(57)【要約】      （修正有）【課題】３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノールをマトリックスの形で含有する、有効物質を徐放する薬学的調合物の提供。【解決手段】マトリックスは薬学的に許容し得るマトリックス形成剤として１種以上の親水性又は疎水性ポリマー１〜８０重量％を含有し、試験内で次の分解速度を示す：０．５時間後、３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノール３−３５重量％（１００重量％有効物質に対して）を放出し、１時間後、５−５０重量％を放出し、２時間後、１０−７５重量％を放出し、３時間後、３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノール１５−８２重量％を放出し、６時間後、３０−９７重量％を放出し、１２時間後、５０重量％より多くを放出し、１８時間後、７０重量％より多くを放出し、２４時間後、８０重量％より多くを放出する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノール又はその薬学的に許容し得る塩を有効物質を徐放するマトリックスの形で含有する、徐放性薬学的調合物において、マトリックスが薬学的に許容し得るマトリックス形成剤として１種以上の親水性又は疎水性ポリマー１〜８０重量％を含有し、次の放出速度を有する（この速度は試験内で欧州薬局方パドル法（Ｐｈ．Ｅｕｒ．Ｐａｄｄｌｅ  Ｍｅｔｈｏｄ）の使用下でｐＨ−値６．８及び３７℃で緩衝液（欧州薬局方による）中で７５Ｕ／分で及びＵＶ−スペクオトロメトリー検出下で測定される）：
０．５時間後、３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノール３−３５重量％（１００重量％有効物質に対して）を放出し、
１時間後、３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノール５−５０重量％を放出し、
２時間後、３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノール１０−７５重量％を放出し、
３時間後、３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノール１５−８２重量％を放出し、
６時間後、３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノール３０−９７重量％を放出し、
１２時間後、３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノール５０重量％より多くを放出し、
１８時間後、３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノール７０重量％より多くを放出し、
２４時間後、３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノール８０重量％より多くを放出する、
ことを特徴とする、上記薬学的調合物。
【請求項２】
３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノール又はその薬学的に許容し得る塩を有効物質を徐放するマトリックスの形で含有する徐放性薬学的調合物において、マトリックスが薬学的に許容し得るマトリックス形成剤として１種以上の親水性又は疎水性ポリマー１〜８０重量％を含有し、薬学的に許容し得るマトリックス形成剤としてセルロースエーテル及び（又は）セルロースエステルを有し、これは２重量％水溶液の形で２０℃で粘度３．０００〜１５０．０００ｍＰａｓを有することを特徴とする、上記薬学的調合物。
【請求項３】
薬学的に許容し得るマトリックス形成剤としてセルロースエーテル及び（又は）セルロースエステルを有し、これは２重量％水溶液の形で２０℃で粘度１０．０００〜１５０．０００ｍＰａｓを有する、請求項１又は２記載の薬学的調合物。
【請求項４】
薬学的に許容し得るマトリックス形成剤としてセルロースエーテル及び（又は）セルロースエステルを有し、これは２重量％水溶液の形で２０℃で粘度５０．０００〜１５０．０００ｍＰａｓを有する、請求項１〜３のいずれか１つに記載の薬学的調合物。
【請求項５】
薬学的に許容し得るマトリックス形成剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース、エチルセルロース及びカルボキシメチルセルロースを含む群から選ばれる物質少なくとも１個を含有する、請求項１〜４のいずれか１つに記載の薬学的調合物。
【請求項６】
薬学的に許容し得るマトリックス形成剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースを含む群から選ばれる物質少なくとも１個を含有する、請求項１〜５のいずれか１つに記載の薬学的調合物。
【請求項７】
徐放性有効物質の含量が０．５〜８５重量％であり、そして薬学的に許容し得るマトリックス形成剤の含量が８〜４０重量％である、請求項１〜６のいずれか１つに記載の薬学的調合物。
【請求項８】
徐放性有効物質の含量が３〜７０重量％、特に８〜６６重量％であり、そして薬学的に許容し得るマトリックス形成剤の含量が１０〜３５重量％、特に１０〜３０重量％である、請求項１〜７のいずれか１つに記載の薬学的調合物。
【請求項９】
有効物質のピーク−血清−レベルが生体内で２〜１０時間後、特に３．５〜６時間後に達成される、請求項１〜８のいずれか１つに記載の薬学的調合物。
【請求項１０】
（＋）- （１Ｓ、２Ｓ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノール又はその薬学的に許容し得る塩を含有する、請求項１〜９のいずれか１つに記載の薬学的調合物。
【請求項１１】
（−）- （１Ｒ、２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノール又はその薬学的に許容し得る塩を含有する、請求項１〜９のいずれか１つに記載の薬学的調合物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１つに記載の薬学的調合物を含有する、３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノールの１日２回経口投与用錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノール又はその薬学的に許容し得る塩のうちの１つをマトリックスの形で含有する、有効物質を徐放する薬学的調合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノールは特許文献１：欧州特許第０６９３４７５号明細書から鎮痛に有効な医薬として公知であり、そして経口投与することができる。３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノールの経口投与に通常の調合物は胃腸経路で有効物質の急速な放出を生じ、その結果として鎮痛作用がすぐに開始される。それと同時に作用の急速な減少が観察される。したがって３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノールを用いる強い慢性痛の治療は、患者の血清中で十分な有効物質濃度を保証するために、従来比較的短い間隔で、たとえば１日に４〜６回薬を投与しなければならない。しかし頻繁な投薬の必要性は投薬に際して間違いが起こりやすくなり、望まれない血清濃度の変動を生じる。これは患者の薬剤服用順守及び治療効果に、特に慢性痛状態の治療で有害である。したがって有効物質：３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノールの経口投与のための遅延された遊離を有する医薬投与形（徐放性調合物）が望まれる。
【０００３】
公知技術において、一般に多数の種々の有効物質に対する徐放性調合物は公知である。通常の徐放性調合物は特にコーティング徐放剤及びコーティング徐放剤である。
【０００４】
たとえば特許文献２：ドイツ特許公開第３６２５４５８号公報に記載されているようなコーティング徐放剤の場合、薬学的調合物の有効物質を含有する核は、１種以上の親水性又は疎水性ポリマーから有効物質の遊離を遅延させるコーティングを有する。
【０００５】
マトリックス徐放剤の場合、有効物質の遊離を調節する、１種以上の担体材料から形成されたマトリックスの形で有効物質を含有する。たとえば特許文献３：ドイツ特許公開第３３０９５１６号公報には担体材料として及び部分的に有効物質の徐放担体材料としてヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を用いるマトリックス調合物の製造方法が開示され、この際、この担体材料は調合物の重量の３倍より多くならず、そしてこれは１６−２４重量％のメトキシ含量、４−３２重量％のヒドロキシプロピル含量及び少なくとも５０．０００の数値上の平均分子量を有する、ヒドロキシプロピルメチルセルロース少なくとも１個からなる。ドイツ特許公開第３３０９５１６号公報に開示された調合物に含有される、１５〜３０．０００ｃＰｓ（１５〜３０．０００ｍＰａ・ｓ）の粘度（２０℃で２重量％水溶液中で）のＨＰＭＣｓを含有する。溶解媒体のｐＨ値に依存しない遊離挙動は特許文献３：ドイツ特許公開第３３０９５１６号公報に開示されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】欧州特許第０６９３４７５号明細書
【特許文献２】ドイツ特許公開第３６２５４５８号公報
【特許文献３】ドイツ特許公開第３３０９５１６号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
したがって、本発明の課題は３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノールを含有する、有効物質を徐放する薬学的調合物を調製することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
この課題は、３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノール又はその薬学的に許容し得る塩を有効物質を徐放するマトリックスの形で含有する、徐放性薬学的調合物において、マトリックスが薬学的に許容し得るマトリックス形成剤として１種以上の親水性又は疎水性ポリマー１〜８０重量％、好ましくは５〜８０重量％を含有し、次の放出速度を有する（この速度は試験内で欧州薬局方パドル法（Ｐｈ．Ｅｕｒ．Ｐａｄｄｌｅ  Ｍｅｔｈｏｄ）の使用下でｐＨ−値６．８及び３７℃で緩衝液（欧州薬局方による）中で７５Ｕ／分で及びＵＶ−スペクオトロメトリー検出下で測定される）：
０．５時間後、３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノール３−３５重量％（１００重量％有効物質に対して）を放出し、
１時間後、３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノール５−５０重量％を放出し、
２時間後、３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノール１０−７５重量％を放出し、
３時間後、３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノール１５−８２重量％を放出し、
６時間後、３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノール３０−９７重量％を放出し、
１２時間後、３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノール５０重量％より多くを放出し、
１８時間後、３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノール７０重量％より多くを放出し、
２４時間後、３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノール８０重量％より多くを放出する、
ことを特徴とする、上記薬学的調合物によって解決される。
【０００９】
驚くべきことに、本発明の有効物質：３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノールは経口投与で徐放され、したがって少なくとも１２時間間隔での投与に適当である。したがって、本発明の調合物は痛みの治療を可能にする。その治療経過で鎮痛薬３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノールが僅かに１日１回、たとえば２４時間間隔で、又は１日２回、好ましくは１２時間間隔で有効物質の十分な血漿濃度を保証するために投与しなければならない。対応する作用時間及び十分な血中濃度の持続は刺激の研究及び実験に基づく検査によって裏付けられる。
【００１０】
その場合、特に驚くべきことには、本発明の調合物は徐放に基づき長時間持続する治療の有効性を比較的長い時間（少なくとも１２時間）にわたって保証するばかりでなく、同時に医薬の最初の服用で血漿中に有効物質の速やかな上昇(Anfluten)を可能にする。これは患者の急速な痛みの緩和を生じる（“急速な開始”）。したがって痛みを患う患者に本発明の調合物を投与した場合その痛みを急速に緩和することができ、その時鎮痛作用が同様に急速に再び低下しない。したがって、本発明の調合物は即座に有効物質を放出する調合物の特性（医薬の投与直後に十分に高い有効物質濃度によって痛みが急速に緩和される）と徐放性調合物の特性（より長い時間にわたって十分に高い有効物質濃度に基づく長時間持続する鎮痛作用）を一体化する。したがって痛みを患う患者は、本発明の調合物形での鎮痛剤の服用によってその痛みを有効に急性に克服することができ、そして同時に別の処置をすることなくかつ１２（又は２４）時間間隔で規則正しく服用するだけでより長い時間にわたって効果的に治療することができる。
【００１１】
本発明の調合物の有効物質は徐放性マトリックスの形で含有される。しかし有効物質を通常の放出挙動を有するマトリックスの形で含有し、徐放をコーティング徐放によって達成させることも考えられる。
【００１２】
別の可能性の場合、徐放挙動は浸透作用する放出システムによって達成される。
本発明の調合物が徐放性マトリックスを含有する場合、マトリックスは薬学的に許容し得るマトリックス形成剤として１種以上の親水性又は疎水性ポリマー１〜８０重量％を有し、たとえばゴム、セルロースエーテル、セルロースエステル、アクリル樹脂、蛋白質由来の材料、脂肪、ロウ、脂肪アルコール又は脂肪エステルを有する。マトリックス形成剤としての疎水性ポリマーを使用する場合、マトリックスはマトリックス形成剤５〜８重量％を有するのが好ましい。
【００１３】
本発明の別の対象は、３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノール又はその薬学的に許容し得る塩を、有効物質を徐放するマトリックスの形で含有する、徐放性薬学的調合物であって、その際マトリックスが薬学的に許容し得るマトリックス形成剤として１種以上の親水性又は疎水性ポリマー１〜８０重量％、特に５〜８０重量％を含有し、そしてこれは薬学的に許容し得るマトリックス形成剤としてセルロースエーテル及び（又は）セルロースエステルを有し、これは２重量％水溶液の形で２０℃で粘度３．０００〜１５０．０００ｍＰａ・ｓを有することを特徴とする（この場合粘度測定は欧州薬局方にしたがってキャピラル−ビスコメーターを用いて行う）。この調合物は上記の本発明の放出プロフィールを有する。
【００１４】
薬学的に許容し得るマトリックス形成剤として２重量％水溶液の形で２０℃で粘度５０．０００〜１５０．０００ｍＰａｓを有するセルロースエーテル及び（又は）セルロースエステルを使用するのが好ましい。
【００１５】
特に適する薬学的に許容し得るマトリックス形成剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース、エチルセルロース及びカルボキシメチルセルロースよりなる群から選ばれ、特にＨＰＭＣｓ、ヒドロキシエチルセルロース及びＨＰＣｓよりなる群から選ばれる。最も好ましくは２重量％水溶液の形で２０℃で測定された粘度約１００．０００ｍＰａ・ｓのＨＰＭＣｓである。
有効物質：３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノールはそのまま、すなわち遊離塩基として、しかもまた薬学的に許容し得る塩の形で、たとえば塩酸塩として存在することができる。遊離塩基の製造は欧州特許公開第０６９３４７５号公報から公知である。欧州特許公開第０６９３４７５号公報に薬学的に許容し得る塩（たとえば塩酸塩）の製造が開示されていない場合にかぎり、これらは公知技術で通常の周知の方法を用いて遊離塩基から出発して得られる。
【００１６】
３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノールは、２個の不斉中心を有するので、この化合物は４つの異なる立体異性体の形で存在することができる。本発明の調合物において、３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノールを任意の混合割合での４つのジアステレオマーすべての混合物として、しかしまた４つの立体異性体のうちの２又は３つの混合物として又は立体異性体純粋な形で存在することができる。この際、好ましい立体異性体は（＋）- （１Ｓ、２Ｓ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノール及び（−）- （１Ｒ、２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノールであって、これらは本発明の調合物において、混合物として、特に１：１−混合物（ラセミ化合物）として、又は特に好ましくは異性体純粋な形で存在することができる。したがって“有効物質”とは本発明の目的に関して、種々のその立体異性体の混合物として又はその純粋な立体異性体の１つとして、それぞれ遊離塩基として又は薬学的に許容し得る塩の形での３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノールを意味する。
【００１７】
本発明の医薬において、徐放性有効物質含量が好ましくは０．５〜８５重量％及び薬学的に許容し得るマトリックス形成剤の含量は８〜４０重量％である。徐放性有効物質含量が３〜７０重量％、特に８〜６６重量％及び薬学的に許容し得るマトリックス形成剤の含量が１０〜３５重量％、特に１０〜３０重量％であるのが特に好ましい。有効物質として対掌体純粋な（＋）- （１Ｓ、２Ｓ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノール（（＋）- 又は（−）−対掌体と大過剰の（＋）- 対掌体の混合物）を使用した場合、有効物質含量は下限、すなわち０．５〜２５重量％（全重量に対して）であるのが特に好ましい。有効物質として対掌体純粋な（−）- （１Ｒ、２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノール（（＋）- 又は（−）−対掌体と大過剰の（−）- 対掌体の混合物）を使用した場合、有効物質含量は１６〜６６重量％であるのが特に好ましい。
【００１８】
本発明の調合物のマトリックスのその他の成分は場合により消化のよい長鎖の（すなわち炭素原子８〜５０個、好ましくは１２〜４０個の）置換されていないか又は置換された炭化水素、たとえば脂肪アルコール、脂肪酸グリセリルエステル、鉱油及び植物油、並びにロウであることができ、この際融点２５−９０℃の炭化水素が好ましい。脂肪アルコールが特に好ましく、さらに特にラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、ステアリルアルコール、セチルアルコール及びセチルステアリルアルコールである。マトリックス中のその含量は０〜６０重量％である。あるいは又は付加的にポリエチレングリコールをマトリックス中に０〜６０重量％の含量で含有することもできる。
【００１９】
更に本発明の薬学的調合物において、その他の成分として薬学的に慣用の助剤、たとえば充填剤、たとえばラクトース、微晶質セルロース（ＭＭＣ）又はリン酸水素カルシウム、減摩剤（Gleitmittel)、滑沢剤及び流動調節剤、たとえばタルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸及び（又は）高分散性二酸化ケイ素を含有することができ、その錠剤中の全含量は０〜８０重量％、好ましくは５〜６５重量％である。
【００２０】
しばしば有効物質の投与形からの放出速度は放出媒体のｐＨ値に依存する。これは医薬の胃腸通過の間１以下で１に近い値から約８（von unter 1 bis etwa 8) のｐＨ値範囲内を変動する。この変動はそれぞれの服用するヒトによって異なってよい。また服用ごとに同一のヒトの場合、種々のｐＨ値−時間−プロフィールを胃腸通過の間に生じることができる。医薬からの有効物質の放出速度はｐＨ値に依存するので、これは生体内で種々の放出速度を生じ、それによって種々のバイオアベラビリティーを生じる。しかし本発明の薬学的調合物からの有効物質の放出プロフィール（塩基の形で又はその薬学的に許容し得る塩の１つ）は驚くことにｐＨ値に依存しない。たとえばこれは生理学的に胃腸通過の間に発生する。１．２、４．０及び６．８の環境−ｐＨ値での放出プロフィールは、相互に同一か又はｐＨ１．２からｐＨ２．３以上で２．３に近い値(von pH 1.2 ueber pH 2.3)   及びｐＨ６．８〜ｐＨ７．２までのｐＨ値−時間−プロフィールの間の放出に比べて同一である。
【００２１】
好ましくは錠剤形で存在する本発明の調合物からの有効物質の徐放を達成するために、有効物質、マトリックス形成剤及び任意の成分に対してその他に錠剤の大きさ及び組成を変えない場合、充填剤として水溶性充填剤、たとえばラクトース、不溶性の、水性媒体中で膨潤しない充填剤、たとえばリン酸水素カルシウム、又は不溶性の、水性媒体中で膨潤する充填剤、たとえば微結晶セルロースを使用するかどうかは重要でないことが分かった。このような医薬すべては、相互に対応する放出挙動を示す。
【００２２】
更に、驚くべきことは、所定の有効物質量での本発明の調合物において、マトリックス形成剤の量及び任意の成分の量はそれぞれ比較的大きい範囲にわたって、少なくとも１２時間の又は１日２回投与での治療効果を疑うことなく（有効物質、マトリックス形成剤及びその他の任意の成分に対する上記量制限が維持されているかぎり）変動することができることである。少なくとも１２時間にわたる有効性は、たとえば（調合物全体の重量に対して）約３２．２５重量％の有効物質含量の場合、マトリックス形成剤としての１００．０００ｍＰａ・ｓの粘度のＨＰＭＣ１２．９重量％及び充填剤として約５２．６重量％のたとえばＭＣＣ含量からなる調合物中で及び同一のＨＰＭＣ約２５．８重量％及びＭＣＣ（又はラクトース一水和物）約３９．７重量％からなる調合物中で更に加えて同量の減摩剤、滑沢剤及び流動調節剤と共に保証される。上記制限内でより高い又はより少ない有効物質含量の本発明の調合物に対しても同等のことがいえる。
【発明の効果】
【００２３】
本発明の有効物質を徐放する調合物の投与の際にヒト検体で有効物質に対する高い初回通過効果にかかわらず予期に反して即座に有効物質を放出する調合物に比べて変わらないバイオアベラビリティーが達成されることも観察され、非常に驚くべきことである。
【００２４】
さらに、調合物の経口投与後に生体内で血漿濃度−時間−図表中のそのｔmax 値が２〜１０時間、特に３．５〜６時間、特に好ましくは４〜５．５時間である、すなわちそのピーク−血漿−レベルが上記時間枠内で生じるような本発明の調合物が好ましい。
【００２５】
本発明の調合物は有効物質：３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノールをそのまま及び（又は）その薬学的に許容し得る塩として投薬単位あたり通常２．５ｍｇな８００ｍｇ、特に５〜４００ｍｇ、まさに特に好ましくは１０〜２５０ｍｇ（塩酸塩としての有効物質：３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノールの重量）を含有する。この際本発明の調合物の放出挙動は、上記含量制限が維持されているかぎり有効物質の正確な量によって左右されない。２つの特に好ましい対掌体（＋）- （１Ｓ、２Ｓ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノール及び（−）−（１Ｒ、２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノールの異なる作用強度に基づき、より作用の強い（＋）- （１Ｓ、２Ｓ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノールは２．５ｍｇな８０ｍｇ、特に５〜４０ｍｇ、まさに特に好ましくは１０〜２５ｍｇの有効物質（その塩酸塩に対して）の量で本発明の調合物中に存在し、一方（−）−（１Ｒ、２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノールは好ましくは２５ｍｇな８００ｍｇ、特に５０〜４００ｍｇ、まさに特に好ましくは１００〜２５０ｍｇの有効物質（その塩酸塩に対して）の量で本発明の調合物中に存在し、但し上記含量制限が維持されているという条件つきである。
【００２６】
有効物質の薬学的に許容し得る（又は容認された）塩は本発明の範囲において、医療適用で生理学的に（特に哺乳類及び（又は）ヒトに適用した場合）許容し得る有効物質の塩である。このような薬学的に許容し得る塩はたとえば無機又は有機酸と共に形成することができる。
【００２７】
本発明の薬学的調合物は簡単な錠剤として及びコーティング錠剤として、たとえばフィルム錠剤又はドラジェとして存在することができる。驚くべきことに錠剤は丸く、そして両凸である：錠剤の分割を可能にする長方形の錠剤形もありうる。更に、顆粒、回転楕円体、ペレット又はマイクロカプセルも可能であって、これらは小袋又はカプセル中に詰められるか又は圧縮して崩壊する錠剤とすることができる。
【００２８】
コーティング錠剤のために、１個以上のコーティング層を使用することができる。コーティング材料として、約１〜１００ｍＰａ・ｓの低粘度及び＜１０．０００の低分子量の公知のヒドロキシプロピルメチルセルロース（たとえば２０℃で２重量％水溶液の形で粘度６ｍＰａ・ｓのＰｈａｒｍａｃｏａｔ６０６）が適当であり、これは本発明の医薬の放出プロフィールにほんの僅かに影響を与える。当業者に周知の拡散被覆処理、たとえば膨潤する、しかし水不溶性ポリ（メタ）アクリレートを主体とする拡散被覆処理は本発明の薬学的調合物からの有効物質放出の遅延の調節を生じる。好ましくは０．５〜８５重量％、特に好ましくは３〜７０重量％、まさに特に好ましくは８〜６６重量％の有効物質含量を有し、有効物質を徐放的に放出する有効物質含有錠剤核を付加的な有効物質（これは徐放されず、最初の薬用量として放出される）と共に種々の、当業者に周知の方法、たとえば溶液又は懸濁液からの糖衣化、噴霧によって又は粉末塗布処理によって包むことができる。所望の徐放に関して、有効物質の同時の急速な上昇で本発明の薬学的調合物の最初の投与で速やかに痛みを緩和するために必ずしも必要でない。その他の実施形態は多層錠剤及びコーティング錠剤である。この場合好ましくは０．５〜８５重量％、特に好ましくは３〜７０重量％、まさに特に好ましくは８〜６６重量％の有効物質含量の多層錠剤の１個以上の層中に又は好ましくは０．５〜８５重量％、特に好ましくは３〜７０重量％、まさに特に好ましくは８〜６６重量％の有効物質含量の核中に含まれる３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノール又はその薬学的に許容し得る塩の１つを薬学的に許容し得るマトリックス形成剤によって徐放し、そして多層錠剤の１個以上の層中の又はコーティング錠剤の外側のコーティング層中の有効物質の放出を徐放的に行わない。多層錠剤及びコーティング錠剤は１種以上の有効物質不含コーティングを含有することができる。
【００２９】
徐放性薬学的調合物中の徐放性マトリックスの代わりに、普通に放出するマトリックスを使用することは有効物質の放出を徐放するコーティングによって可能となる。その際たとえば有効物質を微結晶セルロース及び場合によりその他の医薬助剤、たとえば結合剤、充填剤、減摩剤、滑沢剤及び流動調節剤からなる通常のマトリックス中に含有させることができる。これらの助剤は有効物質の徐放を水性媒体中で調節する材料でコーティングされているか又は層をなしている。適する結合剤はたとえば水不溶性ロウ及びポリマー、たとえばポリメタアクリレート[Eudragit(ユードラギット) 等々］又は水不溶性セルロース、特にエチルセルロースである。場合によりコーティング材料中に水溶性ポリマー、たとえばポリビニルピロリドン、水溶性セルロース、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロース又はヒドロキシプロピルセルロース、その他の水溶性剤、たとえばポリソルベート８０又は親水性細孔形成剤、たとえばポリエチレングリコール、ラクトース又はマンニトールを含有することもできる。
【００３０】
徐放性薬学的調合物中に徐放性マトリックス又は有効物質の放出を徐放するコーティングを有する通常に放出するマトリックスと共に又はこれに加えて、浸透作用する放出システムを徐放を達成するために使用することもできる。このような、好ましくは経口の、放出システムにおいて、放出システムの少なくとも１個の表面、好ましくは表面全体（好ましくはこれは放出媒体と接触するか又は接触することができる）は半透過性表面であり、好ましくは半透過性コーティングが付与されているので、放出媒体に対する表面は透過性であるが、有効物質に対しては実質上好ましくは完全に非透過性である。この場合表面及び（又は）場合によりコーティングは、少なくとも１個の孔を有効物質の放出のために有する。有効物質：３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノール又はその薬学的に許容し得る塩、好ましくは（＋）- （１Ｓ、２Ｓ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノール又はその薬学的に許容し得る塩及び（又は）（−）- （１Ｒ、２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノール又はその薬学的に許容し得る塩あるいはその混合物はその際（必ずではないが）マトリックスの形で存在することができる。これは好ましくは放出孔、浸透性医薬核、半透過性膜及びポリマー部分を有する錠剤形の系（圧縮される）を意味する。その際このような系の良好な、好ましい例は、ＡＬＺＡ  ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（ＵＳＡ）のＯＲＯＳ(R) −ｓｙｓｔｅｍ、そのインターネットシーン又はＯＲＯＳ(R) −ｓｙｓｔｅｍに関するその他の製品情報の個々のものを含む。とくにこれらはまたＯＲＯＳ(R) Ｐｕｓｈ−ＰｕｌｌTM−ｓｙｓｔｅｍ，ＯＲＯＳ(R) Ｄｅｌａｙｅｄ  Ｐｕｓｈ−ＰｕｌｌTM−ｓｙｓｔｅｍ，ＯＲＯＳ(R) Ｍｕｌｔｉ−Ｌａｙｅｒ  Ｐｕｓｈ−ＰｕｌｌTM−ｓｙｓｔｅｍ，ＯＲＯＳ(R)   Ｐｕｓｈ−Ｓｔｉｃｋ  Ｓｙｓｔｅｍであり、あるいはまた特定の問題がある場合はＬ−ＯＲＯＳTMである。浸透作用の放出システムの具体的製造の実施態様及び例は米国特許第４，７６５，９８９号明細書、第４，７８３，３３７号明細書及び第４，６１２，００８号明細書から引用され、全体が本発明を説明するための構成要素である。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】図１は臨床実験で測定された平均血清濃度の経過を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
本発明の調合物はたとえば次の一般法にしたがって製造することができる：
調合物の成分（有効物質、マトリックス形成剤及び任意の成分）を順番に計量し、ついで慣用の篩い機で篩分する。ここでたとえば篩い機Quadro Comil U 10 を使用することができる。この際使用する篩いサイズは約０．８１３ｍｍである。ついで篩いをコンテナー混合機中で、たとえばBohle コンテナーミキサー（Containermischer）中で混合する。典型的な作業条件で行う：回転数２０±１Ｕ／分で持続時間約１５分±４５秒。その後、得られた粉末混合物を錠剤圧縮機で圧縮して錠剤とする。これに対して直径１０ｍｍのドラジェアーチ形のドーム（rundstempel)を備えた錠剤圧縮機 Korsch EKO を使用する。あるいは粉末混合の圧縮、ついで圧縮物の篩分（Comil 3mm 摩擦薄刃篩、ついで１．２ｍｍ円形細孔篩）を行うこともできる。この場合生じる顆粒を引き続き上記のように滑沢剤（たとえばステアリン酸マグネシウム）の添加下にたとえば１０ｍｍドームを備えたＥＫ０錠剤圧縮機で圧縮する。顆粒化を水性溶剤又は有機溶剤をベースとする湿式顆粒化によっても行うことができる。その際適当な結合剤含有又は不含の水性溶剤が好ましい。製造処理を容易にその都度の要求及び所望の投与形態に従来技術で周知の方法にしたがって適合させることができる。
【００３３】
本発明の薬学的調合物の製造は得られた調合物（これは３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノール又はその薬学的に許容し得る塩を含有する）の放出特性の高い再生産性の点で優れている。ＩＣＨ  Ｑ１ＡＲ−安定性−テスト−ガイドラインによる通常の保存条件下で少なくとも１年の保存期間の間、本発明の医薬の放出プロフィールは安定を示す。
【００３４】
患者が本発明の薬学的調合物を１日１〜２回服用した場合、良好な治療有効性は持続する強い痛みに対して確実に得られる。
【実施例】
【００３５】
以下に例によって本発明及び好ましい実施態様を説明するが、本発明の保護範囲はこれによって限定されない。
【００３６】
例１
錠剤あたり次の組成のマトリックス形成剤を錠剤１０００個の仕込みサイズで下記方法で製造する：
（−）- （１Ｒ、２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−
エチル−２−メチル−プロピル）フェノール−塩酸塩                  １００ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース
（メトロース90 SH 100.000 (Fa. Fa. Shinetsu)) 100.000 mPa ・s           ８０ｍｇ微結晶セルロース（Avicel PH102 (Fa.FA FMC))                         １２３ｍｇ
高分散性二酸化珪素                                                      ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                                                ３ｍｇ
全量                                                                ３１０ｍｇ
すべての成分を計量し、篩い機Quadro Comil U 10 で篩いサイズは約０．８１３ｍｍ下で篩分し、コンテナー混合機（Bohle ＬＭ４０）中で回転数２０±１Ｕ／分で１５分±１５秒混合し、Korsch EKO圧縮機で圧縮して、直径１０ｍｍ、アーチ半径８ｍｍ及び平均錠剤重量310mg のドラジェアーチ形錠剤とする。
【００３７】
試験管内放出を欧州薬局方パドル法の使用下で３７℃で欧州薬局方による緩衝液ｐＨ６．８  ９００ｍｌ中で７５Ｕ／分で、そしてＵＶ−分光光度検出器を用いて測定し、その結果を次の表に示す。
時間（分）            有効物質の放出された全量（％）
０                                ０
３０                                １８
６０                                ２７
１２０                              ４１
１８０                              ５０
２４０                              ５９
３６０                              ７１
４８０                              ８０
６００                             ８７
７２０                              ９３
例２
錠剤あたり次の組成のマトリックス錠剤３０００個を例１に記載した方法にしたがって製造する：
（−）- （１Ｒ、２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−
エチル−２−メチル−プロピル）フェノール−塩酸塩                    ２００ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース
（メトロース90 SH 100.000 (Fa. Fa. Shinetsu)) 100.000 mPa ・s           ８０ｍｇ微結晶セルロース（Avicel PH102 (Fa.FA FMC))                           ２３ｍｇ
高分散性二酸化珪素                                                      ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                                                ３ｍｇ
全量                                                                ３１０ｍｇ
試験管内放出を例１におけると同様に測定する。
時間（分）            有効物質の放出された全量（％）
０                                ０
３０                                １９
６０                                ３０
１２０                              ４６
１８０                              ５８
２４０                              ６８
３６０                              ８４
４８０                              ９３
７２０                              ９９
例３
錠剤あたり次の組成のマトリックス錠剤を錠剤３０００個の仕込みサイズで例１に記載した方法にしたがって製造する：
（−）- （１Ｒ、２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−
エチル−２−メチル−プロピル）フェノール−塩酸塩                    １００ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース
（メトロース90 SH 100.000 (Fa. Fa. Shinetsu)) 100.000 mPa ・s           ４０ｍｇ微結晶セルロース（Avicel PH102 (Fa.FA FMC))                         １６３ｍｇ
高分散性二酸化珪素                                                      ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                                                ３ｍｇ
全量                                                                ３１０ｍｇ
試験管内放出を例１のように測定する；その他は同一条件下で別の放出を５０Ｕ／分及び１００Ｕ／分の攪拌速度で測定する。
時間（分）５０Ｕ／分で有効物質    ７０Ｕ／分で有効物質  １００Ｕ／分で有効物質
の放出された全量(%) の放出された全量(%) の放出された全量(%) 
０          ０                          ０                        ０
３０          ２０                        ２０                     ２１
６０          ３５                        ３３                     ３５
１２０        ５４                        ５１                      ５３
１８０        ６７                        ６３                      ６６
２４０        ７６                        ７３                      ７６
３６０        ８９                      ８７                      ８９
４８０        ９７                        ９５                      ９７
６００        １００                    １００                      １００
例４
錠剤あたり次の組成のマトリックス錠剤を錠剤２００個の仕込みサイズで例１に記載した方法にしたがって製造する：
（−）- （１Ｒ、２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−
エチル−２−メチル−プロピル）フェノール−塩酸塩                    １００ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース
（メトロース90 SH 100.000 (Fa. Fa. Shinetsu)) 100.000 mPa ・s           ８０ｍｇラクトース一水和物 (Fa.   Meggle)                         １２３ｍｇ
高分散性二酸化珪素                                                      ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                                                ３ｍｇ
全量                                                                ３１０ｍｇ
試験管内放出を例１におけると同様に測定する。
時間（分）            有効物質の放出された全量（％）
０                                ０
３０                                １６
６０                                ２６
１２０                              ３９
１８０                              ４９
２４０                              ５７
３６０                              ７１
４８０                              ８１
６００                             ８７
７２０                              ９２
例５
錠剤あたり次の組成のマトリックス錠剤を錠剤１００個の仕込みサイズで例１に記載した方法にしたがって製造する：
（−）- （１Ｒ、２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−
エチル−２−メチル−プロピル）フェノール−塩酸塩                    １００ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース
（メトロース90 SH 100.000 (Fa. Fa. Shinetsu)) 100.000 mPa ・s           ４０ｍｇCellactose（Fa. Meggle)                          １６３ｍｇ
高分散性二酸化珪素                                                      ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                                                ３ｍｇ
全量                                                                ３１０ｍｇ
試験管内放出を例１におけると同様に測定する。
時間（分）            有効物質の放出された全量（％）
０                                ０
３０                                １８
６０                                ３１
１２０                              ４８
１８０                              ６１
２４０                              ７１
３６０                              ８４
４８０                              ９１
６００                             ９５
７２０                              ９７
例６
錠剤あたり次の組成のマトリックス錠剤を錠剤２００個の仕込みサイズで例１に記載した方法にしたがって製造する：
（−）- （１Ｒ、２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−
エチル−２−メチル−プロピル）フェノール−塩酸塩                      ５０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース
（メトロース90 SH 100.000 (Fa. Fa. Shinetsu)) 100.000 mPa ・s           ４０ｍｇ
Ludipress （Fa. BASF)                         １２３ｍｇ
高分散性二酸化珪素                                                      ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                                                ３ｍｇ
全量                                                                ３１０ｍｇ
試験管内放出を例１におけると同様に測定する。
時間（分）            有効物質の放出された全量（％）
０                                ０
３０                                １７
６０                                ２７
１２０                              ４０
１８０                              ５１
２４０                              ５９
３６０                              ７２
４８０                              ８２
６００                             ８９
７２０                              ９３
例７
錠剤あたり次の組成のマトリックス錠剤を錠剤２００個の仕込みサイズで例１に記載した方法にしたがって製造する：
（−）- （１Ｒ、２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−
エチル−２−メチル−プロピル）フェノール−塩酸塩                      ５０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース
（メトロース90 SH 100.000 (Fa. Fa. Shinetsu)) 100.000 mPa ・s           ４０ｍｇ微結晶セルロース（Avicel PH102 (Fa.FA FMC))                         １６３ｍｇ
ラクトース  ２００ (Fa.   Meggle)                           ５０ｍｇ
高分散性二酸化珪素                                                      ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                                                ３ｍｇ
全量                                                                ３１０ｍｇ
試験管内放出を例１におけると同様に測定する。
時間（分）            有効物質の放出された全量（％）
０                                ０
３０                                １８
６０                                ３１
１２０                              ４９
１８０                              ６１
２４０                              ７０
３６０                              ８２
４８０                              ９０
６００                             ９４
７２０                              ９６
例８
錠剤あたり次の組成のマトリックス錠剤を錠剤２００個の仕込みサイズで例１に記載した方法にしたがって製造する：
（−）- （１Ｒ、２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−
エチル−２−メチル−プロピル）フェノール−塩酸塩                １００ｍｇ
Cellactose（Fa. Meggle)                        ７２．５ｍｇ
ヒドロキシエチルセルロース
（Natrosol 250 HX (Fa. Herkules)           １２．５ｍｇ
ＣｕｔｉｎａＨＲ（Fa. Henkel)                          １３０ｍｇ
タルク                                                     ３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                                              ２ｍｇ
全量                                                                ３２０ｍｇ
有効物質、セルラクトース、Ｎａｔｒｏｓｏｌ及びＣｕｔｉｎａを混合し、ついで乾燥棚で８０℃に加熱し、Ｋｅｎｗｏｏｄ  Ｃｈｅｆ−Ｋｕｅｃｋｅｎ混合機で顆粒化する。冷却された顆粒を１ｍｍの篩によって篩分する。ステアリン酸マグネシウム及びタルクとの混合した後、顆粒をＥＫ０  Ｅｘｚｅｔｅｒｐｒｅｓｓｅ  （Ｋｏｒｓｃｈ）で圧縮して６×１５ｍｍのサイズの、折れ目線（Bruckkerbe) のある長方形錠剤となす。
【００３８】
試験管内放出を例１におけると同様に測定する。
時間（分）            有効物質の放出された全量（％）
０                                ０
３０                                ２８
６０                                ３９
１２０                              ５６
１８０                              ６８
２４０                              ８０
３６０                              ９７
３９０                              ９９
例９
錠剤あたり次の組成のマトリックス錠剤を錠剤１００個の仕込みサイズで例１に記載した方法にしたがって製造する：
（＋）- （１Ｓ、２Ｓ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−
エチル−２−メチル−プロピル）フェノール−塩酸塩                    １０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース
（メトロース90 SH 100.000 (Fa. Fa. Shinetsu)) 100.000 mPa ・s           ８０ｍｇ微結晶セルロース（Avicel PH102 (Fa.FA FMC))                         ２１３ｍｇ
ラクトース  ２００ (Fa.   Meggle)                           ５０ｍｇ
高分散性二酸化珪素                                                      ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                                                ３ｍｇ
全量                                                                ３１０ｍｇ
試験管内放出を例１におけると同様に測定する。
時間（分）            有効物質の放出された全量（％）
０                                ０
３０                                １５
６０                                ２４
１２０                              ３６
１８０                              ４４
２４０                              ５１
３６０                              ６１
４８０                              ６９
６００                             ７５
７２０                              ７９
例１０
錠剤あたり次の組成のマトリックス錠剤を錠剤１００個の仕込みサイズで例１に記載した方法にしたがって製造する：
（−）- （１Ｒ、２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−
エチル−２−メチル−プロピル）フェノール−塩酸塩                    １００ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース
（メトロース90 SH 100.000 (Fa. Fa. Shinetsu)) 100.000 mPa ・s           ８０ｍｇ微結晶セルロース（Avicel PH102 (Fa.FA FMC))                           ６３ｍｇ
高分散性二酸化珪素                                                      ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                                                ３ｍｇ
全量                                                                ２５０ｍｇ
試験管内放出を次の条件下で測定する。
（Ａ）欧州薬局方パドル法の使用下で３７℃でＵＳＰ  ２２による緩衝液ｐＨ７．２  ９００ｍｌ中で７５Ｕ／分で、そしてＵＶ−分光光度検出器を用いて測定する。
（Ｂ）７５Ｕ／分で欧州薬局方パドル法の使用下、この際０−３０分、ｐＨ１．２；３０−１２０分、ｐＨ２．３；１２０−１８０分、ｐＨ６．５及び残りの試験時間ｐＨ７．２を調整する。錠剤は２つの試験条件に対して結果を示す：
時間（分）    条件（Ａ）下で有効物質                  条件（Ｂ）下で有効物質
の放出された全量(%)                 の放出された全量(%) 
０              ０                                        ０
３０              １９                                      ２０
６０              ２９                                      ３０
１２０            ４３                                      ４４
１８０            ５４                                      ５５
２４０            ６３                                      ６５
３６０            ７８                                    ８０
４８０            ８７                                      ９０
６００            ９４                                      ９７
７２０            ９８                                        １００
試験から、本発明の調合物の放出挙動が放出媒体のｐＨ値に依存しないことが分かった。
【００３９】
例１１
次の組成のペレットを以下のようにして製造する：
（−）- （１Ｒ、２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−
エチル−２−メチル−プロピル）フェノール−塩酸塩                    １００ｍｇ
低度に置換されたヒドロキシプロピルメチルセルロース
（L-HPC LH 31 (Fa. Shinetsu))           ７５ｍｇ
Aquacoat (水性エチルセルロース−分散液  （Fa. FMC)
( 乾燥物質として計算）                                                ２０ｍｇ
微結晶セルロース（Avicel PH102 (Fa.FAFMC))                           ７５ｍｇ
ジブチルセバケート（ＤＢＳ）                                            ４ｍｇ
トゥイーン  ８０                                                    ０．４ｍｇ
全量                                                          ２７４．４ｍｇ
有効物質、Ａｖｉｃｅｌ及びＬ−ＨＰＣをプラネットミキサー（Kenwood K-Mischer)で１０分混合し、ついで水を用いて顆粒化する。湿性顆粒を０．８×０．８ｍｍ鋳型のあるＮｉｃａ押出機で押し出し、ついで１０分Ｎｉｃａ−球形機で５００Ｕ／分で丸める（負荷１ｋｇ）。ペレットを一晩５０℃で乾燥棚中で乾燥させ、ついで篩フラクションを分類する。
【００４０】
大きさ０．６−１．０ｍｍのペレット（収率約９５％）をＷＳＧ（Wurstereinsatzを備えたGlatt GPCG1 ) で供給温度６０℃（生成物温度４０℃）でＡｑｕａｃｏａｔ及びＤＢＳ（Ａｑｕａｃｏａｔ固体顆粒に対して計算して２０％）からなる水性分散液を用いてコーティングし、それによって９．８％の重量増加（出発重量に対して）を示す。分散液の製造は製造業者（ＦＡ．ＦＭＣ）の指示にしたがって行う。この場合ＤＢＳをトゥイーン８０と一緒に水のアリコート中で均質化し、ついで希釈されたＡｑｕａｃｏａｔ分散液に加える。完成した分散液は２０重量％の固体含量を有し、少なくとも３時間攪拌する。コーティングペレットをＷＳＧで乾燥させ、乾燥棚中で暖める（６０℃で２時間）。放出の試験を例１と同様に行うが１００Ｕ／分で小カゴ（Koerbchen)法によってしたがって行う。
時間（分）            有効物質の放出された全量（％）
０                                ０
３０                                ５
６０                                １５
１２０                              ２８
１８０                              ４３
２４０                              ５６
３６０                              ７３
４８０                              ８２
６００                             ８７
７２０                              ９０
臨床試験
単中心の開放された無作為化された単一薬用量−４−法−クロスオーバー−研究で、薬物動態学データの測定のために（−）- （１Ｒ、２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノール−塩酸塩（有効物質）の種々の投与形を１８〜４５歳の１６人の男性白人に投与する。データの実験にようる測定はＨＰＬＣ−分析を用いて行う。
“カプセル１００ｍｇ”：有効物質を即座に放出し、有効物質含量１００ｍｇのカプセル、
“カプセル２５ｍｇ”：有効物質を即座に放出し、有効物質含量２５ｍｇのカプセル、
“錠剤１００ｍｇ”：例１による錠剤（有効物質含量１００ｍｇ）、
“錠剤２００ｍｇ”：例２による錠剤（有効物質含量２００ｍｇ）、
を投与する。
【００４１】
（カプセルは充填量３６０ｍｇのサイズ０  ＥＬの白色不透明な硬ゼラチンカプセルであり、これは次のような組成である：
“カプセル１００ｍｇ”：（−）- （１Ｒ、２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノール−塩酸塩１００ｍｇ、微結晶セルロース１５２ｍｇ、Ａｅｒｏｓｉｌ  ８ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム２０ｍｇ及びＰｒｉｍｏｊｅｌ  （ナトリウム−カルボキシメチルデンプン  Ｔｙｐ  Ａ  （Ｆａ．Ａｖｅｂｅ））８０ｍｇ；
“カプセル２５ｍｇ”：（−）- （１Ｒ、２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノール−塩酸塩２５ｍｇ、微結晶セルロース２２７ｍｇ、Ａｅｒｏｓｉｌ  ８ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム２０ｍｇ及びＰｒｉｍｏｊｅｌ  （ナトリウム−カルボキシメチルデンプン  Ｔｙｐ  Ａ  （Ｆａ．Ａｖｅｂｅ））８０ｍｇ）
主要な薬物動態学的データを次表に、実験で測定された平均血清濃度の経過を図１に示す。
パラメータ "カプセル25mg"    " カプセル100mg" "錠剤100mg" "錠剤200mg"AUC[ng・h/ml] 69±14           318±66            300 ±51          667 ±141 C max [ng/ml]    14 ±4             64±19              23±5             51±13t max [h]    1.2 ±0.4         1.5 ±0.9            4.6±1.3          4.8±1.1 
MRT * [h]   5.8 ±0.7        5.9 ±0.9        10.7 ±1.5        10.3±1.1 
HVD **         3.5 ±1.2        3.6 ±1.1         12.4 ±2.8        11.9±2.3 
* MRT=“Mean Residence Time ”＝“平均体内滞留時間”
**HVD ＝“Half Value Duration ”＝“半値持続時間”
一方で、“カプセル１００ｍｇ”と“錠剤１００ｍｇ”の比較でまさに、本発明の調合物が有効物質を徐放する３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノール含有薬学的調合物を提供する課題を満たすことに優れていることが分かる。他方で、“錠剤１００ｍｇ”と“錠剤２００ｍｇ”の比較で放出挙動の点で極めて有益な薬用量比率性も分かる。
【産業上の利用可能性】
【００４２】
しかも更にこれから下記のことが分かる：
２つの本発明の調合物“錠剤１００ｍｇ”及び“錠剤２００ｍｇ”は開始時に有効物質を検出できる量で、しかも即座に放出する２つの調合物に比べて徐々に放出する；
しかし血清濃度は２つの徐放性調合物で１時間後すでに１０ｎｇ／ｍｌより多く、そして１６時間後でもまだ十分に高く、鎮痛作用を保証する。更に“錠剤１００ｍｇ”に対する刺激検査は、１２時間間隔で医薬の繰り返し投与で、２０ｎｇ／ｍｌ以下に低下しない血清濃度が達成されるので、１日２回服用によってすでに良好な鎮痛効果を保証することが分かる。これは特に慢性痛状態の処置に大きな進歩であり、そして患者の薬剤服用順守の著しい改善を可能にする。
【図１】
2010280697.tif 000003