(57)【要約】【課題】ＣＸＣケモカインレセプターに結合するアンタゴニストを生成すること。【解決手段】2010053139.tif 000217式（ＩＩ）、（Ｑ）および（ＸＩ）または（ＸＩＩ）、（ＩＩ）を使用して、式（Ｉ）の化合物（２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［［２−［［１（Ｒ）−（５−メチル−２−フラニル）プロピル］アミノ］−３，４−ジオキソ−１−シクロブテン−１−イル］アミノ］ベンズアミド）を作製するためのプロセスが開示される。ここで、Ａは、Ｂｒ、ＣｌおよびＩからなる群より選択され（Ｂｒが好ましい）、Ｒは、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表す。開示されるプロセスにおいて作製される中間体化合物もまた開示される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＸＩＩＩ：
【化３４】
2010053139.tif 000190
の化合物を調製するためのプロセスであって、以下：
（ａ）前記式ＩＩＩ：
【化３５】
2010053139.tif 000191
の化合物を、式ＶＩ：
【化３６】
2010053139.tif 000192
の化合物に変換する工程；
（ｂ）保護基を該式ＶＩの化合物に添加して、式ＶＩＩ：
【化３７】
2010053139.tif 000193
の化合物を得る工程であって、Ｇは保護基を表す、工程；
（ｃ）該式ＶＩＩの化合物を適切な有機金属試薬と反応させ、その後、ワークアップして式ＶＩＩＩ：
【化３８】
2010053139.tif 000194
の化合物を得る工程；
（ｄ）該式ＶＩＩＩの化合物から該保護基（Ｇ）を除去して、式ＩＸ：
【化３９】
2010053139.tif 000195
の化合物を得る工程；
（ｅ）該式ＩＸの化合物を、式Ｘ：
【化４０】
2010053139.tif 000196
のイミン中間体化合物に変換する工程；
（ｆ）該式Ｘのイミン中間体化合物を、式ＸＩ：
【化４１】
2010053139.tif 000197
の塩に変換し、そして該式ＸＩの化合物を式Ｑ：
【化４２】
2010053139.tif 000198
の化合物と反応させて、式ＸＩＩＩの化合物を生成する工程であって、Ｒは、（Ｃ１〜Ｃ１０）を表す、工程；または
（ｇ）該式ＸＩの化合物を、適切な溶媒中で、適切な塩基と反応させることによって遊離アミン：
【化４３】
2010053139.tif 000199
に変換し、そして該式ＸＩＩの化合物をＱ：
【化４４】
2010053139.tif 000200
と反応させて、該式ＸＩＩＩの化合物を生成する工程であって、Ｒは、（Ｃ１〜Ｃ１０）を表す、工程
を包含する、プロセス。
【請求項２】
請求項１に記載のプロセスであって、ここで：
（１）工程（ａ）は、Ｒ−２−（−）−フェニルグリシノールの溶液を前記式ＩＩＩの化合物と混合して、得られた溶液を、水を共沸除去しながら加熱還流して、前記式ＶＩのイミン化合物を得る工程を包含し；
（２）工程（ｂ）は、酸およびシリル化試薬を工程（ａ）からの該式ＶＩの化合物と混合し、該溶液を加熱還流して、保護された式ＶＩＩのイミン化合物を得る工程を包含し、かつ、工程（ｂ）における前記酸は、硫酸アンモニウム、硝酸アンモニウム、塩化アンモニウム、Ｈ２ＳＯ４、ＨＣｌ、Ｈ３ＰＯ４、クエン酸、塩化メシル、パラトルエンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸ピリジウム塩、アルキルスルホン酸およびこれらの混合物からなる群より選択され、そして、工程（ｂ）における前記シリル化試薬は、ヘキサメチルジシラザン、塩化ＴＭＳ、およびＴＭＳＯＴＦからなる群より選択され、該塩化ＴＭＳは、トリエチルアミンと組み合わせて使用され、該ＴＭＳＯＴＦは、トリエチルアミンと組み合わせて使用され；
（３）工程（ｃ）において、前記有機金属試薬は、適切な溶媒中にあり、該有機金属試薬は、ジエチル亜鉛、臭化エチル亜鉛、塩化エチル亜鉛、臭化エチルマグネシウム、塩化エチルマグネシウムおよびエチルリチウムからなる群より選択され、そして工程（ｃ）における前記適切な溶媒は、ベンゼン、トルエン、ＴＢＭＥ、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジメトキシエタンおよびこれらの混合物からなる群より選択され；
（４）工程（ｄ）は、工程（ｃ）からの前記式ＶＩＩＩのイミン化合物を酸を用いて脱保護し、その後、塩基での処理により前記ＩＸの化合物を形成する工程を包含し、そして、工程（ｄ）における前記酸は、Ｈ２ＳＯ４、ＨＣｌ、Ｈ３ＰＯ４、クエン酸、塩化アンモニウムおよびこれらの混合物からなる群より選択され、そして、工程（ｄ）における塩基は、水酸化アンモニウム、金属水酸化物、金属酸化物、金属炭酸塩、金属重炭酸塩およびこれらの混合物からなる群より選択され、該金属は、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム、ベリリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウム、アルミニウム、インジウム、タリウム、チタン、ジルコニウム、コバルト、銅、銀、亜鉛カドミウム、水銀およびセリウムからなる群より選択され；
（５）工程（ｅ）は、適切な溶媒中に、前記式ＩＸの化合物を溶解し、Ｒ４ＨＮ２を添加し、該Ｒ４ＨＮ２の添加後、ＮａIＯ４、Ｐｂ（ＯＡｃ）４、Ｈ５IＯ６およびこれらの混合物からなる群より選択されるさらなる薬剤を添加して、前記式Ｘの中間体化合物を得る工程を包含し、Ｒ４は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルからなる群より選択され；
（６）工程（ｆ）は、（１）適切な溶媒中に、工程（ｅ）からの前記式Ｘの中間体化合物を溶解する工程、および（２）適切な酸を添加して式ＸＩの化合物を生じ、次いで、３，４−ジアルコキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオンを該式ＸＩの化合物に添加し、温度を約０℃〜約８０℃に調節して、式ＸＩＩＩの化合物を得る工程を包含し、そして、工程（ｆ）における前記酸は、スルホン酸、酒石酸、Ｈ２ＳＯ４、ＨＣｌ、Ｈ３ＰＯ４、ＨＢｒおよびカルボン酸、ならびにこれらの混合物からなる群より選択され；そして
（７）工程（ｇ）は、触媒量の適切な塩基を含む適切な溶媒中で、該式ＸＩＩの化合物を３，４−ジアルコキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオンと反応させて、式ＸＩＩＩの化合物を得る工程を包含し、そして、工程（ｇ）における前記塩基は、ピリジンおよびＮ（Ｒ３）３からなる群より選択され、各Ｒ３は、独立して、アルキル、アリールおよびアリールアルキルからなる群より選択される、
プロセス。
【請求項３】
請求項２に記載のプロセスであって、ここで：
（１）工程（ａ）における前記Ｒ−２−（−）−フェニルグリシノールは、前記式ＩＩＩの化合物に関して、少なくとも約０．０１モル当量であり；
（２）工程（ｂ）における前記酸は、前記式ＶＩの化合物に関して、少なくとも約０．２モル当量であり；
（３）工程（ｃ）における前記有機金属試薬は、前記式ＶＩＩの化合物に関して、約０．１〜約５モル当量であり；
（４）工程（ｄ）における前記酸は、パラトルエンスルホン酸であり；そして
（５）工程（ｇ）における前記塩基は、ジイソプロピルエチルアミンである
プロセス。
【請求項４】
式Ｉ：
【化４５】
2010053139.tif 000201
の化合物を生成するためのプロセスであって、該プロセスは：
（ａ）式ＩＩＩ
【化４６】
2010053139.tif 000202
の化合物を、式ＶＩ：
【化４７】
2010053139.tif 000203
の化合物に変換する工程；
（ｂ）該式ＶＩの化合物に保護基を付加して、式ＶＩＩ：
【化４８】
2010053139.tif 000204
の化合物を得る工程であって、該式ＶＩＩにおいて、Ｇは、保護基を表す、工程；
（ｃ）該式ＶＩＩの化合物を、適切な有機金属試薬とを反応させ、その後、ワークアップして、式ＶＩＩＩ：
【化４９】
2010053139.tif 000205
の化合物を得る工程；
（ｄ）該式ＶＩＩＩの化合物から保護基（Ｇ）を除去して、式ＩＸ：
【化５０】
2010053139.tif 000206
の化合物を得る工程；
（ｅ）該式ＩＸの化合物を、式Ｘ：
【化５１】
2010053139.tif 000207
のイミン中間体化合物へと変換する工程：
（ｆ）該式Ｘのイミン中間体化合物を、式ＸＩ：
【化５２】
2010053139.tif 000208
の塩に変換する工程；
（ｇ）該式ＸＩの化合物と式Ｑ：
【化５３】
2010053139.tif 000209
の化合物とを反応させて、式ＸＩＩＩ：
【化５４】
2010053139.tif 000210
の化合物を得る工程であって、Ｒは、式Ｑおよび式ＸＩＩＩにおいて（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表す、工程；または
（ｈ）該式ＸＩの化合物を、式ＸＩＩ：
【化５５】
2010053139.tif 000211
の化合物に変換し、そして該式ＸＩＩの化合物を、式Ｑ：
【化５６】
2010053139.tif 000212
の化合物とを反応させて、式ＸＩＩＩ：
【化５７】
2010053139.tif 000213
の化合物を得る工程であって、Ｒは、式Ｑおよび式ＸＩＩＩにおいて（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表す、工程；
（ｉ）該式ＩＩ
【化５８】
2010053139.tif 000214
の化合物を、式ＩＶ：
【化５９】
2010053139.tif 000215
の化合物に変換する工程であって、該式ＩＩにおいて、Ａは、Ｂｒ、ＣｌおよびＩからなる群より選択される、工程；
（ｊ）該式ＩＶの化合物を、水素圧下で適切な水素化触媒を用いて水素化し、式ＩＶ（ｉ）：
【化６０】
2010053139.tif 000216
の中間体化合物を形成する工程；
（ｋ）該式ＩＶ（ｉ）の化合物を、該式ＸＩＩＩの化合物と反応させて、式Ｉの化合物を得る工程、
を包含する、プロセス。
【請求項５】
請求項４に記載のプロセスであって：
（１）工程（ａ）は、Ｒ−２−（−）−フェニルグリシノールの溶液を前記式ＩＩＩの化合物と混合し、得られた溶液を、水を共沸除去しながら加熱還流して、前記式ＶＩのイミン化合物を生じる工程を包含し；
（２）工程（ｂ）は、酸およびシリル化試薬を工程（ａ）からの該式ＶＩの化合物と混合し、該溶液を加熱還流して、式ＶＩＩの保護イミン化合物を生じる工程を包含し；
（３）工程（ｃ）において、前記有機金属試薬は、適切な溶媒中にあり、該有機金属試薬は、ジエチル亜鉛、臭化エチル亜鉛、塩化エチル亜鉛、臭化エチルマグネシウム、塩化エチルマグネシウムおよびエチルリチウム（ｅｔｈｙｌｉｔｈｉｕｍ）からなる群より選択され；
（４）工程（ｄ）は、工程（ｃ）からの前記式ＶＩＩＩのイミン化合物を酸を用いて脱保護し、その後、塩基での処理により、前記式ＩＸの化合物を形成する工程を包含し；
（５）工程（ｅ）は、適切な溶媒中に該式ＩＸの化合物を溶解し、Ｒ４ＮＨ２を添加し、そして、該Ｒ４ＮＨ２の添加後、ＮａＩＯ４、Ｐｂ（ＯＡｃ）４、Ｈ５ＩＯ６およびこれらの混合物からなる群より選択されるさらなる薬剤を添加して、前記式Ｘの中間体化合物を生じる工程を包含し、Ｒ４は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルからなる群より選択され；
（６）工程（ｆ）は、（１）適切な溶媒中に、工程（ｅ）からの該式Ｘの中間体化合物を溶解する工程、および（２）適切な酸を添加して式ＸＩの化合物を生じ、次いで、３，４−ジアルコキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオンを該式ＸＩの化合物に添加し、温度を約０℃〜約８０℃に調整して、式ＸＩＩＩの化合物を得る工程を包含し；
（７）工程（ｇ）は、触媒量の適切な塩基を含む適切な溶媒中で、該式ＸＩＩの化合物を３，４−ジアルコキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオンと反応させて、式ＸＩＩＩの化合物を得る工程を包含し；
（８）工程（ｉ）において、置換基ＡはＢｒであり；
（９）工程（ｉ）は、前記式ＩＩの化合物を適切な温度にて適切な溶媒中で適切な酸塩化物と反応させ、次いで、得られた反応混合物をジメチルアミンと反応させる工程を包含し；
（１０）工程（ｊ）は、該式ＩＶの化合物と水素化触媒および適切な塩基の混合物を作製して、該混合物を、Ｈ２圧下で加圧する工程を包含し；
（１１）工程（ｋ）は、該式ＸＩＩＩの化合物と、前記式ＩＶ（ｉ）の化合物とを、適切な温度で反応させ、前記式Ｉの化合物を得る工程を包含する、
プロセス。
【請求項６】
請求項４に記載のプロセスであって：
（１）工程（ｂ）における前記酸は、硫酸アンモニウム、硝酸アンモニウム、塩化アンモニウム、Ｈ２ＳＯ４、ＨＣｌ、Ｈ３ＰＯ４、クエン酸、塩化メシル、パラトルエンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸ピリジウム塩、アルキルスルホン酸およびそれらの混合物からなる群より選択され；
（２）工程（ｂ）における前記シリル化試薬は、ヘキサメチルジシラザン、塩化ＴＭＳおよびＴＭＳＯＴＦからなる群より選択され、ここで、該塩化ＴＭＳは、トリエチルアミンと組み合わせて使用され、そして該ＴＭＳＯＴＦは、トリエチルアミンと組み合わせて使用され；
（３）工程（ｃ）における前記有機金属試薬は、適切な溶媒中にあり、該有機金属試薬は、ジエチル亜鉛、臭化エチル亜鉛、塩化エチル亜鉛、臭化エチルマグネシウム、塩化エチルマグネシウムおよびエチルリチウムからなる群より選択され、そして工程（ｃ）における該適切な溶媒は、ベンゼン、トルエン、ＴＢＭＥ、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジメトキシエタンおよびそれらの混合物からなる群より選択され；
（４）工程（ｄ）おける前記酸は、Ｈ２ＳＯ４、ＨＣｌ、Ｈ３ＰＯ４、クエン酸、塩化アンモニウムおよびそれらの混合物からなる群より選択され；
（５）工程（ｄ）における前記塩基は、水酸化アンモニウム、金属水酸化物、金属酸化物、金属炭酸塩、金属重炭酸塩およびそれらの混合物からなる群から選択され、ここで、該金属は、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム、ベリリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウム、アルミニウム、インジウム、タリウム、チタン、ジルコニウム、コバルト、銅、銀、亜鉛、カドミウム、水銀およびセリウムからなる群より選択され；そして
（６）工程（ｆ）における前記酸は、スルホン酸、酒石酸、Ｈ２ＳＯ４、ＨＣｌ、Ｈ３ＰＯ４、ＨＢｒおよびカルボン酸、ならびにそれらの混合物からなる群より選択され；
（７）工程（ｉ）における前記酸塩化物とともに使用される前記溶媒は、アセトニトリル、ＴＨＦ、ｔ−ブチルメチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテルおよびクロロホルムからなる群より選択され；
（８）工程（ｉ）における前記酸塩化物は、塩化チオニルおよび塩化オキサリルからなる群より選択され；
（９）工程（ｉ）における前記ジメチルアミンは、ジメチルアミンガスまたはジメチルアミンの溶液であって、ここで、該ジメチルアミン溶液において使用される溶媒は、アセトニトリル、ＴＨＦ、ｔ−ブチルメチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテルおよびクロロホルムからなる群より選択され；
（１０）適切な塩基が、工程（ｊ）において使用され、そして該塩基は、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、テトラメチルグアニジン、ＤＢＵ、ジイソプロピルエチルアミンおよびそれらの混合物からなる群より選択され；そして
（１１）工程（ｊ）における前記水素化触媒は、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ、ＰｄＯＨおよびラネーニッケルからなる群より選択される、
プロセス。
【請求項７】
請求項６に記載のプロセスであって：
（１）工程（ａ）における前記Ｒ−２−（−）−フェニルグリシノールは、前記式ＩＩＩの化合物に対して少なくとも約０．０１モル当量であり；
（２）工程（ｂ）における前記酸は、前記式ＶＩの化合物に対して少なくとも約０．２モル当量であり；
（３）工程（ｃ）における前記有機金属試薬は、前記式ＶＩＩの化合物に対して約０．１モル当量〜約５モル当量であり；
（４）工程（ｄ）における前記酸は、パラトルエンスルホン酸であり；
（５）工程（ｉ）における前記酸塩化物は、塩化チオニルであり；
（６）工程（ｉ）における該酸塩化物とともに使用される前記溶媒は、アセトニトリルであり；
（７）工程（ｉ）における前記ジメチルアミンは、前記式ＩＩの化合物に対して少なくとも１モル当量の濃度であり；
（８）工程（ｊ）における前記水素化触媒は、Ｐｄ／Ｃであり；そして
（９）工程（ｊ）における前記Ｈ２圧力は、約１０ｐｓｉ〜約５００ｐｓｉである、
プロセス。
【請求項８】
明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本出願は、２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［［２−［［１（Ｒ）−（５−メチル−２−フラニル）プロピル］アミノ］−３，４−ジオキソ−１−シクロブテン−１−イル］アミノ］ベンズアミド合成の新規プロセスを開示する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［［２−［［１（Ｒ）−（５−メチル−２−フラニル）プロピル］アミノ］−３，４−ジオキソ−１−シクロブテン−１−イル］アミノ］ベンズアミド（式Ｉの化合物）：
【０００３】
【化９７】
2010053139.tif 000002
は、米国出願番号第１０／１２２，８４１号（２００２年４月１５日出願、現在放棄）、同上第１０／２０８，４１２号（２００２年７月３０日出願）、および同上第１０／２４１，３２６号（２００２年９月１１日出願）に開示され、各々の開示は、本明細書中に参考として援用される。この式Ｉの化合物はまた、ＷＯ０２／０８３６２４（２００２年４月１５日出願、２００２年１０月２４日公開）に開示される。
【０００４】
式Ｉの化合物は、ＣＸＣケモカイン媒介性疾患を処置するために有用である。ケモカインは、走化性サイトカインであり、種々の細胞によって放出され、炎症および腫瘍増殖の部位にマクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球、好中球および内皮細胞を誘引する。このＣＸＣケモカインとしては、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、好中球活性化タンパク質−１（ＮＡＰ−１）、好中球活性化タンパク質−２（ＮＡＰ−２）、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＥＮＡ−７８、ＧＣＰ−２、ＩＰ−１０、ＭＩＧおよびＰＦ４が挙げられる。
【０００５】
ＣＸＣケモカインレセプターにおいて活性を調節することを可能とする化合物に対する要求が依然として存在している。例えば、（炎症部位への好中球サブセットおよびＴ細胞サブセットの走化作用および腫瘍の増殖を引き起こす）ＩＬ−８産生の増加に関連する状態は、ＩＬ−８レセプター結合のインヒビターである化合物によって恩恵を得る。
【０００６】
ＣＸＣケモカインレセプターに結合するアンタゴニストの重要性を考慮すると、このようなアンタゴニストを生成する新規の方法は、常に興味深い。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の要旨）
本発明は、以下の式Ｉの化合物：
【０００８】
【化９８】
2010053139.tif 000003
を生成するためのプロセスに関し、以下の式ＩＩ、式Ｑ、および式ＸＩまたは式ＸＩＩの化合物：
【０００９】
【化９９】
2010053139.tif 000004
を用いる。
【００１０】
ここでＡは、Ｂｒ、ＣｌおよびＩからなる群から選択され（Ｂｒを用いることが好ましい）；そしてＲは、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルを示す。
【００１１】
本発明はまた、以下の式Ｖ：
【００１２】
【化１００】
2010053139.tif 000005
の化合物を生成するためのプロセスに関し、
以下の式ＩＩおよび式Ｑ：
【００１３】
【化１０１】
2010053139.tif 000006
の化合物を用いる。
【００１４】
ここでＡは、Ｂｒ、ＣｌおよびＩからなる群から選択され（Ｂｒを用いることが好ましい）；Ｒは、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルを示す。
【００１５】
本発明はまた、以下の式ＸＩまたは式ＸＩＩ：
【００１６】
【化１０２】
2010053139.tif 000007
の化合物を生成することに関し、
以下の式ＩＩＩ：
【００１７】
【化１０３】
2010053139.tif 000008
の化合物を用いる。
【００１８】
本発明はまた、以下の式ＩＶ：
【００１９】
【化１０４】
2010053139.tif 000009
の化合物を生成するためのプロセスに関し、
以下の式ＩＩ：
【００２０】
【化１０５】
2010053139.tif 000010
の化合物を用いる。
【００２１】
ここでＡは、Ｂｒ、ＣｌおよびＩからなる群から選択される（Ｂｒを用いることが好ましい）。
【００２２】
本発明はまた、以下の式ＩＶ（ｉ）：
【００２３】
【化１０６】
2010053139.tif 000011
の化合物を生成するためのプロセスに関し、
以下の式ＩＩ：
【００２４】
【化１０７】
2010053139.tif 000012
の化合物を用いる。
【００２５】
ここでＡは、Ｂｒ、ＣｌおよびＩからなる群から選択される（Ｂｒを用いることが好ましい）。
【００２６】
本発明はまた、以下の式ＸＩＩＩ：
【００２７】
【化１０８】
2010053139.tif 000013
の化合物を生成するためのプロセスに関し、
以下の式Ｑおよび式ＸＩまたは式Ｑおよび式ＸＩＩ：
【００２８】
【化１０９】
2010053139.tif 000014
の化合物を用いる。
【００２９】
本発明はまた、本発明のプロセスの間に生成される以下の中間化合物：
【００３０】
【化１１０】
2010053139.tif 000015
に関する。
【００３１】
本発明はまた、本発明のプロセスの間に生成される以下の中間化合物：
【００３２】
【化１１１】
2010053139.tif 000016
に関する。
【００３３】
本発明はまた、本発明のプロセスの間に生成される以下の中間化合物：
【００３４】
【化１１２】
2010053139.tif 000017
に関する。
【００３５】
本発明はまた、本発明のプロセスの間に生成される以下の中間化合物：
【００３６】
【化１１３】
2010053139.tif 000018
に関する。
【００３７】
本発明はまた、本発明のプロセスの間に生成される以下の中間化合物：
【００３８】
【化１１４】
2010053139.tif 000019
に関する。
【００３９】
本発明はまた、本発明のプロセスの間に生成される以下の中間化合物：
【００４０】
【化１１５】
2010053139.tif 000020
に関する。
【００４１】
本発明はまた、本発明のプロセスの間に生成される以下の中間化合物：
【００４２】
【化１１６】
2010053139.tif 000021
に関する。
【００４３】
本発明はまた、本発明のプロセスの間に生成される以下の中間化合物：
【００４４】
【化１１７】
2010053139.tif 000022
に関する。
【００４５】
式Ｉの化合物を生成するための本プロセスは、複数の利点を有する：５−ブロモ−３−ニトロサリチル酸は、容易に入手可能であり、費用がかからず、式ＩＶ（ｉ）の不安定な還元性中間化合物を単離する必要がなく、式ＸＩの化合物は、カラムクロマトグラフィーおよびアミンのキラル純度が向上した化合物ＸＩの塩形成を必要としないためにより容易に精製される。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
式１：
【化１】
2010053139.tif 000023
の化合物を調製するためのプロセスであって、以下：
（ａ）式ＩＩ
【化２】
2010053139.tif 000024
の化合物を、式ＩＶ：
【化３】
2010053139.tif 000025
の化合物に変換する工程であって、
ここで、式ＩＩおよび式ＩＶの化合物中のＡは、Ｂｒ、ＣｌおよびＩからなる群より選択される工程、
（ｂ）式ＩＶの該化合物を、水素圧下で適切な水素化触媒で水素化し、式ＩＶ（ｉ）：
【化４】
2010053139.tif 000026
の中間体化合物を形成する工程、
（ｃ）式ＩＶ（ｉ）の該化合物を、式Ｑ：
【化５】
2010053139.tif 000027
の化合物と反応させる工程であって、
ここで、Ｒは、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表し、式Ｖ：
【化６】
2010053139.tif 000028
の化合物を得る工程、
（ｄ）式ＩＩＩ
【化７】
2010053139.tif 000029
の化合物を、式ＶＩ：
【化８】
2010053139.tif 000030
の化合物へと変換する工程、
（ｅ）式ＶＩの化合物に保護基を付加し、式ＶＩＩ：
【化９】
2010053139.tif 000031
の化合物を得る工程であって、
ここで、Ｇは保護基を表す工程、
（ｆ）式ＶＩＩの化合物を、適切な有機金属試薬と反応させ、続いてワークアップし、式ＶＩＩＩ：
【化１０】
2010053139.tif 000032
の化合物を得る工程、
（ｇ）該保護基（Ｇ）を、式ＶＩＩＩの化合物から除去し、式ＩＸ：
【化１１】
2010053139.tif 000033
の化合物を得る工程、
（ｈ）該式ＩＸの化合物を、式Ｘ：
【化１２】
2010053139.tif 000034
のイミン中間体化合物へと変換する工程、
（ｉ）式Ｘの該イミン中間体化合物を、式ＸＩ：
【化１３】
2010053139.tif 000035
の塩へと変換する工程、
（ｊ）該式ＸＩの化合物を、該式Ｖの化合物と反応させ、該式Ｉの化合物を得る工程：または
（ｋ）該式ＸＩの化合物を、遊離アミン：
【化１４】
2010053139.tif 000036
に変換し、
そして該式ＸＩＩの化合物を、該式Ｖの化合物と反応させ、該式Ｉの化合物を得る工程、を包含する、プロセス。
（項目２）
項目１に記載のプロセスであって、ここで、工程（ｉ）における前記式ＸＩの化合物が、該式ＸＩの化合物式を適切な溶媒中で適切な塩基と反応させることにより、ＸＩＩ：
【化１５】
2010053139.tif 000037
の化合物へと変換され、次いで、該式ＸＩＩの化合物が、該式Ｖの化合物と反応させられ、式Ｉの化合物を生成する、プロセス。
（項目３）
項目１に記載のプロセスであって、ここで、置換基Ａが、Ｂｒである、プロセス。
（項目４）
項目１に記載のプロセスであって、ここで、Ｇが、以下：シリル化試薬およびエステルからなる群より選択される保護基を表す、プロセス。
（項目５）
項目１に記載のプロセスであって、ここで、前記式ＸＩの化合物中の酸が、以下：スルホン酸、酒石酸、Ｈ２ＳＯ４、ＨＣｌ、Ｈ３ＰＯ４、ＨＢｒ、およびカルボン酸、ならびにこれらの混合物からなる群より選択される、プロセス。
（項目６）
項目１に記載のプロセスであって、ここで、工程（ａ）が、前記式ＩＩの化合物を、適切な温度の適切な溶媒中で適切な酸塩化物と反応させ、次いで、該生じた反応混合物をジメチルアミンと反応させる工程を包含する、プロセス。
（項目７）
項目１に記載のプロセスであって、ここで、工程（ｂ）が、前記式ＩＶの化合物、水素化触媒、および適切な塩基の混合物を製造する工程、ならびに該混合物を、Ｈ２圧力下で加圧する工程を包含する、プロセス。
（項目８）
項目１に記載のプロセスであって、ここで、工程（ｃ）が、３，４−ジアルコキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオンを、工程（ｂ）からの前記式ＩＶ（ｉ）の化合物に添加する工程、ならびに前記温度を、約０℃〜約８０℃に調節して、式Ｖの化合物を得る工程を包含する、プロセス。
（項目９）
項目１に記載のプロセスであって、ここで、工程（ｄ）が、Ｒ−２−（−）−フェニルグリシノールの溶液を前記式ＩＩＩの化合物と混合する工程、および生じた溶液を加熱還流して水を共沸除去し、前記式ＶＩのイミン化合物を提供する工程を包含する、プロセス。
（項目１０）
項目１に記載のプロセスであって、ここで、工程（ｅ）が、酸およびシリル化試薬を、工程（ｄ）からの前記式ＶＩの化合物と混合する工程、ならびに、前記溶液を加熱還流し、式ＶＩＩの保護されたイミン化合物を提供する、工程を包含する、プロセス。
（項目１１）
項目１に記載のプロセスであって、ここで、工程（ｆ）における前記有機金属試薬が、適切な溶媒中にあり、そして、該有機金属試薬が、以下：ジエチル亜鉛、臭化エチル亜鉛、塩化エチル亜鉛、臭化エチルマグネシウム、塩化エチルマグネシウム、およびエチルリチウムからなる群より選択される、プロセス。
（項目１２）
項目１に記載のプロセスであって、ここで、工程（ｇ）が、工程（ｆ）からの式ＶＩＩＩの前記イミン化合物を、酸を用いて脱保護し、続いて、塩基で処理して前記式ＩＸの化合物を形成する工程を包含する、プロセス。
（項目１３）
項目１に記載のプロセスであって、ここで、工程（ｈ）が、前記式ＩＸの化合物を適切な溶媒中に溶解し、Ｒ４ＮＨ２を添加して、そして、該Ｒ４ＮＨ２の添加に続いて、以下：ＮａＩＯ４、Ｐｂ（ＯＡｃ）４、Ｈ５ＩＯ６、およびこれらの混合物からなる群より選択されるさらなる薬剤を添加し、前記式Ｘの中間体化合物を提供する工程を包含し、ここで、Ｒ４が、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびアラルキルからなる群より選択される、プロセス。
（項目１４）
項目１に記載のプロセスであって、ここで、工程（ｉ）が、（１）工程（ｈ）からの前記式Ｘの中間体化合物を、適切な溶媒中に溶解する工程、および（２）適切な酸を添加し、式ＸＩの化合物を提供する工程を包含する、プロセス。
（項目１５）
項目１に記載のプロセスであって、ここで、工程（ｊ）が、工程（ｉ）からの前記式ＸＩの化合物、工程（ｃ）からの前記式Ｖの化合物、適切な塩基および適切な溶媒を合わせる工程、ならびに生じた反応混合物を加熱し、前記式Ｉの化合物を生成する工程を包含する、プロセス。
（項目１６）
項目１に記載のプロセスであって、ここで、工程（ｋ）において、塩基の触媒量が、前記式Ｖの化合物の前記式ＸＩＩの化合物との反応において使用される、プロセス。
（項目１７）
項目１に記載のプロセスであって、ここで：
（１）置換基Ａが、Ｂｒであり；
（２）Ｇが、以下：シリル化試薬およびエステルからなる群より選択される保護基を表し；
（３）工程（ａ）が、前記式ＩＩの化合物を、適切な温度の適切な溶媒中で、適切な酸塩化物と反応させる工程、次いで、該生じた反応混合物をジメチルアミンと反応させる工程を包含し；
（４）工程（ｂ）が、前記式ＩＶの化合物、水素化触媒、および適切な塩基の混合物を製造する工程、ならびに該混合物をＨ２圧力下で加圧する工程を包含し；
（５）工程（ｃ）が、３，４−ジアルコキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオンを、工程（ｂ）からの前記式ＩＶ（ｉ）の化合物に添加し、前記温度を約０℃〜約８０℃に調整し、式Ｖの化合物を生成する工程を包含し；
（６）工程（ｄ）が、Ｒ−（２）−（−）−フェニルグリシノールの溶液を前記式ＩＩＩの化合物と混合する工程、および該生じた溶液を、加熱還流して水を共沸除去し、前記式ＶＩのイミン化合物を提供する工程を包含し；
（７）工程（ｅ）が、酸およびシリル化試薬を、工程（ｄ）からの前記式ＶＩの化合物と混合する工程、ならびに該溶液を加熱還流し、式ＶＩＩの保護されたイミン化合物を提供する工程；
（８）工程（ｆ）における前記有機金属試薬が、適切な溶媒中にあり、そして該有機金属試薬が、以下：ジエチル亜鉛、臭化エチル亜鉛、塩化エチル亜鉛、臭化エチルマグネシウム、塩化エチルマグネシウム、およびエチルリチウムからなる群より選択され；
（９）工程（ｇ）が、工程（ｆ）からの前記式ＶＩＩＩのイミン化合物を、酸を用いて脱保護し、続いて、塩基を用いて処理し、前記式ＩＸの化合物を形成する工程を包含し；
（１０）工程（ｈ）が、該式ＩＸの化合物を、適切な溶媒中に溶解し、Ｒ４ＮＨ２を加えて、そして、該Ｒ４ＮＨ２の添加に続いて、以下：ＮａＩＯ４、Ｐｂ（ＯＡｃ）４、Ｈ５ＩＯ６およびこれらの混合物からなる群より選択されるさらなる薬剤を添加し、前記式Ｘの中間体化合物を提供する工程を包含し、ここで、Ｒ４は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびアラルキルからなる群より選択され；
（１１）工程（ｉ）が、（１）工程（ｈ）からの該式Ｘの中間体化合物を、適切な溶媒中に溶解する工程、および（２）適切な酸を添加し、式ＸＩの化合物を提供する工程を包含し；
（１２）工程（ｊ）が、工程（ｉ）からの該式ＸＩの化合物、工程（ｃ）からの該式Ｖの化合物、適切な塩基および適切な溶媒を合わせる工程、ならびに該生じた反応混合物を加熱し、該式１の化合物を生成する工程を包含し；ならびに
（１３）工程（ｋ）が、該式Ｖの化合物と該式ＸＩＩの化合物との反応において、塩基の触媒用量を、使用する工程を包含する、
プロセス。
（項目１８）
項目１７に記載のプロセスであって、ここで：
（１）工程（ａ）において前記酸塩化物と共に使用される前記溶媒が、以下アセトニトリル、ＴＨＦ、ｔ−ブチルメチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、およびクロロホルムからなる群より選択され：
（２）工程（ａ）における該酸塩化物が、以下：塩化チオニルおよび塩化オキサリルからなる群より選択され：
（３）工程（ａ）における該ジメチルアミンが、ジメチルアミンの溶液であり、ここで、該ジメチルアミン溶液において使用される該溶媒が、以下：アセトニトリル、ＴＨＦ、ｔ−ブチルメチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、およびクロロホルムからなる群より選択され；
（４）工程（ｂ）における前記適切な塩基が、以下：ＫＯＨ、ＮａＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、テトラメチルグアニジン、ＤＢＵ、ジイソプロピルエチルアミン、およびこれらの混合物からなる群より選択され；
（５）工程（ｂ）における前記水素化触媒が、以下：Ｐｄ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ、ＰｄＯＨおよびラネーニッケルからなる群より選択され：
（６）工程（ｃ）における前記３，４−ジアルコキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオンが、３，４−ジエトキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオンであり：
（７）工程（ｅ）における前記酸が、以下：硫酸アンモニウム、硝酸アンモニウム、塩化アンモニウム、Ｈ２ＳＯ４、ＨＣｌ、Ｈ３ＰＯ４、クエン酸、塩化メシル、パラトルエンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸ピリジウム塩、アルキルスルホン酸、およびこれらの混合物からなる群より選択され；
（８）工程（ｅ）における前記シリル化試薬が、以下：ヘキサメチルジシラザン、塩化ＴＭＳ、およびＴＭＳＯＴＦからなる群より選択され、ここで、該塩化ＴＭＳが、トリエチルアミンと組み合わせて使用され、そして該ＴＭＳＯＴＦが、トリエチルアミンと組み合わせて使用され：
（９）工程（ｆ）における前記適切な溶媒が、以下：ベンゼン、トルエン、ＴＢＭＥ、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジメトキシエタン、およびこれらの混合物からなる群より選択され：
（１０）工程（ｇ）における前記酸が、以下：Ｈ２ＳＯ４、ＨＣｌ、Ｈ３ＰＯ４、クエン酸、塩化アンモニウム、およびこれらの混合物からなる群より選択され；
（１１）工程（ｇ）における前記塩基が、以下：水酸化アンモニウム、金属水酸化物、金属酸化物、金属炭酸塩、金属重炭酸塩、およびこれらの混合物からなる群より選択され、ここで、該金属は、以下：リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム、ベリリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウム、アルミニウム、インジウム、タリウム、チタン、ジルコニウム、コバルト、銅、銀、亜鉛、カドミウム、水銀およびセリウムからなる群より選択され；
（１２）工程（ｉ）における前記酸が、以下：スルホン酸、酒石酸、Ｈ２ＳＯ４、ＨＣｌ、Ｈ３ＰＯ４、ＨＢｒ、およびカルボン酸、ならびにこれらの混合物からなる群より選択され：そして
（１４）工程（ｋ）における前記塩基が、以下：ピリジンおよびＮ（Ｒ３）３からなる群より選択され、ここで、各Ｒ３が、独立して、以下：アルキル、アリール、およびアリールアルキルからなる群より選択される、プロセス。
（項目１９）
項目１８に記載のプロセスであって、ここで、工程（ｉ）における前記酸が、以下：パラトルエンスルホン酸およびアルキルスルホン酸からなる群より選択されるスルホン酸である、プロセス。
（項目２０）
項目１９に記載のプロセスであって、ここで、前記酸が、パラトルエンスルホン酸である、プロセス。
（項目２１）
項目１８に記載のプロセスであって、ここで：
（１）工程（ａ）における前記酸塩化物が、塩化チオニルであり：
（２）工程（ａ）において該酸塩化物と共に使用される前記溶媒が、アセトニトリルであり；
（３）工程（ｂ）における前記水素化触媒が、Ｐｄ／Ｃであり；
（４）工程（ｉ）における該酸が、パラトルエンスルホン酸であり；そして    
（５）工程（ｋ）における前記塩基が、ジイソプロピルエチルアミンである；プロセス。
（項目２２）
項目１８に記載のプロセスであって、ここで、工程（ｃ）が、塩基を前記式ＩＶ（ｉ）の化合物に添加する工程をさらに包含し、ここで、該塩基が、以下：ＫＯＨ、ＮａＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、テトラメチルグアニジン、ＤＢＵ、ジイソプロピルエチルアミンおよびこれらの混合物からなる群より選択される、プロセス。
（項目２３）
項目２０に記載のプロセスであって、ここで、工程（ｃ）が、塩基を前記式ＩＶ（ｉ）の化合物に添加する工程をさらに包含し、ここで、該塩基が、以下：ＫＯＨ、ＮａＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、テトラメチルグアニジン、ＤＢＵ、ジイソプロピルエチルアミン、およびこれらの混合物からなる群より選択される、プロセス。
（項目２４）
項目２１に記載のプロセスであって、ここで、工程（ｃ）が、塩基を前記式ＩＶ（ｉ）の化合物に添加する工程をさらに包含し、ここで、該塩基が、以下：ＫＯＨ、ＮａＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、テトラメチルグアニジン、ＤＢＵ、ジイソプロピルエチルアミン、およびこれらの混合物からなる群より選択される、プロセス。
（項目２５）
項目１８に記載のプロセスであって、ここで：
（１）工程（ａ）における前記ジメチルアミンが、前記式ＩＩの化合物に関して、少なくとも１モル当量の濃度であり；
（２）工程（ｂ）における前記Ｈ２圧力が、約１０ｐｓｉ〜約５００ｐｓｉであり；
（３）工程（ｃ）における前記３，４−ジエタルコキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオンが、式ＩＶ（ｉ）の化合物に関して、少なくとも１モル当量であり：
（４）工程（ｄ）における前記Ｒ−２−（−）−フェニルグリシノールが、前記式ＩＩＩの化合物に関して少なくとも約０．０１モル当量であり：
（５）工程（ｅ）における前記酸が、前記式ＶＩの化合物に関して少なくとも約０．２モル当量であり；そして
（６）工程（ｆ）における前記有機金属試薬が、前記式ＶＩＩの化合物に関して、約０．１〜約５モル当量である、プロセス。
（項目２６）
項目２１に記載のプロセスであって、ここで：
（１）工程（ａ）における前記ジメチルアミンが、前記式ＩＩの化合物に関して、少なくとも１モル当量の濃度であり；
（２）工程（ｂ）における前記Ｈ２圧力が、約１０ｐｓｉ〜約５００ｐｓｉであり；
（３）工程（ｃ）における前記３，４−ジエタルコキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオンは、前記式ＩＶ（ｉ）の化合物に関して少なくとも１モル当量であり；
（４）工程（ｄ）における前記Ｒ−２−（−）−フェニルグリシノールが、前記式ＩＩＩの化合物に関して少なくとも約０．０１モル当量であり；
（５）工程（ｅ）における前記酸が、前記式ＶＩの化合物に関して少なくとも約０．２モル当量であり；そして
（６）工程（ｆ）における前記有機金属試薬が、式ＶＩＩの前記化合物に関して約０．１モル当量〜約５モル当量である、プロセス。
（項目２７）
項目２２に記載のプロセスであって、ここで：
（１）工程（ａ）における前記ジメチルアミンが、前記式ＩＩの化合物に関して、少なくとも１モル当量の濃度であり；
（２）工程（ｂ）における前記Ｈ２圧力が、約１０ｐｓｉ〜約５００ｐｓｉであり；
（３）工程（ｃ）における前記３，４−ジエタルコキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオンが、式ＩＶ（ｉ）の化合物に関して、少なくとも１モル当量であり：
（４）工程（ｄ）における前記Ｒ−２−（−）−フェニルグリシノールが、前記式ＩＩＩの化合物に関して少なくとも約０．０１モル当量であり：
（５）工程（ｅ）における前記酸が、前記式ＶＩの化合物に関して少なくとも約０．２モル当量であり；そして
（６）工程（ｆ）における前記有機金属試薬が、前記式ＶＩＩの化合物に関して、約０．１〜約５モル当量である、プロセス。
（項目２８）
項目２１に記載のプロセスであって、ここで、前記式Ｉの化合物が、工程（ｋ）において、前記式ＸＩＩの化合物を、前記式Ｖの化合物と反応させることにより、生成される、プロセス。
（項目２９）
項目２５に記載のプロセスであって、ここで、前記式Ｉの化合物が、工程（ｋ）において、前記式ＸＩＩの化合物を、前記式Ｖの化合物と反応させることにより、生成される、プロセス。
（項目３０）
項目２６に記載のプロセスであって、ここで、前記式Ｉの化合物が、工程（ｋ）において、前記式ＸＩＩの化合物を、前記式Ｖの化合物と反応させることにより、生成される、プロセス。
（項目３１）
項目２７に記載のプロセスであって、ここで、前記式Ｉの化合物が、工程（ｋ）において、前記式ＸＩＩの化合物を、前記式Ｖの化合物と反応させることにより、生成される、プロセス。
（項目３２）
式Ｖ：
【化１６】
2010053139.tif 000038
の化合物を製造するためのプロセスであって、ここで、以下：
（ａ）式ＩＩ
【化１７】
2010053139.tif 000039
の化合物を、式ＩＶ：
【化１８】
2010053139.tif 000040
の化合物に変換する工程であって、ここで、式ＩＩおよび式ＩＶの該化合物におけるＡが、Ｂｒ、ＣｌおよびＩからなる群より選択される工程、
（ｂ）該式ＩＶの化合物を適切な水素化触媒を用いて、水素圧下で水素化し、前記式ＩＶ（ｉ）：
【化１９】
2010053139.tif 000041
の中間体化合物を形成する工程；ならびに
（ｃ）該式ＩＶ（ｉ）の化合物を、式Ｑ：
【化２０】
2010053139.tif 000042
の化合物と反応させる工程を包含し、ここで、Ｒが、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表し、式Ｖの化合物を得る、プロセス。
（項目３３）
項目３２に記載のプロセスであって、ここで、置換基Ａが、Ｂｒである、プロセス。
（項目３４）
項目３２に記載のプロセスであって、ここで、工程（ａ）が、前記式ＩＩの化合物を、適切な温度の適切な溶媒中で、適切な酸塩化物と反応させ、次いで、該生じた反応混合物を、ジメチルアミンと反応させる工程を包含する、プロセス。
（項目３５）
項目３２に記載のプロセスであって、ここで、工程（ｂ）が、前記式ＩＶの化合物、水素化触媒、および適切な塩基の混合物を製造する工程、ならびに、該混合物を、Ｈ２圧力下で加圧する、プロセス。
（項目３６）
項目３２に記載のプロセスであって、ここで、工程（ｃ）が、３，４−ジアルコキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオンを、工程（ｂ）からの該式ＩＶ（ｉ）の化合物に添加し、前記温度を約０℃〜約８０℃に調整し、式Ｖの化合物を得る工程を包含する、プロセス。
（項目３７）
項目３２に記載のプロセスであって、ここで、工程（ｃ）が、塩基を前記式ＩＶ（ｉ）の化合物に添加する工程をさらに包含し、ここで、該塩基が、以下：ＫＯＨ、ＮａＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、テトラメチルグアニジン、ＤＢＵ、ジイソプロピルエチルアミンおよびこれらの混合物からなる群より選択される、プロセス。
（項目３８）
項目３２に記載のプロセスであって、ここで：
（１）前記置換基Ａが、Ｂｒであり；
（２）工程（ａ）が、前記式ＩＩの化合物を、適切な温度の適切な溶媒中で、適切な酸塩化物と反応させ、次いで、該生じた反応混合物を、ジメチルアミンと反応させる工程；該酸塩化物と一緒に用いられる該溶媒が、以下：アセトニトリル、ＴＨＦ、ｔ−ブチルメチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、およびクロロホルムからなる群より選択され；該酸塩化物が、以下：塩化チオニルおよび塩化オキサリルからなる群より選択され；そして該ジメチルアミンが、気体のジメチルアミンまたはジメチルアミンの溶液であり、ここで、該ジメチルアミン溶液に使用される溶媒が、以下：アセトニトリル、ＴＨＦ、ｔ−ブチルメチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、およびクロロホルムからなる群より選択され；
（３）工程（ｂ）が、前記式ＩＶの化合物、水素化触媒、および適切な塩基の混合物を製造する工程、ならびに該混合物を、Ｈ２圧力下で加圧する工程を包含し；前記適切な塩基が、以下：ＫＯＨ、ＮａＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、テトラメチルグアニジン、ＤＢＵ、ジイソプロピルエチルアミン、およびこれらの混合物からなる群より選択され：そして、前記水素化触媒が、以下：Ｐｄ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ、ＰｄＯＨおよびラネーニッケルからなる群より選択され；そして
（４）工程（ｃ）が、３，４−ジアルコキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオンを、工程（ｂ）からの前記式ＩＶ（ｉ）の化合物に添加し、前記温度を約０℃〜約８０℃に調節し、式Ｖの化合物を得る、工程を包含し、該３，４−ジアルコキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオンが、３，４−ジエトキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオンである、プロセス。
（項目３９）
項目３８に記載のプロセスであって、ここで：
（１）工程（ａ）における前記酸塩化物が、塩化チオニルであり；
（２）工程（ａ）において該酸塩化物と一緒に用いられる前記溶媒が、アセトニトリルであり；そして
（３）工程（ｂ）における前記水素化触媒が、Ｐｄ／Ｃである、プロセス。
（項目４０）
項目３９に記載のプロセスであって、ここで、工程（ｃ）が、塩基を前記式ＩＶ（ｉ）の化合物に添加する工程をさらに包含し、ここで、該塩基が、以下：ＫＯＨ、ＮａＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、テトラメチルグアニジン、ＤＢＵ、ジイソプロピルエチルアミンおよびこれらの混合物からなる群より選択される、プロセス。
（項目４１）
項目４０に記載のプロセスであって、ここで：
（１）工程（ａ）における前記ジメチルアミンが、前記式ＩＩの化合物に関して、少なくとも１モル当量の濃度であり；
（２）工程（ｂ）における前記Ｈ２圧力が、約１０ｐｓｉ〜約５００ｐｓｉであり；そして
（３）工程（ｃ）における前記３，４−ジエタルコキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオンが、式ＩＶ（ｉ）の化合物に関して、少なくとも１モル当量である、プロセス。
（項目４２）
項目４１に記載のプロセスであって、ここで、工程（ｃ）が、塩基を、前記式ＩＶ（ｉ）の化合物に添加する工程をさらに包含し、ここで、該塩基が、以下：ＫＯＨ、ＮａＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、テトラメチルグアニジン、ＤＢＵ、ジイソプロピルエチルアミン、およびこれらの混合物からなる群より選択される、プロセス。
（項目４３）
式ＸＩまたはＸＩＩの化合物：
【化２１】
2010053139.tif 000043
を作製するためのプロセスであって、該プロセスは、
（ａ）式ＩＩＩ：
【化２２】
2010053139.tif 000044
の化合物を、式ＶＩ：
【化２３】
2010053139.tif 000045
の化合物に変換する工程；
（ｂ）保護基を該式ＶＩの化合物と混合して、式ＶＩＩ：
【化２４】
2010053139.tif 000046
の化合物を得る工程であって、該式ＶＩＩにおいて、Ｇは、保護基を表す、工程；
（ｃ）該式ＶＩＩの化合物を、適切な有機金属試薬と反応させ、その後、ワークアップして式ＶＩＩＩ：
【化２５】
2010053139.tif 000047
の化合物を得る工程；
（ｄ）該式ＶＩＩＩの化合物から該保護基（Ｇ）を除去して、式ＩＸ：
【化２６】
2010053139.tif 000048
の化合物を得る工程；
（ｅ）該式ＩＸの化合物を、式Ｘ：
【化２７】
2010053139.tif 000049
のイミン中間体化合物に変換する工程；
（ｆ）該式Ｘのイミン中間体化合物を、式ＸＩ：
【化２８】
2010053139.tif 000050
の塩に変換する工程；または
（ｇ）該式ＸＩの化合物を、遊離アミン：
【化２９】
2010053139.tif 000051
に変換する工程
を包含する、プロセス。
（項目４４）
項目４３に記載のプロセスであって、Ｇは、シリル化試薬およびエステルからなる群より選択される保護基を表す、プロセス。
（項目４５）
項目４３に記載のプロセスであって、前記式ＸＩの化合物中の酸は、スルホン酸、酒石酸、Ｈ２ＳＯ４、ＨＣｌ、Ｈ３ＰＯ４、ＨＢｒ、およびカルボン酸、ならびにこれらの混合物からなる群より選択される、プロセス。
（項目４６）
項目４３に記載のプロセスであって、工程（ａ）は、Ｒ−２−（−）−フェニルグリシノールの溶液を前記式ＩＩＩの化合物と混合する工程、得られた溶液を、水を共沸除去しながら加熱還流して、前記式ＶＩのイミン化合物を得る工程を包含する、プロセス。
（項目４７）
項目４３に記載のプロセスであって、工程（ｂ）は、酸およびシリル化試薬を工程（ａ）からの前記式ＶＩの化合物と混合する工程、該溶液を加熱還流して、保護された式ＶＩＩのイミン化合物を得る工程を包含する、プロセス。
（項目４８）
項目４３に記載のプロセスであって、工程（ｃ）において、前記有機金属試薬は、適切な溶媒中にあり、該有機金属試薬は、ジエチル亜鉛、臭化エチル亜鉛、塩化エチル亜鉛、臭化エチルマグネシウム、塩化エチルマグネシウムおよびエチルリチウムからなる群より選択される、プロセス。
（項目４９）
項目４３に記載のプロセスであって、工程（ｄ）は、工程（ｃ）からの前記式ＶＩＩＩのイミン化合物を酸を用いて脱保護し、その後、塩基で処理することにより、前記式ＩＸの化合物を形成する工程を包含する、プロセス。
（項目５０）
項目４３に記載のプロセスであって、工程（ｅ）は、適切な溶媒中に前記式ＩＸの化合物を溶解する工程、Ｒ４ＮＨ２を添加する工程、該Ｒ４ＮＨ２の添加後に、ＮａＩＯ４、Ｐｂ（ＯＡｃ）４、Ｈ５ＩＯ６、およびこれらの混合物からなる群より選択されるさらなる薬剤を添加して、前記式Ｘの中間体化合物を生じる工程を包含し、該Ｒ４ＨＮ２においてＲ４は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびアラルキルからなる群より選択される、プロセス。
（項目５１）
項目４３に記載のプロセスであって、工程（ｆ）は、（１）適切な溶媒中に、工程（ｅ）からの前記式Ｘの中間体化合物を溶解する工程、および（２）適切な酸を添加して式ＸＩの化合物を生じる工程を包含する、プロセス。
（項目５２）
項目４３に記載のプロセスであって、
（１）工程（ａ）は、Ｒ−２−（−）−フェニルグリシノールの溶液を前記式ＩＩＩの化合物と混合する工程、得られた溶液を、水を共沸除去しながら加熱還流して、前記式ＶＩのイミン化合物を生じる工程を包含し；
（２）工程（ｂ）は、酸およびシリル化試薬を工程（ａ）からの該式ＶＩの化合物と混合する工程、該溶液を加熱還流し、保護された式ＶＩＩのイミン化合物を得る工程を包含し；
（３）工程（ｃ）において、前記有機金属試薬は、適切な溶媒中にあり、該有機金属試薬は、ジエチル亜鉛、臭化エチル亜鉛、塩化エチル亜鉛、臭化エチルマグネシウム、塩化エチルマグネシウムおよびエチルリチウムからなる群より選択され；
（４）工程（ｄ）は、工程（ｃ）からの前記式ＶＩＩＩのイミン化合物を酸を用いて脱保護し、その後、塩で処理することにより、前記式ＩＸの化合物を形成する工程を包含し；
（５）工程（ｅ）は、適切な溶媒中に前記式ＩＸの化合物を溶解する工程、Ｒ４ＮＨ２を添加する工程、該Ｒ４ＮＨ２の添加後に、ＮａＩＯ４、Ｐｂ（ＯＡｃ）４、Ｈ５ＩＯ６、およびこれらの混合物からなる群より選択されるさらなる薬剤を添加して、前記式Ｘの中間体化合物を生じる工程を包含し、該Ｒ４ＨＮ２のＲ４は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびアラルキルからなる群より選択され；そして
（６）工程（ｆ）は、（１）適切な溶媒中に、工程（ｅ）からの前記式Ｘの中間体化合物を溶解する工程、および（２）適切な酸を添加して式ＸＩの化合物を生じる工程を包含する、
プロセス。
（項目５３）
項目５２に記載のプロセスであって、
（１）工程（ｂ）における前記酸は、硫酸アンモニウム、硝酸アンモニウム、塩化アンモニウム、Ｈ２ＳＯ４、ＨＣｌ、Ｈ３ＰＯ４、クエン酸、メシルクロリド、パラトルエンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸ピリジウム塩、アルキルスルホン酸およびこれらの混合物からなる群より選択され；
（２）工程（ｂ）における前記シリル化試薬は、ヘキサメチルジシラザン、塩化ＴＭＳおよびＴＭＳＯＴＦからなる群より選択され、該塩化ＴＭＳは、トリエチルアミンと組み合わせて使用され、該ＴＭＳＯＴＦは、トリエチルアミンと組み合わせて使用され；
（３）工程（ｃ）における前記適切な溶媒は、ベンゼン、トルエン、ＴＢＭＥ、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジメトキシエタンおよびこれらの混合物からなる群より選択され；
（４）工程（ｄ）における前記酸は、Ｈ２ＳＯ４、ＨＣｌ、Ｈ３ＰＯ４、クエン酸、塩化アンモニウムおよびこれらの混合物からなる群より選択され；
（５）工程（ｄ）における塩は、水酸化アンモニウム、金属水酸化物、金属酸化物、金属炭酸塩、金属重炭酸塩およびこれらの混合物からなる群より選択され、該金属は、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム、ベリリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウム、アルミニウム、インジウム、タリウム、チタン、ジルコニウム、コバルト、銅、銀、亜鉛、カドミウム、水銀およびセリウムからなる群より選択され；そして
（６）工程（ｆ）における前記酸は、スルホン酸、酒石酸、Ｈ２ＳＯ４、ＨＣｌ、Ｈ３ＰＯ４、ＨＢｒおよびカルボン酸、ならびにこれらの混合物からなる群より選択される、プロセス。
（項目５４）
項目５３に記載のプロセスであって、
（１）工程（ａ）における前記Ｒ−２−（−）−フェニルグリシノールは、前記式ＩＩＩの化合物に対して少なくとも約０．０１モル当量であり；
（２）工程（ｂ）における前記酸は、前記式ＶＩの化合物に対して少なくとも約０．２モル当量であり；
（３）工程（ｃ）における前記有機金属試薬は、前記式ＶＩＩ化合物に対して約０．１〜約５モル当量であり；そして
（４）工程（ｄ）における前記酸は、パラトルエンスルホン酸である
プロセス。
（項目５５）
式：
【化３０】
2010053139.tif 000052
の化合物を作製するためのプロセスであって、式ＩＩ：
【化３１】
2010053139.tif 000053
の化合物を式ＩＶの化合物に変換する工程を包含し、Ａは、Ｂｒ、ＣｌおよびＩからなる群より選択される、プロセス。
（項目５６）
置換基ＡはＢｒである、項目５５に記載のプロセス。
（項目５７）
項目５５に記載のプロセスであって、適切な溶媒中で、前記式ＩＩの化合物を適切な温度で適切な酸と反応させる工程、次いで得られた反応混合物を、ジメチルアミンと反応させる工程を包含する、プロセス。
（項目５８）
項目５５に記載のプロセスであって、
（１）前記置換基ＡはＢｒであり；
（２）前記式ＩＩの化合物は、適切な溶媒中で、適切な温度で酸塩化物と反応され、次いで、得られた反応混合物は、ジメチルアミンと反応され；該酸塩化物とともに使用される該溶媒は、アセトニトリル、ＴＨＦ、ｔ−ブチルメチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテルおよびクロロホルムからなる群より選択され；該酸塩化物は、塩化チオニルおよび塩化オキサリルからなる群より選択され；そして該ジメチルアミンは、ジエチルアミンガスまたはジメチルアミン溶液であり、該ジメチルアミン溶液中で使用される溶媒は、アセトニトリル、ＴＨＦ、ｔ−ブチルメチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテルおよびクロロホルムからなる群より選択される、プロセス。
（項目５９）
項目５８に記載のプロセスであって、
（１）工程（ａ）における前記酸塩化物は、塩化チオニルであり；
（２）工程（ａ）における該酸塩化物とともに使用される前記溶媒は、アセトニトリルであり；そして
（３）工程（ａ）における前記ジメチルアミンは、前記式ＩＩの化合物に対して少なくとも１モル当量の濃度である、プロセス。
（項目６０）
以下の式ＩＶ（ｉ）：
【化３２】
2010053139.tif 000054
の化合物を作製するためのプロセスであって、以下：
（ａ）前記式ＩＩ：
【化３３】
2010053139.tif 000055
の化合物を、式ＩＶ：
【化３４】
2010053139.tif 000056
の化合物に変換する工程であって、式ＩＩおよびＩＶの化合物において、Ａは、Ｂｒ、ＣｌおよびＩからなる群より選択される、工程；ならびに
（ｂ）該式ＩＶの化合物を水素圧下にて、適切な水素化触媒で水素化して、該式ＩＶ（ｉ）の化合物を形成する工程
を包含する、プロセス。
（項目６１）
置換基ＡはＢｒである、項目６０に記載のプロセス。
（項目６２）
項目６０に記載のプロセスであって、工程（ａ）は、適切な溶媒中で、前記式ＩＩの化合物を適切な温度で適切な酸塩化物と反応させて、得られた反応混合物をジメチルアミンと反応させる工程を包含する、プロセス。
（項目６３）
項目６０に記載のプロセスであって、工程（ｂ）は、前記式ＩＶの化合物と水素化触媒と適切な塩基との混合物を作製して、該混合物をＨ２圧下で加圧する工程を包含する、プロセス。
（項目６４）
項目６０に記載のプロセスであって、
（１）前記置換基ＡはＢｒであり；
（２）工程（ａ）は、適切な溶媒中で、前記式ＩＩの化合物を適切な温度で適切な酸塩化物と反応させる工程、得られた反応混合物を、ジメチルアミンと反応させる工程を包含し；該酸塩化物とともに使用される前記溶媒は、アセトニトリル、ＴＨＦ、ｔ−ブチルメチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテルおよびクロロホルムからなる群より選択され；該酸塩化物は、塩化チオニルおよび塩化オキサリルからなる群より選択され；そして該ジメチルアミンは、ジメチルアミンガスまたはジエチルアミン溶液であり、該ジエチルアミン溶液中で使用される溶媒は、アセトニトリル、ＴＨＦ、ｔ−ブチルメチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテルおよびクロロホルムからなる群より選択され；そして
（３）工程（ｂ）は、前記式ＩＶの化合物と水素化触媒と適切な塩基との混合物を作製する工程、該混合物をＨ２圧下で加圧する工程を包含し；該適切な塩基は、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、テトラメチルグアニジン、ＤＢＵ、ジイソプロピルエチルアミンおよびこれらの混合物からなる群より選択され；そして該水素化触媒は、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ、ＰｄＯＨ、およびラネーニッケルからなる群より選択される、プロセス。
（項目６５）
項目６４に記載のプロセスであって、
（１）工程（ａ）において前記酸塩化物は、塩化チオニルであり；
（２）工程（ａ）において該酸塩化物とともに使用される溶媒は、アセトニトリルであり；
（３）工程（ａ）において前記ジメチルアミンは、前記式ＩＩの化合物に対して少なくとも１モル当量の濃度であり；
（４）工程（ｂ）において前記水素化触媒は、Ｐｄ／Ｃであり；
（５）工程（ｂ）において前記Ｈ２圧力は、約１０〜約５００ｐｓｉである、プロセス。
（項目６６）
式ＸＩＩＩ：
【化３５】
2010053139.tif 000057
の化合物を調製するためのプロセスであって、
（ａ）前記式ＩＩＩ：
【化３６】
2010053139.tif 000058
の化合物を、式ＶＩ：
【化３７】
2010053139.tif 000059
の化合物に変換する工程；
（ｂ）保護基を該式ＶＩの化合物に付加して、式ＶＩＩ：
【化３８】
2010053139.tif 000060
の化合物を得る工程であって、Ｇは保護基を表す、工程；
（ｃ）該式ＶＩＩの化合物を適切な有機金属試薬と反応させ、その後、ワークアップして式ＶＩＩＩ：
【化３９】
2010053139.tif 000061
の化合物を得る工程；
（ｄ）該式ＶＩＩＩの化合物から該保護基（Ｇ）を除去して、式ＩＸ：
【化４０】
2010053139.tif 000062
の化合物を得る工程；
（ｅ）該式ＩＸの化合物を、式Ｘ：
【化４１】
2010053139.tif 000063
のイミン中間体化合物に変換する工程；
（ｆ）該式Ｘのイミン中間体化合物を、式ＸＩ：
【化４２】
2010053139.tif 000064
の塩に変換し、そして該式ＸＩの化合物を式Ｑ：
【化４３】
2010053139.tif 000065
の化合物と反応させて、式ＸＩＩＩの化合物を生成する工程であって、式ＱにおいてＲは、（Ｃ１〜Ｃ１０）を表す、工程；または
（ｇ）適切な溶媒中で適切な塩基と反応させることによって、該式ＸＩの化合物を遊離アミン：
【化４４】
2010053139.tif 000066
に変換し、そして該式ＸＩＩの化合物をＱ：
【化４５】
2010053139.tif 000067
と反応させて、該式ＸＩＩＩの化合物を生成する工程であって、式ＱにおいてＲは、（Ｃ１〜Ｃ１０）を表す、工程
を包含する、プロセス。
（項目６７）
項目６６に記載のプロセスであって、ここで：
（１）工程（ａ）は、Ｒ−２−（−）−フェニルグリシノールを前記式ＩＩＩの化合物と混合する工程、得られた溶液を、水を共沸除去しながら加熱還流して、前記式ＶＩのイミン化合物を得る工程を包含し；
（２）工程（ｂ）は、酸およびシリル化試薬を工程（ａ）からの該式ＶＩの化合物と混合する工程、該溶液を加熱還流して、保護された式ＶＩＩのイミン化合物を得る工程を包含し；
（３）工程（ｃ）において、前記有機金属試薬は、適切な溶媒中にあり、該有機金属試薬は、ジエチル亜鉛、臭化エチル亜鉛、塩化エチル亜鉛、臭化エチルマグネシウム、塩化エチルマグネシウムおよびエチルリチウムからなる群より選択され；
（４）工程（ｄ）は、工程（ｃ）からの前記式ＶＩＩＩのイミン化合物を酸で脱保護し、その後、塩で処理することにより前記式ＩＸの化合物を形成する工程を包含し；
（５）工程（ｅ）は、適切な溶媒中に、前記式ＩＸの化合物を溶解する工程、Ｒ４ＮＨ２を添加する工程、該Ｒ４ＮＨ２の添加後、ＮａＩＯ４、Ｐｂ（ＯＡｃ）４、Ｈ５ＩＯ６およびこれらの混合物からなる群より選択されるさらなる薬剤を添加して、前記式Ｘの中間体化合物を得る工程を包含し、該式ＸにおいてＲ４は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルからなる群より選択され；
（６）工程（ｆ）は、（１）適切な溶媒中に、工程（ｅ）からの前記式Ｘの中間体化合物を溶解する工程、および（２）適切な酸を添加して式ＸＩの化合物を生じ、次いで、３，４−ジアルコキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオンを該式ＸＩの化合物に添加し、温度を約０℃〜約８０℃に調節して、式ＸＩＩＩの化合物を得る工程を包含し；そして
（７）工程（ｇ）は、触媒量の適切な塩基を含む適切な溶媒中で、該式ＸＩＩの化合物を３，４−ジアルコキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオンと反応させて、式ＸＩＩＩの化合物を得る工程
を包含する、プロセス。
（項目６８）
項目６７に記載のプロセスであって、ここで：
（１）工程（ｂ）における前記酸は、硫酸アンモニウム、硝酸アンモニウム、塩化アンモニウム、Ｈ２ＳＯ４、ＨＣｌ、Ｈ３ＰＯ４、クエン酸、メシルクロリド、パラトルエンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸ピリジウム塩、アルキルスルホン酸およびこれらの混合物からなる群より選択され；
（２）工程（ｂ）における前記シリル化試薬は、ヘキサメチルジシラザン、塩化ＴＭＳ、およびＴＭＳＯＴＦからなる群より選択され、該塩化ＴＭＳは、トリエチルアミンと組み合わせて使用され、該ＴＭＳＯＴＦは、トリエチルアミンと組み合わせて使用され；
（３）工程（ｃ）における前記適切な溶媒は、ベンゼン、トルエン、ＴＢＭＥ、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジメトキシエタンおよびこれらの混合物からなる群より選択され；
（４）工程（ｄ）における前記酸は、Ｈ２ＳＯ４、ＨＣｌ、Ｈ３ＰＯ４、クエン酸、塩化アンモニウムおよびこれらの混合物からなる群より選択され；
（５）工程（ｄ）における塩は、水酸化アンモニウム、金属水酸化物、金属酸化物、金属炭酸塩、金属重炭酸塩およびこれらの混合物からなる群より選択され、該金属は、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム、ベリリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウム、アルミニウム、インジウム、タリウム、チタン、ジルコニウム、コバルト、銅、銀、亜鉛、カドミウム、水銀およびセリウムからなる群より選択され；
（６）工程（ｆ）における前記酸は、スルホン酸、酒石酸、Ｈ２ＳＯ４、ＨＣｌ、Ｈ３ＰＯ４、ＨＢｒおよびカルボン酸、ならびにこれらの混合物からなる群より選択され；そして
（７）工程（ｇ）における前記塩基は、ピリジンおよびＮ（Ｒ３）３からなる群より選択され、該Ｎ（Ｒ３）３において各Ｒ３は、独立して、アルキル、アリールおよびアリールアルキルからなる群より選択される、プロセス。
（項目６９）
項目６８に記載のプロセスであって、ここで：
（１）工程（ａ）における前記Ｒ−２−（−）−フェニルグリシノールは、前記式ＩＩＩの化合物に対して少なくとも約０．０１モル当量であり；
（２）工程（ｂ）における前記酸は、前記式ＶＩの化合物に対して少なくとも約０．２モル当量であり；
（３）工程（ｃ）における前記有機金属試薬は、前記式ＶＩＩ化合物に対して約０．１〜約５モル当量であり；
（４）工程（ｄ）における前記酸は、パラトルエンスルホン酸であり；そして
（５）工程（ｇ）における前記塩基は、ジイソプロピルエチルアミンである
プロセス。
（項目７０）
式Ｉ：
【化４６】
2010053139.tif 000068
の化合物を生成するためのプロセスであって、該プロセスは、
（ａ）式ＩＩＩ：
【化４７】
2010053139.tif 000069
の化合物を、式ＶＩ：
【化４８】
2010053139.tif 000070
の化合物に変換する工程；
（ｂ）該式ＶＩの化合物に保護基を付加して、式ＶＩＩ：
【化４９】
2010053139.tif 000071
の化合物を得る工程であって、該式ＶＩＩにおいて、Ｇは、保護基を表す、工程；
（ｃ）該式ＶＩＩの化合物を、適切な有機金属試薬と反応させ、その後、ワークアップして式ＶＩＩＩ：
【化５０】
2010053139.tif 000072
の化合物を得る工程；
（ｄ）該式ＶＩＩＩの化合物から保護基（Ｇ）を除去して、式ＩＸ：
【化５１】
2010053139.tif 000073
の化合物を得る工程；
（ｅ）該式ＩＸの化合物を、式Ｘ：
【化５２】
2010053139.tif 000074
のイミン中間体化合物に変換する工程；
（ｆ）該式Ｘのイミン中間体化合物を、式ＸＩ：
【化５３】
2010053139.tif 000075
の塩に変換する工程；
（ｇ）式ＸＩの該化合物を、式Ｑ：
【化５４】
2010053139.tif 000076
の化合物と反応させて、式ＸＩＩＩ：
【化５５】
2010053139.tif 000077
の化合物を得る工程であって、該式ＸＩＩＩにおいて、Ｒは、式Ｑおよび式ＸＩＩＩにおける（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表す、工程；または
（ｈ）該式ＸＩの化合物を、式ＸＩＩ：
【化５６】
2010053139.tif 000078
の化合物に変換し、そして、該式ＸＩＩの化合物を、式Ｑ：
【化５７】
2010053139.tif 000079
の化合物と反応させて、式ＸＩＩＩ：
【化５８】
2010053139.tif 000080
の化合物を得る工程であって、該式ＸＩＩＩにおいて、Ｒは、式Ｑおよび式ＸＩＩＩにおける（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表す、工程；
（ｉ）該式ＩＩ：
【化５９】
2010053139.tif 000081
の化合物を、式ＩＶ：
【化６０】
2010053139.tif 000082
の化合物に変換する工程であって、該式ＩＩにおいて、Ａは、Ｂｒ、ＣｌおよびＩからなる群より選択される、工程
（ｊ）該式ＩＶの化合物を、水素圧下で適切な水素化触媒を用いて水素化し、式ＩＶ（ｉ）：
【化６１】
2010053139.tif 000083
の中間体化合物を形成する工程；
（ｋ）該式ＩＶ（ｉ）の化合物を、該式ＸＩＩＩの化合物と反応させて、式Ｉの化合物を得る工程、
を包含する、プロセス。
（項目７１）
項目７０に記載のプロセスであって、
（１）工程（ａ）は、Ｒ−２−（−）−フェニルグリシノールの溶液を前記式ＩＩＩの化合物と混合し、得られた溶液を、水を共沸除去しながら加熱還流して、前記式ＶＩのイミン化合物を生じる工程を包含し；
（２）工程（ｂ）は、酸およびシリル化試薬を工程（ａ）からの該式ＶＩの化合物と混合し、該得られた溶液を加熱還流して、式ＶＩＩの保護イミン化合物を生じる工程を包含し；
（３）工程（ｃ）において、前記有機金属試薬は、適切な溶媒であり、該有機金属試薬は、ジエチチル亜鉛、臭化エチル亜鉛、塩化エチル亜鉛、臭化エチルマグネシウム、塩化エチルマグネシウムおよびエチルリチウムからなる群より選択され；
（４）工程（ｄ）は、工程（ｃ）からの前記式ＶＩＩＩのイミン化合物を酸を用いて脱保護し、その後、塩基での処理により、前記式ＩＸの化合物を形成する工程を包含し；
（５）工程（ｅ）は、適切な溶媒中に該式ＩＸの化合物を溶解し、Ｒ４ＮＨ２を添加し、その後、ＮａＩＯ４、Ｐｂ（ＯＡｃ）４、Ｈ５ＩＯ６およびこれらの混合物からなる群より選択されるさらなる薬剤を添加して、前記式Ｘの中間体化合物を生じる工程を包含し、Ｒ４は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルからなる群より選択され；
（６）工程（ｆ）は、（１）適切な溶媒中に、工程（ｅ）からの該式Ｘの中間体化合物を溶解する工程、および（２）適切な酸を添加して式ＸＩの化合物を生じ、次いで、３，４−ジアルコキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオンを該式ＸＩの化合物に添加し、温度を約０℃〜約８０℃に調節して、式ＸＩＩＩの化合物を得る工程を包含し；
（７）工程（ｇ）は、触媒量の適切な塩基を含む適切な溶媒中で、該式ＸＩＩの化合物を３，４−ジアルコキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオンと反応させて、式ＸＩＩＩの化合物を得る工程を包含し；
（８）工程（ｉ）において、置換基ＡはＢｒであり；
（９）工程（ｉ）は、前記式ＩＩの化合物を適切な温度にて適切な溶媒中で適切な酸塩化物と反応させ、次いで、得られた反応混合物をジメチルアミンと反応させる工程を包含し；
（１０）工程（ｊ）は、該式ＩＶの化合物と水素化触媒と適切な塩基との混合物を作製して、該混合物をＨ２圧下で加圧する工程を包含し；
（１１）工程（ｋ）は、適切な温度にて、該式ＸＩＩＩの化合物を、該式ＩＶ（ｉ）の化合物と反応させて、前記式Ｉの化合物を得る工程を包含する、
プロセス。
（項目７２）
項目７１に記載のプロセスであって、
（１）工程（ｂ）における前記酸は、硫酸アンモニウム、硝酸アンモニウム、塩化アンモニウム、Ｈ２ＳＯ４、ＨＣｌ、Ｈ３ＰＯ４、クエン酸、塩化メシル、パラトルエンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸ピリジウム塩、アルキルスルホン酸およびこれらの混合物からなる群より選択され；
（２）工程（ｂ）における前記シリル化試薬は、ヘキサメチルジシラザン、塩化ＴＭＳおよびＴＭＳＯＴＦからなる群より選択され、該塩化ＴＭＳは、トリエチルアミンと組み合せて使用され、該ＴＭＳＯＴＦは、トリエチルアミンと組み合せて使用され；
（３）工程（ｃ）における前記有機金属試薬は、適切な溶媒中にあり、該有機金属試薬は、ジエチル亜鉛、臭化エチル亜鉛、塩化エチル亜鉛、臭化エチルマグネシウム、塩化エチルマグネシウムおよびエチルリチウムからなる群より選択され、該工程（ｃ）における適切な溶媒は、ベンゼン、トルエン、ＴＢＭＥ、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジメトキシエタンおよびこれらの混合物からなる群より選択され；
（４）工程（ｄ）における前記酸は、Ｈ２ＳＯ４、ＨＣｌ、Ｈ３ＰＯ４、クエン酸、塩化アンモニウムおよびこれらの混合物からなる群より選択され；
（５）工程（ｄ）における前記塩基は、水酸化アンモニウム、金属水酸化物、金属酸化物、金属炭酸塩、金属重炭酸塩およびこれらの混合物からなる群より選択され、該金属は、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム、ベリリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウム、アルミニウム、インジウム、タリウム、チタン、ジルコニウム、コバルト、銅、銀、亜鉛  カドミウム、水銀およびセリウムからなる群より選択され；そして
（６）工程（ｆ）における前記酸は、スルホン酸、酒石酸、Ｈ２ＳＯ４、ＨＣｌ、Ｈ３ＰＯ４、ＨＢｒおよびカルボン酸、ならびにこれらの混合物からなる群より選択され；
（７）工程（ｉ）における前記酸塩化物と共に使用される前記溶媒は、アセトニトリル、ＴＨＦ、ｔ−ブチルメチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテルおよびクロロホルムからなる群より選択され；
（８）該工程（ｉ）における酸塩化物は、塩化チオニルおよび塩化オキサリルからなる群より選択され；
（９）工程（ｉ）における前記ジメチルアミンは、ジメチルアミンガスまたはジメチルアミン溶液であり、該ジメチルアミン溶液中で使用される溶媒は、アセトニトリル、ＴＨＦ、ｔ−ブチルメチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテルおよびクロロホルムからなる群より選択され；
（１０）適切な塩基が工程（ｊ）において使用され、該塩基は、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、テトラメチルグアニジン、ＤＢＵ、ジイソプロピルエチルアミンおよびこれらの混合物からなる群より選択され；そして
（１１）工程（ｊ）における前記水素化触媒は、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ、ＰｄＯＨおよびラネーニッケルからなる群より選択される、
プロセス。
（項目７３）
項目７２に記載のプロセスであって：
（１）工程（ａ）における前記Ｒ−２−（−）−フェニルグリシノールは、前記式ＩＩＩの化合物に対して、少なくとも約０．０１モル当量であり；
（２）工程（ｂ）における前記酸は、前記式ＶＩの化合物に対して、少なくとも約０．２モル当量であり；
（３）工程（ｃ）における前記有機金属試薬は、前記式ＶＩＩの化合物に対して、約０．１モル当量〜約５モル当量であり；
（４）工程（ｄ）における前記酸は、パラトルエンスルホン酸であり；
（５）工程（ｉ）における前記酸塩化物は、塩化チオニルであり；
（６）工程（ｉ）において該酸塩化物と共に使用される溶媒は、アセトニトリルであり；
（７）工程（ｉ）における前記ジメチルアミンは、前記式ＩＩの化合物に対して、少なくとも１モル当量の濃度であり；
（８）工程（ｊ）における前記水素化触媒は、Ｐｄ／Ｃであり；そして
（９）工程（ｊ）における前記Ｈ２圧は、約１０ｐｓｉ〜約５００ｐｓｉである、
プロセス。
（項目７４）
式Ｉ：
【化６２】
2010053139.tif 000084
の化合物を調製するためのプロセスであって：
（ａ）式ＩＩ：
【化６３】
2010053139.tif 000085
の化合物を、
アセトニトリル、ＴＨＦ、ｔ−ブチルメチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテルおよびクロロホルムからなる群より選択される溶媒、ならびに
塩化チオニルおよび塩化オキサリルからなる群より選択される酸塩化物
中に溶解し、塩化オキサリルを使用する場合は触媒量のＤＭＦを必要に応じて使用し；そして
得られた反応混合物の温度を、約−２０℃〜約１１０℃に調節し；
該反応の完了時に、該反応混合物を、約５℃〜約１０℃の温度に冷却し；
該式ＩＩの化合物に対して、少なくとも約１モル当量の濃度で、ジメチルアミンガスまたはジメチルアミン溶液を添加し、該ジメチルアミン溶液中で使用される溶媒は、アセトニトリル、ＴＨＦ、ｔ−ブチルメチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテルおよびクロロホルムからなる群より選択され；
該得られた反応混合物の温度を、約−２０℃〜約５０℃の温度に調節し；
水性の酸を用いて該得られた反応混合物を、約０〜約７のｐＨに酸性化して式ＩＶ：
【化６４】
2010053139.tif 000086
の化合物を生成し、該式ＩＩおよび式ＩＶの化合物におけるＡは、Ｂｒ、ＣｌおよびＩからなる群より選択される、工程；
（ｂ）該式ＩＶの化合物を、
ＫＯＨ、ＮａＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、テトラメチルグアニジン、ＤＢＵ、ジイソプロピルエチルアミン、およびこれらの混合物からなる群より選択される塩基
Ｐｄ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ、ＰｄＯＨおよびラネーニッケルからなる群より選択される水素化触媒；ならびに
ＴＨＦ、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、アセトニトリル、酢酸エチルおよびこれらの混合物からなる群より選択される溶媒、
と混合することによって該式ＩＶの化合物を水素化し、該塩基は、該式ＩＶの化合物に対して、少なくとも約１モル当量の濃度であり；そして
得られた混合物を、水素下で、約１０ｐｓｉ〜約５００ｐｓｉの圧力にて加圧して、式ＩＶ（ｉ）：
【化６５】
2010053139.tif 000087
の中間体化合物を生成する、工程；
（ｃ）式Ｑ：
【化６６】
2010053139.tif 000088
の化合物を、該式ＩＶ（ｉ）の化合物に対して少なくとも１モル当量の濃度で、工程（ｂ）において得られた該式ＩＶ（ｉ）の化合物を含む反応混合物に添加し、温度を約０℃〜約８０℃に調節して、式Ｖ：
【化６７】
2010053139.tif 000089
の化合物を生成し、該式Ｑの化合物におけるＲは、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルからなる群より選択され、該反応は、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、テトラメチルグアニジン、ＤＢＵ、ジイソプロピルエチルアミンおよびこれらの混合物からなる群より選択される塩基によって必要に応じて触媒される、工程；
（ｄ１）溶媒中で、工程（ｃ）からの式Ｖの化合物を、式ＸＩ：
【化６８】
2010053139.tif 000090
の化合物および塩基と混合して、得られた反応混合物を約２０℃〜約１５０℃の温度に加熱し、次いで、該反応混合物を約３〜約７のｐＨに酸性化して、式Ｉの化合物を生成する工程であって、該塩基は、ピリジン、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、ジイソプロピルエチルアミンおよび−Ｎ（Ｒ２）３からなる群より選択され、各Ｒ２は、アルキルおよびシクロアルキルからなる群より独立して選択され；そして該塩基は、該式ＩＶの化合物に対して少なくとも約１モル当量の濃度で使用され；そして該溶媒は、ニトリル、エーテルおよびアルコール溶媒からなる群より選択される、工程；または
（ｄ２）式ＸＩ：
【化６９】
2010053139.tif 000091
の化合物を、水とエーテルおよび塩化メチレンからなる群より選択される溶媒と混合し；
得られた反応混合物を、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｍｇ（ＯＨ）２、Ｎａ２ＣＯ３およびＫ２ＣＯ３からなる群より選択される塩基中で、約７〜約１４のｐＨに塩基性化し、該塩基性化は、約０℃〜約５０℃の温度にて行なって、式ＸＩＩ
【化７０】
2010053139.tif 000092
の化合物を生成し；
工程（ｃ）からの該式Ｖの化合物を、アルコール溶媒、ニトリル溶媒、エーテル溶媒およびトルエンからなる群より選択される溶媒中に溶解し；
得られた溶液を、該式ＸＩＩの化合物と混合し、そして、必要に応じて、触媒量の塩基を得られた溶液に添加して式Ｉの化合物を生成する工程であって、該塩基は、ピリジンおよび−Ｎ（Ｒ３）３からなる群より選択され、Ｒ３は、アルキル、アリール、アラルキルおよびアリールアルキルからなる群より選択され、該得られた溶液の温度は、約１０℃〜約１５０℃である、工程；
（ｅ）該式ＸＩの化合物は、
式ＩＩＩ：
【化７１】
2010053139.tif 000093
の化合物を、芳香族溶媒、ハロゲン化溶媒、アルコール溶媒、ニトリル溶媒、エーテル溶媒およびこれらの混合物からなる群より選択される溶媒中で、該式ＩＩＩの化合物に対して、０．０１モル当量のＲ−２−（−）−フェニルグリシノールと混合し、得られた混合物を、加熱還流して、式ＶＩ：
【化７２】
2010053139.tif 000094
の化合物を生成する工程；
該式ＶＩの化合物を含む溶液を、ヘキサメチルジシラザン、塩化ＴＭＳおよびＴＭＳＯＴＦからなる群より選択されるシリル化試薬および該式ＶＩの化合物に対して少なくとも約０．２モル当量の濃度の酸と混合し、該塩化ＴＭＳまたはＴＭＳＯＴＦは、アリール塩基もしくはアルキル塩基と組み合せて使用され、該酸は、硫酸アンモニウム、硝酸アンモニウム、塩化アンモニウム、Ｈ２ＳＯ４、ＨＣｌ、Ｈ３ＰＯ４、クエン酸、塩化メシル、パラトルエンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸ピリジニウム塩およびアルキルスルホン酸からなる群より選択され、得られた反応混合物を加熱還流して、式ＶＩＩ：
【化７３】
2010053139.tif 000095
のイミン化合物を生成する工程であって、該式ＶＩＩにおいて、Ｇは、使用されたシリル化試薬である、保護基を表す、工程；
該式ＶＩＩのイミン化合物を、溶媒中、約０℃〜約８０℃の温度にて有機金属試薬と混合して式ＶＩＩＩ：
【化７４】
2010053139.tif 000096
の化合物を生成する工程であって、該有機金属試薬は、ジエチル亜鉛、臭化エチル亜鉛、塩化エチル亜鉛、臭化エチルマグネシウム、塩化エチルマグネシウムおよびエチルリチウムからなる群より選択され、該有機金属試薬は、該式ＶＩＩの化合物に対して０．１モル当量〜約５モル当量の濃度で使用され、該溶媒は、ベンゼン、トルエン、ＴＢＭＥ、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジメトキシエタンおよびこれらの混合物からなる群から選択される、工程；
該式ＶＩＩＩの化合物を、冷却した水性の酸に添加し、水および共溶媒を添加し、そして得られた混合物を混合し、該混合物に塩基を添加して、水相のｐＨを約９〜約１３に調節して、式ＩＸ：
【化７５】
2010053139.tif 000097
の化合物を生成する工程であって、該酸は、該式ＶＩＩＩの化合物に対して約２．５モル当量〜約５モル当量の濃度であり、
該共溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、ヘプタノール、オクタノールおよびこれらの混合物からなる群より選択され、
該塩基は、水酸化アンモニウム、金属水酸化物、金属酸化物、金属炭酸塩、金属重炭酸塩およびこれらの混合物からなる群より選択され、該金属は、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム、ベリリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウム、アルミニウム、インジウム、タリウム、チタン、ジルコニウム、コバルト、銅、銀、亜鉛  カドミウム、水銀およびセリウムからなる群より選択されるか、または、該塩基は、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルカノールの金属塩および（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルカノールの金属塩からなる群より選択され、該金属は、Ｌｉ、Ｎａ、ＫおよびＭｇからなる群より選択される、工程；
該式ＩＸの化合物を、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシメタン、ジグリム、１，４−ジオキサンおよびこれらの混合物からなる群より選択される溶媒中に溶解する工程；
得られた溶液を、約−５℃〜約２０℃の温度に冷却し、Ｒ４ＮＨ２を該溶液に添加し、次いで、ＮａＩＯ４、Ｐｂ（ＯＡｃ）４、Ｈ５ＩＯ６、およびこれらの混合物からなる群より選択される物質を添加して、Ｘ：
【化７６】
2010053139.tif 000098
の化合物を生成する工程であって、Ｒ４は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルからなる群より選択さる、工程；
該式Ｘの化合物を溶媒中に溶解し、得られた溶液を、好ましくは約−５０℃〜約８０℃の範囲の温度にて、酸溶液に添加して、式ＸＩ：
【化７７】
2010053139.tif 000099
の化合物を生成する工程であって、該化合物ＸＩは塩であり、
該溶媒は、炭化水素溶媒およびエーテルならびにこれらの混合物からなる群より選択され、
該酸は、スルホン酸、酒石酸、Ｈ２ＳＯ４、ＨＣｌ、Ｈ３ＰＯ４、ＨＢｒ、カルボン酸およびこれらの混合物からなる群より選択される工程、
により調製される、工程；
を包含する、プロセス。
（項目７５）
項目７４に記載のプロセスであって：
工程（ａ）の前記式ＩＶの化合物の調製において、前記式ＩＩの化合物と前記酸クロライドとの前記反応混合物は、４０℃〜約９０℃であり、前記ジメチルアミンは、該式ＩＩの化合物に対して少なくとも約２モル当量の濃度であり、該反応混合物の前記温度は、約０℃〜約２５℃であり、該反応混合物は、約１〜約５のｐＨまで酸性化され、前記水性の酸のための前記酸は、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４およびそれらの混合物からなる群より選択され；
工程（ｂ）の該式ＩＶの化合物の水素化において、前記塩基は、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３およびそれらの混合物からなる群より選択され、該塩基は、約１．０５〜約１．５モル当量の濃度で使用され、前記触媒は、Ｐｄ／ＣおよびＰｄＯＨからなる群より選択され、前記溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールおよびそれらの混合物からなる群より選択され、そして前記水素圧は、約２０ｐｓｉ〜約２００ｐｓｉであり；
工程（ｃ）の前記式Ｑの化合物と前記式ＩＶ（ｉ）の化合物との反応において、該式Ｑの化合物は、約１モル当量〜約２モル当量の濃度で使用され、前記温度は、約２０℃〜約５０℃であり、そして前記任意の塩基は、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３およびそれらの混合物からなる群より選択され；
工程（ｄ１）の前記式Ｖの化合物と前記式ＸＩの化合物との反応において、前記塩基は、該式Ｖの化合物に対して約１モル当量〜約２モル当量の量で使用され、前記溶媒は、アルコール溶媒およびニトリル溶媒からなる群より選択され、前記温度は、約４０℃〜約８０℃であり、そして前記ｐＨは、約３〜約５であり；
工程（ｄ２）の該式Ｖの化合物と該式ＸＩＩの化合物との反応において：
該式ＸＩの化合物との前記混合物は、約１０℃〜約４０℃の温度で、ＮａＯＨまたはＫＯＨを用いて約１０〜約１４のｐＨまで塩基性化されて、該式ＸＩＩの化合物を生成し、
該式Ｖの化合物は、アルコール溶媒中に溶解され、
該式ＸＩＩの化合物は、該式Ｖの化合物に対して約１モル当量の濃度で使用され、
前記触媒塩基は、ピリジンおよび−Ｎ（Ｒ３）３からなる群より選択され、ここで、各Ｒ３は、独立して、エチル、イソプロピル、プロピル、ブチル、フェニル、トリルおよびベンジルからなる群より選択され、そして、
該式ＸＩＩの化合物により生じた前記溶液の前記温度は、約４０℃〜約８０℃であり、
工程（ｅ）における、前記式ＩＩＩの化合物から前記式ＶＩの化合物を生成するための反応において、前記Ｒ−２−（−）−フェニルグリシノールは、約０．５モル当量〜約１．５モル当量の濃度にあり、そして該Ｒ−２−（−）−フェニルグリシノールのための前記溶媒は、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、塩化メチレン、クロロベンゼン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ブタノール、アセトニトリル、ＴＨＦおよびｔ−ブチルメチルエーテルからなる群より選択され；
工程（ｅ）における、該式ＶＩの化合物から前記式ＶＩＩの化合物を生成するための反応において、前記シリル化試薬は、ヘキサメチルジシラザン、塩化ＴＭＳおよびＴＭＳＯＴＦからなる群より選択され、ここで、該塩化ＴＭＳまたはＴＭＳＯＴＦは、トリエチルアミンと組み合わせて使用され、そして前記酸は、硫酸アンモニウム、硝酸アンモニウムおよび塩化アンモニウムからなる群より選択され、該酸は、該式ＶＩの化合物に対して少なくとも約０．４モル当量の濃度であり；
工程（ｅ）における、該式ＶＩＩの化合物から前記式ＶＩＩＩの化合物を生成するための反応において、前記有機金属試薬は、該式ＶＩＩの化合物に対して約１モル当量〜約５モル当量の濃度で使用され、前記溶媒は、ＴＨＦ、ＴＢＭＥおよびそれらの混合物からなる群より選択され、そして前記温度は、約１０℃〜約５０℃であり；
工程（ｅ）における、該式ＶＩＩＩの化合物から前記式ＩＸの化合物を生成するための反応において、前記冷却した水性の酸は、約０℃〜約１５℃の温度であり、前記酸は、Ｈ２ＳＯ４、ＨＣｌ、Ｈ３ＰＯ４およびそれらの混合物からなる群より選択され、該酸は、該式ＶＩＩＩの化合物に対して約２．５モル当量〜約３モル当量の濃度にあり、前記共溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、ヘプタノール、オクタノールおよびそれらの混合物からなる群より選択され、前記塩基は、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、ＮＨ４ＯＨ、ＬｉＯＨおよびＣｓＯＨからなる群より選択され、そして前記ｐＨは、約１０〜約１１に調整され；
工程（ｅ）における、該式ＩＸの化合物から前記式Ｘの化合物を生成するための反応において、前記生じた溶液は、約０℃〜約１５℃まで冷却され、そして前記Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり；そして
工程（ｅ）における、該式Ｘの化合物から前記式ＸＩの化合物を生成するための反応において、該式ＸＩの化合物は、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテルおよびジブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン、ジグリム、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランおよびそれらの混合物からなる群より選択される溶媒中に溶解され、前記酸溶液中の前記酸は、パラトルエンスルホン酸およびアルキルスルホン酸からなる群より選択され、そして前記温度は、約−２０℃〜約２０℃である、
プロセス。
（項目７６）
項目７５に記載のプロセスであって、ここで：
工程（ａ）の前記式ＩＶの化合物の調製において、前記式ＩＩの化合物は、アセトニトリルおよび塩化チオニル中に溶解され、前記温度は、約６５℃〜約７５℃であり、前記ジメチルアミンは、アセトニトリル中に溶解され、該ジメチルアミンは、該式ＩＩの化合物に対して約２．５モル当量の濃度であり、前記反応混合物の前記温度は、約５℃〜約１０℃であり、該反応混合物は、約２〜約３のｐＨまで酸性化され、前記水性の酸は、Ｈ２ＳＯ４であり、そして前記置換基Ａは、Ｂｒであり；
工程（ｂ）の該式ＩＶの化合物の水素化において、前記塩基は、約１．０５モル当量〜約１．１モル当量の濃度で使用されるＫ２ＣＯ３であり、前記触媒は、Ｐｄ／Ｃであり、前記溶媒は、エタノールであり、そして前記水素圧は、約１００ｐｓｉ〜約１２０ｐｓｉであり；
工程（ｃ）の前記式Ｑの化合物と前記式ＩＶ（ｉ）の化合物との反応において、該式Ｑの化合物は、約１．３モル当量〜約１．５モル当量の濃度で使用され、前記温度は、約２５℃〜約３５℃であり、Ｒは、エチルであり、そして前記任意の塩基は、Ｋ２ＣＯ３であり；
工程（ｄ１）の前記式Ｖの化合物と前記式ＸＩの化合物との反応において、該式ＸＩの化合物は、約１．１モル当量の量で使用され、前記塩基は、該式Ｖの化合物に対して約１．３モル当量〜約１．５モル当量の量で使用されるトリエチルアミンであり、前記溶媒は、アセトニトリルであり、前記温度は、約６０℃〜約７０℃であり、そして前記ｐＨは、約４であり；
工程（ｄ２）の該式Ｖの化合物と該式ＸＩＩの化合物との反応において、該式ＸＩの化合物とともに使用される前記溶媒は、ｔ−ブチルメチルエーテルであり、該式ＸＩの化合物との前記混合物は、約２０℃〜約３０℃の温度で、ＮａＯＨを用いて、約１２．５〜約１３．５のｐＨまで塩基性化されて該式ＸＩＩの化合物を生成し、該式Ｖの化合物は、前記溶媒ｎ−プロパノール中に溶解され、該式ＸＩＩの化合物は、該式Ｖの化合物に対して約１．１モル当量の濃度で使用され、前記触媒は、ジイソプロピルエチルアミンであり、該式ＸＩＩの化合物を含む生じた前記溶液の前記温度は、約６０℃〜約７０℃であり、
工程（ｅ）における、前記式ＩＩＩの化合物から前記式ＶＩの化合物を生成するための反応において、前記Ｒ−２−（−）−フェニルグリシノールは、約０．９モル当量〜約１．１モル当量の濃度にあり、そして該Ｒ−２−（−）−フェニルグリシノールのための前記溶媒は、ＴＨＦであり；
工程（ｅ）における、該式ＶＩの化合物から前記式ＶＩＩの化合物を生成するための反応において、前記シリル化試薬は、ヘキサメチルジシラザンであり、前記酸は、該式ＶＩの化合物に対して少なくとも約０．５モル当量の濃度の硫酸アンモニウムであり；
工程（ｅ）における、該式ＶＩＩの化合物から前記式ＶＩＩＩの化合物を生成するための反応において、前記有機金属試薬は、該式ＶＩＩの化合物に対して約２モル当量〜約３モル当量の濃度で使用される臭化エチルマグネシウムであり、前記溶媒は、ＴＢＭＥであり、そして前記温度は、約２０℃〜約３５℃であり；
工程（ｅ）における、該式ＶＩＩＩの化合物から前記式ＩＸの化合物を生成するための反応において、前記冷却された水性の酸は、約０℃〜約１０℃の温度であり、前記酸は、Ｈ２ＳＯ４であり、該酸は、該式ＶＩＩＩの化合物に対して約２．５モル当量の濃度にあり、前記共溶媒は、ｓｅｃ−ブタノールであり、前記塩基は、ＮＨ４ＯＨであり、そして前記ｐＨは、約１１に調整され、
工程（ｅ）における、該式ＩＸの化合物から前記式Ｘの化合物を生成するための反応において、該式ＩＸの化合物は、エタノールに溶解され、そして前記生じた溶液は、約０℃〜約１０℃まで冷却され、前記Ｒ４は、メチルであり；そして前記薬剤は、ＮａＩＯ４であり、そして
工程（ｅ）における、該式Ｘの化合物から前記式ＸＩの化合物を生成するための反応において、該式ＸＩの化合物は、ＴＨＦ中に溶解され、前記酸溶液中の前記酸は、パラトルエンスルホン酸であり、そして前記温度は、約０℃〜約１０℃である、
プロセス。
（項目７７）
式：
【化７８】
2010053139.tif 000100
の化合物。
（項目７８）
式：
【化７９】
2010053139.tif 000101
の化合物。
（項目７９）
式：
【化８０】
2010053139.tif 000102
の化合物。
（項目８０）
式：
【化８１】
2010053139.tif 000103
の化合物。
（項目８１）
式：
【化８２】
2010053139.tif 000104
の化合物。
（項目８２）
式：
【化８３】
2010053139.tif 000105
の化合物。
（項目８３）
式：
【化８４】
2010053139.tif 000106
の化合物。
（項目８４）
式Ｉ
【化８５】
2010053139.tif 000107
の化合物を、式ＩＩおよび式ＩＩＩ
【化８６】
2010053139.tif 000108
の化合物から調製するためのプロセスであって、ここで、Ａは、Ｂｒ、ＣｌおよびＩからなる群より選択され、該プロセスは：
（ａ）該式ＩＩの化合物を、式ＩＶ：
【化８７】
2010053139.tif 000109
の化合物へと変換する工程；
（ｂ）水素圧下で適切な水素化触媒を用いて該式ＩＶの化合物を水素化し、式ＩＶ（ｉ）：
【化８８】
2010053139.tif 000110
の中間体化合物を形成する工程；
（ｃ）該式ＩＶ（ｉ）の化合物と、式Ｑ：
【化８９】
2010053139.tif 000111
の化合物を反応させて、式Ｖ：
【化９０】
2010053139.tif 000112
の化合物を得る工程であって、該式Ｑにおいて、Ｒは、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表す、工程；
（ｄ）該式ＩＩＩの化合物を、式ＶＩ：
【化９１】
2010053139.tif 000113
の化合物へと変換する工程；
（ｅ）該式ＶＩの化合物に保護基を付加して、式ＶＩＩ：
【化９２】
2010053139.tif 000114
の化合物を得る工程であって、該式ＶＩＩにおいて、Ｇは、保護基を表す、工程；
（ｆ）該式ＶＩＩの化合物を適切な有機金属試薬と反応させて、その後、ワークアップし、式ＶＩＩＩ：
【化９３】
2010053139.tif 000115
の化合物を得る工程；
（ｇ）該保護基（Ｇ）を、該式ＶＩＩＩの化合物から除去して、式ＩＸ：
【化９４】
2010053139.tif 000116
の化合物を得る工程；
（ｈ）該式ＩＸの化合物を、式Ｘ：
【化９５】
2010053139.tif 000117
のイミン中間体化合物へと変換する工程；
（ｉ）該式Ｘのイミン中間体化合物を、式ＸＩ：
【化９６】
2010053139.tif 000118
の化合物であって、ここで、化合物ＸＩは、塩である、化合物
へと変換する工程；そして
（ｊ）該式ＸＩの化合物を該式Ｖの化合物と反応させて、該式Ｉの化合物を得る工程
を包含する、プロセス。
【発明を実施するための形態】
【００４６】
（発明の定義）
本明細書中で用いられる場合、以下の用語は、そうでないことが示されない限り、以下の意味を有する。
【００４７】
「ｇ」＝グラム
「ＨＰＬＣ」＝高速液体クロマトグラフィー
「ＤＢＵ」＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン：
「ＤＭＡＰ」＝４−ジメチルアミノピリジン
「ＤＭＥ」＝ジメチルエーテル
「ＤＭＦ」＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
「ＤＭＳＯ」＝ジメチルスルホン酸
「ＭＨｚ」＝メガヘルツ
「ｍＬ」＝ミリメートル
「Ｍｐ」＝融点
「ＮＭＲ」＝核磁気共鳴分光法
「ＴＨＦ」＝テトラヒドロフラン
「ＴＭＳ」＝トリメチルシリル
「ＴＭＳＯＴＦ」＝トリメチルシリル−Ｏ−トリフレート
「ＴＢＭＥ」＝Ｔ−ブチルメチルエーテル
「アルキル」は、脂肪族炭化水素基であって、直鎖状でも分枝状でもよく、その鎖の中に、約１個〜約２０個の炭素原子を含有する基を意味する。好ましいアルキル基は、その鎖の中に、約１個〜約１２個の炭素原子を含有する。より好ましいアルキル基は、その鎖の中に、約１個〜約６個の炭素原子を含有する。分枝状とは、直鎖状のアルキル鎖に、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、またはプロピル）が結合されていることを意味する。「低級アルキル」は、その鎖内に、約１個〜約６個の炭素原子を有し、直鎖状または分枝状であり得る基を意味する。用語「置換アルキル」は、そのアルキル基が、１つ以上の置換基で置換されることを意味し、この各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）−ＮＨ（アルキル）２、カルボキシ、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群より独立して選択される。適切なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ヘプチル、ノニル、デシル、フルオロメチル、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルメチルが挙げられる。
【００４８】
「アルケニル」は、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を含む脂肪族炭化水素基であって、直鎖状でも分枝状でもよく、その鎖の中に、約２個〜約１５個の炭素原子を含有する基である。好ましいアルケニル基は、その鎖の中に、約２個〜約１２個の炭素原子を含有する。より好ましくは、その鎖の中に、約２個〜約６個の炭素原子を含有する。分枝状とは、直鎖状のアルケニル鎖に、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、またはプロピル）が結合されていることを意味する。「低級アルケニル」は、その鎖内における、約２個〜約６個の炭素原子を意味し、これは直鎖状でも分枝状でも良い。用語「置換アルケニル」は、そのアルキル基が、１つ以上の置換基で置換されることを意味し、この各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、およびアルコキシからなる群より独立して選択される。適切なアルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。
【００４９】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、そして直鎖状であっても分枝状であってもよく、そしてその鎖中に約２〜約１５個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、その鎖中に約２〜約１２個の炭素原子を有し；そしてより好ましくは、その鎖中に約２〜約４個の炭素原子を有する。分枝状とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、またはプロピル）が、直鎖アルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」は、直鎖状であっても分枝状であってもよい鎖中の約２〜約６個の炭素原子を意味する。適切なアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、３−メチルブチニル、ｎ−ペンチニル、およびデシニルが挙げられる。用語「置換アルキニル」は、そのアルキニル基が１つ以上の置換基によって置換されることを意味し、この各置換基は、アルキル、アリール、およびシクロアルキルからなる群より独立して選択される。
【００５０】
「アリール」とは、約６個〜約１４個の炭素原子、好ましくは、約６個〜約１０個の炭素原子を含む、芳香族の単環式または多環式の環系を意味する。アリール基は、１つ以上の「環系置換基」で必要に応じて置換され得、これらの置換基は、同じであっても異なっていてもよく、本明細書中で定義されるとおりである。適切なアリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００５１】
「ヘテロアリール」とは、約５個〜約１４個の環原子、好ましくは約５個〜約１０個の環原子を含む、芳香族の単環式または多環式の環系を意味し、ここで、これらの環原子のうちの１つ以上は、単独でかまたは組み合わせで、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄）である。好ましいヘテロアリールは、約５個〜約６個の環原子を含む。「ヘテロアリール」は、１つ以上の「環系置換基」で必要に応じて置換され得、この置換基は、同じであっても異なっていてもよく、本明細書中で定義されるとおりである。ヘテロアリールの基礎名称の前に付く接頭後アザ、オキサまたはチアは、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子がそれぞれ、環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシドに酸化され得る。適切なヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、チロアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。
【００５２】
「アラルキル」とは、アリール−アルキル基を意味し、ここで、アリールおよびアルキルは先に記載された通りである。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、２−フェネチル、およびナフタレニルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介する結合である。
【００５３】
「アルキルアリール」とは、アルキル−アリール基を意味し、ここでアルキルおよびアリールは、先に記載された通りである。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。適切なアルキルアリール基の非限定的な例は、ｏ−トリル、ｐ−トリルおよびキシリルが挙げられる。親部分への結合は、アリールを介する結合である。
【００５４】
「シクロアルキル」とは、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５個〜約１０個の炭素原子を含む、非芳香族の、単環式または多環式の環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５個〜約７個の環原子を含む。シクロアルキルは、１つ以上の「環系置換基」で必要に応じて置換され得、この置換基は、同じであっても異なっていてもよく、上記で定義されるとおりである。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリン、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。
【００５５】
「ハロ」とは、フッ素基、塩素基、臭素基、またはヨウ素基を意味する。フッ素基、塩素基または臭素基が好ましく、そしてフッ素基および塩素基がより好ましい。
【００５６】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。フッ素、塩素または臭素が好ましく、そしてフッ素および塩素がより好ましい。
【００５７】
「環系置換基」とは、芳香族または非芳香族環系に結合した置換基を意味し、これは、例えば、その環系上の利用可能な水素を置き換える。環系置換基は、各々独立して、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−からなる群から選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は、各々独立して、水素、アルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から選択される。
【００５８】
「シクロアルケニル」とは、非芳香族の単環式または多環式環系を意味し、これは、３個〜１０個の炭素原子、好ましくは、５個〜１０個の炭素原子を含み、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する。好ましいシクロアルケニル環は、約５個〜約７個の環原子を含む。シクロアルケニルは、１つ以上の「環系置換基」で必要に応じて置換され得、この置換基は、同じであっても異なっていてもよく、上記で定義されるとおりである。適切な単環式シクロアルケニルの非限定的な例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなどが挙げられる。適切な複環式シクロアルケニルの非限定的な例は、ノルボルニレニル（ｎｏｒｂｏｒｎｙｌｅｎｙｌ）である。
【００５９】
「ヘテロシクレニル」とは、非芳香族の単環式または多環式環系を意味し、これは、約３個〜約１０個の環原子（好ましくは、約５個〜約１０個の環原子）を含み、ここで、その環系内の原子の１個またはそれ以上は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素またはイオウ原子）単独または組合せであり、そして少なくとも１個の炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含有する。この環系には、隣接した酸素原子および／またはイオウ原子は存在しない。好ましいヘテロシクレニル環は、約５個〜約６個の環原子を含有する。ヘテロシクレニルの基礎名称の前のアザ、オキサまたはチアの接頭語とは、環原子として、少なくとも、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子がそれぞれ存在していることを意味する。このヘテロシクレニルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の環系置換基で置換でき、ここで、「環系置換基」は、上で定義したとおりである。このヘテロシクレニルの窒素原子またはイオウ原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化できる。適当な単環式アザヘテロシクレニル基の非限定的な例には、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン、１，２−ジヒドロピリジル、１，４−ジヒドロピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニルなどが挙げられる。適当なオキサヘテロシクレニル基の非限定的な例には、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニルなどが挙げられる。適当な多環式オキサヘテロシクレニル基の非限定的な例は、７−オキサビシクロ［２．２．１］へプテニルである。適当な単環式チアヘテロシクレニル環の非限定的な例には、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが挙げられる。
【００６０】
「ヘテロシクリル」とは、非芳香族の一環式または多環式環系を意味し、これは、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含み、ここで、その環系内の原子の１個またはそれ以上は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素またはイオウ）単独またはその組合せである。この環系には、隣接した酸素原子および／またはイオウ原子は存在しない。好ましいヘテロシクリル類は、約５個〜約６個の環原子を含有する。ヘテロシクリルの基礎名称の前のアザ、オキサまたはチアの接頭語とは、環原子として、少なくとも、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子がそれぞれ存在していることを意味する。このヘテロシクリルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」（これは、同一でも異なっていてもよく、そして本明細書中で定義したとおりである）で置換できる。このヘテロシクリルの窒素原子またはイオウ原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化できる。適当な単一環式ヘテロシクリル環の非限定的な例には、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどが挙げられる。
【００６１】
「アラルケニル」とは、アリール−アルケニル基を意味し、ここで、アリールおよびアルケニルは先に定義された通りである。好ましいアラルケニルは、低級アルケニル基を含む。適切なアラルケニル基の非限定的な例としては、２−フェネテニルおよび２−ナフタレテニルが挙げられる。親部分への結合は、アルケニルを介する結合である。
【００６２】
「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール−アルキル基を意味し、ここで、ヘテロアリールおよびアルキルは、上記の通りである。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ピリジルメチル、２−（フラン−３−イル）エチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。親部分に対する結合は、アルキルを介する結合である。
【００６３】
「ヘテロアラルケニル」は、ヘテロアリール−アルケニル基を意味し、ここで、ヘテロアリールおよびアルケニルは、上記の通りである。好ましいヘテロアラルケニルは、低級アルケニル基を含む。適切なヘテロアラルケニル基の非限定的な例としては、２−（ピリド−３−イル）エテニルおよび２−（キノリン−３−イル）エテニルが挙げられる。親部分に対する結合は、アルケニルを介する結合である。
【００６４】
「ヒドロキシアルキル」は、ＨＯ−アルキル基を意味し、ここで、アルキルは、上記で定義した通りである。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含む。適切なヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【００６５】
「アシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−基、アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−基、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−基、シクロアルキル−Ｃ−（Ｏ）−基、またはシクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−基またはシクロアルキニル−Ｃ−（Ｏ）−基を意味し、ここで、種々の基は、上記の通りである。親部分に対する結合は、カルボニルを介する結合である。好ましいアシルは、低級アルキルを含む。適切なアシル基の非限定的な例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、２−メチルプロパノイル、ブタノイルおよびシクロヘキサノイルが挙げられる。
【００６６】
「アロイル」は、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、アリール基は、上記の通りである。親部分に対する結合は、カルボニルを介する結合である。適切な基の非限定的な例としては、ベンゾイルならびに１−ナフトイルおよび２−ナフトイルが挙げられる。
【００６７】
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、アルキル基は、上記の通りである。適切なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびヘプトキシが挙げられる。親部分に対する結合は、エーテル酸素を介する結合である。
【００６８】
「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基を意味し、ここで、アリール基は、上記の通りである。適切なアリールオキシ基の非限定的な例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。親部分に対する結合は、エーテル酸素を介する結合である。
【００６９】
「アラルキルオキシ」は、アラルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、アラルキル基は、上記の通りである。適切なアラルキルオキシ基の非限定的な例としては、ベンジルオキシおよび１−ナフタレンメトキシまたは２−ナフタレンメトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介する結合である。
【００７０】
「アルキルアミノ」は、−ＮＨ２基または−ＮＨ３＋基を意味し、ここでこの窒素上の一以上の水素原子は、上に定義されるようなアリール基によって置換される。
【００７１】
「アリールアミノ」は、−ＮＨ２基または−ＮＨ３＋基を意味し、ここでこの窒素上の一以上の水素原子は、上に定義されるようなアルキル基によって置換される。
【００７２】
「アルキルチオ」は、アルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、アルキル基は、上記の通りである。適切なアルキルチオ基の非限定的な例としては、メチルチオ、エチルチオ、ｉ−プロピルチオおよびヘプチルチオが挙げられる。親部分に対する結合は、硫黄を介する結合である。
【００７３】
「アリールチオ」は、アリール−Ｓ−基を意味し、ここで、アリール基は上記の通りである。適切なアリールチオ基の非限定的な例としては、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。親部分に対する結合は、硫黄を介する結合である。
【００７４】
「アラルキルチオ」は、アラルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、アラルキル基は、上記の通りである。適切なアラルキルチオ基の非限定的な例は、ベンジルチオである。親部分に対する結合は、硫黄を介する結合である。
【００７５】
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適切なアルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、メトキシカルボニルおよびエキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、このカルボニルを通してである。
【００７６】
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例としては、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。親部分に対する結合は、このカルボニルを通してである。
【００７７】
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例は、ベンジルオキシカルボニルである。親部分に対する結合は、このカルボニルを通してである。
【００７８】
「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルである基である。親部分に対する結合は、このスルホニルを通してである。
【００７９】
「アルキルスルフィニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ）−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルである基である。親部分に対する結合は、このスルフィニルを通してである。
【００８０】
「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。親部分に対する結合は、このスルホニルを通してである。
【００８１】
「アリールスルフィニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ）−基を意味する。親部分に対する結合は、このスルフィニルを通してである。
【００８２】
「適切な温度」は、望ましい反応速度を生じる温度を意味し、一般に、望ましくない産物の最小の産生を伴う、所望される産物の容認可能な収率を生じる温度であるか、反応混合物を安定に制御できる温度であるか、または「適切な温度」は、試薬が、安全に一緒に混合され得る温度か、もしくは所望される産物が、溶液から単離される温度である。
【００８３】
用語「必要に応じて置換された」とは、指定した基、ラジカルまたは部分による、任意の置換を意味する。
【００８４】
本明細書中で用いられる場合、用語「組成物」は、特定の量の特定の成分を含む生成物、ならびに直接的または間接的に、特定の量の特定の成分の組み合わせに由来する任意の生成物を包含することを意図する。
【００８５】
「溶媒和物」は、本発明の化合物と１以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、種々の程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含む）を包含する。特定の例では、この溶媒和物は、例えば、結晶固体の結晶格子中に１以上の溶媒分子が組み込まれた場合、単離され得る。「溶媒和物」は、液相溶媒和物および単離可能溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【００８６】
下記の実施形態は、参考の目的のみのために番号を付けられる。
【００８７】
下記のとおりに、式Ｉの化合物を合成するためのプロセスにおいて特定の工程中に特定の化合物を合成するために使用される試薬および反応条件はまた、その特定の化合物を合成するためのプロセスに関する任意の実施形態に適用可能である。
【００８８】
本発明の実施形態番号１は、式Ｉの化合物：
【００８９】
【化１１８】
2010053139.tif 000119
を合成するためのプロセスに関し、以下の工程を包含する：
（ａ）式ＩＩの化合物：
【００９０】
【化１１９】
2010053139.tif 000120
を式ＩＶの化合物：
【００９１】
【化１２０】
2010053139.tif 000121
に変換する工程（式ＩＩおよび式ＩＶの化合物において、Ａは、Ｂｒ、ＣｌおよびＩ（好ましくはＢｒ）からなる群より選択される）；
（ｂ）水素気圧下にて、式ＩＶの化合物を適切な水素添加触媒で水素添加し、式ＩＶ（ｉ）の中間体化合物：
【００９２】
【化１２１】
2010053139.tif 000122
を形成する工程；
（ｃ）式ＩＶ（ｉ）の化合物を、式Ｑの化合物：
【００９３】
【化１２２】
2010053139.tif 000123
と反応させ（Ｒは、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表す）、式Ｖの化合物：
【００９４】
【化１２３】
2010053139.tif 000124
を得る工程；
（ｄ）式ＩＩＩの化合物：
【００９５】
【化１２４】
2010053139.tif 000125
を式ＶＩの化合物：
【００９６】
【化１２５】
2010053139.tif 000126
に変換する工程；
（ｅ）式ＶＩの化合物に保護基を付加して、式ＶＩＩの化合物：
【００９７】
【化１２６】
2010053139.tif 000127
を得る工程（Ｇは保護基を表す）；
（ｆ）式ＶＩＩの化合物を適切な有機金属試薬と反応させ、次にワークアップし、式ＶＩＩＩの化合物：
【００９８】
【化１２７】
2010053139.tif 000128
を得る工程；
（ｇ）式ＶＩＩＩの化合物より脱保護基（Ｇ）を取り除いて、式ＩＸの化合物：
【００９９】
【化１２８】
2010053139.tif 000129
を得る工程；
（ｈ）式ＩＸの化合物を式Ｘのイミン中間体化合物：
【０１００】
【化１２９】
2010053139.tif 000130
に変換する工程；
（ｉ）式Ｘのイミン中間体化合物を式ＸＩの塩：
【０１０１】
【化１３０】
2010053139.tif 000131
に変換する工程；
（ｊ）式ＸＩの化合物を式Ｖの化合物と反応させて、式Ｉの化合物を得る工程；または
（ｋ）式ＸＩの化合物を遊離アミン：
【０１０２】
【化１３１】
2010053139.tif 000132
に変換し、式ＸＩＩの化合物を式Ｖの化合物と反応させて式Ｉの化合物を得る工程。
【０１０３】
当業者は、実施形態番号１のプロセスにおいて、式Ｖの化合物と式ＸＩの化合物との合成順序が重要でないことを理解する。また、化合物Ｖと化合物ＸＩＩとの合成順序も重要でない。
【０１０４】
本発明の実施形態番号２は、式Ｉの化合物：
【０１０５】
【化１３２】
2010053139.tif 000133
を合成する以下の工程を包含するプロセスに関する：
（ａ）式ＩＩＩの化合物：
【０１０６】
【化１３３】
2010053139.tif 000134
を式ＶＩの化合物：
【０１０７】
【化１３４】
2010053139.tif 000135
に変換する工程；
（ｂ）式ＶＩの化合物に保護基を付加して、式ＶＩＩの化合物：
【０１０８】
【化１３５】
2010053139.tif 000136
を得る工程（Ｇは、保護基を表す）；
（ｃ）式ＶＩＩの化合物を適切な有機金属試薬と反応させ、次にワークアップし、式ＶＩＩＩの化合物：
【０１０９】
【化１３６】
2010053139.tif 000137
を得る工程；
（ｄ）式ＶＩＩＩの化合物から保護基（Ｇ）を取り除いて、式ＩＸの化合物：
【０１１０】
【化１３７】
2010053139.tif 000138
を得る工程；
（ｅ）式ＩＸの化合物を式Ｘのイミン中間体化合物：
【０１１１】
【化１３８】
2010053139.tif 000139
に変換する工程；
（ｆ）式Ｘのイミン中間体化合物を式ＸＩの塩：
【０１１２】
【化１３９】
2010053139.tif 000140
に変換する工程；
（ｇ）式ＸＩの化合物を式Ｑの化合物：
【０１１３】
【化１４０】
2010053139.tif 000141
と反応させて、式ＸＩＩＩの化合物：
【０１１４】
【化１４１】
2010053139.tif 000142
を得る工程（Ｒは、式Ｑおよび式ＸＩＩＩにおいて（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表す）；または
（ｈ）式ＸＩの化合物を式ＸＩＩの化合物：
【０１１５】
【化１４２】
2010053139.tif 000143
に変換し、式ＸＩＩの化合物を式Ｑの化合物：
【０１１６】
【化１４３】
2010053139.tif 000144
と反応させて、式ＸＩＩＩの化合物：
【０１１７】
【化１４４】
2010053139.tif 000145
を得る工程（Ｒは、式Ｑおよび式ＸＩＩＩにおいて（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表す）；
（ｉ）式ＩＩの化合物：
【０１１８】
【化１４５】
2010053139.tif 000146
（Ａは、Ｂｒ、ＣｌおよびＩ（好ましくはＢｒ）からなる群より選択される）を、式ＩＶの化合物：
【０１１９】
【化１４６】
2010053139.tif 000147
に変換する工程；
（ｊ）式ＩＶの化合物を適切な水素化触媒で、水素圧下にて、水素化し、式ＩＶ（ｉ）の中間体化合物：
【０１２０】
【化１４７】
2010053139.tif 000148
を形成する工程；
（ｋ）式ＩＶ（ｉ）の化合物を式ＸＩＩＩの化合物と反応させて式Ｉの化合物を得る工程。
【０１２１】
当業者は、実施形態番号２のプロセスにおいて、式ＸＩＩＩの化合物および式ＩＶ（ｉ）の化合物の合成順序が重要でないことを理解する。
【０１２２】
実施形態番号２の工程（ａ）〜（ｆ）において、式ＩＩＩの化合物から式ＸＩの化合物を合成するのに使用される試薬および反応条件は、実施形態番号１の工程（ｄ）〜（ｉ）において式ＩＩＩの化合物から式ＸＩの化合物を合成するために使用される試薬および反応条件と同一である。
【０１２３】
実施形態番号２の工程（ｈ）において、式ＸＩの塩を式ＸＩＩの遊離アミンに変換するための試薬および反応条件は、実施形態番号１の工程（ｋ）において式ＸＩの塩を式ＸＩＩの遊離アミンに変換するために使用される試薬および反応条件と同一である。
【０１２４】
実施形態番号２の工程（ｇ）において式ＸＩの化合物から式ＸＩＩＩの化合物を合成するための試薬および反応条件は、実施形態番号１の工程（ｊ）において、式Ｖおよび式ＸＩの化合物から、式Ｉの化合物を合成するために使用される試薬および反応条件と同一である。
【０１２５】
実施形態番号２の工程（ｈ）において式ＸＩＩの化合物から式ＸＩＩＩの化合物を合成するための試薬および反応条件は、実施形態番号１の工程（ｋ）において、式Ｖおよび式ＸＩＩの化合物から、式Ｉの化合物を合成するために使用される試薬および反応条件と同一である。
【０１２６】
実施形態番号３は、実施形態番号１に記載のプロセスに関し、式ＸＩの化合物は、式Ｖの化合物と反応されて、式Ｉの化合物を生じる。
【０１２７】
実施形態番号４は、実施形態番号１に記載のプロセスに関し、式ＸＩの化合物は、式ＸＩＩの遊離アミンに変換され、そして上記式ＸＩＩの化合物は、式Ｖの化合物と反応されて、式Ｉの化合物を生じる。
【０１２８】
実施形態番号５は、実施形態番号２に記載のプロセスに関し、式ＸＩの化合物は、式Ｑの化合物と反応されて、式ＸＩＩＩの化合物を生じる。
【０１２９】
実施形態番号６は、実施形態番号２に記載のプロセスに関し、式ＸＩの化合物は、式ＸＩＩの遊離アミンに変換され、そして、上記式ＸＩＩの化合物は、式Ｑの化合物と反応されて、式ＸＩＩＩの化合物を生じる。
【０１３０】
実施形態番号７は、式Ｖの化合物：
【０１３１】
【化１４８】
2010053139.tif 000149
を合成するためのプロセスに関し、このプロセスは、式ＩＩおよび式Ｑの化合物：
【０１３２】
【化１４９】
2010053139.tif 000150
を使用し、ここでＡは、Ｂｒ、ＣｌおよびＩ（Ｂｒが好ましい）からなる群より選択され；そしてＲは、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表す。この実施形態において使用される試薬および反応条件は、実施形態番号１の工程（ａ）〜（ｃ）に記載される式ＩＩおよび式Ｑの化合物からの式Ｖの化合物の調製に使用される試薬および反応条件と同一である。
【０１３３】
実施形態番号８は、式ＸＩまたは式ＸＩＩの化合物：
【０１３４】
【化１５０】
2010053139.tif 000151
を合成するためのプロセスに関し、このプロセスは、式ＩＩＩの化合物：
【０１３５】
【化１５１】
2010053139.tif 000152
を使用する。この実施形態において、使用される試薬および反応条件は、実施形態番号１の工程（ｄ）〜（ｉ）に記載される式ＩＩＩの化合物からの式ＸＩの化合物、またはＸＩＩについて工程（ｋ）における変換工程に記載される式ＸＩＩの化合物の調製に使用される試薬および反応条件と同一である。
【０１３６】
実施形態番号９は、式ＩＶの化合物：
【０１３７】
【化１５２】
2010053139.tif 000153
を合成するためのプロセスに関し、このプロセスは、式ＩＩの化合物：
【０１３８】
【化１５３】
2010053139.tif 000154
を使用し、ここでＡは、Ｂｒ、ＣｌおよびＩ（Ｂｒが好ましい）からなる群より選択される。この実施形態において、使用される試薬および反応条件は、実施形態番号１の工程（ａ）に記載される式ＩＩの化合物からの式ＩＶの化合物の調製に使用される試薬および反応条件と同一である。
【０１３９】
実施形態番号１０は、式ＩＶ（ｉ）の化合物：
【０１４０】
【化１５４】
2010053139.tif 000155
を式ＩＩの化合物：
【０１４１】
【化１５５】
2010053139.tif 000156
から合成するためのプロセスに関し、ここでＡは、Ｂｒ、ＣｌおよびＩ（Ｂｒが好ましい）からなる群より選択される。この実施形態において、使用される試薬および反応条件は、実施形態番号１の工程（ａ）および（ｂ）に記載される式ＩＩの化合物からの式ＩＶ（ｉ）の化合物の調製に使用される試薬および反応条件と同一である。
【０１４２】
実施形態番号１１は、式ＸＩＩＩの化合物：
【０１４３】
【化１５６】
2010053139.tif 000157
を合成するためのプロセスに関し、このプロセスは、式Ｑおよび式ＸＩの化合物、または式Ｑおよび式ＸＩＩの化合物：
【０１４４】
【化１５７】
2010053139.tif 000158
を使用する。この実施形態において使用される試薬および反応条件は、実施形態番号２の工程（ａ）〜（ｈ）に記載される式Ｑおよび式ＸＩの化合物、または式Ｑおよび式ＸＩＩの化合物からの式ＸＩＩＩの化合物の調製に使用される試薬および反応条件と同一である。
【０１４５】
実施形態番号１２は、式Ｉの化合物：
【０１４６】
【化１５８】
2010053139.tif 000159
を調製するためのプロセスに関し、以下の工程を包含する：
（ａ）式ＩＩの化合物：
【０１４７】
【化１５９】
2010053139.tif 000160
を、以下：
アセトニトリル、ＴＨＦ、ｔ−ブチルメチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、およびクロロホルムからなる群より選択される溶媒、ならびに
チオニルクロリド、およびオキサリルクロリドからなる群より選択される酸塩化物（ここで、触媒量のＤＭＦが、オキサリルクロリドが使用される場合、必要に応じて使用される）、
に溶解する工程；
および得られた反応混合物の温度を約−２０〜約１１０℃に調節する工程；
反応が完了した際に、反応混合物を、約５〜約１０℃の温度に冷却する工程；
ジメチルアミン気体またはジメチルアミン溶液を、式ＩＩの化合物に関して、少なくとも約１モル当量の濃度で添加する工程（このジメチルアミン溶液のための溶媒は、アセトニトリル、ＴＨＦ、ｔ−ブチルメチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテルおよびクロロホルムからなる群より選択される）；
得られた反応混合物の温度を、約−２０〜約５０℃の温度に調節する工程；
得られた反応混合物を、酸水溶液で約０〜約７のｐＨに酸性化して、式ＩＶの化合物：
【０１４８】
【化１６０】
2010053139.tif 000161
を生成する工程（式ＩＩおよび式ＩＶの化合物におけるＡは、Ｂｒ、Ｃｌ、およびＩからなる群より選択される）；
（ｂ）式ＩＶの化合物と、以下：
ＫＯＨ、ＮａＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、テトラメチルグアニジン、ＤＢＵ、ジイソプロピルエチルアミンおよびこれらの混合物からなる群より選択される塩基（この塩基は、式ＩＶの化合物に関して、少なくとも約１モル当量の濃度である）、
Ｐｄ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ、ＰｄＯＨおよびラネーニッケルからなる群より選択される水素化触媒；ならびに
ＴＨＦ、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、アセトニトリル、酢酸エチル、およびこれらの混合物からなる群より選択される溶媒、
とを混合することにより、式ＩＶの化合物に水素化する工程；そして
得られた混合物を、約１０〜約５００ｐｓｉの水素圧下にて加圧し、式ＩＶ（ｉ）の中間体化合物：
【０１４９】
【化１６１】
2010053139.tif 000162
を生成する工程；
（ｃ）工程（ｂ）で得られた式ＩＶ（ｉ）の化合物を含む反応混合物に対して、式ＩＶ（ｉ）の化合物に関して少なくとも１モル当量の濃度にて、式Ｑの化合物：
【０１５０】
【化１６２】
2010053139.tif 000163
を添加する工程、そして温度を約０〜約８０℃に調節して、式Ｖの化合物：
【０１５１】
【化１６３】
2010053139.tif 000164
を生成する工程（式Ｑの化合物におけるＲは、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルからなる群より選択され、ならびに、上記反応は、必要に応じてＫＯＨ、ＮａＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、テトラメチルグアニジン、ＤＢＵ、ジイソプロピルエチルアミンおよびこれらの混合物からなる群より選択される塩基により触媒される）；
（ｄ１）工程（ｃ）からの式Ｖの化合物を、式ＸＩの化合物：
【０１５２】
【化１６４】
2010053139.tif 000165
および溶媒中の塩基と混合し、得られた反応混合物を約２０℃〜約１５０℃の温度に加熱し、次いで、この反応混合物を約３〜約７のｐＨに酸性化し、式Ｉの化合物を生成する工程（上記塩基は、ピリジン、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、ジイソプロピルエチルアミンおよび−Ｎ（Ｒ２）３からなる群より選択される；各Ｒ２は、独立してアルキルおよびシクロアルキルからなる群より選択される；そして上記塩基は、式ＩＶの化合物に関して少なくとも約１モル当量の濃度で使用される；そして上記溶媒は、ニトリル溶媒、エーテル溶媒、およびアルコール溶媒からなる群より選択される）；あるいは、
（ｄ２）式ＸＩの化合物：
【０１５３】
【化１６５】
2010053139.tif 000166
を、水およびエーテルおよび塩化メチレンからなる群より選択される溶媒と混合する工程；
得られた反応混合物を、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｍｇ（ＯＨ）２、Ｎａ２ＣＯ３、およびＫ２ＣＯ３からなる群より選択される塩基で、約７〜約１４のｐＨに塩基性化し（この塩基性化は、約０〜約５０℃の温度でなされる）、式ＸＩＩの化合物：
【０１５４】
【化１６６】
2010053139.tif 000167
を生成する工程；
工程（ｃ）からの式Ｖの化合物を、アルコール溶媒、ニトリル溶媒、エーテル溶媒、およびトルエンからなる群より選択される溶媒に溶解する工程；
得られた溶液を式ＸＩＩの化合物と混合し、必要に応じて、触媒量の塩基を得られた溶液に添加し（塩基は、ピリジンおよび−Ｎ（Ｒ３）３からなる群より選択され、ここでＲ３は、アルキル、アリール、アラルキルおよびアリールアルキルからなる群より選択され、そして得られた溶液の温度は、約１０℃〜約１５０℃である）、式Ｉの化合物を生成する工程；
（ｅ）ここで、式ＸＩの化合物は、以下の工程により調製される：
式ＩＩＩの化合物：
【０１５５】
【化１６７】
2010053139.tif 000168
を、芳香族溶媒、ハロゲン化溶媒、アルコール溶媒、ニトリル溶媒、エーテル溶媒、およびこれらの混合物からなる群より選択される溶媒中で、式ＩＩＩの化合物に関して０．０１モル当量のＲ−２−（−）−フェニルグリシノール（ｐｈｅｎｙｌｇｌｙｃｉｎｏｌ）と混合し、そして得られた混合物を加熱還流して、式ＶＩの化合物：
【０１５６】
【化１６８】
2010053139.tif 000169
を生成する工程；
式ＶＩの化合物を含む溶液を、ヘキサメチルジシラザン、ＴＭＳクロリド、およびＴＭＳＯＴＦからなる群より選択されるシリル化試薬（ＴＭＳクロリド、またはＴＭＳＯＴＦは、アリール塩基またはアルキル塩基と組み合わされて使用される）、ならびに式ＶＩの化合物に関して、少なくとも約０．２モル当量濃度、好ましくは少なくとも約０．４モル当量濃度の酸（上記酸は、硫酸アンモニウム、硝酸アンモニウム、塩化アンモニウム、Ｈ２ＳＯ４、ＨＣｌ、Ｈ３ＳＯ４、クエン酸、塩化メシル、パラトルエンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸ピリジニウム塩、およびアルキルスルホン酸、からなる群より選択される）と混合し、得られた反応混合物を加熱還流して、式ＶＩＩのイミン化合物：
【０１５７】
【化１６９】
2010053139.tif 000170
を生成する工程（Ｇは、使用したシリル化試薬である、保護基を表す）；
式ＶＩＩのイミン化合物を、約０℃〜約８０℃の温度にて溶媒中で有機金属試薬と混合し（上記有機金属試薬は、ジエチル亜鉛、臭化エチル亜鉛、塩化エチル亜鉛、臭化エチルマグネシウム、塩化エチルマグネシウム、およびエチルリチウムからなる群より選択され、上記有機金属試薬は、式ＶＩＩの化合物に関して、０．１〜約５モル当量濃度で使用され、上記溶媒は、ベンゼン、トルエン、ＴＢＭＥ、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジメトキシエタンおよびこれらの混合物からなる群より選択される）、式ＶＩＩＩの化合物：
【０１５８】
【化１７０】
2010053139.tif 000171
を生成する工程；
式ＶＩＩＩの化合物を、冷却した酸水溶液に添加し（この酸は、式ＶＩＩＩの化合物に関して、約２．５〜約５モル当量濃度である）、水および共溶媒を添加し、得られた混合物を混合し、塩基をこの混合物に添加して水相のｐＨを約９〜約１３に調節し、式ＩＸの化合物：
【０１５９】
【化１７１】
2010053139.tif 000172
を生成する工程（上記共溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、ヘプタノール、オクタノールおよびこれらの混合物からなる群より選択され、この塩基は、水酸化アンモニウム、金属水酸化物、金属酸化物、金属炭酸塩、金属重炭酸塩およびこれらの混合物からなる群より選択され、ここで、この金属は、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム、ベリリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウム、アルミニウム、インジウム、タリウム、チタン、ジルコニウム、コバルト、銅、銀、亜鉛  カドミウム、水銀およびセリウムからなる群より選択されるか、あるいはこの塩基は、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルカノールの金属塩および（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルカノールの金属塩からなる群より選択され、ここで、この金属は、Ｌｉ、Ｎａ、ＫおよびＭｇからなる群より選択される）；
式ＩＸの化合物を、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシメタン、ジグリム、１，４−ジオキサンおよびこれらの混合物からなる群より選択される溶媒に溶解する工程、
得られた溶液を、約−５℃〜約２０℃の温度に冷却し、Ｒ４ＮＨ２をこの溶液に添加し、次いで、ＮａＩＯ４、Ｐｂ（ＯＡｃ）４、Ｈ５ＩＯ６、およびこれらの混合物からなる群より選択される試薬を添加して、Ｘの化合物：
【０１６０】
【化１７２】
2010053139.tif 000173
を生成する工程（Ｒ４は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルからなる群より選択される）；ならびに
式Ｘの化合物を溶媒に溶解し、得られた溶液を、好ましくは約−５０℃〜約８０℃の範囲の温度にて酸溶液に添加し、式ＸＩの化合物：
【０１６１】
【化１７３】
2010053139.tif 000174
を生成する工程（この化合物ＸＩは塩であり、ここでこの溶媒は、炭化水素溶媒およびエーテルおよびこれらの混合物からなる群より選択され、そしてこの酸は、スルホン酸、酒石酸、Ｈ２ＳＯ４、ＨＣｌ、Ｈ３ＰＯ４、ＨＢｒ、カルボン酸およびこれらの混合物からなる群より選択される）。
【０１６２】
実施形態番号１３は、以下を除いて、実施形態番号１２に記載されるプロセスに関する：
工程（ａ）、すなわち、式ＩＶの化合物の調製において上記式ＩＩの化合物の反応混合物および上記酸クロリドは、４０℃〜約９０℃であり、上記ジメチルアミンは、式ＩＩの化合物に対して、少なくとも約２モル当量の濃度であり、上記反応混合物の温度は、約０℃〜約２５℃であり、上記反応混合物は、約１〜約５のｐＨに酸性化され、上記酸水溶液のための酸は、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４、およびそれらの混合物からなる群より選択され；
工程（ｂ）、すなわち、式ＩＶの化合物の水素化において、上記塩基は、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、およびこれらの混合物からなる群より選択され、上記塩基は、約１．０５〜約１．５モル当量の濃度で使用され、上記触媒は、Ｐｄ／ＣおよびＰｄＯＨからなる群より選択され、上記溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、およびこれらの混合物からなる群より選択され、上記水素圧は、約２０〜約２００ｐｓｉであり；
工程（ｃ）、すなわち、式Ｑの化合物と式ＩＶ（ｉ）の化合物との反応において、式Ｑの化合物は、約１〜約２モル当量の濃度で使用され、上記温度は、約２０℃〜約５０℃であり、上記選択肢的な塩基は、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３およびこれらの混合物からなる群より選択され；
工程（ｄ１）、すなわち、式Ｖの化合物と式ＸＩの化合物との反応において、上記塩基は、式Ｖの化合物に対して約１〜約２モル当量の量で使用され、上記溶媒は、アルコールおよびニトリル溶媒からなる群より選択され、上記温度は、約４０℃〜約８０℃であり、上記ｐＨは、約３〜約５であり；
工程（ｄ２）において、式Ｖの化合物と、式ＸＩＩの化合物との反応において：
上記式ＸＩの化合物との混合物は、約１０℃〜約４０℃の温度でＮａＯＨまたはＫＯＨを用いて約１０〜約１４のｐＨへと塩基性にされて、上記式ＸＩＩの化合物を生成し、
上記式Ｖの化合物は、アルコール溶媒中に溶解され、上記ＸＩＩの化合物は、式Ｖの化合物に対して約１モル当量の濃度で使用され、
上記触媒塩基は、ピリジンおよび−Ｎ（Ｒ３）３（ここで各Ｒ３は、エチル、イソプロピル、プロピル、ブチル、フェニル、トリルおよびベンジルからなる群より独立して選択される）からなる群より選択され、
上記式ＸＩＩの化合物を含む得られた溶液の温度は、約４０℃〜約８０℃であり；
工程（ｅ）において、式ＩＩＩの化合物から式ＶＩの化合物を生成する反応において、上記Ｒ−２−（−）−フェニルグリシノールは、約０．５〜約１．５モル当量の濃度であり、上記Ｒ−２−（−）−フェニルグリシノールのための溶媒は、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、塩化メチレン、クロロベンゼン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ブタノール、アセトニトリル、ＴＨＦおよびｔ−ブチルメチルエーテルからなる群より選択され；
工程（ｅ）において、式ＶＩの化合物から式ＶＩＩの化合物を生成する反応において、上記シリル化試薬は、ヘキサメチルジシラザン、ＴＭＳクロリド、およびＴＭＳＯＴＦ（ここでそのＴＭＳクロリドまたはＴＭＳＯＴＦは、トリエチルアミンと合わせて使用される）からなる群より選択され、上記酸は、硫酸アンモニウム、硝酸アンモニウムおよび塩化アンモニウムからなる群より選択され、上記酸は、式ＶＩの化合物に対して少なくとも約０．４モル当量の濃度であり；
工程（ｅ）において、式ＶＩＩの化合物から式ＶＩＩＩの化合物を生成する反応において、上記有機金属試薬は、式ＶＩＩの化合物に対して約１〜約５モル当量の濃度で使用され、上記溶媒は、ＴＨＦ、ＴＢＭＥ、およびこれらの混合物からなる群より選択され、上記温度は、約１０℃〜約５０℃であり；
工程（ｅ）において、式ＶＩＩＩの化合物から式ＩＸの化合物を生成する反応において、上記冷却酸水溶液は、約０℃〜約１５℃の温度であり、上記酸は、Ｈ２ＳＯ４、ＨＣｌ、Ｈ３ＰＯ４、およびこれらの混合物からなる群より選択され、上記酸は、式ＶＩＩＩの化合物に対して約２．５〜約３モル当量の濃度で存在し、上記共溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、ヘプタノール、オクタノール、およびこれらの混合物からなる群より選択され、上記塩基は、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、ＮＨ４ＯＨ、ＬｉＯＨ、ＣｓＯＨからなる群より選択され、上記ｐＨは、約１０〜約１１に調節され、
工程（ｅ）において、式ＩＸの化合物から式Ｘの化合物を生成する反応において、得られた溶液は、約０℃〜約１５℃に冷却され、上記Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり；
工程（ｅ）において、式Ｘの化合物から式ＸＩの化合物を生成する反応において、上記式ＸＩの化合物は、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、およびジブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン、ジグリム（ｄｉｇｌｙｍｅ）、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランならびにこれらの混合物からなる群より選択され、上記酸溶液中の酸は、パラトルエンスルホン酸およびアルキルスルホン酸からなる群より選択され、上記温度は、約−２０℃〜約２０℃である。
【０１６３】
実施形態番号１４は、以下の点を除いて、実施携帯番号１３に記載されるプロセスに関する：
工程（ａ）、すなわち、式ＩＶの化合物の調製において、上記式ＩＩの化合物は、アセトニトリルおよび塩化チオニル中に溶解され、上記温度は、約６５℃〜約７５℃であり、上記ジメチルアミンは、アセトニトリル中に溶解され、上記ジメチルアミンは、式ＩＩの化合物に対して約２．５モル当量の濃度で存在し、上記反応混合物の温度は、約５℃〜約１０℃であり、上記反応混合物は、約２〜約３のｐＨに酸性化され、上記酸水溶液は、Ｈ２ＳＯ４であり、上記置換基Ａは、Ｂｒであり；
工程（ｂ）、すなわち、式ＩＶの化合物の水素化において、上記塩基は、約１．０５〜約１．１モル当量の濃度で使用されるＫ２ＣＯ３であり、上記触媒は、Ｐｄ／Ｃであり、上記溶媒は、エタノールであり、上記水素圧は、約１００〜約１２０ｐｓｉであり；
工程（ｃ）、すなわち、式Ｑの化合物と式ＩＶ（ｉ）の化合物との反応において、式Ｑの化合物は、約１．３〜約１．５モル当量の濃度で使用され、上記温度は、約２５℃〜約３５℃であり、Ｒは、エチルであり、上記選択肢的塩基は、Ｋ２ＣＯ３であり；
工程（ｄ１）、すなわち、式Ｖの化合物と式ＸＩの化合物との反応において、式ＸＩの化合物は、約１．１モル当量の量で使用され、上記塩基は、式Ｖの化合物に対して約１．３〜約１．５モル当量の量で使用されるトリエチルアミンであり、上記溶媒は、アセトニトリルであり、上記温度は、約６０℃〜約７０℃であり、上記ｐＨは、約４であり；
工程（ｄ２）、すなわち、式Ｖの化合物と式ＸＩＩの化合物との反応において、上記式ＸＩの化合物とともに使用される溶媒は、ｔ−ブチルメチルエーテルであり、上記式ＸＩの化合物との混合物は、約２０℃〜約３０℃の温度で、約１２．５〜約１３．５のｐＨへとＮａＯＨで塩基性にして、上記式ＸＩＩの化合物を生成し、上記式Ｖの化合物は、溶媒ｎ−プロパノール中に溶解し、上記式ＸＩＩの化合物は、式Ｖの化合物に対して約１．１モル当量の濃度で使用され、上記触媒塩基は、ジイソプロピルエチルアミンであり、式ＸＩＩの化合物を含む上記得られた溶液の温度は、約６０℃〜約７０℃であり、
工程（ｅ）において、式ＩＩＩの化合物から式ＶＩの化合物を生成する反応において、上記Ｒ−２−（−）−フェニルグリシノールは、約０．９〜約１．１モル当量の濃度で存在し、上記Ｒ−２−（−）−フェニルグリシノールのための溶液は、ＴＨＦであり；
工程（ｅ）において、式ＶＩの化合物から式ＶＩＩの化合物を生成する反応において、上記シリル化試薬は、ヘキサメチルジシラザンであり、上記酸は、式ＶＩの化合物に対して少なくとも約０．５モル当量の濃度の硫酸アンモニウムであり；
工程（ｅ）において、式ＶＩＩの化合物から式ＶＩＩＩの化合物を生成する反応において、上記有機金属試薬は、式ＶＩＩの化合物に対して約２〜約３モル当量の濃度で使用されるエチルマグネシウムブロミドであり、上記溶媒は、ＴＢＭＥであり、上記温度は、約２０℃〜約３５℃であり；
工程（ｅ）において、式ＶＩＩＩの化合物から式ＩＸの化合物を生成する反応において、上記冷却した酸水溶液は、約０℃〜約１０℃の温度であり、上記酸は、Ｈ２ＳＯ４であり、上記酸は、式ＶＩＩＩの化合物に対して約２．５モル当量の濃度で存在し、上記共溶媒は、ｓｅｃ−ブタノールであり、上記塩基は、ＮＨ４ＯＨであり、上記ｐＨは、約１１に調節され、
工程（ｅ）において、式ＩＸの化合物から式Ｘの化合物を生成する反応において、上記式ＩＸの化合物は、エタノールに溶解され、その得られた溶液は、約０℃〜約１０℃に冷却され、上記Ｒ４はメチルであり、上記薬剤はＮａＩＯ４であり；そして
工程（ｅ）において、式Ｘの化合物から式ＸＩの化合物を生成する反応において、上記式ＸＩの化合物は、ＴＨＦに溶解され、上記酸溶液中の酸は、パラトルエンスルホン酸であり、上記温度は、約０℃〜約１０℃である。
【０１６４】
保護基Ｇは、シリル化試薬およびエステル（すなわち、式Ｒ１−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−を有する部分）からなる群より選択される。適切なシリル化試薬としては、ヘキサメチルジシラザン、ＴＭＳクロリド、ＴＭＳＯＴＦなどが挙げられ、ここでそのＴＭＳクロリドまたはＴＭＳＯＴＦは、アリール塩基またはアルキル塩基と組み合わせて使用される。好ましいシリル化剤としては、ヘキサメチルジシラザン、ＴＭＳクロリド、ＴＭＳＯＴＦが挙げられ、ここでそのＴＭＳクロリドまたはＴＭＳＯＴＦは、トリエチルアミンと組み合わせて使用される。より好ましくは、そのシリル化剤は、ヘキサメチルジシラザンである。Ｒ１は、アルキル（例えば、メチル、エチルおよびイソプロピル）、アリール（例えば、フェニル）、およびシクロアルキル（例えば、シクロプロピルおよびシクロヘキシル）からなる群より選択される。エステルが使用される場合、ジエチル亜鉛を使用して、式ＶＩＩの化合物から式ＶＩＩＩの化合物を生成する。そのエステル保護基は、塩基性加水分解により除去され得、ここでその塩基は、金属水酸化物（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨおよびＢａ（ＯＨ）２）である。
【０１６５】
化合物ＸＩは、（Ｒ）−アイソマーである。当業者は、（Ｓ）−アイソマーが、使用されれば、式Ｉの他のエナンチオマーが得られることを理解する。
【０１６６】
本発明のプロセス（例えば、実施形態番号１、３、４、７、８、９および１０のプロセス）は、以下のスキームＩおよびスキームＩＩに記載される。
【０１６７】
（スキームＩ）
【０１６８】
【化１７４】
2010053139.tif 000175
（工程１）
式ＩＩの化合物を、適切な溶媒および適切な酸塩化物中に溶解する。適切な溶媒の非限定的な例としては、好ましくは、アセトニトリル、ＴＨＦ、ｔ−ブチルメチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、エチルアセテート、ジエチルエーテル、クロロホルム、およびトルエンが挙げられ、より好ましくはアセトニトリルが挙げられる。適切な酸塩化物の非限定的な例としては、塩化チオニル、および塩化オキサリルが挙げられ、好ましくは塩化チオニルが挙げられる。塩化オキサリルが使用される場合、触媒量のＤＭＦがまた、好ましくは使用される。生じた混合物を、約−２０℃〜約１１０℃の範囲にある温度で、好ましくは約４０℃〜約９０℃の範囲にある温度で、最も好ましくは約６５℃〜約７５℃の範囲にある温度で、約２時間または反応が完了するまで撹拌する。上記の温度範囲は、使用される溶媒に依存して変動し得る。次いで、この反応混合物を、約５℃〜約１０℃の範囲にある温度にまで冷却し、そしてジメチルアミンの気体または適切な溶媒中のジメチルアミンの溶液を、約１時間にわたって、または反応が完了するまで、ゆっくりと添加する。ジメチルアミンに添加され得る適切な溶媒の非限定的な例としては、アセトニトリル、ＴＨＦ、ｔ−ブチルメチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、エチルアセテート、ジエチルエーテル、およびクロロホルムが挙げられ、より好ましくはアセトニトリルが挙げられる。ジメチルアミンは、式ＩＩの化合物に対して少なくとも約１モル当量の濃度で、好ましくは少なくとも約２モル当量の濃度で、さらにより好ましくは約２．５モル当量の濃度で一般的に使用され得る。次いで、この反応混合物を、約３時間または反応が完了するまで、約−２０℃〜約５０℃の範囲にある温度に、好ましくは約０℃〜約２５℃の範囲にある温度に、より好ましくは約５℃〜約１０℃の範囲にある温度に調整する。次いで、この反応を、酸性水溶液で、約０〜約７の範囲にあるｐＨに、好ましくは約１〜約５の範囲にあるｐＨに、より好ましくは約２〜約３の範囲にあるｐＨに酸性化する。酸性水溶液の非限定的な例としては、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、またはＨ３ＰＯ４など、もしくはこれらの混合物が挙げられ、好ましくはＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、もしくはこれらの混合物、より好ましくはＨ２ＳＯ４が挙げられる。工程１の生成物は式ＩＶの化合物であり、これは好ましくは結晶化によって精製され得る。
【０１６９】
（式Ｖの化合物の調製）
（工程２）
工程１からの式ＩＶの化合物、塩基、水素化触媒、および溶媒を含有する混合物を調製する。適切な塩基の非限定的な例としては、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、テトラメチルグアニジン、ＤＢＵ、ジイソプロピルエチルアミンなど、またはこれらの混合物が挙げられ、より好ましくはＮａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、またはこれらの混合物、最も好ましくはＫ２ＣＯ３が挙げられる。水素化触媒の非限定的な例としては、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ、ＰｄＯＨ、またはラネーニッケルが挙げられ、好ましくはＰｄ／ＣまたはＰｄＯＨ、およびより好ましくはＰｄ／Ｃが挙げられる。適切な溶媒の非限定的な例としては、ＴＨＦ、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、アセトニトリル、酢酸エチルなど、またはこれらの混合物が挙げられ、好ましくはメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、またはこれらの混合物、およびより好ましくはエタノールが挙げられる。塩基は、式ＩＶの化合物に対して少なくとも約１モル当量で、好ましくは約１．０５〜約１．５モル当量で、より好ましくは約１．０５〜約１．１モル当量で、一般的に使用され得る。上記混合物を、一般的に約１０〜５００ｐｓｉの水素下で、好ましくは約２０〜約２００ｐｓｉの水素下で、より好ましくは約１００〜約１２０ｐｓｉの水素下で、約１０時間、または反応が完了するまで加圧し、式ＩＶ（ｉ）の中間体化合物を得る。この式ＩＶ（ｉ）の中間体化合物は、単離する必要がなく、そして次の工程に直接使用され得る。
【０１７０】
（工程３）
工程２からの式ＩＶ（ｉ）の化合物を含有する溶液に、式Ｑの化合物（３，４−ジアルコキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン）を添加する（ここで、Ｒは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、好ましくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、さらにより好ましくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピル、ならびに好ましくはエチル）を表す）。式Ｑの化合物は、式ＩＶ（ｉ）の化合物に対して少なくとも１モル当量で、より好ましくは約１〜約２モル当量で、最も好ましくは約１．３〜約１．５モル当量で一般的に使用され得る。この溶液を、約０℃〜約８０℃の範囲の温度で、好ましくは約２０℃〜約５０℃の範囲の温度で、より好ましくは約２５℃〜約３５℃の範囲の温度で、約２時間、または反応が完了するまで撹拌し、式Ｖの化合物を得る。この反応を、好ましくは塩基により触媒する。適切な塩基の非限定的な例としては、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、テトラメチルグアニジン、ＤＢＵ、ジイソプロピルエチルアミンなど、またはこれらの混合物が挙げられる。好ましい塩基としては、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、またはこれらの混合物、より好ましくはＫ２ＣＯ３が挙げられる。反応終了時の収率を最大化するために、上記反応混合物を、適切な酸で約５〜約６のｐＨに酸性化する。適切な酸としては、例えば、カルボン酸（例えば、酢酸および安息香酸）、および無機酸（例えば、Ｈ２ＳＯ４、ＨＣｌ、およびリン酸）が挙げられ、酢酸が好ましい。
【０１７１】
（式Ｉの化合物の調製）
（方法Ａ）
工程３からの式Ｖの化合物および式ＸＩの化合物、塩基ならびに溶媒を含有する混合物を調製する。適切な塩基の非限定的な例としては、ピリジン、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、ジイソプロピルエチルアミン、−Ｎ（Ｒ２）３が挙げられる（ここで各Ｒ２（これらは、同じでも異なっていてもよい）は、アルキルまたはシクロアルキルを表す）。好ましい塩基としては、−Ｎ（Ｒ２）３が挙げられ、ここで各Ｒ２は、アルキルまたはシクロアルキル（例えば、トリエチルアミン、トリブチルアミンなど）を表す。より好ましい塩基は、トリエチルアミンである。適切な溶媒としては、ニトリル溶媒（例えば、アセトニトリル）、エーテル溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジブチルエーテル、およびｔ−ブチルメチルエーテル）、ならびにアルコール溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、およびｓｅｃ−ブタノール）が挙げられ、より好ましくはアルコール溶媒およびニトリル溶媒、さらにより好ましくはアセトニトリルが挙げられる。式ＸＩの化合物は、任意のモル比で添加され得、好ましくは式Ｖの化合物に対して約１モル当量で、より好ましくは約１．１モル当量で添加され得る。上記塩基は、式ＩＶの化合物に対して少なくとも約１モル当量で、好ましくは約１〜約２モル当量で、より好ましくは約１．３〜約１．５モル当量で一般的に使用され得る。この混合物を、好ましくは約２０℃〜約１５０度の範囲の温度に、より好ましくは約４０℃〜約８０℃の範囲の温度に、さらにより好ましくは約６０℃〜約７０℃の範囲の温度に加熱する。この反応が完了する場合、反応混合物を、（例えば、カルボン酸（例えば、酢酸および安息香酸）、または無機酸（例えば、Ｈ２ＳＯ４、ＨＣｌ、およびリン酸）（酢酸が好ましい）で）混合物のｐＨが好ましくは約３〜約７になるまで、より好ましくは約３〜約５になるまで、さらにより好ましくは約４になるまで酸性化する。式Ｉの化合物は、好ましくは結晶化の際に精製され得る。
【０１７２】
（方法Ｂ）
（工程４（ａ））
式ＸＩの化合物を、水および適切な溶媒中に混合する。適切な溶媒の非限定的な例としては、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、およびｔ−ブチルメチルエーテル）ならびに塩化メチレンのような有機溶媒が挙げられ、好ましくはエーテル、より好ましくはｔ−ブチルメチルエーテルが挙げられる。この反応混合物を、好ましくは約０℃〜約５０℃の範囲にある温度で、より好ましくは約１０℃〜約４０℃の範囲にある温度で、さらにより好ましくは約２０℃〜約３０℃の範囲にある温度で、約２０分間、または反応が完了するまで、無機塩基中で塩基性化する。この反応混合物を、好ましくは約７〜約１４の範囲にあるｐＨに、より好ましくは約１０〜約１４の範囲にあるｐＨに、さらにより好ましくは約１２．５〜約１３．５の範囲にあるｐＨに塩基性化する。適切な塩基の非限定的な例としては、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｍｇ（ＯＨ）２、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、のような無機塩基が挙げられ、好ましくはＮａＯＨおよびＫＯＨ、およびさらにより好ましくはＮａＯＨが挙げられる。工程４（ａ）の生成物は、式ＸＩＩの遊離アミン化合物である。
【０１７３】
（工程４（ｂ））
工程３からの式Ｖの化合物を、適切な溶媒中に溶解し、工程４（ａ）からの式ＸＩＩの化合物と混合する。適切な溶媒の非限定的な例としては、アルコール溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、およびｓｅｃ−ブタノール）、ニトリル溶媒（例えば、アセトニトリル）、エーテル溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジブチルエーテル、およびｔ−ブチルメチルエーテル）、ならびにトルエンが挙げられ、より好ましくはアルコール溶媒およびニトリル溶媒、より好ましくはアルコール溶媒が挙げられる。アルコール溶媒は、好ましくはｎ−プロパノールである。触媒量の塩基を、必要に応じて反応混合物に添加する。適切な塩基としては、有機塩基、ピリジンまたは−Ｎ（Ｒ３）３が挙げられ、ここで各Ｒ３は、以下からなる群より独立して選択される：アルキル（例えば、エチル、イソプロピル、プロピルおよびブチル）、アリール（例えば、フェニルおよびトリル（例えばｐ−トリル））、およびアラルキル（例えば、ベンジル）。好ましくは、塩基は−Ｎ（Ｒ３）３である。さらにより好ましくは、塩基はジイソプロピルエチルアミンである。上記反応混合物を、好ましくは約１０℃〜約１５０℃の範囲にある温度で、より好ましくは約４０℃〜約８０℃の範囲にある温度で、およびさらにより好ましくは約６０℃〜約７０℃の範囲にある温度で、約１２時間、または反応が完了するまで維持する。式ＸＩＩの化合物は、式Ｖの化合物に対して任意のモル比で添加され得、好ましくは式Ｖの化合物に対して約１モル当量、より好ましくは式Ｖの化合物に対して約１．１モル当量で添加され得る。この生成物は、式Ｉの化合物であり、これは、水の添加の際に結晶化され得る。
【０１７４】
式ＸＩの化合物を、スキームＩＩに従って調製する：
【０１７５】
【化１７５】
2010053139.tif 000176
（工程１）
式ＩＩＩの化合物を、適切な溶媒中でＲ−２−（−）−フェニルグリシノールと混合する。このＲ−２−（−）−フェニルグリシノールは一般的に、式ＩＩＩの化合物に対して少なくとも約０．０１モル当量で、好ましくは約０．５〜約１．５モル当量で、より好ましくは約０．９〜約１．１モル当量で使用され得る。適切な溶媒の非限定的な例としては、芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、トルエンなど）、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、塩化メチレン、クロロベンゼンなど）、アルコール溶媒（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ブタノールなど）、ニトリル溶媒（例えば、アセトニトリル、ＴＨＦなど）、エーテル溶媒（例えば、ｔ−ブチルメチルエーテル、ＴＨＦなど）ならびにこれらの混合物が挙げられる。好ましい溶媒としては、ベンゼン、トルエン、ＴＨＦ、ジクロロメタン、またはこれらの混合物が挙げられ、より好ましくはＴＨＦが挙げられる。上記溶液を、還流で、約２時間または反応が完了するまで加熱する。工程１は、式ＶＩのイミン化合物を与える。
【０１７６】
（工程２）
工程１からの式ＶＩの化合物を含有する溶液を、シリル化試薬および酸と混合する。適切なシリル化試薬としては、ヘキサメチルジシラザン、塩化ＴＭＳ、ＴＭＳＯＴＦなどが挙げられ、ここで塩化ＴＭＳまたはＴＭＳＯＴＦは、アリール塩基もしくはアルキル塩基と組み合わせて使用される。好ましいシリル化試薬としては、ヘキサメチルジシラザン、塩化ＴＭＳ、ＴＭＳＯＴＦが挙げられ、ここで塩化ＴＭＳまたはＴＭＳＯＴＦは、トリエチルアミンと組み合わせて使用される。より好ましくは、シリル化試薬はヘキサメチルジシラザンである。適切な酸の非限定的な例としては、硫酸アンモニウム、硝酸アンモニウム、塩化アンモニウム、Ｈ２ＳＯ４、ＨＣｌ、Ｈ３ＰＯ４、クエン酸、塩化メシル、パラトルエンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸ピリジニウム塩、アルキルスルホン酸など、またはこれらの混合物が挙げられる。好ましい酸としては、弱酸（例えば、硫酸アンモニウム、硝酸アンモニウム、または塩化アンモニウム）が挙げられ、より好ましくは硫酸アンモニウムが挙げられる。上記酸は一般的に、式ＶＩの化合物に対して少なくとも約０．２モル当量で使用され得、好ましくは少なくとも約０．４モル当量、より好ましくは少なくとも約０．５モル当量で使用され得る。上記混合物を、還流で、約２時間、または反応が完了するまで加熱する。この混合物を、好ましくは濾過し、そして濃縮し、式ＶＩＩの保護イミン化合物を得る。
【０１７７】
（工程３）
工程２からの式ＶＩＩのイミン化合物を、適切な溶媒中の有機金属試薬に添加し、次いで、後処理して式ＶＩＩＩの化合物を得る。この反応温度は、約０℃〜約８０℃の範囲であり得、好ましくは約１０℃〜約５０℃、より好ましくは約２０℃〜約３５℃の範囲であり得る。適切な有機金属試薬の非限定的な例としては、ジエチル亜鉛、臭化エチル亜鉛、塩化エチル亜鉛、臭化エチルマグネシウム、塩化エチルマグネシウム、またはエチルリチウムが挙げられ、好ましくは、臭化エチルマグネシウム、塩化エチルマグネシウム、より好ましくは臭化エチルマグネシウムが挙げられる。上記有機金属試薬は、式ＶＩＩの化合物に対して約０．１〜約５モル当量で使用され得、より好ましくは約１〜約５モル当量、最も好ましくは約２〜約３モル当量で使用され得る。有機金属試薬用の適切な溶媒の非限定的な例としては、ベンゼン溶媒、トルエン溶媒、エーテル溶媒（例えば、ＴＢＭＥもしくはＴＨＦ、ＤＭＥ、ジメトキシエタンなど）、またはこれらの混合物が挙げられる。好ましい溶媒としては、エーテル溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＴＢＭＥなど）、またはこれらの混合物が挙げられ、より好ましくはＴＢＭＥが挙げられる。
【０１７８】
（工程４）
工程３からの式ＶＩＩＩの化合物を、約−５℃〜約２０℃の範囲にある温度、好ましくは約０℃〜約１５℃の範囲にある温度、より好ましくは約０℃〜約１０℃の範囲にある温度に冷却した酸性水溶液にゆっくりと添加した。適切な酸の非限定的な例としては、Ｈ２ＳＯ４、ＨＣｌ、Ｈ３ＰＯ４、クエン酸、塩化アンモニウムなど、またはこれらの混合物が挙げられる。好ましい酸としては、Ｈ２ＳＯ４、ＨＣｌ、Ｈ３ＰＯ４など、またはこれらの混合物が挙げられ、より好ましくはＨ２ＳＯ４が挙げられる。使用され得る酸の量は、式ＶＩＩＩの化合物に対して約２．５〜約５モル当量の範囲であり得、好ましくは約２．５〜約３モル当量の範囲、さらにより好ましくは約２．５モル当量の範囲であり得る。次いで、水および共溶媒を、上記反応混合物に添加した。この共溶媒は、好ましくはアルコールである。適切な共溶媒の非限定的な例としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、ヘプタノール、オクタノールなど、またはこれらの混合物が挙げられる。好ましい共溶媒としては、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、またはこれらの混合物が挙げられ、より好ましくはｓｅｃ−ブタノールが挙げられる。上記混合物を、０．５時間、または任意の塩が溶解するまで、撹拌する。次いで、塩基をこの混合物に添加し、水相のｐＨを調整し、式ＩＸの化合物を得る。この水相のｐＨを、好ましくは約９〜約１３に調整し、より好ましくは約１０〜約１１に、さらにより好ましくは約１１に調整する。添加され得る適切な塩基の非限定的な例としては、水酸化アルミニウム、金属水酸化物、金属酸化物、金属炭酸塩、金属炭酸水素塩など、またはこれらの混合物が挙げられ、ここでこの金属は、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム、ベリリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウム、アルミニウム、インジウム、タリウム、チタン、ジルコニウム、コバルト、銅、銀、亜鉛、カドミウム、水銀およびセリウムからなる群より選択される。適切な塩基の非限定的な例としてはまた、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルカノール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、およびイソプロパノール、ならびに好ましくはメタノール）、あるいは（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルカノール（例えば、シクロペンタノール、シクロヘキサノールおよびシクロオクタノール、ならびに好ましくはシクロヘキサノール）など、またはこれらの混合物の金属塩（例えば、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、およびＭｇ、ならびに好ましくはＮａ）である塩基が挙げられる。好ましい塩基としては、金属水酸化物が挙げられ、より好ましくはＫＯＨ、ＮａＯＨ、ＮＨ４ＯＨ、ＬｉＯＨ、およびＣｓＯＨが挙げられる。
【０１７９】
（工程５）
工程４からの式ＩＸの化合物を、適切な溶媒（例えば、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシメタン、ジグリム、１，４−ジオキサン、またはこれらの混合物、および好ましくはエタノール）中に溶解し、そして約−５℃〜約２０℃の範囲にある温度に、好ましくは約０℃〜約１５℃の範囲にある温度に、より好ましくは約０℃〜約１０℃の範囲にある温度に冷却する。この溶液に、Ｒ４ＮＨ２を添加し、ここでＲ４は、アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチル）、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、ヘテロシクロアルキル（例えば、ピペリジニルおよびピロリジニル）、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、ピリジル）、およびアラルキル（例えば、ベンジル）からなる群より選択される。従って、Ｒ４ＮＨ２の例としては、例えば、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、１−（２−アミノエチル）ピペリジン、１−（２−アミノエチル）ピロリジン、シクロヘキシルアミン、アニリン、２−アミノピリジン、３−アミノピリジン、４−アミノピリジン、およびベンジルアミンが挙げられる。好ましくは、Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、より好ましくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである。Ｒ４ＮＨ２の添加の後、試薬（例えば、ＮａＩＯ４、Ｐｂ（ＯＡｃ）４、またはＨ５ＩＯ６など、またはこれらの混合物）を添加する。この反応混合物を、約２時間、または反応が完了するまで撹拌し、式Ｘの化合物を得る。
【０１８０】
（工程６）
工程５からの式Ｘの化合物を、２００ｍＬの適切な溶媒中に溶解する。適切な溶媒の非限定的な例としては、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンなど）、またはエーテル（例えば、Ｃ４〜Ｃ１２アルキルエーテル（例えば、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテルおよびジブチルエーテル）、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン、ジグリム、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、またはこれらの混合物が挙げられる。この溶液を、酸の溶液に添加し、好ましくは約−５０℃〜約８０℃の範囲にある温度で、より好ましくは約−２０℃〜約２０℃の範囲にある温度で、さらにより好ましくは約０℃〜約１０℃の範囲にある温度で、塩を形成する。酸の非限定的な例としては、スルホン酸、酒石酸、Ｈ２ＳＯ４、ＨＣｌ、Ｈ３ＰＯ４、ＨＢｒ、カルボン酸（例えば、酢酸、安息香酸および樟脳酸）など、ならびにこれらの混合物が挙げられる。好ましい酸は、スルホン酸である。スルホン酸の非限定的な例としては、パラトルエンスルホン酸（ｐＴＳＡ）ならびにアルキルスルホン酸（例えば、メタンスルホン酸およびエタンスルホン酸）が挙げられ、ｐＴＳＡが好ましい。形成される式ＸＩの化合物は、好ましくは、有機溶液から結晶化される。
【０１８１】
実施形態２に記載されるプロセスについては、式ＩＶ（ｉ）、式ＸＩおよび式ＸＩＩの化合物を、スキームＩおよびスキームＩＩの手順に従って調製する。式Ｖの化合物と式ＸＩＩの化合物とを反応させるためのスキームＩに記載された同じ試薬および反応条件を使用して、式ＸＩＩの化合物をＱと反応させて式ＸＩＩＩの化合物を得る。次いで、式ＩＶ（ｉ）の化合物と式Ｑの化合物とを反応させるためのスキームＩに記載された同じ試薬および反応条件を使用して、式ＩＶ（ｉ）の化合物を式ＸＩＩＩの化合物を反応させて式Ｉの化合物を得る。
【０１８２】
以下の非限定的な実施例は、本発明をさらに例示するために提供される。本願開示に対する多くの改変、変更および変化が、材料、方法および反応条件の両方に対して実施され得ることは、当業者に明らかである。多くのこのような改変、変更および変化は、本発明の精神および範囲内であることが意図される。
【実施例】
【０１８３】
（調製実施例１：化合物ＸＩ（ａ）の調製）
式ＸＩ（ａ）の化合物を、スキームＩＩＩに従って調製した。
【０１８４】
【化１７６】
2010053139.tif 000177
（工程１：式ＶＩの化合物の調製）
ディーン−スターク装置を備える２Ｌの三つ頚丸底フラスコに、Ｒ−２−（−）−フェニルグリシノール（１２４．６ｇ、９０８ｍｍｏｌ）および１０００ｍＬのＴＨＦを加えた。この溶液に、５−メチルフルフラールＩＩＩ（１００ｇ、９０８ｍｍｏｌ）（Ｂｅｄｏｕｋｉａｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２１  Ｆｉｎａｎｃｅ  Ｄｒｉｖｅ，Ｄａｎｂｕｒｙ，ＣＴ０６８１０）を添加した。この溶液を、還流で、水の共沸除去をしながら２時間加熱した。この溶液の濃縮は、式ＶＩのイミンを得た。
【０１８５】
【化１７７】
2010053139.tif 000178
（工程２：式ＶＩＩ（ａ）の化合物の調製）
式ＶＩの溶液を、硫酸アンモニウム（１２ｇ、９１ｍｍｏｌ）に添加した。ヘキサメチルジシラザン（Ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｄｉｓａｌａｚａｎｅ）（７３．３ｇ、４５４ｍｍｏｌ）を、０．５時間にわたって添加した。この混合物を、還流で２時間加熱した。この混合物を濾過し、そして油状物に濃縮し、式ＶＩＩ（ａ）のＴＭＳ保護されたイミンを得た。
【０１８６】
【化１７８】
2010053139.tif 000179
（工程３：式ＶＩＩＩ（ａ）の化合物の調製）
２０℃でＴＢＭＥ（２２７０．５ｍＬ、２．２７ｍｏｌ）中ＥｔＭｇＢｒを１Ｍ含有する５Ｌの三つ頚丸底フラスコに、３５℃未満の温度に維持されている式ＶＩＩ（ａ）のイミンを添加した。添加が完了した後、アリコートを取り除き、そして塩化アンモニウムの飽和溶液にクエンチし、ＴＢＭＥで抽出し、そして油状物に濃縮し、式ＶＩＩＩ（ａ）のイミンを得た。
【０１８７】
【化１７９】
2010053139.tif 000180
（工程４：式ＩＸの化合物の調製）
式ＶＩＩＩ（ａ）のアミン化合物の溶液を、１時間にわたって、１０℃に冷却した１０００ｍＬの２．５Ｍ硫酸にゆっくりと添加した。添加が完了した後、５００ｍＬのｓｅｃ−ブタノールおよび５００ｍＬの水を添加し、そしてこの混合物を０．５時間撹拌し、形成された任意の塩を溶解した。次いで、この混合物を分液漏斗に移し、下側の水相を分離した。上側の有機相に、水相のｐＨが１１になるまで２５０ｍＬの２５％水酸化アンモニウムを添加した。上記下側の水相を分離し、そして上記有機相を、５００ｍＬの５％ブライン溶液で２回洗浄した。次いで、この有機相を２０ｇのＤａｒｃｏおよび２０ｇのセライトで処理し、そして濾過した。この有機相を油状物に濃縮し、式ＩＸのアミン化合物を得た。
【０１８８】
【化１８０】
2010053139.tif 000181
（工程５：式Ｘの化合物の調製）
式ＩＸのアミンを、５００ｍＬのＥｔＯＨ中に溶解し、そして０℃に冷却した。この溶液に、ＭｅＮＨ２（Ｈ２Ｏ中４０重量％）（８０ｍＬ、９２８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて１０００ｍＬのＨ２Ｏ中に溶解したＮａＩＯ４（２００ｇ、９３４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。２時間室温で撹拌した後、この反応物を濾過し、そして無機固形物を６００ｍＬのメチルｔ−ブチルエーテル（ＴＢＭＥ）でリンスした。この濾液を分離し、そして有機相を１０００ｍＬのＨ２Ｏで洗浄し、次いで１０００ｍＬの５％  ＮａＣｌ溶液で洗浄した。この有機相の濃縮の後、式Ｘの中間体の油状物を得た。この油状物を、２００ｍＬのＴＨＦ中に溶解する。
【０１８９】
【化１８１】
2010053139.tif 000182
（工程６：式ＸＩ（ａ）の化合物の調製）
工程５からの式Ｘの化合物を含有する溶液を、４００ｍＬのＴＨＦ中に溶解したｐ−トルエンスルホン酸（１６０ｇ、８４０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。この溶液を、２５℃で１〜４時間撹拌し、次いで６００ｍＬのＴＢＭＥで希釈した。２５℃で６〜１４時間撹拌した後、不均一な反応混合物を濾過し、そして固形物を８００ｍＬの３：１ＴＢＭＥ／ＴＨＦで洗浄し、そして４０℃の真空オーブン中で６時間乾燥させ、式ＸＩ（ａ）の化合物を７５〜８０％の収率で得た。この式ＸＩ（ａ）の化合物を使用して、上記のような式Ｉの化合物を調製した。
【０１９０】
【化１８２】
2010053139.tif 000183
（調製実施例２：化合物ＸＩＩＩ（ａ）の調製）
【０１９１】
【化１８３】
2010053139.tif 000184
エタノール（２７ｍｌ）中３，４−ジエトイル−３−シクロブテン−１，２−ジオン（ジエチルスクアラート、２．５３ｇ、１４．８８ｍｍｏｌ、１．０５当量）および化合物ＸＩ（ａ）（４．４１ｇ、１４．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）を含有する混合物に、トリエチルアミン（２ｍｌ、１４．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。このバッチを、周囲温度で３時間撹拌し、シリカゲルパッドに通して濾過し、エタノールで洗浄し、そして濃縮した。得られた油状物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物ＸＩＩＩ（ａ）を得た。この化合物ＸＩＩＩ（ａ）は、高粘度の無色の油状物であり、収率は９７．２％（３．６２５ｇ）であった。
【０１９２】
【化１８４】
2010053139.tif 000185
（実施例１）
式Ｉの化合物を、スキームＩＶに従って調製した：
【０１９３】
【化１８５】
2010053139.tif 000186
（工程１：２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（ｄｉｅｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚａｍｉｄｅ）（ＩＶａ）の調製）
三つ頚フラスコに、５−ブロモ−３−ニトロ−サリチル酸（５０．０ｇ、１９０．８ｍｍｏｌ）（Ｄａｖｏｓ，４６４  Ｈｕｄｓｏｎ  Ｔｅｒｒａｃｅ，Ｅｎｇｌｅｗｏｏｄ，ＮＪ  ０７３６２）、２００ｍｌのアセトニトリルおよび１４ｍｌ（１９１．９ｍｍｏｌ）の塩化チオニルを加えた。得られた混合物を、７０℃で２時間加熱した。次いで、この混合物を５〜１０℃に冷却し、そしてＴＨＦ（２Ｍ、２１０ｍｌ、２．２当量）中ジメチルアミンの溶液を１時間にわたってゆっくりと添加した。次いで、この反応混合物を周囲温度にまで温め、そしてさらに３時間撹拌した。この混合物を１００ｍｌの水と混合し、そして硫酸（２Ｎ、４５ｍｌ）でｐＨ＝２まで酸性化した。さらに８００ｍｌの水を１時間にわたってゆっくりと添加し、その間に固形生成物がこの混合物から沈殿した。この懸濁液を５℃に冷却した。この固形物を濾過し、そして水（２００ｍｌ）で洗浄した。この湿潤粗生成物を、４００ｍｌの温かいエタノールから再結晶化し、４４．２ｇ（８０％）の式ＩＶ（ａ）の化合物を得た。
【０１９４】
【化１８６】
2010053139.tif 000187
（工程２：５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−ニトロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（Ｖａ）の調製）
２５．０ｇ（８６．５ｍｍｏｌ）の化合物ＩＶ（ａ）、５．５ｇの５％  Ｐｄ／Ｃ（５０％水）、１２．３ｇ（８８．８ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムおよび２００ｍｌのエタノールの混合物を、１０５ｐｓｉの水素下で、撹拌しながら室温で１０時間加圧した。この反応混合物を、１Ｈ  ＮＭＲで分析した（４００ＭＨｚ，ＣＤＣＮ）：δ（ｐｐｍ）２．９（ｓ，６Ｈ），３．９（ｂｒ，２Ｈ），６．４７（ｑ，１Ｈ），６．５５（ｍ，２Ｈ）。化合物ＩＶ（ａ）の中間体ＩＶ（ｉ）への変換が完全でないと見出した場合、さらに０．５ｇのＰｄ／Ｃ触媒を加え、そしてこの混合物を、１０５ｐｓｉの水素圧下で、５時間以上維持した。次いで、この混合物をセライトベッドに通して濾過し、そしてケークを３０ｍｌのエタノールで洗浄した。濾過の間、生成物溶液の空気への最小限の曝露を確実にするように、注意がなされるべきである。濾液をすぐに、還流凝縮器、メカニカルスターラー、および窒素吸気口を取り付けた１Ｌの三つ頚フラスコ中に移した。この溶液を５℃に冷却し、そして８０ｍｌエタノール中１９．９ｇ（１１６．７ｍｍｏｌ、１．３５当量）の３，４−ジエトキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン（ジエチルスクアラート）（式Ｑ（ａ）の化合物）（Ｌｏｎｚａ，Ｉｎｃ．Ｃｏｒｐｏｒａｔｅ  Ｈｅａｄｑｕａｔｅｒｓ，１７−１７  Ｒｏｕｔｅ  ２０８，Ｆａｉｒ  Ｌａｗｎ，ＮＪ  ０７４１０）を、一部分添加した。この溶液を、２時間で２５℃までゆっくりと温めた。上記反応混合物から沈殿する生成固形物がない場合、少量（約１００ｍｇ）の炭酸カリウムを添加した。この懸濁液を、さらに５時間室温で撹拌した。次いで、この混合物をゆっくりと加熱し、１時間にわたって還流し、その後２時間かけて１０℃にゆっくりと冷却した。加熱の間、生成固形物内にトラップされた少量の化合物ＩＶ（ｉ）を放ち、そして生成物Ｖ（ａ）に変換した。この固形物を、濾過によって収集し、そしてケークを、４０ｍｌの冷たいエタノールで洗浄した。この固形物を、６０℃の真空オーブン中で５時間乾燥させ、２１．３ｇ（８０．９％）の式Ｖ（ａ）の化合物を得た。
【０１９５】
【化１８７】
2010053139.tif 000188
（工程３：２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［［２−［［１（Ｒ）−（５−メチル−２−フラニル）プロピル］アミノ］−３，４−ジオキソ−１−シクロブテン−１−イル］アミノ］ベンズアミド（化合物１）の調製）
（方法Ａ）
スキームＩＩＩからの１０．０ｇ（３２．９ｍｍｏｌ）の化合物Ｖ（ａ）、１１．１ｇ（３５．６ｍｍｏｌ、１．０８当量）の化合物ＸＩ（ａ）、６．２ｍｌ（４４．４ｍｍｏｌ、１．３５当量）のトリエチルアミンおよび１２０ｍｌのアセトニトリルを含有する混合物を、６５℃で撹拌しながら４時間加熱した。次いで、この混合物を５０℃に冷却し、そして２．０ｇの活性炭を加えた。得られた懸濁液を７０℃で１時間加熱した。この反応混合物を４０℃に冷却し、そしてセライトベッドに通して濾過した。このセライトケークを３０ｍｌのアセトニトリルで洗浄した。濾液を三つ頚フラスコに戻し、そして約１２ｍｌの１Ｎ硫酸を、上記混合物のｐＨが約４となるまでゆっくりと添加した。水（１８０ｍｌ）を、５０℃で１時間かけてゆっくりと添加し、そして得られた懸濁液を１時間かけて１５℃に冷却した。固形物を濾過によって収集し、そしてケークを５０ｍｌの水で洗浄した。湿潤ケークの１Ｈ  ＮＭＲは、上記生成物が約１５％のｐ−トルエンスルホン酸によって汚染されていることを示した。この湿潤ケークを、１３０ｍｌのアセトニトリルと一緒に三つ頚フラスコに戻した。この混合物を７０℃に加熱し、全ての固形物を溶解させた。水（１５０ｍｌ）を、３０分間かけて、５５℃で、よく撹拌しながらゆっくりと加えた。得られた懸濁液を、１時間かけて１０℃に冷却した。この固形物を濾過によって収集し、そしてケークを、４０ｍｌの水で洗浄した。この生成物を、真空オーブン中で、一晩にわたって６０℃で乾燥させ、１０．６ｇ（７７．６％）の表題の化合物Ｉを得た。
【０１９６】
【化１８８】
2010053139.tif 000189
（方法Ｂ）
三つ頚丸底フラスコに、４１．２ｇ（１３２．４ｍｍｏｌ）の化合物ＸＩ（ａ）、２００ｍｌの水および１００ｍｌのｔ−ブチルメチルエーテルを加えた。この溶液を撹拌し、そして２５％の水酸化ナトリウム溶液（１８ｍｌ）を、反応混合物の温度を３０℃より下に維持しながら２０分かけてゆっくりと加えた。得られた溶液を、分液漏斗に移し、そして水相を、１００ｍｌのｔ−ブチルメチルエーテルでさらに２回抽出した。組み合わせた有機相を１００ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。溶媒を、減圧下で取り除き、そして遊離アミンＸＩＩを含む残渣を、３６０ｍｌのｎ−プロパノール中に溶解した。得られた溶液を、４０．０ｇ（１２８．５ｍｍｏｌ）の化合物Ｖ（ａ）および０．４ｇ（３．１ｍｍｏｌ、０．０２４当量）のジイソプロピルエチルアミンと混合した。この混合物を６５℃で１２時間加熱した。さらなる１２０ｍｌのｎ−プロパノールおよび４００ｍｌの水を加えた。次いで、この混合物を約７０℃まで加熱し、そして１０℃にゆっくりと冷却した。固形物を濾過によって収集し、そして５０％のｎ−プロパノールを含有する８０ｍｌの水溶液で洗浄した。得られた湿潤ケークを、６０℃の真空オーブン中で一晩にわたって乾燥させ、４４．７ｇ（８１．９％）の式Ｉの化合物を得た。
【０１９７】
実施形態第２番に記載されたプロセスについては、式ＩＶ（ｉ）、式ＸＩ（ａ）および式ＸＩＩの化合物を、スキームＩＩＩおよびスキームＩＶの手順に従って調製する。式Ｖの化合物と式ＸＩＩの化合物とを反応させるためのスキームＩに記載された同じ試薬および同じ反応条件を使用して、式ＸＩＩの化合物を式Ｑの化合物と反応させて式ＸＩＩＩの化合物を得る。次いで、式ＩＶ（ｉ）の化合物と式Ｑの化合物とを反応させるためのスキームＩに記載された同じ試薬および同じ反応条件を使用して、式ＩＶ（ｉ）の化合物を式ＸＩＩＩの化合物と反応させて式Ｉの化合物を得る。
【０１９８】
（実施例２）
２５ｍｌエタノール中０．５８ｇ（２．２０ｍｍｏｌ）の化合物ＸＩＩＩ（ａ）の溶液に、１０ｍｌのエタノール中の２０ｍｇの炭酸カリウム（約０．０２当量）および３ｍｍｏｌの式ＩＶ（ｉ）の活性化合物（１．３６当量）の溶液を添加した。得られた混合物を、６０℃で約３．５時間加熱した。反応の完了の際に、方法Ｂと同じ手順によって類似の収率（アッセイで８３％）で化合物Ｉを単離した。
【０１９９】
種々の変更が、本明細書中に開示される実施形態および実施例に対してなされ得ることが理解される。従って、上記記載は、限定するように解釈されるべきでなく、単に好ましい実施形態の例示として解釈されるべきである。当業者は、添付の特許請求の範囲および精神内で種々の変更を構想する。