(57)【要約】      （修正有）【課題】高収率、高純度でベンジルシアニド誘導体をアルキル化する方法を提供する。【解決手段】式(II)2010018619.tif 000012のベンジルシアニド誘導体を水酸化ナトリウム等の塩基とトリアルキルアミンの存在下にハロゲン化アルキルでアルキル化する式(I)で表される化合物の製造方法。2010018619.tif 000013（式中、Ｒ1、Ｒ2は（Ｃ1−Ｃ20）−アルキル基を表し、Ｒ3はフェニル基を表す。）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2010018619.tif 000009
［式中、Ｒ1は（Ｃ1−Ｃ20）−アルキルであり、Ｒ2はＲ1について規定したものであり、Ｒ3はフェニルである］の化合物を得る方法であって、式II
【化２】
2010018619.tif 000010
（式中Ｒ3は上記に規定するものであり、Ｒ4は水素原子である）の化合物と、式III
Ｒ1−Ｘ                  (III)
（式中Ｒ1は上記に規定するものであり、Ｘはハロゲンである）の化合物を、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水酸化リチウムからなる群より選ばれた塩基ならびに式Ｖ
【化３】
2010018619.tif 000011
（式Ｖの化合物はトリオクチルアミン、トリシクロヘキシルアミン、トリヘキサデシルアミン、ジフェニルメチルアミン、ジメチルベンジルアミン、ジベンジルメチルアミン、トリベンジルアミンおよびトリフェニルアミンからなる群より選ばれた化合物である）の化合物のうちの少なくとも一つの存在下に反応させることからなる上記の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
トリアルキルアミンの存在下でベンジルシアノーゲン誘導体をアルキル化する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
特許文献１には、トリアルキルアミンおよびジメチルカーポネートの存在で有機化合物をメチル化する方法が記載されている。α,α−ジメチルベンゼンシアナイドの収率は２９％である。さらに、ナトリウムハイドライド、ナトリウムアミドまたはナトリウムアルコキシドのような強塩基の存在でメチルヨーダイドまたはメチルクロライドのようなアルキル化剤を使用するベンジルシアナイドのアルキル化が説述される（例えば、非特許文献１、非特許文献２）。この反応の不利な点はエーテル生成物の生成が増大し、また水素およびアンモニアがアルキル化剤を用いると生成しそして放出されることである。さらに強塩基は、生態学的にそして経済的に複雑な方法でつくられねばならない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】ヨーロッパ特許出願EP O 671 379
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Smithら、J. Ong. Chem. 36(1971), 15の2132〜2137ページ
【非特許文献２】Trivediら、J. Med. Chem., EN, 36, 22, (1993), 3300〜3307ページ
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は式IIの化合物を高い収率および純度でアルキル化する方法を見出すことである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
従って本発明は、式Ｉ
【化１】
2010018619.tif 000002
〔式中Ｒ1は
１．（Ｃ1〜Ｃ20）−アルキル、
２．（Ｃ1〜Ｃ20）−アルキルであって
2.1  （Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル、
2.2  −ＯＨ、
2.3  （Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、
2.4  （Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、
2,5  （Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、
2.6  ハロゲン、
2.7  −ＣＦ3、
2.8  −ＣＮ、
2.9  −ＮＯ2、
2.10 ＨＯ−Ｃ(Ｏ)−、
2.11 （Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、
2.12 メチレンジオキソ、
2.13 Ｒ5およびＲ6が同一であるか異なりまた水素原子であるかまたは（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであるＲ5−Ｒ6Ｎ−Ｃ(Ｏ)−、
2.14 Ｒ5およびＲ6が同一であるか異なりまた水素原子であるかまたは（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであるＲ5−Ｒ6Ｎ−、
2.15 置換されていないかまたは、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルで互いに独立に一置換、二置換もしくは三置換されているか、または2.1〜2.14の項に記載のように置換されているフェニル
によって一置換、二置換または三置換されているもの、
【０００７】
３．（Ｃ2〜Ｃ20）−アルケニルまたは
４． 2.1〜2.15の項に記載のように互いに独立に一置換、二置換または三置換されている（Ｃ2〜Ｃ20）−アルケニル
であり、
Ｒ2はＲ1について規定したものであるか、または
１． フェニルもしくは
２． フェニルであって
2.1  アルキル鎖が直鎖または分枝鎖である（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、
2.2  （Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル、
2.3  −ＯＨ、
2.4  （Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、
2.5  （Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、
2,6  （Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、
2.7  ハロゲン、
2.8  −ＣＦ3、
2.9  −ＣＮ、
2.10 −ＮＯ2、
2.11 −ＨＯ−Ｃ(Ｏ)−、
2.12 （Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、
2.13 メチレンジオキソ、
2.14 Ｒ5およびＲ6が同一であるか異なりまた水素原子であるかまたは（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであるＲ5−(Ｒ6)Ｎ−Ｃ(Ｏ)−、または
2.15 Ｒ5およびＲ6が同一であるか異なりまた水素原子であるかまたは（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであるＲ5−(Ｒ6)Ｎ−
によって一置換、二置換または三置換されているものであり、
またはＲ1およびＲ2が結合している炭素原子と一緒になって、Ｒ3と−ＣＮとで式、
【化２】
2010018619.tif 000003
（式中、ＺはＮ、ＯまたはＳ原子であり、そしてｎは１または２であり、またはＺがＮまたはＳ原子であるとき、Ｚは置換されていないか（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ベンジルまたはフェニルであるＲによって置換されている）
の化合物を形成するものとし、
【０００８】
Ｒ3は
１．フェニルまたは
２． フェニルであって
2.1  アルキル鎖が直鎖または分枝鎖である（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、
2.2  （Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル、
2.3  −ＯＨ、
2.4  （Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、
2.5  （Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、
2,6  （Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、
2.7  ハロゲン、
2.8  −ＣＦ3、
2.9  −ＣＮ、
2.10 −ＮＯ2、
2.11 −ＨＯ−Ｃ(Ｏ)−、
2.12 （Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、
2.13 メチレンジオキソ、
2.14 Ｒ5およびＲ6が同一であるか異なりまた水素原子であるかまたは（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであるＲ5−(Ｒ6)Ｎ−Ｃ(Ｏ)−、または
2.15 Ｒ5およびＲ6が同一であるか異なりまた水素原子であるかまたは（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであるＲ5−(Ｒ6)Ｎ−
によって一置換、二置換または三置換されているものである〕
の化合物を得る方法であって、
【０００９】
式II
【化３】
2010018619.tif 000004
（式中Ｒ3は式Ｉに規定するものであり、またＲ4は水素原子であるかまたは式ＩでＲ2について規定したものである）
の化合物を、必要ならば最初に有機溶媒に溶解しまたは溶媒なしで、式III
Ｒ1−Ｘ                  (III)
（式中、Ｒ1は式Ｉで規定したものであり、そしてＸはハロゲンであるか、または２つのＲ1基がＳＯ4基に結合したものである）
のアルキル化剤と、または式IIIａ
【化４】
2010018619.tif 000005
（式中、Ｚ、Ｘ、Ｒおよびｎは上記に規定したものである）
のアルキル化剤とを、塩基と式Ｖおよび／または式VI
【化５】
2010018619.tif 000006
（式中、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は互いに独立に同一であるか異なり、ま
た（Ｃ1〜Ｃ30）−アルキルまたはフェニルである）
の少なくとも一つの化合物の存在下に反応させることからなる上記の方法に関する。
【００１０】
好ましいのはＲ1が
１．（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、
２．−Ｏ−ＣＨ3によって二置換されている(Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルまたは
３．Ｒ5およびＲ6が同一であるか異なりまた水素原子または（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルであるＲ5−(Ｒ6)−Ｎ−によって一置換されている（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル
であり、
Ｒ2がＲ1について規定したものであるかまたはフェニルであり、
またはＲ1およびＲ2が結合している炭素原子と一緒になって、Ｒ3と−ＣＮとで式、
【化６】
2010018619.tif 000007
（式中、Ｒは（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ベンジルまたはフェニルである）
の化合物を形成するものとし、そして
Ｒ3が置換されていないフェニルまたは（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル−Ｏ−によって一置換されているフェニルである
式Ｉの化合物を製造することである。
【００１１】
有利であるのは、Ｒ1が（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル、−Ｏ−ＣＨ3または−ＣＨ(ＣＨ3)−ＣＨ2−Ｎ−(ＣＨ3)−ＣＨ3によって二置換されている（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルであり、
Ｒ2がＲ1について規定されたものであるかまたはフェニルであり、またはＲ1およびＲ2が結合している炭素原子と一緒になって、Ｒ3と−ＣＮとでＲが−ＣＨである式IVaの化合物を形成するものとし、そして
Ｒ3が置換されていないフェニルであるかまたは−Ｏ−ＣＨ3によって一置換されているフェニルである
式Ｉの化合物を製造することである。
Ｒ1およびＲ2が（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり、またＲ3がフェニルである式Ｉの化合物を製造するのに本発明の方法を用いるのが好ましい。
特に好ましいのはジメチルベンジルシアナイドまたは１−メチル−４−フェニルピペリジン−４−カルボニトリルの製造である。
【００１２】
式Ｉの化合物は塩基と式Ｖおよび／または式VIの化合物とを撹拌しつつまず導入し、次いで必要なら有機溶媒中に前以って溶解されている式IIの化合物とアルキル化剤とを添加してこれらの反応によって式Ｉの化合物を生成することによりつくられる。
式IIの化合物１モルあたり、２.１〜２.４モル特に２.１５〜２.２５モルの式IIIのアルキル化剤を、そして式IIの化合物１モルあたり、２.５〜４モル特に２.８〜３.２モルの塩基を使用するのが好ましい。
式IIの化合物１００重量％に対して０.５〜５重量％特に１〜２重量％の式Ｖおよび／または式VIの化合物を使用するのが好ましい。
反応温度は２０〜１００℃、望ましくは３０〜４０℃である。反応時間は一般に２〜１０時間である。
【００１３】
メチルクロライド（クロロメタン）の場合のようにアルキル化剤がガス状であるならば、大気圧を５バールまで上まわる圧力で反応を実施することもできる。ジアルキルサルフ
ェートとのアルキル化反応では、反応に際して生成するメチル硫酸は必要ならアルカリ金属ハイドロオキサイドをさらに添加することにより結合される。反応が完結した時に式Ｉの化合物が単離される。このために水が混合物に添加され、結果として形成される相が次いで分離される。式Ｉの化合物が次に有機相から得られる。必要と思われるならば、有機相は例えば減圧蒸溜または溶媒からの結晶化のような精製手続きにかけられてよい。
好ましい塩基はアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、および水酸化リチウム、殊に望ましくは水酸化ナトリウムである
【００１４】
好ましい溶媒は例えば、（Ｃ5〜Ｃ7）−脂肪族炭化水素および（Ｃ6〜Ｃ8）−脂環式炭化水素例えばペンタン、２−メチルブタン、ヘキサン、２,２−ジメチルブタン、２−メチルペンタン、３−メチルペンタン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、１,２−ジメチルシクロヘキサンおよび１,３−ジメチルシクロヘキサン；芳香族炭化水素例えばトルエン、キシレン、エチルベンゼンおよびイソプロピルベンゼン；芳香族および脂肪族のハロゲン化炭化水素例えばクロロベンゼン、ジクロロメタン、ジクロロプロパンおよび１,２−ジクロロエタン；ポリエーテル例えばエチレングリコールジブチルエーテル、ジエチレングリコールエチル第三−ブチルエーテル、ポリエチレングリコールジブチルエーテル、ポリプロピレングリコールジブチルエーテル、ポリエチレングリコールジメチルエーテル、ポリエチレングリコールジエチルエーテル、ポリプロピレングリコールジエチルエーテルおよびポリプロピレングリコールメチルエーテル；複素環式炭化水素例えばＮ−メチルピロリドンおよびピリジン；エーテル例えばテトラヒドロフラン、ジブチルエーテル、メチル第三−ブチルエーテル、そしてまたジメチルカーボネートおよびジメチルスルホキシドである。
【００１５】
式Ｖおよび／または式VIの好適な化合物は、トリエチルアミン、ジメチルエチルアミン、トリエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリイソプロピルアミン、トリブチルアミン、トリオクチルアミン、トリシクロヘキシルアミン、トリヘキサデシルアミン、ジフェニルメチルアミン、ジメチルベンジルアミン、ジベンジルメチルアミン、トリベンジルアミン、トリフェニルアミン、トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリ−ｎ−プロピルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリイソプロピルホスフィン、トリオクチルホスフィンおよびトリフェニルホスフィンである。
式Ｖおよび／または式VIの化合物の混合物を使用することもできる。式Ｖおよび／または式VIの好ましい化合物は（Ｃ3〜Ｃ24）−トリオクチルアミンまたは（Ｃ3〜Ｃ24）−トリオクチルホスフィンである。式Ｖおよび／または式VIの特に好ましい化合物はトリオクチルアミン、トリオクチルホスフィンおよびトリエチルアミンである。
【００１６】
好ましいアルキル化剤は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルハライド、例えばアルキルクロライド、アルキルブロマイド、アルキルフルオライドまたはアルキルイオダイド、特にメチルクロライド、エチルクロライドまたはプロピルクロライド；（Ｃ1〜Ｃ6）−ジアルキルサルフェート例えばジメチル、ジエチル、ジプロピル、ジブチル、ジペンチルまたはジヘキシルサルフェートあるいはジ−（２−クロロエチル）メチルアミンである。
「ハロゲン」という用語は弗素、塩素、臭素または沃素を意味するものとする。「アルキル」または「アルケニル」という用語は炭素鎖が直鎖または分枝鎖である炭化水素基を意味するものとする。環式アルキル基は例えば３員から６員の単環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。さらにアルケニル基は二重結合を一個より多く、すなわちやはり２、３または４個含んでよい。
【００１７】
加えて、反応混合物に式VIIおよび式VIII
【化７】
2010018619.tif 000008
（式中、Ｒ13からＲ20は同一であるか異なり、また互いに独立に
ａ）直鎖または分枝鎖の（Ｃ1〜Ｃ20）−アルキル、
ｂ）ベンジルまたは
ｃ）フェニル
であり、そしてＸ-は陰イオンである）
の少なくとも一つの第４級アンモニウム化合物および／またはホスホニウム化合物をさらに添加するのが有利なことが時に証明されている。
【００１８】
式VIIおよび式VIIIの化合物の混合物を追加的に使用することもできる。式VIIおよび式VIIIの好ましい第４級アンモニウム化合物またはホスホニウム化合物は、メチルトリオクチルアンモニウムクロライド、メチルトリオクチルアンモニウムハイドロオキサイド、メチルトリカプリルアンモニウムクロライド、メチル−トリカプリルアンモニウムハイドロオキサイド、エチルトリオクチルアンモニウムクロライド、エチルトリオクチルホスホニウムクロライドおよびヘキサデシルトリブチルホスホニウムブロマイド、特にメチルトリオクチルアンモニウムクロライドである。
式IIの化合物１００モルあたり、１０〜３００モル、特に１００〜３００モルの式VIIおよび／または式VIIIの化合物を使用するのが好ましい。
式VIIおよび式VIIIの化合物は例えば式IIの化合物に先立って添加される。
【００１９】
本発明のアルキル化反応のための出発物質は文献から知られる方法によって、例えば対応するハロゲン化合物のシアン分解によって製造されることができる。
本方法の生成物は後続する多くの生成物を製造するため例えば、４−〔４−〔４−（ヒドロキジフエニル）−１−ピペリジニル〕−１−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルフェニル酢酸（US 4 254 129）のような抗アレルギー的に有効な薬品を製造するために好ましい化合物である。
有利な特色はつくられる生成物の収率および純度が高いことである。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
実施例１
ジメチルベンジルシアナイドの製造
反応器に、濃度３３％の水酸化ナトリウム溶液１４１６ｇと４２５ｇの苛性ソーダを装入した。次にこの溶液に６ｇのトリオクチルアミンを添加し、次いで４００ｇのベンジルシアナイドと３８０ｇのクロロメタンとを２０℃〜４０℃のこの混合物中で撹拌しつつ大気圧を越える圧力で反応させた。内部の圧力が０.５バール以下に低下した後、残存する圧力を解除した。次に２０００mlの水を添加し、そして混合物を短時間撹拌しそして放置して沈降させ、次に相を分離した。有機相を減圧蒸溜して、含有率が９９％より大きい（ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）によって測定した）純粋なジメチルベンジルシアナイド４８５.５ｇを得た。これは使用したベンジルシアナイドに基づき理論量の９８％であった。モノメチルベンジルシアナイドのおよび未反応のベンジルシアナイドの含有率はそれぞれ０.１％より小さかった。フェニル酢酸のような加水分解生成物の含有率は検出限界より小さかった。
【００２１】
ＧＣ：分離カラム：                ＨＰ１,２５ｍ 長さ
注入ブロックの温度：              ２５０℃
開始温度：                        ５０℃
加熱速度：                        １０℃／分
最終温度：                        ２５０℃
キャリアガス：                    ヘリウムまたは窒素
分割比：                          １：１００
検出器：                          ＦＩＤ
注入量：                          ３μl（トルエン中の５％濃度溶液）
保持時間：  ベンジルシアナイド              約６.９分
モノメチルベンジルシアナイド    約７.５分
ジメチルベンジルシアナイド      約８.０分
【００２２】
実施例２
１−メチル−４−フェニルピペリジン−４−カルボニトリル（Dolantin nitrile）の製造
反応器に濃度３３％の水酸化ナトリウム溶液１１６０ｇと１８４ｇの苛性ソーダを装入した。この溶液に５ｇのトリオクチルアミンと１５ｇのメチルトリオクチルアンモニウムクロライドを添加した。次に１１７ｇのベンジルシアナイドと、８２０ｇのトルエン中の１６３.８ｇのジ−（２−クロロエチル）メチルアミンの溶液を十分に撹拌しつつ６０℃〜８０℃で計量して同時に装入した。次に混合物をさらに２〜４時間撹拌した。次に２０００mlの水を添加し、そして混合物を短時間撹拌しそして形成される相を互いに分離した。最初は酸性の、引続いてアルカリ性の抽出によって、触媒（トリオクチルアミン、メチルトリオクチルアンモニウムクロライド）と有機不純物とから生成物を分離した。次いで減圧下でトルエンを有機相から溜出して除去した。次に、蒸溜残渣を１ミリバールより低い高真空下で蒸溜によってさらに精製した。得られる溜出物は含有率が９９％より大きい（ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）によって測定した）１８０ｇの１−メチル−４−フェニルピペリジン−４−カルボニトリルであった。これは使用したベンジルシアナイドに基づき理論収率の９０％であった。
【００２３】
ＧＣ：分離カラム：                ＤＢ１７,３０ｍ 長さ
注入ブロックの温度：              ２５０℃
開始温度：                        １００℃
加熱速度：                        １０℃／分
最終温度：                        ２５０℃
キャリアガス  ：                  ヘリウム
分割比：                          １：１００
検出器：                          ＦＩＤ
注入量：                          ３μl（トルエン中の５％濃度溶液）
保持時間：  ベンジルシアナイド    約９分
ドランチンニトリル    約１８分