(57)【要約】【課題】カンナビノイドレセプターリガンドとして有用であり得る化合物を提供すること。【解決手段】式（Ｉ）の化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩が開示され、これは、抗炎症活性および免疫調節活性を示す。また、この化合物を含む薬学的組成物も開示される。この化合物は、種々の以下のような医学的状態の処置に有用であり得る：皮膚Ｔ細胞リンパ腫、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、緑内障、糖尿病、セプシス、ショック、サルコイドーシス、特発性肺線維症、気管支肺形成異常、網膜疾患、強皮症、骨粗しょう症、腎臓虚血、心筋梗塞、脳卒中、脳虚血、腎炎、肝炎、糸球体腎炎、突発性線維化肺胞炎、乾癬、移植片拒絶、アトピー性皮膚炎、脈管炎、アレルギー、季節性アレルギー性鼻炎、クローン病、炎症性腸疾患、可逆性気道閉塞、成人呼吸促進症候群、ぜん息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）または気管支炎。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
本願は、２００１年１１月１４日に出願された米国仮出願番号６０／３３２，９１１から優先権を主張する。
【０００２】
（発明の背景）
本発明は、カンナビノイド（ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ）レセプターリガンドに関し、より詳細には、カンナビノイド（ＣＢ２）レセプターに結合する化合物に関する。本発明の化合物は、一般に、抗炎症活性および免疫調節活性を示し、炎症および免疫調節の不全により特徴付けされる状態を治療するのに有用である。処置され得る状態の例としては、慢性関節リウマチ、喘息、アレルギー、乾癬、クローン病、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、糖尿病、癌、緑内障、骨粗鬆症、腎虚血、脳卒中、脳虚血および腎炎が挙げられるが、これらに限定されない。本発明はまた、上記化合物を含有する薬学的組成物に関する。
カンナビノイドレセプターは、Ｇ−タンパク質共役レセプターのスーパーファミリーに属する。それらは、主に神経細胞のＣＢ１レセプターおよび主に末梢のＣＢ２レセプターに分類される。ＣＢ１レセプターの効果は、主に、中枢神経系に関連しているのに対して、ＣＢ２レセプターは、気道狭窄、免疫調節および炎症に関係した末梢効果を有すると考えられている。このように、選択的ＣＢ２レセプター結合剤は、炎症、免疫調節および気道狭窄に関連した疾患（例えば、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、糖尿病、骨粗鬆症、腎虚血、脳卒中、脳虚血、腎炎、肺および消化管の炎症障害、ならびに気道障害（例えば、可逆性気道閉塞、慢性喘息および気管支炎））を制御する上で、治療有用性を有すると考えられている（例えば、非特許文献１を参照）。
ＣＢ２レセプターと相互作用し、そして／または、とりわけ、カンナビノイドレセプターに関連した抗炎症活性を有する種々の化合物が開発されたことが報告されている。例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、および特許文献８を参照のこと。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】米国特許第５，３３８，７５３号明細書
【特許文献２】米国特許第５，４６２，９６０号明細書
【特許文献３】米国特許第５，５３２，２３７号明細書
【特許文献４】米国特許第５，９２５，７６８号明細書
【特許文献５】米国特許第５，９４８，７７７号明細書
【特許文献６】米国特許第５，９９０，１７０号明細書
【特許文献７】米国特許第６，０１３，６４８号明細書
【特許文献８】米国特許第６，０１７，９１９号明細書
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｒ．Ｇ．Ｐｅｒｔｗｅｅ，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．６（８），（１９９９），６３５
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（発明の要旨）
その多くの実施形態において、本発明は、式Ｉ：
【０００６】
【化３０】
2010018635.tif 000002
の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を提供し、ここで：
Ｌ１は、共有結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−Ｎ（Ｒ７）−であり；
Ｌ２は、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｈ）（アルキル）−、−Ｃ（アルキル）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｃ（＝ＮＲ７）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−または−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ７）であり；
Ｌ３は、共有結合、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ２）−であり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、−ＮＨＲ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓｉ（アルキル）ｎ（アリール）３−ｎ、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、該アリールまたはヘテロアリールの各々は、非置換であり得るかまたは１〜５個の部分で必要に応じて独立して置換され得、該部分は、同じであり得るかまたは異なり、そしてハロゲン、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＣ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＨＲ７、およびＯＨからなる群から独立して選択され、ただし：
ａ）Ｒ１がハロゲンである場合、Ｌ１は共有結合あり；
ｂ）Ｒ１が−ＮＨＲ７または−Ｎ（Ｒ７）２である場合、Ｌ１は共有結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−または−ＳＯ−であり；
ｃ）Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）Ｒ７または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７である場合、Ｌ１は共有結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−または−Ｎ（アルキル）−であり；そして
ｄ）Ｒ１が−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７である場合、Ｌ１は共有結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−または−Ｎ（アルキル）−であり；
Ｒ２は、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ７）２−、−ＣＦ３、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は、同一であるかまたは異なり、そして独立してＨまたはアルキルであるか、あるいはＲ３およびＲ４は、一緒になってカルボニル基（すなわち、Ｃ（＝Ｏ））を形成し；
Ｒ５は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ＮＨＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、該アリールおよびヘテロアリールの各々は、非置換であり得るかまたは１〜５個の部分で必要に応じて独立して置換され得、この部分は、同じであるかまたは異なり得、そしてハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシおよびＯＨからなる群から独立して選択され；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、ここで、該アリールおよびヘテロアリールの各々は、非置換であるかまたは１〜５個の部分で必要に応じて独立して置換され得、この部分は、同じであるかまたは異なり得、そしてハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシおよび／またはＯＨからなる群から独立して選択され；
Ａは、フェニル、ナフチル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、およびインドリル、キノリル、イソキノリル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、ピロリル、ピリミジル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニルから選択され；
Ｘは、Ｈ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）、−Ｎ（Ｒ７）（Ｃ（Ｏ）ＯＲ７）、−ＮＯ２および−ＣＮからなる群から独立して選択され、そしてＡが、ピリジル、チエニル、チアゾリル、インドリル、キノリル、イソキノリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピリミジル、シノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、およびベンゾチエニルからなる群から選択される場合、Ｘは、オキシドであり得；そして
ｎは、０〜３であり、
ただし、（ｉ）−Ｎ（Ｒ７）２中の２つのＲ７部分は、同じであるかまたは異なり得、そして独立して選択され、そして（ｉｉ）−Ｎ（Ｒ５）−Ｌ３−Ｒ６部分は、必要に応じて環系を形成し得る。
【０００７】
本発明の化合物は、カンナビノイドレセプターリガンドとして有用であり得る。この化合物は、抗炎症性活性および／または免疫調節活性を有し得、そして種々の医学的状態の処置において有用であり得、この医学的状態としては、例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、緑内障、糖尿病、セプシス、ショック、サルコイドーシス、特発性肺線維症、気管支肺形成異常、網膜疾患、強皮症、骨粗しょう症、腎臓虚血、心筋梗塞、脳卒中、脳虚血、腎炎、肝炎、糸球体腎炎、突発性線維化肺胞炎、乾癬、移植片拒絶、アトピー性皮膚炎、脈管炎、アレルギー、季節性アレルギー性鼻炎、クローン病、炎症性腸疾患、可逆性気道閉塞、成人呼吸促進症候群、ぜん息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）または気管支炎が挙げられる。本発明の化合物は、列挙された疾患の１つ以上を処置する際に有用であり得ることが企図される。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
式Ｉ：
【化１】
2010018635.tif 000003
の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ここで：
Ｌ１は、共有結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−Ｎ（Ｒ７）−であり；
Ｌ２は、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｈ）（アルキル）−、−Ｃ（アルキル）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｃ（＝ＮＲ７）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−または−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ７）であり；
Ｌ３は、共有結合、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ２）−であり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、−ＮＨＲ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓｉ（アルキル）ｎ（アリール）３−ｎ、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、該アリールまたはヘテロアリールの各々は、非置換であり得るかまたは１〜５個の部分で必要に応じて独立して置換され得、該部分は、同じであるかまたは異なり得、そしてハロゲン、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＣ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＨＲ７、およびＯＨからなる群から独立して選択され、ただし：
ｅ）Ｒ１がハロゲンである場合、Ｌ１は共有結合あり；
ｆ）Ｒ１が−ＮＨＲ７または−Ｎ（Ｒ７）２である場合、Ｌ１は共有結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−または−ＳＯ−であり；
ｇ）Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）Ｒ７または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７である場合、Ｌ１は共有結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−または−Ｎ（アルキル）−であり；そして
ｈ）Ｒ１が−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７である場合、Ｌ１は共有結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−または−Ｎ（アルキル）−であり；
Ｒ２は、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ７）２−、−ＣＦ３、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は、同一であるかまたは異なり、そして独立してＨまたはアルキルであるか、あるいはＲ３およびＲ４は、一緒になってカルボニル基（すなわち、Ｃ（＝Ｏ））を形成し；
Ｒ５は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ＮＨＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、該アリールおよびヘテロアリールの各々は、非置換であり得るかまたは１〜５個の部分で必要に応じて独立して置換され得、該部分は、同じであるかまたは異なり得、そしてハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシおよびＯＨからなる群から独立して選択され；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、ここで、該アリールおよびヘテロアリールの各々は、非置換であり得るかまたは１〜５個の部分で必要に応じて独立して置換され得、該部分は、同じであるかまたは異なり得、そしてハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシおよび／またはＯＨからなる群から独立して選択され；
Ａは、フェニル、ナフチル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、およびインドリル、キノリル、イソキノリル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、ピロリル、ピリミジル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニルから選択され；
Ｘは、Ｈ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）、−Ｎ（Ｒ７）（Ｃ（Ｏ）ＯＲ７）、−ＮＯ２および−ＣＮからなる群から独立して選択され、そしてＡが、ピリジル、チエニル、チアゾリル、インドリル、キノリル、イソキノリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピリミジル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、およびベンゾチエニルからなる群から選択される場合、Ｘは、オキシドであり得；そして
ｎは、０〜３であり、
ただし、（ｉ）該−Ｎ（Ｒ７）２中の２つのＲ７部分は、同じであるかまたは異なり得、そして独立して選択され、そして（ｉｉ）該−Ｎ（Ｒ５）−Ｌ３−Ｒ６部分は、必要に応じて環系を形成し得る、化合物。
（項目２）
項目１に記載の化合物であって、
ここで、
Ｌ１は、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−Ｓ（Ｏ２）−であり；
Ｌ２は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（アルキル）、−Ｃ（アルキル）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−または−Ｓ（Ｏ２）−であり；
Ｌ３は、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ２）−であり；
Ｒ１は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであって、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、非置換であり得るかまたは１〜５個の部分で必要に応じて独立して置換され得、該部分は、同じであるかまたは異なり得、そしてハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよびＯＨからなる群から独立して選択され；Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ３、アルコキシ、−Ｎ（Ｒ７）２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＨ２−（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は、同じであるかまたは異なり、そしてＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択され；
Ｒ５は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはハロアルキルであり；
Ａは、フェニル、ナフチル、インドリル、フラニルまたはピリジルであり；
Ｘは、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群から選択され、そして
ｎは、０〜２である、化合物。
（項目３）
項目１に記載の化合物であって、
ここで、Ｌ１は、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ２）−であり；
Ｌ２は、−ＣＨ２−または−Ｓ（Ｏ２）−であり；
Ｌ３は、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ２）−であり；
Ｒ１は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであって、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、非置換であり得るかまたは１〜５個の部分で必要に応じて独立して置換され得、該部分は、同じであるかまたは異なり得、そしてハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよびＯＨからなる群から独立して選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ３、アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＨ２−（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は、Ｈであり；
Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはハロアルキルであり；
Ａは、フェニル、インドリルまたはピリジルであり；
Ｘは、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群から選択され、そして
ｎは、０〜２である、
化合物。
（項目４）
式２を有する、項目１に記載の化合物であって、
【化２】
2010018635.tif 000004
ここで、
Ｌ３は、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ２）−であり；
Ｒ１は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであって、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、非置換であり得るかまたは１〜５個の部分で必要に応じて独立して置換され得、該部分は、同じであるかまたは異なり得、そしてハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよびＯＨからなる群から独立して選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、アルコキシまたは（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはハロアルキルであり；
Ｘは、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシおよびハロアルコキシからなる群から選択され、そして
ｎは、０〜２である、
化合物。
（項目５）
式３を有する項目１に記載の化合物であって、
【化３】
2010018635.tif 000005
ここで：
Ｌ３は、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ２）−であり；
Ｒ１は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであって、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、非置換であり得るかまたは１〜５個の部分で必要に応じて独立して置換され得、該部分は、同じであるかまたは異なり得、そしてハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよびＯＨからなる群から独立して選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、アルコキシまたは（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはハロアルキルであり；
Ｘは、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシおよびハロアルコキシからなる群から選択され、そして
ｎは、０〜２である、
化合物。
（項目６）
式４を有する項目１に記載の化合物であって、
【化４】
2010018635.tif 000006
ここで：
Ｌ３は、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ２）であり；
Ｒ１は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであって、ここで該アリールおよびヘテロアリールは、非置換であり得るかまたは１〜５個の部分で必要に応じて独立して置換され得、該部分は、同じであるかまたは異なり得、そしてハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよびＯＨからなる群から独立して選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、アルコキシまたは（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル、ＣＨ２−（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはハロアルキルであり；
Ｘは、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシおよびハロアルコキシからなる群から選択され；そして
ｎは、０〜２である、
化合物。
（項目７）
式５を有する項目１に記載の化合物であって、
【化５】
2010018635.tif 000007
ここで：
Ｌ３は、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ２）−であり；
Ｒ１は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであって、ここで該アリールおよびヘテロアリールは、非置換であり得るかまたは１〜５個の部分で必要に応じて独立して置換され得、該部分は、同じであるかまたは異なり得、そしてハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよびＯＨからなる群から独立して選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、アルコキシまたは（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル、ＣＨ２−（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはハロアルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、アルキルまたはアリールであり；
Ｘは、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシおよびハロアルコキシから選択され；そして
ｎは、０〜２である、
化合物。
（項目８）
項目１に記載の化合物であって、ここで：
Ｌ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ２）−であり；
Ｌ２は、−Ｓ（Ｏ２）−であり；
Ｌ３は、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ２）−であり；
Ｒ１は、ｔ−ブチル、ｉ−プロピル、ネオペンチル、２−トリフルオロメチル−２−プロピル、１，１−ビス（トリフルオロメチル）−１−エチル、２−フルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２−ピリジル、および２−ピリミジルからなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＨ、またはアルコキシであり；
Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈであり；
Ｒ５は、Ｈであり；
Ｒ６は、ＣＨ３またはＣＦ３であり；
Ａは、フェニル、インドリルまたはピリジルであり；
Ｘは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３および−ＯＣＨＦ２からなる群から選択され；そして
ｎは、０〜２である、
化合物。
（項目９）
以下の式の項目１に記載の化合物：
【化６】
2010018635.tif 000008
またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ａ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３およびＸは、以下の表に示されるとおりである：
【化７】
2010018635.tif 000009
2010018635.tif 000010
2010018635.tif 000011
2010018635.tif 000012
2010018635.tif 000013
2010018635.tif 000014
2010018635.tif 000015
2010018635.tif 000016
2010018635.tif 000017
2010018635.tif 000018
2010018635.tif 000019
2010018635.tif 000020
2010018635.tif 000021
。
（項目１０）
以下の式を有する、項目１に記載の化合物：
【化８】
2010018635.tif 000022
またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ａ、Ｌ１、およびＸは、以下の表に示すとおりである：
【化９】
2010018635.tif 000023
2010018635.tif 000024
2010018635.tif 000025
2010018635.tif 000026
2010018635.tif 000027
。
（項目１１）
以下の式を有する、項目１に記載の化合物：
【化１０】
2010018635.tif 000028
。
（項目１２）
以下の式を有する、項目１に記載の化合物：
【化１１】
2010018635.tif 000029
。
（項目１３）
以下の式を有する、項目１に記載の化合物：
【化１２】
2010018635.tif 000030
。
（項目１４）
以下の式を有する、項目１に記載の化合物：
【化１３】
2010018635.tif 000031
。
（項目１５）
以下の式を有する、項目１に記載の化合物：
【化１４】
2010018635.tif 000032
。
（項目１６）
以下の式を有する、項目１に記載の化合物：
【化１５】
2010018635.tif 000033
。
（項目１７）
以下の式を有する、項目１に記載の化合物：
【化１６】
2010018635.tif 000034
。
（項目１８）
以下の式を有する、項目１に記載の化合物：
【化１７】
2010018635.tif 000035
。
（項目１９）
以下の式を有する、項目１に記載の化合物：
【化１８】
2010018635.tif 000036
。
（項目２０）
以下の式を有する、項目１に記載の化合物：
【化１９】
2010018635.tif 000037
。
（項目２１）
以下の式を有する、項目１に記載の化合物：
【化２０】
2010018635.tif 000038
。
（項目２２）
以下の式を有する、項目１に記載の化合物：
【化２１】
2010018635.tif 000039
。
（項目２３）
以下の式を有する、項目１に記載の化合物：
【化２２】
2010018635.tif 000040
。
（項目２４）
以下の式を有する、項目１に記載の化合物：
【化２３】
2010018635.tif 000041
。
（項目２５）
以下の式を有する、項目１に記載の化合物：
【化２４】
2010018635.tif 000042
。
（項目２６）
以下の式を有する、項目１に記載の化合物であって：
【化２５】
2010018635.tif 000043
ここで、ＸおよびＲ２は、項目１と同じであり；そして
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであって、ここで該アリールまたはヘテロアリールの各々は、非置換であるかまたは１〜５個の部分で必要に応じて独立して置換され得、該部分は、同じであるかまたは異なり得、そしてハロゲン、アルキル−シクロアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよびＯＨからなる群から独立して選択される、
化合物。
（項目２７）
以下の式を有する、項目１に記載の化合物であって：
【化２６】
2010018635.tif 000044
ここで、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨまたはＣＮであり；
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであって、ここで該アリールまたはヘテロアリールの各々は、非置換であり得るかまたは１〜５個のＸ部分で必要に応じて独立して置換され得；そして
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＦ３またはシクロプロピルである、
化合物。
（項目２８）
以下の式を有する、項目１に記載の化合物であって：
【化２７】
2010018635.tif 000045
ここで：
ＸおよびＲ２は、項目１と同じである、化合物。
（項目２９）
以下の式を有する、項目１に記載の化合物であって：
【化２８】
2010018635.tif 000046
ここで、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨまたはＣＮであり；
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであって、ここで該アリールまたはヘテロアリールの各々は、非置換であり得るかまたは１〜５個のＸ部分で必要に応じて独立して置換され得；そして
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＦ３またはシクロプロピルであり；
Ｒ５は、Ｈまたはアルキルである、
化合物。
（項目３０）
以下の式を有する、項目２９に記載の化合物：
【化２９】
2010018635.tif 000047
。
（項目３１）
有効量の項目１に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
（項目３２）
有効量の項目９に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
（項目３３）
有効量の項目１０に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物。
（項目３４）
癌、炎症性疾患、免疫調節疾患または呼吸性疾患を処置する方法であって、該方法は、このような処置を必要とする哺乳動物に、有効量の項目１に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
（項目３５）
皮膚Ｔ細胞リンパ腫、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、緑内障、糖尿病、セプシス、ショック、サルコイドーシス、特発性肺線維症、気管支肺形成異常、網膜疾患、強皮症、骨粗しょう症、腎臓虚血、心筋梗塞、脳卒中、脳虚血、腎炎、肝炎、糸球体腎炎、突発性線維化肺胞炎、乾癬、移植片拒絶、アトピー性皮膚炎、脈管炎、アレルギー、季節性アレルギー性鼻炎、クローン病、炎症性腸疾患、可逆性気道閉塞、成人呼吸促進症候群、ぜん息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）または気管支炎を処置する方法であって、該方法は、このような処置を必要とする哺乳動物に、有効量の項目１に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
（項目３６）
項目３５に記載の方法であって、ここで、前記処置される状態または疾患は、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、季節性アレルギー性鼻炎、乾癬、移植片拒絶および慢性閉塞性肺疾患からなる群から選択される、方法。
（項目３７）
項目１に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを合わせる工程を包含する、薬学的組成物を作製するためのプロセス。
（項目３８）
慢性関節リウマチを処置する方法であって、該方法は、その必要のある哺乳動物に、ＣＯＸ−２インヒビター、ＣＯＸ−１インヒビター、免疫抑制薬、ステロイドおよび抗ＴＮＦ−α化合物からなる群から選択される少なくとも１つの化合物と組み合わせて、有効量の項目１に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
（項目３９）
慢性関節リウマチを処置する方法であって、該方法は、その必要のある哺乳動物に、ＣＯＸ−２インヒビター、ＣＯＸ−１インヒビター、免疫抑制薬、ステロイドおよび抗ＴＮＦ−α化合物からなる群から選択される少なくとも１つの化合物と組み合わせて、有効量の項目１０に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
（項目４０）
項目３８に記載の方法であって、ここで、前記ＣＯＸ−２インヒビターは、ＣｅｌｅｂｒｅｘまたはＶｉｏｘｘであり、前記ＣＯＸ−１インヒビターは、Ｆｅｌｄｅｎｅであり、前記免疫抑制薬は、メトトレキサート、レフルノミド（ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ）、スルファサラジン、またはシクロスポリンであり、前記ステロイドは、β−メタゾンであり、そして前記抗ＴＮＦ−α化合物は、ＥｎｂｒｅｌまたはＲｅｍｉｃａｄｅである、方法。
（項目４１）
項目３９に記載の方法であって、ここで、前記ＣＯＸ−２インヒビターは、ＣｅｌｅｂｒｅｘまたはＶｉｏｘｘであり、前記ＣＯＸ−１インヒビターは、Ｆｅｌｄｅｎｅであり、前記免疫抑制薬は、メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジン、またはシクロスポリンであり、前記ステロイドは、β−メタゾンであり、そして前記抗ＴＮＦ−α化合物は、ＥｎｂｒｅｌまたはＲｅｍｉｃａｄｅである、方法。
（項目４２）
慢性関節リウマチを処置するための組成物であって、該組成物は、有効量の項目１に記載の化合物ならびにＣＯＸ−２インヒビター、ＣＯＸ−１インヒビター、免疫抑制薬、ステロイドおよび抗ＴＮＦ−α化合物からなるクラスから選択される化合物を含む、組成物。
（項目４３）
慢性関節リウマチを処置するための組成物であって、該組成物は、有効量の項目１０に記載の化合物ならびにＣＯＸ−２インヒビター、ＣＯＸ−１インヒビター、免疫抑制薬、ステロイドおよび抗ＴＮＦ−α化合物からなるクラスから選択される化合物を含む、組成物。
（項目４４）
項目４２に記載の組成物であって、ここで、前記ＣＯＸ−２インヒビターは、ＣｅｌｅｂｒｅｘまたはＶｉｏｘｘであり、前記ＣＯＸ−１インヒビターは、Ｆｅｌｄｅｎｅであり、前記免疫抑制薬は、メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジン、またはシクロスポリンであり、前記ステロイドは、β−メタゾンであり、そして前記抗ＴＮＦ−α化合物は、ＥｎｂｒｅｌまたはＲｅｍｉｃａｄｅである、組成物。
（項目４５）
項目４３に記載の組成物であって、ここで、前記ＣＯＸ−２インヒビターは、ＣｅｌｅｂｒｅｘまたはＶｉｏｘｘであり、前記ＣＯＸ−１インヒビターは、Ｆｅｌｄｅｎｅであり、前記免疫抑制薬は、メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジンまたはシクロスポリンであり、前記ステロイドは、β−メタゾンであり、そして前記抗ＴＮＦ−α化合物は、ＥｎｂｒｅｌまたはＲｅｍｉｃａｄｅである、組成物。
（項目４６）
多発性硬化症を処置する方法であって、該方法は、その必要のある哺乳動物に、Ａｖｏｎｅｘ、ＢｅｔａｓｅｒｏｎおよびＣｏｐａｘｏｎｅからなる群から選択される有効量の化合物と組み合わせて、有効量の項目１に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
（項目４７）
多発性硬化症を処置する方法であって、該方法は、その必要のある哺乳動物に、Ａｖｏｎｅｘ、ＢｅｔａｓｅｒｏｎおよびＣｏｐａｘｏｎｅからなる群から選択される有効量の化合物と組み合わせて、有効量の項目１０に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
（項目４８）
多発性硬化症を処置するための組成物であって、該組成物は、有効量の項目１に記載の化合物ならびにＡｖｏｎｅｘ、ＢｅｔａｓｅｒｏｎおよびＣｏｐａｘｏｎｅから選択される化合物を含む、組成物。
（項目４９）
多発性硬化症を処置するための組成物であって、該組成物は、有効量の項目１０に記載の化合物ならびにＡｖｏｎｅｘ、ＢｅｔａｓｅｒｏｎおよびＣｏｐａｘｏｎｅからなる群から選択される化合物を含む、組成物。
（項目５０）
乾癬を処置する方法であって、該方法は、その必要のある哺乳動物に、免疫抑制薬、ステロイドおよび抗ＴＮＦ−α化合物からなる群から選択される化合物と組み合わせて、有効量の項目１に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
（項目５１）
乾癬を処置する方法であって、該方法は、その必要のある哺乳動物に、免疫抑制薬、ステロイドおよび抗ＴＮＦ−α化合物からなる群から選択される化合物と組み合わせて、有効量の項目１０に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
（項目５２）
項目５０に記載の方法であって、ここで、前記免疫抑制薬は、メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジンまたはシクロスポリンであり、前記ステロイドは、β−メタゾンであり、そして抗ＴＮＦ−α化合物は、ＥｎｂｒｅｌまたはＲｅｍｉｃａｄｅである、方法。
（項目５３）
項目５１に記載の方法であって、ここで、前記免疫抑制薬は、メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジンまたはシクロスポリンであり、前記ステロイドは、β−メタゾンであり、そして抗ＴＮＦ−α化合物は、ＥｎｂｒｅｌまたはＲｅｍｉｃａｄｅである、方法。
（項目５４）
乾癬を処置するための組成物であって、該組成物は、有効量の項目１に記載の化合物ならびに免疫抑制薬、ステロイドおよび抗ＴＮＦ−α化合物からなる群から選択される化合物を含む、組成物。
（項目５５）
乾癬を処置するための組成物であって、該組成物は、有効量の項目１０に記載の化合物ならびに免疫抑制薬、ステロイドおよび抗ＴＮＦ−α化合物からなる群から選択される化合物を含む、組成物。
（項目５６）
項目５４に記載の組成物であって、前記免疫抑制薬は、メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジンまたはシクロスポリンであり、前記ステロイドは、β−メタゾンであり、そして前記抗ＴＮＦ−α化合物は、ＥｎｂｒｅｌまたはＲｅｍｉｃａｄｅである、組成物。
（項目５７）
項目５５に記載の組成物であって、前記免疫抑制薬は、メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジンまたはシクロスポリンであり、前記ステロイドは、β−メタゾンであり、そして前記抗ＴＮＦ−α化合物は、ＥｎｂｒｅｌまたはＲｅｍｉｃａｄｅである、組成物。
（項目５８）
季節性アレルギー性鼻炎および／または喘息を処置する方法であって、該方法は、Ｈ１アンタゴニストと組み合わせて、有効量の項目１に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
（項目５９）
季節性アレルギー性鼻炎および／または喘息を処置するための組成物であって、該組成物
は、有効量のＨ１アンタゴニストおよび有効量の項目１に記載の化合物を含む、組成物。
（項目６０）
項目５９に記載の組成物であって、ここで、前記Ｈ１アンタゴニストは、Ｃｌａｒｉｔｉｎ、Ｃｌａｒｉｎｅｘ、ＺｙｒｔｅｃおよびＡｌｌｅｇｒａからなる群から選択される、組成物。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
（詳細な説明）
一実施形態において、本発明は、構造式Ｉで表されるカンナビノイドレセプターリガンド、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を開示し、この式中、種々の部分は上記のとおりである。
【０００９】
式Ｉの化合物の好ましい実施形態において、Ｌ１は、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−Ｓ（Ｏ２）−である。
【００１０】
別の好ましい実施形態において、Ｌ２は、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｈ）（アルキル）、−Ｃ（アルキル）２−、Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−または−Ｓ（Ｏ２）−である。
【００１１】
別の好ましい実施形態において、Ｌ３は、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ２）−である。
【００１２】
別の好ましい実施形態において、Ｒ１は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであって、ここで、このアリールおよびヘテロアリールの各々は、非置換であり得るかまたは１〜３個の部分で必要に応じて独立して置換され得、この部分は、同じであるかまたは異なり得、そしてハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよびＯＨから独立して選択され；
別の好ましい実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ３、アルコキシ、−Ｎ（Ｒ７）２、アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキルまたは−ＣＨ２−（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキルである。
【００１３】
別の好ましい実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、同じであるかまたは異なり得、そして独立してＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００１４】
別の好ましい実施形態において、Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００１５】
別の好ましい実施形態において、Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはハロアルキルである。
【００１６】
別の好ましい実施形態において、Ａは、フェニル、ナフチル、インドリル、フラニルまたはピリジルである。
【００１７】
別の好ましい実施形態において、Ｘは、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群から選択される。
【００１８】
別の好ましい実施形態において、ｎは、０〜２である。
【００１９】
さらなる好ましい実施形態において、Ｒ１は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、アリールおよびヘテロアリールの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、独立して、同じであっても異なってもよく、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、およびＯＨからなる群より独立して選択される１〜３個の部分で置換され得る。
【００２０】
さらなる好ましい実施形態において、Ｌ１は、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ２）−である。
【００２１】
さらなる好ましい実施形態において、Ｌ２は、−ＣＨ２−または−Ｓ（Ｏ２）−である。
【００２２】
さらなる好ましい実施形態において、Ｌ３は、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ２）−である。
【００２３】
さらなる好ましい実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ３、アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキルまたは−ＣＨ２−（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキルである。
【００２４】
さらなる好ましい実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、Ｈである。
【００２５】
さらなる好ましい実施形態において、Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００２６】
さらなる好ましい実施形態において、Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはハロアルキルである。
【００２７】
さらなる好ましい実施形態において、Ａは、フェニル、インドリルまたはピリジルである。
【００２８】
さらなる好ましい実施形態において、Ｘは、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群から選択され、そして
さらなる好ましい実施形態において、ｎは、０〜２である。
【００２９】
なおさらなる好ましい実施形態において、Ｌ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ２）−である。
【００３０】
なおさらなる好ましい実施形態において、Ｌ２は、−Ｓ（Ｏ２）−である。
【００３１】
なおさらなる好ましい実施形態において、Ｌ３は、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ２）−である。
【００３２】
なおさらなる好ましい実施形態において、Ｒ１は、ｔ−ブチル、ｉ−プロピル、ネオペンチル、２−トリフルオロメチル−２−プロピル、１，１−ビス（トリフルオロメチル）−１−エチル、２−フルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２−ピリジル、および２−ピリミジルから選択される。
【００３３】
なおさらなる好ましい実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＨ、またはアルコキシである。
【００３４】
なおさらなる好ましい実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、Ｈである。
【００３５】
なおさらなる好ましい実施形態において、Ｒ５は、Ｈである。
【００３６】
なおさらなる好ましい実施形態において、Ｒ６は、ＣＨ３またはＣＦ３である。
【００３７】
なおさらなる好ましい実施形態において、Ａは、フェニル、インドリルまたはピリジルである。
【００３８】
なおさらなる好ましい実施形態において、Ｘは、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨ３Ｏ−、ＣＦ３Ｏ−およびＣＨＦ２Ｏ−である。
【００３９】
なおさらなる好ましい実施形態において、ｎは、０〜２である。
【００４０】
本発明の特に好ましい化合物は、一般式２および３：
【００４１】
【化３１】
2010018635.tif 000048
で表され、ここで：
Ｒ１は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、このアリールおよびヘテロアリールの各々は、非置換であり得るかまたは１〜５個の部分で必要に応じて独立して置換され得、この部分は、同じであるかまたは異なり得、そしてハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよび／またはＯＨからなる群から独立して選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、アルコキシまたは（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはハロアルキルであり；
Ｌ３は、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ２）−であり；そして
Ｘは、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキルおよびハロアルコキシから選択される。
【００４２】
上記式２および３のさらに好ましい化合物において、Ｘは、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、ＯＨまたはハロゲンから選択され、そしてｎは、０〜２である。
【００４３】
上記式２および３のなおさらに好ましい化合物において、Ｘは、−ＯＣＨ３および塩素から選択される。
【００４４】
さらなる好ましい化合物は、一般式４および５：
【００４５】
【化３２】
2010018635.tif 000049
により表され、式４および５において：
Ｌ３は、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ２）であり；
Ｒ１は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであって、ここでこのアリールおよびヘテロアリールは、非置換であるかまたは１〜５個の部分で必要に応じて独立して置換され得、この部分は、同じであるかまたは異なり得、そしてハロゲン、ＯＨ；アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、および／または（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から独立して選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、アルコキシまたは（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル、ＣＨ２−（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、またはアリールであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはハロアルキルであり；
Ｘは、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシおよびハロアルコキシからなる群から選択され；そして
ｎは、０〜２である。
【００４６】
上記に使用される場合、および本開示を通して、以下の用語は、そうでないことが示されない限り、以下の意味を有するものと理解される。
【００４７】
「患者」は、ヒトおよび動物の両方を含む。
【００４８】
「哺乳類」は、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
【００４９】
「アルキル」は、脂肪族炭化水素基を意味し、直鎖状または分枝状であり得、その鎖の中に、約１個〜約２０個の炭素原子を含有する。好ましいアルキル基は、その鎖の中に、約１個〜約１２個の炭素原子を含有する。より好ましいアルキル基は、その鎖の中に、約１個〜約６個の炭素原子を含有する。分枝状とは、直鎖状のアルキル鎖に、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、またはプロピル）が結合されていることを意味する。「低級アルキル」は、その鎖内に、約１個〜約６個の炭素原子を有する基を意味し、直鎖状または分枝状であり得る。用語「置換アルキル」は、そのアルキル基が、１つ以上の置換基で置換され得ることを意味し、置換基は同一であっても異なってもよく、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）−ＮＨ（アルキル）２、カルボキシ、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群より独立して選択される。
適切なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、およびｔ−ブチルが挙げられる。
【００５０】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、そして直鎖状であっても分枝状であってもよく、そしてその鎖中に約２〜約１５個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、その鎖中に約２〜約１２個の炭素原子を有し；そしてより好ましくは、その鎖中に約２〜約４個の炭素原子を有する。分枝状とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、またはプロピル）が、直鎖アルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」は、直鎖状であっても分枝状であってもよい鎖中の約２〜約６個の炭素原子を意味する。適切なアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、および３−メチルブチニルが挙げられる。用語「置換アルキニル」は、そのアルキニル基が１つ以上の置換基によって置換され得ることを意味し、この置換基は、同じであっても異なっていてもよく、各置換基は、アルキル、アリール、およびシクロアルキルからなる群より独立して選択される。
【００５１】
「アルキレン」とは、上で定義されたアルキル基から１つの水素原子を除去するによって得られる、二官能性基を意味する。アルキレンの非限定的な例としては、メチレン、エチレン、およびプロピレンが挙げられる。
【００５２】
「アリール」とは、約６個〜約１４個の炭素原子、好ましくは、約６個〜約１０個の炭素原子を含む、芳香族の単環式または多環式の環系を意味する。アリール基は、１つ以上の「環系置換基」で必要に応じて置換され得、この置換基は、同じであっても異なっていてもよく、本明細書中で定義されるとおりである。適切なアリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００５３】
「ヘテロアリール」は、約５個〜約１４個の環原子、好ましくは約５個〜約１０個の環原子を含む、芳香族の単環式または多環式の環系を意味し、ここで、これらの環原子のうちの１つ以上は、単独でかまたは組み合わせで、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄）である。好ましいヘテロアリールは、約５個〜約６個の環原子を含む。「ヘテロアリール」は、１つ以上の「環系置換基」で必要に応じて置換され得、この置換基は、同じであっても異なっていてもよく、本明細書中で定義されるとおりである。ヘテロアリールの語根の前に付く接頭後アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシドに酸化され得る。適切なヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、チロアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ[１，２−ａ]ピリジニル、イミダゾ[２，１−ｂ]チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。
【００５４】
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アリール−アルキル基を意味し、この中で、アリールおよびアルキルは先に定義された通りである。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、２−フェネチル、およびナフタレニルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介する結合である。
【００５５】
「アルキルアリール」は、アルキル−アリール基を意味し、この中でアルキルおよびアリールは、先に定義された通りである。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。適切なアルキルアリール基の非限定的な例は、トリルである。親部分への結合は、アリールを介する結合である。
【００５６】
「シクロアルキル」は、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５個〜約１０個の炭素原子を含む、非芳香族の、単環式または多環式の環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５個〜約７個の環原子を含む。シクロアルキルは、必要に応じて、１つ以上の「環系置換基」で必要に応じて置換され得、この置換基は、同じであっても異なっていてもよく、上記で定義されるとおりである。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。
【００５７】
「ハロゲン」または「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。フッ素、塩素または臭素が好ましく、そしてフッ素および塩素がより好ましい。
【００５８】
「環系置換基」とは、芳香族または非芳香族環系に結合した置換基を意味し、例えば、その環系上の利用可能な水素が置き換わっている。環系置換基は、同一であっても異なってもよく、各々は、別個に、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、およびＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−からなる群から選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同じであっても異なってもよく、各々は、水素、アルキル、アリール、およびアラルキルからなる群より独立して選択される。
【００５９】
「ヘテロシクリル」は、約３個〜約１０個の環原子、好ましくは約５個〜約１０個の環原子を含む、非芳香族の飽和単環式環系または飽和多環式環系を意味し、ここで、この環系中の１つ以上の原子が、単独でかまたは組み合わせて、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄）である。この環系中には、隣接する酸素原子および／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約５個〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクリルの語根の前に付く接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリルは、１つ以上の「環系置換基」で必要に応じて置換され得、この置換基は、同じであっても異なっていてもよく、本明細書中で定義されるとおりである。ヘテロシクリルの窒素原子または硫黄原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドへと酸化され得る。適切な単環式へテロシクリル環の非限定的な例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニルなどが挙げられる。
【００６０】
「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール−アルキル基を意味し、ここで、ヘテロアリールおよびアルキルは、上記の通りである。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ピリジルメチル、およびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。親部分に対する結合は、アルキルを介する結合である。
【００６１】
「ヒドロキシアルキル」は、ＨＯ−アルキル基を意味し、ここで、アルキルは、上記の通りである。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含む。適切なヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【００６２】
「アシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）基、アルキル−Ｃ（Ｏ）基、またはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）基を意味し、ここで、種々の基は、上記の通りである。親部分に対する結合は、カルボニルを介する結合である。好ましいアシルは、低級アルキルを含む。適切なアシル基の非限定的な例としては、ホルミル、アセチル、およびプロパノイルが挙げられる。
【００６３】
「アロイル」は、アリール−Ｃ（Ｏ）基を意味し、ここで、アリール基は、上記の通りである。親部分に対する結合は、カルボニルを介する結合である。適切な基の非限定的な例としては、ベンゾイルおよび１−ナフトイルが挙げられる。
【００６４】
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ基を意味し、ここで、アルキル基は、上記の通りである。適切なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、およびｎ−ブトキシが挙げられる。親部分に対する結合は、エーテル酸素を介する結合である。
【００６５】
「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ基を意味し、ここで、アリール基は、上記の通りである。適切なアリールオキシ基の非限定的な例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。親部分に対する結合は、エーテル酸素を介する結合である。
【００６６】
「アラルキルオキシ」は、アラルキル−Ｏ基を意味し、ここで、アラルキル基は、上記の通りである。適切なアラルキルオキシ基の非限定的な例としては、ベンジルオキシおよび１−ナフタレンメトキシまたは２−ナフタレンメトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介する結合である。
【００６７】
「アルキルチオ」は、アルキル−Ｓ基を意味し、ここで、アルキル基は、上記の通りである。適切なアルキルチオ基の非限定的な例としては、メチルチオおよびエチルチオが挙げられる。親部分に対する結合は、硫黄を介する結合である。
【００６８】
「アリールチオ」は、アリール−Ｓ基を意味し、ここで、アリール基は上記の通りである。適切なアリールチオ基の非限定的な例としては、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。親部分に対する結合は、硫黄を介する結合である。
【００６９】
「アラルキルチオ」は、アラルキル−Ｓ基を意味し、ここで、アラルキル基は、上記の通りである。適切なアラルキルチオ基の非限定的な例は、ベンジルチオである。親部分に対する結合は、硫黄を介する結合である。
【００７０】
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適切なアルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、メトキシカルボニルおよびエキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、このカルボニルを通してである。
【００７１】
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例としては、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。親部分に対する結合は、このカルボニルを通してである。
【００７２】
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例は、ベンジルオキシカルボニルである。親部分に対する結合は、このカルボニルを通してである。
【００７３】
「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルである基である。親部分に対する結合は、このスルホニルを通してである。
【００７４】
「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。親部分に対する結合は、このスルホニルを通してである。
【００７５】
「ハロゲン化アルキル」または「ハロアルキル」は、１以上のハロゲン原子を有するアルキルを意味する。
【００７６】
「ヘテロアルキル」は、１〜１２個の炭素原子、ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１以上のヘテロ原子から構成される、直鎖または分枝鎖のアルキル鎖を意味する。
【００７７】
用語「置換（された）」は、既存の環境下での指定された原子の通常の原子価を超えない条件で、指定された原子上の１以上の水素が、示した基からの選択物で置換されており、そしてこの置換が、適切な化合物をもたらすことを意味する。置換基および／または可変基の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」によって、反応混合物からの有用な程度の純度までの単離、および有効な治療剤への処方に耐えるに充分に頑丈である化合物が意味される。
【００７８】
用語「必要に応じて置換された」とは、指定した基、ラジカルまたは部分による、必要に応じた置換を意味する。
【００７９】
本明細書中の本文、式、実施例および表における、満たされていない原子価を有する任意のヘテロ原子が、その原子価を満たすために水素原子を有すとみなされることにもまた留意すべきである。
【００８０】
化合物中の官能基が、「保護された」と称される場合、これは、この基が、この化合物を反応に供する場合に、この保護された部位での望ましくない副反応を防止するために改変形態にあることを意味する。適切な保護基は、当業者によって、ならびに標準的な教科書（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１）、Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）を参照することによって、認識される
任意の可変基（例えば、アリール、複素環、Ｒ２など）が任意の構成成分または式ＩＩＩ中に１回より多く出現する場合、各出現について、その定義は、あらゆる他の出現におけるその定義とは独立する。
【００８１】
本明細書中で用いられる場合、用語「組成物」は、指定量の指定成分を含む生成物、ならびに直接的または間接的に、指定量の指定成分の組み合わせに由来する任意の生成物を包含することを意図する。
【００８２】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒化合物もまた、本明細書中で意図される。用語「プロドラッグ」は、本明細書中で用いられる場合、被験体へと投与された際に、代謝プロセスまたは化学的プロセスによって化学転換を受けて式ＩＩＩの化合物またはその塩および／もしくは溶媒化合物を生じる、薬物前駆体である化合物を示す。プロドラッグの考察は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ
Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓに提供され、これらは両方とも、本明細書中に参考として援用される。
【００８３】
「溶媒化合物」は、本発明の化合物と１以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、種々の程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含む）を包含する。特定の例では、この溶媒化合物は、例えば、結晶固体の結晶格子中に１以上の溶媒分子が組み込まれた場合、単離され得る。「溶媒化合物」は、液相溶媒化合物および単離可能溶媒化合物の両方を包含する。適切な溶媒化合物の非限定的な例としては、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒化合物である。
【００８４】
「有効量」または「治療有効量」は、ＣＤＫを阻害する際に有効な、従って、所望の治療効果、改善効果、阻害効果または予防効果を生じる、本発明の化合物または組成物の量を記載することを意味する。
【００８５】
式ＩＩＩの化合物は、塩を形成し得る。この塩もまた、本発明の範囲内にある。
本明細書中の式ＩＩＩの化合物への参照は、そうでないと示されない限り、その塩に対する参照を包含することが理解される。用語「塩」は、本明細書中で用いられる場合、無機酸および／または有機酸を用いて形成された酸性塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基を用いて形成された塩基性塩を示す。さらに、式ＩＩＩの化合物が塩基性部分（例えば、ピリジンまたはイミダゾールであるがこれに限定されない）および酸性部分（例えば、カルボン酸であるがこれに限定されない）の両方を含む場合、双性イオン（「内部塩」）が形成され得、そして本明細書中で用いられるような用語「塩」の中に含まれる。薬学的受容可能（すなわち、無毒性の生理学的に受容可能な）塩が好ましいが、他の塩もまた有用である。式ＩＩＩの化合物の塩は、例えば、式ＩＩＩの化合物を、塩が沈澱する媒体のような媒体中で、または水性媒体中で、一定量（例えば、等量）の酸または塩基と反応させ、続いて凍結乾燥させることによって形成され得る。
【００８６】
例示的な酸付加塩としては、以下が挙げられる：酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシレートとしても公知）など。さらに、塩基性薬学的化合物からの薬学的に有用な塩の形成に適切であると一般に考えられる酸は、例えば、Ｓ．Ｂｅｒｇｅら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら，Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６）、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．のウェブサイトによって考察される。これらの開示は、本明細書中に参考として援用される。
【００８７】
例示的な塩基性塩の例としては、以下が挙げられる：アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩、およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基（例えば、有機アミン）（例えば、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン）との塩、およびアミノ酸（例えば、アルギニン、リジンなど）との塩。塩基性窒素含有基は、因子（例えば、ハロゲン化低級アルキル（例えば、塩化メチル、塩化エチルおよび塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチルおよび臭化ブチル、ならびにヨウ化メチル、ヨウ化エチルおよびヨウ化ブチル））、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、および硫酸ジブチル）、ハロゲン化長鎖（例えば、塩化デシル、塩化ラウリルおよび塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリルおよび臭化ステアリル、ならびにヨウ化デシル、ヨウ化ラウリルおよびヨウ化ステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）など）を用いて四級化され得る。
【００８８】
全てのこのような酸性塩および塩基性塩は、本発明の範囲内の薬学的受容可能な塩であることが意図され、そして全ての酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的のためには、対応する化合物の遊離形態と等価であるとみなされる。
【００８９】
式ＩＩＩの化合物、ならびにその塩、溶媒化合物およびプロドラッグは、それらの互変異性形態で（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）存在し得る。全てのこのような互変異性形態は、本明細書中で本発明の一部であることが意図される。
【００９０】
本発明の化合物の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（この化合物の塩、溶媒化合物およびプロドラッグ、ならびにこのプロドラッグの塩および溶媒化合物の立体異性体を包含する）（例えば、種々の置換基における不斉炭素に起因して存在し得る立体異性体（鏡像異性体形態（これは、不斉炭素の不存在下で等しく存在し得る）、回転異性体形態、アトロプ異性体、およびジアステレオ異性体形態を包含する））は、本発明の範囲内で意図され、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジル）も同様である。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まなくてもよく、あるいは例えば、ラセミ化合物として、または他の全ての立体異性体もしくは他の選択された立体異性体と混合されてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ
１９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって規定されるとおりのＳ配置またはＲ配置を有し得る。用語「塩」、「溶媒化合物」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの、塩、溶媒化合物およびプロドラッグに等しく適用されることが意図される。
【００９１】
本発明の化合物は、カンナビノイドレセプターリガンドとして有用であり得る。この化合物は、抗炎症および／または免疫調節活性を有し得、そして種々の医学的状態において処置において有用であり得る。このような医学的状態としては、例えば、以下が挙げられる：皮膚Ｔ細胞リンパ腫、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、緑内障、糖尿病、敗血症、ショック、サルコイドーシス、特発性肺線維症、気管支肺形成異常、網膜疾患、強皮症、骨粗鬆症、腎臓虚血、心筋梗塞、大脳発作、大脳虚血、腎炎、肝炎、糸球体腎炎、特発性線維化肺胞炎（ｃｒｙｐｔｏｇｅｎｉｃ  ｆｉｂｒｏｓｉｎｇ
ａｖｅｏｌｉｔｉｓ）、乾癬、移植拒絶、アトピー性皮膚炎、脈管炎、アレルギー、季節性アレルギー鼻炎、クローン病、炎症性腸疾患、可逆性気道閉塞、成人呼吸促進症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）または気管支炎。本発明の化合物が、列挙された疾患のうちの１以上の処置において有用であり得ることが意図される。
【００９２】
さらに、本発明の化合物は、疾患改変抗リウマチ性薬物（ＤＭＡＲＤＳ）（例えば、メトトレキサート、アザチオプリン、レフルノミド、ペニシラミン（ｐｅｎｃｉｌｌｉｎａｍｉｎｅ）、金塩、ミコフェノレートモフェチル（ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅ  ｍｏｆｅｔｉｌ）、シクロホスファミドおよび他の同様の薬物）と共投与されても、またはこれらと組み合わせて用いられてもよい。これらはまた、以下と共投与されても、またはこれらと組み合わせて用いられてもよい：ＮＳＡＩＤＳ（例えば、ピロキシカム、ナプロキセン、インドメタシン、イブプロフェンなど）；ＣＯＸ−２選択的インヒビター（例えば、Ｖｉｏｘｘ（登録商標）およびＣｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））；免疫抑制剤（例えば、ステロイド、シクロスポリン、Ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ、ラパマイシンなど）；生物学的応答改変剤（ＢＲＭ）（例えば、Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）、ＩＬ−１アンタゴニスト、抗ＣＤ４０、抗ＣＤ２８、ＩＬ−１０、抗付着分子など）；ならびに他の抗炎症剤（例えば、ｐ３８キナーゼインヒビター、ＰＤＥ４インヒビター、ＴＡＣＥインヒビター、ケモカインレセプターアンタゴニスト、Ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅおよび炎症促進性（ｐｒｏ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）サイトカイン産生の他の低分子インヒビター。
【００９３】
またさらに、本発明の化合物は、季節性アレルギー鼻炎および／または喘息の処置のためのＨ１アンタゴニストと共投与されても、またはこれらと組み合わせて用いられてもよい。適切なＨ１アンタゴニストは、例えば、Ｃｌａｒｉｔｉｎ（登録商標）、Ｃｌａｒｉｎｅｘ（登録商標）、Ａｌｌｅｇｒａ（登録商標）またはＺｙｒｔｅｃ（登録商標）であり得る。
【００９４】
別の局面では、本発明は、慢性関節リウマチを処置するための方法を提供し、この方法は、式Ｉの化合物を、ＣＯＸ−２インヒビター（例えば、Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標）またはＶｉｏｘｘ（登録商標））；ＣＯＸ−１インヒビター（例えば、Ｆｅｌｄｅｎｅ（登録商標））；免疫抑制剤（例えば、メトトレキサートまたはシクロスポリン）；ステロイド（例えば、β−メタゾン）；および抗ＴＮＦ−α化合物（例えば、Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）またはＲｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））；ＰＤＥ  ＩＶインヒビター、または慢性関節リウマチの処置について示される他のクラスの化合物からなるクラスから選択される化合物と組み合わせて投与する工程を包含する。
【００９５】
別の局面では、本発明は、多発性硬化症を処置するための方法を提供し、この方法は、式Ｉの化合物を、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）、Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ、Ｃｏｐａｘｏｎｅまたは多発性硬化症の処置について示される他の化合物からなる群より選択される化合物と組み合わせて投与する工程を包含する。
【００９６】
別の局面では、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物を薬学的受容可能なキャリア中に含む薬学的組成物に関する。
【００９７】
なお別の局面では、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物を、ＣＯＸ−２インヒビター、ＣＯＸ−１インヒビター、免疫抑制剤、ステロイド、抗ＴＮＦ−α化合物または慢性関節リウマチの処置について示される他のクラスの化合物からなるクラスから選択される化合物と組み合わせて含む、慢性関節リウマチを処置するための薬学的組成物に関する。なお別の局面では、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物を、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）、Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ、Ｃｏｐａｚｏｎｅまたは多発性硬化症の処置について示される他の化合物からなる群より選択される化合物と組み合わせて含む、多発性硬化症を処置するための薬学的組成物に関する。
【００９８】
本発明の化合物は一般に、当該分野で公知のプロセスによって（例えば、以下に記載のプロセスによって）調製される。
【００９９】
以下の略号が、手順およびスキームにおいて用いられる：水性（ａｑ．）、無水（ａｎｈｙｄ）、ｎ−ブチル（ｎ−Ｂｕ）、ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）、濃縮した（ｃｏｎｃ．）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、日数（ｄ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣｌ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、エチル（Ｅｔ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、時間（ｈ）、脱離基（ＬＧ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、メタ−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、メタンスルホニルクロリド（ＭｓＣｌ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、分（ｍｉｎ）、メチル（Ｍｅ）、メチルリチウム（ＭｅＬｉ）、モル濃度（１リットルあたりのモル、Ｍ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、規定（Ｎ）、１平方インチあたりのポンド（ｐｓｉ）、分取薄層クロマトグラフィー（ＰＴＬＣ）、室温（ｒｔ）、飽和塩化ナトリウム溶液（ブライン）、シリカゲルクロマトグラフィー（ｓｇｃ）、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシイミノ）−２−フェニルアセトニトリル（ＢＯＣ−ＯＮ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、トリフルオロ酢酸無水物（ＴＦＡＡ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（Ｔｆ２Ｏ）、およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）。代表的な後処理手順では、反応混合物を適切な溶媒（例えば、ＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２Ｏ、またはＣＨ２Ｃｌ２）で希釈し、そして適切な酸性水溶液、塩基性水溶液、または中性水溶液で順次洗浄する。有機溶液を分離され、適切な乾燥剤（例えば、ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４）で乾燥され、濾過され、そして溶媒をエバポレーションによって除去される。
【０１００】
（一般的スキームＩ）
（アレーンスルホニルピペリジン化合物の調製）
【０１０１】
【化３３】
2010018635.tif 000050
（反応スキームＩの説明）
工程１では、適切に保護され、必要に応じて官能基化された４−（アミノメチル）ピペリジン誘導体は、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解され、三級アミン塩基が添加され、そして得られる溶液は０℃まで冷却される。ＣＨ２Ｃｌ２中のアレーンスルホニルクロリドの溶液が添加される。反応混合物は０℃〜ｒｔにて２〜２４ｈ攪拌され、次いで後処理される。生成物は単離され、そして必要に応じてｓｇｃによって精製される。
【０１０２】
工程２では、工程１からの生成物は、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中に溶解され、そして−７８℃まで冷却される。ｎ−ＢｕＬｉが添加され、そして得られるジアニオン溶液は３０分間攪拌され、次いで適切な求電子剤（例えば、ジアルキルジカルボネート、スルホニルフルオリド、ジスルフィド、または元素硫黄）で処理される。反応は、−７８℃〜ｒｔにて３〜２４ｈ進行させられ、次いで後処理され、そして生成物はｓｇｃによって精製される。
【０１０３】
工程３では、工程２の生成物は、適切な溶媒（例えば、ＭｅＯＨまたは１，４−ジオキサン）中に溶解され、そして（例えば、炭酸カリウムまたは水酸化リチウムの）塩基性水溶液が添加される。この反応混合物はｒｔにて１〜２４ｈ攪拌され、次いで後処理される。
【０１０４】
工程４では、工程３からの生成物は、適切な溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）中に溶解され、そして０℃と−７８℃との間まで冷却される。得られる溶液は、三級アミン塩基および適切なアシル化剤またはスルホニル化剤（例えば、ＴＦＡＡまたはＴｆ２Ｏ）と合わされる。反応は、−７８℃とｒｔとの間の温度にて１〜２４ｈにわたって進行させられる。次いで、反応物は後処理され、そして粗製生成物はｓｇｃによって精製される。
【０１０５】
工程５では、工程４からの生成物は、適切な溶媒（例えば、ＭｅＯＨ）中に溶解され、そして適切な触媒（例えば、炭素担持水酸化パラジウム）が添加される。反応混合物は水素雰囲気（雰囲気圧〜６０ｐｓｉ）に１〜２４ｈにわたって曝露され、次いで後処理される。生成物が単離され、そしてｓｇｃまたはＰＴＬＣによって精製される。
【０１０６】
いくつかの化合物の調製について、工程２は省略され得る。
【０１０７】
工程２における求電子剤がジスルフィドである場合、工程２の生成物は、適切な溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）中に溶解され、酸化剤（例えば、ＭＣＰＢＡ）で処理され、そして反応混合物は１〜２４ｈにわたって０℃とｒｔとの間で攪拌される。次いで、反応物は後処理される。生成物が単離され、ｓｇｃによって精製され、次いで工程３において用いられる。
【０１０８】
工程２における求電子剤が元素硫黄である場合、工程２の生成物は、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中の塩基（例えば、  水素化ナトリウム）で処理される。適切な求電子剤が添加され、そしてこの反応混合物は０℃〜ｒｔにて１〜２４ｈにわたって攪拌され、次いで後処理され、そして生成物が単離される。次いでこの生成物は適切な溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）中に溶解され、酸化剤（例えば、ＭＣＰＢＡ）で処理され、そして反応混合物が１〜２４ｈにわたって０℃とｒｔとの間で攪拌される。次いで、反応物が後処理される。生成物が単離され、ｓｇｃによって精製され、次いで工程３において用いられる。
【０１０９】
必要に応じて、工程２は延期され得、そして合成順序の工程４の直後に実施され得る。
【０１１０】
（一般的スキームＩＩ）
（４−フルオロピペリジン化合物および４−アルキルピペリジン化合物の調製）
【０１１１】
【化３４】
2010018635.tif 000051
（反応スキームＩＩの説明）
工程１では、適切な溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）中のジアルキルジカルボネートの溶液は、同じ溶媒中のアルキルイソニペコテートの溶液に添加される。反応は、０℃〜ｒｔにて２〜２４ｈにわたって進行させられ、次いで後処理され、そして生成物がｓｇｃによって精製される。
【０１１２】
工程２では、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中の工程１からの生成物の溶液は、同じ溶媒中の塩基（例えば、ＬＤＡ）の溶液に添加され、−７８℃〜０℃にて０．５〜２ｈにわたって反応させられる。適切な求電子剤が添加され、そして反応は２〜２４ｈにわたって０℃とｒｔとの間で進行させられる。この反応物は後処理され、そしてこの生成物は単離され、そしてｓｇｃによって精製される。
【０１１３】
工程３では、工程２からの生成物は（例えば、１，４−ジオキサン中の塩化水素の溶液を用いて）酸性化され、そしてｒｔにて１〜２４ｈにわたって攪拌される。次いで、溶媒がエバポレーションによって除去される。
【０１１４】
工程４では、工程３からの生成物はＣＨ２Ｃｌ２中に溶解され、三級アミン塩基が添加され、そして得られる溶液は０℃まで冷却される。ＣＨ２Ｃｌ２中の適切なアレーンスルホニルクロリドの溶液が添加される。反応混合物は０℃〜ｒｔにて２〜２４ｈにわたって攪拌され、次いで後処理される。生成物が単離され、そしてｓｇｃによって精製される。
【０１１５】
工程５では、工程４からの生成物は、ｒｔにて２〜４８ｈにわたってメタノールアンモニア溶液と反応させられる。得られる生成物は、溶媒のエバポレーションによって単離される。
【０１１６】
工程６では、還元剤（例えば、ボラン−硫化メチル錯体）は適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中の工程５からの生成物の懸濁物に添加される。反応は、１〜２４ｈにわたって室温と還元温度との間で進行させられる。反応は酸でクエンチングされ、後処理され、そして生成物が単離される。
【０１１７】
工程７では、工程６からの生成物はＣＨ２Ｃｌ２中に溶解され、三級アミン塩基が添加され、そして得られる溶液は０℃まで冷却される。ＣＨ２Ｃｌ２中のアレーンスルホニルクロリドの溶液が添加される。反応混合物は０℃〜ｒｔにて２〜２４ｈにわたって攪拌され、次いで後処理される。生成物が単離され、必要に応じてｓｇｃによって精製される。
【０１１８】
工程７の生成物は、一般的スキームＩにおいて提示される順序によって、最終生成物へと転換され得る。
【０１１９】
（代替的スキームＩＩ）
【０１２０】
【化３５】
2010018635.tif 000052
工程７の生成物は、適切に保護された４−シアノピペリジン誘導体で出発する代替の５工程経路によって評価され得る。代替経路の工程１では、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中での４−シアノピペリジン誘導体の溶解に続いて、塩基（例えば、ＬＤＡ）および求電子剤で順次処理される。反応混合物は、２〜２４ｈにわたって−７８℃とｒｔとの間で処理される。この反応物は、後処理され、そして生成物が単離され、そしてｓｇｃによって精製される。
【０１２１】
工程２では、工程１の生成物は、メタノールアンモニア溶液中の適切な触媒（例えば、アルミナ担持ロジウム）と合わされ、そして雰囲気圧と６０ｐｓｉ圧力との間の水素雰囲気に曝露される。反応混合物は、濾過され、後処理され、そして生成物が単離される。
【０１２２】
工程３では、工程２からの生成物は、適切な溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）中に溶解され、そして０℃と−７８℃との間に冷却される。得られる溶液は、三級アミン塩基および適切なアシル化剤またはスルホニル剤（例えば、ＴＦＡＡまたはＴｆ２Ｏ）と合わされる。反応は、−７８℃とｒｔとの間の温度にて、１〜２４ｈにわたって進行させられる。次いで、反応物は、後処理され、そして粗製生成物がｓｇｃによって精製される。
【０１２３】
工程４では、工程３からの生成物は、例えば、１，４−ジオキサン中の塩化水素の溶液を用いて酸性化され、そしてｒｔにて１〜２４ｈにわたって攪拌される。次いで、溶媒は、エバポレーションによって除去される。
【０１２４】
工程５では、工程４からの生成物は、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解され、三級アミン塩基が添加され、そして得られる溶液は０℃まで冷却される。ＣＨ２Ｃｌ２中のアレーンスルホニルクロリドの溶液が添加される。反応混合物は、０℃〜ｒｔにて２〜２４ｈにわたって攪拌され、次いで後処理される。生成物が単離され、必要に応じてｓｇｃによって精製される。
【０１２５】
工程５の生成物は、一般的スキームＩにおいて提示される順序によって、最終生成物へと変換され得る。
【０１２６】
（一般的スキームＩＩＩ）
（４−シクロプロピルピペリジン化合物の調製）
【０１２７】
【化３６】
2010018635.tif 000053
（反応スキームＩＩＩの説明）
工程１では、塩化ベンジルを、適切な溶媒（例えば、ＥｔＯＨ）中で６８ｈにわたって、適切な温度にてジエタノールアミンと反応させる。適切な溶媒（例えば、１，２−ジクロロエタン）中での塩化チオニルを用いたその後の処理によって、保護されたアミノ−ジクロリドが得られる。
【０１２８】
工程２では、（適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中に溶解された）このジクロリドは、適切な塩基（例えば、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド）でのシクロプロピルアセトニトリルの処理によって生成されるアニオンで処理される。反応は、０℃にて３ｈにわたって進行させられ、次いで後処理され、そして得られるシアノピペリジンがｓｇｃによって生成される。
【０１２９】
工程３では、工程２の生成物は、適切な溶媒（例えば、メタノールアンモニア）中に溶解され、そして適切な触媒（例えば、Ｒａｎｅｙ  Ｎｉｃｋｅｌ）と合わされる。反応混合物は水素ガス（代表的には２０〜５０ｐｓｉ）を用いて加圧され、そして適切な時間にわたって攪拌される。溶液は濾過され、そして反応物は後処理される。得られるアミンはｓｇｃによって精製される。
【０１３０】
工程４では、工程３の生成物および適切な三級アミン塩基は、適切な溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）中に溶解され、そして適切な求電子剤で処理される。反応は、−７８℃とｒｔとの間にて１〜２４ｈにわたって進行させられる。
【０１３１】
工程５では、工程４の生成物は、適切な溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２またはジクロロエタン）中に溶解され、そして適切なクロロカルボキシレート試薬と合わされる。反応は、１〜７２ｈにわたってｒｔと８０℃との間の温度にて進行させられ、次いで後処理され、そしてこの生成物がｓｇｃによって精製される。
【０１３２】
工程６では、工程５の生成物および適切な三級アミン塩基は、適切な溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）中に溶解され、そして適切なアレーンスルホニルクロリドで処理される。反応は、０℃とｒｔとの間で１〜２４ｈにて進行され、次いで後処理され、そして生成物がｓｇｃによって精製される。
【０１３３】
工程７では、工程６からの生成物は、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中に溶解され、そして−７８℃まで冷却される。ｎ−ＢｕＬｉが添加され、そして得られるジアニオン溶液は３０分間にわたって攪拌され、次いで適切な求電子剤（例えば、ジアルキルジカルボネート、塩化スルホニル、またはジスルフィド）で処理される。反応は、−７８℃〜ｒｔにて３〜２４ｈにわたって進行させられ、次いで後処理され、そして生成物がｓｇｃによって精製される。ジスルフィドが求電子剤として用いられる場合、生成物は、ＣＨ２Ｃｌ２中のＭＣＰＢＡで酸化される。
【０１３４】
（一般スキームＩＶ）
（４−ヒドロキシピペリジン化合物および４−アルコキシピペリジン化合物の調製）
【０１３５】
【化３７】
2010018635.tif 000054
（反応スキームＩＶの説明）
工程１において、１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−メチレンピペリジンを、ＴＦＡおよびＣＨ２Ｃｌ２の溶液中で１〜２４時間、攪拌する。溶媒の除去により、粗製の４−メチレンピペリジンを得た。次いで、この粗製の生成物をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、三級アミン塩基を添加し、そして得られた溶液を０℃に冷却する。ＣＨ２Ｃｌ２中アレーンスルホニルクロリドの溶液を添加する。反応混合物を、０℃〜室温で、３〜２４時間攪拌し、後処理し、そして生成物をｓｇｃにより精製する。
【０１３６】
工程２において、工程１からの生成物を適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中に溶解し、そして−７８℃に冷却する。ｎ−ＢｕＬｉを添加し、そして得られたジアニオン溶液を３０分間攪拌し、次いで、適当な求電子試薬で処理する。反応を−７８℃から室温で３〜２４時間さらに進行させ、次いで後処理し、そして生成物をｓｇｃにより精製する。
【０１３７】
工程３において、工程２からの生成物をＣＨ２Ｃｌ２中で溶解し、そして酸化剤（例えば、ＭＣＰＢＡ）を添加する。反応混合物を０℃から室温で１〜２４時間攪拌し、次いで後処理し、そして粗製の生成物をｓｇｃにより精製する。
【０１３８】
工程４において、工程３からの生成物を適切な溶媒系（例えば、ジオキサンおよび水）中に溶解し、固体アジ化ナトリウムを添加する。この反応を２〜２４時間、室温〜溶媒の還流温度で実施する。反応物を後処理し、そして得られた生成物をさらなる精製を行うことなく使用し得る。
【０１３９】
工程５において、工程４からの生成物を適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中に溶解する。適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム）および求電子試薬を連続的に添加する。反応混合物を室温で１〜２４時間攪拌し、次いで後処理し、そして粗製の生成物をｓｇｃにより精製する。
【０１４０】
工程６において、工程５からの生成物を適切な溶媒系（例えば、ＴＨＦおよび水）中に溶解し、そして還元剤（例えば、トリフェニルホスフィン）を添加する。得られた混合物を室温で２〜２４時間攪拌する。反応物を後処理し、そして生成物をｓｇｃにより精製し得る。
【０１４１】
工程７において、工程６からの生成物を適切な溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）中に溶解し、そして−７８℃に冷却する。得られた溶液を、三級アミン塩基および適切なアシル化剤またはスルホニル化剤（例えば、ＴＦＡＡまたはＴｆ２Ｏ）と組み合わせる。反応を−７８℃から室温で１〜２４時間進行させ、その後後処理し、そして粗製の生成物をｓｇｃにより精製する。
【０１４２】
あるいは、工程４からの生成物を、適切な溶媒系（例えば、ＴＨＦおよび水）中に溶解し得、そして還元剤（例えば、トリフェニルホスフィン）を添加する。得られた混合物を室温で２〜２４時間攪拌する。反応物を後処理し、そして生成物をｓｇｃにより精製し得る。続いて、この精製された生成物を適切な溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）中に溶解し得、そして−７８℃に冷却し得る。得られた溶液を三級アミン塩基と合わせ、そして適切なアシル化剤またはスルホニル化剤（例えば、ＴＦＡＡまたはＴｆ２Ｏ）を添加する。反応を−７８℃から室温で１〜２４時間進行させ、その後、後処理し、そして粗製の生成物をｓｇｃにより精製する。
【０１４３】
（一般スキームＶ）
（Ｎ−（インドリルスルホニル）ピペリジン化合物の調製）
【０１４４】
【化３８】
2010018635.tif 000055
（反応スキームＶの説明）
工程１において、インドールを適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中に溶解し、−７８℃に冷却する。適切な塩基（例えば、ｎ−ＢｕＬｉ）を添加し、そして反応混合物を１５〜３０分間攪拌する。ＴＨＦ中の適切な求電子試薬（例えば、２−フルオロベンゼンスルホニルクロリド）の溶液を添加し、そして反応を−７８℃から室温で２〜２４時間進行させる。反応物を後処理し、そして生成物をｓｇｃにより精製する。
【０１４５】
工程２において、工程１からの生成物を適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中に溶解し、そして−７８℃に冷却する。ｎ−ＢｕＬｉを添加し、そして得られた溶液を３０〜６０分間攪拌し、次いで、適切な求電子試薬（例えば、二酸化硫黄）で処理する。この反応混合物を最小容量に濃縮し、そしてヘキサンを添加する。次いで、得られた沈殿物を洗浄し、そして適切な溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）中に入れる。塩素化剤（例えば、ＮＣＳ）を添加し、そして反応混合物を室温で２〜２４時間攪拌する。反応物を後処理し、そして生成物をｓｇｃにより精製する。
【０１４６】
工程３において、工程２からの生成物を適切な溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）中に溶解し、そして、同じ溶媒中の三級アミン塩基および適切に保護され、そして必要に応じて置換された二級アミンの溶液に添加する。反応を室温で２〜２４時間進行させ、次いで後処理し、そして生成物をｓｇｃまたはＰＴＬＣにより精製する。
【０１４７】
（一般スキームＶａ）
（Ｎ−（インドリルスルホニル）ピペリジン化合物の調製）
【０１４８】
【化３９】
2010018635.tif 000056
（反応スキームＶａの説明）
工程１において、インドール誘導体を適切な溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ）中に溶解し、そして０℃に冷却する。適切な塩基（例えば、ＮａＨ）を添加し、そして反応混合物を１５分間攪拌する。適切な求電子試薬（例えば、２−フルオロフェニルジスルフィド）の溶液を添加し、そして反応を室温で２〜２４時間、進行させる。生成物をｓｇｃまたは結晶化を介して精製し得る。
【０１４９】
工程２において、工程１からの生成物を適切な溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ）中に溶解する。適切な塩基（例えば、ＮａＨ）を添加し、そして反応混合物を１５分間攪拌する。適切な求電子試薬（例えば、ヨードメタン）の溶液を添加し、そして反応を室温で２〜２４時間進行させる。生成物をｓｇｃまたは結晶化を介して精製し得る。
【０１５０】
工程３において、工程２からの生成物をＴＨＦ中に溶解し、ドライアイス／ＩＰＡ浴中で冷却し、ＬＤＡで処理する。得られたアニオンを、ＳＯ２ガスでトラップし、次いでＮＣＳと反応させる。生成物を、クロマトグラフィーまたは結晶化を介して精製し得る。
【０１５１】
工程４において、工程３からの生成物を適切な溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）中に溶解し、そして、同じ溶媒中の三級アミンおよび適切に保護され、そして必要に応じて置換された二級アミンの溶液に添加する。反応を室温で２〜２４時間進行させる。生成物をｓｇｃまたは結晶化を介して精製し得る。
【０１５２】
（一般スキームＶＩ）
（Ｎ−（インドリルカルボニル）ピペリジン化合物の調製）
【０１５３】
【化４０】
2010018635.tif 000057
（反応スキームＶＩの説明）
工程１において、インドール−２−カルボン酸および適切に保護され、必要に応じて置換されたピペリジン誘導体を適切な溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）中に溶解する。ＨＯＢＴ、ＥＤＣｌ、および三級アミン塩基を連続的に添加し、そして反応を室温で２〜２４時間進行させる。反応物を後処理し、そして生成物をｓｇｃにより精製する。
【０１５４】
工程２において、工程１からの生成物を、アルコール溶媒中に溶解し、そして水性塩基を添加する。反応を室温で２〜２４時間進行させ、その後後処理する。この生成物は、精製することなく使用され得る。
【０１５５】
工程３において、工程２からの生成物を適切な溶媒系（例えば、ＴＨＦおよびＣＨ２Ｃｌ２）中に溶解する。ＢＯＣ−ＯＮおよび触媒量のＤＭＡＰを添加し、そして反応を室温で２〜２４時間進行させる。次いで、反応物を後処理し、そして粗製の生成物をｓｇｃまたはＰＴＬＣによって精製する。
【０１５６】
工程４において、工程３からの生成物をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解する。塩基水溶液（例えば、水素化ナトリウム）および相転移触媒（例えば、硫酸水素テトラブチルアンモニウム）を連続して添加し、そして得られた混合物を室温で２〜２４時間攪拌する。後処理後、粗製の生成物をｓｇｃまたはＰＴＬＣによって精製し得る。
【０１５７】
工程５において、工程４からの生成物を、ＴＦＡおよびＣＨ２Ｃｌ２の溶液中で１〜２４時間攪拌する。溶媒をエバポレートし、そして得られた生成物を、さらなる精製を行うことなく使用し得る。
【０１５８】
工程６において、工程５からの生成物を適切な溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）中に溶解し、そして０℃と−７８℃との間に冷却する。得られた溶液を三級アミン塩基および適切なアシル化剤またはスルホニル化剤（例えば、ＴＦＡＡまたはＴｆ２Ｏ）と合わせる。反応を−７８℃と室温との間の温度で１〜２４時間進行させる。次いで、反応物を後処理し、そして粗製の生成物を、ｓｇｃにより精製する。
【０１５９】
（一般スキームＶＩＩ）
（Ｎ−アリールメチルピペリジン化合物の調製）
【０１６０】
【化４１】
2010018635.tif 000058
（反応スキームＶＩＩの説明）
工程１において、エステル（例えば、エチルインドール−２−カルボキシレート）および水素化リチウムアルミニウムを０℃〜室温で３０分間攪拌する。反応を水および水性の水酸化ナトリウムでクエンチし、その後、後処理する。単離されたアルコール中間体を適切な溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）中に溶解し、そして適切な酸化剤（例えば、二酸化マンガン）を添加する。反応混合物を室温で０．５〜４時間攪拌し、次いで後処理し、そして生成物をｓｇｃにより精製する。
【０１６１】
工程２において、工程１からの生成物をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解する。塩基水溶液（例えば、水素化ナトリウム）および相転移触媒（例えば、硫酸水素テトラブチルアンモニウム）を連続的に添加し、そして得られた混合物を室温で２〜２４時間攪拌する。続く後処理後、粗製の生成物をｓｇｃにより精製し得る。
【０１６２】
工程３において、工程２の生成物を、適切な溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）中の適切に保護され、必要に応じて置換された４−アミノメチルピペリジン誘導体と合わせる。ルイス酸（例えば、四塩化チタン）および三級アミン塩基を添加し、そして反応混合物を室温で２〜２４時間攪拌する。還元剤（例えば、シアノホウ化水素ナトリウム）を添加し、そして反応をさらに２時間継続させる。反応物を後処理し、そして粗製の生成物をｓｇｃまたはＰＴＬＣによって精製する。
【０１６３】
工程４において、工程３の生成物を適切な溶媒（例えば、１，４−ジオキサン）中に溶解し、そして塩基水溶液（例えば、水酸化リチウムの溶液）を添加する。反応混合物を室温で１〜２４時間攪拌し、次いで後処理する。
【０１６４】
工程５において、工程４からの生成物を適切な溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）中に溶解し、０℃と−７８℃との間に冷却する。得られた溶液を三級アミン塩基および適切なアシル化剤またはスルホニル化剤例えば、ＴＦＡＡまたはＴｆ２Ｏ）と合わせる。反応を−７８℃から室温までの間の温度で１〜２４時間進行させる。次いで、反応物を後処理し、そして粗製の生成物をｓｇｃにより精製する。
【０１６５】
（一般スキームＶＩＩＩ）
（４−（２’−スルホンアミド−２’−プロピル）ピペリジン（「ｇｅｍ−ジメチル」）化合物の調製）
【０１６６】
【化４２】
2010018635.tif 000059
（反応スキームＶＩＩＩの説明）
工程１において、メチルセリウムを、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中の無水塩化セリウム（ＩＩＩ）およびメチルリチウムの組み合わせによって調製する。保護された４−シアノピペリジン誘導体の溶液を添加し、そして反応を−７８℃で２〜２４時間進行させる。反応をクエンチし、そして後処理し、そして生成物を単離する。
【０１６７】
工程２において、工程１からの生成物を適切な溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）中に溶解し、０℃と−７８℃との間に冷却する。得られた溶液を三級アミン塩基および適切なアシル化剤またはスルホニル化剤（例えば、ＴＦＡＡまたはＴｆ２Ｏ）と合わせる。反応を−７８℃と室温との間の温度で１〜２４時間進行させる。次いで、反応物を後処理し、そして粗製の生成物をｓｇｃにより精製する。
【０１６８】
工程３において、工程２からの生成物を酸性化（例えば、１，４−ジオキサン中の塩化水素の溶液を用いて）し、そして室温で１〜２４時間攪拌する。次いで、エバポレーションにより溶媒を除去する。
【０１６９】
工程３からの生成物を、一般スキームＩで概説された手順に従って最終産物に転換する。
【０１７０】
（一般スキームＩＸ）
（ｐ−（ジフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニルピペリジン化合物の調製）
【０１７１】
【化４３】
2010018635.tif 000060
（反応スキームＩＸの説明）
工程１において、官能化アリールメチルエーテル（一般スキームＩにより記載の方法によって調製した）を適切な溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）中に溶解し、ルイス酸（例えば、三臭化ホウ素）を添加する。反応混合物を２〜２４時間、−７８℃と室温との間で攪拌し、次いで後処理し、そして生成物を単離する。
【０１７２】
工程２において、工程１の生成物を極性溶媒（例えば、ＤＭＦ）中に溶解し、そして適切な塩基（例えば、炭酸セシウム）と合わせる。ブロモフルオロメタンガスを導入し、そして反応を室温〜９０℃で２〜２４時間進行させる。反応をクエンチし、そして生成物を単離し、そしてｓｇｃにより精製する。
【０１７３】
（一般スキームＸ）
（ｔ−ブチルエステル化合物の他の二級エステルおよび三級エステルへの転換）
【０１７４】
【化４４】
2010018635.tif 000061
（反応スキームＸの説明）
工程１において、官能化ｔ−ブチルベンゾエート誘導体（一般スキームＩにより記載の方法によって調製）を適切な溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）中に溶解し、そして酸性化する（例えば、ＴＦＡを用いて）。反応混合物を室温で１〜２４時間攪拌し、次いで後処理し、そして生成物を単離する。
【０１７５】
工程２において、工程１からの生成物を適切な溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）中でペンタフルオロフェノールおよびＥＤＣｌと合わせる。反応物を室温で２〜２４時間攪拌し、次いで後処理する。そして生成物を単離し、ｓｇｃにより精製する。
【０１７６】
工程３において、アルコールを適切な溶媒（例えば、ＤＭＦ）中で塩基（例えば、水素化ナトリウム）の懸濁液に添加する。次いで、工程２からの生成物を添加し、そして得られた混合物を室温〜６０℃で２〜２４時間攪拌する。反応物を後処理し、生成物を単離し、次いでｓｇｃにより精製する。
【０１７７】
（一般スキームＸＩ）
（ｏ−アミドベンゼンスルホニルピペリジン化合物の調製）
【０１７８】
【化４５】
2010018635.tif 000062
（反応スキームＸＩの調製）
工程１において、適切に保護され、必要に応じて官能化された４−（アミノメチル）ピペリジン誘導体を、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、三級アミン塩基を添加し、そして得られた溶液を０℃に冷却する。ＣＨ２Ｃｌ２中の２−ニトロベンゼンスルホニルクロリドの溶液を添加する。反応混合物を、０℃〜室温で、２〜２４時間攪拌し、後処理し、そして生成物を単離する。
【０１７９】
工程２において、工程１の生成物を適切な溶媒（例えば、ＭｅＯＨ）中に溶解し、そして塩基水溶液（例えば、水素化リチウムの水溶液）を添加する。反応混合物を室温で１〜２４時間攪拌し、そして次いで後処理し、そして生成物を単離する。
【０１８０】
工程３において、工程２からの生成物を適切な溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）中に溶解し、そして０℃と−７８℃との間に冷却する。得られた溶液を三級アミン塩基および適切なアシル化剤またはスルホニル化剤（例えば、ＴＦＡＡまたはＴｆ２Ｏ）と合わせる。反応を−７８℃と室温との間の温度で１〜２４時間進行させる。次いで、反応物を後処理し、そして粗製の生成物をｓｇｃによって精製する。
【０１８１】
工程４において、工程３からの生成物を適切な溶媒（例えば、ＭｅＯＨ）中に溶解し、濃塩酸および適切な触媒（例えば、１０％炭素担持パラジウム）と合わせ、そして水素雰囲気下（雰囲気圧〜６０ｐｓｉ）で１〜２４時間振盪させる。反応混合物を濾過し、そして後処理し、その後、生成物を単離する。
【０１８２】
工程５において、工程４からの生成物を、適切な溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）中に溶解し、そして０℃と−７８℃との間に冷却する。得られた溶液を、三級アミン塩基および適切なアシル化剤またはスルホニル化剤（例えば、シクロペンタンカルボニルクロリド）と合わせる。反応を−７８℃と室温との間の温度で１〜２４時間進行させる。次いで、反応物を後処理し、そして粗製の生成物をｓｇｃにより精製する。
【０１８３】
（一般スキームＸＩＩ）
（５−アリールチオフェンスルホニルピペリジン化合物の調製）
【０１８４】
【化４６】
2010018635.tif 000063
（反応スキームＸＩＩの説明）
工程１において、適切に保護され、そして必要に応じて官能化された４−（アミノメチル）ピペリジン誘導体をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、三級アミン塩基を添加し、そして得られた溶液を０℃に冷却する。ＣＨ２Ｃｌ２中５−ブロモチオフェン−２−スルホニルクロリドの溶液を添加する。反応混合物を０℃〜室温で２〜２４時間攪拌し、後処理し、そして生成物を単離する。
【０１８５】
工程２において、工程１からの生成物を、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中の適切な触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）と合わせる。塩基水溶液（例えば、炭酸カリウムの水溶液）を添加し、次いで適切なボロン酸（例えば、フェニルボロン酸（ｐｈｅｎｙｌｂｏｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ））を添加する。反応混合物を、２〜２４時間、室温と還流温度との間で攪拌する。次いで、反応物を後処理する。生成物を単離し、そしてｓｇｃまたはＰＴＬＣにより精製する。
【０１８６】
（一般スキームＸＩＩＩ）
（５−ｔ−ブチルチオフェンスルホニルピペリジン化合物の調製）
【０１８７】
【化４７】
2010018635.tif 000064
（反応スキームＸＩＩＩの説明）
工程１において、適切な溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）中のチオフェンおよび臭化ｔ−ブチルの溶液を、同じ溶媒中のルイス酸（例えば、三塩化アルミニウム）の懸濁液にゆっくりと添加する。反応混合物を、２〜２４時間、−７８℃と室温との間で攪拌し、次いで後処理する。生成物を単離し、そして蒸留により精製する。
【０１８８】
工程２において、工程１からの生成物を、適切な溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）中に溶解し、そして溶液を同じ溶媒中のクロロスルホン酸の氷冷溶液にゆっくりと添加する。反応を、０℃で３０分間進行させ、次いでクエンチし、そして生成物を単離する。
【０１８９】
工程２からの生成物を、一般スキーム１に提示される手順を介して最終生成物に転換する。
【０１９０】
当業者は、上記スキームに記載の反応と同様の反応が、式Ｉの他の化合物においても実施され得ることを理解する。上記プロセスのための出発物質は、市販されているか、当該分野で公知であるか、または当該分野で周知の手順によって調製されかのいずれかである。本発明の例示の化合物を表１において以下に示す。
【０１９１】
【化４８】
2010018635.tif 000065
2010018635.tif 000066
2010018635.tif 000067
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2010018635.tif 000078
好ましい実施形態では、本発明の代表的な化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩を以下の表２に示す：
【０１９２】
【化４９】
2010018635.tif 000079
2010018635.tif 000080
2010018635.tif 000081
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（表２中の選択された化合物のスペクトルデータ）
【０１９３】
【化５０】
2010018635.tif 000084
2010018635.tif 000085
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2010018635.tif 000089
本発明の化合物は、抗炎症活性および／または免疫調節活性を示し、そして種々の医学的状態（例えば、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、緑内障、糖尿病、骨粗鬆症、腎虚血、脳発作、脳虚血、腎炎、乾癬、アレルギー、肺および胃腸管の炎症障害（例えば、クローン病）、および呼吸管障害（例えば、可逆性気道閉塞）、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および気管支炎が挙げられる）の処置において有用である。この有用性は、以下のアッセイにおける活性により示されるように明らかである。
【０１９４】
潜在的なカンナビノイドレセプターリガンドを、組換えカンナビノイドレセプターとの結合について［３Ｈ］ＣＰ−５５，９４０と競合する能力についてスクリーニングした。試験化合物を、１００％  ＤＭＳＯ中に調製したストックから希釈緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ  ７．１、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％  ＢＳＡ、１０％  ＤＭＳＯ、０．３６％メチルセルロース（Ｓｉｇｍａ  Ｍ−６３８５））中で系列希釈した。アリコート（１０μＬ）を９６ウェルマイクロタイタープレート中に移した。組換えヒトカンナビノイドＣＢ２レセプター（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ＃ＲＢ−ＨＣＢ２）または組換えヒトカンナビノイドＣＢ１レセプター（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ＃ＲＢ−ＨＣＢ１）の膜調製物を、結合緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ  ７．２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡ）中に０．３ｍｇ／ｍＬに希釈した。アリコート（５０μＬ）を、マイクロタイタープレートの各ウェルに添加した。結合反応を、［３Ｈ］ＣＰ−５５，９４０（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ＃ＮＥＴ  １０５１；比活性＝１８０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）をマイクロタイタープレートの各ウェルに添加することにより開始させた。各々の１００μｌの反応混合物は、１％ＤＭＳＯおよび０．０３６％メチルセルロースを含有する結合緩衝液中に０．４８ｎＭ  ［３Ｈ］ＣＰ−５５，９４０、１５μｇ膜タンパク質を含有した。室温で２時間のインキュベーション後、反応物を、ＴｏｍＴｅｃ  Ｍａｒｋ  ３Ｕ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ（Ｈａｍｄｅｎ、ＣＴ）を備えた０．５％ポリエチレンイミンコーティングＧＦ／Ｃフィルタープレート（ＵｎｉＦｉｌｔｅｒ−９６、Ｐａｃｋａｒｄ）を通して濾過した。フィルタープレートを結合緩衝液で５回洗浄し、１８０°回転し、次いで、結合緩衝液で５回再洗浄した。結合放射能を、Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ  ＮＸＴマイクロプレートシンチレーションカウンターにおいて、３０μｌのＰａｃｋａｒｄ  Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ２０シンチレーション剤（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｎｔ）の添加後に定量した。得られたデータの非線形回帰分析を、Ｐｒｉｓｍ  ２．０ｂ（ＧｒａｐｈＰａｄ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いて実施した。
【０１９５】
本発明の化合物は、０．１〜１０００ｎＭの範囲のＣＢ２レセプター結合活性を示すことが見いだされた。
【０１９６】
本発明はまた、本発明の式Ｉの化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関する。式Ｉの化合物は、当業者に公知の任意の従来の投薬形態で投与され得る。式Ｉの化合物を含有する薬学的組成物は、従来の薬学的に受容可能な賦形剤および添加剤、ならびに従来の技術を用いて使用され得る。このような薬学的に受容可能な賦形剤および添加剤としては、無毒の適合性の、充填剤、結合剤、崩壊剤、緩衝剤、保存剤、抗酸化剤、滑沢剤、嬌味嬌臭剤、増粘剤、着色剤、乳化剤などが挙げられる。全ての投与経路が意図され、このような投与経路としては、非経口経路、経皮経路、皮下経路、筋内経路、舌下経路、吸入、直腸経路、および局所経路が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９７】
従って、適切な投与単位形態としては、経口形態（例えば、錠剤、カプセル剤、粉剤、カシェ剤、顆粒剤、および液剤もしくは懸濁剤）、舌下投与形態および経頬投与形態、エアロゾル剤、インプラント、皮下投与経路、筋内投与経路、静脈内投与経路、鼻内投与経路、眼内投与経路、皮下投与経路または直腸投与経路が挙げられる。
【０１９８】
固体組成物が錠剤の形態で調製される場合、例えば、湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）が、式Ｉの微粉化化合物または非微粉化化合物に添加され得、そして薬学的ビヒクル（例えば、シリカ、ゼラチンデンプン、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、滑石、アラビアゴムなど）と混合され得る。錠剤は、スクロース、種々のポリマー、または他の適切な物質でコーティングされ得る。錠剤は、延長されたまたは遅延された活性を有するように、および連続してまたは所定の間隔で（例えば、イオン樹脂などを用いることにより）所定量の有効成分を放出するように、処理され得る。
【０１９９】
ゼラチンカプセルの形態の調製物は、例えば、この有効成分を希釈剤（例えば、グリコールまたはグリセロールエステル）と混合し、そして得られた混合物を軟質ゼラチンカプセルまたは硬質ゼラチンカプセルに組み込むことにより、得られ得る。
【０２００】
シロップまたはエリキシルの形態の調製物は、例えば、甘味剤、防腐剤としてメチルパラベンおよびプロピルパラベン、嬌味嬌臭剤、および適切な着色剤と共に、有効成分を含み得る。
【０２０１】
水分散性の粉剤または顆粒剤は、例えば、分散剤、湿潤剤、または懸濁剤（例えば、ポリビニルピロリドン）と、ならびに甘味剤および／または他の嬌味嬌臭剤と混合された有効成分を含み得る。
【０２０２】
直腸投与は、坐剤を用いることにより提供され得る。この坐剤は、例えば、直腸温度で融解する結合剤（例えば、カカオ脂またはポリエチレングリコール）を用いて調製され得る。
【０２０３】
非経口投与、鼻内投与、または眼内投与は、例えば、薬理学的に適合性の分散剤および／または可溶化剤（例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール）を含有する、水性懸濁液、等張生理食塩溶液、または滅菌注射可能溶液を用いて、提供され得る。
【０２０４】
従って、静脈内注射用の水溶液を調製するために、共溶媒を使用することが可能である（例えば、アルコール（例えば、エタノールのようなアルコールまたはポリエチレングリコールもしくはプロピレングリコールのようなグリコール、およびＴｗｅｅｎ（登録商標）８０のような親水性界面活性剤）。筋内注射可能な油性溶液は、例えば、有効成分をトリグリセリドまたはグリセロールエステルを用いて溶解させることにより調製され得る。
【０２０５】
局所投与は、例えば、クリーム、軟膏またはゲルを使用することにより提供され得る。
【０２０６】
経皮投与は、多層積層体の形態または有効成分および適切な溶媒を含むレザバを用いるパッチを使用することにより提供され得る。
【０２０７】
吸入による投与は、例えば、トリクロロフルオロメタン、ジクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタンまたは任意のほかの生物学的に適合性の推進薬ガスと共に、例えば、ソルビタントリオレエートまたはオレイン酸を含有するエアロゾルを使用することにより、提供され得る；有効成分を、単独でまたは賦形剤と共に、粉末形態で含む系を使用することもまた可能である。
【０２０８】
有効成分はまた、必要に応じて１つ以上のキャリアまたは添加剤と共に、ミクロカプセルまたはミクロスフェア（例えば、リポソーム）として処方され得る。
【０２０９】
インプラントは、慢性処置の場合に使用され得る長期放出形態である。これらは、油性懸濁液または等張性媒体中のミクロスフェアの懸濁液の形態で調製され得る。
【０２１０】
上で列挙される疾患または状態の処置のための、式Ｉの化合物の日用量は、１日あたり約０．００１〜約１００ｍｇ／体重のｋｇ、好ましくは約０．００１〜約１０ｍｇ／ｋｇである。従って、７０ｋｇの平均体重については、投薬レベルは、単回用量または２〜４回に分けた用量で与えられる、１日あたり約０．１〜約７００ｍｇの薬物である。しかし、正確な用量は、担当医により決定され、そして投与される化合物の効力、患者の年齢、体重、状態および応答に依存する。
【０２１１】
本発明の化合物は、本明細書中上記の疾患改変（ｄｉｓｅａｓｅ  ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ）抗リウマチ剤と組み合わせて使用され得、このような薬剤の投与および投薬量は、医師用卓上参考書（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）（ＰＤＲ）において、認可された薬剤の製品情報シートに列挙されるスケジュール、および当該分野で周知の治療プロトコルに従う。
【０２１２】
本発明の化合物は、本明細書中上記のＨ１アンタゴニストと組み合わせて使用され得、このような薬剤の投与および投薬量は、医師用卓上参考書（ＰＤＲ）において認可された薬剤の製品情報シートに列挙されるスケジュール、および当該分野で周知の治療プロトコルに従う。
【０２１３】
本発明の化合物は、本明細書中上記の多発性硬化症の処置に有用な化合物と組み合わせて使用され得、このような薬剤の投与および投薬量は、医師用卓上参考書（ＰＤＲ）において認可された薬剤の製品情報シートに列挙されるスケジュール、および当該分野で周知の治療プロトコルに従う。
【０２１４】
本発明の化合物は、本明細書中上記の乾癬の処置において有用な化合物と組み合わせて使用され得、このような薬剤の投与および投薬量は、医師用卓上参考書（ＰＤＲ）において認可された薬剤の製品情報シートに列挙されるスケジュール、および当該分野で周知の治療プロトコルに従う。
【０２１５】
本発明の化合物は、本明細書中上記の乾癬の処置において有用な化合物と組み合わせて使用され得、このような薬剤の投与および投薬量は、医師用卓上参考書（ＰＤＲ）において認可された薬剤の製品情報シートに列挙されるスケジュール、および当該分野で周知の治療プロトコルに従う。
【０２１６】
本発明の化合物と組み合わせて使用される薬剤の投与が、処置される疾患およびその疾患に対するその薬剤の既知の効果に依存して変動し得ることは、当業者に明らかである。また、熟練した臨床医の知識に従って、治療プロトコル（例えば、投薬量および投与時間）は、患者に対する投与された薬剤の観察された効果を考慮して、そして投与された薬剤に対する疾患の観察された応答を考慮して変化させ得る。
【０２１７】
以下の実施例は、本発明の化合物のいくつかの調製を例示し、本明細書中に開示される本発明を限定すると解釈されるべきではない。代替の機構の経路および類似の構造は、当業者に明らかである。
【実施例】
【０２１８】
（実施例１）
【０２１９】
【化５１】
2010018635.tif 000090
工程１．ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の４−（トリフルオロアセトアミドメチル）ピペリジニウムトリフルオロアセテート（１６．１ｇ、４９．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１５ｍＬ、１１ｇ、１０９ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃に冷却し、そしてｐ−クロロベンゼンスルホニルクロリド（１１．５ｇ、５４．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液を、カニューレにより５分間かけて滴下した。氷浴をはずし、そしてこの反応を１８時間室温にて進行させた。反応混合物を水に注いだ。層を分離し、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濾過した。溶媒をエバポレートして１６．８ｇ（９６％）の化合物１を得た。
【０２２０】
【化５２】
2010018635.tif 000091
工程２．  ｎ−ＢｕＬｉ（９．８ｍＬ、ヘキサン中１．７Ｍ、１７ｍｍｏｌ）を、化合物１（４．９２ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に１０分かけて−７８℃で滴下した。得られた橙黄色の溶液を、−７８℃で３０分間攪拌した。ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（３．７ｇ、１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を、カニューレにより加え、そしてこの反応混合物を−７８℃で５時間攪拌した。この反応混合物を水（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）との間で分配した。水層を再度ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濾過した。溶媒をエバポレートして、５．５４ｇ（８２％）の化合物２を得た。
【０２２１】
【化５３】
2010018635.tif 000092
工程３．  化合物２（５．５４ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１１０ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（１１．１ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）の水（１００ｍＬ）溶液を加え、そしてこの反応混合物を室温で１２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして得られた白色ペーストを水（約２０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濾過した。溶媒をエバポレートして３．４１ｇ（８４％）の化合物３を得た。
【０２２２】
【化５４】
2010018635.tif 000093
工程４．  （化合物Ｅ）  化合物３（３．１４ｇ、８．８０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．５ｍＬ、１．８ｇ、１８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（９０ｍＬ）溶液を、−７８℃に冷却し、そしてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．６ｍＬ、２．７ｇ、９．７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を５分かけて滴下した。この反応混合物を−７８℃で１時間攪拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注いだ。有機相を回収して、そして水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濾過した。溶媒をエバポレートして油状物を得た。ｓｇｃ（４：１
ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）によりさらに精製して２．５４５ｇ（５６％）の化合物４（Ｅ）を得た。
【０２２３】
（実施例ＩＩ）
【０２２４】
【化５５】
2010018635.tif 000094
（化合物Ｉ）  化合物４（実施例Ｉ、工程４から）（６５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、そして炭素担持水酸化パラジウム（ＩＩ）（４ｍｇ、２０重量％Ｐｄ、０．００６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を水素雰囲気下（周囲圧力）で１５時間攪拌し、次いでシリカゲルの短いパッドを通してＥｔＯＡｃで溶出して濾過した。溶媒を除去して透明なフィルムを得、これをｓｇｃ（２：１  ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）で精製して、５５ｍｇ（９１％）の化合物５（Ｉ）を得た。
【０２２５】
（実施例ＩＩＩ）
【０２２６】
【化５６】
2010018635.tif 000095
工程１．  化合物１（３４．６ｇ、９３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１８００ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（９０ｇ、６５０ｍｍｏｌ）の水（７００ｍＬ）溶液を加えた。この溶液を室温で１８時間攪拌した。溶媒をエバポレートし、そしてその残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）と水（１０００ｍＬ）との間で分配した。有機層を回収し、そして水層をさらにＥｔＯＡｃ（５×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで濾過した。溶媒を減圧下で除去して２１．５ｇ（８０％）の化合物６を得た。
【０２２７】
【化５７】
2010018635.tif 000096
工程２．  上記の化合物６（２１．５ｇ、７７．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３２ｍＬ、２４ｇ、２３３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３５０ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、そしてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（２２ｇ、７８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）溶液を２時間かけて滴下した。この反応混合物をさらに２時間−７８℃で攪拌し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）で希釈した。この有機溶液を１Ｎ  ＨＣｌ、水、およびブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濾過した。溶媒をエバポレートして、２８．３ｇ（８７％）の化合物７を得た。
【０２２８】
【化５８】
2010018635.tif 000097
工程３．  ｎ−ＢｕＬｉ（４．７ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、１２ｍｍｏｌ）を、−７８℃にて化合物７（２．３３ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に１０分間かけて滴下した。得られた溶液を−７８℃で３０分間攪拌した。ビス（２−フルオロフェニル）ジスルフィド（１．４ｇ、５．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を、カニューレにより加え、そしてこの反応混合物を−７８℃で５時間攪拌し、次いで、約１２時間かけて室温まで昇温させた。この反応混合物を、飽和ＮａＨＳＯ４水溶液で中和し、そして水（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）との間で分配した。水層を再びＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濾過した。溶媒をエバポレートして固体にした。ｓｇｃ（２：１  ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）により精製した後、２．５２ｇ（８３％）の化合物８を得た。
【０２２９】
【化５９】
2010018635.tif 000098
工程４．  （化合物ＢＡ）  化合物８（１．４２ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）に溶解し、そして０℃に冷却した。固体のＭＣＰＢＡ（３．５８ｇ、約５０重量％、１．７９ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。得られた懸濁液を０℃で５分間攪拌し、そして室温で１８時間攪拌した。この反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（約５００ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水、およびブラインで続けて洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濾過した。溶媒をエバポレーションにより除去して、得られた固体をｓｇｃ（２：１  ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）により精製して、１．３４ｇ（８９％）の化合物９を得た。
【０２３０】
【化６０】
2010018635.tif 000099
（化合物２）：化合物１（４．８２ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）をＨＯＡｃ（６０ｍＬ）に０℃にて溶解した。次いで、ＨＣｌ（４０ｍＬ）を加え、次いでＨ２Ｏ（４０ｍＬ）中のＮａＮＯ２（６．３３ｇ、９２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で３０分間攪拌した。その間に、別の容器においてＳＯ２をＨＯＡｃ（１００ｍＬ）に０℃で４０分間バブリングした。ＣｕＣｌ（触媒量）をこの混合物に添加し、次いでジアゾニウム塩を加えた。この反応系を０℃で１．５時間攪拌した。この反応混合物を氷（５００ｇ）に注ぎ、そして１．５時間攪拌した。この固体を吸引濾過により集めた。この固体をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解し、そしてブラインで洗浄した。有機層を分離し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾固するまで濃縮して４ｇ（５４％）の粗製化合物２を黄色固体として得た。
【０２３１】
（化合物４）：化合物２（２．４１ｇ、１０ｍｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に室温で溶解した。化合物３（２．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、次いでトリエチルアミン（５．６ｍＬ、４０ｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で０．５時間攪拌した。これをブライン（３０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾固するまで濃縮した。粗生成物をｓｇｃ（３３％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、３．２（８４％）の化合物４を白色粉末として得た。
【０２３２】
（化合物５）：化合物４（３．２ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）を、アンモニア溶液（３０ｍＬ；ＭｅＯＨ中７Ｎ）に懸濁し、そして室温で２４時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去して、２．９６ｇ（１００％）の化合物５を白色固体として得た。
【０２３３】
（化合物６）：ボラン−メチルスルフィド錯体（２．８５ｍＬ、ＴＨＦ中１０Ｍ、２８．５ｍｍｏｌ）を、化合物５（２．９６ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）懸濁液に加えた。この反応混合物を還流して３時間攪拌し、次いで０℃に冷却した。濃ＨＣｌ（２ｍＬ）を滴下した。この溶液のｐＨを、１ＭのＮａＯＨ（約１５ｍＬ）を加えて中性に調整した。この混合物をＥｔＯＡｃ（約３０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾固するまで濃縮した。この物質（１．８６ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解し、そして−７８℃に冷却した。Ｅｔ３Ｎ（１．９２、１３．９ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＴＦＡＡ（０．７８ｍＬ、５．５２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、１．５時間攪拌して、その後０℃まで昇温した。ブライン（１５ｍＬ）を加え、そしてこの生成物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾固するまで濃縮した。この粗生成物を、ｓｇｃ（５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、５０７ｍｇ（１６％）の化合物６を白色固体として得た。
【０２３４】
（化合物７）：Ｎ２ブランケット中で加熱乾燥したフラスコにおいて、化合物６（５０７ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、そして−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．０Ｍ、１．２３ｍＬ、２．４６ｍｍｏｌ）を加え、そして４５分後にピリジンジスルフィド（２５８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を加えた。冷浴を２時間後にはずし、そしてこの反応混合物を４５分間かけて室温まで昇温させ、次いでＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加えてこの反応系を希釈した。この反応混合物をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで乾固するまで濃縮した。粗製物質を、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）およびＨＯＡｃ（１ｍＬ）中に溶解し、そして０℃に冷却した。ＭＣＰＢＡ（２．４ｇ、約１．３８ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴をはずし、そしてこの反応混合物を室温で一晩攪拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２を加え、そして層を分離した。有機層を、ＮａＨＳＯ３水溶液、ＮａＨＣＯ３水溶液、Ｈ２Ｏ、およびブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥した。粗生成物をｓｇｃ（５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、２１０ｍｇ（３１％）の化合物７を白色固体として得た。
【０２３５】
（化合物８）：化合物７（２０５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をジオキサン（８ｍＬ）に室温で溶解した。ＬｉＯＨ（１．０Ｍ、８．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を除去し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）を加え、そして層を分離した。水層をさらにＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、乾固するまで濃縮して、化合物８（１７０ｍｇ、９９％）を白色粉末として得た。
【０２３６】
（化合物９Ａ）：化合物８（７６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶解し、そして−７８℃に冷却した。Ｅｔ３Ｎ（４０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（４５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、３０分間攪拌し、その後０℃に昇温した。ブライン（１５ｍＬ）を加え、そして生成物をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾固するまで濃縮した。粗生成物をＰＴＬＣ（３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、４７ｍｇ（４７％）の化合物９Ａを白色固体として得た。
【０２３７】
（実施例ＩＶ）
【０２３８】
【化６１】
2010018635.tif 000100
工程１．  ４−（トリフルオロアセトアミドメチル）ピペリジニウムトリフルオロアセテート（５００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４７０μＬ、３４３ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）の混合物を、０℃に冷却し、そして２−ナフタレンスルホニルクロリド（３５０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）溶液をカニューレにより１度に加えた。氷浴をはずし、反応を１６時間室温で進行させた。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして１Ｎ  ＨＣｌ、水、およびブラインで続けて洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濾過した。溶媒のエバポレーションにより油状物を得、次いでこれをｓｇｃ（１：１  ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）により精製して、５３２ｍｇ（８６％）の化合物１０を得た。
【０２３９】
【化６２】
2010018635.tif 000101
工程２．  化合物１０（２９９ｍｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（７２１ｍｇ、５．２２ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）溶液を加えた。この溶液を室温で１５時間攪拌した。溶媒を減圧下でエバポレートし、そして水性残渣をＥｔＯＡｃ（約５０ｍＬ）と水（約２５ｍＬ）との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濾過した。溶媒のエバポレーションにより１２５ｍｇ（５５％）の生成物を得た。
【０２４０】
【化６３】
2010018635.tif 000102
工程３．化合物１１（６２ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４２μＬ、３１ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００μＬ）溶液を、０℃に冷却し、そしてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（３４μＬ、５７ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴をはずし、そしてこの反応を１２時間室温で進行させた。この反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして１Ｎ  ＨＣｌ、水、およびブラインで続けて洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濾過した。溶媒のエバポレーションにより、固体を得、次いで、これをｓｇｃ（１：１  ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）により精製して、２５ｍｇ（２９％）の化合物１２を得た。
【０２４１】
（実施例Ｖ）
【０２４２】
【化６４】
2010018635.tif 000103
工程１．  化合物１（１０．０ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液を、−７８℃に冷却し、そしてＭｅＬｉ（２２ｍＬ、ＴＨＦ−クメン中１．０Ｍ、３１ｍｍｏｌ）を約５分かけて滴下した。ｎ−ＢｕＬｉ（２０ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、３１ｍｍｏｌ）を約５分かけて滴下し、そして得られた溶液を−７８℃で３０分間攪拌した。イオウ粉末（１．０９５ｇ、３４ｍｍｏｌ）を１度に加えた。この反応混合物を−７８℃で１時間攪拌し、次いで室温で１８時間攪拌した。この反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（約５００ｍＬ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈した。水層をさらにＥｔＯＡｃ（約２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濾過した。溶媒を除去することにより、粘性の液体を得た。ｓｇｃ（１：１  ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）により精製して、７．２３ｇ（６１％）の化合物１３を得た。
【０２４３】
【化６５】
2010018635.tif 000104
工程２．  水素化ナトリウム（７８ｍｇ、オイル中６０％分散、２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）懸濁液に、０℃にて化合物１３（６２８ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３ｍＬ）溶液を、カニューレにより５分かけて滴下した。この溶液を０℃で３０分間攪拌した。ヨードメタン（１２２ｍＬ、２７８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を１度に加え、そしてこの反応混合物を０℃で５分間攪拌し、次いで室温で１５時間攪拌した。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてブラインに注いだ。有機層を回収し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濾過した。溶媒のエバポレーションにより油状物を得た。ｓｇｃ（３：１
ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）により精製して、４３２ｍｇ（６７％）の化合物１４を粘性液体として得た。
【０２４４】
【化６６】
2010018635.tif 000105
工程３．  化合物１４（４２４ｍｇ、０．９８３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、０℃にてＭＣＰＢＡ（６１５ｍｇ、約７０重量％、４３１ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を１度に加えた。この反応混合物を０℃で１分間攪拌し、次いで室温で１６時間攪拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで続けて洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濾過した。溶媒をエバポレートし、次いで得られた油状物をｓｇｃ（５：３  ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、２７２ｍｇ（６０％）の化合物１５を得た。
【０２４５】
【化６７】
2010018635.tif 000106
工程４．  固体の炭酸カリウム（３４２ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を、化合物１５（２２９ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中の溶液に加えた。この反応混合物を室温で１６時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、そして水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濾過した。溶媒のエバポレーションにより１４８ｍｇ（８３％）の化合物１６を得た。
【０２４６】
【化６８】
2010018635.tif 000107
工程５．  （化合物ＤＴ）  化合物１６（６６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３３μＬ、２７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４５０μＬ）溶液を、０℃に冷却し、そしてＭｓＣｌ（１８μＬ、２７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を滴下した。この溶液を０℃で２分間攪拌し、次いで室温で２時間攪拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして水およびブラインで続けて洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濾過した。溶媒を除去して固体を得、次いでｓｇｃ（１：１  ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）により精製して、５９ｍｇ（７４％）の化合物１７（ＤＴ）を得た。
【０２４７】
（実施例ＶＩ）
【０２４８】
【化６９】
2010018635.tif 000108
工程１．  イソニペコチン酸エチル（５０ｇ、０．３１８ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）溶液に、０℃にてジ−ｔ−ブチルジカーボネート（７３ｇ、０．３３４ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）溶液を、１５分かけて加えた。氷浴をはずし、そしてこの反応混合物を室温で１２時間攪拌した。溶媒をエバポレートして液体を得た。続けて、ｓｇｃ（４：１  ヘキサン−Ｅｔ２０）により精製して８０ｇ（９８％）の化合物１８を得た。
【０２４９】
【化７０】
2010018635.tif 000109
工程２．  ＬＤＡ（２３３ｍＬ、ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中２．０Ｍ、０．４６６ｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に、０℃にて化合物１８（１００ｇ、０．３８９ｍｏｌ）のＴＨＦ（約４００ｍＬ）溶液を、１．０時間かけて滴下した。この溶液を０℃で３０分間攪拌し、次いで、予め冷却した（０℃）Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（１５３ｇ、０．４８５ｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（約６００ｍＬ）溶液にカニューレにより移した。この反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで室温で１８時間攪拌した。全溶媒容積を約３分の１に減らし、そしてＥｔＯＡｃ（約１Ｌ）を加えた。この溶液を、水、０．１Ｎ  ＨＣｌ水溶液、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、およびブラインで続けて洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して粗製液体を得た。ｓｇｃ（６：１  ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）により分離して、９３．５ｇ（８７％）の化合物１９を得た。
【０２５０】
【化７１】
2010018635.tif 000110
工程３．  化合物１９（１８２ｇ、０．６６ｍｏｌ）に、ＨＣｌ（８００ｍＬ、ジオキサン中４．０Ｍ）を加えた。この溶液を室温で１２時間攪拌し、その後、溶媒を減圧下で除去して固体を得た。この固体をＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）に再溶解し、そしてトリエチルアミン（２７５ｍＬ、２００ｇ、１．９７ｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃に冷却し、そしてｐ−クロロベンゼンスルホニルクロリド（１３９ｇ、０．６６ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）溶液を、１０分かけて加えた。氷浴をはずし、そしてこの反応を室温で３時間進行させた。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）で希釈し、そして１Ｎ  ＨＣｌ、水、およびブラインで続けて洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで濾過した。溶媒のエバポレーションにより、１６３ｇ（２工程で７１％）の化合物２０を得た。
【０２５１】
【化７２】
2010018635.tif 000111
工程４．  化合物２０（３０ｇ、８６ｍｍｏｌ）をアンモニア溶液（１Ｌ；ＭｅＯＨ中７Ｎ）に懸濁し、そして室温で２４時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去して固体を得た。ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）を加え、次いで減圧下で除去して２８．７ｇ（１００％）の化合物２１を得た。
【０２５２】
【化７３】
2010018635.tif 000112
工程５．  ボラン−メチルスルフィド錯体（２５ｍＬ、ＴＨＦ中１０Ｍ、２５０ｍｍｏｌ）を、化合物２１（１５．０ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）懸濁液に加えた。この反応混合物を還流して３時間攪拌し、次いで０℃に冷却した。ＴＨＦ（５００ｍＬ）を添加した。濃塩酸（１３ｍＬ）を、４５分間にわたって滴下した。溶液のｐＨを、０．５Ｍ  ＮａＯＨ溶液（約３５０ｍＬ）の添加によって中性に調整した。この混合物を、ＥｔＯＡｃ（約５００ｍＬ）および水（１Ｌ）で希釈した。有機層を分離し、水層を再びＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、ブライン（１×１Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濾過した。溶媒をエバポレートして、１０．６ｇ（７４％）の化合物２２を得た。
【０２５３】
【化７４】
2010018635.tif 000113
工程６。ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）中、化合物２２（１０．６ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１５ｍＬ，１１ｇ、１０４ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、３０分間にわたってＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（５．８ｍＬ、９．８ｇ、３５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この溶液を、−７８℃で３時間攪拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、水、およびブラインで連続して洗浄した。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。減圧下での溶媒の除去により固体を得、この固体をｓｇｃ（３：１  ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）によって精製して、６．３ｇ（４２％）の化合物２３を得た。
【０２５４】
【化７５】
2010018635.tif 000114
工程７。化合物ＡＲ
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中、化合物２３（１．６ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（３．２ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、８．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、−７８℃で１時間攪拌し、その後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１．６ｇ、７．３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この反応を、４時間続けた。希ＨＣｌ（５０ｍＬ、１．０Ｍ）を添加し、そしてこの溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。この有機相を、１Ｎ  ＮａＨＣＯ３およびブラインで連続して洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濾過した。溶媒の除去により透明なペーストを得、これをｓｇｃ（３：１  ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）によって精製して、１．２８ｇ（６５％）の化合物２４（ＡＲ）を得た。
（実施例ＶＩＩ）
【０２５５】
【化７６】
2010018635.tif 000115
工程１．ＴＨＦ（１５ｍＬ）中、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−シアノピペリジン（１．０５ｇ、５．００ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃でＬＤＡ（３．０ｍＬ、ＴＨＦ／クメン／エチルベンゼン中２．０Ｍ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた溶液を、−７８℃で３０分間攪拌した。ヨードメタン（０．４ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温まで温めて、室温で１８時間攪拌した。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして１Ｎ  ＨＣｌ、１Ｍ  ＮａＨＣＯ３水溶液、およびブラインで連続して洗浄した。この有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒の除去により、油性残渣を得、これを、ｓｇｃ（４：１  ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）によって精製して１．０５ｇ（９４％）の化合物２５を得た。
【０２５６】
【化７７】
2010018635.tif 000116
工程２。メタノール性アンモニア（ｍｅｔｈａｎｏｌｉｃ  ａｍｍｏｎｉａ）溶液（１５ｍＬ，ＭｅＯＨ中約３．５Ｎ  ＮＨ３）中、化合物２５（１．００ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）およびＲｈ／Ａｌ２Ｏ３触媒（３００ｍｇ、５ｗｔ  ％、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、水素雰囲気下（約４０ｐｓｉ）で振盪した。この溶液を、シリカゲルパッドによって濾過し、この濾液を濃縮して、１．００ｇ（９８％）の化合物２６を得た。  
【０２５７】
【化７８】
2010018635.tif 000117
工程３。ＣＨ２Ｃｌ２中、化合物２６（２．０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミントリエリルアミン（５．０ｍＬ、３．６ｇ、３６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、ＴＦＡＡ（１．５ｍＬ、２．２ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温まで温めて、室温で１８時間攪拌した。この反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして１Ｎ  ＨＣｌ、水、１Ｍ  ＮａＨＣＯ３水溶液、およびブラインで連続して洗浄した。この有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒の除去により、２．８ｇ（１００％）の化合物２７を得た。
【０２５８】
【化７９】
2010018635.tif 000118
工程４。化合物２７（２．８ｇ、８．８ｍｍｏｌ）および塩化水素溶液（２０ｍＬ、ジオキサン中４．０Ｍ）の混合液を、１５時間室温で攪拌した。溶媒のエバポレーションにより、２．３ｇ（１００％）の化合物２８を得た。
【０２５９】
【化８０】
2010018635.tif 000119
工程５。化合物２８（１．３０ｇ、５．００ｍｍｏｌ）およびトリエリルアミン（５．０ｍＬ、３．６ｇ、３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−クロロベンゼンスルホニルクロリド（１．０６ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温で１８時間攪拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして１Ｎ  ＨＣｌ、１Ｍ  ＮａＨＣＯ３水溶液、およびブラインで連続して洗浄した。この有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒のエバポレーションにより固体を得、次いでこれを、ｓｇｃ（ＣＨ２Ｃｌ２中、０．５％  ＭｅＯＨ）によって精製し、１．８ｇ（９０％）の化合物２９を得た。
【０２６０】
【化８１】
2010018635.tif 000120
工程６。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、化合物２９（４２０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（１．５ｍＬ、ヘキサン中１．６Ｍ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を、−７８℃で３０分間攪拌した。ＴＨＦ（２ｍＬ）中、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（２２０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この反応混合物を、室温まで温めて、１８時間攪拌した。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒のエバポレーションにより粗固体を得、次いでこれを、ｓｇｃ（３：１  ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）によって精製し、５３０ｍｇ（１００％）の化合物３０を得た。
【０２６１】
【化８２】
2010018635.tif 000121
工程７。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中、化合物３０（５３０ｍｇ、１．０６  ｍｍｏｌ）の溶液に、水（８ｍＬ）中、炭酸カリウム（１．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この反応混合物を、室温で１８時間攪拌した。この溶媒をエバポレートして、この残渣を、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水層をさらに、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濾過した。溶媒のエバポレーションにより、３５０ｍｇ（８７％）の化合物３１を得た。
【０２６２】
【化８３】
2010018635.tif 000122
工程８。化合物ＡＮ
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中、化合物３１（３００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびトリエリルアミン（２ｍＬ、１．５ｇ、１４ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．１５ｍＬ、０．２５ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この反応混合物を、−７８℃で２時間攪拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして１Ｎ  ＨＣｌ、１Ｍ  ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで連続して洗浄した。この有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒のエバポレーションにより固体を得、次いでこれを、ｓｇｃ（３：１  ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）によって精製し、２７０ｍｇ（６７％）の化合物３２（ＡＮ）を得た。
（実施例ＶＩＩＩ）
【０２６３】
【化８４】
2010018635.tif 000123
工程１。塩化ベンジル（６２．７ｇ、０．４９６ｍｏｌ）およびジエタノールアミン（１６７．１ｇ、１．５８９ｍｏｌ）を、エタノール（１１５ｍＬ、Ｐｈａｒｍｃｏ  １９０  ｐｒｏｏｆ）中に溶解し、そして１００℃まで加熱した。この反応混合物を６８時間、１００℃で攪拌し、次いで室温まで冷却した。水（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）を添加し、そして層を分離した。この水層を、１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。およそ半分の溶媒をエバポレートし、そしてヘキサン（２００ｍＬ）を添加した。この溶媒を、減圧下でエバポレートした。得られた油状物を、一晩減圧下に置き、１０６ｇの油状物を得た。さらなるヘキサン（２５０ｍＬ）、次いで溶液中に油状物をもたらすのに十分なＣＨ２Ｃｌ２を添加した。溶媒をエバポレートして１０３ｇの油状物を得た。１Ｈ  ＮＭＲは、これが所望の生成物であり、微量のエタノールが混ざっていることを示した。これを、さらなる精製なしで次の工程に使用した。
【０２６４】
【化８５】
2010018635.tif 000124
工程２。化合物３３（１０３ｇ、０．５２８ｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（１０５０ｍＬ）中に溶解し、そして、攪拌子、添加漏斗、および灌流冷却器を備える、３Ｌの三ッ口の丸底フラスコに添加した。このフラスコを、油浴に入れ、塩化チオニル（９０ｍＬ、１．２３ｍｏｌ）を、５０分間にわたって添加漏斗によって滴下した。このフラスコをＮ２流下に維持し、排気をＮａＯＨ水溶液を通してバブリングした。塩化チオニルの添加の間、この反応混合物を、５０℃（ガス発生）まで加熱した。一旦添加が完了すると、この反応混合物を、６０℃で１時間攪拌し、そして７０〜８０℃で３時間攪拌した。熱を冷まし、そして反応混合物を一晩攪拌したままにした。この反応混合物を、減圧下で乾固するまで濃縮した。１４１．３ｇの化合物３４を得た。この物質を、さらなる精製なしで次の工程に使用した。
【０２６５】
【化８６】
2010018635.tif 000125
工程３。２Ｌの三ッ口の丸底フラスコを、Ｎ２流れ下で火炎乾燥させ、室温まで冷却した。化合物３４（２１．４ｇ、７９．６ｍｍｏｌ）、無水ＴＨＦ（２４５ｍＬ）、およびシクロプロピルアセトンニトリル（７．４ｇ、９１ｍｍｏｌ）を添加した。このフラスコを、Ｎ２で再び満たし、そして氷水浴中で冷却した。ビス（トリメチルシリル）アミドナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｂｉｓ（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ）ａｍｉｄｅ）（１３３ｍＬ、ＴＨＦ中０．５Ｍ、２６６ｍｍｏｌ）を、１時間にわたって添加漏斗によって添加した。塩基の添加が終了した後、さらに無水ＴＨＦを添加し（２５０ｍＬ）、そして反応混合物を０℃で３時間攪拌した。水（１５０ｍＬ）、その後ＥｔＯＡｃを添加した。これらの層を分離した。この水層を、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を、減圧下でエバポレートして、３８．７ｇの油状物を得た。この粗生成物をｓｇｃ（移動相として、０〜２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用）によって精製した。５．１２ｇの化合物３５を得た。
【０２６６】
【化８７】
2010018635.tif 000126
工程４。Ｐａｒｒシェイカーボトルにおいて、Ｒａｎｅｙ  Ｎｉｃｋｅｌ（ティスプーン１杯−Ａｌｄｒｉｃｈ  ５０％）を、無水エタノールで洗浄し、これをデカンテーションした。メタノール性アンモニア（６０ｍＬ−７Ｎ）を添加し、その後化合物３５（１．５ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を添加した。このボトルを、室温で一晩、２８ｐｓｉの水素下（２８ｐｓｉ＝０．１ｍｏｌ）で振盪した。このフラスコを、２６ｐｓｉのＨ２で再充填し、そして３時間１５分間、室温にて振盪した。得られた物質を、セライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨでリンスした。この濾過物を濃縮して油状物を得、これを、ｓｇｃ（移動相として５：９５  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用）によって精製し、その後３：９７  ＭｅＯＨ（ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２を続けた。約０．５ｇの出発物質および０．９ｇの化合物３６を単離した。
【０２６７】
【化８８】
2010018635.tif 000127
工程５。化合物３６（０．８ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（１ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１７ｍＬ）中に溶解し、Ｎ２雰囲気下に置き−７８℃まで冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．６５ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、−７８℃で３時間攪拌した。ＭｅＯＨを添加し（１０ｍＬ）、そしてドライアイス浴を取り除いた。溶媒を、エバポレートし、そして粗反応混合物を、ｓｇｃ（移動相として、２％〜５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配を使用）によって精製した。１．１５ｇの化合物３７を得た。
【０２６８】
【化８９】
2010018635.tif 000128
工程６。化合物３７（１．１１ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（１４ｍＬ）に溶解し、そしてα−クロロエチルクロロホルメート（０．３３５ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、Ｎ２雰囲気下に置き、８０℃まで加熱した。この反応混合物を、８０℃で１．５時間攪拌した。熱を冷まし、そして反応混合物を室温で週末にわたって攪拌した。さらなるα−クロロエチルクロロホルメート（０．２５０ｍＬ）を添加し、そして反応混合物を８０℃で２時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、次いで乾固するまで濃縮した。ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を添加し、そして反応混合物を、Ｎ２雰囲気下で一晩還流した。反応混合物を、乾固するまで濃縮し、そしてｓｇｃ（１．５％〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配を使用）を用いて精製した。０．６２７ｇの泡状物を単離し、所望の化合物３８として同定した。
【０２６９】
【化９０】
2010018635.tif 000129
工程７。化合物３８（１１５ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）、４−クロロベンゼンスルホニルクロリド（１２０ｍｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（４０ｍｇ、０．３２７）、およびトリブチルアミン（２００μＬ、０．８３９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中に溶解し、そして室温で週末にわたって攪拌したままにした。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして１．０Ｍ  ＮａＨＳＯ４水溶液およびブラインで洗浄した。この有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して０．３６ｇの油状物を得た。粗生成物を、ｓｇｃ（移動相として、２０〜２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）によって精製した。１１５ｍｇの化合物３９を得た。
【０２７０】
【化９１】
2010018635.tif 000130
工程８。化合物ＢＺ
化合物３９（８１ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）を、攪拌子を備える、火炎乾燥したＳｃｈｌｅｎｋフラスコに添加した。無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）を添加し、そしてフラスコにＮ２を充填した。このフラスコを、ドライアイス／ＩＰＡ浴に入れ、そしてヘキサン中、ｎ−ＢｕＬｉ溶液（１５５μＬ、０．３８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、−７８℃で１時間１５分間攪拌した。ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１０８ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を、一晩攪拌し続けた。反応混合物を１．０Ｍ（ｐＨ７．０）リン酸緩衝液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。この層を分離し、そして有機層を水およびブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒のエバポレーションにより、油状物を得た。この粗生成物を、ｓｇｃによって精製し、０．０４ｇの化合物４０（ＢＺ）を得た。
（実施例ＩＸ）
【０２７１】
【化９２】
2010018635.tif 000131
工程１。１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチレンピペリジン（０．５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を、室温で３時間、３：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＴＦＡ（１５ｍＬ）中で攪拌した。この反応混合物を、減圧下で濃縮し、化合物４１を、油状物として得た。
【０２７２】
【化９３】
2010018635.tif 000132
工程２。次いで、化合物４１（１．５５ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中に溶解し、そしてこの溶液を０℃まで冷却した。トリエリルアミン（４．４３ｍＬ、３１．８ｍｍｏｌ）および４−クロロベンゼンスルホニルクロリド（２．０１ｇ、９．５３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を、室温で１．５時間攪拌した。水を添加し、そして混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾固するまで濃縮した。粗物質を、ｓｇｃ（ヘキサン中、１０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製し、１．０５ｇ（５１％）の化合物４２を得た。
【０２７３】
【化９４】
2010018635.tif 000133
工程３。Ｎ２雰囲気下で火炎乾燥したフラスコ内で、化合物４２（０．３１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解し、−７８℃まで冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（０．６９ｍＬ、ヘキサン中１．９０Ｍ溶液、１．３ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を、−７８℃で４０分間攪拌した。ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（０．７５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を、反応混合物に添加した。これを、−７８℃で１．５時間攪拌した。この反応混合物をゆっくりと室温まで温めた。水を添加して、反応をクエンチした。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を、ＮａＳＯ４で乾燥させ、そして乾固するまで濃縮して０．４２ｇ（１００％）の粗生成物を得た。これを、さらなる精製なしで以下の反応に使用し得た。粗生成物の少量（３５ｍｇ）を、ｓｇｃ（ヘキサン中、１０％  ＥｔＯＡｃ）で精製して、３１ｍｇの化合物４３を得た。
【０２７４】
【化９５】
2010018635.tif 000134
工程４。化合物４３（１．２２ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中に溶解した。ＭＣＰＢＡ（１．４１ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を一晩、室温で攪拌した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そしてＮａＨＳＯ３水溶液およびＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。これらの有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。粗物質を、ｓｇｃ（ヘキサン中、２５％  ＥｔＯＡｃ）を使用して精製し、１．２５ｇ（２０％）の化合物４４を得た。
【０２７５】
【化９６】
2010018635.tif 000135
工程５。化合物４４（０．５２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中に溶解し、そしてＮａＮ３（０．２６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を、還流して一晩加熱した。この溶媒を、減圧下でエバポレートし、そして残渣を水にとり、そしてＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。これらの有機層を合わせ、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒のエバポレートにより、化合物４５（１００％収率）を得た。この物質を、さらなる精製なしで次の工程において使用した。
【０２７６】
【化９７】
2010018635.tif 000136
工程６。化合物４５（０．３０ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解した。水酸化ナトリウム（６７ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．１７４ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を、室温で連続して添加した。得られた混合物を、室温で一晩攪拌した。水を添加した。この混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾固するまで濃縮した。粗物質をｓｇｃ（ヘキサン中、２５％  ＥｔＯＡｃ）によって精製し、８１ｍｇ（２６％）の化合物４６を得た。
【０２７７】
【化９８】
2010018635.tif 000137
工程７。化合物４６（４７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中に溶解した。トリフェニルホスフィン（５５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を、室温で一晩攪拌した。水を添加し、そして混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして乾固するまで濃縮した。粗物質を、ｓｇｃ（ＥｔＯＡｃ中、１０％  ７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ溶液）によって精製し、２５ｍｇ（５０％）の化合物４７を得た。
【０２７８】
【化９９】
2010018635.tif 000138
工程８。化合物ＡＸ
化合物４７（２５ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中に溶解した。トリエチルアミン（１６．６μＬ、０．０６３ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を−７８℃まで冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１０．５μＬ）を滴下した。この反応混合物を、−７８℃で１．５時間攪拌した。この溶媒をエバポレートして、粗物質を、ＰＴＬＣプレート（２５％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製し２２ｍｇ（８０％）の化合物４８（ＡＸ）を得た。
（実施例Ｘ）
【０２７９】
【化１００】
2010018635.tif 000139
工程１。化合物４５（０．１９ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中に溶解した。リンドラー触媒（パラジウム、炭酸カルシウム中５ｗｔ％鉛で被毒；０．１９ｇ）を添加した。この反応混合物を、水素雰囲気下（５２ｐｓｉ）で、４８時間、Ｐａｒｒ装置で振盪した。この反応混合物を濾過し、この溶媒をエバポレートした。粗成生物をｓｇｃによって精製し、５０ｍｇ（２８％）の化合物４９を得た。
【０２８０】
【化１０１】
2010018635.tif 000140
工程２。化合物ＢＰ
化合物４９（４８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中に溶解した。ＮＥｔ３（３３．０μＬ、０．２３７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を−７８℃まで冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１９．９μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を、１．５時間攪拌した。この溶媒を除去し、得られた粗物質をＰＴＬＣ（ヘキサン中、５０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製し、３７．３ｍｇ（６７％）の化合物５０（ＢＰ）を得た。
（実施例ＸＩ）
【０２８１】
【化１０２】
2010018635.tif 000141
工程１。Ｎ２雰囲気下で火炎乾燥したフラスコ内で、インドール（５．０ｇ、４３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解し、−７８℃まで冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、２９ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）の溶液を１５分間にわたって添加した。得られたアニオンを固体として沈殿させた。この反応混合物を０℃まで温め、１時間攪拌して、再度−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（３０ｍＬ）中、２−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（９．１ｇ、４７ｍｍｏｌ）溶液を２０分間にわたって添加した。この反応混合物を、ゆっくりと室温まで温め、次いで室温で一晩攪拌した。この反応混合物を、２％ＮａＨＣＯ３水溶液（１２０ｍＬ）中に注いだ。水相をＥｔ２Ｏ（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、２％ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２×７５ｍＬ）およびブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。この有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして乾固するまで濃縮した。粗生成物をｓｇｃ（ヘキサン中、５〜８％  ＥｔＯＡｃ）によって精製し、１１．６ｇ（９８％）の化合物５１を得た。
【０２８２】
【化１０３】
2010018635.tif 000142
工程２。Ｎ２雰囲気下で火炎乾燥したフラスコ内で、化合物５１（１．７４ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中に溶解し、−７８℃まで冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．８４Ｍ、３．４ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を５０分間攪拌した。ＳＯ２を、１時間にわたってゆっくりと反応容器中にバブリングした。この反応物を室温まで温めた。この反応混合物を、５ｍＬまで濃縮した。氷冷ヘキサン（２００ｍＬ）を添加し、固体の沈殿物を生じた。この固体を濾過によって回収し、そして冷ヘキサンによって洗浄した。この固体を、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中に室温で溶解した。ＮＣＳ（０．９３ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を一晩攪拌した。この混合物をブラインで洗浄し、そして有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾固するまで濃縮した。この粗生成物を、ｓｇｃ（ヘキサン中、９％  ＥｔＯＡｃ）によって精製し、８００ｍｇ（３４％）の化合物５２を得た。
【０２８３】
【化１０４】
2010018635.tif 000143
工程３．  化合物ＡＴ
化合物５２（１７０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中に室温で溶解した。４−フルオロ−４−（トリフルオロメタンスルホンアミドメチル）ピペリジニウムトリフルオロアセテート（３４４ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９２ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を、連続して添加した。この混合物を、４時間攪拌した。この反応混合物を、ブライン（３０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾固するまで濃縮した。粗生成物を、ＰＴＬＣ（ヘキサン中、３３％  ＥｔＯＡｃ）によって精製し、１３６ｍｇ（５０％）の化合物５３（ＡＴ）を得た。
化合物５３Ａ：
【０２８４】
【化１０５】
2010018635.tif 000144
化合物２：化合物１（１ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中に溶解した。ＮａＯＨ（５０％、４ｍＬ）を添加し、次いで２−フルオロフェニルスルホニルクロリド（１．６ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムヒドロジェンスルフェート（触媒）を添加した。この反応混合物を、室温で一晩攪拌した。次いで水層を除去し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾固するまで濃縮した。粗生成物をＰＴＬＣ（１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、２ｇ（９７％）の化合物２を、白色固体として得た。
【０２８５】
化合物３：Ｎ２雰囲気下で火炎乾燥したフラスコ内で、化合物２（２．０ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＦＡ（３０ｍＬ）中に溶解し、−７８℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．０４Ｍ、３．３ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、そしてこの反応混合物を、４５分間攪拌した。ＳＯ２を、４５分間にわたってゆっくりとした速度で反応容器中にバブリングした。この反応物を室温まで温めた。この反応混合物を５ｍＬまで濃縮した。氷冷ヘキサン（２００ｍＬ）を添加し、沈殿を生じた。固体を濾過によって回収し、そして冷ヘキサンによって洗浄した。この固体を、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中に、室温で溶解した。ＮＣＳ（１．０５ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を、一晩攪拌した。この混合物を、ブラインで洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾固するまで濃縮した。粗生成物を、ｓｇｃ（９％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、７８０ｍｇ（３０％）の化合物３を、淡茶色固体として得た。
【０２８６】
化合物４Ａ：化合物３（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に室温で溶解した。化合物４（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、その後トリエチルアミン（６３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温で一晩攪拌した。これをブライン（３０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾固するまで濃縮した。粗生成物を、調製ＴＬＣプレート（５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製し、７８ｍｇ（５６％）の化合物４Ａを白色固体として得た。
【０２８７】
化合物５３Ａ：化合物４Ａ（７８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、０℃でＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に溶解した。ＢＢｒ３（ＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍ、１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温までゆっくり温め、一晩攪拌した。この混合物を、ブラインで洗浄し、そして有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして乾固するまで濃縮した。粗生成物を、ｓｇｃ（３３％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、５８ｍｇ（７８％）の化合物５３Ａを白色固体として得た。
【０２８８】
（実施例ＸＩａ）
【０２８９】
【化１０６】
2010018635.tif 000145
化合物２：化合物１（３ｇ、０．０２６ｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中に溶解させ、そして０℃まで冷却した。ＮａＨ（乾燥、９５％、０．９７ｇ、０．０３８ｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応系を１５分間攪拌した。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−フルオロフェニルジスルフィド（６．５ｇ、０．０２６ｍｏｌ）の溶液を添加し、そしてこの反応物を、室温で一晩進めた。この反応を、Ｈ２Ｏでクエンチした。溶媒を除去した。ＣＨ２Ｃｌ２を添加して、この反応混合物を希釈した。有機物をブライン（５０ｍｌ×２）およびＨ２Ｏ（５０ｍｌ×２）で抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾燥するまで濃縮した。粗製生成物を、（１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を介して精製して、５．３３ｇ（８５％）の化合物２を白色固体として得た。
【０２９０】
化合物３：化合物２（２．１ｇ、８．６３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３５ｍＬ）中に溶解した。ＮａＨ（乾燥、９５％、１．０４ｇ、４３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応系を１５分間攪拌した。ＣＨ３Ｉ（４．１ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応を室温で一晩攪拌した。Ｈ２Ｏを添加してこの反応をクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加して、この反応混合物を希釈した。これを、ブラインで洗浄した（４０ｍＬ×２）。その有機層を乾燥させ、そして濃縮して、２．２ｇ（９９％）の化合物３を、白色固体として得た。
【０２９１】
化合物４：Ｎ２ブランケット下で火炎乾燥したフラスコ中で、化合物３（２．２ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中に溶解し、そして−７８℃まで冷却した。ＬＤＡ（シクロヘキサン中１．４Ｍ、４．６５ｍＬ、６．５１ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、そしてこの反応混合物を２０分間攪拌した。ＳＯ２を、この反応系中に２０分間バブリングした。これを、室温までゆっくりと温めた。この反応混合物を乾燥するまで濃縮した。粗製物質を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中に溶解した。冷ヘキサンを添加し、そして沈殿を生じさせた。固体を濾過によって収集し、そして冷ヘキサンによって洗浄した。この物質をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に溶解した。ＮＣＳ（２．３ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこれを室温で一晩攪拌した。この反応混合物をブラインで洗浄した（１００ｍＬ×２）。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで乾燥するまで濃縮して、１．５５ｇ（１００％）の粗製化合物４を得た。
【０２９２】
化合物５：化合物４（０．８３ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中に室温で溶解した。化合物ｉ（０．７６ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加し、その後、トリエチルアミン（０．８２ｍＬ、５．８７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温で一晩攪拌した。これを、ブライン（３０ｍＬ）で抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾燥するまで濃縮した。この粗製生成物をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。ＭＣＰＢＡ（３．２４ｇ、約１３．２ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を除去し、そしてこの反応混合物を室温で一晩攪拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２を添加し、そして層を分離した。有機層を、ＮａＨＳＯ３水溶液、ＮａＨＣＯ３水溶液、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗製生成物を、ｓｇｃ（３３％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、０．５７ｇ（４４％）の化合物５を白色固体として得た。
【０２９３】
化合物６：化合物５（０．５７ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を、室温にてジオキサン（４ｍＬ）に溶解した。ＬｉＯＨ（１．０Ｍ、４．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を除去し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）を添加し、そして層を分離した。水層をさらなるＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして乾燥するまで濃縮して０．４４ｇ（９２％）の化合物６を得た。
【０２９４】
化合物７：化合物６（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中に溶解し、そして−７８℃まで冷却した。Ｅｔ３Ｎ（０．０５３ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで無水トリフルオロメタンスルホン酸（４２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を３０分間攪拌し、その後０℃まで温めた。ブライン（１５ｍＬ）を添加し、そしてこの生成物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして乾燥するまで濃縮した。この粗製生成物をＰＴＬＣ（３３％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、４０ｍｇ（４５％）の化合物７を白色固体として得た。
【０２９５】
（実施例ＸＩＩ）
【０２９６】
【化１０７】
2010018635.tif 000146
工程１．インドール−２−カルボン酸（１．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロアセトアミドメチル）ピペリジニウムトリフルオロ酢酸（２．２ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中に溶解した。ＨＯＢＴ（１．１ｇ、８．１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．６ｇ、８．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８１５ｍｇ、８．１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温にて一晩攪拌した。この粗製混合物をブラインで洗浄した（２×１５ｍＬ）。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして乾燥するまで濃縮した。この粗製生成物をｓｇｃ（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、１．３６ｇ（６２％）の化合物５４を得た。
【０２９７】
【化１０８】
2010018635.tif 000147
工程２．化合物５４（１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を、室温にてＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した。ＮａＯＨ（１．０Ｍ、水溶液、１０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温で４時間攪拌した。溶媒を除去し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）を添加し、層を分離した。水層をさらなるＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして乾燥するまで濃縮して、６７０ｍｇ（１００％）の化合物５５を得た。
【０２９８】
【化１０９】
2010018635.tif 000148
工程３．化合物５５（１０５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を、１：１のＣＨ２Ｃｌ２−ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解した。ＢＯＣ−ＯＮ（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（触媒量）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、この混合物をブラインで洗浄し、そしてその有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして乾燥するまで濃縮した。粗製生成物を、ＰＴＬＣ（ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１４４ｍｇ（９９％）の化合物５６を得た。
【０２９９】
【化１１０】
2010018635.tif 000149
工程４．化合物５６（１４０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中に溶解した。ＮａＯＨ（１．０Ｍ、水溶液、５ｍＬ）、２−フルオロベンゼンスルホニルクロライド（７６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および硫酸水素テトラブチルアンモニウム（触媒量）を、連続的に添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、その水層を除去し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして乾燥するまで濃縮した。粗製生成物を、ＰＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中４％のＭｅＯＨ（ＮＨ３））によって精製して、４４ｍｇ（２２％）の化合物５７を得た。
【０３００】
【化１１１】
2010018635.tif 000150
工程５．（化合物ＣＺ）化合物５７（４０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を、３：１のＣＨ２Ｃｌ２−ＴＦＡ（４ｍＬ）中で、室温で３０分間攪拌した。溶媒を除去し、そして粗製物質を減圧下で乾燥した。この物質を、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中に溶解し、そして−７８℃まで冷却した。無水トリフルオロメタンスルホン酸（２２ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。この反応混合物を−７８℃で１．５時間攪拌し、室温までゆっくりと温め、そしてさらに１時間攪拌した。この反応混合物をブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして乾燥するまで濃縮した。粗製生成物を、ＰＴＬＣ（ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１４ｍｇ（３３％）の化合物５８（ＣＺ）を得た。
【０３０１】
（実施例ＸＩＩＩ）
【０３０２】
【化１１２】
2010018635.tif 000151
工程１．水素化リチウムアルミニウム（０．８２ｇ、２２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（０．４ｍＬ）中で０℃にて攪拌した。ＴＨＦ（１３ｍＬ）中のエチルインドール−２−カルボキシレート（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この反応混合物を室温までゆっくりと温め、そして３０分間攪拌した。次いで、これを０℃まで冷却した。水（２ｍＬ）、ＮａＯＨ（１Ｎ、水溶液、５ｍＬ）および水（６ｍＬ）を、連続的に添加した。この混合物を室温で１５分間攪拌し、次いでＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、そして１０：１のＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）で洗浄した。濾液をブラインで洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、１．５５ｇ（９９％）の化合物５９を得た。
【０３０３】
【化１１３】
2010018635.tif 000152
工程２．化合物５９（１．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、室温にてＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中に溶解した。二酸化マンガン（８５％、７．５ｇ、７３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温で４時間攪拌した。もう一部の二酸化マンガン（８５％、６．０ｇ、５９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物をさらに０．５時間攪拌した。この反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。このＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを、１０：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を乾燥するまで濃縮して、１．２２ｇ（８２％）の化合物６０を得た。
【０３０４】
【化１１４】
2010018635.tif 000153
工程３．化合物６０（１．０ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中に溶解した。ＮａＯＨ（１．０Ｍ、水溶液、１０ｍＬ）、２−フルオロベンゼンスルホニルクロライド（１．４８ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）および硫酸水素テトラブチルアンモニウム（触媒量）を連続して添加した。この反応混合物を室温で３時間攪拌した。その水層を除去し、そして有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで乾燥するまで濃縮した。粗製生成物を、ｓｇｃ（ヘキサン中２５％のＥｔＯＡｃ）で精製して、９５１ｍｇ（４６％）の化合物６１を得た。
【０３０５】
【化１１５】
2010018635.tif 000154
工程４．化合物６１（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロアセトアミドメチル）ピペリジニウムトリフルオロ酢酸（２１４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を、室温にてＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中に溶解した。四塩化チタン（ＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍ、０．３４ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加し、その後トリエチルアミン（０．３０ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のシアノホウ水素化ナトリウム（１２５ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で２時間攪拌した。この反応混合物をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、そしてその有機層を分離し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで乾燥するまで濃縮した。この粗製物質を、ＰＴＬＣ（ヘキサン中３３％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、９２ｍｇ（２５％）の化合物６２を得た。
【０３０６】
【化１１６】
2010018635.tif 000155
工程５．化合物６２（８７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、室温にて１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中に溶解した。ＬｉＯＨ（１．０Ｍ、水溶液、２ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温で４時間攪拌した。溶媒を除去し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）を添加した。層を分離した。水層をさらなるＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで乾燥するまで濃縮して、７０ｍｇ（１００％）の化合物６３を得た。
【０３０７】
【化１１７】
2010018635.tif 000156
工程６．（化合物ＤＵ）化合物６３（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に溶解させ、そして−７８℃まで冷却した。無水トリフルオロメタンスルホン酸（３６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、その後トリエチルアミン（２５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を−７８℃で４５分間攪拌した。この反応混合物をブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで乾燥するまで濃縮した。粗製生成物を、ＰＴＬＣ（ヘキサン中３３％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、４３ｍｇ（６５％）の化合物６４（ＤＵ）を得た。
【０３０８】
（実施例ＸＩＶ）
【０３０９】
【化１１８】
2010018635.tif 000157
工程１．塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（２５．５ｇ、６８．４ｍｍｏｌ）粉末を、真空下（＜０．１ｍｍＨｇ）で、１４５℃にて１８時間攪拌した。この固体を室温まで冷却させた。ＴＨＦ（１２０ｍＬ）を添加し、そしてこの固体を室温で２時間攪拌した。この懸濁液を−７８℃まで冷却した。ＭｅＬｉ（４５ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中１．４Ｍ、６３ｍｍｏｌ）を、３０分かけて滴下して添加した。この反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−シアノピペリジン（４．３５ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）の溶液を、カニューレによって導入し、そしてこの反応を、−７８℃で４．５時間進めた。濃水酸化アンモニウム（４０ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温まで温めた。ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）を添加し、この混合物を室温で１時間攪拌し、次いでＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過した。このＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した（３×５０ｍＬ）。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、５．０ｇ（９９％）の化合物６５を得た。
【０３１０】
【化１１９】
2010018635.tif 000158
工程２．ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の化合物６５（５．０ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０ｍＬ、７．３ｇ、７２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてＴＦＡＡ（３．０ｍＬ、４．５ｇ、２１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温まで温め、そして１８時間攪拌した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして水、１Ｍ
ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで連続して洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濾過した。溶媒の除去により、粗製固体を得、これを、ｓｇｃ（ＣＨ２Ｃｌ２中０．５％のＭｅＯＨ）によって精製して、５．８ｇ（８３％）の化合物６６を得た。
【０３１１】
【化１２０】
2010018635.tif 000159
工程３．化合物６６（５．０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）および塩化水素溶液（１００ｍＬ、ジオキサン中４．０Ｍ）の混合物を、室温で１８時間攪拌した。溶媒のエバポレーションによって、４．０ｇ（９９％）の化合物６７を得た。
【０３１２】
【化１２１】
2010018635.tif 000160
工程４．化合物６７（５００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．５ｍＬ、１．１ｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−クロロベンゼンスルホニルクロライド（３９０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加した。この反応混合物を室温で１８時間攪拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして１Ｎ  ＨＣｌ、１Ｍ  ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで連続して洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濾過した。溶媒のエバポレーションによって、固体を得、次いでこの固体をｓｇｃ（３：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃ）によって精製して、６９０ｍｇ（９２％）の化合物６８を得た。
【０３１３】
【化１２２】
2010018635.tif 000161
工程５．ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物６８（３８０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃にて、ｎ−ＢｕＬｉ（０．８１ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を−７８℃で３０分間攪拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中のビス（２−フルオロフェニル）ジスルフィド（４６７ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を、室温までゆっくりと温め、そして１８時間攪拌した。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濾過した。溶媒のエバポレーションにより、粗製固体を得、次いでこの固体をｓｇｃ（３：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃ）によって精製して、４００ｍｇ（８１％）の化合物６９を得た。
【０３１４】
【化１２３】
2010018635.tif 000162
工程６．ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の化合物６９（３４０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびＭＣＰＢＡ（５５０ｍｇ、３．１８７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１８時間攪拌した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｍ  ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濾過した。溶媒の除去により白色固体を得、これをｓｇｃ（３：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃ）によって精製して、２１８ｍｇ（６１％）の化合物７０を得た。
【０３１５】
【化１２４】
2010018635.tif 000163
工程７．１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の化合物７０（２１０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１ｍＬ）中の水酸化リチウム水和物（１５５ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この反応混合物を室温で１８時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相を水およびブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濾過した。溶媒の除去により、１６５ｍｇ（９４％）の化合物７１を得た。
【０３１６】
【化１２５】
2010018635.tif 000164
工程８．（化合物ＢＦ）ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の化合物７１（１６０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１ｍＬ、０．７３ｇ、７．１ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃にて、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．０６ｍＬ、１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この反応混合物を−７８℃で１５分間攪拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして１Ｎ  ＨＣｌ、１Ｍ  ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで連続して洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濾過した。溶媒のエバポレーションによって固体を得、この固体をｓｇｃ（３：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃ）によって精製して、１１０ｍｇ（５３％）の化合物７２（ＢＦ）を得た。
【０３１７】
（実施例ＸＶ）
【０３１８】
【化１２６】
2010018635.tif 000165
工程１．化合物７３を、工程２にて４−（アミノメチル）ピペリジンを化合物６５の代わりに用いて開始し、そして工程４においてｐ−メトキシベンゼンスルホニルクロライドをｐ−クロロベンゼンスルホニルクロライドの代わりに用いて、実施例ＸＩＶに記載されるのと本質的に同じ様式で調製した。
【０３１９】
【化１２７】
2010018635.tif 000166
工程２．ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の化合物７３（８３７ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で三臭化ホウ素溶液（４．６ｍＬ、ＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍ、４．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を−７８℃で１５分間攪拌し、次いで０℃で２時間攪拌し、そして室温で４８時間攪拌した。この反応混合物を、Ｅｔ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。その水相をＣＨ２Ｃｌ２でさらに抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濾過した。溶媒の除去により、３００ｍｇの化合物７４を得た。
【０３２０】
【化１２８】
2010018635.tif 000167
工程３．（化合物ＣＥ）ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物７４（３００ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃まで加熱し、そして室温まで戻した。ブロモジフルオロメタンガスを、この溶液に通して５分間バブリングした。この反応混合物を９０℃で３時間攪拌し、次いで室温で１５時間攪拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして水およびブラインで連続して洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濾過した。溶媒をエバポレーションし、その後この粗製生成物をｓｇｃ（ヘキサン中３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、２２０ｍｇの化合物７５（ＣＥ）を得た。
【０３２１】
（実施例ＸＶＩ）
【０３２２】
【化１２９】
2010018635.tif 000168
工程１．ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の化合物４（８３２ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１．２ｍＬ、１．８ｇ、１６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１５時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃと０．１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液との間で分配した。その有機層を、０．１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液でさらに抽出した。合わせた水層を、１Ｎ塩酸でｐＨ約１まで調節し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した（５×５０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濾過した。溶媒を除去し、その後減圧下（約０．１ｍｍＨｇ）で保存して６７３ｍｇ（９１％）の化合物７６を得た。
【０３２３】
【化１３０】
2010018635.tif 000169
工程２．ペンタフルオロフェノール（１．８５ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１．９３ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の化合物７６（２．３４ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）の溶液に連続して添加した。この反応混合物を室温で１８時間攪拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして水、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで連続して洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濾過した。溶媒を除去し、その後得られた粗製残渣をｓｇｃ（２：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃ）によって精製して、３．０２ｇ（９５％）の化合物７７を得た。
【０３２４】
【化１３１】
2010018635.tif 000170
工程３．（化合物Ｈ）ＤＭＦ（２７５μＬ）中の水素化ナトリウム（１５ｍｇ、鉱油中６０％の分散物；９．２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、２−プロパノール（４０μＬ、３１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、室温で５分間攪拌した。次いで、化合物７７（１１０ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加した。この反応混合物を７５分間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和ＮａＨＳＯ４水溶液中に注いだ。その水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濾過した。溶媒を除去し、その後得られた油状物をｓｇｃ（２：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃ）によって精製して、５５ｍｇ（６３％）の化合物７８（Ｈ）を得た。
【０３２５】
（実施例ＸＶＩＩ）
【０３２６】
【化１３２】
2010018635.tif 000171
工程１．ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の４−（トリフルオロアセトアミドメチル）ピペリジニウムトリフルオロ酢酸塩（５．０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．５ｍＬ、２．５ｇ、２５ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃まで冷却し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の２−ニトロベンゼンスルホニルクロライド（２．５３ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。氷浴を除去し、そしてこの反応を、室温で１８時間進めた。この反応混合物を水中に注いだ。層を分離し、そしてその水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濾過した。溶媒をエバポレートさせて、４．４ｇ（９７％）の化合物７９を得た。
【０３２７】
【化１３３】
2010018635.tif 000172
工程２．ＭｅＯＨ（２７ｍＬ）中の化合物７９（２．７ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、水（６ｍＬ）中の水酸化リチウム（０．２０ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この反応混合物を室温で１８時間攪拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして水で洗浄した。その有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濾過した。溶媒のエバポレーションによって、１．９５ｇ（９５％）の化合物８０を得た。
【０３２８】
【化１３４】
2010018635.tif 000173
工程３．ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の化合物８０（１．２９ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６６ｍＬ、０．４８ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃まで冷却し、そしてＭｓＣｌ（０．７４ｍＬ、０．５４ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を滴下した。この溶液を室温まで温め、次いで室温で１８時間攪拌した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして水およびブラインで連続して洗浄した。その有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濾過した。溶媒を除去して、１．５９ｇ（９８％）の化合物８１を得た。
【０３２９】
【化１３５】
2010018635.tif 000174
工程４．ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の化合物８１（１．５９ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）、濃塩酸（０．１ｍＬ）および１０％炭素担持パラジウム（０．１ｇ）の混合物を、水素雰囲気下（３０ｐｓｉ）で１時間振とうした。この触媒を濾過によって除去した。濾液を、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３および水で連続して洗浄した。その有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濾過した。溶媒のエバポレーションによって、１．４２ｇ（９７％）の化合物８２を得た。
【０３３０】
【化１３６】
2010018635.tif 000175
工程５．（化合物ＡＪ）ＣＨ２Ｃｌ２中の化合物８２（０．１０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４４μＬ、３２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびシクロペンタンカルボニルクロライド（４２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１８時間攪拌した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして１Ｎ  ＨＣｌおよび水で洗浄した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濾過した。溶媒を除去して粗製固体を得、この固体をＰＴＬＣ（５：１のＣＨ２Ｃｌ２−Ｅｔ２Ｏ）によって精製して、７２ｍｇ（５６％）の化合物８３（ＡＪ）を得た。
【０３３１】
（実施例ＸＶＩＩＩ）
【０３３２】
【化１３７】
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工程１．ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の４−（メタンスルホンアミドメチル）ピペリジニウムトリフルオロ酢酸（０．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ、０．３６ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃まで冷却し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−チオフェンスルホニルクロライド（０．３７ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。氷浴を除去し、そしてこの反応を室温で１８時間進めた。この反応混合物を水中に注いだ。層を分離し、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濾過した。溶媒をエバポレートして、０．６０ｇ（８９％）の化合物８４を得た。
【０３３３】
【化１３８】
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工程２．（化合物Ｗ）
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６ｍＬ）中の化合物８４（０．２１ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして得られた溶液を、窒素雰囲気下で室温にて３０分間攪拌した。水（１ｍＬ）中の炭酸カリウム（７０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、次いでフェニルボロン酸（７４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、窒素雰囲気下で還流して２４時間攪拌し、次いで室温まで冷却させた。この反応系を、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして水およびブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濾過した。溶媒を除去して粗製生成物を得、これをＰＴＬＣ（３：１のＣＨ２Ｃｌ２−Ｅｔ２Ｏ）によって精製して、７２ｍｇ（３５％）の化合物８５（Ｗ）を得た。
【０３３４】
（実施例ＸＩＸ）
【０３３５】
【化１３９】
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工程１．ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の三塩化アルミニウム（１９．１ｇ、０．１４３ｍｏｌ）の懸濁液に、−７８℃にて、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中のチオフェン（１２．０ｇ、０．１４３ｍｏｌ）およびｔ−ブチルブロミド（１９．６ｇ、０．１４３ｍｏｌ）の溶液を、１時間かけて滴下した。この反応混合物を−７８℃で２時間攪拌し、次いで室温まで温め、そしてさらに１８時間攪拌した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして水、５％ＮａＯＨおよび水で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濾過した。溶媒を減圧下で除去して液体を得、その液体を減圧蒸留（約２０ｍｍＨｇ）によって精製して、１０．７ｇ（５３％）の化合物８６を得た。
【０３３６】
【化１４０】
2010018635.tif 000179
工程２．ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の化合物８６（１．４０ｇ、９．９８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中のクロロスルホン酸（３．５ｇ、３０ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に滴下した。この反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで氷中に注いだ。その水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機相をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濾過した。溶媒をエバポレートして、２．１１ｇ（８９％）の化合物８７を得た。
【０３３７】
【化１４１】
2010018635.tif 000180
工程３．ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の４−（トリフルオロアセトアミドメチル）ピペリジニウムトリフルオロ酢酸（３．８７ｇ、８．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．７ｍＬ、２．０ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃まで冷却し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の化合物８７（２．１１ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。氷浴を除去し、そしてこの反応を、室温で４時間進めた。この反応混合物を水中に注いだ。層を分離し、そしてその水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濾過した。溶媒をエバポレートして固体を得、次いでこの固体をｓｇｃ（３：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃ）によって精製して、３．３０ｇ（９０％）の化合物８８を得た。
【０３３８】
【化１４２】
2010018635.tif 000181
工程４．１，４−ジオキサン（９０ｍＬ）中の化合物８８（１．８２ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム水溶液（９０ｍＬ、１．０Ｍ）を添加した。この反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして水で洗浄した。その有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濾過した。溶媒をエバポレートして、１．５２ｇ（１００％）の化合物８９を得た。
【０３３９】
【化１４３】
2010018635.tif 000182
工程５．（化合物ＣＵ）ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の化合物８９（０．１７ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０８７ｍＬ、０．０６３ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃まで冷却し、そしてＭｓＣｌ（０．０４６ｍＬ、６８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を滴下した。この溶液を、室温まで温め、次いで室温で３時間攪拌した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして水で洗浄した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濾過した。溶媒を除去して、残渣を得、次いでこの残渣をｓｇｃ（２：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃ）によって精製して、７４ｍｇ（３５％）の化合物９０（ＣＵ）を得た。
【０３４０】
種々の改変が、本明細書中に開示された実施形態および実施例に対してなされ得ることが理解される。従って、上記の記載は、限定として解釈されるべきではなく、好ましい実施形態の例示としてのみ解釈されるべきである。当業者は、本明細書に添付される特許請求の範囲の範囲および精神内に、種々の改変を想到する。