(57)【要約】【課題】アトピー性皮膚炎に対して、抗炎症効果、止痒効果、保湿効果などに優れる新規なアトピー性皮膚炎外用剤を提供することを目的とする。【解決手段】万年草の茎葉粉砕物と、ヘパリン類似物質とを有効成分として含むことを特徴とするアトピー性皮膚炎外用剤である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
万年草の茎葉粉砕物と、ヘパリン類似物質とを有効成分として含むことを特徴とするアトピー性皮膚炎外用剤。
【請求項２】
万年草の茎葉粉砕物１００質量部に対して、ヘパリン類似物質０.５〜３０質量部を含む請求項１に記載のアトピー性皮膚炎外用剤。
【請求項３】
万年草が、つる万年草である請求項１又は２に記載のアトピー性皮膚炎外用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はアトピー性皮膚炎外用剤に関し、さらに詳しくは、本発明は、万年草の茎葉粉砕物とヘパリン類似物質を有効成分とする、抗炎症効果、止痒効果、保湿効果などに優れるアトピー性皮膚炎外用剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
アトピー性皮膚炎は、現在まだその原因が明らかとなっていない慢性の皮膚疾患であり、皮膚の乾燥しやすい人や外界の刺激に弱い皮膚を持った人がかかりやすいと考えられている。近年、この疾患に悩む人々は増えるばかりであり、未だ有効な治療法が見つかっていないのが現状である。
その症状の特徴としては、小児期では丘疹、紅斑、肥厚及び苔癬化、青年期では、紅斑及び落屑を伴う肥厚や、苔癬化が挙げられ、共に掻痒感を伴う。この掻痒感が、アトピー性皮膚炎が難治である原因の一つであると考えられ、この改善及び治療が試みられている。
従来より、アトピー性皮膚炎を改善又は治療するための製剤としては、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、抗炎症剤及びステロイド剤等が知られているが、何れも薬理効果が十分でなかったり副作用が懸念される等の点において必ずしも満足できるものではなかった。
【０００３】
具体的には、抗ヒスタミン剤や抗アレルギー剤は止痒効果はあるものの持続性や抗炎症効果に欠け、服用後に倦怠感や眠気が生じるなどの症状が現れ日常生活に支障をきたすことがあるために慢性の掻痒に対しての長期連用は困難である。
また一方、ステロイド剤は、薬理効果は高いものの薬剤特有の副作用が非常に強く、使用にあたっては十分な配慮が必要であると同時にこれもまた、長期連用は困難である。
その他にも掻痒感を抑えることを目的として、発汗を抑制する薬剤や尿素軟膏等の保湿を目的とした製剤の適用が試みられているが、その作用は一時的であり、特に掻破後の炎症や熱感を伴った諸症状を改善する作用は十分なものとはいえない。さらに、近年では内服、外用に関係なく、作用は緩和ではあるが副作用軽減を主目的に天然素材のアトピー性皮膚炎改善剤が研究されているが（例えば、特許文献１参照）、アトピー性皮膚炎外用剤としての効果は不充分である。
【０００４】
一方、ヘパリン類似物質は、皮膚の保湿作用を有することが知られており、このヘパリン類似物質を含む各種の皮膚外用剤が、皮膚の炎症や疾患、肌荒れなどに対処する薬剤や化粧剤などとして提案されている（例えば、特許文献２参照）。このヘパリン類似物質とは、コンドロイチン多硫酸などの多硫酸化ムコ多糖類の総称を意味し、ヘパリン類似物質を含む外用剤が、例えば登録商標「ヒルドイド」や「ヒルドイドソフト」［何れもマルホ(株)製］などとして上市されている。
【特許文献１】特開平６−３２９５４７号公報
【特許文献２】特開２００４−３０７４９１号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、アトピー性皮膚炎に対して、抗炎症効果、止痒効果、保湿効果などに優れる新規なアトピー性皮膚炎外用剤を提供することを目的とするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者は、前記目的を達成するために鋭意研究を重ねた結果、万年草の茎葉粉砕物とヘパリン類似物質とを併用することにより、アトピー性皮膚炎に対して効果的に作用することを見出し、この知見に基づいて本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
［１］万年草の茎葉粉砕物と、ヘパリン類似物質とを有効成分として含むことを特徴とするアトピー性皮膚炎外用剤、
［２］万年草の茎葉粉砕物１００質量部に対して、ヘパリン類似物質０.５〜３０質量部を含む上記[１]項に記載のアトピー性皮膚炎外用剤、及び
［３］万年草が、つる万年草である上記[１]又は[２]項に記載のアトピー性皮膚炎外用剤、
を提供するものである。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、アトピー性皮膚炎に対して、抗炎症効果、止痒効果、保湿効果などに優れる新規なアトピー性皮膚炎外用剤を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明のアトピー性皮膚炎外用剤は、万年草の茎葉粉砕物と、ヘパリン類似物質とを有効成分として含むことを特徴とする。
［万年草の茎葉粉砕物］
本発明のアトピー性皮膚炎外用剤（以下、単に皮膚炎外用剤と称することがある。）において、有効成分の一つである万年草の茎葉粉砕物の原料である万年草は、ベンケイソウ科、マンネングサ属の朝鮮、中国原産の帰化植物であって、都市近郊の石垣や崖地、河原などに生える。
この万年草は、強健な多肉植物で、乾燥や高温、低温などの過酷な条件下でも生きる力を備えている草であり、全く水分を与えない条件でもしばらく緑色を保つことができる。種類としては、蔓（つる）万年草、丸葉（まるば）万年草、雌（め）の万年草、メキシコ万年草などがある。本発明においては、これらの中でつる万年草やメキシコ万年草が多生して好ましく、特につる万年草が好適である。
【０００９】
当該万年草の粉砕方法に特に制限はなく、例えば万年草の葉や茎を細かく裁断して乾燥処理したものを、適当な粉砕機により粉砕処理する方法、あるいは前記乾燥処理したものと、ヘパリン類似物質を含む皮膚外用剤用基剤との混合物を、適当な粉砕機により粉砕処理する方法などを採用することができる。この粉砕処理は、最終製品の外用剤において、葉や茎の存在が、目視で確認できない程度に万年草の茎葉をできるだけ細かく微粉砕することが、効果の点から好ましい。
細かく裁断された万年草の葉や茎の乾燥処理方法に特に制限はなく、例えば天日乾燥、風乾、冷蔵保存乾燥などの方法を用いることができる。
【００１０】
［ヘパリン類似物質］
本発明のアトピー性皮膚炎外用剤において、もう一つの有効成分であるヘパリン類似物質は、コンドロイチン多硫酸などの多硫酸化ムコ多糖類の総称を意味し、例えばコンドロイチン硫酸とその塩、デルマタン硫酸とその塩などのコンドロイチン硫酸類、ヘパリン類、ケタラン硫酸とその塩、コンドロイチン多硫酸とその塩等などを挙げることができる。このようなヘパリン類似物質は、ムコ多糖類を硫酸化することにより得ることができるし、ウシなどの動物の気管支を含む内臓より水性担体を用いて抽出、精製して得ることもできる。
このようなヘパリン類似物質は、皮膚に対する保湿効果を有し、すでに医薬、化粧品原料として市販されている。
本発明においては、前記ヘパリン類似物質として、１種を単独で用いてもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよく、また、市販品を用いてもよい。市販品としては、例えば、「ヒルドイド」や「ヒルドイドソフト」［登録商標、マルホ(株)製］、「ヘパリノイド」［登録商標、三共ファルマ(株)製］などがある。
【００１１】
前記「ヒルドイドソフト」は、白色の軟膏剤であって、１ｇ中にヘパリン類似物質３.０ｍｇが含まれている。その他、グリセリン、スクワラン、軽質流動パラフィン、セレシン、白色ワセリン、サラシミツロウ、グリセリン脂肪酸エステル、ジブチルヒドロキシトルエン、エデト酸ナトリウム、ｐ−オキシ安息香酸メチル、ｐ−オキシ安息香酸プロピルなどが含有されている。
一方、「ヘパリノイド」は、ウシの気管支を含む肺臓からの抽出、精製物であり、優れた保湿作用を有していることが知られている。
本発明のアトピー性皮膚炎外用剤においては、前記の万年草の茎葉粉砕物とヘパリン類似物質との含有割合は、アトピー性皮膚炎に対する効果の観点から、万年草の茎葉粉砕物１００質量部に対して、ヘパリン類似物質０.５〜３０質量部を含有することが好ましく、１〜２０質量部を含有することがより好ましい。
【００１２】
［外用剤の剤型］
本発明のアトピー性皮膚炎外用剤の剤型は、外用施用上適するものであればよく、特に制限されず、例えば軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、ジェル剤、パック剤、乳剤、パウダーなどが挙げられるが、これらの中で軟膏剤及びクリーム剤が好適である。
（基剤）
本発明のアトピー性皮膚炎外用剤に用いる基剤としては、万年草の茎葉粉砕物が均質に分散し得るものであればよく、特に制限はない。
このような基剤としては、製剤学的に汎用されている外用基剤を用いることができる。具体的には、脂肪酸；例えばオレイン酸、ベヘン酸、イソステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘニン酸、リノール酸、γ−リノレン酸、コルンビン酸、エイコサ−(ｎ−６,９,１３)−トリエン酸、アラキドン酸、α−リノレン酸、チムノドン酸、ヘキサエン酸等、エステル油；例えばペンタエリスリトール−テトラ−２−エチルヘキサノエート、イソプロピルミリステート、ブチルステアレート、ヘキシルラウレート、オクチルドデシルミリステート、ジイソプロピルアジペート、ジイソプロピルセバケート等、ロウ；例えばミツロウ、鯨ロウ、ラノリン、カルナウバロウ、キャンデリラロウ、ワセリン等、動物油及び植物油；例えばミンク油、オリーブ油、ヒマシ油、カカオ脂、パーム油、タラ肝油、牛脂、バター脂、月見草油、コメヌカ油、スクワラン等、鉱物油；例えば炭化水素系オイル、流動パラフィン、シリコーンオイル；例えばメチルフェニルシリコン、ジメチルシリコン等、高級アルコール；例えばラウリルアルコール、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、セチルアルコール、２−オクチルドデカノール、２−デシルテトラデカノール等が挙げられる。また、有機酸としては、α−ヒドロキシ酸、ヒドロキシカルボン酸、ジカルボン酸、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸、メバロン酸(メバロノラクトン)等を使用することができる。これらは１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００１３】
また、リン脂質を使用することができ、このリン脂質として、モノアシルエステル型グリセロリン脂質やジアシルエステル型グリセロリン脂質等が挙げられる。具体的には、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、リゾホスファチジルセリン、リゾホスファチジルイノシトール、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、スフィンゴエミリンを挙げることができる。また、天然由来のレシチン（例えば卵黄）や、上記具体例の水素添加物も使用することができる。これらは１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００１４】
（任意成分）
本発明のアトピー性皮膚炎外用剤においては、前述した万年草の茎葉粉砕物及びヘパリン類似物質の必須成分以外に、皮膚炎外用剤に通常用いられる各種添加成分、例えば粉末剤、紫外線吸収剤、薬理活性成分などを含有させることができる。
＜粉末剤＞
本発明の皮膚炎外用剤に使用することができる粉末剤として、タルク、カオリン、フラー土、ゴム、デンプン、シリカ、珪酸、珪酸アルミニウム水和物、化学修飾珪酸アルミニウムマグネシウム、ポリアクリル酸ナトリウム、テトラアルキルアリールアンモニウムスヌクタイト、トリアルキルアリールアンモニウムスヌクタイト、モノステアリン酸エチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシビニルポリマー、チョーク、ガム質、エチレングリコールモノステアレート、エチレングリコールジステアレート等が挙げられる。これらは１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
＜紫外線吸収剤＞
紫外線吸収剤としては、例えばオキシベンゾン(２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン)、オキシベンゾンスルホン酸、オキシベンゾンスルホン酸（三水塩）、グアイアズレン、サリチル酸エチレングリコール、サリチル酸オクチル、サリチル酸ジプロピレングリコール、サリチル酸フェニル、サリチル酸ホモメンチル、サリチル酸メチル、ジイソプロピルケイ皮酸メチル、シノキサート(ｐ−メトキシケイ皮酸２−エトキシエチル)、ジ−ｐ−メトキシケイ皮酸モノ−２−エチルヘキシル酸グリセリル、ジヒドロキシメトキシベンゾフェノン、ジヒドロキシメトキシベンゾフェノンジスルホン酸ナトリウム、ジヒドロキシベンゾフェノン、テトラヒドロキシベンゾフェノン、ｐ−アミノ安息香酸、ｐ−アミノ安息香酸エチル、ｐ−アミノ安息香酸グリセリル、ｐ−ジメチルアミノ安息香酸アミル、ｐ−ジメチルアミノ安息香酸２−エチルヘキシル、ｐ−ヒドロキシアニソール、ｐ−メトキシケイ皮酸２−エチルヘキシル、ｐ−メトキシケイ皮酸イソプロピル、ジイソプロピルケイ皮酸エステル、２−(２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル)ベンゾトリアゾール、ヒドロキシメトキシベンゾフェノンスルホン酸ナトリウム、４−ｔｅｒｔ−ブチル−４'−メトキシベンゾイルメタン、サリチル酸−２−エチルヘキシル、グリセリル−ｐ−ミノベンゾエート、オルトアミノ安息香酸メチル、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、アミル−ｐ−ジメチルアミノベンゾエート、２−フェニルベンゾイミダゾール−５−スルフォン酸、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン−５−スルフォン酸、ジカロイルトリオレエート、ｐ−メトキシケイ炭酸−２−エトキシエチル、ブチルメトキシベンゾイルメタン、グリセリル−モノ−２−エチルヘキサノイル−ジ−ｐ−メトキシベンゾフェノン、２−エチルヘキシル−２−シアノ−３,３−ジフェニルアクリレート、２,２−ジヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、エチル−４−ビスヒドロキシプロピルアミノベンゾエートなどが挙げられる。これらは１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００１５】
＜薬理活性成分＞
本発明のアトピー性皮膚炎外用剤の抗アレルギー作用を増強させるために、薬理活性成分として、例えば抗真菌剤、抗菌剤、サルファ剤、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、抗炎症剤、局所麻酔剤、抗ウィルス剤、代謝拮抗剤などを添加することができ、さらには公知の清涼成分、ビタミン剤、角質剥離剤、皮質抑制剤、抗脂漏剤、消炎剤、殺菌剤、鎮痒剤等、また、皮膚疾患に用いることのできる薬剤を例示することができ、具体的には、メントール、ビタミンＡ、Ｂ群、Ｃ、Ｄ、Ｅ剤等、サリチル酸、エストラジオール、グリチルリチン酸、塩化ベンザルコニウム、フェノール、カンフル等が挙げられる。また、上記以外の薬剤、例えば、麻薬及び覚醒剤類例えば、塩酸エチルモルヒネ、塩酸オキシコドン、塩酸コカイン、塩酸ペチジン、塩酸メタンフェタミン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、塩酸モルヒネ、クエン酸フェンタニル、酒石酸レバロルファン等；局所殺菌剤例えば、ポビドンヨード、ヨードホルム等；酵素製剤例えば、塩化リゾチーム、ストレプトキナーゼ、ストレプトドルナーゼトリプシン、デオキシリボヌクレアーゼ等；生薬類例えば、シコンエキス、ロートエキス等；大腸菌死菌、エピジヒドロコレステリン、トリベノシド等の痔用薬；止血剤例えば、トロンビン、酸化セルロース、アルギン酸ナトリウム等を添加することができる。これらの薬理活性成分は１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００１６】
本発明のアトピー性皮膚炎外用剤は、例えば以下に示す（１）〜（３）の方法により製造することができる。
（１）前述した外用剤基剤に、万年草の茎葉粉砕物とヘパリン類似物質と、必要に応じて用いられる各種添加成分を、所定の割合で加え、１０〜５０℃程度の温度で、該茎葉粉砕物が均質に分散するように混合することにより、本発明のアトピー性皮膚炎外用剤を得ることができる。
（２）前述した外用剤基剤に、細かく裁断された万年草の葉や茎の乾燥物と、ヘパリン類似物質と、必要に応じて用いられる各種添加成分を、所定の割合で加え、適当な粉砕機により、１０〜５０℃程度の温度で葉や茎が目視で見えなくなるまで粉砕処理することにより、本発明のアトピー性皮膚炎外用剤を得ることができる。
（３）前記（１）及び（２）の方法において、基剤とヘパリン類似物質の代わりに、市販のヘパリン類似物質を含む基剤、例えば「ヒルドイドソフト」［マルホ(株)製、１ｇ中にヘパリン類似物質３ｍｇ含有］を用いる以外は、前記（１）、（２）と同様に処理することにより、本発明のアトピー性皮膚炎外用剤を得ることができる。
このようにして得られた本発明のアトピー性皮膚炎外用剤は、万年草の茎葉粉砕物及びヘパリン類似物質からなる有効成分を、通常５〜３０質量％、好ましくは１０〜２５質量％含んでおり、アトピー性皮膚炎に対して、優れた抗炎症効果、止痒効果、保湿効果などを発揮する。当該外用剤の使用方法としては、冷蔵保存されてなる外用剤を、少量ずつ適宜取り、指又は綿棒などで患部に直接塗りこむ方法を用いることができる。
【実施例】
【００１７】
次に、本発明を実施例により、さらに詳細に説明するが、本発明は、これらの例のよってなんら限定されるものではない。
実施例
（１）アトピー性皮膚炎外用剤の製造
軟膏剤［マルホ(株)製、登録商標「ヒルドイドソフト」、１ｇ中ヘパリン類似物質３ｍｇ含有］１２５ｇに対して、冷蔵保存されて乾燥されてなるつる万年草［日本国宮城県産地］の茎葉裁断物２０ｇを混合し、お茶挽き機［日本電気社製、機種名「ＴＳＫ−９２８Ｔ」］により、葉や茎の存在が目視で見えなくなるまで、撹拌粉砕混合処理することにより、アトピー性皮膚炎外用剤を製造した。
この外用剤を２０ｇずつ軟膏用容器に小分けして４〜８℃で冷蔵保存した。
（２）薬効の評価
【００１８】
（ａ）パネラー：３５才の女性
全身性アトピー型、顔面が赤ら顔で手や足にも発赤を認めていたが、上記（１）で得た外用剤を一日３回患部に指で塗布して使用した。
外用直後から痒みの軽減があり、約３日後から患部の赤みが軽減し、約３週間で特に顔面の白さが戻ってきた。外来でこの外用剤の効果を感じ今でも愛用されている。
【００１９】
（ｂ）パネラー：４９才の男性
体にアトピー性皮膚炎は認めないが、顔面に接触性の皮膚炎があり、特にヘルメットの接触する額に発赤が認められていた。ステロイド外用剤をいろいろと試したがなかなか改善が得られず、上記（１）で得られた外用剤を、一日２回、患部（前額部）に適当量を指で塗布して使用した。
外用直後から痒みが消失、２日目から赤みもなくなりほとんど掻かなくて済むようになり、３日でほとんど完治が得られた。現在、該外用剤を使用しなくても症状の悪化は認めていない。
【００２０】
（ｃ）パネラー：１０才の男性
全身性のアトピー性皮膚炎の患者で顔が特に発赤が強くかさかさしていた症例である。上記（１）で得られた外用剤を顔に自分で手で塗りこんでもらったところ、２週間後の来院時に驚くほどの白い顔になっており、かさかさしていた赤ら顔は完全に艶のある白い肌に変化していた。現在も使用してもらっている。
【００２１】
（ｄ）パネラー：７４才の女性
アトピー性の皮膚炎は認めないが、冬になると手の皮膚がかさかさしてひびきれがあり、水仕事ができないと困っていた症例である。
これまでも各種ハンドクリームを使用していたが手洗いですぐに洗い流されたり、かえって刺激になったりしてあまり効果が得られなかったが、昨年冬に上記（１）で得られた外用剤を使用してもらったところ、手洗いをしても保湿効果が保たれて約２週間後にはひびきれが改善し、水仕事もできるようになっていた。
【００２２】
（ｅ）パネラー：３２才の女性
重症型アトピー性皮膚炎患者で顔、手並び下腿に結節性の硬い盛り上がった発疹を認めていた症例である。指で患部に直接塗りこんで使用してもらったところ、上記（１）で得られた外用剤使用直後から痒みが消失、約２週間後から患部の乾きが得られ、発疹と盛り上がりが少しずつ改善した。
現在も使用継続されており、その改善はこれまでステロイド外用剤を使用していた以上の確かな効果が得られている。
【００２３】
（ｆ）パネラー：１０才の男性
ひじの内側、ひざの内側、そして顔に赤みが取れなかった症例である。
これまでも何度もステロイド外用剤を使用していたが、塗ったあとは綺麗になるものの、外用剤の使用を中止すると、また再発がありその繰り返しであった。この症例で上記（１）で得られた外用剤を手、足そして顔に指で患部に直接塗ってもらったところ、約１週間で赤みが取れただけでなく、外用剤の使用中止後もその効果が持続し、現在も赤みが取れて自分ではほとんど掻くことがなくなり、良好な皮膚の状態が保たれている。
【００２４】
（ｇ）パネラー：７０才の女性
皮膚がデリケートで少しの刺激で赤くなったり、血腫様に腫れ上がっていた症例である。
前腕部に上記（１）で得た外用剤を指で直接塗りこんでもらったところ、皮膚の薄くて弱い状態の改善があり、皮膚の潤いと強い皮膚が戻ってきた。
【００２５】
（ｈ）パネラー：４５才の女性
全身性のアトピー性皮膚炎の症例である。顔と体ならびに手と足に、上記（１）で得た外用剤を少しずつ塗りこんでもらったところ、初め痒みが消失し、掻痒行動の改善、赤みの軽減が得られた。
【００２６】
（ｉ）パネラー：１８才の女性
体は全く皮膚炎はなく、おでこと頬にかさかさと赤みがあった症例。
高校生で赤ら顔がコンプレックスだったが、これまでのステロイド外用剤では得られなかった白い肌が得られるようになって、いわゆる美白な肌が得られるようになった。
現在は肌に自信が持てるようになり、生活にも張り合いが出て皮膚だけでなくＱＯＬ（クオリティ・オブ・ライフ）の改善が得られている。
【００２７】
その他多数の改善報告があるが、総数をまとめると有効率９１.８％（７８／８５）であった。
若干の無効例を認めた以外は、良好な結果が得られた。
【産業上の利用可能性】
【００２８】
本発明のアトピー性皮膚炎外用剤は、万年草の茎葉粉砕物とヘパリン類似物質を有効成分とする新規な薬剤であって、両成分の相乗効果により、アトピー性皮膚炎に対して、優れた抗炎症効果、止痒効果、保湿効果を発揮する。