(57)【要約】【課題】脂肪酸モノグリセリドを構成成分とするラメラ構造体に、様々な機能性を有する脂溶性成分が内包ないし被覆されていて、各種の化粧品開発に利用可能で多様な機能性を有する保存安定性に優れた皮膚外用剤の提供。【解決手段】脂肪酸モノグリセリドを構成成分とするラメラ構造体と、脂溶性成分と、ショ糖脂肪酸エステルおよび／又はポリオキシエチレン硬化ヒマシ油とを含有し、脂溶性成分が、脂肪酸モノグリセリドを構成成分とするラメラ構造体に内包ないし被覆されていることを特徴とする皮膚外用剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
脂肪酸モノグリセリドを構成成分とするラメラ構造体と、脂溶性成分と、ショ糖脂肪酸エステルおよび／又はポリオキシエチレン硬化ヒマシ油とを含有し、脂溶性成分が、脂肪酸モノグリセリドを構成成分とするラメラ構造体に内包ないし被覆されていることを特徴とする皮膚外用剤。
【請求項２】
脂肪酸モノグリセリドと、脂溶性成分と、ショ糖脂肪酸エステルおよび／又はポリオキシエチレン硬化ヒマシ油とを含有する油相混合物から調製されたものである請求項１に記載の皮膚外用剤。
【請求項３】
脂溶性成分が、脂溶性ビタミンＣ、ビタミンＥ、グリチルレチン酸及びそれらの誘導体の群から選ばれる１種又は２種以上である請求項１又は２のいずれか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項４】
脂肪酸モノグリセリドの構成脂肪酸が、炭素数８〜１８の飽和又は不飽和脂肪酸である請求項１〜３のいずれか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項５】
ショ糖脂肪酸エステルの構成脂肪酸が、炭素数が１６以上の脂肪酸である請求項１〜４のいずれか１項記載の皮膚外用剤。
【請求項６】
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の付加ポリオキシエチレンのモル数が４０モル以上である請求項１〜５のいずれか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項７】
皮膚化粧料である請求項１〜６のいずれか１項に記載の皮膚外用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚性状に有用な脂溶性の機能性成分を含み、角質水分含量維持能に優れた、良好な安定性を有する皮膚外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来から、保湿作用を有する物質として、多価アルコール、糖類、有機酸、アミノ酸、ムコ多糖等が紫外線や加齢に伴うシワやくすみ等の皮膚の性状変化を改善する目的で、化粧料等に配合されている。ところが、これらの保湿作用を有する物質については、その効果が十分に得られない場合や一定量以上配合すると商品価値を著しく損なう場合があることが指摘されているため、これらの代替物として、角質細胞間脂質やその類似物を使用する方法が報告されている（特許文献１）。
【０００３】
この角質細胞間脂質は、生体皮膚内において、ラメラ構造を構成することによりバリアー機能に寄与していると考えられていることから、リン脂質等を用いて人工的にラメラ構造体（「リポソーム」ともいう。）を調製して、これを各種化粧料に利用する方法が提案されている。本出願人もこれまでに脂肪酸モノグリセリドを構成成分とするラメラ構造体を含む分散液が優れた保湿作用を有することを見出し、これを利用する技術について報告している（特許文献２）。
また、脂肪酸モノグリセリドを構成成分とするラメラ構造体は、一般的なリン脂質等で構成されるラメラ構造体に比べて、分散液としての品質や保存安定性が極めて低いという特性を有していることから、これを改善する方法として、アルキル又はアルケニルグリセリンエーテル、更には水溶性高分子を用いた安定化技術についても本出願人は報告している（特許文献３）。
【０００４】
一方で、化粧品分野においては、美白作用、メラニン生成阻害作用、抗酸化作用、抗炎症作用、コラーゲン合成促進・分解抑制作用等、皮膚の性状改善に有用な機能性成分として、ビタミンＡ、ビタミンＥ、グリチルレチン酸またはそれらの誘導体など、各種の脂溶性成分が広く利用されている。これらの脂溶性成分は、一般に、安定性や皮膚に対する親和性に優れていると考えられており、多様な機能性を有する水溶性成分よりもその利用範囲は広い。そのため、近年では、様々な機能性を有する水溶性成分についても、脂溶性の誘導体が開発され、利用されている。その代表的なものを例示すれば、ビタミンＣの脂溶性誘導体であるテトラ−２−へキシルデカン酸アスコルビル（ＮＩＫＫＯＬ  ＶＣ−ＩＰ）を挙げることができる。このテトラ−２−へキシルデカン酸アスコルビルは、対人試験により、抗酸化、抗炎症、美白効果が確認され、機能性原料としての利用が期待されている。
【０００５】
このように多様な機能性を有する脂溶性成分を利用した技術は多数報告されており、本出願人は、前記した優れた保湿作用を有する脂肪酸モノグリセリドを構成成分とするラメラ構造体と、ビタミンＡ又はその誘導体とを用いて、肌荒れやシワ形成抑制作用の向上等の新たな機能性を付加した皮膚外用剤を報告している（特許文献４）。
【特許文献１】特開昭６３−１９２７０４号公報
【特許文献２】特許第２６０６７６１号公報
【特許文献３】特許第３０９３９３０号公報
【特許文献４】特許第３６４１１５２号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
この脂肪酸モノグリセリドを構成成分とするラメラ構造体に、ビタミンＡ以外の脂溶性成分を内包または被覆させるべく検討を行った。しかしながら、脂肪酸モノグリセリドを構成成分とするラメラ構造体に、脂溶性成分を添加する場合には、その脂溶性成分の種類によって、脂肪酸グリセリドを構成成分とするラメラ構造体に内包ないし被覆され難い場合があるという知見を得た。中でも、脂溶性成分として、脂溶性ビタミンＣ、ビタミンＥ或いはグリチルレチン酸またはその誘導体は、脂肪酸グリセリドを構成成分とするラメラ構造体に内包ないし被覆させることができないことが判明した。
従って、本発明の目的は、脂肪酸モノグリセリドを構成成分とするラメラ構造体に、様々な機能性を有する脂溶性成分が内包ないし被覆されていて、各種の化粧品開発に利用可能で多様な機能性を有する保存安定性に優れた皮膚外用剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
斯かる実情に鑑み、本発明者らは上記問題を解決すべく鋭意研究をした結果、ショ糖脂肪酸エステルおよび／又はポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を使用することにより、多種の脂溶性成分が脂肪酸モノグリセリドを構成成分とするラメラ構造体に内包ないし被覆されていて、しかも経時的な保存安定性にも優れた皮膚外用剤が容易に得られることを見出し、本発明を完成した。
【０００８】
すなわち、本発明は、脂肪酸モノグリセリドを構成成分とするラメラ構造体と、脂溶性成分と、ショ糖脂肪酸エステルおよび／又はポリオキシエチレン硬化ヒマシ油とを含有し、脂溶性成分が、脂肪酸モノグリセリドを構成成分とするラメラ構造体に内包ないし被覆されていることを特徴とする皮膚外用剤を提供するものである。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の皮膚外用剤は、優れた保湿作用を有すると共に、脂溶性成分の持つ多様な機能性が付加された新規の機能性化粧品として利用することができる。また、本発明の皮膚外用剤は、角質細胞間脂質に類似する構造を有し、皮膚に対する親和性にも優れた脂肪酸モノグリセリドを構成成分とするラメラ構造体に、多様な機能性を有する脂溶性成分が内包ないし被覆されているので、加齢や紫外線などの外的因子の影響に伴う肌荒れやシワの形成抑制等、皮膚の様々な性状変化に対する高い改善効果を期待することができる。更に、本発明の皮膚外用剤は、経時的な保存安定性にも優れているので、各種化粧品として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明に用いるラメラ構造体の構成成分である脂肪酸モノグリセリドとしては、炭素数８〜１８の飽和または不飽和脂肪酸のモノグリセリドを好ましいものとして挙げることができる。例えば、カプリル酸モノグリセリド、カプリン酸モノグリセリド、ラウリン酸モノグリセリド、ミリスチン酸モノグリセリド、パルミチン酸モノグリセリド、ステアリン酸モノグリセリド、オレイン酸モノグリセリド等を挙げることができる。これらの脂肪酸モノグリセリドは単独で又は２種以上のものを組み合わせて使用することができる。なかでも特に、脂肪酸モノグリセリドとして、パルミチン酸モノグリセリドとステアリン酸モノグリセリドとを４：６〜２：８の比率で併用するとラメラ構造体が形成されやすくなるので好ましい。
【００１１】
また、ラメラ構造体の安定性を向上させるために、ステロール類を配合することが好ましい。ここで、ステロール類としては、例えば、コレステロール、コレスタノール、シトステロール、β−シトステロール、スチグマステロール、スチグマスタノール、カンペステロール、カンペスタノール、デスモスステロール、イソフコステロール、クレロステロール、クリオナステロール、ラトステロール、フンギステロール、エピステロール、２，２−デヒドロスチグマステロール、２，２−ジヒドロスピナステロール、スピナステロール、アベナステロール、コンドリラステロール等の動植物性ステロール類、チモステロール、アスコステロール、フェコステロール、エルゴステロール、１，４−デヒドロエルゴステロール等の微生物由来ステロール類などが挙げられ、これらは２種以上組み合わせて使用することもできる。
特に、コレステロールやβ−シトステロール、スチグマステロールとカンペステロールの混合物であるフィトステロールを使用することが望ましい。
このステロール類の使用量は、特に制限されるわけではなく、適宜好ましい範囲を設定すればよいが、ラメラ構造体の安定性の点から、ラメラ構造体の構成成分となる脂肪酸モノグリセリド１重量部に対して、０．０５重量部〜２．０重量部、特に０．１重量部〜１．０重量部程度とすることが好ましい。
【００１２】
本発明において、ラメラ構造体には、前記の脂肪酸モノグリセリドを構成成分とするものであるが、構造や品質（機能性を含む）の安定性を損なわない範囲で、低温下における相転移や高温下での粒子の相互作用を防止する目的で他の成分を更に配合することができる。このような成分としては、グリセリンに炭素数が８〜２０のアルキル基又はアルケニル基が１〜３個エーテル結合したアルキル又はアルケニルグリセリンエーテル、具体的には、モノパルミチルグリセリンエーテル、モノステアリルグリセリンエーテル、モノオレイルグリセリンエーテル等を例示することができる。また、さらに水溶性高分子、具体的には、ビニルピロリドン、ビニルアルコール、酢酸ビニル及びジアルキルアミノアルキルメタクリレートから選ばれる１種又は２種以上の（共）重合体、ポリエチレングリコール、セルロース類等も例示することができる。
これら成分の配合量は、適宜好ましい範囲を設定すればよいが、例えば、アルキル又はアルケニルグリセリンエーテルであれば、構成成分となる脂肪酸モノグリセリド１重量部に対して、０．０５重量部〜２．０重量部、特に０．１重量部〜重量１．０部程度とするのが好ましく、水溶性高分子であれば、構成成分となる脂肪酸モノグリセリド１重量部に対して、０．０５重量部〜１．０重量部、特に０．１重量部〜０．５重量部程度とするのが好ましい。
【００１３】
本発明において、ラメラ構造体は、前記した脂肪酸モノグリセリド又はこれを含有する油相混合物を原料として調製される。例えば、脂肪酸モノグリセリド又はこれを含有する油相混合物を加熱して溶融混合した後、同程度の温度に保持された水相混合物（防腐剤などを溶解した精製水）を添加し、物理的に攪拌して油相を水相に分散することにより、本発明に用いるラメラ構造体の分散液を調製することができる。
このときの加熱温度としては、４５℃〜１００℃、好ましくは５０℃〜８０℃である。また、ここでの物理的攪拌には、既存の機器を使用すればよく、例えば、超音波乳化装置、高圧均一分散装置、ナノマイザー、ホモミキサー、ホモジナイザー、コロイドミル、高速攪拌機等の微粒化装置を使用すればよい。なお、物理的攪拌の条件などは、特に制限されず、常法に従って行えばよい。
【００１４】
また、これ以外にも脂肪酸モノグリセリド又はこれを含有する油相混合物を有機溶媒に溶解し、次いで溶媒を蒸留して脂質層を沈積させ、これに水相混合物を添加混合して加熱し、超音波を照射して調製する方法がある。このとき用いる有機溶媒としては、ジククロメタン、クロロホルム、アセトン、メタノールなどを例示することができる。
【００１５】
いずれの方法でもラメラ構造体の分散液を調製することはできるが、工業的な規模で効率よくラメラ構造体の調製を行うには、前者の方法で行うことが好ましい。このようにして得られるラメラ構造体の分散液は、構成成分である脂肪酸モノグリセリドの特性上、リポソームと同様に、油相と水相とからなるラメラ相が板状ではなく、閉じた状態、すなわち、複数の油相と水相とからなるマルチ型の円形や多角形を形成した構造体が水溶液中で分散している状態となる。
【００１６】
本発明で使用する脂溶性成分としては、皮膚の性状に対して有益な効果を与える機能性を有するものであれば特に制限されることはなく、何れも好適に使用することができる。中でも、α−トコフェロール又はその誘導体である酢酸ＤＬ−α−トコフェロール、コハク酸ＤＬ−α−トコフェロール、コハク酸ＤＬ−α−トコフェロールカルシウム、ニコチン酸ＤＬ−α−トコフェロール、リノール酸ＤＬ−α−トコフェロール等のビタミンＥエステル類；水溶性ビタミンであるビタミンＣの脂溶性誘導体であるステアリン酸アスコビル、パルミチン酸アスコビル、ジパルミチン酸アスコビルまたはテトラ−２−へキシルデカン酸アスコルビル（ＮＩＫＫＯＬ  ＶＣ−ＩＰ）等の脂肪酸アスコルビル；更にグリチルレチン酸又はその誘導体であるグリチルレチン酸ステアリル等のグリチルレチン酸のエステルを好適なものとして例示することができる。
これらの脂溶性成分は、前記した脂肪酸モノグリセリドを構成成分とするラメラ構造体に内包ないし被覆され難く、後述するショ糖脂肪酸エステルやポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を用いることで、容易に脂肪酸モノグリセリドを構成成分とするラメラ構造体に内包ないし被覆されやすくなる。
なお、レチノール  （Ｒｅｔｉｎｏｌ）、レチナール  （Ｒｅｔｉｎａｌ）  、レチノイン酸  （Ｒｅｔｉｎｏｉｃ  Ａｃｉｄ）  およびこれらの３−デヒドロ体と、その誘導体であるビタミンＡは、既に報告している通り、そのままでも脂肪酸モノグリセリドを構成成分とするラメラ構造体に内包ないし被覆されやすいが、本発明の脂溶性成分として使用してもよい。
【００１７】
これらの脂溶性成分は、単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。本発明において、前記脂溶性成分の使用量は、その種類に応じて脂肪酸モノグリセリドを構成成分とするラメラ構造体に内包ないし被覆される程度が異なるため、適宜確認しながら使用量を設定することが望ましいが、脂溶性成分の使用量は、脂肪酸モノグリセリド１重量部に対して、０．００２重量部〜０．３重量部、特に０．０１重量部〜０．２重量部程度とするのが好ましい。
【００１８】
本発明で使用するショ糖脂肪酸エステルとしては、炭素数が１６以上の飽和または不飽和或いは分岐した脂肪酸鎖を有するものを好適なものとして挙げることができる。例えば、ヘキサパルミチン酸スクロース、ステアリン酸スクロース、ジステアリン酸スクロース、トリステアリン酸スクロース、ポリステアリン酸スクロース、トリベヘン酸スクロース等が例示できる。中でも特に、トリベヘン酸スクロースが好ましい。
【００１９】
また、本発明で使用するポリオキシエチレン硬化ヒマシ油としては、付加ポリオキシエチレンのモル数が４０モル以上であることが好ましい。このようなものとしては、ＰＯＥ（４０）硬化ヒマシ油、ＰＯＥ（５０）硬化ヒマシ油、ＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油、ＰＯＥ（８０）硬化ヒマシ油またはＰＯＥ（１００）硬化ヒマシ油（いずれも日光ケミカルズ社製）を好適に使用することができる。中でも特に、ＰＯＥ（４０）硬化ヒマシ油またはＰＯＥ（５０）硬化ヒマシ油を使用することが好ましい。
【００２０】
本発明において、ショ糖脂肪酸エステルとポリオキシエチレン硬化ヒマシ油は併用してもよいし、単独で使用してもよく、ショ糖脂肪酸エステルおよび／またはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の使用量は、いずれを使用する場合であっても、それぞれ脂肪酸モノグリセリド１重量部に対して０．０１重量部〜１．０重量部、さらに０．０２重量部〜０．５重量部、特に０．０４重量部〜０．２重量部が好ましい。また、これらの合計量としては、脂肪酸ジモノグリセリド１重量部に対して０．０２〜２．０重量部、さらに０．０４〜１．０重量部、特に０．０８〜０．４重量部が好ましい。
【００２１】
本発明の皮膚外用剤は、脂肪酸モノグリセリドを構成成分とするラメラ構造体を調製した後に、脂溶性成分と、ショ糖脂肪酸エステルおよび／又はポリオキシエチレン硬化ヒマシ油とを他の成分と共に混合することによって調製することができるが、脂肪酸モノグリセリドと、脂溶性成分と、ショ糖脂肪酸エステルおよび／又はポリオキシエチレン硬化ヒマシ油とからなる油相混合物を調製し、この油相混合物を上記方法に従って、ラメラ構造体とし、これを他の成分と共に皮膚外用剤とすることが好ましい。
いずれの方法であっても、脂溶性成分の持つ多様な機能性が付加された皮膚外用剤を得ることができるが、脂肪酸モノグリセリドと、脂溶性成分と、ショ糖脂肪酸エステルおよび／又はポリオキシエチレン硬化ヒマシ油とからなる油相混合物からラメラ構造体を製造することにより、角質細胞間脂質に類似する構造を有し、皮膚に対する親和性にも優れた脂肪酸モノグリセリドを構成成分とするラメラ構造体に脂溶性成分が内包ないし被覆されている状態となりやすく、皮膚に対する機能性成分の親和性に優れた皮膚外用剤とすることができる。そしてまた、これにより、経時的な保存安定性にも優れたラメラ構造体を含有する皮膚外用剤とすることができる。
【００２２】
脂肪酸モノグリセリドと、脂溶性成分と、ショ糖脂肪酸エステルおよび／又はポリオキシエチレン硬化ヒマシ油とからなる油相混合物からのラメラ構造体の調製は、上述したとおりの方法で行えば良く、特に制限されないが、本発明においては、界面活性剤相を形成させた後に乳化、分散を行う方法を適用することが特に好ましい。これにより、優れた分散安定性を有し、脂溶性成分が内包ないし被覆されているラメラ構造体を含有する皮膚外用剤を容易に調製することができる。
【００２３】
ここで、界面活性剤相を形成させた後に乳化、分散を行う方法とは、乳化技術として知られるＤ相乳化法である。この方法は、通常、水と多価アルコールおよび乳化剤の混合物を調製し、これに油成分を分散させることにより、透明ないし半透明のゲルエマルジョンを形成させ、これに水を添加することにより行うものであり、水溶性多価アルコールを用いて水相中に界面活性剤相を形成させることを特徴とする。本発明において、上述した方法により乳化を行うと、乳化時に粘度が高くなり製造工程に支障をきたすことがあるため、本発明においては、油相混合物に多価アルコールを添加し、さらに少量の水相を加えることにより界面活性剤相を形成させ、残りの水相を加えて分散させる乳化方法がより好ましい。ここで油相混合物には、脂肪酸モノグリセリドと、脂溶性成分と、ショ糖脂肪酸エステル及び／またはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が含まれる。
【００２４】
すなわち、本発明の皮膚外用剤の調製は、脂肪酸モノグリセリドと、脂溶性成分と、ショ糖脂肪酸エステルおよび／又はポリオキシエチレン硬化ヒマシ油とを含む油相混合物に、更に多価アルコールを添加して、これに水相を添加して分散させることにより行うことができる。
このとき、油相混合物に添加する多価アルコールとしては、特に制限されるものではないが、１，３−ブチレングリコール、１，２−ペンタンジオール等の２価以下のアルコールを用いることが好ましい。
また、油相混合物に添加するこれら多価アルコールの添加量は、特に制限されるわけではなく、およそ、油相混合物１重量部に対して０．０２重量部〜０．５重量部、好ましくは０．０５重量部〜０．２５重量部となるように設定すればよい。
【００２５】
かくして得られた本発明の皮膚外用剤は、優れた保湿作用を有する他、角質細胞間脂質に類似する構造を有し、皮膚に対する親和性にも優れた脂肪酸モノグリセリドを構成成分とするラメラ構造体に内包ないし被覆されている状態で多様な機能性を有する脂溶性成分が含まれているので、化粧料、医薬品、医薬部外品、治療用外用剤などの皮膚の性状改善を目的とした各種の形態で広く利用することが可能である。例えば、本発明の皮膚外用剤は、分散安定性や作用効果を妨げない範囲で一般に使用される各種副素材と共に、ローション類、乳液類、クリーム類、パック類等の基礎化粧料、シャンプー、リンス、トリートメント、ヘアトニック、ヘアリキッド、ヘアクリーム、ヘアミルク等の頭髪用製品、入浴剤や石鹸などの浴用化粧品、ファンデーション、口紅、マスカラ、アイシャドウなどのメーキャップ化粧料、日焼け止めなどの特殊化粧品等、種々の形態とすることができる。
【００２６】
このとき使用できる副素材としては、界面活性剤、油脂成分、アルコール類、保湿剤、増粘剤、防腐剤、酸化防止剤、キレート剤、ｐＨ調整剤、香料、色素、紫外線吸収・散乱剤、アミノ酸、水溶性高分子、発泡剤、顔料、植物抽出物、乳酸菌培養物又はその加工物などを挙げることができる。また、本発明の皮膚外用剤中のラメラ構造体、脂溶性成分、ショ糖脂肪酸エステル及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の含有量は、特に限定されることはなく、０．０１重量％〜５０重量％、さらに０．０５重量％〜３０重量％、特に０．１重量％〜２０重量％が好ましい。
【実施例】
【００２７】
以下、試験例、実施例等を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらの試験例、実施例等に何ら制限されるものではない。
【００２８】
実施例１（皮膚外用剤の調製（１））
脂肪酸モノグリセリドと、コレステロールと、バチルアルコールと、テトラ−２−へキシルデカン酸アスコルビル（ＮＩＫＫＯＬ  ＶＣ−ＩＰ）および表２に示すショ糖脂肪酸エステル又はポリオキシエチレン硬化ヒマシ油とを表１に示す処方に従い、およそ７０〜８０℃で加熱混合溶解して油相混合物ａ）を調製した。また一方で、精製水にパラオキシ安息香酸メチルをおよそ７０〜８０℃で加熱混合溶解して水相ｂ）を調製した。
ホモミキサーで物理的な攪拌を行いながら水相ｂ）に油相混合物ａ）を添加して１分間攪拌し、その後、精製水に溶解した水溶性高分子（ポリビニルピロリドン）を更に添加して、冷却を行い、脂肪酸モノグリセリドを構成成分とするラメラ構造体を含む皮膚外用剤を得た。
得られた皮膚外用剤の性状（組織像）を、暗十字の有無を指標として偏光顕微鏡を用いて確認すると共に、この皮膚外用剤１ｍｌに、オイルレッドＯ染色原液（武藤化学株式会社製）を２００μｌ添加して、オイルレッドにより染色されるラメラ構造体に内包ないし被覆されていないテトラ−２−へキシルデカン酸アスコルビル（ＮＩＫＫＯＬ  ＶＣ−ＩＰ）の存在を光学顕微鏡で観察し、以下の指標に基づいて判定を行った。その結果を表２に示す。
【００２９】
評価基準
○：ラメラ構造を形成しており、オイルレッドにより染色される油滴もほとんど確認されない。
△：ラメラ構造を形成しており、オイルレッドにより染色される油滴は僅かに確認される。
×：ラメラ構造が形成されない、又は、ラメラ構造は形成するが、オイルレッドにより染色される油滴が多数確認される。
【００３０】
【表１】
2010120873.tif 000002
【００３１】
【表２】
2010120873.tif 000003
【００３２】
表２に示すとおり、ショ糖脂肪酸エステル又はポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を添加せずに、脂溶性成分（ＶＣ−ＩＰ）を配合した皮膚外用剤は、オイルレッドにより染色される油滴が多数確認されるのに対し、ショ糖脂肪酸エステル又はポリオキシエチレン硬化ヒマシ油のいずれかを添加した皮膚外用剤においては、オイルレッドにより染色させる油滴は確認されないか、僅かに確認されるだけで、脂溶性成分（ＶＣ−ＩＰ）が脂肪酸モノグリセリドを構成成分とするラメラ構造体に均一に内包ないし被覆されることが示された。
【００３３】
実施例２（皮膚外用剤の調製（２））
脂肪酸モノグリセリド（ポエムＳ−１００）と、コレステロールと、バチルアルコールと、テトラ−２−へキシルデカン酸アスコルビル（ＮＩＫＫＯＬ  ＶＣ−ＩＰ）と、ショ糖脂肪酸エステル又はポリオキシエチレン硬化ヒマシ油と、更に１，３−ブチレングリコールを表３に示す処方に従い、およそ７０〜８０℃で加熱混合溶解して油相混合物ａ）を調製した。また一方で、精製水にパラオキシ安息香酸メチルをおよそ７０〜８０℃で加熱混合溶解して水相ｂ）を調製した。
攪拌を行いながら油相混合物ａ）に水相ｂ）を少量ずつ添加して（油相混合物１重量部に対して水相０．０１重量部〜０．１重量部程度）界面活性剤相を形成させて十分に混合した後、残りの水相ｂ）を添加して攪拌し、その後、精製水に溶解した水溶性高分子（ポリビニルピロリドン）を更に添加して、冷却を行い、脂肪酸モノグリセリドを構成成分とするラメラ構造体を含む皮膚外用剤を得た。
得られた皮膚外用剤について、実施例１と同様の指標で評価した。その結果を表３に示す。
【００３４】
【表３】
2010120873.tif 000004
【００３５】
１，３−ブチレングリコールを加えた油相混合物と水相とを混合して、界面活性剤相を形成させた場合でも、ショ糖脂肪酸エステル又はポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を用いることで、脂溶性成分（ＶＣ−ＩＰ）がラメラ構造体に内包ないし被覆された皮膚外用剤を得ることができた。また、実施例１の表２と表３の結果から、この方法を用いることで、脂溶性成分がラメラ構造体に内包ないし被覆され易くなる傾向が示された。
また更に、このようにして得られた皮膚外用剤は、良好な保存安定性を有していた。
【００３６】
試験例１（相転移温度を用いた構造解析）
脂肪酸モノグリセリド（ポエムＳ−１００）と、コレステロールと、バチルアルコール及びテトラ−２−へキシルデカン酸アスコルビル（ＮＩＫＫＯＬ  ＶＣ−ＩＰ）とを表４に示す処方に従い、およそ７０〜８０℃で加熱混合溶解して油相混合物ａ）を調製した。また一方で、精製水にパラオキシ安息香酸メチルをおよそ７０〜８０℃で加熱混合溶解して水相ｂ）を調製した。
ホモミキサーで物理的な攪拌を行いながら水相ｂ）に油相混合物ａ）を添加して１分間攪拌し、その後、精製水に溶解した水溶性高分子（ポリビニルピロリドン）を更に添加して、冷却を行い、脂肪酸モノグリセリドを構成成分とするラメラ構造体を含む皮膚外用剤を得た。
得られた皮膚外用剤について、実施例１と同様の指標で評価した。また、得られた皮膚外用剤を約１０ｍｇアルミ製のシールセルに封入し、５℃／分の昇降温により、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）で相転移温度（Ｔｃ）を測定した。ＤＳＣによる結果を表４および図１に示す。
【００３７】
【表４】
2010120873.tif 000005
【００３８】
脂質２分子膜の熱による相転移は、分子内の脂肪鎖の運動性と分子間力相互作用である鎖間隔の変化を示すことが知られている。（熱量測定・熱分析ハンドブック  丸善株式会社発行  日本熱測定学会編  Ｐ１９、図３）すなわち、相転移温度の変化は、脂質２分子膜の鎖間隔の変化を示しており、脂肪酸モノグリセリドを構成成分とするラメラ構造体を含む皮膚外用剤の相転移温度がＶＣ−ＩＰを添加することによって変化することは、脂溶性成分（ＶＣ−ＩＰ）が脂肪酸モノグリセリドを構成成分とするラメラ構造体に内包ないし被覆され、それにより、ラメラ構造体の鎖間隔に変化が生じていると考えられる。
【００３９】
ここで、表４及び図１の結果を考察すると、まず、ショ糖脂肪酸エステルやポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を使用しない場合でも、オイルレッドにより染色される油滴が全く確認されない脂溶性成分（ＶＣ−ＩＰ）の配合量では、相転移温度の変化が認められた（試験例２）。一方で、試験例３〜４のように、オイルレッドにより染色させる油滴が僅かに確認される脂溶性成分（ＶＣ−ＩＰ）の配合量では、相転移温度はほぼ一定値を示し、ほとんど変化は認められなかった。
以上のことから、ショ糖脂肪酸エステルやポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を使用しない場合であっても、脂溶性成分（ＶＣ−ＩＰ）はラメラ構造体に内包ないし被覆されるが、その量は極微量であり、実質的には、ショ糖脂肪酸エステルやポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を使用しない場合には、脂肪酸モノグリセリドを構成成分とするラメラ構造体に、脂溶性成分（ＶＣ−ＩＰ）はほとんど内包ないし被覆されないことを示唆している。
【００４０】
実施例３（相転移温度を用いた構造解析（１））
脂肪酸モノグリセリド（ポエムＳ−１００）と、コレステロールと、バチルアルコールと、テトラ−２−へキシルデカン酸アスコルビル（ＮＩＫＫＯＬ  ＶＣ−ＩＰ）と、ショ糖脂肪酸エステルとしてトリベヘン酸スクロースと、更に１，３−ブチレングリコールを表５に示す処方に従い、およそ７０〜８０℃で加熱混合溶解して油相混合物ａ）を調製した。また一方で、精製水にパラオキシ安息香酸メチルをおよそ７０〜８０℃で加熱混合溶解して水相ｂ）を調製した。
攪拌を行いながら油相混合物ａ）１重量部に対して水相ｂ）を０．０１重量部〜０．１重量部程度、少量ずつ添加して界面活性剤相を形成させて十分に混合した後、残りの水相ｂ）を添加して攪拌し、その後、精製水に溶解した水溶性高分子（ポリビニルピロリドン）を更に添加して、冷却を行い、脂肪酸モノグリセリドを構成成分とするラメラ構造体を含む皮膚外用剤を得た。
得られた皮膚外用剤について、試験例１と同様に、性状（組織像）と相転移温度を評価した。その結果を表５および図２に示す。
【００４１】
【表５】
2010120873.tif 000006
【００４２】
表５及び図２の結果から、ショ糖脂肪酸エステルとしてトリベヘン酸スクロースを使用することにより、オイルレッドにより染色される油滴が確認されない、又は僅かに確認される脂溶性成分（ＶＣ−ＩＰ）の配合量で、相転移温度の変化が認められ、脂溶性成分（ＶＣ−ＩＰ）がラメラ構造体に内包ないし被覆されていることが示された。
【００４３】
実施例４（相転移温度を用いた構造解析（２））
脂肪酸モノグリセリド（ポエムＳ−１００）と、コレステロールと、バチルアルコールと、テトラ−２−へキシルデカン酸アスコルビル（ＮＩＫＫＯＬ  ＶＣ−ＩＰ）と、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油としてＰＯＥ（４０）硬化ヒマシ油と、更に１，３−ブチレングリコールを表６に示す処方に従い、およそ７０〜８０℃で加熱混合溶解して油相混合物ａ）を調製した。また一方で、精製水にパラオキシ安息香酸メチルをおよそ７０〜８０℃で加熱混合溶解して水相ｂ）を調製した。
攪拌を行いながら油相混合物ａ）１重量部に対して水相ｂ）を０．０１重量部〜０．１重量部程度、少量ずつ添加して界面活性剤相を形成させて十分に混合した後、残りの水相ｂ）を添加して攪拌し、その後、精製水に溶解した水溶性高分子（ポリビニルピロリドン）を更に添加して、冷却を行い、脂肪酸モノグリセリドを構成成分とするラメラ構造体を含む皮膚外用剤を得た。
得られた皮膚外用剤について、試験例１と同様に、性状（組織像）と相転移温度を評価した。その結果を表６および図３に示す。
【００４４】
【表６】
2010120873.tif 000007
【００４５】
表６及び図３の結果から、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油としてＰＯＥ（４０）硬化ヒマシ油を使用することにより、オイルレッドにより染色される油滴が確認されない、又は僅かに確認される脂溶性成分（ＶＣ−ＩＰ）の配合量で、相転移温度の変化が認められ、脂溶性成分（ＶＣ−ＩＰ）がラメラ構造体に内包ないし被覆されていることが示された。
【００４６】
実施例５（相転移温度を用いた構造解析（３））
脂肪酸モノグリセリド（ポエムＳ−１００）と、コレステロールと、バチルアルコールと、酢酸ＤＬ−α−トコフェロールと、ショ糖脂肪酸エステルとしてトリベヘン酸スクロースと、更に１，３−ブチレングリコールを表７に示す処方に従い、およそ７０〜８０℃で加熱混合溶解して油相混合物ａ）を調製した。また一方で、精製水にパラオキシ安息香酸メチルをおよそ７０〜８０℃で加熱混合溶解して水相ｂ）を調製した。
攪拌を行いながら油相混合物ａ）１重量部に対して水相ｂ）を０．０１重量部〜０．１重量部程度、少量ずつ添加して界面活性剤相を形成させて十分に混合した後、残りの水相ｂ）を添加して攪拌し、その後、精製水に溶解した水溶性高分子（ポリビニルピロリドン）を更に添加して、冷却を行い、脂肪酸モノグリセリドを構成成分とするラメラ構造体を含む皮膚外用剤を得た。
得られた皮膚外用剤について、試験例１と同様に、性状（組織像）と相転移温度を評価した。その結果を表７および図４に示す。
【００４７】
【表７】
2010120873.tif 000008
【００４８】
表７及び図４の結果から、ショ糖脂肪酸エステルとしてトリベヘン酸スクロースを使用することにより、オイルレッドにより染色される油滴が確認されない、又は僅かに確認される脂溶性成分（理研Ｅアセテート９６０）の配合量で、相転移温度の変化が認められ、脂溶性成分（理研Ｅアセテート９６０）がラメラ構造体に内包ないし被覆されていることが示された。
【００４９】
実施例６（相転移温度を用いた構造解析（４））
脂肪酸モノグリセリド（ポエムＳ−１００）と、コレステロールと、バチルアルコールと、グリチルレチン酸ステアリル（Ｃｏ−グレチノール）と、ショ糖脂肪酸エステルとしてトリベヘン酸スクロースと、更に１，３−ブチレングリコールを表８に示す処方に従い、およそ７０〜８０℃で加熱混合溶解して油相混合物ａ）を調製した。また一方で、精製水にパラオキシ安息香酸メチルをおよそ７０〜８０℃で加熱混合溶解して水相ｂ）を調製した。
攪拌を行いながら油相混合物ａ）１重量部に対して水相ｂ）を０．０１重量部〜０．１重量部程度、少量ずつ添加して界面活性剤相を形成させて十分に混合した後、残りの水相ｂ）を添加して攪拌し、その後、精製水に溶解した水溶性高分子（ポリビニルピロリドン）を更に添加して、冷却を行い、脂肪酸モノグリセリドを構成成分とするラメラ構造体を含む皮膚外用剤を得た。
得られた皮膚外用剤の性状を暗十字の有無を指標として偏光顕微鏡を用いて確認し、以下の指標に基づいて判定を行った。また、試験例１と同様に、得られた皮膚外用剤について、相転移温度を測定した。その結果を表８および図５に示す。
【００５０】
評価基準
○：ラメラ構造を形成している。
△：ラメラ構造は形成しているが、その形状に僅かな歪みが生じている。
×；ラメラ構造は形成されない。
【００５１】
【表８】
2010120873.tif 000009
【００５２】
表８及び図５の結果から、ショ糖脂肪酸エステルとしてトリベヘン酸スクロースを使用することにより、ラメラ構造体の形状に歪みを生じさせない脂溶性成分（Ｃｏ−グレチノール）の配合量で、相転移温度の変化が認められ、脂溶性成分（Ｃｏ−グレチノール）がラメラ構造体に内包ないし被覆されていることが示された。
【図面の簡単な説明】
【００５３】
【図１】ＶＣ−ＩＰ配合による相転移温度の変化を示す図である。
【図２】ＶＣ−ＩＰ配合による相転移温度の変化を示す図である。
【図３】ＶＣ−ＩＰ配合による相転移温度の変化を示す図である。
【図４】酢酸ＤＬ−α−トコフェロール配合による相転移温度の変化を示す図である。
【図５】グリチルレチンステアリル配合による相転移温度の変化を示す図である。
【図１】
2010120873.tif 000010
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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