(57)【要約】      （修正有）【課題】（Ｓ）‐メチルヒドロキシアミノプロパノール化合物を出発原料とする（Ｓ）‐（＋）‐Ｎ‐メチル‐３‐（１‐ナフチルオキシ）‐３‐（２‐チエニル）プロピルアミンの製造方法の提供。【解決手段】Ｎ‐メチル‐Ｎ‐ヒドロキシ‐３‐（１‐ナフチルオキシ）‐３‐（２‐チエニル）プロピルアミン化合物を中間体として経由し、かつその中間体の製造方法に特徴のある、高収率かつ低処理コストの（Ｓ）‐（＋）‐Ｎ‐メチル‐３‐（１‐ナフチルオキシ）‐３‐（２‐チエニル）プロピルアミンの製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の化学式（ＩＩ）に示す（Ｓ）‐メチルヒドロキシアミノプロパノール化合物とハロナフタリンとの反応により、下記式（ＩＩＩ）に示すＮ‐メチル‐Ｎ‐ヒドロキシ‐３‐（１‐ナフチルオキシ）‐３‐（２‐チエニル）プロピルアミン化合物を合成する工程と、
【化１】
2010215623.tif 000018
【化２】
2010215623.tif 000019
（式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）中、ＲはＣ１‐８アルキル基、又はＣ６‐１０アリール基を示し、ハロゲンはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを示す。）
前記化学式（ＩＩＩ）に示す前記Ｎ‐メチル‐Ｎ‐ヒドロキシ‐３‐（１‐ナフチルオキシ）‐３‐（２‐チエニル）プロピルアミン化合物のＮ，Ｏ‐開裂反応により、下記式に示される（Ｓ）‐（＋）‐Ｎ‐メチル‐３‐（１‐ナフチルオキシ）‐３‐（２‐チエニル）プロピルアミンを合成する工程
とを含むことを特徴とする、（Ｓ）‐（＋）‐Ｎ‐メチル‐３‐（１‐ナフチルオキシ）‐３‐（２‐チエニル）プロピルアミンの製造方法。
【化３】
2010215623.tif 000020
【請求項２】
前記ＲはＣ１‐４アルキル基であることを特徴とする、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
前記Ｒはメチル基であることを特徴とする、請求項２に記載の製造方法。
【請求項４】
前記化学式（ＩＩ）に示す（Ｓ）‐メチルヒドロキシアミノプロパノール化合物と前記ハロナフタレンとの反応工程においてカリウムアルコレート（ＫＯＲ１）とジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）が使用され、且つ、Ｒ１はＣ１‐６アルキル基を示すことを特徴とする、請求項１に記載の製造方法。
【請求項５】
前記Ｒ１はｔｅｒｔ−ブチル基であることを特徴とする、請求項４に記載の製造方法。
【請求項６】
前記ハロナフタレンの用量は、前記カリウムアルコレート（ＫＯＲ１）１．１当量当り、１．５〜７．０当量の範囲内であることを特徴とする、請求項４に記載の製造方法。
【請求項７】
前記化学式（ＩＩＩ）に示すＮ‐メチル‐Ｎ‐ヒドロキシ‐３‐（１‐ナフチルオキシ）‐３‐（２‐チエニル）プロピルアミン化合物の前記Ｎ，Ｏ‐開裂反応は、ラネーニッケルの存在下、１５〜８０℃の範囲内の温度下で、アルコール中で水素化反応により行われることを特徴とする、請求項１に記載の製造方法。
【請求項８】
前記化学式（ＩＩＩ）に示すＮ‐メチル‐Ｎ‐ヒドロキシ‐３‐（１‐ナフチルオキシ）‐３‐（２‐チエニル）プロピルアミン化合物の前記Ｎ，Ｏ‐開裂反応は、ＬｉＡｌＨ４又は金属亜鉛を還元剤として用いる化学的還元により行われることを特徴とする、請求項１に記載の製造方法。
【請求項９】
下記化学式（ＩＩＩ）に示すＮ‐メチル‐Ｎ‐ヒドロキシ‐３‐（１‐ナフチルオキシ）‐３‐（２‐チエニル）プロピルアミン化合物の製造方法であって、下記式（ＩＩ）に示す（Ｓ）‐メチルヒドロキシアミノプロパノール化合物を、ＤＭＳＯ中でカリウムアルコレート（ＫＯＲ１）及びハロナフタリンと反応させる工程を含むことを特徴とする、製造方法。
【化４】
2010215623.tif 000021
【化５】
2010215623.tif 000022
（式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）中、ＲはＣ１‐８アルキル基、又は Ｃ６‐１０アリール基を示し、Ｒ１は Ｃ１‐６アルキル基を示し、ハロゲンはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを示す。）
【請求項１０】
前記ＲはＣ１‐４アルキル基であることを特徴とする、請求項９に記載の製造方法。
【請求項１１】
前記Ｒはメチル基であることを特徴とする、請求項１０に記載の製造方法。
【請求項１２】
前記Ｒ１はｔｅｒｔ‐ブチル基であることを特徴とする、請求項９に記載の製造方法。
【請求項１３】
前記ハロナフタレンの用量は、前記カリウムアルコレート（ＫＯＲ１）１．１当量当り、１．５〜７．０当量の範囲内であることを特徴とする、請求項９に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、メチルヒドロキシアミノプロパノールのキラル化合物を中間体とした、（Ｓ）‐（＋）‐Ｎ‐メチル‐３‐（１‐ナフチルオキシ）‐３‐（２‐チエニル）プロピルアミンの製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
（Ｓ）‐（＋）‐Ｎ‐メチル‐３‐（１‐ナフチルオキシ）‐３‐（２‐チエニル）プロピルアミン（デュロキセチン（登録商標））は、イーライリリー（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．）社により抗うつ薬として研究開発されたものである。今日、すでに多くのデュロキセチン（Ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ：（登録商標））に関する製造方法が報告されている。たとえば、米国特許第５０２３２６９号では、下記の工程による製造方法が開示されている。
【化１】
2010215623.tif 000002
【０００３】
この実施例において、２−アセチルチオフェンは、ホルムアルデヒド及びジメチルアミンと反応してマンニッヒ生成物（即ち、３−ジメチルアミノ‐１‐（２‐チエニル）プロパン‐１‐オン）を形成するための出発原料として用いられている。このプロパノン化合物をヒドリド還元することにより、対応する３‐ジメチルアミノ‐１‐（２‐チエニル）プロパン‐１‐オールを得る。次に、このプロパノール化合物をフルオロナフタレンと反応させることで、Ｎ，Ｎ‐ジメチル‐３‐（１‐ナフチルオキシ）‐３‐（２‐チエニル）プロピルアミンを合成する。続いて、このプロピルアミン化合物を脱メチル化し、ラセミ体のデュロキセチン（登録商標）を得る。上記の製造方法において、この脱メチル化反応の収率は非常に低く、約４１％でしかない。また、この反応経路で生成したデュロキセチン（登録商標）はラセミ体である。
【０００４】
そこで、米国特許第７５３８２３２号は、有機溶剤の混合物を使用することによる、キラル性を保存するための処理方法を開示している。しかし、デュロキセチン（登録商標）を製造する方法において、異なる種類の有機溶剤を使用することは、その後の処理コストの増大につながり好ましくない。又、混合有機溶剤を使用することは、環境保護の立場からみても不利である。従って、キラル性デュロキセチン（登録商標）を製造できる新規な方法の研究開発が依然として必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第５０２３２６９号
【特許文献２】米国特許第７５３８２３２号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
上記先行技術の欠点に鑑みて、本発明は、下記式（ＩＩ）に示す新規な（Ｓ）‐メチルヒドロキシアミノプロパノール化合物を提供する。
【化２】
2010215623.tif 000003
式中、ＲはＣ１‐８アルキル基、又はＣ６‐１０アリール基を示す。又、そのキラル中心の絶対配置はＳ型である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の第一の態様において、式(ＩＩ)に示される（Ｓ）‐メチルヒドロキシアミノプロパノールは、（Ｓ）‐（＋）‐Ｎ‐メチル‐３‐（１‐ナフチルオキシ）‐３‐（２‐チエニル）プロピルアミン（デュロキセチン（登録商標））を製造するための中間体として使用される。従って、本発明は、式（ＩＩ）に示す光学活性を有する（Ｓ）‐メチルヒドロキシアミノプロパノール化合物の、（Ｓ）‐（＋）‐Ｎ‐メチル‐３‐（１‐ナフチルオキシ）‐３‐（２‐チエニル）プロピルアミンを合成する際の中間体としての用途を提供するものである。
【０００８】
本発明の他の態様において、本発明は、式（ＩＩ）に示す（Ｓ）‐メチルヒドロキシアミノプロパノール化合物を中間体として使用することにより、（Ｓ）‐（＋）‐Ｎ‐メチル‐３‐（１‐ナフチルオキシ）‐３‐（２‐チエニル）プロピルアミン（デュロキセチン（登録商標））を高収率且つ低い処理コストで製造する方法を提供するものである。
【０００９】
本発明において、デュロキセチン（登録商標）を製造する方法を下記のスキーム１に示す。
【化３】
2010215623.tif 000004
【００１０】
上記のスキーム１により示される方法には、下記の工程が含まれる：
（ｉ）２‐アセチルチオフェン、ホルムアルデヒド、及び化学式ＨＮＣＨ３（ＯＲ）により示されるメチルヒドロキシアミン化合物を用いたマンニッヒ反応により、下記式（Ｉ）に示される置換されたアミノケトン化合物を合成し、
【化４】
2010215623.tif 000005
（ｉｉ）式（Ｉ）に示される、置換されたアミノケトン化合物を鏡像選択的に還元することにより式（ＩＩ）により示される（Ｓ）‐メチルヒドロキシアミノプロパノール化合物を得、
【化５】
2010215623.tif 000006
（ｉｉｉ）式（ＩＩ） に示される（Ｓ）‐メチルヒドロキシアミノプロパノール化合物とハロナフタレンとの反応により、式（ＩＩＩ）により示されるＮ‐メチル‐Ｎ‐ヒドロキシ‐３‐（１‐ナフチルオキシ）‐３‐（２‐チエニル）プロピルアミン化合物を合成し、
【化６】
2010215623.tif 000007
（ｉｖ）式（ＩＩＩ）に示されるＮ‐メチル‐Ｎ‐ヒドロキシ‐３‐（１‐ナフチルオキシ）‐３‐（２‐チエニル）プロピルアミン化合物のＮ，Ｏ‐開裂反応により、下式の（Ｓ）‐（＋）‐Ｎ‐メチル‐３‐（１‐ナフチルオキシ）‐３‐（２‐チエニル）プロピルアミンを得る。
【化７】
2010215623.tif 000008
式中、ＲはＣ１‐８ アルキル基、又はＣ６‐１０アリール基を示し，好ましくはＣ１‐４アルキル基を示し、より好ましくはメチル基を示し、ハロゲン基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを示す。
【００１１】
又、本発明の方法の工程（ｉｉｉ）中、カリウムアルコレート（ＫＯＲ１）とジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）がナフチル化反応に用いられ、式中、Ｒ１はＣ１‐６アルキル基を示し、好ましくはブチル基であり、さらに好ましくはｔｅｒｔ−ブチル基を示す。
【００１２】
本発明の１つの態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）に示されるＮ‐メチル‐Ｎ‐ヒドロキシ‐３‐（１‐ナフチルオキシ）‐３‐（２‐チエニル）プロピルアミン化合物の製造方法を提供する。上記製造方法には、式（ＩＩ）に示される（Ｓ）‐メチルヒドロキシアミノプロパノール化合物を、ＤＭＳＯ中で、ＫＯＲ１及びハロナフタリンと反応させることが含まれる。
【化８】
2010215623.tif 000009
式中、ＲはＣ１‐８アルキル基、又はＣ６‐１０ アリール基を示し、好ましくはＣ１‐４アルキル基であり、更に好ましくはメチル基を示し、Ｒ１はＣ１‐６アルキル基を示し、好ましくはブチル基であり、更に好ましくはｔｅｒｔ−ブチル基を示し、ハロゲン基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを示す。
【００１３】
本発明の式（ＩＩＩ）に示す化合物を製造する方法において、該工程は１０℃〜１１０℃の範囲内の温度下で行われる。又、該方法において使用されるハロナフタレンの量は、ＫＯＲ１１．１当量に対し、１．５〜７．０当量の範囲内である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
以下、具体的な実施例を用いて本発明の開示内容を説明する。本発明の技術分野について一般的知識を備える者は、本明細書の記載内容によって、本発明の内容とその特長と効果を簡単に理解できる。
【００１５】
本発明は、下記式（ＩＩ）に示す光学活性を呈するメチルヒドロキシアミノプロパノール化合物を提供する。
【化９】
2010215623.tif 000010
式中、ＲはＣ１‐８ アルキル基、又はＣ６‐１０アリール基を示す。又、このキラル中心の絶対配置はＳ型である。
【００１６】
上記式（ＩＩ）のＲは、Ｃ１‐４アルキル基がより好ましく、更にメチル基が特に好ましい。
【００１７】
また、本発明は、（Ｓ）‐（＋）‐Ｎ‐メチル‐３‐（１‐ナフチルオキシ）‐３‐（２‐チエニル）プロピルアミン（デュロキセチン（登録商標））の製造方法を提供する。上記の方法において、式（ＩＩ）に示す（Ｓ）‐メチルヒドロキシアミノプロパノール化合物は中間体として使用される。下記のスキーム１に、本発明の方法をまとめた。
【化１０】
2010215623.tif 000011
上記スキーム１において、ＲはＣ１‐８ アルキル基、又はＣ６‐１０アリール基を示す。
【００１８】
更に詳しくは、本発明の方法は下記の工程を含む：
（ｉ）２‐アセチルチオフェン、ホルムアルデヒド、及び化学式ＨＮＣＨ３（ＯＲ）により示されるメチルヒドロキシアミン化合物を用いたマンニッヒ反応により、式（Ｉ）に示される置換されたアミノケトン化合物を合成し、
（ｉｉ）式（Ｉ）に示される、置換されたアミノケトン化合物を鏡像選択的に還元することにより式（ＩＩ）により示される（Ｓ）‐メチルヒドロキシアミノプロパノール化合物を得、
（ｉｉｉ）式（ＩＩ） に示される（Ｓ）‐メチルヒドロキシアミノプロパノール化合物をハロナフタレンと反応させることにより、式（ＩＩ）に示されるＮ‐メチル‐Ｎ‐ヒドロキシ‐３‐（１‐ナフチルオキシ）‐３‐（２‐チエニル）プロピルアミン化合物を合成し、
（ｉｖ）式（ＩＩＩ）に示されるＮ‐メチル‐Ｎ‐ヒドロキシ‐３‐（１‐ナフチルオキシ）‐３‐（２‐チエニル）プロピルアミン化合物のＮ，Ｏ‐開裂反応によりデュロキセチン（登録商標）を得る。
【００１９】
本発明の方法において、工程（ｉ）は１５〜９０℃の範囲内の温度下、より好ましくは４０〜８０℃、更に好ましくは５０〜７０℃の範囲内の温度下で行われる。工程（ｉ）で得られた式（Ｉ）に示す置換されたアミノケトン化合物は、遊離状態又は酸付加塩のいずれかである。
【００２０】
工程（ｉｉ）における式（Ｉ）に示す、置換されたアミノケトン化合物の還元は非対称的還元であり、好ましくはキラル還元である。従って、光学活性を示す、式（ＩＩ）により示される（Ｓ）‐メチルヒドロキシアミノプロパノール化合物が得られる。このような光学活性はキラル配位子を有する触媒又はキラル配位子を有する水素化物を使用して非対称的還元を行うことにより得ることができる。工程（ｉｉ）において、キラル還元に使用されるキラル性還元剤は、複合水素化物、ホウ化物、遷移金属触媒、及び微生物脱水素酵素からなる群より選択する。
【００２１】
より好ましい実施例において、工程（ｉｉ）中の式（Ｉ）に示す、置換されたアミノケトン化合物の還元は、触媒の存在下、アルコ-ル（例えば、メタノール）と塩基（例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）との混合物中で行われる。該触媒には、鏡像異性体を富化したリン含有二座配位子（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ‐ｅｎｒｉｃｈｅｄ ｂｉｄｅｎｔａｔｅ ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ‐ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｌｉｇａｎｄ）、遷移金属、及びジアミン、より好ましくはキラルジアミンが含まれ、例えば、該触媒としてＲｕＣｌ２（（Ｒ）‐３，５‐キシリルＢＩＮＡＰ） （（２Ｒ）‐ＤＡＩＰＥＮ）が用いられる。反応混合物は予定された圧力下で水素化されることにより、高いｅｅ値を有する、式(ＩＩ)に示す（Ｓ）‐メチルヒドロキシアミノプロパノール化合物を生成する。
【００２２】
工程（ｉｉｉ）中の式（ＩＩ）に示す（Ｓ）‐メチルヒドロキシアミノプロパノール化合物をハロナフタリンと反応させることで式（ＩＩＩ）に示すＮ‐メチル‐Ｎ‐ヒドロキシ‐３‐（１‐ナフチルオキシ）‐３‐（２‐チエニル）プロピルアミン化合物が得られ、該反応は適当な塩基を使用し、適当な中性溶剤中で行われる。
【００２３】
より好ましい実施例において、式（ＩＩ）に示す（Ｓ）‐メチルヒドロキシアミノプロパノール化合物は、該塩基として水素化ナトリウムを使用して、ＤＭＦ中でフルオロナフタレンと反応させる。反応は１０〜１１０℃の範囲内の温度下で、より好ましくは４０〜７０℃の範囲の温度下で、１〜２４時間行う。
【００２４】
更に好ましい実施例においては、式（ＩＩ）に示す（Ｓ）‐メチルヒドロキシアミノプロパノール化合物は、塩基としてＫＯＲ１を使用して、ＤＭＳＯ中でフルオロナフタレンと反応させる。式中、Ｒ１はＣ１‐６アルキル基を示し、好ましくはブチル基であり、より好ましくはｔｅｒｔブチル基を示す。本発明の工程（ｉｉｉ）において、使用されるハロナフタレンの量は、ＫＯＲ１１．１当量当り、１．５〜７．０当量の範囲内である。
【００２５】
本発明方法の工程（ｉｖ）において、式（ＩＩＩ）に示すＮ‐メチル‐Ｎ‐ヒドロキシ‐３‐（１‐ナフチルオキシ）‐３‐（２‐チエニル）プロピルアミン化合物のＮ，Ｏ‐開裂反応は、ラネーニッケルのような触媒の存在下での水素化により、又はＬｉＡｌＨ４あるいは金属亜鉛のような還元剤を用いた化学的還元法により、行われる。
【００２６】
より好ましい実施例において、式（ＩＩＩ）に示すＮ‐メチル‐Ｎ‐ヒドロキシ‐３‐（１‐ナフチルオキシ）‐３‐（２‐チエニル）プロピルアミン化合物は、ラネーニッケル触媒の存在下、メタノール中で、１５〜８０℃の範囲内の温度下、より好ましくは４０〜７０℃の範囲内の温度下で、９〜１５時間水素化反応が行われる。
【００２７】
従来の方法に比べ、本発明の方法によれば高収率、且つ低コストで、光学純度の良いデュロキセチン（登録商標）が得られる。経済的な面や環境の面からみても、本発明の方法は、特に工業的スケールでの生産に有利である。
【実施例１】
【００２８】
３‐メトキシメチルアミノ‐１‐（２‐チエニル）‐１‐プロパノン塩酸塩の合成
【化１１】
2010215623.tif 000012
Ｎ，Ｏ‐ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩２７．７ｇ、パラホルムアルデヒド９．３ｇ、３２％塩酸６．４ｇ、２‐アセチルチオフェン３０．０ｇ、及びイソプロパノール１００ｇをフラスコにいれ、６０℃の温度下で１３時間かく拌した後、反応混合物を冷却して、室温まで温度を下げた。これにより生成した結晶を濾過し、イソプロパノール３０ｇで洗浄した後、減圧下で乾燥させ、３‐メトキシメチルアミノ‐１‐（２‐チエニル）‐１プロパノン塩酸塩４２．５ｇ（収率７５．９％）を得た。
【００２９】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）＝３．１（ｓ，３Ｈ），３．７‐３．８（ｂｒ，４Ｈ），４．１（ｓ，３Ｈ），７．２（ｔ，Ｊ＝ ４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７（ｄ，Ｊ＝４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．９（ｄ，Ｊ＝ ３．５Ｈｚ，１Ｈ）．
【実施例２】
【００３０】
（Ｓ）‐３‐メトキシメチルアミノ‐１‐（２‐チエニル）プロパン‐１‐オールの合成
【化１２】
2010215623.tif 000013
ＲｕＣｌ２（（Ｒ）‐３，５‐キシリルＢＩＮＡＰ）（（２Ｒ）‐ＤＡＩＰＥＮ）１０ｍｇを含む脱気したメタノール４ｍｌ、３‐メトキシメチルアミノ‐１‐（２‐チエニル）‐１‐プロパノン１６０ｍｇ、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１００ｍｇ、及びメタノール１０ｍｌをアルゴン気流下で、ガラス製のオートクレーブに加えた。アルゴンガスで空気を置換した後、予定した圧力になるまで水素ガスを導入し、２０℃下で１２時間、水素化反応を行った。水素化反応が終了した後、反応混合物を濃縮して、オイル状の目的化合物物（１６１ｍｇ， ＨＰＬＣ分析結果：９５．８％，９５％ｅｅ）を得た。
【００３１】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）＝ ３．０（ｓ，３Ｈ），３．０‐３．１（ｍ，１Ｈ），４．１（ｓ，３Ｈ），４．０‐４．１（ｍ，３Ｈ），６．１（ｄｔ，Ｊ＝ ７．４，１５．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．９（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０（ｄｄ，Ｊ＝３．７，５．０Ｈｚ,１Ｈ），７．１（ｄ，Ｊ＝３．４ Ｈｚ，１Ｈ）。
【実施例３】
【００３２】
実施例３−１
Ｎ‐メチル‐Ｎ‐メトキシ‐３‐（１‐ナフチルオキシ）‐３‐（２‐チエニル）プロピルアミンの合成
【化１３】
2010215623.tif 000014
実施例２で得た（Ｓ）‐３‐メトキシメチルアミノ‐１‐（２‐チエニル）プロパン‐１‐オール１０．０ｇを室温下でＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド３０ｍｌ中に溶解し、強かく拌下で水素化ナトリウム（３．９ｇ，６０％）を加えた。その後、１‐フルオロナフタレン９．４ｇを加え、７０℃下で８時間、この混合物をかく拌した。ナフチル化反応が終了した後、水９０ｍｌにより反応混合物を急冷した。トルエン（３０ｍｌｘ３）で抽出した後、有機層を併合し濃縮した。次に、シリカゲルカラムクロマトグラフィで粗製物を純化することによって、アンバーオイル状の目的化合物（１３．５ｇ，８２．８％）を得た。
【００３３】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）＝ ２．３（ｍ，１Ｈ），２．５（ｍ，１Ｈ），２．６（ｓ，３Ｈ），２．９（ｔ，２Ｈ），３．５（ｓ，３Ｈ），５．８（ｍ，１Ｈ），６．８（ｍ，１Ｈ），６．９（ｄ，１Ｈ），７．０（ｓ，１Ｈ）,７．２（ｄ，１Ｈ）， ７．３（ｍ，１Ｈ），７．４（ｄ，１Ｈ），７．５（ｍ，２Ｈ）,７．８（ｄ，１Ｈ），８．３（ｄ，１Ｈ）。
【００３４】
実施例３‐２
１‐フルオロナフタレンと（Ｓ）‐３‐メトキシメチルアミノ‐１‐（２‐チエニル）プロパン‐１‐オールとのナフチル化反応
【化１４】
2010215623.tif 000015
【表１】
2010215623.tif 000016
（Ｓ）‐３‐メトキシメチルアミノ‐１‐（２‐チエニル）プロパン‐１‐オール（４０Ｏｇ，１．９８７モル）を室温下において ＤＭＳＯ（２５４．３ｇ）中に溶解し、強かく拌しながらカリウムｔｅｒｔ‐ブトキシド（２４５．３ｇ，２．１８６モル）を加えた。次に、１‐フルオロナフタレン（１３０７ｇ，７．９４８モル）を加え、この混合物を５０℃で３〜４時間、かく拌した。ナフチル化反応が完了した後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、水（８００ｇ）により急冷した。トルエン（１２００ｍｌｘ３）で抽出した後、有機層を合併し、濃縮した。ＨＰＬＣ分析法により収率を調べた結果８２．０％（５３３．４ｇ）であった。キラル性ＨＰＬＣ （ＤＩＡＣＥＬ ＡＤ‐Ｈ，２５０ ｘ ４．６ ｍｍ ＩＤ，（ｗ／ｗ） ヘキサン：ＩＰＡ：ＤＥＡ = ９８：２：０．２，１ ｍＬ／分，ＵＶ ２４８ ｎｍ）で分析した結果、ｅｅ値は９６．７％を示した。
【００３５】
明らかに、１‐フルオロナフタレンの当量が増すにつれてｅｅ値（％）は増大した。さらには、この１‐フルオロナフタレンは抽出で除去し、回収して再利用することができた。従って、高当量の１‐フルオロナフタレンを用いることでラセミ化問題を緩和することができるため、共溶剤システムを使用する必要がない。
【実施例４】
【００３６】
（Ｓ）‐（＋）‐Ｎ‐メチル‐３‐（１‐ナフチルオキシ）‐３‐（２‐チエニル）プロピルアミン(デュロキセチン)の合成
【化１５】
2010215623.tif 000017
実施例３‐１あるいは実施例３‐２中で得たＮ‐メチル‐Ｎ‐メトキシ‐３‐（１‐ナフチルオキシ）‐３‐（２‐チエニル）プロピルアミンをメタノール１５ｍｌに溶解し、ラネーニッケル０．６７ｇと共にガラス製のオートクレーブに入れた。この溶液を５０℃で１２時間水素化反応させた。水素化反応が完了した後、反応混合物を濾過し、減圧下で溶剤を除去してオイル状の目的化合物（１２．０ｇ，ＨＰＬＣ分析結果は９６．４％）を得た。
【００３７】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）＝２．２（ｍ，１Ｈ），２．４（ｍ，１Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ），２．８（ｍ，２Ｈ），５．８（ｍ，１Ｈ），６．８（ｄ，１Ｈ），６．９（ｍ，１Ｈ），７．１（ｄ，１Ｈ），７．２（ｄ，１Ｈ), ７．３（ｄ，１Ｈ），７．４（ｍ，１Ｈ），７．５（ｍ，２Ｈ），７．８（ｍ，１Ｈ），８．３（ｍ，１Ｈ）。
【００３８】
上記の詳しい具体実施例の記述は、本発明の特徴と効果を開示するために説明するものにすぎず、本発明はこれによって何ら限定されるものではない。本発明権利範囲は下記特許請求の範囲に従うこととなる。
【外国語明細書】
2010215623.tif 000023
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