(57)【要約】      （修正有）【課題】圧縮成形性に優れ、崩壊時間が遅延せず、破損・摩損性を改善し、重量ばらつきの少ない生薬含有錠剤の提供。【解決手段】生薬、無水リン酸水素カルシウム、クロスカルメロースナトリウム及び硬化油を含有する生薬含有錠剤。生薬が生薬末及び生薬乾燥エキスから選ばれ、さらに生薬末が安中散末、生薬乾燥エキスが四逆散乾燥エキス末から選ばれることが好ましい。また生薬の配合量が錠剤全体の３０重量％〜８５重量％であること好ましい。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
生薬、無水リン酸水素カルシウム、クロスカルメロースナトリウム及び硬化油を含有することを特徴とする生薬含有錠剤。
【請求項２】
生薬の配合量が錠剤全体の３０重量％〜８５重量％である請求項１記載の生薬含有錠剤。
【請求項３】
生薬が生薬末及び生薬乾燥エキスから選ばれる１種又は２種である請求項１又は２に記載の生薬含有錠剤。
【請求項４】
生薬が、生薬末及び生薬乾燥エキスの両方を含有することを特徴とする請求項１又は２に記載の生薬含有錠剤。
【請求項５】
生薬が安中散末及び四逆散乾燥エキス末から選ばれる１種又は２種である請求項１〜４のいずれか１項に記載の生薬含有錠剤。
【請求項６】
生薬末が安中散末、生薬乾燥エキスが四逆散乾燥エキス末である請求項４に記載の生薬含有錠剤。
【請求項７】
生薬を造粒する工程を含まずに製造したことを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の生薬含有錠剤。
【請求項８】
直接打錠法で製造したことを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の生薬含有錠剤。
【請求項９】
生薬、無水リン酸水素カルシウム、クロスカルメロースナトリウム及び硬化油を混合し、直接打錠法で打錠することを特徴とする生薬含有錠剤の製造方法。
【請求項１０】
生薬の配合量が錠剤全体の３０重量％〜８５重量％である請求項９記載の生薬含有錠剤の製造方法。
【請求項１１】
生薬が生薬末及び生薬乾燥エキスから選ばれる１種又は２種である請求項９又は１０に記載の生薬含有錠剤の製造方法。
【請求項１２】
生薬が、生薬末及び生薬乾燥エキスの両方を含有することを特徴とする請求項９又は１０に記載の生薬含有錠剤の製造方法。
【請求項１３】
生薬が安中散末及び四逆散乾燥エキス末から選ばれる１種又は２種である請求項９〜１１のいずれか１項に記載の生薬含有錠剤の製造方法。
【請求項１４】
生薬末が安中散末、生薬乾燥エキスが四逆散乾燥エキス末である請求項１２に記載の生薬含有錠剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、造粒工程を含まず、生薬を直接打錠して製造することができる生薬含有錠剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
生薬末を多く含有する製剤は一般的に圧縮性、成形性が非常に悪いため、錠剤にしたときの強度を保つのが難しいことが知られている。一方、生薬乾燥エキスを含有する製剤は、経時的に崩壊時間が遅延する傾向を有することが知られている。
【０００３】
従来、生薬を配合した錠剤を製造する場合には、生薬製剤の錠剤強度を保つため、製剤全体に対して５重量％を超える軽質無水ケイ酸および結晶セルロースを配合し、湿式顆粒圧縮法による錠剤の製造法が具体的に開示されている（特許文献１参照）。
【０００４】
しかしながら、湿式顆粒圧縮法では、顆粒を造粒する際に添加した溶剤を除去する必要があり、その際に生薬に含有される揮発性成分等も損失してしまうことが危惧される。揮発性成分は生薬の有効成分の一部であることも考えられることから、生薬を製剤化するには溶剤の除去を必要としない、乾式造粒法が最も適した方法であると考えられている。そこで、従来は生薬末からなる漢方薬に対して5〜100重量％の軽質無水ケイ酸を混合して、ロールなどの圧力で粉体を圧縮し、得られた成形物を破壊して粒状物を得る乾式造粒法が知られている（特許文献２参照）。しかし、乾式造粒法は製造工程が煩雑なためより簡便な方法が求められていた。
【０００５】
一方で、一般に錠剤は主薬濃度を高めると崩壊時間が遅延する傾向がある。また、生産規模の増大(スケールアップ)に伴い、造粒物は硬くしまる傾向を示し、錠剤の崩壊時間が遅延する傾向を示す事も知られている（特許文献３参照）。
【０００６】
これに対し、一般的に崩壊性改善のためには崩壊剤の配合が行われるが、崩壊剤を添加すると、得られる錠剤の摩損・破損性が増大することも知られている。
【０００７】
従来、錠剤硬度を確保しつつ、崩壊時間の遅延を防止する方法として、軽質無水ケイ酸及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを配合し、乾燥工程のない乾式造粒法を行う方法が提案されている（特許文献３参照）。しかし、この方法も乾式造粒の工程を含むため製造工程が煩雑になってしまう。
【０００８】
乾式造粒と同じように乾燥工程を含まない、生薬含有製剤に適した製造法として直接打錠法がある。製造に際し造粒を実施せず、混合末を打錠する直接打錠法は、工程数が少なく、乾式造粒法に比べより簡便・短時間で製造可能であるが、打錠する粉体の物性の影響をより大きく受けるため、製造された錠剤の重量ばらつきが生じやすいなど、打錠工程での製造適性上の問題が生じるなどの欠点がある。
【０００９】
従来、生薬配合製剤を直接打錠する技術としては、ジェットミルなどを用いて生薬を微細に粉砕して打錠する技術も知られている（特許文献４参照）。しかし、この方法だと打錠時の粉体供給にばらつきが生じ、成分の均一性を保つことが困難となることから実際の製造現場では使いにくいものであった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】特開平１１−２２８４２９号公報
【特許文献２】特開２００２-９７１５０号公報
【特許文献３】特開２００７−１６１７０６号公報
【特許文献４】特開平８−３３３２６９号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
従来の生薬含有錠剤製造技術では、十分な硬度を有していても崩壊遅延を起こし易く、崩壊遅延を防止すべく崩壊剤を配合すると破損・摩損性が増大し、良好な物性を有する錠剤製造が困難であった。更に乾燥工程での揮発性成分の安定性を考慮すると煩雑な乾式造粒法が必要であった。
【００１２】
本発明は、圧縮成形性に優れ、崩壊時間が遅延せず、破損・摩損性を改善した生薬含有錠剤をより簡便な直接打錠法により提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らは上記課題を解決するために種々検討を重ねた結果、生薬の配合量が多い処方においても、リン酸水素カルシウム、クロスカルメロースナトリウム及び硬化油を配合した粉体を直接打錠法により製造することにより、十分な錠剤硬度を有し、崩壊時間が遅延せず、破損・摩損性が改善し、かつ重量ばらつきの少ない生薬含有錠剤が得られることを見出し、本発明を完成した。
【００１４】
すなわち本発明は、
（１）生薬、無水リン酸水素カルシウム、クロスカルメロースナトリウム及び硬化油を含有することを特徴とする生薬含有錠剤。
（２）生薬の配合量が錠剤全体の３０重量％〜８５重量％である（１）記載の生薬含有錠剤。
（３）生薬が生薬末及び生薬乾燥エキスから選ばれる１種又は２種である（１）又は（２）に記載の生薬含有錠剤。
（４）生薬が、生薬末及び生薬乾燥エキスの両方を含有することを特徴とする（１）又は（２）に記載の生薬含有錠剤。
（５）生薬が安中散末及び四逆散乾燥エキス末から選ばれる１種又は２種である（１）〜（４）のいずれかに記載の生薬含有錠剤。
（６）生薬末が安中散末、生薬乾燥エキスが四逆散乾燥エキス末である（４）に記載の生薬含有錠剤。
（７）生薬を造粒する工程を含まずに製造したことを特徴とする（１）〜（６）のいずれかに記載の生薬含有錠剤。
（８）直接打錠法で製造したことを特徴とする（１）〜（６）のいずれかに記載の生薬含有錠剤。
（９）生薬、無水リン酸水素カルシウム、クロスカルメロースナトリウム及び硬化油を混合し、直接打錠法で打錠することを特徴とする生薬含有錠剤の製造方法。
（１０）生薬の配合量が錠剤全体の３０重量％〜８５重量％である（９）記載の生薬含有錠剤の製造方法。
（１１）生薬が生薬末及び生薬乾燥エキスから選ばれる１種又は２種である（９）又は（１０）に記載の生薬含有錠剤の製造方法。
（１２）生薬が、生薬末及び生薬乾燥エキスの両方を含有することを特徴とする（９）又は（１０）に記載の生薬含有錠剤の製造方法。
（１３）生薬が安中散末及び四逆散乾燥エキス末から選ばれる１種又は２種である（９）〜（１１）のいずれかに記載の生薬含有錠剤の製造方法。
（１４）生薬末が安中散末、生薬乾燥エキスが四逆散乾燥エキス末である（１２）に記載の生薬含有錠剤の製造方法。
である。
【発明の効果】
【００１５】
本発明により、圧縮成形性が改善されて十分な硬度を有し、しかも崩壊時間が遅延せず、破損・摩損性が改善し、重量ばらつきの少ない生薬含有錠剤を、揮発性成分の損失が抑えられ、簡便な直接打錠法により提供することができた。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明に使用される生薬としては、生薬末、生薬乾燥エキスがあげられる。本発明では生薬を複数組み合わせた漢方薬等を用いることもできる。
【００１７】
本発明では、その製造過程で揮発性成分の損失が多い生薬末などを用いる場合、錠剤とした際に経時的に崩壊時間を遅延させる生薬乾燥エキスを用いる場合などに本発明の効果を十分享受することができる。
【００１８】
本願発明で生薬末とは生薬を粉砕等行った粉末のことであり、生薬を種々組み合わせた漢方薬末も包含する。本願発明に適用する漢方処方としては、ケイヒ末、エンゴサク末、ボレイ末、リョウキョウ末、ウイキョウ末、カンゾウ末及びシュクシャ末を組み合わせてなり、比較的多量の揮発性成分を含有する安中散末が特に好ましい。
【００１９】
本願発明で生薬乾燥エキスとは生薬から抽出したエキスを乾燥したものであり、生薬を種々組み合わせた漢方乾燥エキスも包含する。さらにそれを粉砕等して粉末状にした生薬乾燥エキス末及び漢方乾燥エキス末を含む。例えば、サイコ、シャクヤク、キジツ及びカンゾウを組み合わせてなる四逆散乾燥エキス末を用いる場合などに本発明の効果を十分享受することができる。
【００２０】
一般的に生薬乾燥エキスを錠剤として製造する場合、得られた錠剤は崩壊時間の遅延を招くが、本発明では、そのような崩壊時間の遅延も抑制することができる。したがって、高濃度の生薬乾燥エキスを錠剤として製造する場合にも本発明が好適に用いられる。
【００２１】
本発明の効果が最も享受できるのは、生薬末と生薬乾燥エキスを組み合わせて配合する場合であり、安中散末と四逆散乾燥エキス末を組み合わせた処方の場合に特に好適に用いることができる。
【００２２】
本発明における生薬の配合量は、配合する形態での重量比で錠剤の３０〜８５重量％が好ましい。生薬の配合量が３０重量％未満であれば本願を用いなくても錠剤を製造することが可能であり、生薬が８５重量％を越えて配合すると十分な硬度が得られない場合があるからである。
【００２３】
本発明で使用される無水リン酸水素カルシウムは医薬品添加物として通常使用され得るものである。例えばリン酸水素カルシウム−無水GS（商品名）、リン酸水素カルシウム−無水軽質（商品名：協和化学）、フジカリン（商品名：富士化学工業）等を用いることができる。無水リン酸水素カルシウムは、かさ密度０．５ｇ/ｃｃ〜１．０ｇ/ｃｃのものが好ましい。配合量は錠剤全体に対して１〜５０重量％が好ましく、１０〜５０重量％がさらに好ましい。配合量が少ないと、重量ばらつきの増大および硬度（圧縮成形性）の低下が懸念され、配合量が多すぎると錠剤の大型化または１回服用錠数の増量が懸念される。
【００２４】
本発明で使用されるクロスカルメロースナトリウムは、医薬品の崩壊剤として通常使われるものを使用することができる。配合量は錠剤全体に対して１〜２０重量％が好ましく、５〜２０重量％がさらに好ましい。配合量が少ないと崩壊遅延の抑制が出来ず、配合量が多すぎると錠剤の摩損性が増大する。
【００２５】
本発明で使用される硬化油は、医薬品の滑沢剤として通常使われるものを使用することができる。配合量は錠剤全体の０．１〜２重量％が好ましく、０．５〜１重量％がさらに好ましい。配合量が少ないと摩損性が増大し、配合量が多すぎると圧縮成形性が劣り硬度の低下が懸念される。
【００２６】
本発明で配合する成分はそれぞれ固形製剤の製造時に通常使われる成分であるが、高濃度の生薬を配合した際にも直接打錠法で製造することができるという効果は本発明の各成分を組み合わせた際に特異的に可能になったことである。
【００２７】
本発明は、原料を混合し、造粒を行わずに混合粉末を打錠する直接打錠法で製造することができる。
【００２８】
本発明の生薬含有錠剤は以下のように製造される。
【００２９】
生薬、クロスカルメロースナトリウム、無水リン酸水素カルシウム、必要に応じて流動化剤（軽質無水ケイ酸など）を混合し混合粉末を得る。次に、該混合粉末に硬化油及び必要に応じて滑沢剤（ステアリン酸マグネシウムなど）を混合する。得られた混合物を直接打錠法で圧縮成形することにより生薬含有錠剤を得ることができる。打錠時の圧力は、錠剤の硬度、崩壊性等を考慮して適宜設定されるが、通常約３００〜５０００ｋｇ／ｃｍ２（29.4×10６〜49×10６Pa）、好ましくは約１０００〜３０００ｋｇ／ｃｍ２（9.8×10６〜49×10６Pa）である。
【００３０】
本発明は、本発明の効果を損なわない限り錠剤製造時に一般的に配合される成分を適宜配合することができるが、本発明では軽質無水ケイ酸及びステアリン酸マグネシウムを同時配合した際に特に好適に錠剤を製造することができる。
【実施例】
【００３１】
以下に実施例及び試験例をあげ、本発明をより詳しく説明する。
【００３２】
実施例１
安中散末（ケイヒ4.0ｇ、エンゴサク3.0ｇ、ボレイ3.0ｇ、ウイキョウ1.5ｇ、シュクシャ1.0ｇ、リョウキョウ0.5ｇ、カンゾウ1.0ｇの割合）２１００ｇ、四逆散乾燥エキス末（サイコ2ｇ、シャクヤク2ｇ、キジツ2ｇ、カンゾウ1ｇの割合の生薬を通常の方法で水抽出した市販品の乾燥エキス末；原生薬対比２．７：１）１３００ｇ、軽質無水ケイ酸１３２ｇ、リン酸水素カルシウム-無水ＧＳ（かさ密度：０．７〜１g/cc） ４５０ｇ、クロスカルメロースナトリウム２９３ｇを混合した後、篩を通し、更にステアリン酸マグネシウム１５ｇ、硬化油３０ｇを添加して混合した。打錠は、ロータリー式打錠機（バーゴ１９、菊水製作所）を用いて、９．０ｍｍφ２段Ｒ面杵で１錠あたり３６２ｍｇで行い、直径９．０ｍｍの錠剤を得た。圧縮圧は２０００kgf（１９６００Ｎ：１kgfは９．８Ｎに換算：以下同様）とし、予圧を３５０kgf（３４３０Ｎ）と設定した。回転盤は４０rpmに設定した。本錠剤の処方を表１−１に示す。
【００３３】
実施例２及び比較例１〜８
表１−１及び表１−２に示した処方で実施例１と同様に製造を行い、直径９．０mmの錠剤を得た。
【００３４】
試験例１
実施例及び比較例で得られた錠剤を次の方法で試験した。
【００３５】
重量ばらつきＣＶ（％）は、錠剤１００錠を電子天秤（メトラー社）で測定し、以下の式にて計算した。
ＣＶ（％）＝標準偏差ＳＲ／平均重量
硬度は、硬度計（シュロイニゲル社）を用いて各々１０錠を測定してその平均値から求めた。崩壊時間は、崩壊試験器（富山産業(株)）にて日本薬局方１５改正の崩壊試験法に基づいて、３７℃／９００ｍＬの精製水を用いて測定した。崩壊時間は、製造直後及び６５℃で２週間保存後のサンプルを測定し、経時安定性を確認した。また、破損度として、錠剤摩損度試験器（エレクトロラボ社）に錠剤５０錠を入れ、２５rpmで１５分間試験を行なった後、欠けや割れが発生している錠剤の個数を測定した。
【００３６】
本試験においては、製品として提供することを考慮すると、ＣＶ１％以下、硬度５kgf（４９Ｎ）以上、崩壊時間３０分未満、破損度０が好ましい。
（試験結果）
実施例1、２及び比較例１〜８で得られた錠剤について、上記試験結果を表１−１及び表１−２に示した。
【００３７】
【表１−１】
2010053127.tif 000002
【００３８】
【表１−２】
2010053127.tif 000003
【００３９】
表記載の結果から明らかな通り、結晶セルロースを主賦形剤とした比較例1では、ＣＶ、硬度、破損度において目標値をクリアできたが、経時的な崩壊時間の遅延が見られた。これに対し、崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウムを配合した比較例２では、崩壊時間の遅延は改善されたものの、破損度が目標値を下回った。更に、滑沢剤として硬化油を配合しても（比較例３）、破損度を０にすることは出来なかった。以上より、結晶セルロースを賦形剤として添加した系では、満足できる物性の錠剤を作ることが出来ないことがわかった。
【００４０】
一方、無水リン酸水素カルシウムを主賦形剤として添加した系において（比較例４）は、クロスカルメロースナトリウムの添加（比較例５）では、満足いくものが得られなかったが、賦形剤として、無水リン酸水素カルシウム、軽質無水ケイ酸、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、硬化油を組み合わせた本願発明の実施例１及び２では、製品として提供するのに好ましい物性値をすべて有する錠剤を作ることができた。
【００４１】
なお、崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウム以外を用いた錠剤（比較例６−８）では、重量ばらつきが大きくなってしまい、満足できる物性の錠剤を作ることが出来ないこともわかった。
【００４２】
実施例３
本処方は、実施例２での安中散末の配合量分を、後末混合で配合する滑沢剤以外の成分で配合比率が同等になるように分配した処方である。
【００４３】
四逆散乾燥エキス末２４９６ｇ、軽質無水ケイ酸２５８ｇ、リン酸水素カルシウム−無水ＧＳ ８６８ｇ、クロスカルメロースナトリウム５６３ｇを混合した後、篩を通し、更にステアリン酸マグネシウム４５ｇ、硬化油３０ｇを添加、混合した。打錠は、実施例１と同様の方法で行なった。本錠剤の処方を表２に示した。
【００４４】
実施例４
本処方は、実施例２での四逆散乾燥エキス末の配合量分を、後末混合で配合する滑沢剤以外の成分で配合比率が同等になるように分配した処方である。
【００４５】
安中散末２９７６ｇ、軽質無水ケイ酸１８７ｇ、無水リン酸水素カルシウム ６３７．２ｇ、クロスカルメロースナトリウム４１４．８ｇを混合した後、篩を通し、更にステアリン酸マグネシウム４５ｇ、硬化油３０ｇを添加、混合した。打錠は、実施例１と同様の方法で行なった。本錠剤の処方を表２に示した。
【００４６】
試験例２
実施例３及び４の錠剤に対し、試験例１と同様に試験を行った。結果を表２に示した。
【００４７】
【表２】
2010053127.tif 000004
【００４８】
表記載の結果から明らかなように、生薬末である安中散末及び生薬乾燥エキスである四逆散乾燥エキス末、それぞれを単独で配合した系においても、無水リン酸水素カルシウム、クロスカルメロースナトリウム、硬化油の組み合わせにおいて製品として提供するのに好ましい物性値をすべて有する錠剤を作ることができた。
【００４９】
実施例５
安中散末２１００ｇ、四逆散乾燥エキス末１３００ｇ、軽質無水ケイ酸１３２ｇ、リン酸水素カルシウム−無水軽質（かさ密度：０．５g/cc） ４５０ｇ、クロスカルメロースナトリウム２９３ｇを混合した後、篩を通し、更にステアリン酸マグネシウム４５ｇ、硬化油３０ｇを添加、混合した。打錠は、実施例１と同様の方法で行なった。本錠剤の処方を表３に示した。
【００５０】
試験例３
実施例５の錠剤に対し、試験例１と同様に試験を行った。結果を表３に示した。
【００５１】
【表３】
2010053127.tif 000005
【００５２】
表の結果から明らかなように、無水リン酸水素カルシウムとして比重の軽いグレードを使用しても、クロスカルメロースナトリウム、硬化油の組み合わせにおいて製品として提供するのに好ましい物性値をすべて有する錠剤を作ることができた。
【００５３】
実施例６
安中散末２１００ｇ、芍薬甘草湯エキス末（芍薬８４０ｇ、甘草８４０ｇの抽出乾燥エキス末）４２０ｇ、軽質無水ケイ酸１３０ｇ、リン酸水素カルシウム−無水GS ４５０ｇ、クロスカルメロースナトリウム１４０ｇを混合した後、篩を通し、更にステアリン酸マグネシウム３０ｇ、硬化油３０ｇを添加、混合した。打錠は、実施例１と同様の方法で行なった。本錠剤の処方を表４に示した。
【００５４】
試験例４
実施例６の錠剤に対し、試験例１と同様に試験を行った。結果を表４に示した。
【００５５】
【表４】
2010053127.tif 000006
【００５６】
表から明らかなように生薬の種類を変更しても製品として提供するのに好ましい物性値をすべて有する錠剤を作ることができた。
【産業上の利用可能性】
【００５７】
本発明により生薬を多く含む錠剤を提供することが可能になったので、医薬品、医薬部外品、特定保健用食品、食品などの製造に利用可能である。