(57)【要約】      （修正有）【課題】非経口投与のための固形製薬組成物の提供。【解決手段】少なくとも１つの治療薬を含む内部マトリクスと、該内部マトリクスの表面の一部を覆う生物分解性且つ水不浸透性のコーティングとを有し、該内部マトリクスは、動物組織または組織液との接触で分解する非経口投与のための固形製薬組成物。該コーティングはポリグリコールなどのポリエステル、ポリラクチドおよびポリラクチド・ポリグリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）などからなるグループから選択された物質からなり、該内部マトリクスはバインダとしてマンニトールなどを含んでもよく、該治療薬はインシュリンを含んでもよい。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの治療薬を含む内部マトリクスと、前記組成物の表面の一部を覆う生物分解可能で且つ水不浸透性のコーティングとを含む非経口投与用の固形製薬組成物であって、
前記内部マトリクスは、動物の組織または組織液との接触により分解する組成物。
【請求項２】
コーティングが、実質的に内部マトリクスの全てが分解および／または溶解するまで、水不浸透性のままである請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
コーティングが、実質的に治療薬の全てが溶解するまで、水不浸透性のままである請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
コーティングが、ポリグリコール、ポリラクチドおよびポリラクチド・ポリグリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）などのポリエステル；ポリグリコール；ポリラクチド；ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）などのポリエーテル；グリコール、ポリ（ＤＬ−乳酸）−ＭＷ２０，０００−３０，０００；ポリ（ＤＬ−乳酸）−ＭＷ３３０，０００−６００，０００；ポリ（ＤＬ−乳酸）−ＭＷ６，０００−１６，０００；ポリ（ＤＬ−ラクチド／グリコール）［５０：５０］；ポリ（ＤＬ−ラクチド／グリコール）［７０：３０］；ポリ（ＤＬ−ラクチド／グリコール）［７５：２５］；ポリ（ＤＬ−ラクチド／グリコール）［８０：２０］；ポリ（ＤＬ−ラクチド／グリコール）［８５：１５］；ポリ（ＤＬ−ラクチド／グリコール）［９０：１０］；ポリ（グリコール酸）［ｉ．ｖ．１．０−２．０］；ポリ（Ｌ−乳酸）［ＭＷ１，６００−２，４００］；ポリ（Ｌ−乳酸）［ＭＷ３２５，０００−４６０，０００］；ポリ（Ｌ−乳酸）［ＭＷ４０，０００−７０，０００］；ポリ（Ｌ−乳酸）［ＭＷ８０，０００−１００，０００］；ポリ（Ｌ−ラクチド／グリコール）［７０：３０］；ポリ（Ｌ−ラクチド／グリコール）［７０：３０］；ポリ［（−）３−ヒドロキシ酪酸］；ポリカプロラクタム（ＭＷ１６，０００）；ポリカプロラクタム（ＭＷ３５，０００）；ポリカプロラクトン；ポリカプロラクトン・ジオール;ポリカプロラクトン・ジオール（ＭＷ１，２５０）；ポリ酸無水物；ポリ（８−ヒドロキシ酪酸）；非ブチル・シアノアクリレートおよびイソプロピル・シアノアセチレートなどのポリアルキル・シアノアクリレート;ポリアクリルアミド；ポリ（オルトエステル）；ポリホスファゼン；ポリペプチド；ポリウレタン；アルブミン、ゼラチンなどのタンパク質；澱粉、アルギン酸塩、キトサン、セルロースなどの炭水化物；ポリリシンおよびポリアラニンなどの疎水性ポリアミノ酸；およびそのような重合体の混合物からなるグループから選択される物質から形成される、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
コーティングが、ポリラクチド・ポリグリコール酸共重合体、ポリグリコールおよびポリラクチド、例えばポリ（ＤＬ−乳酸）−ＭＷ２０，０００−３０，０００；ポリ（ＤＬ−乳酸）−ＭＷ３３０，０００−６００，０００；ポリ（ＤＬ−乳酸）−ＭＷ６，０００−１６，０００；ポリ（ＤＬ−ラクチド／グリコール）［５０：５０］；ポリ（ＤＬ−ラクチド／グリコール）［７０：３０］；ポリ（ＤＬ−ラクチド／グリコール）［７５：２５］；ポリ（ＤＬ−ラクチド／グリコール）［８０：２０］；ポリ（ＤＬ−ラクチド／グリコール）［８５：１５］；ポリ（ＤＬ−ラクチド／グリコール）［９０：１０］；ポリ（グリコール酸）［ｉ．ｖ．１．０−２．０］；ポリ（Ｌ−乳酸）［ＭＷ１，６００−２，４００］；ポリ（Ｌ−乳酸）［ＭＷ３２５，０００−４６０，０００］；ポリ（Ｌ−乳酸）［ＭＷ４０，０００−７０，０００］；ポリ（Ｌ−乳酸）［ＭＷ８０，０００−１００，０００］；ポリ（Ｌ−ラクチド／グリコール）［７０：３０］；ポリ（Ｌ−ラクチド／グリコール）［７０：３０］；ポリ［（−）３−ヒドロキシ酪酸］；ポリカプロラクタム（ＭＷ１６，０００）；ポリカプロラクタム（ＭＷ３５，０００）からなるグループから選択される物質から形成される、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
コーティングが、ポリ（ＤＬ−ラクチド／グリコール）［５０：５０］；ポリ（ＤＬ−ラクチド／グリコール）［７０：３０］；ポリ（ＤＬ−ラクチド／グリコール）［７５：２５］；ポリ（ＤＬ−ラクチド／グリコール）［８０：２０］；ポリ（ＤＬ−ラクチド／グリコール）［８５：１５］；ポリ（ＤＬ−ラクチド／グリコール）［９０：１０］；ポリ（Ｌ−ラクチド／グリコール）［７０：３０］；ポリ（Ｌ−ラクチド／グリコール）［７０：３０］などのポリラクチド・ポリグリコール酸共重合体から実質的に形成される、請求項４に記載の組成物。
【請求項７】
コーティングは、実質的に治療薬のすべてが吸収されるまでコーティングの水不浸透性が維持されるような厚みを有する、請求項１ないし６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
コーティングの平均厚さが、０．５μｍ以上であって、例えば少なくとも０．７５μｍ、例えば少なくとも１μｍ、例えば少なくとも１．５μｍ、例えば少なくとも２μｍ、例えば少なくとも２．５μｍ、例えば少なくとも５μｍ、例えば少なくとも１０μｍ、例えば少なくとも１５μｍ、例えば少なくとも２０μｍ、例えば少なくとも２５μｍ、例えば少なくとも３０μｍ、例えば少なくとも４０μｍ、例えば少なくとも５０μｍ、例えば少なくとも６０μｍ、例えば少なくとも７０μｍ、例えば少なくとも７５μｍ、例えば少なくとも８０μｍ、例えば少なくとも９０μｍ、例えば少なくとも１００μｍ、例えば少なくとも１２５μｍ、例えば少なくとも１５０μｍ、例えば少なくとも２００μｍである、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
コーティングは、治療薬を作用させるのに要する時間より長い時間をかけて、動物の組織または組織液において完全に分解される、請求項１ないし８のいずれか１項による組成物。
【請求項１０】
コーティングは、治療薬を作用させるのに要する時間の１０倍の時間、より好ましくは５倍の時間、より好ましくは４倍の時間、より好ましくは３倍の時間、より好ましくは２．５倍の時間、より好ましくは２倍の時間、例えば１．５倍の時間内に分解される、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
コーティングが、組成物の表面の５％以上、例えば少なくとも１０％、例えば少なくとも１５％、例えば少なくとも２０％、例えば少なくとも２５％、例えば少なくとも３０％、例えば少なくとも３５％、例えば少なくとも４０％、例えば少なくとも４５％、例えば少なくとも５０％、例えば少なくとも５５％、例えば少なくとも６０％、より好ましくは少なくとも６７％、例えば少なくとも７０％、より好ましくは７５％、より好ましくは８０％、より好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、例えば少なくとも９１％、例えば少なくとも９２％、例えば少なくとも９３％、例えば少なくとも９４％、例えば少なくとも９５％、例えば少なくとも９６％、例えば少なくとも９７％、例えば少なくとも９８％、例えば少なくとも９９％、例えば少なくとも９９．５％を覆う、請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
表面のコーティングされていない部分が１つの連続した領域である、請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
表面のコーティングされていない部分が組成物の端面に位置する、請求項１ないし１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
両端面がコーティングされていない、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
組成物の表面のコーティングされていない部分が、膜として機能する浸透性被膜によってコーティングされている、請求項１ないし１４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６】
前記浸透性膜を介した拡散が、治療薬の解放速度の制限ステップとなる、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
内部マトリクスが水溶性である、請求項１ないし１６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１８】
内部マトリクスが水に分解可能である、請求項１ないし１７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１９】
内部マトリクスが結晶質の物質を有する、請求項１ないし１８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２０】
内部マトリクスが押出加工された物質を有する、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
内部マトリクスは、少なくとも５０％（ｖ／ｖ）、例えば少なくとも６０％、例えば少なくとも７０％、例えば少なくとも７５％、例えば少なくとも８０％、例えば少なくとも８５％、例えば少なくとも９０％、例えば少なくとも９５％、例えば少なくとも９７％、例えば少なくとも９９％、例えば実質的に１００％の治療薬を含む、請求項１９または２０に記載の組成物。
【請求項２２】
内部マトリクスがアモルファス物質を有する、請求項１ないし２１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２３】
アモルファス物質がガラスを有する、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
内部マトリクスがバインダおよび少なくとも１つの治療薬を含み、前記バインダが組成物の少なくとも０．５重量％を構成し、前記バインダが炭水化物である少なくとも１つの結合剤と、選択的に少なくとも１つの非結晶化剤とを含み、それにより、前記バインダがアモルファスマトリクスを形成する、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２５】
バインダが内部マトリクスの５〜６０重量％を構成する請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
バインダは、周囲温度で、少なくとも６ヶ月の間、好ましくは少なくとも１２ヶ月の間、本質的にアモルファスマトリクスのままである、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２７】
バインダは、内部マトリクスの最大５０重量％、好ましくは最大４０％を構成する、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２８】
少なくとも１つの結合剤は、バインダの５０〜９７重量％を構成する、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２９】
少なくとも１つの非結晶化剤は、バインダの少なくとも１重量％を構成する、請求項２４ないし２８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３０】
バインダの含水量は、２０重量％未満、好ましくは１０％未満、より好ましくは５％未満、例えば１〜５％である、請求項２４ないし２８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３１】
炭水化物である少なくとも１つの結合剤は、単糖類、二糖類またはオリゴ糖類、或いはそれらの対応する糖アルコール、または誘導体である、請求項２４ないし３０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３２】
少なくとも１つの結合剤が、麦芽糖、サッカロース、ラクトース、セロビオース、トレハロース、マルツロース、イソマルツロース、マルチトール、ソルビトール、マンニトール、ブドウ糖、フルクトース、ラフィノース、メレジトース、デキストラン、マンノース、ソルボース、メリビオース、ソフィローズ（sophrose）、ツラノース、ラクツロース、スタキオース、キシリトールから選択される、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
少なくとも１つの非結晶化剤が炭水化物であり、前記炭水化物は結合剤とは異なる、請求項２４ないし３２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３４】
少なくとも１つの非結晶化剤は、単糖類、二糖類またはオリゴ糖類、または対応する糖アルコール、またはその誘導体である、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３５】
少なくとも１つの非結晶化剤は、麦芽糖、サッカロース、ラクトース、セロビオース、トレハロース、マルツロース、イソマルツロース、マルチトール、ソルビトール、マンニトール、ブドウ糖、フルクトース、ラフィノース、メレジトース、デキストラン、マンノース、ソルボース、メリビオース、ソフィローズ、ツラノース、ラクツロース、スタキオース、キシリトールから選択される、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３６】
結合剤がマルチトール、サッカロース、キシリトール、ソルビトールおよびマンニトールから選択され、非結晶化剤がソルビトール、キシリトール、マルチトールとマンニトールから選択される、請求項２４ないし３５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３７】
結合剤がマルチトールであり、非結晶化剤がソルビトール、および／またはマルトトリオースの糖アルコールおよびそれよりも多いよりオリゴ糖類である、請求項２４ないし３６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３８】
少なくとも１つの結合剤および少なくとも１つの非結晶化剤が非還元糖類である、請求項２４ないし３７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３９】
バインダのＴｇ（ガラス転移温度）が少なくとも３０℃である、請求項２４ないし３７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４０】
バインダのＴｇが４０℃〜１２０℃である請求項３９に記載の組成物。
【請求項４１】
内部マトリクスの粘度が、６０℃〜１４０℃の温度間隔のサブレンジで、５０，０００Ｐａ・ｓ未満、好ましくは４０，０００Ｐａ・ｓ未満、より好ましくは１，０００〜３０，０００Ｐａ・ｓである、請求項１ないし４０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４２】
内部マトリクスは、６０〜１４０℃の温度間隔のサブレンジで注入成形可能である、請求項１ないし４１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４３】
治療薬の最大７０％が、投与後総放出時間の５０％以内に組成物から放出される、請求項１ないし４２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４４】
治療薬の最大６０％が、投与後総放出時間の５０％以内に組成物から放出される、請求項４３に記載の組成物。
【請求項４５】
治療薬の少なくとも９５％は、１週間以内、例えば６日以内、例えば５日以内、例えば４日以内、例えば４８時間以内、例えば４７時間以内、例えば４６時間以内、例えば４５時間以内、例えば４４時間以内、例えば４３時間以内、例えば４２時間以内、例えば４１時間以内、例えば４０時間以内、例えば３９時間以内、例えば３８時間以内、例えば３７時間以内、例えば３６時間以内、例えば３５時間以内、例えば３４時間以内、例えば３３時間以内、例えば３２時間以内、例えば３１時間以内、例えば３０時間以内、例えば２９時間以内、例えば２８時間以内、例えば２７時間以内、例えば２６時間以内、例えば２５時間以内、例えば２４時間以内、例えば２３時間以内、例えば２２時間以内、例えば２１時間以内、例えば２０時間以内、例えば１９時間以内、例えば１８時間以内、例えば１７時間以内、例えば１６時間以内、例えば１５時間以内、例えば１４時間以内、例えば１３時間以内、例えば１２時間以内、例えば１１時間以内、例えば１０時間以内、例えば９時間以内、例えば８時間以内、例えば７時間以内、例えば６時間以内、例えば５時間以内、例えば４時間以内、例えば３時間以内、例えば２時間以内、例えば１時間以内に放出される、請求項１ないし４４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４６】
治療薬は擬似ゼロオーダ放出として放出される、請求項１ないし４５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４７】
治療薬は第１オーダ放出として放出される、請求項１ないし４３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４８】
治療薬は、鎮痛剤、抗不安薬、関節炎緩和剤、抗生薬剤、抗コリン作用薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、制吐剤、抗ヒスタミン剤、抗高血圧剤、抗炎症剤、抗偏頭痛剤、抗パーキンソン症候群剤、アンチパスモデシクス（antipasmodesics）、抗精神病薬、抗血栓性薬剤、抗ウイルス薬、食欲抑制剤、血液因子、心血管剤、脳血管拡張薬、化学療法剤、コリン性作用薬、避妊薬、冠状動脈剤、利尿剤、ホルモン剤、免疫抑制剤、成長因子、麻薬拮抗剤、オピオイド、末梢血管拡張剤、精神安定剤、ワクチン、免疫原性剤および免疫剤から選択される、請求項１ないし４７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４９】
治療薬は、ホルモン、脂質、核酸、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、オリゴ糖類、有機物、ペプチド擬晶、抗体、ペプチド、多糖類およびタンパク質から選択される、請求項１ないし４８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５０】
治療薬がタンパク質、ペプチド、およびポリペプチドから選択され、前記タンパク質、ペプチドまたはポリペプチドがアモルファスまたは結晶質である、請求項１ないし４９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５１】
治療薬は、ホルモン、抗糖尿病性剤、成長因子および血液因子から選択され、好ましくは、インシュリン、グルカゴン、成長ホルモン、ＦＶＩＩおよびＦＶＩＩＩなどの凝固因子、ＧＬＰ−１，ＥＰＯ，ＴＰＯ、インターフェロンまたはこれらタンパク質の誘導体から選択されたタンパク質である、請求項１ないし５０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５２】
治療薬が、組成物の少なくとも２５重量％、好ましくは３０％、より好ましくは４０％、例えば５０％、例えば６０％、例えば７０％、例えば７５％、例えば８０％、例えば９０％、例えば９５％を超える部分を構成する請求項１ないし５１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５３】
治療薬の１回の服用量を含む、請求項１ないし５２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５４】
治療薬の１回の服用量の一部、例えば１／２、１／３、１／４、１／５、１／６、１／７または１／１０を含む、請求項１ないし５３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５５】
内部マトリクスの選択可能な他の成分により治療薬の安定性が低下しない、請求項１ないし５４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５６】
内部マトリクスの選択可能な他の成分の溶解度が治療薬の溶解度より高い、請求項１ないし５５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５７】
内部マトリクスの選択可能な他の成分の溶解度が治療薬の溶解度より小さい、請求項１ないし５２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５８】
防腐剤、補助剤、安定剤、潤滑剤および崩壊剤からなるグループから選択される添加物をさらに含む、請求項１ないし５７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５９】
少なくとも１０ニュートンの押圧力に耐えることができる、請求項１ないし５８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６０】
少なくとも５ニュートンの押圧力に耐えることができる、請求項１ないし５９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６１】
組成物の強度の少なくも９５％は、周囲温度で６ヵ月後、好ましくは少なくとも１２ヶ月後まで維持される、請求項１ないし６０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６２】
実質的に閉じ込められた空気を有さない請求項１ないし６１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６３】
略円筒形、三角形、矩形または多角形の断面を有するペレットである、請求項１ないし６２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６４】
実質的に円筒形のロッド形状を有する、請求項１ないし６３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６５】
一端が尖っている請求項６４に記載の組成物。
【請求項６６】
ロッドの最上部角度が、１０°〜１１０°、好ましくは４０°〜９０°、より好ましくは５０°〜７０°である、請求項６５に記載の組成物。
【請求項６７】
ペレットの最大断面が、２ｍｍ未満、例えば１ｍｍ未満、好ましくは０．７ｍｍ〜０．３ｍｍ、より好ましくは０．６ｍｍ〜０．４ｍｍである、請求項６４ないし６６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６８】
ロッドの長さが、１０ｍｍ未満、好ましくは７ｍｍ未満、より好ましくは２ｍｍ未満である、請求項６４ないし６７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６９】
縦方向に一定の断面を有する請求項６４ないし６８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７０】
縦方向に可変の断面を有する請求項６４ないし６８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７１】
球、半球、立方体、円錐、角柱、不規則な形状を有する、請求項１ないし６２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７２】
組成物の容積が、５μリットル未満、例えば４μリットル未満、例えば３μリットル未満、例えば２μリットル未満、好ましくは１μリットル未満である、請求項１ないし７１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７３】
組成物は、トロカールまたは注射器を用いることなく、５ニュートン未満の力で人間の皮膚または粘膜を貫通することができる、請求項１ないし７２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７４】
トロカールまたは注射器を用いて注入されるのに適している、請求項１ないし７２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７５】
動物への非経口注入用の、請求項１ないし５３に定義された固形製薬組成物の使用法。
【請求項７６】
動物は、魚、鳥、軟体動物、爬虫類または人を含む哺乳動物からなるグループから選択される、請求項７５に記載の組成物の使用法。
【請求項７７】
少なくとも日に一度注入される、請求項７５または７６に記載の組成物の使用法。
【請求項７８】
１回の服用量を共に構成する複数の組成物を同時に注入する、請求項７５または７６に記載の使用法。
【請求項７９】
予防接種用の、請求項７５ないし７７のいずれか１項に記載の組成物の使用法。
【請求項８０】
トロカールまたは注射器なしの非経口注入用の、請求項７５ないし７９のいずれか１項に記載の組成物の使用法。
【請求項８１】
トロカールまたは注射器を用いた非経口注入用の、請求項７５ないし７９のいずれか１項に記載の組成物の使用法。
【請求項８２】
請求項１ないし５３のいずれか１項に記載の組成物の製造方法。
【請求項８３】
少なくとも１つの治療薬を含む内部マトリクスをペレット内に成形し、生物分解可能な重合体で前記ペレットをコーティングすることを含む、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
前記ペレットを、縦方向の表面をコーティングした細長い形状の組成物に切断することをさらに含む、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
成形が押出成形を含む請求項８３に記載の方法。
【請求項８６】
成形が注入成形を含む請求項８３に記載の方法。
【請求項８７】
成形が圧縮成形を含む請求項８３に記載の方法。
【請求項８８】
コーティングは、ペレットを生物分解可能な重合体の溶液に浸漬することを含む、請求項８２ないし８７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８９】
コーティングは、ペレットに生物分解可能な重合体の調合物を噴霧することを含む、請求項８２ないし８７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９０】
コーティングは、ペレット上に生物分解可能な重合体の調合物を蒸着させることを含む、請求項８２ないし８７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９１】
コーティングは、内部マトリクスと被膜共有押出し成形を含む、請求項８２ないし８７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９２】
生物分解可能な重合体で組成物の表面の一部のみをコーティングすることを含む、請求項８２ないし８９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９３】
コーティング後生物分解可能な重合体に少なくとも１つの孔を形成することを含む、請求項８２ないし８９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９４】
レーザを使用して少なくとも１つの孔を形成することを含む、請求項９３に記載の方法。
【請求項９５】
鋳型を生物分解可能な重合体でコーティングすること、少なくとも１つの治療薬を含む内部マトリクスを溶解して鋳型に注入すること、および硬化後に、結果として生じるロッドを、端面がコーティングされていない細長い組成物に切断することを含む、請求項８２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
技術分野
本発明は、少なくとも１つの製薬を含む固形製薬組成物、製薬組成物の使用、および本発明による製薬組成物の製造方法に関する。
【０００２】
先行技術
これまでに薬剤の非経口注入のためにとても広く使われている方法は、皮下注射器を用いた水溶性溶剤の注射によるものである。水溶液の使用は、多くの固有の問題を伴っている。一定量の薬剤を注射するために、非常に大量の水および種々の添加物も注入しなければならない。溶媒に対する薬剤の重量比は、１：１００〜１：１０００などである。筋内注射の場合、注射に伴う痛みは、主に、皮膚の穿通ではなく、注入される量によって生じる。ゆえに、量をいくらかでも減少させると、患者の感じる痛みが減少する。
さらに、取込み速度が組織に液剤を注射するときの正確な位置に大きく依存するため、液剤の一部として注入される薬剤の生態利用効率が、個人によって、およびそのときによって異なることが分かっている。また差異を生じさせる別の原因は、注射されたときに注射された溶剤が拡散する量である。粉末または粒子として注入される薬剤も、様々な場所に注入されたり、毎回組織の異なる容積に拡散したりすることになるので、同じ欠点を伴う。最も再現可能な結果が１つの固形組成物を注入することによって得られ、その場合、注入されるときはいつも組織の同じ容積を占め、毎回組織液と同じ接触面積を有する。
【０００３】
薬剤には水への溶解度が非常に小さいものがある。これは、２つの結果を生む。液剤が水っぽくなり、それにより注入容量が増加するか、あるいは、界面活性剤のような添加物を有効成分の濃度を増加させるために液剤に添加しなければならない。そのような添加物または界面活性剤は潜在的に有毒である。毒性の潜在性は、調合物を開発する可能性を大きく制限し、ゆえに、重要な薬剤の利用性を潜在的に制限する。
一般に、任意の薬剤の水溶液は、同じ薬剤の乾燥調合物より化学的に安定性が低い。さらに、水溶液は、微生物混入を起こしやすく、熱、放射線、ろ過または化学的な手段の使用によって殺菌される必要性がある。水溶液調合物防腐剤の貯蔵寿命を延ばすために、安定剤、酸化防止剤、殺生物剤などがしばしば加えられる。これらの添加物も、調合物の毒性に付加される。代わりに、あるいはさらに、水溶液は、有効成分の化学的または微生物分解を避けるため、および微生物増殖を避けるために、低温での特別な貯蔵状態が必要となる。
【０００４】
米国特許第５８５１５４７号は、治療薬を含む内部非崩壊マトリクス、および疎水性ポリマーから形成されている外層を有する固形投与薬剤調合物に関する。外層は、ＰＬＧＡのような生物分解可能な物質から、あるいはＥＶＡまたはシラステック・メディカル・グレードＥＴＲエラストマーのような生物分解不可能な物質から形成することができる。内層が非分解物質から形成されなければならないことが強調されている。好ましい物質はシリコンである。固形投与調合物を用いることにより、治療薬の放出速度が減少し、長期間（３０〜１２０日）に渡る略一定放出が得られる。しかしながら、この調合物からの薬剤の放出が遅いために、例えば毎日注入される薬剤の投与に適していない。さらに、内部非崩壊マトリクスに使われる物質は、ヒト組織において非分解性であり、身体から外科的に取り除かれなければならない。
米国特許第６１２６９５６号は、内部マトリクスがエチレン酢酸ビニルコポリマーを含み、非生物分解性でない、他のコーティング固形投与薬剤調合物を開示している。固形投与は、薬剤の放出速度を遅くするために、例えば、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）でコーティングされている。放出が略一定速度でなされるためにコーティングの穴を通して行われる。開示されている放出プロフィールは、９０日まで略安定した放出が継続されることを示す。参考文献は、固形投与薬剤調合物が体内に挿入された後、最初の数時間の放出速度について何ら詳細に開示していない。非生物分解性である物質から形成されている固形投与薬剤調合物は、薬剤が放出された後、身体から外科的に取り除かれなければならない。
【０００５】
米国特許第５１５３００２号は、湾曲している側と一方の端部がコーティングされている円筒形の固形投与薬剤調合物を開示している。内部マトリクスに治療薬の固形粒子が埋められている場合、治療薬の量は、調合物の開放端から最も離れている端部で大きい。参考文献によれば、これにより一定放出が実現される。治療薬が放出される前に、内部マトリクスが溶解あるいは分解してはならないことが強調されている。これは、内部マトリクスの本体が、治療薬の放出後かなりの時間組織内に留まり、組織に局部炎症を起こすことを意味する。
ＰＣＴ／ＤＫ００／００１８４（ノボ・ノルデイスク・エー／エス）は、バインダおよび少なくとも１つの治療薬を含む非経口注入のための固形製薬組成物を開示しており、前記バインダは、組成物の少なくとも０．５重量％を構成し、炭水化物である少なくとも１つの結合剤と、随意で少なくとも１つの非結晶化剤を備え、これにより、前記バインダは、アモルファスマトリクスを形成し、前記治療薬の量は、少なくとも１回の投薬量からなる。この製薬組成物は、カニューレ、トロカール等を必要とすることなく、直接注入される強度を有する。治療薬は、皮下または筋肉内注射のような注射に適切な任意の医薬であってよい。この開示による製薬組成物は、製造、貯蔵および投与が容易である。しかしながら、バインダは、炭水化物に基づいているので、注射後非常に速やかに分解し、注射後短時間で大量の治療薬が放出される。
【０００６】
一般に従来技術では、粉末、結晶、ペレット、ロッドまたは錠剤の形態の固形投与調合物を生産するための複数の方法が知られている。これらの方法は、ＰＣＴ／ＤＫ００／００５７０（ノボ・ノルデイスク・エー／エス）に開示されているような噴霧乾燥、押出成形、圧縮成形や、例えば上述のＰＣＴ／ＤＫ００／００１８４に開示されているような注入成形のような成形を含む。
【０００７】
発明の要約
第１の態様によれば、本発明は、少なくも１つの治療薬を含む内部マトリクスと、前記組成物の表面の一部を覆う生物分解可能且つ水不浸透性のコーティングとを有する非経口投与のための固形製薬組成物に関し、前記内部マトリクスは、動物の組織または組織液との接触により分解する。
前記組成物の表面の一部を覆う水不浸透性コーティングを有する薬剤を有する、分解可能および／または可溶性の内部マトリクスを設けることによって、薬剤の放出速度を制御することができる。放出の特定速度は、覆われていない表面部を慎重に設計することにより制御することができる。本発明による全ての組成物は、覆われていない組成物と比較して、ピークが小さく、持続期間の長い放出プロフィールを有する。治療薬については、体内において特定の最小駐留が要求される場合、注入する治療薬の量を減少させることができ、および／または投与の間隔を延ばすことができる。治療薬の放出速度の一定化を図ることによって、望まれない副作用が減少する。
【０００８】
本発明による組成物の更なる利点は、組成物全体が、治療薬の放出に必要な時間に比べて、比較的に短時間のうちに組織内で完全に分解されることである。したがって、治療薬の放出後、組成物を取り除くための手術が不要であり、組成物によって生じる局部炎症の量もきわめて限定される。これは、内部マトリクスが可溶性または分解可能であり、比較的薄いコーティングが、好ましくは内部マトリクスが完全に溶解されるか分解されてから短時間のうちに、生物分解可能であるためである。
この事実のために、本組成物は、定期的に投与されなければならない、インシュリン、成長ホルモンなどのような治療剤の投与に特に適している。
一端または両端の表面がコーティングされていない細長い組成物のような、連続した領域がコーティングされていない組成物を提供することによって、ゼロオーダ、または「擬似ゼロオーダ」放出として知られるほぼゼロオーダの放出を得ることができる。
【０００９】
更なる態様によれば、本発明は、動物への非経口注入のための本発明による固形製薬組成物の使用に関する。組成物は、内部マトリクスの強度に応じて、トロカールまたは注射器を使用して、あるいは使用せずに注入することができる。
同量の治療薬を含む液体調製物と比較して、本発明による組成物を用いた場合に必要な注入量はずっと小さい。したがって、注入に伴う痛みがかなり少ない。さらに、治療薬の放出がより長い期間に亘って持続するために、注入の間の間隔を増大させることができる。
【００１０】
さらに、本発明は、本発明による組成物を製造する方法に関する。該方法は、注入成形、押出成形または圧縮成形と、その後の、コーティングおよび内部マトリクスを浸漬、蒸着、または共押出し成形を含み得る。
【００１１】
（定義）
「生物分解可能な」。本明細書において使用される限り、動物の組織および／または組織液と接触したとき、加水分解し、および／またはヒト組織のような動物組織に吸収されるならば、その物質は生物分解可能である。
内部マトリクス。本明細書において使用される限り、内部マトリクスは、組成物の芯部である。
ゼロオーダ放出。組成物からの製薬的作用物質の放出速度が、時間が経過しても略一定であること。
第１オーダ放出。組成物からの製薬的作用物質の放出速度が時間の経過とともに略線形に増加／減少すること。
【００１２】
生物分解可能な水不浸透性のコーティング
生物分解可能な水不浸透性コーティングの役割は、固形組成物からの薬剤の放出速度を低下させることにある。コーティングは、治療薬が放出される前に例え部分的に分解されてもこの効果を有する。コーティングは、組成物が注入された後、少なくとも有意の時間の間、水不浸透性であることが好ましい。
【００１３】
本発明の特に好ましい実施形態によれば、コーティングは、ほぼ全ての内部マトリクスが溶解されるまで、水不浸透性のままである。これは、内部マトリクスの溶解および／または分解の全期間に亘り、コーティングが同じまたはほぼ同じ効果を及ぼすことを保証する。
言い換えると、コーティングは、治療薬の大部分が溶解されるまで、水不浸透性のままである。これも同様に、治療薬の放出の全期間の間、コーティングが同じまたはほぼ同じ効果を及ぼすことを保証する。
【００１４】
皮膜を製造するために用いることができる物質は、生物分解性であること、および少なくとも一定の期間水不浸透性であること、という要件を満たすあらゆる物質である。
コーティング物質の適切な例は、ポリグリコール、ポリラクチドおよびポリグリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）などのポリエステル；ポリグリコール；ポリラクチド；ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）などのポリエーテル；グリコール、ポリ（ＤＬ−乳酸）−ＭＷ２０，０００−３０，０００；ポリ（ＤＬ−乳酸）−ＭＷ３３０，０００−６００，０００；ポリ（ＤＬ−乳酸）−ＭＷ６，０００−１６，０００；ポリ（ＤＬ−ラクチド／グリコール）［５０:５０］；ポリ（ＤＬ−ラクチド／グリコール）［７０:３０］；ポリ（ＤＬ−ラクチド／グリコール）［７５:２５］；ポリ（ＤＬ−ラクチド／グリコール）［８０:２０］；ポリ（ＤＬ−ラクチド／グリコール）［８５:１５］；ポリ（ＤＬ−ラクチド／グリコール）［９０:１０］；ポリ（グリコール酸）［ｉ．ｖ．１．０−２．０］；ポリ（Ｌ−乳酸）［ＭＷ１，６００−２，４００］；ポリ（Ｌ−乳酸）［ＭＷ３２５，０００−４６０，０００］；ポリ（Ｌ−乳酸）［ＭＷ４０，０００−７０，０００］；ポリ（Ｌ−乳酸）［ＭＷ８０，０００−１００，０００］；ポリ（Ｌ−ラクチド／グリコール）［７０：３０］；ポリ（Ｌ−ラクチド／グリコール）［７０：３０］；ポリ［（−）３−ヒドロキシ酪酸］；ポリカプロラクタム（ＭＷ１６，０００）；ポリカプロラクタム（ＭＷ３５，０００）；ポリカプロラクトン；ポリカプロラクトン・ジオール；ポリカプロラクトン・ジオール（ＭＷ１，２５０）；ポリ酸無水物；ポリ（８−ヒドロキシ酪酸）；非ブチル・シアノアクリレートおよびイソプロピル・シアノアセチレートなどのポリアルキル・シアノアクリレート;ポリアクリルアミド；ポリ（オルトエステル）；ポリホスファゼン；ポリペプチド；ポリウレタン；アルブミン、ゼラチンなどのタンパク質；澱粉、アルギン酸塩、キトサン、セルロースなどの炭水化物；ポリリシンおよびポリアラニンなどの疎水性ポリアミン酸；およびそのような重合体の混合物からなるグループから選択された物質からなる。
【００１５】
皮膜に用いられる好ましい物質は、ポリラクチド・ポリグリコール酸共重合体、ポリグリコールおよびポリラクチド、例えばポリ（ＤＬ−乳酸）−ＭＷ２０，０００−３０，０００；ポリ（ＤＬ−乳酸）−ＭＷ３３０，０００−６００，０００；ポリ（ＤＬ−乳酸）−ＭＷ６，０００−１６，０００；ポリ（ＤＬ−ラクチド／グリコール）［５０：５０］；ポリ（ＤＬ−ラクチド／グリコール）［７０：３０］；ポリ（ＤＬ−ラクチド／グリコール）［７５：２５］；ポリ（ＤＬ−ラクチド／グリコール）［８０：２０］；ポリ（ＤＬ−ラクチド／グリコール）［８５：１５］；ポリ（ＤＬ−ラクチド／グリコール）［９０：１０］；ポリ（グリコール酸）［ｉ．ｖ．１．０−２．０］；ポリ（Ｌ−乳酸）［ＭＷ１，６００−２，４００］；ポリ（Ｌ−乳酸）［ＭＷ３２５，０００−４６０，０００］；ポリ（Ｌ−乳酸）［ＭＷ４０，０００−７０，０００］；ポリ（Ｌ−乳酸）［ＭＷ８０，０００−１００，０００］；ポリ（Ｌ−ラクチド／グリコール）［７０：３０］；ポリ（Ｌ−ラクチド／グリコール）［７０：３０］；ポリ［（−）３−ヒドロキシ酪酸］；ポリカプロラクタム（ＭＷ１６，０００）；またはポリカプロラクタム（ＭＷ３５，０００）からなるグループから選択された物質からなる。
【００１６】
本発明の特に好ましい実施形態によれば、コーティングは、基本的に、ポリ（ＤＬ−ラクチド／グリコール）［５０：５０］などのポリラクチド・ポリグリコール酸共重合体；ポリ（ＤＬ−ラクチド／グリコール）［７０：３０］；ポリ（ＤＬ−ラクチド／グリコール）［７５：２５］；ポリ（ＤＬ−ラクチド／グリコール）［８０：２０］；ポリ（ＤＬ−ラクチド／グリコール）［８５：１５］；ポリ（ＤＬ−ラクチド／グリコール）［９０：１０］；ポリ（Ｌ−ラクチド／グリコール）［７０：３０］；ポリ（Ｌ−ラクチド／グリコール）［７０：３０］から形成される。コーティングにこれらの重合体を用いる利点は、それらの生体適合性が十分に文書化されており、それらが世界の主要薬局方にリストされていることにある。乳酸および／またはグリコール酸の重合体、およびそれらの共重合体は、それらのモノマー成分に組織内で加水分解され、続いて、生体により新陳代謝される。
コーティングにおける架橋結合の程度を調整することにより、およびコーティングを形成している重合体の成分を選択することにより、コーティングの生物分解性の程度および水不浸透性の程度を調整することが可能である。そのような調整は当技術分野において周知である。一般に、重合体の分子重量が大きくなるほど、皮膜の分解速度が遅くなる。
【００１７】
好ましくは、コーティングは、治療薬の実質的に全量が吸収されるまで、水不浸透性のままであるような厚さを有する。平均厚さの適切な例は、少なくとも０．５μｍ、例えば少なくとも０．７５μｍ、例えば少なくとも１μｍ、例えば少なくとも１．５μｍ、例えば少なくとも２μｍ、例えば少なくとも２．５μｍ、例えば少なくも５μｍ、例えば少なくとも１０μｍ、例えば少なくとも１５μｍ、例えば少なくとも２０μｍ、例えば少なくとも２５μｍ、例えば少なくとも３０μｍ、例えば少なくとも４０μｍ、例えば少なくとも５０μｍ、例えば少なくとも６０μｍ、例えば少なくとも７０μｍ、例えば少なくとも７５μｍ、例えば少なくとも８０μｍ、例えば少なくとも９０μｍ、例えば少なくとも１００μｍ、例えば少なくとも１２５μｍ、例えば少なくとも１５０μｍ、例えば少なくとも２００μｍである。コーティングの厚さは、組成物のコーティング法に大きく依存する。したがって、内部マトリクスと皮膜の共有押出し成形によって、５０μｍから２００μｍのコーティング厚を得ることができる。浸漬成形または吹付け塗布または蒸着によれば、約１μｍのコーティング厚を得ることができる。
【００１８】
特に好ましい実施形態によれば、コーティングは、治療薬を作用させるのに要する時間より長い時間をかけて、動物の組織または組織液内で完全に分解される。これは、薬剤を作用させるのに要する時間より長い時間に亘ってコーティングの効果が維持されることを保証する。
コーティングは、治療薬を作用させるのにかかる時間の１０倍、より好ましくは５倍、より好ましくは４倍、より好ましくは３倍、より好ましくは２．５倍、より好ましくは２倍、例えば１．５倍の時間内に分解される。コーティングは、治療薬が皮膜から放出された後、できるだけ早く分解されることが好ましい。
【００１９】
コーティングが組成物の表面を覆う割合は何パーセントでもよく、いかなる部分−小さくとも−組成物からの治療薬の解放速度を低下させる。したがって、コーティングは、組成物の表面の少なくとも５％、例えば少なくとも１０％、例えば少なくとも１５％、例えば少なくとも２０％、例えば少なくとも２５％、例えば少なくとも３０％、例えば少なくとも３５％、例えば少なくとも４０％、例えば少なくとも４５％、例えば少なくとも５０％、例えば少なくとも５５％、例えば少なくとも６０％を覆ってよい。より好ましくは、コーティングは、少なくとも６７％、例えば少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、例えば少なくとも９１％、例えば少なくとも９２％、例えば少なくとも９３％、例えば少なくとも９４％、例えば少なくとも９５％、例えば少なくとも９６％、例えば少なくとも９７％、例えば少なくとも９８％、例えば少なくとも９９％、例えば少なくとも９９．５％を覆う。組成物の表面の２／３以上が覆われている場合、コーティングの効果は増加する。
表面のコーティングされていない部分は、１つ、２つまたは２、３の連続した領域であることが好ましい。これは、組成物の端面に位置する表面の一部であってもよいし、また、両端部の表面が覆われていなくてもよい。覆われていない領域が組成物の端面である場合、組成物の製造が容易である。組成物は、押出加工または成形され、コーティングされ、続いて望ましい長さの部分に切断される。
【００２０】
浸透性の被膜
治療薬の解放速度を更に低下させるために、組成物表面のコーティングされていない部分は、膜として機能する被膜によってコーティングされる。浸透性の皮膜は、水および治療薬の双方に対して、並びに内部マトリクスの成分に対して浸透性でなければならない。前記浸透性膜を介した拡散が治療薬の解放における速度制限ステップとなるように、浸透性皮膜を作成することが好ましい。こうすることにより、速やかに溶解する内部マトリクスを使用する場合に効果的に治療薬の解放速度を低下させることができる。
【００２１】
内部マトリクス
内部マトリクスは、水に可溶性であってもよい。この例は、炭水化物バインダに基づくマトリクス、または基本的に水溶性タンパク質の形態の治療薬から構成されているマトリクスである。
内部マトリクスは、また、水に分解可能であってもよい。この例は、組織中において酵素により分解される重合体に基づく内部マトリクスである。
【００２２】
結晶質の内部マトリクス
内部マトリクスは、結晶質の炭水化物および／または結晶質の治療薬などの結晶質の物質を含んでもよい。そのような物質を、有利には、押出成形に適合させることができる。この実施形態によれば、内部マトリクスは、少なくとも５０％（ｖ／ｖ）、例えば少なくとも６０％、例えば少なくとも７０％、例えば少なくとも７５％、例えば少なくとも８０％、例えば少なくとも８５％、例えば少なくとも９０％、例えば少なくとも９５％、例えば少なくとも９７％、例えば少なくとも９９％、例えば本質的に１００％の治療薬を含んでいてもよい。内部マトリクスの残りの部分は、バインダおよび／または添加物を含んでなってもよい。ヨーロッパ薬局方、日本薬局方および／または米国薬局方に名前があがっているバインダなど、非経口使用に許容可能な如何なるバインタが用いられてもよい。バインダの例は、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、フルクトース、ブドウ糖、サッカロース、ソルビトール、マルトース、マルチトール、キシリトール、ヒドロキシプロピル−セルロース、ラクトース、Ｄ−マンニトール、ＭＣＣ、ＨＰＣ（ヒドロキシプロピルセルロース）、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸カルシウム、炭酸ナトリウムおよび／または炭酸カルシウムを含むが、これらに限定されない。
【００２３】
バインダおよび治療薬の他に、組成物は、以下に限定されるものではないが、防腐剤、安定剤、補助剤、潤滑油および崩壊剤からなるグループから選択可能な添加物を備えてもよい。いくつかの治療薬は、剤形がほぼ無水状態であることにより、必要となることは少ないが、防腐剤または安定剤を使用して保存、または安定させてもよい。治療薬が予防接種に使用される場合、免疫原生応答を増加させるために優先的に補助剤を添加してもよい。
また、組成物は、アラニン、ヒスチジンおよびグリシンなどの安定剤を含んでもよい。
結晶質の内部マトリクスおよび選択可能なバインダを含む組成物は、例えば国際公開第０１／２６６０２号（ノボ・ノルデイスク・エー／エス）に開示されている方法によって製造されてもよい。
【００２４】
ガラス質の内部マトリクス
他の実施形態によれば、内部マトリクスは、国際公開第００／６２７５９号（ノボ・ノルデイスク）に開示されているような、例えば、ガラスなどのアモルファス材料を含んでもよい。そのようなガラス質の内部マトリクスにおいて、治療薬は、結晶質粒子として分散される。
本発明の本実施形態により作成された組成物は、それらが注射器またはトロカールを使用せずに注入するのに十分な機械的強度を有するので、皮膚および／または粘膜を通した固形投与の非経口注射に特に適している。
ガラス質の内部マトリクスは、例えば、バインダおよび少なくとも１つの治療薬を備え、前記バインダは、組成物の少なくとも０．５重量％を構成し、前記バインダは、炭水化物である少なくとも１つの結合剤、および選択可能な少なくとも１つの非結晶化剤を備え、これにより前記バインダはアモルファスマトリクスを形成する。バインダは、内部マトリクスの５〜６０重量％を構成し、内部マトリクスの残りの部分はほぼ治療薬である。
【００２５】
特に好ましい実施形態によれば、バインダは、周囲温度で少なくとも６ヶ月の間、アモルファスマトリクスとして残留する。これは、結合剤が保存中に結晶化しないように、結合剤および自由選択の非結晶化剤を慎重に選択することによって達成される。結合剤が結晶化し始めると組成物はその機械的強度を失う。あるいは、結晶化が表面においてのみ起こる場合、組成物の外形寸法が変化し、注入時の摩擦が増加するという好ましくない結果を生む可能性がある。
さらに、組成物の強度の少なくとも９５％は、６ヵ月後、好ましくは１２ヵ月後まで周囲温度で維持される。それらの組成物は、生物学的な活動および組成物の構造に関して長期的に安定なだけでなく、強度が保管の影響を受けないことが重要である。いくつかの結合剤は、アモルファス・ガラスマトリクス形成後、ゆっくりと結晶化する傾向を有する。そのような結合剤は本実施形態にとって不適当である。
【００２６】
選択可能な少なくとも１つの非結晶化剤と共にバインダを有する少なくとも１つの結合剤は、バインダの５０〜９７重量％を占めていてもよい。結合剤の好ましい量は、数多くの要因、主に現に存在する化合物によって決定される。いくつかの結合剤は、純粋状態でバインダのアモルファス・ガラス質のマトリクスを形成することができ、他の結合剤は、異なる量の非結晶化剤と混合する必要性がある。
含有される場合、少なくとも１つの非結晶化剤は、バインダの少なくとも１重量％を占めていてもよい。場合によっては、例えば非結晶化剤の１％などの非常に限定された量が結合剤の結晶化を防止するために含有される必要がある。非結晶化剤の量は、主に結晶化させる結合剤の傾向によって決定される。
【００２７】
多くの化合物は、溶解後、本明細書でＴｇという化合物のガラス転移温度未満での急冷で、ガラスを形成することが可能である。ガラスは、また、溶解およびその後の溶媒の除去によって形成することが可能であり、それにより、Ｔｇは保管および使用温度を超えて上昇する。しかしながら、多くの化合物は、単独で結晶化する傾向を有する。アモルファス・ガラスマトリクスは、しばしば高い圧縮強度と平滑な表面とを有する一方、同じ化合物が結晶状態では非常に限定された圧縮強度および粗い表面を有する。本発明者は、組成物が純粋な麦芽糖または純粋なソルビトールから形成されることを確認した。これらの化合物は、ガラスを形成するが、化合物は、室温で徐々に結晶化し、強度を減少させ、外形寸法を変化させる。２つ以上の化合物を混合することによって、結晶化を防止するか、遅らせることができる。結晶化を防止するために必要な２つの化合物の正確な比率は、それぞれの状況に応じて決定されなければならない。
組成物は、必ずしも完全に無水というわけではない。しかしながら、バインダの含水量は、２０％（ｗ／ｗ）未満、好ましくは１０％未満、より好ましくは５％未満であって、例えば０．１〜５％、好ましくは１〜５％である。０．１〜５％の含水量を有することによって、組成物が粘着性でなくなることが確認された。いっそう含水量を下げることによって、体液との接触による溶解速度を低下させ、治療薬を非常にゆっくりと放出させることができる。さらに、タンパク質、ペプチドおよびポリペプチドなどの多くの治療薬は、完全に乾燥している場合より低い含水量でより安定している。低い含水量を有する利点は、治療薬が生物学的に非常に安定し、生物学的な活動を維持するために冷凍などの特別な保管状態を要求しないことである。第３の利点は、微生物がコロニを確立するために特定の含水量を要求するので、組成物が微生物攻撃に本質的に抵抗性となることである。したがって、組成物上の少しの微生物の存在が微生物増殖という結果にならず、それにより汚染が生じないので、組成物を取り扱うための要件の厳格性が低下する。最後に、組成物内の過剰な水の存在は、処理の間水蒸気をもたらすことになり、後の冷却の間、組成物に空気の閉じ込めを引き起こすことになる。
【００２８】
いくつかの化合物は少なくとも１つの結合剤として用いられてよく、本発明は、如何なる特定の化合物にも限定されない。好ましい実施形態によれば、少なくとも１つの結合剤は、単糖類、二糖類またはオリゴ糖類、または対応する糖アルコールまたはその誘導体である。これらの化合物の多くは、薬剤調合物として多用され、薬局方に含まれており、ゆえに、容易に当局の承認を得ることができる。さらに、これらの化合物は、容易にアモルファス・ガラス質のマトリクスを形成する。
さらに、少なくとも１つの結合剤は、炭水化物誘導体であってもよい。前述のように、炭水化物は、アモルファス・ガラス質のマトリクスを容易に作る。場合によっては、真の炭水化物から作られたバインダと比較して遅い溶解速度を持つバインダを有する組成物を提供することが好ましい。これは、特に無極性グループを炭水化物に加えることにより炭水化物を誘導体化することによって得ることができ、これにより、化合物の疎水性が増大する。
【００２９】
好ましい実施形態によれば、少なくとも１つの結合剤は、麦芽糖、サッカロース、ラクトース、セロビオース、トレハロース、マルツロース、イソマルツロース、マルチトール、ソルビトール、マンニトール、ブドウ糖、フルクトース、ラフィノース、メレジトース、デキストラン、マンノース、ソルボース、メリビオース、ソフィローズ、ツラノース、ラクツロース、スタキオースおよびキシリトールから選択されたものである。炭水化物のこのグループは、優れたアモルファス・ガラスマトリクス形成能を有する。さらに、炭水化物は周知であり、手頃な価格で、十分に特性付けられた等級で購入することができる。
選択できる少なくとも１つの非結晶化剤もまた炭水化物であることが好ましく、前記炭水化物は結合剤と異なる。同様に、非結晶化剤は、単糖類、二糖類、またはオリゴ糖類、対応する糖アルコールまたは誘導体であってもよい。それは、天然または合成炭水化物で、特に好ましい本実施形態に従い、少なくとも１つの非結晶化剤は、麦芽糖、サッカロース、ラクトース、セロビオース、トレハロース、マルツロース、イソマルツロース、マルチトール、ソルビトール、マンニトール、ブドウ糖、フルクトース、ラフィノース、メレジトース、デキストラン、マンノース、ソルボース、メリビオース、ソフィローズ、ツラノース、ラクツロース、スタキオース、およびキシリトールから選択される。
【００３０】
結合剤および非結晶化剤の各々の組合せは、固有のガラス転移温度、固有の溶解度および固有の強度を有する固有のアモルファス・ガラスマトリクスを提供する。結合剤がマルチトール、サッカロース、ソルビトールおよびマンニトールから選択され、非結晶化薬剤がソルビトール、マルチトールおよびマンニトールから選択される場合、組成物が優れた働きをすることが分かった。これらの化合物は、製薬組成物に頻繁に用いられ、それらは全て、食用に適し、かつ投与の上で如何なる副作用もない利点を有する。
特に好ましい実施形態によれば、結合剤はマルチトールであり、非結晶化剤は、ソルビトールおよび／または水素化オリゴ糖類である。バインダを構成するためにこれら特定の化合物を用いることによって、結果として得られたアモルファス・ガラスマトリクスが最適なガラス転移温度を有し、また結晶化する傾向が非常に小さいので、特に優れた結果が得られる。さらに、マルチトールは、多量に、かつ非常に適切な等級で得ることができる。市販のマルチトールは、酵素的分解する澱粉によって形成され、これにより、ブドウ糖、麦芽糖、マルトトリオースおよびより高度な糖類の混合物が形成される。これらは、それらの対応する糖アルコール・ソルビトール、マルチトールおよび水素化オリゴ糖類を形成するために水素化される。したがって、生産物は、結晶化を防止するために、主にマルチトールおよび十分な量の他の糖アルコールを含んでいる。マルチトールは、互換性を持つ組織であり、十分に試験された化合物であり、いわゆるシュガーフリー・キャンディの生産において長い間、使用されてきた。
【００３１】
少なくとも炭水化物および選択可能な少なくとも１つの非結晶化剤を有するバインダにより、治療薬の安定性が減少してはならない。これは、例えば処理中または保管中、治療薬とバインダの成分との間の化学反応によって起こり得る。糖類を減らしているアルデヒド基とタンパク質、ペプチドまたはポリペプチドの側鎖の間の望ましくない反応を避けるために、少なくとも１つの炭水化物および少なくとも１つの非結晶化剤は、非減少糖類のグループから優先して選ばれる。
最終的な組成物のバインダのＴｇは、好ましくは、少なくとも３０℃であるべきである。バインダのＴｇは、周囲温度より上、好ましくは周囲温度より５〜１０℃以上であるべきであり、そうでない場合、組成物は保管中に徐々に溶解する。特定の条件の下では、例えば熱帯地方での使用に対し、さらに高いＴｇを有するバインダを選択することが必要になる。組成物が例えば５０℃で処理されるように、非常に熱で変化しやすい特定の治療薬には、さらに低いＴｇを有するバインダを選択することが必要になる。そのような低いＴｇで、５℃で組成物を低温保管し、温度がＴｇを超えて上昇する前に、組成物を注射することが必要になる。
【００３２】
本発明は、バインダの上部のＴｇによって限定されない。４０〜１２０℃のＴｇを有するバインダが好ましい。治療薬に応じて、バインダのＴｇが９０℃、より好ましくは８０℃より低いことが好ましい。治療薬の大部分は、熱的に変化しやすく、多くのタンパク質またはペプチドが乾燥状態で高い温度への露出を耐えることができるにせよ、処理中に活性が消失するかもしれない。治療薬が高い温度に曝される可能性を減少させるために、上述した下限に配慮して、低いＴｇを有するバインダを選択することがゆえに好ましい。
好ましい実施形態によれば、組成物の粘度は、６０℃と１４０℃との間の温度間隔のサブレンジで、５０，０００Ｐａ・ｓ未満、好ましくは４０，０００Ｐａ・ｓ未満、より好ましくは１，０００〜３０，０００Ｐａ・ｓである。この温度間隔において、組成物は、成形可能な溶解状態にある。一般に、本実施形態によって包含される大部分のガラスは、２０〜３０℃、またはバインダのＴｇより上の約４０℃でさえ、所望の外形寸法に形成できる適切な粘度を有する。組成物の粘度は、鋳型への溶融物の注入の段階、さらには治療薬を溶解したバインダと混合する実施形態において、非常に重要である。
組成物は、また、同じ温度間隔のサブレンジで注入成形可能であってもよい。組成物を製造する好ましい方法は、注入成形によるものである。これは、組成物が特定の粘度、例えば、少なくも、６０〜１４０℃の温度間隔のサブレンジで、１，０００〜３０，０００Ｐａ・ｓを有するべきであることを意味する。
【００３３】
治療薬の放出
コーティング、コーティングの表面積およびコーティングの厚さを慎重に選択することによって、組成物は、コーティングされていない組成物の放出プロフィールより長くおよび／またはより一定の任意の放出プロフィールを有するように設計できる。特に好ましい実施形態によれば、治療薬の多くても７０％は、投与後の総放出時間の５０％以内に、組成物から放出される。これは、放出がはるかに迅速なコーティングされていない対応物に匹敵し、治療薬の８０〜９０％が投与後の総放出時間の５０％以内に放出される。
より好ましくは、治療薬の６０％以下は、投与後、総放出時間の５０％以内に組成物から放出される。
【００３４】
総放出期間は、特定の組成物に依存する。本発明の範囲に含まれる大部分の実施形態は、治療薬を含む組成物であり、数時間または数日以内、または１週間以内に放出される。したがって、治療薬の少なくとも９５％は、例えば６日以内のように一週間以内で、４日以内のように例えば５日以内で、例えば４８時間以内、例えば４７時間以内、例えば４６時間以内、例えば４５時間、例えば４４時間、例えば４３時間、例えば４２時間、例えば４１時間、例えば４０時間、例えば３９時間、例えば３８時間、例えば３７時間、例えば３６時間、例えば３５時間、例えば３４時間、例えば３３時間、例えば３２時間、例えば３１時間、例えば３０時間、例えば２９時間、例えば２８時間、例えば２７時間、例えば２６時間、例えば２５時間、例えば２４時間、例えば２３時間、例えば２２時間、例えば２１時間、例えば２０時間、例えば１９時間、例えば１８時間、例えば１７時間、例えば１６時間、例えば１５時間、例えば１４時間、例えば１３時間、例えば１２時間、例えば１１時間、例えば１０時間、例えば９時間、例えば８時間、例えば７時間、例えば６時間、例えば５時間、例えば４時間、例えば３時間、例えば２時間、例えば１時間で放出されてよい。
【００３５】
本発明の特に好ましい実施形態によれば、治療薬は、擬似ゼロオーダで放出される。これは、例えば、一定面積を有する開口部（表面のコーティングされていない部分）を通して放出が行われる組成物により達成される。後述の実施例によって例示されるように、これは、擬似ゼロオーダ放出を有する組成物の一例である。
他の実施形態によれば、治療薬は、第１のオーダ放出で放出されてもよい。これは、組成物の形状を平らな表面がコーティングされていないコーン形状とすることにより得られる。したがって、放出中、治療薬が放出される面積は、ほぼ一定速度で減少し、治療薬の放出速度は、ほぼ一定速度で減少する。
【００３６】
治療薬
組成物は、鎮痛剤、抗不安薬、関節炎緩和剤、抗生薬剤、抗コリン作用薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、制吐剤、抗ヒスタミン剤、抗高血圧剤、抗炎症剤、抗偏頭痛剤、抗パーキンソン症候群剤、アンチパスモデシクス（antipasmodesics）、抗精神病薬、抗血栓性薬剤、抗ウイルス薬、食欲抑制剤、血液因子、心血管剤、脳血管拡張薬、化学療法剤、コリン性作用薬、避妊薬、冠状動脈剤、利尿剤、ホルモン剤、免疫抑制剤、成長因子、麻薬拮抗剤、オピオイド、末梢血管拡張剤、精神安定剤、ワクチン、免疫原性剤および免疫剤から選択される薬剤など、任意の治療薬を含むことができる。
同様に、治療薬は、ホルモン、脂質、核酸、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、オリゴ糖類、有機物、ペプチド擬晶、抗体、ペプチド、多糖類およびタンパク質から選ばれてもよい。
好ましくは、治療薬は、タンパク質、ペプチド、およびポリペプチドから選択され、前記タンパク質、ペプチドまたはポリペプチドはアモルファスまたは結晶質である。
【００３７】
本発明による組成物は、ホルモン、抗糖尿病性剤、成長因子および血液因子から選択される治療薬を投与するのに特に適切であり、好ましくは、インシュリン、グルカゴン、成長ホルモン、ＦＶＩＩおよびＦＶＩＩＩなどの凝固因子、ＧＬＰ−Ｉ、ＥＰＯ、ＴＰＯ、インターフェロンまたはこれらタンパク質の誘導体から選択されるタンパク質である。近似ゼロオーダ放出が可能であるため、組成物は、組織および／または組織液内に特定の量で存在しなければならない治療薬の投与に特に適している。
最も好ましくは、治療薬は、インシュリン六量体、インシュリンの結晶、プロタミンに架橋されたインシュリン（例えば、ノボ・ノルデイスクにより市販されているＰｒｏｔａｆａｎ（商標登録））、亜鉛に架橋されたインシュリン、インシュリンの酸性結晶、ブロック共重合体を用いて沈降させたインシュリンなどの、インシュリンまたはその誘導体である。
【００３８】
組成物内の治療薬の量は、組成物の総容積を小さい状態に保つために可能な限り大きくしなければならない。したがって、治療薬は、少なくとも組成物の２５重量％、好ましくは３０％、より好ましくは４０％、例えば５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、９５％を超える重量％である。
組成物は、特に定期的投与に適しており、１つの組成物が１投与分の治療薬を含む。組成物は、また、１回分の服用量の一部を含んでいてもよく、この１回分の服用量は、同時投与可能な２、３、４、５、６、または最大１０個の組成物に対応する。
【００３９】
内部マトリクスの他の組成物
組成物が治療薬の他に他の成分を有する場合、内部マトリクスの選択可能な他の成分により治療薬の安定性が低下することはあってはならない。
内部マトリクスの選択可能な他の成分の溶解度は、治療薬の溶解度より大きくても小さくてもよい。
他の成分の例は、防腐剤、補助剤、安定剤を含むが、これらに限定されない。
【００４０】
組成物の物理的な特徴
好ましくは、組成物内に閉じ込められた空気が実質的に存在してはならない。冷却後に組成物内に空気が存在することを防止するために、処理の間、組成物の内部に空気が閉じ込められないようにすることは、組成物の強度にとって非常に重要である。強度を低下させること以外に、閉じ込められた空気は不必要な空間を占め、これにより、組成物に含まれる治療薬の量が減少する。
組成物は、好ましくはペレット形状を有し、該ペレットの断面は、略円形、三角形、矩形、または多角形である。特に好ましい実施形態によれば、組成物は、実質的に円筒形で、一端が尖った棒状である。
【００４１】
また、本発明による組成物には、表面の一部が皮膜されたマイクロビーズの形状が考えられる。コーティングされていないマイクロビーズと比較して、これらは、コーティングされていないマイクロビーズに観測される初期ピークが減少するので、より一定の放出速度を提供する。
先端の最上部半径は、好ましくは組成物自体の直径の半分以下、より好ましくは組成物自体の直径の１／４以下である。
この実施形態によって、組成物は針のように作用し、皮下組織または粘膜下組織に入る皮下注射針と同じように、患者の皮膚または粘膜を貫通することができる。これにより、皮膚または粘膜を通して組成物を押し込むために必要な力が小さくてすむ。
組成物が針の形状を有する場合、組成物が安定な状態を保ち、かつ先端が劣化しないことが特に重要である。
【００４２】
人間の皮膚モデルとして、豚の腹部の皮膚を用いて貫通テストを行った。異なる形状の尖った端部を有する黒鉛ロッドを、ロイド器具ＬＲ５Ｋ（ＵＫ）を用いて豚の皮膚に押しつけた。距離の関数として押圧力をニュートンで測定した。異なるロッド形状を比較するため、最大の押圧力を使用した。ロッドが先端を持たない場合（最上部角度＝１８０°）、ロッドは皮膚に入る前に破損した。円錐形の先端（９０°の最上部角度）を持つ黒鉛ロッドを用いると、皮膚を貫通するのに十分であった。しかしながら、６０°の最上部角度は、非常に皮膚の貫通を向上させた。ロッドは、可能な限り尖らせることが好ましいが、１０°以下の角度の先端は非常に細く、それによりもろく、結論として、組成物がトロカールまたは注射器を用いずに注入される場合、先端部の最上部角度は、１０°と１１０°の間、好ましくは２０°と９０°の間、より好ましくは３０°と７０°の間であるべきである。
【００４３】
強度
強度という用語は、組成物が患者の皮膚を貫通するのに十分な圧縮強度を有することを意味する。５ニュートン未満の押圧力が、請求の範囲に記載の組成物を用いて人間の皮膚を貫通するために必要とされることが実験的に確認された。粘膜を貫通するために必要な力はさらに小さい。その結果として、非経口注入のための組成物は、そのような押圧力に耐えることができなければならない。
強度は、Ｍｅｃｍｅｓｉｎ（ＵＫ）産のアドバンストフォースゲージＡＦＧ−２５０Ｎなどのフォースゲージテスタで試験することができる。組成物をロッドとして製造し、ロッドに押圧力を掛けることにより試験を行った。押圧力は、ロッドが破損するまで増加させた。器具は、ロッドが破損させるのに要した押圧力を記録する。このパラメータは、圧縮強度と呼ばれ、圧縮下の破壊強度として理解されるべきである。
【００４４】
好ましい実施形態によれば、ロッド形状の組成物は、１０ニュートンの押圧力に耐えることができる。他の実施形態によれば、組成物から形成されたロッドは、少なくとも５ニュートンの押圧力に耐えることができる。それによって、組成物は、明確な圧縮強度を有し、さらに、皮膚を貫通するために必要とされる力に耐えるのに十分である。
他の実施形態によれば、組成物は、トロカールを用いて注入される。このような組成物は先述のような強度を必要としない。
【００４５】
形状
組成物は、ペレットの形状であることが好ましい。ペレットの断面は、略円筒形、三角形、矩形または多角形であってもよい。
好ましくは、組成物は、実質的に円筒形であるロッドの形状を有する。組成物は、縦方向に一定の断面を有し、よって生産が容易で、１つまたは２つのコーティングされていない端部と組み合わされて略ゼロオーダ放出を保証する。しかしながら、組成物は、縦方向に可変の断面を有してもよい。これにより、断面の変化に従って放出速度を変化させることができる。
組成物の形状の更なる例は、ビーズ、球、半球、立方体、円錐、角柱および不規則な形状を含む。
【００４６】
サイズ
組成物は、１ｍｍ未満など２ｍｍ未満、好ましくは０．７〜０．３ｍｍ、より好ましくは０．６〜０．４ｍｍの最大断面を有することができる。組成物の厚さをこのようにすることによって、極僅か、または本質的に痛みなしで注入することができることが確認された。更なる利点は、直径が減少すると、皮膚を貫通するために必要な力が減少することである。本発明による組成物からなるロッドにより、このような寸法であっても、注入されると皮膚または粘膜を貫通するために依然として必要な強度を有することがわかった。しかしながら、直径があまりに小さいと、所定量の治療薬を含むために非常に長い組成物が必要となる。また、小さすぎる直径は、組成物の圧縮強度を減少させ、注入時に組成物が破損する可能性がある。
【００４７】
組成物は、あらゆる長さで製造されてもよいが、大部分の用途において、ロッドの長さは、１０ｍｍ未満、好ましくは８ｍｍ未満、より好ましくは６ｍｍ未満である。組成物の長さは、治療薬の一回の服用量、必要とされる場合はバインダの量、選択された直径によって決定される。多くの治療用タンパク質の一回の服用量は約１ｍｇである。バインダを含まないタンパク質の１ｍｇは、直径０．５ｍｍおよび長さ３ｍｍの円筒形にほぼ一致する。１ｍｇのタンパク質を含んでいるそのような組成物が５０％の治療薬と５０％のバインダから作られている場合、組成物は６ｍｍの長さを有する。必要な一回の服用量がもっと小さい場合、それに従って組成物の寸法は減少する。内部マトリクスの５０％のバインダを有し、０．５ｍｍの直径を有する組成物における１／３ｍｇのタンパク質の一回の服用量には、約２ｍｍの長さを有する。本発明は、特定の容量に限定されず、容量は組成物の長さおよび直径によって決定される。殆どの場合、組成物の容量は、５μリットル未満、例えば４μリットル未満、例えば３μリットル未満、例えば２μリットル、例えば１μリットル未満である。１回投与量が小さい治療薬の場合、０．２５μリットルまでの容量が可能である。したがって、直径０．５ｍｍ、長さ２ｍｍの上述した組成物は、０．３９μリットルの容量を有する。
【００４８】
組成物は、トロカールまたは注射器を使うことなく、５ニュートン未満の力で人間の皮膚または粘膜を貫通するのに十分な強度を有する。これにより、投与が非常に容易になり、患者間の相互汚染の危険性が減少し、トロカールおよび／または注射器が不要となる。
他の実施形態において、組成物は、トロカールまたは注射器を用いて注入されるのに適しており、この場合、強度は、重要なパラメータでない。
【００４９】
組成物を製造する方法
本発明による組成物は、主に内部マトリクスの構造に応じて、多くの異なる方法で製造することができる。
基本的に、当該方法は、少なくとも１つの治療薬を含む内部マトリクスをペレット内に成形すること、次いで生物分解可能な重合体で前記ペレットをコーティングすることを含む。コーティングされたペレットは、有利に、細長い組成物に切断できる。これらの組成物は、長手方向の表面がコーティングされるだけで、切断された端部表面はコーティングされない。ペレットは、ロッドの形状であることが好ましい。
【００５０】
組成物は、押出成形、注入成形および／または圧縮成形によって形成できる。注入成形は、内部マトリクスがガラス質の炭水化物ベースのバインダを有する組成物にとって特に適切である。
コーティングは、ペレットを生物分解可能な重合体の溶液に浸漬するか、生物分解可能な重合体の調合物をペレットに噴霧するか、または、ペレット上に生物分解可能な重合体の調合物を蒸着させた後で乾燥させることによってなされる。これらの方法は、生物分解可能な重合体の溶液の粘度、および／または噴霧または蒸着に要する時間に応じて、１μｍ前後またはそれより厚い、比較的薄いコーティングを提供する。
また、コーティングは内部マトリクスと皮膜とを共押出しすることにより行ってもよく、この場合一般に１００μｍの大きさでより厚い被膜が得られる。
【００５１】
完成した組成物の表面の一部だけが生物分解可能な重合体でコーティングされていることが重要である。これは、生物分解可能な重合体で組成物の表面の一部だけをコーティングするか、またはコーティング後に生物分解可能な重合体に少なくとも１つの孔を形成することによって達成される。上述したようにロッドを切断することによって少なくとも１つの孔を形成してもよいが、少なくとも１つの孔を形成するためにレーザを用いることもできる。コーティングに孔を形成する場合、コーティングされていない部分のサイズ（面積）の変動を最小に保つことが重要であり、好ましくは面積の平均の標準誤差が５％未満である。
コーティングを有する組成物を提供する別の方法は、鋳型を生物分解可能な重合体でコーティングすること、少なくとも１つの治療薬を含む内部マトリクスを溶解させ鋳型に注入すること、および硬化後に、結果として生じるロッドを端面がコーティングされていない細長い組成物に切断することによるものである。
【実施例】
【００５２】
実施例１、放出プロフィール
異なる外形寸法からの拡散モデルについて単純なコンピュータ・シミュレーションを行ったところ、表面の一部分をコーティングすることによって吸収性を遅らせる原理が示された。
モデルは、３つの異なる領域から構成されている：
１．固形物質
２．拡散層
３．自由流れの領域
モデルの外形寸法は、領域１が領域２によって完全に包まれ、次いで領域２が領域３によって完全に包まれるように構成されている。領域１は、例えばガラスなどの固形形状上の薬剤とバインダである。領域１の表面上において、物質は領域２に入り込んでおり（すなわち、物質が溶解している）、領域２内で拡散のフィックの第１の法則に従って拡散することが可能である。自由流れがある領域３に入り込んだ物質は、迅速に取り除かれ、吸収されたと考えられた。
【００５３】
以下に、複数の異なる状況を考える：
第１に、固形物質が中心の周りに対称的に堆積されている状況を考える。
図１は、コーティングが無い場合の、時間の経過に伴う組成物の変化を示す。
図２は、表面の半分がコーティングされている場合の、時間の経過に伴う組成物の変化を示す。
図３は、組成物のわずかな部分だけを開いたままに残した場合の、時間の経過に伴う組成物の変化を示す。
図４は、ケースＡ、ＢおよびＣの各々に対し、時間の経過に伴う組成物からの物質の放出を表すグラフである。曲線Ａ（図１の組成物）：コーティングされていない組成物は、物質の放出が急激に増大した後に放出が遅くなるという特徴を有することが明白である。（このプロフィールは、ヒトインシュリンが患者に注射された場合に得られる放出プロフィールと違わない）。曲線Ｂ（図２の組成物）：表面の半分がコーティングされている場合、ピーク値は、コーティングされていないもののほぼ半分であり、放出の持続時間も長くなる。曲線Ｃ（図３の組成物）：表面のわずかな部分だけがコーティングされてない場合、ピークがほとんどなく、放出は、ゼロオーダ放出に対応する長期間に亘りほぼ一定である。
【００５４】
第２に、物質が細長い形状に堆積された状況を考える：
図５は、組成物がコーティングされていない場合の、時間の経過に伴う細長い形状の組成物の変化を示す。
図６は、両端部だけがコーティングされていない場合の変化を示す。
第３に、さらに細長い形状の場合を考える。
図７は、組成物がコーティングされていない場合の、時間の経過に伴う組成物の変化を示す。
図８は、両端部だけがコーティングされていない場合の変化を示す。
図９は、ケースＥ（図５）、Ｆ（図６）、Ｇ（図７）およびＨ（図８）の各々について、時間の経過に伴う組成物からの物質の放出を表すグラフである。
【００５５】
実施例２、組成物の製造
ヒトインシュリン１００％を含んでなる押出加工された組成物
インシュリン１．０ｇを１．０ｇの水に混合した。混合物は、均質になるまで、ガラス瓶の中でスパチュラを用いてこねた。混合物を、Ｒａｙ−Ｒａｎ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ（ＵＫ）が市販するＲａｙ−Ｒａｎ試験試料成形機に配置した。混合物を０．５ｍｍの孔を通して押出加工した。結果として得られたロッドを２４時間乾燥させた。圧縮強度は、Ｍｅｃｍｅｓｉｎ（ＵＫ）により市販されるアドバンストフォースゲージＡＦＧ−２５０Ｎを用いて試験した。ロッド（直径０．５ｍｍ、長さ５ｍｍ）の圧縮強度は、２ニュートンと５ニュートンとの間であり、ゆえに、ロッドは、人間の皮膚を貫通することができず、トロカールまたは注射器を用いて投与されなければならなかった。ロッドを顕微鏡下で調査したところ、空気の閉じ込めが観測された。
【００５６】
８０％のヒトインシュリンおよび２０％のマンニトールを含んでなる押出加工された組成物
０．４ｇのマンニトールを３．６ｇの水に溶解した。１．６ｇのインシュリンをマンニトール溶液に混合した。混合物は、均質になるまで、ガラス瓶の中でスパチュラを用いてこねた。混合物を、Ｒａｙ−Ｒａｎ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ（ＵＫ）により市販されているＲａｙ−Ｒａｎ試験試料成形機に配置した。混合物を、０．５ｍｍの孔を通して押出加工した。結果として得られたロッドを、２４時間乾燥させた。圧縮強度をＭｅｃｍｅｓｉｎ（ＵＫ）により市販されているアドバンストフォースゲージＡＦＧ−２５０Ｎを用いて試験した。ロッド（直径０．５ｍｍ、長さ５ｍｍ）の圧縮強度は、１ニュートンと５ニュートンとの間であり、ゆえに、ロッドは、人間の皮膚を貫通することができず、トロカールまたは注射器を用いて投与することができた。ロッドを顕微鏡下で調査したところ、空気の閉じ込めが観測された。
これらの実施例は、バインダの有無にかかわらず、押出成形を通して内部マトリクスを製造する１つの方法を示している。これらの組成物は、非経口的に注入されるための物理的な強度を有していない。強度不足の理由の１つは、閉じ込められた空気の存在である。したがって、そのような組成物は、皮下注射器、トロカールまたは類似の手段の使用によって注入される必要がある。
【００５７】
バインダを含む組成物、１００％のＣ＊Ｍａｌｔｉｄｅｘ  Ｈ１６３２３（８６％のマルチトール）
１００ｇのＣ＊Ｍａｌｔｉｄｅｘ  Ｈ１６３２３を、最終的に８分の真空時間で、１６８℃で加熱した。溶液を１００℃に冷却し、Ｒａｙ−Ｒａｎ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ（ＵＫ）により市販されているＲａｙ−Ｒａｎ試験試料成形機に移し、０．５ｍｍの孔を通して押し出した。アモルファス・ガラス質のロッドは、室温に冷却した。ロッドの圧縮強度を、Ｍｅｃｍｅｓｉｎ（ＵＫ）により市販されているアドバンストフォースゲージＡＦＧ−２５０Ｎを用いて試験した。ロッド（直径０．５ｍｍ、長さ５ｍｍ）の圧縮強度は、３０ニュートンと５０ニュートンとの間であり、人間の皮膚を貫通するのに適していた。乾燥したＣ＊Ｍａｌｔｉｄｅｘロッドの圧縮強度は、日本のペンテルにより市販されているＨＢの鉛筆に相当する。
この実施例は、非常に大きな強度を有する組成物の内部マトリクスを製造することが可能であることを示す。特定の実施例では、組成物は、８８％のマルチトールを含むＣ＊Ｍａｌｔｉｄｅｘから成形された。この生産物は、それ自体に十分な「不純物」、非結晶化剤として作用する、主にソルビトール、およびマルトトリオースの糖アルコール、およびそれよりも多いオリゴ糖類を含んでいる。
【００５８】
５０％のバインダおよび５０％のインシュリンを含んでなる組成物
３５ｇの乾燥アモルファスのＣ＊Ｍａｌｔｉｄｅｘ  Ｈ１６３２３を、Ｎｍのトルクが一定になるまで、９５℃で、Ｐｌａｓｔｉ−Ｃｏｒｄｅｒ  ＰＬ２０００およびＭｉｘｅｒ  Ｍｅａｓｕｒｉｎｇ  Ｈｅａｄを用いて、Ｂｒａｂｅｎｄｅｒ内で、３５ｇのヒトインシュリンと混合した。混合物を冷却し、顕微鏡下で調査したところ、如何なる空気の閉じ込めもなく、これは一定のトルクによっても示された。薬局方ＨＰＬＣ法を用いて、９５℃での混合の前後にインシュリンの活性を測定した。冷却された混合物は、如何なる空気の閉じ込めも有しなかった。インシュリンの活性は、混合前で９９．６２％で、混合後で９７．５２％であった。相違は、重大でない。
この実施例により、水を加えずに組成物を調製する利点を示す。溶解は９５℃でなされるが、インシュリン活性の減少は無視できる範囲である。これは、主に、ガラスマトリクスがほとんど無水状態であることによる。多くの熱変化治療薬、一般的にはタンパク質、ポリペプチドおよびペプチドは、水がない場合、比較的高い温度に耐える。
【００５９】
実施例３、ＰＬＧＡによる浸漬コーティング
重合体中の乳酸／グリコール酸の比率が７５／２５であるポリ乳酸−グリコール酸共重合体の１０％溶液を、塩化メチレンで調製した。実施例２による細長い形状の組成物を溶液に浸漬し、室温で乾燥するために放置した。コーティング層の厚みは０．１４ｍｍであった。浸漬および乾燥後、細長い形状の組成物を切断した。よって、組成物の両端部はコーティングされていない。
【図面の簡単な説明】
【００６０】
【図１】コーティングが無い場合の、時間の経過に伴う組成物の変化を示す。
【図２】表面の半分がコーティングされている場合の、時間の経過に伴う組成物の変化を示す。
【図３】組成物のわずかな部分だけを開いたまま残した場合の、時間の経過に伴う組成物の変化を示す。
【図４】図１、図２、図３の各々に示された場合の、時間の経過に伴う、組成物からの物質の放出を表すグラフである。Ａは図１の組成物に対応し、Ｂは図２の組成物に対応し、Ｃは図３の組成物に対応する。
【図５】組成物がコーティングされていない場合の、時間の経過に伴う細長い形状の組成物の浸食を示す。
【図６】両端部だけがコーティングされていない場合の浸食を示す。
【図７】組成物がコーティングされていない場合の、時間の経過に伴う組成物の浸食を示す。
【図８】両端部だけがコーティングされていない場合の浸食を示す。
【図９】時間の経過に伴う、組成物からの物質の放出を表すグラフである。Ｅは図５の組成物に対応し、Ｆは図６の組成物に対応し、Ｇは図７の組成物に対応し、Ｈは図８の組成物に対応する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【外国語明細書】
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