(57)【要約】      （修正有）【課題】スクアレン合成酵素阻害作用、コレステロール合成阻害作用を示し、ヒトを含む哺乳動物のための高コレステロール血症、高トリグリセライド血症、低ＨＤＬ血症等の高脂血症および／または動脈硬化症の予防および／または治療に有用な医薬の提供。【解決手段】下記の一般式（１）2010120929.tif 000172（式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルコキシ基等の置換基を有していてもよいフェニル基等；Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、水素原子、ハロゲノ基等；環Ａはベンゼン環又は芳香族複素環；Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、水素原子、ハロゲノ基等；Ｘは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ等；Ｒ４ａは、水素原子等；Ｒ４ｂは、カルボキシ基、カルボキシＣ１〜Ｃ６アルキル基等を示す。）で表される化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式（１）
【化１】
2010120929.tif 000168
［式中、Ｒ１は、ハロゲノ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基及びアルキレン部分に置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキレンジオキシ基からなる群より選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいフェニル基又はピリジル基を示し；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、同一又は異なって、水素原子、ハロゲノ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル基又はＣ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を示し；
環Ａは、ベンゼン環又は芳香族複素環（ここで、この芳香族複素環は５又は６員環であって、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１又は２個含む。）を示し；
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、同一又は異なって、水素原子、ハロゲノ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、（ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ホルミル基、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル基、ハロゲノＣ２〜Ｃ６アルカノイル基、カルバモイル基、モノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルバモイル基、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルアミノ基、（Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルアミノ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、（Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルオキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル基又はフェニル基を示し； 
Ｘは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）又はＳ（Ｏ）２を示し；
Ｒ４ａは、
１）ＸがＣＨ２の場合は、水素原子又は水酸基を示し、
２）Ｘが、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）又はＳ（Ｏ）２の場合は、水素原子を示し；
Ｒ４ｂは、
カルボキシ基、
ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、又は
アルキレン基上に水酸基及び／又はハロゲノ基を１〜４個有していてもよいカルボキシＣ１〜Ｃ６アルキル基を示すか（ただし、これらの基におけるカルボキシ基はエステル化又はアミド化されていてもよい。）、
又は、次式（２）
【化２】
2010120929.tif 000169
で表される基（基中、Ｙは、水酸基及び／又はハロゲノ基を１〜４個有していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキレン基、又はアルキレン基上に水酸基及び／又はハロゲノ基を１〜４個有していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキレンカルボニル基を示し；
部分構造の環Ｂ
【化３】
2010120929.tif 000170
は、飽和若しくは不飽和の５〜６員の環状炭化水素、又は飽和若しくは不飽和の４〜７員の複素環を示し；
Ｒ５は、カルボキシ基、
アルキレン基上に水酸基及び／又はハロゲノ基を１〜４個有していてもよいカルボキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、
カルボキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、
カルボキシＣ１〜Ｃ６アルキルチオ基、
（カルボキシＣ１〜Ｃ６アルキルチオ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル基又は
（カルボキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を示し（ただし、これらの基におけるカルボキシ基はエステル化又はアミド化されていてもよい。）；
Ｒ６は、水素原子、ハロゲノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基、カルボキシ基、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、カルボキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ基又はハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を示す（ただし、これらの基におけるカルボキシ基はエステル化又はアミド化されていてもよい。）。）を示す。］
で表される化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
【請求項２】
一般式（１）中の環Ａが、ベンゼン環、チオフェン環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環又はピラジン環である、請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
【請求項３】
一般式（１）中の環Ａが、ベンゼン環又はピリジン環である、請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
【請求項４】
一般式（１）中のＲ１が、ハロゲノ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基及びアルキレン部分に置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキレンジオキシ基からなる群より選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいフェニル基である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
【請求項５】
一般式（１）中のＲ１が、ハロゲノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、水酸基及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群より選ばれる置換基を１〜２個有していてもよいフェニル基である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
【請求項６】
一般式（１）中のＲ２ａ及びＲ２ｂが、同一又は異なって、水素原子、ハロゲノ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基又はハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
【請求項７】
一般式（１）中のＲ２ａがハロゲノ基であり、Ｒ２ｂが水素原子である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
【請求項８】
一般式（１）中のＲ３ａが、水素原子、ハロゲノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、（ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル基又はハロゲノＣ２〜Ｃ６アルカノイル基であり、Ｒ３ｂが水素原子である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
【請求項９】
一般式（１）中のＲ４ａが水素原子である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
【請求項１０】
一般式（１）中のＲ４ｂが、アルキレン基上に水酸基及び／又はハロゲノ基を１〜４個有していてもよいカルボキシＣ１〜Ｃ６アルキル基である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
【請求項１１】
一般式（１）中のＲ４ｂが、次式（２）
【化４】
2010120929.tif 000171
で表される基（基中、Ｙ、部分構造の環Ｂ、Ｒ５およびＲ６は請求項１と同じものを示す。）である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
【請求項１２】
式（２）中のＹが、水酸基及び／又はハロゲノ基を１〜４個有していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキレン基、又はアルキレン基上に水酸基及び／又はハロゲノ基を１〜４個有していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキレンカルボニル基であり；
部分構造の環Ｂが、飽和若しくは不飽和の４〜７員の複素環であり；
Ｒ５が、カルボキシ基、アルキレン基上に水酸基及び／又はハロゲノ基を１〜４個有していてもよいカルボキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、又はカルボキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ基であり（ただし、これらの基におけるカルボキシ基はエステル化又はアミド化されていてもよい。）；
Ｒ６が水素原子である；請求項１１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
【請求項１３】
式（２）中のＹが、水酸基及び／又はハロゲノ基を１〜４個有していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキレン基、又はアルキレン基上に水酸基及び／又はハロゲノ基を１〜４個有していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキレンカルボニル基であり；
部分構造の環Ｂが、ピペリジン環、ピラゾール環、チアゾール環、［１，２，３］トリアゾール環、［１，２，４］トリアゾール環又はテトラゾール環であり；
Ｒ５が、カルボキシ基、アルキレン基上に水酸基及び／又はハロゲノ基を１〜４個有していてもよいカルボキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、又はカルボキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ基であり（ただし、これらの基におけるカルボキシ基はエステル化又はアミド化されていてもよい。）；
Ｒ６が水素原子である；請求項１１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
【請求項１４】
一般式（１）中のＸがＣＨ２、Ｏ又はＳである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
【請求項１５】
一般式（１）中のＸがＯである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
【請求項１６】
2-(2-{2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセティック  アシッド、2-(2-{2-[(5R,7S)- 9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-1H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセティック  アシッド、2-(1-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アセティック  アシッド、2-(1-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)アセティック  アシッド、2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]アセティック  アシッド、2-(1-{2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]アセチル}-4-ピペリジニル)アセティック  アシッド、2-(2-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロ[2]ベンゾオキセピノ[4,5-c]ピリジン-5-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセティック  アシッド、2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]アセティック  アシッド、2-(2-{2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセティック  アシッド、3-(2-{[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]メチル}-1,3-チアーゾル-5-イル)プロパノイック  アシッド、3-(2-{2-[(トランス)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]エチル}-1,3-チアーゾル-5-イル)プロパノイック  アシッド、2-(2-{2-[(5S,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン-5-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセティック  アシッド及び2-(2-{2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン-5-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセティック  アシッド
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
【請求項１７】
高コレステロール血症、高脂血症及び／又は動脈硬化症の予防及び／又は治療薬である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１８】
さらに、薬学上許容される担体を含有する、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スクアレン合成酵素阻害作用、コレステロール合成阻害作用を示し、経口投与も可能な新規な化合物又はそれを有効成分として含有する高コレステロール血症、高脂血症及び／又は動脈硬化症の予防及び／又は治療薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、食生活の欧米化や高年齢層の増加に伴い、動脈硬化症、これを原因とする虚血性心疾患及び虚血性脳疾患が増加している。動脈硬化症における最大の危険因子として、高コレステロール血症が挙げられるが、これに対する治療としては血中のコレステロールを低下させる薬物の投与が有効である。コレステロールの低下においては、ユビキノン、ドリコール等の生体必須成分の生合成を損なうことなくコレステロールの生合成を抑えることが好ましく、コレステロール生合成経路において、ファルネシルピロリン酸より下流の酵素を標的とするのがよい。したがって、ステロールの生合成に関る初発酵素であるスクアレン合成酵素を阻害することが好ましく、スクアレン合成酵素を阻害する化合物としては、例えば特許文献１〜４等に記載の化合物が知られているが、これらは十分な阻害作用を有するものとは言い難い。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開パンフレット２００５／０１２２７２
【特許文献２】特開平２００５−６８１３８号公報
【特許文献３】国際公開パンフレット２００５／０６８４７２
【特許文献４】国際公開パンフレット２００８／００３４２４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
スクアレン合成酵素阻害作用、コレステロール合成阻害作用を有する新規な化合物を含有する医薬を提供することが課題である。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、鋭意研究を行った結果、一般式（１）で表される新規な三環性アリール化合物を含有する医薬が優れたスクアレン合成酵素阻害作用、コレステロール合成阻害作用を有することを新たに見出し、本発明を完成した。
【０００６】
すなわち、本発明は、
１．下記の一般式（１）
【化１】
2010120929.tif 000002
【０００７】
［式中、Ｒ１は、ハロゲノ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基及びアルキレン部分に置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキレンジオキシ基からなる群より選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいフェニル基又はピリジル基を示し；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、同一又は異なって、水素原子、ハロゲノ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル基又はＣ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を示し；
環Ａは、ベンゼン環又は芳香族複素環（ここで、この芳香族複素環は５又は６員環であって、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１又は２個含む。）を示し；
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、同一又は異なって、水素原子、ハロゲノ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、（ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ホルミル基、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル基、ハロゲノＣ２〜Ｃ６アルカノイル基、カルバモイル基、モノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルバモイル基、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルアミノ基、（Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルアミノ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、（Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルオキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル基又はフェニル基を示し； 
Ｘは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）又はＳ（Ｏ）２を示し；
Ｒ４ａは、
１）ＸがＣＨ２の場合は、水素原子又は水酸基を示し、
２）Ｘが、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）又はＳ（Ｏ）２の場合は、水素原子を示し；
Ｒ４ｂは、
カルボキシ基、
ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、又は
アルキレン基上に水酸基及び／又はハロゲノ基を１〜４個有していてもよいカルボキシＣ１〜Ｃ６アルキル基を示すか（ただし、これらの基におけるカルボキシ基はエステル化又はアミド化されていてもよい。）、
【０００８】
又は、次式（２）
【化２】
2010120929.tif 000003
で表される基（基中、Ｙは、水酸基及び／又はハロゲノ基を１〜４個有していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキレン基、又はアルキレン基上に水酸基及び／又はハロゲノ基を１〜４個有していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキレンカルボニル基を示し；
部分構造の環Ｂ
【０００９】
【化３】
2010120929.tif 000004
は、飽和若しくは不飽和の５〜６員の環状炭化水素、又は飽和若しくは不飽和の４〜７員の複素環を示し；
【００１０】
Ｒ５は、カルボキシ基、
アルキレン基上に水酸基及び／又はハロゲノ基を１〜４個有していてもよいカルボキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、
カルボキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、
カルボキシＣ１〜Ｃ６アルキルチオ基、
（カルボキシＣ１〜Ｃ６アルキルチオ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル基又は
（カルボキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を示し（ただし、これらの基におけるカルボキシ基はエステル化又はアミド化されていてもよい。）；
Ｒ６は、水素原子、ハロゲノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基、カルボキシ基、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、カルボキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ基又はハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を示す（ただし、これらの基におけるカルボキシ基はエステル化又はアミド化されていてもよい。）。）を示す。］
で表される化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬を提供するものである。
【００１１】
さらに本発明は、下記の２〜２２を提供するものである。
２．一般式（１）中の環Ａが、ベンゼン環、チオフェン環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環又はピラジン環である、前記１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
３．一般式（１）中の環Ａが、ベンゼン環又はピリジン環である、前記１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
４．一般式（１）中のＲ１が、ハロゲノ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基及びアルキレン部分に置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキレンジオキシ基からなる群より選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいフェニル基である、前記１〜３のいずれか１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
５．一般式（１）中のＲ１が、ハロゲノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、水酸基及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群より選ばれる置換基を１〜２個有していてもよいフェニル基である、前記１〜３のいずれか１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
６．一般式（１）中のＲ２ａ及びＲ２ｂが、同一又は異なって、水素原子、ハロゲノ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基又はハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基である、前記１〜５のいずれか１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
７．一般式（１）中のＲ２ａがハロゲノ基であり、Ｒ２ｂが水素原子である、前記１〜５のいずれか１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
８．一般式（１）中のＲ３ａが、水素原子、ハロゲノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、（ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル基又はハロゲノＣ２〜Ｃ６アルカノイル基であり、Ｒ３ｂが水素原子である、前記１〜７のいずれか１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
９．一般式（１）中のＲ４ａが水素原子である、前記１〜８のいずれか１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
１０．一般式（１）中のＲ４ｂが、アルキレン基上に水酸基及び／又はハロゲノ基を１〜４個有していてもよいカルボキシＣ１〜Ｃ６アルキル基である（ただし、このカルボキシ基はエステル化又はアミド化されていてもよい。）、前記１〜９のいずれか１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
【００１２】
１１．一般式（１）中のＲ４ｂが、次式（２）
【化４】
2010120929.tif 000005
で表される基（基中、Ｙ、部分構造の環Ｂ、Ｒ５およびＲ６は前記１と同じものを示す。）である、前記１〜９のいずれか１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
【００１３】
１２．式（２）中のＹが、水酸基及び／又はハロゲノ基を１〜４個有していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキレン基、又はアルキレン基上に水酸基及び／又はハロゲノ基を１〜４個有していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキレンカルボニル基であり；
部分構造の環Ｂが、飽和若しくは不飽和の４〜７員の複素環であり；
Ｒ５が、カルボキシ基、アルキレン基上に水酸基及び／又はハロゲノ基を１〜４個有していてもよいカルボキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、又はカルボキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ基であり（ただし、これらの基におけるカルボキシ基はエステル化又はアミド化されていてもよい。）；
Ｒ６が水素原子である；前記１１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
１３．式（２）中のＹが、水酸基及び／又はハロゲノ基を１〜４個有していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキレン基、又はアルキレン基上に水酸基及び／又はハロゲノ基を１〜４個有していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキレンカルボニル基であり；
部分構造の環Ｂが、ピペリジン環、ピラゾール環、チアゾール環、［１，２，３］トリアゾール環、［１，２，４］トリアゾール環又はテトラゾール環であり；
Ｒ５が、カルボキシ基、アルキレン基上に水酸基及び／又はハロゲノ基を１〜４個有していてもよいカルボキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、又はカルボキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ基であり（ただし、これらの基におけるカルボキシ基はエステル化又はアミド化されていてもよい。）；
Ｒ６が水素原子である；前記１１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
１４．一般式（１）中のＸがＣＨ２、Ｏ又はＳである、前記１〜１３のいずれか１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
１５．一般式（１）中のＸがＯである、前記１〜１３のいずれか１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
１６．2-(2-{2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセティック  アシッド、2-(2-{2-[(5R,7S)- 9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-1H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセティック  アシッド、2-(1-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アセティック  アシッド、2-(1-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)アセティック  アシッド、2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]アセティック  アシッド、2-(1-{2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]アセチル}-4-ピペリジニル)アセティック  アシッド、2-(2-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロ[2]ベンゾオキセピノ[4,5-c]ピリジン-5-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセティック  アシッド、2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]アセティック  アシッド、2-(2-{2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセティック  アシッド、3-(2-{[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]メチル}-1,3-チアーゾル-5-イル)プロパノイック  アシッド、3-(2-{2-[(トランス)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]エチル}-1,3-チアーゾル-5-イル)プロパノイック  アシッド、2-(2-{2-[(5S,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン-5-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセティック  アシッド及び2-(2-{2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン-5-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセティック  アシッド
からなる群より選択される、前記１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
１７．高コレステロール血症、高脂血症及び／又は動脈硬化症の予防及び／又は治療薬である、前記１〜１６のいずれか１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
１８．さらに、薬学上許容される担体を含有する前記１〜１７のいずれか１に記載の医薬。
【発明の効果】
【００１４】
後述の実施例、試験例で明らかなように、本発明の化合物は優れたスクアレン合成酵素阻害作用、コレステロール合成阻害作用を有し、高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症の予防、治療用の医薬として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
以下、本発明の式（１）で表される化合物における各置換基について説明する。
＜Ｒ１について＞
Ｒ１は、ハロゲノ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基及びアルキレン部分に置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキレンジオキシ基からなる群より選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいフェニル基又はピリジル基を示す。以下、Ｒ１について説明する。
【００１６】
フェニル基又はピリジル基は置換基を１〜３個有することもあり、これら置換基につき、以下に説明する。
【００１７】
ハロゲノ基としては、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基等を挙げることができる。
【００１８】
Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基等におけるＣ１〜Ｃ６とは、炭素数１〜６の直鎖状、分枝状又は環状を意味し、その他の基も同様である。より具体的には、炭素数１〜６の直鎖状、分枝状又は炭素数３〜６の環状である。
【００１９】
Ｃ１〜Ｃ６アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、１−メチル−ｎ−プロピル基、２−メチル−ｎ−プロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１−メチル−ｎ−ブチル基、２−メチル−ｎ−ブチル基、３−メチル−ｎ−ブチル基、１，１−ジメチル−ｎ−プロピル基、２，２−ジメチル−ｎ−プロピル基、１，２−ジメチル−ｎ−プロピル基、１−エチル−ｎ−プロピル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチル−ｎ−ペンチル基、２−メチル−ｎ−ペンチル基、３−メチル−ｎ−ペンチル基、４−メチル−ｎ−ペンチル基、１，１−ジメチル−ｎ−ブチル基、２，２−ジメチル−ｎ−ブチル基、３，３−ジメチル−ｎ−ブチル基、１，２−ジメチル−ｎ−ブチル基、１，３−ジメチル−ｎ−ブチル基、２，３−ジメチル−ｎ−ブチル基、１−エチル−ｎ−ブチル基、２−エチル−ｎ−ブチル基、１−（イソプロピル）−ｎ−プロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等を挙げることができる。
【００２０】
ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基は、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基等のハロゲノ基１〜５個がＣ１〜Ｃ６アルキル基に置換したものを意味し、ハロゲノ基が２個以上である場合の各ハロゲノ基の種類は、同一又は異なっていてもよい。ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基としては、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、クロロジフルオロメチル基、１−フルオロエチル基、２−フルオロエチル基、２−クロロエチル基、２−ブロモエチル基、（１，１−ジフルオロ）エチル基、（１，２−ジフルオロ）エチル基、（２，２，２−トリフルオロ）エチル基、（１，１，２，２−テトラフルオロ）エチル基、（１，１，２，２，２−ペンタフルオロ）エチル基、１−フルオロ−ｎ−プロピル基、１，１−ジフルオロ−ｎ−プロピル基、２，２−ジフルオロ−ｎ−プロピル基、３−フルオロ−ｎ−プロピル基、（３，３，３−トリフルオロ）−ｎ−プロピル基、４−フルオロ−ｎ−ブチル基、（４，４，４−トリフルオロ）−ｎ−ブチル基、５−フルオロ−ｎ−ペンチル基、（５，５，５−トリフルオロ）−ｎ−ペンチル基、６−フルオロ−ｎ−ヘキシル基、（６，６，６−トリフルオロ）−ｎ−ヘキシル基、２−フルオロシクロプロピル基、２−フルオロシクロブチル基等を挙げることができる。
【００２１】
Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基としては、例えば、エテニル基、１−プロペン−１−イル基、２−プロペン−１−イル基、１−ブテン−１−イル基、２−ブテン−１−イル基、３−ブテン−１−イル基等を挙げることができる。
【００２２】
Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、１−メチル−ｎ−プロポキシ基、２−メチル−ｎ−プロポキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、１−メチル−ｎ−ブトキシ基、２−メチル−ｎ−ブトキシ基、３−メチル−ｎ−ブトキシ基、１，１−ジメチル−ｎ−プロポキシ基、２，２−ジメチル−ｎ−プロポキシ基、１，２−ジメチル−ｎ−プロポキシ基、１−エチル−ｎ−プロポキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、１−メチル−ｎ−ペンチルオキシ基、２−メチル−ｎ−ペンチルオキシ基、３−メチル−ｎ−ペンチルオキシ基、４−メチル−ｎ−ペンチルオキシ基、１，１−ジメチル−ｎ−ブトキシ基、２，２−ジメチル−ｎ−ブトキシ基、３，３−ジメチル−ｎ−ブトキシ基、１，２−ジメチル−ｎ−ブトキシ基、１，３−ジメチル−ｎ−ブトキシ基、２，３−ジメチル−ｎ−ブトキシ基、１−エチル−ｎ−ブトキシ基、２−エチル−ｎ−ブトキシ基、１−（イソプロピル）−ｎ−プロポキシ基、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基等を挙げることができる。
【００２３】
ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基は、ハロゲノ基１〜５個がＣ１〜Ｃ６アルコキシ基に置換したものを意味し、ハロゲノ基が２個以上である場合の各ハロゲノ基の種類は、同一又は異なっていてもよい。ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基の具体例としては、例えば、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、１−フルオロエトキシ基、２−フルオロエトキシ基、２−クロロエトキシ基、２−ブロモエトキシ基、（１，１−ジフルオロ）エトキシ基、（１，２−ジフルオロ）エトキシ基、（２，２，２−トリフルオロ）エトキシ基、（１，１，２，２−テトラフルオロ）エトキシ基、（１，１，２，２，２−ペンタフルオロ）エトキシ基、１−フルオロ−ｎ−プロポキシ基、１，１−ジフルオロ−ｎ−プロポキシ基、２，２−ジフルオロ−ｎ−プロポキシ基、３−フルオロ−ｎ−プロポキシ基、（３，３，３−トリフルオロ）−ｎ−プロポキシ基、（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ）−ｎ−プロポキシ基、４−フルオロ−ｎ−ブトキシ基、（４，４，４−トリフルオロ）−ｎ−ブトキシ基、５−フルオロ−ｎ−ペンチルオキシ基、（５，５，５−トリフルオロ）−ｎ−ペンチルオキシ基、６−フルオロ−ｎ−ヘキシルオキシ基、（６，６，６−トリフルオロ）−ｎ−ヘキシルオキシ基、２−フルオロシクロプロポキシ基、２−フルオロシクロブトキシ基等を挙げることができる。
【００２４】
アルキレン部分に置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキレンジオキシ基におけるＣ１〜Ｃ６アルキレンジオキシ基は、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｏ−で示される二価の基を意味する。ここでＣ１〜Ｃ６アルキレンは、１〜５個のメチレン鎖からなるアルキレン基を意味する。Ｃ１〜Ｃ６アルキレンジオキシ基としては、例えば、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基等を挙げることができる。アルキレン部分における置換基としては、ハロゲノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基等を挙げることができ、置換基の数は１〜５個であり、各置換基の種類は同一又は異なっていてもよい。
【００２５】
Ｒ１としては、置換基を１〜３個有していてもよいフェニル基が好ましく、置換基を１〜２個有していてもよいフェニル基が更に好ましい。ここで置換基としては、ハロゲノ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基及びアルキレン部分に置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキレンジオキシ基が好ましく；ハロゲノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、水酸基及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基がより好ましく、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基がさらに好ましい。
【００２６】
Ｒ１としてさらに好ましくは、２，３−ジヒドロキシフェニル基、２，３−ジＣ１〜Ｃ６アルコキシフェニル基、３−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−２−Ｃ１〜Ｃ６アルキルフェニル基、３−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−２−ハロゲノフェニル基、２−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−３−ハロゲノフェニル基、２，３−ジハロゲロフェニル基等が挙げられる。２，３−ジＣ１〜Ｃ６アルコキシフェニル基としては、２，３−ジメトキシフェニル基、２−エトキシ−３−メトキシフェニル基、３−エトキシ−２−メトキシフェニル基が好ましい。３−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−２−Ｃ１〜Ｃ６アルキルフェニル基としては、３−メトキシ−２−メチルフェニル基、２−エチル−３−メトキシフェニル基、３−エトキシ−２−メチルフェニル基が好ましい。３−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−２−ハロゲノフェニル基としては、２−クロロ−３−メトキシフェニル基、２−クロロ−３−エトキシフェニル基、２−ブロモ−３−メトキシフェニル基、２−ブロモ−３−エトキシフェニル基が好ましい。２−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−３−ハロゲノフェニル基としては、３−クロロ−２−メトキシフェニル基、３−クロロ−２−エトキシフェニル基、３−ブロモ−２−メトキシフェニル基が好ましい。２，３−ジハロゲロフェニル基としては、２，３−ジクロロフェニル基が好ましい。
＜Ｒ２ａ及びＲ２ｂについて＞
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、同一又は異なって、水素原子、ハロゲノ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル基又はＣ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を示す。以下、Ｒ２ａ及びＲ２ｂについて説明する。
【００２７】
Ｒ２ａ及びＲ２ｂにおいて、ハロゲノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基は、Ｒ１の説明で記載したものと同じものを意味する。
【００２８】
ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基は、水酸基１〜３個がＣ１〜Ｃ６アルキル基に置換したものを意味し、例えば、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシ−ｎ−プロピル基、２，３−ジヒドロキシ−ｎ−プロピル基等を挙げることができる。
【００２９】
ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ基は、水酸基１〜３個がＣ１〜Ｃ６アルコキシ基に置換したものを意味し、例えば、２−ヒドロキシエトキシ基、２−ヒドロキシ−ｎ−プロポキシ基、３−ヒドロキシ−ｎ−プロポキシ基、２，３−ジヒドロキシ−ｎ−プロポキシ基、２−ヒドロキシシクロプロピル基、２−ヒドロキシシクロブチル基等を挙げることができる。
【００３０】
Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基がＣ１〜Ｃ６アルキル基に置換したものを意味し、例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基、ｎ−プロポキシメチル基、イソプロポキシシメチル基、１−メトキシエチル基、１−エトキシエチル基、２−メトキシエチル基、２−エトキシエチル基、２−（ｎ−プロポキシ）エチル基、２−イソプロポキシエチル基、２−（ｎ−ブトキシ）エチル基、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル基、２−（ｎ−ペンチルオキシ）エチル基、２−（ｎ−ヘキシルオキシ）エチル基、３−メトキシ−ｎ−プロピル基、２−メトキシ−２−メチルエチル基、４−メトキシ−ｎ−ブチル基、２−メトキシ−２，２−ジメチルエチル基、２−エチル−２−メトキシエチル基、３−メトキシ−３−メチル−ｎ−プロピル基、５−メトキシ−ｎ−ペンチル基、６−メトキシ−ｎ−ヘキシル基、２−メトキシシクロプロピル基、２−メトキシシクロブチル基等を挙げることができる。
【００３１】
Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ基は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基がＣ１〜Ｃ６アルコキシ基に置換したものを意味し、例えば、メトキシメトキシ基、エトキシメトキシ基、２−メトキシエトキシ基、２−エトキシエトキシ基、２−（ｎ−プロポキシ）エトキシ基、２−イソプロポキシエトキシ基、２−（ｎ−ブトキシ）エトキシ基、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エトキシ基、２−（ｎ−ペンチルオキシ）エトキシ基、２−（ｎ−ヘキシルオキシ）エトキシ基、３−メトキシ−ｎ−プロポキシ基、２−メトキシ−２−メチルエトキシ基、４−メトキシ−ｎ−ブトキシ基、２−メトキシ−２，２−ジメチルエトキシ基、２−エチル−２−メトキシエトキシ基、３−メトキシ−３−メチル−ｎ−プロポキシ基、５−メトキシ−ｎ−ペンチルオキシ基、６−メトキシ−ｎ−ヘキシルオキシ基、２−メトキシシクロプロポキシ基、２−メトキシシクロブトキシ基等を挙げることができる。
【００３２】
Ｒ２ａ及びＲ２ｂとしては、Ｒ２ａ及びＲ２ｂが同一又は異なって、水素原子、ハロゲノ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基又はハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基であることが好ましく、Ｒ２ａがハロゲノ基でありＲ２ｂが水素原子であることが更に好ましい。ここでハロゲノ基としては、フルオロ基及びクロロ基が好ましい。
＜環Ａについて＞
環Ａは、ベンゼン環又は芳香族複素環（ここで、この芳香族複素環は５又は６員環であって、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１又は２個含む。）を示す。以下、環Ａについて説明する。
【００３３】
５又は６員環であって、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１又は２個含む芳香族複素環としては、ピロール環、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環、ピラゾール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環及びピラジン環を挙げることができる。
【００３４】
環Ａとしては、ベンゼン環、チオフェン環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環及びピラジン環が好ましく、ベンゼン環、チオフェン環、ピリジン環がより好ましく、ベンゼン環及びピリジン環がさらに好ましく、ベンゼン環が特に好ましい。
＜Ｒ３ａ及びＲ３ｂについて＞
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、同一又は異なって、水素原子、ハロゲノ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、（ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ホルミル基、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル基、ハロゲノＣ２〜Ｃ６アルカノイル基、カルバモイル基、モノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルバモイル基、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルアミノ基、（Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルアミノ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、（Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルオキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル基又はフェニル基を示す。以下、Ｒ３ａ及びＲ３ｂについて説明する。
【００３５】
ハロゲノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基は、Ｒ１、Ｒ２ａ又はＲ２ｂの説明で記載したものと同じものを意味する。
【００３６】
Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基としては、例えば、エチニル基、１−プロピン−１−イル基、２−プロピン−１−イル基等を挙げることができる。
【００３７】
ハロゲノＣ２〜Ｃ６アルケニル基は、ハロゲノ基１〜５個がＣ２〜Ｃ６アルケニル基に置換したものを意味し、ハロゲノ基が２個以上である場合の各ハロゲノ基の種類は、同一又は異なっていてもよい。ハロゲノＣ２〜Ｃ６アルケニル基の具体例としては、例えば、２，２−ジフルオロ−１−エテニル基、１，２−ジフルオロ−１−エテニル基、２，２−ジクロロ−１−エテニル基、１，２−ジクロロ−１−エテニル基、３，３−ジクロロ−２−プロペン−１−イル基等を挙げることができる。
【００３８】
Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル基としては、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブタノイル基、ピバロイル基等を挙げることができる。
【００３９】
（ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は、ハロゲノ基１〜５個がＣ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル基に置換したものを意味し、ハロゲノ基が２個以上である場合の各ハロゲノ基の種類は、同一又は異なっていてもよい。（ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル基としては、例えば、（フルオロメトキシ）メチル基、（ジフルオロメトキシ）メチル基、（トリフルオロメトキシ）メチル基、（２−フルオロエトキシ）メチル基、（２−クロロエトキシ）メチル基、(２−ブロモエトキシ) メチル基、［１−（２，２，２−トリフルオロ）エトキシ］メチル基、［１−（１，１，２，２−テトラフルオロ）エトキシ］メチル基、［１−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロ）エトキシ］メチル基、［１−（３，３，３−トリフルオロ）−ｎ−プロポキシ］メチル基、［１−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ）−ｎ−プロポキシ］メチル基、（４−フルオロ−ｎ−ブトキシ）メチル基、［１−（４，４，４−トリフルオロ）−ｎ−ブトキシ］メチル基、１−（５−フルオロ−ｎ−ペンチルオキシ）メチル基、［１−（５，５，５−トリフルオロ）−ｎ−ペンチルオキシ］メチル基、１−（６−フルオロ−ｎ−ヘキシルオキシ）メチル基、［１−（６，６，６−トリフルオロ）−ｎ−ヘキシルオキシ］メチル基等を挙げることができる。
【００４０】
ハロゲノＣ２〜Ｃ６アルカノイル基は、ハロゲノ基１〜５個がＣ２〜Ｃ６アルカノイル基に置換したものを意味し、例えば、フルオロアセチル基、トリフルオロアセチル基、フルオロプロピオニル基、トリフルオロプロピオニル基等を挙げることができる。
【００４１】
モノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルバモイル基は、同一又は異なったＣ１〜Ｃ６アルキル基がカルバモイル基の窒素原子に１個又は２個置換したものを意味し、例えば、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル基等を挙げることができる。
【００４２】
Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルアミノ基は、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル基がアミノ基に置換したものを意味し、例えば、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、イソブチリルアミノ基、ピバロイルアミノ基等を挙げることができる。
【００４３】
（Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルアミノ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルアミノ基がＣ１〜Ｃ６アルキル基に置換したものを意味し、例えば、（アセチルアミノ）メチル基、（プロピオニルアミノ）メチル基、２−（アセチルアミノ）エチル基等を挙げることができる。
【００４４】
（Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルオキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルオキシ基がＣ１〜Ｃ６アルキル基に置換したものを意味し、例えば、（アセトキシ）メチル基、（プロピオニルオキシ）メチル基等を挙げることができる。
【００４５】
Ｒ３ａ及びＲ３ｂとしては、Ｒ３ａ及びＲ３ｂが同一又は異なって、水素原子、ハロゲノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、（ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル基又はハロゲノＣ２〜Ｃ６アルカノイル基であることが好ましい。Ｒ３ａ及びＲ３ｂのより好ましい態様としては、Ｒ３ａが水素原子、ハロゲノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、（ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル基又はハロゲノＣ２〜Ｃ６アルカノイル基であり、Ｒ３ｂが水素原子であるもの；さらに好ましい態様としては、Ｒ３ａ及びＲ３ｂがいずれも水素原子であるものを挙げることができる。
【００４６】
＜Ｘについて＞
Ｘは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）又はＳ（Ｏ）２を示す。
Ｘとしては、ＣＨ２、Ｏ及びＳが好ましく；Ｏがより好ましい。
【００４７】
＜Ｒ４ａについて＞
Ｒ４ａは、
１）ＸがＣＨ２の場合は、水素原子又は水酸基を示し、
２）Ｘが、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）又はＳ（Ｏ）２の場合は、水素原子を示す。
Ｒ４ａとしては、水素原子が好ましい。
【００４８】
＜Ｒ４ｂについて＞
Ｒ４ｂは、
カルボキシ基、
ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、又は
アルキレン基上に水酸基及び／又はハロゲノ基を１〜４個有していてもよいカルボキシＣ１〜Ｃ６アルキル基を示すか、
【００４９】
又は、次式（２）
【化５】
2010120929.tif 000006
で表される基（基中、Ｙは、水酸基及び／又はハロゲノ基を１〜４個有していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキレン基、又はアルキレン基上に水酸基及び／又はハロゲノ基を１〜４個有していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキレンカルボニル基を示し；
【００５０】
部分構造の環Ｂ
【化６】
2010120929.tif 000007
は、飽和若しくは不飽和の５〜６員の環状炭化水素、又は飽和若しくは不飽和の４〜７員の複素環を示し；
【００５１】
Ｒ５は、カルボキシ基、
アルキレン基上に水酸基及び／又はハロゲノ基を１〜４個有していてもよいカルボキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、
カルボキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、
カルボキシＣ１〜Ｃ６アルキルチオ基、
（カルボキシＣ１〜Ｃ６アルキルチオ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル基又は
（カルボキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を示し；
Ｒ６は、水素原子、ハロゲノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基、カルボキシ基、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、カルボキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ基又はハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を示す。）を示す。
【００５２】
以下、Ｒ４ｂについて説明する。
【００５３】
ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基はＲ２ａ及びＲ２ｂの説明で記載したものと同じものを意味する。
【００５４】
アルキレン基上に水酸基及び／又はハロゲノ基を１〜４個有していてもよいカルボキシＣ１〜Ｃ６アルキル基としては、例えば、カルボキシメチル基、（カルボキシ）クロロメチル基、（カルボキシ）フルオロメチル基、１−カルボキシエチル基、１−カルボキシ−２，２，２−トリフルオロエチル基、１−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル基、２−カルボキシエチル基、１−カルボキシ−ｎ−プロピル基、１−カルボキシ−３，３，３−トリフルオロ−ｎ−プロピル基、１−カルボキシ−３−ヒドロキシ−ｎ−プロピル基、２−カルボキシ−３，３，３−トリフルオロ−ｎ−プロピル基、３−カルボキシ−ｎ−プロピル基、３−カルボキシ−３，３−ジフルオロ−ｎ−プロピル基、３−カルボキシ−３−ヒドロキシ−ｎ−プロピル基、４−カルボキシ−ｎ−ブチル基、２−カルボキシ−ｎ−ブチル基、３−カルボキシ−ｎ−ブチル基、４−カルボキシ−４，４−ジメチル−ｎ−ブチル基、５−カルボキシ−ｎ−ペンチル基、６−カルボキシ−ｎ−ヘキシル基等を挙げることができる。
【００５５】
水酸基及び／又はハロゲノ基を１〜４個有していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキレン基としては、例えば、メチレン基、ヒドロキシメチレン基、フルオロメチレン基、ジフルオロメチレン基、エチレン基、モノヒドロキシエチレン基、モノフルオロエチレン基、ジフルオロエチレン基、テトラフルオロエチレン基、トリメチレン基、モノヒドロキシトリメチレン基、モノフルオロトリメチレン基、ジフルオロトリメチレン基、プロピレン基、モノヒドロキシプロピレン基、モノフルオロプロピレン基、エチルエチレン基、（２，２，２−トリフルオロエチル）エチレン基等を挙げることができる。
【００５６】
アルキレン基上に水酸基及び／又はハロゲノ基を１〜４個有していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキレンカルボニル基としては、メチレンカルボニル基、（モノヒドロキシメチレン）カルボニル基、（モノフルオロメチレン）カルボニル基、（ジフルオロメチレン）カルボニル基、エチレンカルボニル基、（モノヒドロキシエチレン）カルボニル基、（モノフルオロエチレン）カルボニル基、（ジフルオロエチレン）カルボニル基、（トリフルオロエチレン）カルボニル基、トリメチレンカルボニル基、（モノヒドロキシトリメチレン）カルボニル基、（モノフルオロトリメチレン）カルボニル基、（ジフルオロトリメチレン）カルボニル基、プロピレンカルボニル基、（モノヒドロキシプロピレン）カルボニル基、（モノフルオロプロピレン）カルボニル基、（ジフルオロプロピレン）カルボニル基、（トリフルオロプロピレン）カルボニル基、エチルエチレンカルボニル基、（２，２，２−トリフルオロエチル）エチレンカルボニル基等を挙げることができる。
【００５７】
飽和若しくは不飽和の５〜６員の環状炭化水素としては、例えば、シクロペンタン環、シクロペンテン環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環、ベンゼン環等を挙げることができる。
【００５８】
飽和若しくは不飽和の４〜７員の複素環としては、例えば、フラン環、チオフェン環、ピロール環、オキサゾール環、イソオキサゾール、チアゾール環、イソチアゾール環、イミダゾール環、ピラゾール環、［１，２，３］オキサジアゾール環、［１，２，４］オキサジアゾール環、［１，３，４］オキサジアゾール環、［１，２，３］チアジアゾール環、［１，２，４］チアジアゾール環、［１，３，４］チアジアゾール環、［１，２，３］トリアゾール環、［１，２，４］トリアゾール環、テトラゾール環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環等を挙げることができる。
【００５９】
カルボキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ基は、カルボキシ基がＣ１〜Ｃ６アルコキシ基に置換したものを意味し、例えば、カルボキシメトキシ基、カルボキシエトキシ基等を挙げることができる。
【００６０】
カルボキシＣ１〜Ｃ６アルキルチオ基は、カルボキシＣ１〜Ｃ６アルキル基と硫黄原子で形成される基を意味し、例えば、カルボキシメチルチオ基、２−カルボキシエチルチオ基、２−カルボキシメチルチオ基等を挙げることができる。
【００６１】
（カルボキシＣ１〜Ｃ６アルキルチオ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は、カルボキシＣ１〜Ｃ６アルキルチオ基がＣ１〜Ｃ６アルキル基に置換したものを意味し、例えば、（カルボキシメチルチオ）メチル基、（２−カルボキシエチルチオ）メチル基、２−（カルボキシメチルチオ）エチル基等を挙げることができる。
【００６２】
（カルボキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は、カルボキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ基がＣ１〜Ｃ６アルキル基に置換したものを意味し、例えば、（カルボキシメトキシ）メチル基、（２−カルボキシエトキシ）メチル基、２−（カルボキシメトキシ）エチル基等を挙げることができる。
【００６３】
Ｒ４ｂにおけるこれらカルボキシ基はエステル化又はアミド化されていてもよい。エステル化又はアミド化とは、カルボキシ基がＣ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ７〜Ｃ１５アリールオキシカルボニル基、Ｃ８〜Ｃ１６アラルキルオキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルバモイル基などにエステル化又はアミド化されることを意味する。ここで、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等を挙げることができる。Ｃ７〜Ｃ１５アリールオキシカルボニル基としては、フェノキシカルボニル基、ナフトキシカルボニル基等を挙げることができる。Ｃ８〜Ｃ１６アラルキルオキシカルボニル基としては、ベンジルオキシカルボニル基等を挙げることができる。モノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルバモイル基としては、Ｒ３ａ及びＲ３ｂの説明で例示したものが挙げられる。
【００６４】
以下、Ｒ４ｂの好ましい態様について説明する。
【００６５】
Ｒ４ｂがヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基である場合、Ｒ４ｂとしてはヒドロキシエチル基が好ましい。
【００６６】
Ｒ４ｂがアルキレン基上に水酸基及び／又はハロゲノ基を１〜４個有していてもよいカルボキシＣ１〜Ｃ６アルキル基である場合、Ｒ４ｂとしては、カルボキシメチル基、１−カルボキシエチル基、２−カルボキシエチル基、１−カルボキシ−ｎ−プロピル基、２−カルボキシ−ｎ−プロピル基及び３−カルボキシ−ｎ−プロピル基が好ましい。ここでＲ４ｂにおけるカルボキシ基がエステル化またはアミド化されている場合、Ｒ４ｂとしては、メトキシカルボニルメチル基及びエトキシカルボニルメチル基が好ましく、エトキシカルボニルメチル基がさらに好ましい。
【００６７】
Ｒ４ｂが式（２）で表される基であり、Ｙが水酸基及び/又はハロゲノ基を１〜４個有していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキレン基である場合、Ｙとしては、メチレン基、エチレン基及びトリメチレン基が好ましい。
【００６８】
Ｒ４ｂが式（２）で表される基であり、Ｙがアルキレン基上に水酸基及び/又はハロゲノ基を１〜４個有していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキレンカルボニル基である場合、Ｙとしては、メチレンカルボニル基、エチレンカルボニル基及びトリメチレンカルボニル基が好ましい。
【００６９】
Ｒ４ｂが式（２）で表される基であり、部分構造の環Ｂが飽和若しくは不飽和の５〜６員の環状炭化水素である場合、部分構造の環Ｂとしては、ベンゼン環及びシクロヘキサン環が好ましい。
【００７０】
Ｒ４ｂが式（２）で表される基であり、部分構造の環Ｂが飽和若しくは不飽和の４〜７員の複素環基である場合、部分構造の環Ｂとしては、ピペリジン環、ピペラジン環、ピロール環、イミダゾール環、ピラゾール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、［１，２，３］トリアゾール環、［１，２，４］トリアゾール環、テトラゾール環、ピリジン環、ピリダジン環及びピラジン環が好ましく、ピペリジン環、ピラゾール環、チアゾール環、［１，２，３］トリアゾール環、［１，２，４］トリアゾール環及びテトラゾール環がさらに好ましい。
【００７１】
Ｒ４ｂが式（２）で表される基であり、Ｒ５がアルキレン基上に水酸基及び／又はハロゲノ基を１〜４個有していてもよいカルボキシＣ１〜Ｃ６アルキル基である場合、Ｒ５としては、カルボキシメチル基、１−カルボキシエチル基、２−カルボキシエチル基、１−カルボキシ−ｎ−プロピル基、２−カルボキシ−ｎ−プロピル基及び３−カルボキシ−ｎ−プロピル基が好ましく、カルボキシメチル基がさらに好ましい。
【００７２】
Ｒ４ｂが式（２）で表される基であり、Ｒ５がカルボキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ基である場合、Ｒ５としては、カルボキシメトキシ基、１−カルボキシエトキシ基、２−カルボキシエトキシ基、１−カルボキシ−ｎ−プロポキシ基、２−カルボキシ−ｎ−プロポキシ基及び３−カルボキシ−ｎ−プロポキシ基が好ましく、カルボキシメトキシ基がさらに好ましい。
【００７３】
Ｒ４ｂが式（２）で表される基であり、Ｒ５がカルボキシＣ１〜Ｃ６アルキルチオ基である場合、Ｒ５としては、カルボキシメチルチオ基、１−カルボキシエチルチオ基、２−カルボキシエチルチオ基、１−カルボキシ−ｎ−プロピルチオ基、２−カルボキシ−ｎ−プロピルチオ基及び３−カルボキシ−ｎ−プロピルチオ基が好ましい。
【００７４】
一般式（１）中のＲ４ｂとしては、以下の（ｉ）〜（ｉｖ）のものが好ましい。
【００７５】
（ｉ）Ｒ４ｂが、アルキレン基上に水酸基及び／又はハロゲノ基を１〜４個有していてもよいカルボキシＣ１〜Ｃ６アルキル基であるもの。
【００７６】
（ｉｉ）Ｒ４ｂが、  次式（２）
【００７７】
【化７】
2010120929.tif 000008
で表される基（基中、Ｙ、部分構造の環Ｂ、Ｒ５およびＲ６は前記と同じものを示す。）であるもの。
【００７８】
（ｉｉｉ）Ｒ４ｂが、式（２）で表される基であって、式（２）中のＹが、水酸基及び／又はハロゲノ基を１〜４個有していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキレン基、又はアルキレン基上に水酸基及び／又はハロゲノ基を１〜４個を有していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキレンカルボニル基であり；
部分構造の環Ｂが、飽和若しくは不飽和の４〜７員の複素環であり；
Ｒ５が、カルボキシ基、アルキレン基上に水酸基及び／又はハロゲノ基を１〜４個有していてもよいカルボキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、又はカルボキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ基であり；
Ｒ６が水素原子であるもの。
【００７９】
（ｉｖ）Ｒ４ｂが、式（２）で表される基であって、式（２）中のＹが、水酸基及び／又はハロゲノ基を１〜４個有していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキレン基、又はアルキレン基上に水酸基及び／又はハロゲノ基を１〜４個有していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキレンカルボニル基であり；
部分構造の環Ｂが、ピペリジン環、ピラゾール環、チアゾール環、［１，２，３］トリアゾール環、［１，２，４］トリアゾール環又はテトラゾール環であり；
Ｒ５が、カルボキシ基、アルキレン基上に水酸基及び／又はハロゲノ基を１〜４個有していてもよいカルボキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、又はカルボキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ基であり；
Ｒ６が水素原子であるもの。
【００８０】
一般式（１）中のＲ４ｂは、以下の（ｖ）〜（ｖｉｉ）のものがより好ましい。
【００８１】
（ｖ）Ｒ４ｂが、カルボキシメチル基、１−カルボキシエチル基、２−カルボキシエチル基、１−カルボキシ−ｎ−プロピル基、２−カルボキシ−ｎ−プロピル基、３−カルボキシ−ｎ−プロピル基、メトキシカルボニルメチル基又はエトキシカルボニルメチル基であるもの。
【００８２】
（ｖｉ）Ｒ４ｂが式（２）で表される基であって、式（２）中のＹがメチレン基、エチレン基、トリメチレン基、メチレンカルボニル基、エチレンカルボニル基又はトリメチレンカルボニル基であり；
部分構造の環Ｂが、ピペリジン環、ピラゾール環、チアゾール環、［１，２，３］トリアゾール環、［１，２，４］トリアゾール環又はテトラゾール環であり；
Ｒ５がカルボキシ基、カルボキシメチル基、１−カルボキシエチル基、２−カルボキシエチル基、１−カルボキシ−ｎ−プロピル基、２−カルボキシ−ｎ−プロピル基、３−カルボキシ−ｎ−プロピル基、カルボキシメトキシ基、１−カルボキシエトキシ基、２−カルボキシエトキシ基、１−カルボキシ−ｎ−プロポキシ基、２−カルボキシ−ｎ−プロポキシ基、３−カルボキシ−ｎ−プロポキシ基、カルボキシメチルチオ基、１−カルボキシエチルチオ基、２−カルボキシエチルチオ基、１−カルボキシ−ｎ−プロピルチオ基、２−カルボキシ−ｎ−プロピルチオ基又は３−カルボキシ−ｎ−プロピルチオ基であり；
Ｒ６が水素原子であるもの。
【００８３】
（ｖｉｉ）Ｒ４ｂが、式（２）で表される基であって、式（２）中のＹが、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、メチレンカルボニル基、エチレンカルボニル基又はトリメチレンカルボニル基であり；
部分構造の環Ｂが、ピペリジン環、ピラゾール環、チアゾール環、［１，２，３］トリアゾール環、［１，２，４］トリアゾール環又はテトラゾール環であり；
Ｒ５が、カルボキシ基、カルボキシメチル基、１−カルボキシエチル基、２−カルボキシエチル基、１−カルボキシ−ｎ−プロピル基、２−カルボキシ−ｎ−プロピル基、３−カルボキシ−ｎ−プロピル基カルボキシメトキシ基、１−カルボキシエトキシ基、２−カルボキシエトキシ基、１−カルボキシ−ｎ−プロポキシ基、２−カルボキシ−ｎ−プロポキシ基又は３−カルボキシ−ｎ−プロポキシ基であり；
Ｒ６が水素原子であるもの。
【００８４】
一般式（１）の好ましい化合物としては、以下の（１−１ａ）〜（１−２２ａ）
【化８】
2010120929.tif 000009
【００８５】
【化９】
2010120929.tif 000010
【００８６】
【化１０】
2010120929.tif 000011
【００８７】
からなる群より選ばれるいずれか１つの化合物、その薬理上許容されるエステル又はそれらの薬理上許容される塩を挙げることができる。
【００８８】
さらに、一般式（１）の好ましいものとして、
Ｒ１が、ハロゲノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、水酸基及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群より選ばれる置換基を１〜２個有していてもよいフェニル基であり；
Ｒ２ａが、フルオロ基又はクロロ基であり；
Ｒ２ｂが水素原子であり；
環Ａが、ベンゼン環又はピリジン環であり、
Ｒ３ａが、水素原子、ハロゲノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、（ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル基又はハロゲノＣ２〜Ｃ６アルカノイル基であり；
Ｒ３ｂが水素原子であり； 
Ｘが、ＣＨ２、Ｏ又はＳであり；
【００８９】
Ｒ４ａが水素原子である下記の式（１−ａ）
【化１１】
2010120929.tif 000012
【００９０】
（式中、Ｒ１ａ及びＲ１ａは、同一又は異なって、水素原子、ハロゲノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、水酸基又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を示し；
Ｒ２ａは、フルオロ基又はクロロ基を示し；
Ａ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４は、Ａ１〜Ａ４のいずれか１つが＝ＣＲ３ａ−であり、残りの３つが＝ＣＨ−で、そのうちの１つが−Ｎ＝であってもよいことを示し；
Ｘは、ＣＨ２、Ｏ又はＳを示し；
Ｒ３ａは、水素原子、ハロゲノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、（ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル基又はハロゲノＣ２〜Ｃ６アルカノイル基を示し；
Ｒ４ｂは前記の（ｉ）〜（ｖｉｉ）記載のいずれかの基を示す。）で表される化合物を挙げることができる。
【００９１】
上記の一般式（１）で表される化合物は、下記の（１−ｂ）
【化１２】
2010120929.tif 000013
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、環Ａ及びＸは前記と同じものを示す。）で表される絶対配位の化合物が好ましく；
【００９２】
下記の一般式（１−ｃ）
【化１３】
2010120929.tif 000014
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ４ｂ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４及びＸは前記と同じものを示す。）で表される絶対配位の化合物がより好ましい。
【００９３】
さらに、以下の
2-(2-{2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセティック  アシッド、2-(2-{2-[(5R,7S)- 9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-1H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセティック  アシッド、2-(1-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アセティック  アシッド、2-(1-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)アセティック  アシッド、2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]アセティック  アシッド、2-(1-{2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]アセチル}-4-ピペリジニル)アセティック  アシッド、2-(2-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロ[2]ベンゾオキセピノ[4,5-c]ピリジン-5-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセティック  アシッド、2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]アセティック  アシッド、2-(2-{2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセティック  アシッド、3-(2-{[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]メチル}-1,3-チアーゾル-5-イル)プロパノイック  アシッド、3-(2-{2-[(トランス)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]エチル}-1,3-チアーゾル-5-イル)プロパノイック  アシッド、2-(2-{2-[(5S,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン-5-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセティック  アシッド及び2-(2-{2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン-5-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセティック  アシッド；
からなる群より選ばれるいずれか1つの化合物、その薬理上許容されるエステル又はそれらの薬理上許容される塩が特に好ましい。
【００９４】
本発明の一般式（１）で表される化合物がアミノ基等の塩基性基を有する場合、所望により医薬的に許容される塩とすることができる。そのような塩としては、例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の低級アルカンスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のアリ−ルスルホン酸塩；酢酸、りんご酸、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及びオルニチン酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸塩；を挙げることができ、ハロゲン化水素酸塩及び有機酸塩が好ましい。また、一般式（１）で表される本発明化合物が、カルボキシ基等の酸性基を有する場合、一般的に塩基付加塩を形成することが可能である。医薬的に許容される塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩等の無機塩；ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−フェニルエトキシ）アミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩等の有機アミン塩；アルギニン塩等のアミノ酸塩；等を挙げることができる。
【００９５】
また、一般式（１）で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、遊離体若しくは溶媒和物として存在することもある。溶媒和物としては、医薬的に許容し得るものであれば特に限定されないが、具体的には、水和物、エタノール和物等が好ましい。また、一般式（１）で表される化合物中に窒素原子が存在する場合にはＮ−オキシド体となっていてもよく、これら溶媒和物及びＮ−オキシド体を含有する医薬も本発明の範囲に含まれる。
【００９６】
一般式（１）で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、置換基の種類や組み合わせによって、シス体、トランス体等の幾何異性体、１Ｈ−テトラゾール−５−イル体、２Ｈ−テトラゾール−５−イル体等の互変異性体、又はｄ体、ｌ体等の光学異性体等の各種異性体が存在し得るが、本発明の化合物を含有する医薬は、特に限定していない場合はそれら全ての異性体、立体異性体及びいずれの比率のこれら異性体及び立体異性体混合物を含有する医薬をも包含するものである。
【００９７】
また、本発明は、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により本発明の医薬組成物の有効成分である化合物（１）に変換される化合物、すなわち、酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（１）に変化される化合物又は胃酸等により加水分解等を起こして化合物（１）に変化される「薬理学的に許容されるプロドラッグ化合物」を含有する医薬も本発明に包含する。
【００９８】
上記の「薬学上許容されるプロドラッグ化合物」としては、化合物（１）にアミノ基が存在する場合には、そのアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例えば、そのアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物等である）等を挙げることができ、化合物（１）に水酸基が存在する場合には、その水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例えば、その水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等である。）等を挙げることができる。また、化合物（１）にカルボキシ基が存在する場合には、そのカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、そのカルボキシ基がエチル  エステル化、フェニル  エステル化、カルボキシメチル  エステル化、ジメチルアミノメチル  エステル化、ピバロイルオキシメチル  エステル化、エトキシカルボニルオキシエチル  エステル化、アミド化又はメチルアミド化された化合物等である。）等が挙げられる。
【００９９】
本発明の化合物のプロドラッグは公知の方法によって化合物（１）から製造することができる。また、本発明の化合物のプロドラッグとしては、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁〜１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（１）に変化するものも含まれる。
【０１００】
以下に、本発明の新規な三環性アリール化合物の製造方法について説明するが、この方法に何ら限定されるものではない。
【０１０１】
本発明の新規な三環性アリール化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬は、既知の一般的な化学反応の組み合わせにより製造することができ、以下に代表的な合成法を説明する。
【０１０２】
なお、本発明の三環性アリール化合物を合成する際に、窒素原子、水酸基、カルボキシ基等の置換基を保護する必要がある場合には、必要な時に除去出来る一般的に知られている保護基により保護されていても良く、これらの保護基は必要な時に以下の一般的な化学的手法により除去できる。保護基の選択、保護基の導入及び除去条件等に関しては、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１）等の総説書に記載の文献を参考にすることができる。
【０１０３】
また、本発明の三環性アリール化合物を合成するために必要となる原料化合物は、市販又は一般的な合成法により得ることができる。
【０１０４】
本発明の一般式（１）の化合物のうち、ＸがＯである、式（１−１）で示される化合物（以下、化合物（１−１）と略す。）は、例えば、下記反応式に従って製造することができる。
【０１０５】
【化１４】
2010120929.tif 000015
【０１０６】
【化１５】
2010120929.tif 000016
【０１０７】
【化１６】
2010120929.tif 000017
【０１０８】
【化１７】
2010120929.tif 000018
【０１０９】
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＡは前記に同じ。Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、同一又は異なって、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシメチル基、（トリＣ１〜Ｃ６アルキルシリル）オキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、（Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルオキシ）メチル基、フェニル基、ハロゲノフェニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシフェニル基、ベンジル基、ハロゲノベンジル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシベンジル基、（ジＣ１〜Ｃ６アルコキシ）ベンジル基又は２−フェニルエチル基を意味する。）
化合物５は、例えば「ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）１９８０年、第４５巻、ｐ．４７９８−４８０１」などに開示の方法、又はそれに準ずる方法に従って製造することができる。
【０１１０】
化合物６は、化合物５から製造することができる。
［反応式１］
【化１８】
2010120929.tif 000019
【０１１１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、前記のものと同じものを示す。）
化合物６は、化合物５をジアゾ化合物へ変換後、引き続いてジアゾ化合物をヨウ素或いはヨウ素イオンと反応させることにより製造できる。ジアゾ化合物は、例えば、１）塩酸或いは硫酸等の水溶液又は塩酸或いは硫酸等の水溶液とメタノール等との混合溶媒中で亜硝酸ナトリウム等の亜硝酸塩を作用させる方法、又は２）トリフルオロ酢酸等の有機酸存在下ベンゼン或いはクロロホルム等の有機溶媒中で亜硝酸  ｔｅｒｔ−ブチル或いはｔｅｒｔ−ブチル  チオ硝酸エステル等の亜硝酸或いはチオ硝酸エステルを用いる方法で、ジアゾニウム塩として調製することができる。例えば、化合物５に対して等量或いは大過剰の酸の存在下、亜硝酸塩、亜硝酸  ｔｅｒｔ−ブチル或いはｔｅｒｔ−ブチル  チオ硝酸エステル等を１モルないしは過剰モル、好ましくは１〜５モルを−２０℃から２００℃、好ましくは０℃から１００℃の反応温度にて作用させる。反応時間としては、１分から４８時間、好ましくは５分から１時間である。次いで、調製したジアゾニウム塩をヨウ素或いはヨウ素イオンと反応させ、ヨウ化物へ変換する。通常化合物５を単離することなく、反応溶液中にヨウ素或いはヨウ化ナトリウム等の塩を化合物５に対し１モルないしは過剰モル、好ましくは１〜１０モルを−２０℃から２００℃、好ましくは０℃から１００℃の反応温度にて作用させる。反応時間は１分から４８時間、好ましくは５分から３時間である。
【０１１２】
化合物７は、化合物６より製造することができる。
［反応式２］
【０１１３】
【化１９】
2010120929.tif 000020
【０１１４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、前記のものと同じものを示す。）
化合物７は、化合物６を酸化することにより製造できる。酸化反応の反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒が挙げられる。酸化剤としては、二酸化マンガンが好ましい。酸化剤の使用量としては、化合物６に対して１モルないしは大過剰モル、好ましくは１〜１０モルである。反応温度としては、−７８℃から２００℃、好ましくは０℃から反応溶媒の沸点の範囲である。反応時間は１分から７２時間、好ましくは５分から２４時間である。また、ジメチルスルホキシド中トリエチルアミン等の塩基存在下三酸化硫黄ピリジン錯体を用いた酸化反応、ジクロロメタン中トリエチルアミン等の塩基存在下オキザリルクロリド等を用いた酸化反応、テトラプロピルアンモニウムパールテネート及びＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドを用いた酸化反応等を用いても、化合物７を得ることができる。
【０１１５】
化合物９は、化合物７より製造することができる。
［反応式３］
【化２０】
2010120929.tif 000021
【０１１６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＡは、前記のものと同じものを示し、Ｍは、Ｂ（Ｒ１０）２、Ｓｎ（Ｒ１１）３、Ｒ１０は、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基又は２つのＲ１０で形成する置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキレンジオキシ基を示し、Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を示す。）
化合物９は、パラジウム等の触媒及び塩或いは塩基の存在下、化合物７とホウ素試薬やスズ試薬を反応させることにより製造できる。例えば、化合物７をジメトキシエタン、メタノール、エタノール、２−プロパノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、水のみ或いはこれらの溶媒の混合溶媒中、−７８℃から２００℃、好ましくは０℃から溶媒の沸点の範囲で、化合物７に対し、１ないしは過剰量、好ましくは１から５等量の２−ホルミルフェニルホウ酸、２−ホルミルフェニルトリメチルスタナン等を、０．０００１から１０等量好ましくは０．０１から２等量のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム等のパラジウム触媒やニッケル触媒と１等量或いは過剰量好ましくは１から１０等量のフッ化セリウム、フッ化カリウム、フッ化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、塩化リチウム、トリエチルアミン等の存在下に作用させる。反応時間は１分から６０時間、好ましくは１時間から３６時間である。
【０１１７】
化合物１０は、化合物９より製造することができる。
［反応式４］
【化２１】
2010120929.tif 000022
【０１１８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５及びＡは前記のものと同じものを示す。）
化合物１０は、化合物９にホスホニリデン化合物を作用させるか、ホスホネートアニオンを作用させることにより製造することができる。例えば、化合物１０は、化合物９に対してホスホニリデン化合物を不活性溶媒中で、０℃ないし溶媒の沸点、好ましくは２０℃から１３０℃において作用させることにより製造できる。ホスホニリデン化合物としては、メチル  トリフェニルホスホニリデンアセテート、エチル  トリフェニルホスホニリデンアセテート、第３ブチル  トリフェニルホスホニリデンアセテート、アリル  トリフェニルホスホニリデンアセテート、ベンジル  トリフェニルホスホニリデンアセテート等を挙げることができ、化合物９の１モルに対して１ないしは過剰モル、好ましくは１から５モルを用いる。不活性溶媒としては、トルエン、ベンゼン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチルエステル等の溶媒、及びそれらの混合物を挙げることができる。反応時間は５分から６０時間、好ましくは１０分から２４時間である。また化合物９に対してホスホネート化合物から塩基を作用させて調製したホスホネートアニオンを不活性溶媒中で、−７８℃ないしは反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは−２０℃から１００℃において作用させることにより行われる。ホスホネート化合物としては、トリエチルホスホノアセテート、トリメチルホスホノアセテート、第３ブチルジエチルホスホノアセテート、第３ブチルジメチルホスホノアセテート、アリルジエチルホスホノアセテート、アリルジメチルホスホノアセテート、ベンジルジエチルホスホノアセテート、ベンジルジメチルホスホノアセテート等を挙げることができ、化合物９の１モルに対して１ないしは過剰モル、好ましくは１から５モルを用いる。不活性溶媒としては、トルエン、ベンゼン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチルエステル等の溶媒、又はそれらの混合物を挙げることができる。反応時間は５分から６０時間、好ましくは１０分から２４時間である。
【０１１９】
化合物１１は、化合物１０より製造することができる。
［反応式５］
【化２２】
2010120929.tif 000023
【０１２０】
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５及びＡは前記のものと同じものを示す。）
化合物１１は、化合物１０に還元剤を作用させることにより製造できる。例えば、化合物１０を、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジクロロメタン、トルエン等又はそれらの混合溶媒中、−７８℃ないしは溶媒の沸点、好ましくは−２０℃から１００℃において還元剤と作用させることにより化合物１１が製造できる。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、ボランジメチルスルフィド錯体、ボランテトラヒドロフラン錯体等を挙げることができ、化合物１０の１モルに対して１ないしは過剰モル、好ましくは１から５モルを用いる。反応時間は５分から６０時間、好ましくは１０分から２４時間である。
【０１２１】
化合物１２は、化合物１１より製造することができる。
［反応式６］
【化２３】
2010120929.tif 000024
【０１２２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５及びＡは前記のものと同じものを示す。）
化合物１２は、化合物１１に塩基を作用させることにより製造することができる。例えば、化合物１１を、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、トルエン、メタノール、エタノール等又はそれらの混合溶媒中で、−７８℃ないしは溶媒の沸点、好ましくは−２０℃から１００℃において化合物１１に対して塩基作用させることにより行われる。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、第三ブトキシカリウム等のアルコキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンや４−ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデ−７−セン等のアミン等を挙げることができ、化合物１１の１モルに対して０．００１ないしは過剰モル、好ましくは０．０１から５モルを用いる。反応時間は５分から６０時間、好ましくは１０分から２４時間である。
【０１２３】
化合物１３は、化合物１２より製造することができる。
［反応式７］
【化２４】
2010120929.tif 000025
【０１２４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５及びＡは前記のものと同じものを示す。）
化合物１３は、化合物１２に還元剤を作用させることにより製造することができる。例えば、化合物１２をメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジクロロメタン、トルエン等、又はそれらの混合溶媒中、−７８℃ないしは溶媒の沸点、好ましくは−２０℃から１００℃において、還元剤を作用させることにより行われる。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、ボランジメチルスルフィド錯体、ボランテトラヒドロフラン錯体等を挙げることができ、化合物１２の１モルに対して１ないしは過剰モル、好ましくは１から５モルを用いる。反応時間は５分から６０時間、好ましくは１０分から２４時間である。
【０１２５】
化合物１４は、化合物１３より製造することができる。
［反応式８］
【化２５】
2010120929.tif 000026
【０１２６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＡは前記のものと同じものを示す。）
化合物１４は、化合物１３を、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、酢酸エチルエステル等又はそれらの混合溶媒中、−７８℃ないしは反応に用いる溶媒の沸点の範囲で、好ましくは−２０℃から５０℃においてメシル化剤と作用させることにより製造することができる。メシル化剤としては、メタンスルホニル  クロライド、メタンスルホン酸無水物等のメタンスルホニル化剤を挙げることができ、使用量としては、化合物１３の１モルに対して１ないしは過剰モル、好ましくは１から５モルである。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン及び１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデ−７−セン等が好ましく、塩基の使用量としては、化合物１３に対して１モルないしは過剰モルの範囲、好ましくは１から１０モルが挙げられる。反応時間としては、１分から６０時間、好ましくは１０分から５時間である。
【０１２７】
化合物１６は、化合物１４より製造することができる。
［反応式９］
【化２６】
2010120929.tif 000027
【０１２８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ６及びＡは前記のものと同じものを示す。）
化合物１６は、化合物１４を塩基の存在下に、反応に悪影響を及ぼさない溶媒、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等、又はそれらの混合溶媒中、−７８℃ないしは反応に用いる溶媒の沸点の範囲、好ましくは−２０℃から１００℃において化合物１５と処理することにより製造することができる。化合物１５の使用量としては、化合物１４の１モルに対して１ないしは過剰モル、好ましくは１から５モルである。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、第三ブトキシカリウム等が好ましく、塩基の使用量としては、化合物１４に対して１ないしは過剰モル、好ましくは１から１０モルである。本反応においては、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化カリウム等のヨウ化物を触媒量ないしは過剰量、好ましくは触媒量から５等量を加えてもよい。反応時間としては、１分から２４０時間、好ましくは１０分から６０時間である。
【０１２９】
化合物１６は、化合物１３より製造することができる。
［反応式１０］
【化２７】
2010120929.tif 000028
【０１３０】
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ６及びＡは前記のものと同じものを示す。）
化合物１６は、化合物１３と化合物１５とのミツノブ反応により製造することもできる。反応溶媒としては、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸エチルエステル、トルエン等の不活性溶媒を挙げることができる。ミツノブ反応に用いる試薬の使用量としては、化合物１３の１モルに対して化合物１５（テトラゾール酢酸エステル等の求核剤）、アゾジカルボン酸  ジエチル及びトリフェニルホスフィンをそれぞれ１モルないしは過剰モル、好ましくは１〜３モルが挙げられる。反応の温度としては、−７８℃から溶媒の沸点、好ましくは−５０℃〜６０℃である。
【０１３１】
化合物１７は、化合物１６より製造することができる。
［反応式１１］
【化２８】
2010120929.tif 000029
【０１３２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ６及びＡは前記のものと同じものを示す。）
化合物１７は、化合物１６のエステルの種類によって異なるが、慣用の加水分解で製造できる。例えば、化合物１６を溶媒（例えば、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、水、又はそれらの混合溶媒）中、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等の金属水酸化物や炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸塩を化合物１６の１モルに対して１ないしは過剰モルを用い、０〜１００℃の範囲、好ましくは０〜７０℃で加水分解して化合物１７を製造できる。ここでは、本工程を加水分解反応として説明したが、その他、化合物１６のエステルの種類によっては、パラジウム−炭素等の触媒の存在下行う接触還元、トリフルオロ酢酸等の酸処理、パラジウム触媒を用いる脱アリル化反応を用いる方法等を応用して化合物１７が製造できる。
【０１３３】
化合物１８は、化合物１２より製造することができる。
［反応式１２］
【化２９】
2010120929.tif 000030
【０１３４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５及びＡは前記のものと同じものを示す。）
化合物１８は、化合物１２のエステルの種類によって異なるが、慣用加水分解で製造できる。例えば、化合物１２を溶媒（例えば、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、水、又はそれらの混合溶媒）中、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等の金属水酸化物や炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸塩を、化合物１２の１モルに対して１ないしは過剰モルを用い、０〜１００℃の範囲、好ましくは０〜７０℃で加水分解して製造できる。ここでは、本工程を加水分解反応として説明したが、その他、化合物１２のエステルの種類によっては、パラジウム−炭素等の触媒の存在下行う接触還元、トリフルオロ酢酸等の酸処理、パラジウム触媒を用いる脱アリル化反応を用いる方法等を応用して化合物１８が製造できる。
【０１３５】
化合物１９は、化合物１８より製造することができる。
［反応式１３］
【化３０】
2010120929.tif 000031
【０１３６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ７及びＡは前記のものと同じものを示す。）
化合物１９は、化合物１８とピペリジン−４−酢酸エステル又はその塩とのアミド化（縮合反応）で製造できる。反応溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド等不活性溶媒或いはそれらの混合物が挙げられる。反応温度としては、−３０℃ないしは反応に用いる溶媒の沸点の範囲、好ましくは０℃から５０℃であり、アミド化の縮合剤としては、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、シアノリン酸ジエチル、ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス［ピロリジノ］−ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  テトラフルオロボレート及びこれらの同類物を挙げることができる。ピペリジン−４−酢酸エステル又はその塩等の使用量としては、化合物１８の１モルに対して１ないしは過剰モル、好ましくは１から５モルであり、縮合剤の使用量としては、化合物１８の１モルに対して１ないしは過剰モル、好ましくは１から５モルである。また、必要によりトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデ−７−セン等の塩基を加えてもよい。さらに、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド等のＮ−ヒドロキシ化合物若しくは４−ニトロフェノール、２，４−ジニトロフェノール、２，４，５−トリクロロフェノール、ペンタクロロフェノール等のフェノール化合物を反応促進剤として添加することができる。反応時間としては、１０分から４８時間、好ましくは３０分から１２時間である。
【０１３７】
化合物２０は、化合物１９より製造することができる。
［反応式１４］
【化３１】
2010120929.tif 000032
【０１３８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ７及びＡは前記のものと同じものを示す。）
化合物２０は、化合物１９のエステルの種類によって異なるが、慣用の加水分解で製造できる。例えば、化合物１９を溶媒（例えば、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、水、又はそれらの混合溶媒）中、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等の金属水酸化物や炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸塩を、化合物１９の１モルに対して１ないしは過剰モル用いて、０〜１００℃、好ましくは０〜７０℃で加水分解して製造できる。ここでは、本工程を加水分解反応として説明したが、その他、化合物２０は、化合物１９のエステルの種類によっては、パラジウム−炭素等の触媒の存在下行う接触還元、トリフルオロ酢酸等との酸処理、パラジウム触媒を用いる脱アリル化反応を用いる方法により製造できる。
【０１３９】
化合物２１は、化合物１４より製造することができる。
［反応式１５］
【化３２】
2010120929.tif 000033
【０１４０】
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＡは前記のものと同じものを示す。）
化合物２１は、化合物１４を、反応に悪影響を及ぼさない溶媒、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等又はそれらの混合溶媒中、０℃ないしは反応に用いる溶媒の沸点の範囲、好ましくは１０℃から１５０℃で、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化アンモニウム等のシアノ化剤を作用させて製造することができる。シアノ化剤の使用量としては、化合物１４の１モルに対して１ないしは過剰モル、好ましくは１から５モルであり、反応時間としては、１分から２４０時間、好ましくは１０分から６０時間である。
【０１４１】
化合物２２は、化合物２１より製造することができる。
［反応式１６］
【化３３】
2010120929.tif 000034
【０１４２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＡは前記のものと同じものを示す。）
化合物２２は、化合物２１を加水分解して製造することができる。例えば、化合物２２は、化合物２１を溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、水、又はそれらの混合溶媒）中、化合物２１に対して１モル〜過剰モル、好ましくは１〜５モルの水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム、水酸化セシウム等の金属水酸化物を用い、０〜２００℃、好ましくは０〜１２０℃で加水分解して製造することができる。
【０１４３】
以下、化合物２４の合成は化合物２２より、化合物２０の合成で用いた方法に準ずる方法で実施することができる。
【０１４４】
本発明の一般式（１）の化合物のうち、ＸがＳである、式（１−２）で示される化合物（以下、化合物（１−２））は、例えば、下記反応式に従って製造することができる。
【０１４５】
【化３４】
2010120929.tif 000035
【０１４６】
【化３５】
2010120929.tif 000036
【０１４７】
【化３６】
2010120929.tif 000037
【０１４８】
【化３７】
2010120929.tif 000038
【０１４９】
［式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＡは前記のものと同じものを示し、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、同一又は異なって、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシメチル基、（トリＣ１〜Ｃ６アルキルシリル）オキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、（Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルオキシ）メチル基、フェニル基、ハロゲノフェニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシフェニル基、ベンジル基、ハロゲノベンジル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシベンジル基、（ジＣ１〜Ｃ６アルコキシ）ベンジル基又は２−フェニルエチル基を意味する。］
【０１５０】
化合物２５は、化合物１１より製造することができる。
［反応式１７］
【化３８】
2010120929.tif 000039
【０１５１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５及びＡは前記と同じものを示す。）
化合物２５は、化合物１１にローソン試薬（２，４−ビス−（４−メトキシフェニル）−２，４−ジチオキソ−１，３，２，４−ジチアジフォスフェタン）或いは五硫化二リンを作用させて硫黄化を行った後、塩基と反応させることにより製造することができる。硫黄化の反応としては、例えば化合物１１に、ローソン試薬或いは五硫化二リンをジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、トルエン等又はそれらの混合溶媒中で、−７８℃ないしは反応に用いる溶媒の沸点の範囲で、好ましくは−２０℃から２００℃で処理して行うことができる。硫黄化の試薬としては、ローソン試薬或いは五硫化二リンを挙げることができるが、ローソン試薬が好ましく、使用量としては、化合物１１の１モルに対して等モルないしは過剰モル、好ましくは１から５モルである。反応時間としては、５分から６０時間、好ましくは３０分から１０時間である。次いで、化合物２５は、硫黄化によって得られたチオール体（或いはチオール体と閉環体の混合物）を、塩基の存在下、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、トルエン、メタノール、エタノール等又はそれらの混合溶媒中で、−７８℃ないしは反応に用いる溶媒の沸点、好ましくは−２０℃から１５０℃で処理して製造することができる。塩基としては、炭酸カリウム及び、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド及び第三ブトキシカリウム等のアルカリ金属アルコキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン及び１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデ−７−セン等の有機アミン等を挙げることができ、塩基の使用量としては、化合物１１の１モルに対して０．００１ないしは過剰モル、好ましくは０．０１から５モルである。反応時間は５分から６０時間、好ましくは１０分から２４時間である。
【０１５２】
化合物２６は、化合物２５より製造することができる。
［反応式１８］
【化３９】
2010120929.tif 000040
【０１５３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５及びＡは前記と同じものを示す。）
化合物２６は、化合物２５を還元して製造することができる。化合物２６は、例えば化合物２５を還元剤の存在下、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジクロロメタン、トルエン等、又はそれらの混合溶媒中、−７８℃ないしは反応に用いる溶媒の沸点、好ましくは−２０℃から１００℃で処理することによって製造することができる。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、ボランジメチルスルフィド錯体、ボランテトラヒドロフラン錯体等を挙げることができ、還元剤の使用量としては、化合物２５の１モルに対して１ないしは過剰モル、好ましくは１から５モルである。反応時間は５分から６０時間、好ましくは１０分から２４時間である。
【０１５４】
化合物２７は、化合物２６より製造することができる。
［反応式１９］
【化４０】
2010120929.tif 000041
【０１５５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＡは前記と同じものを示す。）
化合物２７は、化合物２６を塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、酢酸エチルエステル等又はそれらの混合溶媒中、−７８℃ないしは反応に用いる溶媒の沸点、好ましくは−２０℃から５０℃でメシル化剤と処理することにより製造することができる。メシル化剤としては、メタンスルホニル  クロライド、メタンスルホン酸無水物等のメタンスルホニル化剤を挙げることができ、使用量としては、化合物２６の１モルに対して１ないしは過剰モル、好ましくは１から５モルである。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンや４−ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデ−７−セン等が好ましい。塩基の使用量としては、化合物２６に対して１モルないしは過剰モル、好ましくは１から１０モルである。反応時間としては、１分から６０時間、好ましくは１０分から５時間である。
【０１５６】
化合物２８は、化合物２７より製造することができる。
［反応式２０］
【化４１】
2010120929.tif 000042
【０１５７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ６及びＡは前記と同じものを示す。）
化合物２８は、化合物２７及び化合物１５を塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒即ちジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等、又はそれらの混合溶媒中、−７８℃ないしは反応に用いる溶媒の沸点、好ましくは−２０℃から１００℃で処理することにより製造できる。化合物１５の使用量としては化合物２７の１モルに対して１ないしは過剰モル、好ましくは１から５モルである。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、第三ブトキシカリウム等が好ましく、使用量としては、化合物２７に対して１ないしは過剰モル、好ましくは１から１０モルである。本反応においては、場合により、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化カリウム等のヨウ化物を触媒量ないしは過剰量、好ましくは触媒量から５等量を加えることができる。反応時間としては、１分から２４０時間、好ましくは１０分から６０時間である。
【０１５８】
化合物２８は、化合物２６より製造することができる。
［反応式２１］
【化４２】
2010120929.tif 000043
【０１５９】
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ６及びＡは前記と同じものを示す。）
化合物２８は、化合物２６と化合物１５とのミツノブ反応でも製造することができる。化合物２８は、例えば化合物２６を、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸エチルエステル、トルエン等の不活性溶媒中、化合物２６の１モルに対して化合物１５（テトラゾール酢酸エステル等の求核剤）、アゾジカルボン酸ジエチル、及びトリフェニルホスフィンをそれぞれ１モルないしは過剰モル、好ましくは１〜３モルを、−７８℃から溶媒の沸点の範囲で、好ましくは−５０℃〜６０℃で作用させて製造することができる。
【０１６０】
化合物２９は、化合物２８より製造することができる。
［反応式２２］
【化４３】
2010120929.tif 000044
【０１６１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ６及びＡは前記と同じものを示す。）
化合物２９は、化合物２８のエステルの種類によって異なるが、慣用の加水分解で製造できる。化合物２９は、例えば、化合物２８を溶媒（例えば、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、水、又はそれらの混合溶媒）中、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等の金属水酸化物や炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸塩を、化合物２８の１モルに対して１ないしは過剰モルを用い、０〜１００℃、好ましくは０〜７０℃で加水分解して製造することができる。ここでは、本工程を加水分解反応として説明したが、その他、化合物２９は、化合物２８のエステルの種類によっては、パラジウム−炭素等の触媒を用いる接触還元、トリフルオロ酢酸等を用いる酸処理、パラジウム触媒を用いる脱アリル化反応でも製造することができる。
【０１６２】
化合物３０は、化合物２５より製造することができる。
［反応式２３］
【化４４】
2010120929.tif 000045
【０１６３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５及びＡは前記と同じものを示す。）
化合物３０は、化合物２５のエステルの種類によって異なるが、慣用の加水分解で製造できる。化合物３０は、例えば、化合物２５を溶媒（例えば、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、水、又はそれらの混合溶媒）中、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等の金属水酸化物や炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸塩を化合物２５の１モルに対して１ないしは過剰モル用い、０〜１００℃、好ましくは０〜７０℃で加水分解して製造することができる。ここでは、本工程を加水分解反応として説明したが、その他、化合物３０は、化合物２５のエステルの種類によっては、パラジウム−炭素等の触媒を用いる接触還元、トリフルオロ酢酸等を用いる酸処理、パラジウム触媒を用いる脱アリル化反応でも製造することができる。
【０１６４】
化合物３１は、化合物３０より製造することができる。
［反応式２４］
【化４５】
2010120929.tif 000046
【０１６５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ７及びＡは前記と同じものを示す。）
化合物３１は、化合物３０とピペリジン−４−酢酸エステル又はその塩のアミド化（縮合）で製造できる。化合物３１は、例えば、化合物３０を、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド等不活性溶媒或いはそれらの混合物中、−３０℃ないしは反応に用いる溶媒の沸点の範囲で、好ましくは０℃から５０℃において、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、シアノリン酸ジエチル、ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス［ピロリジノ］−ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート、又は２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  テトラフルオロボレート等の縮合剤及びこれらの同類物の存在下、ピペリジン−４−酢酸エステル又はその塩等を、化合物３０の１モルに対して１ないしは過剰モル、好ましくは１から５モルを用いてアミド化して製造することができる。縮合剤の使用量としては、化合物３０の１モルに対して１ないしは過剰モル、好ましくは１から５モルである。アミド化では、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンや４−ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデ−７−セン等の塩基の存在下に行ってもよく、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド等のＮ−ヒドロキシ化合物若しくは４−ニトロフェノール、２，４−ジニトロフェノール、２，４，５−トリクロロフェノール、ペンタクロロフェノール等のフェノール化合物を反応促進剤として添加してもよい。反応時間としては、１０分から４８時間、好ましくは３０分から１２時間である。
【０１６６】
化合物３２は、化合物３１より製造することができる。
［反応式２５］
【化４６】
2010120929.tif 000047
【０１６７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ７及びＡは前記と同じものを示す。）
化合物３２の合成は、化合物３１のエステルの種類によって異なるが、慣用の加水分解で製造できる。化合物３２は、例えば、化合物３１を溶媒（例えば、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、水、又はそれらの混合溶媒）中、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等の金属水酸化物や炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸塩を、化合物３１の１モルに対して１ないしは過剰モル用い、０〜１００℃、好ましくは０〜７０℃で加水分解して製造できる。また、化合物３２は、化合物３１のエステルの種類により、パラジウム−炭素等の触媒の存在下での接触還元、トリフルオロ酢酸、塩酸等を用いる酸処理、パラジウム触媒を用いる脱アリル化反応でも製造することができる。
【０１６８】
化合物３３は、化合物２７より製造することができる。
［反応式２６］
【化４７】
2010120929.tif 000048
【０１６９】
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＡは前記と同じものを示す。）
化合物３３は、化合物２７を、反応に悪影響を及ぼさない溶媒、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等又はそれらの混合溶媒中、０℃ないしは反応に用いる溶媒の沸点の範囲で、好ましくは１０℃から１５０℃で、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化アンモニウム等のシアノ化剤を作用させて製造できる。シアノ化剤の使用量としては、化合物２７の１モルに対して１ないしは過剰モル、好ましくは１から５モルである。反応時間としては、１分から２４０時間、好ましくは１０分から６０時間である。
【０１７０】
化合物３４は、化合物３３より製造することができる。
［反応式２７］
【化４８】
2010120929.tif 000049
【０１７１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＡは前記と同じものを示す。）
化合物３４は、エステルの種類によって異なるが、化合物３３を加水分解して製造できる。化合物３４は、例えば、化合物３３を溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、水、又はそれらの混合溶媒）中、化合物３３に対して１モル〜過剰モル、好ましくは１〜５モルの水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム、水酸化セシウム等の金属水酸化物を用い、０〜２００℃、好ましくは０〜１２０℃で加水分解して製造することができる。
【０１７２】
以下、化合物３６の合成は化合物３４より、化合物３２の合成で用いた方法に準ずる方法で実施することができる。
【０１７３】
化合物３７は、化合物２９より製造することができる。
［反応式２８］
【化４９】
2010120929.tif 000050
【０１７４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ９及びＡは前記と同じものを示す。）
化合物３７は、化合物２９及び５−アミノ−４−オキソペンタン酸エステル又はその塩等をアミド化（縮合）して製造できる。化合物３７は、化合物２９を、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒或いはそれらの混合物中、−３０℃ないしは反応に用いる溶媒の沸点の範囲で、好ましくは０℃から５０℃で、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、シアノリン酸ジエチル、ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス［ピロリジノ］−ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート、又は２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  テトラフルオロボレート等の縮合剤の存在下５−アミノ−４−オキソペンタン酸エステル又はその塩等を処理して製造できる。縮合剤の使用量としては、化合物２９の１モルに対して１ないしは過剰モル、好ましくは１から５モルをである。上記のアミド化反応では、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンや４−ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデ−７−セン等の塩基を用いてもよく、塩基の量としては、触媒量或いは過剰量を用いることができる。さらに、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド等のＮ−ヒドロキシ化合物若しくは４−ニトロフェノール、２，４−ジニトロフェノール、２，４，５−トリクロロフェノール、ペンタクロロフェノール等のフェノール化合物を反応促進剤として添加してもよく、使用量としては触媒量から過剰量を使用することができる。反応時間は１０分から４８時間、好ましくは３０分から１２時間である。
【０１７５】
化合物３８は、化合物３７より製造することができる。
［反応式２９］
【化５０】
2010120929.tif 000051
【０１７６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ９及びＡは前記と同じものを示す。）
化合物３８は、化合物３７を、反応に悪影響を及ぼさない溶媒即ちジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン等又はそれらの混合溶媒中、−１０℃ないしは反応に用いる溶媒の沸点の範囲、好ましくは０℃から１５０℃において、五硫化二リン、ローソン試薬等を作用させる環化反応で製造することができる。五硫化二リン、ローソン試薬等の使用量としては、化合物３７の１モルに対して０．５ないしは過剰モル、好ましくは１から５モルである。反応時間としては、５分から６０時間、好ましくは１０分から５時間である。
【０１７７】
化合物３９は、化合物３８より製造することができる。
［反応式３０］
【化５１】
2010120929.tif 000052
【０１７８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ９及びＡは前記と同じものを示す。）
化合物３９は、エステルの種類によって異なるが、化合物３８を加水分解して製造することができる。化合物３９は、例えば化合物３８を溶媒（例えば、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、水、又はそれらの混合溶媒）中、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等の金属水酸化物や炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸塩を、化合物３８の１モルに対して１ないしは過剰モル用い、０〜１００℃、好ましくは０〜７０℃で加水分解して製造できる。化合物３９は、化合物３８のエステルの種類によっては、パラジウム−炭素等の触媒を用いる接触還元、トリフルオロ酢酸等の酸処理、パラジウム触媒を用いる脱アリル化反応でも製造することができる。
【０１７９】
以下、化合物４２の合成は化合物３４より、化合物３９の合成で用いた方法に準ずる方法で実施することができる。
【０１８０】
本発明の一般式（１）の化合物のうち、ＸがＣＨ２である、式（１−３）で示される化合物（以下、化合物（１−３））は、例えば、下記反応式に従って製造することができる。
【０１８１】
【化５２】
2010120929.tif 000053
【０１８２】
【化５３】
2010120929.tif 000054
【０１８３】
【化５４】
2010120929.tif 000055
【０１８４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＡは前記のものと同じものを示し、Ｒ６、Ｒ８及びＲ９は、同一又は異なって、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシメチル基、（トリＣ１〜Ｃ６アルキルシリル）オキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、（Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルオキシ）メチル基、フェニル基、ハロゲノフェニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシフェニル基、ベンジル基、ハロゲノベンジル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシベンジル基、（ジＣ１〜Ｃ６アルコキシ）ベンジル基又は２−フェニルエチル基を意味する。）
【０１８５】
化合物４４は、化合物７より製造することができる。
［反応式３１］
【化５５】
2010120929.tif 000056
【０１８６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＡは前記のものと同じものを示し、Ｍは、Ｂ（Ｒ１０）２、Ｓｎ（Ｒ１１）３、Ｒ１０は、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基又は２つのＲ１０で形成する置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキレンジオキシ基を示し、Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を示す。）  
化合物４４は、化合物７にパラジウム等の金属触媒の存在下、化合物４３（ホウ素試薬やスズ試薬）と処理することによって製造することができる。化合物４４は、化合物７を、ジメトキシエタン、メタノール、エタノール、２−プロパノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、水単独、或いはこれらの溶媒の混合溶媒中、化合物７に対して１ないしは過剰量、好ましくは１から５等量の２−ホルミルフェニルホウ酸、２−ホルミルフェニルトリメチルスタナン等と、０．０００１から１０等量、好ましくは０．０１から２等量のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム等のパラジウム触媒やニッケル触媒、１等量或いは過剰量、好ましくは１から１０等量のフッ化セリウム、フッ化カリウム、フッ化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、塩化リチウム、トリエチルアミン等の存在下、−７８℃から２００℃、好ましくは０℃から溶媒の沸点の範囲で処理することによって製造することができる。反応時間は１分から６０時間、好ましくは１時間から３６時間である。
【０１８７】
化合物４５は、化合物４４より製造することができる。
［反応式３２］
【化５６】
2010120929.tif 000057
【０１８８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＡは前記のものと同じものを示す。）
化合物４５は、化合物４４を塩基の存在下に環化して製造することができる。化合物４５は、例えば化合物４４を、塩基の存在下に、不活性溶媒中で、−２００℃ないしは反応に用いる溶媒の沸点、好ましくは−７８℃から５０℃で処理して製造できる。塩基としては、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミド、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデ−７−セン等が好ましい。塩基の使用量としては、化合物４４の１モルに対して０．０１ないしは過剰モル、好ましくは０．５から５モルである。不活性溶媒としては、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等の溶媒、及びそれらの混合物が好ましい。反応時間としては、５分から６０時間、好ましくは１０分から２４時間である。
【０１８９】
化合物４６は、化合物４５より製造することができる。
［反応式３３］
【化５７】
2010120929.tif 000058
【０１９０】
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＡは前記のものと同じものを示す。）
化合物４６は、化合物４５に塩基の存在下にメシル化剤を作用させる、脱離反応で製造することができる。化合物４６は、例えば化合物４５を塩基の存在下に、反応に悪影響を及ぼさない溶媒、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、酢酸エチルエステル等又はそれらの混合溶媒中、−７８℃ないしは反応に用いる溶媒の沸点の範囲で、好ましくは−２０℃から５０℃でメシル化剤と処理する脱離反応で製造することができる。メシル化剤としては、メタンスルホニル  クロライド、メタンスルホン酸無水物等のメタンスルホニル化剤が好ましく、使用量としては、化合物４５の１モルに対して１ないしは過剰モル、好ましくは１から５モルである。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデ−７−センが好ましく、使用量としては、化合物４５に対して１モルないしは過剰モル、好ましくは１から１０モルである。反応時間としては、１分から６０時間、好ましくは１０分から５時間である。
【０１９１】
化合物４７は、化合物４６より製造することができる。
［反応式３４］
【化５８】
2010120929.tif 000059
【０１９２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＡは前記のものと同じものを示す。）
化合物４７は、化合物４６を還元（接触還元）して製造できる。化合物４７は、例えば化合物４６を、金属触媒の存在下に、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、トルエン、メタノール、エタノール、水等又はそれらの混合溶媒中、溶媒が凝固しない温度から反応に用いる溶媒の沸点の範囲で、好ましくは−２０℃から１００℃で接触還元して製造することができる。金属触媒としては、パラジウム炭素、酸化白金、ロジウムアルミナ、ルテニウム炭素、イリジウム炭素、ラネーニッケル、リンドラー触媒及びこれら触媒の活性を低下させたもの等を挙げることができる。金属触媒の使用量としては、化合物４６の１モルに対して０．０００１ないしは過剰モル、好ましくは０．００１から５モルである。反応時間は５分から６０時間、好ましくは１０分から２４時間である。
【０１９３】
化合物４８は、化合物４７より製造することができる。
［反応式３５］
【化５９】
2010120929.tif 000060
【０１９４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ９及びＡは前記のものと同じものを示す。）
化合物４８は、化合物４７にエノラートアニオンを作用させる、増炭反応によって製造することができる。化合物４８は、例えば化合物４７に対して酢酸エステルエノラートアニオンを不活性溶媒中で、−２００℃ないしは反応に用いる溶媒の沸点の範囲で、好ましくは−７８℃から５０℃で作用させることにより製造することができる。酢酸エステルエノラートアニオンの使用量としては、化合物４７に対して１ないし過剰モル、好ましくは１から１００モルである。このとき、エノラートに対して必要に応じ、触媒量ないし過剰量、好ましくは１から２００モルの無水塩化セリウム、ジルコノセンジクロリド等を添加してもよい。酢酸エステルから酢酸エステルエノラートアニオンを生成させるための塩基としては、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミド、水素化ナトリウム等を挙げることができる。酢酸エステルエノラートアニオンの使用量としては、化合物４７の１モルに対して０．０１ないしは過剰モル、好ましくは０．５から５モルである。不活性溶媒としては、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等の溶媒、及びそれらの混合物が好ましい。反応時間としては、５分から６０時間、好ましくは１０分から２４時間である。
【０１９５】
化合物４９は、化合物４８より製造することができる。
［反応式３６］
【化６０】
2010120929.tif 000061
【０１９６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ９及びＡは前記のものと同じものを示す。）
化合物４９は、化合物４８を塩基の存在下にメシル化剤と処理する、脱離反応で製造することができる。化合物４９は、例えば化合物４８を塩基の存在下に、反応に悪影響を及ぼさない溶媒、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、酢酸エチルエステル等又はそれらの混合溶媒中、−７８℃ないしは反応に用いる溶媒の沸点の範囲で、好ましくは−２０℃から５０℃でメシル化剤と作用させることで製造できる。メシル化剤としては、メタンスルホニル  クロライド、メタンスルホン酸無水物等のメタンスルホニル化剤を挙げることができる。メシル化剤の使用量としては、化合物４８の１モルに対して１ないしは過剰モル、好ましくは１から５モルである。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンや４−ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデ−７−セン等が好ましく、塩基の使用量としては、化合物４８に対して１モルないしは過剰モル、好ましくは１から１０モルである。反応時間としては、１分から６０時間、好ましくは１０分から５時間である。
【０１９７】
化合物５０は、化合物４９より製造することができる。
［反応式３７］
【化６１】
2010120929.tif 000062
【０１９８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ９及びＡは前記のものと同じものを示す。）
化合物５０は、化合物４９を還元（接触還元）して製造できる。化合物５０は、例えば化合物４９を金属触媒の存在下、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、トルエン、メタノール、エタノール、水等又はそれらの混合溶媒中、溶媒が凝固しない温度から反応に用いる溶媒の沸点、好ましくは−２０℃から１００℃で、接触還元して製造することができる。金属触媒としては、パラジウム炭素、酸化白金、ロジウムアルミナ、ルテニウム炭素、イリジウム炭素、ラネーニッケル、リンドラー触媒及びこれら触媒の活性を低下させたもの等を挙げることができ、触媒の使用量としては、化合物４９の１モルに対して０．０００１ないしは過剰モル、好ましくは０．００１から５モルである。反応時間としては、５分から６０時間、好ましくは１０分から２４時間である。
【０１９９】
化合物５１は、化合物５０より製造することができる。
［反応式３８］
【化６２】
2010120929.tif 000063
【０２００】
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ９及びＡは前記のものと同じものを示す。）
化合物５１は、化合物５０を還元して製造できる。化合物５１は、例えば化合物５０及び還元剤を、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジクロロメタン、トルエン等、又はそれらの混合溶媒中、−７８℃ないしは反応に用いる溶媒の沸点、好ましくは−２０℃から１００℃で処理して製造することができる。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、ボランジメチルスルフィド錯体、ボランテトラヒドロフラン錯体等が好ましく、還元剤の使用量としては、化合物５０の１モルに対して１ないしは過剰モル、好ましくは１から５モルである。反応時間としては、５分から６０時間、好ましくは１０分から２４時間である。
【０２０１】
化合物５２は、化合物５１より製造することができる。
［反応式３９］
【化６３】
2010120929.tif 000064
【０２０２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ６及びＡは前記のものと同じものを示す。）
化合物５２は、化合物５１を化合物１５とミツノブ反応して製造できる。化合物５２は、例えば化合物５１を、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸エチルエステル、トルエン等の不活性溶媒中、化合物５１の１モルに対してそれぞれ１モルないしは過剰モル、好ましくは１〜３モルの、化合物１５（テトラゾール酢酸エステル等の求核剤）、アゾジカルボン酸ジエチル及びトリフェニルホスフィンを、−７８℃から溶媒の沸点、好ましくは−５０℃〜６０℃で処理して製造することができる。
【０２０３】
化合物５３は、化合物５２より製造することができる。
［反応式４０］
【化６４】
2010120929.tif 000065
【０２０４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ６及びＡは前記のものと同じものを示す。）
化合物５３は、エステルの種類によって異なるが、化合物５２を加水分解して製造することができる。化合物５３は、例えば化合物５２を、溶媒（例えば、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、水、又はそれらの混合溶媒）中、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等の金属水酸化物や炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸塩を、化合物５２の１モルに対して１ないしは過剰モル用い、０〜１００℃、好ましくは０〜７０℃で加水分解して製造できる。本工程では加水分解で化合物５３を製造する工程を示したが、化合物５２のエステルの種類によっては、パラジウム−炭素等の触媒を用いる接触還元、トリフルオロ酢酸等の酸処理、パラジウム触媒を用いる脱アリル化反応でも製造することができる。
【０２０５】
化合物５４は、化合物４８より製造することができる。
［反応式４１］
【化６５】
2010120929.tif 000066
【０２０６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ９及びＡは前記のものと同じものを示す。）
化合物５４は、エステルの種類によって異なるが、化合物４８を加水分解して製造できる。化合物５４は、例えば化合物４８を、溶媒（例えば、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、水、又はそれらの混合溶媒）中、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等の金属水酸化物や炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸塩を化合物４８の１モルに対して１ないしは過剰モル用い、０〜１００℃、好ましくは０〜７０℃で加水分解して製造することができる。化合物５４は、化合物４８のエステルの種類によって、パラジウム−炭素等の触媒を用いる接触還元、トリフルオロ酢酸等の酸処理、パラジウム触媒を用いる脱アリル化反応でも製造することができる。
【０２０７】
化合物５５は、化合物５４より製造することができる。
［反応式４２］
【化６６】
2010120929.tif 000067
【０２０８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ８及びＡは前記のものと同じものを示す。）
化合物５５は、化合物５４及びピペリジン−４−酢酸エステル又はその塩とのアミド化（縮合反応）で製造することができる。化合物５５は、例えば化合物５４を、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド等不活性溶媒或いはそれらの混合物中、−３０℃ないしは反応に用いる溶媒の沸点、好ましくは０℃から５０℃の範囲で、Ｎ，  Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、シアノリン酸ジエチル、ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス［ピロリジノ］−ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート、又は２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  テトラフルオロボレート等の縮合剤の存在下、ピペリジン−４−酢酸エステル又はその塩等を化合物５４の１モルに対して１ないしは過剰モル、好ましくは１から５モルを用いて処理するアミド化で製造することができる。縮合剤の使用量としては、化合物５４の１モルに対して１ないしは過剰モル、好ましくは１から５モルである。また、本反応では必要により塩基を使用してもよく、塩基としてはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンや４−ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデ−７−セン等が好ましい。さらに、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド等のＮ−ヒドロキシ化合物若しくは４−ニトロフェノール、２，４−ジニトロフェノール、２，４，５−トリクロロフェノール、ペンタクロロフェノール等のフェノール化合物を反応促進剤として添加してもよい。反応時間としては、１０分から４８時間、好ましくは３０分から１２時間である。
【０２０９】
化合物５６は、化合物５５より製造することができる。
［反応式４３］
【化６７】
2010120929.tif 000068
【０２１０】
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ８及びＡは前記のものと同じものを示す。）
化合物５６は、エステルの種類によって異なるが、化合物５５を加水分解して製造できる。化合物５６は、例えば化合物５５を、溶媒（例えば、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、水、又はそれらの混合溶媒）中、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等の金属水酸化物や炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸塩を化合物５５の１モルに対して１ないしは過剰モル用い、０〜１００℃、好ましくは０〜７０℃で処理する、加水分解反応で製造することができる。化合物５５のエステルの種類によっては、パラジウム−炭素等の触媒を用いる接触還元、トリフルオロ酢酸等の酸処理、パラジウム触媒を用いる脱アリル化反応でも製造することができる。
【０２１１】
本発明の化合物の製造方法は、上記の方法に限られるべきものではない。なお、上記のように製造された本発明化合物（１）は、公知の方法、例えば、抽出、沈殿、分画クロマトグラフィー、分別結晶化、再結晶等により単離、精製することができる。また、本発明化合物の塩には、通常の造塩反応に付すことにより所望の塩に導くことができる。
【０２１２】
また、本発明化合物（１）又は製造の中間体が不斉炭素を有する場合には光学異性体が存在する。これらの光学異性体は、適切な塩と再結晶する分別再結晶（塩分割）やカラムクロマトグラフィー等の常法によって、それぞれの異性体を単離、精製することができる。ラセミ体から光学異性体を分割する方法の参考文献としては、Ｊ．Ｊａｃｑｕｅｓらの、「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  Ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．」を挙げることができる。
【０２１３】
後記実施例に示したように、本発明の化合物を含有する医薬は、スクアレン合成酵素阻害作用、コレステロール合成阻害作用を示すので、ヒトを含む哺乳動物のための高コレステロール血症、高トリグリセライド血症、低ＨＤＬ血症等の高脂血症、動脈硬化症、メタボリックシンドローム等の予防及び／又は治療薬として有用である。すなわち、動脈硬化、虚血性疾患、心筋梗塞、狭心症、心不全、動脈瘤、脳動脈硬化、脳卒中、一過性脳虚血発作、脳梗塞、末梢動脈硬化症、間欠性跛行、血栓症、高血圧症、骨粗しょう症、糖尿病、糖尿病合併症、膵障害、経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）或いはステント留置後の再狭窄、腎炎、腎症等の予防及び／又は治療薬等の医薬として有用である。
【０２１４】
一般式（１）で表される本発明の化合物又はその薬理上許容される塩を医薬として使用する場合、患者への投与量は、患者の性別、年齢、症状、薬物の種類、薬物の投与量、投与方法、投与回数、投与時期等により適宜検討を行い、適当な投与量を決めればよい。通常、成人一日当たり０．１ｍｇ〜１ｇであり、０．５ｍｇ〜５００ｍｇが好ましいが、これに限定されるべきものではない。一日の投与量は、一日１回、または２〜４回程度に分割して投与してもよい。
【０２１５】
一般式（１）で表される本発明化合物を含有する医薬組成物は、投与法に応じ適当な製剤を選択し、通常用いられている各種製剤の調製法で調製することができる。
一般式（１）で表される本発明化合物を主剤とする医薬組成物を哺乳動物（特にヒト）に投与する場合には、全身的又は局所的に、経口又は非経口で投与することができる。
経口用の医薬の形態としては、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等が挙げられる。これら形態の医薬は、通常、一般式（１）で表される本発明化合物を主剤とし、薬学的に許容される添加物としての希釈剤、賦形剤又は担体と混合された医薬組成物として調製される。医薬組成物の調製は、薬学的に許容される希釈剤、賦形剤又は担体として、又はそれらに加えて、任意の適切な薬学的に許容される結合剤、崩壊剤、滑沢剤、膨潤剤、膨潤補助剤、コーティング剤、可塑剤、安定剤、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、保存剤、緩衝剤、湿潤剤等から必要に応じて適宜選択したものを用いて、常法に従って行うことができる。
【０２１６】
非経口用の医薬の形態としては、注射剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、点眼剤、点鼻剤、座剤、吸入剤等が挙げられる。これら形態の医薬は、通常、一般式（１）で表される本発明化合物を主剤とし、薬学的に許容される添加物としての希釈剤、賦形剤又は担体と混合された医薬組成物として調製される。医薬組成物の調製は、薬学的に許容される希釈剤、賦形剤又は担体として、又はそれらに加えて、任意の適切な薬学的に許容される安定化剤、防腐剤、溶解補助剤、保湿剤、保存剤、抗酸化剤、着香剤、ゲル化剤、中和剤、溶解補助剤、緩衝剤、等張剤、界面活性剤、着色剤、緩衝化剤、増粘剤、湿潤剤、充填剤、吸収促進剤、懸濁化剤、結合剤等から必要に応じて適宜選択したものを用いて、常法に従って行うことができる。
【０２１７】
上記の薬学的に許容される担体又は希釈剤に関する参考文献としては、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｄｉｔ．１９８５）」を挙げることができる。
【０２１８】
賦形剤としては、結晶セルロース、粉末セルロース、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、二酸化ケイ素、沈降炭酸カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、酸化マグネシウム、乳酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、合成ヒドロタルサイト、乳糖、白糖、マンニトール、エリスリトール、トレハロース、ブドウ糖、果糖等を挙げることができる。また、薬学的に許容される賦形剤に関する参考文献としては、例えば「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，（１９９４），Ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ａ．Ｗａｄｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｊ．Ｗｅｌｌｅｒ」を挙げることができる。
【０２１９】
また、本発明の化合物は、アトルバスチンカルシウム水和物、イコサペント酸エチル、エラスターゼ、ガンマ−オリザノール、クリノフィブラート、クロフィブラート、コレスチミド、コレスチラミン、シンバスタチン、ソイステロール、デキストラン硫酸ナトリウムイオウ、ニコモール、ニセリトロール、ピタバスタチンカルシウム、フェノフィブラート、プラバスタチンナトリウム、フルバスタチンナトリウム、プロブコール、ベザフィブラート、ポリエンホスファチジルコリン、酪酸リボフラビン、ロスバスタチンカルシウム等の高脂血症用剤、アゼルニジピン、アテノロール、塩酸アモスラロール、アラセプリル、アラニジピン、塩酸イミダプリル、インダバミド、ウラジピル、エジドライ、マレイン酸エナラプリル、塩酸エホニジピン、オルメサルタンメドキソミル、カドララジン、カプトプリル、塩酸カルテオロール、カルベジロール、カンデサルタンシレキセチル、塩酸キナプリル、酢酸グアナベンズ、塩酸グアンファシン、塩酸クロニジン、シラザプリル、シルニジピン、塩酸セリプロロール、塩酸チリソロール、塩酸テモカプリル、塩酸デラプリル、テルミサルタン、メシル酸ドキサゾシン、塩酸トドララジン、トランドラプリル、トリパミド、ナドロール、塩酸ニカルジピン、ニフェジピン、ニプラジロール、ニルバジピン、バルサルタン、塩酸パルニジピン、塩酸ヒドララジン、ヒドロクロロチアジド、ピンドロール、フェロジピン、ブドララジン、塩酸ブナゾシン、塩酸ブニトロロール、塩酸プラゾシン、フロセミド、塩酸プロプラノロール、塩酸ベタキソロール、塩酸ベナゼプリル、塩酸ベバントロール、ペリンドプリルエルブミン、硫酸ペンブトロール、マロン酸ブピンドロール、塩酸マニジピン、メチクラン、酒石酸メトプロロール、塩酸ラベタロール、リシノプリル、ロサルタンカリウム等の血圧降下剤、アカルボース、アセトヘキサミド、グリクラジド、グリブゾール、グリメピリド、クロルプロパミド、トルブタミド、ナテグリニド、塩酸ピオグリタゾン、ボグリボース、ミチグリニドカルシウム水和物、塩酸メトホルミン等の糖尿病用剤、アスピリン、塩酸チクロピジン、シロスタゾール、硫酸クロピドグレル等の抗血小板剤等から選ばれる１種又は２種以上の薬物と併用又は合剤としてもよい。
【実施例】
【０２２０】
次に、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。赤外スペクトル（ＩＲ）は、Ｈｉｔａｃｈｉ  ２７０−３０  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ又はＨｏｒｉｂａ  ＦＴ−７２０（Ｓ．Ｔ．Ｊａｐａｎ  Ｄｕｒａｓｃｏｐｅ（Ｄｉａｍｏｎｄ／ＫＲＳ−５）を用い、ＫＢｒ打錠法あるいはＡＴＲ法で測定した。元素分析はＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ＣＨＮＳ／Ｏ  ２４００（ＩＩ）、ＭＩＴＳＵＢＩＳＨＩ  ＣＨＥＭＩＣＡＬ  ＸＳ−１００、或いはＤＩＯＮＥＸ  ＤＸ−３２０にて測定を行った。質量（ＭＳ）分析はＪＥＯＬ  ＪＭＳ−ＡＸ５０５Ｗ（ＥＩ，ＦＡＢ，ＣＩ）、ＪＥＯＬ  ＪＭＳ−７００（ＥＩ，ＦＡＢ，ＦＤ，ＣＩ）、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｈｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ｓｅｒｉｅｓ  ＬＣ／ＭＳＤ、ＰＥ  ＳＣＩＥＸ  ＡＰＩ１５０ＥＸ（ＥＳＩ）及びＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ＬＣＴ（ＦＡＢ）、或いはＪＭＳ−Ｔ１００ＬＰ  ＡｃｃｕＴＯＦ  ＬＣ−ｐｌｕｓを用いた。融点はＹａｎａｇｉｍｏｔｏ  ｍｉｃｒｏ融点測定器を用い、値は全て未補正である。核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）はＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＥＸ４００を用いて測定し、特に表示のない場合はプロトンＮＭＲ（１Ｈ−ＮＭＲ）を意味し、内部標準としてテトラメチルシランを使用した。また、１Ｈ−ＮＭＲにおける多重度は、ｓ＝ｓｉｎｇｌｅｔ、ｄ＝ｄｏｕｂｌｅｔ、ｔ＝ｔｒｉｐｌｅｔ、ｑ＝ｑｕａｒｔｅｔ、ｍ＝ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ、およびｂｒ  ｓ＝ｂｒｏａｄ  ｓｉｎｇｌｅｔを意味する。カラムクロマトグラフィーに用いたシリカゲルは、Ｅ−Ｍｅｒｃｋ社のＫｉｅｓｅｌ−ｇｅｌ  ６０（ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｓｉｚｅ  ０．０６０−０．２００ｍｍ）を用いた。また、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）のプレートはＥ−Ｍｅｒｃｋ社製のＫｉｅｓｅｌｇｅｌ６０Ｆ２５４を使用した。
【０２２１】
［実施例１］  2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]-1-エタノール
(工程１)   (5-クロロ-2-ヨードフェニル)(2,3-ジメトキシフェニル)メタノール
【化６８】
2010120929.tif 000069
【０２２２】
(2-アミノ-5-クロロフェニル)(2,3-ジメトキシフェニル)メタノール(1.21 g)を濃塩酸(10 ml)と水(5 ml)の混合溶媒に溶解した。この混合溶液に、氷冷下で亜硝酸ナトリウム(0.36 g)の水溶液(5 ml)を滴下し、そのまま5分間攪拌した。この氷冷下の反応溶液に、ヨウ化カリウム(6.84 g)の水溶液(20 ml)を滴下し、室温で50分間攪拌した。これにジクロロメタンと水を加えて分液操作を行い、有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(へキサン：酢酸エチル = 8 ： 1 - 4：1)で精製し、標題化合物(0.80 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.83 (1H, d, J = 3.7 Hz), 3.88 (3H, s), 3.90 (3H, s), 6.20 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.55 (1H, dd, J = 7.7, 1.3 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 6.97-7.03 (2H, m), 7.54 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.3 Hz).
【０２２３】
(工程２)   (5-クロロ-2-ヨードフェニル)(2,3-ジメトキシフェニル)メタノン
【化６９】
2010120929.tif 000070
【０２２４】
(5-クロロ-2-ヨードフェニル)(2,3-ジメトキシフェニル)メタノール(518 mg)のジクロロメタン溶液(13 ml)に、二酸化マンガン(1310 mg)を加え、50℃で4時間攪拌した。反応溶液をセライト545で濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。得られた有機溶媒を減圧下で留去し、標題化合物(509 mg)を得た。
MS (ESI) m/z: 403 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.58 (3H, s), 3.88 (3H, s), 7.09-7.18 (3H, m), 7.23-7.28 (2H, m), 7.83 (1H, d, J = 8.3 Hz).
【０２２５】
(工程３)  4'-クロロ-2'-(2,3-ジメトキシベンゾイル)[1,1'-ビフェニル]-2-カルボアルデヒド
【化７０】
2010120929.tif 000071
【０２２６】
窒素雰囲気下で、(5-クロロ-2-ヨードフェニル)(2,3-ジメトキシフェニル)メタノン (670 mg)の1,2-ジメトキシエタン−メタノール混合溶液(8 ml - 8 ml)に、2-ホルミルフェニルホウ酸(299 mg)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)(23 mg)、フッ化セシウム(759 mg)を加え、70℃で14時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え、セライト545で濾過し、酢酸エチルで洗浄した。得られた溶液を減圧下で留去し、標題化合物(527 mg)を得た。
MS (ESI) m/z: 381 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.57 (3H, s), 3.80 (3H, s), 6.80-6.86 (1H, m), 6.90-6.96 (2H, m), 7.21-7.25 (2H, m), 7.33-7.39 (1H, m), 7.42-7.47 (1H, m), 7.51 (1H, dd, J = 8.3, 2.2 Hz), 7.59 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 7.6, 1.5 Hz), 9.86 (1H, d, J = 0.7 Hz).
【０２２７】
(工程４)  エチル(E)-3-[4'-クロロ-2'-(2,3-ジメトキシベンゾイル)[1,1'-ビフェニル]-2-イル]-2-プロペノエート
【化７１】
2010120929.tif 000072
【０２２８】
窒素雰囲気下で4'-クロロ-2'-(2,3-ジメトキシベンゾイル)[1,1'-ビフェニル]-2-カルボアルデヒド(521 mg)のトルエン溶液(13 ml)に、(カルベトキシメチレン)トリフェニルホスホラン(901 mg)を加え、80℃で12時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(へキサン：酢酸エチル = 4 ： 1)で精製し、標題化合物(551 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.58 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.20 (3H, q, J = 7.1 Hz), 6.26 (1H, d, J = 15.9 Hz), 6.78-6.82 (1H, m), 6.86-6.92 (2H, m), 7.16-7.22 (2H, m), 7.23-7.28 (2H, m), 7.46-7.59 (4H, m).
【０２２９】
(工程５)  エチル  (E)-3-{4'-クロロ-2'-[(2,3-ジメトキシフェニル)(ヒドロキシ)メチル][1,1'-ビフェニル]-2-イル}-2-プロペノエート
【化７２】
2010120929.tif 000073
【０２３０】
エチル  (E)-3-[4'-クロロ-2'-(2,3-ジメトキシベンゾイル)[1,1'-ビフェニル]-2-イル]-2-プロペノエート(551 mg)のエタノール溶液(12 ml)に、水素化ホウ素ナトリウム(92.5 mg)を加え、0℃で3時間攪拌した。更に、水素化ホウ素ナトリウム(46.2 mg)を加え、0℃で3時間攪拌した。M/15リン酸緩衝溶液を加えて中和した後、酢酸エチルを加えて分液操作を行なった。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、標題化合物(553 mg)をアトロプ異性体混合物として得た。
MS (ESI) m/z: 435 (M+-OH), 475(M++Na).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21-1.31 (3H, m), 2.56-2.59 and 2.66-2.69 (1H, m), 3.31 and  3.35 (3H, s), 3.76 and 3.80 (3H, s), 4.12 and 4.20 (2H, q, J = 7.4 Hz), 5.69-5.71 and 5.76-5.80 (1H, m), 5.98 (0.5H, d, J = 15.7 Hz), 6.29-6.33 (0.5H, m), 6.38 (0.5H, d, J = 15.7 Hz), 6.69-6.74 (0.5H, m), 6.74-6.86 (2H, m), 6.94-7.13 (3H, m), 7.21-7.55 and 7.59-7.62 (3H, m), 7.67-7.72 and 7.74-7.76 (1H, m).
【０２３１】
(工程６)  エチル2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]アセテート
【化７３】
2010120929.tif 000074
【０２３２】
エチル  (E)-3-{4'-クロロ-2'-[(2,3-ジメトキシフェニル)(ヒドロキシ)メチル][1,1'-ビフェニル]-2-イル}-2-プロペノエート (598 mg)のエタノール溶液(13 ml)に、炭酸カリウム(730 mg)を加え、室温で95時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去した後、蒸留水とジクロロメタンを加え、分液操作を行なった。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物を薄層クロマトグラフィー(へキサン : 酢酸エチル = 5 : 1 )により精製し、標題化合物(454 mg, cis : trans = 0.4 : 1)を得た。
MS (ESI) m/z: 435 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18 (1.2H, t, J = 7.2 Hz, cis), 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz, trans), 2.20-2.35(0.4H, m, cis), 2.45-2.65(0.4H, m, cis), 3.01 (1H, dd, J = 14.8, 5.5 Hz, trans), 3.19 (1H, dd, J = 14.7, 8.8 Hz, trans), 3.36 (3H, s, trans), 3.42 (1H, s, cis), 3.83 (1H, s, cis), 3.83 (3H, s, trans), 4.04-4.22 (2.8H, m), 4.77 (1H, dd, J = 8.8, 5.4 Hz, trans), 5.43(0.4H, m, cis), 5.52 (1H, s, trans), 5.90-5.95(0.4H, m, cis), 6.71 (1H, d, J = 2.0 Hz, trans), 6.83-6.90 (0.4H, m, cis), 6.92 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz, trans), 7.05-7.12 (0.4H, m, cis), 7.16 (1H, t, J = 8.0 Hz, trans), 7.27-7.30 (2H, m), 7.35-7.43 (3H, m), 7.45-7.61 (5.2H, m).
【０２３３】
(工程７)  2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]-1-エタノール
【化７４】
2010120929.tif 000075
【０２３４】
エチル2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]アセテート(452 mg)のテトラヒドロフラン溶液(5.0 ml)を0℃に冷却し、水素化アルミニウムリチウム(82 mg)を加え、0℃まで昇温しながら30分間攪拌した。反応溶液に0℃で1 mol/l 水酸化ナトリウム水溶液(83 μl)と蒸留水(166 μl)、ジエチルエーテル(5.0 ml)を加え、室温で5分間攪拌した。これをセライト545により濾過し、ジエチルエーテルで充分洗浄した。合わせたろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をヘキサン−ジエチルエーテルより固化した。これを減圧下で乾燥し、標題化合物(389 mg, cis : trans = 0.4 : 1)を得た。
MS (ESI) m/z: 411 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.11-2.22 (1H, m, trans), 2.33-2.38 (0.8H, m, cis), 2.50-2.61 (1H, m, trans), 3.36 (3H, s, trans), 3.44 (1.2H, s, cis), 3.68-3.77 (0.8H, m, cis), 3.83 (1.2H, s), 3.84 (3H, s), 3.92-4.03 (2H, m, trans), 4.43-4.50 (1H, m, trans), 5.16-5.23 (0.4H, m, cis), 5.57 and 5.98 (1H, s), 6.73-7.23 (5H, m), 7.27-7.64 (9H, m).
【０２３５】
［実施例２］  1-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-1H-ピラゾール-4-カルボキシリック アシッド
(工程１)  エチル1-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート
【化７５】
2010120929.tif 000076
【０２３６】
［実施例１］の（工程７）で製造した2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]-1-エタノール (52 mg)のジクロロメタン溶液(2.6 ml)に、氷冷下トリメチルアミン塩酸塩(1.2 mg)、トリエチルアミン(26.5 μl)、メタンスルホニルクロライド(11.8 μl)を加え、氷冷下3時間攪拌した。蒸留水を加え、分液操作を行なった。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチルメタンスルホネートの粗製生物を得た。エチル1H-ピラゾール-4-カルボキシレート(18.8 mg) のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(1.6 ml)に、氷冷下で水素化ナトリウム(5.8 mg)を加え、室温で45分間攪拌した。この溶液に氷冷下で先の粗製生物を加え、穏やかに昇温した後40℃で4時間攪拌した。蒸留水と酢酸エチルを加え、分液操作を行なった。得られた有機層を蒸留水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン : メタノール = 20 : 1)で精製し、標題化合物(57 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.30-1.36 (4.2H, m, cis and trans), 1.89-2.06 (0.8H, m, cis), 2.49-2.85 (2H, m, trans), 3.36 (3H, s, trans), 3.43 (1.2H, s, cis), 3.84 (1.2H, s, cis), 3.85 (3H, s, trans), 4.12-4.24 (1.4H, m), 4.24-4.31 (2.8H, m), 4.32-4.44 (0.8H, m, cis), 4.51-4.61 (1H, m, trans), 4.81-4.92 (0.4H, m, cis), 5.55 (1H, s, trans), 5.93 (0.4H, s, cis), 6.72-7.02 (2H, m), 7.09-7.26 (2H, m), 7.30-7.61 (10H, m), 7.77-7.90 (2.8H, m).
【０２３７】
(工程２)  1-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-1H-ピラゾール-4-カルボキシリック アシッド
【化７６】
2010120929.tif 000077
【０２３８】
エチル1-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート (50 mg)のテトラヒドロフラン−メタノール−水混合溶液(2.0 ml - 1.0 ml - 1.0 ml)に炭酸カリウム(38.9 mg)を加え、60℃で3時間攪拌した。更に1規定水酸化ナトリウム水溶液(376 μl)を三回に渡って加え、60-80℃で合せて28.5時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、残渣にジクロロメタンと10%クエン酸水溶液を加え分液操作を行なった。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残さをジクロロメタンとへキサンより固化し、標題化合物 (47.4 mg, cis : trans = 0.4 : 1) を得た。
MS (ESI) m/z: 505 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.94-2.04 (0.8H, m, cis), 2.50-2.61 (1H, m, trans), 2.71-2.83 (1H, m, trans), 3.35 (3H, s, trans), 3.42 (1.2H, s, cis), 3.84 (1.2H, s, cis), 3.85 (3H, s, trans), 4.07-4.30 (1.8H, m, cis and trans), 4.38-4.47 (1H, m, trans), 4.54-4.62 (1H, m, trans), 4.81-4.92 (0.4H, m, cis), 5.55 (1H, s, trans), 5.93 (0.4H, s, cis), 6.75-6.77 (1H, m, trans), 6.79-6.84 (0.4H, m, cis), 6.89-6.93 (0.4H, m, cis), 6.94-6.98 (1H, m. trans), 7.10-7.17 (0.8H, m, cis), 7.20-7.30 (2H, m, trans), 7.31-7.61 (8.4H, m, cis and trans), 7.83 (0.4H, s, cis), 7.90 (1H, s, trans), 7.91 (0.4H, s, cis), 7.95 (1H, s, trans).
元素分析値  C28H25ClN2O5.0.25H2O.0.25n-へキサンとして
計算値: C, 66.72; H, 5.50; N, 5.28.
実測値: C, 66.59; H, 5.50; N, 5.12.
【０２３９】
［実施例３］  3-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]プロパノイック  アシッド
(工程１)  3-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]プロパンニトリル
【化７７】
2010120929.tif 000078
【０２４０】
［実施例１］の（工程７）で製造した2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-yl]-1-エタノール (161 mg)のジクロロメタン溶液(4.0 ml)に、氷冷下トリメチルアミン塩酸塩(3.7 mg)、トリエチルアミン(109 μl)、メタンスルホニルクロライド(45.3 μl)を加え、氷冷下3時間攪拌した。蒸留水を加え、分液操作を行なった。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチルメタンスルホネートの粗製生物を得た。これをジメチルスルホキシド溶液(4.0 ml)とし、シアン化ナトリウム(95.7 mg)を加え、室温で5時間攪拌し、更に40℃で13時間攪拌した。反応溶液に蒸留水とジエチルエーテルを加え、分液操作を行なった。得られた有機層を蒸留水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、標題化合物(151 mg, cis : trans = 0.4 : 1)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.58-1.88 (0.8H, m, cis), 2.25-2.49 (1.8H, m), 2.54-2.68 (2.0H, m), 2.71-2.84 (1H, m, trans), 3.35 (3H, s, trans), 3.42 (1.2H, s, cis), 3.83 (1H, s, cis), 3.84 (3H, s, trans), 4.23-4.33 (1H, m, trans), 5.01-5.10 (0.4H, m, cis), 5.55 (1H, s, trans), 5.92 (0.4H, s, cis), 6.72-6.81 (1.4H, m), 6.90-6.97 (1.4H, m), 7.09-7.68 (11.2H, m).
【０２４１】
(工程２)  3-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]プロパノイック  アシッド
【化７８】
2010120929.tif 000079
【０２４２】
3-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]プロパンニトリル (144 mg)の2-プロパノール−メタノール混合溶液(3.0 ml - 3.0 ml)に5規定水酸化ナトリウム水溶液(3.0 ml)を加え、7.5時間加熱還流下で攪拌した。反応溶液に15%クエン酸水溶液、ジクロロメタンを加え分液操作を行なった。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残さをジクロロメタンとへキサンより固化し、標題化合物 (151 mg, cis : trans = 0.4 : 1) を得た。
MS (ESI) m/z: 421 (M+-OH), 461(M++Na).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.61-1.88 (0.8H, m, cis), 2.26-2.42 (1.8H, m), 2.51-2.65 (1.4H, m), 2.75-2.86 (1H, m, trans), 3.35 (3H, s, trans), 3.43 (1.2H, s, cis), 3.82 (1.2H, s, cis), 3.83 (3H, s, trans), 4.19-4.26 (1H, m, trans), 4.95-5.05 (0.4H, m, cis), 5.54 (1H, s, trans), 5.94 (0.4H, s, cis), 6.70-6.83 (1.4H, m), 6.87-6.96 (1.4H, m), 7.06-7.65 (11.2H, m).
元素分析値  C25H23ClO5.0.25 n-へキサンとして
計算値: C, 69.13; H, 5.80.
実測値: C, 68.97; H, 5.85.
【０２４３】
［実施例４］  2-(2-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセティック  アシッド
(工程１)  エチル2-(2-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセテート及び エチルに-(1-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-1H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセテート
【化７９】
2010120929.tif 000080
【０２４４】
［実施例１］の（工程７）で製造した2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]-1-エタノール(207 mg)のジクロロメタン溶液(5.0 ml)に、氷冷下トリメチルアミン塩酸塩(4.8 mg)、トリエチルアミン(140 μl)、メタンスルホニルクロライド(58.4 μl)を加え、氷冷下2.5時間攪拌した。蒸留水を加え、分液操作を行なった。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物をN,N-ジメチルホルムアミド溶液(5.0 ml)とした。これにエチル(1H-テトラゾール-5-イル)アセテート(102 mg)、炭酸カリウム(208 mg)、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(186 mg)を加え、室温で17.5時間攪拌した後40℃で24時間攪拌した。蒸留水と酢酸エチルを加え、分液操作を行なった。得られた有機層を蒸留水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン : メタノール = 20 : 1)で精製し、より極性の低いエチル2-(2-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセテート(135 mg)および、より極性の高いエチル2-(2-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-1H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセテート(101 mg)を得た。
エチル2-(2-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセテート
MS (ESI) m/z: 549 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22-1.28 (4.2H, m, cis and trans), 2.03-2.21 (0.8H, m, cis), 2.63-2.75 (1H, m, trans), 2.88-2.99 (1H, m, trans), 3.36 (3H, s, trans), 3.84 (1.2H, s, cis), 3.85 (3H, s, trans), 3.90-3.96 (2.8H, m), 4.15-4.23 (2.8H, m), 4.25-4.30 (1.0H, m, trans), 4.51-4.76 (0.8H, m, cis), 4.81-4.91 (1H, m, trans), 4.99-5.08 (1.4H, m), 5.57 (1H, s, trans), 5.95 (0.4H, s, cis), 6.75 (1H, d, J = 2.0 Hz, trans), 6.76-6.94 (0.4H, m, cis), 6.95 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz, trans), 7.08-7.18 (0.4H, m, cis), 7.19-7.31 (2H, m), 7.35-7.66 (8.2H, m).
エチル2-(2-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-1H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセテート)
MS (ESI) m/z: 549 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22-1.28 (4.2H, m), 1.90-2.11 (0.8H, m, cis), 2.54-2.71 (1H, m, trans), 2.79-2.92 (1H, m, trans), 2.88 (1.2H, s, cis), 2.96 (3H, s, trans), 3.35 (2H, s, trans), 3.42 (0.8H, s, cis), 3.81-3.87 (4.2H, m), 3.90-4.04 (1.4H, m), 4.13-4.25 (2.8H, m), 4.32-4.51 (0.4H, m), 4.54-4.68 (1H, m), 4.72-4.81 (1H, m), 4.85-4.93 (0.4H, m), 5.56 (1H, s, trans), 5.94 (0.4H, s, cis), 6.76 (1H, d, J = 2.0 Hz, trans), 6.77-7.01 (1.8H, m), 7.09-7.31 (2H, m), 7.37-7.65 (8.2H, m), 8.02 (1H, s, trans).
【０２４５】
(工程２)  2-(2-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセティック  アシッド
【化８０】
2010120929.tif 000081
【０２４６】
エチル2-(2-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセテート(132 mg)のテトラヒドロフラン−メタノール−水混合溶液(2.0 ml - 1.0 ml - 2.0 ml)に炭酸カリウム(266 mg)を加え、80℃で3.5時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、残渣にジクロロメタンと10%クエン酸水溶液を加え分液操作を行なった。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残さをジクロロメタンとへキサンより固化し、標題化合物 (146 mg, cis : trans = 0.33 : 1) を得た。
MS (ESI) m/z: 521 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.01-2.24 (0.8H, m, cis), 2.63-2.74 (1H, m, trans), 2.88-3.01 (1H, m, trans), 3.36 (3H, s, trans), 3.43 (1.2H, s, cis), 3.84 (1.2H, s, cis), 3.85 (3H, s, trans), 3.96-4.00 (2.8H, m), 4.20-4.31 (1H, m, trans), 4.55-4.75 (0.8H, m, cis), 4.85-4.94 (1H, m, trans), 4.98-5.09 (1.4H, m, trans), 5.57 (1H, s, trans), 5.94 (0.4H, s, cis), 6.72-7.02 (2.8H, m), 7.19-7.31 (1.4H, m), 7.34-7.65 (9.8H, m).
元素分析値  C27H25ClN4O5.0.25H2O.0.25n-ヘキサンとして
計算値: C, 62.58; H, 5.34; N, 10.24.
実測値: C, 62.68; H, 5.19; N, 10.26.
【０２４７】
［実施例５］  2-(2-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセティック  アシッド
【化８１】
2010120929.tif 000082
【０２４８】
［実施例４］の（工程１）で製造したエチル2-(2-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-1H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセテート(97 mg)のテトラヒドロフラン−メタノール−水混合溶液(2.0 ml - 1.0 ml - 2.0 ml)に炭酸カリウム(196 mg)を加え、80℃で3.5時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、残渣にジクロロメタンと15%クエン酸水溶液を加え分液操作を行なった。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残さをジクロロメタンとへキサンより固化し、標題化合物 (99 mg) を得た。
MS (ESI) m/z: 521 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.57-2.98 (2H, m), 3.35 and 3.42 (3H, s, trans and cis), 3.83 and 3.85 (3H, s, cis and trans), 3.89-4.10 (2H, m), 4.13-4.93 (3H, m), 5.56(0.7H, s, trans) and 5.93 (0.3H, s, cis), 6.74-6.84 (1H, m), 6.90-7.00 (1H, m), 7.31-7.07 (2H, m), 7.64-7.38 (6H, m).
元素分析値  C27H25ClN4O5.0.5H2O.0.1n-へキサンとして
計算値: C, 61.55; H, 5.13; N, 10.40.
実測値: C, 61.57; H, 5.26; N, 10.07.
【０２４９】
［実施例６］  2-(1-{3-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]プロパノイル}-4-ピペリジニル)アセティック  アシッド
(工程１)  エチル 2-(1-{3-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]プロパノイル}-4-ピペリジニル)アセテート
【化８２】
2010120929.tif 000083
【０２５０】
［実施例３］の化合物3-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]プロパノイック  アシッド(112 mg)のジクロロメタン溶液(5.0 ml)に、ethyl 2-(4-ピペリジニル)アセテート (52 mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(73 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(19.5 mg)を加え室温で4時間攪拌した。反応溶液に蒸留水とジクロロメタンを加え、抽出操作を行った。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物を薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン： メタノール＝20：１）で精製し、標題化合物(103 mg, cis : trans = 0.4 : 1)を得た。
MS (ESI) m/z : 592 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98-1.20 (2.8H, m), 1.23-1.31 (4.2H, m), 1.64-1.83 (3.2H, m), 1.92-2.06 (1.4H, m), 2.16-2.32 (3H, m), 2.34-2.61 (5.2H, m), 2.68-2.84 (1H, m, trans), 2.87-3.10 (0.8H, m, cis), 3.35 (3H, s, trans), 3.42 (1.2H, s, cis), 3.82 (1.2H, s, cis), 3.84 (3H, s, trans), 3.85-3.98 (1.4H, m), 4.09-4.23 (2.8H, m), 4.48-4.65 (1.4H, m), 4.94-5.05 (0.4H, m, cis), 5.52 (1H, s, trans), 5.93 (0.4H, s, cis), 6.70-6.81 (1.4H, m), 6.87-6.96 (1.4H, m), 7.08-7.63 (11.2H, m).
【０２５１】
(工程２)  2-(1-{3-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]プロパノイル}-4-ピペリジニル)アセティック  アシッド
【化８３】
2010120929.tif 000084
【０２５２】
エチル2-(1-{3-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]プロパノイル}-4-ピペリジニル)アセテート (100 mg) のテトラヒドロフラン−メタノール−水混合溶液(2.0 ml - 1.0 ml - 2.0 ml)に炭酸カリウム(140 mg)を加え、70℃で5時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、残渣にジクロロメタンと15%クエン酸水溶液を加え分液操作を行なった。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物を薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、標題化合物(82 mg, cis : trans = 0.4 : 1)を得た。
MS (ESI) m/z : 564(M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94-1.23 (2.8H, m), 1.64-1.85 (4.2H, m), 1.91-2.07 (1.4H, m), 2.18-2.61 (8.2H, m), 2.68-2.85 (1H, m), 2.86-3.09 (0.8H, m), 3.35 (3H, s, trans), 3.42 (1.2H, s, cis), 3.48-3.67 (0.4H, m, cis), 3.82 (1.2H, s, cis), 3.83 (3H, s, trans), 3.86-4.02 (0.8H, m, cis), 4.15-4.23 (1H, m, trans), 4.48-4.66 (1.4H, m), 4.94-5.05 (0.4H, m), 5.52 (1H, s, trans), 5.93 (0.4H, s, cis), 6.68-6.82 (1.4H, m), 6.96-6.87 (1.4H, m), 7.63-7.08 (11.2H, m).
元素分析値  C32H34ClNO6.0.5H2O.0.25n-へキサンとして
計算値: C, 67.67; H, 6.53; N, 2.36.
実測値: C, 67.91; H, 6.53; N, 1.99.
【０２５３】
［実施例７］  2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]-1-エタノール（７−ａ）、 2-[(5S,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]-1-エタノール（７−ｂ）、及び 2-[(5S,7R)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]-1-エタノール（７−ｃ）
【化８４】
2010120929.tif 000085
【０２５４】
［実施例１］の（工程７）で製造した2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]-1-エタノール(1.68 g)を、CHIRALPAK OD(内径5cm x 50cm)を装着した高速液体クロマトグラフィー(Shimazu HPLC CR7Aplus, SCL-8A, FCV-100B, 20% 2-プロパノール-n-へキサン溶媒, 流速30 ml/min)を用い、光学分割を行った。保持時間45分をピークとするフラクションより2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]-1-エタノール（ａ）(510 mg)、保持時間52分をピークとするフラクションより2-[(5S,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]-1-エタノール（ｂ）(235 mg)、及び保持時間66分をピークとするフラクションより2-[(5S,7R)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]-1-エタノール（ｃ）(419 mg)を得た。
【０２５５】
［実施例８］  2-(2-{2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセティック  アシッド（８−ａ）、及び2-(2-{2-[(5R,7S)- 9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-1H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセティック  アシッド（８−ｂ）
(工程１)  エチル 2-(2-{2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセテート、及び エチル 2-(1-{2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-1H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセテート
【化８５】
2010120929.tif 000086
【０２５６】
［実施例１］の（工程７）で製造した2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]-1-エタノール (543 mg)のジクロロメタン溶液(15.0 ml)に、氷冷下トリメチルアミン塩酸塩(12.7 mg)、トリエチルアミン(553 μl)、メタンスルホニルクロライド(154 μl)を加え、氷冷下1時間攪拌した。反応溶液に蒸留水とジクロロメタンを加え、分液操作を行なった。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物をN,N-ジメチルホルムアミド溶液(15.0 ml)とした。これにエチル(1H-テトラゾール-5-イル)アセテート(269 mg)、炭酸カリウム(549 mg)、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(489 mg)を加え、室温から70℃まで昇温しながら22.5時間攪拌した。反応溶液に蒸留水と酢酸エチルを加え、分液操作を行なった。得られた有機層を蒸留水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、より極性の低いエチル2-(2-{2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセテート(359 mg)および、より極性の高いエチル 2-(1-{2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-1H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセテート(262 mg)を得た。
エチル 2-(2-{2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセテート
MS (ESI) m/z: 549 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.63-2.74 (1H, m), 2.88-3.00 (1H, m), 3.36 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.92 (2H, s), 4.19 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.27 (1H, dd, J = 10.4, 3.1 Hz), 4.81-4.91 (1H, m), 4.99-5.08 (1H, m), 5.57 (1H, s), 6.75 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 7.22 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.35-7.62 (7H, m).
エチル2-(1-{2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-1H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセテート
MS (ESI) m/z: 549 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.59-2.69 (1H, m), 2.81-2.92 (1H, m), 3.35 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.91-4.03 (2H, m), 4.11-4.23 (3H, m), 4.55-4.64 (1H, m), 4.72-4.81 (1H, m), 5.57 (1H, s), 6.76 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz), 7.19 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.62-7.40 (1H, m), 7.40-7.61 (6H, m).
【０２５７】
(工程２ａ)  2-(2-{2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセティック  アシッド（８−ａ）
【化８６】
2010120929.tif 000087
【０２５８】
エチル 2-(2-{2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセテート (354 mg)のテトラヒドロフラン−メタノール−水混合溶液(3.0 ml - 3.0 ml - 3.0 ml)に炭酸カリウム(535 mg)を加え、80℃で2.5時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、残留物にジクロロメタンと15%クエン酸水溶液を加え分液操作を行なった。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、薄層クロマトグラフィーで精製し、ジクロロメタンとへキサンより固化する事で、標題化合物 (335 mg) を得た。
MS (ESI) m/z: 521 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.52-2.63 (1H, m), 2.77-2.90 (1H, m), 3.32 (3H, s), 3.74 (2H, s), 3.81 (3H, s), 4.19-4.25 (1H, m), 4.64-4.79 (1H, m), 4.87-4.99 (1H, m), 5.52 (1H, s), 6.71 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.87-6.92 (1H, m), 7.12-7.17 (1H, m), 7.27-7.55  (7H, m).
元素分析値  C27H25ClN4O5.1.0H2O.0.2CH2Cl2.0.2n-へキサンとして
計算値: C, 59.68; H, 5.29; N, 9.73.
実測値: C, 60.00; H, 5.10; N, 9.45.
【０２５９】
(工程２ｂ)  2-(2-{2-[(5R,7S)- 9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-1H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセティック  アシッド（８−ｂ）
【化８７】
2010120929.tif 000088
【０２６０】
エチル 2-(1-{2-[(5R,7S)- 9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-1H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセテート(250 mg)のテトラヒドロフラン−メタノール−水混合溶液(2.0 ml - 2.0 ml - 2.0 ml)に炭酸カリウム(196 mg)を加え、80℃で4時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、残留物にジクロロメタンと15%クエン酸水溶液を加え分液操作を行なった。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残留物を薄層クロマトグラフィーで精製し、ジクロロメタンとへキサンより固化する事で、標題化合物 (149 mg) を得た。
MS (ESI) m/z: 521 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.18-2.82 (2H, m), 3.27 (3H, s), 3.44-3.55 (2H, m), 3.74 (3H, s), 4.10-4.32 (2H, m), 4.40-4.53 (1H, m), 5.47 (1H, s), 6.65-6.68 (1H, m), 6.75-6.80 (1H, m), 7.02-7.13 (1H, m), 7.45-7.19 (7H, m).
元素分析値  C27H25ClN4O5.1.5H2O.0.2CHCl3.0.1n-へキサンとして
計算値: C, 57.52; H, 5.14; N, 9.65.
実測値: C, 57.51; H, 4.87; N, 9.64.
【０２６１】
［実施例９］  2-(1-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アセティック  アシッド（９−ａ）、及び2-(1-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)アセティック  アシッド（９−ｂ）
(工程１)  エチル 2-(1-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アセテート 及び エチル2-(1-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)アセテート
【化８８】
2010120929.tif 000089
【０２６２】
［実施例１］の（工程７）で製造した2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]-1-エタノール (181 mg)のジクロロメタン溶液(5.0 ml)に、氷冷下トリメチルアミン塩酸塩(4.2 mg)、トリエチルアミン(185 μl)、メタンスルホニルクロライド(51.2 μl)を加え、氷冷下1.5時間攪拌した。反応溶液に蒸留水とジクロロメタンを加え、分液操作を行なった。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物をN,N-ジメチルホルムアミド溶液(5.0 ml)とした。これにエチル2-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アセテート(89 mg)、炭酸カリウム(183 mg)、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(163 mg)を加え、70℃で15時間攪拌した。蒸留水と酢酸エチルを加え、分液操作を行なった。得られた有機層を蒸留水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン : メタノール = 20 : 1)で精製し、より極性の低いエチル 2-(1-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-3-イル]エチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アセテート (96 mg, cis : trans = 0.4 : 1)および、より極性の高いエチル 2-(1-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アセテート (76 mg, cis : trans = 0.3 : 1)を得た。
エチル 2-(1-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-3-イル]エチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アセテート
MS (ESI) m/z: 548 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22-1.28 (4.2H, m, cis and trans), 1.89-2.02 (0.8H, m, cis), 2.50-2.60 (1H, m, trans), 2.69-2.81 (1H, m, trans), 3.36 (3H, s, trans), 3.43 (1.2H, s, cis), 3.74 (2H, s, trans), 3.75 (0.8H, s, cis), 3.84-3.86 (4.2H, m, cis and trans), 4.11-4.27 (4.6H, m), 4.34-4.43 (1H, m, trans), 4.52-4.60 (1H, m, trans), 4.87-4.93 (0.4H, m, cis), 5.56 (1H, s), 5.93 (0.4H, s), 6.74 (1H, d, J = 2.0 Hz, trans), 6.78-6.81 (0.4H, m, cis), 6.89-7.01 (1.4H, m), 7.11-7.17 (0.4H, m, cis), 7.33-7.19 (2H, m, trans), 7.35-7. 61 (8.4H, m), 7.88 (0.4H, s, cis), 7.99 (1H, s, trans).
エチル2-(1-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アセテート
MS (ESI) m/z: 548 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21-1.30 (3.9H, m, cis and trans), 1.82-2.05 (0.6H, m, cis), 2.53-2.63 (1H, m, trans), 2.69-2.81 (1H, m, trans), 3.35 (3H, s, trans), 3.42 (1H, s, cis), 3.71-3.91 (6.5H, m), 4.10-4.30 (3.9H, m), 4.33-4.42 (1H, m, trans), 4.49-4.58 (1H, m, trans), 4.82-4.93 (0.3H, m, cis), 5.55 (1H, s, trans), 5.94 (0.3H, s, cis), 6.70-6.84 (1.3H, m, trans), 6.89-7.01 (1.3H, m), 7.09-7.34 (2.6H, m), 7.36-7.60 (7.8H, m), 7.80-7.83 (1.3H, m).
【０２６３】
(工程２ａ)  2-(1-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アセティック  アシッド（９−ａ）
【化８９】
2010120929.tif 000090
【０２６４】
エチル2-(1-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-3-イル]エチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アセテート (95 mg)のテトラヒドロフラン−メタノール−水混合溶液(1.0 ml - 2.0 ml - 1.0 ml)に炭酸カリウム(143 mg)を加え、80℃で2.5時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、残渣にジクロロメタンと10%クエン酸水溶液を加え分液操作を行なった。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残留物を薄層クロマトグラフィーで精製し、標題化合物 (75 mg, cis : trans = 0.3 : 1) を得た。
MS (ESI) m/z: 520 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.84-1.98 (0.6H, m, cis), 2.35-2.79 (2H, m, trans), 3.32 (3H, s, trans), 3.37 (0.9H, s, cis), 3.53-3.69 (2.6H, m), 3.78-3.82 (3.9H, m), 3.99-4.31 (2.6H, m), 4.43-4.57 (1H, m, trans), 4.84-4.94 (0.3H, m, cis), 5.52 (1H, s, trans), 5.88 (0.3H, s, cis), 6.67-6.80 (1.3H, m), 6.83-6.92 (1.3H, m), 7.00-7.54 (10.4H, m), 8.12-8.40 (1.3H, m).
元素分析値  C28H26ClN3O5.1.00H2O.0.2CHCl3として
計算値: C, 60.28; H, 5.06; N, 7.48.
実測値: C, 60.11; H, 4.93; N, 7.10.
【０２６５】
(工程２ｂ)  2-(1-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)アセティック  アシッド（９−ｂ）
【化９０】
2010120929.tif 000091
【０２６６】
2-(1-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]エチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)アセテート (75 mg)のテトラヒドロフラン−メタノール−水混合溶液(2.0 ml - 1.0 ml - 2.0 ml)に炭酸カリウム(113 mg)を加え、80℃で2.5時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、残渣にジクロロメタンと10%クエン酸水溶液を加え分液操作を行なった。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残留物を薄層クロマトグラフィーで精製し、標題化合物 (63 mg, cis : trans = 0.3 : 1) を得た。
MS (ESI) m/z: 520 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.08-2.48 (1.6H, m), 2.60-2.73 (1H, m, trans), 3.32 (3H, s, trans), 3.37 (0.9H, s, cis), 3.52-3.71 (2.6H, m), 3.79 (0.9H, s, cis), 3.80 (3H, s, trans), 3.92-4.09 (0.6H, m), 4.15-4.24 (2H, m, trans), 4.33-4.52 (1H, m, trans), 4.82-4.91 (0.3H, m), 5.51 (1H, s, trans), 5.90 (0.3H, s, cis), 6.68-7.23 (3.9H, m), 7.28-7.57 (9.1H, m), 7.75-7.61 (1.3H, m).
元素分析値  C28H26ClN3O5.1.50H2O.0.2CHCl3として
計算値: C, 59.33; H, 5.16; N, 7.36.
実測値: C, 59.09; H, 4.80; N, 6.99.
【０２６７】
［実施例１０］  2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]アセティック  アシッド
【化９１】
2010120929.tif 000092
【０２６８】
［実施例１］の（工程６）で製造したエチル 2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]アセテート (200 mg)の1,4-ジオキサン溶液(8.0 ml)に、蒸留水(2.0 ml)と濃塩酸(4.0 ml)を氷冷下で加え、65℃で12.5時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却後、酢酸エチルを加えて抽出操作を行った。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物をへキサン−ジクロロメタンより固化した。得られた固形成分を濾取して乾燥し、標題化合物(188 mg)を得た
MS (ESI) m/z : 425(M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.06-3.13 (1H, m), 3.19-3.28 (1H, m), 3.38 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.73-4.79 (1H, m), 5.57 (1H, s), 6.75 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.92-6.96 (1H, m), 7.16 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.25-7.30 (1H, m), 7.39-7.63 (6H, m).
元素分析値  C24H21ClF3O5.1.0H2O.0.1n-へキサンとして
計算値: C, 65.44; H, 5.45.
実測値: C, 65.54; H, 5.67.
【０２６９】
［実施例１１］  2-[(1-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]アセチル}-4-ピペリジニル)オキシ]アセティック  アシッド
(工程１)  tert-ブチル 2-[(1-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]アセチル}-4-ピペリジニル)オキシ]アセテート
【化９２】
2010120929.tif 000093
【０２７０】
［実施例１０］の化合物2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]アセティック  アシッド (180 mg)のジクロロメタン溶液(18 ml)に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(162 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(65 mg)、tert-ブチル 2-(4-ピペリジニルオキシ)アセテート(109 mg)を加え、室温で4時間攪拌した。反応溶液に蒸留水を加え、抽出操作を行った。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善（株）、カートリッジＢ−Ｌ）と薄層クロマトグラフィーで精製し、標題化合物(166 mg)を得た。
MS (ESI) m/z : 622 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.48 (9H, s), 1.51-1.73 (3H, m), 1.78-1.95 (2H, m), 2.85-2.97 (1H, m), 3.30-3.50 (3H, m), 3.34 and 3.35 (3H, s), 3.57-3.69 (1H, m), 3.83 and 3.84 (3H, s), 3.85-4.06 (3H, m), 4.79-4.86 (1H, m), 5.29-5.30 (1H, m), 5.54 (1H, d, J = 6.1 Hz), 6.66-6.71 (1H, m), 6.88-6.94 (1H, m), 7.10-7.61 (8H, m).
【０２７１】
(工程２)  2-[(1-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]アセチル}-4-ピペリジニル)オキシ]アセティック  アシッド
【化９３】
2010120929.tif 000094
【０２７２】
tert-ブチル 2-[(1-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]アセチル}-4-ピペリジニル)オキシ]アセテート (131 mg) のジクロロメタン溶液(60.0 ml)に、氷冷下でトリフルオロ酢酸(6.0 ml)を加え、室温で5時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物を薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製し、ジクロロメタン−へキサンより固化した。得られた固形成分を濾取して乾燥し、標題化合物(119 mg)を得た。
MS (ESI) m/z : 566(M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38-1.74 (3H, m), 1.78-2.00 and 2.13-2.29 (2H, m), 2.58-2.68 and  2.81-2.92 (1H, m), 3.34 (3H, s), 3.35-3.44 (2H, m), 3.60-3.74 (1H, m), 3.83 (3H, s), 4.03-4.17 (3H, m), 4.78-4.88 and 5.08-5.15 (1H, m), 5.54-5.58 and 5.88-5.92 (1H, m), 6.64-6.98 (2H, m), 7.04-7.63 (8H, m).
元素分析値  C31H32ClN1O7.0.5H2O.0.1n-へキサンとして
計算値: C, 65.03; H, 5.94; N, 2.40.
実測値: C, 64.82; H, 6.09; N, 2.33.
【０２７３】
［実施例１２］  2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]アセティック  アシッド
(工程１)  2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]アセトアルデヒド
【化９４】
2010120929.tif 000095
【０２７４】
［実施例７］で製造した化合物（ａ）、2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]-1-エタノール (302 mg)とトリエチルアミン(614 μl)のジメチルスルホキシド溶液(6.0 ml)に、室温で三酸化硫黄ピリジン錯体(358 mg)を少しずつ加え、0.5時間攪拌した。反応溶液に蒸留水と酢酸エチルを加え、分液操作を行なった。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善（株）、カートリッジＢ−Ｌ）で精製し、標題化合物(226 mg)を得た。
MS (ESI) m/z: 409 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.94-3.02 (1H, m), 3.25-3.35 (1H, m), 3.36 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.83-4.92 (1H, m), 5.55 (1H, s), 6.74 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.91-6.96 (1H, m), 7.17 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.23-7.28 (1H, m), 7.36-7.64 (6H, m), 9.93-9.95 (1H, m).
【０２７５】
(工程２)  2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]アセティック  アシッド
【化９５】
2010120929.tif 000096
【０２７６】
2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]アセトアルデヒド(220 mg)、無水リン酸に水素ナトリウム無水リン酸ニ水素ナトリウム(65 mg)、2-メチル-2-ブテン(257μl)のtert-ブタノール−水混合溶液(4.0 ml - 1.0 ml)に、氷冷下で亜塩素酸ナトリウム(80%, 122 mg)の水溶液(2.0 ml)を加え、そのまま15分間攪拌した。1規定塩酸を加えて反応溶液を弱酸性(pH 4)にし、酢酸エチルと蒸留水を加えて分液操作を行った。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製し、標題化合物 (151 mg) を得た。
MS (ESI) m/z: 425 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.07-3.14 (1H, m), 3.20-3.28 (1H, m), 3.39 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.73-4.80 (1H, m), 5.58 (1H, s), 6.76 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.93-6.97 (1H, m), 7.17 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.25-7.29 (1H, m), 7.40-7.63 (6H, m).
元素分析値  C24H21ClO5.0.5H2O.0.25n-へキサンとして
計算値: C, 67.25; H, 5.64.
実測値: C, 67.43; H, 5.54.
【０２７７】
［実施例1３］  2-(1-{2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]アセチル}-4-ピペリジニル)アセティック  アシッド
(工程１)  tert-ブチル 2-(1-{2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]アセチル}-4-ピペリジニル)アセテート
【化９６】
2010120929.tif 000097
【０２７８】
［実施例１２］の化合物2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]アセティック  アシッド(100 mg)のジクロロメタン溶液(7.0 ml)に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(90 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(36 mg)、tert-ブチル 2-(4-ピペリジニル)アセテート (61 mg)を加え、室温で15.5時間攪拌した。反応溶液にジクロロメタンと蒸留水を加え、抽出操作を行った。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善（株）、カートリッジＢ−Ｌ）で精製し、標題化合物(142 mg)を得た。
MS (ESI) m/z : 606 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.07-1.23 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.63-1.81 (1H, m), 1.90-2.06 (1H, m), 2.08-2.19 (2H, m), 2.53-2.71 (1H, m), 2.85-2.92 (1H, m), 2.97-3.17 (1H, m), 3.29-3.42 (1H, m), 3.34 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.01-4.15 (2H, m), 4.60-4.69 (1H, m), 4.74-4.90 (1H, m), 5.54 (1H, d, J = 6.4 Hz), 6.65-6.71 (1H, m), 6.90-6.94 (1H, m), 7.13-7.19 (1H, m), 7.22-7.59 (7H, m).
【０２７９】
(工程２)  2-(1-{2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]アセチル}-4-ピペリジニル)アセティック  アシッド
【化９７】
2010120929.tif 000098
【０２８０】
tert-ブチル 2-(1-{2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]アセチル}-4-ピペリジニル)アセテート (140 mg) のジクロロメタン溶液(6.0 ml)に、氷冷下でトリフルオロ酢酸(1.5 ml)を加え、室温で2.5時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物を薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製し、ジクロロメタン−へキサンより固化した。得られた固形成分を濾取して乾燥し、標題化合物(127 mg)を得た。
MS (ESI) m/z : 550(M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.11-1.34 (2H, m), 1.40-1.87 (3H, m), 1.96-2.35 (2H, m), 2.38-2.82 (1H, m), 2.82-3.19 (2H, m), 3.35 (3H, s), 3.35-3.43 (1H, m), 3.84 (3H, s), 3.99-4.15 (1H, m), 4.47-4.91 (2H, m), 5.51-5.61 (1H, m), 6.64-6.83 (1H, m), 6.88-6.97 (1H, m), 7.06-7.19 (1H, m), 7.21-7.61 (7H, m).
元素分析値  C31H32ClNO6.0.5H2O.0.25n-へキサンとして
計算値: C, 67.23; H, 6.34; N, 2.41.
実測値: C, 67.29; H, 6.27; N, 2.39.
【０２８１】
［実施例1４］  2-[(トランス)-9-クロロ-7-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]アセティック  アシッド
(工程１)   (5-クロロ-2-ヨードフェニル)(3-メトキシ-2-メチルフェニル)メタノール
【化９８】
2010120929.tif 000099
【０２８２】
(2-アミノ-5-クロロフェニル)(3-メトキシ-2-メチルフェニル)メタノール (283 mg)を濃塩酸、蒸留水、アセトンからなる混合溶液(1.0 ml - 1.4 ml - 7.5 ml)に溶解した。この混合溶液に、氷冷下で亜硝酸ナトリウム(112mg)を加え、そのまま5分間攪拌した。この氷冷下の反応溶液にヨウ化カリウム(321 mg)を加え、室温まで昇温しながら17時間攪拌した。反応溶液に亜硫酸水素ナトリウム飽和水溶液(8.0 ml)、酢酸エチルを加えて分液操作を行い、有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善（株）、カートリッジB−L）で精製し、標題化合物(230 mg)を得た。
MS (ESI) m/z: 371 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.22 (3H, s), 3.84 (3H, s), 6.04-6.07 (1H, m), 6.75-6.79 (1H, m), 6.83-6.87 (1H, m), 6.98-7.03 (1H, m), 7.13-7.18 (1H, m), 7.38-7.40 (1H, m), 7.72-7.76 (1H, m).
【０２８３】
(工程２)   (5-クロロ-2-ヨードフェニル)(3-メトキシ-2-メチルフェニル)メタノン
【化９９】
2010120929.tif 000100
【０２８４】
(5-クロロ-2-ヨードフェニル)(3-メトキシ-2-メチルフェニル)メタノール(225 mg)のジクロロメタン溶液(12 ml)に、二酸化マンガン(592 mg)を加え、65℃で12.5時間攪拌した。反応溶液をセライト545で濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で留去し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善（株）、カートリッジB−L）で精製し、標題化合物(185 mg)を得た。
MS (ESI) m/z: 387 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.65 (3H, s), 3.83 (3H, s), 6.74-6.80 (1H, m), 6.88-6.93 (1H, m), 7.23-7.35 (2H, m), 7.51-7.53 (2H, m).
【０２８５】
(工程３)   4'-クロロ-2'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)[1,1'-ビフェニル]-2-カルボアルデヒド
【化１００】
2010120929.tif 000101
【０２８６】
窒素雰囲気下で、(5-クロロ-2-ヨードフェニル)(3-メトキシ-2-メチルフェニル)メタノン(175 mg)の1,2-ジメトキシエタン−メタノール混合溶液(5.0 ml - 5.0 ml)に、2-ホルミルフェニルホウ酸(92 mg)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)(10 mg)、フッ化セシウム(206 mg)を加え、60℃で16時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルと蒸留水を加え、分液操作を行った。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善（株）、カートリッジB−L）で精製し、標題化合物(163 mg)を得た。
MS (ESI) m/z: 365 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.05 (3H, s), 3.76 (3H, s), 6.70 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.79 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.99 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.12 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.22-7.29 (1H, m), 7.33-7.38 (1H, m), 7.42-7.47 (1H, m), 7.52-7.57 (1H, m), 7.63-7.68 (1H, m), 7.76-7.79 (1H, m), 9.80-9.85 (1H, m).
【０２８７】
(工程４)   エチル  (E)-3-[4'-クロロ-2'-(2,3-ジメトキシベンゾイル)[1,1'-ビフェニル]-2-イル]-2-プロペノエート
【化１０１】
2010120929.tif 000102
【０２８８】
窒素雰囲気下で4'-クロロ-2'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)[1,1'-ビフェニル]-2-カルボアルデヒド(157 mg)のトルエン溶液(4.5 ml)に、(カルベトキシメチレン)トリフェニルホスホラン(225 mg)を加え、加熱還流下で13時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善（株）、カートリッジB−L）で精製し、標題化合物(185 mg)を得た。
MS (ESI) m/z: 435 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25-1.32 (3H, m), 2.07 (3H, s), 3.76 (3H, s), 4.17-4.24 (1H, m), 6.18-6.34 (1H, m), 6.72-6.80 (2H, m), 6.93-6.99 (1H, m), 7.07-7.10 (1H, m), 7.17-7.28 (2H, m), 7.41-7.54 (3H, m), 7.60-7.62 (1H, m).
【０２８９】
(工程５)   エチル 2-[(トランス)-9-クロロ-7-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]アセテート
【化１０２】
2010120929.tif 000103
【０２９０】
エチル  (E)-3-[4'-クロロ-2'-(2,3-ジメトキシベンゾイル)[1,1'-ビフェニル]-2-イル]-2-プロペノエート(180 mg)のメタノール溶液(8.0 ml)に、0℃で水素化ホウ素ナトリウム(31 mg)を加え、室温で3.5時間攪拌した。更に、水素化ホウ素ナトリウム(31 mg)を0℃で加え、室温で3時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えて分液操作を行なった。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、エチル(E)-3-{4'-クロロ-2'-[ヒドロキシ(3-メトキシ-2-メチルフェニル)メチル][1,1'-ビフェニル]-2-イル}-2-プロペノエートの粗製生物を得た。これをエタノール溶液(8.0 ml)とし、炭酸カリウム(113 mg)を加え、室温で14時間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、酢酸エチルと蒸留水を加え、分液操作を行った。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善（株）、カートリッジB−L）で精製し、標題化合物(124 mg)を得た。
MS (ESI) m/z: 437 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24-1.28 (3H, m), 1.63 (3H, s), 2.98-3.05 (1H, m), 3.17-3.25 (1H, m), 3.81 (3H, s), 4.14-4.23 (2H, m), 4.76-4.81 (1H, m), 5.32 (1H, s), 6.66-6.67 (1H, m), 6.83-6.87 (1H, m), 7.23-7.33 (2H, m), 7.36-7.61 (6H, m).
【０２９１】
(工程６)   2-[(トランス)-9-クロロ-7-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]アセティック  アシッド
【化１０３】
2010120929.tif 000104
【０２９２】
エチル 2-[(トランス)-9-クロロ-7-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン-5-イル]アセテート(109 mg)の1,4-ジオキサン溶液(4.0 ml)に、蒸留水(2.0 ml)と濃塩酸(2.0 ml)を氷冷下で加え、60℃で19時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却後、酢酸エチルを加えて抽出操作を行った。得られた有機層を、蒸留水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物を薄層クロマトグラフィーで精製し、標題化合物(102 mg)を得た
MS (ESI) m/z : 409(M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.63 (3H, s), 3.07-3.15 (1H, m), 3.19-3.28 (1H, m), 3.81 (3H, s), 4.74-4.79 (1H, m), 5.35 (1H, s), 6.67-6.70 (1H, m), 6.83-6.88 (1H, m), 7.23-7.34 (2H, m), 7.377.61 (6H, m).
元素分析値  C24H21ClO4.として
計算値: C, 70.50; H, 5.18.
実測値: C, 70.37; H, 5.46.
【０２９３】
［実施例1５］  2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロ[2]ベンゾオキセピノ[4,5-c]ピリジン-5-イル]-1-エタノール
(工程１)   4-(トリメチルスタンニル)ニコチンアルデヒド
【化１０４】
2010120929.tif 000105
【０２９４】
トリメチルエチレンジアミン(2.18 ml)のテトラヒドロフラン溶液(70 ml)に、-78℃でn-ブチルリチウム(1.56 mol/l へキサン溶液, 9.87 ml)を滴下し、そのまま15分間攪拌した。この溶液に、ニコチンアルデヒド (1.50 g)を-78℃で滴下し、-45℃まで緩やかに30分かけて昇温した。この反応溶液に、-45℃でn-ブチルリチウム(1.56 mol/l へキサン溶液, 18.0 ml)を滴下し、同温で3時間攪拌した。この反応溶液を再び-78℃まで冷却し、塩化(トリメチル)スズ(5.86 g)を加え、室温まで昇温しながら1時間攪拌した。飽和食塩水とジエチルエーテルを反応溶液に加え、分液操作を行った。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール = ３０ ：１)で精製し、標題化合物(1.84 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.32 (9H, s), 7.58-7.74 (1H, m), 8.69-8.74 (1H, m), 8.94-9.00 (1H, m), 10.11-10.08 (1H, m).
【０２９５】
(工程２)   4-[4-クロロ-2-(2,3-ジメトキシベンゾイル)フェニル]ニコチンアルデヒド
【化１０５】
2010120929.tif 000106
【０２９６】
窒素雰囲気下で、［実施例１］の（工程２）で製造した(5-クロロ-2-ヨードフェニル)(2,3-ジメトキシフェニル)メタノン (250 mg, 0.62 mm ol)の1,4-ジオキサン溶液(6.0 ml)に、酸化銀(I) (216 g)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)(72 mg)、4-(トリメチルスタンニル)ニコチンアルデヒド(218 mg)を加え、100℃で14.5時間攪拌した。反応溶液をセライト545で濾過し、酢酸エチルで洗浄した。得られた濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物(86 mg)を得た。
MS (ESI) m/z: 382 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.59 (3H, s), 3.83 (3H, s), 6.88-6.92 (1H, m), 6.96-7.04 (2H, m), 7.16-7.24 (2H, m), 7.54-7.63 (2H, m), 8.57-8.68 (1H, m), 9.02 (1H, s), 9.96 (1H, s).
【０２９７】
(工程３)   エチル  (E)-3-{4-[4-クロロ-2-(2,3-ジメトキシベンゾイル)フェニル]-3-ピリジニル}-2-プロペノエート
【化１０６】
2010120929.tif 000107
【０２９８】
窒素雰囲気下で4-[4-クロロ-2-(2,3-ジメトキシベンゾイル)フェニル]ニコチンアルデヒド (808 mg)のトルエン溶液(21 ml)に、(カルベトキシメチレン)トリフェニルホスホラン(1475 mg)を加え、80℃で9時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善（株）、カートリッジB-L）で精製し、標題化合物(956 mg)を得た。
MS (ESI) m/z: 452 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23-1.37 (3H, m), 3.60 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.17-4.32 (3H, m), 6.35 (1H, d, J = 16.1 Hz), 6.86-6.91 (1H, m), 6.96-6.99 (2H, m), 7.13-7.18 (2H, m), 7.47 (1H, d, J = 16.1 Hz), 7.51-7.58 (2H, m), 8.44-8.46 (1H, m), 8.75-8.77 (1H, m).
【０２９９】
(工程４)   エチル  (E)-3-(4-{4-クロロ-2-[(2,3-ジメトキシフェニル)(ヒドロキシ)メチル]フェニル}-3-ピリジニル)-2-プロペノエート
【化１０７】
2010120929.tif 000108
【０３００】
エチル (E)-3-{4-[4-クロロ-2-(2,3-ジメトキシベンゾイル)フェニル]-3-ピリジニル}-2-エチルプロペノエート (1.02 g)のエタノール溶液(15 ml)に、水素化ホウ素ナトリウム(154 mg)を加え、0℃で1.5時間攪拌した。M/15リン酸緩衝溶液を加えてpH 7とした後、酢酸エチルを加えて分液操作を行なった。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、標題化合物(780 mg)をアトロプ異性体混合物として得た。
MS (ESI) m/z: 454 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23-1.32 (3H, m), 2.62-2.69 (1H, m), 3.36 and 3.38 (3H, s), 3.77 and 3.81 (3H, s), 4.05-4.26 (2H, m), 5.65-5.69 and 5.75-5.78 (1H, m), 6.08 and 6.45 (1H, d, J = 15.9 Hz), 6.37-6.41 (0.5H, m), 6.70-6.77 (1H, m), 6.80-6.85 (1H, m), 6.87-6.94 (1H, m), 6.94-7.04 (2H, m), 7.27-7.30 (1H, m), 7.33-7.37 (1H, m), 7.40-7.55 (1.5H, m), 7.65-7.67 and 7.76-7.77 (1H, m), 8.44 and 8.61 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.74-8.76 and 8.89-8.91 (1H, m).
【０３０１】
(工程５)   エチル2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロ[2]ベンゾオキセピノ[4,5-c]ピリジン-5-イル]アセテート
【化１０８】
2010120929.tif 000109
【０３０２】
エチル (E)-3-(4-{4-クロロ-2-[(2,3-ジメトキシフェニル)(ヒドロキシ)メチル]フェニル}-3-ピリジニル)-2-プロペノエート (778 mg)のエタノール溶液(17 ml)に、炭酸カリウム(948 mg)を加え、80℃で48時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去した後、蒸留水とジクロロメタンを加え、分液操作を行なった。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善（株）、カートリッジB-L）により精製し、標題化合物(356 mg, cis : trans = 0.5 : 1)を得た。
MS (ESI) m/z: 454 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20 (1.5H, t, J = 7.1 Hz, cis), 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz, trans), 2.31-2.38 (0.5H, m, cis), 2.56-2.65 (0.5H, m, cis), 3.07-3.14 (1H, m, trans), 3.21-3.29 (1H, m, trans), 3.39 (3H, s, trans), 3.46 (1.5H, s, cis), 3.83 (1.5H, s, cis), 3.84 (3H, s, trans), 4.06-4.12 (1H, m, cis), 4.13-4.26 (2H, m, trans), 4.79-4.84 (1H, m, trasn) and 5.48-5.56 (0.5H, m, cis), 5.52 (1H, s, trans) and 5.94 (0.5H, s, cis), 6.72-6.77 (1H, m), 6.87-6.96 (2H, m), 7.03-7.12 (1H, m), 7.17 (1H, t, J = 8.0 Hz, trans), 7.25-7.28 (1H, m), 7.41-7.54 (4.5H, m), 8.60 (0.5H, s, cis) and 8.67 (1H, s, trans), 8.73-8.75 (0.5H, m, cis) and 8.78-8.80 (1H, m, trans).
【０３０３】
(工程６)   2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロ[2]ベンゾオキセピノ[4,5-c]ピリジン-5-イル]-1-エタノール
【化１０９】
2010120929.tif 000110
【０３０４】
エチル 2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロ[2]ベンゾオキセピノ[4,5-c]ピリジン-5-イル]アセテート (355 mg)のテトラヒドロフラン溶液(8.0 ml)を-20℃に冷却し、水素化アルミニウムリチウム(65 mg)を加え、-10℃まで昇温しながら1.5時間攪拌した。反応溶液に1 mol/l 水酸化ナトリウム水溶液(64.5 μl)と蒸留水(129 μl)、ジエチルエーテルを加え、室温で15分間攪拌した。これをセライト545により濾過し、ジエチルエーテルで充分洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をへキサン−ジエチルエーテルより固化し、標題化合物(313 mg, cis : trans = 0.5 : 1)を得た。
MS (ESI) m/z: 412 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.63-1.73 (0.5H, m, cis), 1.79-1.88 (0.5H, m, cis), 2.21-2.32 (1H, m, trans), 2.54-2.69 (1H, m, trans), 3.40 (3H, s, trans), 3.48 (1.5H, s, cis), 3.72-3.81 (1H, m, cis), 3.84 (1.5H, s, cis), 3.85 (3H, s, trans), 3.96-4.04 (2H, m, trans), 4.49-4.56 (1H, m, trans), 5.27-5.32 (0.5H, m, cis), 5.56 (1H, s, trans), 5.97 (0.5H, s, cis), 6.78-6.80 (1H, m, trans), 6.85-6.88 (0.5H, m, cis), 6.90-6.93 (0.5H, m, cis), 6.94-7.00 (1H, m, trans), 7.03-7.07 (0.5H, m cis), 7.09-7.14 (0.5H, m, cis), 7.21 (1H, t, J = 8.0 Hz, trans), 7.26-7.29 (1H, m), 7.38-7.57 (4.5H, m), 8.58 (0.5H, s, cis), 8.71 (0.5H, d, J = 5.1 Hz) and 8.79 (1H, d, J = 5.1 Hz, trans), 8.78 (1H, s, trans).
元素分析値  C23H22ClNO4として
計算値: C, 67.07; H, 5.38; N, 3.40.
実測値: C, 69.99; H, 5.45; N, 3.22.
【０３０５】
［実施例1６］  1-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロ[2]ベンゾオキセピノ[4,5-c]ピリジン-5-イル]エチル}-1H-ピラゾール-4-カルボキシリック  アシッド
（工程１）  エチル 1-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロ[2]ベンゾオキセピノ[4,5-c]ピリジン-5-イル]エチル}-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート
【化１１０】
2010120929.tif 000111
【０３０６】
［実施例１５］の（工程６）で製造した2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロ[2]ベンゾオキセピノ[4,5-c]ピリジン-5-イル]-1-エタノール (110 mg)のジクロロメタン溶液(3.0 ml)に、氷冷下トリメチルアミン塩酸塩(2.6 mg)、トリエチルアミン(112 μl)、メタンスルホニルクロライド(31 μl)を加え、氷冷下2時間攪拌した。蒸留水を加え、分液操作を行なった。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロ[2]ベンゾオキセピノ[4,5-c]ピリジン-5-イル]エチルメタンスルホネートの粗製生物を得た。エチル1H-ピラゾール-4-カルボキシレート(46 mg) のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(3.0 ml)に、氷冷下で水素化ナトリウム(純度55%, 13 mg)を加え、室温で45分間攪拌した。この溶液に氷冷下で先の粗製生物とヨウ化テトラブチルアンモニウム(99 mg)を加え、室温で18時間、更に70℃で2時間攪拌した。蒸留水と酢酸エチルを加え、分液操作を行なった。得られた有機層を蒸留水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン : メタノール = 20 : 1)で精製し、標題化合物(121 mg, cis : trans = 0.5 : 1)を得た。
MS (ESI) m/z: 534 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25-1.36 (4.5H, m), 1.94-2.13 (1H, m, cis), 2.60-2.70 (1H, m, trans), 2.78-2.90 (1H, m, trans), 3.39 (3H, s, trans), 3.47 (1.5H, s, cis), 3.85(1.5H, s, cis) and 3.86 (3H, s, trans), 4.14-4.34 (5H, m), 4.37-4.48 (1H, m, trans), 4.53-4.63 (1H, m, trans), 4.91-5.02 (0.5H, m, cis), 5.54 (1H, s, trans), 5.92 (0.5H, s, cis), 6.76-6.85 (1.5H, m), 6.92-7.01 (1.5H, m), 7.12-7.18 (1H, m), 7.20-7.37 (2H, m), 7.39-7.57 (5H, m), 7.81 (0.5H, s), 7.84-7.92 (2.5H, m), 8.49 (0.5H, s), 8.69-8.74 (1.5H, m), 8.81-8.78 (0.5H, m).
【０３０７】
（工程２）  1-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロ[2]ベンゾオキセピノ[4,5-c]ピリジン-5-イル]エチル}-1H-ピラゾール-4-カルボキシリック  アシッド
【化１１１】
2010120929.tif 000112
【０３０８】
エチル 1-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロ[2]ベンゾオキセピノ[4,5-c]ピリジン-5-イル]エチル}-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート (119 mg)のテトラヒドロフラン−メタノール−水混合溶液(2.0 ml - 2.0 ml - 2.0 ml)に炭酸カリウム(246 mg)を加え、70℃で4時間攪拌、80℃で2時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、M/15リン酸緩衝溶液とクロロホルムを加えて分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物を薄層クロマトグラフィーで精製し、標題化合物 (52 mg, cis : trans = 0.5 : 1) を得た。
MS (ESI) m/z: 506 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.01-2.13 (1H, m, cis), 2.60-2.73 (1H, m, trans), 2.77-2.93 (1H, m, trans), 3.39 (3H, s, trans), 3.47 (1.5H, s, cis), 3.82-3.88(4.5H, m), 4.09-4.34 (2H, m), 4.37-4.65 (2H, m), 4.92-5.02 (0.5H, m, cis), 5.54 (1H, s, trans), 5.92 (0.5H, s, cis), 6.78-6.86 (1.5H, m), 6.91-7.00 (1.5H, m), 7.09-7.18 (1H, m), 7.20-7.35 (2H, m), 7.40-7.48 (3H, m), 7.51-7.55 (2H, m), 7.86-7.92 (1.5H, m), 8.07 (1H, s), 8.50-8.52 (0.5H, m), 8.70-8.72 (0.5H, m), 8.81-8.78 (2H, m).
元素分析値  C27H24ClN3O5.1.5H2O.0.75CHCl3として
計算値: C, 53.54; H, 4.49; N, 6.75.
実測値: C, 53.51; H, 4.17; N, 6.95.
【０３０９】
［実施例1７］  2-(2-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロ[2]ベンゾオキセピノ[4,5-c]ピリジン-5-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセティック  アシッド（１７−ａ）、及び2-(2-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロ[2]ベンゾオキセピノ[4,5-c]ピリジン-5-イル]エチル}-1H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセティック  アシッド（１７−ｂ）
(工程１)  エチル 2-(2-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロ[2] ベンゾオキセピノ[4,5-c]ピリジン-5-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセテート 及び エチル 2-(1-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロ[2] ベンゾオキセピノ[4,5-c]ピリジン-5-イル]エチル}-1H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセテート
【化１１２】
2010120929.tif 000113
【０３１０】
［実施例１５］の（工程６）で製造した2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロ[2] ベンゾオキセピノ[4,5-c]ピリジン-5-イル]-1-エタノール (140 mg)のジクロロメタン溶液(4.0 ml)に、氷冷下トリメチルアミン塩酸塩(3.2 mg)、トリエチルアミン(142 μl)、メタンスルホニルクロライド(39 μl)を加え、氷冷下1.5時間攪拌した。蒸留水を加え、分液操作を行なった。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物をN,N-ジメチルホルムアミド溶液(4.0 ml)とした。これにエチル(1H-テトラゾール-5-イル)アセテート(69 mg)、炭酸カリウム(140 mg)、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(125 mg)を加え、40℃で15時間攪拌した。蒸留水と酢酸エチルを加え、分液操作を行なった。得られた有機層を蒸留水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン : メタノール = 20 : 1)で精製し、より極性の低いエチル2-(2-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロ[2] ベンゾオキセピノ[4,5-c]ピリジン-5-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセテート (96 mg, cis : trans = 1 : 1)および、より極性の高いエチル2-(1-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロ[2] ベンゾオキセピノ[4,5-c]ピリジン-5-イル]エチル}-1H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセテート (41 mg, cis : trans = 0.5 : 1)を得た。
エチル2-(2-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロ[2] ベンゾオキセピノ[4,5-c]ピリジン-5-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセテート
MS (ESI) m/z: 550 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23-1.29 (6H, m), 2.15-2.23 (2H, m, cis), 2.73-2.83 (1H, m, trans), 2.96-3.07 (1H, m, trans), 3.39 (3H, s), 3.48 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.92 (2H, s), 3.92 (2H, s), 4.08-4.23 (4H, m), 4.27-4.33 (1H, m), 4.61-4.82 (2H, m), 4.88-4.97 (1H, m), 5.00-5.15 (2H, m), 5.57 (1H, s), 5.95 (1H, s), 6.77-6.85 (2H, m), 6.91-7.00 (2H, m), 7.12-7.18 (2H, m), 7.21-7.28 (1H, m), 7.34-7.57 (7H, m), 8.54 (1H, s), 8.71-8.75 (2H, m), 8.82-8.79 (1H, m).
エチル 2-(1-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロ[2] ベンゾオキセピノ[4,5-c]ピリジン-5-イル]エチル}-1H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセテート
MS (ESI) m/z: 550 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23-1.29 (4.5H, m), 1.96-2.19 (1H, m, cis), 2.69-2.79 (1H, m, trans), 2.89-3.02 (1H, m, trans), 3.39 (3H, s, trans), 3.46 (1.5H, s, cis), 3.85-3.87 (4.5H, m), 3.89-3.96 (1H, m, cis), 3.98-4.01 (2H, m, trans), 4.12-4.24 (3H, m), 4.26-4.32 (1H, m, trans), 4.37-4.55 (1H, m, cis), 4.59-4.68 (1H, m, trans), 4.72-4.80 (1H, m, trans), 5.00-5.06 (0.5H, m, cis), 5.56 (1H, s, trans), 5.94 (0.5H, s, cis), 6.78-6.85 (1.5H, m), 6.93-7.00 (1.5H, m), 7.06-7.26 (3H, m), 7.42-7.58 (5H, m), 8.01-8.03 (0.5H, m), 8.52 (0.5H, s), 8.71-8.75 (1.5H, m), 8.83-8.80 (1H, m).
【０３１１】
(工程２ａ)  2-(2-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロ[2] ベンゾオキセピノ[4,5-c]ピリジン-5-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセティック  アシッド（１７−ａ）
【化１１３】
2010120929.tif 000114
【０３１２】
エチル 2-(2-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロ[2] ベンゾオキセピノ[4,5-c]ピリジン-5-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセテート (50 mg)のテトラヒドロフラン−メタノール−水混合溶液(0.5 ml - 0.5 ml - 0.5 ml)に炭酸カリウム(75 mg)を加え、80℃で5時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、残渣にメタノールとAmberlite IR-120Bを加えて攪拌し、pH 5へと調整した。この溶液を濾過し、メタノールで充分に洗浄した。この濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を薄層クロマトグラフィーで精製した後、ジクロロメタンとへキサンより固化し、標題化合物 (47 mg, cis : trans = 1 : 1) を得た。
MS (ESI) m/z: 522 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.04-2.15 (2H, m, cis), 2.60-2.75 (1H, m, trans), 2.81-2.95 (1H, m, trans), 3.36 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.62-3.76 (4H, m), 3.81 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.23-4.80 (4H, m), 4.90-5.06 (2H, m), 5.50 (1H, s, trans), 5.86 (1H, s, cis), 6.72-6.80 (2H, m), 6.84-6.94 (2H, m), 7.03-7.20 (3H, m), 7.28-7.50 (7H, m), 8.42 (1H, s), 8.57-8.61 (1H, m), 8.66 (1H, s), 8.73-8.69 (1H, m).
元素分析値  C26H24ClN5O5.1.25H2O.0.25CHCl3として
計算値: C, 54.90; H, 4.69; N, 12.19.
実測値: C, 54.86; H, 4.69; N, 11.89.
【０３１３】
(工程２ｂ)  2-(2-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロ[2] ベンゾオキセピノ[4,5-c]ピリジン-5-イル]エチル}-1H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセティック  アシッド（１７−ｂ）
【化１１４】
2010120929.tif 000115
【０３１４】
エチル 2-(1-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロ[2] ベンゾオキセピノ[4,5-c]ピリジン-5-イル]エチル}-1H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセテート (41 mg)のテトラヒドロフラン−メタノール−水混合溶液(0.5 ml - 0.5 ml - 0.5 ml)に炭酸カリウム(61 mg)を加え、80℃で5時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、残渣にメタノールとAmberlite IR-120Bを加えて攪拌し、pH 5へと調整した。この溶液を濾過し、メタノールで充分に洗浄した。この濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を薄層クロマトグラフィーで精製した後、ジクロロメタンとへキサンより固化し、標題化合物 (28 mg, cis : trans = 0.5 : 1) を得た。
MS (ESI) m/z: 522 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.27-2.37 (1H, m, cis), 2.66-2.81 (1H, m, trans), 2.91-3.05 (1H, m, trans), 3.39 (3H, s, trans), 3.51 (1.5H, s, cis), 3.85 (1.5H, s, cis), 3.86 (3H, s, trans), 3.95-4.15 (3H, m), 4.36-4.74 (4H, m), 5.11-5.20 (0.5H, m, cis), 5.50 (1H, s, trans), 6.15 (0.5H, s, cis), 6.82-6.84 (1H, m), 6.88-7.11 (3H, m), 7.21-7.25 (1H, m), 7.30-7.35 (1H, m), 7.42-7.55 (3H, m), 7.60-7.68 (1.5H, m), 8.53-8.74 (3H, m).
元素分析値  C26H24ClN5O5.1.0H2O.0.25CHCl3として
計算値: C, 53.08; H, 4.45; N, 11.68.
実測値: C, 52.99; H, 4.51; N, 11.55.
【０３１５】
［実施例1８］  2-[(トランス)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロ[2] ベンゾオキセピノ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-1-エタノール（１８−ａ）、及び2-[(シス)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロ[2] ベンゾオキセピノ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-1-エタノール（１８−ｂ）
(工程１)  2-ピリジンカルボアルデヒド
【化１１５】
2010120929.tif 000116
【０３１６】
2-ピリジニルメタノール (5.11 g)のジクロロメタン溶液(50 ml)に、二酸化マンガン(23.95 g)を加え、室温で25時間攪拌した。反応溶液をセライト545で濾過し、ジクロロメタンで充分洗浄した。得られた濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物(2.53 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.52-7.56 (1H, m), 7.86-7.92 (1H, m), 7.96-8.00 (1H, m), 8.79-8.82 (1H, m), 10.09-10.10 (1H, m).
【０３１７】
(工程２)  3-(トリメチルスタンニル)-2-ピリジンカルボアルデヒド
【化１１６】
2010120929.tif 000117
【０３１８】
窒素雰囲気下で、トリメチルエチレンジアミン(2.23 ml)のテトラヒドロフラン溶液(70 ml)に、-78℃でn-ブチルリチウム(1.56 mol/l へキサン溶液, 10.1 ml)を滴下し、そのまま15分間攪拌した。この溶液に、2-ピリジンカルボアルデヒド (1.53 g)を-78℃で滴下し、15分間攪拌した。-78℃でn-ブチルリチウム(1.56 mol/へキサン溶液, 18.3 ml)を滴下し、同温で4.5時間攪拌した。この-78℃の反応溶液に、塩化トリメチルスズ(5.99 g)を加え、0℃まで昇温しながら1時間攪拌した。蒸留水と酢酸エチルを反応溶液に加え、分液操作を行った。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(へキサン：酢酸エチ = ８ ：１)で精製し、標題化合物(1.25 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.22-0.39 (9H, m), 7.43-7.49 (1H, m), 7.98-8.13 (1H, m), 8.73-8.78 (1H, m), 10.03-10.09 (1H, m).
【０３１９】
(工程３)  3-[4-クロロ-2-(2,3-ジメトキシベンゾイル)フェニル]-2-ピリジンカルボアルデヒド
【化１１７】
2010120929.tif 000118
【０３２０】
窒素雰囲気下で、［実施例１］の（工程２）で製造した(5-クロロ-2-ヨードフェニル)(2,3-ジメトキシフェニル)メタノン (3.34 g)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(83.0 ml)に、酸化銀(I) (1.92 g)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.58 g)、3-(トリメチルスタンニル)-2-ピリジンカルボアルデヒド(3.36 g)を加え、105℃で15.5時間攪拌した。反応溶液をセライト545で濾過し、酢酸エチルで洗浄した。得られた濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物(2.40 g)を得た。
MS (ESI) m/z: 382 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.62 (3H, s), 3.84 (3H, s), 6.87 (1H, dd, J = 7.1, 2.2 Hz), 6.93-7.03 (2H, m), 7.20 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.35-7.72 (3H, m), 8.02 (1H, s), 8.69-8.72 (1H, m), 9.98 (1H, s).
【０３２１】
(工程４)  エチル (E)-3-{3-[4-クロロ-2-(2,3-ジメトキシベンゾイル)フェニル]-2-ピリジニル}-2-プロペノエート
【化１１８】
2010120929.tif 000119
【０３２２】
窒素雰囲気下で3-[4-クロロ-2-(2,3-ジメトキシベンゾイル)フェニル]-2-ピリジンカルボアルデヒド(436 mg)のトルエン溶液(21 ml)に、(カルベトキシメチレン)トリフェニルホスホラン(796 mg)を加え、80℃で14.5時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善（株）、カートリッジB-L）で精製し、標題化合物(471 mg)を得た。
MS (ESI) m/z: 452 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26-1.31 (3H, m), 3.59 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.17-4.25 (2H, m), 6.81-6.86 (1H, m), 6.91-6.99 (3H, m), 7.14-7.22 (2H, m), 7.43-7.60 (4H, m), 8.47-8.52 (1H, m).
【０３２３】
(工程５)  エチル (E)-3-(3-{4-クロロ-2-[(2,3-ジメトキシフェニル)(ヒドロキシ)メチル]フェニル}-2-ピリジニル)-2-プロペノエート
【化１１９】
2010120929.tif 000120
【０３２４】
エチル (E)-3-{3-[4-クロロ-2-(2,3-ジメトキシベンゾイル)フェニル]-2-ピリジニル}-2-プロペノエート(1.88 g)のエタノール−テトラヒドロフラン混合溶液(20 ml - 30 ml)に、0℃で水素化ホウ素ナトリウム(310 mg)を加え、0℃で4時間攪拌した。M/15リン酸緩衝溶液を加えてpH 8とした後、減圧下で溶媒を濃縮し、クロロホルムと蒸留水を加えて分液操作を行なった。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善（株）、カートリッジB−L）で精製し、標題化合物(1.57 g)を得た。
MS (ESI) m/z: 454 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22-1.31 (3H, m), 2.58-2.65 (1H, m), 3.33 (3H, s), 3.39 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.09-4.27 (2H, m), 5.68-5.72 (1H, m), 6.33-6.37 (0.5H, m), 6.68-6.75 (1.5H, m), 6.78-6.85 (1H, m), 6.93-7.16 (3H, m), 7.21-7.50 (2H, m), 7.62-7. 77 (2H, m), 8.58-8.63 (1H, m).
【０３２５】
(工程６)  エチル 2-[(トランス)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロ[2] ベンゾオキセピノ[4,5-b]ピリジン-5-イル]アセテート 及び エチル 2-[(シス)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロ[2] ベンゾオキセピノ[4,5-b]ピリジン-5-アセテートイル]アセテート
【化１２０】
2010120929.tif 000121
【０３２６】
窒素雰囲気下、エチル (E)-3-(3-{4-クロロ-2-[(2,3-ジメトキシフェニル)(ヒドロキシ)メチル]フェニル}-2-ピリジニル)-2-プロペノエート(1.57 g)のエタノール溶液(2.0 ml)に、炭酸カリウム(1.91 g)を加え、45℃で22時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去した後、蒸留水とジクロロメタンを加え、分液操作を行なった。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善（株）、カートリッジB−L）により精製し、より極性の低いエチル 2-[(トランス)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロ[2] ベンゾオキセピノ[4,5-b]ピリジン-5-イル]アセテート(969 mg)と、より極性の高いエチル 2-[(シス)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロ[2] ベンゾオキセピノ[4,5-b]ピリジン-5-アセテートイル]アセテート(238 mg)を得た。
エチル 2-[(トランス)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロ[2] ベンゾオキセピノ[4,5-b]ピリジン-5-イル]アセテート
MS (ESI) m/z: 454 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.12-3.20 (1H, m), 3.36-3.42 (1H, m), 3.39 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.07-4.20 (2H, m), 4.87-4.94 (1H, m), 5.59 (1H, s), 6.75-6.77 (0.5H, m), 6.91-6.96 (1.5H, m), 7.18 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.29-7.35 (1H, m), 7.40-7.48 (3H, m), 7.88-7.91 (1H, m), 8.66-8.69 (1H, m).
エチル 2-[(シス)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロ[2] ベンゾオキセピノ[4,5-b]ピリジン-5-イル]アセテート
MS (ESI) m/z: 454 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20-1.26 (3H, m), 2.92-3.00 (1H, m), 3.13-3.21 (1H, m), 3.55 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.10-4.20 (2H, m), 5.45-5.51 (1H, m), 6.31 (1H, s), 6.61-6.65 (1H, m), 6.75-6.79 (1H, m), 6.84-6.91 (1H, m), 7.14-7.19 (1H, m), 7.31-7.44 (3H, m), 7.80-7.84 (1H, m), 8.52-8.55 (1H, m).
【０３２７】
(工程７ａ)  2-[(トランス)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロ[2] ベンゾオキセピノ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-1-エタノール（１８−ａ）
【化１２１】
2010120929.tif 000122
【０３２８】
エチル 2-[(トランス)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロ[2] ベンゾオキセピノ[4,5-b]ピリジン-5-イル]アセテート(90 mg)のテトラヒドロフラン溶液(2.0 ml)を-30℃に冷却し、水素化アルミニウムリチウム(16.4 mg)を加え、-10℃まで昇温しながら4時間攪拌した。更に水素化アルミニウムリチウム(8.2 mg)を加え、10℃まで緩やかに昇温しながら1時間攪拌した。反応溶液に1 mol/l 水酸化ナトリウム水溶液(16 μl)と蒸留水(32 μl)、ジエチルエーテルを加え、室温で15分間攪拌した。これをセライト
545により濾過し、ジエチルエーテルで充分洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をへキサン−ジエチルエーテルより固化し、標題化合物(82 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.38-2.60 (2H, m), 3.40 (3H, s), 3.83-3.93 (2H, m), 3.85 (3H, s), 3.97-4.06 (1H, m), 4.61-4.66 (1H, m), 5.59 (1H, s), 6.77-6.80 (1H, m), 6.92-6.98 (1H, m), 7.17-7.23 (1H, m), 7.30-7.38 (1H, m), 7.41-7.54 (3H, m), 7.90-7.96 (1H, m), 8.68-8.71 (1H, m).
元素分析値  C23H22ClNO4.0.25H2Oとして
計算値: C, 66.34; H, 5.45; N, 3.36.
実測値: C, 66.59; H, 5.76; N, 3.17.
【０３２９】
(工程７ｂ)  2-[(シス)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロ[2] ベンゾオキセピノ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-1-エタノール（１８−ｂ）
【化１２２】
2010120929.tif 000123
【０３３０】
エチル 2-[(シス)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロ[2] ベンゾオキセピノ[4,5-b]ピリジン-5-イル]アセテート(237 mg)のテトラヒドロフラン溶液(5.0 ml)を-15℃に冷却し、水素化アルミニウムリチウム(43 mg)を加え、-10℃まで昇温しながら1.5時間攪拌した。反応溶液に1 mol/l 水酸化ナトリウム水溶液(43 μl)と蒸留水(86 μl)、ジエチルエーテルを加え、室温で5分間攪拌した。これをセライト545により濾過し、ジエチルエーテルで充分洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をへキサン−ジエチルエーテルより固化し、標題化合物(204 mg)を得た。
MS (ESI) m/z: 412 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.18-2.28 (2H, m), 3.24-3.30 (1H, m), 3.56 (3H, s), 3.66-3.90 (2H, m), 3.84 (3H, s), 5.30-5.35 (1H, m), 6.16 (1H, s), 6.79-6.88 (2H, m), 6.97-7.03 (2H, m), 7.33-7.48 (3H, m), 7.81-7.85 (1H, m), 8.56-8.59 (1H, m).
元素分析値  C23H22ClNO4.0.25H2Oとして
計算値: C, 66.34; H, 5.45; N, 3.36.
実測値: C, 66.67; H, 5.80; N, 3.12.
【０３３１】
［実施例1９］  2-[(トランス)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロ[2] ベンゾオキセピノ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-1-エタノールN-オキシド
【化１２３】
2010120929.tif 000124
【０３３２】
［実施例1９］で製造した化合物（ａ）、2-[(トランス)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロ[2] ベンゾオキセピノ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-1-エタノール(148 mg)のジクロロメタン溶液(3.5 ml)に、室温で3-クロロ過安息香酸(77%, 160 mg)を加え、1.5時間攪拌した。反応溶液に亜硫酸水素ナトリウム飽和水溶液を加えて30分間攪拌し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液と蒸留水、ジクロロメタンを加えて分液操作を行った。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で濃縮し、得られた残留物を薄層クロマトグラフィー（へキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、標題化合物(68 mg)を得た。
MS (ESI) m/z: 428 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.06-2.17 (1H, m), 2.32-2.42 (1H, m), 3.45-3.56 (1H, m), 3.59 (3H, s), 3.69-3.79 (1H, m), 3.82 (3H, s), 4.24-4.43 (1H, m), 6.10-6.16 (1H, m), 6.26 (1H, s), 6.71-6.76 (1H, m), 6.78-6.81 (1H, m), 6.93 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.24-7.30 (2H, m), 7.34-7.38 (2H, m), 7.43-7.48 (1H, m), 8.19-8.22 (1H, m).
元素分析値  C23H22ClNO5.0.5H2Oとして
計算値: C, 63.23; H, 5.31; N, 3.21.
実測値: C, 63.13; H, 5.56; N, 3.04.
【０３３３】
［実施例２０］  2-[8-クロロ-6-(2,3-ジメトキシフェニル)-4,6-ジヒドロチエノ[3,2-d][2] ベンゾオキセピン-4-イル]アセティック  アシッド
(工程１)  2-[4-クロロ-2-(2,3-ジメトキシベンゾイル)フェニル]-3-チオフェンカルボアルデヒド
【化１２４】
2010120929.tif 000125
【０３３４】
窒素雰囲気下で、［実施例１］の（工程２）で製造した(5-クロロ-2-ヨードフェニル)(2,3-ジメトキシフェニル)メタノン(891 mg)の1,2-ジメトキシエタン−メタノール混合溶液(10 ml - 10 ml)に、3-ホルミル-2-チエニルホウ酸(345 mg)、テトラキス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(30.4 mg)、トリ(tert-ブチル)ホスフィン(15 mg)、フッ化セシウム(1009 mg)を加え、室温で17時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え、セライト545で濾過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸エチル＝８：１）で精製し、標題化合物(413 mg)を得た。
MS (ESI) m/z: 387 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.55 (3H, s), 3.81 (3H, s), 6.88-7.00 (3H, m), 7.14-7.17 (1H, m), 7.32-7.40 (2H, m), 7.51-7.55 (1H, m), 7.59 (1H, d, J = 2.2 Hz), 9.61 (1H, s).
【０３３５】
(工程２)  エチル (E)-3-{2-[4-クロロ-2-(2,3-ジメトキシベンゾイル)フェニル]-3-チエニル}-2-プロペノエート
【化１２５】
2010120929.tif 000126
【０３３６】
窒素雰囲気下で2-[4-クロロ-2-(2,3-ジメトキシベンゾイル)フェニル]-3-チオフェンカルボアルデヒド(213 mg)のトルエン溶液(6.0 ml)に、(カルベトキシメチレン)トリフェニルホスホラン(288 mg)を加え、加熱還流下で6時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善（株）、カートリッジB−L）で精製し、標題化合物(241 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.27-1.32 (3H, m), 3.55 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.17-4.24 (2H, m), 6.08-6.17 (1H, m), 6.85-6.95 (3H, m), 7.12-7.09 (1H, m), 7.15-7.18 (1H, m), 7.27-7.37 (2H, m), 7.49-7.53 (1H, m), 7.55-7.57 (1H, m).
【０３３７】
(工程３)  エチル(E)-3-(2-{4-クロロ-2-[(2,3-ジメトキシフェニル)(ヒドロキシ)メチル]フェニル}-3-チエニル)-2-プロペノエート
【化１２６】
2010120929.tif 000127
【０３３８】
エチル (E)-3-{2-[4-クロロ-2-(2,3-ジメトキシベンゾイル)フェニル]-3-チエニル}-2-プロペノエート(240 mg)のメタノール溶液(12 ml)に、0℃で水素化ホウ素ナトリウム(40 mg)を加え、室温で2時間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、酢酸エチルを加えて分液操作を行なった。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善（株）、カートリッジB−L）で精製し、標題化合物(241 mg)をアトロプ異性体混合物として得た。
MS (ESI) m/z: 441 (M+-OH), 481(M++Na).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21-1.30 (3H, m), 2.58-2.68 (1H, m), 3.43 and 3.45 (3H, s), 3.68-3.72 (1H, m), 3.78 and 3.80 (3H, s), 4.04-4.24 (2H, m), 5.82-6.26 (2H, m), 6.55-6.64 (1H, m), 6.73-6.97 (2H, m), 7.15-7.36 (5H, m), 7.70-7.65 (1H, m).
【０３３９】
(工程４)  エチル 2-[8-クロロ-6-(2,3-ジメトキシフェニル)-4,6-ジヒドロチエノ[3,2-d][2] ベンゾオキセピン-4-イル]アセテート
【化１２７】
2010120929.tif 000128
【０３４０】
エチル(E)-3-(2-{4-クロロ-2-[(2,3-ジメトキシフェニル)(ヒドロキシ)メチル]フェニル}-3-チエニル)-2-プロペノエート(278 mg)のエタノール溶液(6.0 ml)に、炭酸カリウム(109 mg)を加え、室温で88時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去した後、蒸留水と酢酸エチルを加え、分液操作を行なった。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善（株）、カートリッジB−L）により精製し、標題化合物(153 mg, cis : trans = 1 : 1)を得た。
MS (ESI) m/z: 459 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.05-1.10 (3H, m, cis), 1.16-1.21 (3H, m, trans), 2.66-2.76 (2H, m), 2.93-3.09 (2H, m), 3.60 (3H, s), 3.65 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.00-4.18 (4H, m), 5.31-5.36 (1H, m, trans), 5.66-5.72 (1H, m, cis), 5.87 (1H, s), 5.90 (1H, s), 6.54 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.66 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.90-7.00 (4H, m), 7.11-7.18 (4H, m), 7.22-7.30 (4H, m), 7.35-7.38 (2H, m), 7.65-7.58 (2H, m).
【０３４１】
(工程５)  2-[8-クロロ-6-(2,3-ジメトキシフェニル)-4,6-ジヒドロチエノ[3,2-d][2] ベンゾオキセピン-4-イル]アセティック  アシッド
【化１２８】
2010120929.tif 000129
【０３４２】
エチル 2-[8-クロロ-6-(2,3-ジメトキシフェニル)-4,6-ジヒドロチエノ[3,2-d][2] ベンゾオキセピン-4-イル]アセテート(23 mg)のメタノール−水混合溶液(4.0 ml - 2.0 ml)に炭酸カリウム(42 mg)を加え、65℃で8.5時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、残渣にジクロロメタンと10%クエン酸水溶液を加え分液操作を行なった。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物を薄層クロマトグラフィーで精製し、標題化合物 (19 mg, cis : trans = 1 : 1) を得た。
MS (ESI) m/z: 431 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.70-2.86 (2H, m, cis), 3.01-3.09 (0.8H, m, trans), 3.58 (1.2H, s, trans), 3.65 (3H, s, cis), 3.87 (1.2H, s, trans), 3.90 (3H, s, cis), 5.10-5.22 (0.4H, m, trans), 5.65-5.73 (1H, m, cis), 5.86 (0.4H, s, trans), 5.94 (1H, s, cis), 6.54-6.58 (1H, m, cis), 6.73-6.77 (0.4H, m, trans), 6.89-7.01 (2.8H, m), 7.07-7.18 (1.8H, m), 7.23-7.33 (2.4H, m), 7.35-7.41 (1.4H, m), 7.68-7.56 (1.4H, m).
元素分析値  C22H19ClO5S・0.4H2O・0.2n-へキサンとして
計算値: C, 61.20; H, 5.00.
実測値: C, 61.29; H, 4.88.
【０３４３】
［実施例２１］  エチル 2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]アセテート
【化１２９】
2010120929.tif 000130
【０３４４】
［実施例１］の（工程５）で製造したエチル(E)-3-{4'-クロロ-2'-[(2,3-ジメトキシフェニル)(ヒドロキシ)メチル][1,1'-ビフェニル]-2-イル}-2-プロペノエート (860 mg)のトルエン溶液(19.0 ml)に、ローソン試薬(768 mg)を加え、加熱還流下で1.5時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、得られ残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、チオール体と閉環体の混合物を得た。この混合物をエタノール溶液(40.0 ml)とし、炭酸カリウム(787 mg)を加えて室温で1.5時間攪拌した。反応溶液をセライト545で濾過し、エタノールで洗浄した。この濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：ジクロロメタン＝１：１−０：１）で精製し、標題化合物(590 mg, cis : trans = 0.5 : 1.0)を得た。
MS (ESI) m/z: 469 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.09-1.18 (4.5H, m, cis and trans), 2.24-2.40 (1H, m, cis), 2.88-2.96 (1H, m, trans), 3.09-3.17 (1H, m, trans), 3.28 (3H, s, trans), 3.30 (0.5H, s, cis), 3.81 (4.5H, s), 3.94-4.14 (3.5H, m), 4.17-4.23 (1H, m, trans), 4.43-4.48 (0.5H, m, cis), 5.45 (0.5H, s, cis), 6.88-6.93 (2.5H, m), 7.11-7.16 (1.5H, m), 7.22-7.53 (10H, m).
元素分析値  C26H25ClO4Sとして
計算値: C, 66.58; H, 5.37.
実測値: C, 66.60; H, 5.40.
【０３４５】
［実施例２２］  エチル 2-[(7R)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]アセテート S-オキシド（２２−ａ）、 エチル 2-[(5S,7R)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]アセテート S-オキシド（２２−ｂ）、及び エチル 2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]アセテート S-オキシド（２２−ｃ）
【化１３０】
2010120929.tif 000131
【０３４６】
［実施例２１］の化合物、エチル 2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]アセテート (590 mg)を、CHIRALPAK AD(内径5 cm x 50 cm)を装着した高速液体クロマトグラフィー(Shimazu HPLC CR7Aplus, SCL-8A, FCV-100B, 60% 2-プロパノール-n-へキサン溶媒, 流速20 ml/min)を用い、光学分割を行った。保持時間19分と22分をピークとする分離不充分なフラクションよりエチル 2-[(7R)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]アセテート S-オキシド（２２−ａ）(244 mg)、保持時間66分をピークとするフラクションよりエチル 2-[(5S,7R)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]アセテート S-オキシド（２２−ｂ） (100 mg)、及び保持時間139分をピークとするフラクションより、エチル  2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]アセテート S-オキシド（２２−ｃ） (116 mg)を得た。
【０３４７】
［実施例２３］  2-[(7R)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]アセティック  アシッド
(工程１)  エチル 2-[(7R)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]アセテート
【化１３１】
2010120929.tif 000132
【０３４８】
［実施例２２］で製造した化合物（ａ）のエチル  2-[(7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]アセテート S-オキシド(228 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(10 ml)に、氷冷下で三塩化リン(90μl)を加え、そのまま1時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチルを加えて希釈した後、蒸留水を加えて分液操作を行った。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、標題化合物(192 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.09-1.18 (4.5H, m), 2.25-2.39 (1H, m, cis), 2.88-2.96 (1H, m, trans), 3.09-3.17 (1H, m, trans), 3.28 (3H, s. trans), 3.30 (1.5H, s, cis), 3.81 (4.5H, s), 3.90-4.23 (4.5H, m), 4.43-4.48 (0.5H, m, cis), 5.23 (1H, s, trans), 5.45 (0.5H, s, cis), 6.85-6.98 (3.5H, m), 7.10-7.21 (1.5H, m), 7.22-7.63 (10H, m).
【０３４９】
(工程２)  2-[(7R)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]アセティック  アシッド
【化１３２】
2010120929.tif 000133
【０３５０】
エチル 2-[(7R)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]アセテート (192 mg)のメタノール−蒸留水混合溶液(6.0 ml - 1.5 ml)に、炭酸カリウム(234 mg)を加え、70℃で6時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、残留物にジクロロメタンと15%クエン酸水溶液を加え、分液操作を行なった。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をジクロロメタンとへキサンより固化して濾取することにより、標題化合物(178 mg, cis : trans = 0.4 : 1.0)を無色非晶質固体として得た。
MS (ESI) m/z: 441 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.28-2.40 (0.8H, m, cis), 2.91-3.00 (1H, m, trans), 3.12-3.22 (1H, m, trans), 3.28 (3H, s, trans), 3.30 (1.2H, s, cis), 3.81 (3H, s, trans), 3.84 (1.2H, s, cis), 4.12-4.21 (1H, m, trans), 4.39-4.45 (0.4H, m, cis), 5.23 (1H, s, trans), 5.44 (0.4H, s, cis), 6.84-6.99 (3.2H, m), 7.07-7.63 (6.8H, m).
元素分析値  C24H21ClO4S.0.25H2O.0.25n-へキサンとして
計算値: C, 65.58; H, 5.40.
実測値: C, 65.65; H, 5.47.
【０３５１】
［実施例２４］  2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]アセティック  アシッド
(工程１)  エチル2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]アセテート
【化１３３】
2010120929.tif 000134
【０３５２】
［実施例２２］で製造した化合物（ｃ）のエチル 2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]アセテート S-オキシド(116 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(7.5 ml)に、氷冷下で三塩化リン(46μl)を加え、そのまま1時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチルを加えて希釈した後、蒸留水を加えて分液操作を行った。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、標題化合物(95 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.08-3.17 (1H, m), 3.28 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.03-4.23 (2H, m), 5.23 (1H, s), 6.85-6.98 (3H, m), 7.10-7.60 (7H, m).
【０３５３】
(工程２)  2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]アセティック  アシッド
【化１３４】
2010120929.tif 000135
【０３５４】
2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル] アセテート (95 mg)のメタノール−蒸留水混合溶液(4.0 ml - 1.5 ml)に、炭酸カリウム(139 mg)を加え、60℃で7時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、残留物にジクロロメタンと15%クエン酸水溶液を加え、分液操作を行なった。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をジクロロメタンとへキサンより固化して濾取し、標題化合物(83 mg)を得た。
MS (ESI) m/z: 441 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.93-3.01 (1H, m), 3.14-3.23 (1H, m), 3.28 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.15-4.21 (1H, m), 5.24 (1H, s), 6.86-6.98 (3H, m), 7.11-7.62 (7H, m).
元素分析値  C24H21ClO4S.0.5H2O.0.25n-へキサンとして
計算値: C, 64.96; H, 5.45.
実測値: C, 64.89; H, 5.24.
【０３５５】
［実施例２５］  2-(2-{2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセティック  アシッド
(工程１)  2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]-1-エタノール
【化１３５】
2010120929.tif 000136
【０３５６】
［実施例２４］の（工程１）で製造したエチル 2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]アセテート (148 mg)のテトラヒドロフラン溶液(3.0 ml)に、氷冷下で水素化アルミニウムリチウム(13 mg)を加え、そのまま1.5時間攪拌した。1規定水酸化ナトリウム水溶液(13μl)と蒸留水(49μl)を滴下し、室温で10分間攪拌した。反応溶液をセライト545で濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。この濾液を減圧下で濃縮し、得られ残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、チオール体と閉環体の混合物を得た。このこん郷物をエタノール溶液(40.0 ml)とし、炭酸カリウム(787 mg)を加えて室温で1.5時間攪拌した。反応溶液をセライト545で濾過し、エタノールで洗浄した。この濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、標題化合物(129 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.22-2.43 (2H, m), 3.28 (3H, s), 3.77-3.88 (2H, m), 3.81 (3H, s), 4.09-4.17 (1H, m), 5.23 (1H, s), 6.86-6.93 (2H, m), 7.14 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.23-7.36 (4H, m), 7.39-7.52 (3H, m).
【０３５７】
(工程２)  エチル 2-(2-{2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセテート
【化１３６】
2010120929.tif 000137
【０３５８】
エチル 2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]-1-エタノール (128 mg)、トリフェニルホスフィン(158 mg,及びエチル 2-(2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセテート(73 mg)のトルエン溶液(6.0 ml)に、氷冷下でジエチルアゾジカルボキシレート(40%トルエン溶液、273μl)を滴下し、そのまま2時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸エチル＝２：１−１：１）で精製し、標題化合物(118 mg)を得た。
MS (ESI) m/z: 565 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.63-2.88 (2H, m), 3.29 (3H, s), 3.71-3.77 (1H, m), 3.82 (3H, s), 3.91 (2H, s), 4.20 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.64-4.82 (2H, m), 5.25 (1H, s), 6.86-6.94 (2H, m), 7.15 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.22-7.53 (7H, m).
【０３５９】
(工程３)  2-(2-{2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセティック  アシッド
【化１３７】
2010120929.tif 000138
【０３６０】
エチル 2-(2-{2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセテート(117 mg)のテトラヒドロフラン−メタノール−水混合溶液(1.0 ml - 1.0 ml - 1.0 ml)に炭酸カリウム(86 mg)を加え、60℃で4時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、残留物にジエチルエーテルと15%クエン酸水溶液を加え分液操作を行なった。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をジクロロメタンとへキサンより固化する事で、標題化合物 (110 mg) を得た。
MS (ESI) m/z: 537 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.63-2.89 (2H, m), 3.29 (3H, s), 3.70-3.75 (1H, m), 3.82 (3H, s), 3.96 (2H, s), 4.65-4.85 (2H, m), 5.25 (1H, s), 6.86-6.94 (2H, m), 7.12-7.18 (1H, m), 7.23-7.54 (7H, m).
元素分析値  C27H25ClN4O4.0.5H2O.0.25n-へキサンとして
計算値: C, 60.31; H, 5.24; N, 9.87.
実測値: C, 60.10; H, 5.21; N, 9.74.
【０３６１】
［実施例２６］  3-(2-{[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]メチル}-1,3-チアーゾル-5-イル)プロパノイック  アシッド
(工程１)  メチル 5-({2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]アセチル}アミノ)-4-オキソペンタノエート
【化１３８】
2010120929.tif 000139
【０３６２】
［実施例２１］の化合物から誘導した2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]アセティック  アシッド (141 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(4.0 ml)に、メチル 5-アミノ-4-オキソペンタノエート塩酸塩(64 mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(92 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(24 mg)及びトリエチルアミン(49μ)を加え室温で8時間攪拌した。反応溶液に蒸留水と酢酸エチルを加え、抽出操作を行った。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善（株）、カートリッジB−L）と薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン： メタノール＝20：１）で精製し、標題化合物(135 mg, cis : trans = 0.2 : 1.0)を得た。
MS (ESI) m/z : 568 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.13-2.27 (0.4H, m, cis), 2.58-2.74 (4.4H, m), 2.85-2.92 (1H, m, trans), 3.01-3.19 (1.2H, m), 3.28 (3H, s, trans), 3.31 (0.6H, s, cis), 3.68 (3H, s, trans), 3.70 (0.6H, s, cis), 3.81 (3H, s, trans), 3.83 (0.6H, s, cis), 4.03-4.06 (0.4H, m, cis), 4.10-4.13 (0.2H, m, cis), 4.15-4.26 (3H, m, trans), 4.49-4.54 (0.2H, m, cis), 5.24 (1H, s, trans), 5.45 (0.2H, s, cis), 5.74-5.83 (0.2H, m, cis), 6.35-6.42 (1H, m, trans), 6.85-7.94 (2.4H, m), 7.10-7.10 (1.2H, m), 7.25-7.52 (8.4H, m).
【０３６３】
(工程２)  メチル 3-(2-{[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]メチル}-1,3-チアーゾル-5-イル)プロパノエート
【化１３９】
2010120929.tif 000140
【０３６４】
メチル 5-({2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]アセチル}アミノ)-4-オキソペンタノエート(133 m) のトルエン溶液(5.0 ml)に、ローソン試薬 (284 mg)を加え、加熱還流下で2時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：０−１００：１）で精製し、標題化合物(113 mg, cis : trans = 0.2 : 1.0)を得た。
MS (ESI) m/z : 566(M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.54-2.65 (2.4H, m, cis and trans), 2.78-2.86 (0.2H, m, cis), 2.91-3.12 (2.6H, m), 3.28 (3H, s, trans), 3.32 (0.6H, s, cis), 3.54-3.62 (1H, m, trans), 3.67 (3H, s, trans), 3.67 (0.6H, s, cis), 3.74-3.79 (1H, m, trans), 3.81 (3H, s, trans), 3.82 (0.6H, s, cis), 4.14-4.19 (1H, m, trans), 4.37-4.42 (0.2H, m, cis), 5.25 (1H, s, trans), 5.51 (0.2H, s, cis), 6.84-6.96 (2.4H, m), 7.10-7.17 (1.2H, m), 7.20-7.39 (6H, m), 7.40-7.52 (3.6H, m).
【０３６５】
(工程３)  3-(2-{[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]メチル}-1,3-チアーゾル-5-イル)プロパノイック  アシッド
【化１４０】
2010120929.tif 000141
【０３６６】
メチル 3-(2-{[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]メチル}-1,3-チアーゾル-5-イル)プロパノエート(110 mg)のメタノール−水−テトラヒドロフラン混合溶液(2.5 ml - 1.0 ml - 1.0 ml)に炭酸カリウム(241 mg)を加え、室温で11時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、残渣にジクロロメタンと15%クエン酸水溶液を加え分液操作を行なった。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物を薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）に付した後、ジクロロメタン−へキサンより固化して。得られた固形成分を濾取してへキサンで洗浄したあと減圧下で乾燥し、標題化合物(107 mg, cis : trans = 0.2 : 1.0)を得た。
MS (ESI) m/z : 552(M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.58-2.63 (0.4H, m, cis), 2.64-2.70 (2H, m, trans), 2.79-2.87 (0.2H, m, cis), 2.92-3.11 (2.6H, m), 3.28 (3H, s, trans), 3.32 (0.6H, s, cis), 3.54-3.63 (1H, m, trans), 3.69-3.85 (1H, m, trans), 3.81 (3H, s, trans), 3.81 (0.6H, s, cis), 4.12-4.19 (1H, m, trans), 4.35-4.42 (0.2H, m, cis), 5.25 (1H, s, trans), 5.52 (0.2H, s, cis), 6.83-6.96 (2.4H, m), 7.08-7.54 (10.8H, m).
元素分析値  C29H26ClNO4S2.0.1H2O.0.1n-へキサンとして
計算値: C, 63.20; H, 4.95; N, 2.49.
実測値: C, 63.04; H, 5.20; N, 2.40.
【０３６７】
［実施例２７］  3-(2-{2-[(トランス)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]エチル}-1,3-チアーゾル-5-イル)プロパノイック  アシッド
(工程１)  2-[(トランス)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]エチルメタンスルホネート
【化１４１】
2010120929.tif 000142
【０３６８】
［実施例２１］の化合物から誘導した2-[(トランス)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]-1-エタノール (401 mg)のジクロロメタン溶液(10.0 ml)に、氷冷下でトリエチルアミン(157μl)、メタンスルホニルクロライド(80μl)を加え、そのまま2.5時間攪拌した。反応溶液に蒸留水とジクロロメタンを加え、抽出操作を行った。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、標題化合物(475 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.38-2.63 (2H, m), 2.88 (3H, s), 3.29 (3H, s), 3.71-3.81 (1H, m), 3.82 (3H, s), 4.31-4.43 (2H, m), 5.25 (1H, s), 6.86-6.94 (2H, m), 7.12-7.19 (1H, m), 7.19-7.54 (7H, m).
【０３６９】
(工程２)  3-[(トランス)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]プロパンニトリル
【化１４２】
2010120929.tif 000143
【０３７０】
2-[(トランス)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]エチルメタンスルホネート(474 mg) のジメチルスルホキシド溶液(10.0 ml)に、シアン化ナトリウム(138 mg)を加え、60℃で3.5時間攪拌した。反応溶液に蒸留水とジエチルエーテルを加え、抽出操作を繰り返した。合わせた有機層を蒸留水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善（株）、カートリッジB−L）で精製し、標題化合物(388 mg)を得た。
MS (ESI) m/z : 436(M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.33-2.62 (4H, m), 3.28 (3H, s), 3.69-3.74 (1H, m), 3.82 (3H, s), 5.25 (1H, s), 6.87-6.94 (2H, m), 7.11-7.55 (8H, m).
【０３７１】
(工程３)  3-[(トランス)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]プロパノイック  アシッド
【化１４３】
2010120929.tif 000144
【０３７２】
3-[(トランス)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]プロパンニトリル(385 mg)の2-プロパノール−メタノール混合溶液(10.0 ml - 5.0 ml)に、水酸化ナトリウム(459 mg)を加え、15時間加熱還流下で攪拌した。反応溶液を冷却後、飽和クエン酸水溶液、ジクロロメタン、蒸留水を加え分液操作を行なった。得られた有機層を蒸留水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られたをジクロロメタンとへキサンより固化し、標題化合物 (402 mg) を得た。
MS (ESI) m/z: 455 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.28-2.63 (4H, m), 3.28 (3H, s), 3.62-3.71 (1H, m), 3.81 (3H, s), 5.22 (1H, s), 6.85-6.93 (2H, m), 7.12-7.17 (1H, m), 7.19-7.53 (7H, m).
【０３７３】
(工程４)  メチル 5-({3-[(トランス)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]プロパノイル}アミノ)-4-オキソペンタノエート
【化１４４】
2010120929.tif 000145
【０３７４】
3-[(トランス)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]プロパノイック  アシッド(190 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(5.0 ml)に、メチル 5-アミノ-4-オキソペンタノエート塩酸塩(94 mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(124 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(33 mg)及びトリエチルアミン(78μl)を加え室温で71時間攪拌した。反応溶液に蒸留水と酢酸エチルを加え、抽出操作を行った。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善（株）、カートリッジB−L）で精製し、標題化合物(101 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49-1.74 (2H, m), 1.97-2.08 (1H, m), 2.29-2.54 (3H, m), 2.61-2.74 (2H, m), 3.28 (3H, s), 3.60-3.67 (1H, m), 3.68 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.05-4.20 (2H, m), 5.19-5.24 (1H, m), 6.21 (1H, brs), 6.84-6.93 (2H, m), 7.10-7.53 (8H, m).
【０３７５】
(工程５)  メチル 3-(2-{2-[(トランス)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]エチル}-1,3-チアーゾル-5-イル)プロパノエート
【化１４５】
2010120929.tif 000146
【０３７６】
メチル 5-({3-[(トランス)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]プロパノイル}アミノ)-4-オキソペンタノエート (100 mg) のトルエン溶液(3.0 ml)に、ローソン試薬 (208 mg)を加え、加熱還流下で2.5時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物を薄層クロマトグラフィー（へキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、標題化合物(48 mg)を得た。
MS (ESI) m/z : 580(M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.39-2.67 (4H, m), 3.01-3.17 (4H, m), 3.29 (3H, s), 3.68-3.73 (1H, m), 3.69 (3H, s), 3.81 (3H, s), 5.23 (1H, s), 6.84-6.96 (3H, m), 7.12-7.18 (1H, m), 7.54-7.21 (7H, m).
【０３７７】
(工程６)  3-(2-{2-[(トランス)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]エチル}-1,3-チアーゾル-5-イル)プロパノイック  アシッド
【化１４６】
2010120929.tif 000147
【０３７８】
メチル 3-(2-{2-[(トランス)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5,7-ジヒドロジベンゾ[c,e]チエピン-5-イル]エチル}-1,3-チアーゾル-5-イル)プロパノエート (45 mg)のメタノール−水−テトラヒドロフラン混合溶液(2.0 ml - 1.0 ml - 1.0 ml)に炭酸カリウム(96 mg)を加え、室温で16.5時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、残渣にジクロロメタンと15%クエン酸水溶液を加え分液操作を行なった。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物を薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）に付した後、ジクロロメタン−へキサンより固化した。得られた固形成分を濾取してへキサンで洗浄し、減圧下で乾燥することで、標題化合物(42 mg)を得た。
MS (ESI) m/z : 566(M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.64-2.70 (2H, m), 3.02-3.18 (4H, m), 3.29 (3H, s), 3.65-3.73 (2H, m), 3.79-3.87 (1H, m), 3.81 (3H, s), 5.23 (1H, s), 6.86-6.93 (3H, m), 7.10-7.53 (8H, m).
元素分析値  C30H28ClNO4S2.0.3H2O.0.1n-へキサンとして
計算値: C, 63.35; H, 5.21; N, 2.41.
実測値: C, 63.36; H, 5.46; N, 2.14.
【０３７９】
［実施例２８］  2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン-5-イル]アセティック  アシッド
(工程１)  1-[4-クロロ-2-(2,3-ジメトキシベンゾイル)[1,1-ビフェニル]-2-イル]-1-エタノン
【化１４７】
2010120929.tif 000148
【０３８０】
［実施例１］の（工程２）で製造した(5-クロロ-2-ヨードフェニル)(2,3-ジメトキシフェニル)メタノン (10.5 g)をジメトキシエタン (200 ml)に溶解させ、2-アセチルフェニルボロン酸 (5.13 g)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム (904 mg)、炭酸ナトリウム (3.32 g)、水 (50 ml)を加え70℃で15時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、水を加えジクロロメタンで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製を行なって、標題化合物 7.81 gを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.3 (3H, s), 3.6 (3H, s), 3.9 (3H, s), 6.9-7.0 (3H, m), 7.2 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.2-7.3 (1H, m), 7.3-7.4 (2H, m), 7.4-7.5 (2H, m), 7.7-7.6 (1H, m).
【０３８１】
(工程２)  9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-7-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,c]シクロヘプタン-5-オン
【化１４８】
2010120929.tif 000149
【０３８２】
1-[4’-クロロ-2’-(2,3-ジメトキシベンゾイル)[1,1’-ビフェニル]-2-イル]-1-エタノン (7.81 g)をテトラヒドロフラン (100 ml)に溶解し、-78℃に冷却しながらリチウムヘキサメチルジシラジド (1M溶液, 30 ml)を滴下し、室温に戻しながら4.5時間撹拌した。氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製して、標題化合物 6.72 gを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.4 (3H, s), 3.5 (1H, d, J = 19.0 Hz), 3.7-3.8 (4H, m), 3.9 (1H, d, J = 19.5 Hz), 6.5-6.5 (1H, m), 6.7-6.7 (2H, m), 7.2-7.1 (1H, m), 7.3-7.2 (2H, m), 7.4-7.4 (2H, m), 7.7-7.6 (1H, m), 7.8 (1H, br s).
【０３８３】
(工程３)  9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5H-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン-5-オン
【化１４９】
2010120929.tif 000150
【０３８４】
9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-7-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,c]シクロヘプタン-5-オン (3.02 g)をジクロロメタン (40 ml)に溶解し、氷冷下トリエチルアミン (10.7 ml)、メタンスルホニルクロライド (4.74 ml)を加えて7時間撹拌した。飽和重曹水を加えジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製して標題化合物 2.64 gを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.4 (3H, s), 3.9 (3H, s), 6.7 (1H, s), 7.0-7.0 (2H, m), 7.2-7.1 (2H, m), 7.4 (1H, dd, J= 8.5, 2.2 Hz), 7.6 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.7-7.7 (2H, m), 7.8 (1H, dd, J= 7.8, 1.5 Hz), 7.9 (1H, d, J = 8.1 Hz).
【０３８５】
(工程４)  9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン-5-オン
【化１５０】
2010120929.tif 000151
【０３８６】
9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5H-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン-5-オン (2.52 g)を酢酸エチル (70 ml)に溶解し、5% ロジウム−アルミナ触媒 (2.23 g)を加えて水素雰囲気下45時間撹拌した。セライトろ過し触媒を除いた後、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製して、標題化合物 1.53 gを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.1-3.4 (2H, m), 3.4 (3H, s), 3.9 (3H, s), 5.0-5.1 (1H, m), 6.7 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.9 (2H, t, J = 8.5 Hz), 7.2 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.3-7.3 (2H, m), 7.4 (1H, d, J= 8.3 Hz), 7.5-7.5 (2H, m), 7.7-7.6 (2H, m).
【０３８７】
(工程５)  エチル 2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン-5-イル]アセテート
【化１５１】
2010120929.tif 000152
【０３８８】
酢酸エチル (7.10 ml)をテトラヒドロフラン (200 ml)に溶解し、-78℃でリチウムヘキサメチルジシラジド (1M溶液, 60.6 ml)を滴下し1時間撹拌した。反応液に150℃で2時間減圧乾燥させた無水セリウムクロライド (19.9 g)のテトラヒドロフラン (100 ml)懸濁液を滴下し40分間撹拌した。さらに9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン-5-オン (1.53 g)のテトラヒドロフラン (100 ml)溶液を滴下して-10℃に昇温させながら11時間撹拌した。氷冷下飽和塩化アンモニウム水溶液、酢酸エチルを加え、不溶物をセライトろ過することで除去した。ろ液を酢酸エチルで抽出し飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製して標題化合物 4.32 gを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.2-1.3 (3H, m), 1.9-2.1 (1H, m), 2.2-2.3 (1H, m), 2.5-2.8 (2H, m), 3.4 (3H, s), 3.8 (3H, s), 4.1-4.2 (2H, m), 4.4 (1H, dd, J = 13.7, 5.6 Hz), 4.7 (1H, s), 6.7 (1H, s), 6.9 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.0 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.1 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.3 (2H, d, J = 1.5 Hz), 7.4-7.4 (3H, m), 7.8 (1H, t, J = 4.5 Hz).
【０３８９】
(工程６)  2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン-5-イル]アセティック  アシッド
【化１５２】
2010120929.tif 000153
【０３９０】
エチル 2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン-5-イル]アセテート (126 mg)をテトラヒドロフラン−メタノール−水の混合溶液(1: 1: 2, 8 ml)に懸濁し、炭酸カリウム (149 mg)を加えて70℃で14時間撹拌させた。氷冷下、1規定塩酸水溶液を加えて酸性とした後に酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。ジエチルエーテル、ヘキサンを加えて生じた固体をろ取し、標題化合物 89.3 mgを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.32 (2H, dd, J= 29.54, 16.11 Hz), 2.50 (1H, dd, J= 13.67, 5.62 Hz), 2.81 (1H, dd, J= 24.66, 11.23 Hz), 3.29 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.43 (1H, dd, J = 13.43, 5.37 Hz), 6.70 (1H, s), 6.88-6.93 (1H, m), 6.99-7.04 (1H, m), 7.14 (1H, t, J = 7.93 Hz), 7.25-7.34 (4H, m), 7.37-7.50 (3H, m), 7.86-7.80 (1H, m).
元素分析値  C25H23ClO5として
計算値: C, 68.41; H, 5.28; N, 0.00.
実測値: C, 68.18; H, 5.29; N, 0.00.
【０３９１】
［実施例２９］  2-(2-{2-[(5S,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン-5-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセティック  アシッド（２９−ａ）、及び2-(2-{2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン-5-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセティック  アシッド（２９−ｂ）
(工程１)  エチル 2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン-5-イリデン]アセテート
【化１５３】
2010120929.tif 000154
【０３９２】
［実施例２８］の化合物のエチル 2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン-5-イル]アセテート (4.32 g)をジクロロメタン (50 ml)に溶解させ、氷冷下、トリエチルアミン (19.3 ml)、メタンスルホニルクロライド (7.14 ml)を加え17時間撹拌した。さらにトリエチルアミン (19.3 ml)、メタンスルホニルクロライド (7.14 ml)を加え5時間撹拌した後に、飽和重曹水を加えジクロロメタンで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製して、標題化合物 2.31 gを得た。
【０３９３】
(工程２)  エチル 2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン-5-イル]アセテート
【化１５４】
2010120929.tif 000155
【０３９４】
エチル 2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン-5-イリデン]アセテート (2.31 g)を酢酸エチル (80 ml)に溶解し、10%パラジウムカーボン触媒 (2.3 g)を加えて、水素雰囲気下9時間撹拌した。触媒をろ去後、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製して、標題化合物 1.10 gを得た。
【０３９５】
(工程３)  エチル 2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン-5-イル]アセテートの異性体分離
【化１５５】
2010120929.tif 000156
【０３９６】
エチル 2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン-5-イル]アセテート (1.10 g)をCHIRALPAK AD (φ5X50cm,イソプロパノール：n-へキサン=１：４ 50ml/min)を用いて光学分割を行ない、保持時間17分にフラクション1 (541 mg)、保持時間25分にフラクション2 (301 mg、保持時間43分にフラクション3 (211 mg)を得た。
フラクション1
エチル 2-[(7R)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン-5-イル]アセテート
フラクション2
エチル2-[(5S,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン-5-イル]アセテート
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.08 (3H, t, J= 7.20 Hz), 2.02 (2H, dq, J = 31.07, 7.85 Hz), 2.39 (1H, t, J= 13.43 Hz), 2.64-2.74 (1H, m), 3.27 (3H, s), 3.56 (1H, q, J = 8.22 Hz), 3.82 (3H, s), 3.89-4.02 (2H, m), 4.44 (1H, dd, J = 13.31, 4.76 Hz), 6.72 (1H, s), 6.88 (1H, d, J = 8.06 Hz), 7.03 (1H, d, J = 7.81 Hz), 7.14 (1H, t, J = 7.93 Hz), 7.35-7.23 (4H, m), 7.36-7.44 (2H, m).
フラクション3
エチル 2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン-5-イル]アセテート
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19 (3H, t, J= 7.20 Hz), 1.90 (1H, td, J = 12.21, 6.35 Hz), 2.65-2.74 (2H, m), 2.90 (1H, q, J = 7.57 Hz), 3.14 (1H, dd, J = 12.33, 6.96 Hz), 3.24 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.10 (2H, q, J = 7.08 Hz), 4.19-4.26 (1H, m), 6.75 (1H, d, J = 1.95 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 8.18, 1.34 Hz), 7.06 (1H, d, J = 6.59 Hz), 7.14 (1H, t, J = 8.06 Hz), 7.23-7.34 (3H, m), 7.42-7.36 (3H, m).
【０３９７】
(工程４ａ)  2-[(5S,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン-5-イル]-1-エタノール
【化１５６】
2010120929.tif 000157
【０３９８】
(工程２)で分離したエチル 2-[(5S,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン-5-イル]アセテート (301 mg)をテトラヒドロフラン (10 ml)に溶解し、氷冷下、水素化リチウムアルミニウム (33 mg)を加え5時間撹拌した。氷冷下、水 (50 μl)、15%水酸化ナトリウム水溶液 (50 μl)、水 (150 μl)を加え3時間撹拌した。無水硫酸マグネシウムを加え乾燥後、セライトろ過し、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製して、標題化合物 262 mgを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28-1.15 (1H, m), 1.42 (1H, dd, J = 14.04, 7.69 Hz), 2.39 (1H, t, J = 13.31 Hz), 2.62-2.71 (1H, m), 3.16-3.32 (6H, m), 3.82 (3H, s), 4.42-4.51 (1H, m), 6.72 (1H, s), 6.88 (1H, d, J = 7.81 Hz), 7.04-7.09 (1H, m), 7.15 (1H, t, J = 8.06 Hz), 7.21-7.35 (4H, m), 7.38-7.44 (2H, m).
【０３９９】
(工程４ｂ)  2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン-5-イル]-1-エタノール
【化１５７】
2010120929.tif 000158
【０４００】
(工程２)で分離したエチル 2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン-5-イル]アセテート (211 mg)をテトラヒドロフラン (10 ml)に溶解し、氷冷下、水素化リチウムアルミニウム (23 mg)を加え5時間撹拌した。氷冷下、水 (50 μl)、15%水酸化ナトリウム水溶液 (50 μl)、水 (150 μl)を加え3時間撹拌した。無水硫酸マグネシウムを加え乾燥後、セライトろ過し、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製して、標題化合物 154 mgを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.29-1.18 (1H, m), 2.03-1.84 (2H, m), 2.19-2.29 (1H, m), 2.77-2.60 (2H, m), 3.24 (3H, s), 3.68-3.77 (2H, m), 3.82 (3H, s), 4.16-4.23 (1H, m), 6.74 (1H, d, J = 1.95 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.06 Hz), 7.08 (1H, d, J = 7.81 Hz), 7.15 (1H, t, J = 8.06 Hz), 7.24-7.35 (3H, m), 7.37-7.44 (3H, m).
【０４０１】
(工程５ａ)  エチル 2-(2-{2-[(5S,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン-5-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセテート
【化１５８】
2010120929.tif 000159
【０４０２】
(工程４ａ)で製造した2-[(5S,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン-5-イル]-1-エタノール (100 mg)をテトラヒドロフラン (3 ml)に溶解し、テトラゾール酢酸エチルエステル (42.1 mg)、トリフェニルホスフィン (70.8 mg)、40% ジエチルアゾジカルボキシレート (134 μl)を加え、4時間撹拌した。さらにテトラゾール酢酸エチルエステル (42.1 mg)、トリフェニルホスフィン (70.8 mg)、40% ジエチルアゾジカルボキシレート (134 μl)を加え14時間撹拌した後に、減圧下溶媒を留去して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製し、標題化合物 100.5 mgを無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26 (3H, t, J= 7.32 Hz), 1.58-1.68 (1H, m), 1.89-2.00 (1H, m), 2.36 (1H, t, J = 13.43 Hz), 2.62-2.72 (1H, m), 2.95-3.05 (1H, m), 3.27 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.91 (2H, s), 4.17-4.07 (2H, m), 4.20 (2H, q, J = 7.08 Hz), 4.45 (1H, dd, J = 13.43, 4.88 Hz), 6.72 (1H, s), 6.89 (1H, d, J = 8.06 Hz), 7.02 (1H, d, J = 7.57 Hz), 7.08-7.18 (2H, m), 7.24-7.36 (3H, m), 7.41-7.47 (2H, m).
【０４０３】
(工程５ｂ)  エチル 2-(2-{2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン-5-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセテート
【化１５９】
2010120929.tif 000160
【０４０４】
(工程４ｂ)で製造した2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン-5-イル]-1-エタノール (100 mg)をテトラヒドロフラン (3 ml)に溶解し、テトラゾール酢酸エチルエステル (42.1 mg)、トリフェニルホスフィン (70.8 mg)、40%ジエチルアゾジカルボキシレート (134 μl)を加え、4時間撹拌した。さらにテトラゾール酢酸エチルエステル (42.1 mg)、トリフェニルホスフィン (70.8 mg)、40%ジエチルアゾジカルボキシレート (134 μl)を加え16時間撹拌した後に、減圧下溶媒を留去して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製し、標題化合物(102.8 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26 (3H, t, J= 7.08 Hz), 1.89-2.01 (1H, m), 2.34-2.49 (1H, m), 2.60-2.73 (3H, m), 3.24 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.92 (2H, s), 4.20 (3H, q, J = 7.08 Hz), 4.53-4.74 (2H, m), 6.75 (1H, s), 6.89 (1H, d, J = 8.06 Hz), 7.05 (1H, d, J = 7.57 Hz), 7.15 (1H, t, J = 8.30 Hz), 7.24-7.31 (1H, m), 7.31-7.40 (2H, m), 7.41-7.46 (3H, m).
【０４０５】
(工程６ａ)  2-(2-{2-[(5S,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン-5-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセティック  アシッド（２９−ａ）
【化１６０】
2010120929.tif 000161
【０４０６】
(工程５ａ)で製造したエチル 2-(2-{2-[(5S,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン-5-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセテート (101 mg)をテトラヒドロフラン−メタノール−水の混合溶液(1: 1: 2, 20 ml)に懸濁し、炭酸カリウム (102 mg)を加えて70℃で18時間撹拌させた。氷冷下、1規定塩酸水溶液を加えて酸性とした後に酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。酢酸エチル、ヘキサンを加えて生じた固体をろ取し、標題化合物(80.1 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.70-1.57 (1H, m), 1.87-2.00 (1H, m), 2.36 (1H, t, J = 13.18 Hz), 2.62-2.74 (1H, m), 2.93-3.08 (1H, m), 3.27 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.96-4.01 (2H, m), 4.09-4.20 (2H, m), 4.41-4.51 (1H, m), 6.70-6.76 (1H, m), 6.89 (1H, d, J = 7.57 Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.06 Hz), 7.07-7.18 (2H, m), 7.24-7.36 (3H, m), 7.41-7.47 (2H, m).
元素分析値  C28H27ClN4O4として
計算値: C, 64.80; H, 5.24; N, 10.80.
実測値: C, 64.52; H, 5.32; N, 10.68.
【０４０７】
(工程６ｂ)  2-(2-{2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン-5-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセティック  アシッド（２９−ｂ）
【化１６１】
2010120929.tif 000162
【０４０８】
(工程５ｂ)で製造したエチル 2-(2-{2-[(5R,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン-5-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセテート (103 mg)をテトラヒドロフラン−メタノール−水の混合溶液(1: 1: 2, 20 ml)に懸濁し、炭酸カリウム (104 mg)を加えて70℃で18時間撹拌させた。氷冷下、1規定塩酸水溶液を加えて酸性とした後に酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。酢酸エチル、ヘキサンを加えて生じた固体をろ取し、標題化合物(78.6 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.88-2.02 (1H, m), 2.35-2.48 (1H, m), 2.59-2.73 (3H, m), 3.24 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.98 (2H, s), 4.20 (1H, q, J = 6.10 Hz), 4.55-4.75 (2H, m), 6.72-6.77 (1H, m), 6.89 (1H, d, J= 8.06 Hz), 7.05 (1H, d, J = 7.81 Hz), 7.15 (1H, t, J = 8.06 Hz), 7.23-7.39 (4H, m), 7.46-7.40 (3H, m).
元素分析値  C28H27ClN4O4として
計算値: C, 64.80; H, 5.24; N, 10.80.
実測値: C, 64.65; H, 5.31; N, 10.75.
【０４０９】
［実施例３０］2-(1-{2-[(5R,7R)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン-5-イル]アセチル}-4-ピペリジニル)アセティック  アシッド（３０−ａ）、及び2-(1-{2-[(5S,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン-5-イル]アセチル}-4-ピペリジニル)アセティック  アシッド（３０−ｂ）
(工程１)  エチル 2-(1-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン-5-イル]アセチル}-4-ピペリジニル)アセテート
【化１６２】
2010120929.tif 000163
【０４１０】
［実施例２８］の化合物の2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン-5-イル]アセティック  アシッド (163 mg)をジクロロメタン (5 ml)に溶解し、ピペリジン-4-酢酸エチルエステル (95.3 mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (107 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物 (28.4 mg)を加え、室温で5時間撹拌した。酢酸エチルを加え、1規定塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製して、標題化合物118 mgを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.39-1.12 (2H, m), 1.22-1.29 (3H, m), 1.49-1.72 (4H, m), 1.79-1.97 (1H, m), 2.10 (1H, q, J= 3.50 Hz), 2.15-2.21 (2H, m), 2.26-2.44 (2H, m), 2.51-2.68 (2H, m), 2.82 (1H, t, J = 13.67 Hz), 2.89-3.03 (1H, m), 3.30 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.13 (2H, ddd, J = 14.22, 7.14, 4.94 Hz), 4.38-4.48 (2H, m), 6.70 (1H, dd, J = 5.74, 1.83 Hz), 6.85-6.97 (2H, m), 6.98-7.04 (1H, m), 7.14 (1H, td, J= 8.06, 2.20 Hz), 7.23-7.33 (2H, m), 7.35-7.48 (3H, m), 7.98 (1H, t, J = 6.23 Hz).
さらに、上記のエチル 2-(1-{2-[9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン-5-イル]アセチル}-4-ピペリジニル)アセテート (220 mg)をCHIRALPAK AD (φ5X50cm, 50%イソプロパノール-n-ヘキサン, 50ml/min)を用いて光学分割を行ない、保持時間26分にフラクション1 (107 mg)、保持時間49分にフラクション2 (105 mg)を得た。
【０４１１】
(工程２ａ)  2-(1-{2-[(5R,7R)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン-5-イル]アセチル}-4-ピペリジニル)アセティック  アシッド（３０−ａ）
【化１６３】
2010120929.tif 000164
【０４１２】
(工程１)のフラクション1の「エチル 2-(1-{2-[(5R,7R)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン-5-イル]アセチル}-4-ピペリジニル)アセテート (107 mg)をテトラヒドロフラン−メタノール−水の混合溶液(1: 1: 2, 20 ml)に懸濁し、炭酸カリウム (94 mg)を加えて70℃で13時間撹拌させた。氷冷下、1規定塩酸水溶液を加えて酸性とした後に酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。エーテル−ヘキサンを加えて生じた固体をろ取し、標題化合物 84 mgを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23-1.97 (6H, m), 2.12-2.45 (5H, m), 2.49-2.71 (2H, m), 2.82 (1H, t, J = 13.79 Hz), 2.98 (1H, q, J = 13.75 Hz), 3.30 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.39-4.49 (2H, m), 6.69-6.73 (1H, m), 6.89 (2H, dd, J = 25.15, 16.60 Hz), 6.98-7.03 (1H, m), 7.11-7.17 (1H, m), 7.24-7.49 (4H, m), 7.95-8.01 (1H, m).
元素分析値  C32H34ClNO6として
計算値: C, 68.14; H, 6.08; N, 2.48.
実測値: C, 68.15; H, 6.35; N, 2.33.
【０４１３】
(工程２ｂ)  2-(1-{2-[(5S,7S)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン-5-イル]アセチル}-4-ピペリジニル)アセティック  アシッド（３０−ｂ）
【化１６４】
2010120929.tif 000165
【０４１４】
(工程１)のフラクション２のエチル 2-(1-{2-[(5R,7R)-9-クロロ-7-(2,3-ジメトキシフェニル)-5-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン-5-イル]アセチル}-4-ピペリジニル)アセテート (104mg)をテトラヒドロフラン−メタノール−水の混合溶液(1: 1: 2, 20 ml)に懸濁し、炭酸カリウム (91 mg)を加えて70℃で13時間撹拌させた。氷冷下、1規定塩酸水溶液を加えて酸性とした後に酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。エーテル−ヘキサンを加えて生じた固体をろ取し、標題化合物 82 mgを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.00-0.39 (6H, m), 2.10-2.48 (5H, m), 2.49-2.71 (2H, m), 2.82 (1H, t, J = 13.67 Hz), 2.98 (1H, dd, J = 29.66, 14.53 Hz), 3.30 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.40-4.49 (2H, m), 6.69-6.76 (1H, m), 6.82-7.07 (3H, m), 7.14 (1H, t, J= 7.57 Hz), 7.23-7.58 (4H, m), 7.95-8.03 (1H, m).
元素分析値  C32H34ClNO6として
計算値: C, 68.14; H, 6.08; N, 2.48.
実測値: C, 68.17; H, 6.30; N, 2.47.
【０４１５】
［試験例］
本発明の化合物について、ラットスクアレン合成酵素阻害作用およびラット肝臓コレステロール合成阻害作用を、以下に示す方法により確認した。
１．ラットスクアレン合成酵素阻害活性
（１）酵素源の調製
酵素源として、ラット肝臓から調製したミクロソーム画分を用いた。まず、８週令のＳＤ系雄性ラットを、ペントバルビタールナトリウム麻酔下、開腹し、下大動脈より放血後、肝臓を摘出した。摘出した肝臓を、０．３Ｍ  スクロース、１ｍＭ  ジチオスレイトール（ＤＴＴ）、１ｍＭエチレンジアミン四酢酸ナトリウム（ＥＤＴＡ）、および各種プロテアーゼ阻害剤を加え、ｐＨを７．４に調整した１０ｍＭ  リン酸緩衝液存在下でホモジナイズし、２，０００×ｇで５分間、１０，０００×ｇで１５分間遠心分離した。プロテアーゼ阻害剤としてフェニルメタンスルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ）、ロイペプチン、およびアプロチニンをそれぞれ終濃度が１ｍＭ、１０μＭ、および５μｇ／ｍＬになるように加えた。次に、遠心後の上清を、更に１０５，０００×ｇで６０分間遠心分離し、得られた沈渣を、１ｍＭ  ＤＴＴ，１ｍＭ  ＥＤＴＡ、および上記プロテアーゼ阻害剤を含む１０ｍＭ  リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）に懸濁して１０５，０００×ｇで３０分間遠心するという操作を二回繰り返して洗浄後、最後に得られた沈渣をミクロソーム画分として酵素活性測定に用いた。
【０４１６】
（２）スクアレン合成酵素阻害活性の測定
スクアレン合成酵素活性の測定はジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）誌、第２６７巻、８６２８−８６３５頁（１９９２年）に記載されているＳｃｈｅｃｈｔｅｒらの方法に準じておこなった。即ち、まず、水またはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した本発明の化合物を、５ｍＭ  還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰＨ）、５ｍＭ  ３−［（３−コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］プロパンスルホン酸（ＣＨＡＰＳ）、１０ｍＭフッ化カリウム、１０ｍＭ  塩化マグネシウム、１０ｍＭ  ＤＴＴ、１μＭ／ｍＬ  ＮＢ−５９８（スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー誌、第２６５巻、１８０７５−１８０７８８頁、１９９０年）、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  緩衝液（ｐＨ７．４））、３０μｇ／ｍＬのラット肝臓ミクロソーム画分、および５μＭ［３Ｈ］ファルネシルピロリン酸を含む酵素反応液（全量５０μｌ）に加え、３７℃にて２０分間反応させた（あらかじめ３７℃に１０分間インキュベートしておいた酵素反応液に［３Ｈ］ファルネシルピロリン酸を加えて酵素反応を開始させた）。この酵素反応液に１Ｍ  ＥＤＴＡ（ｐＨ９．２）を５μｌ加えて酵素反応を停止させ、さらに０．５％スクアレン−エタノール溶液を５μｌ加えた。ここから４０μｌを取って薄層クロマトグラフィー用プラスチックシートにスポットし、５％トルエン−９５％ヘキサンで展開し、乾燥させた後、ヨウ素蒸気中に置いて発色させ、スクアレンのバンドを同定した。これをハサミで切り出してバイアル瓶に入れ、アクアゾル−２（ニューイングランド・ヌクレアー・リサーチプロダクト社、米国）を１０ｍＬ加え、液体シンチレーションカウンターで放射活性を測定した。結果を下表に示した。スクアレン合成酵素阻害活性は、スクアレンに取り込まれる放射活性を５０％阻害する濃度（ＩＣ５０）で表わした。
【０４１７】
【表１】
2010120929.tif 000166
表１から明らかなように、本発明の化合物は優れたスクアレン合成酵素阻害作用を示した。
【０４１８】
２．ラット単回投与肝臓コレステロール合成阻害作用
ラット単回投与肝臓コレステロール合成阻害作用を以下のように測定した。
本発明の化合物に対し、使用直前に必要量の０．５％メチルセルロース溶液を加えた後、当モルの水酸化ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウムを加え、溶解あるいは懸濁した。６週齢ウィスター系雄性ラットに、本発明の化合物を経口投与（３ｍｇ／ｋｇ）し、対照群には０．５％メチルセルロース溶液のみを投与した。１時間後に放射性同位元素１４Ｃにて標識したメバロン酸（５μＣｉ／５ｍＬ／ｋｇ）の生理食塩水を腹腔内投与し、その１時間後に屠殺した。肝臓１ｇを採取し、１５％ＫＯＨエタノール溶液５ｍＬを加え１５時間放置した。ついで７５℃で２時間加熱した後、水５ｍＬ及び石油エーテル１０ｍＬを加え抽出した。石油エーテル層をとり乾固させた後、クロロホルム：アセトン＝２：１の溶液５０μｌに溶解し、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（Ａｒｔ．５７４８、トルエン：酢酸エチル＝３：１）により分離し、コレステロールのバンドを切り取った。バイアルへ入れアクアゾル−２（パッカード・バイオサイエンス・カンパニー）を１０ｍＬ加え、液体シンチレ−ションカウンターで放射活性を測定し、対照群との比を求め、肝臓コレステロール合成阻害活性（％）を算出した。
上記方法により測定した実施例化合物の活性を表２に示した。
【０４１９】
【表２】
2010120929.tif 000167
表２から明らかなように、本発明の化合物は高い肝臓コレステロール合成阻害作用を示した。
【０４２０】
［製剤例］
実施例の化合物（１０ｍｇ）、コロイド性二酸化ケイ素（０．２ｍｇ）、ステアリン酸マグネシウム（５ｍｇ）、微結晶性セルロース（１７５ｍｇ）、デンプン（１０ｍｇ）及びラクトース（９９．８ｍｇ）を用いて、常法に従って錠剤を製造する。得られた錠剤には、必要に応じてコーティングを施すことができる。
【産業上の利用可能性】
【０４２１】
本発明の化合物は、スクアレン合成酵素阻害作用、コレステロール合成阻害作用を示すので、ヒトを含む哺乳動物のための高コレステロール血症、高トリグリセライド血症、低ＨＤＬ血症等の高脂血症および／または動脈硬化症の予防および／または治療薬等の医薬として有用である。