(57)【要約】      （修正有）【課題】ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤である、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素の新規な合成法および結晶化法の提供。【解決手段】下記化合物または薬学的に許容できるその塩を製造する方法。2010215620.tif 000048【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＶＩＩの化合物を製造する方法であって
【化１】
2010215620.tif 000030
［式中、
Ｒ１は、
【化２】
2010215620.tif 000031
であり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９はそれぞれ独立に、水素原子およびＣ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ４〜Ｃ６アルカジエニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはＣ４〜Ｃ６アルカジイニルで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択されるか、または
Ｒ６とＲ９および／またはＲ７とＲ８は独立に、（ＣＨ２）ｙまたは（ＣＨ２−Ｘ−ＣＨ２）架橋基により結合しており、ここで、前記架橋基中の１個の水素原子は、ＯＨにより置き換えられていてもよく、
ｙは、２または３であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎまたはＮＲ１０であり、
ｎは、０、１または２であり、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＳＯ２−、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミド−およびＲ１１ＮＨＳＯ２−からなる群から選択され、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１４アリールおよびＣ１〜Ｃ９ヘテロアリールからなる群から選択されるか、または
Ｒ６とＲ８またはＲ７とＲ９のいずれかは、（ＣＨ２）ｚまたは（ＣＨ２−Ｘ−ＣＨ２）架橋基により結合しており、
ｚは、１、２または３であるか、または
Ｒ６とＲ７またはＲ８とＲ９の一方は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される０、１または２個の原子を含有する置換されていてもよい５員から８員の飽和または不飽和環を形成し、
Ａｒ１は、Ｃ６〜Ｃ１４アリールまたはＣ１〜Ｃ９ヘテロアリールであり、ここで、任意のＣ６〜Ｃ１４アリールまたはＣ１〜Ｃ９ヘテロアリールは、ａ）ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−もしくはＣ１〜Ｃ９ヘテロシクリルで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル−；ｂ）ハロゲン；ｃ）Ｏ２Ｎ−；ｄ）Ｈ２ＮＳＯ２−；ｅ）ＨＯＯＣ−；ｆ）（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル−；ｇ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミド−；ｈ）ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−；ｉ）ＲａＲｂＮＣ（Ｏ）−（ここで、Ｒａは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ９ヘテロシクリルまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−（ＣＨ２）ａ−（ａは２、３または４である）であるか、または
ＲａとＲｂは、それらが結合している窒素と一緒になると、３員から７員の複素環を形成し、ここで、前記複素環の炭素原子のうちの２個までは、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、−Ｎ（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）−、−Ｎ（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ９ヘテロアリール）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｏ−で置き換えられていてもよく、前記複素環の任意の炭素原子は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｈ２Ｎ−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−およびＣ１〜Ｃ９ヘテロシクリル−から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい）、
ｊ）Ｑ−Ｚ−（ここで、Ｚは、Ｏ、ＮＨＳＯ２、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＣＯＮＨ、Ｓ（Ｏ）ｑであるか、または存在せず、ｑは、０、１または２であり、Ｑは、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ１〜Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−（ＣＨ２）ｘ−（ここで、ｘは１、２、３または４である）、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−（ＣＨ２）ｘ−、（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ９ヘテロアリール）アルキル−およびヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−から選択される）；およびｋ）ＲｃＣ（Ｏ）−（ここで、ＲｃはＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣ１〜Ｃ９ヘテロシクリルである）からなる群から選択される１または２個の部分で置換されていてもよく、
Ｒ５は、Ｃ６〜Ｃ１４アリールまたはＣ１〜Ｃ９ヘテロアリールであり、ここで、前記Ｃ６〜Ｃ１４アリールまたはＣ１〜Ｃ９ヘテロアリールは、Ｏ２Ｎ−、Ｈ２ＮＳＯ２−、ＨＯＯＣ−、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミド−、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、ＲａＲｂＮＣ（Ｏ）−およびＱ−Ｚ−からなる群から選択される１または２個の部分で置換されていてもよく、
Ｒ４は、
ａ）炭素または窒素原子を介してトリアジン部分に結合しており、
ＮＲ１１Ｒ１１またはＣ１〜Ｃ６ヘテロシクリル（ただし、３員のＣ１〜Ｃ６ヘテロシクリルは、飽和であり、窒素原子を介してトリアジン部分に結合しており、５員のＣ１〜Ｃ６ヘテロシクリルは飽和である）で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ９ヘテロシクリル−、
【化３】
2010215620.tif 000032
（ここで、Ｚは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎまたはＮＲ１０である）、
【化４】
2010215620.tif 000033
（ここで、ａおよびｂは、それぞれ独立に、−ＣＨ２−、Ｏ、ＳまたはＮＲ１０であり、ｚは、１〜３である）、
【化５】
2010215620.tif 000034
および
ｆ）Ｒ１２Ｒ１３Ｎ−
（ここで、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８アルケニルおよびＣ３〜Ｃ８アルキニルから選択され、前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８アルケニルおよびＣ３〜Ｃ８アルキニルは、ＮＲ１１Ｒ１１およびＣ１〜Ｃ６ヘテロシクリルから選択される基で置換されていてもよい（ただし、ＮＲ１１Ｒ１１は、他の炭素原子に二重結合または三重結合している炭素原子に直接結合していない）か、または
Ｒ１２とＲ１３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよい３員から８員の環系を形成し、この環系は、飽和または不飽和であり、前記窒素原子に加えて、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎおよびＮＲ１０から選択される０から２個のヘテロ原子環員を有する）からなる群から選択される］、
化合物ＶＩ
【化６】
2010215620.tif 000035
をＲ５−Ｎ＝Ｃ＝Ｏと反応させて、化合物ＶＩＩ
【化７】
2010215620.tif 000036
または薬学的に許容できるその塩を得、望ましい場合には、得られた式ＶＩＩの化合物を別の式ＶＩＩの化合物に変換するステップを含む方法。
【請求項２】
Ｒ５が−Ｃ６〜Ｃ１４アリール−カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）または−Ｃ１〜Ｃ９ヘテロアリール−カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）である場合に、式ＶＩＩＩのエステル
【化８】
2010215620.tif 000037
をけん化して、酸ＩＸ
【化９】
2010215620.tif 000038
［式中、Ｃ６〜Ｃ１４アリールまたはＣ１〜Ｃ９ヘテロアリールは、
Ｏ２Ｎ−、Ｈ２ＮＳＯ２−、ＨＯＯＣ−、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミド−、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、ＲａＲｂＮＣ（Ｏ）−およびＱ−Ｚ−からなる群から選択される１または２個の部分で置換されていてもよい］を得るステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記けん化を、アルカリ金属水酸化物を用いて行う、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記アルカリ金属水酸化物が、水酸化リチウムである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
式ＩＸの酸
【化１０】
2010215620.tif 000039
をアミンＲａＲｂＮＨ−と縮合させて、アミドＸ
【化１１】
2010215620.tif 000040
または薬学的に許容できるその塩を得るステップをさらに含む、請求項２から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記アミド形成が、カルボキシル活性化剤を用いて行われる、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記カルボキシル活性化剤が、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールまたはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）エチルカルボジイミド塩酸塩である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ１および／またはＲ４が、
【化１２】
2010215620.tif 000041
または薬学的に許容できるその塩である、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ１および／またはＲ４が、
【化１３】
2010215620.tif 000042
または薬学的に許容できるその塩である、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ１および／またはＲ４が、
【化１４】
2010215620.tif 000043
または薬学的に許容できるその塩である、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ１および／またはＲ４が独立に、
【化１５】
2010215620.tif 000044
または薬学的に許容できるその塩からなる群から選択される、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
−Ａｒ１−が、−Ｃ６〜Ｃ１４アリール−である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
−Ａｒ１−が、−フェニル−である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ５が、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂで置換されているフェニルである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
式ＶＩＩから製造される化合物が、構造
【化１６】
2010215620.tif 000045
または薬学的に許容できるその塩を有する、請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
式ＩＸの酸
【化１７】
2010215620.tif 000046
を、アミンＲａＲｂＮＨ−ならびにＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールおよびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）エチルカルボジイミド塩酸塩から選択されるカルボキシル活性化剤と縮合させて、アミドＸ
【化１８】
2010215620.tif 000047
［式中、Ａｒ１、Ｒ１、Ｒ４、ＲａとＲｂは、請求項１に定義されている］
を得るステップを含む、式Ｘの化合物を製造する方法。
【請求項１７】
前記反応が、ＴＨＦまたはＴＨＦおよびアセトニトリルの混合物中で行われ、前記反応が１５から５０℃の温度で行われる、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
結晶形態の１−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル−３−（４−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）尿素。
【請求項１９】
前記結晶形態が、２θ度（２−シータ）で表して７．９、９．２、１４．１、１５．７、１６．７、１７．２、１７．８、１８．７、１９．２、２１．２、２１．６、２２．０、２２．６、２３．０、２３．５、２４．３、２４．６、２６．４、２６．８、２８．２、２８．６、２９．５、３４．７および３７．６（±０．２°）に１つまたは複数の特徴的なピークを有するＸ線回折パターンを有する、請求項１８に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生物学的に活性なｍＴＯＲおよびＰＩ３Ｋ阻害剤の製造における最終生成物としての１−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル−３−（４−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）尿素を調製する改良された方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
米国特許特許出願公開第２００９／０２９１０７９Ａ１号明細書として公開された２００９年５月２２日出願の米国特許出願１２／４７０，５２１号明細書（その開示全体が参照により本明細書に援用される）に開示されているものなどのある種の式Ｉの３−｛４−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル｝尿素化合物は、酵素ｍＴＯＲおよびＰＩ３Ｋを阻害する：
【０００３】
【化１】
2010215620.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、
【０００４】
【化２】
2010215620.tif 000003
であり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９はそれぞれ独立に、水素原子およびＣ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ４〜Ｃ６アルカジエニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはＣ４〜Ｃ６アルカジイニルで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択されるか、または
Ｒ６とＲ９および／またはＲ７とＲ８は独立に、（ＣＨ２）ｙまたは（ＣＨ２−Ｘ−ＣＨ２）架橋基により結合しており、ここで、前記架橋基中の１個の水素原子は、ＯＨにより置き換えられていてもよく、
ｙは、２または３であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎまたはＮＲ１０であり、
ｎは、０、１または２であり、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＳＯ２−、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミド−およびＲ１１ＮＨＳＯ２−からなる群から選択され、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１４アリールおよびＣ１〜Ｃ９ヘテロアリールからなる群から選択されるか、または
Ｒ６とＲ８またはＲ７とＲ９のいずれかは、（ＣＨ２）ｚまたは（ＣＨ２−Ｘ−ＣＨ２）架橋基により結合しており、
ｚは、１、２または３であるか、または
Ｒ６とＲ７またはＲ８とＲ９の一方は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される０、１または２個の原子を含有する置換されていてもよい５員から８員の飽和または不飽和環を形成し、
Ｒ２は、Ｃ６〜Ｃ１４アリール−ＮＨ−ＣＯＲ３、Ｃ１〜Ｃ９ヘテロアリール−ＮＨ−ＣＯＲ３、−ＣＨ＝ＣＨ−（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）−ＮＨ−ＣＯＲ３または−ＣＨ＝ＣＨ−（Ｃ１〜Ｃ９ヘテロアリール）−ＮＨ−ＣＯＲ３であり、ここで、任意のＣ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ６〜Ｃ１４アリールまたはＣ１〜Ｃ９ヘテロアリールは、ａ）ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−もしくはＣ１〜Ｃ９ヘテロシクリルで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル−；ｂ）ハロゲン；ｃ）Ｏ２Ｎ−；ｄ）Ｈ２ＮＳＯ２−；ｅ）ＨＯＯＣ−；ｆ）（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル−；ｇ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミド−；ｈ）ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−；ｉ）ＲａＲｂＮＣ（Ｏ）−（ここで、Ｒａは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ９ヘテロシクリルまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−（ＣＨ２）ａ−（ａは２、３または４である）であるか、または
ＲａとＲｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、３員から７員の複素環を形成し、ここで、前記複素環の炭素原子のうちの２個までは、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、−Ｎ（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）−、−Ｎ（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ９ヘテロアリール）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｏ−で置き換えられていてもよく、前記複素環の任意の炭素原子は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｈ２Ｎ−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−およびＣ１〜Ｃ９ヘテロシクリル−から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい）、
ｊ）Ｑ−Ｚ−（ここで、Ｚは、Ｏ、ＮＨＳＯ２、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＣＯＮＨ、Ｓ（Ｏ）ｑであるか、または存在せず、ｑは、０、１または２であり、Ｑは、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ１〜Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−（ＣＨ２）ｘ−（ここで、ｘは１、２、３または４である）、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−（ＣＨ２）ｘ−、（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ９ヘテロアリール）アルキル−およびヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−から選択される）；およびｋ）ＲｃＣ（Ｏ）−（ここで、ＲｃはＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣ１〜Ｃ９ヘテロシクリルである）からなる群から選択される１または２個の部分で置換されていてもよく、
Ｒ３は、ＮＨＲ５であり、
Ｒ５は、Ｃ６〜Ｃ１４アリールまたはＣ１〜Ｃ９ヘテロアリールであり、ここで、前記Ｃ６〜Ｃ１４アリールまたはＣ１〜Ｃ９ヘテロアリールは、Ｏ２Ｎ−、Ｈ２ＮＳＯ２−、ＨＯＯＣ−、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミド−、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、ＲａＲｂＮＣ（Ｏ）−およびＱ−Ｚ−からなる群から選択される１または２個の部分で置換されていてもよく、
Ｒ４は、
炭素または窒素原子を介してトリアジン部分に結合しており、ＮＲ１１Ｒ１１またはＣ１〜Ｃ６ヘテロシクリル（ただし、３員のＣ１〜Ｃ６ヘテロシクリルは、飽和であり、窒素原子を介してトリアジン部分に結合しており、５員のＣ１〜Ｃ６ヘテロシクリルは飽和である）で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ９ヘテロシクリル−、
【０００５】
【化３】
2010215620.tif 000004
（ここで、Ｚは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎまたはＮＲ１０である）、
（ここで、ａおよびｂは、それぞれ独立に、−ＣＨ２−、Ｏ、ＳまたはＮＲ１０であり、ｚは、１〜３である）、
【０００６】
【化４】
2010215620.tif 000005
およびＲ１２Ｒ１３Ｎ−
（Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８アルケニルおよびＣ３〜Ｃ８アルキニルから選択され、前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８アルケニルおよびＣ３〜Ｃ８アルキニルは、ＮＲ１１Ｒ１１およびＣ１〜Ｃ６ヘテロシクリルから選択される基で置換されていてもよい（ただし、ＮＲ１１Ｒ１１は、他の炭素原子に二重結合または三重結合している炭素原子に直接結合していない）か、または
Ｒ１２とＲ１３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよい３員から８員の環系を形成し、この環系は、飽和または不飽和であり、前記窒素原子に加えて、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎおよびＮＲ１０から選択される０から２個のヘテロ原子環員を有する）からなる群から選択される］。これらは、異常な細胞増殖が関連している障害を包含するｍＴＯＲ関連障害およびＰＩ３Ｋ関連障害を予防および治療する際に有用である。このような異常な細胞増殖障害の例は、再狭窄、アテローム硬化症、骨障害、関節炎、糖尿病性網膜症、乾癬、良性前立腺肥大、アテローム硬化症、炎症、血管形成、免疫障害、膵臓炎、腎臓疾患、癌などである。詳細には、３−｛４−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル｝尿素化合物は、優れた癌細胞増殖阻害作用を持ち、癌、好ましくは、すべての種類の固形癌および悪性リンパ腫ならびに特に、白血病、皮膚癌、膀胱癌、乳癌、子宮癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、結腸癌、膵臓癌、腎臓癌、胃癌、脳腫瘍などを治療する際に有効である。
【０００７】
先に出願された米国特許出願は、モルホリンまたは任意の置換モルホリンを市販の塩化シアヌルと、アセトン水溶液および酸結合剤としてのトリエチルアミン中で反応させることによる３−｛４−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル｝尿素化合物の調製を記載している。塩化シアヌルの３個の塩素原子のうちの２個をモルホリンで置き換えた。トリアジン部分中の第３の塩素原子を４−アミノアリールボロン酸または４−アミノフェニルボロン酸ピナコールエステルと、還流しているＤＭＥ中、触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）／Ｎａ２ＣＯ３水溶液の存在下に反応させた。生成物を、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーにより精製した。アニリン化合物を４−カルボメトキシアニリンおよびトリホスゲンとさらに反応させて、尿素誘導体を得た。続いて、エステル基を加水分解してカルボン酸とし、Ｈｕｎｉｇ塩基、ＨＢＴＵ（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）の存在下に、ＮＭＰなどの極性溶媒中で、Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミンとカップリングさせた。最終生成物は、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー後に収率５２％で得られた。本明細書に記載の合成は、当初の尿素中間体を製造するためにトリホスゲンを使用する必要性を除き、除去するのが困難な溶媒ＮＭＰを使用する必要性を除き、中間体を精製する必要性を除き、反応時間を短縮し、高価なＨＢＴＵの使用を除き、精製のためにＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーを使用することを回避する。この手順はまた、高純度（＞９９％）および単一形態の結晶で高収量の生成物をもたらす。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、式ＶＩＩの化合物または薬学的に許容できるその塩を製造する方法を提供する
【００１０】
【化５】
2010215620.tif 000006
［式中、記号部分は、下記で定義される通りである］。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】非晶質形態の１−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル−３−（４−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）尿素のＸ線粉末回折（ＸＲＤ）スキャンである。
【図２】結晶形態の１−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル−３−（４−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）尿素のＸＲＤスキャンである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
一態様では、本発明は、式ＶＩＩの化合物を製造する方法を提供し
【００１３】
【化６】
2010215620.tif 000007
［式中、
Ｒ１は、
【００１４】
【化７】
2010215620.tif 000008
であり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９はそれぞれ独立に、水素原子およびＣ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ４〜Ｃ６アルカジエニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはＣ４〜Ｃ６アルカジイニルで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択されるか、または
Ｒ６とＲ９および／またはＲ７とＲ８は独立に、（ＣＨ２）ｙまたは（ＣＨ２−Ｘ−ＣＨ２）架橋基により結合しており、ここで、前記架橋基中の１個の水素原子は、ＯＨにより置き換えられていてもよく、
ｙは、２または３であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎまたはＮＲ１０であり、
ｎは、０、１または２であり、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＳＯ２−、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミド−およびＲ１１ＮＨＳＯ２−からなる群から選択され、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１４アリールおよびＣ１〜Ｃ９ヘテロアリールからなる群から選択されるか、または
Ｒ６とＲ８またはＲ７とＲ９のいずれかは、（ＣＨ２）ｚまたは（ＣＨ２−Ｘ−ＣＨ２）架橋基により結合しており、
ｚは、１、２または３であるか、または
Ｒ６とＲ７またはＲ８とＲ９の一方は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される０、１または２個の原子を含有する置換されていてもよい５員から８員の飽和または不飽和環を形成し、
Ａｒ１は、Ｃ６〜Ｃ１４アリールまたはＣ１〜Ｃ９ヘテロアリールであり、ここで、任意のＣ６〜Ｃ１４アリールまたはＣ１〜Ｃ９ヘテロアリールは、ａ）ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−もしくはＣ１〜Ｃ９ヘテロシクリルで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル−；ｂ）ハロゲン；ｃ）Ｏ２Ｎ−；ｄ）Ｈ２ＮＳＯ２−；ｅ）ＨＯＯＣ−；ｆ）（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル−；ｇ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミド−；ｈ）ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−；ｉ）ＲａＲｂＮＣ（Ｏ）−（ここで、Ｒａは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ９ヘテロシクリルまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−（ＣＨ２）ａ−（ａは２、３または４である）であるか、または
ＲａとＲｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、３員から７員の複素環を形成し、ここで、前記複素環の炭素原子のうちの２個までは、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、−Ｎ（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）−、−Ｎ（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ９ヘテロアリール）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｏ−で置き換えられていてもよく、前記複素環の任意の炭素原子は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｈ２Ｎ−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−およびＣ１〜Ｃ９ヘテロシクリル−から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい）、
ｊ）Ｑ−Ｚ−（ここで、Ｚは、Ｏ、ＮＨＳＯ２、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＣＯＮＨ、Ｓ（Ｏ）ｑであるか、または存在せず、ｑは、０、１または２であり、Ｑは、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ１〜Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−（ＣＨ２）ｘ−（ここで、ｘは１、２、３または４である）、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−（ＣＨ２）ｘ−、（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ９ヘテロアリール）アルキル−およびヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−から選択される）；およびｋ）ＲｃＣ（Ｏ）−（ここで、ＲｃはＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣ１〜Ｃ９ヘテロシクリルである）からなる群から選択される１または２個の部分で置換されていてもよく、
Ｒ３は、ＮＨＲ５であり、
Ｒ５は、Ｃ６〜Ｃ１４アリールまたはＣ１〜Ｃ９ヘテロアリールであり、ここで、前記Ｃ６〜Ｃ１４アリールまたはＣ１〜Ｃ９ヘテロアリールは、Ｏ２Ｎ−、Ｈ２ＮＳＯ２−、ＨＯＯＣ−、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミド−、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、ＲａＲｂＮＣ（Ｏ）−およびＱ−Ｚ−からなる群から選択される１または２個の部分で置換されていてもよく、
Ｒ４は、
炭素または窒素原子を介してトリアジン部分に結合しており、
ＮＲ１１Ｒ１１またはＣ１〜Ｃ６ヘテロシクリル（ただし、３員のＣ１〜Ｃ６ヘテロシクリルは、飽和であり、窒素原子を介してトリアジン部分に結合しており、５員のＣ１〜Ｃ６ヘテロシクリルは飽和である）で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ９ヘテロシクリル−、
【００１５】
【化８】
2010215620.tif 000009
（ここで、Ｚは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎまたはＮＲ１０である）、
【００１６】
【化９】
2010215620.tif 000010
（ここで、ａおよびｂは、それぞれ独立に、−ＣＨ２−、Ｏ、ＳまたはＮＲ１０であり、ｚは、１〜３である）、
【００１７】
【化１０】
2010215620.tif 000011
およびＲ１２Ｒ１３Ｎ−
（Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８アルケニルおよびＣ３〜Ｃ８アルキニルから選択され、前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８アルケニルおよびＣ３〜Ｃ８アルキニルは、ＮＲ１１Ｒ１１およびＣ１〜Ｃ６ヘテロシクリルから選択される基で置換されていてもよい（ただし、ＮＲ１１Ｒ１１は、他の炭素原子に二重結合または三重結合している炭素原子に直接結合していない）か、または
Ｒ１２とＲ１３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよい３員から８員の環系を形成し、この環系は、飽和または不飽和であり、前記窒素原子に加えて、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎおよびＮＲ１０から選択される０から２個のヘテロ原子環員を有する）からなる群から選択される］、
これは、化合物ＶＩ
【００１８】
【化１１】
2010215620.tif 000012
をＲ５−Ｎ＝Ｃ＝Ｏと反応させて、化合物ＶＩＩ
【００１９】
【化１２】
2010215620.tif 000013
および薬学的に許容できるその塩を得るステップを含む。
【００２０】
他の態様では、本発明は、Ｒ５が−Ｃ６〜Ｃ１４アリール−カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）または−Ｃ１〜Ｃ９ヘテロアリール−カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）である場合に、式ＶＩＩＩのエステル：
【００２１】
【化１３】
2010215620.tif 000014
をけん化して酸ＩＸ
【００２２】
【化１４】
2010215620.tif 000015
［式中、Ｃ６〜Ｃ１４アリールまたはＣ１〜Ｃ９ヘテロアリールは、
Ｏ２Ｎ−、Ｈ２ＮＳＯ２−、ＨＯＯＣ−、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミド−、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、ＲａＲｂＮＣ（Ｏ）−およびＱ−Ｚ−からなる群から選択される１または２個の部分で置換されていてもよい］を得るステップをさらに含む式ＶＩＩの化合物を製造する方法を提供する。
【００２３】
他の態様では、本発明は、式ＩＸの酸
【００２４】
【化１５】
2010215620.tif 000016
をアミンＲａＲｂＮＨ−と縮合させて、アミドＸ
【００２５】
【化１６】
2010215620.tif 000017
または薬学的に許容できるその塩を得るステップをさらに含む式ＶＩＩの化合物を製造する方法を提供する。
【００２６】
本発明の一部の実施形態では、Ｒ１および／またはＲ４は、
【００２７】
【化１７】
2010215620.tif 000018
または薬学的に許容できるその塩である。
【００２８】
本発明の一部の実施形態では、Ｒ１および／またはＲ４は、
【００２９】
【化１８】
2010215620.tif 000019
または薬学的に許容できるその塩である。
【００３０】
本発明の一部の実施形態では、Ｒ１および／またはＲ４は、
【００３１】
【化１９】
2010215620.tif 000020
または薬学的に許容できるその塩である。
【００３２】
本発明の一部の実施形態では、Ｒ１および／またはＲ４は独立に、
【００３３】
【化２０】
2010215620.tif 000021
または薬学的に許容できるその塩からなる群から選択される。
【００３４】
一部の実施形態では、−Ａｒ１−は−Ｃ６〜Ｃ１４アリール−である。
【００３５】
一部の実施形態では、−Ａｒ１−は−フェニル−である。
【００３６】
一部の実施形態では、Ｒ５は、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂで置換されているフェニルである。
【００３７】
一部の実施形態では、けん化は、アルカリ金属水酸化物を用いて行われる。
【００３８】
一部の実施形態では、アルカリ金属水酸化物は、水酸化リチウムである。
【００３９】
一部の実施形態では、アミド形成は、カルボキシル活性化剤を用いて行われる。
【００４０】
一部の実施形態では、カルボキシル活性化剤は、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールまたはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）エチルカルボジイミド塩酸塩である。
【００４１】
一部の実施形態では、式ＶＩＩから製造される化合物は、構造
【００４２】
【化２１】
2010215620.tif 000022
または薬学的に許容できるその塩を有する。
【００４３】
他の態様では、本発明は、結晶形態の１−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル−３−（４−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）尿素を提供する。
【００４４】
一部の実施形態では、結晶形態は、２θ度で表して７．９、９．２、１４．１、１５．７、１６．７、１７．２、１７．８、１８．７、１９．２、２１．２、２１．６、２２．０、２２．６、２３．０、２３．５、２４．３、２４．６、２６．４、２６．８、２８．２、２８．６、２９．５、３４．７および３７．６（±０．２°）に１つまたは複数の特徴的なピークを有するＸ線回折パターンを有する。
【００４５】
一部の実施形態では、結晶形態は、図２に示されているＸ線回折パターンと実質的に同じＸ線回折パターンを有する。
【００４６】
代表的な「薬学的に許容できる塩」には、これらに限られないが、例えば、酢酸塩、アルミニウム、アムソン酸塩（ａｍｓｏｎａｔｅ）（４，４−ジアミノスチルベン−２，２−ジスルホン酸塩）、ベンザチン（Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン）、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、ビスマス、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、カルシウム、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩（カンファースルホン酸塩）、炭酸塩、塩化物、コリン、クエン酸塩、クラブラル酸塩（ｃｌａｖｕｌａｒｉａｔｅ）、ジエタノールアミン、二塩酸塩、二リン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩（カンファースルホン酸塩）、エシル酸塩（エタンスルホン酸塩）、エチレンジアミン、フマル酸塩、グルセプト酸塩（グルコヘプト酸塩）、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ’−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミン）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩（２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩）、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リチウム、マグネシウム、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン（１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトール）、メタンスルホン酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩（４，４’−メチレンビス−３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩またはエンボン酸塩）、パントテン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、カリウム、プロピオン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ナトリウム、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリクル酸塩（ｓｕｌｆｏｓａｌｉｃｕｌａｔｅ）、スラム酸塩（ｓｕｒａｍａｔｅ）、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩（８−クロロ−３，７−ジヒドロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン）、トリエチオジド、トロメタミン（２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール）、吉草酸塩および亜鉛塩などの水溶性および水不溶性の塩が包含される。
【００４７】
様々な結晶形態が往々にして、薬学的に有用な化合物に該当する。多形性は、１種を超える別個の結晶形態で結晶化する任意の元素または化合物の能力である。溶解性、融点、密度、硬度、結晶形態および安定性を包含する物理的特性が、同じ化合物の別の多形ではまったく異なり得る。
【００４８】
結晶形態を、散乱技術、例えば、Ｘ線回折粉末パターンにより、分光法、例えば、赤外、１３Ｃ核磁気共鳴分光法により、熱技術、例えば、示差走査熱分析または示差熱分析により特性決定する。本発明の化合物は、当分野で知られている手順に従って決定されるＸ線粉末回折パターンにより最も良好に特性決定される。これらの技術の検討については、Ｊ．Ｈａｌｅｂｌｉａｎ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７５年、６４：１２６９〜１２８８およびＪ．ＨａｌｅｂｌａｉｎおよびＷ．ＭｃＣｒｏｎｅ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９６９年、５８：９１１〜９２９参照。本発明の結晶形態をさらに処理して、粒径を調節することができる。例えば、本発明の結晶形態を粉砕して、平均の結晶サイズを低下させ、かつ／または操作および製剤に適した試料を調製することができる。
【００４９】
通常、粉末Ｘ線回折法での回折角（２θ）は、±０．２°の範囲で誤差を有してよい。そこで、前記の回折角度は、約±０．２°の範囲の値を包含すると理解されたい。したがって、本発明は、粉末Ｘ線回折法におけるピーク回折角度が、相互に完全に一致する結晶だけでなく、ピーク回折角度が約±０．２°の誤差で相互に一致する結晶もまた包含する。そこで、本明細書では、「７．９°の回折角度（２θ±０．２°）に回折ピークを有する」との語句は、「７．７°から８．１°の回折角度（２θ）に回折ピークを有する」ことを意味する。化合物の異なるバッチのＸ線粉末回折パターンにおけるピーク強度が若干変動することがあるが、各ピークおよびピーク位置は固有の多形に特徴的である。別法では、「約」との用語は、通常の当業者が考える平均値の許容可能な標準誤差内であることを意味する。ＸＲＤピークの相対強度は、試料の調製技術、結晶サイズ分布、使用される様々なフィルター、試料をマウントする手順および使用される特定の装置に応じて変動し得る。さらに、装置の変化および他の因子が、２シータ値に影響を及ぼし得る。したがって、ＸＲＤの文脈における「実質的に」という用語は、ピーク帰属がプラスまたはマイナス約０．２度変動し得ることを包含することを意図している。さらに、機械の種類または設定に応じて（例えば、Ｎｉフィルターが使用されるか、または使用されないか、新たなピークが観察されることがあるか、または既存のピークが消失することがある。
【００５０】
本発明の範囲内の一部の化合物は、１個または複数のキラル中心を有し、本発明は、そのような化合物のそれぞれ別々の鏡像異性体、さらに、鏡像異性体の混合物を包含する。複数のキラル中心が本発明の化合物中に存在する場合、本発明は、それぞれの組合せおよびその混合物を包含する。特定の立体化学または異性形が明示されていない限り、構造のキラル、ジアステレオ異性体およびラセミ体がすべて意図される。ラセミ体を分割することによる方法または光学活性な出発物質から合成することによる方法などの光学活性な形態を調製する方法は、当分野ではよく知られている。
【００５１】
定義
文脈で別段に示されていない限り、本発明の化合物に関連して、下記の定義が使用される。通常、所定の基中に存在する炭素原子の数は、「Ｃｘ〜Ｃｙ」と表され、ここで、ｘおよびｙはそれぞれ、下限および上限である。例えば、「Ｃ１〜Ｃ６」と表されている基は、１から６個の炭素原子を含有する。本明細書の定義で使用される炭素数は、炭素主鎖および炭素分枝に関しており、アルコキシ置換基などの置換基の炭素原子は包含しない。
【００５２】
「アルカジエニル−」は、少なくとも２個の二重結合を含有する直鎖または分枝鎖不飽和炭化水素を指す。Ｃ４〜Ｃ６アルカジエニル基の例には、これらに限られないが、ブタ−１，３−ジエニル、ペンタ−１，３−ジエニル、ペンタ−１，４−ジエニル、ペンタ−２，４−ジエニル、ヘキサ−１，３−ジエニル、ヘキサ−１，４−ジエニル、ヘキサ−１，５−ジエニル、ヘキサ−２，４−ジエニルおよびヘキサ−２，５−ジエニルが包含される。アルカジエニル基は、非置換であるか、次の基のうちの１個または複数で置換されていてよい：ハロゲン、Ｈ２Ｎ−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキシアミド−、ＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）−、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＣ（Ｏ）−、ＮＣ−、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、ＨＯ２Ｃ−、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、Ｃ６〜Ｃ１４アリール−、Ｃ１〜Ｃ９ヘテロアリール−およびＣ３〜Ｃ８シクロアルキル−。
【００５３】
「アルカジイニル−」は、少なくとも２個の三重結合を含有する直鎖または分枝鎖不飽和炭化水素を指す。Ｃ４〜Ｃ６アルカジイニル基の例には、これらに限られないが、ブタ−１，３−ジイニル、ペンタ−１，３−ジイニル、ペンタ−１，４−ジイニル、ペンタ−２，４−ジイニル、ヘキサ−１，３−ジイニル、ヘキサ−１，４−ジイニル、ヘキサ−１，５−ジイニル、ヘキサ−２，４−ジイニルおよびヘキサ−２，５−ジイニルが包含される。アルカジイニル基は、非置換であるか、次の基のうちの１個または複数で置換されていてよい：ハロゲン、Ｈ２Ｎ−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキシアミド−、ＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）−、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＣ（Ｏ）−、ＮＣ−、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、ＨＯ２Ｃ−、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、Ｃ６〜Ｃ１４アリール−、Ｃ１〜Ｃ９ヘテロアリール−およびＣ３〜Ｃ８シクロアルキル−。
【００５４】
「アルコキシ−」は、Ｒが下記で定義される通りのアルキル基である基Ｒ−Ｏ−を指す。例示的なＣ１〜Ｃ６アルコキシ基には、これらに限られないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−プロポキシ、ｎ−ブトキシおよびｔ−ブトキシが包含される。アルコキシ基は、非置換であるか、次の基のうちの１個または複数で置換されていてよい：ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−、Ｈ２Ｎ−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキシアミド−、ＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）−、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＣ（Ｏ）−、ＮＣ−、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−、ＨＯ２Ｃ−、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、Ｃ６〜Ｃ１４アリール−、Ｃ１〜Ｃ９ヘテロアリール−、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル−、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキシル−、Ｃ１〜Ｃ６カルボキシアミドアルキル−またはＯ２Ｎ−。
【００５５】
「（アルコキシ）カルボニル−」および「−カルボニル（アルコキシ）」は両方とも、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を指す。例示的な（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル基には、これらに限られないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−プロポキシ、ｎ−ブトキシおよびｔ−ブトキシが包含される。（アルコキシ）カルボニル基は、非置換であるか、次の基のうちの１個または複数で置換されていてよい：ハロゲン、ヒドロキシル、Ｈ２Ｎ−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキシアミド−、ＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）−、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＣ（Ｏ）−、ＮＣ−、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−、ＨＯ２Ｃ−、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、Ｃ６〜Ｃ１４アリール−、Ｃ１〜Ｃ９ヘテロアリール−、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル−、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキシル−、Ｃ１〜Ｃ６カルボキシアミドアルキル−またはＯ２Ｎ−。
【００５６】
「アルケニル−」は、少なくとも１個の二重結合を含有する直鎖または分枝鎖不飽和炭化水素を指す。Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基の例には、これらに限られないが、エチレン、プロピレン、１−ブチレン、２−ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、１−ペンテン、２−ペンテン、イソペンテン、１−ヘキセン、２−ヘキセン、３−ヘキセンおよびイソヘキセンが包含される。アルケニル基は、非置換であるか、次の基のうちの１個または複数で置換されていてよい：ハロゲン、Ｈ２Ｎ−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキシアミド−、ＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）−、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＣ（Ｏ）−、ＮＣ−、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、ＨＯ２Ｃ−、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、Ｃ６〜Ｃ１４アリール−、Ｃ１〜Ｃ９ヘテロアリール−およびＣ３〜Ｃ８シクロアルキル−。
【００５７】
「アルキル−」は、直鎖または分枝鎖であってよく、示されている数の炭素原子を含有する炭化水素鎖を指し、例えば、Ｃｌ〜Ｃｌ０アルキル基は、１から１０個（包括して）の炭素原子をその中に有し得る。任意の数値指定が存在しない場合には、「アルキル」は、１から６個（包括して）の炭素原子をその中に有する鎖（直鎖または分枝鎖）である。Ｃ１〜Ｃ６アルキル基の例には、これらに限られないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびイソヘキシルが包含される。アルキル基は、非置換であるか、次の基のうちの１個または複数で置換されていてよい：ハロゲン、Ｈ２Ｎ−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキシアミド−、ＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）−、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＣ（Ｏ）−、ＮＣ−、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、ＨＯ２Ｃ−、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、Ｃ６〜Ｃ１４アリール−、Ｃ１〜Ｃ９ヘテロアリール−、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル−、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキシル−、Ｃ１〜Ｃ６カルボキシアミドアルキル−またはＯ２Ｎ−。
【００５８】
「（アルキル）アミド−」は、その基の窒素原子が上記で定義された通りのＣ１〜Ｃ６アルキル基に結合している−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−基を指す。（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミド基の代表的な例には、これらに限られないが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ（ＣＨ３）３および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３が包含される。
【００５９】
「（アルキル）アミノ−」は、その基の窒素原子が上記で定義された通りのアルキル基に結合している−ＮＨ基を指す。（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基の代表的な例には、これらに限られないが、ＣＨ３ＮＨ−、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨ−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、（ＣＨ３）２ＣＨＮＨ−、（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２ＮＨ−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ−および（ＣＨ３）３ＣＮＨ−が包含される。（アルキル）アミノ基は、非置換であるか、次の基のうちの１個または複数で置換されていてよい：ハロゲン、Ｈ２Ｎ−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキシアミド−、ＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）−、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＣ（Ｏ）−、ＮＣ−、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、ＨＯ２Ｃ−、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、Ｃ６〜Ｃ１４アリール−、Ｃ１〜Ｃ９ヘテロアリール−、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル−、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキシル−、Ｃ１〜Ｃ６カルボキシアミドアルキル−またはＯ２Ｎ−。
【００６０】
「アルキニル−」は、少なくとも１個の三重結合を含有する直鎖または分枝鎖不飽和炭化水素を指す。Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基の例には、これらに限られないが、アセチレン、プロピン、１−ブチン、２−ブチン、イソブチン、ｓｅｃ−ブチン、１−ペンチン、２−ペンチン、イソペンチン、１−ヘキシン、２−ヘキシン、３−ヘキシンおよびイソヘキシンが包含される。アルキニル基は、非置換であるか、次の基のうちの１個または複数で置換されていてよい：ハロゲン、Ｈ２Ｎ−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキシアミド−、ＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）−、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＣ（Ｏ）−、ＮＣ−、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、ＨＯ２Ｃ−、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、Ｃ６〜Ｃ１４アリール−、Ｃ１〜Ｃ９ヘテロアリール−およびＣ３〜Ｃ８シクロアルキル−。
【００６１】
「非晶質形」との用語は、長距離秩序を欠いていて、そのままでは鋭いＸ線ピークを示さない物質を示している。非晶質物質のＸＲＤパターンは、１つまたは複数の非晶質ハローにより特徴づけられる。
【００６２】
「アリール−」は、芳香族炭化水素基を指す。Ｃ６〜Ｃ１４アリール基の例には、これらに限られないが、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、３−ビフェン−１−イル、アントリル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インダニル、ビフェニルエニルおよびアセナフテニルが包含される。アリール基は、非置換であるか、次の基のうちの１個または複数で置換されていてよい：Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、ハロゲン、ハロアルキル−、ヒドロキシル、ヒドロキシル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、Ｈ２Ｎ−、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、ＨＯ２Ｃ−、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキシル−、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミド−、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミド−またはＯ２Ｎ−。
【００６３】
「（アリール）アルキル−」は、１個または複数のアルキル基の水素原子が上記で定義された通りのアリール基で置き換えられている上記で定義された通りのアルキル基を指す。（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）アルキル部分の例には、ベンジル、ベンズヒドリル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチルなどが包含される。（アリール）アルキル基は、非置換であるか、次の基のうちの１個または複数で置換されていてよい：ハロゲン、Ｈ２Ｎ−、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキシアミド−、ＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）−、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＣ（Ｏ）−、ＮＣ−、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、ＨＯ２Ｃ−、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、Ｃ６〜Ｃ１４アリール−、Ｃ１〜Ｃ９ヘテロアリール−、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル−、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキシル−、Ｃ１〜Ｃ６カルボキシアミドアルキル−またはＯ２Ｎ−。
【００６４】
「カルボキシル活性化剤」は、求核性作用に関してカルボン酸を活性化し得る化合物、分子または物質を指す。一部の実施形態では、カルボキシル活性化剤は、作用性求核試薬がアミンまたはアルコールである場合に、カルボン酸を活性化して、アミドまたはエステル形成をもたらし得る。このようなカルボキシル活性化剤の非限定的な例には、カルボジイミド化合物（例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）など）が包含される。カルボジイミド化合物は、単独で、またはＨＯＡｔ、ＨＯＢｔまたはＨＯＤｈｂｔと組み合わせて使用することができる。カルボキシル活性化剤のさらなる例には、トリエチルアミンなどの第３級アミンと共に通常は使用されるクロロギ酸アルキル化合物（例えば、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチルなど）、トリフェニルホスフィンを伴うアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）（光延反応）、様々なクロロシラン、クロロスルホニルイソシアネート、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ホスホニウム試薬（例えば、ＢＯＰ、ＡＯＰ、ＰｙＢＯＰ、ＰｙＡＯＰ、ＢｒｏＰ、ＰｙＢｒｏＰ、ＣＦ３−ＮＯ２−ＰｙＢＯＰなど）、その場での酸フッ化物発生剤（例えば、ＴＦＦＨ、ＢＴＦＦＨ、ＤＡＳＴ、フッ化シアヌルなど）、アミニウム試薬（例えば、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＨＢＰｙＵ、ＨＡＰｙＵなど）、ホスフィニル（例えば、ＤＰＰＡ、ＤＥＰＣなど）、ペンタフルオロフェニル活性エステル発生剤（例えば、ＰｆＴＵ、ＰｆＰｙＵ、ＦＤＰＰ、ＰＦＰ−トリフルオロ酢酸塩、ＦＰＦＯＨ＋ＤＣＣなど）、混合カルボン酸炭素無水物（例えば、ＥＥＤＱ、ＩＩＤＱなど）、ＣＩＰおよびＢＯＰ−Ｃｌが包含される。
【００６５】
「結晶形態」との語句は、化合物が様々な結晶充填配置で結晶し得る場合の結晶構造を意味し、これらはすべて、同じ分子組成を有する。異なる結晶形態は通常、異なるＸ線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度硬度、結晶外形、光学特性、電気的性質、安定性および溶解性を有する。再結晶化溶媒、結晶速度、貯蔵温度および他の因子により、１種の結晶形態を優勢にすることができる。
【００６６】
「シクロアルキル−」は、単環式非芳香族飽和炭化水素環を指す。Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−の代表的な例には、これらに限られないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが包含される。シクロアルキルは、非置換であるか、または独立に、次の基のうちの１個または複数で置換されていてよい：ハロゲン、Ｈ２Ｎ−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキシアミド−、ＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）−、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＣ（Ｏ）−、ＮＣ−、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、ＨＯ２Ｃ−、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、Ｃ６〜Ｃ１４アリール−、Ｃ１〜Ｃ９ヘテロアリール−またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル−、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル−、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキシル−、Ｃ１〜Ｃ６カルボキシアミドアルキル−またはＯ２Ｎ−。加えて、炭素環の同じ炭素原子上の任意の２個の水素原子はそれぞれ、酸素原子により置き換えられて、オキソ（＝Ｏ）置換基を形成してよいか、またはこれら２個の水素原子は、アルキレンジオキシ基により置き換えられて、そのアルキレンジオキシ基が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、２個の酸素原子を含有する５員から７員の複素環を形成してよい。
【００６７】
「ジ（アルキル）アミノ−」は、上記で定義された通りの２個のアルキル基に結合している窒素原子を指す。アルキル基はそれぞれ、独立に選択することができる。ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基の代表的な例には、これらに限られないが、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）２、−Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）２、−ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｃ（ＣＨ３）３）２、−Ｎ（Ｃ（ＣＨ３）３）（ＣＨ３）および−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）が包含される。窒素原子上の２個のアルキル基は、それらが結合している窒素と一緒になって、複素環の炭素原子のうちの２個までが−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、−Ｎ（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）−、−Ｎ（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ９ヘテロアリール）−、−Ｎ（アミノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル））−、−Ｎ（Ｃ６〜Ｃ１４アリールアミノ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−で置き換えられていてよい３員から７員の窒素含有複素環を形成することができる。
【００６８】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
【００６９】
「ヘテロアリール−」は、酸素、イオウおよび窒素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子、例えば、１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員の単環式および二環式の芳香族基を指す。単環式Ｃ１〜Ｃ９ヘテロアリール基の例には、これらに限られないが、オキサジニル、チアジニル、ジアジニル、トリアジニル、チアジアゾイル、テトラジニル、イミダゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、フラザニル、オキサゾリル、チアゾリル、チオフェニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、Ｎ−ピリジル、２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジルが包含される。二環式Ｃ１〜Ｃ９ヘテロアリール基の例には、これらに限られないが、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、キノリニル、キナゾリニル、プリニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イソインドリルおよびインダゾリルが包含される。企図されるヘテロアリール−環または環系は、少なくとも５員を有する。したがって、例えば、Ｃ１ヘテロアリール基には、これらに限られないが、テトラゾリルが包含され、Ｃ２ヘテロアリール基には、これらに限られないが、トリアゾリル、チアジアゾイルおよびテトラジニルが包含され、Ｃ９ヘテロアリール基には、これらに限られないが、キノリニルおよびイソキノリニルが包含される。ヘテロアリール基は、非置換であるか、次の基のうちの１個または複数で置換されていてよい：Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル−、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシルアルキル−、Ｈ２Ｎ−、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、−ＣＯＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキシル−、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミド−、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミド−またはＯ２Ｎ−。
【００７０】
「（ヘテロアリール）アルキル−」は、アルキル基の１個または複数の水素原子が上記で定義された通りのヘテロアリール基で置き換えられている上記で定義された通りのアルキル基を指す。（Ｃ１〜Ｃ９ヘテロアリール）アルキル部分の例には、２−ピリジルメチル、２−チオフェニルエチル、３−ピリジルプロピル、２−キノリニルメチル、２−インドリルメチルなどが包含される。（ヘテロアリール）アルキル基は、非置換であるか、次の基のうちの１個または複数で置換されていてよい：ハロゲン、Ｈ２Ｎ−、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキシアミド−、ＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）−、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＣ（Ｏ）−、ＮＣ−、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、ＨＯ２Ｃ−、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、Ｃ６〜Ｃ１４アリール−、Ｃ１〜Ｃ９ヘテロアリール−、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル−、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキシル−、Ｃ１〜Ｃ６カルボキシアミドアルキル−またはＯ２Ｎ−。
【００７１】
「複素環」または「ヘテロシクリル−」は、酸素、イオウおよび窒素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子、例えば、１から４個のヘテロ原子を含有する３員から１０員の単環式、縮合二環式および架橋二環式の基を指す。複素環は、飽和または部分飽和であってよい。例示的なＣ１〜Ｃ９ヘテロシクリル基には、これらに限られないが、アジリジン、オキシラン、オキシレン、チイラン、ピロリン、ピロリジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジチオラン、ピペリジン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル、テトラヒドロピラン、ピラン、チアン、チイン、ピペラジン、オキサジン、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン、アゼチジン、１，４−ジオキサン、ヘキサヒドロアゼピン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾチエン、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロイミダゾール、ジヒドロインドール、ジヒドロイソオキサゾール、ジヒドロイソチアゾール、ジヒドロオキサジアゾール、ジヒドロオキサゾール、ジヒドロピラジン、ジヒドロピラゾール、ジヒドロピリジン、ジヒドロピリミジン、ジヒドロピロール、ジヒドロキノリン、ジヒドロテトラゾール、ジヒドロチアジアゾール、ジヒドロチアゾール、ジヒドロトリアゾール、ジヒドロアゼチジン、ジヒドロ−１，４−ジオキシン、テトラヒドロキノリンおよびテトラヒドロイソキノリン、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン、６−オキサ−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン、７−オキサ−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、２，７−ジオキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、３，６−ジオキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、３−オキサ−６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、５，７−ジオキサ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、６，８−ジオキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、２−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル、１，３，３−トリメチル−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−６−イル、３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル−、７−メチル−３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル、９−オキサ−３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル、３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル、３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル、４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル、チアジン、ジチアンおよびジオキサンが包含される。企図される複素環または環系は、少なくとも３員を有する。したがって、例えば、Ｃ１ヘテロシクリル基には、これらに限られないが、オキサジラニル、ジアジリジニルおよびジアジリニルが包含され、Ｃ２ヘテロシクリル基には、これらに限られないが、アジリジニル、オキシラニルおよびジアゼチジニルが包含され、Ｃ６ヘテロシクリル基には、これらに限られないが、アゼパニル、３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニルおよび３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルが包含され、Ｃ９ヘテロシクリル基には、これらに限られないが、アゼカニル（ａｚｅｃａｎｙｌ）、テトラヒドロキノリニルおよびペルヒドロイソキノリニルが包含される。
【００７２】
「ヘテロシクリル（アルキル）−」は、アルキル基の１個または複数の水素原子が上記で定義された通りの複素環で置き換えられている上記で定義された通りのアルキル基を指す。ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）部分の例には、１−ピペラジニルエチル、４−モルホリニルプロピル、６−ピペラジニルヘキシルなどが包含される。ヘテロシクリル（アルキル）基は、非置換であるか、次の基のうちの１個または複数で置換されていてよい：ハロゲン、Ｈ２Ｎ−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキシアミド−、ＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）−、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＣ（Ｏ）−、ＮＣ−、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、ＨＯ２Ｃ−、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、４員から７員の単環式複素環、Ｃ６〜Ｃ１４アリール−、Ｃ１〜Ｃ９ヘテロアリール−またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル−。
【００７３】
本明細書で使用される場合、「置換されていてもよい」または「置換または非置換」との用語は、４個までの水素原子が本明細書で定義される通りの４個の独立に選択される置換基で場合によっては置換されていることを指すことを意図している。別段に規定されていない限り、適切な置換基には独立に、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、イミノ、シアノ、ハロ、チオ、スルホニル、アミノカルボニル、カルボニルアミノ、カルボニル、オキソ、グアニジン、カルボキシル、ホルミル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ペルフルオロアルキル、アルキアミノ、ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルチオ、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ７〜Ｃ１６アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルなどが包含される。１個または複数の利用可能な水素原子を有する置換基が今度は、独立に選択されるさらなる置換基を最大３つのレベルの置換まで有してもよい。例えば、「置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル」との用語は、その水素原子のうちの４個までが上記で定義された通りの置換基で置き換えられていてよい（即ち、第１レベルの置換）Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を意味することが意図されており、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基に結合している置換基はそれぞれ、その水素原子のうちの４個までが上記で定義された通りの置換基により置き換えられていてよく（即ち、第２レベルの置換）、第２レベルの置換の置換基はそれぞれ、その水素原子のうちの４個までが上記で定義された通りの置換基により置き換えられていてよい（即ち、第３レベルの置換）。
【００７４】
別段に示されていない限り、本明細書で明確に定義されていない置換基の名称は、左から右へと、官能基の末端部に続いて結合点に隣接する官能基を名付けることにより生じている。例えば、置換基「アリールアルキルオキシカボニル（ｃａｂｏｎｙｌ）」は、基（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を指す。
【００７５】
上記定義は、許容できない置換パターン（例えば、５個のフルオロ基で置換されているメチル）を包含することを意図していないことを理解されたい。このような許容できない置換パターンは、当業者にはよく知られている。
【００７６】
本発明の合成方法を、スキーム１および２に記載し、実施例で説明する。記載されている手順の合理的な変更は、本発明の範囲内であることが意図されている。
【００７７】
【化２２】
2010215620.tif 000023
スキーム１は、１−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（４−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）尿素（９）の合成を概説している。
【００７８】
【化２３】
2010215620.tif 000024
【００７９】
スキーム２は、カルボキシル活性化剤を使用して酸ＩＸをアミンＲａＲｂＮＨと縮合させるＸの合成を概説している。Ｒ２はＣ６〜Ｃ１４アリール−ＮＨ−ＣＯＲ３、Ｃ１〜Ｃ９ヘテロアリール−ＮＨ−ＣＯＲ３、−ＣＨ＝ＣＨ−（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）−ＮＨ−ＣＯＲ３または−ＣＨ＝ＣＨ−（Ｃ１〜Ｃ９ヘテロアリール）−ＮＨ−ＣＯＲ３であり、Ｒ３はＮＨＲ５であるので、式ＶＩＩは、式Ｉに相当する。
【実施例】
【００８０】
次の略語を本明細書では使用し、これは、示されている定義を有する：ＤＩＰＥＡまたはＨｕｎｉｇ塩基はジイソプロピルエチルアミンであり、ＤＭＥは１，２−ジメトキシエタンであり、ＨＰＬＣは高圧液体クロマトグラフィーであり、ＫＦは水分を決定するために使用されるカールフィッシャー法を意味し、ＬＳＩは、最大単一不純物を指し、ＭｅＯＨはメタノールであり、ＭＳは質量分析法であり、ｍＴＯＲは、哺乳動物のラパマイシン標的（タンパク質）であり、ＮＭＰはＮ−メチルピロリジノンまたは１−メチル−２−ピロリジノンである。ＰＩ３Ｋは、ホスホイノシチド３−キナーゼ（酵素）であり、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸であり、ＴＨＦはテトラヒドロフランである。
【００８１】
合成方法
次の方法で、本発明の実施例の合成を概説する。
【００８２】
１−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル−３−（４−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）尿素（９）の合成
【００８３】
【化２４】
2010215620.tif 000025
２−クロロ−４，６−ジモルホリン−４−イル−［１，３，５］トリアジン（２）：
塩化シアヌル（１、１００ｇ、０．５４ｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のアセトン（６００ｍｌ）および氷（１．１ｋｇ）中の懸濁液に、トリエチルアミン（１００ｍｌ、０．７ｍｏｌ）を加え、続いて、トリエチルアミン（１００ｍｌ、０．７ｍｏｌ）およびモルホリン（９３．３ｍｌ、１．０８ｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物を、氷冷で温度を−５℃未満に維持しながら滴加した。反応混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。反応混合物に、水（４００ｍｌ）を加え、固体を濾過し、水で十分に洗浄した。ケークをエーテル（２×１５０ｍｌ）ですすぎ、空気乾燥させると、白色の固体（１００ｇ、０．３５ｍｏｌ）が得られた。収率６４％；質量：２８６．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８４】
【化２５】
2010215620.tif 000026
４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）アニリン（４）
２−クロロ−４，６−ジモルホリン−４−イル−［１，３，５］トリアジン（２、３０ｇ、０．１０５ｍｏｌ）４−アミノフェニルボロン酸ピナコールエステル（３、２５．７ｇ、０．１１７ｍｏｌ、ＢｏｒｏｎＭｏｌｅｃｕｌａｒ）、炭酸ナトリウム（２３ｇ、０．２１ｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１ｇ、０．８重量％、Ａｌｄｒｉｃｈ）の水（１５０ｍｌ）およびジメトキシエタン（ＤＭＥ、４５０ｍｌ）中の混合物を５時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却し、紙フィルターで濾過した。濾液の層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。残渣を塩化メチレンに溶かし、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。固体をジエチルエーテルで摩砕し、濾過し、空気乾燥させると、ベージュ色の固体（３１．５ｇ、０．０９２ｍｏｌ）が得られた。収率８８％；質量：３４３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８５】
【化２６】
2010215620.tif 000027
メチル４−（３−（４−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ウレイド）ベンゾエート（６）
４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）アニリン（４、４９ｇ、０．１４ｍｏｌ）およびメチル−４−イソシアナトベンゾエート（５、２７．５ｇ、０．１５ｍｏｌ）のジクロロメタン（７００ｍｌ）中の混合物を室温で５時間攪拌した。反応混合物に、エチルエーテル（２００ｍｌ）を加え、固体を濾過した。ケークを１：１のジクロロメタン／エーテル（２００ｍｌ）およびエーテルで洗浄した。メチル４−（３−（４−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ウレイド）ベンゾエートが、ベージュ色の固体として収率９０％（６６ｇ、０．１２ｍｏｌ）で得られた；ＨＰＬＣ：９７％の生成物および３％の４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）アニリン。
【００８６】
【化２７】
2010215620.tif 000028
４−（３−（４−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）ウレイド）安息香酸（７）
メチル４−（３−（４−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ウレイド）ベンゾエート（６、６５．８ｇ、０．１２ｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物１２ｇ、０．２８ｍｏｌ）のＴＨＦ／メタノール／水（ｍｌ、３６０／１５０／１５０）中の溶液を２時間穏やかに還流加熱した（６４℃）。１０℃に冷却された反応混合物に、２Ｎの塩酸水溶液（１４４ｍｌ、ｐＨ約６．５）を加え、３０分間攪拌した。反応混合物を濾過し、ケークを水およびアセトンで洗浄し、真空炉中、７５℃で一定の重量になるまで乾燥させると、４−（３−（４−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）ウレイド）安息香酸が得られた。白色の固体（５８．５ｇ、０．１１５ｍｏｌ）、収率９２％。ＫＦ：水０．５ｍｏｌ。ＨＰＬＣ：純度９８％、１．３％のＬＳＩは４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）アニリンである。
【００８７】
【化２８】
2010215620.tif 000029
１−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル−３−（４−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）尿素（９）の調製
５０℃に加熱された４−（３−（４−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）ウレイド）安息香酸（７、４５．５ｇ、０．０９ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１．６Ｌ）中のスラリーに、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（２８ｇ、０．１７ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間加熱し、ジメチルアミノピペリジン（８、２３．５ｇ、０．１８ｍｏｌ）を続け、５３℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。ケークを２−プロパノールで洗浄し、空気乾燥させると、純度９７％の白色の粉末が収率８８％（４９．２ｇ、０．０８ｍｏｌ）で得られた。７０℃で１時間、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ、１６５ｍｌ）中で攪拌された固体に、２−プロパノール（６４０ｍｌ）を加え、混合物を６５℃でさらに１時間攪拌した。固体を濾過し、２−プロパノールで洗浄し、真空炉中、７０℃で１６時間乾燥させると、結晶質の白色の粉末（４５ｇ）が純度＞９９％で得られた。上記後処理プロセスおよび結晶化手順により、２０ｐｐｍのＰｄ残渣が得られた。
【００８８】
１−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル−３−（４−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）尿素（９）を形成する別の手順
４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）アニリン（４、１８ｇ、０．０５２ｍｏｌ）のジクロロメタン（３００ｍｌ）溶液に、４−イソシアナト安息香酸メチル（５、１０．５ｇ、０．０６１ｍｏｌ）を加え、反応混合物を５時間攪拌した。分離された固体を濾過し、エーテルで洗浄し、空気乾燥させると、ベージュ色の固体（２１ｇ、０．０４ｍｏｌ）が得られた。収率７７％。ＨＰＬＣによると純度９０％；質量：５２０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【００８９】
４−（３−（４−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）ウレイド）安息香酸（７）の調製
メチル４−（３−（４−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ウレイド）ベンゾエート（６、２１ｇ、０．０４ｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（３．８ｇ、０．０９ｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍｌ）、ＭｅＯＨ（６０ｍｌ）および水（６０ｍｌ）中の混合物を８０℃で３時間加熱した。暗茶色の溶液を室温に冷却し、濃ＨＣｌで酸性にした。固体を濾過し、水で洗浄し、アセトンで洗浄し、エーテルで洗浄し、真空炉中、６０℃で４８時間乾燥させると、オフホワイト色の固体で４−（３−（４−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）ウレイド）安息香酸（１９．２ｇ、０．０３８ｍｏｌ）が得られた。質量：５０６．３（Ｍ＋Ｈ）＋；収率９４％。
【００９０】
１−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル−３−（４−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）尿素（９）
４−（３−（４−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）ウレイド）安息香酸（７、１７ｇ、３３．６６ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）エチルカルボジイミド塩酸塩（９．５ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍｌ）およびアセトニトリル（５０ｍｌ）中の懸濁液を１０分間攪拌し、続いて、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（６．４ｇ、４７．８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間攪拌し、４−ジメチルアミノピペリジン（８、８．８６ｇ、６９．２ｍｍｏｌ）を滴加した。さらに１６時間攪拌した後に、反応混合物を最小まで濃縮した。固体を濾過し、水で十分に洗浄した（非常に微細な懸濁液）。ケークを温エタノール中でスラリー化し、濾過し、真空炉中、６８℃で１６時間乾燥させると、オフホワイト色の固体（１０．３ｇ、１６．７７ｍｍｏｌ）が得られた。融点２３８〜２４０℃。純度９９％。質量：６１６．３（Ｍ＋Ｈ）＋；収率５０％。
【００９１】
米国特許出願第１２／４７０，５２１号明細書の９９ページ、実施例７６で製造された非晶質物質の図１に示されているＸＲＤは、幅広い背景シグナルのみを示しており、これが結晶ではないことを証明している。
【００９２】
逆に、図２に示されている通り、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールまたはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）エチルカルボジイミド塩酸塩誘発カップリングにより上記で製造された１−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル−３−（４−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）尿素（９）は、結晶物質に特徴的な一連の鋭いピークを示している。
【図１】
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【図２】
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【外国語明細書】
2010215620000001.pdf
2010215620000002.pdf
2010215620000003.pdf
2010215620000004.pdf