(57)【要約】      （修正有）【課題】ミトコンドリアアルデヒドデヒドロゲナーゼ（ＡＬＤＨ−２）を阻害する新規化合物、および該化合物を投与することによる、アルコール依存症および／またはアルコール乱用の治療的処置に有効な方法の提供。【解決手段】下記の化学式Ｉを構成するＡＬＤＨ−２を阻害する化合物、および該化合物を投与することによる、アルコール依存症および／またはアルコール乱用の治療的処置に有効な方法。2010280676.tif 000070【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の化学式Ｉの化合物とＡＬＤＨ−２を接触させることを含むＡＬＤＨ−２の阻害方法：
【化１】
2010280676.tif 000062
［式中、
Ｒ１は、水素、カルボキシ、ハロ、分岐鎖または非分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルコキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルカルボニル、置換または非置換フェニル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルオキシおよびヘテロサイクリルカルボニルから成る基から選択され、置換基は、１〜４個であり、ハロ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノカルボニルおよびジ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノカルボニルから成る基から選択され；
Ｒ２は、水素およびアルコキシから成る基から選択され；
Ｒ３は、水素Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、カルボキシおよび糖から成る基から選択され；
Ｒ４は、水素およびヒドロキシドから成る基から選択され；
Ｒ５は、水素、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、分岐鎖または非分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルカジエニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロハロアルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルコキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ４〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、置換または非置換フェニル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルオキシおよびヘテロサイクリルカルボニルから成る基から選択され、置換基は、１〜４個であり、ハロ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノカルボニルおよびジ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノカルボニルから成る基から選択され；
Ｒ６は、水素およびヒドロキシドから成る基から選択され；
Ｒ７は、水素、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシから成る基から選択される］。
【請求項２】
下記の化学式Ｉの化合物とＡＬＤＨ−２を接触させることを含むＡＬＤＨ−２の阻害方法：
【化２】
2010280676.tif 000063
［式中、
Ｒ１は、水素、カルボキシ、ハロ、分岐鎖または非分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルカジエニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロハロアルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルコキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ４〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、置換または非置換フェニル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルオキシおよびヘテロサイクリルカルボニルから成る基から選択され、置換基は、１〜４個であり、ハロ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノカルボニルおよびジ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノカルボニルから成る基から選択され；
Ｒ２は、水素およびアルコキシから成る基から選択され；
Ｒ３は、水素Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、カルボキシおよび糖から成る基から選択され；
Ｒ４は、水素およびヒドロキシドから成る基から選択され；
Ｒ５は、水素、カルボキシ、ハロ、分岐鎖または非分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルカジエニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロハロアルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルコキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ４〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、置換または非置換フェニル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルオキシおよびヘテロサイクリルカルボニルから成る基から選択され、置換基は、１〜４個であり、ハロ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノカルボニルおよびジ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノカルボニルから成る基から選択され；
Ｒ６は、水素およびヒドロキシドから成る基から選択され；
Ｒ７は、水素、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシから成る基から選択される］。
【請求項３】
Ｒ５がＯＨまたはＮＨ２である請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１が直鎖アルキルである請求項２に記載の方法。
【請求項５】
直鎖アルキルが、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ［２≦ｎ≦６］、（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ［５≦ｎ≦１０］、および−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２［ｎ≧４］から成る基から選択される請求項４に記載の方法。
【請求項６】
ＡＬＤＨ−２がヒトＡＬＤＨ−２である請求項１に記載の方法。
【請求項７】
神経伝達物質の異化の間に形成されるアルデヒドの濃度を増加させるのに有効な量の、下記の化学式Ｉの化合物を投与することを含む哺乳動物におけるアルコール消費の調節方法：
【化３】
2010280676.tif 000064
［式中、
Ｒ１は、水素、カルボキシ、ハロ、分岐鎖または非分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルコキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルカルボニル、置換または非置換フェニル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルオキシおよびヘテロサイクリルカルボニルから成る基から選択され、置換基は、１〜４個であり、ハロ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノカルボニルおよびジ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノカルボニルから成る基から選択され；
Ｒ２は、水素およびアルコキシから成る基から選択され；
Ｒ３は、水素Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、カルボキシおよび糖から成る基から選択され；
Ｒ４は、水素およびヒドロキシドから成る基から選択され；
Ｒ５は、水素、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、分岐鎖または非分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルカジエニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロハロアルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルコキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ４〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、置換または非置換フェニル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルオキシおよびヘテロサイクリルカルボニルから成る基から選択され、置換基は、１〜４個であり、ハロ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノカルボニルおよびジ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノカルボニルから成る基から選択され；
Ｒ６は、水素およびヒドロキシドから成る基から選択され；
Ｒ７は、水素、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシから成る基から選択される］。
【請求項８】
神経伝達物質の異化の間に形成されるアルデヒドの濃度を増加させるのに有効な量の、下記の化学式Ｉの化合物を投与することを含む哺乳動物におけるアルコール消費の調節方法：
【化４】
2010280676.tif 000065
［式中、
Ｒ１は、水素、カルボキシ、ハロ、分岐鎖または非分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルカジエニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロハロアルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルコキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ４〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、置換または非置換フェニル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルオキシおよびヘテロサイクリルカルボニルから成る基から選択され、置換基は、１〜４個であり、ハロ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノカルボニルおよびジ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノカルボニルから成る基から選択され；
Ｒ２は、水素およびアルコキシから成る基から選択され；
Ｒ３は、水素Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、カルボキシおよび糖から成る基から選択され；
Ｒ４は、水素およびヒドロキシドから成る基から選択され；
Ｒ５は、水素、カルボキシ、ハロ、分岐鎖または非分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルカジエニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロハロアルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルコキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ４〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、置換または非置換フェニル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルオキシおよびヘテロサイクリルカルボニルから成る基から選択され、置換基は、１〜４個であり、ハロ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノカルボニルおよびジ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノカルボニルから成る基から選択され；
Ｒ６は、水素およびヒドロキシドから成る基から選択され；
Ｒ７は、水素、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシから成る基から選択される］。
【請求項９】
哺乳動物がヒトである請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
神経伝達物質がセロトニンまたはドーパミンである請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
アルデヒドが、５−ヒドロキシインドールアセトアルデヒドまたは３，４−ジヒドロキシフェニルアセトアルデヒドである請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
化合物がモノアミンオキシダーゼを阻害しない請求項７に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ５がＯＨまたはＮＨ２である請求項７に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ１が直鎖アルキルである請求項８に記載の方法。
【請求項１５】
直鎖アルキルが、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ［２≦ｎ≦６］、（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ［５≦ｎ≦１０］、および−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２［ｎ≧４］から成る基から選択される請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
化合物を腹腔内、筋肉内または経口投与する請求項７に記載の方法。
【請求項１７】
下記の段階を含むＡＬＤＨ−２を調節する化合物の同定方法：
ｉ）下記の化学式Ｉの化合物を準備する段階：
【化５】
2010280676.tif 000066
［式中、
Ｒ１は、水素、カルボキシ、ハロ、分岐鎖または非分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルコキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルカルボニル、置換または非置換フェニル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルオキシ、ヘテロサイクリルカルボニルから成る基から選択され、置換基は、１〜４個であり、ハロ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノカルボニルおよびジ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノカルボニルから成る基から選択され；
Ｒ２は、水素およびアルコキシから成る基から選択され；
Ｒ３は、水素Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、カルボキシおよび糖から成る基から選択され；
Ｒ４は、水素およびヒドロキシドから成る基から選択され；
Ｒ５は、水素、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、分岐鎖または非分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルカジエニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロハロアルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルコキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ４〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、置換または非置換フェニル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルオキシおよびヘテロサイクリルカルボニルから成る基から選択され、置換基は、１〜４個であり、ハロ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノカルボニルおよびジ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノカルボニルから成る基から選択され；
Ｒ６は、水素およびヒドロキシドから成る基から選択され；
Ｒ７は、水素、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシから成る基から選択される］；
ｉｉ）ＡＬＤＨ−２を前記化合物に接触させる段階；
ｉｉｉ）ＡＬＤＨ−２活性を調節する化合物の能力を検定する段階；および
ｉｖ）ＡＬＤＨ−２活性を調節する化合物を、ＡＬＤＨ−２活性の調節因子として選択する段階。
【請求項１８】
下記の段階を含むＡＬＤＨ−２を調節する化合物の同定方法：
ｉ）下記の化学式Ｉの化合物を準備する段階：
【化６】
2010280676.tif 000067
［式中、
Ｒ１は、水素、カルボキシ、ハロ、分岐鎖または非分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルカジエニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロハロアルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルコキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ４〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、置換または非置換フェニル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルオキシおよびヘテロサイクリルカルボニルから成る基から選択され、置換基は、１〜４個であり、ハロ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノカルボニルおよびジ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノカルボニルから成る基から選択され；
Ｒ２は、水素およびアルコキシから成る基から選択され；
Ｒ３は、水素Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、カルボキシおよび糖から成る基から選択され；
Ｒ４は、水素およびヒドロキシドから成る基から選択され；
Ｒ５は、水素、カルボキシ、ハロ、分岐鎖または非分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルカジエニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロハロアルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルコキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ４〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、置換または非置換フェニル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルオキシおよびヘテロサイクリルカルボニルから成る基から選択され、置換基は、１〜４個であり、ハロ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノカルボニルおよびジ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノカルボニルから成る基から選択され；
Ｒ６は、水素およびヒドロキシドから成る基から選択され；
Ｒ７は、水素、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシから成る基から選択される］；
ｉｉ）ＡＬＤＨ−２を前記化合物に接触させる段階；
ｉｉｉ）ＡＬＤＨ−２活性を調節する化合物の能力を検定する段階；および
ｉｖ）ＡＬＤＨ−２活性を調節する化合物を、ＡＬＤＨ−２活性の調節因子として選択する段階。
【請求項１９】
調節が阻害である請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記化合物が、アルデヒドの濃度を増加させることもできる請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
アルデヒドが、５−ヒドロキシインドールアセトアルデヒドまたは３，４−ジヒドロキシフェニルアセトアルデヒドである請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
化合物がモノアミンオキシダーゼを阻害しない請求項１７に記載の方法。
【請求項２３】
Ｒ５がＯＨまたはＮＨ２である請求項１７に記載の方法。
【請求項２４】
Ｒ１が直鎖アルキルである請求項１８に記載の方法。
【請求項２５】
直鎖アルキルが、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ［２≦ｎ≦６］、（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ［５≦ｎ≦１０］、および−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２［ｎ≧４］から成る基から選択される請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
下記の化学式Ｉを構成するＡＬＤＨ−２を阻害する化合物：
【化７】
2010280676.tif 000068
［式中、
Ｒ１は、水素、カルボキシ、ハロ、分岐鎖または非分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルコキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルカルボニル、置換または非置換フェニル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルオキシおよびヘテロサイクリルカルボニルから成る基から選択され、置換基は、１〜４個であり、ハロ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノカルボニルおよびジ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノカルボニルから成る基から選択され；
Ｒ２は、水素およびアルコキシから成る基から選択され；
Ｒ３は、水素Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、カルボキシおよび糖から成る基から選択され；
Ｒ４は、水素およびヒドロキシドから成る基から選択され；
Ｒ５は、水素、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、分岐鎖または非分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルカジエニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロハロアルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルコキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ４〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、置換または非置換フェニル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルオキシおよびヘテロサイクリルカルボニルから成る基から選択され、置換基は、１〜４個であり、ハロ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノカルボニルおよびジ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノカルボニルから成る基から選択され；
Ｒ６は、水素およびヒドロキシドから成る基から選択され；
Ｒ７は、水素、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシから成る基から選択される］。
【請求項２７】
下記の化学式Ｉを構成するＡＬＤＨ−２を阻害する化合物：
【化８】
2010280676.tif 000069
［式中、
Ｒ１は、水素、カルボキシ、ハロ、分岐鎖または非分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルカジエニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロハロアルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルコキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ４〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、置換または非置換フェニル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルオキシおよびヘテロサイクリルカルボニルから成る基から選択され、置換基は、１〜４個であり、ハロ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノカルボニルおよびジ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノカルボニルから成る基から選択され；
Ｒ２は、水素およびアルコキシから成る基から選択され；
Ｒ３は、水素Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、カルボキシおよび糖から成る基から選択され；
Ｒ４は、水素およびヒドロキシドから成る基から選択され；
Ｒ５は、水素、カルボキシ、ハロ、分岐鎖または非分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルカジエニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロハロアルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルコキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ４〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、置換または非置換フェニル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルオキシおよびヘテロサイクリルカルボニルから成る基から選択され、置換基は、１〜４個であり、ハロ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノカルボニルおよびジ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノカルボニルから成る基から選択され；
Ｒ６は、水素およびヒドロキシドから成る基から選択され；
Ｒ７は、水素、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシから成る基から選択される］。
【請求項２８】
Ｒ５がＯＨまたはＮＨ２である請求項２６に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１が直鎖アルキルである請求項２７に記載の化合物。
【請求項３０】
直鎖アルキルが、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ［２≦ｎ≦６］、（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ［５≦ｎ≦１０］、および−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２［ｎ≧４］から成る基から選択される請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
化合物が、さらに哺乳動物におけるアルコール消費を阻害する請求項２６に記載の化合物。
【請求項３２】
哺乳動物がヒトである請求項３１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、全ての目的のために全体として本明細書に参照として組み入れられる２００２年６月２７日出願の米国特許仮出願第６０／３９１９０７号の優先権を主張する。
（発明の分野）
本発明は、アルコール消費、アルコール依存および／またはアルコール乱用を調節する化合物および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
過剰アルコール消費、アルコール依存およびアルコール乱用は、西洋社会の最も重大な薬物問題の１つである。米国において、人口の１０％までがアルコールを乱用していると推定される。国の経済コストは、年に１８５０億ドル以上であると推定される。過剰のアルコール消費はまた、胎児アルコール症候群で産まれる子供、アルコール関連事故、夫婦間不和、配偶者または児童への虐待等の社会的および心理的ダメージをもたらす。従って、アルコール消費を制限しそして／または予防する安全かつ有効な治療法が必要とされている。
【０００３】
ニコチンおよびオピオイド嗜癖を含む依存性疾患の薬物療法の開発における成功、ならびにアルコール依存および乱用は道徳的問題よりむしろ医学的問題であるという広く行きわたった認識は、この症状のための医薬探究および開発への支持の増大に役立っている。しかし、アルコール中毒は広範囲の要因によって助長される複合的疾患であるので、アルコール消費の有効な調節因子（ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ）を開発することは困難である。
【０００４】
化合物ダイジンは、エタノールを好むシリアンゴールデンハムスター、ならびにラット等のエタノールを摂取する他の動物モデルにおいて、エタノール摂取を選択的に抑制することが示されている（Ｋｅｕｎｇら（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０：１０００８；Ｋｅｕｎｇら（１９９４）ＥＸＳ  ７１：３７１；Ｏｖｅｒｓｔｒｅｅｔら（１９９６）Ａｌｃｏｈｏｌ．Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｒｅｓ．２０：６５９；Ｌｉｎら（１９９６）Ａｌｃｏｈｏｌ．Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｒｅｓ．２０：１０８３−１０８７）。しかし、経口投与されたダイジンは、ハムスターのエタノール摂取に影響を与えない。
【０００５】
ダイジンは、ハムスターおよびラットの分離した肝臓ミトコンドリアにおいて、セロトニン（５−ＨＴ）およびドーパミン（ＤＡ）等のモノアミンの、それぞれの酸代謝産物、５−ヒドロキシインドール−３−酢酸（５−ＨＩＡＡ）および３，４−ジヒドロキシフェニル酢酸（ＤＯＰＡＣ）への変換を阻害する（Ｋｅｕｎｇら（１９９８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９５：２１９８）。最近のデータは、ダイジンの抗飲酒癖（ａｎｔｉｄｉｐｓｏｔｒｏｐｉｃ）活性が、モノアミンによってではなく、ダイジンの存在下に蓄積するそれらの各代謝アルデヒド中間体、５−ヒドロキシインドールアセトアルデヒド（５−ＨＩＡＬ）および／または３，４−ジヒドロキシフェニルアセトアルデヒド（ＤＯＰＡＬ）によって媒介されることを示している。
【０００６】
いくつかの最近の特許および係属中の特許出願は、アルデヒドデヒドロゲナーゼおよび／またはアルコール消費の阻害に有用なダイジンおよびダイジン類似体の使用を指向している。米国特許第５２０４３６９号、第５６２４９１０号および第５８８５０２８号は、ダイジンおよび特定のダイジン類似体を使用して、ミトコンドリアアルデヒドデヒドロゲナーゼ（ＡＬＤＨ−２）を阻害するかまたはアルコール消費を治療する方法を開示している。米国特許第６１２１０１０号は、アルコール消費を減少させる化合物の同定に使用されるスクリーニングアッセイを開示している。米国特許第６２５５４９７号は、ダイジン類似体である化合物を提供している。米国実用新案出願第０９／６１６７１８号は、ダイジン類似体を使用してヒトにおけるＡＬＤＨ−２を阻害し、アルコール消費を減少させる方法に関する。各発行済特許および特許出願は、全体として、本明細書に参照として組み入れられる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
ダイジンおよびダイジン類似体等の化合物の開発にもかかわらず、向上した有効性および強化した薬理学的特性を有する抗飲酒癖化合物の開発が現在も必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
従って、本発明はミトコンドリアアルデヒドデヒドロゲナーゼ（ＡＬＤＨ−２）を阻害する新規化合物を提供する。これらの化合物は、抗飲酒癖特性を有し、アルコール消費の調節（即ち減少）、アルコール依存症（即ちアルコール中毒）の治療的処置および／またはアルコール乱用の治療的処置に有効である。１つの実施形態において、本発明は、ＡＬＤＨ−２を阻害する新規化合物の合成方法を提供する。
【０００９】
本発明の他の実施形態は、本明細書に開示する化合物を使用してＡＬＤＨ−２活性を阻害する方法に関する。本発明の他の実施形態は、本明細書に開示する化合物を使用して、個体におけるアルデヒドの濃度を増加させることによって、個体におけるアルコール消費、アルコール依存および／またはアルコール乱用を調節する（即ち、減少させるまたは阻害する）方法に関する。１つの実施形態において、例えば５−ＨＴまたはＤＡ等の神経伝達物質の異化の間に、アルデヒドが形成される。他の実施形態において、アルデヒドが５−ＨＩＡＬおよび／またはＤＯＰＡＬである。さらに他の実施形態において、ヒト等の哺乳動物においてアルコール消費を調節する。
【００１０】
該化合物は、種々の投与法によって個体に投与しうる。１つの実施形態において、該化合物を経口投与する。他の実施形態において、該化合物を、腹腔内および／または筋肉内投与する。
【００１１】
本発明のさらに他の実施形態は、ＡＬＤＨ−２を化合物に接触させ、ＡＬＤＨ−２活性を調節する化合物の能力を測定することによって、本明細書に開示する化合物を使用してＡＬＤＨ−２活性を調節する（即ち阻害する）化合物を同定することに関する。１つの実施形態において、該化合物はアルデヒド濃度を増加させる。他の実施形態において、アルデヒドは５−ＨＩＡＬおよび／またはＤＯＰＡＬである。他の実施形態において、該化合物はＭＡＯを阻害しない。
【００１２】
本発明化合物を本明細書の下記に示す。本発明の化合物は、Ｒ５位置にＯＨまたはＮＨ２部分を有しうる。本発明の特定の化合物は、Ｒ１位置に直鎖アルキルを有しうる。
【００１３】
ここで説明される特徴及び方法の組合わせも提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明は、下記の化学式Ｉの化合物に関する：
【００１５】
【化１】
2010280676.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、水素、カルボキシ、ハロ、分岐鎖または非分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルカジエニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロハロアルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルコキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ４〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、置換または非置換フェニル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルオキシおよびヘテロサイクリルカルボニルから成る基から選択され、置換基は、１〜４個であり、ハロ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノカルボニルおよびジ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノカルボニルから成る基から選択され；
Ｒ２は、水素、アルコキシおよび糖から成る基から選択され；
Ｒ３は、水素Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、カルボキシおよび糖から成る基から選択され；
Ｒ４は、水素およびヒドロキシドから成る基から選択され；
Ｒ５は、水素、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、分岐鎖または非分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルカジエニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロハロアルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルコキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ４〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、置換または非置換フェニル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルオキシおよびヘテロサイクリルカルボニルから成る基から選択され、置換基は、１〜４個であり、ハロ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノカルボニルおよびジ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノカルボニルから成る基から選択され；
Ｒ６は、水素およびヒドロキシドから成る基から選択され；
Ｒ７は、水素、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシから成る基から選択される］。
【００１６】
前記の化学式Ｉの化合物は、多くの光学活性な炭素原子を含有しうるので、それらは、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、立体異性体またはそれらの混合物として存在しうる。化学式Ｉの化合物は、互変異性体として任意に存在しうる。
【００１７】
本明細書に使用される「アルキル」という用語は、分岐鎖および直鎖アルキル基の両方を包含する。典型的なアルキル基は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、イソオクチル、ノニル、デシル等である。
【００１８】
本明細書に使用される「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを示す。
【００１９】
本明細書に使用される「ハロアルキル」という用語は、１個またはそれ以上のハロ基で置換されたアルキル基、例えば、クロロメチル、２−ブロモエチル、３−ヨードプロピル、トリフルオロメチル、ペルフルオロプロピル等を示す。
【００２０】
本明細書に使用される、「ヒドロキシアルキル」という用語は、１個またはそれ以上のヒドロキシ基で置換されたアルキル基、例えば、ヒドロキシメチル、２，３−ジヒドロキシブチル等を示す。
【００２１】
本明細書に使用される「アルケニル」という用語は、１個または２個のエチレン結合を有するエチレン的不飽和の直鎖または分岐鎖炭化水素基、例えば、ビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソプロペニル、２−ペンテニル等を示す。
【００２２】
本明細書に使用される「アルキルカルボニル」という用語は、アルキルケト官能基、例えば、アセチル、ｎ−ブチリル等を意味する。
【００２３】
本明細書に使用される「ヘテロサイクリル」または「複素環」という用語は、置換または非置換、飽和、部分飽和または不飽和の５または６員環を示し、ヘテロ原子、好ましくは酸素、窒素、硫黄から独立に選択される１個、または２個のヘテロ原子を含む。ヘテロサイクリルの例は、ピリジル、チエニル、フリル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピロリル、インドリル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペラジニル、ジオキソラニル、ジオキサニル等である。
【００２４】
本明細書に使用される「アルコキシ」という用語は、末端酸素原子に結合した分岐鎖および直鎖アルキル基の両方を包含する。典型的なアルコキシ基は、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等である。
【００２５】
本明細書に使用される「ハロアルコキシ」という用語は、１個またはそれ以上のハロ基で置換されたアルコキシ基、例えば、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ペルフルオロイソブトキシ等を示す。
【００２６】
本明細書に使用される「アルキルチオ」という用語は、末端硫黄原子に結合した分岐鎖および直鎖アルキル基、例えばメチルチオなどを示す。
【００２７】
本明細書に使用される「ハロアルキルチオ」という用語は、１個またはそれ以上のハロ基で置換されたアルキルチオ基、例えばトリフルオロメチルチオなどを示す。
【００２８】
本明細書に使用される「アルコキシアルキル」という用語は、１個またはそれ以上のアルコキシ基で置換されたアルキル基、例えばイソプロポキシメチルまたはメトキシメトキシメチルを示す。
【００２９】
（予防法）
１つの態様において、本発明は、ＡＬＤＨ−２を阻害し、そして／またはアルデヒド（例えば、５−ヒドロキシインドールアセトアルデヒドおよび／または３，４−ジヒドロキシフェニルアセトアルデヒド）濃度を増加させる薬剤を対象に投与することによって、対象におけるアルコール消費を調節し、そして／またはアルコール依存および／または乱用を防止する方法を提供する。予防薬の投与は、アルコール依存および／または乱用に特徴的な疾患または障害の兆候が現れる前に行うことができ、それによって、アルコール依存および／または乱用を予防し、またはその進行を遅らせることができる。
【００３０】
（治療法）
本発明の他の態様は、治療目的のために、アルコール消費、アルコール依存およびアルコール乱用を調節する（即ち減少させる）方法に関する。従って、例示的実施形態において、本発明の調節法は、ＡＬＤＨ−２を、ＡＬＤＨ−２を阻害する化合物に接触させることを含む。さらに他の例示的実施形態において、該調節法は、神経伝達物質（例えば、５−ＨＴおよび／またはＤＡ）の代謝の間に形成されるアルデヒド（例えば、５−ＨＩＡＬおよび／またはＤＯＰＡＬ）の濃度を増加させる化合物を投与することを含む。好ましくは、該化合物は、ＭＡＯを阻害しないか、または低い程度にＭＡＯを阻害するにすぎない。
【００３１】
本発明の他の実施形態は、ＡＬＤＨ−２を阻害し、そして／または神経伝達物質（例えば、５−ＨＴおよび／またはＤＡ）の代謝の間に形成されるアルデヒド（例えば、５−ＨＩＡＬおよび／またはＤＯＰＡＬ）の濃度を増加させる化合物の治療有効量を投与する段階を含む、アルコール乱用または依存の治療のためのアルコール消費の調節法を含む。本明細書において定義される化合物の治療有効量（即ち有効投与量）は、約０．００１〜３０ｍｇ／ｋｇ体重に及び、好ましくは約０．０１〜２５ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ体重、さらにより好ましくは約１〜１０ｍｇ／ｋｇ、２〜９ｍｇ／ｋｇ、３〜８ｍｇ／ｋｇ、４〜７ｍｇ／ｋｇ、または５〜６ｍｇ／ｋｇ体重である。当業者は、疾患または障害の程度、以前の治療、対象の全身的健康および／または年齢および存在する他の疾患を包含するがそれらに限定されない特定の要因が、対象を有効に治療するのに必要とされる投与量に影響を与えうることを認識する。さらに、化合物の治療有効量での対象への治療は、単一治療であるか、または好ましくは一連の治療であってよい。治療に使用される有効投与量は、特定の治療の間に増加しうるかまたは減少しうることも理解される。
【００３２】
（臨床試験中の作用のモニタリング）
アルコール消費、依存および／または乱用の調節における化合物の作用のモニタリングは、臨床試験に適用できる。例えば、本明細書に記載するスクリーニングアッセイによって測定される、アルコール消費、依存および／または乱用を減少させる薬剤の有効性は、アルコール依存および／または乱用を示す対象の臨床試験においてモニタリングできる。そのような臨床試験において、減少したアルコール消費を「読み取り」として使用できる。
【００３３】
限定するものではないが、例えば、ＡＬＤＨ−２を阻害する化合物で処置した細胞においてＡＬＤＨ−２活性が減少し、その結果、５−ヒドロキシインドール酢酸（５−ＨＩＡＡ）の形成を導く酸化経路から、５−ヒドロキシトリプトフォール（５−ＨＴＯＬ）の形成を導く還元経路への５−ＨＴ代謝の流れを一部逸らす。従って、例えば臨床試験において、アルコール依存および／または乱用における薬剤の作用を調べるために、尿試料を採取し、試料中の５−ＨＩＡＡおよび５−ＨＴＯＬの濃度を測定することができる。減少した５−ＨＩＡＡ濃度および増加した５−ＨＴＯＬ濃度は、ＡＬＤＨ−２活性の阻害を示す。このようにして、尿の（５−ＨＴＯＬ）／（５−ＨＩＡＡ）比率は、化合物への細胞の生理的反応を示すマーカーとしての役割をしうる。従って、この反応状態は、該化合物を用いた個体への処置の前、および処置の間の種々の時点で測定しうる。
【００３４】
１つの実施形態において、本発明は、化合物を用いた対象の治療の有効性をモニタリングする方法を提供し、該方法は下記の段階を含む：（ｉ）アルコール無毒化の前および後であるが化合物の投与前に、対象から投与前尿試料を採取し；（ｉｉ）投与前試料中の（５−ＨＴＯＬ）／（５−ＨＩＡＡ）比率を測定し；（ｉｉｉ）対象から１つまたはそれ以上の投与後試料を採取し；（ｉｖ）投与後試料における（５−ＨＴＯＬ）／（５−ＨＩＡＡ）比率を測定し；（ｖ）投与前試料における（５−ＨＴＯＬ）／（５−ＨＩＡＡ）比率と投与後試料におけるその比率とを比較し；そして、（ｖｉ）それによって、対象への薬剤の投与を変更する。例えば、該化合物の投与の増加は、（５−ＨＴＯＬ）／（５−ＨＩＡＡ）比率を、検出した比率より高いレベルに増加させる（即ち、薬剤の有効性を増加させる）のに望ましい。１つの実施形態において、無毒化した対象の尿中の（５−ＨＴＯＬ）／（５−ＨＩＡＡ）比率を、無毒化前状態の比率に増加させる。または、該化合物投与の減少は、（５−ＨＴＯＬ）／（５−ＨＩＡＡ）比率を検出した比率より低いレベルに減少させる（即ち、薬剤の有効性を減少させる）のに望ましい。そのような実施形態によって、目に見える表現型の反応が得られない場合でさえ、ＡＬＤＨ−２不活性化および／または尿の（５−ＨＴＯＬ）／（５−ＨＩＡＡ）比率の増加を、化合物の有効性の指標として使用しうる。
【００３５】
（医薬組成物）
個体に化合物を投与する方法は、医薬的に許容される組成物を提供することを含む。１つの実施形態において、医薬的に許容される組成物は、１つまたはそれ以上の担体（添加剤）および／または希釈剤と共に配合された、治療有効量の１つまたはそれ以上の本発明化合物を含む。本発明の医薬組成物は、個体または液体形態での投与用に配合でき、下記の投与用に適合された組成物を包含する：（１）経口投与、例えば、飲薬（水性または非水性液剤または懸濁剤）、錠剤、ボーラス剤、散剤、顆粒剤、舌への適用のためのペースト剤；（２）非経口投与、例えば、滅菌液剤または懸濁剤として、皮下、筋肉内または静脈内注射による投与；（３）局所使用、例えば、皮膚に適用されるクリーム剤、軟膏剤、スプレー剤または貼付剤としての投与；または（４）膣内または直腸内投与、例えば、膣坐薬、クリーム剤またはフォーム剤（ｆｏａｍ）としての投与。他の実施形態において、治療化合物を経口投与する。該発明化合物は、対象、例えばヒトを含む哺乳動物への投与用の医薬組成物として配合することができる。
【００３６】
本発明の化合物は、ｉｎ  ｖｉｖｏ医薬投与に好適な、生物学的に相性の良い形態で、対象に投与される。「ｉｎ  ｖｉｖｏ投与に好適な、生物学的に相性の良い形態」という語句は、投与される化合物の治療作用があらゆる毒性作用にまさることを意味する。「対象」という語は、哺乳動物等の生物を包含することを意味する。対象の例は、ヒト、サル、ブタ、イヌ、ネコ、ハムスター、ウサギ、マウス、ラットおよびそれらのトランスジェニック種を包含する。本発明の治療活性量の治療組成物の投与は、投与の際および所望の結果を得るのに必要な期間にわたって有効な量として定義される。例えば、本発明の化合物の治療活性量は、個体の疾患状態、年齢、性別および体重ならびに個体において所望の反応を誘発する抗体の能力等の要因によって変化しうる。投与計画は、至適治療反応を備えるように調整しうる。例えば、いくつかの分割用量を毎日投与するか、または治療状況の緊急性によって指示されるように用量を比例的に減少させてよい。
【００３７】
活性化合物は、注射（皮下、静脈内等）、経口投与、吸入、経皮適用または直腸投与等の都合のよい方法で投与しうる。投与方法に依存して、酵素、酸および他の自然条件の化合物を不活性にさせる作用から活性化合物を保護する材料で、活性化合物を被覆してよい。
【００３８】
本発明の化合物は、酵素阻害剤と共に投与される適切な担体または希釈剤において、またはリポソーム等の適切な担体において、対象に投与することができる。本明細書に使用される「医薬的に許容される担体」という語句は、食塩水および緩衝剤水溶液のよな希釈剤を包含するものとする。非経口投与以外によって本発明化合物を投与するために、吸収を高め、そして／またはその不活性化を防止する材料で、化合物を被覆するかまたはその材料と共に投与することが必要な場合がある。リポソームは、水中油中水型エマルジョン（ｗａｔｅｒ−ｉｎ−ｏｉｌ−ｉｎ−ｗａｔｅｒ  ｅｍｕｌｓｉｏｎ）、ならびに一般的なリポソームを包含する（Ｓｔｒｅｊａｎら（１９８４）Ｊ．Ｎｅｉｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．７：２７）。活性化合物は、非経口または腹腔内投与してもよい。分散液を、グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物および油において、およびナノクリスタルの形態において、調製することもできる。通常の保存および使用条件下に、これらの調製物は、微生物の増殖を予防する防腐剤を含有しうる。
【００３９】
注射使用に好適な医薬組成物は、滅菌水溶液（水溶性の場合）または分散液、および滅菌注射可能水溶液または分散液の即時調製用の滅菌粉末を包含する。全ての場合において、組成物は滅菌されているべきであり、注射が容易である程度に流動性であるべきである。該組成物は、製造および保存条件下に安定であるべきであり、細菌および真菌等の微生物の汚染作用から保護されているべきである。医薬的に許容される担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール等）およびそれらの好適な混合物を含有する溶媒または分散媒体であることができる。適切な流動性は、例えば、レシチン等の被覆物の使用、分散液剤の場合に必要とされる粒度の維持、および界面活性剤の使用によって、維持することができる。微生物の作用の防止は、種々の抗細菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサール等によって行うことができる。多くの場合、等張剤、例えば、糖、マンニトールおよびソルビトール等のポリアルコール、塩化ナトリウムを組成物に含有させるのが好ましい。注射可能組成物の長時間吸収は、吸収を遅らせる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを、組成物に含有させることによって得られる。
【００４０】
滅菌注射可能溶液は、必要量の活性化合物を前記に例示した成分の１つまたは組み合わせと共に、適切な溶媒に組み込むことによって調製できる。一般に、分散液は、塩基性分散媒体および前記に例示した必要とされる他の成分を含有する滅菌賦形剤に、活性化合物を組み込むことによって調製される。滅菌注射可能溶液の調製用の滅菌粉末の場合、認められている調製方法は、活性成分および任意付加的所望成分の粉末を、予め滅菌濾過したそれらの溶液から生じる真空乾燥および凍結乾燥である。
【００４１】
前記のように活性化合物が適切に保護されている場合、組成物を、例えば不活性希釈剤または同化性可食担体と共に、経口投与しうる。本明細書に使用される「医薬的に許容される担体」という用語は、任意のあらゆる溶媒、分散媒体、被覆物、抗細菌剤、抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤等を包含する。医薬的に活性な物質におけるそのような媒体および薬剤の使用は、当分野でよく知られている。任意の一般的媒体または薬剤が活性成分と不適合性である場合以外は、治療組成物におけるそれらの使用が考えられる。補足的活性化合物を組成物に組み込むこともできる。
【００４２】
投与の容易性および投与量の均一性のために、経口組成物を投与単位形態に配合することが特に好都合である。本明細書に使用される「投与単位形態」という用語は、治療すべき哺乳動物の対象のための単位投与量として適した、物理的に分離した単位を意味し；各単位は、所望の治療効果を生じるように算出された所定量の活性化合物を、必要とされる医薬担体と共に含有する。本発明の投与単位形態の明細は、下記のものによって規定され、それらに直接的に依存する：（ａ）活性化合物の特性、および達成すべき特定の治療効果、および（ｂ）個体の治療的処置用のそのような活性化合物を配合する技術に固有の制限。
【００４３】
下記の実施例は、例示目的で示すにすぎず、先に広い範囲で記載した本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例１】
【００４４】
（ヘキスゼインの経口効力）
シリアンゴールデンハムスター（Ｍｅｓｏ  ｃｒｉｃｅｔｕｓ  ａｕｒａｔｕｓ）においてエタノール摂取を減少させるヘキスゼイン（７−Ｏ−ω−カルボキシペンチルダイゼイン）の経口効力を、２ビン自由選択（ｔｗｏ−ｂｏｔｔｌｅ  ｆｒｅｅ−ｃｈｏｉｃｅ）プロトコル下に調査した。ヘキスゼインを、ピューリナげっ歯類動物粉餌（５７５５Ｍ）と、０ｍｇ：１ｇ（対照）、２ｍｇ：１ｇ、４ｍｇ：１ｇおよび５ｍｇ：１ｇの比率で混合し、混合物を１×１×０．５インチのペレットに圧縮した。餌ペレット、エタノール溶液および水を、調査期間中、連続的に供給し、それらの摂取を毎日午後５時に測定した。この方法で与えたヘキスゼインは、エタノール摂取を減少させた。２ｍｇ／ｇ、４ｍｇ／ｇおよび５ｍｇ／ｇのヘキスゼイン餌における、ハムスターのエタノール摂取は、それぞれ１８．３±３．８％、４７．８±７．４％および５６．５±５．４％減少した。同様の方法および等量の用量範囲で与えたダイジンは、エタノール摂取を減少させることができなかった。組織分布調査は、薬理学的に関連のあるヘキスゼイン濃度が、ヘキスゼイン餌のハムスターの肝臓において見出されることを示した。しかし、ダイジンは、ダイジン餌のハムスターの肝臓において検出できなかった。これらの結果は、ヘキスゼインがダイジンより高い効力を有し、より望ましい薬物動態特性を有することを示した。
【実施例２】
【００４５】
（エタノールモノアミン代謝におけるダイジン模倣体の効果）
５−ＨＴを基質として使用し、その組織薄片を使用して、ハムスターおよびラットの肝臓および脳において、モノアミン代謝でのダイジンの効果を調査した。ハムスター肝臓および脳において、５−ＨＴ代謝における、エタノール摂取の効果を調査した。新しく採取した組織を、組織スライサーで小薄片（約１ｍｍ立方体）にカットし、氷冷燐酸塩緩衝食塩水（ＰＢＳ）（０．１ｇ／ｍｌ）に懸濁させ、ミリポア社（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）のＳｗｉｎｎｅｘフィルターホルダーに取り付けたメッシュ４０ステンレス鋼篩に通した。細かく切った組織を冷蔵庫に入れて沈殿させ、次に、ＰＢＳをパスツールピペットで除去した。組織薄片を１０容量の氷冷ＰＢＳでさらに各５回洗浄した。最後の洗浄後に、組織を１容量のＰＢＳに懸濁させ、内径２ｍｍの先端を有するミクロピペットを使用して分配した。ＰＢＳ、１μＭ  ５−ＨＴ、１００：１組織薄片および特定濃度のダイジンまたはエタノールを含有する１ｍｌアッセイ培地において、組織薄片によって触媒された５−ＨＴ代謝を検定した。反応を、組織の添加によって開始させ、振とう水浴において３７℃で３０分間進めた。０．１ｍｌ氷冷１Ｍ  ＨＣｌＯ４および１０ｍＭ  ＥＤＴＡの添加によって、反応を停止させた。試料を、氷上に３０分間置き、遠心分離して、透明上澄みを得た。上澄みにおける５−ＨＴ、５−ＨＩＡＬ、５−ＨＴＯＬおよび５−ＨＩＡＡの含有量を、以前に記載のようにＨＰＬＣによって分析した（Ｒｏｏｋｅら（２０００）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３：４１６９）。
【００４６】
ダイジンは、ハムスターおよびラットの肝臓薄片によって触媒される５−ＨＴ代謝において、５−ＨＩＡＡ形成を阻害したが、５−ＨＴ枯渇を阻害しなかった。阻害は、濃度依存性であり、５−ＨＴＯＬおよび他の未確認代謝産物形成の付随した増加を伴っていた。エタノールは、ダイジンと同じ方法で、ハムスターおよびラットの肝臓薄片における５−ＨＴ代謝に作用した。ダイジンおよびエタノールは、脳薄片における５−ＨＴ代謝に効果をしめさなかった。ハムスターのエタノール摂取を約５０％抑制する用量で投与したダイジンは、尿の（５−ＨＴＯＬ）／（５−ＨＩＡＡ）比率を増加させた。
【実施例３】
【００４７】
（化合物の合成、精製および構造同定）
ダイゼイン（化合物２、４、６、８、１１、１３および１８）、プエラリン（化合物１７および３６）、７−ヒドロキシイソフラボン（化合物３、５、７、９、１０、１２および１４）、７−ヒドロキシ−２−エトキシカルボニルイソフラボン（化合物１５および１９）、７−ヒドロキシ−４’−フルオロイソフラボン（化合物２４）、７−ヒドロキシ−４’−ブロモイソフラボン（化合物２６）、７−ヒドロキシ−４−ニトロイソフラボン（化合物２８）、および７−ヒドロキシ−４’−メチルイソフラボン（化合物３０）の誘導体の７−Ｏ−置換基を、Ｒｏｏｋｅら（２０００）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３：４１６９およびｂａｋｅｒおよびＲｏｂｉｎｓｏｎ（１９２８）Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．３１１５に記載されている方法によって合成した。下記のイソフラボンの４’置換誘導体を合成した：７−ヒドロキシ−４’−フルオロイソフラボン（化合物２３）、７−ヒドロキシ−４’−ブロモイソフラボン（化合物２５）、７−ヒドロキシ−４’−ニトロイソフラボン（化合物２７）、７−ヒドロキシ−４’−メチルイソフラボン（化合物２９）、４’，７−ジメトキシイソフラボン（化合物３１）、および７，８−ジメトキシイソフラボン（化合物３４）。合成は、国際公開第９１／１５４８３号、およびＢａｋｅｒ，Ｗ．；Ｃｈａｄｄｅｒｔｏｎ，Ｊ．；Ｈａｒｂｏｒｎｅ，Ｊ．Ｂ．；Ｏｌｌｉｓ  Ｗ．Ｄ．Ａ  ｎｅｗ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｉｓｏｆｌａｖｏｎｅｓ．Ｐａｒｔ  ＩＩ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５３，１８６０−１８６４の開示による、下記のスキーム１、段階１に示される置換デオキシベンゾインの処方に基づいた。
【００４８】
【化２】
2010280676.tif 000003
デオキシベンゾインは、α−ケトホルミル化、分子内アセタール形成、および容易脱水を受けて、ピロン環Ｃを形成し、従って、スキーム１、段階２、および下記に示すイソフラボンを生じる。置換デオキシベンゾインは、適切な置換フェニル酢酸と、適切に置換されたレゾルシノールとをＢＦ３の存在下に反応させることによって合成した。７−Ｏ−置換イソフラボンの合成用の出発物質（７−ヒドロキシイソフラボン、化合物１）は、国際公開第９１／１５４８３号に記載され、反応式１の段階２および３に示され、さらに印刷中のＧａｏら（２００３）Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙにも記載されているように、２，４−ジヒドロキシフェニルベンジルケトン（アルドリッチ・ケミカル社（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，ウィスコンシン州ミルウォーキー））の環化によって調製した。７−ヒドロキシ−２−エトキシカルボニルイソフラボン（化合物２０）は、Ｌｉ，Ｄ．Ｙ．；Ｇａｏ，Ｚ．Ｊ．；Ｊｉ，Ｑ．Ｅ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｉｓｏｆｌａｖｏｎｅｓ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ（Ｉ）−７−ｍｅｔｈｏｘｙ−３’−Ｎ，Ｎ−ｄｉａｌｋｙｌａｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌ−４’−ｈｙｄｒｏｘｙ  ｉｓｏｆｌａｖｏｎｅｓ（Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１，１（２），３８−４２）に示されているように、適切なホルミル等価物の存在下に、対応するデオキシベンゾインを環化することによって調製した。２−カルボキシ誘導体（化合物１６、２１および２２）は、それらの各エチルエステルを加水分解することによって得た。４’−アミノ誘導体（化合物３２および３３）は、国際公開第９１／１５４８３号、およびＬｉ，Ｄ．Ｙ．；Ｇａｏ，Ｚ．Ｊ．；Ｊｉ，Ｑ．Ｅ．ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｉｓｏｆｌａｖｏｎｅｓ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ（Ｉ）−７−ｍｅｔｈｏｘｙ−３’−Ｎ，Ｎ−ｄｉａｌｋｙｌａｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌ−４’−ｈｙｄｒｏｘｙ  ｉｓｏｆｌａｖｏｎｅｓ（Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１，１（２），３８−４２）に記載されている条件下に、対応するそれらの４’−ニトロ誘導体（化合物２７および２８）を還元することによって調製した。合成の充分な説明は下記に示されている。合成した全ての化合物を、Ｓｅｐｈａｄｅｘ−ＬＨ−２０および／またはシリカゲルカラムによって精製した。生成物を、１ＨＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ、ＭＳ、および元素分析によって同定した。この調査において調製した全ての化合物の純度は、ＨＰＬＣおよび２５４ｎｍでのＵＶ検出によって測定したところ９７．８％より大であった。これらの類似体の分子量、融点、分子式および元素分析データは、下記の実施例４に示されている。
【実施例４】
【００４９】
（化合物合成）
本発明に従い、化学式Ｉの化合物を合成した。
【００５０】
【化３】
2010280676.tif 000004
式中、
【００５１】
【化４】
2010280676.tif 000005
2010280676.tif 000006
2010280676.tif 000007
2010280676.tif 000008
2010280676.tif 000009
2010280676.tif 000010
2010280676.tif 000011
である。
【００５２】
一般的な化学物質は、アルドリッチ・ケミカル社（ウィスコンシン州ミルウォーキー）またはＬＡＮＣＡＳＴＥＲ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ社（ニューハンプシャー州ウィンダム）から購入した。使用した全ての有機溶媒はＨＰＬＣ等級であり、Ｊ．Ｐ．Ｂａｋｅｒ（ニュージャージー州フィリップスバーグ）またはＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社（ペンシルバニア州ピッツバーグ）によって供給された。ダイジン（類似体４２）およびグリシチン（類似体４７）は、ＬＣ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（マサチューセッツ州ウォーバーン）から購入した。ダイゼイン（類似体４０）は、初めはＴｙｇｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社（ニュージャージー州プリンストン）によって合成され、後に、ＬＣ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから得た。６−クロロ−７−メチルイソフラボン（類似体３７）、７，３’，４’−トリヒドロキシイソフラボン（類似体３８）、ホルモノネチン（類似体４１）、ゲニステイン（類似体４３）、ゲニスチン（類似体４４）、プルネチン（類似体４５）、バイオチャニンＡ（類似体４６）およびプエラリン（類似体４８）は、Ｉｎｄｏｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社（ニュージャージー州サマヴァイル）の製品であった。７−アセトキシ−２−メチルイソフラボン（類似体３９）は、アルドリッチ社（ウィスコンシン州ミルウォーキー）から購入した。７−Ｏ−置換ダイゼイン（類似体４〜類似体８）は、以前の調査において調製された。Ｒｏｏｋｅ，Ｎ．；Ｌｉ，Ｄ．Ｊ．；Ｌｉ，ｌ．Ｑ．；Ｋｅｕｎｇ，Ｗ．Ｍ．Ｔｈｅ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｍｏｎｏａｍｉｎｅ  ｏｘｉｄａｓｅ−ａｌｄｅｈｙｄｅ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ  ｐａｔｈｗａｙ：ａ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｓｉｔｅ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄａｉｄｚｉｎ。Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，４３，４１６９−４１７９）。セロトニン（５−ＨＴ）は、Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（マサチューセッツ州ナティック）から購入し、その代謝中間体５−Ｈｉａｌは、この実験室において、ラット肝臓ミトコンドリア膜標本をＭａｏ源として使用して、モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）によって触媒される５−ＨＴの酸化的脱アミノ化によって製造した（Ｎｉｌｓｓｏｎ，Ｇ．Ｅ．；Ｔｏｔｔｍａｒ，Ｏ．Ｂｉｏｇｅｎｉｃ  ａｌｄｅｈｙｄｅｓ  ｉｎ  ｂｒａｉｎ：ｏｎ  ｔｈｅｉｒ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｗｉｔｈ  ｒａｔ  ｂｒａｉｎ  ｔｉｓｓｕｅ（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．１９８７，４８，１５６６−１５７２））。使用した他の全ての試薬は、利用可能な最良の等級の試薬であった。
【００５３】
１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、他に指定されなければ、それぞれ、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＭＸ  ５００  ＢＱ分光計によって５００ＭＨｚにおいて、およびＢｒｕｋｅｒ  ＡＭ−５００分光計によって１２６ＭＨｚにおいて（Ｎｕｍｅｇａ  Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  Ｌａｂｓ社（カリフォルニア州サンディエゴ）、ＤＭＳＯを溶媒および内部標準として使用して（１Ｈおよび１３Ｃについて、それぞれ２．５０および３９．５１ｐｐｍ）記録した。質量スペクトルを、インフュージョン（ｉｎｆｕｓｉｏｎ）によって、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＰＥ−ＳＣＩＥＸ  ＡＰＩ  １００質量分析計で測定した。試料を電解スプレー（ｅｌｅｃｔｒｏ  ｓｐｒａｙ）によってイオン化し、スペクトルを陽および陰モードで記録した。融点は、Ｈｏｏｖｅｒ細管融点装置で測定した。元素分析は、ＮｕＭｅｇａ  Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  Ｌａｂｓ社で行った。粗合成生成物は、下記の方法の１つまたは組み合わせによって精製した：Ｓｅｐｈａｄｅｘ  ＬＨ−２０（Ｆｌｕｋａ、２５〜１００μＭ）またはシリカゲル６０（７０−２３０メッシュ、ＥＭ  ＳＣＩＥＮＣＥ）カラムでのクロマトグラフィー、および種々の比率のアセトンまたはクロロホルム／メタノールからの再結晶。分析薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、Ｋｉｓｅｌｇｅｌ  ６０Ｆ２５４プレート（Ｍｅｒｃｋ  Ｋｇａａ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，ドイツ）で行った。
【００５４】
（７−ヒドロキシイソフラボン（類似体１））
２−プロパノール１０．５ｍｌ中の２，４−ジヒドロキシフェニル−ベンジルケトン（６．３ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン０．５ｍｌおよびエチルオルトホルメート（６ｍｌ、３６．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で７時間攪拌し、フラッシュ蒸発によって濃縮した。残渣をメタノール３０ｍｌに溶解し、５０〜６０℃で２０分間攪拌し、４℃で２４時間沈殿させた。形成された黄色がかった沈殿物を濾過によって採集し、少量のメタノールで洗浄し、乾燥して、非晶質粉末（１）５．１６ｇを得た。収率８１．６％（ｗ／ｗ）。融点２０３〜２０５℃。
【００５５】
【化５】
2010280676.tif 000012
【００５６】
（７−メトキシ−４’−ヒドロキシイソフラボン（類似体２））
ＤＭＳＯ（４０ｍｌ）中のダイゼイン（５．１ｇ、２０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、無水Ｋ２ＣＯ３（３．５ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（６ｍｌ、９６．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌し、次に、氷水に注いで、生成物を沈殿させた。沈殿物を酢酸エチルで抽出し、フラッシュ蒸発によって乾燥し、Ｓｅｐｈａｄｅｘ  ＬＨ−２０カラム（クロロホルム：メタノール、７：３）で精製した。最終生成物をアセトンから再結晶して、結晶質類似体２（２．３ｇ）を得た。収率４５．１％（ｗ／ｗ）。融点２１０〜２１１℃。
【００５７】
【化６】
2010280676.tif 000013
【００５８】
（７−メトキシイソフラボン（類似体３））
ダイゼインの代わりに類似体１（５００ｍｇ）を出発物質として使用して、類似体２と同様の方法によってこの化合物を調製した。得られた全生成物は５１５ｍｇであった。収率９７．１％（ｍｏｌ／ｍｏｌ）。
【００５９】
【化７】
2010280676.tif 000014
（７−０−イソプロピルイソフラボン（類似体５））
ＤＭＦ３０ｍｌ中の類似体１（２．５０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、無水Ｋ２ＣＯ３（１．８０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）および２−ブロモプロパン（３．０ｍｌ、３２．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で４時間攪拌し、次に、氷水に注いだ。沈殿物を濾過によって採集し、少量の水で洗浄し、乾燥して、粗生成物の残渣を得た。残渣をＳｅｐｈａｄｅｘ  ＬＨ−２０カラム（クロロホルム：メタノール、７：３）に装填し、純粋生成物を含有する画分を集め、濃縮し、アセトンから再結晶して、結晶質類似体５（１．０５ｇ）を得た。収率４２％（ｗ／ｗ）。融点１１０〜１１１℃。
【００６０】
【化８】
2010280676.tif 000015
【００６１】
（ダイゼイン７−ω−エトキシカルボニルペンチルエーテル（類似体６））
ダイゼイン（７．７ｇ、３０．３１ｍｍｏｌ）、２Ｎ  ＫＯＨ水溶液（３０ｍｌ、６０ｍｍｏｌ）およびアセトン１２０ｍｌの溶液に、エチル−６−ブロモ−１−ヘキサノエート（１２．５ｍｌ、７０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を緩やかに攪拌しながら７２時間還流し、生成物を冷蔵室で一晩沈殿させた。沈殿物をガラス濾過器で採集し、Ｓｅｐｈａｄｅｘ  ＬＨ−２０カラム（クロロホルム：メタノール、７：３）で分画した。純粋生成物を含有する画分を集め、乾燥し、アセトンから再結晶して、類似体６４（６７０ｍｇ）を得た。分析：白色針状結晶；収率５．６％。融点１３０〜１３１℃。
【００６２】
【化９】
2010280676.tif 000016
【００６３】
（７−Ｏ−エトキシカルボニルペンチルイソフラボン（類似体７））
エチル６−ブロモヘキサノエートをアルキル化剤として使用した以外は、類似体５に関して記載したのと同じ方法によって、この化合物を調製した。類似体１（２．５２ｇ）から、類似体７（３．４２ｇ）を得た。収率８５％（ｍｏｌ／ｍｏｌ）。融点１１２〜１１４℃。
【００６４】
【化１０】
2010280676.tif 000017
【００６５】
（７−（ヒドロキシエチルエトキシ）エトキシイソフラボン（類似体９））
２−［２−（２−クロロエトキシ）エトキシ］エタノールをアルキル化剤として使用した以外は、類似体５に関して記載したのと同じ方法によって、この化合物を調製した。類似体１（２ｇ）から、類似体９（１２８０ｍｇ）を得た。収率１４％（ｗ／ｗ）。融点１０５〜１０７℃。
【００６６】
【化１１】
2010280676.tif 000018
【００６７】
（７−Ｏ−アセチルイソフラボン（類似体１０））
無水ピリジン１５ｍｌ中の類似体１（５００ｍｇ）の溶液に、無水酢酸２．０ｍｌを添加した。混合物を６分間緩やかに攪拌し、室温で７２時間置いた。反応生成物を氷水１００ｍｌ中で沈殿させ、濾過によって採集し、少量の冷水で洗浄し、真空乾燥して、類似体９（針状結晶）４９０ｍｇを得た。収率９８％（ｍｏｌ／ｍｏｌ）。融点１３４〜１３５℃。
【００６８】
【化１２】
2010280676.tif 000019
【００６９】
（７−Ｏ−［テトラヒドロ−２−（Ｈ）−ピラン−２−Ｏ−プロパニル］−ダイゼイン（類似体１１））
ダイゼインおよび２−（３−ブロモプロポキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを出発物質として使用した以外は、類似体５に関して記載したのと同じ方法によって、この化合物を調製した。ダイゼイン５．１ｇから、類似体１１（白色非晶質粉末）４．２０ｇを得た。収率８２．４％（ｗ／ｗ）。融点１１２〜１１３℃。
【００７０】
【化１３】
2010280676.tif 000020
【００７１】
（７−Ｏ−［テトラヒドロ−（２Ｈ）−ピラン−２−Ｏ−］プロパニルイソフラボン（類似体１２））
２−（３−ブロモプロポキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランをアルキル化剤として使用した以外は、類似体５に関して記載したのと同じ方法によって、この化合物を調製した。Ｉ（２．３８ｇ）から、類似体１２（針状結晶）２．６７ｇを得た。収率７０．２％（ｍｏｌ／ｍｏｌ）。融点１１３〜１１５℃。
【００７２】
【化１４】
2010280676.tif 000021
【００７３】
（７−Ｏ−（フタルイミド−Ｎ−）ブチルダイゼイン（類似体１３））
ダイゼイン（５．３ｇ、２０．８５ｍｍｏｌ）およびアセトン５０ｍｌの懸濁液に、２Ｎ  ＫＯＨ（１１ｍｌ、２２ｍｍｏｌ）およびＮ−（４−ブロモブチル）−フタルイミド（５．６ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を緩やかに還流させながら７２時間攪拌し、濃縮した。残渣をクロロホルム／メタノル（７：３）に溶解し、Ｓｅｐｈａｄｅｘ  ＬＨ−２０カラム（クロロホルム：メタノール、７：３）に装填した。純粋生成物を含有する画分を集め、濃縮し、アセトンから再結晶して、類似体１３（１．７６ｇ）を得た。収率３３．２％（ｗ／ｗ）。融点１９５〜１９７℃。
【００７４】
【化１５】
2010280676.tif 000022
【００７５】
（イソフラボン７−ω−（Ｎ−フタルイミジルブチル）エーテル（類似体１４）
アセトン５０ｍｌ中の７−ヒドロキシイソフラボン（１．６ｇ、６．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２Ｎ  ＫＯＨ水溶液（７ｍｌ、１４ｍｍｏｌ）を添加した。全ての出発物質が溶解するまで、得られた混合物を室温で攪拌した。この溶液に、Ｎ−４−ブロモブチルフタルイミド（４．４ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を緩やかに還流させながら７２時間攪拌し、冷蔵室に一晩置いた。沈殿物を濾過によって採集し、アセトンから再結晶して、類似体７６（１．２６ｇ）を得た。分析：無色結晶；収率７８．５％（ｗ／ｗ）；融点１６７〜１６８℃。
【００７６】
【化１６】
2010280676.tif 000023
【００７７】
（２−エトキシカルボニル−７−Ｏ−フタルイミド−Ｎ−ブチルイソフラボン（類似体１５））
ＤＭＦ５０ｍｌ中の類似体２０（合成方法は下記参照）（２．５３ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．５９ｇ、１１．４９ｍｍｏｌ）およびＮ−４ブロモブチルフタルイミド（３．０ｇ、１０．６３ｍｍｏｌ）をそれぞれ添加した。混合物を８０℃で１時間攪拌し、次に、氷水に注いだ。沈殿物を濾過によって採集し、少量の水で洗浄し、乾燥し、アセトンで再結晶して、類似体１５（３．８５ｇ）を得た。収率９２．２％（ｍｏｌ／ｍｏｌ）。融点１６３〜１６５℃。
【００７８】
【化１７】
2010280676.tif 000024
【００７９】
（２−カルボキシ−７−Ｏ−フタルイミド−Ｎ−ブチルイソフラボン（類似体１６））
類似体１５を加水分解することによって、この化合物を調製した。メタノール２０ｍｌ中の類似体１５（１．０ｇ）の溶液に、０．０２Ｎ  ＫＯＨ水溶液８０ｍｌを添加した。全ての試料が加水分解されるまで（ＴＬＣ）、混合物を緩やかに還流させながら３時間攪拌した。フラッシュ蒸発によってメタノールを除去した。残留溶液を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２〜３に酸性化して、生成物を沈殿させた。沈殿物を濾過によって採集し、濾液のｐＨが中性になるまで少量の水で洗浄した。次に、溶液を乾燥し、残渣をアセトンから再結晶して、類似体１６（白色結晶）６３０ｍｇを得た。融点１４３〜１４５℃。
【００８０】
【化１８】
2010280676.tif 000025
【００８１】
（７−Ｏ−フタルイミド−Ｎ−ブチルプエラリン（類似体１７）
ダイゼインの代わりにプエラリンを使用した以外は、類似体１３に関して記載したのと同じ方法によって、この化合物を調製した。プエラリン５００ｍｇから類似体１７（白色粉末）５１２ｍｇを得た。収率６９．０％。融点６８〜６９℃。
【００８２】
【化１９】
2010280676.tif 000026
【００８３】
（ダイゼイン７−Ｏ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−メチルエーテル（類似体１８））
ダイゼインおよび１−クロロメチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾールを出発物質として使用した以外は、類似体５に関して記載したのと同じ方法によって、この化合物を調製した。ダイゼイン５．１ｇから類似体１８（４．３５ｇ）を得た。収率８５．３％（ｗ／ｗ）融点２２７〜２２８℃。
【００８４】
【化２０】
2010280676.tif 000027
【００８５】
（２−エトキシカルボニル−７−Ｏ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−メチルイソフラボン（類似体１９））
ダイゼインの代わりに類似体２０（合成方法に関しては下記参照）を使用した以外は、類似体１８に関して記載したのと同じ方法によって、この化合物を調製した。類似体２０（３．１ｇ）から類似体１９（１．４３ｇ）を得た。収率４６％（ｗ／ｗ）。融点１８２〜１８３℃。
【００８６】
【化２１】
2010280676.tif 000028
【００８７】
（２−エトキシカルボニル−７−ヒドロキシイソフラボン（類似体２０））
ピリジン２０ｍｌ中の２，４−ジヒドロキシフェニルベンジルケトン（４．５６ｇ、２０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、エチルクロロオキソアセテート（３．５ｍｌ、３１．２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間緩やかに攪拌し、黄色がかった沈殿物を揺り動かした。沈殿物を濾過によって採集し、乾燥し、クロロホルム：メタノール（７：３）に再溶解し、Ｓｅｐｈａｄｅｘ  ＬＨ−２０（クロロホルム：メタノール、７：３）に装填した。純粋生成物を含有する画分を集め、濃縮し、アセトンから再結晶して、類似体２０（４ｇ）を得た。収率８７．６１％。融点２１３〜２１４℃。
【００８８】
【化２２】
2010280676.tif 000029
【００８９】
（２−カルボキシ−７−ヒドロキシイソフラボン（類似体２１））
類似体２０を加水分解することによって、この化合物を得た。メタノール１０ｍｌ中の類似体２０（１ｇ）の溶液に、０．２Ｎ  ＫＯＨ水溶液２０ｍｌを添加した。類似体２０が完全に加水分解するまで（ＴＬＣによって監視）、混合物を緩やかに還流させながら２時間攪拌した。メタノールを回転蒸発器で除去した。残留溶液中の加水分解生成物を、酸性化（ＨＣｌ、ｐＨ２〜３）によって沈殿させた。沈殿物を濾過によって採集し、濾液のｐＨが中性に近づくまで、少量の水で洗浄し、アセトンから再結晶して、純粋類似体２１（６３０ｍｇ）を得た。収率６３％（ｗ／ｗ）。融点２５７〜２５８℃。
【００９０】
【化２３】
2010280676.tif 000030
【００９１】
（２−カルボキシ−７−ω−カルボキシペンチルイソフラボン（類似体２２））
ＤＭＦ６０ｍｌ中の類似体２０（５．０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．６ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）およびエチル６−ブロモヘキサノエート（３ｍｌ、１６．８６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間還流し、氷水１００ｍｌ中に注いだ。生成物を酢酸エチルから抽出し、蒸発乾固した。乾燥残渣をメタノール２０ｍｌに溶解し、次に、１Ｎ  ＫＯＨ（２０ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。エチルエステルが完全に加水分解するまで（ＴＬＣによって監視）、混合物を緩やかに還流させながら２時間攪拌した。溶媒を減圧除去した。残渣をクロロホルム／メタノール（７：３）に溶解し、Ｓｅｐｈａｄｅｘ  ＬＨ−２０カラム（クロロホルム：メタノール、７：３）で精製した。純粋生成物を含有する画分を集め、濃縮し、アセトンから再結晶して、類似体２２（５．３４ｇ）を得た。収率８３．７％。融点１５７〜１５９℃。
【００９２】
【化２４】
2010280676.tif 000031
【００９３】
（７−ヒドロキシ−４’−フルオロイソフラボン（類似体２３））
４−フルオロフェニル酢酸（１．５４ｇ、９０．５ｍｍｏｌ）、レゾルシノール（１１．０ｇ、９９．９ｍｍｏｌ）および三フッ化ホウ素ジエチルエーテル５０ｍｌの混合物を、８０℃で５時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、次に、Ｋ２ＣＯ３水溶液、次に水で、水層のｐＨが７に近づくまで洗浄した。生成物を、酢酸エチルで抽出し、濃縮した。残渣を溶解し、Ｓｅｐｈａｄｅｘ  ＬＨ−２０カラム（クロロホルム：メタノール、７：３）に装填した。純粋類似体２３を含有する画分を集め、乾燥して、粗２，４−ジヒドロキシフェニル−４’−フルオロベンジルケトン（Ｉ）３．５ｇを得た。２−プロパノール２０ｍｌ中の該粗生成物３．５ｇに、モルホリン１．０ｍｌおよびトリエチルオルトホルメート２．５ｍｌを添加した。混合物を８０℃で７時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をメタノール３０ｍｌに溶解し、５０℃で３０分間攪拌した。溶液を室温に冷却し、４℃で一晩置いた。白色結晶を濾過によって採集し、少量のメタノールで洗浄し、乾燥して、類似体２３（１．５３ｇ）を得た。収率４３．７％（ｗ／ｗ）。融点２３５〜２３６℃。
【００９４】
【化２５】
2010280676.tif 000032
【００９５】
（７−Ｏ−エトキシカルボニルペンチル−４’−フルオロイソフラボン（類似体２４））
出発物質が類似体２３およびエチル６−ブロモヘキサノエートであった以外は、類似体５に関して記載したのと同じ方法によって、この化合物を調製した。類似体２３（１．２８ｇ）から、類似体２４（針状結晶）９６４ｍｇを得た。収率７５．３％（ｗ／ｗ）。融点９１〜９３℃。
【００９６】
【化２６】
2010280676.tif 000033
【００９７】
（７−ヒドロキシ−４’−ブロモイソフラボン（類似体２５））
この合成は、４−フルオロフェニル酢酸の代わりに４−ブロモフェニル酢酸を使用した以外は、類似体２３に関して記載した合成と同様であった。この合成の結果、類似体２５（１．４１ｇ）を得た。収率４２％（レゾルシノールに基づく、ｗ／ｗ）。融点２６６〜２６８℃。
【００９８】
【化２７】
2010280676.tif 000034
【００９９】
（４’−ブロモイソフラボン７−ω−エトキシカルボニルペンチルエーテル（類似体２６））
４−ブロモフェニル酢酸（４．３６ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）、レゾルシノール（３．３６ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）および三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯化合物５０ｍｌを含有する反応混合物を、８０℃で５時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、次に、Ｋ２ＣＯ３水溶液、次に水で、水層のｐＨが約７に達するまで洗浄した。生成物を酢酸エチルで抽出し、フラッシュ蒸発によって濃縮した。残渣を溶解し、Ｓｅｐｈａｄｅｘ  ＬＨ−２０カラム（クロロホルム：メタノール、７：３）で分画した。純粋生成物２，４−ジヒドロキシフェニル−４’−ブロモベンジルケトンを含む画分を集め、蒸発乾固した。この残渣に、２−プロパノール５０ｍｌ、モルホリン７．０ｍｌおよびトリエチルオルトホルメート１０ｍｌを添加した。反応混合物を８０℃で２４時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をメタノール２０ｍｌに溶解し、５０℃でさらに２０分間攪拌した。溶液を室温に冷却し、４℃で一晩置いた。４’−ブロモ−７−ヒドロキシルイソフラボンの黄色沈殿物（２．８ｇ）を濾過によって採集した。沈殿物をＤＭＦ  ５０ｍｌに溶解し、この溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．７６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、次にエチル６−ブロモヘキサノエート（６．０ｍｌ、３３．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を攪拌し、８０℃で３．５時間加熱し、氷水２００ｍｌに注いだ。形成された沈殿物を濾過によって採集し、Ｓｅｐｈａｄｅｘ  ＬＨ−２０カラム（クロロホルム：メタノール、７：３）で分画した。純粋生成物を含有する画分を集め、濃縮し、アセトンから再結晶して、純粋類似体１０４（１．６２ｇ）を得た。分析：白色結晶；収率５７．１％；融点１２２〜１２４℃。
【０１００】
【化２８】
2010280676.tif 000035
【０１０１】
（７−ヒドロキシ−４’−ニトロイソフラボン（類似体２７））
出発物質４−フルオロフェニル酢酸の代わりに４−ニトロフェニル酢酸を使用した以外は、類似体２３に関して記載した同じ方法によって、この化合物を調製した。合計１．３５ｇの類似体２７を得た。収率３８．６％（ｗ／ｗ）。融点２７０℃（分解）。
【０１０２】
【化２９】
2010280676.tif 000036
【０１０３】
（７−Ｏ−エトキシカルボニルペンチル−４’−ニトロイソフラボン（類似体２８））
類似体２７を出発物質として使用した以外は、類似体２４に関して記載した同じ方法によって、この化合物を調製した。この合成から合計２７０ｍｇの類似体２８を得た。収率１３．５％（ｗ／ｗ）。融点１７３〜１７５℃。
【０１０４】
【化３０】
2010280676.tif 000037
【０１０５】
（７−ヒドロキシ−４’−メチルイソフラボン（類似体２９））
４−フルオロフェニル酢酸の代わりにｐ−トリル酢酸を使用した以外は、類似体２３に関して記載した同様の方法によって、この化合物を調製した。合計７８０ｍｇの類似体２９をこの手順から得た。収率２１．３％（レゾルシノールに基づく、ｗ／ｗ）。融点２４１〜２４３℃。
【０１０６】
【化３１】
2010280676.tif 000038
【０１０７】
（７−Ｏ−エトキシカルボニルペンチル−４’−メチルイソフラボン（類似体３０））
出発物質が類似体２９およびエチル６−ブロモヘキサノエートであった以外は、類似体５に関して記載した同じ方法によって、この化合物を調製した。この合成によって、類似体３０（９００ｍｇ）を得た。収率３５．７１％（ｗ／ｗ）。融点１４１〜１４２℃。
【０１０８】
【化３２】
2010280676.tif 000039
【０１０９】
（７，４’−ジメトキシイソフラボン（類似体３１））
ＤＭＳＯ（４０ｍｌ）中のダイジン（１．２８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨペレット３．８４ｇを添加した。混合物を室温で６分間攪拌し、ヨードメタン（３ｍｌ、４８．２ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温でさらに６分間攪拌し、氷水に注いだ。水中の生成物をクロロホルムで抽出し、乾燥した。残渣をＳｅｐｈａｄｅｘ  ＬＨ−２０カラム（クロロホルム／メタノール、７：３）で分画した。純粋生成物を含有する画分を集め、濃縮し、アセトンから再結晶して、類似体３１（針状結晶）４５０ｍｇを得た。収率３５．２％（ｗ／ｗ）。融点１６２〜１６３℃。
【０１１０】
【化３３】
2010280676.tif 000040
【０１１１】
（７−ヒドロキシ−４’−アミノイソフラボン（類似体３２））
類似体２７の還元によって、この化合物を調製した。類似体２７（５００ｍｇ）およびエタノール（５０ｍｌ）の懸濁液に、亜鉛粉末１．０ｇを添加した。氷酢酸１０ｍｌをゆっくり添加しながら、混合物を５０℃で３０分間攪拌した。類似体２７を完全に還元した後に、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。濃縮物を水２０ｍｌに懸濁し、酢酸エチルで抽出した。有機相を蒸発乾固し、残渣をメタノール：クロロホルム：石油エーテル（３０〜６０℃）（１：５：２０）から再結晶して、類似体３２（１５３ｍｇ）を黄色非晶質粉末として得た。収率３０．６％（ｗ／ｗ）。融点２５０℃（分解）。
【０１１２】
【化３４】
2010280676.tif 000041
【０１１３】
（７−エトキシカルボニルペンチル−４’−アミノイソフラボン（類似体３３））
類似体３２に関して記載した同じ条件下で、類似体２８を還元することによって、この化合物を調製した。類似体３３（合計８６３ｍｇ）を得た。収率４３．２％（ｗ／ｗ）。融点１４７〜１４８℃。
【０１１４】
【化３５】
2010280676.tif 000042
【０１１５】
（７，８−ジメトキシイソフラボン（類似体３４））
類似体２３の合成に関して記載したように、この化合物を調製した。フェニル酢酸（２．７６ｇ、２０．０８ｍｍｏｌ）、２，３−ジメトキシフェノール（５．０ｇ、３２．４３ｍｍｏｌ）および三フッ化ホウ素ジエチルエーテル５０ｍｌの混合物を、８０℃で１９時間攪拌した。次に、反応混合物を室温に冷却し、濾液のｐＨが中性に近づくまでＫ２ＣＯ３水溶液および水で順次に洗浄した。生成物を、酢酸エチルで抽出し、濃縮乾固した。２−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシフェニルベンジルケトンを主として含有する残渣を、２−プロパノール５０ｍｌおよびモルホリン３．０ｍｌに溶解し、トリエチルオルトホルメート（６．０ｍｌ、３６．０７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で２０時間攪拌し、蒸発乾固した。残渣をシリカゲル（クロロホルム／メタノール系）で分画し、純粋生成物を含有する画分を集め、乾燥し、アセトンから再結晶して、類似体３４（板状結晶）３００ｍｇを得た。
収率６％（２，３−ジメトキシフェノールに基づく、ｗ／ｗ）。融点１４３〜１４４℃。
【０１１６】
【化３６】
2010280676.tif 000043
【０１１７】
（７−エチルイソフラボン（類似体３５））
類似体２３の合成に関して記載した同じ方法によって、この化合物を調製した。三フッ化ホウ素ジエチルエーテル５０ｍｌ中のフェニル酢酸（６．５１ｇ、４７．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、３−エチルフェノール（６．５ｍｌ、５３．２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で２１時間攪拌し、室温に冷却し、次に、洗浄液のｐＨが中性に近づくまでＫ２ＣＯ３水溶液および水で洗浄した。生成物を酢酸エチルで抽出し、濃縮した。残渣を２−プロパノール５０ｍｌおよびトリエチルホルメート（８ｍｌ、４８．１ｍｍｏｌ）に溶解し、モルホリン３ｍｌを添加した。混合物を８０℃で７時間攪拌し、溶媒をフラッシュ蒸発によって除去した。得られたシロップ状物をメタノール３０ｍｌに溶解し、５０℃で３０分間攪拌し、室温に冷却し、４℃で一晩置いた。結晶を濾過によって採集し、少量のアセトンで洗浄して、類似体３５（７９０ｍｇ）を得た。収率１２．２％（３−エチルフェノールに基づく、ｗ／ｗ）。融点１０３〜１０４℃。
【０１１８】
【化３７】
2010280676.tif 000044
【０１１９】
（７−エトキシルカルボニルペントキシプエラリン（類似体３６））
類似体５に関して記載した同じ方法によって、この化合物を調製した。ＤＭＦ６０ｍｌ中のプエラリン（３．５ｇ、８．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、無水Ｋ２ＣＯ３（２．７６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）およびエチル６−ブロモヘキサノエート（６．０ｍｌ、３３．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で６時間攪拌し、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラム（クロロホルム：メタノール、８：２）、次にＳｅｐｈａｄｅｘ  ＬＨ−２０カラム（クロロホルム：メタノール、７：３）で分画した。最終生成物を石油エーテル：クロロホルム：メタノール（１０：０．５：０．１）から再結晶して、類似体３６（白色非晶質粉末）３．１９ｇを得た。収率９１．１４％（ｗ／ｗ）。融点１６５〜１６８℃。
【０１２０】
【化３８】
2010280676.tif 000045
【０１２１】
（ダイゼイン７−ω−ヒドロキシヘキシルエーテル（類似体５０））
６−ブロモ−１−ヘキサノール（３ｍｌ、２２．９３ｍｍｏｌ）をアルキル化剤として使用して、類似体７５に関して記載した方法によって類似体５０を合成した。還流後、反応混合物を１２時間冷蔵した。冷蔵の間に形成した沈殿物を採集し、Ｓｅｐｈａｄｅｘ  ＬＨ−２０カラム（メタノール）で分画した。純粋生成物を含有する画分を集め、乾燥し、アセトンから再結晶して、類似体５０（１．１６ｇ）を得た。分析：白色非晶質粉末；収率１６．４％；融点１７７〜１７８．５℃。
【０１２２】
【化３９】
2010280676.tif 000046
【０１２３】
（ダイゼイン７−ω−エトキシカルボニルブチルエーテル（類似体５３））
ダイゼイン（５．１ｇ、２０．０８ｍｍｏｌ）、２Ｎ  ＫＯＨ水溶液（８．０ｍｌ、１６ｍｍｏｌ）およびアセトン（５０ｍｌ）の溶液に、エチル−５−ブロモバレレート（３．５ｍｌ、２２．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を緩やかに攪拌しながら７２時間還流し、冷却し、４℃で一晩置いた。沈殿物をガラス濾過器で採集し、Ｓｅｐｈａｄｅｘ  ＬＨ−２０カラム（クロロホルム：メタノール、７：３）で分画した。純粋生成物を含有する画分を集め、乾燥し、アセトンから再結晶して、類似体５３（６７０ｍｇ）を得た。分析：無色板状結晶；収率８．８％；融点１４６〜１４８℃。
【０１２４】
【化４０】
2010280676.tif 000047
【０１２５】
（ダイゼイン７−ω−ヒドロキシノニルエーテル（類似体５７））
アセトン６０ｍｌ中のダイゼイン（５．１ｇ、２０．０８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２Ｎ  ＫＯＨ水溶液（１５ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。ダイゼインが完全に溶解するまで、混合物を室温で攪拌した。次に、９−ブロモ−１−ノナノール（５ｇ、２２．４１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を緩やかに還流させながら７２時間攪拌した。反応混合物を冷却し、４℃で一晩置いた。沈殿物を濾過によって採集し、Ｓｅｐｈａｄｅｘ  ＬＨ−２０カラム（クロロホルム：メタノール、７：３）で分画した。純粋生成物を含有する画分を集め、濃縮し、アセトンから再結晶して、類似体５７（３０５ｍｇ）を得た。分析：無色板状結晶；収率５．９８％；融点１６５〜１６７℃。
【０１２６】
【化４１】
2010280676.tif 000048
【０１２７】
（ダイゼイン７−ω−ヒドロキシドデシルエーテル（類似体６３））
１２−ブロモ−１−ドデカノール（５ｇ、１８．８５ｍｍｏｌ）をアルキル化剤として使用して、類似体５７に関して記載した手順によって、類似体６３を合成し、精製した。分析：白色非晶質粉末；収率２０．５％；融点１４２〜１４４℃。
【０１２８】
【化４２】
2010280676.tif 000049
【０１２９】
（ダイゼイン７−（１’’Ｈ−インドール−３’’−イル）−エチルエーテル（類似体７３））
ＤＭＦ６０ｍｌ中のダイゼイン（５．１ｇ、２０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７．７ｇ、５５．７１ｍｍｏｌ）および３−（２−ブロモエチル）インドール（５．０ｇ、２２．３１ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。混合物を攪拌し、８０℃で４時間加熱し、反応混合物を氷水２００ｍｌに注ぐことによって沈殿させた。沈殿物を濾過によって採集し、Ｓｅｐｈａｄｅｘ  ＬＨ−２０カラム（クロロホルム：メタノール、７：３）で分画した。純粋生成物を含有する画分を集め、濃縮し、アセトンから再結晶して、類似体７３（２．５ｇ）を得た。分析：白色結晶質生成物；収率４９％；融点２０３〜２０５℃。
【０１３０】
【化４３】
2010280676.tif 000050
【０１３１】
（ダイゼイン７−ヒドロキシエチルエーテル（類似体７５））
アセトン６０ｍｌ中のダイゼイン（５．３ｇ、２０．８７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２Ｎ  ＫＯＨ水溶液（１３ｍｌ、２６ｍｍｏｌ）を強く攪拌しながら添加した。ダイゼインが完全に溶解した後に、２−ブロモエタノール（２ｍｌ、２８．２１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を緩やかに攪拌しながら７２時間還流した。揮発性溶媒を蒸発させ、残渣を水および酢酸エチルに分配した。酢酸エチル層の生成物を、シリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル：メタノール、６：３：１）、ついでＳｅｐｈａｄｅｘ  ＬＨ−２０カラム（メタノール）によってさらに精製した。純粋生成物を含有する画分を集め、乾燥し、アセトンから再結晶して、類似体７５（１．７ｇ）を得た。分析：白色非晶質粉末；収率２８．５％；融点２１０〜２１２℃；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
元素分析（Ｃ１７Ｈ１４Ｏ５）：Ｃａｃｌｄ：Ｃ，６８．４５；Ｈ，４．７３、Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６７．８６；Ｈ，４．２３。
【０１３２】
（ダイゼイン７−［２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン−３−Ｎ−イル］−エトキシルエーテル（類似体７８））
ダイゼイン（５．１ｇ、２０．０６ｍｍｏｌ）およびアセトン５０ｍｌの懸濁液に、２Ｎ  ＫＯＨ水溶液（３０ｍｌ、６０．０ｍｍｏｌ）および３−（２−クロロエチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）キナゾリンジオン（５．０ｇ、２２．２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４８時間攪拌した。沈殿物を濾過し、乾燥し、先ずシリカゲルカラム（クロロホルム：メタノール、９．２５：０．７５）、次にＳｅｐｈａｄｅｘ  ＬＨ−２０カラム（クロロホルム：メタノール、７：３）で分画した。純粋生成物を含有する画分を集め、濃縮し、アセトンから再結晶して、ＨＰＬＣ純粋生成物６１７ｍｇを得た。分析：白色結晶；収率１２．９％；融点２７０℃（分解）。
【０１３３】
【化４４】
2010280676.tif 000051
【０１３４】
（ダイゼイン７−（４’’，６’’−ジメトキシ−１’’，３’’，５’’−トリアジン）−２’’−イルエーテル（類似体８１）およびダイゼイン７，４’−ジ−（４’’，６’’−ジメトキシ−１’’，３’’，５’’−トリアジン）−２’’−イルエーテル（類似体８２））
ＤＭＦ６０ｍｌ中のダイゼイン（５．１ｇ、２０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．２ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（５．０ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。混合物を攪拌し、８０℃で４時間加熱し、生成物を氷水２００ｍｌに沈殿させた。沈殿物を濾過によって採集し、Ｓｅｐｈａｄｅｘ  ＬＨ−２０カラム（クロロホルム：メタノール、７：３）で分画した。それによって純粋生成物を含有する画分を集め、濃縮し、アセトンから再結晶して、類似体８１（１．２９ｇ）および類似体８２（７．５ｇ）を得た。分析：類似体８１、白色結晶；収率２５．３％；融点２２６〜２２８℃。
【０１３５】
【化４５】
2010280676.tif 000052
（ダイゼイン７−Ｎ−（２’’（３’’Ｈ）−ベンゾチアゾロニル）−メチルエーテル（類似体８３））
ＤＭＦ６０ｍｌ中のダイゼイン（５．１ｇ、２０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．０ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）および３−クロロメチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾロン（５．０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。混合物を攪拌し、８０℃で１４時間加熱し、生成物を氷水２００ｍｌに沈殿させた。沈殿物を濾過によって採集し、Ｓｅｐｈａｄｅｘ  ＬＨ−２０カラム（クロロホルム：メタノール、７：３）で分画した。純粋生成物を含有する画分を集め、濃縮し、アセトンから再結晶して、類似体８３（５．０２ｇ）を得た。分析：無色結晶；収率９８．４％；融点２３４〜２３５℃。
【０１３６】
【化４６】
2010280676.tif 000053
【０１３７】
（ダイゼイン４’−（１’’−フェニル−１’’Ｈ−テトラゾール−５’’−イル）エーテル（類似体８６））
ＤＭＦ６０ｍｌ中のダイゼイン（５．１ｇ、２０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．０ｇ、２１．７４ｍｍｏｌ）および５−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール（３．６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。混合物を攪拌し、８０℃で４時間加熱し、生成物を氷水２００ｍｌに沈殿させた。沈殿物を濾過によって採集し、Ｓｅｐｈａｄｅｘ  ＬＨ−２０カラム（クロロホルム：メタノール、７：３）で分画した。純粋生成物を含有する画分を集め、濃縮し、アセトンから再結晶して、類似体８６（４．４ｇ）を得た。分析：無色結晶；収率８６．３％；融点２６５〜２６７℃。
【０１３８】
【化４７】
2010280676.tif 000054
【０１３９】
（ダイゼイン７−（６’’−クロロピペロニル）エーテル（類似体８７））
ＤＭＦ６０ｍｌ中のダイゼイン（５．１ｇ、２０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．７ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）および６−クロロピペロニルクロリド（５．０ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。混合物を攪拌し、８０℃で１５時間加熱し、生成物を氷水２００ｍｌに沈殿させた。沈殿物を濾過によって採集し、Ｓｅｐｈａｄｅｘ  ＬＨ−２０カラム（クロロホルム：メタノール、７：３）で分画した。純粋生成物を含有する画分を集め、濃縮し、アセトンから再結晶して、類似体８７（６．４ｇ）を得た。分析：無色結晶；収率７５．５％；融点２５４〜２５６℃。
【０１４０】
【化４８】
2010280676.tif 000055
【０１４１】
（ダイゼイン７−ω−（３’’−クロロフェニルピペロジン）−４−Ｎ−プロピルエーテル（類似体８８））
ＤＭＦ６０ｍｌ中のダイゼイン（５．１ｇ、２０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．０ｇ、２１．７４ｍｍｏｌ）および１−（３−クロロフェニル）−４−（３−クロロプロピル）ピペラジン一塩酸塩（６．２ｇ、２０．０２ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。混合物を攪拌し、８０℃で４時間加熱し、生成物を氷水２００ｍｌに沈殿させた。沈殿物を濾過によって採集し、Ｓｅｐｈａｄｅｘ  ＬＨ−２０カラム（クロロホルム：メタノール、７：３）で分画した。純粋生成物を含有する画分を集め、濃縮し、アセトンから再結晶して、類似体８８（３．４８ｇ）を得た。分析：純粋白色非晶質粉末；収率６８．２％；融点１８３〜１８５℃。
【０１４２】
【化４９】
2010280676.tif 000056
【０１４３】
（ダイゼイン７−（２’’−エトキシカルボニルフルフリル）エーテル（類似体８９））
ＤＭＦ６０ｍｌ中のダイゼイン（５．１ｇ、２０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．９５ｇ、２１．３８ｍｍｏｌ）およびエチル５−（クロロメチル）−２−フランカルボキシレート（５．０ｇ、２６．５１ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。混合物を攪拌し、８０℃で１．５時間加熱し、生成物を氷水２００ｍｌに沈殿させた。沈殿物を濾過によって採集し、Ｓｅｐｈａｄｅｘ  ＬＨ−２０カラム（クロロホルム：メタノール、７：３）で分画した。純粋生成物を含有する画分を集め、濃縮し、アセトンから再結晶して、類似体８９（５．８９ｇ）を得た。分析：白色非晶質粉末；収率７２．３％；融点２０８〜２１０℃。
【０１４４】
【化５０】
2010280676.tif 000057
【０１４５】
（ダイゼイン７−（１，８−ナフタルイミド−Ｎ−イル）−エトキシルエーテル（類似体９０））
ダイゼイン（５．１ｇ、２０．０６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ６０ｍｌに溶解し、Ｋ２ＣＯ３（３．０ｇ、２１．７４ｍｍｏｌ）および１−（クロロメチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（５．０ｇ、１９．２５ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。混合物を８０℃で４時間攪拌し、次に、氷水２００ｍｌに注いだ。沈殿物を採集し、乾燥し、Ｓｅｐｈａｄｅｘ  ＬＨ−２０カラム（クロロホルム：メタノール、７：３）で精製した。生成物を含有する画分を集め、濃縮し、アセトンから再結晶して、結晶質生成物５６２ｍｇを得た。分析：収率１１．０％ｗ／ｗ；融点２７８〜２８０℃。
【０１４６】
【化５１】
2010280676.tif 000058
【０１４７】
（ダイゼイン７−（２’’−カルボキシフルフリル）エーテル（類似体９９））
類似体８９の加水分解によって、この化合物を調製した。メタノール２０ｍｌ中の類似体８９（１．０ｇ）の溶液に、２Ｎ  ＫＯＨ水溶液２ｍｌおよび水１０ｍｌを添加した。混合物を攪拌し、全ての反応物が加水分解されるまで（ＴＬＣによって監視）、２時間にわたって緩やかに還流させた。反応混合物をフラッシュ蒸発によって濃縮し、ｐＨを３〜４に調節することによって生成物を沈殿させた。沈殿物を濾過によって採集し、アセトンからの再結晶によって精製して、結晶質類似体９９（７３０ｍｇ）を得た。分析：収率７３％。
【０１４８】
【化５２】
2010280676.tif 000059
【実施例５】
【０１４９】
（ＭＡＯおよびＡＬＤＨ−２アッセイ）
いくつかの合成化合物を、ＭＡＯおよびＡＬＤＨ−２抑制活性について試験した。勾配精製ハムスター肝臓ミトコンドリア試料の溶解物の膜および上澄み画分を、それぞれＭＡＯおよびＡＬＤＨ−２の源として使用した。確立した手順（Ｒｏｏｋｅら、（２０００）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３：４１６９）によって、ＡＬＤＨ−２およびＭＡＯ活性アッセイを行った。
【実施例６】
【０１５０】
（エタノール摂取実験）
ハムスターのエタノール摂取における、新たに合成した類似体の効果を、下記の方法によって測定した。動物は、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社（０１８８７マサチューセッツ州ウィルミントン）またはＨａｒｌａｎ  Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ社（４６２２９インディアナ州インディアナポリス（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ））から購入した雄成長ゴールデンハムスター（異系交配、Ｌａｋｅｖｉｅｗ  Ｌａｋ：ＬＶＧ［ＳＹＲ］）であった。到着してすぐに、２３℃、湿度３５〜４５％に維持した部屋に、１２／１２時間  明／暗サイクル（明は０６００〜１８００時）で、Ｐｕｒｉｎａ  ｃｈｏｗ（５００１）および１５％  ｖ／ｖエタノール溶液の随意摂取において収容した。１週間後、各ハムスターを個々のステンレス鋼ケージ（２６×１８×１７．５ｃｍ）に移した。２本の５０ｍｌ摂取ビン（一方は水、他方は１５％エタノール溶液を収容する）連続的に供給した。こぼれたものをケージの外側に位置する管に向ける傾いた台に取り付けたホルダーに、ビンを配置した。各ケージの２本の摂取ビンの位置を毎日変えて、位置優先の発生を防止した。液体摂取を、毎日０９００時に測定した。有意量（＞８ｍｌ／日）かつ一貫量（日変動＜±２０％）のエタノール溶液を飲んだハムスターを、試験用に選択した。基準エタノールおよび水摂取を確立するために、１ｍｌの滅菌食塩水を各ハムスターに１５００〜１６００時において６日間毎日投与した（食塩水対照期間、第１日〜第６日）。次に、試験化合物の日用量０．０７ｍｍｏｌを５日間連続で投与した（処置期間、第７日〜第１１日）。最後の投与の後に、エタノールおよび水摂取をさらに６日間モニターした（後処置期間、第１２日〜第１７日）。結果は、これらの類似体が、０．０７ｍｍｏｌ／日／ハムスターの投与量において、ハムスターのエタノール摂取を抑制することを示した。試験した１７の活性類似体のうちの５つ（類似体８１、８７、８８、８９および９９）がダイジンより有効であった。等用量において、ダイジンは、エタノール摂取を約５５％抑制した（表１）。
【０１５１】
【表１】
2010280676.tif 000060
【実施例７】
【０１５２】
（構造／活性の関係（ＳＡＲ））
ＡＬＤＨ−２およびＭＡＯ阻害の有効性における、イソフラボンの２，３’，４’，５，６および８位置での置換の効果を評価し、結果を下記に示す。
（４’−ＯＨの置換）
９つの、ダイジンの４’，７−Ｏ−二置換類似体を合成し、それらのＡＬＤＨ−２およびＭＡＯ阻害活性を試験し、それらの各７−Ｏ−一置換類似体と比較した。全ての一置換類似体は、ＡＬＤＨ−２（ＩＣ５０＝０．０８〜９μＭ）を阻害したが、二置換類似体はいずれも阻害性でなかった（ＧＡＯら、（２００１）Ｊ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４４：３３２８）。試験した一置換類似体のうち３つの類似体はＭＡＯを阻害し、二置換はこの活性も示さなかった。これは、遊離４’−ヒドロキシルおよび／またはより小さい４’−置換基が、抗飲酒癖活性を付与することを示した。
【０１５３】
４’−置換のＳＡＲをさらに評価するために、２系列の７−Ｏ−置換類似体を合成した：７−Ｏ−置換４’−ヒドロキシイソフラボン（類似体２、４、６、８、１１および１３）および７−Ｏ−置換イソフラボン（類似体３、５、７、９、１２および１４）。７−Ｏ−置換４’−ヒドロキシイソフラボン系列の全ての類似体は、有効なＡＬＤＨ−２阻害剤であり、ＩＣ５０値は０．０４μＭ〜０．２８μＭであった。７−Ｏ−置換イソフラボン誘導体もＡＬＤＨ−２を阻害したが、それらは４’−ヒドロキシ対応物より低い有効性であり、ＩＣ５０値は０．１μＭ〜１．５μＭであった。全ての場合において、４’−ＯＨ／４’Ｈ置換は、ＡＬＤＨ−２阻害の有効性を減少させ、ＩＣ５０値を２倍（類似体６／類似体７）から１９倍（類似体４／類似体５）に増加させた。しかし、ＭＡＯ阻害における４’−ＯＨ／４’Ｈ置換の効果は、さらに顕著であった。全ての４’ヒドロキシル誘導体（類似体２、４、６、８、１１および１３）はＭＡＯを阻害したが、４’−Ｈ系列（類似体３、５、７、９、１２および１４）はいずれもＭＡＯにおけるどのような効果も示さなかった。４’−ＯＨ／４’−Ｈ置換の効果が７−Ｏ−置換基の性質と無関係であるという事実は、４’−ヒドロキシルがＭＡＯ阻害に影響を与えうることを示した。
【０１５４】
理論に縛られるものではないが、４’−ＯＨをＨで置き換えることは、イソフラボン分子の極性および水素結合能力を減少させる作用をしうる。さらに、それは、Ｂ環の電子密度の再分布を誘発しうる。これらの要因が、単独かまたは組み合わさって、減少したＡＬＤＨ−２および／またはＭＡＯ阻害を生じうる。ＭＡＯおよびＡＬＤＨ−２阻害の有効性における、４’−置換基の極性、水素結合能力ならびに電子供与および求引性特性の効果を探るために、２系列の４’−置換類似体を合成し、試験した：７−Ｏ−ω−エトキシカルボニルペンチル−および７−ヒドロキシ−イソフラボン。７−Ｏ−ω−エトキシカルボニルペンチルイソフラボンの中で、４’−ＮＨ２（類似体３３）、４’−ＯＨ（類似体６）および４’−Ｈ（類似体７）が、４’−Ｆ（類似体２４）、４’−Ｂｒ（類似体２６）および４’−ＣＨ３（類似体３０）誘導体より高い有効性のＡＬＤＨ−２阻害剤であった。４’−ＮＯ２誘導体（類似体２８）は阻害性でなかった。これは、４’−置換基の極性、水素結合能力および電子求引性および放出特性が、ＡＬＤＨ−２阻害の有効性に影響を与えたことを示した。最も有効な阻害剤は、極性（低疎水定数）、電子放出および水素結合形成４’−置換基を有する類似体、例えば類似体３３（４’−ＮＨ２）および類似体６（４’−ＯＨ）であった。４’−ＣＨ３（類似体３０）および４’−Ｂｒ（類似体２６）誘導体は、それぞれ０．５６および０．８６のπ値（表２）を有する高い脂肪親和性であり、従って、かなり低い有効性のＡＬＤＨ−２阻害剤であった。
【０１５５】
【表２】
2010280676.tif 000061
１’−ベンゾピラン官能基の存在にもかかわらず、１３Ｃ−ＮＭＲデータ（表２）によって示されているように、類似体７および類似体３のＢ環の６個の炭素上で、電子密度がかなり均一に分布していた。４’−Ｈの置換は、電子密度分布を変化させた。興味深いことに、Ｃ−１’、Ｃ−３’およびＣ−５’において電子密度を増加させ（１３Ｃ−１’、１３Ｃ−３’および１３Ｃ−５’シグナルをアップフィールドにシフト）、Ｃ−４’において電子密度を減少させた（１３Ｃ−４’シグナルをダウンフィールドにシフト）４’−置換は、ＡＬＤＨ−２阻害の有効性を増加させた（類似体２、類似体６、類似体２４、類似体３３）が、Ｃ−４’において電子密度を減少させただけの類似体は、減少したＡＬＤＨ−２阻害有効性を有していた（類似体２８、類似体３０）。
【０１５６】
全ての４’−置換７−ヒドロキシル誘導体がＭＡＯを阻害し、４’−ＮＯ２（類似体２７）（ＩＣ５０＝０．１μｍ）が最も有効であり、それに続いて４’−Ｆ（類似体２３）（１．５μｍ）、４’−Ｂｒ（類似体２５）（１．０μｍ）、４’−Ｈ（１）（８．６μｍ）、４’−ＣＨ３（類似体２９）（９μｍ）、４’−ＯＨ（類似体４０）（１２μｍ）、および４’−ＮＨ２−７−ヒドロキシイソフラボン（類似体３２）（１２μｍ）であった。これは、ＭＡＯに関する有効性が、４’−置換基の電子受容特性に正の関連性を有していたことを示し；最も強い電子受容４’−置換基（ＮＯ２）を有していた類似体もＭＡＯを最も有効に阻害したが（ＩＣ５０＝０．１μＭ）、最も強い電子供与４’−置換基（ＮＨ２）を有する類似体は最も低い阻害性であった（ＩＣ５０＞９μｍ）。
【０１５７】
（８−Ｈの置換）
ＡＬＤＨ−２およびＭＡＯ阻害におけるＣ−８置換基の効果を評価するために、２つの８−Ｃ−グルコシル化７−Ｏ−置換類似体を合成した：７−エトキシカルボニルペントキシ−プエラリン（類似体３６）、７−Ｏ−フタルイミド−Ｎ−ブチルプエラリン（類似体１７）。１つの８−メトキシル化７−Ｏ−置換類似体を合成した：７，８−ジメトキシイソフラボン（類似体３４）。ＡＬＤＨ−２およびＭＡＯ阻害についてのそれらの有効性を測定し、それらの８−Ｈ置換対応物、７−エトキシカルボニル−ペントキシダイゼイン（類似体６）、２−カルボキシ−７−Ｏ−フタルイミド−Ｎ−ブチルダイゼイン（類似体１３）、および７−メトキシ−イソフラボン（類似体３）とそれぞれ比較した。結果は、グルコシル（類似体３６および類似体１７）またはメトキシ官能基（類似体３４）での８−Ｈの置換は、（ｉ）ＡＬＤＨ−２阻害活性を完全に失わせ、（ｉｉ）ＭＡＯ阻害の有効性を実質的に減少させることを示した。
（５、２、６および３’位置における置換）
５−ヒドロキシル置換７−メトキシダイゼイン（類似体２／類似体４５）は、ＡＬＤＨ−２阻害の有効性を減少させた。これは、５位置におけるヒドロキシル置換がＭＡＯ阻害の有効性を増加させた（類似体４０／類似体４３、類似体２／類似体４５、類似体４１／類似体４６）という調査結果と共に、５−ＯＨ官能基が抗飲酒癖活性に負の作用をしうることを示した。
【０１５８】
１つの２−メチル誘導体（類似体３９）、１つの２−カルボキシ誘導体（類似体１６）、および２つの２−エトキシカルボニル誘導体（類似体１５、類似体１９）を調製し、ＡＬＤＨ−２阻害についてのそれらの有効性を測定し、それらの各非置換対応物、類似体１０、類似体１４および類似体１８と比較した。類似体１０、類似体１４および類似体１８は、ＡＬＤＨ−２をかなり有効に阻害し、ＩＣ５０値は８μＭ〜０．１４μＭであり、それらの２置換誘導体はいずれもＡＬＤＨ−２に対する阻害活性を示さなかった。３つの追加の２置換類似体、類似体２０、類似体２１および類似体２２も試験し、ＡＬＤＨ−２活性における効果を有さないことを示した。理論に縛られるものではないが、これらの結果は、ダイジンまたはその活性類似体の２位置が、酵素結合部位において重要な領域を占めることを示した。
【０１５９】
Ｈ（類似体３、５、７、９、１０、１２、１４および１９）、Ｆ（類似体２３、２４）、Ｂｒ（類似体２５、２６）、ＣＨ３（類似体２９、３０）、ＮＨ２（類似体３２、３３）、ＮＯ２（類似体２７、２８）またはＯＣＨ３（類似体４１）置換基で置換された４’−ＯＲ基を有する一系列のダイジン類似体を調製した。ＡＬＤＨ−２およびＭＡＯ阻害についてのそれらの有効性を測定し、相互に、およびそれらの各７−Ｏ−置換ダイジン誘導体と比較した。結果は、ダイジン類似体のＡＬＤＨ−２阻害の有効性が、−ＮＨ２および−ＯＨのような電子供与および水素結合能力を有する極性４’−置換基に関連し、ＭＡＯ阻害の有効性は４’−置換基の電子受容特性に正の関連性があることを示した。ＡＬＤＨ−２において、結合阻害剤の２、３’、５、６および８位置は比較的限定された領域に位置し、これらの位置のいずれかにおいて−Ｈ原子を置換する試みは、ＡＬＤＨ−２阻害活性の完全な消失を生じた。従って、有効な抗飲酒癖ダイジン類似体は４’，７−二置換イソフラボンである。１つの実施形態において、４’−置換基は、小さく、極性であり、１つまたはそれ以上の電子を放出することができ、そして／または水素を結合させることができる。他の実施形態において、４’−置換基は−ＯＨまたはＮＨ２である。さらに他の実施形態において、７−置換基は、末端極性官能基を任意に有する直鎖アルキルである。さらに他の実施形態において、７−置換基は、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨまたは−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２［それぞれ、２≦ｎ≦６、５≦ｎ≦１０、ｎ≧４］である。
【０１６０】
１つの実施形態において、抗飲酒癖化合物はＭＡＯ活性を阻害しない。他の実施形態において、抗飲酒癖化合物はＭＡＯ活性を部分的に阻害する。本明細書において使用される「部分的に阻害する」という語句は、野生型活性の７５％、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％またはそれ以下の阻害を意味する。
（他の実施形態）
他の実施形態は、当業者に明らかである。先の記載は、明確にするために示したにすぎず、例示的なものにすぎないと理解すべきである。本発明の意図および範囲は、前記の実施例に限定されるものではなく、請求の範囲に示されている。先に引用した全ての文献および特許出願は、個々の文献または特許出願が参照として組み入れられることが特におよび個々に示されているのと同程度に、全ての目的のために全体として、本明細書に参照として組み入れられる。
【外国語明細書】
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