(57)【要約】【課題】先に知られている製品と方法の問題点を回避するような、原則的に対象のニコチンの肺摂取のための能率的、かつ、効果的な製品、並びに方法及び装置を提供する。【解決手段】当該組成物は、原則的に肺への投与のためのいずれかの形態のニコチンを含む７液状医薬製剤から成る。当該製剤は、緩衝化及び／又はｐＨ調節によって酸性化及び／又はアルカリ化され、投与後すぐに対象の動脈血中のニコチンのｔmaxをもたらす。好ましくは、投与は、原則的に肺へのさらなるデリバリーのために口腔内にエアゾール剤をスプレーすることを含む。同様に、前記製剤の製造方法、並びに治療法における、例えばタバコ依存症を治療するための当該製剤の使用をも含む。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
３．３μｍ未満のサイズの液状飛沫を含む対象の肺への投与のために製剤化されたエアゾール剤であって、該液状飛沫がニコチン、３〜５．５の見かけ上のｐＨの該製剤のｐＨを調整するために十分な量の緩衝剤又はｐＨ調整剤、及び少なくとも５０重量％のアルコールを含み、該ニコチンの少なくとも９０％がモノ−プロトン化形態で存在し、それによって気相中で存在することができない、前記エアゾール剤。
【請求項２】
液状飛沫を含む対象の肺への投与のために製剤化されたエアゾール剤であって、該液状飛沫がニコチン、及び緩衝剤又はｐＨ調整剤を含み、該ニコチンの少なくとも９０％がモノ−プロトン化形態で存在し、それによって気相中で存在することができない、前記エアゾール剤。
【請求項３】
液状飛沫を含む対象の肺への投与のために製剤化されたエアゾール剤であって、該液状飛沫がニコチン、アルコール、及び３〜５．５の見かけ上のｐＨに該製剤のｐＨを調整するために十分な量の緩衝剤又はｐＨ調整剤、前記エアゾール剤。
【請求項４】
前記ｐＨが、クエン酸、リン酸、酢酸、塩酸、硝酸、硫酸及びその酸性塩から成る群、及び／又はモノ炭酸塩、重炭酸イオン又はセスキ炭酸塩のような炭酸塩から成る群；アルカリ金属、又はアンモニウムのグリシン酸塩、リン酸塩、グリセロリン酸塩、酢酸塩、グルコン酸塩又はクエン酸塩、及びその混合物から成る群から選ばれる１種類以上の緩衝化剤の使用によって；並びに／あるいはｐＨ調節剤の使用によって；並びに／あるいは少なくとも部分的にｐＨ調節形態のニコチンの使用によって調整及び／又は調節されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載のエアゾール剤。
【請求項５】
前記アルカリ金属が、カリウム又はナトリウムである、請求項４に記載のエアゾール剤。
【請求項６】
前記ｐＨ調節剤が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム及び酸化カルシウムから選ばれる、請求項４又は５に記載のエアゾール剤。
【請求項７】
クエン酸、リン酸、酢酸、塩酸、硝酸、硫酸、及びその酸性塩から成る群から選ばれる１種類以上の緩衝化剤の使用による、及び／又は少なくとも部分的にｐＨ調節形態のニコチンの使用による緩衝化及び／又はpH調節によって酸性化されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載のエアゾール剤。
【請求項８】
前記いずれかの形態のニコチンが、ニコチンの遊離塩基形態、ニコチン塩、及び／又はニコチン誘導体から成る群から選ばれる、請求項１〜３のいずれか１項に記載のエアゾール剤。
【請求項９】
前記ニコチン塩が、酒石酸塩、酒石酸水素塩、クエン酸塩、硫酸塩、又はリンゴ酸塩として形成される塩である、請求項８に記載のエアゾール剤。
【請求項１０】
各々の投与頻度でデリバリーされたいずれかの形態のニコチンの量が、ニコチンの遊離塩基形態として計算されると０．０５〜１０ｍｇである、請求項１〜９のいずれか１項に記載のエアゾール剤。
【請求項１１】
各々の投与頻度でデリバリーされたいずれかの形態のニコチンの量が、ニコチンの遊離塩基形態として計算されると０．５〜５ｍｇである、請求項１０に記載のエアゾール剤。
【請求項１２】
各々の投与頻度でデリバリーされたいずれかの形態のニコチンの量が、ニコチンの遊離塩基形態として計算されると０．５〜１ｍｇである、請求項１１に記載のエアゾール剤。
【請求項１３】
前記液相が水を更に含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載のエアゾール剤。
【請求項１４】
前記エアゾール剤の１種類以上の化合物が、１種類以上の界面活性剤及び／又は乳化剤によって可溶化されることを特徴とする、請求項１〜１３のいずれか１項に記載のエアゾール剤。
【請求項１５】
前記界面活性剤及び／又は乳化剤が、非イオン性、カチオン性、アニオン性又は両親媒性ブロック重合体を含む両性イオン性界面活性剤、あるいはその混合物である、請求項１４に記載のエアゾール剤。
【請求項１６】
いずれかの形態のニコチン、水、及び塩化ナトリウム及び／又は水酸化ナトリウム及び／又は塩酸、そして場合により１種類以上の等張化剤を含むことを特徴とする、請求項１〜１５のいずれか１項に記載のエアゾール剤。
【請求項１７】
前記の場合により含まれる１種類以上の等張化剤が、糖又は無機塩から選ばれることを特徴とする、請求項１６に記載のエアゾール剤。
【請求項１８】
いずれかの形態のニコチン、少なくとも５０％のエタノール、１種類以上の緩衝化剤、そして場合により、プロピレングリコール、１種類以上の有機酸又は無機酸、及び他の添加剤を含むことを特徴とする、請求項１〜１７のいずれか１項に記載のエアゾール剤。
【請求項１９】
少なくとも９０％のエタノールを含む、請求項１８に記載のエアゾール剤。
【請求項２０】
９９％のエタノールを含む、請求項１８に記載のエアゾール剤。
【請求項２１】
いずれかの形態のニコチン、少なくとも５０％の水、１種類以上の緩衝化剤、そして場合により、１種類以上の保存剤及び他の添加剤を含むことを特徴とする、請求項１〜１７のいずれか１項に記載のエアゾール剤。
【請求項２２】
少なくとも９０％の水を含む、請求項２１に記載のエアゾール剤。
【請求項２３】
少なくとも９９％の水を含む、請求項２１に記載のエアゾール剤。
【請求項２４】
対象へのいずれかの形態のニコチンのデリバリーのための、請求項１〜２３のいずれか１項に記載のエアゾール剤であって、
当該エアゾール剤が対象に、当該対象の肺の中に投与され、そして
当該エアゾール剤中のいずれかの形態のニコチンが、ニコチンの肺摂取によって、対象によって全身的に吸収される、前記エアゾール剤。
【請求項２５】
前記いずれかの形態のニコチンの吸収が、１０分未満で対象の動脈血中のニコチンのｔmaxをもたらす、請求項２４に記載のエアゾール剤。
【請求項２６】
前記いずれかの形態のニコチンの吸収が、３分未満で対象の動脈血中のニコチンのｔmaxをもたらす、請求項２４又は２５に記載のエアゾール剤。
【請求項２７】
前記いずれかの形態のニコチンの吸収が、１分未満で対象の動脈血中のニコチンのｔmaxをもたらす、請求項２４〜２６のいずれか１項に記載のエアゾール剤。
【請求項２８】
前記いずれかの形態のニコチンの吸収が、２０分未満で対象の静脈血中のニコチンのｔmaxをもたらす、請求項２４〜２７のいずれか１項に記載のエアゾール剤。
【請求項２９】
前記いずれかの形態のニコチンの吸収が、１５分未満で対象の静脈血中のニコチンのｔmaxをもたらす、請求項２４〜２８のいずれか１項に記載のエアゾール剤。
【請求項３０】
喫煙又はタバコ含有物質のそれ以外の利用の衝動を軽減する方法、及び／又はタバコを吸うことなく喫煙の満足感を提供するための、請求項１〜２３のいずれか1項に記載のエアゾール剤であって、
当該エアゾール剤はタバコ含有物質を少なくとも部分的に置き換え、
当該エアゾール剤は対象に、対象の肺腔内に投与され、そして
当該エアゾール剤中のいずれかの形態のニコチンは、対象に、ニコチンの肺摂取によって全身的に吸収される、前記エアゾール剤。
【請求項３１】
前記いずれかの形態のニコチンの吸収が、１０分未満で対象の動脈血中のニコチンのｔmaxをもたらす、請求項３０に記載のエアゾール剤。
【請求項３２】
前記いずれかの形態のニコチンの吸収が、３分未満で対象の動脈血中のニコチンのｔmaxをもたらす、請求項３０又は３１に記載のエアゾール剤。
【請求項３３】
前記いずれかの形態のニコチンの吸収が、１分後に対象の動脈血中のニコチンのｔmaxをもたらす、請求項３０〜３２のいずれか１項に記載のエアゾール剤。
【請求項３４】
前記いずれかの形態のニコチンの吸収が、２０分未満で対象の静脈血中のニコチンのｔmaxをもたらす、請求項３０〜３３のいずれか１項に記載のエアゾール剤。
【請求項３５】
前記いずれかの形態のニコチンの吸収が、１５分未満で対象の静脈血中のニコチンのｔmaxをもたらす、請求項３０〜３４のいずれか１項に記載のエアゾール剤。
【請求項３６】
前記エアゾール剤の対象の肺への投与が、口腔内にエアゾール剤をスプレーすることによって実施される、請求項３０〜３５のいずれか１項に記載のエアゾール剤。
【請求項３７】
喫煙又はタバコ含有物質のそれ以外の利用の衝動を軽減するための、及び／又はタバコを吸うことなく喫煙の満足感を提供するための、請求項３０〜３６のいずれか１項に記載のエアゾール剤であって、
喫煙又はタバコ含有物質のそれ以外の利用の衝動を軽減するための、及び／又は喫煙なしに喫煙の満足感を提供するための１種類以上の他の方法と組み合わせて使用される、前記エアゾール剤。
【請求項３８】
前記１種類以上の他の方法が、チューインガム、点鼻スプレー、経皮パッチ、口内スプレー、ロゼンジ、錠剤、及び非経口的手段又は方法、皮下的手段又は方法、静中的手段又は方法、直腸的手段又は方法、経膣的手段又は方法、並びに経粘膜的手段又は方法による投与から成る群；あるいはタバコの利用から選ばれる、請求項３７に記載のエアゾール剤。
【請求項３９】
前記１種類以上の他の方法がニコチン投与を含む、請求項３８に記載のエアゾール剤。
【請求項４０】
いずれかの形態のニコチンを対象にデリバリーする装置であって、請求項１〜２３のいずれか１項に記載のエアゾール剤、及びいずれかの形態のニコチンを対象にデリバリーするための少なくとも１種類の他の手段を含む、前記装置。
【請求項４１】
喫煙又はタバコ利用の衝動の軽減を得る装置、及び／又はタバコを吸うことなく喫煙の満足感を提供する装置であって、請求項１〜２３のいずれか１項に記載のエアゾール剤、及び喫煙又はタバコ利用の衝動を軽減するための少なくとも１種類の他の手段を含む、前記装置。
【請求項４２】
前記少なくとも１種類の他の手段が、チューインガム、点鼻スプレー、経皮パッチ、口内スプレー、ロゼンジ、錠剤、及び非経口的手段又は方法、皮下的手段又は方法、静中的手段又は方法、直腸的手段又は方法、経膣的手段又は方法、並びに経粘膜的手段又は方法による投与から成る群；あるいはタバコの利用から選ばれる、請求項４０又は４１に記載の装置。
【請求項４３】
前記少なくとも１種類の他の手段がニコチン投与を含む、請求項４２に記載の装置。
【請求項４４】
喫煙又はタバコ利用の衝動の迅速な及び／又は完璧な軽減を得るため、及び／又はタバコを吸うことなしに喫煙の満足感を提供するための、請求項１〜２３のいずれか１項に記載のエアゾール剤。
【請求項４５】
１０分未満で対象の動脈血中のニコチンのｔmaxを達成することによって前記喫煙又はタバコ利用の衝動が軽減される、請求項４４に記載のエアゾール剤。
【請求項４６】
３分未満で対象の動脈血中のニコチンのｔmaxを達成することによって前記喫煙又はタバコ利用の衝動が軽減される、請求項４４又は４５に記載のエアゾール剤。
【請求項４７】
１分未満で対象の動脈血中のニコチンのｔmaxを達成することによって喫煙又はタバコ利用の衝動が軽減される、請求項４４〜４６のいずれか１項に記載のエアゾール剤。
【請求項４８】
いずれかの形態のニコチンのデリバリーが、２０分未満で対象の静脈血中のニコチンのｔmaxをもたらす、請求項４４〜４７のいずれか１項に記載のエアゾール剤。
【請求項４９】
いずれかの形態のニコチンのデリバリーが、１５分未満で対象の静脈血中のニコチンのｔmaxをもたらす、請求項４４〜４８のいずれか１項に記載のエアゾール剤。
【請求項５０】
タバコ又はニコチン依存症、アルツハイマー症、クローン病、パーキンソン病、トゥレット症候群、及び潰瘍性大腸炎から成る群から選ばれる疾患の治療；並びに体重管理のための、請求項１〜２３のいずれ１項に記載のエアゾール剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、吸入によってニコチンを対象にデリバリーするための液状医薬製剤に関する。好ましくは、ニコチンの摂取は肺で行われる。同様に、本願発明は、吸入によってのニコチンを肺にデリバリーするための装置と方法、並びに上記液状医薬製剤の製造及び使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
タバコ依存性とその縮小
近年、タバコ喫煙の悪影響の認識により、タバコ喫煙から生じる不都合な健康への影響についての情報を広めるための投与機関、並びに様々な健康推進団体および他の関連機関による多数のキャンペーン及びプログラムがあった。しかも、悪影響に対するこの認識の結果として、喫煙率を下げるための試み対する多くのプログラムがあった。
【０００３】
ニコチンは、有機化合物であり、タバコの主要なアルカロイドである。ニコチンは、巻きタバコ、葉巻、嗅ぎタバコなどに使用されるタバコの主な有効成分である。しかし、ニコチンは中毒性薬物でもあり、特徴として、喫煙者は、ある期間うまく禁煙した後に、元に戻ってしまう強い傾向を表わす。ニコチンは、コーヒーと紅茶由来のカフェインに次いで、世界で２番目に最も使用される薬物である。
【０００４】
タバコ喫煙の主な問題は、健康に対するその重大な係わり合いである。今日、喫煙に関係する病気が１年に３００万〜４００万人の死亡の原因となっていると概算される。喫煙の健康上の結果に対する米国公衆衛生局長官の１９８８年度の報告で、巻きタバコ喫煙に関係する病気によって米国だけでも毎年約３００，０００人の死亡者が出ていると概算した。実際、過度の喫煙は、世界中の主な健康問題の１つであると現在認識される。タバコ喫煙のこの恐ろしい結果は、多くの医学協会及び保健機関がタバコ利用に対して非常に強い姿勢で臨むように促した。
今日、タバコ喫煙が多くの先進国でたとえ減少していても、社会がどのように世界で２番目に多く使用される薬物を排除できるのか想像するのは難しい。
【０００５】
ヘビースモーカーができる最も有益な事は、喫煙を減らすか、又は好ましくはまさに完全に喫煙をやめることである。しかし、普通タバコ喫煙は依存性疾患又は渇望をもたすので、ほとんどの喫煙者はこれが非常に難しいことであると気付くというのは、体験が示している。ＷＨＯは、その疾患の国際的な分類の中にタバコ依存症と呼ばれる診断を有する。他には、米国精神医学会のように上記中毒をニコチン依存性と呼ぶ。禁煙することのこれらの難しさは、それらのヘビースモーカーがニコチンに依存しているという事実に起因することが一般に認められている。しかし、最も重大な危険要素は、発癌性タール製品、一酸化炭素、アルデヒド及びシアン化水素酸のようなタバコの燃焼中に形成される物質である。
【０００６】
ニコチンの影響
ニコチンの投与は、満足感を与えることができて、通常の方法は巻きタバコ、葉巻又はパイプによる喫煙か、又はタバコを嗅ぐか、噛むことによるかのいずれかの喫煙によってである。しかし、喫煙には健康被害があり、従って、喫煙からの脱退を容易にするために使用される、及び／又は喫煙の代わりとして使用されうる快い様式のニコチン投与の代わりの様式を明確に述べるのは望ましい。
【０００７】
巻きタバコ喫煙の上で、ニコチンが速やかに喫煙者の血中に吸収されて、吸入後約１０秒以内に脳に達する。ニコチンの素早い摂取は、消費者に迅速な満足感又は興奮を与える。そして満足感はそれ以来巻きタバコを吸う時間中、そしてその後の期間に続く。喫煙の有害性、毒性、発癌性及び中毒性の性質は、喫煙習慣を崩す助けとなる方法、組成物及び道具のための試みをもたらした。
ニコチンは、タバコ植物由来、中毒性の有害なアルカロイドＣ5H4ＮＣ4H7ＮＣＨ3である。ニコチンは殺虫剤としても使用される。約４０ミリグラムのニコチンで成人を殺傷しうる（Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ）。
【０００８】
ニコチン置換製品と先行技術
喫煙を減らす１つの方法は、喫煙以外の形態又は様式でニコチンを提供することと、いくつかの製品がこの要求を満たすように開発されることである。現在、ニコチン含有製剤はタバコ依存性の支配的な治療である。
現在知られている製品を使った喫煙率の低下の達成の成功は、相対的に不十分だった。最先端では、行動に関するアプローチ、及び薬学的アプローチの両者を伴う。通常、当初いくらかの行動に関するアプローチか又は薬学的アプローチを喫煙率の低下のために別個に使った後に禁煙したタバコ喫煙者の８０％超が元に戻り、約１年以内に彼らのかつての喫煙の度合いでの喫煙習慣に戻る。
【０００９】
自発的に禁煙する人にための助けとして、いくつかの方法及び形態の市販のニコチン置換製品、例えばＵＳ３，８４５，２１７によるニコチン・チューインガムがある。タバコを吸うことに対する対象の願望を減らすために、例えば、ＵＳ５，９３９，１００（ニコチン含有マイクロスフェア）及びＵＳ４，９６７，７７３（ニコチン含有ロゼンジ）に記載のとおり、ニコチン又はその誘導体を対象に投与するステップを含むいくつかの方法と手段が記載された。
【００１０】
ニコチンの経皮投与のための皮膚パッチの使用が報告された（Ｒｏｓｅ、タバコ依存性の薬学的治療（１９８６年）、１５８〜１６６ページ、ハーバード大学出版において）。今日幅広く使用されるニコチン皮膚パッチは、局所刺激を引き起こす可能性があり、ニコチンの吸収が緩慢であり、かつ、皮膚の血流の影響を受ける。
ニコチン含有点鼻薬が報告された（Rｕｓｓｅｌｌら、英国医学会誌、２８６巻、６８３ページ（１９８３年）；Ｊａｒｖｉｓら、英国依存症学会誌、８２巻、９８３ページ（１９８７年））。しかし、点鼻薬は投与するのが困難であり、仕事又は他の公共の場での使用に不都合がある。スプレーでの直接的な鼻腔内へのデリバリー法によるニコチンの投与が、ＵＳ４，５７９，８５８、ＤＥ３２４１４３７及びＵＳ５，６５６，２５５から分かる。しかし、ニコチン製剤の使用に伴う鼻の局所刺激があるかもしれない。投与の難しさは、投与されたニコチン量の予測を不可能にする。
【００１１】
例えば徐々に低い濃度のニコチンを含む複数のエアゾール・ディスペンサーを使用する喫煙者の喫煙習慣を断念する援助方法が開示されるＵＳ６，０２４，０９７による、ニコチン含有口内スプレーが本技術分野で知られている。前記エアゾール剤は口内に投与されるように意図される。ディスペンサー内の液体は、主にニコチンとアルコールから成る。ＧＢ２０３０８６２は、経口投与用のニコチン含有エアゾール剤を開示する。
類似した口内スプレーがＵＳ５，８１０，０１８で開示され、それにより、さらにエアゾール剤が徐々に高い濃度の少なくとも１つの選ばれた刺激剤を含む。
【００１２】
ＵＳ６，４１３，４９６は、活性物質及び噴射剤を伴うエアゾール・デバイスを開示する。前記デバイスは、例えば舌下投与に使用されうる。薬物の長大な「詳細なリスト」においてニコチンは活性物質（ａｃｔｉｖｅ）として言及される。しかし、ニコチン製剤の例は存在しない。
ＵＳ５，９５５，０９８は、非極性溶媒を使った非極性頬側エアゾール・スプレーを開示する。ニコチンは、このスプレーにおける１つの有用な活性物質として言及される。
【００１３】
主に頬側でニコチン蒸気を摂取するために知られる巻きタバコに似た吸入デバイスが、ＵＳ５，１６７，２４２に示される。ニコチン・エアゾールに関する提案はＤＥ３２４１４３７に開示される。Ｎｅｗｍａｎら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａ．Ｓｃｉ．，Ｖｏｌ．８５、Ｎｏ．９、１９９６年９月は、エアゾール剤として喘息薬フルニソリドを肺に投与するための高エタノール性の系を開示する。ニコチンのデリバリーのためのこれらの装置の見込まれる有用性は議論されていない。肺デリバリーを容易にするための薬剤の緩衝化は議論されない。
【００１４】
ＵＳ４，９５３，５７２及びＵＳ４，９２０，９８９は、同一の吸入に向けニコチン含有エアゾール剤を開示している。
Ｂｕｒｃｈらが、ｐＨ１０のニコチン製剤の頬側沈着物に関連したニコチンの肺の吸入をＡｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．，１８９；１４０：９５５〜９５７に開示する。
Ａｎｄｒｕｓらが、ニコチンがエタノールと噴射剤を含む非ｐＨ調節性製剤中に存在するニコチン・ミクロエアゾール吸入器がＣａｎ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ．，Ｖｏｌ６，Ｎｏ．６：５０９〜５１２に開示する。
【００１５】
しかし、喫煙によってもたらされる不都合な影響なしに、喫煙によって提供されるニコチン摂取を再現するために、原則的に肺で摂取するための効率的なニコチン投与であるいずれかの医薬製剤又は装置はこれまで知られていない。
【００１６】
解決すべき課題
前記手段及び方法は、タバコを吸った経験のある特定の使用者の渇望を満足感させない。特に、これらの手段及び方法は、逆効果なしにニコチンの十分に迅速な摂取を通常もたらさない。ニコチン代償療法、ＮＲＴにおいて、多くの喫煙者が、タバコの煙を吸入することによって得られるものに似たヘッド・ラッシュ又はニコチンの非常に迅速な発現を得ることを望む。今まで知られているＮＲＴ手段のどれもこれを提供してはいない。
【００１７】
前述の問題を踏まえて、それにより先行技術の手段及び方法に関連する問題をも回避されうるであろう、ニコチンへの人々の渇望に対して非常に速く満足感を提供するか又は喫煙なしに喫煙の満足感を提供するためのニコチン投与用の製剤、手段及び方法に対する強い必要性及び関心が存在する。本発明は、前記必要性と関心に対応する。
【発明の概要】
【００１８】
本発明の概要
本技術分野で知られている先の問題点を考慮して、ニコチンの迅速な摂取を得るように対象にニコチンをデリバリー使用とする場合、本発明は、原則的に対象の肺におけるニコチンの迅速な摂取を得るために新しい、改善された製品、装置及び方法を提供する。
【００１９】
ニコチンの迅速な吸収を伴う喫煙とは対照的に、チューインガム、経皮パッチ、錠剤、点鼻スプレー及び吸入器に処方されたニコチンの使用によって達成される現在のニコチン代償療法（ＮＲＴ）の使用は、通常より緩慢で、より低くて、そしてより変化に乏しい血漿ニコチン濃度を提供する。喫煙中の動静脈の相違は、動脈のレベルが静脈レベルの６〜１０倍を超えて、かなりのものとなる。喫煙中の渇望の即座の軽減は、「ニコチン・バズ（ｎｉｃｏｔｉｎｅ  ｂｕｚｚ）」、動脈血中のニコチン濃度の急激な上昇によって達成されると考えられ、動脈血は、心臓により肺胞から脳まで数秒以内に運ばれる。ニコチンが他の体組織に分配されるので、脳のニコチン・レベルは巻きタバコ喫煙の間に低下する。ニコチン・レベルのこの低下は、脳のニコチン・レセプターの再感作の機会を提供し、急性耐性の発達にもかかわらず、いくらかの正の強化がなされる。現在のＮＲＴの選択肢は、動脈血中レベルのこの最初の急激な上昇を提供しない。現在のＮＲＴによる禁煙の成功率が、プラシーボを使って得られたものの２倍であったとしても、そのような治療はまだあまりうまくいっていない。全ての人々の３０パーセントしか喫煙をやめる彼らの試みに成功しない。従って、禁煙のための効果的な治療法に対する強い必要性がある。本願発明は、ニコチンの巻きタバコのようなデリバリーを提供する。
【００２０】
本発明の目的は、先に知られている製品と方法の問題点を回避するような、原則的に対象のニコチンの肺摂取のための能率的、かつ、効果的な製品、並びに方法及び装置を提供する。
【００２１】
よって、本発明は、対象にいずれかの形態のニコチンをデリバリーするための方法、並びに上記液状医薬製剤の製造方法を提供し、上記方法は、原則的に対象の肺の中にいずれかの形態でニコチンを含む液状医薬製剤を対象に投与し、そして、原則的にニコチンの肺摂取によって、いずれかの形態でニコチンが対象の体循環に吸収されるようにすることを含む。
【００２２】
同様に、本発明は、喫煙又はタバコ含有物質を使用する衝動を軽減する方法、及び／又はタバコを吸うことなく速く喫煙の満足感を与える方法を提供し、少なくとも部分的にタバコ含有物質を、上記液状医薬製剤に置き換え、いずれかの形態のニコチンを含む液状医薬製剤を対象、原則的に当該対象の肺に投与し、そして上記ニコチンが原則的にニコチンの肺摂取によって当該対象に全身的に吸収されるようにする、ステップを含む。
【００２３】
さらに、本発明は、上記液状医薬製剤、及び喫煙又はタバコ利用の衝動を軽減するための少なくとも１つの他の手段を含む、いずれかの形態でニコチンを対象にデリバリーする装置、並びに喫煙又はそれ以外のタバコ利用の衝動を軽減するための装置、及び／又は上述の液状医薬製剤、及び喫煙又は他のタバコ利用の衝動を軽減するための少なくとも１つの他の方法を含む、喫煙することなしに喫煙の満足感を提供する装置を提供する。
【００２４】
前記装置は、少なくとも１つの他の方法が、チューインガム、点鼻スプレー、口内スプレー、うがい薬、経皮パッチ、ロゼンジ、錠剤、並びに非経口的方法、皮下的方法、静中的方法、直腸的方法、経膣的方法、及び経粘膜的方法による投与；又は他のタバコ利用から成る群から選ばれる装置である。
【００２５】
本発明は、ニコチンの経粘膜的デリバリーのための他の手段、例えばチューインガム、ロゼンジ、錠剤、口内スプレー、及びニコチン吸入の提供を試みる他のデバイスに比べて柔軟で、好都合で、かつ、個別的な使用を提供する。噛む又は吸う必要ない。さらに、当該液状医薬製剤は、対象に直接吸収される形態でニコチンを提供する。チューインガム、ロゼンジ及び錠剤中のニコチンは、直接吸収される形態で存在する前に、例えば咀嚼、分解、融解、及び／又は溶解を伴う、変換段階を経る必要がある。ニコチンパッチは個別的な投与を提供するが、しかしニコチンの迅速な摂取は提供しない。同様に、本発明は、喫煙者がニコチンを得る方法をそのまま真似て、そして喫煙によって経験するのと原則的に同じヘッド・ラッシュとニコチンの非常に迅速な発現を提供する。それにより、喫煙者は非常に容易に本発明を使用することになじむ。
【００２６】
本発明による製品の好ましい態様は、液状医薬製剤のｐＨが約ｐＨ３〜約ｐＨ７、好ましくはｐＨ４〜ｐＨ６にするような方法で緩衝化され、及び／又はｐＨが調整される。
本発明による前記製品の使用は、いずれかの形態のニコチンを対象に素速くデリバリーし、かつ、喫煙又はタバコ利用の衝動の速く、及び／又は持続した、及び／又は完璧な軽減の獲得を提供し、並びに／あるいは通常の喫煙又はタバコ利用の後に得られる喫煙の満足感に似た喫煙することなしに喫煙の満足感をも提供する。
【００２７】
好ましくは、当該液剤は、エタノール性（ｅｔｈａｎｏｌ−ｂａｓｅｄ）製剤又は水性（ａｑｕｅｏｕｓ−ｂａｓｅｄ）製剤である。基本的に、これらのそれぞれの製剤が以下の通り製造される：
エタノール性製剤：
・所要量のエタノールを取る。
・所要量の水を加える。
・所要量のプロピレングリコール及び／又はグリセロールを加える。
・所要量の有機酸及び／又は無機酸を加える。
・均一になるまで上記成分を混ぜる。
・所要量のニコチン又は塩の形のニコチンを加える。
・場合により追加の成分を加える。
・均一になるまで上記成分を混ぜる。そして
・３．０〜５．５を目指して見かけ上のｐＨを調整する。
全ての操作が室温で行われ、そして保存剤のような他の成分を必要としない。
【００２８】
水ベースの製剤：
・所要量の水を取る。
・所要量の塩、例えば塩化ナトリウムを加える。
・所要量の有機酸、及び／又は無機酸を加える。
・均一になるまで上記成分を混ぜる。
・所要量の保存剤、例えば塩化ベンザルコニウムを加える。
・所要量のニコチン又は塩の形のニコチンを加える。
・場合により追加の成分を加える。
・均一になるまで上記成分を混ぜる。そして
・５．５〜７．０を目指してｐＨを調整する。
全ての操作が室温で行われる。
【００２９】
緩衝化剤及びｐＨ調整手段
本発明の好ましい態様において、液体の組成物は３〜７に調整されたそのｐＨを有する。その結果、前記ｐＨは、重大な炎症を引き起こすことのない生理学的なｐＨに近くなる。水性装置中のモノ−プロトン化形態のニコチンの酸の解離定数に関するｐＫaが２０℃で約８．０であるため、５〜７の範囲のｐＨで、事実上全てのニコチン（９０％〜９９．９％）がそのモノ−プロトン化形態で存在し、それによって気相中で存在することができない。エタノール性の系について、見かけ上のｐＫaが、２０℃で約６．５であり、その結果、３〜５．５の範囲の見かけ上のｐＨにおいて事実上全てのニコチン（９０％〜９９％）がそのモノ−プロトン化形態で存在し、それによって気相中で存在することができない。
【００３０】
それゆえに、そして本発明により、前記液状医薬製剤は、緩衝化及び／又はｐＨ調節によって酸性化及び／又は、アルカリ化される。これは、生理学的に許容される緩衝化剤（buffering substances or agents）を含むことによってか、又は他の手段によって達成される。他の手段で、それは、通常緩衝化剤として作用しない前記製品中のいずれかの成分、例えば自己緩衝化添加剤及び／又はニコチンのｐＨ調節形態による緩衝化を含むように意図される。
【００３１】
それにより製剤のｐＨを減少させる緩衝化及び／又はｐＨ調節によって、ニコチンの摂取は、口腔又は気道よりむしろ原則的に肺で行われる。ゆえに、ごくわずかな量のニコチンが飲み込まれ、そして胃腸（ＧＩ）管に届く。ＧＩ管に到達したニコチンは、吸収された元のニコチンの総量を減少させる代謝をまず通過する。これは、本発明による緩衝物質と同時投与されていないニコチンの生物学的利用能が緩衝物質と一緒に投与される時よりも一般に低いことを意味する。
【００３２】
９０：１０のエタノール：水の基質中の硫酸によるニコチンに関する滴定曲線が、９０％エタノール中のニコチンの見かけ上のｐＫaが６．５であることを示す。これは、見かけ上のｐＨ６．５において、５０％のニコチンがその遊離塩基形態であることを意味する。別個に、見かけ上のｐＨ＝４．０の製剤で実施されたアンダーセン・カスケード・インパクター（ＡＣＩ）実験が、（この見かけ上のｐＨにてその塩の形態の）ニコチンが液状飛沫中に残っていることを証明した。主な飛沫は、３．３μｍ未満のサイズを有し、そして吸入により肺に入る。比較すると、見かけ上のｐＨ＝６．０の製剤で実施されたＡＣＩ実験は、ニコチンの一部（この見かけ上のｐＨにてその遊離塩基形態で存在する中の約１５％）が蒸気として液状飛沫から抜けることを証明した。それが吸入されたニコチン蒸気が口腔に入ったことは周知である。従って、この製剤中の吸入された、その塩基形態のニコチンは肺に入っていない。
【００３３】
最後に、先の一連の実験は、ニコチンを肺にデリバリーするための本発明の有用性を説明している。
酸性化の効果は、クエン酸、リン酸、酢酸、塩酸、硝酸、硫酸及びその酸性塩から成る群から選ばれる１種類以上の緩衝化剤の使用によって達成される。
【００３４】
アルカリ化の効果は、モノ炭酸塩、重炭酸塩又はセスキ炭酸塩のような炭酸塩；アルカリ金属、例えばカリウムかナトリウム若しくはアンモニウムのグリシン酸塩、リン酸塩、グリセロリン酸塩、酢酸塩、グルコン酸塩又はクエン酸塩、並びにその混合物から成る群から選ばれる１種類以上の緩衝化剤の使用によって達成され、及び／又はｐＨ調節剤、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム及び酸化カルシウムから成る群から選ばれる薬剤の使用によって達成され；及び／又は少なくとも一部はニコチンのｐＨ調節形態を使用することによって達成される。
【００３５】
同様に、ｐＨ調節は、ｐＨ調節形態のニコチン、例えばニコチン遊離塩基を使用することによっても得られる。
ニコチンは、異なる形態、例えば異なる錯体又は塩又は遊離塩基として投与される。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
本発明の詳細な説明
定義
用語「タバコ」、「タバコ含有物質」及び類似の用語は、それにより、とりわけ巻きタバコ、葉巻、パイプ・タバコ、嗅ぎタバコ及び噛みタバコを使用する、吸う、嗅ぐ又は噛むことを含むあらゆる種類のタバコ利用のための物質を意味することを本明細書中で意図する。
用語「喫煙又はタバコ利用の衝動の迅速な軽減」は、喫煙又はタバコ利用の衝動の軽減を達成するための、対象の最初の準備を意味するように本明細書中で意図される。
用語「頬側」及び「頬側的に」は、口腔の軟組織内面の全て又は一部に関すると本明細書中で意図される。
【００３７】
用語「肺摂取」は、活性物質が肺組織を通過し、その結果それが体循環に入ることを意味するように本明細書中で意図される。
用語「肺へのデリバリー」及び類似の用語は、肺組織上への活性物質の沈着を意味するように本明細書中で意図される。
用語「投与頻度」は、同じ期間内での液状医薬製剤の１種類以上の単独投与から成る投与を意味するように本明細書中で意図され、上記期間は、投与を受ける対象の必要に依存し、上記期間は、数秒〜約１０分に延びる。
【００３８】
有効成分
本発明によると、液状医薬製剤製品は、迅速な「ニコチン性興奮又はニコチン・バズ」又は「ニコチン・ヘッド・ラッシュ」を得るために原則的にニコチンの肺摂取を、あるいは喫煙及び／又はタバコ利用の衝動の軽減を提供するためのあらゆる形態のニコチンを含む。同様に、それにより全身的な維持レベルのニコチンが達成されもする。
【００３９】
ニコチンは、肺におけるニコチン摂取を容易にする形態であるべきである。ニコチンは、喫煙又はタバコ利用の衝動の迅速な軽減を得るための刺激薬として作用する。
ニコチンについて、それが、合成ニコチン、並びにニコチアナ（Ｎｉｃｏｔｉａｎａ）属単独若しくはそれを組み合わせたタバコ植物からのニコチン抽出物又はその一部を含めた、ラセミ体及びエナンチオマーを含む、その塩基形態を伴うニコチン、３−（１−メチル−２−ピロリジニル）−ピリジン；又は医薬として許容される塩を含むように意図される。
【００４０】
好ましい態様において、いずれかの形態のニコチンが、ニコチンの遊離塩基形態又はニコチン塩から成る群から選ばれる。
好ましいニコチン塩は、以下の酸：ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、２−メチル酪酸、３−メチル酪酸、吉草酸、ラウリン酸、パルチミン酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、シュウ酸、安息香酸、ゲンチシン酸、没食子酸、フェニル酢酸、サリチル酸、フタル酸、ピクリン酸、スルホサリチル酸、タンニン酸、ペクチン酸、アルギン酸、塩酸、塩化白金酸、ケイ素タングステン酸、ピルビン酸、グルタミン酸、及び／又はアスパラギン酸による塩である。
【００４１】
最も好ましいニコチン塩は、酒石酸塩、酒石酸水素塩、クエン酸塩、及びリンゴ酸塩である。
最も好ましい態様は、遊離塩基形態として、又は水溶性の医薬として許容される塩としてのニコチンを組み込んでいる。
本発明によると、肺におけるニコチンの摂取は、緩衝化剤を欠くか又はｐＨ調節手段を欠く理論的な液状医薬製剤の肺投与によって得られた肺摂取に関連して改善される。
【００４２】
液状医薬製剤中のニコチン量
本発明によるいずれかの形態のニコチンは、効果を達成するための投与量を対象に提供するように処方される。効果は、タバコを吸うことなしに喫煙の満足感を提供することである。いずれかの形態の投与されたニコチンの他の効果は、喫煙又はタバコ利用の衝動の軽減である。
【００４３】
同様に、効果は、前記衝動と、タバコを吸うことなしに喫煙の満足感を提供することの組み合わせでもある。ニコチンの量は、対象のそのような効果を提供するのに十分である必要がある。もちろん、この量は人によって変動する。
【００４４】
本発明によると、液状医薬製剤の態様は、各々の頻度の投与でデリバリーされたニコチンの量がニコチンの遊離塩基形態として計算されて約０．０５〜１０ｍｇ、好ましくは約０．５〜５ｍｇ、そして最も好ましくは約０．５〜１ｍｇであるような濃度でニコチンを含む。
【００４５】
ニコチンの放出と摂取
投与後に満足感、又は喫煙若しくはタバコ利用の衝動の軽減に達するまでの時点は、個々に異なるが、しかしニコチン投与ための既存の剤形において、ｔmaxと一致するとみなされる場合、一般に約３０分後に到達する。本発明によると、そのような満足感は、緩衝化及び／又はｐＨ調節により、そして律速ステップ、例えば錠剤又はロゼンジの融解、錠剤又はロゼンジの分解、及びチューインガムの咀嚼、続く薬物溶解の不存在により肺における迅速な経粘膜摂取によってより短い期間の後に達成される。
【００４６】
液相
当該液状医薬製剤の液相は、水を含む。同様に、液相はアルコール、例えばエタノール、グリセロール、プロピレングリコール及びポリエチレングリコール、又はその混合物を含む。さらに、それは前述の成分の混合物を含む。
液状医薬製剤の１種類以上の化合物が、１種類以上の界面活性剤、及び／又は乳化剤、例えば非イオン性、カチオン性、アニオン性又は両親媒性ブロック重合体を含む両性イオン性界面活性剤、またはその混合物中に可溶化される。
【００４７】
液状医薬製剤への他の添加剤
場合により、他の添加剤が液状医薬製剤に加えられる。これらは等張化剤含み、好ましくは糖及び無機塩から選ばれる。
【００４８】
いずれかの形態のニコチンを対象にデリバリーする方法
本発明によると、いずれかの形態のニコチンを対象にデリバリーする方法は、以下のステップ：
ａ）対象の肺内にデリバリーするための本発明によるいずれかの形態のニコチンを含む液状医薬製剤製品を上記対象に投与し、そして
ｂ）液状医薬製剤のいずれかの形態のニコチンが原則的に肺摂取によって対象の血漿中に吸収させる、
を含む。
１つの態様は、約１０分未満で対象の動脈血中のニコチンのｔmaxをもたらす。
さらなる態様は、３分未満と１分未満で対象の動脈血中のニコチンのｔmaxをもたらす。
よりさらなる１の態様において、いずれかの形態のニコチンは、２０分未満で、好ましくは１５分未満で対象の静脈血のニコチンのｔmaxをもたらして吸収される。
【００４９】
喫煙又はタバコ利用の衝動を軽減する方法
本発明による、喫煙又はタバコ含有物質利用の衝動を軽減する方法、及び／又はタバコを吸うことなく喫煙の満足感を提供する方法は、以下のステップ： 
ａ）上記タバコ含有物質を、本発明による液状医薬製剤によって少なくとも部分的に置き換え、
ｂ）原則的に対象の肺へのデリバリーのための、本発明によるずれかの形態のニコチンを含む液状医薬製剤を対象に投与し、そして
ｃ）上記液状医薬製剤中のいずれかの形態のニコチンを原則的に肺摂取により対象に吸収させる、
を含む。
好ましくは、肺への投与はエアゾール投与で行われる。
好ましくは、エアゾール投与はネブライザーの使用によって達成される。伝統的なネブライザーについて、ニコチンを溶液中に溶かして、上記参照、上記薬液をネブライザーカップに移す。高速気流を上記薬液中に延びた毛細管に通す。このジェット気流によって作り出された低圧が、ジェット気流中に液体を引き込む。内部バッフル装着は、対象が吸入によって投与量を受ける永続的なエアゾール・クラウドを作り出す。エアゾールの残留物はネブライザー内に再生利用される。
【００５０】
よくエア・ミスト吸入器又はＡＭＩｓと呼ばれる携帯用ネブライザーが最近現われた。これらのデバイスは、超音波法、機械的な分散、及び電気流体力学のような様々な技術によって永続的なエアゾール・クラウドを産み出す。これらのＡＭＩｓは、伝統的なネブライザー欠点（かさばるサイズ、外部電源の必要性、低い効率、長い治療時間など）の大部分を克服する。そのようなＡＭＩの１つが、Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．，１９８９；１４０：９５５〜９５７に開示される。とにかく、より能率的なＡＭＩｓが予想されうる。
【００５１】
１つの態様において、いずれかの形態のニコチンは、ニコチンの投与量に関係なく１０分未満で対象の動脈血中のニコチンのｔmaxを達成する。
さらなる態様において、上記のいずれかの形態のニコチンは、ニコチンの投与量に関係なく１分未満又は３分未満で対象の動脈血中のニコチンのｔmaxを達成する。
よりさらなる態様において、上記のいずれかの形態のニコチンは、ニコチンの投与量に関係なく２０分未満、好ましくは１５分未満で対象の静脈血中のニコチンのｔmaxを達成する。
【００５２】
対象にニコチンをデリバリーする方法のよりさらなる態様は、喫煙又はタバコ利用の衝動を軽減するための少なくとも１つの他の方法を組み合わせるステップを含む。
液状医薬製剤は、以下でさらに議論されるように、喫煙又はタバコ利用の衝動の速く及び／又は持続的な及び／又は完璧な軽減のために、及び／又はタバコを吸うことなく喫煙の満足感を提供するために使用される。
前記の迅速な軽減は、喫煙することなく対象に急速な喫煙の満足感を提供する。
【００５３】
１の態様は、本発明による液状医薬製剤の使用により、１０分未満で対象の動脈血中のニコチンのｔmaxを達成することによって喫煙又はタバコ利用の衝動を軽減する。
さらなる態様は、本発明による液状医薬製剤の使用により、３分未満か１分未満で対象の動脈血中のニコチンのｔmaxを達成することによって喫煙又はタバコ利用の衝動を軽減する。
よりさらなる態様は、好ましくは本発明による液状医薬製剤の使用により、２０分未満、好ましくは１５分未満で対象の静脈血中のニコチンのｔmaxを達成することによって喫煙又はタバコ利用の衝動を軽減する。
【００５４】
喫煙又はタバコ利用の衝動の休止
使用者の何人かについて、いくつかの理由、例えば健康上の理由、経済的な理由、社会的な理由又は行動に関する理由により、ニコチンの使用を完全に終わらせることが目標である。これは長期にわたって、デリバリーされたいずれかの形態のニコチン量を徐々に減らすことによって達成される。本発明の特定の態様において、渇望を軽減するための、先に記載された方法は、タバコ渇望の緩和を達成し、及び／又は喫煙の満足感を達成するように、長期にわたって、液状医薬製剤中のニコチン量を徐々に減らすステップ、及び／又は長期にわたって、液状医薬製剤の投与頻度を徐々に減らすステップ、及び／又は長期にわたって、液状医薬製剤の投与サイズを徐々に小さくするステップを含む。この方法は、長期にわたって徐々に離脱させる方法に帰着する。
【００５５】
異なるタイプの喫煙者は、異なるニコチン血漿中レベルにて軽減された渇望感に達する。もちろん、これは本発明による液状医薬製剤の投与用の個々のタイプの予定に影響する。異なるタイプの喫煙者は、例えばそれより低いと禁断症状を生じるレベルを常に上回るニコチンの血漿中レベルを渇望するピーク・シーカー又は喫煙者を含む。
１つの戦略は、液状医薬製剤の投与頻度を減らすことである。他の態様は、前記液状医薬製剤中のニコチンの投与量を変えること、並びにこれらの２つの態様を組み合わせることを含む。
【００５６】
ニコチンをデリバリーし、そして渇望を軽減する装置
本発明によると、いずれかの形態のニコチンを対象にデリバリーするための装置が存在する。そのような装置は、本発明による液状医薬製剤、及び喫煙に対する衝動を軽減するための少なくとも１つの他の手段を含む。
【００５７】
本発明による他の装置は、喫煙又はタバコ利用の衝動を軽減する装置、及び／又はタバコを吸うことなく喫煙の満足感を提供する装置である。そのような装置は、本発明による液状医薬製剤、及び喫煙又はタバコ利用の衝動を軽減するための少なくとも１つの他の方法を含む。他の方法は、チューインガム、点鼻スプレー、経皮パッチ、口内スプレー、ロゼンジ、錠剤及び非経口的方法、皮下的方法、静中的方法、直腸的方法、経膣的方法、並びに経粘膜的方法による投与から成る群から選ばれる付随法又は同時法；またはタバコ利用である。
特定の態様において、少なくとも１つの他の方法がニコチンの投与を含む。
【００５８】
液状医薬製剤の使用
本発明による液状医薬製剤の使用は、先に記載のとおり、喫煙及びタバコ利用の衝動の迅速な及び／又は持続的な及び／又は完璧な軽減を得るためのものであるか、あるいはタバコを吸うことなく喫煙の感覚を提供するためのものである。
ニコチンの投与量は、個々の感覚といずれかの形態のニコチンの効果による満足感を対象に与えるように選らばれる。同様に、液状医薬製剤の使用は、本発明による単独の使用であるか、又は薬物乱用の分野で知られている他の手段若しくは方法との組み合わせである。特に、本発明は、前記段落の方法において先に記載の他の手段との組み合わせで使用される。
【００５９】
約１０分未満で動脈血中のニコチンのｔmaxを達成する前記使用は、喫煙又はタバコ利用の衝動の迅速な軽減を与える。
他の態様において、本発明による液状医薬製剤の使用は、約３分未満又は約１分未満で対象の動脈血中のニコチンのｔmaxを達成することによって、喫煙又はタバコ利用の衝動を軽減するであろう。
さらなる態様において、本発明による液状医薬製剤の使用は、約２０分未満、好ましくは約１５分未満で対象の静脈血中のニコチンのｔmaxを達成することによって喫煙又はタバコ利用の衝動を軽減するであろう。
【００６０】
本発明によると、本発明による液状医薬製剤の使用は、いずれかの形態のニコチンを対象にデリバリーするためのものである。
異なる態様において、いずれかの形態のニコチンのデリバリーは、約１０分未満で、約３分未満で及び／又は約１分未満で対象の動脈血中のニコチンのｔmaxをもたらし、並びに／あるいは約１５分未満、好ましくは約２０分未満で対象の静脈血中のニコチンのｔmaxをもたらす。
【実施例】
【００６１】
態様及び液状医薬製剤の製造の実施例
以下の実施例は、本発明を限定することなく、説明するためのものである。下記の請求項による本発明の範囲内の下記の実施例の選択肢及び変形は、当業者によって実施されうる。以下の実施例による構成要素は、同等の構成要素、好ましくは前記による構成成分と交換される。
【００６２】
本発明の前記概要の下で述べられるように、好ましくは、当該液状医薬製剤は、原則として以下の通り製造されるエタノール性製剤又は水性製剤である：
エタノール性製剤：
・所要量のエタノールを取り、
・所要量の水を加え、
・所要量のプロピレングリコール及び／又はグリセロールを加え、
・所要量の有機酸及び／又は無機酸を加え、
・均一になるまで上記成分を混ぜ、
・所要量のニコチンを遊離塩基としてか又は塩の形で加え、
・場合によりさらなる成分を加え、
・均一になるまで上記成分を混ぜ、
・３．０〜５．５を目指して見かけ上のｐＨを調整する。
全ての操作を室温で行い、保存剤のような他の成分を必要としない。
【００６３】
水性製剤：
・所要量の水を取り、
・所要量の塩、例えば塩化ナトリウムを加え、
・所要量の有機酸及び／又は無機酸を加え、
・均一になるまで上記成分を混ぜ、
・所要量の保存剤、例えば塩化ベンザルコニウムを加え、
・所要量のニコチンを遊離塩基としてか又は塩の形で加え、
・場合によりさらなる成分を加え、
・均一になるまで上記成分を混ぜ、
・５．５〜７．０を目指して、ｐＨを調整する。
全ての操作が室温で行われる。
当該液状医薬製剤は上述の実施例又は下記の実施例に制限されない。
【００６４】
実施例１
１０μgニコチン／μl、かつ、ｐＨ３．０前後の、１００ｍｌのエタノール性製剤の製造
６０ｇの９９％エタノールと９．９ｇの（ポリエチレン）プロピレングリコールを、１０００ｍｇのニコチンと室温で十分に混合した。その後、希硫酸を使ってｐＨを３．０に調整した。その後、９９％エタノールの追加によりその容量を１００．０ｍｌに調整した。前記溶液を無菌でろ過し、そして適当な無菌容器に入れた。
【００６５】
実施例２
１０μgニコチン／μl、かつ、ｐＨ４．０前後の、１００ｍｌのエタノール性製剤の製造
６０ｇの９９％エタノールと９．９ｇの（ポリエチレン）プロピレングリコールを、１０００ｍｇのニコチンと室温で十分に混合した。その後、希釈したＨＣｌを使ってｐＨを４．０に調整した。その後、９９％エタノールの追加によりその容量を１００．０ｍｌに調整した。前記溶液を無菌でろ過し、そして適当な無菌容器に入れた。
【００６６】
実施例３
５０μgニコチン／μl、かつ、ｐＨ５．０前後の、１００ｍｌのエタノール性製剤の製造
６０ｇの９９％エタノールと９．９ｇの（ポリエチレン）プロピレングリコールを、５０００ｍｇのニコチンと室温で十分に混合した。その後、希硫酸を使ってｐＨを５．０に調整した。その後、９９％エタノールの追加によりその容量を１００．０ｍｌに調整した。前記溶液を無菌でろ過し、そして適当な無菌容器に入れた。
【００６７】
実施例４
５０μgニコチン／μl、かつ、ｐＨ５．５前後の、１００ｍｌのエタノール性製剤の製造
６０ｇの９９％エタノールと９．９ｇのグリセロールを、５０００ｍｇのニコチンと室温で十分に混合した。その後、希硫酸を使ってｐＨを５．５に調整した。その後、９９％エタノールの追加によりその容量を１００．０ｍｌに調整した。前記溶液を無菌でろ過し、そして適当な無菌容器に入れた。
【００６８】
実施例５
１０μgニコチン／μl、かつ、ｐＨ５．０前後の、１００ｍｌの水性製剤の製造
６０ｇの蒸留水、０．９ｇの塩化ナトリウム及び１００ｍｇのクエン酸を、１０００ｍｇのニコチンと室温で十分に混合した。その後、０．１％のクエン酸を使ってｐＨを５．０に調整した。その後、蒸留水の追加によりその容量を１００．０ｍｌに調整した。前記溶液を無菌でろ過し、そして適当な無菌容器に入れた。
【００６９】
実施例６
１０μgニコチン／μl、かつ、ｐＨ７．０前後の、１００ｍｌの水性製剤の製造
６０ｇの蒸留水及び０．９ｇの塩化ナトリウムを、１０００ｍｇのニコチンと室温で十分に混合した。その後、０．１％のクエン酸を使ってｐＨを７．０に調整した。その後、蒸留水の追加によりその容量を１００．０ｍｌに調整した。前記溶液を無菌でろ過し、そして適当な無菌容器に入れた。
【００７０】
実施例７
５０μgニコチン／μl、かつ、ｐＨ５．０前後の、１００ｍｌの水性製剤の製造
６０ｇの蒸留水、０．９ｇの塩化ナトリウム及び１００ｍｇのクエン酸を、５０００ｍｇのニコチンと室温で十分に混合した。その後、希釈したＨＣｌを使ってｐＨを５．０に調整した。その後、蒸留水の追加によりその容量を１００．０ｍｌに調整した。前記溶液を無菌でろ過し、そして適当な無菌容器に入れた。
【００７１】
実施例８
５０μgニコチン／μl、かつ、ｐＨ６．０前後の、１００ｍｌの水性製剤の製造
６０ｇの水、０．９ｇの塩化ナトリウム及び１００ｍｇのクエン酸を、５０００ｍｇのニコチンと室温で十分に混合した。その後、希釈したＨＣｌを使ってｐＨを６．０に調整した。その後、蒸留水の追加によりその容量を１００．０ｍｌに調整した。前記溶液を無菌でろ過し、そして適当な無菌容器に入れた。
【００７２】
実施例９
１０μgニコチン／μl、かつ、ｐＨ５．０前後の、１００ｍｌの水性製剤の製造
６０ｇの蒸留水、０．９ｇの塩化ナトリウム及び１００ｍｇのクエン酸を、３０７２ｍｇの酒石酸水素ニコチンと室温で十分に混合した。その後、希釈したＨＣｌを使ってｐＨを５．０に調整した。その後、蒸留水の追加によりその容量を１００．０ｍｌに調整した。前記溶液を無菌でろ過し、そして適当な無菌容器に入れた。
【００７３】
実施例１０
５０μgニコチン／μl、かつ、ｐＨ６．０前後の、１００ｍｌの水性製剤の製造
６０ｇの水、０．９ｇの塩化ナトリウム及び１００ｍｇのクエン酸を、１５．３６２ｇの酒石酸水素ニコチンと室温で十分に混合した。その後、希釈したＨＣｌを使ってｐＨを６．０に調整した。その後、蒸留水の追加によりその容量を１００．０ｍｌに調整した。前記溶液を無菌でろ過し、そして適当な無菌容器に入れた。
【００７４】
本発明の概念の範囲内で、液状医薬製剤は上記実施例における容量以外の容量で成分を含むかもしれない。
ゆえに、液状医薬製剤は、原則的にアルコール性であり、そのため、いずれかの形態のニコチン、少なくとも５０％、好ましくは少なくとも９０％、そして最も好ましくは約９９％のアルコール、好ましくはエタノール、１種類以上の緩衝化剤、そして場合によりプロピレングリコール、１種類以上の有機酸又は無機酸、並びに他の添加剤を含む。
【００７５】
同様に、液状医薬製剤は、原則的に水性であり、そのため、いずれかの形態のニコチン、少なくとも５０％、好ましくは少なくとも９０％、そして最も好ましくは少なくとも９９％の水、１種類以上の緩衝化剤、そして場合により１種類以上の保存剤、並びに他の添加剤を含む。
さらに、他の重量百分率の範囲も本発明の概念の範囲内にある。
【００７６】
治療、治療及び製造のための使用
本発明による液状医薬製剤製品は治療法に使用される。前記治療法は、タバコ利用の軽減、タバコ利用の休止、他のタバコ利用、タバコ利用を控えることによる一時的な節制、アルツハイマー症、クローン病、パーキンソン病、トゥレット症候群、及び潰瘍性大腸炎から成る群から選ばれる疾患又は医学的徴候の治療；そして体重管理である。
いずれかの形態のニコチンは、タバコ利用の軽減、タバコ利用の休止、他のタバコ利用、タバコ利用を控えることによる一時的な節制、アルツハイマー症、クローン病、パーキンソン病、トゥレット症候群、及び潰瘍性大腸炎から成る群から選ばれる疾患又は医学的徴候の治療；そして体重管理のための本発明による液状医薬製剤の製造のために使用される。