(57)【要約】【課題】時間経過にわたって上昇していく量で医薬をヒト患者に送り出すための薬剤投与型および方法の提供。【解決手段】メチルフェニデート又は医薬的に許容されるその塩を含み、且つ横幅より長い縦幅を有する薬剤投与型であって、該薬剤投与型は、メチルフェニデート又は医薬的に許容されるその塩から選択される１０ｎｇ〜７００ｍｇの医薬、及び医薬的に許容される担体を含む第一層；第二層の総重量の６０％〜９５％の親水性−膨張可能な重合体を含む第二層；該第一層及び該第二層を取り囲む半透性組成物層；１０ｎｇ〜１００ｍｇのメチルフェニデート又は医薬的に許容されるその塩、及び医薬的に許容される担体を含む半透性組成物層の外面上のコーティング組成物；並びに薬剤投与型の一端において、メチルフェニデート又は医薬的に許容されるその塩の第一層からの放出のため第一層と連絡する半透性組成物層中の通路；を含み、該医薬の放出が、開始時の該医薬の放出に続き、２時間から８時間にかけて上昇する投与量である、薬剤投与型とする。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
メチルフェニデート又は医薬的に許容されるその塩を含み、且つ横幅より長い縦幅を有する薬剤投与型であって、該薬剤投与型は：
メチルフェニデート又は医薬的に許容されるその塩から選択される１０ｎｇ〜７００ｍｇの医薬、及び医薬的に許容される担体を含む第一層；
第二層の総重量の６０％〜９５％の親水性−膨張可能な重合体を含む第二層；
該第一層及び該第二層を取り囲む半透性組成物層；
１０ｎｇ〜１００ｍｇのメチルフェニデート又は医薬的に許容されるその塩、及び医薬的に許容される担体を含む半透性組成物層の外面上のコーティング組成物；並びに
薬剤投与型の一端において、メチルフェニデート又は医薬的に許容されるその塩の第一層からの放出のため第一層と連絡する半透性組成物層中の通路；
を含み、
該医薬の放出が、開始時の該医薬の放出に続き、２時間から８時間にかけて上昇する投与量である、上記薬剤投与型。
【請求項２】
前記第二層が、親水性−膨張可能な重合体を第二層の総重量の８０％〜９５％含む、請求項１に記載の薬剤投与型。
【請求項３】
半透性組成物層の外面上の前記コーティング層が、１０ｎｇ〜２５ｍｇのメチルフェニデート又は医薬的に許容されるその塩、及び医薬的に許容される担体を含む、請求項１又は２に記載されている薬剤投与型。
【請求項４】
前記第一層が２５，０００〜１，０００，０００の数平均分子量のポリ（アルキレンオキシド）を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の薬剤投与型。
【請求項５】
前記第一層が７，５００〜１，０００，０００の数平均分子量のカルボキシビニルポリマーを含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の薬剤投与型。
【請求項６】
前記第一層が１０，０００〜７００，０００の分子量のカルボキシアルキルセルロースを含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の薬剤投与型。
【請求項７】
前記第二層が２，５００，０００〜１０，０００，０００の数平均分子量のポリ（アルキレンオキシド）を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の薬剤投与型。
【請求項８】
前記第二層が１，７５０，０００〜１０，０００，０００の数平均分子量のカルボキシアルキルセルロースを含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の薬剤投与型。
【請求項９】
前記第一層及び第二層がヒドロキシプロピルアルキルセルロースを含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の薬剤投与型。
【請求項１０】
前記第一層及び第二層がヒドロキシアルキルセルロースを含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の薬剤投与型。
【請求項１１】
メチルフェニデート又は医薬的に許容されるその塩を含み、且つ横幅より長い縦幅を有する薬剤投与型であって、該薬剤投与型は：
１０ｎｇ〜７００ｍｇのメチルフェニデート又は医薬的に許容されるその塩から選択される医薬、及び医薬的に許容される担体を含む第一層；
ポリ（アルキレンオキシド）、アルカリカルボキシアルキルセルロース、ヒドロキシプロピルアルキルセルロース及びヒドロキシアルキルセルロースからなる群から選択される重合体、及び硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、コハク酸マグネシウム、酒石酸及び炭水化物からなる群から選択される化合物を含む組成物を第二層の総重量の６０％〜９５％含む第二層；
該第一層及び該第二層を取り囲む半透性組成物層；
１０ｎｇ〜１００ｍｇのメチルフェニデート又は医薬的に許容されるその塩、及び医薬的に許容される担体を含む半透性組成物層の外面上のコーティング組成物；並びに
投与型の一端において、メチルフェニデート又は医薬的に許容されるその塩の第一層からの放出のため第一層と連絡する半透性組成物層中の通路；
を含み、
該第一層と該第二層が、該医薬の開始時の放出に続く、２時間から８時間にかけて上昇する投与量での該医薬の放出を特徴とする、接触する二重層の配列に配置されている、上記薬剤投与型。
【請求項１２】
前記第二層が、重合体及び化合物を含む組成物を第二層の総重量の８０％〜９５％含む、請求項１１に記載の薬剤投与型。
【請求項１３】
半透性組成物層の外面上の前記コーティング層が、１０ｎｇ〜２５ｍｇのメチルフェニデート又は医薬的に許容されるその塩、及び医薬的に許容される担体を含む、請求項１１又は１２に記載されている錠剤。
【請求項１４】
前記第一層及び第二層がポリ（アルキレンオキシド）を含み、第二層中のポリ（アルキレンオキシド）のほうが、より大きい数平均分子量を有する、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の薬剤投与型。
【請求項１５】
前記第一層及び第二層がカルボキシアルキルセルロースを含み、第二層中のカルボキシアルキルセルロースのほうが、より大きい分子量を有する、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の薬剤投与型。
【請求項１６】
前記第一層及び第二層がヒドロキシプロピルアルキルセルロースを含む、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の薬剤投与型。
【請求項１７】
前記第一層及び第二層がヒドロキシアルキルセルロースを含む、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の薬剤投与型。
【請求項１８】
前記医薬が塩酸メチルフェニデートである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の薬剤投与型。
【請求項１９】
注意欠陥性障害治療用である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
この発明は、医薬を増大する投与量で送り出すための薬剤投与型（ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍ）に関する。本発明は連続した有効な治療のために、延長された時間にわたって単位時間当たりの医薬を増大する投与量で送り出すための薬剤投与型にさらに関する。本発明はさらに、治療の持続した期間にわたって医薬を増大する投与量で送り出すために直径方向寸法より大きな縦方向寸法からなる新規な縦型薬剤投与型に関する。さらに本発明は既知の治療目的のために上昇性投与量でこの発明により提供された薬剤投与型から、或る投与量の医薬を送り出すための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
昔から現在までの長期にわたって、あらゆる社会の薬局および医局は、化学療法薬・癌化学療法薬・抗ウィルス治療薬として、神経学的疾患を治療するために、免疫抑制薬として、疼痛緩和のために、気分・思考・知覚・行動・心理学的人格および薬理学的効力を管理するために医薬を用いた。これらの治療において用いられる医薬は、鎮痛薬、抗新生物薬（抗腫瘍薬）、細胞保護薬、血管調節剤（ｖａｓｏｍｏｄｉｆｉｅｒｓ）、オピオィド類、バルビッレート類、催眠薬、中枢神経興奮薬（中枢神経刺激薬）、精神興奮薬（精神刺激薬）、精神抑制薬、アルコール類、カンナビノィド類、カテコールアミン類そして合衆国薬局方１９９７年版において知られている治療薬により代表される。これらの医薬または治療薬は利点を有するけれども、耐性と呼ばれる重大な問題がそれらの使用に伴っている。医薬に対する耐性の発現は、同じ投与量の医薬の存在下に治療的応答が減少されるように、患っている患者内の適合性の変化から生ずる。或る医薬に対する耐性、例えばオピオィド類に対する耐性は、治療効果の短くなった期間および減少した強度により特徴づけられる。多くの医薬を用いて見られる殆どの耐性は、ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎによるＴｈｅ  Ｐｈａｒｍｏｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ第７版、第５３４頁（１９４０）に記載されているように、医薬の生体内作用に対する神経系における細胞の適合性に起因している。
【０００３】
この発明が関連している医薬の広い適用において、これらの医薬の１つのクラスは、注意欠陥性障害を包含する行動および人格の管理のための標準の介入となった中枢神経興奮薬（中枢神経刺激薬）である。この発明は、詳細には中枢神経系作用薬を用いて示すけれども、本発明は一般的でありそして本薬剤投与型、本発明の態様および様式により投与される医薬を広く包含する。
【０００４】
保健医療者、医者、精神科医、心理学者、ソーシァルワーカーおよび臨床家により認知された利点は、中枢神経系薬について劇的なものでありそしてこれは注意欠陥性障害を治療するために中枢神経系作用薬の普及した且つ認容された使用を生じた。データーを収集した最も最近の期間である１９９６年において、学齢期女子人口の約２％および学齢期男子人口の約６％、合計約２００万の患者について、注意欠陥性障害に対する医薬が投与されている。
【０００５】
この発明の以前には、オピオィド類、バルビッレート類、催眠薬、中枢神経興奮薬（中枢神経刺激薬）、中枢神経系抑制薬、精神興奮薬（精神刺激薬）、アルコール類、カンナビノィド類、カテコールアミン類および他の医薬を包含する医薬が標準の製薬薬剤投与型により投与されていた。例えば、医薬を投与するための１つの先行技術の薬剤投与型は医薬を含有する即時放出錠剤を使用することにある。この即時放出型は、医薬が即時に固まりとなって放出されることにより医薬を送り出しそしてピークと谷間により特徴づけられる不均一な血液水準を生ずる。迅速な発現および短い半減期を有する医薬を含有する即時放出性薬剤投与型について、この医薬は１日に多くの回数の投与を必要とする可能性があり、血液水準において変動を生ずる可能性がありその投薬がその治療的効果を失う可能性がある。このタイプの薬剤投与型は延長された期間にわたっての必要とされる治療を提供しない。
【０００６】
医薬を分配するための先行技術の他の薬剤投与型は持続放出性薬剤投与型である。持続放出性薬剤投与型は、非上昇性プロフィルで、多くの場合、時間経過にわたって下降していくプロフィルで医薬を送り出す。しかしながら、この薬剤投与型は必要とされる治療および適当な血液パターンを提供しない。持続放出性、非上昇性薬剤投与型から送り出される中枢神経系作用薬のような医薬について、短い持続期間によりそして認容出来る治療のために必要とされる強度における減少により明らかにされる、医薬に対する急性耐性を患者は、多くの場合、発現する。先行技術の持続放出性薬剤投与型には、それらにおいて固有な欠点を補償する手段がない。
【０００７】
先行技術において知られている欠点を克服する医薬を送り出すための新規な薬剤投与型に対する重要な且つ緊急な必要性が存在することを、上に示された記載が教示している。即ち、（１）持続した上昇性速度で医薬を送り出し、そして同時に１日に何度も投与する必要性を減少させるかまたは排除するための薬剤投与型；（２）医薬に対する急性耐性を実質的に補償するための持続した−補償性の投与量で医薬を送り出しそしてそれにより予め選ばれた臨床プロフィルを維持するための薬剤投与型；（３）医薬に対する急性耐性または慢性耐性を少なくするかまたは排除して有効な治療を提供するために増大する投与量で医薬を投与するための薬剤投与型；そして（４）医学的効果および精神医学的効果の両方のために臨床的に示された持続した上昇性の制御されたプロフィルで医薬を送り出すための薬剤投与型に対する長く感じられていた必要性がある。
本発明の目的
したがって上記記載からみて、この発明の直接の目的は、先行技術に知られている欠点を克服しそしてそれにより医薬分配技術において進歩している新規な且つユニークな薬剤投与型を提供することである。
【０００８】
本発明の他の目的は、持続した時間にわたって、医薬の上昇性投与量を提供する新規な且つユニークな薬剤投与型を医療技術および精神健康技術に利用出来るようにすることである。
【０００９】
本発明の他の目的は、医薬に対して耐性を受けている患者における医薬の治療効果を維持するための薬剤投与型であって、医薬に対する耐性を受けた患者に対して上昇性投与量で放出して耐性の作用を小さくさせそして同時に意図された治療を提供する或る投与量の医薬を含む薬剤投与型を提供することである。
【００１０】
本発明の他の目的は、医薬に対して急性耐性を受けた患者における医薬の治療効果を維持するための薬剤投与型であって、その薬剤投与型が経口投与のための錠剤としてデザインされ且つ成形されておりそしてこの医薬に伴う急性耐性を補償するためにコントロールされた増大する投与量で患者に医薬を送り出す薬剤投与型を提供することである。
【００１１】
本発明の他の目的は、医薬に伴って受けた慢性耐性に対して医薬補償を提供するためにコントロールされた増大する投与量で医薬を投与する、医薬に対しての慢性耐性を受けている患者に投与するための投与量の医薬を含む、胃腸管中に経口投与するための浸透性（ｏｓｍｏｔｉｃ）錠剤としてデザインされ且つ成形された薬剤投与型を提供することである。
【００１２】
本発明の他の目的は、患者において受ける耐性の発生の度合いを少なくするための、その厚さよりも大きい長さからなる薬剤投与型であって、その薬剤投与型が時間経過にわたって、持続した且つ増大する投与量で医薬を投与して意図した治療効果を生ずることにより特徴づけられている薬剤投与型を利用可能にすることである。
【００１３】
本発明の他の目的は、先行技術に知られている欠点を克服する、制御された変化する投与量で、オピオィド類、バルビッレート類、催眠薬、中枢神経興奮薬（中枢神経刺激薬）、中枢神経系抑制薬、精神興奮薬（精神刺激薬）、カンナビノィド類およびカテコールアミン類からなる群から選ばれた医薬を投与するために、その直径方向の寸法より大きい縦方向の寸法を有する縦型錠剤として製造された薬剤投与型を提供することである。
【００１４】
本発明の他の目的は、患者に耐性を発現させる医薬を投与された患者において受ける耐性の発生の度合いを少なくするための方法であって、その方法が、液体環境における操作において、耐性の望ましくない作用を実質的に少なくするためにそして４時間〜３０時間にわたって意図された治療を生ずるために、持続した且つ増大する投与量で医薬を分配する圧縮された錠剤として初期に造られた薬剤投与型を投与する改良を含む方法を利用可能にすることである。
【００１５】
本発明の他の目的は、医薬の持続した且つ上昇する投与量を提供するために、医薬の第１層、および下記錠剤から該第１層を押し出す第２層を含む製薬的に許容出来る経口錠剤としてデザインされた薬剤投与型を利用可能にすることである。
【００１６】
本発明の他の目的は、医薬の持続した且つ上昇する投与を行うために初期濃度で医薬を送り出す医薬組成物と、次に第２の最初の医薬組成物よりも一層高い濃度で医薬を送り出す医薬組成物を含む浸透性投与錠剤を投与することにより持続した且つ上昇させていく投与量で医薬を投与するための方法を利用可能にすることである。
【００１７】
本発明の他の目的は、時間経過にわたって持続した且つ上昇する投与量プロフィルで投与される医薬を含有する単一組成物を含む浸透性（ｏｓｍｏｔｉｃ）錠剤として製造された薬剤投与型を利用可能にすることである。
【００１８】
本発明の他の目的は、外部に即時放出投与量の医薬を含みそしてその内部に長期にわたって上昇する投与量の医薬を含み、その外部投与量と内部投与量とは連続して働いて医薬の上昇する投与量を提供し、受けた且つ発現した耐性を打ち消す、浸透性錠剤として造られた薬剤投与型を利用可能にすることである。
【００１９】
この発明の他の目的は、浸透性錠剤の外部上の或る即時投与量の医薬ならびに或る投与量の医薬を含む医薬層および膨張可能なヒドロゲルを含む膨張可能な層からなる内部二層積層物を含む浸透性経口錠剤であって、操作中のその浸透性錠剤が、１時間までに該浸透性錠剤の外部から或る投与量の医薬を即時に送り出しそしてその浸透性錠剤から内部医薬を押し出す膨張可能な層によりその浸透性錠剤の内部から、１５分から２４時間迄に或る投与量の医薬を送り出し、それにより外部投与量、内部層および膨張可能な層の組み合わされた働きにより、浸透性錠剤が時間経過にわたっての治療のために上昇性投与量の医薬を提供する、浸透性錠剤として造られた薬剤投与型を利用可能にすることである。
【００２０】
この発明のこれらの目的ならびに他の目的、特徴および利点は請求の範囲により伴われる本発明の以下の詳細な開示から一層明らかとなるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】図１は、本発明により提供されたとおりの医薬塩酸プソイドエフェドリンを含む薬剤投与型についての上昇性放出速度プロフィルを例示する。
【図２】図２は、中枢神経興奮薬（中枢神経刺激薬）である塩酸メチルフェニデートを含む、本発明の薬剤投与型についての上昇性−増大性投与量放出速度を描いている。
【図３】図３は、本発明により提供された薬剤投与型からのメチルフェニデートについてのｍｇ／時間での放出速度を描いている。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
明細書の詳細な記載
この発明の実施に従って、時間経過にわたって上昇性速度の医薬送り出しにより特徴づけられる新規な薬剤投与型が利用できることが、今や見い出された。この発明により提供される薬剤投与型は、所定の時間期間、連続的に増大する速度で医薬を送り出す。この発明の薬剤投与型は、時間経過にわたって一定のゼロ次数の変化しない速度で医薬を送り出す先行技術の現存する薬剤投与型技術から予期されず、そしてその先行技術からの離脱である。この発明の薬剤投与型は、それが時間経過にわたって上昇性速度で連続的に医薬を送り出すので、ゼロ次数速度での送り出しが避けられる。先行技術の薬剤投与型のプロフィルは、送り出しにおける短い始動、次の一定の変化しない速度からなる。この発明のプロフィルは、所望の医薬送り出しパターンを達成するために医薬の放出速度が上昇性プロフィルに従う薬剤投与型を利用可能にすることにより、先行技術から離脱している。この発明の薬剤投与型は、薬剤投与型の大きさを薬剤投与型の内部配合物と組み合わせることにより上昇するパターンを達成する。
【００２３】
この発明の薬剤投与型は、内部区画を取り囲む壁を含む。薬剤投与型の壁は胃腸管の水性生物学的液体のような使用の環境中に存在する液体の通過に対して透過性である半透過性組成物を含み、そしてその壁は医薬の通過に対して不透過性である。その壁は、薬剤投与型の医薬分配作用の効力の期間中、その物理的且つ化学的一体性を維持している。半透過性壁はセルロースアシレート（ａｃｙｌａｔｅ）、セルロースジアシレート（ｄｉａｃｙｌａｔｅ）、セルローストリアシレート（ｔｒｉａｃｙｌａｔｅ）、酢酸セルロース、二酢酸セルロース、および三酢酸セルロースからなるポリ（セルロース）の群から選ばれた重合体を含む。その壁は１５，０００〜４，０００，０００の数平均分子量を有する前記ポリ（セルロース）重合体の１００重量％（重量パーセント）からなる。他の製造例において、その壁は前記のポリ（セルロース）重合体の４０重量％〜１００重量％および９，０００〜２４０，０００の数平均分子量の、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロースおよびヒドロキシプロピルペンチルセルロースからなる群から選ばれたヒドロキシプロピルアルキルセルロースの０〜３５重量％；７，５００〜２００，０００の数平均分子量の、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシブチルセルロースからなる群から選ばれた１員からなるヒドロキシアルキルセルロースの０〜２５重量％；および１９０〜４０，０００の固有粘度分子量のポリ（エチレングリコール）の０〜２５重量％からなることが出来る。壁を構成する全ての成分の合計重量は１００重量％に等しい。壁形成用重合体は米国特許第３，８４５，７７０号、同第３，９１６，８９９号；同第４，０３６，２２８号；同第４，１１１，２０２号；および同第５，１７８，８６６号において知られている。
【００２４】
薬剤投与型は、薬剤投与型の外部を薬剤投与型の内部と連絡している、壁中の１つの出口または１つより多くの出口を含む。本明細書において用いられるものとして用語“出口”は、薬剤投与型から医薬を分配するための、通路、オリフィス、細孔、微細孔、ミクロ開口、中空繊維、毛細管、多孔質オーバーレー（ｏｖｅｒｌａｙ）、多孔質挿入管および浸透性開口からなる。出口通路は、胃腸管のような、使用の液体環境において浸食されるかまたは壁から浸出する材料をさらに包含する。浸食性通路を形成する代表的な材料は、浸食性ポリ（グリコール酸）、浸食性ポリ（乳酸）、浸食性ポリ（オルトエステル）、浸食性ポリ（オルトカーボネート）、浸食性ポリ（アセタール）、ゼラチン質フィラメント、ポリ（ビニルアルコール）、液体除去可能な細孔形成性多糖類、塩類、糖類および酸化物類を包含する浸出可能な材料を包含する。出口は、ソルビトール、ラクトースまたはグルコースのような化合物を浸出させることにより形成されることが出来る。出口は円形、三角形、四角形または長円形のような任意の操作上の形を有することが出来る。薬剤投与型は、薬剤投与型の共通表面上で一緒に接近したあるいは間隔が離れた位置で１つまたはそれ以上の通路が設けられていることが出来る。出口を形成するための通路および機器は米国特許第３，８４５，７７０号；同第３，９１６，８９９号；同第４，０６３，０６４号；同第４，０８８，８６４号；同第４，２００，０９８号；同第４，２８５，９８７号および同第５，１７８，８６６号に開示されている。
【００２５】
薬剤投与型は、内部に第１の医薬層および第２の膨張可能な層を含む。第１層は、薬剤投与型から医薬を送り出しを提供するために出口の隣にある。第１層は、医薬の２４０ｎｇ（ナノグラム）〜７００ｍｇ（ミリグラム）の投与量および製薬的に許容出来る担体の１ｍｇ〜２００ｍｇを含む。製薬的に許容出来る担体は、（Ａ）ポリ（メチレンオキシド）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（プロピレンオキシド）、ポリ（ブチレンオキシド）、共重合体ポリ（エチレンオキシド）−ポリ（プロピレンオキシド）からなる群から選ばれた１員により代表される、５％水溶液が２５℃で１２〜１７，６００ｃｐｓ（センチポィズ）の粘度を示す、２５，０００〜１，０００，０００の数平均分子量のポリ（アルキレンオキシド）、および４０，０００〜５００，０００の分子量のポリ（アルキレンオキシド）と４０，０００〜５００，０００の分子量の異なるポリ（アルキレンオキシド）、１００，０００の分子量のポリ（エチレンオキシド）と２００，０００の分子量のポリ（エチレンオキシド）、または２００，０００の分子量のポリ（エチレンオキシド）と３００，０００の分子量のポリ（エチレンオキシド）、のような２種類の異なるポリ（アルキレンオキシド）のブレンド（これらのポリ（アルキレンオキシド）重合体類はＵｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ  Ｃｏｒｐ．から市販されている）、からなる群から選ばれた親水性重合体；（Ｂ）澱粉、タルク、マンニトール、ソルビトール、グルコース、フルクトース、多糖類または二酸化珪素の製薬上の賦形剤の０ｍｇ〜２００ｍｇ；（Ｃ）米国特許第２，７９８，０５３号、同第２，９０９，４６２号、同３，８２５，０６８号に開示されているような、そしてＢ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈ  ＣｏｍｐａｎｙからＣａｒｂｏｐｏｌ（商標）重合体として市販されているような、４５０，０００の数平均分子量のカルボキシビニルポリマー、７５０，０００の数平均分子量のカルボキシビニルポリマー、１，２５０，０００の数平均分子量のカルボキシビニルポリマー、および３，０００，０００の数平均分子量のカルボキシビニルポリマーを包含する、７，５００〜１，０００，０００の数平均分子量を有する、カルボキシポリアルキレンポリマーとしてまた知られている、親水性の製薬的に許容出来るカルボキシビニルポリマーの０ｍｇ〜１２５ｍｇ；および（Ｄ）Ｈｅｒｃｕｌｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販の、１０，０００〜７，０００，０００の粘度−平均数分子量のナトリウムカルボキシメチルセルロースにより代表される、アルカリがナトリウムまたはカリウムである、製薬的に許容出来るアルカリカルボキシアルキルセルロースの０ｍｇ〜２５０ｍｇ；（Ｅ）ソルビタントリオレェート、ソルビタントリステアレート、エチレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールモノステアレート、ソルビタンセスキオレェート、グリセロールモノステアレート、ソルビタンモノオレェート、プロピレングリコールモノラゥレート、ソルビタンモノステアレート、ジエチレングリコールモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレンマンニトールジオレェート、ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポ���オキシエチレンモノステアレート、ポリエチレングリコール４００モノステアレート、トリエタノールアミンオレェート、ポリオキシエチレンアルキルフェノール、ポリエチレンアルキルアリールエーテル、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレェート、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレンモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、オレイン酸ナトリウムおよびラウリル硫酸ナトリウム（これらの界面活性剤はＲｅｍｉｎｇｔｏｎのＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版、第１３０５頁〜第１３０６頁（１９８５）において知られている）により代表されるような、両性、陰イオン性、陽イオン性および非イオン性の界面活性剤からなる群から選ばれた１員の０．０ｍｇ〜７．５ｍｇ；（Ｆ）Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから市販の、９，０００〜７５０，０００の数平均分子量のヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロースおよびヒドロキシプロピルペンチルセルロースからなる群から選ばれたヒドロキシプロピルアルキルセルロース結合剤、および７，５００〜３５０，０００の分子量のポリビニルピロリドン結合剤の０ｍｇ〜２０ｍｇ；および（Ｇ）Ａｑｕａｌｏｎ  Ｃｏｍｐａｎｙから市販の、７，５００〜７５０，０００の重量平均分子量の、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロースおよびヒドロキシペンチルセルロースからなる群から選ばれたヒドロキシアルキルセルロースの０．０ｍｇ〜２０ｍｇ；および（Ｈ）ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、オレイン酸カリウム、ラウリン酸マグネシウムおよびパルミチン酸カルシウムのような潤滑剤の０．０１ｍｇ〜５ｍｇ；を含む。本明細書において用いられるものとして表現“製薬的に許容出来る”とは、重合体、化合物または医薬が非毒性であることを示しそしてヒト患者への経口投与のために許容出来ることを意味する。
【００２６】
本薬剤投与型は、その薬剤投与型から出口ポートを通過させて第１医薬層を移動させるかまたは押し出す第２層を含む。その第２層は、（Ａ）１，５００，０００〜１０，０００，０００の数平均分子量のポリ（アルキレンオキシド）；あるいは１，７５０，０００〜１０，０００，０００の粘度−平均数分子量のアルカリカルボキシアルキルセルロースからなる群から選ばれた親水性浸透重合体（ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ  ｏｓｍｏｐｏｌｙｍｅｒ）の１００ｎｇ〜４００ｍｇ；（Ｂ）９，０００〜７５０，０００の数平均分子量の、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロース、またはヒドロキシプロピルペンチルセルロースからなるヒドロキシプロピルアルキルセルロースの０〜１００ｍｇ；（Ｃ）７，５００〜１，５００，０００の数平均分子量の、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシブチルセルロースから選ばれたヒドロキシアルキルセルロースの０〜４００ｍｇ、一般には２５ｍｇ〜４００ｍｇ；（Ｄ）硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、こはく酸マグネシウム、酒石酸；ラフィノース、スクロース、グルコースおよびラクトースのような炭水化物からなる群から選ばれた、無機および有機化合物を包含する、浸透的に有効な溶質、浸透的に有効な化合物および浸透性剤（ｏｓｍｏｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）としてまた知られている浸透剤（ｏｓｍａｇｅｎｔ）の０〜２５０ｍｇ、本製造例で１０ｍｇ〜１７５ｍｇ；（Ｅ）第１医薬層において存在する、両性、陰イオン性、陽イオン性および非イオン性の界面活性剤からなる群から選ばれた界面活性剤の０．００１ｍｇ〜１０ｍｇ；（Ｆ）第１医薬層に存在する、７，５００〜１０，０００の数平均分子量のカルボキシビニルポリマーの０ｍｇ〜２０ｍｇ；（Ｇ）赤色酸化第二鉄または黒色酸化第二鉄のような、薬剤投与型を確認するための着色剤化合物の０ｍｇ〜５ｍｇ；および（Ｈ）第１医薬層において示された潤滑剤を包含する潤滑剤の０ｍｇ〜５ｍｇ；を含む。
【００２７】
この発明により提供される薬剤投与型は、薬剤投与型錠剤としてデザインされ且つ成形される。本薬剤投与型錠剤はそれぞれその幅より大きい長さからなる。その薬剤投与型錠剤は５ｍｍ〜２８ｍｍの長さおよび２．５０ｍｍ〜１０ｍｍの幅からなる。この発明によって提供される薬剤投与型錠剤は第２層において、浸透重合体（ｏｓｍｏｐｏｌｙｍｅｒ）の６０％〜９５％あるいは浸透重合体と浸透剤（ｏｓｍａｇｅｎｔ）とからなる組み合わせの６０％〜９５％を含む。薬剤投与型錠剤の寸法と組み合わされた、高いパーセントの浸透重合体あるいは高いパーセントの浸透重合体と浸透剤の組成物は、２時間〜２４時間の間、薬剤投与型錠剤に上昇性送り出しを有効にさせることを可能にする。
【００２８】
医薬層中に存在する医薬の代表例は、オピオィド類、バルビッレート類、催眠薬、中枢神経系作用薬、精神興奮薬（精神刺激薬）、精神抑制薬、鎮痛薬、アルコール類、カンナビノィド類およびカテコールアミン類を含む医薬組成物からなる。医薬の例は、カテコールアミン類を包含する、注意欠陥性障害の管理のための中枢神経系作用薬およびそれらの作用に模倣出来る医薬である。この治療のための医薬はアンフェタミン、デキストロアンフェタミン、メタンフェタミン、メチルフェニデート、ラセミ体メチルフェニデート、トレオメチルフェニデート（ｔｈｒｅｏｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｉｄａｔｅ）、エチルフェニデート、フェニルイソプロピルアミンおよびペモリンからなる群から選ばれた１員からなる。その医薬類は、ラセミ化合物、立体異性体およびラセミ体医薬の鏡像異性体を包含する。その医薬類は塩酸塩、フマル酸塩、硫酸塩、燐酸塩、乳酸塩、りんご酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、臭化水素酸塩、くえん酸塩、パモエート、マレイン酸塩、アスコルビン酸塩、グルコン酸塩、アスパラギン酸塩およびサリチル酸塩からなる群から選ばれた１員のようなそれらの製薬的に許容出来る塩を包含する。
【００２９】
本発明は、薬剤投与型の外側表面上に、医薬を含むコート（ｃｏａｔ）組成物をさらに含む。そのコート組成物は薬剤投与型により担持された外部オーバーコートである。薬剤投与型の壁上の外部オーバーコートは或る投与量の医薬を含みそして或る投与量の医薬を含む内部区画と協力して働いて医薬を送り出して予期されなかった初期の上昇性医薬送り出しプロフィルを提供する。オーバーコートは医薬の初期の投与量を提供し、次に薬剤投与型の内部から或る投与量を提供して上昇性の医薬送り出しプロフィルを与える。オーバーコートは医薬の１０ｎｇ〜１００ｍｇを含み、これは１時間までに送り出され、次に薬剤投与型から送り出される。内部からの医薬の投与量は２４時間にわたって送り出される。オーバーコートは、オピオィド類、バルビッレート類、催眠薬、精神興奮薬（精神刺激薬）、精神抑制薬、中枢神経系作用薬、鎮痛薬およびカテコールアミン類からなる群から選ばれた医薬を含む。オーバーコートに存在するそれぞれの医薬の代表例は、アンフェタミン、デキストロアンフェタミン、メタンフェタミン、メチルフェニデート、ラセミ体メチルフェニデート、トレオメチルフェニデート（ｔｈｒｅｏｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｉｄａｔｅ）、エチルフェニデート、アルキルフェニデート、フェニルイソプロピルアミンおよびペモリンからなる群から選ばれた医薬からなる。これらの医薬は、塩酸塩、硫酸塩、燐酸塩、酢酸塩、臭化水素酸塩、パモエート、りんご酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩およびくえん酸塩からなる群から選ばれた１員のようなそれらの製薬的に許容出来る塩を包含する。オーバーコート中に存在する医薬の具体例の代表例は、１０ｎｇ〜２５ｍｇのメチルフェニデートを包含する、アルキルフェニデート類である。
【００３０】
オーバーコートは、製薬的に許容出来る担体とブレンドされた医薬を含む。製薬的に許容出来る担体は、アルキルセルロース類、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース類、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシプロピルアルキルセルロース類、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロース、メチルデキストロース、アカシア、グアガム（ｇｕａｒ  ｇｕｍ）、予備ゼラチン化でんぷん、プロピレングリコールアルギネートおよびシクロデキストリンからなる群から選ばれた水性、医薬放出性担体からなる。オーバーコートは０．０１重量％〜１５重量の製薬的に許容出来る担体を含む。他の製造例においての薬剤投与型オーバーコートはポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルピロリドン、およびアセチル化トリグリセリドからなる群から選ばれた１員を０．０１重量％〜５重量％含む。オーバーコートは患者の胃腸管に存在する液体の存在下に溶解するか溶解を受けるので、オーバーコートは必要とされる医薬治療、例えばメチルフェニデートを提供する。したがって、オーバーコートは即時治療有益性のために、患者が医薬を受け入れる環境、胃腸管中に経口投与の際、医薬治療を提供する。
【００３１】
１つの製造例において、薬剤投与型の壁は、空気懸濁法により形成される。この方法は、二層コアを含有する内部区画を形成し且つ取り囲む壁が適用されるまで、空気および壁形成用成分の流れ中に、圧縮された二層コアを懸濁させ且つ回転させることからなる。空気懸濁法は米国特許第２，７９９，２４１号及び同第５，０８２，６６８号に記載されている。壁は、共溶媒を用いて空気懸濁コーティング機において形成されることが出来る。代表的な共溶媒は、１％〜７％の固形分を用いて、８０：２０（重量：重量）での二塩化メチレン−メタノールあるいは８５：１５または９０：１０または９５：５または９９：１（重量：重量）でのアセトン−水共溶媒である。パンコーティングシステム、即ち、回転しているパンにおいて回転させることを組み合わせての壁形成用組成物の連続噴霧により該壁形成用組成物が付着されるような、他の壁を形成する技術が使用されることが出来る。一層厚い壁を生成するためにパンコーティング機が使用されることが出来る。一層薄い壁を形成するために、多量の溶媒が溶媒システムにおいて用いられることが出来る。最後に、壁をコーティングされた区画は１週間まで３０℃〜５０℃のオーブン中であるいは１８時間〜３日間、５０ＲＨ（相対湿度）および５０℃での、湿度がコントロールされたオーブン中で乾燥される。
【００３２】
本発明の第１層および第２層は、標準の製造技術によって造られる。例えば、１つの製造例において、医薬および他の成分はブレンドされそして固体層にプレスされる。医薬および成分は溶媒とブレンドされそして混合されてボールミル操作、カレンダーがけ、かき混ぜまたはローラーミル操作のような慣用の方法により半固体または固体に形成されそして次に予め選ばれた形にプレスされる。第１層はその層が薬剤投与型を占める面積の内部寸法に相当する寸法を有している。それはまた、第２層との接触している二層配列を形成するために第２層に対応する寸法を有している。浸透重合体（ｏｓｍｏｐｏｌｙｍｅｒ）あるいは浸透重合体と浸透剤（ｏｓｍａｇｅｎｔ）からなる押し出し層は第１医薬層と接触して置かれる。薬剤投与型から医薬層を移動排出させるための押し出し層、即ち移動化用層は第１医薬層を提供するための技術を用いて造られる。第１医薬層と第２移動化用層との積層は慣用のプレス積層技術により造られることが出来る。二層積層された区画形成コアは半透過性組成物を含む外側壁で取り囲まれ且つコーティングされる。出口は壁中にレーザーで孔をあけて造られて第１医薬層と連絡する。薬剤投与型は、出口通路を形成するためにレーザー機器により自動的に光学的に配向される。
【００３３】
他の製造例において、薬剤投与型は、湿式顆粒化技術によって造られる。湿式顆粒化技術において、例えば、医薬および医薬を含む成分は顆粒化用液体として、８０：２０（ｖ：ｖ（容量：容量））でのイソプロピルアルコール−二塩化メチレンあるいはメタノール−二塩化メチレンのような有機溶媒を用いてブレンドされる。１００％変性アルコールのような他の顆粒化用液がこの目的のために用いられることが出来る。医薬層を形成する成分はそれぞれスクリーン中に通されそして次にミキサー中で完全にブレンドされる。次に医薬層を構成する他の成分は上記溶媒のような顆粒化液体の一部分に溶解される。次に後者の湿潤ブレンドを、ブレンダー中で連続的に混合しながら前者の医薬ブレンドにゆっくりと加える。顆粒化用液体は湿潤ブレンドが形成されるまで加えられ、この湿潤塊はスクリーン中に押し通されてオーブントレー上に入れられる。そのブレンドは３０℃〜５０℃で７〜２４時間乾燥される。乾燥顆粒は次に、スクリーンを用いて寸法調節される。次に、潤滑剤をスクリーン中に通過させそして乾燥したスクリーンにかけられた顆粒ブレンドに加える。次に顆粒をミリングジャー中に入れそして１〜１５分間ジャーミル上で混合する。他の医薬層および移動化用層は同じ湿式顆粒化技術によって造られる。組成物は層形成プレスのような標準のプレスでそれらの各々の層にプレスされる。
【００３４】
区画形成用組成物の層を提供するために用いられることが出来る他の製造方法は流動床造粒機において各層のための粉末状成分を独立してブレンドすることからなる。粉末状成分が造粒機中で乾燥ブレンドされた後に、顆粒化用液体、例えば、水中または変性アルコール中または９５：５のエチルアルコール／水中またはエタノールと水とのブレンド中、のポリ（ビニルピロリドン）が該粉末上に噴霧される。場合により、それらの成分は顆粒化用液体中に溶解されるかまたは懸濁されることが出来る。コーティングされた粉末は次に造粒機中で乾燥される。この方法は顆粒化用液体を一方で加えながら、中に存在する全ての成分を顆粒化（造粒）する。顆粒が乾燥された後に、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、オレイン酸マグネシウム、オレイン酸カリウムまたはステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤が造粒機に加えられる。各々別々の層のための顆粒は次に上に記載された方法でプレスされる。
【００３５】
この発明の薬剤投与型は、他の製造方法では既知の投与量の医薬を組成物の層形成用成分とまず混合しそして次に、１／８〜３トンの圧力で組成物をプレスして、薬剤投与型の区画の内部寸法に相当する寸法を有する固体層にする。浸透重合体、あるいは浸透重合体と浸透剤とを含む接触する第２層も同様な方法で造られる。他の製造方法において、ボールミル操作、カレンダーがけ、かき混ぜまたはローラーミル操作のような慣用の方法により、医薬、組成物形成用成分および溶媒を混合して固体または半固体にしそしてプレスして層にすることにより第１層および第２層は独立して造られる。次に浸透重合体（ｏｓｍｏｐｏｌｙｍｅｒ）および場合により浸透剤（ｏｓｍａｇｅｎｔ）を含む移動化用組成物の層の隣に第１層を置く。次に二層積層されたコアを半透過性壁で取り囲む。第１層と第２層との積層は層形成錠剤プレス技術および縦方向圧縮化錠剤技術により行われることが出来る。壁は、プレス成形二層積層コアを注型（ｍｏｌｄｉｎｇ）、スプレーまたは壁形成用材料中に浸漬することにより適用されることが出来る。壁を適用するために用いられることが出来る他の技術は、空気懸濁コーティング法である。この方法は、壁形成用組成物が二層を取り囲むまで、空気の流れの中で二層積層された積層物を懸濁し且つ回転させることにある。空気懸濁法は米国特許第２，７９９，２４１号；Ｊ．Ａｍ．Ｐｈａｒｍ．Ａｓｓｏｃ．第４８巻第４５１頁〜第４５９頁（１９７９）；および同書第４９巻第８３頁〜第８４頁（１９６０）に記載されている。他の製造方法はＭｏｄｅｒｎ  Ｐｌａｓｔｉｃ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ第４６巻第６２頁〜第７０頁（１９６９）においておよびペンシルベニア州イーストンのＭａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．により発行されたＲｅｍｉｎｇｔｏｎによるＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ第１４版第１６２６頁〜第１９７９頁（１９７０）において記載されている。
【００３６】
壁、層および壁を造るための適当な例示溶媒は、不活性の無機および有機溶媒を包含する。その溶媒は水性溶媒、アルコール類、ケトン類、エステル類、エーテル類、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化溶媒、環式脂肪族、芳香族、複素環式溶媒およびそれらの混合物からなる群から選ばれた溶媒を広く包含する。代表的な溶媒は、アセトン、ジアセトンアルコール、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、メチルイソブチルケトン、メチルプロピルケトン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノエチルアセテート、二塩化メチレン、二塩化エチレン、二塩化プロピレン、四塩化炭素、クロロホルム、ニトロエタン、ニトロプロパン、テトラクロロエタン、エチルエーテル、イゾプロピルエーテル、シクロヘキサン、シクロオクタン、ベンゼン、トルエン、ナフサ、テトラヒドロフラン、ジグリム、それらの水性および非水性混合物、例えば、アセトンと水；アセトンとメタノール；アセトンとエチルアルコール；二塩化メチレンとメタノール；二塩化エチレンとメタノール；および二塩化メチレンとエタノール；を包含する。それらの溶媒は米国特許第５，０３０，４５６号において開示されている。
【００３７】
例の詳細な記載
以下の例は本発明の例示でありそしてこれらの例およびそれらの他の均等例は本開示および請求の範囲からみて当業者に明らかとなるので、それらの例は、いかなるやりかたであっても本発明の範囲を限定するものとして考えられるべきでない。
【００３８】
例  １：
上昇性放出プロフィルで医薬を投与することにより中枢神経系を刺激する医薬を送り出すためにデザインされ且つ成形された浸透性（ｏｓｍｏｔｉｃ）薬剤投与型は以下のとおりにして造られる：まず、結合剤溶液が次のとおりにして造られる：４０，０００の数平均分子量を有するポリ（ビニルピロリドン）の３００ｇを、蒸留水の２７００ｇを含有する混合用容器に加える。ポリ（ビニルピロリドン）が水中に溶解しそして透明な溶液を生成するまで、混合物をかき混ぜる。次に、医薬配合物が次のとおりにして造られる：２００，０００の数平均分子量を有するポリ（エチレンオキシド）の６，５６４ｇを４０メッシュのスクリーン中に通過させる。次に、流動床造粒機のボウル中に、スクリーンにかけられたポリ（エチレンオキシド）の３，２８２ｇを入れる。次に、ポリ（エチレンオキシド）を有する造粒機中に中枢神経系作用性の塩酸メチルフェニデートの１，０２４ｇを入れる。次に、４０，０００の数平均分子量のポリ（ビニルピロリドン）の１００ｇを造粒機に加える；次に、残っている３，１８２ｇのポリ（エチレンオキシド）を造粒機に加える。ボウル中への乾燥成分の添加は塩酸メチルフェニデートがポリ（エチレンオキシド）の２つの層の間に置かれるように行われる。粉末の均一な混合を得るために、ボウル内部の成分が２分間流動化されると共に、顆粒化（造粒）が始まる。次に、結合剤溶液は１００ｇ／分の噴霧速度で、ノズルに通過させて粉末床上に噴霧される。噴霧処理中、空気流を５００ｃｆｍに維持しそして温度を２５℃に維持する。噴霧処理中、３０秒間溶液を噴霧し、次に１０秒間振り動かし、その時間の間にフィルターバッグに付着している粉末を顆粒化室（造粒室）に取り除く。噴霧操作の終わりに、追加の５〜１０分間、顆粒化室（造粒室）において顆粒を乾燥させて乾燥顆粒を得る。寸法を減少させるために、塩酸メチルフェニデート顆粒を、７メッシュスクリーンを有する流動空気ミル中に通過させる。そのスクリーンは、ＰｅｒｒｙによるＣｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒ’ｓ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ第６版、第２１頁〜第１５頁（１９８４）に開示されているような米国ふるいシリーズのものである。次に、スクリーンにかけられた顆粒をブレンダー中に入れ、その顆粒に、（４０メッシュスクリーン中に通過させてスクリーンにかけた）ステアリン酸マグネシウムの８ｇおよび（６０メッシュスクリーン中に通過させてスクリーンにかけた）粉末状ブチル化ヒドロキシトルエンの４ｇを加えそして一緒に混合した。
【００３９】
次に移動化または押し出し組成物が、次のとおりにして造られる：まず、８４３７．５ｇの蒸留水に、４０，０００の数平均分子量のポリ（ビニルピロリドン）の９３７．５ｇを加えることにより結合剤溶液が造られる。ポリ（ビニルピロリドン）が水中に溶解して透明な溶液が生成するまでこの混合物をかき混ぜる。次に移動化用浸透性顆粒が次のとおりにして造られる：まず、７，０００，０００の数平均分子量を有するポリ（エチレンオキシド）の１３４５２．５ｇを流動床造粒機のボウル中に入れる。次に、４０，０００の数平均分子量のポリ（ビニルピロリドン）の３１２．５ｇを該ボウルに加える。次に２１メッシュスクリーンを用いて粉砕された、浸透剤塩化ナトリウムの１０，０００ｇおよび赤色酸化第二鉄の２５０ｇを該ボウルに入れる。該ボウルを造粒機の主要本体に取り付けそして顆粒化（造粒）を開始する。最初に、粉末の均一な混合を得るためにボウル内部の粉末床を３分間流動化させる。次に結合剤溶液を粉末床上に噴霧しそして２４０ｇ／分の速度でその上に結合剤溶液を噴霧する。噴霧処理中、空気流を１０００ｃｆｍに維持しそして温度を２５℃に維持する。溶液を３０秒間噴霧し、次に１０秒間振り動かし、その時間の間に、フィルターバッグに付着している粉末を顆粒化室（造粒室）に取り除くことが出来る。噴霧操作の終わりに追加の１０〜１５分間顆粒化室（造粒室）において顆粒を乾燥させて乾燥顆粒を得る。次に寸法を減少させるために顆粒を、７メッシュスクリーンを有する空気ミル中に通過させる。次に顆粒をブレンダーに移しそしてその顆粒に（４０メッシュスクリーン中を通過させてスクリーンにかけた）ステアリン酸マグネシウムの２５ｇおよび（６０メッシュスクリーン中を通過させてスクリーンにかけた）ブチル化ヒドロキシトルエンの１２．５ｇを加えそして一緒に混合する。
【００４０】
次に、２つの層を一緒に縦方向に圧縮することが出来る自動化錠剤圧縮機を用いて、メチルフェニデートを含む医薬組成物および移動化排出用浸透性組成物を一緒に圧縮する。まず、層を形成するメチルフェニデート組成物の１１０ｍｇを４．７ｍｍ直径のダイス型の穴に加え、突き固めそして次に移動化用浸透性組成物の１３２ｍｇをダイス型に入れそして０．２メートルトンの圧力を用いて一緒に圧縮する。
【００４１】
次に、３９．８％のアセチル含有量を有する酢酸セルロースの９０％および３３５０の平均分子量を有するポリ（エチレングリコール）の１０％を含む壁形成用組成物を二層積層コアのまわりに形成する。アセトンと水との混合物（９０：１０（重量：重量））中に半透過性組成物を溶解しそして５％の固形分組成物の溶液を得る。圧縮された二層積層コアを６１ｃｍコーティングパン中に入れそして１００ｍｌ／分の噴霧速度で該コア上にコーティング溶液を噴霧する。コーティング処理中温度を３５℃に維持する。
【００４２】
次に、半透過性壁中に３０ミル（０．７６ｍｍ）の１つのオリフィスを孔あけて、医薬組成物を薬剤投与型の外部と連絡させる。４８時間オーブン中で４５℃および４５％相対湿度で乾燥することにより残留溶媒を除去する。乾燥サイクルの終わりに、その湿度を変化させそして薬剤投与型を４５℃でさらに４時間乾燥させる。
【００４３】
この例に従って造られた薬剤投与型はメチルフェニデートの１４．０８ｍｇ、２００，０００の数平均分子量のポリ（エチレンオキシド）の９０．２６ｍｇ、４０，０００の数平均分子量のポリ（ビニルピロリドン）の５．５ｍｇ、ステアリン酸マグネシウムの０．１１ｍｇおよびブチル化ヒドロキシトルエンの０．０５５ｍｇからなる１１０ｍｇからなる第１医薬層を含む。薬剤投与型の移動化層２は、７，０００，０００の数平均分子量のポリ（エチレンオキシド）の７１．０３２ｍｇ、浸透剤塩化ナトリウムの５２．８ｍｇ、４０，０００の数平均分子量のポリ（ビニルピロリドン）の６．６ｍｇ、赤色酸化第二鉄の１．３２ｍｇ、ステアリン酸マグネシウムの０．１３２ｍｇおよびブチル化ヒドロキシトルエンの０．０６６ｍｇから構成される１３２ｍｇからなる。半透過性壁は１７ｍｇの重さを有しそして３９．８％のアセチル含有量を有する酢酸セルロースの１５．３ｍｇおよび３３５０の数平均分子量のポリ（エチレングリコール）の１．７ｍｇからなる。その薬剤投与型は、３０ミル（０．７６ｍｍ）のオリフィスを有した。
【００４４】
その薬剤投与型は上昇性の放出速度でメチルフェニデートを送り出した。その薬剤投与型は、最初の１時間に０．２２ｍｇ、第２番目の１時間に１．４５ｍｇ、第３番目の１時間に１．７２ｍｇ、第４番目の１時間に１．８４ｍｇ、第５番目の１時間に２．０５ｍｇ、第６番目の１時間に２．２１ｍｇ、第７番目の１時間に２．１３ｍｇ、第８番目の１時間に１．２６ｍｇ、第９番目の１時間に０．３９ｍｇ、そして第１０番目の１時間に０．０９ｍｇ、を送り出し、０．７２ｍｇが薬剤投与型に残留した。
【００４５】
例  ２：
この例における医薬がペモリン、デアノル、デアノルアセトアミドベンゾエート、塩酸ベンズフェタミン、デアノルアセグルメート（ｄｅａｎｏｌ  ａｃｅｇｌｕｍａｔｅ）、クロルテルミン（ｃｌｏｒｔｅｒｍｉｎｅ）、ジエチルプロピオン、フェンフルラミン、燐酸デキストロアンフェタミンおよび硫酸デキストロアンフェタミンからなる群から選ばれた１員である以外は、前に記載されたとおりの処理工程を用いて例１の方法に従う。
【００４６】
例  ３：
上昇性放出プロフィルで医薬を送り出すための経口錠剤として適合され、デザインされそして成形された浸透性薬剤投与型が以下のとおりにして造られる：まず、約３００，０００の分子量を有するポリ（エチレンオキシド）の３９３．８５ｇを４０メッシュスクリーン中に通過させることにより組成物が造られる。次に硫酸アンフェタミン、ジフルアニン塩酸塩（ｄｉｆｌｕａｎｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、フルバニレート（ｆｌｕｂａｎｉｌａｔｅ）、メフェキサミド、メタンフェタミン、プソイドエフェドリンおよび塩酸ピロバレロンからなる群から選ばれた医薬の６３．６５ｇ；ポリオキシ４０ステアレート（ｐｏｌｙｏｘｙ  ４０  ｓｔｅａｒａｔｅ）の１５．００ｇ；および１１，２００の数平均分子量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースの２５．００ｇをスクリーンにかけて４０メッシュにしそして該ポリ（エチレンオキシド）に加える。前記４成分を慣用のミキサー中で約１０分間混合する。次に、５０ｍｌの変性無水エタノールを該ミキサー中にゆっくりと加えそしてさらに１０分間混合を続ける。湿潤した顆粒を２０メッシュスクリーン中に通過させ、１６時間室温で乾燥させそして再び２０メッシュスクリーン中に通過させる。最後に、ステアリン酸マグネシウムの２．５ｇを顆粒に加えそしてさらに３分間すべての成分を混合する。
【００４７】
次に、７，０００，０００の数平均分子量を有するポリ（エチレンオキシド）の２６７．５ｇを、浸透剤塩化ナトリウムの１７５ｇ（３５％）；オハイオ州クリーブランドのＢＦ  Ｇｏｏｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから市販されており、米国特許第３，０７４，８５２号、同第３，６３４，５８４号および同第４，２４８，８４７号に開示されている、３，０００，０００の数平均分子量を有するＣａｒｂｏｍｅｒＲ  ９５４という、カルボキシビニルポリマーの２５ｇ；および赤色酸化鉄の５ｇ；と混合することにより第２移動化用（ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ）組成物が造られる。均質なブレンドを４０メッシュスクリーン中に通過させそして全ての成分に、１１，２００の数平均分子量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースの２５ｇを加える。それらの成分を１０分間、慣用のプラネタリーミキサー（ｐｌａｎｅｔａｒｙ  ｍｉｘｅｒ）中でブレンドする。次にブレンドしている混合物に変性無水エタノールの５０ｍｌをゆっくりと加えそして全ての成分をさらに５分間混合する。その新しく造られた湿潤顆粒を２０メッシュスクリーン中に通過させ、１６時間室温で乾燥させそして再び２０メッシュスクリーン中に通過させる。スクリーンにかけられた顆粒を３分間ステアリン酸マグネシウムの２．５ｇと混合する。
【００４８】
積層化用プレスを用いて二層積層物を形成する。まず、第１医薬組成物を４．７ｍｍのダイス型の穴に加えそして突き固める。次に、第２膨張可能な組成物の１１５ｍｇをダイス型の穴に加えそして前記２つの別々の組成物を１／２トンの圧力下にプレスして二層積層化コアにする。
【００４９】
次に、二層積層化コアを半透過性壁で取り囲む。壁形成用組成物は３９．８％のアセチル含有量を有する酢酸セルロースの９５％および３３５０の分子量を有するポリエチレングリコールの５％からなる。その壁形成用組成物をアセトン：水（９０：１０（重量：重量））溶媒中に溶解して、５％固形分の溶液を生成する。次に、壁形成用組成物の２２ｍｇをＨｉ−Ｃｏａｔｅｒパンコーターにおいてこの二層積層物上にそしてその周りに噴霧する。次に、その浸透性デバイスの医薬層側の中心に、レーザーまたは機械ドリルにより３０ミル（０．７６ｍｍ）の出口オリフィスを孔あける。５０℃および５０％相対湿度で乾燥しそして次に５０℃で１時間乾燥することにより残留溶媒を除去する。
【００５０】
この例により造られた薬剤投与型は塩酸プソイドエフェドリンの１２．７３重量％、３００，０００の数平均分子量のポリ（エチレンオキシド）の７８．７７重量％、１１，２００の数平均分子量のヒドロキシプロピルメチルセルロースの５重量％、ポリオキシ４０ステアレートの３重量％およびステアリン酸マグネシウムの０．５重量％からなる１１０ｍｇの医薬層を含む。１１５ｍｇの移動化用層は、７，０００，０００の数平均分子量を有するポリ（エチレンオキシド）の５３．５重量％、１１，２００の数平均分子量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースの５重量％、塩化ナトリウムの３５重量％、ステアリン酸マグネシウムの０．５重量％、ＣａｒｂｏｐｏｌＲ  というカルボキシビニルポリマーの５重量％および赤色酸化第二鉄の１重量％からなる。半透過性壁は３９．８％のアセチル含有量の酢酸セルロースの２０．９ｍｇおよび４，０００の数平均分子量のポリ（エチレングリコール）の１．１ｍｇからなる。薬剤投与型は３０ミル（０．７６ｍｍ）のオリフィスを含みそして図面の図１に見られる上昇性放出速度プロフィルを示す。
【００５１】
例  ４：
上昇性放出プロフィルでのメチルフェニデートの製薬的に許容出来る塩の経口投与のための錠剤としてデザインされ且つ適合された薬剤投与型は以下のとおりにして造られる：まず、２００，０００の平均分子量を有するポリ（エチレンオキシド）の１６３．４ｇを４０メッシュスクリーン中に通過させそして慣用のプラネタリーミキサーのボウル中に入れる。次に塩酸メチルフェニデートの２５．６ｇを秤量しそして該ポリ（エチレンオキシド）を含有するボウルに入れる。次に１１，２００の分子量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースの１０ｇを４０メッシュスクリーン中に通過させそして該ポリ（エチレンオキシド）と塩酸メチルフェニデートとを含有するボウル中に入れる。次に、ＦＤ＆Ｃ青色染料Ｎｏ．１の０．５ｇを該ミキサーのボウル中に入れる。それらの４種の成分を、１０分間、該プラネタリーミキサー中で一緒にブレンドする。次に１０分間連続して混合しながら、変性無水エタノールの１００ｍｌを該ミキサー中に徐々に加えて粉末の稠度を顆粒の稠度に変化させる。次に湿潤した顆粒を２０メッシュスクリーン中に通過させ、１６時間室温で乾燥させそして次に２０メッシュスクリーン中に通過させる。次に４０メッシュスクリーン中に通過させたステアリン酸マグネウシムの０．５ｇを顆粒に加えそしてすべての成分をさらに１分間混合する。
【００５２】
次に、移動化用層を以下のとおりにして造る：まず、７，０００，０００の平均分子量を有するポリ（エチレンオキシド）の１０７ｇ、塩化ナトリウムの８０ｇ（４０％）、１１，２００の分子量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース（米国薬局方級）の１０ｇおよび赤色酸化第二鉄の２ｇを４０メッシュスクリーン中に通過させ、そして次に慣用のプラネタリーミキサーのボウル中に入れる。次に、均質なブレンドが形成されるまで粉末混合物を一緒にブレンドする。次に、乾燥粉末の稠度が顆粒の稠度に変化するように、５〜１０分の期間にわたって連続して混合しながら、変性無水エタノールの５０ｍｌを該ミキサーに加える。湿潤した顆粒を２０メッシュスクリーン中に通過させ、１６時間室温で乾燥させそして次に２０メッシュスクリーン中に通過させる。次に、４０メッシュスクリーン中に通過させたステアリン酸マグネシウムの１ｇを顆粒に加えそして全ての成分をさらに１分間混合する。
【００５３】
次に二層プレスを用いて２つの層を一緒に圧縮して、錠剤薬剤投与型を形成する。まず、医薬組成物の１１０ｍｇを４．７ｍｍのダイス型の穴に加えそして軽く打ち固める。次に、移動化用組成物の１１５ｍｇを秤量しそしてダイス型の穴に入れそして１／２トンの圧力を用いて２つの層を一緒に圧縮して二層予備錠剤を形成する。
【００５４】
仕上げ錠剤を生成するために、二層予備錠剤を包入するための壁を以下のとおりにして形成する：まず、（３９．８％のアセチル含有量を有する）酢酸セルロースの９０％及び３３５０の平均分子量を有するポリエチレングリコールの１０％から構成される半透過性組成物は、溶液の固形分組成物が５％であるようにアセトンと水との混合物（これらの溶媒は９０：１０（重量：重量）の比で一緒に混合されている）中に溶解することにより造られる。二層錠剤をコーターパンに入れそして該半透過性組成物の２０ｍｇを二層錠剤上に噴霧する。次に、自動化錠剤配置用レーザードリルを用いて二層錠剤の医薬層側上に３０ミル（０．７６ｍｍ）オリフィスを孔あけた。次に、半透過性コートをコーティングされた錠剤を５０℃および５０％相対湿度で４８時間乾燥して残留溶媒を除去する。本例に従って造られた薬剤投与型について放出速度上昇性プロフィルは図面の図２に見られる。図面の図２は、半透過性縦型薬剤投与型からの塩酸メチルフェニデートの放出を描いている。
【００５５】
例  ５：
医薬オーバーコートおよび場合により味隠蔽コートが壁の外側表面にオーバーコーティングされる追加の態様を用いて、上記例の方法に従う。１つの製造例において、オーバーコートは、９，２００の数平均分子量のヒドロキシプロピルメチルセルロースの６０重量％および塩酸メチルフェニデートの４０重量％からなる。該ヒドロキシプロピルメチルセルロースを水に加えそして均一な溶液が生ずるまで混合する。次に、塩酸メチルフェニデートを該溶液に加えそして透明な溶液が生ずるように混合する。最終溶液は１０％の固形分組成物を有する。次に半透過性壁を有する薬剤投与型をコーター中に置きそして内部二層圧縮錠剤を取り囲む半透過性壁上に医薬オーバーコートの１０ｍｇを噴霧する。次にオーバーコートを有する薬剤投与型を４０℃て１０分間乾燥する。味を隠蔽するために、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、二酸化チタン、ポリエチレングリコールおよびポリソルベート８０からなるＯｐａｄｒｙ（商標）という粉末ブレンドの懸濁液を水中で造り、１０％の固形分含有量を結果として生ずる。医薬オーバーコートを有する薬剤投与型をコーター中に入れそして味隠蔽用溶液の９ｍｇを医薬オーバーコート上に噴霧して二重オーバーコートを有する薬剤投与型を生成する。次に、その薬剤投与型を１０〜１２分間４０℃で乾燥して操作可能な薬剤投与型を生成する。
【００５６】
例  ６：
この発明において、医薬層が塩酸メチルフェニデートの２８ｍｇを含む第１薬剤投与型が提供されそして医薬層が塩酸メチルフェニデートの４２ｍｇを含む第２薬剤投与型が提供される以外は、上記のとおりの製造法を用いて上記例に記載された方法に従う。
【００５７】
例  ７：
この例において、第２移動化用層が３，５００，０００の数平均分子量のナトリウムカルボキシメチルセルロース浸透重合体の６５ｍｇおよび等しい割合でのデキストロース−フルクトースの５８ｍｇからなる浸透剤組み合わせからなる、薬剤投与型、そして第２移動化用層が７，９００，０００の数平均分子量のポリ（エチレンオキシド）−ポリ（プロピレンオキシド）共重合体の７２ｍｇおよび共−浸透剤塩化ナトリウム−デキストロース（２３．９ｍｇ−２３．９ｍｇ）の４７．８ｍｇからなる、薬剤投与型が提供される以外は前に示されたとおりの記載された製造条件を用いて上記例において記載された方法に従う。
【００５８】
例  ８：
上昇性放出速度プロフィルで医薬を送り出しするようにデザインされ且つ適合された薬剤投与型がこの例に従って造られる。
【００５９】
まず、或る投与量の医薬を含む第１層形成用組成物が次のとおりにして造られる：２００，０００の数平均分子量を有するポリ（エチレンオキシド）の１５７．８ｍｇを４０メッシュスクリーン（ＵＳふるい）中に通過させそして慣用のプラネタリーミキサーのボウル中に入れる。次に、医薬塩酸メチルアンフェタミンの３１．２ｇをそのミキサーに加える。次に、１６，０００の数平均分子量のヒドロキシプロピルメチルセルロースの１０ｇを４０メッシュスクリーン中に通過させそして該塩酸メチルアンフェタミンおよび該ポリ（エチレンオキシド）を含む該ミキサーに加える。次に色確認のためのＦＤ＆Ｃ青色染料Ｎｏ．１の０．５ｇをミキサーの該ボウルに加える。それらの成分を１０分間、該ミキサー中でブレンドして均質な組成物を生成する。次に、５〜１０分の期間にわたって連続的に混合しながら、変性無水エタノールの１００ｍｌを該ミキサーに加えて、乾燥成分の稠度を湿潤顆粒に変化させる。湿潤顆粒を２０メッシュスクリーン中に通過させ、１６時間室温で乾燥させそして次に２０メッシュスクリーン中に通過させる。次に、パルミチン酸マグネシウムの０．５ｇを４０メッシュスクリーン中に通過させ、該均質な組成物に加えそして全ての成分をさらにほんの僅かな時間混合する。
【００６０】
次に、移動化用層である第２層を次のとおりにして造る：まず、７，５００，０００の数平均分子量のポリ（エチレンオキシド）の５３ｇ、５，０００，０００の数平均分子量のポリ（プロピレンオキシド）の５４ｇ、浸透剤塩化ナトリウムの８０ｇ、２４，０００の数平均分子量のヒドロキシプロピルエチルセルロースの１０ｇおよび赤色酸化第二鉄の２ｇを４０メッシュスクリーン中に通過させそしてミキサーのボウルに入れる。それらの成分を一緒にブレンドして均質なブレンドを形成する。次に１０分間連続的に混合しながら、変性無水エタノールの５０ｍｌを該ミキサーに加えて湿潤顆粒を生成する。湿潤顆粒を２０メッシュスクリーン中に通過させ、１６時間室温で乾燥させそして次に２０メッシュスクリーン中に通過させる。次に、ステアリン酸潤滑剤の１ｇを４０メッシュスクリーン中に通過させ、顆粒に加えそして全ての成分をさらにほんの僅かな時間混合する。
【００６１】
次に、以下のとおりにして、第１医薬層形成用組成物および第２移動化用層形成用組成物を一緒にプレスして接触している層にする：まず、第１組成物の３３ｍｇを０．５５ｃｍのダイス型の穴に加えそして軽く突き固める。次に移動化用組成物の５７ｍｇをダイス型に加えそして軽く突き固めて二層を得、これは１／２トンの圧力を用いて圧縮されて二層錠剤を形成する。
【００６２】
次に、該二層を次のとおりにして半透過性壁で取り囲む：まず、９０：１０（容量：容量）比でのアセトンと水との混合物中に成分を溶解して５％固形分組成物を得ることにより３９．８％のアセチル含有量を有するセルロースの９５％及び（Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ  Ｃｏ．から市販の）３３５０の数平均分子量のポリエチレングリコールの５％からなる半透過性壁形成用組成物が造られる。該二層錠剤をパンコーターに入れそして該半透過性壁形成用組成物の１５ｍｇを該二層錠剤上に噴霧する。次に、医薬側上に３０ミル（０．７６ｍｍ）のオリフィスを孔あけて第１層を薬剤投与型の外側と連絡させる。薬剤投与型錠剤を５０℃および５０％相対湿度で乾燥して残留溶媒を除去する。その薬剤投与型は塩酸メタンフェタミンの５．２ｇを含んでいて、延長された上昇性放出錠剤を提供する。本発明に従って、１０ｍｇおよび１５ｍｇの塩酸メタンフェタミンを含み、延長された上昇性放出錠剤からなる、追加の薬剤投与型が提供される。
【００６３】
例  ９：
上記例に従って、製薬的に許容出来る医薬の外部コートおよび製薬的に許容出来る医薬を含む内部組成物を含む薬剤投与型が提供され、液体生物学的環境において作用しているときに、この薬剤投与型は０〜１時間で外部オーバーコートの医薬を送り出しそして０〜２時間で１５％、２〜４時間で３０％、４〜６時間で３３％、６〜８時間で１８％そして８〜１０時間で４％の量で内部の医薬を送り出す。
【００６４】
例  １０：
上記例に従って、１００ｎｇ〜１００ｍｇの医薬を含む外部オーバーコートおよび１０ｎｇ〜５００ｍｇの医薬を含む内部組成物を含む薬剤投与型が提供され、胃腸管の液体環境において作用しているときに、この薬剤投与型は送り出される医薬に対する耐性を実質的に克服するために０〜１時間で１００ｎｇ〜１００ｍｇの外部オーバーコートの医薬を送り出し、そして０〜４時間で２０％、４〜８時間で３０％、８〜１２時間で４０％そして１２〜１６時間で１０％、の増大させていく放出で内部医薬の１０ｎｇ〜５００ｍｇを送り出す。
【００６５】
例  １１：
上昇性放出プロフィルでメチルフェニデート治療を必要としている患者に塩酸メチルフェニデートを送り出すためにデザインされ且つ成形された浸透性薬剤投与型が以下のとおりにして造られる：
医薬層１の組成物：層１の組成物の８，０００ｇを造るために以下の方法が用いられる：
Ａ．結合剤溶液の製造
水の３２５０ｇを含有する混合用容器に、１１，２００の平均分子量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースの２６０ｇを加える。ヒドロキシプロピルメチルセルロースが水中に溶解されそして透明な溶液が形成されるまで、この混合物をかき混ぜる。この溶液を結合剤溶液と称する。
Ｂ．塩酸メチルフェニデート顆粒の製造
２００，０００の平均分子量を有するポリエチレンオキシドの４３８０ｇを、４０メッシュスクリーン中に通過させる。次に、そのスクリーンにかけられたポリ（エチレンオキシド）の２１９０ｇを流動床造粒機のボウル中に入れる。次にソルビトールの２０３２ｇを該粉末床に加え、次に該ポリ（エチレンオキシド）上で、ボウル中に塩酸メチルフェニデートの１０２４ｇを加える。次に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの１４０ｇをそのボウル中に加える。次に、残っている２１９０ｇのポリ（エチレンオキシド）をそのボウルに加える。ボウル中への乾燥成分の添加は、塩酸メチルフェニデートがポリ（エチレンオキシド）の二層の間に配置されるように行われる。そのボウルは造粒機の主要本体に取り付けられそして顆粒化（造粒）処理が開始される。初めに、ボウルの内側の粉末床が２分間流動化されて粉末の均一な混合を得る。次に、溶液が６０ｇ／分の速度で噴霧されるように、結合剤溶液をノズルに通過させて粉末床上に噴霧する。噴霧処理中、処理空気流は５００ｃｆｍに維持されそして生成物の温度は２２℃に維持される。噴霧処理中、溶液を３０秒間噴霧し、次に１０秒間振り動かし、その時間の間にフイルターバッグに付着している粉末を顆粒化（造粒）室に取り除くことが出来る。噴霧操作の終わりに、さらに５〜１０分間顆粒化（造粒）室中において顆粒を乾燥して乾燥顆粒を得る。次に、寸法を減少させるために、７メッシュスクリーンを有する流動空気ミル中に、塩酸メチルフェニデート顆粒を通す。次に、寸法減少した顆粒を適当なブレンダー中に入れる。（４０メッシュスクリーン中に通過させてスクリーンにかけられた）ステアリン酸マグネシウムの１６０ｇおよび（６０メッシュスクリーン中に通過させてスクリーンにかけられた）粉末状ブチル化ヒドロキシトルエンの４ｇが該顆粒に加えられそして一緒に混合される。
【００６６】
層２の組成物：移動化用層２の組成物の８，０００ｇを造るために以下の方法が用いられる：
Ａ．結合剤溶液の製造
水の３２５０ｇを含有する混合用容器に、１１，２００の平均分子量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースの２６０ｇを加える。ヒドロキシプロピルメチルセルロースが水中に溶解しそして透明な溶液が形成されるまでこの混合物をかき混ぜる。この溶液を結合剤溶液と称する。
Ｂ．浸透性層顆粒の製造
流動床造粒機のボウル中に、７，０００，０００の平均分子量を有するポリ（エチレンオキシド）の４３０８ｇを入れる。次に、１１，２００の平均分子量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースの１４０ｇを該ボウル中に入れる。次に、２１メッシュスクリーンを用いてスクリーンにかけられた、塩化ナトリウムの３，２００ｇおよび赤色酸化第二鉄の８０ｇを該ボウルに入れる。そのボウルを造粒機の主要本体に取り付けそして顆粒化処理を開始する。初めに、ボウルの内側の粉末床を３分間流動化して粉末の均一な混合を得る。次に、溶液が８０ｇ／分の速度で噴霧されるように、結合剤溶液をノズルに通過させて粉末床上に噴霧する。噴霧処理中、処理空気流は４００ｃｆｍに維持されそして生成物温度は２２℃に維持される。噴霧操作中、溶液を３０秒間噴霧し、次に１０秒間振り動かし、その時間の間に、フィルターバッグに付着している粉末を顆粒化室に取り除くことが出来る。噴霧操作の終わりに、顆粒室中で顆粒をさらに１０〜１５分間乾燥させて乾燥顆粒を得る。良質な製品を得るために処理パラメータは調節されてもよい。次に寸法を減少させるために、７メッシュスクリーンを有する流動空気ミル中に顆粒を通過させる。次に、寸法減少した顆粒を適当なブレンダー中に入れる。次に、（４０メッシュスクリーン中に通過させてスクリーンにかけられた）ステアリン酸マグネシウムの８ｇおよび（６０メッシュスクリーン中に通過させてスクリーンにかけられた）粉末状ブチル化ヒドロキシトルエンの４ｇを該顆粒に加えそして一緒に混合する。
Ｃ．層の圧縮
縦方向に二層を一緒に圧縮することが出来る自動化錠剤圧縮機を用いて、層を形成するメチルフェニデート顆粒および層を形成する浸透性顆粒を一緒に圧縮する。まず、メチルフェニデート顆粒の１１０ｍｇ（層１）を３／１６”直径の改良ボール工作器具（ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ｂａｌｌ  ｔｏｏｌｉｎｇ）のダイス型の穴中に加え、打ち固めそして次に浸透性層顆粒の１３２ｇ（層２）をそのダイス型に入れそして０．２メートルトンの圧力を用いて一緒に圧縮する。
Ｄ．半透過性膜壁の適用
半透過性膜壁は（３９．８％のアセチル含有量を有する）酢酸セルロースの４７．５％、（３２．０％のアセチル含有量を有する）酢酸セルロースの４７．５％および３３５０の平均分子量を有するポリエチレングリコールの５％から構成される。溶液の固形分組成物が４％であるように、半透過性膜形成用組成物は塩化メチレンとメタノールとの混合物（これらの溶媒は８０：２０（重量：重量）比で一緒に混合されている）中に溶解される。圧縮されたシステムを６１ｃｍのコーティングパン中に入れそして溶液が１００ｍｌ／分／ガン（ｇｕｎ）の速度で噴霧されるようにコーティング用溶液を錠剤上に噴霧する。生成物温度は２５℃に維持される：半透過性膜組成物が、圧縮化されたシステム上に噴霧されてしまったときにコーティング処理を停止する。
【００６７】
次に、機械ドリルビットまたはレーザーを用いて、コーティングされたシステムの医薬層側上に１つの３０ミル（０．７６ｍｍ）のオリフィスを孔あける。コーティング処理後に残っている残留溶媒は、４８時間オーブン中で４５℃および４５％相対湿度でシステムを乾燥することにより除去される。この乾燥サイクルの終わりに湿度を変化させそしてさらに４時間４５℃でそのシステムを乾燥させて乾燥処理を完成させる。
【００６８】
上記のとおりにして組み立てられたメチルフェニデート薬剤投与型は、医薬含有層１の１１０ｍｇを含有し、これは、塩酸メチルフェニデートの１２．８％、２００，０００の平均分子量のポリ（エチレンオキシド）の５４．７５％、ソルビトールの２５．４％、１１，２００の平均分子量のヒドロキシプロピルメチルセルロースの５％、ステアリン酸マグネシウムの２％およびブチル化ヒドロキシトルエンの０．０５％から構成される。その薬剤投与型は、また、７，０００，０００の平均分子量のポリ（エチレンオキシド）の５３．８５％、塩化ナトリウムの４０％、１１，２００の平均分子量のヒドロキシプロピルメチルセルロースの５％、赤色酸化第二鉄の１％、ステアリン酸マグネシウムの０．１％およびブチル化ヒドロキシトルエンの０．０５％から構成される層２の１３２ｍｇを含有する。３９．８％のアセチル含有量の酢酸セルロースの４７．５％および３２．０％のアセチル含有量の酢酸セルロースの４７．５％および３３５０の平均分子量を有するポリエチレングリコールの５％から構成される４２ｍｇの半透過性層が該圧縮された二層システムに適用される。医薬層側上に出口オリフィスとして３０ミル（０．７６ｍｍ）のオリフィスが孔あけられる。仕上がりシステムは、時間経過にわたって上昇性放出速度プロフィルで塩酸メチルフェニデートの１４ｍｇを送り出すことが出来る。
【００６９】
その薬剤投与型は上昇性速度で塩酸メチルフェニデートを送り出した。その薬剤投与型は、最初の１時間に０．１３ｍｇ、第２番目の１時間に１．１６ｍｇ、第３番目の１時間に１．５３ｍｇ、第４番目の１時間に１．６１ｍｇ、第５番目の１時間に１．７５ｍｇ、第６番目の１時間に１．７９ｍｇ、第７番目の１時間に２．１３ｍｇ、第８番目の１時間に２．１８ｍｇ、第９番目の１時間に１．０７ｍｇ、そして第１０番目の１時間に０．４３ｍｇ、第１１番目の１時間に０．１７ｍｇ、そして第１２番目の１時間に０．１３ｍｇを送り出した。
【００７０】
例  １２：
上昇性放出速度プロフィルでメチルフェニデート治療を必要としている患者にメチルフェニデートの製薬的に許容出来る塩を送り出すためにデザインされ、成形されそして適合された浸透性薬剤投与型が以下のとおりにして造られる：まず、この例において、例１１における医薬層顆粒を造るために用いられた方法に従う。医薬層の組成物は０％〜３０％のソルビトールを含むことが出来る。次に、移動化用層を造るために以下の方法が用いられる：
Ａ．結合剤溶液の製造
水の５０００ｇを含有する混合用容器に、１１，２００の平均分子量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースの４００ｇを加える。ヒドロキシプロピルメチルセルロースが水に溶解しそして透明な溶液が形成されるまでこの混合物をかき混ぜる。この溶液を結合剤溶液と称する。
Ｂ．浸透性層顆粒の製造
まず１，３００，０００の平均分子量を有するヒドロキシエチルセルロースの３９１２ｇを流動床造粒機のボウル中に入れる。次に１１，２００の平均分子量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースの４００ｇを該ボウルに加える。次に２１メッシュスクリーンを用いて粉砕された、塩化ナトリウムの３，２００ｇおよび黒色酸化第二鉄の８０ｇを次に該ボウルに入れる。そのボウルを造粒機の主要本体に取り付けそして次に顆粒化（造粒）処理を開始する。初めに、ボウルの内側の粉末床を３分間流動化して粉末の均一な混合を得る。次に、８０ｇ／分の速度で結合剤溶液を噴霧する。噴霧処理中、処理空気流を４００ｃｆｍに維持しそして生成物の温度を２２℃に維持する。噴霧操作中、その溶液を３０秒間噴霧し、次に１０秒間振り動かし、その時間の間に、フィルターバッグに付着している粉末を顆粒化室（造粒室）に取り除くことが出来る。噴霧操作の終わりに、さらに１０〜１５分間顆粒化室において顆粒を乾燥して乾燥顆粒を得る。良質な製品を得るために、その処理パラメータは調節されることが出来る。次に、寸法を減少させるために７メッシュスクリーンを有する流動空気ミル中に顆粒を通過させる。次に、寸法を減少させた顆粒をブレンダー中に入れる。次に、（４０メッシュスクリーン中を通過させてスクリーンにかけられた）ステアリン酸マグネシウムの８ｇおよび（６０メッシュスクリーン中に通過させてスクリーンにかけられた）粉末状ブチル化ヒドロキシトルエンの４ｇを該顆粒に加えそして一緒に混合する。
Ｃ．層の圧縮
二つの層を縦方向に一緒に圧縮することが出来る自動化錠剤圧縮機を用いて、層を形成するメチルフェニデート顆粒および層を形成する浸透性顆粒を一緒に圧縮する。まず、メチルフェニデート顆粒の１１０ｍｇ（層１）を３／１６”直径工作器具（ｔｏｏｌｉｎｇ）のダイス型の穴中に加え、突き固め、そして次に浸透性層顆粒の１３２ｍｇ（層２）を該ダイス型に入れそして０．２メートルトンの圧力を用いて一緒に圧縮する。
Ｄ．半透過性膜壁の適用
半透過性膜壁形成用組成物は、（３９．８％のアセチル含有量を有する）酢酸セルロース３９８の４７．５％、（３２．０％のアセチル含有量を有する）酢酸セルロース３２０の４７．５％および３３５０の平均分子量を有するポリエチレングリコールの５％から構成される。溶液の固形分組成物が４％であるように、半透過性膜組成物は塩化メチレンとメタノールとの混合物（これらの溶媒は８０：２０（重量：重量）の比で一緒に混合されている）中に溶解される。該圧縮されたシステムを２４”コーティングパン中に入れそして溶液が１００ｍｌ／分／ガン（ｇｕｎ）の速度で噴霧されるように、コーティング溶液を錠剤上に噴霧する。生成物の温度を３５℃に維持する。半透過性膜組成物の所望の量が該圧縮されたシステム上に噴霧されてしまったときにコーティング処理を停止する。
【００７１】
次に、コーティングされたシステムの医薬層側上に、レーザーを用いて１つの３０ミル（０．７６ｍｍ）のオリフィスを孔あける。コーティング処理後に残っている残留溶媒は４８時間オーブン中で４５℃および４５％相対湿度で乾燥することにより除去される。この乾燥サイクルの終わりに湿度を変化させそしてさらに４時間４５℃でそのシステムを乾燥して乾燥処理を完成させる。
【００７２】
記載した通りにして組み立てられたメチルフェニデート薬剤投与型は、医薬含有層１の１１０ｍｇを含有し、これは塩酸メチルフェニデートの１２．８％、２００，０００の平均分子量のポリ（エチレンオキシド）の５０．２％〜８０．２％、ソルビトールの０〜３０％、１１，２００の平均分子量のヒドロキシプロピルメチルセルロースの５％、ステアリン酸マグネシウムの２％およびブチル化ヒドロキシトルエンの０．０５％から構成される。その薬剤投与型はまた、１，３００，０００の平均分子量のヒドロキシエチルセルロースの４８．９％、塩化ナトリウムの４０％、１１，２００の平均分子量のヒドロキシプロピルメチルセルロースの５％、赤色酸化第二鉄の１％、ステアリン酸マグネシウムの０．１％およびブチル化ヒドロキシトルエンの０．０５％から構成される、層２の１３２ｇを含有する。３９．８％のアセチル含有量の酢酸セルロースの４７．５％、３２．０％のアセチル含有量の酢酸セルロースの４７．５％および３３５０の平均分子量を有するポリエチレングリコールの５％から構成される半透過性薄層の４２ｍｇが該圧縮された二層システムに適用されそして出口オリフィスとして、医薬層側上に３０ミル（０．７６ｍｍ）のオリフィスが孔あけられる。仕上げシステムは延長された時間期間にわたって上昇性放出速度プロフィルで１４ｍｇの塩酸メチルフェニデートを送り出すことが出来る。
【００７３】
例  １３：
この例において、医薬オーバーコートおよび場合により味隠蔽コートが、半透過性壁を有する薬剤投与型上にオーバーコーティングされている薬剤投与型が提供される以外は、上記例に記載された製造法に従う。この例において、医薬層は塩酸メチルフェニデートの１４ｍｇ、ソルビトールの２７．５ｍｇ、ポリビニルピロリドンの５．５ｍｇ、２，０００，０００の平均分子量のポリ（エチレンオキシド）の６１ｍｇ、ステアリン酸マグネシウムの２．２ｍｇおよびブチル化ヒドロキシトルエンの０．０５５ｍｇから構成される。第２移動化用層は７，０００，０００の平均分子量のポリ（エチレンオキシド）の７２ｍｇ、塩化ナトリウムの５３ｍｇ、ポリビニルピロリドンの６．６ｍｇ、酸化第二鉄の１．３ｍｇ、ステアリン酸マグネウシウムの０．１３２ｍｇおよびブチル化ヒドロキシトルエンの０．０６６ｍｇから構成される。半透過性壁は３９．８％の平均アセチル含有量の酢酸セルロースの２０ｍｇ、３２％の平均アセチル含有量の酢酸セルロースの２０ｍｇおよび４０００の平均分子量のポリ（エチレンオキシド）の２ｍｇから構成される。
【００７４】
医薬含有オーバーコートは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの６０％および塩酸メチルフェニデートの４０％から構成される。ヒドロキシプロピルメチルセルロースは水に加えられそして均一な溶液が生ずるまで混合される。次に、塩酸メチルフェニデートをこの溶液に加えそして透明な溶液が生ずるまで混合される。最終溶液は１０％の固形分組成物を有する。半透過性壁を有する薬剤投与型をコーターに入れそして内部二層圧縮錠剤を取り囲む半透過性壁上に医薬オーバーコートの１０ｍｇを噴霧する。
【００７５】
次に、錠剤を１０〜１５分間４０℃でコーティングパン中で乾燥する。味隠蔽用コートのために、固形分含有量が１０％であるように、水中でＯｐａｄｒｙＲの懸濁液が造られる。ＯｐａｄｒｙＲはＣｏｌｏｒｃｏｎ  Ｉｎｃ．から市販の粉末ブレンドでありそしてヒドロキシプロピルメチルセルロース、二酸化チタン、ポリエチレングリコールおよびポリソルベート８０から構成される。医薬含有オーバーコートでコーティングされたそのシステムはコーター中に入れられそして９ｍｇの味隠蔽コーティング用溶液が該システム上に噴霧される。次に、そのシステムを１０〜１５分間４０℃でコーティングパン中で乾燥して、操作可能な薬剤投与型を生成する。
【００７６】
図面の図３は本例の薬剤投与型の機能を表す。その薬剤投与型は、最初の３０分に医薬オーバーコートから４ｍｇの医薬を放出し、次の３０分に０．４１ｍｇ、第２番目の１時間に１．０５ｍｇ、第３番目の１時間に１．４９ｍｇ、第４番目の１時間に１．５７ｍｇ、第５番目の１時間に１．７１ｍｇ、第６番目の１時間に１．７５ｍｇ、第７番目の１時間に２．０９ｍｇ、第８番目の１時間に２．１４ｍｇ、第９番目の１時間に１．３２ｍｇそして第１０番目の１時間に０．４８ｍｇを放出する。
【００７７】
例  １４：
第２移動化用層においてポリ（エチレンオキシド）が、１，３００，０００の分子量のヒドロキシエチルセルロースの７２ｍｇと置き換えられて、例１３において記載されたとおりにして薬剤投与型が造られる。
【００７８】
例  １５：
（ａ）薬剤投与型がメチルフェニデートの８ｍｇのオーバーコート、及びメチルフェニデートの２８ｍｇを含む内部組成物を含む：そして（ｂ）薬剤投与型がメチルフェニデートの１２ｍｇのオーバーコート、及びメチルフェニデートの４２ｍｇを含む内部組成物を含む、薬剤投与型が上記例に従って提供される。
【００７９】
例  １６〜１９：
以下の治療範囲で上昇性プロフィルで或る投与量の医薬、例えば中枢神経系作用薬を送り出す薬剤投与型を提供するための上記開示および例に従うことにより薬剤投与型が提供される：（ａ）最初の１時間に０〜０．３０８ｍｇの医薬、第２番目の１時間に０．２５０ｍｇ〜２ｍｇの医薬、第３番目の１時間に１ｍｇ〜２．４ｍｇの医薬、第４番目の１時間に１．１ｍｇ〜２．６ｍｇの医薬、第５番目の１時間に１．２３ｍｇ〜２．９ｍｇの医薬、第６番目の１時間に１．３３ｍｇ〜３．１ｍｇの医薬、第７番目の１時間に１．２８ｍｇ〜２．９８ｍｇの医薬そして第８番目の１時間に０．７６ｍｇ〜１．７６ｍｇの医薬を送り出す薬剤投与型；（ｂ）最初の１時間に０ｍｇ〜３．００ｍｇ、第２番目の１時間に２．７５ｍｇ〜１０ｍｇ、第３番目の１時間に５ｍｇ〜１２ｍｇ、第４番目の１時間に５．５ｍｇ〜１３ｍｇ、第５番目の１時間に６．１５ｍｇ〜１４．５ｍｇ、第６番目の１時間に６．６５ｍｇ〜１５．５ｍｇ、第７番目の１時間に６．４ｍｇ〜１４．９ｍｇそして第８番目の１時間に３．８ｍｇ〜８．８ｍｇの上昇性投与量プロフィルを示す薬剤投与型；（ｃ）最初の１時間に０ｍｇ〜０．４００ｍｇ、第２番目の１時間に０．３７６ｍｇ〜１．８１ｍｇ、第３番目の１時間に１．２９ｍｇ〜２．１５ｍｇ、第４番目の１時間に１．３８ｍｇ〜２．３ｍｇ、第５番目の１時間に１．５４ｍｇ〜２．５７ｍｇ、第６番目の１時間に１．６６ｍｇ〜２．７６ｍｇ、第７番目の１時間に１．５９ｍｇ〜２．６６ｍｇそして第８番目の１時間に０．９３ｍｇ〜１．５８ｍｇの医薬上昇性放出速度プログラムを含む薬剤投与型；そして（ｄ）最初の１時間に０ｍｇ〜３．００ｍｇ、第２番目の１時間に２．４５ｍｇ〜９．０５ｍｇ、第３番目の１時間に６．４５ｍｇ〜１０．７５ｍｇ、第４番目の１時間に６．９ｍｇ〜１１．５ｍｇ、第５番目の１時間に７．７ｍｇ〜１２．９ｍｇ、第６番目の１時間に８．３ｍｇ〜１３．８ｍｇ、第７番目の１時間に７．９５ｍｇ〜１３３ｍｇそして第８番目の１時間に４．６５ｍｇ〜７．９ｍｇの上昇性投与量で経口的に投与可能な医薬を送り出す薬剤投与型。
【００８０】
例  ２０〜２１：
この発明において、医薬層が塩酸メチルフェニデートの２８ｍｇを含む第１薬剤投与型が提供されそして医薬層が塩酸メチルフェニデートの４２ｍｇを含む第２薬剤投与型が提供される以外は、上に記載されたとおりの製造方法を用いて上記例において記載された方法に従う。
本発明を用いる方法の開示
本発明は治療を必要としている温血動物に、時間経過にわたって上昇する投与量を送り出すための方法にさらに関する。本発明は：（ａ）患者に、増大する速度で或る投与量の医薬を送り出す方法であって、患者に該投与量の医薬を提供するために時間経過にわたって時間当たり増大する割合で医薬を患者に経口的に投与することからなる方法；（ｂ）患者に医薬の増大する投与量で或る投与量の医薬を送り出す方法であって、該投与量の医薬を送り出すために、２４時間にわたって１時間当たり増大するミリグラムの投与量で、経口的に投与出来る医薬を患者に経口的に送り出すことからなる方法；（ｃ）時間経過にわたって薬剤投与型から患者に医薬を送り出すための方法であって、時間経過にわたって増大する投与量で送り出される医薬の２４０ナノグラム〜７００ミリグラムを含む薬剤投与型を患者に経口的に投与することからなる方法；（ｄ）（Ａ）（１）胃腸管の水性生物学的液体を包含する液体の通過に対して透過性でありそして医薬の通過に対して不透過性である半透過性組成物からなる壁であって、区画を囲む壁；（２）或る投与量の医薬を含む第１層、浸透重合体（ｏｓｍｏｐｏｌｙｍｅｒ）あるいは浸透重合体と浸透剤（ｏｓｍａｇｅｎｔ）とからなりそして液体を吸い込み且つ吸収して下記薬剤投与型から該第１層を押し出しそしてそれにより時間経過にわたって単位時間当たり増大した投与量を提供するための第２層からなる、該区画中の二層および（３）該第１層と連絡している、該壁中の少なくとも１つの出口；からなる薬剤投与型を患者に投与し；（Ｂ）該半透過性壁の透過度および該半透過性壁を横切る浸透圧勾配により決められた速度で該半透過性壁中を通過させて液体を吸い込んで該第２層に膨張および膨潤を生じさせ；そして（Ｃ）出口通路を通して第１層から医薬を送り出して、患者に上昇増大させていく投与量の医薬を提供する；諸工程からなる方法を提供する。
【００８１】
要するに、本発明は、時間経過にわたって薬用量−計量された放出速度で、持続した且つ増大していく投与量の医薬を投与するために実際的な有用性を有する、予期されなかった薬剤投与型で当業界に寄与することが認識されよう。本発明はその操作態様に関して詳細に記載され且つ指摘されたけれども、種々の変更、修正、置き換えおよび省略が本発明の精神から離れることなしに行われることが出来ることが当業者に理解されよう。したがって、本発明は請求の範囲の、範囲内のこれらの均等例を包含することが意図される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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