(57)【要約】【課題】微小物体を容易に検出することを可能とする。【解決手段】複数の光電変換素子１２がマトリクス状に配置されたフォトセンサ１１の直上に、検出対象物に付着する抗体の層を形成する。続いて、検出対象物を含む検査対象流体を抗体の層上に滴下する。影を作る光不透過性物質を検出対象物に付着させる。前記検査対象流体を照明する。照明された前記検査対象流体に含まれる前記検出対象物を前記フォトセンサ１１により撮像する。前記撮像工程により得られた画像から、検出対象物を判別する。【選択図】図７
2010038593.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数の光電変換素子がマトリクス状に配置されたフォトセンサの直上に、検出対象物を含む検査対象流体を配置する配置工程と、
前記フォトセンサ上の前記検査対象流体を照明する照明工程と、
照明された前記検査対象流体に含まれる前記検出対象物を前記フォトセンサにより撮像する撮像工程と、
を備える微小物体検出方法。
【請求項２】
前記撮像工程により得られた画像から、前記検出対象物を判別する工程を備える、ことを特徴とする請求項１に記載の微小物体検出方法。
【請求項３】
前記撮像工程は、前記フォトセンサ上の前記検出対象物に、光不透過性の物質を付着する工程を備える、ことを特徴とする請求項１又は２に記載の微小物体検出方法。
【請求項４】
前記光不透過性の物質は、金属コロイドまたは金属微粒子から構成される、ことを特徴とする請求項３に記載の微小物体検出方法。
【請求項５】
前記光不透過性の物質は、前記検出対象物を抗原とする抗体と金属コロイドまたは金属微粒子との結合体から構成されている、ことを特徴とする請求項４に記載の微小物体検出方法。  
【請求項６】
前記フォトセンサの光電変換面直上に、前記検出対象物を固定する固定層を形成する工程を更に備え、
前記撮像工程は、前記固定層に固定された前記検出対象物を撮像する工程から構成される、
ことを特徴とする請求項１乃至５のいずれか１項に記載の微小物体検出方法。  
【請求項７】
前記固定層は、シリコンと前記検出対象物を抗原とする抗体との結合体の層から構成され、
前記固定層を形成する工程は、前記結合体のシリコンを前記フォトセンサの光電変換面に固定する工程から構成されている、
ことを特徴とする請求項６に記載の微小物体検出方法。  
【請求項８】
前記フォトセンサを構成する前記光電変換素子の受光面のサイズ又は配置ピッチは、前記検出対象物のサイズと等しいかより小さい、
ことを特徴とする請求項１乃至７のいずれか１項に記載の微小物体検出方法。
【請求項９】
前記検出対象物は微生物であり、
前記配置工程実行前に、前記フォトセンサの光電変換面上に、シリコンと前記検出対象の微生物を抗原とする抗体との結合体の層を形成する工程と、
前記配置工程実行後前記照明工程実行前に、前記検出対象の微生物に対する抗体と該抗体に結合された前記光不透過性の物質を、前記結合体の層に固定された微生物に付加する工程と、
をさらに備える、ことを特徴とする請求項１に記載の微小物体検出方法。
【請求項１０】
複数の光電変換素子がマトリクス状に配置されたフォトセンサと、
前記フォトセンサの直上に、検出対象物を含む検査対象流体を供給する供給手段と、
前記検査対象流体を照明する照明手段と、
前記フォトセンサを構成する各光電変換素子の出力信号を処理する処理手段と、
を備える微小物体検出装置。
【請求項１１】
前記処理手段は、前記フォトセンサを構成する各光電変換素子の出力信号を処理し、照明された前記検査対象流体に含まれる前記検出対象物の像を判別することにより検出対象物を検出する、
ことを特徴とする請求項１０に記載の微小物体検出装置。
【請求項１２】
検出対象物に、光不透過性の物質を付着する手段を備える、ことを特徴とする請求項１１に記載の微小物体検出装置。
【請求項１３】
前記フォトセンサの光電変換面上に、前記検出対象物を固定する固定層を備える、ことを特徴とする請求項１１又は１２に記載の微小物体検出装置。  
【請求項１４】
前記フォトセンサの光電変換素子の素子ピッチは、前記検出対象物のサイズとほぼ同一又はより小さい、ことを特徴とする請求項１０乃至１３のいずれか１項に記載の微小物体検出装置。
【請求項１５】
前記フォトセンサと、前記供給手段と、前記照明手段とは、人間または動物が飲み込み可能にカプセル化されており、
前記処理手段は、前記カプセル内又は外部に配置され、前記フォトセンサの出力を通信により受信する、
ことを特徴とする請求項１０乃至１４のいずれか１項に記載の微小物体検出装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、比較的微小な物体をフォトセンサを用いて検出する方法と装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
腸内細菌は人間の消化管に数１００種類（５００種類以上とも）１００兆個ほど存在し、人間の健康維持に深く関与している。これら腸内細菌は体に良い働きをする善玉菌と悪影響を及ぼす悪玉菌の２種類に大別される。体内における腸内細菌の総数は決まっているため、善玉菌と悪玉菌の存在割合が人間の体調変化に影響していると言える。また、個々の腸内細菌と病気との因果関係についても研究が進んでおり、大腸ガンや動脈硬化などへ影響を及ぼす腸内細菌の存在が明らかになっている。ゆえに、体内の善玉菌と悪玉菌の存在割合や特定の種類の細菌の個数を簡便に検査することができれば、個人の健康管理(ヘルスケア)に非常に役立つと考えられる。
【０００３】
現在、このような検査は人間の糞便から腸内細菌を採取して行われている。腸内細菌の大きさは０．３μｍ〜５．０μｍ程度であるので、細菌の姿を見るためには高倍率の顕微鏡あるいは電子顕微鏡が必要になる。但し、腸内細菌の多くは偏性嫌気性菌であり大気に触れると死滅してしまうため、糞便から採取・培養して顕微鏡で確認できる種類は全体の一部である。ゆえに、近年では、糞便から抽出された腸内細菌のＤＮＡ解析が利用されている。このため、従来の腸内細菌の検査手法には大規模な装置が必要であり時間もかかる。
【０００４】
また、細菌以外の微小物体の検出にも顕微鏡を使用することは可能であるが、レンズ系が必要であり、装置が大型化してしまう。
【０００５】
細菌等の簡便な検査という課題に対して、非特許文献１は、ＣＭＯＳセンサにより、ルシフェラーゼの発光（生物発光）を検出することで、微生物を検知する技術を開示する。
【非特許文献１】Helmy Eltoukhy, Khaled Salama, "A 0.18-um CMOS Bioluminescence Detection Lab-on-Chip" IEEE JOURNAL OF SOLID-STATES, VOL. 41, NO.3, MARCH 2006.
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
非特許文献１に開示されているＣＭＯＳセンサは、発光するものでなければ検出することができない。また、生物発光は、発光強度が弱いため、検出が困難であると共に低解像度であり、高解像度化することができない。また、検体が流体であるため、検出対象物を安定して検出することが困難なことが多い。
【０００７】
同様の問題は、微生物に限らず、タンパク質等の物質、粒子など、任意の微小物体を検出する場合に同様に存在する。
【０００８】
本発明は、上述した事情に鑑みてなされたものであり、微小物体を容易に検出可能な検出方法と検出装置を提供することを目的とする。
また、本発明は、発光しない微小物体を検出可能な検出方法と検出装置を提供することを他の目的とする。
また、本発明は、微小物体を安定して検出可能な検出方法と検出装置を提供することを他の目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
上記目的を達成するため、本発明の第１の観点に係る微小物体検出方法は、
複数の光電変換素子がマトリクス状に配置されたフォトセンサの直上に、検出対象物を含む検査対象流体を配置する配置工程と、
前記フォトセンサ上の前記検査対象流体を照明する照明工程と、
照明された前記検査対象流体に含まれる前記検出対象物を前記フォトセンサにより撮像する撮像工程と、
を備える。
【００１０】
前記撮像工程により得られた画像から、前記検出対象物を判別する工程を配置してもよい。
前記撮像工程は、前記フォトセンサ上の前記検出対象物に、光不透過性（例えば、光吸収性、光反射性）の物質を付着する工程を備えてもよい。前記光不透過性の物質は、例えば、金コロイド等の金属コロイドや磁性ビーズ等の金属微粒子から構成される。
【００１１】
前記光不透過性の物質は、前記検出対象物を抗原とする抗体と金属コロイドとの結合体から構成されていてもよい。  
【００１２】
前記フォトセンサの光電変換面直上に、前記検出対象物を固定する固定層を形成する工程を配置し、前記撮像工程は、前記固定層に固定された前記検出対象物を撮像する工程から構成されるようにしてもよい。  
【００１３】
例えば、前記固定層は、シリコンと前記検出対象物を抗原とする抗体との結合体の層から構成される。この場合、前記固定層を形成する工程は、例えば、前記結合体のシリコンを前記フォトセンサの光電変換面に固定する工程から構成される。
【００１４】
前記フォトセンサを構成する前記光電変換素子の受光面のサイズ又は配置ピッチは、前記検出対象物のサイズと等しいかより小さいことが望ましい。
【００１５】
例えば、前記検出対象物は微生物であり、前記配置工程実行前に、前記フォトセンサの光電変換面上に、シリコンと前記検出対象の微生物を抗原とする抗体との結合体の層を形成する工程と、前記配置工程実行後前記照明工程実行前に、前記検出対象の微生物に対する抗体と該抗体に結合された前記光不透過性の物質を、前記結合体の層に固定された微生物に付加する工程と、をさらに備えてもよい。
【００１６】
本発明の第２の観点に係る微小物体検出装置は、
複数の光電変換素子がマトリクス状に配置されたフォトセンサと、
前記フォトセンサの直上に、検出対象物を含む検査対象流体を供給する供給手段と、
前記検査対象流体を照明する照明手段と、
前記フォトセンサを構成する各光電変換素子の出力信号を処理する処理手段と、
を備える。
【００１７】
前記処理手段は、例えば、前記フォトセンサを構成する各光電変換素子の出力信号を処理し、照明された前記検査対象流体に含まれる前記検出対象物の像を判別する。
検出対象物に、光不透過性（例えば、光反射性、光吸収性）の物質を付着する手段を配置してもよい。
【００１８】
前記フォトセンサの光電変換面上に、前記検出対象物を固定する固定層を備えてもよい。
【００１９】
前記フォトセンサの光電変換素子の素子ピッチは、前記検出対象物のサイズとほぼ同一又はより小さいことが望ましい。
【００２０】
例えば、前記フォトセンサと前記供給手段と前記照明手段とは、人間または動物が飲み込み可能にカプセル化されており、前記処理手段は、前記カプセル内又は外部に配置され、前記フォトセンサの出力を通信により受信する。
【発明の効果】
【００２１】
本発明の微小物体検出方法及び微小物体検出装置によれば、照明されている状態で撮像するので、フォトセンサの入射光を検出対象物の自発光と比較して大きくすることが可能である。従って、検出対象物の検出が容易であり、また、高解像度化が可能である。また、フォトセンサの直上に検査対象流体を配置するので、装置が大型化せずに済む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
以下、この発明の実施の形態に係る微小物体の検出方法と検出装置について、腸内の細菌を検出する場合を例に、図１０の手順図を参照しつつ説明する。
【００２３】
（１）  まず、フォトセンサ１１を用意する。フォトセンサ１１は、所謂ＣＭＯＳセンサから構成され、例えば、数ｍｍ×数ｍｍのチップサイズを有し、図１（ａ）に示すように、複数のフォトダイオード（光電変換素子）１２がマトリクス状に配置された構成を有する。
【００２４】
各フォトダイオード１２は、受光面（光電変換面）の受光光量に応じた電圧を生成する。
図１（ｂ）に示すように、フォトダイオード１２は、単結晶シリコン基板１３の表面領域にマトリクス状に形成され、表面がシリコン酸化膜等の光透過性の保護層１４により保護されている。なお、フォトセンサ１１上部にはレンズを設置しない。
【００２５】
フォトダイオード１２の配列のピッチ又は受光面のサイズは、検出対象の細菌の短径とほぼ等しいかより小さく形成されており、例えば、検出対象が、大腸菌（直径１ミクロン、長さ２ミクロン）や、黄色ブドウ球菌（直径１ミクロンの球体）の場合、１ミクロン以下に形成されている。
【００２６】
（２）  続いて、検出対象の細菌を抗原とする抗体を、フォトセンサ１１の保護層１４上に一様に定着させる（ステップＳ１１）。抗体は、細菌毎に異なるため、検出対象である細菌を抗原とする抗体を保護層１４上に定着させる。
【００２７】
一例として、広島大学黒田研究室で開発されたシリコン結合プロテイン(SBP)を使用可能である。ＳＢＰ（Ｓｉｌｉｃｏｎ  Ｍａｔｅｒｉａｌ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｐｒｏｔｅｉｎ）は、酸化ケイ素含有物質に特異的に結合するタンパク質であり、一例として、配列番号１，３，５，７，９，又は１１に示されるアミノ酸配列からなるタンパク質を挙げることができる。
【００２８】
ＳＢＰにより、対応する抗体をフォトセンサ１１の保護層１４に定着させるには、まず、ＳＢＰ１６を保護層１４に結合させる。具体的には、０．１Ｍ塩化ナトリウムを含む溶液中でＳｉＯ２から構成される保護層１４にＳＢＰ１６を結合させる。このためには、例えば、ＳＢＰ溶液中にフォトセンサ１１の保護層１４を浸漬する方法、保護層１４の表面にＳＢＰ溶液を塗布又はスポットする方法などを用いることができる。ＳＢＰ１６と保護層１４とを十分結合させるにはインキュベートさせることが好ましい。条件は特に限定されないが、４℃〜室温で数秒から３０秒程度インキュベートすることが好ましい。
【００２９】
続いて、抗体１７をＳＢＰ１６に結合させる。これにより、ＳＢＰ１６、抗体１７をフォトセンサ１１に定着させる接着材として機能し、図２に模式的に示すように、抗体１７を、フォトセンサ１１の表面（保護層１４）に隙間なく一様に定着させることができる。
【００３０】
抗体１７をＳＢＰ１６に結合させる手法としては、例えば、ＳＢＰ１６が結合した保護層１４を抗体１７を含有する溶液中に浸漬する方法、ＳＢＰ１６を塗布又はスポットした箇所に抗体１７を含有する溶液を塗布又はスポットする方法などを用いることができる。ＳＢＰ１６と抗体１７とを十分結合させるにはインキュベートさせることが好ましい。条件は特に限定されないが、４℃〜室温で数秒から３０秒程度インキュベートすることが好ましい。
【００３１】
また、ＳＢＰ１６を修飾タンパク質として用いてもよい。例えばＳＢＰをビオチン化することより、アビジン化した抗体を結合することができる。即ち目的の抗体をアビジン化することにより、目的の抗体をＳＢＰに結合することができ、目的の抗体が保護層１４に固定される。
【００３２】
ＳＢＰ１６と抗体１７との間に他のタンパク質を介してもよい。例えば、ビオチン化したＳＢＰ１６にアビジン化したプロテインＡ又はプロテインＧを結合し、更に目的の抗体を結合すれば、所望の抗体が保護層１４に固定化される。ここで、ＳＢＰ１６と抗体１７の間に介在するタンパク質の数は限定されない。
以上により、対応する抗体をフォトセンサ１１の保護層（光電変換面）１４に一様に定着させることができる。
【００３３】
なお、ＳＢＰを使用する例に限定されず、この対応する抗体を、抗体の電荷や疎水的性質を利用して結合させる物理的吸着方法、或いはシランカップリング剤等で修飾し架橋剤を用いて抗体を共有結合により固定化する方法等、他の任意の手法で定着させてもよい。
【００３４】
続いて、フォトセンサ１１を生理食塩水等で洗浄し、不要な抗体などを除去する。
【００３５】
（３）  続いて、図３に模式的に示すように、検出対象の細菌２１を含む液体（検体）２２、例えば腸液、をフォトセンサ１１の表面に滴下し（ステップＳ１２）、所定時間放置する。この間、抗体１７が活動可能な温度を維持する。
すると、図４に模式的に示すように、検出対象の細菌２１が、フォトセンサ１１の表面に定着されている抗体１７に捕捉され、フォトセンサ１１の表面に固定される。
【００３６】
続いて、フォトセンサ１１の表面を生理食塩水等により洗浄する（ステップＳ１３）。これにより、フォトセンサ１１の表面の抗体１７に捕捉された細菌２１、即ち、検出対象の細菌２１だけが、フォトセンサ１１の表面に残る。
【００３７】
（４）  続いて、図５に示すように、検出対象の細菌２１を補足するための抗体３１（抗体１７と同一のものでもよい）が付いた金コロイド（例えば、直径10nm）３２を含む溶液３３をフォトセンサ１１の保護膜１４上に滴下し（ステップＳ１４）、一定時間放置する。
【００３８】
金コロイド３２に付加されている抗体３１が細菌２１の表面に捕捉される。このため、図６に模式的に示すように、フォトセンサ１１上に形成された抗体１７の層の捕捉・固定されている細菌２１の表面が金コロイド３２で覆われる。
【００３９】
続いて、残余の抗体３１及び金コロイド３２を、生理食塩水等で洗浄する（ステップＳ１５）。
【００４０】
（５）  その後、図７に示すように、フォトセンサ１１の直上から、例えば、530nmの波長の光(緑)を照射する（ステップＳ１６）。直径10nmの金コロイド粒子群は局所表面プラズモン共鳴現象により530nmの波長の光を吸光する。
従って、フォトセンサ１１の光電変換面には、金コロイド３２で覆われた細菌２１の影が投影される。
【００４１】
この状態で、図示せぬ制御回路によりフォトセンサ１１を制御して、撮像させる（ステップＳ１７）。このため、金コロイド３２で覆われた細菌２１が直上に存在するフォトダイオード１２の出力電圧はローレベルとなり、他のフォトダイオード（光源からの光を受光するフォトダイオード）１２の出力電圧はハイレベルとなる。
【００４２】
例えば、図８に模式的に示すように、金コロイド３２で覆われた細菌２１がフォトセンサ１１に付着したとし、各フォトダイオード１２の出力を１つの画素とすると、その出力画像は図９に示すパターンとなる。即ち、金コロイド３２で覆われた細菌２１が直上に存在するフォトダイオード１２の出力電圧のみが低下して、画素としては「黒」となり、他のフォトダイオード１２の出力電圧は高レベルであり、画素としては「白」となる。
【００４３】
（６）  次に、信号処理回路で、各フォトダイオード１２の出力電圧（画素値）を所定の閾値と比較して、出力信号（出力画像）を二値化する（ステップＳ１８）。閾値の設定方法は、全画素の輝度値の平均値を取る等すれば良い。
さらに、信号処理回路は、出力電圧がローレベル（暗）と判別された画素の数をカウントする（ステップＳ１９）。
【００４４】
（７）  次に、実験等により予め求めておいた、フォトセンサ１１で検出される細菌の数ｘと検体中の細菌の数（濃度）との関係式ｆから、検体中の細菌の数（濃度）ｆ（ｘ）を求める（ステップＳ２０）。
【００４５】
（８）  以上で、１回の検出処理が終了する。
【００４６】
以上説明したように、本実施の形態に係る検出方法によれば、培養することなく、特定の細菌の存在を確認することが出来る。
また、フォトセンサ１１上に固定（捕捉）された細菌２１を計数できるので、捕捉された細菌２１の個数から検体中の細菌２１の個数や密度を推測することが出来る。
フォトセンサ１１上にゴミが付着することも考えられるが、530nm以外の波長の光を比較用に入力することで、金コロイド３２を纏った細菌２１とゴミとを区別出来る。
また、レンズ系が必要無いので、検出対象とフォトセンサと１１の間に無駄な空間を必要とせず、小型化が可能である。
【００４７】
次に、上述の検出方法を実行する検出装置（装置）の構成と動作について説明する。
（検出装置の第１の例）
検出装置１００は、図１１に示すように、ステージ１０１上にマトリクス状に配置されたフォトセンサ１１から構成されたフォトセンサ群１０２を備える。
各フォトセンサ１１は、図１を参照して説明したように、マトリクス状に配置されたフォトダイオード１２を備えている。
各フォトセンサ１１の周囲には、図１２に断面で示すように、すり鉢状にくぼみ１２１が形成されており、フォトセンサ１１は、中央に形成された台１２２の上に配置されている。
【００４８】
ステージ１０１上には、図示せぬアームでＸ，Ｙ，Ｚ方向に移動するディスペンサ１１１，１１２、１１３が配置されている。
ディスペンサ１１１は、検体容器１１４から検体を採取し、採取した検体を、その検体に割り当てられたフォトセンサ１１に、図３に示したように滴下する。
ディスペンサ１１２は、洗浄用の生理食塩水等を各フォトセンサ１１に滴下する。
ディスペンサ１１３は、金コロイドを各フォトセンサ１１に滴下する。
【００４９】
また、ステージ１０１上には、検体を収容した検体容器（試験管等）１１４と、ディスペンサ１１１を洗浄する洗浄装置１１５とが配置されている。
【００５０】
ステージ１０１の上方には、照明装置１３１が配置されている。
また、ステージ１０１内には、制御処理及び画像処理を実行するコントローラ１４１が配置されている。コントローラ１１４は、マイクロプロセッサ、プログラムを記憶したメモリ、入出力回路等から構成されている。
【００５１】
次に、上記構成の検出装置１００の動作を、図１３のフローチャートを参照して説明する。
なお、この例では、検体容器１１４の数がＮであるとする。
【００５２】
まず、コントローラ１４１は、検体総数をＮに設定し、処理ポインタｉに１を設定する（ステップＳ３１）。
コントローラ１４１は、ディスペンサ１１１を駆動して、まず、第ｉの検体を収容した検体容器１１４から、検体を採取し（ステップＳ３２）、第ｉのフォトセンサ１１上に滴下する（ステップＳ３３）。このとき、フォトセンサ１１上からこぼれた検体はくぼみ１２１に収容される。
続いて、ディスペンサ１１１を洗浄装置１１５により洗浄する（ステップＳ３４）。
【００５３】
次に、処理ポインタｉがＮに達したか否かを判別し（ステップＳ３５）、達していなければ、処理ポインタｉを＋１して（ステップＳ３６）、ステップＳ３２にリターンし、次の第ｉの検体について同様の処理を実行する。
【００５４】
ステップＳ３５で、処理ポインタｉ＝Ｎと判別されると（ステップＳ３５；Ｙｅｓ）、全ての検体を対応するフォトセンサ１１上に配置する処理が終了しているので、ディスペンサ１１１による処理を終了する。
【００５５】
続いて、コントローラ１４１は、ディスペンサ１１２を制御して、第１〜第Ｎのフォトセンサ１１の表面を生理食塩水で洗浄する（ステップＳ３７）。
【００５６】
続いて、コントローラ１４１は、ディスペンサ１１３を制御して、第１〜第Ｎのフォトセンサ１１の表面に、金コロイド溶液を図５に示したように滴下する（ステップＳ３８）。
続いて、コントローラ１４１は、ディスペンサ１１２を制御して、第１〜第Ｎのフォトセンサ１１の表面を生理食塩水で洗浄する（ステップＳ３９）。
【００５７】
その後、コントローラ１４１は、照明装置１３１を点灯し（ステップＳ４０）、さらに、第１〜第Ｎのフォトセンサ１１を制御して、撮像処理を行う（ステップＳ４１）。
コントローラ１４１は、第１〜第Ｎのフォトセンサ１１から撮像信号（画像信号）を収集して処理し、検体別に細菌数を計数し、検体毎に細菌の濃度等を求める（ステップＳ４２）。
【００５８】
このような構成とすれば、大量の検体を高速に処理し、各検体に含まれている特定の細菌等の数を推定できる。
【００５９】
なお、検査装置１００は、上記構成に限定されず、種々の変形及び応用が可能である。
例えば、フォトセンサ群１０２をユニット化して、交換可能とする等してもよい。ディスペンサ１１１〜１１３の数なども任意である。
【００６０】
また、フォトセンサ１１をマトリクス状に複数個配置する例を示したが、フォトセンサ１１の数は任意であり、１つだけでもよい。
【００６１】
（検出装置の第２の例）
次に、検出装置を超小型で、人間が飲める形態に構成した例を説明する。
検出装置２００は、図１４に示すように、数ミリ角の円筒カプセル２０１内に収容されている。なお、人間以外の適用対象動物に応じた形態としてもよい。
カプセル２０１内には、フォトセンサユニット２１１と、金コロイドユニット２１２と、第１と第２の洗浄ユニット２１３、２１４と、センサ制御ユニット２１５と、メモリ制御ユニット２１６と、不揮発性メモリ２１７と、バッテリを含む電源ユニット２１８とが配置されている。
【００６２】
フォトセンサユニット２１１は、図１５に示すように、小室２３１の底面にフォトセンサ１１が配置され、上面にＬＥＤ等の照明装置２３２が配置されたモジュールから構成される。フォトセンサユニット２１１には、開口２３３が形成され、扉として機能するＭＥＭＳ（Micro Electro Mechanical Systems）２３４によりカプセル２０１の外部への間を仕切られ、開閉される。
【００６３】
金コロイドユニット２１２は、金コロイド溶液が加圧注入されたモジュールである。
第１と第２の洗浄ユニット２１３，２１４は、生理食塩水が加圧注入されたユニットである。
【００６４】
図１５及び図１６に示すように、フォトセンサユニット２１１と金コロイドユニット２１２の間、フォトセンサユニット２１１と第１の洗浄ユニット２１３の間、フォトセンサユニット２１１と第２の洗浄ユニット２１４の間は弁として機能するＭＥＭＳ２４１，２４２，２４３により封止されている。
【００６５】
センサ制御ユニット２１５は、電源ユニット２１８からの電力を受け、ＭＥＭＳ２３４，２４１〜２４３とフォトセンサ２１１と照明装置２３２とを制御する。また、センサ制御ユニット２１５は、フォトセンサ２１１から読み取った画像データをメモリ制御ユニット２１６に送信する。
【００６６】
メモリ制御ユニット２１６は、電源ユニット２１８からの電力を受け、センサ制御ユニット２１５から送信された画像信号を受信し、不揮発性メモリ２１７に格納する。また、メモリ制御ユニット２１６は通信部を備え、この通信部は図１４に示すコイルアンテナ２４４と、図示せぬ整流回路と容量とを備え、外部から電磁波により発電し、動作電力を発生し、容量にチャージする。そしてメモリ制御ユニット２１６は通信部のコイルアンテナ２４４を通して不揮発性メモリ２１７の情報を外部に送信する。
【００６７】
不揮発性メモリ２１７は、フラッシュメモリ等の半導体メモリから構成される。
電源ユニット２１８は、バッテリ、レギュレータ回路等を備える。
【００６８】
次に、上記構成の検出装置２００の動作を説明する。
所定の操作により、センサ制御ユニット２１５及びメモリ制御ユニット２１６を起動した後、カプセル化されたこの検査装置２００は、利用者（人間又は動物）に、水などで丸ごと飲み込まれ、体内に入る。
センサ制御ユニット２１５は、電池の電力を使用して動作し、内部タイマにより時間を計測し、飲み込んでから胃を通過して腸に到達すると予想される所定の時間を計測する。
センサ制御ユニット２１５は、所定の時間を計時すると（検査装置２００が腸に達すると）、まず、ＭＥＭＳ２３４を制御して、フォトセンサユニット２１１の開口２３３を開く。これにより、開口２３３を介して腸液がセンサユニット２１１内に流入する。腸液内の特定の細菌は、フォトセンサ１１の表面に形成された抗体層に捕捉されて固定される。
【００６９】
続いて、センサ制御ユニット２１５は、開口２３３を開いた状態のまま、フォトセンサユニット２１１と第１の洗浄ユニット２１３との間のＭＥＭＳ２４２を開く。これにより、第１の洗浄ユニット２１３からフォトセンサユニット２１１内に整理食塩水が注入され、腸液がフォトセンサユニット２１１内から排出される。
【００７０】
続いて、センサ制御ユニット２１５は、ＭＥＭＳ２３４を制御して、開口２３３を閉じ、金コロイドユニット２１２との間に配置されたＭＥＭＳ２４１を開く。これにより、金コロイドがフォトセンサユニット２１１内に噴出する。これにより、金コロイドが、抗体層に捕捉されて固定されている細菌を捕捉し、付着する。
【００７１】
続いて、センサ制御ユニット２１５は、ＭＥＭＳ２３４を制御して、フォトセンサユニット２１１の開口２３３を開き、開いた状態のまま、第２の洗浄ユニット２１４との間のＭＥＭＳ２４３を開く。これにより、第２の洗浄ユニット２１４からフォトセンサユニット２１１内に整理食塩水が注入され、余剰の金コロイド液がフォトセンサユニット２１１外に排出される。
続いて、センサ制御ユニット２１５は、照明装置２３２を点灯させ、続いて、フォトセンサ１１に撮像させる。
続いて、センサ制御ユニット２１５は、撮像画像の画像データを読み込み、通信部を介してメモリ制御ユニット２１６に送信する。
メモリ制御ユニット２１６は、センサ制御ユニット２１５が送信した画像データを受信し、不揮発性メモリ２１７に格納する。
【００７２】
また、メモリ制御ユニット２１６は、画像データを解析し、固定・捕捉された細菌の数をカウントし、腸内の細菌の数（濃度）を予測し、不揮発性メモリ２１７に格納する。
【００７３】
その後、検出装置２００は、肛門から排泄され、図１７に示すように、便器３０１のトラップ３０２に捕獲される。
トラップ３０２の近傍には、電磁波を送信する通信機３０３が配置されており、間欠的に電磁波をトラップ３０２に向けて出力する。
【００７４】
通信機３０３からの電磁波（搬送波）が照射されると、トラップ３０２で捕獲された検出装置２００のアンテナ２４４には、誘起起電力が発生し、これが整流回路で整流されて、容量にチャージされる。容量のチャージ量が一定量に達すると、メモリ制御ユニット２１６は、不揮発性メモリ２１７に記憶されていたデータを読み出し、通信部を介して識別情報等と共に送信する。通信機３０３はこれを受信し、図示せぬセンタ等に送信する。
センタでは、受信した識別情報と画像データ（或いは、処理隅の細菌数を示すデータ等）に基づいて、適切な処理を行う。
【００７５】
このような構成とすれば、電池は、腸内で画像データをメモリに格納する動作までで十分であるので、バッテリの容量を小さくでき、小型化でき、ひいては全体を小型化できる。
【００７６】
また、センサモジュール（フォトセンサユニット２１１、金コロイドユニット２１２、洗浄ユニット２１３、２１４、センサ制御ユニット２１５から成る）とメモリモジュール（センサモジュール以外）を別体とし、センサ制御ユニット２１５とメモリ制御ユニット２１６との間を無線接続で結び、両モジュール間を無線通信で接続する構成とすれば、センサモジュールとメモリモジュールとを物理的に分離できる。これにより、例えば、メモリモジュールについては、汎用カプセル化して、回収後再利用可能とし、センサモジュールは使い捨てるようにしてもよい。
【００７７】
以上の説明では、ＭＥＭＳで扉や弁を構成し、ＭＥＭＳを制御することで、複数の液の流れを制御したが、蝋のような熱で溶ける物質で弁を構成し、図示せぬ電熱線による不可逆的な制御を行っても良い。蝋に限らず、各部を適切なタンパク質や炭水化物で構成してもよい。また、ＭＥＭＳを制御するのに制御モジュール２１５でタイマを使用するのではなく、図示せぬｐＨセンサを利用して胃酸から腸液に至るｐＨの変化を観測して腸の位置を特定してもよい。また、体外からカプセル２０１へ通信部のコイルアンテナ２１７を通して位置情報を送信するような図示せぬ位置検出装置を使用してＭＥＭＳを制御してもよい。
【００７８】
（変形例）
（１）  上記実施の形態においては、フォトセンサ１１のフォトダイオード１２の受光面のサイズ又はピッチが、細菌の短径とほぼ同一としたが、フォトセンサ１１のフォトダイオード１２のサイズ又はピッチが検出対象の細菌の短径より小さければ、そのサイズは、任意である。また、画素ピッチも任意である。
【００７９】
この場合、図１８（ａ）に示すように、１つの細菌２１は、複数のフォトダイオード１２を覆い、細菌２１の画像は、図１８（ｂ）に示すように、複数の連続する暗画素の集合６１が形成される。そこで、画像処理により、１つの集合６１を１つの細菌の像とみなすことができる。
【００８０】
また、細菌の濃度が高い場合には、図１９（ａ）に示すように、細菌２１が重なって固定（捕捉）され、図１８（ｂ）に示すように、複数の細菌２１の像が重なって、全体として暗画素の１つの集合６２となる場合がある。このような場合には、図１８（ｃ）に模式的に示すように、検出対象の細菌１個の画像６３（一点鎖線）を当てはめて近似し、集合６２に何個の細菌の像が含まれているかを判別すればよい。
【００８１】
（２）  フォトセンサ１１の例として、ＣＭＯＳセンサの例を示したが、他の撮像素子、例えば、ＣＣＤ（Charge Coupled Device）を使用することも可能である。また、エリアセンサに限らず、ラインセンサでもよい。
【００８２】
（３）  フォトセンサ１１を構成するフォトダイオード１２のアレイを、図２０（ａ）、（ｂ）に示すように、幾つかの領域に分け、各々別種の抗体を配置することで、複数の細菌の判別及び計数を同時に行うことも可能である。
【００８３】
（４）  検出の対象は任意であり、タンパク質なども可能である。
検出対象がタンパク質の場合、まず、図２１（ａ）に例示するように、光不透過性の物質４０２を核として、特定のタンパク質に対する抗体４０１が複数結合した結合体を構成する。一例として、光不透過性の物質に磁性ビーズ（１００ｎｍ程度）を利用してもよい。図２１（ｂ）に示すように、結合体の各抗体４０１に超微小なタンパク質４０３が捕獲される。さらに、捕獲されたタンパク質４０３を介して別の結合体が結合する。このようにして、複数のタンパク質４０３と複数の結合体とが図２１（ｃ）のように凝集して、凝集クラスタ４０４を構成し、適当な大きさに成長する。凝集クラスタ４０４には光不透過性の物質４０２が含まれるため、フォトセンサ１１上に凝集クラスタ４０４を固定して、フォトセンサ１１の上面から照明を与えることで、凝集クラスタ４０４の検出すなわち超微小タンパク質４０３の存在確認が行える。また、結合体の核に光透過性の物質を使用した場合は、凝集クラスタ４０４に金コロイドと抗体の結合体を接続することで、同様にタンパク質の存在確認が行える。
さらに、検出対象は任意であり、金属、樹脂、花粉、等の粒子なども可能である。
【００８４】
（５）  フォトセンサ１１の上に固定層としてＳＢＰを使用したが、検出対象を固定する手法は任意である。さらに、用途によっては、図２２に示すように、設けなくともよい。即ち、検出対象物が光電変換面に吸着するタイプのものならばＳＢＰを用いて固定しなくても可能である。
【００８５】
（６）  さらに、図２３に示すように、検出対象物をフォトセンサ１１の表面に固定せずに、浮遊状態で、撮像することも可能である。この場合には、照射光を平行光化することが望ましい。この場合、所定時間間隔で複数枚撮像することにより、検出対象物の動きを検出することも可能である。
【００８６】
（７）  上記実施の形態では、検出対象を顕在化するための標識物質として、金コロイドを使用したが、検出対象を顕在化できるならば、その種類は任意である。例えば、銀コロイド等の金属コロイド、磁性ビーズ等の金属微粒子、染料、樹脂コロイド等も使用可能であり、光不透過性（反射性、吸収性を有するものを適宜利用できる）。不透過率は１００％である必要はない。
【００８７】
（８）  検出対象物が撮像可能な程度の影を形成するならば、図２４に複数例示するように、標識物質は不要である。
【００８８】
また、フォトセンサ１１の直上に検体を配置する例として、保護層１４上に直接検体を配置したが、図２５に例示するように、プレパラートのような任意の板（層、膜を含む）５０１をフォトセンサ１１の上に配置し、この板上に必要に応じて、抗体１７の層などの固定層を配置し、ここに検体を配置するようにしてもよい。この場合もフォトセンサ１１の直上に検体を配置することができ、装置を小型に維持できる。なお、任意の板は透明（光透過性が高い）ことが望ましい。
【００８９】
その他、前記のハードウエア構成は一例であり、任意に変更及び修正が可能である。
【産業上の利用可能性】
【００９０】
この発明は、特定の微小物体の検出に利用することができる。
【図面の簡単な説明】
【００９１】
【図１】（ａ），（ｂ）は、実施の形態に係るフォトセンサの図である。
【図２】フォトセンサに固定層を形成した状態を示す図である。
【図３】フォトセンサ上に検体を滴下する様子を示す図である。
【図４】フォトセンサの固定層に検出対象物が捕捉され固定された様子を示す図である。
【図５】フォトセンサに光不透過性物質（金コロイド）を滴下する様子を示す図である。
【図６】検出対象物に光不透過性物質（金コロイド）が付着した様子を示す図である。
【図７】検体を照明した状態を示す図である。
【図８】フォトセンサに金コロイドが付着した細菌が固定されている状態を示す図である。
【図９】図８の状態で得られる画像の例である。
【図１０】検出処理の手順を示す図である。
【図１１】検出装置の第１の例の構成を示す図である。
【図１２】図１１のフォトセンサ群の構成を例示する図である。
【図１３】検出装置の動作を示す手順図である。
【図１４】検出装置の第２の例の構成を示す図である。
【図１５】検出装置の第２の例の構成を示す図である。
【図１６】検出装置の第２の例の構成を示す図である。
【図１７】検出装置の使用例を示す図である。
【図１８】（ａ）は、フォトセンサの画素ピッチが細菌よりも小さい場合に、金コロイドが付着した細菌が固定されている状態を示す図であり、（ｂ）は得られる画像の例である。
【図１９】（ａ）は、フォトセンサに複数の細菌が重なって固定された状態を示す図であり、（ｂ）は得られる画像の例であり、（ｃ）は分離する手法を説明する図である。
【図２０】（ａ）、（ｂ）は、フォトセンサの表面に異なる固定層（抗体層）を形成した例を示す図である。
【図２１】（ａ）〜（ｃ）は、タンパク質などのより微小な検出対象を凝集クラスタで検出する例を説明する図である。
【図２２】固定層を除去した構成例を示す図であり、検出対象物がフォトセンサの表面に吸着している例である。
【図２３】固定層を除去した構成例を示す図であり、検出対象物が浮遊している例である。
【図２４】（ａ）〜（ｃ）は、金コロイド等の光不透過性物質を使用しない例を説明する図である。
【図２５】プレパラートなどを使用する例を説明する図である。
【符号の説明】
【００９２】
１１  フォトセンサ（撮像装置）
１２  フォトダイオード（光電変換素子）
１３  単結晶シリコン基板
１４  保護層
１６  ＳＢＰ
１７  抗体
２１  細菌
２２  検体
３１  抗体
３２  金コロイド
３３  溶液
１００  検出装置
１０１  ステージ
１０２  フォトセンサ群
１２１  くぼみ
１２２  台
１１１〜１１３  ディスペンサ
１１４  検体容器
１１５  洗浄装置
１３１  照明装置
１４１  コントローラ
２０１  カプセル
２１１  フォトセンサユニット
２１２  金コロイドユニット
２１３  第１洗浄ユニット
２１４  第２洗浄ユニット
２１５  センサ制御ユニット
２１６  メモリ制御ユニット
２１７  不揮発性メモリ
２１８  電源ユニット
２３１  小室
２３２  照明装置
２３３  開口
２３４  ＭＥＭＳ（扉）
２４１〜２４３  ＭＥＭＳ（弁）
２４４  コイルアンテナ
３０１  便器
３０２  トラップ
３０３  通信機
４０１  抗体
４０２  磁性ビーズ
４０３  タンパク質
４０４  凝集クラスタ
５０１  板（プレパラート）
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２１】
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