(57)【要約】      （修正有）【課題】基本的挙動及び高次挙動に関与する脳ネットワークにおけるシナプスでの受容体機能の強化を含む、脳不全の防止及び治療において使用するための化合物、医薬組成物、及び方法の提供。【解決手段】これらの脳ネットワークは、呼吸の調節、記憶障害に関連する認知能力に関与し、これらは、様々な認知症、異なる脳領域間のニューロン活動の不均衡において観察され、パーキンソン病、統合失調症、呼吸抑制、睡眠時無呼吸、注意欠陥多動性障害、及び情動若しくは気分障害のような障害、並びに神経栄養因子の欠乏が関与する障害、更にアルコール、アヘン剤、オピオイド、バルビツール剤、麻酔薬、若しくは神経毒素の過剰摂取のような呼吸障害。こうした状態の治療に有用な二環式アミド化合物、及びこうした治療のためにこれらの化合物を使用する方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の式Ａの化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくは多形体を、治療が必要な患者に投与することを含む呼吸抑制の治療方法であって、
【化１】
2010215630.tif 000029
式中、Ｗは酸素、硫黄又はＣＨ＝ＣＨであり、
Ｘ、Ｙ及びＺは、−Ｎ、又は−ＣＲからなる群から独立して選択され、
ここで、Ｒは、Ｈ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＲ1、−ＳＲ1、−ＮＲ12、非置換若しくは置換のＣ1−Ｃ6分岐状若しくは非分岐状アルキルであり、
ここで、Ｒ1は、Ｈ、非置換若しくは置換のＣ1−Ｃ6分岐状若しくは非分岐状アルキルであり、
ｎは０、１、２、３、４、５であり、
ｍは０、１、２、３、４、５であり、
ｐは０、１、２、３、４、５であり、
Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン（好ましくはＦ）、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＲ1、−ＳＲ1、−ＮＲ12、ＣＦ3、ＯＨ、Ｃ＝Ｏ、非置換若しくは置換のＣ1−Ｃ6分岐状若しくは非分岐状アルキル、非置換若しくは置換のＣ2−Ｃ6分岐状若しくは非分岐状アルケニル、非置換若しくは置換のＣ2−Ｃ6分岐状若しくは非分岐状アルキニル、非置換若しくは置換のＣ3−Ｃ7シクロアルキル、非置換若しくは置換のアリール、非置換若しくは置換の複素環、非置換若しくは置換のカルボキシアルキル、非置換若しくは置換のカルボキシアリール、非置換若しくは置換のカルボキシヘテロアリール、非置換若しくは置換のスルホニルアルキル、非置換若しくは置換のスルホニルアリール、又は非置換若しくは置換のスルホニルヘテロアリールから選択され、
Ｅ及びＦは、それぞれ独立してＣＨ2ｍ、ＣＲ2Ｒ3、Ａ、ＣＨ2Ａ、ＣＲ2＝ＣＲ3から選択されるか又は存在せず、ただし、Ｅ及びＦが両方存在しないことはなく、
Ｇは、ＣＲ2Ｒ3、Ａ、ＣＨ2Ａ、ＣＲ2＝ＣＲ3、ＣＨ2Ｃ＝Ｏ、ＣＨ2ＣＲ2Ｒ3であるか又は存在せず、
Ａは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｃ＝Ｏ又はＣＲ2Ｒ3である、
呼吸抑制の治療方法。
【請求項２】
前記化合物が次の式Ｉで示される化合物であり、
【化２】
2010215630.tif 000030
（式中、Ｗは酸素、硫黄又はＣＨ＝ＣＨであり、
Ｘ、Ｙ及びＺは、−Ｎ、又は−ＣＲからなる群から独立して選択され、
ここで、Ｒは、Ｈ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＲ1、−ＳＲ1、−ＮＲ12、非置換若しくは置換のＣ1−Ｃ6分岐状若しくは非分岐状アルキルであり、
ここで、Ｒ1は、Ｈ、非置換若しくは置換のＣ1−Ｃ6分岐状若しくは非分岐状アルキルであり、
ｎは０〜５であり、
ｍは０〜５であり、
ｐは０〜５であり、
Ｒ2及びＲ3は、独立してＨ、ハロゲン（好ましくはＦ）、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＲ1、−ＳＲ1、−ＮＲ12、ＣＦ3、ＯＨ、Ｃ＝Ｏ、非置換若しくは置換のＣ1−Ｃ6分岐状若しくは非分岐状アルキル、非置換若しくは置換のＣ2−Ｃ6分岐状若しくは非分岐状アルケニル、非置換若しくは置換のＣ2−Ｃ6分岐状若しくは非分岐状アルキニル、非置換若しくは置換のＣ3−Ｃ7シクロアルキル、非置換若しくは置換のアリール、非置換若しくは置換の複素環、非置換若しくは置換のカルボキシアルキル、非置換若しくは置換のカルボキシアリール、非置換若しくは置換のカルボキシヘテロアリール、非置換若しくは置換のスルホニルアルキル、非置換若しくは置換のスルホニルアリール、又は非置換若しくは置換のスルホニルヘテロアリールから選択される）
該化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは多形体を治療が必要な患者に投与することを含む請求項１に記載の治療方法。
【請求項３】
前記化合物が次の式ＩＩで示される化合物であり、
【化３】
2010215630.tif 000031
（式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、請求項１の構造式Ａについて記載されたとおりであり、
ｎは０〜５であり、
ｍは０〜５であり、
ｐは０〜４であり、
Ｒ2及びＲ3は、請求項１の構造式Ａについて記載されたとおりである）
該化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは多形体を、治療が必要な患者に投与することを含む請求項１に記載の治療方法。
【請求項４】
前記化合物が次の式ＩＩＩで示される化合物であり、
【化４】
2010215630.tif 000032
（式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、前記構造式Ａについて記載されたとおりであり、
Ａは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｃ＝Ｏ又はＣＲ2Ｒ3であり、
ｎは０〜５であり、
ｍは１〜５であり、
ｐは０〜５であり、
Ｒ2及びＲ3は、前記構造式Ａについて記載されたとおりである）
該化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは多形体を、治療が必要な患者に投与することを含む請求項１に記載の治療方法。
【請求項５】
前記化合物が次の式ＩＶで示される化合物であり、
【化５】
2010215630.tif 000033
（式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、前記構造式Ａについて記載されたとおりであり、
Ａは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｃ＝Ｏ又はＣＲ2Ｒ3であり、
ｎは１〜５であり、
ｍは１〜５であり、
ｐは０〜５であり、
Ｒ2及びＲ3は、前記構造式Ａについて記載されたとおりである）
該化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは多形体を、治療が必要な患者に投与することを含む請求項１に記載の治療方法。
【請求項６】
ＷはＯであり、
Ｘ、Ｙ及びＺはＣＲであり、
Ｒは、Ｈ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＣＮ又は−ＮＯ2であり、
ＥはＣＨ2ｍ又はＣＨ2Ａであり、
ＦはＣＨ2ｍ又はＣＲ2Ｒ3であり、
Ｒ2及びＲ3はＨであり、
ＧはＣＨ2Ａであり、
ＡはＯであり、
ｍは１であり、
ｎは０であり、
ｐは１である、
請求項１に記載の治療方法。
【請求項７】
ＷはＯであり、
Ｘ、Ｙ及びＺはＣＲであり、
ＲはＨであり、
Ｅ及びＦはＣＨ2ｍであり、
ＧはＣＨ2Ａであり、
ＡはＯであり、
ｍは１であり、
ｎは０であり、
ｐは１である、
請求項１に記載の治療方法。
【請求項８】
ＷはＯであり、
Ｘ、Ｙ及びＺはＣＲであり、
ＲはＨであり、
ＥはＣＨ2Ａであり、
ＦはＣＨ2ｍであり、
ＧはＣＨ2Ａであり、
ＡはＯであり、
ｍは１であり、
ｎは０であり、
ｐは１である、
請求項１に記載の治療方法。
【請求項９】
ＷはＯであり、
Ｘ、Ｙ及びＺはＣＲであり、
ＲはＨであり、
ＥはＣＨ2ｍであり、
ＦはＣＲ2Ｒ3であり、
Ｒ2及びＲ3はＨであり、
ＧはＣＨ2Ａであり、
ＡはＯであり、
ｍは２であり、
ｎは０であり、
ｐは１である、
請求項１に記載の治療方法。
【請求項１０】
前記化合物が、
８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル（［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−イル）メタノン、
８−（［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−イルカルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン、
［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−イル（３，３−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）メタノン、
ｅｎｄｏ−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−イル（３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）メタノン、
ｅｘｏ−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−イル（３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）メタノン、
２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル（［２，１，３−ベンゾキサジアゾール−５−イル）メタノン、
１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イル（［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−イル）メタノン、
２−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル（［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−イル）メタノン、
又は［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−イル（５，６−ジクロロ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）メタノン、
である請求項２に記載の治療方法。
【請求項１１】
前記化合物が、
［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−イル（３−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル）メタノン、
２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−イル（［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−イル）メタノン、
Ｒ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−イル（［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−イル）メタノン、
又はＳ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−イル（［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−イル）メタノン、
である請求項３に記載の治療方法。
【請求項１２】
前記化合物が［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−イル（２−オキサ−５アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）メタノンである請求項５に記載の治療方法。
【請求項１３】
前記化合物がアヘン剤又はオピオイド鎮痛剤と組み合わされる請求項１〜１２のいずれかに記載の治療方法。
【請求項１４】
前記化合物が麻酔薬と組み合わされる請求項１〜１２のいずれかに記載の治療方法。
【請求項１５】
前記麻酔剤がプロポフォール又はバルビツレートである請求項１４に記載の治療方法。
【請求項１６】
治療が必要な患者の呼吸抑制を治療する薬剤の製造における、次の式Ａの化学構造を有する化合物
【化６】
2010215630.tif 000034
（式中、Ｗは酸素、硫黄又はＣＨ＝ＣＨであり、
Ｘ、Ｙ及びＺは、−Ｎ、又は−ＣＲからなる群から独立して選択され、
ここで、Ｒは、Ｈ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＲ1、−ＳＲ1、−ＮＲ12、非置換若しくは置換のＣ1−Ｃ6分岐状若しくは非分岐状アルキルであり、
ここで、Ｒ1は、Ｈ、非置換若しくは置換のＣ1−Ｃ6分岐状若しくは非分岐状アルキルであり、
ｎは０、１、２、３、４、５であり、
ｍは０、１、２、３、４、５であり、
ｐは０、１、２、３、４、５であり、
Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン（好ましくはＦ）、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＲ1、−ＳＲ1、−ＮＲ12、ＣＦ3、ＯＨ、Ｃ＝Ｏ、非置換若しくは置換のＣ1−Ｃ6分岐状若しくは非分岐状アルキル、非置換若しくは置換のＣ2−Ｃ6分岐状若しくは非分岐状アルケニル、非置換若しくは置換のＣ2−Ｃ6分岐状若しくは非分岐状アルキニル、非置換若しくは置換のＣ3−Ｃ7シクロアルキル、非置換若しくは置換のアリール、非置換若しくは置換の複素環、非置換若しくは置換のカルボキシアルキル、非置換若しくは置換のカルボキシアリール、非置換若しくは置換のカルボキシヘテロアリール、非置換若しくは置換のスルホニルアルキル、非置換若しくは置換のスルホニルアリール、又は非置換若しくは置換のスルホニルヘテロアリールから選択され、
Ｅ及びＦは、それぞれ独立してＣＨ2ｍ、ＣＲ2Ｒ3、Ａ、ＣＨ2Ａ、ＣＲ2＝ＣＲ3から選択されるか又は存在せず、ただし、Ｅ及びＦが両方存在しないことはなく、
Ｇは、ＣＲ2Ｒ3、Ａ、ＣＨ2Ａ、ＣＲ2＝ＣＲ3、ＣＨ2Ｃ＝Ｏ、ＣＨ2ＣＲ2Ｒ3であるか又は存在せず、
Ａは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｃ＝Ｏ又はＣＲ2Ｒ3である）
、又はその薬理学的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは多形体の使用。
【請求項１７】
前記化合物である次の式Ｉの化合物
【化７】
2010215630.tif 000035
（式中、Ｗは酸素、硫黄又はＣＨ＝ＣＨであり、
Ｘ、Ｙ及びＺは、−Ｎ、又は−ＣＲからなる群から独立して選択され、
ここで、Ｒは、Ｈ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＲ1、−ＳＲ1、−ＮＲ12、非置換若しくは置換のＣ1−Ｃ6分岐状若しくは非分岐状アルキルであり、
ここで、Ｒ1は、Ｈ、非置換若しくは置換のＣ1−Ｃ6分岐状若しくは非分岐状アルキルであり、
ｎは０〜５であり、
ｍは０〜５であり、
ｐは０〜５であり、
Ｒ2及びＲ3は、独立してＨ、ハロゲン（好ましくはＦ）、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＲ1、−ＳＲ1、−ＮＲ12、ＣＦ3、ＯＨ、Ｃ＝Ｏ、非置換若しくは置換のＣ1−Ｃ6分岐状若しくは非分岐状アルキル、非置換若しくは置換のＣ2−Ｃ6分岐状若しくは非分岐状アルケニル、非置換若しくは置換のＣ2−Ｃ6分岐状若しくは非分岐状アルキニル、非置換若しくは置換のＣ3−Ｃ7シクロアルキル、非置換若しくは置換のアリール、非置換若しくは置換の複素環、非置換若しくは置換のカルボキシアルキル、非置換若しくは置換のカルボキシアリール、非置換若しくは置換のカルボキシヘテロアリール、非置換若しくは置換のスルホニルアルキル、非置換若しくは置換のスルホニルアリール、又は非置換若しくは置換のスルホニルヘテロアリールから選択される）
、又はその薬理学的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは多形体の請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
前記化合物である次の式ＩＩの化合物
【化８】
2010215630.tif 000036
（式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、請求項１６の構造式Ａについて記載されたとおりであり、
ｎは０〜５であり、
ｍは０〜５であり、
ｐは０〜４であり、
Ｒ2及びＲ3は、前記構造式Ａについて記載されたとおりである）
、又はその薬理学的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは多形体の請求項１６に記載の使用。
【請求項１９】
前記化合物である次の式ＩＩＩの化合物、
【化９】
2010215630.tif 000037
（式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、前記構造式Ａについて記載されたとおりであり、
Ａは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｃ＝Ｏ又はＣＲ2Ｒ3であり、
ｎは０〜５であり、
ｍは１〜５であり、
ｐは０〜５であり、
Ｒ2及びＲ3は、前記構造式Ａについて記載されたとおりである）
、又はその薬理学的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは多形体の請求項１６に記載の使用。
【請求項２０】
前記化合物である次の式ＩＶの化合物
【化１０】
2010215630.tif 000038
（式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、前記構造式Ａについて記載されたとおりであり、
Ａは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｃ＝Ｏ又はＣＲ2Ｒ3であり、
ｎは１〜５であり、
ｍは１〜５であり、
ｐは０〜５であり、
Ｒ2及びＲ3は、前記構造式Ａについて記載されたとおりである）
、又はその薬理学的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは多形体の請求項１６に記載の使用。
【請求項２１】
ＷはＯであり、
Ｘ、Ｙ及びＺはＣＲであり、
Ｒは、Ｈ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＣＮ又は−ＮＯ2であり、
ＥはＣＨ2ｍ又はＣＨ2Ａであり、
ＦはＣＨ2ｍ又はＣＲ2Ｒ3であり、
Ｒ2及びＲ3はＨであり、
ＧはＣＨ2Ａであり、
ＡはＯであり、
ｍは１であり、
ｎは０であり、
ｐは１である、
請求項１６に記載の使用。
【請求項２２】
ＷはＯであり、
Ｘ、Ｙ及びＺはＣＲであり、
ＲはＨであり、
Ｅ及びＦはＣＨ2ｍであり、
ＧはＣＨ2Ａであり、
ＡはＯであり、
ｍは１であり、
ｎは０であり、
ｐは１である、
請求項１６に記載の使用。
【請求項２３】
ＷはＯであり、
Ｘ、Ｙ及びＺはＣＲであり、
ＲはＨであり、
ＥはＣＨ2Ａであり、
ＦはＣＨ2ｍであり、
ＧはＣＨ2Ａであり、
ＡはＯであり、
ｍは１であり、
ｎは０であり、
ｐは１である、
請求項１６に記載の使用。
【請求項２４】
ＷはＯであり、
Ｘ、Ｙ及びＺはＣＲであり、
ＲはＨであり、
ＥはＣＨ2ｍであり、
ＦはＣＲ2Ｒ3であり、
Ｒ2及びＲ3はＨであり、
ＧはＣＨ2Ａであり、
ＡはＯであり、
ｍは２であり、
ｎは０であり、
ｐは１である、
請求項１６に記載の使用。
【請求項２５】
前記化合物が、
８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル（［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−イル）メタノン、
８−（［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−イルカルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン、
［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−イル（３，３−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）メタノン、
ｅｎｄｏ−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−イル（３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）メタノン、
ｅｘｏ−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−イル（３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）メタノン、
２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル（［２，１，３−ベンゾキサジアゾール−５−イル）メタノン、
１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イル（［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−イル）メタノン、
２−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル（［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−イル）メタノン、
又は［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−イル（５，６−ジクロロ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）メタノン、
である請求項１６に記載の使用。
【請求項２６】
前記化合物が、
［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−イル（３−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル）メタノン、
２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−イル（［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−イル）メタノン、
Ｒ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−イル（［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−イル）メタノン、
又はＳ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−イル（［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−イル）メタノン、
である請求項１６に記載の使用。
【請求項２７】
前記化合物が［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−イル（２−オキサ−５アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）メタノンである請求項１６に記載の使用。
【請求項２８】
前記化合物がアヘン剤又はオピオイド鎮痛剤と組み合わされる請求項１６〜２７のいずれかに記載の使用。
【請求項２９】
前記化合物が麻酔薬と組み合わされる請求項１６〜２７のいずれかに記載の使用。
【請求項３０】
前記麻酔剤がプロポフォール又はバルビツレートである請求項２９に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、様々な挙動に関与する脳ネットワークにおけるシナプスでの受容体機能の強化を含む、脳不全の防止及び治療において使用するための化合物、医薬組成物、及び方法に関する。これらの脳ネットワークは、呼吸のような基本的な機能、記憶及び認知のようなより複雑な機能に関与する。異なる脳領域間のニューロンの活動の不均衡は、記憶障害、パーキンソン病、統合失調症、注意欠陥及び情動又は気分障害、呼吸抑制、並びに神経栄養因子の欠乏が関係する障害などの精神及び神経障害を含む多くの障害をもたらす可能性がある。特定の態様においては、本発明は、こうした状態の治療に有用な化合物、及びこうした治療のためにこれらの化合物を使用する方法に関する。
【０００２】
（関連出願）
本発明は、発明の名称が同一である２００７年８月１０日出願の米国仮特許出願番号６０／９６４，３６２号の優先権の利益を主張し、その全内容は、参照により本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００３】
哺乳類の前脳の多くの部位におけるシナプスでのグルタミン酸の放出は、２種類のシナプス後イオンチャンネル型グルタミン酸受容体を刺激する。これらの種類は、通常、ＡＭＰＡ及びＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体である。ＡＭＰＡ受容体は、電位非依存性高速興奮性シナプス後電流（高速ＥＰＳＣ）を媒介し、一方で、ＮＭＤＡ受容体は、電位依存性低速興奮性電流を生み出す。海馬又は皮質の薄片で行われる研究は、ＡＭＰＡ受容体媒介高速ＥＰＳＣが、一般に、ほとんどのグルタミン酸作動性シナプスにおいてはるかに優勢な主要要素であり、ＡＭＰＡ受容体の活性化が、通常、ＮＭＤＡ受容体活性化の必要条件であることを示唆する。
【０００４】
ＡＭＰＡ受容体は、中枢神経系の至るところに発現する。これらの受容体は、非特許文献１で報告されるように、新皮質の表層、海馬の主要な各シナプス区域、及び線条体複合体において高濃度で見られる。動物及び人間における研究は、これらの構造が、複雑な知覚−運動プロセスを体系化し、高次挙動への基礎を提供することを示唆する。したがって、ＡＭＰＡ受容体は、多数の認識活動に関与するそれらの脳ネットワークにおいて伝達を媒介する。加えて、ＡＭＰＡ受容体は、呼吸の制御に関与する吸気運動を調節する脳領域で発現する（非特許文献２）。
【０００５】
上記の理由のために、ＡＭＰＡ受容体の機能を調節して強化する薬剤は、オピオイド及びアヘン剤のような薬剤又は他の手段によって誘発される、知的能力及び呼吸抑制の好転に著しい利益を上げることができた。またこうした薬剤は、記憶の符号化も促進するはずである。非特許文献３において報告されるような実験的研究は、ＡＭＰＡ受容体媒介シナプス反応（単数又は複数）の大きさの増大が、長期増強（ＬＴＰ）の誘導を強化することを示唆する。ＬＴＰは、学習の間に脳で生じることが知られている種類の反復性生理的活性に続く、シナプス接合の強度の安定した増大である。
【０００６】
グルタミン酸受容体のＡＭＰＡ亜型の機能を強化する化合物は、いくつものパラダイムで測定されるように、ＬＴＰの誘導及び学習タスクの獲得を促進する。例えば、非特許文献４〜１６及び特許文献１を参照。ＬＴＰが記憶の基礎であることを示すかなり多数の証拠が存在する。例えば、非特許文献１７において報告されるように、ＬＴＰを遮る化合物は、動物における記憶形成を妨げる。また、人間における学習を混乱させる特定の薬剤は、ＬＴＰの安定化に反対に作用する。単純な作業を学ぶことは、生成されたＬＴＰを遮断する海馬において高周波刺激によってＬＴＰを誘発し（非特許文献１８）、ＬＴＰを維持する作用が空間記憶を持続する（非特許文献１９）。学習の分野において非常に重要なのは、ポジティブＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体の調節因子による生体治療が、中年動物における基底樹状突起のＬＴＰの安定を復元させることの発見である（非特許文献２０）。
【０００７】
ＡＭＰＡ受容体の機能を強化する薬剤は、鎮痛反応を無効にすることなく、オピオイド及びバルビツール酸が誘発する呼吸抑制を効果的に無効にすることができる（非特許文献２１）。したがって、これらの薬剤は、オピオイドが誘発する呼吸抑制を防止又は無効にする際に、並びに鎮静剤使用及び睡眠時無呼吸を含む他の形態の呼吸抑制を軽減するために、有用である可能性がある。興奮性シナプス伝達は、神経栄養因子が特定の脳領域内で増大する主要経路を提供する。このように、調節因子によるＡＭＰＡ受容体機能の増強作用は、神経栄養因子、特に脳由来神経栄養因子、すなわちＢＤＮＦのレベルを上昇させることが見出された。例えば、非特許文献２２、特許文献２、非特許文献２３及び非特許文献２４を参照。他の研究は、ＢＤＮＦレベルを、パーキンソン病、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、自閉症、脆弱性Ｘ症候群、及びレット症候群（ＲＴＴ）のようないくつかの神経障害に関連付けた。例えば、非特許文献２５〜２８を参照。したがって、ＡＭＰＡ受容体増強剤は、他の神経系疾患と同様に、グルタミン酸作動性不均衡又は神経栄養因子の欠陥の結果であるこれらの神経系疾患の治療に有用である可能性がある。
【０００８】
ＡＭＰＡ受容体を選択的に助長する化合物の試作品が、非特許文献２９に記載された。これらの著者は、向知性薬剤アニラセタム（Ｎ−アニソイル−２−ピロリジノン）が、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、カイニン酸（ＫＡ）、又はＮＭＤＡ受容体による反応に影響を及ぼすことなく、アフリカツメガエル卵母細胞で発現される脳ＡＭＰＡ受容体によって媒介される電流を上昇させることを見出した。海馬の薄片へのアニラセタムの注入は、静止膜特性を変えることなく高速シナプス電位の大きさを実質的に増やすことも示された。その後、アニラセタムが、海馬のいくつかの部位でシナプス反応を増大すること、及びそれがＮＭＤＡ受容体の媒介能力に影響を及ぼさないことが確認された（非特許文献３０、及び非特許文献３１）。
【０００９】
アニラセタムは、極めて速やかな発現及び流出を有することが分かっている。そして、明らかな持続的影響がなく繰り返し用いることができる。これらは行動に関連した薬剤にとって望ましい特徴である。しかし、アニラセタムは、いくつかの欠点を示す。アニラセタムの末梢投与は、簡単に脳受容体には影響しない。薬剤は、高濃度（およそ１０００μＭ）のみで効き目があり、薬剤の約８０％が、人間では末梢投与後にアニソイル−ＧＡＢＡに変わる（非特許文献３２）。代謝物質であるアニソイル−ＧＡＢＡは、アニラセタムよりシナプス活性が少ないことが分かっている。これらの問題に加えて、アニラセタムは、脳における多くの他の神経伝達物質及び標的酵素に推定される効果を及ぼし、それはいずれの主張された薬剤の治療効果の作用をも不確実にする。例えば、非特許文献３３〜３８を参照。
【００１０】
アニラセタムに特有の低い効力と固有の不安定性を示さない、ある種類のＡＭＰＡ受容体調整化合物が述べられている（特許文献１）。「アンパーキン」（登録商標）と呼ばれるこれらの化合物は、置換ベンズアミドであり、例えば、６−（ピペリジン−１−イルカルボニル）キノキサリン（ＣＸ５１６；アンパレックス（Ampalex）（登録商標））である。通常、それらはアニラセタムよりも化学的に安定であり、改善された生体への利用性を示す。ＣＸ５１６は、記憶障害、統合失調症、及び鬱病の治療に有効な薬剤を見つけるために用いられる動物試験において活性である。３つの別々の臨床試験において、ＣＸ５１６は、人の記憶の様々な状態を改善する有効性について証拠を示した（非特許文献１２〜１４）。
【００１１】
アンパカインの別の種類、ベンズオキサジンでは、認知強化を生じさせる可能性を評価する生体外及び生体内モデルにおいて、非常に高い活性を有することが発見された（特許文献３）。置換ベンズオキサジンは、柔軟ベンズアミド、ＣＸ５１６とは異なる受容体調節特性を持つ、強固ベンズアミド類似体である。
【００１２】
特定の置換２，１，３−ベンゾキサジアゾール化合物は、特許文献４及び特許文献５において以前に開示された化合物よりも、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、及び認知の動物モデルにおいて、著しく、驚くほど効果があることが見い出された。本明細書において詳細に記載されるこの新しい新規な種類の二環式アミド類（Ａ）は、ＡＭＰＡ媒介グルタミン酸作動性シナプス反応を増大するために、著しい活性を示す。
【００１３】
【化１】
2010215630.tif 000002
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】米国特許第５，７４７，４９２号：リンチ（Lynch）及びロジャス（Rogers）
【特許文献２】米国特許第６，０３０，９６８号；ガル（Gall）ら
【特許文献３】米国特許第５，７３６，５４３号：ロジャス（Rogers）及びリンチ（Lynch）
【特許文献４】米国特許出願２００２／００５５５０８
【特許文献５】米国特許出願２００２／００９９０５０
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】脳研究（Brain Research）３２４：１６０−１６４頁（１９８４年）、モナハン（Monaghan）ら
【非特許文献２】神経化学ジャーナル（Journal of Neurochemistry）、７４：１３３５−１３４５頁（２０００年）、パールマン（Paarmann）ら
【非特許文献３】脳研究（Brain Research）５９８：１７３−１８４頁（１９９２年）、アライ（Arai）及びリンチ（Lynch）
【非特許文献４】シナプス  １５：３２６−３２９頁（１９９３年）、グランガー（Granger）ら
【非特許文献５】ＰＮＡＳ  ９１：７７７−７８１頁（１９９４年）、シュタウプ（Staubli）ら
【非特許文献６】脳研究（Brain Research）６３８：３４３−３４６頁（１９９４年）、アライ（Arai）ら
【非特許文献７】ＰＮＡＳ  ９１：１１１５８−１１１６２頁（１９９４年）、シュタウプ（Staubli）ら
【非特許文献８】神経科学論文（Neurosci. Let.）１８６：１５３−１５６頁（１９９５年）、ショル（Shors）ら
【非特許文献９】神経科学ジャーナル（Journal of Neurochemistry）１５：８０２３−８０３０頁（１９９５年）、ラーソン（Larson）ら
【非特許文献１０】シナプス  ２２：３３２−３３７頁（１９９６年）、グランガー（Granger）ら
【非特許文献１１】ＪＰＥＴ２７８：６２７−６３８頁（１９９６年）、アライ（Arai）ら
【非特許文献１２】国際臨床精神薬理学（International clinical psychopharmacology）１１：１３−１９頁（１９９６年）、リンチ（Lynch）ら
【非特許文献１３】実験的神経学（Experimental Neurology）１４５：８９−９２頁（１９９７年）、リンチ（Lynch）ら
【非特許文献１４】実験的神経学（Experimental Neurology）１４６：５５３−５５９頁（１９９７年）、イングバル（Ingvar）ら
【非特許文献１５】神経科学ジャーナル（Journal of Neuroscience）１８：２７４８−２７６３頁（１９９８年）、ハンプソン（Hampson）ら
【非特許文献１６】プロス生物学（PLoS Biology）３（９）：１−１４頁（２００６年）、ポリーノ（Porrino）ら
【非特許文献１７】神経科学（Neuroscience）４９：１−６頁（１９９２年）、デル・セロ（del Cerro）及びリンチ（Lynch）
【非特許文献１８】サイエンス（Science）３１３：１０９３−１０９７頁（２００６年）、ホイットロック（Whitlock）ら・
【非特許文献１９】サイエンス（Science）３１３：１１４１−１１４４頁（２００６年）、パスタルコバ（Pastalkova）ら
【非特許文献２０】神経生理学ジャーナル（Journal of neurophysiology）９６：６７７−６８５頁（２００６年）、レックス（Rex）ら
【非特許文献２１】アメリカン・ジャーナル・オブ・レスピレートリー・アンド・クリティカル・ケア・メディスン（American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine）１７４：１３８４−１３９１頁（２００６年）、レン（Ren）ら
【非特許文献２２】神経科学ジャーナル（J. Neurosci.）２０：８−２１頁（２０００年）、ローターボーン（Lauterborn）ら
【非特許文献２３】ＪＰＥＴ  ３０７：２９７−３０５頁（２００３年）、ローターボーン（Lauterborn）ら
【非特許文献２４】神経薬理学（Neuropharmacology）４３：１−１０頁（２００２年）、マクオウィック（Mackowiak）ら
【非特許文献２５】ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Eur. J. Pharmacol.）４８６：１６３−１７４頁（２００４年）、オニール（O'Neill）ら
【非特許文献２６】精神医学（MoI. Psychiatry）１０：９３９−９４３頁（２００５年）、ケント（Kent）ら
【非特許文献２７】ジャーナル・オブ・チャイルド・ニューロロジー（J. Child Neurol.）１８：６９３−６９７頁（２００３年）、リイコネン（Riikonen）ら
【非特許文献２８】ニューロン（Neuron）４９：３４１−３４８頁（２００６年）、チャング（Chang）ら
【非特許文献２９】生理学ジャーナル（J.Physiol.）４２４、５３３−５４３頁（１９９０年）
【非特許文献３０】精神生物学（Psychobiology）１８：３７７−３８１頁（１９９０年）、（シュタウプ（Staubli））ら
【非特許文献３１】海馬  １：３７３−３８０頁（１９９１年）、シャオ（Xiao）ら
【非特許文献３２】ジャーナル・オブ・クロマトグラフ（J. Chromatogr.）５３０：３９７−４０６頁（１９９０年）、グエンジ（Guenzi）及びサネッティ（Zanetti）
【非特許文献３３】ファーマコロジー・バイオケミストリー・アンド・ビヘイビアー（Pharmacology Biochemistry and Behavior）４７：２１９−２２５頁（１９９４年）、ヒモリ（Himori）ら
【非特許文献３４】神経化学ジャーナル（Journal of Neurochemistry）６１：６８３−６８９頁（１９９３年）、ピーチ（Pizzi）ら
【非特許文献３５】ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Eur. J. Pharmacol.）３８０：８１−８９頁（１９９９年）、ナカムラ（Nakamura）及びシラネ（Shirane）
【非特許文献３６】ファーマコロジー・バイオケミストリー・アンド・ビヘイビアー（Pharmacology Biochemistry and Behavior）２７：４９１−４９５頁（１９８７年）、スピグノリ（Spignoli）及びペペウ（Pepeu）
【非特許文献３７】神経薬理学（Neuropharmacology）２６：１５７３−１５７９頁（１９８７年）、ホール（Hall）及びボン・ボイトランダー（Von Voigtlander）
【非特許文献３８】ジャーナル・オブ・ファーマコバイオダイナミック（J. Pharmacobiodyn.）１０：７３０−７３５頁（１９８７年）、ヨシモト（Yoshimoto）ら
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
従って、本発明は、１つの態様では、構造Ａ及び他の構造で示される化合物、及び以下の「発明を実施するための形態」のＩＩ節に記載される化合物を含む。この種類の化合物の投与は、ＡＭＰＡ媒介グルタミン酸作動性シナプス反応を増大すること、及びｄ−アンフェタミン刺激運動試験における齧歯類の挙動を著しく改善することが見出された。この挙動試験は、統合失調症及びＡＤＨＤを治療する神経弛緩薬の有効性の評価において、有用であることを証明した。この化合物は、生体内でグルタミン酸作動性シナプス反応を増大させることにおいて、先に説明された化合物よりも、著しく、驚くほど効果がある。この活性は、先行技術の組成物と比較して著しく低い濃度の本化合物を利用する、医薬品及び治療方法などの対応する使用方法に転化される。加えて、本発明の化合物は、先に説明された化合物と比較して薬物速度論的特性の改善を示し、良好な経口の生物学的利用能を有する。
【００１７】
ＡＭＰＡ受容体媒介反応を増大させる本発明の化合物の能力により、化合物は様々な用途に有用である。これらは、グルタミン酸受容体に依存する挙動の学習を促進すること、ＡＭＰＡ受容体又はこの受容体を利用するシナプスの数又は能力が低減した状態を治療すること、小区域間での不均衡を回復させ又は神経栄養因子のレベルを上昇させるために興奮性シナプス活性を増大することを含む。
【００１８】
別の態様において、本発明は、低グルタミン酸作動性状態、又は興奮性シナプスの数若しくは強度の不足あるいはＡＭＰＡ受容体の数の不足を患っており、記憶又は他の認知機能が損なわれている哺乳類の対象を治療する方法を含む。こうした状態は、皮質／線条体の不均衡も引き起こし、統合失調症又は統合失調症様作用をもたらす可能性がある。
【００１９】
別の態様において、本発明は、呼吸抑制を有する対象における呼吸抑制を低減又は抑える方法を含む。この方法は、呼吸抑制を低減又は抑えるのに十分な量の本発明の化合物を対象に投与することを含む。本発明の一つの実施形態では、対象は人間であり、別の実施形態では、対象は哺乳類である。さらに、特許請求の範囲は、オピオイド鎮痛剤と組み合わせてある量の本発明の化合物を対象に投与することを含む、呼吸抑制を低減又は抑える方法である。こうしたオピオイドの例としては、アルフェンタニル及びフェンタニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２０】
別の態様において、本発明は、睡眠時無呼吸を有する対象において呼吸関連睡眠障害又は睡眠時無呼吸を低減又は抑制する方法を含む。この方法は、呼吸関連睡眠障害を低減又は抑制するのに十分な量の本発明の化合物を対象に投与することを含む。
【００２１】
これらの方法に従い、こうした対象を、薬理学的に許容可能なキャリア中で、構造Ａに示されるような、そして以下の「発明を実施するための形態」のＩＩ節に記載されるような有効量の化合物で治療する。本発明のこれらの及び他の目的並びに特徴は、以下の「発明を実施するための形態」を添付の図面と併せて読むことで、より十分に明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
Ｉ．定義
以下の用語は、別途示されない限り、次の意味を有する。本発明を記載するために使用される他の用語は、それらの用語が当業者によって一般的に使用されるのと同じ定義を有する。
【００２３】
用語「アルキル」は、本明細書において、炭素及び水素を含有する完全飽和の一価ラジカルを指すのに使用され、直鎖状、分岐状又は環状であってもよい。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−ブチル、ｎ−ヘプチル、イソプロピル、２−メチルプロピルである。
【００２４】
本明細書において、用語「シクロアルキル」は、環内に８個以下の炭素及び水素を含有する完全飽和の一価ラジカルを指すのに使用される。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルである。
【００２５】
本明細書において使用する用語「ビシクロアルキル」とは、二環に１０個以下の炭素及び水素を含有する完全飽和の一価ラジカルを指す。ビシクロアルキル基の例は、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．３］ノニル、及びビシクロ［３．２．１］オクチルである。
【００２６】
本明細書において使用する用語「アザビシクロアルキル」とは、二環に１０個以下の炭素及び水素並びに１個の窒素原子を含有する完全飽和の一価ラジカルを指す。アザビシクロアルキル基の例としては、１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクチル、１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、及び１−アザビシクロ［３．２．１］オクチルが挙げられる。
【００２７】
本明細書において使用する用語「アルケニル」とは、１つ又は２つの不飽和部分を含有する、炭素及び水素を含有する一価ラジカルを指すのに使用され、直鎖状、分岐状又は環状であってもよい。アルケニル基の例としては、エテニル、ｎ−ブテニル、ｎ−ヘプテニル、イソプロペニル、シクロペンテニル、シクロペンテニルエチル及びシクロヘキセニルが挙げられる。「アルキニル」とは、少なくとも１つの三重結合を含む、上記のような炭素及び水素を含んだ一価ラジカルを指す。
【００２８】
用語「置換アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含有する低級アルキル、アリール、置換アリール、アシル、ハロゲン（すなわち、アルキルハロ、例えばＣＦ3）、アミド、チオアミド、シアノ、ニトロ、アルキニル、アジド、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、アルキル及びジアルキルアミノ、アシルアミノ、アシロキシ、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシアミド、チオ、チオエーテル、飽和及び不飽和環状炭化水素、複素環等のような１つ以上の官能基を含む前述したようなアルキルを指す。
【００２９】
用語「アリール」とは、単一環（例えばフェニル）又は複数の縮合環（例えばナフチル）を有する置換又は非置換一価芳香族ラジカルを指す。他の例としては、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリダジニル、ピリミジル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、イミダゾリル、フリル、ピロロリル、ピリジル、チエニル、及びインドリルなどの環内に１つ以上の窒素、酸素又は硫黄原子を有する複素環芳香族環基が挙げられる。
【００３０】
本明細書において、用語「置換アリール、置換芳香族、置換ヘテロアリール、又は置換ヘテロ芳香族」において使用されるような用語「置換」は、１つ以上の置換基が存在してよいことを意味し、前記置換基は原子及び基から選択され、存在する場合、これは化合物がＡＭＰＡ受容体機能の増強剤として機能するのを妨げない。置換芳香族又はヘテロ芳香族基に存在してよい置換基の例としては、（Ｃ1−Ｃ7）アルキル、（Ｃ1−Ｃ7）アシル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール及びヘテロアリール、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミド（任意に１つ又は２つのＣ1−Ｃ7アルキル基で置換される）、チオアミド（任意に１つ又は２つのＣ1−Ｃ7アルキル基で置換される）、アジド、アルキニル、（Ｃ1−Ｃ7）アルキルハロ（例えば、ＣＦ3）、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ7）アルコキシ、（Ｃ2−Ｃ8）アルコキシアルキル、アミノ、（Ｃ1−Ｃ7）アルキル及びジアルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ7）アシルアミノ、（Ｃ1−Ｃ7）アシロキシ、アリールオキシ、（Ｃ1−Ｃ7）アリールオキシアルキル、（Ｃ1−Ｃ7）カルボキシアルキル、カルボキシアミド、チオ、（Ｃ1−Ｃ7）チオエーテル、飽和及び不飽和（Ｃ3−Ｃ8）環状炭化水素、（Ｃ3−Ｃ8）複素環等のような基が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で開示される各置換基は、それら自体が置換されていてもよい。
【００３１】
「複素環」又は「複素環の」とは、１つ以上の炭素原子が、窒素、酸素又は硫黄のような１つ以上のヘテロ原子で置換された炭素環を指す。複素環の例としては、ピペリジン、ピロロリジン、モルフォリン、チオモルフォリン、ピペラジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、２−ピロロリジノン、σ−バレロラクタム、σ−バレロラクタム及び２−ケトピペラジンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３２】
用語「置換複素環」とは、本明細書には記載されない低級アルキル、アシル、アリール、シアノ、ハロゲン、アミド、チオアミド、アジド、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、アルキル及びジアルキルアミノ、アシルアミノ、アシロキシ、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシアミド、チオ、チオエーテル、飽和及び不飽和環状炭化水素、複素環等のような、１つ以上の官能基（本明細書には記載されない）を含有する、又は１つ以上の官能基で置換された前述の複素環を指す。
【００３３】
本明細書で使用される用語「化合物」は、本明細書に開示される特定の化学物質を指す。文脈でのその使用の範囲内において、通常この用語は１つの化合物を指すが、場合によっては、開示された化合物の立体異性体及び／又は光学異性体（エナンチオピュアな化合物、鏡像異性的に強化された化合物、及びラセミ混合物を含む）も指す。
【００３４】
用語「有効量」とは、意図した結果を生じるために、例えば、ＡＭＰＡ受容体活性を増大させることによってグルタミン酸作動性シナプス反応を増大するために、その意図した用途の中で使用される選択された式Ａの化合物の量を指す。使用される正確な量は、選択された特定の化合物とその意図した用途、対象の年齢及び重量、投与経路等によって変化するが、ありふれた実験で簡単に決定されるであろう。状態又は病状の治療の場合、有効量は、特定の状態又は病状を効果的に治療するために使用される量である。
【００３５】
用語「薬学的に許容可能なキャリア」は、投与される対象に容認し難いほど有毒でないキャリア又は賦形剤を指す。薬学的に許容可能な賦形剤は、Ｅ．Ｗ．マーチン（E.W. Martin）により、「レミントンの薬学（Remington's Pharmaceutical Sciences）」に詳細に記載されている。
【００３６】
本発明において意図されるアミン化合物の「薬学的に許容可能な塩」は、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、亜硫酸塩、硝酸塩、亜硝酸塩、リン酸塩等の無機アニオン又は酢酸塩、マロン酸塩、ピルビン酸塩、プロピオン酸塩、フマル酸塩、ケイ皮酸塩、トシル酸塩等の有機アニオンを対イオンとして有するアンモニウム塩である。
【００３７】
用語「患者」又は「対象」は、動物、通常は人間を含む哺乳類動物を表すために本明細書を通して使用され、それに対して本発明に従う化合物若しくは組成物での治療又は使用が提供される。特定の動物（特に、人間の対象又は患者など）に特有であるそれらの状態又は病状の治療又は使用に対しては、患者又は対象の用語は、その特定の動物を指す。
【００３８】
用語「感覚運動問題」は、運動及び行動を含む直接の適した身体的応答を導くように５つの既知の感覚から得られる外部の情報を集積することができないことから起こる、患者又は対象における問題を表すのに使用される。
【００３９】
用語「認知的作業」又は「認知機能」は、患者又は対象による思考又は認識を含んだ試み又は過程を表すのに使用される。全ての人間の脳組織のおよそ７５％を占める頭頂葉、側頭葉及び前頭葉の連合皮質の多様な機能は、感覚入力と運動出力の間の情報処理の多くに関与する。連合皮質の多様な機能は、認知と呼ばれることが多く、それは文字通り私たちが外界を知るようになる過程を意味する。特定の刺激に選択的に注意を向けること、これに関連した刺激特徴を認識して識別すること、並びに反応を計画及び経験することは、認知に関与する人間の脳によって達成される一部の過程又は能力である。
【００４０】
用語「脳ネットワーク」は、神経細胞のシナプス活性を通して互いに通信する脳の異なる解剖領域を表すのに使用される。
【００４１】
用語「ＡＭＰＡ受容体」は、いくつかの膜で見つかるタンパク質の集合体を指し、これは、ＮＭＤＡでなく、グルタミン酸塩又はＡＭＰＡ（ＤＬ−α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソオキサゾールプロピオン酸）と結合して、正イオンが膜を横切ることを可能にする。
【００４２】
用語「興奮性シナプス」は、１つの細胞による化学伝達物質の放出が、他の細胞の外部膜の脱分極を引き起こす、細胞−細胞間結合を表すのに使用される。興奮性シナプスは、閾値電位より正である逆転電位を有するシナプス後ニューロンを表し、その結果、こうしたシナプスにおいて、神経伝達物質は、興奮性シナプス後電位が起こるであろう可能性を上昇させる（ニューロンは発火して活動電位を生じるであろう）。逆転電位及び閾値電位は、シナプス後の興奮及び抑制を決定する。シナプス後電位（「ＰＳＰ」）での逆転電位が活動電位の閾値より正であるならば、伝達物質の影響は興奮性であり、興奮性シナプス後電位（「ＥＰＳＰ」）及びニューロンによる活動電位の発火を生じる。シナプス後電位での逆転電位が活動電位の閾値より負であるならば、伝達物質は抑制性であり、抑制性シナプス後電位（ＩＰＳＰ）を生じることがあり、したがってシナプスが活動電位を発火するであろう可能性が減る。シナプス後作用での一般的な法則は、逆転電位が閾値より正であるならば、興奮が起こり、逆転電位が閾値より負であるならば、抑制が起こる。例えば、デイル・パーベス（Dale Purves）編集、神経科学（NEUROSCIENCE）、７章、シナウア・アソシエイツ社（Sinauer Associates Inc.）、マサチューセッツ州、サンダーランド（Sunderland）、１９９７年を参照。
【００４３】
用語「運動作業」は、患者又は対象によってなされる運動又は行動に関係する試みを表すために使用される。
【００４４】
用語「知覚作業」は、感覚入力に注意を傾ける患者又は対象による行為を表すために使用される。
【００４５】
用語「シナプス反応」は、密接関係にある細胞による化学伝達物質の放出の結果としての、別の細胞での生物物理学反応を表すのに使用される。
【００４６】
用語「低グルタミン酸作動性状態」は、グルタミン酸塩（又は関連のある興奮性アミノ酸）によって媒介される伝達が正常レベル未満に低減される状況又は状態を表すために使用される。伝達は、グルタミン酸塩の放出、シナプス後受容体への結合、及びそれらの受容体に不可欠なチャネルの開口から成る。最終的に低グルタミン酸作動性状態は、興奮性シナプス後電流を低減する。それは、上記３つの伝達の段階のいずれにも起因し得る。低グルタミン酸作動性状態とみなされる、本発明に従う化合物、組成物及び方法を使用して治療され得る状態又は病状としては、例えば、記憶喪失、認知症、鬱病、注意障害、性機能障害、パーキンソン病を含む運動障害、統合失調症又は統合失調症様挙動、記憶及び学習障害、呼吸抑制及び睡眠時無呼吸であり、記憶及び学習障害は老化、精神的外傷、脳卒中及び神経変性障害による障害を含み、神経変性障害としては、薬剤誘発状態、神経毒剤、アルツハイマー病及び老化に関連するようなものなどである。これらの状態は、当業者によって容易に認知及び診断される。
【００４７】
用語「皮質−線条体の不均衡」は、相互に連結した皮質とその下の線条体の複合体のニューロン活性のバランスが、通常見られるものから外れる状態を表すのに使用される。「活性」は、電気的記録又は分子生物学的手法によって評価できる。不均衡は、２つの構造に対してこれらの測定を適用することにより、又は機能（行動又は生理学的）基準により、規定され得る。
【００４８】
用語「情動障害」又は「気分障害」は、悲しみ若しくは高揚感が過度に激しく、これらが、ストレスの多い生活上の出来事での予期される影響を超えて続く状態、又は内因的に起こる状態を示す。本明細書においては、用語「情動障害」は、例えば、精神障害診断統計便覧（Diagnostic and Statistical Manual of Mental disorder）、第４版（ＤＳＭ ＩＶ）、３１７−３９１頁に記載される全ての種類の気分障害を含む。
【００４９】
用語「統合失調症」は、妄想及び幻覚のような思考過程における障害、他の人々及び外界からの個人の関心の大きな消退、並びに自分の中でのそれの封鎖（引きこもり）を特徴とする一般的な種類の精神病の状態を表すのに使用される。統合失調症は、現在、単独でなくむしろ精神障害のグループとみなされ、反応統合失調症と過程統合失調症とで区別される。本明細書においては、用語「統合失調症」又は「統合失調症の」は、外来統合失調症、緊張型統合失調症、破瓜型統合失調症、潜在統合失調症、過程統合失調症、偽神経症性統合失調症、反応統合失調症、単純型統合失調症、及び統合失調症と類似しているがそれ自体が統合失調症と必ずしも診断されるわけではない関連した精神病的障害を含むあらゆる種類の統合失調症を包括する。統合失調症及び他の精神病的障害は、例えば、精神障害診断統計便覧（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders）、第４版（ＤＳＭ ＩＶ）節２９３．８１，２９３．８２，２９５．１０，２９５．２０，２９５．３０，２９５．４０，２９５．６０，２９５．７０，２９５．９０，２９７．１，２９７．３，２９８．８において確立されるガイドラインを使用して診断される。
【００５０】
用語「脳機能」は、外部刺激及び内部誘因過程の把握、統合、選別及び応答の組み合わされた作業を表すのに使用される。
【００５１】
用語「損なわれている」は、通常に満たない程度で働いている機能を表すのに使用される。損なわれている機能は、機能がかろうじて実行されるか、事実上存在しないか、又は通常よりも著しく劣る方法で働いているように、著しく影響され得る。損なわれている機能はまた、最適でないこともある。機能の障害は、患者ごとに及び治療される状態で、重症度が異なるであろう。
【００５２】
本明細書において、用語「呼吸抑制」は、減少した呼吸頻度並びに頭蓋及び脊髄運動ニューロンへの減少した吸気運動を特徴とする様々な状態を指す。具体的には、呼吸抑制は、活動を引き起こす呼吸リズムと関連する延髄ニューラルネットワークが、血液中の二酸化炭素分圧（ＰＣＯ2）レベルの増加（又は酸素分圧（ＰＯ2）レベルの減少）に応答せず、引き続き肺の筋肉組織を制御する運動ニューロンを不十分な活性にする状態を指す。
【００５３】
本明細書において、用語「睡眠時無呼吸」とは、呼吸関連睡眠障害を指し、中枢性及び閉塞性の２種類がある。中枢性睡眠時無呼吸は、通常、血液酸素飽和の減少を伴う、睡眠中の全ての呼吸努力の停止を引き起こす神経学的状態と定義され、呼吸を制御する脳幹中枢が活動停止すると、呼吸努力及び呼吸がなくなる。人は、自動呼吸反射によって睡眠から目覚め、結局、ごくわずかな睡眠しかとらないことになる可能性がある。閉塞性睡眠時無呼吸は、上気道の閉塞及び／又は潰れに起因する睡眠中の呼吸の反復的な中断を特徴とし、その後、呼吸するために目覚める。呼吸努力は、無呼吸の発作の間、続く。
【００５４】
本明細書において、用語「プロドラッグ」は、元の形態において薬理学的に不活性であるが、人間又は動物血漿において迅速に代謝され薬理学的に活性な形態になる、代謝的に不安定な誘導体を指す。本明細書において用いられるプロドラッグの例としては、ヒドロキシル含有部分のエステル誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。こうしたエステルとしては、置換又は非置換天然又は非天然アミノ酸から形成されるものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５５】
ＩＩ．本発明の化合物
本発明は、ＡＭＰＡ受容体機能を強化する特性を有する化合物を対象とする。これらは、下の構造Ａを有する化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは多形体を含む。
【００５６】
【化２】
2010215630.tif 000003
式中、Ｗは酸素、硫黄又はＣＨ＝ＣＨであり、
Ｘ、Ｙ及びＺは、−Ｎ、又は−ＣＲからなる群から独立して選択され、
ここで、Ｒは、Ｈ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＲ1、−ＳＲ1、−ＮＲ12、非置換若しくは置換のＣ1−Ｃ6分岐状若しくは非分岐状アルキルであり、
ここで、Ｒ1は、Ｈ、非置換若しくは置換のＣ1−Ｃ6分岐状若しくは非分岐状アルキルであり、
ｎは０〜５であり（０〜５個のメチレン基が存在する）、
ｍは０〜５であり（０〜５個のメチレン基が存在する）、
ｐは０〜５であり（０〜５個のメチレン基が存在する）、
Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン（好ましくはＦ）、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＲ1、−ＳＲ1、−ＮＲ12、ＣＦ3、ＯＨ、Ｃ＝Ｏ、非置換若しくは置換のＣ1−Ｃ6分岐状若しくは非分岐状アルキル、非置換若しくは置換のＣ2−Ｃ6分岐状若しくは非分岐状アルケニル、非置換若しくは置換のＣ2−Ｃ6分岐状若しくは非分岐状アルキニル、非置換若しくは置換のＣ3−Ｃ7シクロアルキル、非置換若しくは置換のアリール、非置換若しくは置換の複素環、非置換若しくは置換のカルボキシアルキル、非置換若しくは置換のカルボキシアリール、非置換若しくは置換のカルボキシヘテロアリール、非置換若しくは置換のスルホニルアルキル、非置換若しくは置換のスルホニルアリール、又は非置換若しくは置換のスルホニルヘテロアリールから選択され、
Ｅ及びＦは、それぞれ独立してＣＨ2ｍ、ＣＲ2Ｒ3、Ａ、ＣＨ2Ａ、ＣＲ2＝ＣＲ3から選択されるか又は存在せず、ただし、Ｅ及びＦが両方存在しないことはなく、
Ｇは、ＣＲ2Ｒ3、Ａ、ＣＨ2Ａ、ＣＲ2＝ＣＲ3、ＣＨ2Ｃ＝Ｏ、ＣＨ2ＣＲ2Ｒ3であるか又は存在せず、
Ａは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｃ＝Ｏ又はＣＲ2Ｒ3である。
【００５７】
本発明は、別の形態での、ＡＭＰＡ受容体機能を強化する特性を有する化合物を対象とする。これらは、下の構造Ｉを有する化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは多形体を含む。
【００５８】
【化３】
2010215630.tif 000004
式中、Ｗは酸素、硫黄又はＣＨ＝ＣＨであり、
Ｘ、Ｙ及びＺは、−Ｎ、又は−ＣＲからなる群から独立して選択され、
ここで、Ｒは、Ｈ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＲ1、−ＳＲ1、−ＮＲ12、非置換若しくは置換のＣ1−Ｃ6分岐状若しくは非分岐状アルキルであり、
ここで、Ｒ1は、Ｈ、非置換若しくは置換のＣ1−Ｃ6分岐状若しくは非分岐状アルキルであり、
ｎは０〜５であり（０〜５個のメチレン基が存在する）、
ｍは０〜５であり（０〜５個のメチレン基が存在する）、
ｐは０〜５であり（０〜５個のメチレン基が存在する）、
Ｒ2及びＲ3は、独立してＨ、ハロゲン（好ましくはＦ）、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＲ1、−ＳＲ1、−ＮＲ12、ＣＦ3、ＯＨ、Ｃ＝Ｏ、非置換若しくは置換のＣ1−Ｃ6分岐状若しくは非分岐状アルキル、非置換若しくは置換のＣ2−Ｃ6分岐状若しくは非分岐状アルケニル、非置換若しくは置換のＣ2−Ｃ6分岐状若しくは非分岐状アルキニル、非置換若しくは置換のＣ3−Ｃ7シクロアルキル、非置換若しくは置換のアリール、非置換若しくは置換の複素環、非置換若しくは置換のカルボキシアルキル、非置換若しくは置換のカルボキシアリール、非置換若しくは置換のカルボキシヘテロアリール、非置換若しくは置換のスルホニルアルキル、非置換若しくは置換のスルホニルアリール、又は非置換若しくは置換のスルホニルヘテロアリールから選択される。
【００５９】
または、構造式ＩＩで示されるような不飽和のアザビシクロ環であるアザビシクロ環、、又はその薬理学的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは多形体である。
【００６０】
【化４】
2010215630.tif 000005
式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、上記の構造式Ａについて記載されたとおりであり、
ｎは０〜５であり（０〜５個のメチレン基が存在する）、
ｍは０〜５であり（０〜５個のメチレン基が存在する）、
ｐは０〜４であり（０〜４個のメチレン基が存在する）、
Ｒ2及びＲ3は、構造式Ａについて記載されたとおりである。
【００６１】
または、構造式ＩＩＩで示されるようなアザビシクロ環、又はその薬理学的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは多形体である。
【００６２】
【化５】
2010215630.tif 000006
式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、上記の構造式Ａについて記載されたとおりであり、
Ａは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｃ＝Ｏ又はＣＲ2Ｒ3であり、
ｎは０〜５であり（０〜５個のメチレン基が存在する）、
ｍは１〜５であり（１〜５個のメチレン基が存在する）、
ｐは０〜５であり（０〜５個のメチレン基が存在する）、
Ｒ2及びＲ3は、構造式Ａについて記載されたとおりである。
【００６３】
本発明のさらに別の形態では、アザビシクロ環は、構造式ＩＶの化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは多形体を含む。
【００６４】
【化６】
2010215630.tif 000007
式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、上記の構造式Ａについて記載されたとおりであり、
Ａは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｃ＝Ｏ又はＣＲ2Ｒ3であり、
ｎは１〜５であり（１〜５個のメチレン基が存在する）、
ｍは１〜５であり（１〜５個のメチレン基が存在する）、
ｐは０〜５であり（０〜５個のメチレン基が存在する）、
Ｒ2及びＲ3は、構造式Ａについて記載されたとおりである。
【００６５】
更なる態様においては、本発明は、次から選択される式Ａ及びＩ〜ＩＶの化合物を提供する。
８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル（［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−イル）メタノン、
８−（［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−イルカルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン、
［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−イル（３，３−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）メタノン
［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−イル（３−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル）メタノン
ｅｎｄｏ−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−イル（３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）メタノン
ｅｘｏ−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−イル（３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）メタノン
２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル（［２，１，３−ベンゾキサジアゾール−５−イル］メタノン
１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イル（［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−イル）メタノン
２−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル（［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−イル）メタノン
［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−イル（２−オキサ−５アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）メタノン
２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−イル（［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−イル）メタノン
［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−イル（５，６−ジクロロ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）メタノン
Ｒ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−イル（［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−イル）メタノン
Ｓ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−イル（［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−イル）メタノン。
【００６６】
ＩＩＩ．合成
本発明の化合物の合成は、好ましくは、次のスキームにより実行される。当技術に存在する手順により類推された代わりの合成もまた、使用されることができる。それぞれの化合物は、本明細書に示されるような提案された化学反応に従うことによって、又は当該分野で利用可能な周知の方法に依存する合成化学における僅かな変更を行うことによって、記載された合成を用いて作られ得る。合成方法はかなり容易であり、本明細書での教示の範囲内で容易に変更され得る。
【００６７】
酸塩化物４は、４−アミノ−３−ニトロ安息香酸１から出発し、最初に漂白剤（ｂｌｅａｃｈ）を用いて酸化することで中間体２を得て、次に亜リン酸トリエチル（Ｐ（ＯＥｔ）3）で還元してベンゾフラザンカルボン酸３を得ることによって合成される。そのカルボン酸３は、トルエン中の塩化チオニル及び触媒量のＤＭＦで還流することによって、酸塩化物４に変えられた。カルボン酸３は、適切な溶媒中のＣＤＩ、ＥＤＣＩ、ＨＢＴＵなどの標準的なカップリング条件を用いて、アミノ二環（aminobicycles）との反応によって二環式アミド５に変えられ得る。あるいは、酸塩化物４は、特にジクロロメタンなどの適切な溶媒中において、例えば、トリエチルアミン又は水酸化ナトリウム水溶液といった塩基の存在下で、標準的なカップリング条件において二環式アミンによって二環式アミド５に変えられてもよい。ベンゾチアジアゾールアミド６は、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中で、トリエチルアミン又は水酸化ナトリウム水溶液などの塩基の存在下で、標準的なカップリング条件において市販のベンゾチアジアゾール酸塩化物から調製される。キノキサリン−６−カルボン酸塩化物は、標準的な手法を用いて、グリオキサールで市販の３，４−ジアミノ安息香酸を縮合し、続いてトルエン中の塩化チオニル及び触媒量のＤＭＦで還流することによって調製される。キノキサリン−６−カルボン酸塩化物と二環式アミンとの反応によって、所望のキノキサリン二環式アミド（７）が得られた。構造式ＩＩ〜ＩＶによって示される別のアザビシクロは、カルボン酸塩化物４との結合に適切なアザビシクロを用いて同じ方式で作られる。
【００６８】
【化７】
2010215630.tif 000008
【００６９】
ＩＶ．処置方法
本発明の態様に従うと、低グルタミン酸作動性状態、興奮性シナプスの数若しくは強度あるいはＡＭＰＡ受容体の数の不足を患う哺乳類対象の治療方法が提供される。こうした対象においては、記憶若しくは他の認識機能が損なわれている可能性があり、又は皮質／線条体不均衡が生じている可能性があり、これらは記憶喪失、痴呆、鬱病、注意障害、性的不全、運動障害、統合失調症若しくは統合失調症様挙動をもたらす。本発明にしたがって治療できる記憶障害及び学習障害としては、老化、精神的外傷、脳卒中及び神経変性障害から起こる障害が挙げられる。神経変性障害の例としては、薬剤誘発状態、神経毒剤、アルツハイマー病、及び老化に関連するものが挙げられるが、これらに限定されない。これらの状態は、当業者によって容易に認識及び診断され、有効量の本発明の１つ以上の化合物を患者に投与することによって治療される。
【００７０】
別の態様において、本発明は、呼吸抑制を低減又は抑えるのに十分な量の本発明の化合物を対象に投与することを含む、こうした状態を有する対象における呼吸抑制を低減又は抑える方法を提供する。本発明の更なる態様においては、アヘン剤と組み合わせて、ある量の本発明の化合物を対象に投与することを含む、呼吸抑制を低減又は抑える方法を提供する。こうしたアヘン剤の例としては、アルフェンタニル及びフェンタニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７１】
更なる態様においては、本発明は、呼吸関連睡眠障害を低減又は抑えるのに十分な量の本発明の化合物を対象に投与することを含む、睡眠時無呼吸を有する対象における呼吸関連睡眠障害又は睡眠時無呼吸を低減又は抑える方法を提供する。
【００７２】
本発明においては、治療方法は、薬学的に許容できるキャリア中で、有効量の下の式Ａを有する化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは多形体を、治療が必要な対象に投与することを含む。
【００７３】
【化８】
2010215630.tif 000009
式中、Ｗは酸素、硫黄又はＣＨ＝ＣＨであり、
Ｘ、Ｙ及びＺは、−Ｎ、又は−ＣＲからなる群から独立して選択され、
ここで、Ｒは、Ｈ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＲ1、−ＳＲ1、−ＮＲ12、非置換若しくは置換のＣ1−Ｃ6分岐状若しくは非分岐状アルキルであり、
ここで、Ｒ1は、Ｈ、非置換若しくは置換のＣ1−Ｃ6分岐状若しくは非分岐状アルキルであり、
ｎは０〜５であり（０〜５個のメチレン基が存在する）、
ｍは０〜５であり（０〜５個のメチレン基が存在する）、
ｐは０〜５であり（０〜５個のメチレン基が存在する）、
Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン（好ましくはＦ）、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＲ1、−ＳＲ1、−ＮＲ12、ＣＦ3、ＯＨ、Ｃ＝Ｏ、非置換若しくは置換のＣ1−Ｃ6分岐状若しくは非分岐状アルキル、非置換若しくは置換のＣ2−Ｃ6分岐状若しくは非分岐状アルケニル、非置換若しくは置換のＣ2−Ｃ6分岐状若しくは非分岐状アルキニル、非置換若しくは置換のＣ3−Ｃ7シクロアルキル、非置換若しくは置換のアリール、非置換若しくは置換の複素環、非置換若しくは置換のカルボキシアルキル、非置換若しくは置換のカルボキシアリール、非置換若しくは置換のカルボキシヘテロアリール、非置換若しくは置換のスルホニルアルキル、非置換若しくは置換のスルホニルアリール、又は非置換若しくは置換のスルホニルヘテロアリールから選択され、
Ｅ及びＦは、それぞれ独立してＣＨ2ｍ、ＣＲ2Ｒ3、Ａ、ＣＨ2Ａ、ＣＲ2＝ＣＲ3から選択されるか又は存在せず、ただし、Ｅ及びＦが両方存在しないことはなく、
Ｇは、ＣＲ2Ｒ3、Ａ、ＣＨ2Ａ、ＣＲ2＝ＣＲ3、ＣＨ2Ｃ＝Ｏ、ＣＨ2ＣＲ2Ｒ3であるか又は存在せず、
Ａは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｃ＝Ｏ又はＣＲ2Ｒ3である。
【００７４】
本発明の更なる態様においては、治療方法は、薬学的に許容できるキャリア中で、有効量の下の式Ｉを有する化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは多形体を、治療が必要な対象に投与することを含む。
【００７５】
【化９】
2010215630.tif 000010
式中、Ｗは酸素、硫黄又はＣＨ＝ＣＨであり、
Ｘ、Ｙ及びＺは、−Ｎ、又は−ＣＲからなる群から独立して選択され、
ここで、Ｒは、Ｈ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＲ1、−ＳＲ1、−ＮＲ12、非置換若しくは置換のＣ1−Ｃ6分岐状若しくは非分岐状アルキルであり、
ここで、Ｒ1は、Ｈ、非置換若しくは置換のＣ1−Ｃ6分岐状若しくは非分岐状アルキルであり、
ｎは０〜５であり（０〜５個のメチレン基が存在する）、
ｍは０〜５であり（０〜５個のメチレン基が存在する）、
ｐは０〜５であり（０〜５個のメチレン基が存在する）、
Ｒ2及びＲ3は、独立してＨ、ハロゲン（好ましくはＦ）、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＲ1、−ＳＲ1、−ＮＲ12、ＣＦ3、ＯＨ、Ｃ＝Ｏ、非置換若しくは置換のＣ1−Ｃ6分岐状若しくは非分岐状アルキル、非置換若しくは置換のＣ2−Ｃ6分岐状若しくは非分岐状アルケニル、非置換若しくは置換のＣ2−Ｃ6分岐状若しくは非分岐状アルキニル、非置換若しくは置換のＣ3−Ｃ7シクロアルキル、非置換若しくは置換のアリール、非置換若しくは置換の複素環、非置換若しくは置換のカルボキシアルキル、非置換若しくは置換のカルボキシアリール、非置換若しくは置換のカルボキシヘテロアリール、非置換若しくは置換のスルホニルアルキル、非置換若しくは置換のスルホニルアリール、又は非置換若しくは置換のスルホニルヘテロアリールから選択される。
【００７６】
本発明の更なる方法の態様では、構造式ＩＩで示されるアザビシクロ化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは多形体が、方法の態様おいて使用されることが好ましい。
【００７７】
【化１０】
2010215630.tif 000011
式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、構造式Ａについて記載されたとおりであり、
ｎは０〜５であり、
ｍは０〜５であり、
ｐは０〜４であり、
Ｒ2及びＲ3は、構造式Ａについて記載されたとおりである。
【００７８】
本発明のまた更なる方法の態様では、好ましい実施形態は、構造式ＩＩＩで示される化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは多形体を含む。
【００７９】
【化１１】
2010215630.tif 000012
式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、構造式Ａについて記載されたとおりであり、
Ａは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｃ＝Ｏ又はＣＲ2Ｒ3であり、
ｎは０〜５であり、
ｍは１〜５であり、
ｐは０〜５であり、
Ｒ2及びＲ3は、構造式Ａについて記載されたとおりである。
【００８０】
本発明のまた更なる方法の態様では、好ましい実施形態は、構造式ＩＶで示される化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは多形体を含む。
【００８１】
【化１２】
2010215630.tif 000013
式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、構造式Ａについて記載されたとおりであり、
Ａは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｃ＝Ｏ又はＣＲ2Ｒ3であり、
ｎは１〜５であり、
ｍは１〜５であり、
ｐは０〜５であり、
Ｒ2及びＲ3は、構造式Ａについて記載されたとおりである。
【００８２】
本発明の化合物は、本化合物によって示される薬物動態の増強の少なくとも一部に起因して、大抵の場合、生物学的利用能の増大を示す。したがって、本化合物は、様々な剤形、特に経口投薬形態で、医薬組成物に好ましいように形成されることができる。
【００８３】
上記のように、本発明の方法による対象の治療は、ＡＭＰＡ受容体活性を増大するのに有用であるので、ＡＭＰＡ受容体に依存する挙動の学習を促進するため、並びにＡＭＰＡ受容体又はこれらの受容体を利用するシナプスの数及び効率が低減する記憶障害などの状態を治療するために使用され得る。この方法は、興奮性シナプス活性を増大して、上記のようにそれ自体が統合失調症若しくは統合失調症様挙動又は他の挙動に現れる脳亜領域間の不均衡を回復させるためにも有用であり得る。この方法に従って投与される化合物は、下記の生体内試験に示されるように、ＡＭＰＡ受容体活性の増大において、前述の化合物よりも効果的であることが見出された。
【００８４】
Ｖ．生物活性
Ａ．生体内のＡＭＰＡ受容体機能の強化
ＡＭＰＡ受容体により媒介されるシナプス応答は、本明細書の化合物を使用して、本発明の方法により増大する。
【００８５】
本発明の化合物の電気生理学的効果を、以下の手順に従って、麻酔動物にて生体内で試験した。動物は、ハミルトン注射器ポンプを使用して投与されるフェノバルビタールによって麻酔下に維持される。刺激電極及び記録電極を、それぞれ海馬の有孔質路及び歯状回に挿入する。一旦、電極が埋め込まれたら、刺激電極に１分間当たり３回送達される一様の単相パルス（１００μｓパルス持続時間）を使用して、誘発反応の安定した基準値を導く。安定した基準値が得られるまで（約２０−３０分間）フィールドＥＰＳＰを監視し、その後、試験化合物の溶液を腹腔内に注入し、誘発電場電位を記録する。薬剤投与後のおよそ２時間、又はフィールドＥＰＳＰの振幅が基準値に戻るまで、誘発電位を記録した。後者の例では、点滴投与もまた、その試験化合物の適切な投与と一緒に行われることが一般的である。本発明の化合物を、上記の生体内電気生理学試験にて分析した。代表的な試験化合物のデータを表１の１列に示す。本発明の化合物は、腹腔内（ｉ．ｐ．）投与後のラット歯状回におけるフィールドＥＰＳＰの振幅の増大に関し、５０ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．においてフィールドＥＰＳＰの振幅を９％増大したＣＸ５１６（１−（キノキサリン−６−イルカルボニル）ピペリジン；米国特許第５，７７３，４３４号、米国特許出願２００２／００５５５０８）よりも著しく活性である。
【００８６】
【表１】
2010215630.tif 000014
【００８７】
Ｂ．行動試験：ｄ−アンフェタミン刺激運動の抑制
ｄ−アンフェタミン刺激運動活性を抑制する本発明の化合物の能力を、次の手順に従って試験した。体重２５〜３０ｇｍの雄ＣＤ１マウスを実験室に入れ、少なくとも３０分間順応させた。各マウスを、動物の活動を自動的に監視する赤外線配列を持つ試験筐体に入れた。マウスを試験筐体で２０分間慣らした後、ホームケージに戻した。マウスに、ｄ−アンフェタミン注入（２ｍｐｋ）の５分前に、適当な賦形剤中の試験化合物を腹腔内投与した。ｄ−アンフェタミン注入の１０分後、マウスの自発運動を合計１５分間試験した。データをコンピュータで収集し、「任意運動ユニット」として表した。全てのデータを、試験化合物で治療される群を賦形剤対照群と比較することによって分析した。試験化合物のデータを、表１の２列に示す。示されるデータは、マウスにおける２ｍｇ／ｋｇのｄ−アンフェタミンの急性投与によって誘発される多動性の抑制％である。試験される化合物は、統計的に著しいｄ−アンフェタミン刺激運動の抑制を生じた。
【００８８】
ＶＩ．投与、用量、及び剤形
上記のように、本発明の化合物及び方法は、ＡＭＰＡ受容体に媒介されるグルタミン酸作動性シナプス反応を増大させ、低グルタミン酸作動性状態の治療に有用である。これらは、興奮性シナプスの数若しくは強度あるいはＡＭＰＡ受容体の数の不足によってもたらされる、記憶又は他の認識機能の障害のような状態の治療にも有用である。これらはまた、皮質／線条体不均衡から生じる統合失調症又は統合失調症様挙動の治療において、及びＡＭＰＡ受容体に依存する挙動の学習の促進においても使用できる。
【００８９】
本化合物、医薬組成物及び方法で治療される対象においては、記憶喪失、痴呆、鬱病、注意障害、性的不全、運動障害、統合失調症若しくは統合失調症様挙動をもたらす、記憶若しくは他の認識機能が損なわれている可能性があり、又は皮質／線条体不均衡が起こっている可能性がある。本発明に従って治療可能な記憶障害及び学習障害は、老化、精神的外傷、脳卒中及び神経変性障害から生じる障害を含む。神経変性障害の例としては、薬剤誘発状態、神経毒剤、アルツハイマー病、及び老化に関連したものを含むが、これらに限定されない。これらの状態は、当技術者により容易に認識及び診断され、有効量の１つ以上の本発明の化合物を患者に投与することによって治療される。
【００９０】
一般に、化合物の投与の用量及び経路は、標準薬務に従って、対象の大きさ及び状態に従って決定されるであろう。採用される投与レベルは広く異なり得り、当技術者により容易に決定され得る。一般的に、グラム量までのミリグラムの量が採用される。該組成物は、例えば、経口的に、経皮的に、周囲神経的に又は非経口的に、すなわち静脈内、皮下、腹腔内、又は筋肉内注射によって、とりわけ口腔、直腸、経皮投与を包含する様々な経路で対象に投与されてよい。本発明の方法の治療が意図される対象は、人間、ペット、実験動物等である。
【００９１】
本発明の化合物を含有する製剤は、固体、半固体、凍結乾燥粉末、又は液体の剤形の形態をとることができ、例えば、錠剤、カプセル、粉末、持続放出性製剤、溶液、懸濁液、乳液、坐薬、クリーム、軟膏、ローション、エアゾール、パッチ等であり、好ましくは正確な用量の単純な投与に適した単位剤形である。
【００９２】
本発明の医薬組成物は、有効量の本発明の１つ以上の化合物を含み、一般的には従来の医薬キャリア又は賦形剤を含み、さらに他の薬剤、キャリア、助剤、添加物等を含有できる。好ましくは、組成物は、約０．５〜７５重量％又はそれ以上が本発明の化合物（単数又は複数）であり、残りは適した医薬賦形剤から原則的になる。経口投与用のこうした賦形剤としては、医薬品等級のマンニトール、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、滑石、セルロース、ブドウ糖、ゼラチン、ショ糖、炭酸マグネシウム等が挙げられる。必要に応じて、組成物は、湿潤剤、乳化剤、又は緩衝剤のような少量の非中毒性補助物質を含有してもよい。
【００９３】
液体組成物は、例えば、水性食塩水、水性デキストロース、グリセロール又はエタノールのようなキャリア中に、化合物（約０．５重量％〜約２０重量％又はそれ以上）及び任意の補助薬を溶解又は分散させ、溶液又は懸濁液を形成することにより調製できる。経口液体製剤で使用するために、組成物は、溶液、懸濁液、乳液又はシロップとして調製されることができ、水又は生理食塩水への水和に適した液体状態又は乾燥形態で供給される。
【００９４】
組成物が、経口投与のための固体製剤の形態で用いられる場合、製剤は、錠剤、顆粒、粉末、カプセル等にできる。錠剤の剤形では、組成物は、一般的に添加剤と共に形成される。添加剤は、例えば、糖類又はセルロース製剤のような賦形剤、澱粉ペースト又はメチルセルロースのような結合剤、増量剤、崩壊剤、及び調合薬剤の製造において一般的に使用される他の添加剤である。
【００９５】
非経口投与のための注入可能な組成物は、一般的に、滅菌生理食塩水溶液のような適切な点滴溶液中に化合物を含有する。また組成物は、脂質又はリン脂質中、リポソーム型懸濁液中、又は水性乳液中の懸濁液として形成されてもよい。
【００９６】
こうした剤形の調製方法は、既知であり又は当技術者に明らかであろう。例えば、レミントンの薬学（Remington's Pharmaceutical science）（１７版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．  Ｃｏ．，１９８５年）を参照。投与される組成物は、対象においてＡＭＰＡ受容体の電流を効果的に増大するための薬学的な有効量で、選択された化合物の量を含有する。
【００９７】
以下の実施例において実例を示すが、これらは決して本発明を限定することを意図しない。特に明記しない限り、全ての温度は摂氏温度で与えられる。特に明記しない限り、全てのＮＭＲスペクトルは、1Ｈ  ＮＭＲスペクトルであり、内部標準としてテトラメチルシランを用いて、溶媒としての重水素化クロロホルム又は重水素化ＤＭＳＯで得られた。実施例化合物の全ての名前は、エーシーディー・ラブズ（ACD Labs）によるコンピュータ・ソフトウェア・ケミスケッチ（ChemSketch）で提供されるような、ＩＵＰＡＣ命名法に従う。
【００９８】
Ｉ．化学的方法
中間体１
２，１，３−ベンゾキサジアゾール−５−カルボン酸
【００９９】
【化１３】
2010215630.tif 000015
【０１００】
機械的攪拌機、還流冷却器、温度計及び窒素入口を備えた３Ｌの反応装置において、ＫＯＨ（７２．４６ｇ）をエタノール（２５０ｍｌ）及び水（２５０ｍｌ）に溶解した。４−アミノ−３−ニトロ安息香酸（１００ｇ）を添加し、オレンジ色の懸濁液を３０分以内に６５〜７０℃に加熱した。得られた懸濁液を同じ温度で４５分間攪拌し、３０分以内に０℃±５℃に冷却した。市販の次亜塩素酸ナトリウムの（１３％  Ｗ／Ｗ）溶液（４４８．９３ｇ）を０℃±５℃で１．５時間以内に滴下した。反応混合物を同じ温度で２時間攪拌し、ＴＬＣ（ＣＨＣｌ3  １００／アセトン  ２／酢酸  １）で管理した。水（３５０ｍｌ）を０℃±５℃で１５分以内に添加し、細かい黄色の懸濁液を得た。次に反応混合物を６Ｎ  ＨＣｌ溶液（２３９ｍｌ）で０．５＜ｐＨ＜１に達するまで酸性化した。ＮａＣｌ（５８．４４ｇ）を添加し、得られた懸濁液を窒素下において０℃±５℃で１．５時間攪拌した。濾過により固体を収集し、３×４００ｍｌの水で洗浄し、乾燥し（４０℃、３０ミリバール、１２時間）、８３．６ｇの２，１，３−ベンゾキサジアゾール−５−カルボン酸Ｎ−オキシド（収率８８．８％）を得た。
【０１０１】
機械的攪拌機、温度計、添加漏斗、還流冷却器及び窒素入口を備えた２Ｌの反応装置において、２，１，３−ベンゾキサジアゾール−５−カルボン酸Ｎ−オキシド（８０ｇ）を無水エタノール（８００ｍｌ）に溶解した。この溶液に亜リン酸トリエチル（１１４．０５ｇ）を７０℃±２℃にて１０分以内で添加した。得られた混合物を加熱し、還流し（７６〜７８℃）、２時間維持した。ＴＬＣ（ＣＨＣｌ3  １００／アセトン  ２／酢酸  １）で観察し、反応の完了を確認した。溶媒を真空下（３０ミリバール、４０℃）で除去し、黒色油（１８０ｇ）を得た。水（４００ｍｌ）を添加し、混合物を酢酸エチル（４００及び１６０ｍｌ）で抽出した。有機相を、ＮａＯＨを含有する水８５０ｍｌ（９．５＜ｐＨ＜１０）で抽出した。水相を分離し、酢酸エチル（３×２４０ｍｌ）で抽出した。水相を５℃±２℃で１＜ｐＨ＜２に酸性化し（７８ｍｌ  ６Ｎ  ＨＣｌ）、黄色生成物の結晶を得て、これを濾過、乾燥し（４０℃、３０ミリバール、１２時間）、６５．５６ｇ（収率９０％）の２，１，３−ベンゾキサジアゾール−５−カルボン酸を得た。ｍｐ＝１６０−１６１℃，1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１３．８（ｓ，１Ｈ）；８．５７（ｓ，１Ｈ）；８．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．６Ｈｚ）；７．８７ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．６Ｈｚ）。
【０１０２】
中間体２
２，１，３−ベンゾキサジアゾール−５−カルボニルクロライド
【０１０３】
【化１４】
2010215630.tif 000016
【０１０４】
機械的攪拌機、温度計、添加漏斗、還流冷却器及び窒素入口を備えた５００ｍｌの反応装置において、２，１，３−ベンゾキサジアゾール−５−カルボン酸（２８ｇ）をトルエン（２４５ｍｌ）に懸濁させた。この懸濁液に塩化チオニル（３９．４ｇ）及びＤＭＦ（０．３５ｍｌ）を添加した。得られた混合物を加熱し、還流し、３時間維持した。ショートパスカラム（short pass column）を差し込み、トルエンを蒸留し（大気圧、１２４ｍｌ）、過剰な試薬を除去した。冷却後、残りのトルエンを蒸留し、濃厚油を得た。この油を蒸留し（９０℃、２ｍｍＨｇ）、不純物を除去し、生成物を結晶化した（収率７９．８％）。ｍｐ：５５−５８℃。
【０１０５】
実施例１
８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル（［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−イル）メタノン
【０１０６】
【化１５】
2010215630.tif 000017
【０１０７】
トルエン（８０ｍｌ）中のトロパン（２．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、［２，２，２］−トリクロロエチルクロロギ酸エチル（２０ｍｌ、９４．４ｍｍｏｌ）及びＮａ2ＣＯ3（１．５ｇ，１４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。その混合物を１１０℃で一晩加熱した。その溶液を室温まで冷却し、酢酸エチル（１５０ｍｌ）、水（１００ｍｌ）及びＨ2ＳＯ4（→ｐＨ２）を添加した。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、９．３ｇの無色油を得た。前述の生成物（３．３ｇ）を、ＴＨＦ（５０ｍｌ）及びメタノール（５０ｍｌ）中で溶解して、新たに用意されたＺｎ／Ｃｕ（１５ｇ）を添加し、続いてギ酸（５ｍｌ）を添加した。その混合物を室温で２０分間攪拌し、固体を濾過して、約１０ｍｌが残るまで溶媒を蒸発させた。濃縮した水酸化ナトリウム水溶液をｐＨが１０になるまで添加し、その混合物をクロロホルム（１００ｍｌ）で抽出して、その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。トリエチルアミン（２ｍｌ）を添加し、続いてクロロホルム（２０ｍｌ）中の［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボニルクロライド（０．５ｇ，２．７３ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり添加した。混合物を２０分間攪拌した後、水（１００ｍｌ）及びＨ2ＳＯ4（→ｐＨ２）を添加し、その水相をクロロホルム（１００ｍｌ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮して油状物を得た。その物質をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル（３：２）で溶出して精製し、ジクロロメタン／ＭＴＢＥからの結晶化後に１３３ｍｇの白色固体を得た。ｍｐ＝１２８〜１３０℃，ＬＣ−ＭＳ，ＭＨ+＝２５８；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．９２（ｓ，１Ｈ）；７．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）；７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）；４．８４（ｓ，１Ｈ）；４．０６（ｓ，１Ｈ）；２．０６〜１．５０ｐｐｍ（ｍ，１０Ｈ）。
【０１０８】
実施例２
８−（［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−イルカルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン
【０１０９】
【化１６】
2010215630.tif 000018
【０１１０】
トルエン（１２０ｍｌ）中のトロピノン（１０ｇ，７１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、［２，２，２］−トリクロロエチルクロロギ酸エステル（４０ｍｌ，１８９ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（４．０ｇ，３７．７ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。その混合物を１１０℃で４２時間加熱し、溶媒を蒸発させ、水（１００ｍｌ）及びＨ2ＳＯ4（→ｐＨ２）を添加して、その混合物を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶出して精製し、油状物（１２．９ｇ）を得て、これを静置して凝固させた。ＴＨＦ（４０ｍｌ）及びメタノール（４０ｍｌ）中のこの生成物（２．５ｇ）の溶液に、新たに用意されたＺｎ／Ｃｕ（１２ｇ）を添加して、その混合物を室温で１時間攪拌した。トリエチルアミン（３ｍｌ）を添加し、その固体を濾過してメタノール（１０ｍｌ）で洗浄し、溶媒を蒸発させた。その残留物をクロロホルム（８０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（３ｍｌ）を添加し、続いてクロロホルム（２０ｍｌ）中の［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボニルクロライド（１．５ｇ，８．２ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり添加した。この混合物を１時間攪拌した後、水（１００ｍｌ）及びＨ2ＳＯ4ト（→ｐＨ２）を添加して、その水相をクロロホルム（１００ｍｌ）で抽出した。一体となった有機相をＮａＨＣＯ3溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。その残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶出して精製し、ジクロロメタン／ＭＴＢＥ（１．０４ｇ）から結晶化した固体を得た。ｍｐ＝１６４〜１６６℃，ＬＣ−ＭＳ，ＭＨ+＝２７２；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．０２（ｓ，１Ｈ）；７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）；７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）；５．０９（ｓｂ，１Ｈ）；４．４４（ｓｂ，１Ｈ）；３．０５〜１．８０ｐｐｍ（ｍ，８Ｈ）。
【０１１１】
実施例３及び実施例４
［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−イル（３，３−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）メタノン及び［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−イル（３−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）メタノン
【０１１２】
【化１７】
2010215630.tif 000019
【０１１３】
ジクロロメタン（２５ｍｌ）中の８−（［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−イルカルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オンの溶液（０．６７ｇ，２．４５ｍｍｏｌ）に、ジエチルアミノサルファートリフルオリド，「ＤＡＳＴ」（５ｇ）をゆっくり添加した。その混合物を室温で３日間攪拌し、次いでＮａＨＣＯ3溶液（１００ｍｌ）とクロロホルム（１００ｍｌ）との混合物中にゆっくり注いだ。その水相をクロロホルム（１００ｍｌ）で抽出して、一体となった有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル（６５：３５）で溶出して精製し、ジクロロメタン／ＭＴＢＥからの結晶化後に、２つの生成物の中の極性の小さい方として、［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−イル（３，３−ジフルオロ−δ−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）メタノン（０．３７ｇ）を得た。ｍｐ＝１６５〜１６６℃，ＬＣ−ＭＳ，ＭＨ+＝２９４；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．９６−７．９３（ｍ，２Ｈ）；７．５４−７．５０（ｍ，１Ｈ）；５．００（ｓｂ，１Ｈ）；４．２６（ｓｂ，１Ｈ）；２．６０〜２．０５ｐｐｍ（ｍ，８Ｈ）。
【０１１４】
もう１つの極性が大きい方の生成物は、［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−イル（３−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル）メタノンと特定され、ジクロロメタン／ＭＴＢＥから結晶化されたものである（０．０６ｇ）。ｍｐ＝１３３〜１３７℃，ＬＣ−ＭＳ，ＭＨ+＝２７４；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．００−７．８７（ｍ，２Ｈ）；７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；５．７０−５．４５（ｍ，１Ｈ）；５．０５（ｓｂ，１Ｈ）；４．３１（ｓｂ，１Ｈ）；３．２３−１．４５ｐｐｍ（ｍ，６Ｈ）。
【０１１５】
実施例５
ｅｎｄｏ−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−イル（３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）メタノン
【０１１６】
【化１８】
2010215630.tif 000020
【０１１７】
トルエン（５０ｍｌ）中のトロピン（４．０ｇ，２８．３ｍｍｏｌ）の溶液に、［２，２，２］−トリクロロエチルクロロギ酸エチル（１６ｍｌ、７５．５ｍｍｏｌ）及びＮａ2ＣＯ3（４．０ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。その混合物を４２時間、１１０℃に加熱し、トルエンを真空下で取り除き、水（１５０ｍｌ）及びＨ2ＳＯ4（→ｐＨ２）を添加し、その混合物を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。一体となった有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル（７０：３０）→（４０：６０）を用いて溶出し、白色の固体（６．０ｇ）を得た。ＴＨＦ（５０ｍｌ）及びメタノール（５０ｍｌ）中における前述の生成物の溶液（２．５ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）に、新たに用意されたＺｎ／Ｃｕ（１５ｇ）を添加して、その混合物を室温で１８時間攪拌した。固体を濾過して除き、溶媒を蒸発させて残留物をＤＭＦ（６０ｍｌ）に溶解し、ＤＭＡＰ（０．９８ｇ、８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．５４ｇ、４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２ｍｌ）、［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボン酸（１．３１ｇ、８ｍｍｏｌ）及びＥＤＣｌ（３ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を添加して、その混合物を室温で２日間攪拌した。ＤＭＦを蒸発させて、水（１００ｍｌ）及びＨ2ＳＯ4（→ｐＨ２）を添加した。その混合物をクロロホルム（２×１００ｍｌ）で抽出し、一体となった有機相をＮａＨＣＯ3溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによりＴＨＦ／クロロホルム（１５：８５→２５：７５）で溶出して精製し、ＴＨＦ／クロロホルム／ＭＴＢＥからの結晶化後に白色の固体（１．２５ｇ）を得た。ｍｐ＝１６９〜１７１℃，ＬＣ−ＭＳ，ＭＨ+＝２７４；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．９４−７．８８（ｍ，２Ｈ）；７．５４−７．４７（ｍ，１Ｈ）；４．８３（ｓｂ，１Ｈ）；４．２５（ｓｂ，１Ｈ）；４．０９（ｓｂ，１Ｈ）；２．４０−１．８０ｐｐｍ（ｍ，８Ｈ）。
【０１１８】
実施例６
ｅｘｏ−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−イル（３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）メタノン
【０１１９】
【化１９】
2010215630.tif 000021
【０１２０】
無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のｅｎｄｏ−８−（［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−イルカルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール（０．２７ｇ，０．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ニトロ安息香酸（０．３３ｇ，２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．５２ｇ，２ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（１ｍｌ）中のジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．４ｇ）の溶液を添加した。その混合物を室温で一晩攪拌し、ＮａＨＣＯ3溶液（５０ｍｌ）を添加して、その混合物を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶出して精製し、白色の固体（０．４５ｇ）を得た。前述の生成物を無水メタノール（７０ｍｌ）中に懸濁し、無水メタノール（５０ｍｌ）中のナトリウム（０．２ｇ）の溶液（５０ｍｌ）を添加して、その混合物を室温で０．７５時間攪拌し、その後に濃ＨＣｌ（０．５ｍｌ）（→ｐＨ３）を添加して、真空下で溶媒を蒸発させた。その粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによりＴＨＦ／クロロホルム（３０：７０）で溶出して精製し、クロロホルム／ＭＴＢＥ（０．１１ｇ）からの結晶化後に、ｅｘｏ−［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−イル（３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）メタノンを白色の固体として得た。ｍｐ＝１７６〜１７７℃，ＬＣ−ＭＳ，ＭＨ+＝２７４；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．９４−７．９０（ｍ，２Ｈ）；７．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３及び１．２Ｈｚ）；４．８８（ｓｂ，１Ｈ）；４．３０−４．１０（ｍ，２Ｈ）；４．０９（ｓｂ，１Ｈ）；２．２０〜１．５０ｐｐｍ（ｍ，８Ｈ）。
【０１２１】
実施例７
２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル（［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−イル）メタノン
【０１２２】
【化２０】
2010215630.tif 000022
【０１２３】
１０％のＰｄ／Ｃ（０．２５ｇ）を、ＴＨＦ（３０ｍｌ）及びジクロロメタン（３０ｍｌ）中の２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンの溶液に添加し、その混合物を室温で１８時間水素化した。固体を濾過して取り除き、溶媒を真空下で蒸発させ、その残留物をＴＨＦ（６０ｍｌ）に溶解し、水素化アルミニウムリチウム（２ｇ）をゆっくり添加した。その混合物を１時間還流し、＋５℃に冷却し、その後にヘキサン（６０ｍｌ）及び濃水酸化ナトリウム溶液（４ｍｌ）を添加した。セライト（２ｇ）を添加し、その混合物を１時間攪拌し、その後に固体を濾過して取り除き、ＴＨＦ（１０ｍｌ）で洗浄した。その混合物に、トリエチルアミン（３ｍｌ）及びジクロロメタン（１０ｍｌ）中の［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボニルクロライド（２ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加して、その混合物を一晩攪拌した。水（１００ｍｌ）を添加し、硫酸によりｐＨ２まで酸性化し、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。一体となった有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＮａＳＯ4）及びシリカゲル（５ｇ）上で蒸発させて、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより酢酸エチル／ヘキサン（１：１）→（３：１）→（１：０）で溶出し、ＭＴＢＥ／ヘキサンからの結晶化後に所望の生成物を白色結晶（０．２８ｇ）として得た。ｍｐ＝９２〜９３℃，ＬＣ−ＭＳ，ＭＨ+＝２４４；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3，回転異性体）δ７．９３−７．８７（ｍ，２Ｈ）、７．５９−７．５４（ｍ，１Ｈ）、４．７９及び４．１７（ｓ，トータル１Ｈ），３．６１及び３．４８（ｍ，トータル１Ｈ）、３．２８及び３．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．３及び１．５Ｈｚ，トータル１Ｈ），２．７４及び２．６４（ｓ，トータル１Ｈ），１．９０〜１．４７ｐｐｍ（ｍ，６Ｈ）。
【０１２４】
実施例８
１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イル（［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−イル）メタノン
【０１２５】
【化２１】
2010215630.tif 000023
【０１２６】
実施例７に記載されたようにして、表題の化合物を１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ，２００１，３（９），１３７１〜１３７４）及び［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボニルクロライドから調製した。その化合物を白色の結晶固体として単離した。ｍｐ＝１４３〜１４４℃，ＬＣ−ＭＳ，ＭＨ+＝２４４；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．００（ｄｄ，Ｊ＝１．２及び１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．３及び１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄｄ，Ｊ＝１．２及び９．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．０８〜１．８０（ｍ，４Ｈ）、１．６４〜１．５０ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）。
【０１２７】
実施例９
２−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−イル）メタノン
【０１２８】
【化２２】
2010215630.tif 000024
【０１２９】
Ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸（２．０ｇ  １３．９６ｍｍｏｌ）を１５分間、ヒートガンを用いてフラスコ中で加熱した。室温に冷却した後、ＴＨＦ（７０ｍｌ）に続いて水酸化アルミニウムリチウム（４ｇ）をゆっくり、かつ少しずつ添加して、その混合物を６５℃で１時間加熱した。その混合物を冷却し、ヘキサン（７０ｍｌ）及び水酸化ナトリウム溶液（５ｍｌ）を、急速に攪拌しながら添加した。セライト（５ｇ）を添加して、その混合物を一晩攪拌した。固体を濾過によって除去し、ＴＨＦ（１０ｍｌ）で洗浄した。トリエチルアミン（４ｍｌ）に続いてジクロロメタン（１５ｍｌ）中の［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボニルクロライド（２．０ｇ、１０．９５ｍｍｏｌ）の溶液を添加して、その混合物を室温で０．３時間攪拌した。水（１００ｍｌ）を添加し、硫酸によりｐＨ２まで酸性化し、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。一体となった有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＮａＳＯ4）及び真空下で蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより酢酸エチル／ジクロロメタン／ヘキサン（４０：１０：５０）で溶出し、所望の生成物を白色の固体（２．１４ｇ）として得た。ｍｐ＝１３８〜１３９℃，ＬＣ−ＭＳ，ＭＨ+＝２５８；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3，回転異性体）δ７．９１（ｄｄ，Ｊ＝１．２及び９．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０及び７．８３（ｄｄ，Ｊ＝１．２及び１．２Ｈｚ，トータル１Ｈ）、７．５１及び７．４６（ｄｄ，Ｊ＝１．２及び９．３Ｈｚ，トータル１Ｈ）、４．５８及び３．４２（ｂｒ  ｓ，トータル１Ｈ）、３．６８−２．６４（ｍ，２Ｈ）、２．１２〜１．６１ｐｐｍ（ｍ，９Ｈ）。
【０１３０】
実施例１０
［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−イル（２−オキサ−５アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）メタノン
【０１３１】
【化２３】
2010215630.tif 000025
【０１３２】
実施例７に記載されたようにして、表題の化合物を２−アザ−５−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン及び［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボニルクロライドから調製した。ｍｐ＝１０２〜１０４℃，ＬＣ−ＭＳ，ＭＨ+＝２４６；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．９８〜７．９０（ｍ，２Ｈ）、７．５８（ｄｄ，Ｊ＝１．２及び９．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．０８及び４．７８（ｓ，トータル１Ｈ）、４．６６及び４．４７（ｓ，トータル１Ｈ）、４．０５（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｍ，１Ｈ）、３．７３−３．６３（ｍ，１Ｈ）、３．５２（ｓ，１Ｈ）、２．０６〜１．９５ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）。
【０１３３】
実施例１１
２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−イル［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−イル］メタノン
【０１３４】
【化２４】
2010215630.tif 000026
【０１３５】
実施例７に記載されたようにして、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンをＬｉＡｌＨ4を用いて還元し、次にそれによって調製された２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エンを、［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−カルボニルクロライドと結合した。表題の生成物は、ＭＴＢＥ／ヘキサンからの結晶化後に白色の固体として単離した。ｍｐ＝１０６〜１０８℃，ＬＣ−ＭＳ，ＭＨ+−２４２．２５；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3，回転異性体）δ７．９８−７．８６（ｍ，２Ｈ）、７．５８−７．５３（ｍ，１Ｈ）、６．６０−６．５０（ｍ，１Ｈ）、６．３６−６．３２（ｍ，１Ｈ）、５．２５及び４．５７（ｓ，トータル１Ｈ）、３．６７−３．６２（ｍ，１Ｈ）、３．３９及び３．３２（ｓ，トータル１Ｈ）、３．０３及び２．７０（ｄ，Ｊ双方＝それぞれ、１０．２及び８．７Ｈｚ，トータル１Ｈ）、１．７５ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）。
【０１３６】
実施例１２及び実施例１３
Ｒ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−イル（［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−イル）メタノン及びＳ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−イル（［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−イル）メタノン
【０１３７】
【化２５】
2010215630.tif 000027
【０１３８】
実施例１１に記載の手順を用いて、表題の化合物を（Ｒ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オン及び（Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンから調製した。
Ｒ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−イル（［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−イル）メタノン：ｍｐ＝１０４〜１０６℃
Ｓ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−イル（［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−イル）メタノン：ｍｐ＝１０４〜１０６℃
【０１３９】
実施例１４
［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−イル（５，６−ジクロロ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）メタノン
【０１４０】
【化２６】
2010215630.tif 000028
【０１４１】
濃ＨＣｌ（３ｍｌ）を室温でジクロロメタン中の漂白剤（２０ｍｌ）の急速攪拌混合物に添加した。その混合物を、ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−イル（［２，１，３］−ベンゾキサジアゾール−５−イル）（０．５ｇ，２．０７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。その混合物を蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより酢酸エチル／ヘキサン（２：３）で溶出して精製し、ジクロロメタン／ＭＴＢＥからの結晶化後に表題の化合物を白色の固体として得た。ｍｐ＝１５６〜１５７℃，ＬＣ−ＭＳ，ＭＨ+＝３１２．１６；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3，回転異性体）δ８．０２−７．９５（ｍ，２Ｈ）、７．５２（ｄｄ，Ｊ＝１．１及び９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．８９及び４．２９（ｓ，トータル１Ｈ）、４．２４−４．１５（ｍ，２Ｈ）、３．７２−２．４０  ４．５７ｐｐｍ（ｍ，５Ｈ）。
【０１４２】
ＩＩ．生物学的方法
実施例１５
生体内電気生理学
次の手順に従って、本発明の化合物の電気生理学的効果を、麻酔動物の生体内で試験した。
動物を、ハミルトン注射器ポンプを使用して投与されるフェノバルビタールにより麻酔下に維持する。刺激電極及び記録電極を海馬の有孔質路及び歯状回にそれぞれ挿入する。一旦、電極が埋め込まれたら、刺激電極に１分間当たり３回送達される一様の単相パルス（１００μｓパルス持続時間）を使用して、誘発反応の安定した基準値を導く。安定した基準値が得られるまで（約２０−３０分間）フィールドＥＰＳＰを監視した後、試験化合物の溶液を腹膜内に注入し、誘発電場電位を記録する。薬剤投与後およそ２時間、又はフィールドＥＰＳＰの振幅が基準値に戻るまで、誘発電位を記録する。後者の例では、点滴投与もまた、その試験化合物の適切な投与と一緒に行われることが一般的である。
【０１４３】
実施例２
ｄ−アンフェタミン刺激運動の抑制
体重２５〜３０ｇｍの雄ＣＤ１マウスを実験室に入れ、少なくとも３０分間順応させた。各マウスを、動物の活動を自動的に監視する赤外線ビーム配列付の試験筐体に入れた。マウスを２０分間試験筐体で慣らした後、ホームゲージに返した。ｄ−アンフェタミン注入の５分前に、適当な賦形剤中の試験化合物をマウスの腹膜内に投与した。ｄ−アンフェタミン注入の１０分後、マウスの自発運動を合計１５分間試験した。データをコンピュータで収集し、「任意運動ユニット」として表した。全てのデータを、試験化合物で治療される群を賦形剤対照群と比較することによって分析した。統計分析をＡＮＯＶＡにより実行し、続いてダネットのｔ−検定を行った。０．０５未満のＰは著しく異なると考えられた。
【０１４４】
本発明は、特定の方法及び実施形態に関して記載されたが、本発明を逸脱せずに様々な変更がされる可能性があることは明らかであろう。