(57)【要約】      （修正有）【課題】高圧反応が不要であり、引火の危険性が高い水素を用いることなく、簡便且つ安全にヒドロキシアルキルピペラジン類を製造する方法を提供する。【解決手段】下記式（１）2010120887.tif 000012等で示されるジヒドロキシ（アルキル）エチレンジアミン類を、酸触媒の存在下で分子内脱水縮合反応させる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）
【化１】
2010120887.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｒ２は各々独立して水素原子又は直鎖状若しくは分枝状の炭素数１〜４のアルキル基を表し、ｍ、ｎは各々独立して０〜４の整数を表す。ただし、１≦ｍ＋ｎ＜４である。）
で示されるジヒドロキシ（アルキル）エチレンジアミン類、及び／又は下記式（２）
【化２】
2010120887.tif 000008
（式中、Ｒ１、Ｒ２は各々独立して水素原子又は直鎖状若しくは分枝状の炭素数１〜４のアルキル基を表し、ｍ、ｎは各々独立して０〜４の整数を表す。ただし、ｍ＋ｎ＜４である。）
で示されるジヒドロキシ（アルキル）エチレンジアミン類を、酸触媒の存在下で分子内脱水縮合反応させることを特徴とする下記式（３）
【化３】
2010120887.tif 000009
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎは上記定義に同じ。）
で示されるヒドロキシ（アルキル）ピペラジン類の製造方法。
【請求項２】
酸触媒が、金属リン酸塩及び有機リン化合物からなる群より選ばれる化合物を含むことを特徴とする請求項１に記載のヒドロキシ（アルキル）ピペラジン類の製造方法。
【請求項３】
上記式（１）で示されるジヒドロキシ（アルキル）エチレンジアミン類が、下記式（４）
【化４】
2010120887.tif 000010
で示されるジヒドロキシプロピルエチレンジアミンであることを特徴とする請求項１又は請求項２に記載のヒドロキシ（アルキル）ピペラジン類の製造方法。
【請求項４】
上記式（２）で示されるジヒドロキシアルキルエチレンジアミン類が、下記式（５）
【化５】
2010120887.tif 000011
で示されるジヒドロキシプロピルエチレンジアミンであることを特徴とする請求項１又は請求項１又は請求項２に記載のヒドロキシ（アルキル）ピペラジン類の製造方法。
【請求項５】
上記式（４）で示されるジヒドロキシプロピルエチレンジアミンが、エチレンジアミンとグリシドールの付加反応により得られるジヒドロキシプロピルエチレンジアミンであることを特徴とする請求項３に記載のヒドロキシ（アルキル）ピペラジン類の製造方法。
【請求項６】
上記式（５）で示されるジヒドロキシプロピルエチレンジアミンが、エチレンジアミンとジヒドロキシアセトンの反応により得られるジヒドロキシプロピルエチレンジアミンであることを特徴とする請求項４に記載のヒドロキシ（アルキル）ピペラジン類の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はヒドロキシ（アルキル）ピペラジン類の製造方法に関する。ヒドロキシ（アルキル）ピペラジン類は、医農薬中間体、有機合成用触媒、化学吸着剤、抗菌剤などに有用である。
【背景技術】
【０００２】
ヒドロキシ（アルキル）ピペラジン類の製造方法としては、エチレンジアミンとジヒドロキシアセトンとを反応させ、次いで触媒存在下に水素還元して２−ヒドロキシメチルピペラジン（２−ピペラジンメタノール）を得る方法が知られている（例えば、特許文献１参照）。
【０００３】
しかしながら、この製造方法は、高圧反応が必要な上に、発火の危険性が高い水素を用いるため、安全性の面から好ましくない。また、反応収率が４０％以下と低く、工業的な方法とはいえない。
【０００４】
また、ジベンジルエチレンジアミンとジエチルブロモマロン酸とをアセトニトリル中で反応させ、貴金属触媒の存在下に水素還元した後、水素化アルミニウムリチウムを用いてエステルを還元して、４−ベンジル−２−ヒドロキシメチルピペラジンを得る方法が知られている（例えば、非特許文献１参照）。
【０００５】
しかしながら、この製造方法は多段階の反応が必要な上に、発火の危険性が高い水素及び水素化アルミニウムリチウムを用いるため、安全性の面から好ましくない。また、三段階で反応を行った場合の合計収率は４４％と低く、工業的な方法とはいえない。
【０００６】
【特許文献１】オーストリア特許２２７２６８号明細書
【非特許文献１】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （１９９３），３６（１５），２０７５−２０８３
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、上記の背景技術に鑑みてなされたものであり、その目的は、高圧反応が不要であり、引火の危険性が高い水素を用いることなく、簡便且つ安全にヒドロキシアルキルピペラジン類を製造する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記課題を解決すべく、鋭意検討を重ねた結果、本発明を完成するに至った。
【０００９】
すなわち、本発明は以下に示すとおりのヒドロキシ（アルキル）ピペラジン類の製造方法である。
【００１０】
［１］下記式（１）
【００１１】
【化１】
2010120887.tif 000002
（式中、Ｒ１、Ｒ２は各々独立して水素原子又は直鎖状若しくは分枝状の炭素数１〜４のアルキル基を表し、ｍ、ｎは各々独立して０〜４の整数を表す。ただし、１≦ｍ＋ｎ＜４である。）で示されるジヒドロキシ（アルキル）エチレンジアミン類、及び／又は下記式（２）
【００１２】
【化２】
2010120887.tif 000003
（式中、Ｒ１、Ｒ２は各々独立して水素原子又は直鎖状若しくは分枝状の炭素数１〜４のアルキル基を表し、ｍ、ｎは各々独立して０〜４の整数を表す。ただし、ｍ＋ｎ＜４である。）で示されるジヒドロキシ（アルキル）エチレンジアミン類を、酸触媒の存在下で分子内脱水縮合反応させることを特徴とする下記式（３）
【００１３】
【化３】
2010120887.tif 000004
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎは上記定義に同じ。）
で示されるヒドロキシ（アルキル）ピペラジン類の製造方法。
【００１４】
［２］上記酸触媒が、金属リン酸塩及び有機リン化合物からなる群より選ばれる化合物を含むことを特徴とする上記［１］に記載のヒドロキシ（アルキル）ピペラジン類の製造方法。
【００１５】
［３］上記式（１）で示されるジヒドロキシ（アルキル）エチレンジアミン類が、下記式（４）
【００１６】
【化４】
2010120887.tif 000005
で示されるジヒドロキシプロピルエチレンジアミンであることを特徴とする上記［１］又は［３］に記載のヒドロキシ（アルキル）ピペラジン類の製造方法。
【００１７】
［４］上記式（２）で示されるジヒドロキシアルキルエチレンジアミン類が、下記式（５）
【００１８】
【化５】
2010120887.tif 000006
で示されるジヒドロキシプロピルエチレンジアミンであることを特徴とする上記［１］又は［２］に記載のヒドロキシ（アルキル）ピペラジン類の製造方法。
【００１９】
［５］上記式（４）で示されるジヒドロキシプロピルエチレンジアミンが、エチレンジアミンとグリシドールの付加反応により得られるジヒドロキシプロピルエチレンジアミンであることを特徴とする上記［３］に記載のヒドロキシ（アルキル）ピペラジン類の製造方法。
【００２０】
［６］上記式（５）で示されるジヒドロキシプロピルエチレンジアミンが、エチレンジアミンとジヒドロキシアセトンの反応により得られるジヒドロキシプロピルエチレンジアミンであることを特徴とする上記［４］に記載のヒドロキシ（アルキル）ピペラジン類の製造方法。
【発明の効果】
【００２１】
本発明の製造方法によれば、一段階で目的物が得られる上に、常圧で反応が進行するので耐圧容器を用いる必要が無く、反応引火の危険性が高い水素及び／又は還元性の化合物を用いないので、従来方法に比べて簡便且つ安全にヒドロキシ（アルキル）ピペラジン類を得ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００２３】
本発明の製造方法は、上記式（１）で示されるジヒドロキシ（アルキル）エチレンジアミン類、及び／又は上記式（２）で示されるジヒドロキシ（アルキル）エチレンジアミン類を、酸触媒の存在下で分子内脱水縮合反応させて、上記式（３）で示されるヒドロキシ（アルキル）ピペラジン類を得ることをその特徴とする。
【００２４】
本発明の製造方法において、上記式（１）、式（２）中、置換基Ｒ１、Ｒ２は、各々独立して水素原子又は直鎖状若しくは分枝状の炭素数１〜４のアルキル基を表し、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基等が例示される。
【００２５】
また、本発明の製造方法において、上記式（１）、式（２）中、ｍ、ｎは各々独立して０〜４の整数を表すが、上記式（１）においては、１≦ｍ＋ｎ＜４であり、上記式（２）においては、ｍ＋ｎ＜４である。
【００２６】
本発明の製造方法において、使用されるジヒドロキシ（アルキル）エチレンジアミン類としては、上記式（１）や、式（２）で示される化合物であればよく、特に限定するものではないが、例えば、ジヒドロキシプロピルエチレンジアミン類、ジヒドロキシブチルエチレンジアミン類、ジヒドロキシペンチルエチレンジアミン類、ジヒドロキシヘキシルエチレンジアミン類等が挙げられる。
【００２７】
本発明の製造方法においては、このようなジヒドロキシ（アルキル）エチレンジアミン類として、市販品を用いてもよいし、合成品を用いてもよい。
【００２８】
本発明の製造方法において、上記式（１）で示されるジヒドロキシ（アルキル）エチレンジアミン類としては、具体的には、上記式（４）で示されるジヒドロキシプロピルエチレンジアミンが例示される。このジヒドロキシプロピルエチレンジアミンは、例えば、エチレンジアミンをグリシドール等のエポキシアルコールと付加反応させたり、エチレンジアミンをクロロプロパンジオールと付加反応させることにより得られる。
【００２９】
また、エチレンジアミンとジヒドロキシケトン類とを反応させた後に、水素還元することによって得られたものや、エチレンジアミンとハロゲン化ジカルボン酸ジアルキルを反応させて、エチレンジアミンのジエチルエステル体を調製した後、水素化リチウムアルミニウムやジヒドロ−ビス（２−メトキシエトキシ）アルミン酸ナトリウム等の還元剤を用いて、得られたエチレンジアミンのジエチルエステル体を還元することによっても、上記式（４）で示されるジヒドロキシプロピルエチレンジアミンを得ることができる。
【００３０】
本発明の製造方法において、上記式（２）で示されるジヒドロキシ（アルキル）エチレンジアミン類としては、具体的には、上記式（５）で示されるジヒドロキシプロピルエチレンジアミンが例示される。このジヒドロキシプロピルエチレンジアミンは、例えば、エチレンジアミンとジヒドロキシアセトンを水素化触媒の存在下で反応することにより得られる。
【００３１】
また、エチレンジアミンとジブロモプロピオン酸エステルを反応させて、エチレンジアミンのエチルエステル体を調製した後、水素化リチウムアルミニウムやジヒドロ−ビス（２−メトキシエトキシ）アルミン酸ナトリウム等の還元剤を用いて、得られたエチレンジアミンのエチルエステル体を還元する方法によっても、上記式（５）で示されるジヒドロキシプロピルピペラジンを得ることができる。
【００３２】
本発明の製造方法において得られる上記式（３）で示されるヒドロキシ（アルキル）ピペラジン類としては、特に限定するものではないが、例えば、ヒドロキシピペラジン、ヒドロキシメチルピペラジン、ヒドロキシエチルピペラジン、ヒドロキシプロピルピペラジン、ヒドロキシブチルピペラジン等が挙げられる。
【００３３】
本発明の製造方法において、分子内脱水縮合反応は、上記式（１）で示されるジヒドロキシ（アルキル）エチレンジアミン類、及び／又は上記式（２）で示されるジヒドロキシ（アルキル）エチレンジアミン類を、酸触媒に接触させることで実施される。
【００３４】
本発明の製造方法において、酸触媒としては、例えば、金属リン酸塩や有機リン化合物等のリン含有物質、窒素含有物質、硫黄含有物質、ニオブ含有物質、シリカ、アルミナ、シリカ−アルミナ、シリカ−チタニア、ゼオライト、ヘテロポリ酸、第４Ｂ族金属酸化物縮合触媒、第６Ｂ族金属含有縮合触媒、ブレンステッド酸、ルイス酸、リンアミド等が挙げられるが、これらのうちリン含有物質が特に好ましい。
【００３５】
金属リン酸塩としては、従来公知のものでよく、特に制限はないが、例えば、リン酸、亜リン酸、次亜リン酸などの金属塩が挙げられる。リン酸と塩を形成する金属としては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、バリウム、マグネシウム、アルミニウム、チタン、鉄、コバルト、ニッケル、銅、亜鉛、ジルコニウム、パラジウム、銀、スズ、鉛等が挙げられる。
【００３６】
有機リン化合物としては、従来公知のものでよく、特に制限はないが、例えば、リン酸メチル等のリン酸エステル、リン酸ジメチル等のリン酸ジエステル、リン酸トリフェニル等のリン酸トリエステル、亜リン酸、亜リン酸メチル、亜リン酸フェニル等の亜リン酸エステル、亜リン酸ジフェニル等の亜リン酸ジエステル、亜リントリフェニル等の亜リン酸トリエステル、フェニルホスホン酸等のアリールホスホン酸、メチルホスホン酸等のアルキルホスホン酸、メチル亜ホスホン酸等のアルキル亜ホスホン酸、フェニル亜ホスホン酸等のアリール亜ホスホン酸、ジメチルホスフィン酸等のアルキルホスフィン酸、ジフェニルホスフィン酸等のアリールホスフィン酸、フェニルメチルホスフィン酸等のアルキルアリールホスフィン酸、ジメチル亜ホスフィン酸等のアルキル亜ホスフィン酸、ジフェニル亜ホスフィン酸等のアリール亜ホスフィン酸、フェニルメチル亜ホスフィン酸等のアルキルアリール亜ホスフィン酸、ラウリルアシッドホスフェイト、トリデシルアシッドホスフェイト、ステアリルアシッドホスフェイト等の酸性リン酸エステル、酸性リン酸エステルの塩類等を挙げることができる。
【００３７】
本発明の製造方法では、酸触媒として、これらの化合物から選ばれる一種又は二種以上を用いることができる。
【００３８】
本発明の製造方法において、反応は気相で行っても液相で行っても良い。また、反応は懸濁床による回分、半回分、連続式でも、また固定床流通式でも実施できるが、工業的には、固定床流通式が操作、装置、経済性の面から有利である。
【００３９】
本発明の製造方法においては、希釈剤として、窒素ガス、水素ガス、アンモニアガス、水蒸気、炭化水素等の不活性ガスや、水、不活性な炭化水素等の不活性溶媒を用いて、原料である、上記式（１）や、式（２）で示されるジヒドロキシ（アルキル）エチレンジアミン類を希釈し、反応を進行させることができる。これらの希釈剤は任意の量で使用でき、特に限定するものではないが、上記式（１）や、式（２）で示されるジヒドロキシ（アルキル）エチレンジアミン類／希釈剤のモル比は０．０１〜１の範囲とすることが好ましい。モル比０．０１以上とすると、上記式（３）で示されるヒドロキシ（アルキル）ピペラジン類の生産性が向上する。また、モル比１以下とすると、上記式（３）で示されるヒドロキシ（アルキル）ピペラジン類の選択性が向上する。
【００４０】
本発明の製造方法において、希釈剤は、上記式（１）や、式（２）で示されるジヒドロキシ（アルキル）エチレンジアミン類と同時に反応器内に導入してもよいし、予め上記式（１）や、式（２）で示されるジヒドロキシ（アルキル）エチレンジアミン類を希釈剤に溶解させた後に、原料溶液として反応器に導入してもよい。
【００４１】
本発明の製造方法において、反応が気相で行われる場合、通常は、窒素ガス、アルゴンガス等の反応に不活性なガスの共存下で行われる。かかるガスの使用量は上記式（１）や、式（２）で示されるジヒドロキシ（アルキル）エチレンジアミン類１モルに対して、通常１〜２０モル、好ましくは２〜１０モルの範囲である。
【００４２】
本発明の製造方法において、反応温度は、通常１００〜４００℃、好ましくは１５０〜３００℃の範囲である。４００℃以下とすることで、原料及び生成物の分解が抑制されるため、上記式（３）で示されるヒドロキシ（アルキル）ピペラジン類の選択率が向上し、１５０℃以上とすることで十分な反応速度が得られる。
【００４３】
本発明の製造方法においては、反応終了後、上記式（３）で示されるヒドロキシ（アルキル）ピペラジン類を含有する反応混合ガスを、水又は酸性水溶液に通じて溶解させ、上記式（３）で示されるヒドロキシ（アルキル）ピペラジン類を含有する反応混合液を得る。そして、得られた反応混合液から、抽出、濃縮等の所望の分離精製操作により、上記式（３）で示されるヒドロキシ（アルキル）ピペラジン類を得ることができる。また、ハロゲン化水素酸を用いて、ハロゲン化水素酸塩として得ることもできる。
【実施例】
【００４４】
本発明を以下の実施例により更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定して解釈されるものではない。
【００４５】
調製例１（ジヒドロキシプロピルエチレンジアミンの合成）．
２００ｍｌの三口フラスコに、エチレンジアミン１２０．２ｇ（２．０モル）、溶媒としてメタノール１００ｍｌを仕込み、窒素雰囲気下でグリシドール４４．４ｇ（０．６モル）を４時間かけて滴下した。三口フラスコをオイルバス中に保持することで、反応液の温度は６０℃に保たれた。グリシドールの滴下終了後、単蒸留により反応液中の溶媒であるメタノール、未反応のエチレンジアミンを留去した。生成物を真空乾燥することで、黄白色固体７２．２ｇが得られた。この物質は、上記式（４）で示される２，３−ジヒドロキシプロピルエチレンジアミン（以下、表現を簡潔にするため、２，３−ＤＨＰＥＤＡと略す。）であることが、ガスクロマトグラフィー質量分析及び核磁気共鳴分析によって確認された。
【００４６】
調製例２（ジヒドロキシプロピルエチレンジアミンの合成）．
エチレンジアミン４８０．８ｇ（８．０モル）、ジヒドロキシアセトン９０．１ｇ（１．０モル）、触媒としてラネーニッケル３０ｇ（乾燥重量１５．０ｇ）、溶媒としてエタノール２００ｍｌを１０００ｍｌオートクレーブに充填し、水素雰囲気下で９０℃に加熱した。この時の反応容器圧力は１１．０ＭＰａであった。反応時間は３時間であった。反応終了後、単蒸留により反応液中の溶媒であるエタノール、未反応のエチレンジアミン等を留去した後、黄白色固体８０．７ｇが得られた。この物質は、上記式（５）で示される１，３−ジヒドロキシプロピルエチレンジアミン（以下、表現を簡潔にするため、１，３−ＤＨＰＥＤＡと略す。）であることが、ガスクロマトグラフィー質量分析及び核磁気共鳴分析によって確認された。
【００４７】
実施例１．
調製例１で得られた２，３−ＤＨＰＥＤＡ１３．４ｇ（０．１０モル）、溶媒として水１００ｍｌ、触媒としてリン酸アルミニウム（和光純薬工業社製、化学用）５．０ｇを２００ｍｌオートクレーブに充填し、窒素雰囲気下で２８０℃に加熱した。この時の反応容器圧力は６．０ＭＰａであった。反応時間は２時間であった。
【００４８】
生成物をガスクロマトグラフィーで分析した結果、２，３−ＤＨＰＥＤＡ転化率は８０％であり、選択率は、ヒドロキシメチルピペラジンが７０％、ヒドロキシメチル基が脱離して生成したピペラジンが１２％、エチレンジアミンが１５％であった。
【００４９】
実施例２．
調製例１で得られた２，３−ＤＨＰＥＤＡ１３．４ｇ（０．１０モル）、溶媒として水１００ｍｌ、触媒としてフェニルホスホン酸（和光純薬工業社製、化学用）５．０ｇを２００ｍｌオートクレーブに充填し、窒素雰囲気下で２８０℃に加熱した。この時の反応容器圧力は８．０ＭＰａであった。反応時間は２時間であった。
【００５０】
生成物をガスクロマトグラフィーで分析した結果、ＤＨＰＥＤＡ転化率は６５％であり、選択率は、ヒドロキシメチルピペラジンが５６％、ヒドロキシメチル基が脱離して生成したピペラジンが１４％、エチレンジアミンが２７％であった。
【００５１】
実施例３．
調製例２で得られた１，３−ＤＨＰＥＤＡ１３．４ｇ（０．１０モル）、溶媒として水１００ｍｌ、触媒としてリン酸アルミニウム（和光純薬工業社製、化学用）５．０ｇを２００ｍｌオートクレーブに充填し、窒素雰囲気下で２８０℃に加熱した。この時の反応容器圧力は６．０ＭＰａであった。反応時間は２時間であった。
【００５２】
生成物をガスクロマトグラフィーで分析した結果、１，３−ＤＨＰＥＤＡ転化率は８０％であり、選択率は、ヒドロキシメチルピペラジンが７０％、ヒドロキシメチル基が脱離して生成したピペラジンが１２％、エチレンジアミンが１５％であった。
【００５３】
実施例４．
内径６０ｍｍの石英ガラス管中央部に、実施例１で用いたものと同様のリン酸アルミニウム（和光純薬工業社製、化学用）２０ｍｌ、その上下部に外径３ｍｍのラッシヒリング充填剤を詰めた。リン酸アルミニウム層及びラッシヒリング層の温度は３００℃に保ち、上部より、参考例１で得られた２，３−ジヒドロキシプロピルエチレンジアミンの水溶液［ジヒドロキシプロピルエチレンジアミン：水＝１３：８７重量比］を、ＧＨＳＶ＝１５００ｈ−１の速度で滴下した。得られた反応液をガスクロマトグラフィーで分析した結果、ＤＨＰＥＤＡ転化率は８５％であり、選択率は、ヒドロキシメチルピペラジンが７６％、ヒドロキシメチル基が脱離して生成したピペラジンが９％、エチレンジアミンが１２％であった。
【００５４】
比較例１．
調製例１で得られた２，３−ＤＨＰＥＤＡ１３．４ｇ（０．１０モル）、溶媒として水１００ｍｌ、触媒を添加せずに、２００ｍｌオートクレーブに充填し、窒素パージ後、２８０℃に加熱した。この時の反応容器圧力は６．０ＭＰａであった。反応時間は２時間であった。
生成物をガスクロマトグラフィーで分析した結果、２，３−ＤＨＰＥＤＡ転化率は０％であった。
【００５５】
比較例２．
調製例２で得られた１，３−ＤＨＰＥＤＡ１３．４ｇ（０．１０モル）、溶媒として水１００ｍｌ、触媒を添加せずに、２００ｍｌオートクレーブに充填し、窒素パージ後、２８０℃に加熱した。この時の反応容器圧力は６．０ＭＰａであった。反応時間は２時間であった。
生成物をガスクロマトグラフィーで分析した結果、１，３−ＤＨＰＥＤＡ転化率は０％であった。
【００５６】
比較例３．
調製例２で得られた１，３−ＤＨＰＥＤＡ１３．４ｇ（０．１０モル）、溶媒としてエタノール１００ｍｌ、ラネーニッケル触媒１０．０ｇ（乾燥重量５．０ｇ）を２００ｍｌオートクレーブに充填し、窒素パージ後、水素加圧した状態で１５０℃に加熱した。この時の反応容器圧力は１５．０ＭＰａであった。反応時間は３時間であった。
【００５７】
生成物をガスクロマトグラフィーで分析した結果、１，３−ＤＨＰＥＤＡ転化率は２４％であり、選択率は、ヒドロキシメチルピペラジンが４０％、ヒドロキシメチル基が脱離して生成したピペラジンが２３％、エチレンジアミンが３７％であった。