(57)【要約】【課題】ＰＰＡＲ活性化剤として有用なラクタム骨格を有する化合物又はその塩を提供する。【解決手段】式（１）で表されるラクタム化合物又はその塩。2010280592.tif 000054［式中、Ｒ１は、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基などを示し、係数ａは０〜５の整数を示し、Ｒ２はハロゲン原子などを示し、係数ｂは、０〜４の整数を示し、Ｘ１及びＸ２はアルキレン基又は酸素原子を示し、Ｘ１がアルキレン基であるときＸ２は酸素原子であり、Ｘ１が酸素原子であるときＸ２はアルキレン基であり、Ｒ３は水素原子又はアルキル基などを示し、Ｒ４は直接結合又はアルキレン基を示し、Ｒ５は、水素原子、アルキル基を示す］【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）で表されるラクタム化合物又はその塩。
【化１】
2010280592.tif 000050
［式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基を示し、
係数ａは０〜５の整数を示し、
Ｒ２は、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基を示し、
係数ｂは、０〜４の整数を示し、
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ、アルキレン基又は酸素原子を示し、Ｘ１がアルキレン基であるときＸ２は酸素原子であり、Ｘ１が酸素原子であるときＸ２はアルキレン基であり、
Ｒ３は、水素原子、又は置換基を有していてもよいアルキル基を示し、
Ｒ４は、直接結合又はアルキレン基を示し、
Ｒ５は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基を示す］。
【請求項２】
Ｒ１が、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−６アルキル基、直鎖状又は分岐鎖状ハロＣ１−６アルキル基、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−６アルコキシ基、又は直鎖状又は分岐鎖状ハロＣ１−６アルコキシ基であり、係数ａが１〜３の整数であり、
Ｒ２が、ハロゲン原子、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−６アルキル基、又は直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−６アルコキシ基であり、係数ｂが０又は１の整数であり、
Ｘ１及びＸ２が、それぞれ、Ｃ１−４アルキレン基又は酸素原子であり、Ｘ１がＣ１−４アルキレン基であるときＸ２は酸素原子であり、Ｘ１が酸素原子であるときＸ２はＣ１−４アルキレン基であり、
Ｒ４が、Ｃ１−４アルキレン基であり、
Ｒ３が、水素原子又はＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ５が、水素原子、Ｃ１−６アルキル基である請求項１記載のラクタム化合物又はその塩。
【請求項３】
式（１）で表されるラクタム化合物が、下記式（１ａ）
【化２】
2010280592.tif 000051
（式中、Ｒ１は、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−４アルキル基、直鎖状又は分岐鎖状フルオロＣ１−４アルキル基、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−４アルコキシ基、又は直鎖状又は分岐鎖状フルオロＣ１−４アルコキシ基を示し、
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ、Ｃ１−３アルキレン基又は酸素原子を示し、Ｘ１がＣ１−３アルキレン基であるときＸ２は酸素原子であり、Ｘ１が酸素原子であるときＸ２はＣ１−３アルキレン基であり、
Ｒ３は、水素原子又はＣ１−４アルキル基を示し、
Ｒ４は、Ｃ１−４アルキレン基を示し、
Ｒ５は、水素原子、又は直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−４アルキル基を示す）
で表される化合物である請求項１又は２記載のラクタム化合物又はその塩。
【請求項４】
Ｒ１が、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−３アルキル基、直鎖状又は分岐鎖状フルオロＣ１−３アルキル基、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−３アルコキシ基、又は直鎖状又は分岐鎖状フルオロＣ１−３アルコキシ基であり、
Ｘ１及びＸ２が、それぞれ、Ｃ１−２アルキレン基又は酸素原子であり、Ｘ１がＣ１−２アルキレン基であるときＸ２は酸素原子であり、Ｘ１が酸素原子であるときＸ２はＣ１−２アルキレン基であり、
Ｒ３が、水素原子又はＣ１−３アルキル基であり、
Ｒ４が、Ｃ１−３アルキレン基であり、
Ｒ５が、水素原子、又は直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−３アルキル基である請求項３記載のラクタム化合物又はその塩。
【請求項５】
下記式（３）
【化３】
2010280592.tif 000052
［式中、Ｌ１は脱離基又は脱離原子を示し、Ｘ１、Ｒ１及び係数ａは請求項１の記載に同じ］
で表されるラクタム化合物又はその塩と、下記式（４）
【化４】
2010280592.tif 000053
［式中、Ｌ２は脱離原子又は脱離基を示し、Ｒ２、係数ｂ、Ｘ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は請求項１の記載に同じ］
で表される化合物又はその塩とを反応させて、請求項１記載のラクタム化合物又はその塩を製造する方法。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれかの項に記載のラクタム化合物又はその薬理学的に許容可能な塩を有効成分として含有するＰＰＡＲ活性化剤。
【請求項７】
ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγ及びＰＰＡＲδから選択された少なくとも一種を活性化するための活性化剤である請求項６記載のＰＰＡＲ活性化剤。
【請求項８】
請求項１〜４のいずれかの項に記載のラクタム化合物又はその薬理学的に許容可能な塩を含む医薬組成物。
【請求項９】
（ｉ）脂肪酸、脂質又は糖の代謝異常に起因する疾患、及び／又は（ｉｉ）脂肪酸、脂質又は糖の代謝に比較して、脂肪酸、脂質又は糖の過剰摂取に起因する疾患の予防又は治療剤であって、請求項１〜４のいずれかの項に記載のラクタム化合物又はその薬理学的に許容可能な塩を有効成分として含有する予防又は治療剤。
【請求項１０】
疾患が、動脈硬化症、脳梗塞、脳卒中、拡張型心筋症、高血圧、高脂血症、低ＨＤＬ血症、メタボリックシンドローム、糖尿病、インスリン抵抗性糖尿病及び肥満からなる群より選択される疾患である請求項９記載の予防又は治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ペルオキシソーム増殖物質活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニスト（活性化剤）として有用なラクタム化合物又はその塩（薬理学的に許容可能な塩など）、ラクタム骨格を有する化合物又はその薬理学的に許容可能な塩を含む組成物（医薬組成物など）、ＰＰＡＲ活性化剤、脂肪酸、脂質又は糖の代謝異常及び代謝に比較した過剰摂取に起因する各種疾患（例えば、動脈硬化症、脳梗塞、脳卒中、拡張型心筋症、高血圧、高脂血症、低ＨＤＬ血症、メタボリックシンドローム、糖尿病、インスリン抵抗性糖尿病、肥満など）の予防及び／又は治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ペルオキシソーム増殖物質活性化受容体（peroxisome proliferators-activated receptor：ＰＰＡＲ）は、核内受容体スーパーファミリーに属し、リガンド依存的に転写を制御する核内転写因子である。哺乳動物においては、ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγ及びＰＰＡＲδの３種類のサブタイプ（アイソフォーム）が知られており、これまで種々の研究が行われてきた。
【０００３】
ＰＰＡＲαは、主に肝臓、心筋、小腸のクリプトなどの脂肪酸を代謝する組織に発現し、脂肪酸代謝を調節しており、ＰＰＡＲγは脂肪組織に高発現し、脂肪細胞の分化、リポタンパク質リパーゼやＣＤ３６などを誘導することにより脂肪酸の取り込みを促進し、中性脂肪として蓄える機能を有することが明らかとなっている。ＰＰＡＲδは、発現部位に組織特異性は見られず、ほぼ全ての臓器に普遍的に発現し、脂肪酸代謝に関与する転写受容体（調節因子）である。脂肪酸代謝に関して、ＰＰＡＲδは、骨格筋・心筋の脂肪酸取り込み、輸送、酸化、及び脱共役タンパクといった脂肪酸代謝を調節したり、また、単球からマクロファージへと分化する際に、顕著に誘導され、マクロファージの脂質代謝などに関与することが知られている。
【０００４】
このように、ＰＰＡＲは脂質や糖質の代謝に関係する種々の因子を遺伝子レベルで制御している。また、ＰＰＡＲは、ＲＸＲ（レチノイン酸Ｘ受容体）ヘテロ二量体型受容体に分類され、レチノイドの核内受容体であるＲＸＲとヘテロダイマーを形成して、ＤＮＡのペルオキシソーム増殖剤反応配列（ＰＰＲＥ）に結合し、機能を発揮する。
【０００５】
従って、ＰＰＡＲにリガンドを結合させることにより、ＰＰＡＲ（又はヘテロダイマー）を活性化させてＰＰＲＥとの結合を促進させたり、又はＰＰＡＲ（又はヘテロダイマー）のＰＰＲＥとの結合を阻害することにより、ターゲット遺伝子の転写を調節することが可能となる。ＰＰＡＲと結合するリガンドには、内因性リガンド及び非内因性リガンド（外因性リガンド）があるが、内因性リガンドについては、長鎖脂肪酸がすべてのサブタイプのＰＰＡＲのリガンドとして作用し、ＰＰＡＲαのリガンドとしてエイコサノイド、ＰＰＡＲγのリガンドとして１５−デオキシ−Δ１２，１４−プロスタグランジンなどが知られているが、詳細については未だ解明されていない部分が多い。外因性リガンドについては、ＰＰＡＲαのリガンド（活性化剤）としてフィブラート系高脂血症治療薬、フェノキシ酢酸類及びフェニルプロピオン酸類、ＰＰＡＲγのリガンド（活性化剤）としてチアゾリジンジオン（ＴＺＤ）系糖尿病治療薬（ピオグリタゾン、ロシグリタゾンなど）、非ＴＺＤ系ＰＰＡＲγ活性化剤（ＴＡＫ−５５９（武田薬品工業（株））、ＲＧ１２５２５（アベンティス社）など）などが知られている。
【０００６】
特に、ＰＰＡＲのうち、ＰＰＡＲδについては、ＰＰＡＲα及びγに比べて、その生理的な機能の研究が遅れており、近年、ＰＰＡＲδ受容体（活性化作用を有する物質（又は活性化剤））の薬理活性及び医薬用途に関する知見が得られているところである。
【０００７】
例えば、ＰＰＡＲ活性化剤（アゴニスト）について、ＷＯ９７／２８１４９号（特許文献１）には、血漿中のＨＤＬ（高密度リポ蛋白質）量を増加させ、アテローム性冠状動脈硬化症の治療・予防に効果があること、また、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と併用することでアテローム性冠状動脈硬化症の治療又は予防に効果があること、ＷＯ９９／２８１１５号（特許文献２）には、糖尿病治療薬及び抗肥満薬として有用であること、ＷＯ９９／４８１５号（特許文献３）には、血清コレステロール低下作用及びＬＤＬ（低密度リポ蛋白）−コレステロール低下作用があること、ＷＯ０１／６０３号（特許文献４）には、ＨＤＬ−コレステロール上昇作用、フィブリノーゲン低下作用、トリグリセリド低下作用及びインスリンレベル低下作用があること、また、異脂肪血症、Ｘ症候群（代謝症候群を含む）、心不全、高コレステロール血症、心血管疾患、ＩＩ型真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症、肥満症等の予防又は治療に有効であること、及びＷＯ０３／８９６７号（特許文献５）には、熱産生亢進作用、ミトコンドリアの脱共役呼吸亢進作用及び脂肪酸β酸化亢進作用等を示し、抗糖尿病剤、抗肥満剤又は内臓蓄積脂肪低減化剤、及び内臓脂肪蓄積抑制剤として有用であること等が開示されている。さらに、特許文献４及びProc. Natl. Acad. Sci., USA, vol.100, p15924-15929, 2003（非特許文献１）には、選択的なＰＰＡＲδアゴニストとして知られているＧＷ５０１５１６（化学名：２−｛２−メチル−４−［（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）チオ］フェノキシ｝酢酸）について、高脂肪食誘起の肥満動物において肥満及びインスリン抵抗性の改善作用が認められること、遺伝的な肥満動物において血漿中のグルコース及び血中インスリンレベルの低下作用により糖尿病の改善が認められること、さらに、ＷＯ０６／１０９２号（特許文献６）には、ＧＷ５０１５１６が高血糖に反応したグルコース依存性のインスリン分泌促進剤として有用であることが開示されている。なお、ＧＷ５０１５１６の構造式は下記式で表される。
【０００８】
【化１】
2010280592.tif 000002
【０００９】
上記の点などから、ＰＰＡＲδ活性化剤は、脂肪酸又は糖の代謝異常及び／又は脂肪酸又は糖の過剰摂取による代謝とのアンバランスなどに起因又は影響される各種疾患、例えば、肥満、インスリン抵抗性、高脂血症、動脈硬化性疾患（アテローム性動脈硬化症性疾患など）、メタボリックシンドロームなどの予防及び／又は治療薬などとして期待されている。
【００１０】
なお、ＷＯ９６／３００１４号（特許文献７）には、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害作用を有する化合物として、また、ＷＯ０４／８９８９７号（特許文献８）には、５−ＨＴ２Ｃ活性化作用を有する化合物として、さらに、ＷＯ０５／１１３５０１号（特許文献９）には、神経因性疼痛制御剤として有用な化合物として、それぞれ、イソインドール−１−オン誘導体が開示されている。しかし、これらの先行文献には、イソインドール−１−オン誘導体のＰＰＡＲに対する結合性、結合可能なＰＰＡＲのサブタイプなどについては何ら開示されていない。
【００１１】
ＷＯ０４／６３１５５号（特許文献１０）には、ＰＰＡＲモジュレータとしての縮合ヘテロ環誘導体が開示されているが、ラクタム骨格を有する化合物については開示されていない。また、ＰＰＡＲδ活性化の測定方法が記載されているが、前記縮合ヘテロ環誘導体のＰＰＡＲδに対する生理活性については何ら具体的に開示されていない。
【００１２】
また、ＷＯ０５／５４１７６号（特許文献１１）には、ＰＰＡＲアゴニストとしてジフェニルエーテル化合物が開示されており、実施例には、２−｛４−［３−（５−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−５−フルオロ−フェノキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸及び２−｛４−［３−フルオロ−５−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−フェノキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸の合成例が記載されている。しかし、特許文献１１にも、上記化合物のＰＰＡＲに対する結合特性、結合可能なＰＰＡＲのサブタイプなどについては開示されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】国際公開ＷＯ９７／２８１４９号
【特許文献２】国際公開ＷＯ９７／２８１１５号
【特許文献３】国際公開ＷＯ９９／４８１５号
【特許文献４】国際公開ＷＯ０１／６０３号
【特許文献５】国際公開ＷＯ０３／８９６７号
【特許文献６】国際公開ＷＯ０６／１０９２号
【特許文献７】国際公開ＷＯ９６／３００１４号
【特許文献８】国際公開ＷＯ０４／８９８９７号
【特許文献９】国際公開ＷＯ０５／１１３５０１号
【特許文献１０】国際公開ＷＯ０４／６３１５５号
【特許文献１１】国際公開ＷＯ０５／５４１７６号
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Tanakaら、Proc. Natl. Acad. Sci., USA, vol.100, p15924-15929, 2003
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
従って、本発明の目的は、ＰＰＡＲ活性化剤（ＰＰＡＲα活性化剤、ＰＰＡＲδ活性化剤など）などとしても有用な新規ラクタム化合物（イソインドリン−１−オン誘導体）又はその塩及びその製造方法を提供することにある。
【００１６】
本発明の他の目的は、ＰＰＡＲ（ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲδなど）を有効に活性化することができるＰＰＡＲ活性化剤（アゴニスト）及び医薬組成物を提供することにある。
【００１７】
本発明のさらに他の目的は、体内での代謝が調整され、ＰＰＡＲ（ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲδなど）と選択的に結合可能なラクタム化合物又はその塩及びその製造方法、並びに前記ラクタム化合物又はその塩を含む医薬組成物及びＰＰＡＲ活性化剤を提供することにある。
【００１８】
本発明の別の目的は、脂肪酸、脂質又は糖の代謝異常及び／又は代謝に比較した過剰摂取に起因又は影響される各種疾患を効果的に予防又は治療可能な予防及び／又は治療剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明者らは、前記課題を達成するため鋭意検討した結果、ベンゾピロリドン骨格を有する化合物（イソインドリン−１−オン誘導体）が、ＰＰＡＲ（ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲβ及び／又はＰＰＡＲδ）に選択的に結合して、ＰＰＡＲ活性を改善することを見いだし、本発明を完成した。
【００２０】
すなわち、本発明のラクタム化合物（イソインドリン−１−オン誘導体）は、下記式（１）で表され、本発明のラクタム化合物にはその塩も含まれる。
【００２１】
【化２】
2010280592.tif 000003
【００２２】
［式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基を示し、
係数ａは０〜５の整数を示し、
Ｒ２は、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基を示し、
係数ｂは、０〜４の整数を示し、
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ、アルキレン基又は酸素原子を示し、Ｘ１がアルキレン基であるときＸ２は酸素原子であり、Ｘ１が酸素原子であるときＸ２はアルキレン基であり、
Ｒ３は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基を示し、
Ｒ４は、直接結合又はアルキレン基を示し、
Ｒ５は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基を示す］。
【００２３】
前記式（１）で表される化合物において、Ｒ１は、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−６アルキル基（例えば、Ｃ１−４アルキル基）、直鎖状又は分岐鎖状ハロＣ１−６アルキル基（例えば、ハロＣ１−４アルキル基）、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−６アルコキシ基（例えば、Ｃ１−４アルコキシ基）、又は直鎖状又は分岐鎖状ハロＣ１−６アルコキシ基（例えば、ハロＣ１−４アルコキシ基）であってもよく、係数ａは１〜３（例えば、１〜２、特に１）の整数であってもよい。Ｒ２は、ハロゲン原子、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−６アルキル基（例えば、Ｃ１−４アルキル基）、又は直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−６アルコキシ基（例えば、Ｃ１−４アルコキシ基）であってもよく、係数ｂは、０又は１の整数であってもよい。
【００２４】
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ、Ｃ１−４アルキレン基（例えば、Ｃ１−３アルキレン基）又は酸素原子であってもよく、Ｘ１がＣ１−４アルキレン基（例えば、Ｃ１−３アルキレン基）であるときＸ２は酸素原子であり、Ｘ１が酸素原子であるときＸ２はＣ１−４アルキレン基（例えば、Ｃ１−３アルキレン基）であってもよい。
【００２５】
Ｒ３は、水素原子又はＣ１−６アルキル基（例えば、Ｃ１−４アルキル基）であってもよく、Ｒ４は、Ｃ１−４アルキレン基（例えば、Ｃ１−３アルキレン基）であってもよく、Ｒ５は、水素原子；Ｃ１−６アルキル基（例えば、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−４アルキル基）であってもよい。
【００２６】
代表的な式（１）で表されるラクタム化合物は、下記式（１ａ）で表すことができる。
【００２７】
【化３】
2010280592.tif 000004
【００２８】
［式中、Ｒ１は、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−４アルキル基（例えば、Ｃ１−３アルキル基）、直鎖状又は分岐鎖状フルオロＣ１−４アルキル基（例えば、フルオロＣ１−３アルキル基）、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−４アルコキシ基（例えば、Ｃ１−３アルコキシ基）、又は直鎖状又は分岐鎖状フルオロＣ１−４アルコキシ基（例えば、フルオロＣ１−３アルコキシ基）を示し、
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ、Ｃ１−３アルキレン基（例えば、Ｃ１−２アルキレン基）又は酸素原子を示し、Ｘ１がＣ１−３アルキレン基（例えば、Ｃ１−２アルキレン基）であるときＸ２は酸素原子であり、Ｘ１が酸素原子であるときＸ２はＣ１−３アルキレン基（例えば、Ｃ１−２アルキレン基）であり、
Ｒ３は、水素原子又はＣ１−４アルキル基（例えば、Ｃ１−３アルキル基）であり、
Ｒ４は、Ｃ１−４アルキレン基（例えば、Ｃ１−３アルキレン基）であり、
Ｒ５は、水素原子、又は直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−４アルキル基（例えば、Ｃ１−３アルキル基）を示す］。
【００２９】
前記式（１）のラクタム化合物（イソインドリン−１−オン誘導体）又はその塩は、代表的には、下記式（３）
【００３０】
【化４】
2010280592.tif 000005
【００３１】
［式中、Ｌ１は脱離基又は脱離原子を示し、Ｘ１、Ｒ１及び係数ａは前記に同じ］
で表される化合物（ラクタム化合物）又はその塩と、下記式（４）
【００３２】
【化５】
2010280592.tif 000006
【００３３】
［式中、Ｌ２は脱離原子又は脱離基を示し、Ｒ２、係数ｂ、Ｘ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は前記に同じ］
で表される化合物又はその塩とを反応させることにより製造できる。
【００３４】
本発明には、前記式（１）で表される化合物又はその塩の製造方法、例えば、下記式（３）
【００３５】
【化６】
2010280592.tif 000007
【００３６】
［式中、Ｌ１は脱離基又は脱離原子を示し、Ｘ１、Ｒ１及び係数ａは前記に同じ］
で表される化合物（ラクタム化合物）又はその塩と、下記式（４ｂ）
【００３７】
【化７】
2010280592.tif 000008
【００３８】
［式中、Ｌ２は脱離原子又は脱離基を示し、Ｚは、下記式（５ａ）、（５ｂ）又は（５ｃ）
【００３９】
【化８】
2010280592.tif 000009
【００４０】
（式中、Ｐｒｏは保護基を示し、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は前記に同じ）で表される部分構造を示し、Ｒ２、係数ｂ、及びＸ２は前記に同じ］
で表される化合物又はその塩とを反応させ、式（１ｂ）
【００４１】
【化９】
2010280592.tif 000010
【００４２】
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、係数ａ、Ｒ２、係数ｂ、Ｚは前記に同じ］
で表されるラクタム化合物又はその塩を製造する方法であって、
式（１ｂ）又は式（４ｂ）で表される化合物において、部分構造Ｚが式（５ａ）で表される部分構造であるとき、式（３）で表される化合物又はその塩と、式（４ｂ）で表される化合物又はその塩とを反応させ、
部分構造Ｚが式（５ｂ）で表される部分構造であるとき、式（１ｂ）又は式（４ｂ）で表される化合物の保護基Ｐｒｏを脱保護反応に供して、下記式（６ｂ）
【００４３】
【化１０】
2010280592.tif 000011
【００４４】
［式中、Ｘ３はハロゲン原子を示し、Ｒ４及びＲ５は前記に同じ］
で表される化合物とを反応させ、
部分構造Ｚが式（５ｃ）で表される部分構造であるとき、式（１ｂ）又は式（４ｂ）で表される化合物と、下記式（６ｃ）
【００４５】
【化１１】
2010280592.tif 000012
【００４６】
［式中、Ｘ４はハロゲン原子を示し、Ｒ３は前記に同じ］
で表される化合物とを反応させ、
前記式（１ｂ）で表され、かつ前記式（５ａ）で表される部分構造Ｚを有する化合物を製造する（又は式（５ａ）で表される部分構造Ｚを形成する）方法も包含する。
【００４７】
本発明には、前記式（１）で表されるラクタム化合物又はこれらの薬理学的に許容可能な塩を有効成分として含有するＰＰＡＲ活性化剤も含まれる。ＰＰＡＲ活性化剤は、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγ及びＰＰＡＲδから選択された少なくとも一種を活性化するための活性化剤であってもよい。
【００４８】
また、本発明の医薬組成物は、前記式（１）で表されるラクタム化合物（イソインドリン−１−オン誘導体）又はこれらの薬理学的に許容可能な塩を含有し、担体を含有していてもよい。本発明の予防又は治療剤は、（ｉ）脂肪酸、脂質（油脂、りん脂質を含む）又は糖の代謝異常に起因する疾患、及び／又は（ｉｉ）脂肪酸、脂質又は糖の代謝に比較して、脂肪酸、脂質又は糖の過剰摂取に起因する疾患の予防又は治療剤であって、前記式（１）で表されるラクタム化合物又は前記式（１）で表されるラクタム骨格を有する化合物若しくはこれらの薬理学的に許容可能な塩を有効成分として含有する。前記疾患としては、動脈硬化症、脳梗塞、脳卒中、拡張型心筋症、高血圧、高脂血症、低ＨＤＬ血症、メタボリックシンドローム、糖尿病、インスリン抵抗性糖尿病及び肥満からなる群より選択される疾患が挙げられる。
【発明の効果】
【００４９】
本発明の新規ラクタム化合物又はその塩は、高いＰＰＡＲ活性を示す。また、ＰＰＡＲ活性化剤又は医薬組成物を、特定のラクタム化合物又はその塩で構成するため、ＰＰＡＲに選択的に結合して、ＰＰＡＲを有効に活性化することができる。さらに、前記ラクタム化合物又はその塩は、体内での代謝が調整され、ＰＰＡＲと選択的に結合可能である。また、本発明の予防及び／又は治療剤では、特定のラクタム化合物又はその塩を用いるので、脂肪酸、脂質（油脂、りん脂質を含む）又は糖の代謝異常及び／又は代謝に比較した過剰摂取などに起因又は影響される各種疾患を効果的に予防又は治療することができる。
【発明を実施するための形態】
【００５０】
（ラクタム化合物又はその塩）
本発明のラクタム化合物は、新規化合物であり、下記式（１）で表される。
【００５１】
【化１２】
2010280592.tif 000013
【００５２】
式（１）で表される化合物において、Ｒ１で表されるアルキル基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ヘキシル、オクチル、デシル、ドデシル基などの直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−１６アルキル基などが例示できる。アルキル基は、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−１０アルキル基、好ましくは直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−６アルキル基、さらに好ましくは直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−４アルキル基（例えば、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−３アルキル基）である場合が多い。
【００５３】
Ｒ１で表されるアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、オクチルオキシ基などの直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−１６アルコキシ基などが例示できる。アルコキシ基は、通常、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−１０アルコキシ基、好ましくは直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−６アルコキシ基、さらに好ましくは直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−４アルコキシ基（例えば、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−３アルコキシ基）である場合が多い。
【００５４】
前記アルキル基及びアルコキシ基は置換基を有していてもよい。置換基としては、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子）；メチル、エチル基などの直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−４アルキル基（Ｒ１で表されるアルコキシ基に対して）；メトキシ基、エトキシ基などの直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−４アルコキシ基（Ｒ１で表されるアルキル基又はアルコキシ基に対して）などが例示できる。これらの置換基のうち、ハロゲン原子が好ましい。すなわち、Ｒ１は、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基が好ましい。また、ハロゲン原子のうち、フッ素原子、塩素原子、特にフッ素原子が好ましい。
【００５５】
このようなハロアルキル基としては、例えば、フルオロメチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロエチル、パーフルオロエチル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、パーフルオロプロピル基などの直鎖状又は分岐鎖状ハロＣ１−６アルキル基などが例示できる。ハロアルキル基は、好ましくは直鎖状又は分岐鎖状ハロアルキル基（特に、フルオロＣ１−４アルキル基）、さらに好ましくは特にハロＣ１−３アルキル基（特に、フルオロＣ１−３アルキル基）である。
【００５６】
ハロアルコキシ基としては、例えば、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、トリフルオロエトキシ、パーフルオロエトキシ、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルオキシ、パーフルオロプロピルオキシ基などの直鎖状又は分岐鎖状ハロＣ１−６アルキル基などが例示できる。ハロアルキル基は、好ましくは直鎖状又は分岐鎖状ハロアルコキシ基（特に、フルオロＣ１−４アルコキシ基）、さらに好ましくは特にハロＣ１−３アルコキシ基（特に、フルオロＣ１−３アルコキシ基）である。
【００５７】
係数ａは、０〜５の整数、好ましくは１〜３の整数、さらに好ましくは１又は２（例えば、１）であってもよい。すなわち、好ましい化合物は、少なくとも１つの置換基Ｒ１を有している。
【００５８】
置換基Ｒ１の置換位置は特に制限されず、係数ａが１である場合、ベンゼン環の２−，３−，４−位のいずれであってもよく、係数ａが２以上である場合、複数の置換基Ｒ１の置換位置は、２，６−位、２，４−位、３，５−位、３，４−位、３，４，５−位などであってもよい。係数ａが１である場合、置換基Ｒ１の置換位置は４−位である場合が多い。
【００５９】
Ｒ２で表されるハロゲン原子には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が含まれる。Ｒ２で表される置換基を有していてもよいアルキル基及び置換基を有していてもよいアルコキシ基としては、前記Ｒ１で表されるのと同様の置換基を有していてもよいアルキル基及び置換基を有していてもよいアルコキシ基が例示できる。Ｒ２は、ハロゲン原子、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−６アルキル基、又は直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−６アルコキシ基である場合が多い。
【００６０】
係数ｂは、０〜４の整数、好ましくは０〜２の整数、さらに好ましくは０又は１の整数である。係数ｂは、通常、０である場合が多い。すなわち、Ｒ２は置換していなくてもよい。
【００６１】
Ｘ１及びＸ２はそれぞれアルキレン基又は酸素原子を示す。Ｘ１及びＸ２で表されるアルキレン基としては、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、ジメチルメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、３，３−ジメチルトリメチレン、ヘキサメチレン基などの直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−１０アルキレン基などが例示できる。好ましいアルキレン基は、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−６アルキレン基（例えば、Ｃ１−４アルキレン基）、特にＣ１−３アルキレン基（例えば、Ｃ１−２アルキレン基）である。
【００６２】
なお、Ｘ１がアルキレン基（例えば、直鎖状又は分岐鎖状アルキレン基）であるときＸ２は酸素原子であり、Ｘ１が酸素原子であるときＸ２はアルキレン基（例えば、直鎖状又は分岐鎖状アルキレン基）である。
【００６３】
Ｒ３で表される置換基を有していてもよいアルキル基としては、前記Ｒ１と同様の置換基を有していてもよいアルキル基（例えば、置換基を有していてもよい直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−１０アルキル基など）が例示できる。アルキル基は、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−６アルキル基（メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル基など）、好ましくは直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−４アルキル基、特に直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−３アルキル基である場合が多い。
【００６４】
Ｒ３は、通常、水素原子又はアルキル基（Ｃ１−４アルキル基など）である。
【００６５】
Ｒ４は、直接結合又はアルキレン基であり、Ｒ４で表されるアルキレン基としては、Ｘ１及びＸ２で表されるアルキレン基と同様の直鎖状又は分岐鎖状アルキレン基（直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−１０アルキレン基）が例示できる。好ましいアルキレン基は、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−６アルキレン基（例えば、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−４アルキレン基）、特に直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−３アルキレン基（例えば、メチレン基などのＣ１−２アルキレン基）である。
【００６６】
Ｒ５で表される置換基を有していてもよいアルキル基としては、前記Ｒ１と同様の置換基を有していてもよいアルキル基（例えば、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−１０アルキル基）が例示できる。Ｒ５は、水素原子、アルキル基（例えば、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−６アルキル基）である場合が多く、特に水素原子又は直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−４アルキル基（メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル基など）である場合が多い。アルキル基は直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−３アルキル基であってもよい。
【００６７】
好ましいＲ５は、水素原子、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−６アルキル基である。
【００６８】
好ましいラクタム化合物は、下記式（１ａ）で表すことができる。
【００６９】
【化１３】
2010280592.tif 000014
【００７０】
（式中、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記に同じ）。
【００７１】
前記ラクタム化合物は、酸又は塩基と塩を形成してもよい。ラクタム化合物と塩を形成可能な酸としては、有機酸［有機カルボン酸類（例えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸などのアルカンカルボン酸；（メタ）アクリル酸などのアルケンカルボン酸；酒石酸、クエン酸、乳酸、グルコン酸、リンゴ酸、コハク酸、サリチル酸、フェノールフタリン、タンニン酸などのヒドロキシカルボン酸；トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸などのハロアルカンカルボン酸；シュウ酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸などの多価カルボン酸；有機スルホン酸（メタンスルホン酸などのアルカンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ジフェニルジスルホン酸などのアレーンスルホン酸；アスパラギン酸などのアミノ酸など）、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸などのハロゲン化水素酸；硫酸、硝酸、リン酸など）などが例示でき、ラクタム化合物と酸との塩は、混酸塩（例えば、塩酸−硫酸塩など）であってもよい。ラクタム化合物と塩を形成可能な塩基としては、有機塩基（アミン類、例えば、メチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのモノ乃至トリアルキルアミン；エタノールアミンなどのアルカノールアミン；エチレンジアミン、ジエチレントリアミンなどのアルキレンポリアミンなど）、無機塩基［水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化鉄、水酸化アルミニウムなどの金属水酸化物（アルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物など）；炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ルビジウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩；アンモニアなど］などが挙げられる。ラクタム化合物は、これらの塩基のうち１種の塩基と塩を形成してもよく、２種以上の塩基と塩を形成してもよい。
【００７２】
なお、ラクタム化合物又はその塩は、溶媒和物（水和物、エタノールなどの有機溶媒などによる有機溶媒和物など）などであってもよく、無水物であってもよい。ラクタム化合物又はその塩には、互変異性体、不斉炭素原子を有する光学活性体（（Ｒ）体，（Ｓ）体、ジアステレオマーなど）、ラセミ体、又はこれらの混合物なども含まれる。また、前記ラクタム化合物又はその塩は、この化合物又は塩の官能基が修飾され、生体内で活性を発現するプロドラッグ体又は活性代謝物などであってもよい。
【００７３】
（ラクタム化合物の製造方法）
反応工程（Ａ）：
式（１）で表される化合物又はその塩は、下記式（３）で表される化合物又はその塩と、下記式（４）で表される化合物又はその塩とを反応させる反応工程（Ａ）により得ることができる。
【００７４】
【化１４】
2010280592.tif 000015
【００７５】
（式中、Ｌ１及びＬ２はそれぞれ脱離基又は脱離原子を示し、Ｘ１、Ｒ１、係数ａ、Ｒ２、係数ｂ、Ｘ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は前記に同じ）
前記脱離基としては、ヒドロキシル基、置換基を有していてもよいアルキルスルホニルオキシ基が例示でき、脱離原子としては、水素原子、ハロゲン原子などが例示できる。置換基を有していてもよいアルキルスルホニルオキシ基としては、メタンスルホニルオキシ基（ＣＨ３ＳＯ３−）、フルオロメタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基などのハロゲン原子などの置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基などが挙げられ、特にＣ１−４アルキルスルホニルオキシ基又はハロＣ１−４アルキルスルホニルオキシ基などが好ましい。ハロゲン原子には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が含まれ、ハロゲン原子のうち、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子（特に臭素原子及びヨウ素原子）が好ましい。
【００７６】
Ｌ１とＬ２との組み合わせとしては、例えば、（i）ハロゲン原子とヒドロキシル基との組み合わせ［詳細には、（i-1）脱離原子Ｌ１がハロゲン原子であり、脱離原子Ｌ２がヒドロキシル基の水素原子である組み合わせ、（i-2）脱離原子Ｌ１がヒドロキシル基の水素原子であり、脱離原子Ｌ２がハロゲン原子である組み合わせ］、（ii）ヒドロキシル基とヒドロキシル基との組み合わせ［詳細には、（ii-1）脱離基Ｌ１がヒドロキシル基であり、脱離原子Ｌ２がヒドロキシル基の水素原子である組み合わせ、（ii-2）脱離原子Ｌ１がヒドロキシル基の水素原子であり、脱離基Ｌ２がヒドロキシル基である組み合わせ］などが例示できる。
【００７７】
式（３）で表される化合物と式（４）で表される化合物との反応は、前記脱離基及び脱離原子の組み合わせに応じて選択できる。
【００７８】
反応工程（A-1）：Ｌ１とＬ２との組み合わせがハロゲン原子とヒドロキシル基との組み合わせ（前記態様（i））である場合、式（３）で表される化合物と式（４）で表される化合物とを、塩基の存在下で、反応させることにより式（１）の化合物を得ることができる。
【００７９】
塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩などが例示できる。これらの塩基は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。塩基としては、炭酸セシウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩を用いる場合が多い。塩基の使用量は、ハロゲン原子（Ｌ１又はＬ２）を有する化合物１モルに対して、０．９〜１０モル程度の範囲から選択でき、通常、１〜５モル（例えば、１．０５〜５モル）、さらに好ましくは１〜３モル（例えば、１．１〜２モル）程度であってもよい。
【００８０】
反応は溶媒の非存在下で行ってもよいが、通常、溶媒中で行われる。溶媒は、反応に不活性な種々の有機溶媒、例えば、炭化水素類（ヘキサン、シクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素、トルエンなどの芳香族炭化水素など）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどの鎖状エーテル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの環状エーテル）、エステル類（酢酸エチルなど）、ケトン類（アセトン、メチルエチルケトンなど）、ニトリル類（アセトニトリル、プロピオニトリルなど）、アミド類（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＡ）など）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド類、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）などが例示できる。これらの溶媒は単独で又は混合して使用できる。溶媒は非プロトン性溶媒（例えば、ケトン類、ニトリル類、アミド類などの非プロトン性極性溶媒）である場合が多い。
【００８１】
反応は、不活性雰囲気又は空気中で行うことができ、反応系の還流温度以下、例えば、加熱下（例えば、３０〜１００℃程度）又は室温（例えば、１５〜２５℃）で行うことができる。反応は、常圧、減圧又は加圧下のいずれで行ってもよい。
【００８２】
反応工程（A-2）：Ｌ１とＬ２との組み合わせが、ヒドロキシル基とヒドロキシル基との組み合わせ（前記態様（ii））である場合、式（３）で表される化合物と式（４）で表される化合物とを、光延反応条件下で反応させることにより、式（１）で表される目的化合物を得ることができる。光延反応については、文献：SYNTHESIS，1981,1(1981年)などを参照できる。
【００８３】
光延反応（Mitsunobu reaction）は、ヒドロキシル基を活性化するための活性化成分、例えば、アゾジカルボン酸エステル類及びトリフェニルホスフィン類の存在下、又は（シアノメチレン）ホスホラン試薬の存在下で行うことができる。アゾジカルボン酸エステル類としては、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）などのアゾジカルボン酸アルキルエステルなどが例示でき、トリフェニルホスフィン類としては、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）などが例示できる。また、（シアノメチレン）ホスホラン試薬としては、例えば、（シアノメチレン）トリメチルホスホラン、（シアノメチレン）トリエチルホスホラン、（シアノメチレン）トリブチルホスホランなどが例示できる。これらの成分は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。これらの活性化成分の使用量は、例えば、式（３）で表される化合物（又は式（４）で表される化合物）１モルに対して、０．７〜５モル程度の範囲から選択でき、通常、１〜２．５モル（例えば、１〜１．５モル）程度であってもよい。
【００８４】
反応は溶媒の非存在下で行ってもよいが、通常、溶媒中で行われる。溶媒は、反応に不活性な種々の有機溶媒、例えば、炭化水素類（ヘキサン、シクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素など）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタンなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどの鎖状エーテル、１，４−ジオキサン、ＴＨＦなどの環状エーテル）、エステル類（酢酸エチルなど）、ケトン類（アセトン、メチルエチルケトンなど）、ニトリル類（アセトニトリル、プロピオニトリルなど）、アミド類（ＤＭＦ、ＤＭＡＡ、ヘキサメチルリン酸トリアミドなど）、スルホキシド類（ＤＭＳＯなど）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ピリジンなどの第三級アミン類、リン酸トリメチルなどのリン酸エステル類などが例示できる。これらの溶媒は単独で又は混合して使用できる。溶媒は非プロトン性溶媒（例えば、ケトン類、ニトリル類、アミド類などの非プロトン性極性溶媒）である場合が多い。
【００８５】
反応は、不活性雰囲気又は空気中で行うことができ、反応系の還流温度以下、例えば、加熱下（例えば、３０〜１００℃程度）又は室温（例えば、１５〜２５℃）で行うことができる。反応は、常圧、減圧又は加圧下のいずれで行ってもよい。
【００８６】
なお、前記式（１）で表される化合物又はその塩は、例えば、下記反応工程式により得ることもできる。すなわち、下記式（３）で表される化合物（ラクタム化合物）又はその塩と、下記式（４ｂ）で表される化合物又はその塩とを反応させ、式（１ｂ）で表されるラクタム化合物又はその塩を製造する方法において、
【００８７】
【化１５】
2010280592.tif 000016
【００８８】
［式中、Ｚは、下記式（５ａ）、（５ｂ）又は（５ｃ）
【００８９】
【化１６】
2010280592.tif 000017
【００９０】
（式中、Ｐｒｏは保護基を示し、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は前記に同じ）で表される部分構造を示し、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、係数ａ、Ｒ２、及び係数ｂは前記に同じ］
（Ａ）式（１ｂ）又は式（４ｂ）の部分構造Ｚが式（５ａ）で表される部分構造であるとき、式（３）で表される化合物又はその塩と、下記式（４ｂ）で表される化合物又はその塩とを反応させ［反応工程（Ａ）］、
（Ｂ）部分構造Ｚが式（５ｂ）で表される部分構造であるとき、式（１ｂ）又は式（４ｂ）で表される化合物の保護基Ｐｒｏを脱保護して、下記式（６ｂ）
【００９１】
【化１７】
2010280592.tif 000018
【００９２】
［式中、Ｘ３はハロゲン原子を示し、Ｒ４及びＲ５は前記に同じ］
で表される化合物とを反応させ［反応工程（Ｂ）］、
（Ｃ）部分構造Ｚが式（５ｃ）で表される部分構造であるとき、式（１ｂ）又は式（４ｂ）で表される化合物と、下記式（６ｃ）
【００９３】
【化１８】
2010280592.tif 000019
【００９４】
［式中、Ｘ４はハロゲン原子を示し、Ｒ３は前記に同じ］
で表される化合物とを反応させ［反応工程（Ｃ）］、
前記式（１ｂ）で表され、かつ前記式（５ａ）で表される部分構造Ｚを有する化合物を製造する方法も包含する。
【００９５】
なお、前記式（３）で表される化合物と（４ｂ）で表される化合物との反応は、前記反応工程（Ａ）と同様にして行うことができる。
【００９６】
前記反応工程（Ｂ）及び（Ｃ）は下記反応式で表すことができ、これらの反応により、式（５ａ）で表される部分構造Ｚが形成される。
【００９７】
【化１９】
2010280592.tif 000020
【００９８】
［式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５、Ｘ３、Ｘ４、及びＰｒｏは前記に同じ］
Ｘ３及びＸ４で表されるハロゲン原子には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が含まれ、ハロゲン原子のうち、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子（特に臭素原子及びヨウ素原子）が好ましい。
【００９９】
反応工程（Ａ）：
式（１ｂ）又は式（４ｂ）の化合物において、部分構造Ｚが式（５ａ）で表される部分構造であるとき、式（３）で表される化合物又はその塩と、下記式（４ｂ）で表される化合物又はその塩との反応は、前記脱離基又は脱離原子Ｌ１及びＬ２の組み合わせに応じて、前記反応工程（A-1）又は（A-2）と同様にして反応させることができる。なお、部分構造Ｚが式（５ａ）で表される化合物の調製には、下記の合成例２、ＷＯ ２００１／００６０３、ＷＯ １９９７／２３２１６などを参照できる。
【０１００】
反応工程（Ｂ）：
部分構造Ｚが式（５ｂ）で表される部分構造（保護基Ｐｒｏを有する部分構造）であるとき、式（１ｂ）又は式（４ｂ）で表される化合物の保護基Ｐｒｏを脱保護して、前記式（６ｂ）で表される化合物と反応させ、式（１ｂ）又は式（４ｂ）で表される化合物において部分構造Ｚを形成する。式（５ｂ）で表される部分構造において、Ｒ３は通常アルキル基である。
【０１０１】
なお、部分構造（５ｂ）を有し、かつＲ３がアルキル基、Ｌ２がハロゲン原子（臭素原子など）である化合物（４ｂ）は、公知の方法、例えば、J. Med. Chem., 2009, 52 (1), pp 33-47、ＷＯ ２００６／１０４２８０などに記載の方法に従って又はこれらの方法を参考にして容易に調製できる。また、部分構造（５ｂ）を有し、かつＲ３がアルキル基、Ｌ２がヒドロキシル基である化合物（４ｂ）も、公知の方法、例えば、J. Med. Chem., 2009, 52 (1), pp 33-47、ＷＯ ２００２／００６１８９などに記載の方法に従って又はこれらの方法を参考にして容易に調製できる。
【０１０２】
保護基としては、アミノ基（又はイミノ基）の保護基、例えば、ｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル基（Ｚ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基（Ｚ（ＯＭｅ））、９−フルオレニルメトキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ）、３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル基（Ｎｐｙｓ）などが例示できる。保護基の脱保護は、慣用の方法、例えば、酸処理（無水フッ化水素、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸など）などが利用でき、具体的には、塩酸−１，４−ジオキサン、塩酸−酢酸エチル、塩化アセチル−メタノール、トリフルオロ酢酸−チオフェノール、トリフルオロ酢酸−ジクロロメタン、硫酸−ジオキサン、ヨウ化トリメチルシリル−クロロホルム、ヨウ化トリメチルシリル−アセトニトリルなどの溶媒系を利用して行うことができる。なお、保護基と保護基の脱離については、「protective group in organic synthesis」（JOHN WILEY & SONS, INC）などを参照できる。
【０１０３】
保護基の脱保護は、通常、溶媒中で行われ、溶媒としては、慣用の溶媒、例えば、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタンなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどの鎖状エーテル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの環状エーテル）、エステル類（酢酸エチルなど）、ケトン類（アセトン、メチルエチルケトンなど）、ニトリル類（アセトニトリル、プロピオニトリルなど）、アミド類（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＡ）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）など）などが例示できる。保護基の脱保護反応は、加熱（例えば、３０〜１００℃）又は室温（例えば、１５〜２５℃）で行うことができる。
【０１０４】
脱保護した式（１ｂ）又は式（４ｂ）で表される化合物（保護基Ｐｒｏが水素原子となった化合物）と、前記式（６ｂ）で表される化合物（ブロモ酢酸エステルなど）との反応は、前記反応工程（Ａ）と同様にして、例えば、塩基（炭酸セシウム、炭酸カリウムなど）の存在下、溶媒（アセトニトリル、ＤＭＦ、アセトンなど）中で行うことができる。
【０１０５】
化合物（６ｂ）としては、ハロアルカンカルボン酸又はそのエステル、例えば、ブロモ酢酸又はそのエステル、ブロモプロピオン酸又はそのエステル、ブロモ酪酸又はそのエステル、ブロモイソ酪酸又はそのエステルなどのハロＣ１−１０アルカンカルボン酸又はそのエステル（例えば、ハロＣ１−６アルカンカルボン酸又はそのエステル）が例示できる。
【０１０６】
反応工程（Ｃ）：
部分構造Ｚが式（５ｃ）で表される部分構造であるとき、式（１ｂ）又は式（４ｂ）で表される化合物と、式（６ｃ）で表される化合物（アルキルハライド）と反応させ、式（１ｂ）又は式（４ｂ）で表される化合物において部分構造Ｚを形成する。なお、式（５ｃ）で表される部分構造において、イミノ基（＝Ｎ−Ｈ）の水素原子は、前記反応工程（Ｂ）での保護基の脱保護と同様にして、保護基で保護されたイミノ基を脱保護することにより生成させてもよい。
【０１０７】
化合物（６ｃ）としては、アルキルハライド、例えば、ヨウ化メチル、臭化メチル、ヨウ化エチル、臭化エチル、ヨウ化プロピル、ヨウ化イソプロピル、ヨウ化ブチル、ヨウ化イソブチルなどの直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−１０アルキルハライド（例えば、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−６アルキルハライド）などが例示できる。
【０１０８】
式（１ｂ）又は式（４ｂ）で表される化合物と、式（６ｃ）で表される化合物（アルキルハライド）との反応は、前記反応工程（Ａ）と同様にして、例えば、塩基（炭酸セシウム、炭酸カリウムなど）の存在下、溶媒（アセトニトリル、ＤＭＦ、アセトンなど）中で行うことができる。
【０１０９】
なお、前記化合物において、Ｒ５が水素原子である化合物は、Ｒ５がアルキル基である化合物を慣用の加水分解反応に供し、カルボキシル基に遊離化させることにより調製できる。加水分解は、慣用の方法、例えば、塩基を用いて行うことができ、通常、溶媒中で行われる。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩などが汎用される。溶媒としては、水、アルコール類（メタノール、エタノール、イソプロパノールなど）、水溶性エーテル類（１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、水溶性ケトン類（アセトンなど）、ニトリル類（アセトニトリル、プロピオニトリルなど）、アミド類（ＤＭＦ、ＤＭＡＡなど）、スルホキシド類（ＤＭＳＯなど）などが例示できる。通常、水と水溶性溶媒との混合溶媒を用いてもよい。
【０１１０】
得られたラクタム化合物とその塩は、相互に変換可能である。例えば、ラクタム化合物を、有機酸、無機酸による酸処理、有機塩基、無機塩基による塩基処理することによりラクタム化合物の塩を生成でき、ラクタム化合物の塩を、塩基（例えば、水酸化ナトリウムなどの強塩基）又は酸（塩酸、硫酸、フッ化水素酸などの強酸）で処理することにより塩を遊離化してラクタム化合物を生成させることができる。
【０１１１】
得られた式（１）で表されるラクタム化合物又はその塩は、必要により、慣用の分離又は精製（あるいは単離）方法、例えば、ろ過、転溶、塩析、蒸留、溶媒除去、析出、晶析、再結晶、デカンテーション、抽出、乾燥、洗浄、クロマトグラフィー、及びこれらの組み合わせなどにより、分離又は精製してもよい。
【０１１２】
なお、中間体としての化合物（３）、化合物（４）又は（４ａ）は公知の慣用の方法又は類似の方法で調製できるとともに、市販品として購入できる。また、これらに中間体の調製には、下記の合計例も参照できる。
【０１１３】
例えば、−Ｘ１−Ｌ１がアルコキシカルボニル基である化合物（３）は、２−メチルイソフタル酸ジアルキルエステルを、ハロゲン源（ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ−クロロコハク酸イミドなど）と、反応開始剤（アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）や過酸化ベンゾイルなどのラジカル発生源）とでハロゲン化して、２−ハロメチルイソフタル酸ジアルキルエステルを調製し、この２−ハロメチルイソフタル酸ジアルキルエステルとアニリン誘導体とを反応させて環化させることにより調製できる。前記ハロゲン化反応の溶媒としては，四塩化炭素，ベンゼンなどが使用でき、反応温度は，加熱条件、好ましくは還流条件下で行われることが多い。環化反応は、溶媒（ＤＭＦなど）中で行うことができ、適当な温度、例えば、室温〜２００℃［好ましくは１００〜１５０℃程度（例えば、１２０℃前後）］で加熱撹拌することにより行うことができる。
【０１１４】
なお、２−メチルイソフタル酸ジアルキルエステルは、２，６−ジシアノトルエンを酸又はアルカリにより加水分解して、ジカルボン酸を生成させ［例えば、新実験化学講座（丸善株式会社），実験化学講座４版，実験化学講座５版などのニトリルからの加水分解によるカルボン酸の合成を参照］、生成したジカルボン酸をエステル化することにより得ることができる［例えば、新実験化学講座（丸善株式会社），実験化学講座４版，実験化学講座５版等のカルボン酸からのエステル類の合成の項、「protective group in organic synthesis」（JOHN WILEY & SONS, INC）などを参照］。
【０１１５】
また、化合物（３）において、−Ｘ１−Ｌ１がカルボキシル基である化合物は、−Ｘ１−Ｌ１がアルコキシカルボニル基である化合物を、アルカリの存在下、加水分解することにより調製できる。加水分解は、溶媒中、室温〜加熱下で行うことができ、溶媒としては、水、水と水溶性有機溶媒［アルコール（メタノール，エタノール）、ジオキサンなど］との混合溶媒が使用できる。
【０１１６】
−Ｘ１−Ｌ１がカルボキシル基である化合物は、慣用の方法により、還元剤を用いて還元することにより、−Ｘ１−Ｌ１がヒドロキシメチル基である化合物に誘導できる。還元剤の詳細は、例えば、「MARCH’S ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY」（JOHN WILEY&SONS）を参照できる。還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム−塩化アルミニウム、ボラン−ＴＨＦ錯体、ボラン−ジメチルスルフィド錯体、９−ボラビシクロ［３，３，１］ノナン、水素化リチウムアルミニウム、水素化アルミニウムナトリウム、トリメトキシ水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウムなどが例示できる。好ましい還元剤には、ボラン−ＴＨＦ錯体などが含まれる。反応は、例えば、溶媒（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、ｎ−ヘキサン又はこれらの混合溶媒など）中で行うことができ、反応温度は、例えば、−１００℃〜加熱（好ましくは０℃〜室温）程度で行うことができる。
【０１１７】
−Ｘ１−Ｌ１がヒドロキシメチル基である化合物は、慣用の方法でハロゲン化することにより、−Ｘ１−Ｌ１がハロメチル基である化合物を誘導できる。ハロゲン化の条件には、一般的な方法が採用でき、例えば、新実験化学講座（丸善株式会社），実験化学講座４版，実験化学講座５版などのハロゲン化物の項を参照できる。ハロゲン化剤としては、例えば、「トリフェニルホスフィンとＮ−ブロモコハク酸イミド又はＮ−クロロコハク酸イミド」、「トリフェニルホスフィンと四塩化炭素又は四臭化炭素」、「塩化チオニルとＤＭＦ又はピリジン」、「光延条件下において塩化リチウム、臭化リチウム、塩化亜鉛又は臭化亜鉛」などが挙げられる。反応は溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、四臭化炭素、ＴＨＦなど）中で行うことができ、反応温度は、例えば、０℃〜室温で行うことができる。
【０１１８】
（ＰＰＡＲ活性化剤及び医薬組成物）
前記式（１）で表されるラクタム骨格を有する化合物又はその塩は、ＰＰＡＲ（ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγ及び／又はＰＰＡＲδ）に対して高い結合特性を有しており、ＰＰＡＲ活性化剤として有用である。
【０１１９】
本発明のＰＰＡＲ活性化剤は、少なくとも前記式（１）で表されるラクタム化合物又はその薬理学的に許容可能な塩を含有すればよく、前記ラクタム化合物又はその薬理学的に許容可能な塩単独で構成してもよい。ＰＰＡＲ活性化剤は、通常、前記ラクタム化合物又はその薬理学的に許容可能な塩を有効成分として含有する。また、本発明のＰＰＡＲ活性化剤は、前記ラクタム骨格を有する化合物又はその薬理学的に許容可能な塩と、所望により担体（薬理学的又は生理学的に許容可能な担体など）などとを組み合わせた医薬組成物（又は製剤）で構成してもよい。
【０１２０】
また、本発明の医薬組成物は、前記式（Ｉ）で表されるラクタム骨格を有する化合物又はその薬理学的に許容可能な塩と、必要により担体とで構成できる。
【０１２１】
式（１）及び（１ａ）で表される化合物又はその薬理学的に許容可能な塩は、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγ及びＰＰＡＲδから選択された少なくとも一種を活性化可能であり、好ましくはＰＰＡＲα及び／又はＰＰＡＲδ（特に、ＰＰＡＲδ）に対して高い活性を有している。
【０１２２】
前記ＰＰＡＲ活性化剤を構成する医薬組成物及び本発明の医薬組成物において、担体は、医薬組成物（又は製剤）の形態（すなわち、剤形）、投与形態、用途などに応じて、適宜選択される。剤形は特に制限されず、固形製剤（粉剤、散剤、粒剤（顆粒剤、細粒剤など）、丸剤、ピル、錠剤、カプセル剤、ドライシロップ剤、座剤など）、半固形製剤（クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、グミ剤など）、液剤（溶液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、ローション剤、注射剤など）などであってもよい。また、前記粉剤及び／又は液剤などのスプレー剤、エアゾール剤なども含まれる。なお、カプセル剤は、液体充填カプセルであってもよく、顆粒剤などの固形剤を充填したカプセルであってもよい。また、製剤は凍結乾燥製剤であってもよい。さらに、製剤は、薬剤の放出速度が制御された製剤（徐放性製剤、速放性製剤）であってもよい。なお、吸入剤などで利用されるエアゾール剤において、エアゾールの発生方法は、特に制限されず、例えば、同一密封容器に医薬有効成分と代替フロン等の噴射剤とを充填し、スプレーする方法であってもよく、また、医薬有効成分と別の容器に充填した二酸化炭素や窒素等の圧縮ガスを用いたネブライザーやアトマイザーなどの形態による方法であってもよい。さらに、製剤は経口投与製剤であってもよく、非経口投与製剤（点鼻剤、吸入剤、経皮投与製剤など）であってもよい。さらに、製剤は局所投与製剤（注射剤（水性注射剤、非水性注射剤など）などの溶液剤、懸濁剤、軟膏剤、貼付剤、パップ剤など）であってもよい。本発明の製剤は固形製剤（特に経口投与製剤）である場合が多い。
【０１２３】
前記担体は、例えば、局方の他、（１）医薬品添加物ハンドブック、丸善（株）、（１９８９）、（２）「医薬品添加物辞典２０００」（薬事日報社、２００２年３月発行）、（３）「医薬品添加物辞典２００５」（薬事日報社、２００５年５月発行）、（４）薬剤学、改訂第５版、（株）南江堂（１９９７）、及び（５）医薬品添加物規格２００３（薬事日報社、２００３年８月）に収載されている成分（例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤など）の中から、投与経路及び製剤用途に応じて適宜選択できる。例えば、固形製剤の担体としては、賦形剤、結合剤及び崩壊剤から選択された少なくとも一種の担体を使用する場合が多く、脂質などの添加剤を用いてもよい。
【０１２４】
前記賦形剤としては、乳糖、白糖、ブドウ糖、ショ糖、マンニトール、ソルビトールなどの糖類又は糖アルコール類；トウモロコシデンプンなどのデンプン；結晶セルロース（微結晶セルロースも含む）などの多糖類；軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウムなどの酸化ケイ素又はケイ酸塩などが例示できる。結合剤としては、アルファ化デンプン、部分アルファ化デンプンなどの可溶性デンプン；寒天、アラビアゴム、デキストリン、アルギン酸ナトリウム、トラガントガム、キサンタンガム、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸ナトリウムなどの多糖類；ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸系ポリマー、ポリ乳酸、ポリエチレングリコールなどの合成高分子；メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロースエーテル類などが例示できる。崩壊剤としては、炭酸カルシウム、カルボキシメチルセルロース又はその塩（カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメースナトリウムなど）、架橋ポリビニルピロリドン（ポリビニルピロリドン、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポピドン）、クロスコポビドンなど）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが例示できる。これらの担体は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
【０１２５】
なお、前記コーティング剤としては、例えば、糖類、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースなどのセルロース誘導体、ポリオキシエチレングリコール、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルメタクリレート−（メタ）アクリル酸共重合体、オイドラギット（メタアクリル酸・アクリル酸共重合物）などが用いられる。コーティング剤は、セルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルメタクリレート−（メタ）アクリル酸共重合体などの腸溶性成分であってもよく、ジアルキルアミノアルキル（メタ）アクリレートなどの塩基性成分を含むポリマー（オイドラギットなど）で構成された胃溶性成分であってもよい。また、製剤は、これらの腸溶性成分や胃溶性成分を剤皮に含むカプセル剤であってもよい。
【０１２６】
液剤の担体のうち油性担体としては、動植物系油剤（ホホバ油、オリーブ油、やし油、綿実油などの植物系油剤；スクアランなどの動物系油剤など）、鉱物系油剤（流動パラフィン、シリコーンオイルなど）などが例示できる。水性担体としては、水（精製又は無菌水、注射用蒸留水など）、生理食塩水、リンゲル液、ブドウ糖液、水溶性有機溶媒［エタノール、イソプロパノールなどの低級脂肪族アルコール；（ポリ）アルキレングリコール類（エチレングリコール、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコールなど）；グリセリンなど］、ジメチルイソソルビド、ジメチルアセトアミドなどが挙げられる。また、半固形剤の担体は、前記固形製剤の担体及び／又は液剤の担体から選択してもよい。さらに、半固形剤の担体は、脂質を含んでいてもよい。
【０１２７】
脂質としては、ワックス類（蜜ろう、カルナバろう、ラノリン、パラフィン、ワセリンなど）、長鎖脂肪酸エステル（飽和又は不飽和脂肪酸アルキルエステル、脂肪酸と多価アルコール［ポリＣ２−４アルキレングリコール、グリセリン又はポリグリセリンなど）とのエステル（グリセライドなど）など］、硬化油、高級アルコール（ステアリルアルコールなどの飽和脂肪族アルコール、オレイルアルコールなどの不飽和脂肪族アルコールなど）、高級脂肪酸（リノール酸、リノレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸など）、金属石鹸類（例えば、ヤシ油脂肪酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウムなどの脂肪酸金属塩など）などが例示できる。
【０１２８】
製剤においては、投与経路や剤形などに応じて、公知の添加剤を適宜使用することができる。このような添加剤としては、例えば、滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール６０００など）、崩壊補助剤、抗酸化剤又は酸化防止剤、乳化剤（例えば、非イオン性界面活性剤などの各種界面活性剤など）、分散剤、懸濁化剤、溶解剤、溶解補助剤、増粘剤（カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、カラギーナン、ゼラチンなどの水溶性高分子；カルボキシメチルセルロースなどのセルロースエーテル類など）、ｐＨ調整剤又は緩衝剤（クエン酸−クエン酸ナトリウム緩衝剤など）、安定剤、防腐剤又は保存剤（メチルパラベン、ブチルパラベンなどのパラベン類など）、殺菌剤又は抗菌剤（安息香酸ナトリウムなどの安息香酸類など）、帯電防止剤、矯味剤又はマスキング剤（例えば、甘味剤など）、着色剤（ベンガラなどの染顔料など）、矯臭剤又は香料（芳香剤など）、清涼化剤、消泡剤、等張化剤、無痛化剤などが挙げられる。これらの添加剤は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
【０１２９】
例えば、注射剤では、通常、前記添加物として、溶解剤、溶解補助剤、懸濁化剤、緩衝剤、安定剤、保存剤などを使用する場合が多い。なお、投与時に溶解あるいは懸濁して使用するための粉末注射剤では、粉末注射剤で使用される慣用の添加剤が使用できる。
【０１３０】
また、吸入剤、経皮吸収剤などの局所投与剤では、上記添加物として、通常、溶解補助剤、安定剤、緩衝剤、懸濁化剤、乳化剤、保存剤などが使用される場合が多い。
【０１３１】
前記ラクタム骨格を有する化合物又はその薬理学的に許容可能な塩とともに、必要により、作用の増強、投与量の低下及び副作用の低減等を目的として、その効果に悪影響を及ぼさない１種以上の他の薬剤を併用してもよい。併用可能な薬剤としては、低分子（例えば、低分子の薬剤）、ポリペプチド、抗体又はワクチン等であってもよく、例えば、「糖尿病治療薬」、「糖尿病合併症治療薬」、「抗肥満薬」、「高血圧治療薬」、「高脂血症治療薬」、「利尿剤」、「抗血栓剤」、「アルツハイマー病治療薬」、「抗うつ剤」、「抗狭心症薬」、「抗不整脈薬」、「血管拡張薬」、「抗炎症剤」、「抗腫瘍剤」などが挙げられる。
【０１３２】
本発明のＰＰＡＲ活性化剤及び医薬組成物は、それぞれ、前記式（Ｉ）で表されるラクタム骨格を有する化合物又はその薬理学的に許容可能な塩の他、担体成分、必要により添加剤などを用いて、慣用の製剤化方法、例えば、第十五改正日本薬局方記載の製造法又はこの製造方法に準じた方法により調製できる。
【０１３３】
本発明のＰＰＡＲ活性化剤及び医薬組成物は、安全性が高く、ヒト及び非ヒト動物、通常、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サルなど）、特にヒトに対し、安全に用いられる。
【０１３４】
本発明のＰＰＡＲ活性化剤及び医薬組成物の投与量は、投与対象、投与対象の年齢、体重、性別及び状態（一般的状態、病状、合併症の有無など）、投与時間、剤形、投与方法等により、適宜選択することができる。また、投与方法も同様にこれらの要件を考慮して選択できる。
【０１３５】
（予防及び／又は治療剤）
前記式（１）又は（１ａ）で表される化合物又はその薬理学的に許容可能な塩は、ＰＰＡＲに対して特異的な結合特性を示し、ＰＰＡＲを効果的に活性化できるため、脂肪酸、脂質（油脂、りん脂質を含む）及び／又は糖などの代謝を促進することができる。そのため、前記ラクタム骨格を有する化合物又はその薬理学的に許容可能な塩（若しくは前記ＰＰＡＲ活性化剤又は前記医薬組成物）は、（ｉ）脂肪酸、脂質又は糖の代謝異常に起因する疾患、及び／又は（ｉｉ）脂肪酸、脂質又は糖の代謝に比較して、脂肪酸、脂質又は糖の過剰摂取に起因する疾患の予防又は治療剤として有効である。なお、このような予防又は治療剤は、通常、前記ラクタム骨格を有する化合物又はその薬理学的に許容可能な塩を有効成分として含有する。
【０１３６】
また、前記疾患（ｉ）及び（ｉｉ）としては、例えば、動脈硬化症、脳梗塞、脳卒中、拡張型心筋症、高血圧、高脂血症、低ＨＤＬ血症、メタボリックシンドローム、糖尿病、インスリン抵抗性糖尿病及び肥満からなる群より選択される疾患などが例示できる。
【０１３７】
前記ＰＰＡＲ活性化剤、医薬組成物、予防及び／又は治療剤において、前記ラクタム骨格を有する化合物又はその薬理学的に許容可能な塩のヒトに対する投与量は、１日当たり、通常、０．０１〜１０００ｍｇ程度、好ましくは０．１〜７５０ｍｇ程度、さらに好ましくは０．１〜５００ｍｇ（例えば、０．１〜３００ｍｇ）程度の範囲から選択できる。前記ＰＰＡＲ活性化剤、医薬組成物、予防及び／又は治療剤は、１日当たり、１回又は複数回（２〜６回程度）投与できる。
【実施例】
【０１３８】
以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
【０１３９】
合成例１（Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アミノ酢酸メチルの合成）
【０１４０】
【化２０】
2010280592.tif 000021
【０１４１】
Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）グリシン（１．６７ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）の塩酸−メタノール（５０ｍＬ）溶液を一夜加熱還流した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、溶媒を留去した後、ジクロロメタンで抽出し、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アミノ酢酸メチル（１．５５ｇ，８５％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７７（３Ｈ，ｓ），３．８７（２Ｈ，ｓ），６．５０−６．５６（２Ｈ，ｍ），６．６８−６．７４（２Ｈ，ｍ）。
【０１４２】
合成例２（Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルアミノ酢酸エチルの合成）
（ｉ）Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルアミノ酢酸エチルの合成
【０１４３】
【化２１】
2010280592.tif 000022
【０１４４】
４−メトキシ−Ｎ−メチルアニリン（１３７ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（４４ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分間撹拌した。ブロモ酢酸エチル（１８４ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状のＮ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルアミノ酢酸エチル（１４２ｍｇ，６４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．０２（３Ｈ，ｓ），３．７５（３Ｈ，ｓ），４．００（２Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．６５−６．７１（２Ｈ，ｍ），６．８０−６．８６（２Ｈ，ｍ）。
【０１４５】
（ｉｉ）Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルアミノ酢酸エチルの合成
【０１４６】
【化２２】
2010280592.tif 000023
【０１４７】
氷冷下、上記（ｉ）で得られたＮ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルアミノ酢酸エチル（１３０ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、三臭化ほう素ジクロロメタン溶液（０．５８ｍｌ，０．５８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１日間撹拌した。さらに三臭化ほう素ジクロロメタン溶液（０．５８ｍｌ，０．５８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１日間撹拌した。トリエチルアミンで中和し、溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状のＮ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルアミノ酢酸エチル（５３ｍｇ，４４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．００（３Ｈ，ｓ），３．９９（２Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．４０（１Ｈ，ｂｒｓ），６．５９−６．６５（２Ｈ，ｍ），６．７１−６．７７（２Ｈ，ｍ）。
【０１４８】
合成例３（Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルアミノ酢酸エチルの合成）
【０１４９】
【化２３】
2010280592.tif 000024
【０１５０】
４−（メチルアミノ）フェノール硫酸塩（５．００ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液に炭酸水素ナトリウム（４．８８ｇ，５８．１ｍｍｏｌ）とブロモ酢酸エチル（４．８５ｇ，２９．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状のＮ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルアミノ酢酸エチル（４．６０ｇ，７６％）を得た。
【０１５１】
合成例４（４−ブロモメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
（ｉ）２−メチルイソフタル酸の合成
【０１５２】
【化２４】
2010280592.tif 000025
【０１５３】
２，６−ジシアノトルエン（２．８４ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）のエチレングリコール（２０ｍＬ）懸濁液に１４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（７ｍＬ，０．１０ｍｏｌ）を加え、１５０℃で一夜撹拌した。濃塩酸を加え、生じた結晶をろ取し、乾燥して２−メチルイソフタル酸（３．６１ｇ，ｑｕａｎｔ）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．５８（３Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），１３．１４（２Ｈ，ｂｒｓ）。
【０１５４】
（ｉｉ）２−メチルイソフタル酸ジメチルの合成
【０１５５】
【化２５】
2010280592.tif 000026
【０１５６】
上記（ｉ）で得られた２−メチルイソフタル酸（３．５９ｇ，１９．９ｍｍｏｌ）の塩酸−メタノール（４０ｍＬ）懸濁液を一夜加熱還流した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、生じた結晶をろ取し、乾燥して２−メチルイソフタル酸ジメチル（３．６１ｇ，８７％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．６９（３Ｈ，ｓ），３．９１（６Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）。
【０１５７】
（ｉｉｉ）４−メトキシカルボニル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
【０１５８】
【化２６】
2010280592.tif 000027
【０１５９】
上記（ｉｉ）で得られた２−メチルイソフタル酸ジメチル（１．６７ｇ，８．００ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（２５ｍＬ）溶液にブロモコハク酸イミド（１．４２ｇ，８．００ｍｍｏｌ）と過酸化ベンゾイル（７５％  ｉｎ  Ｗａｔｅｒ，１４３ｍｇ）を加え、８時間加熱還流した。放冷後、不溶物をろ別し、溶媒を留去して、２−ブロモメチルイソフタル酸ジメチルを得た。
【０１６０】
２−ブロモメチルイソフタル酸ジメチルと１−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．２９ｇ，８．００ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）溶液を６０℃で２時間、１２０℃で１時間半撹拌した．放冷後、得られた結晶をろ取し、乾燥して４−メトキシカルボニル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（１．８４ｇ，６９％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．０２（３Ｈ，ｓ），５．２２（２Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
【０１６１】
（ｉｖ）４−カルボキシ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
【０１６２】
【化２７】
2010280592.tif 000028
【０１６３】
上記（ｉｉｉ）で得られた４−メトキシカルボニル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（６７１ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）、水（２ｍＬ）懸濁液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ，３．００ｍｍｏｌ）を加え、７０分間加熱還流した。１Ｎ塩酸を加え、生じた結晶をろ取し、乾燥して４−カルボキシ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（６０４ｍｇ，９４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：５．３２（２Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），８．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），１３．６０（１Ｈ，ｂｒ）。
【０１６４】
（ｖ）４−ヒドロキシメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
【０１６５】
【化２８】
2010280592.tif 000029
【０１６６】
上記で得られた（ｉｖ）４−カルボキシ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（５７４ｍｇ，１．７９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）溶液に氷冷下でボラン・テトラヒドロフラン錯体（２．１６ｍＬ，２．１４ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で４５分間、室温で一夜撹拌した。さらに、ボラン・テトラヒドロフラン錯体（０．９０ｍＬ，０．９０ｍｍｏｌ）を追加し、室温で４時間半撹拌した。メタノールを加え、溶媒を留去した。水を加え、ジクロロメタンで抽出し、４−ヒドロキシメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（５２０ｍｇ，９５％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．９７（２Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．３Ｈｚ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．３Ｈｚ），８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。
【０１６７】
（ｖｉ）４−ブロモメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
【０１６８】
【化２９】
2010280592.tif 000030
【０１６９】
上記（ｖ）で得られた４−ヒドロキシメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（２．００ｇ，６．５１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（１．７４ｇ，９．７６ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（２．５６ｇ，９．７６ｍｍｏｌ）を氷冷下加え、室温にて２．５時間攪拌した。反応終了後、メタノール（２ｍＬ）を加え、室温にて２０分攪拌した。反応液は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下に溶媒留去した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−ブロモメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（２．００ｇ，８３％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．６０（２Ｈ，ｓ），４．９７（２Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，７．５Ｈｚ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，７．５Ｈｚ），８．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）。
【０１７０】
合成例５（４−ブロモメチル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
（ｉ）４−メトキシカルボニル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
【０１７１】
【化３０】
2010280592.tif 000031
【０１７２】
合成例４（ｉｉ）で得られた２−メチルイソフタル酸ジメチル（５．００ｇ，８．００ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（７５ｍＬ）溶液にブロモコハク酸イミド（４．２７ｇ，２４．０１ｍｍｏｌ）と過酸化ベンゾイル（７５％  ｉｎ  Ｗａｔｅｒ，４００ｍｇ）を加え、２時間加熱還流した。放冷後、不溶物をろ別し、溶媒を留去して、２−ブロモメチルイソフタル酸ジメチルを得た。
【０１７３】
２−ブロモメチルイソフタル酸ジメチルと１−アミノ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（４．２５ｇ，２４．０１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（７５ｍＬ）溶液を６０℃で１時間半、１２０℃で１時間半撹拌した。放冷後、反応液をメタノール次いで水にて希釈した。得られた結晶をろ取、水洗し、乾燥して４−メトキシカルボニル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オン（７．１７ｇ，８５％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．０１（３Ｈ，ｓ），５．１９（２Ｈ，ｓ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，７．５Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，７．５Ｈｚ）。
【０１７４】
（ｉｉ）４−カルボキシ−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
【０１７５】
【化３１】
2010280592.tif 000032
【０１７６】
上記（ｉ）で得られた４−メトキシカルボニル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オン（７．１１ｇ，２０．２３ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１５．２ｍＬ，３０．４ｍｍｏｌ）を加え、１７時間室温にて攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸（３０．４ｍＬ）を加え、氷水にて希釈し、生じた結晶をろ取した。得られた結晶は水洗後、乾燥して４−カルボキシ−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オン（６．６３ｇ，９７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：５．２８（２Ｈ，ｓ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．００−８．１０（３Ｈ，ｍ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１３．５７（１Ｈ，ｂｒ）。
【０１７７】
（ｉｉｉ）４−ヒドロキシメチル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
【０１７８】
【化３２】
2010280592.tif 000033
【０１７９】
上記（ｉｉ）で得られた４−カルボキシ−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オン（４．００ｇ，１１．８６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）溶液に氷冷下でボラン・テトラヒドロフラン錯体（３８．８ｍＬ，４１．１３ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で１時間、室温で１７．５時間撹拌した。反応液に氷冷下メタノールを加え、溶媒を留去した。残渣に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン抽出液は、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下に溶媒留去した。得られた残渣をジエチルエーテル−ヘキサンにて洗浄し、４−ヒドロキシメチル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オン（３．３２ｇ，８７％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．９２（２Ｈ，ｓ），７．２５−７．３２（３Ｈ，ｍ），７．４２−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，７．１Ｈｚ），７．８８−７．９６（２Ｈ，ｍ）。
【０１８０】
（ｉｖ）４−ブロモメチル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
【０１８１】
【化３３】
2010280592.tif 000034
【０１８２】
氷冷下、上記（ｉｉｉ）で得られた４−ヒドロキシメチル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オン（１．２９ｇ，４．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２４ｍＬ）溶液にトリフェニルホスフィン（１．５７ｇ，６．００ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．０７ｇ，６．００ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分間、室温で５０分間撹拌した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−ブロモメチル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オン（１．４８ｇ，９６％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．５８（２Ｈ，ｓ），４．９３（２Ｈ，ｓ），７．２８−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．９１−７．９７（２Ｈ，ｍ）。
【０１８３】
合成例６（４−ブロモメチル−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
（ｉ）４−メトキシカルボニル−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
【０１８４】
【化３４】
2010280592.tif 000035
【０１８５】
合成例４（ｉｉ）で得られた２−メチルイソフタル酸ジメチル（２．００ｇ，９．６１ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（３０ｍＬ）溶液にブロモコハク酸イミド（１．７１ｇ，９．６１ｍｍｏｌ）と過酸化ベンゾイル（７５％  ｉｎ  Ｗａｔｅｒ，１５０ｍｇ）を加え、３時間半加熱還流した。放冷後、不溶物をろ別し、溶媒を留去して、２−ブロモメチルイソフタル酸ジメチルを得た。
【０１８６】
２−ブロモメチルイソフタル酸ジメチルと１−アミノ−４−メチルベンゼン（１．０３ｇ，９．６１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液を６０℃で３時間、１２０℃で２時間撹拌した。放冷後、反応液をメタノール次いで水にて希釈した。得られた結晶をろ取、水洗し、乾燥して４−メトキシカルボニル−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オン（２．１４ｇ，７９％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３３（３Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ），５．２２（２Ｈ，ｓ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．７Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．７Ｈｚ）。
【０１８７】
（ｉｉ）４−カルボキシ−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
【０１８８】
【化３５】
2010280592.tif 000036
【０１８９】
上記（ｉ）で得られた４−メトキシカルボニル−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オン（２．００ｇ，７．１１ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５．３ｍＬ，１０．６ｍｍｏｌ）を加え、１７時間半室温にて攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸（５．３ｍＬ）を加え、氷水にて希釈し、生じた結晶をろ取した。得られた結晶は水洗後、乾燥して４−カルボキシ−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オン（１．８４ｇ，９７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３２（３Ｈ，ｓ），５．２２（２Ｈ，ｓ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．７Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．７Ｈｚ）。
【０１９０】
（ｉｉｉ）４−ヒドロキシメチル−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
【０１９１】
【化３６】
2010280592.tif 000037
【０１９２】
上記（ｉｉ）で得られた４−カルボキシ−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オン（１．３０ｇ，４．８６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に氷冷下でボラン・テトラヒドロフラン錯体（６．９ｍＬ，７．３０ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で１時間、室温で２５．５時間撹拌した。反応液に氷冷下メタノールを加え、溶媒を留去した。残渣に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン抽出液は、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下に溶媒留去した。得られた残渣をジエチルエーテル−ヘキサンにて洗浄し、４−ヒドロキシメチル−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オン（１．０１ｇ，８２％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３１（３Ｈ，ｓ），４．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），５．００（２Ｈ，ｓ），５．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
【０１９３】
（ｉｖ）４−ブロモメチル−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
【０１９４】
【化３７】
2010280592.tif 000038
【０１９５】
氷冷下、上記（ｉｉｉ）で得られた４−ヒドロキシメチル−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オン（９６３ｍｇ，３．８０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）懸濁液にトリフェニルホスフィン（１．５０ｇ，５．７０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．０１ｇ，５．７０ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分間、室温で２時間撹拌した。水を加え、ジクロロメタンで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−ブロモメチル−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オン（６５０ｍｇ，５４％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３７（３Ｈ，ｓ），４．５８（２Ｈ，ｓ），４．９１（２Ｈ，ｓ），７．２３−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．７３−７．７８（２Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ）。
【０１９６】
実施例１（４−｛４−［Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）アミノ］フェノキシ｝メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
【０１９７】
【化３８】
2010280592.tif 000039
【０１９８】
合成例４で得られた４−ブロモメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（１．３６ｇ，３．６６ｍｍｏｌ）と合成例１で得られたＮ−（４−ヒドロキフェニル）アミノ酢酸メチル（７３０ｍｇ，４．０３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４０ｍＬ）懸濁液に炭酸セシウム（１．３１ｇ，４．０３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。水を加え、得られた結晶を１，４−ジオキサンで再結晶し、乾燥して４−｛４−［Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）アミノ］フェノキシ｝メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（１．１９ｇ，６９％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７８（３Ｈ，ｓ），３．８９（２Ｈ，ｓ），４．１０（１Ｈ，ｂｒ），４．９７（２Ｈ，ｓ），５．１７（２Ｈ，ｓ），６．５７−６．６３（２Ｈ，ｍ），６．８５−６．９１（２Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
【０１９９】
実施例２（４−｛４−［Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）アミノ］フェノキシ｝メチル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
【０２００】
【化３９】
2010280592.tif 000040
【０２０１】
合成例５で得られた４−ブロモメチル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１オン（３．００ｇ，７．７７ｍｍｏｌ）と合成例１で得られたＮ−（４−ヒドロキフェニル）アミノ酢酸メチル（１．４１ｍｇ，７．７７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６０ｍＬ）懸濁液に炭酸セシウム（２．７８ｇ，８．５５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液は不溶物を濾過後、減圧下に溶媒留去し黄色固体状残渣を得た。本残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製後、メタノールにて洗浄し、乾燥して４−｛４−［Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）アミノ］フェノキシ｝メチル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オン（０．５０ｇ，１３％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７８（３Ｈ，ｓ），３．８９（２Ｈ，ｓ），４．１１（１Ｈ，ｂｒ），４．９４（２Ｈ，ｓ），５．１６（２Ｈ，ｓ），６．５６−６．６３（２Ｈ，ｍ），６．８４−６．９１（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．５０−７．６２（２Ｈ，ｍ），７．８８−７．９５（３Ｈ，ｍ）。
【０２０２】
実施例３（４−｛４−［Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］フェノキシ｝メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
【０２０３】
【化４０】
2010280592.tif 000041
【０２０４】
合成例２で得られたＮ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルアミノ酢酸エチル（１６９ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（２５４ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）と合成例４で得られた４−ブロモメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（２２２ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。水を加え、得られた結晶をエタノールとジクロロメタンで再結晶し、乾燥して４−｛４−［Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］フェノキシ｝メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（１７７ｍｇ，５９％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．０３（３Ｈ，ｓ），４．０２（２Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．９７（２Ｈ，ｓ），５．１７（２Ｈ，ｓ），６．６５−６．７１（２Ｈ，ｍ），６．８８−６．９４（２Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
【０２０５】
実施例４（４−｛４−［Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］フェノキシ｝メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
【０２０６】
【化４１】
2010280592.tif 000042
【０２０７】
実施例１で得られた４−｛４−［Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）アミノ］フェノキシ｝メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（１８８ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（７ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（６１ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル（６２ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で一夜撹拌した。さらに、炭酸カリウム（１１１ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル（１１３ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）を追加し、５０℃で８時間撹拌した。水を加え、得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−｛４−［Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］フェノキシ｝メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（８６ｍｇ，４４％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．０３（３Ｈ，ｓ），３．７１（３Ｈ，ｓ），４．０４（２Ｈ，ｓ），４．９７（２Ｈ，ｓ），５．１７（２Ｈ，ｓ），６．６５−６．７１（２Ｈ，ｍ），６．８８−６．９５（２Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
【０２０８】
実施例５（４−｛４−［Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］フェノキシ｝メチル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
【０２０９】
【化４２】
2010280592.tif 000043
【０２１０】
実施例２で得られた４−｛４−［Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）アミノ］フェノキシ｝メチル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オン（３００ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（６ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１２８ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル（２６２ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一夜撹拌した。反応液は減圧下に溶媒留去し、残渣に水を加えジクロロメタンにて抽出した。ジクロロメタン抽出液は硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下に溶媒留去し、淡黄色固体状残渣を得た。本残渣をメタノールにて洗浄し、乾燥して４−｛４−［Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］フェノキシ｝メチル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オン（１２９ｍｇ，４２％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．０３（３Ｈ，ｓ），３．７１（３Ｈ，ｓ），４．０４（２Ｈ，ｓ），４．９４（２Ｈ，ｓ），５．１７（２Ｈ，ｓ），６．６５−６．７１（２Ｈ，ｍ），６．８８−６．９３（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．５０−７．６２（２Ｈ，ｍ），７．８８−７．９５（３Ｈ，ｍ）。
【０２１１】
実施例６（４−｛４−［Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］フェノキシ｝メチル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
【０２１２】
【化４３】
2010280592.tif 000044
【０２１３】
合成例５で得られた４−ブロモメチル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１オン（１．００ｇ，２．５９ｍｍｏｌ）と合成例３で得られたＮ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルアミノ酢酸エチル（０．５９６ｇ，２．８５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）懸濁液に炭酸セシウム（１．１０ｇ，３．３７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３．５時間撹拌した。反応液は不溶物を濾過後、減圧下に溶媒留去し、茶色固体状残渣を得た。本残渣をエタノールにて洗浄後、乾燥して４−｛４−［Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］フェノキシ｝メチル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オン（１．０３ｇ，７７％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．０３（３Ｈ，ｓ），４．０２（２Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．９４（２Ｈ，ｓ），５．１７（２Ｈ，ｓ），６．６５−６．７２（２Ｈ，ｍ），６．８７−６．９５（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．５０−７．６２（２Ｈ，ｍ），７．８７−７．９６（３Ｈ，ｍ）。
【０２１４】
実施例７（４−｛４−［Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］フェノキシ｝メチル−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
【０２１５】
【化４４】
2010280592.tif 000045
【０２１６】
合成例６で得られた４−ブロモメチル−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オン（３１６ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）と合成例３で得られたＮ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルアミノ酢酸エチル（２５１ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）懸濁液に炭酸セシウム（３９１ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。水を加え、得られた結晶をろ取し、乾燥して４−｛４−［Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］フェノキシ｝メチル−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オン（３９２ｍｇ，８８％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３６（３Ｈ，ｓ），３．０３（３Ｈ，ｓ），４．０１（２Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．９２（２Ｈ，ｓ），５．１５（２Ｈ，ｓ），６．６５−６．７１（２Ｈ，ｍ），６．８７−６．９４（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．７１−７．７６（２Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ）。
【０２１７】
実施例８（４−｛４−［Ｎ−エチル−Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）アミノ］フェノキシ｝メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
【０２１８】
【化４５】
2010280592.tif 000046
【０２１９】
実施例１で得られた４−｛４−［Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）アミノ］フェノキシ｝メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（２８２ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（８ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１２４ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）とヨウ化エチル（１４０ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で６時間、８０℃で２時間撹拌した。さらに、ヨウ化エチル（１８７ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）を追加し、６０℃で一夜撹拌した。水を加え、得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−｛４−［Ｎ−エチル−Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）アミノ］フェノキシ｝メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（１２０ｍｇ，４０％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．７３（３Ｈ，ｓ），４．００（２Ｈ，ｓ），４．９７（２Ｈ，ｓ），５．１７（２Ｈ，ｓ），６．６２−６．６８（２Ｈ，ｍ），６．８７−６．９３（２Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
【０２２０】
実施例９（４−｛４−［Ｎ−エチル−Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）アミノ］フェノキシ｝メチル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
【０２２１】
【化４６】
2010280592.tif 000047
【０２２２】
実施例２で得られた４−｛４−［Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）アミノ］フェノキシ｝メチル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オン（２５０ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（４２８ｍｇ，３．１０ｍｍｏｌ）とヨウ化エチル（４８０ｍｇ，３．０８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一夜撹拌した。反応液は減圧下に溶媒留去し、残渣に水を加えジクロロメタンにて抽出した。ジクロロメタン抽出液は硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下に溶媒留去し、淡黄色固体状残渣を得た。本残渣をメタノールにて洗浄後、乾燥して４−｛４−［Ｎ−エチル−Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）アミノ］フェノキシ｝メチル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オン（１６６ｍｇ，６３％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．９９（２Ｈ，ｓ），４．９４（２Ｈ，ｓ），５．１６（２Ｈ，ｓ），６．６２−６．６７（２Ｈ，ｍ），６．８７−６．９２（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．５０−７．６２（２Ｈ，ｍ），７．８８−７．９５（３Ｈ，ｍ）。
【０２２３】
実施例１０  ４−｛４−［Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−メチルアミノ］フェノキシ｝メチル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
【０２２４】
【化４７】
2010280592.tif 000048
【０２２５】
実施例６で得られた４−｛４−［Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］フェノキシ｝メチル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オン（０．１００ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）を加え、室温にて７時間撹拌した。反応液に１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１．５ｍＬ）を加えた後、水で希釈した。生じた結晶をろ取し、水洗後乾燥して４−｛４−［Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−メチルアミノ］フェノキシ｝メチル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オン（０．０８６ｇ，９１％）の結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．９２（３Ｈ，ｓ），４．０２（２Ｈ，ｓ），５．１２（２Ｈ，ｓ），５．２１（２Ｈ，ｓ），６．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。
【０２２６】
試験例１（ＰＰＡＲスクリーニング方法：ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγ又はＰＰＡＲδアゴニスト活性の測定）
トランスフェクションの２４時間前に０．６×１０６ｃｅｌｌのＣＨＯ細胞を１００ｍｍプレートに播種した。ＲＰＭＩ１６４０（培地、ＩＷＡＫＩ社製）に、TransIT LT-1（トランスフェクション試薬，Ｍｉｒｕｓ社製）を添加、ｖｏｒｔｅｘミキサーを用いて混合し、静置した。この溶液に酵母の転写因子Ｇａｌ４のＤＮＡ結合ドメインとＰＰＡＲα（若しくはγ又はδ）リガンド結合ドメインとの融合タンパク質を発現させる受容体プラスミドｐＢＩＮＤ−ｈＰＰＡＲα（若しくはγ又はδ）及びレポータープラスミドｐＧ５−Ｌｕｃを混和し、静置した後、全量を１００ｍｍプレートに添加した。２４時間後、細胞を回収して９６ウェルプレートに播種した。次いで、被験物質をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した溶液（被験物質濃度１重量％）を添加し、薬物添加２４時間後のルシフェラーゼ活性を測定した。
【０２２７】
被験物質の誘導倍率は次のようにして求めた。すなわち、被験物質非投与群のルシフェラーゼ活性をａ１、対照薬の被験物質のルシフェラーゼ活性をａ２、表１に示す濃度（３０，１０，３，及び１μｇ／ｍＬ）の被験物質のルシフェラーゼ活性をａ３としたとき、被験物質非投与群のルシフェラーゼ活性ａ１に対して、対照薬のルシフェラーゼ活性ａ２の倍率Ａ２（Ａ２＝ａ２／ａ１）と、表１に示す濃度（３０，１０，３，及び１μｇ／ｍＬ）の被験物質のルシフェラーゼ活性ａ３の倍率Ａ３（Ａ３＝ａ３／ａ１）とをそれぞれ算出し、対照薬の倍率Ａ２に対する各濃度での被験物質の倍率Ａ３の比率Ｒ［Ｒ＝（Ａ３／Ａ２）×１００］を被験物質の誘導倍率Ｒとして算出した。
【０２２８】
ＰＰＡＲα活性：対照薬フェノフィブリン酸（基準添加濃度１００μＭ）添加よりも強いＰＰＡＲα活性を示した実施例の化合物は、各被験物質の添加濃度について、下記の通りであった。
【０２２９】
被験物質３０μｇ／ｍＬ：実施例５及び６
被験物質１０μｇ／ｍＬ：実施例５
ＰＰＡＲγ活性：対照薬トリグリタゾン（基準添加濃度１０μＭ）添加よりも強いＰＰＡＲγ活性を示した実施例の化合物は、各被験物質の添加濃度について、下記の通りであった。
【０２３０】
被験物質３０μｇ／ｍＬ：実施例５
ＰＰＡＲδ活性：対照薬としてＧＷ５０１５１６（基準添加濃度１００ｎＭ）を用い、被験物質のＰＰＡＲδ活性を、対照薬に対する誘導倍率の相対値（百分率）で評価した。結果を表１に示す。なお、対照薬ＧＷ５０１５１６（基準添加濃度１００ｎＭ）添加よりも強いＰＰＡＲδ活性を示した実施例の化合物は、表１において１００％以上の数値を示した化合物である。
【０２３１】
【表１】
2010280592.tif 000049
【０２３２】
製剤例１（錠剤）
下記処方について日局ＸＩＶの製剤総則記載の公知方法に従って錠剤を得た。
【０２３３】
錠剤１錠中の処方例：
実施例３の化合物                              ５０ｍｇ
結晶セルロース                              １００ｍｇ
乳糖                                          ２０ｍｇ
トウモロコシデンプン                          ２８ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                        ２ｍｇ
全量                                        ２００ｍｇ
製剤例２（カプセル剤）
下記処方について日局ＸＩＶの製剤総則記載の公知方法に従ってカプセル剤を得た。
【０２３４】
カプセル剤１カプセル中の処方例：
実施例３の化合物                              ５０ｍｇ
乳糖                                        １００ｍｇ
トウモロコシデンプン                          ２８ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                        ２ｍｇ
全量                                        ２００ｍｇ
製剤例３（顆粒剤及び錠剤）
実施例３の化合物３０重量部、乳糖２０重量部、結晶セルロース５０重量の混合物にヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０水溶液（ＨＰＭＣ、固形分１３重量部）を添加して練合し、押出造粒した後、整粒し、乾燥し、篩いにかけて顆粒剤を得た。得られた顆粒剤１００重量部に、結晶セルロース６５重量部及びステアリン酸マグネシウム２重量部を添加して混合し、打錠することにより、下記組成の錠剤を得た。
【０２３５】
実施例３の化合物                              ３０ｍｇ
乳糖                                          ２０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０    １３ｍｇ
結晶セルロース                              １１５ｍｇ
クロスポピドン                                ２０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                        ２ｍｇ
全量                                        ２０７ｍｇ
【産業上の利用可能性】
【０２３６】
本発明の新規ラクタム化合物又はその塩（薬理学的に許容可能な塩など）は、ＰＰＡＲ（ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγ及び／又はＰＰＡＲδ）に対して高い結合特性を有しており、ＰＰＡＲを活性化することができるため、ＰＰＡＲ活性化剤（ＰＰＡＲα活性化剤、ＰＰＡＲγ活性化剤及び／又はＰＰＡＲδ活性化剤など）として有用である。そのため、前記化合物又はその薬理学的に許容可能な塩は、脂肪酸、脂質（油脂、りん脂質を含む）又は糖の代謝異常及び代謝に比較した過剰摂取に起因する各種疾患（例えば、動脈硬化症、脳梗塞、脳卒中、拡張型心筋症、高血圧、高脂血症、低ＨＤＬ血症、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性であってもよい糖尿病、肥満など）の予防及び／又は治療剤として有用である。すなわち、前記化合物又は又はその薬理学的に許容可能な塩は、医薬組成物の薬効成分として有用である。