(57)【要約】      （修正有）【課題】ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ１）阻害作用を有する新規化合物、及び該化合物を含有する医薬の提供。【解決手段】下記式（１）2010215511.tif 000046（式（１）中、ＡはＮ又はＣＨを示し、Ｒ１は水素原子、又はＣ１−８アルキル基を示し、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、又はＣ１−６アルキル基、等を示す。）で表されるヘテロアリールベンゼン化合物、及び該化合物を含有する医薬。該医薬は、ＤＧＡＴ１阻害作用により改善しうる疾患、特に、肥満症、高脂血症、高トリグリセライド血症、脂質代謝異常疾患、糖尿病、動脈硬化症等の予防・治療薬として有用である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
2010215511.tif 000039
（式（１）中、
ＡはＮ又はＣＨを示し、
Ｒ１は水素原子、又はＣ１−８アルキル基を示し、
Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、又はＣ１−６アルキル基を示し、
Ｑはフェニル基（該フェニル基は置換されていないか、又はＣ１−８アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は置換されていないか、又はＣ１−６アルコキシ基、及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基からなる群より選ばれる１個の基で置換されている。）、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ヒドロキシ基、及びＣ１−６アルキルチオ基からなる群より同一若しくは異なって選ばれる１から３個の基で置換されている。）、ベンジル基（該ベンジル基は置換されていないか、又は１から２個のＣ１−３アルキル基で置換されている。）、又はＣ３−１０シクロアルキル基を示し、
ｍは０又は１を示し、
ｎは０又は１を示し、
Ｘは−Ｏ−、又は−ＮＲ３−（式中Ｒ３は水素原子、又はＣ１−８アルキル基（該Ｃ１−８アルキル基は、Ｙの炭素原子と結合して５から７員のヘテロシクリル環を形成しても良い。）を示す。）を示し、
ＹはＣ１−８アルキレン基（該Ｃ１−８アルキレン基は置換されていないか、又はＣ１−６アルキル基及びヒドロキシＣ１−６アルキル基よりなる群から同一若しくは異なって選ばれる１から２個の基で置換されており、該Ｃ１−８アルキレン基の炭素原子のうちの１つは酸素原子に置換されていても良く、該Ｃ１−８アルキレン基の炭素原子のうちの１つは、その炭素原子自身を含んで形成される３から６員のシクロアルキル環、又は３から６員のヘテロシクリル環の一員となっていてもよい。）を示す。）で表されるヘテロアリールベンゼン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項２】
式（２）
【化２】
2010215511.tif 000040
（式（２）中、
Ｑはフェニル基（該フェニル基は置換されていないか、又はＣ１−８アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、及びトリフルオロメチル基からなる群より同一若しくは異なって選ばれる１から３個の基で置換されている。）を示し、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｙは請求項１で定義したとおりである。）で表される請求項１に記載のヘテロアリールベンゼン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項３】
式（３）
【化３】
2010215511.tif 000041
（式（３）中、Ｒ１は水素原子、又はＣ１−３アルキル基を表し、Ａ、Ｒ２、Ｑは請求項２で定義したとおりである。）で表される請求項２に記載のヘテロアリールベンゼン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項４】
ＡがＮであり、Ｒ２が水素原子であり、Ｒ１が水素原子であり、Ｑは請求項３で定義したとおりである、請求項３に記載のヘテロアリールベンゼン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項５】
ＡがＣＨであり、Ｒ２が水素原子であり、Ｒ１が水素原子であり、Ｑは請求項３で定義したとおりである、請求項３に記載のヘテロアリールベンゼン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項６】
式（４）
【化４】
2010215511.tif 000042
（式（４）中、Ｒ１は水素原子、又はＣ１−３アルキル基を表し、ｐは１〜４の整数を示し、Ａ、Ｒ２、Ｑは請求項２で定義したとおりである。）で表される請求項２に記載のヘテロアリールベンゼン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項７】
ＡがＮであり、Ｒ２が水素原子であり、Ｒ１が水素原子であり、ｐが１、又は２であり、Ｑは請求項６で定義したとおりである、請求項６に記載のヘテロアリールベンゼン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項８】
ＡがＣＨであり、Ｒ２が水素原子であり、Ｒ１が水素原子であり、ｐが１、又は２であり、Ｑは請求項６で定義したとおりである、請求項６に記載のヘテロアリールベンゼン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項９】
式（５）
【化５】
2010215511.tif 000043
（式（５）中、
Ｑはフェニル基（該フェニル基は置換されていないか、又はＣ１−８アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、及びトリフルオロメチル基からなる群より同一若しくは異なって選ばれる１から３個の基で置換されている。）を示し、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｙは請求項１で定義したとおりである。）で表される請求項１に記載のヘテロアリールベンゼン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１０】
式（６）
【化６】
2010215511.tif 000044
（式（６）中、Ｒ１は水素原子、又はＣ１−３アルキル基を表し、Ａ、Ｒ２、Ｑは請求項９で定義したとおりである。）
で表される請求項９に記載のヘテロアリールベンゼン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１１】
ＡがＮであり、Ｒ２が水素原子であり、Ｒ１が水素原子であり、Ｑは請求項１０で定義したとおりである、請求項１０に記載のヘテロアリールベンゼン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１２】
ＡがＣＨであり、Ｒ２が水素原子であり、Ｒ１が水素原子であり、Ｑは請求項１０で定義したとおりである、請求項１０に記載のヘテロアリールベンゼン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１３】
式（７）
【化７】
2010215511.tif 000045
（式（７）中、Ｒ１は水素原子、又はＣ１−３アルキル基を表し、ｐは１〜４の整数を表し、Ａ、Ｒ２、Ｑは請求項９で定義したとおりである。）で表される請求項９に記載のヘテロアリールベンゼン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１４】
ＡがＮであり、Ｒ２が水素原子であり、Ｒ１が水素原子であり、ｐが１、又は２であり、Ｑは請求項１３で定義したとおりである請求項１３に記載のヘテロアリールベンゼン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１５】
ＡがＣＨであり、Ｒ２が水素原子であり、Ｒ１が水素原子であり、ｐが１、又は２であり、Ｑは請求項１３で定義したとおりである請求項１３に記載のヘテロアリールベンゼン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１６】
以下のヘテロアリールベンゼン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
２−（｛５−［４−（｛［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］ピリジン−２−イル｝オキシ）−２−メチルプロピオン酸
３−｛［５−（４−｛［（２，３−ジメトキシフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−２，２−ジメチルプロピオン酸
３−｛［５−（４−｛［（２，４−ジメチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−２，２−ジメチルプロピオン酸
３−｛［５−（４−｛［（２−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−２，２−ジメチルプロピオン酸
３−｛［５−（４−｛［（２，３−ジメトキシフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−２，２−ジメチルプロピオン酸
３−｛［５−（４−｛［（２−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−２，２−ジメチルプロピオン酸
３−｛［５−（４−｛［（３−エチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−２，２−ジメチルプロピオン酸
３−｛［５−（４−｛［（３，５−ジメチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−２，２−ジメチルプロピオン酸
３−｛［５−（４−｛［（２，４−ジメチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−２，２−ジメチルプロピオン酸
３−｛［５−（４−｛［（２−エチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−２，２−ジメチルプロピオン酸
【請求項１７】
以下のヘテロアリールベンゼン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
１−（｛［５−（４−｛［（２，４−ジメチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］アミノ｝メチル）シクロプロパンカルボン酸
１−（｛［５−（４−｛［（２−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］アミノ｝メチル）シクロプロパンカルボン酸
１−（｛［５−（４−｛［（２，４−ジメチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパンカルボン酸
１−（｛［５−（４−｛［（２，４−ジメチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝メチル）シクロブタンカルボン酸
１−（｛［５−（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパンカルボン酸
１−（｛［５−（４−｛［（３，５−ジメチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパンカルボン酸
１−［（｛５−［４−（｛［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］ピリジン−２−イル｝オキシ）メチル］シクロプロパンカルボン酸
１−（｛［５−（４−｛［（２，３−ジメトキシフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパンカルボン酸
１−（｛［５−（４−｛［（２−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパンカルボン酸
１−（｛［５−（４−｛［（２−エチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパンカルボン酸
１−（｛［５−（４−｛［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパンカルボン酸
【請求項１８】
請求項１から１７のいずれか１項に記載のヘテロアリールベンゼン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬。
【請求項１９】
ＤＧＡＴ１阻害作用により改善しうる疾患又は状態を予防若しくは治療するための請求項１８に記載の医薬。
【請求項２０】
肥満症、高脂血症、高トリグリセライド血症、脂質代謝異常疾患、糖尿病、動脈硬化症、または、肥満に起因する高脂血症、高トリグリセライド血症、脂質代謝異常疾患、糖尿病、動脈硬化症、もしくは、高血圧症の予防・治療薬である請求項１９に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＤＧＡＴ１（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１）阻害作用を有する新規へテロアリールベンゼン化合物およびそれらを有効成分として含有する医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＤＧＡＴ１は小腸もしくは脂肪組織に主に発現する、ジアシルグリセロールからトリグリセライド（中性脂肪）を合成する酵素である。小腸においては小腸上皮細胞に吸収されたグリセロールと脂肪酸はＤＧＡＴ１によってトリグリセライドエステルに変換される。そして、ＭＴＰ（ミクロソーマルトリグリセライドトランスファープロテイン）の作用により、カイロミクロンの構成脂質として組み込まれ、リンパ管に放出され、後に肝臓へ搬送される。脂肪細胞では取り込まれたグリセロールと脂肪酸は、ＤＧＡＴ１によってトリグリセライドエステルに変換されて蓄積される。この過程が異常亢進すると、脂肪細胞は肥大化し、ＴＮＦα等の悪性生理活性物質（アディポサイトカイン）を大量に分泌するようになる。分泌されたアディポサイトカインは、骨格筋細胞、肝細胞にインスリン抵抗性を引き起こし、糖取り込み能の低下及び脂肪合成が進む。
ＤＧＡＴ１は１９９８年にマウス、ヒトホモログのクローニングがそれぞれ別々のグループから相次いで報告され（非特許文献１、２参照）、さらに２０００年にはＤＧＡＴ１ノックアウトマウスの解析により、肥満治療の重要な標的分子としてＤＧＡＴ１の重要性が示唆された（非特許文献３参照）。このＤＧＡＴ１ノックアウトマウスは普通食の場合は正常マウスと体重差はなく、中性脂肪量も僅かな減少であったが、体脂肪量は有意に少なかった。そして高脂肪食負荷の場合では体重増加も強く抑制されており、さらに身体各部位の脂肪量も著しく減少し、中性脂肪量も低下していた。
【０００３】
以上より、ＤＧＡＴ１を阻害する物質（以下ＤＧＡＴ１阻害物質と記載する）は、小腸及び／又は脂肪組織においてトリグリセライドの産生を抑制することにより肥満症、高トリグリセライド血症、耐糖能異常等の疾患に対する有効な治療薬となることが期待される。
【０００４】
従来、ＤＧＡＴ１阻害物質として、ある種のビフェニルアミノ酸化合物、ビフェニルカルボニル化合物、ピリミドオキサジン化合物、ウレア化合物、アミド化合物が報告されているが、本発明の化合物の開示はない（特許文献１，２，３，４及び５参照）。また、構造的に類似した化合物が報告されているが、本発明化合物の具体的な開示は無く、本発明化合物とは用途が異なる（非特許文献４、特許文献６、及び特許文献７参照）。
【０００５】
【非特許文献１】Ｃａｓｅｓ  Ｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ，９５，１３０１８-１３０２３，１９９８
【非特許文献２】Ｏｅｌｋｅｒｓ  Ｐ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２７３，２６７６５−２６７７１，１９９８
【非特許文献３】Ｓｍｉｔｈ  ＳＪ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２５，８７−９０，２０００
【非特許文献４】Ｚｈｉｌｉ  Ｘｉｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４９，１５，４４５９−４４６９，２００６
【特許文献１】ＷＯ０７／０１６５３８
【特許文献２】ＷＯ０４／１００８８１
【特許文献３】ＷＯ０４／０４７７５５
【特許文献４】ＷＯ０６／０１９０２０
【特許文献５】ＷＯ０６／０８２９５２
【特許文献６】ＷＯ０７／０３８６６９
【特許文献７】ＷＯ００／０５５１３９
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、優れたＤＧＡＴ１阻害作用を有し医薬品として有用な化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、ＤＧＡＴ１阻害作用を有する化合物を見出すべく鋭意研究を進めた結果、一般式（１）で表されるへテロアリールベンゼン化合物又はその薬学的に許容される塩がこの目的を達成することを見出し、本発明を完成した。
【０００８】
すなわち、本発明は、
（Ｉ）式（１）
【化１】
2010215511.tif 000002
（式（１）中、
ＡはＮ又はＣＨを示し、
Ｒ１は水素原子、又はＣ１−８アルキル基を示し、
Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、又はＣ１−６アルキル基を示し、
Ｑはフェニル基（該フェニル基は置換されていないか、又はＣ１−８アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は置換されていないか、又はＣ１−６アルコキシ基、及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基からなる群より選ばれる１個の基で置換されている。）、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ヒドロキシ基、及びＣ１−６アルキルチオ基からなる群より同一若しくは異なって選ばれる１から３個の基で置換されている。）、ベンジル基（該ベンジル基は置換されていないか、又は１から２個のＣ１−３アルキル基で置換されている。）、又はＣ３−１０シクロアルキル基を示し、
ｍは０又は１を示し、
ｎは０又は１を示し、
Ｘは−Ｏ−、又は−ＮＲ３−（式中Ｒ３は水素原子、又はＣ１−８アルキル基（該Ｃ１−８アルキル基は、Ｙの炭素原子と結合して５から７員のヘテロシクリル環を形成しても良い。）を示す。）を示し、
ＹはＣ１−８アルキレン基（該Ｃ１−８アルキレン基は置換されていないか、又はＣ１−６アルキル基及びヒドロキシＣ１−６アルキル基よりなる群から同一若しくは異なって選ばれる１から２個の基で置換されており、該Ｃ１−８アルキレン基の炭素原子のうちの１つは酸素原子によって置換されていても良く、該Ｃ１−８アルキレン基の炭素原子のうちの１つは、その炭素原子自身を含んで形成される３から６員のシクロアルキル環、又は３から６員のヘテロシクリル環の一員となっていてもよい。）を示す。）で表されるヘテロアリールベンゼン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を提供することである。
（ＩＩ）本発明の他の態様としては、式（２）
【化２】
2010215511.tif 000003
（式（２）中、
Ｑはフェニル基（該フェニル基は置換されていないか、又はＣ１−８アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、及びトリフルオロメチル基からなる群より同一若しくは異なって選ばれる１から３個の基で置換されている。）を示し、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｙは（I）で定義したとおりである。）で表される（Ｉ）に記載のヘテロアリールベンゼン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を提供することである。
（ＩＩＩ）本発明の他の態様としては、式（３）
【化３】
2010215511.tif 000004
（式（３）中、Ｒ１は水素原子、又はＣ１−３アルキル基を表し、Ａ、Ｒ２、Ｑは（ＩＩ）で定義したとおりである。）で表される（ＩＩ）に記載のヘテロアリールベンゼン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を提供することである。
（ＩＶ）本発明の他の態様としては、
ＡがＮであり、Ｒ２が水素原子であり、Ｒ１が水素原子であり、Ｑは（ＩＩＩ）で定義したとおりである、（ＩＩＩ）に記載のヘテロアリールベンゼン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を提供することである。
（Ｖ）本発明の他の態様としては、
ＡがＣＨであり、Ｒ２が水素原子であり、Ｒ１が水素原子であり、Ｑは（ＩＩＩ）で定義したとおりである、（ＩＩＩ）に記載のヘテロアリールベンゼン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を提供することである。
（ＶＩ）本発明の他の態様としては、
式（４）
【化４】
2010215511.tif 000005
（式（４）中、Ｒ１は水素原子、又はＣ１−３アルキル基を表し、ｐは１〜４の整数を示し、Ａ、Ｒ２、Ｑは（ＩＩ）で定義したとおりである。）で表される（ＩＩ）に記載のヘテロアリールベンゼン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を提供することである。
（ＶＩＩ）本発明の他の態様としては、
ＡがＮであり、Ｒ２が水素原子であり、Ｒ１が水素原子であり、ｐが１、又は２であり、Ｑは（ＶＩ）で定義したとおりである、（ＶＩ）に記載のヘテロアリールベンゼン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を提供することである。
（ＶＩＩＩ）本発明の他の態様としては、
ＡがＣＨであり、Ｒ２が水素原子であり、Ｒ１が水素原子であり、ｐが１、又は２であり、Ｑは（ＶＩ）で定義したとおりである、（ＶＩ）に記載のヘテロアリールベンゼン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を提供することである。
（ＩＸ）本発明の他の態様としては、
式（５）
【化５】
2010215511.tif 000006
（式（５）中、
Ｑはフェニル基（該フェニル基は置換されていないか、又はＣ１−８アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、及びトリフルオロメチル基からなる群より同一若しくは異なって選ばれる１から３個の基で置換されている。）を示し、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｙは（Ｉ）で定義したとおりである。）で表される（Ｉ）に記載のヘテロアリールベンゼン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を提供することである。
（Ｘ）本発明の他の態様としては、
式（６）
【化６】
2010215511.tif 000007
（式（６）中、Ｒ１は水素原子、又はＣ１−３アルキル基を表し、Ａ、Ｒ２、Ｑは（ＩＸ）で定義したとおりである。）で表される（ＩＸ）に記載のヘテロアリールベンゼン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を提供することである。
（ＸＩ）本発明の他の態様としては、
ＡがＮであり、Ｒ２が水素原子であり、Ｒ１が水素原子であり、Ｑは（Ｘ）で定義したとおりである、（Ｘ）に記載のヘテロアリールベンゼン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を提供することである。
（ＸＩＩ）本発明の他の態様としては、
ＡがＣＨであり、Ｒ２が水素原子であり、Ｒ１が水素原子であり、Ｑは（Ｘ）で定義したとおりである、（Ｘ）に記載のヘテロアリールベンゼン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を提供することである。
（ＸＩＩＩ）本発明の他の態様としては、
式（７）
【化７】
2010215511.tif 000008
（式（７）中、Ｒ１は水素原子、又はＣ１−３アルキル基を表し、ｐは１〜４の整数を表し、Ａ、Ｒ２、Ｑは（ＩＸ）で定義したとおりである。）で表される（ＩＸ）に記載のヘテロアリールベンゼン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を提供することである。
（ＸＩＶ）本発明の他の態様としては、
ＡがＮであり、Ｒ２が水素原子であり、Ｒ１が水素原子であり、ｐが１、又は２であり、Ｑは（ＸＩＩＩ）で定義したとおりである（ＸＩＩＩ）に記載のヘテロアリールベンゼン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を提供することである。
（ＸＶ）本発明の他の態様としては、
ＡがＣＨであり、Ｒ２が水素原子であり、Ｒ１が水素原子であり、ｐが１、又は２であり、Ｑは（ＸＩＩＩ）で定義したとおりである（ＸＩＩＩ）に記載のヘテロアリールベンゼン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を提供することである。
（ＸＶＩ）本発明の他の態様としては、
以下に記載のヘテロアリールベンゼン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を提供することである。
２−（｛５−［４−（｛［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］ピリジン−２−イル｝オキシ）−２−メチルプロピオン酸
３−｛［５−（４−｛［（２，３−ジメトキシフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−２，２−ジメチルプロピオン酸
３−｛［５−（４−｛［（２，４−ジメチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−２，２−ジメチルプロピオン酸
３−｛［５−（４−｛［（２−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−２，２−ジメチルプロピオン酸
３−｛［５−（４−｛［（２，３−ジメトキシフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−２，２−ジメチルプロピオン酸
３−｛［５−（４−｛［（２−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−２，２−ジメチルプロピオン酸
３−｛［５−（４−｛［（３−エチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−２，２−ジメチルプロピオン酸
３−｛［５−（４−｛［（３，５−ジメチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−２，２−ジメチルプロピオン酸
３−｛［５−（４−｛［（２，４−ジメチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−２，２−ジメチルプロピオン酸
３−｛［５−（４−｛［（２−エチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−２，２−ジメチルプロピオン酸
（ＸＶＩＩ）本発明の他の態様としては、
以下に記載のヘテロアリールベンゼン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を提供することである。
１−（｛［５−（４−｛［（２，４−ジメチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］アミノ｝メチル）シクロプロパンカルボン酸
１−（｛［５−（４−｛［（２−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］アミノ｝メチル）シクロプロパンカルボン酸
１−（｛［５−（４−｛［（２，４−ジメチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパンカルボン酸
１−（｛［５−（４−｛［（２，４−ジメチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝メチル）シクロブタンカルボン酸
１−（｛［５−（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパンカルボン酸
１−（｛［５−（４−｛［（３，５−ジメチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパンカルボン酸
１−［（｛５−［４−（｛［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］ピリジン−２−イル｝オキシ）メチル］シクロプロパンカルボン酸
１−（｛［５−（４−｛［（２，３−ジメトキシフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパンカルボン酸
１−（｛［５−（４−｛［（２−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパンカルボン酸
１−（｛［５−（４−｛［（２−エチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパンカルボン酸
１−（｛［５−（４−｛［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパンカルボン酸
（ＸＶＩＩＩ）本発明の他の態様としては、（Ｉ）から（ＸＶＩＩ）のいずれかに記載のヘテロアリールベンゼン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬を提供することである。
（ＸＩＸ）本発明の他の態様としては、ＤＧＡＴ１阻害作用により改善しうる疾患又は状態を予防若しくは治療するための（ＸＶＩＩＩ）に記載の医薬を提供することである。
（ＸＸ）本発明の他の態様としては、肥満症、高脂血症、高トリグリセライド血症、脂質代謝異常疾患、糖尿病、動脈硬化症、または、肥満に起因する高脂血症、高トリグリセライド血症、脂質代謝異常疾患、糖尿病、動脈硬化症、もしくは、高血圧症の予防・治療薬である（ＸＩＸ）に記載の医薬を提供することである。
【発明の効果】
【０００９】
本発明により、優れたＤＧＡＴ１阻害作用を有する化合物を提供することができた。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
以下に、本発明について詳細に説明するが、例示されたものに特に限定されない。
本発明において、「ｎ」はノルマルを、「ｉ」はイソを、「ｓ」はセカンダリーを、「ｔ」はターシャリーを、「ｃ」はシクロを、「ｏ」はオルトを、「ｍ」はメタを、「ｐ」はパラを示す。
「Ｃ１−３アルキル基」とは、炭素原子を１から３個有する直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を示し、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基を挙げることができ、メチル基がより好ましい。
「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素原子を１から６個有する直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を示し、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｉ−ペンチル基を挙げることができ、メチル基がより好ましい。
「Ｃ１−８アルキル基」とは、炭素原子を１から８個有する直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を示し、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｉ−プロピル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｉ−ペンチル基、ネオペンチル基、ｔ−ペンチル基を挙げることができ、メチル基、エチル基がより好ましい。
「Ｃ３−１０シクロアルキル基」とは、炭素原子を３から１０個有する環状のアルキル基を示し、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロへプチル基、シクロオクチル基、アダマンチル基を挙げることができ、シクロヘキシル基、アダマンチル基がより好ましい。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子であり、フッ素原子、塩素原子がより好ましい。
「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、炭素原子を１から６個有する直鎖状又は分岐鎖状のアルコキシ基を示し、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓ-ブトキシ基、ｔ-ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｉ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基を挙げることができ、メトキシ基がより好ましい。
「ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基」とは、同一又は異なる２個の「Ｃ１−６アルキル基」を置換基として有するアミノ基を示し、例えばジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジ−ｎ−プロピルアミノ基、ジ−ｉ−プロピルアミノ基、ジ−i−ブチルアミノ基、ジ−ｓ−ブチルアミノ基、ジ−ｔ−ブチルアミノ基、エチル（メチル）アミノ基、メチル（ｎ−プロピル）アミノ基を挙げることができる。
「Ｃ１−６アルキルチオ基」とは、炭素原子を１から６個有する直鎖状又は分岐鎖状のアルキルチオ基を示し、たとえばメチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、ｉ−プロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、ｉ−ブチルチオ基、ｓ−ブチルチオ基、ｔ−ブチルチオ基を挙げることができる。
「Ｃ１−８アルキレン基」とは、炭素原子を１から８個有する直鎖状のアルキレン基を示し、例えばメチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基を挙げることができ、メチレン基、エチレン基、プロピレン基がより好ましい。
「ヒドロキシＣ１−６アルキル基」とは、ヒドロキシ基を置換基として有する「Ｃ１−６アルキル基」を示し、例えばヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシ−ｎ−プロピル基、２−ヒドロキシ−ｎ−プロピル基、４−ヒドロキシ−ｎ−ブチル基、２−ヒドロキシ−ｉ−プロピル基を挙げることができ、ヒドロキシメチル基がより好ましい。
「５から７員のヘテロシクリル環」とは、１個の窒素原子及び４から６個の炭素原子からなる、５から７員環の単環系飽和複素環を示し、例えばピロリジン環、ピペリジン環、ホモピペリジン環を挙げることができ、ピロリジン環、ピペリジン環がより好ましい。
「３から６員のシクロアルキル環」とは、炭素原子を３から６個有する環状のアルキル環を示し、例えばシクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環を挙げることができ、シクロプロパン環、シクロブタン環がより好ましい。
「３から６員のヘテロシクリル環」とは、１個の酸素原子及び２から５個の炭素原子からなる、３から６員環の単環系飽和複素環を示し、例えばオキシラン環、オキセタン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環を挙げることができ、テトラヒドロピラン環がより好ましい。
【００１１】
本発明化合物の好ましい形態は以下の通りである。
すなわち、好ましいＲ１は水素原子、メチル基、又はエチル基であり、さらに好ましいＲ１は水素原子である。
好ましいＲ２は水素原子、ハロゲン原子、又はメチル基であり、さらに好ましいＲ２は水素原子である。
好ましいＱはＣ１−８アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基及びハロゲン原子からなる群より同一若しくは異なって選ばれる１から３個の基で置換されているフェニル基である。
好ましいＸは−Ｏ−、又は−ＮＲ３−であり、さらに好ましいＸは−Ｏ−である。
好ましいＲ３は水素原子である。
好ましいｍは１である。
好ましいｎは１である。
好ましいＹは、式（Ｄ−１）、（Ｄ−２）、（Ｄ−３）又は（Ｄ−４）
【化８】
2010215511.tif 000009
で表される基であり、式（Ｄ−２）又は式（Ｄ−３）で表される基がさらに好ましい。
【００１２】
本発明において、薬学的に許容される塩とは、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硝酸塩のような鉱酸塩；メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなスルホン酸塩；シュウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、マンデル酸塩、アスコルビン酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、リンゴ酸塩のようなカルボン酸塩；グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩；あるいはリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のような無機塩又はアンモニウム塩、トリエチルアミン塩、ジイソプロピルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩のような有機塩基との塩であり、好適には塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩又はトリエチルアミン塩があげられる。
本発明における溶媒和物とは、本発明の化合物又はその塩の医薬上許容される溶媒和物である。本発明の化合物及びその塩は、大気にさらされ、又は再結晶することなどにより、水分を吸収し、吸着水が付く場合や水和物となる場合がある。本発明における化合物には、そのような水和物も含む。
本発明の化合物は、不斉中心を持つことがあり、その場合種々の光学異性体が存在する。したがって、本発明の化合物は、（＋）体（単体）、（−）体（単体）、ラセミ体又は両光学活性体を任意の割合で含む（±）混合物として存在し得る。また、不斉中心を２個以上持つ化合物の場合には、さらにそれぞれの光学異性によるジアステレオマーも存在する。本発明の化合物は、これらすべての型を、任意の割合で含んだものも含む。たとえば、ジアステレオマーは当業者によく知られた方法、たとえば分別結晶法等によって分離することができ、また、光学活性体はこの目的のためによく知られた有機化学的手法によって得ることができる。また、本発明の化合物は、シス体、トランス体などの幾何異性体が存在することがある。本発明の化合物は、それらの異性体、及びそれらの異性体を任意の割合で含んだものも含む。
本発明のヘテロアリールベンゼン化合物は、その薬学的に許容される塩でも良く、又はそれらの溶媒和物であっても良い。以下、本発明のヘテロアリールベンゼン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含めて、「本発明化合物」という。
また、化学的または代謝的に分解できる基を有し、加溶媒分解により又は生理的条件下のｉｎ  ｖｉｖｏにおいて薬理学的に活性な本発明化合物を形成する化合物、通常プロドラッグと呼ばれる化合物についても「本発明化合物」に含む。
【００１３】
本発明化合物は、ＤＧＡＴ１阻害作用を有する。よって、本発明化合物は、小腸及び／又は脂肪組織においてトリグリセライドの産生および蓄積を阻害することで、肥満を是正することができる。従って、既存の肥満症治療薬とは作用機序の異なる新たな薬物として利用できる。さらに本発明化合物は脂肪細胞の肥大化を抑制することでＴＮＦα等の悪性生理活性物質（アディポサイトカイン）の分泌を抑制しインスリン抵抗性改善による糖尿病治療薬として期待される。糖尿病とは、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、特定の原因によるその他の糖尿病を包含する。さらに、本発明化合物は、ケトアシドーシス、細小血管症（網膜症、腎症）、動脈硬化症（アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、脳梗塞、末梢動脈閉塞など）、神経障害（感覚神経、運動神経、自律神経など）、足壊疽、感染症などの糖尿病性合併症の治療および予防にも有効である。
また、本発明化合物は、ＤＧＡＴ１阻害作用以外の異なった作用機序の抗肥満薬、糖尿病治療薬、糖尿病合併症治療薬、高脂血症治療薬、高血圧症治療薬などと併用して使用することもできる。本発明の化合物とその他の薬剤を組み合わせることによって、上記疾患においてそれぞれ単剤で得られる効果よりも併用した場合に相加的な効果が期待できる。
併用可能な抗肥満薬、糖尿病治療薬、糖尿病合併症治療薬としては、例えばβ-アドレナリン受容体作動薬（例、マジンドール）、セロトニン作動薬(例、フェンフラミン)、β３-受容体作動薬(例、ＢＲＬ２６８３０Ａ)、ノルエピネフリン、セロトニン再取り込み作動薬（例、シブトラミン）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット）、カンナビノイド受容体拮抗薬（例、リモナバント、ＭＫ−０３６４、トラナバント、ＣＰ−９４５５９８）、メラニン凝集ホルモン受容体拮抗薬（例、８５６４６４、ＡＭＧ−０７６、ＮＧＤ−４７１５）、インスリン製剤、インスリン抵抗性改善薬（ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲα/γアゴニスト、ＰＰＡＲδアゴニスト、ＰＰＡＲα/γ/δアゴニスト等）（例、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、ＧＷ−５０１５１６、ＧＷ−５９０７３５、ＡＢＴ−３３５、ＡＺＤ−６６１０、ＡＶＥ−８１３３）、αグルコシダーゼ阻害薬（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール）、ビグアナイド薬（例、メトホルミン、ブホルミン、フェンホルミン）、インスリン分泌促進薬（例、グリベンクラミド、グリメピリド、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニド）、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ促進薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬（例、ビルダグリプチン、ＴＳ-０２１、シタグリプチン、ＢＭＳ−４７７１１８）、ＳＧＬＴ阻害薬（例、サーグリフロジン、ダパグリフロジン、ＫＧＴ−１６８１、ＹＭ５４３、ＴＳ−０３３、ＡＶＥ−２２６８、）、ＰＴＰ１ｂ阻害薬（例、バナジン酸ナトリウム）、グルコース６ホスファターゼ阻害薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬（例、ＰＳＮ−３５７、ＦＲ−２５８９００）、ＦＢＰａｓｅ阻害薬（例、ＭＢ−０７８０３）、ＰＥＰＣＫ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、ＧＳＫ３阻害薬、ＧＬＰ−１アゴニスト（例、リラグルチド）、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド）、グルココルチコイド受容体アンタゴニスト、１１ベータＨＳＤ１阻害薬（例、ＡＭＧ−２２１、ＩＮＣＢ−１３７３９）、プロテインキナーゼＣ阻害薬（例、ルボキシスタウリン）、ベータ３アドレナリン受容体アゴニスト（例、ＡＪ−９６７７）、フォスファチジルイノシトールキナーゼ阻害薬、フォスファチジルイノシトールホスファターゼ阻害薬、ＡＣＣ阻害薬、ＧＰＲ４０受容体アゴニスト、ＧＰＲ１１９受容体アゴニスト（例、ＡＰＤ−６６８）、ＴＧＲ５受容体アゴニスト、ＡＭＰＫ活性化薬（例、ＤＲＬ−１６５３６）、アルドース還元酵素阻害薬、ＡＧＥ阻害薬、グルコキナーゼ活性化薬などが挙げられる。
また併用可能な糖尿病関連疾患の薬剤としては、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、胆汁酸吸着剤、ＩＢＡＴ阻害薬、ＣＥＴＰ阻害薬、ＣＰＴ阻害薬、フィブラート系薬剤、ＡＣＡＴ阻害薬、ＭＧＡＴ阻害薬、ＤＧＡＴ阻害薬、コレステロール吸収阻害薬、ＭＴＰ阻害薬、ニコチン酸誘導体、ＬＸＲアゴニスト、ＬＤＬ受容体促進薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト、利尿薬、カルシウム拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、尿酸生成阻害薬、尿酸排泄促進薬などが挙げられる。
本発明化合物は、単独又は薬学的あるいは薬剤学的に許容される担体又は希釈剤と共に投与することができる。本発明化合物をＤＧＡＴ１阻害物質として使用する場合は、本発明化合物をそのまま経口投与、又は非経口投与してもよい。また、本発明化合物を有効成分として含む剤として経口投与、又は非経口投与してもよい。非経口投与としては、静脈内投与、経鼻投与、経皮投与、皮下投与、筋肉内投与、舌下投与があげられる。
本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状などによっても異なるが、例えば、成人の患者に経口投与する場合、通常１回量として約０．０１〜１００ｍｇ/ｋｇ体重、好ましくは０．０５〜３０ｍｇ/ｋｇ体重、さらに好ましくは０．１〜１０ｍｇ/ｋｇ体重であり、この量を１日１回−３回投与するのが望ましい。
【００１４】
本発明化合物は、以下に示す方法によって合成することができるが、下記製造法は一般的製造法例を示すものであり、製造法を限定するものではない。
【００１５】
スキーム１：化合物（１−ａ）から本発明化合物（１−ｅ）及び本発明化合物（１−ｆ）の製造方法
【化９】
2010215511.tif 000010
（スキーム中Ｒ１、Ｑ、Ｒ２、及びＹは前記と同意義であり、Ｇはハロゲン原子を示す。）
工程（１−１）：溶媒中、化合物（１−ａ）と、炭酸セシウム、炭酸カリウム等の塩基存在下、式Ｚ−Ｙ−ＣＯＯＲ１（式中Ｚはハロゲン原子を表す）で表される化合物を反応させることにより、化合物（１−ｂ）を製造することができる。
工程（１−２）：溶媒中、化合物（１−ｂ）と、炭酸ナトリウム等の塩基存在下、且つテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム等のパラジウム触媒存在下、式（８）
【化１０】
2010215511.tif 000011
又は式（９）
【化１１】
2010215511.tif 000012
で表される化合物を反応させることにより、化合物（１−ｃ）を製造することができる。
工程（１−３）：溶媒中、化合物（１−ｃ）を、水素ガス雰囲気下、１０％パラジウムカーボン、２％プラチナカーボン等の金属触媒存在下反応させることにより、化合物（１−ｄ）を製造することができる。
工程（１−４）：溶媒中、化合物（１−ｄ）を、ピリジン等の塩基存在下、４−ニトロフェニルクロロホルメートと反応させ、さらに式Ｑ−ＮＨ２で表される化合物を反応させることにより、本発明化合物（１−ｅ）を製造することができる。また、溶媒中、化合物（１−ｄ）を、トリエチルアミン等の塩基の存在下又は非存在下、式Ｑ−ＮＣＯで表される化合物と反応させることでも、本発明化合物（１−ｅ）を製造することができる。
工程（１−５）：溶媒中、本発明化合物（１−ｅ）を、水酸化ナトリウム水溶液などの塩基を用いて加水分解することにより、本発明化合物（１−ｆ）を製造することができる。
スキーム２：化合物（２−ａ）から本発明化合物（２−ｅ）（ただし、ＲｘがＣ１−３アルキル基の時に該当する。）及び本発明化合物（２−ｆ）の製造方法
【化１２】
2010215511.tif 000013
（スキーム中Ｑ、Ｒ２、及びＹは前記と同意義であり、Ｇはハロゲン原子を示す。）
工程（２−１）：溶媒中、化合物（２−ａ）と、式ＨＣ（＝Ｏ）−Ｙ’−ＣＯＯＲｘ、（式中Ｙ’は、上記スキーム２において、Ｙ基から−ＮＨ−に隣接する−ＣＨ２−を除いた基（但し、−ＮＨ−に酸素原子が結合する場合を除く）を表し、ＲｘはＣ１−３アルキル基又はベンジル基を表す。）で表されるアルデヒドをトリアセトキシヒドロホウ素ナトリウム、トリフルオロ酢酸等を用いて還元的にアミノ化させることにより、化合物（２−ｂ）を製造することができる。
工程（２−２）：溶媒中、化合物（２−ｂ）と、炭酸ナトリウム等の塩基存在下、且つテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム等のパラジウム触媒存在下、式（８）
【化１３】
2010215511.tif 000014
又は式（９）
【化１４】
2010215511.tif 000015
で表される化合物を反応させることにより、化合物（２−ｃ）を製造することができる。
工程（２−３）：溶媒中、化合物（２−ｃ）を、水素ガス雰囲気下、１０％パラジウムカーボン、２％プラチナカーボン等の金属触媒存在下反応させることにより、化合物（２−ｄ）を製造することができる。また、溶媒中、化合物（２−ｃ）を、鉄粉及び塩化アンモニウム水又は塩酸存在下反応させることでも、化合物（２−ｄ）を製造することができる。
工程（２−４）：溶媒中、化合物（２−ｄ）を、ピリジン等の塩基存在下、４−ニトロフェニルクロロホルメートと反応させ、さらに式Ｑ−ＮＨ２で表される化合物を反応させることにより、本発明化合物（２−ｅ）を製造することができる。また、溶媒中、化合物（２−ｄ）を、トリエチルアミン等の塩基の存在下又は非存在下、式Ｑ−ＮＣＯで表される化合物と反応させることでも、本発明化合物（２−ｅ）を製造することができる。
工程（２−５）：溶媒中、本発明化合物（２−ｅ）を、水酸化ナトリウム水溶液などの塩基を用いて加水分解することにより、本発明化合物（２−ｆ）を製造することができる。
スキーム３：化合物（３−ａ）から本発明化合物（３−ｇ）、本発明化合物（３−ｈ）、及び本発明化合物（３−ｉ）の製造方法
【化１５】
2010215511.tif 000016
（スキーム中Ｒ１、Ｑ、Ｒ２、及びＹは前記と同意義であり、Ｇ、及びＪはハロゲン原子を示す。）
工程（３−１）：溶媒中、化合物（３−ａ）に、ｍ−クロロ過安息香酸などの酸化剤を反応させることにより、化合物（３−ｂ）を製造することができる。
工程（３−２）：溶媒中、化合物（３−ｂ）と、炭酸セシウム、炭酸カリウム等の塩基存在下、式ＨＯ−Ｙ−ＣＯＯＲ１で表される化合物を反応させることにより、化合物（３−ｃ）を製造することができる。
工程（３−３）：溶媒中、化合物（３−ｃ）に、インジウム、又はモリブデンヘキサカルボニル等を反応させることにより、化合物（３−ｄ）を製造することができる。
工程（３−４）：溶媒中、化合物（３−ｄ）と、炭酸ナトリウム等の塩基存在下、且つテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム等のパラジウム触媒存在下、式（８）
【化１６】
2010215511.tif 000017
又は式（９）
【化１７】
2010215511.tif 000018
で表される化合物を反応させることにより、化合物（３−ｅ）を製造することができる。
工程（３−５）：溶媒中、化合物（３−ｅ）を、水素ガス雰囲気下、１０％パラジウムカーボン、２％プラチナカーボン等の金属触媒存在下反応させることにより、化合物（３−ｆ）を製造することができる。
工程（３−６）：溶媒中、化合物（３−ｆ）を、ピリジン等の塩基存在下、４−ニトロフェニルクロロホルメートと反応させ、さらに式Ｑ−ＮＨ２で表される化合物を反応させることにより、本発明化合物（３−ｇ）を製造することができる。また、溶媒中、化合物（３−ｆ）を、トリエチルアミン等の塩基の存在下又は非存在下、式Ｑ−ＮＣＯで表される化合物と反応させることでも、本発明化合物（３−ｇ）を製造することができる。
工程（３−７）：溶媒中、本発明化合物（３−ｇ）を、水酸化ナトリウム水溶液などの塩基を用いて加水分解することにより、本発明化合物（３−ｈ）を製造することができる。
工程（３−８）：溶媒中、本発明化合物（３−ｈ）を、水酸化ナトリウム水溶液などを用いてナトリウム塩を形成することにより、本発明化合物（３−ｉ）を製造することができる。
スキーム４：化合物（３−ａ）から本発明化合物（４−ｇ）の製造方法
【化１８】
2010215511.tif 000019
（スキーム中Ｑ、Ｒ２、及びＹは前記と同意義であり、Ｇ、及びＪはハロゲン原子を示す。）
工程（４−１）：溶媒中、化合物（３−ａ）と、
式（１０）
【化１９】
2010215511.tif 000020
で表される化合物を、水素化ナトリウムなどの塩基存在下、反応させることにより化合物（４−ｂ）を製造することができる。
工程（４−２）：溶媒中、化合物（４−ｂ）と、炭酸ナトリウムなどの塩基存在下、且つテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム等のパラジウム試薬存在下、
式（８）
【化２０】
2010215511.tif 000021
で表される化合物を反応させることにより化合物（４−ｃ）を製造することができる。
工程（４−３）：溶媒中、化合物（４−ｃ）を水素ガス雰囲気下、１０％パラジウムカーボン、２％プラチナカーボンなどの金属触媒下反応させることにより化合物（４−ｄ）を製造することができる。また、溶媒中、化合物（４−ｃ）を鉄粉及び塩化アンモニウム水存在下反応させることでも化合物（４−ｄ）を製造することができる。
工程（４−４）：溶媒中、化合物（４−ｄ）に式Ｑ−ＮＣＯで表される化合物を、トリエチルアミンなどの塩基存在下又は非存在下、反応させることにより、化合物（４−ｅ）を製造することができる。また、溶媒中、化合物（４−ｄ）にピリジンなどの塩基存在下、４−ニトロフェニルクロロホルメートを反応させ、さらに式Ｑ−ＮＨ２で表される化合物を反応させることにより化合物（４−ｅ）を製造することができる。
工程（４−５）：溶媒中、化合物（４−ｅ）を、ｐ−トルエンスルホン酸などの酸存在下、反応させることにより化合物（４−ｆ）を製造することができる。
工程（４−６）：溶媒中、化合物（４−ｆ）に、ｍ−クロロ過安息香酸などの酸化剤を反応させることにより本発明化合物（４−ｇ）を製造することができる。
スキーム５：化合物（３−ｂ）から本発明化合物（５−ｈ）の製造方法
【化２１】
2010215511.tif 000022
（スキーム中Ｑ、Ｒ２、及びＹは前記と同意義であり、Ｇ、及びＪはハロゲン原子を示す。）
工程（５−１）：溶媒中、化合物（３−ｂ）と、炭酸セシウム、炭酸カリウム等の塩基存在下、式ＨＯ−Ｙ−ＣＯＯＣＨ２Ｐｈで表される化合物を反応させることにより、化合物（５−ｃ）を製造することができる。
工程（５−２）：溶媒中、化合物（５−ｃ）に、インジウム、又はモリブデンヘキサカルボニル等を反応させることにより、化合物（５−ｄ）を製造することができる。
工程（５−３）：溶媒中、化合物（５−ｄ）と、炭酸ナトリウム等の塩基存在下、且つテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム等のパラジウム触媒存在下、式（８）
【化２２】
2010215511.tif 000023
又は式（９）
【化２３】
2010215511.tif 000024
で表される化合物を反応させることにより、化合物（５−ｅ）を製造することができる。
工程（５−４）：溶媒中、化合物（５−ｅ）を、鉄粉及び塩化アンモニウム水又は塩酸存在下反応させることで、化合物（５−ｆ）を製造することができる。
工程（５−５）：溶媒中、化合物（５−ｆ）を、ピリジン等の塩基存在下、４−ニトロフェニルクロロホルメートと反応させ、さらに式Ｑ−ＮＨ２で表される化合物を反応させることにより、化合物（５−ｇ）を製造することができる。また、溶媒中、化合物（５−ｆ）を、トリエチルアミン等の塩基の存在下又は非存在下、式Ｑ−ＮＣＯで表される化合物と反応させることでも、化合物（５−ｇ）を製造することができる。
工程（５−６）：溶媒中、化合物（５−ｇ）を、水酸化ナトリウム水溶液などの塩基を用いて加水分解することにより、本発明化合物（５−ｈ）を製造することができる。
スキーム６：化合物（６−ａ）から本発明化合物（６−ｅ）及び本発明化合物（６−ｆ）の製造方法
【化２４】
2010215511.tif 000025
（スキーム中Ｒ１、Ｑ、Ｒ２、及びＹは前記と同意義であり、Ｇ、及びＪはハロゲン原子を示す。）
工程（６−１）：溶媒中、化合物（６−ａ）と、炭酸セシウム、炭酸カリウム等の塩基存在下、式ＨＯ−Ｙ−ＣＯＯＲ１で表される化合物を反応させることにより、化合物（６−ｂ）を製造することができる。
工程（６−２）：溶媒中、化合物（６−ｂ）と、炭酸ナトリウム等の塩基存在下、且つテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム等のパラジウム触媒存在下、式（８）
【化２５】
2010215511.tif 000026
又は式（９）
【化２６】
2010215511.tif 000027
で表される化合物を反応させることにより、化合物（６−ｃ）を製造することができる。
工程（６−３）：溶媒中、化合物（６−ｃ）を、水素ガス雰囲気下、１０％パラジウムカーボン、２％プラチナカーボン等の金属触媒存在下反応させることにより、化合物（６−ｄ）を製造することができる。
工程（６−４）：溶媒中、化合物（６−ｄ）を、ピリジン等の塩基存在下、４−ニトロフェニルクロロホルメートと反応させ、さらに式Ｑ−ＮＨ２で表される化合物を反応させることにより、本発明化合物（６−ｅ）を製造することができる。また、溶媒中、化合物（６−ｄ）を、トリエチルアミン等の塩基の存在下又は非存在下、式Ｑ−ＮＣＯで表される化合物と反応させることでも、本発明化合物（６−ｅ）を製造することができる。
工程（６−５）：溶媒中、本発明化合物（６−ｅ）を、水酸化ナトリウム水溶液などの塩基を用いて加水分解することにより、本発明化合物（６−ｆ）を製造することができる。
スキーム７：化合物（６−ａ）から本発明化合物（７−ｆ）の製造方法
【化２７】
2010215511.tif 000028
（スキーム中Ｑ、Ｒ２、及びＹは前記と同意義であり、Ｇ、及びＪはハロゲン原子を示す。）
工程（７−１）：溶媒中、化合物（６−ａ）と、炭酸セシウム、炭酸カリウム等の塩基存在下、式ＨＯ−Ｙ−ＣＯＯＣＨ２Ｐｈで表される化合物を反応させることにより、化合物（７−ｂ）を製造することができる。
工程（７−２）：溶媒中、化合物（７−ｂ）と、炭酸ナトリウム等の塩基存在下、且つテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム等のパラジウム触媒存在下、式（８）
【化２８】
2010215511.tif 000029
又は式（９）
【化２９】
2010215511.tif 000030
で表される化合物を反応させることにより、化合物（７−ｃ）を製造することができる。
工程（７−３）：溶媒中、化合物（７−ｃ）を、鉄粉及び塩化アンモニウム水存在下反応させることにより、化合物（７−ｄ）を製造することができる。
工程（７−４）：溶媒中、化合物（７−ｄ）を、ピリジン等の塩基存在下、４−ニトロフェニルクロロホルメートと反応させ、さらに式Ｑ−ＮＨ２で表される化合物を反応させることにより、化合物（７−ｅ）を製造することができる。また、溶媒中、化合物（７−ｄ）を、トリエチルアミン等の塩基の存在下又は非存在下、式Ｑ−ＮＣＯで表される化合物と反応させることでも、化合物（７−ｅ）を製造することができる。
工程（７−５）：溶媒中、化合物（７−ｅ）を、水酸化ナトリウム水溶液などの塩基を用いて加水分解することにより、本発明化合物（７−ｆ）を製造することができる。
本発明化合物の一般的な製造方法の記載における塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化リチウム、ナトリウムアミド、ｔ−ブトキシカリウム、ｎ−ブチルリチウム若しくはリチウムジイソプロピルアミドなどのアルカリ金属塩類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピロリジン若しくはピペリジンなどのアミン類、酢酸ナトリウム又は酢酸カリウムが挙げられる。
本発明化合物の一般的な製造方法の記載における酸化剤としては、例えば、ｍ−クロロ過安息香酸、マグネシウムモノパーフタレート６水和物、過酢酸若しくは過ぎ酸などの有機過酸、過酸化水素、尿素過酸化水素付加物／無水フタル酸、ｔ−ブチルハイドロパーオキサイド若しくはクメンハイドロパーオキサイドなどの無機及び有機過酸化物、過ヨウ素酸ナトリウム、オキソン（登録商標）、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミド、クロラミン−Ｔ、次亜塩素酸t−ブチル、ヨードベンゼンジアセテート又は臭素−１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン付加錯体が挙げられる。
本発明化合物の一般的な製造方法の記載における還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム又は水素化ホウ素リチウムが挙げられる。
本発明化合物の一般的な製造方法の記載における溶媒とは、当該反応条件下にて安定であり、かつ、不活性で反応を妨げないものであれば特に制限はなく、例えば、水、メタノール、エタノール、ｉ−プロピルアルコール、ｎ−ブタノール若しくはｔ−ブチルアルコールなどのアルコール類、ジオキサン若しくはテトラヒドロフランなどのエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、酢酸エチル、塩化メチレン、クロロホルム、アセトン、酢酸、ベンゼン又はトルエンあるいはこれらの混合溶媒が挙げられる。
本発明化合物の一般的な製造方法における反応温度は、−７８℃から反応に用いる溶媒の沸点の範囲で適切な温度を選択することができ、本製造方法は常圧下、加圧下、マイクロウエーブ照射下等で実施することができる。
【実施例】
【００１６】
以下に、本発明化合物を更に詳細に示すため、実施例及び試験例を示すが、例示に限定はされない。
【００１７】
（実施例１）
２−｛［５−（４−｛［（２，３−ジメトキシフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−２−メチルプロピオン酸エチルエステル（化合物番号１）の製造
（１）５−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−オン（３．０ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）溶液に、２−ブロモイソ酪酸エチルエステル（６．７ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１１．２ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃にて１．５時間攪拌した。室温まで放冷後、反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を塩化アンモニウム水溶液、および飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、ろ過し、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１］にて精製し、２−［（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸エチルエステル（２．０８ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.15 (t, J=7.2 Hz, 3H) 1.65 (s, 6H) 4.14 (q, J=7.2 Hz, 2H) 6.67 (d, J=8.4 Hz, 1H) 7.64 (dd, J=2.7 Hz, 8.4 Hz, 1H) 8.08 (d, J=2.7 Hz, 1H)
（２）２−［（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸エチルエステル（２．０８ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）、４−ニトロフェニルホウ酸（１．２２ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１６２ｍｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５６８ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（４０ｍｌ）に、室温下、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１８ｍｌ、３６．１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、８０℃にて３０分攪拌した。室温まで放冷後、反応液を酢酸エチルに希釈し、有機層を水および飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、ろ過し、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１］にて精製し、２−メチル−２−｛［５−（４−ニトロフェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝プロピオン酸エチルエステル（１．６４ｇ）を得た。
MS(ESI): 331(M+1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.16 (t, J=7.2 Hz, 3H) 1.70 (s, 6H) 4.18 (q, J=7.2 Hz, 2H) 6.88 (d, J=8.7 Hz, 1H) 7.66 (d, J=9.0 Hz, 2H) 7.83 (dd, J=2.7 Hz, 8.7 Hz, 1H) 8.29 (d, J=9.0 Hz, 2H) 8.33 (d, J=2.7 Hz, 1H)
（３）２−メチル−２−｛［５−（４−ニトロフェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝プロピオン酸エチルエステル（１．６４ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍｌ）溶液に、２％プラチナカーボン（３００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて３０分、４５℃にて４時間攪拌した。セライトろ過により固形物を除去し、ろ液を濃縮し、固形物として２−メチル−２−｛［５−（４−アミノフェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝プロピオン酸エチルエステル（１．３９ｇ）を得た。
MS(ESI): 301(M+1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.14 (t, J=7.1 Hz, 3H) 1.69 (s, 6H) 3.64  3.82 (br, 2H) 4.15 (q, J=7.1 Hz, 2H) 6.69  6.83 (m, 3H) 7.27  7.36 (m, 2H) 7.67  7.77 (m, 1H) 8.16  8.24 (m, 1H)
（４）２−メチル−２−｛［５−（４−アミノフェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝プロピオン酸エチルエステル（１９９ｍｇ、０．６６３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（４ｍｌ）溶液に、氷冷下にてピリジン（０．０８１ｍｌ、０．９９５ｍｍｏｌ）、および４−ニトロフェニルクロロホルメート（１６０ｍｇ、０．７９６ｍｍｏｌ）を加え、０℃にて１時間攪拌した。反応液にトリエチルアミン（０．１３９ｍｌ、０．９９５ｍｍｏｌ）、および２，３−ジメトキシアニリン（０．１０７ｍｌ、０．７９６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルに希釈し、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、ＮＨシリカゲルを加えて静置した。固形物をろ過し、ろ液を濃縮した。得られた固形物を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルに懸濁し、ろ取し、無色固体として２−｛［５−（４−｛［（２，３−ジメトキシフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−２−メチルプロピオン酸エチルエステル（３０６ｍｇ）を得た。
（実施例２）
実施例１の製造法に準拠し、２，３−ジメトキシアニリンの代わりに、２−メトキシ−５−メチルアニリン、２−メトキシ−５−トリフルオロメチルアニリン、２−クロロ−４−フルオロアニリン、３，５−ジメチルベンジルアミン、シクロヘキシルアミン、２，４−ジメチルアニリン、３，５−ジメチルアニリン、２−クロロ−５−メトキシアニリン、３−クロロ−２−メチルアニリン、１−アダマンチルアミンを用いることで、以下の本発明化合物を得た。
２−｛［５−（４−｛［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−２−メチルプロピオン酸エチルエステル（化合物番号２）
２−（｛５−［４−（｛［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］ピリジン−２−イル｝オキシ）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル（化合物番号３）
２−｛［５−（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−２−メチルプロピオン酸エチルエステル（化合物番号４）
２−｛［５−（４−｛［（３，５−ジメチルベンジル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−２−メチルプロピオン酸エチルエステル（化合物番号５）
２−［（５−｛４−［（シクロヘキシルカルバモイル）アミノ］フェニル｝ピリジン−２−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸エチルエステル（化合物番号６）
２−｛［５−（４−｛［（２，４−ジメチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−２−メチルプロピオン酸エチルエステル（化合物番号７）
２−｛［５−（４−｛［（３，５−ジメチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−２−メチルプロピオン酸エチルエステル（化合物番号８）
２−｛［５−（４−｛［（２−クロロ−５−メトキシフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−２−メチルプロピオン酸エチルエステル（化合物番号９）
２−｛［５−（４−｛［（３−クロロ−２−メチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−２−メチルプロピオン酸エチルエステル（化合物番号１０）
２−［（５−｛４−［（アダマンタン−１−イルカルバモイル）アミノ］フェニル｝ピリジン−２−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸エチルエステル（化合物番号１１）
（実施例３）
２−｛［５−（４−｛［（２，３−ジメトキシフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−２−メチルプロピオン酸（化合物番号１２）の製造
２−｛［５−（４−｛［（２，３−ジメトキシフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−２−メチルプロピオン酸エチルエステル（２５７ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍｌ）およびメタノール（２ｍｌ）の混合溶液に、６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加え、室温にて１９時間攪拌した。反応液に１Ｍ塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、濃縮した。生じた固形物を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルに懸濁し、固形物をろ取し、無色固体として２−｛［５−（４−｛［（２，３−ジメトキシフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−２−メチルプロピオン酸（２２３ｍｇ）を得た。
（実施例４）
実施例３の製造法に準拠し、以下の本発明化合物を得た。
２−｛［５−（４−｛［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−２−メチルプロピオン酸（化合物番号１３）
２−（｛５−［４−（｛［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］ピリジン−２−イル｝オキシ）−２−メチルプロピオン酸（化合物番号１４）
２−｛［５−（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−２−メチルプロピオン酸（化合物番号１５）
２−｛［５−（４−｛［（３，５−ジメチルベンジル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−２−メチルプロピオン酸（化合物番号１６）
２−［（５−｛４−［（シクロヘキシルカルバモイル）アミノ］フェニル｝ピリジン−２−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸（化合物番号１７）
２−｛［５−（４−｛［（２，４−ジメチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−２−メチルプロピオン酸（化合物番号１８）
２−｛［５−（４−｛［（３，５−ジメチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−２−メチルプロピオン酸（化合物番号１９）
２−｛［５−（４−｛［（２−クロロ−５−メトキシフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−２−メチルプロピオン酸（化合物番号２０）
２−｛［５−（４−｛［（３−クロロ−２−メチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−２−メチルプロピオン酸（化合物番号２１）
２−［（５−｛４−［（アダマンタン−１−イルカルバモイル）アミノ］フェニル｝ピリジン−２−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸（化合物番号２２）
（実施例５）
２−｛［５−（４−｛［（２−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−２−メチルプロピオン酸エチルエステル（化合物番号２３）の製造
２−メチル−２−｛［５−（４−アミノフェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝プロピオン酸エチルエステル（１９６ｍｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液に、２−クロロフェニルイソシアナート（０．０９４ｍｌ、０．７８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルに希釈し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた固形物を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルに懸濁し、ろ取し、無色固体として２−｛［５−（４−｛［（２−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−２−メチルプロピオン酸エチルエステル（２６６ｍｇ）を得た。
（実施例６）
実施例５の製造法に準拠し、２−クロロフェニルイソシアナートの代わりに、２−エチルフェニルイソシアナートを用いることで、以下の本発明化合物を得た。
２−｛［５−（４−｛［（２−エチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−２−メチルプロピオン酸エチルエステル（化合物番号２４）
（実施例７）
２−｛［５−（４−｛［（２−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−２−メチルプロピオン酸（化合物番号２５）の製造
２−｛［５−（４−｛［（２−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−２−メチルプロピオン酸エチルエステル（２６３ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍｌ）およびメタノール（２ｍｌ）の混合溶液に、６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加え、室温にて１９時間攪拌した。反応液に１Ｍ塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、濃縮した。生じた固形物を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルに懸濁し、固形物をろ取し、無色固体として２−｛［５−（４−｛［（２−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−２−メチルプロピオン酸（２１６ｍｇ）を得た。
（実施例８）
実施例５、及び７の製造法に準拠し、２−クロロフェニルイソシアナートの代わりに、２−エチルフェニルイソシアナートを用いることにより、以下の本発明化合物を得た。
２−｛［５−（４−｛［（２−エチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−２−メチルプロピオン酸（化合物番号２６）
（実施例９）
３−｛［５−（４−｛［（２，３−ジメトキシフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−２，２−ジメチルプロピオン酸（化合物番号２７）の製造
（１）５−ブロモピリジン−２−アミン（９７４ｍｇ、５．６３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液に、２，２−ジメチル−３−オキソプロピオン酸ベンジルエステル（文献：Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００３，５，１４，２４７３−２４７５に従って合成した）（２．３２ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下にてトリフルオロ酢酸（７．７ｇ、６７．６ｍｍｏｌ）、およびトリアセトキシヒドロホウ素ナトリウム（４．７７ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液に氷冷下にて飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、反応液を酢酸エチルに希釈し、有機層を塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、ろ過し、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８：１］にて精製し、３−［（５−ブロモピリジン−２−イル）アミノ］−２，２−ジメチルプロピオン酸ベンジルエステル（１．２６ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.27 (s, 6H) 3.40  3.56 (m, 2H) 4.69  4.90 (m, 1H) 5.13 (s, 2H) 6.16  6.29 (m, 1H) 7.18  7.45 (m, 6H) 8.00  8.11 (m, 1H)
（２）３−［（５−ブロモピリジン−２−イル）アミノ］−２，２−ジメチルプロピオン酸ベンジルエステル（１．２６ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）、４−ニトロフェニルホウ酸（５８８ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（７８．１ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２７４ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（２０ｍｌ）に、室温下、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（８．７ｍｌ、１７．４ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、８０℃にて１時間攪拌した。室温まで放冷後、反応液を酢酸エチルに希釈し、有機層を水および飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、ろ過し、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１から２：１］にて精製し、２，２−ジメチル−３−｛［５−（４−ニトロフェニル）ピリジン−２−イル］アミノ｝プロピオン酸ベンジルエステル（８７９ｍｇ）を得た。
（３）２，２−ジメチル−３−｛［５−（４−ニトロフェニル）ピリジン−２−イル］アミノ｝プロピオン酸ベンジルエステル（８７９ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍｌ）溶液に、水（２ｍｌ）、鉄粉（１．２１ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）、濃塩酸（０．１ｍｌ）を加え、８０℃にて１時間攪拌した。反応液を室温まで放冷後、セライトろ過にて固形物を除去、ろ液を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル、炭酸水素ナトリウム水溶液に希釈し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、ろ過し、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１から１：１］にて精製し、３−｛［５−（４−アミノフェニル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−２，２−ジメチルプロピオン酸ベンジルエステル（６６０ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.31 (s, 6H) 3.50  3.61 (m, 2H) 3.61  3.82 (br, 2H) 4.59  4.83 (m, 1H) 5.14 (s, 2H) 6.32  6.43 (m, 1H) 6.69  6.81 (m, 2H) 7.22  7.41 (m, 7H) 7.50  7.60 (m, 1H) 8.20  8.40 (m, 1H)
（４）３−｛［５−（４−アミノフェニル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−２，２−ジメチルプロピオン酸ベンジルエステル（１４９ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３ｍｌ）溶液に、氷冷下にてピリジン（０．０４８ｍｌ、０．５９ｍｍｏｌ）、および４−ニトロフェニルクロロホルメート（９５．８ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液にトリエチルアミン（０．０８３ｍｌ、０．５９ｍｍｏｌ）、および２，３−ジメトキシアニリン（０．０６４ｍｌ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルに希釈し、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＮＨシリカゲル、展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝５：１］にて精製し、３−｛［５−（４−｛［（２，３−ジメトキシフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−２，２−ジメチルプロピオン酸ベンジルエステル（１５７ｍｇ）を得た。
MS(ESI): 555(M+1), 553(M-1)
（５）３−｛［５−（４−｛［（２，３−ジメトキシフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−２，２−ジメチルプロピオン酸ベンジルエステル（１５６ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍｌ）、およびメタノール（２ｍｌ）の混合溶液に、６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加え、室温にて６時間攪拌した。反応液に１Ｍ塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで希釈懸濁した。有機層を水にて洗浄後、濃縮した。生じた固形物を酢酸エチルに懸濁し、ろ取し、淡黄色固体として３−｛［５−（４−｛［（２，３−ジメトキシフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−２，２−ジメチルプロピオン酸（１０１ｍｇ）を得た。
（実施例１０）
実施例９の製造法に準拠し、２，３−ジメトキシアニリンの代わりに、２−メトキシ−５−メチルアニリン、２，４−ジメチルアニリンを用い、２，２−ジメチル−３−オキソプロピオン酸ベンジルエステルの代わりに１−ホルミルシクロプロパンカルボン酸ベンジルエステル（文献：Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００３，５，１４，２４７３−２４７５に従って合成した）、４−ホルミルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸ベンジルエステル（文献：Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００３，５，１４，２４７３−２４７５に従って合成した）を用いることで、以下の本発明化合物を得た。
３−｛［５−（４−｛［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−２，２−ジメチルプロピオン酸（化合物番号２８）
１−（｛［５−（４−｛［（２，４−ジメチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］アミノ｝メチル）シクロプロパンカルボン酸（化合物番号２９）
４−（｛［５−（４−｛［（２，４−ジメチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］アミノ｝メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（化合物番号３０）
３−｛［５−（４−｛［（２，４−ジメチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−２，２−ジメチルプロピオン酸（化合物番号３１）
（実施例１１）
３−｛［５−（４−｛［（２−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−２，２−ジメチルプロピオン酸（化合物番号３２）の製造
（１）３−｛［５−（４−アミノフェニル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−２，２−ジメチルプロピオン酸ベンジルエステル（１２７ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）溶液に、２−クロロフェニルイソシアナート（０．０４９ｍｌ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３時間攪拌した。反応液を酢酸エチルに希釈し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１から１：１］にて精製し、３−｛［５−（４−｛［（２−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−２，２−ジメチルプロピオン酸ベンジルエステル（１７３ｍｇ）を得た。
MS(ESI): 529(M+1), 527(M-1)
（２）３−｛［５−（４−｛［（２−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−２，２−ジメチルプロピオン酸ベンジルエステル（１６７ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）、およびメタノール（１ｍｌ）の混合溶液に、６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加え、室温にて１６時間攪拌した。反応液に１Ｍ塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和食塩水および水にて洗浄後、濃縮した。生じた固形物を酢酸エチル／イソプロピルエーテルに懸濁し、固形物をろ取し、淡黄色固体として３−｛［５−（４−｛［（２−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−２，２−ジメチルプロピオン酸（１３４ｍｇ）を得た。
（実施例１２）
実施例９、及び実施例１１の製造法に準拠し、２，２−ジメチル−３−オキソプロピオン酸ベンジルエステルの代わりに１−ホルミルシクロプロパンカルボン酸ベンジルエステル、４−ホルミルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸ベンジルエステルを用いることで、以下の本発明化合物を得た。
１−（｛［５−（４−｛［（２−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］アミノ｝メチル）シクロプロパンカルボン酸（化合物番号３３）
４−（｛［５−（４−｛［（２−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］アミノ｝メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（化合物番号３４）
（実施例１３）
３−｛［５−（４−｛［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−２，２−ジメチルプロピオン酸メチルエステル（化合物番号３５）の製造
（１）２，５−ジブロモピリジン（９．０ｇ、３８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（８１ｍｌ）溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（３０．２ｇ、１１４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５時間攪拌した。反応液に氷冷下、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム層を抽出した。さらに１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＮＨシリカゲル、展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１］で精製することにより、無色粉末の２，５−ジブロモピリジン  １−オキシド（６．２９ｇ）を得た。
MS (ESI/APCI Dual):252 (M+1)
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ  ppm 7.19 - 7.28 (m, 1 H) 7.49 - 7.56 (m, 1 H) 8.49 - 8.53 (m, 1 H)
（２）２，５−ジブロモピリジン  １−オキシド（９００ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）のトルエン（１８ｍｌ）溶液に３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸メチルエステル（９４１ｍｇ、７．１２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９８４ｍｇ、７．１２ｍｍｏｌ）を加え、１８時間加熱還流した。反応液をセライトろ過、濃縮することにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；メタノール：酢酸エチル＝０：１から１：５０］で精製することにより、無色粉末の３−［（５−ブロモ−１−オキシドピリジン−２−イル）オキシ］−２，２−ジメチルプロピオン酸メチルエステル（５４５ｍｇ）を得た。
MS (ESI/APCI Dual):304 (M+1), 302 (M-1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ  ppm 1.36 (s, 6 H) 3.70 (s, 3 H) 4.31 (s, 2 H) 6.83 (d, J=8.9 Hz, 1 H) 7.29 - 7.34 (m, 1 H) 8.33 - 8.35 (m, 1 H)
（３）３−［（５−ブロモ−１−オキシドピリジン−２−イル）オキシ］−２，２−ジメチルプロピオン酸メチルエステル（２００ｍｇ、０．６５８ｍｍｏｌ）のエタノール（１．９ｍｌ）溶液に、飽和塩化アンモニウム水溶液（１．３ｍｌ）、インジウム（９０．７ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を加え、１０時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２０：１から１０：１］で精製することにより、無色油状の３−［（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］−２，２−ジメチルプロピオン酸メチルエステル（１１５ｍｇ）を得た。
MS (ESI/APCI Dual):288 (M+1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ  ppm 1.30 (s, 6 H) 3.69 (s, 3 H) 4.29 (s, 2 H) 6.63 - 6.68 (m, 1 H) 7.60 - 7.66 (m, 1 H) 8.15 - 8.19 (m, 1 H)
（４）３−［（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］−２，２−ジメチルプロピオン酸メチルエステル（１４０ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）、４−ニトロフェニルホウ酸（９３．３ｍｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３８．２ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．９４ｍｌ）及び２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．２１ｍｌ）懸濁液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１０．９ｍｇ、０．０４８６ｍｍｏｌ）を加え、外温８０℃にて４５分間攪拌した。反応液をセライトろ過後、ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝６：１］で精製することにより、黄色粉末の２，２−ジメチル−３−｛［５−（４−ニトロフェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝プロピオン酸メチルエステル（１３０ｍｇ）を得た。
MS (ESI/APCI Dual):331 (M+1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ  ppm 1.34 (s, 6 H) 3.71 (s, 3 H) 4.40 (s, 2 H) 6.83 - 6.91 (m, 1 H) 7.64 - 7.72 (m, 2 H) 7.79 - 7.87 (m, 1 H) 8.27 - 8.35 (m, 2 H) 8.39 - 8.45 (m, 1 H)
（５）２，２−ジメチル−３−｛［５−（４−ニトロフェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝プロピオン酸メチルエステル（１２０ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）のエタノール（１．５ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）の混合溶液に１０％プラチナカーボン（１２ｍｇ）を加え、水素ガス雰囲気下室温にて１５時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を濃縮することにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１］で精製することにより、無色粉末状の３−｛［５−（４−アミノフェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−２，２−ジメチルプロピオン酸メチルエステル（９９ｍｇ）を得た。
MS (ESI/APCI Dual):301 (M+1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ  ppm 1.32 (s, 6 H) 3.67 −3.72 (br, 2 H) 3.69 (s, 3 H) 4.35 (s, 2 H) 6.72 - 6.79 (m, 3 H) 7.28 - 7.36 (m, 2 H) 7.71 (dd, J=8.6, 2.5 Hz, 1 H) 8.29 (dd, J=2.5, 0.7 Hz, 1 H)
（６）３−｛［５−（４−アミノフェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−２，２−ジメチルプロピオン酸メチルエステル（１．５５ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）、４−ニトロフェニルクロロホルメート（１．２５ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２５ｍｌ）溶液に氷冷下、ピリジン（０．５６５ｍｌ、６．９７ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下にて３０分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣を再結晶（酢酸エチル−ヘキサン）することにより、淡黄色粉末の２，２−ジメチル−３−｛［５−（４−｛［（４−ニトロフェノキシ）カルボニル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝プロピオン酸メチルエステル（２．０９ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ  ppm 1.33 (s, 6 H) 3.71 (s, 3 H) 4.37 (s, 2 H) 6.79 - 6.84 (m, 1 H) 7.09 (br, 1 H) 7.38 - 7.45 (m, 2 H) 7.53 (s, 4 H) 7.75 - 7.80 (m, 1 H) 8.28 - 8.33 (m, 2 H) 8.33 - 8.36 (m, 1 H)
（７）２，２−ジメチル−３−｛［５−（４−｛［（４−ニトロフェノキシ）カルボニル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝プロピオン酸メチルエステル（２００ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−５−メチルアニリン（６５ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（６ｍｌ）溶液に、室温にてトリエチルアミン（０．１２ｍｌ、０．８６０ｍｍｏｌ）を加え、２．５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＮＨシリカゲル、展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８：１から１：２］で精製することにより、淡茶色アモルファスの３−｛［５−（４−｛［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−２，２−ジメチルプロピオン酸メチルエステル（１４０ｍｇ）を得た。
（実施例１４）
実施例１３の製造法に準拠し、２−メトキシ−５−メチルアニリンの代わりに、２，３−ジメトキシアニリン、２−クロロアニリン、３−エチルアニリン、３，５−ジメチルアニリン、２，４−ジメチルアニリン、２−エチルアニリン、シクロヘキシルアミンを用いることにより、以下の本発明化合物を得た。
３−｛［５−（４−｛［（２，３−ジメトキシフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−２，２−ジメチルプロピオン酸メチルエステル（化合物番号３６）
３−｛［５−（４−｛［（２−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−２，２−ジメチルプロピオン酸メチルエステル（化合物番号３７）
３−｛［５−（４−｛［（３−エチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−２，２−ジメチルプロピオン酸エチルエステル（化合物番号３８）
３−｛［５−（４−｛［（３，５−ジメチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−２，２−ジメチルプロピオン酸メチルエステル（化合物番号３９）
３−｛［５−（４−｛［（２，４−ジメチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−２，２−ジメチルプロピオン酸メチルエステル（化合物番号４０）
３−｛［５−（４−｛［（２−エチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−２，２−ジメチルプロピオン酸メチルエステル（化合物番号４１）
３−［（５−｛４−［（シクロヘキシルカルバモイル）アミノ］フェニル｝ピリジン−２−イル）オキシ］−２，２−ジメチルプロピオン酸メチルエステル（化合物番号４２）
（実施例１５）
３−｛［５−（４−｛［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−２，２−ジメチルプロピオン酸（化合物番号４３）の製造
（１）２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オール（特許文献：ＷＯ０５１０２９７７参照）（４５３ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１ｍｌ）溶液に氷冷下、水素化ナトリウム（流動パラフィン４５％添加）（１１９ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下１０分間攪拌した。反応液を室温まで昇温し、５−ブロモ−２−クロロピリジン（１９９ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３０分間、外温９０℃にて２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１から２：１］で精製することにより、無色固体の５−ブロモ−２−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−メチルプロポキシ］ピリジン（２７５ｍｇ）を得た。
MS (ESI/APCI Dual):302 (M+1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.04 (s, 6 H) 3.84 - 3.91 (m, 2 H) 3.91 - 3.99 (m, 2 H) 4.14 (s, 2 H) 4.84 (s, 1 H) 6.66 (dd, J=8.7, 0.6 Hz, 1 H) 7.62 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1 H) 8.17 (dd, J=2.6, 0.6 Hz, 1 H)
（２）５−ブロモ−２−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−メチルプロポキシ］ピリジン（２６３ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、４−ニトロフェニルホウ酸（２９０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、１０％パラジウムカーボン（１３２ｍｇ）、及びトリフェニルホスフィン（４６ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）のエタノール（２．７ｍｌ）、水（２．７ｍｌ）混合液に炭酸ナトリウム（７３８ｍｇ、６．９６ｍｍｏｌ）を加え、外温８５℃にて１１時間攪拌した。反応液に水、および酢酸エチルを加え、セライトろ過し、酢酸エチル層を抽出後、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１から６：１］で精製することにより、淡黄色粉末状の２−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−メチルプロポキシ］−５−（４−ニトロフェニル）ピリジン（２７８ｍｇ）を得た。
MS (ESI/APCI Dual):345 (M+1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.08 (s, 6 H) 3.86 - 3.93 (m, 2 H) 3.94 - 4.01 (m, 2 H) 4.25 (s, 2 H) 4.88 (s, 1 H) 6.85 - 6.91 (m, 1 H) 7.64 - 7.71 (m, 2 H) 7.80 - 7.86 (m, 1 H) 8.27 - 8.34 (m, 2 H) 8.41 - 8.45 (m, 1 H)
（３）２−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−メチルプロポキシ］−５−（４−ニトロフェニル）ピリジン（２６６ｍｇ、０．７７２ｍｍｏｌ）のエタノール（１．８ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（１．８ｍｌ）の混合溶液に１０％プラチナカーボン（２７ｍｇ）を加え、水素ガス雰囲気下室温にて１５時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を濃縮することにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１から２：３］で精製することにより、無色粉末状の４−｛６−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−メチルプロポキシ］ピリジン−３−イル｝アニリン（１９３ｍｇ）を得た。
MS (ESI/APCI Dual):315 (M+1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.07 (s, 6 H) 3.67 - 3.80 (m, 2 H) 3.84 - 3.92 (m, 2 H) 3.92 - 4.00 (m, 2 H) 4.19 (s, 2 H) 4.89 (s, 1 H) 6.72 - 6.80 (m, 3 H) 7.29 - 7.36 (m, 2 H) 7.71 (dd, J=8.6, 2.6 Hz, 1 H) 8.30 (dd, J=2.6, 0.7 Hz, 1 H)
（４）４−｛６−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−メチルプロポキシ］ピリジン−３−イル｝アニリン（１９０ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（０．０８４ｍｌ、０．６０４ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−５−メチルフェニルイソシアナート（２５１ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５時間攪拌した。反応液を濃縮することにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝６：１から２：３］で精製することにより、淡茶色アモルファス状の１−（４−｛６−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−メチルプロポキシ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−３−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）ウレア（２２３ｍｇ）を得た。
MS (ESI/APCI Dual):478 (M+1), 476 (M-1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.08 (s, 6 H) 2.31 (s, 3 H) 3.82 (s, 3 H) 3.85 - 3.92 (m, 2 H) 3.92 - 4.00 (m, 2 H) 4.22 (s, 2 H) 4.89 (s, 1 H) 6.71 (s, 1 H) 6.74 - 6.85 (m, 3 H) 7.13 (s, 1 H) 7.47 (s, 4 H) 7.76 (dd, J=8.6, 2.6 Hz, 1 H) 7.93 - 7.95 (m, 1 H) 8.33 - 8.36 (m, 1 H)
（５）１−（４−｛６−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−メチルプロポキシ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−３−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）ウレア（２０２ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２．４ｍｌ）及びアセトン（３２ｍｌ）の混合溶液に、水（１．２ｍｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸１水和物（１２１ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）を加え、１８時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；クロロホルム：酢酸エチル＝４：１から２：１］で精製することにより、淡茶色アモルファス状の１−｛４−［６−（２，２−ジメチル−３−オキソプロポキシ）ピリジン−３−イル］フェニル｝−３−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）ウレア（１７６ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (s, 6 H) 2.24 (s, 3 H) 3.85 (s, 3 H) 4.38 (s, 2 H) 6.72 - 6.78 (m, 1 H) 6.83 - 6.92 (m, 2 H) 7.51 - 7.62 (m, 4 H) 7.95 - 8.01 (m, 2 H) 8.18 - 8.22 (m, 1 H) 8.41 - 8.45 (m, 1 H) 9.41 - 9.44 (m, 1 H) 9.62 (s, 1 H)
（６）１−｛４−［６−（２，２−ジメチル−３−オキソプロポキシ）ピリジン−３−イル］フェニル｝−３−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）ウレア（３０ｍｇ、０．０６９２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１ｍｌ）溶液に氷冷下、ｍ−クロロ過安息香酸（１８ｍｇ、０．１０３８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１．５時間攪拌した。さらにｍ−クロロ過安息香酸（１２ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を加え室温にて１時間攪拌した。反応液を濃縮することにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；クロロホルム：酢酸エチル＝５：１から１：１］、さらにプレパラティブ薄層板シリカゲルクロマトグラフィー［展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝１５：１］で精製することにより、無色粉末の３−｛［５−（４−｛［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−２，２−ジメチルプロピオン酸（８ｍｇ）を得た。
（実施例１６）
３−｛［５−（４−｛［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−２，２−ジメチルプロピオン酸（化合物番号４３）の製造
３−｛［５−（４−｛［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−２，２−ジメチルプロピオン酸メチルエステル（１３７ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）及びメタノール（１ｍｌ）の混合溶液に６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．４９ｍｌ）を加え、室温にて８時間攪拌した。反応液に氷冷下１Ｍ塩酸水溶液を加え中和し、酢酸エチルで抽出後、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮することにより無色粉末の３−｛［５−（４−｛［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−２，２−ジメチルプロピオン酸（１２５ｍｇ）を得た。
（実施例１７）
実施例１３、１６の製造法に準拠し、２−メトキシ−５−メチルアニリンの代わりに、２，３−ジメトキシアニリン、２−クロロアニリン、３−エチルアニリン、３，５−ジメチルアニリン、２，４−ジメチルアニリン、２−エチルアニリン、シクロヘキシルアミンを用いることにより、以下の本発明化合物を得た。
３−｛［５−（４−｛［（２，３−ジメトキシフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−２，２−ジメチルプロピオン酸（化合物番号４４）
３−｛［５−（４−｛［（２−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−２，２−ジメチルプロピオン酸（化合物番号４５）
３−｛［５−（４−｛［（３−エチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−２，２−ジメチルプロピオン酸（化合物番号４６）
３−｛［５−（４−｛［（３，５−ジメチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−２，２−ジメチルプロピオン酸（化合物番号４７）
３−｛［５−（４−｛［（２，４−ジメチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−２，２−ジメチルプロピオン酸（化合物番号４８）
３−｛［５−（４−｛［（２−エチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−２，２−ジメチルプロピオン酸（化合物番号４９）
３−［（５−｛４−［（シクロヘキシルカルバモイル）アミノ］フェニル｝ピリジン−２−イル）オキシ］−２，２−ジメチルプロピオン酸（化合物番号５０）
（実施例１８）
３−｛［５−（４−｛［（２，４−ジメチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−２，２−ジメチルプロピオン酸ナトリウム塩（化合物番号５１）の製造
３−｛［５−（４−｛［（２，４−ジメチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−２，２−ジメチルプロピオン酸（４．４ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）のエタノール（２１．３ｍｌ）懸濁液に４０％水酸化ナトリウム水溶液（０．６６ｍｌ）を加え、室温にて２５℃にて４０分、１１℃にて４０分、０℃にて６０分攪拌した。得られた個体をろ取し、氷冷エタノール（６．５ｍｌ）で洗浄することにより、無色粉末の３−｛［５−（４−｛［（２，４−ジメチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−２，２−ジメチルプロピオン酸ナトリウム塩（４．０８ｇ）を得た。
１−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボン酸ベンジルエステルの製造
（１）マロン酸ジベンジル（５ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）溶液に、氷冷下にて炭酸カリウム（２４．３ｇ、０．１８６ｍｏｌ）およびジブロモエタン（４．５５ｍｌ、５２．８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１７時間攪拌した。氷冷下にて反応液に水を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を（食塩水および）飽和食塩水にて洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１］にて精製し、油状物としてシクロプロパン−１，１−ジカルボン酸ジベンジルエステル（４．３９ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.50 (s, 4H) 5.16 (s, 4H) 7.25  7.35 (m, 10H)
（２）シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸ジベンジルエステル（４．０９ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（８０ｍｌ）溶液に、−６５℃以下を保ちながら１Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウムヒドリド  トルエン溶液（２９．３ｍｌ、２９．０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を−１５℃まで昇温し、３０分間攪拌した。そのままの温度で反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（４０ｍｌ）、続いて１Ｍ塩酸（４０ｍｌ）を加えた。反応液をセライトろ過し、固形物をクロロホルムで洗浄した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１］にて精製し、油状物として１−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボン酸ベンジルエステル（１．３３ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.88  0.92 (m, 2H) 1.31  1.34 (m, 2H) 2.53 (t, J=6.9 Hz, 1H) 3.65 (d, J=6.9 Hz, 2H) 5.14 (s, 2H) 7.30  7.40 (m, 5H)
１−（ヒドロキシメチル）シクロブタンカルボン酸ベンジルエステルの製造
１−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボン酸ベンジルエステルの製造法に準拠し、ジブロモエタンの代わりにジヨードプロパンを用いることで、１−（ヒドロキシメチル）シクロブタンカルボン酸ベンジルエステルを得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.91  2.08 (m, 4H) 2.26 (t, J=6.7 Hz, 1H) 2.40  2.55 (m, 2H) 3.85 (d, J=6.7 Hz, 2H) 5.18 (s, 2H) 7.31  7.45 (m, 5H)
（実施例１９）
１−（｛［５−（４−｛［（２，４−ジメチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパンカルボン酸（化合物番号５２）の製造
（１）２，５−ジブロモピリジン  １−オキシド（８１５ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）のトルエン（１６ｍｌ）溶液に、１−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボン酸ベンジルエステル（１．３３ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８９１ｍｇ、６．４５ｍｍｏｌ）を加え、２４時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、セライトろ過し、ろ液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１から０：１、酢酸エチル：メタノール＝５０：１］にて精製し、１−｛［（５−ブロモ−１−オキシドピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボン酸ベンジルエステル（１７８ｍｇ）を得た。
MS(ESI): 378(M+1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.13 - 1.22 (m, 2H) 1.42 - 1.51 (m, 2H) 4.52 (s, 2H) 5.13 (s, 2H) 6.75 (d, J=8.7 Hz, 1H) 7.18 (dd, J=2.4 Hz, 8.7 Hz, 1H) 7.23  7.52 (m, 5H) 8.30 (d, J=2.4 Hz, 1H)
（２）１−｛［（５−ブロモ−１−オキシドピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボン酸ベンジルエステル（１７８ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）のエタノール（６ｍｌ）溶液にモリブデンヘキサカルボニル（１３７ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）を加え、１．５時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、セライトろ過し、ろ液を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルに希釈し、水および飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、ろ過し、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１］にて精製し、１−｛［（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボン酸ベンジルエステル（１１１ｍｇ）を得た。
MS(ESI): 362(M+1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.01 - 1.12 (m, 2H) 1.38 - 1.49 (m, 2H) 4.47 (s, 2H) 5.15 (s, 2H) 6.66 (d, J=8.7 Hz, 1H) 7.22  7.50 (m, 5H) 7.63 (dd, J=2.4 Hz, 8.7 Hz, 1H) 8.14 (d, J=2.4 Hz, 1H)
（３）１−｛［（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボン酸ベンジルエステル（１１０ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）、４−ニトロフェニルホウ酸（５２．８ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（６．８ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２３．９ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（２ｍｌ）に、室温下、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．７５９ｍｌ、１．５２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、８０℃にて１．５時間攪拌した。室温まで放冷後、反応液を酢酸エチルに希釈し、有機層を水および飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、ろ過し、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝５：１］にて精製し、１−（｛［５−（４−ニトロフェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパンカルボン酸ベンジルエステル（７５ｍｇ）を得た。
MS(ESI): 405(M+1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.10 (dd, J=4.4 Hz, 7.4 Hz, 2H) 1.45 (dd, J=4.4 Hz, 7.4 Hz, 2H) 4.57 (s, 2H) 5.17 (s, 2H) 6.87 (d, J=8.7 Hz, 1H) 7.31 (s, 5H) 7.68 (d, J=8.9 Hz, 2H) 7.83 (dd, J=2.7 Hz, 8.7 Hz, 1H) 8.31 (d, J=8.9 Hz, 2H) 8.39 (d, J=2.7 Hz, 1H)
（４）１−（｛［５−（４−ニトロフェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパンカルボン酸ベンジルエステル（７５ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍｌ）溶液に、水（０．１ｍｌ）、鉄粉（１０３ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、濃塩酸（０．０１ｍｌ）を加え、８０℃にて１時間攪拌した。反応液を室温まで放冷後、セライトろ過にて固形物を除去、ろ液を濃縮し、残渣を酢酸エチル、炭酸水素ナトリウム水溶液に希釈し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、ろ過し、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１］にて精製し、１−（｛［５−（４−アミノフェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパンカルボン酸ベンジルエステル（４９ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.09 (dd, J=4.4 Hz, 7.4 Hz, 2H) 1.42 (dd, J=4.4 Hz, 7.4 Hz, 2H) 3.68  3.82 (br, 2H) 4.52 (s, 2H) 5.17 (s, 2H) 6.72  6.84 (m, 3H) 7.21  7.41 (m, 7H) 7.67  7.78 (m, 1H) 8.21  8.31 (m, 1H)
（５）１−（｛［５−（４−アミノフェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパンカルボン酸ベンジルエステル（４９ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１ｍｌ）溶液に、氷冷下にてピリジン（０．０１６ｍｌ、０．１９６ｍｍｏｌ）、および４−ニトロフェニルクロロホルメート（２９ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）を加え、そのままの温度で１時間攪拌した。反応液にトリエチルアミン（０．０２７ｍｌ、０．１９６ｍｍｏｌ）、および２，４−ジメチルアニリン（０．０１９ｍｌ、０．１５７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１９時間攪拌した。反応液を酢酸エチルに希釈し、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＮＨシリカゲル、展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１］にて精製し、１−（｛［５−（４−｛［（２，４−ジメチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパンカルボン酸ベンジルエステル（４７．５ｍｇ）を得た。
MS(ESI): 522(M+1), 520(M-1)
1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.09  1.34 (m, 4H) 2.23 (s, 3H) 2.25 (s, 3H) 4.47 (s, 2H) 5.14 (s, 2H) 6.83  7.05 (m, 3H) 7.22  7.42 (m, 5H) 7.55 (d, J=9.0 Hz, 2H) 7.59 (d, J=9.0 Hz, 2H) 7.68 (d, J=8.4 Hz, 1H) 7.89 (s, 1H) 7.98 (dd, J=2.4 Hz, 8.4 Hz, 1H) 8.41 (d, J=2.4 Hz, 1H) 9.06 (s, 1H)
（６）１−（｛［５−（４−｛［（２，４−ジメチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパンカルボン酸ベンジルエステル（４７．５ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）、およびメタノール（１ｍｌ）の混合溶液に、６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ）を加え、室温にて６時間攪拌した。反応液に１Ｍ塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和食塩水および水にて洗浄後、有機層を濃縮した。生じた固形物を酢酸エチルに懸濁し、固形物をろ取し、無色固体として１−（｛［５−（４−｛［（２，４−ジメチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパンカルボン酸（３０．６ｍｇ）を得た。
（実施例２０）
実施例１９の製造法に準拠し、１−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボン酸ベンジルエステルの代わりに１−（ヒドロキシメチル）シクロブタンカルボン酸ベンジルエステルを用い、２，４−ジメチルアニリンの代わりに、２−クロロ−４−フルオロアニリン、３，５−ジメチルアニリン、２−メトキシ−５−トリフルオロメチルアニリン、２，３−ジメトキシアニリンを用いることにより、以下の本発明化合物を得た。
１−（｛［５−（４−｛［（２，４−ジメチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝メチル）シクロブタンカルボン酸（化合物番号５３）
１−（｛［５−（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパンカルボン酸（化合物番号５４）
１−（｛［５−（４−｛［（３，５−ジメチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパンカルボン酸（化合物番号５５）
１−［（｛５−［４−（｛［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］ピリジン−２−イル｝オキシ）メチル］シクロプロパンカルボン酸（化合物番号５６）
１−（｛［５−（４−｛［（２，３−ジメトキシフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパンカルボン酸（化合物番号５７）
（実施例２１）
１−（｛［５−（４−｛［（２−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパンカルボン酸（化合物番号５８）の製造
（１）１−（｛［５−（４−アミノフェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパンカルボン酸ベンジルエステル（７３．６ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．５４ｍｌ）溶液に、２−クロロフェニルイソシアナート（０．０２８ｍｌ、０．２３５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルに希釈し、有機層を水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１から２：１］にて精製し、１−（｛［５−（４−｛［（２−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパンカルボン酸ベンジルエステル（９１．７ｍｇ）を得た。
MS(ESI): 528(M+1), 526(M-1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.03 1.11 (m, 2H) 1.37  1.45 (m, 2H) 4.54 (s, 2H) 5.17 (s, 2H) 6.67 (s, 1H) 6.76  6.84 (m, 1H) 6.97  7.10 (m, 2H) 7.21  7.38 (m, 7H) 7.44  7.54 (m, 4H) 7.73  7.80 (m, 1H) 8.16  8.23 (m, 1H) 8.26  8.33 (m, 1H)
（２）１−（｛［５−（４−｛［（２−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパンカルボン酸ベンジルエステル（９１．７ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．１６ｍｌ）、およびメタノール（０．５８ｍｌ）の混合溶液に、氷冷下にて６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．２９ｍｌ）を加え、室温にて２３時間攪拌した。反応液に１Ｍ塩酸を加えて中和し、濃縮した。得られた懸濁液に水を加え、固形物をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、無色固体として１−（｛［５−（４−｛［（２−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパンカルボン酸（６４．９ｍｇ）を得た。
（実施例２２）
実施例２１の製造法に準拠し、２−クロロフェニルイソシアナートの代わりに、２−エチルフェニルイソシアナートを用いることにより、以下の本発明化合物を得た。
１−（｛［５−（４−｛［（２−エチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパンカルボン酸（化合物番号５９）
（実施例２３）
３−[（５−｛４−［（ベンジルカルバモイル）アミノ］フェニル｝ピリミジン−２−イル）オキシ］−２，２−ジメチルプロピオン酸メチルエステル（化合物番号６０）の製造
（１）５−ブロモ−２−クロロピリミジン（２５．０ｇ、１２５ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸メチルエステル（３３．１ｇ、２５１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３４．７ｇ、２５１ｍｍｏｌ）、及びテトラｎ−ブチルアンモニウムアイオダイド（９２．６ｇ、２５１ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（５００ｍｌ）懸濁液を外温１４０℃にて３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１から３．５：１］で精製することにより、無色粉末状の３−［（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ］−２，２−ジメチルプロピオン酸メチルエステル（１７．４８ｇ）を得た。
MS (ESI/APCI Dual): 289 (M+1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.34 (s, 6 H) 3.70 (s, 3 H) 4.37 (s, 2 H) 8.52 (s, 2 H)
（２）３−［（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ］−２，２−ジメチルプロピオン酸メチルエステル（１７．４ｇ、６０．１４ｍｍｏｌ）、４−ニトロフェニルホウ酸（１１．０４ｇ、６６．１６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．３５ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（４．７３ｇ、１８．０４ｍｍｏｌ）の２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍｌ）、ジオキサン（３５０ｍｌ）混合液を外温８０℃にて３０分間攪拌した。反応液に水、および酢酸エチルを加え、セライトろ過し、酢酸エチル層を抽出後、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８：１から１：３］で精製することにより、黄色粉末状の２，２−ジメチル−３−｛［５−（４−ニトロフェニル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝プロピオン酸メチルエステル（１６．８７ｇ）を得た。
MS (ESI/APCI Dual): 332 (M+1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.38 (s, 6 H) 3.72 (s, 3 H) 4.48 (s, 2 H) 7.67 - 7.73 (m, 2 H) 8.33 - 8.39 (m, 2 H) 8.77 (s, 2 H)
（３）２，２−ジメチル−３−｛［５−（４−ニトロフェニル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝プロピオン酸メチルエステル（１６．８７ｇ、５０．９ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）の混合溶液に１０％プラチナカーボン（１．６９ｇ）を加え、水素ガス雰囲気下室温にて２０時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を濃縮することにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１から１：５］で精製することにより、淡黄色粉末の３−｛［５−（４−アミノフェニル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝−２，２−ジメチルプロピオン酸メチルエステル（１４．２ｇ）を得た。
MS (ESI/APCI Dual): 302 (M+1), 300 (M-1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.36 (s, 6 H) 3.71 (s, 3 H) 3.75 - 3.88 (br, 2 H) 4.42 (s, 2 H) 6.74 - 6.81 (m, 2 H) 7.28 - 7.35 (m, 2 H) 8.63 (s, 2 H)
（４）３−｛［５−（４−アミノフェニル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝−２，２−ジメチルプロピオン酸メチルエステル（４４０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（０．９ｍｌ）溶液に氷冷下、４−ニトロフェニルクロロホルメート（３３８ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．２ｍｌ、１．９７ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下１．５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣を再結晶（酢酸エチル−ヘキサン）することにより、淡黄色粉末の２，２−ジメチル−３−｛［５−（４−｛［（４−ニトロフェノキシ）カルボニル］アミノ｝フェニル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝プロピオン酸メチルエステル（５４０ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ  ppm 1.37 (s, 6 H) 3.71 (s, 3 H) 4.45 (s, 2 H) 7.09 - 7.14 (br, 1 H) 7.38 - 7.46 (m, 2 H) 7.49 - 7.62 (m, 4 H) 8.27 - 8.35 (m, 2 H) 8.70 (s, 2 H)
（５）２，２−ジメチル−３−｛［５−（４−｛［（４−ニトロフェノキシ）カルボニル］アミノ｝フェニル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝プロピオン酸メチルエステル（１５０ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３ｍｌ）溶液に、ベンジルアミン（３８ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０９ｍｌ、０．６４８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１から１：２］で精製することにより、無色粉末の３−[（５−｛４−［（ベンジルカルバモイル）アミノ］フェニル｝ピリミジン−２−イル）オキシ］−２，２−ジメチルプロピオン酸メチルエステル（１２８ｍｇ）を得た。
（実施例２４）
実施例２３の製造法に準拠し、ベンジルアミンの代わりにシクロヘキシルアミンを用いることにより、以下の本発明化合物を得た。
３−[（５−｛４−［（シクロへキシルカルバモイル）アミノ］フェニル｝ピリミジン−２−イル）オキシ］−２，２−ジメチルプロピオン酸メチルエステル（化合物番号６１）
（実施例２５）
３−[（５−｛４−［（ベンジルカルバモイル）アミノ］フェニル｝ピリミジン−２−イル）オキシ］−２，２−ジメチルプロピオン酸（化合物番号６２）の製造
３−[（５−｛４−［（ベンジルカルバモイル）アミノ］フェニル｝ピリミジン−２−イル）オキシ］−２，２−ジメチルプロピオン酸メチルエステル（１２８ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．８ｍｌ）及びメタノール（１．８ｍｌ）の混合溶液に６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．４９ｍｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液に氷冷下２Ｍ塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮することにより無色粉末の３−[（５−｛４−［（ベンジルカルバモイル）アミノ］フェニル｝ピリミジン−２−イル）オキシ］−２，２−ジメチルプロピオン酸（８２ｍｇ）を得た。
（実施例２６）
実施例２３、２５の製造法に準拠し、ベンジルアミンの代わりにシクロヘキシルアミンを用いることにより、以下の本発明化合物を得た。
３−[（５−｛４−［（シクロへキシルカルバモイル）アミノ］フェニル｝ピリミジン−２−イル）オキシ］−２，２−ジメチルプロピオン酸（化合物番号６３）
（実施例２７）
１−（｛［５−（４−｛［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパンカルボン酸（化合物番号６４）の製造
（１）５−ブロモ−２−クロロピリミジン（７２７ｍｇ、３．７５８ｍｍｏｌ）、１−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボン酸ベンジルエステル（１．５５ｇ、７．５１６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．０４ｇ、７．５１６ｍｍｏｌ）、及びテトラｎ−ブチルアンモニウムアイオダイド（１．４２ｇ、３．７５８ｍｍｏｌ）のトルエン（１４．５ｍｌ）懸濁液を外温１４０℃にて４時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１から３．５：１］で精製することにより、淡黄色粉末の１−｛［（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボン酸ベンジルエステル（４３８ｍｇ）を得た。
MS (ESI/APCI Dual):363 (M+1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.05 - 1.11 (m, 2 H) 1.41 - 1.46 (m, 2 H) 4.53 (s, 2 H) 5.11 (s, 2 H) 7.23 - 7.34 (m, 5 H) 8.47 (s, 2 H)
（２）１−｛［（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボン酸ベンジルエステル（４１０ｍｇ、１．１２９ｍｍｏｌ）、４−ニトロフェニルホウ酸（１９８ｍｇ、１．１８５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２５ｍｇ、０．１１２９ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（８９ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）の２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２．８ｍｌ）、ジオキサン（８．２ｍｌ）混合液を外温８０℃にて３０分間攪拌した。反応液に水、および酢酸エチルを加え、セライトろ過し、酢酸エチル層を抽出後、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１から１：４］で精製することにより、淡黄色粉末の１−（｛［５−（４−ニトロフェニル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパンカルボン酸ベンジルエステル（１８０ｍｇ）を得た。
MS (ESI/APCI Dual):406 (M+1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.10 - 1.15 (m, 2 H) 1.45 - 1.50 (m, 2 H) 4.64 (s, 2 H) 5.13 (s, 2 H) 7.24 - 7.32 (m, 5 H) 7.66 - 7.72 (m, 2 H) 8.33 - 8.38 (m, 2 H) 8.74 (s, 2 H)
（３）１−（｛［５−（４−ニトロフェニル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパンカルボン酸ベンジルエステル（１７３ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）のエタノール（１７．５ｍｌ）溶液に、２Ｍ塩酸水溶液（０．２１ｍｌ）、水（１ｍｌ）、及び鉄粉（２３８ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。反応液に水、酢酸エチルを加えセライトろ過し、酢酸エチル層を抽出後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣を濃縮することにより、淡黄色粉末の１−（｛［５−（４−アミノフェニル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパンカルボン酸ベンジルエステル（１２３ｍｇ）を得た。
MS (ESI/APCI Dual):376 (M+1)
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1.05 - 1.16 (m, 2 H) 1.38 - 1.50 (m, 2 H) 3.76 - 3.85 (br, 2 H) 4.59 (s, 2 H) 5.13 (s, 2 H) 6.72 - 6.83 (m, 2 H) 7.23 - 7.35 (m, 7 H) 8.61 (s, 2 H)
（４）１−（｛［５−（４−アミノフェニル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパンカルボン酸ベンジルエステル（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２．４ｍｌ）溶液に、氷冷下、ピリジン（０．０４３ｍｌ、０．４３ｍｍｏｌ）、４−ニトロフェニルクロロホルメート（７４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１．５時間攪拌した。さらに氷冷下、トリエチルアミン（０．０８９ｍｌ、０．３５ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−５−メチルアニリン（４８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、外温４０℃にて１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、１Ｍ塩酸水溶液、飽和炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＮＨシリカゲル、展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１から１：４］で精製することにより、淡黄色アモルファス状の１−（｛［５−（４−｛［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパンカルボン酸ベンジルエステル（１４２ｍｇ）を得た。
MS (ESI/APCI Dual):539 (M+1), 537 (M-1)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 - 1.21 (m, 2 H) 1.27 - 1.33 (m, 2 H) 2.24 (s, 3 H) 3.85 (s, 3 H) 4.52 (s, 2 H) 5.12 (s, 2 H) 6.72 - 6.79 (m, 1 H) 6.90 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.24 - 7.35 (m, 5 H) 7.54 - 7.69 (m, 4 H) 7.98 - 8.01 (m, 1 H) 8.22 (s, 1 H) 8.87 (s, 2 H) 9.47 (s, 1 H)
（５）１−（｛［５−（４−｛［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパンカルボン酸ベンジルエステル（１３７ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）及びメタノール（１ｍｌ）の混合溶液に６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．４２ｍｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液に氷冷下１Ｍ塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮することにより得られた残渣をプレパラティブ薄層板シリカゲルクロマトグラフィー［展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝１０：１］で精製することにより、無色粉末の１−（｛［５−（４−｛［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパンカルボン酸（１０ｍｇ）を得た。
実施例で得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ、及びＭＳデータを表１−１から表１−７に示す。
【００１８】
【表１−１】
2010215511.tif 000031
【表１−２】
2010215511.tif 000032
【表１−３】
2010215511.tif 000033
【表１−４】
2010215511.tif 000034
【表１−５】
2010215511.tif 000035
【表１−６】
2010215511.tif 000036
【表１−７】
2010215511.tif 000037
【００１９】
本発明化合物のＤＧＡＴ１阻害作用を、以下の試験例に記載した方法を用いて測定した。
【００２０】
（試験例１.）  −ＤＧＡＴ１阻害作用試験−
試験化合物のＤＧＡＴ１阻害試験は、Ｓｙｌｖａｉｎｅ  Ｃａｓｅｓらの方法（ＰＮＡＳ．１９９８  Ｏｃｔ；９５：１３０１８）に準拠して実施した。
ヒトＤＧＡＴ１を Bac-to-Bac Baculovirus Expression System(Invitrogen)を用いて昆虫細胞（Sf9）に発現させた。この細胞を超音波破砕し、１００，０００Ｇ（９８０，６６５ｍ／ｓ２）×１時間遠心操作することで沈殿を得た。この沈殿を本アッセイで使用するヒトＤＧＡＴ１酵素画分とした。
終濃度２ｍＭ  塩化マグネシウム、１ｍｇ／ｍｌウシ血清アルブミン、９０μＭ  ジアシルグリセロール、１００ｍＭ  トリス塩酸（ｐＨ＝７．５）を含む緩衝液を作製し、これにジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で種々濃度に調製した被験化合物を、終濃度ＤＭＳＯ１％となるように添加し、ヒトＤＧＡＴ１酵素画分を終濃度１００μｇ／ｍｌ、１４Ｃ標識オレオイルコエンザイムＡ（室町薬品）を終濃度１８μＭとなるように添加して総量１００μｌとした。この溶液を３７℃で３０分間反応させた。
等量のイソプロパノールを反応液に添加することによって反応を停止させた後、反応液中に含まれる基質（１４Ｃ標識  オレオイルコエンザイムＡ）と反応生成物（１４Ｃ標識トリアシルグリセロール）をオクタドデシルシラン樹脂（ワコーゲル５０Ｃ１８）に吸着させ、イソプロパノールで溶出することによって分離した。反応生成物の量を液体シンチレーションカウンターによって測定して、被検化合物無添加時の１４Ｃ標識トリアシルグリセロール産生量を１００％として被検化合物存在下に５０％産生量が阻害される化合物濃度（ＩＣ５０値）を算出した。
結果を以下の表２に示す。
【００２１】
【表２】
2010215511.tif 000038
【００２２】
（試験例２.）  −中性脂肪吸収阻害作用−
本発明化合物の中性脂肪吸収阻害作用を、ＳＤラットを用いて検討した。雄性ＳＤラット（８週齢、体重２２０−２６０ｇ、日本チャールスリバー）に０．５％カルボキシメチルセルロース水溶液に懸濁した化合物（１ｍｇ／ｋｇ）と２０％中性脂肪エマルジョン（イントラリポス２０％：大塚製薬（株））を強制経口投与（５ｍｌ／ｋｇ）し、一方、対照群には０．５％カルボキシメチルセルロース水溶液と２０％中性脂肪エマルジョンを強制経口投与（５ｍｌ／ｋｇ）した。投与１時間後にペントバルビタール（ネンブタール：大日本住友製薬（株））の腹腔内投与による麻酔下にてＳＤラットを開腹し、小腸リンパ管より小腸リンパ液を２０−３０μＬ採取した。リンパ液中の中性脂肪濃度を市販キット（トリグリセライドＥテストワコー：和光純薬（株））を用いて測定し、２０％エマルジョン、０．５％カルボキシメチルセルロース投与群（対照群）に対する薬物投与群の中性脂肪濃度低下率を算出して、中性脂肪吸収阻害活性とした。化合物番号４４、４８の１ｍｇ／ｋｇ投与群ではそれぞれ、８１％、８０％の中性脂肪吸収阻害活性を示した。
【００２３】
（試験例３.）  −抗肥満作用−
本発明化合物の抗肥満作用を、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスを用いて検討した。雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（７週齢、体重２０−２５ｇ、日本チャールスリバー）を用いて１群１２匹で試験を行った。各マウスは、試験期間中は自由摂食、飲水で飼育した。７週齢のマウスの体重を測定し、各群間での体重の平均値に差がないように１２匹ずつ群分けを行った。群分け後、各マウスには総エネルギー中の脂肪由来のカロリー比が６０％の高脂肪食を与え、薬物投与群のマウスには、０．５％カルボキシメチルセルロース水溶液に懸濁した化合物を、対照群には０．５％カルボキシメチルセルロース水溶液を２８日間経口投与（５ｍｌ／ｋｇ、１日２回）した。各群の体重増加量を算出し、０．５％カルボキシメチルセルロース投与群の体重増加量に対する薬物投与群での体重増加抑制率を算出した。化合物番号４８の化合物の投与による高脂肪食負荷マウスの体重増加抑制率は、３０ｍｇ／ｋｇ投与で４４．６％であった。
【００２４】
本発明化合物の製剤例を以下に示す。
製剤例１
以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。
成分  式（１）で表される化合物           10mg
乳糖                              700mg
コーンスターチ                    274mg
ＨＰＣ−Ｌ                         16mg
1000mg
式（１）で表される化合物と乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらをＶ型混合機にて混合する。混合末に低粘度ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）水溶液を添加し、練合、造粒（押し出し造粒  孔径０．５〜１ｍｍ）した後、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（１２／６０メッシュ）で篩過し顆粒剤を得る。
製剤例２
以下の成分を含有するカプセル充填用散剤を製造する。
成分  式（１）で表される化合物           10mg
乳糖                               79mg
コーンスターチ                     10mg
ステアリン酸マグネシウム            1mg
1000mg
式（１）で表される化合物と乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらとステアリン酸マグネシウムをＶ型混合機にて混合する。１０倍散１００ｍｇを５号硬ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例３
以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。
成分  式（１）で表される化合物           15mg
乳糖                               90mg
コーンスターチ                     42mg
ＨＰＣ−Ｌ                          3mg
150mg
式（１）で表される化合物と乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらをＶ型混合機にて混合する。混合末に低粘度ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）水溶液を添加し、練合、造粒した後、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（１２／６０メッシュ）で篩過し整粒し、その１５０ｍｇを４号硬ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例４
以下の成分を含有する錠剤を製造する。
成分  式（１）で表される化合物            10mg
乳糖                                90mg
微結晶セルロース                    30mg
ステアリン酸マグネシウム             5mg
CMC-Na                              15mg
150mg
式（１）で表される化合物と乳糖と微結晶セルロース、ＣＭＣ−Ｎａ（カルボキシメチルセルロース  ナトリウム塩）を６０メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウムを添加し、製剤用混合末を得る。本混合末を直打し１５０ｍｇの錠剤を得る。
製剤例５
静脈用製剤は次のように製造する。
式（１）で表される化合物                 100mg
飽和脂肪酸グリセリド                    1000ml
上記成分の溶液は通常、１分間に１ｍｌの速度で患者に静脈内投与される。
【産業上の利用可能性】
【００２５】
本発明化合物は、優れたＤＧＡＴ１阻害作用を有し、肥満症、高脂血症、高トリグリセライド血症、脂質代謝異常疾患、糖尿病、動脈硬化症、または、肥満に起因する高脂血症、高トリグリセライド血症、脂質代謝異常疾患、糖尿病、動脈硬化症、もしくは、高血圧症の予防・治療薬提供することができる。