ臣ꚁ胣股뛦莿룧ꦉ臣뢼ꇨꮁ臣Ꚃ苣ꮃ苣Ꞁ苨躂胣貾ꓥ蒚藥ꮖ룤ꢅ韧馀뻧꺁볤궒胣뺁臣꾁迥릮胨ꮁ꿥馁苣股ꃦ麡ꃦꞀ雧ꎂ臣농駩Ꞁ苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖 견볯뢼鯥邭臣鶁苣ꪇ뷤貁닦芙髧鲿铧ꮁ蟩膦臣ꒁ鳦ꢔ臣隌郥ꦉ臣芁苣鎁臣貁ꓧ閁苣龁臣膀뗧鮏臣내菨讁苣견볯뢼鯥邭苣龔铧馁苣뺏鳥꺁雦閳볯뎱鯥릉꣨견볯貼볯鞼볯貼볯馼볯랏飦내鯦覼臣膀铧邈觧ꮁ苣蒂鿧蒁铧ꦉ귥蒚跥鮸鳦膀藥ꮖ軥Ꞁ苣躰臣꾏菨Ꞁ臣芁苣趸臩螈臣낂菣뎂苣ꮃ賥醃苣벃菣膀ꧦ붃郦놤胣貐臣릊黦覭苣钁裦馁苣龁苣ꮁ苣誂ꓥ辇臣ꒁꃩ膹臣閊룤꺁뿥膦胦꺁ꋥꂊ苣节臣覂臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖 견볯뢼鯥邭臣뢠藩ꊂ菣躃藩超裥꾁胣겜飦내鯦ꞁ臣超裥ꪕ迥馼臣袂臣超裥ꪕ迥醼볯袼臣貂臣貂鯥閼볯ꆼ臣袂臣閼볯ꊼ볯ꮁꫨ躘臣讂胣겜駧躘臣겜飦내鯦ꮁꫨ躘臣讂藩鞈臣ꢅ臣邙껥閁苣ꪁ臣芀곧ꦼ볯ꂛ귥꺁ꓥ낕뷤꾁뻤袁臣뎱鯥릉꣨견볯貼볯鞼볯貼볯馼볯랏胣貐곧閼볯閼볯醼볯邼볯邼迥躘듧뢛볯鎁臣ꞁ菣궃苣뎃臣견룤趽臣ꊂ菣讃菣ꮁ뷧鮏臣貂臣蒁苣覼胣뎱鯥릉꣨견볯貼볯鎼볯貼볯閼볯랏볯鎁臣ꞁ곧뢼볯ꂛ귥꾁苣ꮃ苣것菣ꪂ苣랂菣몟臣邵郥鞁臣蒁苣覼胣誁苣뎁뇧붛觧놨곧隼볯邼볯隼볯鎼볯邼迥躘듧뢛볯鎁臣ꞁ곧ꦼ볯ꂛ귥銂苣벃菣馁苣꒼볯ꆼ臣醰臣辁臣节볯ꒁ臣릂菣ꦃ苣릂菩趽臣꺿ꏩ閁苣ꚁ臣讂볯ꮁ꣨覼臣貂臣蒁苣袂臣ꮁ胣鎽ꧨ肊ꇨ蚈蟩ꞁ釥ꖟ臣芁苣芀鳦躘듧뢛臣몤臣袂臣ꮁ곧ꦼ볯ꂛ귥꺁ꓥ낕뷤节뷥늩諦鎡裥躇臣꾁釥ꖟ臣芁苣膀臣鞁臣겜雩몤臣鎁苣覂臣ꊗ鿧꺁臣龁臣蚰鷦讖駧节臣辁臣讦臣ꂁ臣貂苣覤闧鎽苣薌郥馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖 겜駧躘臣릖돦ꮁ뻥蒁ꫨ붣臣貂臣꺿ꏩ견볯뢼鯥邭苣뮴胦銂룦骮臣讂雦閳臣膀룤風臣릖돦銂뷤ꢔ臣ꚁ胣뺁臣꾁臣覂臣设臣낁볯覽뷯螽뷯袼볯馼볯銼볯銃菣股뛦鶇鯥ꊭꇨ誁苣뎁ꇨ鎠韧袼곧醼觧覼볯ꢼ뷯趽뷯躽†볯貽뷯辽뷯₄ꎼ뷯膽뷯閽뷯膽뷯覽뷯躽†볯膽뷯趽뷯鎽뷯膽뷯覽뷯㲓牢ਾ†뷯躽뷯₄뒼뷯銽뷯趽뷯辽뷯覽뷯覼胣ꪂ菣꾂苣閃苣벃菣膀菣ꦃ菣꾂苣Ꞃ菣膀苣ꒂ苣뎃菣ꎂ菣ꎂ菣꾂胣견볯醼볯膠볯ꮁ꣨覼臣貂臣蒁苣袂臣ꪁ볯떮髩꺁듦Ꞁ賥ꢃ裥袃菣뎃菣鞃菣릂菣뎃駦鎖苣莃苣ꒂ臣袂臣ꪁ釥ꖟ雦閳苣뾽铧鞁臣財臣鎁臣貁臣趁苣芀냧颍臣겪飦馁苣ꢁ胣겜駧躘臣릖돦ꮁ苣誂雩몙臣貂臣견볯뢼裥邭臣龔觧ꚭ髧뮴胦銂苣莃苣ꒂ臣讂臣膂臣膀臣꺁苣莃苣ꒂ臣覭껥辇臣뮴胦隌菩蚈菣궃菣鲃菣ꦃ苣膃菣ꚩ雨膀볯讞ꇨ讏韧ꎂ胨讁苣颍鯩鞁臣견볯뢼鯥邭곦趐ꇨ뾼苣ꢔ臣ꚁ胣鎽ꧨ肊ꇨ蚈蟩ꞁ釥ꖟ臣薻迨覀ꇨ肊돦膀臣袂臣馨뫦ꢁ臣ꚁ귦뢸菣벃菣股룦뺁臣꾁苣뎃菣ꮃ苣뾽铧鞁臣財臣鎁臣貁臣趁苣芀臣꺁苣莃苣ꒂ臣꾁볯颍뷤꺁듦Ꞁ苣膀볯龃菣ꪃ菣袃菣꺁귦뢸菣벃菣股룦ꮁ귥ꢜ臣讂蟩ꢁ껥膂苣芀臣覂臣ꎭ룥ꮁ꿥鞁臣견볯뢼鯥邭곦趐苦薀臣놔鷦馁苣股볦꺁蟥몛駦鎖苣许臣讂곧ꦼ볯ꂛ귥꺁菨鮊臣몟臣辁铧ꦉ귥蒚듦Ꞁ臣ꊖ臣讂苣莃苣ꒂ臣膀뻤袁臣낼뷯辽뷯钽뷯銽†뷯躽뷯₄늼뷯邽뷯邽뷯銽뷯袼볯馼볯醼볯ꆼ뷯薽뷯躼볯躼볯貽뷯躽볯낼뷯钽뷯躼볯隼볯銼볯銼볯ꮁ꣨覼臣貂臣蒁苣袂臣ꮁꇨ蚁臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖼ볯ꚼ볯ꢼ⼼㹵戼㹲 겜駧躘臣閁苣ꚼ볯ꢼ苣릔胩誁苣뎁볯뺁臣꾁뿤뺣臣讂雦閳苣ꮐ苣芀菣袃臣龔껦龩菨꾁菩蚈髧ꮁ臣膀藥骀臣讂볯銼苣龃菣뢅돧뾂菣醃苣ꪳ苣ꮃ菣ꆂ苣隃菣讃菣袃苣覜臣讂臣膀菣ꮃ菣뎃裢릉闧蒚菣벃苣떂菣ꚃ菣莃菣貁闧ꪁ苣颃菣궃뫤辇뷤꺁菣袃돧뾂菣醃苣ꪳ菣ꮃ菣뎃臣閃苣龃菣벃臣袂苣뚈뻥閁苣ꚁ臣讂胣鎁臣閃苣龃菣벃臣꾁뿦麃裥肿菣ꮃ菣뎃볯ꚼ볯ꢼ볯膀믩鎽뷥邈菣ꮃ菣뎃볯겼볯覼胣膃菣袃菣钃菣뺁臣꾁铧뚊藨銈裥肿菣ꮃ菣뎃볯뒼볯ꢼ볯誁苣뎁菣袃뗧鮯胦Ꞁ藨몈뿦鮃菣ꊃ菣袼뷯ꎼ볯覼苣ꮐ苣芀菣袃볯뎼볯誁苣뎁볯ꢼ臣뮲駧蒚臣뾽铧閁苣ꚁ胣銃菣뎥胦ꮁ臣蒁臣龔껦ꮁ雩馁苣颧胣ꪁ믤鶬髧ꪁꛨ릂苣뾪꿧馁苣芀뻤袁臣뾰臣覂菩蚈닧붣臣貂臣ꚼ볯ꢼ臣膀蓧銎跥螗胥꒾臣龁臣蒻뷤龜곦趐臣ꆄ軦떍ꗥꞀ臣辰菨邈蛧銂裥肿臣讂臣膂臣ꢇ뫥蒚臣뾽铧閁苣ꚁ臣讂胣蒻뷤ꊽ裦鮃菣ꊃ菣袼볯ꢼ볯誁苣뎁볯뎼볯꾁胣ꒂ菣鎃菣궃臣鞏닧꺁臣膂臣떍菨꺁铧늂臣몈뿦ꮁ뗧뾁郥辂臣ꚁ뷤ꢔ臣貂臣蒁苣芀铧隮苣ꒂ苣ꮃ臣誁臣讂볯뎼볯꺁뷥늉臣膍裥ꮁ苣辁鿧覂苣ꚁ臣讂臣ꞁ닦芙髧뾽铧貁迥붃臣芁苣貁胣ꢃ裥蒚臣꾁ꓥ뚄臣鮾뗧邺臣覂臣뾪ꏨꦉ臣낕돨Ꞁ臣袂臣趸듧閁臣覂鯥ꎛ臣궁臩鞁臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖 ꚼ볯ꢼ臣ꒂ菣鎃菣궃臣鞏닧誁苣뎁苣뎃菣鲃臣꺁迥뺲臣몈뿦꺁룤릖臣ꆾ胥芁苣鎁藥ꞁ臣讂臣膀룤낿臣袂臣ꮁ臣꺁蟨誺髧릊諥꾁苣뎃菣꾂돨꺁苣ꪃ苣랂菣隌臣肸단Ꞁ臣ꆄ臣讁苣ꢦ臣覂苣ꚁ臣讂胣鞁臣貁臣ꚁ볯뎼볯銂铦ꂀ臣讂雦閳臣龔껦醧귥ꮁꓥ覤鳦誛臣ꪁ苣꺁臣躘苣讁臣鶀苣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖 ꚼ볯ꢼ臣꾂菣벃菣隌臣鞁臣超裥몱껥閁苣膀臣꺁菣꾂菣ꪂ菣覃臣袂臣ꊂ菣躃藩超裥꾁鳦躘듧뢛臣鶁苣麁苣超裥ꪕ迥醼볯誁苣뎁藩鞈闧랏볯銼볯ꊂ菣閃苣떂菣ꚃ菣莃菣覼臣袂臣鶁苣麁苣超裥ꪕ迥醼볯誁苣뎁藩鞈闧랏볯钼볯馃菣뾂苣隃菣讃菣袃볯ꢁ臣ꚁꇨ馁볯鶁苣麁苣뎛볯鞼볯誁苣뎁볯鞼볯覼胣鎽ꗦ薀臣꾁鳦몙飦貁胣鎽ꧨ肊ꇨ蚈蟩ꞁ釥ꖟ臣芁苣ꚼ볯ꢼ臣覤闧鎽臣袂臣ꮁ鳦躘듧뢛臣ꢡ臣超裥ꮁ駩骮臣貂臣蒁臣릮飦ꮁ胨袁苣ꂁ苣蚁胣麝駩骮髧设臣鞁臣膀뇧붛觧놨곧閼볯隼볯馼볯隼볯邼迥躘듧뢛臣銼臣꺁闧ꪁ苣ꊂ菣躃藩超裥銂郥鎂臣ꪁ苣馃菣뾂苣隃菣讃菣袃苣風볨鞁胣鶁臣ꚁ뇧붛觧놨곧閼볯鎼볯颼볯颼볯閼迥躘듧뢛臣銃菣ꢵ꿦Ꞁ胦명裥肿菣ꮃ菣뎃臣馃菣뾂苣隃菣讃菣袃臣놔鷦馁苣蒴볯鞼胥꺁苣龃菣뢅臣閁苣ꪁ苣ꊂ菣躃藩超裥銂郥鎂臣ꪁ苣馃菣뾂苣隃菣讃菣袃苣風볨馁苣芀臣龁臣ꎁ臣겜駧躘臣ꦤ蓧꺁臣龁臣몺臣讉臣袂苣ꖷ뷤閁苣龁볯뎼볯覤闧鎽볯馁臣ꚁ뷥늩諦鎡裥躇臣꾁釥ꖟ臣芁苣覼苣ꮐ苣ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†軥뢠臣袂臣龜ꃦ꺁룤릖臣내菨궸臣ꚼ볯ꢼ苣몙迧馁苣龁苣꺁雦閳臣鎽ꧨ肊ꇨ蚈蟩ꞁ臣ꢑ鿧ꞁ臣誂胣鶁臣ꚁ諦鎡雦꺌臣誱꿥ꮁ꣨覼臣貂臣蒁苣袼뇧붛觧놨곧钼볯颼볯邼볯颼볯隼迥膀郥견볯貼볯銼볯貼볯邼볯랏胣貐곧閼볯醼볯隼볯馼볯鞼迥躘듧뢛볯芀臣覂臣겜駧躘臣릔胩閁苣龁볯뎼볯蚈귥꺁铧ꦉ귥蒚듦Ꞁ苣閩뻤馁苣릖돦꾁뷥늩諦鎡裥躇臣꾁釥ꖟ臣芁苣膀臣鞁臣设臣낁뇧붛觧놨곧钼볯閼볯馼볯钼볯銼迥躘듧뢛볯鎁臣ꞁ볯뎼볯貁迥뺲胣떍臣龔铧誁苣뎁ꛥꂨ軧ꮁ迥벁臣릊黦銂룦骮臣讂雦閳臣膀鷩銃菣誜闩麡臣袂臣銃菣讀뷤꺁룤릖臣ꒁ臣ꚁ꣨覼臣貂臣蒁苣覼臣風볨閁苣ꚁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯醼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꚼ볯ꖼ볯꾼⼼㹵戼㹲 겜駧躘臣閁苣ꖼ볯꾼苣릔胩誁苣뎁볯뺁臣꾁뿤뺣臣讂雦閳苣ꮐ苣ꞁ臣讂胣ꖼ볯꾼臣蒴볯钼뷯꒼뷯꺁藩Ꞁ돧뾂菣醃苣ꪳ臣芁苣膀臣鞁臣鎼臣꺁ꓥ뚄臣ꊽ藦ꞁ귥ꢜ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂볯ꊂ菣閃苣膀菣벃苣誁苣뎁苣랂苣궃胣ꊂ菣閃苣誁苣뎁菣벃苣ꊽ臣궂냦隌觧邈裥貁苣骁臣ꮁ闧ꪁ苣貁胣貐臣붃諥膀铧ꦉ귥蒚듦Ꞁ臣袂臣蚈귥辇苣覜臣讂胣ꊂ苣ꊂ菣ꊽ臣ꊂ菣閃苣뺁臣꾁菣벃苣ꊽ臣芁苣膀鳦꾫苣ꊂ菣뢅臣꒙軥閁苣ꚁ臣讂胣ꖼ볯꾼臣ꮺ뷤貁臥랺臣뚊藦ꞁ臣讂駦꾁ꇨ뾼룤ꮁꓥ覤뷤莿뫥ꞁ귥ꢜ臣膀臣鎁臣蒵맧꾁韦颭臣낕臣꒵ꇨ莐臣覂跥蚈臣뢅듧銂迥릮臣讂胣鎁臣ꎭ룥莿뫥꾁胩뢸臣ꂊ뷩銂胩鞁臣놤苣貂苣꒵ꇨ莐듧麃臣ꎻ鯦銂裥肿臣讂臣膂臣膍裥ꞁ臣讂胣ꪾ鋧궸臣ꢂ菣袃菣鶃苣膃菣꺁蟩꾁胣ꪾ鋧궸臣股뛦내菨ꮁ苣讂藩ꂴ볨膀臣躽룤馁苣芙臣躽藩ꂴ臣ꆝ믤许臣鞢諥馁苣芀뷤뢅듧꾁蟥股臣袂苣Ꞥ蟩꺁ꇨ늶郦놤胣ꞅ냥ꮁ臩낉髦늜臣貂臣꒵ꇨ莐듧麃臣뒠ꏥ膀ꯩ놱韧뺁臣꾁闩龜臣辄귨趸飦ꮁ苣讂藩ꂴ迥誂뻨뾁臣躽룤膀臣龁臣颧胣ꪁ諧讅臣Ʝꇨꮁ苣讂苣誂볥趁뗨鎁臣貂뻥讂胣鞁臣貁臣ꚁ볯낼볯꾁胣ꞅ냥芙돦貾臣꒵ꇨ莐듧麃臣鲣藥膀단股臣袂臣隻臣龔釥銂蓨讁臣뚊藦ꮁ鳦ꢔ臣隌郥ꦉ臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖 꺨胣꺁雧ꎂ臣袂臣鲚껥讁苣麛뻥馁苣鎁臣銂鯧蒚臣馁苣ꖼ볯꾼臣趇ꛨꞀ臣醑臣ꚁ胣겜駧躘臣ꦤ蓧ꪁ胣鞁臣貁臣ꚁ苣誂諥鲞髧ꪁ苣莃苣ꪃ菣邈裥銂賦ꒁ볯낼볯꺁铧ꎔ臣覜铧ꞁ臣讂胣뺏鳥袐裦閁苣ꚁ臣讂苣蚁臣ꖼ볯꾼臣貮藥ꪁ苣ꪃ苣랂菣隌ꏨ鎽苣ꂬ臣꺁臣膀臣龁臣ꎁ臣鎽蛥ꞁ臣鶁臣궟臣認룦龜臣袂苣膀苣誂ꃩ膹臣膀臣鞁臣袂苣颫铧辇臣閊룤閁苣ꪁ臣貂臣ꪁ苣ꪁ臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖 ꖼ볯꾼臣꾂菣벃菣隌臣鞁臣超裥몱껥閁苣膀臣鞁臣貃苣것苣膃菣誁苣뎁苣龃菣뢅藩鞈臣겜飦내鯦ꞁ臣貂臣貂藩鞈闧랏볯閼臣袂臣超裥ꪕ迥醼볯ꮁꇨ馁볯鶁苣麁苣뎛볯颼볯誁苣뎁볯颼볯覼胣鎽ꗦ薀臣꾁鳦躘듧뢛臣겪飦馁苣超裥貁볯낼볯銂苣벃菣鞁胣鶁臣ꚁ郥鎂臣ꪁ苣超裥꺁跥ꪁ苣肸뻤ꞁ臣讂臣릮飦ꮁ郧ꎧ臣讂臣趂臣芀뻤ꢁ臣ꚁ胣뎱鯥릉꣨견볯貼볯颼볯貼볯隼볯랏飦내鯦꾁볯ꖻ룤꺁볯낼볯骃菣膃菣꺁苣龃菣뢅藩鞈苣ꮐ苣ꞁ臣讂黨袐苣뎃菣꾂돨銂꣨覼臣膀뇧붛觧놨곧隼볯邼볯颼볯馼볯醼迥誁苣뎁郥견볯貼볯醼볯貼볯颼볯랏飦내鯦꾁胣醼볯醼胣醼볯鎼胣醼볯钼臣袂臣醼볯颼뷤ꞁ苣龃菣뢅뷧鮏苣覜臣讂ꫧ뚄ꓥ낕뷤ꖼ볯꾼裥邭苣風볨馁苣芀뇧붛觧놨곧閼볯醼볯隼볯馼볯钼迥躘듧뢛臣궟룧隌臣貂臣ꖼ볯꾼裥邭苣風볨鞁胣鶁臣ꚁ뇧붛觧놨곧閼볯颼볯颼볯鞼볯銼迥躘듧뢛臣鎼볯膀볯鎼볯誁苣뎁볯隼볯趽臣꺽迦銂賦ꒁ볯낼볯麡볤鎽苣風볨馁苣芀臣龁臣ꎁ臣鎽ꗦ薀臣겜駧躘臣肊ꇨ螖賧誁苣뎁뷥늩諦鎡裥躇臣膍裥ꮁ꣨覼臣貂臣ꖼ볯꾼臣袂臣ꖼ볯꾼ꫨ躰뷤誁苣뎁ꓥ낕뷤銂藥ꢃ胣薌郥馁苣ꢁꫨ颭臣讂臣趂臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖 閁苣ꮁ듧麃룤ꞁ볯낼볯銂駧뺏臣讂雦閳臣鎽ꧨ肊ꇨ蚈蟩ꞁ釥ꖟ臣芁苣芀臣誂苣醁뇧붛觧놨곧钼볯鞼볯鎼볯邼볯颼迥膀郥견볯貼볯颼볯貼볯鞼볯랏臣袂臣貐곧隼볯鎼볯隼볯銼볯颼迥躘듧뢛臣设ꓧ閁苣讂苣蚁臣膀볯낼볯꾁軥뢠臣袂臣龜ꃦ몙迧뮳臣몙迧馁苣鎁臣貁臣趁苣芀볯낼볯꺁铧ꦉ귥蒚듦Ꞁ苣겸껥馁苣릖돦节胣覭臣辁뷥늩諦鎡裥躇臣꾁釥ꖟ臣芁苣芀뻤ꢁ臣ꚁ볯銽뷯鎽뷯膽뷯ꊂ菣뮂苣袼볯銽뷯鎽뷯膽뷯貼볯馼볯鎼볯ꖼ뷯邽볯ꢼ뷯趽뷯钽뷯貽볯醼볯骼볯钼볯銈볯隼볯覼苣뾽铧鞁臣膀鳦몙飦꺁雦閳臣鎾臣뾪ꏨ鞁臣ꖼ볯꾼臣뮴胦銂룦骮臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ꆰ跥ꮁꫨ躘臣讂臣膀苣莃苣ꒂ臣ꢂ菣袃菣鶃苣膃菣貁껥ꢅ臣麃苣릂蓨鎇듧麃臣誏臣馁諥鲞苣겸껥馁苣芀菣Ꚃ苣꾁苣ꪃ菣궃菣ꢂ菣뎃裢趏뿥Ꞁ뗨股郧내菨꺁귥ꮭ듧麃臣龔铧銂裥肿臣讂臣膂臣膀菣Ꞃ菣ꮃ菣覃菣뢂菣ꞁ蟥꺽臣貂苣芀蟥꺽뻥膀蓨鎇苣频蟥鞁胣貮藥ꪁ蓨鎇듧麃苣颍鯩鞁胣鶁臣ꚁ꟦薀臣辇臣躇铧讞苣ꪃ菣궃菣ꢂ菣뎃臣龁臣겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣讂苣ꪃ菣궃菣ꢂ菣뎃苣뎃菣꾂돨ꢁ苣뎃苣ꖃ菣馃菣랂菣뎃臣讂胣肸駦ꒂ菣궂菣벃菣벃苣ꞃ菣鞁臣貾胣㲁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵ꢼ裢膃菣뢂菣銂諥袁胣鶁臣ꚁ듧麃蛥꒼볯ꆼ臣随苣벾臣銂룦骮臣讂胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵ꢼ裢膃菣뢂菣꺁迥誂뻨뾁蟩꾁胣ꢂ菣袃菣鶃苣膃菣ꢁ듧麃菣뮂菣뾂菣ꢁ臣鎖臣뢛뫤鲽铧銂믤鞁臣ꢂ菣袃菣鶃苣膃菣貁裥肿臣讂ꇨ늶듧麃铧ꎔ臣螌꣦ꞁ臣讂胣겜駧躘臣ꢂ菣袃菣鶃苣膃菣꺁苣뎃菣꾂돨莿뫥ꪁ苣뎁臣躇铧讞苣ꪃ菣궃菣ꢂ菣뎃臣莿뫥꾁胣鎽ꧨ肊ꇨ蚈蟩ꞁ釥ꖟ臣뚫郥蒚菣뢂苣ꒂ菣躃苣莃苣ꒂ돦ꮁ苣誂껥辇臣貂苣芀꿦뮴胦꾁胣ꦃ苣ꪂ苣ꂃ菣ꊂ菣뮂苣ꮁ苣誂藥ꮖ닦趙迥붃臣뾂菣醃苣ꪳ臣鞁臣겸껥閁苣龁駦膀菣ꪃ苣ꦃ菣ꞁ駩鞮臣貂臣ꮼ뷯馽뷯钽뷯貽苣莃苣ꒂ臣겸껥鞁臣붛髩颍뷤ꢁ臣ꚁ껧몇臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯閼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰Ꞽ볯Ꞽ볯銈볯뎼볯㲦甯㰾牢ਾ†鳦몙飦꾁볯궼裢ꎼ볯ꚼ苣꺿ꏩ馁苣릖돦銂賥ꮐ臣讂胣Ꞽ볯銈볯뎼볯꾁듦Ꞁ賥뒼裢내菨膀菣꾂菣閃苣벃苣膀蛥꺚듧麃臣袂臣릂菣궃菣꺁맧궶諨내菨ꮁ苣誂铧ꎔ臣貂苣떂苣袃苣ꒂ菣ꢁ臣ꚁ뷥늩諦鎡裥躇臣꾁釥ꖟ臣芁苣芀볯궼裢ꎼ볯ꚼ臣뮸臣ꢪꯩꮁ뷤ꢔ臣ꚁ苧螗胦붙ꇨ莐臣龔铧銂ꋥꂊ臣膀臣鞁臣閁苣ꮁ蛥蚈돦鮃菣ꊃ菣ꢁ臣ꚁꧦ붃臣ꚁ苧螗ꧦ붃룤ꮁ뛦뮲臣貂苣붥룤莐臣鲣藥銂雩讧臣讂胣閁苣ꮁ볯궼裢ꎼ볯ꚼ臣麃苣궃菣ꆂ菣뢂듦Ꞁ賥ꂛ귥ꞁ臣誂胣鶁臣ꚁ菣뎃苣ꮃ菣뎃苣내菨꺁꣦뚊듧麃臣꺁裥隌苣莿胩馁苣芀볯銈볯뎼볯ꢁ郥颧臣膀볯궼裢ꎼ볯ꚼ臣隌귥芙돦貾臣ꢪꯩꎻ铧ꮁ苣ꢇ뫥蒚뿥ꢔ苣覜臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈볯뎼볯꾁臣貂蟨鎽臣뮲駧蒚뿥ꢔ臣趇ꛨꞁ臣讁苣覜铧ꪁ賥袐觧ꞁ臣讂臣몤臣貂臣趁臣貁胣蒵迦袁듧麃臣覂臣Ꞽ裢ꎼ볯ꚼ苣龔铧馁苣龁苣꺁迧ꢜ臣릖돦꾁꿦莼髧궟臣龔觧ꚭ髧뾯釥膀藥ꮖ軥Ꞁ苣躰臣꾏菨Ꞁ臣芁苣趸臩螈臣낂菣뎂苣ꮃ賥醃苣벃菣膀ꧦ붃臣趐ꓥ銂鳦馁苣龔裦ꦉ胣誁苣뎁郥颁諥鲞귧銂臩邈臣讂臣膂臣袂苣Ꞥ蟩誁苣뎁苣誂ꃩ膹臣閊룤꺁룤릖臣薿ꛨꞀ臣鞢諥銂苣龁苣馁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†볯궼裢ꎼ볯ꚼ臣颍鯩鶁臣ꚁ苣궃菣뎃賥閁苣膀臣꺁ꃦ뢅臣袂臣ꊂ菣躃藩超裥꾁臣貂臣貂藩鞈闧랏볯鞼臣袂臣超裥ꪕ迥醼볯袼臣貂臣貂鯥閼볯ꆼ臣袂臣閼볯ꊼ볯ꮁꓧ馁胣겜駧躘臣Ꞽ볯銈볯뎼볯膀觧ꮁ鳦鮊臣ꒁꧦ붃髧ꪁ铧ꦉ귥蒚裥邭臣鞁臣龩菨馁苣Ꞽ볯銈볯뎼볯꺁菨鮊臣ꊖ뿤馁苣袂臣ꮁ뿤뺣臣讂雦閳苣薌郥馁苣芀뷥궥胨꾁鳦讖ꓧ誁苣뎁鳦躘듧뢛臣肊ꇨ銂苣ꎁ臣馁苣낁胣겜駧躘臣Ꞽ볯銈볯뎼볯銂뿤뺣臣讂臣膂臣蒵裦ꦉ臣袂臣릖돦銂迦鮾臣讂臣ꢁ苣릮飦ꮁ郧ꎧ臣讂臣趂臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖 겜駧躘臣閁苣ꮁ뷥늩諦鎡裥躇臣ꢑ鿧ꪁ볯궼裢ꎼ볯ꚼꓥ낕뷤銂賥ꮐ臣讂胣设臣鞁臣膀臣讁臣겜駧躘苣邙껥馁苣鎁臣꾁藥辁蓦뎑臣骁臣Ꞽ볯銈볯뎼볯覤闧鎽臣馁臣ꮁ鯥鮚藥讖곧颼볯込볯隼볯閼볯랏菣뎃菣것菣袃臣風볨閁苣膀臣鎁臣뾂菣醃苣ꪳ臣뢁諦蒚臣袼뷯貽뷯薽뷯躽뷯钽뷯隽뷯覼볯ꆬ꟦ꂀ臣꺿ꏩ閁苣ꚁ臣讂胣閁苣ꮁ뇧붛觧놨곧隼볯銼볯鞼볯閼볯鞼迥躘듧뢛臣膀臩鶼귥뮲駧꺁뿥ꢔ臣龁苣ꮁ菣ꮃ菣릂苣ꒂ菣릂臣늂菣ꂃ臣ꎀ뗧閁苣龁볯궼裢ꎼ볯ꚼ臣뢠藩超裥銂꣨覼臣讂胣閁苣ꮁ곦麷觧놨蟥颡藥讖곧邼볯颼볯颼볯馼迥躘듧뢛볯붛髩겅雩견볯鞼볯邼볯邼볯邼迥醃菣閃菣莃菣ꮁ꿥鲿臣讂볯꾁胣ꦼ볯銈볯誁苣뎁볯궼裢ꎼ볯ꚼ苣ꮐ苣ꞁ臣讂黨袐苣뎃菣꾂돨銂ꃥ誑臣讂胣ꦼ볯銈볯超裥꾁胣趞郥뾂菣醃苣ꪳ臣뢅雩芣뻥ꮁ胣꺼裢뺁臣꾁볯銈鳦꾫藩鞈뿤뺣臣蒁臣貂臣銂鳦馁苣Ꞽ볯銈볯뎼볯貁铧邈臣趁苣袂臣ꮁ胣Ꞽ볯銈볯뎼볯꺁볯銈臣龁臣ꎼ裢ꮜꯧ超裥ꞁ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣鞁臣貁臣ꚁ볯궼裢ꎼ볯ꚼꫨ躰뷤膀ꫧ뚄ꓥ낕뷤誁苣뎁ꓥ낕뷤꾁뷥늩諦鎡裥躇臣꾁釥ꖟ臣芁苣膀臣鞁臣겜駧躘臣릖돦꺁룤ꮁ賥ꮐ臣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖 겜駧躘臣꺿ꏩ閁苣龁볯궼裢ꎼ볯ꚼ裥邭臣몙迧誁苣뎁듦Ꞁ臣膀뷥늩諦鎡裥躇臣ꢑ鿧ꪁ胣鶁臣ꚁ뻤袁臣뎱鯥릉꣨견볯貼볯醼볯貼볯钼볯랏飦내鯦ꮁ꣨覼臣貂臣蒁苣袂臣ꪁ雦閳苣뾽铧鞁臣ꊂ菣뮂苣馁苣鎁臣貁臣趁苣芀뻤ꢁ臣ꚁ듦Ꞁ臣뺔냥붃裢馨귨膃菣뢂菣随苣벾臣ꊂ菣뮂苣銂뷤ꢔ臣ꚁ룦骮臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ꆰ跥ꮁꫨ躘臣讂臣膀臥랺臣覃菣벃臣놔鷦馁苣銃菣꺁ꫩ蒫苣ꚼ뷯莽뷯貽뷯銈볯馽뷯膽뷯閽뷯ꞁ臣蚯뫥ꮂ菣袃臣鮾臣袼볯躼볯鞼볯螽볯趽뷯膀菣ꆂ菣麃苣ꊂ胣钃苣ꮂ苣Ꚃ苣ꒂ胣讃菣벃苣ꎃ菣뢂菣麷볯膀臣鞁臣躽꿥ꚺ듧麃苣膀볯邼볯Ꚃ苣躃藥股룦膀苣ꮃ苣龃菣誁苣뎁諦龔觧ꪳ苣ꮐ苣ꦼ뷯莽뷯隽뷯꺁鿥난볯꺂菣뎂胣ꦃ苣ꞃ菣膀苣ꪃ菣ꦂ菣讃苣麷볯ꮁ蟦膿臣讂胣蒴볯뢼볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹰胥꺁菣袃ꫩ蒫듧麃苣뺯藧릟鳥뺁臣꾁볯궼裢ꎼ볯ꚼ臣龁臣겜駧躘臣蒁臣貂臣ꢁ胣馼볯銈苣Ꞃ菣뎹뫥鞃菣벃菣궸臣蒴볯鞼蓢ꞁꧧ鞰룤閼볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꞁ듧銼韦鎖胣ꒂ菣궂菣벃菣벃苣ꞃ菣馁苣芀곦蒁臣ꮂ菣膃菣벃臣蒴볯芙雩膀볯躼볯캕ꎼ뷯込苣Ꞃ菣꺁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹰볯銈菣龃苣뎃볯讃菣벃苣뎃苣ꦃ菣覃菣꾂菣ꊂ菣膀菣릂菣뎃胣麃苣膃菣벃苣莃菣麷볯ꞁ菣ꮃ苣銂臣醁胣鶁臣ꚁ迥誂뻨뾁苣设臣낁볯薽뷯钽뷯膽볯薽뷯ₔ膽뷯躼볯醼볯颼볯貼볯貽뷯辽뷯₄隼볯骼볯颼볯覼臣風볨閁苣ꚁ臣讂苣蚁臣겸껥馁苣芀꿥ꞅ賥袐觧ꞁ蟥蚐臣龁ꫩ蒫듧麃臣钯臣ꚁ胣㲁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵ꢼ裢膃菣뢂菣꺁菣袃ꫩ蒫듧麃臣꺁賥ꮐ臣誸飦꾁胣뮴胦ꪁ胣鶁臣ꚁ듦鮊臣芁苣Ꞽ볯銈볯뎼볯隌郥ꦉ臣螌꣦ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꢼ볯ꦼ볯꺼裢겂菣麃⼼㹵戼㹲 ꦼ볯꺼裢겂菣麃苣꺿ꏩ誁苣뎁볯뺁臣꾁铦ꂀ臣讂雦閳苣薌郥馁苣鎁臣꾁胣겜駧躘臣꺛髧ꞁ臣讂胣ꦼ볯꺼裢겂菣麃臣ꦼ볯讞苣뎃苣벃菣Ꞃ菣뎃臣鞁臣节鿧覂苣ꚁ臣讂臣膀볯ꚼ볯ꊂ菣閃苣誁苣뎁볯ꚼ볯馃菣뾂臣꾁꿥ꞅ髧ꮁ胣蒴볯醼胣銼볯讽볯膽臣銼臣꺁苣隃菣讃菣袃苣ꮐ苣ꞁ臣讂菣ꊃ뫤辇뷤隳苣뎃菣꾂돨ꞁ臣讂胣떂苣몂臣覤该꾁胣鎽ꧨ肊ꇨ蚈蟩ꞁ鿧覂苣ꚁ臣讂꣧薀臣몙迧뮳臣蒵迦袁髧ꮁ蛥龔臣龁駦膀胩뢸臣螤ꏨ鞁臣蒁迥覤胦꺁苣ꪃ苣랂菣隌菣뾂菣뎃臣袂苣节臣ꞁ臣讂胣ꦼ볯꺼裢겂菣麃臣麃苣궃菣ꆂ菣뢂臣覜諥ꪁ苣꾂菣馃菣뾂菣ꞁ臣誂胣궼볯ꎼ苣ꦃ苣ꦼ裥邭臣몙迧膀臣鞁臣讨뫥꾁뷤蒁臣궼볯ꎼ苣ꦃ苣ꦼ볯蚈귥몈뿦ꦉ苣誸飦閁臣讂胣閁苣ꮁ볯ꚼ볯銈苣뎃菣꾁볯銈듧麃臣蚈賥誁苣뎁볯銈듧麃룤ꞁ臣ꊂ苣붂苣ꒂ菣릂苣莃菣銂뿤늀臣讂胣ꦼ볯꺼裢겂菣麃臣뺁臣붥룤莐胣꺼볯내菨膀臣袂臣龣듧麃臣銪믤馁苣銎駩銂냥辁諦鎽뿥钭臣몈뿦ꦉ臣鞁臣节苣辁鿧覂苣ꚁ臣讂胣ꦼ볯꺼裢겂菣麃臣膀뗧뢠韧誁苣뎁菣벃苣ꖃ菣讃苣꺁苣蚁臣내菨薆韧龎뷤ꮁ苣讂蓦鎟臣ꊖ胩鞁臣뾽铧閁苣讂蟥꺽臣鞁臣膀臣袂臣꺨胣꺁駧誁苣뎁믤꺁雦ꊽ裦꺁苣蚁臣膀ꇩ鞑臣릉뻥ꢁ臣ꚁ闧뢸臣내菨鞢껦銂볤蚁諧讅臣覜铧ꪁ諦銈ꋥ隮胦뮲駧ꒉ臣鞁臣节迦袡臣貂臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖 ꦼ볯꺼裢겂菣麃臣覜諥ꪁ藥ꮖ귥蒚듦Ꞁ臣벨飦閁苣龁臣膀볯ꚼ볯銈苣뎃菣銂駧뺏臣讂臣膂臣뺏鳥뾽铧閁苣ꚁ臣讂돧ꮁ铧ꖝ臣讂苣ꪃ苣랂菣隌臣覤该ꮁ苣誂胣뮲駧겖臣붃諥膀諥鮊胣龔觧ꚭ髧認룦龜胣誁苣뎁믤꺁蟩膦臣ꂛ귥꾁鳦蒖臣뚊藦ꞁ臣꾏ꓥ蒚臣芁苣芀鳦몙飦꾁臣꺁蟩膦臣ꂬ苧銂귦馁雦閳苣薌郥馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖 ꦼ볯꺼裢겂菣麃臣貃苣것苣膃菣誁苣뎁苣龃菣뢅藩鞈臣膀鳦躘듧뢛臣꾁臣貂臣貂藩鞈闧랏볯馼臣袂臣超裥ꪕ迥銼볯ꮁꓧ馁볯鶁苣麁苣뎛볯邼볯誁苣뎁볯邼볯覼胣겜飦내鯦ꞁꫨ躘臣讂藩鞈臣膀鳦몙飦銂駩骮臣讂苣꺁臣꾁藥辁臣蒁臣ꢁ臣릮飦ꮁ郧ꎧ臣貂苣芀꿥ꞅ髧ꮁ볯ꚼ볯銈苣뎃菣꺁ꓥ낕뷤膀ꫨ躰뷤誁苣뎁ꫧ뚄ꓥ낕뷤꾁뷥궥胨ꮁ臣ꢑ鿧ꞁ臣讂胣设臣鞁臣뎱鯥릉꣨견볯貼볯颼볯貼볯銼볯랏飦내鯦꾁胣蒵迦袁菣ꪃ볯ꚼ볯銈苣뎃菣銂꣨覼臣膀臣鞁臣뎱鯥릉꣨견볯貼볯鞼볯貼볯馼볯랏飦내鯦꾁胣銃菣ꦼ볯꺼裢겂菣麃臣ꎼ裢ꮜꯧ覤闧鎽苣風볨馁苣芀臣覂臣뎱鯥릉꣨견볯貼볯閼볯貼볯閼볯랏飦내鯦꾁雦辦볯ꚼ볯銈苣뎃菣颪냥鎽臣袂臣꺨胣꺁駧뺏돧ꞁ臣貂苣銂郥邈臣讂雦閳苣風볨馁苣芀臣龁臣ꎁ臣겜駧躘臣겜飦내鯦꺁臣龁苣ꢁ臣趂臣讖ꓧ馁苣ꦼ볯꺼裢겂菣麃臣超裥ꮁ駩骮臣貂臣膀뷥늩諦鎡裥躇臣ꢑ鿧ꪁ臣릁臣꺁ꫨ躰뷤膀ꓥ낕뷤膀ꫧ뚄ꓥ낕뷤覭苣薌郥馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖 ꦼ볯꺼裢겂菣麃臣몙迧뮳苣覭臣辁뷥늩諦鎡裥躇臣꾁釥ꖟ臣芁苣膀臣鞁臣龎ꃦ誁苣뎁鳧뢠돧膀臣覂臣ꮁꓦꦉ臣袂臣蚘駨내菨뾪ꏨꦉ苣ꮐ臣膀臣꺁雦閳臣鎽ꗦ薀臣ꖟ苣貂臣蒁苣芀뻤ꢁ臣ꚁ뇧붛觧놨곧钼볯鞼볯颼볯隼볯隼迥躘듧뢛臣Ꞥ藨貏볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯躼뷯辽뷯覽⼼㹵볯ꞁ볯ꚼ볯銈苣뎃菣颪냥鎽苣몙迧閁臣讂돧銂꣨覼臣膀룤릖뇧붛觧놨곧钼볯颼볯馼볯颼볯鎼迥躘듧뢛臣膃菣ꒂ菣벃苣较菣릂苣벃跥ꎷ듧麃臣袂臣뎼볯钼볯鞃菣ꊃ菣뾂菣銂뷤ꢔ臣讂駧뺏돧銂꣨覼臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†鳦躘듧뢛臣讖ꓧ閁苣龁雦閳臣鎾臣뾪ꏨ閁苣龁볯ꚼ볯銈苣뎃菣꺁铧ꦉ귥蒚듦Ꞁ臣ꊂ菣뮂苣꾁胣鎽ꗦ薀臣꾁釥ꖟ臣芁苣芀볯ꚼ볯銈苣뎃菣몙迧꺁铧ꦉ귥蒚苣莃苣ꒂ臣膀뻤袁臣뎱鯥릉꣨견볯貼볯邼볯貼볯鞼볯랏飦내鯦ꮁꛨ蒁臣馁臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ꆰ跥ꮁꫨ躘臣讂臣膀볯ꚼ볯銈苣뎃菣銂胣ꦼ볯銈볯貼뷯銈뷯覽뷯ꪃ苣뎃菣誁苣뎁볯겼裢醼胣ꦼ볯銈볯뺁臣꾁볯銈볯뎼볯꺁臣骁苣讁臣袂臣ꪁ苣ꒂ菣ꮂ苣뎃臣蒵臣袐苣鮁臣袂苣몈뿦鞁臣ꎼ볯鎼볯㲔畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯讼⼼畳㹰볯꒼볯颼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈⼼畳㹰듧麃볯Ꚃ苣ꮃ臣龁苣醼볯邼胥꺁듧麃볯꺁苣ꮃ菣ꎃ菣ꮁ諥袁臣膀볯꒼볯钼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼볯㲋猯灵ꎼ볯鎼볯㲘畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢㲒猯灵내菨꺁ꋥ隮苣颪냥馁苣芀듧麃ꋥ隮臣袂臣銼곦뎂菣讃菣ꊽ裦내菨꺁铧邈臣ꢔ蟩鶾귥蒚꟦込臣Ꞥ臣ꮁ飩뎮臣貂胣閼볯邼볯떼볯龃菣ꪃ菣袃菣꺁볯ꚼ볯銈苣뎃菣ꞁ臣벁껥ꢅ臣뮘껥貁뗨鎁苣芀볯ꚼ볯銈苣뎃菣꺁飩뎮諥鲞臣뺯臣讂ꋧ趪ꧨ鎨臣鞁臣膀꿥ꞅ臣鞁臣ꦼ볯꺼裢겂菣麃諦鎽臣뮷諥銂ꇨ蚁臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯閼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꦼ볯ꊂ菣閃苣銈菣궃菣ꊂ菣벂苣뎃菣鎃苣벃볯캈銈苣뎃菣袃菣鞃苣뎃볯㲉甯㰾牢ਾ†鳦몙飦꾁臣覂臣膀苣ꮃ菣ꆂ裢ꊂ菣膃菣ꪃ菣랂菣ꢁ臣ꚁ苣ꖟ苣貂臣蒁苣ꊂ菣閃苣銈菣궃菣ꊂ菣벂苣뎃菣鎃苣벃볯ꆼ裢ꦼ裢낼볯膀뇎裢醼裢ꊂ菣膃菣ꪃ菣랂菣뺁臣꾁뇎裢醼裢袃菣鞃苣뎃苣뎃菣鎃苣벃볯꺁铦ꂀ雦閳苣ꮐ苣芀볯銈볯銈볯ꦼ臣閼볯讽볯膽臣蚈귥辇苣覜臣讂돧뾂菣醃苣ꪳ臣芁苣芀볯銈볯銈볯ꦼ臣薆鯥Ꞁ臣뮂菣뎃菣궃菣ꊂ菣벂臣袂苣蒵맧뒠ꏥ꺁裥ꆾ臣립觥銂鳦鞁胣鶁臣ꚁꇨ뾼룤ꞁ鳦节鳦趐臣뮂菣뎃菣궃菣ꊂ菣벂苣뎃菣鎃苣벃臣芁苣芀觧ꮁ볯銈볯銈볯ꦼ臣붥룤莐苣ꦃ苣뾂菣벂苣ꮐ苣꺨胣꺁苣ꦃ苣뾂菣벂苣뮘껥馁苣芀苣ꦃ苣뾂菣벂臣蒵맧銂ꃧ誣臣讂菣궃菣ꊂ菣벂臣芁苣膀臣鞁臣鶁臣뮴胦貁苨蒵맧ꞁꫨ肯臣貂臣蒁駦膀觧ꮁ闥財苣龔臣讂胣鎁臣鞃菣蚃苣벃苣꾁ꓥꖝ苣뎃菣꾂돨銂裥ꎧ臣讂臣ꢁ臣袂苣龩菨馁苣芀臣讁臣ꆼ볯ꦼ臣ꢂ菣릂苣벃苣뮴胦銂ꫨ肯臣讂臣膂臣膍裥ꪁ蟩ꞁ귥ꢜ臣ꪁ臣芙胣ꢂ菣릂苣벃苣꾁苨蒵맧銂裥ꎧ臣讂胣ꦗ駦膀臣꺁맥ꆡꓥ뾪臣ꊅ胦꺁苨蒵맧랂껥誁苣뎁냦ꮅ苣节臣覂臣芀껥鮚臣膀볯銈볯銈볯ꦼ臣몁볤蒚곦趐臣膀苨鞰藨꺁鳦邈蛧ꪁ駧龔苣뒼臣鎁臣貁ꓧ閁苣龁胣ꆼ裢醼裢낼볯꺁ꏨ薅臣鎁臣뚊藦꺁냦ꮅ臣뮲駧ꮁ裦龊ꏨꮁ뷤ꢔ臣貂臣芀臣覂臣ꆼ裢醼裢낼볯꺁곦趐臣ꊚ菨Ꞁ맧궶韧誁苣뎁雩肯苧꺁苣蚁臣隻臣뺖苦꺁苦隌臣节雩躸臣膀臣꺁ꃥ袐胣붙ꇨ莐臣龄鿦ꢁ裦蚁臣膂臣몂臣龁臣ꊖ꿧ꮁ꟧開臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†臣龁臣ꎁ臣ꆼ裢醼裢낼볯꾁臦覂臣膀苣뎃菣鎃苣벃臣鞃菣蚃苣벃苣袼볯ꒁ臣龁臣螤闦覼胣릉臣붥룤莐苣ꦃ苣뾂菣벂臣꺁雩꺁맥ꆡꓥ뾪臣뺖苦뚊藦꺁胩財苣閼臣략臣馁雧ꎂ苣ꚇ뷧馁苣龁苣ꮁ뷤ꢔ臣趁苣ꂁ苣蚁胣鞊苣ꒂ菣릂듦Ꞁ苣ꆼ裢醼裢낼볯ꮁ뗨ꂛ臣龁胣鎁臣뎦苧ꞁ鳦몙飦꾁ꯨ蚐룤膀苨꺁ꧧ鞰臣뢰매蒚臣꒺迦ꮁ胣覮藥ꞁ胣릊黦蒚臣膀臣讁苣覜諥ꞁ臣讂볯銈볯銈볯ꦼ臣龔铧ꮁ鳦ꢔ臣ꪁ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖 ꆼ裢醼裢낼볯꾁苣궃菣뎃賥鶁臣ꚁ藩鞈뇦骮臣貂胣鶁臣ꚁ藩鞈闧랏볯醼臣袂臣超裥ꪕ迥銼볯ꮁꫨ躘臣讂볯鶁苣麁苣뎛볯醼볯誁苣뎁볯醼볯覼胣鎽ꗦ薀臣蚐꟨閁苣讂苣蚁臣膀볯銈볯銈볯ꦼ臣ꦤ蓧ꪁ胣誁苣뎁럥鲽臣貂臣覤闧鎽臣颭鳥鞁胣鶁臣ꚁ鳦몙飦ꮁ賥ꮐ臣貂苣芀뻤ꢁ臣ꚁ뇧붛觧놨곧閼볯鞼볯鎼볯鎼볯隼迥躘듧뢛臣膀볯閼볯鲀볯隼볯趽臣ꊂ菣躃藩꺽迦銂鳦鞁胣鶁臣ꚁ臣覂臣蒴볯讀臣ꊂ菣躃藩꺁볯銈鳦꾫믥랕苣ꮐ苣ꞁ臣讂볯銈볯銈볯ꦼꫨ躰뷤銂꣨覼臣讂胣뎱鯥릉꣨견볯貼볯鞼볯貼볯邼볯랏飦내鯦꾁胣醼곦ꊂ菣躃藩超裥꺁볯閼볯趽臣ꊂ菣躃藩꺽迦銂賦ꒁ볯銈볯銈볯ꦼꇩ벼뷤銂꣨覼臣讂胣鎽ꗦ薀臣겜駧躘臣ꊗ鿧꺁胣뺁臣꾁믤貾ꛨ蒁臣閁苣讂볯銈볯銈볯ꦼꓥ낕뷤膀ꫨ躰뷤誁苣뎁ꫧ뚄ꓥ낕뷤銂賥ꮐ臣讂臣릮飦ꮁꫨ颭臣讂臣趂臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖 겜駧躘臣릖돦ꮁ뻥蒁铧ꎔ臣貂臣릔胩ꆼ裢醼裢낼볯뮴胦꺁駧뺏臣袂臣겸껥閳臣鎽ꧨ肊ꇨ蚈蟩ꞁ臣ꢑ鿧ꞁ臣誂胣鶁臣ꚁ뻤袁臣뎱鯥릉꣨견볯貼볯鞼볯貼볯邼볯랏臣袂臣貐곧閼볯鞼볯鎼볯鎼볯隼迥躘듧뢛臣風볨閁苣ꚁ臣讂胣ꆰ跥ꮁꫨ躘臣讂臣龔觧ꚭ髧뮴胦꾁胣设臣낁볯薽뷯궼뷯銽†뷯钽†뷯貽볯貼볯醼볯鞼볯貼볯躽뷯貽볯ꊼ뷯辽뷯袽뷯趽볯馼볯骼볯醼볯覼臣風볨閁苣ꚁ臣讂苣蚁臣膀鿥ꪳ볯銈뷯閽뷯銈볯貽뷯銈裢ꆼ뷯膽裢銈볯銽뷯銈裢낼뷯薽裢邽裢讃菣궃苣讃菣覃볯馼볯薼볯궼볯꾼룤膀볯躼볯趽뷯꺁볯邼뷯궼뫦늶볯꺁苣ꊃ菣ꪃ菣랂菣貁꟨銪臣讂諥뒰裥ꎧ臣뮘껥銂룦骮臣讂臣ꢁ臣袂苣膀苣뎃菣궂菣袃菣鞃苣뎃듦Ꞁ臣ꊖ臣讂苣莃苣ꒂ苣뾽铧鞁臣겸껥馁苣鎁臣貁臣趁苣芀藥讞髧ꪁ苣ꊃ菣ꪃ菣랂菣ꊂ菣뮂苣꾁胣醼볯邼菣ꪃ菣莃菣ꮃ룤ꮁ볯醼볯邼뷯궼†볯銽뷯鎽裢ꎼ뷯邃菣閃苣벃胣邽볯颼볯鎼胣邼볯邼볯閼볯릮蟩込껥辇볯薼†볯銽뷯钽뷯躽볯銈볯邼볯膀苣랂蛨鎇苣ꊃ菣ꪃ菣랂菣袼볯颼苣궃菣ꮃ볯誁苣뎁鳦몙飦꺁볯銈볯銈볯ꦼ苣ꮐ苣芀苣莃苣ꒂ럦袐觧銂껥ꦸ臣閼裥鎖胣鞃菣銈苣뎃苣ꖃ菣馃菣랂菣뎃臣膀鿥ꪳ볯馼볯薼볯궼볯꾼룤膀볯躼볯醼뷯貽臣醼볯趽볯뚺뛦覼苣ꂊ臣膀臣鞁臣议苣꺁苣ꊃ菣ꪃ菣랂菣뮴胦銂胣邽裢讃菣궃苣讃菣뎃臣뺔蟥ꮁ苣誂铧颁苣钼볯邼뷯趽臣꺁郥躏臣覤賥꺁觥袐臣袂苣몱껥馁苣芀藥ꚭ髧뢐迥꺁룦骮臣膀룦ꚺ裥ꆾ苣뎃菣ꮃ賥뮔苣馂臣龁裥覅藥ꚺ꣨銂뷤ꢔ臣ꚁ볯閼蓢ꞁꇨ蚁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯馼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꪼ볯낂菣뎂苣것菣궃苣肃菣벂⼼㹵戼㹲 겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣讂鳦몙飦꾁臣覂臣膀苣ꮃ苣뮂菣隃菣랂菣벃苣銂뿤뺣臣讂雦閳苣ꮐ苣芀苣ꮃ苣뮂菣隃菣랂菣벃苣꾁돧芄돨ꞁ臣讂苣ꮃ苣뮂菣隃菣랂菣銂苣ꮃ苣벃苣誁苣뎁苣ꦃ菣覃臣ꂊ냦蚈꟨馁苣鎁臣銂꟨銪臣讂菣붂苣벃菣꺁돧뾂菣醃苣ꪳ藩ꂴ臣芁苣芀苣ꮃ苣뮂菣隃菣랂菣벃苣꺁ꓥ낕뷤꾁胣ꎼ뷯銽뷯骽뷯趽뷯袼闥馨볯誁苣뎁볯薽뷯薽뷯膽뷯薽볯蚕꣦覼臣鞁臣芸단閁苣ꚁ臣誂胣뒂菣랂苣薗臣ꚇ뷧ꮁ닦芙雨ꢁ臣ꚁꫨ꾏臣貂臣蒁苣芀볯薽뷯薽뷯膽뷯薽볯蚕꣦覼臣貮藥ꪁ볯銈뗧袐꟦ꂀ苣覜臣讂苣ꮃ苣뮂菣隃菣랂菣벃苣꺁菨꒛臣놔鷦馁苣ꊽ藦ꞁ臣讂胣ꎼ뷯銽뷯骽뷯趽뷯袼闥馨볯꾁볯馼볯ꊂ菣躃藩랕臣膀볯ꢼ볯내菨ꞁ駧뺏臣貂臣낂菣뎂苣것菣궃苣肃菣벂臣蒵迦袁ꓥ낕뷤ꞁ臣讂胣ꎼ뷯銽뷯骽뷯趽뷯꺁볯꺼裢邵郥낂菣ꮂ菣꾁菣ꪃ菣뎃菣벃苣뎂苣ꞁ뗧邵臣讂苣蚁臣꺿ꏩ閁苣龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†苣ꮃ苣뮂菣隃菣랂菣벃苣꾁迧ꢜ胣蒵迦袁鏥뎹该ꦉ듧麃鿥誤臣龔铧閁苣膀臣龁臣ꎁ臣鎁苣覂臣내菨膀胩뢸胣膃菣ꒂ菣벃苣较菣릂苣벃跥ꎷ듧麃臣龁臣馃菣벃菣ꂃ苣뾂菣躅蟨내菨꺁苣蚁臣ꞽ귦麡臣내菨꺁苣ꪃ苣랂菣隌菣뾂菣뎃苣趏飦鞁胣鎁苣꾁菣袃臣낂菣뎂苣ꮃ賥醃苣벃菣ꢁ臣螊髧ꮁ闧ꪁ苣膀룤ꞁ苣超雧龎胦誁苣뎁菨鮊臣ꂬꛥ銂냥辁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†苣ꮃ苣뮂菣隃菣랂菣벃苣꺁ꃦ뢅臣袂臣ꊂ菣躃藩超裥꾁鳦躘듧뢛臣超裥ꪕ迥銼볯誁苣뎁볯钼臣겪飦馁苣袼臣貂臣貂鯥隼볯ꆼ臣袂臣隼볯ꊼ볯芀臣讁臣鎽ꗦ薀臣꾁飦覂臣ꞁ臣讂苣蚁臣膀鳦躘듧뢛臣邏ꓧ馁苣超裥꾁軥讞藩鞈臣芁苣膀臣鞁臣겜駧躘苣邙껥馁苣节臣ꞁ臣ꪁ臣芀껥鮚臣낂菣뎂苣것菣궃苣肃菣벂臣覤闧鎽臣ꢑ鿧ꞁ臣誂胣鶁臣ꚁ뻤袁臣뎱鯥릉꣨견볯貼볯醼볯貼볯邼볯랏飦내鯦ꮁ꣨閁苣膀臣貂臣낂菣뎂苣것菣궃苣肃菣벂郥辗뷤誁苣뎁臣꺁ꓥ낕뷤꺁볥隌臣貂臣龔铧銂꣨覼臣讂胣閁苣ꮁ뇧붛觧놨곧隼볯邼볯鞼볯醼볯醼迥躘듧뢛臣膀裥꺁苣ꮃ苣뮂菣隃菣랂菣벃苣覤闧鎽臣꾂菣벃菣뎃苣誁苣뎁苣벃苣ꢂ菣랂菣낂苣風볨馁苣芀韦ꖟ臣膀臣龁臣蚰鷦讦臣ꂁ臣貂苣鎁苣覂臣袂臣隻臣颪냥鎽胣覤闧鎽臣袂臣膪蓧覤闧鎽苣薌郥馁苣鎁臣꾁鳦몙飦꺁蓦뎛臣讂臣鎁苣ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†꣦隺髧ꪁ諦閳苣뾽铧鞁臣낂菣뎂苣것菣궃苣肃菣벂臣몙迧閳臣ꢑ鿧ꞁ臣誂胣鶁臣ꚁ뻤袁臣뎱鯥릉꣨견볯貼볯醼볯貼볯邼볯랏飦내鯦ꮁꧨ내臣風볨閁苣ꚁ臣讂胣겜駧躘臣릖돦ꮁ뻥蒁ꫨ붣臣貂臣낂菣뎂苣것菣궃苣肃菣벂裥邭臣龔觧ꚭ髧릊諥꺁苣莃苣ꒂ苣貐꟦ꮁ뷥늩諦鎡裥躇臣꾁釥ꖟ臣芁苣膀臣鞁臣閩뻤꺁臣膂臣麃苣릂臣뒂菣랂苣薗菣螃菣誁苣뎁苣ꮃ苣뮂菣隃菣랂菣벃苣뮲駧겖臣뾽铧꾁胣设臣낁볯膽뷯鎽뷯膽뷯貽†뷯钽†뷯貽볯貼볯銼볯邼볯貼볯辽뷯躼볯袽뷯銽볯隼볯醼볯馼볯ꮁ꣨覼臣貂臣蒁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯躼볯낼볯㲡甯㰾牢ਾ†鳦몙飦꾁臣覂臣蒵맧銈黥ꊂ苣膃菣벃苣벃볯뒼볯ꆼ볯꺁铦ꂀ雦閳苣薌郥馁苣芀볯낼볯꾁菣ꦃ苣龃菣벃苣뎃苣뮴胦隌臣ꚁ胣閃苣隃菣뎃볯股ꃦ꺁苣뎃菣꾂돨ꦉ돨꺁룤邈裥覼苣뚺꟨馁苣鞃菣릂菣뎃苣ꊽ裦馁苣芀볯낼볯뾪ꏨꦉ臣膀뿥训ꋦ麡臣袂臣뎄ꋦ麡苣閼臣략臣馁ꇨ鎠韧꺁ꇨ鎠뫦ꎧ蟥꺽臣誁臣ꚁꇨ鎠臣뺯臣ꚁꓥ覤ꯩ蒁臩麊胦銂鳦馁苣股ꃦ뚺꟨ꒉ臣鞁臣讖駧閁苣龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†臣覂臣閃苣隃菣뎃臣뺯臣讂ꯩ蒁ꛨ貒胦誁苣뎁ꓥ뚄臣뒼볯ꆼ苣誂苣랕臣股뛦궸臣認룦龜苣鞾苣꺛髧ꞁ胣颧胣ꪁ뿤뺣臣貂臣뒼볯ꆼ臣몁볤邭럥ꚭ臣袂苣龔铧閁苣ꚁ臣龁胣龎ꃦ龔觧讁苣龔铧閁苣龁뿤뺣볯낼볯꺁뷥讅臣ꦤ蓧꺁볯낼볯ꢁ臣낕臣誂苣ꪃ苣랂菣隌臣貂臣蒁臣蒁胣뒼볯ꆼ臣膀룤겈臣뒰臣뚺꟨馁苣鎁臣貁ꗦ꾫臣ꎛ臣蒁苣뎃菣꾂돨ꞁ臣讂胣릉臣꺿ꏩ閁苣龁볯낼볯꾁ꓥ뚄臣뒼볯ꆼ苣誂苣뒰臣뚺꟨馁苣鎁臣貁鯩鞁臣膀뿤뺣臣貂臣뒼볯ꆼ臣뾪ꏨ銂ꓥ覤鯩鞁臣鞁臣蒁苣芀臣꺁苣蚁臣꺿ꏩ閁苣龁볯낼볯꾁苦薀臣閊룤馁苣芙臣뒰臣뚺꟨馁苣鎁臣貁鯩鞁臣芀臣讁臣꺿ꏩ閁苣龁볯낼볯꾁菣ꎂ菣ꪃ菣ꮁ꿥鞁臣誸飦鞁臣ꪦ鋥Ꞁ臣袂臣股뛦궸臣꺁苣誂闩蒁跥鮸鳦꺁苣蚁臣꺨胣꺁裥릂苣覜臣讂胣겜駧躘臣꺛髧꾁뿤뺣臣貂臣뒼볯ꆼ臣꾏뫦Ꞁ苣誸飦閁臣讂臣ꢁ臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 뒼볯ꆼ臣뢠藩誁苣뎁苣龃菣뢅藩鞈臣膀臣貂臣貂藩鞈闧랏볯閼臣袂臣超裥ꪕ迥銼볯ꢁ臣ꚁ鳦躘듧뢛臣겪飦馁苣袼臣貂臣貂鯥隼볯ꆼ臣袂臣隼볯ꊼ볯芀룤風臣袂臣ꮁ볯낼볯꺁ꓥ낕뷤꾁닦芙髧鲿铧ꮁ꟦覯臣貂胣鶁臣ꚁ뷤ꢔ臣貂臣趁臣芀뻤袁臣뎱鯥릉꣨견볯貼볯鞼볯貼볯銼볯랏飦내鯦꾁菣ꎂ菣ꪃ菣覃菣ꒂ菣꺁맥ꒁ臣膀臣龁臣馁臣ꚁ臣誉駩閁苣龁볯낼볯覤闧鎽苣風볨馁苣芀臣覂臣뎱鯥릉꣨견볯貼볯鎼볯貼볯鎼볯랏飦내鯦꾁胣銼볯隼뷤꺁苣龃菣뢅臣뺯臣讂뿤뺣臣讖ꓧ閁苣ꚁ臣讂볯낼볯銂꣨覼臣讂胣鎽ꗦ薀臣겜雩몤臣袂臣겜飦내鯦꺁闦몤苣节臣ꚁ臣貂臣膀鳦몙飦貁鳦躘듧뢛臣겪飦馁苣뒼볯ꆼ藩鞈臣覂臣ꮁ諦鎡雦꺌臣뺲胩鞁臣몺臣ꢑ鿧ꪁ臣貂苣覤闧鎽苣ꮐ苣ꞁ臣讂臣ꢁ苣릮飦ꮁꫨ颭臣讂臣趂臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 뒼볯ꆼ苣뎂菣覃臣讂ꃦ뢅藩鞈臣覂臣뒼볯ꆼ臣몙迧꾁뷥늩諦鎡裥躇臣꾁釥ꖟ臣芁苣膀臣鞁臣设臣낁뇧붛觧놨곧閼볯鞼볯鎼볯钼볯隼迥躘듧뢛臣뎩듧ꮁ꣨覼臣貂臣蒁苣芀鳦몙飦꺁雦閳臣鎾臣뾪ꏨ鞁臣뒼볯ꆼ裥邭臣龔觧ꚭ髧릉胦銂룦骮臣讂苣莃苣ꒂ苣膀뷥늩諦鎡裥躇臣꾁郥颧臣ꢑ鿧ꞁ臣讂胣ꆰ跥ꮁꫨ躘臣讂臣膀鳦躘듧뢛臣蒁臣讂臣鎁苣ꮁ雩몤臣讂苣蚁臣袐裦鞁臣뒼볯ꆼ裥邭臣膀볯膽뷯貽뷯薽뷯₎薽뷯ₔ膽뷯躼볯醼볯颼볯貼볯躽뷯貽볯ꊼ뷯辽뷯袽뷯趽볯醼볯颼볯钼볯颼볯꺁雦閳臣鎾臣膀ꏩ貒뿦ꚺ臣鞃菣릂菣躃菣늂菣꺁귥ꢜ룤ꞁ菣ꎂ菣ꪃ菣銂뫦ꎧ臣讂臣貂苣꺁菨鮊臣ꒁ臣ꚁ苣莃苣ꒂ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ꒂ菣鎃菣궃臣股ꇥ뚺꟨ꊂ菣뮂苣꾁胣꺾臩莿볯趽뷯莽뷯辽뷯薽뷯钽뷯覽뷯閽뷯膽뷯覼裥邞ꧦ銂뷤ꢔ臣龁꿦膿돦ꮁ苣誂뗧钹裢讞苣꾂菣馃菣뾂菣꺁듦Ꞁ苣겸껥馁苣芀菣궃菣鎃菣誁苣뎁볯낼볯꺁럦袐觧銂菣ꎂ菣ꪃ菣벃苣뎃臣袂臣鞃菣릂菣躃菣늂菣꺁럦袐觧궸臣ꂁ뿥鞁臣股ꇥꊽ裦銂雩讧臣膀臣鞁臣閼臣骶臣股ꇥ銂뫦ꎧ臣讂胣龔裦鞁臣뢐迥₎뺯†駦鎖臣鞃菣閃苣벃菣銂裥邞臣ꚁ苣莃苣ꒂ臣芵苧銂뇦骮臣讂胣뒼볯ꆼꓥ낕뷤꺁듦Ꞁ臣뒼볯ꆼ臣馨뫦늛럧ꢁ꿦莼臣讂胣ꊂ菣뮂苣銂胩颁臣뾽铧馁苣邃菣閃苣벃臣膀볯躼볯醼볯릮蟩込껥辇볯薼볯랼볯ꖼ볯颼볯誁苣뎁볯躼볯醼볯趇蟩込껥辇볯薼臣ꊂ苣隌菣袃菣Ꚃ菣銂郥覜臣讂볯躼볯隼볯ꪃ菣뢅菣袃菣Ꚃ菣膀뷯ꢼ볯躼볯ꞁ臣讂胣銃菣₈袃菣뎃菣뎃臣蒴볯鎼跥趽볯趽뷯꺁뿦ꚺ臣芁苣芀菣ꎂ菣ꪃ菣벃苣뎃볯銼볯邼뷯螽볯趽뷯꺁ꇨ誡胦뾂菣醃苣ꪳ볯銂맦ꎁ臣랰룤ꞁ蛥뒍臣ꚁ菣ꎂ菣궃菣꾂菣뎃苣袲껦閁臣膀臣鞁臣ꆬ臣ꞁ蟩鮊臣袂苣뺿臩馁苣芀볯貽뷯銈菣ꦃ苣龃菣벃苣뎃臣醼뷯螽볯趽뷯꺁뿦ꚺ臣芁苣芀裥邞ꧦ꺁菣ꎃ菣邃菣꺁룦ꚺ臣鎼볯莄臣궨껥馁苣芀菣벃菣벃臣膀꣦隺鯦骷铧꺁苣뎃菣ꮃ臣鞁臣銼볯麃苣꾂菣ꪃ菣袃菣꺁볯낼볯袼듧閼볯邼菣躃苣ꦃ菣込菣ꪃ菣莃菣ꮃ胣蒴볯躼볯麃苣꾂菣낂菣ꂃ볯龃菣ꪃ菣袃菣覼苣膀臣龁臣馨뫦늛럧꺁꿧늛蛥ꞁ뫦ꎧ苣閼臣략臣馁뿦ꚺ臣銼볯麃苣꾂菣ꪃ菣袃菣꺁ꓥ낕뷤뒼볯ꆼ苣蚈藩馁苣袂臣ꮁ꣨骮臣讂胣견볯ꚩ雨ꢁ臣ꚁ볯邼菣ꒂ苣궃菣莃菣ꮃ臣袃菣뎃菣뎃胣誁苣뎁볯ꆬꧨ겖臣鞁臣銼볯邼菣ꒂ苣궃菣莃菣ꮃ臣閼볯骼볯袼껥辇볯릮蟩覼臣閃苣隃菣躃菣늂菣骼菣ꦃ苣龃菣벃苣뎃럦袐觧芀郥躏볯芙雩鞃菣낂菣ꂃ臣閼裥鎖臣ꒂ菣궂菣馃菣랂菣뎃駦鎖胣鎼볯邼裢誃菣ꆃ菣뾂菣꺁菣ꎂ菣뾂菣誁苣뎁볯邼꟧鎖髩꺁ꫨ뾁迥誂臣뾽铧馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯躼볯겼裢銼⼼㹵戼㹲 겜駧躘臣閁苣ꮁ볯겼裢銼苣릔胩誁苣뎁뿤뺣臣讂雦閳苣薌郥馁苣芀볯겼裢銼臣뒼菣뎃菣莐臣뮸ꛨꪁꋥ隮鯥邭臣芁苣膀臣鞁臣내菨랂껥Ꞁ볯꒼볯뒼듧麃臣袂臣꺼볯내菨銂裥肿臣讂臣ꢁ臣袂苣늶胦誁苣뎁듧麃胦超雧鲿귧銂룤螘臣鮁苣芀臣龁臣ꎁ臣ꦼ볯銈볯꾁藨趘臣袂臣Ꚃ苣ꮃ苣龄鿦ꮁ꿥馁苣늘뻥ꆃ苣讃苣ꂃ臣誁臣ꚁ蟩膦臣芁苣芀볯겼裢銼臣ꊻ꟧Ꞁ菣ꦃ菣벃菣誁苣뎁藨명駧ꮁ꿥馁苣뮲駧ꮁ苣뾽铧閁苣膀臣鞁臣ꢇ뫥ꚩ꣩ꞁꓥ辁臣ꊽ藦꺁駧ꮁ뷤ꢔ臣貂臣趁臣芀臣覂臣ꦼ볯銈볯꾁胣ꎼ볯钼苣Ꚃ菣袃臣覜蓦ꪁ룤螘苣躰臣ꢼ볯뚼臣龄鿦鞁臣ꎂ胨ꮁ苣뾽铧閁苣ꚁ臣龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†볯겼裢銼臣颧胣ꪁ駧誁苣뎁볯ꦼ볯뎼臣袂臣ꪁ铧붑苣薄臣馁雧ꎂ臣ꆮ郧誁苣뎁蟥꺽臣誁臣ꚁ꣨躘臣龁裦龊苣莀藦馁苣낁胣겜駧躘臣릖돦꾁苣誂闩蒁铧ꦉ귥蒚跥鮸鳦膀룤螘臣龁菨鮊胣鶁臣ꚁ룤겈臣ꖁ뫥ꪁ菣袃臣袐裦蚈돦閁苣讂苣蚁臣躇铧讞臣ꦼ볯銈볯ꮁ볤龁닦芙菣궃菣ꎂ菣ꮃ苣覜臣讂볯겼裢銼裥邭苣讖駧馁苣龁苣ꮁ鳦ꢔ臣蒁臣鎁臣ꮁ臣讂臣趂臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 ꦼ볯銈볯꾁苣궃菣뎃賥鶁臣ꚁ藩鞈뇦骮臣貂胣鶁臣ꚁꃦ뢅臣袂臣ꊂ菣躃藩超裥銂鳦躘듧뢛臣超裥ꪕ迥銼볯誁苣뎁藩鞈闧랏볯颼臣몤臣袼臣貂臣貂鯥隼볯ꆼ臣袂臣隼볯ꊼ볯芀鳦몙飦꾁鳦躘듧뢛臣겪飦馁苣ꦼ볯銈볯꺁ꃦ뢅臣袂臣ꊂ菣躃藩超裥ꮁ駩骮臣貂苣ꢁ藥辁꟨袇臣貂苣릁臣ꞁ臣ꪁ臣芀볯겼裢銼臣覤闧鎽臣设臣낁뇧붛觧놨곧隼볯鎼볯颼볯醼볯鎼迥躘듧뢛臣風볨閁苣膀臣鎁臣颼볯趽臣ꊂ苣醃菣꺂菣貁苣ꮃ苣讃菣ꮁ뷧鮏臣貂胣鶁臣ꚁ뇧붛觧놨곧閼볯銼볯隼볯鎼볯钼迥躘듧뢛臣꾁胣꺨胣꺁苣龃菣뢅뷧鮏苣膌臣ꦼ볯銈볯覤闧鎽苣ꮐ苣ꞁ臣讂菣ꪃ菣벃臣風볨閁苣ꚁ臣讂胣겜駧躘臣鎁苣覂臣ꦼ볯銈볯覤闧鎽臣袂臣鎽ꧨ肊ꇨ蚈蟩ꞁ釥ꖟ臣鶁臣隻苣薌郥馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖 ꦼ볯銈볯꺁駧뺏臣袂臣뮴胦꺁룦骮돦꾁뷥늩諦鎡裥躇臣ꢑ鿧ꞁ臣誂胣鶁臣ꚁ뻤袁臣뎱鯥릉꣨견볯貼볯醼볯貼볯鞼볯랏飦내鯦ꮁ꣨覼臣貂臣蒁苣芀냧颍臣겪飦馁苣ꢁ胣ꦼ볯銈볯뺁臣꾁臣꺁ꓥ낕뷤꺁駧뺏臣膀ꓥ뢅迨袼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖼ볯莽뷯貽뷯㲉甯覼胣ꎼ볯꾼듧麃胣ꊼ볯ꮼ듧麃胣蚘駨내菨銂郥肂꣧薀臣龎ꃦ誁苣뎁鳧뢠돧꺁룤릖臣膀菣궂菣궃苣ꒂ菣릂駧뺏돧銂뷤ꢔ臣ꚁꇨ蚁臣ꢁ臣ꞁ臣膀臣貂苣馁臣ꚁ臣鎽ꧨ肊ꇨ蚈蟩ꞁ臣ꢑ鿧ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†鳦몙飦꺁雦閳臣鎾臣뾪ꏨ閁苣龁뿤뺣볯겼裢銼臣뮴胦ꮁ臣蒁臣꺁苣莃苣ꒂ臣ꖻ룤꺁苣蚁臣늀苣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ꮜꋦ股菣뎃菣莐臣膀뻤袁臣ꆼ볯ꊼ뷯馽뷯趽†뷯钽†뷯貽볯袼볯薽뷯袽뷯蒽뷯ₓ覽뷯₎ꖼ뷯骽뷯趽뷯貽뷯螽뷯貼볯馼볯钼볯뚼뷯貽볯醼볯颼볯邽뷯螽뷯颼볯膀苣ꮂ菣龃菣꾂蟥袉ꓧ覼臣風볨閁苣龁雦閳臣袂苣膀볯覽뷯辽뷯貽裢ꢼ뷯邽뷯醽뷯薽볯閃苣ꮃ菣랂苣膀菣릂苣뾂苣Ꞃ苣膀菣ꖃ菣뢂菣뢂菣麷볯뺋藩ꞁ臣ꂁ뿥ꮁ苣誂胣꒵ꇨ莐臣袂臣蚡닧莐臣覂裥ꊛ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣骶臣ꚁ菣뎃菣莐臣膀볯늼볯ꦼ볯隼볯邼볯꺂菣뎂裢ꊼ볯겼胣ꦃ苣ꞃ菣膀苣ꪃ菣ꦂ菣讃苣麷볯ꮁ蛧袼볯隼蓢ꞁ볯芙雩覼룤뮴胦隌臣龁볯邼볯ꆼ볯銃菣股룦袼볯뒼볯醃菣醃菣袼볯閽뷯邽뷯躽볯膀菣ꖂ菣ꮃ菣몂胣閃菣뎃苣覼胣銼뷯궼†菣ꮃ菣뎃藩誃菣ꪃ苣ꂃ胣閼뷯궼†볯ꖼ볯ꖼ볯膀볯趽볯₭겼裢낂菣뾂菣뎃胣醼볯邼볯込뷯貽†菣讃苣ꪃ菣膀볯邼볯캐螽볯趽뷯릂菣것菣袃菣ꒂ苣뎃臣袂臣邼볯銼볯캕螽볯趽뷯꺁苣뎃菣蚃菣랂菣銂諥袁臣ꪁ苣릟ꓩ몟볯貮藥릟鳥覼臣蒴볯麛듦蒵臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†軦肝듧麃볯颍ꃦ誁苣뎁菣꾂菣閃苣벃苣覼臣鞃菣릂菣ꎂ菣꾂臣ꖎ鷧閁臣讂臣ꢁ臣袂苣銎駩鞁胣鶁臣ꚁ껦誂臣내菨銂껥ꢅ鿥난臣龃菣ꪃ菣袃菣鎽臣誂듧閼胣醼볯뢼볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹰듧麃臣莿뫥ꞁ蟦膿臣膀臣鞁臣뎹雦뮂菣膃菣벃菣ꮃ臣龁苣蒴볯鲀볯뢼볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹰듧麃臣蚯뫥ꞁ鿥誤菣ꦃ苣뎂臣궒꣧鞁臣芀곦蒁臣閃菣릂苣銂볯鞼蓢ꞁ볯薼볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣낛鯥鞰룤ꞁ듧醼駦鎖苣뎃苣ꖃ菣馃菣랂菣뎃臣膀臣꺁뻥膀鷩銈軦肝菣뎃菣莐臣릟ꓩ閃菣릂苣銂苣讂苣讁臣릒详鞁臣貾胣뢐볥ꮁ苣誂鯥躏臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†鷩銈軦肝菣뎃菣莐苣醼鯥鞴뗦鞁胣鶁臣ꚁ菣ꪃ菣莃菣ꮃ臣龁苣蒴볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹰듧麃臣莿뫥ꞁ鳦몙飦꺁볯겼裢銼臣颭鳥许胣貮藥릟鳥궸臣蒴볯颼駦鎖胣誸꣨꺁苣뎃苣ꖃ菣馃菣뾂菣궸臣릟ꓩ馁苣芀곦蒁臣내菨銂볯麛듦蒵臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†듧麃臣내菨랂껥뮴胦꾁胣뎼뷯貽뷯袽뷯蒽뷯覽뷯₎薽뷯ₔ膽뷯躼볯醼볯颼볯貼볯覽뷯辽뷯辽뷯馽†볯銼볯骼볯醼裢隼볯鮼볯馼볯钼볯뎼뷯覽뷯躽뷯薽볯銼볯鎼볯鞼볯鎼裢鞼볯鞼볯ꮁ苣誂꣨覼臣貂臣蒁苣袂臣ꮁ胣꺼볯내菨꺁듧麃若뎮胦ꮁ꿥鞁臣邀胦꺁菣袃볯ꪃ菣醃돧ꎼ볯醼볯隼裢钼볯込볯隼볯袼볯뒼볯내菨覼臣馨髧내菨ꢁ듧钼駦鎖軦ꚧ臣鮁臣貾臣閩뻤馁苣芀볯뢼볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹰볯뒼볯내菨銂듧銼볯邼볎볯覽臣㲮畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼⼼畳㹰볯銽볯꾂菣ꂃ藩誃菣ꪃ苣ꂃ胣ꊂ菣벃苣ꎃ菣膀苣벃菣뎃菣뎃菣ꒂ菣膀苣ꪃ菣ꒂ럥覼臣膀볯鞼蓢ꞁ듧醼駦鎖胣股룦銂郥뺁臣蒁껥ꢅ鿥난룤ꞁ铦蒰裢馨귨鞁胣ꆬ臣ꞁ闦麛듦蒵臣讂胣馨髧내菨誁苣뎁苣閃苣꾂菣ꎂ菣내菨꾁룤閺菣ꒂ苣궃苣ꒂ苣벃菣것菣袃臣膀苣閃苣꾂菣ꎂ菣내菨₞뺯†꣦蒚듧麃臣钯軧銂ꓥ開臣鮁臣貁苣蚈藩馁苣袼볯邼볯醼胣醼볯骼볯膀볯骼볯覼胣麃苣꾂菣뾂苣뾂菣鞃菣벃菣銂臩莿臣膀臣鞁臣誸꣨꺁苣蚁臣ꒂ菣궂菣벃菣벃苣ꞃ菣鞁臣貾胣蒐苣Ꞃ菣讁苣꺁룤薸苣麛迥鞁胣鶁臣ꚁ铦蒰胦銂苣뎃菣ꮂ苣뎃苣벃苣뾽铧鞁臣겸껥馁苣芀듧麃若뎮胦꾁귦鎂臣馨髧내菨ꮁ苣誂铦몇臣貂臣㲟畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼⼼畳㹰볯銽臣辇臣覂뇦骮臣讂胣麝裢릉闧蒚듧麃若뎮胦꾁胣ꢂ菣Ꞃ苣蚃苣隃듧麃臣趸귥ꢜ룤ꞁ胣馨髧내菨讁苣ꦤ蓧ꮁ铦몇臣貂臣뺔냥Ꞁ臣辇臣覂뇦骮臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†鳦릖돦꾁苣閃苣꾂苣벃듧麃臣내菨랂껥Ꞁ苣겸껥馁苣龁苣ꮁ뷥늩諦鎡裥躇臣ꢑ鿧ꪁꓥ辁臣릖돦꺁臣ꆁ臣醼臣ꞁ臣誂胣鶁臣ꚁ鳦몙飦銂駩骮臣讂臣꾁꟨袇臣릁臣ꞁ臣ꪁ臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯躼곧뚼볯ꦼ볯ꂛ귥㲐甯㰾牢ਾ†鳦몙飦꾁臣覂臣견볯ꦼ볯ꦼ鯥邭臣릔胩誁苣뎁뿤뺣돦銂賥ꮐ臣讂胣견볯ꦼ볯誁苣뎁곧ꦼ볯ꂛ귥ꮁ臣蒁臣趉臣風볨鞁臣袂臣ꮁ胣견볯ꦼ볯ꦼ鯥邭臣股뛦鶇鯥貵럨꺁蟩膦臣邈裥ꞁ臣讂胣銃菣견볯ꦼ볯ꦼ鯥邭볯鞊ꇨ讏韧ꂛ귥鮼볯뚼볯ꦼ볯骼볯覼臣銼臣꺁菣鞃菣覃볯颼볯讽볯膽臣붻軩蚈귥辇胣誁苣뎁苣ꪃ苣랂菣隌諧讅臣鶾귥鞁臣馼볯讁苣銼볯邼뷯꒼뷯뺁臣꾏ꓥ꺁蟩階裥邭蟩覼臣覂臣讂菣袃ꇨ뾼苣뎃菣꾂돨ꞁ臣讂胣鎁苣꾁蟥몛뗧꾷臣薿ꃩꪁ苣閃苣꾂苣벃臣芁苣膀臣鞁臣견볯ꂛ귥貁臣꺁듦Ꞁ諧讅볯견볯膽볯ꂛ귥ꮁ믨鮏臣讂臣膂臣薿ꛨꞁ臣讂胣견볯ꦼ볯ꦼ鯥邭臣膀볯邼볯邼뷯膽菣鞃菣覃臣貺蟩鎽臣芁苣閃苣뎃†菣ꮃ菣ꦃ菣袃볯隽뷯躽†볯覽뷯貽뷯芽뷯膽뷯蒽볯ꂛ귥袼뷯讽뷯₁ꚼ볯ꦼ볯ꦼ볯늼볯覼臣꺁鷩놅鳦螤郥鎽臣鞁臣股볦궸苣ꪾ鋧馁苣袼뇧붛觧놨곧隼볯鎼볯鞼볯邼볯銼迥躘듧뢛苣芏藧ꮁ臣貂臣蒁볯芀귦뢸臣銼볯薼鳦肺臣견볯ꦼ볯ꦼ鯥邭臣股뛦莿뫥꾁胣股迥薗볯ꢁ釥낁苣讂蟥股胦鲚껥銂볥趁뗨鎁臣芀볯薼鳦肺臣견볯ꦼ볯ꦼ鯥邭臣股뛦것臣ꮃ臣膀蟩꒯臣몇ꇨ鲚껥銂铧颁胣肜苣놅胩馁苣螗諧ꞁ臣讂ꓥ뚄臣ꊖ꿧몇ꇨ銂볤蚁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†믤꺁ꇨ늶蟥몛鯥邭臣貐꟦ꮁ胣견볯ꦼ볯ꦼ鯥邭臣股迥薗볯誁苣뎁ꇨ讏韧ꊼ臣袂臣ꪁ꟦薀臣몇ꇨꞀ髩뎮臣ꚇ뷧ꮁ鯧鎽鳦鮊臣뮲駧겖臣芁苣芀蟩階臣낂菣뎂苣ꮃ賥ꮁ苣誂胣蒵迦袁듧麃臣覂곧뚼볯ꦼ볯ꂛ귥銂ꫨ붣臣讂迧ꢜ臣릖돦꾁胣ꦤ蓧ꪁ곧뚼볯ꦼ볯ꂛ귥뮁臣릊黦蒚臣龔裦ꦉ苣节臣覂臣ꪁ臣芀菣袃ꇨ뾼臣覂臣뺲ꏨ閳臣릊黦貁뷤辁胣鶁臣ꚁ뗧鮏臣견볯ꦼ볯ꦼ鯥邭苣뾪ꏨ馁苣袂苣节鯩鞁臣鞲뗧邈觧銂苣龁苣馁胣겜駧躘臣鎁臣뚊돦꺁铦蒖苣花苣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†곧뚼볯ꦼ볯ꂛ귥꺁ꃦ뢅臣袂臣ꊂ菣躃藩超裥꾁胣겜飦내鯦ꞁ藩鞈闧랏볯馼臣袂臣超裥ꪕ迥鎼볯ꮁ臣貂臣貂ꇨ馁볯鶁苣麁苣뎛볯閼볯誁苣뎁볯閼볯覼胣鎽ꧨ肊ꇨ蚈蟩ꞁ臣设臣낁뇧붛觧놨곧閼볯隼볯颼볯醼볯颼迥躘듧뢛臣風볨閁苣ꚁ臣讂苣蚁臣袼臣鎁臣醼볯钼볯趽臣ꊂ苣醃菣꺂菣뢅臣낂菣뾂菣뎃藩ꮁ뷧趁迦袁苣貂胣ꊖ胩馁苣뢠藩节ꓥ辂苣覼胣견볯ꦼ볯ꦼ鯥邭臣誁臣龁臣鞁臣낕臣覤闧鎽臣颭鳥馁苣芀뇧붛觧놨곧閼볯醼볯馼볯隼볯鞼迥躘듧뢛臣낂菣뎂苣ꮃ賥閁苣ꚁ臣讂臣膀臣龁臣麝苣ꪃ苣랂菣隌臣ꎼ裢ꮜꯧ뮔裥銂郥鎂臣ꪁ苣견볯ꦼ볯ꦼ鯥邭ꓥ낕뷤銂꣨覼臣膀臣鞁臣뎱鯥릉꣨견볯貼볯隼볯貼볯邼볯랏飦내鯦꾁苣龃菣뢅볯隼볯馼胣銼볯鎼볯ꮁ냥ꪁ臣ꢁ苣鎼胥꺁苣龃菣뢅껦몟臣ꎀ뗧鞁臣ꊂ菣躃藩醼胣鞼볯邼苣ꮐ苣ꞁ臣讂곧뚼볯ꦼ볯ꂛ귥覤闧鎽苣風볨馁苣芀臣龁臣ꎁ臣견볯ꦼ볯ꦼ鯥邭臣覤闧鎽胣颪냥鎽胣꺿ꏩ誁苣뎁ꓨ袐뷤꾁뷥늩諦鎡裥躇臣꾁釥ꖟ臣芁苣膀臣鞁臣겜駧躘臣薌郥閁苣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†곧뚼볯ꦼ볯ꂛ귥銂铧ꎔ臣讂臣膂臣몙迧뮳臣鎽ꧨ肊ꇨ蚈蟩ꞁ臣ꢑ鿧ꞁ臣誂胣鶁臣ꚁ뇧붛觧놨곧閼볯隼볯鎼볯醼볯邼迥膀郥견볯貼볯邼볯貼볯銼볯랏臣袂臣貐곧閼볯钼볯銼볯銼볯邼迥躘듧뢛臣设ꓧ閁苣讂苣蚁臣龎ꃦ誁苣뎁鳧뢠듧麃苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 겜駧躘臣릖돦ꮁ뻥蒁郥邈臣貂臣견볯ꦼ볯ꦼ鯥邭裥邭臣龔觧ꚭ髧뮴胦銂룦骮臣讂臣膂臣膀뷥궥胨꾁곧뚼볯ꦼ鯥邭臣袂臣견볯뢼鯥邭苣閩뻤馁苣龁苣ꮁ鳦躘듧뢛臣風볨鞁臣ꊂ菣뮂苣貁곧뚼볯ꦼ볯ꂛ귥ꮁ苣鲿铧꾏菨ꞁ臣讂臣ꢁ苣趪귨馁苣ꂁ苣蚁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯醼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꺼볯Ꚃ菣궂菣벃苣㲼甯㰾牢ਾ†鳦몙飦꾁苣궃苣誃菣벂苣릔胩誁苣뎁볯뺁臣꾁뿤뺣臣讂雦閳苣ꮐ苣芀苣궃苣誃菣벂臣鞃菣릂菣躃菣늂菣銂菣ꦃ苣龃菣ꮁ듦Ꞁ賥馁苣뮂菣뎃菣궃菣ꊂ菣벂臣芁苣芀臣꺁苣뎃菣꾂돨꾁蛥꺚臣袂臣躅蟨銂郥肂꣧薀臣蒵맧궸臣袐裦閁苣膀臣鞁臣뾰룤ꮁ뻥辇裥貳臣貂苣芀닧붣臣貂臣Ꚃ菣궂菣벃苣꾁볯ꒁ臣뮴胦ꊽ藦膀ꯩ蚈귥辇뷥袼볯떼볯骼듧閼볯讽볯膽볯誁苣뎁뷤蚈귥辇뷥袼볯떼볯骼듧鎼볯讽볯膽볯ꞁ귥ꢜ臣讂胣겼볯ꮼ臣ꢼ볯ꮼ臣覂鳦鶈臣醼볯閼苣龃菣뢅苣뺔蟥馁苣ꪃ苣뎃볯閼믤趙臣뾂菣醃苣ꪳ裥ꎧ臣袂苣膀볯떼볯讁苣颪냥閁苣讂臣ꢁ臣몤臣貂臣芀볯떼볯뺁臣꾁볯떼볯꾁胣鞃菣Ꚃ菣궂菣벃苣ꢁ釥낁苣讂볯겜軩趉꟩鎽臣膀菣랂菣醼볯颼臣ꒂ苣궃苣랂菣醼볯馼臣꺁雩꺁苣뎃菣꾂돨蚈꟨蒚諥뒰裥ꎧ臣袂苣뾂菣醃苣ꪳ裥ꎧ髧ꮁ듦Ꞁ臣ꊽ臣ꊻ迦閁苣ꚁ胣貺鳦階臣뮴胦隌뷥袼臣貂臣ꢼ볯ꮼ臣龁臣겼볯ꮼ苣蒁臣貂臣ꮁ꿥鲿臣骶臣讂볯銂铧颁苣꾁臣ꞁ臣讂臣蒁臣鎾鷦꺁ꛨ颭臣궶賦閁苣龁胣鎁臣ꂊ냦蚈꟨蒚裥궖臣覂铧颁苣뾂菣醃苣ꪳ裥ꎧ髧ꮁ듦Ꞁ臣Ꚃ菣궂菣벃苣꺨臣膀볯ꒁ臣뢂苣ꮃ菣ꎂ菣邵郥ꮁ苣誂룤銷臣鶿賦閁苣讂볯ꒁ臣ꊂ菣躃藩階苣ꮐ苣芀듦Ꞁ賥螈雦ꮁ苣誂뷥邈臣貂臣銼臣꺁軩銂볯뺁臣꾁볯㲡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵階볯鶁苣麁苣ꢼ볯ꮼ臣龁臣겼볯ꮼ볯ꢁ釥뎁胣鶁臣ꚁ볯階臣蚈귥꺁菣궃菣ꊂ菣벂菣ꆃ苣뎃苣ꮐ苣ꞁ臣讂胣₂Ꚃ菣궂菣벃苣꾁諥鲞髧ꪁꇨ鎠뫦ꎧ觥ꞁ臣讂臣ꢁ臣몤臣貂臣趁臣芀臣讁臣鎁苣꾁ꓥ뚄臣꾁뻥辇臣鞁臣龔铧閁苣ꪁ臣꺁臣膀諥鲞髧ꪁ諦겖铧辇臣龁苣꺁藩ꂴ臣뎂苣袃臣颫臣芀苣궃苣誃菣벂臣蒵迦袁듧麃鿥誤臣龔铧閁苣膀臣鞁臣Ꚃ菣궂菣벃苣銂苣벃菣馁苣꒼볯ꆼ臣ꦁ뷥ꪁ菣꾂苣벃臣袂臣뾮룤꺾铧ꦉ臣肸럧ꮁ鿧覂苣ꚁ臣讂胣Ꚃ菣궂菣벃苣銂郥鎂臣ꪁ苣뺏鳥꺁뗧邈觧誁苣뎁苣궃苣誃菣벂苣蒵迦袁髧ꮁ铧ꎔ臣讂雦閳臣낂菣뎂苣ꮃ賥醃苣벃菣貁곦芦臣龁铧ꦉ臣袂苣뮘臣貂胣鶁臣ꚁ苣궃苣誃菣벂臣뮴胦隌苣随苣뮷臣螤鯩ꪁ苣뎃菣꾂돨蚈꟨蒚雩芣苣莀藦馁苣ꢁ胣鎁臣낕黥꺁苣ꪃ苣랂菣隌臣릊黦貁뷤辁胣鶁臣ꚁ菨鮊臣躽臣龔裦ꦉ苣躰臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 Ꚃ菣궂菣벃苣꺁볯ꆬ苣龃菣뢅軩銂苣벃菣馁苣貃苣것苣膃菣꺁藩鞈苣膀藩鞈闧랏볯鎼臣袂臣超裥ꪕ迥鎼볯ꮁꇨ馁볯鶁苣麁苣뎛볯隼볯誁苣뎁볯隼볯覼胣Ꚃ菣궂菣벃苣꺁ꓥ낕뷤꾁뷥늩諦鎡裥躇臣꾁釥ꖟ臣芁苣膀臣龁臣ꎁ臣겜駧躘臣겜飦내鯦ꮁꫨ躘臣讂藩鞈臣邙껥閁苣ꪁ臣芀껥鮚臣鎽ꗦ薀臣设臣낁뇧붛觧놨곧閼볯銼볯馼볯閼볯馼迥膀郥견볯貼볯钼볯貼볯閼볯랏臣袂臣貐곧钼볯颼볯銼볯颼볯隼迥躘듧뢛臣風볨閁苣ꚁ臣讂苣궃苣誃菣벂ꓥ낕뷤貁ꧦ붃髧ꢃ裥ꢁ臣ꚁ귥ꢜ臣膀臣龁臣ꎁ臣겜飦내鯦ꮁ賥ꮐ臣貂苣鎁臣銂껥鎘臣趪귨馁苣ꂁ苣蚁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†鳦몙飦꺁雦閳臣鎾臣뾪ꏨ閁苣龁苣궃苣誃菣벂裥邭臣몙迧誁苣뎁ꧨꆾ臣膀郥颧臣鎽ꧨ肊ꇨ蚈蟩ꞁ臣ꢑ鿧ꞁ臣讂胣麝駩骮髧ꪁ뻤ꢁ臣ꚁ胣颧胣ꪁ돧ꞁ臣Ꚃ菣궂菣벃苣꺁駧뺏臣뎱鯥릉꣨견볯貼볯醼볯貼볯隼볯랏飦내鯦ꮁꧨ내臣風볨閁苣ꚁ臣讂胣겜駧躘臣릖돦ꮁ뻥蒁ꫨ붣臣貂臣Ꚃ菣궂菣벃苣꺁듦Ꞁ臣袂臣龩菨Ꞁ苣겸껥馁苣龁苣ꊂ菣뮂苣꾁鳦躘듧뢛臣겪飦閁苣膀臣鞁臣肊ꇨ螖賧銂胩鞁臣風볨閁苣膀臣鞁臣蒁臣讂臣鎁苣ꮁ臣뺁臣辁꣨覼臣貂臣蒁苣隻臣鞃菣릂菣躃菣늂菣꺁苣莃苣ꒂ臣袂臣閃苣隃菣뎃雩ꎀ苣莃苣ꒂ臣麡볤鞁臣蒁苣芀鳦躘듧뢛臣風볨馁苣袂臣ꮁ郥邈臣龁苣궃苣誃菣벂裥邭臣뮴胦銂룦骮臣讂臣膂臣ꊂ菣뮂苣꺁볯设臣膀뻤袁臣醼볯銼볯薼苣겂菣벃苣膀볯躼볯趽뷯込뷯貽菣袃菣ꎂ菣ꪃ菣벃苣뎃胣邼볯鎼跥趽볯趽뷯꺁菣궃菣鎃菣誁苣뎁볯躼볯캕螽볯趽뷯꺁菣ꒂ苣袃菣鞃苣뎃苣뎃菣鎃苣벃苣ꮐ苣ꞁ臣讂菣ꎂ菣ꪃ菣鞃菣벃菣銂뷤ꢔ臣讂볯貽뷯閽뷯貼뷯钽†뷯貽볯袼볯馼볯鞼볯ꊼ뷯辽뷯袽뷯趽볯ꊼ뷯辽뷯袽뷯鎽볯ꆼ뷯钽뷯銼볯骼볯鞼볯銈볯颼볯覼臣風볨閁苣ꚁ臣讂苣莃苣ꒂ臣芁苣鎁臣貁臣趁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯躼菣袃볯꺼뷯鎽뷯㲅甯㰾牢ਾ†鳦몙飦꾁臣覂臣蒵迦袁菣袃볯꺼뷯鎽뷯銂铦ꂀ臣袂臣込臣龁臣꺿ꏩ馁苣릖돦銂賥ꮐ臣讂胣銃菣꒼볯膽뷯薽볯꾁닦芙雨ꢁ臣ꚁꧨ鎨臣貂胣鶁臣ꚁ苣뎃菣袃菣ꞁ髥麃胦骷뛧螗臣颲뛦꺁닧ꚺ苣躽룤閁臣讂臣ꢁ臣몤臣貂臣芀賥뾆臣龁닧늶臣蒴볯邼胣醼볯趽뷯込뷯貽臣꒼볯ꆼ苣ꮐ苣ꢁ룦骮臣貂胣ꒂ苣뎃胦鶃菣麃菣貁냦鎁뗦鎽臣膵该ꚭ髧릉胦ꮁ뷥뾟苣誏臣馁臣袺菦閁苣龁胣鞁臣貁臣ꚁ苣랂蛨鎇볯꺼뷯鎽뷯ꦼ볯꒼볯ꆼ苣蚈꟨馁苣떅듧覼臣颲뛦뚺꟨ꒉ臣鞁臣閽맥节觥ꮁꧨ鎨臣貂臣貁胣鞊軥Ꞁ臣袂臣込臣龁臣랷藥鞃菣蚃苣벃苣ꮁ苣誂ꫨ躰臣貂苣꾉뷤ꢔ臣覂蟨誺髧龮雦ꮁ臣ꖅ苣ꪁ臣ꎁ臣芀뗧鮏臣銃菣꒼볯膽뷯薽臣뺏鳥膀髥麃胦骷뛧螗臣袂臣ꪁ雧ꎂ臣螗諧銂럧貒臣讂臣膂臣뮲駧겖臣鞁臣뾽铧閁苣ꚁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†苣랂뗨邺臣꒼볯膽뷯薽臣貐꟦ꮁ胣蒵迦袁菣袃볯꺼뷯鎽뷯ꮁ臣뺹臣讁臣낛臣龁闥財苣讁臣袁胣뮁臣鎂臣貁迧ꢜ뷤ꢔ臣貂臣蒁苣몓매開觧몙迧뮳臣袂苣鶼臣覂苣龁룤ꦁ裥ꪁ苣ꪃ苣랂菣隌臣袂苣躽룤鞁臣릊諥ꮁ苣讂胣겜駧躘臣꒼볯膽뷯薽苣릔胩馁苣릖돦銂꣨覼臣膀룤螘臣龁諥鮊臣袂臣袂苣꾉臣뮲駧蒚뗧鲞苣躰臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 銃菣꒼볯膽뷯薽臣貃苣것苣膃菣誁苣뎁苣龃菣뢅藩鞈臣膀鳦躘듧뢛臣꾁藩鞈闧랏볯馼臣袂臣超裥ꪕ迥钼볯ꮁ迦몤臣讂볯鶁苣麁苣뎛볯鞼볯誁苣뎁鯥隼볯ꊼ볯芀볯꺼뷯鎽뷯銂郥鎂臣ꪁ苣骃菣膃菣꺁ꓥ낕뷤꾁뷥늩諦鎡裥躇臣꾁釥ꖟ臣芁苣芀뻤ꢁ臣ꚁ뇧붛觧놨곧隼볯鎼볯颼볯鎼볯鎼迥躘듧뢛臣醼곦讧胩ꢅ뷤ꮁ苣龁苣骤闦꺁苣龃菣뢅뷧鮏苣膌臣銃菣꒼볯膽뷯薽苣風볨馁苣芀臣覂臣뎱鯥릉꣨견볯貼볯馼볯貼볯邼볯랏飦내鯦꾁볯膀볯钼胣鞼볯膀볯閼臣袂臣銼볯閼뷤ꮁꓥ낕臣ꊂ菣躃藩꺽迦銂賦ꒁ볯꺼뷯鎽뷯꺁뛨뮴胦覤闧鎽苣風볨馁苣芀臣꺁뻤誁苣뎁뷥늩諦鎡裥躇臣隻臣ꢑ鿧꺁ꓥ낕뷤膀臣龁臣蚰鷦讦臣ꂁ臣貂苣覤闧鎽臣겜駧躘臣薌郥馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 ꒼볯膽뷯薽菣鞃菣覃苣龔铧馁苣龁苣꺁駧뺏돧꾁뷥궥胨ꮁ臣ꢑ鿧ꞁ臣誂胣鶁臣ꚁ軥뢠臣袂臣龜ꃦ뮳臣風볨閁苣龁胣设臣낁볯ꎼ볯릉꣨몇ꇩ膀鯥鮚藥讖곧馼볯込볯鞼볯鞼볯랏菣뎃菣것菣袃臣讁臣誂ꧨ내臣鎁苣覂臣릖돦銂꣨覼臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†鳦몙飦꺁雦閳臣鎾臣讖駧鞁臣꒼볯膽뷯薽裥邭臣龔觧ꚭ髧뮴胦銂룦骮臣讂苣莃苣ꒂ臣膀뷥늩諦鎡裥躇臣ꢑ鿧ꞁ臣讂胣设臣鞁臣膀臣讁臣겜駧躘苣邙껥馁苣ꢁ臣ꢅ臣辄釥鮁臣ꮁ胣銃菣꒼볯膽뷯薽볯꺁볯꺼볯銈諥뒰裥ꎧ듦Ꞁ苣겸껥馁苣ꊂ菣뮂苣銂鳦躘듧뢛臣邏ꓧ馁苣芀냧颍臣겪飦馁苣ꢁ胣銼꣧麡臣鞃菣릂菣覃뛦隌苣莃苣ꒂ苣뾽铧馁苣芀곧醼苣莃苣ꒂ볯貀苣벃菣벃苣ꒂ菣隌볯꺼볯袶賥ꊂ菣뮂苣趀볯꾁胣릂菣醃菣뎂苣ꮃ賥貺鳦階菣ꦃ苣龃菣꒼볯ꆼ臣膀볥ꦷ臣龁볯讃菣꾂藥誂볯膀럧뚊臣袂臣蚈꟨ꊽ臣꺁믨鮏苣겸껥馁苣芀곧銼苣莃苣ꒂ볯貀럧뚊볯꺼볯袶賥ꊂ菣뮂苣趀볯꾁胣骷諧꺁뫤겜軩鞃菣릂菣覃볯꺼볯꺁裥ꎧ뷥뢁臣ꊻ迦銂룦骮臣龁胣랅뷤蒚臣꾁胣겜駧躘臣릖돦ꮁ뻥蒁ꫨ붣臣龁볯꺼뷯鎽뷯銂胣銼볯趽볯₭ꢼ볯낼볯뎼胣邽볯鞼볯醼胣醼볯邼볎뷯込뷯貽苣랂ꇨ薸苣ꮃ菣龃菣膀볯趽볯₭궼뷯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵膀볯躼볯趽볯₭ꎼ뷯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵膀볯閼볯趽볯₭꺼뷯ꎼ뷯궸臣膀볯閼菣ꒂ苣궃苣ꦃ菣込菣ꪃ菣莃菣ꮃ臣릂菣醃菣뎂苣ꮃ賥鞃菣릂菣覃볯꺼볯뺁臣꾁볯莽뷯늼†裢袶賥骷諧隌菣ꦃ苣龃菣꒼볯ꆼ臣蒁臣貂臣銂郥鎂臣ꪁ苣醼볯邼菣ꒂ苣궃菣莃菣ꮃ臣뚺뛦ꮁ諥袁胣鶁臣ꚁ苣뎃菣ꮃ苣꒮룦ꞁ苣뎃苣ꖃ菣馃菣랂菣뎃臣讂胣颧胣ꪁ駦鎖臣膀迥鲿럦袐觧꺁苣ꪃ苣벃菣銂迥誂蟥鞁胣鶁臣ꚁ볯閼뷯궼†볯꒼볯ꆼ苣궂苣것菣랂苣躃菣ꮃ胣隃菣ꊃ菣Ꞃ菣벃菣隃菣벃臣袂臣낂菣뮂菣벃菣ꢁ룤銷臣ꂊ臣讂臣ꢁ臣袂苣ꊭ苣讂胣ꊭ苣龁苣뎃菣ꮃ룤꺁菣ꦃ苣龃菣꒼볯ꆼ臣貮藥Ꞁ臣ꊂ苣궃菣릂苣ꮃ臣꺁苣뎃菣ꮃ臣뮛냦뎳该ꮁ苣誂裥邞臣讂胣뮛냦뎳该貾胣늂菣꾁苣膃苣Ꚃ菣隃菣龃菣꺁뫦늶臣鎟觨鞁胣鶁臣ꚁ苣ꮃ룤꺁볯꺼볯銂듧隤럧覅臣袂苣隦ꛨ隌臣讂胣릂菣醃菣뎂苣ꮃ뷥膀볥ꦷ뷥誁苣뎁럧ꊽ臣鞃菣릂菣覃볯꺼볯꺁鯧뺯髧辇臣膀苣ꮃ苣趛藥ꂀ뷥龩臣낵鿦鞁볯ꊃ菣궂菣ꦃ菣肃苣誃菣莃苣릂볯궼뷯貽뷯莽뷯貽뷯銽†볯馽뷯膽뷯覽뷯鎽볯ꊃ菣ꮃ볯鞼볯ꚼ뷯閽뷯銽볯趽뷯螽뷯銽볯膀臣鞁臣늂菣꺁菣뎃菣궸臣낕臣讂諧讅臣뺯뿥馁苣꒼볯ꆼ蟩銂껥辇臣讂臣ꢁ臣袂苣몱껥馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯躼苣뎃苣ꪃ菣㲳甯㰾牢ਾ†鳦몙飦꾁臣覂臣ꒂ菣릂菣뎃臣릔胩릖돦銂郥肂胣ꒂ菣릂菣뎃臣膀ꇨ궸苣ꮃ苣벃苣것菣ꮃ苣뾪꿧馁苣龁苣ꮁ蛨鎇臣馃菣뾂냥뚳듧麃臣ꒂ菣릂菣뎃苣龔铧鞁臣蒁볯讞돧뾰韧ꮁ鳦节諥鲞髧ꪁ蟥꺽臣芁苣鎁臣꾁釥ꖟ臣芁苣芀돧뾰韧꺁돧놵臣袂臣麝裥ꆾꇨ궸苣ꮃ苣벃苣ꮁ臣膀뻥낒駥뮳臣袂臣뎶臣辕ꇩ膀臣袂臣놤飦膀賦銁苣鎁臣꾁臣ꪁ臣貁돧뾰韧꺁苦隌臣覂苣龁苣閁苣讂臣膀臣龁臣ꪂ賥꺁臣骁苣讁臣芁苣隻臣颧胣ꪁ郥떽韧銂郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†菣袃苣뎃苣ꪃ菣꺁苣궃菣讃菣낂臣袂臣랂菣꾂苣뎃苣뎃苣ꖻ觥꾁胣隃苣꺁苣뎃苣ꪃ菣貁돧뾰韧꺁蟥꺽臣뾽铧閁苣龁胣ꒂ菣릂菣뎃臣誻臣꾁뗧鮏臣蒚臣龔铧閁苣ꚁ臣讂臣膀裦龆裥邭臣궟臣膀볯醼苣龃菣뢅藩鞈臣骤闦꺁苣ꮃ菣ꎂ菣邵郥銂郥鎂臣ꪁ苣螤鯩ꪁ꟦ꂀ臣芁苣芀苣뎃苣ꪃ菣銂뗧鮏臣蒚臣龔铧馁苣뺏鳥꺁雦閳臣膀臥랺臣麝裢隳냥薗胥鎽臣龔铧閁苣讂苣蚁臣ꦤ蓧ꪁ苣뎃菣꾂돨ꢁ臣麡볤Ꞁ苣ꂬ臣龔裦ꦉ苣龔臣讂胣겜駧躘臣鎁臣놼苧銂뿤ꦾ臣讂臣ꢁ苣ꚩ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†菣袃苣뎃苣ꪃ菣꺁菣꾂菣ꪂ菣覃臣袂臣ꊂ菣躃藩超裥꾁胣鶁苣麁苣超裥ꪕ迥钼볯誁苣뎁藩鞈闧랏볯钼臣辏臣貂臣蒁苣袼臣貂臣貂鯥隼볯ꆼ臣袂臣隼볯ꊼ볯芀苣뎃苣ꪃ菣꺁ꓥ낕뷤꾁뷥늩諦鎡裥躇苣骀臣ꚁ뇨貯臣颭鳥馁苣芀뇧붛觧놨곧隼볯鎼볯鞼볯醼볯钼迥躘듧뢛臣ꒂ菣릂菣뎃黨袐苣뎃菣꾂돨貐韦鎽苣風볨鞁胣뎱鯥릉꣨견볯貼볯銼볯貼볯醼볯랏飦내鯦꾁苣ꮂ菣鲃菣뢅臣낒볥ꆄ냦ꦉ苣ꮐ苣ꞁ臣讂苣뎃苣ꪃ菣颪냥鎽苣風볨鞁胣鶁臣ꚁ뇧붛觧놨곧隼볯銼볯醼볯颼볯隼迥躘듧뢛臣骤闦꺁苣龃菣뢅뷧鮏臣袂臣ꪦ닦Ꞁ鿥銂郥鎂臣ꪁ苣ꒂ菣릂菣뎃ꫨ躰뷤銂꣨覼臣讂胣鎽ꗦ薀臣ꒂ菣릂菣뎃ꫨ躰뷤꺁믤许臣设臣늶뻧蒚臣꾁藥辁臣辁胣颍臣鎽ꧨ肊ꇨ蚈蟩ꞁ釥ꖟ臣颪냥鎽臣辰臣蒁껥设苣ꢡ臣ꂁ臣ꞁ臣讂臣趪귨馁苣ꂁ苣蚁胣鞁臣貁臣ꚁ鳦몙飦꾁韦ꖟ臣誁苣뎁臣貂臣覂ꛨ蒁臣閁苣讂苣뎃苣ꪃ菣颪냥鎽苣ꮐ苣ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†苣뎃苣ꪃ菣銂铧ꎔ臣讂臣膂臣몙迧뮳臣鎽ꧨ肊ꇨ蚈蟩ꞁ臣ꢑ鿧ꞁ臣誂胣鶁臣ꚁ뻤袁臣뎼뷯趽뷯銽뷯辽뷯₋薽뷯ₔ膽뷯躼볯醼볯颼볯膀菣것苣ꖃ菣벃苣궃菣讃菣낂볯ꊂ†菣鲃菣袃菣벃菣讃菣ꊂ菣膀苣벃菣覃苣鞃菣뎃苣较菣邃菣ꦃ菣ꦃ菣ꪃ菣몇觧膀菣ꖃ菣ꢃ菣꾂볯ꮁ꣨覼臣貂臣蒁苣袂臣ꪁ裥邭铧ꦉ귥蒚諦閳苣뾽铧鞁臣財臣鎁臣貁臣趁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖 겜駧躘臣릖돦ꮁ뻥蒁ꫨ붣臣貂臣ꒂ菣릂菣뎃裥邭臣龩菨Ꞁ苣겸껥馁苣ꊂ菣뮂苣节胣鎽ꧨ肊ꇨ蚈蟩ꞁ臣ꢑ鿧ꞁ臣讂胣设臣낁苣ꮃ苣벃苣醊裥꺁苣뎃菣鲃菣螃菣꾁胣겜駧躘臣릖돦銂뷤ꢔ臣ꚁ郥邈臣貂臣ꒂ菣릂菣뎃臣龔觧ꚭ髧뮴胦銂ꧨꆾ臣讂臣膂臣뾽铧馁苣鎁臣貁臣趁苣芀臣꺁鯧蒚臣覜铧ꞁ臣讂臣꾁菣莃菣ꊃ菣ꮃ臣芁苣芀该ꦉ臣龮꣩趉臣肸駦뚵ꏩ閁臣袼볯隼駦鎖볯膀곦蒁臣骃菣袃菣ꮃ菣뾂菣ꮃ菣袃菣Ꚃ菣뺁臣꾁苣뾂菣뎃臣袂臣ꪁ믤꺁臩鎽臣뮺藩ꒉ苣릅藨薆諦躸臣讂臣ꢁ臣袂苣뮺藩銂臣醁苣芀郥開觧꾁觧骮臣ꒂ菣릂菣뎃ꫨ躰뷤袼볯邼볎뷯込뷯貽볯讽뷯覼臣覽볯隽볯ꢳ냥袼냥꺁鷩袄볯銂迥醁苣芀ꇨ늶苣뎃菣ꮃ臣뢠鷩袄臣覂돦蒰臣醼볯誁苣뎁볯蚈觥膀臣袂臣ꢳ냥讁苣醼볯膀볯邼胣隼볯膀볯邼胣醼볯邼胣醼볯邼臣袂臣銼볯邼裥貾臣ꆎꇨ馁苣芀ꇨ궸苣ꮃ苣벃苣것菣ꮃ臣膀꣧薀臣蚕ꗦ蒚迦鮾뫦讁苣ꖅ触꾏菨ꪁꇨ늶苣ꮃ苣벃苣ꊃ菣뾂菣ꞁ룦骮臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯钼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰놼볯ꊼ黥鶂苧꾃苣膃菣袼볯ꊼ뷯ꆼ뷯覼⼼㹵戼㹲 겜駧躘臣閁苣ꮁ볯讞苨躂菣꾂菣뎃볯ꢼ뷯鎽볯螽臣龁臣ꊼ黥鶂苧鎽볯螽볯ꞁ뷤ꢔ臣讂諦龎苣릔胩馁苣릖돦銂郥鎂臣ꪁ苣芀볯ꊼ뷯ꆼ뷯꾁볯讞苨躂볯銈苣뎃菣꾂돨꺁뗧鮏臣蒚臣龔铧閁苣讂ꇨꊝ諦龎臣芁苣膀臣鞁臣ꊼ黥鶂苧Ꚃ苣ꮃ苣袼臣誂苣醁苨겡ꓥ誁苣뎁駧ꮅ苣ꮐ苣鶂蟨뺖苦銂볥趁뗨鎁臣농駩ꪁ苣ꒂ菣릂苣鞢苣鞁胣鶁臣ꚁ룤貕룤ꞁ맥鎖臣뺙룤몺믤誸臣뮭苣节臣覂臣覼臣뺯臣讂藥ꮖ뿥钭苣颪냥馁苣龁苣ꮁ뷤ꢔ臣貂苣芀迧ꢜ볯ꊼ뷯ꆼ뷯꾃苣膃菣꾁飩ꆾ臣袂臣궸鋥超雧鲿귧銂ꫨ躰臣讂臣膂臣膀볯ꮂ鳦鎖臣鎖髩ꞁ볯麛諦躸臣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖 뺏鳥膀볯ꊼ뷯ꆼ뷯꾁藩趯ꃦꞁ铧ꎔ臣貂胣鞁臣貁臣ꚁ鳧貏臣ꦤ蓧ꪁ苣ꪃ苣랂菣隌菣뾂菣뎃苣趏飦馁苣芀鳦몙飦꾁볯ꊼ뷯ꆼ뷯銂铦ꂀ臣讂臣膂臣릖돦銂迦鮾臣膀臣誂苣醁铦蒖臣貂臣超雧龎胦膀苣ꒂ菣릂臣뺯臣ꚁ铦蒖臣貂臣ꪦ鋥Ꞁ苣覜臣讂諦鎽귧銂苣龁苣馁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†볯讞苨躂苣ꒂ菣릂볯ꢼ볯鎽볯螽볯ꮁ铧ꖝ臣讂볯銈苣뎃菣꾂돨꺁ꃦ뢅臣袂臣醼곦ꊂ菣躃藩階藩鞈臣膀鳦躘듧뢛룤ꮁ藩鞈闧랏볯閼臣袂臣超裥ꪕ迥钼볯ꢁ臣ꚁꫨ躘臣讂볯鶁苣麁苣뎛볯馼볯誁苣뎁볯馼볯覼胣貃苣것苣膃菣꾁볯銼볯鎼ꇥ몟闩ꞁ臣讂胣ꊂ菣躃藩꾁볯邼볯议鿥랕臣芁苣芀鳦貾臣銼볯隼苣龃菣뢅껦몟臣辰臣蒁볯銈諦龎臣芁苣膀臣貂臣낂菣꾂苣릂菣릂苣ꦃ苣뎃볯Ꞽ뷯膽뷯辽볯趽뷯钽뷯ꮼ뷯覽뷯薽볯꺁菣꾂菣뎃臣袂臣ꆃ菣꾂볯궼뷯銽뷯讽볯꺁菣꾂菣뎃臣뾽铧閁苣ꚁ臣讂胣辰臣蒁볯銈諦龎臣覂룤膵臣閼볯讀臣ꊂ菣躃藩꾁菣것裢뎼蟥몙苣覃菣ꞁ臣讂胣鞃菣뎼볯뎼ꃩ龟臣궸ꓥ뎼諦龎臣芁苣膀臣貂臣ꊂ菣뎃菣ꎂ苣₹醃苣蒃菣ꮃ볯ꆼ뷯薽뷯钽뷯鎽†볯膽뷯钽뷯閽뷯覼臣꾃苣膃菣ꮁ뷤ꢔ臣貂臣蒁苣芀곧醼蟥몙苣覃菣讁苣鞃菣銈볯몇駧뎂菣뎃臣ꞁ臣议苣꺁볯銈苣뎃菣꾂돨銂郥鎂臣ꪁ苣膀臣鞁臣Ꞥ臣蒁볯銈苣뎃菣꾂돨ꢁ釥낁苣ꚁ臣讂胣鎁苣꾁菣꾂菣뎃臣뾽铧閁苣ꚁ臣讂볯ꊼ뷯ꆼ뷯꺁볯设臣芁苣貁胣Ꞽ뷯躽볯膽뷯讽†볯莽뷯₃꺼뷯躼臣设ꓧ閁苣ꚁ臣讂苣蚁臣隻臣떂菣뾂苣鞃苣ꢑ鿧ꞁ臣讂볯ꆼ볯钼볯閼볯銼볯膀볯ꚼ볯醼볯銼볯醼胣ꆼ볯钼볯閼볯銼볯誁苣뎁볯ꚼ볯醼볯銼볯馼胣겜飦내鯦ꮁ迦몤臣貂臣超裥꾁跥ꮁ뷥늩諦鎡裥躇臣ꖟ苣貂臣蒁苣ꢼ볯鎽볯螽臣设臣芁苣芀郥颧臣鞊軥貁볯讞苨躂苣ꒂ菣릂臣隻臣ꪠ臣覂跥ꊛ臣貂胣鶁臣ꚁ菣꾂菣뎃胥鲣臣鞁臣鞊軥Ꞁ臣袂臣붃諥銂ꧨꆾ臣貂臣讁苣鞁苣ꪁ臣鞁胣뺁臣꾁臣貂臣讁臣龁臣节臣貂臣蒁胣鞁臣貁臣ꚁ鳦몙飦꾁韦ꖟ臣膀臣龁臣誻뻥讦臣ꂁ臣貂苣ꊼ黥鶂苧꾃苣膃菣뎼裢뾂菣醃苣ꪳꇨꊝ諦龎苣薌郥馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖 몙迧뮳臣꺁볯ꊼ뷯ꆼ뷯꺁駧뺏臣鎽ꗦ薀臣꾁韦뢸髧ꪁ触蚠臣芁苣膀臣鞁臣设臣낁뇧붛觧놨곧閼볯颼볯醼볯颼볯鎼迥躘듧뢛臣風볨閁苣ꚁ臣讂胣꾃苣膃菣꺁藥ꮖ軥Ꞁ臣ꊖ臣讂苣莃苣ꒂ臣鎽ꧨ肊ꇨ蚈蟩ꞁ臣ꢑ鿧ꞁ臣誂胣鶁臣ꚁ룤貒諦鎽苣龔铧馁苣龁苣꺁꣧薀臣ꚩ꣩銂郥鎂臣ꪁ苣膀臣鞁臣ꖼ볯ꦼ볯ꆼ胣궸鋥ꊂ菣뮂苣膀苣ꢂ苣뾂菣隃菣莃菣膀藥ꮖ닦趙귧꺁苣蚁臣肊돦銂뷤ꢔ臣讂胣ꆰ跥ꮁꫨ躘臣讂臣膀諥鲞髧ꪁ諦銈볯ꊼ뷯ꆼ뷯鞊뷤銂ꓦ몇臣讂臣膂臣떂菣覃苣莃菣ꖼ볯ꦼ볯ꆼ臣風볨閁苣ꚁ臣讂胣ꖼ뷯骽뷯螽뷯辽뷯钽†볯ꊼ뷯ꆼ뷯ꊂ菣뮂苣袼苣馃菣蚃苣릂†菣벃菣뎃苣袼볯薽뷯銽뷯躽뷯覼胣궂菣낂苣隃菣ꮃ苣ꊂ胣骃菣랂菣邃菣ꊂ럥覼苣鶁臣袂臣ꪁ雦閳臣뾽铧馁苣芀苣Ꞃ菣꾁諦銈볯ꊼ뷯ꞁ苣벃菣閁苣讂胣股룦股볦뺁臣꾁닧붣臣龁苣뎃菣꾂돨誁苣뎁臩螈臣뺯藧銂苣Ꞃ菣ꮁ諥袁胣鶁臣ꚁ苣뎃苣ꖃ菣馃菣랂菣뎃臣讂胣鞴뗦貾胣ꢼ볯鎽볯螽臣뺯臣讂菣ꮃ苣궂苣肃菣벂裢馨귨鞊뷤銂껦誂臣鞊軥몱껥몟臣趏뿥閁臣讂胣麝뗧袐藩ꂴ裢邵郥鞊뷤銂듦蒵臣袂苣꒙臣膀臣鞁臣몛뷤뢛룤꺁藩ꂴ듦Ꞁ苣鎽ꧨ肊ꇨ蚈蟩ꞁ釥ꖟ臣릖돦ꮁ苣誂룦骮臣讂胣躁藩隌냦ꂴ臣袂臣몙觨邺臣떅듧蒚臣ꚧꫥ閁苣讂迥鲿臣膀룥袇臣龁ꇧ뢅苣ꂊ臣讂臣ꢁ臣袂苣ꊭ苣讂胣늉臣랼뫥꾁苣뎃菣ꮃ臣ꢼ볯鎽볯螽뿦ꚺ臣钯뻤鞁胣鶁臣ꚁ鳦ꖟ臣떂菣鞃菣꺁觨꺁볥ꚺ臣膀믤辚臣讂단誁苣뎁귦꺁꿥ꞅꇨ薸臣늉臣랼뫥ꢁ裥覅髧ꮁ꿦莼臣讂臣ꢁ臣袂苣鞾苣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯躼菣袃裦랕菣ꮃ菣뎃⼼㹵戼㹲 겜駧躘臣閁苣ꮁ菣袃裦랕菣ꮃ菣뎃볯ꢼ볯ꢼ볯꺁铦ꂀ雦閳苣薌郥馁苣芀菣袃룤芞뷤ꞁ裥貳臣貂苣ꢼ볯ꢼ臣ꊂ苣붂菣ꦂ菣ꂃ臣膀볯馼볯讀臣ꊂ菣躃藩讁苣ꪁ苣膀臣鞁臣蒴볯醼볯閼볯邼臣蚈귥辇苣覜臣讂胣躃鯧ꞁ뷤覂苣讂볯Ꞽ볯꺁苣ꒂ苣閃苣벃菣꾁苣ꪃ苣랂菣隌뷥ꞁ臣讂胣ꢼ볯ꢼ臣膀臣誂苣醁룤ꆬ裦랕볯貽뷯躽뷯膽뷯ₒ螽뷯辽뷯钽뷯覼볯鎽듧麃駧龔볯膀鏥뎹鳦膀菣꾂菣閃苣벃苣꺁듦Ꞁ賥誁苣뎁苣뎃苣ꪃ菣銈꟦誁苣뎁돧뾰韧龎胦릊黦銂郥肂귦뢸臣銃菣꺁裦랕臣袂臣몙铧꺁ꫨ肯臣Ꞥ臣ꮁ雩躸臣ꚁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†볯Ꞽ볯꾁ꓨ醛臣鮃菣ꊃ菣ꞁ臣誂胣鶁臣ꚁ臣꺁諥鲞臣꺨胣꺁듧麃菣뮂菣뾂菣ꢁ臣뢛뫤鲽铧꺁뗧鲞臣鞁臣覤该馁苣芀볯Ꞽ볯銂郥鎂臣ꪁ苣蒵裦ꦉ臣ꢇ뫥蒚臣뚊돦膀觧ꮁ部꺸駧늂韧ꞁ뷤ꢔ臣貂臣趁臣貁胣릊諥꾁뗧鮏臣蒚臣龔铧閁苣讂볯Ꞽ볯꺁苣ꪃ苣랂菣隌꟦ꂀ臣袂苣뚈駩閁苣ꚁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†볯Ꞽ볯꺁ꃦ뢅臣袂臣ꊂ菣躃藩超裥꾁胣겜飦내鯦ꞁ藩鞈闧랏볯鞼臣袂臣超裥ꪕ迥钼볯ꢁ臣ꚁ臣龁苣ꢁ臣趂臣겪飦馁苣袼臣貂臣貂鯥鞼볯ꆼ臣袂臣鞼볯ꊼ볯芀뷥궥胨꾁볯Ꞽ볯꺁ꓥ낕뷤膀ꫨ躰뷤誁苣뎁ꫧ뚄ꓥ낕뷤貁釥ꖟ臣芁苣鎁臣銂ꫨ颭臣ꚁ臣讂胣设臣醼볯膀볯钼胣醼볯膀볯醼胣醼볯鞼胣醼볯醼胣醼볯钼胣醼볯隼臣袂臣醼볯馼뷤꺁苣龃菣뢅껦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣讂뇧붛觧놨곧隼볯醼볯鎼볯閼볯鎼迥躘듧뢛臣讦臣ꂁ臣鎁臣貁臣趁胣鶁臣ꚁ뇧붛觧놨곧閼볯馼볯銼볯钼볯醼迥躘듧뢛臣ꢼ볯ꢼ臣릂菣ꦃ苣릂ꓥ낕뷤銂꣨覼臣讂胣겜駧躘臣膀뷥늩諦鎡裥躇臣ꖟ苣貂臣蒁苣膀臣龁臣鎁苣讁苣讦臣ꂁ臣貂苣鎁臣袂臣ꪁ볯Ꞽ볯覤闧鎽苣薌郥馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖 蒵迦袁듧麃룤ꞁ臣ꢼ볯ꢼ臣몙迧閳臣膀뻤袁臣뎱鯥릉꣨견볯貼볯馼볯貼볯钼볯랏飦내鯦ꮁ꣨覼臣貂臣蒁苣芀臣誂苣醁軥뢠胣龜ꃦ膀飦ꮙ듧麃돧膀ꓦꦉ胣誁苣뎁苣뎃菣袃菣뮿꣨뮳臣꺁볯Ꞽ볯꺁駧뺏돦꾁胣鎽ꧨ肊ꇨ蚈蟩ꞁ臣ꢑ鿧ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†鳦몙飦꺁雦閳苣뾽铧鞁臣龔铧鞁臣ꢼ볯ꢼ裥邭臣膀듦Ꞁ臣ꒁ臣ꚁ뷥궥胨ꮁ鿧覂苣ꚁ苣颧胣ꪁ雦閳苣뾽铧鞁臣ꊂ菣뮂苣馁苣鎁臣貁臣趁苣芀뻤袁臣뎱鯥릉꣨견볯貼볯鎼볯ₔ邼볯钼迥躘듧뢛臣膀駧뺏臣龁볯Ꞽ볯꺁铧ꦉ귥蒚ꧦ붃苣겸껥馁苣릖돦銂꣨覼臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뎼볯鞊뷤㲓甯㰾牢ਾ†鳦몙飦꾁臣覂臣膀苣ꆃ菣뒼볯ꚼ볯膀苣ꆃ菣鞊裢隳苣뎃菣꾂돨ꦼ볯芽볯ꦼ볯ꦼ뷯膀苣ꆃ菣鞊裢ꢼ볯늼볯膀苣ꆃ菣鞊裢늼볯뚼胣궂菣ꦃ諦銈볯꒼볯邼臣袂臣궂菣ꦃ諦銈볯꺼볯銂郥肂꣧薀臣궂菣ꦃ諦鎽ꫨ붣觧銂铦ꂀ臣讂雦閳苣ꮐ苣ꞁ臣讂胣궂菣ꦃ諦鎽ꫨ붣觧꾁胣ꦼ뷯Ꞽ諦鎽臣놔鷦馁苣銃菣꺁볯莽菩蚈臣袂臣鞊軥ꮁ觧낕髧ꪁ菣躃苣궃菣誃菣鞊뷤ꮁ铧ꖝ臣讂迥覤ꃩ龟苣ꮐ苣ꞁ臣讂胣隻臣뾪ꏨꦉ臣것苣鞃苣벃胣设臣낁菣袃볯螽볯ꚼ뷯ꢃ裥ꮁ黨袐臣龁볯閼뷯꒼뷯꺁볯꺼볯것苣鞃苣벃苣ꮐ苣ꞁ臣讂胣鎁苣覂臣蚈귥꾁臣覂臣膀菣袃臣袂臣麃苣릂臣놔鷦馁苣붻臣袂臣趇軩銂郥鎂臣ꪁ苣ꚼ뷯芽菣ꦃ苣ꆃ菣袃苣ꮐ苣芀苣ꆃ菣뒼볯ꚼ볯꾁胣ꊅ胦ꊖ꿧ꪃ苣麃菣꺁苣蚁臣躂韧Ꞁ雧ꎂ臣ꚇ뷧ꮁ鳦ꢔ臣芁苣芀苣ꆃ菣鞊裢隳苣뎃菣꾂돨ꦼ볯芽볯ꦼ볯ꦼ뷯꾁胣莿蟨낕룥膀ꇨ늶蟥몛臣袂臣股냥뾝ꧦ붃髩뎮臣ꚇ뷧ꮁ鳦ꢔ臣芁苣芀苣ꆃ菣鞊裢ꢼ볯늼볯꾁菨ꢃ駧꺁蟥蚐臣鞁臣覜铧ꞁ臣誂胣궂菣ꦃ諦銈볯뎼볯꾁釥뢐郥麃뷤Ꚃ苣ꮃ苣꺁蟥蚐臣覜铧ꞁ臣誂胣궂菣ꦃ諦銈볯꒼볯邼臣麝裢鮃苣궂菣ꪃ菣醃藨꺁蟥꺽臣覜铧ꞁ臣誂胣鶁臣ꚁ苣ꆃ菣鞊裢뒼볯ꚼ臣꾂菣벃菣薗臣ꚇ뷧ꮁ鳦ꢔ臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖 鎁苣覂臣궂菣ꦃ諦鎽臣覤该馁苣뺖苦꺁껧蚐臣覜铧ꞁ臣讂臣ꢁ臣몤臣貂臣貁胣ꞽ귦麡듧麃臣龔铧閁苣龁뗧鮏臣뾂菣醃苣ꪳ臣钯볨蒚鿧蒁跥鮸鳦ꮁ苣誂胣閊룤꾁臣ꪁ苣뮠맧ꞁ胣鞁臣节臣ꪁ苣颫铧辇臣ꪁ臣貂臣ꪁ苣ꪁ臣芀苣ꆃ菣鞊뷤꺁臣ꢁ苣ꦁ臣銃菣ꞁ臣誂胣鞁臣貁臣ꚁ藥ꮖ돧ꮁ苣誂胣ꪇ럥趀臣뾁臣閁苣讂臣貐駦ꮁ胣鶁苣覂臣ꦤ蓧ꞁ臣ꪁ臣낂菣뎂苣ꮃ賥醃苣벃菣薕臣蚈꟨膀臣鞁臣뒠ꏥ閁苣讂胣겜駧躘臣鎁臣辕ꇩ銂뿤ꦾ臣膀臣貂苣낖ꛨ겖觥꺁諥鮊苣Ꞥ臣ꮁ룤螘臣鮁苣鎁臣銂迦袡臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯閼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞊뷤誁苣뎁臣貂苣꺁뷤邈돦㲕甯㰾牢ਾ†鳦躘듧뢛臣뾽铧馁苣ꢔꫨ貀諦鎽胣꾁胣鞊軥誸臣릉闧蒚臣ꢂ菣袃菣鞃臣릉闧蒚臣邵郥馁苣鎁臣貁臣趁苣超雧낂菣隃菣뎃裥邭苣낧臣讂胣鞊뷤꾁ꓥ뚄臣鮾뗧邺臣놔鷦馁苣讁胣뺁臣꾁뗧鮏臣邺臣놔鷦馁苣貮藥ꪁ藥ꮖ苣궃菣ꪃ菣ꞁ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣膀臣鞁臣貮藥ꪁ藥ꮖ苣궃菣ꪃ菣꺁藥ꮖ迥鲿胦ꢃ裥ꞁ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣鞊뷤꾁藥讞髧ꮁ臣超雧낂菣隃菣뎃裥邭臣鮛蟩鎽臣芁苣芀鳦몙飦꺁諦鎽臣膀뻤袁臣鶃菣꾂菣벃菣ꮃ諦鎽胣ꊃ菣꾂菣벃菣ꮃ諦鎽胣ꚼ뷯膀볯膽뷯誁苣뎁볯袼뷯芽볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵銂郥肂꣧薀臣ꊽ藦膀臣覂臣ꮁ룤겜軩鞊뷤誁苣뎁菣袃賥鞊뷤ꞁ귥ꢜ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂볯ꢼ뷯銽뷯辽뷯ₗ薽뷯ₔ膽뷯躼볯醼볯馼볯貼諦鎽苣뾽铧鞁臣袼볯鎽뷯躽뷯₇ꆼ뷯钽뷯芽뷯蒽뷯薽뷯覼볯ꊂ†菣鲃菣袃菣벃菣讃菣ꊂ菣膀苣벃菣覃苣鞃菣뎃苣较菣邃菣ꦃ菣ꦃ菣ꪃ菣몇觧膀菣ꖃ菣ꢃ菣꾂럥鮼볯膽뷯貽뷯鞽†뷯钽†뷯貽볯貼볯馼볯馼볯鞊뷤骼苣₢ꦃ菣ꦃ菣ꪃ菣麃菣ꖃ苣ꮃ胣뎂菣ꮃ菣릂菣ꪃ菣낂菣벃菣벃胣讃菣벃菣벃苣鮼볯辽뷯鎽뷯辽뷯㲎牢ਾ†뷯钽†뷯貽볯貼볯馼볯颼볯낼뷯辽뷯躼볯膽뷯貽볯ꆼ뷯膽뷯躼볯莽뷯躼볯뎼볯颼볯骼볯颼볯馼裢閼볯颼볯鮼볯覽뷯蒽†뷯钽†뷯貽볯貼볯馼볯颼볯뎼뷯覽뷯躽뷯薽볯钼볯骼볯銼볯銈볯銼볯覼胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†鳦躘듧뢛臣뾽铧馁苣ꢔꫨ貀郥邈諦鎽胣ꢁ臣膀뻤袁臣겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣讂菣꾂菣ꪃ苣閃苣벃苣ꮁ苣誂駧뺏臣貂臣鞊뷤꺁苣蚁臣蒵迦袁볯꺼볯肊돦銂뷤ꢔ臣ꚁ뷤邈臣貂臣鞊뷤銂蓦뎑臣讂胣鎁臣ꢔꫨ꾁諦鎽苣뎂菣覃臣讂볯꺼볯蚈귥꺁郥邈臣袂苣鲽裦閁苣龁諦鎽苣辄釥馁苣ꢁ꟨袇臣貂胣鶁臣ꚁ臣꺁볯꺼볯蚈귥貁諦鎽菣鞃菣覃臣龁臣鞊뷤銂觧骮臣讂苣龃菣뢅藩鞈苣몙迧鞁胣鎁臣ꞁ볯꺼볯뺁臣꾁苣龃菣뢅藩鞈臣鎽ꧨ肊ꇨ蚈蟩ꞁ裥ꢔ迥붃臣膀臣讁苣ꢑ鿧ꪁ郥邈볯꺼볯뺁臣꾁苣龃菣뢅藩鞈諦閳苣뾽铧鞁臣鞾苣貂臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖 骃菣膃菣꺁껥ꢅ闩뺁臣꾁菣鞃菣覃菣ꦃ苣ꆃ菣袃臣龁臣骃菣膃菣ꮁ꿥馁苣ꊃ菣꾂菣벃菣ꮃ諦鎽臣膀뻤袁臣ꢼ뷯銽뷯辽뷯ₗ薽뷯ₔ膽뷯躼볯醼볯颼볯貼諦鎽볯ꊂ†菣鲃菣袃菣벃菣讃菣ꊂ菣ꞁ胣뎂菣ꮃ菣릂菣ꪃ菣낂菣벃菣벃胣讃菣벃菣벃苣麷볯膀臣袂臣뒼뷯鎽뷯馽뷯讽뷯₉薽뷯ₔ膽뷯躼볯醼볯颼볯貼볯貽뷯辽뷯貼볯銼볯醼볯馼裢醼볯閼볯ꮁ꣨覼臣貂臣蒁苣袂臣ꪁ釥ꖟ臣ꊃ菣꾂菣벃菣ꮃ諦鎽ꫨ붣触蚠苣뾽铧鞁臣뾪ꏨ馁苣鎁臣貁臣趁苣芀鳦뺁臣蒁菣鞃菣覃臣辇臣膀賥ꚭ髧袐裦肊돦銂뷤ꢔ臣ꚁ苣袐裦馁苣鎁臣貁臣趁苣芀臣讂臣꾁触鮜臣讂菣鞃菣覃苣뎂菣覃臣讂볯꺼볯銂苣궃菣뎃賥鞁胣鶁臣ꚁꓥ辇臣骃菣膃菣銂뷤邈臣讂臣膂臣ꦁ臣讂듧麃룤ꞁ臩鎽臣鞃菣ꊃ菣뾂菣超裥讁苣몙迧閁臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣骃菣膃菣ꮁ꿥馁苣ꊃ菣꾂菣벃菣ꮃ諦鎽臣膀鳦躘듧뢛臣芏藧ꮁ臣龁苣蚁臣馨뫦蒚臣讉ꃩ銂뷤ꢔ臣ꚁ胣骃菣膃菣ꞁ藥ꮖ蓦鲽臣龁菣Ꚃ苣讁苣鲽裦馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖 겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣龁触蚠苣뾽铧鞁臣鞾臣ꊃ菣꾂菣벃菣ꮃ諦鎽苣벃菣馁苣뢠藩꾁胣鎽ꧨ肊ꇨ蚈蟩ꞁ裥ꢔ迥붃臣芁苣膀臣鞁臣设臣낁볯銽뷯螽뷯钽†뷯钽†뷯貽볯袼볯馼볯銼볯ꎼ뷯覽뷯覽뷯膽뷯₌늼뷯隽볯覽뷯₎ꦼ뷯趽뷯躽뷯貽볯醼볯袼볯貼볯覼볯醼볯閼裢醼볯颼臣袂臣鶁臣ꮁ볥ꢔ臣貂臣蒁苣芏胨螖賧ꮁ꣨覼臣貂臣蒁苣肊ꇨ銂뷤ꢔ臣ꚁ苣궃菣뎃賥鞁胣鶁臣ꚁ藩鞈뇦骮臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣閁苣ꮁ鳦몙飦꺁諦鎽臣랼뷯覽뷯袽뷯ₔ薽뷯ₔ膽뷯躼볯袼郥誸볯誁苣뎁臣鎁臣閼铧閁苣ꚁ臣讂迥莀雦꺌胣誁苣뎁볯閽†뷯钽†뷯貽볯袼볯馼볯鞼볯뒼뷯銽뷯趽뷯辽뷯覽뷯ₓ膽뷯蒽†볯薽뷯膽뷯辽뷯馽뷯钽†볯鞼볯钼볯骼볯閼볯銈볯閼볯覼臣風볨閁苣ꚁ臣讂諦鎡苣뾽铧鞁臣貀菣袃賥趀臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†菣ꆂ菣뢂諦鎽菣ꒂ菣ꦃ菣벃苣鲽裦馁苣龁苣ꮁ胣莽볯꺼볯ꦃ苣隃菣ꪃ菣銂鳦鶈臣내菨膀뻤袁臣몙迧馁臣趁触鮜臣骃菣膃菣銂胣设臣낁触鮜臣鞊뷤銂菣ꆂ菣뢂ꇨꊝ臣몙迧馁苣较苣隃菣覃菣麃臣覂跥ꊛ臣龁뷯늼볯ꆼ臣覂뻥讂胣趽볯꺼볯꺁뷯꒼볯ꆼ苣钃菣銂胩ꊻ蛥떅듧ꮁ苣誂铧ꎔ臣讂胣超雧낂菣隃菣뎃菣ꦃ苣ꆃ菣袃苣릉껥馁苣莽볯꺼볯꾁볯ꎼ볯ꮁ苣誂뻥膀臣鞁臣龔裦鞁臣꒼볯ꆼ苣ꦁ뷥ꪁ菣꾂菣ꪃ苣閃苣벃苣馃苣뾂菣ꮁ苣궃菣뎃賥鞁臣膀藥ꮖ苣궃菣ꪃ菣몁볤邭苣릉껥馁苣꒼볯ꆼ苣ꮐ苣ꞁ臣讂菣꾂菣ꪃ苣閃苣벃苣꺁볯꺼볯ꦃ苣隃菣ꪃ菣銂뷤邈臣讂胣颃菣궃菣겂苣ꪁ볯꺼볯銂郥鎂臣ꪁ苣邃苣蚃菣ꪂ菣ꆂ菣뢂臣ꦃ苣隃菣ꪃ菣銂뷤邈臣讂触蚠臣鎽ꧨ肊ꇨ蚈蟩ꞁ臣ꢑ鿧ꞁ臣誂胣鶁臣ꚁ뻤袁臣뎼뷯趽뷯銽뷯辽뷯₋膽뷯蒽†볯閽뷯鎽뷯貽뷯袼볯邼볯醼胣ꊃ菣궂菣ꦃ菣꾂菣벃菣뎃苣骼苣₢ꦃ菣ꦃ菣ꪃ菣麃菣ꖃ苣ꮃ胣뎂菣ꮃ菣릂菣ꪃ菣낂菣벃菣벃胣讃菣벃菣벃苣麷볯ꮁ꣨覼臣貂臣蒁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖 肉鳦馁苣鞊뷤銂苣벃菣馁苣邃苣蚃菣ꪂ菣ꆂ菣뢂臣膀臣꺁꿥鲿臣讂뗧袐菣鞃菣覃胣设臣낁諦鎽臣醐臣覂苣讂諦龎臣邵郥ꞁ臣讂꟦込臣膀菣鞃菣覃臣鶁臣ꢡ鷩誸臣ꢡꓧ閁苣讂苣蚁臣ꖷ뷤馁苣鎁臣貁臣趁苣芀臣꺁苣蚁臣릉闧蒚臣鞊뷤銂駧뺏臣讂菣꾂菣ꪃ苣閃苣벃苣貁꿥鲿臣讂諦龎苣몙迧馁苣내菨꺁귥ꢜ룤ꞁ苣뎃苣ꖃ菣馃菣랂菣뎃臣貂苣芙胣邃苣蚃菣ꪂ菣ꆂ菣뢂臣내菨ꮁ뗧袐臣讂臣趂臣芀諦鎽苣몙迧鞁臣蒁菣꾂菣ꪃ苣閃苣벃苣꾁듧麃臣邵郥鞁臣蒁胣鶁臣袂臣ꪁ鯩鞁臣袼뷯膽뷯躽뷯躽뷯覼諦鎡臣鎽ꧨ肊ꇨ蚈蟩ꞁ臣ꢑ鿧ꞁ臣誂胣鶁臣ꚁ뻤袁臣랼뷯覽뷯袽뷯ₔ薽뷯ₔ膽뷯躼볯袼郥誸볯ꮁ꣨覼臣貂臣蒁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖 誸꣨꺁苣蚁臣릖돦꾁볯醼볯邃苣蚃菣ꪂ菣ꆂ菣뢂ꇨ몤苣뾽铧鞁臣銃菣鞊뷤銂铧ꎔ臣讂臣膂臣讖駧閁苣龁볯ꊼ뷯銽뷯辽뷯₎薽뷯ₔ膽뷯躼볯醼볯馼볯貼볯蒽뷯躼볯趽뷯閽뷯辽뷯躼볯鞼볯醼볯醼裢銼볯邼볯芀鳦ꪳ髧ꮁ胣莽볯꺼볯ꦃ苣隃菣ꪃ菣꾁諦鎽裢龔铧내菨꺁볯꒾臣覂뻥龁뷯늼볯ꆼ臣覂뷤邈臣讂胣趽볯꺼볯꾁蛥超裥鞁臣超雧낂菣隃菣뎃臩鶼귥銂苣벃菣鞁胣鶁臣ꚁ臣ꪁ苣ꆁ뷯꒼볯ꆼ臣鶁苣銂苣벃菣馁苣芀ꋥ薹臣龁뷯꒼볯ꆼ苣궼볯鎼駧뺏菣꾂苣벃臣꾂菣벃菣隌臣ꚁ胣ꢡ鷩誸臣銃菣鞊뷤閃菣낂菣뎃菣銂駧뺏臣讂菣ꆂ菣뢂臣ꦃ苣隃菣ꪃ菣銂뷤邈臣讂胣辕ꇩ꺁諦鎽苣ꢡꓧ馁苣閃苣벃苣꾁諦龎臣邵郥ꮁ苣誂臩麊臣膀臣鞁臣내迨궸臣鞢껦閁臣ꚁ迥뚺胦꺁菣袃藥ꮖ苣궃菣ꪃ菣銂铧ꎔ臣鮁苣芀臣꺁苣蚁臣鎾鷦꺁菣躃苣궃菣誃菣鞊뷤袐裦ꢁ臣뺯藧蒚臣膀臣꺁触蚠臣銃菣超雧낂菣隃菣뎃苣몙迧馁苣내菨ꞁ臣ꪁ臣銃菣超雧낂菣隃菣뎃苣뎂菣覃臣讂볯꺼볯銂룤薻賥馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢諦鎽裥邭臣낂菣ꮂ菣꺁铦ꂀ⼼㹵戼㹲 骃菣膃菣꺁볯꾂菣릂胣馁臣辂臣超雧낂菣隃菣뎃臣릉闧蒚臣낂菣뎂苣ꮃ賥꾁胣鎁苣覂菣鞃菣覃臣龔觧ꚭ髧뮴胦ꮁ觧ꮁ蟩膦臣릊黦銂鳦馁苣芀鳦몙飦꾁볯螽볯꾂菣릂臣超雧낂菣隃菣뎃臣뾁臣邙껥閁苣讂臣ꎧ蟩馁臣趁臣꾁臣辁胣鞊뷤꺁볯螽볯膀볯螽볯誁苣뎁볯螽볯꾂菣릂臣超雧낂菣隃菣뎃苣ꮐ苣ꢁ꟨袇臣릁臣ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†臣覂臣겜駧躘臣뮻蓦꺁黥꺁볤놵髧ꪁ諦鎽꟦ꂀ臣뾁臣邙껥閁苣讂臣ꎧ蟩馁臣趁臣꾁臣蒁胣肂臣趂鳦몙飦꾁뻤袁臣鞊뷤꺁菣ꦃ苣ꆃ菣袃胣궂菣ꦃ諦鎽胣銃菣鞊뷤膀菣袃賥鞊뷤覭苣ꮐ苣馁臣ꚁ臣讞臣鞊뷤蚈귥銂郥肂臣ꎧ蟩馁臣趁臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖 뢅黥蒚臣超雧낂菣隃菣뎃裥邭臣膀苣閃苣꾂苣벃苣뎃菣꾂돨誁苣뎁諦龎뗧袐菩蚈苣ꮐ苣ꞁ臣讂胣超雧낂菣隃菣뎃臣辷ꫨꮁ雩鞁臣꾁胣鮼볯膽뷯貽뷯鞽†뷯钽†뷯貽볯貼볯馼볯颼볯鞊뷤骼苣₢ꦃ菣ꦃ菣ꪃ菣麃菣ꖃ苣ꮃ胣뎂菣ꮃ菣릂菣ꪃ菣낂菣벃菣벃胣讃菣벃菣벃苣膀臣袂臣ꢼ뷯銽뷯辽뷯ₗ薽뷯ₔ膽뷯躼볯醼볯馼볯貼諦鎽苣뾽铧鞁臣骼苣₢ꦃ菣ꦃ菣ꪃ菣麃菣ꖃ苣ꮃ胣뎂菣ꮃ菣릂菣ꪃ菣낂菣벃菣벃菣鲃菣袃菣벃蟥袉胣讃菣벃菣벃苣麷苣芏藧ꮁ臣貂臣蒁胣超雧낂菣隃菣뎃裥邭臣ꢂ菣Ꞃ苣뾂菣ꢃ裥꾁裥邭臣ꚼ뷯ꢃ裥ꮁ귥ꢜ臣膀臣鞁臣超雧낂菣隃菣뎃臣鶁臣뎂苣趃苣袃듧麃菣뮂菣뾂菣뢁臣릊軧蒚뗧袐臣肸菩膀꿥躸臣ꚁ臣讂胣超雧낂菣隃菣뎃裥邭胣릉臣蚈귥꺁볯莽菩蚈臣ꎼ볯銼菣ꆃ苣뎃룤꺁룤ꦁ裥ꪁ苣ꪃ苣랂菣隌臣膀藥ꮖ苣궃菣ꪃ菣꺁铧ꦉ귥蒚듦Ꞁ臣놽鿩銂迥벁臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖 超雧낂菣隃菣뎃볯螽볯ꮁ雩鞁臣閁苣ꮁ藥鎽髧ꮁ臣膀볯螽볯ꢂ菣Ꞃ苣뾂菣龩菨꾁ꓥꢃ裥膀볯螽볯貁볯螽볯蚈귥꺁볯ꢼ볯覃菣ꒂ菣궸臣ꊂ苣醃菣꺂菣袼볯鎽뷯覼볯馼볯ꞁ볯銈苣ꮃ苣뎃臣袃菣麃菣躃苣ꮃ苣ꊂ臣蚈닥麃菣躃菣릂臣钼裢꾼뷤ꮁ뗧袐臣龁볯銈苣뮂菣膃菣낂菣뎂苣龃菣袼볯貽뷯꺼볯莽볯议鿥銂郥肂臣Ꚑ臣ꮁ铦超臣貂臣蒁苣芀臣꺁껦몟臣貀菣ꒂ苣꾂菣ꎂ菣낂볯芽뷯鎽뷯莽뷯覽뷯螽볯Ꞽ뷯莽볯ꆼ뷯趀臣鞁臣ꖟ苣貂臣蒁苣芀菣ꒂ苣꾂菣ꎂ菣낂볯貽뷯꺼볯莽苣ꦤ蓧ꪁ臣龁臣蒵迦袁볯螽볯蚈귥节臣辁臣ꦼ뷯Ꞽ裢ꚼ뷯ꮐ鳦궂菣ꦃ꟦覯觧꺁볯銈苣ꪃ苣뎃軩ꮁ諥袁苣꺛髧꾁胣蚈귥꺁볯莽菩蚈臣ꚼ뷯超雧ꢂ菣Ꞃ苣뾂菣龩菨銂蟨ꦁ賥馁苣鎁臣ꮁ臣讂胣鶁臣袂臣ꪁ苣閃苣꾂苣벃ꧦ붃臣꾁胣鞊뷤銈뻤颭胦내菨랂껥袼볯꒼볯ꎼ볯誁苣뎁볯莽돎볯것苣鞃苣벃臣꺁諥螎髧邵郥銂뿥膦臣馁苣隻臣龔觧ꚭ髧릊黦膀臣袂臣鲣뷤꺁볯醼裦蚈臣꺁뗧袐苣ꮐ苣鎁臣貁臣趁苣芀볯螽볯蚈귥꺁鳦Ꞥ臣超雧ꢂ菣Ꞃ苣뾂菣龩菨銂臩邈臣讂臣膂臣膀菣ꒂ苣꾂菣ꎂ菣낂볯貽뷯꺼볯莽臣趇ꛨꞀ臣風볨閁苣龁볯겼뷯蚽뷯貽뷯ₙ薽뷯ₔ膽뷯躼볯醼볯馼볯貼볯貽뷯莽뷯芽뷯辽뷯辽뷯馽†볯袼볯覼볯颼볯鎼裢颼볯銼볯ꪼ뷯蚽뷯銽뷯鎽†뷯钽†뷯貽볯貼볯馼볯邼볯ꊼ뷯辽뷯袽뷯趽볯ꪼ볯銼볯颼볯鎼볯骼볯銼볯銈볯鎼볯覼胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†볯螽볯蚈귥꺁볯ꢼ볯覃菣ꒂ菣꺁볯鎽뷯銼볯鞼臣꺼裢낂菣뎂苣ꮃ賥ꢃ뷤ꮁꛨ蒁臣閁苣讂苣ꪃ苣뎃臣膀菣袃臣袂臣開觧股볦궸臣ꪾ鋧궸臣ꚁ臣讂臣ꢁ臣蚈臣ꎁ臣ꦼ뷯Ꞽ裥邭胣ꢪꯩꮅ듧麃胣较苣隃菣覃菣麃듧麃臣袂臣꺨胣꺁菣ꦃ菣릂菣Ꞃ苣袃臣貂臣趸귦隌鏥뎹该ꦉ臣袂臣蚘駨내菨뮳臣袂苣龔铧閁苣讂볯螽볯ꮁ臣蒁臣讧胩蒚臣릉胦貁뇦骮臣貂臣芀臣릁臣꺁ꃥ袐臣꺼裢낂菣ꮂ菣꾁ꯩ麃菣躃菣릂軩뺁臣꾁껥ꢅ볯궼뷯躽볯膀볯貽뷯꺼볯莽볯膀볯膽뷯銼胣꺼뷯閽볯莽볯膀볯閽뷯貽볯뺁臣꾁菣ꒂ苣꾂菣ꎂ菣낂볯貽뷯꺼볯莽苣膌臣讁賦龁臣蒁迥覤胦꺁룤貮藥ꪁ볯ꊂ菣蚃菣階臣蒁臣貂臣ꞁ臣讂볯늼뷯誽뷯ₕ薽뷯ₔ膽뷯躼볯銼볯邼볯貼볯貽뷯莽뷯芽뷯辽뷯辽뷯馽†볯邼볯閼볯骼볯鞼볯銈볯颼볯鮼볯薽뷯蚽뷯覽뷯ₓ薽뷯ₔ膽뷯躼볯醼볯馼볯貼볯趽뷯閽뷯辽뷯辽뷯覽뷯膽뷯躼볯薽뷯躼볯隼볯겼볯馼裢鞼볯鮼볯薽뷯辽뷯螽뷯₅薽뷯ₔ膽뷯躼볯醼볯馼볯貼볯貽뷯躽뷯ₔ궼뷯貽볯ꊼ뷯辽뷯躼볯颼볯鎼볯銈볯颼볯ꪼ뷯趽뷯鎽†뷯钽戼㹲 膽뷯躼볯醼볯馼볯貼볯覽뷯钽뷯莽뷯躽뷯貽뷯螽뷯醼볯骼볯馼볯銈볯馼볯覼胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†鳦몙飦꾁苣뎃菣袃菣ꞁ苣릂苣麃苣몂臣貂臣낂菣뎂苣ꮃ賥超雧낂菣隃菣뎃裥邭苣邏뻤馁苣芀藥ꮖ苣궃菣ꪃ菣蚈귥꾁駩骮臣讂苣醁臣꾁臣蒁臣膀菣躃苣궃菣誃菣鞊뷤膀郥邈諦鎽胣궂菣ꦃ諦鎽胣銃菣隌諦鎽귧銂郥肂믤辄臣超雧낂菣隃菣뎃裥邭臣袂臣芀諦鎽裥邭苣龔裦鞁胣鶁臣ꚁ臣貂苣銂觧뒾믤醁苣龁苣꺁藥鎽髧릖돦꾁胣겜飦내鯦꺁臣龁苣ꢁ臣趂臣風볨馁苣芀ꗥ뺁臣辁臣超雧낂菣隃菣뎃臣ꦼ뷯Ꞽ臣芁苣膀臣鞁臣袂苣붥臣鞁臣꾁볯螽볯꾁菣袃賥뺁臣꾁菣袃볯螽볯膀鳦节ꗥ뺁臣辁臣ꦼ뷯Ꞽ볯ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†鳦몙飦꾁胣꺼裢ꊂ苣膃菣낂菣뎂苣龃菣袼볯貽뷯꺼볯莽볯銂볯螽볯蚈귥꺁볯ꢼ볯覃菣ꒂ菣꺁볯鎽뷯銼볯鞼臣꺼裢낂菣ꮂ菣꺁菣ꪃ菣뎃菣랂菣뎂苣꺁裥邲菣뎃菣벃苣꺁볯銈볯趽臣낂菣뎂苣覃뗧袐臣ꎀ뗧馁苣龁苣ꮁ胣ꒂ菣鎃菣궃臣ꚩ雨ꢁ臣ꚁ닎볯貼볯銈菣뎃菣랂菣銈돧骃菣膃菣캉醼볯钼裢ꊂ苣膃菣낂菣뎂苣龃菣ꮃ菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣벃苣膀볯躽볯銈볯ꦼ볯骼볯ꎼ볯躼볯躼볯躼볯钼볯銂뷤ꢔ臣讂臣ꢁ苣랅뷤蒚臣辄鯥鞁臣蒁苣芀臣讁臣겜飦내鯦ꮁ迦鮾臣貂苣讖ꓧ讁苣膀鳦몙飦貁菣ꒂ苣꾂菣ꎂ菣낂볯貽뷯꺼볯莽苣超雧낂菣隃菣뎃裥邭臣邏뻤馁苣龁苣ꮁ臣꺁藩ꂴ臣뾽铧ꂁ臣銂郥肂臣ꎧ蟩馁臣趁臣꾁臣蒁臣ꢁ臣躘苣讁臣芁苣芀苣鞁苣鞊뷤蚈귥꺁苣ꪃ苣랂菣隌菣뾂菣뎃臣膀諦鎽裥邭臣랼賥閁苣龁铧ꦉ귥蒚듦Ꞁ胣馁臣辂臣隻臣릉胦膀뻤袁臣覮껥Ꞁ귧꺁볥隌臣꾏菨Ꞁ臣ꂊ臣ꚁ胣ꢂ菣Ꞃ苣뾂菣龩菨銂鳦馁苣袂臣ꮁꫨ肯臣讂臣ꢁ臣꾏菨ꞁ臣讂臣ꢁ臣讦臣ꂁ臣貂臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖 겜駧躘臣꾁胣ꚼ뷯銈苣뎃菣늼볯ꦼ볯ꆼ臣꺁뗧袐苣랼賥鞁胣鶁臣ꚁ볥隌臣貂臣鞊뷤銈뻤颭胦내菨랂껥Ꞁ苣꺛髧ꢁ臣ꚁ胣ꆼ뷯躽볯銼볯鞼볯꺼裢邵郥낂菣ꮂ菣讁苣閃苣벃苣蚈귥銂駩뮎臣讂룤겈髧릖돦銂迦鮾臣讂볯뎼뷯覽뷯貽뷯鎽†뷯钽†뷯貽볯貼볯邼볯銼볯ꪼ볯ꊼ뷯辽뷯躼볯袽뷯趽볯銼볯鞼볯銼볯鞼볯鎼裢銼볯鞼볯邼苣芏藧ꮁ臣貂臣蒁볯芀臣꺁雦閳臣鞊뷤蚈귥銂胣鞊뷤낂菣ꮂ菣袼볯ꒁ臣龁臣螤闦覼룤꺁菣뎂菣릂裥邭볯醼臣뺁臣꾁ꓨ낕볯꺁뗧袐臣ꦁ뷥ꪁ菣뎂苣肃菣벂臣ꖎ꟨閁臣讂臣ꢁ苣薿ꛨꢁ臣讂胣芁苣蒁臣蒵迦袁諦鎽苣膀볯ꢼ볯내菨꺁볯薽뷯醼볯覤闧鎽臣袂臣ꪁ菣뎂苣ꮃ菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣벃苣銂駧뺏臣讂듧麃臣몙迧閁臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣鞊뷤꺁苣ꪃ苣뎃볯醼臣뺁臣꾁ꓨ낕볯讁苣꺁菣뎂菣릂臣꒙軥꾁跥겋臣膀臣讂臣꾁菣ꒂ苣꾂菣ꎂ菣낂볯貽뷯꺼볯莽苣颻諥馁苣袂臣ꪁ믤꺁苣ꪃ苣뎃铦ꂀ雦閳臣蒵臣袐苣鮁臣財臣鎁臣貁臣趁苣芀볯躽볯銈볯銂곦辁듧麃룤ꞁ臣鞊뷤꺁駧뺏苣뎂苣閃苣벃苣銂곦蒁臣ꚼ뷯낂菣ꮂ菣銂铧邈臣膀臣貂臣겜駧躘臣袂苣閁苣ꮁ뿤뺣臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†鳦몙飦ꞁ臣膀볯ꢼ볯覃菣ꒂ菣궸胣骤臣꾁볯鎽뷯銼볯鞼臣꺼裢邵郥ꪂ菣뒂돧銂郥肂볯螽볯蚈귥꺁ꫨ붣觧ꮁ臣蒁臣膀볯莽藥ꮖ苣閃苣꾂苣벃ꧦ붃苣랼賥馁苣꺛髧ꞁ胣邃苣뮂苣蚃苣뎃苣Ꞽ뷯莽볯ꆼ뷯꺁룤겈髧躰藥閳苣邏뻤馁苣芀臣꺁雦閳臣꾁볯螽볯蚈귥꺁뻧꾁胣낂菣ꮂ菣階臣Ꞽ뷯뒼裢ꦼ볯ꦼ臣鞏껥鎽臣ꪁ苣袂臣ꪁ苣ꪃ苣랂菣隌臣뚊藦ꮁ臣讂臣ꢁ臣薿ꛨꞁ臣讂胣鎁苣꾁볯ꒁ臣릖돦꺁믤辄臣醼臣ꮁ苣誂臩邈臣貂苣骼볯覼볯躽볯銈볯ꦼ볯꺁鿥ꪳ臣芁苣꺼裢낂菣ꮂ菣階苣膌臣ꦼ뷯Ꞽ苣蚈돦馁苣뾮룤몙迧뮳臣뢁諦뺁臣꾁臩鶼귥趓뷤ꮁ苣讂볯銼볯ꢂ苣붂苣ꪃ苣랂菣벃苣ꚇ郧貾臣议苣낂菣ꮂ菣讧胩袼볯ꒁ臣龁臣螤闦覼臣Ꞽ뷯뒼裢ꦼ볯ꦼ臣鞏껥鎽臣ꪁ苣袂臣ꪁ胣ꦼ뷯Ꞽ苣ꪃ苣閃苣벃菣꒾苣ꢂ苣붂苣ꪃ苣랂菣벃苣ꞁ蟥蚐臣讂臣ꢁ臣袂苣鮼볯覼룤風볯覼臣袂臣銼볯ꮁ臣醁苣袂臣ꪁ껥뮸臩麊臣袂臣ꢂ苣붂苣ꪃ苣랂菣벃苣ꚇ郧꺁맥ꒁ臣꺁뗧뾁郥辂臣ꮁ諥袁臣膀볯躽볯銈볯ꦼ볯꺁迥릮뷤銂뷤邈臣讂臣膂臣Ꞽ뷯뒼裢ꦼ臣袂臣Ꞽ뷯뒼裢ꦼ볯ꮁ苣讂胩骶髧ꪁ볯貽뷯꺼볯莽臣颻諥芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 设臣낁菣꾃菣ꪃ臣股볦讁苣鞾臣ꦼ뷯Ꞽ臣뮸臣颫菣뎃菣벃苣階苣ꮐ鳦鞁胣鶁臣ꚁ볯貽뷯꺼볯莽苣袃菣麃菣躃苣ꮃ苣ꊂ臣캮醼볯鎼菣뎃菣벃苣鶞臣Ꞽ뷯뒼裢ꦼ臣袂苣颻諥馁苣龁苣꺁鿥ꪳ苣鲽裦馁苣龁苣ꮁ臣膀볯ꖻ룤꺁뇎裢麃菣躃苣肃菣벂臣袶賥馁苣薿ꛨ貁臣讂胣鎁臣몟돨꾁鿥겜髧ꪁ菣ꪃ菣뎃菣랂菣뎂苣膀볯膽뷯鎼볯貽뷯꺼볯莽볯ꞁ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣鎁臣뎂苣讧胩銂볯꒼볯銈볯貽뷯꺼볯莽苣隳뻤躸뷤ꢁ臣ꚁ뷤ꢔ臣ꚁ胣Ꞽ뷯뒼裢ꦼ胣骶臣ꚁ볯躽볯銈볯ꦼ胣骶臣ꚁ볯躽볯銈볯ꦼ볯ꞁꃩꆬ蟥蚐臣讂臣ꢁ臣袂苣膀鯥銼臣몤臣袂臣ꪁ볯膽뷯鎼볯貽뷯꺼볯莽볯銂铧邈臣讂胣뒠郥ꮁ苣誂臣꺁꟦ꂀ臣캯醼볯钼苣ꦃ苣袃苣ꮃ菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣벃苣銂铧蒁臣ꚇ郧ꮁ苣誂믥랕臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣薿ꛨꪁ苣낁苣ꦃ苣袃苣ꮃ賥ꪂ菣뒂돧꾁胣캁銼볯鎼裢뺁臣꾁뇎볯貼볯銈苣ꊂ菣ꮃ菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣벃苣銂铧蒁臣閁苣ꮁ믥랕臣ꚁ胣貮藥ꪁ볯ꊂ菣蚃菣뚊꟦ꂀ苣钁裦馁苣鎁臣貁臣趁苣芀臣꺁雦閳苣뾽铧鞁臣膀볯ꊂ菣蚃菣뚊苣ꪃ苣뎃軩꾁胣讖駧궸臣뮻蓦꺁닦芙铧ꦼ뷯Ꞽ臣肜臩ꪁ볯莽藥ꮖ苣閃苣꾂苣벃ꧦ붃臣薿ꛨꞀ臣芁苣袂臣ꮁ铦ꂀ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂볯뎛볯覼胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†臣讂臣꾁臣ꢁ苣ꦁ臣開觧꺁ꇨ뾼룤ꮁꛨ蒁臣閁苣讂볯螽볯蚈귥膀臣龁臣뮁臣鎂臣꺁该ꦉ듧麃臣袂苣节臣辁臣袃菣뎃苣뢂苣讃菣꾂该ꦉ臣袂苣蒵迦袁铧ꦉ臣鞁臣蚈돦閁苣讂볯螽볯꾁胣骤臣꾁껥ꢅ臣袼볯薽뷯ꆼ뷯銼胣Ꞽ뷯貽볯膀볯貽뷯꺼볯莽볯膀볯膽뷯鎼胣슁ꚼ뷯莽뷯覼볯뎛볯覼臣袂臣邃苣뮂苣蚃苣뎃苣Ꞽ뷯莽볯ꆼ뷯銂郥肂臣뺁臣꾁郥뺁臣蒁ꓥ開胦꺁룤貮藥ꪁ뷥讅苣ꮐ苣銼苣뎃菣誃諧낂菣뎂菣ꦂ菣ꂃ臣릂菣꾂菣ꮃ苣ꮐ苣袼볯膽뷯閽†뷯钽†뷯貽볯貼볯邼볯邼볯Ꞽ뷯馽뷯辽뷯覽뷯貽뷯螽뷯ₙ醼볯袼볯覼볯钼볯鞼裢钼볯隼볯ꪼ뷯蚽뷯銽뷯鎽†뷯钽戼㹲 膽뷯躼볯醼볯馼볯貼볯趽뷯閽뷯辽뷯辽뷯覽뷯膽뷯₌늼뷯隽볯醼볯鎼볯閼볯銈볯隼볯芀菣ꒂ苣꾂菣ꎂ菣낂볯貽뷯꺼볯莽臣鶁臣袂臣ꮁ铧ꎔ臣貂臣超雧낂菣隃菣뎃裥邭臣꒾藥鎽臣颭鳥馁苣鎁臣銂ꋧ龮臣馁苣龁苣ꮁ胣蚈귥꺁럦袐觧銂믤许臣ꢂ苣붂苣ꪃ苣랂菣벃苣ꢁ胩骶髧ꮁ胣뺁臣꾁럦袐觧ꞁ蟥蚐臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂볯躃苣ꦃ菣讃菣벃苣膀닎裢겂菣꾂菣랂菣벃苣膀닎裢낂菣뎂苣龃菣肃菣벂胣캁銈菣뎂苣肃菣벂胣龔裦鞁臣袃菣麃菣躃苣ꮃ苣ꊂ臣ꆬ臣ꞁ룤風臣袂臣ꮁ苣ꪃ苣랂菣袃菣뎃苣閃苣ꦃ菣벂苣뾽铧鞁臣릔胩馁苣鎁臣貁臣趁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 閁苣ꮁ菣ꦃ菣릂苣Ꞃ菣莃苣開觧ꮁ苣誂裥貳臣貂苣讁胣뺁臣꾁菣ꦃ菣릂苣Ꞃ菣莃苣趤觧ꮁ苣誂胣趤觧鎽胣ꢁ臣ꚁ단떔臣貂苣ꦼ뷯Ꞽ苣릉胦몱껥鞁臣芀닎볯貼볯邵郥궂苣궃菣릂臣袂臣込臣龁臣캯醼볯鎼뗧袐菣뎂菣릂苣ꮐ苣꺼裢낂菣ꮂ菣銂鳦馁苣袃菣뎃苣뢂苣讃菣꾂ꓦꦉ룤ꞁ铧ꎔ臣貂苣ꦼ뷯Ꞽ裥邭臣膀菣ꪃ菣뎃菣랂菣뎂苣뺁臣꾁볯膽뷯鎼볯貽뷯꺼볯莽볯讧胩銂뷤邈臣讂臣膂臣誸꣨ꢂ苣붂苣ꪃ苣랂菣벃苣ꮁ諥袁臣膀苣궂苣낂菣뎂苣肃菣벂臣ꚇ郧鞁臣鶁苣覂껦몟苣꒙軥馁苣鎁臣貁臣趁胣ꆬ臣ꞁ臣貂苣銂苣ꪃ苣랂菣袃菣뎃苣閃苣ꦃ菣벂臣ꚇ郧鞁臣誸꣨꺁苣蚁臣꺼裢낂菣ꮂ菣銂铦ꂀ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†鳦몙飦꺁룤ꪁ雦辦ꛨ릂臣膀뫤趉臣ꢂ苣붂苣ꪃ苣랂菣벃苣ꚇ郧銂郥肂臣膀臣龁臣ꮐ臣骁臣膀諦鎽臣ꢂ菣Ꞃ苣뾂菣龩菨銂蟨ꦁ賥馁苣龁苣ꮁ귦鞁臣蚠뫥ꞁ臩ꢔ臣貂苣膀臩螈臣낂菣뎂苣ꮃ菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣벃苣꺁臩ꢔ臣芁苣芀볯ꒁ臣设ꓧ讅꟦ꞁ臣膀菣ꒂ苣꾂菣ꎂ菣낂볯貽뷯꺼볯莽臣膀菣ꒂ苣꾂菣ꎂ菣낂볯貽뷯꺼볯莽臣薿ꛨꪁ볯螽볯蚈귥뺁臣꾁믤꺁볯螽볯銈볯莽裢궂菣ꦃ꟦覯觧꺁苣ꪃ苣뎃臣躰藥閁苣讂胣ꖈ臣设ꓧ讅꟦ꞁ臣膀苣ꊂ菣뎂菣릂臣ꦼ뷯Ꞽ裥邭臣龁臣隻臣ꦼ뷯Ꞽ裢ꚼ뷯銈苣ꆃ菣讧꿧ꦉ臣낂菣ꮂ菣讁苣꒙軥閁苣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯閼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뒼볯ꚼ菣뮂菣뾂菣銈볯螽볯₧ꚼ뷯趞郥뾂菣醃苣ꪳ⼼㹵戼㹲 鞼볯讽볯膽臣銃菣뒼볯ꚼ菣뮂菣뾂菣꺁菣꾂菣ꪂ菣覃臣袂臣ꊂ菣躃藩超裥銂胣겜飦내鯦ꞁ臣貂臣貂藩鞈闧랏볯醼臣袂臣超裥ꪕ迥鎼볯ꢁ臣ꚁꫨ躘臣讂볯鶁苣麁苣뎛볯醼볯誁苣뎁볯醼볯覼胣궂菣ꦃ諦銈볯ꖼ볯銼臣붻臣袂臣趇迥覤ꃩ龟臣ꊂ菣躃藩超裥銂胣鶁苣麁苣超裥ꪕ迥鎼볯誁苣뎁藩鞈闧랏볯隼臣鞁臣겪飦馁苣袼臣貂臣貂鯥鞼볯ꆼ臣袂臣鞼볯ꊼ볯芀苣ꆃ菣鞊裢늼볯뚼臣붻臣袂臣趇迥覤ꃩ龟臣ꊂ菣躃藩超裥銂胣鶁苣麁苣超裥ꪕ迥鎼볯誁苣뎁藩鞈闧랏볯鞼臣鞁臣겪飦馁苣袼臣貂臣貂鯥鞼볯ꆼ臣袂臣鞼볯ꊼ볯芀諦銈볯꺼볯꺁鷩銈菣袃迥覤ꃩ龟臣ꊂ菣躃藩超裥銂胣겜飦내鯦궸臣鶁苣麁苣超裥ꪕ迥钼볯誁苣뎁藩鞈闧랏볯銼臣鞁臣겪飦馁苣袼臣貂臣貂鯥鞼볯ꆼ臣袂臣鞼볯ꊼ볯芀菣袃볯螽볯꺁볯莽菩蚈臣貃苣것苣膃菣誁苣뎁苣龃菣뢅藩鞈苣膀藩鞈闧랏볯馼臣袂臣超裥ꪕ迥閼볯ꢁ臣ꚁꫨ躘臣讂볯鶁苣麁苣뎛볯閼볯誁苣뎁볯閼볯覼胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰궼볯芽諦銈돧뾂菣醃苣ꪳ볯ꦼ뷯込볯ꦼ볯膽⼼㹵戼㹲 麃苣릂諦銈돧뾂菣醃苣ꪳ볯ꦼ뷯込볯ꦼ볯膽諦鎽臣꾏ꓥ颠鿥꺁苣龃菣뢅藩鞈苣膀藩鞈闧랏볯銼볯麃苣릂裦龆迥覤믨階胣뎛볯隼볯誁苣뎁藩鞈闧랏볯钼볯麃苣릂裦龆迥覤蟩階胣뎛볯鞼볯ꞁꫨ躘臣讂胣鎁苣覂臣麃苣릂藩鞈臣膀뇧붛觧놨곧閼볯鞼볯鞼볯邼볯閼迥躘듧뢛臣讦臣ꂁ臣貂苣讉ꃩꮁ뻥蒁胣銃菣ꦼ뷯Ꞽ苣龃菣뢅藩鞈臣超裥ꪕ迥閼볯袼菣袃裦龆迥覤믨階胣뎛볯颼볯膀藩鞈闧랏볯鎼볯銃菣邈蛧꾏ꓥ趇軩膀鯥鞼볯覼胣超裥ꪕ迥閼볯袼菣袃믨階胣뎛볯邼볯誁苣뎁藩鞈闧랏볯隼볯銃菣趇軩膀鯥颼볯覼臣蒵臣袐苣鮁臣膀苣ꆃ菣銃菣隌菣Ꚃ苣鞊裢隳苣뎃菣꾂돨ꦼ볯芽볯ꦼ볯ꦼ뷯鞊뷤銂뷤邈臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣隻臣鞊裢隳苣뎃菣꾂돨ꦼ볯芽볯ꦼ볯ꦼ뷯銃菣隌諦鎽臣膀뇧붛觧놨곧閼볯颼볯鞼볯邼볯隼迥躘듧뢛臣讦臣ꂁ臣貂苣芀諦銈돧뾂菣醃苣ꪳ볯ꦼ뷯込볯ꦼ볯膽†볯ꆼ뷯₂鞼볯鎼苣몙迧馁苣내菨뮳臣膀볯뒼볯ꎼ볯麃菣莃苣릂胣邃菣뢂菣ꊂ럥覼臣覂꿥鞨闧랏볯ꊼ裢颼볯鎼볯ꞁ闥궥髧ꮁ뻥讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰궼볯芽諦銈볯꒼볯邼⼼㹵戼㹲 궂菣ꦃ諦銈볯꒼볯邼諦鎽臣뢠藩誁苣뎁苣龃菣뢅藩鞈臣膀藩鞈闧랏볯馼볯麃苣릂迥覤ꃩ龟믨階臣뢠藩超裥膀鯥颼볯ꆼ볯膀藩鞈闧랏볯邼볯麃苣릂迥覤ꃩ龟믨階臣ꊂ菣躃藩超裥膀鯥颼볯ꊼ볯膀藩鞈闧랏볯醼볯麃苣릂迥覤ꃩ龟蟩階臣뢠藩超裥膀鯥颼볯ꆼ볯誁苣뎁藩鞈闧랏볯銼볯麃苣릂迥覤ꃩ龟蟩階臣ꊂ菣躃藩超裥膀鯥颼볯ꊼ볯ꮁꫨ躘臣讂胣麃苣릂諦鎽苣銃菣隌臣讂臣膂臣膀菣袃볯螽볯趇臣袂臣붻껥뢸菣ꆃ苣뎃苣ꮐ苣뒼볯ꆼ볯颼볯超裥ꪕ迥閼볯膀鯥颼볯ꆼ裢颼볯ꖼ볯銂菩袐苣辁뷤ꢔ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣誸꣨麃苣릂迥覤ꃩ龟苣벃菣꒼볯ꆼ苣膀뇧붛觧놨곧閼볯鞼볯隼볯醼볯鞼迥躘듧뢛臣躸臣覂苣龁뷤ꢔꫨ躘臣鎾臣뒼볯ꆼ볯颼菣꾂苣벃臣꾂菣벃菣뎃苣馁苣鎁臣ꮁ苣誂胣몓매開觧내菨뮳臣ꊽ돨ꊻ迦鞁臣芙胣궂菣ꦃ諦銈볯꒼볯邼諦鎽苣몙迧馁苣馃苣뾂菣貁뷤邈臣貂苣袼藩鞈闧랏볯颼胣뎛볯閼볯銈볯閼볯覼胣隻臣銃菣隌諦銈볯꒼볯邼諦鎽臣膀뇧붛觧놨곧隼볯醼볯邼볯鞼볯鞼迥躘듧뢛臣讦臣ꂁ臣貂苣芀諦銈볯꒼볯邼볯ꆼ뷯₂ꎼ볯鞼볯銂駧뺏臣讂듧麃돧꾁胣ꆼ볯ꎼ볯袼菣誃菣떂苣膀菣벃苣讃苣麷볯讁苣蒯꣨ꪕ迥ꢼ볯銈볯鎼볯鎼臣蚕ꗦ蒚臣鞾苣鎁臣貁臣趁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 鎽ꗦ薀臣겜飦내鯦궸臣겪飦馁苣超裥貁뛧薾髧ꞁ臣ꪁ臣膀苣鞁苣꾏ꓥ颠鿥膀菣뮂菣뾂菣誁苣뎁믤꺁苣ꆃ菣鞊뷤꺁뗧袐菩蚈臣设臣芁苣ꢁ鯧ꆁ臣莀臣讂臣趂臣芀臣覂臣궂菣ꦃ臣龁臣貀菣袃賥趀諦鎽苣讧꿧馁苣龁苣꺁雦閳臣鎽ꧨ肊ꇨ蚈蟩ꞁ臣ꢑ鿧ꞁ臣誂胣鶁臣ꚁ뻤袁臣뎱鯥릉꣨견볯貼볯銼볯貼볯醼볯랏臣袂臣貐곧隼볯銼볯邼볯隼볯醼迥躘듧뢛臣風볨閁苣ꚁ臣讂胣겜雩몤臣袂臣鎽ꧨ肊ꇨ蚈蟩銂胩鞁臣ꢑ鿧ꪁ雦閳臣蒵臣袐苣鮁臣膀뷥궥胨꾁鳦몙飦貁鳦躘듧뢛臣讖ꓧ鞁臣超裥ꮁ駩骮臣貂臣蒁臣ꢁ苣趪귨馁苣ꂁ苣蚁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†苣ꆃ菣鞊뷤꺁駧뺏臣鎽ꧨ肊ꇨ蚈蟩ꞁ臣ꢑ鿧ꞁ臣誂胣鶁臣ꚁ뻤袁臣뎱鯥릉꣨견볯貼볯銼볯貼볯醼볯랏飦내鯦ꮁꧨ내臣風볨閁苣ꚁ臣讂胣몙迧뮳臣龎ꃦ膀鳧뢠귧ꞁ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣閁苣ꮁ菣궂菣궃苣ꒂ菣릂駧뺏돧銂뷤ꢔ臣龁飦ꮙ듧麃臣꺁苣ꆃ菣鞊뷤꺁駧뺏臣膀볯閽뷯貽뷯钽뷯ₚ薽뷯ₔ膽뷯躼볯醼볯馼볯躼볯覽뷯込볯薽뷯袽뷯辽뷯辽뷯馽†볯骼볯閼볯銈볯閼볯覼臣風볨閁苣ꚁ臣讂胣鞁臣貁臣ꚁ黨袐臣龁臣궂菣ꦃ苣뎃菣꾂돨銂苣벃菣馁苣뢠藩꺁駧뺏돦꾁뷥늩諦鎡裥躇臣꾁釥ꖟ臣芁苣膀臣鞁臣设臣낁볯膽뷯芽뷯辽뷯讽†뷯钽†뷯貽볯袼볯邼볯醼胣ꊃ菣궂菣ꦃ菣꾂菣벃菣뎃苣骼苣₢ꦃ菣ꦃ菣ꪃ菣麃菣ꖃ苣ꮃ胣뎂菣ꮃ菣릂菣ꪃ菣낂菣벃菣벃菣鲃菣袃菣벃蟥袉胣讃菣벃菣벃苣覼臣袂臣ꆼ뷯鎽뷯芽뷯貽†뷯钽†뷯貽볯袼볯馼볯鞼胣蚈귥龔觧ꚭ臣뺏鳥꺁菣궃菣뎂菣ꮃ胣낂菣벃菣蚼苣ꎂ菣벃胣讃菣벃菣벃苣覼臣風볨閁苣ꚁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†鳦몙飦꺁雦閳臣鎾臣龔铧閁苣龁苣ꆃ菣鞊뷤꺁ꧦ붃臣袂臣龔觧ꚭ髧뮴胦꺁룦骮臣膀뷥궥胨ꮁ臣貐꟦ꮁ鿥겜髧趓뷤ꞁ臣讂胣뚫郥ꊂ菣뮂苣ꮁ苣讂諦鎽臣ꪦ鋥Ꞁ苣몱껥馁苣릖돦꾁胣ꊼ뷯銽뷯辽뷯鎽뷯馽볯ꪼ볯ꆼ볯ꊼ뷯銽뷯辽뷯鎽뷯馽†뷯躽뷯₄ꦼ볯ꪼ볯ꊼ뷯銽뷯辽뷯薽뷯膀볯馼볯钼胣몟鳦蒚藥ꮖ귥袼볯閽뷯蒽뷯趽뷯躽뷯膽뷯₌ꦼ뷯趽뷯躽뷯貽뷯螽뷯覼胣袼볯躼볯躼볯膽뷯貽럧蚛볯膀菣馃菣袼볯膽뷯薽뷯覼蟥袉볯讃菣벃菣벃苣覼胣閼볯閼볯ꮁꧨ내臣風볨閁苣ꚁ臣讂胣ꆰ跥ꮁꫨ躘臣讂臣膀苣ꆃ菣鞊뷤꺁ꛨ貒胦꾁臣貂臣놔鷦馁苣ꊃ菣꾂菣벃菣ꮃ諦鎽臣ꪦ鋥Ꞁ臣膀铦蒰裢ꢃ菣覃賥ꊃ菣꾂菣벃菣ꮃ諦鎽苣뾽铧鞁臣钯볨馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꦼ볯躼ꏨ겖귥蒚뗧邈觧㲩甯㰾牢ਾ†裥꺁ꛨ릂臣꾁胣겜駧躘臣붣雨ꚭ髧蒵裦ꦉ苣邏뻤馁苣芀ꏨ겖귥蒚뗧邈觧ꮁ臣膀ꏨ겖귥蒚臣놨껥閁苣鞾苣貸蟩ꒉ臣袂臣ꦤ蓧ꮁ臣颭鳥鞁臣蒁胣뒰뫦Ꞁ菣ꪃ菣벃胣뮲駧ꢃ裥뺁臣꾁铧鎽裥邭臣낂菣뎂苣ꮃ賥뺁臣꾁鷩낂菣뎂苣ꮃ賥骃菣膃菣ꢁ臣鎖臣놅鳦邵郥ꦉ苣ꮐ苣芀菣ꪃ菣벃胣뮲駧ꢃ裥뺁臣꾁铧鎽裥邭臣膀菣鞃菣覃臣鶃菣麃菣膀닦芙菩蚈臣龁臣龔뷤蚈귥ꢁ臣鎖臣뾌藥閁苣膀臣鞁臣ꆸ雦銂藥覜뗧袐臣讂껥ꢅ臣낂菣뎂苣ꮃ胩邵鿥銂믤鞁臣骃菣膃菣ꮁ뗧袐臣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖 겜駧躘臣붣雨ꚭ髧蒵裦ꦉ臣颧胣ꪁ雨ꒉ胩钁돧ꞁ臣뾽铧ꮁ臩鞁臣蒁苣芀鳦몙飦ꞁ臣뾽铧ꮁ臩馁苣붣觥꾁胣것菣뎃苣袃菣꺁ꏨ겖꟧ꚭ볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯薽뷯覽뷯螽뷯辽뷯馀뷯ₓ낼뷯膽뷯趽뷯莽뷯閽뷯覽뷯膽뷯₌뎼뷯覽뷯躽뷯薽⼼㹵볯膀菣벃苣袼볯膽뷯薽볯몇觧뺤胣閃苣ꦃ菣ꮃ菣ꎂ苣膀菣뎃苣ꮃ菣讃苣麷胣견볯鞼觧膀볯醼볯颼볯覼臣讦臣ꂁ臣讂胣겖觥膀臩ꮁ雩馁苣릖돦꺁냧颍臣辷ꫨꮁ臣蒁臣꾁胣겼뷯躽뷯薽뷯貼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뎼뷯覽뷯躽뷯薽⼼㹵볯钼볯骼볯閼볯鞼裢醼볯鎼볯袼볯馼볯邼볯銂迥ꞅ臣閁苣龁臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖 붣雨ꚭ髧蒵裦ꦉ臣膀뻤袁臣肱触膀뗧ꎏ胣뮼胣馝蓨薆胣궠鏨薆胣릅藨薆胣꺚룤뺁臣꾁귧覂蛥銂郥肂믤辄臣ꦁ裥ꪁ諦躸꟦込臣超郥馁苣鎁臣貁臣趁苣芀髧许돦蒰臣袂臣ꪁ鷩貵迥閊룤ꮁ臣膀详鎽臣붥臣鞁臣꾁냦膀ꇥ뒰胣ꊂ菣뎂菣ꮃ胣芄苨膀鷨뺁臣꾁菣莃菣ꆂ菣銂郥鎂臣ꪁ苣芀뗧ꎏ諦躸臣꾁믤辄臣誸꣨꺁详鎽臣龁臣麃菣讃菣벃菣膀菣꾂菣벃苣膀뻦覲胣릂菣ꊂ菣뎃藩麃苣趃苣Ꚃ菣膀苣莃苣ꪃ菣誃菣ꪃ苣ꂃ胣뾂菣꾂胣뮂菣궃菣릂胣낂菣뎂菣릂胣랂菣꾂菣벃苣誁苣뎁苧뢅菣낂菣랂苣ꂃ臣袂臣ꪁ鯥鎽详鎽苣뾽铧馁苣鎁臣貁臣趁苣芀铧蚈꟨Ꞁ뻥辰郧袼뻤袁臣鶃菣ꦃ苣蚃菣袃菣ꪃ苣ꪃ苣것菣袃볯銂鳦몙飦꺁ꏨ겖귥蒚뗧邈觧ꮁ详鎽臣鞁臣뾽铧馁苣鎁臣节臣趁苣芀臩鎽臣龔裥ꎧ胦꺾냥莐臣膀뻤袁臣뎱鯥릉꣨견볯貼볯馼볯貼볯隼볯랏臣袂臣貐곧閼볯邼볯閼볯醼볯馼迥躘듧뢛臣讖ꓧ閁苣ꚁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†룤겈臣붣雨ꚭ髧蒵裦ꦉ臣麝뗧ꎏ髧膀뻤袁臣馝蓨薆臣閊룤閁苣讂胣馁臣辂臣겜駧躘臣놨껥閁苣蚁苣薋뷤膀ꗥ뺁臣辁臣뒰胦薋뷤膀뻤袁臣뒰胣ꦷꇨ隌냦膀ꇥ뒰胣낼볯뎼귧ꮁ뫦ꎧ臣龁臣뢇뿦閁苣龁賥袐觧銂郥鎂臣ꪁ苣麝뗧ꎏ諦躸铧꺁뗧邈觧銂迦鮾臣讂胣蒵裦ꦉ臣邽볯뾪闦誁苣뎁럧鶡賥ꒉ胣떼胦뾪꿧ꒉ胣뾹뷦ꒉ胣貕鷩뮴胦ꒉ귧꺁苣蚁臣龔郧ꚭ髧뚊藦ꮁ뿨ꖁ臣讂臣膂뿥膦臣붣雨ꚭ髧ꮁ꣨릮臣貂뻥讂ꏨꦊ觧ꪳ苣ꮐ苣鎁臣貁臣趁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖 鎁苣覂臣蒵裦ꦉ臣骀뻤꺁믦貏諦鎡臣袂苣薻迨馁苣鎁臣貁臣趁胣뺁臣꾁믦貏뿦躁臣ꚁ苣袂臣芀铧邈臣龁냦뚺뛦꾁臣꺁臣뺁뷤ꢔ臣讂臣膂臣薌ꏨ閁苣讂臣ꢁ臣ꞁ臣膀臣龁臣趇뗧뺹蟧閁苣膀蟥邵매ꖇ臣貂臣뾪ꏨꦉ臣薻迨뒰胦薋뷤ꢁ諦躸觥ꮁ郥辂臣覂苣讂胣뾪ꏨꦉ臣邽볯꾁藥讞髧ꮁ臣鎼臣覂볯醼臣鎖胣袂苣붥臣鞁臣꾁볯讁苣馼胣鶁臣ꚁ鳦节ꗥ뺁臣辁臣鞼臣覂볯ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†맥ꒁ臣꺁藦颧臣꾁胣겜駧躘臣骃菣膃菣꾁꣦隺髧ꪁ냥麃裢ꊽ裦芄돨讁苣ꊽ裦閁苣龁菣鶃苣벃菣ꮁ賥ꮐ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣颧胣ꪁ雦閳臣膀뻤袁臣뎼뷯辽뷯膽†뷯钽†뷯貽볯貼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꆼ뷯躽볯늼뷯隽볯ꊼ뷯辽뷯馽뷯躼볯覽뷯薽뷯螽⼼㹵볯馼볯钼볯鞼볯醼볯颼볯覼胣뎱鯥릉꣨견볯貼볯鎼볯貼볯鞼볯랏胣貐곧钼볯閼볯醼볯鞼볯颼迥誁苣뎁郥견볯貼볯鎼볯貼볯銼볯랏飦내鯦ꮁ꣨覼臣貂臣蒁苣袂臣ꮁ菣鶃苣벃菣銂ꫨ붣臣讂臣膂臣ꦈ铧꾏菨ꞁ臣讂胣颧胣ꪁ꣦蒚賥ꒉ볯设臣낁鳦몙飦꺁苣ꊂ菣ꮃ苣ꦃ苣袃苣覃볯銂뷤ꢔ臣龁菣鶃苣벃菣꺁꣦蒚賥꾁뷥늩諦鎡裥躇臣ꢑ鿧ꞁ臣讂볯设臣낁뇧붛觧놨곧钼볯馼볯鞼볯鞼볯鎼迥誁苣뎁郥견볯貼볯邼볯貼볯钼볯랏飦내鯦銂迥ꞅ臣閁苣龁臣覼胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†꣦蒚賥ꒉ苣ꪃ菣붂菣ꂃ臣ꮂ菣鞃菣뎃苣馁苣馨뫦蒚臣릖돦銂뷤ꢔ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣鎁苣覂臣릖돦꾁룤겈臣膀꣦蒚賥ꒉ臣邵郥銂듦Ꞁ賥馁苣鎁臣貁臣趁苣鮃苣閃苣膃苣ꮃ苣뾂菣벃菣ꊂ菣뎃臣袂臣ꪁ蓨ꪳ裦蚈胣뺁臣꾁鳦몙飦꺁蓨ꪳ裢颪냥隌菣鞃菣覃臣袂臣ꪁꫨ躰賥閁苣龁ꛨ릲胦隌郥ꦉ臣ꪃ菣붂菣ꂃ臣꺁賥ꮐ臣ꊖ룤馁苣芀†㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖 馨髧隌菣ꮂ菣몂菣꾁룤겈臣膀꣦蒚菩蚈臣馨髧膀뻤袁臣내菨ꢡ鷩것苣鞃苣벃臣꺁鯧銺뷤ꢔ臣ꦈ铧ꞁ臣讂苣蚁臣颧볥ꞁ胣馨髧隌觥銂菣鶃苣벃菣꺁ꇨꊝ룤ꮁ藩꺽臣讂臣ꢁ臣薿ꛨꞁ臣讂胣겜駧躘臣궂냦隌觧꾁뷥궥胨ꮁ韦ꖟ臣릖돦袼뻤袁臣궂냦隌觧誸臣颭鳥馁苣銃菣궃苣랂菣몟臣膀闩階苣ꮃ苣ꮃ菣ꦃ苣覃臣龁臣芄苨뢅苣ꢔ臣龁臣貂臣貂苣ꮃ苣ꮃ賥뺁臣꾁苣랂菣隌볯銂뷤ꢔ臣ꚁ胣ꪃ菣붂菣ꂃ臣ꊽ裦閁苣讂觥ꮁ蓨ꪳ裥邭臣邵郥馁苣鎁臣貁臣趁苣芀臣讂臣꾁菣鶃苣벃菣꾁苣趃苣뾂菣ꢃ裥銂鳦鶈臣膀蛨銂뷥邈臣讂駦릂臣鲆臣薌郥閁臣讂苣蚁臣颧볥ꮁ럥ꮤ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣뎂菣꾂苣벃菩蚈臣ꪦ닦Ꞁ菩蚈苣膌臣ꪁ臣貂臣ꪁ苣骁胣뎂菣꾂苣벃菩蚈臣鲆룤ꮁꃥ辁賥讟臣貂胣鶁臣ꚁ臣ꎁ臣誂鯥骮臣貂苣芀臣貂臣뺁臣趏뿥Ꞁ菩蚈苣膌臣ꪁ臣貂臣ꪁ苣骁胣趏뿥Ꞁ菩蚈臣ꪃ菣붂菣ꂃ臣뒰胦ꢡ鷩誸臣隌귥蒚臣ꦈ铧꾏菨ꞁ臣讂胣趏뿥Ꞁ菩蚈臣鎁苣貁껥骮臣隌귥邵郥銂뻥ꮁ諥袁苣馨髧隌觥뺁臣꾁苧뒰賥ꦉ臣ꊽ裦馁苣龁苣ꮁ胣隌귥蒚臣ꦁ臣讂苣蚁臣뢁諦閁苣讂胣뒠郥ꮁ苣誂꣦蒚觥銂苣趃苣뾂菣蚈귥ꮁ鯧ꖎ믤醁苣鎁臣节迥붃臣芁苣貁胣뮁臣鎂臣꺁ꃥ袐臣隌귥蒚菣ꪃ菣뢂臣鞁臣鲽铧馁苣龁苣꺁곧鎼裥邭苣뾽铧馁苣鎁臣貁臩鎽臣芁苣膀臣ꪁ苣ꆁ蛨궸臣芁苣뎂菣꾂苣벃裥邭苣膀볯ꆬ藥蒚臣辰菨ꢡ鷩讁苣ꊛ苣ꚁ볤뎁苣馨髧ꒉ臣龁臣궂냦隌觧ꮁ胩邵臣讂胣겜駧躘臣骃菣膃菣꺁諦躸臣閊雨蒯鯥꾁胣超雧鲿귧꺁韧뚊臣芁苣讨뫥꺁諦뚈苣몤臣膀触鮜臣讂諥鲞苣龔臣讂臣膂臣膍裥ꮁꓥ蒁蟩ꞁ臣讂胣閊雨ꢔ蟩꾁觥鲽铧銂볥趁뗨鎁臣뮁臣骤臣ꚁ臣ꪁ苣ꪁ臣芀룤겈臣閊雨ꢔ蟩꾁该ꦉ臣뒹뷩膀諧讅胣Ꞁ裥誁苣뎁雧ꎂ臣讨뫥ꞁꓥ開臣膀臣鞁臣鎽ꗦ薀臣袂苣몱껥閁苣鞾苣芀諦겖铧辇臣趏꿥꺁뻥馀臣몇鷦论臣膀胥薀臣뮌룥ꮁ苣誂ꫨ뒕臣貂苣鎁臣貁臣趁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖 閁苣ꪁ苣붣雨ꚭ髧릖돦銂뷤ꢔ臣ꚁ胣鲽铧龜雩銂裥ꆾ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣뺔蟥뚈뻥뾪ꏨꦉ臣膀뗧袐觧ꮁ꿥馁苣鶃菣麃菣꺁뷤ꢔ胣螤郥鎽胣뺁臣꾁菣鞃菣覃臣뢐迥ꮁ苣誂臩邈臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣뚈뻥閁苣龁胩钁臣膀臩鎽臣颫裥邭볯设臣낁菣ꪃ苣릂菣ꮃ胣鶃菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣벃苣誁苣뎁ꇧ뢅菣궃苣龃菣覼臣袂臣颫裥邭臣莿뫥ꪁ苣뎁臣뺔蟥銂裥ꆾ臣讂臣膂臣薌郥閳苣뢁諦馁苣鎁臣ꮁ苣誂黦龁臣鎁臣貁臣趁苣芀铦몇裥ꆾꫨ붣觧ꮁ苣誂뷤ꢔ鳦鎖苣뚈뻥馁苣龁苣꺁裥꺁迥붃臣릖돦꾁胣骃菣膃菣銂菣ꪃ苣릂菣ꮃ胣鶃菣ꊂ菣躃藩膀菣覃菣늂菣膀菣ꪃ볯뎹藩覼臣龁臣ꢂ菣것菣鎃菣ꮃ藩뢅苣鶃菣麃菣꺁苣蚁臣鶃菣麃菣Ꞁ鷦首臣銲귥ꮁ賥ꮐ臣鮁苣鎁臣ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†菣鞃菣覃苣股볦뾂菣醃苣ꪳ臣邵郥讁苣鶿귨馁苣龁苣ꮁ胣骃菣膃菣꾁苣ꊂ苣ꮃ菣벃苣ꞃ菣閳臣袂苣膀臣龁臣貕鷩趇郥閳臣袂苣뾪ꏨ鞁臣麃苣꾂菣ꮂ菣뮂菣膀뻤袁臣鶁苣麁苣銃菣궃苣랂菣膃菣뮂菣궃菣릂臣龁臣벂菣膃菣銈菣ꒂ苣궃苣鞃苣ꮃ臣袂臣鶃菣袼菣膃菣뾂苣ꪃ菣벃菣覼菣ꒂ苣궃苣鞃苣ꮃ臣膀臣讂臣꾁苣궃苣覃諧겖觥膀臩뮳胣设臣낁菣鶃苣벃菣膀苣ꮃ菣龃菣꺾냥莐胣龃苣궃苣麃菣뢂菣뎃胣誃菣銲귥誁苣뎁菣躃苣鞃苣ꮃ臣膀臣龁臣麃苣궃苣麃菣뢂菣뎃臣膰藥馁苣鎁臣貁ꗥꦁ臣芁苣芀臣꺁苣蚁臣馕ꓧ꾁胣것菣뎃苣袃菣꺁ꏨ겖꟧ꚭ볯견볯隼觧膀볯躼볯鎽뷯辽럧蚛胣麃菣꾂胣ꒂ菣릂菣뎃胣骃菣랂菣邃菣ꊂ럥膀볯馼볯邼볯ꮁ雩몤臣貂臣蒁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖 겜駧躘臣骃菣膃菣꾁胣颫裥邭蟩螤郥鎽胣誃菣ꮂ菣뮂菣膀뻥辰郧뺁臣꾁菣벃苣뚊臣袐裦뺁臣꾁ꓥ뚄臣鶃菣麃菣膀臣袂臣뒰룤릲黥꺁苣麃菣뢂菣뎃胣龃苣ꮃ胣랷郥龃苣ꮃ胣ꪃ菣붂菣ꂃ臣袂臣趆냥ꖅ뗨股郧袼뷯薽뷯薽뷯貽뷯鎽†뷯銽뷯钽뷯銽뷯莽뷯钽뷯覼苣ꮐ苣芄돨ꮁ鿥ꖁ臣뮳胣꺁苣蚁臣馨髧꾏菨ꪁ雨ꒉ胩钁돧ꞁ臣뾽铧ꮁ苣辁臩鞁臣蒁苣芀臣貂苣꺁돧꾁鯩袐髧ꮁ苣궃苣覃諧겖觥膀臩뮳臣鞁臣ꖟ苣貂臣蒁苣芀藥讞髧ꮁ臣鶁臣袂臣ꪁ裥ꎕ臣龁菣鞃菣覃苣ꮐ鳦馁苣뎂菣ꒂ菣뚊닧邭臣膀鯧蒾듧閼볯躽뷯鲀볯캒趽臣芁苣芀苣궃苣覃諧銲귥꺁苣ꒂ苣꾁胣鶁苣覂臣ꢳ냥ꮁ苣讂苣蚁臣馝蓨薆臣膀臣龁臣ꢂ菣궃苣ꮃ臣鞁臣閊룤ꞁ臣讂苣蚁臣馁苣芀苣궃苣覃돧꺁ꫨ붣觧ꮁ뷤ꢔ臣讂鷦首臣뢅黥蒚臣꾁胣뺿臩薻迨銂믤鞁臣薻迨꾏菨ꪁ胣麝꿦Ꞁ臣膀铧蚈꟨꾏菨ꪁ胣设臣낁苣ꮃ菣龃菣膀苣膃菣뮂菣궃菣릂胣ꮂ苣ꒂ菣膀苣ꦃ菣뎃胣것苣膃菣膀菣뎃蓨ꪳ臣袂臣肃苣몂닦ꞁ臣讂胣鶃菣麃菣Ꞁ臣뎂菣ꒂ菣뮳臣麃苣꾂菣ꮂ菣뮂菣隌臣뎂苣뮂菣馃菣랂菣뎃臣麡볤馁苣릖돦ꮁ苣誂ꫨ붣臣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖 设ꓧ讅꟦ꞁ臣膀菣鞃菣覃臣馨髧隌胩钁돧ꢁ臣ꚁ뷤ꢔ臣讂菣鶃苣벃菣꺁裦蚈臣芁苣芀菣뎃蓨ꪳ臣뒰胦銪돨ꮁ苣讂苣讁臣蚈闦鞁臣芙胣鶁苣覂臣ꢆ뷦鞁胣뒰鋥鞁胣鶁臣ꚁ蓨ꪳ뫤趇뇥銂裥醁苣뒰胦銪돨꺁뇥銂郥肂菣ꮃ菣ꦃ菣ꦃ郥莿뫤趇뇥辰菨袼뷯閽뷯钽뷯貽뷯趽뷯貽뷯膽뷯ₒ莽뷯躽뷯薽뷯钽뷯覽뷯₃芽뷯貽뷯馽뷯銽†뷯薽뷯覽뷯貽뷯覼苣ꦤ蓧ꮁ뷥邈臣讂胣鶁臣袂臣ꪁ돧꾁胩뢸胣骤蟩꒱菣鶃苣벃菣뺁臣꾁ꓥ趇뇥辰菨袼볯겼볯覼臣벑臣貂胣鶁臣ꚁ듧醼볯邼뷯趽臣覂듧钼볎뷯꺁꿧늛臣뒛뻥銂鳦馁苣芀볯겼볯貁뛨뎟돦ꚇ郧閁苣讂駦膀鯧蒾臣蒴볯邼胣蒴볯邼뷯趽臣蒯鯥꺁냥醼黦鲆菣鶃苣벃菣袼볯떼볯뎼볯貁뷥邈臣貂胣鎁苣꾁볯떼볯꺁苣ꊂ臣뒰뫦늶苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖 ꪃ菣붂菣ꂃ铧邈臣覜铧ꪁ蓨ꪳ臣设臣꾁胣鮃苣閃苣膃苣ꮃ苣ꪃ苣궃菣ꮃ胣鮃苣閃苣膃苣ꮃ苣ꪃ菣膀菣릂菣ꆂ菣뢂菣뮂菣뎃臣袂臣鮃苣閃苣膃苣ꮃ苣뾂菣벃菣ꊂ菣뎃臣袂臣ꪁ菣릂菣ꆂ菣뢂菣隌郥ꦉ苣ꮐ苣芀觧ꮁ鳦ꢔ臣芁苣꺁臣膀苣ꊂ苣ꮃ菣릂菣ꆂ菣뢂菣낂菣뮂菣벃菣ꞁ臣誂胣鎁臣ꞁ蓨ꪳ菩蚈臣醼볯鲀볯颼胥꺁苧ꂴ軥邭胣릉臣醼볯鲀볯颼胥꺁苧ꂴ軥邭苣ꮐ臣膀臣鞁臣붣鋥閁苣ꚁ臣讂胣랅뷤蒚뻤꺁菣뎃蓨ꪳ臣꾁跥꺁菣릂菣ꆂ菣뢂菣뎂菣뎃胣뢂菣ꮃ菣袃苣ꮃ菣릂菣ꆂ菣뢂菣뎂菣뎃臣袂臣뢂苣蚃苣궃苣ꮃ菣릂菣ꆂ菣뢂菣뎂菣뎃苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖 겜駧躘臣骃菣膃菣銂郥覜臣讂菣鶃苣벃菣꺁ꫨ붣臣꾁胣骃菣膃菣꺁苣鞃苣ꮃ賥릊軧膀菣鞃菣覃臣趸껥骮胦袼뷯膽뷯覽뷯覽뷯馽볯膀铧邈臣貂苣ꪃ菣붂菣ꂃ뻧꺁鷥肸胦誁苣뎁苣ꒂ苣膀菣鞃菣覃裢뺯裢芄돨钯胣뾪ꏨꦉ臣뢵胩趸껥骮胦膀臣袂臣붣觥꺁ꏨ겖귥蒚臣놨껥Ꞁ臣袂臣ꪁꓥ낕苣莀藦馁臣趁臣芁苣芀볯骽뷯讽뷯貼뷯钽†뷯貽볯貼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꆼ뷯躽뷯膽뷯₌늼뷯隽뷯薽뷯ₗ辽뷯₆ꊼ뷯辽뷯袽뷯鎽뷯莽뷯ₓ膽뷯蒽†볯覽뷯薽뷯螽뷯躽뷯薽뷯覽뷯螽⼼㹵볯馼볯钼볯鞼볯醼볯颼볯覼볯꒼뷯膽뷯薽뷯貼뷯钽†뷯貽볯貼菣鶃苣벃菣袼볯ꦼ볯꾼볯꾼볯ꖼ볯ꞁ胣麃菣뮂菣螃菣ꮂ菣膀菣ꖃ菣ꢃ菣꾂胣醼볯颼볯膀볯鞼볯ꢼ뷯邽뷯₅薽뷯ₔ膽뷯躼볯㲌⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯袽뷯趽볯낼뷯馽뷯躼볯覽뷯覽뷯鎽⼼㹵볯钼볯骼볯馼볯醼볯颼볯覼胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†鳦몙飦꺁菣鞃菣覃苣ꮐ鳦馁苣馨髧隌胩钁돧꾁胣뾮룤膀觧ꮁ鏥뎹该ꦉ껥뮸臣膀鷩袄蛥膀귧覂蛥膀髧许胣릅藨薆胣股껧薆胣肱触蒚胣목髩薆胣貵髧蒚胣뮼蛥膀臣袂臣뢐藥꺁苣蚁臣꺨胣꺁雦閳臣閊룤馁苣鎁臣貁臣趁苣芀菣鞃菣覃臣莿뫥꾁觧骮臣鲿铧膀雧ꎂ臣Ꞁ돨膀諦躸ꃩꚺ귧ꮁ苣誂ꓥ開臣讂臣趂臣芀꣦蒚賥膀臩뮳裢ꮂ菣뮂菣隌菣鞃菣覃臣膀臩鎽臣隻臣隌郥ꦉ臣袂臣뒰胦꺁铧蚐귥蒚臣놨껥閁苣鞾苣銪뷤膀뻤袁臣ꦡ냦膀菣뎃藩ꦷꇨ隌铧蚐ꏩꦡ냦覭苣ꮐ苣ꞁ臣讂ꏨꒉ臣邏뻤閁苣鞾苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖 겜駧躘臣릖돦ꮁ苣誂ꫨ붣臣貂臣隌郥ꦉ臣膀꣨궖ꧨ겖臣鞁臣节뷤ꢔ苣讦臣ꂁ臣鎁臣貁臣趁苣芀뻤袁臣馨귨鞁臣隌郥ꦉ臣躂韧銂鳦馁苣鎁臣貁雧辂苣讂苦薀臣躂韧뺁臣꾁藨趘臣ꊻ꟧꺁ꃩ龟苣몱苣讂臣膂臣뾽铧馁苣鎁臣貁臣趁苣芀臣꺁뷤ꢔ臣龁苣ꮁ胣隌郥ꦉ臣㲯畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼볯㲕猯灵ꦼ胣㲁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯钼⼼畳㹰볯뺁臣꾁菣ꪃ菣Ꚃ菣ꞁ꣦颭臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ껥鎨뻤㲋牢ਾ†鳦몙飦銂臣貂臣覂믤许臣龮雦设苣芏藧ꮁ臣ꚁ꣨覼臣讂胣鎁苣覂臣龮雦设臣랅뷤蒚ꫨ躘臣꺛髧꺁臣ꮁ迦鮾臣膀臣鞁臣겜駧躘臣鎁苣覂臣龮雦设臣邙껥閁苣讂臣趁臣꾁藥辁臣辁胣肂臣趂鳦躘듧뢛臣邏뻤馁苣馕ꓧ꺁뗧鲞臣鞁臣躘苣讁臣ꪁ苣芁苣ꢁ臣覂苣讂ꓥ뒛苣薌郥馁苣ꢁ꟨袇臣릁臣ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯颼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꆼ볯낂菣뎂苣ꮃ賥㲖甯㰾牢ਾ†臣꺁껥붖뻤ꞁ迦몤臣讂臣꺁껥鎨臣뾽铧馁苣邝雦誁苣뎁雦閳苣鎁苣讁苣風볨馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯躼볯낼볯邼臣랂苣ꪃ菣隌臣袂臣閃苣랂菣隌⼼㹵戼㹲 鎁臣龮雦设臣膀苣ꊂ菣ꮃ菣ꒂ苣뢼菩蚈苣ꢔ臣龁볯낼볯邼臣뾪ꏨ誁苣뎁볥隌臣貂臣龔觧ꚭ髧뮴胦꺁裥邞苣겪飦馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖 뎄臣꺁ꇨ膵苣ꢦ껥馁苣鎁臣꾁臣ꢁ臣궟駦鎖臣节胣Ꞥ蓨蒵맧랂껥銂苦隌臣鮁뻥讂ꓥ뎄臣꺾냥股껧薆臣躂韧Ꞁ臣趏뿥銂ꫨ몙臣讂迥붃胦貁臣讂胣ꦤ蓧ꮁ铧颁苣蒵맧랂껥꾁胣躂韧誁苣뎁蟥몛苣릂苣벃菣꺁룤릖臣뮴胦隌臣袂苣鞢맥馁苣芀駧鲽臣麃苣릂菣螃菣ꞁ臣膀볯銈苣것苣膃菣誁苣뎁볯ꎼ볯궼裢醼臣몙迧鞢諥貁駧股郧꺁该ꆓ볯銽뷯莽뷯閽뷯钽뷯薽뷯钽볯銂뿤늀臣讂胣鎽볯늼볯꾁ꏨ鎽迥릮뷤銈볯袼볯늼裢醼볯꺁듧麃ꓥ覃菣ꒂ菣꺁뗧鮏臣ꊽ臣芁苣芀뷯ꎼ볯銈볯꾁ꏨ鎽듦Ꞁ賥꺁鳦鮊臣ꒂ菣銃菣뾂菣ꞁ臣讂胣鎽볯늼볯鎽볯薽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뢼⼼畳㹰볯ꎼ볯銼볯覼臣膀臩麊髧ꮁ볯膽뷯钽뷯銽뷯膽뷯薽뷯馽볯낂菣뎂苣ꮃ賥閁苣ꚁ苣ꊂ菣ꮃ賥ꮃ苣릂猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뢼⼼畳㹰諦龎苣ꢡꓧ馁苣뢁諦蒚臣낂菣뎂苣ꮃ賥閁苣龁뷯ꎼ볯醼뷥讅臣芁苣芀믤趉臣膀럥鲽臣貂臣겼뷯莽볯醼†볯ꢼ볯내菨궸臣ꒂ菣鎃菣ꞁ駧뺏臣貂胣鶁臣ꚁ苣ꪃ苣랂菣隌臣貂臣鎽볯늼裢醼뷯겼뷯뢼臣骙ꇨꞀ臣Ꞥ蓨꺾냥股껧誁苣뎁볯醼뷯銈駧뺏菣ꖃ菣궃菣ꮁ귦鞁臣肱鳥馁苣鎁臣貁ꛨ蒁臣閁苣膀臣貂臣袂苣붥룤莐臣袂臣股냥뾝臣蒓ꧧ銂飩뎮臣膀臣鞁臣Ꞥ蓨꺁ꋦ麡껥辇苣鮸냥閁臣龁볯ꢼ뷯膽뷯螽†뷯钽†뷯貽볯貼볯馼볯馼볯뎼뷯覽뷯躽뷯薽†볯颼볯骼볯馼볯銈볯馼볯覼胣겜껥붖뻤ꞁ臣膀苣ꪃ苣뎃苣릔胩馁苣鎁臣ꮁ苣誂苣뎃菣袃菣ꞁꫨ붣臣貂臣鎽볯늼볯鎽볯薽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뢼⼼畳㹰臣膀苣뎃菣鲃臣낂菣뎂苣ꮃ賥閁苣龁뷯ꎼ볯鎽볯薽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뢼⼼畳㹰臣貐꟦꺁볥隌臣貂臣龔觧ꚭ髧뮴胦銂迧鞁臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖 뒼볯醼볯骃菣膃菣꾁볯떼볯₫ꊼ볯醼†볯ꢼ볯내菨ꞁ駧뺏臣貂臣芀臣꺁볯ꢼ볯내菨뮳臣뢅黥蒚臣ꎼ볯꾼듧麃臣낂菣뎂苣ꮃ賥銂鳦馁苣뒼볯醼볯骃菣膃菣銂铧ꎔ臣膀臣릁臣ꞁ臣ꪁ臣貁ꓥ辁臣낂菣ꮂ菣貁苣ꊂ菣뢅臣궂菣莃菣閁苣ꚁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†볯隼뷯螽臣뒼볯醼볯꺁苣ꊂ菣ꮃ賥芀볯낼볯邼볯銼볯閼뷯螽볯趽볯覼胣ꎼ볯낼볯ꆼ볯閼뷯궼볯誁苣뎁볯뒼볯Ꞽ뷯貽볯袼볯躼볯떼볯趽볯覼苣鎼볯莄臣膀볯邼뷯궼†볯銽뷯鎽胣邼볯醼볯궼†볯膽볯貽胣邼볯邼볯薼苣뢂賥誃菣ꪃ苣ꂃ胣邽볯鞼볯銼룤ꞁ볯颼駦鎖胣ꒂ菣궂菣벃菣벃苣ꞃ菣鞁臣芀铦蒰胦馨귨鞁臣ꎼ볯낼苣ꊂ菣뢅苣醰蟩꺁苣ꪃ苣벃菣ꮁ諥袁臣随苣벾臣銂鯧隦臣龁胣뒼볯醼볯꾁볯ꖼ볯₣ꢼ볯겼볯ꮁ苣誂菣꾂菣ꪂ菣覃돧讁苣蚈鯩鞁臣芀볯钼駦鎖臣袂臣钼볯芙雩ꞁ裥邞臣龁苣뎃菣ꮃ臣膀迥鲿臣銼볯芙雩貾臣꾁껥蚺臣龁臣ꢁ苣몤臣龁胣ꆬ臣ꞁ迥鲿럦袐觧銂蟥邵臣龁胣趏뿥龔裦ꦉ苣閃菣ꪂ菣閃苣ꊂ铦뒏苧뒰賥ꦉ鯩鞰돦開볯ꚼ뷯閽뷯銽뷯邽뷯辽뷯薽†볯鎽뷯覽뷯钽뷯蒽†볯膽뷯芽뷯袽뷯蒽뷯膽뷯薽†볯貽뷯莽뷯銽뷯邽뷯辽뷯薽뷯覽뷯覼볯ꚼ볯ꎼ볯袼闥馨볯鮼苣ꪃ苣뺤胣躃菣袃胣ꮂ菣閃苣ꮃ菣ꊂ럥覼裥邞臣讁臣龁볯뎛볯隼볯芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖 겖觧開藦ꚭ髧龮꣩芀菣莃菣꾁ꃩ開蓨ꮂ菣ꖃ菣것臣벳藥鞁臣芀볯邼뷯螽볯讽뷯꺁觥랂苣ꪃ菣隌臣龁臣貾苣ꊂ菣ꮃ賥뒼볯醼볯骃菣膃菣꾁胣蒐蟥꺽臣袼뷯鶼볯覼냥꺁鷩袄돦蒰苣讻臣ꚁ볯릌臣ꦃ菣袃臣躸臣龁胣醼볯꺁ꇨ늶苣뎃菣ꮃ苣邼胣閼볯芙雩ꞁ軦股臣龁胣股뛦궸臣貾苣ꊂ菣ꮃ賥뒼볯醼볯骃菣膃菣꺁뿦ꚺ臣膀觥랂苣ꪃ菣隌볯낼볯邼苣誂苣邼駦鎖믤趙胣蒁臣节ꯩ讁臣龁볯뎛볯鞼볯芀苣ꊂ菣뢅臣颻諥꾁蟥몙軥首臣钯臣ꚁ胣겖觧開藦ꚭ髧늛럧꺁ꇨ뾼뿦ꚺ裢芙雩늛럧许臣ꊝꧧ袼볯떼볯覼苣貺胥ꮁ臣龁볯뎛볯颼볯芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖 랂苣ꪃ菣隌볯낼볯邼臣閃苣랂菣隌胣誸꣨랂苣ꪃ菣隌菣莃苣릂臣醼볯趽볯袼볯閼뷯螽臣뒼볯醼볯覼苣ꎧ蟥鞁胣鶁臣ꚁ볯꒼볯銈菣뎂菣릂苣閼뷯궼臣ꞁ胣궼뷯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵銂볯趽볯뺁臣膀臣鞁臣ꚼ볯뚼볯袼菣뎂苣ꮃ菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣벃苣覼苣邼볯邼볯떼볯趽볯뺁臣ꂊ臣龁胣趏뿥ꦉ臣鎼볯莄臣钼볯芙雩ꒂ菣궂菣벃菣벃苣ꞃ菣鞁臣芀迥鲿铧邈觧銂菣ꮃ苣궃菣ꦂ苣꾔迦궂냦隌觧뮛냦뎳该袼볯ꚼ볯ꎼ볯袼闥馨볯鮼苣ꪃ苣뺤胣躃菣袃胣ꮂ菣閃苣ꮃ菣ꊂ럥覼裥邞臣讁臣龁볯뎛볯馼볯芀냥辇臣ꊂ菣뎂菣袃臣뺔냥Ꞁ꣦颭臣龁볯꒼볯銈菣뎂菣릂苣ꂊ臣膀迥誂뻨뾁苣ꎛꛨ鞁臣芀볯낼볯邼臣뎼볯ꎼ†볯낼볯ꎼ臣袂苣貃苣것苣膃菣隳臣覂裥ꊛ臣龁胣銼볯芙雩誁苣뎁볯颼駦鎖臣蚈黦鞁臣떂菣鞃菣꾁胣趏뿥貁볯钼駦鎖뻥ꮁ臣貮뫤鞁臣鎁臣銂ꓧ鞁臣芀볯銈苣것苣膃菣뢁臣邵郥銂룦骮臣讂苣뎃菣袃菣ꊂ菣뮂苣꾁胣閃苣벃苣꺁믤ꂊ臣龔觧ꚭ髧ꮁ듦Ꞁ臣ꖼ裢뮂菣꾂菣뎃菣겂菣覃苣龔裦ꞁ臣讂臣ꢁ苣몤臣袼鯥馼볯覼胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯閼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯蒵迦袁돧뾂菣醃苣ꪳ臣랂苣ꪃ菣隌⼼㹵戼㹲 鎁臣龮雦设臣꾁胣낕꣧꺁뗧鮏臣骃菣膃菣꺁苣ꊂ菣ꮃ賥ꊽ藦꺁ꫨ붣苣겪飦馁苣芀†㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖 뎼볯鎼볯膽뷯ꦼ볯ꦼ苣뾽铧鞁臣蒵迦袁돧뾂菣醃苣ꪳ臣랂苣ꪃ菣隌胣낕꣧꺁돧뾂菣醃苣ꪳ臣鶁苣覂臣蒵迦袁菣莃菣뎼볯鎼볯膽뷯ꦼ볯ꦼ臣袂苣랂苣ꪃ菣隌臣貂苣붃諥ꮁ臣蒁臣뾪鿦閁苣龁胣鎁苣覂郥薀臣隳苣뎃菣꾂돨ꮁ臣蒁臣膀苣ꊂ菣ꮃ賥꾁룥ꦲ鏥ꢁ臣ꚁ臣蒐돧뾂菣醃苣ꪳ臣讖駧ꮁ臣蒁臣膀단趇臣릖돦ꢁ臣讂臣芁苣蚁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†迥鲿鷦뚻胣趏뿥ꆝ믤꾁ꇨ馼臣뺁臣膂臣芀苣ꊂ菣ꮃ菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣벃苣趏뿥꾁껥ꦸ臣覂볯鞼蓢꺁雩꺁룦ꚺ臣銼볯芙雩財臣龁胣랂苣ꪃ菣隌臣讨뫥꾁돧뾂菣醃苣ꪳ裢邵郥ꪂ菣뒂돧ꮁ迥誂뻨뺁苣龁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲔猯灵ꎼ裢꺼뷯閽볯莽臣辇苣겸껥馁苣鎁臣ꮁ苣誂ꋧ讫臣龁胣蒐苣뎃菣꾂돨ꮁ雩馁苣趏뿥ꆝ믤ꮁ臣蒁臣꾁ꇨ馼苣芏藧ꮁ臣貂臣蒁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰〰㘷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵貀苣ꒂ苣ꮃ胣꾁飦내鯦ꮁ꣨覼臣龁꣦隺髧ꆝ믤銂뷤ꢔ臣龁藩ꂴ髧ꪁ胣鶁臣뒠胣ꞁ臣ꎼ볯낼裢꺼뷯閽볯莽臣龔裦銂賦馁볯銼볯趽볯₭꺼뷯閽볯莽臣袂臣銼뷯궼†볯궼볯覼胣邃菣閃苣벃臣邼볯醼볯₭ꢼ볯낼볯뎼胣邽볯鞼볯閼臣芁臣龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†ꇨ醼볯ꮁꇨ馁뗧鲞臣膀뷤것菣ꮃ臣떅듧銂뷤ꢔ臣龁臣节臣讁苣覂臣膀ꇩ鞑臣讨뫥꺁苣ꊂ菣ꮃ賥貁郥薀臣뒠郥ꞁ臩邈臣貂臣鎁臣銂ꓧ馁胣겜돨蒚臣ꦈ铧꾏菨ꪁ鳦꾫苣ꦃ苣袃菣릂臣ꢎ껥ꮁ鿥ꖁ臣膀껥ꢅ臣랂苣ꪃ菣隌臣鞾苣貂臣芀ꇨ醼볯꾁苣ꊂ菣ꮃ賥趏뿥꺁뗧鲞苣몤臣芀꟦薀臣龮꣩銂꿦莼臣讂鿥躤臣鞁臣膀볯趽뷯꺁苣뎃菣꾂돨芁臣誂藩ꂴ蟩銂뷤ꢔ臣龁볯趽볯込뷯螽볯芀ꓧ馁맥ꒁ臣꺁껥붖뻤ꞁ臣膀뷯螽臣뾂菣醃苣ꪳ臣龁苣辂臣讁볯鲀볯鎼뷯떼臣뎼볯鎼볯膽뷯ꦼ볯ꦼ臣銼볯芙雩貾臣겜돨蒚臣貮藥ꪁ苣ꊂ菣ꮃ賥銂룤袁苣龁苣ꮁ뿥膦臣芁臣龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㜰㰷愯㰾䐯噉ਾਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯銼胣㲑䐯噉ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰뻤ꚵ藥膀臣龁臣螖賧ꒀ볯閃苣膃菣ꒂ菣膀苣랂苣궃裢ꆼ볯ꆼ볯覼臣覂뇦骮臣貂臣꺼裢邵郥ꪂ菣뒂돧誸臣ꮜꯧ袼鳩몇볯Ꞽ뷯貽郥辇胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰臩ꊛ铦蒰胦馨귨趉꟩鎽臣覂苣ꮃ뿦躁臣袂苣蚈鯩鞁臣貾臣膀볯钼볯銈볯薽뷯ꆼ뷯꺁迥誂뻨뾁臣袂苣겸껥閁苣龁迥誂뻨뺁苣龁볯薽뷯ꆼ뷯芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵薼볯颽뷯꾁郧隫髧ꪁ鳦Ꞥ胥ꢁ臣ꚁ鳦꾫볯膽뷯ꮐ蟩ꮁ鿥ꖁ臣趏뿥꺁볯貮裦銂ꓧ馁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹰苣뎃菣袃菣뎃菣뎃볯ꦼ볯芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯灵츾醼苣뎃菣袃菣鞃苣뎃胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†臣貂苣꺁뗧鲞臣膀볯钼駦鎖蛥ꮁ볯邼뷯떼볯趽뷯ꪜ뫦꺁苣뎃菣꾂돨貁볯邼볯ꪜ뫦꺁苣ꊂ菣ꮃ賥銂룤袁胣鶁臣ꚁ볯邼볯邼뷯떼볯趽뷯꺁苣뎃菣꾂돨貁듧颼볯鲀볯邼볯꺁苣ꊂ菣ꮃ賥銂룤袁苣Ꚃ苣뎼볯隼볯膽뷯銂铧蒁臣龮꣩ꞁꧨ내臣놠釥鞁臣邵黦ꢁ臣閡釨ꪁ꿥ꞅ苣ꪁ臣芀볯膽뷯貽뷯辽뷯₎薽뷯ₔ膽뷯躼볯醼볯鞼볯覼볯躼볯覽뷯貽볯ꎼ뷯薽뷯躼볯閼볯骼볯鎼볯鎼裢銼볯鞼볯鮼볯膽뷯貽뷯辽뷯₎薽뷯ₔ膽뷯躼볯醼볯鞼볯覼볯躼볯覽뷯貽볯ꎼ뷯薽뷯躼볯閼볯骼볯隼볯鞼裢閼볯銼볯芀裥꺁뻧ꮁ苣讂菣莃菣캈銼볯鎼臣袂臣캳銼볯隼苣ꊂ菣ꮃ菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣벃苣꺁껥鎨臣膀苣랂苣궃裢ꆼ볯낼臣貮藥ꪁ苣ꊂ菣ꮃ賥ꮁ胣醼볯邼胣銼볯邼뷯떼볯趽뷯뾂菣醃苣ꪳ臣떅듧莿뫥貁뿥膦臣芁苣鎁臣貁飦覂臣ꢁ臣ꎁ臣袼볯薽뷯躽뷯钽뷯覽뷯₎薽뷯ₔ膽뷯躼볯醼볯颼볯覼볯躼볯覽뷯貽볯ꎼ뷯薽뷯躼볯閼볯骼볯鎼볯钼볯銈볯鎼볯閼볯覼胣鎁苣覂臣鶈鳦꺁껥鎨臣肸럧ꮁ臣讂臣膀볯뒼볯Ꞽ뷯貽볯랂苣ꪃ菣袃菣뎃苣閃苣ꦃ菣벂臣膀껥ꢅ臣랂苣ꪃ菣隌苣钁裦馁苣龁苣ꮁ볯邼뷯떼볯趽뷯袂苣颫臣膀臣鞁臣肜ꯩ醼볯邼뷯떼볯趽뷯貁뿥膦臣芁苣鎁臣銂ꓧ蚔臣龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†臣꺁껥붖뻤꾁胣뎼볯鎼볯膽뷯ꦼ볯ꦼ苣ꊂ菣ꮃ菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣벃苣銂뷤ꢔ臣龁뗧鮏臣隳苣뎃菣꾂돨꺁苣ꊂ菣ꮃ賥ꮁ臣袺菦閁苣讂苣誂苣꾁苣讁臣醰臣蒁藩ꂴ臣薿ꛨꞁ臣讂臣銂ꓧ馁胣醼苣궃苣ꦃ菣꺁ꛨꆨ臣趏뿥ꮁ臣蒁臣꾁胣鶈鳦꺁껥鎨臣몤臣龁볯邼볯貼볯邼볯鲀볯閼볯貼볯邼볯颍뷤꺁믤辂苣ꮁ듧鞼볯邼볯邼跥趽臣뎼볯鎼볯膽뷯ꦼ볯ꦼ苣ꊂ菣ꮃ菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣벃苣貁뿥膦臣ꪁ苣芀ꓥ뚄臣鮾뗧邺臣覂臣鎁苣覂藩ꂴ臣뺲ꏨ꾁ꛧ颁苣貂臣誁苣膀볯鲀볯ꮂ鳦꺁뷤궥臣貾臣Ꞥꛨꆨꫨ붣臣ꒁ臣ꚁ苣骁臣醼胣醼볯颍뷤꺁迥辇臣芁苣芀볯뒼볯Ꞽ뷯貽볯誁苣뎁볯뒼볯Ꞽ뷯貽볯ꦼ볯랂苣ꪃ菣袃菣뎃苣閃苣ꦃ菣벂臣ꆸ雦貁뗧鮏臣랂苣ꪃ菣袃菣뎃苣閃苣ꦃ菣벂臣鞁臣龔铧閁苣膀볯ꒁ臣떅듧ꞁ귧것菣ꮃ臣몙迧貁臩邈臣貂苣ꢁ믤骮臣讂臣膀볯뒼볯Ꞽ뷯貽볯ꦼ볯랂苣ꪃ菣袃菣뎃苣閃苣ꦃ菣벂臣뺯臣ꚁ볯钼胣銼볯趀苣誂ꓥ趁臣몙藩辦꣦袼臣龁臣鶁苣ꖻ룤覼臣膀볯뒼볯Ꞽ뷯貽볯랂苣ꪃ菣袃菣뎃苣閃苣ꦃ菣벂臣꾁뿥膦臣ꪁ苣ꂁ苣蚁胣뎼볯隼볯膽뷯ꦼ苣ꊂ菣ꮃ菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣벃苣ꮁ臣蒁臣꾁胣떅꿦ꞁ볯躼볯떼볯ꪃ菣袃菣꺁駧뺏菣馃菣貁ꃥ誑臣貂臣袼볯辽뷯鎽뷯螽†뷯钽†뷯貽볯袼볯馼볯閼볯ꊼ뷯辽뷯袽뷯趽볯ꊼ뷯辽뷯袽뷯鎽볯늼뷯鎽볯ꎼ뷯趽뷯閽뷯躼볯醼볯骼볯钼裢銼볯覼胣뎼볯鎼볯膽뷯ꦼ볯ꦼ苣ꊂ菣ꮃ菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣벃苣꺁볯邼볯邼볯込菣莃菣ꮃ臣몙迧것菣ꮃ臣膀苣릂菣ꮃ苣ꮃ苣₹讃苣벃볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎽뷯薽뷯螽뷯貽뷯閽뷯ₓ躽뷯螽뷯銽⼼㹵볯ꞁ臩邈臣貂臣芀迧財臣몙迧것菣ꮃ臣膀볯뒼볯Ꞽ뷯貽볯랂苣ꪃ菣袃菣뎃苣閃苣ꦃ菣벂苣뾽铧鞁臣醼뷯螽臣隳苣뎃菣꾂돨銂苣ꊂ菣ꮃ賥馁苣龁苣ꮁ跥蚈臣떅듧銂铧ꎔ臣讂臣膂臣꾁胣鎼볯邼胣钼볯邼볯邼볯邼菣莃菣ꮃ臣떅꿦꺁駧떅臣薿ꛨꞁ臣讂胣뺯藧蒚臣ꊂ苣骃菣꺂菣릂†菣겂菣袼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꆼ뷯邽뷯銽뷯覽뷯貽뷯鎽†뷯覽뷯薽뷯㲒甯覼臣醼볯ꪃ菣袃菣ꪜ뫦꺁駧떅臣膀볯뒼볯Ꞽ뷯貽볯ꦼ볯랂苣ꪃ菣袃菣뎃苣閃苣ꦃ菣벂苣뾽铧鞁臣醼뷯螽臣隳苣뎃菣꾂돨꺁苣ꊂ菣ꮃ賥ꮁ臣薿ꛨꢁ臣讂臣趂臣芀臣꺁苣蚁臣Ꞥꛨꆨ苣ꊂ菣ꮃ賥趏뿥꺁臣膂臣뎼볯鎼볯膽뷯ꦼ볯ꦼ苣ꊂ菣ꮃ菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣벃苣銂铧ꎔ臣讂臣膂臣薿ꛨꢁ臣貂苣몙藩붃諥꾁胣뎼볯隼볯膽뷯銂铧ꎔ臣讂臣膂臣薿ꛨꢁ臣貂苣节臣袂苣醼볯鲀볯邼볯趀뷤辁臣讂臣趂臣鮼苣ꊂ菣ꮃ菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣벃苣꺁铧ꎔ苣릂菣꾁꿦设臣ꚁ룦醰臣讂臣趂臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯躼苣ꊂ菣ꮃ菣ꒂ苣뢼苣鲽裦馁苣龁苣꺁菣뎂苣ꮃ賥㲖甯㰾牢ਾ†臣꺁껥붖뻤꾁胣꺼裢邵郥랂苣ꪃ菣ꮃ苣릂볯鞊軥銂賦ꒁ뗧钹뗧钹菣ꦃ苣龃菣벃苣뎃苣꾂菣馃菣뾂菣袼볯낼볯覼臣뾪ꏨ銂ꫨ躘臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†苣ꊂ菣ꮃ賥芀鏥뎹该ꦉ듧麃臣몙迧鞁臣뒼볯ꆼ臣膀臣ꢁ苣ꦁ臣랂苣ꮃ藩ꞁ뗧辂苣낂菣ꮂ菣銂郥肂臣ꢁ臣骤臣貁胣貮藥ꪁ苣ꊂ菣ꮃ賥銂ꋧ龮臣馁苣龁苣ꮁ胣肜裥ꮁ苣뎃菣袃菣ꞁ苣ꊂ菣ꮃ賥銂ꇨ蚁臣ꢁ臣覜裥ꞁ臣讂胣ꦁ뷥ꪁ菣莃菣ꆂ菣袼鳦节ꗥ뺁臣辁臣邽볯閼볯閼臣覂볯꺁雩膀뻤袁臣뒼뷯覽뷯ꦷꇨ隌ꇥ뚺뛦膀뷯ꢼ볯躼볯覼룤꺁볯낼볯銂胣ꎼ볯낼苣ꊂ菣뢅臣袂臣랂苣ꪃ菣袃菣뎃苣閃苣ꦃ菣벂臣膀苣ꊂ菣뢅苣ꂬ臣뮻蓦꺁苣ꪃ苣뎃臣랂苣ꪃ菣隌臣貂臣꺨臣ꊻ迦馁苣龁苣ꮁ跥蚈臣芙雩膀苣뎃苣ꖃ菣馃菣랂菣뎃臣讂胣뢅黥蒚臣ꆝ믤꾁볯趽뷯込뷯겼†볯낼볯膀볯趽볯₭ꎼ볯낼苣ꊂ菣뢅胣邼볯邼볯떼볯趽볯뎼볯鎼볯膽뷯鎼胣鎼볯莄臣銼볯芙雩ꢁ臣讂臣趂臣芀뻥龔觧꺁裦랕臣薻迨뺿臩뺁臣꾁볯躼볯銼볯꺁苣뢂賥誃菣ꪃ苣ꂃ苣薌郥馁苣ꦁ臣覂臣ꮁ苣誂귦膂苣鎁臣貁臣趁苣芀볯낼볯莿뫥꾁鳦节ꗥ뺁臣辁臣邼볯醼뷯螽볯趽볯讁苣骃菣膃菣꺁뫦ꎧ駩貕臣蒯鯥ꞁ臣讂胣ꎼ볯낼裢뎼볯꺁뿦ꚺ苣膀裥ꢔ迥붃臣ꢃ뷤銂뛨袁臣躁觥ꮁ臣讂苣蚁臣膍裥ꢁ臣讂臣趁臣芁苣膀臣鞁臣閼볯캐궼臣覂볯邼뷯궼臣ꞁ臣蒯鯥膀臣鞁臣銼蓢讁苣钼볯莄臣ꞁ臣ꦸ뫥ꢁ臣讂臣趂臣芀껥ꢅ臣趏뿥ꮁ뿥膦臣芙雩꾁룦ꚺ胣鞏껥鎽鿥ꪳ臣뺯臣讂藩ꂴ臣뢛꿥蒚蟩膀뻤躸뷤몟돨莿뫥膀臣袂臣邽볯ꮁ뻤颭臣讂臣趂臣芀볯貼볯邵郥ꞁ苣ꊂ菣뢅苣ꂊ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂믤꺁苣ꊂ菣ꮃ菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣벃苣ꮁ臣뎼볯鎼볯膽뷯钼苣ꮐ臣鮼뻥龔觧袃菣뎃苣閃苣ꦃ菣벂苣뾽铧馁苣鎁臣貁臣趁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 閃苣랂菣隌胣閃苣랂菣隌臣뢅黥蒚臣ꆝ믤꾁胣醼뷯螽볯趽볯€뒼볯ꆼ胣鎼뷯궼†볯꒼볯銈菣뎂菣릂胣邼볯邼볯떼볯趽볯€ꚼ볯뚼볯膀볯趽볯₭궼뷯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵膀볯銼蓢ꞁ볯钼駦鎖胣뒼뷯覽뷯ꦷꇨ隌ꇥ궸臣ꪁ苣ꂁ苣蚁胣꺾铧ꦉ臣邈闩꾁믦貏뿦躁臣龁臣邼볯邼볯薼臣ꊂ苣隌菣袃菣Ꚃ菣銂賥ꮐ臣讂臣ꢁ臣袂苣醊臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣뒼볯ꆼ뿦ꚺ臣肜苣붥臣鞁臣꾁볯躼볯趽뷯込뷯겼臣覂菣鞃菣覃臣뚺꟨邙闧꺁꿧늛臣芁苣芀볯꒼볯銈菣뎂菣릂臣莿뫥节胣ꦈ铧꾏菨ꪁ菩趽苣誶臣ꚁ臩낉臣芁苣袂臣ꮁ跥蚈臣ꪁ苣릁臣ꞁ臣誂胣鶁臣ꚁ볯邼볎볯讁苣閼볯趽볯뺁臣꺁꿧늛胣鶁臣ꚁ볯莄臣覂볯邼蓢뺁臣꺁룦ꚺ臣ꪁ苣ꂁ苣蚁胣貮藥ꪁ迥鲿臣薿ꛨꪁ駦鎖臣ꦸ뫥膀迥릮뷤몟돨ꮁ꿥馁苣떅듧꺁鯧뺯髧辇胣鮾룤鎽鿥ꪳ뿦ꚺ胣誁苣뎁뷯ꢼ臣鶾귥馁苣ꂁ苣蚁胣랂苣ꪃ菣ꮃ苣릂뷯銂뷤邈臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂믤꺁菣뎂苣ꮃ菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣벃苣ꮁ臣ꚼ볯뚼볯ꦼ戼㹲 膀볯뒼볯膀볯뒼볯ꦼ볯銂郥뾁볯ꪁ苣뎁臣꺾铧ꦉ菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣벃苣节뷤ꢔ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯颼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼볯颫菣뎃菣벃苣꺁菣ꪃ裢麃菣躃菣릂苣ꊂ꟦ꂀ臣꺁铦鲽볯ꎼ볯꾼臣龔铧閁苣龁뗧钹菣ꦃ苣龃菣벃苣뎃苣꾂菣馃菣뾂菣㲼甯㰾牢ਾ†臣꺁껥붖뻤꾁胣颫菣뎃菣벃苣낂菣ꮂ菣讁苣꺁裦鞁铦鲽臣袂苣袃菣麃菣躃菣릂苣ꊂ苣膌臣蒵맧鞃菣릂菣躃菣늂菣ꊂ苣膃菣벃苣꺁ꫨ붣苣겪飦馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 †蒵맧鞃菣릂菣躃菣늂菣ꊂ苣膃菣벃苣袼볯낼볯覼臣뺏鳥膀菣ꎃ苣讃菣몂菣ꂃ苣뾂菣떍럥袼볯ꢼ볯覼듧麃臣龔铧閁苣膀臣鞁臣醰蟩꺁ꯩ麃菣躃菣릂볯銈뗧袐苣ꪃ苣隳苣ꮐ苣芀菣뎃菣벃苣꾁꣧薀臣릉闧蒚菣뎃菣랂菣벃苣銂뷤ꢔ臣ꚁ铦鲽臣貂苣袼뷯銽뷯趽뷯薽뷯₄蒽뷯鞽뷯覼臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣견볯떮髩꾁볯膽뷯馼볯貽뷯꺼볯莽볯袼볯閽뷯邼裢醼볯讁苣궼뷯躽볯Ꞽ뷯莽볯ꆼ뷯銼볯ꚼ뷯莽볯銈볯覼苣龔裦馁苣鎁臣ꞁ臣讂胣鎁苣꾁菣뎃菣랂菣벃苣ꦼ苣뾽铧鞁臣財臣鎁臣貁臣趁苣芀볯貽뷯꺼볯莽볯醼볯Ꞽ뷯莽볯ꆼ뷯袃菣뎃苣閃苣ꦃ菣벂볯覼苣뾽铧鞁臣Ꞽ뷯莽볯ꆼ뷯醼볯膽뷯閼볯貽뷯꺼볯莽볯袼볯閽뷯邼裢醼볯銂뷤邈臣讂臣膀臣龁臣麃菣躃苣肃菣벂볯ꦼ볯銂뷤ꢔ臣ꚁ볯膽뷯鎼볯貽뷯꺼볯莽볯袼볯閽뷯邼裢醼볯銂뷤邈臣讂胣궼뷯躽볯Ꞽ뷯莽볯ꆼ뷯銼볯ꚼ뷯莽볯銈볯覼臣覂胣Ꞽ뷯莽볯ꆼ뷯醼볯膽뷯鎼볯貽뷯꺼볯莽볯袼볯閽뷯邼裢醼볯꾁볯貽뷯꺼볯莽볯ꦼ苣뾽铧鞁臣龔裦馁苣鎁臣貁臣趁胣芁苣蒁臣Ꞽ뷯莽볯ꆼ뷯醼볯膽뷯閼볯貽뷯꺼볯莽볯袼볯閽뷯邼裢醼볯讁苣膀볯貽뷯꺼볯莽볯궼뷯躽볯Ꞽ뷯莽볯ꆼ뷯銼볯ꚼ뷯莽볯銈볯覼臣麃菣躃苣肃菣벂볯ꦼ苣뾽铧鞁臣龔裦馁苣鎁臣貁臣趁苣芀곦蒁臣Ꞽ뷯莽볯ꆼ뷯醼볯膽뷯鎼볯貽뷯꺼볯莽볯袼볯閽뷯邼裢醼볯꾁胣Ꞽ뷯莽볯ꆼ뷯袃菣뎃苣閃苣ꦃ菣벂볯ꦼ볯Ꞽ뷯莽볯ꆼ뷯뒼볯ꦼ볯銂뷤ꢔ臣ꚁ볯貽뷯꺼볯莽볯궼뷯躽볯Ꞽ뷯莽볯ꆼ뷯銼볯ꚼ뷯莽볯銈볯覼臣ꊻ迦閁苣讂胣ꆬ臣ꞁ볯ꒁ臣ꮜꯧꞼ뷯莽볯ꆼ뷯议鿥銂볯膽뷯뒼볯銂뷤ꢔ臣ꚁ苣ꦃ苣袃苣ꮃ賥鞁胣ꆬ臣ꞁ볯ꆼ裢낼볯Ꞽ臣뎼볯鎼볯膽뷯ꦼ볯ꦼ苣뾽铧鞁臣랂苣ꪃ菣隌臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†胩ꮁ胣뒼볯ꆼ臣떅꿦뺁臣꾁鳧貏돧ꞁ铧ꎔ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣貐꟦꺁雦閳臣龜迨ꮁ铧ꖝ臣讂鷦首臣꾁뿥膦臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯躼볯貽뷯꺼볯莽臣ꖼ볯꾼臣꺁믤ꂊ⼼㹵戼㹲 鎁臣龮雦设臣膀볯貽뷯꺼볯莽껦몟臣袃菣麃菣躃苣ꮃ苣ꊂ룤뢁臣颻諥銂ꫨ躘臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†볯貽뷯꺼볯莽臣ꖼ볯꾼臣꺁믤ꂊ胣ꖼ볯꾼臣뎼볯銈볯蚘駨내菨ꞁ駧뺏臣膀臣鞁臣뺲ꏨ鞁臣袼菣궃菣ꒂ菣떂苣ꢂ菣릂볯낼뷯辽뷯薽뷯躽†볯莽뷯薽뷯莽뷯鎽볯膀菣ꪃ菣뎃胣뎂菣膃苣莃菣麷볯芀볯낼볯꺁菣ꪃ裢麃菣躃苣ꮃ苣ꪃ苣閃苣벃菣讁苣貀菣ꪃ裢麃菣躃苣ꮃ苣ꊂ볯銼볯貽뷯꺼볯莽胣뢁臣醼볯邼볯꺁믨鮏볯钃菣꾂볯膀鯥馼볯꺁볯醼볯꾁胣鎼볯莄臣醼볯邼뷯떼볯趽뷯꺁볯貽뷯꺼볯莽볯銈볯誁苣뎁볯邼볯趽볯込뷯貽臣Ꞽ뷯莽볯ꆼ뷯뒼裢ꦼ볯ꢁ볯钼駦鎖胣ꖻ룤꺁迥鲿鳦芵뿦ꚺ臣ꒂ菣궂菣벃菣벃苣ꞃ菣馁苣鎁臣ꮁ苣誂臩邈臣貂臣骼戼㹲 醼볯邼뷯궼†볯ꖼ볯₳邽볯隼볯閼胣뺁臣꾁볯邼볯趽볯₭뒼뷯覽뷯ₓ邽볯鞼볯閼戼㹲 閼뷯궼†볯꒼볯銈볯貽뷯꺼볯莽戼㹲 銼볯趽볯₭궼뷯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵㰾牢ਾ†볯邼볯趽볯込뷯貽†볯貽뷯꺼볯莽볯銈볯㲩牢ਾ†볯邼볯趽볯込뷯貽†볯貽뷯꺼볯莽볯銈볯ꦼ戼㹲 醼뷯螽볯趽뷯₌ꖼ볯꾼볯뺲ꏨ閁苣膀볯蚽볯내菨ꞁ駧뺏臣龁胣㲁牢ਾ††††††††††††菣궃菣ꒂ菣떂苣ꢂ菣릂臣覂돨ꖅ볯ઉ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†苣ꪃ苣閃苣벃菣꺁裥邞胣鎁臣ꊂ菣뮂苣꾁볯銈볯₲ꆼ뷯閽뷯閽뷯膽†뷯躽뷯₄뎼볯₴꒼뷯閽뷯薽볯Ꞽ뷯馽뷯辽뷯覽뷯貽뷯螽뷯颼볯醼볯馼볯覼볯颼볯銈볯馼臣辂臣讁臣覤돦ꞁ臣讂胣꺼裢낂菣ꮂ菣벃苣袼볯꺼볯膽뷯薽볯뺔蟥꺼裢낂菣ꮂ菣銂胣ꊂ菣袃菣讃菣뢅臣蒂藥蒚臣馨귨鞁臣芀苩莅髧ꮁ苣龃菣隌臣龁볯銈苣ꪃ苣뎃苣뎼뷯辽뷯薽뷯ₘꆼ뷯膽뷯覽뷯膽뷯₋꺼볯銼볯銈볯邼†볯꒼苣龃菣ꮂ菣ꂃ볯钼볯隼뷯趽뷯醼볯邼뷯趽볯ꮁ돦ꖅ臣龁胣銼臣꺁뫦銪苣蚈鯩ꮁ뷤ꢔ臣龁볯ꆼ볯뒰룤膀볯袼껥辇볯릮蟩覼볯ꊅ藩膀볯薼菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣膀臣袂臣鎼볯袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣膀臣袂臣ꊼ볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ룤膀볯薼藩뢅臣袂臣醼볯蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃胣ꆬ臣ꞁ苣ꦃ菣銂볯邼볯ꊼ臣銼볯閼裥鎖臣ꒂ苣꾂菣蚃苣莃苣뚺蟥膀뛧蒁臣馼볯躼볯蚈雩ꮁ苣龁苣鞼볯讁苣閼볯ꊼ臣늀ꇨ馁苣뒛럧뺋藩膀臣鞁臣肜뻥ꮁ볯薼볯ꞁ볯閼裥鎖臣ꒂ苣꾂菣閃苣莃苣뚺蟥ꮁ苣誂뫦몇臣龁胣뚺蟥鞁臣钃菣꾂臣膀볯鎼볯躽뷯꺁諥략胣鶁臣ꚁ볯銼볯躽뷯꺁駧覅돦랕臣趛藥鲤蟥銂뷤ꢔ臣ꚁꓦ몇臣龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†臣貂苣꺁鷦뚻룤ꞁ胣袃菣麃菣躃苣ꮃ苣ꊂ臣銼볯躼볯蚈臣鶿賦芙雩銂鳦鞁胣鶁臣ꚁ볯躽볯趏뿥꺁铧邈觧꾁볯隼볯鎼裥꺁뿤膌駦鎖苣覜臣讂胣몇駧龎雦꾁苣ꊂ볯貽뷯꺼볯莽苣膌臣銎믤蒚臣袃菣麃菣躃苣ꮃ苣ꊂ臣芁臣龁볯뎛볯醼볯芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯躼ꯩ麃菣躃菣릂볯銈苣ꪃ苣뎃臣较苣隃菣莃菣誁苣뎁ꓨ袐볯莽뷯趽뷯貽뷯颽볯꺼裢낂菣ꮂ菣뢁臣릔胩骼苣랂蛨鎇볯꺼뷯鎽뷯㲅甯㰾牢ਾ†臣꺁껥붖뻤꾁菣ꒂ菣ꪃ菣覃臣龁臣螤鯩ꪁ볯銈苣ꪃ苣뎃苣膌臣Ꚃ苣떆蟨늼볯膽뷯薽臣뾪ꏨꮁ臣蒁臣겪飦馁苣芀볯꺼뷯鎽뷯꺁ꯩ麃菣躃菣릂볯銈뗧袐苣ꪃ苣뎃苣떅듧蒚臣袶賥鞁胣鶁臣ꚁ菣ꒂ菣ꪃ菣覃볯銈뗧袐苣ꪃ苣뎃苣鲽裦馁苣龁苣ꮁ믤誸臣讂볯薽뷯膽뷯辽뷯膽뷯薽뷯覼胣閁苣ꮁ볯꺼뷯鎽뷯꺁ꯩ麃菣躃菣릂볯銈뗧袐苣ꪃ苣뎃苣떅듧蒚臣袶賥鞁臣膀ꓨ袐볯銈뗧袐苣ꪃ苣뎃苣鲽裦馁苣龁苣ꮁ믤誸臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†돧骃菣膃菣궸臣꺼裢邵郥ꪂ菣뒂돧꺁ꯩ麃菣躃菣릂꟦ꂀ臣膀뇎裢麃菣躃苣肃菣벂臣袂臣낂菣뎂苣ꮃ菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣벃苣꺁뗧뾁郥辂臣銂뷤ꢔ臣ꚁ菣ꒂ菣ꪃ菣覃臣龁臣螤郥ꊽ藦ꮁ뿤뺣臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣鎁臣设臣ꊃ菣ꮃ鿥ꪳ臣鞁臣颍듧ꪁ볯銈苣ꪃ苣뎃苣뾽铧鞁臣鶁臣袂臣ꪁꧨ뾁臣节臣覂臣龁뗧鲞苣뺁臣膂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖 Ꚃ苣떆蟨讁苣뺲ꏨ鞁臣ꪃ菣貃苣것苣벃苣ꊼ볯늼볯膽뷯薽볯覼볯랂苣麃볯꾁胣醼볯钼苣龃菣뢅껦몟臣覂臣讂돧骃菣膃菣ꞁ臣讂胣鎁苣꾁ꯩ麃菣躃菣릂꟦ꂀ臣꺿ꏩ閁苣龁볯ꒁ臣꺼裢낂菣뎂苣ꮃ賥ꢃ뷤銂鳦馁苣芀臣꺁跥钴臣誁苣뎁뷤蚈귥辇볯醼볯躼볯讽볯膽胣醼볯躼볯讽볯膽볯薕臣膀菣鲃菣꾂菣ꊂ菣벂볯꾁ꯩ麃菣躃菣릂꟦ꂀ臣覂菣ꒂ菣ꪃ菣覃臣龁臣螤郥꺼裢邵郥ꪂ菣뒂돧뢁볯銈苣ꪃ苣뎃苣릔胩馁苣꾏菨Ꞁ苣벨飦馁苣꾉臣馀ꏨꞁ臣讂胣늼볯膽뷯薽볯꺁볯ꆼ볯꒼볯銈볯꾼볯릂菣꾂菣ꮃ臣袂臣꺼裢낂菣ꮂ菣벃苣ꮁ苣讂볯꺼뷯鎽뷯ꊼ臣覂雩芣臣貂臣ꪂ菣뒂돧꺁볯낼볯ꎼ菣궃菣ꎂ菣ꮃ볯뎛볯銼볯꾁胣麝裢꺿ꏩ骃菣膃菣꺁냥ꢃ裥ꖻꓥ膀菣鞃菣覃臣꺼裢낂菣뎂苣ꮃ賥ꢃ뷤꺁ꓥꢃ裥貁볯鲀볯麃菣躃菣릂껦몟臣覂臣讂ꯩ麃菣躃菣릂苣ꪃ苣隳臣꺿ꏩ閁苣ꚁ臣讂臣ꢁ苣몤臣龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†ꯩ麃菣躃菣릂볯銈苣ꪃ苣뎃臣覂菣ꒂ菣ꪃ菣覃볯銈苣ꪃ苣뎃臣꺁믨鮏胣颫菣뎃菣벃苣꺼裢낂菣ꮂ菣꾁胣뎛볯鎼臣몤臣袂臣ꮁ뇎볯貼볯銈菣뎃菣랂菣벃苣膀볯貽뷯꺼볯莽볯銈볯袼닎裢醼볯銼裢꺼裢ꊂ苣膃菣낂菣뎂苣龃菣ꮃ菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣벃苣覼胣Ꞽ뷯貽볯銈볯袼닎볯貼볯銈苣ꦃ苣袃苣ꮃ菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣벃苣覼臣袂臣캳銼볯鎼裢랂苣ꪃ菣袃菣뎃苣閃苣ꦃ菣벂볯뺁臣꾁뇎볯貼볯銈苣ꊂ菣ꮃ菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣벃苣꺁뗧뾁郥辂臣銂뷤ꢔ臣ꚁ菣ꒂ菣ꪃ菣覃볯銈苣ꪃ苣뎃臣ꊻ迦鞁臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖 设臣鞁臣膀볯꺼뷯鎽뷯ꊼ臣颫菣뎃菣벃苣讧胩꾁裦龊ꏨꮁ菣ꒂ菣ꪃ菣覃꟦ꂀ臣ꊻ迦閁苣龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†볯膽뷯㲎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯扵Ꞽ뷯莽볯ꆼ뷯㲃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵銈볯꾁胣袃菣뎂菣ꮃ菣₞것菣벂苣袼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뒼뷯覽뷯袽뷯蒽뷯銽뷯膽†뷯薽뷯鎽뷯覽⼼㹵볯讁苣꾂菣벃菣隌臣貂臣颍룤꺁뇎볯貼볯銈菣뎃菣랂菣벃苣ꮁ苣誂꟨銪臣貂臣궼뷯躽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼裢馼⼼畳㹢볯貽뷯꺼볯莽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢裢늼臣覂뻥龁볯뎛볯钼볯芀볯꺼뷯鎽뷯ꊼ볯醼뷯膀듧隼볯麃苣꾂菣ꊃ菣覼苣鎼볯莄臣钼볯芙雩膀볯閼뷯떼臣蒵迦袁볯躼菣벃苣ꒂ볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯薽뷯鎽뷯覽⼼㹵볯꺁뇎볯貼볯銈菣뎃菣랂菣벃苣ꢁ胣醼볯趽볯꺁럧릮蟩꺁볯ꖼ볯邃菣閃苣벃볯閼볯趽볯膀뷯ꢼ볯躼볯覼룤ꞁ苣뎃苣ꖃ菣馃菣랂菣뎃臣龁胣궼뷯躽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼裢馼⼼畳㹢볯貽뷯꺼볯莽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢裢뾂菣醃苣ꪳ꟦ꂀ臣膀뗧鮏臣麃菣躃苣肃菣벂臣袂苣颫諥螎臣궼뷯躽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹢볯貽뷯꺼볯莽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢裢뾂菣醃苣ꪳ臣邈諥辣臣ꊻ迦閁苣龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†臣讂臣꾁볯膽뷯㲎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯扵Ꞽ뷯莽볯ꆼ뷯㲃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵銈볯꾁胣ꊂ苣骃菣꺂菣릂†苣ꒂ菣ꒂ볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎽뷯薽뷯螽뷯貽뷯閽뷯ₓ鎽뷯覽뷯辽뷯㲉甯覼臣覂닧붣臣龁跥肸臣캮醼볯銼裢麃菣躃苣肃菣벂臣袂苣ꚧꫥ閁苣龁볯膽뷯㲎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲙猯扵Ꞽ뷯莽볯ꆼ뷯㲃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵銈볯讁苣鞾臣袼鯥馼볯覼胣늼볯膽뷯薽볯袼볯邼볎뷯膀듧銼볯鞼菣躃菣ꮃ볯銂볯鞼蓢ꞁ볯銼볯閼駦鎖胣銼볯캕떼臣芸단꺁볯躼苣ꒂ菣ꒂ볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯膽뷯钽뷯覽⼼㹵볯꺁뇎볯貼볯銈菣뎃菣랂菣벃苣袼苣ꪃ苣뺁臣꾁苣ꮃ菣ꪂ苣ꂃ볯ꢁ胣銼볯캐貽臣辷껥辇臣꺼뷯꾼볯莽菣莃菣ꆂ菣袼볯邼볯趽볯膀뷯ꢼ볯躼볯覼룤ꞁ苣뎃苣ꖃ菣馃菣랂菣뎃臣龁胣궼뷯躽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼裢馼⼼畳㹢볯貽뷯꺼볯莽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢裢뾂菣醃苣ꪳ꟦ꂀ臣膀룥ꦲ臣麃菣躃苣肃菣벂臣袂苣궼뷯躽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹢볯貽뷯꺼볯莽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢裢뾂菣醃苣ꪳ臣邈諥辣臣ꊻ迦閁苣龁胣鞁臣鞁볯貽뷯꺼볯莽裢뾂菣醃苣ꪳ臣뺯뿥馁苣낖ꛨ钃菣꾂臣릂菣꾂菣ꮃ룤ꮁꇨ貂胣뾪ꏨꦉ룤ꮁ苣뎃菣낂菣뎂苣肃菣벂볯꺁럦ꖅ臣꾏菨Ꞁ苣몤臣芀闦꺨臣몓매開觧ꊂ菣閃苣銈菣뎃菣랂菣벃苣貁臣꺁럥讨苣財臣龁苣ꮁ뿥膦臣芁臣龁臣膀鳧貏臣캮醼볯銼裢麃菣躃苣肃菣벂臣馁臣ꚁ臣캮醼볯銼裢邵郥麃菣躃菣릂껦몟苣꒙軥馁苣龁苣ꮁꓥ覤諥螎髧ꞁ臣ꎁ臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 ꆬ臣ꞁ볯貽뷯꺼볯莽볯銈볯꾁胣Ꞽ뷯莽볯ꆼ뷯议鿥銂볯膽뷯㲎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯扵Ꞽ뷯莽볯ꆼ뷯㲃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵銈볯ꮁ諥袁臣袼鯥馼볯覼胣늼볯膽뷯薽볯袼볯邼볯캐螽胣蒴볯邼菣躃菣ꮃ볯銂郥肂볯躼菣벃苣ꒂ볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯薽뷯鎽뷯覽⼼㹵볯꺁뇎볯貼볯銈菣뎃菣랂菣벃苣趏뿥貾臣趏뿥랷郥ꦉ苣膀鷩銈닧붣뗧鮏臣Ꞽ뷯莽볯ꆼ뷯뒼裢ꦼ볯鎼볯趽볯覼臣膀볯躽볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯銼볯趽볯覼臣袂臣떼볯낼裢Ꞽ뷯莽볯ꆼ뷯袼볯趽볯覼苣ꮐ鳦馁苣钼볯邼볎뷯꺁럧릮蟩꺁볯ꖼ볯邃菣閃苣벃볯閼볯趽볯膀뷯ꢼ볯躼볯覼룤ꞁ胣鎼볯莄臣钼볯芙雩膀苣뎃苣ꖃ菣馃菣랂菣뎃臣龁胣Ꞽ뷯莽볯ꆼ뷯议鿥꾁뗧鮏臣Ꞽ뷯莽볯ꆼ뷯뒼裢ꦼ臣袂苣궼뷯躽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹢볯貽뷯꺼볯莽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢裢뾂菣醃苣ꪳ臣骮蟩蒚臣ꂊ臣覂苣龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†곦蒁臣Ꞽ뷯貽껦몟苣Ꞽ뷯貽볯醼苣뾽铧鞁臣ꂊ臣龁볯뎛볯鞼볯芀볯꺼뷯鎽뷯ꊼ볯醼볯邼볎뷯膀듧颼菣躃菣ꮃ볯銂郥肂볯躽볯銈볯趏뿥貾臣趏뿥랷郥ꦉ苣鎼볯莄臣銼볯芙雩膀볯躼볯趽볯꺁뗧鮏臣Ꞽ뷯貽볯銈볯ꢁ胣떼볯낼裢Ꞽ뷯貽볯鞼볯閼뷯궼볯誁苣뎁볯躽볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯銼볯趽볯覼苣ꮐ鳦馁苣醼볯邼볎뷯꺁럧릮蟩꺁볯銽뷯鎽裢ꢼ볯貽菣莃菣ꆂ菣袼볯邼볯趽볯膀뷯ꢼ볯躼볯覼룤ꞁ苣뎃苣ꖃ菣馃菣랂菣뎃臣龁胣Ꞽ뷯貽껦몟苣蒴볯颼볯꺁볯貽뷯꺼볯莽裢궼뷯躽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹢볯貽뷯꺼볯莽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢裢뾂菣醃苣ꪳ臣膀뗧鮏臣Ꞽ뷯貽볯醼臣袂苣ꂊ臣龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†곦꺁럥讨臣캯銼볯鎼裢랂苣ꪃ菣袃菣뎃苣閃苣ꦃ菣벂臣龁臣캯銼볯隼裢랂苣ꪃ菣袃菣뎃苣閃苣ꦃ菣벂苣뾽铧鞁臣랂苣ꮃ藩꺁믤ꂊ臣芁臣龁볯뎛볯颼볯芀뻤ꢁ臣ꚁ볯뒼볯Ꞽ뷯貽볯ꦼ볯膀뇎볯躼볯銈苣ꊂ菣ꮃ菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣벃苣銂뷤ꢔ臣龁胣늼볯膽뷯薽볯袼볯鎼볎뷯膀듧邼볯颼볯誃菣ꊃ菣覼苣ꮐ苣Ꞽ뷯貽볯銈볯趏뿥貾臣趏뿥랷郥ꦉ苣鎼볯莄臣醼볯芙雩膀볯躼볯趽볯꺁뗧鮏臣뎼볯鎼볯膽뷯ꦼ볯ꦼ臣膀볯궼볯銈苣ꊂ菣뢅볯閼뷯궼볯誁苣뎁볯躽볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯銼볯趽볯覼苣ꮐ鳦馁苣銼볯캐貽臣辷껥辇臣뒼뷯覽뷯銈볯ꎼ뷯邃菣閃苣벃볯醼볯邼뷯궼胣邽볯鞼볯鎼볯궸臣ꒂ菣궂菣벃菣벃苣ꞃ菣鞁臣芀苣ꊂ菣뢅껦몟苣蒴볯邼볯꺁볯膽뷯銈볯貽뷯꺼볯莽裢궼뷯躽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹢볯貽뷯꺼볯莽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢裢뾂菣醃苣ꪳ臣膀뗧鮏臣뎼볯鎼볯膽뷯ꦼ볯ꦼ臣袂苣鮾룤鎽臣鞁臣ꎼ볯낼裢뎼볯銂뷤ꢔ臣ꚁ諥袁臣芀迥辇臣趏뿥ꆝ믤銂ꫨ뒕臣讂臣ꢁ臣袂苣閁苣ꮁ铦蒖臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†菩袐臣袂臣鎁臣ꮁ胣誸꣨꺁郥趏뿥貾臣뺲ꏨ뺁臣꾁胩邞럥讨臣薿ꛨꞁ臣ꪁ臣芀苣誂裨뎑럦蒁臣ꢁ臣꾁胣Ꞽ뷯貽볯醼臣袂臣뎼볯鎼볯膽뷯ꦼ볯ꦼ臣醼菣莃菣趏뿥ꞁ뗧뾁郥辂臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ꖈ胥꺁迥鲿臣钯臣ꚁ郥颧臣躏蟩貁뻥覂苣龁胣늼볯膽뷯薽볯袼볯邼볎뷯膀듧钼菣躃菣ꮃ볯銂郥肂볯貽뷯꺼볯莽볯銈볯趏뿥貾臣趏뿥랷郥ꦉ苣鎼볯莄臣銼볯芙雩膀볯躼볯趽볯꺁뗧鮏臣Ꞽ뷯貽볯醼胣馼볯颼뷯떼臣蒵迦袁볯뒼볯Ꞽ뷯貽볯ꦼ볯ꢁ胣떼볯낼裢Ꞽ뷯貽볯鞼볯閼뷯궼볯膀볯궼볯銈苣ꊂ菣뢅볯閼뷯궼볯誁苣뎁볯躽볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯銼볯趽볯覼苣ꮐ鳦馁苣隼볯캐貽臣辷껥辇臣뒼뷯覽뷯銈볯ꎼ뷯邃菣閃苣벃볯醼볯邼뷯궼胣邽볯鞼볯鎼볯궸臣ꒂ菣궂菣벃菣벃苣ꞃ菣鞁臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 뎛볯馼臣몤臣袂臣ꮁ胣뎼볯銈볯ꖼ볯袼볯邼뷯꒼뷯覼臣膀裦龊ꏨꮁ볯꺼뷯鎽뷯ꊼ臣ꂊ臣覂苣龁胣늼볯膽뷯薽볯袼볯躼볯캗螽胣蒴볯躼볯閼菣躃菣ꮃ볯銂郥肂볯膽뷯뒼裢ꦼ迥鲿뻥꺁迥鲿럦袐觧銂볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣뺯臣ꚁ볯芙雩膀껥ꦸ臣辀黦鞁胣鶁臣ꚁ볯鞼蓢ꞁ볯閼볯閼駦鎖胣閼볯趽볯꺁뗧鮏臣뎼볯鎼볯膽뷯ꦼ볯ꦼ臣膀볯궼볯銈볯ꆼ裢낼볯Ꞽ볯醼볯ꮼ볯膽볯袼볯躼볯閼뷯궼볯誁苣뎁볯躽볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯銼볯趽볯覼苣ꮐ鳦馁苣銼볯캐貽臣辷껥辇臣뒼뷯覽뷯銈볯ꎼ뷯邃菣閃苣벃볯閼볯趽볯膀뷯ꢼ볯躼볯覼룤ꞁ苣뎃苣ꖃ菣馃菣랂菣뎃臣龁胣낼볯Ꞽ裢꺿ꏩ랂苣ꮃ藩议鿥꾁볯膽뷯銈볯貽뷯꺼볯莽裢궼뷯躽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹢볯貽뷯꺼볯莽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢裢骃菣膃菣ꮁ胣蒵迦袁볯뒼볯Ꞽ뷯貽볯ꦼ볯ꮁ苣誂裦龊ꏨꮁ諥袁苣貂臣芀迥辇臣趏뿥ꆝ믤銂ꫨ뒕臣讂臣ꢁ臣袂苣閁苣ꮁ铦蒖臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†ꯩ麃菣躃菣릂볯銈苣ꪃ苣뎃臣螤郥꺼裢낂菣ꮂ菣뢁臣ꊻ迦芀臣꺁믨鮏苣钁裦馁苣龁苣ꮁ胣Ꞽ뷯莽볯ꆼ뷯캃醼볯銼裢궼뷯躽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯貽뷯꺼볯莽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢裢骃菣膃菣궸雩鎽苣鞾苣芀鯥醼볯邼臣몤臣袂臣ꮁ胣궼뷯躽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹢볯貽뷯꺼볯莽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢裢骃菣膃菣讁苣鎁臣궸雩鎽臣꺁迥鲿苣財臣龁苣ꮁ냥ꪁ臣ꢁ苣钼臣꺁迥붃臣貵럨貁臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†뗧꾷볯骼鳧貏臣캮醼볯銼裢麃菣躃苣肃菣벂臣袂苣龔铧閁苣龁볯膽뷯㲎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯扵Ꞽ뷯莽볯ꆼ뷯㲃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵銈菣鞃菣覃臣膀볯ꒁ臣Ꞽ뷯莽볯ꆼ뷯銂諥袁苣Ꞽ뷯莽볯ꆼ뷯袃菣뎃苣閃苣ꦃ菣벂볯袼볯貽뷯꺼볯莽볯銈볯膀藩ꂴ볯覼臣몟돨ꞁ臣讂胣Ꞽ뷯莽볯ꆼ뷯궼뷯躽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹢볯貽뷯꺼볯莽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢裢骃菣膃菣꺁鳦꾫뇎볯貼볯銈臣袂臣캳醼볯隼裢邵郥麃菣躃菣릂껦몟苣膀苣ꮃ苣캸銈菣뎃菣랂菣벃苣ꦼ볯袼볯膽뷯ꦼ볯膀藩ꂴ볯覼臣袂苣꒙軥馁苣芀臣꺁뗧꾷臣颫귧ꪁ铧ꦉ臣財苣貂苣꺼裢邵郥ꪂ菣뒂돧꺁菣궃苣莃苣뎃苣ꮁ雩馁苣ꦤ蓧ꪁ뗧꾷臣肸菩ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†뗧꾷볯ꦼ볯銼臣꺁菣뎃菣벃苣议鿥銂鳦鶈臣캫銈菣뎃菣랂菣벃苣袼藩ꂴ볯覼臣袂苣꒙軥鞁胣ꆬ臣ꞁ볯貽뷯꺼볯莽苣Ꞽ뷯莽볯ꆼ뷯뒼裢ꦼ볯떅듧銼볯ꮁ苣誂諥袁苣芀ꓥ뚄臣鞏껥鎽볯膽뷯㲎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯扵Ꞽ뷯莽볯ꆼ뷯㲃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵銈볯ꖻꓥꞁ臣膀볯貽뷯꺼볯莽볯銈볯꾁볯膽뷯㲎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵Ꞽ뷯莽볯ꆼ뷯㲃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵銈볯节臣꺁鿥ꪳ臣鞁臣趪귨鞁胣鶁臣ꚁ볯ꒁ臣Ꞽ뷯莽볯ꆼ뷯銂菣뎃菣벃苣뎂苣讧胩ꮁ諥袁臣膀볯貽뷯꺼볯莽볯膽뷯㲎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵Ꞽ뷯莽볯ꆼ뷯㲃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵銈菣鞃菣覃苣ꊽ裦馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖 貵럨ꦼ볯ꦼ볯캚醼볯隼裢邵郥麃菣躃菣릂苣캒醼볯隼裢麃菣躃苣肃菣벂臣袂苣꒙軥鞁胣骶臣ꚁ볯貽뷯꺼볯莽苣Ꞽ뷯莽볯ꆼ뷯뒼裢ꦼ臣袂苣ꂊ臣膀臣鞁臣ꮜꯧ캯醼볯鎼裢邵郥麃菣躃菣릂苣캒醼볯鎼裢麃菣躃苣肃菣벂臣袂苣꒙軥馁苣芀뻥覂苣龁껥鎨菣벃苣讁苣膀볯貽뷯꺼볯莽볯銈볯꾁臣꺁볯膽뷯㲎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵Ꞽ뷯莽볯ꆼ뷯㲃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵銈菣鞃菣覃苣鞏껥鎽臣鞁臣趪귨鞁胣鶁臣ꚁ볯ꒁ臣Ꞽ뷯莽볯ꆼ뷯议鿥銂諥袁臣Ꞽ뷯莽볯ꆼ뷯궼뷯躽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯貽뷯꺼볯莽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢裢骃菣膃菣銂뷥邈臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†뗧꾷볯뚼볯貵럨ꦼ볯ꦼ臣貐꟦ꮁ胣캁醼볯鎼裢邵郥麃菣躃菣릂苣캒醼볯鎼裢麃菣躃苣肃菣벂臣袂苣꒙軥鞁胣骶臣ꚁ볯貽뷯꺼볯莽볯銈볯趏뿥銂ꇨ蚁胣ꆬ臣ꞁ鳦꾫뇎볯貼볯銈뗧袐菣뎃菣벃苣銂뇎볯貼볯銈菣뎃菣랂菣벃苣ꮁ苣誂駩뮎臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†볯貽뷯꺼볯莽볯銈볯袼볯貽뷯꺼볯莽닎볯貼볯銈뗧袐苣麃菣躃菣릂苣ꊂ臣캮醼볯鎼裢麃菣躃菣릂臣ꂊ臣讂軥ꂛ臣芁苣覼胣誁苣뎁볯貽뷯꺼볯莽볯銈볯ꦼ볯견볯꺁볯貽뷯꺼볯莽닎볯貼볯銈뗧袐苣麃菣躃菣릂苣ꊂ臣캮醼볯隼裢麃菣躃菣릂臣ꂊ臣讂軥ꂛ臣芁苣覼臣龩菨貾胣Ꞽ뷯莽볯ꆼ뷯㲃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵궼뷯躽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯貽뷯꺼볯莽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢裢骃菣膃菣銂볯膽뷯뒼볯誁苣뎁苣ꊂ菣ꮃ菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣벃苣ꮁ苣誂蟥蚐臣ꚁ胣銼苣뎃菣誃諧꺁ꓨ袐볯銈苣ꪃ苣뎃苣ꊽ裦馁苣鎁臣貁臣趁苣芀볯貽뷯꺼볯莽볯銈볯뚼胣Ꞽ뷯莽볯ꆼ뷯뒼裢뚼臣袂臣込臣龁臣Ꞽ뷯莽볯ꆼ뷯뒼裢뚼볯꺁苣蚁臣隻臣Ꞽ뷯莽볯ꆼ뷯袃菣뎃苣閃苣ꦃ菣벂볯뎛볯邼볯誁苣뎁鯥醼볯醼볯节胣Ꞽ뷯莽볯ꆼ뷯㲃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵궼뷯躽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯貽뷯꺼볯莽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢裢骃菣膃菣銂苣ꪃ苣랂菣隌臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣Ꞽ뷯貽볯醼臣袂臣랂苣ꪃ菣袃菣뎃苣閃苣ꦃ菣벂臣袂苣閁苣ꪁ苣낂菣뎂苣ꮃ賥꾁胣骤苣뎃菣誃諧꺁ꓨ袐볯銈苣ꪃ苣뎃苣ꊽ裦馁苣芀藩ꂴ볯貽뷯꺼볯莽볯銈볯ꦼ볯꾁菣ꒂ苣꾂菣ꎂ菣낂볯貽뷯꺼볯莽臣뾌藥銂꟨銪臣膀臣龁臣ꎁ臣궼뷯躽볯ꦼ胣Ꞽ뷯莽볯ꆼ뷯뒼裢ꦼ볯膀볯貽뷯꺼볯莽볯銈볯뚼臣袂臣Ꞽ뷯莽볯ꆼ뷯뒼裢뚼臣鲽铧銂飩ꊭ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼볯骤苣뎃菣誃諧꺁ꓨ袐苣ꪃ苣뎃苣膌臣ꖼ볯꾼臣뾪ꏨ㲽甯㰾牢ਾ†臣꺁껥붖뻤꾁胣蚘駨내菨貁駧뺏臣龁볯낼볯讁苣낼볯Ꞽ賥閁苣龁볯ꊂ菣蚃菣뚊볯낼볯膀臣袂臣鎼苣뎃菣誃諧꺁苣ꊂ菣ꮃ賥閁苣龁볯낼볯꺁ꫨ붣苣겪飦馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖 邃苣ꖃ菣Ꚃ苣ꮃ苣込볯蚽볯몙迧뮳볯鞃菣蚃苣뎃†苣ꒂ苣뎃苣뺤胣ꆃ菣螃菣膀苣趃菣ꮂ菣袃럥覼臣覂臣蒵迦袁菣袃苣ꪃ菣궃菣ꢂ菣뎃볯銽뷯ꖼ볯꾼볯銂苣ꪃ苣뎃裥邞臣鮾臣膀臣鞁臣龔裦鞁臣낂菣ꮂ菣꾁룤ꮁ苣ꊂ菣뎂菣릂苣膌臣袃菣麃菣躃苣ꮃ苣ꊂ臣芁苣膀苣骁臣ꪁ觥袐臣낂菣ꮂ菣貁볯ꒁ臣Ꞽ뷯莽볯ꆼ뷯节鳦馁苣袼볯낼볯醼볯鎁臣貁ꓧ閁苣龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†볯躽볯銈볯誁苣뎁볯躽裢ꦼ볯銂铧蒁臣꺼裢ꊂ苣膃菣낂菣뎂苣龃菣꺁믤ꂊ胣銼菣莃菣꺁뷯袽볯낼볯袼볯趽뷯込뷯겼볯銂볯躽볯銈볯誁苣뎁볯躽裢ꦼ볯膀볯趽볯₭떼볯낼裢螽뷯莽볯ꆼ뷯膀볯邼뷯궼†볯躽볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣袂臣邼볯邼볯薼苣뢂賥誃菣ꪃ苣ꂃ臣膀볯邼볯趽볯₭궼볯뎼†뷯ꢼ볯躼볯궸臣鎼볯莄臣銼볯芙雩ꒂ菣궂菣벃菣벃苣ꞃ菣鞁臣芀菣莃菣ꆼ臣銼볯趽뷯꺁볯낼볯誁苣뎁볯邼볯趽볯込뷯겼臣Ꞽ뷯뒼裢ꦼ臣袂臣隼볯趽볯込뷯겼臣Ꞽ뷯뒼裢ꦼ볯銂郥鎂臣芀菣莃菣ꊼ臣钼볯趽뷯꺁볯낼볯誁苣뎁볯醼뷯떼볯趽볯꺁볯躽볯銈볯讼볯邼뷯떼볯趽볯꺁볯躽볯銈볯ꦼ苣ꮐ苣ꂁ胣趏뿥貾胣떂菣鞃菣꾁苣ꮃ뿦躁볯낼볯醼볯ꮂ菣ꂃ胣閃苣ꮃ菣랂苣겼볯ꊼ菣ꒂ苣蚃苣躃菣뢂菣뺤胣钃苣ꮂ苣Ꚃ苣ꒂ胣讃菣벃苣ꎃ菣뢂菣麷볯ꮁ苣誂蓨ꦡ臣龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈볯ꆼ†볯낼볯ꎼ菣궃菣ꆂ苣ꪃ菣낂臣袂苣蚈黦鞁臣ꖼ볯꾼苣ꪃ苣뎃胣鎁臣ꊂ菣뮂苣꾁볯躽뷯趽뷯貽뷯₁膽뷯蒽†볯袽뷯趽뷯貼볯貽뷯莽뷯芽뷯辽뷯辽뷯馽볯袼볯馼볯颼볯隼볯閼裢隼볯꺁苣骁臣ꪁꓥ閳臣芁苣芀苩莅髧ꮁ苣龃菣隌臣龁볯銈苣ꪃ苣뎃苣膀볯袽뷯蒽뷯颽†볯鎽뷯袽뷯邽뷯讽†볯ꢼ볯낼裢閼볯ₐ钼볯ꊂ菣躃苣ꦃ菣袼볯躼볯趽뷯颽볯閼볯趽뷯覼臣ꢳ藥鞁臣芀볯ꒁ臣뚺ꫥ銂裥ꊛ臣뾽铧鞁臣膀볯覼냦궸胣閼볯릮蟩込껥辇볯薼藩뢅胣醼볯蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃胣誁苣뎁볯薼菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃胣誁苣뎁볯覼苣뮂菣讃菣ꪃ菣궸胣銼볯ꊅ藩誁苣뎁볯薼菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣芀곦蒁臣ꮂ菣ꂃ苣鞼볯薼볯ꞁ볯躼볯蚈雩꺁苣붂苣ꦃ菣ꎂ菣꾂뫦몇胣骶臣ꚁ볯邼볯蚈雩ꮁ苣龁苣鞼볯讁苣閼볯ꊼ臣늀ꇨ馁苣뒛럧뺋藩膀臣鞁臣肜뻥ꮁ볯薼볯ꞁ볯邼裥鎖臣ꒂ苣꾂菣蚃苣莃苣뚺蟥ꮁ苣誂뫦몇臣龁胣뚺蟥鞁臣钃菣꾂臣膀볯鎼볯躽뷯꺁諥략胣鶁臣ꚁ볯銼볯躽뷯꺁駧覅돦랕臣趛藥鲤蟥銂뷤ꢔ臣ꚁꓦ몇臣龁胣麝裢랂苣ꪃ菣隌볯銈뗧袐苣ꪃ苣뎃臣膀볯鎼胣鎼볯蚈臣겼볯蒯鯥ꮁ臣誂胣ꊃ菣랂苣ꮃ賥꾁볯钼胣钼볯蚈胣뢂苣ꊂ菣ꮃ賥꾁볯銼胣閼볯蚈胣袃菣랂苣ꪃ菣隌臣閼볯鲀볯閼裥膀臣鞁臣蚃菣ꦃ苣ꊂ菣ꮃ賥꾁볯颼胣鞼볯蚈臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖 銼볯ꆼ†볯낼볯ꎼ臣袂苣낂菣ꮂ菣꺁菣궃菣ꆂ苣ꪃ菣낂臣膀菣莃菣ꆼ臣馼볯薼胣銼臣꺁볯貽뷯꺼볯莽苣膌臣銼苣뎃菣誃諧꺁꟦ꂀ볯醼臣꺁볯貽뷯꺼볯莽苣覜臣讂菣ꦃ菣릂볯ꮁ믨鮏臣貂臣鎁臣貁裥讁臣龁胣궃菣袃볯꾁触鮜臣龔裦ꦉ臣馼볯薼믨鮏臣貂臣鎁臣貁ꓧ閁苣龁볯뎛볯邼볯ꆼ臣袂臣醼볯銼볯覼胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†볯躽볯銈볯銂뷤ꢔ臣龁곧鎼苣뎃菣誃黦꺁냥ꖅ胣Ꞽ뷯뒼裢ꦼ臣袂臣Ꞽ뷯뒼裢ꦼ볯趏뿥꺁铧邈觧讁苣ꖼ볯꾼볯궃菣袃볯꺁볯趽뷯込뷯겼볯銂胣낼볯銈볯邼苣ꦃ菣ꞁ蓨ꦡ臣膀臣鞁臣骶臣ꚁ뿦꺸臣龁뻥膀볯邼뷯떼볯趽볯꺁볯躽볯銈볯誁苣뎁볯趽볯₭떼볯낼裢Ꞽ뷯莽볯ꆼ뷯ꢁ胣閼뷯궼†볯躽볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣袂臣邼볯邼볯薼苣뢂賥誃菣ꪃ苣ꂃ苣ꮐ鳦馁苣醼볯邼뷯궼†볯ꖼ볯₳邽볯隼볯閼룤ꞁ볯銼蓢ꮁ臣銼볯芙雩ꒂ菣궂菣벃菣벃苣ꞃ菣鞁臣芀볯ꆼ볯₡ꢼ볯겼볯蚈黦ꞁ臣ꊻ迦貁볯銼볯꺁諥螎臣략臣ꎁ臣鎁臣貁ꓧ閁苣龁볯뎛볯邼볯覼胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†蓨ꦡ볯낼볯銈볯邼볯鶁臣ꚁ뿦꺸뻥膀苣ꦃ苣袃菣릂苣銽볯膽뷯뒼볯銂铧蒁臣ꂊ臣龁볯ꖼ볯꾼볯醼뷯螽볯趽볯覼苣邼볯醼볯込뷯겼臣Ꞽ뷯貽볯醼胣閼뷯궼†볯꒼볯銈苣ꦃ苣袃菣릂胣閼뷯궼†볯躽볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣鎼볯莄臣ꚁ볯钼駦鎖苣뎃苣ꖃ菣馃菣랂菣뎃臣龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†볯낼볯讁苣蒂藥蒚臣ꊂ菣躃賥閁苣龁볯銈苣ꪃ苣뎃臣궼볯겼볯ꦼ裥邞胣ꊂ菣袃菣讃菣뢅臣蒂藥蒚臣馨귨鞁臣ꖼ볯꾼臣覂臣낼볯Ꞽ뷯鎽뷯뺔蟥꺼裢낂菣ꮂ菣꺁냥ꊂ菣뎂菣袃苣膀냦誸臣꺵臣龁볯ꚼ裢龃菣鶃苣鲆菣ꎂ菣뾂菣袼볯躼볯銼볯캕趽귥膀볯鞼뷯趽鯧蒾볯ꞁ볯閼裥鎖胣辀黦鞁臣芀胩邞臣龁苣ꪃ苣벃菣銂苣钃菣覃菣莃苣袼뷯邽뷯薽뷯隽뷯莽볯궸臣뺹蟧閁臣膀냥辇臣뒰臣趆뫦ꎧ臣膀臣鞁臣뒰볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯閼볯骼볯邼볯ꮁ뫦ꎧ臣龁볯貼볯銈苣銃菣궃苣랂껥꾁ꛩ뢅볯醼볯螽볯겼볯뚺뛦ꢁ럦袐臣龁胣랷郥ꦉ苣馨髧誸臣뺹蟧閁臣膀臣鞁臣뒛럧込駩銈苣ꪂ菣ꊃ菣覃臣趓뷤鞁臣ꊂ菣ꦃ苣覃菣ꒂ苣랂苣蚃菣몂볯ꆼ뷯邽뷯覽뷯蒽†볯覽뷯鎽뷯鎽뷯薽뷯鎽볯꺁볯ꖼ裢낼뷯辽†볯ꆼ볯꒼볯銈볯꾼볯麃苣릂菣꾂菣궃菣袃菣벃苣뾽铧鞁臣蚈黦鞁臣芀苣ꪃ苣隳苣뎦꿥閁苣龁돨辇裢뺯裢랍鯩钯臣袂臣螖賧꺁触蚠臣몟臣趁觥誂뷥ꚁ臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖 뺔蟥閁苣龁苣ꪃ苣뎃臣궼볯겼볯ꦼ臣袂苣蚈黦꾁胣겂菣꾂菣벃苣貁臣릁臣꺁裥ꢔ迥붃臣ꢃ뷤ꮁ껥辇髧ꮁ諥袁苣貂臣鎁臣銂ꓧ鞁臣袼鯥醼볯钼볯芀룤風臣覂臣겂菣꾂菣랂菣隌볯낼볯銂곦蒁臣뎼뷯邽뷯銽뷯薽뷯醼볯隼볯隼볯ꮂ菣ꂃ臣꺁苣ꮃ뿦躁臣袂苣閼볯趽볯₭뒼뷯覽뷯膀볯躼볯閼볯₭꺼뷯ꎼ뷯膀뷯ꢼ볯궸臣뺲ꏨ鞁臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖 랂苣ꪃ菣隌胣莿룧誁苣뎁蓨ꦡ볯낼볯銈볯邼볯貾胣醼볯趽뷯꺁苣ꦃ苣袃苣ꮃ賥ꖼ볯꾼볯醼뷯螽볯趽볯覼苣뎼볯鎼볯膽뷯鎼볯邼볯邼볯떼볯趽볯覼臣袂臣ꎼ볯낼裢뎼볯袼볯趽볯覼臣膀볯躼볯銼볯꺁苣뢂賥誃菣ꪃ苣ꂃ苣ꮐ苣閼볯趽볯₭뒼뷯覽뷯膀볯閼볯趽볯₭꺼뷯ꎼ뷯膀뷯ꢼ볯躼볯궸臣ꒂ菣궂菣벃菣벃苣ꞃ菣鞁臣芀裥讀臣ꊂ菣뎂菣袃臣뺔냥Ꞁ꣦颭볯궼볯銈볯ꆼ苣ꮐ苣ꂁ胣龔臣龁迥誂뻨뾁꣦颭臣袂臣誁鯩馨귨꾁胣ꒂ苣꾂菣蚃苣莃苣ꪁ苣ꒂ苣銎駩꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯ꢼ볯겼볯ꮁ苣誂胣邼볯閼뷯겼볯蚈臣钼볯薼볯薽볯ꢼ胣邼볯醼볯뒼볯ꆼ볯鞼볯颼뷯趽뷯鎼볯莽뷯ꮂ菣ꂃ胣銲귥떂苣몂볯캕趽胣뒼볯ꮼ†볯銼볯邼볯뎼볯㲷畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯겼⼼畳㹢胣袃菣붂菣较菣릂볯뒼뷯鎽뷯₏ꢼ뷯膽뷯覼胣ꊂ菣랂苣蚃苣躃菣뢂菣몂볯ꆼ뷯鎽뷯鎽†볯薽뷯袽뷯辽뷯辽뷯覽뷯鎽볯膀菣ꒂ苣閃苣것苣袃胣ꮂ菣閃苣ꮃ菣ꊂ럥覼룤ꮁ臣蚈鯩鞁臣芀臣꺁触蚠苣뾽铧鞁臣膀볯銼볯꺁苣Ꚃ菣袃臣随苣벾臣貂臣袼볯隼볯麃苣꾂菣ꊃ菣膀볯鎼菣ꒂ苣궃菣ꮃ臣ꖼ볯꾼臣膀臣ꪁ苣ꆁ듧醼볯躼볯ꊃ菣込菣ꮃ볯芀郧隫髧袼볯꺼裢邵郥ꢃ뷤膀볯銈苣뎃菣誃諧覼臣蒴볯ꊃ菣込菣ꮃ臣随苣벾臣ꞁ臣讂胣鎁苣覂臣鎁臣릖돦꺁駩貕臣뢛뷥馁苣芀볯뒼볯Ꞽ뷯貽볯꺁믤辂苣ꮁ볯뒼볯Ꞽ뷯貽볯銂铧蒁臣貐룤趏뿥ꞁ臣膀볯躼볯薼臣뺔냥Ꞁ꣦颭胣馁臣辂臣뎼볯鎼볯膽뷯鎼臣钯臣ꚁ듧钼볯薼臣겂菣꾂菣랂菣隌볯낼볯ꮁ迥誂뻨뺁苣龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꊼ볯낂菣뎂볯ꖼ볯隌⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯躼볯궼볯銈볯ꆼ裢낼볯Ꞽ臣뾪ꏨ㲽甯㰾牢ਾ†臣꺁껥붖뻤꾁볯궼볯銈볯ꆼ裢낼볯Ꞽ臣뾪ꏨ銂ꫨ躘臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂苣ꮃ菣궂苣龃菣覼裢낂菣랂菣ꊂ菣覃裢銼裢螃苣궂苣銈볯銈菣뎃菣钃菣躃菣릂臣뾪ꏨ芀볯銈菣뎃苣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ裢낂菣랂菣銈볯銈菣覃菣궂苣릂苣랂菣ꒂ菣覃苣릂菣ꮃ볯鎼볯醼볯閼뷯膀볯邼볯銼菣ꪃ菣ꮃ볯銂胣꒼裢麃菣躃苣龃菣銈볯ꎼ뷯袼볯螽胣馼볯鎼菣ꪃ菣ꮃ볯誁苣뎁菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯醼볯钼볯趽볯膀볯邼볯銼菣ꪃ菣ꮃ볯銂郥肂뫦늶볯醼볯趽볯꺁볯薽볯ꢼ臣袂臣隼뷯겼臣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯ꮁ뫦ꎧ볯ꮁ諥袁臣芀迥鲿觧銂껥ꦸ臣醼볯芙雩릒详鞁胣鶁臣ꚁ菣袃鋨몙볯銽뷯钽뷯薽뷯膽뷯辽뷯膽뷯覽뷯躽볯銂뷤ꢔ臣ꚁ뿦꺸臣龁胣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯랂菣ꮂ胣醼볯薼볯薽볯ꢼ볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵覼臣醼볯鞼볯螽볯閼볯薼迥螎볯꺁铧邈觧銂駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣骼볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲆猯扵鶼볯躼볯銼볯랂菣ꮂ볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵骼볯薽볯ꢼ볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貼볯込볯込볯覼볯㲛畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ볯궼볯袼볯꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꒼볯閼볯邼†볯ꢼ뷯覼볯躼볯钼裢ₒ鎼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯钽볯醼볯覼볯鎼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢鎼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢鎼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯鎽볯銼볯覼볯钼볯邼볯蒽뷯貼볯ꢼ볯貼볯貼볯颼볯蒽볯醼볯貼볯鶼볯躼볯覼볯钼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯ꪼ볯鎼볯銼볯貼볯躼볯鎼볯鎽볯醼볯覼볯閼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢鞼볯鎼볯袼뷯貼볯邼볯覼胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈볯꺼裢馃菣뢂菣ꪂ苣랂苣ꮃ菣궂苣龃菣覼苣ꪃ苣ꮃ苣龃菣銈볯貼볯銈苣螃苣궂苣銈볯銈苣ꪃ苣궃裢꒼裢겂菣꾂菣銈볯銈菣貃菣钃菣躃苣궃菣벃菣꺁ꫨ붣胣銼裢袼볯銈菣뎃苣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯낂菣랂菣ꊂ菣覃裢銼裢螃苣궂苣銈볯銈菣뎃菣钃菣躃菣릂볯醼볯閼볯螽胣钼볯鎼菣ꪃ菣ꮃ볯銂胣邼볯醼볯₭ꢼ볯낼볯뎼볯醼볯趽볯膀뷯ꢼ볯躼볯覼臣袂臣钃菣鎃菣뢅菣袃菣Ꚃ菣袼볯躼볯鎼뷯膀볯鎼菣ꪃ菣ꮃ볯꺁뫦늶臣뚺꟨鞁臣芀菣ꒂ菣龃菣뢅苣ꮃ菣ꦃ菣벂볯邼볯醼볯₭꺼뷯ꎼ뷯銂郥覜臣讂볯閼뷯겼臣醼볯趽볯ꪃ菣뢅럧鶡賥뚺뛦膀뷯ꢼ볯躼볯궸胣閼볯邼볯꺁藩ꂴ볯膀臣袂臣趏뿥ꦉ럦袐觧銂볯鞼蓢ꞁ볯钼駦鎖諥놆臣龁胣ꆬ臣ꞁ迥鲿럦袐觧銂臩莿臣膀臣鞁臣誸룦銂苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ臣醁臣袼볯醼볯랂菣ꮂ胣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯邼볯薼볯讁苣鎼볯薼†볯薽볯ꢼ볯뒰臣꺁该超볯芀臩螈臣뮔裥銂菣벃菣鞁胣莿룧鞁胣鶁臣ꚁ껦ꎸ苣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣讁臣龁볯랂菣ꮂ胣醼볯薼볯薽볯ꢼ볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵讁苣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵込볯薽볯ꢼ볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯₯隼볯钼볯醼臣꺁该超볯芀臩螈臣뮔裥銂鯩膂胣莿룧鞁胣鶁臣ꚁ껦ꎸ苣뒰臣趆蟦膿臣龁胣趇뗧뺹蟧貾胣龔裦ꦉ볯醼볯隼볯螽胣颼볯薼迥螎볯銂駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣骼볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲆猯扵鶼볯躼볯隼볯랂菣ꮂ볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵込볯薽볯ꢼ볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯₯隼볯钼볯醼볯鮼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯꺼볯늼볯꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貼볯邼볯궼볯骽볯醼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯蒽뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢鎼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯鎽볯銼볯覼볯颼볯颼볯銈볯躼볯閼볯趽볯鎼볯覼볯閼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯趽볯閼볯覼胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈苣ꪃ苣ꮃ苣龃菣銈볯貼볯銈苣螃苣궂苣銈볯銈苣ꪃ苣궃裢꒼裢겂菣꾂菣銈볯銈菣貃菣钃菣躃苣궃菣벃菣꺁ꫨ붣胣閼裢袼볯銈菣뎃苣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯낂菣랂菣ꊂ菣覃裢鎼볯閼裢뢂菣ꪂ苣랂裢꒼裢낂菣뮂菣銈볯銈苣ꦃ苣袃裢銼裢躃菣궃菣ꦃ菣릂菣趃菣袃볯醼볯隼볯螽胣鎼볯隼菣ꪃ菣ꮃ볯銂胣銼볯趽볯꺁볯邼볯뒰볯ꆃ苣躃菣ꮃ臣뚺꟨鞁臣芀菣ꦃ苣뎂苣낹苣钿臣龜ꧧꢁ臣膀臣鞁臣ꊂ菣뒂菣许臣꺽臣膀곦蒁臣醼볯薼볯蒽볯ꎼ볯邼볯銼볯閼뷯覼苣ꂊ臣龁胣낹苣钿臣龜ꧧꮁ臣龁뻥膀곦蒁臣뒰듧袼듧醼냦Ꞝ볯銂菣ꦃ苣뎂臣ꂊ臣膀臣鞁臣趏뿥랷郥ꦉ苣醼볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧꾁苣ꦃ苣袃볯莽뷯貽뷯钽뷯覼苣骀臣ꚁ뿦躁臣膀菣벃苣ꪃ菣ꢂ菣鶃菣벃苣ꞃ菣ꮁ苣誂뿦꺸臣膀臣鞁臣趇뗧뺹蟧閁臣ꚁ볯躼볯钼뷯袼볯邼볯薼迥螎볯꺁铧邈觧銂駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣骼볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲆猯扵鶼볯躼볯閼볯랂菣ꮂ볯ꦼ볯ꆼ볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯込볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯ꢼ†볯込볯込볯覼볯㲛畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯閼볯邼†볯ꢼ뷯覼볯躼볯鎼볯钽볯醼볯貼볯鶼볯躼볯覼볯銼볯銼볯袼뷯蒽볯醼볯貼볯鶼볯銼볯馼볯钼볯隼볯覼볯鎼볯閼볯銈볯躼볯邼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢鎼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢钼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖 랂菣뢂菣銈볯馀裢ꊃ菣鮃苣鮃菣ꮃ裢뮼볯銈볯꺼裢閃菣ꪂ菣讃菣ꆃ菣궂苣銈苣ꮃ菣궂苣龃菣覼苣ꪃ苣ꮃ苣龃菣銈볯貼볯銈苣螃苣궂苣銈닎裢꒼裢낂菣뮂菣銈볯銈苣ꦃ苣袃裢銼裢躃菣궃菣ꦃ菣릂菣趃菣袃볯꺁ꫨ붣胣銼볯趽볯꺁볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣뚺꟨鞁臣閼裢낂菣랂菣ꊂ菣覃裢鎼볯閼裢뢂菣ꪂ苣랂裢꒼裢낂菣뮂菣銈볯銈苣ꦃ苣袃裢銼裢躃菣궃菣ꦃ菣릂菣趃菣袃볯邼볯閼볯螽胣醼볯鞼볯龃菣ꊃ菣覼臣뚺뛦銂胣뒼뷯覽뷯袼볯躼볯颼뷯膀볯醼볯钼菣ꪃ菣ꮃ볯膀볯궼†볯螽볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯醼볯醼뷯겼볯誁苣뎁볯뎼볯袼볯閼뷯螽볯꺁뫦늶臣ꂊ臣龁胣뚺뛦꺁뷯ꢼ苣醼볯₭꺼뷯꾼볯袼볯趽볯覼臣颼볯颼臣뾪闦鞁胣鶁臣ꚁ볯뒼볯銈볯꺼뷯㲁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袼볯躼볯鎼뷯膀볯躼볯龃菣ꊃ菣覼苣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ臣邽볯꾁胣薿ꛨꮁ뿥颁臣醼볯₭꺼뷯꾼볯銂胩讂뷯ꢼ苣뎃菣궃菣ꦃ菣ꞁ裥ꆾ臣ꚁ뷯ꢼ볯躼볯銂뛧膌臣龁胣趞郥뾂菣醃苣ꪳ볯랂苣ꪃ菣袃菣뎃苣閃苣ꦃ菣벂볯ꎼ볯낼裢躃苣ꦃ菣뎃藩랂菣蚃苣벃苣覼苣뚺뛦ꮁ諥袁胣鶁臣ꚁ迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣릒详鞁臣芀볯ꖗ뻥膀臣覂臣讂蟩꺁黨袐苣뎃菣꾂돨銂諥袁胣鶁臣ꚁ迥鲿觧銂臣覂臣钼볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯钽볯ꢼ룤ꞁ닦뾮臣鮁胣鶁臣ꚁ닦뾮觧銂蛥ꖼ뷯꾼볯ꞁ볯麛듦蒵臣ꚁ胣銼볯鎼苣ꦃ菣꺁駧늉鯥鎽苣鞾臣芀듧醼볯邼뷯꺁닧龔裦ꦉ苣醼볯钼裢뢂苣궂苣뎃볯钼뷯겼볯膀볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯钼뷯겼볯誁苣뎁ꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯趽볯覼臣뚺꟨鞁胣鶁臣ꚁ볯趽뷯꺁苣ꪂ苣떂菣ꮁ뫦ꎧ臣龁볯궼볯ꎼ裢ꎼ뷯袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯龃菣ꊃ菣覼臣뚺뛦銂믦许臣龁胣꒮룦ꞁ볯隼駦鎖鋦貋臣龁뻥膀迥鲿럦袐觧꾁菣벃苣ꪃ菣ꢂ菣鶃菣벃苣ꞃ菣ꮁ苣誂듧隼뷯겼臣莿룧鞁胣鶁臣ꚁ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯醼볯랂菣ꮂ胣醼볯邼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯讁苣鎼볯薼볯薽볯ꢼ볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯뢁臣뺋藩覼苣뾽铧鞁臣뺲ꏨ鞁臣芀臩螈臣뮔裥銂郥辂臣膀臣鞁臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣뒰臣뚺꟨鞁胣鶁臣ꚁ蟥邵매ꖇ臣ꚁ볯閼볯趽뷯꺁駧늉鯥鎽苣鞾臣骼볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲆猯扵鶼볯躼볯邼볯랂菣ꮂ볯ꦼ볯ꆼ볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯込볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯ꢼ†볯込볯込볯覼볯㲛畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯閼볯邼†볯ꢼ뷯覼볯躼볯钼볯蒽뷯貼볯ꢼ볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯覼볯銼볯閼볯袼뷯蒽볯醼볯貼볯鶼볯鎼볯銼볯钼볯馼볯貼볯躼볯颼볯蒽볯ꪼ볯馼볯隼볯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯蒽뷯貼볯鶼볯醼볯隼볯貼볯躼볯钼볯醼볯覼볯鎼볯鞼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯醼볯醼볯覼볯鎼볯颼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯钼볯醼볯邼볯醼볯覼볯鎼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯钽뷯貼볯鶼볯邼볯鞼볯貼볯躼볯钼볯醼볯覼볯钼볯醼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯颼볯醼볯邼볯醼볯覼볯钼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯钽볯ꪼ볯钼볯钼볯醼볯覼볯钼볯鎼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ₘ醼볯覼볯钼볯隼裢钼볯鞼볯趽볯뚺ꫥ钃菣꾂臣袂苣趸飦궞볯貼볯躼볯閼볯蒽볯ꪼ볯钼볯醼볯覼볯隼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢鞼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯馼볯袼뷯貼볯鶼볯貼볯ꢼ볯躼볯뎼볯ꖼ볯覼볯蚐ꯨꒀ†볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲘猯扵낼볯뮼볯銈볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈⼼畳㹰볯貼볯閼볯躼볯鮼룦骮胥₤颼볯邼볯邼胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†苣膃苣뎃裢閼胢銈菣躃菣릂菣ꪃ菣銈볯閼裢낂菣랂菣ꊂ菣覃裢鎼볯閼裢뢂菣ꪂ苣랂裢캒銈볯銈苣ꪃ苣궃裢꒼裢겂菣꾂菣銈볯銈菣貃菣钃菣躃苣궃菣벃菣꺁ꫨ붣볯芀苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꊂ菣뎃볯颼볯캓겼胣邼볯閼볯鞼菣ꒂ苣궃菣ꮃ볯銂胣뒰볯鎼뷯겼볯誁苣뎁菣뾂菣벃菣袼볯趽볯覼臣뚺꟨鞁臣랂菣뢂菣銈볯馀裢ꊃ菣鮃苣鮃菣ꮃ裢뮼볯銈볯꺼裢閃菣ꪂ菣讃菣ꆃ菣궂苣ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯낂菣랂菣ꊂ菣覃裢鎼볯閼裢뢂菣ꪂ苣랂裢캒銈볯銈苣ꪃ苣궃裢꒼裢겂菣꾂菣銈볯銈菣貃菣钃菣躃苣궃菣벃菣붼볯醼볯邼뷯螽胣邼볯醼볯鞼菣ꪃ菣ꮃ볯꺁뫦늶臣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯隼駦鎖鋦貋臣膀臣鞁臣趏뿥ꆃ苣躃菣ꮃ苣趏뿥랷郥ꦉ臣覂菣벃苣ꪃ菣ꢂ菣鶃菣벃苣ꞃ菣ꮁ苣誂駩뮎臣龁胣鞲迥鲿럦袐觧꾁냦銂뷤ꢔ臣ꚁ볯醼볯랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣銂胩鞁臣뺿臩鞁胣鶁臣ꚁ뫦몇뛦銂鯩膂胣鶁臣ꚁ蟥邵매ꖇ臣ꚁ볯颼볯趽뷯膀볯邼볯薼볯꺁铧邈觧銂駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣骼볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲆猯扵鶼볯躼볯醼볯랂菣ꮂ볯ꦼ볯ꆼ볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯込볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯ꢼ†볯込볯込볯覼볯㲛畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯閼볯邼†볯ꢼ뷯覼볯躼볯隼볯钽뷯貼볯ꢼ볯ꪼ볯閼볯鎼볯貼볯躼볯邼볯蒽뷯貼볯ꢼ볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯覼볯鎼볯钼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯颼볯醼볯覼볯鎼볯隼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯钼볯醼볯覼볯鎼볯颼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯钽뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯躼볯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯钽볯ꪼ볯醼볯躼볯銼볯醼볯覼볯钼볯醼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯钼볯钼볯隼볯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯隼볯醼볯覼볯钼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯钽볯ꪼ볯钼볯隼볯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯钽볯醼볯覼볯隼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯鞼볯醼볯覼볯隼볯醼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯醼볯醼볯覼볯鞼볯馼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯钼볯醼볯覼볯궼볯袼볯뎼볯鮼郧隫胥₤ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯ₑ㰠猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯㲒猯扵‾꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼⼼畳㹢볯袼볯궼裢ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢㲒猯灵覼볯隼볯馼볯钼볯鮼룦骮胥₤隼볯鞼볯馼胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†苣膃苣뎃裢閼胢銈菣躃菣릂菣ꪃ菣銈볯閼裢袼볯銈菣袃苣랂裢鶃菣ꪂ苣랂苣膃菣뎃裢袼볯ꮼ볯膽볯銈볯銈苣궂苣鞃菣钃苣뎃苣龃菣覼裢낂菣랂菣ꊂ菣覃裢鎼볯閼裢뢂菣ꪂ苣랂裢캒銈볯銈苣ꪃ苣궃裢꒼裢겂菣꾂菣銈볯銈菣貃菣钃菣躃苣궃菣벃菣붼臣뾪ꏨ芀菣뎃苣ꮃ菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣ꪂ苣랂裢袃菣릂볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯銈菣릂菣讃苣ꂃ†菣궂苣閃菣ꪂ菣鮃苣閃菣Ꞃ菣袃볯ꊼ볯낼胣銼볯趽뷯膀볯颼菣ꒂ苣궃菣ꮃ볯銂胣ꆄ냦꒼볯ꚼ볯鞼볯邼볎볯覼臣袂臣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯鎼볎볯膀볯閼菣ꒂ苣궃菣ꮃ볯ꮁ뫦ꎧ臣龁菣袃苣랂菣ꪃ苣궂苣ꢂ菣것菣銈볯醼볯꒼뷯꺁맥螝裥邭蟩覼裢鎼裢ꪂ苣랂菣궃菣ꪂ菣뢅볯钼볯趽뷯膀볯颼菣ꒂ苣궃菣ꮃ볯뚺뛦ꮁ諥袁臣芀볯邼裥貾胣랂菣뢂菣銈볯馀裢ꊃ菣鮃苣鮃菣ꮃ裢袼볯銈苣ꪃ苣ꮃ苣龃菣銈볯貼볯銈苣螃苣궂苣銈닎裢꒼裢낂菣뮂菣銈볯銈苣ꦃ苣袃裢銼裢躃菣궃菣ꦃ菣릂菣趃菣袃볯袼볯邼뷯螽胣钼볯麃苣꾂菣ꊃ菣覼胣뒰볯钼볯邼볎볯覼臣袂臣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯鎼볎볯膀볯閼菣ꒂ苣궃菣ꮃ볯銂郥肂뫦늶苣ꂊ臣龁胣鎁臣뚺뛦銂볯邼裥鎖胣꒮룦ꞁ鋦貋臣膀臣鞁臣ꆬ臣ꞁ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ臣醁臣袼볯醼볯랂菣ꮂ胣ꆃ苣躃菣ꮃ볯뒰臣뺋藩覼胣ꦁ裥ꪁ铧蚈苣蚛苣膀뿦꺸臣膀껦ꎸ苣뒰臣뚺꟨鞁胣鶁臣ꚁ蟥邵매ꖇ臣ꚁ駧늉鯥鎽臣鞁臣钼볯趽뷯袼볯邼볯躏軧覼苣鞾臣骼볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲆猯扵鶼볯躼볯隼볯랂菣ꮂ볯ꦼ볯ꆼ볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯込볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯ꢼ†볯込볯込볯覼볯㲛畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯閼볯邼볯ꢼ뷯覼볯躼볯隼볯钽뷯貼볯ꢼ볯ꪼ볯閼볯鎼볯貼볯躼볯邼볯蒽뷯貼볯ꢼ볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯覼볯銼볯隼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯馼볯鎼볯覼볯躼볯鎼볯蒽볯ꪼ볯馼볯閼볯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯鞼볯袼뷯貼볯邼볯覼볯鎼볯鞼볯袼뷯貼볯躼볯醼†菣벃苣ꮁ苣誂룤躘黧覼胣鎼볯颼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯馼볯醼볯覼볯躼볯颼볯蒽뷯貼볯鶼볯醼볯颼볯醼볯邼볯醼볯覼볯鎼볯馼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯馼볯邼볯銼볯鎼볯醼볯覼볯鎼볯馼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯隼볯醼볯覼볯钼볯醼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯钼볯钼볯隼볯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯隼볯醼볯覼볯钼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯閼볯銼볯覼볯钼볯鎼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯钼볯醼볯覼볯钼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯蒽볯ꪼ볯钼볯閼볯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯蒽볯ꪼ볯鞼볯閼볯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯蒽볯ꪼ볯鞼볯閼볯貼볯ꢼ볯躼볯뎼볯궼볯겼볯ꦼ볯貼ꛨ겸胥₤뮼볯銈볯붼볯醼볯馼볯躼볯貼볯隼볯颼볯閼볯醼볯颼볯躼볯貼戼㹲醼볯銼볯躼볯貼볯鞼볯邼볯鎼볯醼볯醼볯躼볯貼볯颼볯颼볯銼볯醼볯颼볯躼볯貼볯馼볯鎼볯閼볯醼볯钼볯躼볯芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖 랂菣뢂菣銈볯馀裢ꊃ菣鮃苣鮃菣ꮃ裢뮼볯銈볯꺼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ苣궂苣ꢂ菣것菣銈볯醼볯ꮼ볯膽볯銈苣궂苣ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯銈苣ꪃ苣ꮃ苣龃菣銈볯貼볯銈苣螃苣궂苣銈닎裢꒼裢낂菣뮂菣銈볯銈苣ꦃ苣袃裢銼裢躃菣궃菣ꦃ菣릂菣趃菣袃볯꺁ꫨ붣胣랂菣뢂菣銈볯馀裢ꊃ菣鮃苣鮃菣ꮃ裢袼볯銈苣ꪃ苣ꮃ苣龃菣銈볯貼볯銈苣螃苣궂苣銈닎裢꒼裢낂菣뮂菣銈볯銈苣ꦃ苣袃裢銼裢躃菣궃菣ꦃ菣릂菣趃菣袃볯袼볯躼볯趽뷯膀볯麃苣꾂菣ꊃ菣覼臣袂臣뒰볯醼볯邼볎볯覼苣膀菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯醼볯醼볎볯膀볯麃苣꾂菣ꊃ菣覼苣ꮐ鳦馁苣ꆄ냦꒼볯ꚼ볯颼볯邼볎볯覼룤꺁볯ꆃ菣궂苣鶃菣ꪂ苣랂苣膃菣뎃裢袼볯邼볯꒼뷯膀맥螝裥邭蟩覼裢ꪂ苣랂苣ꮃ菣讃菣銈볯꺼裢ꪂ苣랂菣뎃苣袃菣ꊂ苣벃菣覼苣릂菣ꮃ볯钼볯趽뷯膀볯麃苣꾂菣ꊃ菣覼臣뚺뛦ꮁ諥袁胣鶁臣ꚁ迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣醼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣뒰볯颼뷯겼볯ꞁ룥袇臣膀臣鞁臣蚀뇥閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣龁볯ꎼ볯颼苣ꪃ苣膀菣뾂菣벃菣込냦꺁该超볯芀臩螈臣뮔裥銂郥辂臣膀뿦꺸臣膀껦ꎸ苣뒰臣뚺꟨鞁胣鶁臣ꚁ蟥邵매ꖇ臣ꚁ駧늉鯥鎽臣鞁臣銼볯趽뷯꺁铧邈觧袼볯隼볯躏軧覼苣鞾臣骼볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲆猯扵鶼볯躼볯閼볯랂菣ꮂ볯ꦼ볯ꆼ볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯込볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯ꢼ†볯込볯込볯覼볯㲛畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯閼볯邼†볯ꢼ뷯覼듎볯躼볯隼볯钽뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯蒽뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯钽볯鎼볯覼볯躼볯閼裢鎼볯鞼볯趽볯鎼볯鞼볯钃菣꾂臣袂苣趸飦궞볯膀볯躼볯醼볯鎽볯钼볯颼볯覼볯鎼볯鞼볯銈볯躼볯袼뷯貼볯躼볯醼菣벃苣꺁苣誂룤躘黧覼볯钼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯钽볯醼볯覼볯钼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯蒽볯ꪼ볯钼볯鞼볯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯蒽볯ꪼ볯鞼볯閼볯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯蒽볯ꪼ볯鞼볯颼볯貼볯ꢼ볯躼볯뎼볯궼볯겼볯ꦼ볯貼ꛨ겸胥₤뮼볯ꎼ볯낼볯꺼뷯붼볯醼볯鞼볯邼胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯醼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰馼볯銃菣许黥鎽铧ꖝ볯뎼볯꺁苣ꪃ苣낼볯Ꞽ賥㲖甯㰾牢ਾ†臣꺁껥붖뻤꾁鳦몙飦꺁뗧袐觧꺁鯩邈뷤銂ꫨ躘臣讂胣뺿菨몈뿦鮃菣ꊃ菣袼볯뎼볯覼臣놄苣ꊂ菣ꮃ賥鞁胣鶁臣ꚁ볯궼볯銈볯랂苣ꮃ藩覼裢낼볯Ꞽ苣邵郥鞁臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖 뺿菨몈뿦鮃菣ꊃ菣꺁蓨랂苣ꪃ菣隌胣뺿菨몈뿦鮃菣ꊃ菣袼볯뎼볯覼볯銃菣许黥鎽胣ꮂ菣鎃苣놂菣膀苣뾂菣낂闧랏볯隼볯邼볯醼볯醼뷯螽苣膀볯邼볯캐겼臣閼볯趽볯₭뒼뷯覽뷯銈볯ꎼ뷯膀뷯ꢼ볯躼볯膀볯躼볯閼볯₭꺼뷯ꎼ뷯膀볯趽볯₭ꎼ뷯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꮁ뫦ꎧ臣龁胣鎁臣뚺뛦鎼볯閼볎볯銂냥閁臣鞃菣릂菣莃苣붣臣ꚩ꣩ꆮ臣뮧臣膀臣鞁臣銼볯鎼뷯떼臣躃苣ꦃ菣讃菣벃苣ꦼ볯袼菣隃菣ꪂ†苣것菣骼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뚼뷯芽뷯覽뷯₏莽뷯辽뷯薽뷯膽뷯㲅甯覼苣鶁苣ꮁ諥袁臣芀迥鲿럦袐觧꾁볯閼駦鎖胣鎼볯莄臣辩苣讁臣꾌鯧鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂胣閼볯趽볯₭뒼뷯覽뷯銈볯ꎼ뷯膀뷯ꢼ볯躼볯膀볯閼볯趽볯₭꺼뷯ꎼ뷯誁苣뎁볯躼볯閼볯꺼뷯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣趉맥ꆡ賥鞁臣꺼裢袼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰邽⼼㹵裢ꊂ菣躃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꪂ苣떂菣뎃藩銈苣겂菣벃苣늂菣邵郥鎽胣隼볯邼볎볯ꮁ諥袁胣鶁臣ꚁ볯躼볯芙雩膀볯莄臣辩苣讁臣麛믨鞁臣芀蟦膿뛦銂볯蚈雩膀볯钼볯邼볯邼뷯邽뷯ꞁ臩莿臣膀臣鞁臣誸룦銂鯩膂臣芀菣벃苣銂볯躼볯趽볯꺁菣莃菣ꆂ菣ꞁ볯麛듦蒵臣膀臣鞁臣馁臣ꚁ臣誸룦銂菣벃菣鞁臣芀藩ꂴ뫦늶苣醼볯芙雩膀볯莄臣銼菣莃菣ꮃ臣뚺뛦袼볯邼뷯궼†볯銽뷯鎽裢ꢼ볯貽胣邽볯鞼볯钼胣醼볯₭꺼뷯ꎼ뷯膀볯躼볯閼볯꺼뷯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢苣ꮐ鳦馁苣覼苣ꢔ臣ꚁ胩邞臣袼볯邼볯邼볯랼볯꾼볯膀臣鞁臣钼駦鎖胣钼蓢ꞁ볯邼뷯궼†볯銽뷯鎽裢ꢼ볯貽胣邽볯鞼볯钼胣醼볯₭꺼뷯ꎼ뷯膀볯躼볯閼볯꺼뷯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣銼鯥膀胩邞臣龁胣ꆬ臣ꞁ뫦늶苣銼볎뷯込볎볯ꮁ볯邽뷯薽뷯₄뚼뷯莽臣莿룧鞁胣鶁臣ꚁ裢銼볯莄臣鶿귥鞁臣芀迥鲿苣뎃菣ꮃ苣ꦼ볯ꚼ苣ꮃ臣蚈黦鞁臣袼뷯ꢼ볯鲀볯覼볯ꒂ菣鎃菣궃苣뎃볯ꦼ뷯隽뷯钽뷯辽뷯薽뷯覼볯뎛볯邼볯覼胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†菣袃룤芞뷤銈铧ꖝ볯ꆼ裢ꚼ볯ꢼ臣袂臣낼볯Ꞽ裢뎼볯銈뿦麃裥肿菣ꮃ菣뎃臣뾪ꏨ芀蓨랂苣ꪃ菣隌臣龁볯뎼볯袼볯邼볯캐螽胣閼볯캐겼볯誁苣뎁볯궼볯銈苣ꊂ菣뢅臣龁臣ꎼ볯낼裢뎼볯銈볯ꖼ볯袼볯讽볯膽臣龁臣醼볯讽볯膽볯袼볯躼볯閼菣ꒂ苣궃菣ꮃ볯銂胣邼볯閼뷯겼臣鞃菣릂菣莃苣붣ꧨ鎨껧궸臣醼볯躼볯캕겼臣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯膽볯ꢼ臣邽볯颼臣뾪闦覼臣뚺꟨鞁臣芀ꧨ鎨껧銂냧颍臣鲃菣蚃菣꾂苣랷郥鞁胣鶁臣ꚁ볯邼뷯떼臣뎼볯鎼볯膽뷯鎼볯鎼볯躼볯캕겼볯銂諥袁臣袼럧릮蟩醼볯邼볎볯覼胣ꚩ꣩ꆮ苣趆뫥膀菣ꮃ菣莃苣릂럦袐臣膀臣鞁臣銼볯芙雩膀볯銼蓢ꞁꧧ蒂臣ꮁ賦ꪛ臣龁胣趏뿥꾁裢颼볯莄臣趇뗧馁苣鎁臣ꮁ苣誂귦膂臣芀볯閼볎뷯꺁迥鲿苣뎃菣ꮃ苣뎼볯뎼裢낼볯Ꞽ볯袼鯥醼볯隼볯膀볯ꖼ볯늂菣袼鯥醼볯鞼볯誁苣뎁볯ꆼ볯꒼볯銈볯꾼볯ꮁ苣誂裥邞臣龁胣ꦤ蓧ꪁ볯뎼볯꾁볯꒼볯銈볯ꆼ볯ꖼ臣袂苣蚈黦鞁臣袼鯥醼볯颼볯芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖 趏뿥龔裦ꦉ臣뎼볯뎼†볯ꆼ볯ꖼ臣袂臣ꦼ볯ꚼ苣ꮃ臣蚈黦芀볯꒼볯₳낼볯Ꞽ볯蚈黦ꢔ臣躃菣莃苣릂볯꺼뷯隽뷯颽볯꺁볯銽뷯鎽裢낂菣랂菣颼胣醼볯薼볯趽뷯늂菣銂苣뎃菣袃菣늂菣讁苣벳藥鞁臣芀볯躼볯캕겼볯醼볯캕螽볯꺁볯뎼볯趏뿥떂菣鞃菣銂볯캕겼臣閼볯趽볯₭뒼뷯覽뷯銈볯ꎼ뷯膀뷯ꢼ볯躼볯膀볯閼볯趽볯₭꺼뷯ꎼ뷯膀볯躼볯閼볯₅꺼뷯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢菣莃菣ꆂ菣ꞁ룥袇臣膀볯閼볎볯꺁苣뎃菣ꮃ럦ꂊ菣莃菣ꆂ菣誁苣뎁볯캑겼臣馼볯₭츠銈菣ꮃ苣鞃菣ꢂ苣躃菣ꮃ臣랷郥鞁胣鶁臣ꚁ볯蚈雩膀볯閼蓢ꞁ諥놆臣龁胣늂菣꾁苣뎃菣袃菣늂菣꺁賦몤臣鎾臣뎳该鞁胣鶁臣ꚁ苣궃苣肃菣隃菣벃苣蚃苣뎃볯ꎼ뷯貽뷯辽뷯蒽뷯貽†볯貽뷯薽†볯钽뷯覽뷯覼볯ꒂ菣鎃菣궃苣뎃볯ꞁ鿦늉臣龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†볯뎼볯떂菣鞃菣袼볯閼볎뷯覼苣閼볎볯꺁볯銽뷯鎽菣莃菣ꆂ菣ꞁ룥袇臣膀臣鞁臣醼볯캕겼臣떂菣鞃菣뮷諥邃菣閃苣벃臣랷郥鞁臣袼鯥醼볯閼볯芀곦蒁臣떂菣鞃菣꾁귧뮛苧뮛냦뎳该늂菣袼뷯ꢼ볯銈볯覼볯ꒂ菣鎃菣궃苣뎃볯ꮁ매鮁臣袼鯥醼볯颼볯芀苣ꮃ臣ꒂ菣鎃菣궃苣뎃臣螌ꓧꮁ뻥蒁돦開臣鞁臣몛껥鞁胣ꆬ臣ꞁ苣궃苣肃菣隃菣벃苣蚃苣뎃臣袂苣鎟觨鞁臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼볯ꎼ볯꾼듧麃臣蒵迦袁髧ꮁ铧ꎔ臣貂臣蒵迦袁볯뎼볯꺁苣ꪃ苣낼볯Ꞽ賥㲖甯㰾牢ਾ†臣꺁껥붖뻤꾁鳦몙飦꺁뗧袐觧꺁鯩邈뷤銂ꫨ躘臣讂胣뢂苣ꊂ菣ꮃ賥ꚼ볯ꢼ臣ꎼ볯낼裢袼苣ꊂ菣뢅볯銈볯ꖼ볯銂뗧袐臣龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†뗧鮏臣ꊂ苣ꊂ菣銈뿦麃裥肿菣ꮃ菣뎃臣뾪ꏨ芀볯ꢼ볯讁苣龔铧鞁臣蒵迦袁뿦麃裥肿菣ꮃ菣뎃볯銽볯뎼볯覼苣鎁苣覂臣龮꣩ꮁ뷤ꢔ臣龁胣鞼볯閼볯邼볯떼臣뒂菣ꮃ裢ꚼ볯Ꞽ뷯躽뷯貽裢ꚼ볯銂볯趽볯꺁냦ꮁ뫦ꎧ臣龁胣ꚼ볯ꢼ뫦늶苣閼볯趽볯₭뒼뷯覽뷯銈볯ꎼ뷯膀뷯ꢼ볯躼볯膀볯躼볯閼볯₭꺼뷯ꎼ뷯膀볯趽볯₭ꎼ뷯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵궸臣辀黦鞁胣鶁臣ꚁ볯邼볯캐겼臣ꎼ뷯躽뷯銽뷯莽뷯躽†볯貽뷯鎽볯邼臩莿菣ꎂ菣뾂菣궸臣莿룧鞁臣芀臣꺁뫦늶臣肸菩袼볯邼볯캐겼볯袼胣邼볯颼뷯螽볯뎼볯覼苣辰臣蒁菣ꦃ苣膃菣꾂ꏨꚩ꣩ꆮ臣뮧臣膀臣鞁臣銼볯閼뷯떼臣躃苣ꦃ菣讃菣벃苣ꦼ볯袼菣隃菣ꪂ†苣것菣骼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뚼뷯芽뷯覽뷯₏莽뷯辽뷯薽뷯膽뷯㲅甯覼苣鶁苣ꮁ諥袁臣芀迥鲿럦袐觧꾁볯隼駦鎖胣鎼볯莄臣랷郥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂胣趉듦蒵臣龁볯銈볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲐甯銈苣龃菣閃苣讃菣覼苣궂苣龃菣뢅裢ꊂ苣궃菣릂뗧袐뷤袼볯邼볯캐겼볯ꮁ諥袁胣鶁臣ꚁ볯钼駦鎖胣钼蓢ꞁꧧ蒂臣ꮁ鯥ꊻ臣龁胣랷郥ꦉ苣醼볯貼볯邼볯銽뷯趽臣ꂁ뿥鞁胣鶁臣ꚁ룤薸苣蚛苣龁胣鎃菣몂苣邼볯隼뷯겼臣뒼뷯覽뷯銈볯꒼볯ꆼ菣莃菣ꆂ菣ꞁ볯麛듦蒵臣膀볯躼볯趽볯꺁볯銽뷯鎽裢ꖼ볯뒼볯邃菣閃苣벃臣醼鯥膀臣鞁臣邼볯銼뷯겼臣뒼뷯覽뷯銈볯꒼볯ꆼ菣莃菣ꆂ菣ꞁ볯麛듦蒵臣膀臣鞁臣馁臣ꚁ臣誸룦銂菣벃菣鞁臣芀룤薸臣钼蓢ꞁ볯ꪃ菣袃菣꺁볯邼뷯궼†볯銽뷯鎽裢ꢼ볯貽胣邽볯鞼볯钼胣醼볯₭꺼뷯ꎼ뷯膀볯躼볯閼볯꺼뷯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣뺯臣ꚁ胩邞臣膀臣鞁臣閼볯趽볯₭뒼뷯覽뷯銈볯ꎼ뷯膀뷯ꢼ볯躼볯膀볯궼†볯膽볯貽胣邼볯邼볯薼볯膽볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꮁ꿥鞁臣閁苣ꮁ볯麛胩邞臣龁胣ꆬ臣ꞁ胩邞臣龁뫦늶臣ꎼ뷯躽뷯銽뷯莽뷯躽†볯貽뷯鎽볯邼臩莿菣ꎂ菣뾂菣궸臣钼볯邼볎볯ꮁ뿦꺸臣膀臣鞁臣銈볯邼蓢ꞁ뿤颭臣龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†ꓥ뚄臣膀臣袂臣놄苣ꊂ菣ꮃ賥銽볯뎼볯떂菣鞃菣銂胣뎼볯뎼裢낼볯Ꞽ볯誁苣뎁볯ꖼ볯袼鯥醼볯馼볯ꮁ苣誂裥邞臣龁胣躃菣莃苣릂臣뒼뷯覽뷯銈苣ꪃ苣뎃볯鲀볯隼볯醼뷯趽苣ꮃ苣ꒂ菣鎃菣궃苣뎃臣覂돨ꖅ臣龁胣떂菣鞃菣袼볯躼볯캕膀볯閼볎뷯覼苣뎃菣ꮃ臣膀볯캕겼臣閼볯趽볯₭뒼뷯覽뷯銈볯ꎼ뷯膀뷯ꢼ볯躼볯膀볯閼볯趽볯₭꺼뷯ꎼ뷯膀볯躼볯閼볯₅꺼뷯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢菣莃菣ꆂ菣ꞁ룥袇臣膀볯閼볎볯꺁苣뎃菣ꮃ럦ꂊ菣莃菣ꆂ菣誁苣뎁볯캑겼臣馼볯₭츠銈菣ꮃ苣鞃菣ꢂ苣躃菣ꮃ臣랷郥鞁胣鶁臣ꚁ볯蚈雩膀볯閼蓢ꞁ諥놆臣龁胣늂菣꾁苣뎃菣袃菣늂菣꺁賦몤臣鎾臣뎳该鞁胣鶁臣ꚁ苣궃苣肃菣隃菣벃苣蚃苣뎃볯ꒂ菣鎃菣궃苣뎃볯ꞁ鿦늉臣龁胣覭鯩릂鯩鞰돦開苣ꮃ볯邽볯鎼裢鞼볯꾁苣뎃菣袃菣늂菣讁苣벳藥鞁臣芀苣뎃菣ꮃ볯鞼볯閼볎볯膀볯閼볎뷯覼苣閼볎볯꺁볯銽뷯鎽菣莃菣ꆂ菣ꞁ룥袇臣膀臣鞁臣醼볯캕겼臣떂菣鞃菣뮷諥邃菣閃苣벃臣랷郥鞁臣芀苣ꮃ臣ꒂ菣鎃菣궃苣뎃臣螌ꓧꮁ뻥蒁매鮁胣뎳该鞁胣鶁臣ꚁ鯥骮臣龁胣늂菣銂苣궃苣肃菣隃菣벃苣蚃苣뎃臣袂苣鎟觨鞁臣芀ꓥ뚄臣膀臣袂臣놄苣ꊂ菣ꮃ賥ꚼ볯ꢼ臣뒰臣뺯臣ꚁ胩邞臣膀臣鞁臣궼볯겼볯ꦼ裢뒼볯ꚼ臣袂苣蚈黦鞁臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖 蒵迦袁뿦麃裥肿菣ꮃ菣뎃臣랂苣ꪃ菣銈볯ꖼ볯隌胣놄苣ꊂ菣ꮃ賥鞁臣ꚼ볯ꢼ볯醼볯邼볎뷯膀볯钼볎볯覼臣袂臣ꎼ볯낼裢뎼볯銈볯ꖼ볯袼볯讽볯膽臣龁臣醼볯讽볯膽볯袼볯躼볯閼菣ꒂ苣궃菣ꮃ볯銂胣邼볯閼뷯겼臣鞃菣릂菣莃苣붣ꧨ鎨껧궸臣銼볯캘겼臣뒼뷯覽뷯銈볯ꎼ뷯膀볯躼볯閼볯₭꺼뷯ꎼ뷯膀볯躼볯閼볯꺼뷯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢胣邽볯鞼볯銼臣뚺꟨鞁臣芀ꧨ鎨껧銂냧颍臣鲃菣蚃菣꾂苣랷郥鞁胣鶁臣ꚁ볯邼뷯떼臣뎼볯鎼볯膽뷯鎼苣ꂊ臣龁볯辷껥辇볯邼볯캐겼볯芀ꧨ鎨껧銂蛥ꚺ胣鲃菣蚃菣꾂苣랷郥鞁胣銼볯芙雩膀볯銼蓢ꞁꧧ蒂臣ꮁ럦袐臣膀臣鞁臣趏뿥꾁裢颼볯莄臣趇뗧馁苣鎁臣ꮁ苣誂귦膂臣芀臣꺁迥鲿臣떂菣鞃菣銂룤風臣袂臣ꮁ볯꒼볯銈볯ꆼ볯ꖼ苣ꮃ볯뎛볯醼볯覼胣ꦼ볯ꚼ苣ꮃ볯뎛볯醼볯覼臣袂臣궼볯겼볯ꦼ裢뒼볯ꚼ†볯뎼臣袂苣蚈黦鞁臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 궼볯겼볯ꦼ臣낼볯Ꞽ賥銽볯뎼볯ꮁ臣蒁臣节ꇨꎁ臣芀苣ꪂ菣隌룤膀볯ꆼ裢낼볯Ꞽ臣隳苣뎃菣꾂돨꺁볯銈苣ꪃ苣뎃꟦ꂀ臣覂軦꒙臣貂苣芀ꓥ뚄臣ꚼ볯ꢼ臣醼볯馼볯颼臣钃菣꾂苣躸臣龁볯ꆼ볯銈뷯ꚼ볯ꢼ볯醼볯銼볯銼볯鮼蛥랂苣ꪃ菣隌†뷯銈볯뎼볯袼볯鎼볯鎼볯覼볯낼볯Ꞽ볯邼볯銈뷯ꚼ볯ꢼ볯醼볯閼볯閼볯醼볯馼볯邼볯醼볯鮼볯隼볯閼볯袼볯覼볯醼볯鞼볯隼볯鎼볯鮼볯馼볯銼볯袼볯覼볯鮼臣袂臣낼볯Ꞽ†볯邼볯邼볯袼볯鎼볯隼볯袼볯覼볯銼볯鞼볯邼볯銼볯鮼볯閼볯鞼볯袼볯覼볯誁苣뎁볯隼볯隼볯袼볯覼볯芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼볯낂菣뎂볯ꖼ볯隌볯뎼볯꺁雨ꦉ该讅귥蒚껥鎨⼼㹵戼㹲 鎁臣龮雦设臣麝裢낼볯Ꞽ賥ꚼ볯ꢼ臣钯臣ꚁ胣겜駧躘臣릖돦ꮁ뻥蒁ꫨ붣臣龁苣ꪃ苣낼볯Ꞽ賥뺿菨몈뿦鮃菣ꊃ菣袼볯뎼볯覼臣겖觧開藦ꚭ髧릉胦꺁ꧨ鎨苣겪飦馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 ꚼ볯ꢼ胣ꚼ볯ꢼ裢뎼볯銈볯ꖼ볯袼볯讽볯膽볯誁苣뎁볯뎼볯銈볯ꆼ裢낼볯Ꞽ볯醼볯讽볯膽볯꾁胣馨뫦蒚鷦뚻苣뾽铧鞁臣뺔냥Ꞁ菣Ꚃ듧隌臣袼苣麃菣랂菣ꂃ†菣ꒂ苣떂苣ꢂ菣릂胣ꊂ菣ꪃ菣袃菣较苣蒃胣ꒂ菣躃苣麷볯膀臣鞁臣邼볯醼볯ꊼ볯ꆼ苣ꮐ鳦馁苣ꪃ菣뢅럧鶡賥龔郧龣ꇥ뒰臣超郥鞁臣芀菣뎃藩邃菣閃苣벃臣ꦁ裥ꪁ뿦ꚺ臣貸蟩鞁臣貾胣蒐ꧨ鎨볯뎼볯뾂菣醃苣ꪳ볯鶁苣麁苣邼볯钼볎뷯覼苣ꆃ苣꺁볯邽뷯膽뷯閽뷯₅꒼뷯鞽뷯薽뷯ꦃ菣袃볯銼볯邼胣鎼볯邼뷯鎽蟩覼臣馝蓨薆돦蒰臣膀臣鞁臣邼胣颼볯芙雩꺁駦릂臣ꆎꇨ鞁臣芀ꇨ늶苣뎃菣ꮃ룤꺁铦蒰듦Ꞁ臣膀苣뎃菣ꮂ苣뎃苣벃苣뾽铧鞁臣蚈黦鞁胣鶁臣ꚁ꣦隺髧릖돦銂뷤ꢔ臣ꚁ雨ꦉ该讅귥銂裥邞臣龁볯뎛볯醼볯覼胣ꚼ볯ꢼ臣ꚼ볯ꢼ裢낼볯Ꞽ볯醼볯꒼뷯覼苣誂苣讁臣誂胦龀臣股뛦讁苣銎駩閁苣膀臣貂臣ꆬ臣ꞁ볯뎼볯銈볯ꖼ볯袼볯邼볯꒼뷯覼苣誂苣뺹裥辁軦꒙臣貂臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼볯ꚼ볯ꢼ菣鞃菣覃臣邃苣ꪂ苣莃苣ꒂ⼼㹵†戼㹲 鎁臣龮雦设臣릟ꓩ鞁臣뮂菣袃菣벃볯뎼뷯銽뷯辽뷯覽볯내菨ꮁ鿥ꖁ臣뺿菨몈뿦鮃菣ꊃ菣袼볯뎼볯覼듦Ꞁ臣ꊖ臣讂菣ꒂ苣ꊂ菣뮂苣銂ꫨ躘臣讂胣鎁臣ꊂ菣뮂苣꾁ꓨ袐돧ꪳ賥銂郥肂苣ꪃ苣뎃铦ꂀ뻥꺁볯뎼볯꺁铧ꦉ듦Ꞁ苣겸껥馁苣龁苣ꮁ鳦ꢔ臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 鎁臣邃苣ꪂ苣莃苣ꒂ臣膀믩鎽뷥邈菣ꮃ菣뎃볯겼볯覼臣꾁臣辁볯뎼볯貁胣麝裦龆胨ꦃ菣袃臣覂뻥覂苣龁鿥誤臣龁苣ꮃ菣ꪃ菣내菨ꮁ諥袁苣貂臣芙胣龔铧閁苣讂苣릂菣ꦃ苣ꪂ菣ꮃ臣辇臣꺁雩ꮁ귥ꢜ臣讂铧辇裢鲿귧ꊖ뿤ꮁ鿥ꖁ臣芀ꓥꂛ胦蚃苣袃苣蚃菣뎃臣ꚼ볯ꢼ臣颭鳥许臣醼볯캗銈菣릂菣ꦃ苣ꪂ菣ꮃ臣ꊻ迦閁苣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†볯鲀볯邼韦ꊽ臣뎼뷯銽뷯螽뷯薽†볯膽뷯貽뷯馽菣莃菣銂苣ꮃ菣ꪃ菣내菨銂뻥讂臣膂臣뾽铧鞁臣芀뇥몮뻥膀닧ꎷ苣ꮢ蛨ꖉ鯩鞁胣鶁臣ꚁ뗧钹臣뎂菣늂菣벃苣袼볯趽뷯込뷯貽볯膀菣ꪃ菣랂菣袼볯趽뷯込뷯貽볯膀菣ꊂ菣궃菣肃菣벂볯醼뷯螽볯趽뷯覼臣袂臣꒼볯膽뷯薽볯閼볎뷯込뷯貽볯궸臣閼胣醼볯蚈雩膀苣뎃苣ꖃ菣馃菣랂菣뎃臣讂臣ꢁ臣袂苣蚈闦閁臣龁胣내껧閃菣낂菣뎃菣꾁菣ꦃ苣뎂臣閺臣袲臣膀臣鞁臣낼볯뎼臣鞴뗦鞁臣袼볯颽볯芀듧ꆮ菣ꦃ苣ꆃ菣袃臣銼볯蚈雩膀郥颁藩ꂴ苣ꮐ鳦馁苣銪돨ꞁ蛥ꒂ菣궂菣벃菣벃苣ꞃ菣鞁臣骼苣ꦃ苣誃菣벂볯醼뷯螽볯趽뷯覼胣袃菣鞃苣뎃볯醼뷯螽볯趽뷯覼胣銃苣ꮃ菣讃菣벃苣袼볯趽뷯込뷯貽볯誁苣뎁볯꺼뷯鎽뷯袼볯캕螽볯趽뷯覼胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†듧ꆮ菣ꦃ苣ꆃ菣袃苣螝룤隌臣膀臣鞁臣銼볯Ꚃ苣ꮃ菣것菣袃룤꺁蓧股룦릟鳥ꮁ藥貂臣芀苣Ꞃ菣芁臣誂볯颽볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹰듧麃苣蚈闦閁臣龁胣鎼볯莄臣袂臣閼볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꞁ볯颼駦鎖臣ꒂ菣궂菣벃菣벃苣ꞃ菣貾胣낖臣蒁鿥난苣내菨ꮁ諥袁臣芀蓧股룦릟鳥꺁뗧邈볯꒼볯ꖼ볯袼볯릮蟩覼胣较菣꺁볯ꢼ뷯趽胢鎽볯ꚼ볯邼ꃦ誤럦袐觧袼볯릮蟩覼胣ꒂ菣릂菣뎃†볯캑螽볯趽뷯膀菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣뎃†볯캕螽볯趽뷯膀볯Ꞽ볯₦醼볯躽뷯込뷯貽胣뒼볯ₔ銼볯邽뷯込뷯貽胣銃菣궃苣ꮃ菣뺂菣醼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢颼⼼畳㹰볯膀菣膃菣뢅†볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈볯㲖猯灵궼胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†裥肿껥鎨臣膀꣦隺볯뎼볯뺁臣꾁苣뎃菣ꮃ臣꺁볯鞼蓢誁苣뎁볯薼볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣꺁볯钼駦鎖臣ꒂ菣궂菣벃菣벃苣ꞃ菣讁苣ꪁ苣芀ꓥ開臣뎹鷥ꊂ菣뮂苣薆뿤낕臣馼볯ꞁ臣誂胣鶁臣ꚁꓥ開臣뎹鷥ꊂ菣뮂苣鎖뿤낕臣醼볯薼臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 醼볯ꊼ裢ꢂ苣袃菣뢂苣벃菣ꖼ뷯覽뷯膽苣莃菣꒼볯銼볯邼볯袼볯蚼볯랂苣蚃菣몂볯뎼뷯鎽뷯薽뷯鎽볯膀菣趃苣鶃菣릂胣龃菣붂苣麷볯銂뷤ꢔ臣ꚁ胣ꚼ볯ꢼ胣ꚼ볯ꢼ裢뎼볯銈볯ꖼ볯袼볯ꮼ볯膽볯誁苣뎁볯뎼볯銈볯ꆼ裢낼볯Ꞽ볯醼볯ꮼ볯膽볯ꢁ臣ꒂ菣궂菣벃菣벃苣ꞃ菣貾臣ꢂ苣袃菣뢂苣벃菣것菣ꮃ苣骮蟩鞁臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 讉ꃩ꾁믤许臣骀苣ꞁ臣ꎁ臣骼볯邼볯캐貽臣ꢂ苣袃菣뢂苣벃菣馨뫦袼苣莃菣ꮁ苣誂迦鮾臣貂胣鶁臣ꚁ苣莃菣꺁뷤ꢔꫨ躘鯦ꮁ苣誂ꫨ붣臣龁볯膀臣龁臣떂菣鞃菣銂볯鞼볯銈苣릂菣ꦃ苣ꪂ菣ꮃ볯겼뷯鎽뷯鞃菣벃菣袼볯ꒁ臣龁臣螤闦覼臣Ꚃ苣ꮃ臣钃菣莃菣ꞁ諥袁臣骼볯邼볎뷯꺁볯鞼볯銈苣릂菣ꦃ苣ꪂ菣ꮃ뗧袐觧袼苣莃菣ꮁ苣誂迦鮾臣貂胣鶁臣ꚁ苣莃菣꺁뷤ꢔꫨ躘鯦ꮁ苣誂ꫨ붣臣龁볯銂郥Ꚃ苣ꮃ臣ꂊ臣龁볯閼볯캐貽臣醼볯ꊼ裢ꢂ苣袃菣뢂苣벃菣鞊뷤뚺뛦袼苣莃菣ꮁ苣誂迦鮾臣貂胣鶁臣ꚁ苣莃菣꺁뷤ꢔꫨ躘鯦ꮁ苣誂ꫨ붣臣龁볯銂郥Ꚃ苣ꮃ臣ꂊ臣龁볯鞃菣벃菣銂볯芙雩膀껥ꦸ臣銼볯邼뷯邽뷯ꮁ臣ꒂ菣궂菣벃菣벃苣ꞃ菣鞁臣鮼뛦鎽苣蒐苣Ꞃ菣讁苣뢐볥鞁臣鮼苣Ꞃ菣銂볯麛胣鞴뗦뚺뛦銂뷤ꢔ臣ꚁ듦蒵臣龁볯馁臣ꚁ臣늶뷤銂苣Ꞃ菣讁苣꒙軥鞁臣鮼볯邼볯캐貽臣邽볯낼볯몟돨袼苣莃菣ꮁ苣誂迦鮾臣貂胣鶁臣ꚁ苣莃菣꺁뷤ꢔꫨ躘鯦ꮁ苣誂ꫨ붣臣龁볯銂臣릁臣꺁苣Ꞃ菣ꮁ諥袁胣鶁臣ꚁ볯閼裥鎖苣뎃苣ꖃ菣馃菣랂菣뎃臣龁볯閼볯캐貽臣鲁귦뚺뛦袼苣莃菣ꮁ苣誂迦鮾臣貂胣鶁臣ꚁ苣莃菣꺁뷤ꢔꫨ躘鯦ꮁ苣誂ꫨ붣臣龁볯銂諥袁胣鶁臣ꚁ菣것菣袃苣钼볯閼뷯趽臣궪苣ꂁ볯뎛볯醼볯覼胣ꚼ볯ꢼ裢낼볯Ꞽ볯醼볯ꮼ볯膽볯꾁볯캑螽볯趽뷯ꞁ苣ꮃ菣ꪃ菣내菨꺁ꧧ蒂臣ꪁ裥肿苣뺏臣龁臣膀볯뎼볯銈볯ꖼ볯袼볯ꮼ볯膽볯꾁鷩낼볯Ꞽ賥ꚼ볯ꢼ苣誂苣肜ꯩ閼볯薼ꓥ辁苣ꮃ菣ꪃ菣내菨銂裥肿臣龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯邼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯躼菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣뎃臣낂菣뎂볯ꖼ볯隌⼼㹵戼㹲 鎁臣龮雦设臣ꊂ苣ꊂ菣袃菣뎃苣閃苣ꪃ菣꺁ꫨ붣臣袂臣낼볯Ꞽ裢ꎼ볯낼裢랂苣ꮃ藩ꞁ臣鶁臣랂苣ꪃ菣隌苣겪飦馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖 ꊂ苣ꊂ菣銈菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣뎃臣뾪ꏨ芀菣袃裢놔鷦鮃菣銈菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣뎃볯醼볯趽뷯覼苣閼볯邼볎볯꺁볯邼뷯궼†볯膽볯ꆼ뷯膀볯趽볯₭ꎼ뷯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵膀뷯ꢼ볯躼볯ꮁ뫦ꎧ臣龁胣鎁臣뚺뛦ꮁ胣閼볯邼뷯떼臣躃苣ꦃ菣讃菣벃苣ꦼ볯袼菣隃菣ꪂ†苣것菣骼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뚼뷯芽뷯覽뷯₏莽뷯辽뷯薽뷯膽뷯㲅甯覼苣ꂊ臣膀臣鞁臣趏뿥랷郥ꦉ苣銼볯躼볯芙雩膀볯鞼蓢ꞁꧧ蒂臣ꮁ賦ꪛ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀觥鞴뗦鞁臣꺼裢袼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰邽⼼㹵裢ꊂ菣躃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꪂ苣떂菣뎃藩銈苣겂菣벃苣邵郥鎽볯隼볯邼볎볯覼臣ꂊ臣膀臣鞁臣銼볯芙雩膀볯莄臣辩苣讁臣麛믨閁臣ꚁ菣벃苣銂듦蒵臣龁胣랷郥ꦉ苣醼볯貼볯邼볯銽뷯趽臣ꂁ뿥鞁胣鶁臣ꚁ룤薸苣蚛苣龁胣趏뿥랷郥ꦉ臣醼볯邼볎볯꺁볯邼뷯궼†볯꒼볯ꆼ苣膀볯邼駦鎖胣钼蓢ꞁꧧ蒂臣ꮁ鯥ꊻ臣鮁臣鞴뗦鎃菣몂臣ꂊ臣讂臣ꢁ臣袂苣閼뷯궼†볯꒼볯ꆼ臣袐苣鮁臣芀룤薸苣銼裥鎖胣醼볯貼볯邼볯銽뷯趽臣ꂁ뿥鞁胣鶁臣ꚁ룤薸苣蚛苣龁胣鎃菣몂苣邼볯鎼볯趽볯꺁볯邼뷯궼†볯膽볯ꆼ뷯膀볯趽볯₭ꎼ뷯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵膀볯趽볯₭ꖼ볯뒼볯膀뷯ꢼ볯躼볯ꞁ볯麛듦蒵臣膀臣鞁臣馁臣ꚁ臣誸룦銂菣벃菣鞁臣芀藩ꂴ뫦늶臣钼蓢ꞁ볯麛胣醼볯趽볯₭뒼뷯覽뷯銈볯ꎼ뷯膀볯궼†볯膽볯貽胣邽볯鞼볯钼룤ꞁ胩邞臣龁胣邼볯鎼뷯겼臣袃菣뎃苣閃苣ꪃ菣뚺뛦袼藥ꢃ臣鎼볯鎼뷯겼볯銂駩뮎臣膀臣鞁臣뒰臣뺯臣ꚁ볯麛胣辀黦鞁臣芀껦誂臣钼蓢ꞁ臣覂臣銼鯥膀菣뎃藩ꦷꇨ隌铧蚐ꏩꦡ냦ꮁ胩邞臣龁胣辀黦鞁臣뚺뛦꾁裢銼볯莄臣鶿귥鞁臣芀苣뎃菣꾂돨떂菣鞃菣꾁볯ꖼ볯뮛냦뎳该ꮁ苣誂裥邞臣龁胣떂菣鞃菣袼볯캙겼胣銼볯캕螽볯銂볯隼볎볯꺁볯銽뷯鎽菣莃菣ꆂ菣ꞁ룥袇臣膀臣鞁臣銼볯캕겼臣떂菣鞃菣뮷諥邃菣閃苣벃臣랷郥鞁胣鶁臣ꚁ귧뮛苧뮛냦뎳该늂菣袼뷯ꢼ볯銈볯覼臣鞹臣龁胣늂菣꾁꣦隺髧ꪁ触蚠苣뾽铧鞁臣뎳该鞁胣鶁臣ꚁ鯥骮臣龁胣늂菣銂苣궃苣肃菣隃菣벃苣蚃苣뎃臣袂苣鎟觨鞁臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖 ꊂ苣ꊂ菣銈菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣뎃臣랂苣ꪃ菣銈볯ꖼ볯隌胣놄苣ꊂ菣ꮃ賥袃菣뎃苣閃苣ꪃ菣袼볯閼볯캐螽볯誁苣뎁볯궼볯銈苣ꊂ菣뢅臣龁臣ꎼ볯낼裢뎼볯銈볯ꖼ볯袼볯讽볯膽臣龁臣醼볯讽볯膽볯袼볯躼볯閼菣ꒂ苣궃菣ꮃ볯銂胣醼볯閼뷯겼臣鞃菣릂菣莃苣붣ꧨ鎨껧궸臣隼볯캙겼臣閼볯趽볯₭뒼뷯覽뷯銈볯ꎼ뷯膀볯躼볯閼볯₭꺼뷯ꎼ뷯膀볯躼볯閼볯꺼뷯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢胣邽볯鞼볯銼臣뚺꟨鞁臣芀ꧨ鎨껧銂냧颍臣鲃菣蚃菣꾂苣랷郥鞁胣鶁臣ꚁ볯邼볯趽볯꺁볯뒼볯Ꞽ뷯貽볯銂볯馼볯캐겼볯ꂊ臣龁볯辷껥辇볯閼볯캐겼볯芀ꧨ鎨껧銂蛥ꚺ胣鲃菣蚃菣꾂苣랷郥鞁胣鶁臣ꚁ볯钼駦鎖胣鎼볯莄臣辩苣讁臣랷郥鞁臣芀迥鲿臣銈볯邼蓢ꮁ蟥邵臣讂臣ꢁ臣袂苣ꊭ苣龁胣躃菣莃苣릂臣뒼뷯覽뷯銈苣ꪃ苣뎃볯鲀볯隼볯醼뷯趽苣ꮃ苣뎼볯뎼裢낼볯Ꞽ볯蚈黦ꮁ뷤ꢔ臣龁볯뎛볯醼볯覼胣떂菣鞃菣袼볯閼볎볯膀볯閼볎뷯覼臣膀볯閼볎볯꺁苣뎃菣ꮃ럦ꂊ菣莃菣ꆂ菣誁苣뎁볯躼볯캔겼臣캮銈菣ꮃ苣鞃菣ꢂ苣躃菣ꮃ臣랷郥鞁胣鶁臣ꚁ볯蚈雩膀볯閼蓢ꞁ諥놆臣龁胣늂菣꾁꣦隺鷦뚻苣뾽铧鞁臣뎳该鞁胣鶁臣ꚁ苣궃苣肃菣隃菣벃苣蚃苣뎃臣鎟觨鞁臣芀볯ꖼ볯늂菣节룤風臣袂臣ꮁꇨꎁ臣뎛볯醼볯覼胣떂菣鞃菣銂냦ꮁ꿥鞁臣辀黦鞁胣궼볯겼볯ꦼ裢뒼볯ꚼ臣袂苣蚈黦鞁臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖 邵黦芀볯ꆼ볯꒼볯节ꇨꎁ臣芀ꓥ뚄臣袃菣뎃苣閃苣ꪃ菣袼볯颼볯銼볯覼볯ꊂ苣ꊂ菣袃菣뎃苣閃苣ꪃ菣袼볯颼볯馼볯覼볯趆苣ꊂ菣ꮃ賥袃菣뎃苣閃苣ꪃ菣袼볯馼볯銼볯込볯邼볯邼볯覼볯뎼볯銈볯ꖼ볯₧醼뷯銂郥肂볯鞼볯邼볯鞼볯醼볯鮼볯邼볯隼볯袼볯覼볯颼볯閼볯閼볯鎼볯鮼볯钼볯鞼볯袼볯覼볯鮼볯ꆼ裢낼볯Ꞽ†볯讽苣ꮐ苣袼볯邼볯邼볯袼볯覼볯馼볯醼볯鞼볯鎼볯鮼볯隼볯醼볯袼볯覼볯鮼볯ꆼ裢낼볯Ꞽ†볯邼뷯銂郥肂볯醼볯邼볯鎼볯袼볯覼볯醼볯醼볯銼볯袼볯覼볯醼볯銼볯醼볯袼볯覼볯芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯钼볯ꊼ볯ꮼ듧麃臣龔铧閁苣龁뗧鮏臣견볯ꦼ볯膽鯥邭臣낂菣뎂볯ꖼ볯隌⼼㹵戼㹲 鎁臣龮雦设臣ꎼ볯꾼듧麃臣鲽苣貂臣蒵迦袁곧뚼볯ꦼ뷯ꂛ귥꺁볯ꖼ볯隌苣겪飦馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖 ꊂ苣ꊂ菣銈곧뚼볯ꦼ뷯ꂛ귥꺁ꫨ붣胣蒵迦袁곧뚼볯ꦼ뷯ꂛ귥꾁볯ꢼ볯내菨袼매邅菣ꂃ苣뾂菣꺁藨鎇듧麃볯ꞁ铧ꎔ臣貂臣芀곧뚼볯ꦼ뷯ꂛ귥袼볯钼볯銼뷯螽볯銂볯趽뷯込뷯貽臣邃菣閃苣벃뫦늶볯邽볯鞼볯钼胣邼볯邼볯궼†볯銽뷯鎽胣邼볯醼볯궼†볯膽볯貽胣邼볯邼볯醼볯₭ꎼ뷯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵膀볯躼볯閼볯₅꺼뷯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯ꮁ뫦ꎧ臣膀臣鞁臣鎼볯邼뷯떼볯趽볯꺁苣ꊂ菣肃菣벂볯鎃菣ꪃ苣₪뎂菣ꦃ볯㲚⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯覽뷯銽뷯辽†뷯袽뷯貽뷯銽뷯薽⼼㹵볯銈苣겂菣벃苣邵郥鎽臣鎼韦鎖胣鎼볯莄臣ꒂ菣궂菣벃菣벃苣ꞃ菣鞁臣芀迥鲿苣ꎛꛨ馁苣龁苣ꮁ胣趏뿥꺁냥辇臣ꊂ菣뎂菣袃苣ꦁ뷥ꪁ菣莃菣ꆂ菣ꞁ룥袇臣膀臣鞁臣ꒂ菣鎃菣궃苣뎃臣讉ꃩꮁ뻥蒁볯ꖼ볯늂菣銂ꇨꎁ臣袼鯥醼볯隼볯芀럦袐觧銂볯貼볯邼볯銽뷯趽臣ꂁ뿥鞁胣鶁臣ꚁ룤薸苣蚛苣龁胣릨蓨銂볯麛볯鎼韃볯趽볯覼胣誸꣨邃菣閃苣벃뫦늶볯邽볯鞼볯钼胣邼볯邼볯궼†볯銽뷯鎽胣邼볯醼볯궼†볯膽볯貽胣邼볯邼볯薼†볯膽볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼臣鞴뗦鞁胣鶁臣ꚁ郥辂臣龁듦蒵뛦銂볯薽뷯钽뷯覽뷯辽뷯銈볯貽뷯鎽裢銼볯ꞁ뿦꺸臣龁胣议苣뚺뛦꾁볯躼볯閼볯₭뒼뷯覽뷯袼뷯ꢼ볯躼볯覼胣邼볯醼볯궼†볯膽볯貽胣邼볯邼볯薼†볯膽볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꢁ菣莃菣ꆂ菣꒺迦鞁臣醼볯躼볯趽볯꺁鳦芵껥辇臣鞁臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖 견볯ꦼ볯膽鯥邭裢뎼볯銈볯ꖼ볯袼볯ꮼ볯膽臣袂臣醼볯ꮼ볯膽볯꺁ꫨ붣胣놄苣ꊂ菣ꮃ賥鞁臣銽곧뚼볯ꦼ뷯ꂛ귥뚺뛦銂볯ꒁ臣鞼볯銼뷯貽臣覭蟩떂菣鞃菣ꮁ裥醁臣芀郥떂菣鞃菣ꮁ胣ꎼ볯낼裢뎼볯銈볯銈볯ꖼ볯袼볯ꮼ볯膽볯袼볯躼볯趽뷯覼臣龁臣ꎼ볯낼裢뎼볯銈볯銈볯ꖼ볯袼볯邼뷯꒼뷯覼볯鞼볯钼뷯螽볯꺁臣骁臣貂苣ꂊ臣龁胣뎼볯鎼볯膽뷯鎼볯醼볯閼볯떼볯銂룤릖臣ꚩ꣩ꆮ臣ꂊ臣膀臣鞁臣趏뿥랷郥ꦉ苣鎼볯莄臣馼볯芙雩ꒂ菣궂菣벃菣벃苣ꞃ菣鞁臣芀迥鲿臣ꒂ菣鎃菣궃苣뎃臣袂苣風볨閁苣龁ꧨ겖臣袂臣ꆝ믤銂뷤ꢔ臣ꚁ胣뎼볯뎼裢낼볯Ꞽ볯늂菣ꮁ苣誂鯧隦臣龁胣趏뿥貁껥蚺臣龁駦膀迥鲿럦袐觧銂菣벃苣벃†菣벃苣뒼볯ꮼ裢Ꞽ뷯貽裢鎼볯邼볯뾪ꏨꢔ苣ꦃ菣銂뷤ꢔ臣ꚁ胣낼볯뎼菣莃菣ꆂ菣袼뷯ꢼ볯躼볯覼苣뾽铧鞁臣뺲ꏨ鞁胣鶁臣ꚁ볯뚼郥躏臣몟臣趁铧蚈苣蚛苣龁胣龔裦ꦉ苣ꮐ苣袐苣鮁臣뮔裥銂볯莄臣ꎼ뷯躽뷯銽뷯莽뷯躽裢낼뷯閽뷯銈볯邼臩莿菣ꎂ菣뾂菣袼菣ꪃ菣ꊂ胣馃菣袃菣ꦂ菣覃胣麃苣膃菣벃苣莃菣麷볯궸臣莿룧鞁胣鶁臣ꚁ뿦꺸臣龁뫦늶苣趆藩袐臣ꚁ볯躼볯鞼뷯螽臣견볯ꦼ볯膽鯥邭裢낼볯Ꞽ苣鞾臣袼菣랂菣꾂菣讃菣뢅苣뎃菣꾂돨ꊂ菣뮂苣膀볯ꎼ볯ꊂ菣뮂苣膀苣낂菣銈苣ꮃ菣ꪃ菣膃胣뮂菣袃菣ꒂ苣膀菣몂菣ꪃ럥覼胣趏뿥龔裦ꦉ臣膀苣뎃菣袃菣늂菣ꮁ苣誂뻤ꚵ臣貂臣讉ꃩ誁苣뎁ꧨ겖臣鎾臣뎼볯뎼裢낼볯Ꞽ볯誁苣뎁볯ꖼ볯蚈黦銂뷤ꢔ臣ꚁ裥邞臣龁胣떂菣鞃菣銂냦ꮁ꿥鞁臣辀黦鞁胣鶁臣ꚁ볯ꆼ볯꒼볯銈볯꾼볯ꮁ苣誂裥邞臣龁胣뎛볯醼볯꾁ꓥ뚄臣견볯ꦼ볯膽鯥邭臣ꊖ臣讂볯ꆼ볯꒼볯꺁뗧鲞苣몤臣芀鯥醼볯颼臣膀볯ꮼ볯膽볯ꖼ볯ꞁ볯ꖼ볯隌臣貂臣견볯ꦼ볯膽鯥邭臣ꊖ臣讂볯ꆼ볯꒼볯꺁뗧鲞苣ꮐ臣膀臣鎁臣醼볯꒼뷯낼볯Ꞽ臣낼볯Ꞽ賥閁苣龁곧뚼볯ꦼ뷯ꂛ귥꺁菣벃苣貁飦覂臣ꞁ臣讂胣뎛볯醼볯꾁胣醼볯ꮼ볯膽볯ꖼ볯ꞁ볯ꖼ볯隌臣貂臣견볯ꦼ볯膽鯥邭臣ꊖ臣讂볯ꆼ볯꒼볯꺁뗧鲞苣ꮐ臣膀臣鎁臣醼볯ꮼ볯膽볯ꖼ볯ꞁ볯ꖼ볯隌臣貂臣견볯ꦼ볯膽鯥邭臣钃菣꾂臣躘苣讁臣芁苣芀鯥醼볯邼臣馁臣ꚁ臣趏뿥龔裦ꦉ臣뎼볯뎼裢낼볯Ꞽ볯蚈黦銂ꇨ鞁胣鎁臣ꞁ곧뚼볯ꦼ鯥邭裢뎼볯銈볯ꖼ볯袼볯邼裢ꮼ볯膽볯꺁菣뎃菣貁飦覂臣ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯躼볯ꢼ볯내菨ꞁ铧ꎔ臣貂臣견볯뢼鯥邭臣낂菣뎂볯ꖼ볯隌⼼㹵戼㹲 鎁臣龮雦设臣ꊂ苣ꊂ菣견볯뢼鯥邭臣뾪ꏨ誁苣뎁볯ꖼ볯銈볯궼볯銈苣ꊂ菣뢅苣ꢔ臣龁臣꺁苣ꊂ菣ꮃ賥銂ꫨ躘臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†뷯견볯뢼鯥邭臣놄苣ꊂ菣ꮃ賥芀蟥몛곧ꦼ볯ꂛ귥袼뷯견볯뢼鯥邭볯꺁뗧鮏臣ꊽ臣膀볯ꢼ볯내菨ꞁ뷤邈臣龁胣隼볯邼볯ꦼ볯꺁뷯견볯뢼鯥邭苣ꢅ菩ꞁ볯銼뷯貽臣떼볯낼†볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣뚺꟨鞁臣芀臣꺁뫦늶苣ꎼ뷯躽뷯銽뷯莽뷯躽裢낼뷯閽뷯銈볯邼胣閁苣ꮁ볯趽볯꺁볯뎼볯₰ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯銂郥肂볯겼裢醼볯ꂁ뿥閃苣ꮃ苣벃臣뮧臣龁胣뚺뛦銂볯趽볯ꮁ뿦꺸臣膀臣鞁臣醼볯趽볯꺁볯邼뷯궼†볯銽뷯鎽裢ꢼ볯貽胣邽볯鞼볯钼胣邼볯醼볯궼†볯膽볯貽胣閼뷯궼†볯膽볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢胣邼볯邼볯薼볯膽볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꞁ룥袇臣膀臣鞁臣趆뿦꺸臣龁胣貸蟩込뿦꺸苣钼鯥낹苣钿臣ꚁ菣莃菣ꆂ菣꒺迦銂諥螎髧ꮁꇨꎁ臣鎼볯邼뷯겼臣肜뗧릮蟩ꢁ臣龁胣鎁臣릮뛦讁苣銼볯馼뷯겼볯蒴볯馼뷯螽臣銽곧ꦼ볯ꂛ귥覼苣辰臣蒁菣ꦃ苣膃菣꾂ꏨꚩ꣩ꆮ臣뮧臣膀臣鞁臣鎁苣ꮁ볯鎼볯趽볯꺁뇎볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꒂ菣龃菣肃菣벂裢ꊂ苣궃菣릂뗧袐뷤袼菣隃菣ꪂ†苣것菣骼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뚼뷯芽뷯覽뷯₏莽뷯辽뷯薽뷯膽뷯㲅甯膀苣ꮃ菣ꪂ苣ꂃ胣钼볯邼볎볯覼苣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣銼볯躼볯芙雩膀볯銼蓢ꞁꧧ蒂臣ꮁ鯥ꊻ臣鮁臣芀럦袐觧銂볯蚈雩膀볯邼볯邼볯邼뷯邽뷯ꞁ臩莿臣膀臣鞁臣誸룦銂鯩膂臣芀苣겂菣벃苣鎃菣몂볯躃苣ꦃ菣讃菣벃苣銂郥肂볯銂볯麛胣邼볯閼뷯겼臣閼볯趽볯₭뒼뷯覽뷯銈볯ꎼ뷯膀뷯ꢼ볯躼볯銼胣醼볯₭꺼뷯ꎼ뷯膀볯貼볯閼볯₅꺼뷯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣鞴뗦鞁臣芀菣벃菣鞁臣鞴뗦늶臣袂臣誸룦銂볯蚈雩膀볯邼볯邼볯邼뷯邽뷯ꞁ蛥ꂁ뿥鞁臣议귥馁苣ꊂ苣궃菣릂꣦芄苣꒙軥鞁臣芀菣벃菣鞁臣놄苣ꊂ菣ꮃ賥뾂菣醃苣ꪳ뫦늶苣貐菣莃菣ꆂ菣ꞁ볯馼뷯겼臣貸蟩鞁胣鶁臣ꚁ볯薽뷯钽뷯覽뷯辽뷯₎낼뷯閽뷯銼볯ₐ낼볯銈볯邼臩莿菣ꎂ菣뾂菣궸臣鲀볯趽볯ꮁ뿦꺸臣龁胣뚺뛦銂볯麛胣醼볯趽볯꺁볯邼뷯궼†볯銽뷯鎽裢ꢼ볯貽胣邽볯鞼볯钼胣邼볯醼볯궼†볯膽볯貽胣邼볯邼볯薼볯膽볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꞁ룥袇臣膀臣鞁臣銼뷯겼臣趆뿦꺸臣龁胣肜뻥ꮁ蓨랂苣ꪃ菣隌臣貂臣銽곧ꦼ볯ꂛ귥뚺뛦꾁볯趽볯꺁鳦芵껥辇볯鲀볯邼뷯螽볯趽볯覼臣뒼뷯覽뷯邃菣閃苣벃臣貸蟩鞁臣芀ꓥ뚄臣膀臣袂臣놄苣ꊂ菣ꮃ賥銽곧ꦼ볯ꂛ귥꺁苣뎃菣ꮃ臣膀볯ꖼ볯뮛냦뎳该ꮁ苣誂裥邞臣龁胣覭鯩릂鯩鞰돦開苣ꮃ볯邽볯鎼裢鞼볯꾁胣肜裥ꮁ볯邼볎볯꺁볯銽뷯鎽菣莃菣ꆂ菣ꞁ룥袇臣膀臣鞁臣醼볯캒겼臣떂菣鞃菣뮷諥邃菣閃苣벃臣랷郥鞁臣醼볯閼볎볯袼볯閼볎뷯覼臣떂菣鞃菣銂뷤ꢔ臣ꚁ돦開臣龁胣馨뫦蒚触蚠苣뾽铧鞁臣늂菣銂매鮁胣뎳该鞁胣鶁臣ꚁ鯥骮臣龁胣늂菣꾁苣궃苣肃菣隃菣벃苣蚃苣뎃臣袂苣鎟觨鞁볯뎛볯銼볯覼胣놄苣ꊂ菣ꮃ賥견볯뢼鯥邭臣ꊖ臣讂菣뎃菣銂ꓧ鞁臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖 낼볯Ꞽ볯醼볯꒼뷯誁苣뎁볯邼볯꒼뷯覼裢뎼볯銈곧ꦼ볯ꂛ귥꺁ꫨ붣胣놄苣ꊂ菣ꮃ賥鞁臣銽곧ꦼ볯ꂛ귥袼볯馼뷯螽胣鎼뷯겼볯銂胣銼臣꺁볯閼뷯겼臣ꂁ뿥ꆮ룤꺁볯ꒁ臣醼볯閼뷯겼볯醼볯躼볯趽뷯覼苣뎃菣ꮃ臣蚈臣龁胣蒐뫦늶苣醼볯躼볯鞼뷯겼臣閼볯趽볯₭뒼뷯覽뷯銈볯ꎼ뷯膀뷯ꢼ볯躼볯膀볯躼볯閼볯₭꺼뷯ꎼ뷯膀볯躼볯閼볯꺼뷯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣貸蟩鞁胣鶁臣ꚁ볯궼볯銈볯ꆼ裢낼볯Ꞽ裢醼뷯뺁臣꾁볯邼뷯袼볯躼볯閼菣ꒂ苣궃菣ꮃ볯꺁臣ꆁ苣讁苣ꂊ臣龁胣ꚩ꣩ꆮ苣辩苣讁臣誸룤鞁臣랷郥鞁胣鶁臣ꚁ볯躼볯떼臣뎼볯鎼볯膽뷯鎼볯鎼볯隼볎볯覼苣ꂊ臣龁볯醼볯躼볯趽볯꺁럧릮蟩覼胣ꚩ꣩ꆮ苣趆뫥膀룤许臣膀臣鞁臣隼볯芙雩膀볯銼蓢ꞁꧧ蒂臣ꮁ鯥ꊻ臣龁胣趏뿥꾁裢銼볯莄臣趇뗧馁苣鎁臣ꮁ苣誂귦膂臣芀迥鲿臣醼볯캐螽臣떂菣鞃菣銂볯꒼볯銈볯ꆼ볯ꖼ臣袂苣蚈黦鞁臣芀볯ꖼ볯隌苣뎃菣꾂돨꾁菣벃苣벃†菣벃苣₹ꊼ뷯辽뷯薽뷯ₐꞼ볯邼볯邼볯랼볯銼볯躼볯쎕鎼볯莽뷯膀볯鎼볎뷯覼볯낼볯ꎼ苣ꦃ菣ꞁ胣肃菣馃菣뎂臣ꪃ菣뢅럧鶡賥龔郧龣ꇥ뒰胣邽볯鞼볯醼볯꺂菣뎂볯膀볯趽볯込裥銂뷤ꢔ臣ꚁ닧붣臣龁胣趏뿥誁苣뎁닧붣臣膀볯꒼볯낼뷯螽뷯誁苣뎁볯ꖼ볯늂菣銂뷤ꢔ臣ꚁ鯧隦臣龁胣躃菣莃苣릂臣뒼뷯覽뷯銈苣ꪃ苣뎃볯銈볯邼볯醼뷯趽苣ꮃ臣膀볯캒겼臣閼볯趽볯₭뒼뷯覽뷯銈볯ꎼ뷯膀뷯ꢼ볯躼볯膀볯閼볯趽볯₭꺼뷯ꎼ뷯膀볯躼볯閼볯꺼뷯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢菣莃菣ꆂ菣ꞁ룥袇臣膀臣鞁臣醼볯캒겼臣떂菣鞃菣뮷諥邃菣閃苣벃臣袂臣醼볎볯꺁볯躼볯궼볯뒼볯ꢁ럦袐臣膀臣鞁臣颼볯莄臣隼裥鎖諥놆臣龁뻥꺁볯邼볎볯袼볯邼볎뷯覼臣떂菣鞃菣銂매鮁臣芀苣ꮃ臣뎂菣ꒂ菣ꮃ菣ꮃ菣릂菣ꒂ菣ꮁ苣誂鿦늉臣袼鯥醼볯銼볯膀볯ꖼ볯袼볯ꮼ볯膽臣袂臣醼볯讽볯膽볯銈볯ꆼ裢견볯뢼鯥邭臣ꊖ臣讂菣뎃菣銂ꓧ鞁臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯隼볯견볯뢼鯥邭臣뒛軦랂苣ꪃ菣銈苣ꪃ苣낼볯Ꞽ賥㲖甯㰾牢ਾ†臣꺁껥붖뻤꾁胣论觥꺁苣ꊂ菣肃菣벂蟥蚐蓧鞁臣骃菣膃菣꺁苣ꊂ菣ꮃ裢낂菣뎂볯ꖼ볯隌臣뾪ꏨ銂ꫨ躘臣讂胣鎁臣ꞁ곧ꦼ볯ꂛ귥꾁뻤몤菣鞃菣覃臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖 견볯뢼鯥邭臣뒛軦랂苣ꪃ菣銈볯ꖼ볯隌볯醼볯ꮼ볯膽볯芀곧ꦼ볯ꂛ귥袼볯醼볯邼볯떼볯銂볯趽볯꺁볯邼뷯궼†菣릂菣뢂菣膀볯薼苣ꖃ苣궃菣릂苣ꮐ苣閼볯邼뷯궼†苣ꪃ苣뎃菣莃菣ꆂ菣膀볯躼볯閼볯꺼뷯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣袂臣邼볯邼볯薼菣ꪃ苣ꮃ菣벃菣颼볯膀뷯ꢼ볯躼볯ꮁ뫦ꎧ臣龁胣ꆬ臣ꞁ볯궼볯銈볯ꆼ裢낼볯Ꞽ볯醼볯ꮼ볯膽볯袼볯鞼볯颼뷯螽胣鎼볯閼菣ꒂ苣궃菣ꮃ볯銂臣꺁뫦늶臣ꂊ臣膀迥鲿럦袐觧銂룤许臣ꚁꧧ蒂臣ꮁ럦袐臣膀臣鞁臣醼볯钼볯꺁볯뒼볯Ꞽ뷯貽볯銂諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯馼駦鎖胣鎼볯莄臣辩苣讁臣麛믨鞁胣鶁臣ꚁ迥鲿苣趇뗧ꮁ苣誂귦膂臣芀迥鲿럦袐觧꾁胣ꒂ菣鎃菣궃苣뎃臣袂苣風볨閁苣龁뇥讖臣袂臣鎟觨袼苣궃苣肃菣隃菣벃볯ꆝ믤銂뷤ꢔ臣ꚁ볯꒼볯銈볯ꆼ볯ꖼ苣ꮃ臣袂苣蚈黦鞁臣芀냧颍臣겪飦馁苣ꢁ胣떂菣鞃菣袼볯邼볎볯覼苣醼볯캒겼臣떂菣鞃菣뮷諥邃菣閃苣벃臣袂臣銼볎볯꺁볯躼볯궼†볯뒼볯ꢁ럦袐臣膀臣鞁臣隼裥鎖胣颼볯莄臣ꂊ蛧鞁臣袼鯥醼볯鎼胣것菣뎃볯膀볯誁苣뎁볯邼볯芀铧邈觧꾁볯閽뷯薽뷯蒽뷯颽볯邼볯ₐ醼볯込볯邼苣ꦃ菣袼苣麃菣랂菣ꂃ胣Ꚃ菣떂菣膀苣Ꚃ苣벃菣뎃볯ꮂ菣ꂃ臣膀菣ꮃ菣莃苣꺁菣뎃藩ꦷꇨ隌铧蚐ꏩꦡ냦膀뷯ꢼ볯躼볯袼苣隃苣覼胣隼뷯겼볯蚈臣뺲ꏨ鞁臣芀鯥袼鯥醼볯鎼臣ꢼ볯겼볯ꞁ닧붣臣龁볯ꖼ볯隌곧ꦼ볯ꂛ귥꺁菣뎃菣袼菣벃菣閼볯銂郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯銼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯躼苣ꪃ苣낼볯Ꞽ賥견볯뢼鯥邭臣랂苣ꮃ藩궂菣莃菣뎃苣㲰甯㰾牢ਾ†臣꺁껥붖뻤꾁胣랂苣ꪃ菣銈苣ꪃ苣낼볯Ꞽ賥骃菣膃菣꺁苣ꊂ菣뢅苣ꎃ菣钃菣낂臣讉ꃩ銂ꫨ躘臣讂胣鎁臣ꞁ곧ꦼ볯ꂛ귥꾁뻤몤菣鞃菣覃臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖 견볯뢼裢뎼볯銈볯ꖼ볯꺁볯銈뗧袐臣袂臣꾼裢邵郥낂菣ꮂ菣꺁苣ꊂ菣뢅苣ꎃ菣钃菣낂볯醼볯ꮼ볯膽볯芀닧붣臣龁뷯견볯뢼鯥邭裢낼볯Ꞽ볯醼볯ꮼ볯膽볯袼볯躼볯趽뷯覼苣膀볯薽뷯钽뷯覽뷯辽뷯袼闥馨볯낼뷯閽뷯銼볯낼볯銈볯邼볯龃菣鶃苣뺤胣馃菣覃菣ꦂ菣覃胣麃苣膃菣벃苣莃菣麷볯ꂁ뿥閃苣ꮃ苣벃룤ꞁ뿦꺸臣膀臣鞁臣邃菣閃苣벃苣閼볯趽볯₭뒼뷯覽뷯銈볯ꎼ뷯膀뷯ꢼ볯躼볯膀볯躼볯閼볯₭꺼뷯ꎼ뷯膀볯躼볯閼볯꺼뷯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣꒺迦鞁臣醼볯颼볯趽볯꺁鳦芵껥辇臣鞁臣芀苣뎃菣꾂돨뚺뛦銂볯鞼볯캒겼臣貐볯銽뷯鎽菣莃菣ꆂ菣ꞁ룥袇臣膀臣鞁臣鞼볯钼뷯螽臣ꎼ볯낼裢뎼볯袼볯銼菣ꒂ苣궃菣ꮃ볯銂鯥鎽臣ꂊ臣龁胣뚺뛦꾁룤许臣讂臣ꢁ臣袂苣辩苣讁臣랷郥鞁胣鶁臣ꚁ볯躼볯떼臣뎼볯鎼볯膽뷯醼臣袂臣邼볯醼볯뎼볯鎼볯膽뷯鎼苣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣钼볯芙雩膀볯銼蓢ꞁꧧ蒂臣ꮁ鯥ꊻ臣龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†迥鲿臣醼볯캐螽臣떂菣鞃菣銂볯꒼볯銈볯ꆼ볯ꖼ臣袂苣蚈黦鞁臣芀菣馃菣꾂苣꺁볯銽뷯鎽裢낂菣랂菣钼裢醼볯薼볯趽뷯늂菣銂苣뎃菣袃菣늂菣ꮁ苣誂꣨覼臣貂臣蒁苣袂臣ꮁꇨ蒁胣鶁臣ꚁ苣궃苣肃菣隃菣벃苣뾽铧鞁臣鎟觨鞁臣芀냧颍臣겪飦馁苣ꢁ胣떂菣鞃菣膀볯邼볎볯袼볯邼볎뷯覼苣醼볯캒겼臣떂菣鞃菣뮷諥邃菣閃苣벃臣袂臣醼볎볯꺁볯躼볯궼†볯뒼볯ꢁ럦袐臣膀臣鞁臣隼裥鎖胣颼볯莄臣ꂊ蛧鞁臣袼鯥醼볯鎼胣것菣뎃볯覼胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯閼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯躼鏥뎹该ꦉ臣龁臣蚘駨뮳臣몙迧鞁臣뾂菣醃苣ꪳ臣낂菣뎂볯ꖼ볯隌볯ꖼ볯꾼胣ꒂ菣뾂菣閃苣궃菣캳誁苣뎁苣뎃苣벃菣Ꞃ菣뎃닎⼼㹵戼㹲 鎁臣龮雦设臣몓매開觧뺁臣꾁飦ꮙ돧ꞁ駧뺏臣龁볯ꖼ볯隌菣鞃菣覃臣뾪ꏨ銂ꫨ躘臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†鏥뎹该ꦉ駧뺏돧讁苣鞏껥鎽臣뾪ꏨ芀볯궼볯銈苣ꊂ菣뢅볯ꖼ볯銂뷤ꢔ臣ꚁ苣ꪃ苣낼볯Ꞽ賥閁苣讂菣鞃菣覃臣膀苣ꦃ苣袃菣릂臣芵뗧馁苣낂菣ꮂ菣銂賦ꒁ뿥膦臣芁苣芀鏥뎹该ꦉ駧뺏돧讁苣꺁臣ꢁ苣ꦁ臣骃菣膃菣꾁胣肜裥ꮁ駩뮎臣貂苣薿ꛨ貁臣讂鳦꾫苣ꊂ菣뢅苣覜臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†苣ꊂ菣肃菣벂뛦隌胣骃菣膃菣꾁苣ꊂ菣肃菣벂苣뾽铧鞁臣놄苣ꊂ菣ꮃ賥馁苣芀藥讞髧ꪁ触蚠臣꾁胣醼뷯螽볯趽볯뚺뛦꺁菣鞃菣覃볯뒼뷯覽뷯銈럧鶡賥ꦡ뫦늶룤膀뷯ꢼ볯躼볯膀볯趽볯㲭牢ਾ†볯膽볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢苣ꂊ臣ꚁ郥肂볯銂胣邼볯銼볯込뷯겼臣몛껥隌苣ꊂ菣肃菣벂볯鎃菣ꪃ苣₪뎂菣ꦃ볯㲚⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯覽뷯銽뷯辽†뷯袽뷯貽뷯銽뷯薽⼼㹵铧ꖝ胣ꮂ菣鎃苣놂菣覼臣鎼볯莄臣銼볯芙雩ꒂ菣궂菣벃菣벃苣ꞃ菣馁苣鎁臣銂郥肂胣꺾铧ꦉ臣邈闩꾁胣薻迨뺿臩뺁臣꾁볯躼볯銼볯꺁苣뢂賥誃菣ꪃ苣ꂃ苣薌郥馁苣鎁臣ꮁ苣誂귦膂苣鎁臣貁臣趁苣芀곦蒁臣릨蓨銂臩莿臣龁臣뺿臩ꮁ苣誂迥誂蟥鞁胣ꆬ臣ꞁ듦蒵臣ꚁ菣ꦃ菣鞃臣貂臣骃菣膃菣銂鯥躏臣讂胣鎁臣芙苧ꞁ胣ꖼ볯뒼볯銂뫦늶臣ꂊ臣ꚁ꣦芄臣覂뗦몇臣龁苣ꊂ菣肃菣벂臣뮘껥馁苣鎁臣貁臣趁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖 蚘駨몙迧뮳臣뾪ꏨ芀볯낼볯膀苣뎃苣벃菣Ꞃ菣뎃裢ꊂ菣閃苣誁苣뎁苣뎃苣벃菣Ꞃ菣뎃裢馃菣뾂臣膀藩趯胣趤觧뺁臣꾁飦ꮙ듧麃臣袂臣ꪁ鷩몓매開觧뮳臣节駧뺏臣鮁苣鎁臣貁臣趁苣芀볯궼볯銈苣ꊂ菣뢅볯ꖼ볯銂뷤ꢔ臣ꚁ苣ꪃ苣낼볯Ꞽ賥閁苣讂菣鞃菣覃臣膀苣ꦃ苣袃菣릂臣芵뗧馁苣낂菣ꮂ菣銂賦ꒁ뿥膦臣芁苣芀뻤袁臣蚘駨내菨ꞁ駧뺏臣貂苣骃菣膃菣誸臣꺼裢낂菣ꮂ菣꺁臣ꢁ苣ꦁ臣膀菣ꪃ菣뎃菣랂菣뎂苣ꞁ臣讂胣鎁苣覂臣낂菣ꮂ菣꾁臣貂苣貁苣ꊂ菣ꮃ菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣벃苣꺁迥릮뷤ꞁ臣讂觥ꮁ胣肜裥ꮁ苣ꦃ苣袃菣릂臣芵뗧馁苣낂菣ꮂ菣ꮁ铦覯臣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖 袃菣麃菣躃苣ꮃ苣ꊂ臣覂迥릮뷤낂菣ꮂ菣꺁꟦覯胣閼뷯궼†볯躽볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢胣閼뷯궼†볯꒼볯銈뷯貽뷯꺼볯莽胣邼볯邼볯떼볯趽볯€Ꞽ볯ꎼ볯ꆼ볯뒼†볯膀볯躼볯閼볯込뷯겼†볯겼볯꺼볯ꎼ볯₴ꦼ볯銂郥肂볯銽뷯鎽裢ꦷꇨ隌ꇥ뚺뛦膀뷯ꢼ볯躼볯궸臣骃菣膃菣袼볯趽뷯込뷯겼볯銂볯銼蓢ꞁ볯钼駦鎖胣뺁臣꾁迥鲿臣龮돨蒚臣貮뫤馁苣뺁臣ꒂ菣궂菣벃菣벃苣ꞃ菣馁苣芀뻥龔觧꺁裦랕臣膀믦貏뿦躁臣龁臣邼볯邼볯薼臣ꊂ苣隌菣袃菣Ꚃ菣銂賥ꮐ臣讂臣ꢁ臣袂苣ꊭ苣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣邃菣閃苣벃뫤鮏苣鞁臣떼볯낼臣袂臣隻臣躽裥邭苣꒙軥鞁臣貾胣떼볯낼裢겂菣꾂菣벃苣誁苣뎁볯躽볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢苣鶁苣麁苣閼뷯궼臣ꞁ諥袁胣겂菣꾂菣랂菣袃菣뎃苣閃苣ꦃ菣벂苣邼볯邼볯떼볯趽볯뺁臣ꂊ臣膀臣鞁臣鎼볯莄臣銼볯芙雩膀臣龁臣趏뿥貁껥ꪳ髧ꮁ껥蚺臣讂臣ꞁ苣뎃苣ꖃ菣馃菣랂菣뎃臣讂胣꺾铧ꦉ臣邈闩꾁胣薻迨뺿臩뺁臣꾁볯躼볯銼볯꺁苣뢂賥誃菣ꪃ苣ꂃ苣薌郥馁苣鎁臣ꮁ苣誂귦膂苣鎁臣貁臣趁苣芀臣꺁菣鞃菣覃臣鎁苣ꞁ苣ꪃ苣낼볯Ꞽ賥꺁뫦馂臣ꞁ臣ꚁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鎼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈뗧袐苣ꪃ苣뎃臣讧꿧芀郥颧臣릖돦銂苣뎃苣벃菣Ꞃ菣뎃†苣ꮃ菣ꆂ臣ꒁ臣ꚁ뷤ꢔ臣ꚁ胣떅듧蒚臣肉鳦馁苣꾼裢낂菣ꮂ菣Ꞽ뷯貽裢Ꞽ뷯貽볯ꆼ뷯銂铧邈臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣薿ꛨꪁ苣낁胣뮂菣뎃臣龁臣袃菣ꪂ菣뎃臣ꎀ뗧鞁臣Ꞽ뷯貽볯ꆼ뷯銂胣ꦁ뷥ꪁ菣鞃菣覃볯膽뷯꺼볯莽菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣벃苣袼뻤袁臣Ꞽ뷯貽볯ꆼ뷯₃뒼볯膀볯膽뷯꺼볯莽†볯銼胣뒼볯膀볯钼귧覼臣袂臣떼볯낼裢Ꞽ뷯貽볯ꆼ뷯銂뷤ꢔ臣ꚁ諥袁苣鎁臣貁臣趁苣芀臣龁뿥膦臣覂臣膀苣ꦃ苣袃菣릂苣겂菣꾂菣랂菣袃菣뎃苣閃苣ꦃ菣벂臣袂臣떼볯낼裢겂菣꾂菣벃苣銂뷤ꢔ臣ꚁ諥袁苣鎁臣貁臣趁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖 랂苣ꪃ菣袃菣뎃苣閃苣ꦃ菣벂苣뾽铧鞁臣낂菣뎂볯ꖼ볯隌胣뒼뷯覽뷯ꦷꇨ隌ꇥ뚺뛦讼볯躼볯銼볯ꊂ苣隌菣袃菣Ꚃ菣궸臣ꮜꯧ겂菣꾂菣벃苣銂賦ꒁ돧骃菣膃菣袼볯趽뷯込뷯겼볯銂胣ꎼ볯낼裢뎼볯銈볯ꖼ볯袼볯躼볯閼뷯궼볯誁苣뎁볯躼볯떼볯趽볯랂苣ꪃ菣袃菣뎃苣閃苣ꦃ菣벂볯ꖼ볯꾼臣袂臣ꒂ菣뾂菣閃苣궃菣馃菣뾂룤꺁볯銈苣ꪃ苣뎃臣꾁볯뒼볯Ꞽ뷯貽볯뺁臣꾁볯뒼볯Ꞽ뷯貽볯鮼苣뎃苣벃菣Ꞃ菣뎃苣ꮃ菣ꆂ룤꺁볯銈苣ꪃ苣뎃臣ꒁ臣ꚁ臣뎼볯鎼볯膽뷯钼臣龁臣뎼볯鎼볯膽뷯醼볯ꢁ胣鎼볯莄臣銼볯芙雩ꒂ菣궂菣벃菣벃苣ꞃ菣馁苣芀뷤ꢔ臣趁苣隻臣袃菣뎃苣閃苣ꦃ菣벂臣꾁胣閃苣袃菣꾂菣ꪃ苣ꂃ†菣ꂃ苣벃菣袼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰낼뷯辽뷯辽뷯膽뷯钽뷯銽뷯閽뷯₍蒽뷯趽뷯薽뷯貽뷯㲁甯覼臣놔鷦馁苣銼볯隼裢랂苣ꪃ菣袃菣뎃苣閃苣ꦃ菣벂苣ꮐ苣芀迥릮뷤骃菣膃菣莿뫥꾁胣肜苣붥臣鞁臣꾁볯躼볯趽뷯込뷯겼臣覂菣鞃菣覃臣뚺꟨ꚺ臣邙闧뺁臣꺁꿧늛臣芁苣芀볯궼볯銈볯ꆼ裢낼볯Ꞽ臣莿뫥꾁裥ꢔ迥붃臣ꢃ뷤銂뛨袁臣躁觥ꮁ臣讂苣蚁臣膍裥ꞁ臣讂臣趁臣芁苣貁胣낼볯Ꞽ臣袂苣骃菣膃菣꺁뫦ꎧ뫥꺁闥財苣閼臣략臣馁臣ꦁꯩ蒁臣趁臣꾁臣辁胣鶁臣ꚁ볯邼볎볯讁苣閼뷯궼臣ꞁ臣蒯鯥ꞁ苣辁胣鶁臣ꚁ룦ꚺ臣銼蓢讁苣钼볯莄臣蒯鯥ꞁ苣蒁胣趏뿥貁껥蚺臣讂臣膂臣薿ꛨꪁ駦鎖臣膀룦ꚺ胣鞏껥鎽鿥ꪳ臣뺯臣讂藩ꂴ臣뢛꿥蒚蟩膀뻤躸뷤몟돨莿뫥誁苣뎁뷯ꢼ臣鶾귥馁苣ꂁ苣蚁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鎼볯銼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯躼飦ꮙ듧麃臣龔铧閁苣龁볯낼볯꺁苣ꪃ苣낼볯Ꞽ賥㲖甯㰾牢ਾ†臣꺁껥붖뻤꾁飦ꮙ듧麃臣몙迧鞁臣ꖼ볯꾼臣覂볯ꖼ볯隌볯ꊂ菣蚃菣뚊볯낼볯꺁ꫨ붣돦銂ꫨ躘臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鎼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†菣궂菣궃苣ꒂ菣릂볯뎼뷯馼駧뺏돧袼菣궃菣ꒂ菣떂苣ꢂ菣릂ꓧ膀菣ꪃ菣뎃胣뎂菣膃苣莃菣麷볯ꮁ铧ꖝ臣讂뗧鮏臣銃菣ꢂ菣袃菣鶃苣膃菣袼뷯袽볯낼볯覼苣낂菣ꮂ菣蚈黦ꮁ뻤鞁胣鶁臣ꚁ뻥覂苣龁苣ꪃ苣뎃臣膀苣ꊂ菣뎂菣릂苣ꮐ苣뮸臣袃菣麃菣躃苣ꮃ苣ꊂ臣芁苣膀냥ꪁ臣늉郥ꞁ跥肸볯貽뷯꺼볯莽苣覜臣讂苣ꪃ苣뎃苣颭鳥馁苣鎁臣貁ꓧ閁苣龁볯뎛볯銼볯覼胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鎼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†볯躽볯銈볯誁苣뎁볯躽볯銈볯ꦼ苣ꢔ臣龁볯銈苣뮂菣ꮃ苣ꮃ苣떂菣뎃臣颻諥芀볯궃菣袃臣銽뷯ꖼ볯꾼볯醼뷯螽볯趽볯覼苣Ꞽ뷯뒼裢ꦼ臣袂臣Ꞽ뷯뒼裢ꦼ볯膀볯趽볯₭떼볯낼裢螽뷯莽볯ꆼ뷯膀볯邼뷯궼†볯躽볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣袂臣邼볯邼볯薼苣뢂賥誃菣ꪃ苣ꂃ臣膀볯邼볯趽볯₭궼볯뎼†뷯ꢼ볯躼볯궸臣鎼볯莄臣ꚁ볯钼駦鎖苣뎃苣ꖃ菣馃菣랂菣뎃臣龁胣궃菣袃볯꾁볯邼뷯螽臣ꖼ볯꾼臣袂臣醼볯邼뷯떼볯趽볯꺁볯躽볯銈볯誁苣뎁볯邼뷯떼볯趽볯꺁볯躽볯銈볯ꦼ苣ꮐ苣ꂁ胣궃菣袃볯꾁볯醼뷯螽臣ꖼ볯꾼臣袂臣钼볯趽볯込뷯겼臣Ꞽ뷯뒼볯讼볯邼뷯떼볯趽볯꺁볯躽볯銈볯ꦼ苣ꮐ苣ꂁ胣趏뿥貾胣떂菣鞃菣꾁苣ꮃ뿦躁볯낼볯醼볯ꮂ菣ꂃ胣閃苣ꮃ菣랂苣겼볯ꊼ菣ꒂ苣蚃苣躃菣뢂菣뺤胣钃苣ꮂ苣Ꚃ苣ꒂ胣讃菣벃苣ꎃ菣뢂菣麷볯ꮁ苣誂蓨ꦡ臣龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鎼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꆼ볯₡ꢼ볯겼볯ꮁ苣讂苣ꪃ苣뎃臣鞃菣閃苣ꒂ菣뎃苣꾁胣궃菣袃볯貁볯銼볯膀볯ꒁ臣Ꞽ뷯莽볯ꆼ뷯銂賦ꒁ볯ꊂ菣蚃菣뚊꟦ꂀ볯醼臣꺁볯貽뷯꺼볯莽苣覜臣讂菣ꦃ菣릂볯ꮁ믨鮏臣貂臣鎁臣銂飦覂臣ꮁ臣龁胣궃菣袃볯꾁触鮜臣龔裦ꦉ臣馼볯薼믨鮏臣貂臣鎁臣貁ꓧ閁苣龁볯뎛볯邼볯ꆼ臣袂臣醼볯銼볯覼胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鎼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†볯낼볯궃菣袃볯꺁苣ꦃ苣袃苣ꮃ賥芀볯낼볯袼菣莃菣ꆼ臣鲀볯隼뷯螽볯銂胣Ꞽ뷯뒼볯ꦼ臣ꚇ郧鞁臣Ꞽ뷯莽볯ꆼ뷯꺁믤ꂊ苣貮裦鞁臣芀迥鲿臣醼볯邼뷯궼†볯膽볯貽胣ꖼ볯꾼뷯螽볯趽뷯膀볯趽볯₭떼볯낼裢Ꞽ뷯莽볯ꆼ뷯膀볯趽볯₭궼뷯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵膀볯躼볯銼볯ꊂ苣隌菣袃菣Ꚃ菣誁苣뎁볯躼볯銼볯込뷯貽볯躽볯ꦼ볯銂郥肂볯邼뷯궼†볯銽뷯鎽†뷯ꢼ볯躼볯궸臣膀볯銼볯ꮁ臣钼駦鎖ꇨꎁ臣芀볯낼볯꺁苣ꦃ苣袃苣ꮃ賥꾁볯趽볯뺁臣꺁볯꒼볯銈苣ꦃ苣袃菣릂臣袂臣邼볯閼볯込뷯貽臣ꞁ臣Ꞽ뷯貽볯銂럦ꂊ臣ꚁꇨ蒁胣鶁臣ꚁ苣뎃苣ꖃ菣馃菣랂菣뎃苣鎼볯ꎼ臣ꚁ볯颼駦鎖뛧財臣龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鎼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†곦蒁臣겂菣꾂菣랂菣隌볯낼볯꾁胣閼볯趽볯₭뒼뷯覽뷯膀볯躼볯閼볯₭꺼뷯ꎼ뷯膀뷯ꢼ볯궸胣뎼뷯邽뷯銽뷯薽뷯醼볯隼볯隼볯ꮂ菣ꂃ臣꺁苣ꮃ뿦躁臣袂苣뺲ꏨ鞁臣芀곦蒁臣ꖼ볯꾼苣ꮐ苣钃菣꾂苣銼볯ꆼ†볯낼볯ꎼ臣袂苣蚈黦鞁臣芀볯낼볯ꎼ菣벃苣ꮁ鿥ꖁ臣膀苣ꪃ苣뎃臣鲀볯閼볯貁볯讀臣겂菣꾂菣벃苣銂郥뾁胣鶁臣ꚁ苣ꪃ苣뎃臣鲀볯閼볯貁苣ꦃ苣袃苣ꮃ賥趏뿥貾臣겂菣꾂菣벃苣銂賦龁臣讁臣龁胣₂ਠ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鎼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†苣ꦃ苣袃苣ꮃ賥ꖼ볯꾼臣랂苣ꪃ菣隌胣겂菣꾂菣랂菣隌볯낼볯꺁苣ꊂ菣ꮃ賥꾁胣醼볯邼뷯궼†볯膽볯貽胣邼볯閼뷯螽볯趽뷯₌ꖼ볯꾼胣銼볯邼뷯떼볯趽뷯₌뎼볯鎼볯膽뷯鎼臣袂臣邼볯閼뷯궼†볯궼볯銈볯ꆼ볯뺁臣꾁볯궼볯銈볯ꆼ볯銈볯ꖼ볯袼볯ꮼ볯膽볯뺁臣꾁볯궼볯銈볯ꆼ볯銈볯ꖼ볯袼볯邼볯꒼뷯覼臣蒁臣貂臣銂郥肂볯邼볯趽볯₭뒼뷯覽뷯膀뷯ꢼ臣膀볯颼駦鎖胣鎼볯ꎼ臣財臣龁胣銼胥꺁苣ꦃ苣袃菣릂껦몟苣覜臣讂臣ꢁ苣ꦁ臣릁臣꺁苣ꪃ苣뎃臣膀볯궼볯銈볯ꆼ볯ꢁ臣趏뿥貾臣貮藥ꮁ苣ꊂ菣ꮃ賥閁苣龁볯銼胥꺁苣ꊂ菣뢅볯낂菣ꮂ菣覼胣궼볯겼볯ꦼ裢뒼볯ꚼ裥邞臣ꢼ볯겼볯螃菣뾂苣몢ꫨ鞁臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖 겂菣꾂菣랂菣隌볯낼볯꺁볯ꖼ볯隌胣ꎼ볯낼裢꺼볯꺼裢낼볯Ꞽ볯醼볯꒼뷯覼臣袂臣ꎼ볯낼裢꺼볯꺼裢낼볯Ꞽ볯醼볯ꮼ볯膽볯銂뷤ꢔ臣龁볯ꖼ볯隌迥鲿臣ꒁ臣ꚁ臣膀迥鲿럦袐觧꺁苣ꪃ菣袃苣뎼볯뎼裢낼볯Ꞽ볯ꮁ苣誂裥邞臣龁볯뎛볯銼볯覼胣ꖼ볯꾼菣鞃菣覃臣蚈귥辇臣蒐돧꺁믤ꂊ臣鞢諥鞁胣鶁臣ꚁ볯ꖼ볯隌迥鲿뻥ꮁ臣蚈귥辇臣閁苣ꮁ諥蒚臣鞢諥鞁臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 ꖼ볯꾼臣ꒂ菣鎃菣궃菣ꒂ苣ꊂ菣뮂苣芀苣뎃菣袃菣꺁볯낼볯邃苣ꪂ苣莃苣ꒂ볯ꢼ뷯趽뷯薽뷯貽뷯躽뷯₇薽뷯ₔ膽뷯貼볯馼볯隼볯ꪼ볯낼뷯膽뷯趽볯ꊼ뷯辽뷯薽뷯躼볯躽뷯貽볯醼볯骼볯钼볯閼裢醼볯隼볯讁苣뾪闦覼臣膀ꓥ것菣ꮃ臣ꖼ볯꾼臣뺯臣讂볯ꚼ裢醼듧麃돧꺁迥鲿胦ꮁ鿥ꖁ臣芀볯ꚼ裢醼듧麃臣ꢪꯩꮅ觥蚧뷤내菨꺁ꋥ隮臣袂臣蚈賥銂ꫨ뮟臣讂臣膂臣꾉臣뮳苣邏뻤馁苣芀臣꺁듧麃돧꾁볯躼볯覽뷯膽뷯閽뷯膽†뷯钽†뷯貽볯ꮁ苣誂볯馼볯鞼맥醼볯袜臣趇꿧ꪁ蛥龔룤꾉胦Ʝꇨ꺁볯閼귦꺁韦겜뫤랔胦ꮁ铧ꖝ臣讂菣醃菣뎃蟥蚐臣龁ꫩ蒫郥閼苣뎃菣ꮃ臣릨ꯧ閁苣龁胣鎁苣覂臣내菨꾁苣뎃苣벃菣ꒂ苣뎃볯뺁臣꾁ꇩ銲郧銈菣꾂菣閃苣벃苣뎂菣讃菣몈뿦ꂛ귥袼볯궼裢ꎼ볯ꚼ볯ꮁ껥ꢅ臣鶾귥鞁臣蒁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 뒼볯銈볯내菨뮳볯ꆼ볯ꎼ볯膀苣뾂菣낂闧랏볯늼볯銈볯邼볯鎼볯銂볯늼볯ꦼ볯ꚼ볯뎼볯邼볯讼볯궼裢ꎼ볯ꚼ볯醼볯躽뷯込뷯貽볯궸臣邈闩閁臣膀臣鞁臣鎼볯ꎼ볯薼볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣ꒂ菣궂菣벃菣벃苣ꞃ菣鞁臣芀듧麃苣閼볯邼볯내菨込뷯貽볯릟鳥覼臣莿뫥ꮁ蟦膿臣膀臣鞁臣銼볯邼볎뷯銂볯隼苣Ꞃ菣鞃菣벃菣ꮁ裥超臣龁胣내菨銂꣧薀臣莿뫥꺁볯낼볯袼볯躼볯캑螽볯趽뷯鲀볯邼볎뷯込뷯貽볯ꢁ볯颼駦鎖苣뎃苣ꖃ菣馃菣랂菣뎃臣龁胣ꆬ臣銼볯캕貽臣궼볯뒼볯랂苣麃볯閼볯閼볯覼苣閼뷯螽볯趽뷯ꞁ諥袁胣鞃菣벃菣銂볯鞼蓢ꞁ볯邼裥鲀볯芙雩ꒂ菣궂菣벃菣벃苣ꞃ菣鞁胣醼볯邼볎뷯꺁苣붂菣궃菣躃菣ꮃ볯ꢼ볯貽뫦늶볯醼볯邼뷯貽臣ꒂ苣鞃菣醃菣벃菣讼볯鎼볯캓貽臣ꢼ볯貽†볯꺼볯銂諥袁胣閼볯邼뷯趽胣誁苣뎁볯鎼볯躽뷯뺁臣꾁볯馼볯躽뷯꺁볯꒼苣궪臣膀臣鞁臣閼볯邼뷯趽臣궪臣随苣讁苣隼볯邼뷯趽臣龁臣隼볯邼뷯趽臣궪臣随苣銂볥辁臣ꢁ臣袂苣궼볯뒼铧颭菨ꊂ菣뮂苣銂ꇨꎁ臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 뎛볯銼볯꾁胣랂苣ꪃ菣隌볯낼볯誁苣뎁볯ꮼ볯膽臣龁臣醼볯ꮼ볯膽臣낼볯Ꞽ臣낂菣뎂볯ꖼ볯隌臣貂臣ꖼ볯꾼苣ꒂ菣鎃菣궃臣ꖼ볯꾼铧ꦉ듦Ꞁꧨ鎨臣鮾臣龁駦꺁뗧鲞苣ꮐ苣芀볯ꮼ볯膽臣낼볯Ꞽ臣낂菣뎂볯ꖼ볯隌臣貂臣ꖼ볯꾼臣膀룤릖臣节듧閼볎뷯込뷯貽臣莿뫥ꞁ臣讂駦ꮁ鷩낂菣뎂볯ꖼ볯隌볯낼볯ꢁ臣ꢁ苣ꦁ郥颁듦Ꞁ苣覜臣龁胣醼볯ꮼ볯膽臣낼볯Ꞽ臣낂菣뎂볯ꖼ볯隌臣貂臣ꖼ볯꾼臣膀룤릖臣节듧閼볎뷯込뷯貽臣莿뫥ꞁ臣讂駦ꮁ鷩낂菣뎂볯ꖼ볯隌볯낼볯꺁듧認裥꺁듦Ꞁ苣覜臣龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鎼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯躼볯ꢼ볯내菨ꞁ铧ꎔ臣貂臣ꒂ菣뾂菣閃苣궃菣캳꺁苣ꪃ苣낼볯Ꞽ賥㲖甯㰾牢ਾ†苣랂苣궃裢ꒂ菣뾂菣閃苣궃菣캳꺁ꫨ붣胣ꎼ볯꾼듧麃臣覂铧ꎔ臣貂臣ꒂ菣뾂菣閃苣궃菣캳銂볯躼볯趽뷯込뷯겼臣閼볯趽볯₭뒼뷯覽뷯ₓ閼볯趽볯₭뒼뷯覽뷯銈볯ꎼ뷯₌邽볯鞼볯钼胣邼볯醼볯궼†볯膽볯貽胣閼뷯궼†볯膽볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣뚺꟨鞁胣鶁臣ꚁ볯邼볯캐겼臣ꎼ뷯躽뷯銽뷯莽뷯躽†볯貽뷯鎽볯邼臩莿菣ꎂ菣뾂菣궸臣莿룧馁苣芀臣꺁뫦늶苣鎼볯邼뷯떼볯趽볯꺁菣ꒂ菣龃菣肃菣벂볯ꦼ볯鎃菣ꪃ苣₪뎂菣ꦃ볯㲚⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯覽뷯銽뷯辽†뷯袽뷯貽뷯銽뷯薽⼼㹵볯ꢁ볯隼駦鎖胣鎼볯莄苣뎃苣ꖃ菣馃菣랂菣뎃臣讂胣趏뿥銂鯧隦臣讂臣膂臣膀迥鲿臣辰苣ꪃ苣벃菣銂臩鎽臣邃菣閃苣벃臣貸蟩鞁胣鶁臣ꚁ볯ꖼ볯늂菣銂ꇨ蚁胣ꆬ臣ꞁ迥鲿럦袐觧銂胣趉듦蒵臣龁볯銈볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲐甯銈苣龃菣閃苣讃菣覼苣궂苣龃菣뢅裢ꊂ苣궃菣릂뗧袐뷤袼볯邼볯캐겼볯趽볯趏뿥릮蟩覼臣ꂊ臣膀臣鞁臣鞴뗦鞁臣鎃菣몂苣銼볯芙雩膀볯莄臣辩苣讁臣麛믨馁苣芀럦袐觧銂볯邼볯邼볯邼뷯邽뷯ꞁ臩莿臣膀臣鞁臣誸룦銂鯩膂苣芀菣벃苣銂볯銽뷯鎽裢ꖼ볯뒼볯邃菣閃苣벃臣鎼鯥鞴뗦鞁胣邼볯钼뷯겼臣뒼뷯覽뷯銈볯꒼볯ꆼ菣莃菣ꆂ菣ꞁ볯麛胣鶁臣ꚁ볯躼볯趽볯꺁볯銽뷯鎽裢ꖼ볯뒼볯邃菣閃苣벃臣醼鯥鞴뗦鞁胣馁臣ꚁ臣誸룦銂菣벃菣馁苣芀룤薸臣钼蓢ꞁ볯邼뷯궼†볯銽뷯鎽裢ꢼ볯貽胣邽볯鞼볯钼胣醼볯₭꺼뷯ꎼ뷯膀볯躼볯閼볯꺼뷯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣뺯臣ꚁ胩邞臣膀臣鞁臣閼볯趽볯₭뒼뷯覽뷯銈볯ꎼ뷯膀뷯ꢼ볯躼볯膀볯궼†볯膽볯貽胣邼볯邼볯薼볯膽볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꮁ꿥鞁臣閁苣ꮁ볯麛胩邞臣讂胣ꆬ臣ꞁ胩邞臣龁뫦늶臣ꎼ뷯躽뷯銽뷯莽뷯躽†볯貽뷯鎽볯邼臩莿菣ꎂ菣뾂菣銂뷤ꢔ臣ꚁ뿦꺸臣膀臣鞁臣銈볯邼蓢ꞁ뿤颭臣讂胣ꦼ볯ꚼ苣ꮃ臣ꊖ臣讂鷦뚻臣膀苣뎃菣袃菣늂菣ꮁ苣誂迦鮾臣貂苣讉ꃩ誁苣뎁ꧨ겖臣鎾臣뎳该馁苣芀ꓥ뚄臣膀臣袂臣놄苣ꊂ菣ꮃ賥Ꞽ裢ꎼ볯ꚼ臣떂菣鞃菣銂냦ꮁ꿥鞁臣辀黦鞁胣鶁臣ꚁ볯ꆼ볯꒼볯銈볯꾼볯₦궼볯ꮁ苣誂裥邞臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鎼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†苣뎃苣벃菣Ꞃ菣뎃裢ꊂ菣閃苣銈볯ꊂ菣閃苣銼볯鎼볯銈苣ꊂ菣ꮃ裢낼볯Ꞽ臣뾪ꏨ芀蓨랂苣ꪃ菣隌苣뎃苣벃菣Ꞃ菣뎃苣ꮃ菣ꆂ苣銼볯閼뷯螽볯趽볯ꞁ胣閼볯趽볯₭뒼뷯覽뷯銈볯ꎼ뷯膀볯躼볯閼볯₭꺼뷯ꎼ뷯膀볯躼볯閼볯꺼뷯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢胣邽볯鞼볯銼臣뚺꟨馁苣芀臣꺁뫦늶苣醼뷯궼戼㹲 ꎼ볯낼裢랂苣ꮃ藩銈볯ꖼ볯誁苣뎁볯躼볯떼볯趽볯꺁볯뒼볯Ꞽ뷯貽볯ꢁ볯銼蓢ꞁ볯ꖗ雩ꒂ菣궂菣벃菣벃苣ꞃ菣馁苣芀苣ꊂ菣뢅裢낼볯Ꞽ臣随苣벾臣銂鯧隦臣讂臣膂臣膀迥鲿臣辰苣ꪃ苣벃菣ꮁ볯궼볯銈볯ꆼ裢낼볯Ꞽ裢趛藥ꪃ苣뎃菣銂諥袁볯骃菣膃菣뢁迥誂뻨뺁苣龁꣦颭臣膀볯ꊼ볯邃菣閃苣벃볯邽볯鞼볯醼볯銂뷤ꢔ臣ꚁ菣벃苣벃†菣벃苣Ꞽ볯邼볯邼볯랼裥邞苣ꦃ菣ꞁ臣늂菣뺿臩ꮁ苣誂臩ꊛ꣦颭臣覂裥ꊛ臣讂胣骃菣膃菣뢁臣趛藥馨귨꺁迥誂뻨뾁臣膀苣뎃裢ꦃ苣뎃臣趛藥鲤蟥ꢙ苣뾽铧鞁臣骮蟩馁苣芀볯ꖗ뻥膀迥鲿럦袐觧꾁볯ꊼ볯邃菣閃苣벃볯邽볯鞼볯醼볯銂뷤ꢔ臣ꚁ菣벃苣벃†菣벃苣Ꞽ볯邼볯邼볯랼ꫨ붣苣ꦃ菣銂뷤ꢔ臣ꚁ닧붣臣膀臣鞁臣떼볯뢐迥ꮁ鿥ꖁ臣뮔裥銂鯩膂苣芀迥鲿臣龔裦ꦉ臣膀苣뎃菣袃菣늂菣ꮁ苣誂뻤ꚵ臣貂苣讉ꃩ誁苣뎁ꧨ겖臣鎾臣뎼볯뎼裢낼볯Ꞽ볯誁苣뎁볯ꖼ볯蚈黦銂뷤ꢔ臣ꚁ裥邞臣讂胣ꦤ蓧ꪁ胣誁苣뎁蓨랂苣ꪃ菣隌苣뎃苣벃菣Ꞃ菣뎃裢ꊂ菣閃苣꺁苣뎃菣ꮃ苣뒰臣뺯臣ꚁ胩邞臣膀臣鞁臣궼볯겼볯ꦼ裢뒼볯ꚼ†볯뎼臣袂苣蚈黦馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 ꒂ菣뾂菣閃苣궃菣銈苣ꮃ菣ꆂ裢袼苣ꮃ菣ꆂ볯貼볯覼裢랂苣ꪃ菣銈볯ꖼ볯꺁ꫨ붣胣ꊂ菣閃苣銼볯鎼裢랂苣ꪃ菣隌볯銈뗧袐苣ꪃ苣뎃苣ꮐ苣ꎼ볯꾼臣龔铧閁苣龁苣뎃苣벃菣Ꞃ菣뎃裢ꊂ菣閃苣銂볯躼볯趽뷯込뷯겼臣膀볯邼뷯궼†볯銽뷯鎽裢ꢼ볯貽胣邼볯醼볯궼†볯膽볯貽胣邼볯邼볯薼볯膽볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵膀뷯ꢼ볯躼볯ꮁ뫦ꎧ臣讂胣鎁臣뚺뛦銂볯趽볯₭ꎼ볯낼裢랂苣ꮃ藩銈볯ꖼ볯誁苣뎁볯躼볯떼볯趽볯꺁볯뎼볯銈볯ꦼ臣鎼볯莄臣銼韦鎖苣뎃苣ꖃ菣馃菣랂菣뎃臣讂胣랂苣ꮃ藩銈볯ꖼ볯꺁迥誂뻨뾁苣ꎛꛨ馁苣龁苣ꮁ胣趏뿥꺁냥ꊂ菣뎂菣袃臣ꎼ볯낼裢뎼볯銈볯ꖼ볯銈鯨覅菣겂菣覃苣ꂊ臣鮼菣鞃菣覃臣꺁迥誂뻨뺁苣龁꣦颭臣膀볯ꊼ볯邃菣閃苣벃볯邽볯鞼볯醼볯銂뷤ꢔ臣ꚁ菣벃苣벃†菣벃苣Ꞽ볯邼볯邼볯랼裥邞苣ꦃ菣ꞁ臣늂菣뺿臩ꮁ苣誂臩ꊛ꣦颭臣覂裥ꊛ臣讂胣骃菣膃菣뢁臣趛藥馨귨꺁迥誂뻨뾁臣膀苣뎃裢ꦃ苣뎃臣趛藥鲤蟥ꢙ苣뾽铧鞁臣骮蟩馁苣芀볯ꖗ뻥膀迥鲿럦袐觧꾁볯ꊼ볯邃菣閃苣벃볯邽볯鞼볯醼볯銂뷤ꢔ臣ꚁ菣벃苣벃†菣벃苣Ꞽ볯邼볯邼볯랼ꫨ붣苣ꦃ菣銂뷤ꢔ臣ꚁ닧붣臣膀臣鞁臣떼볯뢐迥ꮁ鿥ꖁ臣뮔裥銂鯩膂苣芀迥鲿臣龔裦ꦉ臣膀苣뎃菣袃菣늂菣ꮁ苣誂뻤ꚵ臣貂苣讉ꃩ誁苣뎁ꧨ겖臣鎾臣뎼볯뎼裢낼볯Ꞽ볯誁苣뎁볯ꖼ볯蚈黦銂뷤ꢔ臣ꚁ裥邞臣讂胣ꦤ蓧ꪁ胣誁苣뎁볯ꖼ볯隌苣뎃苣벃菣Ꞃ菣뎃裢ꊂ菣閃苣꺁苣뎃菣ꮃ苣뒰臣뺯臣ꚁ胩邞臣膀臣鞁臣궼볯겼볯ꦼ裢뒼볯ꚼ†볯뎼臣袂苣蚈黦馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 ꒂ菣뾂菣閃苣궃菣銈苣ꮃ菣ꆂ裢袼苣ꮃ菣ꆂ볯貼볯覼裢랂苣ꪃ菣銈볯ꖼ볯꺁ꫨ붣胣꾼裢邵郥Ꞽ뷯莽볯ꆼ뷯꺁臣銂郥肂苣뎃苣벃菣Ꞃ菣뎃裢ꊂ菣閃苣銂볯躼볯趽뷯込뷯겼臣膀볯邼뷯궼戼㹲 뒼뷯覽뷯銈볯ꎼ뷯膀볯躼볯閼볯₭꺼뷯ꎼ뷯膀볯躼볯閼볯꺼뷯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢胣邽볯鞼볯銼臣뚺꟨馁苣芀臣꺁뫦늶苣醼뷯궼†볯궼볯銈苣ꊂ菣뢅裢낼볯Ꞽ臣袂臣邼볯醼볯込뷯겼臣뎼볯隼볯貽뷯꺼볯莽볯뺁臣꾁볯ꦼ臣鎼볯莄臣銼韦鎖苣뎃苣ꖃ菣馃菣랂菣뎃臣讂胣랂苣ꮃ藩銈볯ꖼ볯꺁迥誂뻨뾁苣ꎛꛨ馁苣龁苣ꮁ胣趏뿥꺁냥ꊂ菣뎂菣袃臣ꎼ볯낼裢뎼볯銈볯ꖼ볯銈鯨覅菣겂菣覃苣ꂊ臣鮼菣鞃菣覃臣꺁迥誂뻨뺁苣龁꣦颭臣膀볯ꊼ볯邃菣閃苣벃볯邽볯鞼볯醼볯銂뷤ꢔ臣ꚁ菣벃苣벃†菣벃苣Ꞽ볯邼볯邼볯랼裥邞苣ꦃ菣ꞁ臣늂菣뺿臩ꮁ苣誂臩ꊛ꣦颭臣覂裥ꊛ臣讂胣骃菣膃菣뢁臣趛藥馨귨꺁迥誂뻨뾁臣膀苣뎃裢ꦃ苣뎃臣趛藥鲤蟥ꢙ苣뾽铧鞁臣骮蟩馁苣芀볯ꖗ뻥膀迥鲿럦袐觧꾁볯ꊼ볯邃菣閃苣벃볯邽볯鞼볯醼볯銂뷤ꢔ臣ꚁ菣벃苣벃†菣벃苣Ꞽ볯邼볯邼볯랼ꫨ붣苣ꦃ菣銂뷤ꢔ臣ꚁ닧붣臣膀臣鞁臣떼볯뢐迥ꮁ鿥ꖁ臣뮔裥銂鯩膂苣芀迥鲿臣龔裦ꦉ臣膀苣뎃菣袃菣늂菣ꮁ苣誂뻤ꚵ臣貂苣讉ꃩ誁苣뎁ꧨ겖臣鎾臣뎼볯뎼裢낼볯Ꞽ볯誁苣뎁볯ꖼ볯蚈黦銂뷤ꢔ臣ꚁ裥邞臣讂胣ꦤ蓧ꪁ胣誁苣뎁볯ꖼ볯隌苣뎃苣벃菣Ꞃ菣뎃裢ꊂ菣閃苣꺁苣뎃菣ꮃ苣뒰臣뺯臣ꚁ胩邞臣膀臣鞁臣궼볯겼볯ꦼ裢뒼볯ꚼ†볯뎼臣袂苣蚈黦馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼볯ꎼ볯꾼듧麃臣龔铧閁苣龁볯銈볯뎼볯꺁苣ꪃ苣낼볯Ꞽ賥㲖甯㰾牢ਾ†苣랂苣궃裢蚡닧莐裢뎂菣讃菣몈뿦ꂛ귥袼볯銈볯뎼볯覼臣뾪ꏨ芀볯ꢼ볯내菨ꞁ铧ꎔ臣貂臣Ꞽ裢ꎼ볯ꚼ苣銼볯閼뷯螽볯趽볯ꞁ볯邼뷯궼†볯銽뷯鎽†볯邼뷯궼†볯銽뷯鎽裢ꢼ볯貽胣邽볯鞼볯钼胣邼볯醼볯궼†볯膽볯貽胣閼뷯궼†볯膽볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣뚺꟨鞁胣鶁臣ꚁ볯邼볯캐겼臣ꎼ뷯躽뷯銽뷯莽뷯躽†볯貽뷯鎽볯邼臩莿菣ꎂ菣뾂菣궸臣莿룧馁苣芀臣꺁뫦늶苣鎼볯邼뷯떼볯趽볯꺁菣ꒂ菣龃菣肃菣벂볯ꦼ볯鎃菣ꪃ苣₪뎂菣ꦃ볯㲚⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯覽뷯銽뷯辽†뷯袽뷯貽뷯銽뷯薽⼼㹵볯ꢁ볯隼駦鎖胣鎼볯莄臣ꒂ菣궂菣벃菣벃苣ꞃ菣馁苣芀迥鲿苣ꎛꛨ馁苣龁苣ꮁ胣趏뿥꺁냥ꊂ菣뎂菣袃苣ꦁ뷥ꪁ菣莃菣ꆂ菣ꞁ룥袇臣膀臣鞁臣ꦼ볯ꚼ苣ꮃ苣財臣芀곦蒁臣趏뿥랷郥ꦉ臣趉듦蒵臣龁볯銈볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲐甯銈苣龃菣閃苣讃菣覼苣궂苣龃菣뢅裢ꊂ苣궃菣릂뗧袐뷤袼볯邼볯캐겼볯趽볯趏뿥릮蟩覼臣ꂊ臣膀臣鞁臣鞴뗦鞁臣鎃菣몂苣銼볯芙雩膀볯莄臣辩苣讁臣麛믨馁苣芀럦袐觧銂볯邼볯邼볯邼뷯邽뷯ꞁ臩莿臣膀臣鞁臣誸룦銂鯩膂苣芀菣벃苣銂볯銽뷯鎽裢ꖼ볯뒼볯邃菣閃苣벃臣鎼鯥鞴뗦鞁胣邼볯钼뷯겼臣뒼뷯覽뷯銈볯꒼볯ꆼ菣莃菣ꆂ菣ꞁ볯麛胣鶁臣ꚁ볯躼볯趽볯꺁볯銽뷯鎽裢ꖼ볯뒼볯邃菣閃苣벃臣醼鯥鞴뗦鞁胣馁臣ꚁ臣誸룦銂菣벃菣馁苣芀룤薸臣钼蓢ꞁ볯邼뷯궼†볯銽뷯鎽裢ꢼ볯貽胣邽볯鞼볯钼胣醼볯₭꺼뷯ꎼ뷯膀볯躼볯閼볯꺼뷯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣뺯臣ꚁ胩邞臣膀臣鞁臣閼볯趽볯₭뒼뷯覽뷯銈볯ꎼ뷯膀뷯ꢼ볯躼볯膀볯궼†볯膽볯貽胣邼볯邼볯薼볯膽볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꮁ꿥鞁臣閁苣ꮁ볯麛胩邞臣讂胣ꆬ臣ꞁ胩邞臣龁뫦늶臣ꎼ뷯躽뷯銽뷯莽뷯躽戼㹲 낼뷯閽뷯銼볯ꂁ뿥閃苣ꮃ苣벃苣뾽铧鞁臣莿룧鞁胣鶁臣ꚁ裢銼볯莄臣鶿귥馁苣芀볯ꖼ볯늂菣ꮁ雩馁苣ꆝ믤꾁胣ꒂ菣鎃菣궃苣뎃臣袂苣邏뻤閁苣讂触蚠臣袂臣ꚩ雨ꮁ뻥蒁돦開臣讂胣ꦤ蓧ꪁ胣誁苣뎁蓨랂苣ꪃ菣隌볯銈볯뎼볯꺁苣뎃菣ꮃ苣뒰臣뺯臣ꚁ胩邞臣膀臣鞁臣궼볯겼볯ꦼ裢뒼볯ꚼ†볯뎼臣袂苣蚈黦馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 Ꞽ裢ꎼ볯ꚼ裢袼苣ꮃ菣ꆂ볯貼볯覼裢랂苣ꪃ菣銈볯ꖼ볯꺁ꫨ붣胣놄苣ꊂ菣ꮃ賥Ꞽ裢ꎼ볯ꚼ苣銼볯閼뷯螽볯趽볯ꞁ胣閼볯趽볯₭뒼뷯覽뷯銈볯ꎼ뷯膀볯躼볯閼볯₭꺼뷯ꎼ뷯膀볯躼볯閼볯꺼뷯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢胣邽볯鞼볯銼臣뚺꟨馁苣芀臣꺁뫦늶苣醼뷯궼†볯궼볯銈苣ꊂ菣뢅裢낼볯Ꞽ臣袂臣邼볯醼볯込뷯겼臣뎼볯鎼볯膽뷯醼臣鎼볯莄臣銼韦鎖苣뎃苣ꖃ菣馃菣랂菣뎃臣讂胣랂苣ꮃ藩銈볯ꖼ볯꺁迥誂뻨뾁苣ꎛꛨ馁苣龁苣ꮁ胣趏뿥꺁냥ꊂ菣뎂菣袃臣ꎼ볯낼裢뎼볯銈볯ꖼ볯銈鯨覅菣겂菣覃苣ꂊ臣鮼菣鞃菣覃臣随苣벾臣貂臣馨귨꾁胣낼볯뎼菣莃菣ꆂ菣袼뷯ꢼ볯躼볯覼苣뾽铧鞁臣袃菣붂菣₼较菣릂볯鎼볯邼볯뎼볯蚈黦ꮂ菣ꂃ臣꺁苣ꮃ뿦躁臣袂苣誁鯩馨귨讁苣蚈鯩馁苣芀菣鞃菣覃臣꺁鯨覅꣦颭臣随苣벾臣꾁胣ꒂ菣銈菣ꒂ菣꺁鯨覅ꓦ몇駥銂뷤ꢔ臣ꚁ껥辇臣讂胣銼韦貾胣趏뿥랷郥ꦉ臣낼볯뎼菣莃菣ꆂ菣袼뷯ꢼ볯躼볯覼苣뾽铧鞁臣袃菣붂菣₼较菣릂볯鎼볯邼볯뎼볯뾪ꏨꮂ菣ꂃ苣뾽铧鞁臣뺲ꏨ鞁胣鶁臣ꚁ볯뚼郥躏臣몟臣趁铧蚈苣蚛苣讂胣趏뿥꺁铧邈觧꾁胣ꒂ菣鎃菣궃苣뎃臣袂苣鮾뗧閁苣讂触蚠臣袂臣ꚩ雨ꮁ뻥蒁볯꒼볯銈볯ꆼ볯ꖼ臣袂臣ꦼ볯ꚼ裥邞苣뾽铧鞁臣蚈黦馁苣芀ꓥ뚄臣膀臣袂臣낼볯Ꞽ賥Ꞽ裢ꎼ볯ꚼ臣떂菣鞃菣銂냦ꮁ꿥鞁臣辀黦鞁胣鶁臣ꚁ볯ꆼ볯꒼볯銈볯꾼볯₦궼볯ꮁ苣誂裥邞臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鎼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈볯뎼볯銈볯ꊂ菣閃苣銼볯颼볯銈苣ꊂ菣ꮃ裢낼볯Ꞽ臣뾪ꏨ芀苣ꮃ菣ꆂ볯貼볯銈苣ꊂ菣ꮃ賥꾼裢邵郥낂菣ꮂ菣銂郥肂볯ꢼ볯내菨ꞁ铧ꎔ臣貂臣Ꞽ裢ꎼ볯ꚼ苣銼볯閼뷯螽볯趽볯ꞁ胣閼볯趽볯₭뒼뷯覽뷯銈볯ꎼ뷯膀볯躼볯閼볯₭꺼뷯ꎼ뷯膀볯躼볯閼볯꺼뷯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢胣邽볯鞼볯銼臣뚺꟨馁苣芀臣꺁뫦늶苣醼뷯궼†볯궼볯銈苣ꊂ菣뢅裢낼볯Ꞽ臣袂臣邼볯醼볯込뷯겼臣ꎼ볯뒼裢ꦼ볯ꢁ볯銼蓢ꞁ볯ꖗ雩ꒂ菣궂菣벃菣벃苣ꞃ菣馁苣芀苣ꊂ菣뢅裢낼볯Ꞽ臣随苣벾臣銂鯧隦臣讂臣膂臣膀迥鲿臣辰苣ꪃ苣벃菣ꮁ볯궼볯銈볯ꆼ裢낼볯Ꞽ裢趛藥ꪃ苣뎃菣銂諥袁볯骃菣膃菣뢁臣随苣벾臣貂臣馨귨꾁胣낼볯뎼菣莃菣ꆂ菣袼뷯ꢼ볯躼볯覼苣뾽铧鞁臣袃菣붂菣₼较菣릂볯鎼볯邼볯뎼볯蚈黦ꮂ菣ꂃ臣꺁苣ꮃ뿦躁臣袂苣誁鯩馨귨讁苣蚈鯩馁苣芀菣鞃菣覃臣꺁鯨覅꣦颭臣随苣벾臣꾁胣ꒂ菣銈菣ꒂ菣꺁鯨覅ꓦ몇駥銂뷤ꢔ臣ꚁ껥辇臣讂胣銼韦貾胣趏뿥랷郥ꦉ臣낼볯뎼菣莃菣ꆂ菣袼뷯ꢼ볯躼볯覼苣뾽铧鞁臣袃菣붂菣₼较菣릂볯鎼볯邼볯뎼볯뾪ꏨꮂ菣ꂃ苣뾽铧鞁臣뺲ꏨ鞁胣鶁臣ꚁ볯뚼郥躏臣몟臣趁铧蚈苣蚛苣讂胣趏뿥꺁铧邈觧꾁胣ꒂ菣鎃菣궃苣뎃臣袂苣鮾뗧閁苣讂触蚠臣袂臣ꚩ雨ꮁ뻥蒁볯꒼볯銈볯ꆼ볯ꖼ臣袂臣ꦼ볯ꚼ裥邞苣뾽铧鞁臣蚈黦馁苣芀ꓥ뚄臣膀臣袂臣낼볯Ꞽ賥Ꞽ裢ꎼ볯ꚼ臣떂菣鞃菣銂냦ꮁ꿥鞁臣辀黦鞁胣鶁臣ꚁ볯ꆼ볯꒼볯銈볯꾼볯₦궼볯ꮁ苣誂裥邞臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鎼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈볯뎼볯銈볯ꊂ菣閃苣銼볯隼볯銈苣ꊂ菣ꮃ裢낼볯Ꞽ臣뾪ꏨ芀볯銈뗧袐볯膽뷯꺼볯莽臣뾁苣ꮐ苣Ꞽ裢ꎼ볯ꚼ苣銼볯閼뷯螽볯趽볯ꞁ胣閼볯趽볯₭뒼뷯覽뷯銈볯ꎼ뷯膀볯躼볯閼볯₭꺼뷯ꎼ뷯膀볯躼볯閼볯꺼뷯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢胣邽볯鞼볯銼臣뚺꟨馁苣芀臣꺁뫦늶苣醼뷯궼†볯궼볯銈苣ꊂ菣뢅裢낼볯Ꞽ臣袂臣邼볯醼볯込뷯겼臣뎼볯隼볯膽뷯꺼볯莽볯뺁臣꾁볯ꦼ臣鎼볯莄臣銼韦鎖苣뎃苣ꖃ菣馃菣랂菣뎃臣讂胣랂苣ꮃ藩銈볯ꖼ볯꺁迥誂뻨뾁苣ꎛꛨ馁苣龁苣ꮁ胣趏뿥꺁냥ꊂ菣뎂菣袃臣ꎼ볯낼裢뎼볯銈볯ꖼ볯銈鯨覅菣겂菣覃苣ꂊ臣鮼菣鞃菣覃臣随苣벾臣貂臣馨귨꾁胣낼볯뎼菣莃菣ꆂ菣袼뷯ꢼ볯躼볯覼苣뾽铧鞁臣袃菣붂菣₼较菣릂볯鎼볯邼볯뎼볯蚈黦ꮂ菣ꂃ臣꺁苣ꮃ뿦躁臣袂苣誁鯩馨귨讁苣蚈鯩馁苣芀菣鞃菣覃臣꺁鯨覅꣦颭臣随苣벾臣꾁胣ꒂ菣銈菣ꒂ菣꺁鯨覅ꓦ몇駥銂뷤ꢔ臣ꚁ껥辇臣讂胣銼韦貾胣趏뿥랷郥ꦉ臣낼볯뎼菣莃菣ꆂ菣袼뷯ꢼ볯躼볯覼苣뾽铧鞁臣袃菣붂菣₼较菣릂볯鎼볯邼볯뎼볯뾪ꏨꮂ菣ꂃ苣뾽铧鞁臣뺲ꏨ鞁胣鶁臣ꚁ볯뚼郥躏臣몟臣趁铧蚈苣蚛苣讂胣趏뿥꺁铧邈觧꾁胣ꒂ菣鎃菣궃苣뎃臣袂苣鮾뗧閁苣讂触蚠臣袂臣ꚩ雨ꮁ뻥蒁볯꒼볯銈볯ꆼ볯ꖼ臣袂臣ꦼ볯ꚼ裥邞苣뾽铧鞁臣蚈黦馁苣芀ꓥ뚄臣膀臣袂臣낼볯Ꞽ賥Ꞽ裢ꎼ볯ꚼ臣떂菣鞃菣銂냦ꮁ꿥鞁臣辀黦鞁胣鶁臣ꚁ볯ꆼ볯꒼볯銈볯꾼볯㲦牢ਾ†볯뎼臣袂苣蚈黦馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼볯ꎼ볯꾼듧麃臣龔铧閁苣龁볯낼볯꺁볯銈뗧袐苣ꪃ苣뎃臣낂菣뎂볯ꖼ볯隌⼼㹵戼㹲 꾼裢邵郥ꖼ볯꾼裢뎼볯銈볯ꖼ볯袼볯邼뷯꒼뷯覼臣뾪ꏨ芀藥薀볯ꢼ볯내菨ꞁ铧ꎔ臣貂臣ꊂ苣ꊂ菣銈볯낼볯銂볯躼볯趽뷯込뷯겼臣膀볯邼뷯궼†볯銽뷯鎽裢ꢼ볯貽胣邼볯醼볯궼†볯膽볯貽胣邼볯邼볯薼볯膽볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵膀뷯ꢼ볯躼볯ꮁ뫦ꎧ臣讂胣鎁臣뚺뛦銂볯趽볯₭ꎼ볯낼裢뎼볯誁苣뎁볯躼볯떼볯趽볯€뎼볯鎼볯膽뷯鎼臣鎼볯莄臣銼韦鎖苣뎃苣ꖃ菣馃菣랂菣뎃臣讂胣랂苣ꮃ藩꺁볯銈뗧袐苣ꪃ苣뎃臣꺁迥誂뻨뾁苣ꎛꛨ馁苣龁苣ꮁ胣趏뿥꺁냥ꊂ菣뎂菣袃臣ꎼ볯낼裢뎼볯銈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲔猯灵ꎼ苣ꂊ臣鮼菣鞃菣覃臣膀菣뾂菣벃菣膀냦銂뷤ꢔ臣ꚁ菣벃苣벃†菣벃苣Ꞽ볯邼볯邼볯랼裥邞苣ꦃ菣ꞁ臣늂菣뺿臩ꮁ苣誂裥ꊛ臣膀臣鞁臣龔裦ꦉ臣뺔냥붃ꓦ몇駥銂뷤ꢔ臣ꚁꓦ몇臣讂胣趏뿥貁껥蚺臣龁駦膀뫦늶臣ꎼ뷯躽뷯銽뷯莽뷯躽裢銼볯閃苣ꮃ苣벃苣뾽铧鞁臣莿룧馁苣芀껦讂뫦늶臣ꎼ볯낼裢뎼볯貁苣꾁苣鲤蟥ꞁ臣ꪁ臣ꪁ苣뺁臣邼볯邼볯궼†볯銽뷯鎽볯邽볯鞼볯銼볯膀볯躼볯閼볯₭꺼뷯ꎼ뷯膀볯躼볯閼볯꺼뷯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣邃菣閃苣벃臣꒺迦鞁臣鞼볯銼뷯겼臣肜뗧릮蟩ꢁ臣讂胣ꆬ臣ꞁ껦誂苣邼볯邼볯궼†볯銽뷯鎽볯邽볯鞼볯銼볯膀볯躼볯閼볯㲭牢ਾ†볯膽볯貽胣邼볯邼볯薼볯膽볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꮁ볯躼볯趽뷯込뷯겼苣뎃菣꾂돨ꞁ蛥뢇뿦馁苣芀뫦늶臣꾼裢邵郥ꢃ뷤銂苣ꮃ苣랂菣隌臣讂臣膂臣膀볯趽볯꺁볯궼볯銈볯ꆼ裢낼볯Ꞽ볯醼볯ꮼ볯膽볯誁苣뎁볯뒼볯Ꞽ뷯貽볯ꢁ볯銼蓢ꞁ볯ꖗ雩ꒂ菣궂菣벃菣벃苣ꞃ菣馁苣芀苣ꊂ菣뢅裢낼볯Ꞽ臣随苣벾臣銂鯧隦臣讂臣膂臣趏뿥꺁냥ꊂ菣뎂菣袃臣膀菣벃苣벃†菣벃苣뒼볯ꮼ裢螽뷯貽裢鎼볯邼볯蚈黦ꮂ菣ꂃ苣뾽铧鞁臣늂菣뺿臩ꮁ苣誂裥ꊛ臣膀볯ꊼ볯邽볯鞼볯邼臣뚺蟥鞁胣鶁臣ꚁ볯뚼ꓦ몇臣袂苣蚈黦馁苣芀迥鲿臣貮뫤鞁臣芙胣趏뿥랷郥ꦉ臣낼볯뎼菣莃菣ꆂ菣袼뷯ꢼ볯躼볯覼苣뾽铧鞁臣袃菣붂菣₼较菣릂볯뎼볯銈뷯薽뷯銈볯邼볯邼ꫨ붣苣ꦃ菣銂뷤ꢔ臣ꚁ닧붣臣膀볯뚼郥躏臣몟臣趁铧蚈苣蚛苣讂胣趏뿥꺁铧邈觧꾁胣ꒂ菣鎃菣궃苣뎃臣袂苣鮾뗧閁苣讂触蚠臣袂臣ꚩ雨ꮁ뻥蒁볯꒼볯銈볯ꆼ볯ꖼ臣袂臣ꦼ볯ꚼ裥邞苣뾽铧鞁臣蚈黦馁苣芀苣뎃菣ꮃ苣뒰臣뺯臣ꚁ胩邞臣膀臣鞁臣궼볯겼볯ꦼ裢뒼볯ꚼ†볯뎼臣袂苣蚈黦馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼볯鞊뷤꺁苣ꪃ苣낼볯Ꞽ賥㲖甯㰾牢ਾ†臣꺁껥붖뻤꾁胣鞊뷤蚈귥꺁볯銈뗧袐苣ꪃ苣뎃苣낼볯Ꞽ賥馁苣龁苣꺁触蚠苣겪飦馁苣芀臣鎁臣ꖼ뷯芽뷯薽뷯袼闥馨볯꾁뻤ꢁ臣ꚁ뷤ꢔ臣讂臣膀뷥궥胨꾁臣꺁触蚠臣骤臣꺁諦鎽裥邭臣뾽铧ꞁ臣讂臣莀臣讂臣趂臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖 ꖼ뷯芽뷯薽뷯袼闥馨볯銈볯ꆼ裢낼볯Ꞽ볯醼볯ꮼ볯膽볯꺁ꫨ붣胣낼볯Ꞽ賥꺁觥ꮁ苣ꊂ菣ꮃ賥閁苣龁볯銈뗧袐苣ꪃ苣뎃苣膌臣讁胣뺁臣꾁賦龁臣蒁臣骁苣讁臣ꖼ뷯芽뷯薽뷯袼闥馨볯袼볯꺼볯銈菣뮂菣뾂菣銈볯螽볯㲧畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵銈苣ꆃ菣覼苣膀볯躼볯趽뷯込뷯겼臣膀볯邼뷯궼†볯銽뷯鎽裢ꢼ볯貽胣邼볯醼볯궼†볯膽볯貽胣閼뷯궼†볯躽볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢胣邼볯邼볯薼볯膽볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵膀뷯ꢼ볯躼볯ꮁ뫦ꎧ臣讂胣鎁臣뚺뛦銂볯趽볯꺁볯꒼볯銈苣ꦃ苣袃菣릂臣袂臣邼볯醼볯込뷯겼臣겂菣꾂菣랂菣袃菣뎃苣閃苣ꦃ菣벂臣鎼볯莄臣銼韦鎖苣뎃苣ꖃ菣馃菣랂菣뎃臣ꚁ볯莽ꃩ龟苣ꮃ苣뎃苣겂菣꾂菣벃苣ꞁ苣ꎃ菣鞃臣讂胣겂菣꾂菣벃苣꺁迥誂뻨뾁苣ꎛꛨ馁苣龁苣ꮁ胣趏뿥꺁냥ꊂ菣뎂菣袃臣㲫畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯钼⼼畳㹰볯銈苣ꦃ苣袃菣릂裢떼볯낼菣겂菣覃苣ꂊ臣鮼菣鞃菣覃臣随苣벾臣貂臣馨귨꾁胣ꆃ苣躃菣ꮃ臣袂臣뒰臣袃菣붂菣₼较菣릂볯鎼볯邼볯뎼볯蚈黦ꮂ菣ꂃ臣꺁苣ꮃ뿦躁臣袂苣誁鯩馨귨讁苣蚈鯩馁苣芀铦蒰胦馨귨꺁菣鞃菣覃臣꺁迥誂뻨뾁臣膀苣뎃裢ꦃ苣뎃ꓦ몇駥銂뷤ꢔ臣ꚁ껥辇臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鎼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†迥鲿臣貮뫤鞁臣芙胣뚺뛦銂볯趽볯꺁볯궼볯銈苣ꊂ菣뢅裢ꪃ菣ꮂ菣낼볯Ꞽ볯醼볯ꮼ볯膽볯誁苣뎁볯躼볯떼볯趽볯꺁볯뒼볯Ꞽ뷯貽볯ꢁ볯銼蓢ꞁ볯ꖗ雩ꒂ菣궂菣벃菣벃苣ꞃ菣馁苣芀苣ꊂ菣뢅裢ꪃ菣ꮂ菣銈볯ꖼ볯꺁迥誂뻨뾁苣ꎛꛨ馁苣龁苣ꮁ胣骃菣膃菣꾁볯ꊼ볯邃菣閃苣벃볯邽볯鞼볯醼볯銂뷤ꢔ臣龁菣벃苣벃†菣벃苣Ꞽ볯邼볯邼볯랼裥邞苣ꦃ菣ꞁ苣ꮃ뿦躁臣袂苣蚈鯩馁苣芀迥鲿臣貮뫤鞁臣芙胣趏뿥랷郥ꦉ臣낼볯뎼菣莃菣ꆂ菣袼뷯ꢼ볯躼볯覼苣뾽铧鞁臣袃菣붂菣₼较菣릂볯뎼볯銈볯薽뷯銈볯邼볯邼볯랼ꫨ붣苣ꦃ菣銂뷤ꢔ臣ꚁ닧붣臣膀臣鞁臣떼볯뢐迥ꮁ鿥ꖁ臣뮔裥銂鯩膂苣芀铧邈觧銂郥肂铧蚈苣袐苣鮁胣莿룧鞁胣邃菣閃苣벃뫤鮏臣膀臣鞁臣趇뗧뺹蟧馁苣芀迥鲿臣龔裦ꦉ臣膀苣뎃菣袃菣늂菣ꮁ苣誂뻤ꚵ臣貂苣讉ꃩ誁苣뎁ꧨ겖臣鎾臣뎼볯뎼裢낼볯Ꞽ볯誁苣뎁볯ꖼ볯蚈黦銂뷤ꢔ臣ꚁ裥邞臣讂胣떂菣鞃菣銂냦ꮁ꿥鞁臣辀黦鞁胣鶁臣ꚁ볯ꆼ볯꒼볯銈볯꾼볯₦궼볯ꮁ苣誂裥邞臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鎼볯閼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯躼볯薽뷯覽뷯膽뷯薽볯蚕꣦覼諦鎽臣낂菣뎂볯ꖼ볯隌⼼㹵戼㹲 鎁臣龮雦设臣膀볯ꖼ볯蚈귥銂볯莽ꃩ龟苣ꪃ苣뎃臣躰藥馁苣鎁臣ꮁ苣誂뗧鮏臣鞊뷤蚈귥銂苣ꪃ苣낼볯Ꞽ賥馁苣龁苣꺁触蚠苣겪飦馁苣芀臣鎁臣늼뷯趽뷯莽뷯蒽뷯袼闥馨볯膀볯꺼볯銈볯骼볯螽볯ꚼ뷯颠鿥趞郥뾂菣醃苣ꪳ臣设ꓧ骃菣膃菣ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鎼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†볯薽뷯覽뷯膽뷯薽볯蚕꣦覼裢Ꞽ뷯貽裢낼볯Ꞽ볯醼볯ꮼ볯膽볯꺁ꫨ붣胣늼뷯趽뷯莽뷯蒽뷯貽볯蚕꣦覼苣膀볯躼볯趽뷯込뷯겼臣膀볯邼뷯궼†볯銽뷯鎽裢ꢼ볯貽胣邼볯醼볯궼†볯膽볯貽胣閼뷯궼†볯躽볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢胣邼볯邼볯薼볯膽볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵膀뷯ꢼ볯躼볯ꮁ뫦ꎧ臣讂胣鎁臣뚺뛦銂볯趽볯꺁볯꒼볯銈苣ꦃ苣袃菣릂裢낼볯Ꞽ볯醼볯ꮼ볯膽볯誁苣뎁볯躼볯떼볯趽볯꺁苣ꦃ苣袃苣ꮃ菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣벃苣ꢁ볯銼蓢ꞁ볯ꖗ雩ꒂ菣궂菣벃菣벃苣ꞃ菣鞁臣ꚼ뷯颠鿥낂菣ꮂ菣ꮁ볯ꖼ볯銂냥ꖅ臣讂胣겂菣꾂菣벃苣꺁迥誂뻨뾁苣ꎛꛨ馁苣龁苣ꮁ胣趏뿥꺁냥ꊂ菣뎂菣袃臣㲫畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯钼⼼畳㹰볯銈苣ꦃ苣袃菣릂裢떼볯낼菣겂菣覃苣ꂊ臣鮼菣鞃菣覃臣随苣벾臣貂臣馨귨꾁胣낼볯뎼菣莃菣ꆂ菣袼뷯ꢼ볯躼볯覼苣뾽铧鞁臣袃菣붂菣₼较菣릂볯鎼볯邼볯뎼볯蚈黦ꮂ菣ꂃ臣꺁苣ꮃ뿦躁臣袂苣誁鯩馨귨讁苣蚈鯩馁苣芀铦蒰胦馨귨꺁菣鞃菣覃臣꺁迥誂뻨뾁臣膀苣뎃裢ꦃ苣뎃铦蒰菨鲤蟥ꢙ苣뾽铧鞁臣骮蟩馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖 趏뿥貁껥蚺臣龁駦膀迥鲿럦袐觧꾁볯ꊼ볯邃菣閃苣벃볯邽볯鞼볯醼볯銂뷤ꢔ臣ꚁ菣벃苣벃戼㹲 较菣릂볯뎼볯銈볯薽뷯銈볯邼볯邼ꫨ붣苣ꦃ菣銂뷤ꢔ臣ꚁ닧붣臣膀臣鞁臣떼볯뢐迥ꮁ鿥ꖁ臣뮔裥銂鯩膂苣芀铧邈觧銂郥肂铧蚈苣袐苣鮁胣莿룧鞁胣邃菣閃苣벃뫤鮏臣膀臣鞁臣趇뗧뺹蟧馁苣芀迥鲿臣龔裦ꦉ臣膀苣뎃菣袃菣늂菣ꮁ苣誂뻤ꚵ臣貂苣讉ꃩ誁苣뎁ꧨ겖臣鎾臣뎼볯뎼裢낼볯Ꞽ볯誁苣뎁볯ꖼ볯蚈黦銂뷤ꢔ臣ꚁ裥邞臣讂胣떂菣鞃菣銂냦ꮁ꿥鞁臣辀黦鞁胣鶁臣ꚁ볯ꆼ볯꒼볯銈볯꾼볯₦궼볯ꮁ苣誂裥邞臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鎼볯颼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯躼볯貽뷯꺼볯莽裢ꆼ볯꺼꟦ꂀ臣龔裦誁苣뎁볯ꖼ볯隌볯떅꿦ꞁ铧ꎔ臣貂臣뒼볯ꆼ⼼㹵戼㹲 鎁臣龮雦设臣膀藩趯臣몙迧閁苣龁볯낼볯꺁苣蚁臣骃菣膃菣誸臣낼볯Ꞽ賥Ꞽ뷯莽볯ꆼ뷯銈볯뎼볯讧胩꺁ꫨ붣苣겪飦馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖 떅꿦ꞁ臣몙迧꾁胣醼臣꺁볯銈뗧袐菣뎃菣뎃黥讧胩銂郥肂볯낼볯銂铧颁苣ꢁ뫤뎃臣貂苣芀臣꺁뗧鮏臣隳苣뎃菣꾂돨꾁鳦鶈臣ꢂ菣覃苣ꪃ苣랂菣벃苣ꢼ臣ꚇ郧鞁臣骃菣膃菣꺁苣릂菣ꦃ苣뎃볯ꆼ뷯躽볯议鿥誸臣Ꞽ뷯莽볯ꆼ뷯讧胩銂铧邈臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鎼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†곦蒁臣骃菣膃菣込苣뎃菣꾂돨ꢪꃦ誸臣Ꞽ뷯莽볯ꆼ뷯銈볯鎽뷯讧胩꾁胣겂菣꾂菣벃苣뺁臣꾁苣ꦃ苣袃菣릂裢낼볯Ꞽ臣膀臣貂臣貂볯꒼볯銈苣ꦃ苣袃菣릂臣龁臣떼볯낼裢겂菣꾂菣벃苣銈볯銈볯ꖼ볯膀臣袂臣Ꞽ뷯貽볯醼臣袂臣ꪁ苣ꦃ苣袃苣ꮃ菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣벃苣銂뷤ꢔ臣ꚁ뿤뺣臣讂胣醼뻤ꞁ臣膀苣ꦃ苣袃菣릂裢낼볯Ꞽ臣ꮜꯧ议鿥ꞁ臣讂胣銼뻤꺛臣겂菣꾂菣벃苣貁臣覂臣뎼볯銈볯ꖼ볯ꞁ볯궼볯銈볯ꆼ裢낼볯Ꞽ뻤躸뷤誁苣뎁볯뒼볯Ꞽ뷯貽볯ꦼ볯꺁苣蚁臣랂苣ꪃ菣袃菣뎃苣閃苣ꦃ菣벂苣뾽铧鞁臣꺿ꏩ閁苣讂胣ꖈ臣讅꟦ꞁ臣膀菣鞃菣覃볯뾂菣醃苣ꪳꫩ베룤꺁볯貽뷯꺼볯莽裢ꆼ뷯躽꟦ꂀ臣誸꣨꺁苣蚁臣겂菣꾂菣랂菣隌臣袂臣랂苣ꪃ菣隌臣貂胣鶁臣ꚁ臣覂臣ꎼ볯낼裢뎼볯銈볯ꖼ볯誁苣뎁苣뎃菣궃菣꾂苣벃†苣Ꞃ苣ꖃ菣袼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꎼ뷯趽뷯馽뷯辽뷯膽뷯钽뷯銽†뷯薽뷯閽뷯覽⼼㹵볯莽뷯钽裢ꦼ볯몁볤邭臣袂苣뎂菣覃臣貂苣떅듧꺁苣蚁臣캪銼볯颼裢랂苣ꪃ菣袃菣뎃苣閃苣ꦃ菣벂苣뾽铧鞁臣랂苣ꪃ菣隌臣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯隼볯Ꞽ뷯莽볯ꆼ뷯銈볯뎼볯讧胩꺁铧邈臣袂臣낼볯Ꞽ賥骼苣莃苣궃菣뮂苣袼볯膽뷯莽뷯膽뷯辽뷯馽뷯薽뷯覼臣龔铧閁苣龁볯궼裢ꎼ볯ꚼ⼼㹵戼㹲 鎁臣龮雦设臣膀볯ꖼ볯隌臣貂臣Ꞽ뷯莽볯ꆼ뷯銈볯鎽뷯讧胩銂賦ꒁ뗧钹苣꾂菣馃菣뾂菣꺁ꫨ붣苣겪飦馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 떅꿦ꞁ駧뺏臣貂苣蒵迦袁볯궼裢ꎼ볯ꚼ臣膀볯꺼裢邵郥誁苣뎁볯꾼裢邵郥낂菣ꮂ菣銂郥肂臣袺菦閁苣讂胣꺼裢邵郥낂菣ꮂ菣꾁裥鶞菣뎃菣뎃黥ꞁ臣讂臣骁臣芁苣芀臣꺁뗧鮏臣隳苣뎃菣꾂돨꾁胣ꢂ菣覃苣ꪃ苣랂菣벃苣ꢼ胣ꢂ菣覃苣ꪃ苣랂菣벃苣銈볯醼胣ꢂ菣覃苣ꪃ苣랂菣벃苣銈볯銼胣ꢂ菣覃苣ꪃ苣랂菣벃苣銈볯鎼胣ꢂ菣覃苣ꪃ苣랂菣벃苣銈볯讁苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣ꢂ菣覃苣ꪃ苣랂菣벃苣颍诧ꞁ胣뺁臣꾁菣뎃菣랂菣벃苣ꦼ胣ꦼ볯誁苣뎁볯ꦼ볯ꢁ뗧뾁郥辂臣ꚁ蟥蚐臣ꚁ菣鞃菣覃볯뾂菣醃苣ꪳꫩ베룤꺁苣릂菣ꦃ苣뎃볯ꆼ뷯躽볯议鿥誸臣Ꞽ뷯莽볯ꆼ뷯邵꿧袼뷯閽뷯覼苣龔裦馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 ꆬ臣ꞁ菣鞃菣覃볯뾂菣醃苣ꪳꫩ베룤꺁볯貽뷯꺼볯莽裢ꆼ뷯躽꟦ꂀ臣膀苣ꦃ苣袃菣릂臣龁臣겂菣꾂菣벃苣銈볯ꖼ볯ꞁ胣鶁苣麁苣떼볯낼裢겂菣꾂菣벃苣뺁臣꾁볯꒼볯銈苣ꦃ苣袃菣릂裢隼裢낼볯Ꞽ胣誁苣뎁볯膽뷯뒼볯꺁苣蚁臣겂菣꾂菣랂菣袃菣뎃苣閃苣ꦃ菣벂苣뾽铧鞁臣꺿ꏩ閁苣讂胣醼뻤ꞁ臣膀苣ꦃ苣袃菣릂裢낼볯Ꞽ臣ꮜꯧ议鿥ꞁ臣讂胣銼뻤꺛臣겂菣꾂菣벃苣貁臣覂臣뎼볯銈볯ꖼ볯ꞁ볯궼볯銈볯ꆼ裢낼볯Ꞽ뻤躸뷤誁苣뎁볯뒼볯Ꞽ뷯貽볯ꦼ볯꺁苣蚁臣랂苣ꪃ菣袃菣뎃苣閃苣ꦃ菣벂苣뾽铧鞁臣꺿ꏩ閁苣讂胣ꖈ臣讅꟦ꞁ臣膀菣鞃菣覃볯뾂菣醃苣ꪳꫩ베룤꺁볯貽뷯꺼볯莽裢ꆼ뷯躽꟦ꂀ臣겂菣꾂菣랂菣隌臣貂胣鶁臣ꚁ룤風臣袂臣ꮁ苣ꊂ菣ꮃ賥閁苣膀곦蒁臣ꎼ볯낼裢뎼볯銈볯ꖼ볯誁苣뎁苣뎃菣궃菣꾂苣벃†苣Ꞃ苣ꖃ菣袼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꎼ뷯趽뷯馽뷯辽뷯膽뷯钽뷯銽†뷯薽뷯閽뷯覽⼼㹵볯莽뷯钽裢ꦼ볯몁볤邭臣袂苣뎂菣覃臣貂苣떅듧꺁苣蚁臣캪銼볯颼裢랂苣ꪃ菣袃菣뎃苣閃苣ꦃ菣벂苣뾽铧鞁臣閁苣ꮁ苣ꊂ菣ꮃ賥閁苣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鎼볯钼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꎼ볯躽裥邭臣螤郥隳돨隌볯Ꞽ뷯馽뷯辽裢莽뷯躽뷯閽뷯膽뷯覽뷯躽볯㲉甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯躼볯궼볯銈볯ꆼ裢것菣ꪃ菣벃菣꺁郥邈⼼㹵戼㹲 鎁臣龮雦设臣ꎼ볯낼裢뎼볯銈菣隃菣趃菣袃臣袐裦讉ꃩ銂ꫨ躘臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鎼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈菣隃菣뎃苣龃菣銈볯銈菣ꪂ苣랂裢꒼裢麃菣躃菣ꦃ菣벃苣꺁ꫨ붣胣ꒂ苣隃菣ꮃ苣궃菣鮃菣ꆃ菣袃볯醼볯邼볎볯膀볯躼볯鞼菣ꪃ菣ꮃ볯銂胣것菣ꪃ菣뢅볯颼볯캖겼胣邼볯颼볯龃菣ꊃ菣覼胣ꆄ냦뒼볯ꚼ볯鎼뷯겼볯誁苣뎁菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯醼볯鞼볎볯膀볯躼볯醼菣ꪃ菣ꮃ볯꺁뫦늶臣뒻룤鞁臣芀臣꺁뫦늶苣鎼駦鎖胣꒮룦ꞁ鋦貋臣膀곦蒁臣꒼裢麃菣躃苣龃菣銃菣궃苣궃菣ꒂ菣袼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯龃菣ꊃ菣覼胣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯銼볯캗겼胣邼볯馼볯龃菣ꊃ菣覼胣뒼볯ꚼ볯銼뷯겼볯誁苣뎁냦袼볯趽볯覼苣ꮐ苣뚺뛦ꮁ믦许臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣醼볯芙雩릒详鞁胣ꆬ臣ꞁ菣벃苣ꪃ菣ꢂ菣鶃菣벃苣ꞃ菣ꮁ苣誂뿦꺸매몛臣龁胣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯랂菣ꮂ胣閼胣醼볯薼臣궼뷯꾼볯込볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣떮髩뺋藩覼苣뾽铧鞁臣龔裦ꦉ苣颍鯩鞁胣邼볯醼볯隼뷯袼볯鎼볯躏軧覼臣붙觨몛뷤銂뻥龁볯늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蚽⼼畳㹢볯₝邼볯钼볯袼苣ꪃ苣貼볯ꢼ볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯궼뷯꾼볯込†냦₴隼볯钼볯醼볯鮼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貼볯邼볯ₐ궼볯骽볯銼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯鎽볯鎼볯覼볯銼볯閼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯隼볯閼볯貼볯躼볯颼볯銼볯覼볯躼볯鎼볯钽볯ꪼ볯隼볯鞼볯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢銼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯閼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯隼볯醼볯覼볯鎼볯隼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯鎼볯醼볯覼볯鎼볯颼볯銈볯躼볯醼볯趽볯钼볯覼볯钼볯邼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯馼볯鞼볯貼볯躼볯醼볯醼볯覼볯钼볯鎼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯钼볯隼볯貼볯躼볯钼볯醼볯覼볯钼볯钼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯钼볯醼볯貼볯躼볯鎼볯醼볯覼볯閼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯馼볯醼볯覼볯閼볯醼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯邼볯醼볯覼볯궼볯袼볯뎼볯鮼郧隫胥₤ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲑猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲙猯扵꺼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲗猯扵貼볯鞼볯躼볯鞼볯겸껥ꒀ戼㹲 뮼볯讼볯붼†볯鞼볯躼볯芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 閼裢것菣ꪃ菣ꊂ菣覃裢鎼볯閼裢뢂菣ꪂ苣랂裢꒼裢낂菣뮂菣銈볯銈苣ꦃ苣袃裢銼裢躃菣궃菣ꦃ菣릂菣趃菣袃臣뾪ꏨ芀菣ꮃ菣뎃藩誃菣ꪃ苣ꂃ볯邼볯隼볯隼뷯膀볯躼볯龃菣ꊃ菣覼臣袂臣꺼裢ꊂ苣膃菣躃苣ꦃ菣뎃藩ꊂ菣覃菣벃苣袼볯邼볯覼苣膀볯銈菣隃菣뎃苣龃菣銈볯銈菣ꪂ苣랂裢꒼裢麃菣躃菣ꦃ菣벃苣袼볯躼볯閼볯螽胣邼볯閼볯龃菣ꊃ菣覼臣뚺뛦袼볯躼볯궼†볯ꖼ볯ꖼ볯膀뷯ꢼ볯躼볯궸볯ꮁ諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯鞼蓢ꮁ볯邼駦鎖諥놆臣膀臣꺁뻥膀蟥邵臣龁胣ꆬ臣ꞁ迥鲿럦袐觧꾁볯醼볯랂菣ꮂ苣骀臣ꚁ뿦躁臣膀蟥邵臣膀臣鞁臣趇뗧뺹蟧閁臣龁胣鞲鯥鎽臣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼苣ꪃ苣膀鳦鶈臣醼볯鲀볯邼볯궼뷯꾼볯込볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢胣ꆬ臣ꞁ볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯궼뷯꾼볯込볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼†볯込볯込볯躼볯銂뷤ꢔ臣讂볯銂뷤ꢔ臣ꚁ닧붣臣龁胣ꦁ裥ꪁ铧蚈苣袐苣鮁胣鶁臣ꚁ뿦꺸臣ꚁ볯閼뷯螽볯颼볯薼迥螎볯꺁駧늉鯥鎽苣鞾臣骼볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲆猯扵鶼볯躼볯閼볯랂菣ꮂ볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵込볯薽볯ꢼ볯뒰†볯込볯込볯覼볯㲛畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯閼볯邼볯ꢼ뷯覼볯醼볯颼볯袼뷯貼볯鶼볯醼볯馼볯醼볯覼볯銼볯銼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯隼볯钼볯颼볯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯鎽볯鎼볯覼볯銼볯閼볯袼뷯邽뷯ₐ醽볯ꪼ볯隼볯隼볯銼볯覼볯銼볯颼볯銈볯躼볯閼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯醼볯銈볯躼볯颼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯銼볯銈볯躼볯醼볯螤郥貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯蒽뷯貼볯鶼볯醼볯馼볯貼볯躼볯隼볯醼볯覼볯鎼볯鞼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯隼볯隼볯貼볯躼볯銼볯醼볯覼볯鎼볯颼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯馼볯銼볯隼볯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢钼볯邼볯袼ꓨ袐볯銼볯覼볯钼볯邼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯鞼볯醼볯覼볯궼볯袼볯뎼볯鮼郧隫胥₤ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲔猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲓猯扵꺼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢볯鎼볯閼볯鎼볯鮼룦㲬牢ਾ껥ꒀ볯뮼볯銈볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈⼼畳㹰볯貼볯隼볯躼볯鞼胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鎼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†苣膃苣뎃裢閼胢銈菣躃菣릂菣ꪃ菣銈볯閼裢것菣ꪃ菣ꊂ菣覃裢鎼볯閼裢뢂菣ꪂ苣랂裢캒銈볯銈苣ꪃ苣궃裢꒼裢겂菣꾂菣銈볯銈菣貃菣钃菣躃苣궃菣벃菣覼臣뾪ꏨ芀볯銈菣隃菣뎃苣龃菣銈볯貼볯銈苣螃苣궂苣銈볯銈苣ꪃ苣궃裢꒼裢겂菣꾂菣銈볯銈菣貃菣钃菣躃苣궃菣벃菣袼볯邼뷯螽胣醼볯鞼菣ꒂ苣궃菣ꮃ볯銂볯趽볯꺁볯邼볯趽볯₭ꢼ볯낼볯뎼†뷯ꢼ볯躼볯邃菣閃苣벃臣뚺꟨鞁胣鶁臣ꚁ볯궼臣궼뷯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯邼볯캐겼胣鎼볯邼菣ꒂ苣궃菣ꮃ볯銂諥袁臣芀볯뒼볯銈볯꺼뷯㲁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袼볯馼뷯螽胣醼볯閼菣ꒂ苣궃菣ꮃ볯銂볯趽볯꺁볯ꖼ볯ꖼ볯邃菣閃苣벃臣뚺꟨鞁胣鶁臣ꚁ돧ꮁ諥袁臣芀苣ꊂ菣ꮃ菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣벃苣込볯궼볯銈菣ꒂ菣龃菣뢅苣뎃菣뾂菣벂黨袐藩ꂴ볯醼볯떼볯銂諥袁胣鶁臣ꚁ迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣钼볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯邼볯邼볯邼볯랼볯꾼菣ꎂ菣뾂菣ꮁ胩鞁臣뺿臩鞁胣鶁臣ꚁ뿦늶볯鎁苣꾁迥鲿臣龔裦ꦉ苣ꮐ苣覼苣閁苣ꮁ닧붣臣骁臣뒛軦뾽铧鞁臣骼볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲆猯扵鶼볯躼볯閼볯랂菣ꮂ胣ꦼ볯ꆼ볯뒰볯꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵꾼볯₨鞼볯銼볯醼볯芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯颼볯ꎼ볯꾼듧麃臣龔铧閁苣讂苣ꮃ苣뮂菣隃菣랂菣벃苣銈菣뎃菣벃苣銈볯銈菣릂菣Ꞃ菣袃⼼㹵戼㹲 鎁臣龮雦设臣麃菣躃菣릂裢隼裢鮃苣閃苣벃菣銂볯ꢼ볯내菨ꞁ铧ꎔ臣貂臣낂菣뎂苣것菣궃苣肃菣벂臣袂臣ꪁ菣鞃菣覃臣螤郥隳돨隌臣讂触蚠苣겪飦馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 ꊂ苣ꊂ菣銈苣ꮃ苣뮂菣龃菣벃苣꺁ꫨ붣胣ꎼ볯꾼듧麃臣龔铧閁苣龁苣ꮃ苣뮂菣隃菣랂菣벃苣銂볯躼볯趽뷯込뷯겼臣膀볯邼뷯궼†볯銽뷯鎽볯邼뷯궼†볯銽뷯鎽裢ꢼ볯貽†뷯ꢼ볯躼볯膀볯躼볯閼볯₭꺼뷯ꎼ뷯ꮁ뫦ꎧ臣膀臣貂苣鎼볯邼뷯떼볯趽볯꺁苣ꊂ菣肃菣벂裢ꊂ苣궃菣릂뗧袐뷤ꢁ볯隼駦鎖胣鎼볯莄臣ꒂ菣궂菣벃菣벃苣ꞃ菣馁苣芀迥鲿苣ꎛꛨ馁苣龁苣ꮁ胣趏뿥꺁냥ꊂ菣뎂菣袃苣ꦁ뷥ꪁ菣莃菣ꆂ菣ꞁ룥袇臣膀臣鞁臣ꦼ볯ꚼ苣ꮃ臣袂臣뎼볯뎼裢낼볯Ꞽ볯銂苣뎃菣袃菣늂菣꺁触蚠臣鎾臣財臣芀럦袐觧銂볯邼볯邼볯邼뷯邽뷯ꞁ臩莿臣膀臣鞁臣誸룦銂鯩膂苣芀菣벃苣꾁볯銽뷯鎽裢ꖼ볯뒼볯邃菣閃苣벃臣鎼鯥膀볯躼볯趽볯꺁볯銽뷯鎽裢ꖼ볯뒼볯邃菣閃苣벃臣醼鯥膀臣鞁臣邼볯銼뷯겼臣뒼뷯覽뷯銈볯꒼볯ꆼ菣莃菣ꆂ菣ꞁ볯麛듦蒵臣讂胣馁臣ꚁ臣誸룦銂菣벃菣馁苣芀룤薸臣钼蓢ꞁ볯邼뷯궼†볯銽뷯鎽裢ꢼ볯貽胣邽볯鞼볯钼胣醼볯₭꺼뷯ꎼ뷯膀볯躼볯閼볯꺼뷯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣뺯臣ꚁ胩邞臣膀臣鞁臣閁苣ꮁ볯麛胣閼볯趽볯₭뒼뷯覽뷯銈볯ꎼ뷯膀뷯ꢼ볯躼볯膀볯궼†볯膽볯貽胣邼볯邼볯薼볯膽볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꮁ꿥鞁臣辀黦馁苣芀곦蒁臣辀黦鞁臣뚺뛦꾁볯薽뷯钽뷯覽뷯辽뷯₎낼뷯閽뷯銼볯ꂁ뿥閃苣ꮃ苣벃苣뾽铧鞁臣莿룧馁苣芀迥鲿臣龔裦ꦉ臣ꒂ菣鎃菣궃苣뎃臣袂苣鮾뗧閁苣讂触蚠臣袂臣ꚩ雨ꮁ뻥蒁胣뎼볯뎼裢낼볯Ꞽ볯誁苣뎁볯ꖼ볯蚈黦銂뷤ꢔ臣ꚁ裥邞臣讂胣떂菣鞃菣銂냦ꮁ꿥鞁臣辀黦鞁胣鶁臣ꚁ볯ꆼ볯꒼볯銈볯꾼볯₦궼볯ꮁ苣誂裥邞臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鎼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†苣ꮃ苣뮂菣隃菣랂菣벃苣銈볯ꆼ裢ꪃ菣ꮂ菣銈菣뎃菣벃苣銈볯銈菣릂菣Ꞃ菣袃臣뾪ꏨ袼触蚠볯覼胣誸臣覂臣ꊂ苣ꊂ菣銈苣ꮃ苣뮂菣隃菣랂菣벃苣銂볯躼볯趽뷯込뷯겼臣膀볯邼뷯궼†볯銽뷯鎽裢ꢼ볯貽胣邼볯醼볯궼†볯膽볯貽胣邼볯邼볯薼볯膽볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵膀뷯ꢼ볯躼볯ꮁ뫦ꎧ臣讂胣鎁臣뚺뛦銂볯趽볯꺁볯궼볯銈苣ꊂ菣뢅裢ꪃ菣ꮂ菣銈볯膽뷯銈볯銈菣릂菣Ꞃ菣袃臣袂臣邼볯醼볯込뷯겼臣뎼볯鎼볯膽뷯鎼臣鎼볯莄臣銼韦鎖苣뎃苣ꖃ菣馃菣랂菣뎃臣讂胣랂苣ꮃ藩銈菣뎃苣벃裢궼뷯躽裢隼裢鮃苣閃苣벃菣꺁迥誂뻨뾁苣ꎛꛨ馁苣龁苣ꮁ胣趏뿥꺁냥ꊂ菣뎂菣袃臣ꎼ볯낼裢뎼볯銈볯ꖼ볯銈鯨覅菣겂菣覃苣ꂊ臣鮼菣鞃菣覃臣随苣벾臣貂臣馨귨꾁胣낼볯뎼菣莃菣ꆂ菣袼뷯ꢼ볯躼볯覼苣뾽铧鞁臣袃菣붂菣₼较菣릂볯뎼볯銈볯薽뷯銈볯邼볯邼裥邞苣ꦃ菣ꞁ臣늂菣뺿臩ꮁ苣誂臩ꊛ꣦颭臣覂裥ꊛ臣讂胣趛藥馨귨꺁菣鞃菣覃臣꺁迥誂뻨뾁臣膀苣뎃裢ꦃ苣뎃鯨覅ꓦ몇駥銂뷤ꢔ臣ꚁ껥辇臣讂胣趏뿥貁껥蚺臣龁駦膀迥鲿럦袐觧꾁볯ꊼ볯邃菣閃苣벃볯邽볯鞼볯醼볯銂뷤ꢔ臣龁菣벃苣벃†菣벃苣₹뒼볯ꮼ裢Ꞽ뷯貽裢鎼볯邼볯뾪ꏨꮂ菣ꂃ苣뾽铧鞁臣뺲ꏨ鞁胣鶁臣ꚁ볯뚼郥躏臣몟臣趁铧蚈苣蚛苣讂胣趏뿥꺁铧邈觧꾁胣ꒂ菣鎃菣궃苣뎃臣袂苣鮾뗧閁苣讂触蚠臣袂臣ꚩ雨ꮁ뻥蒁볯꒼볯銈볯ꆼ볯ꖼ臣袂臣ꦼ볯ꚼ裥邞苣뾽铧鞁臣蚈黦馁苣芀苣뎃菣ꮃ苣뒰臣뺯臣ꚁ胩邞臣膀臣鞁臣궼볯겼볯ꦼ裢뒼볯ꚼ†볯뎼臣袂苣蚈黦馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖 낂菣뎂苣것菣궃苣肃菣벂裢뎼볯銈菣뎃苣벃裢麃菣躃菣릂裢隼裢鮃苣閃苣벃菣꺁ꫨ붣볯讉ꃩ銼볯芀볯ꢼ볯ꞁ铧ꎔ臣貂臣貁룤貮藥ꮁ苣ꊂ菣ꮃ賥閁苣ꚁ臣讂苣ꮃ苣뮂菣隃菣랂菣벃苣銂볯躼볯趽뷯込뷯겼臣膀볯邼뷯궼†볯銽뷯鎽裢ꢼ볯貽胣邼볯醼볯궼†볯膽볯貽胣邼볯邼볯薼볯膽볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵膀뷯ꢼ볯躼볯ꮁ뫦ꎧ臣讂胣鎁臣뚺뛦銂볯趽볯꺁볯궼볯銈苣ꊂ菣뢅裢ꪃ菣ꮂ菣銈볯膽뷯銈볯銈菣릂菣Ꞃ菣袃臣袂臣邼볯醼볯込뷯겼臣뎼볯鎼볯膽뷯鎼臣鎼볯莄臣銼韦鎖苣뎃苣ꖃ菣馃菣랂菣뎃臣讂胣랂苣ꮃ藩銈菣뎃苣벃裢궼뷯躽裢隼裢鮃苣閃苣벃菣꺁迥誂뻨뾁苣ꎛꛨ馁苣龁苣ꮁ胣趏뿥꺁냥ꊂ菣뎂菣袃臣ꎼ볯낼裢뎼볯銈볯ꖼ볯銈鯨覅菣겂菣覃苣ꂊ臣鮼菣鞃菣覃臣随苣벾臣貂臣馨귨꾁胣낼볯뎼菣莃菣ꆂ菣袼뷯ꢼ볯躼볯覼苣뾽铧鞁臣袃菣붂菣₼较菣릂볯뎼볯銈볯薽뷯銈볯邼볯邼裥邞苣ꦃ菣ꞁ臣늂菣뺿臩ꮁ苣誂臩ꊛ꣦颭臣覂裥ꊛ臣讂胣趛藥馨귨꺁菣鞃菣覃臣꺁迥誂뻨뾁臣膀苣뎃裢ꦃ苣뎃鯨覅ꓦ몇駥銂뷤ꢔ臣ꚁ껥辇臣讂胣趏뿥貁껥蚺臣龁駦膀迥鲿럦袐觧꾁볯ꊼ볯邃菣閃苣벃볯邽볯鞼볯醼볯銂뷤ꢔ臣龁菣벃苣벃†菣벃苣₹뒼볯ꮼ裢Ꞽ뷯貽裢鎼볯邼볯뾪ꏨꮂ菣ꂃ苣뾽铧鞁臣뺲ꏨ鞁胣鶁臣ꚁ볯뚼郥躏臣몟臣趁铧蚈苣蚛苣讂胣趏뿥꺁铧邈觧꾁胣ꒂ菣鎃菣궃苣뎃臣袂苣鮾뗧閁苣讂触蚠臣袂臣ꚩ雨ꮁ뻥蒁볯꒼볯銈볯ꆼ볯ꖼ臣袂臣ꦼ볯ꚼ裥邞苣뾽铧鞁臣蚈黦馁苣芀苣뎃菣ꮃ苣뒰臣뺯臣ꚁ胩邞臣膀臣鞁臣궼볯겼볯ꦼ裢뒼볯ꚼ†볯뎼臣袂苣蚈黦馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯馼볯龃菣ꦃ菣ꒂ苣뎃臣鞊뷤뢁臣螤郥隳돨隌⼼㹵戼㹲 鎁臣龮雦设臣膀菣袃菣麃苣랂菣꺁苣蚁臣躽裥邭苣몓매開觧내菨ꞁ铧ꎔ臣貂臣鞊뷤蚈귥꺁볯莽ꃩ龟苣ꪃ苣뎃臣螤郥隳돨隌臣讂臣膂触蚠苣겪飦馁苣芀臣鎁臣鞊뷤ꢼ뷯銽뷯薽뷯钽뷯躽볯蚕꣦覼苣뾽铧馁苣貁胣鎽ꗦ薀臣鎁臣릖돦貁ꓥ辁臣隻臣鞊뷤ꮁ뷤ꢔ臣趁苣ꢁ胨袁苣ꂁ苣蚁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鎼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†볯薽뷯莽뷯邽뷯覽뷯袼闥馨볯銈볯膽뷯銈菣뎃苣벃裢龃菣ꦃ菣ꒂ苣뎃臣뾪ꏨ芀볯薽뷯莽뷯邽뷯覽뷯袼闥馨볯銂볯躼볯趽뷯込뷯겼臣膀볯邼뷯궼†볯銽뷯鎽裢ꢼ볯貽胣邼볯醼볯궼†볯膽볯貽胣閼뷯궼†볯躽볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢胣邼볯邼볯薼볯膽볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵膀뷯ꢼ볯躼볯ꮁ뫦ꎧ臣讂胣鎁臣뚺뛦銂볯趽볯꺁볯꒼볯銈苣ꦃ苣袃菣릂裢ꪃ菣ꮂ菣銈菣袃菣麃苣랂菣誁苣뎁볯躼볯떼볯趽볯꺁苣ꦃ苣袃苣ꮃ菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣벃苣ꢁ볯銼蓢ꞁ볯ꖗ雩ꒂ菣궂菣벃菣벃苣ꞃ菣鞁臣龃菣ꦃ菣ꒂ苣뎃苣ꚼ뷯颠鿥꺁苣ꪃ苣뎃臣躰藥馁苣芀苣ꦃ苣袃菣릂臣随苣벾臣銂鯧隦臣讂臣膂臣膀迥鲿臣辰苣ꪃ苣벃菣ꮁ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲔猯灵ꎼ裢겂菣꾂菣벃苣銈볯꒼볯ꪃ苣뎃菣銂諥袁볯骃菣膃菣뢁迥誂뻨뺁苣龁꣦颭臣膀볯ꊼ볯邃菣閃苣벃볯邽볯鞼볯醼볯銂뷤ꢔ臣ꚁ菣벃苣벃†菣벃苣Ꞽ볯邼볯邼볯랼裥邞苣ꦃ菣ꞁ臣늂菣뺿臩ꮁ苣誂臩ꊛ꣦颭臣覂裥ꊛ臣讂胣뺔냥Ꞁ꣦颭臣骃菣膃菣뢁臣随苣벾臣꾁胣ꒂ菣銈菣ꒂ菣뺔냥붃ꓦ몇駥銂뷤ꢔ臣ꚁ껥辇臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鎼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†迥鲿臣貮뫤鞁臣芙胣趏뿥랷郥ꦉ臣낼볯뎼菣莃菣ꆂ菣袼뷯ꢼ볯躼볯覼苣뾽铧鞁臣袃菣붂菣㲼牢ਾ†菣벃苣₹뒼볯ꮼ裢Ꞽ뷯貽裢鎼볯邼볯뾪ꏨꮂ菣ꂃ苣뾽铧鞁臣뺲ꏨ鞁胣鶁臣ꚁ볯뚼郥躏臣몟臣趁铧蚈苣蚛苣讂胣龔裦ꦉ苣ꮐ苣뮔裥銂郥辂臣膀뿦꺸臣膀菣莃菣ꆂ菣꒺迦鞁胣鶁臣ꚁ蟥邵매ꖇ臣讂胣趏뿥꺁铧邈觧꾁胣ꒂ菣鎃菣궃苣뎃臣袂苣鮾뗧閁苣讂触蚠臣袂臣ꚩ雨ꮁ뻥蒁볯꒼볯銈볯ꆼ볯ꖼ臣袂臣ꦼ볯ꚼ裥邞苣뾽铧鞁臣蚈黦馁苣芀苣뎃菣ꮃ苣뒰臣뺯臣ꚁ胩邞臣膀臣鞁臣궼볯겼볯ꦼ裢뒼볯ꚼ†볯뎼臣袂苣蚈黦馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼볯늂菣肃菣麃苣랂菣꺁諦鎽臣꺁ꓨ袐돧ꪳ賥㲖甯㰾牢ਾ†臣꺁껥붖뻤꾁胣늂菣肃菣麃苣랂菣꺁苣蚁臣躽裥邭苣ꎼ볯꾼듧麃臣龔铧閁苣龁볯覽뷯閽뷯膽뷯袼闥馨볯꺁苣蚁臣鞊뷤꺁볯莽ꃩ龟苣ꪃ苣뎃臣螤郥隳돨隌臣讂臣膂臣讉ꃩ銂ꫨ躘臣讂胣鎁臣ꞁ諦鎽볯覽뷯閽뷯膽뷯袼闥馨볯銂뷤ꢔ臣讂臣膀뷥궥胨꾁臣꺁雦閳臣骤臣꺁믤꺁諦鎽臣뾽铧ꞁ臣讂臣莀臣讂臣趂臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖 늼뷯钽뷯颽뷯躽볯蚕꣦覼裢Ꞽ뷯貽裢ꪃ菣ꮂ菣銈苣ꮃ菣誃菣ꒂ苣뎃臣뾪ꏨ芀볯覽뷯閽뷯膽뷯袼闥馨볯銂볯躼볯趽뷯込뷯겼臣膀볯邼뷯궼†볯銽뷯鎽裢ꢼ볯貽胣邼볯醼볯궼†볯膽볯貽胣閼뷯궼†볯躽볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢胣邼볯邼볯薼볯膽볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵膀뷯ꢼ볯躼볯ꮁ뫦ꎧ臣讂胣鎁臣뚺뛦銂볯趽볯꺁볯꒼볯銈苣ꦃ苣袃菣릂裢ꪃ菣ꮂ菣銈苣ꮃ菣誃菣ꒂ苣뎃臣袂臣邼볯醼볯込뷯겼臣겂菣꾂菣랂菣袃菣뎃苣閃苣ꦃ菣벂臣鎼볯莄臣銼韦鎖苣뎃苣ꖃ菣馃菣랂菣뎃臣ꚁ苣ꮃ菣誃菣ꒂ苣뎃苣ꚼ뷯颠鿥꺁苣ꪃ苣뎃臣躰藥馁苣芀苣ꦃ苣袃菣릂臣随苣벾臣銂鯧隦臣讂臣膂臣膀迥鲿臣辰苣ꪃ苣벃菣ꮁ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲔猯灵ꎼ裢겂菣꾂菣벃苣銈볯꒼볯ꪃ苣뎃菣銂諥袁볯骃菣膃菣뢁臣馨귨꺁迥誂뻨뾁臣膀볯ꊼ볯邃菣閃苣벃볯邽볯鞼볯醼볯銂뷤ꢔ臣ꚁ菣벃苣벃†菣벃苣Ꞽ볯邼볯邼볯랼裥邞苣ꦃ菣ꞁ臣늂菣뺿臩ꮁ苣誂臩ꊛ꣦颭臣覂裥ꊛ臣讂胣뺔냥Ꞁ꣦颭臣骃菣膃菣뢁臣随苣벾臣꾁胣ꒂ菣銈菣ꒂ菣뺔냥붃ꓦ몇駥銂뷤ꢔ臣ꚁ껥辇臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鎼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†迥鲿臣貮뫤鞁臣芙胣趏뿥랷郥ꦉ臣낼볯뎼菣莃菣ꆂ菣袼뷯ꢼ볯躼볯覼苣뾽铧鞁臣袃菣붂菣㲼牢ਾ†菣벃苣₹뒼볯ꮼ裢Ꞽ뷯貽裢鎼볯邼볯뾪ꏨꮂ菣ꂃ苣뾽铧鞁臣뺲ꏨ鞁胣鶁臣ꚁ볯뚼郥躏臣몟臣趁铧蚈苣蚛苣讂胣龔裦ꦉ苣ꮐ苣뮔裥銂郥辂臣膀뿦꺸臣膀菣莃菣ꆂ菣꒺迦鞁胣鶁臣ꚁ蟥邵매ꖇ臣讂胣趏뿥꺁铧邈觧꾁胣ꒂ菣鎃菣궃苣뎃臣袂苣鮾뗧閁苣讂触蚠臣袂臣ꚩ雨ꮁ뻥蒁볯꒼볯銈볯ꆼ볯ꖼ臣袂臣ꦼ볯ꚼ裥邞苣뾽铧鞁臣蚈黦馁苣芀苣뎃菣ꮃ苣뒰臣뺯臣ꚁ胩邞臣膀臣鞁臣궼볯겼볯ꦼ裢뒼볯ꚼ†볯뎼臣袂苣蚈黦馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯躼菣鞃菣覃臣螤郥隳돨隌볯Ꞽ뷯馽뷯辽裢莽뷯躽뷯閽뷯膽뷯覽뷯躽볯㲉甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯躼菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣뎃裢Ꞽ볯꺼볯㲦甯㰾牢ਾ†臣꺁껥붖뻤꾁苣뎃菣꾂돨꺁ꓨ袐돧ꪳ賥膀臣鞁臣릉臣袃菣뎃苣閃苣ꪃ菣銂볯꒼볯ꚼ臣螤郥隳돨隌臣讂触蚠臣ꒁ臣ꚁꫨ躘臣讂胣袃菣뎃苣閃苣ꪃ菣銈볯ꆼ裢ꪃ菣ꮂ菣銈볯膽뷯銈볯꒼볯銈臣袃菣뎃苣閃苣ꪃ菣讁苣뾪ꏨ馁苣芀苣ꦃ苣袃菣릂껦몟苣Ꞽ볯꒼볯낂菣ꮂ菣讁苣꒙軥鞁胣鶁臣ꚁ菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣뎃裢뎼볯銈菣뎃苣벃裢Ꞽ뷯貽裢떼볯낼苣Ꞽ볯꒼볯낂菣ꮂ菣ꮁ苣ꦃ苣袃苣ꮃ菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣벃苣銂뷤ꢔ臣ꚁ뗧袐臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鎼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†苣겂菣꾂菣銈볯꒼볯ꚼ臣뾪ꏨ芀볯뎼볯내菨袼볯뎼볯麃苣릂ꫩ蒫藨내菨覼臣龔铧閁苣龁볯꒼볯ꚼ苣銼볯閼뷯螽볯趽볯ꞁ胣閼볯趽볯₭뒼뷯覽뷯閼볯趽볯₭뒼뷯覽뷯銈볯ꎼ뷯膀뷯ꢼ볯躼볯膀볯躼볯閼볯₭꺼뷯ꎼ뷯ꮁ뫦ꎧ臣膀臣鞁臣鎼볯邼뷯떼볯趽볯꺁菣벃苣銈苣ꦃ苣袃苣肃菣벂裢ꊂ苣궃菣릂뗧袐뷤ꢁ볯隼駦鎖胣鎼볯莄臣ꒂ菣궂菣벃菣벃苣ꞃ菣馁苣芀迥鲿苣ꎛꛨ馁苣龁苣ꮁ胣趏뿥꺁냥ꊂ菣뎂菣袃苣ꦁ뷥ꪁ菣莃菣ꆂ菣ꞁ룥袇臣膀臣鞁臣ꦼ볯ꚼ苣ꮃ苣ꒂ菣鎃菣궃苣뎃臣讉ꃩꮁ뻥蒁ꇨ蚁胣랷郥ꦉ苣醼볯貼볯邼볯銽뷯趽臣ꂁ뿥鞁胣鶁臣ꚁ룤薸苣蚛苣讂胣誸룦꾁볯莄臣閼볯趽볯₭뒼뷯覽뷯銈볯ꎼ뷯₌邽볯鞼볯钼胣醼볯₭꺼뷯ꎼ뷯膀볯躼볯閼볯꺼뷯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣뺯臣ꚁ胩邞臣膀臣鞁臣閁苣ꮁ볯麛胣閼볯趽볯₭뒼뷯覽뷯銈볯ꎼ뷯₌邽볯鞼볯钼胣醼볯₭꺼뷯ꎼ뷯膀볯躼볯閼볯꺼뷯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣뺯臣ꚁ胩邞臣讂胣辀黦鞁臣뚺뛦꾁곦蒁臣ꎼ뷯躽뷯銽뷯莽뷯躽†볯貽뷯鎽볯邼臩莿菣ꎂ菣뾂菣銂뷤ꢔ臣ꚁ뿦꺸臣膀臣鞁臣銈볯邼蓢ꞁ뿤颭臣讂胣ꦼ볯ꚼ苣ꮃ臣ꆝ믤꾁苣뎃菣袃菣늂菣ꮁ苣誂迦鮾臣貂苣讉ꃩ誁苣뎁ꧨ겖臣鎾臣뎳该馁苣芀苣뎃菣ꮃ苣뒰臣뺯臣ꚁ胩邞臣膀臣鞁臣궼볯겼볯ꦼ裢뒼볯ꚼ臣袂苣蚈黦馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖 袃菣뎃苣閃苣ꪃ菣銈볯ꆼ裢ꪃ菣ꮂ菣銈볯膽뷯銈볯꒼볯꺁ꫨ붣胣ꊂ苣ꊂ菣銈菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣뎃苣銼볯閼뷯螽볯趽볯ꞁ胣閼볯趽볯₭뒼뷯覽뷯銈볯ꎼ뷯膀볯躼볯閼볯₭꺼뷯ꎼ뷯膀볯躼볯閼볯꺼뷯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢胣邽볯鞼볯銼臣뚺꟨馁苣芀臣꺁뫦늶苣ꎼ볯낼裢랂苣ꮃ藩銈菣뎃苣벃裢Ꞽ뷯貽裢떼볯낼볯醼菣ꮃ뷥辇臣貃苣것苣膃菣隳苣袃菣뎃苣閃苣ꪃ菣ꮁ諥袁苣ꊃ菣辇볯誁苣뎁볯躼볯떼볯趽볯꺁볯뒼볯Ꞽ뷯貽볯ꢁ볯銼蓢ꞁ볯ꖗ雩ꒂ菣궂菣벃菣벃苣ꞃ菣馁苣芀苣ꊂ菣뢅臣随苣벾臣銂鯧隦臣讂臣膂臣膀迥鲿臣辰苣ꪃ苣벃菣ꮁ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲔猯灵ꎼ裢뎼볯銈볯꒼볯ꪃ苣뎃菣銂諥袁볯骃菣膃菣뢁迥誂뻨뺁苣龁꣦颭臣膀볯ꊼ볯邃菣閃苣벃볯邽볯鞼볯醼볯銂뷤ꢔ臣ꚁ菣벃苣벃戼㹲 较菣릂볯鎼볯邼볯뎼볯蚈黦ꮂ菣ꂃ臣꺁苣ꮃ뿦躁臣袂苣誁鯩馨귨讁苣蚈鯩馁苣芀铦蒰菨馨귨꺁菣鞃菣覃臣꺁迥誂뻨뾁臣膀苣뎃裢ꦃ苣뎃铦蒰菨鲤蟥ꢙ苣뾽铧鞁臣骮蟩馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖 鎁臣뚺뛦銂볯趽볯꺁볯궼볯銈苣ꊂ菣뢅臣袂臣邼볯醼볯込뷯겼臣뎼볯鎼볯膽뷯鎼볯ꪜ迥鲿菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣뎃苣ꪃ苣뎃苣궂菣莃菣馁苣龁苣ꮁ볯ꢁ볯銼蓢ꞁ볯ꖗ雩ꒂ菣궂菣벃菣벃苣ꞃ菣馁苣芀菣鞃菣覃臣꺁迥誂뻨뾁臣膀苣뎃裢ꦃ苣뎃볯뚼ꓦ몇駥銂뷤ꢔ臣ꚁ껥辇臣讂胣銼韦貾胣趏뿥랷郥ꦉ臣낼볯뎼菣莃菣ꆂ菣袼뷯ꢼ볯躼볯覼苣뾽铧鞁臣袃菣붂菣₼较菣릂볯鎼볯邼볯뎼볯뾪ꏨꮂ菣ꂃ苣뾽铧鞁臣뺲ꏨ鞁胣鶁臣ꚁ볯뚼郥躏臣몟臣趁铧蚈苣蚛苣讂胣趏뿥꺁铧邈觧꾁胣ꒂ菣鎃菣궃苣뎃臣袂苣鮾뗧閁苣讂触蚠臣袂臣ꚩ雨ꮁ뻥蒁볯꒼볯銈볯ꆼ볯ꖼ臣袂臣ꦼ볯ꚼ裥邞苣뾽铧鞁臣蚈黦馁苣芀苣뎃菣ꮃ苣뒰臣뺯臣ꚁ胩邞臣膀臣鞁臣궼볯겼볯ꦼ裢뒼볯ꚼ†볯뎼臣袂苣蚈黦馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖 袃菣뎃苣閃苣ꪃ菣銈볯ꆼ裢ꪃ菣ꮂ菣銈볯膽뷯銈볯꒼볯ꚼ臣뾪ꏨ芀룤風臣袂臣ꮁꫨ붣臣龁菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣뎃裢뎼볯銈菣뎃苣벃裢Ꞽ뷯貽裢떼볯낼苣銼볯閼뷯螽볯趽볯ꞁ胣閼볯趽볯₭뒼뷯覽뷯銈볯ꎼ뷯膀볯躼볯閼볯₭꺼뷯ꎼ뷯膀볯趽볯₭궼뷯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵膀볯躼볯閼볯꺼뷯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢胣邽볯鞼볯銼臣뚺꟨馁苣芀臣꺁뫦늶苣銼볯閼뷯螽볯趽볯꺁苣겂菣꾂菣銈볯꒼볯ꚼ臣袂臣邼볯醼볯込뷯겼臣겂菣꾂菣랂菣袃菣뎃苣閃苣ꦃ菣벂臣鎼볯莄臣銼韦鎖苣뎃苣ꖃ菣馃菣랂菣뎃臣讂胣겂菣꾂菣벃苣꺁迥誂뻨뾁苣ꎛꛨ馁苣龁苣ꮁ胣趏뿥꺁냥ꊂ菣뎂菣袃臣㲫畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯钼⼼畳㹰볯銈苣ꦃ苣袃菣릂裢떼볯낼菣겂菣覃苣ꂊ臣鮼菣鞃菣覃臣随苣벾臣貂臣馨귨꾁胣낼볯뎼菣莃菣ꆂ菣袼뷯ꢼ볯躼볯覼苣뾽铧鞁臣袃菣붂菣₼较菣릂볯鎼볯邼볯뎼볯蚈黦ꮂ菣ꂃ臣꺁苣ꮃ뿦躁臣袂苣誁鯩馨귨讁苣蚈鯩馁苣芀铦蒰胦馨귨꺁菣鞃菣覃臣꺁迥誂뻨뾁臣膀苣뎃裢ꦃ苣뎃铦蒰菨鲤蟥ꢙ苣뾽铧鞁臣骮蟩馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖 趏뿥貁껥蚺臣龁駦膀뫦늶苣閼뷯궼臣떼볯낼裢Ꞽ뷯貽臣袂臣邼볯醼볯込뷯겼臣겂菣꾂菣랂菣袃菣뎃苣閃苣ꦃ菣벂볯ꪜ迥鲿菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣뎃苣ꪃ苣뎃苣궂菣莃菣馁苣龁苣ꮁ볯ꢁ볯銼蓢ꞁ볯ꖗ雩ꒂ菣궂菣벃菣벃苣ꞃ菣鞁胣骶臣ꚁ볯趽볯꺁볯궼볯銈볯ꆼ臣袂臣邼볯醼볯込뷯겼臣뎼볯鎼볯膽뷯鎼苣ꂊ臣讂胣閁苣ꮁ볯ꖗ뻥膀迥鲿럦袐觧꾁볯ꊼ볯邃菣閃苣벃볯邽볯鞼볯醼볯銂뷤ꢔ臣龁菣벃苣벃†菣벃苣Ꞽ볯邼볯邼볯랼ꫨ붣苣ꦃ菣銂뷤ꢔ臣ꚁ닧붣臣膀볯뚼郥躏臣몟臣趁铧蚈苣蚛苣讂胣趏뿥꺁铧邈觧꾁胣ꒂ菣鎃菣궃苣뎃臣袂苣鮾뗧閁苣讂触蚠臣袂臣ꚩ雨ꮁ뻥蒁볯꒼볯銈볯ꆼ볯ꖼ臣袂臣ꦼ볯ꚼ裥邞苣뾽铧鞁臣蚈黦馁苣芀苣뎃菣ꮃ苣뒰臣뺯臣ꚁ胩邞臣膀臣鞁臣궼볯겼볯ꦼ裢뒼볯ꚼ†볯뎼臣袂苣蚈黦馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼볯낂菣뎂苣것菣궃苣肃菣벂裢袃菣뎃苣閃苣ꪃ菣㲳甯㰾牢ਾ†臣꺁껥붖뻤꾁苣뎃菣꾂돨꺁ꓨ袐돧ꪳ賥膀臣鞁臣릉臣袃菣뎃苣閃苣ꪃ菣銂苣ꮃ苣뮂菣隃菣랂菣벃苣ꮁꓨ袐돧ꪳ賥馁苣讉ꃩꮁ臣蒁臣겪飦馁苣芀볯貽뷯꺼볯莽裢ꆼ볯꺼꟦ꂀ苣낂菣뎂苣것菣궃苣肃菣벂룤ꮁ꟦覯臣膀臣鞁臣袃菣뎃苣閃苣ꪃ菣銈볯ꆼ裢ꪃ菣ꮂ菣銈볯膽뷯銈볯꒼볯꾁볯꺼볯ꚼ†볯貽뷯꺼볯莽裢ꆼ볯꺼꟦ꂀ臣겂菣꾂菣랂菣袃菣뎃苣閃苣ꦃ菣벂苣뾽铧鞁臣邵郥馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖 Ꞽ뷯莽볯ꆼ뷯銈苣ꮃ苣뮂菣隃菣랂菣벃苣袼볯薽뷯薽뷯馽뷯薽볯蚕꣦覼볯꺁ꫨ붣胣ꎼ볯꾼듧麃臣龔铧閁苣龁볯薽뷯薽뷯馽뷯薽볯蚕꣦覼볯낂菣뎂苣것菣궃苣肃菣벂볯銂볯躼볯趽뷯込뷯겼臣膀볯邼뷯궼†볯銽뷯鎽볯邼뷯궼†볯銽뷯鎽裢ꢼ볯貽胣邽볯鞼볯钼胣邼볯醼볯궼†볯膽볯貽臣뚺꟨鞁胣鶁臣ꚁ볯邼볯趽볯込뷯겼臣ꢂ菣覃裢ꢼ裢ꊂ苣궃菣릂뗧袐뷤ꢁ볯隼駦鎖胣鎼볯莄臣ꒂ菣궂菣벃菣벃苣ꞃ菣馁苣芀迥鲿苣ꎛꛨ馁苣龁苣ꮁ胣趏뿥꺁냥ꊂ菣뎂菣袃苣ꦁ뷥ꪁ菣莃菣ꆂ菣ꞁ룥袇臣膀臣鞁臣ꦼ볯ꚼ苣ꮃ臣袂臣뎼볯뎼裢낼볯Ꞽ볯銂苣뎃菣袃菣늂菣꺁触蚠臣鎾臣財臣芀럦袐觧銂볯邼볯邼볯邼뷯邽뷯ꞁ臩莿臣膀臣鞁臣誸룦銂鯩膂苣芀菣벃苣꾁볯銽뷯鎽裢ꖼ볯뒼볯邃菣閃苣벃臣鎼鯥膀볯躼볯趽볯꺁볯銽뷯鎽裢ꖼ볯뒼볯邃菣閃苣벃臣醼鯥膀臣鞁臣邼볯銼뷯겼臣뒼뷯覽뷯銈볯꒼볯ꆼ菣莃菣ꆂ菣ꞁ볯麛듦蒵臣膀臣鞁臣馁臣ꚁ臣誸룦銂菣벃菣馁苣芀룤薸臣钼蓢ꞁ볯邼뷯궼†볯銽뷯鎽裢ꢼ볯貽胣邽볯鞼볯钼胣醼볯₭꺼뷯ꎼ뷯膀볯躼볯閼볯꺼뷯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣뺯臣ꚁ胩邞臣膀臣鞁臣閁苣ꮁ볯麛胣閼볯趽볯₭뒼뷯覽뷯銈볯ꎼ뷯膀뷯ꢼ볯躼볯膀볯궼†볯膽볯貽胣邼볯邼볯薼볯膽볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꮁ꿥鞁臣辀黦馁苣芀곦蒁臣辀黦鞁臣뚺뛦꾁볯薽뷯钽뷯覽뷯辽뷯₎낼뷯閽뷯銼볯ꂁ뿥閃苣ꮃ苣벃苣뾽铧鞁臣莿룧馁苣芀迥鲿臣龔裦ꦉ臣ꒂ菣鎃菣궃苣뎃臣袂苣鮾뗧閁苣讂触蚠臣袂臣ꚩ雨ꮁ뻥蒁胣뎼볯뎼裢낼볯Ꞽ볯誁苣뎁볯ꖼ볯蚈黦銂뷤ꢔ臣ꚁ裥邞臣讂胣떂菣鞃菣銂냦ꮁ꿥鞁臣辀黦鞁胣鶁臣ꚁ볯ꆼ볯꒼볯銈볯꾼볯₦궼볯ꮁ苣誂裥邞臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鎼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣뎃裢뎼볯銈菣뎃苣벃裢Ꞽ뷯貽裢낂菣뎂苣것菣궃苣肃菣벂臣뾪ꏨ芀룤讁苣꺁菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣뎃裢뎼볯銈菣뎃苣벃裢Ꞽ뷯貽裢떼볯낼苣銼볯閼뷯螽볯趽볯ꞁ胣閼볯趽볯㲭牢ਾ†볯銽뷯鎽裢ꢼ볯貽胣邼볯醼볯궼†볯膽볯貽胣閼뷯궼†볯躽볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢胣邼볯邼볯薼볯膽볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵膀뷯ꢼ볯躼볯ꮁ뫦ꎧ臣讂胣鎁臣뚺뛦銂볯躼볯趽뷯込뷯겼臣Ꞽ뷯莽볯ꆼ뷯銈苣ꮃ苣뮂菣隃菣랂菣벃苣誁苣뎁볯躼볯떼볯趽臣겂菣꾂菣랂菣袃菣뎃苣閃苣ꦃ菣벂臣鎼볯莄臣銼韦鎖苣뎃苣ꖃ菣馃菣랂菣뎃臣讂胣낂菣뎂苣것菣궃苣肃菣벂臣随苣벾臣銂鯧隦臣讂臣膂臣膀菣鞃菣覃臣膀볯ꊼ볯邃菣閃苣벃볯邽볯鞼볯醼볯銂뷤ꢔ臣ꚁ菣벃苣벃†菣벃苣Ꞽ볯邼볯邼볯랼裥邞苣ꦃ菣ꞁ臣늂菣뺿臩ꮁ苣誂裥ꊛ臣膀臣鞁臣떼郥躏臣袂苣龔裦ꦉ苣鲤蟥馁苣芀迥鲿럦袐觧꾁볯ꊼ볯邃菣閃苣벃볯邽볯鞼볯醼볯銂뷤ꢔ臣龁菣벃苣벃†菣벃苣Ꞽ볯邼볯邼볯랼ꫨ붣苣ꦃ菣銂뷤ꢔ臣ꚁ닧붣臣膀볯뚼郥躏臣몟臣趁铧蚈苣蚛苣讂胣趏뿥꺁铧邈觧꾁胣ꒂ菣鎃菣궃苣뎃臣袂苣鮾뗧閁苣讂触蚠臣袂臣ꚩ雨ꮁ뻥蒁볯꒼볯銈볯ꆼ볯ꖼ臣袂臣ꦼ볯ꚼ裥邞苣뾽铧鞁臣蚈黦馁苣芀苣뎃菣ꮃ苣뒰臣뺯臣ꚁ胩邞臣膀臣鞁臣궼볯겼볯ꦼ裢뒼볯ꚼ†볯뎼臣袂苣蚈黦馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼볯ꖼ볯꾼裢袃菣뎃苣閃苣ꪃ菣㲳甯㰾牢ਾ†臣꺁껥붖뻤꾁苣뎃菣꾂돨꺁볯銈뗧袐苣ꪃ苣뎃臣꺁ꓨ袐돧ꪳ賥膀臣鞁臣릉臣袃菣뎃苣閃苣ꪃ菣銂볯낼볯ꮁꓨ袐돧ꪳ賥馁苣讉ꃩꮁ臣蒁臣겪飦馁苣芀苣ꊂ菣뢅껦몟臣ꖼ볯꾼臣꾼裢邵郥낂菣ꮂ菣讁苣꒙軥鞁胣鶁臣ꚁ볯낼볯銈볯ꆼ裢ꪃ菣ꮂ菣銈볯ꆼ裢ꎼ볯낼苣뾪ꏨ馁苣芀볯낼볯銈볯ꆼ裢ꪃ菣ꮂ菣銈볯ꆼ裢ꎼ볯낼苣ꊂ苣ꊂ菣袃菣뎃苣閃苣ꪃ菣ꮁ볯뒼볯Ꞽ뷯貽볯ꞁꓨ袐돧ꪳ賥馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖 꾼裢邵郥ꊂ苣ꊂ菣銈볯낼볯꺁ꫨ붣胣ꎼ볯꾼듧麃臣龔铧閁苣龁볯낼볯袼苣ꪃ菣궃菣ꢂ菣뎃볯銂볯躼볯趽뷯込뷯겼臣膀볯邼뷯궼†볯銽뷯鎽볯邼뷯궼†볯銽뷯鎽裢ꢼ볯貽†뷯ꢼ볯躼볯膀볯躼볯閼볯₭꺼뷯ꎼ뷯ꮁ뫦ꎧ臣膀臣貂苣鎼볯邼뷯떼臣랂苣ꪃ菣벃苣袼菣隃菣ꪂ†苣것菣骼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뚼뷯芽뷯覽뷯₏莽뷯辽뷯薽뷯膽⼼㹵볯銈苣겂菣벃苣邵郥鎽臣醼볯芙雩膀볯銼蓢ꞁ苣뎃苣ꖃ菣馃菣랂菣뎃臣讂胣趏뿥銂鯧隦臣讂臣膂臣膀迥鲿臣辰苣ꪃ苣벃菣銂臩鎽臣邃菣閃苣벃臣貸蟩鞁胣鶁臣ꚁ苣뎃菣袃菣늂菣꺁触蚠臣鎾臣ꦼ볯ꚼ苣ꮃ苣財臣芀럦袐觧銂볯邼볯邼볯邼뷯邽뷯ꞁ臩莿臣膀臣鞁臣誸룦銂鯩膂苣芀룤薸臣蒴볯躼볯趽뷯込뷯겼臣ꖼ볯낼뿦ꚺ臣閼볯趽볯₭뒼뷯覽뷯銈볯ꎼ뷯膀볯躼볯閼볯₭꺼뷯ꎼ뷯膀볯躼볯閼볯꺼뷯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢胣邽볯鞼볯銼룤ꞁ뿦꺸臣讂胣鎁臣뚺뛦銂볯趽볯꺁볯궼볯銈苣ꊂ菣뢅臣袂臣邼볯醼볯込뷯겼臣뎼볯鎼볯膽뷯鎼臣鎼볯莄臣銼韦鎖苣뎃苣ꖃ菣馃菣랂菣뎃臣讂胣랂苣ꮃ藩꺁迥誂뻨뾁苣ꎛꛨ馁苣龁苣ꮁ胣趏뿥꺁냥ꊂ菣뎂菣袃臣ꎼ볯낼裢뎼볯銈鯨覅菣겂菣覃苣ꂊ臣鮼菣鞃菣覃臣随苣벾臣貂臣馨귨꾁胣낼볯뎼菣莃菣ꆂ菣袼뷯ꢼ볯躼볯覼苣뾽铧鞁臣袃菣붂菣₼较菣릂볯鎼볯邼볯뎼볯蚈黦ꮂ菣ꂃ臣꺁苣ꮃ뿦躁臣袂苣誁鯩馨귨讁苣蚈鯩馁苣芀迥鲿臣貮뫤鞁臣芙胣趏뿥랷郥ꦉ臣낼볯뎼菣莃菣ꆂ菣袼뷯ꢼ볯躼볯覼苣뾽铧鞁臣袃菣붂菣₼较菣릂†볯鎼볯邼볯뎼볯뾪ꏨꮂ菣ꂃ苣뾽铧鞁臣뺲ꏨ鞁胣鶁臣ꚁ볯뚼郥躏臣몟臣趁铧蚈苣蚛苣讂胣趏뿥꺁铧邈觧꾁胣ꒂ菣鎃菣궃苣뎃臣袂苣鮾뗧閁苣讂触蚠臣袂臣ꚩ雨ꮁ뻥蒁볯꒼볯銈볯ꆼ볯ꖼ臣袂臣ꦼ볯ꚼ裥邞苣뾽铧鞁臣蚈黦馁苣芀苣뎃菣ꮃ苣뒰臣뺯臣ꚁ胩邞臣膀臣鞁臣궼볯겼볯ꦼ裢뒼볯ꚼ†볯뎼臣袂苣蚈黦馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖 ꖼ볯꾼裢뎼볯銈菣뎃苣벃裢뎼볯銈볯궼볯꺁ꫨ붣胣閼볯趽볯₭뒼뷯覽뷯銈볯ꎼ뷯膀볯躼볯閼볯₭꺼뷯ꎼ뷯膀볯躼볯閼볯꺼뷯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢胣邽볯鞼볯銼룤꺁볯銈뗧袐苣랂苣궃裢ꖼ볯꾼볯躼볯趽뷯込뷯겼胣鎁臣뚺뛦銂볯趽볯꺁볯궼볯銈苣ꊂ菣뢅裢ꪃ菣ꮂ菣銈볯ꆼ裢ꎼ볯낼臣袂臣邼볯醼볯込뷯겼臣뎼볯鎼볯膽뷯鎼臣鎼볯莄臣銼韦鎖苣뎃苣ꖃ菣馃菣랂菣뎃臣讂胣랂苣ꮃ藩銈菣뎃苣벃裢뎼볯銈볯궼볯꺁迥誂뻨뾁苣ꎛꛨ馁苣龁苣ꮁ胣骃菣膃菣꾁볯ꊼ볯邃菣閃苣벃볯邽볯鞼볯醼볯銂뷤ꢔ臣ꚁ菣벃苣벃†菣벃苣Ꞽ볯邼볯邼볯랼裥邞苣ꦃ菣ꞁ臣늂菣뺿臩ꮁ苣誂裥ꊛ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鎼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꖗ뻥膀迥鲿럦袐觧꾁볯ꊼ볯邃菣閃苣벃볯邽볯鞼볯醼볯銂뷤ꢔ臣龁菣벃苣벃†菣벃苣₹Ꞽ볯邼볯邼볯랼ꫨ붣苣ꦃ菣銂뷤ꢔ臣ꚁ닧붣臣膀臣鞁臣떼볯뢐迥ꮁ鿥ꖁ臣뮔裥銂鯩膂苣芀迥鲿臣龔裦ꦉ臣膀苣뎃菣袃菣늂菣ꮁ苣誂뻤ꚵ臣貂苣讉ꃩ誁苣뎁ꧨ겖臣鎾臣뎼볯뎼裢낼볯Ꞽ볯誁苣뎁볯ꖼ볯蚈黦銂뷤ꢔ臣ꚁ裥邞臣讂胣떂菣鞃菣銂냦ꮁ꿥鞁臣辀黦鞁胣鶁臣ꚁ볯ꆼ볯꒼볯銈볯꾼볯₦궼볯ꮁ苣誂裥邞臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鎼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣뎃裢뎼볯銈菣뎃苣벃裢뎼볯銈볯낼볯꺁ꫨ붣胣誸臣覂臣ꖼ볯꾼裢뎼볯銈菣뎃苣벃裢뎼볯銈볯궼볯꾁볯躼볯趽뷯込뷯겼臣膀볯邼뷯궼†볯銽뷯鎽裢ꢼ볯貽胣邼볯醼볯궼戼㹲 꺼뷯ꎼ뷯膀볯躼볯閼볯꺼뷯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢胣邽볯鞼볯銼臣뚺꟨馁苣芀臣꺁뫦늶苣銼볯閼뷯螽볯趽볯꺁苣랂苣궃裢袃菣뎃苣閃苣ꪃ菣誁苣뎁볯躼볯떼볯趽볯꺁볯뒼볯Ꞽ뷯貽볯ꢁ볯銼蓢ꞁ볯ꖗ雩ꒂ菣궂菣벃菣벃苣ꞃ菣馁苣芀菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣뎃臣随苣벾臣銂鯧隦臣讂臣膂臣膀菣鞃菣覃臣낼볯뎼菣莃菣ꆂ菣袼뷯ꢼ볯躼볯覼苣뾽铧鞁臣袃菣붂菣₼较菣릂볯鎼볯邼볯뎼볯蚈黦ꮂ菣ꂃ臣꺁苣ꮃ뿦躁臣袂苣蚈鯩鞁胣鶁臣ꚁ铧邈觧銂볯뚼郥躏臣袂苣鲤蟥馁苣芀迥鲿臣貮뫤鞁臣芙胣뚺뛦銂볯趽볯꺁볯궼볯銈볯ꆼ臣袂臣邼볯醼볯込뷯겼臣뎼볯鎼볯膽뷯鎼볯ꪜ迥鲿臣袃菣뎃苣閃苣ꪃ菣낂菣ꮂ菣銂苣ꎃ菣鞃臣讂臣膂臣覼臣鎼볯莄臣銼韦鎖苣뎃苣ꖃ菣馃菣랂菣뎃臣讂胣趏뿥랷郥ꦉ臣낼볯뎼菣莃菣ꆂ菣袼뷯ꢼ볯躼볯覼苣뾽铧鞁臣袃菣붂菣₼较菣릂볯鎼볯邼볯뎼볯뾪ꏨꮂ菣ꂃ苣뾽铧鞁臣뺲ꏨ鞁胣鶁臣ꚁ铧蚈苣떼볯뢐迥ꮁ鿥ꖁ臣蚛苣讂胣趏뿥꺁铧邈觧꾁胣ꒂ菣鎃菣궃苣뎃臣袂苣鮾뗧閁苣讂触蚠臣袂臣ꚩ雨ꮁ뻥蒁볯꒼볯銈볯ꆼ볯ꖼ臣袂臣ꦼ볯ꚼ裥邞苣뾽铧鞁臣蚈黦馁苣芀苣뎃菣ꮃ苣뒰臣뺯臣ꚁ胩邞臣膀臣鞁臣궼볯겼볯ꦼ裢뒼볯ꚼ†볯뎼臣袂苣蚈黦馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯钼볯ꖼ볯꾼裢Ꞽ볯꺼볯㲦甯㰾牢ਾ†臣꺁껥붖뻤꾁菣鞃菣覃臣螤郥隳돨隌臣讉ꃩ膀臣鞁臣릉臣ꖼ볯꾼裢뎼볯銈菣뎃苣벃裢뎼볯銈볯꒼볯ꚼ臣뾪ꏨꮁ臣蒁臣겪飦馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖 ꖼ볯꾼裢뎼볯銈菣뎃苣벃裢뎼볯銈볯꒼볯ꚼ臣뾪ꏨ芀룤讁苣꺁볯낼볯銈볯ꆼ裢ꪃ菣ꮂ菣銈볯ꆼ裢ꎼ볯낼臣銼볯閼뷯螽볯趽볯ꞁ胣閼볯趽볯₭뒼뷯覽뷯銈볯ꎼ뷯膀볯躼볯閼볯₭꺼뷯ꎼ뷯膀볯躼볯閼볯꺼뷯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢胣邽볯鞼볯銼臣뚺꟨馁苣芀臣꺁뫦늶苣銼볯閼뷯螽볯趽볯꺁볯꒼볯ꚼ볯꺼볯꾼臣龔铧覼臣袂臣邼볯醼볯込뷯겼臣뎼볯鎼볯膽뷯鎼臣鎼볯莄臣銼韦鎖苣뎃苣ꖃ菣馃菣랂菣뎃臣讂胣Ꞽ볯꺼볯꺁迥誂뻨뾁苣ꎛꛨ馁苣龁苣ꮁ胣骃菣膃菣꾁볯ꊼ볯邃菣閃苣벃볯邽볯鞼볯醼볯銂뷤ꢔ臣ꚁ菣벃苣벃†菣벃苣Ꞽ볯邼볯邼볯랼裥邞苣ꦃ菣ꞁ臣늂菣뺿臩ꮁ苣誂裥ꊛ臣膀臣鞁臣龔裦ꦉ苣떼볯뢐迥ꮁ苣誂ꓦ몇臣讂胣趏뿥貁껥蚺臣龁駦膀뫦늶苣閼뷯궼臣ꎼ볯낼裢뎼볯誁苣뎁볯躼볯떼볯趽볯꺁볯뒼볯Ꞽ뷯貽볯袼鳦趏뿥꺁볯꒼볯ꚼ苣ꪃ苣뎃苣궂菣莃菣馁苣龁苣ꮁ볯ꢁ볯銼蓢ꞁ볯ꖗ雩ꒂ菣궂菣벃菣벃苣ꞃ菣馁苣芀迥鲿럦袐觧꾁볯ꊼ볯邃菣閃苣벃볯邽볯鞼볯醼볯銂뷤ꢔ臣龁菣벃苣벃†菣벃苣Ꞽ볯邼볯邼볯랼ꫨ붣苣ꦃ菣銂뷤ꢔ臣ꚁ닧붣臣膀臣鞁臣뮔裥銂볯뚼郥躏臣몟臣趁鯩膂苣芀迥鲿臣龔裦ꦉ臣膀苣뎃菣袃菣늂菣ꮁ苣誂뻤ꚵ臣貂苣讉ꃩ誁苣뎁ꧨ겖臣鎾臣뎼볯뎼裢낼볯Ꞽ볯誁苣뎁볯ꖼ볯蚈黦銂뷤ꢔ臣ꚁ裥邞臣讂胣떂菣鞃菣銂냦ꮁ꿥鞁臣辀黦鞁胣鶁臣ꚁ볯ꆼ볯꒼볯銈볯꾼볯₦궼볯ꮁ苣誂裥邞臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鎼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†鳦躘듧뢛臣閼铧馁苣馁臣ꚁ臣릉꣨膀觧놨蟥颡胣誁苣뎁藥놠臣讖ꓧ꾁胣閼铧ꮁ苣誂藥ꢃ胣겜飦내鯦ꮁ럧ꖅ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鎼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†鳦몙飦꾁藥鎽髧ꪁ藦颧臣ꊖ臣ꚁ雩몤臣ꚁ臣龁臣膀鳦몙飦꺁믤꺁藦颧臣袂臣覤鯦꾁鳦몙飦꺁닧麥臣袂臣蒯鯥讁苣뢀蓨馁苣鎁臣ꪁ臣鎽ꗦ薀臣袂苣莀ꇦ閁苣鞾苣鎁臣꾁飦覂臣ꞁ臣讂胣뮷믤馁苣릉꣨讫뇦꺁꿧늛臣膀臣릁臣꺁臣꺁苣蚁臣讅꟦誁苣뎁鷥覭臣覤鯦ꦉ苣ꮐ苣ꢁ꟨袇臣貂苣节臣ꢁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鎼볯隼胣㲑䐯噉ਾ⼼䥄㹖㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣뎛볯ꆼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㄰㘱⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯ꊼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㄰㜱⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯ꎼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㄰㠱⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯꒼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㄰㤱⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯ꖼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㄰〲⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯ꚼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㄰ㄲ⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯Ꞽ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㄰㈲⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯ꢼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㄰㌲⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯ꦼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㄰㐲⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯ꪼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㄰㔲⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯ꮼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㄰㘲⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯겼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㄰㜲⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯궼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㄰㠲⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯꺼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㄰㤲⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯꾼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㄰〳⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯낼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㄰ㄳ⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯놼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㄰㈳⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯늼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㄰㌳⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯뎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㄰㐳⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯뒼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㄰㔳⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯떼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㄰㘳⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯뚼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㄰㜳⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯랼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㄰㠳⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯뢼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㄰㤳⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯림胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㄰〴⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯몼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㄰ㄴ⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯ꆼ볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㐱㰲愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥醼볯ꊼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㄰㌴⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯ꎼ볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㐱㰴愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㄰㔴⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㐱㰶愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㄰㜴⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㐱㰸愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㄰㤴⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㔱㰰愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㄰ㄵ⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㔱㰲愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㔱㰳愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㔱㰴愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㔱㰵愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥醼볯ꆼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㄰㘵⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㔱㰷愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㔱㰸愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㔱㰹愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㘱㰰愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥醼볯ꆼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㄰ㄶ⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㘱㰲愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥醼볯ꆼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㄰㌶⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㘱㰴愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㘱㰵愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㘱㰶愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㘱㰷愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥銼볯ꆼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㄰㠶⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㘱㰹愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥銼볯ꎼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㄰〷⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㄰ㄷ⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㄰㈷⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㄰㌷⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㄰㐷⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㜱㰵愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥銼볯ꊼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㄰㘷⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㜱㰷愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥銼볯꒼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㄰㠷⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㜱㰹愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥銼볯ꚼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㄰〸⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㠱㰱愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥銼볯ꆼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㄰㈸⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㠱㰳愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥銼볯ꎼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㄰㐸⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㠱㰵愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥銼볯ꖼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㄰㘸⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㠱㰷愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥銼볯Ꞽ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㄰㠸⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㠱㰹愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥銼볯ꦼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㄰〹⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㤱㰱愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥銼볯ꮼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㄰㈹⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㤱㰳愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥銼볯궼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㄰㐹⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㤱㰵愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥銼볯꾼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㄰㘹⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㤱㰷愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥銼볯놼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㄰㠹⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㤱㰹愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥銼볯뎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㈰〰⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰〲㰱愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥銼볯떼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㈰㈰⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰〲㰳愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥銼볯랼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㈰㐰⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰〲㰵愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥銼볯림胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㈰㘰⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰〲㰷愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥銼볯ꆼ볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰〲㰸愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥銼볯ꊼ볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰〲㰹愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥銼볯ꎼ볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰ㄲ㰰愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥銼볯꒼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰ㄲ㰱愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥銼볯ꖼ볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰ㄲ㰲愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥銼볯ꆼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㈰㌱⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰ㄲ㰴愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥銼볯ꎼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㈰㔱⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰ㄲ㰶愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥銼볯ꖼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㈰㜱⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰ㄲ㰸愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥銼볯Ꞽ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㈰㤱⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㈲㰰愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥銼볯ꦼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㈰ㄲ⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㈲㰲愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥銼볯ꮼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㈰㌲⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㈲㰴愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥銼볯궼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㈰㔲⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㈲㰶愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥銼볯꾼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㈰㜲⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㈲㰸愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥銼볯놼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㈰㤲⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㌲㰰愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥銼볯뎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㈰ㄳ⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㌲㰲愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥鎼볯ꊼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㈰㌳⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㌲㰴愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥鎼볯꒼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㈰㔳⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㌲㰶愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥鎼볯ꊼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㈰㜳⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㌲㰸愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥鎼볯꒼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㈰㤳⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㐲㰰愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥鎼볯ꚼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㈰ㄴ⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㐲㰲愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥鎼볯ꆼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㈰㌴⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㐲㰴愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥鎼볯ꎼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㈰㔴⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㐲㰶愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥鎼볯ꖼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㈰㜴⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㐲㰸愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥鎼볯Ꞽ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㈰㤴⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㔲㰰愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥鎼볯ꦼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㈰ㄵ⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㔲㰲愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥鎼볯ꆼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㈰㌵⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㔲㰴愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥鎼볯ꎼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㈰㔵⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㔲㰶愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥鎼볯ꖼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㈰㜵⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㔲㰸愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥鎼볯Ꞽ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㈰㤵⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㘲㰰愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥鎼볯ꦼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㈰ㄶ⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㘲㰲愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥鎼볯ꆼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㈰㌶⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㘲㰴愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥鎼볯ꎼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㈰㔶⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㘲㰶愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥鎼볯ꖼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㈰㜶⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㘲㰸愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥鎼볯Ꞽ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㈰㤶⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㜲㰰愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥鎼볯ꦼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㈰ㄷ⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㜲㰲愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥鎼볯ꮼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㈰㌷⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㜲㰴愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥鎼볯ꊼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㈰㔷⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㜲㰶愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥鎼볯꒼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㈰㜷⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㜲㰸愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥鎼볯ꚼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㈰㤷⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㠲㰰愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥鎼볯ꢼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㈰ㄸ⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㠲㰲愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥鎼볯ꪼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㈰㌸⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㠲㰴愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥鎼볯겼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㈰㔸⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㠲㰶愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥鎼볯꺼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㈰㜸⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㠲㰸愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥鎼볯ꊼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㈰㤸⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㤲㰰愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥鎼볯꒼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㈰ㄹ⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㤲㰲愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥鎼볯ꚼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㈰㌹⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㤲㰴愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥鎼볯ꢼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㈰㔹⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㤲㰶愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥鎼볯ꪼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㈰㜹⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㤲㰸愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥鎼볯겼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㈰㤹⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰〳㰰愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥鎼볯꺼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㌰㄰⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰〳㰲愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥鎼볯ꆼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㌰㌰⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰〳㰴愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥鎼볯ꎼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㌰㔰⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰〳㰶愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥鎼볯ꖼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㌰㜰⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰〳㰸愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥鎼볯Ꞽ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㌰㤰⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰ㄳ㰰愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥鎼볯ꦼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㌰ㄱ⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰ㄳ㰲愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥鎼볯ꮼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㌰㌱⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰ㄳ㰴愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥鎼볯ꊼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㌰㔱⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰ㄳ㰶愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥鎼볯꒼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㌰㜱⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰ㄳ㰸愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥鎼볯ꚼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㌰㤱⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㈳㰰愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥鎼볯ꢼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㌰ㄲ⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㈳㰲愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥鎼볯ꪼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㌰㌲⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㈳㰴愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥鎼볯겼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㌰㔲⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㈳㰶愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥鎼볯꺼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㌰㜲⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㈳㰸愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥鎼볯낼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㌰㤲⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㌳㰰愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥鎼볯늼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㌰ㄳ⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㌳㰲愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥鎼볯뒼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㌰㌳⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㌳㰴愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥鎼볯뚼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㌰㔳⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㌳㰶愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥鎼볯ꆼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㌰㜳⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㌳㰸愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥鎼볯ꎼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㌰㤳⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㐳㰰愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥鎼볯ꖼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㌰ㄴ⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㐳㰲愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥鎼볯Ꞽ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㌰㌴⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㐳㰴愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥钼볯ꊼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㌰㔴⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㐳㰶愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥钼볯꒼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㌰㜴⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㐳㰸愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥钼볯ꚼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㌰㤴⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㔳㰰愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥钼볯ꢼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㌰ㄵ⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㔳㰲愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥钼볯ꪼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㌰㌵⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㔳㰴愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥钼볯겼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㌰㔵⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㔳㰶愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥钼볯ꆼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㌰㜵⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㔳㰸愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥钼볯ꎼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㌰㤵⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㘳㰰愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥钼볯ꖼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㌰ㄶ⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㘳㰲愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥钼볯Ꞽ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㌰㌶⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㘳㰴愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥钼볯ꦼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㌰㔶⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㘳㰶愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥钼볯ꮼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㌰㜶⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㘳㰸愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥钼볯궼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㌰㤶⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㜳㰰愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥钼볯ꊼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㌰ㄷ⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㜳㰲愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥钼볯꒼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㌰㌷⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㜳㰴愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥钼볯ꚼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㌰㔷⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㜳㰶愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥钼볯ꢼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㌰㜷⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㜳㰸愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥钼볯ꪼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㌰㤷⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㠳㰰愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥钼볯ꆼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㌰ㄸ⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㠳㰲愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥钼볯ꎼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㌰㌸⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㠳㰴愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥钼볯ꖼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㌰㔸⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㠳㰶愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥钼볯Ꞽ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㌰㜸⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㠳㰸愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥钼볯ꦼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㌰㤸⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㤳㰰愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥钼볯ꮼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㌰ㄹ⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㤳㰲愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥钼볯ꆼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㌰㌹⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㤳㰴愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥钼볯ꎼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㌰㔹⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㤳㰶愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥钼볯ꖼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㌰㜹⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㤳㰸愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥钼볯Ꞽ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㌰㤹⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰〴㰰愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥钼볯ꦼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㐰㄰⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰〴㰲愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥钼볯ꮼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㐰㌰⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰〴㰴愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥钼볯ꊼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㐰㔰⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰〴㰶愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥钼볯꒼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㐰㜰⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰〴㰸愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥钼볯ꚼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㐰㤰⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰ㄴ㰰愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥钼볯ꢼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㐰ㄱ⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰ㄴ㰲愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥钼볯ꪼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㐰㌱⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰ㄴ㰴愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥钼볯ꆼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㐰㔱⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰ㄴ㰶愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥钼볯ꎼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㐰㜱⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰ㄴ㰸愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥钼볯ꖼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㐰㤱⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㈴㰰愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥钼볯Ꞽ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㐰ㄲ⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㈴㰲愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥钼볯ꊼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㐰㌲⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㈴㰴愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥钼볯꒼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㐰㔲⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㈴㰶愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥钼볯ꊼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㐰㜲⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㈴㰸愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥钼볯꒼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㐰㤲⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㌴㰰愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥钼볯ꊼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㐰ㄳ⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㌴㰲愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥钼볯꒼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㐰㌳⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㌴㰴愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥閼볯ꊼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㐰㔳⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㌴㰶愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥閼볯꒼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㐰㜳⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㌴㰸愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥閼볯ꚼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㐰㤳⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㐴㰰愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥閼볯ꢼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㐰ㄴ⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㐴㰲愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥閼볯ꪼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㐰㌴⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㐴㰴愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥閼볯겼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㐰㔴⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㐴㰶愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥閼볯ꊼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㐰㜴⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㐴㰸愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥閼볯꒼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㐰㤴⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㔴㰰愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥閼볯ꚼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㐰ㄵ⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㔴㰲愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥閼볯ꆼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㐰㌵⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㔴㰴愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥閼볯ꆼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㐰㔵⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㔴㰶愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥閼볯ꆼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㐰㜵⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㔴㰸愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥閼볯ꆼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㐰㤵⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㘴㰰愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥閼볯ꆼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㐰ㄶ⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㘴㰲愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥閼볯ꆼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㐰㌶⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㘴㰴愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥閼볯ꎼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㐰㔶⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㘴㰶愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥閼볯ꆼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㐰㜶⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㘴㰸愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥閼볯ꆼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㐰㤶⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㜴㰰愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥隼볯ꆼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㐰ㄷ⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㜴㰲愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥隼볯ꆼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㐰㌷⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㜴㰴愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥隼볯ꆼ裢醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㐰㔷⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯銼볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㜴㰶愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥隼볯ꊼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㐰㜷⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㜴㰸愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥隼볯ꊼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㐰㤷⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㠴㰰愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥隼볯ꊼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㐰ㄸ⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯閼볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㠴㰲愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥隼볯ꆼ裢銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㐰㌸⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯閼볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㠴㰴愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥隼볯ꆼ裢钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㐰㔸⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯閼볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㠴㰶愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥隼볯ꊼ裢銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㐰㜸⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯閼볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㠴㰸愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥隼볯ꊼ裢钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㐰㤸⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㤴㰰愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥隼볯ꊼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㐰ㄹ⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㤴㰲愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥隼볯ꊼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㐰㌹⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㤴㰴愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥隼볯ꊼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㐰㔹⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㤴㰶愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥隼볯ꊼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㐰㜹⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㤴㰸愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥鞼볯ꊼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㐰㤹⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰〵㰰愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥鞼볯ꊼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㔰㄰⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰〵㰲愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥鞼볯ꊼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㔰㌰⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰〵㰴愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥鞼볯ꊼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㔰㔰⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰〵㰶愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥鞼볯ꊼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㔰㜰⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰〵㰸愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥鞼볯ꊼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㔰㤰⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㔰〱⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㔰ㄱ⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㔰㈱⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㔰㌱⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㔰㐱⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㔰㔱⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰ㄵ㰶愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥颼볯ꊼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㔰㜱⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰ㄵ㰸愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥颼볯ꊼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㔰㤱⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㈵㰰愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥颼볯ꊼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㔰ㄲ⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㈵㰲愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥颼볯꒼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㔰㌲⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㈵㰴愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥颼볯ꆼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㔰㔲⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㈵㰶愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥颼볯ꎼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㔰㜲⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㈵㰸愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥颼볯ꖼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㔰㤲⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㔰〳⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㔰ㄳ⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㔰㈳⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㔰㌳⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㔰㐳⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㔰㔳⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㌵㰶愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥馼볯ꊼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㔰㜳⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㔰㠳⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㌵㰹愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥馼볯ꊼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㔰〴⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㔰ㄴ⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㔰㈴⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㔰㌴⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㔰㐴⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㐵㰵愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥馼볯ꊼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㔰㘴⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㐵㰷愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥醼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㔰㠴⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯邼볯ꆼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㔰㤴⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯邼볯ꊼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㔰〵⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㔵㰱愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥醼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㔰㈵⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㔵㰳愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㔰㐵⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㔵㰵愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥醼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㔰㘵⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㔵㰷愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㔰㠵⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㔵㰹愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥醼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㔰〶⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㘵㰱愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥醼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㔰㈶⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㘵㰳愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㔰㐶⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㘵㰵愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥醼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㔰㘶⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㘵㰷愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㔰㠶⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㘵㰹愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥醼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㔰〷⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㜵㰱愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥醼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㔰㈷⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㄰〲㔹⸴楴≦㈾㄰㄰〲㔹⸴楴쉦゠〰㜵㰳愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵琮晩㸢〲〱㈱㤰㐵琮晩ꃂ〰㔰㐷⼼㹡⼼䥄㹖㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣超裥ꢡ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽⼮〲〱㈱㤰㐵㈯〮〱㈱㤰㐵⭅㄰⼵〲〱㈱㤰㐵〰〰㄰愮灰㸢〲〱㈱㤰㐵〰〰㄰愮灰⼼㹡⼼䥄㹖㰊䐯噉ਾ䐼噉邀触骶ꏨꎭ鯦醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邏蟥ꖗ胣뎹裦㊐뒹袜ꖗ㈨㄰⸰⸳⤵⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣讉뛧鲣귦醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꏨꎭ꿥ꆱ鯦麡郥醀觧놨ꯨ花臣蒯鯥㲲䐯噉ਾ䐼噉邀ꏨꎭ꿥ꆱꃩ꺛郥醀藥螖⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣鲣귦릖돦醀ꓥ뒛⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣鲣귦꺁蛥릮胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀觧놨ꯨ花臣蒯鯥醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 뒰뫦Ꞁ菣ꪃ菣벃臣낂菣뎂苣ꮃ賥骃菣膃菣뺁臣꾁鷩銈苣ꪃ苣랂菣隌菣鞃菣覃臣꺁雩ꮁ藥覜뗧袐觧銂뷥邈臣讂雦閳臣芁臣ꚁ胣㲁牢ਾ†ꧨ骃菣膃菣ꢁꧨ뒰뫦Ꞁ菣ꪃ菣벃臣鎖臣뾌藥閁苣鶁臣ꚁꧨ骃菣膃菣ꢁꧨ뒰뫦Ꞁ菣ꪃ菣벃臣ꆸ雦銂藥覜뗧袐臣袂苣ꎀ뗧馁苣膀껥ꢅ臣낂菣뎂苣ꮃ胩邵鿥銂믤鞁臣膀ꧨ뒰뫦Ꞁ菣ꪃ菣벃臣膀ꧨ骃菣膃菣ꮁ뗧袐臣ꚁ臣讂苣꺁臣芁苣膀戼㹲 늩菣鞃菣覃苣膀ꧨ뒰뫦Ꞁ菣ꪃ菣벃臣놅鳦邵郥鞁臣蒁苣貃苣것苣膃菣隳臣袂臣늩菣꾂菣ꪂ菣覃돧銂鿥ꪳ臣馁苣낂菣뎂苣ꮃ菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣벃苣銂郥肂럦袐觧ꢁ胣늩藥覜뗧袐觧銂뷥邈臣讂臣膂臣膍裥ꪁ鷦뚻룤ꞁ軦ꚧ臣鮁苣ꖷ꣧銂郥肂胣릖돦芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 趉꣨낂菣뎂苣ꮃ胩邵鿥貁胣趉꣨骃菣膃菣ꮁ藥覜뗧袐臣龁苣ꪃ苣랂菣议鿥ꮁ藥覜뗧袐臣讂胣讫뇦薠볯ꮁ꣨覼臣릖돦芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 趉꣨낂菣뎂苣ꮃ胩邵鿥貁觥風菣鞃菣覃臣ꊂ菣躃藩议鿥ꮁ藥覜뗧袐臣讂胣讫뇦薠볯ꮁ꣨覼臣릖돦芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 趉꣨뒰뫦Ꞁ菣ꪃ菣벃臣鶃菣ꊂ菣궂菣뎃苣궂苣覃苣ꮐ苣膀ꯨ花ꃩ醼臣風볨꺁雦閳胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†觥風菣ꪃ苣ꮃ苣것菣ꪂ苣랂菣貁菣ꪃ볯ꢂ菣것菣낂菣뎂菣ꮃ볯ꞁ臣讂胣讫뇦薠볯ꮁ꣨覼臣릖돦芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 趉꣨鶃菣袼苣膃菣뎃苣ꪃ苣벃菣覼臣醼胣銼볯貼볯邼볯꺁蟩袐뫥銂鳦馁苣膀ꯨ花ꃩ閼臣風볨꺁雦閳胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†觥風菣ꪃ苣膃菣뎃苣ꪃ苣벃菣貁볯鲀볯貼볯邼볯꺁蟩袐뫥銂鳦馁苣膀ꯨ花ꃩ隼臣風볨꺁雦閳胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†觥風菣ꪃ苣膃菣뎃苣ꪃ苣벃菣貁볯鲀볯貼볯邼볯꺁蟩袐뫥銂鳦馁苣膀ꯨ花ꃩ鞼臣風볨꺁雦閳胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†觥風苣ꪃ苣랂菣袃菣뎃苣閃苣ꦃ菣벂臣膀苣ꊂ菣ꮃ菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣벃苣膀苣ꦃ苣袃苣ꮃ菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣벃苣膀苣ꮃ苣랂菣袃菣뎃苣閃苣ꦃ菣벂胣Ꞽ뷯貽볯ꆼ뷯袃菣뎃苣閃苣ꦃ菣벂胣Ꞽ뷯莽볯ꆼ뷯袃菣뎃苣閃苣ꦃ菣벂胣閃苣랂菣袃菣뎃苣閃苣ꦃ菣벂臣袂臣麃菣躃苣ꮃ菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣벃苣讁苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣膀ꯨ花ꃩ醼臣風볨꺁雦閳胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 趉꣨낂菣뎂苣ꮃ菣ꦃ菣릂菣Ꞃ菣벃苣貁뗧鮏臣蒚臣龔铧閁苣讂胣讫뇦薠볯ꮁ꣨覼臣릖돦芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†觥風苣ꮃ苣랂菣袃菣뎃苣閃苣ꦃ菣벂臣蒵迦袁軥뢠藩ꂴ臣芁苣膀ꯨ花ꃩ醼볯ꮁ꣨覼臣릖돦芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†觥風苣ꮃ苣랂菣袃菣뎃苣閃苣ꦃ菣벂臣蒵迦袁鳧뢠藩ꂴ臣芁苣膀ꯨ花ꃩ醼볯ꮁ꣨覼臣릖돦芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†觥風菣꾂菣ꪂ菣覃돧貁볯꒼볯銈苣ꪃ苣랂菣膀볯궼볯銈苣ꪃ苣랂菣誁苣뎁볯꒼볯銈苣ꪃ苣랂菣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣膀ꯨ花ꃩ醼臣風볨꺁雦閳胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 趉꣨貃苣것苣膃菣隳臣膀볯꒼볯銈苣ꦃ苣袃菣릂胣떼볯낼裢겂菣꾂菣떂菣뎃胣떼볯낼裢낂菣뎂菣릂胣떼볯낼裢낂菣뎂苣龃菣膀볯꒼볯銈볯銈苣뮂菣ꮃ苣ꦃ苣袃苣龃菣膀볯꒼볯銈볯銈苣뮂菣ꮃ苣ꮃ苣떂菣뎃胣Ꞽ볯낼裢麃菣躃菣릂胣Ꞽ볯낼裢閃苣벃苣膀볯궼볯銈苣ꊂ菣뢅胣ꎼ볯낼裢꺼뷯閽볯莽苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂胣讫뇦薠볯鎼臣風볨꺁雦閳胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 趉꣨骃菣膃菣貁닦芙雨ꞁ臣讂胣讫뇦薠볯ꮁ꣨覼臣릖돦芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†觥風苣ꪃ苣랂菣隌菣鞃菣覃臣趉꣨ꖎ꟨趉臣ꢃ裥蒚臣놄苣ꪃ苣랂菣隌臣貂臣蒁苣膀ꯨ花ꃩ醼臣風볨꺁雦閳胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 趉꣨貮藥ꪁ苣ꪃ苣랂菣ꎀ뗧몟臣랂苣ꮃ藩议鿥ꞁ臣讂胣讫뇦薠볯ꮁ꣨覼臣릖돦芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†觥風雦閳臣ꆄ듧麃鋧莢룤ꞁꇨ辂苣讂胣讫뇦薠볯ꮁ꣨覼臣릖돦芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†觥風藥覜뗧袐觧貁跥ꊛ臣貂臣蒁苣膀ꯨ花ꃩ醼臣風볨꺁雦閳胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 趉꣨놅鳦邵郥ꦉ臣鲆뿦躁臣袂苣颍鯩閁苣ꚁ臣讂胣讫뇦薠볯馼臣風볨꺁雦閳胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 趉꣨骃菣膃菣貁ꇩ銲郧뎂菣讃菣몈뿦ꂛ귥膀苣뎃苣벃菣Ꞃ菣뎃裢ꊂ菣閃苣膀苣뎃苣벃菣Ꞃ菣뎃裢馃菣뾂胣견볯ꦼ볯膽鯥邭胣견볯뢼鯥邭胣뺿菨몈뿦鮃菣ꊃ菣膀苣ꪃ菣궃菣ꢂ菣뎃胣蚡닧莐菣꾂菣閃苣벃苣뎂菣讃菣몈뿦ꂛ귥膀苣뎃苣벃菣Ꞃ菣뎃裢겂菣麃胣ꊂ菣閃苣銈볯銈菣궃菣ꊂ菣벂苣뎃菣鎃苣벃胣馃菣뾂裢낂菣뎂苣肃菣벂胣蒵맧鞃菣릂菣躃菣늂菣ꊂ苣膃菣벃苣벃苣뎃菣꾂돨膀苣뎃苣벃菣ꒂ苣뎃裢銼胣견볯ꦼ볯ꦼ鯥邭胣궂菣ꦃ藨趘ꏥ뮭鯥邭迥릮뷤膀苣궃苣誃菣벂胣궂菣ꦃ諦銈돧뾂菣醃苣ꪳ볯ꦼ뷯込볯ꦼ볯膽諦鎽胣궂菣ꦃ諦銈볯ꖼ볯銼諦鎽胣궂菣ꦃ諦銈釥뢐郥麃뷤Ꚃ苣ꮃ苣鞊뷤膀苣ꆃ菣鞊裢ꎼ볯銼볯鞊뷤膀볯꺼뷯鎽뷯膀苣ꆃ菣鞊裢ꮅ飧誣귦ꂛ귥鞊뷤膀菣袃苣뎃苣ꪃ菣膀볯讞苨躂뷯ꆼ뷯誁苣뎁菣袃裦랕菣ꮃ菣뎃苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂胣讫뇦薠볯ꮁ꣨覼臣릖돦芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†ꯨ花ꃩ銼볯ꮁ꣨覼臣릖돦ꞁ뷥邈臣貂苣骃菣膃菣邵郥ꦉ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 骃菣膃菣ꢁꧨ骃菣膃菣꺁觧Ꞁ苣릔ꓥ馁苣꺿ꏩ몟苣ꮐ苣놅鳦邵郥ꦉ臣芁臣ꚁ胣늩뿤뺣鿥貁껥ꢅ臣낂菣뎂苣ꮃ胩邵鿥銂믤鞁臣늩菣鞃菣覃臣袺苣뢁諦閁苣龁苣ꪃ苣랂菣뺁臣꾁苣龃菣뢅껦몟臣誁臣ꚁꧨ骃菣膃菣ꮁ藥覜뗧袐臣ꚁ臣誂胣讁臣膀ꧨ꺿ꏩ몟臣鶃菣袼苣膃菣뎃苣ꪃ苣벃菣覼臣芁苣膀藥覜뗧袐觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†觥風뿤뺣鿥誁苣뎁껥ꢅ臣낂菣뎂苣ꮃ胩邵鿥趉꟩鎽臣膀藥覜뗧袐臣龁跥趽臣鞁臣떅듧꺁뷤ꢔ苣讻臣ꚁ觥風菣鞃菣覃臣邵郥鞁臣誁苣膀ꧨ떅듧꾁ꧨ趉꟩鎽苣늩껥ꢅ臣낂菣뎂苣ꮃ胩邵鿥ꮁ믨鮏臣膀臣貂臣袂苣늩뗧袐觧銂뷥邈臣讂胣讫뇦薠볯鎼臣風볨꺁藥覜뗧袐觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†ꯨ花ꃩ銼볯ꮁ꣨覼臣놅鳦邵郥ꦉ臣袂臣붣雨ꚭ髧ꮁ꣨릮臣貂뻥讂룥袇觥銂郥肂ꏨ겖귥蒚ꏨꒉ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 趉꣨뒰뫦Ꞁ菣ꪃ菣벃臣鶃菣ꊂ菣궂菣뎃苣궂苣覃臣芁苣膀臣ꒁ胣趉꣨貮藥ꪁ苣ꪃ苣랂菣ꎀ뗧몟臣랂苣ꮃ藩议鿥ꞁ臣讂胣讫뇦薠볯ꮁ꣨覼臣릖돦芀㰊䐯噉ਾਊ䐼噉邀ꓥ붛ꫨ躘듧뢛胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈱㤰㐵〰〰㄰瀮晤㸢〲〱㈱㤰㐵〰〰㄰瀮晤⼼㹡⼼䥄㹖㰊戯摯㹹㰊栯浴㹬