(57)【要約】      （修正有）【課題】塩化メチレン等の環境負荷の大きい溶媒を使用することなく、トランス−２−アミノシクロヘキサノール誘導体を、簡便に、かつ、収率良く製造する方法を提供する。【解決手段】工程（ａ）：２−アミノシクロヘキサノールとジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジ−カーボネートを反応させ、次いで無水酢酸を反応させて、（２）で表される化合物のラセミ体を得る工程と、2010193747.tif 000021工程（ｂ）：当該ラセミ体をリパーゼで処理して不斉加水分解する工程と、を含む、下記式（３）2010193747.tif 000022及び、そのアセチル化光学異性体の混合物を得る工程からなる、トランス−２−アミノシクロヘキサノール誘導体の製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
工程（ａ）：下記式（１）
【化１】
2010193747.tif 000017
及び、下記式（２）
【化２】
2010193747.tif 000018
で表される化合物を溶解する溶媒に、前記式（１）で表される化合物を溶解した後、前記式（１）で表される化合物とジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジ−カーボネートを反応させ、次いで無水酢酸を反応させて、前記式（２）で表される化合物のラセミ体を得る工程と、
工程（ｂ）：前記式（２）で表される化合物のラセミ体をリパーゼで処理して不斉加水分解する工程と、
を含む、
下記式（３）
【化３】
2010193747.tif 000019
及び、下記式（４）
【化４】
2010193747.tif 000020
で表される、トランス−２−アミノシクロヘキサノール誘導体の製造方法。
【請求項２】
前記工程（ａ）で用いられる溶媒は、環状エーテル系溶媒及び／又は脂肪族ケトン系溶媒である、請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
前記工程（ａ）終了後に水を添加して、式（２）で表される化合物のラセミ体を析出させる工程（ｃ）をさらに含む、請求項１又は２記載の製造方法。
【請求項４】
前記工程（ｂ）における前記式（２）で表される化合物のラセミ体は、水に湿潤した状態である、請求項１〜３のいずれか１項記載の製造方法。
【請求項５】
前記工程（ｂ）において、反応媒体にＣ３以下の低級アルコールを加える工程（ｄ）をさらに含む、請求項１〜４のいずれか１項記載の製造方法。
【請求項６】
前記Ｃ３以下の低級アルコールは、メチルアルコール及び／又はエチルアルコールである、請求項５記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、トランス−２−アミノシクロヘキサノール誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、光学活性なトランス−２−アミノシクロヘキサノール誘導体の製造方法としては、特許文献１で報告されているようにリパーゼ等の酵素を用いた不斉加水分解を経る方法が知られている。当該文献においては、下記式（７）で示されるスキームに従って光学活性なトランス−２−アミノシクロヘキサノール誘導体を製造している。
【０００３】
【化１】
2010193747.tif 000002
【０００４】
しかしながら、上記製造方法においては、式（１）で表される化合物から式（２）で表される化合物を製造する工程において、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジ−カーボネートによるｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル化（以下、Ｂｏｃ化とも言う。）及び無水酢酸によるアセチル化をそれぞれ別工程で実施し、各工程で単離、精製を行っているため、非効率的な製造方法であった。
また、上記製造方法においては、Ｂｏｃ化反応において、式（１）で表される化合物に対して塩化メチレンを約２６倍容量使用している。ここで、化学物質管理促進法（ＰＲＴＲ法）によると、（ｉ）人の健康や動植物の生息、生育に支障を及ぼすおそれがあるもの、（ｉｉ）化学変化により容易に生成する化学物質が人の健康や動植物の生息、生育に支障を及ぼすおそれがあるもの、（ｉｉｉ）オゾン層を破壊するおそれがあるもの等として規定された第１種指定化学物質に塩化メチレンが挙げられている。従って、上記製造方法は、特に工業的規模で行った場合には、環境に対する負荷が増大するおそれがあった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特許第２８４６７７０号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
上記事情に鑑み、本発明が解決しようとする課題は、塩化メチレン等の環境負荷の大きい溶媒を使用することなく、光学活性なトランス−２−アミノシクロヘキサノール誘導体を、簡便に、かつ、収率良く製造する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
そして本発明者は、上記課題に対して鋭意研究を行った結果、式（１）で表される化合物から、Ｂｏｃ化及びアセチル化を経て式（２）で表される化合物のラセミ体を製造する工程において、式（１）及び（２）で表される化合物の両方を溶解する溶媒を使用して反応を行い、その後、リパーゼを加えて式（２）で表される化合物のラセミ体の不斉加水分解を行うことにより、塩化メチレン等の環境負荷の大きい溶媒を使用することなく、光学活性なトランス−２−アミノシクロヘキサノール誘導体を、簡便に、かつ、収率良く製造できることを見いだし本発明を完成させた。
【０００８】
すなわち、本発明は以下のとおりである。
［１］
工程（ａ）：下記式（１）
【０００９】
【化２】
2010193747.tif 000003
【００１０】
及び、下記式（２）
【００１１】
【化３】
2010193747.tif 000004
【００１２】
で表される化合物を溶解する溶媒に、前記式（１）で表される化合物を溶解した後、前記式（１）で表される化合物とジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジ−カーボネートを反応させ、次いで無水酢酸を反応させて、前記式（２）で表される化合物のラセミ体を得る工程と、
工程（ｂ）：前記式（２）で表される化合物のラセミ体をリパーゼで処理して不斉加水分解する工程と、
を含む、
下記式（３）
【００１３】
【化４】
2010193747.tif 000005
【００１４】
及び、下記式（４）
【００１５】
【化５】
2010193747.tif 000006
【００１６】
で表される、トランス−２−アミノシクロヘキサノール誘導体の製造方法。
［２］
前記工程（ａ）で用いられる溶媒は、環状エーテル系溶媒及び／又は脂肪族ケトン系溶媒である、上記［１］記載の製造方法。
［３］
前記工程（ａ）終了後に水を添加して、式（２）で表される化合物のラセミ体を析出させる工程（ｃ）をさらに含む、上記［１］又は［２］記載の製造方法。
［４］
前記工程（ｂ）における前記式（２）で表される化合物のラセミ体は、水に湿潤した状態である、上記［１］〜［３］のいずれか記載の製造方法。
［５］
前記工程（ｂ）において、反応媒体にＣ３以下の低級アルコールを加える工程（ｄ）をさらに含む、上記［１］〜［４］のいずれか記載の製造方法。
［６］
前記Ｃ３以下の低級アルコールは、メチルアルコール及び／又はエチルアルコールである、上記［５］記載の製造方法。
【発明の効果】
【００１７】
本発明によれば、塩化メチレン等の環境負荷の大きい溶媒を使用することなく、光学活性なトランス−２−アミノシクロヘキサノール誘導体を、簡便に、かつ、収率良く製造する方法を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
以下、本発明を実施するための形態（以下、本実施の形態）について詳細に説明する。なお、本発明は、以下の実施の形態に限定されるものではなく、その要旨の範囲内で種々変形して実施することができる。
【００１９】
本実施の形態のトランス−２−アミノシクロヘキサノール誘導体の製造方法は、
工程（ａ）：下記式（１）
【００２０】
【化６】
2010193747.tif 000007
【００２１】
及び、下記式（２）
【００２２】
【化７】
2010193747.tif 000008
【００２３】
で表される化合物を溶解する溶媒に、前記式（１）で表される化合物を溶解した後、前記式（１）で表される化合物とジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジ−カーボネートを反応させ、次いで無水酢酸を反応させて、前記式（２）で表される化合物のラセミ体を得る工程と、
工程（ｂ）：前記式（２）で表される化合物のラセミ体をリパーゼで処理して不斉加水分解する工程と、
を含む、
下記式（３）
【００２４】
【化８】
2010193747.tif 000009
【００２５】
及び、下記式（４）
【００２６】
【化９】
2010193747.tif 000010
【００２７】
で表される、トランス−２−アミノシクロヘキサノール誘導体の製造方法である。
【００２８】
本実施の形態の製造方法は、下記式（８）で示されるスキームに従った方法である。
【００２９】
【化１０】
2010193747.tif 000011
【００３０】
以下、各工程について説明する。
［工程（ａ）］
工程（ａ）は、式（１）で表される化合物（以下、化合物（１）とも言う。）及び式（２）で表される化合物（以下、化合物（２）とも言う。）の両方を溶解することのできる溶媒に、化合物（１）を溶解した後、化合物（１）とジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジ−カーボネートを反応させ、次いで無水酢酸を反応させて、化合物（２）のラセミ体を得る工程である。
【００３１】
本工程においては、反応溶媒として、化合物（１）及び化合物（２）の両方を溶解する溶媒を使用することにより、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジ−カーボネートによるＢｏｃ化と、無水酢酸によるアセチル化を、同一容器内で連続的に行う（ワンポット反応）させることができる。このことにより、従来の複数工程で行う方法と比較して、化合物（２）のラセミ体を簡便に、かつ、高収率で得ることが可能となった。
【００３２】
さらに、本工程においては、反応溶媒として化学物質管理促進法（ＰＲＴＲ法）で第１種指定化学物質に指定されている塩化メチレン等を使用しないため、従来法と比較して、環境に対する負荷を顕著に低減することを可能とした。
【００３３】
本工程に用いる、化合物（１）及び化合物（２）の両方を溶解することのできる溶媒としては、特に限定されず、例えば、環状エーテル系溶媒、脂肪族ケトン系溶媒等を好適に用いることができる。
【００３４】
環状エーテル系溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、４−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン、モルフォリン等を用いることができ、好ましくは、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンであり、より好ましくは、テトラヒドロフランである。
【００３５】
脂肪族ケトン系溶媒としては、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルプロピルケトン、メチルイソブチルケトン、メチル−ｎ−ブチルケトン、メチル−ｓｅｃ−ブチルケトン、ジイソブチルケトン、ジエチルケトン、ジイソプロピルケトン、エチルプロピルケトン、ブチルエチルケトン等を用いることができ、好ましくは、アセトン、メチルエチルケトンである。
【００３６】
本工程においては、まず、化合物（１）及び化合物（２）を溶解する溶媒に、化合物（１）（（±）トランス−２−アミノシクロヘキサノール）を溶解した後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジ−カーボネートを加えてＢｏｃ化反応を行う。
【００３７】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジ−カーボネートの使用量は、化合物（１）に対して、好ましくは１．０〜１．３当量であり、より好ましくは１．０〜１．１当量である。
【００３８】
溶媒の使用量は、化合物（１）に対して、２〜２０倍容量であり、好ましくは３〜５倍容量であり、より好ましくは約４倍容量である。
【００３９】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジ−カーボネートによるＢｏｃ化反応における反応温度は、通常１５〜５０℃であり、好ましくは２５〜４５℃、より好ましくは３０℃〜４０℃である。また、反応時間は、通常０．５〜３時間であり、より好ましくは１．５〜２．５時間である。
【００４０】
本工程においては、上記Ｂｏｃ化反応終了後に、無水酢酸及び塩基を同一容器内に連続的に加えてアセチル化反応を行うことにより、中間体を単離、精製することなくワンポット反応で、化合物（２）のラセミ体を得ることができる。
【００４１】
無水酢酸によるアセチル化反応における反応温度は、通常２０〜６０℃であり、好ましくは３０〜５５℃であり、より好ましくは４０〜５０℃である。また、反応時間は、通常６〜２４時間であり、好ましくは８〜１６時間であり、より好ましくは８〜１２時間である。
【００４２】
アセチル化に用いる塩基としては、特に限定されず、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム等を用いることができる。塩基の使用量としては、無水酢酸に対して、好ましくは１〜２当量、より好ましくは１．０〜１．１当量である。
【００４３】
化合物（２）のラセミ体の単離、精製は常法により行うことができる。例えば、溶媒による抽出、シリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、減圧蒸留、再結晶等の当該分野で公知の方法によって、化合物（２）のラセミ体を単離、精製することができる。
【００４４】
［工程（ｃ）］
本実施の形態の製造方法においては、前記工程（ａ）終了後に水を添加して、式（２）で表される化合物のラセミ体を析出させる工程（ｃ）をさらに含んでいてもよい。
【００４５】
工程（ａ）で得られた化合物（２）は、水への溶解性が極めて低いため、工程（ａ）終了後に反応系に水を加えることにより、化合物（２）のラセミ体を良好に析出させることができる。特に本工程は、工程（ａ）において水との親和性が高い環状エーテル系溶媒や脂肪族ケトン系溶媒を用いた場合に有効である。本工程は、シリカゲルカラムによる精製等を行うことなく、化合物（２）のラセミ体を高純度で析出させることが可能であるため、工業的に極めて効率的な方法であると言える。
【００４６】
［工程（ｂ）］
工程（ｂ）は、前記式（２）で表される化合物のラセミ体をリパーゼで処理して不斉加水分解する工程である。
【００４７】
不斉加水分解には、通常使用されているリパーゼを用いればよく、例えば、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｃｅｐａｃｉａ  ｌｉｐａｓｅを起源とするリパーゼＰＳ「アマノ」ＳＤや、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒを起源とするリパーゼＡ６が具体例として挙げられる。
【００４８】
リパーゼの使用量は、化合物（２）に対して、好ましくは０．１〜０．５倍質量、より好ましくは約０．１２５倍質量である。
【００４９】
この酵素反応は、反応を阻害しない適宜の媒体中で行うことができ、例えば、０．１Ｍリン酸ナトリウムバッファー（ｐＨ６．０〜７．０）中で行うことができる。媒体の使用量は、化合物（２）に対して、好ましくは１０〜１００倍容量であり、であり、より好ましくは２０〜２５倍容量である。反応温度は、通常３０〜５０℃であり、好ましくは約４５℃である。反応時間（攪拌時間）は、通常６〜２４時間であり、好ましくは約２０時間である。
【００５０】
酵素反応における撹拌速度は、好ましくは３０〜３００ｒｐｍであり、より好ましくは約１００ｒｐｍである。攪拌速度が上記範囲であることにより、酵素の失活が低減され、不斉加水分解反応がより良好に進行する傾向にある。
【００５１】
また、工程（ｂ）においては、式（２）で表される化合物のラセミ体は、水に湿潤した状態であるのが好ましい。化合物（２）が乾燥した状態であると、基質である化合物（２）の疎水性が強いため反応媒体として使用するリン酸緩衝液等との混合が困難となり、不斉加水分解反応が良好に進行しないおそれがある。
【００５２】
［工程（ｄ）］
工程（ｂ）においては、Ｃ３以下の低級アルコールを反応媒体に加える工程（ｄ）をさらに含んでいてもよい。反応媒体にＣ３以下の低級アルコールを加えると、化合物（２）のラセミ体が反応媒体に溶解し易くなるため、不斉加水分解がより良好に（定量的に）進行する傾向にある。
【００５３】
Ｃ３以下の低級アルコールとしては、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール等を挙げることができ、好ましくはメタノール、エタノールであり、より好ましくはメタノールである。上記アルコールは単独で用いても、２種以上を併用してもよい。
【００５４】
Ｃ３以下の低級アルコールの使用量は、反応媒体に対して、好ましくは０．０２〜０．２倍容量であり、より好ましくは０．０５〜０．１５倍容量である。
【００５５】
本実施の形態の製造方法においては、上記工程（ａ）及び（ｂ）（必要に応じて、工程（ｃ）及び（ｄ））を実施することにより、下記式（３）
【００５６】
【化１１】
2010193747.tif 000012
【００５７】
及び、下記式（４）
【００５８】
【化１２】
2010193747.tif 000013
【００５９】
で表される、光学活性なトランス−２−アミノシクロヘキサノール誘導体を得ることができる。
【００６０】
化合物（３）及び（４）の単離、精製は常法により行うことができる。例えば、溶媒による抽出、シリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、減圧蒸留、再結晶等の当該分野で公知の方法によって、化合物（３）及び（４）をそれぞれ単離、精製することができる。
【００６１】
工程（ｂ）の後、単離、精製して得られた式（３）で表される光学活性ヒドロキシ体は、下記式（９）で示すように、塩酸等の酸で処理することにより、下記式（５）で表される（１Ｒ，２Ｒ）トランス−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩等の適宜の塩に変換することができる。
【００６２】
【化１３】
2010193747.tif 000014
【００６３】
本実施の形態の製造方法を用いて得られた式（５）で表される（１Ｒ，２Ｒ）トランス−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩を、下記式（１０）で示すように、２，４−ジニトロフルオロベンゼンで処理し下記式（１１）で表される化合物を得て、高速液体クロマトグラフィーで光学純度を測定したところ１００％ｅ．ｅ．であることが判明した。化合物（１１）の絶対配置は特許第２８４６７７０号公報を参照した。
【００６４】
【化１４】
2010193747.tif 000015
【００６５】
工程（ｂ）の後、単離、精製して得られた式（４）で表される光学活性アセテートを、下記式（１２）で示すように、メタノール溶媒中１．０〜３．０当量のナトリウムメチラートで処理して下記式（１３）で表される光学活性ヒドロキシ体に導き、次いで、１．０〜３．０当量の塩酸等の適宜の酸を用いてｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルを除去して、下記式（６）で表される（１Ｓ，２Ｓ）トランス−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩等の適宜の塩に変換することができる。
【００６６】
【化１５】
2010193747.tif 000016
【実施例】
【００６７】
以下に本実施の形態を具体的に説明した実施例を例示するが、本実施の形態はその要旨を超えない限り以下の実施例に限定されるものではない。
【００６８】
（実施例１）
（±）トランス−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボアミドシクロヘキシルアセテートの製造
テトラヒドロフラン４２ｍＬにジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジ−カーボネート１８．９ｇ（８６．８ｍｍｏｌ）を加え、次いで（±）２−アミノシクロヘキサノール１０．０ｇ（８６．８ｍｍｏｌ）を３０分かけて加えて３５℃で２時間反応させた後、トリエチルアミン１７．６ｇ（１７４ｍｍｏｌ）と、無水酢酸１７．７ｇ（１７４ｍｍｏｌ）を加えて４５℃で１０時間反応させた。反応終了後、反応溶液を水２４５ｍＬに加え、３０分間撹拌し、析出した結晶をろ過して、（±）トランス−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボアミドシクロヘキシルアセテート２０．７ｇ（８０．３４ｍｍｏｌ、収率９２．６％）を得た。
得られた化合物のＮＭＲスペクトルは、特許第２８４６７７０号の実施例２のデータと一致した。
【００６９】
（実施例２）
（１Ｓ，２Ｓ）トランス−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボアミドシクロヘキシルアセテート及び（１Ｒ，２Ｒ）トランス−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボアミドシクロヘキサノールの製造
（±）トランス−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボアミドシクロヘキシルアセテート１．０ｇ（３．９ｍｍｏｌ）を０．１Ｍリン酸ナトリウムバッファー（ｐＨ７．０）１００ｍＬに懸濁させ、次いでＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｃｅｐａｃｉａ  ｌｉｐａｓｅ（天野製薬社製  リパーゼＰＳ「アマノ」ＳＤ）５００ｍｇを加えた。この反応溶液を３０℃で、マグネチックスターラーを用いて１３時間攪拌した。反応終了後、反応溶液を桐山濾紙で濾過した。この濾紙上に残った結晶をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒、酢酸エチル：ヘキサン混合溶媒）に付し、（１Ｓ，２Ｓ）トランス−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボアミドシクロヘキシルアセテート４９０ｍｇ（４９．０％）を得た。
得られた化合物のＮＭＲスペクトルは、特許第２８４６７７０号の実施例２のデータと一致した。
また母液をクロロホルム１００ｍＬにて３回抽出し、有機層を溶媒留去後、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒、酢酸エチル：ヘキサン混合溶媒）に付し、（１Ｒ，２Ｒ）トランス−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボアミドシクロヘキサノール４０８．９ｍｇ（４９．０％）を得た。
得られた化合物のＮＭＲスペクトルは、特許第２８４６７７０号の実施例１のデータと一致した。
【００７０】
（比較例１）
（±）トランス−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボアミドシクロヘキサノールの製造
（±）トランス−２−アミノシクロヘキサノール２３．０ｇ（０．２ｍｏｌ）の塩化メチレン６００ｍＬ溶液へ、トリエチルアミン２７．８ｍＬ（０．２ｍｏｌ）を加えて均一溶液とした後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジ−カーボネート４３．６ｇ（０．２ｍｏｌ）を加えて１時間室温で攪拌した。次に、水３００ｍＬで３回水洗後、硫酸マグネシウムで３０分間乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた白色固体をキシレンで再結晶し、（±）トランス−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボアミドシクロヘキサノール４１．３ｇ（９６．０％）を得た。
得られた化合物のＮＭＲスペクトルは、特許第２８４６７７０号の実施例１のデータと一致した。
【００７１】
（比較例２）
（±）トランス−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボアミドシクロヘキシルアセテートの製造
（±）トランス−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボアミドシクロヘキサノール３３．０ｇ（０．１５ｍｏｌ）を無水酢酸１５．９ｍＬ（０．１７ｍｏｌ）及びトリエチルアミン２３．４ｍＬ（０．１７ｍｏｌ）の混合液に溶解し、４時間室温で攪拌した。反応終了後、水１００ｍＬを加え、析出した白色固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、クロロホルム：ヘキサン混合溶媒）に付し、トランス−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボアミドシクロヘキシルアセテート１６．６ｇ（９６．０％）を得た。
得られた化合物のＮＭＲスペクトルは、特許第２８４６７７０号の実施例２のデータと一致した。