(57)【要約】      （修正有）【課題】ユーゲニア・ジャンボラナ・ラマルク（Ｅｕｇｅｎｉａ  Ｊａｍｂｏｌａｎａ  Ｌａｍａｒｃｋ）の種子から単離され得る混合物からのオキサミン酸ナトリウムの製造方法、医薬への使用を提供する。【解決手段】該種子から単離され得、かつ、ポリフェノールおよびステロールの複合体を含まない新規混合物、ならびに血糖降下特性を賦与されたこれらの混合物を得る。更に該混合物よりオキサミン酸ナトリウムを得ることが可能である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
オキサミン酸ナトリウムおよび式
【化１】
2010053133.tif 000005
式中、Ｒ１が水素原子を表しかつＲ２が式
−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＯＨ            （Ａ）
−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＯＨ          （Ｂ）
の鎖を表すか、もしくはＲ１が式（Ａ）の鎖を表しかつＲ２が水素原子を表すかのいずれかである、
の化合物の製造方法であって、
ユーゲニア  ジャンボラナ  ラマルク（Ｅｕｇｅｎｉａ  Ｊａｍｂｏｌａｎａ  Ｌａｍａｒｃｋ）種子を粉砕すること、熱の使用を伴う低級脂肪アルコールでの当該粉末の解離、濾過、もはやポリフェノールおよびステロール化合物を含有しない不溶部分の回収、不溶部分のアンモニア溶液での処理、熱の使用を伴う低級脂肪アルコールでのアンモニア性混合物の処理、濾過、不溶物質の回収および混合物Ｉを構成するこの不溶物質を乾燥すること、次いで、この混合物Ｉの水−低級脂肪アルコール溶液での処理、濾過、濾液の部分的濃縮、非極性吸着樹脂での精製、部分的濃縮、遠心分離、限外濾過および混合物ＩＩの単離により単離され得る混合物ＩＩが、以下の操作、
（ｏ）ケイソウ土カラムでの前記混合物ＩＩのクロマトグラフィー、４種の生成物を含有するフラクションの回収、およびこれらのフラクションを単一のフラクションに合わせる工程、
（ｐ）オキサミン酸ナトリウム、Ｒ１が水素原子を表しかつＲ２が残基（Ｂ）を表す式（Ｉ）の化合物、ならびにＲ１が水素原子を表しかつＲ２が残基（Ａ）を表す式（Ｉ）の化合物およびＲ１が残基（Ａ）を表しかつＲ２が水素原子を表す式（Ｉ）の化合物の混合物を得るための、以前に得られたフラクションのセファデックス［Ｓｅｐｈａｄｅｘ］（商標）カラムでのクロマトグラフィーを実施する工程、
（ｑ）場合によっては、Ｒ１が水素原子を表しかつＲ２が残基（Ａ）を表す式（Ｉ）の化合物およびＲ１が残基（Ａ）を表しかつＲ２が水素原子を表す式（Ｉ）の化合物の混合物のＨＰＬＣによるクロマトグラフィーを実施する工程
を受けることを特徴とする、上記の製造方法。
【請求項２】
工程（ｏ）のクロマトグラフィーが、水で飽和され、そしてその後連続的にヘプタン、ヘプタン−酢酸エチル混合物（体積で５０／５０）、酢酸エチル−ｎ−ブタノール混合物（体積で９５／５；９０／１０；８０／２０；５０／５０；２０／８０そしてその後０／１００）およびｎ−ブタノール−水混合物（体積で９８／２そしてその後９５／５）で溶出される、プロラボ（Ｐｒｏｌａｂｏ）により市販されるケム  エルート［ＣＨＥＭ  ＥＬＵＴ］（商標）カラムで実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
工程（ｐ）のクロマトグラフィーが水−エタノール混合物（体積で５０／５０）によって実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
有効成分として、オキサミン酸ナトリウムまたは式
【化２】
2010053133.tif 000006
式中、Ｒ１は水素原子を表しかつＲ２は式
−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＯＨ            （Ａ）
−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＯＨ          （Ｂ）
の鎖を表すか、もしくはＲ１が式（Ａ）の鎖を表しかつＲ２が水素原子を表すかのいずれかである、
の化合物の１種もしくはそれ以上、および１種もしくはそれ以上の賦形剤を含有することを特徴とする薬物。
【請求項５】
糖尿病および糖尿病合併症の予防および治療のための薬物の製造のための、オキサミン酸ナトリウムまたは式
【化３】
2010053133.tif 000007
式中、Ｒ１は水素原子を表しかつＲ２は式
−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＯＨ              （Ａ）
−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＯＨ            （Ｂ）
の鎖を表すか、もしくはＲ１が式（Ａ）の鎖を表しかつＲ２が水素原子を表すかのいずれかである、
の化合物１種もしくはそれ以上の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
ユーゲニア  ジャンボラナ  ラマルク（Ｅｕｇｅｎｉａ  Ｊａｍｂｏｌａｎａ  Ｌａｍａｒｃｋ）の果粒由来の混合物、製造法ならびに薬物としての前記混合物およびそれらの成分のいくつかの使用
本発明は、ユーゲニア  ジャンボラナ  ラマルク（Ｅｕｇｅｎｉａ  Ｊａｍｂｏｌａｎａ  Ｌａｍａｒｃｋ）種子（フトモモ科（Ｍｙｒｔａｃｅａｅ））から単離され得る混合物、これらの混合物もしくはそれらの成分のいくつかを含有する薬物、抗糖尿病薬およびそれらの製剤の製造のためのこれらの混合物および成分の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ポリフェノールおよびステロールの混合複合体を含有するユーゲニア  ジャンボラナ（Ｅｕｇｅｎｉａ  Ｊａｍｂｏｌａｎａ）の種子もしくは樹皮から製造される植物抽出物は、特許文献１に記述されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特許ＦＲ  ２，４６５，４８４
【発明の概要】
【０００４】
ユーゲニア  ジャンボラナ  ラマルク（Ｅｕｇｅｎｉａ  Ｊａｍｂｏｌａｎａ  Ｌａｍａｒｃｋ）種子から単離され得、かつ、ポリフェノールおよびステロールの複合体を含まない新規混合物、ならびに血糖降下特性を賦与されたこれらの混合物のある成分が今や見出された。
【０００５】
これらの混合物は、それらが、ポリフェノールおよびステロール誘導体を含まず、かつ、ユーゲニア  ジャンボラナ  ラマルク（Ｅｕｇｅｎｉａ  Ｊａｍｂｏｌａｎａ  Ｌａｍａｒｃｋ）種子を粉砕すること、熱の使用を伴う低級脂肪アルコールでの当該粉末の解離、濾過、もはやポリフェノールおよびステロール化合物を含有しない不溶部分の回収、アンモニア溶液での不溶部分の処理、熱の使用を伴う低級脂肪アルコールでのアンモニア性混合物の処理、濾過、不溶物質の回収および混合物Ｉを構成するこの不溶物質を乾燥すること、その後、場合によっては水−低級脂肪アルコール溶液でのこの混合物Ｉの処理、濾過、濾液の部分的濃縮、非極性吸着樹脂での精製、部分的濃縮、遠心分離、限外濾過および混合物ＩＩの単離、により単離され得ることを特徴とする。
【０００６】
混合物ＩＩから、オキサミン酸ナトリウムおよび式
【０００７】
【化１】
2010053133.tif 000002
【０００８】
式中、Ｒ１は水素原子を表しかつＲ２は式
−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＯＨ            （Ａ）
−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＯＨ          （Ｂ）
の鎖を表すか、もしくはＲ１が式（Ａ）の鎖を表しかつＲ２が水素原子を表すかのいずれかである、
の化合物もまた分離されることがある。
【０００９】
オキサミン酸ナトリウムは、既に、トゥーサン（ＴＯＵＳＳＡＩＮＴ）、Ａｎｎ．、１２０、２３７（１８６１）により記述されている。
【００１０】
式（Ｉ）の化合物は、既に、クーン（ＫＵＨＮ）ら、Ａｎｎ．、６４４、１２２−１２７（１９６１）；ツチダ（ＴＳＵＣＨＩＤＡ）ら、Ａｇｒ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、３９（５）、１１４３−１１４８（１９７５）；ツチダ（ＴＳＵＣＨＩＤＡ）ら、Ａｇｒ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、４０（５）、９２１−９２５（１９７６）；ツチダ（ＴＳＵＣＨＩＤＡ）ら、日本食品工業学会誌、３７、１５４−１６１（１９９０）およびアヴァロス（ＡＶＡＬＯＳ）ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、４９、２６５５−２６７５（１９９３）により記述されている。
【００１１】
本発明はまた、乾燥されかつ微細に粉砕されたユーゲニア  ジャンボラナ  ラマルク（Ｅｕｇｅｎｉａ  Ｊａｍｂｏｌａｎａ  Ｌａｍａｒｃｋ）種子からの混合物Ｉの製造方法にも関する。
【００１２】
当該粉末は、好ましくは直径０．５μｍの穴の正規化（ｎｏｒｍａｌｉｚｅｄ）篩の助けによって篩過され、そしてその後、以下の処理を受ける。すなわち、
ａ−４０と７０℃との間の温度での低級脂肪アルコール中での攪拌しながらの解離、
ｂ−真空下の濾過および不溶物質の回収、
ｃ−４０と７０℃との間の温度で攪拌しながらの低級脂肪アルコールでの不溶物質の解離、
ｄ−真空下の濾過、そして所望されないポリフェノールおよびステロールを主に含有するアルコール相の除去、
ｅ−１０と３０℃との間の温度で不溶物質をアンモニア溶液中に溶解すること、
ｆ−水分を含んだアンモニア性の塊（ｍａｓｓ）全体を、４０と７０℃との間の温度で水−低級脂肪アルコール溶液中に溶解すること、
ｇ−濾過およびアルコール溶液の除去、
ｈ−低級脂肪アルコールでの不溶物質の洗浄、濾過およびアルコール溶液の除去、
ｉ−不溶物質の回収および乾燥。
【００１３】
段階ａにおいて、当該処置は、一般に、篩過粉末１ｋｇあたり２ないし１０リットルのメタノールもしくはエタノールのような低級脂肪アルコールによって実施する。好ましくは、９３〜９５°ゲイ  リュサック（Ｇａｙ  Ｌｕｓｓａｃ）の力価のエタノール５リットルを６０℃で１時間使用する。
【００１４】
段階ｂの濾過は、好ましくは４０ｋＰａの真空下で実施する。
【００１５】
段階ｃにおいて、当該処置は、一般に、出発篩過粉末１ｋｇあたり２ないし１０リットルのメタノールもしくはエタノールのような低級脂肪アルコールによって実施する。好ましくは、９３〜９５°ゲイ  リュサックの力価のエタノール４リットルを６０℃の温度で１時間使用する。
【００１６】
段階ｄの濾過は、好ましくは４０ｋＰａの真空下で実施する。
【００１７】
段階ｅにおいて、出発篩過粉末１ｋｇあたり、好ましくは１０００ｍｌあたり３５０ｍｌの２８％水酸化アンモニウムを含有する７５０ないし１２５０ｍｌのアンモニア水溶液を一般に使用する。１リットルのアンモニア水溶液を使用すること、および、当該処置を２０℃に近い温度で１０ないし３０時間、そして好ましくは２０時間実施することがとりわけ有利である。
【００１８】
段階ｆにおいて、１ｋｇの出発篩過粉末から得られる水分を含んだアンモニア性の塊を、一般に、攪拌しながら、６０℃で１時間、２ないし１０リットルの低級脂肪アルコール−水混合物（例えばメタノールもしくはエタノール）（体積で７０／３０ないし８０／２０）および好ましくは５リットルのエタノール−水混合物（体積で７５／２５）中に溶解する。
【００１９】
段階ｇにおいて、濾過は、好ましくは綿布でかつ約８０ｋＰａの真空下で実施する。
【００２０】
段階ｈにおいて、洗浄は、一般に、１ｋｇの出発篩過粉末あたり５００ないし１５００ｍｌの低級脂肪アルコール（例えばメタノールもしくはエタノール）および好ましくは１リットルのエタノールで実施し、また、濾過は、綿布でかつ約８０ｋＰａの真空下で実施する。
【００２１】
段階ｉにおいて、乾燥は、好ましくは、開放空気中でかつ光から保護されて実施する。
【００２２】
本発明はまた、混合物ＩＩの製造方法にも関する。
【００２３】
上で得られる混合物Ｉは以下の操作を受ける。すなわち、
ｊ−水−低級脂肪アルコール溶液によっての混合物Ｉの処理、
ｋ−デカンテーション、そしてその後、一方で、濾過されて濾液１を与える上相を引くこと、かつ、他方で、下相を水で処理することおよび濾液２を与える濾過、濾液１および２を合わせること、そして、水相への濃縮、
ｌ−非極性吸着樹脂での処理およびその後の濾過、
ｍ−濾液の濃縮、濾過およびその後の限外濾過、
ｎ−凍結乾燥および抽出物ＩＩの単離。
【００２４】
段階ｊにおいて、１０ないし２５リットルの水−低級脂肪アルコール溶液（例えばメタノールもしくはエタノール）（体積で９５／５ないし９０／１０）を、一般に、１ｋｇの混合物Ｉあたり使用する。当該処置を１８リットルの水−エタノール溶液（体積で１７．７−０．９３）で実施することが好ましい。  段階ｋにおいて、上相を綿布で濾過することが好ましい。１ｋｇの混合物Ｉあたり、１０ないし２５リットル、およびとりわけ１０リットルの水を下相に加えること、そして焼結ガラスで濾過することが有利である。
【００２５】
段階ｋにおいて、濃縮は、一般に、３５℃の温度で０．４ｋＰａの真空下、熱サイホン濃縮器（ｔｈｅｒｍｏｓｉｐｈｏｎ  ｃｎｃｅｎｔｒａｔｏｒ）で実施する。
【００２６】
段階ｌにおいて、ローム  アンド  ハース（Ｒｈｏｍ  ａｎｄ  Ｈａｓｓ）により市販されるＳ８６１樹脂もしくはＸＡＤ型の樹脂が好ましく使用され、そして、当該混合物は焼結ガラスで濾過される。
【００２７】
段階ｍにおいて、濃縮は、一般に、３５℃の温度で０．４ｋＰａの真空下、熱サイホン濃縮器で実施する。１０ｋｄ、３ｋｄおよび１ｋｄのカートリッジで３回の連続する限外濾過を実施することもまた有利である。
【００２８】
本発明はまた、オキサミン酸ナトリウムおよび式（Ｉ）の化合物の製造方法にも関する。
【００２９】
前記方法は、混合物ＩＩが以下の操作を受けることに存する。すなわち、
ｏ−ケイソウ土カラムでの混合物ＩＩのクロマトグラフィー、４種の生成物を含有するフラクションの回収、およびこれらのフラクションを単一のフラクションに合わせること、ｐ−オキサミン酸ナトリウム、Ｒ１が水素原子を表しかつＲ２が残基（Ｂ）を表す式（Ｉ）の化合物、ならびにＲ１が水素原子を表しかつＲ２が残基（Ａ）を表す式（Ｉ）の化合物およびＲ１が残基（Ａ）を表しかつＲ２が水素原子を表す式（Ｉ）の化合物の混合物を得るための、以前に得られたフラクションのセファデックス［Ｓｅｐｈａｄｅｘ］（商標）カラムでのクロマトグラフィー、
ｑ−場合によっては、Ｒ１が水素原子を表しかつＲ２が残基（Ａ）を表す式（Ｉ）の化合物およびＲ１が残基（Ｂ）を表しかつＲ２が水素原子を表す式（Ｉ）の化合物の混合物のＨＰＬＣによるクロマトグラフィー。
【００３０】
段階ｏのクロマトグラフィーは、ヘプタン、酢酸エチルもしくは低級脂肪アルコールのような有機溶媒によって実施する。好ましくは、水で飽和され、そしてその後連続的にヘプタン、ヘプタン−酢酸エチル混合物（体積で５０／５０）、酢酸エチル、酢酸エチル−ｎ−ブタノール混合物（９５／５；９０／１０；８０／２０；５０／５０；２０／８０）、ｎ−ブタノールおよびｎ−ブタノール−水混合物（体積で９８／２そしてその後９５／５）で溶出される、プロラボ（Ｐｒｏｌａｂｏ）により市販されるケム  エルート［ＣＨＥＭ  ＥＬＵＴ］（商標）カラムを使用する。
【００３１】
段階ｐのクロマトグラフィーは、好ましくは、水−エタノール混合物（体積で５０／５０）によって実施する。
【００３２】
段階ｑのクロマトグラフィーは、一般に、溶離液として０．１％のギ酸混合物を含有する水で、ＡＩＴにより市販されるＹＭＣ  １８０ＤＳ−ＡＱカラムで実施する。
【００３３】
先行する定義および後に続くものにおいて、低級脂肪アルコールは、好ましくは、１ないし４個の炭素原子を含有する。
【００３４】
混合物ＩもしくはＩＩまたはオキサミン酸ナトリウムまたは１種もしくはそれ以上の式（Ｉ）の化合物を含有する薬物は、一般に、本発明の一部となる。
【００３５】
本発明はまた、糖尿病および糖尿病合併症の治療もしくは予防のための薬物の製剤を含む、混合物ＩおよびＩＩ、オキサミン酸ナトリウムならびに式（Ｉ）の化合物もしくはこれらの混合物の使用にも関する。
【００３６】
以下の実施例は本発明を具体的に説明する。
【実施例１】
【００３７】
混合物Ｉの製造
ユーゲニア  ジャンボラナ  ラマルク（Ｅｕｇｅｎｉａ  Ｊａｍｂｏｌａｎａ  Ｌａｍａｒｃｋ）種子を、光から保護されて開放空気中で乾燥し、そしてその後微細に粉砕する。かように得られる粉末を、０．５μｍメッシュの篩の助けによって篩過する。１ｋｇの篩過粉末を、９３〜９５°ゲイ  リュサックの力価の５リットルのエタノール中で、６０℃で１時間、機械的に攪拌しながら解離する。真空下の濾過の後、不溶物質を、さらに１時間、６０℃で、４リットルの同じ力価のエタノールで同じ条件下でさらに処理する。所
望されないポリフェノールおよびステロールの複合体を主に含有する２個のエタノール抽出物を除去する。完全な濾過の後、不溶物質を、１リットルのアンモニア溶液（２８％水酸化アンモニウム３５０ｍｌおよび１リットルの溶液を得るのに十分な量の蒸留水）中に溶解し、そして、この混合物を約２０時間、２０℃に近い温度で接触させたままにする。水分を含んだアンモニア性の塊を、力価９３ないし９５°ゲイ  リュサックのエタノール−水混合物（体積で７５／２５）５リットル中で、機械的に攪拌しながら、６０℃で１時間、再度解離させる。不溶物質を濾過し、そしてそれを同じ力価のエタノール１リットルで洗浄し、濾液および洗液を除去する。最終的な不溶物質を開放空気中でかつ光から保護されて乾燥する。混合物Ｉをかように粉末の形態で得、これはポリフェノールおよびステロール誘導体を含まない。微粉状にされかつ篩過された種子からの収率は８０％である。
【実施例２】
【００３８】
混合物ＩＩの製造
１７．７リットルの水および０．９３リットルのエタノールを含有する溶液中の実施例１で得られた混合物１ｋｇを３時間攪拌する。一夜デカンテーションの後、一方で、上相（１３．５リットル）を引き、そしてその後、７リットルフィルター（ショット（Ｓｃｈｏｔｔ））中で綿布で濾過して濾液１（１３．５リットル）を与え、かつ、他方で、下相を２０リットルの水とともに１時間攪拌し、Ｎｏ．３焼結ガラスで濾過して濾液２（２４リットル）を与える。濾液１および２を合わせ、そしてその後、３５℃、０．４ｋＰａの真空下に熱サイホン濃縮器（ショット（Ｓｃｈｏｔｔ））で水相（３３．５リットル）に濃縮する。濃縮物を２．５リットルのＳ８６１樹脂（ローム  アンド  ハース（Ｒｈｏｍ
ａｎｄ  Ｈａｓｓ））とともに１時間攪拌し、そしてその後Ｎｏ．３焼結ガラスで濾過する。この濾液を３５℃でそしてその後０．４ｋＰａの真空下、熱サイホン濃縮器（ショット（Ｓｃｈｏｔｔ））で５．５リットルに濃縮する。濃縮物をチューブ（ｔｕｂｕｌａｒ）遠心分離器（遠心力６２０００ｇ）で遠心分離し、そして０．２２μｍフィルター（ゲルマン（Ｇｅｌｍａｎ）  スポールキャップ（ｓｕｐｏｒｃａｐ）１００型）ポンプで濾過する。１０Ｋｄ、３Ｋｄおよび１Ｋｄのカートリッジでの３回の連続する限外濾過および凍結乾燥の後、２５ｇの混合物ＩＩを暗褐色の吸湿性粉末の形態で得る。
【実施例３】
【００３９】
混合物ＩＩから得られる成分
１．１ｍｌのミリＱ濾過水の溶液中の実施例２で得られた５２５ｍｇの混合物ＩＩを、高さ５０ｃｍかつ直径１ｃｍの、ミリＱ濾過水で飽和されたプロラボ（ＰＲＯＬＡＢＯ）により市販されるケム  エルート［ＣＨＥＭ  ＥＬＵＴ］（商標）カラムでクロマトグラフィーする。溶出をヘプタンで実施し、酢酸エチルおよびその後ｎ−ブタノール、ｎ−ブタノール／塩酸および水の増大する濃度勾配を使用する（フラクション１：ヘプタン；フラクション２：ヘプタン／酢酸エチル（体積で５０／５０）；フラクション３〜４：酢酸エチル；フラクション５〜６：酢酸エチル／ｎ−ブタノール（体積で９５／５）、フラクション７〜８：酢酸エチル／ｎ−ブタノール（体積で９０／１０）、フラクション９〜１０：酢酸エチル／ｎ−ブタノール（体積で８０／２０）；フラクション１１〜１２：酢酸エチル／ｎ−ブタノール（体積で５０／５０）、フラクション１３〜１４：酢酸エチル／ｎ−ブタノール（体積で２０／８０）、フラクション１５〜１６：ｎ−ブタノール、フラクション１７〜１８：ｎ−ブタノール／水（体積で９８／２）、フラクション１９〜２１：ｎ−ブタノール／水（体積で９５／５））。５０ｍｌのフラクションを収集する。フラクション１９ないし２１を合わせそして減圧下に乾固まで濃縮する。１０８ｍｇのフラクションをかように得、これを、メタノール−水混合物（体積で５０−５０）で製造された（ｐｒｏｄｕｃｅｄ）、ファルマシア（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）により市販されるセファデックス［Ｓｅｐｈａｄｅｘ］（商標）ＬＨ２０カラム（高さ１００ｃｍ、直径１ｃｍ）でクロマトグラフィーする。溶出を同じ溶離液混合物で実施し、１ｍｌのフラクションを収集する。
【００４０】
１−フラクション８８ないし９１を合わせそして乾固まで濃縮する。１４．４ｍｇの生成物を得、この生成物は０．５ｍｌのエタノールからの結晶化に際して白色結晶の形態の２，５−ジ（テトラヒドロキシブチル）ピラジン２ｍｇを与え、その特徴は以下である。すなわち、
−旋光度［α］２０（Ｎａ５８９）＝−１３７°±２．０（ジメチルスルホキシド；ｃ＝０．５）、
−臭化カリウム中の溶液でニコレット（Ｎｉｃｏｌｅｔ）６０ＳＸ−Ｒ装置で生じられた赤外線スペクトル、主な特徴的吸収帯：３２８１ｃｍ−１（水を包含する結合ＯＨ基のν）、２９７２＋２９４０＋２９０１＋２８８０ｃｍ−１（ＣＨ２およびＣＨＯＨ基のＣＨのν）、２７３３ｃｍ−１（結合ＯＨ基のν）、１６３５ｃｍ−１（水を包含するＯＨ基の変形（ｄｅｆｏｒｍａｔｉｏｎ））、１４９１ｃｍ−１（ピラジン核のＣ＝ＣおよびＣ＝Ｎのν）、１４４９ｃｍ−１（ピラジン核のＣ＝ＣおよびＣ＝ＮのνならびにＯＨ基の変形）、１４１３ｃｍ−１（ＯＨ基の変形）、１３４３ｃｍ−１（ピラジン核のＣ＝ＣおよびＣ＝Ｎのν）、１３０９＋１２９０＋１２５１＋１２１５＋１１８１＋１１６１＋１１２３ｃｍ−１（ＣＨ基の変形）、１０９２ｃｍ−１（二級アルコールのＣＯのν）、１０４８＋１０３５ｃｍ−１（一級アルコールのＣＯのνおよびピラジン核）、９４７＋８９９＋８５４ｃｍ−１（二級アルコール）、８７７ｃｍ−１（ピラジン核のＣＨのν）、７２７ｃｍ−１（ピラジン核およびＯＨ基の変形）、６３９ｃｍ−１（ピラジン核）、６０７＋５３１ｃｍ−１、ｂｒｏａｄ（ＯＨ基の変形）、４５１＋４１１ｃｍ−１（ピラジン核）、
−フィニガン（ＦＩＮＮＩＧＡＮ）ＴＳＱ４６装置で実施された質量分析スペクトル、質量イオン化モード、Ｍ／ｚ＝３２１（ＭＨ）＋、
−１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ、ｐｐｍでの化学シフト）：３．４０および３．６１（２ｍｔ、それぞれ２Ｈ：位置４’、４”のＣＨ２）；３．５８（２ｍｔ、それぞれ２Ｈ：位置２’、２”、３’、３”のＣＨ）；４．３６（ｂｒｏａｄ  ｔ、２Ｈ：位置４’、４”のＯＨ）；４．４０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ：位置２’、２”のＯＨ）；４．６３（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ：位置３’、３”のＯＨ）；４．９５（ｄｄ、Ｊ＝６．０および０．６Ｈｚ、２Ｈ：位置１’、１”のＣＨ）；５．３０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ：位置１’、１”のＯＨ）；８．６１（ｓ、２Ｈ、位置３および６のＣＨ）、
−紫外スペクトル：λｍａｘ＝２７５ｎｍ（ε＝８２６０）；２０６ｎｍ（ε＝１０２２０）（ｃ＝１９ｍｇ／ｍｌ；水）、λｍａｘ＝２７６ｎｍ（ε＝７９６０）；２０６ｎｍ（ε＝９９２０）（ｃ＝１９ｍｇ／ｍｌ；０．１Ｎ塩酸）、λｍａｘ＝２７５ｎｍ（ε＝７６９０）；（ｃ＝１９ｍｇ／ｍｌ；０．１Ｎ水酸化カリウム）、
−ＡＩＴにより市販される１５０×４．６ｍｍのＹ．Ｍ．Ｃ．  １８０ＤＳ−ＡＱカラム（バッチ  ＡＩＴ／ＤＥ９４０３７７）でのＨＰＬＣ、１ｍｌ／分の流速で０．１％ギ酸を加えた水の定組成溶離、２７０ｎｍでのＵＶ検出、保持時間：２．３２分。
【００４１】
２−フラクション９２および９３を合わせそして乾固まで濃縮する。９ｍｇのフラクションを得、このフラクションは、０．５ｍｌのエタノールからの結晶化に際して、トゥーサン（ＴＯＵＳＳＡＩＮＴ）、Ａｎｎ．、１２０、２３７（１８６１）により記述されたものと同じ特徴を有するオキサミン酸ナトリウム１．２ｍｇを与える。
【００４２】
３−フラクション９４ないし９７を合わせそして乾固まで濃縮する。２５．９ｍｇのフラクションを得、このフラクションは、０．５ｍｌのエタノールからの結晶化に際して、２−（テトラヒドロキシブチル）−５−（２’，３’，４’−トリヒドロキシブチル）ピラジンおよび２−（テトラヒドロキシブチル）−６−（２’，３’，４’−トリヒドロキシブチル）ピラジンの混合物６．２ｍｇを与え、これは、１５０×４．６ｍｍのＹ．Ｍ．Ｃ．  １８０ＤＳ−ＡＱカラム（バッチ  ＡＩＴ／ＤＥ９４０３７７）でのＨＰＬＣ；１
ｍｌ／分の流速で０．１％ギ酸を加えた水の定組成溶離、２７０ｎｍでのＵＶ検出によりさらに分離される。
【００４３】
以下の特徴、すなわち
−旋光度［α］２０（Ｎａ５８９）＝−１１６．３°±１．７（ジメチルスルホキシド；ｃ＝０．５）、
−臭化カリウム中の溶液でニコレット（Ｎｉｃｏｌｅｔ）６０ＳＸ−Ｒ装置で実施された赤外線スペクトル、３３９８ｃｍ−１（水を包含する結合ＯＨ基のν）、２９５１＋２９２２＋２８９１ｃｍ−１（ＣＨＯＨ基のＣＨのν）、２７６１ｃｍ−１（結合ＯＨ基のν）、１６３６ｃｍ−１（水を包含するＯＨ基の変形）、１４８３＋１４６３ｃｍ−１（ピラジン核のＣ＝ＣおよびＣ＝Ｎのν）、１４１１ｃｍ−１（ＯＨ基の変形）、１３６７＋１３２８＋１２７０＋１２２７＋１１９１ｃｍ−１（ＣＨ基の変形）、１０７１ｃｍ−１（二級アルコールのＣＯのν）、１０４１ｃｍ−１（一級アルコールのＣＯのνおよびピラジン核）、９４３＋８９７ｃｍ−１（二級アルコール）、８６９ｃｍ−１（ピラジン核のＣＨのν）、６４５ｃｍ−１（ピラジン核のＣＨ）、６０７ｃｍ−１、ｂｒｏａｄ（ＯＨ基の変形）、４４６＋４０９ｃｍ−１（ピラジン核）に主な特徴的吸収帯、−フィニガン（ＦＩＮＮＩＧＡＮ）ＴＳＱ４６装置で実施された質量分析スペクトル、質量イオン化モード、Ｍ／ｚ＝３０５（ＭＨ）＋、
−１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ、ｐｐｍでの化学シフト）：２．７０および３．０４（２ｄｄ、Ｊ＝９．０および１５．０ＨｚならびにＪ＝３．０および１５．０Ｈｚ、それぞれ１Ｈ：位置１”のＣＨ２）；３．３０と３．４５との間（ｍｔ、位置３”、４’、４”のＣＨ）；３．５３と３．６５との間（ｍｔ、４Ｈ：位置２’、３’、４’、４”のＣＨ）；３．７３（ｍｔ、１Ｈ：位置２”のＣＨ）；４．３７（ｂｒｏａｄ  ｔ、１Ｈ：位置４’のＯＨ）；４．４２（ｍｔ、２Ｈ：位置２’および４”のＯＨ）；４．６０（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ：位置２”のＯＨ）；４．６３（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ：３’のＯＨ）；４．６７（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ：位置３”のＯＨ）；４．９２（ｄｄ、Ｊ＝６．０および０．６Ｈｚ、１Ｈ：位置１’のＣＨ）；５．３０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ：位置１’のＯＨ）；８．３９（ｓ、１Ｈ：位置６のＣＨ）；８．６１（ｓ、１Ｈ、位置３のＣＨ）、−紫外スペクトル：λｍａｘ＝２７６ｎｍ（ε＝７７５６）；２０６ｎｍ（ε＝８７３８）（ｃ＝１９ｍｇ／ｍｌ；水）、λｍａｘ＝２７７ｎｍ（ε＝７２１８）；２０８ｎｍ（ε＝７１７１）（ｃ＝１９ｍｇ／ｍｌ；０．１Ｎ塩酸）、λｍａｘ＝２７６ｎｍ（ε＝７４６７）；（ｃ＝１９ｍｇ／ｍｌ；０．１Ｎ水酸化カリウム）、−ＡＩＴにより市販される１５０×４．６ｍｍのＹ．Ｍ．Ｃ．  １８０ＤＳ−ＡＱカラム（バッチ  ＡＩＴ／ＤＥ９４０３７７）でのＨＰＬＣ、１ｍｌ／分の流速で０．１％ギ酸を加えた水の定組成溶離、２７０ｎｍでのＵＶ検出、保持時間：３．７５分、
を有する５．２ｍｇの２−（テトラヒドロキシブチル）−５−（２’，３’，４’−トリヒドロキシブチル）ピラジン、
ならびに、以下の特徴、すなわち
−１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ、ｐｐｍでの化学シフト）：２．７０および３．０４（２ｄｄ、Ｊ＝９．０および１５．０ＨｚならびにＪ＝３．０および１５．０Ｈｚ、それぞれ１Ｈ：位置１”のＣＨ２）；３．３０と３．４５との間（ｍｔ、位置３”、４’、４”のＣＨ）；３．５３と３．６５との間（ｍｔ、４Ｈ：位置２’、３’、４’、４”のＣＨ）；３．７３（ｍｔ、１Ｈ：位置２”のＣＨ）；４．３７（ｂｒｏａｄ  ｔ、１Ｈ：位置４’のＯＨ）；４．４２（ｍｔ、２Ｈ：位置２’および４”のＯＨ）；４．６０（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ：位置２”のＯＨ）；４．６３（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ：３’のＯＨ）；４．６７（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ：位置３”のＯＨ）；４．９２（ｄｄ、Ｊ＝６．０および０．６Ｈｚ、１Ｈ：位置１’のＣＨ）；５．３０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ：位置１’のＯＨ）；８．３１（ｓ、１Ｈ：位置５のＣＨ）；８．５３（ｓ、１Ｈ、位置３のＣＨ）、
−ＡＩＴにより市販される１５０×４．６ｍｍのＹ．Ｍ．Ｃ．  １８０ＤＳ−ＡＱカラム
（バッチ  ＡＩＴ／ＤＥ９４０３７７）でのＨＰＬＣ、１ｍｌ／分の流速で０．１％ギ酸を加えた水の定組成溶離、２７０ｎｍでのＵＶ検出、保持時間：３．６１分、
を有する１ｍｇの２−（テトラヒドロキシブチル）−６−（２’，３’，４’−トリヒドロキシブチル）ピラジンがかように得られる。
【００４４】
混合物ＩおよびＩＩ、オキサミン酸ナトリウムならびに式（Ｉ）の化合物の血糖降下活性が、以下の手順に従い、ストレプトゾトシンで糖尿病にされたマウスおよび食後高血糖を伴う正常マウスで測定されている。すなわち、
【００４５】
Ｉ−ストレプトゾトシンで糖尿病にされたマウス
体重２２と２５ｇとの間のスイスアルビノ（Ｓｗｉｓｓ  ａｌｂｉｎｏ）マウスを、第１日（Ｄ１）に、各マウスが０．２ｍｌの溶液を受けるような濃度にクエン酸緩衝液で希釈された、マウス１ｋｇあたり２１０もしくは２６５ｍｇの用量で腹腔内注入により投与されるストレプトゾトシンで糖尿病にする。３ないし４日後、２ないし３匹のマウスでチェックを行って、糖尿病が確立されているかどうか（７．２ｍｍｏｌ／リットル（１００ｍｌあたり１３０ｍｇ）より大きな血糖値）をみる。血糖値をその後４時間絶食後に測定する。マウスが糖尿病になっている場合、それらを５ないし７匹のマウスの群に分割する。群のそれぞれが、Ｄ１からそして毎日、選択された用量の生成物を受ける。投与は、１日１回かつ固定された時間に、胃挿管によりかつベヒクルとしての０．４ｍｌの蒸留水の量で行う。二群の対照が構成される。すなわち
−未治療の糖尿病マウスの一群
−正常マウスの一群。
これら二群の対照は、胃挿管によりかつ治療されるマウスと同時に０．４ｍｌのベヒクルを受ける。
治療は４日間持続する。第５日（Ｄ５）には生成物の投与は存在しない。４時間絶食の後、最終血糖値を測定する。
【００４６】
ＩＩ−食後高血糖を伴う正常マウス
体重２２と２５ｇとの間のスイスアルビノ（Ｓｗｉｓｓ  ａｌｂｉｎｏ）マウスを、以下の処置、すなわち
−２時間絶食
−１時間の過剰の食餌
−２時間絶食
により、食後高血糖を有するようにする。
【００４７】
血糖値を、最後の２時間の絶食終了時に測定する。これは時間Ｔ０の血糖値を構成する。マウスをその後、測定された血糖値に従って均質の群に分割する。評価されるべき生成物を、遅延なしに０．４ｍｌの蒸留水中で胃挿管により投与する。対照群は賦形剤（０．４ｍｌの蒸留水）を受ける。１時間後、最終血糖値を測定する。これは時間Ｔ６０の血糖値を構成する。
【００４８】
【表１】
2010053133.tif 000003
【００４９】
【表２】
2010053133.tif 000004
【００５０】
本発明に記載の混合物、オキサミン酸ナトリウムおよび式（Ｉ）の化合物は低毒性を有する。それらのＬＤ５０はマウスで経口で２０００ｍｇ／ｋｇより大きい。
【００５１】
本発明に記載の混合物、オキサミン酸ナトリウムおよび式（Ｉ）の化合物は、糖尿病患
者の血糖値を低下させ、そして従って糖尿病および糖尿病合併症の治療において有用である。
【００５２】
これらの生成物を糖尿病の治療における単独療法で使用する場合、低血糖症の危険は存在しない。それらは真の抗糖尿病薬である。この効果はグルコースの末梢での増加から生じるようである。当該生成物は、インスリン分泌を有意に刺激しないが、しかし、少量のインスリンの存在がそれらの作用に必要である。
【００５３】
拘束により自然に糖尿病となったスナネズミ（デブスナネズミ（Ｐｓａｍｍｏｍｙｓ  ｏｂｅｓｕｓ））において、当該生成物は、高血糖を低下させ、白内障を予防もしくは低下させ、そして繁殖可能性の程度を復帰させる。
【００５４】
ヒトの治療において、これらの生成物は、従って、糖尿病、および、とりわけアセトン尿を示さないタイプＩＩ糖尿病（ＮＩＤ糖尿病）、肥満糖尿病、約５０歳での糖尿病、体液過剰後（ｍｅｔａｐｌｅｔｈｏｒｉｃ）糖尿病、高齢者を冒す糖尿病および軽症糖尿病の予防および治療において有用である。それらは、それらがインスリンの用量、不安定糖尿病、インスリン抵抗性糖尿病を徐々に減少させることを可能にするインスリン依存性糖尿病において（それらのインスリン増強活性により）インスリン療法の補充として、また、これらが血糖値の十分な低下を提供しない場合は血糖降下性スルファミドの補充として使用され得る。これらの生成物はまた、高脂血症、脂質代謝障害、異脂肪血症（ｄｙｓｌｉｐａｅｍｉａ）および肥満のような糖尿病合併症においても使用され得る。それらはまた、粥状硬化およびそれらの合併症（冠疾患（ｃｏｒｏｎｏｐａｔｈｉｅｓ）、心筋梗塞、心筋症、これら３種の合併症の左室不全への進展、多様な動脈疾患跛行ならびに潰瘍および壊疽への進展を伴う下肢動脈炎、脳血管不全およびその合併症、ならびに血管起源の性的不能）の損傷、糖尿病性網膜症および全てのその症状発現（毛細血管透過性の増大、拡張および毛細血管血栓症、微細動脈瘤、動静脈シャント、静脈拡張、点状および斑状出血、滲出物、斑状浮腫、増殖性網膜症の症状発現すなわち新生血管（ｎｅｏｖｅｓｓｅｌｓ）、増殖性網膜炎瘢痕、硝子体出血、網膜剥離）、糖尿病性白内障、その多様な形態の糖尿病性ニューロパシー（末梢性多発性神経障害ならびに感覚異常、知覚過敏および痛みのようなその症状発現、モノニューロパシー、神経根障害、自律性ニューロパシー、糖尿病性筋委縮症）、糖尿病足（ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｆｏｏｔ）の症状発現（下肢および足の潰瘍）、その２種のびまん性および結節性の形態の糖尿病性ニューロパシー、粥腫症（粥腫斑からのコレステロールの排除を促進するＨＤＬリポタンパク質の上昇、ＬＤＬリポタンパク質の減少、ＬＤＬ／ＨＤＬ比の低下、ＬＤＬの酸化の阻害、血小板粘着性の低下）、高脂血症および異脂肪血症（高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂肪酸レベルの正常化、尿酸血症の正常化、ＡおよびＢアポタンパクの正常化）、白内障、高血圧およびその結果、の予防および治療においても有用である。
【００５５】
本発明に記載の薬物は、純粋な状態、またはそれが不活性もしくは生理学的に活性でありうるいずれかの他の製薬学的に適合性の生成物と組み合わせられる組成物の形態の、本発明に記載の混合物、オキサミン酸ナトリウム、式（Ｉ）の化合物もしくはこれらの生成物の組み合わせ剤から成る。本発明に記載の薬物は、経口で、非経口で、直腸でもしくは局所で使用され得る。
【００５６】
経口投与のための固形組成物として、錠剤、丸剤、散剤（ゼラチンカプセル、カシェ剤）もしくは顆粒剤が使用されてよい。これらの組成物においては、本発明に記載の有効成分は、デンプン、セルロース、ショ糖、乳糖もしくはシリカのような１種もしくはそれ以上の不活性希釈剤とアルゴン流下に混合される。これらの組成物はまた、希釈剤以外の物質、例えばステアリン酸マグネシウムもしくはタルクのような１種もしくはそれ以上の滑沢剤、着色剤、コーティング（糖衣錠）もしくはつや出し（ｇｌａｚｅ）も含んでよい。
【００５７】
経口投与のための液体組成物として、水、エタノール、グリセロール、植物油もしくはパラフィン油のような不活性希釈剤を含有する、製薬学的に許容できる液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤が使用されてよい。これらの組成物は、希釈剤以外の物質、例えば湿潤化剤、甘味料、濃厚化剤、矯味矯臭剤もしくは安定化剤を含んでよい。
【００５８】
非経口投与のための滅菌組成物は、好ましくは、水性もしくは非水性の形態の液剤、懸濁剤もしくは乳剤であってよい。溶媒すなわちベヒクルとして、水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、とりわけオリーブ油、注入可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチル、もしくは他の適する有機溶媒が使用されてよい。これらの組成物はまた、補助剤、とりわけ、湿潤化剤、等張化剤、乳化剤、分散剤および安定化剤も含有してよい。滅菌は、いくつかの方法で、例えば滅菌濾過、組成物中に滅菌剤を組み込むこと、放射線処理もしくは加熱により実施され得る。それらはまた、使用時に滅菌水もしくはいずれかの他の注入可能な滅菌媒体に溶解され得る滅菌固形組成物の形態でも製造され得る。
【００５９】
直腸投与のための組成物は、有効成分に加えて、ココア脂、半合成のグリセリドもしくはポリエチレングリコールのような賦形剤を含有する坐剤もしくは直腸カプセル剤である。
【００６０】
局所投与のための組成物は、例えば、クリーム剤、ローション剤、洗眼剤、含嗽剤、点鼻剤もしくはエアゾル剤であってよい。
【００６１】
用量は、所望の効果、治療期間および使用される投与経路に依存し、それらは、一般に、成人について、経口経路を介して１日あたり１５０ｍｇと６００ｍｇとの間であり、単位用量は有効成分５０ｍｇから２００ｍｇまでの範囲に及ぶ。
【００６２】
一般に、医師が、年齢、体重および治療されるべき患者に特異的な全ての他の因子に従って適切な投薬量を決定することができる。
【００６３】
以下の実施例は本発明に記載の組成物を具体的に説明する。
【００６４】
実施例Ａ
以下の組成を有する５０ｍｇの有効成分の用量のゼラチンカプセルが通常の技術に従って製造される。
−有効成分                                                      ５０ｍｇ
−セルロース                                                    １８ｍｇ
−乳糖                                                          ５５ｍｇ
−コロイド状シリカ                                                １ｍｇ
−カルボキシメチルデンプンナトリウム                            １０ｍｇ
−タルク                                                        １０ｍｇ
−ステアリン酸マグネシウム                                        １ｍｇ
【００６５】
実施例Ｂ
以下の組成を有する５０ｍｇの有効成分の用量の錠剤が通常の技術に従って製造される。
−有効成分                                                      ５０ｍｇ
−乳糖                                                        １０４ｍｇ
−セルロース                                                    ４０ｍｇ
−ポリビドン                                                    １０ｍｇ
−カルボキシメチルデンプンナトリウム                            ２２ｍｇ
−タルク                                                        １０ｍｇ
−ステアリン酸マグネシウム                                        ２ｍｇ
−コロイド状シリカ                                                ２ｍｇ
−ヒドロキシメチルセルロース、グリセリン、
酸化チタン（７２−３．５−２４．５）            適量で      ２４５ｍｇ
を含有する１個の完成したフィルムコーティング錠
【００６６】
実施例Ｃ
以下の組成を有する５０ｍｇの有効成分を含有する注入可能な液剤が製造される。
−有効成分                                                      ５０ｍｇ
−安息香酸                                                      ８０ｍｇ
−ベンジルアルコール                                              ０．０６ｍｌ
−安息香酸ナトリウム                                            ８０ｍｇ
−９５％エタノール                                                ０．４ｍｌ
−水酸化ナトリウム                                              ２４ｍｇ
−プロピレングリコール                                            １．６ｍｌ
−水                                              適量で          ４ｍｌ