(57)【要約】【課題】部分発作及び／又は全般発作の種々てんかん発作に対する治療薬若しくは予防薬として有用な化合物の提供。【解決手段】式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩［式中Ｒ１はＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル又はＣ４−６シクロアルキルアルキルを表し、Ｒ２は水素原子又はＣ１−４アルキル等を表し、Ｒ３は置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ４−６シクロアルキルアルキル又は水素原子等を表し、Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子等を表し、Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子等を表す］。2010173960.tif 000065【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）：
【化１】
2010173960.tif 000064
[式中、
環Ａｒは、ベンゼン環又はチオフェン環を表し、
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル又はＣ４−６シクロアルキルアルキルを表し、
Ｒ２は、水素原子又はＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ３は、フッ素原子、ヒドロキシ及びＣ１−４アルコキシからなる群から選ばれる１〜３個の原子又は基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；フッ素原子、ヒドロキシ及びＣ１−４アルコキシからなる群から選ばれる１〜３個の原子又は基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル；フッ素原子、ヒドロキシ及びＣ１−４アルコキシからなる群から選ばれる１〜３個の原子又は基で置換されていてもよいＣ４−６シクロアルキルアルキル；又は水素原子を表すか、或いは
Ｒ２とＲ３は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１〜４個のカルボニルで置換されていてもよい４〜８員の飽和含窒素へテロ環（ここにおいて、該飽和含窒素ヘテロ環は１〜４個のＣ１−４アルキルで置換されてもよい。）を形成し、
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル又はＣ４−６シクロアルキルアルキルを表し、
Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキルアミノ、Ｃ４−６シクロアルキルアルキルアミノ又はアミノを表す］
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項２】
環Ａｒが、ベンゼン環又はチオフェン環であり、
Ｒ１が、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル又はＣ４−５シクロアルキルアルキルであり、
Ｒ２が、水素原子又はＣ１−３アルキルであり、
Ｒ３が、フッ素原子、ヒドロキシ及びＣ１−３アルコキシからなる群から選ばれる１〜３個の原子又は基で置換されていてもよいＣ１−５アルキル；フッ素原子、ヒドロキシ及びＣ１−３アルコキシからなる群から選ばれる１〜３個の原子又は基で置換されていてもよいＣ３−５シクロアルキル；フッ素原子、ヒドロキシ及びＣ１−３アルコキシからなる群から選ばれる１〜３個の原子又は基で置換されていてもよいＣ４−５シクロアルキルアルキル；又は水素原子であるか、或いは
Ｒ２とＲ３が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１個のカルボニルで置換されていてもよい４〜７員の飽和含窒素へテロ環（ここにおいて、該飽和含窒素ヘテロ環は１〜４個のＣ１−３アルキルで置換されてもよい。）を形成し、
Ｒ４が、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルキル又はＣ３−５シクロアルキルであり、
Ｒ５が、水素原子、ハロゲン原子、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、Ｃ３−５シクロアルキルアミノ又はアミノである、
請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項３】
環Ａｒが、ベンゼン環又はチオフェン環であり、
Ｒ１が、Ｃ１−３アルキル、シクロプロピル及びシクロプロピルメチルであり、
Ｒ２が、水素原子、メチル又はエチルであり、
Ｒ３が、１〜３個のフッ素原子若しくは１個のメトキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキル；シクロプロピル；シクロプロピルメチル；又は水素原子であるか、或いは
Ｒ２とＲ３が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ−メチルピペラジン環、オキソピペラジン環、アゼチジン環又はモルホリン環を形成し、
Ｒ４が、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルキル又はシクロプロピルであり、
Ｒ５が、水素原子、ハロゲン原子、メチルアミノ、シクロプロピルアミノ又はアミノである、
請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項４】
環Ａｒが、ベンゼン環であり、
Ｒ１が、メチル、エチル、シクロプロピル又はシクロプロピルメチルであり、
Ｒ２が、水素原子又はメチルであり、
Ｒ３が、１〜３個のフッ素原子若しくは１個のメトキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキル；シクロプロピル；シクロプロピルメチル；又は水素原子であり、
Ｒ４が、水素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、エチル又はシクロプロピルであり、
Ｒ５が、水素原子、ハロゲン原子又はアミノである、
請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項５】
環Ａｒが、ベンゼン環であり、
Ｒ１が、メチル、エチル、シクロプロピル又はシクロプロピルメチルであり、
Ｒ２が、水素原子又はメチルであり、
Ｒ３が、Ｃ１−４アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル又は水素原子であり、
Ｒ４が、水素原子、塩素原子、臭素原子、メチル又はエチルであり、
Ｒ５が、水素原子である、
請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項６】
４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド、
４−クロロ−２−シクロプロピル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド、
４−クロロ−Ｎ−エチル−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド、
４−クロロ−Ｎ−メチル−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド、
４−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド、
Ｎ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド、
４−クロロ−２−メチル−Ｎ−プロピル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド、
４−クロロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド、
４−クロロ−Ｎ−シクロプロピルメチル−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド、
４−クロロ−２−エチル−Ｎ−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド、
４−クロロ−Ｎ−エチル−２−エチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド、
４−クロロ−Ｎ−エチル−２−エチル−Ｎ−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド、
４−クロロ−２−シクロプロピル−Ｎ−エチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド、
４−クロロ−２−シクロプロピル−Ｎ−プロピル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド、
４，８−ジクロロ−Ｎ−エチル−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド、
Ｎ−シクロプロピル−４，８−ジクロロ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド、
６−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−メチル−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド、
７−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−シクロプロピルメチル−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド、
４−クロロ−２−メチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル−２Ｈ−１，２ベンゾチアジン  １，１−ジオキシド  １塩酸塩、
Ｎ−エチル−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド、
２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド、
Ｎ−メチル−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド、
２−メチル−Ｎ−プロピル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド、
Ｎ−シクロプロピル−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド、
Ｎ−シクロプロピルメチル−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド、
Ｎ−（２−フルオロエチル）−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド、
Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド、
２−エチル−Ｎ−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−エチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド、
Ｎ−エチル−２−エチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド、
Ｎ−シクロプロピル−２−エチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド、
２，４−ジメチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド、
４−エチル−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド、
４−ブロモー２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド、
２，４−ジメチル−Ｎ−エチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド、
４−ブロモ−２−メチル−Ｎ−プロピル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド、
４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド、
４−クロロ−Ｎ−エチル−６−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド、
８−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド、
２，４−ジメチル−Ｎ−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，４−ジメチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド、
２，４−ジメチル−Ｎ−プロピル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド、
４−エチル−Ｎ−メチル−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−エチル−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド、
４−ブロモ−Ｎ−メチル−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド、
２−シクロプロピルメチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−メチル−２Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２］チアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド、及び
６−アミノ−４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド  １塩酸塩、
からなる群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする抗てんかん薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、てんかんの治療薬として有用な新規２Ｈ−１，２−チアジン  １，１−ジオキシド誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
てんかんは、脳神経細胞の過剰興奮に由来する発作性の運動、意識、知覚の異常及び行動異常が反復する慢性疾患である。そして、この疾患の３例に１例が既存薬治療に抵抗を示す難治性てんかんである。てんかん発作は、部分発作及び全般発作に大きく分類される。部分発作は、片側大脳半球の限局した部位を発作起始とする行動異常と脳波像の異常を示す。部分発作は、さらに単純部分発作、複雑部分発作又は二次性全般化発作に分類される。一方、全般発作は、発作の起始症状が両側大脳半球に現れる発作である。全般発作の通常の臨床症状は、意識消失を伴う特徴的な全身の運動症状である。また、発作時の脳波は両側同期性である。欠神発作、ミオクロニー発作、強直発作、間代発作、強直間代発作、脱力発作、West症候群及びLennox-Gastaut症候群が全般発作に分類される。
【０００３】
これらてんかん発作の治療は薬物治療が中心であり、古くから種々の抗てんかん薬が処方されている。また、部分発作及び全般発作（特に欠神発作やミオクロニー発作）に対し広範囲に有効な抗てんかん薬はバルプロ酸のみである。しかし、バルプロ酸は用量、効果、安全性の面で十分に満足される抗てんかん薬ではない。したがって、部分発作及び／又は全般発作に高い有効性を示し、安全性に優れた治療薬の開発が望まれている。
【０００４】
非ステロイド性抗炎症薬として有用な下記一般式で表される３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン  １，１−ジオキシド類が文献に開示されている（例えば、特許文献１参照）。
【０００５】
【化１】
2010173960.tif 000002
【０００６】
（式中、ＸとＹは各々水素、フッ素、塩素、臭素、１ないし５個の炭素を有するアルキル等からなる群から選ばれる基であり；Ｒは−ＮＨＲ２等からなる群から選ばれる基であり、ここにおいてＲ２は水素、１ないし５個の炭素原子を有するアルキル、８個までの炭素原子を有するシクロアルキル等からなる群から選ばれる基であり；Ｒ３は１ないし５個の炭素原子を有するアルキル等からなる群から選ばれる基であり；及びＺは酸素等である。）
該化合物はベンゾチアジン環の４位がオキソであり、後記式（Ｉ）で表される化合物と基本的な化学構造が異なる。
【０００７】
抗炎症作用を示す下記一般式で表される３−カルバモイル−２−（低級アルキル）−ベンゾチアジン−１，１−ジオキシド類が文献に開示されている（例えば、特許文献２参照）。
【０００８】
【化２】
2010173960.tif 000003
【０００９】
（式中、Ｒ１は水素及び低級アルキルからなる群から選ばれる基である。）
該化合物は、後記式（Ｉ）で表される化合物とは、ベンゾチアジン環の４位置換基の化学構造が異なる。
【００１０】
抗炎症作用を示す下記化合物が文献に開示されている（例えば、非特許文献１参照）。      
【００１１】
【化３】
2010173960.tif 000004
該化合物は、後記式（Ｉ）で表される化合物とは、ベンゾチアジン環の３位置換基の化学構造が異なる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】米国特許第３，５９１，５８４号明細書
【特許文献２】米国特許第３，５０１，４６６号明細書
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Synthesis, 4, 591 (2006)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明の課題は、抗てんかん薬として有用な新規化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明者らは、鋭意研究を行った結果、下記式（Ｉ）で表される新規化合物が強い抗痙攣作用を示すことを見出し、本発明を完成した。本発明によれば、下記式（Ｉ）で表される２Ｈ−１，２−チアジン  １，１−ジオキシド誘導体又はその製薬学的に許容される塩（以下、「本発明の化合物」と称することもある。）が提供される。
【００１６】
［項１］下記式（Ｉ）：
【００１７】
【化４】
2010173960.tif 000005
【００１８】
[式中、
環Ａｒは、ベンゼン環又はチオフェン環を表し、
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル又はＣ４−６シクロアルキルアルキルを表し、
Ｒ２は、水素原子又はＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ３は、フッ素原子、ヒドロキシ及びＣ１−４アルコキシからなる群から選ばれる１〜３個の原子又は基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；フッ素原子、ヒドロキシ及びＣ１−４アルコキシからなる群から選ばれる１〜３個の原子又は基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル；フッ素原子、ヒドロキシ及びＣ１−４アルコキシからなる群から選ばれる１〜３個の原子又は基で置換されていてもよいＣ４−６シクロアルキルアルキル；又は水素原子を表すか、或いは
Ｒ２とＲ３は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１〜４個のカルボニルで置換されていてもよい４〜８員の飽和含窒素へテロ環（ここにおいて、該飽和含窒素ヘテロ環は１〜４個のＣ１−４アルキルで置換されてもよい。）を形成し、
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル又はＣ４−６シクロアルキルアルキルを表し、
Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキルアミノ、Ｃ４−６シクロアルキルアルキルアミノ又はアミノを表す］
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００１９】
［項２］環Ａｒが、ベンゼン環又はチオフェン環であり、
Ｒ１が、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル又はＣ４−５シクロアルキルアルキルであり、
Ｒ２が、水素原子又はＣ１−３アルキルであり、
Ｒ３が、フッ素原子、ヒドロキシ及びＣ１−３アルコキシからなる群から選ばれる１〜３個の原子又は基で置換されていてもよいＣ１−５アルキル；フッ素原子、ヒドロキシ及びＣ１−３アルコキシからなる群から選ばれる１〜３個の原子又は基で置換されていてもよいＣ３−５シクロアルキル；フッ素原子、ヒドロキシ及びＣ１−３アルコキシからなる群から選ばれる１〜３個の原子又は基で置換されていてもよいＣ４−５シクロアルキルアルキル；又は水素原子であるか、或いは
Ｒ２とＲ３が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１個のカルボニルで置換されていてもよい４〜７員の飽和含窒素へテロ環（ここにおいて、該飽和含窒素ヘテロ環は１〜４個のＣ１−３アルキルで置換されてもよい。）を形成し、
Ｒ４が、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルキル又はＣ３−５シクロアルキルであり、
Ｒ５が、水素原子、ハロゲン原子、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、Ｃ３−５シクロアルキルアミノ又はアミノである、
項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００２０】
［項３］環Ａｒが、ベンゼン環又はチオフェン環であり、
Ｒ１が、Ｃ１−３アルキル、シクロプロピル及びシクロプロピルメチルであり、
Ｒ２が、水素原子、メチル又はエチルであり、
Ｒ３が、１〜３個のフッ素原子若しくは１個のメトキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキル；シクロプロピル；シクロプロピルメチル；又は水素原子であるか、或いは
Ｒ２とＲ３が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ−メチルピペラジン環、オキソピペラジン環、アゼチジン環又はモルホリン環を形成し、
Ｒ４が、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルキル又はシクロプロピルであり、
Ｒ５が、水素原子、ハロゲン原子、メチルアミノ、シクロプロピルアミノ又はアミノである、
項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００２１】
［項４］環Ａｒが、ベンゼン環であり、
Ｒ１が、メチル、エチル、シクロプロピル又はシクロプロピルメチルであり、
Ｒ２が、水素原子又はメチルであり、
Ｒ３が、１〜３個のフッ素原子若しくは１個のメトキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキル；シクロプロピル；シクロプロピルメチル；又は水素原子であり、
Ｒ４が、水素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、エチル又はシクロプロピルであり、
Ｒ５が、水素原子、ハロゲン原子又はアミノである、
項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００２２】
［項５］環Ａｒが、ベンゼン環であり、
Ｒ１が、メチル、エチル、シクロプロピル又はシクロプロピルメチルであり、
Ｒ２が、水素原子又はメチルであり、
Ｒ３が、Ｃ１−４アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル又は水素原子であり、
Ｒ４が、水素原子、塩素原子、臭素原子、メチル又はエチルであり、
Ｒ５が、水素原子である、
項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００２３】
［項６］式（Ｉ）で表される化合物が、
４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド（実施例１の化合物）、
４−クロロ−２−シクロプロピル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド（実施例４の化合物）、
４−クロロ−Ｎ−エチル−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド（実施例６の化合物）、
４−クロロ−Ｎ−メチル−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド（実施例７の化合物）、
４−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド（実施例１０の化合物）、
Ｎ−ブチル−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド（実施例１２の化合物）、
４−クロロ−２−メチル−Ｎ−プロピル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド（実施例１３の化合物）、
４−クロロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド（実施例１４の化合物）、
４−クロロ−Ｎ−シクロプロピルメチル−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド（実施例１５の化合物）、
４−クロロ−２−エチル−Ｎ−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシ（実施例２２の化合物）、
４−クロロ−Ｎ−エチル−２−エチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド（実施例２３の化合物）、
４−クロロ−Ｎ−エチル−２−エチル−Ｎ−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド（実施例２４の化合物）、
４−クロロ−２−シクロプロピル−Ｎ−エチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド（実施例２７の化合物）、
４−クロロ−２−シクロプロピル−Ｎ−プロピル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド（実施例２８の化合物）、
４，８−ジクロロ−Ｎ−エチル−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド（実施例２９の化合物）、
Ｎ−シクロプロピル−４，８−ジクロロ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド（実施例３０の化合物）、
６−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−メチル−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド（実施例３１の化合物）、
７−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−シクロプロピルメチル−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド（実施例３３の化合物）、
４−クロロ−２−メチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル−２Ｈ−１，２ベンゾチアジン  １，１−ジオキシド  １塩酸塩（実施例３８の化合物）、
Ｎ−エチル−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド（実施例３９の化合物）、
２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド（実施例４０の化合物）、
Ｎ−メチル−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド（実施例４３の化合物）、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド（実施例４４の化合物）、
２−メチル−Ｎ−プロピル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド（実施例４５の化合物）、
Ｎ−シクロプロピル−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド（実施例４７の化合物）、
Ｎ−シクロプロピルメチル−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド（実施例４８の化合物）、
Ｎ−（２−フルオロエチル）−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド（実施例５１の化合物）、
Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド（実施例５２の化合物）、
２−エチル−Ｎ−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド（実施例５３の化合物）、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−エチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド（実施例５４の化合物）、
Ｎ−エチル−２−エチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド（実施例５５の化合物）、
Ｎ−シクロプロピル−２−エチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド（実施例５６の化合物）、
２，４−ジメチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド（実施例５８の化合物）、
４−エチル−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド（実施例５９の化合物）、
４−ブロモー２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド（実施例６１の化合物）、
２，４−ジメチル−Ｎ−エチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド（実施例６２の化合物）、
４−ブロモ−２−メチル−Ｎ−プロピル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド（実施例６７の化合物）、
４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド（実施例６８の化合物）、
４−クロロ−Ｎ−エチル−６−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド（実施例６９の化合物）、
８−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド（実施例７０の化合物）、
２，４−ジメチル−Ｎ−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド（実施例７１の化合物）、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，４−ジメチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド（実施例７２の化合物）、
２，４−ジメチル−Ｎ−プロピル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド（実施例７３の化合物）、
４−エチル−Ｎ−メチル−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド（実施例７４の化合物）、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−エチル−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド（実施例７５の化合物）、
４−ブロモ−Ｎ−メチル−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド（実施例７６の化合物）、
２−シクロプロピルメチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド（実施例７９の化合物）、
Ｎ，Ｎ  −ジメチル−２−メチル−２Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２］チアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド（実施例８２の化合物）、及び
６−アミノ−４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド  １塩酸塩（実施例８６の化合物）、
からなる群から選択される項１記載の化合物。
【００２４】
［項７］項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
【００２５】
［項８］項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする抗てんかん薬。
【００２６】
［項９］Ｒ２が、水素原子、メチル又はエチルであり、
Ｒ３が、１〜３個のフッ素原子若しくは１個のメトキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキル；シクロプロピル；シクロプロピルメチル；又は水素原子である項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００２７】
［項１０］Ｒ２が、水素原子又はメチルであり、
Ｒ３が、Ｃ１−４アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル又は水素原子である項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００２８】
［項１１］Ｒ４が、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルキル又はＣ３−５シクロアルキルである項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００２９】
［項１２］Ｒ４が、塩素原子、臭素原子、メチル又はエチルである項４又は項５に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００３０】
［項１３］Ｒ５が、水素原子である項１〜項４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物における環Ａｒ、Ｒ１〜Ｒ５の好ましい具体例としては、以下のものが例示される。環Ａｒは、ベンゼン環が好ましい；Ｒ１は、メチル、エチル又はシクロプロピルメチルが好ましい；Ｒ２は、水素原子又はメチルが好ましい；Ｒ３は、メチル、エチル、シクロプロピル又は水素原子が好ましい；Ｒ４は、水素原子又は塩素原子が好ましい；Ｒ５は、水素原子が好ましい。これらの例示の一つ又は任意の複数の組み合わせで限定された前記の各化合物群も好ましい式（Ｉ）の化合物の一つの態様になる。
【発明の効果】
【００３２】
本発明の化合物は、抗てんかん薬の評価に用いられるモデル動物において抗痙攣作用を示すので、抗てんかん薬（例えば、単純部分発作、複雑部分発作及び意識消失を伴う持続的な二次性全般化発作等を含む部分発作、欠神発作、ミオクロニー発作、間代発作、強直発作、強直間代発作、脱力発作、West症候群及びLennox-Gastaut症候群等の全般発作に対する予防薬及び／又は治療薬）として有用である。そして、これら本発明の一群の化合物は従来の薬物治療が奏功しない難治性てんかん発作に対する予防薬及び／又は治療薬としても期待される。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
式（Ｉ）で表される化合物の製薬学的に許容される塩とは、構造中に酸付加塩を形成しうる基を有する式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容される酸付加塩を意味する。酸付加塩の具体例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩等の有機酸塩、及びグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸塩が挙げられる。
【００３４】
本発明の化合物は、水和物及び／又は溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物及び／又は溶媒和物もまた本発明の化合物に包含される。
【００３５】
また、式（Ｉ）の化合物は、１個又は場合によりそれ以上の不斉炭素原子を有する場合があり、また幾何異性や軸性キラリティを生じることがあるので、数種の立体異性体として存在することがある。本発明においては、これらの立体異性体、それらの混合物及びラセミ体は本発明の式（Ｉ）で表される化合物に包含される。
【００３６】
つぎに、本明細書における用語について以下に説明する。
【００３７】
環Ａｒがベンゼン環である式（Ｉ）の化合物とは、下記式（Ｉ−１）：
【００３８】
【化５】
2010173960.tif 000006
【００３９】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は項１の定義に同じである。）
で表される化合物を意味し、
環Ａｒがチオフェン環である式（Ｉ）の化合物とは、下記式（Ｉ−２ａ）、式（Ｉ−２ｂ）又は式（Ｉ−２ｃ）：
【００４０】
【化６】
2010173960.tif 000007
【００４１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は項１の定義に同じである。）
で表される化合物を意味する。これらの一般式で表される化合物のうち、式（Ｉ−１）及び式（Ｉ−２ａ）で表される化合物が好ましく、式（Ｉ−１）で表される化合物は一層好ましい。
【００４２】
「アルキル」とは、直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、「Ｃ１−３アルキル」、「Ｃ１−４アルキル」、「Ｃ１−５アルキル」又は「Ｃ１−６アルキル」とは炭素原子数が１〜３、１〜４、１〜５又は１〜６の置換基をそれぞれ意味する。その具体例として、「Ｃ１−３アルキル」の場合には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル等が、「Ｃ１−４アルキル」の場合には、前記に加えて、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等が、「Ｃ１−５アルキル」の場合には、前記に加えて、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル等が、「Ｃ１−６アルキル」の場合には、前記に加えて、ヘキシル等が挙げられる。
【００４３】
「Ｃ３−５シクロアルキル」又は「Ｃ３−６シクロアルキル」とは、炭素原子数が３〜５又は３〜６の単環式飽和炭化水素基を意味する。その具体例として、「Ｃ３−５シクロアルキル」の場合は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル等が挙げられ、「Ｃ３−６シクロアルキル」の場合は、前記に加えて、シクロへキシル等が挙げられる。
【００４４】
「Ｃ４−５シクロアルキルアルキル」又は「Ｃ４−６シクロアルキルアルキル」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭化水素上に単環式飽和炭化水素が結合する炭素原子数が４〜５又は４〜６の置換基を意味する。その具体例としては、「Ｃ４−５シクロアルキルアルキル」の場合は、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、１−シクロプロピルエチル、２−シクロプロピルエチル等が挙げられ、「Ｃ４−６シクロアルキルアルキル」の場合は、前記に加えて、１−シクロプロピルプロピル、２−シクロプロピルプロピル、１−シクロブチルエチル、２−シクロブチルエチル、３−シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル等が挙げられる。
【００４５】
「Ｃ１−３アルコキシ」又は「Ｃ１−４アルコキシ」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数が１〜３又は１〜４のアルコキシを意味する。その具体例としては、「Ｃ１−３アルコキシ」の場合は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等が挙げられ、「Ｃ１−４アルコキシ」の場合は、前記に加えて、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が挙げられる。
【００４６】
「ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ」又は「ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ」とは、炭素原子数が１〜３又は１〜４の直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基が同一又は異なって２つ置換されたアミノを意味する。その具体例として、「ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ」の場合には、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、エチルメチルアミノ等が挙げられ、「Ｃ１−４アルキルアミノ」の場合には、前記に加えて、ジブチルアミノ、ジイソブチルアミノ等が挙げられる。
【００４７】
「Ｃ１−３アルキルアミノ」又は「Ｃ１−４アルキルアミノ」とは、炭素原子数が１〜３又は１〜４の直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基で置換されたアミノを意味する。その具体例として、「Ｃ１−３アルキルアミノ」の場合には、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ等が挙げられ、「Ｃ１−４アルキルアミノ」の場合には、前記に加えて、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ等が挙げられる。
【００４８】
「Ｃ３−５シクロアルキルアミノ」又は「Ｃ３−６シクロアルキルアミノ」とは、炭素原子数が３〜５又は３〜６の単環式飽和炭化水素基で置換されたアミノを意味する。その具体例として、「Ｃ３−５シクロアルキル」の場合は、シクロプロピルアミノとシクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ等が挙げられ、「Ｃ３−６シクロアルキル」の場合は、前記に加えて、シクロへキシルアミノ等が挙げられる。
【００４９】
「Ｃ４−６シクロアルキルアルキルアミノ」とは、前記の「Ｃ４−６シクロアルキルアルキル」で置換されたアミノを意味する。その具体例として、シクロプロピルメチルアミノ、２−シクロプロピルエチルアミノ、３−シクロプロピルプロピルアミノ、シクロブチルメチルアミノ、２−シクロブチルエチルアミノ、シクロペンチルメチルアミノ等が挙げられる。
【００５０】
「フッ素原子で置換されたアルキル」としては、上記アルキルの１個ないし３個の置換可能な水素原子がフッ素原子で置換されたものを意味する。具体的には、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４−フルオロブチル、４，４，４−トリフルオロブチル等が挙げられる。フッ素原子で置換された以下の各置換基：シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルも同様である。
【００５１】
同様に、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ又はＣ１−４アルコキシで置換されたアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルは、それぞれ１個ないし３個の置換可能な水素原子がヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ又はＣ１−４アルコキシで置換されたアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルをいう。その他の置換される各置換基の具体例も同様に例示できる。
【００５２】
「４〜７員の飽和含窒素へテロ環」又は「４〜８員の飽和含窒素へテロ環」とは、炭素原子以外に１個又は２個の窒素原子を含む４〜７又は４〜８個の原子で構成される飽和環（ここにおいて、該飽和環はさらに１個の炭素原子が酸素原子又は硫黄原子で置換されていてもよい。）を意味する。具体例としては、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、ホモピペラジン環、モルホリン環、チオモルホリン環、アゼチジン環等が挙げられる。これらのうち、好ましいものはピペラジン環、モルホリン環、アゼチジン環であり、更に好ましいものはピペラジン環である。
【００５３】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
【００５４】
本発明の化合物の具体例として、後記実施例の化合物に加えて、その製薬学的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物が挙げられる。
【００５５】
なお、本明細書において記載の簡略化のために、次に挙げる略号を用いることもある。Ｍｅ：メチル、ｔ−：ｔｅｒｔ−、ｎ−：ノルマル、Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、Ｔｆ：トリフルオロメタンスルホニル、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＥ：エチレングリコールジメチルエーテル、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
【００５６】
［製造法１］
Ｒ４が塩素原子である式（Ｉ）の化合物［下記式（Ｉａ）の化合物］は、下記製造法に
より製造することができる。
【００５７】
【化７】
2010173960.tif 000008
【００５８】
（式中、環Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は項１の定義に同じであり、Ｒ５１は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−４アルキルを表し、ＡｌｋはＣ１−３アルキルを表す。）
［工程１］：化合物（ＩＩ）を無溶媒下又は不活性溶媒中でクロル化剤と反応させると、化合物（ＩＩＩ）が得られる。
【００５９】
工程１で用いられるクロル化剤の具体例としては、五塩化リン、三塩化リン、オキシ塩化リン、塩化チオニル、オキサリルクロリド、塩化水素等が挙げられる。不活性溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばトルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、ジクロロメタン、クロロホルム等が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常０〜２００℃、好ましくは６０〜１５０℃である。
【００６０】
［工程２］：化合物（ＩＩＩ）と各種アミン（Ｒ2−ＮＨ−Ｒ3）を、塩基存在下又は非存在下、適当な溶媒中で反応させると化合物（Ｉａ）を製造することができる。Ｒ2及びＲ3が水素原子である化合物（Ｉａ）は、本工程において各種アミンの代わりにヘキサメチルジシラザンを用いる反応から得られる反応生成物を酸や塩基などを用いて処理すること（トリメチルシリル基の脱離反応）によって製造される。
【００６１】
工程２で用いられる塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド等のアルコキシアルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属又はピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が挙げられる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばトルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ等が挙げられる。なお、各種アミン（Ｒ２−ＮＨ−Ｒ３）は、塩酸塩等の酸付加塩の形で使用され、反応系中で遊離塩基を生成させてもよい。また、過剰量の当該アミンを塩基として働かせることができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−２０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃である。
【００６２】
また、Ｒ２及びＲ３が水素原子である化合物（Ｉａ）の製造におけるトリメチルシリル基の脱離反応は、適当な反応条件のもと行うことができる。例えば、この反応は適当な溶媒中で酸性条件下に水或いはアルコールを接触させることにより行われる。使用される試薬の具体例としては、メタノール、希塩酸、トシル酸／メタノール、酢酸／水、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常０〜１５０℃、好ましくは２０〜１００℃である。
【００６３】
［製造法２］
Ｒ４が水素原子、臭素原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル又はＣ４−６シクロアルキルアルキルである式（Ｉ）の化合物［下記式（Ｉｂ）の化合物］は、化合物（ＩＶ）から下記製造法により製造することができる。
【００６４】
【化８】
2010173960.tif 000009
【００６５】
（式中、環Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は項１の定義に同じであり、Ｒ４１は水素原子、臭素原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル又はＣ４−６シクロアルキルアルキルを表し、Ｒ５１は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−４アルキルを表し、ＡｌｋはＣ１−３アルキルを表す。）
【００６６】
［工程１］：化合物（ＩＶ）を加水分解すると、化合物（Ｖ）が得られる。
【００６７】
工程１の加水分解反応は、常法に従って行うことができる。例えば、この反応は適当な溶媒中で酸性又は塩基性条件下に化合物（ＩＶ）と水とを接触させることにより行われる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ又はメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類及び水等が挙げられ、単独或いは混合媒媒として使用することができる。使用される酸の具体例としては、塩酸、硫酸等の鉱酸が挙げられる。また、使用される塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属、ｔ−ブトキシカリウム等のアルコキシアルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム等の炭酸アルカリ金属が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常０〜１５０℃、好ましくは２０〜１００℃である。
【００６８】
［工程２］：化合物（Ｖ）をアミド化すると、化合物（Ｉｂ）が得られる。
【００６９】
化合物（Ｖ）のアミド化反応は、常法に従って行うことができる。例えば、化合物（Ｖ）を反応性誘導体（例えば、低級アルキルエステル、活性エステル、酸無水物、酸ハライド等）に変換し、続いて各種アミンと反応させると化合物（Ｉｂ）が得られる。活性エステルの具体例としては、ｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、ペンタフルオロフェニルエステル等が挙げられる。酸無水物の具体例としては、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル、イソ吉草酸、ピバリン酸等との混合酸無水物が挙げられる。
【００７０】
また、化合物（Ｉｂ）は、化合物（Ｖ）と各種アミンとを縮合剤の存在下で反応させることによっても製造される。縮合剤の具体例としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  １塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボジイミダゾール、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム−ヘキサフルオロホスファート等が挙げられる。これらの縮合剤は単独で、又は、これら縮合剤と、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール等のペプチド合成試薬とを組み合わせて用いることができる。
【００７１】
化合物（Ｖ）と各種アミンとの反応は、溶媒中又は無溶媒下に行われる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばトルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ等が挙げられ、単独或いは混合溶媒として使用することができる。なお、使用される各種アミンは、塩酸塩等の酸付加塩の形で使用され、反応系中で遊離塩基を生成させてもよい。本反応は通常塩基の存在下で行われることもあり、使用される塩基の具体例としては、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、又は、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類等により異なるが、通常、約−３０℃〜約１５０℃、好ましくは約−１０℃〜約７０℃である。
【００７２】
［製造法３］
Ｒ４が水素原子である式（Ｉ）の化合物［下記式（Ｉｃ）の化合物］は、下記反応式で示すとおり、前記の製造法１で製造される化合物（Ｉａ）の脱クロル化によっても製造される。
【００７３】
【化９】
2010173960.tif 000010
【００７４】
（式中、環Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は項１の定義に同じであり、Ｒ５１は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−４アルキルを表す。）
【００７５】
脱クロル化の方法としては、例えば塩基存在下での接触還元が挙げられる。接触還元に使用される触媒の具体例としては、パラジウム、白金、ニッケル、ロジウム、ルテニウム等が挙げられる。塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド等のアルコキシアルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属又はピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が挙げられる。また原料に対する塩基の等量数は、０．５〜４等量、好ましくは０．８〜１．２等量である。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えば酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル又はメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール類及び水等が挙げられ、単独或いは混合溶媒として使用することができる。反応における反応容器内の圧力は、１〜１０ａｔｍ、好ましくは１〜５ａｔｍであり、反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−１０〜１２０℃、好ましくは１０〜５０℃である。
【００７６】
［製造法４］
Ｒ４がフッ素原子又はヨウ素原子である式（Ｉ）の化合物［下記式（Ｉｄ）の化合物］は、化合物（ＶＩ）から下記製造法により製造することができる。
【００７７】
【化１０】
2010173960.tif 000011
【００７８】
（式中、環Ａｒ及びＲ１は項１の定義に同じであり、Ｒ４２はフッ素原子、又はヨウ素原子を表し、Ｒ５１は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−４アルキルを表す。）
【００７９】
［工程１］：化合物（ＶＩ）を不活性溶媒中でハロゲン化アルカリ金属塩（例えば、フッ化カリウム等）と反応させると、化合物（ＶＩＩ）が得られる。
【００８０】
工程１の置換反応に用いられる不活性溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばトルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ等が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常０〜２００℃、好ましくは８０〜１８０℃である。
【００８１】
［工程２］：化合物（ＶＩＩ）を加水分解することで、化合物（Ｉｄ）を製造することができる。
【００８２】
工程２の加水分解反応は、適当な反応条件のもと行うことができる。例えば、この反応は適当な溶媒中で酸性又は塩基性条件下に化合物（ＶＩＩ）と水とを接触させることにより行われる。使用される試薬の具体例としては、濃硫酸、３５％塩酸、ポリリン酸、飽和塩化水素／ギ酸溶液、飽和塩化水素／イソプロパノール溶液、水酸化ナトリウム／ｔ−ブタノール溶液、水酸化ナトリウム／ＤＭＳＯ溶液、塩基性イオン交換樹脂、アルカリ性過酸化水素等が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常０〜１５０℃、好ましくは２０〜１００℃である。
【００８３】
［製造法５］
Ｒ５が、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキルアミノ、Ｃ４−６シクロアルキルアルキルアミノ又はアミノである式（Ｉ）の化合物［下記式（Ｉｅ）及び（Ｉｇ）の化合物］は、Ｒ５が臭素原子である式（Ｉａ）〜（Ｉｄ）の化合物［下記式（Ｉａａ）の化合物］から下記製造法により製造することができる。
【００８４】
【化１１】
2010173960.tif 000012
【００８５】
（式中、環Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は項１の定義に同じであり、Ｒ６はＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ４−６シクロアルキルアルキル又は水素原子を表し、Ｒ７はＣ１−４アルキル又は水素原子を表し、ＰＧはアミノ基の保護基を表す。但し、Ｒ７がＣ１−４アルキルのとき、Ｒ６はＣ１−４アルキルである。）
【００８６】
［工程１］：化合物（Ｉｅ）及び（Ｉｆ）は、適当な溶媒中で、化合物（Ｉａａ）と各種アルキルアミン又はＮ−保護アルキルアミンを、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムに代表されるパラジウム触媒等の遷移金属触媒下、カップリング反応を行うことで得られる。
【００８７】
工程１で用いられる各種アルキルアミン及びＮ−保護アルキルアミン（例えば、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミンなど）は、市販されているか、或いは市販試薬から公知の方法に従って調整される。これらカップリング反応においては、上記試薬の他に炭酸アルカリ金属(例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等)やリン酸カリウム等の無機塩基、或いはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、さらには塩化リチウム等の無機塩共存下で行う場合もある。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、例えばトルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ又はメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール類及び水等が挙げられ、単独或いは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常０〜２００℃、好ましくは６０〜１５０℃である。
【００８８】
［工程２］：化合物（Ｉｆ）を脱保護すると、化合物（Ｉｇ）が得られる。
【００８９】
工程２の脱保護反応は、常法に従って行うことができる。例えば、この反応は適当な溶媒中で酸性又は塩基性条件下に化合物（Ｉｆ）と水とを接触させることにより行われる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ又はメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類及び水等が挙げられ、単独或いは混合溶媒として使用することができる。使用される酸の具体例としては、塩酸、硫酸及びフッ化水素酸等の鉱酸及びトリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸及びp−トルエンスルホン酸等の有機酸が挙げられる。また、使用される塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属、ｔ−ブトキシカリウム等のアルコキシアルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム等の炭酸アルカリが挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常０〜１５０℃、好ましくは２０〜１００℃である。
【００９０】
上記製造法１〜５で製造される式（Ｉ）の化合物は、クロマトグラフィー、再結晶等通常の化学操作により単離・精製することができる。
【００９１】
次に、上記製造法１〜５で用いられる原料化合物は下記の方法により製造することができる。
【００９２】
前記製造法１で用いられる化合物（ＩＩ）は、下記反応式で示すとおり、化合物（ＶＩＩＩ）と各種アルキルハライドと塩基存在下、適当な溶媒中で反応させることにより製造することができる。
【００９３】
【化１２】
2010173960.tif 000013
【００９４】
（式中、環Ａｒ及びＲ１は項１の定義に同じであり、Ｒ５１は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−４アルキルを表し、Ｘはハロゲン原子を表し、ＡｌｋはＣ１−３アルキルを表す。）
【００９５】
使用される塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド等のアルコキシアルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属又はピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が挙げられる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばトルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ又はメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール類が挙げられる。反応温度は、使用される原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−１０〜１２０℃、好ましくは１０〜１００℃である。
【００９６】
化合物（ＶＩＩＩ）は、市販されているか、或いは J. Org. Chem., 39, 1554 (1974) に記載の方法、米国特許第４，０５７，５５５号明細書に記載の方法、欧州特許０，００１，１１３号明細書に記載の方法及びこれらの方法に準じた方法で製造される。なお、エチル  ４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシレート  １，１−ジオキシドは、市販品として入手可能である。
【００９７】
また、前記製造法１で用いられる化合物（ＩＩ）は、下記反応式で示す方法により製造することもできる。
【００９８】
【化１３】
2010173960.tif 000014
【００９９】
（式中、環Ａｒ及びＲ１は項１の定義に同じであり、Ｒ５１は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−４アルキルを表し、Ａｌｋ及びＡｌｋ’はＣ１−３アルキルを表す。）
【０１００】
［工程１］：化合物（ＩＸ）と各種アルキル  Ｎ−置換グリシネート（Ｒ１−ＮＨＣＨ２ＣＯＯ−Ａｌｋ’）を、塩基存在下又は非存在下、適当な溶媒中で反応させると化合物（Ｘ）を製造することができる。
【０１０１】
工程１で用いられる塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド等のアルコキシアルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属又はピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が挙げられる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばトルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ等が挙げられる。なお、各種アルキル  Ｎ−置換グリシネート（Ｒ１−ＮＨＣＨ２ＣＯＯ−Ａｌｋ’）は、塩酸塩等の酸付加塩の形で使用され、反応系中で遊離塩基を生成させてもよい。また、過剰量の当該アミンを塩基として働かせることができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−２０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃である。
【０１０２】
［工程２］：化合物（Ｘ）を環化させると化合物（ＩＩ）が得られる。
【０１０３】
工程２の環化反応は、常法に従って行われる。例えば、この反応は適当な溶媒中でルイス酸又は塩基性条件下に化合物（Ｘ）を反応させることにより行われる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＤＭＥ、ｎ−ヘキサン、ジクロロメタン、アセトニトリル又はＤＭＦが挙げられ、単独或いは混合溶媒として使用することができる。使用されるルイス酸の例としては、四塩化チタン、チタニウムイソプロポキシド、ボロントリフルオリドが挙げられる。また、塩基の具体例としては、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等やリチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド等のアルコキシアルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属又はピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1−エチルピペリジン等の有機塩基が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−７８〜１５０℃、好ましくは−７８〜５０℃である。
【０１０４】
化合物（ＩＸ）はJ. Heterocyclic. Chem. 41, 435（2004)に記載の方法或いはこれに準じた方法により製造される。
【０１０５】
前記製造法２で用いられるＲ４１が水素原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル又はＣ４−６シクロアルキルアルキルである化合物（ＩＶ）［下記式（ＩＶ−１）の化合物］は、下記反応式で示す方法により製造することができる。
【０１０６】
【化１４】
2010173960.tif 000015
【０１０７】
（式中、環Ａｒ及びＲ１は項１の定義に同じであり、Ｒ４１１は水素原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル又はＣ４−６シクロアルキルアルキルを表し、Ｒ５１は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−４アルキルを表し、ＡｌｋはＣ１−３アルキルを表す。）
【０１０８】
［工程１］：化合物（ＸＩ）は、例えば、化合物（ＩＩ）とトリフルオロメタンスルホン酸無水物とを塩基存在下、不活性溶媒中で反応させることにより製造される。
【０１０９】
使用される塩基の具体例としては、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド等のアルコキシアルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属又はピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が挙げられる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばトルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル等が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−１０〜１２０℃、好ましくは１０〜１００℃である。
【０１１０】
［工程２］：化合物（ＩＶ−１）は、化合物（ＸＩ）を各種アルキルボロン酸［Ｒ４１１Ｂ（ＯＨ）２］やトリメチルボロキシン等のホウ素試薬、或いはテトラメチルスズやトリメチルアルミニウム、メチルマグネシウムブロミド、メチルジンククロリド等のアルキル金属試薬等又は、トリアルキルシリルヒドリド等の還元剤を、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムに代表されるパラジウム触媒等の遷移金属触媒下、クロスカップリング反応又は還元を行うことにより製造される。
【０１１１】
化合物（ＩＶ−１）は、適当な溶媒中で、化合物（ＸＩ）及びこれらカップリング試薬による反応においては、上記試薬の他に炭酸アルカリ金属(例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等)やリン酸カリウム等の無機塩基、或いはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、さらには塩化リチウム等の無機塩共存下で行う場合もある。
【０１１２】
工程２で用いられる各種ホウ素試薬、或いはアルキル金属試薬は、市販されているか、或いは市販試薬から公知の方法に従って調整される。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、例えばトルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ又はメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール類及び水等が挙げられ、単独或いは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常０〜２００℃、好ましくは６０〜１５０℃である。
【０１１３】
前記製造法２で用いられるＲ４１が臭素原子又はヨウ素原子である化合物（ＩＶ）［下記式（ＩＶ−３）の化合物］は、Ｒ４１が水素原子である化合物（ＩＶ）［下記式（ＩＶ−２）の化合物］から下記反応式で示す方法により製造することができる。
【０１１４】
【化１５】
2010173960.tif 000016
【０１１５】
（式中、環Ａｒ及びＲ１は項１の定義に同じであり、Ｒ４１２は臭素原子又はヨウ素原子を表し、Ｒ５１は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−４アルキルを表し、ＡｌｋはＣ１−３アルキルを表す。）
【０１１６】
化合物（ＩＶ−３）は、適当な溶媒中で、化合物（ＩＶ−２）及び臭素化試薬（例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミド等）又はヨウ素化試薬（例えば、ヨウ素、Ｎ−ヨードスクシンイミド等）による反応において製造することができる。
【０１１７】
用いられる各種臭素化試薬又はヨウ素化試薬は、市販されているか、或いは市販試薬から公知の方法に従って調整される。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、例えばトルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ又はメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール類及び水等が挙げられ、単独或いは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常０〜２００℃、好ましくは６０〜１５０℃である。
【０１１８】
前記製造法４で用いられる化合物（ＶＩ）は、下記反応式で示すとおり、化合物（ＸＩＩ）を無溶媒下又は不活性溶媒中でクロル化剤と反応させ、クロル化反応及び脱水反応を同時に進行させることにより製造される。
【０１１９】
【化１６】
2010173960.tif 000017
【０１２０】
（式中、環Ａｒ及びＲ１は項１の定義に同じであり、Ｒ５１は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−４アルキルを表す。）
【０１２１】
クロル化及び脱水反応に用いられる試薬の具体例としては、五塩化リン、三塩化リン、オキシ塩化リン、塩化チオニル等が挙げられる。不活性溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばトルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、ジクロロメタン、クロロホルム等が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常０〜２００℃、好ましくは１０〜１５０℃である。
【０１２２】
化合物（ＸＩＩ）はJ. Org. Chem. 39, 1554 （1974)に記載の方法に準じて製造される。
【０１２３】
各種アミン（Ｒ２−ＮＨ−Ｒ３）は、市販されているか、或いは市販試薬から公知の方法に従って調整される。
【０１２４】
本発明の化合物は、後述のとおり、抗てんかん薬として有用である。本発明の化合物の投与経路としては、経口投与、非経口投与又は直腸内投与のいずれでもよく、その一日投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・年齢等により異なる。例えば、経口投与の場合は、通常、ヒト又は哺乳動物１ｋｇ体重当たり約０．０１〜１０００ｍｇ、さらに好ましくは約０．１〜５００ｍｇを１〜数回に分けて投与することができる。静注等の非経口投与の場合は、通常、例えば、ヒト又は哺乳動物１ｋｇ体重当たり約０．０１ｍｇ〜３００ｍｇ、さらに好ましくは約１ｍｇ〜１００ｍｇを投与することができる。
【０１２５】
本発明の化合物は、上記のごとき医薬用途に使用する場合、通常、製剤用担体と混合して調製された製剤の形で投与される。製剤用担体としては、製剤分野において常用され、かつ本発明の化合物と反応しない無毒性の物質が用いられる。具体的には、例えばクエン酸、グルタミン酸、グリシン、乳糖、イノシトール、ブドウ糖、マンニトール、デキストラン、ソルビトール、シクロデキストリン、デンプン、部分アルファー化デンプン、白糖、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルデンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、イオン交換樹脂、メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、トラガント、ベントナイト、ビーガム、カルボキシビニルポリマー、酸化チタン、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン、脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノリン、グリセロゼラチン、ポリソルベート、マクロゴール、植物油、ロウ、プロピレングリコール、エタノール、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩酸、水等が挙げられる。
【０１２６】
剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、注射剤、坐剤、点眼剤、軟膏剤、塗布剤、貼付剤、吸入剤等が挙げられる。これらの製剤は常法に従って調製することができる。なお、液体製剤にあっては、用時、水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁する形であってもよい。また、錠剤及び顆粒剤は周知の方法でコーティングしてもよい。さらに、これらの製剤は治療上価値ある他の成分を含有してもよい。
【実施例】
【０１２７】
以下に参考例、実施例及び試験例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。なお、化合物の同定は元素分析値、マス・スペクトル、ＩＲスペクトル、ＮＭＲスペクトル、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等により行った。
【０１２８】
明細書の記載を簡略化するために実施例及び実施例中の表において以下に示すような略号を用いることもある。
【０１２９】
ＮＭＲに用いられる記号としては、ｓは一重線、ｄは二重線、ｔは三重線、ｑは四重線、ｍは多重線、及びｂｒはなだらかを意味する。
参考例１：
【０１３０】
【化１７】
2010173960.tif 000018
【０１３１】
エチル  ４−ヒドロキシ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシレート  １，１−ジオキシド５．００ｇのＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液に、ナトリウムエトキシド１．２６ｇ及びヨウ化エチル１．４９ｍｌを添加し、室温で６０時間攪拌した。反応混合物を水１００ｍｌに加え、酢酸エチル１５０ｍｌで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−へキサン−酢酸エチル（４：１）で溶出・精製し、エチル  ２−エチル−４−ヒドロキシ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシレート  １，１−ジオキシド５．２５ｇを粗結晶として得た。
【０１３２】
1H-NMR (CDCl3)δ：0.83 (t, 3H), 1.42 (t, 3H), 3.59 (q, 2H), 4.41 (q, 2H), 7.68-7.74 (m, 2H), 7.84-7.87 (m, 1H), 8.03-8.06 (m, 1H), 12.25 (s, 1H). 
【０１３３】
参考例２−４：
対応する原料化合物を用い、参考例１に記載の方法と同様に反応・処理して表１に示す化合物を得た。
【０１３４】
【表１】
2010173960.tif 000019
【０１３５】
参考例５：
【０１３６】
【化１８】
2010173960.tif 000020
【０１３７】
［工程１］：エチル  N−メチルグリシネート塩酸塩８．２８ｇのジクロロメタン（１５０ｍｌ）懸濁液に氷冷下でトリエチルアミン３７．５ｍｌを加えた。反応混合物にJ. Heterocyclic. Chem. 41, 435 (2004) に記載の方法に準じて製造したメチル  ３−クロロ−２−（クロロスルホニル）ベンゾエート１４．５ｇを加え、室温で４時間攪拌後、１０％クエン酸水溶液１００ｍｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（２：１）で溶出・精製し、メチル  ３−クロロ−２−[（２−エトキシ−２−オキソエチル）（メチル）スルファモイル]ベンゾエート１３．６ｇを油状物として得た。
【０１３８】
［工程２］：窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン１２．０ｍｌをＴＨＦ１００ｍｌに溶解し、−７８℃冷却下でｎ−ブチルリチウム（２．６７ｍｏｌ／ｌ  ヘキサン溶液）３２．０ｍｌを加え、０℃で３０分間攪拌後、再度−７８℃に冷却した。反応混合物に上記で得られたメチル  ３−クロロ−２−[（２−エトキシ−２−オキソエチル）（メチル）スルファモイル]ベンゾエート１３．６ｇのＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液を４０分かけて滴下し、−７８℃で４．５時間攪拌した。反応混合物を０℃に昇温し、１０％クエン酸水溶液５０ｍｌを加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（２：１）で精製し、エチル  ８−クロロ−４―ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシレート  １，１−ジオキシド３．４４ｇを粗結晶として得た。
【０１３９】
1H-NMR (CDCl3)δ：1.43 (t, 3H), 3.05 (s, 3H), 4.42 (q, 2H), 7.59-7.70 (m, 2H), 7.96-7.99 (m, 1H), 12.1 (s, 1H).
【０１４０】
参考例６−９：  
対応する原料化合物を用い、参考例５に記載の方法と同様に反応・処理して表２に示す化合物を得た。
【０１４１】
【表２】
2010173960.tif 000021
【０１４２】
参考例１０：
【０１４３】
【化１９】
2010173960.tif 000022
【０１４４】
エチル  ４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシレート  １，１−ジオキシド１０．０ｇの無水ジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液に、氷冷下でピリジン８．６ｍｌ及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物７．１ｍｌを加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を１０％クエン酸水溶液５０ｍｌ及び飽和食塩水５０ｍｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（４：１）で溶出・精製し、エチル  ２−メチル−４−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシレート  １，１−ジオキシド１４．３ｇを粗結晶として得た。
【０１４５】
1H-NMR (CDCl3)δ：1.44 (t, 3H), 3.22 (s, 3H), 4.46 (q, 2H), 7.71-7.85 (m, 3H), 7.91-7.93 (m, 1H).
【０１４６】
参考例１１−１５：
対応する原料化合物を用い、参考例１０に記載の方法と同様に反応・処理して表３に示す化合物を得た。
【０１４７】
【表３】
2010173960.tif 000023
【０１４８】
参考例１６：
【０１４９】
【化２０】
2010173960.tif 000024
【０１５０】
参考例１０で得られたエチル  ２−メチル−４−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシレート  １，１−ジオキシド１９．６ｇのＤＭＦ（２００ｍｌ）溶液に、トリフェニルホスフィン４．９５ｇ、トリエチルシラン７．５ｍｌ及び酢酸パラジウム（ＩＩ）１．０６ｇを加え、アルゴン雰囲気下７０℃で終夜攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧留去し、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（４：１）で溶出・精製し、エチル  ２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシレート
１，１−ジオキシド９．６６ｇを粗結晶として得た。
【０１５１】
1H-NMR (CDCl3)δ：1.42 (t, 3H), 3.26 (s, 3H), 4.39 (q, 2H), 7.55-7.57 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.62-7.69 (m, 2H), 7.91-7.93 (m, 1H).
【０１５２】
参考例１７−２１：
対応する原料化合物を用い、参考例１６に記載の方法と同様に反応・処理して表４に示す化合物を得た。
【０１５３】
【表４】
2010173960.tif 000025
【０１５４】
参考例２２：
【０１５５】
【化２１】
2010173960.tif 000026
【０１５６】
参考例１０で得られたエチル  ２−メチル−４−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシレート  １，１−ジオキシド１．００ｇのＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、メチルボロン酸０．２２ｇ、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム０．２８ｇ及び２ｍｏｌ／ｌ炭酸ナトリウム水溶液２ｍｌを加え、窒素雰囲気下で１８時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、水２０ｍｌを加え、酢酸エチル６０ｍｌで抽出した。抽出液を飽和食塩水３０ｍｌで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（４：１）で溶出・精製し、エチル  ２，４−ジメチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシレート  １，１−ジオキシド５８４ｍｇを油状物として得た。
【０１５７】
1H-NMR (CDCl3)δ：1.42 (t, 3H), 2.53 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 4.40 (q, 2H), 7.60-7.73 (m, 3H), 7.88-7.91 (m, 1H).
【０１５８】
参考例２３及び２４：
対応する原料化合物を用い、参考例２２に記載の方法と同様に反応・処理して表５に示す化合物を得た。
【０１５９】
【表５】
2010173960.tif 000027
【０１６０】
参考例２５：
【０１６１】
【化２２】
2010173960.tif 000028
【０１６２】
参考例１６で得られたエチル  ２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシレート  １，１−ジオキシド４．００ｇのＤＭＦ（２００ｍｌ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド７．９９ｇを加え、窒素雰囲気下７０℃で終夜攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（３：１）で溶出・精製し、エチル  ４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシレート  １，１−ジオキシド４．０４ｇを粗結晶として得た。
【０１６３】
1H-NMR (CDCl3)δ：1.44 (t, 3H), 3.21 (s, 3H), 4.46 (q, 2H), 7.61-7.67 (m, 1H), 7.70-7.76 (m, 1H), 7.86-7.89 (m, 1H), 7.98-8.02 (m, 1H).
【０１６４】
参考例２６：
【０１６５】
【化２３】
2010173960.tif 000029
【０１６６】
参考例１７で得られたエチル  ２−プロピル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシレート  １，１−ジオキシド３．４６ｇのＴＨＦ−水（１：１、４０ｍｌ）溶液に、水酸化リチウム・１水和物０．７４ｇの水（４０ｍｌ）溶液及びメタノール４０ｍｌを加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に、ＡＭＢＥＲＬＩＴＥ（登録商標）ＩＲ−１２０  ＰＬＵＳ  （Ｈ）を加え、溶液をｐＨ４とした後、濾過し濾液を濃縮し、有機溶媒を留去した。析出した結晶をろ取し、２−プロピル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボン酸  １，１−ジオキシド２．２８ｇを粗結晶として得た。
【０１６７】
1H-NMR (CDCl3)δ：0.60-0.68 (m, 3H), 1.33-1.43 (m, 2H), 2.86 (br, 1H), 3.80-3.93
(m, 2H), 7.55-7.76(m, 4H), 7.85-7.95 (m, 1H).
【０１６８】
参考例２７−３４：
対応する原料化合物を用い、参考例２６に記載の方法と同様に反応・処理して表６に示す化合物を得た。
【０１６９】
【表６】
2010173960.tif 000030
【０１７０】
参考例３５：
【０１７１】
【化２４】
2010173960.tif 000031
【０１７２】
J. Org. Chem. 39, 1554 (1974)に記載の方法に準じて製造した４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド６．６ｇ及び五塩化リン１０．８ｇの混合物を、１１０℃で３時間加熱した。反応混合物をクロロホルム１００ｍｌに溶解し、該クロロホルム溶液を氷水１００ｍｌに加え、炭酸ナトリウムを徐々に加えてｐＨ８〜９とし、クロロホルム層を抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をエタノールで結晶化し、４−クロロ−３−シアノ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン  １，１−ジオキシド３．９２ｇを粗結晶で得た。
【０１７３】
1H-NMR (CDCl3)δ：3.44 (s, 3H), 7.75-7.84 (m, 2H), 7.95-7.99 (m, 2H).
【０１７４】
参考例３６：
【０１７５】
【化２５】
2010173960.tif 000032
【０１７６】
エチル  ４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシレート  １，１−ジオキシド２０．０ｇ及び五塩化リン２９．４ｇの混合物を、１３５℃で２時間攪拌した。反応混合物を冷却後、トルエン１０ｍｌで２回共沸し、４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボニルクロリド  １，１−ジオキシド２１．２ｇを粗結晶で得た。
【０１７７】
参考例３７：
【０１７８】
【化２６】
2010173960.tif 000033
【０１７９】
［工程1］：エチル  ６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシレート  １，１−ジオキシド４．５０ｇ及び五塩化リン６．８４ｇの混合物を、１３５℃で２時間攪拌した。反応混合物を冷却後、トルエン１０ｍｌで２回共沸し、４−クロロ−６−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボニルクロリド  １，１−ジオキシド４．６３ｇを粗結晶で得た。
【０１８０】
［工程２］：４−クロロ−６−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボニルクロリド  １，１−ジオキシド４．６３ｇのメタノール（５０ｍｌ）懸濁液に、トリエチルアミン６．２ｍｌを加え、室温で１３時間攪拌した。反応混合物に１０％クエン酸水溶液５０ｍｌを加え、酢酸エチル１００ｍｌで抽出した。抽出液を飽和食塩水５０ｍｌで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（３：１）で溶出・精製し、メチル  ４−クロロ−６−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシレート  １，１−ジオキシド２．６３ｇを結晶として得た。
【０１８１】
［工程３］：メチル  ４−クロロ−６−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシレート  １，１−ジオキシド２．６３ｇのＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液に、水酸化リチウム・１水和物１．０８ｇの水（１５ｍｌ）溶液及びメタノール１５ｍｌを加え、室温で１８時間攪拌した。反応混合物にＡＭＢＥＲＬＩＴＥ（登録商標）ＩＲ−１２０  ＰＬＵＳ  （Ｈ）を加え、溶液をｐＨ４とした後、濾過した。濾液を濃縮し、４−クロロ−６−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボン酸  １，１−ジオキシド２．５１ｇを結晶として得た。
【０１８２】
実施例１：
４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド
【０１８３】
【化２７】
2010173960.tif 000034
【０１８４】
参考例３６で得られた４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボニルクロリド  １，１−ジオキシド２１．０ｇの無水ジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液に、氷冷下でヘキサメチルジシラザン４４．８ｍｌの無水ジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合物を室温で終夜攪拌した後、メタノール２０ｍｌを加え、３０分間攪拌した後、５％硫酸水溶液で２回洗浄し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を含水エタノールから再結晶し、４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド６．５０ｇを結晶として得た。
【０１８５】
1H-NMR (DMSO-d6) δ：3.20 (s, 3H), 7.75-7.92 (m, 2H), 7.94 (s, 2H), 8.20 (br, 1H), 8.38 (br, 1H).
【０１８６】
実施例２−５：
対応する原料化合物を用いて参考例３６及び実施例１と同様に反応・処理し、表７に示す化合物を得た。
【０１８７】
【表７】
2010173960.tif 000035
【０１８８】
実施例６：
４−クロロ−Ｎ−エチル−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド
【０１８９】
【化２８】
2010173960.tif 000036
【０１９０】
参考例３６で得られた４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボニルクロリド  １，１−ジオキシド５．３０ｇのＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に、氷冷下で７０％エチルアミン水溶液１１．３ｍｌを滴下し、室温で２時間攪拌した。反応混合物に水５０ｍｌを加え、酢酸エチル１００ｍｌで抽出し、１０％クエン酸水溶液５０ｍｌで洗浄した。さらに、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をトルエンから再結晶し、４−クロロ−Ｎ−エチル−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド１．７０ｇを結晶として得た。
【０１９１】
1H-NMR (CDCl3)δ：1.28 (t, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.50 (q, 2H), 6.37 (br, 1H), 7.64-7.78 (m, 2H), 7.88-8.00 (m, 2H).
【０１９２】
実施例７−３７：
対応する原料化合物を用い、参考例３６及び実施例６と同様に反応・処理し、表８に示す化合物を得た。
【０１９３】
【表８】
2010173960.tif 000037
【０１９４】
【表９】
2010173960.tif 000038
【０１９５】
【表１０】
2010173960.tif 000039
【０１９６】
【表１１】
2010173960.tif 000040
【０１９７】
【表１２】
2010173960.tif 000041
【０１９８】
実施例３８：
４−クロロ−２−メチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン  １，１−ジオキシド  １塩酸塩
【０１９９】
【化２９】
2010173960.tif 000042
【０２００】
対応する原料を用いて実施例６と同様の方法で反応・処理し、４−クロロ−２−メチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン  １，１−ジオキシドを油状物として得た。該化合物２５０ｍｇを酢酸エチル５ｍｌに溶解し、４ｍｏｌ／ｌ塩化水素／酢酸エチル（５ｍｌ）溶液を加え、室温で７時間攪拌した後に、析出した結晶を濾取した。ジイソプロピルエーテル１０ｍｌで洗浄し、４−クロロ−２−メチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン  １，１−ジオキシド  １塩酸塩２６６ｍｇを結晶として得た。
【０２０１】
1H-NMR (DMSO-d6)δ：2.82 (s, 3H), 3.00-3.25 (m, 4H), 3.36 (s, 3H), 3.40-3.70 (m,2H), 3.92 (brs, 1H), 4.52 (brs, 1H), 7.78-7.86 (m, 1H), 7.90-8.00 (m, 3H), 11.0 (br s, 1H).
【０２０２】
元素分析：C15H19Cl2N3O3S(392.30): 計算値 C 45.92, H 4.88, N 10.71, S 8.17, Cl 18.07; 実測値 C 45.97, H 4.90, N 10.70, S 8.10, Cl 17.82.
【０２０３】
実施例３９：
Ｎ−エチル−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド
【０２０４】
【化３０】
2010173960.tif 000043
【０２０５】
実施例６で得られた４−クロロ−Ｎ−エチル−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド０．５１ｇのエタノール（２５ｍｌ）溶液に、２ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液０．８５ｍｌ及び１０％パラジウム−炭素５０ｍｇを加え、常圧で水素雰囲気下、接触還元に付し、１５時間室温で攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を含水エタノールより再結晶し、Ｎ−エチル−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド０．３９ｇを結晶として得た。
【０２０６】
1H-NMR (CDCl3)δ：1.27 (t, 3H), 2.96 (s, 3H), 3.48 (q, 2H), 6.63 (br, 1H), 7.51-7.69 (m, 5H).
【０２０７】
実施例４０−５７：
対応する原料化合物を用い、実施例３９と同様に反応・処理し、表９に示す化合物を得た。
【０２０８】
【表１３】
2010173960.tif 000044
【０２０９】
【表１４】
2010173960.tif 000045
【０２１０】
【表１５】
2010173960.tif 000046
【０２１１】
実施例５８：
２，４−ジメチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド
【０２１２】
【化３１】
2010173960.tif 000047
【０２１３】
参考例３０で得られた２，４−ジメチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボン酸  １，１−ジオキシド４７９ｍｇの無水ジクロロメタン（２０ｍｌ）懸濁液に、オキサリルクロリド１３０ｍｇを加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、トルエン１０ｍｌで共沸後、残渣を無水ＴＨＦ２０ｍｌに溶解し、ヘキサメチルジシラザン１．２ｍｌを加え、室温で５時間攪拌した。反応混合物にメタノール５ｍｌ及び１０％硫酸２０ｍｌを加え、酢酸エチル３０ｍｌで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を酢酸エチルから再結晶し、２，４−ジメチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド２８０ｍｇを結晶として得た。
【０２１４】
1H-NMR (CDCl3)δ：2.54 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 5.83 (br, 1H), 6.66 (br, 1H), 7.61-7.66 (m, 1H), 7.71-7.73 (m, 2H), 7.90-7.92 (m, 1H).
【０２１５】
実施例５９−６１：
対応する原料化合物を用い、実施例５８の方法と同様に反応・処理し、表１０に示す化合物を得た。
【０２１６】
【表１６】
2010173960.tif 000048
【０２１７】
実施例６２：
２，４−ジメチル−Ｎ−エチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド
【０２１８】
【化３２】
2010173960.tif 000049
【０２１９】
参考例３０で得られた２，４−ジメチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボン酸  １，１−ジオキシド４５０ｍｇのジクロロメタン（１５ｍｌ）懸濁液に、１ｍｏｌ／ｌ  オキサリルクロリド  ジクロロメタン溶液３．６ｍｌを加えた後、室温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮後、残渣をトルエンに懸濁させて共沸し、乾固させた。得られた粗結晶のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液に、７０％エチルアミン水溶液１．２ｍｌを加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後に、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。粗結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、２，４−ジメチル−Ｎ−エチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド３７８ｍｇを結晶として得た。
【０２２０】
1H-NMR (CDCl3)δ：1.26 (t, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 3.43-3.50 (m, 2H), 6.70 (br, 1H), 7.59-7.64 (m, 1H), 7.70-7.71 (m, 2H), 7.89-7.91 (d, 1H).
【０２２１】
実施例６３−７０：
対応する原料化合物を用い、実施例６２の方法と同様に反応・処理し、表１１に示す化合物を得た。
【０２２２】
【表１７】
2010173960.tif 000050
【０２２３】
【表１８】
2010173960.tif 000051
【０２２４】
実施例７１：
２，４−ジメチル−Ｎ−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド
【０２２５】
【化３３】
2010173960.tif 000052
【０２２６】
参考例３０で得られた２，４−ジメチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボン酸  １，１−ジオキシド４００ｍｇ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド）塩酸塩４８４ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール  一水和物３４１ｍｇ及びメチルアミン塩酸塩２１３ｍｇのＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．１０ｍｌを加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：１）で溶出・精製し、２，４−ジメチル−Ｎ−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド３３４ｍｇを結晶として得た。
【０２２７】
1H-NMR (CDCl3)δ：2.52 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.99 (d, 3H), 6.74 (br, 1H), 7.59-7.64 (m, 1H), 7.71-7.72 (m, 2H), 7.89-7.91(m, 1H).
【０２２８】
実施例７２−８３：
対応する原料化合物を用い、実施例７１の方法と同様に反応・処理し、表１２に示す化合物を得た。
【０２２９】
【表１９】
2010173960.tif 000053
【０２３０】
【表２０】
2010173960.tif 000054
【０２３１】
実施例８４：
４−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド
【０２３２】
【化３４】
2010173960.tif 000055
【０２３３】
［工程１］：参考例３５で得られた４−クロロ−３−シアノ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン  １，１−ジオキシド９５０ｍｇのＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、フッ化カリウム４３３ｍｇを加え、１５０℃で３．５時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水３０ｍｌを加え、酢酸エチル５０ｍｌで抽出した。抽出液を１０％硫酸水溶液３０ｍｌ及び飽和食塩水３０ｍｌで洗浄し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（２：１）で溶出・精製し、３−シアノ−４−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン  １，１−ジオキシド６７６ｍｇを粗結晶として得た。
【０２３４】
［工程２］：上記で得られた３−シアノ−４−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン  １，１−ジオキシド２２８ｍｇと９０％硫酸１０ｍｌの混合物を、９０℃で４時間攪拌した。反応混合物に氷水５０ｍｌを加え、２０分間攪拌後、析出した結晶を濾取した。水で洗浄し、４−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド１８２ｍｇを結晶として得た。
【０２３５】
1H-NMR (CDCl3)δ：3.00 (d, 3H), 7.82-7.94 (m, 4H), 7.98 (br, 1H), 8.06 (br, 1H).
【０２３６】
実施例８５：
４−クロロ−６−シクロプロピルアミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド  １，１−ジオキシド
【０２３７】
【化３５】
2010173960.tif 000056
【０２３８】
実施例３２で得られた６−ブロモ−４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド  １，１−ジオキシド４９４ｍｇ、ナトリウム ｔ−ブトキシド１２５ｍｇ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）１１．９ｍｇ及び(±)−２、２’−ビス−ジフェニルホスフィノ−１、１’−ビナフタレン１６．２ｍｇのトルエン（４．０ｍｌ）溶液に、シクロプロピルアミン０．１４ｍｌを加え、７．５時間８０℃で攪拌した。反応混合物を冷却後、ジエチルエーテル１００ｍｌを加え攪拌後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出・精製し、４−クロロ−６−シクロプロピルアミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド  １，１−ジオキシド２７６ｍｇを結晶として得た。
【０２３９】
1H-NMR（CDCl3）δ：0.56 (t, 2H), 0.85 (q, 2H), 2.50-2.52 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 4.73 (br, 1H), 6.87 (q, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.65 (d, 1H).
【０２４０】
実施例８６：
６−アミノ−４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド  １，１−ジオキシド  １塩酸塩
【０２４１】
【化３６】
2010173960.tif 000057
【０２４２】
［工程１］：実施例３２で得られた６−ブロモ−４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド  １，１−ジオキシド４１３ｍｇ、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミン１６１ｍｇ、炭酸セシウム４９８ｍｇ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム９．９１ｍｇ及び４，５−ビスジフェニルホスフィノ−９，９−ジメチルキサンテン９．４５ｍｇのジオキサン（３．０ｍｌ）溶液を、１００℃で１６．５時間攪拌した。反応混合物を冷却後、ジエチルエーテル１００ｍｌを加え攪拌後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出・精製し、６−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド  １，１−ジオキシド５４４ｍｇを結晶として得た。
【０２４３】
1H-NMR（CDCl3）δ：1.54 (s, 9H), 3.13 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 6.98 (br, 1H), 7.69 (q, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.83 (d, 1H).
【０２４４】
［工程２］：６−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド  １，１−ジオキシド５２９ｍｇの４Ｎ塩酸−ジオキサン（５．０ｍｌ）溶液を、室温で２時間攪拌した。反応混合液を濃縮後、得られた粗結晶をジエチルエーテルで洗浄し、６−アミノ−４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド  １，１−ジオキシド  １塩酸塩３１８ｍｇを結晶として得た。
【０２４５】
1H-NMR (DMSO-d6)δ：3.01 (s, 6H), 3.09 (s, 3H), 5.89 (br, 2H), 6.79 (q, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.55 (d, 1H).
【０２４６】
実施例８７：
７−アミノ−４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド  １，１−ジオキシド  １塩酸塩
【０２４７】
【化３７】
2010173960.tif 000058
【０２４８】
対応する原料化合物を用い、実施例８６に記載の方法と同様に反応・処理して化合物を得た。
【０２４９】
1H-NMR（DMSO-d6）δ：2.99 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 6.95-6.98 (m, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.53 (d, 1H)
【０２５０】
実施例８８：
４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−メチル−６−メチルアミノ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド  １，１−ジオキシド  １塩酸塩
【０２５１】
【化３８】
2010173960.tif 000059
【０２５２】
［工程１］：実施例３２で得られた６−ブロモ−４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド  １，１−ジオキシド３０５ｍｇ、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミン１３２ｍｇ、炭酸セシウム３８０ｍｇ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）８．００ｍｇ及び４，５−ビスジフェニルホスフィノ−９，９−ジメチルキサンテン７．０１ｍｇのジオキサン（２．０ｍｌ）溶液を、１００℃で１８時間攪拌した。反応混合物を冷却後、ジエチルエーテル１００ｍｌを加え攪拌後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出・精製し、６−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル）アミノ−４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド  １，１−ジオキシド３８１ｍｇを結晶として得た。
【０２５３】
1H-NMR（CDCl3）δ：1.49 (s, 9H), 3.14 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.34 (s, 3H),7.53 (q, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.83 (d, 1H).
【０２５４】
［工程２］：６−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル）アミノ−４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド  １，１−ジオキシド３０６ｍｇの４N塩酸−ジオキサン（３．０ｍｌ）溶液を、室温で2時間攪拌し、反応混合物を濃縮し、乾固させた。得られた粗結晶をジエチルエーテルで洗浄し、４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−メチル−６−メチルアミノ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド  １，１−ジオキシド  １塩酸塩２０７ｍｇを結晶として得た。
【０２５５】
1H-NMR (DMSO-d6)δ：2.77 (d, 3H), 3.01 (s, 6H), 3.10 (s, 3H), 6.78-6.80 (m, 2H), 6.90-6.95 (m, 1H), 7.60 (d, 1H).
【０２５６】
試験例
以下に、本発明の代表的化合物の薬理試験結果を示し、該化合物についての薬理作用を説明するが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。
【０２５７】
抗てんかん薬の評価には、一般的に最大電撃痙攣モデル（MES）評価、皮下注射ペンテトラゾールモデル（最小痙攣モデル、scPTZ）評価及びラット扁桃核キンドリングモデル評価が用いられる。これらのモデルにおいて抗痙攣作用を示す化合物は、臨床において抗てんかん薬として期待される。また、MES評価とscPTZ評価いずれにおいても抗痙攣作用を示す化合物は、部分発作及び全般発作に対して広い抗てんかんスペクトルを示すことが期待され、臨床上有用な治療薬となり得る。
【０２５８】
試験例１：最大電撃痙攣モデル（MES）評価
本試験は、薬物の抗痙攣作用を評価する試験である。この試験で用いる動物モデルは、全般性強直間代発作や二次性全般化部分発作の表現系である。Ｓｌｃ：ｄｄＹ系雄性マウス（一群３匹、体重２０〜３０ｇ）に被験化合物４００及び１００ｍｇ／ｋｇを経口投与し、１時間後に角膜より電気刺激（６０Ｈｚ，２５ｍＡ，０．２秒間）を与え、誘発される後肢の強直性伸展痙攣の発現抑制を観察した。なお、コントロールは０．５％トラガント液を投与した。結果を以下の表１３に示す。
【０２５９】
試験例２：皮下注射ペンテトラゾールモデル（最小痙攣モデル、scPTZ）評価
本試験は、試験例１と同様に薬物の抗痙攣作用を評価する試験である。この試験で用いる動物モデルは、試験例１の表現系とは異なり、全般性の欠神発作やミオクロニー発作の表現系である。Ｓｌｃ：ｄｄＹ系雄性マウス（一群３匹、体重２０〜３０ｇ）に被験化合物４００及び１００ｍｇ／ｋｇを経口投与し、１時間後にペンテトラゾール８５ｍｇ／ｋｇを皮下投与した。その後、３０分間における間代性痙攣の発現の有無を観察した。なお、コントロールは０．５％トラガント液を投与した。結果を以下の表１３に示す。
【０２６０】
【表２１】
2010173960.tif 000060
【０２６１】
【表２２】
2010173960.tif 000061
【０２６２】
【表２３】
2010173960.tif 000062
【０２６３】
表１３に示すように、本発明の化合物は経口投与で最大電撃痙攣モデル（MES）評価及び皮下注射ペンテトラゾールモデル（最小痙攣モデル、scPTZ）評価において抗痙攣作用を示した。実施例６、１０、２２、２８、４０、４４、４５、４７、４８、５６、７６、７９及び８６の化合物は、両評価において強い抗痙攣作用を示した。
【０２６４】
試験例３：ラット扁桃核キンドリングモデル評価
本試験は、薬物の抗痙攣作用を評価する試験である。この試験で用いる動物モデルは、焦点性の単純部分発作、複雑部分発作及び二次性全般化部分発作の臨床所見に類似する動物モデルとして、一般的に用いられる。Ｓｌｃ：Wistar系雄性ラット（体重１７０〜２２０ｇ）の大脳皮質、視床、扁桃核に慢性電極を留置し、術後１週間目より扁桃核へ１日１回、２週間前後にわたり電気刺激（５０Ｈｚ，４００μＡ，１秒）を与えた。刺激条件は、Loscherらの方法[Epilepsy Res., 40:63-77(2000)]に従った。また、Racineらの方法[Motor seizure. Electroenceph. Clin. Neurophysiol., 32:281-294(1972)]に基づいた発作重症度stage5の発作が連続１０回発現するまで刺激を継続し、モデルを完成させた。完成したモデルに、試験化合物を各々１００ｍｇ／ｋｇを経口投与し、投与１時間後に、発作が誘発される閾値刺激電流（発作閾値）、脳波上に認められる後発射の持続時間（後発射時間）及び発作重症度（stage score １〜５）を指標に評価した。発作閾値ならびに後発射時間は試験化合物投与前の各値に対する変化率で表した。なお、コントロールは０．５％トラガント液を投与した。結果を表１４に示す。
【０２６５】
【表２４】
2010173960.tif 000063
【０２６６】
表１４に示すように、実施例１、６、１３及び４０の化合物は１００ｍｇ／ｋｇの経口投与でラット扁桃核キンドリングモデルの指標に対して有効性を示した。
【産業上の利用可能性】
【０２６７】
以上で説明したように、本発明の化合物は、抗てんかん薬の評価モデルである最大電撃痙攣モデル（MES）評価、皮下注射ペンテトラゾールモデル（最小痙攣モデル、scPTZ）評価及びラット扁桃核キンドリングモデル評価において強い抗痙攣作用を示す。したがって、本発明の化合物は抗てんかん薬（例えば、単純部分発作、複雑部分発作及び意識消失を伴う持続的な二次性全般化発作を含む部分発作、欠神発作、ミオクロニー発作、間代発作、強直発作、強直間代発作、脱力発作、West症候群及びLennox-Gastaut症候群等の全般発作に対する予防薬及び／又は治療薬）として有用である。加えて、本発明の化合物は未だ薬物治療が奏功しない難治性てんかん発作に対する予防及び／又は治療薬としても期待される。