(57)【要約】      （修正有）【課題】癌の処置および／もしくはチロシンキナーゼが関与する種々の疾患の処置に用いることができる化合物またはその塩の提供。【解決手段】抗癌剤および／もしくはチロシンキナーゼ阻害剤として有用な複素環化合物である、（ピリミジン−４−イルアミノメチル）−２−フランカルボキシレート誘導体またはその塩や、（ピリミジン−４−イルアミノメチル）ベンゾエート誘導体またはその塩などの製造方法、並びにそれらを含有する薬剤の組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2010018601.tif 000021
［式中、ｑが０〜３の整数であり、Ｒ１が水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基、置換されていてもよい炭素数７〜１２のアラルキル基または含窒素化合物基であり、Ｒ２が水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基または炭素数１〜６のアルコキシル基であり、Ｒ３が水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、カルバモイル基、炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシカルボニル基、置換されていてもよいエチニル基、置換されていてもよいフェニルエチニル基、置換されていてもよいビニル基、置換されていてもよいフェニルビニル基、炭素数３〜６のシクロアルケニル基、炭素数４〜６のシクロアルカンジエニル基、置換されていてもよいチエニル基、置換されていてもよいピリジル基または置換されていてもよい炭素数６〜１４のアリール基であり、Ｒ４が水素原子または炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｒ５が炭素数１〜６のアルコキシル基、ハロゲン原子、置換されていてもよいエチニル基または炭素数１〜６のアルキル基であり、ＷがＣＯ、ＳＯ２または酸素原子であり、Ｘが炭素数１〜４のアルキレン基であり、Ｙが酸素原子または硫黄原子であり、Ｚが単結合、酸素原子、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）またはＮ（Ｃ２Ｈ５）であり、Ａ環はベンゼン、フランまたはチオフェンである。］で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
一般式（２）
【化２】
2010018601.tif 000022
［式中、Ｒ１が水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基、置換されていてもよい炭素数７〜１２のアラルキル基または含窒素化合物基であり、Ｒ２が水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基または炭素数１〜６のアルコキシル基であり、Ｒ３が水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、カルバモイル基、炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシカルボニル基、置換されていてもよいエチニル基、置換されていてもよいフェニルエチニル基、置換されていてもよいビニル基、置換されていてもよいフェニルビニル基、炭素数３〜６のシクロアルケニル基、炭素数４〜６のシクロアルカンジエニル基、置換されていてもよいチエニル基、置換されていてもよいピリジル基または置換されていてもよい炭素数６〜１４のアリール基であり、Ｒ４が水素原子または炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｘが炭素数１〜４のアルキレン基であり、Ｙが酸素原子または硫黄原子であり、Ｚが単結合、酸素原子、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）またはＮ（Ｃ２Ｈ５）である。］で表される化合物またはその塩。
【請求項３】
一般式（３）
【化３】
2010018601.tif 000023
［式中、Ｒ１が水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基または含窒素化合物基であり、Ｒ２が水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基または炭素数１〜６のアルコキシル基であり、Ｒ３が水素原子、ハロゲン原子、カルバモイル基、炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシカルボニル基、置換されていてもよいエチニル基、置換されていてもよいフェニルエチニル基、置換されていてもよいビニル基、置換されていてもよいフェニルビニル基、炭素数３〜６のシクロアルケニル基、炭素数４〜６のシクロアルカンジエニル基、置換されていてもよいチエニル基、置換されていてもよいピリジル基または置換されていてもよい炭素数６〜１４のアリール基である。］で表される請求項１及至請求項２に記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
一般式（４）
【化４】
2010018601.tif 000024
［式中、ｐが１〜３の整数であり、Ｒ１が水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基、置換されていてもよい炭素数７〜１２のアラルキル基または含窒素化合物基であり、Ｒ２が水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基、ハロゲン原子または炭素数１〜６のアルコキシル基であり、Ｒ３が水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜６のアルキル基または炭素数１〜６のアルコキシル基であり、Ｒ４が水素原子または炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｘが炭素数１〜４のアルキレン基であり、Ｙが酸素原子または硫黄原子であり、Ｚが単結合、酸素原子、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）またはＮ（Ｃ２Ｈ５）である。］で表される化合物またはその塩。
【請求項５】
一般式（５）
【化５】
2010018601.tif 000025
［式中、ｐが１〜３の整数であり、Ｒ１が水素原子、炭素数１〜６のアルキル基または炭素数３〜８のシクロアルキル基であり、Ｒ２が水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基またはハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基であり、Ｒ３が水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基またはハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基である。］で表される化合物またはその塩。
【請求項６】
一般式（６）
【化６】
2010018601.tif 000026
［式中、Ｒ１が水素原子、炭素数１〜６のアルキル基または炭素数３〜８のシクロアルキル基であり、Ｒ２が水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基またはハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基であり、Ｒ３が水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基またはハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基である。］で表される請求項４、請求項５に記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
Ｒ１は炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｒ２は炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｒ３がハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基である請求項４及至請求項６に記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
Ｒ１がメチル基またはエチル基であり、Ｒ２がメチル基またはエチル基であり、Ｒ３はトリフルオロメチル基である請求項４及至請求項６に記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
一般式（７）
【化７】
2010018601.tif 000027
［式中、Ｒ１がメチル基またはエチル基であり、Ｒ２がメチル基である。］で表される化合物またはその塩。
【請求項１０】
メチル５−（６−メチル−５−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）ピリミジン−４−イルアミノメチル）−２−フランカルボキシレートまたはエチル５−（６−メチル−５−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）ピリミジン−４−イルアミノメチル）−２−フランカルボキシレートから選択される化合物またはその塩。
【請求項１１】
請求項１及至請求項１０に記載の化合物またはその塩を含む医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１及至請求項１０に記載の化合物またはその塩を温血動物において抗細胞増殖効果を得る際に用いる薬剤の製造に使用する用途。
【請求項１３】
請求項１及至請求項１０に記載の化合物またはその塩を温血動物の培養細胞において抗癌作用を得る際に用いる薬剤の製造に使用する用途。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、医薬、特に抗癌剤および／もしくはチロシンキナーゼ阻害剤として有用な複素環化合物または薬学的に許容しうる塩類に関するものである。また、本発明はそれら複素環化合物の製造方法、それらを含有する薬剤の組成物（医薬組成物を含む）、および温血動物、たとえばヒトにおいて抗癌剤の製造にそれらを使用する用途や異常なチロシンキナーゼが関与する種々の疾患（たとえば細胞増殖（特に癌細胞の増殖など）、血管新生および／または血管透過性増加（ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ）に関連する疾患など）の処置における特定の複素環化合物の新規使用に関するものである。
【背景技術】
【０００２】  現在ある代表的な抗癌剤としてはアルキル化剤、代謝拮抗薬、分子標的医薬、白金錯体系抗癌剤、植物由来抗癌薬、抗癌性抗生物質、ＢＲＭ（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｍｏｄｉｆｉｅｒ）、癌ワクチン、サイトカイン、分化誘導剤、モノクロナール抗体、ホルモン系抗癌剤などが挙げられる。
こうした抗癌剤のなかで生物製剤であるものは製造に長期間を要し、大量生産および価格面での困難が伴う。また、化学合成の抗癌剤でもレアメタルを用いた抗癌剤なども価格面および大量生産での困難が伴う。
近年、これら抗癌剤の問題を解決するため、現実的な価格で化学合成できる抗癌剤が着目されている。こうした抗癌剤としてはアルキル化剤、代謝拮抗薬、分子標的医薬、ホルモン系抗癌剤、分化誘導剤、ＢＲＭ、植物由来抗癌剤、抗生物質などの一部が挙げられる。
なかでも分子標的医薬のチロシンキナーゼ阻害薬は特定のたんぱく質中アミノ酸のリン酸化を促進する酵素であるチロシンキナーゼの働きを阻害し（例えばチロシンキナーゼの自己リン酸化を阻害）、癌の成長を抑制することを目的とした治療剤および／または予防剤である。こうしたチロシンキナーゼには血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ（ｐｌａｔｅｌｅｔ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ））受容体、繊維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ））受容体、上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ））受容体など多数の種類が見出されてきている（非特許文献１を参照）。これらは癌の増殖シグナルにも関与しているが、同様の因子としてＨＥＲ２がある。特に、ＨＥＲ２（Ｈｕｍａｎ  ＥＧＦ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−２）遺伝子は膜貫通型の受容体糖タンパク質の遺伝子で、この受容体もチロシンキナーゼ活性を有する（非特許文献１を参照）。また、上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）や血管新生因子（ＶＥＧＦ（ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ））も血管新生に関与する。また、分子標的医薬はａｂｌチロシンキナーゼ活性の阻害剤（慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）などを引き起こすたんぱく質であるＢｃｒ／ａｂｌキナーゼ活性の阻害剤など）としても有効である。さらに、分子標的医薬は癌の悪性化（癌細胞の浸潤能、転移能の獲得など）やイニシエーション（正常な細胞から癌細胞への移行）を防ぐ予防剤（ホルモン依存性癌（例えばＬＨ−ＲＨ（黄体形成ホルモン放出ホルモン））のホルモン非依存性癌への移行を防ぐ予防剤、癌へ移行する細胞のアポトーシスを誘導する予防剤、抗酸化剤として癌への移行を防ぐ予防剤など）としても有用である。
癌以外の疾患、例えば炎症またはアレルギーに関する疾患（花粉症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性喘息、気管支喘息、鼻炎、またはアトピー性皮膚炎など）、糖尿病やアルツハイマー病などに対してもチロシンキナーゼの関与が指摘されているため、抗癌剤と抗炎症剤などとの関連が指摘されている。チロシンキナーゼ阻害薬の働きは不明な点も多いが、近年、それら医薬の化学構造からその働きの一部が解明されてきた。こうしたチロシンキナーゼ阻害薬には低分子医薬もあり、その場合は大量生産も比較的容易となる。この市場には多くの医薬企業が参入しており、今後の激戦が予想される医薬品分野である。
しかしながら現在のチロシンキナーゼ阻害薬には問題点が多い。第一に、現在上市されているチロシンキナーゼ阻害系の分子標的医薬には治療成績が患者によって大きく異なること。第二にこれら医薬品には薬剤耐性が生じやすいことなどである。
また、抗癌剤によっては、その価格が高額な医薬品もある。そこで本発明では化学合成でき、現実的な価格で患者によらず平等に治療効果が大きい前記の新規の医薬品組成物を開発することを目指した。
【非特許文献１】化学便覧応用編ＩＩ、ｐ１４０３〜ｐ１４０４
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】  本発明は、遺伝子の違いに関係なく優れた抗癌活性および／もしくはチロシンキナーゼ阻害活性を有し、しかも低毒性で、良好な溶解性や吸収性をもつ抗癌剤を創製することを解決すべき課題とした。
【課題を解決するための手段】
【０００４】  本発明者は鋭意に抗癌剤および／もしくはチロシンキナーゼ阻害剤につき研究した結果、本発明の正しい分子設計に従った特定の複素環化合物が良好な抗腫瘍活性を有するとともに低毒性であり、安全域の広い有用な抗癌剤（癌の治療剤、癌の予防剤など）および／もしくはチロシンキナーゼの関与する疾患の治療剤や予防剤となりうることを知見し、本発明を完成した。【０００５】  すなわち、本発明は、
［１］一般式（１）
【化１】
2010018601.tif 000002
［式中、ｑが０〜３の整数であり、Ｒ１が水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基、置換されていてもよい炭素数７〜１２のアラルキル基または含窒素化合物基であり、Ｒ２が水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基または炭素数１〜６のアルコキシル基であり、Ｒ３が水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、カルバモイル基、炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシカルボニル基、置換されていてもよいエチニル基、置換されていてもよいフェニルエチニル基、置換されていてもよいビニル基、置換されていてもよいフェニルビニル基、炭素数３〜６のシクロアルケニル基、炭素数４〜６のシクロアルカンジエニル基、置換されていてもよいチエニル基、置換されていてもよいピリジル基または置換されていてもよい炭素数６〜１４のアリール基であり、Ｒ４が水素原子または炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｒ５が炭素数１〜６のアルコキシル基、ハロゲン原子、置換されていてもよいエチニル基または炭素数１〜６のアルキル基であり、ＷがＣＯ、ＳＯ２または酸素原子であり、Ｘが炭素数１〜４のアルキレン基であり、Ｙが酸素原子または硫黄原子であり、Ｚが単結合、酸素原子、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）またはＮ（Ｃ２Ｈ５）であり、Ａ環はベンゼン、フランまたはチオフェンである。］で表される化合物またはその塩；
［２］一般式（２）
【化２】
2010018601.tif 000003
［式中、Ｒ１が水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基、置換されていてもよい炭素数７〜１２のアラルキル基または含窒素化合物基であり、Ｒ２が水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基または炭素数１〜６のアルコキシル基であり、Ｒ３が水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、カルバモイル基、炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシカルボニル基、置換されていてもよいエチニル基、置換されていてもよいフェニルエチニル基、置換されていてもよいビニル基、置換されていてもよいフェニルビニル基、炭素数３〜６のシクロアルケニル基、炭素数４〜６のシクロアルカンジエニル基、置換されていてもよいチエニル基、置換されていてもよいピリジル基または置換されていてもよい炭素数６〜１４のアリール基であり、Ｒ４が水素原子または炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｘが炭素数１〜４のアルキレン基であり、Ｙが酸素原子または硫黄原子であり、Ｚが単結合、酸素原子、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）またはＮ（Ｃ２Ｈ５）である。］で表される化合物またはその塩；
［３］一般式（３）
【化３】
2010018601.tif 000004
［式中、Ｒ１が水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基または含窒素化合物基であり、Ｒ２が水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基または炭素数１〜６のアルコキシル基であり、Ｒ３が水素原子、ハロゲン原子、カルバモイル基、炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシカルボニル基、置換されていてもよいエチニル基、置換されていてもよいフェニルエチニル基、置換されていてもよいビニル基、置換されていてもよいフェニルビニル基、炭素数３〜６のシクロアルケニル基、炭素数４〜６のシクロアルカンジエニル基、置換されていてもよいチエニル基、置換されていてもよいピリジル基または置換されていてもよい炭素数６〜１４のアリール基である。］で表される［１］及至［２］に記載の化合物またはその塩；
［４］一般式（４）
【化４】
2010018601.tif 000005
［式中、ｐが１〜３の整数であり、Ｒ１が水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基、置換されていてもよい炭素数７〜１２のアラルキル基または含窒素化合物基であり、Ｒ２が水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基、ハロゲン原子または炭素数１〜６のアルコキシル基であり、Ｒ３が水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜６のアルキル基または炭素数１〜６のアルコキシル基であり、Ｒ４が水素原子または炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｘが炭素数１〜４のアルキレン基であり、Ｙが酸素原子または硫黄原子であり、Ｚが単結合、酸素原子、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）またはＮ（Ｃ２Ｈ５）である。］で表される化合物またはその塩；
［５］一般式（５）
【化５】
2010018601.tif 000006
［式中、ｐが１〜３の整数であり、Ｒ１が水素原子、炭素数１〜６のアルキル基または炭素数３〜８のシクロアルキル基であり、Ｒ２が水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基またはハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基であり、Ｒ３が水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基またはハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基である。］で表される化合物またはその塩；
［６］一般式（６）
【化６】
2010018601.tif 000007
［式中、Ｒ１が水素原子、炭素数１〜６のアルキル基または炭素数３〜８のシクロアルキル基であり、Ｒ２が水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基またはハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基であり、Ｒ３が水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基またはハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基である。］で表される前記［４］、［５］に記載の化合物またはその塩；
［７］Ｒ１は炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｒ２は炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｒ３がハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基である前記［４］及至［６］に記載の化合物またはその塩；
［８］Ｒ１がメチル基またはエチル基であり、Ｒ２がメチル基またはエチル基であり、Ｒ３はトリフルオロメチル基である前記［４］及至［６］に記載の化合物またはその塩；
［９］一般式（７）
【化７】
2010018601.tif 000008
［式中、Ｒ１がメチル基またはエチル基であり、Ｒ２がメチル基である。］で表される化合物またはその塩；
［１０］メチル５−（６−メチル−５−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）ピリミジン−４−イルアミノメチル）−２−フランカルボキシレートまたはエチル５−（６−メチル−５−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）ピリミジン−４−イルアミノメチル）−２−フランカルボキシレートから選択される化合物またはその塩；
［１１］前記［１］及至［１０］に記載の化合物またはその塩を含む医薬組成物；
［１２］前記［１］及至［１０］に記載の化合物またはその塩を温血動物において抗細胞増殖効果を得る際に用いる薬剤の製造に使用する用途；
［１３］前記［１］及至［１０］に記載の化合物またはその塩を温血動物の培養細胞において抗癌作用を得る際に用いる薬剤の製造に使用する用途；
［１４］前記［１］及至［１０］に記載の化合物またはその塩であるプロドラッグを含有する医薬組成物；
［１５］チロシンキナーゼ阻害剤である前記［１１］、［１４］に記載の医薬組成物；
［１６］抗癌剤である前記［１１］、［１４］に記載の医薬組成物；
［１７］前記［１］及至［１０］に記載の化合物またはその塩である医薬中間原料およびその使用；
［１８］チロシンキナーゼ阻害剤を製造するための前記［１］及至［１０］に記載の化合物またはその塩である医薬中間原料およびその使用；
［１９］抗癌剤を製造するための前記［１］及至［１０］に記載の化合物またはその塩である医薬中間原料およびその使用；
［２０］温血動物において、前記［１］及至［１０］に記載の化合物またはその塩を有効量投与することを含む、チロシンキナーゼ阻害方法；
［２１］温血動物において、前記［１］及至［１０］に記載の化合物またはその塩を有効量投与することを特徴とする癌の治療方法および／または予防方法；
［２２］温血動物において、前記［１］及至［１０］に記載の化合物またはその塩を有効量投与することを特徴とする、かかる温血動物において血管新生阻害および／または血管透過性減少作用を生じさせる方法などに関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】  以下、本発明の化合物またはその塩（本発明の複素環化合物）の一般式（１）及至一般式（７）におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＸについて具体的に例示し、本発明化合物について詳説する。なお、一般式（１）及至一般式（７）の範囲はこれらの具体的な例示によって限定されない。【０００７】  本明細書において、「アルキル基」なる総称は、直鎖及び分岐鎖のアルキル基のいずれをも含む。しかしながら「プロピル基」などの個々のアルキル基について言及する場合には、直鎖のアルキル基のみをいう。同様なとりきめが他の総称にも適用される。【０００８】  「ハロゲン原子」として具体的に例示すると、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられ、なかでもフッ素原子が好ましい。【０００９】  「ハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基」とは、炭素数１及至４の直鎖または分岐鎖のアルキル基の一部がハロゲン原子で置き換わっていてもよいことを意味する。「ハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基」として具体的に例示すると、例えば、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、フルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基などが挙げられ、なかでもトリフルオロメチル基が好ましい。【００１０】  「炭素数１〜６のアルキル基」とは、炭素数１及至６の直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味する。「炭素数１〜６のアルキル基」として具体的に例示すると、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ヘキシル基などが挙げられ、なかでもメチル基、エチル基、イソプロピル基、イソブチル基、イソペンチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基などが好ましく、なかでもメチル基、エチル基などがさらに好ましい。【００１１】  「炭素数３〜８のシクロアルキル基」として具体的に例示すると、例えば、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などが挙げられる。【００１２】  「炭素数３〜６のシクロアルケニル基」として具体的に例示すると、例えば、２−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イルなどの基が挙げられる。【００１３】  「炭素数４〜６のシクロアルカンジエニル基」として具体的に例示すると、例えば、２，４−シクロペンタンジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサンジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサンジエン−１−イルなどの基が挙げられる。【００１４】  「炭素数２〜６のアルケニル基」として具体的に例示すると、例えば、アリル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基、２−ヘキセニル基、３−ヘキセニル基、４−ヘキセニル基、５−ヘキセニル基、ビニル基、１−プロペニル基などが挙げられる。【００１５】  「炭素数２〜６のアルキニル基」として具体的に例示すると、例えば、２−プロピニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、２−ペンチニル基、３−ペンチニル基、４−ペンチニル基、２−ヘキシニル基、３−ヘキシニル基、４−ヘキシニル基、５−ヘキシニル基などが挙げられる。【���０１６】  一般式（１）、一般式（２）および一般式（４）のＸにおける「炭素数１〜４のアルキレン基」とは、炭素数１及至４の直鎖または分枝鎖のアルキレン基を意味する。
「炭素数１〜４のアルキレン基」として具体的に例示すると、例えば、メチレン基、エチレン基、メチルメチレン基、ジメチルメチレン基、エチルメチルメチレン基、イソプロピルメチレン基、トリメチレン基、プロピレン基、１−メチルトリメチレン基、２−メチルトリメチレン基、テトラメチレン基、１，１−ジメチルエチレン基、１，２−ジメチルエチレン基、１−エチルエチレン基、２−エチルエチレン基などが挙げられ、なかでもメチレン基、メチルメチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基が好ましく、なかでもメチレン基、メチルメチレン基、エチレン基がより好ましい。【００１７】  「炭素数１〜６のアルコキシル基」として具体的に例示すると、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基などが挙げられ、なかでもメトキシ基が好ましい。【００１８】  「炭素数１〜８のアルコキシカルボニル基」として具体的に例示すると、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、イソペンチルオキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などが挙げられる。【００１９】  「含窒素化合物基」とは少なくとも窒素原子を一原子以上含む基を意味する。「含窒素化合物基」として具体的に例示すると、例えば、（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル基、（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）メチル基、モルホリノメチル基、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル基、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル基、２−モルホリノエチル基、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル基、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピル基、３−モルホリノプロピル基、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ブチル基、４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）ブチル基、４−モルホリノブチル基、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル基、Ｎ−エチルピペリジン−４−イル基、Ｎ−プロピルピペリジン−４−イル基、Ｎ−ブチルピペリジン−４−イル基、Ｎ−メチルピペリジン−３−イル基、Ｎ−エチルピペリジン−３−イル基、Ｎ−プロピルピペリジン−３−イル基、Ｎ−ブチルピペリジン−３−イル基、２−ピペリジノエチル基、２−（ピロリジン−１−イル）エチル基、３−ピペリジノプロピル基、３−（ピロリジン−１−イル）プロピル基、４−ピペリジノブチル基、４−（ピロリジン−１−イル）ブチル基、ピペリジノメチル基、ピロリジン−１−イルメチル基、モルホリノ基、ピペリジノ基、１−ピロリジニル基、４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ブチニル基、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−ブチニル基、４−（ピロリジン−１−イル）−２−ブチニル基、４−（ピペリジノ）−２−ブチニル基、４−（モルホリノ）−２−ブチニル基、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−ブチニル基、４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−ブチニル基、（Ｎ−メチルピペリジン−３−イル）メチル基、２−（Ｎ−メチルピペリジン−３−イル）エチル基、３−（Ｎ−メチルピペリジン−３−イル）プロピル基、４−（Ｎ−メチルピペリジン−３−イル）ブチル基、（Ｎ−エチルピペリジン−３−イル）メチル基、２−（Ｎ−エチルピペリジン−３−イル）エチル基、３−（Ｎ−エチルピペリジン−３−イル）プロピル基、４−（Ｎ−エチルピペリジン−３−イル）ブチル基、（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）メチル基、２−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）エチル基、３−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）プロピル基、４−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）ブチル基、（Ｎ−エチルピペリジン−４−イル）メチル基、２−（Ｎ−エチルピペリジン−４−イル）エチル基、３−（Ｎ−エチルピペリジン−４−イル）プロピル基、４−（Ｎ−エチルピペリジン−４−イル）ブチル基、Ｎ−ベンジルピペリジン−４−イル基、Ｎ−ベンジルピペリジン−３−イル基、ピペリジン−３−イル基、ピペリジン−４−イル基、ピペリジン−３−イルメチル基、ピペリジン−４−イルメチル基、２−ピペリジン−３−イルエチル基、２−ピペリジン−４−イルエチル基、３−ピペリジン−３−イルプロピル基、３−ピペリジン−４−イルプロピル基、４−ピペリジン−３−イルブチル基、４−ピペリジン−４−イルブチル基、ホモピペリジン−１−イル基、２−ホモピペリジン−１−イルエチル基、３−ホモピペリジン−１−イルプロピル基、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル基、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル基、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブチル基、（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル基、２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エチル基、３−（４−エチルピペラジン−１−イル）プロピル基、４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ブチル基、（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル基、ピペラジン−１−イルメチル基、２−（ピペラジン−１−イル）エチル基、３−（ピペラジン−１−イル）プロピル基、４−（ピペラジン−１−イル）ブチル基、ピペラジン−１−イル基、ホモピペラジン−１−イル基、２−ホモピペラジン−１−イルエチル基、３−ホモピペラジン−１−イルプロピル基、２−（Ｎ−メチルピロリジン−３−イル）エチル基、３−（Ｎ−メチルピロリジン−３−イル）プロピル基、４−（Ｎ−メチルピロリジン−３−イル）ブチル基、（Ｎ−メチルピロリジン−３−イル）メチル基、Ｎ−メチルピロリジン−３−イル基、２−（Ｎ−エチルピロリジン−３−イル）エチル基、３−（Ｎ−エチルピロリジン−３−イル）プロピル基、４−（Ｎ−エチルピロリジン−３−イル）ブチル基、（Ｎ−エチルピロリジン−３−イル）メチル基、Ｎ−エチルピロリジン−３−イル基、２−（ピロリジン−３−イル）エチル基、３−（ピロリジン−３−イル）プロピル基、４−（ピロリジン−３−イル）ブチル基、（ピロリジン−３−イル）メチル基、ピロリジン−３−イル基、２−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イル）エチル基、３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イル）プロピル基、４−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イル）ブチル基、（Ｎ−メチルピロリジン−２−イル）メチル基、Ｎ−メチルピロリジン−２−イル基、２−（Ｎ−エチルピロリジン−２−イル）エチル基、３−（Ｎ−エチルピロリジン−２−イル）プロピル基、４−（Ｎ−エチルピロリジン−２−イル）ブチル基、（Ｎ−エチルピロリジン−２−イル）メチル基、Ｎ−エチルピロリジン−２−イル基、２−（ピロリジン−２−イル）エチル基、３−（ピロリジン−２−イル）プロピル基、４−（ピロリジン−２−イル）ブチル基、（ピロリジン−２−イル）メチル基、ピロリジン−２−イル基、２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチル基、３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）プロピル基、４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）ブチル基、（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）メチル基、８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル基、３−キヌクリジニル基、９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル基、２−ピリジル基、５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル基、４−メチル−１，３−チアゾ−ル−２−イル基などが挙げられ、なかでもＮ−メチルピペリジン−４−イル基、Ｎ−メチルピペリジン−３−イル基、２−モルホリノエチル基、２−ピペリジノエチル基、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル基、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル基、２−ピリジル基、５−メチル−１，３−チアゾ−ル−２−イル基などが好ましい。【００２０】  「置換されていてもよい炭素数６〜１４のアリール基」における「炭素数６〜１４のアリール基」として具体的に例示すると、例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基などが挙げられ、なかでもフェニル基が好ましい。【００２１】  「置換されていてもよい炭素数６〜１４のアリール基」として具体的に例示すると、例えば、４−クロロフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−メチルフェニル基、２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、２−（トリフルオロメチル）フェニル基、３−（トリフルオロメチル）フェニル基、フェニル基などが挙げられ、なかでも４−クロロフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−（トリフルオロメチル）フェニル基などが挙げられる。【００２２】  「置換されていてもよい炭素数７〜１２のアラルキル基」における「炭素数７〜１２のアラルキル基」として具体的に例示すると、例えば、ベンジル基、ベンズヒドリル基、フェネチル基、ナフチルメチル基などが挙げられ、なかでもベンジル基が好ましい。【００２３】  「置換されていてもよい炭素数７〜１２のアラルキル基」として具体的に例示すると、例えば、ベンジル基、４−メトキシベンジル基、２−ニトロベンジル基、４−ニトロベンジル基などが挙げられる。【００２４】  「置換されていてもよいチエニル基」として具体的に例示すると、例えば、２−チエニル基、３−チエニル、３−メチル−２−チエニルなどが挙げられ、なかでも２−チエニル基が好ましい。【００２５】  「置換されていてもよいピリジル基」として具体的に例示すると、例えば、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基などが挙げられる。【００２６】  「置換されていてもよいフェニルエチニル基」として具体的に例示すると、例えば、４−（ト���フルオロメチル）フェニルエチニル基、４−フルオロフェニルエチニル基、４−クロロフェニルエチニル基、３−（トリフルオロメチル）フェニルエチニル基、２−（トリフルオロメチル）フェニルエチニル基、３−フルオロフェニルエチニル基、２−フルオロフェニルエチニル基、３−クロロフェニルエチニル基、２−クロロフェニルエチニル基、４−メチルフェニルエチニル基、３−メチルフェニルエチニル基、２−メチルフェニルエチニル基、２，４−ジフルオロフェニルエチニル基、３，５−ジフルオロフェニルエチニル基、４−フルオロ−３−メチルフェニルエチニル基、２，５−ジメチルフェニルエチニル基、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルエチニル基、１，４−ジメチルフェニルエチニル基、フェニルエチニル基、４−ニトロフェニルエチニル、２−ニトロフェニルエチニルなどが挙げられ、なかでも４−（トリフルオロメチル）フェニルエチニル基、４−フルオロフェニルエチニル基、３−フルオロフェニルエチニル基、４−メチルフェニルエチニル基などが好ましく、なかでも４−（トリフルオロメチル）フェニルエチニル基がさらに好ましい。【００２７】  「置換されていてもよいフェニルビニル基」として具体的に例示すると、例えば、２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル基、２−（４−フルオロフェニル）ビニル基、２−（４−クロロフェニル）ビニル基、２−フェニルビニル基、２−（４−メチルフェニル）ビニル基、２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル基、２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル基、２−（３−フルオロフェニル）ビニル基、２−（２−フルオロフェニル）ビニル基、２−（３−クロロフェニル）ビニル基、２−（２−クロロフェニル）ビニル基、２−（３−メチルフェニル）ビニル基、２−（２−メチルフェニル）ビニル基、２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル基、２−（３，５−ジフルオロフェニル）ビニル基、２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ビニル基、２−（２，５−ジメチルフェニル）ビニル基、２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル基、２−（１，４−ジメチルフェニル）ビニル基などが挙げられる。【００２８】  「置換されていてもよいエチニル基」として具体的に例示すると、例えば、３，３−ジメチル−１−ブチニル、シクロプロピルエチニル基、シクロヘキシルエチニル基、３，３，３−トリフルオロ−１−プロピニル基、エチニル基、１−プロピニル基、１−ブチニル基、１−ペンチニル基、１−ヘキシニル基、３−シクロペンチルプロピニル基、３−シクロヘキシルプロピニル基、３−チエニルエチニル基、２−ピリジルエチニル基、３−ピリジルエチニル基、４−ピリジルエチニル基、５−メトキシカルボニル−１−ペンチニル基、５−エトキシカルボニル−１−ペンチニル基などが挙げられる。【００２９】  「置換されていてもよいビニル基」として具体的に例示すると、例えば、３，３−ジメチル−１−ブテニル、２−（シクロプロピル）ビニル基、３，３，３−トリフルオロ−１−プロペニル基、ビニル基、２−（シクロヘキシル）ビニル基、１−プロペニル基、１−ブテニル基、１−ペンテニル基、１−ヘキセニル基、３−シクロペ���チルプロペニル基、３−シクロヘキシルプロペニル基、２−（３−チエニル）ビニル基、２−（２−ピリジル）ビニル基、２−（３−ピリジル）ビニル基、２−（４−ピリジル）ビニル基、２−（メトキシカルボニル）ビニル基、２−（エトキシカルボニル）ビニル基、２−カルバモイルビニル基、５−メトキシカルボニル−１−ペンテニル基、５−エトキシカルボニル−１−ペンテニル基などが挙げられる。【００３０】  「置換されていてもよいアリール基」、「置換されていてもよいアラルキル基」、「置換されていてもよいチエニル基」、「置換されていてもよいピリジル基」、「置換されていてもよいフェニルエチニル基」、「置換されていてもよいフェニルビニル基」における置換基としては、特に限定されないが、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など）、炭素数１〜６のアルキル基（例、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基など）、ハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基（例、トリフルオロメチル基など）、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基（例、ビニル基、アリル基など）、炭素数２〜６のアルキニル基、炭素数１〜６のアルコキシル基（例、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基など）、ハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４のアルコキシル基（例、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、トリフルオロメトキシ基など）、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基など）、カルボキシ基、アシル基（例、ホルミル基、ベンゾイル基、アセチル基など）、ニトロ基、スルファモイル基、カルバモイル基、アミノ基などを挙げることができ、なかでもハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基が好ましい。これらの任意の置換基は置換可能な位置に０個及至５個置換していてもよい。好ましくは、これらの任意の置換基は置換可能な位置に０個及至３個置換していてもよい。【００３１】  「置換されていてもよいエチニル基」、「置換されていてもよいビニル基」における置換基としては、特に限定されないが、例えば、置換されていてもよいピリジル基（例、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基など）、置換されていてもよいチエニル基（例、３−チエニル基など）、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など）、炭素数１〜６のアルキル基（例、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基など）、ハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基（例、トリフルオロメチル基など）、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基（例、ビニル基、アリル基など）、炭素数２〜６のアルキニル基、炭素数１〜６のアルコキシル基（例、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基など）、ハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４のアルコキシル基（例、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、トリフルオロメトキシ基など）、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基など）、カルボキシ基、アシル基（例、ホルミル基、ベンゾイル基、アセチル基など）、カルバモイル基、アミノ基などを挙げることができ、なかでも置換されていてもよいピリジル基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、ハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシル基、カルバモイル基、炭素数１〜６のアルコキシカルボニル基が好ましい。これらの任意の置換基は置換可能な位置に０個及至３個置換していてもよい。【００３２】  一般式（１）及至一般式（７）のＲ１としては、特に限定されないが、好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、イソブチル基、イソペンチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基などが挙げられ、さらに好ましくはメチル基やエチル基が挙げられる。また、Ｒ１はカルボキシ基の保護基であってもよい。【００３３】  一般式（１）及至一般式（７）のＲ２としては、特に限定されないが、好ましくは水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、フッ素原子などが挙げられ、さらに好ましくはメチル基やエチル基が挙げられ、最も好ましくはメチル基が挙げられる。【００３４】  一般式（１）及至一般式（３）のＲ３としては、特に限定されないが、好ましくはフッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル基、フェニル基、１−プロピニル基、１−（トリフルオロメチル）エチニル基、４−（トリフルオロメチル）フェニルエチニル基などが挙げられる。より好ましくは塩素原子、４−フルオロフェニルエチニル基、４−（トリフルオロメチル）フェニルエチニル基などが挙げられ、さらに好ましくは４−（トリフルオロメチル）フェニルエチニル基が挙げられる。また、一般式（１）及至一般式（３）のＲ３としては、電子吸引性の基（電子吸引性の基、超共役効果がある基など）および／またはπ軌道を有する基のほうが好ましい。【００３５】  一般式（４）及至一般式（７）のＲ３としては、特に限定されないが、好ましくは水素原子、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル基、メチル基などが挙げられ、さらに好ましくはトリフルオロメチル基が挙げられる。【００３６】  一般式（１）、一般式（２）および一般式（４）のＲ４としては、特に限定されないが、好ましくは水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基などが挙げられ、さらに好ましくは水素原子が挙げられる。また、Ｒ４はアミノ基の保護基であってもよい。【００３７】  一般式（１）のＲ５としては、特に限定されないが、好ましくはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基などが挙げられ、なかでもメトキシ基が好ましい。
また、Ｒ４は水酸基の保護基であってもよい。【００３８】  本願発明の化合物のなかで、好ましい化合物を具体的に挙げると、例えば、メチル５−（６−メチル−５−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）ピリミジン−４−イルアミノメチル）−２−フランカルボキシレート、エチル５−（６−メチル−５−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）ピリミジン−４−イルアミノメチル）−２−フランカルボキシレート、イソプロピル５−（６−メチル−５−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）ピリミジン−４−イルアミノメチル）−２−フランカルボキシレート、イソブチル５−（６−メチル−５−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）ピリミジン−４−イルアミノメチル）−２−フランカルボキシレート、イソペンチル５−（６−メチル−５−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）ピリミジン−４−イルアミノメチル）−２−フランカルボキシレート、プロピル５−（６−メチル−５−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）ピリミジン−４−イルアミノメチル）−２−フランカルボキシレート、ブチル５−（６−メチル−５−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）ピリミジン−４−イルアミノメチル）−２−フランカルボキシレート、メチル５−（６−エチル−５−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）ピリミジン−４−イルアミノメチル）−２−フランカルボキシレート、エチル５−（６−エチル−５−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）ピリミジン−４−イルアミノメチル）−２−フランカルボキシレート、メチル２−（６−メチル−５−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）ピリミジン−４−イルアミノメチル）ベンゾエート、エチル２−（６−メチル−５−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）ピリミジン−４−イルアミノメチル）ベンゾエート、メチル４−（６−メチル−５−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）ピリミジン−４−イルアミノメチル）ベンゾエートおよびエチル４−（６−メチル−５−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）ピリミジン−４−イルアミノメチル）ベンゾエートから選択される化合物またはその塩が挙げられる。【００３９】  本願発明の化合物のなかで、さらに好ましい化合物を具体的に挙げると、例えば、メチル５−（６−メチル−５−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）ピリミジン−４−イルアミノメチル）−２−フランカルボキシレートおよびエチル５−（６−メチル−５−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）ピリミジン−４−イルアミノメチル）−２−フランカルボキシレートから選択される化合物またはその塩が挙げられる。【００４０】  本発明の化合物は（ピリミジン−４−イルアミノメチル）−２−フランカルボキシレート誘導体またはその塩、（ピリミジン−４−イルアミノ−１−エチル）−２−フランカルボキシレート誘導体またはその塩、（ピリミジン−４−イルアミノ−２−エチル）−２−フランカルボキシレート誘導体またはその塩、２−（ピリミジン−４−イルアミノメチル）ベンゾエート誘導体またはその塩、４−（ピリミジン−４−イルアミノメチル）ベンゾエート誘導体またはその塩も含まれる。【００４１】  本発明の化合物またはその塩には、異性体（光学異性体や幾何異性体や互変異性体など）が存在する場合があるが、本発明にはこれらの異性体が単独の場合も、異性体の混合物である場合も含まれる。また、本発明の化合物またはその塩には、不斉炭素原子を有する場合があり、不斉炭素原子に基づく光学異性体が存在しうる。本発明はこれら光学異性体が単独の場合も、光学異性体の混合物である場合も含まれる。【００４２】  また、本発明は本発明の化合物またはその塩のプロドラッグも含まれる。「プロドラッグ」とは生体内における生理学的条件下において、すなわち酵素や非酵素（胃酸など）などによる反応で加水分解、酸化、還元、脱炭酸などを起こしてカルボキシル基、アミノ基または水酸基などになる製薬技術分野や有機化学の当業者に公知の基を有する化合物またはその塩を意味する。「プロドラッグ」は溶解性、吸収性、安定性、作用持続期間、標的組織での活性、体内分布、代謝及び排泄、毒性、副作用、味、臭いなどのような生体内の化合物の特性または薬物動態学的特性に好ましい影響を与える可能性もある。【００４３】  また、本発明の化合物は、酸付加塩又は塩基との塩（遊離塩基）を形成する場合もある。本発明化合物の塩としては、薬学的に許容される塩が好ましく、例えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが用いられる。無機塩基との塩の具体的な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩などが用いられる。有機塩基との塩の具体的な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’ージベンジルエチレンジアミン、メチルアミン、エチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミンなどとの塩が用いられる。無機酸との塩の具体的な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が用いられる。有機酸との塩の具体的な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、プロピオン酸、マロン酸、乳酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、グリコール酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、サリチル酸などとの塩が用いられる。塩基性アミノ酸との塩の具体的な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が用いられ、酸性アミノ酸との塩の具体的な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩などが挙げられる。【００４４】  さらに、本発明は、本発明の化合物またはその塩の各種の水和物や溶媒和物及び結晶多形の物質も含まれる。【００４５】［一般的な製造方法］
本発明化合物及びその製薬学的に許容される塩は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。
その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料ないし中間体の段階で適当な保護基、すなわち容易に当該官能基に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。しかるのち、必要に応じて保護基を除去し、目的物としての本発明の化合物またはその塩もしくはその中間体を得ることができる。このような官能基としては例えばアミノ基、カルボキシル基、水酸基などを挙げることができ、それらの保護もととしてはたとえばＴ．Ｇｒｅｅｎら著，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第３版）」に記載の保護基を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜用いればよい。【００４６】  反応条件及び試薬の一般的なガイダンスに関しては例えばＪ．ＭＡＲＣＨら著、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，「ＭＡＲＣＨ’Ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（第５版）」を参照されたい。以下に本発明化合物の代表的な製造方法を説明する。【００４７】  以下、別途明記しない限りＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは一般式（１）及至一般式（７）の本発明の化合物またはその塩につき前記に定めたいずれかの意味をもつ。必要な原料化合物は標準的な有機化学的方法で得られる。それらの原料化合物の製造は後記の例に記載されるが、これらに限定されない。他の必要な原料化合物はそれらに記載されたものと同様な方法により得られ、それらは種々の公知の合成法を適用して有機化学の当業者が容易に製造することができる。【００４８】  以下、Ｌで示される脱離基としては、具体的に例示すると、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、フッ素原子などのハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、プロパンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシなどの置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基またはｐ−トルエンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキシなどの置換されていてもよいアリールスルホニルオキシ基などが挙げられる。以下同様。【００４９】  一般式（１）及至一般式（７）における本発明の化合物またはその塩は、自体公知の方法またはこれに準じた方法に従って製造でき、例えば、以下の反応式Ａ又は反応式Ｂで示される方法などにより製造できる。【００５０】製造例Ａ
【化８】
2010018601.tif 000009
2010018601.tif 000010
［工程Ａ］
本工程は化合物（８）と化合物（９）を反応させ一般式（１）及至一般式（７）に示される本発明の化合物またはその塩を得る工程である。化合物（８）と化合物（９）は、市販されている場合には、市販品をそのまま用いてもよく、また、自体公知の方法またはこれに準じた方法などに従って製造してもよい。
（基）
本反応の脱離基Ｌとしては塩素原子が好ましい。本反応の、Ｒ４としては水素原子が好ましい。
（溶媒）
本反応は、無溶媒中もしくは反応に影響を及ぼさない溶媒の存在下で実施するのが有利である。これらの溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、具体的に例示すると、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタンなどのエーテル類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、テトラクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ホルムアミドなどのアミド類、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、プロパノール，ｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、ヘキサン、シクロヘキサン、ペンタンなどのアルカン類、アセトニトリル、酢酸エチル、ジメチルイミダゾリジノン（ＤＭＩ）、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）、水またはこれら二種以上の混合物などが挙げられる。本反応で好ましくはトルエン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）またはＤＭＦの存在下で実施してもよい。
（塩基）
化合物によっては、塩基すなわち有機塩基（好ましくは、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、モルホリン、ピロリジン、トリメチルアミン、ブチルアミン、トリブチルアミン、アンモニア、ピコリン、２，６−ルチジン、ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンなど）又は金属塩塩基（好ましくは、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、塩基性アルミナ、炭酸水素カリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ブチルリチウム、炭酸カルシウムなど）または金属水素化物（水素化ナトリウム、水素化カリウムなど）などの存在下に実施するのが有利な場合がある。本反応で好ましくはトリエチルアミンの存在下で実施してもよい。
（反応条件）
本反応では、化合物（８）と化合物（９）を等モル乃至一方を過剰量用いる。反応は冷却乃至加熱還流下に行い、化合物に応じて適宜設定できる。反応温度は通常０〜１４５℃、好ましくは＋１０〜＋１１０℃である。【００５１】製造法Ｂ
【化９】
2010018601.tif 000011
［工程Ｂ］
本工程は化合物（１０）と化合物（１１）を反応させ一般式（１）及至一般式（７）に示される本発明の化合物またはその塩を得る工程である。化合物（１０）および化合物（１１）は、市販されている場合には、市販品をそのまま用いてもよく、また、自体公知の方法またはこれに準じた方法などに従って製造してもよい。
（溶媒）
本反応は、無溶媒中もしくは反応に影響を及ぼさない溶媒の存在下で実施するのが有利である。本反応における溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、前記の溶媒中で実施してもよく、好ましくはトルエン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の存在下で実施してもよい。
（塩基）
化合物によっては、前記の塩基の存在下に実施するのが有利な場合がある。本反応における塩基として好ましくは水素化ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウムまたは塩基性アルミナの存在下で実施してもよい。
（反応条件）
本反応では、化合物（１０）と化合物（１１）を等モル乃至一方を過剰量用いる。
反応は冷却乃至加熱還流下に行い、化合物に応じて適宜設定できる。反応温度は通常約−２０〜＋１５３℃、好ましくは約−２０〜＋７０℃である。【００５２】前工程１
【化１０】
2010018601.tif 000012
（式中、Ｌは脱離基（好ましくはヨウ素原子または臭素原子）を、Ｖは脱離基（好ましくは塩素原子）もしくはアミノ基誘導体を示す。）
［前工程１］
本工程は化合物（１２）と化合物（１３）とを反応させ、化合物（８）または（１０）を得る工程である。本工程は必要に応じて化合物（８）または（１０）を製造するために工程Ａまたは工程Ｂの前に実施してもよい。本反応は通常、適切な少なくとも１種類以上の金属触媒と塩基の存在下で化合物（１２）と化合物（１３）とを縮合させる。化合物（１２）および化合物（１３）は、市販されている場合には、市販品をそのまま用いてもよく、また、自体公知の方法またはこれに準じた方法などに従って製造してもよい。
（金属触媒）
金属触媒としてはパラジウム触媒が用いられ、好ましくはヨウ化銅とパラジウム触媒を共に用いる。本反応におけるパラジウム触媒としては、具体的に例示すると、例えばジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム、酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、パラジウム炭素などが用いられる。好ましくはジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび／またはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを用いてもよい。また、好ましくは、塩基（好ましくは有機塩基、さらに好ましくはアミン誘導体の有機塩基）をヨウ化銅およびパラジウム触媒と共に用いる。
（溶媒）
本反応は、無溶媒中もしくは反応に影響を及ぼさない適切な溶媒の存在下で実施するのが有利である。本反応における溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、前記の溶媒中で実施してもよく、好ましくはトルエン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）および／またはアセトニトリルの存在下で実施してもよく、さらに好ましくはトルエンまたはＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）の存在下で実施してもよい。
（塩基）
本反応における塩基は、反応が進行する限り特に限定されないが、前記の塩基で実施してもよく、好ましくはジエチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピロリジンまたはピペリジンの存在下で実施しても良く、さらに好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルアミンまたはピロリジンの存在下で実施してもよい。また、塩基は溶媒も兼ねて用いてもよい。
（反応条件）
本反応では化合物（１２）と化合物（１３）を等モル乃至一方を過剰量用いる。反応は冷却乃至加熱還流下に行い、化合物に応じて適宜設定できる。反応温度は通常約０〜＋１６０℃、好ましくは約＋１０〜＋１１１℃である。
（精製）
生成物は反応液のまま、あるいは粗成物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもできる。【００５３】（前工程１の代替）
また、［前工程１］のかわりにＳｔｉｌｌｅ反応によって化合物（８）または（１０）を得てもよい。Ｓｔｉｌｌｅ反応はパラジウム触媒の存在下で常法により実施できる。
Ｓｔｉｌｌｅ反応で用いられるパラジウム触媒としてはジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムまたはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムなどが好ましい。反応は冷却乃至加熱還流下に行い、化合物に応じて適宜設定できる。
（その他の化合物の合成）
また、化合物によっては［前工程１］のかわりにＨｅｃｋ反応、鈴木カップリング反応、Ｕｌｌｍａｎｎ反応、Ｗｉｔｔｇ反応、Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応、Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ反応またはこれに準じた方法などに従って実施してもよい。これら反応は常法により実施できる。例えば、Ｗｉｔｔｇ反応では化合物（１２）の脱離基Ｌのかわりにホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基などのアシル基が好ましく、化合物（１３）のかわりに相当するリンイリドを用いる。【００５４】前工程２
【化１１】
2010018601.tif 000013
2010018601.tif 000014
［前工程２］
化合物（９）は、市販されている場合には、市販品をそのまま用いてもよく、また、自体公知の方法またはこれに準じた方法などに従って製造してもよい。化合物（９）の製造は常法により実施できる。例えば、反応式Ｄのように相当するハロゲン化アルキル（例えば、化合物（１１））とＮａＮ３とを前記の溶媒（例えば、ＤＭＦなど）中で反応（反応は冷却乃至加熱還流下に行い、化合物に応じて適宜設定できる。）させて得られるアジ化物（例えば、化合物（１４））を還元（例えば、Ｌｉｎｄｌａｒ触媒、Ｒｏｓｅｎｍｕｎｄ触媒またはラネーニッケルなどの金属触媒と水素による還元、水素化ホウ素ナトリウムによる還元など）する方法またはこれに準じた方法などに従って製造してもよい。金属触媒による還元反応は前記の溶媒中で実施してもよく、Ｌｉｎｄｌａｒ触媒（Ｐｄ−ＣａＣＯ３−ＰｂＯ）による還元反応は前記の溶媒（例えば、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコール、ヘキサン、ジエチルエーテル、ＴＨＦなど）中で接触水素化してもよい。Ｒｏｓｅｎｍｕｎｄ触媒（Ｐｄ−ＢａＳＯ４）による還元反応は前記の溶媒（例えば、キシレン、トルエンなど）中で接触水素化してもよい。ラネーニッケルなどの金属触媒による還元反応は前記の溶媒（例えば、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコールなど）中で接触水素化してもよい。上記の接触水素化は水素雰囲気条件下または加圧容器（オートクレーブ、耐圧ガラス容器など）を用いて加圧水素条件下で実施してもよい。また、上記の接触水素化（特にラネーニッケルが金属触媒のとき）は、前記の溶媒とともに前記の塩基（例えば、アンモニア水など）の存在下に接触水素化するのが有利な場合がある。水素化ホウ素ナトリウムによる還元反応は前記の溶媒（例えば、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコール、ＴＨＦ、ジエチルエーテルなど）中で実施してもよく、好ましくはエタノール中で実施してもよい。また、化合物によっては、Ｇａｂｒｉｅｌ合成、アンモニアやアミンの還元的アルキル化反応（Ｌｅｕｃｋａｒｔ反応、Ｗａｌｌａｃｈ反応など）または相当するイミンまたはニトリルを還元剤（パラジウム炭素やラネーニッケルなどの金属触媒または前記の金属触媒）で処理する方法などに従って製造してもよい。【００５５】  また、本発明の化合物、化合物（９）、または化合物（１１）を製造する過程で還元反応を実施してもよい。還元反応は、自体公知の方法に従って実施してもよい。【００５６】  また、本発明の化合物、化合物（９）または化合物（１１）を製造する過程で加水分解やエステル化またはエステル交換反応などを実施してもよい。加水分解やエステル化またはエステル交換反応は、自体公知の方法に従って実施してもよい。【００５７】  また、本発明の化合物、化合物（９）または化合物（１１）を製造する過程でアミド化を実施してもよい。アミド化は、自体公知の方法に従って実施してもよい。【００５８】  本明細書に定める中間体の多く、例えば、化合物（８）、化合物（９）、化合物（１０）、化合物（１２）および化合物（１４）は新規であり、これらは本発明の他の観点として提供される。【００５９】  このようにして製造された本発明化合物は、公知の方法、例��ば、抽出、クロマトグラフィー、再結晶、濾過、減圧蒸留、沈殿、乾燥などにより精製および／または単離することができる。【００６０】  また、本発明の化合物は以上の製造方法により遊離塩基の形で得られるか、酸との塩の形で得られ、その塩から遊離塩基を得たい場合は、得られた本発明の化合物の塩を前記の適切な塩基で常法により処理してもよい。また、本発明の化合物の塩、たとえば酸付加塩を目的とする場合、得られた本発明の化合物の塩を前記の適切な酸で常法により処理してもよい。【００６１】［一般的な評価試験方法］
本発明の化合物またはその塩は抗細胞増殖活性、たとえば抗癌活性をもち、これは本化合物の受容体チロシンキナーゼ阻害活性にも由来すると考えられる。これらの特性は、たとえば以下に示す方法のうち１または２以上を用いて評価することができる。
（ａ）被験化合物が酵素ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼを阻害する効力を測定するインビトロアッセイ。
受容体チロシンキナーゼは、部分的に精製された形でＡ−４３１細胞（ヒト外陰癌に由来）から、Ｃａｒｐｅｎｔｅｒｒｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９７９，２５４，４８８４，Ｃｏｈｅｎｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８２，２５７，１５２３、およびＢｒａｕｎｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８４，２５９，２０５１における方法に記載されたものに関連する方法で得られた。
Ａ−４３１細胞を、５％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）を含有するダルベッコの改良イーグル培地（ＤＭＥＭ）により集密状態まで増殖させた。得られた細胞を低張硼酸／ＥＤＴＡ緩衝液（ｐＨ１０．１）中でホモジナイズした。ホモジネートを４００×ｇで１０分間、４℃において遠心分離した。上清を２５，０００×ｇで３０分間、４℃において遠心分離した。ペレット材料を、５％グリセリン、４ｍＭベンズアミジンおよび１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００を含有する３０ｍＭヘペス緩衝液（ｐＨ７．４）に懸濁し、４℃で１時間攪拌し、１００，０００×ｇで１時間、４℃において再遠心分離した。可溶化した受容体チロシンキナーゼを含有する上清を、液体窒素中に保存した。
試験のために、こうして得た酵素溶液４０μｌを下記混合物に添加した：４００μｌの、１５０ｍＭヘペス緩衝液（ｐＨ７．４）、５００μＭオルトバナジウム酸ナトリウム、０．１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、１０％グリセリンの混合物、２００μｌの水、８０μｌの２５ｍＭ  ＤＴＴ、および８０μｌの、１２．５ｍＭ塩化マンガン、１２５ｍＭ塩化マグネシウムおよび蒸留水の混合物。こうして被験酵素溶液を得た。
各被験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解して５０ｍＭ溶液となし、これを０．１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、１０％グリセリンおよび１０％ＤＭＳＯを含有する４０ｍＭヘペス緩衝液で希釈して５００μＭ溶液を得た。等容量のこの溶液と上皮増殖因子の溶液（ＥＧＦ；２０μｇ／ｍｌ）を混合した。
［Ｙ−３２Ｐ］ＡＴＰ（３０００Ｃｉ／ｍＭ，２５０μＣｉ）を、蒸留水中におけるＡＴＰ溶液（１００μＭ）の添加により２ｍｌ容量に希釈した。４０ｍＭヘペス緩衝液（ｐＨ７．４）、０．１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００および１０％グリセリンの混合物中における、ペプチド（Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｔｙｒ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ）の４ｍｇ／ｍｌ溶液を等容量添加した。
被験化合物／ＥＧＦ混合物溶液（５μｌ）を被験酵素溶液（１０μｌ）に添加し、混合物を４℃で３０分間インキュベートした。ＡＴＰ／ペプチド混合物（１０μｌ）を添加し、混合物を２５℃で１０分間インキュベートした。５％トリクロロ酢酸（４０μｌ）の添加によりリン酸化反応を停止し、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ；１ｍｇ／ｍｌ，５μｌ）を添加した。
混合物を４℃で３０分間放置し、次いで遠心分離した。アリコート（４０μｌ）の上清をワットマンｐ８１ホスホセルロース濾紙片に乗せた。濾紙片を７５ｍＭリン酸（１０ｍｌずつで４回）中で洗浄し、吸い取って乾燥させた。濾紙中に存在する放射能を液体シンチレーション計数器により測定した（シーケンスＡ）。この反応シーケンスをＥＧＦの不在下で反復し（シーケンスＢ）、そして被験化合物の不在下で再び反復した（シーケンスＣ）。
受容体チロシンキナーゼ阻害をシーケンスＡの測定結果をＳＡ、シーケンスＢの測定結果をＳＢ、シーケンスＣの測定結果をＳＣとして阻害率（％）＝１００×｛（ＳＣ−ＳＢ）−（ＳＡ−ＳＢ）｝／（ＳＣ−ＳＢ）により計算した。次いで、ＩＣ５０値を与える被験化合物の濃度範囲において阻害の程度を測定した。
（ｂ）被験化合物がＥＧＦ刺激によるヒト上咽頭癌細胞系ＫＢの増殖を阻害する効力を測定するインビトロアッセイ。
ＫＢ細胞を１×１０４−１．５×１０４細胞／ウェルの密度でウェルに接種し、５％ＦＣＳ（活性炭ストリッピングしたもの）を補充したＤＭＥＭ中で２４時間増殖させた。
３日間のインキュベーション後に、ＭＴＴテトラゾリウム色素が代謝されて青色を呈する程度により細胞増殖を判定した。次いで細胞増殖をＥＧＦ（１０ｎｇ／ｍｌ）の存在下で、またはＥＧＦ（１０ｎｇ／ｍｌ）および一定の濃度範囲の被験化合物の存在下で判定した。次いでＩＣ５０値を計算した。
（ｃ）被験化合物（通常は０．５％ポリソルベート中のボールミル粉砕懸濁液として経口投与）が、雄ラット群において増殖因子ＴＧＦαの投与（４００μｇ／ｋｇ皮下、通常は被験化合物の投与後それぞれ３時間目および７時間目の２回投与）により引き起こされる肝細胞増殖刺激を阻害する効力を測定するインビボアッセイ。
対照ラット群においてＴＧＦαの投与は平均５倍の肝細胞増殖刺激を引き起こす。
対照動物および被験動物における細胞増殖を下記に従って測定した：−被験化合物（または対照群においては０．５％ポリソルベート）投与の翌朝、動物にブロモデオキシウリジン（ＢｒｄＵ；１００ｍｇ／ｋｇ腹腔内）を投与する。４時間後に動物を屠殺し、肝臓を摘出する。各肝臓から切片を切り取り、下記の記載と同様な一般的な免疫組織学的方法でＢｒｄＵの取り込みを測定する：Ｇｏｌｄｓｗｏｒ  ｔｈｙｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍｉｃａｌｌｙ  Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ：Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｒｉｓｋ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ，Ｗｉｌｅｙ−Ｌｉｓｓ  Ｉｎｃ．，１９９１，ｐ．２５３−２８４の報文中２６７および２６８頁。ＢｒｄＵの取り込みの阻害により測定された肝細胞増殖阻害に関するおおよそのＥＤ５０値を計算するために、一定範囲の投与量の被験化合物を用いてさらに試験を行った。
本発明の化合物の薬理学的特性は予想どおり構造の変化に伴って変動するが、一般に本発明の化合物がもつ活性は前記試験（ａ）、（ｂ）および（ｃ）のうち１または２以上において下記の濃度または投与量で証明しうる
：−試験（ａ）：−ＩＣ５０、たとえば０．０１−１μＭ；
試験（ｂ）：−ＩＣ５０、たとえば０．１−１０μＭ；
試験（ｃ）：−ＥＤ５０、たとえば１−１００ｍｇ／ｋｇ
エチル５−（６−メチル−５−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）ピリミジン−４−イルアミノメチル）−２−フランカルボキシレートは試験（ａ）において０．２４μＭのＩＣ５０、試験（ｂ）において０．８μＭのＩＣ５０、および試験（ｃ）において＜１２．１ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０をもつ；
また、メチル５−（６−メチル−５−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）ピリミジン−４−イルアミノメチル）−２−フランカルボキシレートは試験（ａ）において０．２２μＭのＩＣ５０、試験（ｂ）において０．７μＭのＩＣ５０および試験（ｃ）において＜１１．８ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０をもつ。【００６２】  従って、本発明の化合物またはその塩は抗細胞増殖活性（特に、癌細胞などの悪性細胞に選択的な抗細胞増殖活性など）を有し、この特性はそのチロシンキナーゼ阻害性にも由来すると考えられる。従って本発明の化合物またはその塩は温血動物（例えばヒト、ウマ、ウシ、犬、猫、ラット、マウス、ウサギ、ブタ、サルなど）においてチロシンキナーゼ阻害効果を得るために使用しうる。すなわち、本発明の化合物またはその塩は、チロシンキナーゼが関与する疾患または医学的状態の処置に有用であると期待される。【００６３】［一般的な用途］
本発明の化合物またはその塩は、悪性細胞増殖の処置方法を提供する。本発明の化合物またはその塩はチロシンキナーゼ酵素の阻害を特徴とし、チロシンキナーゼは多くの一般的な温血動物の癌、具体的に例示するとヒトの癌、例えば白血病（慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ急性白血病、フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ球性白血病、慢性骨髄単球白血病（ＣＭＭＬ）、急性骨髄性白血病など）、脳腫瘍ならびに肺臓、膵臓、結腸、直腸、十二指腸、食道、舌、咽頭、胃、乳房、前立腺、膀胱、子宮および卵巣の癌などに関与しているので、本発明の化合物またはその塩は広範囲の抗癌性をもつと期待される。さらに本発明の化合物またはその塩は、抗細胞増殖効果を与えることにより、広範囲の白血病、リンパ系悪性疾患、ならびに腫瘍（例えば、乳房、肺臓、結腸、直腸、胃、前立腺、膀胱、膵臓および卵巣などの組織の癌腫および肉腫）に対して活性をもつと期待される。【００６４】  さらに本発明の化合物またはその塩は、他の細胞増殖性疾患、たとえば乾癬やリウマチなどに対しても有効性をもつと期待される。また、異常なチロシンキナーゼ酵素活性に関連する疾患として心臓血管疾患、糖尿病性合併症、骨粗しょう症やアルツハイマー病も含まれる。従って本発明の化合物またはその塩は、再狭窄のような心臓血管疾患や糖尿病性網膜症のような糖尿病性合併症に対する予防剤および／または治療剤として用いることもできる。また、アレルギーもしくは炎症反応が主たる病因となる疾患、例えば、花粉症、アレルギー性鼻炎などの鼻炎、アレルギー性喘息や気管支喘息などの喘息、肺炎、中耳炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、蕁麻疹、食物アレルギー、結膜炎、春季カタル、線維化疾患、変形性関節症、潰瘍、全身性エリテマトーデス、臓器移植時の拒絶反応などに対する治療剤および／または予防剤として用いることもできる。【００６５】  従って本発明のこの観点によれば、前記に定めた本発明の化合物またはその塩を、温血動物（たとえばヒト）において抗細胞増殖効果を得る際に用いる薬剤の製造に使用する用途も提供される。【００６６】  本発明の他の観点によれば、その処置を必要とする温血動物（たとえば癌細胞を有する温血動物、幹細胞を移植された温血動物なども含む）、たとえばヒトにおいて抗細胞増殖効果を得る方法であって、温血動物に有効量の前記に定めた本発明の化合物またはその塩を投与することを含む方法も提供される。【００６７】  また、本発明の他の観点によれば、その処置を必要とする温血動物、たとえばヒトにおける幹細胞（たとえば万能細胞（ｉＰＳ細胞（人工多能性肝細胞）やＥＳ細胞（胚性肝細胞）など）や造血幹細胞、間葉系幹細胞、神経幹細胞、基底細胞、肝幹細胞など）を培養する過程（万能細胞の分化する過程も含む）でこれら細胞が癌細胞化するのを防止する抗癌作用（特に癌細胞の増殖に選択的な抗細胞増殖効果、正常細胞（幹細胞など）の増殖はほとんど抑制しない）を得る際もしくは幹細胞を培養する過程で抗細胞増殖効果を得る際に用いる薬剤の製造に使用する用途も提供される。【００６８】  さらに、本発明の他の観点によれば、温血動物の幹細胞を培養する過程、たとえばヒトの幹細胞を培養する過程におい��幹細胞が癌化するのを防ぐ抗癌作用を得る方法であって、温血動物の幹細胞の培養液（培地、緩衝液なども含む）に有効量の前記に定めた本発明の化合物またはその塩を添加することを含む方法も提供される。【００６９】（他の医薬品との併用）
前記に定めた抗細胞増殖処置は単独療法として適用されるか、もしくは、本発明の化合物またはその塩のほかに１種または２種以上の他の薬剤および／または漢方薬など、たとえば下記より選択されるものを併用してもよい。たとえばトラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（商標））、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔａｘ（商標））などのモノクロナール抗体、たとえばゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（商標））、メシル酸イマチニブ（Ｇｌｉｖｅｃ（商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（商標））などの分子標的医薬（チロシンキナーゼ阻害薬など）、たとえばオールトランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）であるトレチノイン、ヘキサメチレン・ビスアセトアミド、レチノイン酸（ビタミンＡ酸）などの分化誘導剤、たとえばインターフェロン（ＩＦＮα、ＩＦＮβ、ＩＦＮγ）、インターロイキン（ＩＬ−２）などのサイトカイン、たとえばエトポシド、パクリタキセル（Ｔａｘｓｏｌ（商標））、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（商標））、カンプトテンシン、トポテカン、イリノテカン、ビンプラスチン、硫酸ビンクリスチン（オンコビン）、ビノレルビン、ビンデシンなどの植物由来抗癌剤、たとえばナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマスタード−Ｎ−オキシド、シクロホスファミド（エンドキサン）、イホスファミド、ニムスチン、塩酸ニムスチン、ラニムスチン、チオテパ、ダカルバジン、ロムスチン、プレドニムスチン、メルファランなどのアルキル化剤、たとえばネダプラチン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチンなどの白金錯体系抗癌剤、たとえばＴＳ−１、エノシタビン、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、テガフール（フトラフール）、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフール、シタラビン、シタラビンオクホスファート、６−メルカプトプリン、チオイノシン、アザチオプリン、ヒドロキシカルバミド、フルダラビン、リン酸フルダラビン、塩酸ゲムシタビン、ペントスタチン、６−メルカプトプリンリボシド、アルケラン、塩酸ゲムシタビンなどの代謝拮抗物質、たとえばＬＨ−ＲＨアゴニスト（例、酢酸ブセレリン、酢酸ゴセレリン、酢酸リュープロレリンなど）、アロマターゼ阻害（アナストロゾール、エキセメスタンなど）、黄体ホルモン剤（メドロキシプロゲステロンなど）、抗エストロゲン剤（タモキシフェンなど）、抗アンドロゲン剤（例、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミドなど）などのホルモン系抗癌剤、たとえばアクラルビシン、アクチノマイシンＣ、アクチノマイシンＤ（コスメゲン）、マイトマイシンＣ、塩酸ミトキサントロン、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、アドリアマイシン、トヨマイシン（クロモマイシン）、アントラサイクリン系抗癌剤（たとえば塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸エピルビシン、塩酸アムルビシンなど）などの抗癌性抗生物質、たとえばエナント酸テストステロン、酢酸クロルマジノン、メビチオスタンなどの抗癌性ステロイド、たとえばデキサメタゾン、グラニセトロン、オンダンセトロンなどの制吐剤や前記の薬剤の他にトポイソメラーゼ阻害剤（塩酸イリノテカンなど）、ホルモン剤（プレドニソロン、プレドニゾンなど）抗菌剤（ロイコビリンブレオマイシンなど）、その他の抗癌剤（サリドマイド、プロカルバジンなど）などとの併用などが挙げられる。【００７０】［一般的な製剤（薬剤の製造）方法］
このような併用療法は、処置のための各成分の同時、逐次、または分離投与により達成しうる。本発明のこの観点によれば、本発明の化合物またはその塩および癌の併用療法のための前記に定めた追加の抗癌剤を含む製剤も提供される。【００７１】  本発明の化合物またはその塩、もしくは本発明の化合物またはその塩を含有する組成物に加えて、他の薬学的に活性な化合物を含ませることができる。又は、これらの医薬組成物は本発明化合物またはその塩を複数を含ませることができる。また、本発明の化合物またはその塩を含有する医薬組成物および本発明の化合物またはその塩のプロドラッグを含有する医薬組成物は、自体公知の方法に従って製造することができる。【００７２】  本発明の化合物またはその塩を医薬として、ヒトなどの温血動物に投与するにあたって、投与形態としては、注射剤（点滴注射剤なども含む）、軟膏剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤、ペレット剤などによる非経口投与（静脈内、皮下、筋肉内、脈管内、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、腹腔内（膣内を含む）、腫瘍内部、腫瘍の近位などへの投与あるいは直接病巣に投与してもよい。）もしくは錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、カプセル剤（軟カプセル剤、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、丸剤、シロップ剤、エリキシル剤、細粒剤、散剤などによる経口投与を挙げることができる。
本発明化合物の投与形態は経口投与、非経口投与いずれの形態であってもよいが、錠剤またはカプセル剤の形態による経口投与もしくは注射剤の形態による非経口投与が好ましい。【００７３】  本発明の化合物またはその塩の臨床的投与量は、投与形態、投与時期、投与間隔、患者の年令、性別、体重、感受性、症状の程度などにより異なるが、通常効果的な１日の投与量は、経口投与の場合は体重当たり約０．００１〜２５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、さらに好ましくは約１〜５０ｍｇ／ｋｇであり、これを１回であるいは２乃至４回に分けて投与する。静脈投与される場合は、１日の投与量は、体重当たり約０．００１から３０ｍｇ／ｋｇが適当で、１日１回乃至複数回に分けて投与する。また、吸入剤および経粘膜剤としては、体重当たり約０．００１から２５ｍｇ／ｋｇを１日１回乃至複数回に分けて投与する。しかし、必要により上記の範囲外の量を用いることもできる。本発明化合物は製薬の慣用手段によって投与用に製剤化される。【００７４】  経口投与用の固形製剤（錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤、細粒剤、散剤など）はひとつ又はそれ以上の活性物質（本発明の化合物またはその塩）と、ひとつ又はそれ以上の不活性物質とを用いて、自体公知の方法で製剤化される。不活性物質としては賦形剤（たとえば乳糖、ブドウ糖、デンプン、マンニット、白糖など）や結合剤（たとえばマンニット、ソルビット、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アラビアゴム、ゼラチン、シロップなど）や崩壊剤（たとえばデンプン、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ポリエチレングリコールなど）や潤滑剤（たとえばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、シリカなど）などが挙げられる。【００７５】  錠剤又は丸剤は必要により糖衣（たとえばショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよび／または二酸化チタンなどや前記の不活性物質を含んでいてもよい）または胃溶性もしくは腸溶性物質のフィルム（たとえばセルロースアセテートフタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの適切なセルロースや前記の不活性物質を含んでいてもよい）で被膜してもよい。また、色素（たとえば二酸化チタンなど）を錠剤又は丸剤の被膜に用いてもよい。【００７６】  液状製剤（注射剤、液剤、懸濁剤、乳剤、エアゾール剤、シロップ剤、エリキシル剤など）は、ひとつ又はそれ以上の活性物質（本発明の化合物またはその塩）と溶液剤を用いて、自体公知の方法で製剤化される。溶液剤を具体的に例示すると水（注射用蒸留水、生理食塩液、精製水など）、アルコール（エタノール、イソプロピルアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、油（オリーブ油、とうもろこし油、胡麻油（ヒマシ油など）、落花生油、綿実油、流動パラフィンなど）が挙げられる。【００７７】  さらに液状製剤は、溶解補助��（トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、グルタミン酸、アスパラギン酸、メグルミンなど）、懸濁化剤または乳化剤または分散助剤または湿潤剤（アラビアゴム、トラガント、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンや界面活性剤（ポリソルベート８０、レシチン、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなど）など）、等張化剤（塩化ナトリウム、グリセリン、マンニットなど）、ｐＨ調整剤（水酸化ナトリウム、塩酸など）、緩衝剤（リン酸およびそのアルカリ金属塩、クエン酸およびそのアルカリ金属塩など）、無痛化剤（ベンジルアルコールなど）、防腐剤または保存剤（パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、ソルビン酸など）、抗酸化剤または安定化剤（例えば、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウムなど）などのような添加剤を含んでもよい。これらの添加剤は一般に液状製剤に通常用いられる割合で配合される。【００７８】  注射剤は本発明の化合物またはその塩および必要により前記添加剤を溶液剤に溶解することにより得られる。これらの溶解はどのような順序で行ってもよく、従来の注射剤の製法と同様に適宜行うことができる。注射剤中の本発明の化合物またはその塩は０．５〜５０ｗ／ｖ％、好ましくは１〜２０ｗ／ｖ％程度である。【００７９】  注射剤は加温するのがよく、また通常の注射剤と同様に例えば濾過滅菌，高圧加熱滅菌、照射滅菌、殺菌剤の配合などを行うことにより注射剤として供することができる。注射剤は、例えば２気圧で飽和水蒸気（１００℃〜１２１℃）の条件で５分〜３０分加熱する高圧加熱滅菌するのがよい。また、注射剤はまた無菌の注射剤原料を製造し、使用前に無菌の溶液剤に溶解、懸濁して用いてもよい。【００８０】  エアゾール剤、シロップ剤、エリキシル剤などは甘味剤（アスパルテームなど）、風味剤、増粘剤、芳香剤などを配合していてもよい。
【実施例】
【００８１】  以下に参考例、実施例および製剤例を挙げて、本発明を詳しく説明するが、本発明化合物は下記実施例に記載の化合物に限定されるものではない。また実施例において使用される原料化合物の一般的な製法を参考例に示す。
以下に参考例、実施例および製剤例において別途指示しない限り、以下の条件である。
（ｉ）操作は室温で実施した。また、合成反応は不活性ガス、たとえばアルゴンの雰囲気下に実施してもよい。
（ｉｉ）蒸発は真空下でロータリーエバポレーターにより実施し、また仕上げ処理は残留固体、たとえば乾燥剤を濾過により除去したのち実施した。
（ｉｉｉ）記載されているときは、収率は説明のために提示されたにすぎず、必ずしも達成しうる最高ではない。
（ｉｖ）質量分析法（ＭＳ）の測定結果であるマススペクトルを分子イオンの質量数（ｍ）と分子イオンの電荷（ｚ）との比であるｍ／ｚの値で示した。【００８２】参考例１．４−クロロ−６−メチル−５−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）ピリミジンの製造：
４−クロロ−５−ヨード−６−メチルピリミジン及び２−エチニル−α，α，α−トリフルオロトルエンをジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ヨウ化銅、トリエチルアミンの存在下でトルエン中、加熱攪拌下で反応させて目的物を得た。
プロトン核磁気共鳴分光法（１Ｈ−ＮＭＲ）及び質量分析法（ＭＳ）などにより目的物が表題化合物であることを確認した。また、ＭＳの測定結果を示す。
マススペクトル：３８１，３８３．【００８３】実施例１．エチル５−（６−メチル−５−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）ピリミジン−４−イルアミノメチル）−２−フランカルボキシレートの製造：
【化１１】
2010018601.tif 000015
４−クロロ−６−メチル−５−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）ピリミジン（５．０ｇ）、エチル５−アミノメチル−２−フランカルボキシレート（３．８ｇ）、トリエチルアミン（２．８ｍｌ）およびトルエン（１５０ｍｌ）の混合物を５時間、撹拌および加熱還流した。混合物を減圧濃縮して得られた残渣に水を加え、クロロホルムで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、有機相を蒸発させて得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルムおよびメタノールの混合溶媒）により精製して目的物を１ｇ得た。プロトン核磁気共鳴分光法（１Ｈ−ＮＭＲ）及び質量分析法（ＭＳ）などにより目的物が表題化合物であることを確認した。また、ＭＳの測定結果を示す。
マススペクトル：４３０【００８４】実施例２．メチル５−（６−メチル−５−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）ピリミジン−４−イルアミノメチル）−２−フランカルボキシレートの製造：
【化１２】
2010018601.tif 000016
実施例１に記載した方法を反復し、ただしエチル５−アミノメチル−２−フランカルボキシレートの代わりにメチル５−アミノメチル−２−フランカルボキシレートを用いて目的物を得た。プロトン核磁気共鳴分光法（１Ｈ−ＮＭＲ）及び質量分析法（ＭＳ）などにより目的物が表題化合物であることを確認した。また、ＭＳの測定結果を示す。
マススペクトル：４１６．【００８５】下記に、ヒトにおいて治療または予防のために使用する、本発明の化合物またはその塩を含有する代表的な剤形を示す。下記の配合物は薬剤技術分野で公知の常法により得られる。
製剤例１．錠剤（一錠当たりの用量）
（１）実施例２で得られた化合物１０ｍｇ
（２）乳糖８０ｍｇ
（３）コーンスターチ４０ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム３ｍｇ
（５）クロスカルメロースナトリウム６ｍｇ
上記成分を常法により混合した後、得られる中心錠を糖衣で被膜し、糖衣錠を得る。
製剤例２．カプセル剤（一カプセル当たりの用量）
（１）実施例２で得られた化合物１０ｍｇ
（２）乳糖１６０ｍｇ
（３）ステアリン酸マグネシウム２ｍｇ
上記成分を常法により混合した後、ゼラチンカプセルに充填し、カプセル剤を得る。
製剤例３．注射剤（１０ｍｇ／ｍｌ）
（１）実施例２で得られた化合物１．０％ｗ／ｖ
（２）リン酸ナトリウム３．６％ｗ／ｖ
（３）０．１Ｍ水酸化ナトリウム溶液１５．０％ｖ／ｖ
（４）注射用の水１００％となる量【００８６】  以下、本発明の医薬組成物および／または医薬中間原料として表１及至表４に本発明の化合物の構造を示す。これらは、上記の製造法や実施例に記載の方法及び有機化学の当業者にとって自明である方法、又はこれらの変法を用いることにより、容易に合成することができる。表中、次に示す略号を用いる。Ｎｏ：実施例番号。【００８７】
【表１】
2010018601.tif 000017
【００８８】
【表２】
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【００８９】
【表３】
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【００９０】
【表４】
2010018601.tif 000020
【産業上の利用可能性】
【００９１】  本発明の化合物またはその塩は、抗癌作用および／もしくはチロシンキナーゼ阻害作用を有し、低毒性で、良好な溶解性や吸収性を有するため、温血動物などにおける癌および／もしくはチロシンキナーゼ依存性疾患の治療処置または予防処置に用いることができる。チロシンキナーゼ依存性疾患には、異常なチロシンキナーゼ酵素活性による細胞増殖（特に癌細胞の増殖など）、血管新生および／または血管透過性増加（ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ）に関連する疾患が含まれる。さらに、本発明の化合物またはその塩もしくはそのプロドラッグは、チロシンキナーゼを特異的に阻害するため、チロシンキナーゼに対応する受容体を発現している癌の増殖を抑制する治療剤および／または予防剤としても有用である。