(57)【要約】【課題】β−ラクタマーゼ阻害性および抗菌性を有する一群の二環式ヘテロアリール置換６−アルキリデンペネムの提供。【解決手段】  本発明は、式（Ｉ）で示される化合物［式中、ＡおよびＢのうち１つは水素であり、他方は、置換されていてもよい縮合二環式ヘテロアリール基であり；Ｘは、ＯまたはＳであり；Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ5−Ｃ6シクロアルキル、またはＣＨＲ3ＯＣＯＣ1−Ｃ6アルキルであり；Ｒ3は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ5−Ｃ6シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールである］、医薬組成物、および細菌感染症または疾患の治療を必要とする患者におけるその治療のためのその使用を提供する。2010215652.tif 000037【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2010215652.tif 000031
［式中、
ＡおよびＢのうち１つは水素であり、他方は、置換されていてもよい縮合二環式ヘテロアリール基であり；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ5−Ｃ6シクロアルキル、またはＣＨＲ3ＯＣＯＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ3は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ5−Ｃ6シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
二環式ヘテロアリール基が
【化２】
2010215652.tif 000032
［式中、
Ｚ1、Ｚ2およびＺ3は、独立して、ＣＲ2、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ1であり（ただし、Ｚ1〜Ｚ3のうち１つは炭素であり、分子の残部と結合する）；
Ｗ1、Ｗ2およびＷ3は、独立して、ＣＲ4Ｒ4、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｏ、またはＮ−Ｒ1であり（ただし、Ｓ−ＳまたはＯ−ＯまたはＳ−Ｏ結合形成は飽和環系を形成するようには生じ得ない）；
ｔは１〜４であり；
Ｒ1は、Ｈ、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールまたは単環式または二環式飽和複素環、置換されていてもよいＣ5−Ｃ7シクロアルキル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルケニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルキニル（ただし、Ｎと直接結合する炭素原子には二重結合も三重結合も存在すべきではない）；置換されていてもよいＣ1−Ｃ6ペルフルオロアルキル、−Ｓ(Ｏ)p−置換されていてもよいアルキルまたはアリール（ここで、ｐは０〜２である）、置換されていてもよい−Ｃ＝Ｏヘテロアリール、置換されていてもよい−Ｃ＝Ｏアリール、置換されていてもよい−Ｃ＝Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、置換されていてもよい−Ｃ＝Ｏ(Ｃ5−Ｃ6)シクロアルキル、置換されていてもよい−Ｃ＝Ｏ単環式または二環式飽和複素環、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルアリール、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルヘテロアリール、置換されていてもよいアリール−Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル単環式または二環式飽和複素環、炭素数８〜１６の置換されていてもよいアリールアルケニル、−ＣＯＮＲ6Ｒ7、−ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7、置換されていてもよいアリールアルキルオキシアルキル、置換されていてもよい−アルキル−Ｏ−アルキル−アリール、置換されていてもよい−アルキル−Ｏ−アルキル−ヘテロアリール、置換されていてもよいアリールオキシアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル、置換されていてもよいアリールオキシアリール、置換されていてもよいアリールオキシヘテロアリール、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルアリールオキシアリール、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルアリールオキシヘテロアリール、置換されていてもよいアルキルアリールオキシアルキルアミン、置換されていてもよいアルコキシカルボニル、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、または置換されていてもよいヘテロアリールオキシカルボニルであり；
Ｒ2は、水素、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ6アルケニル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ6アルキニル、ハロゲン、シアノ、Ｎ−Ｒ6Ｒ7、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ；置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、ＣＯＯＲ6、置換されていてもよいアルキルアリールオキシアルキルアミン、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルケニルオキシ、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルキニルオキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アルキレンジオキシ、置換されていてもよいアリールオキシ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミン、Ｃ1−Ｃ6ペルフルオロアルキル、Ｓ(Ｏ)q−置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、Ｓ(Ｏ)q−置換されていてもよいアリール（ここで、ｑは０、１または２である）、ＣＯＮＲ6Ｒ7、グアニジノまたは環状グアニジノ、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル単環式または二環式飽和複素環、炭素数８〜１６の置換されていてもよいアリールアルケニル、ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7、置換されていてもよいアリールアルキルオキシアルキル、置換されていてもよいアリールオキシアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル、置換されていてもよいアリールオキシアリール、置換されていてもよいアリールオキシヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールオキシアリール、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルアリールオキシアリール、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルアリールオキシヘテロアリール、置換されていてもよいアリールオキシアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル、または置換されていてもよいアルキルアリールオキシアルキルアミンであり；
Ｒ4は、Ｈ、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルであり、Ｒ4の１つはＯＨ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−Ｓ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、ＣＯＯＲ6、−ＮＲ6Ｒ7、−ＣＯＮＲ6Ｒ7であるか；またはＲ4Ｒ4は一緒になって＝Ｏであってもよいか、またはＲ4Ｒ4はそれらが結合する炭素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ＝(Ｏ)n（ここで、ｎは０〜２である）、およびＮ−Ｒ1から選択されるヘテロ原子が存在するかまたは存在しない５〜８員のスピロ系を形成してもよく；
Ｒ6およびＲ7は、独立して、Ｈ、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルヘテロアリールであるか、またはＲ6およびＲ7は一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１または２個のヘテロ原子を有していてもよい３〜７員飽和環系を形成する］
で示される基である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
二環式ヘテロアリール基が
【化３】
2010215652.tif 000033
［式中、
Ｚ1、Ｚ2およびＺ3は、独立して、ＣＲ2、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ1であり（ただし、Ｚ1〜Ｚ3のうち１つは炭素であり、分子の残部と結合し；
Ｗ1、Ｗ2およびＷ3は、独立して、ＣＲ4Ｒ4、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｏ、またはＮ−Ｒ1であり；
ｔは１〜４であり；
Ｙ1およびＹ2は、独立して、ＮまたはＣであり（ただし、二環式ヘテロアリール基の芳香環部分がイミダゾールである場合、非芳香環部分は、ブリッジヘッド炭素に隣接するＳを含有し得ない）；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ6およびＲ7は請求項２おける定義と同じである］
で示される基である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
二環式ヘテロアリール基が
【化４】
2010215652.tif 000034
［式中、
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4は、独立して、ＣＲ2またはＮであり（ただし、Ｚ1〜Ｚ4のうち１つは炭素であり、分子の残部と結合し；
Ｗ1、Ｗ2およびＷ3は、独立して、ＣＲ4Ｒ4、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｏ、またはＮ−Ｒ1であり（ただし、Ｓ−ＳまたはＯ−ＯまたはＳ−Ｏ結合形成は飽和環系を形成するようには生じ得ない）；ｔは１〜４であり；
Ｙ1およびＹ2は、独立して、ＣまたはＮであり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ6およびＲ7は請求項２おける定義と同じである］
で示される基である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｚ1〜Ｚ3のうち１つがＣＲ2である、請求項２記載の化合物。
【請求項６】
Ｚ2またはＺ3のうち１つがＮ、Ｏ、またはＳである、請求項２または５記載の化合物。
【請求項７】
Ｗ1、Ｗ2およびＷ3のうち少なくとも１つがＣＲ4Ｒ4である、請求項２、５および６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｗ1、Ｗ2およびＷ3が独立してＣＲ4Ｒ4である、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
ｔが１〜３である、請求項２および５〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
ｔが３である、請求項３記載の化合物。
【請求項１１】
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｙ1、およびＹ2のうち少なくとも２つがＮである請求項３または１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｙ1、およびＹ2のうち３つがＮである、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｗ1、Ｗ2、およびＷ3のうち２つが独立してＣＲ4Ｒ4である、請求項３および１０〜１２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ4がＨである、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
Ｙ1およびＹ2のうち１つがＣであり、他方がＮである、請求項３および１０〜１４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】
Ｚ1、Ｚ2、およびＺ3のうち２つが独立してＣＲ2である、請求項３および１０〜１５いずれか１項記載の化合物。
【請求項１７】
Ｚ1〜Ｚ4のうち３つが独立してＣＲ2であり、残りがＣである、請求項４記載の化合物。
【請求項１８】
Ｚ1〜Ｚ4のうち少なくとも１つがＮである、請求項４または１７記載の化合物。
【請求項１９】
Ｚ1がＮである、請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
Ｚ1〜Ｚ4のうち２つがＮである、請求項１８記載の化合物。
【請求項２１】
Ｚ1〜Ｚ4のうち３つがＮである、請求項１８記載の化合物。
【請求項２２】
構造式：
【化５】
2010215652.tif 000035
で示される、請求項１〜２１いずれか１項記載の化合物。
【請求項２３】
以下の化合物からなる群から選択される、請求項１記載の化合物：
(５Ｒ,６Ｚ)−６−[(５−ベンジル−４,５,６,７−テトラヒドロチエノ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)メチレン]−７オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸；
(５Ｒ),(６Ｚ)−６−(７−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−２−イルメチレン)−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩；
(５Ｒ),(６Ｚ)−７−オキソ−６−(５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−２−イルメチレン)−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩；
(５Ｒ,６Ｚ)−６−{[５−(４−メトキシベンジル)−４,５,６,７−テトラヒドロチエノ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)]メチレン}−７オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩；
(５Ｒ),(６Ｚ)−６−(５,６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ[２,１−ｃ][１,４]チアジン−２−イルメチレン)−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩；
(５Ｒ),(６Ｚ)−６−(６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[１,２−ａ]イミダゾール−２−イルメチレン)−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩；
(５Ｒ),(６Ｚ)−６−(５,６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ[２,１−ｃ][１,４]オキサジン−２−イルメチレン)−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩；
(５Ｒ),(６Ｚ)−６−(５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−２−イルメチレン)−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩；
(５Ｒ)(６Ｚ)−７−オキソ−６−(４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−イルメチレン)−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩；
(５Ｒ),(６Ｚ)−６−(７−メチル−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−２−イルメチレン)−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩；
(５Ｒ)(６Ｚ)−６−(６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[５,１−ｃ][１,４]チアジン−２−イルメチレン)−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩；
(５Ｒ)(６Ｚ)−７−オキソ−６−(４Ｈ−５−チア−１,６ａ−ジアザペンタレン−２−イルメチレン)−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩；
(５Ｒ)(６Ｚ)−６−(７Ｈ−イミダゾ[１,２−ｃ]チアゾール−２−イルメチレン)−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩；
(５Ｒ,６Ｚ)−７−オキソ−６−[(４−オキソ−６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[５,１−ｃ][１,４]オキサジン−２−イル)メチレン]−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸；
６−(６,７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]ピラン−２−イルメチレン)−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸；
６−(６,７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]チオピラン−２−イルメチレン)−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸；
６−(５−メチル−４,５,６,７−テトラヒドロ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イルメチレン)−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸；
２−(２−カルボキシ−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−６−イリデンメチル)−６,７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル；
７−オキソ−６−(６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]アゼピン−２−イルメチレン)−４−チア−１−アザ−ビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸；
(５Ｒ),(６Ｚ)−６−(７−ベンジル−５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−２−イルメチレン)−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩；
(５Ｒ,６Ｚ)−７−オキソ−６−{[５−(ピリジン−３−イルメチル)−４,５,６,７−テトラヒドロチエノ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)]メチレン}−７オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸；
(５Ｒ,６Ｚ)−７−オキソ−６−{[５−(ピリジン−３−イルカルボニル)−４,５,６,７−テトラヒドロチエノ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)]メチレン}−７オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸；および
(５Ｒ,６Ｚ)−７−オキソ−６−{[５−(フェニルアセチル)−４,５,６,７−テトラヒドロチエノ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)]メチレン}−７オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸、
(５Ｒ),(６Ｚ)−６−(５,５−ジオキソ−４,５,６,７−テトラヒドロ−５λ6−ピラゾロ[５,１−ｃ][１,４]チアジン−２−イルメチレン)−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩；
(５Ｒ),(６Ｚ)−７−オキソ−６−(４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ[１,５−ａ]ピラジン−２−イルメチレン)−４−チア−１−アザ−ビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩；
(５Ｒ)(６Ｚ)−６−(５,５−ジメチル−４Ｈ−１,６ａ−ジアザペンタレン−２−イルメチレン)−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩５,５−ジメチル−２−ピペリドン；
(５Ｒ),(６Ｚ)−６−(５,６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ[ｂ]フラン−２−イルメチレン)−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩；
(５Ｒ)(６Ｚ)−６−(４,５−ジヒドロ−６−チア−１,７ａ−ジアザインデン−２−イルメチレン)−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩；
(５Ｒ),(６Ｚ)−６−(６,６−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イルメチレン)−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩；
(５Ｒ),(６Ｚ)−６−(５,６−ジヒドロ−８−Ｈ−イミダゾ[２,１−ｃ][１,４]チアジン−３−イルメチレン)−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸；
(５Ｒ)(６Ｚ)−７−オキソ−６−(４Ｈ−５−チア−１,６ａ−ジアザペンタレン−２−イルメチレン)−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩；
(５Ｒ)(６Ｚ)−６−(２,３−ジヒドロピラゾロ[５,１−ｂ]チアゾール−６−イルメチレン)−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩；
(５Ｒ)(６Ｚ)−６−(２,３−ジヒドロピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−６−イルメチレン)−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩；
(５Ｒ,６Ｚ)−６−[(５−アセチル−４,５,６,７−テトラヒドロチエノ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)メチレン]−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０.]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸（Ｅ＋Ｚ異性体混合物、ナトリウム塩）；
(５Ｒ,６Ｚ)−６−(６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[５,１−ｃ][１,４]オキサジン−２−イルメチレン)−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸；
(５Ｒ)(６Ｚ)−６−(６,７−５Ｈ−ジヒドロピラゾロ[５,１−ｂ]オキサジン−２−イルメチレン)−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩；
(５Ｒ),(６Ｚ)−６−[５−(３−カルボキシプロピオニル)−４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ[１,５−ａ]ピラジン−２−イルメチレン]−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−カルボン酸二ナトリウム塩；
(５Ｒ),(６Ｚ)−６−[５−(２−メトキシアセチル)−４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ[１,５−ａ]ピラジン−２−イルメチレン]−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−カルボン酸ナトリウム塩；
(５Ｒ),(６Ｚ)−６−[５−(２−メトキシアセチル)−４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ[１,５−ａ]ピラジン−２−イルメチレン]−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−カルボン酸ナトリウム塩；
(５Ｒ),(６Ｚ)−６−[５−(２−メトキシアセチル)−４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ[１,５−ａ]ピラジン−２−イルメチレン]−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−カルボン酸ナトリウム塩。
【請求項２４】
細菌感染症または疾患の治療を必要とする患者におけるその治療方法であって、該患者に請求項１〜２３いずれか１項記載の式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を提供することを含む方法。
【請求項２５】
化合物をベータラクタム系抗生物質と共投与する、請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
β−ラクタム系抗生物質対化合物の比が約１：１から約１００：１の範囲である請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
β−ラクタム系抗生物質対化合物の比が１０：１未満である請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
ベータラクタム系抗生物質がペニシリン系抗生物質およびセファロスポリン系抗生物質からなる群から選択される、請求項２５〜２７いずれか１項記載の方法。
【請求項２９】
ベータラクタム系抗生物質がピペラシリン、アモキシシリン、チカルシリン、ベンジルペニシリンs、アンピシリン、スルベニシリン、セファトリジン、セファロリジン、セファロチン、セファゾリン、セファレキシン、セフラジン、アズトレオナム、およびラタモキセフからなる群から選択される請求項２５〜２７いずれか１項記載の方法。
【請求項３０】
ベータラクタム系抗生物質がピペラシリンまたはアモキシシリンである請求項２５〜２７いずれか１項記載の方法。
【請求項３１】
ベータラクタム系抗生物質がピペラシリンであり、患者に静脈内に提供される、請求項２５〜２７いずれか１項記載の方法。
【請求項３２】
ベータラクタム系抗生物質がアモキシシリンであり、患者に経口的に提供される、請求項２５〜２７いずれか１項記載の方法。
【請求項３３】
医薬上許容される担体および請求項１〜２３いずれか１項記載の式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を含む医薬組成物。
【請求項３４】
さらにベータラクタム系抗生物質を含む、請求項３３記載の組成物。
【請求項３５】
請求項１記載の式Ｉで示される化合物の製造方法であって、式ＩＩ：
【化６】
2010215652.tif 000036
［式中、Ａ'は請求項１において定義したＡまたはＢであり、ＸはＯまたはＳであり、Ｐはエステル脱離基、例えば、アセテート、メシラート、トリフラートまたはトシラートであり、Ｒは保護基である］
で示される化合物を還元的離脱させ、要すれば保護基を除去して、Ｒ5が水素である式Ｉで示される化合物を得；次いで、所望により、医薬上許容される塩、またはＲ5がＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ5−Ｃ6シクロアルキル、またはＣＨＲ3ＯＣＯＣ1−Ｃ6アルキルであるエステルに転換させることを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、広域スペクトルβ−ラクタマーゼ阻害剤として作用するある種の二環式６−アルキリデンペネムに関する。β−ラクタマーゼは、β−ラクタム系抗生物質を加水分解し、それ自体として細菌の耐性の要因となる。本発明の化合物は、β−ラクタム系抗生物質と組み合わせた場合、生命を危うくする細菌感染症に対する有効な治療を提供する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
ペニシリンおよびセファロスポリンは、臨床において最も頻繁に幅広く使用されるβ−ラクタム系抗生物質である。しかしながら、種々の病原体によるβ−ラクタム系抗生物質に対する耐性の発生は、細菌感染症の有効な治療の維持に対してダメージング効果を及ぼしている（非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３）。β−ラクタム系抗生物質に対する細菌の耐性の発生に関係がある最も有意な公知のメカニズムは、クラス−Ａ、クラス−Ｂおよびクラス−Ｃセリンβ−ラクタマーゼの産生である。これらの酵素は、β−ラクタム系抗生物質を分解し、結果として抗菌活性を損失させる。クラス−Ａ酵素は、優先的にペニシリンを加水分解するが、クラス−Ｃラクタマーゼは、セファロスポリン加水分解に好都合な基質プロフィールを有する（非特許文献４）。現在までのところ、２５０種類を超えるβ−ラクタマーゼが報告されており（非特許文献５）、広域スペクトルβ−ラクタマーゼ阻害剤を新しく得ることが必要とされている。これらの抗生物質に対する細菌の耐性は、これらの酵素を阻害する化合物と組み合わせてβ−ラクタム系抗生物質を投与することにより非常に低下させることができる。
【０００３】
クラブラン酸、スルバクタムおよびタゾバクタムのような市販のβ−ラクタマーゼ阻害剤は、全て、クラス−Ａ産生性病原体に対して有効である。
クラブラン酸はアモキシリンおよびチカルシリンと組み合わせて臨床的に使用され；同様に、スルバクタムはアンピシリンと、タゾバクタムはピペラシリンと組み合わせて使用される。しかしながら、これらの化合物は、クラスＣ産生生物に対して無効である。クラス−Ａβ−ラクタマーゼ（例えば、ＰＣＩおよびＴＥＭ−１）の不活化のメカニズムは解明されている（非特許文献６；非特許文献７）。
【０００４】
１９８１年には、ビーチャム（Beecham）グループがβ−ラクタマーゼの阻害剤として一般構造式１で示される６−アルキリデンペネムを開示した［N.F. Osborneの特許文献１（1984）；N.F. Osborneの特許文献２］。
【化１】
2010215652.tif 000002
式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素またはＣ1-10炭化水素基またはモノ複素環であり、Ｒ3は、水素または有機基を表す。その後、同グループは、Ｒ1が１,２,３−トリアゾール基を含む一般式１で示される化合物を開示した［N.F. Osborneの特許文献３］。翌年、同グループは、Ｒ1が置換されていてもよい６員または５員モノ芳香環系である構造式１に関する３件の特許出願を出願した［N.F. Osborneの特許文献４；特許文献５および特許文献６］。特許文献７には、(Ｚ)−６−(１−メチル−１,２,３−トリアゾール−４−イルメチレン)−ペネム−３−カルボキシレート２の合成およびそのクラス−Ａおよびクラス−Ｃβ−ラクタマーゼ阻害剤としての利用が開示されている。
【化２】
2010215652.tif 000003
特許文献８には、Ｒ1が非芳香族複素環基である一般式１で示される化合物の製造が開示されており、Ｒ1が縮二環式芳香族複素環基であるものを開示しているＰＣＴ出願［N.J. Broom; P.D. Edwards, N.F. Osborne and S. Coultonの特許文献９］が公開された。同様に、特許出願（N.J. Broom; G. Brooks; S. Coultonの特許文献１０；N.J. Broom; G. Brooks; B.P. Clarkeの特許文献１１）には、Ｒ1が置換されている５員芳香族複素環である一般構造式１で示される化合物の製造およびその使用が開示されている。一般式１で示される化合物の製造方法は、Coulton, et al.によって開示されている［S. Coulton; J.B. Harbridge; N.F. Osborne and G. Walkerの特許文献１２］。
【０００５】
１９９３年には、ビーチャムは、Ｒ1が(Ｃ1-6)アルキルであり、Ｒ2がＣＨ2ＸまたはＣＯＹであり、ここで、ＸがハロゲンまたはＣＯＮＲ2である一般式１で示される化合物の製造およびその使用を開示した［A.V. Stachulski and R. walkerの特許文献１３］。
【０００６】
ここ１０年の間に、以下に示される環系においてＲ1が水素または有機基であり、Ｒ4およびＲ5が共に水素または水素原子を置換する１個もしくはそれ以上の置換基であってもよい一般式３で示される化合物を開示する３件の特許がビーチャムによって出願されている［N.J. Broom; F.P. Harringtonの特許文献１４；K. Coleman; J.E. Nealeの特許文献１５；K. Coleman; J.E. Nealeの特許文献１６］。
【化３】
2010215652.tif 000004
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第４,４８５,１１０号明細書
【特許文献２】欧州特許出願第８１３０１６８３.９号
【特許文献３】欧州特許出願第８４３０１２５５.０号
【特許文献４】欧州特許出願第８５１００５２０.７号
【特許文献５】欧州特許出願第８５１００５２１.５号
【特許文献６】欧州特許出願第８５３００４５６.２号
【特許文献７】欧州特許出願第８６３０５５８５.１号
【特許文献８】欧州特許出願第８６３０５５８４.４号
【特許文献９】国際公開第８７／００５２５号
【特許文献１０】欧州特許出願第８８３１１７８６.３号
【特許文献１１】欧州特許出願第８８３１１７８７.１号
【特許文献１２】欧州特許出願第８７３００１９３.７号
【特許文献１３】国際公開第９３／０３０４２号
【特許文献１４】国際公開第９４／１０１７８号
【特許文献１５】国際公開第９５／２８９３５号
【特許文献１６】国際公開第９５／１７１８４号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Coleman, K. Expert Opin. Invest. Drugs 1995, 4, 693
【非特許文献２】Sutherland, R. Infection 1995, 23(4)191
【非特許文献３】Bush, K, Cur. Pharm. Design 1999, 5, 839-845
【非特許文献４】Bush, K.; Jacoby, G.A.; Medeiros, A.A. Antimicrob. Agents Chemother. 1995, 39, 1211
【非特許文献５】Payne, D.J,: Du, W and Bateson, J.H. Exp. Opin. Invest. Drugs  2000, 247
【非特許文献６】Bush, K.; Antimicrob. Agents Chemother. 1993, 37, 851
【非特許文献７】Yang, Y.; Janota, K.; Tabei, K.; Huang, N.; Seigal, M.M.; Lin, Y.I.; Rasmussen, B.A. and Shlaes, D.M. J. Biol. Chem. 2000, 35, 26674-26682
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、新規で低分子量の広域スペクトルβ−ラクタム化合物、および、特に、β−ラクタマーゼ阻害性および抗菌性を有する一群の二環式ヘテロアリール置換６−アルキリデンペネムに関する。したがって、該化合物は、単独でまたは他の抗生物質と組み合わせて、ヒトまたは動物における抗細菌感染症の治療において有用である。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明によると、一般式Ｉ：
【化４】
2010215652.tif 000005
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくはインビボ加水分解性エステルＲ5、および式：
【化５】
2010215652.tif 000006
で示される好ましい化合物を提供する。ここで、ＡおよびＢうち１つは水素を表し、他方は、置換されていてもよい縮合二環式ヘテロアリール基である。「縮合二環式ヘテロアリール基」なる表現は、以下のことを意味するように本明細書および特許請求の範囲において使用する。
１個が芳香特性を有し［すなわち、Ｈｕｃｋｅｌ則（４ｎ＋２）に従う］、他の環が非芳香族である２個の縮合された環を含む基
縮合二環式ヘテロアリール基は、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮ−Ｒ1から選択される１〜６個のヘテロ原子を含有する；
縮合二環式ヘテロアリール基は、式Ｉにおいて示される芳香環における炭素原子を介して分子の残部と結合する；
縮合二環式ヘテロアリール基の芳香環は、ＣＲ2、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ1から選択される５または６個の環原子（ブリッジヘッド原子を含む）を含有する。縮合二環式ヘテロアリール基の芳香環は、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮ−Ｒ1から選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する；
縮合二環式ヘテロアリール基の非芳香族環は、ＣＲ4Ｒ4、Ｎ、Ｎ−Ｒ1、Ｏ、Ｓ(Ｏ)n（ここで、ｎは０〜２である）から選択される５〜８個の環原子（ブリッジヘッド原子を含む）を含有する。縮合二環式ヘテロアリール基の非芳香族環はＮ、Ｎ−Ｒ1、ＯまたはＳ(Ｏ)n（ここで、ｎは０〜２である）から選択される０〜４個のヘテロ原子を含有する。
【００１１】
ＸはＯまたはＳであり、好ましくは、Ｓである；
Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ5−Ｃ6シクロアルキル、ＣＨＲ3ＯＣＯＣ1−Ｃ6のようなインビボ加水分解性エステルまたはＮａ、Ｋ、Ｃａのような塩であり；好ましくは、Ｒ5はＨまたは塩である；
Ｒ1は、Ｈ、置換されていてもよい−Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換されていてもよい−アリール、置換されていてもよい−ヘテロアリールまたは単環式または二環式飽和複素環、置換されていてもよい−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、置換されていてもよい−Ｃ3−Ｃ6アルケニル、置換されていてもよい−Ｃ3−Ｃ6アルキニル（ただし、Ｎと直接結合する炭素原子には二重結合も三重結合も存在すべきではない）；置換されていてもよい−Ｃ1−Ｃ6ペルフルオロアルキル、−Ｓ(Ｏ)p−置換されていてもよいアルキルまたはアリール（ここで、ｐは２である）、置換されていてもよい−Ｃ＝Ｏヘテロアリール、置換されていてもよい−Ｃ＝Ｏアリール、置換されていてもよい−Ｃ＝Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、置換されていてもよい−Ｃ＝Ｏ(Ｃ3−Ｃ6)シクロアルキル、置換されていてもよい−Ｃ＝Ｏ単環式または二環式飽和複素環、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルアリール、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルヘテロアリール、置換されていてもよいアリール−Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル単環式または二環式飽和複素環、炭素数８〜１６の置換されていてもよいアリールアルケニル、−ＣＯＮＲ6Ｒ7、−ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7、置換されていてもよいアリールアルキルオキシアルキル、置換されていてもよい−アルキル−Ｏ−アルキル−アリール、置換されていてもよい−アルキル−Ｏ−アルキル−ヘテロアリール、置換されていてもよいアリールオキシアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル、置換されていてもよいアリールオキシアリール、置換されていてもよいアリールオキシヘテロアリール、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルアリールオキシアリール、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルアリールオキシヘテロアリール、置換されていてもよいアルキルアリールオキシアルキルアミン、置換されていてもよいアルコキシカルボニル、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、置換されていてもよいヘテロアリールオキシカルボニルである。好ましいＲ1基は、Ｈ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、−Ｃ＝Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ6アルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、ＳＯ2アルキル、ＳＯ2アリール、置換されていてもよい複素環、−ＣＯＮＲ6Ｒ7、および置換されていてもよいヘテロアリールである。
【００１２】
Ｒ2は、水素、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、１〜２つの二重結合を有する置換されていてもよいＣ2−Ｃ6アルケニル、１〜２つの三重結合を有する置換されていてもよいＣ2−Ｃ6アルキニル、ハロゲン、シアノ、Ｎ−Ｒ6Ｒ7、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ；置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、ＣＯＯＲ6、置換されていてもよいアルキルアリールオキシアルキルアミン、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルケニルオキシ、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルキニルオキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アルキレンジオキシ、置換されていてもよいアリールオキシ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミン、Ｃ1−Ｃ6ペルフルオロアルキル、Ｓ(Ｏ)q−置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、Ｓ(Ｏ)q−置換されていてもよいアリール（ここで、ｑは０、１または２である）、ＣＯＮＲ6Ｒ7、グアニジノまたは環状グアニジノ、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル単環式または二環式飽和複素環、炭素数８〜１６の置換されていてもよいアリールアルケニル、ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7、置換されていてもよいアリールアルキルオキシアルキル、置換されていてもよいアリールオキシアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル、置換されていてもよいアリールオキシアリール、置換されていてもよいアリールオキシヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールオキシアリール、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルアリールオキシアリール、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルアリールオキシヘテロアリール、置換されていてもよいアリールオキシアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル、置換されていてもよいアルキルアリールオキシアルキルアミンである。好ましいＲ2基は、Ｈ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシ、置換されていてもよい複素環、−ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＣＯＯＲ6、置換されていてもよいアリール、Ｓ(Ｏ)q−アルキル、およびＳ(Ｏ)q−アリールである。
【００１３】
Ｒ3は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ5−Ｃ6シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールであり；好ましいＲ3基は、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルである；
Ｒ4は、Ｈ、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルであり、Ｒ4の１つはＯＨ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−Ｓ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、ＣＯＯＲ6、−ＮＲ6Ｒ7、−ＣＯＮＲ6Ｒ7であるか；またはＲ4Ｒ4は一緒になって＝Ｏであってもよいか、またはＲ4Ｒ4はそれらが結合する炭素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ＝(Ｏ)n（ここで、ｎは０〜２である）、Ｎ−Ｒ1から選択されるヘテロ原子が存在するかまたは存在しない５〜８員のスピロ系を形成してもよく；好ましいＲ4基は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ＮＲ6Ｒ7であるか、またはＲ4Ｒ4はそれらが結合する炭素と一緒になって、ヘテロ原子、例えば、１または２個の酸素、窒素および硫黄が存在するかまたは存在しない５〜８員のスピロ系を形成してもよい；
【００１４】
Ｒ6およびＲ7は、独立して、Ｈ、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルヘテロアリールであるか、またはＲ6およびＲ7は、一緒になって、Ｎ−Ｒ1、Ｏ、Ｓ＝(Ｏ)n（ここで、ｎは０〜２である）のような１または２個ヘテロ原子を有していてもよい３〜７員飽和環系を形成することができる。好ましいＲ6およびＲ7基は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルであるか、または、Ｒ6およびＲ7は一緒になって、１または２個のヘテロ原子を有していてもよい３〜７員飽和環系を形成する。
【００１５】
化学的定義
アルキルなる用語は、炭素数１〜１２、好ましくは炭素数１〜６の、直鎖および分枝鎖の両方のアルキル基を意味する。
【００１６】
アルケニルなる用語は、少なくとも１個の二重結合を含有し、三重結合を含有しない炭素数２〜８の、直鎖および分枝鎖の両方のアルケニルを意味し、好ましくは、アルケニル基は、１または２つの二重結合を有する。かかるアルケニル基は、ＥまたはＺ立体配置で存在してもよく；本発明の化合物としては、両方の立体配置を包含する。アルケニルの場合、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ1のようなヘテロ原子は、二重結合と結合している炭素上に存在べきではない。
【００１７】
アルキニルなる用語は、少なくとも１つの三重結合を含有する炭素数２〜６の、直鎖または分枝鎖の両方のアルキニルを包含し、好ましくは、アルキニル基は、１または２つの三重結合を有する。アルキニルの場合、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ1のようなヘテロ原子は、二重結合または三重結合と結合する炭素上に存在すべきではない。
【００１８】
シクロアルキルなる用語は、炭素数３〜７を有する脂肪族炭化水素基を表す。
ペルフルオロアルキルは、少なくとも１個の炭素原子および２個またはそれ以上のフッ素原子を有する、直鎖および分枝鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を表すように本明細書中にて使用される。例として、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＦ2ＣＦ3およびＣＨ(ＣＦ3)2が挙げられる。
ハロゲンなる用語は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、およびＩであると定義される。
【００１９】
アルキル、アルケニル、アルキニル、またはシクロアルキルが「置換されていてもよい」場合には、以下の置換基の１または２つが可能な置換基である：ニトロ、−アリール、−ヘテロアリール、アルコキシカルボニル−、−アルコキシ、−アルコキシ−アルキル、アルキル−Ｏ−Ｃ2−Ｃ4アルキル−Ｏ−、−シアノ、−ハロゲン、−ヒドロキシ、−Ｎ−Ｒ6Ｒ7、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−アルキル、−トリフルオロメチル、−トリフルオロメトキシ、アリールアルキル、アルキルアリール、Ｒ6Ｒ7Ｎ−アルキル−、ＨＯ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル−、アルコキシアルキル−、アルキル−Ｓ−、−ＳＯ2Ｎ−Ｒ6Ｒ7、−ＳＯ2ＮＨＲ6、−ＣＯ2Ｈ、ＣＯＮＲ6Ｒ7、アリール−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、−Ｓ(Ｏ)s−アリール（ここで、ｓは０〜２である）、−アルキル−Ｏ−アルキル−ＮＲ6Ｒ7、−アルキル−アリール−Ｏ−アルキルＮ−Ｒ6Ｒ7、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ−アルキル−Ｏ−、Ｒ6Ｒ7Ｎ−アルキル−、および−Ｓ(Ｏ)s−ヘテロアリール（ここで、ｓは０〜２である）；アルキル、アルケニル、アルキニル、およびシクロアルキルについての好ましい置換基としては、ハロゲン、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−アルキル、アルコキシカルボニル−、アルコキシ、−アルコキシ−アルキル、−シアノ、ヒドロキシ、および−Ｎ−Ｒ6Ｒ7が挙げられる。
【００２０】
アリールは、以下の基から選択される芳香族炭化水素であると定義される：フェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、ビフェニル、アントリル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インダニル、ビフェニレニル、アセナフテニル基。好ましいアリール基は、フェニルおよびビフェニルである。
【００２１】
ヘテロアリールは、芳香族複素環系（単環式または二環式）であると定義され：該ヘテロアリール基は以下の基から選択される：（１）フラン、チオフェン、インドール、アザインドール、オキサゾール、チアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、Ｎ−メチルイミダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、Ｎ−メチルピロール、ピラゾール、Ｎ−メチルピラゾール、１,３,４−オキサジアゾール、１,２,４−トリアゾール、１−メチル−１,２,４−トリアゾール、１Ｈ−テトラゾール、１−メチルテトラゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾイミダゾール、Ｎ−メチルベンゾイミダゾール、アザベンゾイミダゾール、インダゾール、キナゾリン、キノリン、およびイソキノリン；（２）フェニル、ピリジン、ピリミジンまたはピリジジン環が（ａ）窒素原子１個を有する６員芳香族（不飽和）複素環と縮合するか；（ｂ）窒素原子２個を有する５または６員芳香族（不飽和）複素環と縮合するか；（ｃ）酸素原子１個または硫黄原子１個のいずれかと一緒に窒素原子１個を有する５員芳香族（不飽和）複素環複素環と縮合するか；または（ｄ）Ｏ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子１個を有する５員芳香族（不飽和）複素環と縮合する、二環式芳香族複素環。好ましいヘテロアリール基は、フラン、オキサゾール、チアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、Ｎ−メチルイミダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、Ｎ−メチルピロール、ピラゾール、Ｎ−メチルピラゾール、１,３,４−オキサジアゾール、１,２,４−トリアゾール、１−メチル−１,２,４−トリアゾール、１Ｈ−テトラゾール、１−メチルテトラゾール、キノリン、イソキノリン、およびナフチリジンである。
【００２２】
アリールまたはヘテロアリールが「置換されていてもよい」場合には、以下の置換基の１または２つが可能な置換基である：ニトロ、−アリール、−ヘテロアリール、アルコキシカルボニル−、−アルコキシ、−アルコキシ−アルキル、アルキル−Ｏ−Ｃ2−Ｃ4アルキル−Ｏ−、−シアノ、−ハロゲン、−ヒドロキシ、−Ｎ−Ｒ6Ｒ7、−トリフルオロメチル、−トリフルオロメトキシ、アリールアルキル、アルキルアリール、Ｒ6Ｒ7Ｎ−アルキル−、ＨＯ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル−、アルコキシアルキル−、アルキル−Ｓ−、−ＳＯ2Ｎ−Ｒ6Ｒ7、−ＳＯ2ＮＨＲ6、−ＣＯ2Ｈ、ＣＯＮＲ6Ｒ7、アリール−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、−Ｓ(Ｏ)s−アリール（ここで、ｓは０〜２である）、−アルキル−Ｏ−アルキル−ＮＲ6Ｒ7、−アルキル−アリール−Ｏ−アルキルＮ−Ｒ6Ｒ7、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ−アルキル−Ｏ−、Ｒ6Ｒ7Ｎ−アルキル−、および−Ｓ(Ｏ)s−ヘテロアリール（ここで、ｓは０〜２である）；アリールおよびヘテロアリールについての好ましい置換基としては、アルキル、ハロゲン、−Ｎ−Ｒ6Ｒ7、トリフルオロメチル、−トリフルオロメトキシ、アリールアルキル、およびアルキルアリールが挙げられる。
【００２３】
アリールアルキルは、アリール−Ｃ1−Ｃ6アルキル−であると定義される；アリールアルキル基としては、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、および２−フェニルプロピルなどが挙げられる。「置換されていてもよい」なる用語は、置換されていないか、または上記にて定義したようにアルキルまたはアリール部分にて置換基１または２個で置換されていることを表す。
【００２４】
アルキルアリールは、Ｃ1−Ｃ6アルキル−アリール−であると定義される。「置換されていてもよい｝なる用語は、置換されていないか、または上記にて定義したようにアリールまたはアルキル部分にて置換基１または２個で置換されていることを表す。
【００２５】
ヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ6−アルキルは、アルキル鎖が炭素数１〜６（直鎖または分枝鎖）である、ヘテロアリール置換アルキル基であると定義される。アルキルヘテロアリール基としては、ヘテロアリール−(ＣＨ2)1-6−などが挙げられる。「置換されていてもよい」なる用語は、置換されていないか、または上記にて定義したようにアルキルまたはヘテロアリール部分にて置換基１または２個で置換されていることを表す。
【００２６】
Ｃ1−Ｃ6アルキルヘテロアリールは、分子の残部と結合するヘテロアリール基と結合した炭素数１〜６のアルキル鎖（直鎖または分枝鎖）であると定義される。例えば、Ｃ1−Ｃ6−アルキル−ヘテロアリール−が挙げられる。「置換されていてもよい」なる用語は、置換されていないか、または上記にて定義したようにアルキルまたはヘテロアリール部分にて置換基１または２個で置換されていることを表す。
【００２７】
飽和または部分飽和複素環基は、以下の基から選択される複素環であると定義される：アジリジニル、アゼチジニル、１,４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、ジヒドロ−１,４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロキノリニル、およびテトラヒドロイソキノリニル。好ましい飽和または部分飽和複素環は、アジリジニル、アゼチジニル、１,４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロイミダゾリル、およびジヒドロイソオキサゾリルである。
【００２８】
Ｃ1−Ｃ6アルキル単環式または二環式飽和または部分飽和複素環は、炭素原子または窒素原子を介して複素環（上記にて定義されている）と結合しており、アルキル鎖の他端が分子の残部と結合しているＣ1−Ｃ6のアルキル基（直鎖または分枝鎖）であると定義される。「置換されていてもよい」なる用語は、置換されていないか、または上記にて定義したように該分子のアルキルまたは複素環部分にて存在する置換基１または２個で置換されていることを表す。
【００２９】
アリールアルキルオキシアルキルは、アリール−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｏ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−であると定義される。「置換されていてもよい」なる用語は、置換されていないか、または上記にて定義したようにアルキルおよび／またはアリール部分にて存在する置換基１または２個で置換されていることを表す。
【００３０】
アルキルオキシアルキルは、Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｏ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−であると定義される。「置換されていてもよい」なる用語は、置換されていないか、または上記にて定義したようにアルキル部分にて存在する置換基１または２個で置換されていることを表す。
【００３１】
アリールオキシアルキルは、アリール−Ｏ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−であると定義される。「置換されていてもよい」なる用語は、置換されていないか、または上記にて定義したようにアルキルまたはアリール部分にて存在する置換基１または２個で置換されていることを表す。
【００３２】
ヘテロアリールアルキルオキシアルキルは、ヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｏ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−であると定義される。「置換されていてもよい」なる用語は、置換されていないか、または上記にて定義したようにアルキルまたはヘテロアリール部分にて存在する置換基１または２個で置換されていることを表す。
【００３３】
アリールオキシアリールは、アリール−Ｏ−アリール−であると定義される。「置換されていてもよい」なる用語は、置換されていないか、または上記にて定義したようにアリール部分にて存在する置換基１または２個で置換されていることを表す。
【００３４】
アリールオキシヘテロアリールは、アリール−Ｏ−ヘテロアリール−または−アリール−Ｏ−ヘテロアリールであると定義される；この定義において、アリール基またはヘテロアリール基のいずれかが分子の残部と結合することができる；「置換されていてもよい」なる用語は、置換されていないか、または上記にて定義したようにアリールまたはヘテロアリール部分にて存在する置換基１または２個で置換されていることを表す。
【００３５】
アルキルアリールオキシアリールは、アリール−Ｏ−アリール−Ｃ1−Ｃ6アルキル−であると定義される。「置換されていてもよい」なる用語は、置換されていないか、または上記にて定義したようにアリール部分にて存在する置換基１または２個で置換されていることを表す。
【００３６】
アルキルアリールオキシヘテロアリールは、ヘテロアリール−Ｏ−アリール−Ｃ1−Ｃ6アルキル−であると定義される；「置換されていてもよい」なる用語は、置換されていないか、または上記にて定義したようにアリール部分またはヘテロアリール部分にて存在する置換基１または２個で置換されていることを表す。
【００３７】
アルキルアリールオキシアルキルアミンは、Ｒ6Ｒ7Ｎ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｏ−アリール−Ｃ1Ｃ6アルキル−であると定義される；「置換されていてもよい」なる用語は、置換されていないか、または上記にて定義したようにアルキル部分またはアリール部分にて存在する置換基１または２個で置換されていることを表す；Ｒ6およびＲ7は上記にて定義したとおりである。
【００３８】
アルコキシカルボニルは、Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｏ−Ｃ＝Ｏ−であると定義される；「置換されていてもよい」なる用語は、置換されていないか、または上記にて定義したようにアルコキシ部分のアルキル部分にて存在する置換基１または２個で置換されていることを表す。
【００３９】
アリールオキシカルボニルは、アリール−Ｏ−Ｃ＝Ｏ−であると定義される；「置換されていてもよい」なる用語は、置換されていないか、または上記にて定義したようにアリール部分にて存在する置換基１または２個で置換されていることを表す。
【００４０】
ヘテロアリールオキシカルボニルは、ヘテロアリール−Ｏ−Ｃ＝Ｏ−であると定義される；「置換されていてもよい」なる用語は、置換されていないか、または上記にて定義したようにヘテロアリール部分にて存在する置換基１または２個で置換されていることを表す。
【００４１】
アルコキシは、Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｏ−であると定義される；「置換されていてもよい」なる用語は、置換されていないか、または上記にて定義したようにアルキル部分にて存在する置換基１または２個で置換されていることを表す。
【００４２】
アリールオキシは、アリール−Ｏ−であると定義される；「置換されていてもよい」なる用語は、置換されていないか、または上記にて定義したようにアリール部分にて存在する置換基１または２個で置換されていることを表す。
【００４３】
ヘテロアリールオキシは、ヘテロアリール−Ｏ−であると定義される；「置換されていてもよい」なる用語は、置換されていないか、または上記にて定義したようにヘテロアリール部分にて存在する置換基１または２個で置換されていることを表す。
【００４４】
アルケニルオキシは、Ｃ3−Ｃ6アルケン−Ｏ−であると定義される；例えば、アリル−Ｏ−またはブテ−２−エン−Ｏなどの基である；「置換されていてもよい」なる用語は、置換されていないか、または上記にて定義したようにアルケン部分にて存在する置換基１または２個で置換されていることを表す（ただし、二重結合に結合する炭素原子にはＯ、ＳまたはＮ−Ｒ1のようなヘテロ原子は存在しない）。
【００４５】
アルキニルオキシは、Ｃ3−Ｃ6アルキン−Ｏ−であると定義される；例えば、ＣＨ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｏ−などの基である；「置換されていてもよい」なる用語は、置換されていないか、または上記にて定義したようにアルキン部分にて存在する置換基１または２個で置換されていることを表す（ただし、二重結合または三重結合と結合する炭素原子にはＯ、ＳまたはＮ−Ｒ1のようなヘテロ原子は存在しない）。
【００４６】
アルキルアミノアルコキシは、Ｒ6Ｒ7Ｎ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル−Ｏ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル−（ここで、酸素と結合している末端アルキル基が分子の残部と結合する）であると定義される；Ｒ6およびＲ7なる用語は、上記にて定義したとおりである；「置換されていてもよい」なる用語は、置換されていないか、または上記にて定義したようにアルキル部分にて存在する置換基１または２個で置換されていることを表す。
【００４７】
アルキレンジオキシは、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−または−Ｏ−(ＣＨ2)2−Ｏ−であると定義される。
【００４８】
アリールオキシアルキルアミンは、Ｒ6Ｒ7Ｎ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル−Ｏ−アリール−（ここで、アリールが分子の残部と結合する）であると定義される；「置換されていてもよい」なる用語は、置換されていないか、または上記にて定義したようにアルキルまたはアリール部分にて存在する置換基１または２個で置換されていることを表す。
【００４９】
アリールアルケニルは、アリール−Ｃ2−Ｃ8アルケン−であると定義される（ただし、二重結合と結合している炭素原子にはＯ、ＳまたはＮ−Ｒ1のようなヘテロ原子は存在しない）；「置換されていてもよい」なる用語は、置換されていないか、または上記にて定義したようにアルケンまたはアリール部分にて存在する置換基１または２個で置換されていることを表す。
【００５０】
ヘテロアリールオキシアルキルは、ヘテロアリール−Ｏ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−であると定義される；「置換されていてもよい」なる用語は、置換されていないか、または上記にて定義したようにヘテロアリール部分にて存在する置換基１または２個で置換されていることを表す。
【００５１】
ヘテロアリールオキシアリールは、ヘテロアリール−Ｏ−アリール−（ここで、アリール基が分子の残部と結合する）であると定義される；「置換されていてもよい」なる用語は、置換されていないか、または上記にて定義したようにヘテロアリール部分またはアリール部分にて存在する置換基１または２個で置換されていることを表す。
【００５２】
アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシおよびアルキルチオアルキルオキシは、アルキル鎖が炭素数１〜６（直鎖または分枝鎖）である基である。アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールチオおよびヘテロアリールチオは、アリールおよびヘテロアリール基が上記にて定義したとおりである基である。アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アリールアルキルチオおよびヘテロアリールアルキルチオは、アリールおよびヘテロアリール基が上記にて定義したとおりであり、アルキル鎖が炭素数１〜６（直鎖または分枝鎖）である基である。アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールオキシアルキルオキシおよびヘテロアリールオキシアルキルオキシは、アルキル基が炭素数１〜６である置換基である。モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノなる用語は、アルキル鎖が炭素数１〜６であり、該基が同一または異なっていてもよい１または２個のアルキル基を有する基を表す。モノアルキルアミノアルキルおよびジアルキルアミノアルキルなる用語は、炭素数１〜３のアルキルと結合する窒素と結合した１または２個のアルキル基（同一または異なる）を有するモノアルキルアミノおよびジアルキルアミノ基を表す。
【００５３】
縮合二環式ヘテロアリール基の例は以下の基のうちの１つのような置換されていてもよい環系である：
例えば、ベンジルのようなアリールアルキルによって；４−メトキシベンジルのようなアルコキシアリールアルキルによって；メチルのようなＣ1−Ｃ6アルキルによって；ピリジン−３−イルメチルのようなヘテロアリールアルキルによって；フェニルアセチルのようなアリールアルキルＣＯ−によって；またはピリジン−３−イルカルボニルのようなヘテロアリールＣＯ−によって；例えば、アセチルのようなアルキルＣＯ−によって置換されていてもよい４,５,６,７−テトラヒドロチエノ[３,２−ｃ]ピリジン；
例えば、メチルのようなＣ1−Ｃ6アルキルによって置換されていてもよい５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピラジン；
５,６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ[２,１−ｃ][１,４]チアジン；
６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[１,２−ａ]イミダゾール；
５,６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ[２,１−ｃ][１,４]オキサジン；
５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール；
４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン；
例えば、メチルのようなＣ1−Ｃ6アルキルによって置換されていてもよい６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン；
６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[５,１−ｃ][１,４]チアジン；
４Ｈ−５−チア−１,６ａ−ジアザペンタレン；
７Ｈ−イミダゾ[１,２−ｃ]チアゾール；
４−オキソ−６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[５,１−ｃ][１,４]オキサジン；
６,７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]ピラン；
６,７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]チオピラン；
Ｃ2−Ｃ7アルコキシカルボニルによって置換されていてもよい６,７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン；
６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]アゼピン；
ベンジルのようなアリールアルキルによって置換されていてもよい５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピラジン；
５,５−ジオキソ−４,５,６,７−テトラヒドロ−５λ6−ピラゾロ[５,１−ｃ][１,４]チアジン；
４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ[１,５−ａ]ピラジン；
５,６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ[ｂ]フラン；
４,５−ジヒドロ−６−チア−１,７ａ−ジアザインデン；
５,６−ジヒドロ−８−Ｈ−イミダゾ[２,１−ｃ][１,４]チアジン；
４Ｈ−５−チア−１,６ａ−ジアザペンタレン；
２,３−ジヒドロピラゾロ[５,１−ｂ]チアゾール；
２,３−ジヒドロピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール；
６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[５,１−ｃ][１,４]オキサジン；
６,７−５Ｈ−ジヒドロピラゾロ[５,１−ｂ]オキサジン；および
例えば、２−メトキシアセチルのようなアルコキシアルキルＣＯ−によって；またはメトキシアセチルのようなアルキルオキシアルキルＣＯ−によって置換されていてもよい４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ[１,５−ａ]ピラジン。
【００５４】
二環式ヘテロアリール基のさらなる例は以下のとおりである：
【化６】
2010215652.tif 000007
【００５５】
式１−Ａにおいて、Ｚ1、Ｚ2およびＺ3は、独立して、ＣＲ2、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ1であり、Ｚ1〜Ｚ3のうち１つは炭素であり、式Ｉにおいて示される分子の残部と結合する。Ｚの１つがＣＲ2である場合、残りの２つのＺは、２個のＮ、または１個のＮおよびＯ、Ｓ、Ｎ−Ｒ1の芳香族性を破壊しないいずれもの組み合わせであり得る；２個のＺがＣＲ2である場合、残りのＺは、芳香族性を破壊しないいずれもの組み合わせで１個のＮ、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ1から選択されてもよい；
Ｗ1、Ｗ2およびＷ3は、独立して、ＣＲ4Ｒ4、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｏ、Ｎ−Ｒ1、Ｃ＝Ｏであり（ただし、Ｓ−ＳまたはＯ−ＯまたはＳ−Ｏ結合形成は飽和環系を形成するようには生じ得ない）；ｔは１〜４である。
【００５６】
式１−Ｂにおいて、Ｚ1、Ｚ2およびＺ3は、独立して、ＣＲ2、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ1であり、Ｚ1〜Ｚ3のうち１つは炭素であり、式Ｉにおいて示される分子の残部と結合する。Ｚの１つがＣＲ2である場合、残りの２つのＺは、独立して、芳香族性を破壊しないいずれもの組み合わせでＣＲ2、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ1であり得る；
２個のＺがＮである場合、環における残りの炭素は、式Ｉにおいて示される分子のペネム部分と結合する。
Ｗ1、Ｗ2およびＷ3は、独立して、ＣＲ4Ｒ4、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｏ、Ｎ−Ｒ1であり、
ｔは１〜４であり；
Ｙ1およびＹ2はＮまたはＣである（ただし、芳香族複素環がイミダゾールである場合、該飽和環は、ブリッジヘッド炭素に隣接するＳを含有し得ない）。
【００５７】
式１−Ｃにおいて、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4は、独立して、ＣＲ2またはＮであり、Ｚ1〜Ｚ4のうち１つは炭素であり、分子の残部と結合する。
Ｗ1、Ｗ2およびＷ3は、独立して、ＣＲ4Ｒ4、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｏ、またはＮ−Ｒ1であり（ただし、Ｓ−ＳまたはＯ−ＯまたはＳ−Ｏ結合形成は飽和環系を形成するようには生じ得ない）；ｔは１〜４である。
Ｙ1およびＹ2は、独立して、ＣまたはＮである。
【００５８】
式１−Ａのより好ましい実施態様：
１．  ｔは１〜３である。
２．  式１−Ａにおいて、Ｚ1はＮ、Ｓ、Ｎ−Ｒ1またはＯであり、Ｚ2またはＺ3のうち１つはＣＲ2であり、残りのＺ2またはＺ3は炭素であり、式Ｉにおいて示される分子の残部と結合する。
３．  式１−Ａにおいて、Ｚ3はＮ、Ｓ、Ｎ−Ｒ1またはＯであり、Ｚ2またはＺ1のうち１つはＣＲ2であり、残りのＺ2またはＺ1は炭素であり、式Ｉにおいて示される分子の残部と結合する。
４．  式１−Ａにおいて、Ｚ2はＮ、Ｓ、Ｎ−Ｒ1またはＯであり、Ｚ1またはＺ3のうち１つはＣＲ2であり、残りのＺ1またはＺ3は式Ｉにおいて示される分子の残部と結合する炭素である。
５．  式１−Ａにおいて、Ｚ1はＮ、Ｎ−Ｒ1、ＯまたはＳであり、Ｚ2はＮ、ＯまたはＳであり、Ｚ3は式Ｉにおいて示される分子のペネム部分と結合する炭素である。
【００５９】
６．  式１−Ａにおいて、Ｚ3はＮ、Ｎ−Ｒ1、ＯまたはＳであり、Ｚ2はＮ、ＯまたはＳであり、Ｚ1は式Ｉにおいて示される分子のペネム部分と結合する炭素である。
７．  式１−Ａにおいて、Ｚ1はＮ、Ｎ−Ｒ1、ＯまたはＳであり、Ｚ3はＮ、ＯまたはＳであり、Ｚ2は式Ｉにおいて示される分子のペネム部分と結合する炭素である。
８．  式１−Ａにおいて、Ｚ1はＮ、Ｓ、Ｎ−Ｒ1またはＯであり、Ｚ2またはＺ3はＣＲ2であり、残りのＺ2またはＺ3は炭素であり、分子の残部と結合し；Ｗ1、Ｗ2およびＷ3は、独立して、ＣＲ4Ｒ4である。
９．  式１−Ａにおいて、Ｚ3はＮ、Ｓ、Ｎ−Ｒ1またはＯであり、Ｚ2またはＺ1のうち１つはＣＲ2であり、残りのＺ2またはＺ1は炭素であり、分子の残部と結合し；Ｗ1、Ｗ2、およびＷ3は、独立して、ＣＲ4Ｒ4である。
１０．  式１−Ａにおいて、Ｚ2はＮ、Ｓ、Ｎ−Ｒ1またはＯであり、Ｚ1またはＺ3のうち１つはＣＲ2であり、残りのＺ1またはＺ3は炭素であり、分子の残部と結合し；Ｗ1、Ｗ2、およびＷ3は、独立して、ＣＲ4Ｒ4である。
【００６０】
１１．  式１−Ａにおいて、Ｚ1はＮ、Ｎ−Ｒ1、ＯまたはＳであり、Ｚ2はＮ、ＯまたはＳであり；Ｚ3は分子のペネム部分と結合する炭素であり；Ｗ1、Ｗ2、Ｗ3は、独立して、ＣＲ4Ｒ4である。
１２．  式１−Ａにおいて、Ｚ3はＮ、Ｎ−Ｒ1、ＯまたはＳであり；Ｚ2はＮ、ＯまたはＳであり；Ｚ1は分子のペネム部分と結合する炭素であり；Ｗ1、Ｗ2、Ｗ3は、独立して、ＣＲ4Ｒ4である。
１３．  式１−Ａにおいて、Ｚ1はＮ、Ｎ−Ｒ1、ＯまたはＳであり；Ｚ3はＮ、ＯまたはＳであり；Ｚ2は分子のペネム部分と結合する炭素であり；Ｗ1、Ｗ2、Ｗ3は、独立して、ＣＲ4Ｒ4である。
１４．  式１−Ａにおいて、Ｚ3はＮ、Ｎ−Ｒ1、ＯまたはＳであり；Ｚ1はＮ、ＯまたはＳであり；Ｚ2は分子のペネム部分と結合する炭素であり；Ｗ1、Ｗ2、Ｗ3は、独立して、ＣＲ4Ｒ4である。
１５．  式１−Ａにおいて、Ｚ1はＮ、Ｓ、Ｎ−Ｒ1またはＯであり；Ｚ2またはＺ3のうち１つはＣＲ2であり、残りのＺ2またはＺ3は炭素であり、分子の残部と結合し、ｔは１〜３であり；１つのＷ2はＮ−Ｒ1、ＯまたはＳ(Ｏ)n（ｎは０〜２である）であり、もう１つのＷ2はＣＲ4Ｒ4である。
【００６１】
１６．  式１−Ａにおいて、Ｚ3はＮ、Ｓ、Ｎ−Ｒ1またはＯであり；Ｚ2またはＺ1のうち１つはＣＲ2であり、残りのＺ2またはＺ1は炭素であり、分子の残部と結合し、ｔは１〜３であり；１つのＷ2はＮ−Ｒ1、ＯまたはＳ(Ｏ)n（ｎは０〜２である）であり、もう１つのＷ2はＣＲ4Ｒ4である。
１７．  式１−Ａにおいて、Ｚ2はＮ、Ｓ、Ｎ−Ｒ1またはＯであり；Ｚ1またはＺ3のうち１つはＣＲ2であり、残りのＺ1またはＺ3は炭素であり、分子の残部と結合し；ｔは１〜３であり；１つのＷ2はＮ−Ｒ1、ＯまたはＳ(Ｏ)n（ｎは０〜２である）であり、もう１つのＷ2はＣＲ4Ｒ4である。
１８．  式１−Ａにおいて、Ｚ1がＮ、Ｎ−Ｒ1、ＯまたはＳであり、Ｚ2＝Ｎ、ＯまたはＳであり、Ｚ3が分子のペネム部分と結合する炭素である場合（ここで、ｔは１〜３である）、１つのＷ2はＮ−Ｒ1、ＯまたはＳ(Ｏ)n（ｎは０〜２である）であり、残りのＷ2はＣＲ4Ｒ4である。
１９．  式１−Ａにおいて、Ｚ3はＮ、Ｎ−Ｒ1、ＯまたはＳであり、Ｚ2はＮ、ＯまたはＳであり、Ｚ1は分子のペネム部分と結合する炭素であり（ここで、ｔは１〜３である）、１つのＷ2はＮ−Ｒ1、ＯまたはＳ(Ｏ)n（ｎは０〜２である）であり、残りのＷ2はＣＲ4Ｒ4である。
２０．  式１−Ａにおいて、Ｚ1がＮ、Ｎ−Ｒ1、ＯまたはＳであり、Ｚ3がＮ、ＯまたはＳであり、Ｚ2が分子のペネム部分と結合する炭素である場合（ここで、ｔは１〜３である）、１つのＷ2はＮ−Ｒ1、ＯまたはＳ(Ｏ)n（ｎは０〜２である）であり、残りのＷ2はＣＲ4Ｒ4である。
【００６２】
２１．  式１−Ａにおいて、Ｚ1はＮ、Ｓ、Ｎ−Ｒ1またはＯであり、Ｚ2またはＺ3はＣＲ2であり、Ｚ2またはＺ3の残りは炭素であり、分子の残部と結合し；Ｗ1およびＷ3はＣＨ2であるか、または、メチレン連結基上の両方の水素が置換されてＯ、Ｓ＝(Ｏ)n（ｎは０〜２である）、Ｎ−Ｒ1から選択されるヘテロ原子が存在するか存在しないスピロ系を形成して５〜８員環系を形成し；ｔは１〜３であり；１つのＷ2はＮ−Ｒ1、ＯまたはＳ(Ｏ)n（ｎは０〜２である）であり、残りＷ2はＣＲ4Ｒ4である。
２２．  式１−Ａにおいて、Ｚ3はＮ、Ｓ、Ｎ−Ｒ1またはＯであり、Ｚ2またはＺ1はＣＲ2であり、残りのＺ2またはＺ1は炭素であり、分子の残部と結合し；Ｗ1およびＷ3はＣＲ4Ｒ4であり；ｔは１〜３であり、１つのＷ2はＮ−Ｒ1、ＯまたはＳ(Ｏ)n（ｎは０〜２である）であり、残りのＷ2はＣＲ4Ｒ4である。
２３．  式１−Ａにおいて、Ｚ2はＮ、Ｓ、Ｎ−Ｒ1またはＯであり、Ｚ1またはＺ3はＣＲ2であり、残りのＺ1またはＺ3は炭素であり、分子の残部と結合し；Ｗ1およびＷ3はＣＲ4Ｒ4であり、ここで、ｔは１〜３であり、１つのＷ2はＮ−Ｒ1、ＯまたはＳ(Ｏ)n（ｎは０〜２である）であり、残りのＷ2はＣＲ4Ｒ4である。
２４．  式１−Ａにおいて、Ｚ1がＮ、Ｎ−Ｒ1、ＯまたはＳであり、Ｚ2がＮ、ＯまたはＳである場合、Ｚ3は分子のペネム部分と結合する炭素であり；Ｗ1およびＷ3はＣＲ4Ｒ4であり、ここで、ｔは１〜３であの、１つのＷ2はＮ−Ｒ1、ＯまたはＳ(Ｏ)n（ｎは０〜２である）であり、残りのＷ2はＣＲ4Ｒ4である。
２５．  式１−Ａにおいて、Ｚ3はＮ、Ｎ−Ｒ1、ＯまたはＳであり、Ｚ2はＮ、ＯまたはＳであり、Ｚ1は分子のペネム部分と結合する炭素であり；Ｗ1およびＷ3はＣＲ4Ｒ4であり、ここで、ｔは１〜３であり、１つのＷ2はＮ−Ｒ1、ＯまたはＳ(Ｏ)n（ｎは０〜２である）であり、残りのＷ2はＣＲ4Ｒ4である。
【００６３】
２６．  式１−Ａにおいて、Ｚ1がＮ、Ｎ−Ｒ1、ＯまたはＳであり、Ｚ3がＮ、ＯまたはＳである場合、Ｚ2は分子のペネム部分と結合する炭素であり；Ｗ1およびＷ3はＣＲ4Ｒ4であり；ｔは１〜３であり；１つのＷ2はＮ−Ｒ1、ＯまたはＳ(Ｏ)n（ｎは０〜２である）であり、もう１つのＷ2はＣＲ4Ｒ4である。
２７．  式１−Ａにおいて、Ｚ3はＮ、Ｎ−Ｒ1、ＯまたはＳであり；Ｚ1はＮ、ＯまたはＳであり；Ｚ2は分子の残部と結合する炭素であり；Ｗ1およびＷ3は、独立して、ＣＲ4Ｒ4であり；ｔは１〜３であり；１つのＷ2はＮ−Ｒ1、ＯまたはＳ(Ｏ)n（ｎは０〜２である）であり、もう１つのＷ2はＣＲ4Ｒ4である。
【００６４】
式１−Ｂのより好ましい実施態様：
２８．  式１−Ｂにおいて、ｔは３である。
２９．  式１−Ｂにおいて、Ｚ1およびＺ3はＮであり；Ｙ1はＮであり；Ｙ2はＣであり、Ｚ2は炭素であり、式Ｉにおいて示される分子の残部と結合する。
３０．  式１−Ｂにおいて、Ｚ2およびＺ3はＮであり；Ｙ1はＮであり；Ｙ2はＣであり、Ｚ1は炭素であり、式Ｉにおいて示される分子の残部と結合する。
３１．  式１−Ｂにおいて、Ｚ1はＮであり、Ｙ1はＮであり、Ｙ2はＣであり、Ｚ2またはＺ3のうち１つはＣＲ2であり、残りのＺ2またはＺ3は炭素であり、式Ｉにおいて示される分子の残部と結合する。
３２．  式１−Ｂにおいて、Ｚ1はＮであり、Ｙ1はＣであり、Ｙ2はＮであり、Ｚ2またはＺ3のうち１つはＣＲ2であり、残りのＺ2またはＺ3は炭素であり、式Ｉにおいて示される分子の残部と結合する。
【００６５】
３３．  式１−Ｂにおいて、Ｚ1はＮであり、Ｙ1はＮであり、Ｙ2はＣであり、Ｚ2またはＺ3のうち１つはＣＲ2であり、残りのＺ2またはＺ3は炭素であり、式Ｉにおいて示される分子の残部と結合し、Ｗ1およびＷ3は、独立して、ＣＲ4Ｒ4であり；ｔは１〜３であり；１つのＷ2はＮ−Ｒ1、Ｏ、Ｓ＝(Ｏ)n（ｎは０〜２である）であり、もう１つのＷ2はＣＲ4Ｒ4である。
３４．  式１−Ｂにおいて、Ｚ1はＮであり、Ｙ1はＣであり、Ｙ2はＮであり、Ｚ2またはＺ3のうち１つはＣＲ2であり、残りのＺ2またはＺ3は炭素であり、式Ｉにおいて示される分子の残部と結合し；Ｗ1およびＷ3は、独立して、ＣＲ4Ｒ4であり；ｔは１〜３であり；１つのＷ2はＮ−Ｒ1、Ｏ、Ｓ＝(Ｏ)n（ｎは０〜２である）であり、もうつ１のＷ2はＣＲ4Ｒ4である。
３５．  式１−Ｂにおいて、Ｚ3はＮであり；Ｙ1はＮであり；Ｙ2はＣであり；Ｚ1またはＺ2のうち１つはＣＲ2であり、残りのＺ1またはＺ2は炭素であり、式Ｉにおいて示される分子の残部と結合する。
３６．  式１−Ｂにおいて、Ｚ2はＮであり；Ｙ1はＮであり；Ｙ2はＣであり；Ｚ1またはＺ3のうち１つはＣＲ2であり、残りのＺ1またはＺ3は炭素であり、式Ｉにおいて示される分子の残部と結合する。
３７．  式１−Ｂにおいて、Ｚ1およびＺ2はＮであり；Ｙ1はＮであり；Ｙ2はＣであり；Ｚ3は炭素であり、式Ｉにおいて示される分子の残部と結合する。
【００６６】
３８．  式１−Ｂにおいて、Ｚ1、Ｚ2およびＺ3は、独立して、ＣＲ2であり；Ｙ1はＣであり；Ｙ2はＮであり；Ｚ1〜Ｚ3のうち１つは炭素であり、式Ｉにおいて示される分子の残部と結合する。
３９．  式１−Ｂにおいて、Ｚ1およびＺ3はＮであり；Ｙ1はＮであり；Ｙ2はＣであり；Ｚ2は炭素であり、式Ｉにおいて示される分子の残部と結合し；ｔは１〜３である。
４０．  式１−Ｂにおいて、Ｚ2およびＺ3はＮであり；Ｙ1はＮであり；Ｙ2はＣであり；Ｚ1は炭素であり、分子の残部と結合し；ｔは１〜３である；
４１．  式１−Ｂにおいて、Ｚ2およびＺ3はＮであり、Ｙ1はＣであり、Ｙ2はＮであり、Ｚ1は炭素であり、分子の残部と結合し、ｔは１〜３である；
４２．  式１−Ｂにおいて、Ｚ2およびＺ3はＮであり、Ｙ1はＮであり；Ｙ2はＣであり；Ｚ1は炭素であり、分子の残部と結合し；Ｗ1およびＷ3は、独立して、ＣＨ2であるか、または、メチレン連結基上の両方の水素が置換されてＯ、Ｓ＝(Ｏ)n（ｎは０〜２である）、Ｎ−Ｒ1から選択されるヘテロ原子が存在するか存在しないスピロ系を形成して５〜８員環系を形成し；ｔは１〜３であり、Ｗ2はＣＨ2、Ｎ−Ｒ1、Ｏ、Ｓ(Ｏ)n（ここで、ｎは０〜２である）である。
【００６７】
４３．  式１−Ｂにおいて、Ｚ3はＮであり；Ｙ1はＮであり；Ｙ2はＣであり；Ｚ1はＣＲ2であり、Ｚ2は分子の残部と結合する炭素原子である。
４４．  式１−Ｂにおいて、Ｚ3はＮであり；Ｙ1はＮであり；Ｙ2はＣであり；Ｚ1はＣＲ2であり；Ｚ2は分子の残部と結合する炭素原子であり；Ｗ1、Ｗ2およびＷ3は、独立して、ＣＲ4Ｒ4であり；ｔは１〜３である。
４５．  式１−Ｂにおいて、Ｚ3はＮであり；Ｙ1はＮであり；Ｙ2はＣであり；Ｚ1はＣＲ2であり；Ｚ2は分子の残部と結合する炭素原子であり；Ｗ1およびＷ3は、独立して、ＣＲ4Ｒ4であり；Ｗ2の１つはＮ−Ｒ1、ＯまたはＳ(Ｏ)nであり、もう１つのＷ2はＣＲ4Ｒ4であり；ｔは１〜３である。
４６．  式１−Ｂにおいて、Ｚ3はＮであり；Ｙ1はＮであり；Ｙ2はＣであり；Ｚ1はＣＲ2であり；Ｚ2は分子の残部と結合する炭素原子であり；Ｗ1およびＷ2は、独立して、ＣＲ4Ｒ4であり；Ｗ3はＮ−Ｒ1、ＯまたはＳ(Ｏ)nであり；ｔは２である。
４７．  式１−Ｂにおいて、Ｚ3はＮであり；Ｙ1はＮであり；Ｙ2はＣであり；Ｚ1はＣＲ2であり；Ｚ2は分子の残部と結合する炭素原子である；Ｗ1およびＷ3は、独立して、ＣＲ4Ｒ4であり；Ｗ2はＮ−Ｒ1、ＯまたはＳ(Ｏ)nであり；ｔは１である。
【００６８】
４８．  式１−Ｂにおいて、Ｚ2はＮであり；Ｙ1はＮであり；Ｙ2はＣであり；Ｚ3はＣＲ2であり；Ｚ1は分子の残部と結合する炭素であり；Ｗ1およびＷ2はＣＨ2であるか、または、メチレン連結基上の両方の水素が置換されてＯ、Ｓ＝(Ｏ)n（ｎは０〜２である）、Ｎ−Ｒ1から選択されるヘテロ原子が存在するか存在しないスピロ系を形成して５〜８員環系を形成し；Ｗ3はＮ−Ｒ1、ＯまたはＳ(Ｏ)nであり；ｔは３である。
４９．  式１−Ｂにおいて、Ｚ2はＮであり；Ｙ1はＮであり；Ｙ2はＣであり、Ｚ3はＣＲ2であり；Ｚ1は分子の残部と結合する炭素であり；Ｗ1およびＷ3は、独立して、ＣＨ2であるか、または、メチレン連結基上の両方の水素が置換されてＯ、Ｓ＝(Ｏ)n（ｎは０〜２である）、Ｎ−Ｒ1から選択されるヘテロ原子が存在するか存在しないスピロ系を形成して５〜８員環系を形成し；１つのＷ2はＮ−Ｒ1、ＯまたはＳ(Ｏ)nであり、もう１つのＷ2はＣＲ4Ｒ4であり；ｔは２である。
５０．  式１−Ｂにおいて、Ｚ2はＮであり；Ｙ1はＮであり；Ｙ2はＣであり；Ｚ3はＣＲ2であり；Ｚ1は分子の残部と結合する炭素であり；Ｗ1およびＷ3は、独立して、ＣＨ2であるか、または、メチレン連結基上の両方の水素が置換されてＯ、Ｓ＝(Ｏ)n（ｎは０〜２である）、Ｎ−Ｒ1から選択されるヘテロ原子が存在するか存在しないスピロ系を形成して５〜８員環系を形成し；Ｗ2はＮ−Ｒ1、ＯまたはＳ(Ｏ)nであり；ｔは１である。
５１．  式１−Ｂにおいて、Ｚ2はＮであり；Ｙ1はＮであり；Ｙ2はＣであり；Ｚ1はＣＲ2であり；Ｚ3は分子の残部と結合する炭素であり；Ｗ1およびＷ3は、独立して、ＣＲ4Ｒ4であり；Ｗ2のうち１つはＮ−Ｒ1、ＯまたはＳ(Ｏ)nであり、もう１つのＷ2はＣＲ4Ｒ4であり；ｔは３である。
５２．  式１−Ｂにおいて、Ｚ2はＮであり；Ｙ1はＮであり；Ｙ2はＣであり；Ｚ1はＣＲ2であり；Ｚ3は分子の残部と結合する炭素であり；Ｗ1およびＷ3は、独立して、ＣＲ4Ｒ4であり；１つのＷ2はＮ−Ｒ1、ＯまたはＳ(Ｏ)nであり、もう１つのＷ2はＣＲ4Ｒ4であり；ｔは２である。
【００６９】
５３．  式１−Ｂにおいて、Ｚ2はＮであり；Ｙ1はＮであり；Ｙ2はＣであり；Ｚ1はＣＲ2であり；Ｚ3は分子の残部と結合する炭素であり；Ｗ1およびＷ3は、独立して、ＣＲ4Ｒ4であり；Ｗ2はＮ−Ｒ1、ＯまたはＳ(Ｏ)nであり；ｔは１である。
５４．  式１−Ｂにおいて、Ｚ1およびＺ2はＮであり；Ｙ1はＮであり；Ｙ2はＣであり；Ｚ3は炭素であり、分子の残部と結合し；Ｗ1およびＷ3は、独立して、ＣＲ4Ｒ4であり；Ｗ2の１つはＮ−Ｒ1、ＯまたはＳ(Ｏ)nであり、もう１つのＷ2はＣＲ4Ｒ4であり；ｔは３である。
５５．  式１−Ｂにおいて、Ｚ1およびＺ2はＮであり；Ｙ1はＮであり；Ｙ2はＣであり；Ｚ3は炭素であり、分子の残部と結合し；Ｗ1およびＷ3は、独立して、ＣＲ4Ｒ4であり；Ｗ2の１つはＮ−Ｒ1、ＯまたはＳ(Ｏ)nであり、もう１つのＷ2はＣＲ4Ｒ4であり；ｔは２である。
５６．  式１−Ｂにおいて、Ｚ1およびＺ2はＮであり；Ｙ1はＮであり；Ｙ2はＣであり；Ｚ3は炭素であり、分子の残部と結合し；Ｗ1およびＷ3は、独立して、ＣＲ4Ｒ4であり；Ｗ2はＮ−Ｒ1、ＯまたはＳ(Ｏ)nであり；ｔは１である。
５７．  式１−Ｂにおいて、Ｚ1およびＺ2は、独立して、ＣＲ2であり；Ｙ1はＣであり；Ｙ2はＮであり；Ｚ3は炭素であり、分子の残部と結合し；Ｗ1およびＷ3は、独立して、ＣＲ4Ｒ4であり；Ｗ2の１つはＮ−Ｒ1、ＯまたはＳ(Ｏ)nであり；もうつ１のＷ2はＣＲ4Ｒ4であり；ｔは３である。
【００７０】
５８．  式１−Ｂにおいて、Ｚ1およびＺ2は、独立して、ＣＲ2であり；Ｙ1はＣであり、Ｙ2はＮであり、Ｚ3は炭素であり、分子の残部と結合し；Ｗ1およびＷ3は、独立して、ＣＲ4Ｒ4であり；１つのＷ2はＮ−Ｒ1、ＯまたはＳ(Ｏ)nであり、残りのＷ2はＣＲ4Ｒ4であり；ｔは２である。
５９．  式１−Ｂにおいて、Ｚ1およびＺ2は、独立して、ＣＲ2であり；Ｙ1はＣであり；Ｙ2はＮであり；Ｚ3は炭素であり、分子の残部と結合し；Ｗ1およびＷ3は、独立して、ＣＲ4Ｒ4であり；Ｗ2はＮ−Ｒ1、ＯまたはＳ(Ｏ)nであり；ｔは１である。
６０．  式１−Ｂにおいて、Ｚ1およびＺ3は、独立して、ＣＲ2であり；Ｙ1はＣであり；Ｙ2はＮであり；Ｚ2は炭素であり、分子の残部と結合し；Ｗ1およびＷ3は、独立して、ＣＲ4Ｒ4であり；１つのＷ2はＮ−Ｒ1、ＯまたはＳ(Ｏ)nであり；もう１つのＷ2はＣＲ4Ｒ4であり；ｔは３である。
６１．  式１−Ｂにおいて、Ｚ1およびＺ3は、独立して、ＣＲ2であり；Ｙ1はＣであり；Ｙ2はＮであり；Ｚ2は炭素であり、分子の残部と結合し；Ｗ1およびＷ3は、独立して、ＣＲ4Ｒ4であり；１つのＷ2はＮ−Ｒ1、ＯまたはＳ(Ｏ)nであり、残りのＷ2はＣＲ4Ｒ4であり；ｔは２である。
６２．  式１−Ｂにおいて、Ｚ1およびＺ3は、独立して、ＣＲ2であり；Ｙ1はＣであり；Ｙ2はＮであり；Ｚ2は炭素であり、分子の残部と結合し；Ｗ1およびＷ3は、独立して、ＣＲ4Ｒ4であり；Ｗ2はＮ−Ｒ1、ＯまたはＳ(Ｏ)nであり；ｔは１である。
【００７１】
６３．  式１−Ｂにおいて、Ｚ3およびＺ2は、独立して、ＣＲ2であり；Ｙ1はＣであり；Ｙ2はＮであり；Ｚ1は炭素であり、分子の残部と結合し；Ｗ1およびＷ2は、独立して、ＣＲ4Ｒ4であり；１つのＷ2はＮ−Ｒ1、ＯまたはＳ(Ｏ)nであり；もう１つのＷ2はＣＲ4Ｒ4であり；ｔは３である。
６４．  式１−Ｂにおいて、Ｚ3およびＺ2は、独立して、ＣＲ2であり；Ｙ1はＣであり；Ｙ2はＮであり；Ｚ1は炭素であり、分子の残部と結合し；Ｗ1およびＷ3は、独立して、ＣＲ4Ｒ4であり；１つのＷ2はＮ−Ｒ1、ＯまたはＳ(Ｏ)nであり；残りのＷ2はＣＲ4Ｒ4であり；ｔは２である。
６５．  式１−Ｂにおいて、Ｚ3およびＺ2は、独立して、ＣＲ2であり；Ｙ1はＣであり；Ｙ2はＮであり；Ｚ1は炭素であり、分子の残部と結合し；Ｗ1およびＷ3は、独立して、ＣＲ4Ｒ4であり；Ｗ2はＮ−Ｒ1、ＯまたはＳ(Ｏ)nであり；ｔは１である。
６６．  式１−Ｂにおいて、Ｚ3はＮであり；Ｙ1はＮであり；Ｙ2はＣであり；Ｚ1およびＺ2のうち１つはＣＲ2であり、他方はＣであり；Ｗ1はＣＲ4Ｒ4であり；Ｗ2はＣＲ4Ｒ4であり；Ｗ3はＣＨ2、Ｎ−Ｒ1またはＯであり；ｔは１である。
６７．  式１−Ｂにおいて、Ｚ3はＮであり；Ｙ1はＮであり；Ｙ2はＣであり；Ｚ1およびＺ2のうち１つはＣＲ2であり、他方はＣであり；Ｗ1はＣＲ4Ｒ4であり；Ｗ2はＣ＝Ｏであり；Ｗ3はＮ−Ｒ1であり；ｔは１である。
【００７２】
６８．  式１−Ｂにおいて、Ｚ3はＮであり；Ｙ1はＮであり；Ｙ2はＣであり；Ｚ1およびＺ2のうち１つはＣＲ2であり、他方はＣであり；Ｗ1はＮ−Ｒ1であり；Ｗ2はＣ＝Ｏであり；Ｗ3はＣＲ4Ｒ4であり；ｔは１である。
６９．  式１−Ｂにおいて、Ｚ3はＮであり；Ｙ1はＮであり；Ｙ2はＣであり；Ｚ1およびＺ2のうち１つはＣＲ2であり、他方はＣであり；Ｗ1はＣ＝Ｏであり；Ｗ2はＮ−Ｒ1であり；Ｗ3はＣＨ2であり；ｔは１である。
【００７３】
式１−Ｃのより好ましい実施態様は以下のとおりである：
７０．式１−Ｃにおいて、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4は、独立して、ＣＲ2であり；Ｚ1〜Ｚ4のうち１つは炭素であり、分子の残部と結合し；Ｙ1およびＹ2はＣであり；ｔは１〜３であり；Ｗ1、Ｗ2およびＷ3は、独立して、ＣＲ4Ｒ4、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｏ、またはＮ−Ｒ1である。
７１．  式１−Ｃにおいて、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4は、独立して、ＣＲ2であり、Ｚ1〜Ｚ4のうち１つは炭素であり、分子の残部と結合し；Ｙ1およびＹ2はＣまたはＮであり；ｔは１〜３であり；Ｗ1、Ｗ2およびＷ3は、独立して、ＣＲ4Ｒ4、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｏ、またはＮ−Ｒ1である。
７２．  式１−Ｃにおいて、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4は、独立して、ＣＲ2であり；Ｙ1およびＹ2はＮであり；ｔは１〜３であり；Ｗ1、Ｗ2およびＷ3は、独立して、ＣＲ4Ｒ4、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｏ、またはＮ−Ｒ1である。
７３．  式１−Ｃにおいて、Ｚ1はＮであり、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4は、独立して、ＣＲ2であり；Ｙ1およびＹ2はＣであり；ｔは１〜３であり；Ｗ1、Ｗ2およびＷ3は、独立して、ＣＲ4Ｒ4、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｏ、またはＮ−Ｒ1である。
７４．  式１−Ｃにおいて、Ｚ1はＮであり、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4は、独立して、ＣＲ2であり；Ｚ1〜Ｚ4のうち１つは炭素であり、分子の残部と結合し；Ｙ1はＣであり；Ｙ2はＮであり；ｔは１〜３であり；Ｗ1、Ｗ2およびＷ3は、独立して、ＣＲ4Ｒ4、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｏ、またはＮ−Ｒ1である。
【００７４】
７５．  式１−Ｃにおいて、Ｚ2はＮであり、Ｚ1、Ｚ3およびＺ4は、独立して、ＣＲ2であり；Ｚ1〜Ｚ4のうち１つは炭素であり、分子の残部と結合し；Ｙ1およびＹ2はＣであり；ｔは１〜３であり；Ｗ1、Ｗ2およびＷ3は、独立して、ＣＲ4Ｒ4、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｏ、またはＮ−Ｒ1である。
７６．  式１−Ｃにおいて、Ｚ2はＮであり、Ｚ1、Ｚ3およびＺ4は、独立して、ＣＲ2であり；Ｚ1〜Ｚ4のうち１つは炭素であり、分子の残部と結合し；Ｙ1はＣであり；Ｙ2はＮであり；ｔは１〜３であり；Ｗ1、Ｗ2およびＷ3は、独立して、ＣＲ4Ｒ4、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｏ、またはＮ−Ｒ1である。
７７．  式１−Ｃにおいて、Ｚ3はＮであり；Ｚ1、Ｚ2およびＺ4は、独立して、ＣＲ2であり；Ｚ1〜Ｚ4のうち１つは炭素であり、分子の残部と結合し；Ｙ1およびＹ2はＣであり；ｔは１〜３であり；Ｗ1、Ｗ2およびＷ3は、独立して、ＣＲ4Ｒ4、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｏ、またはＮ−Ｒ1である。
７８．  式１−Ｃにおいて、Ｚ3はＮであり、Ｚ1、Ｚ2およびＺ4は、独立して、ＣＲ2であり；Ｚ1〜Ｚ4のうち１つは炭素であり、分子の残部と結合し；Ｙ1はＣであり、Ｙ2はＮであり；ｔは１〜３であり；Ｗ1、Ｗ2およびＷ3は、独立して、ＣＲ4Ｒ4、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｏ、またはＮ−Ｒ1である。
７９．  式１−Ｃにおいて、Ｚ4はＮであり、Ｚ1、Ｚ2およびＺ3は、独立して、ＣＲ2であり；Ｚ1〜Ｚ4のうち１つは炭素であり、分子の残部と結合し；Ｙ1およびＹ2はＣであり；ｔは１〜３であり；Ｗ1、Ｗ2およびＷ3は、独立して、ＣＲ4Ｒ4、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｏ、またはＮ−Ｒ1である。
【００７５】
８０．  式１−Ｃにおいて、Ｚ4はＮであり、Ｚ1、Ｚ2およびＺ3は、独立して、ＣＲ2であり；Ｚ1〜Ｚ4のうち１つは炭素であり、分子の残部と結合し；Ｙ1はＮであり；Ｙ2はＣであり；ｔは１〜３であり；Ｗ1、Ｗ2およびＷ3は、独立して、ＣＲ4Ｒ4、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｏ、またはＮ−Ｒ1である。
８１．  式１−Ｃにおいて、Ｚ1はＮであり、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4は、独立して、ＣＲ2であり；Ｚ1〜Ｚ4のうち１つは炭素であり、分子の残部と結合し；Ｙ1およびＹ2はＣであり；ｔは１〜３であり；Ｗ1、Ｗ2およびＷ3は、独立して、ＣＲ4Ｒ4、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｏ、またはＮ−Ｒ1である。
８２．  式１−Ｃにおいて、Ｚ1およびＺ2はＮであり、Ｚ3またはＺ4は、独立して、ＣＲ2であり；Ｚ1〜Ｚ4のうち１つは炭素であり、分子の残部と結合し；Ｙ1はＣであり；Ｙ2はＮであり；ｔは１〜３であり；Ｗ1、Ｗ2およびＷ3は、独立して、ＣＲ4Ｒ4、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｏ、またはＮ−Ｒ1である。
８３．  式１−Ｃにおいて、Ｚ1およびＺ3はＮであり、Ｚ2またはＺ4は、独立して、ＣＲ2であり；Ｚ1〜Ｚ4のうち１つは炭素であり、分子の残部と結合し；Ｙ1はＣであり；Ｙ2はＮであり；ｔは１〜３であり；Ｗ1、Ｗ2およびＷ3は、独立して、ＣＲ4Ｒ4、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｏ、またはＮ−Ｒ1である。
８４．  式１−Ｃにおいて、Ｚ1およびＺ4はＮであり、Ｚ2またはＺ3は、独立して、ＣＲ2であり；Ｚ1〜Ｚ4のうち１つは炭素であり、分子の残部と結合し；Ｙ1はＮであり；Ｙ2はＣであり；ｔは１〜３であり；Ｗ1、Ｗ2およびＷ3は、独立して、ＣＲ4Ｒ4、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｏ、またはＮ−Ｒ1である。
【００７６】
８５．  式１−Ｃにおいて、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3はＮであり、Ｚ4は炭素であり、分子の残部と結合し；Ｙ1はＣであり；Ｙ2はＮであり；ｔは１〜３であり；Ｗ1、Ｗ2およびＷ3は、独立して、ＣＲ4Ｒ4、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｏ、またはＮ−Ｒ1である。
８６．  式１−Ｃにおいて、Ｚ1、Ｚ3およびＺ4はＮであり、Ｚ2は炭素であり、分子の残部と結合し；Ｙ1およびＹ2はＣであり；ｔは１〜３であり；Ｗ1、Ｗ2およびＷ3は、独立して、ＣＲ4Ｒ4、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｏ、またはＮ−Ｒ1である。
８７．  式１−Ｃにおいて、Ｚ1、Ｚ2およびＺ4はＮであり、Ｚ3は炭素であり、分子の残部と結合し；Ｙ1およびＹ2はＣであり、ｔは１〜３であり；Ｗ1、Ｗ2およびＷ3は、独立して、ＣＲ4Ｒ4、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｏ、またはＮ−Ｒ1である。
８８．  式１−Ｃにおいて、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4はＮであり、Ｚ1は炭素であり、分子の残部と結合し；Ｙ1およびＹ2はＣであり、ｔは１〜３であり；Ｗ1、Ｗ2およびＷ3は、独立して、ＣＲ4Ｒ4、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｏ、またはＮ−Ｒ1である。
【００７７】
本発明の最も好ましい化合物は以下の化合物である：
１．  (５Ｒ,６Ｚ)−６−[(５−ベンジル−４,５,６,７−テトラヒドロチエノ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)メチレン]−７オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸。
２．  (５Ｒ),(６Ｚ)−６−(７−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−２−イルメチレン)−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩。
３．  (５Ｒ),(６Ｚ)−７−オキソ−６−(５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−２−イルメチレン)−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩。
４．  (５Ｒ,６Ｚ)−６−{[５−(４−メトキシベンジル)−４,５,６,７−テトラヒドロチエノ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)]メチレン}−７オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩。
５．  (５Ｒ),(６Ｚ)−６−(５,６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ[２,１−ｃ][１,４]チアジン−２−イルメチレン)−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩
６．  (５Ｒ),(６Ｚ)−６−(６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[１,２−ａ]イミダゾール−２−イルメチレン)−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩。
７．  (５Ｒ),(６Ｚ)−６−(５,６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ[２,１−ｃ][１,４]オキサジン−２−イルメチレン)−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩
８．  (５Ｒ),(６Ｚ)−６−(５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−２−イルメチレン)−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩
９．  (５Ｒ)(６Ｚ)−７−オキソ−６−(４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−イルメチレン)−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩
１０．  (５Ｒ),(６Ｚ)−６−(７−メチル−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−２−イルメチレン)−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩
１１．  (５Ｒ)(６Ｚ)−６−(６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[５,１−ｃ][１,４]チアジン−２−イルメチレン)−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩
１２．  (５Ｒ)(６Ｚ)−７−オキソ−６−(４Ｈ−５−チア−１,６ａ−ジアザペンタレン−２−イルメチレン)−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩
１３．  (５Ｒ)(６Ｚ)−６−(７Ｈ−イミダゾ[１,２−ｃ]チアゾール−２−イルメチレン)−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩
１４．  (５Ｒ,６Ｚ)−７−オキソ−６−[(４−オキソ−６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[５,１−ｃ][１,４]オキサジン−２−イル)メチレン]−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸
１５．  ６−(６,７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]ピラン−２−イルメチレン)−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸
１６．  ６−(６,７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]チオピラン−２−イルメチレン)−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸
１７．  ６−(５−メチル−４,５,６,７−テトラヒドロ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イルメチレン)−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸
１８．  ２−(２−カルボキシ−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−６−イリデンメチル)−６,７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
１９．  ７−オキソ−６−(６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]アゼピン−２−イルメチレン)−４−チア−１−アザ−ビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸
２０．  (５Ｒ),(６Ｚ)−６−(７−ベンジル−５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−２−イルメチレン)−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸
２１．  (５Ｒ,６Ｚ)−７−オキソ−６−{[５−(ピリジン−３−イルメチル)−４,５,６,７−テトラヒドロチエノ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)]メチレン}−７オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸
２２．  (５Ｒ,６Ｚ)−７−オキソ−６−{[５−(ピリジン−３−イルカルボニル)−４,５,６,７−テトラヒドロチエノ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)]メチレン}−７オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸
２３．  (５Ｒ,６Ｚ)−７−オキソ−６−{[５−(フェニルアセチル)−４,５,６,７−テトラヒドロチエノ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)]メチレン}−７オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸
【００７８】
本発明の化合物は、β−ラクタマーゼ阻害特性および抗菌特性を有しており、ヒトおよび動物における感染の治療に有用である。本発明の化合物は、β−ラクタム系抗生物質と組み合わせて使用すると、結果として、クラス−Ａおよびクラス−Ｃ産生生物に対する抗菌活性が増大する（相乗効果）。β−ラクタム系抗生物質としては、ピペラシリン、アモキシシリン、チカルシリン、ベンジルペニシリン、アンピシリン、スルベニシリン、他の公知のペニシリンのようなペニシリン抗生物質、およびセファトリジン、セファロリジン、セファロチン、セファゾリン、セファレキシン、セフラジン、他の公知のセファロスポリンのようなセファロスポリン、アズトレオナムおよびラタモキセフ（モクサラクタム）が挙げられる。最も好ましくは、本発明の化合物は、グラム陽性およびグラム陰性病原体に対して広域スペクトル活性を有するピペラシリン、およびアモキシシリンと一緒に使用される。
【００７９】
本発明の化合物は、β−ラクタム系抗生物質の前、同時または後に提供され得る（「共投与」）。「提供」とは、化合物を直接またはインビボで、例えばプロドラッグを含むものとする。本発明の化合物をβ−ラクタム系抗生物質と共投与する場合、当該化合物の量対β−ラクタム系抗生物質の量の比率は、幅広い範囲で様々な値を取り得る。β−ラクタム系抗生物質対β−ラクタマーゼ阻害剤の比率は１：１から１００：１までの様々な値を取り得る。好ましくは、β−ラクタム系抗生物質対β−ラクタマーゼ阻害剤の比率は１０：１よりも低い。本発明の組成物は、経口投与（ＰＯ）、静脈内投与（ＩＶ）または局所投与に適した剤形であり得る。本発明の組成物は、錠剤、カプセル剤、クリーム剤、シロップ剤、懸濁剤、注射もしくは注入に適した滅菌溶液の剤形であり得る。好ましくは、本発明の化合物は、ピペラシリンと静脈内共投与されるか、または、アモキシシリンと経口もしくは静脈内共投与される。
【００８０】
化合物の構造式は、いずれもの互変異性体、いずれもの立体異性体（立体化学が明確に示されている場合を除く）およびいずれもの結晶形を包含する。
【００８１】
ペネム阻害剤についてのＩＣ50決定
Bush et al.［Bush, K., Macalintal, C., Rasmussen, B. A., Lee, V. and Yang, Y.  Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1993, 37, 851］によって記載されたようにして分光測定でペネム阻害剤のβ−ラクタマーゼ阻害活性を決定した。該アッセイにおいて、均一に精製されたクラスＡβ−ラクタマーゼであるイーコリ（E.coli）由来のＴＥＭ−１およびエンテロバクター・クロアカエ（Enterobacter cloacae）由来のＩｍｉ−１、クラスＢ酵素であるバクテロイデス・フラギリス（Bacteroides fragilis）由来のＣｃｒＡ、ならびにクラスＣ酵素であるエンテロバクター・クロアカエ由来のＡｍｐＣを使用した。ＴＥＭ−１、Ｉｍｉ−１、ＣｃｒＡおよびＡｍｐＣについての酵素濃度は、各々、４.３、７.１、１.２および２.１ｎＭであった。幅広い範囲に及ぶ阻害剤濃度は、可能なＩＣ50値を含むように５０ｍＭ ＰＯ4、ｐＨ７.０中で調製された。酵素反応を開始させるのに使用した基質は、阻害剤と同一のバッファー中５０μｇ／ｍｌのニトロセフィンであった。初めに、酵素および阻害剤（各々２０μｌ）を２５℃で１０分間プレインキュベートした後、ニトロセフィン１６０μｌを添加した。ＳｏｆｔＭａｘ Ｐｒｏｇｒａｍの動態学的プロトコールと一緒にＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｓｐｅｃｔｒａ Ｍａｘ ２５０を使用し、４９５ｎｍで５分間、加水分解の開始速度をモニターした。Ｓｐｅｃｔｒａ Ｍａｘ ２５０からの読みをエクスポートし、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌにトランスファーした。各阻害剤濃度の阻害パーセントを対照酵素活性に基づいて算出した。酵素活性の５０％減少を引き起こす阻害剤濃度（ＩＣ50）をグラフで示して決定した。
【００８２】
【表１】
2010215652.tif 000008
【００８３】
抗菌感受性試験。National Committee for Clinical Laboratory Standards（ＮＣＣＬＳ）によって推奨されるマイクロブロス希釈法によって抗生物質のインビトロ活性を決定した。（NCCLS. 2000. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically; Approved Standards: M7-A5, vol. 19. National Committe for Clinical Laboratory Standards, Villanova, PA）。該試験法のためにMueller-Hinton II ブロス（ＭＨＢＩＩ）（BBL Cockeysville, MD）を使用した。一定量（４ｕｇ／ｍｌ）のＢ−ラクタマーゼ阻害剤と合わせたピペラシリンの二倍段階希釈液５０μｌ／ウェルを含有するマイクロタイタープレートに接種材料５０μｌを接種して最終容量１００μｌ中適当な密度（１０5ＣＦＵ／ｍｌ）を得た。該プレートを周囲空気中にて３５℃で１８〜２２時間インキュベートした。全ての単離体についての最少阻害濃度（ＭＩＣ）を、肉眼で検出される生物の増殖を完全に阻害する抗菌剤の最少濃度であると定義した。上記の方法によって得られたＭＩＣデータを表２に記載する。
【００８４】
【表２−１】
2010215652.tif 000009
【００８５】
【表２−２】
2010215652.tif 000010
【００８６】
インビボ抗菌保護作用
材料：
動物：
約１８〜２２グラムの雌性マウス株ＣＤ−１をCharles River Laboratories から受け取り、使用の７日前に検疫した。加えて、サイトキサンを使用してマウスを好中球減少症にすることができる。
【００８７】
感染：
イー・コリ（E. coli）、クレブシエラ・ニューモニエ（K. pneumoniae）、モルガネラ・モルガニイ（M. morganii）、エンテロバクター・クロアカエ（E. cloacae）、セラチア・マルセッセンス（S. marcescens）、シトロバクター・フロインディイ（C. freundii）、スタフィロコッカス（staphylococci）、ストレプトコッカス（streptococci）、シュードモナス・エルジノーサ（P. aeruginosa）およびナイセリア・ゴノレエ（N. gonorrhoeae）の株による感染を含むマウスにおける感染を引き起こすように順応した臨床的単離体を実験に使用する。
【００８８】
調製：ＮＩＨガイドラインに従って、食餌および水を自由に摂取できるケージにおいて動物５匹を飼育する。
【００８９】
実験プロトコール：
ブロス、生理食塩水または雄ブタ胃ムチンに懸濁した予定の細菌接種材料（ナイセリア・ゴノレアについては乾燥したウシヘモグロビンを追加した）０.５ｍｌを腹腔内注射するか、または０.０５ｍｌを鼻腔内注射することによりマウスに投与した。細菌接種材料は、特定の感染株の１０〜１００ＬＤ50に相当し、７日以内に未処置の対照動物が死亡するであろう：「マウスにおける細菌毒性」。抗菌量（抗生物質の二倍段階希釈液によって調製された用量濃度）を０.２％水性寒天またはメトセルに溶解または懸濁させ、以下の方法でリン酸緩衝生理食塩水またはアジュバントを経口、皮下または静脈内投与する。
ａ）経口または皮下：感染の０.５時間後に用量０.５ｍｌを投与した。２回目の投与は、より毒性の強い生物による感染の治療のために、感染の３時間後に投与することができる。
ｂ）静脈内：感染の０.５時間後に用量０.２ｍｌを投与した。より毒性の強い生物による感染の治療のために、４８時間目まで、より多くの用量を投与することができる。（静脈内用量は、２４時間につき３回を超えない）。
ｃ）経口前処置：特別な環境下で、抗生物質の胃安定性を増大させるために、胃のｐＨを調節することが必要である。この目的のために、感染の０.５時間後にリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７.８、０.０６Ｍ）（または特定の認可されたアジュバント）を経口投与し、５分後に、リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７.８、０.０６Ｍ）中に含有される抗生物質０.５ｍｌを投与する。
【００９０】
動物種
インビボ効力の決定に必要とされる動物の数について以下のとおり詳細に説明する：
Ａ）  ３種類の投与経路（経口、皮下および静脈内）の各々にて投与量につきマウス５匹を用いて５種類の投与量で新規抗生物質を試験する。初めに、薬物が経口吸収されるかおよび／または最も効果的な経路はどれかを決定するために３種類の投与経路を研究すべきである。これには、抗生物質１種類につき３種類の経路を用いて経路１種類につきマウス２５匹が必要であるか、または、試験される新規化合物１種類につきマウス７５匹が必要である。１つの実験につき１〜２種類の新規化合物を試験する（マウス７５〜１５０匹）。
Ｂ）  新規化合物の有効性を、標準または有効性が既知の抗生物質のものと比較しなければならない。既知の抗生物質または以前に試験された抗生物質を、単一の投与経路によって１種類の投与濃度につきマウス５匹を用いて５種類の投与濃度で、１種類の抗生物質につき合計２５匹のマウスについて試験する。通常、１つの実験につき３〜６種類の抗生物質を試験する（マウス７５〜１５０匹）。
Ｃ）  未処置対照 − 上記試験の各々において、１種類の濃度につきマウス１０匹を用いて未処置動物に３種類の濃度の細菌接種材料で感染させる（マウスは試験ごとに合計３０匹）。これらの未処置対照を使用して、試験ごとの比較および妥当性のために必要とされる１０〜１００ＬＤ50の感染レベルを決定し、維持する
【００９１】
抗菌剤の保護効果の決定：
感染した未処置動物の生存率を処置動物と比較することによって抗菌剤の保護作用を測定する。この決定のために、処置後７日間、動物を観察する。生存数を毎日２回調査し、その時、死亡した動物および瀕死の動物を取り出す。プロビット分析（Cleeland,R. and E. Squires. 1991.  Evaluation of New Antimicrobials in Vitro and in Experimental Animal Infections.  In Antibiotics in Laboratory Medicine", 3rd. ed., edited by Victor Lorian.  Willams and Wilkins Baltimore, Maryland. pp. 752-783）のためのコンピュータープログラムによる半有効量（ＥＤ５０）の推定のために、３つに分けた試験からの７日生存率をプールする。試験は３回、別々の日に行って、統計学的に妥当な数の動物を提供し、日ごとおよび試験ごとに基づく試験結果の変動を最小限にする。
【００９２】
【表３】
2010215652.tif 000011
【００９３】
（発明の方法）
本発明は、式Ｉで示される化合物の製造方法であって、式ＩＩ：
【化７】
2010215652.tif 000012
［式中、Ａ'は上記にて定義したＡまたはＢであり、ＸはＯまたはＳであり、Ｐはエステル脱離基、例えば、アセテート、メシラート、トリフラートまたはトシラートであり、Ｒは保護基である］
で示される化合物を還元的離脱させ、要すれば保護基を除去して、Ｒ5が水素である式Ｉで示される化合物を得；次いで、所望により、医薬上許容される塩、またはＲ5がＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ5−Ｃ6シクロアルキル、またはＣＨＲ3ＯＣＯＣ1−Ｃ6アルキルであるエステルに転換させることを含む、方法を提供する。
【００９４】
好都合には、一般式Ｉで示される化合物は、以下のような新規で穏やかで容易な方法によって製造することができる。無水ＭｇＢｒ2またはＭｇＢｒ2：エーテラート（etherate）、およびトリエチルアミン、ＤＢＵまたはＤＭＡＰのような塩基の存在下にて、構造式１（スキーム１）で示される６−ブロモ−ペネム誘導体と適当に置換されたアルデヒド４とを、好ましくは−２０℃〜−４０℃で、縮合する。酸塩化物または酸無水物を用いて該中間アルドール生成物５に官能性をもたせて、アセテート、トリフラートまたはトシラート６にすることができる。ｐＨ６.５〜８.０にて、２０℃〜３５℃で、活性亜鉛のような金属およびリン酸緩衝液を使用して還元的脱離法により化合物６を所望の生成物に穏やかに転換させることができる。カルボキシレート酸素上の保護基がパラ−ニトロベンジル置換基である場合には、該還元的脱離および脱保護は一段法により行うことができる。しかしながら、保護基がパラ−ニトロベンジル置換基以外のものである場合には、保護基の性質に応じて２段法を行うことができる。該生成物を遊離酸またはアルカリ金属塩として単離することができる。上記二段法は、中間体６を単離せずに全プロセスを行うことによって一段で行うことができる。これは、非常に一般的で、比較的簡単で収率および経済的な可能性の点から効率的な方法である。この方法は、大規模な合成に用いることができ、種々のアルデヒドに受け入れられる。別法として、ＴＨＦおよび６.５リン酸緩衝液中のＰｄ／Ｃ（１０％）の存在下にて４０ｐｓｉ圧で中間体６を水素添加して最終生成物を得ることができる。
【００９５】
上記アルドール縮合反応は、非常に万能であり、カルボキシ基が４−ニトロベンジル基以外で保護されるいずれものブロモペネム誘導体にも適用することができる。他の保護基の例としては、ベンジル、パラ−メトキシベンジル誘導体、ベンズヒドロール、トリチル、アルキルおよびアリル誘導体が挙げられる。しかしながら、保護基が４−ニトロベンジル基以外である場合、還元的脱離法の後に別々の脱保護工程を行う必要がある。脱保護工程に関与する化学は当業者に周知である。
【００９６】
【化８】
2010215652.tif 000013
Ｐ ＝ −ＯＭｓ（メシラート）、−ＯＴｆ（トリフラート）；−ＯＴｓ（トシラート）
【００９７】
上記トランスフォーメーションに必要なアルデヒド４は、ＭｎＯ2酸化法またはSwern酸化法によりそれらの個々のアルコール誘導体から製造することができる。場合によっては、ＤＭＦ／ＰＯＣｌ3を使用して、Vilsmier Haack反応によって複素環基に必要なアルデヒド官能基を直接導入することができる。該研究に必要なアルデヒドは、スキーム２〜５において示されるように製造することができる。Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)−（すなわち、ｔ−Ｂｏｃ保護−）４−ピペリドンをＤＭＦ／ＰＯＣｌ3で処理して４−クロロ−３−ホルミル誘導体を得る（スキーム２）。この反応は、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンおよび対応するテトラヒドロ−４Ｈ−チオピラン−４−オン誘導体について行うことができ、対応する酸素および硫黄誘導体を得ることができる。この反応は、また、５〜８員環状ケトン誘導体について行うこともできる。該クロロホルミル中間体を２−メルカプトエチルアセテートと反応させてチエノ誘導体を得ることができる。該エステルをアルコールに転換することができ、それを出発アルデヒド官能基に転換することができる。スキーム３は、イミダゾロ−テトラヒドロピリジン誘導体およびイミダゾロピラジン誘導体の製造を例示する。沸騰エタノール中にて２−アミノピリジンまたは２−アミノピラジンをブロモピルビン酸エチルと反応させて結晶誘導体を得ることができる（スキーム３）。１つの環の還元を行うことができる。
【００９８】
【化９】
2010215652.tif 000014
【００９９】
上記シーケンスは、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンおよび対応するテトラヒドロ−４Ｈ−チオピラン−４−オンから出発して行うことができる。５〜８員環状ケトンについてはVilsmier反応を行うことができる。
【０１００】
【化１０】
2010215652.tif 000015
【０１０１】
それをパー（par）装置において４０ｐｓｉ圧下にてＰｄ／Ｃで水素添加することによる。次いで、エステル基をアルコールに還元し、アルデヒドに転換することができる。ＸがＮである場合、中間体アミノエステルは適当なＲ1Ｑ（ここで、Ｑは、脱離基または縮合基である）を使用して誘導化することができる。スキーム３の場合、Ｒ1がＨであるものはスキーム４に概略記載した方法によって合成することができる。
【０１０２】
【化１１】
2010215652.tif 000016
【０１０３】
スキーム５〜７に概略記載したようにしてさらになるアルデヒドを合成し得る。
【０１０４】
【化１２】
2010215652.tif 000017
【０１０５】
実施例２４〜３２および３４、３５に必要とされるアルデヒドは、スキーム８〜１８に示される経路よって製造した。
【０１０６】
【化１３】
2010215652.tif 000018
【０１０７】
【化１４】
2010215652.tif 000019
【０１０８】
【化１５】
2010215652.tif 000020
【０１０９】
【化１６】
2010215652.tif 000021
【０１１０】
【化１７】
2010215652.tif 000022
【０１１１】
【化１８】
2010215652.tif 000023
【０１１２】
【化１９】
2010215652.tif 000024
【０１１３】
【化２０】
2010215652.tif 000025
【０１１４】
【化２１】
2010215652.tif 000026
【０１１５】
【化２２】
2010215652.tif 000027
【０１１６】
【化２３】
2010215652.tif 000028
【０１１７】
【化２４】
2010215652.tif 000029
【０１１８】
【化２５】
2010215652.tif 000030
【実施例１】
【０１１９】
実施例１
(５Ｒ,６Ｚ)−６−[(５−ベンジル−４,５,６,７−テトラヒドロチエノ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)メチレン]−７オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸の製造
工程１：５−ベンゾイル−４,５,６,７−テトラヒドロチエノ[３,２−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸エチル
０℃〜５℃の間で、撹拌した乾燥ＤＭＦ（７.３ｇ、１００ｍｍｏｌ）にＰＯＣｌ3（１２.２５ｇ、８０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。添加後、固化した塊をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）に溶解し、室温で２時間撹拌した。再度、温度を０℃に冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2中の１−ベンゾイル−４−ピペリドンをゆっくり添加した。添加後、該反応混合物を室温で２時間撹拌し、砕いた氷および酢酸ナトリウムに注いだ。室温で３０分間撹拌した。ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し；水で十分に洗浄し；無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、メルカプト酢酸エチル（９.６ｇ、８０ｍｍｏｌ）／Ｅｔ3Ｎ（１０.１ｇ、１００ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり添加した。該反応混合物を２時間還流し、水でクエンチした。ＣＨ2Ｃｌ2層を水で十分に洗浄し；無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ；濾過し、濃縮した。該生成物をＳｉＯ2カラムクロマトグラフィー処理し、それを５０％酢酸エチル；ヘキサンで溶離することにより精製した。黄色油状物；収量：６.４ｇ（２５％）；Ｍ＋Ｈ ３１６。
【０１２０】
工程：２−(５−ベンジル−４,５,６,７−テトラヒドロチエノ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)メタノール
０℃にて、ＬＡＨ（２.０ｇ）の撹拌懸濁液に５−ベンゾイル−４,５,６,７−テトラヒドロチエノ[３,２−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸エチル（６.０ｇ、１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液をゆっくり添加した。添加後、反応混合物を３０分間撹拌し、飽和ＮＨ4Ｃｌでクエンチした。ＣＨＣｌ3で希釈し、濾過した。濾液を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。濾過し、精製せずに次工程に使用した。収量：４.５ｇ、９１％。黄色液体。
【０１２１】
工程３：２−ホルミル（５−ベンジル−４,５,６,７−テトラヒドロチエノ[３,２−ｃ]ピリジン
(５−ベンジル−４,５,６,７−テトラヒドロチエノ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)メタノール（４.０ｇ、１５.４ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（３００ｍｌ）中撹拌溶液に活性ＭｎＯ2（２０ｇ、過剰）を添加し、室温で１８時間撹拌した。最後に、該反応混合物をセライトで濾過し、ＣＨＣｌ3で洗浄した。反応混合物を水で十分に洗浄し；乾燥させ、濃縮した。生成物は純粋であることが判明し、それを精製せずに次工程に使用した。収量：３.０ｇ（７６％）；（Ｍ＋Ｈ：２５７）。
【０１２２】
工程４：４−ニトロベンジル−６−[(アセチルオキシ)(５−ベンジル−４,５,６,７−テトラヒドロチエノ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)メチル]−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート
アルゴン雰囲気下にて室温で無水ＭｇＢｒ2：Ｏ(Ｅｔ)2（３９０ｍｇ、１.５ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に２−ホルミル−(５−ベンジル−４,５,６,７−テトラヒドロチエノ[３,２−ｃ]ピリジン（５６５ｍｇ、２.２ｍｍｏｌ）および(５Ｒ,６Ｓ)−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（７７２ｍｇ、２.０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）を連続的に添加した。−２０℃に冷却した後、Ｅｔ3Ｎ（２.０ｍＬ）を一度に添加した。反応容器をホイルで覆って遮光した。該反応混合物を−２０℃で２時間撹拌し、無水酢酸（１.０４ｍＬ）で一度に処理した。該反応混合物を０℃に加温し、０℃で１５時間撹拌した。該混合物を酢酸エチルで希釈し、５％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム、および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、セライトパッドで濾過した。該パッドを酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理し、次いで、該カラムを酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶離した。回収したフラクションを減圧濃縮し、ジアステレオ異性体の混合物次工程に使用した。薄黄色の非晶質固体；収量：５５０ｍｇ、４０％；Ｍ＋Ｈ ６８７。
【０１２３】
工程５：(５Ｒ,６Ｚ)−６−[(５−ベンジル−４,５,６,７−テトラヒドロチエノ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)メチレン]−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸
４−ニトロベンジル−６−[(アセチルオキシ)(５−ベンジル−４,５,６,７−テトラヒドロチエノ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)メチル]−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート(４５０ｍｇ、０.６５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解した。新しく活性化した亜鉛末（５.２ｇ）を０.５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６.５、２８ｍＬ）と一緒に迅速に添加した。反応容器をホイルで覆って遮光した。該反応混合物を室温で２時間強く撹拌した。該反応混合物を濾過し、３℃に冷却し、０.１Ｍ ＮａＯＨを添加してｐＨを８.５に調整した。濾液を酢酸エチルで洗浄し、水性層を分取した。該水性層を３５℃で真空濃縮して黄色の沈殿物を得た。該生成物をＨＰ２１樹脂逆相カラムクロマトグラフィーにより精製した。最初に、該カラムを脱イオン水（２リットル）で溶離し、その後、１０％ＣＡＮ：水で溶離した。該生成物を含有するフラクションを回収し、室温で減圧濃縮した。黄色固体をアセトンで洗浄し、濾過した。乾燥させた。収量：５０ｍｇ、１８％；黄色結晶；融点１９８℃；（Ｍ＋Ｈ）４１１。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ｄ ２.７（ｍ，２Ｈ）、２.８（ｂｍ，２Ｈ）、３.４（ｍ，２Ｈ）、３.８（ｓ，２Ｈ）、６.３（ｓ，１Ｈ）、６.５（ｓ，１Ｈ）、７.１（ｓ，１Ｈ）、７.２８（ｓ，１Ｈ）、７.４（ｓ，５Ｈ）。
【０１２４】
実施例２
(５Ｒ),(６Ｚ)−６−(７−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−２−イルメチレン)−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩の製造
工程１：イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル
室温で２−アミノピラジン（２４.８ｇ）のＤＭＥ（２５８ｍＬ）溶液にブロモピルビン酸エチル（６２.９ｇ）を添加し、２.５時間撹拌した。該反応混合物を０℃に冷却し、３０分間撹拌して薄茶色の沈殿物を得た。該沈殿物を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄して薄茶色の結晶を得た。該沈殿物（６６.１ｇ）のＥｔＯＨ（１.２９Ｌ）中懸濁液を還流温度で加熱して、透明溶液に戻した。２時間還流した後、該反応混合物を減圧濃縮し、次いで、ＣＨＣｌ3およびＮａＨＣＯ3飽和水溶液と混合した。該混合物をセライトパッドで濾過し、分取した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過した。濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理し、次いで、該カラムをＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（９９／１〜９７／３）で溶離し、回収したフラクションを減圧濃縮し、次いで、ＣＨＣｌ3−Ｅｔ2Ｏから再結晶した。標記化合物を薄いピンク色の結晶として得た。収量：１０.９ｇ（２２％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ｄ １.４６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７.２Ｈｚ）、４.４９(q、２Ｈ，Ｊ＝７.２Ｈｚ）、７.９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４.７Ｈｚ）、８.０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.２、４.７Ｈｚ）、８.２６（ｓ，１Ｈ）、９.２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.２Ｈｚ）。
【０１２５】
工程２：５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル・塩酸塩
０.４６Ｍ ＨＣｌ−ＥｔＯＨ（１６９ｍＬ）および１０％Ｐｄ−Ｃ（５０％wet）（１.３７ｇ）をイミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル（１３.７ｇ）のＥｔＯＨ（５４６ｍＬ）溶液に添加した。該混合物を４０ｐｓｉの水素下にて１５時間水素添加した。該反応混合物を濾過し、Ｐｄ−ＣをＥｔＯＨで洗浄した。濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理し、次いで、該カラムをＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（９／１〜２／１）で溶離した。標記化合物を茶色の結晶として得た。収量：１０.４ｇ、６３％。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ ｄ １.３８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７.１Ｈｚ）、３.９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５.７Ｈｚ）、４.４０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７.１Ｈｚ）、４.５９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５.７Ｈｚ）、４.８０（ｓ，２Ｈ）、８.２０（ｓ，１Ｈ）。
【０１２６】
工程３：７−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル
室温で５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル・塩酸塩（５.２ｇ）のＭｅＯＨ（７５ｍＬ）溶液にＥｔ3Ｎ（３.４４ｍＬ）、３７％ＨＣＨＯ水溶液（２.０２ｍＬ）およびＮａＢＨ3ＣＮ（１.７８ｇ）を連続的に添加し、窒素雰囲気下にて３.５時間撹拌した。該混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、５０％Ｋ2ＣＯ3水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｋ2ＣＯ3）、濾過する。濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理し、次いで、該カラムをＣＨＣｌ3−アセトン（１／１〜１／２）で溶離した。標記化合物を橙色の油状物として得た。収量：２.６８ｇ、５７％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ｄ １.３７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７.１Ｈｚ）、２.５０（ｓ，３Ｈ）、２.８５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５.５Ｈｚ）、３.６９（ｓ，２Ｈ）、４.０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５.５Ｈｚ）、４.３６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７.１Ｈｚ）、７.５２（ｓ，１Ｈ）。
【０１２７】
工程４：７−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−２−カルボアルデヒド
窒素雰囲気下にて−７８℃で７−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル（１.８ｇ）の乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（８６ｍＬ）溶液にＤＩＢＡＬのトルエン（１３.６ｍＬ）中１.０１Ｍ溶液を添加し、２時間撹拌した。該混合物を１Ｍ ＨＣｌでクエンチした。該反応混合物をセライトパッドで濾過した。濾液を５０％Ｋ2ＣＯ3水溶液で洗浄し、水性層をＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｋ2ＣＯ3）、濾過した。濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理し、次いで、該カラムをＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（１９／１〜９／１）で溶離した。標記化合物５を無色の結晶として得た。収量：５９１ｍｇ、４２％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ｄ ２.５１（ｓ，３Ｈ）、２.８７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５.５Ｈｚ）、３.７０（ｓ，２Ｈ）、４.１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５.５Ｈｚ）、７.５３（ｓ，１Ｈ）、９.８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.４Ｈｚ）。
【０１２８】
工程５：(５Ｒ,６ＲＳ)−６−[(ＲＳ)−アセトキシ(７−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−２−イル)メチル]−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル（ジアステレオ混合物）
窒素雰囲気下にて室温で無水ＭｇＢｒ2（４.０５ｇ）の乾燥アセトニトリル（９７ｍＬ）溶液に７−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−２−カルボアルデヒド（１.１９ｇ）を添加した。該混合物に(５Ｒ,６Ｓ)−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（３.３２ｇ）の乾燥ＴＨＦ溶液（９７ｍＬ）を添加し、−２０℃に冷却し、Ｅｔ3Ｎ（３.０ｍＬ）を一度に添加した。反応容器をホイルで覆って遮光した。該反応混合物を−２０℃で４.５時間撹拌し、無水酢酸（１.３６ｍＬ）で一度に処理した。該反応混合物を０℃に加温し、０℃で１７時間撹拌した。該混合物を酢酸エチルで希釈し、５％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム、および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過した。濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理し、次いで、該カラムをＣＨＣｌ3−アセトン（９／１〜２／１）で溶離した。標記化合物を２つのジアステレオ混合物を得た。赤色油状物、収量：１.１３ｇ。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ｄ １.２０（ｓ，０.８１×３Ｈ）、２.２４（ｓ，０.１９×３Ｈ）、２.４８（ｓ，３Ｈ）、２.８０〜２.８４（ｍ，２Ｈ）、３.５７〜３.６７（ｍ，２Ｈ）、３.９７〜４.０２（ｍ，２Ｈ）、５.２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ）、５.４２（ｄ，０.１９×１Ｈ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ）、５.４５（ｄ，０.８１×１Ｈ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ）、６.０７（ｓ，０.１９×１Ｈ）、６.３０（ｓ，０.８１×２Ｈ）、６.７９（ｓ，０.１９×１Ｈ）、６.８０（ｓ，０.１９×１Ｈ）、７.０２（ｓ，０.８１×１Ｈ）、７.４４（ｓ，０.１９×１Ｈ）、７.４７（ｓ，０.８１×１Ｈ）、７.６０（ｄ，０.１９×２Ｈ，Ｊ＝８.２Ｈｚ）、７.６２（ｄ，０.８１×２Ｈ，Ｊ＝８.６Ｈｚ）、８.２２〜８.２６（ｍ，２Ｈ）。
【０１２９】
工程６：(５Ｒ),(６Ｚ)−６−(７−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−２−イルメチレン)−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩
(５Ｒ,６ＲＳ)−６−[(ＲＳ)−アセトキシ(７−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−２−イル)メチル]−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル（１.１１ｇ）をＴＨＦ（３２ｍＬ）およびアセトニトリル（３２ｍＬ）に溶解した。新しく活性化した亜鉛末（４.４６ｇ）を０.５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６.５、４８ｍＬ）と一緒に迅速に添加した。反応容器をホイルで覆って遮光した。該反応混合物を室温で２時間強く撹拌した。該反応混合物をセライトパッドで濾過し、３℃に冷却し、１Ｍ ＮａＯＨを添加してｐＨを７.５に調整した。濾液を酢酸エチルで洗浄し、水性層を分取した。該水性層を３５℃で真空濃縮した。該濃縮物をＤｉａｉｏｎ ＨＰ−２１（２０ｍＬ、三菱化成工業株式会社）樹脂カラムクロマトグラフィーに添加した。吸着後、該カラムをＨ2Ｏ−ＭｅＣＮ(１／０〜９５／５）で溶離した。合わせたフラクションを３５℃で真空濃縮し、凍結乾燥させて黄色の非晶質固体として標記化合物を得た。収量：４１７ｍｇ、６５％：融点２００℃（分解）；1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ ｄ ２.３２（ｓ，３Ｈ）、２.７９〜２.８１（ｍ，２Ｈ）、３.５４（ｓ，２Ｈ）、３.９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５.６Ｈｚ）、６.３９（ｓ，１Ｈ）、６.８５（ｓ，１Ｈ）、６.８７（ｓ，１Ｈ）、７.２６（ｓ，１Ｈ）。
【０１３０】
実施例３
(５Ｒ),(６Ｚ)−７−オキソ−６−(５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−２−イルメチレン)−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩の製造
２−ケトピペラジン
米国特許第5,629,322号における方法に従って２−ケトピペラジンを製造することができる。
【０１３１】
工程１：４−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−ケトピペラジン
０℃で２−ケトピペラジン（２.２１ｇ）のジクロロメタン（１１０ｍＬ）溶液およびジイソプロピルエチルアミン（４.６ｍＬ）にｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルクロリドの１,４−ジオキサン（１０.７ｍＬ）中４８.７％溶液を添加し、０℃で０.５時間撹拌した。該反応混合物に水（３００ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過した。濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理し、ＣＨＣｌ3−メタノール（３０：１）で溶離し、標記化合物を白色固体として得た（７.１ｇ、定量的）。
1Ｈ ＮＭＲ（ｄ，ＣＤＣｌ3）δ ３.４２−３.４５（ｍ，２Ｈ）、３.７４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５.４Ｈｚ）、４.１９（ｓ，２Ｈ）、５.２６（ｓ，２Ｈ）、６.３９（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.６Ｈｚ）、８.２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.６Ｈｚ）。
【０１３２】
工程２：５−メトキシ−４−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−１,２,３,６−テトラヒドロピラジン
室温で４−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−ケトピペラジン（６.７ｇ）の乾燥ジクロロメタン（１２０ｍＬ）溶液にトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（９７％、３.７ｇ）を添加し、１７時間撹拌した。該反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で処理し、有機層を分取した。水性層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過した。濾液を減圧濃縮し、標記化合物を薄茶色の固体として得た。収率；５.７ｇ、８０.６。
1Ｈ ＮＭＲ（ｄ，ＣＤＣｌ3）δ ３.４８（ｍ，２Ｈ）、３.５７（ｍ，２Ｈ）、３.７０（ｓ，３Ｈ）、３.９７（ｓ，２Ｈ）、５.２６（ｓ，２Ｈ）、７.５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、８.２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）。
【０１３３】
工程３：２−イミノ−４−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルピペラジン
５−メトキシ−４−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−１,２,３,６−テトラヒドロピラジン（５.７ｇ）および塩化アンモニウム（１.６ｇ）の乾燥エタノール（１００ｍＬ）中混合物を４時間加熱還流した。次いで、該反応混合物を減圧濃縮した。残留物にジクロロメタン（１００ｍＬ）を添加し、水（３×５０ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせた水性層をジクロロメタンで洗浄した。該水性層を１０％炭酸カリウム水溶液で中和し、次いで、ジクロロメタン（８×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過した。濾液を減圧濃縮し、標記化合物を白色固体として得た。収量：４.９ｇ、９１.２％。
1Ｈ ＮＭＲ（ｄ，ＣＤＣｌ3）δ ３.４９（ｂｒｓ，４Ｈ）、３.９８（ｂｒｓ，２Ｈ）、５.２６（ｓ，２Ｈ）、７,５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.６Ｈｚ）、８.２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.６Ｈｚ）。
【０１３４】
工程４：７−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−２−カルボアルデヒド（９）および７−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−３−カルボアルデヒド
２−ブロモ−３−ヒドロキシプロペナール（２.８ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（３３ｍｇ）および２−プロパノール（３.５ｍＬ）のシクロヘキサン（２８ｍＬ）中混合物を蒸気温度が８０℃に上昇するまで共沸させた。該反応混合物を減圧濃縮した。残留物を乾燥アセトニトリル（３０ｍＬ）に溶解した。室温にて２−イミノ−４−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルピペラジン（４.７ｇ）の乾燥アセトニトリル（３１０ｍＬ）溶液を添加した。該反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、反応溶液を真空除去した。残留物を酢酸エチル（１７０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２.４ｍＬ）を添加し、次いで、該反応混合物を１.５時間加熱還流した。該反応混合物を室温に冷却し、次いで、該反応混合物に水（１７０ｍＬ）を添加し、分取した。水性層をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過した。濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理し、ＣＨＣｌ3−メタノール（５０：１）で溶離し、標記化合物を茶色の固体として得（収量：２.９ｇ、５１.６％）、その幾何異性体（橙色の非晶質固体、収率；０.８ｇ、１４.９％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ｄ，ＣＤＣｌ3）３.９９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５.４Ｈｚ）、４.１４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５.４Ｈｚ）、４.８５（ｓ，２Ｈ）、５.２９（ｓ，２Ｈ）、７.５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.６Ｈｚ）、７.５７（ｓ，１Ｈ）、８.２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.６Ｈｚ）、９.８５（ｓ，１Ｈ）。
幾何異性体：1Ｈ ＮＭＲ（ｄ，ＣＤＣｌ3）δ ３.９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５.４Ｈｚ）、４.４４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５.４Ｈｚ）、４.８７（ｓ，２Ｈ）、５.２９（ｓ，２Ｈ）、７.５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、７.７８（ｓ，１Ｈ）、８.２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、９.７１（ｓ，１Ｈ）。
【０１３５】
工程５：(５Ｒ)−６−[アセトキシ−(７−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−２−イル)−メチル]−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
窒素雰囲気下にて室温でＭｇＢｒ2（２.２ｇ）の乾燥アセトニトリル（５５ｍＬ）溶液に７−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−２−カルボアルデヒド（１.６ｇ）の乾燥アセトニトリル（２５ｍＬ）溶液を添加し、次いで、該混合物を１０分間撹拌した。(５Ｒ,６Ｓ)−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（１.８ｇ）の乾燥ＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液を添加し、該混合物を−２０℃に冷却し、次いで、トリエチルアミン（１.６ｍＬ）を一度に添加した。反応容器をホイルで覆って遮光した。該反応混合物を−２０℃で３時間撹拌し、４,４−ジメチルアミノピリジン（５８.３ｍｇ）および無水酢酸（０.８９ｍＬ）で一度に処理した。該反応混合物を０℃に加温し、０℃で１５時間撹拌した。該反応混合物に１０％クエン酸水溶液（３２０ｍＬ）を添加し、水性層を酢酸エチル（３×１６０ｍＬ）で抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過した。濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理し、ＣＨ2Ｃｌ2−アセトン（２０：１）で溶離し、標記化合物を２つのジアステレオ混合物として得た（８１：１９、茶色の泡沫状非晶質固体、収量：２.１ｇ、５９.９％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ｄ，ＣＤＣｌ3）δ ２.０１（ｓ，２.４３Ｈ）、２.２４（ｓ，０.５７Ｈ）、３.９３−,３.９６（ｍ，２Ｈ）、４.０２−４.０５（ｍ，２Ｈ）、４.７４−４.７６（ｍ，２Ｈ）、５.２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３.５Ｈｚ）、５.２８（ｓ，２Ｈ）、５.４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３.５Ｈｚ）、６.０７（ｓ，０.１９Ｈ）、６.２９（ｓ，０.８１Ｈ）、６.３１（ｓ，０.８１Ｈ）、６.８０（ｓ，０.１９Ｈ）、６.８３（ｓ，０.１９Ｈ）、７.０８（ｓ，０.８１Ｈ）、７.４３（ｓ，０.１９Ｈ）、７.４６（ｓ，０.８１Ｈ）、７.５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.６Ｈｚ）、７.６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.８Ｈｚ）、８.２４（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８.３Ｈｚ）。
【０１３６】
工程６：(５Ｒ),(６Ｚ)−７−オキソ−６−(５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−２−イルメチレン)−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩
(５Ｒ)−６−[アセトキシ−(７−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−２−イル)−メチル]−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（２.０ｇ）をＴＨＦ（６３ｍＬ）に溶解した。新しく活性化した亜鉛末（７.９ｇ）を０.５ｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液（ｐＨ６.５、６３ｍＬ）と一緒に迅速に添加した。反応容器をホイルで覆って遮光した。該反応混合物を室温で２時間強く撹拌した。反応溶液をセライトパッドで濾過し、該パッドを水（１５０ｍＬ）およびｎ−ブタノール（１５０ｍＬ）で洗浄した。水性層を分取し、次いで、有機層を水（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた水性層を６１ｇに濃縮し、Ｄｉａｉｏｎ ＨＰ−２１樹脂（８０ｍＬ、三菱化成工業株式会社）カラムクロマトグラフィー処理した。吸着後、該カラムを水で溶離し、次いで、５％アセトニトリル水溶液で溶離した。合わせたフラクションを３５℃で真空濃縮し、凍結乾燥させて黄色の非晶質固体として標記化合物を得た。収量：１７２ｍｇ、２０.１％：融点１５０℃（分解）；1Ｈ ＮＭＲ（ｄ，Ｄ2Ｏ）δ ３.０２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５.６Ｈｚ）、３.８２（ｓ，２Ｈ）、３.８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５.６Ｈｚ）、６.３８（ｓ，１Ｈ）、６.８４（ｓ，１Ｈ）、６.８７（ｓ，１Ｈ）、７.２４（ｓ，１Ｈ)；ＩＲ（ＫＢｒ)
【０１３７】
実施例４
(５Ｒ,６Ｚ)−６−{[５−(４−メトキシベンジル)−４,５,６,７−テトラヒドロチエノ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)]メチレン}−７オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸の製造
工程１：５−tert−ブチル２−エチル６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｃ]ピリジン−２,５(４Ｈ)−ジカルボキシレート
実施例１（工程１）に概略記載した方法に従って、５−tert−ブチル２−エチル６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｃ]ピリジン−２,５(４Ｈ)−ジカルボキシレートを製造した。１−ピペリジンカルボン酸tert−ブチル（９.９ｇ、５０ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ3（６.３ｇ、４０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３.８ｇ、５０ｍｍｏｌ）から出発した。クロロホルミル中間体をメルカプト酢酸エチル（６.０ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎと反応させた。該生成物をＳｉＯ2カラムクロマトグラフィー処理し、それをヘキサン：酢酸エチル（３：１）で溶離することにより精製した。収量：８.７ｇ、５６％；白色液体。（Ｍ＋Ｈ）３１２。
【０１３８】
工程２：２−(ヒドロキシメチル)−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｃ]ピリジン−５(４Ｈ)−カルボン酸tert−ブチル
実施例１（工程２）に概略記載した方法に従って、２−(ヒドロキシメチル)−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｃ]ピリジン−５(４Ｈ)−カルボン酸tert−ブチルを製造した。５−tert−ブチル２−エチル６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｃ]ピリジン−２,５(４Ｈ)−ジカルボキシレート（１.０ｇ、３.２１ｍｍｏｌ）およびＬｉＡｌＨ4（５００ｍｇ、過剰）から出発して、アルコール誘導体８０７ｍｇ（収率９２％）を白色液体として単離した。（Ｍ＋Ｈ）２７０。
【０１３９】
工程３：２−(ホルミル)−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｃ]ピリジン−５(４Ｈ)−カルボン酸tert−ブチル
実施例１（工程３）に概略記載した方法に従って２−(ホルミル)−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｃ]ピリジン−５(４Ｈ)−カルボン酸tert−ブチルを製造した。塩化メチレン（１００ｍｌ）中の２−(ヒドロキシメチル)−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｃ]ピリジン−５(４Ｈ)−カルボン酸tert−ブチル（１.０ｇ、３.７ｍｍｏｌ）および活性ＭｎＯ2（５ｇ、過剰）から出発して、アルデヒド誘導体８００ｇ（収率８１％）を茶色の固体として単離した。（Ｍ＋Ｈ）２６８。
【０１４０】
工程４：２−(ホルミル)−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｃ]−５(４Ｈ)−ピリジン
２−(ホルミル)−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｃ]−５(４Ｈ)−ピリジンを以下のように製造した。２−(ホルミル)−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｃ]ピリジン−５(４Ｈ)−カルボン酸tert−ブチル（１.０ｇ、３.７ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）、ＭｅＯＨ（９０％、２０ｍｌ）およびジオキサン中１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍｌ）に溶解した。該反応混合物を室温で４８時間撹拌した。最後に、反応混合物を濃縮乾固させ、それを精製せずに次工程に使用した。収量：７５０ｍｇ（ＨＣｌ塩、定量的）；Ｍ＋Ｈ １６８。
【０１４１】
工程５：２−ホルミル[５−(４−メトキシベンジル)−４,５,６,７−テトラヒドロチエノ][３,２−ｃ]ピリジン
室温にて２−(ホルミル)−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｃ]−５(４Ｈ)−ピリジン（１.４ｇ、５.２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）中撹拌溶液に４−メトキシベンジルクロリド（０.９４ｇ、６.２ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０ｍｌ、過剰）を添加した。該反応混合物２４時間撹拌し、水でクエンチした。該反応混合物をクロロホルムで抽出し；水で十分に洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。濾過し、濃縮した。該生成物をＳｉＯ2カラムクロマトグラフィー処理し、それを酢酸エチルで溶離することにより精製した。薄黄色油状物。収量：４７０ｍｇ、３５％；Ｍ＋Ｈ ２８８。
【０１４２】
工程６：４−ニトロベンジル−６−[(アセチルオキシ)[５(４−メトキシベンジル)−４,５,６,７−テトラヒドロチエノ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)メチル]−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート
アルゴン雰囲気下にて室温で無水ＭｇＢｒ2：Ｏ(Ｅｔ)2（３９０ｍｇ、１.５ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に２−ホルミル−[５−(４−メトキシベンジル)−４,５,６,７−テトラヒドロチエノ][３,２−ｃ]ピリジン（５７４ｍｇ、２.０ｍｍｏｌ）および(５Ｒ,６Ｓ)−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（７７２ｍｇ、２.０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）を連続的に添加した。−２０℃に冷却した後、Ｅｔ3Ｎ（２.０ｍＬ）を一度に添加した。反応容器をホイルで覆って遮光した。該反応混合物を−２０℃で２時間撹拌し、無水酢酸（１.０４ｍＬ）で一度に処理した。該反応混合物を０℃に加温し、０℃で１５時間撹拌した。該混合物を酢酸エチルで希釈し、５％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム、および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、セライトパッドで濾過した。該パッドを酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理し、次いで、該カラムを酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶離した。回収したフラクションを減圧濃縮し、ジアステレオ異性体の混合物次工程に使用した。薄黄色の非晶質固体；収量：５５０ｍｇ、４０％；Ｍ＋Ｈ ７１４および７１６。
【０１４３】
工程７：(５Ｒ,６Ｚ)−６−{[５−(４−メトキシベンジル)−４,５,６,７−テトラヒドロチエノ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)]メチレン}−７オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸
４−ニトロベンジル−６−[(アセチルオキシ)[５(４−メトキシベンジル)−４,５,６,７−テトラヒドロチエノ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)メチル]−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート（３００ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解した。新しく活性化した亜鉛末（５.２ｇ）を０.５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６.５、２８ｍＬ）と一緒に迅速に添加した。反応容器をホイルで覆って遮光した。該反応混合物を室温で２時間強く撹拌した。該反応混合物を濾過し、３℃に冷却し、０.１Ｍ ＮａＯＨを添加してｐＨを８.５に調整した。濾液を酢酸エチルで洗浄し、水性層を分取した。該水性層を３５℃で真空濃縮して黄色の沈殿物を得た。該生成物をＨＰ２１樹脂逆相カラムクロマトグラフィーにより精製した。最初に、該カラムを脱イオン水（２リットル）で溶離し、その後、１０％ＣＡＮ：水で溶離した。該生成物を含有するフラクションを回収し、室温で減圧濃縮した。黄色固体をアセトンで洗浄し、濾過した。乾燥させた。収量：５０ｍｇ、１８％；黄色結晶；融点１２７℃；（Ｍ＋Ｈ）４４１。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ｄ ２.７（ｍ，２Ｈ）、２.８（ｂｍ，２Ｈ）、３.４（ｍ，２Ｈ）、３.７４（ｓ，３Ｈ）３.８（ｓ，２Ｈ）、６.６（ｓ，１Ｈ）、６.８８（ｄｄ，２Ｈ）、７.１４（ｓ，１Ｈ）、７.２４（ｄｄ，２Ｈ）、７.４（ｓ，１Ｈ）、７.５９（ｓ，１Ｈ）。
【０１４４】
実施例５
(５Ｒ),(６Ｚ)−６−(５,６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ[２,１−ｃ][１,４]チアジン−２−イルメチレン)−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩の製造
工程１：５−メチルチオ−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]チアジン・ヨウ化水素酸塩
米国特許第5,629,322号に概略記載された方法によって、５−メチルチオ−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]チアジン・ヨウ化水素酸塩を製造した。
【０１４５】
工程２：３−イミノチオモルホリン・塩酸塩
５−メチルチオ−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]チアジン・ヨウ化水素酸塩（７.１ｇ）を１０％Ｋ2ＣＯ3水溶液（１５０ｍＬ）で溶離し、水性層をＣＨ2Ｃｌ2（５×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧濃縮した。得られた残留物に乾燥エタノール（１２８ｍＬ）中にて塩化アンモニウム（１.７ｇ）を添加し、１時間加熱還流した。該反応混合物を室温に冷却した。反応溶液を真空除去し、イミノチオモルホリン・塩酸塩を茶色の固体として得た（４.３ｇ、定量的）。
1Ｈ ＮＭＲ（ｄ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ３.１５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５.９Ｈｚ）、３.７４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５.９Ｈｚ）、３.８３（ｓ，２Ｈ）、８.９７（ｂｒｓ，１Ｈ）、９.３８（ｂｒｓ，１Ｈ）、９.９９（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０１４６】
工程３：５,６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ[２,１−ｃ][１,４]チアジン−２−カルボアルデヒドおよび５,６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ[２,１−ｃ][１,４]チアジン−３−カルボアルデヒド
２−ブロモ−３−ヒドロキシプロペナール（７、４.３ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（５２ｍｇ）および２−プロパノール（５.３ｍＬ）のシクロヘキサン（４３ｍＬ）中混合物を蒸気温度が８０℃に上昇するまで共沸させた。該反応混合物を減圧濃縮した。残留物を乾燥エタノール（２８ｍＬ）に溶解した。室温にて３−イミノチオモルホリン・塩酸塩（４.３ｇ）の乾燥エタノール（１４３ｍＬ）溶液およびナトリウムメチラート（５.０ｍＬ）の２８％メタノール溶液の混合液を添加した。該反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、反応溶液を真空除去した。残留物をクロロホルム（１２８ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（３.６ｍＬ）を添加し、次いで、該反応混合物を２.５時間加熱還流した。該反応混合物を室温に冷却し、次いで、減圧濃縮した。残留物をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解し、５０％Ｋ2ＣＯ3水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過した。濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理し、ＣＨＣｌ3−アセトン（１０：１）で溶離して、５,６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ[２,１−ｃ][１,４]チアジン−２−カルボアルデヒド（茶色の固体、４４５ｍｇ、１０.３％）および５,６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ[２,１−ｃ][１,４]チアジン−３−カルボアルデヒド（茶色の固体、８７２ｍｇ、２０.２％）を得た。
５,６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ[２,１−ｃ][１,４]チアジン−２−カルボアルデヒド：1Ｈ ＮＭＲ（ｄ，ＣＤＣｌ3）δ ３.０７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５.７Ｈｚ）、３.９５（ｓ，２Ｈ）、４.３３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５.７Ｈｚ）、７.５５（ｓ，１Ｈ）、９.８３（ｓ，１Ｈ）。
５,６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ[２,１−ｃ][１,４]チアジン−３−カルボアルデヒド：1Ｈ ＮＭＲ（ｄ，ＣＤＣｌ3）δ ３.０５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５.７Ｈｚ）、３.９８（ｓ，２Ｈ）、４.６１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５.７Ｈｚ）、７.７３（ｓ，１Ｈ）、９.６９（ｓ，１Ｈ）。
【０１４７】
工程４：(５Ｒ),(６Ｚ)−６−(５,６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ[２,１−ｃ][１,４]チアジン−２−イルメチレン)−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩
窒素雰囲気下にて室温でＭｇＢｒ2（１.１ｇ）の乾燥アセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に５,６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ[２,１−ｃ][１,４]チアジン−２−カルボアルデヒド（３９２ｍｇ）の乾燥アセトニトリル（２０ｍＬ）溶液を添加し、次いで、該混合物を１０分間撹拌した。(５Ｒ,６Ｓ)−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（１.０ｇ）の乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を添加し、該混合物を−２０℃に冷却し、次いで、トリエチルアミン（０.８ｍＬ）を一度に添加した。反応容器をホイルで覆って遮光した。該反応混合物を−２０℃で３.５時間撹拌し、４−ジメチルアミノピリジン（３０ｍｇ）および無水酢酸（０.４４ｍＬ）で一度に処理した。該反応混合物を０℃に加温し、０℃で１４時間撹拌した。該反応混合物に１０％クエン酸水溶液（２４０ｍＬ）を添加し、水性層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過した。濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗く精製し、ＣＨ2Ｃｌ2−アセトン（５０：１）で溶離し、粗製(５Ｒ)−６−[アセトキシ−(５,６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ[２,１−ｃ][１,４]チアジン−２−イル)メチル]−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルを固体として得た。
上記で得られた固体をＳｉＯ2カラムクロマトグラフィー処理し、それを５０５酢酸エチル：ヘキサンで溶離することにより精製した。得られた薄黄色固体をＴＨＦ（１７ｍＬ）に溶解した。新しく活性化した亜鉛末（２.２ｇ）を０.５ｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液（ｐＨ６.５、１７ｍＬ）と一緒に迅速に添加した。反応容器をホイルで覆って遮光した。該反応混合物を室温で２時間強く撹拌した。反応溶液をセライトパッドで濾過し、該パッドを水（４０ｍＬ）およびｎ−ブタノール（３０ｍＬ）で洗浄した。水性層を分取し、次いで、有機層を０.５ｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液（ｐＨ６.５、２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた水性層を２３ｇに濃縮し、１ｍｏｌ／Ｌ ＮａＯＨを添加してｐＨを７.２５に調整し、Ｄｉａｉｏｎ ＨＰ−２１樹脂（３０ｍＬ、三菱化成工業株式会社）カラムクロマトグラフィー処理した。吸着後、該カラムを水で溶離し、次いで、１０％アセトニトリル水溶液で溶離した。合わせた活性フラクションを３５℃で真空濃縮し、凍結乾燥させて黄色の非晶質固体として(５Ｒ),(６Ｚ)−６−(５,６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ[２,１−ｃ][１,４]チアジン−２−イルメチレン)−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩を得た（１６８ｍｇ、２０.９％）。
融点１３５℃（分解）；1Ｈ ＮＭＲ（ｄ，Ｄ2Ｏ）δ ３.００（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５.７Ｈｚ）、３.８０（ＡＢ、２Ｈ，Ｊ＝１６.７、１８.１Ｈｚ）、４.１９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５.７Ｈｚ）、６.４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０.８Ｈｚ）、６.８９（ｓ，１Ｈ）、６.９３（ｓ，１Ｈ）、７.２９（ｓ，１Ｈ)；Ｍ＋Ｈ＝３２２。
【０１４８】
実施例６
(５Ｒ),(６Ｚ)−６−(６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[１,２−ａ]イミダゾール−２−イルメチレン)−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩の製造
工程１：６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[１,２−ａ]イミダゾール−２−カルボアルデヒド
室温にて４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イルアミン・塩酸塩（３.２７g）のＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）溶液に２８％ナトリウムメトキシド（５.２６ｇ）を添加した。室温で５分間撹拌した後、室温にて該混合物に２−ブロモ−３−プロポキシ−プロペナール（５.７９ｇ）を添加し、次いで、該反応混合物を室温で１時間撹拌した。該反応混合物を真空乾燥させた。残留物をＣＨＣｌ3（３００ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（３.８ｍＬ）を添加した。該混合物を３時間加熱還流した。該反応混合物を室温に冷却し、５０％Ｋ2ＣＯ3で洗浄し、無水Ｋ2ＣＯ3で乾燥させ、濾過し、減圧下にて蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理し、ＣＨＣｌ3−アセトン（２：１）で溶離し、６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[１,２−ａ]イミダゾール−２−カルボアルデヒド（４１％、１.５１ｇ）を薄黄色固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ｄ，ＣＤＣｌ3）：δ ２.６２−２.７（ｍ，２Ｈ）、２.９０−２.９４（ｍ，２Ｈ）、４.０７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７.２Ｈｚ）、７.５９（ｓ，１Ｈ）、９.８０（ｓ，１Ｈ）。
【０１４９】
工程２：(５Ｒ),(６Ｚ)−６−(６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[１,２−ａ]イミダゾール−２−イルメチレン)−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩
アルゴン雰囲気下にて室温で無水ＭｇＢｒ2（５.６４ｇ）の乾燥アセトニトリル（１５５ｍＬ）溶液に６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[１,２−ａ]イミダゾール−２−カルボアルデヒド（１.３６ｇ）を添加した。該混合物に(５Ｒ,６Ｓ)−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（３.８６ｇ）の乾燥ＴＨＦ溶液（１５５ｍＬ）を添加し、−２０℃に冷却し、Ｅｔ3Ｎ（４.１８ｍＬ）を一度に添加した。反応容器をホイルで覆って遮光した。該反応混合物を−２０℃に３時間撹拌し、無水酢酸（１.８９ｍＬ）およびＤＭＡＰ（３７０ｍｇ）で一度に処理した。該反応混合物を０℃に加温し、０℃で１４.５時間撹拌した。該混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍクエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム、および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過した。該パッドを酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧濃縮した。残留物をＴＨＦ（１６６ｍＬ）およびアセトニトリル（７７ｍＬ）に溶解した。新しく活性化した亜鉛末（２３.２ｇ）を０.５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６.５、２４３ｍＬ）と一緒に迅速に添加した。反応容器をホイルで覆って遮光した。該反応混合物を室温で２時間強く撹拌した。該反応混合物を濾過し、３℃に冷却し、１Ｍ ＮａＯＨを添加してｐＨを８に調整した。濾液を酢酸エチルで洗浄し、水性層を分取した。該水性層に１Ｍ ＮａＯＨを添加して再度ｐＨを８に調整した。得られた混合物を３５℃で真空濃縮した。該濃縮物をＤｉａｉｏｎ ＨＰ−２１（２０ｍＬ、三菱化成工業株式会社）樹脂カラムクロマトグラフィー処理した。吸着後、該カラムをＨ2Ｏ−ＭｅＣＮ（１／０〜９／１）で溶離して、(５Ｒ),(６Ｚ)−６−(６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[１,２−ａ]イミダゾール−２−イルメチレン)−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩の精製した活性フラクションを得た。合わせたフラクションを３５℃で真空濃縮し、凍結乾燥させて黄色の非晶質固体として標記化合物を得た（６８１ｍｇ、２４％、ｐＨ７.８）。
融点１９０℃（分解）；1Ｈ ＮＭＲ（ｄ，Ｄ2Ｏ）：δ ２.４８−２.５６（ｍ，２Ｈ）、２.７４−２.７９（ｍ，２Ｈ）、３.９４−３.９９（ｍ，２Ｈ）、６.４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０.７Ｈｚ）、６.９４（ｓ，１Ｈ）、６.９５（ｓ，１Ｈ）、７.３６（ｓ，１Ｈ)；（Ｍ＋Ｈ）２９１。
【０１５０】
実施例７
(５Ｒ),(６Ｚ)−６−(５,６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ[２,１−ｃ][１,４]オキサジン−２−イルメチレン)−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩の製造
工程１：モルホリン−３−オン
米国特許第5,349,045号の方法でモルホリン−３−オンを製造した。
【０１５１】
工程２：モルホリン−３−チオン
モルホリン−３−オン（４.７ｇ）およびローソン試薬（１０.３ｇ）の乾燥ＴＨＦ（９４ｍＬ）中混合物を１.５時間加熱還流した。該反応混合物を室温に冷却し、反応溶媒を真空除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理し、ＣＨＣｌ3−メタノール（５０：１）で溶離して黄色固体を得た。粗製生成物をヘキサン−酢酸エチルから再結晶して黄色粉末として標記化合物を得た（４.０ｇ、７２.２％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ３.４５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５.１Ｈｚ）、３.９１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５.１Ｈｚ）、４.５５（ｓ，２Ｈ）。
【０１５２】
工程３：５−メチルチオ−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン
モルホリン−３−チオン（４.７ｇ）およびヨウ化メチル（１３ｍＬ）の乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（１４０ｍＬ）中混合物を室温で１５時間撹拌した。該反応混合物を濾過し、固体をＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。得られた固体を５０％Ｋ2ＣＯ3水溶液（１５０ｍＬ）に溶解し、水性層をＣＨ2Ｃｌ2（８×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたＣＨ2Ｃｌ2層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過した。濾液を減圧濃縮し、標記化合物を薄黄色の油状物として得た（３.６ｇ、６７.８％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ２.３２（ｓ，３Ｈ）、３.７１−３.７４（ｍ，４Ｈ）、４.１４−４.１５（ｍ，２Ｈ）。
【０１５３】
工程４：３−イミノモルホリン・塩酸塩
５−メチルチオ−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン（３.６ｇ）および塩化アンモニウム（１.５ｇ）の乾燥エタノール（１３６ｍＬ）中混合物を１時間加熱還流した。該反応混合物を室温に冷却した。反応溶媒を真空除去し、標記化合物を薄茶色の固体として得た（３.６ｇ、９７.７％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ３.３４（ｍ，２Ｈ）、３.８６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５.２Ｈｚ）、４.４７（ｓ，２Ｈ）。
【０１５４】
工程５：５,６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ[２,１−ｃ][１,４]オキサジン−２−カルボアルデヒド（９）および５,６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ[２,１−ｃ][１,４]オキサジン−３−カルボアルデヒド
２−ブロモ−３−ヒドロキシプロペナール（４.１ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（５２ｍｇ）および２−プロパノール（５.２ｍＬ）のシクロヘキサン（４２ｍＬ）中混合物を蒸気温度が８０℃に上昇するまで共沸した。該反応混合物を減圧濃縮した。残留物を乾燥エタノール（５０ｍＬ）に溶解した。室温にて３−イミノモルホリン・塩酸塩（３.４ｇ）の乾燥エタノール（２００ｍＬ）溶液およびナトリウムメチラート（４.８ｇ）の２８％メタノール溶液の混合物を添加した。該反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、反応溶媒を真空除去した。残留物をクロロホルム（１２５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（３.５ｍＬ）を添加し、次いで、該反応混合物を２時間加熱還流した。該反応混合物を室温に冷却し、次いで、減圧濃縮した。残留物をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解し、５０％Ｋ2ＣＯ3水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過した。濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理し、ＣＨＣｌ3−アセトン（４：１）で溶離して標記化合物（薄い橙色の固体、１.４ｇ、３６.３％）および他の幾何異性体（薄い橙色の固体、６０９ｍｇ、１６.１％）を得た。
所望の生成物：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ４.０８−４.１５（ｍ，４Ｈ）、４.８８（ｓ，２Ｈ）、７.５８（ｓ，１Ｈ）、９.８５（ｓ，１Ｈ）。
不必要な幾何異性体：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ４.０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５.２Ｈｚ）、４.４０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５.２Ｈｚ）、４.９０（ｓ，２Ｈ）、７.７５（ｓ，１Ｈ）、９.７２（ｓ，１Ｈ）。
【０１５５】
工程６：(５Ｒ),(６Ｚ)−６−(５,６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ[２,１−ｃ][１,４]オキサジン−２−イルメチレン)−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩
窒素雰囲気下にて室温でＭｇＢｒ2（３.６ｇ）の乾燥アセトニトリル（６６ｍＬ）溶液に５,６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ[２,１−ｃ][１,４]オキサジン−２−カルボアルデヒド（１.２ｇ）の乾燥アセトニトリル（６６ｍＬ）溶液を添加し、次いで、該混合物を１０分間撹拌した。ｐ−ニトロベンジル(５Ｒ,６Ｓ)−６−ブロモペネム−３−カルボキシレート（３.４ｇ）の乾燥ＴＨＦ（１３２ｍＬ）溶液を添加し、該混合物を−２０℃に冷却し、次いで、トリエチルアミン（２.８ｍＬ）を一度に添加した。反応容器をホイルで覆って遮光した。該反応混合物を−２０℃で４時間撹拌し、４−ジメチルアミノピリジン（１００ｍｇ）および無水酢酸（１.５ｍＬ）で一度に処理した。該反応混合物を０℃に加温し、０℃で１８時間攪拌した。該反応混合物に１０％クエン酸水溶液（１Ｌ）を添加し、水性層を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製(５Ｒ)−６−[アセトキシ−(５,６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ[２,１−ｃ][１,４]オキサジン−２−イル)メチル]−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルを茶色の非晶質固体として得た。
(５Ｒ)−６−[アセトキシ−(５,６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ[２,１−ｃ][１,４]オキサジン−２−イル)メチル]−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルのＴＨＦ（７２ｍＬ）溶液に新しく活性化した亜鉛末（１４ｇ）を０.５ｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液（ｐＨ６.５、７２ｍＬ）と一緒に迅速に添加した。反応容器をホイルで覆って遮光した。該反応混合物を室温で２.５時間強く撹拌した。反応溶液をセライトパッドで濾過し、該パッドを水（１７０ｍＬ）およびｎ−ブタノール（１７０ｍＬ）で洗浄した。水性層を分取し、次いで、有機層を０.５ｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液（ｐＨ６.５、２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた水性層を９０ｇに濃縮し、１ｍｏｌ／Ｌ ＮａＯＨを添加してｐＨを７.５に調整し、Ｄｉａｉｏｎ ＨＰ−２１樹脂（１２０ｍＬ、三菱化成工業株式会社）カラムクロマトグラフィー処理した。吸着後、該カラムを水で溶離し、次いで、５％アセトニトリル水溶液で溶離した。合わせた活性フラクションを３５℃で真空濃縮し、凍結乾燥させて黄色の非晶質固体として標記化合物を得た（７５６ｍｇ、２９.１％）。
融点１３０℃（分解）；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ３.９８−４.０１（ｍ，２Ｈ）、４.０４−４.０７（ｍ，２Ｈ）、４.７４（ＡＢ、２Ｈ，Ｊ＝１５.３、２２.９Ｈｚ）、６.４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０.８Ｈｚ）、６.５５（ｓ，１Ｈ）、６.９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０.６Ｈｚ）、７.５４（ｓ，１Ｈ)；ＩＲ（ＫＢｒ）３４１２、１７４１、１６７２、１５９２、１５４９ｃｍ-1；λmax（Ｈ2Ｏ）３０４ｎｍ。
【０１５６】
実施例８
(５Ｒ),(６Ｚ)−６−(５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−２−イルメチレン)−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩の製造
工程１：５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−２−カルボン酸エチルエステル
Ranganathanおよび共同研究者のIndian J. Chem. 1991, 30 B, 169-175と同様に標記化合物を製造した。
【０１５７】
工程２：（５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−２−イル)メタノール
窒素雰囲気下にて室温でＬｉＢＨ4（１.６３ｇ）のＴＨＦ（１８０ｍＬ）溶液にＭｅＯＨ（２.７３ｍＬ）を添加し、次いで、該懸濁液に５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−２−カルボン酸エチルエステル（８.１１ｇ）を添加し、４０℃で２時間攪拌した。該混合物を１ｍｏｌ／Ｌ ＨＣｌ（ｐＨ１）でクエンチし、室温で１時間攪拌した。該溶液にＫ2ＣＯ3を添加してｐＨを８に調整し、該混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過した。濾液を減圧濃縮して茶色の結晶として標記化合物を得た（４.８７ｇ、７８％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ２.４４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５.８Ｈｚ）、２.５４−２.６２（ｍ，２Ｈ）、２.８７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７.４Ｈｚ）、４.１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７.２Ｈｚ）、４.６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５.８Ｈｚ）、５.９６（ｓ，１Ｈ）。
【０１５８】
工程３：５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−２−カルボアルデヒド
(５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−２−イル)メタノール（４.８７ｇ）のＣＨＣｌ3（３５０ｍＬ）溶液にＭｎＯ2（活性化）（２４.４ｇ）を添加し、窒素雰囲気下にて１時間還流した。該反応混合物をセライトパッドで濾過した。濾液を減圧下にて減少させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理し、次いで、該カラムをｎ−ヘキサン−ＡｃＯＥｔ（１／１−１／２）で溶離した。標記化合物を黄色油状物として得た（４.３５ｇ、９１％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ２.６３−２.７１（ｍ，２Ｈ）、２.９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７.４Ｈｚ）、４.２２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７.４Ｈｚ）、６.５２（ｓ，１Ｈ）、９.８９（ｓ，１Ｈ）。
【０１５９】
工程４：(５Ｒ),(６Ｚ)−６−(５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−２−イルメチレン)−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩
窒素雰囲気下にて室温で無水ＭｇＢｒ2（５.５２ｇ）の乾燥アセトニトリル（１４８ｍＬ）溶液に５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−２−カルボアルデヒド（１.３６ｇ）を添加した。該混合物に(５Ｒ,６Ｓ)−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル（濃度９７％）（３.９７ｇ）の乾燥ＴＨＦ溶液（１４８ｍＬ）を添加し、−２０℃に冷却し、Ｅｔ3Ｎ（４.１８ｍＬ）を一度に添加した。反応容器をホイルで覆って遮光した。該反応混合物を−２０℃で４時間攪拌し、無水酢酸（１.８９ｍＬ）およびＤＭＡＰ（１２３ｍｇ）で一度に処理した。該反応混合物を０℃に加温し、０℃で１４時間撹拌した。該混合物を酢酸エチルで希釈し、５％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム、水および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過した。濾液を減圧濃縮した。
残留物をＴＨＦ（１０６ｍＬ）およびアセトニトリル（４９ｍＬ）に溶解した。新しく活性化した亜鉛末（２２.５ｇ）を０.５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６.５、１５５ｍＬ）と一緒に迅速に添加した。反応容器をホイルで覆って遮光した。該反応混合物を室温で１.５時間強く攪拌した。該反応混合物をセライトパッドで濾過した。濾液を酢酸エチルで洗浄し、水性層を分取した。水性層を３℃に冷却し、１Ｍ ＮａＯＨを添加してｐＨを８.０に調整した。該混合物を３５℃で真空濃縮した。該濃縮物をＤｉａｉｏｎ ＨＰ−２１（７９ｍＬ、三菱化成工業株式会社）樹脂カラムクロマトグラフィー処理した。吸着後、該カラムをＨ2Ｏ−ＭｅＣＮ（１／０−９／１）で溶離した。合わせたフラクションを３５℃で真空濃縮し、凍結乾燥させて黄色の非晶質固体として標記化合物を得た（８４８ｍｇ、２９％、ｐＨ７.１）。
融点１９０℃（分解）；1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ ２.４９（ｍ，２Ｈ）、２.７８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７.４Ｈｚ）、４.０２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７.４Ｈｚ）、６.０１（ｓ，１Ｈ）、６.２９（ｓ，１Ｈ）、６.９０（ｓ，２Ｈ）。
【０１６０】
実施例９
(５Ｒ)(６Ｚ)−７−オキソ−６−(４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−イルメチレン)−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩の製造
工程１：テトラヒドロピリジノ[１,２−ｃ][１,２,３]オキサジアゾロン
窒素雰囲気下にて０℃でＤＬ−ピペコリン酸（３.０４ｇ）のＨ2Ｏ（２１ｍＬ）溶液に濃ＨＣｌ（１.９６ｍＬ）およびＮａＮＯ2（２.２ｇ）を添加し、１時間攪拌した。溶液をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、有機層を食塩水で洗浄した。該混合物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧濃縮して薄黄色結晶として粗製(２ＲＳ)−１−ニトロソピペリジン−２−カルボン酸を得た。
窒素雰囲気下にて０℃で粗製(２ＲＳ)−１−ニトロソピペリジン−２−カルボン酸のＴＨＦ（９２ｍＬ）溶液にトリフルオロ無水酢酸（１.９３ｇ）を添加し、０℃で５時間攪拌し、室温で２時間攪拌した。溶液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理し、次いで、該カラムをｎ−ヘキサン−ＡｃＯＥｔ（１／１−０／１）で溶離した。標記化合物を無色の結晶として得た（１.１０ｇ、３３％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １.９３−１.９９（ｍ，２Ｈ）、２.０８−２.１５（ｍ，２Ｈ）、２.６５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６.５Ｈｚ）、４.２６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６.１Ｈｚ）。
【０１６１】
工程２：４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
窒素雰囲気下にてテトラヒドロピリジノ[１,２−ｃ][１,２,３]オキサジアゾロン（１.０４ｇ）のｏ−キシレン（１５ｍＬ）溶液にプロピオル酸エチル（８０４ｍｇ）を添加し、１６時間還流した。溶液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理し、次いで、該カラムをｎ−ヘキサン−ＡｃＯＥｔ（２／１−１／１）で溶離した。標記化合物を黄色油状物として得（８７１ｍｇ、６５％）、４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−３−カルボン酸エチルエステルを黄色油状物として得た（３４５ｍｇ、２６％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １.３９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７.１Ｈｚ）、１.８４−１.９１（ｍ，２Ｈ）、２.０２−２.０９（ｍ，２Ｈ）、２.８２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６.４Ｈｚ）、４.２２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６.２Ｈｚ）、４.３９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７.１Ｈｚ）、６.５３（ｓ，１Ｈ）。
【０１６２】
工程３：（４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−イル)メタノール
窒素雰囲気下にて室温でＬｉＢＨ4（濃度９０％）（１７４ｍｇ）のＴＨＦ（１９ｍＬ）溶液にＭｅＯＨ（０.２９ｍＬ）を添加し、次いで、該懸濁液に４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（８６２ｍｇ）を添加し、室温で１時間攪拌し、４０℃で１.５時間攪拌した。該混合物を１ｍｏｌ／Ｌ ＨＣｌ（ｐＨ１）でクエンチし、室温で１時間攪拌した。該溶液に固体Ｋ2ＣＯ3を添加してｐＨを８に調整し、該混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過した。濾液を減圧濃縮して薄黄色油状物として標記化合物を得た（６９１ｍｇ、９５％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １.８０−１.８７（ｍ，２Ｈ）、１.９８−２.０５（ｍ，２Ｈ）、２.７７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６.４Ｈｚ）、２.８１−２.８４（ｂｒ，１Ｈ）、４.０９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６.１Ｈｚ）、４.６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５.３Ｈｚ）、５.９６（ｓ，１Ｈ）。
【０１６３】
工程４：４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボアルデヒド
(４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−イル)メタノール（６７３ｍｇ）のＣＨＣｌ3（４４ｍＬ）溶液にＭｎＯ2（活性化）（３.３６ｇ）を添加し、窒素雰囲気下にて１時間還流した。該反応混合物をセライトパッドで濾過した。濾液を減圧下にて減少させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理し、次いで、該カラムをｎ−ヘキサン−ＡｃＯＥｔ（２／１−１／２）で溶離した。標記化合物を薄黄色油状物として得た（５１０ｍｇ、７７％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １.９０（ｍ，２Ｈ）、２.１０（ｍ，２Ｈ）、２.８４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６.４Ｈｚ）、４.２３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６.２Ｈｚ）、６.５２（ｓ，１Ｈ）、９.９２（ｓ，１Ｈ）。
【０１６４】
工程５：(５Ｒ)(６Ｚ)−７−オキソ−６−(４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−イルメチレン)−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩
窒素雰囲気下にて室温で無水ＭｇＢｒ2（１.８１ｇ）の乾燥アセトニトリル（４８ｍＬ）溶液に４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボアルデヒド（４８３ｍｇ）を添加した。該混合物に(５Ｒ,６Ｓ)−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル（濃度９７％）（１.２８ｇ）の乾燥ＴＨＦ溶液（４８ｍＬ）を添加し、−２０℃に冷却し、Ｅｔ3Ｎ（１.３５ｍＬ）を一度に添加した。反応容器をホイルで覆って遮光した。該反応混合物を−２０℃で２時間撹拌し、無水酢酸（０.６１ｍＬ）およびＤＭＡＰ（４０ｍｇ）で一度に処理した。該反応混合物を０℃に加温し、０℃で１６時間攪拌した。該混合物を酢酸エチルで希釈し、５％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム、水および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過した。濾液を減圧濃縮した。
残留物をＴＨＦ（３５ｍＬ）およびアセトニトリル（１６ｍＬ）に溶解した。新しく活性化した亜鉛末（７.４３ｇ）を０.５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６.５、５１ｍＬ）と一緒に迅速に添加した。反応容器をホイルで覆って遮光した。該反応混合物を室温で１.５時間強く攪拌した。該反応混合物をセライトパッドで濾過した。濾液を酢酸エチルで洗浄し、水性層を分取した。水性層を３℃に冷却し、１Ｍ ＮａＯＨを添加してｐＨを８.０に調整した。該混合物を３５℃で真空濃縮した。該濃縮物をＤｉａｉｏｎ ＨＰ−２１（１０５ｍＬ、三菱化成工業株式会社）樹脂カラムクロマトグラフィー処理した。吸着後、該カラムをＨ2Ｏ−ＭｅＣＮ（１／０〜８５／１５）で溶離した。合わせたフラクションを３５℃で真空濃縮し、凍結乾燥させて黄色の非晶質固体として標記化合物を得た（４２７ｍｇ、４１％、ｐＨ７.７）。
融点１９０℃（分解）；1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ １.６７−１.７１（ｍ，２Ｈ）、１.８５−１.８９（ｍ，２Ｈ）、２.６４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６.３Ｈｚ）、３.９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６.１Ｈｚ）、５.９７（ｓ，１Ｈ）、６.２５（ｓ，１Ｈ）、６.８５（ｓ，１Ｈ）、６.８８（ｓ，１Ｈ）。
【０１６５】
実施例１０
(５Ｒ),(６Ｚ)−６−(７−メチル−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−２−イルメチレン)−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩の製造
工程１：５−メトキシ−１−メチル−３,６−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジン−２−オン
S.Rajappa および B.G.AdvaniのTetrahedron. 1973, 29, 1299-1302と同様に標記化合物を製造した。
【０１６６】
工程２：５−アミノ−１−メチル−３,６−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジン−２−オン
５−メトキシ−１−メチル−３,６−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジン−２−オン（２.３ｇ）および塩化アンモニウム（９３６ｍｇ）の乾燥エタノール（３２ｍＬ）中混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、２時間還流させた。該反応混合物を室温に冷却し、減圧下にて蒸発させた。残留物をクロロホルムと一緒に室温で３０分間トリチュレートした。該沈殿物を濾去し、真空乾燥させた。５−アミノ−１−メチル−３,６−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジン−２−オン・塩酸塩を薄茶色の粉末として得た（１.７ｇ、６６％）。
０℃で５−アミノ−１−メチル−３,６−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジン−２−オン・塩酸塩（６６２ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液に１０％炭酸カリウム水溶液を添加し、０℃で４０分間撹拌した。該混合物を減圧濃縮した。残留物をクロロホルム（１８ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）と一緒に室温で３０分間トリチュレートした。該沈殿物を濾去し、真空乾燥させた。化合物を薄茶色の粉末として得た（５１５ｍｇ、定量的）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ２.８８（ｓ，３Ｈ）、３.９４（ｓ，２Ｈ）、４.４２（ｓ，２Ｈ）。
【０１６７】
工程３：７−メチル−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−２−カルボアルデヒドおよび７−メチル−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−３−カルボアルデヒド
室温にて５−アミノ−１−メチル−３,６−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジン−２−オン（７８２ｍｇ）の乾燥アセトニトリル（６０ｍＬ）中溶液に２−ブロモ−３−イソプロポキシ−プロペナール（１.３ｇ）の乾燥アセトニトリル（６０ｍＬ）中溶液を添加した。該反応混合物を室温で２０時間攪拌し、トリエチルアミン（０.９５ｍＬ）を添加し、次いで、２時間還流した。該反応混合物を室温に冷却し、次いで、減圧下にて蒸発させた。残留物をクロロホルム（１０ｍＬ）に溶解し、５０％Ｋ2ＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。水性層をクロロホルムで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過した。濾液を減圧下にて蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理し、ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（９５：５）で溶離して、薄黄色固体として標記化合物７−メチル−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−２−カルボアルデヒド（５４１ｍｇ、４９.１％）および薄黄色固体としてその幾何異性体７−メチル−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−３−カルボアルデヒド（１２８ｍｇ、１１.６％）を得た。
７−メチル−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−２−カルボアルデヒド：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ３.１７（ｓ，３Ｈ）、４.６８（ｓ，２Ｈ）、４.７８（ｓ，２Ｈ）、７.６６（ｓ，１Ｈ）、９.８３（ｓ，１Ｈ）。
７−メチル−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−３−カルボアルデヒド：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ３.１６（ｓ，３Ｈ）、４.７０（ｓ，２Ｈ）、５.０３（ｓ，２Ｈ）、７.８２（ｓ，１Ｈ）、９.７３（ｓ，１Ｈ）。
【０１６８】
工程４：(５Ｒ,６ＲＳ)−６−[アセトキシ−(７−メチル−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−２−イル)−メチル]−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル
窒素雰囲気下にて室温で無水ＭｇＢｒ2（７８６ｍｇ）の乾燥アセトニトリル（３２ｍＬ）溶液に７−メチル−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−２−カルボアルデヒド（３１９ｍｇ）を添加した。該混合物に(５Ｒ,６Ｓ)−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（６８７ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ溶液（３２ｍＬ）を添加し、−２０℃に冷却し、トリエチルアミン（０.６０ｍＬ）を一度に添加した。反応容器をホイルで覆って遮光した。該反応混合物を−２０℃で３時間撹拌し、４−ジメチルアミノピリジン（４４ｍｇ）および無水酢酸（０.３５ｍＬ）で一度に処理した。該反応混合物を０℃に加温し、０℃で２０時間攪拌した。該混合物を酢酸エチルおよびＨ2Ｏで希釈した。有機層を分取した後、水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、５％クエン酸水溶液および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過した。濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理し、次いで、クロロホルムで溶離した。標記化合物をジアステレオ混合物として得た（黄色非晶質固体；４１０ｍｇ、３８％）。
1Ｈ ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3）２.０３（ｓ，０.７×３Ｈ）、２.０９（ｓ，０.３×３Ｈ）、３.１５（ｓ，３Ｈ）、４.５９−４.６２（ｍ，２Ｈ）、４.６６（ｓ，０.３×２Ｈ）、４.６７（ｓ，０.７×２Ｈ）、５.２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３.５Ｈｚ）、５.４３（ｄ，０.３×１Ｈ，Ｊ＝１３.５Ｈｚ）、５.４５（ｄ，０.７×１Ｈ，Ｊ＝１３.５Ｈｚ）、６.０７（ｓ，０.３×１Ｈ）、６.２８（ｓ，０.７×１Ｈ）、６.３２（ｓ，０.７×１Ｈ）、６.８３（ｓ，０.３×１Ｈ）、６.８６（ｓ，０.３×１Ｈ）、７.１０（ｓ，０.７×１Ｈ）、７.４４（ｓ，０.３×１Ｈ）、７.４７（ｓ，０.７×１Ｈ）、７.６０（ｄ，０.７×２Ｈ，Ｊ＝８.６Ｈｚ）、７.６１（ｄ，０.３×２Ｈ，Ｊ＝８.６Ｈｚ）、８.２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.６Ｈｚ),
【０１６９】
工程５：(５Ｒ),(６Ｚ)−６−(７−メチル−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−２−イルメチレン)−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩および(５Ｒ),(６Ｅ)−６−(７−メチル−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−２−イルメチレン)−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩
(５Ｒ,６ＲＳ)−６−[アセトキシ−(７−メチル−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−２−イル)−メチル]−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（４８１ｍｇ）をＴＨＦ（６.７ｍＬ）およびアセトニトリル（３.１ｍＬ）に溶解した。該混合物に新しく活性化した亜鉛末（１.９２ｇ）および０.５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６.５、９.９ｍＬ）を添加した。反応容器をホイルで覆って遮光した。該反応混合物を室温で２時間強く撹拌した。反応溶液を酢酸エチルと混合し、セライトパッドで濾過した。該パッドを水で洗浄し、水性層を分取した。水性層を３℃に冷却し、１Ｍ ＮａＯＨを添加してｐＨを８.０に調整した。該混合物を３５℃で真空濃縮し、凍結乾燥させた。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−２、GL Science Inc.、１０×２５０ｍｍ、０.０５ｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液（ｐＨ７.１）：ＣＨ3ＣＮ＝９３：７、４.０ｍＬ／分）により分取した。(５Ｒ),(６Ｚ)−６−(７−メチル−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−２−イルメチレン)−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩および(５Ｒ),(６Ｅ)−６−(７−メチル−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−２−イルメチレン)−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩の分取したフラクションを３℃に冷却し、各々、１Ｍ ＮａＯＨを添加してｐＨを８.０に調整した。各溶液を３５℃で真空濃縮した。各濃縮物をＤｉａｉｏｎ ＨＰ−２１（６０ｍＬ、三菱化成工業株式会社）樹脂カラムクロマトグラフィー処理した。吸着後、該カラムを水で溶離し、次いで、５％アセトニトリル−水で溶離した。合わせたフラクションを３５℃で真空濃縮し、凍結乾燥させて、各々、黄色の非晶質固体として標記化合物(５Ｒ),(６Ｚ)−６−(７−メチル−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−２−イルメチレン)−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩（１２５ｍｇ、４４.４％、融点１１５〜１１７℃（分解））および黄色の非晶質固体として化合物(５Ｒ),(６Ｅ)−６−(７−メチル−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−２−イルメチレン)−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩（１９ｍｇ、６.７％）を得た。
化合物(５Ｒ),(６Ｚ)−６−(７−メチル−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−２−イルメチレン)−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩：1Ｈ ＮＭＲ（δ，Ｄ2Ｏ）２.９９（ｓ，３Ｈ）、４.５４（ｓ，２Ｈ）、４.６６（ｓ，２Ｈ）、６.３８（ｓ，１Ｈ）、６.８５（ｓ，１Ｈ）、６.９０（ｓ，１Ｈ）、７.３０（ｓ，１Ｈ）。
化合物(５Ｒ),(６Ｅ)−６−(７−メチル−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−２−イルメチレン)−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩：1Ｈ ＮＭＲ（δ，Ｄ2Ｏ）２.９４（ｓ，３Ｈ）、４.４５（ｓ，２Ｈ）、４.５６（ｓ，２Ｈ）、６.２２（ｓ，１Ｈ）、６.４８（ｓ，１Ｈ）、６.９４（ｓ，１Ｈ）、７.６９（ｓ，１Ｈ）。
【０１７０】
実施例１１
(５Ｒ)(６Ｚ)−６−(６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[５,１−ｃ][１,４]チアジン−２−イルメチレン)−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩の製造
工程１：(３Ｒ)−チオモルホリン−３−カルボン酸
Shiraiwaおよび共同研究者のBiosci. Biotechnol. Biochem. 1998, 62, 2382-2387と同様に標記化合物を製造した。
【０１７１】
工程２：３−オキソ−３ａ,４,６,７−テトラヒドロ−３Ｈ−２−オキサ−５−チア−１−アザ−７ａ−アゾニオインデニド
窒素雰囲気下にて０℃で(３Ｒ)−チオモルホリン−３−カルボン酸（４.９６ｇ）の１ｍｏｌ／Ｌ ＨＣｌ（３３.７ｍＬ）溶液にＮａＮＯ2（３.１４ｇ）を添加し、０.５時間撹拌した。該溶液をＣＨＣｌ3（５回）で抽出し、有機層を食塩水で洗浄した。該混合物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧濃縮して薄黄色結晶として粗製(３Ｒ)−４−ニトロソチオモルホリン−３−カルボン酸を得た。
窒素雰囲気下にて０℃で粗製(３Ｒ)−４−ニトロソチオモルホリン−３−カルボン酸のＴＨＦ（１６９ｍＬ）溶液にトリフルオロ無水酢酸（７.０７ｇ）を添加し、０℃で３時間攪拌し、室温で１７時間攪拌した。該溶液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理し、次いで、該カラムをｎ−ヘキサン−ＡｃＯＥｔ（１／１〜０／１）で溶離した。標記化合物を薄茶色の結晶として得た（３.４１ｇ、６４％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ３.１５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５.５Ｈｚ）、３.７１（ｓ，２Ｈ）、４.５４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５.５Ｈｚ）。
【０１７２】
工程３：６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[５,１−ｃ][１,４]チアジン−２−カルボン酸エチルエステル
窒素雰囲気下にて３−オキソ−３ａ,４,６,７−テトラヒドロ−３Ｈ−２−オキサ−５−チア−１−アザ−７ａ−アゾニオインデニド（３.４１ｇ）のｏ−キシレン（７２ｍＬ）溶液にプロピオル酸エチル（２.３３ｇ）を添加し、１５時間還流した。該溶液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理し、次いで、該カラムをｎ−ヘキサン−ＡｃＯＥｔ（２／１〜１／１）で溶離した。標記化合物を黄色油状物として得（３.１３ｇ、６８％）、他の不必要な幾何異性体６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[５,１−ｃ][１,４]チアジン−３−カルボン酸エチルエステルを黄色油状物として得た（５５６ｍｇ、１２％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １.３１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７.１Ｈｚ）、３.０４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５.７Ｈｚ）、３.８１（ｓ，２Ｈ）、４.３２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７.１Ｈｚ）、４.４０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５.７Ｈｚ）、６.５４（ｓ，１Ｈ）。
【０１７３】
工程４：（６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[５,１−ｃ][１,４]チアジン−２−イル)メタノール
窒素雰囲気下にて室温で６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[５,１−ｃ][１,４]チアジン−２−カルボン酸エチルエステル（３.１３ｇ）のＴＨＦ（５９ｍＬ）溶液にＬｉＢＨ4（濃度９０％）（５３６ｍｇ）およびＭｅＯＨ（０.９ｍＬ）を添加し４０℃で３時間攪拌した。該混合物を１ｍｏｌ／Ｌ ＨＣｌ（ｐＨ１）でクエンチし、室温で１時間攪拌した。該溶液に固体Ｋ2ＣＯ3を添加してｐＨを８に調整し、該混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｋ2ＣＯ3）、濾過した。濾液を減圧濃縮して薄黄色の油状物として標記化合物を得た（２.５１ｇ、定量的）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ２.５８（ｂｒ，１Ｈ）、３.０７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５.７Ｈｚ）、３.８４（ｓ，２Ｈ）、４.３３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５.７Ｈｚ）、４.６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３.９Ｈｚ）、６.０５（ｓ，１Ｈ）。
【０１７４】
工程５：６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[５,１−ｃ][１,４]チアジン−２−カルボアルデヒド
(６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[５,１−ｃ][１,４]チアジン−２−イル)メタノール（２.３１ｇ）のＣＨＣｌ3（１３５ｍＬ）溶液にＭｎＯ2（活性化)（１１.４６ｇ）を添加し、窒素雰囲気下にて１時間還流した。該反応混合物をセライトパッドで濾過した。濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理し、次いで、該カラムをｎ−ヘキサン−ＡｃＯＥｔ（１／１）で溶離した。標記化合物を薄黄色結晶として得た（１.７８ｇ、７８％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ３.１５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５.８Ｈｚ）、３.９０（ｓ，２Ｈ）、４.４８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５.８Ｈｚ）、６.５８（ｓ，１Ｈ）、９.９２（ｓ，１Ｈ）。
【０１７５】
工程６：(５Ｒ)(６Ｚ)−６−(６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[５,１−ｃ][１,４]チアジン−２−イルメチレン)−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩
窒素雰囲気下にて室温で無水ＭｇＢｒ2（１.８８ｇ）の乾燥アセトニトリル（３９ｍＬ）溶液に６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[５,１−ｃ][１,４]チアジン−２−カルボアルデヒド（８４１ｍｇ）を添加した。該混合物に(５Ｒ,６Ｓ)−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル（濃度９９.７％）（１.９３ｇ）の乾燥ＴＨＦ溶液（３９ｍＬ）を添加し、−２０℃に冷却し、Ｅｔ3Ｎ（２.７９ｍＬ）を一度に添加した。反応容器をホイルで覆って遮光した。該反応混合物を−２０℃で３時間撹拌し、無水酢酸（０.９４ｍＬ）およびＤＭＡＰ（６１ｍｇ）で一度に処理した。該反応混合物を０℃に加温し、０℃で１７時間撹拌した。該混合物を酢酸エチルで希釈し、５％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム、水および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過した。濾液を減圧濃縮した。
残留物をＴＨＦ（８３ｍＬ）およびアセトニトリル（３９ｍＬ）に溶解した。新しく活性化した亜鉛末（７.７２ｇ）を０.５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６.５、１２２ｍＬ）と一緒に迅速に添加した。反応容器をホイルで覆って遮光した。該反応混合物を室温で１.５時間強く攪拌した。該反応混合物をセライトパッドで濾過した。濾液を酢酸エチルで洗浄し、水性層を分取した。該水性層を３℃に冷却し、１Ｍ ＮａＯＨを添加してｐＨを８.０に調整した。該混合物を３５℃で真空濃縮した。該濃縮物をＤｉａｉｏｎ ＨＰ−２１（１５０ｍＬ、三菱化成工業株式会社）樹脂カラムクロマトグラフィー処理した。吸着後、該カラムをＨ2Ｏ−ＭｅＣＮ（１／０〜８５／１５）で溶離した。合わせたフラクションを３５℃で真空濃縮し、凍結乾燥させて黄色の非晶質固体として標記化合物を得た（３７１ｍｇ、２２％、ｐＨ８.０）。
融点１９０℃（分解）；1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ ３.０３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５.７Ｈｚ）、３.７５（ｓ，２Ｈ）、４.２２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５.７Ｈｚ）、６.０７（ｓ，１Ｈ）、６.２７（ｓ，１Ｈ）、６.８６（ｓ，１Ｈ）、６.８９（ｓ，１Ｈ）。
【０１７６】
実施例１２
(５Ｒ)(６Ｚ)−７−オキソ−６−(４Ｈ−５−チア−１,６ａ−ジアザペンタレン−２−イルメチレン)−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩の製造
工程１：３−オキソ−３ａ,４−ジヒドロ−３Ｈ、６Ｈ−２−オキサ−５−チア−１−アザ−６ａ−アゾニオ−３ａ−ペンタレニド
窒素雰囲気下にて０℃でＬ−チオプロリン（２４.３ｇ）のＨ2Ｏ（１６６ｍＬ）溶液に濃ＨＣｌ（１５ｍＬ）およびＮａＮＯ2（１６.６ｇ）を添加し、２時間攪拌した。該溶液をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧濃縮して黄色固体として粗製Ｎ−ニトロソ誘導体を得た。
窒素雰囲気下にて０℃で粗製Ｎ−ニトロソチオプロリンのＴＨＦ（３５０ｍＬ）溶液にトリフルオロ無水酢酸（５.０ｍＬ）を添加し、０℃で５時間攪拌した。該溶液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理し、次いで、該カラムをｎ−ヘキサン−ＡｃＯＥｔ（１：１）で溶離した。標記化合物を薄茶色の固体として得た（４.０ｇ、１５.１％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ４.０４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１.７Ｈｚ）、５.４０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１.７Ｈｚ）。
【０１７７】
工程２：４Ｈ−５−チア−１,６ａ−ジアザペンタレン−２−カルボン酸エチルエステル
窒素雰囲気下にて３−オキソ−３ａ、４−ジヒドロ−３Ｈ、６Ｈ−２−オキサ−５−チア−１−アザ−６ａ−アゾニオ−３ａ−ペンタレニド（４.０ｇ）のｏ−キシレン（１３０ｍＬ）溶液にプロピオル酸エチル（３.１ｍＬ）を添加し、１９時間還流させた。該溶液を室温に冷却し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理し、次いで、該カラムをｎ−ヘキサン−ＡｃＯＥｔ（４：１）で溶離した。標記化合物を黄色固体として得（２.７ｇ、４９.３％）、薄黄色結晶として４Ｈ−５−チア−１,６ａ−ジアザペンタレン−３−カルボン酸エチルエステルを得た（１.２ｇ、２１.７％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １.４０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７.１Ｈｚ）、４.１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２.１Ｈｚ）、４.４０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７.１Ｈｚ）、５.２４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１.６Ｈｚ）、６.６１（ｓ，１Ｈ）。
【０１７８】
工程３：（４Ｈ−５−チア−１,６ａ−ジアザペンタレン−２−イル)メタノール
窒素雰囲気下にて室温で４Ｈ−５−チア−１,６ａ−ジアザペンタレン−２−カルボン酸エチルエステル（２.５ｇ）のエーテル（１２６ｍＬ）溶液およびＭｅＯＨ（０.７７ｍＬ）にＬｉＢＨ4（濃度９０％）（４５９ｍｇ）を添加し、次いで、１.５時間還流した。該混合物を１ｍｏｌ／Ｌ ＨＣｌ（２５ｍＬ）でクエンチし、室温で１時間攪拌した。該混合物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液により中和し、分取した。水性層をジクロロメタン（１０×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過した。濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理し、次いで、該カラムをＡｃＯＥｔで溶離した。標記化合物を薄黄色固体として得た（１.７ｇ、８７.９％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ２.９５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５.６Ｈｚ）、４.０７（ｓ，２Ｈ）、４.６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５.１Ｈｚ）、５.１３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１.６Ｈｚ）、６.０４（ｓ，１Ｈ）。
【０１７９】
工程４：４Ｈ−５−チア−１,６ａ−ジアザペンタレン−２−カルボアルデヒド
−７８℃にて塩化オキサリル（２.０ｍＬ）の乾燥ジクロロメタン（１１０ｍＬ）溶液にジメチルスルホキシド（２.２ｍＬ）の乾燥ジクロロメタン（８ｍＬ）溶液を滴下した。該反応混合物を同温度で１５分間撹拌した。−７８℃にて該反応混合物に(４Ｈ−５−チア−１,６ａ−ジアザペンタレン−２−イル)メタノール（１.７ｇ）の乾燥ジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液を滴下し、攪拌をさらに１５分間続けた。該反応混合物を−４０℃に加温し、１時間攪拌した。トリエチルアミン（１１.３ｍＬ）を滴下し、該反応混合物を０℃に加温した。２０分後、塩化アンモニウム飽和溶液（５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を添加し、分取した。水性層をＡｃＯＥｔ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２００ｍＬ）および食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過した。濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理し、次いで、該カラムをヘキサン−ＡｃＯＥｔ（１：１）で溶離した。標記化合物を黄色固体として得た（１.７ｇ、定量的）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ４.１３（ｓ，２Ｈ）、５.２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１.４Ｈｚ）、６.５９（ｓ，１Ｈ）、９.９０（ｓ，１Ｈ）。
【０１８０】
工程５；(５Ｒ)(６Ｚ)−７−オキソ−６−(４Ｈ−５−チア−１,６ａ−ジアザペンタレン−２−イルメチレン)−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩
窒素雰囲気下にて室温でＭｇＢｒ2（５.０ｇ）の乾燥アセトニトリル（９２ｍＬ）溶液に４Ｈ−５−チア−１,６ａ−ジアザペンタレン−２−カルボアルデヒド（１.７ｇ）の乾燥アセトニトリル（９２ｍＬ）溶液を添加し、次いで、該混合物を１０分間撹拌した。ｐ−ニトロベンジル(５Ｒ,６Ｓ)−６−ブロモペネム−３−カルボキシレート（４.３ｇ）の乾燥ＴＨＦ（１８４ｍＬ）溶液を添加し、該混合物を−２０℃に冷却し、次いで、トリエチルアミン（７.４ｍＬ）を一度に添加した。反応容器をホイルで覆って遮光した。該反応混合物を−２０℃で３時間撹拌し、４−ジメチルアミノピリジン（１３８ｍｇ）および無水酢酸（２.１ｍＬ）で一度に処理した。該反応混合物を０℃に加温し、０℃で１５時間撹拌した。該反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌクエン酸水溶液（１０００ｍＬ）を添加し、水性層を酢酸エチル（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製(５Ｒ)−６−[アセトキシ−(４Ｈ−５−チア−１,６ａ−ジアザペンタレン−２−イル)メチル]−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルを茶色の非晶質固体として得た。
粗製(５Ｒ)−６−[アセトキシ−(４Ｈ−５−チア−１,６ａ−ジアザペンタレン−２−イル)メチル]−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルのＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に新しく活性化した亜鉛末（１９.３ｇ）を０.５ｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液（ｐＨ６.５、１００ｍＬ）と一緒に迅速に添加した。反応容器をホイルで覆って遮光した。該反応混合物を室温で２.５時間強く撹拌した。反応溶液をセライトパッドで濾過し、該パッドを水（２００ｍＬ）およびｎ−ブタノール（２００ｍＬ）で洗浄した。水性層を分取し、次いで、有機層を０.５ｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液（ｐＨ６.５、２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた水性層を９０ｇに濃縮し、１ｍｏｌ／Ｌ ＮａＯＨを添加してｐＨを８.０に調整し、Ｄｉａｉｏｎ ＨＰ−２１樹脂（１８０ｍＬ、三菱化成工業株式会社）カラムクロマトグラフィー処理した。吸着後、該カラムを水で溶離し、次いで、１５％アセトニトリル水溶液で溶離した。合わせた活性フラクションを３５℃で真空濃縮し、凍結乾燥させて黄色の非晶質固体として標記化合物を得た（６３４ｍｇ、１７.４％、ｐＨ７.２５）。
融点１５０℃（分解）；1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ ４.００（ｓ，２Ｈ）、５.０９（ｓ，２Ｈ）、６.１４（ｓ，１Ｈ）、６.３６（ｓ，１Ｈ）、６.９１（ｓ，１Ｈ）、６.９２（ｓ，１Ｈ)；ＩＲ（ＫＢｒ）３３８１、１７５２、１６８３、１６００、１５５８ｃｍ-1；λmax（Ｈ2Ｏ）２９２、１９６ｎｍ。
【０１８１】
実施例１３
(５Ｒ)(６Ｚ)−６−(７Ｈ−イミダゾ[１,２−ｃ]チアゾール−２−イルメチレン)−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩の製造
工程１：チアゾリジン−４−オン
Marvin M.およびAllen R. HarknessのTetrahedron Letters. 1994, 35, 6971-6974と同様に標記化合物を製造した。
【０１８２】
工程２：チアゾリジン−４−チオン
チアゾリジン−４−オン（１４.２ｇ）の乾燥ＴＨＦ（６９０ｍＬ）中溶液にローソン試薬（３３.５ｇ）を添加し、該反応混合物を２時間還流した。該混合物を室温に冷却し、減圧下にて蒸発させた。残留物をＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ（７：３）溶液（６５ｍＬ）と一緒に室温で３０分間トリチュレートした。該沈殿物を濾去し、ＣＨＣｌ3：ｎ−ヘキサン（７：３）溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥させた。チアゾリジン−４−チオンを薄黄色粉末として得た（１０.７ｇ、６５％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ４.０８（ｓ，２Ｈ）、４.７０（ｓ，２Ｈ）。
【０１８３】
工程３：４−メチルチオ−２,５−ジヒドロ−チアゾール
チアゾリジン−４−チオン（９.５ｇ）のクロロホルム（４００ｍＬ）中沸騰溶液にヨウ化メチル（２８.４ｇ）を添加し、該反応混合物を１.５時間還流した。該反応混合物にさらなるヨウ化メチル（５６.８ｇ）を３０〜６０分おきに５回に分けて添加した。さらに１時間還流した後、該反応混合物を室温に冷却した。次いで、１０％炭酸カリウム水溶液（２００ｍＬ）を添加し、室温で１５分間撹拌した。有機層を分取した後、水性層をＣＨＣｌ3（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過した。濾液を減圧濃縮し、真空乾燥させた。乾燥後、標記化合物を茶色の油状物として得た（１１.０ｇ、定量的）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ２.５１（ｓ，３Ｈ）、３.９１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝３.５Ｈｚ）、５.２１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝３.５Ｈｚ）。
【０１８４】
工程４：チアゾリジン−４−イリデンアミン
４−メチルチオ−２,５−ジヒドロチアゾール（１０.７ｇ）および塩化アンモニウム（６.４ｇ）の乾燥エタノール（４００ｍＬ）中混合物を２７.５時間還流した。該反応混合物を室温に冷却し、減圧下にて蒸発させた。残留物をクロロホルム（３００ｍＬ）および１０％炭酸カリウム水溶液（２００ｍＬ）に溶解し、次いで、室温で２０分間撹拌した。有機層を分取した後、水性層をクロロホルムで（１００ｍＬ×５）抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過した。濾液を減圧濃縮し、真空乾燥させて、エトキシ誘導体である副生成物および出発物質である４−メチルチオ−２,５−ジヒドロチアゾールを含む粗製チアゾリジン−４−イリデンアミン（５.５ｇ）を茶色の固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲにより、これら３種類の化合物の比率を、各々、６１：３４：５であると決定した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ３.７５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝２.８Ｈｚ）、４.９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝２.９Ｈｚ）。
【０１８５】
工程５：７Ｈ−イミダゾ[１,２−ｃ]チアゾール−２−カルボアルデヒド
室温にて粗製チアゾリジン−４−イリデンアミン（３.３ｇ）の乾燥アセトニトリル（３２６ｍＬ）中溶液に２−ブロモ−３−イソプロポキシプロペナール（６.９ｇ）の乾燥アセトニトリル（３２６ｍＬ）中溶液を添加した。該反応混合物を室温で１９.５時間攪拌し、トリエチルアミン（４.９ｍＬ）を添加し、次いで、２時間還流させた。該反応混合物を室温に冷却し、次いで、減圧下にて蒸発させた。残留物をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解し、５０％炭酸カリウム水溶液（２０ｇ）で洗浄した。濾過および分取後、水性層をジクロロメタン（５０ｍＬ×４）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過した。濾液を減圧下にて蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理し、ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（１００：３）で溶離して茶色の固体として粗製７Ｈ−イミダゾ[１,２−ｃ]チアゾール−２−カルボアルデヒドを得た。０℃にて粗製生成物をＣＨＣｌ3−ｎ−ヘキサン（１回目：３０：５、２回目：３０：６０）から２回再結晶して所望のアルデヒドを薄茶色の結晶として得た（収量：１.８４ｇ、１５％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ４.０９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１.３Ｈｚ）、５.０８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１.２Ｈｚ）、７.６３（ｓ，１Ｈ）、９.８１（ｓ，１Ｈ）。
【０１８６】
工程６：(５Ｒ)(６Ｚ)−６−(７Ｈ−イミダゾ[１,２−ｃ]チアゾール−２−イルメチレン)−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩
窒素雰囲気下にて室温で無水ＭｇＢｒ2（２.９３ｇ）の乾燥アセトニトリル（１１６ｍＬ）溶液に７Ｈ−イミダゾ[１,２−ｃ]チアゾール−２−カルボアルデヒド（８４１ｍｇ）を添加した。該混合物に(５Ｒ,６Ｓ)−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル（濃度９９.７％）（２.５１ｇ）の乾燥ＴＨＦ溶液（１１６ｍＬ）を添加し、−２０℃に冷却し、Ｅｔ3Ｎ（２.２０ｍＬ）を一度に添加した。反応容器をホイルで覆って遮光した。該反応混合物を−２０℃で４時間攪拌し、無水酢酸（１.２６ｍＬ）およびＤＭＡＰ（１６０ｍｇ）で一度に処理した。該反応混合物を０℃に加温し、０℃で１５時間撹拌した。該混合物を酢酸エチルで希釈し、５％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム、水および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過した。濾液を減圧濃縮した。
残留物をＴＨＦ（５３ｍＬ）およびアセトニトリル（２５ｍＬ）に溶解した。該混合物に新しく活性化した亜鉛末（１５.１ｇ）および０.５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６.５、７８ｍＬ）を添加した。反応容器をホイルで覆って遮光した。該反応混合物を室温で１.５時間強く攪拌した。該反応混合物をセライトパッドで濾過した。濾液を酢酸エチルで洗浄し、水性層を分取した。該水性層を３℃に冷却し、１Ｍ ＮａＯＨを添加してｐＨを８.０に調整した。該混合物を３５℃で真空濃縮した。該濃縮物をＤｉａｉｏｎ ＨＰ−２１（３２１ｍＬ、三菱化成工業株式会社）樹脂カラムクロマトグラフィー処理した。吸着後、該カラムをＨ2Ｏ−ＭｅＣＮ（１／０〜９／１）で溶離した。合わせたフラクションを３５℃で真空濃縮し、凍結乾燥させて黄色の非晶質固体として標記化合物を得た（１.１ｇ、５１％、ｐＨ７.５）。
融点１４５℃（分解）；1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ ３.８５（ｓ，２Ｈ）、４.８８（ｓ，２Ｈ）、６.３２（ｓ，１Ｈ）、６.７８（ｓ，１Ｈ）、６.８５（ｓ，１Ｈ）、７.２７（ｓ，１Ｈ）。
【０１８７】
実施例１４
(５Ｒ,６Ｚ)−７−オキソ−６−[(４−オキソ−６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[５,１−ｃ][１,４]オキサジン−２−イル)メチレン]−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸の製造
工程１：１−(２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−１Ｈ−ピラゾール−３,５−ジカルボン酸ジエチル
窒素下にて、３,５−ピラゾールジカルボン酸ジエチル（２.１７ｇ、１０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）中溶液に炭酸カリウム（２.０７ｇ、１５ｍｍｏｌ）および２−ブロモエトキシ−t−ブチルジメチルシラン（２.９０ｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を還流下にて１８時間攪拌した。次いで、室温に冷却し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、Ｍａｇｎｅｓｏｌで濾過した。該フィルターパッドを酢酸エチル１０ｍｌで２回溶離し、合わせた濾液を蒸発させた。残留物をヘキサンに溶解し、シリカゲル（７０ｇ）のカラムに通した。ヘキサン（１００ｍｌ）で溶離した後、該カラムを酢酸エチルで溶離した。酢酸エチル溶出液を蒸発させて無色の油状物３.７１ｇを得た；ＭＳ ｍ／ｅ ３７１（ＭＨ+）。
【０１８８】
工程２：１−(２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−１Ｈ−ピラゾール−３,５−ジメタノール
窒素下にて１−(２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−１Ｈ−ピラゾール−３,５−ジカルボン酸ジエチル（０.７４ｇ、２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（８ｍｌ）中溶液に０℃にて水素化アルミニウムジイソブチルの塩化メチレン中１.０Ｍ溶液１２ｍｌを添加した。０℃で０.５時間攪拌した後、該混合物を室温に０.５時間加温した。次いで、塩化アンモニウム飽和溶液１５ｍｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて白色固体０.４４ｇを得た；融点８２〜８３℃；ＭＳ ｍ／ｅ ２８７（ＭＨ+）。
【０１８９】
工程３：１−(２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−１Ｈ−ピラゾール−３,５−ジカルボアルデヒド
１−(２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−１Ｈ−ピラゾール−３,５−ジメタノール（１.１８ｇ、４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍｌ）中攪拌溶液に、４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（２.８９ｇ、２４ｍｍｏｌ）およびモレキュセーシーブ４Ａ（４ｇ）を添加した。該反応混合物を室温で１０分間撹拌した、次いで、テトラプロピルアンモニウムペルルテナート（０.１５ｇ、０.４ｍｍｏｌ）で処理した。攪拌を２時間続けた。塩化メチレン溶液を濃縮し、エーテル（４０ｍｌ）で希釈した。該混合物をシリカゲル（４０ｇ）のパッドで濾過し、フィルターパッドをエーテル２０ｍｌで２回溶離した。合わせた溶出液を１Ｎ ＨＣｌおよび食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて白色固体０.７９ｇを得た；融点６３〜６４℃；ＭＳ ｍ／ｅ ２８３（ＭＨ+）。
【０１９０】
工程４：４−オキソ−６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[５,１−ｃ][１,４]オキサジン−２−カルボアルデヒド
１−(２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−１Ｈ−ピラゾール−３,５−ジカルボアルデヒド（１.０２ｇ、６.０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）中溶液に０℃のテトラブチルアンモニウムフルオリドのＴＨＦ中１.０Ｍ溶液６.６８ｍｌを添加した。１時間攪拌した後、該混合物を塩化アンモニウム飽和溶液１０ｍｌで処理し、酢酸エチルで抽出した。有機溶液を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、Ｍａｇｎｅｓｏｌで濾過し、蒸発させた。粗製ガム状物をヘキサンで洗浄し、真空乾燥させ、次いで、塩化メチレン（２０ｍｌ）に溶解した。この溶液に４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（２.８９ｇ、２４ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブ４Ａ（６ｇ）を添加した。該混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで、テトラプロピルアンモニウムペルルテナート（０.１１ｇ、０.３ｍｍｏｌ）で処理した。攪拌を２時間続けた。該塩化メチレン溶液を濃縮し、酢酸エチル（４０ｍｌ）で希釈した。該混合物をシリカゲル（４０ｇ）のパッドで濾過し、フィルターパッドを酢酸エチル２０ｍｌで２回溶離した。合わせた溶出液を１Ｎ ＨＣｌおよび食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて白色固体０.３０ｇを得た；融点１３５〜１３６℃；ＭＳ ｍ／ｅ １６７（ＭＨ+）。
【０１９１】
工程５：４−ニトロベンジル(５Ｒ)−６−[(アセチルオキシ)(４−オキソ−６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[５,１−ｃ][１,４]オキサジン−２−イル)メチル]−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート
窒素下にてＭｇＢｒ2（０.４６ｇ、２.５２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１３ｍｌ）中溶液に室温で４−オキソ−６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[５,１−ｃ][１,４]オキサジン−２−カルボアルデヒド（０.１４ｇ、０.８４ｍｍｏｌ）を攪拌しながら添加した。次いで、(５Ｒ,６Ｓ)−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル（０.３２ｇ、０.８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３ｍｌ）中溶液を添加し、該混合物を−２０℃に冷却した。トリエチルアミン（０.３５ｍｌ、２.５２ｍｍｏｌ）を導入し、暗所にて該混合物を−２０℃で４時間攪拌した。次いで、無水酢酸（０.２ｍｌ、２.０ｍｍｏｌ）、および４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１２ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で１８時間保持した。該混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルにヨウ化いした。酢酸エチル溶液を５％クエン酸、炭酸水素ナトリウム飽和溶液、および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー処理（ＥｔＯＡｃ−ＣＨ2Ｃｌ2／１：５）して、オフホワイト色の固体０.２７ｇを得た；融点１０７〜１１０℃；ＭＳ ｍ／ｅ ５９５（ＭＨ+）。
【０１９２】
工程６：(５Ｒ,６Ｚ)−７−オキソ−６−[(４−オキソ−６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[５,１−ｃ][１,４]オキサジン−２−イル)メチレン]−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸
窒素下にて４−ニトロベンジル(５Ｒ)−６−[(アセチルオキシ)(４−オキソ−６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[５,１−ｃ][１,４]オキサジン−２−イル)メチル]−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート（０.２２ｇ、０.３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）中溶液にリン酸緩衝溶液（０.５Ｍ、ｐＨ６.５）１５ｍｌおよび１０％Ｐｄ／Ｃ ８０ｍｇを添加した。該混合物を４０〜５０ｐｓｉで３時間水素添加し、次いで、セライトで濾過した。フィルターパッドをＴＨＦで洗浄し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物をエーテルで洗浄して黄色固体０.０７ｇを得た；ＭＳ ｍ／ｅ ３２０（ＭＨ+)；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ４.５５−４.５７（ｍ，２Ｈ）、４.７６−４.８０（ｍ，２Ｈ）、６.５０（ｓ，１Ｈ）、６.６３（ｓ，１Ｈ）、７.５８（ｓ，１Ｈ）、７.７６（ｓ，１Ｈ）。
【０１９３】
実施例１５
６−(６,７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]ピラン−２−イルメチレン)−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸の製造
工程１：６,７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]ピラン−２−カルボアルデヒドの製造
氷冷ＤＭＦ（３.８５ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）にＰＯＣｌ3（３.８３ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）を３分間以内で滴下した。ＤＣＭ（２０ｍｌ）を添加し、反応媒体がペースト状になった時に浴を取り外した。該反応を２３℃で２時間保持した。次いで、再度０℃に冷却した。次いで、ＤＣＭ １０ｍｌ中の４Ｈ−ピラン−４−オン（５ｇ、５０ｍｍｏｌ）を３分間以内に滴下した。該反応を０℃で２時間保持した。該混合物を氷および酢酸ナトリウム溶液上に注ぎ、ＤＣＭ（２×２００）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾去し、濃縮して生成物５.０ｇを得た。該化合物をＤＣＭ（２００ｍｌ）に溶解し、２−６,７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]チオピラン−２−カルボアルデヒド−酢酸エチル６.０ｇおよびＴＥＡ １０ｍｌを添加した。該混合物を１８時間還流した。次いで、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。次いで、濾過し、濃縮し、ヘキサン中２０酢酸エチルを使用してフラッシュクロマトグラフィー処理した。回収した物質をＴＨＦ １００ｍｌに溶解し、ＬＡＨ（１５０ｍｌ、ＴＨＦ中０.５Ｍ）を注入し、２３℃で１０分間放置した。次いで、１８時間還流した。水、次いで、１Ｎ ＨＣｌを添加することにより２３℃でクエンチして該混合物を透明にした。酢酸エチル（２×２００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過し、濃縮して生成物２.３ｇを得た。粗製物質をＤＣＭ（３００ｍｌ）に溶解し、二酸化マンガン（１５ｇ）を添加した。該反応を２３℃で０.５時間行った。次いで、半時間ごとにオキシダント１５ｇを２回添加した。次いで、該物質をセライトパッドで濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー処理して油状生成物１.２０６ｇを得た（収率１４％）。
Ｈ−ＮＭＲ：δ ９.８４（ｓ，１Ｈ）、７.４１（ｓ，１Ｈ）、４.７４（ｓ，２Ｈ）、４.００（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５.６Ｈｚ）、２.９６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５.６Ｈｚ)；ＭＳ：１６９.１(Ｍ＋Ｈ)
【０１９４】
工程２：６−(６,７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]ピラン−２−イルメチレン)−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸の製造
６,７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]ピラン−２−カルボアルデヒド（３３６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２０ｍｌに溶解し、次いで、臭化マグネシウム（５１６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をＮ2雰囲気下にて添加した。該混合物を２３℃で半時間撹拌した。次いで、ＴＨＦ ２０ｍｌ中の６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（７７０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を一度に全部注入し、該混合物をすぐに−２０℃に冷却し、次いで、トリエチルアミン（１ｍｌ）を注入し、該混合物を−２０℃で３時間撹拌した。次いで、無水酢酸（０.４ｍｌ）を注入し、該混合物を０℃で１８時間撹拌した。次いで、反応媒体を酢酸エチル４００ｍｌで希釈し、５％クエン酸１００ｍｌ、飽和炭酸水素ナトリウム１００ｍｌ、および食塩水１００ｍｌで洗浄した。次いで、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中２０％酢酸エチルを使用してフラッシュカラムクロマトグラフィー処理して生成物４９１ｍｇ（４１％）を得た。次いで、この生成物をＴＨＦ １５ｍｌおよび水性リン酸緩衝液（ｐＨ＝６.５）１５ｍｌに溶解した。次いで、該混合物を、１０％パラジウム−炭素０.５ｇを用いて１時間４５ｐｓｉ水素処理した。次いで、セライトパッドで濾過し、真空濃縮してＴＨＦをほとんど除去した。該溶液を０℃に冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ＝８に塩基性化した。次いで、水２リットル、次いで、水中５％アセトニトリルを使用して逆相ＨＰＬＣにより精製した。次いで、真空濃縮により水を除去し、生成物１００ｍｇ（３８％）を回収した；融点：＞２５０℃；
Ｈ−ＮＭＲ：δ ７.３６（ｓ，１Ｈ）、７.１５（ｓ，１Ｈ）、６.５５（ｓ，１Ｈ）、６.４４（ｓ，１Ｈ）、４.６１（ｓ，２Ｈ）、３.８８（ｍ，２Ｈ）、２.８６（ｍ，２Ｈ）、２.２７（ｍ，２Ｈ）、１.４３（ｔ，３Ｈ）
ＭＳ：３２０.３(Ｍ−Ｈ)
【０１９５】
実施例１６
６−(６,７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]チオピラン−２−イルメチレン)−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸の製造
工程１：６,７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]チオピラン−２−カルボアルデヒドの製造
ＰＯＣｌ3（４.０２ｍｌ、４３ｍｍｏｌ）を氷冷ＤＭＦ（３.３４ｍｌ、４３ｍｍｏｌ）に３分間以内に滴下した。ＤＣＭ（２０ｍｌ）を添加し、反応媒体がペースト状になった時に浴を除去した。反応を２３℃で２時間保持した。次いで、０℃に冷却した。ＤＣＭ １０ｍｌ中のテトラヒドロ−チオピラン−４−オン（５ｇ、４３ｍｍｏｌ）を３分間以内に滴下した。該反応を０℃で２時間保持した。ＤＣＭ（２５０ｍｌ）で希釈し、次いで、氷冷飽和酢酸ナトリウム水溶液２００ｍｌで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾去し、濃縮し、ヘキサン中１０％酢酸エチルを使用してフラッシュカラムクロマトグラフィー処理して生成物１.３ｇ（８ｍｍｏｌ）を得た。該化合物をＤＣＭ（１００ｍｌ）に溶解し、２−メルカプト−酢酸エチル１.２ｍｌ（１１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ １ｍｌを添加した。該混合物を１８時間還流した。次いで、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過し、濃縮し、ヘキサン中２０酢酸エチルを使用してフラッシュクロマトグラフィー処理して、生成物１.１ｇ（収率１１％）を得た。
Ｈ−ＮＭＲ：δ ６.６８（ｓ，１Ｈ）、４.７３（ｓ，２Ｈ）、３.６８（ｓ，２Ｈ）、３.０４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７.６Ｈｚ）、２.９１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７.６Ｈｚ）。；ＭＳ（ＥI）：１８５.９９（Ｍ+)
６,７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]チオピラン−２−カルボン酸エチルエステル１.１ｇ（４.８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ １００ｍｌに溶解し、ＬＡＨ（４０ｍｌ、ＤＭＧ中０.５Ｍ）を注入し、該反応を２３℃で１０分間放置した。次いで、１８時間還流した。２３℃にて水（１０ｍｌ）でクエンチした。有機層をデカントし、残存物をＤＣＭ ２０ｍｌで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濃縮し、１０〜２０％酢酸エチルを用いてフラッシュクロマトグラフィー処理して粗製生成物９４０ｍｇを得た。この粗製物質をＤＣＭ（４０ｍｌ）に溶解し、二酸化マンガン（２ｇ）を添加した。該反応は２３℃で半時間行った。次いで、該物質をセライトパッドで濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー処理して生成物３２０ｍｇ（３６％）を得た。
Ｈ−ＮＭＲ：δ ９.８２（ｓ，１Ｈ）、７.４６（ｓ，１Ｈ）、３.５６（ｓ，２Ｈ）、３.１５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７.２Ｈｚ）、２.９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７.２Ｈｚ）。；ＭＳ（ＥI）：２２８.０２（Ｍ+)
【０１９６】
工程２：６−(６,７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]チオピラン−２−イルメチレン)−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸の製造
６,７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]チオピラン−２−カルボアルデヒド（３２０ｍｇ、１.７２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１７ｍｌに溶解し、次いで、Ｎ2雰囲気下にて臭化マグネシウムエーテラート（４５０ｍｇ、１.７４ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を２３℃で半時間撹拌した。次いで、ＴＨＦ １７ｍｌ中の６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（６６０ｍｇ、１.７２ｍｍｏｌ）を一度に全部注入し、該混合物をすぐに−２０℃に冷却し、次いで、トリエチルアミン（１ｍｌ）を注入し、該混合物を−２０℃で３時間撹拌した。次いで、無水酢酸（０.４ｍｌ）を注入し、該混合物を０℃で１８時間撹拌した。次いで、反応媒体を酢酸エチル４００ｍｌで希釈し、５％クエン酸１００ｍｌ、飽和炭酸水素ナトリウム１００ｍｌ、および食塩水１００ｍｌで洗浄した。次いで、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中２０％酢酸エチルを使用してフラッシュカラムクロマトグラフィー処理して生成物４６１ｍｇ（４４％）を得た。次いで、この生成物をＴＨＦ ２０ｍｌおよび水性リン酸緩衝液（ｐＨ＝６.５）２０ｍｌに溶解した。次いで、該混合物を、１０％パラジウム−炭素０.５ｇを用いて１時間半４０ｐｓｉ水素処理した。次いで、セライトパッドで濾過し、真空濃縮してＴＨＦをほとんど除去した。次いで、該溶液を０℃に冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ＝８に塩基性化した。次いで、水２リットル、次いで、水中５％アセトニトリルを使用して逆相ＨＰＬＣにより精製した。次いで、真空濃縮により水を除去し、生成物２１ｍｇ（８.６％）を回収した。
融点：＞２５０℃
Ｈ−ＮＭＲ：７.３４（ｓ，１Ｈ）、７.１８（ｓ，１Ｈ）、６.５９（ｓ，１Ｈ）、６.４４（ｓ，１Ｈ）、３.７１（ｓ，２Ｈ）、２.９３（ｓ，２Ｈ）、２.５０（ｓ，２Ｈ）。；ＭＳ：３３８.０(Ｍ＋Ｈ)
【０１９７】
実施例１７
６−(５−メチル−４,５,６,７−テトラヒドロ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イルメチレン)−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸の製造
工程１：(５−メチル−４,５,６,７−テトラヒドロ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)−メタノールの製造
６,７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−２,５−ジカルボン酸ジエチルエステル（４６ｇ、１６３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ ２００ｍｌに溶解した。該溶液にＬＡＨ（１Ｍ、ＴＨＦ）３００ｍｌを２３℃にて注入した。次いで、２３℃で１８時間撹拌した。該反応を水１０ｍｌでクエンチし、硫酸ナトリウムで直接乾燥させた。濾過し、濃縮して、粗製生成物２９.３ｇ（１６０ｍｍｏｌ、９８％）を得た。
Ｈ−ＮＭＲ：６.５５（ｓ，１Ｈ）、４.７０（ｓ，２Ｈ）、３.４１（ｓ，２Ｈ）、２.８６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５.６Ｈｚ）、２.７３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５.６Ｈｚ）、２.３８（ｓ，３Ｈ)；ＭＳ：１８４.０(Ｍ＋Ｈ)
【０１９８】
工程２：５−メチル−４,５,６,７−テトラヒドロ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−２−カルボアルデヒドの製造
ＣＨ2Ｃｌ2 ５ｍｌ中のＤＭＳＯ（１.７ｍｌ、２４ｍｍｏｌ）を−５０−６０℃に冷却した。次いで、ＤＣＭ ２０ｍｌ中の塩化オキサリル（１ｍｌ、１１ｍｍｏｌ）を５０℃で５分間以内に添加した。該混合物を−５０℃で５分間保持し、次いで、ＤＣＭ ２０ｍｌ中の(５−メチル−４,５,６,７−テトラヒドロ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)−メタノール１.６７ｇ（９ｍｍｏｌ）を５０℃にて添加し、該混合物を５０℃でさらに１５分間撹拌した。次いで、トリエチルアミン（７ｍｌ）を−５０℃で添加し、５分後、浴を外し、該混合物を自然に２３℃まで加温した。水１００ｍｌで洗浄し、酢酸エチル１００ｍｌで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過した。濃縮し、酢酸エチル中０−１５％メタノールを使用してフラッシュカラムクロマトグラフィー処理して生成物７３６ｍｇ（収率４５％）を得た。
Ｈ−ＮＭＲ：９.８１（ｓ，１Ｈ）、７.４２（ｓ，１Ｈ）、３.５６（ｓ，２Ｈ）、３.００（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５.６Ｈｚ）、２.９１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５.６Ｈｚ）、２.５１（ｓ，３Ｈ)；ＭＳ：１８２.１(Ｍ＋Ｈ)
【０１９９】
工程３：６−(５−メチル−４,５,６,７−テトラヒドロ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イルメチレン)−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸の製造
２−ホルミル−６,７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（７２４ｍｇ、４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル４０ｍｌに溶解し、次いで、臭化マグネシウムエーテラート（１.２ｇ、４.６５ｍｍｏｌ）をＮ2雰囲気下にて添加した。該混合物を２３℃で半時間撹拌した。次いで、ＴＨＦ ４０ｍｌ中の６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（１.５４gram、４ｍｍｏｌ）を一度に全部注入し、該混合物をすぐに−２０℃に冷却した。次いで、トリエチルアミン（２ｍｌ）を注入し、該混合物を−２０℃で３時間撹拌した。次いで、無水酢酸（０.６６ｍｌ）を注入し、該混合物を０℃で４８時間撹拌した。次いで、反応媒体を酢酸エチル５００ｍｌで希釈し、５％クエン酸５０ｍｌ、飽和炭酸水素ナトリウム５０ｍｌ、および食塩水５０ｍｌで洗浄した。さらに酢酸エチル３００ｍｌを使用して各水溶液を洗浄した。次いで、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濃縮し、ヘキサン中２０％酢酸エチルを使用してフラッシュカラムクロマトグラフィー処理して生成物１.５６ｇ（収率６４％）を得た。次いで、この生成物をＴＨＦ ２０ｍｌおよび水性リン酸緩衝液（ｐＨ＝６.５）２０ｍｌに溶解した。次いで、該混合物を、１０％パラジウム−炭素０.５ｇで２時間４０ｐｓｉ水素処理した。次いで、セライトパッドで濾過し、真空濃縮してＴＨＦをほとんど除去した。次いで、該溶液を０℃に冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ＝８に塩基性化した。次いで、水２リットル、次いで、水中５％アセトニトリルを使用して逆相ＨＰＬＣにより精製した。次いで、真空濃縮により水を除去し、生成物１１２ｍｇ（１３％）を回収した。
融点：＞２５０℃
Ｈ−ＮＭＲ：δ ７.４８（ｓ，１Ｈ）、７.３７（ｓ，１Ｈ）、７.２１（ｓ，１Ｈ）、７.１０（ｓ，１Ｈ）、３.４１（ｓ，２Ｈ）、２.８８（ｓ，２Ｈ）、２.６８（ｓ，２Ｈ）、２.３７（ｓ，３Ｈ)；ＭＳ：３３５.０(Ｍ＋Ｈ)
【０２００】
実施例１８
２−(２−カルボキシ−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−６−イリデンメチル)−６,７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルの製造
２−ホルミル−６,７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（４８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２０ｍｌに溶解し、次いで、臭化マグネシウムエーテラート（５１６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をＮ2雰囲気下にて添加した。該混合物を２３℃で半時間撹拌した。次いで、ＴＨＦ ２０ｍｌ中の６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（７７０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を一度に全部注入し、該混合物をすぐに−２０℃に冷却した。次いで、トリエチルアミン（１ｍｌ）を注入し、該混合物を−２０℃で３時間撹拌した。次いで、無水酢酸（０.４ｍｌ）を注入し、該混合物を０℃で４８時間撹拌した。次いで、反応媒体を酢酸エチル２００ｍｌで希釈し、連続的に、５％クエン酸５０ｍｌ、飽和炭酸水素ナトリウム５０ｍｌ、および食塩水５０ｍｌで洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濃縮し、ヘキサン中２０％酢酸エチルを使用してフラッシュカラムクロマトグラフィー処理して生成物６９０ｍｇ（収率５０％）を得た。次いで、この生成物のフラクション（４５６ｍｇ、０.６９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ １５ｍｌおよび水性リン酸緩衝液（ｐＨ＝６.５）１５ｍｌに溶解した。次いで、該混合物を１０％パラジウム−炭素０.５ｇで２時間４０ｐｓｉ水素処理した。次いで、セライトパッドで濾過し、真空濃縮してＴＨＦをほとんど除去した。次いで、該溶液を０℃に冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ＝８に塩基性化した。次いで、水２リットル、次いで、水中５％アセトニトリルを使用して逆相ＨＰＬＣにより精製した。次いで、真空濃縮により水を除去し、生成物１８ｍｇ（５％）を回収した。
融点：＞２５０℃
Ｈ−ＮＭＲ：７.３５（ｓ，１Ｈ）、７.２４（ｓ，１Ｈ）、６.６１（ｓ，１Ｈ）、６.４５（ｓ，１Ｈ）、４.４８（ｓ，２Ｈ）、４.０８（四重項，２Ｈ，Ｊ＝７.２Ｈｚ）、３.６８（ｍ，２Ｈ）、２.８７（ｍ，２Ｈ）、１.２０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７.２Ｈｚ)；ＭＳ：３９３.０(Ｍ＋Ｈ)
【０２０１】
実施例１９
７−オキソ−６−(６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]アゼピン−２−イルメチレン)−４−チア−１−アザ−ビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸の製造
工程１：６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]アゼピン−２−カルボアルデヒドの製造
チオカプロラクタム（６.４５ｇ、５０ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2 ４００ｍｌに溶解し、次いで、ヨウ化メチル（１６ｍｌ、５当量）を添加した。該混合物を窒素下にて１８時間撹拌した。次いで、１００ｍｌ炭酸カリウム（５０％、水溶液）で処理した。次いで、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過し、濃縮した後、物質７.３ｇを得た。この物質をエタノール３００ｍｌに溶解し、塩化アンモニウム２.８３ｇを添加した。該混合物を１時間還流した。次いで、溶媒を真空除去した。物質の半分をエタノール２００ｍｌに添加し、次いで、ナトリウムメトキシド１.３５ｇ（２５ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−３−イソプロポキシ−プロペナール４.８ｇ（２５ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を２３℃で２時間撹拌した。次いで、溶媒を除去し、クロロホルム２００ｍｌをトリエチルアミン１０ｍｌと一緒に添加した。該混合物を２時間還流し、次いで、２３℃に冷却した。反応媒体をＤＣＭ ３００ｍｌと２×１５０炭酸カリウム（５０％）との間で分配させた。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過し、濃縮した後、油状生成物２.１ｇを得た。
Ｈ−ＮＭＲ：９.６２（ｓ，１Ｈ）、７.６０（ｓ，１Ｈ）、６.６１（ｓ，１Ｈ）、６.４５（ｓ，１Ｈ）、４.５８（ｓ，２Ｈ）、２.９６（２ｍ，Ｈ）、１.９０（ｍ，２Ｈ）、１.７２（ｍ，２Ｈ)；ＭＳ：１６４.９(Ｍ＋Ｈ)
【０２０２】
工程２：７−オキソ−６−(６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]アゼピン−２−イルメチレン)−４−チア−１−アザ−ビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸の製造
６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]アゼピン−２−カルボアルデヒド（１.３１２ｇ、８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル８０ｍｌに溶解し、次いで、臭化マグネシウムエーテラート（２.９４ｇ、８ｍｍｏｌ）をＮ2雰囲気下にて添加した。該混合物を２３℃で半時間撹拌した。次いで、ＴＨＦ ６０ｍｌ中の６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（１.１５５ｇ、３ｍｍｏｌ）を一度に全部注入し、該混合物をすぐに−２０℃に冷却した。次いで、トリエチルアミン（４ｍｌ）を注入し、該混合物を−２０℃で４時間撹拌した。次いで、無水酢酸（１ｍｌ）を注入し、該混合物を０℃で２０時間撹拌した。次いで、反応媒体を酢酸エチル５００ｍｌで希釈し、５％クエン酸１００ｍｌ、飽和炭酸水素ナトリウム１００ｍｌ、および食塩水１００ｍｌで洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濃縮し、ヘキサン中２０％酢酸エチルを使用してフラッシュクカラムクロマトグラフィー処理して、生成物８００ｍｇを得た。次いで、この生成物をＴＨＦ ２０ｍｌおよび水性リン酸緩衝液（ｐＨ＝６.５）２０ｍｌに溶解した。次いで、該混合物を、１０％パラジウム−炭素０.５ｇを用いて１時間４０ｐｓｉ水素処理した。次いで、セライトパッドで濾過し、真空濃縮してＴＨＦのほとんどを除去した。次いで、該溶液を０℃に冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ＝８に塩基性化した。次いで、水２リットル、次いで、水中５％アセトニトリルを使用して逆相ＨＰＬＣにより精製した。次いで、真空濃縮により水を除去し、生成物１３１ｍｇ（３１％）を回収した。
融点：＞２５０℃
Ｈ−ＮＭＲ：δ ７.７８（ｓ，１Ｈ）、７.０２（ｓ，１Ｈ）、６.９４（ｓ，１Ｈ）、６.３６（ｓ，１Ｈ）、３.９２（ｍ，２Ｈ）、２.８０（ｍ，２Ｈ）、１.７８（ｍ，２Ｈ）、１.６１（ｍ，２Ｈ）、１.５４（ｍ，２Ｈ)；ＭＳ：３１８.２(Ｍ＋Ｈ）。
【０２０３】
実施例２０
(５Ｒ),(６Ｚ)−６−(７−ベンジル−５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−２−イルメチレン)−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩の製造
工程１：７−ベンジル−５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル
室温にて５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル・塩酸塩（９.４７ｇ）のＥｔＯＨ（８１ｍＬ）溶液にＥｔ3Ｎ（６.２７ｍＬ）、ＰｈＣＨＯ（４.９２ｍＬ）を連続的に添加し、窒素雰囲気下にて３時間撹拌した。次いで、該反応混合物にＮａＢＨ3ＣＮ（２.９７ｇ）を添加し、１９時間撹拌した。該混合物をセライトパッドで濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、５０％Ｋ2ＣＯ3水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｋ2ＣＯ3）、濾過した。濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理し、次いで、該カラムをＣＨＣｌ3−アセトン（１／０〜９／１）およびＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（１９／１〜９／１）で溶離した。標記化合物を薄黄色結晶として得た（４.１６ｇ、３６％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １.３６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７.１Ｈｚ）、２.８７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５.２Ｈｚ）、３.７１（ｓ，２Ｈ）、３.７５（ｓ，２Ｈ）、４.０１（ｍ，２Ｈ）、４.３４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７.１Ｈｚ）、７.２５−７.３４（ｍ，５Ｈ）、７.５１（ｓ，１Ｈ）。
【０２０４】
工程２：７−ベンジル−５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−２−カルボアルデヒド
ＤＩＢＡＬのトルエン中１.０１Ｍ溶液（１ｍＬ＋０.２ｍＬ＋０.３ｍＬ）を７−ベンジル−５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル（２８３ｍｇ）の乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下にて−７８℃にて添加し、１.５時間攪拌した。該混合物を１Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）でクエンチした。該反応混合物をセライトパッドで濾過した。濾液を５０％Ｋ2ＣＯ3水溶液で洗浄し、水性層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｋ2ＣＯ3）、濾過した。濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理し、次いで、該カラムをＣＨＣｌ3−アセトン（９／１〜４／１）およびＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（１９／１）で溶離した。標記化合物を無色結晶として得た（１４８ｍｇ、６１％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ２.９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５.５Ｈｚ）、３.７４（ｓ，２Ｈ）、３.７６（ｓ，２Ｈ）、４.０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５.５Ｈｚ）、７.２８〜７.３５（ｍ，５Ｈ）、７.５３（ｓ，１Ｈ）、９.８０（ｓ，１Ｈ）。
【０２０５】
工程３：(５Ｒ,６ＲＳ)−６−[(ＲＳ)−アセトキシ(７−ベンジル−５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−２−イル)メチル]−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル（ジアステレオ混合物)
７−ベンジル−５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−２−カルボアルデヒド（１３９ｍｇ）を無水ＭｇＢｒ2（３２５ｍｇ）の乾燥アセトニトリル（８.７ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下にて室温で添加した。(５Ｒ,６Ｓ)−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（２２３ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ溶液（８.７ｍＬ）を該混合物に添加し、−２０℃に冷却し、Ｅｔ3Ｎ（０.２４ｍＬ）を一度に添加した。反応容器をホイルで覆って遮光した。該反応混合物を−２０℃で５時間攪拌し、無水酢酸（０.１１ｍＬ）およびＤＭＡＰ（７ｍｇ）で一度に処理した。該反応混合物を０℃に加温し、０℃で１５時間撹拌した。該混合物を酢酸エチルで希釈し、５％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム、水および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過した。濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理し、次いで、該カラムをｎ−ヘキサン−ＡｃＯＥｔ（３／１〜１／１）で溶離した。標記化合物を２つのジアステレオ混合物として得た（８０／２０、紫色の非晶質固体、２３３ｍｇ、６１％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １.９９（ｓ，０.８×３Ｈ）、２.２３（ｓ，０.２×３Ｈ）、２.８３〜２.８９（ｍ，２Ｈ）、３.６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４.９Ｈｚ）、３.７１（ｓ，２Ｈ）、３.９４〜４.１３（ｍ，２Ｈ）、５.２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ）、５.４１（ｄ，０.２×１Ｈ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ）、５.４５（ｄ，０.８×１Ｈ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ）、６.０５（ｓ，０.２×１Ｈ）、６.２８（ｓ，０.８×１Ｈ）、６.３１（ｓ，０.８×１Ｈ）、６.７９０（ｓ，０.２×１Ｈ）、６.７９３（ｓ，０.２×１Ｈ）、７.０１（ｓ，０.８×１Ｈ）、７.２７〜７.３６（ｍ，５Ｈ）、７.４２（ｓ，０.２×１Ｈ）、７.４６（ｓ，０.８×１Ｈ）、７.６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.６Ｈｚ）、８.２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.６Ｈｚ）。
【０２０６】
工程４：(５Ｒ),(６Ｚ)−６−(７−ベンジル−５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−２−イルメチレン)−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩
(５Ｒ,６ＲＳ)−６−[(ＲＳ)−アセトキシ(７−ベンジル−５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−２−イル)メチル]−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル（１.２７ｇ）をＴＨＦ（５５ｍＬ）およびアセトニトリル（２５ｍＬ）に溶解した。新しく活性化した亜鉛末（５.０８ｇ）を０.５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６.５、８０ｍＬ）と一緒に迅速に添加した。反応容器をホイルで覆って遮光した。該反応混合物を室温で２時間強く撹拌した。該反応混合物をセライトパッドで濾過した。濾液を酢酸エチルで洗浄し、水性層を分取した。水性層を３℃に冷却し、１Ｍ ＮａＯＨを添加してｐＨを８.０に調整した。該混合物を３５℃で真空濃縮した。該濃縮物をＤｉａｉｏｎ ＨＰ−２１（７９ｍＬ、三菱化成工業株式会社）樹脂カラムクロマトグラフィー処理した。吸着後、該カラムをＨ2Ｏ−ＭｅＣＮ(１／０〜４／１）で溶離した。合わせたフラクションを３５℃で真空濃縮し、凍結乾燥させて黄色の非晶質固体として標記化合物を得た（３９０ｍｇ、４９％、ｐＨ７.７）。
融点１８０℃（分解）；1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ ２.８４〜２.９５（ｍ，２Ｈ）、３.６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７.２Ｈｚ）、３.６７（ｓ，２Ｈ）、３.９６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５.７Ｈｚ）、６.４３（ｓ，１Ｈ）、６.８９（ｓ，１Ｈ）、６.９３（ｓ，１Ｈ）、７.２８〜７.３７（ｍ，６Ｈ）。
【０２０７】
実施例２１
(５Ｒ,６Ｚ)−７−オキソ−６−{[５−(ピリジン−３−イルメチル)−４,５,６,７−テトラヒドロチエノ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)]メチレン}−７オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸の製造
工程１：２−ホルミル[５−(ピリジン−３−イルメチル)−４,５,６,７−テトラヒドロチエノ][３,２−ｃ]ピリジン
２−(ホルミル)−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｃ]−５(４Ｈ)−ピリジン（１.０５ｇ、５.２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）中攪拌溶液に３−ピコリルクロリド・塩酸塩（０.８５２ｇ、５.２ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０ｍｌ、過剰）を室温で添加した。該反応混合物を２４時間撹拌し、水でクエンチした。該反応混合物をクロロホルムで抽出し；水で十分に洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。濾過し、濃縮した。該生成物をＳｉＯ2カラムクロマトグラフィー処理して酢酸エチルで溶離することにより精製した。薄黄色半固体。収量：８００ｍｇ、５９％；Ｍ＋Ｈ ２５９。
【０２０８】
工程２：４−ニトロベンジル−６−[(アセチルオキシ)[５(ピリジン−３−イルメチル)−４,５,６,７−テトラヒドロチエノ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)メチル]−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート：
２−ホルミル[５−(ピリジン−３−イルメチル)−４,５,６,７−テトラヒドロチエノ][３,２−ｃ]ピリジン（５１６ｍｇ、２.０ｍｍｏｌ）および(５Ｒ,６Ｓ)−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（７７２ｍｇ、２.０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）を連続的に無水ＭｇＢｒ2：Ｏ(Ｅｔ)2（３９０ｍｇ、１.５ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（１５ｍＬ）溶液にアルゴン雰囲気下にて室温で添加した。−２０℃に冷却した後、Ｅｔ3Ｎ（２.０ｍＬ）を一度に添加した。反応容器をホイルで覆って遮光した。該反応混合物を−２０℃で２時間撹拌し、無水酢酸（１.０４ｍＬ）で一度に処理した。該反応混合物を０℃に加温し、０℃で１５時間撹拌した。該混合物を酢酸エチルで希釈し、５％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム、および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、セライトパッドで濾過した。該パッドを酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理し、次いで、該カラムを酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶離した。回収したフラクションを減圧濃縮し、ジアステレオ異性体の混合物次工程に使用した。薄黄色の非晶質固体；収量：７００ｍｇ、５１％；Ｍ＋Ｈ ６８５および６８７。
【０２０９】
工程３：(５Ｒ,６Ｚ)−６−{[５−(ピリジン−３−イルメチル)−４,５,６,７−テトラヒドロチエノ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)]メチレン}−７オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸
４−ニトロベンジル−６−[(アセチルオキシ)[５(ピリジン−３−イルメチル)−４,５,６,７−テトラヒドロチエノ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)メチル]−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート（６８６ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解した。新しく活性化した亜鉛末（５.２ｇ）を０.５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６.５、２８ｍＬ）と一緒に迅速に添加した。反応容器をホイルで覆って遮光した。該反応混合物を室温で２時間強く撹拌した。該反応混合物を濾過し、３℃に冷却し、０.１Ｍ ＮａＯＨを添加してｐＨを８.５に調整した。濾液を酢酸エチルで洗浄し、水性層を分取した。該水性層を３５℃で真空濃縮して黄色の沈殿物を得た。該生成物をＨＰ２１樹脂逆相カラムクロマトグラフィーにより精製した。最初に、該カラムを脱イオン水（２リットル）で溶離し、その後、１０％ＣＡＮ：水で溶離した。該生成物を含有するフラクションを回収し、室温で減圧濃縮した。黄色固体をアセトンで洗浄し、濾過した。乾燥させた。収量：５０ｍｇ、１２％；黄色結晶；融点１３４−１３６℃；（Ｍ＋Ｈ）４１２。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ｄ ２.８（ｍ，２Ｈ）、２.９２（ｂｍ，２Ｈ）、３.６（ｍ，２Ｈ）、３.８６（ｓ，２Ｈ）、６.３（ｓ，１Ｈ）、６.４１（ｓ，１Ｈ）、７.１７（ｓ，１Ｈ）、７.２９（ｓ，１Ｈ）、７.３５（ｍ，１Ｈ）、７.７（ｍ，１Ｈ）、８.４８（ｄ，１Ｈ）、８.５４（ｓ，１Ｈ）。
【０２１０】
実施例２２
(５Ｒ,６Ｚ)−７−オキソ−６−{[５−(ピリジン−３−イルカルボニル)−４,５,６,７−テトラヒドロチエノ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)]メチレン}−７オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸の製造
工程１：２−ホルミル[５−(ピリジン−３−イルカルボニル)−４,５,６,７−テトラヒドロチエノ][３,２−ｃ]ピリジン
２−(ホルミル)−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｃ]−５(４Ｈ)−ピリジン（６０６ｍｇ、３.０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）中攪拌溶液に、ニヒチノイルクロリド・塩酸塩（５３１ｍｇ、３.０ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０ｍｌ、過剰）を室温で添加した。該反応混合物を２４時間撹拌し、水でクエンチした。該反応混合物をクロロホルムで抽出し；水で十分に洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。濾過し、濃縮した。生成物をＳｉＯ2カラムクロマトグラフィー処理し、酢酸エチルで溶離することにより精製した。薄黄色半固体。収量：６００ｍｇ、７３％；Ｍ＋Ｈ ２７３。
【０２１１】
工程２：４−ニトロベンジル−６−[(アセチルオキシ)[５(ピリジン−３−イルカルボニル)−４,５,６,７−テトラヒドロチエノ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)カルボニル]−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート
２−ホルミル[５−(ピリジン−３−イルカルボニル)−４,５,６,７−テトラヒドロチエノ][３,２−ｃ]ピリジン（４００ｍｇ、１.４ｍｍｏｌ）および(５Ｒ,６Ｓ)−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（７７２ｍｇ、２.０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）を連続的に無水ＭｇＢｒ2：Ｏ(Ｅｔ)2（６１９ｍｇ、２.４ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（１５ｍＬ）溶液にアルゴン雰囲気下にて室温で添加した。−２０℃に冷却した後、Ｅｔ3Ｎ（２.０ｍＬ）を一度に添加した。反応容器をホイルで覆って遮光した。該反応混合物を−２０℃で２時間撹拌し、無水酢酸（１.０４ｍＬ）で一度に処理した。該反応混合物を０℃に加温し、０℃で１５時間撹拌した。該混合物を酢酸エチルで希釈し、５％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム、および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、セライトパッドで濾過した。該パッドを酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理し、次いで、該カラムを酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶離した。回収したフラクションを減圧濃縮し、ジアステレオ異性体の混合物を次工程に使用した。薄黄色の非晶質固体；収量：３００ｍｇ、３０％；融点７１℃；Ｍ＋Ｈ ７０１。
【０２１２】
工程３：(５Ｒ,６Ｚ)−６−{[５−(ピリジン−３−イルカルボニル)−４,５,６,７−テトラヒドロチエノ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)]メチレン}−７オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩
４−ニトロベンジル−６−[(アセチルオキシ)[５(ピリジン−３−イルカルボニル)−４,５,６,７−テトラヒドロチエノ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)メチル]−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート（８００ｍｇ、１.１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解した。新しく活性化した亜鉛末（５.２ｇ）を０.５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６.５、２８ｍＬ）と一緒に迅速に添加した。反応容器をホイルで覆って遮光した。該反応混合物を室温で２時間強く撹拌した。該反応混合物を濾過し、３℃に冷却し、０.１Ｍ ＮａＯＨを添加してｐＨを８.５に調整した。濾液を酢酸エチルで洗浄し、水性層を分取した。該水性層を３５℃で真空濃縮して黄色の沈殿物を得た。該生成物をＨＰ２１樹脂逆相カラムクロマトグラフィーにより精製した。最初に、該カラムを脱イオン水（２リットル）で溶離し、その後、１０％ＣＡＮ：水で溶離した。該生成物を含有するフラクションを回収し、室温で減圧濃縮した。黄色固体をアセトンで洗浄し、濾過した。乾燥させた。収量：５０ｍｇ、１２％；黄色結晶；融点１９５℃；（Ｍ＋Ｈ）４２６。
【０２１３】
実施例２３
(５Ｒ,６Ｚ)−７−オキソ−６−{[５−(フェニルアセチル)−４,５,６,７−テトラヒドロチエノ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)]メチレン}−７オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸の製造
工程１：２−ホルミル[５−(フェニルアセチル)−４,５,６,７−テトラヒドロチエノ][３,２−ｃ]ピリジン：
２−(ホルミル)−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｃ]−５(４Ｈ)−ピリジン（０.４１ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）中攪拌溶液にフェニルアセチルクロリド（０.３５ｍｇ、２.２ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０ｍｌ、過剰）を室温で添加した。該反応混合物を２４時間撹拌し、水でクエンチした。該反応混合物をクロロホルムで抽出し；水で十分に洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。濾過し、濃縮した。生成物をＳｉＯ2カラムクロマトグラフィー処理し、それを酢酸エチルで溶離することにより精製した。白色固体。収量：５１０ｍｇ、８９％；Ｍ＋Ｈ ２８６。
【０２１４】
工程２：４−ニトロベンジル−６−[(アセチルオキシ)[５(フェニルアセチル)−４,５,６,７−テトラヒドロチエノ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)メチル]−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート
２−ホルミル[５−(フェニルアセチル)−４,５,６,７−テトラヒドロチエノ][３,２−ｃ]ピリジン（３４０ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ）および(５Ｒ,６Ｓ)−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（３９０ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）を連続的に無水ＭｇＢｒ2：Ｏ(Ｅｔ)2（３１０ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（１５ｍＬ）溶液にアルゴン雰囲気下にて室温で添加した。−２０℃に冷却した後、Ｅｔ3Ｎ（２.０ｍＬ）を一度に添加した。反応容器をホイルで覆って遮光した。該反応混合物を−２０℃で２時間撹拌し、無水酢酸（１.０４ｍＬ）で一度に処理した。該反応混合物を０℃に加温し、０℃で１５時間撹拌した。該混合物を酢酸エチルで希釈し、５％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム、および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、セライトパッドで濾過した。該パッドを酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理し、次いで、該カラムを酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶離した。回収したフラクションを減圧濃縮し、ジアステレオ異性体の混合物次工程に使用した。薄黄色の非晶質固体；収量：３６０ｍｇ、５０％；Ｍ＋Ｈ ７１３。
【０２１５】
工程３：(５Ｒ,６Ｚ)−６−{[５−(フェニルアセチル)−４,５,６,７−テトラヒドロチエノ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)]メチレン}−７オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸
４−ニトロベンジル−６−[(アセチルオキシ)[５(フェニルアセチル)−４,５,６,７−テトラヒドロチエノ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)メチル]−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート（３００ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）および０.５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６.５、２８ｍＬ）に溶解した。これを１０％Ｐｄ／Ｃ（８０ｍｇ）の存在下にて２時間、４０ｐｓｉ圧で水素添加し、最後に、反応混合物をセライトパッドで濾過し、濃縮した。分取した黄色固体を酢酸エチルに溶解し、水で十分に洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。分取した黄色固体をジエチルエーテルと一緒にトリチュレートし、濾過した。黄色固体をジエチルエーテルで十分に洗浄した。それは、純度９５％の化合物であることが判明した。収量：１６０ｍｇ、９１％；黄色固体；融点１６６−１６９０Ｃ；（Ｍ＋Ｈ）４３９。
【０２１６】
実施例２４
(５Ｒ),(６Ｚ)−６−(５,５−ジオキソ−４,５,６,７−テトラヒドロ−５λ6−ピラゾロ[５,１−ｃ][１,４]チアジン−２−イルメチレン)−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩の製造
工程１：５,５−ジオキソ−４,５,６,７−テトラヒドロ−５λ6−ピラゾロ[５,１−ｃ][１,４]チアジン−２−カルボアルデヒド
ｍ−クロロ安息香酸（濃度６９％）（６.３６ｇ）を６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[５,１−ｃ][１,４]チアジン−２−カルボアルデヒド（１.８６ｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（１１１ｍＬ）溶液に０℃にて添加した。該反応混合物を同温度で０.５時間撹拌し、室温で１８時間攪拌した。該反応混合物を減圧濃縮した。残留物をＴＨＦ １０ｍＬと一緒にトリチュレートし、濾過して結晶を得た。濾液を減圧濃縮した。残留物をＴＨＦ ５ｍＬと一緒にトリチュレートし、濾過して結晶を得た。合わせた結晶を減圧乾燥させて標記かごう゛つを無色結晶として得た（１.９６ｇ、８９％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ３.６０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６.１Ｈｚ）、４.４７（ｓ，２Ｈ）、４.８７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６.１Ｈｚ）、６.７１（ｓ，１Ｈ）、９.９４（ｓ，１Ｈ）。
【０２１７】
工程２：(５Ｒ,６ＲＳ)−６−[(ＲＳ)−アセトキシ−(５,５−ｄiオキソ−４,５,６,７−テトラヒドロ−５λ6−ピラゾロ[５,１−ｃ][１,４]チアジン−２−イル)−メチル]−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル
５,５−ジオキソ−４,５,６,７−テトラヒドロ−５λ6−ピラゾロ[５,１−ｃ][１,４]チアジン−２−カルボアルデヒド（１.９５ｇ）を無水ＭｇＢｒ2（濃度９８％）（５.４８ｇ）の乾燥アセトニトリル（１１２ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下にて室温で添加した。(５Ｒ,６Ｓ)−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル（濃度９６.５％）（３.８８ｇ）の乾燥ＴＨＦ溶液（１１２ｍＬ）を該混合物に添加し、−２０℃に冷却し、、Ｅｔ3Ｎ（濃度９９％）（３.７９ｍＬ）を一度に添加した。反応容器をホイルで覆って遮光した。該反応混合物を−２０℃で３時間撹拌し、無水酢酸（濃度９７％）（３.７９ｍＬ）およびＤＭＡＰ（濃度９９％）（１２０ｍｇ）で一度に処理した。該反応混合物を０℃に加温し、０℃で１６時間攪拌した。該反応混合物に無水酢酸（濃度９７％）（０.９５ｍＬ）およびＤＭＡＰ（濃度９９％）（１２０ｍｇ）を一度に添加した。該混合物を酢酸エチルで希釈し、５％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、次いで、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3：アセトン＝１９：１〜４：１）で精製して標記化合物を薄茶色の非晶質固体として得た（ジアステレオ混合物（８：２）、１.３５ｇ、２２％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ２.０７（ｓ，３Ｈ×０.２）、２.２５（ｓ，３Ｈ×０.８）、３.４５−３.６０（ｍ，２Ｈ）、４.３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７.０Ｈｚ）、４.４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７.０Ｈｚ）、４.６５−４.７８（ｍ，２Ｈ）、５.２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３.５Ｈｚ）、５.４３（ｄ，１Ｈ×０.８、Ｊ＝１３.５Ｈｚ）、５.４４（ｄ，１Ｈ×０.２、Ｊ＝１３.５Ｈｚ）、６.０５（ｓ，１Ｈ×０.８）、６.２０（ｓ，１Ｈ×０.８）、６.２２（ｓ，１Ｈ×０.２Ｈ）、６.３８（ｓ，１Ｈ×０.２）、６.３９（ｓ，１Ｈ×０.２）、６.７９（ｓ，１Ｈ×０.８）、７.４２（ｓ，１Ｈ×０.８）、７.４４（ｓ，１Ｈ×０.２）、７.６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、８.２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）。
【０２１８】
工程３：(５Ｒ),(６Ｚ)−６−(５,５−ジオキソ−４,５,６,７−テトラヒドロ−５λ6−ピラゾロ[５,１−ｃ][１,４]チアジン−２−イルメチレン)−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩
(５Ｒ,６ＲＳ)−６−[(ＲＳ)−アセトキシ−(５,５−ｄiオキソ−４,５,６,７−テトラヒドロ−５λ6−ピラゾロ[５,１−ｃ][１,４]−チアジン−２−イル)−メチル]−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル（１.３３ｇ）をＴＨＦ（１９ｍＬ）およびアセトニトリル（９ｍＬ）に溶解した。新しく活性化した亜鉛末（５.３２ｇ）を０.５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６.５、２７ｍＬ）と一緒に迅速に添加した。反応容器をホイルで覆って遮光した。該反応混合物を室温で１.５時間強く攪拌した。不溶物質を濾去し、Ｈ2Ｏ（２７ｍＬ）で洗浄した。濾液にＨ2Ｏ（２７ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２７ｍＬ）で洗浄し、水性層を３℃に冷却し、１Ｍ ＨＣｌを添加してｐＨを２.５に調整した。該混合物を同温度で１日間攪拌し、Ｈ2Ｏ（５５ｍＬ）を添加し、次いで、同温度で４日間攪拌した。該混合物を室温で１０時間攪拌した。得られた混合物を３℃に冷却し、１Ｍ ＮａＯＨを添加してｐＨを８に調整した。該混合物を３５℃で真空濃縮した。該濃縮物をＤｉａｉｏｎ ＨＰ−２１（８０ｍＬ、三菱化成工業株式会社）樹脂カラムクロマトグラフィー処理した。吸着後、該カラムをＨ2Ｏ−ＭｅＣＮ（１／０〜９／１）で溶離した。合わせたフラクションを３５℃で真空濃縮し、凍結乾燥させて黄色の非晶質固体として標記化合物を得た（３０６ｍｇ、３８％、ｐＨ７.４）。
融点１８０℃（分解）；1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ ３.８３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６.１Ｈｚ）、４.６８（ｓ，２Ｈ）、４.７２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６.１Ｈｚ）、６.３７（ｓ，１Ｈ）、６.４０（ｓ，１Ｈ）、６.９５（ｓ，１Ｈ）、６.９８（ｓ，１Ｈ）。
【０２１９】
実施例２５
(５Ｒ),(６Ｚ)−７−オキソ−６−(４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ[１,５−ａ]ピラジン−２−イルメチレン)−４−チア−１−アザ−ビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩の製造
ピペラジン−２−カルボン酸・二塩酸塩
M. T. Wu および共同研究者のBioorg. Med. Chem. Lett. 1993, 3, 2023-2028と同様にして標記化合物を製造した。
【０２２０】
工程１：ピペラジン−１,３−ジカルボン酸１−(４−ニトロベンジル)エステル
ＣｕＣＯ3・Ｃｕ(ＯＨ)2Ｈ2Ｏ（１５.８ｇ）をピペラジン−２−カルボン酸・二塩酸塩（２２.３ｇ）のＨ2Ｏ（２７５ｍＬ）溶液に添加し、次いで、該混合物を還流し、１０分間撹拌した。不溶物質を濾去し、熱Ｈ2Ｏ（１６５ｍＬ）で洗浄した。濾液を室温に冷却し、該暗青色溶液にＮａＨＣＯ3（９.２ｇ）および１,４−ジオキサン（２２０ｍＬ）を添加した。該混合物を０℃に冷却し、ＮａＨＣＯ3（１８.５ｇ）およびクロロギ酸４−ニトロベンジルの１,４−ジオキサン（６１.７ｇ）中５０％溶液を該混合物に０.５時間添加した。０℃でさらに１.５時間攪拌した後、沈殿物を濾過し、冷Ｈ2Ｏ（１４０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）、アセトン（２００ｍＬ）およびＥｔ2Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、減圧乾燥させて薄青色の結晶を得た。該結晶をＥＤＴＡ・２Ｎａ（２０.５ｇ）の１ｍｏｌ／Ｌ ＨＣｌ（３３０ｍＬ）溶液に３０分間添加し、室温で２時間攪拌した。該懸濁液を濾過し、濾過した物質をＥｔＯＨ−Ｈ2Ｏ（７：３、５５０ｍＬ）で希釈し、１０分間還流した。該反応混合物を濾過して無色の結晶を得た。濾液からの再結晶を３時間行って、さらなる結晶を得た。合わせた結晶を減圧乾燥させて標記化合物を無色の結晶として得た（２６.２５ｇ、７７％）。
1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ ２.５４−２.６１（ｍ，１Ｈ）、２.８９（dt、２Ｈ，Ｊ＝１２.７、３.４Ｈｚ）、２.９７（br、１Ｈ）、３.１３（br、１Ｈ）、３.６２−４.０４（ｍ，２Ｈ）、５.１６（ｓ，２Ｈ）、７.４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.６Ｈｚ）、８.１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.６Ｈｚ）。
【０２２１】
工程２：５−(４−ニトロベンジルオキシカルボニル)−３−オキソ−３ａ,４,６,７−テトラヒドロ−３Ｈ−２−オキサ−１,５−ジアザ−７ａ−アゾニアインデン−３ａ−イド
ＮａＮＯ2（濃度９８.５％）（６.６６ｇ）のＨ2Ｏ（３００ｍＬ）溶液をピペラジン−１,３−ジカルボン酸１−(４−ニトロベンジル)エステル（２６.７２ｇ）の酢酸（８６４ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下にて０℃で０.５時間添加し、１時間攪拌した。加えて、ＮａＮＯ2（濃度９８.５％）（２.４１ｇ）のＨ2Ｏ（１３２ｍＬ）溶液を該溶液に０℃にて０.５時間添加し、１時間攪拌した。溶液を減圧濃縮し、Ｈ2Ｏ（５００ｍＬ）を該残留物に添加した。溶液をＡｃＯＥｔで抽出し（５回）、有機層を食塩水で洗浄した。該混合物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗製４−ニトロソピペラジン−１,３−ジカルボン酸１−(４−ニトロベンジル)エステルを薄茶色非晶質として得た（２７.８３ｇ（グロス）、２５.７７ｇ（ネット）、８８.２％）。
トリフルオロ無水酢酸（２４.０ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を粗製４−ニトロソピペラジン−１,３−ジカルボン酸１−(４−ニトロベンジル)エステルのＴＨＦ（３７１ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下にて０℃で１５分間添加した。該溶液を０℃で１.５時間攪拌し、次いで、室温で１時間攪拌した。トリフルオロ無水酢酸（８.０ｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を該溶液に５分間添加し、室温で２０時間攪拌した。該溶液にトリフルオロ無水酢酸（８.０ｇ）を５分間添加し、該溶液を４時間攪拌した。該沈殿物を濾過し、ＴＨＦおよびＥｔ2Ｏで洗浄した。濾液を減圧濃縮した。残留物をＴＨＦと一緒にトリチュレートし、濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。これらの物質を合わせ、減圧乾燥させて標記化合物を無色の結晶として得た（２２.３ｇ、９１％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ４.０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５.４Ｈｚ）、４.３７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５.４Ｈｚ）、４.６３（ｓ，２Ｈ）、５.３０（ｓ，２Ｈ）、７.５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、８.２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）。
【０２２２】
工程３：６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[１,５−ａ]ピラジン−２,５−ジカルボン酸２−エチルエステル５−(４−ニトロベンジル)エステル
プロピオル酸エチル（濃度９９％）（８.２８ｇ）を５−(４−ニトロベンジルオキシカルボニル)−３−オキソ−３ａ,４,６,７−テトラヒドロ−３Ｈ−２−オキサ−１,５−ジアザ−７ａ−アゾニアインデン−３ａ−イド（２２.３ｇ）のｏ−キシレン（３４８ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下にて添加し、１６時間還流した。該溶液を減圧濃縮し、次いで、３回シリカゲルカラムクロマトグラフィー処理した（ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝２／１〜１／３）。標記化合物を薄黄色固体として得た（１６.７８ｇ、６４％）。その上、６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[１,５−ａ]ピラジン−３,５−ジカルボン酸３−エチルエステル５−(４−ニトロベンジル)エステルを薄黄色結晶として得た（６.１８ｇ、２４％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １.３９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７.１Ｈｚ）、４.０１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５.５Ｈｚ）、４.３１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５.５Ｈｚ）、４.４０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７.１Ｈｚ）、４.７９（ｓ，２Ｈ）、５.２９（ｓ，２Ｈ）、６.６４（ｓ，１Ｈ）、７.５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.６Ｈｚ）、８.２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.６Ｈｚ）。
【０２２３】
工程４：２−ヒドロキシメチル−６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[１,５−ａ]ピラジン−５−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル
ＬｉＢＨ4（６４０ｍｇ）およびＭｅＯＨ（１.２ｍＬ）を６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[１,５−ａ]ピラジン−２,５−ジカルボン酸２−エチルエステル５−(４−ニトロベンジル)エステル（１０ｇ）のＴＨＦ（２６７ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下にて室温で添加し、４０℃で３時間攪拌した。さらなるＬｉＢＨ4（５２３ｍｇ）およびＭｅＯＨ（１.０ｍＬ）を該溶液に添加し、４０℃で１時間撹拌し、次いで、５０℃で１時間攪拌した。該混合物を３ｍｏｌ／Ｌ ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、室温で１時間攪拌し、次いで、固体Ｋ2ＣＯ3を該溶液に添加してｐＨを８に調整した。不溶物質を濾去し、濾液をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｋ2ＣＯ3）、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ＝４９／１〜１９／１）により精製して、標記化合物を薄黄色結晶として得た（８.４４ｇ、９５％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １.６９（br、１Ｈ）、３.９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５.５Ｈｚ）、４.１９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５.５Ｈｚ）、４.６５（ｓ，２Ｈ）、４.７５（ｓ，２Ｈ）、５.２８（ｓ，２Ｈ）、６.０８（ｓ，１Ｈ）、７.５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、８.２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）。
【０２２４】
工程５：２−ホルミル−６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[１,５−ａ]ピラジン−５−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル
ＭｎＯ2（活性化）（８４.２ｇ）を２−ヒドロキシメチル−６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[１,５−ａ]ピラジン−５−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル（８.４２ｇ）のＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（９５：５、２５３ｍＬ）溶液に添加し、該混合物を窒素雰囲気下にて１時間還流した。該反応混合物をセライトパッドで濾過した。シリカゲル（２０ｇ）を該濾液に添加し、溶媒を減圧除去して粗製反応物でコーティングするシリカゲルを得た。上記シリカゲルをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに吸着させ、該カラムをＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（４９／１〜１９／１）で溶離した。標記化合物を黄色結晶として得た（２.８２ｇ、３４％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ４.０５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５.５Ｈｚ）、４.３２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５.５Ｈｚ）、４.８１（ｓ，２Ｈ）、５.２９（ｓ，２Ｈ）、６.６２（ｓ，１Ｈ）、７.５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、８.２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、９.９３（ｓ，１Ｈ）。
【０２２５】
工程６；２−{(ＲＳ)−アセトキシ−[(５Ｒ,６ＲＳ)−６−ブロモ−２−(４−ニトロベンジルオキシカルボニル)−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−６−イル]−メチル}−６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[１,５−ａ]ピラジン−５−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル
２−ホルミル−６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[１,５−ａ]ピラジン−５−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル（２.７１ｇ）を無水ＭｇＢｒ2（濃度９８％）（６.１７ｇ）の乾燥アセトニトリル（１６４ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下にて室温で添加した。(５Ｒ,６Ｓ)−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル（濃度９６.５％）（３.２７ｇ）の乾燥ＴＨＦ溶液（１６４ｍＬ）を該混合物に添加し、−２０℃に冷却し、Ｅｔ3Ｎ（濃度９９％）（９.２４ｍＬ）を一度に添加した。反応容器をホイルで覆って遮光した。該反応混合物を−２０℃で１.５時間攪拌し、無水酢酸（濃度９７％）（３.１９ｍＬ）およびＤＭＡＰ（濃度９９％）（２０３ｍｇ）で一度に処理した。該反応混合物を０℃に加温し、０℃で１時間撹拌した。無水酢酸（３.１９ｍＬ）を該溶液に添加し、０℃で１５時間撹拌した。該混合物を酢酸エチルで希釈し、５％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム、水および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、次いで、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで３回（ｎ−ヘキサン−ＡｃＯＥｔ（１／１〜２／３）、ＣＨＣｌ3−アセトン（２９／１〜１９／１）およびＣＨＣｌ3−アセトン（２９／１））処理して精製した。標記化合物を黄色非晶質として得た（ジアステレオ混合物（６４：３６）、３.３０ｇ、５３％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ２.０６（ｓ，３Ｈ×０.３６）、２.２６（ｓ，３Ｈ×０.６４）、３.９５−４.０４（ｍ，２Ｈ）、４.１８（ｓ，２Ｈ）、４.７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８.２Ｈｚ）、４.７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８.２Ｈｚ）、５.２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３.５Ｈｚ）、５.２８（ｓ，２Ｈ）、５.４３（ｄ，１Ｈ×０.６４、Ｊ＝１３.５Ｈｚ）、５.４４（ｄ，１Ｈ×０.３６）、６.０６（ｓ，１Ｈ×０.６４）、６.０８（ｓ，１Ｈ×０.６４）、６.２４（ｓ，１Ｈ×０.３６）、６.２７（ｓ，１Ｈ×０.３６）、６.４１（ｓ，１Ｈ×０.３６）、６.７９（ｓ，１Ｈ×０.６４）、７.４２（ｓ，１Ｈ×０.６４）、７.４４（ｓ，１Ｈ×０.３６）、７.５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.６Ｈｚ）、７.６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.８Ｈｚ）、８.２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.８Ｈｚ）、８.２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.６Ｈｚ）。
【０２２６】
工程７：(５Ｒ),(６Ｚ)−７−オキソ−６−(４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ[１,５−ａ]ピラジン−２−イルメチレン)−４−チア−１−アザ−ビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩
ＴＨＦ（４３ｍＬ）および２−{(ＲＳ)−アセトキシ−[(５Ｒ,６ＲＳ)−６−ブロモ−２−(４−ニトロベンジルオキシカルボニル)−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−６−イル]−メチル}−６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[１,５−ａ]ピラジン−５−カルボン酸４−ニトロベンジルエステルのアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に亜鉛末（１２.３６ｇ）を０.５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６.５、６３ｍＬ）と一緒に迅速に添加した。反応容器をホイルで覆って遮光した。該反応混合物を室温で１.５時間強く攪拌した。不溶物質を濾去し、Ｈ2Ｏ（６３ｍＬ）で洗浄した。濾液を酢酸エチルで洗浄し（６３ｍＬ）、水性層を３℃に冷却し、１Ｍ ＨＣｌを添加してｐＨを２.５に調整した。該混合物を同温度で４時間攪拌し、Ｈ2Ｏ（６３ｍＬ）および１Ｍ ＨＣｌを添加してｐＨを２.５に調整し、次いで、同温度で１７時間撹拌した。該混合物に１Ｍ ＮａＯＨを添加してｐＨを８に調整した。該混合物を３５℃で真空濃縮した。該濃縮物をＤｉａｉｏｎ ＨＰ−２１（１２４ｍＬ、三菱化成工業株式会社）樹脂カラムクロマトグラフィー処理した。吸着後、該カラムをＨ2Ｏ−ＭｅＣＮ（１／０〜９５／５）で溶離した。合わせたフラクションを３５℃で真空濃縮し、凍結乾燥させて標記化合物を黄色の非晶質固体として得た（２８８ｍｇ、２２％、ｐＨ８.８）。
融点１６０℃（分解）；1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ ２.９４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５.６Ｈｚ）、３.６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７.２Ｈｚ）、３.７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７.２Ｈｚ）、３.８２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５.６Ｈｚ）、５.８４（ｓ，１Ｈ）、６.０３（ｓ，１Ｈ）、６.６５（ｓ，１Ｈ）、６.６７（ｓ，１Ｈ）。
【０２２７】
実施例２６
(５Ｒ)(６Ｚ)−６−(５,５−ジメチル−４Ｈ−１,６ａ−ジアザペンタレン−２−イルメチレン)−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩５,５−ジメチル−２−ピペリドンの製造
Nagasawa（J. Med. Chem., 20, 1176(1977)）の方法で５−５−ジメチル−２−ピペラジノンを製造した。
【０２２８】
工程１：３,３−ジクロロ−５,５−ジメチル−２−ピペリドン
５,５−ジメチル−２−ピペリドン（３０.２ｇ、０.２４ｍｏｌ）のＣＨＣｌ3 ４７５ｍＬ中冷（０℃）攪拌溶液にＰＣｌ5（５７.１ｇ、０.２６ｍｏｌ）を、温度が絶対に７℃を超えないような速度で添加した。添加終了後、攪拌を１０分間続けた。塩化スルフリル（９６.６ｇ、０.７２ｍｏｌ）をゆっくり添加し、該混合物を還流下にて１時間加熱した。該溶液を減圧濃縮した。残留物を氷にて冷却し、氷−水２５０ｍＬで希釈した。次いで、該生成物をＣＨＣｌ3（６×２５０ｍＬ）で抽出し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過した。濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理し、次いで、該カラムをＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（５０：１）で溶離した。標記化合物を白色固体として得た（４１.３ｇ、８８.８％）。（J. Med. Chem., 20, 1176(1977)）
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １.１７（ｓ，６Ｈ）、２.７６（ｓ，２Ｈ）、３.１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３.０Ｈｚ）、６.８２（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０２２９】
工程２：３−クロロ−５,５−ジメチル−２−ピペリドン
ＡｃＯＨ ４１０ｍＬに溶解した３,３−ジクロロ−５,５−ジメチル−２−ピペリドン４０.８ｇ（０.２１ｍｏｌ）に１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％wet、６.２ｇ）およびＮａＯＡｃ−３Ｈ2Ｏ（６２.４ｇ、０.４６ｍｏｌ）を添加し、該混合物を３００ｋＰａで２０分間水素添加した。５分ごとに水素圧を３００ｋＰａに調整した。濾過により結晶を除去し、濾液を減圧濃縮した。ＣＨＣｌ3（４００ｍＬ）および水（３００ｍＬ）を残留物に添加し、水性層を４ｍｏｌ／Ｌ ＮａＯＨで中和した。該混合物を分取し、該水性層をＣＨＣｌ3（５×３００ｍＬ）で抽出し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過した。濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理し、次いで、該カラムをヘキサン−ＡｃＯＥｔ（１：１）で溶離した。標記化合物を白色固体として得た（２０.４ｇ、５９.９％）。（J. Med. Chem., 20, 1176 (1977)）
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １.１０（ｓ，３Ｈ）、１.１２（ｓ，３Ｈ）、２.０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０.８、１３.６Ｈｚ）、２.２０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.２、６.７、１３.６Ｈｚ）、２.９７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.３、３.９、１２.１Ｈｚ）、３.２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ）、４.４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６.８、１０.７Ｈｚ）、６.６６（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０２３０】
工程３：４,４−ジメチルピロリジン−２−カルボン酸
３−クロロ−５,５−ジメチル−２−ピペリドン２０.４ｇ（０.１３ｍｏｌ）およびＢａ(ＯＨ)3−８Ｈ2Ｏ ４５.２ｇ（０.１４ｍｏｌ）の水２５２ｍＬ中懸濁液をＰａｒｒ装置で１５０℃にて６時間加熱した。次いで、硫酸アンモニウム１８.６ｇ（０.１４ｍｏｌ）を添加した。該沈殿物を濾去し、該溶液を減圧下にて濃縮乾固させた。粗製４,４−ジメチルピロリジン−２−カルボン酸を白色固体として得た（３７.５ｇ）。（J. Med. Chem., 20, 1176 (1977)、EP 0 447 704 A1、page 17）
1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ １.１０（ｓ，３Ｈ）、１.１１（ｓ，３Ｈ）、１.８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.８、１３.２Ｈｚ）、２.２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.２、１３.２Ｈｚ）、３.１２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１.５、２３.５Ｈｚ）、４.２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.１、８.９Ｈｚ）。
【０２３１】
工程４：５,５−ジメチル−３−オキソ−３ａ、４−ジヒドロ−３Ｈ、６Ｈ−２−オキサ−５−１−アザ−６ａ−アゾニオ−３ａ−ペンタレニド
粗製４,４−ジメチルピロリジン−２−カルボン酸３７.５ｇのＡｃＯＨ ４２０ｍＬ中懸濁液にＮａＮＯ2 １３.３ｇ（０.１９ｍｏｌ）の水２１０ｍＬ中溶液を室温で１５分間にわたって添加し、３時間攪拌した。該溶液を減圧濃縮した。アセトン（２５０ｍＬ）を該残留物に添加し、沈殿物を濾去し、該溶液を減圧下にて濃縮乾固させて粗製４,４−ジメチル−１−ニトロソピロリジン−２−カルボン酸を茶色の油状物として得た。
粗製４,４−ジメチル−１−ニトロソピロリジン−２−カルボン酸の乾燥ＴＨＦ ２５２ｍＬ中溶液にトリフルオロ無水酢酸（８１.３ｇ、０.３９ｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて０℃で添加し、０℃で６時間攪拌した。該溶液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理し、次いで、該カラムをｎ−ヘキサン−ＡｃＯＥｔ（２：１）で溶離した。標記化合物を茶色の固体として得た（１２.０ｇ、６１.７％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １.３８（ｓ，６Ｈ）、２.７１（ｓ，２Ｈ）、４.１２（ｓ，２Ｈ）。
【０２３２】
工程５：５,５−ジメチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−２−カルボン酸エチルエステル
５,５−ジメチル−３−オキソ−３ａ,４−ジヒドロ−３Ｈ、６Ｈ−２−オキサ−５−１−アザ−６ａ−アゾニオ−３ａ−ペンタレニド（１０.８ｇ、０.０７ｍｏｌ）およびプロピオル酸エチル（１０.８ｍＬ、０.１１ｍｏｌ）のｏ−キシレン（３５０ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下にて１６時間還流した。該溶液を室温に冷却し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理し、次いで、該カラムをｎ−ヘキサン−ＡｃＯＥｔ（３：１）で溶離した。標記化合物を薄茶色の固体として得（４.６３ｇ、３１.７％）、５,５−ジメチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを黄色固体として得た（４.７３ｇ、３２.４％）。
５,５−ジメチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−２−カルボン酸エチルエステル：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １,２９（ｓ，６Ｈ）、１.４０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７.１Ｈｚ）、２.７１（ｓ，２Ｈ）、３.９３（ｓ，２Ｈ）、４.３９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７.１Ｈｚ）、６.５４（ｓ，１Ｈ）。
５,５−ジメチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １,３２（ｓ，６Ｈ）、１.３３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７.１Ｈｚ）、２.８９（ｓ，２Ｈ）、３.９０（ｓ，２Ｈ）、４.２６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７.１Ｈｚ）、７.９０（ｓ，１Ｈ）。
【０２３３】
工程６：５,５−ジメチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−２−カルボアルデヒド
乾燥ＴＨＦ ２２２ｍＬ中の５,５−ジメチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−２−カルボン酸エチルエステル４.６３ｇ（２２.２ｍｍｏｌ）にＬｉＡｌＨ4（０.８５ｇ、２２.３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて０℃で添加し、次いで、１時間攪拌した。該混合物を水（５.０ｍＬ）でクエンチし、沈殿物をセライトパッドで濾過し、該パッドを水（５０ｍＬ）およびＴＨＦ（１５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧濃縮し、次いで、水（５０ｍＬ）を添加した。水性層をＣＨＣｌ3（５×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製５,５−ジメチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−２−イル)メタノールを黄色固体として得た（３.１９ｇ）。
ＣＨＣｌ3 ２２２ｍＬ中の粗製(５,５−ジメチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−２−イル)メタノール３.１９ｇに活性ＭｎＯ2（１８.５ｇ）を窒素雰囲気下にて室温で添加し、次いで、１時間還流した。該混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理し、次いで、該カラムをヘキサン−ＡｃＯＥｔ（３：１）で溶離した。標記化合物を茶色の固体として得た（２.４８ｇ、エステルから６８.０％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １.３２（ｓ，６Ｈ）、２.７３（ｓ，２Ｈ）、３.９５（ｓ，２Ｈ）、６.５２（ｓ，１Ｈ）、９.９０（ｓ，１Ｈ）。
【０２３４】
工程７：(５Ｒ)(６Ｚ)−６−(５,５−ジメチル−４Ｈ−１,６ａ−ジアザペンタレン−２−イルメチレン)−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩
５,５−ジメチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−２−カルボアルデヒド（２.４８ｇ、１５.１ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（１６ｍＬ）溶液をＭｇＢｒ2（３.０７ｇ、１６.４ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（９０ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下にて室温で添加し、次いで、該混合物を１５分間撹拌した。ｐ−ニトロベンジル(５Ｒ,６Ｓ)−６−ブロモペネム−３−カルボキシレート（５.３０ｇ、１３.８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０６ｍＬ）溶液を添加し、該混合物を−２０℃に冷却し、次いで、トリエチルアミン（４.６ｍＬ、３３.０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応容器をホイルで覆って遮光した。該反応混合物を−２０℃で３時間撹拌し、４−ジメチルアミノピリジン（１７２ｍｇ、１.４ｍｍｏｌ）および無水酢酸（２.６ｍＬ、２７.６ｍｍｏｌ）で一度に処理した。該反応混合物を０℃に加温し、０℃で１６時間攪拌した。酢酸エチル（４２０ｍＬ）および１ｍｏｌ／Ｌクエン酸水溶液（２１０ｍＬ）を該反応混合物に添加し、分取した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製(５Ｒ)−６−[アセトキシ−(５,５−ジメチル−４Ｈ−１,６ａ−ジアザペンタレン−２−イル)メチル]−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルを茶色の非晶質として得た。
粗製(５Ｒ)−６−[アセトキシ−(５,５−ジメチル−４Ｈ−１,６ａ−ジアザペンタレン−２−イル)メチル]−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルのＴＨＦ（１１４ｍＬ）およびアセトニトリル（５３ｍＬ）溶液に新しく活性化した亜鉛末（３２.０ｇ）を０.５ｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液（ｐＨ６.５、１６７ｍＬ）と一緒に迅速に添加した。反応容器をホイルで覆って遮光した。該反応混合物を室温で１.５時間強く攪拌した。反応溶液を０℃で冷却し、次いで、ｐＨを８.０に調整した。酢酸エチル（８５ｍＬ）を該混合物に添加し、セライトパッドで濾過した。該パッドを水（１２０ｍＬ）で洗浄した。水性層を分取し、次いで、有機層を０.５ｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液（ｐＨ６.５、２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた水性層を０℃で冷却し、次いで、ｐＨを８.５に調整した。該混合物を３２５ｇに濃縮し、次いで、Ｄｉａｉｏｎ ＨＰ−２１樹脂（２４０ｍＬ、三菱化成工業株式会社）カラムクロマトグラフィー処理した。吸着後、該カラムを水（４８０ｍＬ）で溶離し、次いで、アセトニトリル水溶液（１０％；４８０ｍＬ、２０％；７２０ｍＬ）で溶離した。合わせた活性フラクションを３５℃で真空濃縮し、凍結乾燥させて標記化合物を黄色の非晶質固体として得た（２.００ｇ、４２.８％、ｐＨ７.１６）。
融点１５０℃（分解）；1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ １.１９（ｓ，６Ｈ）、２.６７（ｓ，２Ｈ）、３.８５（ｓ，２Ｈ）、６.１５（ｓ，１Ｈ）、６.４５（ｓ，１Ｈ）、６.９６（ｓ，１Ｈ）、７.０３（ｓ，１Ｈ)；ＩＲ（ＫＢｒ）３４２２、１７５２、１６８３、１５９８、１５５７ｃｍ-1；λmax（Ｈ2Ｏ）２９６、１９８ｎｍ。
【０２３５】
実施例２７
(５Ｒ),(６Ｚ)−６−(５,６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ[ｂ]フラン−２−イルメチレン)−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩の製造
工程１；５,６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ[ｂ]フラン−２−カルボン酸メチルエステル
Tim Johnson および共同研究者の方法（Synlett 2001, 5, 646-648）に従って標記化合物を製造した。
【０２３６】
工程２：(５,６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ[ｂ]フラン−２−イル)メタノール
５,６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ[ｂ]フラン−２−カルボン酸メチルエステル（２.２４ｇ）をＬｉＡｌＨ4（５１１ｍｇ）のＴＨＦ（５９ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下にて０℃で添加し、０℃で１時間撹拌した。該混合物を水１０ｍＬでクエンチし、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた水溶液をＣＨＣｌ3で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して標記化合物を黄色油状物として得た（１.８６ｇ、定量的）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １.６６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５.９Ｈｚ）、２.３８−２.４６（ｍ，２Ｈ）、２.５０−２.５５（ｍ，２Ｈ）、２.６５−２.７０（ｍ，２Ｈ）、４.５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５.９Ｈｚ）、６.１５（ｓ，１Ｈ）。
【０２３７】
工程３：５,６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ[ｂ]フラン−２−カルボアルデヒド
活性ＭｎＯ2（９.３ｇ）を(５,６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ[ｂ]フラン−２−イル)メタノール（１.８６ｇ）のＣＨＣｌ3（１３５ｍＬ）溶液に添加し、窒素雰囲気下にて１時間還流した。該反応混合物をセライトパッドで濾過した。濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理し、次いで、該カラムをｎ−ヘキサン−ＡｃＯＥｔ（９／１〜７／１）で溶離した。標記化合物を黄色結晶として得た（１.５１ｇ、７７％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ２.４７−２.５７（ｍ，２Ｈ）、２.６３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６.８Ｈｚ）、２.７８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７.３Ｈｚ）、７.０６（ｓ，１Ｈ）、９.４４（ｓ，１Ｈ）。
【０２３８】
工程４：(５Ｒ,６ＲＳ)−６−[(ＲＳ)−アセトキシ(５,６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ[ｂ]フラン−２−イル)メチル]−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル
５,６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ[ｂ]フラン−２−カルボアルデヒド（１.３３ｇ）のアセトニトリル溶液（５０ｍＬ）を無水ＭｇＢｒ2（濃度９８％）（５.５２ｇ）の乾燥アセトニトリル（１０１ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下にて室温で添加した。(５Ｒ,６Ｓ)−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル（濃度９６.５％）（３.９１ｇ）の乾燥ＴＨＦ溶液（１５１ｍＬ）を該混合物に添加し、−２０℃に冷却し、Ｅｔ3Ｎ（濃度９９％）（８.２８ｍＬ）を一度に添加した。反応容器をホイルで覆って遮光した。該反応混合物を−２０℃で２時間撹拌し、無水酢酸（濃度９７％）（４.１３ｍＬ）およびＤＭＡＰ（濃度９９％）（１２１ｍｇ）で一度に処理した。該反応混合物を０℃に加温し、０℃で１６時間攪拌した。該混合物を酢酸エチルで希釈し、５％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、次いで、濾過した。濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝４：１〜３：１）により精製して標記化合物を茶色の非晶質固体として得た（３.３４ｇ、６１％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ２.２１（ｓ，３Ｈ）、２.４０−２.４８（ｍ，２Ｈ）、２.５３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７.０Ｈｚ）、２.６９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７.０Ｈｚ）、５.２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３.５Ｈｚ）、５.４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３.５Ｈｚ）、６.００（ｓ，１Ｈ）、６.３７（ｓ，１Ｈ）、６.７１（ｓ，１Ｈ）、７.４１（ｓ，１Ｈ）、７.６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.１Ｈｚ）、８.２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.１Ｈｚ）。
【０２３９】
工程５：(５Ｒ),(６Ｚ)−６−(５,６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ[ｂ]フラン−２−イルメチレン)−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩
(５Ｒ,６ＲＳ)−６−[(ＲＳ)−アセトキシ(５,６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ[ｂ]フラン−２−イル)メチル]−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル（３.２８ｇ）をＴＨＦ（４６ｍＬ）およびアセトニトリル（２１ｍＬ）に溶解した。新しく活性化した亜鉛末（１３.１２ｇ）を０.５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６.５、６７ｍＬ）と一緒に迅速に添加した。反応容器をホイルで覆って遮光した。該反応混合物を室温で１.２５時間強く攪拌した。該反応混合物をセライトパッドで濾過した。濾液を酢酸エチルで洗浄し、水性層を分取した。水性層を３℃に冷却し、１Ｍ ＮａＯＨを添加してｐＨを８.０に調整した。該混合物を３５℃で真空濃縮した。該濃縮物をＤｉａｉｏｎ ＨＰ−２１（１８１ｍＬ、三菱化成工業株式会社）樹脂カラムクロマトグラフィー処理した。吸着後、該カラムをＨ2Ｏ−ＭｅＣＮ（１／０〜８５／１５）で溶離した。合わせたフラクションを３５℃で真空濃縮し、凍結乾燥させて標記粗製生成物を得た（２８８ｍｇ）。これをＤｉａｉｏｎ ＨＰ−２１（１００ｍＬ、三菱化成工業株式会社）樹脂カラムクロマトグラフィーにより精製した。吸着後、該カラムをＨ2Ｏ−ＭｅＣＮ（１／０〜８５／１５）で溶離した。合わせたフラクションを３５℃で真空濃縮し、凍結乾燥させて標記化合物を黄色の非晶質固体として得た（１８５ｍｇ、１０％、ｐＨ７.２）。
融点１７０℃（分解）；1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ ２.２４−２.３０（ｍ，２Ｈ）、２.３７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６.５Ｈｚ）、２.５２−２.５７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７.１Ｈｚ）、６.３２（ｓ，１Ｈ）、６.５５（ｓ，１Ｈ）、６.７３（ｓ，１Ｈ）、６.８６（ｓ，１Ｈ）。
【０２４０】
実施例２８
(５Ｒ)(６Ｚ)−６−(４,５−ジヒドロ−６−チア−１,７ａ−ジアザインデン−２−イルメチレン)−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩の製造
工程１：ＤＬ−テトラヒドロ−１,３−チアジン−４−カルボン酸・塩酸塩
Lewisの方法（J. Med. Chem., 21, 1070 (1978)）に従って、ＤＬ−テトラヒドロ−１,３−チアジン−４−カルボン酸・塩酸塩を製造した。
【０２４１】
工程２：４,５−ジヒドロ−３ａＨ,７Ｈ−２−オキサ−３−オキソ−６−チア−１−アザ−７ａ−アゾニオインデン
ＤＬ−テトラヒドロ−１,３−チアジン−４−カルボン酸・塩酸塩（４８.６ｇ、０.２６ｍｏｌ）のＡｃＯＨ ６６６ｍＬ中懸濁液をＮａＮＯ2 ２７.４ｇ（０.４０ｍｏｌ）の水３３３ｍＬ中溶液に室温で１６分間にわたって添加し、３時間攪拌した。該溶液を減圧濃縮した。アセトン（３００ｍＬ）を該残留物に添加し、沈殿物を濾去した。濾液を減圧下にて濃縮乾固させ、粗製３−ニトロソ[１,３]チアジナン−４−カルボン酸を茶色の非晶質固体として得た。
粗製３−ニトロソ[１,３]チアジナン−４−カルボン酸の乾燥ＴＨＦ ５３０ｍＬ中溶液にトリフルオロ無水酢酸（１６８.４ｇ、０.８０ｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて０℃で６０分間にわたって添加し、０℃で５時間攪拌した。該溶液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理し、次いで、該カラムをｎ−ヘキサン−ＡｃＯＥｔ（１：２）で溶離した。標記化合物を茶色の粉末として得た（２８.０ｇ、６７.０％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ３.００（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５.７Ｈｚ）、３.０７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５.７Ｈｚ）、５.１６（ｓ，２Ｈ）。
【０２４２】
工程３：４,５−ジヒドロ−６−チア−１,７ａ−ジアザインデン−２−カルボン酸エチルエステル
４,５−ジヒドロ−３ａＨ,７Ｈ−２−オキサ−３−オキソ−６−チア−１−アザ−７ａ−アゾニオインデン（２８.０ｇ、０.１８ｍｏｌ）およびプロピオル酸エチル（２７.０ｍＬ、０.２７ｍｏｌ）のｏ−キシレン（５９０ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下にて１６時間還流した。該溶液を室温に冷却し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理し、次いで、該カラムをｎ−ヘキサン−ＡｃＯＥｔ（３：１）で溶離した。標記化合物を薄茶色針状物として得（２２.１ｇ、５８.７％）、４,５−ジヒドロ−６−チア−１,７ａ−ジアザインデン−３−カルボン酸エチルエステルを薄茶色の結晶として得た（１２.７ｇ、３３.９％）。
４,５−ジヒドロ−６−チア−１,７ａ−ジアザインデン−２−カルボン酸エチルエステル：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １.３９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７.１Ｈｚ）、２.９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６.１Ｈｚ）、３.２１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６.１Ｈｚ）、４.４０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７.１Ｈｚ）、５.１７（ｓ，２Ｈ）、６.６０（ｓ，１Ｈ）。
４,５−ジヒドロ−６−チア−１,７ａ−ジアザインデン−３−カルボン酸エチルエステル：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １.３４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７.１Ｈｚ）、２.９９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６.１Ｈｚ）、３.４５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６.１Ｈｚ）、４.２８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７.１Ｈｚ）、５.１１（ｓ，２Ｈ）、７.８５（ｓ，１Ｈ）。
【０２４３】
工程４：４,５−ジヒドロ−６−チア−１,７ａ−ジアザインデン−２−カルボアルデヒド
乾燥ＴＨＦ ５２０ｍＬ中の４,５−ジヒドロ−６−チア−１,７ａ−ジアザインデン−２−カルボン酸エチルエステル２２.１ｇ（０.１０ｍｏｌ）にＬｉＡｌＨ4（３.９５ｇ、０.１０ｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて０℃で添加し、次いで、４５分間撹拌した。該混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、沈殿物をセライトパッドで濾過し、該パッドを水（１００ｍＬ）およびＴＨＦ（２５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧濃縮し、次いで、水（３００ｍＬ）を添加した。水性層をＣＨ2Ｃｌ2（６×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製物を薄黄色結晶として得た（１７.２ｇ）。
ＣＨＣｌ3 ５２０ｍＬ中の粗製(４,５−ジヒドロ−６−チア−１,７ａ−ジアザインデン−２−イル)メタノール１７.２ｇに活性ＭｎＯ2（８８.０ｇ）を窒素雰囲気下にて室温で添加し、次いで、２時間還流させた。該混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理し、次いで、該カラムをヘキサン−ＡｃＯＥｔ（２：１）で溶離した。標記化合物を黄色結晶として得た（１３.０ｇ、７４.５％）
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ３.００（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６.０Ｈｚ）、３.２３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６.０Ｈｚ）、５.１８（ｓ，２Ｈ）、６.５８（ｓ，１Ｈ）、９.９２（ｓ，１Ｈ）。
【０２４４】
工程５：(５Ｒ)(６Ｚ)−６−(４,５−ジヒドロ−６−チア−１,７ａ−ジアザインデン−２−イルメチレン)−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩
４,５−ジヒドロ−６−チア−１,７ａ−ジアザインデン−２−カルボアルデヒド（１.７０ｇ、１０.１ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（１１ｍＬ）溶液をＭｇＢｒ2（２.０３ｇ、１１.０ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（６０ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下にて室温で添加し、次いで、該混合物を１０分間撹拌した。ｐ−ニトロベンジル(５Ｒ,６Ｓ)−６−ブロモペネム−３−カルボキシレート（３.５５ｇ、９.２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（７１ｍＬ）溶液を添加し、該混合物を−２０℃に冷却し、次いで、トリエチルアミン（３.１ｍＬ、２２.２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応容器をホイルで覆って遮光した。該反応混合物を−２０℃で３時間撹拌し、４−ジメチルアミノピリジン（０.１１ｇ、０.９ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１.８ｍＬ、１８.６ｍｍｏｌ）で一度に処理した。該反応混合物を０℃に加温し、０℃で１５時間撹拌した。酢酸エチル（２８０ｍＬ）および１ｍｏｌ／Ｌクエン酸水溶液（１４０ｍＬ）を該反応混合物に添加し、分取した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製(５Ｒ)−６−[アセトキシ−(４,５−ジヒドロ−６−チア−１,７ａ−ジアザインデン−２−イル)メチル]−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルを茶色の非晶質固体として得た。
粗製(５Ｒ)−６−[アセトキシ−(４,５−ジヒドロ−６−チア−１,７ａ−ジアザインデン−２−イル)メチル]−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルのＴＨＦ（７６ｍＬ）およびアセトニトリル（３６ｍＬ）溶液に新しく活性化した亜鉛末（２１.４ｇ）を０.５ｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液（ｐＨ６.５、１１２ｍＬ）と一緒に迅速に添加した。反応容器をホイルで覆って遮光した。該反応混合物を室温で１.５時間強く攪拌した。反応溶液を０℃で冷却し、次いで、ｐＨを８.０に調整した。酢酸エチル（５６ｍＬ）を該混合物に添加し、セライトパッドで濾過した。該パッドを水（１５０ｍＬ）で洗浄した。水性層を分取し、次いで、有機層を０.５ｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液（ｐＨ６.５、２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた水性層を０℃で冷却し、次いで、ｐＨを８.０に調整した。該混合物を２３６ｇに濃縮し、次いで、Ｄｉａｉｏｎ ＨＰ−２１樹脂（４８０ｍＬ、三菱化成工業株式会社）カラムクロマトグラフィー処理した。吸着後、該カラムを水（９６０ｍＬ）で溶離し、次いで、アセトニトリル水溶液（５％；９６０ｍＬ、１０％；９６０ｍＬ、２０％；９６０ｍＬ）で溶離した。合わせた活性フラクションを３５℃で真空濃縮し、凍結乾燥させて標記化合物を黄色の非晶質固体として得た（１.２８ｇ、４０.５％、ｐＨ７.４５）。
融点２００℃（分解）；1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ ２.９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６.１Ｈｚ）、３.１２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６.１Ｈｚ）、５.０８（ｓ，２Ｈ）、６.２３（ｓ，１Ｈ）、６.４６（ｓ，１Ｈ）、６.９７（ｓ，１Ｈ）、７.０１（ｓ，１Ｈ)；ＩＲ（ＫＢｒ）３３８２、１７５２、１６８４、１５９７、１５５４ｃｍ-1；λmax（Ｈ2Ｏ）３６６、２９２、１９７ｎｍ。
【０２４５】
実施例２９
(５Ｒ),(６Ｚ)−６−(６,６−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イルメチレン)−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩の製造
工程１：５,５−ジメチル−２−ピペリドンの製造
Nagasawa（J. Med. Chem., 23, 1176 (1977)）の方法で５−５−ジメチル−２−ピペラジノン（１）を製造した。
【０２４６】
工程２：３,３−ジメチル−６−メトキシ−２,３,４,５−テトラヒドロピリジンの製造
トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（９７％、１１.９ｇ、７８ｍｍｏｌ）を５,５−ジメチル−２−ピペリドン（９.９３ｇ、７８ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（１５６ｍＬ）溶液に室温で添加し、１４時間撹拌した。該反応混合物１０％炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、有機層を分取した。水性層を酢酸エチル（３×１２０ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせた有機層を１０％炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過した。濾液を減圧濃縮し、標記化合物を薄黄色油状物として得た（９.０ｇ、８２.０％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ０.９２（ｓ，６Ｈ）、１.４９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７.０Ｈｚ）、２.１８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７.０Ｈｚ）、３.１９（ｓ，２Ｈ）、３.６３（ｓ，３Ｈ）。
【０２４７】
工程３：５,５−ジメチルピペリジン−２−イリデンアミン・一塩酸塩
３,３−ジメチル−６−メトキシ−２,３,４,５−テトラヒドロピリジン（９.０ｇ、６４ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（３.４ｇ、６４ｍｍｏｌ）の乾燥エタノール（１６０ｍＬ）中混合物を２時間加熱還流した。次いで、該反応混合物を減圧濃縮し、標記化合物を白色固体として得た（９.９ｇ、９４.６％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ０.９５（ｓ，６Ｈ）、１.５２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６.９Ｈｚ）、２.５５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６.９Ｈｚ）、２.９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２.１Ｈｚ）。
【０２４８】
工程４：６,６−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボアルデヒドおよび６,６−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−カルボアルデヒド
２−ブロモ−３−ヒドロキシプロペナール（１０.１ｇ、６７ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（０.１３ｇ、０.６ｍｍｏｌ）および２−プロパノール（１２.６ｍＬ、１６５ｍｍｏｌ）のシクロヘキサン（１００ｍＬ）中混合物を、蒸気温度が８０℃を超えるまで共沸した。該反応混合物を減圧濃縮した。残留物を乾燥ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）に溶解した。５,５−ジメチルピペリジン−２−イリデンアミン・一塩酸塩（９.９ｇ、６１ｍｍｏｌ）の乾燥ＥｔＯＨ（３５０ｍＬ）溶液およびＮａＯＭｅ（２８％、１１.７ｇ、６１ｍｍｏｌ）の乾燥ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）溶液を室温で添加した。該反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで、反応溶液真空除去した。残留物をＣＨＣｌ3（３００ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（８.５ｍＬ、６１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、該反応混合物を２時間加熱還流した。該反応混合物を室温に冷却し、次いで、反応溶液を真空除去した。残留物をＣＨ2Ｈｌ2（６００ｍＬ）に溶解し、５０％Ｋ2ＣＯ3水溶液（２×２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた水溶液をＣＨ2Ｃｌ2（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過した。濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理し、ＣＨＣｌ3−メタノール（５０：１）で溶離し、標記化合物６,６−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボアルデヒド（茶色の固体、４.４ｇ、４０.７％）および６,６−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−カルボアルデヒド（橙色の固体、１.７ｇ、１５.８％）を得た。
６,６−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボアルデヒド：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １.１０（ｓ，６Ｈ）、１.７８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６.９Ｈｚ）、２.９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６.９Ｈｚ）、３.７１（ｓ，２Ｈ）、７.４６（ｓ，１Ｈ）、９.８３（ｓ，１Ｈ）。
６,６−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−カルボアルデヒド：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １.０９（ｓ，６Ｈ）、１.７４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６.８Ｈｚ）、２.９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６.８Ｈｚ）、４.０５（ｓ，２Ｈ）、７.７４（ｓ，１Ｈ）、９.６４（ｓ，１Ｈ）。
【０２４９】
工程５：(５Ｒ),(６Ｚ)−６−(６,６−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イルメチレン)−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩
６,６−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボアルデヒド（４.５５ｇ、２６ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（２８ｍＬ）溶液をＭｇＢｒ2（５.２２ｇ、２８ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（１５２ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下にて室温で添加し、次いで、該混合物を１０分間撹拌した。ｐ−ニトロベンジル(５Ｒ,６Ｓ)−６−ブロモペネム−３−カルボキシレート（８.９４ｇ、２３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１８０ｍＬ）溶液を添加し、該混合物を−２０℃に冷却し、次いで、トリエチルアミン（７.８ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応容器をホイルで覆って遮光した。該反応混合物を−２０℃で３時間撹拌し、４−ジメチルアミノピリジン（０.２９ｇ、２.４ｍｍｏｌ）および無水酢酸（４.４ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）で一度に処理した。該反応混合物を０℃に加温し、０℃で１６時間攪拌した。酢酸エチル（７１５ｍＬ）を該反応混合物に添加し、次いで、有機層を１ｍｏｌ／Ｌクエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製(５Ｒ)−６−[アセトキシ−(６,６−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル)メチル]−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルを茶色の非晶質固体として得た。
(５Ｒ)−６−[アセトキシ−(６,６−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル)メチル]−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルのＴＨＦ（１９２ｍＬ）およびアセトニトリル（９０ｍＬ）溶液に新しく活性化した亜鉛末（５３.６ｇ）を０.５ｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液（ｐＨ６.５、２８２ｍＬ）と一緒に迅速に添加した。反応容器をホイルで覆って遮光した。該反応混合物を室温で１.５時間強く攪拌した。該反応混合物を０℃で冷却し、次いで、ｐＨを７.６に調整した。酢酸エチル（１４０ｍＬ）を該反応混合物に添加し、次いで、該混合物をセライトパッドで濾過し、該パッドを水（２００ｍＬ）で洗浄した。水性層を分取し、次いで、有機層を０.５ｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液（ｐＨ６.５、２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた水性層のｐＨを８.１に調整し、該混合物を５８４ｇに濃縮した。１ｍｏｌ／Ｌ ＮａＯＨを添加してｐＨを８.２に調整し、Ｄｉａｉｏｎ ＨＰ−２１樹脂（４２０ｍＬ、三菱化成工業株式会社）カラムクロマトグラフィー処理した。吸着後、該カラムを２.５％（２ベッド容量）、５％（２ベッド容量）、１０％（１ベッド容量）および２０％アセトニトリル水溶液で溶離した。合わせた活性フラクションを３５℃で真空濃縮し、凍結乾燥させて粗製(５Ｒ),(６Ｚ)−６−(６,６−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イルメチレン)−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩を黄色の非晶質固体として得た（１.１９ｇ）。
粗製(５Ｒ),(６Ｚ)−６−(６,６−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イルメチレン)−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩を分取ＨＰＬＣ（Ｍｉｇｈｔｙｓｉｌ ＲＰ−１８ ＧＰ（５  ｍ）、Kanto Chemical Co. Inc.、３５×２５０ｍｍ、０.０５ｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液（ｐＨ７.２）：ＣＨ3ＣＮ＝７０：３０、２０ｍＬ／分）により精製した。精製した生成物をＤｉａｉｏｎ ＨＰ−２１樹脂（５０ｍＬ）カラムクロマトグラフィーにより脱塩し、黄色の非晶質固体として標記化合物２３０ｍｇ（２.８％）を得た。
融点２１０℃（分解）；1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ；０.９１（ｓ，３Ｈ）、０.９３（ｓ，３Ｈ）、１.６３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６.８Ｈｚ）、２.７２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６.８Ｈｚ）、３.６０（ｓ，２Ｈ）、６.４４（ｓ，１Ｈ）、６.９０（ｓ，１Ｈ）、６.９１（ｓ，１Ｈ）、７.１９（ｓ，１Ｈ）。
【０２５０】
実施例３０
(５Ｒ),(６Ｚ)−６−(５,６−ジヒドロ−８−Ｈ−イミダゾ[２,１−ｃ][１,４]チアジン−３−イルメチレン)−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸の製造
５,６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ[２,１−ｃ][１,４]チアジン−３−カルボアルデヒド（８１３ｍｇ）の乾燥アセトニトリル（４０ｍＬ）溶液をＭｇＢｒ2（２.２ｇ）の乾燥アセトニトリル（４０ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下にて室温で添加し、次いで、該混合物を１０分間撹拌した。ｐ−ニトロベンジル(５Ｒ,６Ｓ)−６−ブロモペネム−３−カルボキシレート（２.１ｇ）の乾燥ＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液を添加し、該混合物を−２０℃に冷却し、次いで、トリエチルアミン（１.７ｍＬ）を一度に添加した。反応容器をホイルで覆って遮光した。該反応混合物を−２０℃で３.５時間撹拌し、４,４−ジメチルアミノピリジン（６４ｍｇ）および無水酢酸（０.９ｍＬ）で一度に処理した。該反応混合物を０℃に加温し、０℃で１４時間撹拌した。１０％クエン酸水溶液（５００ｍＬ）を該反応混合物に添加し、水性層を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過した。濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理し、ＣＨ2Ｃｌ2−アセトン（２０：１）で溶離して粗製(５Ｒ)−６−[アセトキシ−(５,６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ[２,１−ｃ][１,４]チアジン−３−イル)メチル]−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルを茶色の固体として得た。
上記クロマトグラフィーにより得られた固体をＴＨＦ（１１ｍＬ）に溶解した。新しく活性化した亜鉛末（１.４ｇ）を０.５ｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液（ｐＨ６.５、１１ｍＬ）と一緒に迅速に添加した。反応容器をホイルで覆って遮光した。該反応混合物を室温で２時間強く撹拌した。反応溶液をセライトパッドで濾過し、該パッドを水（２６ｍＬ）およびｎ−ブタノール（２６ｍＬ）で洗浄した。水性層を分取し、次いで、有機層を０.５ｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液（ｐＨ６.５、２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた水性層を１８ｇに濃縮し、１ｍｏｌ／Ｌ ＮａＯＨを添加してｐＨを７.３に調整し、Ｄｉａｉｏｎ ＨＰ−２１樹脂（２０ｍＬ、三菱化成工業株式会社）カラムクロマトグラフィー処理した。吸着後、該カラムを水で溶離し、次いで、５％アセトニトリル水溶液で溶離した。合わせた活性フラクションを３５℃で真空濃縮し、凍結乾燥させて標記化合物を黄色の非晶質固体として得た（８１ｍｇ）。
融点１４５℃（分解）；1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ ３.０５−３.０８（ｍ，１Ｈ）、３.８３（ｓ，１Ｈ）、４.１３−４.１６（ｍ，１Ｈ）、６.３７（ｓ，１Ｈ）、６.９１（ｓ，１Ｈ）、７.０１（ｓ，１Ｈ）、７.０４（ｓ，１Ｈ)；ＩＲ（ＫＢｒ）３３７１、１７７０、１６７２、１６１３ｃｍ-1；λmax（Ｈ2Ｏ）３１４ｎｍ。
【０２５１】
実施例３１
(５Ｒ)(６Ｚ)−７−オキソ−６−(４Ｈ−５−チア−１,６ａ−ジアザペンタレン−２−イルメチレン)−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩の製造
工程１：３−オキソ−３ａ、４−ジヒドロ−３Ｈ、６Ｈ−２−オキサ−５−チア−１−アザ−６ａ−アゾニオ−３ａ−ペンタレニドの製造
濃ＨＣｌ（１５ｍＬ）およびＮａＮＯ2（１６.６ｇ）をＬ−チオプロリン（２４.３ｇ）のＨ2Ｏ（１６６ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下にて０℃で添加し、２時間攪拌した。該溶液をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧濃縮して粗製Ｎ−ニトロソ化合物を黄色固体として得た。
トリフルオロ無水酢酸（５.０ｍＬ）を粗製Ｎ−ニトロソチオプロリンのＴＨＦ（３５０ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下にて０℃で添加し、０℃で５時間攪拌した。該溶液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理し、次いで、該カラムをｎ−ヘキサン−ＡｃＯＥｔ（１：１）で溶離した。標記化合物を薄茶色の固体として得た（４.０ｇ、１５.１％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ４.０４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１.７Ｈｚ）、５.４０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１.７Ｈｚ）。
【０２５２】
工程２：４Ｈ−５−チア−１,６ａ−ジアザペンタレン−２−カルボン酸エチルエステルの製造
プロピオル酸エチル（３.１ｍＬ）を３−オキソ−３ａ、４−ジヒドロ−３Ｈ、６Ｈ−２−オキサ−５−チア−１−アザ−６ａ−アゾニオ−３ａ−ペンタレニド（４.０ｇ）のｏ−キシレン（１３０ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下にて添加し、１９時間還流した。該溶液を室温に冷却し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理し、次いで、該カラムをｎ−ヘキサン−ＡｃＯＥｔ（４：１）で溶離した。標記化合物を黄色固体として得（２.７ｇ、４９.３％）、４Ｈ−５−チア−１,６ａ−ジアザペンタレン−３−カルボン酸エチルエステルを薄黄色結晶として得た（１.２ｇ、２１.７％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １.４０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７.１Ｈｚ）、４.１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２.１Ｈｚ）、４.４０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７.１Ｈｚ）、５.２４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１.６Ｈｚ）、６.６１（ｓ，１Ｈ）。
【０２５３】
工程３：(４Ｈ−５−チア−１,６ａ−ジアザペンタレン−２−イル)メタノールの製造
ＬｉＢＨ4（濃度９０％）（４５９ｍｇ）を４Ｈ−５−チア−１,６ａ−ジアザペンタレン−２−カルボン酸エチルエステル（２.５ｇ）のエーテル（１２６ｍＬ）溶液およびＭｅＯＨ（０.７７ｍＬ）に窒素雰囲気下にて室温で添加し、次いで、１.５時間還流した。該混合物を１ｍｏｌ／Ｌ ＨＣｌ（２５ｍＬ）でクエンチし、室温で１時間攪拌し。該混合物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液により中和し、分取した。水性層をジクロロメタン（１０×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過した。濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理し、次いで、該カラムをＡｃＯＥｔで溶離し。標記化合物を薄黄色固体として得た（１.７ｇ、８７.９％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ２.９５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５.６Ｈｚ）、４.０７（ｓ，２Ｈ）、４.６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５.１Ｈｚ）、５.１３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１.６Ｈｚ）、６.０４（ｓ，１Ｈ）。
【０２５４】
工程４：４Ｈ−５−チア−１,６ａ−ジアザペンタレン−２−カルボアルデヒドの製造
ジメチルスルホキシド（２.２ｍＬ）の乾燥ジクロロメタン（８ｍＬ）溶液を塩化オキサリル（２.０ｍＬ）の乾燥ジクロロメタン（１１０ｍＬ）溶液に−７８℃で滴下した。該反応混合物を同温度で１５分間撹拌した。(４Ｈ−５−チア−１,６ａ−ジアザペンタレン−２−イル)メタノール（１.７ｇ）の乾燥ジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液を該反応混合物に−７８℃で滴下し、攪拌をさらに１５分間続けた。該反応混合物を−４５℃に加温し、１時間攪拌した。トリエチルアミン（１１.３ｍＬ）を滴下し、該反応混合物を０℃に加温した。２０分後、塩化アンモニウム飽和溶液（５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を添加し、分取した。水性層をＡｃＯＥｔ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２００ｍＬ）および食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過した。濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理し、次いで、該カラムをヘキサン−ＡｃＯＥｔ（１：１）で溶離した。標記化合物を黄色固体として得た（１.７ｇ、定量的）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ４.１３（ｓ，２Ｈ）、５.２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１.４Ｈｚ）、６.５９（ｓ，１Ｈ）、９.９０（ｓ，１Ｈ）。
【０２５５】
工程５：(５Ｒ)(６Ｚ)−７−オキソ−６−(４Ｈ−５−チア−１,６ａ−ジアザペンタレン−２−イルメチレン)−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩の製造
４Ｈ−５−チア−１,６ａ−ジアザペンタレン−２−カルボアルデヒド（１.７ｇ）の乾燥アセトニトリル（９２ｍＬ）溶液をＭｇＢｒ2（５.０ｇ）の乾燥アセトニトリル（９２ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下にて室温で添加し、次いで、該混合物を１０分間撹拌した。ｐ−ニトロベンジル(５Ｒ,６Ｓ)−６−ブロモペネム−３−カルボキシレート（４.３ｇ）の乾燥ＴＨＦ（１８４ｍＬ）溶液を添加し、該混合物を−２０℃に冷却し、次いで、トリエチルアミン（７.４ｍＬ）を一度に添加した。反応容器をホイルで覆って遮光した。該反応混合物を−２０℃で３時間撹拌し、４−ジメチルアミノピリジン（１３８ｍｇ）および無水酢酸（２.１ｍＬ）で一度に処理した。該反応混合物を０℃に加温し、０℃で１５時間撹拌した。１ｍｏｌ／Ｌクエン酸水溶液（１０００ｍＬ）を該反応混合物に添加し、水性層を酢酸エチル（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製(５Ｒ)−６−[アセトキシ−(４Ｈ−５−チア−１,６ａ−ジアザペンタレン−２−イル)メチル]−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルを茶色の非晶質として得た。
粗製(５Ｒ)−６−[アセトキシ−(４Ｈ−５−チア−１,６ａ−ジアザペンタレン−２−イル)メチル]−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルのＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に新しく活性化した亜鉛末（１９.３ｇ）を０.５ｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液（ｐＨ６.５、１００ｍＬ）と一緒に迅速に添加した。反応容器をホイルで覆って遮光した。該反応混合物を室温で２.５時間強く撹拌した。反応溶液をセライトパッドで濾過し、該パッドを水（２００ｍＬ）およびｎ−ブタノール（２００ｍＬ）で洗浄した。水性層を分取し、次いで、有機層を０.５ｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液（ｐＨ６.５、２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた水性層を９０ｇに濃縮し、１ｍｏｌ／Ｌ ＮａＯＨを添加してｐＨを８.０に調整し、Ｄｉａｉｏｎ ＨＰ−２１樹脂（１８０ｍＬ、三菱化成工業株式会社）カラムクロマトグラフィー処理した。吸着後、該カラムを水で溶離し、次いで、１５％アセトニトリル水溶液で溶離した。合わせた活性フラクションを３５℃で真空濃縮し、凍結乾燥させて標記化合物を黄色の非晶質固体として得た（６３４ｍｇ、１７.４％、ｐＨ７.２５）。
融点１５０℃（分解）；1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ ４.００（ｓ，２Ｈ）、５.０９（ｓ，２Ｈ）、６.１４（ｓ，１Ｈ）、６.３６（ｓ，１Ｈ）、６.９１（ｓ，１Ｈ）、６.９２（ｓ，１Ｈ)；ＩＲ（ＫＢｒ）３３８１、１７５２、１６８３、１６００、１５５８ｃｍ-1；λmax（Ｈ2Ｏ）２９２、１９６ｎｍ。
【０２５６】
実施例３２
(５Ｒ)(６Ｚ)−６−(２,３−ジヒドロピラゾロ[５,１−ｂ]チアゾール−６−イルメチレン)−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩の製造
工程１：３−オキソ−３ａ、４−ジヒドロ−３Ｈ、６Ｈ−２−オキサ−４−チア−１−アザ−６ａ−アゾニオ−３ａ−ペンタレニドの製造
チアゾリジン−２−カルボン酸（３９.９ｇ、０.３０ｍｏｌ）の酢酸１,０００ｍｌ中懸濁液に亜硝酸ナトリウム３１.０ｇ（０.４５ｍｏｌ）の水５００ｍｌ中溶液を室温で１３分間にわたって添加し、５時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮した。アセトン（５００ｍｌ）を該残留物に添加し、沈殿物をセライトパッドで濾過した。該パッドをアセトン（５００ｍｌ）で洗浄した。濾液を減圧下にて濃縮乾固させ、粗製３−ニトロソチアゾリジン−２−カルボン酸を黄色固体として得た。
粗製３−ニトロソチアゾリジン−２−カルボン酸の乾燥テトラヒドロフラン６００ｍｌ中溶液にトリフルオロ無水酢酸（１８９.６ｇ、０.９０ｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて０℃で２０分間にわたって添加し、０℃で１９時間攪拌した。該溶液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理し、次いで、該カラムをｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：１）で溶離した。標記化合物を薄茶色結晶として得た（１９.２ｇ、４４.５％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ３.９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７.７Ｈｚ）、４.６５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７.７Ｈｚ）。
【０２５７】
工程２：２,３−ジヒドロピラゾロ[５,１−ｂ]チアゾール−６−カルボン酸エチルエステルおよび２,３−ジヒドロピラゾロ[５,１−ｂ]チアゾール−７−カルボン酸エチルエステルの製造
プロピオル酸エチル（２０.３ｍｌ、０.２０ｍｏｌ）を３−オキソ−３ａ、４−ジヒドロ−３Ｈ、６Ｈ−２−オキサ−４−チア−１−アザ−６ａ−アゾニオ−３ａ−ペンタレニド（１９.２ｇ、０.１３ｍｏｌ）のｏ−キシレン（６００ｍｌ）溶液に窒素雰囲気下にて添加し、２１時間還流した。該溶液を室温に冷却し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理し、次いで、該カラムをｎ−ヘキサン−酢酸エチル（２：２１〜１：１）で溶離した。２,３−ジヒドロピラゾロ[５,１−ｂ]チアゾール−６−カルボン酸エチルエステルおよび２,３−ジヒドロピラゾロ[５,１−ｂ]チアゾール−７−カルボン酸エチルエステルの混合物を各々１：１.５の割合で茶色の油状物として得た（２１.２ｇ、収量：８０.０％）。
２,３−ジヒドロピラゾロ[５,１−ｂ]チアゾール−６−カルボン酸エチルエステル；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １.３９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７.１Ｈｚ）、３.８２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７.５Ｈｚ）、４.３９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７.１Ｈｚ）、４.４２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７.５Ｈｚ）、６.５２（ｓ，１Ｈ）。
２,３−ジヒドロピラゾロ[５,１−ｂ]チアゾール−７−カルボン酸エチルエステル；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １.３４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７.１Ｈｚ）、３.８５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７.８Ｈｚ）、４.２８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７.１Ｈｚ）、４.３９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７.８Ｈｚ）、７.８７（ｓ，１Ｈ）。
【０２５８】
工程３：２,３−ジヒドロピラゾロ[５,１−ｂ]チアゾール−６−カルボアルデヒドおよび２,３−ジヒドロ−ピラゾロ[５,１−ｂ]チアゾール−７−カルボアルデヒド
乾燥テトラヒドロフラン５４０ｍｌ中の２,３−ジヒドロピラゾロ[５,１−ｂ]チアゾール−６−カルボン酸エチルエステルおよび２,３−ジヒドロピラゾロ[５,１−ｂ]チアゾール−７−カルボン酸エチルエステルの混合物［２１.２ｇ（０.１１ｍｏｌ）］にＬｉＡｌＨ4（４.０５ｇ、０.１１ｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて０℃で添加し、次いで、室温で２.５時間撹拌した。該混合物を水（１５ｍｌ）でクエンチし、沈殿物をセライトパッドで濾過した。該パッドを水（１００ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（５００ｍｌ）で洗浄した。濾液を減圧濃縮し、次いで、水（１５０ｍｌ）を添加した。水性層をジクロロメタン（１５×２５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過した。濾液を減圧濃縮し、(２,３−ジヒドロピラゾロ[５,１−ｂ]チアゾール−６−イル）メタノールおよび(２,３−ジヒドロピラゾロ[５,１−ｂ]チアゾール−７−イル)メタノールの混合物を薄茶色油状物として得た（１５.５ｇ）。
クロロホルム５００ｍｌ中の(２,３−ジヒドロピラゾロ[５,１−ｂ]チアゾール−６−イル）メタノールおよび(２,３−ジヒドロピラゾロ[５,１−ｂ]チアゾール−７−イル)メタノールの混合物［１５.５ｇ（０.１０ｍｏｌ）］に活性ＭｎＯ2（７７.７ｇ）を窒素雰囲気下にて室温で添加し、次いで、３時間還流した。該混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理し、次いで、該カラムをヘキサン−酢酸エチル（２：１〜１：１）で溶離した。標記化合物２,３−ジヒドロピラゾロ[５,１−ｂ]チアゾール−６−カルボアルデヒドを黄色結晶として得（２.５０ｇ、１５.２％）、２,３−ジヒドロ−ピラゾロ[５,１−ｂ]チアゾール−７−カルボアルデヒドを薄茶色の固体として得た（５.５７ｇ、３３.８）。
２,３−ジヒドロピラゾロ[５,１−ｂ]チアゾール−６−カルボアルデヒド；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ３.８６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７.５Ｈｚ）、４.４５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７.５Ｈｚ）、６.５０（ｓ，１Ｈ）、９.８３（ｓ，１Ｈ）。
２,３−ジヒドロ−ピラゾロ[５,１−ｂ]チアゾール−７−カルボアルデヒド；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ３.９２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７.９Ｈｚ）、４.４０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７.９Ｈｚ）、７.９１（ｓ，１Ｈ）、９.７６（ｓ，１Ｈ）。
【０２５９】
工程４：(５Ｒ)(６Ｚ)−６−(２,３−ジヒドロピラゾロ[５,１−ｂ]チアゾール−６−イルメチレン)−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩の製造
２,３−ジヒドロピラゾロ[５,１−ｂ]チアゾール−６−カルボアルデヒド（２.５０ｇ、１６.２ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（１９ｍｌ）溶液をＭｇＢｒ2（３.６７ｇ、１９.９ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（１０６ｍｌ）溶液に窒素雰囲気下にて室温で添加し、次いで、該混合物を１０分間撹拌した。ｐ−ニトロベンジル(５Ｒ,６Ｓ)−６−ブロモペネム−３−カルボキシレート（６.２３ｇ、１６.２ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（１２５ｍｌ）溶液を添加し、該混合物を−２０℃に冷却し、次いで、トリエチルアミン（５.４ｍｌ、３８.７ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応容器をホイルで覆って遮光した。該反応混合物を−２０℃で３時間撹拌し、４−ジメチルアミノピリジン（１９８ｍｇ、１.６２ｍｍｏｌ）および無水酢酸（３.１ｍｌ、３２.９ｍｍｏｌ）で一度に処理した。該反応混合物を０℃に加温し、０℃で１６時間攪拌した。酢酸エチル（５００ｍｌ）を該反応混合物に添加し、次いで、有機層を１ｍｏｌ／ｌクエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製(５Ｒ)−６−[アセトキシ−(２,３−ジヒドロピラゾロ[５,１−ｂ]チアゾール−６−イル)メチル]−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルを茶色の非晶質固体として得た。
(５Ｒ)−６−[アセトキシ−(２,３−ジヒドロピラゾロ[５,１−ｂ]チアゾール−６−イル)メチル]−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルのテトラヒドロフラン（１３４ｍｌ）およびアセトニトリル（６２ｍｌ）溶液に新しく活性化した亜鉛末（３７.４ｇ）を０.５ｍｏｌ／ｌリン酸緩衝液（ｐＨ６.５、１９６ｍｌ）と一緒に迅速に添加した。反応容器をホイルで覆って遮光した。該反応混合物を室温で１.５時間強く攪拌した。該反応混合物を０℃で冷却し、次いで、ｐＨを８.０に調整した。酢酸エチル（１００ｍｌ）を該反応混合物に添加した。該混合物をセライトパッドで濾過し、該パッドを水（３００ｍｌ）で洗浄した。水性層を分取し、次いで、有機層を０.５ｍｏｌ／ｌリン酸緩衝液（ｐＨ６.５、２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた水性層のｐＨを８.０に調整し、該混合物を４２６ｇに濃縮した。該濃縮物をｐＨ８.０に調整し、Ｄｉａｉｏｎ ＨＰ−２１樹脂（５４０ｍｌ、三菱化成工業株式会社）カラムクロマトグラフィー処理した。吸着後、該カラムを水（１ベッド容量）で溶離し、次いで、５％（２ベッド容量）、１０％（２ベッド容量）および２０％アセトニトリル水溶液で溶離した。合わせた活性フラクションを３５℃で真空濃縮し、凍結乾燥させて標記化合物を橙色の非晶質固体として得た（２.０９ｇ、３９.２％、ｐＨ７.１０）。
融点１５０℃（分解）；1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ ３.７５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７.５Ｈｚ）、４.２７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７.５Ｈｚ）、６.００（ｓ，１Ｈ）、６.３４（ｓ，１Ｈ）、６.８５（ｓ，１Ｈ）、６.９４（ｓ，１Ｈ)；ＩＲ（ＫＢｒ）３３９２、１７５５、１５９６、１５５４ｃｍ-1；λmax（Ｈ2Ｏ）２９０、２２３ｎｍ。
【０２６０】
実施例３３
(５Ｒ)(６Ｚ)−６−(２,３−ジヒドロピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−６−イルメチレン)−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩の製造
工程１：２,３−ジヒドロピラゾロ[５,１−ｂ][１,３]オキサゾール−６−カルボン酸エチルの製造
５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（１０.３４ｇ、０.６６ｍｏｌ）および炭酸カリウム３６.６２ｇのアセトニトリル５００ｍｌ中攪拌懸濁液に１,２−ジブロモエタン１３.６８ｇを添加し、１６時間還流した。該反応混合物を室温に冷却し、次いで、濾過し、固体をアセトニトリルで洗浄した。濾液を油状物に濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水で抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、蒸発乾固させた。所望の生成物５.８０ｇを得た（４８％）。
【０２６１】
工程２：２,３−ジヒドロピラゾロ[５,１−ｂ][１,３]オキサゾール−６−メタノールの製造
２,３−ジヒドロピラゾロ[５,１−ｂ][１,３]オキサゾール−６−カルボン酸エチル（５.４７ｇ、３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ １００ｍｌ中攪拌溶液に水素化ホウ素リチウム１.０５ｇおよびメタノール１.５４ｇを添加した。該溶液を４０℃で２.５時間加熱した。該反応を１Ｎ ＨＣｌによりクエンチし、ｐＨ１.３に調整し、室温で１時間攪拌した。該反応混合物をＫ2ＣＯ3でｐＨ８に調整した。該反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、油状物に濃縮し、カラムクロマトグラフィー処理して所望の生成物２.６８ｇを得た（６５％）。
【０２６２】
工程３：２,３−ジヒドロピラゾロ[５,１−ｂ][１,３]オキサゾール−６−カルボアルデヒドの製造
２,３−ジヒドロピラゾロ[５,１−ｂ][１,３]オキサゾール−６−メタノール（２.６０ｇ、１８.５ｍｍｏｌ）のＣＨ3Ｃｌ ６０ｍｌ中攪拌溶液にＭｎＯ2 １２.９ｇを添加した。該懸濁液を窒素雰囲気下にて１.５時間還流した。該反応混合物をセライトパッドで濾過した。濾液を濃縮して黄色油状物を得た。該生成物をクロマトグラフィーにより精製した。生成物２.１５ｇを得た（８４.３％）。
【０２６３】
工程４：４−ニトロベンジル(５Ｒ)−６−[(アセチルオキシ)(２,３−ジヒドロピラゾロ[５,１−ｂ][１,３]オキサゾール−６−イル）−)メチル]−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート
２,３−ジヒドロピラゾロ[５,１−ｂ][１,３]オキサゾール−６−カルボアルデヒド（６０７ｍｇ、４.３ｍｍｏｌ）および(５Ｒ,６Ｓ)−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（１.５４ｇ、４.６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）を連続的に無水ＭｇＢｒ2：Ｏ(Ｅｔ)2（２.２１ｇ、８.５ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（１５ｍＬ）溶液にアルゴン雰囲気下にて室温で添加した。−２０℃に冷却した後、Ｅｔ3Ｎ（２.０ｍＬ）を一度に添加した。反応容器をホイルで覆って遮光した。該反応混合物を−２０℃で２時間撹拌し、無水酢酸（１.０４ｍＬ）で一度に処理した。該反応混合物を０℃に加温し、０℃で１５時間撹拌した。該混合物を酢酸エチルで希釈し、５％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム、および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、セライトパッドで濾過した。該パッドを酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理し、次いで、該カラムを酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶離した。回収したフラクションを減圧濃縮し、ジアステレオ異性体の混合物次工程に使用した。薄黄色の非晶質固体；収量：１.９ｇ、８１％；Ｍ＋Ｈ ５６６。
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）８.２４(２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ）、７.６０(２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ）、７.４４(１Ｈ，ｓ）、６.３４(１Ｈ，ｓ）、６.２３(１Ｈ，ｓ）、５.５６(１Ｈ，ｓ）、５.４４(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０.２Ｈｚ）、５.２７(１ＨＨ，ｄ，Ｊ＝１０.２Ｈｚ）、５.０４(２Ｈ，ｍ）、４.３０(２Ｈ，ｍ）、２.１０(３Ｈ，ｓ）。
Ｃ21Ｈ17ＢｒＮ4Ｏ8Ｓについての分析：計算値：Ｃ，４４.６１、Ｈ，３.０３、Ｎ，９.９１
測定値：Ｃ，４５.００、Ｈ，３.１４、Ｎ，９.５３
【０２６４】
工程５：(５Ｒ,６Ｚ)−６−(２,３−ジヒドロピラゾロ[５,１−ｂ][１,３]オキサゾール−６−イルメチレン}−７オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩
４−ニトロベンジル−６−[(アセチルオキシ)(２,３−ジヒドロピラゾロ[５,１−ｂ][１,３]オキサゾール−６−イル）−)メチル]−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート（７００ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）、アセトニトリル（１０ｍＬ）および０.５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６.５、２８ｍＬ）に溶解し、４０ｐｓｉ圧にて１０％Ｐｄ／Ｃで水素添加した。４時間後、該反応混合物を濾過し、３℃に冷却し、０.１Ｍ ＮａＯＨを添加してｐＨを８.５に調整した。濾液を酢酸エチルで洗浄し、水性層を分取した。該水性層を３５℃で真空濃縮して黄色の沈殿物を得た。該生成物をＨＰ２１樹脂逆相カラムクロマトグラフィーにより精製した。最初に、該カラムを脱イオン水（２リットル）で溶離し、その後、１０％アセトニトリル：水で溶離した。該生成物を含有するフラクションを回収し、室温で減圧濃縮した。黄色固体をアセトンで洗浄し、濾過した。乾燥させた。収量：２７６ｍｇ、７３％；黄色非晶質固体；（Ｍ＋Ｈ＋Ｎａ)３１４。
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ)；δ ６.９７(１Ｈ，ｓ）、６.９５(１Ｈ，ｓ）、６.４６(１Ｈ，ｓ）、５.５６(１Ｈ，ｓ）５.０７(２Ｈ、d、Ｊ＝６.３Ｈｚ）、４.３０(２Ｈ、t、Ｊ＝６.３Ｈｚ）。
【０２６５】
実施例３４
(５Ｒ,６Ｚ)−６−[(５−アセチル−４,５,６,７−テトラヒドロチエノ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)メチレン]−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０.]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸（Ｅ＋Ｚ異性体混合物、ナトリウム塩）の製造
工程１：５−アセチル−４,５,６,７−テトラヒドロチエノ[３,２−ｃ]ピリジン−２−カルボアルデヒド
Ｎ2雰囲気乾燥条件下にて４,５,６,７−テトラヒドロチエノ[３,２−ｃ]ピリジン−２−カルボアルデヒド・塩酸塩１.５ｇ（７.４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン５０ｍＬ中冷（０℃）懸濁液にトリエチルアミン２.６ｍＬ（２.５当量）を攪拌しながら滴下した。ＲＭを０℃で３０分間撹拌し、塩化アセチル０.７ｇ（８.１ｍｍｏｌ、１.１当量）の塩化メチレン１５ｍＬ中溶液を滴下し、ＲＭをＲＴに到達させ、３時間攪拌した。セライトパッドで濾過し、濾液を水５０ｍＬで３回洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、粘稠油状物として標記化合物１.１ｇ（７１.４％）を得た。(Ｍ＋Ｈ)+ ２１０.３。
【０２６６】
工程２：４−ニトロベンジル(５Ｒ)−６−[(アセチルオキシ)(５−アセチル−４,５,６,７−テトラヒドロチエノ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)メチル]−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０.]ヘプタ−２−エン−２カルボキシレートの製造
５−アセチル−４,５,６,７−テトラヒドロチエノ[３,２−ｃ]ピリジン−２−カルボアルデヒド（５４０ｍｇ、２.５７ｍｍｏｌ）および(５Ｒ,６Ｓ)−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（９５０ｍｇ、２.５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）を連続的に無水ＭｇＢｒ2：Ｏ(Ｅｔ)2（２.２１ｇ、８.５ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（１５ｍＬ）溶液にアルゴン雰囲気下にて室温で添加した。−２０℃に冷却した後、Ｅｔ3Ｎ（２.０ｍＬ）を一度に添加した。反応容器をホイルで覆って遮光した。該反応混合物を−２０℃で２時間撹拌し、無水酢酸（１.０４ｍＬ）で一度に処理した。該反応混合物を０℃に加温し、０℃で１５時間撹拌した。該混合物を酢酸エチルで希釈し、５％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム、および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、セライトパッドで濾過した。該パッドを酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理し、次いで、該カラムを酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶離した。回収したフラクションを減圧濃縮し、ジアステレオ異性体の混合物を次工程に使用した。薄黄色の非晶質固体；収量：８７０ｍｇ、５３％；融点４６〜４８℃；（Ｍ＋Ｈ)+ ６３７.６。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ２.１５（ｔ，６Ｈ）；２.８−３.０（ｍ，２Ｈ）；３.７−３.９（ｍ，２Ｈ）；４.５８−４.６８（ｍ，２Ｈ）；５.３０−５.４５（ｄｄ，２Ｈ）；５.８５（ｄ，１Ｈ）；６.７１（ｓ，１Ｈ）；６.９５（ｓ，１Ｈ）；７.３５−７.４５（ｄ，１Ｈ）；７.６０（ｄｄ，２Ｈ）；８.２５（ｄｄ，２Ｈ）。
【０２６７】
工程３：(５Ｒ,６Ｚ)−６−[(５−アセチル−４,５,６,７−テトラヒドロチエノ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)メチレン]−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０.]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸（Ｅ＋Ｚ異性体混合物、ナトリウム塩）
４−ニトロベンジル(５Ｒ)−６−[(アセチルオキシ)(５−アセチル−４,５,６,７−テトラヒドロチエノ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)メチル]−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０.]ヘプタ−２−エン−２カルボキシレート０.７７ｇ（１.２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ ４０ｍＬおよびリン酸緩衝溶液（ｐＨ＝６.３６）４０ｍＬ中溶液をパラジウム−炭素１０％触媒０.４ｇの存在下にて４０ｐｓｉで３時間水素添加した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液をｐＨ＝８.０に調整し、真空濃縮し、残留物を、溶媒として５％..１０％ＡＣＮ／水混合物を使用して逆相カラム（アンバーライト）により精製して、標記化合物０.１０７ｇ（２３％）を得た。赤色がかった結晶、融点３６２.４℃、(Ｍ＋Ｈ)+ ４０９.５。
1Ｈ ＮＭＲ：δ ２.０８（ｓ，３Ｈ）；２.８０−２.９５（ｍ，１Ｈ）；３.７４（ｍ，２Ｈ）；３.９８−４.０６（ｄ，２Ｈ）６.３２−６.４２（ｓ，１Ｈ）；６.５０−６.６０（ｓ，１Ｈ）；６.９８−７.２０（ｓ，１Ｈ）；７.３０−７.４０（ｓ，１Ｈ）。
【０２６８】
実施例３５
(５Ｒ,６Ｚ)−６−(６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[５,１−ｃ][１,４]オキサジン−２−イルメチレン)−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸の製造
工程１：４−ニトロソモルホリン−３−カルボン酸
窒素下にて０℃でのモルホリン−３−カルボン酸（６.９６ｇ、５２ｍｍｏｌ）の水（２０ｍｌ）中溶液に濃塩酸（４ｍｌ）を添加し、次いで、亜硝酸ナトリウム（５.０ｇ、７２ｍｍｏｌ）を少量に分けて添加した。該混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで、３０〜３５℃で真空濃縮した。残留物をアセトン２００ｍｌと一緒に攪拌し、濾過した。濾液を蒸発させ、残留物をＴＨＦ ５０ｍｌで処理し、濃縮した。該方法をＴＨＦ ５０ｍｌを用いて２回繰り返して淡黄色泡沫体１１.８７ｇを得た；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １５９.２（Ｍ−Ｈ）。
【０２６９】
工程２：６,７−ジヒドロ−４Ｈ−[１,２,３]オキサジアゾロ[４,３−ｃ][１,４]オキサジン−８−イウム−３−オレート
工程１からの粗製４−ニトロソモルホリン−３−カルボン酸（１１.０ｇ）をＴＨＦ（２５０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。トリフルオロ無水酢酸（７.４ｍｌ、５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中溶液を攪拌しながら１０分間添加した。得られた混合物を０℃で５時間攪拌し、室温に１６時間加温した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル２５０ｍｌで希釈し、無水炭酸カリウム３０ｇと一緒に攪拌した。該混合物をシリカゲルパッドで濾過し、濾液を蒸発さたせ。残留物を酢酸エチル−エーテル混合液で洗浄して白色固体３.８０ｇを得た；融点１３２〜１３３℃；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １４３.１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７０】
工程３：６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[５,１−ｃ][１,４]オキサジン−２−カルボン酸エチル
６,７−ジヒドロ−４Ｈ−[１,２,３]オキサジアゾロ[４,３−ｃ][１,４]オキサジン−８−イウム−３−オレート（３.４１ｇ、２４ｍｍｏｌ）のｏ−キシレン（８０ｍｌ）中部分溶液にプロピオル酸エチル（２.７ｍｌ、２６ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を１４０℃で３時間攪拌した。次いで、さらなるプロピオル酸エチル２.０ｍｌ（１９ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を還流下にて１８時間攪拌した。最終溶液を真空蒸発させ、残留物を塩化メチレンおよびヘキサンの混合液（１：５）に溶解した。該溶液をシリカゲルパッドに通し、フィルターパッドを塩化メチレン−ヘキサンで溶離し、次いで、酢酸エチルで溶離した。酢酸エチル溶出液を蒸発させ、残留物をヘキサンで洗浄して白色固体４.１０ｇを得た；融点６３℃；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １９７.１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７１】
工程４：６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[５,１−ｃ][１,４]オキサジン−２−イルメタノール
６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[５,１−ｃ][１,４]オキサジン−２−カルボン酸エチル（１.５７ｇ、８.０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍｌ）中溶液に水素化アルミニウムジイソブチルの塩化メチレン中１.０Ｍ溶液２４ｍｌを窒素下にて０℃で添加した。０℃で０.５時間攪拌した後、該混合物を室温に２時間加温した。次いで、塩化アンモニウム飽和溶液３０ｍｌで処理し、酢酸エチルで抽出した。有機溶液を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて無色油状物１.２７ｇを得た；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １５５.３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７２】
工程５：６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[５,１−ｃ][１,４]オキサジン−２−カルボアルデヒド
６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[５,１−ｃ][１,４]オキサジン−２−イルメタノール（１.０８ｇ、７.０ｍｍｏｌ）の１,２−ジクロロエタン（３０ｍｌ）中溶液に活性二酸化マンガン５.４ｇを室温で攪拌しながら添加した。該混合物を６０℃で１時間加熱し、次いで、室温で１６時間攪拌した。最終混合物を、上部にセライトを加えたシリカゲルカラムで濾過した。フィルターパッドを塩化メチレンで溶離し、次いで、酢酸エチルで溶離した。酢酸エチル溶出液を蒸発させ、残留物をトリチュレートして白色固体０.８１ｇを得た；融点９１℃；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １５３.２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７３】
工程６：４−ニトロベンジル(５Ｒ)−６−[(アセチルオキシ)(６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[５,１−ｃ][１,４]オキサジン−２−イル)メチル]−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート
窒素下でのＭｇＢｒ2（０.９４ｇ、５.１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍｌ）中溶液に６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[５,１−ｃ][１,４]オキサジン−２−カルボアルデヒド（０.２６ｇ、１.７ｍｍｏｌ）を室温で攪拌しながら添加した。次いで、(５Ｒ,６Ｓ)−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル（０.５８ｇ、１.５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍｌ）中溶液を添加し、該混合物を−２０℃に冷却した。トリエチルアミン（０.７１ｍｌ、５.１ｍｍｏｌ）を導入し、該混合物を暗所にて−２０℃で５時間攪拌した。次いで、無水酢酸（０.６ｍｌ、６.０ｍｍｏｌ）、および４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２４ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で１８時間保持した。該混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解した。酢酸エチル溶液を５％クエン酸、炭酸水素ナトリウム飽和溶液、および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ＣＨ2Ｃｌ2／１：５）処理して、白色泡沫体０.７７ｇを得た；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５７８.９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７４】
工程７：(５Ｒ,６Ｚ)−６−(６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[５,１−ｃ][１,４]オキサジン−２−イルメチレン)−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸
窒素下にて４−ニトロベンジル(５Ｒ)−６−[(アセチルオキシ)(６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[５,１−ｃ][１,４]オキサジン−２−イル)メチル]−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート（０.３５ｇ、０.６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中溶液にリン酸緩衝溶液（０.５Ｍ、ｐＨ６.５）２０ｍｌおよび１０％Ｐｄ／Ｃ １２０ｍｇを添加した。該混合物を４０〜５０ｐｓｉで３時間水素添加し、次いで、セライトで濾過した。フィルターパッドをＴＨＦで洗浄し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物をエーテルで洗浄して黄色固体０.０９ｇを得た；ＨＲＭＳ：Ｃ13Ｈ11Ｎ3Ｏ4Ｓの計算値：３０５.０４７０；測定値（ＥＳＩ+）：３０６.０５４３４；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ４.０７−４.０９（ｔ，２Ｈ）、４.１３−４.１７（ｔ，２Ｈ）、４.８２（ｓ，２Ｈ）、６.３６（ｓ，１Ｈ）、６.５５（ｓ，１Ｈ）、７.１７（ｓ，１Ｈ）、７.５５（ｓ，１Ｈ）、１２.８０（ｂｓ，１Ｈ）。
【０２７５】
実施例３６
の製造(５Ｒ)(６Ｚ)−６−(６,７−５Ｈ−−ジヒドロピラゾロ[５,１−ｂ]オキサジン−２−イルメチレン)−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩
工程１：６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ[５,１−ｂ][１,３]オキサジン−２−カルボン酸エチル
５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（１０.３４ｇ、０.６６ｍｏｌ）および炭酸カリウム３６.６２ｇのアセトニトリル５００ｍｌ中攪拌懸濁液に１,３−ジブロモプロパン１４.７ｇを添加し、１６時間還流した。該反応混合物を室温に冷却し、次いで、濾過し、固体をアセトニトリルで洗浄した。濾液を油状物に濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水で抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、蒸発乾固させた。所望の生成物８.８０ｇを得た（６８％）。融点４４〜４６℃（Ｍ＋Ｈ)+ １９７.１。
【０２７６】
工程２：２,３−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ[５,１−ｂ][１,３]オキサジン−２−イル−メタノールの製造
６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ[５,１−ｂ][１,３]オキサジン−２−カルボキシレート（４.０ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ １００ｍｌ中攪拌溶液に水素化ホウ素リチウム０.７１ｇおよびメタノール１.０３ｇを添加した。該溶液を４０℃で２.５時間加熱した。該反応を１Ｎ ＨＣｌによりクエンチし、ｐＨ１.３に調整し、室温で１時間攪拌した。該反応混合物をＫ2ＣＯ3でｐＨ８に調整した。該反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、油状物に濃縮し、カラムクロマトグラフィー処理して所望の生成物２.０８ｇを得た（６７％）；（Ｍ＋Ｈ）１５５。
【０２７７】
工程３：６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ[５,１−ｂ][１,３]オキサジン−２−カルボアルデヒドの製造
２,３−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ[５,１−ｂ][１,３]オキサジン−２−イル−メタノール（２.０８ｇ、１３.５ｍｍｏｌ）のＣＨ3Ｃｌ ６０ｍｌ中攪拌溶液にＭｎＯ2 ９.３８ｇを添加した。該懸濁液を窒素雰囲気下にて２時間還流させた。該反応混合物をセライトパッドで濾過した。濾液を濃縮して黄色油状物を得た。生成物をクロマトグラフィーにより精製した。生成物２.１５ｇを得た（７８％）。
【０２７８】
工程４：４−ニトロベンジル(５Ｒ)−６−[(アセチルオキシ)(６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ[５,１−ｂ][１,３]オキサジン−２−イル)メチル]−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート
６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ[５,１−ｂ][１,３]オキサジン−２−カルボアルデヒド（３３０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）および(５Ｒ,６Ｓ)−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（０.７９４ｇ、２.２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）を連続的に無水ＭｇＢｒ2：Ｏ(Ｅｔ)2（１.２ｇ）の乾燥アセトニトリル（１５ｍＬ）溶液にアルゴン雰囲気下にて室温で添加した。−２０℃に冷却した後、Ｅｔ3Ｎ（２.０ｍＬ）を一度に添加した。反応容器をホイルで覆って遮光した。該反応混合物を−２０℃で２時間撹拌し、無水酢酸（１.０４ｍＬ）で一度に処理した。該反応混合物を０℃に加温し、０℃で１５時間撹拌した。該混合物を酢酸エチルで希釈し、５％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム、および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、セライトパッドで濾過した。該パッドを酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理し、次いで、該カラムを酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶離した。回収したフラクションを減圧濃縮し、ジアステレオ異性体の混合物次工程に使用した。薄黄色の非晶質固体；収量：０.７６ｇ、６５％；Ｍ＋Ｈ ５７９。
【０２７９】
工程５：(５Ｒ)(６Ｚ)−６−(６,７−５Ｈ−−ジヒドロピラゾロ[５,１−ｂ]オキサジン−２−イルメチレン)−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩
４−ニトロベンジル(５Ｒ)−６−[(アセチルオキシ)(６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ[５,１−ｂ][１,３]オキサジン−２−イル)メチル]−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート（３５０ｍｇ、０.６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）、アセトニトリル（１０ｍＬ）および０.５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６.５、２８ｍＬ）に溶解し、４０ｐｓｉ圧にて１０％Ｐｄ／Ｃで水素添加した。４時間後、該反応混合物を濾過し、３℃に冷却し、０.１Ｍ ＮａＯＨを添加してｐＨを８.５に調整した。濾液を酢酸エチルで洗浄し、水性層を分取した。該水性層を３５℃で真空濃縮して黄色の沈殿物を得た。該生成物をＨＰ２１樹脂逆相カラムクロマトグラフィーにより精製した。最初に、該カラムを脱イオン水（２リットル）で溶離し、その後、１０％アセトニトリル：水で溶離した。該生成物を含有するフラクションを回収し、室温で減圧濃縮した。黄色固体をアセトンで洗浄し、濾過した。乾燥させた。収量：１０３ｍｇ、５２％；黄色非晶質固体；（Ｍ＋Ｈ＋Ｎａ)３２７。
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）；δ ６.９７（１Ｈ，ｓ）、６.９３（１Ｈ，ｓ）、６.４７（１Ｈ，ｓ）、５.６５（１Ｈ，ｓ）４.２８（２Ｈ，ｍ）、４.１０（２Ｈ，ｍ）、２.２１（２Ｈ，ｍ）。
【０２８０】
実施例３７
(５Ｒ),(６Ｚ)−６−[５−(３−カルボキシプロピオニル)−４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ[１,５−ａ]ピラジン−２−イルメチレン]−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−カルボン酸二ナトリウム塩の製造
上記実施例に概略記載した方法により上記化合物を製造した。(５Ｒ),(６Ｚ)−６−{５−[３−(４−ニトロベンジルオキシカルボニル)プロピオニル]−４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ[１,５−ａ]ピラジン−２−イルメチレン}−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩（４６７ｍｇ）から出発し、Ｐｄ／Ｃ（１０％）で水素添加し、(５Ｒ),(６Ｚ)−６−[５−(３−カルボキシプロピオニル)−４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ[１,５−ａ]ピラジン−２−イルメチレン]−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−カルボン酸二ナトリウム塩２７６ｍｇ（７４％）を黄色非晶質固体として単離した。融点１８０℃（分解）；1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ ２.４１（ｔ，２Ｈ）、２.４２（ｔ，２Ｈ）、２.６７（ｔ，２Ｈ）、２.７２（ｔ，２Ｈ）、３.９５−４.０９（ｍ，２Ｈ）、４.１８（ｔ，２Ｈ）、４.２８（ｔ，２Ｈ）、４.７５（ｓ，２Ｈ）、４.８７（ｓ，２Ｈ）、６.３３（ｓ，１Ｈ）、６.３４（ｓ，１Ｈ）、６.５３（ｓ，１Ｈ）、７.００（ｓ，１Ｈ）、７.０９（ｓ，１Ｈ）。
【０２８１】
実施例３８
(５Ｒ),(６Ｚ)−６−[５−(２−メトキシアセチル)−４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ[１,５−ａ]ピラジン−２−イルメチレン]−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−カルボン酸ナトリウム塩の製造
(５Ｒ),(６Ｚ)−７−オキソ−６−(４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ[１,５−ａ]ピラジン−２−イルメチレン)−４−チア−１−アザ−ビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩（実施例２５）
(５Ｒ),(６Ｚ)−７−オキソ−６−(４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ[１,５−ａ]ピラジン−２−イルメチレン)−４−チア−１−アザ−ビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩（実施例２５）（６３８ｍｇ）のＴＨＦ（６４ｍＬ）およびＨ2Ｏ（６４ｍＬ）溶液に０.１Ｍ ＮａＯＨ水溶液を０℃でゆっくり添加してｐＨを１２.５に調整した。該混合物にメトキシアセチル−クロリド（０.２８ｍＬ）を５分間にわたって添加した。該混合物を０℃で０.５時間撹拌し、メトキシアセチルクロリド（０.０９ｍＬ）を該混合物に添加した。該混合物を同温度で０.５時間攪拌した後、０.１Ｍ ＮａＯＨ水溶液を添加してｐＨを８.０５に調整した。該混合物を３５℃で真空濃縮した。該濃縮物をＤｉａｉｏｎ ＨＰ−２１（７８ｍＬ、三菱化成工業株式会社）樹脂カラムクロマトグラフィー処理した。吸着後、該カラムをＨ2Ｏ−ＭｅＣＮ（１：０〜９：１）で溶離した。合わせたフラクションを３５℃で真空濃縮し、凍結乾燥させて標記化合物を黄色の非晶質固体として得た（５０９ｍｇ、６５％、ｐＨ７.５８）。
融点１７０℃（分解）；1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ ３.２８（ｓ，３Ｈ×１／２）、３.２９（ｓ，３Ｈ×１／２）、３.７８（ｔ，２Ｈ×１／２，Ｊ＝５.４Ｈｚ）、３.８９−３.９３（ｍ，２Ｈ×１／２）、４.０９（ｔ，２Ｈ×１／２，Ｊ＝５.４Ｈｚ）、４.１４（ｔ，２Ｈ×１／２，Ｊ＝５.４Ｈｚ）、４.２０（ｓ，２Ｈ×１／２）、４.２５（ｓ，２Ｈ×１／２）、４.６１（ｓ，２Ｈ×１／２）、４.６６（ｓ，２Ｈ×１／２）、６.１９（ｓ，１Ｈ×１／２）、６.２２（ｓ，１Ｈ×１／２）、６.３７（ｓ，１Ｈ×１／２）、６.３７２（ｓ，１Ｈ×１／２）、６.８７（ｓ，１Ｈ）、６.９３（ｓ，１Ｈ）
【０２８２】
実施例３９
(５Ｒ),(６Ｚ)−６−[５−(４,５−ジヒドロチアゾール−２−イル)−４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ[１,５−ａ]ピラジン−２−イルメチレン]−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸の製造
(４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ[１,５−ａ]ピラジン−２−イル)−メタノール
メタノール（１５０ｍｌ）を２−ヒドロキシメチル−６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[１,５−ａ]ピラジン−５−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル（実施例２５）（２.３８ｇ）および１０％Ｐｄ−Ｃ（５０％wet、１.１９ｇ）の混合物に添加した。該反応混合物を水素雰囲気下にて２時間攪拌した。該混合物を濾過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理し、次いで、該カラムをクロロホルム中５０％メタノールで溶離した。標記化合物を白色固体として得た（１.０８ｇ、９８％）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ３.２２−３.２５（ｍ，２Ｈ）、３.９９（ｓ，２Ｈ）、４.０３−４.０６（ｍ，２Ｈ）、４.５２（ｓ，２Ｈ）、６.０６（ｓ，１Ｈ）。
【０２８３】
[５−(４,５−ジヒドロチアゾール−２−イル)−４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ[１,５−ａ]ピラジン−２−イル]−
メタノール
ジエチルエーテル（０.７ｍｌ）中塩化水素（２ｍｏｌ／ｌ）溶液を(４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ[１,５−ａ]ピラジン−２−イル)−メタノール（１.０８ｇ）および２−メチルスルファニル−４,５−ジヒドロチアゾール（１.０３ｇ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液に添加した。該反応混合物を４日間還流した。該混合物を少量の飽和炭酸カリウム溶液でクエンチし、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過した。濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理し、次いで、該カラムをクロロホルム中１０％メタノールで溶離した。標記化合物を白色固体として得た（１.４９ｇ、８９％）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ２.０４（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.３９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７.５Ｈｚ）、３.９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５.３Ｈｚ）、４.０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７.５Ｈｚ）、４.２１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５.３Ｈｚ）、４.６６（ｓ，２Ｈ）、４.６９（ｓ，２Ｈ）、６.０７（ｓ，１Ｈ）。
【０２８４】
(５Ｒ),(６Ｚ)−６−[５−(４,５−ジヒドロチアゾール−２−イル)−４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ[１,５−ａ]ピラジン−２−イルメチレン]−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩
活性酸化マンガン(IV)（１６.７５ｇ）を[５−(４,５−ジヒドロチアゾール−２−イル)−４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ[１,５−ａ]ピラジン−２−イル]−メタノール（３.３５ｇ）のクロロホルム（１８０ｍｌ）溶液の混合物に室温で添加した。該反応混合物を１時間還流した。還流後、該混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物を真空乾燥させ、粗製５−(４,５−ジヒドロチアゾール−２−イル)−４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ[１,５−ａ]ピラジン−２−カルボアルデヒドを無色の固体として得た。このようにして得た粗製アルデヒド（２.５６ｇ）をＭｇＢｒ2（７.３６ｇ）の乾燥アセトニトリル（２００ｍｌ）溶液に窒素雰囲気下にて室温で添加し、次いで、該混合物を１０分間撹拌した。ＷＬＪ ２０,０１４（４.１６ｇ）の乾燥ＴＨＦ（２００ｍｌ）溶液を添加し、該混合物を−２０℃に冷却した。次いで、トリエチルアミン（１１.３ｍｌ）を一度に添加した。反応容器をホイルで覆って遮光した。該反応混合物を−２０℃で１.５時間攪拌し、４−ジメチルアミノピリジン（１３２ｍｇ）および無水酢酸（４.２ｍｌ）で一度に処理した。該反応混合物を０℃で加温し、０℃で２０時間攪拌した。該混合物を酢酸エチルで希釈し、５％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム、および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過した。濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理し、次いで、ｎ−ヘキサン−ＡｃＯＥｔ（１：２）およびクロロホルム−メタノール（９：１）で溶離した。(５Ｒ,６ＲＳ)−６−{(ＲＳ)−アセトキシ−[５−(４,５−ジヒドロチアゾール−２−イル)−４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ[１,５−ａ]ピラジン−２−イル]−メチル}−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロベンジルエステルを得た（５.４１ｇ、７５.４％）。
(５Ｒ,６ＲＳ)−６−{(ＲＳ)−アセトキシ−[５−(４,５−ジヒドロチアゾール−２−イル)−４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ[１,５−ａ]ピラジン−２−イル]−メチル}−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル（５.４１ｇ）をＴＨＦ（７６ｍｌ）およびアセトニトリル（３５ｍｌ）に溶解した。新しく活性化した亜鉛末（２１.６ｇ）および０.５ｍｏｌ／ｌリン酸緩衝液（ｐＨ６.５、１１１ｍｌ）を該混合物に添加した。反応容器をホイルで覆って遮光した。該反応混合物を３５℃で２時間強く攪拌した。該反応混合物を０℃に冷却し、次いで、ｐＨを７.６に調整した。酢酸エチルを該反応混合物に添加し、セライトパッドで濾過した。該パッドを水で洗浄し、水性層を分取した。該水性層を３５℃で真空濃縮した。該濃縮物をＤｉａｉｏｎ ＨＰ−２１（１７０ｍｌ、三菱化成工業株式会社）樹脂カラムクロマトグラフィー処理した。吸着後、該カラムを水で溶離し、次いで、５％〜１５％アセトニトリル水溶液で溶離した。合わせた活性フラクションを３５℃で真空濃縮し、凍結乾燥させて標記化合物を粗製黄色非晶質固体として得た（１.６０ｇ）。
該粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（Ｍｉｇｈｔｙｓｉｌ ＲＰ−１８ＧＰ、KANTO CHEMICAL CO.,INC.、３５×２５０ｍｍ、０.０５ｍｏｌ／ｌリン酸緩衝液（ｐＨ７.１）：アセトニトリル＝８０：２０、２５ｍｌ／分）により精製し、次いで、Ｄｉａｉｏｎ ＨＰ−２１樹脂（１５０ｍｌ、三菱化成工業株式会社）にて脱塩して標記化合物を黄色の非晶質固体として得た（１.０６ｇ、収率３１.５％、ｐＨ８.３３）。
融点１００℃（分解）；1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ ３.１８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７.６Ｈｚ）、３.６０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５.３Ｈｚ）、３.７３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７.６Ｈｚ）、３.９４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５.３Ｈｚ）、４.３７（ｓ，２Ｈ）、６.０１（ｓ，１Ｈ）、６.２１（ｓ，１Ｈ）、６.７７（ｓ，１Ｈ）、６.７８（ｓ，１Ｈ)；ＩＲ（ＫＢｒ）３３８１、１７５２、１６０６ｃｍ-1；λmax（Ｈ2Ｏ）３６９、２９１、２０８ｎｍ。
【０２８５】
実施例４０
(５Ｒ,６Ｚ)−６−{[６−(エトキシカルボニル)−４,５,６,７−テトラヒドロフロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−イル]メチレン}−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸の製造
２−[(アセチルオキシ)((５Ｒ)−６−ブロモ−２−{[(４−ニトロベンジル)オキシ]カルボニル}−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−６−イル)メチル]−４,７−ジヒドロフロ[２,３−ｃ]ピリジン−６(５Ｈ)−カルボン酸エチルの製造
２−ホルミル−４,７−ジヒドロフロ[２,３−ｃ]ピリジン−６(５Ｈ)−カルボン酸メチル０.６６９ｇおよび４−ニトロベンジル(５Ｒ)−６−ブロモ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート１.１５５ｇから標記化合物を製造して生成物１.６５ｇを得（８４％）、それを直接次工程に使用した。ＭＳ：６５２.２(Ｍ＋Ｈ)
【０２８６】
(５Ｒ,６Ｚ)−６−{[６−(エトキシカルボニル)−４,５,６,７−テトラヒドロフロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−イル]メチレン}−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸
２−[(アセチルオキシ)((５Ｒ)−６−ブロモ−２−{[(４−ニトロベンジル)オキシ]カルボニル}−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプタ−２−エン−６−イル)メチル]−４,７−ジヒドロフロ[２,３−ｃ]ピリジン−６(５Ｈ)−カルボン酸エチル１.６５ｇから標記化合物を製造して、生成物０.３８６ｇを得た（４１％）。融点：１７５℃で分解。ＭＳ：３７５.０（Ｍ−Ｈ）。Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ ６.９１（ｓ，１Ｈ）、６.８４（ｓ，１Ｈ）、６.６２（ｓ，１Ｈ）、６.３９（ｓ，１Ｈ）、４.４１（ｂ，２Ｈ）、４.０４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、３.５２（ｂ，２Ｈ）、２.４２（ｂ，２Ｈ）、１.１４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）