(57)【要約】【課題】新規なＮ−置換複素環式誘導体およびその塩の製造。【解決手段】本発明は、相間移動触媒を用いてＮ−置換複素環式誘導体およびその塩を製造する方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
４’−［［２−ブチル−４−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノン−１−エン−３−イル］メチル］［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリルまたはその塩を製造する方法であって、
２−ブチル−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−４−オン塩酸塩を水不混和性有機溶媒中、無機塩基および相間移動触媒の存在下で、４’−（ブロモメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリルと反応させ；有機溶媒を分離し；必要に応じて有機溶媒を乾燥し；有機溶媒を濾過し；濾過した有機溶媒を蒸発して油状生成物を得；油状生成物を有機溶剤から結晶化して４’−［［２−ブチル−４−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノン−１−エン−３−イル］メチル］［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリルを得；次いで必要に応じてその塩に変換する工程から成る製造法。
【請求項２】
塩が塩酸塩、臭酸塩または硫酸水素塩である請求項１に記載の製造法。
【請求項３】
２−ブチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノン−１−エン−４−オンまたはその塩を製造する方法であって、
２−ブチル−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−４−オン塩酸塩を水不混和性有機溶媒中、無機塩基および相間移動触媒の存在下で、４’−（ブロモメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリルと反応させ；有機溶媒を分離し；必要に応じて有機溶媒を乾燥し；有機溶媒を濾過し；濾過した有機溶媒を蒸発して油状生成物を得；油状生成物を有機溶剤から結晶化して４’−［［２−ブチル−４−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノン−１−エン−３−イル］メチル］［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリルを得；４’−［［２−ブチル−４−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノン−１−エン−３−イル］メチル］［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリルを２−ブチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノン−１−エン−４−オンに変換し；次いで必要に応じてその塩に変換する工程から成る製造法。
【請求項４】
塩が塩酸塩、臭酸塩または硫酸水素塩である請求項３に記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、相間移動触媒を用いるＮ−置換複素環式誘導体の製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、相間移動触媒を用いてＮ−置換複素環式誘導体である４’−［［２−アルキルまたはアルコキシ−４−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノン−１−エン−３−イル］メチル］［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリルおよびその塩を製造する方法に指向される。これらの化合物は、最終化合物である、ペプチドホルモン・アンギオテンシンＩＩのアンタゴニストとして有用な２−アルキルまたはアルコキシ−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノン−１−エン−４−オンおよびその塩の合成における重要な中間体である。
アンギオテンシンＩＩは、式：Ｈ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ＯＨのペプチドホルモンである。
【０００３】
アンギオテンシンＩＩは、効力ある昇圧物質で、かつレニン−アンギオテンシン系の生理学的活性産物である。レニンはプラスマのアンギオテンシノゲンに作用して、アンギオテンシンＩを産生し、アンギオテンシンＩはアンギオテンシンＩ変換酵素の作用によってアンギオテンシンＩＩに変換される。最終化合物は、アンギオテンシンＩＩのそのレセプタへの作用を抑制することにより、ホルモン・レセプタ相互作用によって生じる血圧の増加を防止する。このように最終化合物は、高血圧症や心不全の処置に有用である。
好ましい中間体は、４’−［［２−ブチル−４−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノン−１−エン−３−イル］メチル］［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリルであって、最終化合物である、Ｉrbesartan（登録商標）として公知の２−ブチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノン−１−エン−４−オンの合成に有用であり、かつＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．５２７０３１７に記載の方法に従って、Ｉrbesartanおよびその塩に容易に変換することができる。Ｉrbesartan化合物は、アンギオテンシンＩＩの作用を拮抗する。
【０００４】
Ｎ−置換複素環式誘導体の製造の合成経路については、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．５２７０３１７に記載されている。このＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．５２７０３１７の方法には、式：
【化１】
2010018638.tif 000002
の複素環式化合物を不活性溶媒（たとえばＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはＴＨＦ）の存在下、塩基性試薬、たとえばＫＯＨ、金属アルコラート、金属水素化物、炭酸カルシウムまたはトリエチルアミンと共に、式：
【化２】
2010018638.tif 000003
の（ビフェニル−４−イル）メチル誘導体と反応させることが必要である（なお、上記式中、Ｒ1’，Ｒ2’，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，ｔ，ＺおよびＨａｌはＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．５２７０３１７に記載の意義を有する）。反応生成物は、クロマトグラフィーで精製した。
【０００５】
またＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．５３５２７８８および５５５９２３３やＷＯ９１／１４６７９にも、同じ不活性溶媒と同じ塩基性試薬を用い、ハロ−ビフェニル化合物による、複素環式化合物の窒素原子の同じアルキル化が記載されている。
さらにまたＥＰＮｏ．０４７５８９８にも、式：
【化３】
2010018638.tif 000004
の複素環の窒素原子を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび塩基性試薬、たとえば水素化ナトリウムもしくはカリウムなどのアルカリ金属水素化物の存在下、式：
【化４】
2010018638.tif 000005
の化合物でアルキル化する方法が記載されている（なお、上記式中、Ｘ，Ｒ1，Ｚ1およびＺ6はＥＰＮｏ．０４７５８９８に記載の意義を有する）。
【０００６】
上記特許には全て、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドあるいはＤＭＳＯなどの溶媒中、塩基性試薬、たとえば金属水素化物や金属アルコラート等の存在下でのアルキル化が記載されている。金属水素化物や金属アルコラートなどの強塩基は、無水の反応条件を要する。溶媒としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを使用すれば、その除去に蒸留による高温濃縮が必要であるが、これは最終生成物の分解をもたらしうる。これらの特許のいずれにも、相間移動触媒を用いるアルキル化の記載はない。
「Ｔhe  Ｊournal  of  Ｈeterocyclic  Ｃhemistry」（２１、４７７−４８０、１９８４年）に、相間移動触媒を用いるヒダントイン化合物のアルキル化が記載されている。ヒダントイン化合物は、その電子性質によって、本発明の２−ブチル−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−４−オン塩酸塩よりも酸性が高く、従って、２つの化合物間に構造上の開きがある。
【発明の概要】
【０００７】
本発明の目的は、相間移動触媒を用いる、Ｎ−置換複素環式誘導体である４’−［［２−アルキルまたはアルコキシ−４−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノン−１−エン−３−イル］メチル］［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリルおよびその塩の製造法の提供である。
【０００８】
従って、本発明は要するに、中間体である式Ｉ：
【化５】
2010018638.tif 000006
の４’−［［２−アルキルまたはアルコキシ−４−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノン−１−エン−３−イル］メチル］［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリルおよびその塩を製造する方法であって、
式ＩＩ：
【化６】
2010018638.tif 000007
の２−アルキルまたはアルコキシ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−４−オン塩酸塩を相間移動触媒の存在下で、４’−（ハロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリルと反応させて成る製造法に指向される。この方法は、式Ｉの中間体の大規模な製造にも好適である。置換基Ｒは低級アルキルまたは低級アルコキシで、ハロゲン（ハロ）は塩素、臭素または沃素である。
【０００９】
（発明の詳細な説明）
本発明は、中間体である式Ｉ：
【化７】
2010018638.tif 000008
の４’−［［２−アルキルまたはアルコキシ−４−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノン−１−エン−３−イル］メチル］［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリルおよびその塩を製造する方法であって、
式ＩＩ：
【化８】
2010018638.tif 000009
の２−Ｒ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−４−オン塩酸塩を相間移動触媒の存在下で、式ＩＩＩ：
【化９】
2010018638.tif 000010
の４’−（ハロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリルと反応させことから成る製造法に指向される。
【００１０】
上記置換基Ｒは、炭素数１〜４の低級アルキルまたは炭素数１〜３の低級アルコキシである。炭素数１〜４の低級アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはｎ−ブチルである。炭素数１〜３の低級アルコキシは、メトキシ、エトキシまたはｎ−プロポキシである。好ましい低級アルキルはｎ−ブチルで、好ましい低級アルコキシはｎ−プロポキシである。Ｈａｌは塩素、臭素または沃素である。好ましいハロゲン原子は、臭素である。式Ｉの化合物またはＩrbesartanの塩は、医薬的に許容しうる塩、たとえば塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩または硫酸水素塩である。
【００１１】
このように、本発明の方法によれば、２−Ｒ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−４−オン塩酸塩の１位の窒素原子のアルキル化は、相間移動触媒を用いて行なう。相間移動触媒の条件下で、両基質の式ＩＩの２−Ｒ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−４−オン塩酸塩と式ＩＩＩの４’−（ハロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリルを、揮発性の水不混和性有機溶媒中、触媒量の相間移動触媒および標準無機塩基の水溶液の存在下で、激しく攪拌しながら反応させる。
【００１２】
上記反応は、周囲温度および大気圧にて２〜３時間で進行する。反応後、初めに水の存在量が少なければ、反応混合物を水で希釈するか、あるいは初めに水の存在量が多いと、反応混合物を水希釈する必要はない。二相、すなわち、有機相と水性相を分離し、有機相を水で２回洗う。次いで有機相を必要に応じて硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発乾固して、油状残渣とする。油状残渣を有機溶剤から結晶化して、最終生成物を得る。最終生成物は、従来公知の方法により、その塩に変換することができる。
【００１３】
上記有機溶媒は、ジクロロメタンまたはトルエンなどの水不混和性溶媒のいずれであってもよく、また上記標準無機塩基は水性水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムであってよい。上記相間移動触媒は、たとえばメチルトリブチルアンモニウムクロリドであるが、いずれの相間移動触媒であってもよい。結晶化の溶剤は、結晶化を助成する有機溶剤であればいずれであってもよく、たとえばメチル・ｔ−ブチルエーテルが挙げられる。
なお、出発物質は容易に入手しうるか、あるいは上述の特許を含む文献で公知の方法によって製造することができる。
【００１４】
この方法の好ましい具体例は、２−ブチル−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−４−オン塩酸塩と４’−（ブロモメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリルを、水不混和性有機溶媒（たとえばジクロロメタンまたはトルエン）中、メチルトリブチルアンモニウムクロリドおよび水性水酸化ナトリウムまたはカリウムの存在下で反応させ；ジクロロメタンまたはトルエンの有機相を分離し；分離した有機相を水で洗い；必要に応じて有機相を乾燥剤上で乾燥し；有機相を濾過し；有機相を蒸発して油状残渣とし；最後に油状残渣を有機溶剤（たとえばメチル・ｔ−ブチルエーテル）から結晶化して、４’−［［２−ブチル−４−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノン−１−エン−３−イル］メチル］［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリルを得ることから成る。この化合物は、Ｉrbesartan（登録商標）で公知化合物の２−ブチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノン−１−エン−４−オンの合成の中間体であって、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．５２７０３１７に記載の方法に従って、Ｉrbesartanやその塩に容易に変換することができる。Ｉrbesartan化合物は、アンギオテンシンＩＩの作用を拮抗する。
【００１５】
このように、本発明方法に係る相間移動触媒によるＮ−アルキル化は、相間移動触媒を用いないＮ−アルキル化についての従来技術に記載の方法と比べ、より優れかつ有利な条件を付与する。本発明方法において、クロマトグラフィーの必要は全くなく、そして最終生成物は結晶化で容易に単離される。さらに本発明方法では、水酸化ナトリウムまたはナトリウムもしくはカリウムメトキシドを全く使用しないので、特別な取扱いの詳細は要求されない。加えて、本発明方法の反応時間は短時間であることから、生産性が増大する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
次に挙げる実施例は、本発明の例示である。
実施例１
４’−［［２−ブチル−４−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノン−１−エン−３−イル］メチル］［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリルの製造
トルエン−５０％ＮａＯＨ中のアルキル化
０．２３１ｇ（１．０ミリモル）の２−ブチル−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−４−オン塩酸塩、０．２７２ｇ（１．０ミリモル）の４’−（ブロモメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル、２４．４μｌ（０．０７５ミリモル）のメチルトリブチルアンモニウムクロリド７５％水溶液、２．０ｍｌのトルエンおよび２．０ｍｌの水酸化ナトリウム５０％水溶液の混合物を、室温で２．２時間激しく攪拌する。次いで反応混合物を２ｍｌの水で希釈し、二相を分離する。有機相を２ｍｌの水で２回抽出し、減圧下で蒸発して、０．３３ｇ（８５．７％）の標記化合物を得る。
1Ｈ−ＮＭＲ：δ（デルタ）７．８−７．２（ｍ，８Ｈ）、４．８（ｓ，２Ｈ）、２．４（ｍ，２Ｈ）、２．０（ｍ，８Ｈ）、１．６（ｍ，２Ｈ）、１．３５（ｍ，２Ｈ）、０．９（ｔ，３Ｈ）
13Ｃ−ＮＭＲ：δ（デルタ）１８６．７、１６１．４、１４４．６、１３７．５、１３７．１、１３２．８、１２９．９、１２９．３、１２８．９、１２８．１、１２７．７、１２７．０、１２５．１、１１８．５、１１１．０、７６．５、４３．２、３７．３、２８．７、２７．７、２６．０、２２．２、１３．６
【００１７】
実施例２
４’−［［２−ブチル−４−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノン−１−エン−３−イル］メチル］［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリルの製造
ジクロロメタン−３３％ＮａＯＨ中のアルキル化
３７ｇ（１６０ミリモル）の２−ブチル−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−４−オン塩酸塩、１．７ｍｌのメチルトリブチルアンモニウムクロリド７５％水溶液、１２５ｍｌの水酸化ナトリウム３３％（１０Ｎ）水溶液および１２５ｍｌの塩化メチレン（ジクロロメタン）の混合物を、室温で５分間激しく攪拌する。この激しく攪拌した混合物に、４００ｍｌの塩化メチレン中の４４．３４ｇ（ＨＰＬＣで定量すると１６３．６ミリモル）の４’−（ブロモメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリルの溶液を４０〜６０分にわたって加える。添加後、各相を分離し、有機相を１００ｍｌの水で２回洗う。次いで有機相を減圧下で蒸発して、油状残渣を得る。油状残渣を２５０ｍｌのメチル・ｔ−ブチルエーテルに溶解し、得られる溶液を４０℃以下の温度にて、１１０ｍｌの濃ＨＣｌで処理する。
【００１８】
次いで二相混合物を１０分間攪拌し、沈降せしめ、各相を分離する。水性酸性相を１５０ｍｌのメチル・ｔ−ブチルエーテルで１回洗う。次いで水性酸性相を２等分し、１つを用いて結晶化する。１つを攪拌し、これに２５ｍｌのＤＭＦと２５ｍｌのメチル・ｔ−ブチルエーテルと５５ｍｌの３３％水性水酸化ナトリウムを２〜３時間にわたって加える。スラリーを一夜攪拌せしめ、次いで該スラリーにトータル５０ｍｌの水を加え、スラリーをさらに４５分間攪拌する。その後、スラリーを氷浴で３５分間０℃に冷却し、濾過する。濾紙に残ったウエットケーキを、水／メチル・ｔ−ブチルエーテル（９０ｍｌ／１０ｍｌ）混合物で１回洗う。次いでケーキを４０℃および２．３ｍｍＨｇ圧の減圧オーブンで乾燥して、２３．３ｇ（収率７５．４％）の、ＨＩの実験ＨＰＬＣ９９．８を有する標記化合物を得る。
【００１９】
実施例３
４’−［［２−ブチル−４−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノン−１−エン−３−イル］メチル］［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリルの製造
ジクロロメタン−３３％ＮａＯＨ中のアルキル化
２８．９ｇ（１２５ミリモル）の２−ブチル−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−４−オン塩酸塩、１．３ｍｌのメチルトリブチルアンモニウムクロリド７５％水溶液、９０ｍｌ（１０Ｎ）の３３％水性水酸化ナトリウムおよび９０ｍｌの塩化メチレンの混合物を、室温で５分間激しく攪拌し、次いで７〜１２℃に冷却する。この激しく攪拌した７〜１２℃の冷却混合物に、３００ｍｌの塩化メチレン中の３６．０４ｇ（ＨＰＬＣで定量すると１３２ミリモル）の４’−（ブロモメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリルの溶液を７０分にわたって加える。
【００２０】
添加後、反応混合物を室温まで加温せしめ、さらに室温で３０分間攪拌する。次いで各相を分離し、有機相を９０ｍｌの水で２回洗う。有機相を減圧濃縮して、最小攪拌容量とし、メチル・ｔ−ブチルエーテルを加える。濃縮を続けて、ジクロロメタンを追い出し、生成物をメチル・ｔ−ブチルエーテル溶液から結晶化する。結晶をフイルターに集め、１２０ｍｌの冷メチル・ｔ−ブチルエーテルで洗い、４０℃および３．１ｍｍＨｇ圧の減圧オーブンで乾燥して、３９．９ｇ（８２．４％）の、ＨＩの実験ＨＰＬＣ９９．８を有する標記化合物を得る。