(57)【要約】【課題】  一般式［１］で表される構造を有する化合物の腸管吸収性を改善する医薬組成物を提供すること。【解決手段】  一般式［１］で表される化合物又はその塩、及び（ｂ）親油性物質を含有する組成物は、該化合物の腸管吸収性を改善する。式中、Ａは−（ＮＲ４）−、−（ＣＲ５Ｒ６）−などを、Ｂはアルキレン基又はアルケニレン基を、Ｒ１はアルキル基、アルケニル基などを、Ｒ２はアダマンチルアルキル基などを、Ｒ３は不飽和の複素環を、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は水素原子などを、Ｘは酸素原子などをそれぞれ示す。2010120930.tif 000032【選択図】        なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）下記一般式［１］で表される化合物又はその塩、及び（ｂ）親油性物質を含有する医薬組成物。
【化１】
2010120930.tif 000029
［式中、Ａが、−（ＮＲ４）−、−（ＣＲ５Ｒ６）−又は−Ｏ−を示し；Ｂが鎖中に、−Ｏ−、−Ｓ−、−（ＮＲ７）−、−ＣＯ−、−Ｎ＝若しくは
【化２】
2010120930.tif 000030
を含有してもよいアルキレン基又はアルケニレン基を示し、該アルキレン基及びアルケニレン基はヒドロキシ基、アルコキシ基、アリール基、シロキシ基又は飽和若しくは不飽和の複素環で置換されていてもよく、Ａと結合して飽和の複素環を形成してもよく；Ｒ１が水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヒドロキシ基又はアミノ基を示し、該アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基及びシクロアルケニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シクロアルキル基、アリール基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、アダマンチル基、アリールオキシカルボニル基、シアノ基又は飽和若しくは不飽和の複素環で置換されていてもよく、上記された各アミノ基、ヒドロキシ基及びアミノカルボニル基の水素原子はアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、シクロアルキルオキシカルボニル基、アリールアルコキシカルボニル基、ハロゲノアルコキシカルボニル基、不飽和の複素環又は不飽和の複素環で置換されたアルキル基で置換されていてもよく；Ｒ２がアダマンチルアルキル基、アダマンチルオキシアルキル基、アダマンチルアミノアルキル基又はアダマンチルアミノカルボニルアルキル基を示し；Ｒ３が不飽和の複素環を示し；Ｒ４が水素原子、アルキル基、アダマンチルアルキル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、アシルアミノ基又はアルコキシカルボニルアミノ基を示し；Ｒ５及びＲ６が同一又は異なって水素原子、アルキル基、アミノ基又はアルコキシカルボニルアミノ基を示し；Ｒ７が水素原子又はアルキル基を示し；Ｘが酸素原子又は硫黄原子を示し；ｎが１〜５の整数を示す。］
【請求項２】
Ｒ２がアダマンチルアルキル基を示し、Ｒ３がピリジン環を示す、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
Ａが−（ＮＲ４）−又は−（ＣＲ５Ｒ６）−を示し；Ｂが鎖中に−Ｓ−若しくは
【化３】
2010120930.tif 000031
を含有してもよいアルキレン基又はアルケニレン基を示し；Ｒ１がアルキル基又はアルケニル基を示し、該アルキル基及びアルケニル基はハロゲン原子又はアミノ基で置換されていてもよく、さらに該アミノ基はアルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル基又はシクロアルキルオキシカルボニル基で置換されていてもよく；Ｒ２がアダマンチルアルキル基を示し；Ｒ３がピリジン環を示し；Ｒ４が水素原子を示し；Ｒ５及びＲ６が水素原子を示し；Ｘが酸素原子を示し；ｎが１を示す、請求項１記載の組成物。
【請求項４】
一般式［１］で表される化合物又はその塩が、
・１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア、
・１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ウレア、
・１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−（２−ブテニル）−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア、
・１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−［２−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア、
・１−［３−（１−アダマンチル）プロピル］−１−プロピル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア、
・（Ｚ）−１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチル−３−［３−（４−ピリジル）−２−プロペニル］ウレア、
・（−）−１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［２−メチル−３−（４−ピリジル）プロピル］−１−ペンチルウレア、
・１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［１−メチル−３−（４−ピリジル）プロピル］−１−ペンチルウレア、
・（＋）−１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−［２−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−３−［２−メチル−３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア、
・５−（４−ピリジル）吉草酸 Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−ペンチルアミド、
・３−（４−ピリジルメチルチオ）プロピオン酸 Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−ペンチルアミド、
・２−［２−（４−ピリジル）エチルチオ］酢酸 Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−ペンチルアミド、
・６−（４−ピリジル）カプロン酸 Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−ペンチルアミド、
・ｃｉｓ−１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチル−３−［２−（４−ピリジル）シクロプロピルメチル］ウレア、
・１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［２−メチル−３−（４−ピリジル）プロピル］−１−ペンチルウレア、
・１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−［２−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−３−［２−メチル−３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア、
・（Ｅ）−１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチル−３−［３−（４−ピリジル）−２−プロペニル］ウレアおよび
・（＋）−１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［２−メチル−３−（４−ピリジル）プロピル］−１−ペンチルウレア
よりなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物又はその塩である、請求項１記載の組成物。
【請求項５】
（ａ）１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア又はその塩、及び（ｂ）親油性物質を含有する医薬組成物。
【請求項６】
該親油性物質が、プロピレングリコール脂肪酸エステル及び／又はグリセリン脂肪酸エステルである、請求項１〜５記載の組成物。
【請求項７】
該親油性物質が、モノカプリル酸プロピレングリコール、カプリル酸モノグリセリド及びカプリル酸モノ／ジグリセリドからなる群から選ばれる少なくとも１種である、請求項５記載の組成物。
【請求項８】
該親油性物質が、モノカプリル酸プロピレングリコールである、請求項５記載の組成物。
【請求項９】
可溶化剤及び／又は界面活性剤を含有する、請求項７記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（ａ）下記一般式［１］で表される化合物又はその塩（以下、これらを総称して「本化合物」ともいう）、及び（ｂ）親油性物質を含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
【化１】
2010120930.tif 000002
【０００３】
［式中、Ａは、−（ＮＲ４）−、−（ＣＲ５Ｒ６）−又は−Ｏ−を示し；Ｂは鎖中に、−Ｏ−、−Ｓ−、−（ＮＲ７）−、−ＣＯ−、−Ｎ＝若しくは
【０００４】
【化２】
2010120930.tif 000003
【０００５】
を含有してもよいアルキレン基又はアルケニレン基を示し、該アルキレン基及びアルケニレン基はヒドロキシ基、アルコキシ基、アリール基、シロキシ基又は飽和若しくは不飽和の複素環で置換されていてもよく、Ａと結合して飽和の複素環を形成してもよく；Ｒ１は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヒドロキシ基又はアミノ基を示し、該アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基及びシクロアルケニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シクロアルキル基、アリール基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、アダマンチル基、アリールオキシカルボニル基、シアノ基又は飽和若しくは不飽和の複素環で置換されていてもよく、上記された各アミノ基、ヒドロキシ基及びアミノカルボニル基の水素原子はアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、シクロアルキルオキシカルボニル基、アリールアルコキシカルボニル基、ハロゲノアルコキシカルボニル基、不飽和の複素環又は不飽和の複素環で置換されたアルキル基で置換されていてもよく；Ｒ２はアダマンチルアルキル基、アダマンチルオキシアルキル基、アダマンチルアミノアルキル基又はアダマンチルアミノカルボニルアルキル基を示し；Ｒ３は不飽和の複素環を示し；Ｒ４は水素原子、アルキル基、アダマンチルアルキル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、アシルアミノ基又はアルコキシカルボニルアミノ基を示し；Ｒ５及びＲ６は同一又は異なって水素原子、アルキル基、アミノ基又はアルコキシカルボニルアミノ基を示し；Ｒ７は水素原子又はアルキル基を示し；Ｘは酸素原子又は硫黄原子を示し；ｎは１〜５の整数を示す。］
【背景技術】
【０００６】
本化合物は、その製造方法と共に特許文献１に開示されており、ＴＮＦ−α（Ｔｕｍｏｒ  Ｎｅｃｒｏｓｉｓ  Ｆａｃｔｏｒ−α：腫瘍壊死因子）産生阻害活性を有する。したがって、本化合物は、慢性関節リウマチ、アレルギー、糖尿病等の自己免疫疾患の治療剤となりうることが示唆されている（特許文献１）。
【０００７】
また、本化合物は、血管新生阻害作用を有しており、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、黄斑変性症、血管新生緑内障、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、翼状片、ルベオ−シス、角膜新生血管症等の治療剤となりうることが示唆されている（特許文献２）。さらに、本化合物は、骨粗しょう症、変形性関節症、呼吸器疾患、皮膚疾患、神経変性疾患等の治療剤となりうることも示唆されている（特許文献３〜７）。以上のように、本化合物は、臨床上極めて有用な化合物である。
【０００８】
一方で、本化合物は経口投与時の腸管吸収性が低く、経口投与では十分な薬効を得ることができない場合がある。しかしながら、本化合物の腸管吸収性を改善する製剤の検討を行った報告は全く存在せず、どのような組成物が本化合物の腸管吸収性を改善するかについては、これまで全く明らかとなっていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】特開２００２−５３５５５号公報
【特許文献２】特開２００３−２２６６８６号公報
【特許文献３】特開２００５−３３６１７３号公報
【特許文献４】特開２００５−３３６１７４号公報
【特許文献５】特開２００６−１１７６５４号公報
【特許文献６】特開２００６−１１７６５３号公報
【特許文献７】特開２００６−１４３７０７号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
すなわち、本発明の目的は、本化合物の腸管吸収性を改善する医薬組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
そこで、本発明者は、本化合物の腸管吸収性を改善する医薬組成物を探索すべく鋭意研究したところ、本化合物を親油性物質に溶解させることにより、その腸管吸収性が向上することを見出した。
【００１２】
すなわち、本発明は、（ａ）下記一般式［１］で表される化合物又はその塩、及び（ｂ）親油性物質を含有する医薬組成物である。
【００１３】
【化３】
2010120930.tif 000004
【００１４】
［式中、Ａは、−（ＮＲ４）−、−（ＣＲ５Ｒ６）−又は−Ｏ−を示し；Ｂは鎖中に、−Ｏ−、−Ｓ−、−（ＮＲ７）−、−ＣＯ−、−Ｎ＝若しくは
【００１５】
【化４】
2010120930.tif 000005
【００１６】
を含有してもよいアルキレン基又はアルケニレン基を示し、該アルキレン基及びアルケニレン基はヒドロキシ基、アルコキシ基、アリール基、シロキシ基又は飽和若しくは不飽和の複素環で置換されていてもよく、Ａと結合して飽和の複素環を形成してもよく；Ｒ１は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヒドロキシ基又はアミノ基を示し、該アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基及びシクロアルケニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シクロアルキル基、アリール基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、アダマンチル基、アリールオキシカルボニル基、シアノ基又は飽和若しくは不飽和の複素環で置換されていてもよく、上記された各アミノ基、ヒドロキシ基及びアミノカルボニル基の水素原子はアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、シクロアルキルオキシカルボニル基、アリールアルコキシカルボニル基、ハロゲノアルコキシカルボニル基、不飽和の複素環又は不飽和の複素環で置換されたアルキル基で置換されていてもよく；Ｒ２はアダマンチルアルキル基、アダマンチルオキシアルキル基、アダマンチルアミノアルキル基又はアダマンチルアミノカルボニルアルキル基を示し；Ｒ３は不飽和の複素環を示し；Ｒ４は水素原子、アルキル基、アダマンチルアルキル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、アシルアミノ基又はアルコキシカルボニルアミノ基を示し；Ｒ５及びＲ６は同一又は異なって水素原子、アルキル基、アミノ基又はアルコキシカルボニルアミノ基を示し；Ｒ７は水素原子又はアルキル基を示し；Ｘは酸素原子又は硫黄原子を示し；ｎは１〜５の整数を示す。］
また、本発明の他の態様は、（ａ）以下の群から選ばれる少なくとも１つの化合物又はその塩、及び（ｂ）親油性物質を含有する医薬組成物である。
【００１７】
・１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア、
・１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ウレア、
・１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−（２−ブテニル）−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア、
・１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−［２−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア、
・１−［３−（１−アダマンチル）プロピル］−１−プロピル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア、
・（Ｚ）−１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチル−３−［３−（４−ピリジル）−２−プロペニル］ウレア、
・（−）−１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［２−メチル−３−（４−ピリジル）プロピル］−１−ペンチルウレア、
・１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［１−メチル−３−（４−ピリジル）プロピル］−１−ペンチルウレア、
・（＋）−１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−［２−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−３−［２−メチル−３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア、
・５−（４−ピリジル）吉草酸 Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−ペンチルアミド、
・３−（４−ピリジルメチルチオ）プロピオン酸 Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−ペンチルアミド、
・２−［２−（４−ピリジル）エチルチオ］酢酸 Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−ペンチルアミド、
・６−（４−ピリジル）カプロン酸 Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−ペンチルアミド、
・ｃｉｓ−１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチル−３−［２−（４−ピリジル）シクロプロピルメチル］ウレア、
・１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［２−メチル−３−（４−ピリジル）プロピル］−１−ペンチルウレア、
・１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−［２−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−３−［２−メチル−３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア
・（Ｅ）−１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチル−３−［３−（４−ピリジル）−２−プロペニル］ウレアおよび
・（＋）−１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［２−メチル−３−（４−ピリジル）プロピル］−１−ペンチルウレア。
【００１８】
また、本発明の他の態様は、（ａ）本化合物、並びに（ｂ）プロピレングリコール脂肪酸エステル及び／又はグリセリン脂肪酸エステルを含有する医薬組成物である。
【００１９】
また、本発明の他の態様は、（ａ）本化合物、（ｂ）プロピレングリコール脂肪酸エステル及び／又はグリセリン脂肪酸エステル、並びに（ｃ）可溶化剤及び／又は界面活性剤を含有する医薬組成物である。
【発明の効果】
【００２０】
後述するように、本化合物を親油性物質に溶解させた溶液をラットの十二指腸又は空腸に注射したところ、良好な血中移行が確認された。すなわち、本発明は、本化合物の腸管吸収性を改善する医薬組成物を提供するものである。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本明細書中で使用される文言（原子、基、環等）の定義について以下に詳しく説明する。なお、定義が準用される場合、その好ましい範囲等も含め準用できる。
【００２２】
アルキレン基とはメチレン基、エチレン基、トリメチレン基、プロピレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、オクタメチレン基、デカメチレン基、ドデカメチレン基、メチルメチレン基、エチルエチレン基、ジメチルエチレン基、プロピルエチレン基、イソプロピルエチレン基、メチルトリメチレン基、１−メチルプロパン−１，３−ジイル基、２−メチルプロパン−１，３−ジイル基、ブタン−１，４−ジイル基などの１〜１２個の炭素原子を有する直鎖又は分枝のアルキレン基を示す。
【００２３】
アルケニレン基とは、ビニレン基、プロペニレン基、ブテニレン基、ペンテニレン基、ヘキセニレン基、オクテニレン基、ブタンジイリデン基、メチルプロペニレン基などの１個以上の二重結合を有し、２〜１２個の炭素原子を有する直鎖又は分枝のアルケニレン基を示す。
【００２４】
アルキル基とはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、オクチル基、デシル基、ドデシル基、イソプロピル基、イソブチル基、イソペンチル基、イソヘキシル基、イソオクチル基、t-ブチル基、３，３−ジメチルブチル基などの１〜１２個の炭素原子を有する直鎖又は分枝のアルキル基を示す。
【００２５】
アルコキシ基とはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ヘキシルオキシ基、オクチルオキシ基、デシルオキシ基、ドデシルオキシ基、イソプロポキシ基、t-ブトキシ基などの１〜１２個の炭素原子を有する直鎖又は分枝のアルコキシ基を示す。
【００２６】
アルケニル基とはビニル基、１−プロペニル基、アリル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基、５−ヘキセニル基などの２〜１２個の炭素原子を有する直鎖又は分枝のアルケニル基を示す。
【００２７】
アルキニル基とは、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基などの２〜１２個の炭素原子を有する直鎖又は分枝のアルキニル基を示す。
【００２８】
シクロアルキル基とはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロデシル基、シクロドデシル基などの３〜２０個の炭素原子を有するシクロアルキル基を示す。
【００２９】
シクロアルケニル基とはシクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基などの５〜２０個の炭素原子を有するシクロアルケニル基を示す。
【００３０】
アリール基とはフェニル基、ナフチル基などの芳香族炭化水素環を示し、それらは１個以上の置換基を有してもよく、置換基としては、例えばアルキル基、シクロアルキル基、カルボキシ基、アミノ基、ヒドロキシ基、アミノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、アルキルオキシ基などが挙げられる。
【００３１】
シロキシ基とは、トリアルキルシリルオキシ基、ジアルキル（アリール）シリルオキシ基、アルキル（ジアリール）オキシ基、トリアリールシリルオキシ基などの珪素含有有機基を示す。
【００３２】
アシル基とは、ヒドロカルボニル基、アルキルカルボニル基、シクロアルキルカルボニル基、アリールカルボニル基または複素環カルボニル基を示す。具体例として、ヒドロカルボニル基であるホルミル基；アルキルカルボニル基であるアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、モノクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基など；シクロアルキルカルボニル基であるシクロペンチルカルボニル基、シクロヘキシルカルボニル基など；アリールカルボニル基であるベンゾイル基、ナフトイル基、トルオイル基など；複素環カルボニル基であるフロイル基、テノイル基、ピコリノイル基、ニコチノイル基、イソニコチノイル基、イミダゾリルカルボニル基などが挙げられる。
【００３３】
ハロゲン原子とはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を示す。
【００３４】
複素環とは、例えば窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選択される原子を１〜４個を含む５〜２０員環の飽和若しくは不飽和の単環式複素環又は２環式複素環を示し、これらの複素環は、１個以上の置換基を有してもよく、その置換基としては、例えばアルキル基、シクロアルキル基、カルボキシ基、アミノ基、ヒドロキシ基、アミノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、アルキルオキシ基、アリール基、アリールアルキル基、飽和若しくは不飽和の複素環などが挙げられる。また、上記の複素環が環内に窒素原子又は硫黄原子を有するとき、それらの原子が酸化され、Ｎ−オキシド、Ｓ−オキシド等の形になっていてもよい。
【００３５】
飽和の複素環の具体例としては、窒素原子を環内に有するピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン又はピペラジン、窒素原子と酸素原子を環内に有するモルホリン、窒素原子と硫黄原子を環内に有するチオモルホリンなどの単環式複素環が挙げられ、それらはベンゼン環等と縮合してテトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリンなどの２環式複素環を形成してもよい。
【００３６】
不飽和の複素環の具体例としては、窒素原子を環内に有するピロール、ピリジン、ピラゾール、イミダゾール、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン等の単環式複素環又はインドール、キノリン、イソキノリン、ベンズイミダゾール、ナフチリジン、ピロロピリジン、イミダゾピリジン等の２環式複素環；酸素原子を環内に有するフラン等の単環式複素環又はベンゾフランなど等の２環式複素環；硫黄原子を環内に有するチオフェン等の単環式複素環又はベンゾチオフェン等の２環式複素環；窒素原子と酸素原子若しくは硫黄原子を環内に有するオキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール等などの単環式複素環又はベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、チエノピリジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、フロピリジン等の２環式複素環などが挙げられる。さらに、上記の不飽和複素環は部分的に飽和結合を含む形であってもよい。
【００３７】
本発明における塩とは医薬として許容される塩であれば特に制限はなく、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸等の有機酸との塩、ナトリウム、カリウム、カルシウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属との塩等が挙げられる。また、本化合物の第四級アンモニウム塩も本発明における塩に包含される。さらに、本化合物に幾何異性体又は光学異性体が存在する場合には、それらの異性体も本発明の範囲に含まれる。なお、本化合物は水和物及び溶媒和物の形態をとっていてもよい。
【００３８】
本化合物の好ましい例としては、以下のものが挙げられる。
【００３９】
一般式［１］で規定された各基が以下の基から選択され、又はそれらの組み合わせからなる化合物又はその塩
１）Ｒ２：アダマンチルアルキル基。
【００４０】
２）Ｒ３：ピリジン環。
【００４１】
これらのうち、一般式［１］で規定された各基が以下の基からなる化合物又はその塩がさらに好ましい。
【００４２】
Ａ：−（ＮＲ４）−又は−（ＣＲ５Ｒ６）−
Ｂ：鎖中に、−Ｓ−若しくは
【００４３】
【化５】
2010120930.tif 000006
【００４４】
を含有してもよいアルキレン基又はアルケニレン基、
Ｒ１：アルキル基又はアルケニル基であって、該アルキル基及びアルケニル基はハロゲン原子又はアミノ基で置換されていてもよく、さらに該アミノ基はアルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル基又はシクロアルキルオキシカルボニル基で置換されていてもよい、
Ｒ２：アダマンチルアルキル基、
Ｒ３：ピリジン環、
Ｒ４：水素原子、
Ｒ５及びＲ６：水素原子、
Ｘ：酸素原子、
ｎ：１。
【００４５】
これらのうち、一般式［１］で規定された各基が以下の基からなる化合物又はその塩が特に好ましい。
【００４６】
Ａ：−ＮＨ−又はメチレン基、
Ｂ：プロピレン基、１−メチルプロパン−１，３−ジイル基、２−メチルプロパン−１，３−ジイル基、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−、−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２−、ブタン−１，４−ジイル基、ビニレン基、プロペン−１，３−ジイル基又は
【００４７】
【化６】
2010120930.tif 000007
【００４８】
Ｒ１：ハロゲン原子若しくはアミノ基で置換されていてもよいエチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ビニル基、１−プロペニル基、アリル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基であって、さらに該アミノ基はメチル基及び／又はｔ−ブトキシカルボニル基で置換されていてもよい、
Ｒ２：アダマンチルエチル基又はアダマンチルプロピル基、
Ｒ３：ピリジン環、
Ｘ：酸素原子。
【００４９】
本化合物の好ましい具体例として、下記化合物及びその塩が挙げられる。
【００５０】
１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア
【００５１】
【化７】
2010120930.tif 000008
【００５２】
１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ウレア
【００５３】
【化８】
2010120930.tif 000009
【００５４】
１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−（２−ブテニル）−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア
【００５５】
【化９】
2010120930.tif 000010
【００５６】
１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−［２−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア
【００５７】
【化１０】
2010120930.tif 000011
【００５８】
１−［３−（１−アダマンチル）プロピル］−１−プロピル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア
【００５９】
【化１１】
2010120930.tif 000012
【００６０】
（Ｚ）−１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチル−３−［３−（４−ピリジル）−２−プロペニル］ウレア
【００６１】
【化１２】
2010120930.tif 000013
【００６２】
（−）−１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［２−メチル−３−（４−ピリジル）プロピル］−１−ペンチルウレア
【００６３】
【化１３】
2010120930.tif 000014
【００６４】
１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［１−メチル−３−（４−ピリジル）プロピル］−１−ペンチルウレア
【００６５】
【化１４】
2010120930.tif 000015
【００６６】
（＋）−１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−［２−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−３−［２−メチル−３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア
【００６７】
【化１５】
2010120930.tif 000016
【００６８】
５−（４−ピリジル）吉草酸 Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−ペンチルアミド
【００６９】
【化１６】
2010120930.tif 000017
【００７０】
３−（４−ピリジルメチルチオ）プロピオン酸 Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−ペンチルアミド
【００７１】
【化１７】
2010120930.tif 000018
【００７２】
２−［２−（４−ピリジル）エチルチオ］酢酸 Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−ペンチルアミド
【００７３】
【化１８】
2010120930.tif 000019
【００７４】
６−（４−ピリジル）カプロン酸 Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−ペンチルアミド
【００７５】
【化１９】
2010120930.tif 000020
【００７６】
ｃｉｓ−１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチル−３−［２−（４−ピリジル）シクロプロピルメチル］ウレア
【００７７】
【化２０】
2010120930.tif 000021
【００７８】
１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［２−メチル−３−（４−ピリジル）プロピル］−１−ペンチルウレア
【００７９】
【化２１】
2010120930.tif 000022
【００８０】
１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−［２−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−３−［２−メチル−３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア
【００８１】
【化２２】
2010120930.tif 000023
【００８２】
（Ｅ）−１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチル−３−［３−（４−ピリジル）−２−プロペニル］ウレア
【００８３】
【化２３】
2010120930.tif 000024
【００８４】
（＋）−１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［２−メチル−３−（４−ピリジル）プロピル］−１−ペンチルウレア
【００８５】
【化２４】
2010120930.tif 000025
【００８６】
本化合物として最も好ましいのは、１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（以下、「化合物Ａ」ともいう）である。
【００８７】
本化合物は、例えば、特開２００２−５３５５５号公報記載の方法によって製造できる。
【００８８】
本発明における親油性物質としては、脂肪酸、脂肪酸塩、脂肪酸と一価アルコールとのエステル又は脂肪酸と多価アルコールとのエステルを挙げることができる。また、これらは天然の動植物界に油脂、脂質等の一成分としても広く存在しており、これらを含有する天然油脂又は天然脂質も本発明における親油性物質として挙げることができる。
【００８９】
以下に、本発明における親油性物質としての脂肪酸、脂肪酸塩、脂肪酸と一価アルコールとのエステル、脂肪酸と多価アルコールとのエステル及びこれらを含有する天然油脂又は天然脂質について説明する。
【００９０】
脂肪酸とは、炭素数６〜１３の飽和又は不飽和の中鎖脂肪酸及び炭素数１４〜２２の飽和又は不飽和の長鎖脂肪酸をいう。脂肪酸の例としては、中鎖脂肪酸として、カプロン酸、エナント酸、カプリル酸、イソオクタン酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ジメチルオクタン酸、ネオデカン酸、ウンデカン酸（ウンデシル酸）、ウンデシレン酸、ラウリン酸などを挙げることができ、長鎖脂肪酸として、ミリスチン酸、ペンタデカン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、マルガリン酸（マーガリン酸）、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、リシノール酸、ノナデカン酸、エイコセン酸、アラキドン酸、ベヘン酸などを挙げることができる。
【００９１】
脂肪酸塩とは、上記脂肪酸のアルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩等）又はアルカリ土類金属塩（マグネシウム塩、カルシウム塩等）をいう。脂肪酸塩の例としては、カプロン酸ナトリウム、カプリル酸ナトリウム、ミリスチン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウムなどを挙げることができる。
【００９２】
脂肪酸と一価アルコールとのエステルとは、上記脂肪酸とメタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ヘキシルアルコール、デシルアルコール、セチルアルコール、イソセチルアルコール、オレイルアルコール、オクチルドデシルアルコール、イソステアリルアルコール、ヘキシルデシルアルコール等の一価アルコールとのエステルをいう。上記脂肪酸と一価アルコールとのエステルの例としては、リノール酸エチル、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、イソステアリン酸イソプロピル、リノール酸イソプロピル、ミリスチン酸ブチル、ステアリン酸ブチル、ラウリン酸ヘキシル、オレイン酸デシル、イソオクタン酸セチル、ミリスチン酸イソセチル、イソステアリン酸イソセチル、オレイン酸オレイル、ミリスチン酸オクチルドデシル、ネオデカン酸オクチルドデシル、パルミチン酸イソステアリル、ジメチルオクタン酸ヘキシルデシルなどを挙げることができる。
【００９３】
脂肪酸と多価アルコールとのエステルとは、上記脂肪酸と多価アルコールとのエステルをいう。ここで、多価アルコールとしては、分子内に２個以上のアルコール性水酸基を有する化合物であれば特に制限されないが、例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリンなどが挙げられる。すなわち、上記脂肪酸と多価アルコールとのエステルとしては、エチレングリコール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステルなどを挙げることができる。
【００９４】
なお、脂肪酸と多価アルコールのエステルは、多価アルコールが有する水酸基と１つ以上の脂肪酸がエステル結合して形成されているものであり、複数個の水酸基が脂肪酸とエステル結合する場合の脂肪酸は同一のものでも良いし、異なったものでも良い。ただし、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル等の重合体は、本発明における脂肪酸と多価アルコールとのエステルには含まれない。
【００９５】
上記エチレングリコール脂肪酸エステルの具体例としては、特に、モノカプリル酸エチレングリコール、ジカプリル酸エチレングリコール、モノイソオクタン酸エチレングリコール、ジイソオクタン酸エチレングリコールなどを挙げることができる。
【００９６】
上記プロピレングリコール脂肪酸エステルの具体例としては、特に、モノカプリル酸プロピレングリコール（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ  ｍｏｎｏｃａｐｒｙｌａｔｅ）（製品名：日光ケミカルズ社製  Ｓｅｆｓｏｌ−２１８等）、ジカプリル酸プロピレングリコール（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ  ｄｉｃａｐｒｙｌａｔｅ）（製品名：日光ケミカルズ社製  Ｓｅｆｓｏｌ−２２８等）、カプリル酸プロピレングリコール（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ  ｃａｐｒｙｌａｔｅ）（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社製  ＣＡＰＲＹＯＬ（登録商標）  ＰＧＭＣ等）、モノカプリン酸プロピレングリコール、ジカプリン酸プロピレングリコール（製品名：日光ケミカルズ社製  ＰＤＤ等）、モノラウリン酸プロピレングリコール（製品名：Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社製  Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（登録商標）  ９０等）、ジラウリン酸プロピレングリコール、ラウリン酸プロピレングリコール（製品名：Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社製  Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（登録商標）  ＦＣＣ等）、モノイソオクタン酸プロピレングリコール（製品名：日光ケミカルズ社製  Ｓｅｆｓｏｌ−２１２６等）、ジイソオクタン酸プロピレングリコール（製品名：日光ケミカルズ社製  Ｓｅｆｓｏｌ−２２２６等）、ミリスチン酸プロピレングリコール（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ  ｍｙｒｉｓｔａｔｅ）、モノステアリン酸プロピレングリコール（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ  ｍｏｎｏｓｔｅａｒａｔｅ）、ジステアリン酸プロピレングリコール（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ  ｄｉｓｔｅａｒａｔｅ）、イソステアリン酸プロピレングリコール（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ  ｉｓｏｓｔｅａｒａｔｅ）（ＣＯＲＵＭ社製  Ｃｏｒｕｍ  ５０８３）、オレイン酸プロピレングリコール（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ  ｏｌｅａｔｅ）（製品名：ＢＡＳＦ社製  Ｌｕｔｒｏｌ（登録商標）  ＯＰ２０００等）、リシノール酸プロピレングリコール（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ  ｒｉｃｉｎｏｌｅａｔｅ）、プロピレングリコールカプリレート／カプレート（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ  ｃａｐｒｙｌａｔｅ／ｃａｐｒａｔｅ）、プロピレングリコールジカプリレート／ジカプレート（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ  ｄｉｃａｐｒｙｌａｔｅ／ｄｉｃａｐｒａｔｅ）（製品名：Ａｂｉｔｅｃ社製  Ｃａｐｔｅｘ  ２００等）などを挙げることができる。
【００９７】
上記グリセリン脂肪酸エステルの具体例としては、特に、カプリル酸モノグリセリド（ｇｌｙｃｅｒｏｌ  ｍｏｎｏｃａｐｒｙｌａｔｅ）（製品名：花王社製  ＨＯＭＯＴＥＸ  ＰＴ、ＳＡＳＯＬ社製  ＩＭＷＩＴＯＲ  ３０８等）、カプリル酸モノ／ジグリセリド（ｇｌｙｃｅｒｏｌ  ｍｏｎｏ／ｄｉｃａｐｒｙｌａｔｅ）（製品名：ＳＡＳＯＬ社製  ＩＭＷＩＴＯＲ  ９８８、Ａｂｉｔｅｃ社製  Ｃａｐｍｕｌ（登録商標）  ＭＣＭ  Ｃ８等）、カプリル酸グリセリル（ｇｌｙｃｅｒｙｌ  ｃａｐｒｙｌａｔｅ）、カプリン酸グリセリル（ｇｌｙｃｅｒｙｌ  ｃａｐｒａｔｅ）（製品名：Ａｂｉｔｅｃ社製  Ｃａｐｍｕｌ（登録商標）  ＭＣＭ  Ｃ１０等）、カプリル酸／カプリン酸グリセリド（ｃａｐｒｙｌｉｃ／ｃａｐｒｉｃ  ｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）（製品名：ＳＡＳＯＬ社製  ＩＭＷＩＴＯＲ  ７４２等）、モノラウリン酸グリセリル（ｇｌｙｃｅｒｙｌ  ｍｏｎｏｌａｕｒａｔｅ）（製品名：ＳＡＳＯＬ社製  ＩＭＷＩＴＯＲ  ３１２等）、モノミリスチン酸グリセリル（ｇｌｙｃｅｒｙｌ  ｍｏｎｏｍｙｒｉｓｔａｔｅ）、モノステアリン酸グリセリル（ｇｌｙｃｅｒｙｌ  ｍｏｎｏｓｔｅａｒａｔｅ）（製品名：日本エマルジョン社製  ＥＭＡＬＥＸ  ＧＭＳ−５０等）、パルミチン酸グリセリル（ｇｌｙｃｅｒｙｌ  ｐａｌｍｉｔａｔｅ）（製品名：日本エマルジョン社製  ＥＭＡＬＥＸ  ＧＭＳ−Ｐ等）、グリセリルモノステアレート／パルミテート（ｇｌｙｃｅｒｙｌ  ｍｏｎｏｓｔｅａｒａｔｅ／ｐａｌｍｉｔａｔｅ）、グリセリルパルミチン酸／ステアリン酸（ｇｌｙｃｅｒｙｌ  ｐａｌｍｉｔｉｃ／ｓｔｅａｒｉｃ）、モノオレイン酸グリセリル（ｇｌｙｃｅｒｙｌ  ｍｏｎｏｏｌｅａｔｅ）（製品名：日光ケミカルズ社製  ＭＧＯ等）、オレイン酸グリセリル（ｇｌｙｃｅｒｙｌ  ｏｌｅａｔｅ）（製品名：Ａｂｉｔｅｃ社製  Ｃａｐｍｕｌ（登録商標）  ＧＭＯ等）、グリセリルモノ／ジオレエート（ｇｌｙｃｅｒｙｌ  ｍｏｎｏ／ｄｉｏｌｅａｔｅ）、モノリノレン酸グリセリル（ｇｌｙｃｅｒｙｌ  ｍｏｎｏｌｉｎｏｌｅａｔｅ）、グリセロールモノオレエート／リノレエート（ｇｌｙｃｅｒｏｌ  ｍｏｎｏｏｌｅａｔｅ／ｌｉｎｏｌｅａｔｅ）、リシノール酸グリセリル（ｇｌｙｃｅｒｙｌ  ｒｉｃｉｎｏｌｅａｔｅ）（製品名：ＳＡＳＯＬ社製  Ｓｏｆｔｉｇｅｎ  ７０１等）、グリセリルトリカプロエート、グリセリルトリカプリレート、グリセリルトリカプレート（ｇｌｙｃｅｒｙｌ  ｔｒｉｃａｐｒａｔｅ）（製品名：Ａｂｉｔｅｃ社製  Ｃａｐｔｅｘ  １０００等）、グリセリルトリウンデカノエート（ｇｌｙｃｅｒｙｌ  ｔｒｉｕｎｄｅｃａｎｏａｔｅ）（製品名：Ａｂｉｔｅｃ社製  Ｃａｐｔｅｘ  ８２２７等）、グリセリルトリラウレート、グリセリルトリオレエート、グリセリルトリリノレエート、グリセリルトリリノレネート、グリセリルトリカプリレート／カプレート（ｃａｐｒｙｌｉｃ／ｃａｐｒｉｃ  ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）（製品名：ＳＡＳＯＬ社製  ＭＩＧＬＹＯＬ（登録商標）  ８１０等）、グリセリルトリカプリレート／カプレート／ラウレート（ｇｌｙｃｅｒｙｌ  ｔｒｉｃａｐｒｙｌａｔｅ／ｃａｐｒａｔｅ／ｌａｕｒａｔｅ）（製品名：ＳＡＳＯＬ社製  ＭＩＧＬＹＯＬ（登録商標��  ８１８等）、グリセリルトリカプリレート／カプレート／リノレエート（製品名：Ａｂｉｔｅｃ社製  Ｃａｐｔｅｘ  ８１０等）、グリセリルトリカプリレート／カプレート／ステアレート、グリセリルトリカプリレート／カプレート／ミリスチレート／ステアレート（ｃａｐｒｙｌｉｃ／ｃａｐｒｉｃ／ｍｙｒｉｓｔｉｃ／ｓｔｅａｒｉｃ  ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）（製品名：ＳＡＳＯＬ社製  ＳＯＦＴＩＳＡＮ  ３７８等）などを挙げることができる。
【００９８】
上記親油性物質を含有する天然油脂又は天然脂質としては、例えば、アーモンド油、ババス油、ルリヂサ油、クロフサスグリ種子油、カノーラ油、ヒマシ油、ココヤシ油、トウモロコシ油、綿実油、マツヨイグサ油、ブドウ種子油、アメリカホドイモ油、カラシナ種子油、オリーブ油、パーム油、パーム核油、ラッカセイ油、ナタネ油、サフラワー油、ゴマ油、サメ肝油、ダイズ油、ヒマワリ油、硬化ヒマシ油、硬化ココヤシ油、硬化パーム油、硬化ダイズ油などを挙げることができる。
【００９９】
本発明における親油性物質は、脂肪酸と多価アルコールのエステルが好ましく、プロピレングリコール脂肪酸エステル又はグリセリン脂肪酸エステルがより好ましく、モノカプリル酸プロピレングリコール、ジカプリル酸プロピレングリコール、カプリル酸プロピレングリコール、カプリル酸モノグリセリド、カプリル酸モノ／ジグリセリド、カプリル酸グリセリル又はグリセリルトリカプリレートがさらに好ましく、モノカプリル酸プロピレングリコール、カプリル酸モノグリセリド又はカプリル酸モノ／ジグリセリドが特に好ましい。
【０１００】
本発明における親油性物質として最も好ましいのは、モノカプリル酸プロピレングリコールである。
【０１０１】
これらの親油性物質は、通常動物や植物由来の原料を用いて製造されるため、その脂肪酸組成は単一ではないが、これらのものも本発明の目的に好適に用いられる。また、本発明において、親油性物質は単独でも、二種以上を混合して用いてもよい。
【０１０２】
本発明の組成物における親油性物質の配合量（配合比率）は、化合物により適宜調節することができるが、本化合物に対して、重量比で０．０１〜１００が好ましく、０．１〜２０がより好ましく、１〜１０が特に好ましい。
【０１０３】
本発明の組成物には、さらに可溶化剤及び／又は界面活性剤を添加することができる。
【０１０４】
本発明における可溶化剤は、本化合物の溶解性を向上させるものであれば特に限定されないが、例えば、アルコール、アミド、エステル、その他の可溶化剤等が挙げられる。ただし、本発明において、脂肪酸と一価アルコール又は多価アルコールとのエステルは、可溶化剤としてのエステルには含まれない。
【０１０５】
以下に、本発明における可溶化剤としての一価アルコール又は多価アルコール、アミド、エステル及びその他の可溶化剤について説明する。
【０１０６】
上記一価アルコール又は多価アルコールの具体例としては、特に、エタノール、無水エタノール、イソプロパノール、無水イソプロパノール、ブタノール、無水ブタノール、ベンジルアルコール、無水ベンジルアルコール、エチレングリコール、無水エチレングリコール、プロピレングリコール、無水プロピレングリコール、ブタンジオール、グリセロール、ペンタエリスリトール、ソルビトール、マンニトール、トランスクトール、ジメチルイソソルビド、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び他のセルロース誘導体、シクロデキストリン及びシクロデキストリン誘導体などを挙げることができる。
【０１０７】
上記アミドの具体例としては、２−ピロリドン、ε−カプロラクタム、Ｎ−アルキルピロリドン（Ｎ−メチルピロリドンを含む）、Ｎ−ヒドロキシアルキルピロリドン、Ｎ−アルキルピペリドン、Ｎ−アルキルカプロラクタム、ジメチルアセトアミド、ポリビニルピロリドンなどを挙げることができる。
【０１０８】
上記エステルの具体例としては、エチルプロピオネート、トリブチルシトレート、アセチルトリエチルシトレート、アセチルトリブチルシトレート、トリエチルシトレート、エチルオレアート、エチルカプリレート、エチルブチレート、トリアセチンなどを挙げることができる。
【０１０９】
上記その他の可溶化剤の具体例としては、特に、ジメチルイソソルビド、モノオクタン、アセトンなどを挙げることができる。
【０１１０】
本発明における可溶化剤は、一価アルコール又は多価アルコールが好ましく、一価アルコールが特に好ましい。
【０１１１】
また、本発明において、可溶化剤は単独でも、二種以上を混合して用いてもよい。
【０１１２】
本発明の組成物に可溶化剤を添加する場合、該可溶化剤の配合量（配合比率）は化合物により適宜調節することができるが、本化合物に対して、重量比で０．００１〜１０が好ましく、０．００５〜５がより好ましく、０．０１〜２が特に好ましい。
【０１１３】
本発明における界面活性剤は、本化合物の溶解性を向上させるものであれば特に限定されないが、例えば、胆汁酸塩、リン脂質、カチオン性界面活性剤等のイオン性界面活性剤、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、ポリグリセリン脂肪酸エステル、飽和ポリグリコール化グリセリド等の非イオン性界面活性剤、その他の界面活性剤などが挙げられる。
【０１１４】
以下に、本発明における界面活性剤としての胆汁酸塩、リン脂質、カチオン性界面活性剤、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、ポリグリセリン脂肪酸エステル、飽和ポリグリコール化グリセリド及びその他の界面活性剤について説明する。
【０１１５】
上記胆汁酸塩の具体例としては、特に、コール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウムなどを挙げることができる。
【０１１６】
上記リン脂質の具体例としては、特に、精製卵黄レシチン、精製大豆レシチンなどを挙げることができる。
【０１１７】
上記カチオン性界面活性剤の具体例としては、特に、ラウロイルカルニチン、パルミトイルカルニチン、ミリストイルカルニチンなどを挙げることができる。
【０１１８】
上記ポリオキシエチレンアルキルエーテルの具体例としては、特に、ポリオキシエチレンオレインエーテル、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、ポリオキシエチセチルエーテル、ポリオキシエチレンラウリルエーテルなどを挙げることができる。
【０１１９】
上記ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの具体例としては、特に、ポリソルベート２０（製品名：ＣＲＯＤＡ社製  ＣＲＩＬＬＥＴ  １  ＨＰ等）、ポリソルベート６０（製品名：ＣＲＯＤＡ社製  ＣＲＩＬＬＥＴ  ３  ＮＦ等）、ポリソルベート８０（製品名：ＣＲＯＤＡ社製  ＣＲＩＬＬＥＴ  ４  ＨＰ等）、ポリソルベート１２０（製品名：ＣＲＯＤＡ社製  ＣＲＩＬＬＥＴ  ６等）などを挙げることができる。
【０１２０】
上記ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステルの具体例としては、特に、テトラオレイン酸ポリオキシエチレンソルビット、ヘキサステアリン酸ポリオキシエチレンソルビット、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビットなどを挙げることができる。
【０１２１】
上記ポリオキシエチレンヒマシ油の具体例としては、特に、ＰＥＧ−２０ヒマシ油（製品名：日本エマルジョン社製  ＥＭＡＬＥＸ  Ｃ−２０等）、ＰＥＧ−３０ヒマシ油（製品名：日本エマルジョン社製  ＥＭＡＬＥＸ  Ｃ−３０等）、ポリオキシル３５ヒマシ油（製品名：ＢＡＳＦ社製  Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ等）、ＰＥＧ−４０ヒマシ油（製品名：日本エマルジョン社製  ＥＭＡＬＥＸ  Ｃ−４０等）、ＰＥＧ−５０ヒマシ油（製品名：日本エマルジョン社製  ＥＭＡＬＥＸ  Ｃ−５０等）などを挙げることができる。
【０１２２】
上記ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の具体例としては、特に、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５（製品名：日光ケミカルズ社製  ＨＣＯ−５等）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０（製品名：日光ケミカルズ社製  ＨＣＯ−１０等）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油２０（製品名：日光ケミカルズ社製  ＨＣＯ−２０等）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油３０（製品名：日光ケミカルズ社製  ＨＣＯ−３０等）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０（製品名：日光ケミカルズ社製  ＨＣＯ−４０等）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０（製品名：日光ケミカルズ社製  ＨＣＯ−５０等）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（製品名：日光ケミカルズ社製  ＨＣＯ−６０等）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油８０（製品名：日光ケミカルズ社製  ＨＣＯ−８０等）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１００（製品名：日光ケミカルズ社製  ＨＣＯ−１００等）などを挙げることができる。
【０１２３】
上記ポリエチレングリコール脂肪酸エステルの具体例としては、特に、モノラウリン酸ポリエチレングリコール（製品名：日本エマルジョン社製  ＥＭＡＬＥＸ  ＰＥＬ−１２等）、モノオレイン酸ポリエチレングリコール（製品名：日光ケミカルズ社製  ＭＹＯ−１０Ｖ等）、モノステアリン酸ポリエチレングリコールなどを挙げることができ、さらに、モノステアリン酸ポリエチレングリコールの具体例としては、ステアリン酸ＰＥＧ−１０（製品名：日光ケミカルズ社製  ＭＹＳ−１０Ｖ等）、ステアリン酸ＰＥＧ−２５（製品名：日光ケミカルズ社製  ＭＹＳ−２５Ｖ等）、ステアリン酸ＰＥＧ−４０（製品名：日光ケミカルズ社製  ＭＹＳ−４０Ｖ等）、ステアリン酸ＰＥＧ−４５（製品名：日光ケミカルズ社製  ＭＹＳ−４５Ｖ等）、ステアリン酸ＰＥＧ−５５（日光ケミカルズ社製  ＭＹＳ−５５Ｖ等）などを挙げることができる。
【０１２４】
上記ショ糖脂肪酸エステルの具体例としては、ショ糖モノラウリン酸エステル、ショ糖ジラウリン酸エステル、ショ糖モノパルミチン酸エステル、ショ糖ジパルミチン酸エステル、ショ糖モノステアリン酸エステル、ショ糖ジステアリン酸エステル、ショ糖モノオレイン酸エステル、ショ糖ジオレイン酸エステルなどを挙げることができる。
【０１２５】
上記ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーの具体例としては、ポリオキシエチレン（１５０）ポリオキシプロピレン（３５）グリコール（製品名：ＢＡＳＦ社製  プルロニックＦ−８７等）、ポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレン（７０）グリコール（製品名：ＢＡＳＦ社製  プルロニックＦ−１２７等）、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール（ポロクサマー１８８ともいう）（製品名：ＢＡＳＦ社製  プルロニックＦ−６８等）、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコール（製品名：ＢＡＳＦ社製  プルロニックＬ−４４等）、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール（ＰＥＰ―１０１ともいう）などを挙げることができる。
【０１２６】
上記ポリグリセリン脂肪酸エステルの具体例としては、モノステアリン酸ジグリセリル（製品名：日光ケミカルズ社製  ＤＧＭＳ等）、モノオレイン酸ジグリセリル（製品名：日光ケミカルズ社製  ＤＧＭＯ−ＣＶ等）、モノイソステアリン酸ジグリセリル（製品名：日光ケミカルズ社製  ＤＧＭＩＳ等）、モノラウリン酸デカグリセリル（製品名：日光ケミカルズ社製  Ｄｅｃａｇｌｙｎ  １−Ｌ等）、モノオレイン酸デカグリセリル（製品名：日光ケミカルズ社製  Ｄｅｃａｇｌｙｎ  １−ＯＶ等）などを挙げることができる。
【０１２７】
上記飽和ポリグリコール化グリセリドの具体例としては、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ５０／１３、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ５３／１０（いずれも製品名）などを挙げることができる。
【０１２８】
上記その他の界面活性剤の具体例としては、特に、ｄ−α−ｔｏｃｏｐｈｅｒｙｌｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ  １０００（製品名：Ｅａｓｔｍａｎ社製  ビタミンＥ  ＴＰＧＳ  ＮＦ）などを挙げることができる。
【０１２９】
本発明における界面活性剤は、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリグリセリン脂肪酸エステル又はｄ−α−ｔｏｃｏｐｈｅｒｙｌｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ  １０００が好ましく、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が特に好ましい。
【０１３０】
また、本発明において、界面活性剤は単独でも、二種以上を混合して用いてもよい。
【０１３１】
本発明の組成物に界面活性剤を添加する場合、該界面活性剤の配合量（配合比率）は化合物により適宜調節することができるが、本化合物に対して、重量比で０．００１〜２０が好ましく、０．００５〜１０がより好ましく、０．０１〜５が特に好ましい。
【０１３２】
本化合物は、必要に応じて、医薬として許容される添加剤を加え、単独製剤又は配合製剤として汎用されている技術を用いて製剤化することができる。
【０１３３】
本発明の組成物は、通常用いられる方法によって、カプセル剤、散剤、顆粒剤、丸剤、錠剤又は液剤とすることができるが、カプセル剤が特に好ましい。
【０１３４】
本発明の組成物は液状、半固形状又は固形であるが、そのまま、あるいは必要に応じて、乳糖、ブドウ糖、Ｄ−マンニトール、無水リン酸水素カルシウム、デンプン、ショ糖等の賦形剤；カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン、デンプン、部分アルファー化デンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等の崩壊剤；ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、デンプン、部分アルファー化デンプン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等の結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、含水二酸化ケイ素、硬化油等の滑沢剤；精製白糖、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン等のコーティング剤；クエン酸、アスパルテーム、アスコルビン酸、メントール等の矯味剤などを適宜選択して添加し、カプセル剤、散剤、顆粒剤、丸剤、錠剤又は液剤として使用することができる。
【０１３５】
本発明において、「腸管吸収性を改善する」とは、本化合物を錠剤等の固形製剤、液剤（カプセル化したものを含む）等として患者に投与した場合に、それらの製剤の基剤に親油性物質が含有されていない場合と比較して、より高い本化合物の腸管吸収性が得られ、結果として、高いバイオアベイラビリティが得られることを意味する。なお、ここでいう腸管とは、小腸（空腸、十二指腸等）、大腸（結腸、直腸等）などを意味する。
【０１３６】
以下に、実施例を示すが、これらの例は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【０１３７】
［実施例１〜６及び比較例］
本発明の組成物をラット十二指腸内投与した場合の本化合物の血中移行性を検討した。
【０１３８】
［実施例１］
５０重量部の化合物Ａを、１５０重量部のカプリル酸モノ／ジグリセリド（ＳＡＳＯＬ社製  ＩＭＷＩＴＯＲ  ９８８、実施例において以下同じ）に溶解し、試料を調製した。次に、化合物Ａ １ｍｇに相当する量の試料を、針付注射筒を用いて非絶食ラット（ＳＤ系雄性ラット、ｎ＝３）の十二指腸内に投与した。投与後、０．２５、０．５、１、２、４及び６時間に血液を採取し、得られた血漿中の化合物Ａの濃度を高速液体クロマトグラフ／質量分析計（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）により測定した。得られた化合物Ａの血漿中濃度推移から、血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）及び最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）を算出した。
【０１３９】
［実施例２］
５０重量部の化合物Ａを、１００重量部のカプリル酸モノ／ジグリセリド、２５重量部のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（日光ケミカルズ社製  ＨＣＯ−６０、実施例において以下同じ）及び２５重量部の無水エタノールに溶解し、試料を調製した。実施例１と同様の方法にて、化合物Ａ １ｍｇに相当する量の試料をラットの十二指腸内に投与した後、血漿中濃度推移を測定し、ＡＵＣ及びＣｍａｘを求めた。
【０１４０】
［実施例３］
５０重量部の化合物Ａを、２２７重量部のカプリル酸モノ／ジグリセリド、１１３重量部のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０及び３０重量部の無水エタノールに溶解し、試料を調製した。実施例１と同様の方法にて、化合物Ａ １ｍｇに相当する量の試料をラットの十二指腸内に投与した後、血漿中濃度推移を測定し、ＡＵＣ及びＣｍａｘを求めた。
【０１４１】
［実施例４］
５０重量部の化合物Ａを、１５０重量部のモノカプリル酸プロピレングリコール（日光ケミカルズ社製  Ｓｅｆｓｏｌ−２１８、実施例において以下同じ）に溶解し、試料を調製した。実施例１と同様の方法にて、化合物Ａ １ｍｇに相当する量の試料をラットの十二指腸内に投与した後、血漿中濃度推移を測定し、ＡＵＣ及びＣｍａｘを求めた。
【０１４２】
［実施例５］
５０重量部の化合物Ａを、１４８重量部のモノカプリル酸プロピレングリコール及び２重量部の無水エタノールに溶解し、試料を調製した。実施例１と同様の方法にて、化合物Ａ １ｍｇに相当する量の試料をラットの十二指腸内に投与した後、血漿中濃度推移を測定し、ＡＵＣ及びＣｍａｘを求めた。
【０１４３】
［実施例６］
５０重量部の化合物Ａを、２３７重量部のカプリル酸モノグリセリド（花王社製  ＨＯＭＯＴＥＸ  ＰＴ、実施例において以下同じ）、１１８重量部のモノラウリン酸デカグリセリル（日光ケミカルズ社製  Ｄｅｃａｇｌｙｎ  １−Ｌ）及び１５重量部の無水エタノールに溶解し、試料を調製した。実施例１と同様の方法にて、化合物Ａ １ｍｇに相当する量の試料をラットの十二指腸内に投与した後、血漿中濃度推移を測定し、ＡＵＣ及びＣｍａｘを求めた。
【０１４４】
［比較例］
１０重量部の化合物Ａを、１０００重量部の第十五改正日本薬局方  溶出試験第１液（以下、「溶出試験第１液」という）に懸濁し、試料を調製した。次に、化合物Ａ １ｍｇに相当する量の試料を、針付注射筒を用いて非絶食ラット（ＳＤ系雄性ラット、ｎ＝３）の十二指腸内に投与した。実施例１と同様の方法にて、化合物Ａ １ｍｇに相当する量の試料をラットの十二指腸内に投与した後、血漿中濃度推移を測定し、ＡＵＣ及びＣｍａｘを求めた。なお、溶出試験第１液は、塩化ナトリウム ２．０ｇを塩酸 ７．０ｍＬ及び水に溶かして１０００ｍＬとすることで得ることができる。
【０１４５】
上記実施例１〜６及び比較例の組成物の配合比率、並びに算出されたＡＵＣ及びＣｍａｘを表１に示す。
【０１４６】
【表１】
2010120930.tif 000026
【０１４７】
表１の比較例、実施例１及び実施例４の比較から明らかなように、化合物Ａ（１ｍｇ相当）をカプリル酸モノ／ジグリセリド又はモノカプリル酸プロピレングリコールに溶解させて十二指腸内に投与した場合のＡＵＣ及びＣｍａｘは、化合物Ａを溶出試験第１液に懸濁した液（錠剤などの通常の固形製剤が胃中で崩壊した状態をシミュレート）として投与した場合のそれよりも大きいことが示された。特に、モノカプリル酸プロピレングリコールについては、同種の親油性物質であるカプリル酸モノ／ジグリセリドと比較しても、高いＡＵＣ及びＣｍａｘが得られた。これは驚くべき結果である。
【０１４８】
さらに、実施例１〜５の比較から明らかなように、可溶化剤である無水エタノール、及び／又は界面活性剤であるポリオキシエチレン硬化ヒマシ油若しくはモノラウリン酸デカグリセリルを添加することにより、前述のＡＵＣ及びＣｍａｘはさらに向上することが確認された。
【０１４９】
なお、実施例６に示されるように、他の親油性物質であるカプリル酸モノグリセリドを用いた場合にも同様の傾向が認められた。
【０１５０】
すなわち、化合物Ａに代表される本化合物、及びモノカプリル酸プロピレングリコール、カプリル酸モノ／ジグリセリド又はカプリル酸モノグリセリドに代表される親油性物質を含有する組成物は、本化合物の腸管吸収性を顕著に改善するものと考えられる。
【０１５１】
［実施例７〜１２］
本発明の組成物をラット空腸内投与した場合の本化合物の血中移行性を検討した。
【０１５２】
［実施例７］
５０重量部の化合物Ａを、１２０重量部のモノカプリル酸プロピレングリコール、５重量部のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０及び２５重量部の無水エタノールに溶解し、試料を調製した。化合物Ａ １ｍｇに相当する量の試料を、針付注射筒を用いて一晩絶食したラット（ＳＤ系雄性ラット、ｎ＝３）の空腸内に投与した。投与後、０．２５、０．５、１、２、４及び６時間に血液を採取し、得られた血漿中の化合物Ａの濃度を高速液体クロマトグラフ／質量分析計（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）により測定した。得られた化合物Ａの血漿中濃度推移から、ＡＵＣ及びＣｍａｘを算出した。
【０１５３】
［実施例８］
５０重量部の化合物Ａを、１００重量部のモノカプリル酸プロピレングリコール、２５重量部のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０及び２５重量部の無水エタノールに溶解し、試料を調製した。実施例７と同様の方法にて、化合物Ａ １ｍｇに相当する量の試料をラットの空腸内に投与した後、血漿中濃度推移を測定し、ＡＵＣ及びＣｍａｘを求めた。
【０１５４】
［実施例９］
５０重量部の化合物Ａを、１００重量部のモノカプリル酸プロピレングリコール、２５重量部のポリソルベート８０（ＣＲＯＤＡ社製  ＣＲＩＬＬＥＴ  ４  ＨＰ、実施例において以下同じ）及び２５重量部の無水エタノールに溶解し、試料を調製した。実施例７と同様の方法にて、化合物Ａ １ｍｇに相当する量の試料をラットの空腸内に投与した後、血漿中濃度推移を測定し、ＡＵＣ及びＣｍａｘを求めた。
【０１５５】
［実施例１０］
５０重量部の化合物Ａを、１００重量部のモノカプリル酸プロピレングリコール、２５重量部のポリオキシル３５ヒマシ油（ＢＡＳＦ社製  Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ）及び２５重量部の無水エタノールに溶解し、試料を調製した。実施例７と同様の方法にて、化合物Ａ １ｍｇに相当する量の試料をラットの空腸内に投与した後、血漿中濃度推移を測定し、ＡＵＣ及びＣｍａｘを求めた。
【０１５６】
［実施例１１］
５０重量部の化合物Ａを、１２５重量部のカプリル酸モノグリセリド及び２５重量部の無水エタノールに溶解し、試料を調製した。実施例７と同様の方法にて、化合物Ａ １ｍｇに相当する量の試料をラットの空腸内に投与した後、血漿中濃度推移を測定し、ＡＵＣ及びＣｍａｘを求めた。
【０１５７】
［実施例１２］
５０重量部の化合物Ａを、１００重量部のカプリル酸モノグリセリド、２５重量部のポリオキシル３５ヒマシ油及び２５重量部の無水エタノールに溶解し、試料を調製した。実施例７と同様の方法にて、化合物Ａ １ｍｇに相当する量の試料をラットの空腸内に投与した後、血漿中濃度推移を測定し、ＡＵＣ及びＣｍａｘを求めた。
【０１５８】
上記実施例７〜１２の組成物の配合比率、並びに算出されたＡＵＣ及びＣｍａｘを表２に示す。
【０１５９】
【表２】
2010120930.tif 000027
【０１６０】
表２の結果から明らかなように、化合物Ａ（１ｍｇ相当）をモノカプリル酸プロピレングリコール又はカプリル酸モノグリセリドに溶解させて空腸内に投与した場合にも、前述の十二指腸内投与同様に良好なＡＵＣ及びＣｍａｘが得られた。
【０１６１】
すなわち、化合物Ａに代表される本化合物、及びモノカプリル酸プロピレングリコール又はカプリル酸モノグリセリドに代表される親油性物質を含有する組成物は、本化合物の腸管吸収性を顕著に改善するものと考えられる。
【０１６２】
［実施例１３〜１５］
本発明の組成物をカプセルに充填し、イヌに経口投与した場合の本化合物の血中移行性を検討した。
【０１６３】
［実施例１３］
５０重量部の化合物Ａを、２２７重量部のカプリル酸モノ／ジグリセリド、１１３重量部のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０及び３０重量部の無水エタノールに溶解し、試料を調製した。化合物Ａ ２０ｍｇに相当する量の試料をゼラチンハードカプセル（クオリカプスカプセル、１号）に充填した後、一晩絶食したイヌ（雄性ビーグル、ｎ＝１）に経口投与した。投与後、０．５、１、２、４、６、８及び２４時間に血液を採取し、得られた血漿中の化合物Ａの濃度を高速液体クロマトグラフ／質量分析計（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）により測定した。得られた化合物Ａの血漿中濃度推移から、ＡＵＣ及びＣｍａｘを算出した。
【０１６４】
［実施例１４］
７５重量部の化合物Ａを、２０３重量部のカプリル酸モノ／ジグリセリド、１０２重量部のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０及び４０重量部の無水エタノールに溶解し、試料を調製した。実施例１３と同様の方法にて、化合物Ａ ２０ｍｇに相当する量の試料をカプセルに充填し、イヌに経口投与した後、血漿中濃度推移を測定し、ＡＵＣ及びＣｍａｘを求めた。
【０１６５】
［実施例１５］
５０重量部の化合物Ａを、２３７重量部のカプリル酸モノグリセリド、１１８重量部のモノラウリン酸デカグリセリル及び１５重量部の無水エタノールに溶解し、試料を調製した。実施例１３と同様の方法にて、化合物Ａ ２０ｍｇに相当する量の試料をカプセルに充填し、イヌに経口投与した後、血漿中濃度推移を測定し、ＡＵＣ及びＣｍａｘを求めた。
【０１６６】
上記実施例１３〜１５で求めたＡＵＣ及びＣｍａｘを表３に示す。
【０１６７】
【表３】
2010120930.tif 000028
【０１６８】
表３の結果から明らかなように、化合物Ａ（２０ｍｇ相当）をカプリル酸モノ／ジグリセリド又はカプリル酸モノグリセリドに溶解させた組成物をカプセルに充填し、経口投与した場合においても、前述の十二指腸内投与及び空腸内投与と同様に良好なＡＵＣ及びＣｍａｘが得られた。
【０１６９】
すなわち、化合物Ａに代表される本化合物、及びカプリル酸モノ／ジグリセリド又はカプリル酸モノグリセリドに代表される親油性物質を含有する組成物については、これらをカプセルに充填し、経口投与した場合においても、本化合物の腸管吸収性を顕著に改善するものと考えられる。
【０１７０】
［製剤例］
製剤例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの製剤例にのみ限定されるものではない。
【０１７１】
処方例１  カプセル剤（内容量：２００ｍｇ中）
化合物Ａ                                    ５０ｍｇ
モノカプリル酸プロピレングリコール          １４８ｍｇ
無水エタノール                              ２ｍｇ
上記成分を混合して得られた溶液をカプセルに充填することで、カプセル剤を得ることができる。化合物Ａの量、並びに添加剤の種類及び／又は量を適宜変更することで、化合物Ａの内容量の異なる所望のカプセル剤を得ることもできる。
【０１７２】
処方例２  液剤（２１０ｍｇ中）
化合物Ａ                                    ２５ｍｇ
カプリル酸モノ／ジグリセリド                １１３．５ｍｇ
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０          ５６．５ｍｇ
無水エタノール                              １５ｍｇ
化合物Ａの量、並びに添加剤の種類及び／又は量を適宜変更することで、化合物Ａの内容量の異なる所望の液剤を得ることもできる。
【０１７３】
処方例３  錠剤（２００ｍｇ中）
化合物Ａ                                    ５０ｍｇ
モノカプリル酸プロピレングリコール          ２ｍｇ
乳糖                                        ９５ｍｇ
トウモロコシデンプン                        ４０ｍｇ
カルボキシメチルセルロースカルシウム        ６ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                ６ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                    １ｍｇ
上記処方の錠剤にコーティング剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、タルク、酸化チタン、シリコーン樹脂等のコーティング剤）３ｍｇを用いてコーティングを施し、目的とする錠剤を得ることができる。また、化合物Ａの量、並びに添加物の種類及び／又は量を適宜変更することで、化合物Ａの内容量の異なる所望の錠剤を得ることもできる。
【産業上の利用可能性】
【０１７４】
本発明は、本化合物の腸管吸収性を改善する医薬組成物を提供するものとして有用である。