(57)【要約】【課題】うつ病、不安障害、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患、脱毛症等の疾患において良好な体内動態を示す治療又は予防剤を提供すること。【解決手段】アルギニン−バソプレッシン１ｂ受容体拮抗作用を有する、一般式（１）で表されるピリドピリミジン−４−オン誘導体、又はその医薬上許容される塩。【化１】2010173978.tif 000091【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
2010173978.tif 000082
［式（１）中、Ｘ、Ｙ及びＺのうち１個は窒素原子を示し、他の２個はＣＨを示し；
Ｒ1は、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシＣ1-5アルキル若しくはシアノＣ1-5アルキルを示し；
Ｒ2は、５−１０員ヘテロアリール若しくはＣ4-7シクロアルキル（該５−１０員ヘテロアリール若しくはＣ4-7シクロアルキルは、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルオキシ、Ｃ1-5ハロゲン化アルキル、Ｃ1-5ハロゲン化アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1-3アルキレンジオキシ、Ｃ1-5アルキルチオ、Ｃ1-5アルキルスルフィニル、Ｃ1-5アルキルスルホニル、Ｃ1-5アルキルアミノ又はジＣ1-5アルキルアミノから選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい。）を示し；
Ｒ3は、式（２）
【化２】
2010173978.tif 000083
｛式（２）において、Ｒaは、水素原子若しくはＣ1-5アルキルを示し、
Ｒ4aは、同一又は異なって、ハロゲン原子、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ若しくはトリフルオロメトキシを示すか、
又はＲ5若しくはＲ6と、Ｒ5若しくはＲ6に隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合し、５〜７員の複素環を形成し、    
Ｒ5及びＲ6は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシＣ1-5アルキル若しくはシアノＣ1-5アルキルを示すか、
又はＲ5及びＲ6は、隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合し、環中に前記窒素原子の他に１つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい４〜８員の飽和若しくは不飽和複素環（該４〜８員の飽和若しくは不飽和複素環は、１〜２個のヒドロキシ、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノで置換されてもよい。）を形成し、
ｑは、０−３の整数を示す。｝、
式（３）
【化３】
2010173978.tif 000084
｛式（３）において、
Ｒ7及びＲ8は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシＣ1-5アルキル若しくはシアノＣ1-5アルキルを示すか、
又はＲ7及びＲ8は、隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合し、環中に前記窒素原子の他に１つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい４〜８員の飽和若しくは不飽和複素環（該４〜８員の飽和若しくは不飽和複素環は、１〜２個のヒドロキシ、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノで置換されてもよい。）を形成し、
ｐは、０又は１を示す。｝、
式（４）
【化４】
2010173978.tif 000085
｛式（４）において、
Ｒ9及びＲ10は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシＣ1-5アルキル若しくはシアノＣ1-5アルキルを示すか、
又はＲ9及びＲ10は、隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合し、環中に前記窒素原子の他に１つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい４〜８員の飽和若しくは不飽和複素環（該４〜８員の飽和若しくは不飽和複素環は、１〜２個のヒドロキシ、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノで置換されてもよい。）を形成し、
Ｒbは、同一又は異なって、水素原子若しくはＣ1-5アルキルを示すか、
又はＲ9若しくはＲ10と、Ｒ9若しくはＲ10に隣接する窒素原子と一緒になってお互いに結合し、環中に前記窒素原子の他に１つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい４〜８員の飽和若しくは不飽和複素環を形成し
ｎは、２−４の整数を示す。｝、
式（５）
【化５】
2010173978.tif 000086
｛式（５）において、Ｒ11は、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシＣ1-5アルキル若しくはシアノＣ1-5アルキル示す。｝、
又は式（６）
【化６】
2010173978.tif 000087
｛式（６）において、
Ｒ12は、水素原子、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシＣ1-5アルキル若しくはシアノＣ1-5アルキルを示し、
Ｒ13及びＲ14は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシＣ1-5アルキル若しくはシアノＣ1-5アルキルを示すか、
又はＲ13及びＲ14は、隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合し、環中に前記窒素原子の他に１つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい４〜８員の飽和若しくは不飽和複素環（該４〜８員の飽和若しくは不飽和複素環は、１〜２個のヒドロキシ、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノで置換されてもよい。）を形成し、
ｒは、１−３の整数を示す。｝を示す。］
で表されるピリドピリミジン−４−オン誘導体、又はその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｘが窒素原子であり、Ｙ及びＺがＣＨである、
請求項１記載のピリドピリミジン−４−オン誘導体、又はその医薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｙが窒素原子であり、Ｘ及びＺがＣＨである、
請求項１記載のピリドピリミジン−４−オン誘導体、又はその医薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｚが窒素原子であり、Ｘ及びＹがＣＨである、
請求項１記載のピリドピリミジン−４−オン誘導体、又はその医薬上許容される塩。
【請求項５】
Ｒ1がＣ1-5アルキルであり；
Ｒ2がピリジル（該ピリジルは、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、又はジＣ1-5アルキルアミノから選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい。）であり；
Ｒ3が式（２Ａ）
【化７】
2010173978.tif 000088
｛式（２Ａ）において、
Ｒ4aは、ハロゲン原子又はＣ1-5アルコキシを示し、
Ｒ5及びＲ6は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-5アルキルを示す。｝、
又は式（４）
【化８】
2010173978.tif 000089
｛式（４）において、
Ｒ9及びＲ10は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシＣ1-5アルキル若しくはシアノＣ1-5アルキルを示すか、
又はＲ9及びＲ10は、隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合し、環中に前記窒素原子の他に１つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい４〜８員の飽和若しくは不飽和複素環（該４〜８員の飽和若しくは不飽和複素環は、１〜２個のヒドロキシ、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノで置換されてもよい。）を形成し、
Ｒbは、同一又は異なって、水素原子若しくはＣ1-5アルキルを示すか、
又はＲ9若しくはＲ10と、Ｒ9若しくはＲ10に隣接する窒素原子と一緒になってお互いに結合し、環中に前記窒素原子の他に１つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい４〜８員の飽和若しくは不飽和複素環を形成し
ｎは、２−４の整数を示す。｝、
で表される、請求項１〜４のうちいずれか１項記載のピリドピリミジン−４−オン誘導体、又はその医薬上許容される塩。
【請求項６】
Ｒ3が式（４Ａ）
【化９】
2010173978.tif 000090
｛式（４Ａ）において、Ｒ9及びＲ10は、隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合し、環中に前記窒素原子の他に１つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでも良い４〜８員の飽和複素環（該４〜８員の飽和複素環は、１〜２個のヒドロキシ、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノで置換されてもよい。）を形成する。｝である、
請求項１〜５のうちいずれか１項記載のピリドピリミジン−４−オン誘導体、又はその医薬上許容されるその塩。
【請求項７】
式（４Ａ）において、Ｒ9及びＲ10が、隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合し、環中に前記窒素原子の他に１つの酸素原子を含む４〜８員の飽和複素環（該４〜８員の飽和複素環は、１〜２個のヒドロキシ基、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノで置換されてもよい。）、又は隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合し、環中の前記窒素原子以外は全て炭素原子である４〜８員の飽和複素環（該４〜８員の飽和複素環は、１〜２個のヒドロキシ基、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノで置換される。）を形成する基である、請求項６記載のピリドピリミジン−４−オン誘導体、又はその医薬上許容されるその塩。
【請求項８】
請求項１〜７のうちいずれか１項記載のピリドピリミジン−４−オン誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする、うつ病、不安障害、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患又は脱毛症の治療又は予防剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、うつ病、不安障害、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患、脱毛症等の疾患の治療又は予防剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルギニン−バソプレッシン（ＡＶＰ）は９個のアミノ酸よりなるペプチドで主に視床下部で生合成され、下垂体後葉ホルモンとして血漿浸透圧、血圧及び体液量の調節に深く関与している。
【０００３】
ＡＶＰ受容体は、これまでＶ１ａ、Ｖ１ｂ及びＶ２受容体の３つのサブタイプがクローニングされており、全て７回膜貫通型受容体であることが知られている。Ｖ２受容体は、Ｇｓと共役しｃＡＭＰ量を増加させる。Ｖ１ａ受容体は、Ｇｑ／11と共役してＰＩ応答を促進し、細胞内Ｃａを増加させる。Ｖ１ａ受容体は、脳、肝臓、副腎、血管平滑筋などに発現しており、血管収縮作用に関与する。一方、Ｖ１ｂ受容体も、Ｖ１ａ受容体と同様にＧｑ／11と共役し、ＰＩ応答を促進する（非特許文献１及び非特許文献２参照）。 Ｖ１ｂ受容体は、下垂体に最も多く存在し（前葉のＡＣＴＨ分泌細胞の９０％以上に発現）、ＡＶＰによる下垂体前葉からのＡＣＴＨ分泌に関与すると推測されている。Ｖ１ｂ受容体は、下垂体以外にも脳広域に存在し、海馬、扁桃体、嗅内皮質（entorhinal cortex）などの辺縁系、大脳皮質、嗅球、セロトニン神経系の起始核である縫線核にも多く存在する（非特許文献３及び非特許文献４参照）。
【０００４】
近年、Ｖ１ｂ受容体とうつ症、不安神経症との関連が示唆されており、Ｖ１ｂ受容体拮抗物質の有用性が研究されている。Ｖ１ｂ受容体ＫＯマウスでは攻撃的な振る舞い（aggressive behavior）が減少することが示された（非特許文献５参照）。また、Ｖ１ｂ受容体拮抗物質を中隔野へ注入することにより、高架式十字迷路試験において開放路滞在時間が延長すること（抗不安様作用）が報告された（非特許文献６参照）。近年、末梢投与可能な１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン化合物であるＶ１ｂ受容体特異的拮抗物質が創出された（特許文献１〜１１、１３〜１５、１７及び１８参照）。さらに、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン化合物は、種々動物モデルにおいて抗うつ及び抗不安作用を示すことが報告されている（非特許文献７及び非特許文献８参照）。特許文献１で開示された化合物は、Ｖ１ｂ受容体に高親和性（１×10-9ｍｏｌ／Ｌ〜４×10-9ｍｏｌ／Ｌ）かつ選択的に作用する化合物であるが、ＡＶＰ、ＡＶＰ+ＣＲＦおよび拘束ストレス誘発ＡＣＴＨ増加に何れも拮抗する。
【０００５】
最近、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン化合物とは異なる構造を有するＶ１ｂ受容体拮抗物質として、キナゾリン−４−オン誘導体（特許文献１２及び２０参照）、アジノン・ジアジノン誘導体（特許文献１６参照）、イソキノリノン誘導体（特許文献２０及び２１参照）及びベンズイミダゾロン誘導体（特許文献１９）が報告されている。しかし、本発明に開示されたピリドピリミジン−４−オン骨格を有する化合物についての報告はない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】ＷＯ２００１／０５５１３０号公報
【特許文献２】ＷＯ２００１／０５５１３４号公報
【特許文献３】ＷＯ２００１／０６４６６８号公報
【特許文献４】ＷＯ２００１／０９８２９５号公報
【特許文献５】ＷＯ２００３／００８４０７号公報
【特許文献６】ＷＯ２００４／００９５８５号公報
【特許文献７】ＷＯ２００５／０２１５３４号公報
【特許文献８】ＷＯ２００５／０３０７５５号公報
【特許文献９】ＷＯ２００６／００５６０９号公報
【特許文献１０】ＷＯ２００６／０７２４５８号公報
【特許文献１１】ＷＯ２００６／０８０５７４号公報
【特許文献１２】ＷＯ２００６／０９５０１４号公報
【特許文献１３】ＷＯ２００６／１０００８０号公報
【特許文献１４】ＷＯ２００６／１０００８１号公報
【特許文献１５】ＷＯ２００６／１０００８２号公報
【特許文献１６】ＷＯ２００６／１３３２４２号公報
【特許文献１７】ＷＯ２００７／０６３１２３号公報
【特許文献１８】ＷＯ２００８／０２５７３５号公報
【特許文献１９】ＷＯ２００８／０２５７３６号公報
【特許文献２０】ＷＯ２００８／０３３７５７号公報
【特許文献２１】ＷＯ２００８／０３３７６４号公報
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Sugimoto T, Kawashima G, J. Biol. Chem., 269, 27088-27092, 1994.
【非特許文献２】Lolait S, Brownstein M, PNAS, 92, 6783-6787, 1995.
【非特許文献３】Vaccari C, Ostrowski N, Endocrinology, 139, 5015-5033, 1998.
【非特許文献４】Hernando F, Burbach J, Endocrinology, 142, 1659-1668, 2001.
【非特許文献５】Wersinger SR, Toung WS, Mol, Psychiatry, 7, 975-984, 2002.
【非特許文献６】Liebsch G, Engelmann M, Neurosci, Lett. 217, 101-104, 1996.
【非特許文献７】Gal CS, Le Fur G, 300, 1122-1130, 2002.
【非特許文献８】Griebel G, Soubrie P, 99, 6370a-6375, 2002.
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、Ｖ１ｂ受容体拮抗作用を有する新規化合物を見出し、うつ病、不安障害、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患、脱毛症などの疾患の治療又は予防剤を提供することにある。さらに詳しくは、優れたＶ１ｂ受容体拮抗作用と共に良好な体内動態及び安全性を示す新規化合物を見出すことにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、鋭意検討した結果、Ｖ１ｂ受容体拮抗作用を有する新規ピリドピリミジン−４−オン誘導体を見出し、本発明を完成した。
すなわち、
[１] 式（１）
【００１０】
【化１】
2010173978.tif 000002
［式（１）中、Ｘ、Ｙ及びＺのうち１個は窒素原子を示し、他の２個はＣＨを示し；
Ｒ1は、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシＣ1-5アルキル若しくはシアノＣ1-5アルキルを示し；
Ｒ2は、５−１０員ヘテロアリール若しくは、Ｃ4-7シクロアルキル（該５−１０員ヘテロアリール若しくは、Ｃ4-7シクロアルキルは、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルオキシ、Ｃ1-5ハロゲン化アルキル、Ｃ1-5ハロゲン化アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1-3アルキレンジオキシ、Ｃ1-5アルキルチオ、Ｃ1-5アルキルスルフィニル、Ｃ1-5アルキルスルホニル、Ｃ1-5アルキルアミノ又はジＣ1-5アルキルアミノから選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい。）を示し；
Ｒ3は、式（２）
【００１１】
【化２】
2010173978.tif 000003
｛式（２）において、Ｒaは、水素原子若しくはＣ1-5アルキルを示し、
Ｒ4aは、同一又は異なって、ハロゲン原子、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ若しくはトリフルオロメトキシを示すか、
又はＲ5若しくはＲ6と、Ｒ5若しくはＲ6に隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合し、５〜７員の複素環を形成し、    
Ｒ5及びＲ6は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシＣ1-5アルキル若しくはシアノＣ1-5アルキルを示すか、
又はＲ5及びＲ6は、隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合し、環中に前記窒素原子の他に１つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい４〜８員の飽和若しくは不飽和複素環（該４〜８員の飽和若しくは不飽和複素環は、１〜２個のヒドロキシ、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノで置換されてもよい。）を形成し、
ｑは、０−３の整数を示す。｝、
式（３）
【００１２】
【化３】
2010173978.tif 000004
｛式（３）において、
Ｒ7及びＲ8は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシＣ1-5アルキル若しくはシアノＣ1-5アルキルを示すか、
又はＲ7及びＲ8は、隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合し、環中に前記窒素原子の他に１つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい４〜８員の飽和若しくは不飽和複素環（該４〜８員の飽和若しくは不飽和複素環は、１〜２個のヒドロキシ、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノで置換されてもよい。）を形成し、
ｐは、０又は１を示す。｝、
式（４）
【００１３】
【化４】
2010173978.tif 000005
【００１４】
｛式（４）において、
Ｒ9及びＲ10は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシＣ1-5アルキル若しくはシアノＣ1-5アルキルを示すか、
又はＲ9及びＲ10は、隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合し、環中に前記窒素原子の他に１つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい４〜８員の飽和若しくは不飽和複素環（該４〜８員の飽和若しくは不飽和複素環は、１〜２個のヒドロキシ、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノで置換されてもよい。）を形成し、
Ｒbは、同一又は異なって、水素原子若しくはＣ1-5アルキルを示すか、
又はＲ9若しくはＲ10と、Ｒ9若しくはＲ10に隣接する窒素原子と一緒になってお互いに結合し、環中に前記窒素原子の他に１つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい４〜８員の飽和若しくは不飽和複素環を形成し
ｎは、２−４の整数を示す。｝、
式（５）
【００１５】
【化５】
2010173978.tif 000006
｛式（５）において、Ｒ11は、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシＣ1-5アルキル若しくはシアノＣ1-5アルキル示す。｝、
又は式（６）
【００１６】
【化６】
2010173978.tif 000007
｛式（６）において、
Ｒ12は、水素原子、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシＣ1-5アルキル若しくはシアノＣ1-5アルキルを示し、
Ｒ13及びＲ14は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシＣ1-5アルキル若しくはシアノＣ1-5アルキルを示すか、
又はＲ13及びＲ14は、隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合し、環中に前記窒素原子の他に１つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい４〜８員の飽和若しくは不飽和複素環（該４〜８員の飽和若しくは不飽和複素環は、１〜２個のヒドロキシ、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノで置換されてもよい。）を形成し、
ｒは、１−３の整数を示す。｝を示す。］
で表されるピリドピリミジン−４−オン誘導体、又はその医薬上許容される塩、
[２]、Ｘが窒素原子であり、Ｙ及びＺがＣＨである、
上記[１]記載のピリドピリミジン−４−オン誘導体、又はその医薬上許容される塩。
[３]、Ｙが窒素原子であり、Ｘ及びＺがＣＨである、
上記[１]記載のピリドピリミジン−４−オン誘導体、又はその医薬上許容される塩。
[４]、Ｚが窒素原子であり、Ｘ及びＹがＣＨである、
上記[１]記載のピリドピリミジン−４−オン誘導体、又はその医薬上許容される塩。
[５]、Ｒ1がＣ1-5アルキルであり；
Ｒ2がピリジル（該ピリジルは、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、又はジＣ1-5アルキルアミノから選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい。）であり；
Ｒ3が式（２Ａ）
【００１７】
【化７】
2010173978.tif 000008
｛式（２Ａ）において、
Ｒ4aは、ハロゲン原子又はＣ1-5アルコキシを示し、
Ｒ5及びＲ6は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-5アルキルを示す。｝、
又は式（４）
【００１８】
【化８】
2010173978.tif 000009
｛式（４）において、
Ｒ9及びＲ10は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシＣ1-5アルキル若しくはシアノＣ1-5アルキルを示すか、
又はＲ9及びＲ10は、隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合し、環中に前記窒素原子の他に１つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい４〜８員の飽和若しくは不飽和複素環（該４〜８員の飽和若しくは不飽和複素環は、１〜２個のヒドロキシ、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノで置換されてもよい。）を形成し、
Ｒbは、同一又は異なって、水素原子若しくはＣ1-5アルキルを示すか、
又はＲ9若しくはＲ10と、Ｒ9若しくはＲ10に隣接する窒素原子と一緒になってお互いに結合し、環中に前記窒素原子の他に１つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい４〜８員の飽和若しくは不飽和複素環を形成し
ｎは、２−４の整数を示す。｝、
で表される、上記[１]〜４のうちいずれかに記載のピリドピリミジン−４−オン誘導体、又はその医薬上許容される塩。
[６] Ｒ3が式（４Ａ）
【００１９】
【化９】
2010173978.tif 000010
｛式（４Ａ）において、Ｒ9及びＲ10は、隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合し、環中に前記窒素原子の他に１つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでも良い４〜８員の飽和複素環（該４〜８員の飽和複素環は、１〜２個のヒドロキシ、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノで置換されてもよい。）を形成する。｝である、
上記[１]〜[５]のうちいずれかに記載のピリドピリミジン−４−オン誘導体、又はその医薬上許容されるその塩、
[７] 式（４Ａ）において、Ｒ9及びＲ10が、隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合し、環中に前記窒素原子の他に１つの酸素原子を含む４〜８員の飽和複素環（該４〜８員の飽和複素環は、１〜２個のヒドロキシ基、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノで置換されてもよい。）、又は隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合し、環中の前記窒素原子以外は全て炭素原子である４〜８員の飽和複素環（該４〜８員の飽和複素環は、１〜２個のヒドロキシ基、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノで置換される。）を形成する基である、[６]記載のピリドピリミジン−４−オン誘導体、又はその医薬上許容されるその塩、又は
[８] 上記[１]〜[７]のうちいずれかに記載のピリドピリミジン−４−オン誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする、うつ病、不安障害、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患又は脱毛症の治療又は予防剤。
である。
【発明の効果】
【００２０】
本発明の新規ピリドピリミジン−４−オン誘導体は、Ｖ１ｂ受容体に対して親和性を示すと共に生理的リガンドによる受容体への刺激に対して拮抗作用を示すことが明らかになった。又、医薬品として開発するにあたり良好な体内動態を示すことが明らかになった。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
本明細書で使用される用語は、以下の意味を有する。
【００２２】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を示す。
【００２３】
「Ｃ1-5アルキル」とは、直鎖状、又は分枝鎖状の炭素原子数１〜５のアルキル基を示し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル等の基を挙げることができる。
【００２４】
「Ｃ3-7シクロアルキル」とは、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル等の基を挙げることができる。
【００２５】
「Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-5アルキル」とは、Ｃ1-5アルキルにＣ3-7シクロアルキルが結合した基を意味し、シクロプロピルメチル、２−シクロプロピルエチル、２−シクロブチルメチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、２−シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロへキシルエチル、シクロヘプチルメチル、２−シクロヘプチルエチル等の基を挙げることができる。
【００２６】
「シアノＣ1-5アルキル」とは、Ｃ1-5アルキルにシアノが結合した基を意味し、シアノメチル、２−シアノエチル等の基を挙げることができる。
【００２７】
「Ｃ1-5アルコキシ」とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭素原子数１〜５のアルコキシ基を意味し、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ｔｅｒｔ−ペントキシ等の基を挙げることができる。
【００２８】
「Ｃ1-5アルコキシＣ1-5アルキル」とは、Ｃ1-5アルキルにＣ1-5アルコキシが結合した基を意味し、メトキシメチル、２−メトキシエチル、エトキシメチル、２−エトキシエチル、ｎ−プロポキシメチル、２−ｎ−プロポキシエチル、ｉ−プロポキシメチル、２−ｉ−プロポキシエチル、ｎ−ブトキシメチル、２−ｎ−ブトキシエチル、イソブトキシメチル、２−イソブトキシエチル、ｓｅｃ−ブトキシメチル、２−ｓｅｃ−ブトキシエチル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル、ｎ−ペントキシメチル、２−ｎ−ペントキシエチル、イソペントキシメチル、２−イソペントキシエチル、ネオペントキシメチル、２−ネオペントキエチル、ｔｅｒｔ−ペントキシメチル、２−ｔｅｒｔ−ペントキシエチル等の基を挙げることができる。
【００２９】
「Ｃ1-5アルキルアミノ」とは、アミノにＣ1-5アルキルが結合した基を意味し、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ等の基を挙げることができる。
【００３０】
「ジＣ1-5アルキルアミノ」とは、アミノに同一又は異なってＣ1-5アルキルが２つ結合した基を意味し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ等の基を挙げることができる。
【００３１】
「Ｃ6-10アリール」とは、炭素原子数６から１０個で構成される単環から２環式の芳香族炭素環であり、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等の基を挙げることができる。
【００３２】
「５−１０員ヘテロアリール」とは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1個のヘテロ原子を有し、１ないし２環からなる炭素数２−９の芳香族基であり、チエニル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、キノリル、インドリル、ベンゾフラニル等の基が挙げられる。
【００３３】
「Ｃ3-7シクロアルキルオキシ」とは、前記定義の「Ｃ3-7シクロアルキル」が結合したオキシ基を示し、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ等の基を挙げることができる。
【００３４】
「Ｃ1-5ハロゲン化アルキル」とは、前記定義の「Ｃ1-5アルキル」において、置換可能な部位が１以上のハロゲン原子で置換された基を示し、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、１−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル等の基を挙げることができる。
【００３５】
「Ｃ1-5ハロゲン化アルコキシ」とは、前記定義の「Ｃ1-5アルコキシ」において、置換可能な部位が１以上のハロゲン原子で置換された基を示し、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、１−フルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ等の基を挙げることができる。
【００３６】
「Ｃ1-5アルキルチオ」とは、直鎖状、又は分枝鎖状の炭素原子数１〜５のアルキル基を有するアルキルチオ基を示し、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ｔｅｒｔ−ペンチルチオ等の基を挙げることができる。
【００３７】
「Ｃ1-5アルキルスルフィニル」とは、直鎖状、又は分枝鎖状の炭素原子数１〜５のアルキル基を有するアルキルスルフィニル基を示し、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ｎ−ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、ｓｅｃ−ブチルスルフィニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル、ｎ−ペンチルスルフィニル、イソペンチルスルフィニル、ネオペンチルスルフィニル、ｔｅｒｔ−ペンチルスルフィニル等の基を挙げることができる。
【００３８】
「Ｃ1-5アルキルスルホニル」とは、直鎖状、又は分枝鎖状の炭素原子数１〜５のアルキル基を有するアルキルスルホニル基を示し、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ｎ−ペンチルスルホニル、イソペンチルスルホニル、ネオペンチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ペンチルスルホニル等の基を挙げることができる。
【００３９】
「隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合し、環中に前記窒素原子の他に１つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい４〜８員の飽和若しくは不飽和複素環」とは、アゼチジン−１−イル、１−ピロリジニル、１−ピペリジル、１−ピペラジニル、４−モルホリニル、チオモルホリン−４−イル、アゼパン−１−イル、１、４−オキサゼパン−４−イル、アゾカン−１−イル、５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル等の基を挙げることができる。
【００４０】
「隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合し、環中に前記窒素原子の他に１つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい４〜８員の飽和複素環」とは、アゼチジン−１−イル、１−ピロリジニル、１−ピペリジル、１−ピペラジニル、４−モルホリニル、チオモルホリン−４−イル、アゼパン−１−イル、１、４−オキサゼパン−４−イル、アゾカン−１−イル等の基を挙げることができる。
【００４１】
「Ｃ1-3アルキレンジオキシ」とは、メチレンジオキシ基（−ＯＣＨ2Ｏ−）、エチレンジオキシ基（−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ−）、トリメチレンジオキシ基（−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−）のような、Ｃ1−Ｃ3の２価アルキレン基と２個のオキシ基とからなる２価の基を意味する。
【００４２】
Ｒ4aにおける、「５〜７員の複素環」とは、Ｒ4aと、Ｒ5若しくはＲ6と、Ｒ5若しくはＲ6に隣接する窒素原子及びＲ4aが結合するベンゼン環と一緒になって互いに結合し、テトラヒドロイソキノリン−７−イル基を形成する基等を示す。
【００４３】
本発明における好ましいＲ1は、Ｃ1-5アルキルである。さらに好ましくは、イソプロピル若しくはｔｅｒｔ−ブチルである。
【００４４】
本発明における好ましいＲ2は、ピリジル（該ピリジルは、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、又はジＣ1-5アルキルアミノから選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい。）である。さらに好ましくは、ピリジル（該ピリジルはＣ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、塩素原子、フッ素原子、又はトリフルオロメチルから選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい。）である。さらに好ましくは、下記式（７）又は（７’）で表される基である（下式中、Ｒ２Ａは、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、塩素原子、フッ素原子又はトリフルオロメチルである。）。
【００４５】
【化１０】
2010173978.tif 000011
本発明における好ましいＲ3は、式（２）若しくは式（４）で表される基である。式（４）においては、式（４Ａ）で表される基がさらに好ましい。
【００４６】
式（２）において、好ましいＲ4aは、ハロゲン原子若しくはＣ1-5アルコキシである。さらに好ましいＲ4aは、塩素原子、メトキシである。
【００４７】
好ましいｑは１であり、好ましいＲ4aの置換位置は、下記式（８）若しくは（９）で表される。さらに好ましいＲ4aの置換位置は、下記式（９）で表される（下式において、Ｒa、Ｒ4a、Ｒ5及びＲ6は上記のとおりである。）。
【００４８】
【化１１】
2010173978.tif 000012
好ましいＲ5及びＲ6は、同一又は異なって、Ｃ1-5アルキルを示すか、
又はＲ5及びＲ6は、隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合し、環中に前記窒素原子の他に１つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい４〜８員の飽和複素環（該４〜８員の飽和複素環は、Ｃ1-5アルキル及びシアノから選ばれる１〜２個の基で置換されてもよい。）を形成する基である。さらに好ましいＲ5及びＲ6は、同一又は異なって、水素原子若しくはＣ1-5アルキルである。
好ましいＲaは、水素原子である。
【００４９】
式（４Ａ）において、好ましいＲ9及びＲ10は、同一又は異なって、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシＣ1-5アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-5アルキル若しくはＣ3-7シクロアルキルを示すか、又はＲ9及びＲ10は、隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合し、環中に前記窒素原子の他に１つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい４〜８員の飽和若しくは不飽和複素環（該４〜８員の飽和若しくは不飽和複素環は、１〜２個のヒドロキシ、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノで置換されてもよい。）を形成する基である。さらに好ましくは、Ｒ9及びＲ10は、隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合し、環中に前記窒素原子の他に１つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい４〜８員の飽和若しくは不飽和複素環（該４〜８員の飽和若しくは不飽和複素環は、１〜２個のヒドロキシ、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノで置換されてもよい。）を形成する基である。
【００５０】
式（４Ａ）において、さらに好ましいＲ9及びＲ10は、隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合し、環中に前記窒素原子の他に１つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい４〜８員の飽和複素環（該４〜８員の飽和複素環は、１〜２個のヒドロキシ基、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノで置換されてもよい。）を形成する基である。
【００５１】
式（４Ａ）において、体内動態面から好ましいＲ9及びＲ10は、隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合し、環中に前記窒素原子の他に１つの酸素原子を含む４〜８員の飽和複素環（該４〜８員の飽和複素環は、１〜２個のヒドロキシ基、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノで置換されてもよい。）、又は隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合し、環中の前記窒素原子以外は全て炭素原子である４〜８員の飽和複素環（該４〜８員の飽和複素環は、１〜２個のヒドロキシ基、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン原子、シアノで置換される。）を形成する基である。
「隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合し、環中に前記窒素原子の他に１つの酸素原子を含む４〜８員の飽和複素環」とは、４−モルホリニル、１、４−オキサゼパン−４−イル等の基を挙げることができる。
「隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合し、環中の前記窒素原子以外は全て炭素原子である４〜８員の飽和複素環」とは、アゼチジン−１−イル、１−ピロリジニル、１−ピペリジル、１−ピペラジニル、アゼパン−１−イル、アゾカン−１−イル等の基を挙げることができる。
【００５２】
「医薬上許容される塩」とは、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸等の無機酸との塩、酢酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、エタンスルホン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、ガラクタル酸、ナフタレン−２−スルホン酸等の有機酸との塩、リチウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、亜鉛イオン、アルミニウムイオン等の１種又は複数の金属イオンとの塩、アンモニア、アルギニン、リシン、ピペラジン、コリン、ジエチルアミン、４−フェニルシクロヘキシルアミン、２−アミノエタノール、ベンザチン等のアミンとの塩が含まれる。
【００５３】
なお、本発明の化合物は、各種溶媒和物としても存在し得る。また、医薬としての適用性の面から水和物の場合もある。
【００５４】
本発明の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー、平衡化合物、これらの任意の割合の混合物、ラセミ体等を全て含む。
【００５５】
本発明の化合物は、一つ又は二つ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と組み合せて医薬的製剤とすることができる。上記担体、賦形剤及び希釈剤として、水、乳糖、デキストロース、フラクトース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、デンプン、ガム、ゼラチン、アルギネート、ケイ酸カルシウム、リン酸カルシウム、セルロース、水シロップ、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルキルパラヒドロキシベンゾソルベート、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、グリセリン、ゴマ油、オリーブ油、大豆油等の各種油等が含まれる。
【００５６】
また、上記の担体、賦形剤又は希釈剤に必要に応じて一般に使用される増量剤、結合剤、崩壊剤、ｐＨ調整剤、溶解剤等の添加剤が混合し、常用の製剤技術によって錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、液剤、乳剤、懸濁剤、軟膏剤、注射剤、皮膚貼付剤等の経口又は非経口用医薬として調製することができる。本発明の化合物は、成人患者に対して１回の投与量として０．００１〜５００ｍｇを１日１回又は数回に分けて経口又は非経口で投与することが可能である。なお、この投与量は治療対象となる疾病の種類、患者の年齢、体重、症状等により適宜増減することが可能である。
【００５７】
本発明の化合物には、一つ以上の水素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、硫黄原子が放射性同位元素や安定同位元素と置換された化合物も含まれる。これらの標識化合物は、代謝や薬物動態研究、受容体のリガンド等として生物学的分析等に有用である。
【００５８】
本発明の化合物は、例えば下記に示す方法に従って製造することができる。
式（１）で表される化合物のうち、式（１２）で表される化合物は、スキーム１に示す合成法で製造することができる。
【００５９】
【化１２】
2010173978.tif 000013
【００６０】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4a、Ｒ5、Ｒ6、Ｒa及びｑは、上記と同じである。Ｈａｌは、ハロゲン原子を示す。Ｒ4aは、Ｒ4でも良く、Ｒ4は、上記と同じである。）
式（１２）で表される化合物は、式（１０）で表される化合物と、ボロン酸誘導体（１１）を、鈴木−宮浦カップリング反応の条件下反応させて得ることができる（工程１−１）。また、式（１２）で表される化合物は、式（１４）で表される化合物を介しても得ることができる。まず、式（１４）で表される化合物は、式（１０）で表される化合物と、ボロン酸誘導体（１３）を、鈴木−宮浦カップリング反応の条件下反応させて得ることができる（工程１−２）。引き続き、得られた式（１４）で表される化合物と、対応する有機アミンを、還元的アミノ化反応に付すことにより所望する式（１２）で表される化合物を得ることができる（工程１−３）。工程１−３における還元的アミノ化反応の条件とは、アミンとカルボニル化合物とを、酸の存在下又は非存在下、還元剤を加えて溶媒中で縮合させる一般的な還元的アミノ化反応の条件を示し、還元剤として水素化ホウ素ナトリウムを用いる条件、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いる条件又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムを用いる条件等が挙げられる。工程１−３で用いられる酸としては、酢酸、ギ酸等の有機酸類；塩酸、硫酸、硝酸等の鉱酸類が挙げられる。工程１−３で用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド；アセトニトリル；水又はこれらの混合溶媒が挙げられる。鈴木−宮浦カップリング反応に関する包括的概観は、Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 4544.に見出され得る。
【００６１】
式（１）で表される化合物のうち、式（１６）で表される化合物、又は式（１８）で表される化合物は、スキーム２に示す合成法で製造することができる。
【００６２】
【化１３】
2010173978.tif 000014
【００６３】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ11、Ｈａｌ及びｐは上記と同じである。）
式（１６）で表される化合物及び式（１８）で表される化合物は、式（１０）で表される化合物と、ピペリジン誘導体（１５）、又は２，８−ジアザ−スピロ［４，５］デカン誘導体（１７）をBuchwald-Hartwig aminationの条件下反応させることにより得ることができる（工程２−１及び工程２−２）。Buchwald-Hartwig aminationに関する包括的概観は、A.S.Guram, R.A. Rennels, S.L.Buchwald, Angew.Chem, Int Ed.Engl. 1995, 34, 1348.; J.Louie, J.F.Hartwig, Tetrahedron Lett. 1995, 36, 3609.; J.F.Hartwig, Angew. Chem. Int. Ed.,Engl. 1998, 37, 2046-2067.; Muci, A.R. Buchwald, S.L. Top. Curr. Chem. 2002, 219, 131.;及びJ.P.Wolfe, HTomori, J.P Sadighi, J.Yin, S.L.Buchwald, J. Org. Chem., 2000, 365, 1158-1174.に見出され得る。
【００６４】
式（１）で表される化合物のうち、式（２０）で表される化合物は、スキーム３に示す合成法で製造することができる。
【００６５】
【化１４】
2010173978.tif 000015
【００６６】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ9、Ｒ10、Ｒb、Ｈａｌ及びｎは上記と同じである。）
式（２０）で表される化合物は、式（１０）で表される化合物と、アルコール誘導体（１９）を、パラジウム触媒を用いたエーテル化反応の条件下反応させることにより得ることができる（工程３−１）。パラジウム触媒を用いたエーテル化反応に関する包括的概観は、M. Paulucki, J. P. Wolfe, S. L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 10333.; G. Mann, J. F. Hartwig, J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 13109.; M. Watanabe, M. Nishiyama, Y. Koie, Tetrahedron Lett. 1999, 40, 8837.; Q. Shelby, N. Kataoka, G. Mann, J. F. Hartwig, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 10718.; K. E. Torraca, S. Kuwabe, S. L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 12907.; C. A. Parrish, S. L. Buchwald, J. Org. Chem. 2001, 66, 2498.; P. M. Karen, E. Torraca, X. Huang, C. A. Parrish, and S. L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc, 2001, 10770-10771.; Andrei V. Vorogushin, Xiaohua Huang, and Stephen L. Buchwald J. Am. Chem. Soc., 2005, 8146 -8149.に見出され得る。
【００６７】
式（１０）で表される化合物は、スキーム４に示す合成法で製造することができる。
【００６８】
【化１５】
2010173978.tif 000016
【００６９】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、及びＨａｌは上記と同じである。）
式（２２）で表される化合物は、式（２１）で表される化合物にホスゲン、又はトリホスゲンを作用させることにより得ることができる（工程４−１）。工程４−１における反応は、クロロホルム、アセトニトリル等の溶媒中、又はそれらの混合溶媒中、０℃付近〜溶媒の沸点付近の温度条件下にて進行する。上記で得られた式（２２）で表される化合物に、グリシン誘導体（２３）を作用させることにより、式（２４）で表される化合物を得ることができる（工程４−２）。工程４−２における反応は、無溶媒、又はアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エタノール等の溶媒中、又はそれらの混合溶媒中、室温から溶媒の沸点付近の温度条件下にて進行する。また、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基や、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基の存在により、反応がより円滑に進行する。なお、式（２４）で表される化合物は、式（２１）で表される化合物とグリシン誘導体（２３）とのアミド化反応によっても得ることができる（工程４−３）。工程４−３で利用できるアミド化反応は、脱水縮合剤を用いた方法等が挙げられる。脱水縮合剤には、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジフェニルホスホニルアジド、カルボニルジイミダゾール等が挙げられ、必要に応じて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ヒドロキシスクシンイミド等の活性化剤を用いることができる。反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、酢酸エチル等や、それらの混合溶媒が挙げられる。この際、塩基を用いて行うことができ、塩基の例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機アミン類、２−エチルヘキサン酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸カリウム等の有機酸塩、炭酸カリウム等の無機塩基等が挙げられる。反応は−５０℃から反応溶媒の沸点付近で行うことができる。
式（２４）で表される化合物とイミデート塩（２５）を、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン等の溶媒中、反応溶媒の沸点付近の温度条件下縮合させ、所望する式（１０）で表される化合物を得ることができる（工程４−６）。また、式（２４）で表される化合物と、対応するアルデヒドを、脱水縮合させることにより１，２−ジヒドロピリドピリミジン−４−オン誘導体（２６）を得（工程４−４）、引き続き酸化反応に付すことにより、式（１０）で表される化合物を得ることができる（工程４−５）。工程４−４における縮合反応は、酸、酢酸等の有機酸存在下、エタノール、イソプロパノール等の溶媒中、反応溶媒の沸点付近の温度条件下進行し、モレキュラーシーブス等の脱水剤を用いて副生する水を除くことにより、より円滑に縮合反応は進行する。工程４−５における酸化反応は、活性二酸化マンガン等の酸化剤を用い、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の溶媒中、又はそれらの混合溶媒中、室温から反応溶媒の沸点付近の温度条件下進行する。
【００７０】
式（１１）で表される化合物のうち、Ｒ4aが水素原子、Ｒ5及びＲ6がメチル基である化合物は、市販されているか、あるいはＷＯ２００６／０９５０１４号記載の方法で製造することができる。
【００７１】
式（１３）で表される化合物は、J. Org. Chem., 60, 7508-7510(1995)記載の方法に準じて製造することができる。
【００７２】
式（２１）で表される化合物の内、Ｘ及びＹは炭素原子、Ｚは窒素原子、Ｈａｌが臭素原子である式（２８）で表される化合物は市販されているか、あるいは下記スキーム５に示す合成法で製造することができる。
【００７３】
【化１６】
2010173978.tif 000017
【００７４】
工程５−１は位置選択的臭素化反応であり、２−アミノニコチン酸（２７）を、酸、酢酸等の有機酸存在下、臭素を作用させることにより達成される。工程５−１における反応は、無溶媒、又はクロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン等の溶媒中、−５０℃〜５０℃の温度条件下進行する。反応後処理によって、式（２８）で表される化合物は臭化水素酸塩として得られることがあり、その場合には、水酸化ナトリウム等の無機塩基を作用させること、あるいは水洗浄によりフリー体の式（２８）で表される化合物を得ることができる。
【００７５】
式（２１）で表される化合物の内、Ｘは窒素原子、Ｙ及びＺは炭素原子、Ｈａｌが塩素原子である化合物は、ＷＯ２００５／０９７８０５号記載の方法に従って製造することができる。
【００７６】
式（２１）で表される化合物の内、Ｙは窒素原子、Ｘ及びＺは炭素原子、Ｈａｌが塩素原子である化合物は、ＷＯ２００５／０１６９２６号記載の方法に従って製造することができる。
【００７７】
式（１５）で表される化合物の内、ｐが０である式（３１）で表される化合物は、市販されているか、あるいは下記スキーム６に示す合成法で製造することができる。
【００７８】
【化１７】
2010173978.tif 000018
【００７９】
（式中、Ｒ7及びＲ8は、上記と同じである。Ｐｒは保護基を示し、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等を示す。）
式（２９）で表される化合物に対し、対応する有機アミンとの一般的な還元的アミノ化反応により、式（３０）で表される化合物を得ることができる（工程６−１）。工程６−１における反応条件は、上記工程１−３と同じである。得られた式（３０）で表される化合物の保護基を一般的な方法にて脱保護し、所望する式（３１）で表される化合物を得ることができる。Ｐｒは、J． F． W． McOmie 著、Protective Groups in Organic Chemistry.、およびT． W． Greene 及びP．G．M．Wuts著、Protective Groups in Organic Synthesis. に記載されている慣用的な保護基を示し、これらを用いて保護又は脱保護を行うことができる。
【００８０】
アミノ基の保護は、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルクロロフォルメート等を用い、適当な塩基存在下で行うことができる。本反応に用いる塩基の例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアミン類又は炭酸カリウム等の無機塩基等が挙げられる。本反応の溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、酢酸エチル、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、水等の反応に関与しない溶媒、又はそれらの混合溶媒が挙げられる。これらの反応は−５０℃〜５０℃で行うことができる。
【００８１】
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等の酸で脱保護される基で保護した場合は、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等の酸を用い、脱保護することができる。この際使用する酸は、有機溶媒又は水で希釈又は溶解して行うことができ、反応は−５０℃〜５０℃の温度条件下行うことができる。本反応に用いられる溶媒としては、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等、もしくはそれらの混合溶媒が挙げられる。
【００８２】
更に、ベンジルオキシカルボニル基等の加水素分解により脱保護される保護基である場合は、パラジウム等の金属触媒を用いた加水素分解反応により脱保護することができる。本反応に用いられる溶媒としては、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル等の反応に関与しない溶媒、もしくはそれらの混合溶媒を挙げることができる。本反応は０℃〜１００℃で行うことができる。また、本反応に水素ガスを用いることもでき、他にギ酸−ギ酸アンモニウム等の組み合わせを用いて行うこともできる。
【００８３】
式（１５）で表される化合物の内、ｐが１である式（３５）で表される化合物は、下記スキーム７に示す合成法で製造することができる。
【００８４】
【化１８】
2010173978.tif 000019
【００８５】
（式中、Ｒ7、Ｒ8及びＰｒは、上記と同じである。）
式（３３）で表される化合物は、式（３２）で表される化合物と、対応する有機アミンを、一般的アミド化反応に付すことにより得ることができる（工程７−１）。得られた式（３３）で表される化合物の保護基（Ｐｒ）を、一般的手法にて脱保護することにより式（３４）で表される化合物に誘導（工程７−２）した後、アミド基の還元反応（工程７−３）を行い、式（３５）で表される化合物を得ることができる。工程７−３におけるアミド基の還元反応は、リチウムアルミニウムハイドライド等の還元剤の存在下、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等の溶媒、又はそれらの混合溶媒中、室温〜反応溶媒の沸点付近の温度条件下進行する。
【００８６】
式（１７）で表される化合物は、下記スキーム８に示す合成法で製造することができる。
【００８７】
【化１９】
2010173978.tif 000020
【００８８】
（式中、Ｒ11は、上記と同じである。）
式（１７）で表される化合物は、式（３６）で表される化合物に対し、アミド基の還元反応を行うことにより得ることができる（工程８−１）。工程８−１におけるアミド基の還元反応は、上記工程７−３と同じである。
【００８９】
式（２３）で表される化合物及びイミデート塩（２５）は、ＷＯ２００６／０９５０１４号記載の方法に準じて製造することができる。
【００９０】
式（１９）で表される化合物の内、３−ジメチルアミノ−１−プロパノール、３−ジエチルアミノ−１−プロパノール、３−（イソプロピルアミノ）−プロパン−１−オール、３−（ジブチルアミノ）−１−プロパノール、３−ピペリジン−１−イル−プロパン−１−オール、１−（３−ヒドロキシプロピル）−ピロリジン、４−（３−ヒドロキシプロピル）モルホリン、１−（３−ヒドロキシプロピル）−ピペラジンは市販されている。
式（３６）で表される化合物の内、Ｒ11がメチルである２−メチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの塩酸塩、Ｒ11がエチルである４’−スピロ−［３−（Ｎ−エチル−２−ピロリジノン）］−ピペリジンの塩酸塩、Ｒ11がイソプロピルである２−イソプロピル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの塩酸塩は市販されている。
【００９１】
式（１）で表される化合物のうち、式（４２）で表される化合物は、スキーム９に示す合成法で製造することができる。
【００９２】
【化２０】
2010173978.tif 000021
【００９３】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ12、ｑ及びＰｒは、上記と同じである。Ｌは脱離基を示す。脱離基とは、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、ハロゲン原子等を意味する。）
式（３８）で表される化合物は、式（３７）で表される化合物をボロン酸誘導体とした後、過酸を用いてヒドロキシル化することにより得ることができる（工程９−１）。本工程は、ＷＯ２００６／０２１８８６号公報記載の方法に従って実施することができる。式（４０）で表される化合物は、式（３８）で表される化合物と、式（３９）で表される化合物を、塩基性条件下反応させることにより得ることができる（工程９−２）。工程９−２における反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、エタノール、イソプロピルアルコール等の溶媒中、又はそれらの混合溶媒中、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基若しくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基存在下、０℃付近〜溶媒の沸点付近の温度条件下にて進行する。得られた式（４０）で表される化合物の保護基（Ｐｒ）を、一般的手法にて脱保護することにより式（４１）で表される化合物に誘導（工程９−３）した後、対応するケトンとの一般的な還元的アミノ化反応により、式（４２）で表される化合物を得ることができる（工程９−４）。工程９−４における反応条件は、上記工程１−３と同じである。また、工程９−４の別法として、式（４１）で表される化合物を、脱離基を有するアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル若しくはシアノアルキルと、工程９−２と同じ反応条件化反応させる方法がある。
【００９４】
式（１）で表される化合物のうち、式（４６）で表される化合物は、スキーム１０に示す合成法で製造することができる。
【００９５】
【化２１】
2010173978.tif 000022
【００９６】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ9、Ｒ10及びｎは上記と同じである。Ｒbは、水素原子若しくはＣ1-5アルキルを示す。Ｌ1及びＬ2は脱離基を示す。脱離基とは、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、ハロゲン原子等を意味する。）
式（４４）で表される化合物は、スキーム９、工程９−１で得られる式（３８）で表される化合物と、式（４３）で表される化合物とを反応させることにより得ることができる（工程１０−１）。工程１０−１における反応は、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の溶媒中、又はそれらの混合溶媒中、室温から溶媒の沸点付近の温度条件下、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基や、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基の存在により、反応が進行する。式（４６）で表される化合物は、式（４４）で表される化合物と、アミン類である式（４５）で表される化合物とを反応させることにより得ることができる。工程１０−２における反応は、無溶媒、又はテトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エタノール、イソプロピルアルコール等の溶媒中、又はそれらの混合溶媒中、室温から溶媒の沸点付近の温度条件下にて進行する。また、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基や、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基の存在により、反応がより円滑に進行する。
【００９７】
式（１）で表される化合物のうち、式（５１）で表される化合物は、スキーム１１に示す合成法で製造することができる。
【００９８】
【化２２】
2010173978.tif 000023
【００９９】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、ｒ及びＨａｌは上記と同じである。ＲLは、Ｃ1-5アルコキシ、ベンジルオキシ等のカルボン酸の一般的な保護基を示す。）
式（４９）で表される化合物は、式（４７）で表される化合物と、市販されているか、別途調製した式（４８）で表される化合物を、パラジウム触媒を用いたカップリング反応を行うことにより得ることができる（工程１１−１）。本カップリング反応の包括的概念は、Organic letters, Vol.2, No.8, 1101-1104(2000)に見出し得る。式（４９）で表される化合物を、一般的な脱保護反応に付すことにより式（５０）で表される化合物を得ることができる（工程１１−２）。ＲLは、J． F． W． McOmie 著、Protective Groups in Organic Chemistry.、およびT． W． Greene 及びP．G．M．Wuts著、Protective Groups in Organic Synthesis. に記載されている慣用的な保護基を示し、これらを用いて保護又は脱保護を行うことができる。得られた式（５０）で表される化合物を一般的手法によりアミド化を行うことにより式（５１）で表される化合物を得ることができる（工程１１−３）。工程１１−３の反応条件は、工程４−３と同じである。
【０１００】
式（１）で表される化合物のうち、式（５５）及び式（５９）で表される化合物は、スキーム１２に示す合成法で製造することができる。
【０１０１】
【化２３】
2010173978.tif 000024
【０１０２】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ9、Ｒ10、L及びＰｒは上記と同じである。環Ａは、環中に表記窒素原子の他に１つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい４〜８員の飽和若しくは不飽和複素環を示す。）
式（５３）若しくは（５７）で表される化合物は、式（３８）で表される化合物と、式（５２）若しくは式（５６）で表される化合物を反応させることにより得ることができる（工程１２−１若しくは工程１２−４）。工程１２−１若しくは工程１２−４における反応は、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の溶媒中、又はそれらの混合溶媒中、室温から溶媒の沸点付近の温度条件下、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基や、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基の存在により、反応が進行する。式（５３）若しくは式（５７）で表される化合物の保護基を一般的手法により脱保護を行うことにより、式（５４）若しくは式（５８）で表される化合物を得ることができる（工程１２−２若しくは１２−５）。得られた式（５４）若しくは式（５８）で表される化合物を、工程９−４と同じ反応条件により、式（５５）若しくは式（５９）で表される化合物を得ることができる（工程１２−３若しくは１２−６）。
【０１０３】
式（３９）で表される化合物の内、４−（トルエン−４−スルホニルキシ）−ピペリジン−１−カルボキシリックアシッド  ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−メタンスルホニルオキシ−ピペリジン、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−ヨード−ピペリジン、１−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−ブロモピペリジン、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−クロロ−ピペリジンは市販されている。
【０１０４】
式（５２）及び式（５６）で表される化合物は、スキーム１３に示す合成法で製造することができる。
【０１０５】
【化２４】
2010173978.tif 000025
【０１０６】
（式中、L、Ｐｒ及び環Ａは上記と同じである。）
式（５２）及び式（５６）で表される化合物は、式（６０）及び式（６１）で表される化合物のヒドロキシル基を、一般的手法によりハロゲン、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等の一般的な脱離基へ変換することにより得ることができる（工程１３−１及び工程１３−２）。
【０１０７】
式（６０）で表される化合物の内、２−（２−ヒドロキシエチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−ピペリジン、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピロリジンカルボキシレートのラセミ体及び光学異性体、２−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−カルボキシリックアシッドベンジルエステルのラセミ体及びフルオレニルオキシカルボニル−２−（２−ピペリジル）エタノールのラセミ体は市販されている。
【０１０８】
式（６１）で表される化合物の内、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート、３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボキシリックアシッド  ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１−ベンジルオキシカルボニル−３−ヒドロキシメチルピロリジン各々のラセミ体及び光学異性体は市販されている。
【０１０９】
式（１）で表される化合物のうち、式（１２）で表される化合物は、スキーム１４に示す合成法においても製造することができる。
【０１１０】
【化２５】
2010173978.tif 000026
【０１１１】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4a、Ｒ5、Ｒ6、Ｒa及びｑは、上記と同じである。Ｈａｌは、ハロゲン原子を示す。Ｒ4aは、Ｒ4でも良く、Ｒ4は、上記と同じである。）
式（５７）で表される化合物は、式（２４）で表される化合物と、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロランから、J. Org. Chem., 60, 7508-7510(1995) 記載の方法で得ることができる（工程１４−１）。式（５７）で表される化合物と、別途調製したアミン（５８）とを鈴木−宮浦反応の条件下反応させることにより式（５９）で表される化合物を得ることができる。得られた式（５９）で表される化合物を対応するアルデヒドと脱水縮合させることにより１，２−ジヒドロピリドピリミジン−４−オン誘導(６０）を得（工程１４−３）、引き続き酸化反応に付すことにより、式（１２）で表される化合物を得ることができる（工程１４−４）。工程１４−２における鈴木−宮浦カップリング反応の条件は、上記工程１−１若しくは１−２と同じである。工程１４−３における縮合反応は、酸、酢酸等の有機酸存在下、エタノール、イソプロパノール等の溶媒中、反応溶媒の沸点付近の温度条件下進行し、モレキュラーシーブス等の脱水剤を用いて副生する水を除くことにより、より円滑に縮合反応は進行する。工程４−５における酸化反応は、活性二酸化マンガン等の酸化剤を用い、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の溶媒中、又はそれらの混合溶媒中、室温から反応溶媒の沸点付近の温度条件下進行する。
【０１１２】
式（１３）で表される化合物は、スキーム１５に示す合成法でも製造することができる。
【０１１３】
【化２６】
2010173978.tif 000027
【０１１４】
（式中、Ｒ4a、Ｒa及びｑは、上記と同じである。）
式（６２）で表される化合物は、式（６１）で表される化合物からTetradedron Letters, 42, 4841-4844(2001)記載の方法に準じて製造することができる。式（１３）で表される化合物は、J. Org. Chem., 60, 7508-7510(1995) 記載の方法に準じて製造することができる。
【０１１５】
式（５８）で表される化合物は、対応するベンズアルデヒド、アシルベンゼンから一般的な還元的アミノ化反応により製造することができる。
【０１１６】
式（１）で表される化合物のうち、式（１２）で表される化合物｛Ｒ3が式（２）で表される基｝は、スキーム１６に示す合成法においても製造することができる。
【０１１７】
【化２７】
2010173978.tif 000028
【０１１８】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4a、Ｒ5、Ｒ6、Ｈａｌ、Ｌ及びｑは、上記と同じである。Ｒaは、水素原子を示す。Ｒ4aは、Ｒ4でも良く、Ｒ4は、上記と同じである。）
式（６３）で表される化合物は、式（１３）で表される化合物を還元反応に付すことにより得ることができる（工程１６−１）。工程１６−１における還元反応は、還元剤として水素化ホウ素ナトリウム、溶媒としてメタノール、エタノール等を用いることができる。式（６４）で示される化合物は、式（１０）で示される化合物と式（６３）で示される化合物を鈴木−宮浦反応の条件下反応させることにより得ることができる（工程１６-２）。工程１６−２における鈴木−宮浦反応の条件は上記工程１−１若しくは１−２と同じである。式（６５）で示される化合物は、式（６４）で表される化合物のヒドロキシ基を、一般的手法によりハロゲン、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等の一般的な脱離基へ変換することにより得ることができる（工程１６-３）。式（１２）で示される化合物は、式（６５）で示される化合物と対応する有機アミンを反応させることにより得られることができる（工程１６−４）。工程１６−４における反応は、上記工程１０−２と同じである。
【０１１９】
式（１）で表される化合物のうち、式（４６）で表される化合物は、スキーム１７に示す合成法でも製造することができる。
【０１２０】
【化２８】
2010173978.tif 000029
【０１２１】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ9、Ｒ10、Ｒb及びｎは上記と同じである。Ｌは脱離基を示す。）
式（６７）で表される化合物は、スキーム９、工程９−１で得られる式（３８）で表される化合物と、式（６６）で表される化合物とを反応させることにより得ることができる（工程１７−１）。工程１７−１における反応は、上記工程１０−１と同じである。式（６８）で表される化合物は、式（６７）で表される化合物のヒドロキシル基を、一般的手法によりハロゲン、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等の一般的な脱離基へ変換することにより得ることができる（工程１７−２）。式（４６）で表される化合物は、式（６８）で表される化合物と、アミン類である式（４５）で表される化合物とを反応させることにより得ることができる。工程１７−３における反応は、上記工程１０−２と同じである。
【０１２２】
式（１）で表される化合物のうち、式（１２）で表される化合物は、スキーム１８に示す合成法でも製造することができる。
【０１２３】
【化２９】
2010173978.tif 000030
【０１２４】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4a、Ｒ5、Ｒ6、Ｈａｌ及びｑは、上記と同じである。Ｒaは、水素原子を示す。Ｒ4aは、Ｒ4でも良く、Ｒ4は、上記と同じである。）
式（６９）で表される化合物は、J. Org. Chem., 60, 7508-7510(1995) 記載の方法に準じて製造することができる（工程１８−１）。式（１２）で示される化合物は、式（６９）で示される化合物と式（５８）で示される化合物を鈴木−宮浦反応の条件下反応させることにより得ることができる（工程１８-２）。工程１８−２における鈴木−宮浦反応の条件は上記工程１−１若しくは１−２と同じである。
【０１２５】
式（１）で表される化合物のうち、式（４６）で表される化合物は、スキーム１９に示す合成法でも製造することができる。
【０１２６】
【化３０】
2010173978.tif 000031
【０１２７】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ9、Ｒ10、Ｒb及びｎは上記と同じである。）
式（４６）で表される化合物は、式（３８）で示される化合物と式（７０）で表される化合物を光延反応の条件下反応させて得ることができる。光延反応に関する包括的概観はSynthesis. 1981, 1-28; Chem. Asian J. 2007, 2, 1340-1355.; Chem. Pharm. Bull. 2003, 51(4), 474-476に見出される。
【０１２８】
式（１）で表される化合物のうち、式（２０）で表される化合物は、スキーム２０に示す合成法でも製造することができる。
【０１２９】
【化３１】
2010173978.tif 000032
【０１３０】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ9、Ｒ10、Ｒb、Ｈａｌ及びｎは上記と同じである。）
式（７１）で表される化合物は、式（２４）で示される化合物をボロン酸誘導体とした後に過酸を用いてヒドロキシ化することにより得ることができる（工程２０−１）。工程２０−１は上記工程９−１と同様である。式（７２）で表される化合物は式（７０）で示される化合物と式（７１）で示される化合物を光延反応の条件下反応させて得ることができる（工程２０−２）。工程２０−２は上記工程１９−１と同様である。式（２０）で表される化合物は工程４−６と同様の反応により式（２５）で示される化合物と式（７２）で示される化合物から得ることができる（工程２０−５）。また、式（７２）で示される化合物と対応するアルデヒドを工程４−４と同様の縮合反応で式（７３）で示される化合物を得（工程２０−３）、工程４−５と同様の酸化反応で式（２０）で示される化合物を得ることができる。
【実施例】
【０１３１】
以下、合成例、実施例及び試験例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。なお、実施例においてシリカゲル６０、シリカゲル６０Ｎとは、関東化学（株）から市販されているシリカゲルである。クロマトレックスＮＨとは、富士シリシア（株）から市販されているシリカゲルである。ＳＮＡＰ  ＫＰ−Ｓｉｌ、ＳＮＡＰ  ＫＰ−ＮＨとは、バイオタージ・ジャパン（株）から市販されているシリカゲルカラムカートリッジである。また、反応の進行を、０．２５ｍｍシリカゲル６０Ｆ254プレート（メルク社製）、又はＴＬＣプレートＮＨ（富士シリシア社製）を用いた薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で追跡した。ＴＬＣプレートは、ＵＶ（２５４ｎｍ）、もしくは２０％リンモリブデン酸ナトリウム／エタノール溶液を用いた呈色によって観察した。化合物は、ＡＣＤ／ＮＡＭＥ（Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｖｅｒｓｉｏｎ：１１．０１，ＡＣＤ／ＬＡＢＳ）を用いて命名した。1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、テトラメチルシランを内部標準とし、化学シフトはｐｐｍで表記した。
【０１３２】
本実施例中、以下の用語及び試薬は下記のように表記した。
ｂｒｉｎｅ（飽和食塩水）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＭｇＳＯ4（無水硫酸マグネシウム）、Ｋ2ＣＯ3（炭酸カリウム）、Ｎａ2ＣＯ3（炭酸ナトリウム）、Ｎａ2ＳＯ4（無水硫酸ナトリウム）、ＮａＨＣＯ3（炭酸水素ナトリウム）、Ｃｓ2ＣＯ3（炭酸セシウム）、ＮａＩ（ヨウ化ナトリウム）、ＩＰＥ（ジイソプロピルエーテル）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、Ｅｔ2Ｏ（ジエチルエーテル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＮＨ4ＯＨ（２５〜２８％アンモニア水）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＭｅＣＮ（アセトニトリル）、Ｅｔ3Ｎ（トリエチルアミン）、ＣＨＣｌ3（クロロホルム）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物）、ＥＤＣ・ＨＣｌ［１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・１塩酸塩］、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０）［テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）］、Ｐｄ2（ｄｂａ）3［トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）］、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）・ＣＨ2Ｃｌ2｛［１，１´−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン錯体（１：１）｝、ＭｎＯ2（活性二酸化マンガン）、ＴＢＳＣｌ（ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド）、ＴＢＡＦ（テトラブチルアンモニウムフルオリド）、ＩＢＸ（２−ヨードキシベンゾイックアシッド）、ＮａＢＨ3ＣＮ（水素化シアノホウ素ナトリウム）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド）、ＨＡＴＵ［Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスファート］、ＤＥＡＤ（アゾジカルボン酸ジエチル）。
【０１３３】
実施例Ａ−１
２−［６−｛３−クロロ−５−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−４−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミドの合成
【０１３４】
【化３２】
2010173978.tif 000033
工程Ａ−１−１：６−ブロモ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオンの合成  
２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−カルボン酸（６０．０ｇ）のＴＨＦ（１．２Ｌ）懸濁液に、トリホスゲン（５５．８ｇ）のＴＨＦ（６００ｍＬ）溶液を、２５℃にて滴下した。同温度にて１５時間攪拌後濾過し、濾液を減圧下濃縮し、表題化合物（２６．５ｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI neg.) m/z : 241, 243([M-H]-)
工程Ａ−１−２：２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−｛２−［（１−メチルエチル）アミノ］−２−オキソエチル｝ピリジン−３−カルボキサミドの合成  
工程Ａ−１−１で得られた化合物（２６．０ｇ）及びＮ−（１−メチルエチル）グリシンアミド（１４．９ｇ）のＭｅＣＮ（２６０ｍＬ）懸濁液を、７０℃にて３時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をＣＨＣｌ3及び重曹水で分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をＣＨＣｌ3及びＭｅＯＨ（１：１）中で溶解した後、濾過し、減圧下留去した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ中、還流しながら攪拌した後放冷し、析出物を濾取することにより表題化合物（２６．５ｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 315, 317([M+H]+)
工程Ａ−１−３：２−［６−ブロモ−４−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミドの合成
工程Ａ−１−２で得られた化合物（２．００ｇ）、ニコチンアルデヒド（１.７９ｍｌ）及び酢酸（２.９１ｍＬ）のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）懸濁液を、ディーン・スターク装置にて脱水しながら８時間還流した。反応混合物を放冷し、減圧下濃縮した。得られた残渣をＥｔ2Ｏ中攪拌し、析出した固体を濾取することにより、表題化合物（２.８３ｇ、薄黄色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 404, 406([M+H]+)
工程Ａ−１−４：２−［６−ブロモ−４−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミドの合成  工程Ａ−１−３で得られた化合物（２.８３ｇ）、ＭｎＯ2（３.４８ｇ）、ＣＨＣｌ3（１１ｍＬ）及びＴＨＦ（４５ｍｌ）の懸濁液を５時間還流した。反応混合物を放冷後にＭｎＯ2（５.２２ｇ）を追加し４時間還流した。反応混合物を放冷後にＭｎＯ2（８.７０ｇ）、ＣＨＣｌ3（５ｍＬ）及びＴＨＦ（３０ｍｌ）を追加し２時間還流した。反応混合物にＤＭＦ（８５ｍｌ）を加えた後に、セライト濾過し、母液を減圧下濃縮した。得られた残渣にＥｔＯＡｃを加え攪拌し、析出した固体を濾取することにより、表題化合物（２.１３ｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 402,404([M+H]+)
【０１３５】
工程Ａ−１−５：３−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアルデヒドの合成  
窒素気流下、３−ブロモ−５−クロロベンズアルデヒド（２．７０ｇ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（４．５４ｇ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）・ＣＨ2Ｃｌ2（５０１ｍｇ）及びＡｃＯＫ（３．６２ｇ）のＤＭＳＯ（２７ｍｌ）溶液を１００℃にて２時間加熱攪拌した。放冷後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水（６０ｍｌ）を加え分液し、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌで２回）抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍｌで３回）、ｂｒｉｎｅ（５０ｍｌ）洗浄し、ＭｇＳＯ4にて乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０Ｎ、移動相：ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン＝１／１０〜１／５；ｖ／ｖ）にて精製し、表題化合物（３．６１ｇ、緑色固体）を得た。
MS (EI Pos.) m/z : 266, 268 [M+]
工程Ａ−１−６：２−［６−（３−クロロ−５−ホルミルフェニル）−４−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミドの合成  
工程Ａ−１−４で得られた化合物（１.０１ｇ）、工程Ａ−１−５で得られた化合物（８００ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（２８９ｍｇ）、２Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）及びトルエン（５ｍＬ）の混合物を２時間還流した。反応混合物を放冷し、ＥｔＯＡｃ、ＩＰＥ及び水を加え攪拌後に固体を濾取し、表題化合物（７２５ｍｇ、褐色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 462([M+H]+) 
工程Ａ−１−７：２−［６−｛３−クロロ−５−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−４−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミドの合成  
工程Ａ−１−６で得られた化合物（３００ｍｇ）及び５０％ジメチルアミン水溶液（１１７ｍｇ）及び酢酸（１１１μｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）及びＴＨＦ（２０ｍｌ）混合溶液に、氷冷下、シアノ化水素化ホウ素ナトリウム（６１.２ｍｇ）を加え、室温にて１６時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加え、ＣＨＣｌ3にて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4にて乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（クロマトレックスＮＨ、移動相：ＣＨＣｌ3）、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ＝９８／２〜８８／１２；ｖ／ｖ）にて精製し、得られた固体をＥｔＯＡｃで洗浄し表題化合物（４８.２ｍｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 491([M+H]+)
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.18 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.30 - 2.37 (6 H, m), 3.50 - 3.58 (2 H, m), 4.06 - 4.12 (1 H, m), 4.58 (2 H, br. s.), 5.59 - 5.63 (1 H, m), 7.43 - 7.48 (2 H, m), 7.58 - 7.62 (2 H, m), 8.16 - 8.20 (1 H, m), 8.79 (1 H, dd, J=5.0, 1.8 Hz), 8.80 (1 H, d, J=2.8 Hz), 8.99 (1 H, d, J=1.8 Hz), 9.27 (1 H, d, J=2.8 Hz).
【０１３６】
実施例Ａ−２
２−［６−｛３−クロロ−５−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝−４−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミドの合成
【０１３７】
【化３３】
2010173978.tif 000034
工程Ａ−１−６で得られた化合物（２００ｍｇ）、４０％メチルアミン水溶液（６７.２ｍｇ）及び酢酸（７４.１μｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、氷冷下、シアノ化水素化ホウ素ナトリウム（４０.７ｍｇ）を加え、室温にて１６時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加え、ＣＨＣｌ3にて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4にて乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（クロマトレックスＮＨ、移動相：ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ＝９９／１；ｖ／ｖ）、薄層クロマトグラフィー（１.０ｍｍ、移動相：ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ＝４／１；ｖ／ｖ）にて精製し、得られた固体をＥｔＯＡｃ及びｎ−ヘキサンの混合溶媒（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン＝１／１；ｖ／ｖ）で洗浄し表題化合物（３.０ｍｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 477([M+H]+)
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.19 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.51 (3 H, s), 3.83 - 3.87 (2 H, m), 4.06 - 4.15 (1 H, m), 4.59 (2 H, br. s.), 5.55 - 5.60 (1 H, m), 7.44 (1 H, s), 7.47 (1 H, dd, J=8.3, 4.6 Hz), 7.58 (1 H, s), 7.59 - 7.61 (1 H, m), 8.15 - 8.21 (1 H, m), 8.79 - 8.81 (2 H, m), 8.99 (1 H, d, J=2.3 Hz), 9.27 (1 H, d, J=2.3 Hz).
【０１３８】
実施例Ａ−３
２−［６−｛３−クロロ−５−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−２−（５−メトキシピリジン−３−イル）−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミドの合成
【０１３９】
【化３４】
2010173978.tif 000035
工程Ａ−３−１：２−［６−ブロモ−２−（５−メトキシピリジン−３−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミドの合成
工程Ａ−１−３と同手法により、工程Ａ−１−２で得られた化合物（３.６２ｇ）及び５−メトキシニコチンアルデヒド（５.００ｇ）を原料として、表題化合物（５.７６ｇ、薄褐色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 434, 436 ([M+H]+).
工程Ａ−３−２：２−［６−ブロモ−２−（５−メトキシピリジン−３−イル）−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミドの合成
工程Ａ−１−４と同手法により、工程Ａ−３−１で得られた化合物（５.７６ｇ）を原料として、表題化合物（４.２４ｇ、薄褐色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 432, 434 ([M+H]+).
【０１４０】
工程Ａ−３−３：２−［６−（３−クロロ−５−ホルミルフェニル）−２−（５−メトキシピリジン−３−イル）−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミドの合成
工程Ａ−１−６と同手法により、工程Ａ−１−５で得られた化合物（１.２８ｇ）及び工程Ａ−３−２で得られた化合物（１.７３ｇ）を原料として、表題化合物（１.５７ｇ、薄褐色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 492 ([M+H]+).
工程Ａ−３−４：２−［６−｛３−クロロ−５−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−２−（５−メトキシピリジン−３−イル）−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミドの合成
工程Ａ−１−７と同手法により、工程Ａ−３−３で得られた化合物（４５０ｍｇ）を原料として、表題化合物（２１.１ｍｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 521 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.18 (6 H, d, J=6.9 Hz), 2.33 (6 H, br. s.), 3.53 (2 H, br. s.), 3.91 (3 H, s), 4.05 - 4.14 (1 H, m), 4.60 (2 H, s), 5.56 - 5.61 (1 H, m), 7.41 - 7.49 (1 H, m), 7.56 - 7.65 (2 H, m), 7.71 - 7.74 (1 H, m), 8.48 (1 H, d, J=2.8 Hz), 8.55 (1 H, d, J=1.4 Hz), 8.81 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.28 (1 H, d, J=2.8 Hz).
【０１４１】
実施例Ａ−４
２−［６−｛３−クロロ−５−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝−２−（５−メトキシピリジン−３−イル）−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミドの合成
【０１４２】
【化３５】
2010173978.tif 000036
工程Ａ−２と同手法により、工程Ａ−３−３で得られた化合物（３５０ｍｇ）を原料として、表題化合物（８１ｍｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 507 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.18 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.50 (3 H, s), 3.84 (2 H, s), 3.91 (3 H, s), 4.05 - 4.12 (1 H, m), 4.59 (2 H, s), 5.58 - 5.63 (1 H, m), 7.43 (1 H, s), 7.57 (1 H, s), 7.58 - 7.60 (1 H, m), 7.70 - 7.73 (1 H, m), 8.47 (1 H, d, J=2.8 Hz), 8.54 (1 H, d, J=1.8 Hz), 8.79 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.26 (1 H, d, J=2.3 Hz).
実施例Ａ−５
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［６−｛３−クロロ−５−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−２−（５−メトキシピリジン−３−イル）−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］アセトアミドの合成
【０１４３】
【化３６】
2010173978.tif 000037
工程Ａ−５−１：２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
窒素気流下、２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−カルボン酸（１００ｇ）およびＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（９１．７ｇ）のＤＭＦ（１Ｌ）懸濁液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１２４ｇ）を加え、室温にて１時間攪拌した。氷冷却下、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルグリシンアミド（６０．０ｇ）のＤＭＦ（１００ｍｌ）溶液を３０分間かけて滴下した後、室温にて１４．５時間攪拌した。反応液に飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、ＣＨＣｌ3を加え分液し、水層をＣＨＣｌ3抽出した。合わせた有機層を濾過後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃから結晶化し、表題化合物（８５．６ｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 329, 331 ([M+H]+).
工程Ａ−５−２：２−［６−ブロモ−２−（５−メトキシピリジン−３−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアセトアミドの合成
工程Ａ−１−３と同手法により、工程Ａ−５−１で得られた化合物（３.１５ｇ）及び５−メトキシニコチンアルデヒド（２.００ｇ）を原料として、表題化合物（４.００ｇ）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 448, 450 ([M+H]+).
工程Ａ−５−３：２−［６−ブロモ−２−（５−メトキシピリジン−３−イル）−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアセトアミドの合成
工程Ａ−１−４と同手法により、工程Ａ−５−２で得られた化合物（３．９５ｇ）を原料として、表題化合物（３．１８ｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 446, 448 ([M+H]+).
【０１４４】
工程Ａ−５−４：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［６−（３−クロロ−５−ホルミルフェニル）−２−（５−メトキシピリジン−３−イル）−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］アセトアミドの合成
工程Ａ−１−６と同手法により、工程Ａ−１−５で得られた化合物（７１６ｍｇ）及び工程Ａ−５−３で得られた化合物（１.００ｇ）を原料として、表題化合物（１．３０ｇ、黄色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 506 ([M+H]+).
工程Ａ−５−５：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［６−｛３−クロロ−５−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−２−（５−メトキシピリジン−３−イル）−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］アセトアミドの合成
工程Ａ−１−７と同手法により、工程Ａ−５−４で得られた化合物（５００ｍｇ）を原料として、表題化合物（１２３ｍｇ、淡茶色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 535 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.18 (9 H, s), 2.21 (6 H, s), 3.52 (2 H, s), 3.88 (3 H, s), 4.54 (2 H, br. s.), 7.46 (1 H, s), 7.64 - 7.66 (1 H, m), 7.79 (1 H, s), 7.80 (1 H, s), 7.93 (1 H, s), 8.37 - 8.39 (1 H, m), 8.50 (1 H, d, J=2.8 Hz), 8.80 (1 H, d, J=2.3 Hz), 9.40 (1 H, d, J=2.8 Hz).
【０１４５】
実施例Ａ−６
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［６−｛３−クロロ−５−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝−２−（５−メトキシピリジン−３−イル）−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］アセトアミドの合成
【０１４６】
【化３７】
2010173978.tif 000038
工程Ａ−２と同手法により、工程Ａ−５−４で得られた化合物（４００ｍｇ）を原料として、表題化合物（１２１ｍｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 521 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.18 (9 H, s), 2.29 (3 H, s), 3.75 (2 H, s), 3.88 (3 H, s), 4.54 (2 H, br. s.), 7.49 (1 H, s), 7.63 - 7.66 (1 H, m), 7.80 (1 H, s), 7.84 (1 H, s), 7.88 - 7.91 (1 H, m), 8.38 (1 H, d, J=1.8 Hz), 8.50 (1 H, d, J=2.8 Hz), 8.82 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.41 (1 H, d, J=2.8 Hz).
【０１４７】
実施例Ａ−７
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［６−｛３−クロロ−５−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］アセトアミドの合成
【０１４８】
【化３８】
2010173978.tif 000039
工程Ａ−７−１：２−［６−ブロモ−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアセトアミドの合成
工程Ａ−１−３と同手法により、工程Ａ−５−１で得られた化合物（６.０２ｇ）及び６−メトキシピリジン−２−カルバルデヒド（５.００ｇ）を原料として、表題化合物（３.９５ｇ、薄黄色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 448, 450 ([M+H]+).
工程Ａ−７−２：２−［６−ブロモ−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアセトアミドの合成
工程Ａ−１−４と同手法により、工程Ａ−７−１で得られた化合物（３.９５ｇ）を原料として、表題化合物（２.６４ｇ、薄黄色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 446, 448 ([M+H]+).
【０１４９】
工程Ａ−７−３：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［６−（３−クロロ−５−ホルミルフェニル）−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］アセトアミドの合成
工程Ａ−１−６と同手法により、工程Ａ−１−５で得られた化合物（５２０ｍｇ）及び工程Ａ−７−２で得られた化合物（６７０ｍｇ）を原料として、表題化合物（８０１ｍｇ、薄褐色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 506 ([M+H]+).
工程Ａ−７−４：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［６−｛３−クロロ−５−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］アセトアミドの合成
工程Ａ−１−７と同手法により、工程Ａ−７−３で得られた化合物（５０６ｍｇ）を原料として、表題化合物（１５１ｍｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 535 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.25 (9 H, s), 2.30 (6 H, s), 3.50 (2 H, s), 3.96 (3 H, s), 5.12 (2 H, s), 5.40 (1 H, s), 6.89 - 6.92 (1 H, m), 7.42 (1 H, br. s.), 7.57 (1 H, br. s.), 7.59 - 7.61 (1 H, m), 7.74 - 7.81 (2 H, m), 8.82 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.25 (1 H, d, J=2.8 Hz).
【０１５０】
実施例Ａ−８
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［６−｛３−クロロ−５−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］アセトアミドの合成
【０１５１】
【化３９】
2010173978.tif 000040
工程Ａ−２と同手法により、工程Ａ−７−３で得られた化合物（２５３ｍｇ）を原料として、表題化合物（３９.７ｍｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 521 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.26 (9 H, s), 2.50 (3 H, s), 3.84 (2 H, s), 3.96 (3 H, s), 5.12 (2 H, s), 5.39 (1 H, br. s.), 6.91 (1 H, d, J=6.9 Hz), 7.42 (1 H, br. s.), 7.57 (1 H, br. s.), 7.59 - 7.61 (1 H, m), 7.74 - 7.80 (2 H, m), 8.81 (1 H, d, J=2.3 Hz), 9.25 (1 H, d, J=2.8 Hz).
【０１５２】
実施例Ａ−９
２−［６−｛３−クロロ−５−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミドの合成
【０１５３】
【化４０】
2010173978.tif 000041
工程Ａ−９−１：２−［６−ブロモ−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミドの合成
工程Ａ−１−３と同手法により、工程Ａ−１−２で得られた化合物（１１.５ｇ）及び６−メトキシピリジン−２−カルバルデヒド（１０.０ｇ）を原料として、表題化合物（１４.９ｇ、薄褐色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 434, 436 ([M+H]+).
工程Ａ−９−２：２−［６−ブロモ−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミドの合成
工程Ａ−１−４と同手法により、工程Ａ−９−１で得られた化合物（１４.９ｇ）を原料として、表題化合物（１２.４ｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 432, 434 ([M+H]+).
工程Ａ−９−３：２−［６−（３−クロロ−５−ホルミルフェニル）−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミドの合成
工程Ａ−１−６と同手法により、工程Ａ−１−５で得られた化合物（７４０ｍｇ）及び工程Ａ−９−２で得られた化合物（１.００ｇ）を原料として、表題化合物（１.２３ｇ、黄褐色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 492 ([M+H]+).
工程Ａ−９−４：２−［６−｛３−クロロ−５−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミドの合成
工程Ａ−１−７と同手法により、工程Ａ−９−３で得られた化合物（８００ｍｇ）を原料として、表題化合物（１０３ｍｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 521 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.10 (6 H, d, J=6.9 Hz), 2.30 (6 H, s), 3.50 (2 H, br. s.), 3.94 (3 H, s), 3.96 - 4.03 (1 H, m), 5.10 (2 H, s), 5.49 (1 H, d, J=7.3 Hz), 6.91 (1 H, dd, J=8.0, 1.1 Hz), 7.42 (1 H, br. s.), 7.57 (1 H, br. s.), 7.59 - 7.61 (1 H, m), 7.73 - 7.80 (2 H, m), 8.81 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.26 (1 H, d, J=2.8 Hz).
【０１５４】
実施例Ａ−１０
２−［６−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−メトキシフェニル｝−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミドの合成
【０１５５】
【化４１】
2010173978.tif 000042
工程Ａ−１０−１：３−ブロモ−５−メトキシベンズアルデヒドの合成
窒素雰囲気下、トルエン（２４ｍｌ）に２．６６Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ／ｎ−ヘキサン溶液（１６．０ｍｌ）を加え氷−塩浴冷却下に２Ｍ  ｎ−ＢｕＭｇＣｌ／ＴＨＦ溶液（１０．７ｍｌ）を滴下した。３０分間攪拌後、１，３−ジブロモ−５−メトキシベンゼン（１８．９ｇ）のトルエン（１４０ｍｌ）溶液を滴下した。３時間攪拌後、ＤＭＦ（６．７６ｇ）のトルエン（３０ｍｌ）溶液を加え２０分間攪拌した。クエン酸（２７．３ｇ）の水溶液（５０ｍｌ）を加えた後に分液し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：ｎ−Ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝１００／０〜８５／１５；ｖ／ｖ）にて精製し、表題化合物（８．４３ｇ、淡黄色固体）を得た。
MS (EI Pos.) m/z : 214, 216 [M+].
工程Ａ−１０−２：３−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアルデヒドの合成
工程Ａ−１−５と同手法により、工程Ａ−１０−１で得られた化合物（７.００ｇ）を原料として、表題化合物（６.６４ｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 263 ([M+H]+).
【０１５６】
工程Ａ−１０−３：２−［６−（３−ホルミル−５−メトキシフェニル）−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミドの合成
工程Ａ−１−６と同手法により、工程Ａ−９−２で得られた化合物（１.００ｇ）及び工程Ａ−１０−２で得られた化合物（７２９ｍｇ）を原料として、表題化合物（７２１ｍｇ、黄色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 488 ([M+H]+).
工程Ａ−１０−４：２−［６−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−メトキシフェニル｝−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミドの合成
工程Ａ−１−７と同手法により、工程Ａ−１０−３で得られた化合物（５００ｍｇ）を原料として、表題化合物（８１.５ｍｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 517 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.10 (6 H, d, J=6.9 Hz), 2.32 (6 H, br. s.), 3.50 (2 H, br. s.), 3.90 (3 H, s), 3.94 (3 H, s), 3.97 - 4.04 (1 H, m), 5.09 (2 H, s), 5.50 (1 H, d, J=7.8 Hz), 6.90 (1 H, dd, J=8.0, 1.1 Hz), 6.99 (1 H, br. s.), 7.11 - 7.14 (1 H, m), 7.26 (1 H, d, J=2.8 Hz), 7.73 - 7.80 (2 H, m), 8.82 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.28 (1 H, d, J=2.3 Hz).
【０１５７】
実施例Ａ−１１
Ｎ−イソプロピル−２−［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４−オキソ−６−［３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］アセトアミドの合成
【０１５８】
【化４２】
2010173978.tif 000043
工程Ａ−１１−１：２−［６−ヒドロキシ−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミドの合成
窒素気流下、工程Ａ−９−２で得られた化合物（１．５０ｇ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（１．０６ｇ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）・ＣＨ2Ｃｌ2（２８３ｍｇ）及びＡｃＯＫ（１．０２ｇ）のＤＭＳＯ（１５ｍｌ）溶液を１００℃にて２時間加熱攪拌した。放冷後、ＣＨＣｌ3（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）を加え分液し、水層をＣＨＣｌ3（２０ｍｌで３回）抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍｌで３回）、ｂｒｉｎｅ（５０ｍｌ）洗浄し、ＭｇＳＯ4にて乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液をＮａＨＣＯ3水溶液（２．３３ｇ／水  ２．１ｍｌ）、アセトン（３．１ｍｌ）溶液に加えた後氷冷し、反応液温度８℃以下を保ちながらオキソン水溶液（商標：１．９３ｇ／水  １０ｍｌ）を加えた後、１０分間攪拌した。亜硫酸水素ナトリウム水溶液（２．２６ｇ／水  １０ｍｌ）を加えた後、１０分間攪拌した。反応溶媒を減圧下留去し、飽和塩化アンモニウム水溶液でｐＨ＝７〜８に調製し析出した不溶物を濾取、水、ＣＨＣｌ3で順次洗浄し、表題化合物  （５９８ｍｇ、褐色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 370 [M+H]+
【０１５９】
工程Ａ−１１−２：２−［６−（３−クロロプロポキシ）−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミドの合成  
工程Ａ−１１−１で得られた化合物（４４０ｍｇ）、１−ブロモ−３−クロロプロパン（０.３５３ｍｌ）、Ｋ2ＣＯ3（８２２ｍｇ）、ＤＭＦ（２ｍｌ）及びＭｅＣＮ（７ｍｌ）の混合物を１００℃で１時間攪拌した。室温に戻した後に、水、ＩＰＥを加え、氷冷下で３０分撹拌した。析出した固体を濾取し、表題化合物（３６７ｍｇ、褐色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 446([M+H]+).
工程Ａ−１１−３：Ｎ−イソプロピル−２−［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４−オキソ−６−［３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］アセトアミドの合成
工程Ａ−１１−２で得られた化合物（１２０ｍｇ）、ピペリジン（７９.９μｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１８４μｌ）及びＥｔＯＨ（１.２ｍｌ）の混合物を１６時間加熱還流した。反応混合物を放冷後、減圧下で溶媒を濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ＝９８／２〜８５／１５；ｖ／ｖ）で精製し、得られた固体をＣＨＣｌ3（１８ｍｌ）及びＭｅＯＨ（２ｍｌ）の混合溶媒に溶解しクロマトレックスＮＨ（３.０ｇ）を加え室温で１６時間攪拌した。ろ過後に母液を減圧下で濃縮し得られた固体をＥｔＯＡｃ及びｎ−ヘキサンの混合溶媒（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン＝１／４；ｖ／ｖ）で洗浄し表題化合物（６９.４ｍｇ、薄褐色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 495([M+H]+)
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.09 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.43 - 1.50 (2 H, m), 1.60 - 1.64 (4 H, m), 2.04 - 2.10 (2 H, m), 2.38 - 2.49 (4 H, m), 2.50 - 2.55 (2 H, m), 3.93 (3 H, s), 3.96 - 4.03 (1 H, m), 4.18 (2 H, t, J=6.4 Hz), 5.05 (2 H, s), 5.49 (1 H, d, J=7.8 Hz), 6.88 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.68 - 7.71 (1 H, m), 7.73 - 7.78 (1 H, m), 7.95 (1 H, d, J=3.2 Hz), 8.74 (1 H, d, J=3.2 Hz).
【０１６０】
実施例Ａ−１２
２−｛６−［３−（アゼパン−１−イル）プロポキシ］−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル｝−Ｎ−イソプロピルアセトアミドの合成
【０１６１】
【化４３】
2010173978.tif 000044
工程Ａ−１１−３と同手法により、工程Ａ−１１−２で得られた化合物（１２０ｍｇ）及びヘキサメチレンイミン（９０.９μｌ）を原料として、表題化合物（３１.１ｍｇ、薄褐色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 509([M+H]+)
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.09 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.60 - 1.63 (4 H, m), 1.65 - 1.72 (4 H, m), 2.01 - 2.10 (2 H, m), 2.65 - 2.78 (6 H, m), 3.93 (3 H, s), 3.96 - 4.03 (1 H, m), 4.20 (2 H, t, J=6.2 Hz), 5.05 (2 H, s), 5.49 (1 H, d, J=7.3 Hz), 6.87 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.69 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.75 (1 H, dd, J=8.3, 7.3 Hz), 7.95 (1 H, d, J=3.2 Hz), 8.74 (1 H, d, J=3.2 Hz).
【０１６２】
実施例Ａ−１３
Ｎ−イソプロピル−２−［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−６−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］アセトアミドの合成
【０１６３】
【化４４】
2010173978.tif 000045
工程Ａ−１１−３と同手法により、工程Ａ−１１−２で得られた化合物（１２０ｍｇ）及びモルホリン（７０.６μｌ）を原料として、表題化合物（６５.９ｍｇ、薄褐色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 497([M+H]+)
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.09 (6 H, d, J=6.9 Hz), 2.02 - 2.10 (2 H, m), 2.44 - 2.52 (4 H, m), 2.53 - 2.59 (2 H, m), 3.71 - 3.77 (4 H, m), 3.93 (3 H, s), 3.95 - 4.03 (1 H, m), 4.20 (2 H, t, J=6.4 Hz), 5.05 (2 H, s), 5.47 (1 H, d, J=7.8 Hz), 6.88 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.69 (1 H, d, J=6.9 Hz), 7.75 (1 H, dd, J=7.8, 6.9 Hz), 7.97 (1 H, d, J=3.2 Hz), 8.74 (1 H, d, J=3.2 Hz).
【０１６４】
実施例Ａ−１４
２−［６−｛３−クロロ−５−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミドの合成
【０１６５】
【化４５】
2010173978.tif 000046
工程Ａ−１４−１：２−［６−ブロモ−２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミドの合成
工程Ａ−１−３と同手法により、工程Ａ−１−２で得られた化合物（２．７７ｇ）、２−メトキシイソニコチンアルデヒド（１．８１ｇ）を原料として、表題化合物（３．０９ｇ、淡茶色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 434, 436([M+H]+).
工程Ａ−１４−２：２−［６−ブロモ−２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミドの合成
工程Ａ−１−４と同手法により、工程Ａ−１４−１で得られた化合物（３．０９ｇ）を原料として、表題化合物（２．８３ｇ、淡黄色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 432, 434([M+H]+).
【０１６６】
工程Ａ−１４−３：２−［６−（３−クロロ−５−ホルミルフェニル）−２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミドの合成
工程Ａ−１−６と同手法により、工程Ａ−１４−２で得られた化合物（５００ｍｇ）、工程Ａ−１−５で得られた化合物（４０２ｍｇ）を原料として、表題化合物（４６２ｍｇ、橙色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 492([M+H]+).
工程Ａ−１４−４：２−［６−｛３−クロロ−５−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミドの合成
工程Ａ−１−７と同手法により、工程Ａ−１４−３で得られた化合物（３００ｍｇ）、５０％ジメチルアミン水溶液（０．１ｍｌ）を原料として、表題化合物（１１５ｍｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 521([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.00 (6 H, d, J=6.9 Hz), 2.21 (6 H, s), 3.51 (2 H, s), 3.75 - 3.82 (1 H, m), 3.92 (3 H, s), 4.48 (2 H, br. s.), 7.01 - 7.03 (1 H, m), 7.17 - 7.20 (1 H, m), 7.45 - 7.47 (1 H, m), 7.78 (1 H, s), 7.90 - 7.93 (1 H, m), 8.03 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.35 - 8.38 (1 H, m), 8.79 (1 H, d, J=2.3 Hz), 9.40 (1 H, d, J=2.8 Hz).
【０１６７】
実施例Ａ−１５
Ｎ−イソプロピル−２−［２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−４−オキソ−６−［３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］アセトアミドの合成
【０１６８】
【化４６】
2010173978.tif 000047
工程Ａ−１５−１：２−［６−ヒドロキシ−２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミドの合成
工程Ａ−１１−１と同手法により、工程Ａ−１４−２で得られた化合物（１．５０ｇ）を原料として、表題化合物（５５３ｍｇ、褐色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 370([M+H]+).
工程Ａ−１５−２：２−［６−（３−クロロプロポキシ）−２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミドの合成
工程Ａ−１１−２と同手法により、工程Ａ−１５−１で得られた化合物（４００ｍｇ）、１−ブロモ−３−クロロプロパン（０．３２ｍｌ）を原料として、表題化合物（３０１ｍｇ、淡茶色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 446([M+H]+).
工程Ａ−１５−３：Ｎ−イソプロピル−２−［２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−４−オキソ−６−［３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］アセトアミドの合成
工程Ａ−１１−３と同手法により、工程Ａ−１５−２で得られた化合物（１００ｍｇ）、ピペリジン（０．０７ｍｌ）を原料として、表題化合物（８５ｍｇ、淡桃色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 495([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.99 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.35 - 1.41 (2 H, m), 1.47 - 1.52 (4 H, m), 1.90 - 1.96 (2 H, m), 2.29 - 2.37 (4 H, m), 2.41 (2 H, t, J=7.1 Hz), 3.74 - 3.81 (1 H, m), 3.91 (3 H, s), 4.23 (2 H, t, J=6.4 Hz), 4.44 (2 H, br. s.), 6.98 (1 H, s), 7.13 - 7.15 (1 H, m), 7.92 (1 H, d, J=3.2 Hz), 7.99 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.34 (1 H, d, J=5.0 Hz), 8.75 (1 H, d, J=3.2 Hz).
【０１６９】
実施例Ａ−１６
２−｛６−［３−（アゼパン−１−イル）プロポキシ］−２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル｝−Ｎ−イソプロピルアセトアミドの合成
【０１７０】
【化４７】
2010173978.tif 000048
工程Ａ−１１−３と同手法により、工程Ａ−１５−２で得られた化合物（１００ｍｇ）、ヘキサメチレンイミン（０．０８ｍｌ）を原料として、表題化合物（６３ｍｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 509([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.99 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.51 - 1.61 (8 H, m), 1.88 - 1.94 (2 H, m), 2.57 - 2.63 (6 H, m), 3.74 - 3.81 (1 H, m), 3.91 (3 H, s), 4.24 (2 H, t, J=6.4 Hz), 4.44 (2 H, br. s.), 6.98 (1 H, s), 7.13 - 7.15 (1 H, m), 7.92 (1 H, d, J=3.2 Hz), 7.99 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.34 (1 H, d, J=5.0 Hz), 8.75 (1 H, d, J=3.2 Hz).
【０１７１】
実施例Ａ−１７
Ｎ−イソプロピル−２−［２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−６−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］アセトアミドの合成
【０１７２】
【化４８】
2010173978.tif 000049
工程Ａ−１１−３と同手法により、工程Ａ−１５−２で得られた化合物（１００ｍｇ）、モルホリン（０．０６ｍｌ）を原料として、表題化合物（９２ｍｇ、淡黄色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 497([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.99 (6 H, d, J=6.9 Hz), 1.92 - 1.98 (2 H, m), 2.34 - 2.41 (4 H, m), 2.45 (2 H, t, J=7.1 Hz), 3.56 - 3.60 (4 H, m), 3.74 - 3.81 (1 H, m), 3.91 (3 H, s), 4.25 (2 H, t, J=6.4 Hz), 4.44 (2 H, br. s.), 6.98 (1 H, s), 7.13 - 7.15 (1 H, m), 7.93 (1 H, d, J=3.2 Hz), 7.99 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.33 (1 H, d, J=5.0 Hz), 8.75 (1 H, d, J=3.2 Hz).
【０１７３】
実施例Ａ−１８
２−［６−｛３−クロロ−５−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミドの合成
【０１７４】
【化４９】
2010173978.tif 000050
工程Ａ−２と同手法により、工程Ａ−９−３で得られた化合物（３６２ｍｇ）を原料として、表題化合物（５１.０ｍｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 507 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.94 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.29 (3 H, s), 3.67 - 3.73 (1 H, m), 3.75 (2 H, s), 3.90 (3 H, s), 4.97 (2 H, s), 7.04 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.48 - 7.50 (1 H, m), 7.52 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.82 - 7.84 (1 H, m), 7.88 - 7.89 (1 H, m), 7.92 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.95 (1 H, dd, J=8.3, 7.3 Hz), 8.81 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.41 (1 H, d, J=2.8 Hz).
【０１７５】
実施例Ａ−１９
Ｎ−イソプロピル−２−［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４−オキソ−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］アセトアミドの合成
【０１７６】
【化５０】
2010173978.tif 000051
工程Ａ−１９−１：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（｛３−［２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエチル］−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝オキシ）ピペリジン−１−カルボキシラートの合成
工程Ａ−１１−１で得られた化合物（１５０ｍｇ）、ジャーナル  オブ  メディシナル  ケミストリー  ２００６年２７８４頁記載の化合物：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（メチルスルホニル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート（３４０ｍｇ）、炭酸カリウム（２８１ｍｇ）、ＤＭＦ（１ｍｌ）及びアセトニトリル（３ｍL）の混合物を１００℃にて８時間攪拌した。反応混合物を放冷後、水及びＩＰＥを加え氷冷下で３０分間攪拌した。生じた固体を濾取し表題化合物（１２７ｍｇ、褐色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 553([M+H]+).
工程Ａ−１９−２：Ｎ−イソプロピル−２−［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４−オキソ−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］アセトアミドの合成
工程Ａ−１９−１で得られた化合物（１２７ｍｇ）の１，４−ジオキサン（４ｍｌ）溶液に４Ｍ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサン溶液（２ｍｌ）を加え室温で１２時間攪拌した。ＮａＯＨ水溶液を加えｐＨ≒１２としＣＨＣｌ3にて抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4にて乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去し表題化合物（８９.９ｍｇ、薄褐色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 453([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.93 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.47 - 1.56 (2 H, m), 1.95 - 2.02 (2 H, m), 2.58 - 2.66 (2 H, m), 2.94 - 3.01 (2 H, m), 3.64 - 3.73 (1 H, m), 3.88 (3 H, s), 4.68 - 4.74 (1 H, m), 4.92 (2 H, s), 7.00 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.44 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.88 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.91 (1 H, dd, J=7.8, 7.3 Hz), 7.96 (1 H, d, J=3.2 Hz), 8.74 (1 H, d, J=3.2 Hz).
【０１７７】
実施例Ａ−２０
２−｛６−［（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）オキシ］−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル｝−Ｎ−イソプロピルアセトアミドの合成
【０１７８】
【化５１】
2010173978.tif 000052
工程Ａ−１９−２で得られた化合物（７９.０ｍｇ）、シクロペンタノン（４６.５μｌ）及び酢酸（５０.０μｌ）のＣＨＣｌ3（８ｍｌ）溶液に、氷冷化、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１１７ｍｇ）を加え、室温にて１６時間攪拌した。ＮａＨＣＯ3水溶液を加え、ＣＨＣｌ3にて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4にて乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（クロマトレックスＮＨ、移動相：ＣＨＣｌ3）にて精製し、得られた固体をＥｔＯＡｃ及びｎ−ヘキサンの混合溶媒（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン＝１／２；ｖ／ｖ）で洗浄し表題化合物（５７.２ｍｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 521([M+H]+)
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.93 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.29 - 2.45 (15 H, m), 2.74 - 2.80 (2 H, m), 3.65 - 3.71 (1 H, m), 3.88 (3 H, s), 4.66 - 4.71 (1 H, m), 4.92 (2 H, s), 7.00 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.44 (1 H, d, J=6.4 Hz), 7.88 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.91 (1 H, dd, J=8.3, 6.4 Hz), 7.95 (1 H, d, J=3.2 Hz), 8.75 (1 H, d, J=3.2 Hz).
【０１７９】
実施例Ａ−２１
Ｎ−イソプロピル−２−［６−｛３−メトキシ−５−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］アセトアミドの合成
【０１８０】
【化５２】
2010173978.tif 000053
工程Ａ−２と同手法により、工程Ａ−１０−３で得られた化合物（５００ｍｇ）を原料として、表題化合物（１９２ｍｇ、薄黄色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 503 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.94 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.30 (3 H, s), 3.67 - 3.74 (3 H, m), 3.87 (3 H, s), 3.90 (3 H, s), 4.97 (2 H, s), 7.01 (1 H, br. s.), 7.04 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.30 - 7.32 (1 H, m), 7.42 (1 H, br. s.), 7.52 (1 H, d, J=6.9 Hz), 7.92 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.95 (1 H, dd, J=8.3, 6.9 Hz), 8.76 (1 H, d, J=2.8 Hz), 9.39 (1 H, d, J=2.8 Hz).
【０１８１】
実施例Ａ−２２
２−｛６−［３−（４−フルオロピペリジン−１−イル）プロポキシ］−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル｝−Ｎ−イソプロピルアセトアミドの合成
【０１８２】
【化５３】
2010173978.tif 000054
工程Ａ−１１−３と同手法により、工程Ａ−１１−２で得られた化合物（１００ｍｇ）及び４−フルオロピペリジン 塩酸塩（１５７ｍｇ）を原料として、表題化合物（７４．０ｍｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 513([M+H]+)
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.93 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.64 - 1.76 (2 H, m), 1.79 - 1.91 (2 H, m), 1.95 (2 H, m), 2.26 - 2.37 (2 H, m), 2.41 - 2.61 (4 H, m), 3.68 (1 H, m), 3.88 (3 H, s), 4.25 (2 H, t, J=6.4 Hz), 4.67 - 4.78 (1 H, m), 4.93 (2 H, s), 7.00 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.45 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.85 - 7.94 (3 H, m), 8.76 (1 H, d, J=3.2 Hz).
【０１８３】
実施例Ａ−２３
２−｛６−［３−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）プロポキシ］−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル｝−Ｎ−イソプロピルアセトアミドの合成
【０１８４】
【化５４】
2010173978.tif 000055
工程Ａ−１１−３と同手法により、工程Ａ−１１−２で得られた化合物（１００ｍｇ）及び４，４−ジフルオロピペリジン 塩酸塩（１７７ｍｇ）を原料として、表題化合物（６６．０ｍｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 531([M+H]+)
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.93 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.78 - 2.09 (6 H, m), 2.40 - 2.48 (6 H, m), 3.68 (1 H, m), 3.88 (3 H, s), 4.26 (2 H, t, J=6.4 Hz), 4.93 (2 H, s), 7.01 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.45 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.65 - 8.06 (3 H, m), 8.76 (1 H, d, J=3.2 Hz).
【０１８５】
実施例Ａ−２４
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−６−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］アセトアミドの合成
【０１８６】
【化５５】
2010173978.tif 000056
工程Ａ−２４−１：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［６−ヒドロキシ−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］アセトアミドの合成
工程Ａ−１１−１と同手法により、工程Ａ−７−２で得られた化合物（２８０ｍｇ）を原料として、表題化合物（２２２ｍｇ、褐色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 384 ([M+H]+).
工程Ａ−２４−２：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−６−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］アセトアミドの合成
工程Ａ−２４−１で得られた化合物（１００ｍｇ）、３−モルホリノプロパノール（４５.６μｌ）、トリフェニルホスフィン（１０３ｍｇ）及びＴＨＦ（２ｍｌ）の懸濁液に氷冷下にて２Ｍ  ＤＥＡＤのトルエン溶液（１７８μｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応溶媒を減圧下で濃縮し得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ  ＫＰ−Ｓｉｌ、移動相：ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ＝１００／０〜９５／５；ｖ／ｖ）にて精製し表題化合物（１３０ｍｇ、褐色油状物）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 511 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.24 (9 H, s), 2.02 - 2.08 (2 H, m), 2.45 - 2.51 (4 H, m), 2.55 (2 H, t, J=7.1 Hz), 3.71 - 3.76 (4 H, m), 3.94 (3 H, s), 4.16 - 4.25 (2 H, m), 5.08 (2 H, s), 5.38 (1 H, br. s.), 6.88 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.69 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.75 (1 H, dd, J=7.3 Hz), 7.96 (1 H, d, J=3.2 Hz), 8.73 (1 H, d, J=3.2 Hz).
【０１８７】
実施例Ａ−２５
Ｎ−イソプロピル−２−［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−６−［３−（１，４−オキサゼパン−４−イル）プロポキシ］−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］アセトアミドの合成
【０１８８】
【化５６】
2010173978.tif 000057
工程Ａ−１１−３と同手法により、工程Ａ−１１−２で得られた化合物（１００ｍｇ）及び１，４−オキサゼパン 塩酸塩（９２．６ｍｇ）を原料として、表題化合物（６７．０ｍｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 511([M+H]+)
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.09 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.89 - 1.95 (2 H, m), 2.01 - 2.08 (2 H, m), 2.70 - 2.79 (6 H, m), 3.74 - 3.78 (2 H, m), 3.81 (2 H, t, J=6.2 Hz), 3.93 (3 H, s), 3.96 - 4.03 (1 H, m), 4.21 (2 H, t, J=6.2 Hz), 5.05 (2 H, s), 5.47 (1 H, d, J=7.8 Hz), 6.88 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.69 (1 H, d, J=6.9 Hz), 7.73 - 7.77 (1 H, m), 7.96 (1 H, d, J=3.2 Hz), 8.74 (1 H, d, J=3.2 Hz).
【０１８９】
実施例Ａ−２６
Ｎ−イソプロピル−２−［２−（６−メチルピリジン−２−イル）−６−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］アセトアミドの合成
【０１９０】
【化５７】
2010173978.tif 000058
工程Ａ−２６−１：２−アミノ−５−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエチル］ニコチンアミドの合成
工程Ａ−１−３で得られた化合物（５５．２ｇ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（４８．９ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２．４１ｇ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリ−Ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル（５．０１ｇ）及びＡｃＯＫ（５１．５ｇ）の１，４−ジオキサン（３５０ｍｌ）懸濁液を窒素雰囲気下１１０℃にて５０分間加熱攪拌した。放冷後、ＣＨＣｌ3及びＭｅＯＨ（２：１）を加えセライトで不溶物をろ別し、母液を減圧下で濃縮した。得られた残渣のＴＨＦ（８８０ｍｌ）懸濁液に氷冷下でＮａＯＨ（１５．４ｇ）及び３０％過酸化水素水（１９．５ｍｌ）を加え室温で数分攪拌後にＴＨＦ（８８０ｍｌ）を加え４日間攪拌した。反応液に氷冷下でチオ硫酸ナトリウム５水和物（４．３４ｇ）を加えた後に室温で１時間撹拌し、反応溶媒を減圧下で留去した。残渣にＥｔＯＨ及びＭｅＯＨ（１：１）を加え混合物を室温で１時間攪拌し、不溶物を濾別した。母液を減圧下で濃縮し、残渣にＥｔＯＡｃを加え５０分間攪拌した。固体をろ取し、カラムクロマトグラフィー（クロマトレックスＮＨ、移動相：ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ＝９０／１０〜８０／２０；ｖ／ｖ））にて精製した。粗精製物をＭｅＯＨ（３００ｍｌ）及びＥｔＯＨ（３００ｍｌ）に溶解しＮＨ4Ｃｌを加え１５分間攪拌した。不溶物をろ別し、母液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（クロマトレックスＮＨ、移動相：ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ＝８０／２０；ｖ／ｖ））にて精製した。粗精製物にＥｔ2Ｏを加え２０分間加熱還流した後に放冷し、固体をろ取し表題化合物（２２．１ｇ、茶褐色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 253 ([M+H]+).
【０１９１】
工程Ａ−２６−２：２−アミノ−Ｎ−［２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエチル］−５−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］ニコチンアミドの合成
工程Ａ−２６−１で得られた固体（２２．１ｇ）と３−（モルホリン−４−イル）プロパン−１−オール（１４．０ｇ）のＴＨＦ（８７０ｍｌ）溶液に氷冷下でシアノメチレントリブチルホスホラン（４０．７ｇ）のＴＨＦ（９０ｍｌ）溶液を加え、室温で１１時間攪拌した。反応溶媒を減圧下で濃縮し、得られた残渣にＥｔＯＡｃ（４４０ｍｌ）、Ｈ2Ｏ（４４０ｍｌ）を加えた後に氷冷下で濃塩酸（１８．２ｍｌ）を加え分液した。水層をＥｔＯＡｃ（４４０ｍｌ）で２回洗浄後にＣＨＣｌ3及びＭｅＯＨ（５：１）混合溶媒（４４０ｍｌ）を加えた後に、氷冷下でＮａＯＨ（１０．５ｇ）を加えた。分液後に水層をＣＨＣｌ3及びＭｅＯＨ（５：１）混合溶媒（４４０ｍｌ）で２回、ＣＨＣｌ3及びＭｅＯＨ（３：１）混合溶媒（４４０ｍｌ）で１回抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ  ＫＰ−ＮＨ、移動相：ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ＝１００／０〜９８／２；ｖ／ｖ）にて精製し表題化合物（３．３４ｇ、淡褐色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 380 ([M+H]+).
【０１９２】
工程Ａ−２６−３：Ｎ−イソプロピル−２−［２−（６−メチルピリジン−２−イル）−６−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］アセトアミドの合成
工程Ａ−２６−２で得られた化合物（５５ｍｇ）、６−メチルピリジン−２−カルバルデヒド（２４ｍｇ）、酢酸（２滴）、ＥｔＯＨ（１．５ｍｌ）の溶液を密閉容器中、外温１００℃にて１８時間撹拌した。室温に戻した後に、減圧下溶媒を留去し、表題化合物（７５ｍｇ、茶色油状物）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 483([M+H]+).
【０１９３】
工程Ａ−２６−４：Ｎ−イソプロピル−２−［２−（６−メチルピリジン−２−イル）−６−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］アセトアミドの合成
工程Ａ−２６−３で得られた化合物（７５ｍｇ）、ＭｎＯ2（２７５ｍｇ）、ＣＨＣｌ3（３ｍｌ）の懸濁液を２時間還流した。反応混合物を放冷後にＭｎＯ2（５５０ｍｇ）を追加し、４時間還流した。反応混合物をセライト濾過し、母液を減圧下濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ  ＫＰ−Ｓｉｌ、移動相：ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ＝９８／２〜９０／１０；ｖ／ｖ）、カラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ  ＫＰ−ＮＨ、移動相：ＣＨＣｌ3）にて精製し、得られた固体をＥｔＯＡｃにて再結晶を行い、表題化合物（１８ｍｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 481([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.92 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.93 - 1.99 (2 H, m), 2.34 - 2.42 (4 H, m), 2.44 - 2.48 (2 H, m), 2.54 (3 H, s), 3.56 - 3.61 (4 H, m), 3.64 - 3.70 (1 H, m), 4.24 - 4.28 (2 H, m), 4.93 (2 H, s), 7.42 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.65 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.86 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.90 (1 H, t, J=7.6 Hz), 7.94 (1 H, d, J=3.2 Hz), 8.75 (1 H, d, J=3.2 Hz).
【０１９４】
実施例Ａ−２７
Ｎ−イソプロピル−２−［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−６−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］アセトアミド塩酸塩の合成
【０１９５】
【化５８】
2010173978.tif 000059
工程Ａ−１３で得られた化合物（１６０ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（３．２ｍｌ）懸濁液に４Ｍ  ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ溶液（４０３μｌ）を加え室温で終夜攪拌した。析出物を濾取、ＥｔＯＡｃで洗浄し表題化合物（１６０ｍｇ、茶色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 497 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.92 (6 H, d, J=6.9 Hz), 2.19 - 2.27 (2 H, m), 3.08 - 3.18 (2 H, m), 3.48 - 3.55 (2 H, m), 3.63 - 3.72 (4 H, m), 3.88 (3 H, s), 3.97 - 4.06 (3 H, m), 4.29 - 4.35 (2 H, m), 4.93 (2 H, s), 7.01 (1 H, d, J=9.2 Hz), 7.44 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.87 - 7.94 (2 H, m), 7.98 (1 H, d, J=3.2 Hz), 8.77 (1 H, d, J=3.2 Hz).
【０１９６】
実施例Ａ−２８
２−｛６−［３−（４−フルオロピペリジン−１−イル）プロポキシ］−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル｝−Ｎ−イソプロピルアセトアミド塩酸塩の合成
【０１９７】
【化５９】
2010173978.tif 000060
工程Ａ−２２で得られた化合物（４０．０ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（４００μｌ）懸濁液に４Ｍ  ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ溶液（４７μｌ）を加え室温で終夜攪拌した。析出物を濾取、ＥｔＯＡｃで洗浄し表題化合物（４１．０ｍｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 513 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.93 (6 H, d, J=6.4 Hz), 1.93 - 2.31 (6 H, m), 3.03 - 3.62 (5 H, m), 3.64 - 3.73 (1 H, m), 3.89 (3 H, s), 4.29 - 4.36 (2 H, m), 4.76 - 5.08 (4 H, m), 7.01 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.44 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.90 - 7.94 (2 H, m), 7.98 (1 H, d, J=3.2 Hz), 8.77 (1 H, d, J=3.2 Hz).
【０１９８】
実施例Ａ−２９
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−６−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］アセトアミド塩酸塩の合成
【０１９９】
【化６０】
2010173978.tif 000061
工程Ａ−２４−２で得られた化合物（９６．９ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（１．８６ｍｌ）懸濁液に４Ｍ  ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ溶液（１４２μｌ）を加え室温で終夜攪拌した。析出物を濾取、ＥｔＯＡｃで洗浄し表題化合物（７１．０ｍｇ、薄褐色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 511 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.09 (9 H, s), 2.22 - 2.27 (2 H, m), 3.09 - 3.15 (2 H, m), 3.32 - 3.36 (2 H, m), 3.48 - 3.53 (2 H, m), 3.68 - 3.75 (2 H, m), 3.91 (3 H, s), 3.98 - 4.02 (2 H, m), 4.31 - 4.35 (2 H, m), 4.98 (2 H, s), 7.00 - 7.02 (1 H, m), 7.41 (1 H, dd, J=7.3, 0.9 Hz), 7.67 (1 H, br. s.), 7.91 (1 H, dd, J=8.3, 7.3 Hz), 7.99 (1 H, d, J=3.2 Hz), 8.77 (1 H, d, J=3.2 Hz).
【０２００】
実施例Ａ−３０
Ｎ−イソプロピル−２−［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−６−［３−（１，４−オキサゼパン−４−イル）プロポキシ］−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］アセトアミド塩酸塩の合成
【０２０１】
【化６１】
2010173978.tif 000062
工程Ａ−２６で得られた化合物（４８．０ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（４８０μｌ）懸濁液に４Ｍ  ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ溶液（５６μｌ）を加え室温で終夜攪拌した。析出物を濾取、ＥｔＯＡｃで洗浄し表題化合物（４９．０ｍｇ、黄色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 511 ([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.93 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.00 - 2.30 (4 H, m), 3.22 - 3.60 (6 H, m), 3.64 - 3.88 (5 H, m), 3.89 (3 H, s), 4.33 (2 H, t, J=6.2 Hz), 4.94 (2 H, s), 7.01 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.44 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.89 - 7.94 (2 H, m), 7.98 (1 H, d, J=3.2 Hz), 8.78 (1 H, d, J=3.2 Hz).
【０２０２】
以下に示す実施例Ａ−３１からＡ−４５の化合物は実施例Ａ−１１−３に記載した方法に準じて合成した。
実施例Ａ−３１：２−｛６−［３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ］−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル｝−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
実施例Ａ−３２：２−｛６−［３−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロポキシ］−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル｝−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
実施例Ａ−３３：Ｎ−イソプロピル−２−［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４−オキソ−６−［３−（チオモルホリン−４−イル）プロポキシ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］アセトアミド
実施例Ａ−３４：Ｎ−イソプロピル−２−｛６−［３−（４−メトキシピペリジン−１−イル）プロポキシ］−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル｝アセトアミド
実施例Ａ−３５：２−［６−｛３−［エチル（２−メトキシエチル）アミノ］プロポキシ｝−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
実施例Ａ−３６：Ｎ−イソプロピル−２−［６−｛３−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］プロポキシ｝−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］アセトアミド
実施例Ａ−３７：２−｛６−［３−（４−シアノピペリジン−１−イル）プロポキシ］−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル｝−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
実施例Ａ−３８：２−｛６−［３−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ］−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル｝−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
実施例Ａ−３９：Ｎ−イソプロピル−２−［６−｛３−［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］アセトアミド
実施例Ａ−４０：２−［６−｛３−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
実施例Ａ−４１：２−｛６−［３−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）プロポキシ］−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル｝−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
実施例Ａ−４２：２−｛６−［３−（３−フルオロピペリジン−１−イル）プロポキシ］−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル｝−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
実施例Ａ−４３：２−｛６−［３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プロポキシ］−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル｝−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
実施例Ａ−４４：２−｛６−［３−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）プロポキシ］−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル｝−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
実施例Ａ−４５：２−｛６−［３−（４−エトキシピペリジン−１−イル）プロポキシ］−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル｝−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０２０３】
実施例Ａ−３１からＡ−４５の1Ｈ−ＮＭＲ、ＭＳの測定結果を表１−１〜表１−３に示す。
【０２０４】
【表１−１】
2010173978.tif 000063
【０２０５】
【表１−２】
2010173978.tif 000064
【０２０６】
【表１−３】
2010173978.tif 000065
【０２０７】
以下に示す、実施例Ａ−４６からＡ−６４の化合物は実施例Ａ−２６−３、Ａ−２６−４に記載した方法に準じて合成した。
実施例Ａ−４６：Ｎ−イソプロピル−２−［２−（５−メトキシピリジン−３−イル）−６−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］アセトアミド
実施例Ａ−４７：Ｎ−イソプロピル−２−［２−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］アセトアミド
実施例Ａ−４８：２−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−６−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
実施例Ａ−４９：Ｎ−イソプロピル−２−［２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−６−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］アセトアミド
実施例Ａ−５０：２−［２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−６−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
実施例Ａ−５１：２−｛２−シクロヘキシル−６−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル｝−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
実施例Ａ−５２：２−｛２−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル］−６−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル｝−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
実施例Ａ−５３：Ｎ−イソプロピル−２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）−６−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］アセトアミド
実施例Ａ−５４：Ｎ−イソプロピル−２−［２−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−６−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］アセトアミド
実施例Ａ−５５：２−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−６−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
実施例Ａ−５６：２−［２−（６−エトキシピリジン−２−イル）−６−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
実施例Ａ−５７：２−［２−（６−クロロピリジン−２−イル）−６−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
実施例Ａ−５８：Ｎ−イソプロピル−２−｛６−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］−４−オキソ−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル｝アセトアミド
実施例Ａ−５９：Ｎ−イソプロピル−２−｛６−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］−４−オキソ−２−（キノリン−２−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル｝アセトアミド
実施例Ａ−６０：２−［２−（５−クロロ−２−チエニル）−６−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
実施例Ａ−６１：２−［２−（５−クロロ−２−フリル）−６−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
実施例Ａ−６２：Ｎ−イソプロピル−２−［２−（５−メチル−２−フリル）−６−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］アセトアミド
実施例Ａ−６３：Ｎ−イソプロピル−２−｛６−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］−４−オキソ−２−（２−チエニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル｝アセトアミド
実施例Ａ−６４：Ｎ−イソプロピル−２−｛６−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］−４−オキソ−２−（３−チエニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル｝アセトアミド
【０２０８】
実施例Ａ−４６からＡ−６４の1Ｈ−ＮＭＲ、ＭＳの測定結果を表２−１〜表２−３に示す。
【０２０９】
【表２−１】
2010173978.tif 000066
【０２１０】
【表２−２】
2010173978.tif 000067
【０２１１】
【表２−３】
2010173978.tif 000068
【０２１２】
実施例Ａ−６５
２−［２−（４−ブロモ−５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）−６−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミドの合成
【０２１３】
【化６２】
2010173978.tif 000069
工程Ａ−６５−１：４−ブロモ−５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−カルバルデヒドの合成
窒素雰囲気下、６−ブロモ−３−フルオロ−２−メチルピリジン（３．０ｇ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（７．３ｍＬ、２．６Ｍヘキサン溶液）を−７８度で５分かけ滴下した。−７８度で１時間攪拌した後、ＤＭＦ（１．７３ｇ）を−７８度で加え、−７８度で１時間撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液を加えた後、ＥｔＯＡｃ抽出した。合わせた有機層を水洗浄後Ｎａ2ＳＯ4乾燥し、乾燥剤を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０Ｎ、移動相：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１００／０〜８０／２０；ｖ／ｖ）にて精製し、表題化合物（１．８ｇ、薄黄色油状物）を得た。
MS (ES pos.) m/z : 217([M]+)
工程Ａ−６５−２：２−［２−（４−ブロモ−５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）−６−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミドの合成
工程Ａ−２６−３、Ａ−２６−４と同手法により、工程Ａ−２６−２で得られた化合物（１５０ｍｇ）と工程Ａ−６６−１（１１０ｍｇ）を原料として、表題化合物（７５．０ｍｇ、淡黄色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 577([M+H]+)
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.08 - 1.19 (6 H, m), 1.98 - 2.12 (2 H, m), 2.41 - 2.61 (9 H, m), 3.66 - 3.80 (4 H, m), 3.93 - 4.17 (2 H, m), 4.17 - 4.26 (2 H, m), 4.83 - 5.02 (1 H, m), 5.40 - 5.51 (1 H, m), 7.58 - 7.67 (1 H, m), 7.91 - 7.99 (1 H, m), 8.72 - 8.76 (1 H, m).
【０２１４】
実施例Ａ−６６
２−［２−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）−６−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミドの合成
【０２１５】
【化６３】
2010173978.tif 000070
工程Ａ−６５−２で得られた化合物（４６ｍｇ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（４．２ｍｇ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液を水素雰囲気下、室温で、３時間撹拌した。不溶物をセライト濾別、濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をクロマトレックスＮＨ、移動相：ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ＝１００／０〜９０／１０；ｖ／ｖ）にて精製し、表題化合物（１６ｍｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 499([M+H]+)
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.00 - 1.21 (6 H, m), 1.97 - 2.13 (2 H, m), 2.41 - 2.51 (4 H, m), 2.52 - 2.59 (2 H, m), 2.61 (3 H, d, J=3.2 Hz), 3.66 - 3.82 (4 H, m), 3.92 - 4.05 (1 H, m), 4.06 - 4.17 (1 H, m), 4.21 (2 H, t, J=6.4 Hz), 4.66 - 5.11 (1 H, m), 5.46 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.40 - 7.49 (1 H, m), 7.96 (1 H, d, J=3.2 Hz), 8.41 - 8.47 (1 H, m), 8.74 (1 H, d, J=3.2 Hz).
【０２１６】
実施例Ａ−６７
２−［２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−２−イル）−６−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミドの合成
【０２１７】
【化６４】
2010173978.tif 000071
工程Ａ−６７−１：５−フルオロピリジン−２−カルボニトリル １−オキシドの合成
５−フルオロピリジン−２−カルボニトリル（１２．８ｇ）及び３−クロロ過安息香酸（５５．６ｇ）のＣＨＣｌ3（３００ｍｌ）溶液を９時間加熱還流した。反応液に氷冷下でチオ硫酸ナトリウム水溶液加えた後に室温で２時間撹拌し、水層をＣＨＣｌ3抽出した。合わせた有機層を、水、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、水で順次洗浄後Ｎａ2ＳＯ4乾燥し、乾燥剤を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０Ｎ、移動相：ＣＨＣｌ３3／ＭｅＯＨ＝１００／０〜５０／５０；ｖ／ｖ）にて精製し、表題化合物（９２０ｍｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 139([M+H]+).
【０２１８】
工程Ａ−６７−２：５−フルオロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリルの合成
工程Ａ−６７−１で得られる化合物（９２０ｍｇ）の無水酢酸（６０ｍｌ）溶液を２０時間、１７５度で加熱した。放冷後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に水とＥｔＯＡｃを加え分液し、水層をＥｔＯＡｃ抽出した。合わせた有機層を、水、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、水で順次洗浄後Ｎａ2ＳＯ4乾燥し、乾燥剤を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、アセチル化合物（１．２ｇ、薄茶色油状物）を得た。得られた化合物（１．２ｇ）及びＫ2ＣＯ3のＭｅＯＨ（６０ｍｌ）を室温下２時間攪拌した。不溶物を濾取、減圧下濃縮し、得られた残渣に水とＥｔＯＡｃを加えた。水層をｐＨ６に１ＭＨＣｌ水溶液で調整した後分液し、水層をＥｔＯＡｃ抽出した。合わせた有機層を水で順次洗浄後Ｎａ2ＳＯ4乾燥し、乾燥剤を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０Ｎ、移動相：ＣＨＣｌ３3／ＭｅＯＨ＝１００／０〜５０／５０；ｖ／ｖ）にて精製し、表題化合物（５５０ｍｇ、薄黄色固体）を得た。
MS (ESI neg.) m/z : 137([M-H]-).
【０２１９】
工程Ａ−６７−３：５−フルオロ−６−メトキシピリジン−２−カルボニトリルの合成
工程Ａ−６７−２で得られる化合物（５５０ｍｇ）、ヨウ化メチル（１．７０ｇ）及び炭酸銀（２．２０ｇ）のＣＨＣｌ3（１０ｍｌ）溶液を６時間、５５度で加熱撹拌した。放冷後、不溶物を濾別、濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０Ｎ、移動相：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１００／０〜５０／５０；ｖ／ｖ）にて精製し、表題化合物（１６２ｍｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 153([M+H]+).
【０２２０】
工程Ａ−６７−４：５−フルオロ−６−メトキシピリジン−２−カルバルデヒドの合成
窒素雰囲気下、工程Ａ−６７−２で得られる化合物（１６２ｍｇ）のギ酸（５ｍｌ）溶液に、ラネーニッケルの懸濁水溶液を順次加えた後、徐々に室温に上げ、原料が消失するまで室温下攪拌した。不溶物を濾別し、濾液に水とＥｔＯＡｃを加え分液し、水層をＥｔＯＡｃ抽出した。合わせた有機層を水洗浄後Ｎａ2ＳＯ4乾燥し、乾燥剤を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、表題化合物（３８ｍｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 156([M+H]+).
工程Ａ−６７−５：２−［２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−２−イル）−６−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミドの合成
工程Ａ−２６−３、Ａ−２６−４と同手法により、工程Ａ−２６−２で得られた化合物（７０．０ｍｇ）と工程Ａ−６７−５（３７．０ｍｇ）を原料として、表題化合物（１１．０ｍｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 515([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.15 (3 H, d, J=6.4 Hz), 1.16 (3 H, d, J=6.9 Hz), 2.01 - 2.10 (2 H, m), 2.42 - 2.60 (6 H, m), 3.53 (3 H, s), 3.69 - 3.77 (4 H, m), 3.97 - 4.07 (1 H, m), 4.21 (2 H, t, J=6.4 Hz), 4.28 - 4.36 (1 H, m), 4.77 - 4.84 (1 H, m), 5.70 - 5.76 (1 H, m), 6.34 - 6.43 (1 H, m), 7.11 - 7.17 (1 H, m), 7.96 (1 H, d, J=3.2 Hz), 8.76 (1 H, d, J=3.2 Hz).
【０２２１】
実施例Ｂ−１
Ｎ−イソプロピル−２−［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−６−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］−４−オキソピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］アセトアミドの合成
【０２２２】
【化６５】
2010173978.tif 000072
工程Ｂ−１−１：５−アミノ−２−クロロ−Ｎ−｛２−［（１−メチルエチル）アミノ］−２−オキソエチル｝ピリジン−４−カルボキサミドの合成
窒素雰囲気下、氷冷却下５−アミノ−２−クロロピリジン−４−カルボン酸（９．９５ｇ）のＤＭＦ（２００ｍｌ）溶液に、Ｎ−（１−メチルエチル）グリシンアミド（８．０４ｇ）、Ｅｔ3Ｎ（１１．７ｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（１１．７ｇ）、およびＥＤＣ・ＨＣｌ（１３．３ｇ）を順次加えた後、室温下１６．５時間攪拌した。反応液に飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、ＥｔＯＡｃを加え分液し、水層をＥｔＯＡｃ抽出した。合わせた有機層をｂｒｉｎｅ洗浄後ＭｇＳＯ4乾燥し、乾燥剤を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、表題化合物（１２．１ｇ、茶色油状物）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 271([M+H]+), (ESI neg.) m/z : 269([M-H]-)
【０２２３】
工程Ｂ−１−２：２−［６−クロロ−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミドの合成
工程Ｂ−１−１で得られる化合物（１．００ｇ）、６−メトキシピリジン−２−カルバルデヒド（１．７１ｇ）、酢酸（１．１１ｇ）のＥｔＯＨ（２０ｍｌ）溶液を８時間加熱還流した（副生する水はＭＳ４Ａでトラップした）。放冷後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣にＥｔ2Ｏ（１００ｍｌ）を加えた後室温下１時間攪拌した。不溶物を濾取することにより表題化合物（１．３５ｇ、黄色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 390, 392([M+H]+)
【０２２４】
工程Ｂ−１−３：２−［６−クロロ−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４−オキソピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミドの合成
工程Ｂ−１−２で得られる化合物（１．３５ｇ）、ＭｎＯ2（３．０３ｇ）、ＣＨＣｌ3（２５ｍＬ）、ＴＨＦ（２５ｍｌ）及びＤＭＦ（１ｍｌ）の懸濁液を５時間還流した。反応混合物を放冷後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をＥｔ2Ｏから結晶化し、表題化合物（１．１０ｇ、淡黄色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 388, 390([M+H]+)
【０２２５】
工程Ｂ−１−４：Ｎ−イソプロピル−２−［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−６−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］−４−オキソピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］アセトアミドの合成
工程Ｂ−１−３で得られる化合物（７００ｍｇ）、３−ピペリジン−１−イルプロパン−１−オール（５２４ｍｇ）、酢酸パラジウム（II）（４０．５ｍｇ）、ｒａｃ−２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）−１，１‘−ビナフチル（９０．０ｍｇ）、無水炭酸セシウム（２．３５ｇ）、１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）の混合物を１３０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーカラムクロマトグラフィー、（シリカゲル６０、移動相：ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ＝１００／０〜９０／１０；ｖ／ｖ）、（クロマトレックスＮＨ、移動相：ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ＝１００／０〜９０／１０；ｖ／ｖ）にて精製し得られた固体をＥｔＯＡｃにて洗浄して、表題化合物  ２４０ｍｇ（淡黄色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 497([M+H]+)
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.08 (6 H, d, J=6.9 Hz), 1.99 - 2.06 (2 H, m), 2.45 - 2.58 (6 H, m), 3.70 - 3.76 (4 H, m), 3.93 (3 H, s), 3.94 - 4.00 (1 H, m), 4.45 (2 H, t, J=6.4 Hz), 4.93 (2 H, s), 5.42 (1 H, d, J=7.3 Hz), 6.88 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.49 (1 H, s), 7.50 - 7.53 (1 H, m), 7.74 - 7.78 (1 H, m), 8.83 (1 H, s).
【０２２６】
実施例Ｂ−２
Ｎ−イソプロピル−２−［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−６−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］−４−オキソピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］アセトアミド塩酸塩の合成
【０２２７】
【化６６】
2010173978.tif 000073
工程Ｂ−１−４で得られた化合物（２４０ｍｇ）に４Ｍ  ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ溶液（３．０ｍｌ）を加え室温で１時間攪拌した。析出物を濾取し表題化合物（９８ｍｇ、無色個体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 497([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.92 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.15 - 2.26 (2 H, m), 3.05 - 3.16 (2 H, m), 3.27 - 3.36 (2 H, m), 3.47 - 3.53 (2 H, m), 3.63 - 3.73 (3 H, m), 3.85 - 3.90 (3 H, m), 3.95 - 4.02 (2 H, m), 4.43 - 4.52 (2 H, m), 4.89 (2 H, s), 7.00 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.35 - 7.43 (2 H, m), 7.84 - 7.93 (2 H, m), 8.86 (1 H, s).
【０２２８】
実施例Ｃ−１
Ｎ−イソプロピル−２−［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−６−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］−４−オキソピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］アセトアミドの合成
【０２２９】
【化６７】
2010173978.tif 000074
工程Ｃ−１−１：３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−｛２−［（１−メチルエチル）アミノ］−２−オキソエチル｝ピリジン−２−カルボキサミドの合成
化合物３−アミノ−６−クロロピリジン−２−カルボン酸  塩酸塩（５．００ｇ）、Ｎ−（１−メチルエチル）グリシンアミド（４．０６ｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（５．９１ｇ）及びトリエチルアミン（８．８３ｇ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）懸濁液に、氷冷下、ＥＤＣ・ＨＣｌ（６．６９ｇ）を加え、２５℃にて１５時間攪拌した。反応混合物に重曹水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をＣＨＣｌ3中で結晶化した後、濾取し、表題化合物（１．５１ｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 271 ([M+H]+)
工程Ｃ−１−２：２−［６−クロロ−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミドの合成
工程Ｃ−１−１で得られる化合物（５．００ｇ）、６−メトキシピリジン−２−カルバルデヒド（５．０７ｇ）、酢酸（５．５５ｇ）のＥｔＯＨ（１００ｍｌ）溶液を１０時間加熱還流した（副生する水はＭＳ４Ａでトラップした）。放冷後、反応液を減圧下濃縮することにより表題化合物を含む粗体（１１．２ｇ、黄色半固形物質）を得た。
【０２３０】
工程Ｃ−１−３：２−［６−クロロ−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４−オキソピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミドの合成
工程Ｃ−１−２で得られる化合物（１１．２ｇ：粗体）、ＭｎＯ2（２０．４ｇ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）−ＤＭＦ（１００ｍｌ）懸濁液を５時間加熱還流した。不溶物を加熱時濾過することにより濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ＝９９／１／０．１〜９５／５／０．５；ｖ／ｖ／ｖ）にて精製し、得られた固体をＥｔ2Ｏから結晶化し、表題化合物（３．９７ｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 388, 390([M+H]+)
【０２３１】
工程Ｃ−１−４：Ｎ−イソプロピル−２−［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−６−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］−４−オキソピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］アセトアミドの合成  
工程Ｃ−１−３で得られる化合物（３００ｍｇ）、３−ピペリジン−１−イルプロパン−１−オール（２２４ｍｇ）、酢酸パラジウム（II）（１７.４ｍｇ）、ｒａｃ−２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）−１，１‘−ビナフチル（３８．６ｍｇ）、無水炭酸セシウム（１．０１ｇ）、１，４−ジオキサン（５ｍｌ）の混合物を１３０℃で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーカラムクロマトグラフィー、（シリカゲル６０、移動相：ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ＝１００／０〜９０／１０；ｖ／ｖ）、（クロマトレックスＮＨ、移動相：ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ＝１００／０〜９０／１０；ｖ／ｖ）にて精製し得られた固体をＥｔＯＡｃにて洗浄して、表題化合物（５２ｍｇ、淡黄色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 497([M+H]+)
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.93 (6 H, d, J=6.9 Hz), 1.92 - 1.99 (2 H, m), 2.35 - 2.47 (6 H, m), 3.56 - 3.61 (4 H, m), 3.64 - 3.73 (1 H, m), 3.87 (3 H, s), 4.45 (2 H, t, J=6.6 Hz), 4.88 - 4.92 (2 H, m), 6.99 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.33 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.39 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.85 - 7.91 (2 H, m), 8.07 (1 H, d, J=8.7 Hz).
【０２３２】
実施例Ｃ−２
Ｎ−イソプロピル−２−［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−６−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］−４−オキソピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］アセトアミド  塩酸塩の合成
【０２３３】
【化６８】
2010173978.tif 000075
工程Ｃ−１−４で得られた化合物（１００ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（２ｍｌ）懸濁液に４Ｍ  ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ溶液（０．１１ｍｌ）を加え室温で終夜攪拌した。析出物を濾取し表題化合物（１０６ｍｇ、無色固体）を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 497([M+H]+).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.93 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.20 - 2.27 (2 H, m), 3.06 - 3.14 (2 H, m), 3.32 - 3.35 (2 H, m), 3.51 - 3.56 (2 H, m), 3.64 - 3.75 (3 H, m), 3.87 (3 H, s), 3.97 - 4.02 (2 H, m), 4.50 - 4.54 (2 H, m), 4.91 (2 H, s), 7.00 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.35 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.39 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.87 - 7.92 (2 H, m), 8.12 (1 H, d, J=8.7 Hz), 10.03 - 10.10 (1 H, m).
【０２３４】
試験例１
１）Ｖ１ｂ受容体結合試験
ヒトＶ１ｂ受容体発現細胞由来の各粗膜標品の調製とそれを用いた受容体結合実験は、Br. J. Pharmacol. (1998) 125, 1463-1470.の方法に準じて行った。方法の概略を以下に示す。
ヒトＶ１ｂ受容体を発現する２９３ＦＴ細胞を、５０ｍｍｏｌ／Ｌトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４，  含１０ｍｍｏｌ／Ｌ塩化マグネシウム）中でホモジナイズした。得られたホモジネートを５０，０００×ｇ、４℃で２０分間遠心分離し、沈査を５０ｍｍｏｌ／Ｌトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４，  含１０ｍｍｏｌ／Ｌ塩化マグネシウム、０．１％ウシ血清アルブミン）に再懸濁して、粗膜標品とした。この粗膜標品に［3Ｈ］（Ａｒｇ8）−バソプレッシン（最終濃度０．４ｎｍｏｌ／Ｌ）及び各被検薬（最終濃度０．１ｎｍｏｌ／Ｌ〜１μｍｏｌ／Ｌ）を添加し、室温で６０分間反応させた。反応終了後、反応溶液を０．３％ポリエチレンイミンに２時間浸透させたＧＦ／Ｃガラス繊維フィルターを用いて吸引濾過した。このＧＦ／Ｃガラス繊維フィルターを十分に乾燥させてシンチレーターを加えた後、液体シンチレーションカウンターを用いてフィルター上の放射活性を測定した。５μｍｏｌ／Ｌの（Ａｒｇ8）−バソプレッシン存在下における［3Ｈ］（Ａｒｇ8）−バソプレッシンの結合を非特異的結合とし、（Ａｒｇ8）−バソプレッシン非存在下での総結合から非特異的結合を差し引いたものを特異的結合とした。各化合物濃度での抑制曲線を元に、被検薬の５０％阻害濃度（ＩＣ50値）を算出した。その結果を表３に示す。
【０２３５】
【表３】
2010173978.tif 000076
試験例２
１）Ｖ１ｂ受容体拮抗作用測定
ｐｏｌｙ−Ｌ−ｌｙｓｉｎｅコーティングプレートで培養したヒトＶ１ｂ受容体発現ＣＨＯ細胞より培地を除いた後、ＨＢＳＳ溶液（ｐＨ  ７．４、含１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＨＥＰＥＳ、０．１％  ウシ血清アルブミン、１．２５ｍｍｏｌ／Ｌ  ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ、０．０２％  Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−１２７、１．５μｍｏｌ／Ｌ  Ｆｌｕｏ−４−ＡＭ）を添加し、ＣＯ2インキュベーター内で１時間保温した。上記のＨＢＳＳ溶液を除いた後、各濃度の被検化合物を含むＨＢＳＳ溶液（ｐＨ  ７．４、含１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＨＥＰＥＳ、０．１％  ウシ血清アルブミン、１．２５ｍｍｏｌ／Ｌ  ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ、０．２５ｇ／Ｌ  Ａｍａｒａｎｔｈ）を加え、ＣＯ2インキュベーター内で３０分間間反応させた。反応終了後、２．５ｎｍｏｌ／Ｌの（Ａｒｇ8）−バソプレッシンを含むＨＢＳＳ溶液（ｐＨ  ７．４、含１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＨＥＰＥＳ、０．１％  ウシ血清アルブミン、１．２５ｍｍｏｌ／Ｌ  ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ、０．２５ｇ／Ｌ  Ａｍａｒａｎｔｈ）を添加し、２．５ｎｍｏｌ／Ｌの（Ａｒｇ8）−バソプレッシン刺激により得られる蛍光の最大反応値をＦｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ（浜松ホトニクス社）を用いて測定した。被検化合物および（Ａｒｇ8）−バソプレッシン刺激を加えなかったときの反応値を０％、被検化合物を加えず（Ａｒｇ8）−バソプレッシン刺激のみを加えたときの反応値を１００％として各化合物の反応阻害曲線を作成し、それを元に被検化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ50値）を算出した。その結果を表４に示す。
【０２３６】
【表４】
2010173978.tif 000077
試験例３：ラット分布試験
Ｃｒｌ:ＣＤ（ＳＤ）ラットに、実施例Ａ−２７、Ａ−２８、Ａ−２９及びＢ−２の化合物を単回経口投与し（フリー体としてそれぞれ３．００ｍｇ／ｋｇ）、投与２，２４時間後の血漿、下垂体及び精巣中未変化体濃度を測定した。定量には高速液体クロマトグラフィ／タンデム質量分析計（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）を用いた。その結果を表５、６、７及び８に示す。実施例Ａ−２７、Ａ−２８、Ａ−２９及びＢ−２のフリー体の未変化体は２時間後に血漿、下垂体へ良好な分布を示し、２４時間後には血漿、下垂体及び精巣のいずれにおいても速やかな消失を示した。
【０２３７】
【表５】
2010173978.tif 000078
【０２３８】
【表６】
2010173978.tif 000079
【０２３９】
【表７】
2010173978.tif 000080
【０２４０】
【表８】
2010173978.tif 000081
【産業上の利用可能性】
【０２４１】
本発明により、うつ病、不安障害、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患、脱毛症等の治療又は予防剤を提供することが可能となる。