(57)【要約】【課題】少なくとも１つのＳ１Ｐレセプターアゴニストを含んでなる医薬組合せ剤（pharmaceutical combination）および脱髄疾患（demyelinating disease）、たとえば多発性硬化症およびそれらに関連する障害の処置を提供することが課題である。【解決手段】少なくとも１つのＳ１Ｐレセプターアゴニストを含んでなる医薬組合せ剤、ならびに脱髄疾患、たとえば多発性硬化症またはそれに関連する障害またはギラン−バレー症候群の処置方法であって、たとえば同時的または逐次的な、治療上有効量の（ａ）Ｓ１Ｐレセプターアゴニスト、および（ｂ）脱髄疾患の少なくとも１つの徴候に対して臨床活性を有することが示された少なくとも１つの併用剤の共投与を含んでなる方法により上記課題を解決する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）スフィンゴシン−１−ホスフェート（Ｓ１Ｐ）レセプターアゴニスト、および
ｂ）脱髄疾患の少なくとも１つの徴候に対して臨床的活性を有することが示された少なくとも１つの併用剤
を含んでなる医薬組合せ剤。
【請求項２】
１またはそれ以上の医薬上許容される希釈剤または担体とともに、Ｓ１Ｐレセプターアゴニストを含んでなる視神経炎の処置、軽減または進行遅延のための医薬組成物。
【請求項３】
Ｓ１Ｐレセプターアゴニストが、本明細書において実質的に記載および定義された式Ｉ〜ＩＩＩ、ＩＶａ、ＩＶｂ、およびＶ〜ＶＩＩの化合物から選択される、請求項１または請求項２に記載の組合せ剤または組成物。
【請求項４】
併用剤ｂ）がインターフェロン、改変ペプチドリガンド、免疫抑制剤、アデノシンデアミナーゼインヒビター、ＩＶイムノグロブリンＧ、Ｔ細胞表面マーカーに対するモノクローナル抗体、ＴＨ２促進サイトカイン、ＴＨ１促進サイトカインの発現を阻害する化合物、抗痙縮剤、ＡＭＰＡグルタミン酸レセプターアンタゴニスト、ＶＣＡＭ−１発現のインヒビターまたはそのリガンドのアンタゴニスト、抗マクロファージ遊走阻害因子、カテプシンＳインヒビターおよびｍＴＯＲインヒビターからなる群から選択される、請求項１または３に記載の組合せ剤。
【請求項５】
Ｓ１Ｐレセプターアゴニストが遊離の形態または医薬上許容される塩の形態の２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１,３−ジオール、２−アミノ−２−｛２−［４−（１−オキソ−５−フェニルペンチル）フェニル］エチル｝プロパン−１,３−ジオールおよびそれらの各ホスフェートから選択される、請求項１〜４のいずれかに記載の組合せ剤または組成物。
【請求項６】
脱髄疾患の徴候の処置、軽減または進行遅延のための方法であって、（ａ）Ｓ１Ｐレセプターアゴニスト、および（ｂ）脱髄疾患の少なくとも１つの徴候に対する臨床的活性を有することが示された少なくとも１つの併用剤の治療上有効量の共投与を含んでなる方法。
【請求項７】
視神経炎の処置、軽減または進行遅延のための方法であって、それを必要としている対象において、当該対象に、Ｓ１Ｐレセプターアゴニストの治療上有効量を投与することを含んでなる方法。
【請求項８】
Ｓ１Ｐレセプターアゴニストが本明細書において実質的に記載および定義した式Ｉ〜ＶＩＩの化合物から選択される、請求項６または７に記載の方法。
【請求項９】
Ｓ１Ｐレセプターアゴニストが遊離の形態または医薬上許容される塩の形態の、２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１,３−ジオール、２−アミノ−２−｛２−［４−（１−オキソ−５−フェニルペンチル）フェニル］エチル｝プロパン−１,３−ジオールおよびそれらの各ホスフェートから選択される、請求項６、７または８に記載の方法。
【請求項１０】
併用剤（ｂ）がインターフェロン、改変ペプチドリガンド、免疫抑制剤、アデノシンデアミナーゼインヒビター、ＩＶイムノグロブリンＧ、Ｔ細胞表面マーカーに対するモノクローナル抗体、ＴＨ２促進サイトカイン、ＴＨ１促進サイトカインの発現を阻害する化合物、抗痙縮剤、ＡＭＰＡグルタミン酸レセプターアンタゴニスト、ＶＣＡＭ−１発現のインヒビターまたはそのリガンドのアンタゴニスト、抗マクロファージ遊走阻害因子、カテプシンＳインヒビターおよびｍＴＯＲインヒビターからなる群から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
脱髄疾患の徴候の処置、軽減または進行遅延のための、請求項１〜５のいずれかに記載の組合せ剤または組成物。
【請求項１２】
脱髄疾患の徴候の処置、軽減または進行遅延用医薬組合せ剤の製造のための、（ａ）スフィンゴシン−１−ホスフェート（Ｓ１Ｐ）レセプターアゴニスト、ならびに（ｂ）脱髄疾患の少なくとも１つの徴候に対して臨床上活性を有することが示された少なくとも１つの併用剤の使用。
【請求項１３】
視神経炎の処置、軽減または進行遅延用医薬の製造のための、Ｓ１Ｐレセプターアゴニストの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、少なくとも１つのＳ１Ｐレセプターアゴニストを含んでなる医薬組合せ剤（pharmaceutical combination）および脱髄疾患（demyelinating disease）、たとえば多発性硬化症およびそれらに関連する障害の処置におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
多発性硬化症は、運動および感覚機能の進行性減少ならびに永久的な能力喪失（permanent disability）をもたらす慢性的炎症脱髄を有する中枢神経系白質の免疫介在性疾患である。臨床疾患の徴候は、通常、成人早期に始まり、２：１で女性が男性を上回る。多発性硬化症の治療は、部分的にのみ有効であり、そしてたいていの場合において、抗炎症および免疫抑制処置にもかかわらず疾患進行の遅延をもたらすのみである。臨床医は、通常、４つのタイプの疾患パターンに患者を分類する：
・  再発寛解型（ＲＲ−ＭＳ）：１〜２週間起こり、そしてしばしば処置で、または処置なしで１〜２ヶ月間かけて解消する、独立した運動、感覚、小脳または視覚の発症。一部の患者は各症状の発現で能力を喪失し、再発するまでは臨床的安定を維持している。約８５％の患者は、最初に、ＭＳのＲＲ型を経験するが、１０年以内に約半数が二次進行型を発症する。
・  二次進行型（ＳＰ−ＭＳ）：最初ＲＲで、続いて、再発を伴いまたは伴うことなく、徐々に能力喪失が増加する。主要な不可逆的能力喪失がＳＰ中に最も頻繁に見られる。
・  一次進行型（ＰＰ−ＭＳ）：約１５％のＭＳ患者に影響する、再発または寛解なしの発症からの進行疾患過程。
・  進行再発型（ＰＲ−ＭＳ）：明らかな急性再発を有する発症からの進行性疾患；連続的な進行により特徴づけられる再発の間の期間。
【０００３】
したがって、たとえば生物に影響する徴候または病気の低減、軽減、安定化または緩和を含む、脱髄疾患、たとえば多発性硬化症またはギラン−バレー（Guillain-Barre）症候群の処置において有効な剤についての必要性が存在する。
【０００４】
今回、少なくとも１つのＳ１Ｐレセプターアゴニストおよび併用剤、たとえば以下で定義したものを含んでなる組合せ剤が、脱髄疾患、たとえば多発性硬化症およびこれらに関連する障害に対して有利な効果を有することが見いだされた。
【発明の概要】
【０００５】
本発明の特定の知見にしたがって、以下のものが提供される。
１.  ａ）Ｓ１Ｐレセプターアゴニスト、および
ｂ）少なくとも１つの脱髄疾患の徴候、たとえば多発性硬化症の徴候またはギラン−バレー症候群の徴候に対する臨床的活性を有することが示された少なくとも１つの併用剤
を含んでなる医薬組合せ剤。
【０００６】
２.１  脱髄疾患、たとえば多発性硬化症またはこれらに関連する障害またはギラン−バレー症候群の処置方法であって、たとえば同時的または逐次的な、治療上有効量のＳ１Ｐレセプターアゴニスト、たとえば以下で定義した式Ｉ〜ＶＩＩの化合物、および少なくとも１つの併用剤、たとえば以下に示したものの共投与を含んでなる方法。
【０００７】
２.２  脱髄疾患、たとえば多発性硬化症またはギラン−バレー症候群の徴候の軽減または進行遅延のための方法であって、たとえば同時的または逐次的な、治療上有効量のＳ１Ｐレセプターアゴニスト、たとえば以下で定義した式Ｉ〜ＶＩＩの化合物、および少なくとも１つの併用剤、たとえば以下に示したものの共投与を含んでなる方法。
【０００８】
多発性硬化症の初期徴候は視神経炎である。したがって、本発明は、また、以下のものを提供する。
【０００９】
２.３  視神経炎の処置、軽減または進行遅延のための方法であって、それを必要としている対象において、当該対象に、治療上有効量のＳ１Ｐレセプターアゴニスト、たとえば以下で特定した式Ｉ〜ＶＩＩの化合物、たとえば化合物ＡもしくはＢまたは医薬上許容されるそれらの塩を投与することを含んでなる方法。
【００１０】
３.  方法２.１〜２.３のいずれか１つにおいて使用するための、本明細書において開示した医薬組合せ剤。
【００１１】
４.１  １またはそれ以上の医薬上許容される希釈剤または担体とともに、Ｓ１Ｐレセプターアゴニスト、たとえば以下で定義した式Ｉ〜ＶＩＩの化合物、たとえば化合物ＡまたはＢを含んでなる、視神経炎の処置、軽減または進行遅延のための医薬組成物（pharmaceutical composition）。
【００１２】
４.２  視神経炎の処置、軽減または進行遅延において使用するための、以下で定義した式Ｉ〜ＶＩＩの化合物、たとえば化合物ＡまたはＢ。
【００１３】
４.３  視神経炎の処置、軽減または進行遅延において使用するための医薬の製造において使用するための、Ｓ１Ｐレセプターアゴニスト、たとえば以下で定義した式Ｉ〜ＶＩＩの化合物、たとえば化合物ＡまたはＢ。
【００１４】
５.１  視神経炎の処置、軽減または進行遅延用医薬の製造のための、Ｓ１Ｐレセプターアゴニスト、たとえば以下で定義した式Ｉ〜ＶＩＩの化合物、たとえば化合物ＡまたはＢの使用。
【００１５】
５.２  脱髄疾患の徴候の処置、軽減または進行遅延用医薬組合せ剤の製造のための、たとえばかかる方法における個別的、同時的または逐次的使用のための医薬組合せ剤の製造のための、ａ）スフィンゴシン−１−ホスフェート（Ｓ１Ｐ）レセプターアゴニスト、およびｂ）脱髄疾患の少なくとも１つの徴候に対して臨床的活性を有することが示された少なくとも１つの併用剤の使用。
【００１６】
５.３  たとえば２.１〜２.３で開示した方法における、医薬における個別的、同時的または逐次的使用のための、本明細書において開示した医薬組成物。
【００１７】
本明細書において使用される「医薬組合せ剤」なる用語は、１を超える活性成分の混合または配合により得られる製品を意味し、そして活性成分の固定および非固定組合せ剤の両方を含む。
【００１８】
本明細書において使用される「固定組合せ剤」なる用語は、活性成分、たとえばＳ１Ｐレセプターアゴニストおよび併用剤がともに、患者に、単一体または剤形の形態で同時的に投与されることを意味する。例としては、固定組合せ剤は、２つの活性成分を含有する１つのカプセルである。
【００１９】
本明細書において使用される「非固定組合せ剤」なる用語は、活性成分、たとえばＳ１Ｐレセプターアゴニストおよび併用剤がともに、同時的、同時一体的または時間を特に限定することなく逐次的に投与されることを意味する。ここで、かかる投与は、体内で、好ましくは同時に２つの化合物の治療上有効量を提供する。例としては、非固定組合せ剤は、それぞれ１つの活性成分を含有する２つのカプセルである。その目的は、両活性成分が体内でともに患者の処置を達成することである。
【００２０】
Ｓ１Ｐレセプターアゴニストは、全身的な免疫抑制を引き起こすことなく、循環から二次リンパ組織への再分布、好ましくは不可逆的再分布に由来するリンパ球減少を誘導する免疫調節物質である。ナイーブ細胞は金属封鎖され（sequestered）；血液からのＣＤ４およびＣＤ８ Ｔ−細胞およびＢ−細胞は、リンパ節（ＬＮ）およびパイエル板（ＰＰ）に遊走するように刺激され、したがって、たとえば移植器官への細胞の浸潤が阻害される。
【００２１】
適当なＳ１Ｐレセプターアゴニストの例は、たとえば：
−  ＥＰ６２７４０６Ａ１において開示された化合物、たとえば式Ｉ
【化１】
2010120962.tif 000002
〔式中、Ｒ１は、直鎖−または分枝鎖（Ｃ１２−２２）炭素鎖［ここで、
−  当該炭素鎖は、鎖中に、二重結合、三重結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ６（ここで、Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アラルキル、アシルまたはアルコキシカルボニルである。）、およびカルボニルから選択される結合またはヘテロ原子を有していてもよく、そして／あるいは
−  当該炭素鎖は、置換基としてアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルキルオキシ、アシル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルキルカルバモイル、ニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシイミノ、ヒドロキシまたはカルボキシを有してもよい。］であるか；あるいは
Ｒ１は、
−  アルキルが直鎖−または分枝鎖（Ｃ６−２０）炭素鎖であるフェニルアルキル；あるいは
−  アルキルが直鎖−または分枝鎖（Ｃ１−３０）炭素鎖であるフェニルアルキル［当該フェニルアルキルは、
−  所望によりハロゲンにより置換されていてもよい直鎖−または分枝鎖（Ｃ６−２０）炭素鎖、
−  所望によりハロゲンにより置換されていてもよい直鎖−または分枝鎖（Ｃ６−２０）アルコキシ鎖、
−  直鎖−または分枝鎖（Ｃ６−２０）アルケニルオキシ、
−  フェニルアルコキシ、ハロフェニルアルコキシ、フェニルアルコキシアルキル、フェノキシアルコキシまたはフェノキシアルキル、
−  Ｃ６−２０アルキルにより置換されたシクロアルキルアルキル、
−  Ｃ６−２０アルキルにより置換されたヘテロアリールアルキル、
−  複素環Ｃ６−２０アルキル、または
−  Ｃ２−２０アルキルにより置換された複素環アルキル
により置換されている。］であり、
そして
前記アルキル部分は、
−  炭素鎖において、二重結合、三重結合、Ｏ、Ｓ、スルフィニル、スルホニル、またはＮＲ６（Ｒ６は、上で定義したとおりである。）から選択される結合またはヘテロ原子、ならびに
−  置換基としてアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルキルオキシ、アシル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルキルカルバモイル、ニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシを有し得、そして
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはアシルである。〕
で示される化合物または医薬上許容されるその塩；
【００２２】
−ＥＰ １００２７９２Ａ１において開示された化合物、たとえば式ＩＩ
【化２】
2010120962.tif 000003
〔式中、ｍは１〜９であり、そしてＲ'２、Ｒ'３、Ｒ'４およびＲ'５は、それぞれ独立してＨ、アルキルまたはアシルである。〕
で示される化合物、または医薬上許容されるその塩；
【００２３】
−ＥＰ０７７８２６３ Ａ１において開示された化合物、たとえば式ＩＩＩ
【化３】
2010120962.tif 000004
〔式中、ＷはＨ；Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル；非置換またはＯＨにより置換されたフェニル；Ｒ''４Ｏ（ＣＨ２）ｎ；あるいはハロゲン、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル、およびＯＨにより置換されたフェニルからなる群から選択される１〜３個の置換基により置換されたＣ１−６アルキルであり；
ＸはＨまたはｐ個の炭素原子を有する非置換もしくは置換直鎖アルキルであるか、または（ｐ−１）個の炭素原子を有する非置換もしくは置換直鎖アルコキシ、たとえばＣ１−６アルキル、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、アシルアミノ、オキソ、ハロＣ１−６アルキル、ハロゲン、非置換フェニル、ならびにＣ１−６アルキル、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、アシルアミノ、ハロＣ１−６アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される１〜３個の置換基により置換されたフェニルからなる群から選択される１〜３個の置換基により置換された直鎖アルコキシ；ＹはＨ、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、アシルアミノ、ハロＣ１−６アルキルまたはハロゲンであり、Ｚ２は単結合またはｑ個の炭素原子を有する直鎖アルキレンであり、
ｐおよびｑは、それぞれ独立して１〜２０の整数であるが、６≦ｐ＋ｑ≦２３であるものとし、ｍ'は１、２または３であり、ｎは２または３であり、
Ｒ''１、Ｒ''２、Ｒ''３およびＲ''４は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１−４アルキルまたはアシルである。〕
で示される化合物、または医薬上許容されるその塩、
【００２４】
−ＷＯ ０２／１８３９５において開示された化合物、たとえば式ＩＶａまたはＩＶｂ
【化４】
2010120962.tif 000005
〔式中、ＸａはＯ、Ｓ、ＮＲ１ｓまたは−（ＣＨ２）ｎａ−であり、この基は非置換であるか、または１〜４個のハロゲンにより置換されており；ｎａは１または２であり、Ｒ１ｓはＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり、当該アルキルは非置換であるか、またはハロゲンにより置換されており；Ｒ１ａはＨ、ＯＨ、（Ｃ１−４）アルキルまたはＯ（Ｃ１−４）アルキルであり、前記アルキルは非置換であるか、または１〜３個のハロゲンにより置換されており；Ｒ１ｂはＨ、ＯＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり、前記アルキルは非置換であるか、またはハロゲンにより置換されており；各Ｒ２ａは、独立してＨまたは（Ｃ１−４）アルキルから選択され、前記アルキルは非置換であるか、またはハロゲンにより置換されており；Ｒ３ａはＨ、ＯＨ、ハロゲンまたはＯ（Ｃ１−４）アルキルであり、前記アルキルは非置換であるか、またはハロゲンにより置換されており；そしてＲ３ｂはＨ、ＯＨ、ハロゲン、（Ｃ１−４）アルキルであり、前記アルキルは非置換であるか、またはヒドロキシ、もしくはＯ（Ｃ１−４）アルキル［ここで、アルキルは非置換であるか、もしくはハロゲンにより置換されている。］により置換されており；Ｙａは−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（＝ＮＯＨ）−、ＯまたはＳであり、そしてＲ４ａは（Ｃ４−１４）アルキルまたは（Ｃ４−１４）アルケニルである。〕
で示される化合物、または医薬上許容されるその塩もしくは水和物；
【００２５】
−  ＷＯ ０２／０７６９９５において開示された化合物、たとえば式Ｖ
【化５】
2010120962.tif 000006
〔式中、
ｍｃは１、２または３であり；
ＸｃはＯまたは直接結合であり；
Ｒ１ｃはＨ；所望によりＯＨ、アシル、ハロゲン、Ｃ３−１０シクロアルキル、フェニルもしくはヒドロキシ−フェニレンにより置換されていてもよいＣ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；または所望によりＯＨにより置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ２ｃは
【化６】
2010120962.tif 000007
｛式中、Ｒ５ｃはＨまたは所望により１、２もしくは３個のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり、そしてＲ６ｃはＨまたは所望によりハロゲンにより置換されていてもよいＣ１−４アルキルである。｝
であり；
Ｒ３ｃおよびＲ４ｃは、それぞれ独立してＨ、所望によりハロゲンにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル、またはアシルであり、そして
Ｒｃは、鎖中に所望により酸素原子を有していてもよく、そして所望によりニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシもしくはカルボキシにより置換されていてもよいＣ１３−２０アルキル；または式（ａ）
【化７】
2010120962.tif 000008
｛式中、Ｒ７ｃはＨ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり、そしてＲ８ｃは置換Ｃ１−２０アルカノイル、フェニルＣ１−１４アルキル［ここで、Ｃ１−１４アルキルは、ハロゲンもしくはＯＨにより置換されていてもよい。］、シクロアルキルＣ１−１４アルコキシまたはフェニルＣ１−１４アルコキシ［ここで、シクロアルキルまたはフェニル環は、所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよび／またはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよい。］、フェニルＣ１−１４アルコキシ−Ｃ１−１４アルキル、フェノキシＣ１−１４アルコキシまたはフェノキシＣ１−１４アルキルである。｝
で示される残基であり、
Ｒｃは、また、Ｒ１ｃがＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルである場合には、Ｒ８ｃがＣ１−１４アルコキシである式（ａ）の残基である。〕
で示される化合物、
あるいは式ＶＩ
【化８】
2010120962.tif 000009
〔式中、
ｎｘは２、３または４であり、
Ｒ１ｘはＨ；所望によりＯＨ、アシル、ハロゲン、シクロアルキル、フェニルもしくはヒドロキシ−フェニレンにより置換されていてもよいＣ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；または所望によりＯＨにより置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ２ｘはＨ、Ｃ１−４アルキルまたはアシルであり、
Ｒ３ｘおよびＲ４ｘは、それぞれ独立してＨ、所望によりハロゲンにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル、またはアシルであり、
Ｒ５ｘはＨ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり、そして
Ｒ６ｘはシクロアルキルにより置換されたＣ１−２０アルカノイル；シクロアルキルアルキルＣ１−１４アルコキシ［ここで、シクロアルキル環は、所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよび／またはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよい。］；フェニルＣ１−１４アルコキシ［ここで、フェニル環は所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよび／またはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよい。］であり、
Ｒ６ｘは、また、Ｒ１ｘがＯＨにより置換されたＣ２−４アルキルである場合には、Ｃ４−１４アルコキシであり、またはＲ１ｘがＣ１−４アルキルである場合には、ペンチルオキシまたはヘキシルオキシである。
ただし、Ｒ５ｘがＨであるか、またはＲ１ｘがメチルである場合、Ｒ６ｘはフェニル−ブチレンオキシでないものとする。〕
で示される化合物、または医薬上許容されるその塩；
【００２６】
−ＷＯ ０２／０６２６８ＡＩにおいて開示された化合物、たとえば式ＶＩＩ
【化９】
2010120962.tif 000010
〔式中、Ｒ１ｄおよびＲ２ｄは、それぞれ独立して、Ｈまたはアミノ−保護基であり；
Ｒ３ｄは水素またはヒドロキシ−保護基であり；
Ｒ４ｄは低級アルキルであり；
ｎｄは１〜６の整数であり；
Ｘｄはエチレン、ビニレン、エチニレン、式−Ｄ−ＣＨ２−（式中、Ｄはカルボニル、−ＣＨ（ＯＨ）−、Ｏ、ＳまたはＮである。）を有する基、アリール、または以下で定義した基から選択される３までの置換基により置換されたアリールであり；
Ｙｄは単結合、Ｃ１−１０アルキレン、群ａおよびｂから選択される３までの置換基により置換されたＣ１−１０アルキレン、炭素鎖の中途または末端にＯまたはＳを有するＣ１−１０アルキレン、あるいは群ａおよびｂから選択される３までの置換基により置換された炭素鎖の中途または末端にＯまたはＳを有するＣ１−１０アルキレンであり；
Ｒ５ｄは水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロ環、群ａおよびｂから選択される３までの置換基により置換されたシクロアルキル、群ａおよびｂから選択される３までの置換基により置換されたアリール、あるいは群ａおよびｂから選択される３までの置換基により置換されたヘテロ環であり；そして
Ｒ６ｄおよびＲ７ｄは、それぞれ独立してＨまたは群ａから選択される置換基であり；
＜群ａ＞は、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ 低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、低級脂肪族アシル、アミノ、モノ−低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、低級脂肪族アシルアミノ、シアノまたはニトロであり；
＜群ｂ＞は、シクロアルキル、アリール、ヘテロ環であり、これらはそれぞれ、所望により群ａから選択される３までの置換基により置換されていてもよい。
ただし、Ｒ５ｄが水素である場合、Ｙｄは単結合または直鎖Ｃ１−１０アルキレンであるものとする。〕
で示される化合物、または薬理学的に許容されるその塩もしくはエステル。
【００２７】
−ＪＰ−１４３１６９８５（ＪＰ２００２３１６９８５）において開示された化合物、たとえば式ＶＩＩＩ：
【化１０】
2010120962.tif 000011
〔式中、Ｒ１ｅ、Ｒ２ｅ、Ｒ３ｅ、Ｒ４ｅ、Ｒ５ｅ、Ｒ６ｅ、Ｒ７ｅ、ｎｅ、ＸｅおよびＹｅはＪＰ−１４３１６９８５において定義されたとおりである。〕
で示される化合物、または薬理学的に許容されるその塩もしくはエステル；
【００２８】
−ＷＯ ０３／２９１８４およびＷＯ ０３／２９２０５において開示された化合物、たとえば式ＩＸ
【化１１】
2010120962.tif 000012
〔式中、ＸｆはＯまたはＳであり、そしてＲ１ｆ、Ｒ２ｆ、Ｒ３ｆおよびｎｆはＷＯ ０３／２９１８４およびＯ３／２９２０５において開示されたとおりである。〕
で示される化合物、たとえば２−アミノ−２−［４−（３−ベンジルオキシフェノキシ）−２−クロロフェニル］プロピル−１,３−プロパン−ジオールまたは２−アミノ−２−［４−（ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］プロピル−１,３−プロパン−ジオール
である。
【００２９】
特許出願が引用されたそれぞれの場合において、化合物に関する発明主題を、出典明示により本願の一部とする。
【００３０】
アシルは、Ｒｙ−ＣＯ−〔式中、Ｒｙは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルまたはフェニル−Ｃ１−４アルキルである。〕の残基であり得る。特記しない限り、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは直鎖または分枝鎖であり得る。
【００３１】
式Ｉの化合物において、Ｒ１としての炭素鎖が置換されている場合、それは、好ましくは、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシにより置換されている。炭素鎖に、所望により置換されていてもよいフェニレンが割り込んでいる場合、当該炭素鎖は、好ましくは非置換である。フェニレン部分が置換されている場合、それは、好ましくはハロゲン、ニトロ、アミノ、メトキシ、ヒドロキシまたはカルボキシにより置換されている。
【００３２】
好適な式Ｉの化合物は、Ｒ１がＣ１３−２０アルキル（これは、所望によりニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシにより置換されていてもよい。）である化合物であり、そして、さらに好ましくは、Ｒ１が、Ｃ６−１４−アルキル鎖（これは、所望によりハロゲンにより置換されていてもよい。）により置換されたフェニルアルキルであり、そしてアルキル部分がＣ１−６アルキル（これは、所望によりヒドロキシにより置換されていてもよい。）である化合物である。さらに好ましくは、Ｒ１は、フェニルが直鎖または分枝鎖、好ましくは直鎖、Ｃ６−１４アルキル鎖により置換されたフェニル−Ｃ１−６アルキルである。Ｃ６−１４アルキル鎖は、オルト、メタまたはパラ位、好ましくはパラ位に存在し得る。
【００３３】
好ましくは、Ｒ２〜Ｒ５はそれぞれＨである。
【００３４】
好適な式Ｉの化合物は、２−アミノ−２−テトラデシル−１,３−プロパンジオールである。特に好適な式ＩのＳ１Ｐレセプターアゴニストは、遊離の形態または医薬上許容される塩の形態のＦＴＹ７２０、すなわち２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１,３−ジオール（以下、「化合物Ａ」という）、たとえば以下：
【化１２】
2010120962.tif 000013
に示すような塩酸塩である。
【００３５】
好適な式ＩＩの化合物は、Ｒ'２〜Ｒ'５がそれぞれＨであり、そしてｍが４である化合物、すなわち遊離の形態または医薬上許容される塩の形態の２−アミノ−２−{２−［４−（１−オキソ−５−フェニルペンチル）フェニル］エチル}プロパン−１,３−ジオール（以下、「化合物Ｂ」という）、たとえばその塩酸塩である。
【００３６】
好適な式ＩＩＩの化合物は、ＷがＣＨ３であり、Ｒ''１〜Ｒ''３がそれぞれＨであり、Ｚ２がエチレンであり、Ｘがヘプチルオキシであり、そしてＹがＨである化合物、すなわち遊離の形態または医薬上許容される塩の形態の２−アミノ−４−（４−ヘプチルオキシフェニル）−２−メチル−ブタノール（以下、「化合物Ｃ」という）、たとえばその塩酸塩である。Ｒ−エナンチオマーが特に好適である。
【００３７】
好適な式ＩＶａの化合物は、ＦＴＹ７２０−ホスフェート（Ｒ２ａがＨであり、Ｒ３ａがＯＨであり、ＸａがＯであり、Ｒ１ａおよびＲ１ｂがＯＨである。）である。好適な式ＩＶｂの化合物は、「化合物Ｃ」−ホスフェート（Ｒ２ａがＨであり、Ｒ３ｂがＯＨであり、ＸａがＯであり、Ｒ１ａおよびＲ１ｂがＯＨであり、ＹａがＯであり、そしてＲ４ａがヘプチルである。）である。好適な式Ｖの化合物は、「化合物Ｂ」−ホスフェートである。
【００３８】
好適な式Ｖの化合物は、リン酸 モノ−［（Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−（４−ペンチルオキシ−フェニル）−ブチル］エステルである。
【００３９】
好適な式ＶＩＩＩの化合物は、（２Ｒ）−２−アミノ−４−［３−（４−シクロヘキシルオキシブチル）ベンゾ［ｂ］チエン−６−イル］−２−メチルブタン−１−オールである。
【００４０】
式Ｉ〜ＩＸの化合物が分子内に１またはそれ以上の不斉中心を有する場合、本発明は、さまざまな光学異性体、ならびにラセミ体、ジアステレオ異性体およびこれらの混合物を包含するものとして理解されるべきである。式ＩＩＩまたはＩＶｂの化合物は、アミノ基を担持する炭素原子が不斉である場合、好ましくは、この炭素原子においてＲの立体配置である。
【００４１】
式Ｉ〜ＩＸの化合物の医薬上許容される塩の例には、無機酸との塩、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩および硫酸塩、有機酸との塩、たとえば酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、メタンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩が含まれ、または適当な場合には、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびアルミニウムのような金属との塩、アミン、たとえばトリエチルアミンのような塩、および二塩基性アミノ酸、たとえばリジンとの塩が含まれる。本発明の方法の化合物および塩には、水和物および溶媒和物の形態が含まれる。
【００４２】
併用剤ｂ）は、以下の化合物群から選択され得る：
ｉ）  インターフェロン、たとえばＰＥＧ化（pegylated）または非ＰＥＧ化（non-pegylated）α−インターフェロン、またはβ−インターフェロンまたはτ−インターフェロン、たとえば皮下、筋肉内または経口経路により投与されるもの、好ましくはβ−インターフェロン；
ｉｉ）  改変ペプチドリガンド、たとえばグラチラマー（Glatiramer）、たとえばアセテート形態のもの；
ｉｉｉ）  所望により抗増殖／抗新生物活性を有していてもよい免疫抑制剤、たとえばミトキサントロン、メトトレキサート、アザチオプリン、シクロホスファミド、またはステロイド、たとえばメチルプレドニゾロン、プレドニゾンまたはデキサメタゾン、またはステロイド分泌剤、たとえばＡＣＴＨ；
ｉｖ）  アデノシンデアミナーゼインヒビター、たとえばクラドリビン；
ｖ）  ＩＶイムノグロブリンＧ（たとえばNeurology, 1998, May 50(5): 1273-81において開示されたもの）
ｖｉ）  種々のＴ細胞表面マーカーに対するモノクローナル抗体、たとえばナタリズマブ（natalizumab）（ＡＮＴＥＧＲＥＮ（登録商標））またはアレムツズマブ（alemtuzumab）；
ｖｉｉ）  ＴＨ２促進サイトカイン、たとえばＩＬ−４、ＩＬ−１０、またはＴＨ１促進サイトカインの発現を阻害する化合物、たとえばホスホジエステラーゼインヒビター、たとえばペントキシフィリン；
ｖｉｉｉ）  抗痙縮剤、たとえばバクロフェン、ジアゼパム、ピラセタム、ダントロレン、ラモトリジン、リフルゾール（rifluzole）、チザニジン、クロニジン、β−ブロッカー、シプロヘプタジン、オルフェナドリンまたはカンナビノイド；
ｉｘ）  ＡＭＰＡグルタミン酸レセプターアンタゴニスト、たとえば２,３−ジヒドロキシ−６−ニトロ−７−スルファモイルベンゾ（ｆ）キノキサリン、［１,２,３,４,−テトラヒドロ−７−モルホリン−イル−２,３−ジオキソ−６−（トリフルオロメチル）キノキサリン−１−イル］メチルホスホネート、１−（４−アミノフェニル）−４−メチル−７,８−メチレン−ジオキシ−５Ｈ−２,３−ベンゾジアゼピン、または（−）１−（４−アミノフェニル）−４−メチル−７,８−メチレン−ジオキシ−４,５−ジヒドロ−３−メチルカルバモイル−２,３−ベンゾジアゼピン；
ｘ）  ＶＣＡＭ−１発現のインヒビターまたはそのリガンドのアンタゴニスト、たとえばα４β１インテグリンＶＬＡ−４および／またはアルファ−４−ベータ−７インテグリンのアンタゴニスト、たとえばナタリズマブ（ＡＮＴＥＧＲＥＮ（登録商標））；
ｘｉ）  抗−マクロファージ誘導阻害因子（抗−ＭＩＦ）；
ｘｉｉ）  カテプシンＳインヒビター；
ｘｉｉｉ）  ｍＴｏｒインヒビター。
【００４３】
カテプシンＳインヒビターは、たとえば以下のものを含む：
ａ）ＷＯ ０３／２０７２１において開示された化合物、たとえば式：
【化１３】
2010120962.tif 000014
〔式中、
Ｒは、Ｈ、−Ｒ２、−ＯＲ２またはＮＲ１Ｒ２であり、
ここで、Ｒ１は、Ｈ、低級アルキルまたはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルであり、そして
Ｒ２は、低級アルキルまたはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルであり、そして
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、所望により、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、または所望によりモノ−もしくはジ−低級アルキルで置換されていてもよいアミノにより置換されていてもよく；
Ｘは、＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｚ）−であり、
ここで、Ｚは、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ３、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、−ＣＨ２−ＮＲ３Ｒ４、−Ｒ４、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｒ５、Ｎ−ヘテロシクリル、Ｎ−ヘテロシクリル−カルボニル、または−Ｃ（Ｐ）＝Ｃ（Ｑ）−Ｒ４であり、
ここで、
ＰおよびＱは、それぞれ独立して、Ｈ、低級アルキルまたはアリールであり、
Ｒ３は、アリール、アリール−低級アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル−低級アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−低級アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、アリール、アリール−低級アルキル、アリール−低級アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル−低級アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−低級アルキルであるか、あるいは
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｎ−ヘテロシクリル基を形成し、
ここで、Ｎ−ヘテロシクリルは、窒素原子を介して結合した飽和、部分的不飽和または芳香族含窒素複素環部分を示し、３〜８個の環原子を有し、所望により、Ｎ、ＮＲ６、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２から選択されるさらなる１、２または３個のヘテロ原子を有してもよく、ここで、Ｒ６は、Ｈまたは所望により置換されていてもよい（低級アルキル、カルボキシ、アシル（低級アルキルアシル、たとえばホルミル、アセチルもしくはプロピオニル、またはアリールアシル、たとえばベンゾイルの両方を含む）、アミド、アリール、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２）であり、そして当該Ｎ−ヘテロシクリルは、所望により、たとえばベンゼンまたはピリジン環と縮合した二環構造であってもよく、そして当該Ｎ−ヘテロシクリルは、所望により３〜８員のシクロアルキルまたは複素環と結合したスピロ構造であってもよく、ここで前記複素環は、３〜１０員環であり、そしてＮ、ＮＲ６、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２（ここで、Ｒ６は上で定義したとおりである。）から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、そして
ヘテロシクリルは、３〜１０員環であり、そしてＮ、ＮＲ６、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２（ここで、Ｒ６は上で定義したとおりである。）から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、そして
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、低級アルコキシ、ＣＮまたはＮＯ２から選択される１またはそれ以上の基、たとえば１〜３個の基により置換されていてもよいか、または所望により置換されていてもよい（所望によりモノ−またはジ−低級アルキルで置換されていてもよいアミノ、アリール、アリール−低級アルキル、Ｎ−ヘテロシクリルまたはＮ−ヘテロシクリル−低級アルキル（ここで、所望による置換は、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、または所望によりモノ−もしくはジ−低級アルキルで置換されていてもよいアミノから選択される１〜３個の置換基を含む。）であり、そして
Ｒ５は、アリール、アリール−低級アルキル、アリールオキシ、アロイルまたは上で定義したＮ−ヘテロシクリルであり、そして
Ｒ５は、所望により、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＮＯ２もしくはオキソ、または所望により置換されていてもよい（低級アルコキシ、低級アルキル、アリール、アリールオキシ、アロイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、所望によりモノ−もしくはジ−低級アルキルで置換されていてもよいアミノ、またはＮ−ヘテロシクリル、またはＮ−ヘテロシクリル−低級アルキル（ここで、Ｎ−ヘテロシクリルは上で定義したとおりである。）から選択される１〜５個の置換基を表すＲ７により置換されていてもよく、そして
Ｒ７は、所望により、ハロ、ヒドロキシ、所望によりモノ−もしくはジ−低級アルキルで置換されていてもよいアミノ、低級アルキルカルボニル、低級アルコキシまたは低級アルキルアミドから選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１３は、低級アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル−低級アルキルであり、これらはすべて、独立して、所望により、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＮＯ２または所望によりモノ−もしくはジ−低級アルキルで置換されていてもよいアミノにより置換されていてもよく；そして
Ｒ１４は、Ｈあるいは所望により置換されていてもよい（アリール、アリール−Ｗ−、アリール−低級アルキル−Ｗ−、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル−Ｗ−、Ｎ−ヘテロシクリルもしくはＮ−ヘテロシクリル−Ｗ−（ここで、Ｎ−ヘテロシクリルは上で定義したとおりである。）、フタルイミド、ヒダントイン、オキサゾリジノン、または２,６−ジオキソ−ピペラジン）であり、
ここで、−Ｗ−は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ（Ｒ６）−、−ＮＨ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ここで、Ｒ６は上で定義したとおりである。）、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｓ−であり、
ここで、Ｒ１４は、所望により、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＮＯ２、オキソ、アミド、カルボニル、スルホンアミド、低級アルキルジオキシメチレン、または所望により置換されていてもよい（低級アルコキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシカルボニル、所望によりモノ−もしくはジ−低級アルキルで置換されていてもよいアミノ、アリール、アリール−低級アルキル、アリール−低級アルケニル、アリールオキシ、アロイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｎ−ヘテロシクリル、Ｎ−ヘテロシクリル−低級アルキル（ここで、Ｎ−ヘテロシクリルは上で定義したとおりである。））から選択される１〜１０の置換基を表すＲ１８により置換されていてもよく、アリールを含むヘテロシクリルまたはＲ１４は、ヘテロ原子含有環と縮合したアリールを有し、そして
Ｒ１８は、所望により、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＮＯ２もしくはオキソ、または所望により置換されていてもよい（低級アルコキシ、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、低級アルコキシカルボニル、ハロ−低級アルキル、所望によりモノ−もしくはジ−低級アルキルで置換されていてもよいアミノ、アリール、アリールオキシ、アロイル（たとえばベンゾイル）、アシル（たとえば低級アルキルカルボニル）、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニルまたはＮ−ヘテロシクリル、またはＮ−ヘテロシクリル−低級アルキル（ここで、Ｎ−ヘテロシクリルは上で定義したとおりである。））から選択される１〜４個の置換基を表すＲ１９により置換されていてもよく、
Ｒ１９は、所望により、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＮＯ２、オキソ、所望によりモノ−もしくはジ−低級アルキルで置換されていてもよいアミノ、低級アルキル、または低級アルコキシから選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよい。〕
で示される化合物；
ｂ）ＷＯ ００／６９８５５において開示された化合物、たとえばＮ２−（３−フラニルカルボニル）−Ｌ−ノルロイシン−２（Ｓ）−メチル−４−オキソテトラヒドロフラン−３（Ｒ）−イル アミド；
ｃ）ＷＯ ０１／１９７９６、ＷＯ ０１／１９８０８、ＷＯ ０２／５１９８３、ＷＯ ０３／２４９２３、ＷＯ ０３／２４９２４、ＷＯ ０３／４１６４９またはＷＯ ０３／４２１９７において開示された化合物、たとえばＮ−（２−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１（Ｒ）−（２−ベンジルスルホニルメチル）−２−オキソエチル）モルホリン−４−カルボキサミド、Ｎ−（２−（シアノメチルアミノ）−１−（２−（ジフルオロメトキシ）ベンジルスルホニルメチル）−２−オキソエチル）ピリジン−４−カルボキサミド、Ｎ−（２−（シアノメチルアミノ）−１（Ｒ）−（２−（ジフルオロメトキシ）ベンジルスルホニルメチル）−２−オキソエチル）−３,４−ジフルオロベンズアミド、Ｎ−（２−（シアノメチルアミノ）−１（Ｒ）−（２−（ジフルオロメトキシ）ベンジルスルホニルメチル）−２−オキソエチル）−３−メチルベンズアミド、Ｎ−（２−（シアノメチルアミノ）−１（Ｒ）−（２−（ジフルオロメトキシ）ベンジルスルホニルメチル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド、Ｎ−（２−（シアノメチルアミノ）−１（Ｒ）−（２−（ジフルオロメトキシ）ベンジルスルホニルメチル）−２−オキソエチル）−５−メチルチオフェン−２−カルボキサミド、Ｎ−（２−（４−シアノ−１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）−１（Ｒ）−（２−（ジフルオロメトキシ）ベンジルスルホニルメチル）−２−オキソエチル）モルホリン−４−カルボキサミド、Ｎ−（２−（シアノメチルアミノ）−１（Ｒ）−（２−（ジフルオロメトキシ）ベンジルスルホニルメチル）−２−オキソエチル）−４−フルオロベンズアミド、Ｎ−（２−（シアノメチルアミノ）−１（Ｒ）−（２−（ジフルオロメトキシ）ベンジルスルホニルメチル）−２−オキソエチル）チオフェン−３−カルボキサミド、Ｎ−（２−（シアノメチルアミノ）−１（Ｒ）−（２−（ジフルオロメトキシ）ベンジルスルホニルメチル）−２−オキソエチル）チオフェン−２−カルボキサミドまたはＮ−（２−（シアノメチルアミノ）−１（Ｒ）−（２−（ジフルオロメトキシ）ベンジルスルホニルメチル）−２−オキソエチル）モルホリン−４−カルボキサミド；
ｄ）ＷＯ ００／５１９９８、ＷＯ ０３／２９２００またはＷＯ ０３／３７８９２において開示された化合物、たとえばＮ−（１（Ｓ）−（Ｎ−（２−（ベンジルオキシ）−１（Ｒ）−シアノエチル）カルバモイル）−２−シクロヘキシルエチル）モルホリン−４−カルボキサミド；
ｅ）ＷＯ ０２／１４３１４、ＷＯ ０２／１４３１５またはＷＯ ０２／１４３１７において開示された化合物、たとえばＮ１−（３−クロロ−２−（４−（２−ヒドロキシ−３−（５−（メチルスルホニル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ（４,３−ピリジン−１−イル）プロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ３−メチルウレア、１−（１−（３−（３−（４−ブロモフェニル）−５−（メチルスルホニル）−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ（４,３−ｃ）ピリジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イル）−６−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２−オン、または１−（５−（メチルスルホニル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ（４,３−ｃ）ピリジン−１−イル）−３−（４−（６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ピロロ（３,２−ｃ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−オール；
ｆ）ＷＯ ０１／８９４５１において開示された化合物、たとえば５−（２−モルホリン−４イルエトキシ）ベンゾフラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−３−メチル−１−（（Ｓ）−３−オキソ−１−（２−（３−ピリジン−２−イルフェニル）−アセチル）アゼパン−４−イルカルバモイル）ブチルアミド；
ｇ）ＷＯ ０２／３２８７９、ＷＯ ０１／０９１６９またはＷＯ ００／５９８８１Ａ１において開示された化合物、たとえばＮ−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−Ｎ−（２−（２−フルオロフェニル）−４−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−Ｌ−ロイシンアミド；
ｈ）ＷＯ ００／４８９９２、ＷＯ ００／４９００７またはＷＯ ００／４９００８において開示された化合物。
【００４４】
本明細書において使用される「ｍＴＯＲインヒビター」なる用語は、ラパマイシン（シロリムス）またはその誘導体を含むが、これらに限定されるわけではない。ラパマイシンは、ストレプトマイセス・ヒグロスコピカス（Streptomyces hygroscopicus）により産生される既知のマクロライド抗生物質である。ラパマイシンの適当な誘導体としては、たとえば式Ａ
【化１４】
2010120962.tif 000015
〔式中、
Ｒ１ａａは、ＣＨ３またはＣ３−６アルキニルであり、
Ｒ２ａａは、Ｈまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−プロパノイルまたはテトラゾリルであり、そして
Ｘａａは、＝Ｏ、（Ｈ,Ｈ）または（Ｈ,ＯＨ）である。
ただし、Ｘａａが＝Ｏであり、そしてＲ１ａａがＣＨ３である場合、Ｒ２ａａはＨでないものとする。〕
で示される化合物、
またはＲ２ａａが−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨである場合のプロドラッグ、たとえばその生理的に加水分解されるエーテルが挙げられる。
【００４５】
式Ａの化合物は、たとえばＷＯ ９４／０９０１０、ＷＯ ９５／１６６９１、ＷＯ ９６／４１８０７、ＵＳＰ ５,３６２,７１８またはＷＯ ９９／１５５３０において開示されており、これらを出典明示により本願の一部とする。それらは、これらの文献において開示されたとおりに、またはこれらの文献において記載された手順と同様に製造され得る。
【００４６】
好適なラパマイシン誘導体は、３２−デオキソラパマイシン、１６−ペンタ−２−イニルオキシ−３２−デオキソラパマイシン、１６−ペンタ−２−イニルオキシ−３２（Ｓ）−ジヒドロ−ラパマイシン、１６−ペンタ−２−イニルオキシ−３２（Ｓ）−ジヒドロ−４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシンおよび、さらに好ましくは、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシンである。ラパマイシン誘導体のさらなる例としては、たとえばＣＣＩ７７９または４０−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパノエート］−ラパマイシンまたは医薬上許容されるその塩、ＵＳＰ ５,３６２,７１８において開示されたもの、ＡＢＴ５７８または４０−（テトラゾリル）−ラパマイシン、特に４０−エピ−（テトラゾリル）−ラパマイシン、たとえばＷＯ ９９／１５５３０において開示されたもの、またはたとえばＷＯ ９８／０２４４１およびＷＯ ０１／１４３８７において開示されたようなラパログ、たとえばＡＰ２３５７３またはＴＡＦＡ−９３が挙げられる。
【００４７】
特許出願または科学刊行物が引用されるそれぞれの場合において、化合物に関する発明主題を、出典明示により本願の一部とする。同様に、医薬上許容されるそれらの塩、対応するラセミ体、ジアステレオ異性体、エナンチオマー、互変異性体ならびに、存在する場合には上で開示された化合物の対応する結晶変態、たとえば、溶媒和物、水和物および多形（これらはそれらの中に開示されている。）も含まれる。本発明の組合せ剤において活性成分として使用される化合物は、それぞれ、引用文献において記載されたように製造および投与され得る。また、上に示した２を超える別々の活性成分の組合せも本発明の範囲内である。すなわち、本発明の範囲内の医薬組合せ剤は、３またはそれ以上の活性成分を含み得る。さらに、第１の剤および併用剤の両方が、同一の成分ということはない。
【００４８】
脱髄疾患、たとえば上記の多発性硬化症またはギラン−バレー症候群の処置における式Ｉの化合物の有用性は、動物試験の方法においてならびに臨床において、たとえば後記の方法にしたがって証明され得る。多発性硬化症について最も広く使用される動物モデルは、ヒトの疾患と共通の組織病理学的および臨床的特徴に基づく、実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）である。
【実施例】
【００４９】
Ａ.１  インビボ：慢性進行性ＥＡＥのＳＪＬ／Ｊマウスモデル
この動物モデルにおける疾患過程は、ＳＰ−およびＰＲ−ＭＳといくつか共通の特徴を共有する。免疫化：第０日に、雌性ＳＪＬ／Ｊマウスを、完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）中に乳化させた５００μｇのウシミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）を含有する２００μｌの接種で免疫化する（皮下脇腹注射）。第９日に、マウスを、第二のＭＢＰ注射および２００ｎｇの百日咳毒素からなるさらなる静脈内アジュバント注射により追加免役する。最後の百日咳の注射を第１１日に行う。
【００５０】
たいていのＭＢＰ免疫化マウスは、第２１日までにＥＡＥの重度の発作を示す。これに、第２５日頃に始まる回復相が続き、この間、マウスは約２０日間症状がないままである。その後、第４５〜４７日までに、約５０％の動物が疾患進行相に入る。したがって、試験化合物での治療的処置を、疾患が十分に確立されている第２１日に開始し、そして特記しない限り第７０日まで継続する。組換えマウスのインターフェロンβ（ＩＮＦβ Calbiochem/Biosciences）を生理食塩水に溶かし、そして週に３回腹腔内注射により投与する。化合物（ａ）、たとえば化合物ＡまたはＢを水で希釈し、そして週に５回強制飼養により投与する。ビヒクル対照群のマウスをＭＢＰで免疫化し、そして水で処置する。
【００５１】
各実験群は、１０匹のマウスからなり、これらを、臨床的ＥＡＥ徴候について毎日試験する。疾患の発生およびＥＡＥ発症の日も記録する。ＥＡＥの臨床的評価を、０〜３のスケールを用いて行う。薬物処置開始後に起こるあらゆる疾患関連死亡率を、最高スコア３として記録する。
【００５２】
ＩＮＦβ（１００００ ＩＵ）と組み合わせた０.６ｍｇ／ｋｇ（経口）の化合物（ａ）、たとえば化合物ＡまたはＢは、ビヒクル処置対照と比べて、１ヶ月間（第４５日〜第７５日）疾患の進行を予防する。対照的に、ＩＮＦβの単独投与（１００００ ＩＵ ３回／週）は、約１週間疾患の進行を僅かに阻害するのみであり、この後、マウスは、第６８日までにビヒクル処置対照の疾患過程から区別できない完全ＥＡＥ応答を発症した。
【００５３】
Ａ.２  インビボ：慢性的に長引いたＥＡＥのＤＡラットモデルにおける視神経炎
眼病の徴候、たとえば視神経炎（視神経脊髄炎）は多発性硬化症において頻発し、そしてしばしば脳白質のプラーク形成に先立つか、またはそれに付随する。眼領域、とりわけ視交差も、ＥＡＥの脱髄形態における重要な標的である。かかるＥＡＥモデルにおいて、視神経の脱髄により引き起こされる機能障害は、眼組織の形態学的分析と連係的に、電気生理学的方法、たとえば視覚誘発皮質電位および網膜電図により評価され得る。
【００５４】
免疫化：第０日に、雌性ＤＡラットを、組換え脳炎誘発性ペプチド、たとえばミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質、または一部のＣＦＡ（容積：容積）中に乳化させた同系中枢神経系組織のホモジネートを含む、１００−２００μｌの接種で尾基底部にて単回皮内注射により免疫化する。神経症状が免疫後１０日までに発症し、そしてＥＡＥの臨床的評価を、０〜４のスケールを用いて行う。試験化合物での治療的処置を、疾患が十分に確立されたとき、通常第１２日に開始し、そして２週間継続する。０.３ｍｇ／ｋｇ（経口）にて１日１回１週間投与された化合物（ａ）、たとえば化合物ＡまたはＢは、ビヒクル処置対照と比べて、少なくとも２ヶ月間疾患進行を妨げる。組合せ処置を用いて、化合物ＡまたはＢ（＜０.１ｍｇ／ｋｇ経口）およびｍＴＯＲインヒビター（＜１ｍｇ／ｋｇ経口）の最適以下用量は、また、ＥＡＥ徴候の発症を抑え、そしてＤＡラットモデルにおける治療的投薬後の疾患関連体重損失を予防する。予防的処置レジメンにおいて、化合物ＡまたはＢおよびｍＴＯＲインヒビターの同様の組合せ剤は、モルモット神経抗原（neuroantigen）の皮内注射により誘導された、ＥＡＥのルイス（Lewis）ラットモデルにおける疾患発症を予防する。
【００５５】
Ｂ  臨床試験
適当な臨床試験は、たとえば、多発性硬化症を有する患者におけるオープンラベル、用量漸増試験である。かかる試験は、特に本発明の組合せ剤の活性成分の相乗効果を証明する。多発性硬化症に対する有利な効果は、当業者に自体公知のこれらの試験の結果を通して直接的に測定され得る。かかる試験は、特に、活性成分を用いる単剤療法および本発明の組合せ剤の効果を比較するのに適している。好ましくは、剤（ａ）の用量を最大耐量に達するまで増加させ、そして併用剤（ｂ）を固定用量で投与する。あるいは、剤（ａ）を固定された用量で投与し、そして併用剤（ｂ）の用量を増加させる。各患者に、毎日または断続的に剤（ａ）の用量を投与する。処置の効果を、６週ごとの徴候スコアの評価により、たとえば１２、１８または２４週間後にかかる試験において測定し得る。
【００５６】
あるいは、プラセボ制御、二重盲検試験を、本明細書において記載した本発明の組合せ剤の効果を証明するために使用し得る。
【００５７】
本発明の医薬組合せ剤の投与は、有利な効果、たとえば相乗的治療効果、たとえば徴候の軽減、進行遅延または阻害に関する効果をもたらすだけでなく、本発明の組合せ剤において使用される医薬活性成分の１つのみを提供する単剤療法と比べて、さらに驚くべき有利な効果、たとえばより少ない副作用、改善されたクオリティーオブライフまたは疾病率の減少ももたらす。
【００５８】
さらなる利点は、本発明の組合せ剤のより少ない用量の活性成分が使用され得ること、たとえば、多くの場合、より少ない用量を必要とするだけでなく、より少ない頻度で適用されること（このことは、副作用の発生または重度を低減し得る。）である。このことは、処置されるべき患者の要望および要求に合致する。
【００５９】
本明細書において使用される「共投与」または「組合せ投与」などの用語は、単一の患者への選択的な治療剤の投与を包含することを意味し、そして剤を同一の投与経路によりまたは同時に投与する必要がない投与レジメンを含むことを意図する。
【００６０】
本発明の１つの目的は、本発明の組合せ剤を含む、多発性硬化症またはこれに関連する障害に対して共同で治療上有効量を含んでなる医薬組成物を提供することである。本組成物において、第１の剤（ａ）および併用剤（ｂ）は、一緒に、一方の後に他方を、または１つの組合せ単位投与形態もしくは２つの個別単位投与形態で投与され得る。単位投与形態は、また、固定組合せ剤であり得る。
【００６１】
第一の剤（ａ）および併用剤（ｂ）の個別投与のための、および固定組合せ剤、すなわち少なくとも２つの組合せパートナー（ａ）および（ｂ）を含んでなる単一ガレヌス組成物での投与のための本発明の医薬組成物は、自体既知の方法で製造され得、そしてヒトを含む哺乳類（温血動物）への経腸、たとえば経口または経直腸、および非経腸投与に適したものであり、そして単独で、たとえば上で示したように、または１もしくはそれ以上の医薬上許容される担体（とりわけ、経腸もしくは非経腸適用に適したもの）と組み合わせて少なくとも１つの薬理学的に活性な組合せパートナーの治療上有効量を含む。
【００６２】
適当な医薬組成物は、たとえば、約０.１％〜約９９.９％、好ましくは約１％〜約６０％の活性成分（複数も可）を含有する。経腸もしくは非経腸投与のための組合せ治療用医薬調製物は、たとえば、単位用量形態のもの、たとえば糖衣錠、錠剤、カプセル剤もしくは坐剤、またはアンプル剤である。特記しない限り、これらは自体公知の方法で、たとえば慣用的混合、造粒、シュガーコーティング、溶解または凍結乾燥により製造される。各投与形態のそれぞれの用量に含まれる組合せパートナーの単位含量はそれ自体で有効量を構成する必要はない。というのは、必要な有効量は複数の投与単位の投与により達成され得るからである。
【００６３】
特に、本発明の組合せ剤の組合せパートナーのそれぞれの治療上有効量は、同時的または逐次的に、および任意の順序で投与され得、そして成分は個別的または固定された組合せとして投与され得る。たとえば、本発明の多発性硬化症またはそれに関連する障害の進行遅延または処置方法は、同時的または任意の順序で逐次的に、共同で治療上有効量の、好ましくは相乗的に有効な量で、たとえば本明細書において記載した量に対応する１日または断続的用量で、（ｉ）遊離または医薬上許容される塩の形態の第一の剤（ａ）の投与および（ｉｉ）遊離または医薬上許容される塩の形態の併用剤（ｂ）の投与を含み得る。本発明の組合せ剤の個々の組合せパートナーは、治療過程の異なる時点で個別的に、または分割もしくは単一組合せ形態で同時一体的（concurrently）に投与され得る。さらに、「投与」なる用語は、また、インビボで組合せパートナー自体に変換される組合せパートナーのプロドラッグの使用を含む。したがって、本発明は、同時的または交互的処置のかかるレジメンのすべてを包含すると理解されるべきであり、そして「投与」なる用語もそれに応じて解釈されるべきである。
【００６４】
本発明の組合せ剤において使用される各組合せパートナーの有効用量は、使用される特定の化合物または医薬組成物、投与様式、処置される病状、処置される病状の重度に依存して変動する。したがって、本発明の組合せ剤の投与レジメンは、投与経路ならびに患者の腎臓および肝臓機能を含む種々の因子にしたがって選択される。通常の知識を有する医師、臨床医または獣医は、病状の進行を予防し、対抗し、または阻止するのに必要とされる単一活性成分の有効量を容易に決定し、そして処方することができる。有効性を示し毒性を示さない範囲内での活性成分濃度を決める最適精度を得るには、特に併用剤（ｂ）が小分子である場合には、標的部位での活性成分の動力学に基づくレジメンが必要である。
【００６５】
第一の剤（ａ）の１日用量は、もちろん、種々の因子、たとえば選択された化合物、処置されるべき特定の病状および所望の効果に依存して変動する。一般に、しかしながら、満足な結果が、単回投与としてまたは分割投与で、約０.０３〜２.５ｍｇ／ｋｇ／日、特に０.１〜２.５ｍｇ／ｋｇ／日、たとえば０.５〜２.５ｍｇ／ｋｇ／日のオーダーの１日用量の剤（ａ）の投与で達成される。Ｓ１Ｐレセプターアゴニスト、たとえば式Ｉ〜ＶＩＩの化合物、たとえば化合物ＡまたはＢを、任意の慣用的経路により、特に経腸的に、たとえば経口的に、たとえば錠剤、カプセル剤、内用液の形態で、または非経腸的に、たとえば注射可能な溶液もしくは懸濁液の形態で投与し得る。経口投与に適した単位投与形態は、１またはそれ以上の医薬上許容される希釈剤または担体とともに、約０.０２〜５０ｍｇの活性成分、通常０.１〜３０ｍｇ、たとえば化合物ＡまたはＢを含んでなる。Ｓ１Ｐレセプターアゴニストが視神経炎の処置において単独で使用される場合、これらの用量も適用される。
【００６６】
インターフェロンは、以下の用量範囲でヒトに投与され得る：
インターフェロンβ−１ｂ：０.２５ｍｇ（皮下）まで；インターフェロンβ−１ａ：３０μｇ（筋肉内）まで；インターフェロンα−２ａ：１０ＭＩＵ（ＭＩＵ）（Ｍは１００万）（皮下）まで、または１ ＭＩＵ（経口）まで；インターフェロンα−２ｂ：１０ ＭＩＵ（皮下）まで、または１ ＭＩＵ（経口）まで；ＰＥＧ化インターフェロンα−２ａ：２７０μｇ（皮下）まで；ＰＥＧ化インターフェロンα−２ｂ：２.０μｇ／ｋｇ（皮下）まで。
【００６７】
グラチラマーは、ヒトに、２０ｍｇ（皮下）まで、または５０ｍｇ（経口）までの用量範囲で投与され得る。
【００６８】
抗新生物性／抗増殖性免疫抑制剤は、ヒトに、以下の用量範囲で投与され得る：シクロホスファミド ５００〜１５００ｍｇ／ｍ２（静脈注射）；メトトレキサート ２０ｍｇ（経口）まで；ミトキサントロン １２ｍｇ／ｍ２（静脈注射）、またはアザチオプリン ２ｍｇ／ｋｇ（経口）。
【００６９】
ステロイドは、ヒトに、以下の用量範囲で投与され得る：メチルプレドニゾロン １〜２ｍｇ（静脈注射）、または２４〜４８ｍｇ（経口）；プレドニゾン １ｍｇ／ｋｇ（経口）、またはＡＣＴＨ １００ ＭＩＵまで。
【００７０】
ＡＤＡインヒビター、たとえばクラドリビンは、ヒトに、０.０７ｍｇ／ｋｇ／日までの用量範囲で投与され得る。
【００７１】
ＩＶイムノグロブリンＧは、ヒトに、４００ｍｇ／ｋｇ（静脈注射）までの用量範囲で投与され得る。
【００７２】
種々のＴ細胞表面マーカーに対するモノクローナル抗体は、ヒトに、以下の用量範囲で投与され得る：ナタリズマブ ３ｍｇ／ｋｇ（静脈注射）まで、アレムツズマブ ３０ｍｇ（皮下または静脈注射）まで。
【００７３】
ＴＨ２促進サイトカインは、ヒトに以下の用量範囲で投与され得る：ＩＬ−４ ３μｇ／ｋｇ（皮下）まで、またはＩＬ−１０ ２０μｇ／ｋｇ（皮下）まで。ＴＨ１促進サイトカインの発現を阻害する化合物、たとえばホスホジエステラーゼインヒビター  ペントキシフィリンは、ヒトに、４ｍｇ（経口）までの用量範囲で投与され得る。
【００７４】
抗痙縮剤は、ヒトに、以下の用量範囲で投与され得る：バクロフェン １００ｍｇ（経口）まで、ジアゼパム ２０ｍｇ（経口）まで、ピラセタム ２４ｍｇ（経口）まで、ダントロレン １００ｍｇ（経口）まで、ラモトリジン １００ｍｇ／日まで、リルゾール １００ｍｇ（経口）まで、チザニジン １２ｍｇ（経口）まで、クロニジン ０.１ｍｇ（経口）まで、β−ブロッカー（たとえばプロパノロール） １６０ｍｇ（経口）まで、シプロヘプタジン ８ｍｇ（経口）まで、オルフェナドリン １００ｍｇ（経口）まで、およびカンナビノイド（たとえばドロナビノール） ５ｍｇ（経口）まで。
【００７５】
カテプシンＳインヒビター、たとえばＷＯ ０３／２０７２１において開示された化合物は、ヒトに、０.１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の用量範囲で投与され得る。
【００７６】
ｍＴｏｒインヒビター、たとえばラパマイシンまたはその誘導体、たとえば４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシンは、約０.１〜２５ｍｇ／ｋｇ／日を変動する用量範囲で投与され得る。
【００７７】
視神経炎の処置、軽減または進行遅延において使用される場合、Ｓ１Ｐレセプターアゴニスト、たとえば式Ｉ〜ＶＩＩの化合物、たとえば化合物ＡまたはＢは、全身的または局所的に、任意の慣用的経路により、特に経腸的に、たとえば経口的に、たとえば錠剤またはカプセル剤の形態で、局所的に、たとえば局所眼用組成物（たとえば眼用担体を含むもの）の形態で投与され得る。少なくとも１つの医薬上許容される担体または希釈剤とともにＳ１Ｐレセプターアゴニストを含んでなる医薬組成物は、慣用的方法、たとえば成分の混合により製造され得る。
【００７８】
式Ｉ〜ＶＩＩの化合物は、本発明での使用に必要とされる用量で十分に忍容性である。たとえば、化合物Ａの急性ＬＤ５０は、ラットおよびサルにおいて＞１０ｍｇ／ｋｇ（経口）である。