(57)【要約】【課題】嚥下が容易であり、目的の部位、特に腸内で薬物を放出することのできる経口投与剤を提供すること。【解決手段】本発明の経口投与剤は、薬物を含有する薬物含有層と、前記薬物含有層の両面側にそれぞれ設けられた崩壊制御層と、前記各崩壊制御層の前記薬物含有層とは反対側に設けられ、水系液体を含むゲル状のゲル状層とを有し、前記崩壊制御層は、前記腸内の体液と接触することにより溶解する腸溶性材料を含む材料で構成されたことを特徴とする。前記ゲル状層中における前記水系液体の含有量は、３０〜９９．９質量％であることが好ましい。前記水系液体中に含まれる水の含有量は、３０質量％以上であることが好ましい。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物を含有する薬物含有層と、
前記薬物含有層の両面側にそれぞれ設けられた崩壊制御層と、
前記各崩壊制御層の前記薬物含有層とは反対側に設けられ、水系液体を含むゲル状のゲル状層とを有し、
前記崩壊制御層は、前記腸内の体液と接触することにより溶解する腸溶性材料を含む材料で構成されたことを特徴とする経口投与剤。
【請求項２】
前記ゲル状層中における前記水系液体の含有量は、３０〜９９．９質量％である請求項１に記載の経口投与剤。
【請求項３】
前記水系液体中に含まれる水の含有量は、３０質量％以上である請求項１または２に記載の経口投与剤。
【請求項４】
前記ゲル状層の水素イオン指数は、２〜５である請求項１ないし３のいずれかに記載の経口投与剤。
【請求項５】
前記腸溶性材料は、腸溶性高分子を含むものである請求項１ないし４のいずれかに記載の経口投与剤。
【請求項６】
前記腸溶性高分子は、腸溶性アクリル酸系共重合体または腸溶性セルロース誘導体である請求項５に記載の経口投与剤。
【請求項７】
前記薬物含有層は、その周囲が前記崩壊制御層によって覆われているものである請求項１ないし６のいずれかに記載の経口投与剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は経口投与剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬物を含有し、口から服用する経口投与剤としては、例えば、固形状の固形製剤、ゼリー状（ゲル状）の半固形製剤等がある。固形製剤（例えば、錠剤、カプセル剤等）は、一般に、そのままでは飲み込み難いため、通常は多量の水とともに服用しなければならない。特に高齢者や幼児においては、固形製剤を飲み込むことが困難な場合が多い。また、固形製剤の場合、誤って気管に詰まらせてしまう危険性や、食道に貼り付いてしまう危険性がある。
【０００３】
一方で、半固形製剤は、ゼリー状であるため、嚥下しやすく、高齢者や幼児が服用することも容易である。しかしながら、半固形製剤は、水分を多量に含むため、含まれる薬物が分解・変質しやすい欠点がある。
【０００４】
このような問題を解決するため、最外層に唾液を吸収して膨潤し、ゲル状となる層を設けたフィルム状の製剤が開発されている（例えば、特許文献１）。
【０００５】
しかしながら、このようなフィルム状の製剤は、ゲル状となる層が唾液を吸収した直後に粘性が高くなり口腔粘膜、特に唾液の比較的少ない口腔内の上顎部の粘膜に付着してしまうことがあるといった問題があった。また、唾液により膨潤させる時間、口腔内に製剤を保持しておかなければ服用し難いことがあるという問題もあった。
【０００６】
【特許文献１】ＷＯ２００２／０８７６２２
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、嚥下が容易であり、腸内で薬物を放出することのできる経口投与剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
このような目的は、下記（１）〜（７）の本発明により達成される。
（１）  薬物を含有する薬物含有層と、
前記薬物含有層の両面側にそれぞれ設けられた崩壊制御層と、
前記各崩壊制御層の前記薬物含有層とは反対側に設けられ、水系液体を含むゲル状のゲル状層とを有し、
前記崩壊制御層は、前記腸内の体液と接触することにより溶解する腸溶性材料を含む材料で構成されたことを特徴とする経口投与剤。
【０００９】
（２）  前記ゲル状層中における前記水系液体の含有量は、３０〜９９．９質量％である上記（１）に記載の経口投与剤。
【００１０】
（３）  前記水系液体中に含まれる水の含有量は、３０質量％以上である上記（１）または（２）に記載の経口投与剤。
【００１１】
（４）  前記ゲル状層の水素イオン指数は、２〜５である上記（１）ないし（３）のいずれかに記載の経口投与剤。
【００１２】
（５）  前記腸溶性材料は、腸溶性高分子を含むものである上記（１）ないし（４）のいずれかに記載の経口投与剤。
【００１３】
（６）  前記腸溶性高分子は、腸溶性アクリル酸系共重合体または腸溶性セルロース誘導体である上記（５）に記載の経口投与剤。
【００１４】
（７）  前記薬物含有層は、その周囲が前記崩壊制御層によって覆われているものである上記（１）ないし（６）のいずれかに記載の経口投与剤。
【発明の効果】
【００１５】
本発明によれば、嚥下が容易であり、腸内で薬物を放出することのできる経口投与剤を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
以下、本発明を好適な実施形態に基づいて詳細に説明する。
図１は、本発明の経口投与剤の好適な実施形態を示す断面図である。
【００１７】
図１に示すように、経口投与剤１は、薬物を含む薬物含有層１１と、薬物含有層１１の一方の面に積層された崩壊制御層１２ａと、薬物含有層１１の他方の面に積層された崩壊制御層１２ｂと、崩壊制御層１２ａの薬物含有層１１とは反対側の面に設けられたゲル状層１３ａと、崩壊制御層１２ｂの薬物含有層１１とは反対側の面に設けられたゲル状層１３ｂと、を有する積層体で構成されている。
【００１８】
本発明において、経口投与剤１は、上記各層を有するものであれば、その形態は特に限定されず、例えば、フィルム状（シート状）、ブロック状等の形態をなすものであってもよい。
【００１９】
以下、経口投与剤１を構成する各層について詳細に説明する。
＜薬物含有層１１＞
薬物含有層１１は、投与すべき薬物を含む層である。
【００２０】
薬物含有層１１に含まれる薬物は、患者等に投与すべき薬物であり、経口投与可能な薬物であれば特に限定されない。経口投与可能な薬物として、例えば、中枢神経に作用する薬物としては、アモバルビタール、エスタゾラム、トリアゾラム、ニトラゼパム、ペントバルビタール等の催眠薬、塩酸アミトリプチン、塩酸イミプラミン、オキサゾラム、クロルジアゼポキシド、クロルプロマジン、ジアゼパム、スルピリド、ハロペリドール等の向精神薬、トリヘキシフェニジル、レボドパ等の抗パーキンソン薬、アスピリン、イソプロピルアンチピリン、インドメタシン、ジクロフェナクナトリウム、メフェナム酸、ストレプトキナーゼ、ストレプトドルナーゼ、セラペプターゼ、プロナーゼ等の鎮痛薬および抗炎症薬、ＡＴＰ、ビンポセチン等の中枢神経代謝賦活薬、呼吸器に作用する薬物としては、カルボシステイン、塩酸プロムヘキシン等の去痰薬、塩酸アゼラスチン、オキサトミド、テオフィリン、硫酸テルブタリン、トラニラスト、塩酸プロカテロール、フマル酸ケトチフェン等の抗喘息薬、循環器系に作用する薬物としては、アミノフィリン、ジギトキシン、ジゴキシン等の強心薬、アジマリン、ジソピラミド、塩酸プロカインアミド、塩酸メキシレチン等の抗不整脈薬、亜硝酸アミル、塩酸アルプレノロール、硝酸イソソルビド、ニコランジル、オキシフェドリン、ジピリダモール、塩酸ジラゼプ、塩酸ジルチアゼム、ニトログリセリン、ニフェジピン、塩酸ベラパミル等の抗狭心症薬、カリジノゲナーゼ等の末梢血管拡張薬、アテノロール、カプトプリル、塩酸クロニジン、酒石酸メトプロロール、スピロノラクトン、トリアムテレン、トリクロルメチアジド、ニカルジピン、塩酸ヒドララジン、ヒドロクロロチアジド、塩酸プラゾシン、フロセミド、塩酸プロプラノロール、マレイン酸エナラプリル、メチルドパ、塩酸ラベタロール、レセルピン等の抗高血圧薬、クロフィブラート、デキストラン硫酸、ニコモール、ニセリトロール等の抗動脈硬化薬、血液および造血作用薬として、カルバゾクロムスルホン酸ナトリウム、トラネキサム酸等の止血薬、塩酸チクロピジン、ワルファリンカリウム等の抗血栓症薬、硫酸鉄等の貧血治療薬、消化器系に作用する薬物として、アズレン、アルジオキサ、シメチジン、塩酸ラニチジン、ファモチジン、テプレノン、レバミピド等の抗潰瘍薬、ドンペリドン、メトクロプラミド等の制吐剤、センノシド等のしゃ下薬、消化酵素製剤、グリチルリチン、肝臓エキス製剤等の肝疾患治療薬、代謝性疾患に作用する薬物として、グリベンクラミド、クロルプロパミド、トルブタミド等の抗糖尿病薬、アロプリノール、コルヒチン等の痛風治療薬、眼科領域の薬物として、アセタゾラミド、耳鼻科領域の薬物として、塩酸ジフェニドール、メシル酸ベタヒスチン等の抗めまい薬、化学療法薬および抗生物質として、イソニアジド、塩酸エタンブトール、オフロキサシン、ステアリン酸エリスロマイシン、セファクロル、ノルフロキサシン、ホスホマイシンカルシウム、塩酸ミノサイクリン、リファンピシン、ロキタマイシン等、抗悪性腫瘍薬として、シクロホスファミド、テガフール等；免疫抑制薬として、アザチオプリン等、ホルモン類および内分泌治療薬として、黄体ホルモン、唾液腺ホルモン、チアマゾール、プレドニゾロン、ベタメタゾン、リオチロニン、レボチロキシン等、生体内活性物質（オータコイド）として、塩酸ジフェンヒドラミン、フマル酸クレマスチン、Ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン等の抗ヒスタミン薬、アルファカルシドール、コバマミド、ニコチン酸トコフェロール、メコパラミン等のビタミン等が挙げられ、治療・予防目的等に応じて、これらの１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００２１】
特に、本発明では、経口投与剤１は、腸内において薬物を放出することのできるものである。このため、薬物含有層１１に含まれる薬物としては、腸内において吸収されることにより効果を発現する薬物を用いることが好ましい。
【００２２】
また、薬物含有層１１には、投与量が微量な薬物から多量な薬物まで広範な種類の薬物を含有させることができる。ここで、投与量が微量とは１回の投与量が１ｍｇ以下を意味し、投与量が大量とは１回の投与量が３００ｍｇ以上を意味する。
【００２３】
薬物含有層１１における薬物の含有量は特に限定されず、薬物の種類、薬物含有層１１の体積に応じて適宜調節することができるが、０．０１〜７０質量％であることが好ましく、０．０１〜４０質量％であることがより好ましく、０．０１〜３５質量％であることがさらに好ましい。これにより、経口投与剤１の物理的強度を優れたものとしつつ、十分な量の薬物を経口投与剤１に含ませることができる。
【００２４】
また、経口投与剤１は、薬物含有層１１に上述したような比較的多量の薬物を含有させた場合や、薬物含有層１１の物理的強度を低下させやすい不溶性でかさ高い薬物を含有させた場合であっても、十分な物理的強度を有する。これは、経口投与剤１が、薬物含有層１１の両面に崩壊制御層１２ａ、１２ｂを有し、これらの崩壊制御層１２ａ、１２ｂが十分な物理的強度を経口投与剤１に付与するためだと考えられる。
【００２５】
また、薬物含有層１１は、基剤（薬物含有層用基剤）を含んでいてもよい。基剤（薬物含有層基剤）は、投与すべき薬物を所望の状態で薬物含有層１１に保持し、薬物含有層１１の形状、物理的強度を調節する機能を有するものである。薬物含有層１１に用いることのできる基剤としては、特に限定されないが、例えば、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース等のセルロース及びその誘導体又はそれらの薬学的に許容される塩（例えばナトリウム塩）、α−デンプン、酸化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、デキストリン、デキストラン等のデンプン及びそれらの誘導体、白糖、麦芽糖、乳糖、ブドウ糖、果糖、プルラン、キサンタンガム、シクロデキストリン、キシリトール、マンニトール、ソルビトール等の糖類、メタアクリル酸ジメチルアミノエチル・（メタ）アクリル酸コポリマー、（メタ）アクリル酸・アクリル酸エチルコポリマー、（メタ）アクリル酸・（メタ）アクリル酸メチルコポリマー、（メタ）アクリル酸エチル・（メタ）アクリル酸塩化トリメチルアンモニウムコポリマー、（メタ）アクリル酸ジメチルアミノエチル・（メタ）アクリル酸塩化メチルコポリマー、（メタ）アクリル酸・アクリル酸塩化エチルコポリマー等のアクリル酸誘導体、シエラック、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、酢酸ビニル−ビニルピロリドン共重合体、アラビアゴム、トラガカントゴム等の天然ゴム類、キチン、キトサン等のポリグルコサミン類、ゼラチン、カゼイン、ダイズ蛋白等の蛋白質、酸化チタン、リン酸一水素カルシウム、炭酸カルシウム、タルク、ステアリン酸塩、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、無水ケイ酸等が挙げられ、目的に応じて、これらのうちの１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００２６】
薬物含有層１１における基剤の含有量は、特に限定されないが、３０〜９９．９質量％であることが好ましく、６０〜９９．９質量％であることがより好ましく、６５〜９９．０質量％であることがさらに好ましい。これにより、薬物含有層１１中に十分な量の薬物を含ませつつ、薬物含有層１１の物理的強度を特に容易に十分なものとすることができる。
【００２７】
薬物含有層１１の厚さは、経口投与可能な範囲内において適宜調節することができる。薬物含有層１１の厚さは、特には限定されないが、例えば、０．５〜５０００μｍであることが好ましく、１０〜３０００μｍであることがより好ましく、５０〜１０００μｍであることがさらに好ましい。これにより、薬物含有層１１は、各部位における薬物の含有量や厚さのばらつきを特に少ないものとすることができる。また、経口投与剤１全体としての柔軟性を十分なものとすることができ、経口投与剤１を服用することが特に容易なものとなる。
【００２８】
＜崩壊制御層１２ａ、１２ｂ＞
崩壊制御層１２ａは、薬物含有層１１とゲル状層１３ａとの間に設けられている。また、崩壊制御層１２ｂは、薬物含有層１１とゲル状層１３ｂとの間に設けられている。なお、本発明において、崩壊制御層の崩壊とは、崩壊制御層の構成成分が溶解、流出、分解等を起こすことにより、崩壊制御層の形状が崩れることをいう。
【００２９】
崩壊制御層１２ａおよび１２ｂは、腸内において、腸内の体液と接触することにより、崩壊することのできる層である。このため、腸内において、崩壊制御層１２ａおよび崩壊制御層１２ｂが崩壊することで、薬物含有層１１が腸内の体液と接触して溶解することができ、薬物が腸内に放出される。
【００３０】
また、崩壊制御層１２ａおよび１２ｂは、ゲル状層１３ａおよび１３ｂに含まれる水分と、薬物含有層１１中に含まれる薬物との接触を防止し、薬物の分解・変質を防止する機能を有する層である。
【００３１】
さらに、崩壊制御層１２ａおよび１２ｂは、薬物含有層１１と唾液との接触を防止する機能も有し、薬物含有層１１に含有される薬物の口腔内での溶解を防止し、薬物の味（例えば苦味、渋味、痺れ感）、臭い等をマスキングすることができる。また、薬物含有層１１と胃液との接触を防止する機能も有し、胃内における意図しない薬物の放出を防止することができる。
【００３２】
これに対し、経口投与剤がこのような崩壊制御層を有していない場合、ゲル状層に含まれる水分が薬物含有層に浸透し、薬物含有層中の薬物が分解・変質してしまう可能性がある。また、薬物がゲル状層を介して目的の部位以外で放出されてしまう可能性がある。
【００３３】
また、本実施形態において、崩壊制御層１２ａおよび崩壊制御層１２ｂは、それらの端部が薬物含有層１１のある部分から延長されて接合している。このため、薬物含有層１１は、その周囲が崩壊制御層１２ａ、１２ｂによって覆われている。これにより、薬物含有層１１は、不用意に体液やゲル状層中の水分に接触して薬物が不本意に溶出、変質することが防止されたものとなる。
【００３４】
以下、崩壊制御層１２ａと崩壊制御層１２ｂとは、同様の構成であるので、代表的に崩壊制御層１２ａについて説明する。
【００３５】
本発明において、崩壊制御層１２ａは、腸内の体液と接触することにより、溶解する腸溶性材料を含む。このような腸溶性材料を含むことにより、崩壊制御層１２ａは、腸内において腸内の体液と接触して崩壊する。
【００３６】
また、腸溶性材料は、後述するゲル状層１３ａ、１３ｂ中に含まれる水系液体に実質的に溶解しない材料である。なお、実質的に溶解しないとは、常温における上記水系液体１００ｇに対する溶解度が０．０１ｇ以下のことをいう。
【００３７】
崩壊制御層１２ａに用いることのできる腸溶性高分子としては、特に限定さないが、例えば、腸溶性セルロース誘導体、腸溶性アクリル酸系共重合体、腸溶性マレイン酸系共重合体、腸溶性ポリビニル誘導体、シエラック等が挙げられ、１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００３８】
腸溶性セルロース誘導体の具体例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルアセテートマレエート、ヒドロキシメチルエチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートサクシネート、セルロースアセテートトリメリテート、セルロースアセテートマレエート、セルロースベンゾエートフタレート、セルロースプロピオネートフタレート、メチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースエチルフタレート、酢酸フタル酸セルロース等があげられる。
【００３９】
また、腸溶性アクリル酸系共重合体としては、メタクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、メタクリル酸・アクリル酸エチル、スチレン・アクリル酸共重合体、アクリル酸メチル・アクリル酸共重合体、アクリル酸メチル・メタアクリル酸共重合体、アクリル酸ブチル・スチレン・アクリル酸共重合体、アクリル酸メチル・メタアクリル酸・アクリル酸オクチル共重合体等が挙げられる。
【００４０】
また、腸溶性マレイン酸系共重合体としては、酢酸ビニル・マレイン酸無水物共重合体、スチレン・マレイン酸無水物共重合体、スチレン・マレイン酸エステル共重合体、ビニルメチルエーテル・マレイン酸無水物共重合体、エチレン・マレイン酸無水物共重合体、ビニルブチルエーテル・マレイン酸無水物共重合体、アクリロニトリル・アクリル酸メチル・マレイン酸無水物共重合体、アクリル酸ブチル・スチレン・マレイン酸無水物共重合体等が挙げられる。
【００４１】
また、腸溶性ポリビニル誘導体としては、ポリビニルアセテートフタレート、ポリビニルブチレートフタレート、ポリビニルアルコールアセテートフタレート等が挙げられる。
【００４２】
上述した中でも、腸溶性材料は、腸溶性アクリル酸系共重合体または腸溶性セルロース誘導体であることが好ましい。これにより、口腔や胃内において崩壊制御層１２ａが崩壊することが好適に防止されるとともに、腸内においては、体液と接触することにより素早く溶解することができる。また、ゲル状層１３ａ中の水系液体の影響を十分小さいものとすることができる。上述した中でも、腸溶性材料として、メタクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロースのいずれかを用いた場合、上記のような効果はより顕著なものとなる。
【００４３】
また、腸溶性高分子の質量平均分子量は、特に限定されないが、５０００〜５０００００であることが好ましく、１００００〜３０００００であることがより好ましい。これにより、ゲル状層１３ａ中の水系液体の影響を十分小さいものとすることができるとともに、腸内おいては、体液と接触することにより素早く溶解することができる。また、崩壊制御層１２ａの隣接する層との密着性を特に優れたものとすることができる。
【００４４】
また、崩壊制御層１２ａにおける腸溶性材料の含有量は、６０〜９９質量％であることが好ましく、７５〜９５質量％であることがより好ましい。これにより、口腔や胃内において崩壊制御層１２ａが崩壊することが好適に防止されるとともに、腸内においては、体液と接触することにより素早く溶解することができる。
【００４５】
また、崩壊制御層１２ａは、可塑剤を一定量含むことが好ましい。これにより、崩壊制御層１２ａのひび割れが防止されるとともに、ゲル状層１３ａおよび薬物含有層１１との密着性を向上させることができ、嚥下時において、ゲル状層１３ａと崩壊制御層１２ａとの間や、薬物含有層１１と崩壊制御層１２ａとの間で剥離が起きることを確実に防止することができる。
【００４６】
崩壊制御層１２ａの可塑剤として用いることのできる材料としては、特に限定されず、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセリントリアセテート、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル、ラウリル酸等が挙げられ、これらのうち１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００４７】
また、崩壊制御層１２ａに可塑剤を含む場合、その含有量は、崩壊制御層１２ａの１〜４０質量％であることが好ましく、５〜２５質量％であることがより好ましい。
【００４８】
また、崩壊制御層１２ａは、疎水性物質を一定量含むことが好ましい。これにより、ゲル状層１３ａから薬物含有層１１へ崩壊制御層１２ａを通して水分が浸入するのを効果的に防止することができる。
【００４９】
上記疎水性物質として用いることのできる材料としては、特に限定されず、例えば、固形ワックス類すなわち油脂、ロウ、炭化水素、高級脂肪酸及び高級脂肪酸エステル等が挙げられ、これらのうち１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。特に好ましいものとしては、ミツロウ、カルナウバロウを挙げることができる。
【００５０】
また、崩壊制御層１２ａに疎水性物質を含む場合、その含有量は、崩壊制御層１２ａの５〜４０質量％であることが好ましく、１０〜３０質量％であることがより好ましい。
【００５１】
また、崩壊制御層１２ａは、上述したような腸溶性材料以外の基剤（崩壊制御層用基剤）を含んでいてもよい。
【００５２】
崩壊制御層１２ａの基剤として用いることのできる材料としては、特に限定されず、例えば、α−デンプン、酸化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、デキストリン、デキストラン等のデンプン及びそれらの誘導体、白糖、麦芽糖、乳糖、ブドウ糖、果糖、プルラン、キサンタンガム、シクロデキストリン、キシリトール、マンニトール、ソルビトール等の糖類、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、酢酸ビニル−ビニルピロリドン共重合体、アラビアゴム、トラガカントゴム等の天然ゴム類、キチン、キトサン等のポリグルコサミン類、ゼラチン、カゼイン、ダイズ蛋白等の蛋白質、酸化チタン、リン酸一水素カルシウム、炭酸カルシウム、タルク、ステアリン酸塩、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、無水ケイ酸等が挙げられ、目的に応じて、これらのうちの１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。
また、崩壊制御層１２ａに基剤を含む場合、その含有量は、１〜２５質量％であるのが好ましい。
【００５３】
また、崩壊制御層１２ａは、薬物含有層１１に含まれる薬物と異なる薬物を含むものであってもよい。崩壊制御層１２ａと薬物含有層１１に含まれる薬物を異なるものとすることで、経口投与剤１は、異なるタイミングで異なる薬物を放出することが可能となる。
【００５４】
また、崩壊制御層１２ａは、上述したような材料以外の成分を含むものであってもよい。例えば、崩壊制御層１２ａは、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル等の防腐剤、食用レーキ着色剤等の着色剤、甘味料等のマスキング剤等が、崩壊制御層１２ａの５質量％以下で含まれていてもよい。
【００５５】
また、崩壊制御層１２ａは、腸以外の体腔において、崩壊しにくいものであることが好ましい。具体的には、崩壊制御層１２ａは、口腔、胃内において崩壊しにくいものであることが好ましい。これにより、腸以外の体腔において、崩壊制御層１２ａが崩壊することにより薬物含有層１１中の薬物が体腔内に放出されることが確実に防止される。この結果、経口投与剤１は、薬物をより確実に腸内において放出することができる。
【００５６】
より具体的には、崩壊制御層１２ａは、３７℃の人工唾液（精製水に対して、ＮａＣｌ：０．０８質量％、ＫＣｌ：０．１２質量％、ＭｇＣｌ２：０．０１質量％、ＣａＣｌ２：０．０１質量％、Ｋ２ＨＰＯ４：０．０３質量％：０．０１質量％、ＣＭＣ−Ｎａ：０．１０質量％を添加した液）に対して、５分以内に崩壊しないものであることが好ましく、１０分以内に崩壊しないものであることがより好ましい。
【００５７】
また、より具体的には、崩壊制御層１２ａは、３７℃の日本薬局方に規定される崩壊試験法の試験液第１液（ｐＨ：１．２）に対して、１２０分未満の時間で崩壊しないものであることが必要である。
【００５８】
また、より具体的には、崩壊制御層１２ａは、３７℃の日本薬局方に規定される崩壊試験法の試験液第２液（ｐＨ：６．８）に対して、１０分未満で崩壊するものであることが好ましく、３分未満で崩壊するものであることがより好ましい。
【００５９】
崩壊制御層１２ａが上記のような性質を有することにより、口腔内および胃内において、唾液および胃液によって崩壊制御層１２ａが崩壊することが確実に防止される。このため、口腔内および胃内において、薬物含有層１１中にある薬物が溶解、放出されることが確実に防止される。また、腸内においては、崩壊制御層１２ａが好適に崩壊し、薬物含有層１１中の薬物は腸内に好適に放出される。
【００６０】
また、崩壊制御層１２ａの厚さは、特には限定されず、腸内における薬物を放出する部位に合わせて適宜調整できるが、１〜２００μｍであることが好ましく、５〜１００μｍであることがより好ましい。これにより、経口投与剤１は、腸内においてより確実に薬物を放出することができる。
【００６１】
＜ゲル状層＞
ゲル状層１３ａは、崩壊制御層１２ａの薬物含有層１１とは反対側の面に設けられている。また、ゲル状層１３ｂは、崩壊制御層１２ｂの薬物含有層１１とは反対側の面に設けられている。
【００６２】
以下、ゲル状層１３ａとゲル状層１３ｂとは、構成がほぼ同様であるので、代表的に、ゲル状層１３ａについて説明する。
【００６３】
ゲル状層１３ａは、水系液体を含み、ゲル状をなす層である。ゲル状とは、弾力性のあるゼリー状、柔らかいゼリー状等の性状のことをいう。このように最外層にゲル状の層を有することにより、経口投与剤１は、嚥下することが容易なものとなる。
【００６４】
ゲル状層１３ａ中に含まれる水系液体は、主として水で構成される液体である。具体的には、水系液体中に含まれる水の含有量は、３０質量％以上であるのが好ましく、５０質量％以上であるのがより好ましく、７０質量％以上であるのがさらに好ましい。これにより、上記崩壊制御層への影響をより小さいものとすることができるとともに、経口投与剤１の嚥下性をより高いものとすることができる。
【００６５】
また、水系液体は、水以外の成分を含むものであってもよい。水以外の成分としては、例えば、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ポリエチレングリコール等の多価アルコール類、グリセリン、ソルビトール等の糖アルコール、エタノール等のアルコール等を挙げることができる。このような成分を含むことにより、経口投与剤１を口腔内に入れた際に、唾液の分泌が促進され、経口投与剤１の嚥下性をさらに向上させることができる。
【００６６】
また、水系液体中には、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル類、グリセリン脂肪酸エステル類等の界面活性剤、ヘキシルデカノール等の長鎖アルコール等が含まれていてもよい。また、上記のような界面活性剤と共に、油脂類等が含まれていてもよい。
【００６７】
ゲル状層１３ａ中の上記水系液体の含有量は、３０〜９９．９質量％であるのが好ましく、５０〜９９．５質量％であるのがより好ましく、７０〜９９．２質量％であるのがさらに好ましい。これにより、経口投与剤１の嚥下性をさらに向上させることができる。
【００６８】
ゲル状層１３ａは、水分を吸収することにより膨潤してゲルを形成するゲル形成剤を含む。このようなゲル形成剤を含むことにより、ゲル状層１３ａは、ゲル状となり、経口投与剤１に良好な嚥下性を付与することができる。
【００６９】
ゲル形成剤としては、特には限定されないが、例えば、アルギン酸及びその誘導体、寒天、ゼラチン、カラギーナン、ペクチン、グァーガム、ローカストビーンガム、アラビアガム、ジェランガム、キサンタンガム、トラガント、ヒアルロン酸、セスバニアガム、プルラン、カラヤガム、ラムザンガム等の天然多糖類；デンプン及びその誘導体；セルロース及びその誘導体；ポリアクリル酸及びその誘導体；等が挙げられ、これらのうち１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００７０】
上記アルギン酸及びその誘導体には、アルギン酸、アルギン酸のナトリウム塩、カリウム塩、トリエタノール塩、アンモニウム塩等のアルギン酸塩、アルギン酸プロピレングリコールエステル等のアルギン酸エステル等が包含される。
【００７１】
この中でも、ゲル形成剤は、アルギン酸及びその誘導体、ポリアクリル酸及びその誘導体等のカルボキシル基を含有する高分子が好ましく、特に、アルギン酸及びその誘導体を含むことが好ましい。アルギン酸及びその誘導体は、ゲル状となった後においては、唾液等の水分への溶解速度が低下する傾向を有する成分である。このため、口腔内で、ゲル状層１３ａは、その形状がより確実に維持され、高い嚥下性をより効果的に維持することができる。また、崩壊制御層１２ａの崩壊する時間、体腔内の部位をより確実に制御することができる。
【００７２】
ゲル状層１３ａにおけるゲル形成剤の含有量は、ゲル形成剤の種類等に応じて適宜調節することができるが、０．１〜７０質量％であるのが好ましく、０．５〜５０質量％であるのがより好ましく、０．８〜３０質量％であるのがさらに好ましい。これにより、経口投与剤１の嚥下性をさらに向上させることができる。
【００７３】
また、ゲル状層１３ａ中には、必要に応じて架橋剤が含まれていてもよい。架橋剤としては、多価金属イオンを生成する化合物が好ましく、例えば、水酸化アルミニウム、ケイ酸アルミニウム、塩化カルシウム、第２リン酸カルシウム、塩化マグネシウム、塩化アルミニウム、硫酸アルミニウム、カリミョウバン、塩化鉄ミョウバン、アンモニウムミョウバン、硫酸第二鉄、リン酸アルミニウム、クエン酸鉄、酸化マグネシウム、酸化カルシウム、酸化亜鉛、硫酸亜鉛等の多価金属塩類が挙げられる。多価金属イオンは、ゲル形成剤中の複数のカルボキシル基と塩を形成し、ゲル形成剤を架橋することができる。
【００７４】
また、ゲル状層１３ａ中には、クエン酸、エデト酢酸四ナトリウム等の多価カルボン酸等の遅延剤が含まれていてもよい。
【００７５】
また、ゲル状層１３ａ中には上記成分の他、ｐＨ調整剤、可塑剤、乳化剤、酸化防止剤、防腐剤、香料、着色剤、甘味料、苦味料、酸味料等が含まれていてもよい。
【００７６】
上述したようなゲル状層１３ａの水素イオン指数ｐＨは、２〜５であるのが好ましく、３〜４．５であるのがより好ましい。これにより、経口投与剤１の嚥下性を向上させつつ、崩壊制御層１２ａを構成する材料がゲル状層１３ａ中に溶解するのを効果的に防止することができる。その結果、薬物含有層１１中に含まれる薬物の溶解・変質を効果的に防止することができる。
【００７７】
ゲル状層１３ａの厚さは、経口投与可能な範囲内において適宜調節することができるが、１０〜１０００μｍであることが好ましく、１５〜５００μｍであることがより好ましい。
【００７８】
なお、図１に示す経口投与剤１では、経口投与剤１の端部において、崩壊制御層が露出しているが、経口投与剤１の端部がゲル状層で覆われていても良い。
【００７９】
経口投与剤１は、例えば、以下の製法に従って製造することができる。
図２および図３は、本発明の経口投与剤の製造方法の一例を示した工程図である。
【００８０】
（崩壊制御層形成用シート作成工程）
まず、崩壊制御層の構成材料を含んだ塗工液（崩壊制御層用塗工液）を用意する。
【００８１】
崩壊制御層用塗工液は、上述したような崩壊制御層を構成する成分を、精製水、エタノール等の液性媒体に分散または溶解させることで調製することができる。
【００８２】
次に、崩壊制御層用塗工液を平板上に塗布、噴霧した後、乾燥させる。これにより、図２（ａ）に示すような崩壊制御層形成用シート１２ｂ’が形成される。なお、同様にして、崩壊制御層形成用シート１２ａ’も形成する。
【００８３】
（中間体作製工程（薬物封入工程））
次に、図２（ｂ）に示すように、崩壊制御層形成用シート１２ｂ’の中央に、常温または加温下で型押しする等により、凹部（ポケット）を形成する。
【００８４】
次に、上記凹部内に、薬物含有層形成用材料を入れ、図２（ｃ）に示すように、薬物含有層１１を形成する。
【００８５】
次に、図２（ｄ）に示すように、薬物含有層１１を形成した崩壊制御層形成用シート１２ｂ’の薬物含有層１１が形成されている側の面に、崩壊制御層形成用シート１２ａ’を重ねる。
【００８６】
次に、図２（ｅ）に示すように、２枚の崩壊制御層形成用シートの凹部が形成されていない部分を熱圧着する。これにより、薬物含有層１１と、崩壊制御層１２ａおよび崩壊制御層１２ｂとを有する中間体１４が得られる。
【００８７】
（ゲル状層作製工程）
まず、上述したようなゲル状層の構成材料で構成されたゲル状層用溶液を用意する。
【００８８】
次に、ゲル状層用溶液を平板に塗布し、図３（ｆ）に示すようなゲル状層形成用層１３ｂ’を形成する。
【００８９】
次に、図３（ｇ）に示すように、形成したゲル状層形成用層１３ｂ’の中央部に、上記中間体１４を置く。
【００９０】
次に、図３（ｈ）に示すように、中間体１４およびゲル状層形成用層１３ｂ’上に、中間体１４を覆うように、ゲル状層用溶液を付与し、ゲル状層形成用層１３ａ’を形成した。その後、必要に応じて裁断することにより、薬物含有層１１と、崩壊制御層１２ａおよび１２ｂと、ゲル状層１３ａおよび１３ｂとを備えた経口投与剤１が得られる。
【００９１】
以上、本発明を図示の実施形態について説明したが、本発明は、これに限定されるものではない。
【００９２】
例えば、本発明の経口投与剤は、ゲル状層と薬物含有層との間に、任意の層を有するものであってもよい。
【００９３】
また、例えば、薬物含有層の形状は粉体、圧縮錠剤、液体等であってもよい。
また、例えば、崩壊制御層と薬物含有層との密着性を向上させる接着剤層等を有するものであってもよい。
【００９４】
また、例えば、薬物含有層と各崩壊制御層との間、および（または）、ゲル状層と各崩壊制御層との間に疎水性物質からなる防湿層を有するものであってもよい。
【実施例】
【００９５】
次に、本発明の経口投与剤の具体的実施例について説明する。
１．経口投与剤の製造
（実施例１）
（ａ）崩壊制御層形成用シート作成工程
まず、崩壊制御層の構成成分を含んだ塗工液Ａを調製した。
【００９６】
エタノール：１８０質量部に腸溶性材料としてのメタクリル酸−メタクリル酸メチル共重合体（オイドラギットＬ１００、ファーマポリマーズ社製、質量平均分子量：１３５０００）：７０質量部を添加し、撹拌して溶解させた。次に、ポリエチレングリコール＃１５００：１０質量部、ミツロウ：２０質量部を順次添加して溶解させ、塗工液Ａを得た。
【００９７】
次に、塗工液Ａを十分に脱泡し、乾燥後の塗布量が５０ｇ／ｍ２となるようにギャップを調製したアプリケーターを用いて、平板上に展延塗布し、９０℃で５分間乾燥することにより、崩壊制御層形成用シートを得た。崩壊制御層形成用シートの平均厚さは、４０μｍであった。
【００９８】
（ｂ）薬物含有層形成用材料の調整工程
青色１号（ダミー薬物）：５質量部に、カルボキシメチルセルロース（ＮＳ−３００、ニチリン化学工業社製）：９５質量部を添加し、乳鉢にて均一に混合し、薬物含有層形成用材料を得た。
【００９９】
（ｃ）薬物封入工程（中間体作製工程）
上記のようにして得られた崩壊制御層形成用シートを、１１ｍｍの径の円形の穴の開いた平滑な金属板の上に乗せた。崩壊制御層形成用シートの前記穴を覆っている部分を、径が８ｍｍの円柱状のピンで押圧することにより、円錐台状の、深さ２ｍｍの凹部（ポケット）を形成した。
【０１００】
次に、上記崩壊制御層形成用シートのポケットに、薬物含有層形成用材料を５０ｍｇ入れた。
【０１０１】
次に、上記崩壊制御層形成用シートのポケットが形成されている面に、もう１枚の崩壊制御層形成用シートを重ね、重なった２枚の崩壊制御層形成用シートのポケットが形成されていない部分を、１１０℃、１ｋｇ／ｃｍ２で３秒間熱圧着し、薬物を封入した。これにより、薬物含有層と、２つの崩壊制御層とを有する中間体が得られた。
【０１０２】
（ｄ）ゲル状層作製工程
まず、アルギン酸ナトリウム（ダックアルギンＮＳＰＬＬ、紀文フードケミファ社製）：１２質量部を水：４００質量部に加え、溶解させてアルギン酸ナトリウム水溶液を得た。
【０１０３】
次に、第２リン酸カルシウム：１．３質量部を水：２００質量部に分散させた第２リン酸カルシウム分散液を、上記アルギン酸ナトリウム水溶液に添加し、さらに、ｐＨ調整剤としてのグルコノデルタラクトン：１２質量部を水：２００質量部に溶解させたｐＨ調整液を添加し、攪拌・混和させ、ゲル状層用溶液を得た。
【０１０４】
次に、得られたゲル状層用溶液を鋳型に流し込み、厚さ１ｍｍの平板状に成型し、ゲル状層形成用層を形成した。
【０１０５】
次に、ゲル状層用溶液のゲル化が進行しないうちに、上記のようにして得られた中間体を、成型したゲル状層用形成用層上に置いた。
【０１０６】
さらに、中間体を覆うように、鋳型にゲル状層用溶液を流し込み、全体として厚さが４ｍｍの平板状となるように成型した。ゲル状層用溶液が完全にゲル化することにより、ゲル状層が形成された。ゲル状層の表面ｐＨを、表面ｐＨ計（東亜ディーケーケー製）で測定したところ、３．７であった。
【０１０７】
その後、ゲル状層に挟まれた中間体を鋳型より取り出し、中間体の薬物含有層が中心となるように、径が１５ｍｍの円形に裁断し、経口投与剤を得た。
【０１０８】
（実施例２〜６）
ゲル状層、崩壊制御層の各材料の種類、含有量を表１に示すように変更した以外は、前記実施例１と同様にして経口投与剤を得た。
【０１０９】
（比較例１）
実施例１と同様にして作成した薬物含有層形成用材料を、市販の２号カプセルに封入し、経口投与剤とした。
【０１１０】
（比較例２）
崩壊制御層を設けなかった以外は、前記実施例１と同様にして経口投与剤を得た。
【０１１１】
（比較例３）
（ａ）水膨潤性ゲル形成層作成工程
９００質量部の精製水に、０．９質量部の塩化カルシウム（日本薬局方  塩化カルシウム、富田製薬製）を添加し、十分に攪拌して溶解させた。次に、ポリアクリル酸（カーボポール９７４Ｐ、ＣＢＣ社製）：３３．８質量部を攪拌しながらゆっくりと添加し、添加後、約１時間攪拌を行った。次に、ポリビニルアルコール（ゴーセノールＥＧ４０、日本合成化学製）：５６．５質量部を攪拌しながらゆっくりと添加し、添加後、各材料が添加された混合液を７０℃に加熱して、約１時間攪拌を行った。次に、グリセリン（日本薬局方  濃グリセリン、旭電化工業製）：８質量部とアセスルファムカリウム（サネットＡタイプ、丸善製薬製）：０．８質量部とを添加して約１０分攪拌を行い、塗工液Ｂを得た。
【０１１２】
次に、塗工液Ｂを十分に脱泡し、乾燥後の塗布量が２０ｇ／ｍ２となるように、平板上に展延塗布し、８０℃で１０分間乾燥することにより、水膨潤性ゲル形成層を形成した。
【０１１３】
（ｂ）薬物含有層形成工程
エタノール：４００質量部に、青色１号（ダミー薬物）：４．１質量部を添加し、ディスパーを用いて十分に溶解させた。その後、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ  Ｋ−９０、アイエスピージャパン製）：６８．２５質量部を攪拌しながらゆっくりと添加し、添加後、約３０分間攪拌した。次に、グリセリン（日本薬局方  濃グリセリン、旭電化工業製）：８．１質量部を添加して約１０分間攪拌し、塗工液Ｃを得た。
【０１１４】
次に、塗工液Ｃを十分に脱泡し、乾燥後の塗布量が８０ｇ／ｍ２となるように、水膨潤性ゲル形成層上に展延、乾燥し、薬物含有層を形成した。
【０１１５】
（ｃ）熱圧着・裁断工程
上記のようにして、薬物含有層を形成した水膨潤性ゲル形成層を２つ用意し、薬物含有層同士が向かい合うようにして重ね、１００℃、１ｋｇ／ｃｍ２で２秒間熱圧着した。
【０１１６】
これを、径１５ｍｍの円形に裁断し、最外層に、乾燥した水膨潤性ゲル形成層を有する経口投与剤を得た。
【０１１７】
表１、表２に各実施例および各比較例での各層の構成材料およびその含有量について示した。なお、表中、「ＭＭ」は、メタクリル酸−メタクリル酸メチル共重合体、「ＨＰＭＣＰ」は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰ−５５Ｓ、信越化学工業製、質量平均分子量：７６０００）、「ＰＥＧ」は、ポリエチレングリコール＃１５００、「ＴＥＣ」はクエン酸トリエチル、「Ｍ」は、ミツロウ、「Ｃ」は、カルナウバロウ、「ＡＧＮａ」は、アルギン酸ナトリウム、「ＰＡＡ」は、ポリアクリル酸、「ＣａＨＰＯ４」は、第２リン酸カルシウム、「ＣａＣｌ２」は、塩化カルシウム、「ＧＤＬ」は、グルコノデルタラクトン、「Ｇ」は、グリセリンをそれぞれ示す。
【０１１８】
また、ゲル状層の表面ｐＨと同程度のｐＨを有するＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液（ｐＨ４．０）を用いて、崩壊制御層に用いた腸溶性材料の溶解度を測定した結果、メタクリル酸−メタクリル酸メチル共重合体のＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液（ｐＨ４．０）１００ｇへの溶解度は、０．０１ｇ以下であった。また、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートのＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液（ｐＨ４．０）１００ｇへの溶解度は、０．０１ｇ以下であった。
【０１１９】
【表１】
2010120877.tif 000002
【０１２０】
２．嚥下性評価（服用性評価）
（２−１）うがいを行い、口腔内を洗浄した。２分後に、各実施例および各比較例の経口投与剤を水無しで口腔内へ入れ、即座に嚥下を行い、嚥下の容易性について下記の４段階の基準に従い評価した。なお、評価は５度行い、総合評価として、その平均値を求めた。
【０１２１】
４……水なしで非常に容易に服用可能。
３……水なしで服用可能。
２……できれば水とともに服用したい。
１……水なしでは服用不可能。
【０１２２】
（２−２）うがいを行い、口腔内を洗浄した。２分後に、各実施例および各比較例の経口投与剤を水無しで口腔内へ入れ、２０秒後に嚥下を行い、嚥下の容易性について上記（２−１）と同様の４段階の基準に従い評価した。なお、評価は５度行い、総合評価として、その平均値を求めた。
【０１２３】
３．付着性評価
（３−１）うがいを行い、口腔内を洗浄した。２分後に、各実施例および各比較例の経口投与剤を水無しで口腔内へ入れ、即座に嚥下を行った。
上記操作を５度行い、以下の３段階の基準に従い評価した。
【０１２４】
○……５度の服用のうち、１度も付着しなかった。
△……５度の服用のうち、１〜２度付着した。
×……５度の服用のうち、３度以上付着した。
【０１２５】
（３−２）うがいを行い、口腔内を洗浄した。２分後に、各実施例および各比較例の経口投与剤を水無しで口腔内へ入れ、２０秒後に嚥下を行った。
上記操作を５度行い、上記（３−１）と同様の３段階の基準に従い評価した。
【０１２６】
４．崩壊制御層の崩壊性評価
各実施例で用いた崩壊制御層について、第１５改正日本薬局方に規定される崩壊試験法に準じた方法によって崩壊性を目視評価した。
【０１２７】
まず、各実施例で用いた崩壊制御層を作成するための塗工液Ａを、乾燥後の塗布量が５０ｇ／ｍ２となるようにギャップを調製したアプリケーターを用いて、平板上に展延塗布し、９０℃で５分間乾燥した後、平板を除去することにより、崩壊制御層からなるフィルムを得た。このフィルムを直径：１５ｍｍの円形に打ち抜くことにより、試料を得た。
【０１２８】
試験液としては人工唾液（精製水に対して、ＮａＣｌ：０．０８質量％、ＫＣｌ：０．１２質量％、ＭｇＣｌ２：０．０１質量％、ＣａＣｌ２：０．０１質量％、Ｋ２ＨＰＯ４：０．０３質量％：０．０１質量％、ＣＭＣ−Ｎａ：０．１０質量％を添加した液）と試験液第１液（ｐＨ：１．２）と試験液第２液（ｐＨ：６．８）とを用い、カプセル剤の操作法と同様に試験を行い、各試験液において試料が完全に崩壊するまでの時間を測定した。なお、試験は、各試験液について３回同様の試験を行ない、３回の試験の平均値を求め、下記の４段階の基準に従い評価した。
【０１２９】
［人工唾液を用いた崩壊性に関する評価基準］
◎……崩壊しない、または、崩壊するまでの時間が１０分以上であった。
○……崩壊するまでの時間が５分以上、１０分未満であった。
△……崩壊するまでの時間が３分以上、５分未満であった。
×……崩壊するまでの時間が３分未満であった。
【０１３０】
［試験液第１液を用いた崩壊性に関する評価基準］
◎……崩壊するまでの時間が１２０分以上であった。
×……崩壊するまでの時間が１２０分未満であった。
【０１３１】
［試験液第２液を用いた崩壊性に関する評価基準］
◎……崩壊するまでの時間が３分未満であった。
○……崩壊するまでの時間が３分以上、１０分未満であった。
△……崩壊するまでの時間が１０分以上、２０分未満であった。
×……崩壊しない、または、崩壊するまでの時間が２０分以上であった。
【０１３２】
５．薬物の溶出性評価
各実施例および各比較例の経口投与剤について、第１５改正日本薬局方に規定される溶出試験法（回転バスケット法）に準じた方法によって薬物の溶出性を評価した。
【０１３３】
なお、試験液としては、試験液としては人工唾液（前出）と試験液第１液（ｐＨ：１．２）と試験液第２液（ｐＨ：６．８）とを用いて試験を行い、各試験液において薬物が溶出を開始するまでの時間（薬物含有層に含まれるダミー薬物の青色色素が各試験液に溶出するまでの時間）を測定した。なお、試験は、各試験液について３回同様の試験を行ない、３回の試験の平均値を求め、下記の４段階の基準に従い評価した。また、薬物が溶出を開始するまでの時間の測定は、各試験液が青色に呈色したことを目視により確認することにより行った。
【０１３４】
［人工唾液を用いた溶出性に関する評価基準］
◎……薬物が溶出しない、または、薬物が溶出するまでの時間が１０分以上であった。
○……薬物が溶出するまでの時間が５分以上、１０分未満であった。
△……薬物が溶出するまでの時間が３分以上、５分未満であった。
×……薬物が溶出するまでの時間が３分未満であった。
【０１３５】
［試験液第１液を用いた溶出性に関する評価基準］
◎……薬物が溶出するまでの時間が１２０分以上であった。
×……薬物が溶出するまでの時間が１２０分未満であった。
【０１３６】
［試験液第２液を用いた溶出性に関する評価基準］
◎……薬物が溶出するまでの時間が３分未満であった。
○……薬物が溶出するまでの時間が３分以上、１０分未満であった。
△……薬物が溶出するまでの時間が１０分以上、２０分未満であった。
×……薬物が溶出しない、または、薬物が溶出するまでの時間が２０分以上であった。
これらの結果を表２に示す。
【０１３７】
【表２】
2010120877.tif 000003
【０１３８】
表２に示すように、各実施例の経口投与剤は、水無しで即座に服用しても嚥下しやすいものであった。また、各実施例の経口投与剤は、腸内の体液とｐＨが近い溶液（試験液第２液）中では、好適に薬物を放出することができ、人工唾液および酸性の溶液（試験液第１液）中では、薬物を放出しにくいものであった。すなわち、各実施例の経口投与剤は、口腔内および胃内では薬物を放出せず、腸内において薬物を放出することが可能なものであった。
【０１３９】
これに対し、比較例では、満足のいく結果を得られなかった。特に、比較例１および３の経口投与剤は、水無しでは即座に服用できないものであった。また、比較例２の経口投与剤は、人工唾液で薬物を放出しやすいものであり、口腔内で薬物を放出しやすいものであった。
【図面の簡単な説明】
【０１４０】
【図１】本発明の経口投与剤の好適な実施形態を示す断面図である。
【図２】本発明の経口投与剤の製造方法の一例を示す工程図である。
【図３】本発明の経口投与剤の製造方法の一例を示す工程図である。
【符号の説明】
【０１４１】
１                          ・・・経口投与剤
１１                        ・・・薬物含有層
１２ａ、１２ｂ              ・・・崩壊制御層
１２ａ’、１２ｂ’          ・・・崩壊制御層形成用シート
１３ａ、１３ｂ              ・・・ゲル状層
１３ａ’、１３ｂ’          ・・・ゲル状層形成用層
１４                        ・・・中間体
【図１】
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【図２】
2010120877.tif 000005
【図３】
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