(57)【要約】      （修正有）【課題】イバブラジンの改良合成法の提供。【解決手段】３，４−ジメトキシフェニル酢酸を式（V）2010006807.tif 000026［式中、基Ｒ1およびＲ2は、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基を表すか、またはそれらを担持する炭素原子と一緒になって、環を形成する］で表される化合物に変換し、これを、酸性媒体中で環化反応に付して、式（Ｉ）2010006807.tif 000027で表される化合物を得、Ｎ−アルキル化、還元的アミノ化でイバブラジンに変換する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１７】
2010006807.tif 000018
で示される化合物を合成する方法であって、式（IV）：
【化１８】
2010006807.tif 000019
で示される（３，４−ジメトキシフェニル）酢酸を、式（Ｖ）：
【化１９】
2010006807.tif 000020
［式中、基Ｒ1およびＲ2は、同じであるか、または異なってもよくて、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基を表すか、またはそれらを担持する炭素原子と一緒になって、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソランもしくは１，３−ジオキセパン環を形成する］
で示される化合物へと変換し、これを、酸性媒体中で環化反応に付して、単離後に式（Ｉ）の化合物を得ることを特徴とする方法。
【請求項２】
式（Ｖ）の化合物への式（IV）の化合物の変換を、有機溶媒中で、式（IV）の化合物を式（VI）：
【化２０】
2010006807.tif 000021
［式中、Ｘは、ハロゲン原子または基ＯＣＯＲ3（Ｒ3は、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、フェニル基、ベンジル基またはイミダゾリル基である）を表す］
で示される化合物へと前もって変換し、次いで、式（VI）の化合物を、有機溶媒中、塩基の存在下で、式（VII）：
【化２１】
2010006807.tif 000022
［式中、基Ｒ1およびＲ2は、同じであるか、または異なってもよくて、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基を表すか、またはそれらを担持する炭素原子と一緒になって、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソランもしくは１，３−ジオキセパン環を形成する］
で示される化合物との縮合反応に付して、式（Ｖ）：
【化２２】
2010006807.tif 000023
の化合物を得ることによって実施することを特徴とする、請求項１記載の合成方法。
【請求項３】
式（Ｖ）の化合物への式（IV）の化合物の変換を、有機溶媒中、カップリング剤の存在下で、式（VII）：
【化２３】
2010006807.tif 000024
［式中、基Ｒ1およびＲ2は、同じであるか、または異なってもよくて、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基を表すか、またはそれらを担持する炭素原子と一緒になって、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソランもしくは１，３−ジオキセパン環を形成する］
で示される化合物と反応させて、式（Ｖ）：
【化２４】
2010006807.tif 000025
の化合物を得ることによって実施することを特徴とする、請求項１記載の合成方法。
【請求項４】
式（Ｖ）および（VI）の化合物を単離しないことを特徴とする、請求項２記載の合成方法。
【請求項５】
式（Ｖ）の化合物を単離しないことを特徴とする、請求項３記載の合成方法。
【請求項６】
式（VI）の化合物において、Ｘが塩素原子を表すことを特徴とする、請求項２または４のいずれかに記載の合成方法。
【請求項７】
式（VI）の化合物への式（IV）の化合物の変換に用いる溶媒がジクロロメタンであることを特徴とする、請求項２、４または６のいずれか一項に記載の合成方法。
【請求項８】
式（VI）の化合物へと式（IV）の化合物を変換する反応の温度が２０〜４０℃であることを特徴とする、請求項２、４、６または７のいずれか一項に記載の合成方法。
【請求項９】
式（VI）の化合物への式（IV）の化合物の変換に用いる試薬が塩化チオニルであることを特徴とする、請求項２，４または６〜８のいずれか一項に記載の合成方法。
【請求項１０】
式（VI）の化合物へと式（IV）の化合物を変換する反応に用いる塩化チオニルの量が、式（IV）の化合物１モルあたり１〜１．３モルであることを特徴とする、請求項９記載の合成方法。
【請求項１１】
式（VI）の化合物と式（VII）の化合物との反応のための有機溶媒がジクロロメタンであることを特徴とする、請求項２，４または６〜１０のいずれか一項に記載の合成方法。
【請求項１２】
式（VI）の化合物と式（VII）の化合物との反応の温度が０〜４０℃であることを特徴とする、請求項２、４または６〜１１のいずれか一項に記載の合成方法。
【請求項１３】
式（VI）の化合物との反応に用いる式（VII）の化合物の量が、式（VI）の化合物１モルあたり１〜１．２モルであることを特徴とする、請求項２，４または６〜１２のいずれか一項に記載の合成方法。
【請求項１４】
式（VI）の化合物と式（VII）の化合物との反応に用いる塩基の量が、式（VI）の化合物１モルあたり１〜１．３モルであることを特徴とする、請求項２，４または６〜１３のいずれか一項に記載の合成方法。
【請求項１５】
式（VI）の化合物と式（VII）の化合物との反応に用いる塩基がピリジン、ＤＭＡＰまたは第三級アミンであることを特徴とする、請求項２，４または６〜１４のいずれか一項に記載の合成方法。
【請求項１６】
式（VI）の化合物と式（VII）の化合物との反応に用いる塩基がトリエチルアミンであることを特徴とする、請求項１５記載の合成方法。
【請求項１７】
式（Ｖ）の化合物を環化する反応に用いる酸の量が、式（Ｖ）の化合物１モルあたり５〜１５モルであることを特徴とする、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の合成方法。
【請求項１８】
酸性媒体中で式（Ｖ）の化合物を環化する反応の温度が０〜４０℃であることを特徴とする、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の合成方法。
【請求項１９】
式（Ｖ）の化合物を環化するのに用いる酸が濃硫酸であることを特徴とする、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の合成方法。
【請求項２０】
式（Ｖ）の化合物を環化する反応に用いる濃硫酸の量が、式（IV）の（３，４−ジメトキシフェニル）酢酸１gあたり１．５〜３mlであることを特徴とする、請求項４または５及び１９に記載の合成方法。
【請求項２１】
イバブラジン、および薬学的に許容され得る酸とのその付加塩を合成する方法であって、請求項１記載の方法に従って、式（IV）の化合物を式（Ｉ）の化合物に変換し、次いで、式（Ｉ）の化合物をイバブラジンに変換して、これを、場合により、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびショウノウ酸から選ばれる薬学的に許容され得る酸とのその付加塩、ならびのその水和物へと変換する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）で示される７，８−ジメトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オンの合成方法、ならびにイバブラジン、薬学的に許容され得る酸とのその付加塩およびその水和物の合成におけるその適用に関するものである：
【０００２】
【化１】
2010006807.tif 000002
【背景技術】
【０００３】
本発明の方法に従って得られる式（Ｉ）の化合物は、式（II）：
【０００４】
【化２】
2010006807.tif 000003
【０００５】
で示されるイバブラジン、または３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン、薬学的に許容され得る酸とのその付加塩およびその水和物の合成に役立つ。
【０００６】
イバブラジン、および薬学的に許容され得る酸とのその付加塩、より特別にはその塩酸塩は、非常に価値ある薬理学および治療上の特性、特に徐脈特性を有していて、これらの化合物は、狭心症、心筋梗塞および付随する心拍異常のような心筋虚血の様々な臨床的状況の治療または予防、ならびに心拍異常、特に上室性心拍異常を伴う様々な病態や心不全にも有用な化合物となっている。
【０００７】
イバブラジン、および薬学的に許容され得る酸とのその付加塩、より特別にはその塩酸塩の製造と治療上の使用とは、欧州特許出願公開第０  ５３４  ８５９号公報（EP 0 534 859）に記載されている。
【０００８】
その特許明細書は、式（III）：
【０００９】
【化３】
2010006807.tif 000004
【００１０】
で示される化合物から出発する塩酸イバブラジンの合成を記載しており、この化合物の製造については、刊行物J. Med. Chem. 1990, Vol. 33(5), 1496-1504を引用している。
【００１１】
式（III）の化合物についてのその刊行物に記載された合成経路は、式（Ｉ）の化合物に対するアルキル化反応を用いる：
【００１２】
【化４】
2010006807.tif 000005
【００１３】
上記刊行物は、（３，４−ジメトキシフェニル）酢酸から出発して得られるＮ−（２，２−ジメトキシエチル）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）アセトアミドを中間体として用いることによる、式（Ｉ）の化合物の製造を記載している。得られるフェニルアセトアミドの環化を酢酸中、塩酸の存在下で実施して、式（Ｉ）の化合物を、（３，４−ジメトキシフェニル）酢酸に対して５８％の全収率で得ている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
業界に対するイバブラジンおよびその塩の価値を考慮すると、式（Ｉ）の７，８−ジメトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オンを優れた収量で得るのを特に可能にする効果的な方法を見出すことは、緊急の要請となっている。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
ここに本出願人は、驚くべきことに、特定の操作条件を用いることによって、式（Ｉ）の化合物を、９２％を越える収率および９９．５％を越える化学的純度で、工業的規模で得ることが可能になることを見出した。
【００１６】
より具体的には、、本発明は、式（Ｉ）：
【００１７】
【化５】
2010006807.tif 000006
【００１８】
で示される化合物を合成する方法であって、式（IV）：
【００１９】
【化６】
2010006807.tif 000007
【００２０】
で示される（３，４−ジメトキシフェニル）酢酸を、式（Ｖ）：
【００２１】
【化７】
2010006807.tif 000008
【００２２】
［式中、基Ｒ1およびＲ2は、同じであるか、または異なってもよくて、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基を表すか、またはそれらを担持する炭素原子と一緒になって、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソランもしくは１，３−ジオキセパン環を形成する］
で示される化合物へと変換し、これを、酸性媒体中で環化反応に付して、単離後に式（Ｉ）の化合物を得ることを特徴とする方法に関するものである。
【００２３】
本発明の好適実施態様の一つでは、式（Ｖ）の化合物への式（IV）の化合物の変換を、有機溶媒中で、式（IV）の化合物を、式（VI）：
【００２４】
【化８】
2010006807.tif 000009
【００２５】
［式中、Ｘは、ハロゲン原子または基ＯＣＯＲ3（Ｒ3は、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、フェニル基、ベンジル基またはイミダゾール基である）を表す］
で示される化合物へと前もって変換し、次いで、式（VI）の化合物を、有機溶媒中、塩基の存在下で、式（VII）：
【００２６】
【化９】
2010006807.tif 000010
【００２７】
［式中、基Ｒ1およびＲ2は、同じであるか、または異なってもよくて、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基を表すか、またはそれらを担持する炭素原子と一緒になって、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソランもしくは１，３−ジオキセパン環を形成する］
で示される化合物との縮合反応に付して、式（Ｖ）の化合物を得ることによって実施する：
【００２８】
【化１０】
2010006807.tif 000011
【００２９】
本発明のもう一つの好適実施態様では、式（Ｖ）の化合物への式（IV）の化合物の変換を、有機溶媒中、カップリング剤の存在下で、式（VII）：
【００３０】
【化１１】
2010006807.tif 000012
【００３１】
［式中、基Ｒ1およびＲ2は、同じであるか、または異なってもよくて、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基を表すか、またはそれらを担持する炭素原子と一緒になって、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソランもしくは１，３−ジオキセパン環を形成する］
で示される化合物と反応させて、式（Ｖ）の化合物を得ることによって実施する：
【００３２】
【化１２】
2010006807.tif 000013
【００３３】
式（IV）の化合物との式（VII）の化合物の縮合反応に用い得るカップリング剤のうちでは、下記の試薬または試薬対を、いかなる限定も意味せずに列挙し得る：ＥＤＣＩ、ＥＤＣＩ／ＨＯＢＴ、ＥＤＣＩ／ＨＯＡＴ、ＥＤＣＩ／ＮＨＳ、ＤＣＣ、ＤＣＣ／ＨＯＢＴ、ＤＣＣ／ＨＯＡＴ、ＤＣＣ／ＮＨＳ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＴＢＴＵ、ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰ、ＣＤＩ、Ｔ３Ｐ。
【００３４】
カップリング剤の存在下での式（IV）の化合物との式（VII）の化合物の縮合反応に用い得る有機溶媒のうちでは、トルエン、ジクロロメタン、２−メチルテトラヒドロフラン、クロロベンゼン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムおよびジオキサンを、いかなる限定も意味せずに列挙し得る。
【００３５】
本発明の好適実施態様の一つでは、式（Ｖ）の化合物を単離しない。
【００３６】
本発明の好適実施態様の一つでは、式（VI）の化合物を単離しない。
【００３７】
式（VI）の化合物中の基Ｘは、好ましくは、塩素原子を表す。
【００３８】
式（VI）の化合物へと式（IV）の化合物を変換する反応に用い得る有機溶媒のうちでは、トルエン、ジクロロメタン、２−メチルテトラヒドロフラン、クロロベンゼン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムおよびジオキサンを、いかなる限定も意味せずに列挙し得る。
【００３９】
式（VI）の化合物へと式（IV）の化合物を変換する反応に好適な有機溶媒は、ジクロロメタンである。
【００４０】
式（VI）の化合物へと式（IV）の化合物を変換する反応の温度は、好ましくは、２０〜４０℃である。
【００４１】
Ｘが塩素原子を表す式（VI）の化合物への式（IV）の化合物の変換を実施するのに好適に用いられる試薬は、塩化チオニルである。
【００４２】
式（VI）の化合物へと式（IV）の化合物を変換する反応に用いられる塩化チオニルの量は、好ましくは、式（IV）の化合物１モルあたり、１〜１．３モルである。
【００４３】
式（VI）の化合物と式（VII）の化合物との反応に用い得る有機溶媒のうちでは、トルエン、ジクロロメタン、２−メチルテトラヒドロフラン、クロロベンゼン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムおよびジオキサンを、いかなる限定も意味せずに列挙し得る。
【００４４】
式（VI）の化合物と式（VII）の化合物との反応に好適な有機溶媒は、ジクロロメタンである。
【００４５】
式（VI）の化合物と式（VII）の化合物との反応の温度は、好ましくは、０〜４０℃である。
【００４６】
式（VI）の化合物との反応に用い得る式（VII）の化合物の量は、好ましくは、式（VI）の化合物１モルあたり１〜１．２モルである。
【００４７】
式（VI）の化合物と式（VII）の化合物との反応に用いられる塩基の量は、好ましくは、式（VI）の化合物１モルあたり１〜１．３モルである。
【００４８】
式（VI）の化合物と式（VII）の化合物との反応に用い得る塩基のうちでは、ピリジン、ＤＭＡＰおよび第三級アミン、たとえばトリエチルアミン、ＤＩＥＡ、Ｎ−メチルピペリジン、ＤＢＵ、ＤＡＢＣＯ、ＤＢＮ、ならびにＮ−メチルモルホリンを、いかなる限定も意味せずに列挙し得る。
【００４９】
式（VI）の化合物と式（VII）の化合物との反応に好適に用いられる塩基は、トリエチルアミンである。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物を形成するための式（Ｖ）の化合物の環化を実施するのに用い得る酸のうちでは、濃硫酸、ポリリン酸、水溶液中の濃塩酸、酢酸溶液中の濃塩酸、酢酸溶液中の濃臭化水素酸、およびメタンスルホン酸を、いかなる限定も意味せずに列挙し得る。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物を形成するために式（Ｖ）の化合物を環化する反応に用いられる酸の量は、好ましくは、式（Ｖ）の化合物１モルあたり５〜１５モルである。
【００５２】
酸性媒体中で式（Ｖ）の化合物を環化する反応の温度は、好ましくは、０〜４０℃である。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物を形成するための式（Ｖ）の化合物の環化を実施するのに好適に用いられる酸は、濃硫酸である。
【００５４】
工程の途中で反応中間体を単離しないときは、式（Ｖ）の化合物を環化する反応に用いられる濃硫酸の量は、好ましくは、式（IV）の（３，４−ジメトキシフェニル）酢酸１gあたり１．５〜３mlである。
【００５５】
本発明の方法に従って得られる式（Ｉ）の化合物は、イバブラジン、薬学的に許容され得る酸とのその付加塩、およびその水和物の合成における合成中間体として特に役立つ。
【００５６】
例示すると、式（VIII）：
【００５７】
【化１３】
2010006807.tif 000014
【００５８】
［式中、Ｒ4およびＲ5は、同じであるか、または異なってもよくて、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基を表すか、またはそれらを担持する炭素原子と一緒になって、１，３−ジオキサンまたは１，３−ジオキソラン環を形成し、Ｙは、ハロゲン原子、好ましくは臭素原子、またはトシラート、メシラートもしくはトリフラート基を表す］
で示される化合物による式（Ｉ）の化合物のアルキル化によって、式（IX）：
【００５９】
【化１４】
2010006807.tif 000015
【００６０】
で示される化合物を得て、その接触水素化によって、対応する式（Ｘ）：
【００６１】
【化１５】
2010006807.tif 000016
【００６２】
［式中、Ｒ4およびＲ5は、式（VIII）について定義されたとおりである］
で示される水素化された化合物を得て、そのジアセタール部分の脱保護によって、式（XI）：
【００６３】
【化１６】
2010006807.tif 000017
【００６４】
で示されるアルデヒドを得て、これを、還元的アミノ化の条件下で（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］−Ｎ−メチルメタンアミンと反応させて、イバブラジンを得て、これを、場合により、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびショウノウ酸から選ばれる薬学的に許容され得る酸とのその付加塩、ならびにその水和物へと変換してもよい。
【００６５】
用いた略語の手がかり
ＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスファート
ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール
ＤＡＢＣＯ：１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
ＤＢＮ：１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＣ：ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＥＤＣＩ：塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスファート
ＨＢＴＵ：Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスファート
ＨＯＡＴ：１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＮＨＳ：Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリドン
ＰｙＢＯＰ：Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−オキシトリピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスファート
ＴＢＴＵ：Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボラート
Ｔ３Ｐ：ｎ−プロパンホスホン酸無水物
【００６６】
下記の実施例は本発明を例示する。
【００６７】
実施例１
７，８−ジメトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オンの製造
工程Ａ：（３，４−ジメトキシフェニル）酢酸塩化物
反応器に、（３，４−ジメトキシフェニル）酢酸１３５gおよびジクロロメタン２７０mlを仕込み、次いで、反応混合物の温度を還流にさせ、塩化チオニル９０gを滴加した。混合物を還流にて３時間撹拌した。得られた溶液は、そのまま次の工程に用いた。
【００６８】
工程Ｂ：Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）アセトアミド
反応器に、ジクロロメタン２２５ml、２，２−ジメトキシエチルアミン４４．１５gおよびトリエチルアミン４４．３５gを仕込み、次いで、混合物を１０℃に冷却し、前の工程で得られた溶液２３７．４g（（３，４−ジメトキシフェニル）酢酸７５gに相当）を、全体の温度を１０℃に保ちつつ滴加した。混合物を、１５℃で２時間撹拌した。得られた溶液は、そのまま次の工程に用いた。
【００６９】
工程Ｃ：７，８−ジメトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン
前の工程で得られ、１０℃に冷却した溶液を含む反応器に、３６N硫酸１５０mlを、温度を２０℃未満に保ちつつ加えた。混合物を、１５〜２０℃で１０時間撹拌し、次いで、反応混合物を分離させ、生成物を含有する硫酸相を捕集した。水／ＮＭＰ混合物（４／１）からの沈殿、濾過および乾燥によって、生成物が、（３，４−ジメトキシフェニル）酢酸に対して９２．９％の収率、および９９．５％を越える化学的純度で得られた。
【外国語明細書】
1. Title of Invention
2010006807.tif 000028
2. Detailed Description of Invention
2010006807.tif 000029
2010006807.tif 000030
2010006807.tif 000031
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2010006807.tif 000034
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1.Claims
2010006807.tif 000040
2010006807.tif 000041
2010006807.tif 000042
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2010006807.tif 000044
1. Abstract
2010006807.tif 000045
2. Representative Drawing
None