(57)【要約】【課題】骨関連疾患を治療、予防、抑止及び抑制する並びに骨関連疾患が進行する危険性を減少させる方法を提供する。【解決手段】本発明は、骨粗鬆症、骨減少症、骨吸収の増加、骨折、骨の脆弱化、骨ミネラル濃度（BMD）の減少などの骨関連疾患を、治療、予防、抑止及び抑制する並びにそれらの疾患が進行する危険性を減少させる方法であって、患者に、治療に効果的な量の選択的アンドロゲン受容体調節剤（SARM）及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物或いはそれらの組み合わせを投与するステップを含む方法を提供する。また、本発明は、脂肪量を減少させる又は除脂肪量を増加させる方法であって、ＳＡＲＭを投与するステップを含む方法を提供する。【選択図】図１
2010280733.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
骨関連疾患を治療する薬剤を製造するための、選択的アンドロゲン受容体（ＳＡＲＭ）化合物の使用であって、
前記ＳＡＲＭ化合物が、次の化学構造式Ｉで表されることを特徴とする使用。
2010280733.tif 000042
ただし、Ｇは、Ｏ又はＳであり、
Ｘは、Ｘは、Ｏであり、
Ｔは、ＯＨ、ＯＲ、−ＮＨＣＯＣＨ３又はＮＨＣＯＲであり、
Ｚは、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ又はＣＯＮＨＲであり、
Ｙは、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ（Ｒ）３又はＳｎ（Ｒ）３であり、
Ｑは、アルキル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ（Ｒ）３、Ｓｎ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＣＳＮ、ＮＣＳ、ＯＣＮ又はＮＣＯであり、
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリル、フェニル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＯＨであり、
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３又はＣＦ２ＣＦ３である。
【請求項２】
前記骨関連疾患は、骨粗鬆症、骨減少症、骨吸収の増加、骨折、骨の脆弱化、骨ミネラル濃度（ＢＭＤ）の減少、又はそれらの任意の組み合わせであることを特徴とする請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記ＳＡＲＭ化合物が、次の化学構造式ＩＩで表されることを特徴とする請求項１に記載の使用。
2010280733.tif 000043
ただし、Ｘは、Ｏであり、
Ｚは、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ又はＣＯＮＨＲであり、
Ｙは、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ（Ｒ）３又はＳｎ（Ｒ）３であり
Ｑは、アルキル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ（Ｒ）３、Ｓｎ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＣＳＮ、ＮＣＳ、ＯＣＮ又はＮＣＯであり、
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリル、フェニル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、アルケニル又はＯＨである。
【請求項４】
前記ＳＡＲＭ化合物が、次の化学構造式ＶＩで表されることを特徴とする請求項１に記載の使用。
2010280733.tif 000044
【請求項５】
前記ＳＡＲＭ化合物が、次の化学構造式ＩＸで表されることを特徴とする請求項１に記載の使用。
2010280733.tif 000045
【請求項６】
前記ＳＡＲＭ化合物が、次の化学構造式ＸＩで表されることを特徴とする請求項１に記載の使用。
2010280733.tif 000046
【請求項７】
前記ＳＡＲＭ化合物が、次の化学構造式ＸＶＩで表されることを特徴とする請求項１に記載の使用。
2010280733.tif 000047
【請求項８】
患者の骨強度を増加させる薬剤を製造するための、選択的アンドロゲン受容体（ＳＡＲＭ）化合物の使用であって、
前記ＳＡＲＭ化合物が、次の化学構造式Ｉで表されることを特徴とする請求項１０に記載の使用。
2010280733.tif 000048
ただし、Ｇは、Ｏ又はＳであり、
Ｘは、Ｘは、Ｏであり、
Ｔは、ＯＨ、ＯＲ、−ＮＨＣＯＣＨ３又はＮＨＣＯＲであり、
Ｚは、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ又はＣＯＮＨＲであり、
Ｙは、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ（Ｒ）３又はＳｎ（Ｒ）３であり、
Ｑは、アルキル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ（Ｒ）３、Ｓｎ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＣＳＮ、ＮＣＳ、ＯＣＮ又はＮＣＯであり、
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリル、フェニル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＯＨであり、
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３又はＣＦ２ＣＦ３である。
【請求項９】
前記薬剤が骨粗鬆症の患者の骨強度を増加させることを特徴とする請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
前記骨粗鬆症がホルモン的に誘発されたことを特徴とする請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
前記ＳＡＲＭ化合物が、次の化学構造式ＩＩで表されることを特徴とする請求項８に記載の使用。
2010280733.tif 000049
ただし、Ｘは、Ｏであり、
Ｚは、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ又はＣＯＮＨＲであり、
Ｙは、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ（Ｒ）３又はＳｎ（Ｒ）３であり
Ｑは、アルキル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ（Ｒ）３、Ｓｎ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＣＳＮ、ＮＣＳ、ＯＣＮ又はＮＣＯであり、
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリル、フェニル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、アルケニル又はＯＨである。
【請求項１２】
前記ＳＡＲＭ化合物が、次の化学構造式ＶＩで表されることを特徴とする請求項８に記載の使用。
2010280733.tif 000050
【請求項１３】
前記ＳＡＲＭ化合物が、次の化学構造式ＩＸで表されることを特徴とする請求項８に記載の使用。
2010280733.tif 000051
【請求項１４】
前記ＳＡＲＭ化合物が、次の化学構造式ＸＩで表されることを特徴とする請求項８に記載の使用。
2010280733.tif 000052
【請求項１５】
前記ＳＡＲＭ化合物が、次の化学構造式ＸＶＩで表されることを特徴とする請求項８に記載の使用。
2010280733.tif 000053
【請求項１６】
患者の骨量を増加させる薬剤を製造するための、選択的アンドロゲン受容体（ＳＡＲＭ）化合物の使用であって、
前記ＳＡＲＭ化合物が、次の化学構造式Ｉで表されることを特徴とする使用。
2010280733.tif 000054
ただし、Ｇは、Ｏ又はＳであり、
Ｘは、Ｘは、Ｏであり、
Ｔは、ＯＨ、ＯＲ、−ＮＨＣＯＣＨ３又はＮＨＣＯＲであり、
Ｚは、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ又はＣＯＮＨＲであり、
Ｙは、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ（Ｒ）３又はＳｎ（Ｒ）３であり、
Ｑは、アルキル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ（Ｒ）３、Ｓｎ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＣＳＮ、ＮＣＳ、ＯＣＮ又はＮＣＯであり、
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリル、フェニル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＯＨであり、
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３又はＣＦ２ＣＦ３である。
【請求項１７】
前記薬剤が骨粗鬆症の患者の骨量を増加させることを特徴とする請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
前記骨粗鬆症がホルモンにより誘発されたことを特徴とする請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
前記骨量が皮質骨量であることを特徴とする請求項１６に記載の使用。
【請求項２０】
前記骨量が骨梁量又は海綿骨の骨量であることを特徴とする請求項１６に記載の使用。
【請求項２１】
前記ＳＡＲＭ化合物が、次の化学構造式ＩＩで表されることを特徴とする請求項１６に記載の使用。
2010280733.tif 000055
ただし、Ｘは、Ｏであり、
Ｚは、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ又はＣＯＮＨＲであり、
Ｙは、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ（Ｒ）３又はＳｎ（Ｒ）３であり
Ｑは、アルキル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ（Ｒ）３、Ｓｎ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＣＳＮ、ＮＣＳ、ＯＣＮ又はＮＣＯであり、
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリル、フェニル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、アルケニル又はＯＨである。
【請求項２２】
前記ＳＡＲＭ化合物が、次の化学構造式ＶＩで表されることを特徴とする請求項１６に記載の使用。
2010280733.tif 000056
【請求項２３】
前記ＳＡＲＭ化合物が、次の化学構造式ＩＸで表されることを特徴とする請求項１６に記載の使用。
2010280733.tif 000057
【請求項２４】
前記ＳＡＲＭ化合物が、次の化学構造式ＸＩで表されることを特徴とする請求項１６に記載の使用。
2010280733.tif 000058
【請求項２５】
前記ＳＡＲＭ化合物が、次の化学構造式ＸＶＩで表されることを特徴とする請求項１６に記載の使用。
2010280733.tif 000059
【請求項２６】
骨関連疾患を治療する薬剤、または患者において骨量を増加させる薬剤を製造するための、請求項１若しくは１６に記載の選択的アンドロゲン受容体（ＳＡＲＭ）化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、Ｎ酸化物或いはそれらの任意の組み合わせの使用。
【請求項２７】
前記薬剤が、薬学的に許容される担体をさらに含むことを特徴とする請求項１若しくは１６に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、骨粗鬆症、骨減少症、骨吸収の増加、骨折、骨の脆弱化、骨ミネラル濃度の減少などの骨関連疾患を治療、予防、抑止及び抑制する並びにそれらの疾患が進行する危険性を減少させる方法であって、患者に、治療に効果的な量の選択的アンドロゲン受容体調節剤（selective androgen receptor modulator：SARM）及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物或いはそれらの組み合わせを投与するステップを含む方法を提供する。また、本発明は、脂肪量（fat mass）を減少させる又は除脂肪量（lean mass）を増加させる方法であって、ＳＡＲＭを投与するステップを含む方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
骨ミネラル濃度（bone mineral density：BMD）は、男性でも女性でも年齢と共に減少する。ＢＭＤと骨塩量（bone mineral content：BMC）が減少すると、骨の強度が低下するため骨折しやすくなる。
【０００３】
骨粗鬆症は全身性の骨疾患であり、骨量の低下及び骨組織の劣化という特徴がある。そのため、骨粗鬆症にかかると、骨が脆くなって骨折しやすくなる。アメリカ合衆国では、毎年、２５００万人以上がこの病気にかかっており、１３００万人以上が骨折している（毎年、５０万人が背骨を、２５万人が股関節を、２４万人が手首を骨折している）。股関節の骨折は骨粗鬆症における最も深刻な問題であり、患者の５〜２０％は骨折後１年以内に死に至る。また、死に至らなかったとしても、５０％以上が再起不能となる。高齢者は骨粗鬆症にかかる危険性が非常に高いため、高齢化社会が進むにつれてこの問題は極めて深刻化すると懸念されている。全世界での骨折の発生率は、次の６０年間で３倍になると予測される。また、ある調査では、２０５０年には全世界で４５０万人の股関節骨折が起こると推測している。
【０００４】
骨粗鬆症及び他の骨関連疾患の罹患率の増加に伴って、骨関連疾患は男性及び女性の両方で、健康上の重要な関心事となっている。そこで、骨関連疾患の罹患率を減少させるために、基礎科学と臨床レベルの両方において新規で革新的なアプローチが緊急に必要とされている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Wahner H W,et al, "Nuclear Medicine: Quantitative Procedures ", Toronto little, Brown&Co., 1983, pp.107-132
【非特許文献２】"Assessment of Bone Mineral Part 1", J Nucl Medicine 26, pp.1134-1141,1984
【非特許文献３】"T Bone mineral Denisty of The Radius ", J Nucl Medicine 26, pp.13-39,1985
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、上記したような必要を、次のような手法により満たす。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
ある実施形態では、本発明は、骨関連疾患の患者を治療する方法であって、患者にＳＡＲＭ化合物を投与するステップを含む方法を提供する。他の実施形態では、この方法は、ＳＡＲＭ化合物の類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物又はそれらの組み合わせの投与を含んでいる。
【０００８】
他の実施形態では、本発明は、骨関連疾患の罹患率を減少させる方法であって、患者にＳＡＲＭ化合物を投与するステップを含む方法を提供する。他の実施形態では、この方法は、ＳＡＲＭ化合物の類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物又はそれらの組み合わせの投与を含んでいる。
【０００９】
他の実施形態では、本発明は、骨強度を増加させる方法であって、患者にＳＡＲＭ化合物を投与するステップを含む方法を提供する。他の実施形態では、この方法は、ＳＡＲＭ化合物の類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物又はそれらの組み合わせの投与を含んでいる。
【００１０】
他の実施形態では、本発明は、骨量を増加させる方法であって、患者にＳＡＲＭ化合物を投与するステップを含む方法を提供する。他の実施形態では、この方法は、ＳＡＲＭ化合物の類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物又はそれらの組み合わせの投与を含んでいる。
【００１１】
他の実施形態では、本発明は、骨吸収の割合を減少させる方法であって、患者にＳＡＲＭ化合物を投与するステップを含む方法を提供する。他の実施形態では、この方法は、ＳＡＲＭ化合物の類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物又はそれらの組み合わせの投与を含んでいる。
【００１２】
他の実施形態では、本発明は、脂肪量（fat mass）を減少させる方法であって、患者にＳＡＲＭ化合物を投与するステップを含む方法を提供する。他の実施形態では、この方法は、ＳＡＲＭ化合物の類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物又はそれらの組み合わせの投与を含んでいる。
【００１３】
他の実施形態では、本発明は、脂肪量の増加率を低減させる方法であって、患者にＳＡＲＭ化合物を投与するステップを含む方法を提供する。他の実施形態では、この方法は、ＳＡＲＭ化合物の類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物又はそれらの組み合わせの投与を含んでいる。
【００１４】
他の実施形態では、本発明は、筋肉量（muscle mass）を増加させる方法であって、患者にＳＡＲＭ化合物を投与するステップを含む方法を提供する。他の実施形態では、この方法は、ＳＡＲＭ化合物の類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物又はそれらの組み合わせの投与を含んでいる。
【００１５】
他の実施形態では、本発明は、筋肉量の減少率を低減させる方法であって、患者にＳＡＲＭ化合物を投与するステップを含む方法を提供する。他の実施形態では、この方法は、ＳＡＲＭ化合物の類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物又はそれらの組み合わせの投与を含んでいる。
【００１６】
他の実施形態では、本発明は、除脂肪量（lean mass）を増加させる方法であって、患者にＳＡＲＭ化合物を投与するステップを含む方法を提供する。他の実施形態では、この方法は、ＳＡＲＭ化合物の類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物又はそれらの組み合わせの投与を含んでいる。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】実験結果を示す表であり、１２０日目の全身ＢＭＤを示す。なお、データは平均値±測定の標準誤差で示している。  ａ＝Ｐ＜０．０５ｖｓ．ＯＶＸ対照  ｂ＝Ｐ＜０．０５ｖｓ．無傷対照
【図２】実験結果を示す表であり、１２０日目の腰椎（Ｌ５−Ｌ６）を示す。なお、データは平均値±測定の標準誤差で示している。  ａ＝Ｐ＜０．０５ｖｓ．ＯＶＸ対照  ｂ＝Ｐ＜０．０５ｖｓ．無傷対照
【図３】実験結果を示す表であり、１２０日目の腰椎（Ｌ２−Ｌ４）を示す。なお、データは平均値±測定の標準誤差で示している。
【図４】実験結果を示す表であり、１２０日目の大腿領域４を示す。なお、データは平均値±測定の標準誤差で示している。  ａ＝Ｐ＜０．０５ｖｓ．ＯＶＸ対照  ｂ＝Ｐ＜０．０５ｖｓ．無傷対照
【図５】実験結果を示す表であり、１２０日目の近位大腿を示す。なお、データは平均値±測定の標準誤差で示している。
【図６】実験結果を示す表であり、１２０日目の大腿骨中央骨幹の皮質厚を示す。なお、データは平均値±測定の標準誤差で示している。  ａ＝Ｐ＜０．０５ｖｓ．ＯＶＸ対照  ｂ＝Ｐ＜０．０５ｖｓ．無傷対照
【図７】実験結果を示す表であり、１２０日目の大腿骨中央骨幹の皮質含量を示す。なお、データは平均値±測定の標準誤差で示している。ａ＝Ｐ＜０．０５ｖｓ．ＯＶＸ対照  ｂ＝Ｐ＜０．０５ｖｓ．無傷対照
【図８】実験結果を示す表であり、１２０日目の大腿骨中央骨幹の骨膜を示す。なお、データは平均値±測定の標準誤差で示している。  ａ＝Ｐ＜０．０５ｖｓ．ＯＶＸ対照  ｂ＝Ｐ＜０．０５ｖｓ．無傷対照
【図９】実験結果を示す表であり、１２０日目の遠位大腿骨の骨梁密度を示す。なお、データは平均値±測定の標準誤差で示している。  ａ＝Ｐ＜０．０５ｖｓ．ＯＶＸ対照  ｂ＝Ｐ＜０．０５ｖｓ．無傷対照
【図１０】実験結果を示す表であり、１２０日目の大腿最大負荷を示す。なお、データは平均値±測定の標準誤差で示している。  ａ＝Ｐ＜０．０５ｖｓ．ＯＶＸ対照  ｂ＝Ｐ＜０．０５ｖｓ．無傷対照
【図１１】実験結果を示す表であり、Ｌ５脊椎の圧縮強さを示す。なお、データは平均値±測定の標準誤差で示している。
【図１２】実験結果を示す表である。Ａ及びＢからなり、Ａは１２０日目のＢＭＣの変化割合（％）、ＢはＢＭＣの経時変化を示す。なお、データは平均値±測定の標準誤差で示している。
【図１３】実験結果を示す表であり、３０日目のＢＭＣの変化割合（％）を示す。なお、データは平均値±測定の標準誤差で示している。
【図１４】実験結果を示す表であり、１２０日目の体重を示す。なお、データは平均値±測定の標準誤差で示している。  ａ＝Ｐ＜０．０５ｖｓ．ＯＶＸ対照  ｂ＝Ｐ＜０．０５ｖｓ．無傷対照
【図１５】実験結果を示す表であり、１２０日目のＦＭ割合（％）を示す。なお、データは平均値±測定の標準誤差で示している。  ａ＝Ｐ＜０．０５ｖｓ．ＯＶＸ対照  ｂ＝Ｐ＜０．０５ｖｓ．無傷対照
【図１６】実験結果を示す表であり、１２０日目の血清オステオカルシンレベルを示す。なお、データは平均値±測定の標準誤差で示している。  ａ＝Ｐ＜０．０５ｖｓ．ＯＶＸ対照  ｂ＝Ｐ＜０．０５ｖｓ．無傷対照
【図１７】実験結果を示す表であり、２１０日目の全身ＢＭＣを示す。なお、データは平均値±測定の標準誤差で示している。  ａ＝Ｐ＜０．０５ｖｓ．ＯＶＸ対照  ｂ＝Ｐ＜０．０５ｖｓ．無傷対照
【図１８】実験結果を示す表であり、２１０日目の腰椎（Ｌ５−Ｌ６）ＢＭＣを示す。なお、データは平均値±測定の標準誤差で示している。  ａ＝Ｐ＜０．０５ｖｓ．ＯＶＸ対照  ｂ＝Ｐ＜０．０５ｖｓ．無傷対照  無傷対照は２１０日目に屠殺した
【図１９】実験結果を示す表であり、２１０日目の全身ＢＭＤを示す。なお、データは平均値±測定の標準誤差で示している。  ａ＝Ｐ＜０．０５ｖｓ．ＯＶＸ対照  ｂ＝Ｐ＜０．０５ｖｓ．無傷対照  無傷対照は２１０日目に屠殺した
【図２０】実験結果を示す表であり、２１０日目の大腿骨中央骨幹の皮質含量を示す。なお、データは平均値±測定の標準誤差で示している。  ａ＝Ｐ＜０．０５ｖｓ．ＯＶＸ対照  ｂ＝Ｐ＜０．０５ｖｓ．無傷対照
【図２１】実験結果を示す表であり、２１０日目の大腿骨中央骨幹の皮質厚を示す。なお、データは平均値±測定の標準誤差で示している。  ａ＝Ｐ＜０．０５ｖｓ．ＯＶＸ対照  ｂ＝Ｐ＜０．０５ｖｓ．無傷対照
【図２２】実験結果を示す表であり、２１０日目の大腿骨中央骨幹の骨膜を示す。なお、データは平均値±測定の標準誤差で示している。  ａ＝Ｐ＜０．０５ｖｓ．ＯＶＸ対照  ｂ＝Ｐ＜０．０５ｖｓ．無傷対照
【図２３】実験結果を示す表であり、２１０日目の遠位大腿骨の骨梁密度を示す。なお、データは平均値±測定の標準誤差で示している。  ａ＝Ｐ＜０．０５ｖｓ．ＯＶＸ対照  ｂ＝Ｐ＜０．０５ｖｓ．無傷対照
【図２４】実験結果を示す表であり、２１０日目の大腿最大負荷を示す。なお、データは平均値±測定の標準誤差で示している。  ａ＝Ｐ＜０．０５ｖｓ．ＯＶＸ対照  ｂ＝Ｐ＜０．０５ｖｓ．無傷対照
【図２５】実験結果を示す表であり、２１０日目の体重を示す。なお、データは平均値±測定の標準誤差で示している。  ａ＝Ｐ＜０．０５ｖｓ．ＯＶＸ対照  ｂ＝Ｐ＜０．０５ｖｓ．無傷対照
【図２６】実験結果を示す表であり、２１０日目のＦＭ割合（％）を示す。なお、データは平均値±測定の標準誤差で示している。  ａ＝Ｐ＜０．０５ｖｓ．ＯＶＸ対照  ｂ＝Ｐ＜０．０５ｖｓ．無傷対照
【図２７】実験結果を示す表であり、１２０日目の全身ＢＭＤを示す。なお、データは平均値±測定の標準誤差で示している。  ａ＝Ｐ＜０．０５ｖｓ．ＯＶＸ対照  ｂ＝Ｐ＜０．０５ｖｓ．無傷対照
【図２８】実験結果を示す表であり、１２０日目のＬ５−Ｌ６脊椎のＢＭＤを示す。なお、データは平均値±測定の標準誤差で示している。  ａ＝Ｐ＜０．０５ｖｓ．ＯＶＸ対照  ｂ＝Ｐ＜０．０５ｖｓ．無傷対照
【図２９】実験結果を示す表であり、２１０日目の全身ＢＭＤを示す。なお、データは平均値±測定の標準誤差で示している。  ａ＝Ｐ＜０．０５ｖｓ．ＯＶＸ対照  ｂ＝Ｐ＜０．０５ｖｓ．無傷対照
【図３０】実験結果を示す表であり、２１０日目のＬ５−Ｌ６脊椎のＢＭＤを示す。なお、データは平均値±測定の標準誤差で示している。  ａ＝Ｐ＜０．０５ｖｓ．ＯＶＸ対照  ｂ＝Ｐ＜０．０５ｖｓ．無傷対照
【図３１】実験結果を示す表であり、１２０日目の体重を示す。なお、データは平均値±測定の標準誤差で示している。  ａ＝Ｐ＜０．０５ｖｓ．ＯＶＸ対照  ｂ＝Ｐ＜０．０５ｖｓ．無傷対照
【図３２】実験結果を示す表であり、２１０日目の体重を示す。なお、データは平均値±測定の標準誤差で示している。  ａ＝Ｐ＜０．０５ｖｓ．ＯＶＸ対照  ｂ＝Ｐ＜０．０５ｖｓ．無傷対照
【図３３】実験結果を示す表であり、１２０日目のＦＭ割合（％）を示す。なお、データは平均値±測定の標準誤差で示している。  ａ＝Ｐ＜０．０５ｖｓ．ＯＶＸ対照  ｂ＝Ｐ＜０．０５ｖｓ．無傷対照
【図３４】実験結果を示す表であり、２１０日目のＦＭ割合（％）を示す。なお、データは平均値±測定の標準誤差で示している。  ａ＝Ｐ＜０．０５ｖｓ．ＯＶＸ対照  ｂ＝Ｐ＜０．０５ｖｓ．無傷対照
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明は、骨関連疾患を治療、予防、抑止及び抑制する並びに骨関連疾患の罹患率を減少させる方法であって、患者に、選択的アンドロゲン受容体調節剤（selective androgen receptor modulator：SARM）及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物或いはそれらの組み合わせを投与するステップを含む方法を提供する。また、本発明は、患者の骨強度又は骨量を増加させる方法、患者の筋肉量を増加させる方法、又は、患者の脂肪量を減少させる方法であって、ＳＡＲＭ化合物を投与するステップを含む方法を提供する。
【００１９】
他の実施形態では、本発明は、骨関連疾患の罹患率を減少させる方法であって、患者にＳＡＲＭ化合物を投与するステップを含む方法を提供する。他の実施形態では、この方法は、ＳＡＲＭ化合物の類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物又はそれらの組み合わせの投与を含んでいる。
【００２０】
他の実施形態では、本発明は、骨関連疾患を予防する方法であって、患者にＳＡＲＭ化合物を投与するステップを含む方法を提供する。他の実施形態では、この方法は、ＳＡＲＭ化合物の類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物又はそれらの組み合わせの投与を含んでいる。
【００２１】
ある実施形態では、骨関連疾患は骨粗鬆症である。ある実施形態では、骨関連疾患は骨減少症である。ある実施形態では、骨関連疾患は骨吸収の増加である。ある実施形態では、骨関連疾患は骨折である。ある実施形態では、骨関連疾患は骨の脆弱化である。ある実施形態では、骨関連疾患はＢＭＤの減少である。ある実施形態では、骨関連疾患は、骨粗鬆症、骨減少症、骨吸収の増加、骨折、骨の脆弱化及びＢＭＤ減少の任意の組み合わせである。それぞれの疾患は、本発明の別個の実施形態に相当する。
【００２２】
“骨粗鬆症”は、ある実施形態では、カルシウムや骨タンパク質の不足に起因する骨量の減少によって、骨が細くなる病気である。他の実施形態では、骨粗鬆症は全身性の骨疾患であり、骨量の低下及び骨組織の劣化という特徴がある。そのため、骨粗鬆症にかかると、骨は脆くなって骨折しやすくなる。ある実施形態では、骨粗鬆症にかかると、骨強度が正常でなくなるので、骨折しやすくなる。他の実施形態では、骨粗鬆症にかかると、通常は骨内に見られるカルシウム及びタンパク質コラーゲンの両方を激減させる。ある実施形態では、その結果、骨質の異常や骨密度の減少をもたらす。他の実施形態では、骨粗鬆症にかかった骨は、通常は骨折しないようなちょっとした転倒でも、骨折したり損傷したりする。骨折は、ある実施形態では、亀裂骨折（例えば股関節の）又は崩壊骨折（例えば背骨の圧迫骨折）である。骨粗鬆症によって骨折する一般的な部位は背骨、股関節及び手首である（ただし、骨折は他の骨格部位でも起こり得る）。骨粗鬆症を治療せずに放っておくと、姿勢の変化、身体の異常及び可動域の減少が生じ得る。
【００２３】
ある実施形態では、骨粗鬆症は、アンドロゲンの欠乏に起因して生じる。他の実施形態では、骨粗鬆症は、アンドロゲンの欠乏をもたらす。他の実施形態では、骨粗鬆症は原発性骨粗鬆症である。他の実施形態では、骨粗鬆症は続発性骨粗鬆症である。他の実施形態では、骨粗鬆症は閉経後骨粗鬆症である。他の実施形態では、骨粗鬆症は若年性骨粗鬆症である。他の実施形態では、骨粗鬆症は特発性骨粗鬆症である。他の実施形態では、骨粗鬆症は老人性骨粗鬆症である。
【００２４】
他の実施形態では、原発性骨粗鬆症はＩ型原発性骨粗鬆症である。他の実施形態では、原発性骨粗鬆症はＩＩ型原発性骨粗鬆症である。それぞれの骨粗鬆症は、本発明の別個の実施形態に相当する。
【００２５】
骨粗鬆症及び骨減少症は、他の実施形態では、全身性の骨疾患であり、骨量の低下及び骨組織の微細構造の劣化という特徴がある。“微細構造の劣化”は、ある実施形態では、骨梁（後に定義する）が細くなり、骨内の骨梁間の結合が失われることである。他の実施形態では、“骨粗鬆症”は、ＢＭＤが若年成人の平均値を２．５ＳＤ（standard deviation：標準偏差）以上下回った状態と定義される。他の実施形態では、“骨粗鬆症”は、ＢＭＣが若年成人の平均値を２．５以上下回った状態と定義される。他の実施形態では、“骨粗鬆症”は、ＢＭＤが若年成人の平均値を２．０ＳＤ以上下回った状態と定義される。他の実施形態では、“骨粗鬆症”は、ＢＭＣが若年成人の平均値を２．０ＳＤ以上下回った状態と定義される。他の実施形態では、“骨粗鬆症”は、ＢＭＤが若年成人の平均値を３．０ＳＤ以上下回った状態と定義される。他の実施形態では、“骨粗鬆症”は、ＢＭＣが若年成人の平均値を３．０ＳＤ以上下回った状態と定義される。骨粗鬆症及び骨減少症のそれぞれの定義は、本発明の別個の実施形態に相当する。
【００２６】
他の実施形態では、“骨粗鬆症”は、ＢＭＤが若年成人の平均値を２．５ＳＤ下回った状態と定義される。他の実施形態では、“骨粗鬆症”は、ＢＭＣが若年成人の平均値を２．５下回った状態と定義される。他の実施形態では、“骨粗鬆症”は、ＢＭＤが若年成人の平均値を２．０ＳＤ下回った状態と定義される。他の実施形態では、“骨粗鬆症”は、ＢＭＣが若年成人の平均値を２．０ＳＤ下回った状態と定義される。他の実施形態では、“骨粗鬆症”は、ＢＭＤが若年成人の平均値を３．０ＳＤ下回った状態と定義される。他の実施形態では、“骨粗鬆症”は、ＢＭＣが若年成人の平均値を３．０ＳＤ下回った状態と定義される。骨粗鬆症及び骨減少症のそれぞれの定義は、本発明の別個の実施形態に相当する。
【００２７】
骨粗鬆症及び骨減少症の評価方法は、当該技術分野では周知である。例えば、ある実施形態では、濃度測定によって測定された患者のＢＭＤ（ｇ／ｃｍ２）を、性別が同一の若年成人における骨量ピーク時のＢＭＤ平均値である“正常値”と比較した“Ｔスコア”によって評価する。他の実施形態では、患者の骨量減少を表すＺスコアを、性別及び年齢が同一の人間の予測される損失と比較して評価する。他の実施形態では、“骨粗鬆症”は、Ｔスコアが若年成人の平均値を２．５ＳＤ以上下回った状態と定義される。他の実施形態では、“骨粗鬆症”は、Ｚスコアが若年成人の平均値を２．５ＳＤ以上下回った状態と定義される。他の実施形態では、“骨粗鬆症”は、Ｔスコアが若年成人の平均値を２．０ＳＤ以上下回った状態と定義される。他の実施形態では、“骨粗鬆症”は、Ｚスコアが若年成人の平均値を２．０ＳＤ以上下回った状態と定義される。他の実施形態では、“骨粗鬆症”は、Ｔスコアが若年成人の平均値を３．０ＳＤ以上下回った状態と定義される。他の実施形態では、“骨粗鬆症”は、Ｚスコアが若年成人の平均値を３．０ＳＤ以上下回った状態と定義される。
【００２８】
他の実施形態では、“骨粗鬆症”は、Ｔスコアが若年成人の平均値を２．５ＳＤ下回った状態と定義される。他の実施形態では、“骨粗鬆症”は、Ｚスコアが若年成人の平均値を２．５ＳＤ下回った状態と定義される。他の実施形態では、“骨粗鬆症”は、Ｔスコアが若年成人の平均値を２．０ＳＤ下回った状態と定義される。他の実施形態では、“骨粗鬆症”は、Ｚスコアが若年成人の平均値を２．０ＳＤ下回った状態と定義される。他の実施形態では、“骨粗鬆症”は、Ｔスコアが若年成人の平均値を３．０ＳＤ下回った状態と定義される。他の実施形態では、“骨粗鬆症”は、Ｚスコアが若年成人の平均値を３．０ＳＤ下回った状態と定義される。骨粗鬆症及び骨減少症のそれぞれの定義は、本発明の別個の実施形態に相当する。
【００２９】
“ＢＭＤ”は、ある実施形態では、骨量の真の測定値を意味する。ＢＭＤによって測定される骨の絶対量は、一般的に、骨強度及び重量に耐える能力と関係がある。血圧の測定によって脳梗塞の危険が予測可能であるのと同様に、ＢＭＤの測定によって骨折の危険が予測可能である。
【００３０】
ＢＭＤは、ある実施形態では、公知のＢＭＤマッピング手法によって測定できる。ある実施形態では、腰、背骨、手首又は踵骨の骨密度を、様々な手法によって測定する。好ましいＢＭＤ測定手法は、二重エネルギーＸ線吸収測定法（dual-energy x-ray absorptiometry：DEXA）である。腰、前後方向の背骨（anteroposteriorl spine）、側方の背骨（lateral spine）及び手首のＢＭＤは、この手法によって測定できる。その部位における全体的な骨折の予測はどの部分の測定によっても行えるが、特定部分の情報がその部位における骨折の予測に適している。背骨のＢＭＤの測定には、定量的コンピュータ断層撮影（quantitative computerized tomography：QCT）を使用することもできる。詳しくは、例えば、「Nuclear Medicine: Quantitative Procedures（by Wahner H W,et al, Toronto little, Brown&Co., 1983, pp.107-132）（非特許文献１）、「Assessment of Bone Mineral Part 1（J Nucl Medicine 26, pp.1134-1141,1984）」（非特許文献２）、及び、「Bone mineral Denisty of The Radius（J Nucl Medicine 26, pp.13-39,1985）」（非特許文献３）を参照されたい。それぞれの手法は、本発明の別個の実施形態に相当する。
【００３１】
“骨減少症”は、ある実施形態では、ＢＭＤ又はＢＭＣが若年成人の平均値を１〜２．５ＳＤ下回った状態である。他の実施形態では、骨減少症は、骨の石灰化又は骨の密度を減少させることを意味する。この用語は、ある実施形態では、そのような状態が見られる全ての骨格系を含む。本発明において開示されている判断のそれぞれの定義又は意味は、本発明の別個の実施形態に相当する。
【００３２】
ある実施形態では、“骨折”は、骨の破壊を意味し、脊椎骨折及び非脊椎骨折の両方を含む。“骨の脆弱化”は、ある実施形態では、骨が弱体化し、骨折しやすくなった状態を意味する。
【００３３】
ある実施形態では、本発明に係る骨粗鬆症、骨減少症、骨吸収の増加、骨折、骨の脆弱化、ＢＭＤの減少及び他の疾患・障害は、ホルモン障害、ホルモン崩壊又はホルモン失調によって生じる。他の実施形態では、これらの状態は、ホルモン障害、ホルモン崩壊又はホルモン失調とは無関係に生じる。それぞれの可能性は、本発明の別個の実施形態に相当する。
【００３４】
ある実施形態では、ホルモン障害、ホルモン崩壊及びホルモン失調は、ホルモン過剰を含む。他の実施形態では、ホルモン障害、ホルモン崩壊及びホルモン失調は、ホルモン欠乏を含む。ある実施形態では、ホルモンはステロイド・ホルモンである。他の実施形態では、ホルモンはエストロゲンである。他の実施形態では、ホルモンはアンドロゲンである。他の実施形態では、ホルモンはグルココルチコイトである。他の実施形態では、ホルモンはコルチコイト・ステロイドである。他の実施形態では、ホルモンは黄体形成ホルモン（ＬＨ）である。他の実施形態では、ホルモンは卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）である。他の実施形態では、ホルモンは、当該技術分野では周知の任意のホルモンである。他の実施形態では、ホルモン障害、ホルモン崩壊及びホルモン失調は、更年期障害と関係がある。それぞれの可能性は、本発明の別個の実施形態に相当する。
【００３５】
例えば、図１〜５に示した結果は、身体の全体及び多くの特定部位の両方において、ＳＡＲＭがＢＭＤの減少を防止することを実証している。これらの実験は、人間の骨粗鬆症治療に役立つことが大いに予測されている、卵巣を切除した（ＯＶＸ）ラットモデルを利用して行う（Kalu DN,Bone Miner 15:175-91,1991）。ＢＭＤの減少は、骨粗鬆症の重要な指標であり、骨強度の減少と及び骨折の発生率増加と関係がある。ＢＭＤの減少を抑制することによって、骨粗鬆症のこれらの症状（及び他の症状）は同様に防止される。図１２〜１３に示した結果は、ＳＡＲＭがＢＭＣを増加させることを示しており、骨粗鬆症マウスにおける骨強度の他の指標は、図１〜５の結果を実証している。
【００３６】
他の実施形態では、本発明は、骨強度を増加させる方法であって、患者にＳＡＲＭ化合物を投与するステップを含む方法を提供する。他の実施形態では、この方法は、ＳＡＲＭ化合物の類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物又はそれらの組み合わせの投与を含んでいる。
【００３７】
他の実施形態では、本発明は、患者の質を向上させる方法であって、患者にＳＡＲＭ化合物を投与するステップを含む方法を提供する。他の実施形態では、この方法は、ＳＡＲＭ化合物の類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物又はそれらの組み合わせの投与を含んでいる。
【００３８】
骨量、骨強度及び骨質の評価方法は、当該技術分野では周知である。例えば、骨強度は、ある実施形態では、生体力学的試験によって評価することができる（図１０、１１、２４）。骨量は、ある実施形態では、ＤＥＸＡ（図１、２，４、１４、１５、１７〜１９、２５、２６）又はｐＱＣＴ（図６〜９、図２０〜２３）によって評価することができる。骨質は、ＢＭＣを測定することによって評価することができる（図１２〜１３）。骨量及び骨強度を評価するための他の方法は、例えば、Faulkner KGら（Am J Roesntgenology 157：1229-1237,1991）によって開示されている。それぞれの方法は、本発明の別個の実施形態に相当する。
【００３９】
本発明で使用される様々な骨量、骨強度及び骨質の測定方法では、同様の結果が得られる。異なる測定方法での結果が一致することは、本発明での実験結果の正当性を証明している。
【００４０】
他の実施形態では、本発明は、患者の骨量を増加させる方法であって、患者にＳＡＲＭ化合物を投与するステップを含む方法を提供する。他の実施形態では、この方法は、ＳＡＲＭ化合物の類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物又はそれらの組み合わせの投与を含んでいる。
【００４１】
他の実施形態では、本発明は、患者の骨吸収の割合を減少させる方法であって、患者にＳＡＲＭ化合物を投与するステップを含む方法を提供する。この方法は、ＳＡＲＭ化合物の類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物又はそれらの組み合わせの投与を含んでいる。
【００４２】
他の実施形態では、本発明は、患者の骨吸収を防止する方法であって、患者にＳＡＲＭ化合物を投与するステップを含む方法を提供する。他の実施形態では、この方法は、ＳＡＲＭ化合物の類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物又はそれらの組み合わせの投与を含んでいる。
【００４３】
骨吸収は、ある実施形態では、骨粗鬆症、更年期障害及び／又はアンドロゲン欠乏などの疾患によって、骨量及び／又は骨強度が減少するという主な作用である。骨吸収の測定方法は、当該技術分野では周知である。例えば、骨吸収は、ある実施形態では、骨吸収と相関する、血清中のオステオカルシン濃度を測定することによって評価できる（実施形態８）。他の実施形態では、骨吸収は、ＢＭＤを測定することによって評価できる（図１２〜１３）。他の実施形態では、骨吸収は、尿中のデオキシピリジノリンの濃度を測定することによって評価できる。ある実施形態では、骨吸収は、血中のインスリン様成長因子1（ＩＧＦ−１）濃度を測定することによって評価できる。骨吸収を評価するそれぞれの方法は、本発明の別個の実施形態に相当する。
【００４４】
他の実施形態では、“骨吸収”は、破骨細胞活性に起因する骨量の減少を意味する。人間の骨は、絶えず、骨吸収及び骨形成の再生活動を活発に行っている。骨吸収は、この実施形態では、破骨細胞が骨基質を破壊することによって行われる。また、骨疾患の大部分は、骨形成と骨吸収の釣り合いが崩れることによって生じる。骨粗鬆症は、再生活動中に、骨吸収に対して新骨形成が不足することによって生じる。
【００４５】
ある実施形態では、本発明の治療対象は骨粗鬆症である。他の実施形態では、本発明の治療対象は骨減少症である。他の実施形態では、本発明の治療対象は骨吸収の増加である。他の実施形態では、本発明の治療対象は骨折である。他の実施形態では、本発明の治療対象は骨の脆弱化である。本発明の治療対象はＢＭＤの減少したである。本発明の治療対象は、骨粗鬆症、骨減少症、骨吸収の増加、骨折及び骨の脆弱化の任意の組み合わせである。それぞれの疾患は、本発明の別個の実施形態に相当する。
【００４６】
例えば、図１〜１３に示した結果は、卵巣を切除した結果生じる骨吸収の増加、ＢＭＤの減少及び骨強度の減少は、評価される骨の場所及び種類に応じて、ＳＡＲＭ治療によって部分的又は完全に抑制されることを示している。したがって、ＳＡＲＭは、例えば骨粗鬆症、更年期障害又は前述した他の疾患によって生じる、骨吸収の増加、ＢＭＤの減少及び骨強度の減少を低減させるのに有効である。
【００４７】
ある実施形態では、本発明の治療対象は男性である。他の実施形態では、本発明の治療対象は高齢男性である。他の実施形態では、本発明の治療対象は、去勢された男性である。他の実施形態では、本発明の治療対象は、アンドロゲン欠乏治療を受けている男性である。他の実施形態では、本発明の治療対象は、前立腺癌の患者である。他の実施形態では、本発明の治療対象は、他の種類の癌患者（男性又は女性）である。他の実施形態では、本発明の治療対象は、化学療法を受けている患者である。他の実施形態では、本発明の治療対象は、最近になって化学療法を受けている患者である。
【００４８】
他の実施形態では、治療対象は、女性である。他の実施形態では、治療対象は、高齢女性である。他の実施形態では、治療対象は、ＨＩＶ陽性の閉経前女性である。他の実施形態では、治療対象は、アジソン病の女性である。他の実施形態では、治療対象は、下垂体機能低下症の女性である。他の実施形態では、治療対象は、ＯＶＸの女性である。
【００４９】
他の実施形態では、本発明に係るＳＡＲＭ化合物が投与される患者は、高齢の男性である。“高齢（aging）”は、ある実施形態では、高齢になるまでの途中過程を意味する。他の実施形態では、高齢の患者は、４０歳以上である。他の実施形態では、高齢の患者は、４５歳以上である。他の実施形態では、高齢の患者は、５０歳以上である。他の実施形態では、高齢の患者は、５５歳以上である。他の実施形態では、高齢の患者は、６０歳以上である。他の実施形態では、高齢の患者は、６５歳以上である。他の実施形態では、高齢の患者は、７０歳以上である。患者のそれぞれの種類は、本発明の別個の実施形態に相当する。
【００５０】
他の実施形態では、本発明の治療対象は、骨粗鬆症、骨減少症、骨吸収の増加、骨折、骨の脆弱化又はＢＭＤの減少ではない。図１６〜２４に示した結果は、骨粗鬆症によって生じたＢＭＤ減少と骨強度減少を、ＳＡＲＭによって覆す（reverse）できることを示している。つまり、ＳＡＲＭは、骨吸収を抑制する作用とは無関係の、同化作用を有している。したがって、ＳＡＲＭのＢＭＤ、骨強度及び骨質に対するプラス効果は、骨関連疾患患者だけに限定されない。ＳＡＲＭの長所は、ＢＭＤ、骨強度及び骨質の向上が求められる任意の状況に適用可能なことである。
【００５１】
したがって、他の実施形態では、本発明は、ＢＭＤの減少を覆す方法であって、患者にＳＡＲＭ又はその代謝物或いはそれらの誘導体を投与するステップを含む方法を提供する。他の実施形態では、本発明は、骨粗鬆症を覆す方法であって、患者にＳＡＲＭ又はその代謝物或いはそれらの誘導体を投与するステップを含む方法を提供する。他の実施形態では、本発明は、骨減少症を覆す方法であって、患者にＳＡＲＭ又はその代謝物或いはそれらの誘導体を投与するステップを含む方法を提供する。他の実施形態では、本発明は、骨の脆弱化を覆す方法であって、患者にＳＡＲＭ又はその代謝物或いはそれらの誘導体を投与するステップを含む方法を提供する。他の実施形態では、ＢＭＤの減少、骨粗鬆症、骨減少症又は骨の脆弱化は、更年期障害又は他のホルモン障害或いは失調によって起こり得る。それぞれの方法は、本発明の別個の実施形態に相当する。
【００５２】
骨格には、例えば皮質骨や骨梁などの、様々な異なる種類の骨が存在する。皮質骨は、骨梁を取り囲み、保護的に被覆する。皮質骨は、骨膜層（骨の外皮）、皮質内層（中間層）、骨内膜層（骨髄腔に隣接した層）という３つの層から成る。皮質骨は、手足（limb）内で顕著であり、ある実施形態では骨格の強度において大きな役割を果たしている。ある実施形態では、皮質骨は、ハバース（Haversian）又は緻密骨と呼ばれる。骨梁は骨代謝に関与し、ある実施形態では、海綿骨又は網状骨として知られている。皮質骨と骨梁の割合は、身体内で骨によって異なる。
【００５３】
したがって、ある実施形態では、強度又は量が増加する骨は皮質骨である。皮質骨に対してのＳＡＲＭの有益な作用は、図６〜８及び２０〜２２に示されている。他の実施形態では、骨は骨梁である。骨梁に対してのＳＡＲＭの有益な作用は、図９に示されている。他の実施形態では、骨は網状骨である。他の実施形態では、骨はハバース骨である。他の実施形態では、骨は、様々な種類の骨組織を含んでいる無傷の骨である。他の実施形態では、皮質骨の特定の層は、本発明に係る方法の作用を受け得る。ある実施形態では、前記層は骨膜層である。他の実施形態では、前記層は皮質内層である。他の実施形態では、前記層は骨内膜層である。骨のそれぞれの種類は、本発明の別個の実施形態に相当する。
【００５４】
他の実施形態では、本発明は患者の脂肪量（fat mass）を減少させる方法であって、患者にＳＡＲＭ化合物を投与するステップを含む方法を提供する。他の実施形態では、この方法は、ＳＡＲＭ化合物の類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物又はそれらの組み合わせの投与を含んでいる。
【００５５】
他の実施形態では、本発明は患者の脂肪量の増加を低減させる方法であって、者にＳＡＲＭ化合物を投与するステップを含む方法を提供する。他の実施形態では、この方法は、ＳＡＲＭ化合物の類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物又はそれらの組み合わせの投与を含んでいる。
【００５６】
他の実施形態では、本発明は患者の筋肉量を増加させる方法であって、患者にＳＡＲＭ化合物を投与するステップを含む方法を提供する。他の実施形態では、この方法は、ＳＡＲＭ化合物の類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物又はそれらの組み合わせの投与を含んでいる。
【００５７】
他の実施形態では、本発明は患者の筋肉量の減少を低減させる方法であって、患者にＳＡＲＭ化合物を投与するステップを含む方法を提供する。他の実施形態では、この方法は、ＳＡＲＭ化合物の類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物又はそれらの組み合わせの投与を含んでいる。
【００５８】
他の実施形態では、本発明は、患者の除脂肪量（lean mass）を増加させる方法であって、患者にＳＡＲＭ化合物を投与するステップを含む方法を提供する。他の実施形態では、この方法は、ＳＡＲＭ化合物の類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ酸化物又はそれらの組み合わせの投与を含んでいる。
【００５９】
他の実施形態では、実施例７の結果は、ＳＡＲＭが脂肪量の割合を減少させることを示しており、ＯＶＸ動物における除脂肪量の割合を増加させることを示している。
【００６０】
例えば、図７の結果は、ＳＡＲＭが脂肪量の割合を減少させ、ＯＶＸ動物における除脂肪量の割合を増大させることを示している。除脂肪量は、いくつかの理由によって骨折の危険性に影響を及ぼす。第１に、筋肉量の増加は、ＢＭＤの増加に間接的に関与する。第２に、筋肉量の増加は、筋肉のバランスと強度を向上させ、高齢者の骨折の主な原因である転倒の危険性を減少させる。したがって、他の実施形態では、本発明は、筋肉量を増加させることによって、骨折の危険性を減少させる方法を提供する。他の実施形態では、本発明は、脂肪量を減少させることによって、骨折の危険性を減少させる方法を提供する。これらの結果は、図２５に示した体重の実験結果と共に、除脂肪量の減少が覆されることを示している。したがって、脂肪量、筋肉量及び除脂肪量に対してのＳＡＲＭのプラス効果は骨関連疾患の患者に限定されるものではなく、脂肪量を減少させたい状況並びに筋肉量及び除脂肪量を増加させたい状況にも当て嵌まる。
【００６１】
“脂肪量（ＦＭ）”は、ある実施形態では、患者の全脂肪の合計量を意味する。他の実施形態では、脂肪量は、患者の体脂肪の割合を意味する。他の実施形態では、脂肪量は、身体の特定の部位における脂肪の総計又は脂肪の割合を意味する。他の実施形態では、脂肪量は、特定種類の脂肪の総計又は割合を意味する。脂肪量のそれぞれの種類は、本発明の別個の実施形態に相当する。
【００６２】
ある実施形態では、本発明の作用を受ける脂肪は、皮下脂肪である。他の実施形態では、本発明の作用を受ける脂肪は、体幹脂肪である。他の実施形態では、本発明の作用を受ける脂肪は、腹内脂肪である。他の実施形態では、本発明の作用を受ける脂肪は、当該技術分野では周知の他の脂肪である。脂肪のそれぞれの種類は、本発明の別個の実施形態に相当する。
【００６３】
ある実施形態では、脂肪量の減少、並びに、除脂肪量及び／又は筋肉量の増加は、グルコース代謝作用の低下に対してプラスの効果を与える。他の実施形態では、脂肪量の減少、並びに、除脂肪量及び／又は筋肉量の増加は、糖尿病に対してプラスの効果を与える。他の実施形態では、脂肪量の減少、並びに、除脂肪量及び／又は筋肉量の増加は、高血圧に対してプラスの効果を与える。他の実施形態では、脂肪量の減少、並びに、除脂肪量及び／又は筋肉量の増加は、冠状動脈性心臓病に対してプラスの効果を与える。他の実施形態では、脂肪量の減少、並びに、除脂肪量及び／又は筋肉量の増加は、肥満に対してプラスの効果を与える。他の実施形態では、脂肪量の減少、並びに、除脂肪量及び／又は筋肉量の増加は、グルコース代謝作用の低下、糖尿病、高血圧、冠状動脈性心臓病又は肥満に関連する疾病或いは疾患に対してプラスの効果を与える。したがって、他の実施形態では、本発明は、グルコース代謝作用の低下、糖尿病、高血圧、冠状動脈性心臓病、肥満又はそれらに関連する疾病或いは疾患を治療又は改善する方法であって、患者にＳＡＲＭ化合物又はその代謝物或いはそれらの誘導体を投与するステップを含む方法を提供する。
【００６４】
《選択的アンドロゲン受容体調節剤（ＳＡＲＭ）》
本発明に係るＳＡＲＭ化合物は、ある実施形態では、アンドロゲン又は抗アンドロゲン活性及びタンパク同化作用を有する、新しい種類のＡＲ標的物質である。他の実施形態では、本発明に係るＳＡＲＭ化合物は、アンドロゲン受容体（androgen receptor：AR）に対する新しい種類の非ステロイド性リガンドである。
【００６５】
他の実施形態では、本発明に係るＳＡＲＭ化合物は、その生物活性に応じてサブグループに分類される。例えば、いくつかのＳＡＲＭ化合物は、筋肉又は骨に対してのアゴニスト作用を有するが、他のＳＡＲＭ化合物は、筋肉又は骨に対してのアゴニスト作用を有さない。
【００６６】
ＡＲは、その内因性アンドロゲン（男性ホルモン）との活性を介して男性の性的発育及び機能の誘発を仲立ちする、リガンドが活性化された転写調節タンパク質である。アンドロゲン（例えばＤＨＴやテストステロン）は、体内の睾丸及び副腎皮質から分泌されるステロイドである。したがって、ある実施形態では、このＳＡＲＭは、非ステロイドなので、従来知られているＡＲリガンドとは異なるＡＲリガンドである。
【００６７】
受容体アゴニストは、ある実施形態では、受容体と結合して、その受容体を活性化させる物質である。受容体部分アゴニストは、ある実施形態では、受容体と結合して、その受容体を部分的に活性化させる物質である。受容体アンタゴニストは、ある実施形態では、受容体と結合して、その受容体を不活性にする物質である。ある実施形態では、本発明に係るＳＡＲＭ化合物は組織選択性を有し、組織に応じて、ある物質は、アゴニスト、部分的アゴニスト及び／又はアンタゴニストである。例えば、ＳＡＲＭ化合物は、筋肉組織を刺激すると同時に、前立腺組織を抑制する。ある実施形態では、本発明に係るＳＡＲＭ化合物はＡＲアゴニストである。他の実施形態では、本発明に係るＳＡＲＭ化合物はＡＲアンタゴニストである。本発明に係る化合物がＡＲアゴニストであるかアンタゴニストであるかを判断するための分析方法は、当該技術分野では周知である。例えば、ＡＲアゴニスト活性は、重量測定によって計測したＳＡＲＭ化合物における、ＡＲ含有組織（例えば前立腺や精嚢）の成長を維持及び／又は刺激する能力をモニタリングすることで判断できる。ＡＲアンタゴニスト活性は、ＳＡＲＭ化合物における、ＡＲ含有組織の成長を阻害する能力をモニタリングすることで判断できる。
【００６８】
他の実施形態では、本発明に係るＳＡＲＭ化合物は、ＡＲの部分的アゴニスト又はアンタゴニストとして分類することもできる。ＳＡＲＭはある組織内ではＡＲアゴニストであり、ＡＲ反応遺伝子の転写を増加させる（例えば筋肉同化効果）。他の組織内では、これらの化合物は、天然アンドロゲンのアゴニスト作用を予防するために、ＡＲにおいてテストステロン及び／又はジヒドロテストステロン（dihydrotestosterone：DHT）の拮抗阻害剤して作用する。ＳＡＲＭのそれぞれの種類は、本発明の別個の実施形態に相当する。
【００６９】
ある実施形態では、本発明に係るＳＡＲＭ化合物は、ＡＲと可逆的又は不可逆的に結合する。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＡＲと可逆的に結合する。ある実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＡＲと不可逆的に結合する。本発明に係るＳＡＲＭ化合物は、ＡＲ（すなわち共有結合構造）のアルキル化が可能な官能基（親和性標識）を有している。この場合、ＳＡＲＭ化合物は、受容体と不可逆的に結合するので、内在性リガンドＤＨＴやテストステロンなどのステロイドによって置換されない。
【００７０】
本発明のある実施形態では、ＳＡＲＭ化合物が患者に投与される。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物の類似体が患者に投与される。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物の誘導体が患者に投与される。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物の異性体が患者に投与される。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物の代謝産物が患者に投与される。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物の薬学的に許容される塩が患者に投与される。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物の医薬品が患者に投与される。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物の水和物が患者に投与される。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物のＮ酸化物が患者に投与される。他の実施形態では、本発明に係る方法では、ＳＡＲＭ化合物の類似体、異性体、代謝産物、誘導体、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物又はＮ酸化物の任意の組み合わせが患者に投与される。
【００７１】
“異性体”という用語は、ある実施形態では、光学異性体を意味する。他の実施形態では、“異性体”は、類似体を意味する。他の実施形態では、“異性体”は、構造異性体を意味する。他の実施形態では、“異性体”は、構造的類似体を意味する。他の実施形態では、“異性体”は、配座異性体を意味する。他の実施形態では、“異性体”は、当該技術分野では周知である他の種類の異性体を意味する。異性体のそれぞれの種類は、本発明の別個の実施形態に相当する。
【００７２】
他の実施形態では、本発明は、ＳＡＲＭ化合物の様々な光学異性体の使用を含んでいる。本発明に係るＳＡＲＭが少なくとも１つのキラル中心を有していることは、当業者なら容易に理解できるであろう。したがって、本発明に係る方法で使用されるＳＡＲＭは、光学的活性体又はラセミ体内で単離した状態で存在している。ある化合物は、多形性を示す。当然のことながら、本発明は、前述したアンドロゲンに関連する病気の治療に役立つ形状である、任意のラセミ体、光学活性体、多形性、立体異性形状又はそれらの混合物を含む。ある実施形態では、ＳＡＲＭは、純粋な（Ｒ）異性体である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、純粋な（Ｓ）異性体である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、（Ｒ）異性体と（Ｓ）異性体との混合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、（Ｒ）異性体と（Ｓ）異性体とを同量含むラセミ混合物である。当該技術分野では、光学活性体を作成する方法は周知である（例えば、再結晶法によるラセミ体の分解によって、光学体活体開始物質の合成によって、キラル合成によって、又は、キラル固定相を使用したクロマトグラフ分離によって作成する）。
【００７３】
本発明は、他の実施形態では、例えばクエン酸や塩酸のような、有機酸又は無機酸を有するアミノ置換化合物の“薬学的に許容される塩”を含む。また、本発明は、前述した化合物のアミノ置換基のＮ酸化物を含む。薬学的に許容される塩は、例えば水酸化ナトリウムのような無機塩基を処理することによって、フェノール化合物から生成することもできる。また、フェノール化合物のエステルは、脂肪族及び芳香族カルボン酸（例えば酢酸エステルと安息香酸エステル）から生成することもできる。
【００７４】
本発明は、ＳＡＲＭ化合物の誘導体をさらに含む。“誘導体”という用語は、エーテル誘導体、酸誘導体、アミノ誘導体、エステル誘導体などを含む（ただし、これらに限定されるものではない）。さらに、本発明は、ＳＡＲＭ化合物の水和物を含む。“水和物”という用語は、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物などを含む（ただし、これらに限定されるものではない）。
【００７５】
本発明は、ＳＡＲＭ化合物の代謝産物をさらに含む。“代謝産物”という用語は、ある実施形態では、別の物質から代謝作用又は代謝過程によって生成された物質を意味する。
【００７６】
本発明は、ある実施形態では、ＳＡＲＭ化合物の医薬品をさらに含む。“医薬品”という用語は、ここで定義するように、ある実施形態では、医薬品としての使用に適した組成物（医薬組成物）を意味する。
【００７７】
ある実施形態では、本発明のＳＡＲＭ化合物は、次の化学構造式Ｉで表される化合物である。
2010280733.tif 000003
【００７８】
他の実施形態では、本発明のＳＡＲＭ化合物は、次の化学構造式ＩＩで表される化合物である。
2010280733.tif 000004
ただし、Ｘは、結合部、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨ、Ｓｅ、ＰＲ、ＮＯ又はＮＲであり、
Ｚは、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ又はＣＯＮＨＲであり、
Ｙは、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＲ３又はＳｎＲ３であり、
Ｑは、アルキル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＣＳＮ、ＮＣＳ、ＯＣＮ又はＮＣＯである。或いは、Ｑは、次の構造式Ａ、Ｂ又はＣで表される縮合環システムのベンゼン環と結合するようなものからなり、
2010280733.tif 000005
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリル、フェニル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＯＨである。
【００７９】
ある実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＸがＯである化学構造式ＩＩの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＺがＮＯ２である化学構造式ＩＩの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＺがＣＮである化学構造式ＩＩの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＹがＣＦ３である化学構造式ＩＩの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＮＨＣＯＣＨ３である化学構造式ＩＩの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＦである化学構造式ＩＩの化合物である。
【００８０】
ある実施形態では、化合物（Ｉ）又は（ＩＩ）の置換基Ｒはアルキル基である。他の実施形態では、置換基Ｒはハロアルキル基である。他の実施形態では、置換基Ｒはジハロアルキル基である。他の実施形態では、置換基Ｒはトリハロアルキル基である。他の実施形態では、置換基ＲはＣＨ２Ｆ基である。他の実施形態では、置換基ＲはＣＨＦ２基である。他の実施形態では、置換基ＲはＣＦ３基である。他の実施形態では、置換基ＲはＣＦ２ＣＦ３基である。他の実施形態では、置換基Ｒはアリル基である。他の実施形態では、置換基Ｒはフェニル基である。他の実施形態では、置換基ＲはＦである。他の実施形態では、置換基ＲはＩである。他の実施形態では、置換基ＲはＢｒである。他の実施形態では、置換基ＲはＣｌである。他の実施形態では、置換基Ｒはアルケニル基である。他の実施形態では、置換基ＲはＯＨ基である。各置換基は本発明の異なる実施形態を表す。
【００８１】
他の実施形態では、本発明のＳＡＲＭ化合物は、次の化学構造式ＩＩＩで表される化合物である。
2010280733.tif 000006
ただし、Ｘは、結合部、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨ、Ｓｅ、ＰＲ、ＮＯ又はＮＲであり、
Ｇは、Ｏ又はＳであり、
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３又はＣＦ２ＣＦ３であり、
Ｔは、ＯＨ、ＯＲ、−ＮＨＣＯＣＨ３又はＮＨＣＯＲであり、
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリル、フェニル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、アルケニル又はＯＨであり、
Ａは、
2010280733.tif 000007
から選択される環であり、
Ｂは、
2010280733.tif 000008
から選択される環である。
ただし、Ａ及びＢは同時にはベンゼン環であり得ず、
Ｚは、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ又はＣＯＮＨＲであり、
Ｙは、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＲ３又はＳｎＲ３であり、
Ｑ１及びＱ２は、互いに独立して、水素、アルキル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＳＣＮ、ＮＣＳ、ＯＣＮ、ＮＣＯ又は
2010280733.tif 000009
であり、
また、Ｑ３及びＱ４は、互いに独立して、水素、アルキル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＳＣＮ、ＮＣＳ、ＯＣＮ又はＮＣＯであり、
Ｗ１は、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ、ＮＯ又はＳであり、
Ｗ２は、Ｎ又はＮＯである。
【００８２】
ある実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＸがＯである化学構造式ＩＩＩの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＧがＯである化学構造式ＩＩＩの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＴがＯＨである化学構造式ＩＩＩの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、Ｒ１がＣＨ３である化学構造式ＩＩＩの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＺがＮＯ２である化学構造式ＩＩＩの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＺがＣＮである化学構造式ＩＩＩの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＹがＣＦ３である化学構造式ＩＩＩの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、Ｑ１がＮＨＣＯＣＨ３である化学構造式ＩＩＩの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、Ｑ１がＦである化学構造式ＩＩＩの化合物である。
【００８３】
置換基Ｚ及びＹは、ある実施形態では、それらの置換基を有する環（以下、「環Ａ」という）の任意の場所に位置することができる。ある実施形態では、置換基Ｚは、環Ａのパラ位置にある。他の実施形態では、置換基Ｙは、環Ａのメタ位置にある。他の実施形態では、置換基Ｚは環Ａのパラ位置にあり、置換基Ｙは環Ａのメタ位置にある。
【００８４】
置換基Ｑ１及びＱ２は、ある実施形態では、それらの置換基を有する環（以下、「環Ｂ」という）の任意の場所に位置することができる。ある実施形態では、置換基Ｑ１は、環Ｂのパラ位置にある。他の実施形態では、置換基Ｑ２はＨである。他の実施形態では、置換基Ｑ１は、環Ｂのパラ位置にあり、置換基Ｑ２はＨである。他の実施形態では、置換基Ｑ１は、ＮＨＣＯＣＨ３であり、環Ｂのパラ位置にあり、置換基Ｑ２はＨである。
【００８５】
上記各変形例の各置換基は、それぞれ本発明の異なる実施形態を表す。さらに、上記各置換基の列挙された各位置は、それぞれ本発明の異なる実施形態を表す。
【００８６】
他の実施形態では、本発明のＳＡＲＭ化合物は、次の化学構造式ＩＶで表される化合物である。
2010280733.tif 000010
ただし、Ｘは、結合部、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨ、Ｓｅ、ＰＲ、ＮＯ又はＮＲであり、
Ｇは、Ｏ又はＳであり、
Ｔは、ＯＨ、ＯＲ、−ＮＨＣＯＣＨ３又はＮＨＣＯＲであり、
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリル、フェニル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、アルケニル又はＯＨであり、
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３又はＣＦ２ＣＦ３であり、
Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、アルキル、アリールアルキル、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＳＣＮ、ＮＣＳ、ＯＣＮ又はＮＣＯであり、
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＲ、ＣＦ３、又はＳｎＲ３である。或いは、Ｒ３は、次の構造式で表される縮合環システムのベンゼン環と結合するようなものからなる。
2010280733.tif 000011
ただし、Ｚは、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ又はＣＯＮＨＲであり、
Ｙは、ＣＦ３、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ又はＳｎＲ３であり、
Ｑは、Ｈ、アルキル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ又はＳＲである。或いは、Ｑは、次の構造式Ａ、Ｂ又はＣで表される縮合環システムのベンゼン環と結合するようなものからなり、
2010280733.tif 000012
ｎは、１〜４の整数であり、
ｍは、１〜３の整数である。
【００８７】
ある実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＸがＯである化学構造式ＩＶの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＧがＯである化学構造式ＩＶの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＺがＮＯ２である化学構造式ＩＶの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＺがＣＮである化学構造式ＩＶの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＹがＣＦ３である化学構造式ＩＶの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＮＨＣＯＣＨ３である化学構造式ＩＶの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＦである化学構造式ＩＶの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＴがＯＨである化学構造式ＩＶの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、Ｒ１がＣＨ３である化学構造式ＩＶの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＦであり、Ｒ２がＣＨ３である化学構造式ＩＶの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＦであり、Ｒ２がＣｌである化学構造式ＩＶの化合物である。
【００８８】
置換基Ｚ、Ｙ及びＲ３は、ある実施形態では、それらの置換基を有する環（以下、「環Ａ」という）の任意の場所に位置することができる。ある実施形態では、置換基Ｚは、環Ａのパラ位置にある。他の実施形態では、置換基Ｙは、環Ａのメタ位置にある。他の実施形態では、置換基Ｚは環Ａのパラ位置にあり、置換基Ｙは環Ａのメタ位置にある。
【００８９】
置換基Ｑ及びＲ２は、ある実施形態では、それらの置換基を有する環（以下、「環Ｂ」という）の任意の場所に位置することができる。ある実施形態では、置換基Ｑは、環Ｂのパラ位置にある。他の実施形態では、置換基Ｑは環Ｂのパラ位置にある。他の実施形態では、置換基Ｑは、ＮＨＣＯＣＨ３であり、環Ｂのパラ位置にある。
【００９０】
ある実施形態では、整数ｍ及びｎが１より大きいときに、置換基Ｒ２及びＲ３は１つの特定の置換基に限定されず、前記した置換基の任意の組み合わせであってよい。
【００９１】
上記各変形例の各置換基は、それぞれ本発明の異なる実施形態を表す。さらに、上記各置換基の列挙された各位置は、それぞれ本発明の異なる実施形態を表す。さらに、上記各整数の列挙された各数字は、それぞれ本発明の異なる実施形態を表す。
【００９２】
他の実施形態では、本発明のＳＡＲＭ化合物は、次の化学構造式Ｖで表される化合物である。
2010280733.tif 000013
ただし、Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、アルキル、アリールアルキル、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２又はＳＲであり、
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＲ、ＣＦ３又はＳｎＲ３である。或いは、Ｒ３は、次の構造式で表される縮合環システムのベンゼン環と結合するようなものからなる。
2010280733.tif 000014
ただし、Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリル、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルケニル又はＯＨであり、
Ｚは、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ又はＣＯＮＨＲであり、
Ｙは、ＣＦ３、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ又はＳｎＲ３であり、
Ｑは、Ｈ、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ又はＳＲである。或いは、Ｑは、次の構造式Ａ、Ｂ又はＣで表される縮合環システムのベンゼン環と結合するようなものからなり、
2010280733.tif 000015
ｎは、１〜４の整数であり、
ｍは、１〜３の整数である。
【００９３】
ある実施形態では、ＳＡＲＭは、ＺがＮＯ２である化学構造式Ｖの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、ＺがＣＮである化学構造式Ｖの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、ＹがＣＦ３である化学構造式Ｖの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、ＱがＮＨＣＯＣＨ３である化学構造式Ｖの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、ＱがＦである化学構造式Ｖの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、ＱがＦであり、Ｒ２がＣＨ３である化学構造式Ｖの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、ＱがＦであり、Ｒ２がＣｌである化学構造式Ｖの化合物である。
【００９４】
化合物ＩＶにおいて前述したように、置換基Ｚ、Ｙ及びＲ３は、ある実施形態では、環Ａの任意の場所に位置することができ、置換基Ｑ及びＲ２は、ある実施形態では、環Ｂの任意の場所に位置することができる。さらに、前述したように、整数ｍ及びｎが１より大きい場合、置換基Ｒ２及びＲ３は１つの特定の置換基に限定されず、前記した置換基の任意の組み合わせであってよい。
【００９５】
上記各変形例の各置換基は、それぞれ本発明の異なる実施形態を表す。さらに、上記各置換基の列挙された各位置は、それぞれ本発明の異なる実施形態を表す。さらに、上記各整数の列挙された各数字は、それぞれ本発明の異なる実施形態を表す。
【００９６】
他の実施形態では、本発明のＳＡＲＭ化合物は、次の化学構造式ＶＩで表される化合物である。
2010280733.tif 000016
【００９７】
本発明の結果は、化合物ＶＩは上述のように骨、脂肪、筋肉組織に有効であることを示す。加えて、化合物ＶＩの薬物速度論的特性は、本発明に開示された症状の薬品治療として使用することに適っている。本発明は、化合物ＶＩがテストステロンに比べて代謝クリアランスを減少させ、経口バイオアベイラビリティを増大させることを示している。最高血漿濃度に速く達するだけでなく、これらの特性は、最大の薬理効果を誘発する投与量における化合物ＶＩに観察される（実施例１５）。
【００９８】
他の実施形態では、本発明のＳＡＲＭ化合物は、次の化学構造式ＶＩＩで表される化合物である。
2010280733.tif 000017
【００９９】
他の実施形態では、本発明のＳＡＲＭ化合物は、次の化学構造式ＶＩＩＩで表される化合物である。
2010280733.tif 000018
【０１００】
他の実施形態では、本発明のＳＡＲＭ化合物は、次の化学構造式ＩＸで表される化合物である。
2010280733.tif 000019
【０１０１】
他の実施形態では、本発明のＳＡＲＭ化合物は、次の化学構造式Ｘで表される化合物である。
2010280733.tif 000020
【０１０２】
他の実施形態では、本発明のＳＡＲＭ化合物は、次の化学構造式ＸＩで表される化合物である。
2010280733.tif 000021
【０１０３】
他の実施形態では、本発明のＳＡＲＭ化合物は、次の化学構造式ＸＩＩで表される化合物である。
2010280733.tif 000022
【０１０４】
ある実施形態では、ｐは２である。他の実施形態では、ｐは３である。他の実施形態では、ｐは４である。他の実施形態では、ｐは５である。残りの置換基は上記化学構造式ＩＶで定義された通りである。
【０１０５】
他の実施形態では、本発明のＳＡＲＭ化合物は、次の化学構造式ＸＩＩＩで表される化合物である。
2010280733.tif 000023
【０１０６】
他の実施形態では、本発明のＳＡＲＭ化合物は、次の化学構造式ＸＩＶで表される化合物である。
2010280733.tif 000024
【０１０７】
他の実施形態では、本発明のＳＡＲＭ化合物は、次の化学構造式ＸＶで表される化合物である。
2010280733.tif 000025
【０１０８】
他の実施形態では、ｐは１である。ある実施形態では、ｐは２である。他の実施形態では、ｐは３である。他の実施形態では、ｐは４である。残りの置換基は上記化学構造式Ｖで定義された通りである。
【０１０９】
他の実施形態では、本発明のＳＡＲＭ化合物は、次の化学構造式ＸＶＩで表される化合物である。
2010280733.tif 000026
【０１１０】
他の実施形態では、本発明のＳＡＲＭ化合物は、次の化学構造式ＸＶＩＩで表される化合物である。
2010280733.tif 000027
【０１１１】
ある実施形態では、ＳＡＲＭは、Ｑがアセトアミド（ＮＨＣＯＣＨ３）である化学構造式ＸＶＩＩの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、Ｑがトリフルオロアセトアミド（ＮＨＣＯＣＦ３）である化学構造式ＸＶＩＩの化合物である。
【０１１２】
他の実施形態では、ＳＡＲＭは、ＺがＮＯ２である化学構造式ＸＶＩＩの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、ＺがＣＮである化学構造式ＸＶＩＩの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、ＺがＣＯＲである化学構造式ＸＶＩＩの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、ＺがＣＯＮＨＲである化学構造式ＸＶＩＩの化合物である。
【０１１３】
他の実施形態では、ＳＡＲＭは、ＹがＣＦ３である化学構造式ＸＶＩＩの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、ＹがＩである化学構造式ＸＶＩＩの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、ＹがＢｒである化学構造式ＸＶＩＩの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、ＹがＣｌである化学構造式ＸＶＩＩの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、ＹがＳｎＲ３である化学構造式ＸＶＩＩの化合物である。
【０１１４】
ある実施形態では、ＳＡＲＭは、Ｒがアルキル基である化学構造式ＸＶＩＩの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、ＲがＯＨである化学構造式ＸＶＩＩの化合物である。
【０１１５】
上記各変形例の各置換基は、それぞれ本発明の異なる実施形態を表す。さらに、上記各置換基の列挙された各位置は、それぞれ本発明の異なる実施形態を表す。
【０１１６】
他の実施形態では、本発明のＳＡＲＭ化合物は、次の化学構造式ＸＶＩＩＩで表される化合物である。
2010280733.tif 000028
ただし、Ｘは、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨ、Ｓｅ、ＰＲ、ＮＯ又はＮＲであり、
Ｔは、ＯＨ、ＯＲ、−ＮＨＣＯＣＨ３又はＮＨＣＯＲであり、
Ｚは、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ又はＣＯＮＨＲであり、
Ｙは、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＲ３又はＳｎＲ３であり、
Ｑは、アルキル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ又はＳＲである。或いは、Ｑは、次の構造式Ａ、Ｂ又はＣで表される縮合環システムのベンゼン環と結合するようなものからなる。
2010280733.tif 000029
ただし、Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリル、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルケニル又はＯＨであり、
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３又はＣＦ２ＣＦ３である。
【０１１７】
上記各変形例の各置換基は、それぞれ本発明の異なる実施形態を表す。さらに、上記各置換基の列挙された各位置は、それぞれ本発明の異なる実施形態を表す。
【０１１８】
ある実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＸがＯである上記化学構造式の内の１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、Ｘが結合部である上記化学構造式の内の１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＸがＣＨ２である上記化学構造式の内の１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＸがＮＨである上記化学構造式の内の１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＸがＳｅである上記化学構造式の内の１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＸがＰＲである上記化学構造式の内の１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＸがＮＯである上記化学構造式の内の１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＸがＮＲである上記化学構造式の内の１つの化合物である。
【０１１９】
ある実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＧがＯである上記化学構造式の内の１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＧがＳである上記化学構造式の内の１つの化合物である。
【０１２０】
ある実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＴがＯＨである上記化学構造式の内の１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＴがＯＲである上記化学構造式の内の１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、Ｔが−ＮＨＣＯＣＨ３である上記化学構造式の内の１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＴがＮＨＣＯＲである上記化学構造式の内の１つの化合物である。
【０１２１】
ある実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＺがＮＯ２である上記化学構造式の内の１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、ＺがＣＮである上記化学構造式の内の１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、ＺがＣＯＯＨである上記化学構造式の内の１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、ＺがＣＯＲである上記化学構造式の内の１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、ＺがＮＨＣＯＲである上記化学構造式の内の１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭは、ＺがＣＯＮＨＲである上記化学構造式の内の１つの化合物である。
【０１２２】
他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＹがＣＦ３である上記化学構造式の内の１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＹがＦである上記化学構造式の内の１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＹがＩである上記化学構造式の内の１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＹがＢｒである上記化学構造式の内の１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＹがＣｌである上記化学構造式の内の１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＹがＣＮである上記化学構造式の内の１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＹがＣＲ３である上記化学構造式の内の１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＹがＳｎＲ３である上記化学構造式の内の１つの化合物である。
【０１２３】
他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＮＨＣＯＣＨ３である上記化学構造式の内の１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＦである上記化学構造式の内の１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、Ｑがアルキルである上記化学構造式の内の１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＩである上記化学構造式の内の１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＢｒである上記化学構造式の内の１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＣｌである上記化学構造式の内の１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＣＦ３である上記化学構造式の内の１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＣＮである上記化学構造式の内の１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＣＲ３である上記化学構造式の内の１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＳｎＲ３である上記化学構造式の内の１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＮＲ２である上記化学構造式の内の１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＮＨＣＯＣＦ３である上記化学構造式の内の１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＮＨＣＯＲである上記化学構造式の内の１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＮＨＣＯＮＨＲである上記化学構造式の内の１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＮＨＣＯＯＲである上記化学構造式の内の１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＯＣＯＮＨＲである上記化学構造式の内の１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＣＯＮＨＲである上記化学構造式の内の１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＮＨＣＳＣＨ３である上記化学構造式の内の１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＮＨＣＳＣＦ３である上記化学構造式の内の１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＮＨＣＳＲである上記化学構造式の内の１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＮＨＳＯ２ＣＨ３である上記化学構造式の内の１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＮＨＳＯ２Ｒである上記化学構造式の内の１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＯＲである上記化学構造式の内の１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＣＯＲである上記化学構造式の内の１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＯＣＯＲである上記化学構造式の内の１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＯＳＯ２Ｒである上記化学構造式の内の１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＳＯ２Ｒである上記化学構造式の内の１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＳＲである上記化学構造式の内の１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＣＳＮである上記化学構造式の内の１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＮＣＳである上記化学構造式の内の１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＯＣＮである上記化学構造式の内の１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＱがＮＣＯである上記化学構造式の内の１つの化合物である。
【０１２４】
他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、Ｑが次の構造式Ａ、Ｂ又はＣで表される縮合環システムのベンゼン環と結合するようなものからなる上記化学構造式の内の１つの化合物である。
2010280733.tif 000030
【０１２５】
他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、Ｒがアルキルである上記化学構造式の内の１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、Ｒがハロアルキルである上記化学構造式の内の１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、Ｒがジハロアルキルである上記化学構造式の内の１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、Ｒがトリハロアルキルである上記化学構造式の内の１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＲがＣＨ２Ｆである上記化学構造式の内の１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＲがＣＨＦ２である上記化学構造式の内の１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＲがＣＦ３である上記化学構造式の内の１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＲがＣＦ２ＣＦ３である上記化学構造式の内の１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、Ｒがアリルである上記化学構造式の内の１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、Ｒがフェニルである上記化学構造式の内の１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＲがＦである上記化学構造式の内の１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＲがＩである上記化学構造式の内の１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＲがＢｒである上記化学構造式の内の１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＲがＣｌである上記化学構造式の内の１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、Ｒがアルケニルである上記化学構造式の内の１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、ＲがＯＨである上記化学構造式の内の１つの化合物である。
【０１２６】
他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、Ｒ１がＣＨ３である上記化学構造式の内の１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、Ｒ１がＣＨ２Ｆである上記化学構造式の内の１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、Ｒ１がＣＨＦ２である上記化学構造式の内の１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、Ｒ１がＣＦ３である上記化学構造式の内の１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、Ｒ１がＣＨ２ＣＨ３である上記化学構造式の内の１つの化合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、Ｒ１がＣＦ２ＣＦ３である上記化学構造式の内の１つの化合物である。
【０１２７】
上記各化学構造式のＸ，Ｙ，Ｚ，Ｇ，Ｔ，Ｑ，Ｒ及びＲ１の各置換基は、それぞれ本発明の異なる実施形態を表す。さらに、上記各置換基の列挙された各位置は、それぞれ本発明の異なる実施形態を表す。さらに、上記各整数の列挙された各数字は、それぞれ本発明の異なる実施形態を表す。
【０１２８】
他の実施形態では、本発明のＳＡＲＭ化合物は、次の化学構造式ＸＩＸで表される化合物である。
2010280733.tif 000031
【０１２９】
他の実施形態では、本発明のＳＡＲＭ化合物は、次の化学構造式ＸＸで表される化合物である。
2010280733.tif 000032
【０１３０】
他の実施形態では、本発明のＳＡＲＭ化合物は、次の化学構造式ＸＸＩで表される化合物である。
2010280733.tif 000033
【０１３１】
他の実施形態では、本発明のＳＡＲＭ化合物は、次の化学構造式ＸＸＩＩで表される化合物である。
2010280733.tif 000034
【０１３２】
他の実施形態では、本発明のＳＡＲＭ化合物は、次の化学構造式ＸＸＩＩＩで表される化合物である。
2010280733.tif 000035
【０１３３】
他の実施形態では、本発明のＳＡＲＭ化合物は、次の化学構造式ＸＸＩＶで表される化合物である。
2010280733.tif 000036
【０１３４】
“アルキル”基は、ある実施形態では、直鎖型、分枝型又は環状の飽和脂肪族炭化水素である。ある実施形態では、アルキル基は、１〜１２個の炭素を有する。他の実施形態では、アルキル基は、１〜７個の炭素を有する。ある実施形態では、アルキル基は、１〜６個の炭素を有する。ある実施形態では、アルキル基は、１〜４個の炭素を有する。アルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、水酸基、アルコキシ・カルボニル基、アミド基、アルキルアミド基、ジアルキルアミド基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、カルボニル基、チオ基及びチオアルキル基から成る群より選択される１つ又は複数の基と置換又は無置換される。
【０１３５】
“アルケニル”基は、ある実施形態では、１つ以上の二重結合を有する直鎖型、分枝型又は環状の不飽和炭化水素である。アルケニル基は、二重結合を１つ、２つ又は３つ有している。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、ブテニル、シクロヘキセニルなどがある。アルケニル基は、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、水酸基、アルコキシ・カルボニル基、アミド基、アルキルアミド基、ジアルキルアミド基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、カルボニル基、チオ基及びチオアルキル基から成る群より選択される１つ又は複数の基と置換又は無置換される。
【０１３６】
“ハロアルキル”基は、ある実施形態では、上記に定義したアルキル基を１つ又は複数のハロゲン原子（例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）で置換したものである。
【０１３７】
“アリル”基は、ある実施形態では、少なくとも１つの炭素環式芳香族基又は複素環式芳香族基を有する芳香族基であり、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル基、水酸基、アルコキシ・カルボニル基、アミド基、アルキルアミド基、ジアルキルアミド基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、カルボニル基、チオ基、及びチオアルキル基から成る群より選択される１つ又は複数の基と置換又は無置換される。アリル環の例としては、フェニル、ナフチル、ピラニル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピリジニル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリルなどがある（ただし、これらに限定されるものではない）。
【０１３８】
“ヒドロキシル”基は、ある実施形態では、ＯＨ基である。“アルケニル”基は、少なくとも１つの炭素間二重結合を有する基である。ハロ基は、ある実施形態では、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである。
【０１３９】
“アリルアルキル”基は、ある実施形態では、アリル基と結合したアルキル基である。なお、アルキル基とアリル基は、上記に定義したとおりである。アリルアルキル基としては、例えば、ベンジル基がある。
【０１４０】
《医薬品組成物》
“医薬品組成物”は、ある実施形態では、“治療に効果的な量”の活性化成分、すなわちＳＡＲＭ化合物と、薬学的に許容される担体又は希釈液とを組み合わせたものである。“治療に効果的な量”は、ある実施形態では、与条件及び投薬計画において治療効果がある量を意味する。
【０１４１】
ＳＡＲＭ物質を含んでいる医薬品組成物は、例えば、非経口、側癌的（paracanceraly）、経粘膜的、経皮的、筋肉内、静脈内、皮内、皮下、腹膜内、脳室内、脳内、膣内又は腫瘍内投与などの当業者に周知の方法によって患者に投与される。
【０１４２】
ある実施形態では、医薬品組成物は経口投与される。そのため、医薬品組成物は、経口投与に適した形状（すなわち、固体又は液体製剤）に形成される。適切な固体の経口剤としては、錠剤、カプセル、ピル、顆粒、ペレットなどがある。また、適切な液体の経口剤としては、溶液、懸濁液、分散液、乳濁液、油などなどがある。本発明のある実施形態では、ＳＡＲＭ化合物はカプセル状に形成される。この実施形態では、本発明に係る組成物は、ＳＡＲＭ活性化合物及び不活性担体（又は希釈液）に加えて、硬ゲル化カプセルを含む。
【０１４３】
さらに、他の実施形態では、医薬品組成物は、液体製剤の静脈内注射、動脈内注射又は筋肉内注射によって投与される。適切な液体製剤としては、溶液、懸濁液、分散液、乳濁液、油などがある。ある実施形態では、医薬品組成物は、静脈内投与に適した形状に形成され、静脈内に投与される。他の実施形態では、医薬品組成物は、動脈内投与に適した形状に形成され、動脈内に投与される。他の実施形態では、医薬品組成物は、筋肉内投与に適した形状に形成され、筋肉内に投与される。
【０１４４】
さらに、他の実施形態では、医薬品組成物は、局所投与に適した形状に形成され、体の表面に局所的に投与される。適切な局所性製剤としては、ゲル、軟膏、クリーム、ローション、液滴などがある。局所的に投与するために、ＳＡＲＭ物質又はその誘導体であって生理学的に耐容性を示すもの（例えば塩、エステル、Ｎ酸化物）を調製し、薬品担体を用いて又は用いることなく、生理学的に認容されている希釈液と共に、水溶液、懸濁液、又は乳状液として投与される。
【０１４５】
さらに、他の実施形態では、医薬品組成物は、直腸座薬や尿道座薬などの座薬として投与される。さらに、他の実施形態では、医薬品組成物は、ペレットの皮下埋め込みによって投与される。さらなる実施形態では、ペレットは、長時間にわたるＳＡＲＭ物質の徐放をもたらす。
【０１４６】
他の実施形態では、活性化合物は、小胞（特にリポソーム）に送達される。詳細については、Langer, Science 249: 1527-1533, 1990; Treat et al., in Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein and Fidler (eds.), Liss, New York, 353-365, 1989; Lopez-Berestein, ibid, 317-327を参照されたい（主にibidを参照されたい）。
【０１４７】
“薬学的に許容される担体又は希釈液”は、当業者に周知である。担体又は希釈液としては、固体製剤用の固体担体又は希釈液、液体製剤用の液体担体又は希釈液、又は、これらの混合物がある。
【０１４８】
固体担体／希釈液としては、ガム、デンプン（例えばコーンのデンプン、予めゲル化されたデンプン）、糖（例えば乳糖、マンニトール、ショ糖、ブドウ糖）、セルロース系材料（例えば微結晶性セルロース）、アクリル酸塩（例えばポリメチルアクリレート）、炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、滑石、又はこれらの混合物がある（ただし、これらに限定されるものではない）。
【０１４９】
液体製剤の場合、薬学的に許容される担体としては、水溶性又は非水性の溶液、懸濁液、乳濁液又は油がある。非水溶媒の例としては、プロピレン・グリコール、ポリエチレン・グリコールや、注射用有機エステル（例えばオレイン酸エチル）がある。水溶性担体としては、水、アルコール性／水溶性の溶液、乳濁液又は懸濁液（生理食塩水及び緩衝培地を含む）がある。油の例としては、石油、動物性、植物性又は合成されたものがある（例えばラッカセイ油、大豆油、鉱油、オリーブ油、ひまわり油、魚肝油）。
【０１５０】
非経口媒体（皮下注射、静脈内注射、動脈内注射又は筋肉内注射用）としては、塩化ナトリウム溶液、リンガー・デキストロース、デキストロース及び塩化ナトリウム、乳酸加リンガーオイル及び固定油がある。経静脈媒体としては、液体及び栄養補充薬、電解質補充薬（例えばリンガー・デキストロースに基づくもの）などがある。一例としては、界面活性剤及び他の薬学的に許容されるアジュバントを添加した又は添加しない、水や油などの無菌液がある。一般的に、水、生理食塩水、水溶性デキストロースや関連糖液、及びグリコール（例えばプロピレン・グリコールやポリエチレン・グリコール）は、液体担体として適している（特に、注射用溶液に適している）。油の例としては、石油、動物性、植物性又は合成されたものがある（例えばラッカセイ油、大豆油、鉱油、オリーブ油、ひまわり油、魚肝油）。
【０１５１】
また、この医薬品組成物は、さらに、結合剤（例えば、アカシア、コーンスターチ、ゼラチン、カルボマー、エチルセルロース、グアールガム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン）、崩壊剤（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸、二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、グアールガム、澱粉グリコール酸エステルナトリウム）、種々のｐＨ及びイオン強度の緩衝液（例えば、トリス−ＨＣＩ、アセテート、リン酸塩）、界面に対する吸収を予防するためのアルブミン又はゼラチンのような添加物、洗剤（例えば、トウィーン２０、トウィーン８０、プルロニックＦ６８、胆汁酸塩）、プロテアーゼインヒビター、界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）、浸透エンハンサー、可溶化剤（例えば、グリセロール、ポリエチレングリセロール）、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール）、安定剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、粘度上昇剤（例えば、カルボマー、コロイド状二酸化ケイ素、エチルセルロース、グアールガム）、甘味料（例えば、アスパルテーム、クエン酸）、防腐剤（例えば、チメロサール、ベンジルアルコール、パラオキシ安息香酸エステル類）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレン・グリコール、ラウリル硫酸ナトリウム）、流動助剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）、可塑剤（例えば、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル）、乳化剤（例えば、カルボマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム）、ポリマーコーティング（例えば、ポロキサマー、ポロキサミン）、被覆及び膜形成剤（例えば、エチルセルロース、アクリル酸塩、ポリメタクリル酸塩）、及び／又は、アジュバントを含むことができる。
【０１５２】
ある実施形態では、この医薬品組成物は、投与後にＳＡＲＭ化合物を長時間に渡って放出する徐放組成物である。徐放又は持続放出組成物としては、脂溶性の持続性薬剤（例えば、脂肪酸、ワックス、オイル）内の組成物を含む。他の実施形態では、この医薬品組成物は、投与後に全てのＳＡＲＭ化合物を直ちに放出する即放組成物である。
【０１５３】
さらに他の実施形態では、この医薬品組成物は、徐放システムによって送達される。例えば、この薬剤は、静脈内注入、植込型浸透圧ポンプ、経皮パッチ、リポソーム又は他の投与形態により投与される。ある実施形態では、ポンプを使用することができる（例えば、Langer, supra; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201, 1987; Buchwald et al., Surgery 88:507, 1980; Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321:574, 1989を参照されたい）。他の実施形態では、高分子材料を使用することができる。さらに他の実施形態では、徐放システムは、治療ターゲットすなわち脳の近くに設けることが可能である。その場合、必要とされる投与量は、全身投与量と比べるとほんの少量である（例えば、Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp.115-138, 1984を参照）。他の徐放システムは、Langer（Science 249:1527-1533, 1990）によるレビューに記載されている。
【０１５４】
この医薬品組成物は、ポリマー化合物（例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ヒドロゲルなど）の粒子状製剤や、リポソーム、マイクロエマルション、ミセル、単層又は多層状の小胞、赤血球ゴースト、スフェロプラストなどの活性物質と結合することができる。そのような組成物は、物理的状態、溶解度、安定性、インビボでの放出速度、及び、インビボでの排出速度に影響を与える。
【０１５５】
ポリマー（例えば、ポロキサマー又はポロキサミン）で被覆された粒子状組成物も本発明に含まれる。また、組織特異性受容体、リガンド又は抗原に対する抗体と結合した化合物や、組織特異性受容体のリガンドと結合した化合物も本発明に含まれる。
【０１５６】
また、水溶性ポリマーの共有結合によって修飾された化合物も本発明に含まれる。前記水溶性ポリマーとしては、例えば、ポリエチレン・グリコール、ポリエチレン・グリコールとポリプロピレン・グリコールのコポリマー、カルボキシメチル・セルロース、デキストラン、ポリビニル・アルコール、ポリビニルピロリドン、及び、ポリプロリンがある。これらの修飾された化合物は、対応する修飾されていない化合物と比較して、静脈注射後、血液中で著しく長い半減期を示すことが知られている（詳しくは、Abuchowski et al., 1981; Newmark et al., 1982; 及び Katre et al., 1987を参照されたい）。また、そのような修飾は、水溶液中での化合物の溶解度を高め、凝集を予防し、化合物の物理的及び化学的安定性を向上させ、化合物の免疫原性及び反応性を著しく低下させる。そのため、ポリマー化合物は、修飾されていない化合物よりも低い頻度の投与又は少ない投与量で、インビボでの望ましい生物学的活性を得ることができる。
【０１５７】
活性成分を含有する医薬品組成物の作成は、当該技術分野で周知である（例えば、混合、顆粒化又は錠剤形成によって作成する）。活性治療成分は、多くの場合は、薬学的に許容され活性化成分と適合する媒体と混合される。経口投与の場合は、ＳＡＲＭ物質又はその誘導体であって生理学的に耐容性を示すもの（例えば、塩、エステル、Ｎ酸化物）は、この目的に通常使用される添加物（例えば、媒体、安定剤、不活性希釈液）と混合され、通常の方法によって投与に適した形状（例えば、錠剤、コート錠、硬ゼラチンカプセル、軟ゼラチンカプセル、水溶性、アルコール性溶液、油性溶液）に変えられる。非経口投与の場合は、ＳＡＲＭ物質又はその誘導体であって生理学的に耐容性を示すもの（例えば、塩、エステル、Ｎ酸化物）は、必要に応じて、この目的に通常使用される適切な物質（例えば、可溶化剤など）によって、溶液、懸濁液又は乳濁液に変えられる。
【０１５８】
活性成分は、中和された薬学的に許容される塩の形態で、医薬品組成物内に配合することができる。薬学的に許容される塩としては、例えば、無機酸（例えば、塩酸、リン酸）や有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、酒石酸、マンデル酸）によって形成される酸付加塩（ポリペプチド又は抗体分子の遊離アミノ基で形成される）がある。遊離カルボキシル基から形成される塩は、例えば、無機塩（例えば、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、水酸化第二鉄）や、有機塩基（例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、２−エチルアミノエタノール、ヒスチジン、プロカイン）からも生成できる。
【０１５９】
医学的に使用するために、ＳＡＲＭの塩を薬学的に許容される塩として使用し得る。また、本発明に係る化合物又はその薬学的に許容される塩の作成に他の塩を使用し得る。本発明に係る化合物における適切な薬学的に許容される塩としては、例えば、本発明に係る化合物の溶液と、薬学的に許容される酸（例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸）の溶液とを混合することによって形成した酸付加塩がある。
【０１６０】
“投与”という用語は、患者に本発明に係るＳＡＲＭ化合物を接触させることを意味する。投与は、インビトロ（すなわち試験管内）又はインビボ（すなわち、例えばヒトなどの生体の細胞又は組織内）で実施される。ある実施形態では、本発明は、患者に本発明に係る化合物を投与することを含んでいる。
【０１６１】
他の実施形態では、“接触”という用語は、本発明に係るＳＡＲＭ化合物が治療対象患者に投与され、インビボでＳＡＲＭ化合物がＡＲと接触することを意味する。
【０１６２】
ある実施形態では、本発明に係るＳＡＲＭ化合物は、唯一の活性化成分として投与される。また、ＳＡＲＭ化合物が１つ又は複数の治療物質と一緒に投与される、ホルモン治療、前立腺癌治療、前立腺癌の進行を遅らせる、及び、前立腺癌の再発を予防及び／又は治療するための方法も本発明の範囲に含まれる。前記治療物質としては、ＬＨＲＨ類似体、可逆的抗アンドロゲン、抗エストロゲン、抗癌剤、５−αレダクターゼ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、プロゲスチン、別の核ホルモン受容体を介して作用する物質、選択的エストロゲン受容体調節剤（selective estrogen receptor modulator：SERM）、プロゲステロン、エストロゲン、ＰＤＥ５抑制剤、アポモルヒネ、ビスホスフォネート、及び、１つ以上のさらなるＳＡＲＭ（例えば、アゴニスト作用を有する他のＳＡＲＭ）がある（ただし、これらに限定されるものではない）。
【０１６３】
したがって、ある実施形態では、本発明に係る方法は、ＳＡＲＭ化合物をＬＨＲＨ類似体と共に投与することを含む。ある実施形態では、本発明に係る方法は、ＳＡＲＭ化合物を可逆的抗アンドロゲンと共に投与することを含む。ある実施形態では、本発明に係る方法は、ＳＡＲＭ化合物を抗エストロゲンと共に投与することを含む。ある実施形態では、本発明に係る方法は、ＳＡＲＭ化合物を抗癌剤と共に投与することを含む。ある実施形態では、本発明に係る方法は、ＳＡＲＭ化合物を５−αレダクターゼ阻害剤と共に投与することを含む。ある実施形態では、本発明に係る方法は、ＳＡＲＭ化合物をアロマターゼ阻害剤と共に投与することを含む。ある実施形態では、本発明に係る方法は、ＳＡＲＭ化合物をプロゲスチンと共に投与することを含む。ある実施形態では、本発明に係る方法は、ＳＡＲＭ化合物を、別の核ホルモン受容体を介して作用する物質と共に投与することを含む。ある実施形態では、本発明に係る方法は、ＳＡＲＭ化合物を選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）と共に投与することを含む。ある実施形態では、本発明に係る方法は、ＳＡＲＭ化合物をプロゲステロンと共に投与することを含む。ある実施形態では、本発明に係る方法は、ＳＡＲＭ化合物をエストロゲンと共に投与することを含む。ある実施形態では、本発明に係る方法は、ＳＡＲＭ化合物をＰＤＥ５抑制剤と共に投与することを含む。ある実施形態では、本発明に係る方法は、ＳＡＲＭ化合物をアポモルヒネと共に投与することを含む。ある実施形態では、本発明に係る方法は、ＳＡＲＭ化合物をビスホスフォネートと共に投与することを含む。ある実施形態では、本発明に係る方法は、ＳＡＲＭ化合物を、１つ以上のさらなるＳＡＲＭと共に投与することを含む。
【実施例】
【０１６４】
次の実施例は、本発明の実施形態をより詳細に説明するためのものである。ただし、これらの実施例は、本発明の範囲を限定するものではない。
【０１６５】
《実施例１  実験デザイン−実施例１〜１４》
動物を下表に示される各治療群に、各群に１０匹ずつ、無作為に分けた。実験の１日目（ｄａｙ  １）に動物に外科的な卵巣切除（卵巣切除：ＯＶＸ）を施した群もあった。化合物ＶＩ、化合物ＩＸ及び化合物ＸＩ、抗アンドロゲン、及び／又はＤＨＴによる薬物投与を直ちに（つまりＯＶＸが行なわれた日に）或いはＯＶＸの９０日後に開始し、これら化合物の骨吸収抑制（即時治療）又は骨形成促進（遅延治療）の性能を評価した。関連する化合物を、実験の１８０日目まで毎日皮下注射（０．２５ミリリットル［ｍＬ］）により投与した。薬液をエタノールに溶かしてポリエチレン・グリコール３００で希釈することにより毎日作成した。エタノールの比率はすべての媒体で同一とし、テスト化合物の溶解性に基づいて決定した。
【０１６６】
下表に示すように、全身の二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＥＸＡ）のＸ線骨密度測定画像をＯＶＸ後最大２１０日間採集した。ＢＭＤ、ＢＭＣ、骨塩面積（ＢＭＡ）、除脂肪体重（ＬＢＭ）、ＦＭ、総体重（ＴＢＭ）と、腰椎及び左大腿骨の準局所的なＢＭＤを各時点で測定した。
【０１６７】
全ての動物を治療開始から１２０日目に屠殺した。屠殺したラットから大腿骨及び脛骨を将来の実験のため切除した。各群の動物に対し、屠殺前或いは屠殺時に血清と尿検体を採集し、オステオカルシン、ＩＬ−６、ＩＧＦ−１の血清濃度と、デオキシピリジノリン及びクレアチニンの尿濃度を測定するために使用した。
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【０１６８】
【表１】
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【０１６９】
《実施例２  化合物ＶＩはラットの骨粗鬆症モデルにおけるＢＭＤの低下を阻止する》
実験動物及び実験方法（実施例２〜１４）
動物
メスのＳＤラットをハーラン社（Harlan; Indianapolis, IN）から購入した。動物を１ケージ当たり３匹ずつ収容し、水道水と市販のラット用エサ（Harlan Teklad 22/5 rodent diet-8640）を自由に飲食できるようにした。実験期間中、動物を１２時間の明暗サイクルで飼育した。この実験は、オハイオ州立大学の研究機関内の管理及び使用に関する委員会（Institutional Laboratory Care and Use Committee）によって審査及び承認されたものである。
【０１７０】
実験デザイン
２３週齢となったときに、動物に卵巣切除（ＯＶＸ）または偽手術を施し、１２の処置群のうち１つに振り分け（表２）、１群につき１０匹の動物からなるようにした。各群は、結果の章に記載しているように、種々の量の化合物ＶＩを投与し、または他の処置を施したか、或いは非処置とした。卵巣が切除されていないことを示すために偽手術した動物を「無傷」と呼ぶ。一連の研究中に５匹の動物が非薬物関連の死因で死亡した。従って、群１、６、１０はそれぞれ９匹の動物からなり、群４は８匹の動物からなっていた。薬物をＤＭＳＯに溶かしてポリエチレン・グリコール３００（ＰＥＧ３００）で希釈することにより薬液を毎日作成した。１２０日間毎日０．２０ｍｌを皮下注射することによって全ての薬量を投与した。
【０１７１】
【表２】
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【０１７２】
１２０日目の全身型ＤＥＸＡスキャンの直後に群２〜１２を屠殺し、腰椎、大腿骨及び脛骨を切除し、軟繊維を取り除いた。この研究のための無傷対照群（群１）は、実施例９〜１３に記載の同時的遅延処置研究に対する対照群としても供された。よって、群１は２１０日目に屠殺した。
【０１７３】
身体パラメータ測定
０日目及び１２０日目（ｄａｙ  １２０）に小動物ソフトウェア（Lunar enCORE、バージョン６．６０．０４１）を用いてＤＥＸＡ（ＧＥ社、Lunar Prodigy（登録商標））によって全身のＢＭＤ、ＦＭ比率、体重（ＢＷ）、ＢＭＣ、骨塩面積（ＢＭＡ）、除脂肪体重（ＬＢＭ）を測定した。７００シリーズのオーハウス（Ohaus）トリプルビーム動物天秤（Florham Park, NJ）を用いて標準重量法によって動物の体重も測定した。ＤＥＸＡスキャンを行うために、ケタミン：キシラジン（８７：１３ｍｇ／ｋｇ）により動物に麻酔をかけ、腹臥位に置いた。データ処理中に、動物全体を含む範囲を関心領域即ちＲＯＩ（region of interest）として選択することによって、全身データを得た。本明細書中では、より大きな動的範囲でホルモン感受性が最も高い測定の分析に焦点を当てるために、エストロゲン投与中止に感受性が最も高い（即ち無傷群と対照群間の差が最大である）と決定されたパラメータを用いて報告した。
【０１７４】
切除した骨を深さ３インチの室温水浴にてスキャンし、軟組織をシミュレートした。近位大腿骨、遠位大腿骨、近位脛骨、Ｌ２−Ｌ４脊椎、Ｌ５−Ｌ６脊椎をＲＯＩとしてＤＥＸＡスキャンから選択し、ＢＭＤ分析した。大腿の画像を近位（領域１）から遠位（領域１０）まで１０の等しいＲＯＩに細分し、各領域のＢＭＤをLunar enCORE小動物ソフトウェアによって決定した。
【０１７５】
遠位骨用定量的コンピュータ断層撮影（ｐＱＣＴ）分析及び生体力学試験を行うために、ＯＶＸ＋０．１ｍｇ／日の化合物ＶＩ（群１１）、ＯＶＸ＋３．０ｍｇ／日の化合物ＶＩ（群１２）、ＯＶＸ＋１．０ｍｇ／日のＤＨＴ（群５）、ＯＶＸ対照（群４）、無傷＋１ｍｇ／日の化合物ＶＩ（群３）、無傷対照（群１）からの右大腿骨をスケルテック社（Skeletech：ボセル，ＷＡ）へ送った。ストラテック（Stratec）ＸＣＴ−ＲＭ及び関連するソフトウェア（Stratec Medizintechnik社、プフォルツハイム，ドイツ、ソフトウェア・バージョン５．４０Ｃ）を使用し、大腿骨をｐＱＣＴスキャンした。大腿骨の中央骨幹領域及び遠位領域の両方を分析した。スカウトスキャンの像を用いて大腿骨の長さを決定し、中央骨幹領域（大腿骨長さの５０％）及び遠位領域（遠位端から開始する大腿骨長さの２０％）をＲＯＩとして選択した。大腿骨の長軸に垂直な１つの０．５ｍｍ薄片を分析に用いた。全身のＢＭＤ、総骨面積、全ＢＭＤ、皮質骨塩含量、皮質骨面積、皮質ＢＭＤ、皮質厚、骨膜周辺（周囲）及び皮質周辺を大腿骨の中央骨幹で決定した。遠位大腿骨では、全ＢＭＣ、総骨面積、全ＢＭＤ、骨梁骨塩含量、骨梁骨面積及び骨梁ＢＭＤを決定した。
【０１７６】
ｐＱＣＴ分析後、脱肉処理した大腿骨全体を用いて３点曲げ試験を行った。電子キャリパスを用いて大腿骨幹の中心での前後径（ＡＰＤ）（単位：ミリメートル［ｍｍ］）を測定した。インストロン物理試験機（インストロン５５００型にレトロフィットされた４４６５型）（Canton, MA）において３点曲げ具の下支点上に大腿骨の前側を下向きにして大腿骨を載置した。下支点間の長さ（Ｌ）は１４ｍｍに設定した。大腿骨幹の中央に合わせて上側荷重負荷装置の向きを調整した。６ｍｍ／分の一定の変位速度で大腿骨が折れるまで負荷をかけた。物理試験機により最大負荷（Ｆｕ）（単位：Ｎ）、堅さ（Ｓ）（単位：Ｎ／ｍｍ）、及び吸収エネルギー（Ｗ）（単位：ｍＪ）を直接測定した。大腿骨の中央骨幹のｐＱＣＴ分析中にソフトウェアにより慣性軸面積モーメント（Ｉ）（単位：ｍｍ４）を計算した。応力（σ）（単位：Ｎ／ｍｍ２）、弾性係数（Ｅ）（単位：Ｍｐａ）、靱性（Ｔ）（単位：ｍＪ／ｍ３）を次式により計算した。応力σ＝（Ｆｕ×Ｌ×（ａ／２））／（４×Ｉ）；弾性係数Ｅ＝Ｓ×Ｌ３／（４８×Ｉ）；靱性Ｔ＝３×Ｗ×（ＡＰＤ／２）２／（Ｌ×Ｉ）。
【０１７７】
統計分析
一因子分散分析（ＡＮＯＶＡ）により統計分析を行った。Ｐ値が０．０５以下のときに統計的有意差があるとした。
【０１７８】
結果
ラットを１２の群のうちの１群に割り当てた。０日目に群４〜１２は卵巣切除を行い、群１〜３は無傷ラットとした。群７〜１２にはそれぞれ０．１、０．３、０．５、０．７５、１．０、３ｍｇ／日の薬量を毎日皮下注射することにより化合物ＶＩを投与した。群１及び４はそれぞれ無傷（即ち非ＯＶＸ）群、ＯＶＸ陰性対照群であり、ＤＭＳＯを単独投与した。群２及び５（無傷及びＯＶＸ）にはアンドロゲン・デヒドロテストステロン（ＤＨＴ）（１ｍｇ／日）を投与し、陽性対照とした。群３は、１．０ｍｇ／日の化合物ＶＩを投与された無傷ラットである。化合物ＶＩのＡＲ介在効果とＡＲ非依存効果を示すために、群６（ＯＶＸ）に０．５ｍｇ／日の化合物ＶＩと１．０ｍｇ／日の抗アンドロゲンビカルタミドを投与した。１、３０、６０、９０、１２０日目にＢＭＣを決定した。
【０１７９】
全群に対する１２０日目の全身ＢＭＤを図１に示す。予想通り、ＯＶＸラットのＢＭＤ（０．１９６ｇ／ｃｍ２）は、１２０日目に無傷ＯＶＸ対照に見られるＢＭＤ（０．２１４ｇ／ｃｍ２）より有意に低かった。化合物ＶＩ処置は、０．１ｍｇ／日より多い薬量でＯＶＸラットにおける骨格ＢＭＤの低下を部分的に（即ちＯＶＸ対照より有意に大きいＢＭＤ）または完全に（即ち無傷対照とは有意には異ならないＢＭＤ）阻止した。ＤＨＴは、ＯＶＸラットにおいてＢＭＤを十分に維持した。しかし、無傷ラットにおいては、ＤＨＴはＢＭＤを有意に減少させ、無傷ラットにおける化合物ＶＩ処置はＢＭＤを無傷対照のレベルに維持した。抗アンドロゲンビカルタミドの同時投与は、化合物ＶＩの効果を部分的に阻止し、ＡＲが部分的に化合物ＶＩへの骨反応を媒介したことを示している。このように、化合物ＶＩは、ＯＶＸラットにおけるＢＭＤの低下を阻止した。
【０１８０】
切除したＬ５−Ｌ６脊椎のＤＥＸＡ分析の結果を図２に示す。対照ＯＶＸラットは一連の研究の間に有意な量の脊椎のＢＭＤを失ったが、化合物ＶＩ処置は、３ｍｇ／日の化合物ＶＩではＯＶＸに誘導される骨低下を完全に阻止し、０．５及び１ｍｇ／日の化合物ＶＩでは部分的に阻止するような、用量依存的な骨温存効果（bone-sparing effect）を有していた。０．１、０．３、０．７５ｍｇ／日の化合物ＶＩを投与したＯＶＸラットは、対照ＯＶＸラットより高いＢＭＤを示したが、その差は統計学的に有意ではなかった。ビカルタミドの同時投与は、化合物ＶＩの骨温存効果を部分的に抑制した。化合物ＶＩとは対照的に、ＯＶＸラットにおけるＤＨＴ処置はＬ５−Ｌ６脊椎における骨低下を阻止しなかった。化合物ＶＩは無傷ラットにおけるＢＭＤには効果がなかったが、ＤＨＴ処置はＢＭＤをＯＶＸ対照に類似のレベルまで有意に増加させた。化合物ＶＩは、Ｌ２−Ｌ４脊椎（図３）、大腿領域４（図４）、及び近位大腿（図５）におけるＯＶＸ誘導ＢＭＤ減少を阻止した。このように、化合物ＶＩは、Ｌ２−Ｌ４及びＬ５−Ｌ６脊椎におけるＯＶＸ誘導ＢＭＤの減少を阻止した。
【０１８１】
この実施例における発見は、全体的にも、体の幾つかの特定位置においても、いずれでも、化合物ＶＩが卵巣切除に起因するＢＭＤの低下を阻止することを示している。このように、ＳＡＲＭＳは、閉経などのホルモンの原因に起因する骨低下の阻止に有益である。
【０１８２】
《実施例３  化合物ＶＩは、骨粗鬆症に起因する皮質骨の低下を阻止し、健康な治療対象における皮質骨量を増加させる》
実施例２からのラットの大腿骨の中央骨幹において皮質厚（ＣＴ）を決定した（図６）。ＯＶＸラットは、無傷対照ラットに比べて皮質密度の増加を示した。化合物ＶＩ及びＤＨＴは共にＣＴの減少を阻止したが、化合物ＶＩで処置した群はＤＨＴで処置した群より高いＣＴを示した。その上、無傷ラット及び化合物ＶＩを投与したＯＶＸラットは、無傷対照のレベル以上にＣＴの有意な増加を示した。
【０１８３】
大腿骨の中央骨幹での皮質含量（ＣＣ）も評価した（図７）。ＯＶＸ対照ラットにおいて、１０．３から８．８ｍｇ／ｍｍへのＣＣの有意な減少が観察された。化合物ＶＩはＣＣの低下を完全にブロックしたが、低下はＤＨＴによって部分的に阻止されたに過ぎなかった。それに加えて、３ｍｇ／日の化合物ＶＩを投与された群は、無傷対照レベルに対してＣＣの増加を示した。
【０１８４】
大腿骨の中央骨幹の骨膜周囲（ＰＣ）も測定した（図８）。ＯＶＸラットにおけるＰＣは減少したが、減少は化合物ＶＩ処置によって完全に阻止された。
【０１８５】
大腿骨の中央骨幹の皮質骨塩密度（ＣＤ）をｐＱＣＴにより測定した。化合物ＶＩはＯＶＸにより生じたＣＤの低下を完全に阻止したが、ＤＨＴはＣＤの低下を部分的に阻止したに過ぎなかった。化合物ＶＩを投与された無傷ラットでは、ＯＶＸ及び無傷対照ラットに比べてＣＤの増加が見られた。
【０１８６】
ＣＴ、ＣＣ、ＰＣ、ＣＤは、皮質骨含量、密度、強さの指標である。このように、化合物ＶＩがＯＶＸラットにおけるこれらの指標を安定化するという発見は、ＳＡＲＭＳの骨安定化の質が皮質骨において顕性であることを示している。その上、この実施例の発見は、骨粗鬆症（ＯＶＸ）の治療対象及び非骨粗鬆症の治療対象の両者においてＳＡＲＭＳが皮質骨を増加させることを示している。
【０１８７】
《実施例４  化合物ＶＩは、骨粗鬆症に起因する骨梁骨の低下を阻止し、健康な治療対象において骨梁骨量を増加させる》
実施例２からのラットの遠位大腿骨において骨梁ＢＭＤを測定した（図９）。有意な骨梁骨低下即ち７３５〜６０９ｍｇ／ｃｍ３が、ＯＶＸ後に見られたが、これは化合物ＶＩ及びＤＨＴによって部分的に阻止された。その上、無傷ラットを化合物ＶＩで処置すると、無傷対照より有意に高いレベルまで骨梁ＢＭＤが増加した。
【０１８８】
この実施例の発見は、ＳＡＲＭＳの骨安定化の質が骨梁骨において顕性であることを示している。その上、この発見は、ＳＡＲＭＳが骨粗鬆症（ＯＶＸ）の治療対象及び非骨粗鬆症の治療対象の両者において骨梁骨を増加させることを示している。
【０１８９】
《実施例５  化合物ＶＩは骨粗鬆症の治療対象及び健康な治療対象の両者において骨を強化する》
更に、大腿骨の生体力学的強さを決定した（図１０）。ＯＶＸ対照ラットは、大腿の生体力学的強さの有意な低下を示した。これは、化合物ＶＩ処置及びＤＨＴ処置によって完全に阻止された。化合物ＶＩは、無傷ラットに対する影響を示さなかった。
【０１９０】
それに加えて、このＬ５脊椎の例では、ラットの骨の圧縮強さ（ＣＳ）を測定した（図１１）。ＯＶＸはＣＳを有意に低下させなかったが、化合物ＶＩは無傷及びＯＶＸラットの両者においてＣＳを増加させた。
【０１９１】
この実施例の発見は、骨粗鬆症（ＯＶＸ）の治療対象及び非骨粗鬆症の治療対象の両者においてＳＡＲＭＳが骨を強化することを示している。
【０１９２】
《実施例６  化合物ＶＩは骨粗鬆症の治療対象においてＢＭＣを増加させる》
時間及び用量依存的なＢＭＣの増加は、実施例２に記載の実験の化合物ＶＩで処置した群全てに見られ、群７〜１２において、１２０日目で、対照ＯＶＸラットと比較してそれぞれ２２％、９％、２６．０％、２８．５％、３０．５％、３０．０％、４０．１％増加した（図１２Ａ−Ｂ）。ＤＨＴは、ＢＭＣを少量（１５％）増加させた。３０日目の時点では、ＤＨＴで処置したマウスではなく化合物ＶＩで処置したマウスがＢＭＣの増加を示した（図１３）。このように、化合物ＶＩはＯＶＸラットにおいてＢＭＣを増加させ、ＳＡＲＭＳが骨粗鬆症の治療対象におけるＢＭＣを向上させることを示した。
【０１９３】
《実施例７  化合物ＶＩは骨粗鬆症の治療対象において体脂肪量を減少させ、除脂肪ＢＭＣを増加させる》
研究開始時の全ての群に対し、平均体重は２６７±１７ｇ（平均値±偏差、ｎ＝１２０）であった。全てのラットは、一連の研究中に有意な量の重量が増加した（図１４）。体重は全てのＯＶＸ群において無傷対照群よりも大きく、ラット成長に対するエストロゲン欠乏の影響を示していた。化合物ＶＩを３ｍｇ／日投与した群には更なる体重増加が見られた。無傷ラットにおいては、ＤＨＴは無傷対照に比べて体重を増加させ、化合物ＶＩはＯＶＸ及び無傷対照の両者に関して有意な増加を得た。
【０１９４】
１２０日目に体脂肪量（ＦＭ）割合をＤＥＸＡにより測定した（図１５）。ＯＶＸ対照群は、無傷対照より有意に高いＦＭを示し、エストロゲン欠乏の身体組成への影響を明らかにした。化合物ＶＩによる処置は、３ｍｇ／日投与した群における無傷対照レベルと同等のＦＭレベルを保ちながら用量依存的な方法でＦＭを減少させた。化合物ＶＩ介在減少は、ビカルタミドの同時投与により阻止された。無傷及びＯＶＸラットの両者におけるＤＨＴ処置は、無傷対照よりは高いがＯＶＸ対照で観察されるものよりは低い値までＦＭを増加させた。化合物ＶＩを投与した無傷ラットは、無傷対照に比べてＦＭの減少を示した。全ての群において、対応する除脂肪量率の変化が観察された。よって、化合物ＶＩは、ＦＭ割合のＯＶＸ誘発性増加を阻止した。
【０１９５】
この実施例の発見は、骨粗鬆症の治療対象においてＳＡＲＭＳが除脂肪量／ＦＭ比の増加を阻止することが可能であることを示している。
【０１９６】
《実施例８  化合物ＶＩは骨粗鬆症の治療対象において血清オステオカルシンの上昇を阻止する》
屠殺直前に採取した血清サンプル中のオステオカルシンを測定した。ＯＶＸはオステオカルシンレベルを増加させ、化合物ＶＩ及びＤＨＴの両者による処置はオステオカルシンレベルを非ＯＶＸ対照において観察されるレベルまで戻した（図１６）。
【０１９７】
結論としては、実施例２〜８は、化合物ＶＩが骨粗鬆症の治療対象において皮質骨と骨梁骨の両方の低下、骨強度の低下、ＦＭの増加を抑制することを示している。更に、ほとんどの場合、化合物ＶＩの正の効果はＤＨＴと同程度またはそれ以上であった。このように、本発明は、（ａ）ＳＡＲＭＳが骨粗鬆症の存在下でも不存在下でも骨同化作用（osteo-anabolic）効果を有すること、（ｂ）ＳＡＲＭＳが骨粗鬆症の結果に有効な再吸収阻害効果を有することを示している。
【０１９８】
《実施例９  化合物ＶＩは骨粗鬆症の治療対象においてＢＭＤの低下を逆戻りさせる》
実験動物及び実験方法
実施例９〜１３のマウスを卵巣切除し、実施例２で述べたのと同じ処置を施した。但し、このケースではＯＶＸ後９０日目までは処置を開始しなかった。実施例２に記載のようにマウスを２１０日目に屠殺し、分析した。
【０１９９】
結果
図１７に示すように、ＯＶＸ対照群の全身ＢＭＤ（０．１９７ｇ／ｃｍ２）は無傷対照群（０．２１２ｇ／ｃｍ２）より低かった。化合物ＶＩは、０．３、０．５、０．７５、１．０、３．０ｍｇ／日投与群におけるＢＭＤの低下を０．２０４、０．２０９、０．２０６、０．２０５、０．２０５、０．２０６ｇ／ｃｍ２にそれぞれ逆戻りさせた。それに反して、ＤＨＴはＢＭＤを回復させなかった。ＤＨＴも化合物ＶＩも無傷動物のＢＭＤを増加させなかった。化合物ＶＩは、無傷動物のＢＭＤを０．２１４ｇ／ｃｍ２まで統計学的に有意ではない量だけ増加させた。ＤＨＴは、それどころか、ＢＭＤを０．２０５ｇ／ｃｍ２まで減少させた。化合物ＶＩとビカルタミドを同時投与した動物は、化合物ＶＩを単独で投与した動物と異なっていなかった。このように、化合物ＶＩは、骨粗鬆症ラットにおけるＢＭＤの低下を逆戻りさせた。
【０２００】
全身ＢＭＤと同様に、ＯＶＸはＬ５−Ｌ６脊椎においてＢＭＤに悪影響を与え、無傷動物における０．２３４ｇ／ｃｍ２からＯＶＸ対照における０．１９２ｇ／ｃｍ２まで減少させた（図１８）。Ｌ５−Ｌ６ＢＭＤは、３．０ｍｇ／日、０．３ｍｇ／日をそれぞれ投与されたＯＶＸ対照動物に比べて有意に増加したか或いは完全に回復させた。化合物ＶＩの他の薬量は、統計学的有意性に到達しない増加を生じさせた。同様に、ＤＨＴ処置は、ＯＶＸ動物におけるＬ５−Ｌ６ＢＭＤを部分的に回復させた。化合物ＶＩは無傷動物においてＬ５−Ｌ６ＢＭＤに影響しなかったが、ＤＨＴはＯＶＸ対照に類似のレベルまで有意な増加がもたらされた。化合物ＶＩ＋ビカルタミドにより処置した動物におけるＬ５−Ｌ６ＢＭＤは、同量の化合物ＶＩ単独で処置した動物において観察されるものと有意には異なっていなかった。薬量０．１、０．７５、３．０ｍｇ／日の化合物ＶＩで統計学的有意性に到達したこと以外は類似の結果が大腿のＢＭＤ測定において観察された（図１９）。このように、化合物ＶＩは、ＯＶＸの結果として失われたＢＭＤを回復させる。この実施例の結果は、ＳＡＲＭＳは骨粗鬆症に由来するＢＭＤ低下を逆戻りさせることができることを示している。骨粗鬆症が発生するまで処置を遅延させることによって、再吸収阻害活性の寄与度が小さくあるべき場所における化合物ＶＩの同化作用活性の評価が可能になった。このように、骨同化作用活性は、ＳＡＲＭＳが骨粗鬆症及び非骨粗鬆症の治療対象における骨量を増加させるメカニズムの少なくとも１つである。
【０２０１】
《実施例１０  化合物ＶＩは骨粗鬆症の治療対象における皮質骨の低下を逆戻りさせる》
実施例８のラットに対して大腿骨の中央骨幹でのＣＣを決定した。ＯＶＸラットにおいてＣＣは１０．３から８．９ｍｇ／ｍｍに減少した（図２０）。１．０ｍｇ／日及び３．０ｍｇ／日薬量の化合物ＶＩはそれぞれＣＣの低下を部分的に（９．６ｍｇ／ｍｍ）及び完全に（１０．１ｍｇ／ｍｍ）逆戻りさせた。ＤＨＴは、ＣＣを９．９ｍｇ／ｍｍに完全に回復させた。ＣＴは、ＯＶＸの結果として０．７２ｍｍから０．６６ｍｍに減少した。この減少は、化合物ＶＩで処置した群の幾つかにおいて有意に逆戻りした（図２１）。ＣＣと同様に、ＰＣはＯＶＸ後に１１．９８から１１．４５ｍｍに減少した。減少は、１及び３ｍｇ／日の化合物ＶＩを与えたラットにおいてそれぞれ１２．０６及び１２．２１ｍｍに完全に逆戻りさせた（図２２）。ＤＨＴ処置は、１１．８４ｍｍへの僅かな統計学的に有意ではない増加を生じさせた。
【０２０２】
この実施例の結果は、ＳＡＲＭＳは骨粗鬆症の結果起こる皮質骨低下を逆戻りさせることができることを示している。
【０２０３】
《実施例１１  化合物ＶＩは骨粗鬆症の治療対象における骨梁骨の低下を逆戻りさせる》
それに加えて、遠位大腿骨で骨梁ＢＭＤを測定した（図２３）。ＯＶＸ後、骨梁骨低下は遠位大腿骨において明らかであった。ＤＨＴ及び化合物ＶＩは共に骨梁ＢＭＤを部分的に回復させたが、このことは、ＳＡＲＭＳは骨粗鬆症の結果起こる骨梁骨低下を部分的に逆戻りさせることができることを示している。
【０２０４】
《実施例１２  化合物ＶＩは骨粗鬆症の治療対象における骨の衰弱を逆戻りさせる》
実施例８のラットの大腿骨の生体力学的強さを３点曲げにより決定した（図２４）。ＯＶＸは、最大負荷を２３３Ｎから１９１Ｎに低下させた。１．０及び３．０ｍｇ／日の化合物ＶＩによる処置は、最大負荷をそれぞれ２１７Ｎ、２１５Ｎに増加させた。値は無傷対照と有意には異ならず、ＳＡＲＭＳは骨粗鬆症の結果起こる骨の衰弱を逆戻りさせることができることを示している。ＤＨＴ処置は、最大負荷を２１４Ｎに増加させた。
【０２０５】
《実施例１３  化合物ＶＩは骨粗鬆症の治療対象において増加したＦＭを逆戻りさせる》
実施例８のラットの体重は、ＯＶＸによって３０８ｇから３３６ｇに増加し、化合物ＶＩによって用量依存的な方法で更に増加した（図２５）。例えば、０．１及び３．０ｍｇ／日の化合物ＶＩにより処置した群は、それぞれ平均して３５０ｇ及び３８１ｇであった。化合物ＶＩにより処置した無傷動物の体重は無傷対照と同じであったが、無傷動物においてＤＨＴによる処置を行ったところ、体重が３５７ｇに増加した。
【０２０６】
更に、ラットのＦＭ割合を評価した。ＯＶＸ対照群におけるＦＭは、２９％から４１％に増加した。化合物ＶＩ処置は、全ての薬量群においてＯＶＸ対照群より低いＦＭを生じさせたが、有意な差がない薬量群もあった（図２６）。減少はＤＨＴ処置でも見られた。ビカルタミドと化合物ＶＩの同時投与は、化合物ＶＩ処置単独の場合に見られるＦＭへの正の効果を部分的に取り消した。無傷動物の化合物ＶＩ及びＤＨＴ処置により、ＰＭはそれぞれ２％減少及び８％増加した。
【０２０７】
この実施例の発見は、（ａ）ＳＡＲＭＳは骨粗鬆症に由来する増加したＦＭを逆戻りさせることができ、（ｂ）ＳＡＲＭＳは骨粗鬆症の治療対象において肥満度（body mass）を増加させることができることを示している。
【０２０８】
要約すれば、実施例９〜１３の発見は、ＳＡＲＭＳが骨粗鬆症の治療対象においてＢＭＤの低下、骨皮質及び骨梁骨の低下、骨の衰弱、及び増加したＦＭを逆戻りさせ得ることを示している。骨粗鬆症の開始後まで薬物を加えなかったので、これらの実施例の発見は、化合物ＶＩの再吸収阻害活性に反対する同化作用活性を評価した。これらの発見は、（ａ）骨同化作用活性と、（ｂ）ＳＡＲＭＳの骨粗鬆症に対する防御活性を確認し、実施例２〜８の結果の補強に資する。
【０２０９】
《実施例１４  化合物ＶＩと化合物ＩＸ及びＸＩの比較》
実施例１〜１３に記載の研究と同時に、ＯＶＸモデルにおける骨格成長及び維持に対する化合物ＶＩの効果と、Ａ環のパラ−ニトロ置換基がパラ−シアノ置換基に置換されてＢ環のパラ−アセトアミド置換基がパラ−フルオロ置換基（化合物ＩＸ）またはパラ−クロロ置換基（化合物ＸＩ）に置換された化合物ＶＩの２つの構造類似体の効果とを比較した。ＯＶＸ直後にもその後９０日目にも化合物を投与した。実施例２〜１３に述べた如くラットを分析した。
【０２１０】
１２０日目の屠殺後すぐに処置した即時処置群に対する結果を図２７〜２８に示す。予想通り、ＯＶＸ動物のＢＭＤは１２０日目で無傷対照より有意に小さかった。化合物ＶＩ、ＩＸ、ＸＩは全て、全体として体のＢＭＤ低下を部分的に阻止した（図２７）。
【０２１１】
ＬＳ−Ｌ６脊椎のＢＭＤも評価した。ＯＶＸ（vehicle）対照動物は、有意な量のＢＭＤを失った（図２８）。薬量１ｍｇ／日の化合物ＶＩ、ＩＸ、ＸＩは全て、ＯＶＸ誘発性の骨低下を部分的に阻止したが、ＤＨＴはそうはしなかった。化合物ＸＩは、全身及びＬ５−Ｌ６脊椎の両方においてＢＭＤへの最大の効果を示した。尤も、効果は、評価された他のＳＡＲＭＳと統計学的には異ならなかった。無傷動物におけるＤＨＴ処置は、ＯＶＸ対照と同様のレベルまでＢＭＤを有意に減少させたが、化合物ＶＩを与えた無傷動物におけるＢＭＤは、無傷対照と同様であった。
【０２１２】
これらの結果は、化合物ＶＩと同様、化合物ＩＸ及びＸＩが、骨を保護する効果を示しかつ筋肉衰弱及び骨粗鬆症の処置に適用できる強力なＳＡＲＭＳであることを示している。
【０２１３】
時間を置いて２１０日目に処置した遅延処置群のＢＭＤ研究を図２９〜３０に示す。ＯＶＸは、化合物ＶＩ及びＤＨＴによって部分的に阻止されたが化合物ＩＸまたはＸＩによっては阻止されなかった全身ＢＭＤを有意に減少させた（図２９）。Ｌ５−Ｌ６脊椎の場合、ＤＨＴ処置もまたＢＭＣ（図３０）の減少を阻止しなかった。無傷動物においては、化合物ＶＩではなくＤＨＴがＢＭＤを有意に減少させた。
【０２１４】
全ての即時処置群に対する平均体重は、２６２±３ｇ（平均値±偏差）であった。全ての動物は、一連の研究間に有意な量の重量が増加したが（図３１）、ＯＶＸによる更なる増加があった。化合物ＩＸ及びＩＸによる処置は、無傷対照またはＯＶＸ対照に対して更に体重を増加させた。無傷動物においては、化合物ＶＩではなくＤＨＴによる処置は、無傷対照に比べて体重を更に増加させた。遅延処置群においても類似の結果が見られた（図３２）。
【０２１５】
ＦＭは、ＯＶＸによって増加し、化合物ＩＸ及びＸＩによる処置によって更に増加した（図３３）。しかし、増加は、化合物ＶＩで観察されたものより有意に少なかった。無傷及びＯＶＸ動物の両者におけるＤＨＴ処置は、それぞれ、無傷対照よりは高いがＯＶＸ対照で観察されるものよりは低いレベルまでＦＭを増加させた。無傷ラットへの化合物ＶＩの投与は、ＦＭを減少させた。遅延処置群において、ＯＶＸ対照群と有意に異なる処置ＯＶＸ群はなかった（図３４）。
【０２１６】
この実施例に示される結果は、骨を保護する効果が化合物ＶＩに特有のものではなく、むしろ他のＳＡＲＭＳによっても示されるものであることを明らかにしている。
【０２１７】
《実施例１５  化合物ＶＩの薬物動態特性》
研究デザイン
動物を各群に５匹で７つの群に無作為に分けた。頚静脈カテーテルによって静脈内（ｉ．ｖ．）投与（０．５、１、１０、３０ｍｇ  ｋｇ−１）を投与した。最終体積０．２〜０．３ｍｌで薬量を送達するために適正濃度で薬液を調製した。０．１ｍｌの目盛り付きの１ｍｌ注射器を用いて薬量を体積的に送達した。薬量の投与後、無菌ヘパリン化生理食塩水の一定分量（投与薬量の体積の３倍）によりカテーテルを洗い流した。経口（ｐ．ｏ．）投与（１、１０、３０  ｍｇ  ｋｇ−１）を０．２〜０．３ｍｌの体積で経口胃管栄養法により胃に直接導入した。これらの薬量は、前臨床薬理学中に用いた化合物ＶＩ薬量の範囲、安全性、及び毒物学の研究を表すために選択された。
【０２１８】
静脈内投与後の化合物ＶＩの薬物動態
化合物ＶＩは、０．５、１、１０、３０ｍｇ  ｋｇ−１の静脈内投与後、それぞれ１．６、２．３、２８、１６８μｇ  ｍｌ−１の平均最大血漿濃度に達した。化合物ＶＩに対する分布の平均定常状態の体積（０．４５Ｌ  ｋｇ−１）は、全体内水分（０．６７Ｌ  ｋｇ−１）より僅かに少なかった。ＣＬは比較的一定のままであり、薬量０．５、１ｍｇ  ｋｇ−１及び１０ｍｇ  ｋｇ−１に対してそれぞれ１．９２、２．１２、１．５２  ｍｌ  ｍｉｎ−１ｋｇ−１であった。しかし、化合物ＶＩのＣＬは、薬量３０ｍｇ  ｋｇ−１で（１．００ｍｌ  ｍｉｎ−１ｋｇ−１、ｐ＜０．０５）低下した。それに応じて、血漿薬物濃度下面積（ＡＵＣ）は薬量１０ｍｇ  ｋｇ−１まで比例的に増加した。しかし、３０ｍｇ  ｋｇ−１の静脈内投与では、ＡＵＣは薬量２９ｍｇ  ｋｇ−１まで非比例的に増加した。尿中排泄データは、薬物の０．５％以下が不変で排泄されることを示し、不変の薬物としての化合物ＶＩの腎排泄が無視できることを示していた。化合物ＶＩのＴ１／２は、０．５、１、１０、３０ｍｇ  ｋｇ−１の投与後、それぞれ１５４、１８２、２２３、３１６分であった。ＭＲＩは、クリアランスの減少により、薬量０．５及び１ｍｇ  ｋｇ−１で２２２及び２４０分から薬量１０及び３０ｍｇ  ｋｇ−１で３０５及び４２３分までそれぞれ増加した。
【０２１９】
経口投与後の化合物ＶＩの薬物動態
化合物ＶＩは、１、１０、３０ｍｇ  ｋｇ−１の経口投与後、それぞれ１．４、１１、２０μｇ  ｍｌ−１の平均最大血漿濃度に達した。最大血漿濃度に到達するまでの時間（Ｔｍａｘ）は、１、１０、３０ｍｇ  ｋｇ−１の投与に対してそれぞれ４８、８４、３３６分であった。化合物ＶＩは薬量１及び１０ｍｇに対して完全に生物学的利用可能であった。しかし、３０ｍｇ  ｋｇ−１の投与後、化合物ＶＩの生物学的利用率は５７％に減少し、化合物ＶＩのＴ１／２は、１、１０、３０ｍｇ  ｋｇ−１の投与後、それぞれ、２０３、１７３、２６６分であった。
【０２２０】
以上本発明について説明したが、当業者であれば、本明細書中に特に示された内容によって本発明が限定されるものでないことを理解するであろう。発明の範囲は、むしろ、特許請求の範囲によって画定される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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