(57)【要約】【課題】加齢や光老化によるしわを防止・改善する等、総合的なしわ防止・改善効果を有する安全なしわ防止・改善剤を提供する。【解決手段】Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏと、Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏと、Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓと、それらの誘導体及び／又は塩とからなる群から選択される１種類又は２種類以上の化合物を含む、しわ防止・改善剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏと、Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏと、Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓと、それらの誘導体及び／又は塩とからなる群から選択される１種類又は２種類以上の化合物を含むことを特徴とする、しわ防止・改善剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はしわの発生を抑制し、しわを改善させる効果を有する安全なしわ防止・改善剤に関する。さらに詳しくは加齢や光老化によるしわを防止・改善するしわ防止・改善効果を有する安全なしわ防止・改善剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
老化は全身の臓器で進行しているが、その中でも目で見ることができる皮膚、とりわけ特に意識が集中しやすい顔面については、老化とともに発生するしわ及び小ジワが、世の多くの中高年齢者、とりわけ女性を悩ませている。従来、しわ改善用化粧料の必要性が叫ばれてきていたが、老化及びしわに関するメカニズムについて明らかではない部分が多かったため、従来の化粧料においては、ムコ多糖類やコラーゲンなどの生化学製品及び合成高分子製品を配合してしわ改善のための水分保持に努めるという方法を選択してきたにすぎない。
【０００３】
しかしながら、上記の方法だけでは、皮膚の老化及びしわの発生を充分に防止することができない。近年、老化に関する研究が進められ、皮膚老化の原因としてマクロ的に見れば加齢が重要な因子であり、さらに乾燥、酸化、太陽光（紫外線）等も皮膚老化に関わる直接的な因子として挙げられてきている。それら因子の中でも太陽光（紫外線）は、光老化と呼ばれる変化において重要な役割を果たしていることが明らかとなってきた。上に記した顔面は、全身で最も光老化が進行しやすい部位であるが、光老化した皮膚では真皮の最も主要なマトリックス成分であるコラーゲン線維が著明に減少していることも明らかとなってきた。そしてしわ・小ジワの発生、ハリの消失といった現象がコラーゲン線維の減少と密接に関係していることも示唆されてきている。さらに最近になって皮膚の血管系及びリンパ系と皮膚の老化の関与についての報告が多数なされてきている。このように、しわの発生及び皮膚老化に関しては、様々な皮膚老化因子、中でも太陽光（紫外線）曝露に伴い、真皮における主要な細胞である線維芽細胞の増殖活性やコラーゲン等の合成機能の低下によるコラーゲン等のターンオーバー速度の低下、加えて血管系の減少による老廃物の蓄積、栄養供給の低下が生じる。その結果として、皮膚の弾力がなくなり、しわが発生し、皮膚の老化が進行する。
【０００４】
このようなしわなどの皮膚の老化に抗するために意図された様々な組成物が、従来知られている。
【０００５】
また、本発明に係るＶａｌ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ、Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ及びそれらの塩は公知物質であり、育毛・養毛剤の用途（特許文献１）、くすみの予防・治療剤の用途（特許文献２）は知られており、Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏについては、抗ストレス効果、機能性食品としての用途が公知である（特許文献４）。しかしながら、本発明のしわ改善効果を有することは新規である。また、Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓの銅錯体は色素過剰の処置の用途（特許文献３）として知られているが、本発明の効果を有することは新規である。
【特許文献１】特開２００２−２８４６４７号公報
【特許文献２】特開２００２−２８４６６８号公報
【特許文献３】特表２００５−５１１６５０号公報
【特許文献４】特開平１１−１００３２８号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は上記事情に鑑みてなされたもので、その目的は加齢や光老化によるしわを防止・改善する等の優れたしわ防止・改善効果を有する安全なしわ防止・改善剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは上記課題を解決するために、鋭意研究を重ねた結果、Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏと、Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏと、Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓと、それらの誘導体及び／又は塩とが乾燥により生じる小じわを防止・改善し、さらに詳しくは光老化により生じるしわを防止・改善する等の優れたしわ防止・改善効果を発揮し、かつ安全性の高い化合物であることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
すなわち本発明は、しわ防止・改善剤を提供する。本発明のしわ防止・改善剤は、Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏと、Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏと、Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓと、それらの誘導体及び／又は塩とからなる群から選択される１種類又は２種類以上の化合物を含む。
【０００９】
本発明は、経口しわ防止・改善剤を提供する。本発明の経口しわ防止・改善剤は、Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏと、Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏと、Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓと、それらの誘導体及び／又は塩とからなる群から選択される１種類又は２種類以上の化合物を含む。
【００１０】
本発明は、注射剤を提供する。本発明の注射剤は、Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏと、Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏと、Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓと、それらの誘導体及び／又は塩とからなる群から選択される１種類又は２種類以上の化合物を含む。
【００１１】
本発明の注射剤は、生体親和性ゲルをさらに含む場合がある。
【００１２】
前記生体親和性ゲルは、ヒアルロン酸及び／又はコラーゲンの場合がある。
【００１３】
本明細書でアミノ酸を表す場合、Ｖａｌ、Ｐｒｏ等の慣用の３文字表記で表すこととし、特に断りのない限りＬ体のアミノ酸を表す。本明細書において、アミノ酸は、アミノ基とカルボキシル基とが少なくとも１個の炭素原子を介して結合した化合物であって、ペプチド結合により重合することが可能ないずれかの化合物を指す。また、本明細書でペプチドを表す場合、ペプチドを構成するアミノ酸残基は、前記慣用の３文字表記で示され、ハイフンで結んで表される。例えば２個のアミノ酸の３文字表記がハイフンで結ばれて表される場合には、左側のアミノ酸のカルボキシル基と右側のアミノ酸のアミノ基とがペプチド結合したジペプチドであることを表す。したがって、例えばＶａｌ−Ｐｒｏは、Ｌ−バリンのカルボキシル基とＬ−プロリンのアミノ基とがペプチド結合したジペプチドであることを意味する。
【００１４】
本明細書において「それらの誘導体」とは、Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏか、Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏか、Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓかが、その側鎖か、Ｎ末端アミノ酸のアミノ基か、Ｃ末端アミノ酸のカルボキシル基かにおいて、いずれかの原子団と共有結合したものを指す。前記いずれかの原子団は、Ｎ−フェニルアセチル基、４，４'−ジメチトキシトリチル（ＤＭＴ）基等のような保護基と、タンパク質、ペプチド、糖、脂質、核酸等のような生体高分子と、ポリスチレン、ポリエチレン、ポリビニル、ポリエステル等のような合成高分子と、エステル基等のような官能基とを含むがこれらに限定されない。前記エステル基は、例えば、メチルエステル、エチルエステルその他の脂肪族エステルか、芳香族エステルかを含む場合がある。
【００１５】
本明細書において「塩」とは、酸塩、金属塩、アミン塩等を含む。前記酸塩は、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、乳酸塩等を含む場合がある。前記金属塩は、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩等を含む場合がある。前記アミン塩は、トリエチルアミン塩、ベンジルアミン塩等を含む場合がある。
【発明の効果】
【００１６】
本発明によれば、優れたしわ防止・改善効果を有するしわ防止・改善剤が得られる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
以下、本発明を実施するための最良の形態について詳述する。
【００１８】
本発明においては、Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏと、Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏと、Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓと、それらの誘導体及び／又は塩とからなる群から選択される１種類又は２種類以上の化合物が用いられる。
【００１９】
本発明に係るＶａｌ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏと、Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏと、Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓと、それらの誘導体及び／又は塩とは、公知の方法により合成することや、動植物や微生物等から抽出・精製することにより得ることができる。本発明に関わるＶａｌ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏと、Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏと、Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓと、それらの誘導体及び／又は塩とは、いずれも後で証明するように優れたしわ防止・改善効果を有する。したがって、本発明に係るＶａｌ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏと、Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏと、Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓと、それらの誘導体及び／又は塩とからなる群から選択される１種類又は２種類以上の化合物は、しわ防止・改善剤の調製の際に有効成分として配合される。
【００２０】
このしわ防止・改善剤は、いずれも本発明に係るＶａｌ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ、Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ、Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓの前記新規な効果の発見に基づく新規で有用な用途を提供する。
【００２１】
前記しわ防止・改善剤はいずれも極めて応用範囲が広く、例えば、医薬部外品を含む化粧品、医薬品、食品等種々の分野に応用され、好適には皮膚外用剤に配合されて活用される。
【００２２】
したがって、本発明においては、前記Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏと、Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏと、Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓと、それらの誘導体及び／又は塩とからなる群から選択される１種類又は２種類以上の化合物を含む組成物としてのしわ防止・改善剤（以下、単に「組成物」という。）としても有用であり、該組成物はしわ防止・改善剤等優れた効果を発揮する。
【００２３】
本発明において組成物を調製する場合、前記Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏと、Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏと、Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓと、それらの誘導体及び／又は塩とからなる群から選択される１種類又は２種類以上の化合物のみを使用して調製することも可能であるが、その含有量は、前記組成物全量中０．００１〜１０．０重量％が好ましく、０．０１〜５．０重量％がより好ましく、０．１〜１．０重量％が最も好ましい。
【００２４】
本発明に係るしわ防止・改善剤は、定法に従って製造することができる。また、しわ防止・改善剤を構成する成分として、前記Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏと、Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏと、Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓと、それらの誘導体及び／又は塩とからなる群から選択される１種類又は２種類以上の化合物のみを使用して調製することも可能であるが、通常本発明の効果を損なわない範囲で、医薬部外品を含む化粧品や医薬品等の皮膚外用剤等に用いられる他の成分を、必要に応じて適宜配合することができる。前記他の成分（任意配合成分）としては、例えば、油分、界面活性剤、粉末、色材、水、アルコール類、増粘剤、キレート剤、シリコーン類、酸化防止剤、紫外線吸収剤、保湿剤、香料、各種薬効成分、防腐剤、ｐＨ調整剤、中和剤等が挙げられる。
【００２５】
前記しわ防止・改善剤は、化粧料、医薬組成物等の形態で使用され、優れたしわ防止・改善効果を発揮する。特に、好適には化粧品、医薬品等に応用されて、皮膚に外用される皮膚外用剤の形態で、皮膚に直接塗布又は散布する投与方法により使用され、優れたしわ防止・改善効果を発揮する。
【００２６】
本発明のしわ防止・改善剤は肌に適用することでしわの形成の予防及び／又は形成されたしわの軽減・消失を図るための美容方法に利用できる。かかる美容方法における本発明のしわ防止・改善剤の用法、用量は特に限定されるものではなく、剤型や処置する肌のしわの状態により適宜決定されるが、典型的には、１日当たり数回、例えば１回〜５回、適量、例えば１ｃｍ２当たり０．１ｍＬないし１ｍＬ、肌に直接すり込むか、又は、その適量をガーゼ等に染み込ませてから肌に貼付して使用することができる。
【００２７】
前記しわ防止・改善剤の剤型としては、本発明の効果を発揮できるものであれば特に限定されず、例えば、溶液系、可溶化系、乳化系、粉末分散系、水−油二層系、水−油−粉末三層系、軟膏、ゲル、エアゾール等任意の剤型をとることができる。
【００２８】
前記しわ防止・改善剤は、例えば、医薬部外品を含む化粧品、医薬品の分野で応用され、その製品形態としては、例えば、軟膏、クリーム、乳液、化粧水、エッセンス、ゼリー、ジェル、パック、マスク、ファンデーション等の任意の形態をとることができる。
【００２９】
また、前記しわ防止・改善剤は、経口しわ防止、改善剤の剤形としても、本発明の効果を発揮するものであれば特に限定されず、賦形剤等と組み合わせることによりタブレットや顆粒とすることや、ドリンク剤、ゼリータイプ飲料などの形態をとることが可能である。
【００３０】
また、前記しわ防止・改善剤は、注射剤の剤形として、美容外科用途などとして有用であり、生体親和性ゲルを含むものが好適に用いられるが、ここでいう生体親和性ゲルは通常医薬品などに使用されるものであれば特に限定されるものではない。中でもヒアルロン酸、I型コラーゲンなどを含むことが好適である。
【００３１】
本発明を実施例等により具体的に説明するが、これらの実施例等により本発明の技術的範囲が限定されるものではない。配合量は、特に断りのない限り重量百分率で表される。
【００３２】
１．ヘアレスマウスを用いた光老化しわ改善試験
１−１．方法
マウスはＨｒ−１（Ｓｋｈ−１）ヘアレスマウス（星野実験動物；６週齢〜１０週齢）を用い、シュワルツらの方法（Ｈａｒａｔａｋｅ  Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１０８：７６９−７７５，１９９７．）を一部変更して、ＵＶＢを繰り返し照射する方法（Ｎａｇａｎｕｍａ  Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｓｃｉ．２５：２９−３５，２００１．Ｓｃｈｗａｒｔｚ  Ｅ．Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．９１：１５８−１６１，１９８８．）に準じてしわを形成させた。すなわち背部にＵＶＢ（光源；東芝エレクトリック製  東芝  ＦＬ−２０  ＳＥ蛍光ランプ）を週３回、１０週間照射した。開始後の照射量は３６ｍＪ／ｃｍ２／回とし、２週目以降は徐々に増加させ、１０週目は２１６ｍＪ／ｃｍ２／回とした。総照射量は４．６Ｊ／ｃｍ２であった。紫外線量はＵＶＲＡＤＩＯＭＥＴＥＲ（ＵＶＲ−３０５／３６５Ｄ（ＩＩ）、トプコン）にて測定した値を用いた。紫外線照射の終了後、マウス背部の写真を撮影し、ビセットらの方法（Ｂｉｓｓｅｔｔ  ＤＬ．ｅｔ  ａｌ．Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌｏｇｙ  ４６：３６７−３７８，１９８７．）を一部変えた方法でしわの生成の度合いを下記の表５に示す判定基準に従って評価した。しわの評価作業は３名の測定者が個別に行い、その後合議によって、しわの生成の度合いについての評点（以下、単に「評点」という。）を決定した。評点７以上のしわを形成したヘアレスマウスのみを用いて以下に示す試験を行った。前記マウスを５匹ずつの群に、かつ、各群の評点の平均値が同程度となるように分けた。各群のマウスに対して、実施例１（Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ配合、表１）、実施例２（Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ配合、表２）又は比較例１（薬剤無配合、表４）の組成物を、１回当たり１００μＬ、１日１回、週５日、６週間連続で、それぞれ塗布した。塗布の終了後、マウス背部の写真を撮影し、表５に示した判定基準に従い、マウスのしわの生成の度合いを評価した。マウスの群名を伏せた状態で、３名の測定者が個別に評価した後、合議によって評点を決定した。決定した評点を用いて、式（１）によりしわ改善度を算出した。
【００３３】
「しわ改善度」＝「組成物塗布前の評点」−「６週間の組成物塗布後の評点」  …式（１）
また、同様のしわ改善試験を、実施例３（Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ塩酸塩配合、表３）の組成物と、比較例２（薬剤無配合、表４）の組成物とについて実施した。
【実施例１】
【００３４】
【表１】
2010053099.tif 000002
【実施例２】
【００３５】
【表２】
2010053099.tif 000003
【実施例３】
【００３６】
【表３】
2010053099.tif 000004
【００３７】
【表４】
2010053099.tif 000005
【００３８】
【表５】
2010053099.tif 000006
【００３９】
１−２．結果
表６及び７にしわ改善試験の結果を示す。比較例１の組成物を塗布した群ではしわ改善度の平均値は１．４点であったのに対し、実施例１、実施例２の組成物を塗布した群ではそれぞれ２．６点、２．８点であり、実施例１又は２の組成物の塗布によりしわの減少は顕著に促進された（表６）。実施例１又は２の組成物を塗布した群のしわ改善度と、比較例１の組成物を塗布した群のしわ改善度との間でマンホイットニー検定を実施したところ危険率Ｐはいずれも０．０５未満であり、観察されたしわの減少は統計学的に有意であった（表６）。以上より、Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ又はＩｌｅ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏを含む組成物は、紫外線により形成された皮膚のしわの改善に効果を有することが確認された。
【００４０】
また、比較例２の組成物を塗布した群ではしわ改善度の平均値は１．０点であったのに対し、実施例３の組成物を塗布した群では２．６点であり、実施例３の組成物の塗布によりしわの減少は顕著に促進された（表７）。実施例３の組成物を塗布した群のしわ改善度と、比較例２の組成物を塗布した群のしわ改善度との間でマンホイットニー検定を実施したところ危険率Ｐは０．０５未満であり、観察されたしわの減少は統計学的に有意であった（表７）。以上より、Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ塩酸塩を含む組成物は、紫外線により形成された皮膚のしわの改善に効果を有することが確認された。
【００４１】
【表６】
2010053099.tif 000007
【００４２】
【表７】
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【００４３】
２．しわ防止・改善剤の製剤例
表８〜２０に本発明に係るしわ防止・改善剤の製剤例として皮膚外用剤、注射剤及び経口剤を示す。なお、いずれの皮膚外用剤も優れたしわ防止・改善効果を有していた。本願発明による注射剤、経口しわ防止・改善剤についても、しわ防止・改善効果が得られるものである。
【実施例４】
【００４４】
【表８】
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【００４５】
（製法）イオン交換水にプロピレングリコールと苛性カリを加え溶解し加熱して７０℃に保った（水相）。他の成分を混合し加熱融解して７０℃に保った（油相）。水相に油相を徐々に加え、全部加え終わってからしばらくその温度に保ち反応を起こさせた。その後ホモミキサーで均一に乳化し、よくかきまぜながら３０℃まで冷却して製造した。
【００４６】
【表９】
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【００４７】
（製法）イオン交換水にプロピレングリコールを加え溶解し加熱して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合し加熱融解して７０℃に保った（油相）。水相に油相を加え、予備乳化を行い、ホモミキサーで均一に乳化した後、よくかきまぜながら３０℃まで冷却して製造した。
【００４８】
【表１０】
2010053099.tif 000011
【００４９】
（製法）イオン交換水にプロピレングリコールを加え溶解し加熱して７０℃に保った（水相）。他の成分を混合し加熱融解して７０℃に保った（油相）。水相に油相を加え予備乳化を行い、ホモミキサーで均一に乳化した後、よくかきまぜながら３０℃まで冷却して製造した。
【００５０】
【表１１】
2010053099.tif 000012
【００５１】
（製法）少量のイオン交換水にカルボキシビニルポリマーを溶解した（Ａ相）。残りのイオン交換水にポリエチレングリコール１５００とトリエタノールアミンを加え加熱溶解して７０℃に保った（水相）。他の成分を混合し加熱融解して７０℃に保った（油相）。水相に油相を加え予備乳化を行い、Ａ相を加えホモミキサーで均一に乳化し、乳化後よくかきまぜながら３０℃まで冷却して製造した。
【００５２】
【表１２】
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【００５３】
（製法）油相部を７０℃にて溶解した。水相部を７０℃にて溶解し、水相部に油相部を混合し、乳化機で乳化後熱交換機で３０℃まで冷却して製造した。
【００５４】
【表１３】
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【００５５】
（製法）イオン交換水にカルボキシビニルポリマーを均一に溶解し、一方、９５％エタノールにサルコシン、ポリオキシエチレン（５０モル）オレイルアルコールエーテルを溶解し、水相に添加した。次いで、その他の成分を加えた後、苛性ソーダ、Ｌ−アルギニンで中和させ増粘して製造した。
【００５６】
【表１４】
2010053099.tif 000015
【００５７】
（製法）Ａ相、Ｃ相をそれぞれ均一に溶解し、Ｃ相にＡ相を加えて可溶化した。次いで、Ｂ相を加えた後充填を行い製造した。
【００５８】
【表１５】
2010053099.tif 000016
【００５９】
（製法）Ａ相、Ｂ相、Ｃ相をそれぞれ均一に溶解し、Ａ相にＢ相を加えて可溶化した。ついで、これをＣ相に加えた後充填を行い製造した。
【００６０】
【表１６】
2010053099.tif 000017
【００６１】
（製法）イオン交換水にプロピレングリコールを加え、溶解し加熱して７０℃に保った（水相）。他の成分を７０℃にて混合溶解した（油相）。上記水相に油相を添加し、ホモミキサーで均一に乳化し、冷却後充填を行い製造した。
【００６２】
以下、製剤例１０〜１３については、製剤例２〜３と同様にしてクリームを製造した。
【００６３】
【表１７】
2010053099.tif 000018
【００６４】
【表１８】
2010053099.tif 000019
【００６５】
【表１９】
2010053099.tif 000020
【００６６】
【表２０】
2010053099.tif 000021
【００６７】
製剤例１〜１３で製造されたしわ防止・改善剤はいずれも実施例１と同様のしわ防止・改善試験においてしわ防止・改善効果を示した。
【００６８】
【表２１】
2010053099.tif 000022
【００６９】
製剤例１５：経口剤
トリペプチド（Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ)１ｇと乳糖９９ｇとをよく混和し、散剤１００ｇを調整する。
【００７０】
製剤例１６：経口剤
トリペプチド（Ｖａl−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ)１０ｇと、乳糖３５０ｇ、６％ＨＰＣ乳糖３６０ｇ、バレイショでんぷん６５ｇおよびステアリン酸タルク１５ｇとをよく混合して打錠し、錠剤１０００個を調整する。
【００７１】
製剤例１７：ゼリー飲料
グラニュー糖８ｇ及び増粘多糖類６ｇをあらかじめ混合し水を加え全量を１００ｇとし、加熱溶解した。あら熱を除去した後、Ｖａl−Ｐｒｏ−Ｐｒｏトリペプチド２ｇと、アイソトニックミックス１０ｇ、ビタミンミックス０．０９ｇおよびクエン酸０．３ｇとを加え、常法によりゼリー飲料を作製した。
【００７２】
本願発明による注射剤、経口しわ防止・改善剤についても、しわ防止・改善効果が得られるものである。