(57)【要約】【課題】インビボで検出され得、そして多数の医療手順において使用され得る、ピラジン誘導体を提供すること。【解決手段】Ｎ，Ｎ’−アルキル化ジアミノピラジンを生成する方法であって、該方法は、ジアミノピラジン化合物とカルボニル化合物とを、還元剤の存在下で合わせる工程、を包含する、方法。１つの実施形態において、上記合わせる工程は、上記ジアミノピラジン化合物と、上記カルボニル化合物と、溶媒とを、上記還元剤の存在下で合わせられ得る。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ，Ｎ’−アルキル化ジアミノピラジンを生成する方法であって、該方法は、
ジアミノピラジン化合物とカルボニル化合物とを、還元剤の存在下で合わせる工程、
を包含する、方法。
【請求項２】
前記合わせる工程が、前記ジアミノピラジン化合物と、前記カルボニル化合物と、溶媒とを、前記還元剤の存在下で合わせる工程を包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記合わせる工程が、約−２０℃〜約５０℃の温度で行われる、請求項１〜２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４】
前記合わせる工程が、約−５℃〜約３０℃の温度で行われる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記カルボニル化合物が、以下の式ＩＩＩ：
【数１】
2010018600.tif 000036
のカルボニル化合物であり、式ＩＩＩにおいて、
Ｒ１およびＲ２の各々は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ５〜Ｃ２０アラルキル、Ｃ１〜Ｃ２０ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ２０ポリヒドロキシアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ３、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍＲ４、または１単位〜５０単位を含む単糖類もしくは多糖類であり；
ｍおよびｎの各々は、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９または５０であり；そして
Ｒ３およびＲ４の各々は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ５〜Ｃ２０アラルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ２０ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ２０ポリヒドロキシアルキル、または１単位〜５０単位を含む単糖類もしくは多糖類である、
請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
ｍおよびｎの各々が、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９または３０である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ３およびＲ４の各々が、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ２０ヒドロキシアルキル、またはＣ２〜Ｃ２０ポリヒドロキシアルキルである、請求項５〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記ジアミノピラジン化合物が、以下の式ＩＶまたは式Ｖ：
【数２】
2010018600.tif 000037
のジアミノピラジン化合物であり、式ＩＶおよび式Ｖにおいて、
ＸおよびＹの各々が、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯＲ１０、ハロ、トリハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ−Ｚ−Ｒ１１、−ＳＯＲ１２、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＯＲ１４、または−ＰＯ３Ｒ１５Ｒ１６であり；
Ｚは、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ１７−、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ−、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＯ−、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＣＯ−、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨＣＯ−、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＣＯＮＨ−、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨＣＯＮＨ−、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨＣＳＮＨ−、または−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨＣＯ２−であり；
ｐは、０、１、２、３、４、５または６であり；
Ｒ５〜Ｒ１７の各々は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ５〜Ｃ２０アラルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ２０ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ２０ポリヒドロキシアルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＲ１８、または１単位〜５０単位を含む単糖類もしくは多糖類であり；
ｑは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９または５０であり；そして
Ｒ１８は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ５〜Ｃ２０アラルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ２０ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ２０ポリヒドロキシアルキル、または１単位〜５０単位を含む単糖類もしくは多糖類である、
請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
ＸおよびＹの各々が−ＣＯ−Ｚ−Ｒ１１である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ１１が、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ２０ヒドロキシアルキル、またはＣ２〜Ｃ２０ポリヒドロキシアルキルである、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
Ｚが−ＮＲ１７−である、請求項９または１０に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ１７が水素またはＣ１〜Ｃ１０アルキルである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｚが−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ−である、請求項９または１０に記載の方法。
【請求項１４】
Ｚが−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＣＯ−である、請求項９または１０に記載の方法。
【請求項１５】
ｐが０、１、２、３または４である、請求項１３または１４に記載の方法。
【請求項１６】
ＸおよびＹの各々が−ＣＮである、請求項８に記載の方法。
【請求項１７】
前記還元剤が、ギ酸アンモニウム、ジイミド、Ｚｎ／ＨＣｌ、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、ピリジン／ボラン、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、ナトリウムアマルガム、Ｈ２／Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２／Ｐｔ／Ｃ、Ｈ２／Ｒｈ／Ｃ、およびＨ２／Ｒａｎｅｙ（登録商標）ニッケル、またはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記還元剤が、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを含む、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記還元剤が、水素化シアノホウ素ナトリウムを含む、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記溶媒が、水、Ｃ１〜Ｃ８アルコール、Ｃ１〜Ｃ８エーテル、Ｃ１〜Ｃ８エステル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、酢酸、トリフルオロ酢酸、ジメチルスルホキシド、またはその任意の組み合わせを含む、請求項２〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記溶媒が、本質的に、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、グライム、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、またはその任意の組み合わせである、請求項２〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
請求項１〜２１のいずれか１項に記載の方法を使用して作製されたＮ，Ｎ’−アルキル化ジアミノピラジンを使用して生成された化合物。
【請求項２３】
請求項１〜２１のいずれか１項に記載の方法を使用して作製されたＮ，Ｎ’−アルキル化ジアミノピラジン化合物。
【請求項２４】
腎機能を評価する際に使用するための、請求項２２〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
請求項２２〜２４のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に受容可能な賦形剤を含有する、組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピラジン誘導体（例えば、可視スペクトルおよび／または近赤外（ＮＩＲ）スペクトルのスペクトルエネルギーを吸収および／または発光し得るピラジン誘導体）に関する。さらに、本発明は、非放射性の外来因子（例えば、上記ピラジン誘導体）を腎機能の監視において使用する方法に関する。ピラジン誘導体を作製する方法もまた提供される。
【背景技術】
【０００２】
診療所において、糸球体濾過率（ＧＦＲ）により腎機能を連続的に監視する能力は、現在、満たされない医療要求である（非特許文献１〜５；［１−５］）。腎機能の監視は、臨床条件、生理学的条件、および病理学的条件により引き起こされる、急性腎不全の危険性を低下させるために重要である。腎機能の監視は、危篤患者または損傷を有する患者の場合に特に重要である。なぜなら、これらの患者は、頻繁に、複数の器官の不全および死の危険に直面する傾向があるからである（非特許文献６、７；［６、７］）。
【０００３】
現在、腎機能を測定するための最も一般的な方法は、２４時間にわたっての頻繁な頻度での血清クレアチニン測定である（非特許文献８、９；［８、９］）。これらの結果は、その濃度が年齢、水和状態、腎臓の灌流、筋肉の質量、食事ならびに他の多くの人体計測の変動および臨床的な変動により影響を受けることを考慮すると、しばしば、誤解を招く（非特許文献１０およびそこに引用される参考文献；［１０］）。
【０００４】
外来マーカーを使用する腎臓排出率の正確なリアルタイムでの測定は、現在の実施より優れたかなりの改善を意味する。年齢、筋肉の質量、血圧などに基づく、主観性が低い解釈を可能にするプロセスを提供することもまた、望ましい。外来マーカー（例えば、インスリン、ヨータラム酸、５１Ｃｒ−ＥＤＴＡ、Ｇｄ−ＤＴＰＡ、および９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ）が、ＧＦＲを測定するために使用され得る（非特許文献１１〜１３；［１１−１３］）他のマーカー（例えば、１２３Ｉおよび１２５Ｉで標識されたｏ−ヨード馬尿酸または９９ｍＴｃＭＡＧ３）が、尿細管分泌プロセスを評価するために使用され得る（非特許文献１４；［１４］）。不運なことに、これらのマーカーおよび方法は、放射能および／または電離放射線の使用などの欠点に悩まされる。これらの制限は、これらのマーカーおよび方法を、多数の医療用途（例えば、リアルタイムの臨床腎機能監視）のために望ましくないものにしている。
【非特許文献１】Ｃ．Ａ．  Ｒａｂｉｔｏ，  Ｌ．Ｓ．Ｔ．  Ｆａｎｇ，  およびＡ．Ｃ．  Ｗａｌｔｍａｎ，  ”Ｒｅｎａｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ａｔ  ｒｉｓｋ  ｗｉｔｈ  ｃｏｎｔｒａｓｔ  ｍａｔｅｒｉａｌ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｃｕｔｅ  ｒｅｎａｌ  ｆａｉｌｕｒｅ：    Ｎｏｎｉｎｖａｓｉｖｅ  ｒｅａｌ−ｔｉｍｅ  ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ，”  Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ  １９９３年，  第１８６巻，  ｐｐ．８５１−８５４．
【非特許文献２】Ｎ．Ｌ．  Ｔｉｌｎｅｙ，  およびＪ．Ｍ．  Ｌａｚａｒｕｓ，  ”Ａｃｕｔｅ  ｒｅｎａｌ  ｆａｉｌｕｒｅ  ｉｎ  ｓｕｒｇｉｃａｌ  ｐａｔｉｅｎｔｓ：    Ｃａｕｓｅｓ，  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｐａｔｔｅｒｎｓ，  ａｎｄ  ｃａｒｅ，”    Ｓｕｒｇｉｃａｌ  Ｃｌｉｎｉｃｓ  ｏｆ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａ  １９８３年，  第６３巻，  ｐｐ．３５７−３７７．
【非特許文献３】Ｂ．Ｅ．  ＶａｎＺｅｅ，  Ｗ．Ｅ．  Ｈｏｙ，  およびＪ．Ｒ．  Ｊａｅｎｉｋｅ，  ”Ｒｅｎａｌ  ｉｎｊｕｒｙ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ  ｐｙｅｌｏｇｒａｐｈｙ  ｉｎ  ｎｏｎ−ｄｉａｂｅｔｉｃ  ａｎｄ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｐａｔｉｅｎｔｓ，”    Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １９７８年，  第８９巻，  ｐｐ．５１−５４．
【非特許文献４】Ｓ．  Ｌｕｎｄｑｖｉｓｔ，  Ｇ．  Ｅｄｂｏｍ，  Ｓ．  Ｇｒｏｔｈ，  Ｕ．  Ｓｔｅｎｄａｈｌ  およびＳ．−Ｏ．  Ｈｉｅｔａｌａ，  ”Ｉｏｈｅｘｏｌ  ｃｌｅａｒａｎｃｅ  ｆｏｒ  ｒｅｎａｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｉｎ  ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｉｃ  ｃａｎｃｅｒ  ｐａｔｉｅｎｔｓ，”  Ａｃｔａ  Ｒａｄｉｏｌｏｇｉｃａ  １９９６年，  第３７巻，  ｐｐ．５８２−５８６．
【非特許文献５】Ｐ．  Ｇｕｅｓｒｙ，  Ｌ．  Ｋａｕｆｍａｎ，  Ｓ．  Ｏｒｌｏｆｆ，  Ｊ．Ａ．  Ｎｅｌｓｏｎ，  Ｓ．  Ｓｗａｎｎ，  およびＭ．  Ｈｏｌｌｉｄａｙ，  ”Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ  ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ  ｒａｔｅ  ｂｙ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ  ｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｏｎ−ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ  ｍｅｇｌｕｍｉｎｅ  ｉｏｔｈａｌａｍａｔｅ，”  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ  １９７５年，  第３巻，  ｐｐ．１３４−１３８．
【非特許文献６】Ｃ．Ｃ．  Ｂａｋｅｒ，  Ｌ．  Ｏｐｐｅｎｈｅｉｍｅｒ，  およびＢ．  Ｓｔｅｐｈｅｎｓ，  ”Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｒａｕｍａ  ｄｅａｔｈｓ，”  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｓｕｒｇｅｒｙ  １９８０年，  第１４０巻，  ｐｐ．１４４−１５０．
【非特許文献７】Ｒ．Ｇ．  Ｌｏｂｅｎｈｏｆｆｅｒ，  およびＭ．  Ｇｒｏｔｚ，  ”Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｆ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｔｒａｕｍａ：    Ａｎ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ３４０６  ｃａｓｅｓ  ｔｒｅａｔｅｄ  ｂｅｔｗｅｅｎ  １９７２  ａｎｄ  １９９１  ａｔ  ａ  Ｇｅｒｍａｎ  ｌｅｖｅｌ  Ｉ  ｔｒａｕｍａ  ｃｅｎｔｅｒ，”  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｔｒａｕｍａ  １９９５年，  第３８巻，  ｐｐ．７０−７７．
【非特許文献８】Ｆ．Ｗ．  Ｄｏｄｇｅ，  Ｂ．Ｌ  Ｔｒａｖｉｓ，  およびＣ．Ｎ．  Ｄａｅｓｃｈｎｅｒ，  ”Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  ｃｒｅａｔｉｎｉｎｅ  ｃｌｅａｒａｎｃｅ  ｗｉｔｈ  ｉｎｕｌｉｎ  ｃｌｅａｒａｎｃｅ，”  Ａｍ．  Ｊ．  Ｄｉｓ．  Ｃｈｉｌｄ．  １９６７年，  第１１３巻，  ｐｐ．６８３−６９２．
【非特許文献９】Ｊ．  Ｂｒｏｃｈｎｅｒ−Ｍｏｒｔｅｎｓｅｎ，  Ｊ．  Ｇｉｅｓｅ，  Ｎ．  Ｒｏｓｓｉｎｇ，  ”Ｒｅｎａｌ  ｉｎｕｌｉｎ  ｃｌｅａｒａｎｃｅ  ｖｅｒｓｕｓ  ｔｏｔａｌ  ｐｌａｓｍａ  ｃｌｅａｒａｎｃｅ  ｏｆ    ５１Ｃｒ−ＥＤＴＡ，”  Ｓｃａｎｄ．  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｌａｂ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  １９６９年，  第２３巻，  ｐｐ．３０１−３０３．
【非特許文献１０】Ｃ．  Ｗｈｉｔｅ，  Ａ．  Ａｋｂａｒｉ，  Ｎ．  Ｈｕｓｓａｉｎ，  Ｌ．  Ｄｉｎｈ，  Ｇ．  Ｆｉｌｌｅｒ，  Ｎ．  Ｌｅｐａｇｅ，  およびＧ．  Ｋｎｏｌｌ，  ”Ｅｓｔｉｍａｔｉｎｇ  ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ  ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ  ｒａｔｅ  ｉｎ  ｋｉｄｎｅｙ  ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ：  Ａ  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｓｅｒｕｍ  ｃｒｅａｔｉｎｉｎｅ  ａｎｄ  ｃｙｓｔａｔｉｎ  Ｃ−ｂａｓｅｄ  ｍｅｔｈｏｄｓ，”  Ｊ．  Ａｍ．  Ｓｏｃ．  Ｎｅｐｈｒｏｌ，  ２００５年，  第１６巻，  ｐｐ．３７６３−３７７０．
【非特許文献１１】Ｐ．Ｌ．  Ｃｈｏｙｋｅ，  Ｈ．Ａ．  Ａｕｓｔｉｎ，  Ｊ．Ａ．  Ｆｒａｎｋ，  ”Ｈｙｄｒａｔｅｄ  ｃｌｅａｒａｎｃｅ  ｏｆ  ｇａｄｏｌｉｎｉｕｍ−ＤＴＰＡ  ａｓ  ａ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ  ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ  ｒａｔｅ，”    Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  １９９２年，  第４１巻，  ｐｐ．１５９５−１５９８．
【非特許文献１２】Ｍ．Ｆ．  Ｔｗｅｅｄｌｅ，  Ｘ．  Ｚｈａｎｇ，  Ｍ．  Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ，  Ｐ．  Ｗｅｄｅｋｉｎｇ，  Ａ．Ｄ．  Ｎｕｎｎ，  およびＨ．Ｗ．  Ｓｔｒａｕｓｓ，  ”Ａ  ｎｏｎｉｎｖａｓｉｖｅ  ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  ｒｅｎａｌ  ｓｔａｔｕｓ  ａｔ  ｔｈｅ  ｂｅｄｓｉｄｅ，”  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｒａｄｉｏｌ．  １９９７年，  第３２巻，  ｐｐ．８０２−８０５．
【非特許文献１３】Ｎ．  Ｌｅｗｉｓ，  Ｒ．  Ｋｅｒｒ，  Ｃ．  Ｖａｎ  Ｂｕｒｅｎ，  ”Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｕｒｏｇｒａｐｈｉｃ  ｃｏｎｔｒａｓｔ  ｍｅｄｉａ，  ｉｎｕｌｉｎ，  ａｎｄ  ９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ  ｃｌｅａｒａｎｃｅ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ  ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ  ｒａｔｅ  ｉｎ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，”    Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  １９８９年，  第４８巻，  ｐｐ．７９０−７９６．
【非特許文献１４】Ｒ．  Ｍｕｌｌｅｒ−Ｓｕｕｒ，  Ｃ．  Ｍｕｌｌｅｒ−Ｓｕｕｒ，  ”Ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ  ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｕｂｕｌａｒ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  ｏｆ  ＭＡＧ３  ｉｎ  ｒａｔ  ｋｉｄｎｅｙ，”  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １９８９年，  第３０巻，  ｐｐ．１９８６−１９９１．
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、インビボで検出され得、そして多数の医療手順（例えば、腎機能監視）において使用され得る、ピラジン誘導体を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
上記課題を解決するために、本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目Ａ１）
第一の炭素、第二の炭素、第三の炭素、および第四の炭素を含む、ピラジン環を含む化合物であって、
該第一の炭素は、該第一の炭素に結合した第一の置換基を有し、該第二の炭素は、該第二の炭素に結合した第二の置換基を有し、該第三の炭素は、該第三の炭素に結合した第三の置換基を有し、そして該第四の炭素は、該第四の炭素に結合した第四の置換基を有し、そして
該第一の置換基、第二の置換基、第三の置換基、および第四の置換基の各々は、ウレア、アミド、スルホンアミド、チオウレア、カルバメート、およびこれらの任意の組み合わせから選択される基を含む、
化合物。
（項目Ａ２）
上記第一の置換基と第二の置換基とが同じであり、そして上記第三の置換基と第四の置換基とが同じであるが、該第三の置換基および第四の置換基は、該第一の置換基および第二の置換基とは異なる、項目Ａ１に記載の化合物。
（項目Ａ３）
上記第一の炭素と第二の炭素とが、互いにパラ位であり、そして上記第三の炭素と第四の炭素とが、互いにパラ位である、項目Ａ２に記載の化合物。
（項目Ａ４）
上記第一の炭素と第二の炭素とが、互いにメタ位であり、そして上記第三の炭素と第四の炭素とが、互いにメタ位である、項目Ａ２に記載の化合物。
（項目Ａ５）
上記第一の置換基および第二の置換基の各々がアミドを含む、項目Ａ１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目Ａ６）
上記第一の置換基、第二の置換基、第三の置換基、および第四の置換基の各々がアミドを含む、項目Ａ１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目Ａ７）
上記第一の置換基、第二の置換基、第三の置換基、および第四の置換基のうちの少なくとも２つが、少なくとも１つのＰＥＧ単位を含む、項目Ａ１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目Ａ８）
上記第一の置換基および第二の置換基の各々が少なくとも１つのＰＥＧ単位を含む、項目Ａ１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目Ａ９）
上記第一の置換基、第二の置換基、第三の置換基、および第四の置換基の各々が、少なくとも１つのＰＥＧ単位を含む、項目Ａ１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目Ａ１０）
上記化合物が、以下の化合物１８：
【０００７】
【化１】
2010018600.tif 000002
である、項目Ａ１に記載の化合物。
（項目Ａ１１）
腎機能を評価する際に使用するための、項目Ａ１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目Ａ１２）
項目Ａ１〜１１のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に受容可能な賦形剤を含有する、組成物。
（項目Ｂ１）
Ｎ，Ｎ’−アルキル化ジアミノピラジンを生成する方法であって、該方法は、
ジアミノピラジン化合物とカルボニル化合物とを、還元剤の存在下で合わせる工程、
を包含する、方法。
（項目Ｂ２）
上記合わせる工程が、上記ジアミノピラジン化合物と、上記カルボニル化合物と、溶媒とを、上記還元剤の存在下で合わせる工程を包含する、項目Ｂ１に記載の方法。
（項目Ｂ３）
上記合わせる工程が、約−２０℃〜約５０℃の温度で行われる、項目Ｂ１〜２のいずれか１項に記載の方法。
（項目Ｂ４）
上記合わせる工程が、約−５℃〜約３０℃の温度で行われる、項目Ｂ１〜３のいずれか１項に記載の方法。
（項目Ｂ５）
上記カルボニル化合物が、以下の式ＩＩＩ：
【０００８】
【化２】
2010018600.tif 000003
のカルボニル化合物であり、式ＩＩＩにおいて、
Ｒ１およびＲ２の各々は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ５〜Ｃ２０アラルキル、Ｃ１〜Ｃ２０ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ２０ポリヒドロキシアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ３、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍＲ４、または１単位〜５０単位を含む単糖類もしくは多糖類であり；
ｍおよびｎの各々は、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９または５０であり；そして
Ｒ３およびＲ４の各々は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ５〜Ｃ２０アラルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ２０ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ２０ポリヒドロキシアルキル、または１単位〜５０単位を含む単糖類もしくは多糖類である、
項目Ｂ１〜４のいずれか１項に記載の方法。
（項目Ｂ６）
ｍおよびｎの各々が、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９または３０である、項目Ｂ５に記載の方法。
（項目Ｂ７）
Ｒ３およびＲ４の各々が、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ２０ヒドロキシアルキル、またはＣ２〜Ｃ２０ポリヒドロキシアルキルである、項目Ｂ５〜６のいずれか１項に記載の方法。
（項目Ｂ８）
上記ジアミノピラジン化合物が、以下の式ＩＶまたは式Ｖ：
【０００９】
【化３】
2010018600.tif 000004
のジアミノピラジン化合物であり、式ＩＶおよび式Ｖにおいて、
ＸおよびＹの各々が、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯＲ１０、ハロ、トリハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ−Ｚ−Ｒ１１、−ＳＯＲ１２、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＯＲ１４、または−ＰＯ３Ｒ１５Ｒ１６であり；
Ｚは、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ１７−、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ−、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＯ−、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＣＯ−、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨＣＯ−、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＣＯＮＨ−、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨＣＯＮＨ−、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨＣＳＮＨ−、または−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨＣＯ２−であり；
ｐは、０、１、２、３、４、５または６であり；
Ｒ５〜Ｒ１７の各々は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ５〜Ｃ２０アラルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ２０ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ２０ポリヒドロキシアルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＲ１８、または１単位〜５０単位を含む単糖類もしくは多糖類であり；
ｑは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９または５０であり；そして
Ｒ１８は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ５〜Ｃ２０アラルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ２０ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ２０ポリヒドロキシアルキル、または１単位〜５０単位を含む単糖類もしくは多糖類である、
項目Ｂ１〜７のいずれか１項に記載の方法。
（項目Ｂ９）
ＸおよびＹの各々が−ＣＯ−Ｚ−Ｒ１１である、項目Ｂ８に記載の方法。
（項目Ｂ１０）
Ｒ１１が、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ２０ヒドロキシアルキル、またはＣ２〜Ｃ２０ポリヒドロキシアルキルである、項目Ｂ８に記載の方法。
（項目Ｂ１１）
Ｚが−ＮＲ１７−である、項目Ｂ９または１０に記載の方法。
（項目Ｂ１２）
Ｒ１７が水素またはＣ１〜Ｃ１０アルキルである、項目Ｂ１１に記載の方法。
（項目Ｂ１３）
Ｚが−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ−である、項目Ｂ９または１０に記載の方法。
（項目Ｂ１４）
Ｚが−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＣＯ−である、項目Ｂ９または１０に記載の方法。
（項目Ｂ１５）
ｐが０、１、２、３または４である、項目Ｂ１３または１４に記載の方法。
（項目Ｂ１６）
ＸおよびＹの各々が−ＣＮである、項目Ｂ８に記載の方法。
（項目Ｂ１７）
上記還元剤が、ギ酸アンモニウム、ジイミド、Ｚｎ／ＨＣｌ、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、ピリジン／ボラン、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、ナトリウムアマルガム、Ｈ２／Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２／Ｐｔ／Ｃ、Ｈ２／Ｒｈ／Ｃ、およびＨ２／Ｒａｎｅｙ（登録商標）ニッケル、またはこれらの任意の組み合わせを含む、項目Ｂ１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
（項目Ｂ１８）
上記還元剤が、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを含む、項目Ｂ１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
（項目Ｂ１９）
上記還元剤が、水素化シアノホウ素ナトリウムを含む、項目Ｂ１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
（項目Ｂ２０）
上記溶媒が、水、Ｃ１〜Ｃ８アルコール、Ｃ１〜Ｃ８エーテル、Ｃ１〜Ｃ８エステル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、酢酸、トリフルオロ酢酸、ジメチルスルホキシド、またはその任意の組み合わせを含む、項目Ｂ２〜１９のいずれか１項に記載の方法。
（項目Ｂ２１）
上記溶媒が、本質的に、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、グライム、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、またはその任意の組み合わせである、項目Ｂ２〜１９のいずれか１項に記載の方法。
（項目Ｂ２２）
項目Ｂ１〜２１のいずれか１項に記載の方法を使用して作製されたＮ，Ｎ’−アルキル化ジアミノピラジンを使用して生成された化合物。
（項目Ｂ２３）
項目Ｂ１〜２１のいずれか１項に記載の方法を使用して作製されたＮ，Ｎ’−アルキル化ジアミノピラジン化合物。
（項目Ｂ２４）
腎機能を評価する際に使用するための、項目Ｂ２２〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目Ｂ２５）
項目Ｂ２２〜２４のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に受容可能な賦形剤を含有する、組成物。
【００１０】
（項目Ｃ１）
ピラジン環を含む化合物であって、該ピラジン環の炭素は、該炭素に結合した置換基を有し、該置換基は、ウレア、アミド、スルホンアミド、チオウレア、カルバメート、およびこれらの任意の組み合わせから選択される基を含み、そして該基の少なくとも１つの存在は、該置換基が結合している該ピラジン環の炭素から、少なくとも２原子だけ離れている、化合物。
（項目Ｃ２）
上記基の少なくとも１つの存在が、該置換基が結合している上記ピラジン環の炭素から少なくとも３原子だけ離れている、項目Ｃ１に記載の化合物。
（項目Ｃ３）
上記基の少なくとも１つの存在が、該置換基が結合してる上記ピラジン環の炭素から少なくとも４原子だけ離れている、項目Ｃ１に記載の化合物。
（項目Ｃ４）
上記基の各存在が、該置換基が結合している上記ピラジン環の炭素から少なくとも２原子だけ離れている、項目Ｃ１に記載の化合物。
（項目Ｃ５）
上記基の各存在が、該置換基が結合している上記ピラジン環の炭素から少なくとも３原子だけ離れている、項目Ｃ１に記載の化合物。
（項目Ｃ６）
上記基の各存在が、該置換基が結合している上記ピラジン環の炭素から少なくとも４原子だけ離れている、項目Ｃ１に記載の化合物。
（項目Ｃ７）
上記ピラジン環の第一の炭素に、ウレア、アミド、スルホンアミド、チオウレア、カルバメート、およびこれらの任意の組み合わせから選択される第一の基を含む第一の置換基が結合しており、
該ピラジン環の第二の炭素に、ウレア、アミド、スルホンアミド、チオウレア、カルバメート、およびこれらの任意の組み合わせから選択される第二の基を含む第二の置換基が結合しており、そして
該第一の基は、該ピラジン環の該第一の炭素から少なくとも２原子だけ離れており、そして該第二の基は、該ピラジン環の該第二の炭素から少なくとも２原子だけ離れている、
項目Ｃ１に記載の化合物。
（項目Ｃ８）
上記第一の基が上記第二の基と同じである、項目Ｃ７に記載の化合物。
（項目Ｃ９）
上記第一の基がウレアであり、そして上記第二の基がウレアである、項目Ｃ８に記載の化合物。
（項目Ｃ１０）
上記第一の基がアミドであり、そして上記第二の基がアミドである、項目Ｃ８に記載の化合物。
（項目Ｃ１１）
上記第一の置換基が上記第二の置換基と同じである、項目Ｃ８〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目Ｃ１２）
上記第一の基が上記第二の基とは異なる、項目Ｃ７に記載の化合物。
（項目Ｃ１３）
上記第一の置換基が上記第二の置換基とは異なる、項目Ｃ７に記載の化合物。
（項目Ｃ１４）
上記ピラジン環の上記第一の炭素が、該ピラジン環の上記第二の炭素に対してパラ位である、項目Ｃ７〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目Ｃ１５）
上記ピラジン環の上記第一の炭素が、該ピラジン環の上記第二の炭素に対してメタ位である、項目Ｃ７〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目Ｃ１６）
上記第一の置換基および第二の置換基のうちの少なくとも一方が、少なくとも１つのＰＥＧ単位を含む、項目Ｃ７〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目Ｃ１７）
上記第一の置換基および第二の置換基の各々が、少なくとも１つのＰＥＧ単位を含む、項目Ｃ７〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目Ｃ１８）
第一の炭素、第二の炭素、第三の炭素、および第四の炭素を含む、ピラジン環を含む化合物であって、
該第一の炭素には、第一の置換基が結合しており、該第二の炭素には、第二の置換基が結合しており、該第三の炭素には、第三の置換基が結合しており、そして該第四の炭素には、第四の置換基が結合しており、そして
該第一の置換基、第二の置換基、第三の置換基、および第四の置換基の各々は、ウレア、アミド、スルホンアミド、チオウレア、カルバメート、およびこれらの任意の組み合わせから選択される基を含む、
化合物。
（項目Ｃ１９）
上記第一の置換基と第二の置換基とが同じであり、そして上記第三の置換基と第四の置換基とが同じであるが、該第三の置換基および第四の置換基は、該第一の置換基および第二の置換基とは異なる、項目Ｃ１８に記載の化合物。
（項目Ｃ２０）
上記第一の炭素と第二の炭素とは、互いにパラ位であり、そして上記第三の炭素と第四の炭素とは、互いにパラ位である、項目Ｃ１９に記載の化合物。
（項目Ｃ２１）
上記第一の炭素と第二の炭素とが互いにメタ位であり、そして上記第三の炭素と第四の炭素とが互いにメタ位である、項目Ｃ１９に記載の化合物。
（項目Ｃ２２）
上記第一の置換基および第二の置換基の各々がアミドを含む、項目Ｃ１８〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目Ｃ２３）
上記第一の置換基、第二の置換基、第三の置換基、および第四の置換基の各々がアミドを含む、項目Ｃ１８〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目Ｃ２４）
上記第一の置換基、第二の置換基、第三の置換基、および第四の置換基のうちの少なくとも２つが、少なくとも１つのＰＥＧ単位を含む、項目Ｃ１８〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目Ｃ２５）
上記第一の置換基および第二の置換基の各々が、少なくとも１つのＰＥＧ単位を含む、項目Ｃ１８〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目Ｃ２６）
上記第一の置換基、第二の置換基、第三の置換基、および第四の置換基の各々が、少なくとも１つのＰＥＧ単位を含む、項目Ｃ１８〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目Ｃ２７）
ピラジン環を含む化合物であって、該ピラジン環の炭素に置換基が結合しており、該置換基は、ウレア基を含み、そして該ウレア基は、該置換基が結合している該ピラジン環の炭素から、少なくとも２原子だけ離れている、化合物。
（項目Ｃ２８）
上記ウレア基が、上記置換基が結合している上記ピラジン環の炭素から、少なくとも３原子だけ離れている、項目Ｃ２７に記載の化合物。
（項目Ｃ２９）
上記ウレア基が、上記置換基が結合している上記ピラジン環の炭素から、少なくとも４原子だけ離れている、項目Ｃ２７に記載の化合物。
（項目Ｃ３０）
上記ウレア基が、上記置換基が結合している上記ピラジン環の炭素から、少なくとも５原子だけ離れている、項目Ｃ２７に記載の化合物。
（項目Ｃ３１）
上記ウレア基が、上記置換基が結合している上記ピラジン環の炭素から、少なくとも６原子だけ離れている、項目Ｃ２７に記載の化合物。
（項目Ｃ３２）
上記置換基が、ウレア基の複数の存在を含み、そしてウレア基の各存在が、該置換基が結合している上記ピラジン環の炭素から、少なくとも２原子だけ離れている、項目Ｃ２７に記載の化合物。
（項目Ｃ３３）
上記置換基が、ウレア基の複数の存在を含み、そしてウレア基の各存在が、該置換基が結合している上記ピラジン環の炭素から、少なくとも３原子だけ離れている、項目Ｃ２７に記載の化合物。
（項目Ｃ３４）
上記置換基が、ウレア基の複数の存在を含み、そしてウレア基の各存在が、該置換基が結合している上記ピラジン環の炭素から、少なくとも４原子だけ離れている、項目Ｃ２７に記載の化合物。
（項目Ｃ３５）
上記置換基が、ウレア基の複数の存在を含み、そしてウレア基の各存在が、該置換基が結合している上記ピラジン環の炭素から、少なくとも５原子だけ離れている、項目Ｃ２７に記載の化合物。
（項目Ｃ３６）
上記置換基が、ウレア基の複数の存在を含み、そしてウレア基の各存在が、該置換基が結合している上記ピラジン環の炭素から、少なくとも６原子だけ離れている、項目Ｃ２７に記載の化合物。
（項目Ｃ３７）
上記置換基が少なくとも１つのＰＥＧ単位を含む、項目Ｃ２７〜３６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目Ｃ３８）
ピラジン環を含む化合物であって、該ピラジン環の炭素に置換基が結合しており、該置換基は、アミドを含み、そして該アミド基は、該置換基が結合している該ピラジン環の炭素から、少なくとも２原子だけ離れている、化合物。
（項目Ｃ３９）
上記アミド基が、上記置換基が結合している上記ピラジン環の炭素から、少なくとも３原子だけ離れている、項目Ｃ３８に記載の化合物。
（項目Ｃ４０）
上記アミド基が、上記置換基が結合している上記ピラジン環の炭素から、少なくとも４原子だけ離れている、項目Ｃ３８に記載の化合物。
（項目Ｃ４１）
上記アミド基が、上記置換基が結合している上記ピラジン環の炭素から、少なくとも５原子だけ離れている、項目Ｃ３８に記載の化合物。
（項目Ｃ４２）
上記アミド基が、上記置換基が結合している上記ピラジン環の炭素から、少なくとも６原子だけ離れている、項目Ｃ３８に記載の化合物。
（項目Ｃ４３）
上記置換基が、アミド基の複数の存在を含み、そしてアミド基の各存在が、該置換基が結合している上記ピラジン環の炭素から、少なくとも２原子だけ離れている、項目Ｃ３８に記載の化合物。
（項目Ｃ４４）
上記置換基が、アミド基の複数の存在を含み、そしてアミド基の各存在が、該置換基が結合している上記ピラジン環の炭素から、少なくとも３原子だけ離れている、項目Ｃ３８に記載の化合物。
（項目Ｃ４５）
上記置換基が、アミド基の複数の存在を含み、そしてアミド基の各存在が、該置換基が結合している上記ピラジン環の炭素から、少なくとも４原子だけ離れている、項目Ｃ３８に記載の化合物。
（項目Ｃ４６）
上記置換基が、アミド基の複数の存在を含み、そしてアミド基の各存在が、該置換基が結合している上記ピラジン環の炭素から、少なくとも５原子だけ離れている、項目Ｃ３８に記載の化合物。
（項目Ｃ４７）
上記置換基が、アミド基の複数の存在を含み、そしてアミド基の各存在が、該置換基が結合している上記ピラジン環の炭素から、少なくとも６原子だけ離れている、項目Ｃ３８に記載の化合物。
（項目Ｃ４８）
上記置換基が少なくとも１つのＰＥＧ単位を含む、項目Ｃ３８〜４７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目Ｃ４９）
式Ｉまたは式ＩＩ：
【００１１】
【化４】
2010018600.tif 000005
の化合物であって、式Ｉおよび式ＩＩにおいて、
Ｘ１およびＸ２の各々は、独立して、−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＯＲ２、−ＳＯＲ３、−ＳＯ２Ｒ４、−ＳＯ２ＯＲ５、−ＰＯ３Ｒ６Ｒ８、または−ＣＯＮＲ７Ｒ９であり；
Ｒ１〜Ｒ７の各々は、独立して、−（ＣＨ２）ａ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｂ（ＣＨ２）ｃＮＲ１０ＣＯＮＲ１１（ＣＨ２）ｄ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｅＲ２０、−（ＣＨ２）ａ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｂ（ＣＨ２）ｃＮＲ１２ＣＳＮＲ１３（ＣＨ２）ｄ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｅＲ２１、−（ＣＨ２）ａ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｂ（ＣＨ２）ｃＣＯＮＲ１４（ＣＨ２）ｄ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｅＲ２２、−（ＣＨ２）ａ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｂ（ＣＨ２）ｃＮＲ１５ＳＯ２（ＣＨ２）ｄ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｅＲ２３、−（ＣＨ２）ａ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｂ（ＣＨ２）ｃＳＯ２ＮＲ１６（ＣＨ２）ｄ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｅＲ２４、−（ＣＨ２）ａ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｂ（ＣＨ２）ｃＮＲ１７ＣＯ（ＣＨ２）ｄ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｅＲ２５、−（ＣＨ２）ａ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｂ（ＣＨ２）ｃＮＲ１８ＣＯ２（ＣＨ２）ｄ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｅＲ２６、−（ＣＨ２）ａ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｂ（ＣＨ２）ｃＯＣ（Ｏ）ＮＲ１９（ＣＨ２）ｄ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｅＲ２７、またはその任意の組み合わせであり；
Ｒ８〜Ｒ１９の各々は、独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３であり；
Ｒ２０〜Ｒ２７の各々は、独立して、−Ｈ、−ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｆＮＲ２８Ｃ（Ｏ）ＮＲ２９（ＣＨ２）ｇ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｈＲ３８、−（ＣＨ２）ｆＮＲ３０ＣＳＮＲ３１（ＣＨ２）ｇ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｈＲ３９、−（ＣＨ２）ｆＣ（Ｏ）ＮＲ３２（ＣＨ２）ｇ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｈＲ４０、−（ＣＨ２）ｆＳ（Ｏ）２ＮＲ３３（ＣＨ２）ｇ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｈＲ４１、−（ＣＨ２）ｆＮＲ３４Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｇ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｈＲ４２、−（ＣＨ２）ｆＮＲ３５Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｇ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｈＲ４３、−（ＣＨ２）ｆＮＲ３６Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｇ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｈＲ４４、−（ＣＨ２）ｆＯＣ（Ｏ）ＮＲ３７（ＣＨ２）ｇ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｈＲ４５、−ＣＯ（ＡＡ）、−ＣＯＮＨ（ＰＳ）、またはその任意の組み合わせであり；
Ｒ２８〜Ｒ３７の各々は、独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３であり；
Ｒ３８〜Ｒ４５の各々は、独立して、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＯ（ＡＡ）、または−ＣＯＮＨ（ＰＳ）であり；
Ｙ１およびＹ２の各々は、独立して、−ＯＲ４６、−ＳＲ４７、−ＮＲ４８Ｒ４９、−Ｎ（Ｒ５０）ＣＯＲ５１、−Ｐ（Ｒ５２）３、−Ｐ（ＯＲ５３）３、
【００１２】
【化５】
2010018600.tif 000006
、またはその任意の組み合わせであり；
Ｚ１は、単結合、−ＣＲ５４Ｒ５５、−Ｏ、−ＮＲ５６、−ＮＣＯＲ５７、−Ｓ、−ＳＯ、または−ＳＯ２であり；
Ｒ４６〜Ｒ５７の各々は、独立して、−Ｈ、−（ＣＨ２）ｃＯＲ６８、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ｃＲ６９、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ｃＣＯ２Ｈ、−（ＣＨＣＯ２Ｈ）ｃＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｃＮＲ７０Ｒ７１、−ＣＨ［（ＣＨ２）ｆＮＨ２］ｃＣＯ２Ｈ、−ＣＨ［（ＣＨ２）ｆＮＨ２］ｃＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２（ＣＨＮＨ２）ｃＣＨ２ＮＲ７２Ｒ７３、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｅＲ７４、−（ＣＨ２）ｃＣＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｅＲ７５、−（ＣＨ２）ｉ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｊ（ＣＨ２）ｋＮＲ５８Ｃ（Ｏ）ＮＲ５９（ＣＨ２）ｌ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏＲ７６、−（ＣＨ２）ｉ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｊ（ＣＨ２）ｋＮＲ６０Ｃ（Ｓ）ＮＲ６１（ＣＨ２）ｌ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏＲ７７、−（ＣＨ２）ｉ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｊ（ＣＨ２）ｋＣ（Ｏ）ＮＲ６２（ＣＨ２）ｌ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏＲ７８、−（ＣＨ２）ｉ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｊ（ＣＨ２）ｋＳ（Ｏ）２ＮＲ６３（ＣＨ２）ｌ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏＲ７９、−（ＣＨ２）ｉ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｊ（ＣＨ２）ｋＮＲ６４Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｌ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏＲ８０、−（ＣＨ２）ｉ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｊ（ＣＨ２）ｋＮＲ６５Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｌ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏＲ８１、−（ＣＨ２）ｉ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｊ（ＣＨ２）ｋＮＲ６６Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｌ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏＲ８２、−（ＣＨ２）ｉ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｊ（ＣＨ２）ｋＯＣ（Ｏ）ＮＲ６７（ＣＨ２）ｌ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏＲ８３、−（ＣＨ２）ａＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ａＳＯ３−、−（ＣＨ２）ａＯＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ａＯＳＯ３−、−（ＣＨ２）ａＮＨＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ａＮＨＳＯ３−、−（ＣＨ２）ａＰＯ３Ｈ２、−（ＣＨ２）ａＰＯ３Ｈ−、−（ＣＨ２）ａＰＯ３＝、−（ＣＨ２）ａＯＰＯ３Ｈ２、−（ＣＨ２）ａＯＰＯ３Ｈ−、−（ＣＨ２）ａＯＰＯ３、またはその任意の組み合わせであり；
Ｒ５８〜Ｒ６７の各々は、独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３であり；
Ｒ６８〜Ｒ８３の各々は、独立して、−Ｈ、−ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｐＮＲ８１Ｃ（Ｏ）ＮＲ８２（ＣＨ２）ｑ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓＲ７７、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＮＲ８３（ＣＨ２）ｑ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓＲ７９、−（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）２ＮＲ８４（ＣＨ２）ｑ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓＲ８１、−（ＣＨ２）ｐＮＲ８５Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｑ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓＲ８３、−（ＣＨ２）ｐＮＲ８６Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓＲ８５、−（ＣＨ２）ｐＮＲ８６Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｑ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓＲ８７、−（ＣＨ２）ｐＯＣ（Ｏ）ＮＲ８８（ＣＨ２）ｑ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓＲ８９、またはその任意の組み合わせであり；
Ｒ８１〜Ｒ８９の各々は、独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３であり；
（ＡＡ）の各存在は、独立して、ペプチド結合により一緒に結合した１つ以上の天然または非天然のα−アミノ酸を含むポリペプチド鎖であり；
（ＰＳ）の各存在は、独立して、グリコシド結合により結合した１つ以上の単糖類単位を含む、硫酸化多糖類鎖または非硫酸化多糖類鎖であり；
「ａ」、「ｄ」、「ｇ」、「ｉ」、「ｌ」、および「ｑ」の各々は、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；
「ｃ」、「ｆ」、「ｋ」、および「ｐ」の各々は、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；
「ｂ」および「ｊ」の各々は、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９または１００であり；
「ｅ」、「ｈ」、「ｏ」、および「ｓ」の各々は、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９または１００であり；そして
「ｍ」および「ｎ」の各々は、独立して、１、２または３である、
化合物。
（項目Ｃ５０）
Ｘ１およびＸ２の各々が独立して、−ＣＯ２Ｒ１または−ＣＯＮＲ７Ｒ９である、項目Ｃ４９に記載の化合物。
（項目Ｃ５１）
Ｙ１およびＹ２の各々が独立して、−ＮＲ４８Ｒ４９または
【００１３】
【化６】
2010018600.tif 000007
である、項目Ｃ４９または５０に記載の化合物。
（項目Ｃ５２）
Ｚ１が−Ｏ、−ＮＲ５６、−Ｓ、−ＳＯまたは−ＳＯ２である、項目Ｃ４９〜５１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目Ｃ５３）
Ｚ１が−Ｏまたは−ＮＲ５６である、項目Ｃ４９〜５１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目Ｃ５４）
Ｒ１〜Ｒ７の各々が独立して、−（ＣＨ２）ａ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｂ（ＣＨ２）ｃＮＲ１０ＣＯＮＲ１１（ＣＨ２）ｄ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｅＲ２０、−（ＣＨ２）ａ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｂ（ＣＨ２）ｃＣＯＮＲ１４（ＣＨ２）ｄ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｅＲ２２、−（ＣＨ２）ａ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｂ（ＣＨ２）ｃＮＲ１５ＳＯ２（ＣＨ２）ｄ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｅＲ２３、−（ＣＨ２）ａ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｂ（ＣＨ２）ｃＳＯ２ＮＲ１６（ＣＨ２）ｄ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｅＲ２４、−（ＣＨ２）ａ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｂ（ＣＨ２）ｃＮＲ１７ＣＯ（ＣＨ２）ｄ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｅＲ２５、−（ＣＨ２）ａ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｂ（ＣＨ２）ｃＮＲ１８ＣＯ２（ＣＨ２）ｄ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｅＲ２６、−（ＣＨ２）ａ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｂ（ＣＨ２）ｃＯＣ（Ｏ）ＮＲ１９（ＣＨ２）ｄ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｅＲ２７、またはその任意の組み合わせである、項目Ｃ４９〜５３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目Ｃ５５）
Ｒ１〜Ｒ７の各々が、−（ＣＨ２）ａ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｂ（ＣＨ２）ｃＮＲ１０ＣＯＮＲ１１（ＣＨ２）ｄ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｅＲ２０である、項目Ｃ４９〜５３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目Ｃ５６）
「ｃ」、「ｆ」、「ｋ」、および「ｐ」の各々が独立して、１、２、３、４、５または６である、項目Ｃ４９〜５５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目Ｃ５７）
「ａ」、「ｄ」、「ｇ」、「ｉ」、「ｌ」、および「ｑ」の各々が独立して、１、２、３、４、５または６である、項目Ｃ４９〜５６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目Ｃ５８）
「ｅ」、「ｈ」、「ｏ」、および「ｓ」の各々が独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である、項目Ｃ４９〜５７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目Ｃ５９）
「ｂ」および「ｊ」の各々が独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である、項目Ｃ４９〜５８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目Ｃ６０）
「ｍ」および「ｎ」の各々が独立して１または２である、項目Ｃ４９〜５９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目Ｃ６１）
上記ポリペプチド鎖（ＡＡ）の１つ以上のα−アミノ酸が、アスパラギン酸、アスパラギン、アルギニン、ヒスチジン、リジン、グルタミン酸、グルタミン、セリンおよびホモセリンから選択される、項目Ｃ４９〜６０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目Ｃ６２）
上記ポリペプチド鎖（ＡＡ）の１つ以上のα−アミノ酸が、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリンおよびホモセリンから選択される、項目Ｃ４９〜６１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目Ｃ６３）
上記ポリペプチド鎖（ＡＡ）がホモポリペプチド鎖である、項目Ｃ４９〜６２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目Ｃ６４）
上記ポリペプチド鎖（ＡＡ）がヘテロポリペプチド鎖である、項目Ｃ４９〜６２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目Ｃ６５）
上記ポリペプチド鎖（ＡＡ）がアスパラギン酸またはセリンである、項目Ｃ４９〜６１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目Ｃ６６）
上記多糖類鎖（ＰＳ）の１つ以上の単糖類単位が、グルコース、フルクトース、マンノース、キシロースおよびリボースから選択される、項目Ｃ４９〜６５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目Ｃ６７）
上記多糖類鎖（ＰＳ）の１つ以上の単糖類単位が、グルコースおよびフルクトースから選択される、項目Ｃ４９〜６６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目Ｃ６８）
上記多糖類鎖（ＰＳ）が、ペントース単糖類単位またはヘキソース単糖類単位のいずれかからなるホモ多糖類である、項目Ｃ４９〜６６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目Ｃ６９）
上記多糖類鎖（ＰＳ）が、ペントース単糖類単位およびヘキソース単糖類単位の一方または両方からなるヘテロ多糖類鎖である、項目Ｃ４９〜６６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目Ｃ７０）以下の化合物１８：
【００１４】
【化７】
2010018600.tif 000008
。
（項目Ｃ７１）
腎機能を評価する際に使用するための、項目Ｃ１〜７０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目Ｃ７２）
項目Ｃ１〜７１のいずれか１項に記載の化合物、および薬学的に受容可能な賦形剤を含有する、組成物。
（項目Ｃ７３）
化合物を生成する方法であって、該方法は、
アミノピラジン化合物とカルボニル化合物とを、還元剤の存在下で合わせる工程、
を包含する、方法。
（項目Ｃ７４）
上記アミノピラジン化合物が、ジアミノピラジンであり、そして上記化合物が、Ｎ，Ｎ’−アルキル化ジアミノピラジンである、項目Ｃ７３に記載の方法。
（項目Ｃ７５）
上記合わせる工程が、アミノピラジン化合物と、カルボニル化合物と、溶媒とを、還元剤の存在下で合わせる工程を包含する、項目Ｃ７３〜７４のいずれか１項に記載の方法。
（項目Ｃ７６）
上記合わせる工程が、約−２０℃〜約５０℃の温度で行われる、項目Ｃ７３〜７５のいずれか１項に記載の方法。
（項目Ｃ７７）
上記合わせる工程が、約−５℃〜約３０℃の温度で行われる、項目Ｃ７３〜７６のいずれか１項に記載の方法。
（項目Ｃ７８）
上記カルボニル化合物が、以下の式ＩＩＩ：
【００１５】
【化８】
2010018600.tif 000009
のものであり、式ＩＩＩにおいて、
Ｒ１およびＲ２の各々は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ５〜Ｃ２０アラルキル、Ｃ１〜Ｃ２０ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ２０ポリヒドロキシアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ３、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍＲ４、または１単位〜５０単位を含む単糖類もしくは多糖類であり；
ｍおよびｎの各々は、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９または５０であり；そして
Ｒ３およびＲ４の各々は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ５〜Ｃ２０アラルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ２０ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ２０ポリヒドロキシアルキル、または１単位〜５０単位を含む単糖類もしくは多糖類である、
項目Ｃ７３〜７７のいずれか１項に記載の方法。
（項目Ｃ７９）
ｍおよびｎの各々が、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９または３０である、項目Ｃ７８に記載の方法。
（項目Ｃ８０）
Ｒ３およびＲ４の各々が、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ２０ヒドロキシアルキル、またはＣ２〜Ｃ２０ポリヒドロキシアルキルである、項目Ｃ７８〜７９のいずれか１項に記載の方法。
（項目Ｃ８１）
上記アミノピラジン化合物が、以下の式ＩＶまたは式Ｖ：
【００１６】
【化９】
2010018600.tif 000010
の化合物であり、式ＩＶおよび式Ｖにおいて、
ＸおよびＹの各々は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯＲ１０、ハロ、トリハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ−Ｚ−Ｒ１１、−ＳＯＲ１２、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＯＲ１４、または−ＰＯ３Ｒ１５Ｒ１６であり；
Ｚは、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ１７−、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ−、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＯ−、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＣＯ−、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨＣＯ−、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＣＯＮＨ−、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨＣＯＮＨ−、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨＣＳＮＨ−、または−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨＣＯ２−であり；
ｐは、０、１、２、３、４、５または６であり；
Ｒ５〜Ｒ１７の各々は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ５〜Ｃ２０アラルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ２０ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ２０ポリヒドロキシアルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＲ１８、または１単位〜５０単位を含む単糖類もしくは多糖類であり；
ｑは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９または５０であり；そして
Ｒ１８は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ５〜Ｃ２０アラルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ２０ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ２０ポリヒドロキシアルキル、または１単位〜５０単位を含む単糖類もしくは多糖類である、
項目Ｃ７３〜８０のいずれか１項に記載の方法。
（項目Ｃ８２）
ＸおよびＹの各々が−ＣＯ−Ｚ−Ｒ１１である、項目Ｃ８１に記載の方法。
（項目Ｃ８３）
Ｒ１１が、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ２０ヒドロキシアルキル、またはＣ２〜Ｃ２０ポリヒドロキシアルキルである、項目Ｃ８１に記載の方法。
（項目Ｃ８４）
Ｚが−ＮＲ１７−である、項目Ｃ８２または８３に記載の方法。
（項目Ｃ８５）
Ｒ１７が水素またはＣ１〜Ｃ１０アルキルである、項目Ｃ８４に記載の方法。
（項目Ｃ８６）
Ｚが−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ−である、項目Ｃ８２または８３に記載の方法。
（項目Ｃ８７）
Ｚが−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＣＯ−である、項目Ｃ８２または８３に記載の方法。
（項目Ｃ８８）
ｐが、０、１、２、３または４である、項目Ｃ８６または８７に記載の方法。
（項目Ｃ８９）
ＸおよびＹが−ＣＮである、項目Ｃ８１に記載の方法。
（項目Ｃ９０）
上記還元剤が、ギ酸アンモニウム、ジイミド、Ｚｎ／ＨＣｌ、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、ピリジン／ボラン、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、ナトリウムアマルガム、Ｈ２／Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２／Ｐｔ／Ｃ、Ｈ２／Ｒｈ／Ｃ、およびＨ２／Ｒａｎｅｙ（登録商標）ニッケル、またはその任意の組み合わせを含む、項目Ｃ７３〜８９のいずれか１項に記載の方法。
（項目Ｃ９１）
上記還元剤が、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを含む、項目Ｃ７３〜８９のいずれか１項に記載の方法。
（項目Ｃ９２）
上記還元剤が、水素化シアノホウ素ナトリウムを含む、項目Ｃ７３〜８９のいずれか１項に記載の方法。
（項目Ｃ９３）
上記溶媒が、水、Ｃ１〜Ｃ８アルコール、Ｃ１〜Ｃ８エーテル、Ｃ１〜Ｃ８エステル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、酢酸、トリフルオロ酢酸、ジメチルスルホキシド、またはその任意の組み合わせを含む、項目Ｃ７５〜９２のいずれか１項に記載の方法。
（項目Ｃ９４）
上記溶媒が、本質的に、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、グライム、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、またはその任意の組み合わせである、項目Ｃ７５〜９２のいずれか１項に記載の方法。
【００１７】
本発明は、ピラジン誘導体、ピラジン誘導体を使用する方法、およびピラジン誘導体を作製する方法に関する。
【００１８】
（要旨）
本発明の種々の局面のうちでも、インビボで検出され得、そして多数の医療手順（例えば、腎機能監視）において使用され得る、ピラジン誘導体である。特定の理論によって束縛されないが、本明細書中に記載されるピラジン誘導体は、親水性であり、そして／または剛性（ｒｉｇｉｄ）の官能基を有するように設計され得、従って、迅速な腎臓クリアランスを可能にし、同時に腎機能を監視し得るために望ましい薬物速度論的特性を提供する。
【００１９】
本発明の第一の局面は、ピラジン誘導体に関し、これらのピラジン誘導体の各々が、ピラジン環を有する。このピラジン環の炭素には、置換基が結合しており、この置換基は、ウレア、アミド、スルホンアミド、チオウレア、カルバメート、またはそれらの任意の組み合わせから選択される基を含む。このピラジン誘導体において、上記基のうちの少なくとも１つの存在は、この置換基が結合しているピラジン環の炭素から、少なくとも２原子だけ離れている。例えば、この置換基は、この置換基が結合しているピラジン環の炭素から少なくとも２原子だけ離れている上記基のうちの１つの、少なくとも１つの存在をまたこの置換基が有する限り、この炭素に直接結合する上記基のうちの１つを含み得る。
【００２０】
本発明の第一の局面のピラジン誘導体に関して、上記基のうちの少なくとも１つの存在は、この置換基が結合しているピラジン環の炭素から、他の適切な原子間隔だけ離れ得る。例えば、いくつかの実施形態において、上記基のうちの少なくとも１つの存在は、この置換基が結合しているピラジン環の炭素から、少なくとも３原子だけ離れている。他の実施形態において、上記基のうちの少なくとも１つの存在は、この置換基が結合しているピラジン環の炭素から、少なくとも４原子だけ離れている。なお他の実施形態において、上記基のうちの少なくとも１つの存在は、この置換基が結合しているピラジン環の炭素から、少なくとも５原子だけ離れている。そしてなお他の実施形態において、上記基のうちの少なくとも１つの存在は、この置換基が結合しているピラジン環の炭素から、少なくとも６原子だけ離れている。
【００２１】
本発明の第一の局面のピラジン誘導体をさらに参照すると、いくつかの実施形態において、上記基の各存在は、この置換基が結合しているピラジン環の炭素から、少なくとも２原子だけ離れ得る。換言すれば、これらの実施形態において、ウレア、アミド、スルホンアミド、チオウレア、カルバメート、またはその任意の組み合わせのいずれの部分も、これらの置換基が結合している（ピラジン環の）炭素から２原子以内の位置に位置しない。いくつかの実施形態において、この基の各存在は、この置換基が結合しているピラジン環の炭素から、少なくとも３原子、少なくとも４原子、少なくとも５原子、またはさらに、少なくとも６原子だけ離れ得る。
【００２２】
第一の局面のいくつかの実施形態において、ピラジン環の４つの炭素の各々に、置換基が結合している。このような実施形態において、これらの４つの置換基のいずれかの上記基の各存在は、この置換基が結合しているピラジン環の炭素から、少なくとも２原子だけ離れ得る。他の実施形態において、これらの４つの置換基のいずれかの上記基の各存在は、この置換基が結合しているピラジン環の炭素から、少なくとも３原子、少なくとも４原子、少なくとも５原子、またはさらに、少なくとも６原子だけ離れ得る。
【００２３】
第一の局面のピラジン誘導体をさらに参照すると、いくつかの実施形態において、このピラジン環の第一の炭素には、第一の置換基が結合しており、この置換基は、ウレア、アミド、スルホンアミド、チオウレア、カルバメート、およびこれらの任意の組み合わせから選択される第一の基を含む。さらに、このピラジン環の第二の炭素には、第二の置換基が結合しており、この置換基は、ウレア、アミド、スルホンアミド、チオウレア、カルバメート、およびこれらの任意の組み合わせから選択される第二の基を含む。このような実施形態において、この第一の基は、このピラジン環の第一の炭素から、少なくとも２原子だけ離れており、そしてこの第二の基は、このピラジン環の第二の炭素から、少なくとも２原子だけ離れている。第一の基は、第二の基と同じであっても異なっていてもよい。例えば、第一の基が第二の基と同じである場合、第一の基および第二の基は、各々、アミドであり得る。別の例として、第一の基および第二の基は、各々、ウレアであり得る。いくつかの実施形態において、このピラジン環の第一の炭素に結合している第一の置換基は、第二の置換基と同じであっても異なっていてもよい。
【００２４】
第一の炭素および第二の炭素は、このピラジン環に沿った任意の適切な位置に位置し得る。例えば、いくつかの実施形態において、このピラジン環の第一の炭素は、このピラジン環の第二の炭素に対してパラ位である。他の実施形態において、このピラジン環の第一の炭素は、このピラジン環の第二の炭素に対してメタ位である。
【００２５】
第一の炭素に結合している第一の置換基および第二の炭素に結合している第二の置換基を有する実施形態において、これらの第一の置換基および第二の置換基は、上記基（例えば、ウレア、アミド、スルホンアミド、チオウレア、カルバメート、および／またはこれらの任意の組み合わせ）のうちの少なくとも１つを含む各々を除いて、多数の他の適切な基のいずれかを含み得る。例えば、いくつかの実施形態において、第一の置換基および第二の置換基のうちの少なくとも一方は、少なくとも１つのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）単位（例えば、複数のＰＥＧ単位）を含み得る。ちなみに、「ＰＥＧ単位」とは、本明細書中で、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ単位をいう。いくつかの実施形態において、第一の置換基および第二の置換基の各々が、少なくとも１つのＰＥＧ単位を含む。例えば、いくつかの実施形態において、第一の置換基は、複数のＰＥＧ単位を含み得、そして第二の置換基もまた、複数のＰＥＧ単位を含み得る。
【００２６】
本発明の第二の局面は、ピラジン誘導体に関し、これらの各々は、ピラジン環を含み、このピラジン環は、第一の炭素、第二の炭素、第三の炭素、および第四の炭素を含む。この第一の炭素には、第一の置換基が結合しており、この第二の炭素には、第二の置換基が結合しており、この第三の炭素には、第三の置換基が結合しており、そしてこの第四の炭素には、第四の置換基が結合している。第一の置換基、第二の置換基、第三の置換基、および第四の置換基の各々は、ウレア、アミド、スルホンアミド、チオウレア、カルバメート、およびこれらの任意の組み合わせから選択される基を含む。
【００２７】
本発明の第二の局面に関して、所定の置換基の構造は、ピラジン誘導体の１つ以上の他の置換基と同じであっても異なっていてもよい。例えば、いくつかの実施形態において、第一の置換基と第二の置換基とは同じであり、そして第三の置換基および第四の置換基は、同じであるが第一の置換基および第二の置換基とは異なる。このような実施形態において、第一の炭素と第二の炭素とは、互いに対してパラ位（このことは、第三の炭素と第四の炭素ともまた互いに対してパラ位であることを意味する）であり得るか、または第一の炭素と第二の炭素とは、互いに対してメタ位（このことは、第三の炭素と第四の炭素ともまた互いに対してメタ位であることを意味する）であり得る。
【００２８】
第二の局面のピラジン誘導体のいくつかの実施形態において、第一の置換基および第二の置換基の各々は、アミドを含む。例えば、いくつかの実施形態において、第一の置換基、第二の置換基、第三の置換基、および第四の置換基の各々が、アミドを含む。
【００２９】
第二の局面のピラジン誘導体のいくつかの実施形態において、第一の置換基、第二の置換基、第三の置換基、および第四の置換基のうちの少なくとも２つが、少なくとも１つのＰＥＧ単位を有し得る。例えば、いくつかの実施形態において、第一の置換基および第二の置換基の各々が、少なくとも１つのＰＥＧ単位を含む。別の例として、第一の置換基、第二の置換基、第三の置換基、および第四の置換基の各々が、少なくとも１つのＰＥＧ単位を含み得る。
【００３０】
さらに、本発明の第三の局面は、ピラジン誘導体に関し、このピラジン誘導体の各々が、ピラジン環を含む。このピラジン環の炭素には、置換基が結合しており、この置換基は、ウレア基を含む。さらに、このウレア基は、この置換基が結合しているこのピラジン環の炭素から、少なくとも２原子だけ離れている。従って、少なくとも理論上は、この置換基は、この置換基が結合しているこのピラジン環の炭素から少なくとも２原子だけ離れている少なくとも１つの他のウレアもまたこの置換基が含む限り、このピラジン環の炭素に直接結合してる１つのウレアを含み得る。別の例として、１つの置換基は、ピラジン環の１つの炭素に直接結合するウレアを含み得、そして別の置換基は、この置換基が結合しているピラジン環のそれぞれの炭素から少なくとも２原子だけ離れている、別のウレアを含み得る。
【００３１】
第三の局面のピラジン誘導体に関して、ウレア基の少なくとも１つの存在は、この置換基が結合しているこのピラジン環の炭素から、他の適切な原子間隔だけ離れ得る。例えば、いくつかの実施形態において、ウレア基の少なくとも１つの存在は、対応する置換基が結合しているこのピラジン環の炭素から、少なくとも３原子だけ離れている。他の実施形態において、ウレア基の少なくとも１つの存在は、対応する置換基が結合しているこのピラジン環の炭素から、少なくとも４原子だけ離れている。なお他の実施形態において、ウレア基の少なくとも１つの存在は、対応する置換基が結合しているこのピラジン環の炭素から、少なくとも５原子だけ離れている。そしてなお他の実施形態において、ウレア基の少なくとも１つの存在は、対応する置換基が結合しているこのピラジン環の炭素から、少なくとも６原子だけ離れている。
【００３２】
本発明の第三の局面のピラジン誘導体をさらに参照すると、いくつかの実施形態において、この置換基は、ウレア基の複数の存在を含み、そしてウレア基の各存在は、この置換基が結合しているこのピラジン環の炭素から、少なくとも２原子だけ離れている。換言すれば、これらの実施形態において、ウレア基のいずれの部分も、この置換基が結合している（このピラジン環の）炭素から２原子以内の位置に位置しない。ウレア基の複数の存在を含むいくつかの置換基において、ウレア基の各存在は、この置換基が結合しているこのピラジン環の炭素から、少なくとも３原子、少なくとも４原子、少なくとも５原子、またはさらに、少なくとも６原子だけ離れ得る。
【００３３】
第三の局面をさらに参照すると、いくつかの実施形態において、ピラジン環の４つの炭素の各々に、置換基が結合している。このような実施形態において、これらの４つの置換基のいずれかのウレア基の各存在は、この置換基が結合しているこのピラジン環の炭素から、少なくとも２原子だけ離れ得る。他の実施形態において、これらの４つの置換基のいずれかのウレアの各存在は、この置換基が結合しているこのピラジン環の炭素から、少なくとも３原子、少なくとも４原子、少なくとも５原子、またはさらに、少なくとも６原子だけ離れ得る。
【００３４】
第三の局面のピラジン誘導体において、置換基は、少なくとも１つのウレアを除いて、多数の他の適切な基のいずれかを含み得る。例えば、いくつかの実施形態において、ウレアを含む置換基はまた、少なくとも１つのＰＥＧ単位（例えば、複数のＰＥＧ単位）を含み得る。いくつかの実施形態において、複数（例えば、２つ、３つ、または４つ）の置換基（これらの各々は、ピラジン環の異なる炭素に結合している）の各々は、少なくとも１つのＰＥＧ単位を含み得る。例えば、いくつかの実施形態において、このピラジン環の第一の炭素に結合している第一の置換基は、ウレアおよび複数のＰＥＧ単位を含み得、そしてこのピラジン環の第二の炭素に結合している第二の置換基もまた、ウレアおよび複数のＰＥＧ単位を含み得る。このような実施形態において、第一の炭素および第二の炭素は、互いに対してメタ位またはパラ位のいずれかであり得る。
【００３５】
さらに、本発明の第四の局面は、ピラジン誘導体に関し、このピラジン誘導体の各々が、ピラジン環を含む。このピラジン環の炭素には、置換基が結合しており、この置換基は、アミド基を含む。さらに、このアミド基は、この置換基が結合しているこのピラジン環の炭素から、少なくとも２原子だけ離れている。従って、少なくとも理論上は、この置換基は、この置換基が結合しているこのピラジン環の炭素から少なくとも２原子だけ離れている少なくとも１つの他のアミドもまたこの置換基が含む限り、このピラジン環の炭素に直接結合する１つのアミドを含み得る。別の例として、１つの置換基は、ピラジン環の１つの炭素に直接結合するアミドを含み得、そして別の置換基は、この置換基が結合しているピラジン環のそれぞれの炭素から少なくとも２原子だけ離れている、別のアミドを含み得る。
【００３６】
第四の局面のピラジン誘導体に関して、アミド基の少なくとも１つの存在は、この置換基が結合しているこのピラジン環の炭素から、他の適切な原子間隔だけ離れ得る。例えば、いくつかの実施形態において、アミド基の少なくとも１つの存在は、対応する置換基が結合しているこのピラジン環の炭素から、少なくとも３原子だけ離れている。他の実施形態において、アミド基の少なくとも１つの存在は、対応する置換基が結合しているこのピラジン環の炭素から、少なくとも４原子だけ離れている。なお他の実施形態において、アミド基の少なくとも１つの存在は、対応する置換基が結合しているこのピラジン環の炭素から、少なくとも５原子だけ離れている。そしてなお他の実施形態において、アミド基の少なくとも１つの存在は、対応する置換基が結合しているこのピラジン環の炭素から、少なくとも６原子だけ離れている。
【００３７】
本発明の第四の局面のピラジン誘導体をさらに参照すると、いくつかの実施形態において、置換基は、アミド基の複数の存在を含み、そしてアミド基の各存在は、この置換基が結合しているこのピラジン環の炭素から、少なくとも２原子だけ離れている。換言すれば、これらの実施形態において、アミド基のいずれの部分も、この置換基が結合している（このピラジン環の）炭素から２原子以内の位置に位置しない。アミド基の複数の存在を含むいくつかの置換基において、アミド基の各存在は、この置換基が結合しているこのピラジン環の炭素から、少なくとも３原子、少なくとも４原子、少なくとも５原子、またはさらに、少なくとも６原子だけ離れ得る。
【００３８】
第四の局面をさらに参照すると、いくつかの実施形態において、ピラジン環の４つの炭素の各々に、置換基が結合している。このような実施形態において、これらの４つの置換基のいずれかのアミド基の各存在は、この置換基が結合しているこのピラジン環の炭素から、少なくとも２原子だけ離れ得る。他の実施形態において、これらの４つの置換基のいずれかのアミドの各存在は、この置換基が結合しているこのピラジン環の炭素から、少なくとも３原子、少なくとも４原子、少なくとも５原子、またはさらに、少なくとも６原子だけ離れ得る。
【００３９】
第四の局面のピラジン誘導体において、置換基は、少なくとも１つのアミドを除いて、多数の他の適切な基のいずれかを含み得る。例えば、いくつかの実施形態において、アミドを含む置換基はまた、少なくとも１つのＰＥＧ単位（例えば、複数のＰＥＧ単位）を含み得る。いくつかの実施形態において、複数（例えば、２つ、３つ、または４つ）の置換基（これらの各々は、ピラジン環の異なる炭素に結合している）の各々は、少なくとも１つのＰＥＧ単位を含み得る。例えば、いくつかの実施形態において、このピラジン環の第一の炭素に結合している第一の置換基は、アミドおよび複数のＰＥＧ単位を含み得、そしてこのピラジン環の第二の炭素に結合している第二の置換基もまた、アミドおよび複数のＰＥＧ単位を含み得る。このような実施形態において、第一の炭素および第二の炭素は、互いに対してメタ位またはパラ位のいずれかであり得る。
【００４０】
さらに、本発明の第五の局面は、以下の式Ｉおよび式ＩＩのピラジン誘導体に関する。
【００４１】
【化１０】
2010018600.tif 000011
式Ｉおよび式ＩＩに関して、Ｘ１およびＸ２の各々は、独立して、−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＯＲ２、−ＳＯＲ３、−ＳＯ２Ｒ４、−ＳＯ２ＯＲ５、−ＰＯ３Ｒ６Ｒ８、または−ＣＯＮＲ７Ｒ９である。Ｒ１〜Ｒ７の各々は、独立して、−（ＣＨ２）ａ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｂ（ＣＨ２）ｃＮＲ１０ＣＯＮＲ１１（ＣＨ２）ｄ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｅＲ２０、−（ＣＨ２）ａ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｂ（ＣＨ２）ｃＮＲ１２ＣＳＮＲ１３（ＣＨ２）ｄ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｅＲ２１、−（ＣＨ２）ａ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｂ（ＣＨ２）ｃＣＯＮＲ１４（ＣＨ２）ｄ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｅＲ２２、−（ＣＨ２）ａ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｂ（ＣＨ２）ｃＮＲ１５ＳＯ２（ＣＨ２）ｄ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｅＲ２３、−（ＣＨ２）ａ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｂ（ＣＨ２）ｃＳＯ２ＮＲ１６（ＣＨ２）ｄ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｅＲ２４、−（ＣＨ２）ａ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｂ（ＣＨ２）ｃＮＲ１７ＣＯ（ＣＨ２）ｄ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｅＲ２５、−（ＣＨ２）ａ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｂ（ＣＨ２）ｃＮＲ１８ＣＯ２（ＣＨ２）ｄ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｅＲ２６、−（ＣＨ２）ａ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｂ（ＣＨ２）ｃＯＣ（Ｏ）ＮＲ１９（ＣＨ２）ｄ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｅＲ２７、またはその任意の組み合わせである。Ｒ８〜Ｒ１９の各々は、独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３である。Ｒ２０〜Ｒ２７の各々は、独立して、−Ｈ、−ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｆＮＲ２８Ｃ（Ｏ）ＮＲ２９（ＣＨ２）ｇ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｈＲ３８、−（ＣＨ２）ｆＮＲ３０ＣＳＮＲ３１（ＣＨ２）ｇ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｈＲ３９、−（ＣＨ２）ｆＣ（Ｏ）ＮＲ３２（ＣＨ２）ｇ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｈＲ４０、−（ＣＨ２）ｆＳ（Ｏ）２ＮＲ３３（ＣＨ２）ｇ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｈＲ４１、−（ＣＨ２）ｆＮＲ３４Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｇ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｈＲ４２、−（ＣＨ２）ｆＮＲ３５Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｇ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｈＲ４３、−（ＣＨ２）ｆＮＲ３６Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｇ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｈＲ４４、−（ＣＨ２）ｆＯＣ（Ｏ）ＮＲ３７（ＣＨ２）ｇ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｈＲ４５、−ＣＯ（ＡＡ）、−ＣＯＮＨ（ＰＳ）、またはその任意の組み合わせである。Ｒ２８〜Ｒ３７の各々は、独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３である。Ｒ３８〜Ｒ４５の各々は、独立して、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＯ（ＡＡ）または−ＣＯＮＨ（ＰＳ）である。
【００４２】
上記式Ｉおよび式ＩＩのピラジン誘導体をさらに参照すると、Ｙ１およびＹ２の各々は、独立して、−ＯＲ４６、−ＳＲ４７、−ＮＲ４８Ｒ４９、−Ｎ（Ｒ５０）ＣＯＲ５１、−Ｐ（Ｒ５２）３、−Ｐ（ＯＲ５３）３、または
【００４３】
【化１１】
2010018600.tif 000012
である。Ｚ１は、単結合、−ＣＲ５４Ｒ５５、−Ｏ、−ＮＲ５６、−ＮＣＯＲ５７、−Ｓ、−ＳＯ、または−ＳＯ２である。Ｒ４６〜Ｒ５７の各々は、独立して、−Ｈ、−（ＣＨ２）ｃＯＲ６８、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ｃＲ６９、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ｃＣＯ２Ｈ、−（ＣＨＣＯ２Ｈ）ｃＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｃＮＲ７０Ｒ７１、−ＣＨ［（ＣＨ２）ｆＮＨ２］ｃＣＯ２Ｈ、−ＣＨ［（ＣＨ２）ｆＮＨ２］ｃＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２（ＣＨＮＨ２）ｃＣＨ２ＮＲ７２Ｒ７３、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｅＲ７４、−（ＣＨ２）ｃＣＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｅＲ７５、−（ＣＨ２）ｉ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｊ（ＣＨ２）ｋＮＲ５８Ｃ（Ｏ）ＮＲ５９（ＣＨ２）ｌ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏＲ７６、−（ＣＨ２）ｉ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｊ（ＣＨ２）ｋＮＲ６０Ｃ（Ｓ）ＮＲ６１（ＣＨ２）ｌ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏＲ７７、−（ＣＨ２）ｉ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｊ（ＣＨ２）ｋＣ（Ｏ）ＮＲ６２（ＣＨ２）ｌ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏＲ７８、−（ＣＨ２）ｉ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｊ（ＣＨ２）ｋＳ（Ｏ）２ＮＲ６３（ＣＨ２）ｌ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏＲ７９、−（ＣＨ２）ｉ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｊ（ＣＨ２）ｋＮＲ６４Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｌ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏＲ８０、−（ＣＨ２）ｉ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｊ（ＣＨ２）ｋＮＲ６５Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｌ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏＲ８１、−（ＣＨ２）ｉ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｊ（ＣＨ２）ｋＮＲ６６Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｌ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏＲ８２、−（ＣＨ２）ｉ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｊ（ＣＨ２）ｋＯＣ（Ｏ）ＮＲ６７（ＣＨ２）ｌ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏＲ８３，−（ＣＨ２）ａＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ａＳＯ３−、−（ＣＨ２）ａＯＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ａＯＳＯ３−、−（ＣＨ２）ａＮＨＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ａＮＨＳＯ３−、−（ＣＨ２）ａＰＯ３Ｈ２、−（ＣＨ２）ａＰＯ３Ｈ−、−（ＣＨ２）ａＰＯ３＝、−（ＣＨ２）ａＯＰＯ３Ｈ２、−（ＣＨ２）ａＯＰＯ３Ｈ−、−（ＣＨ２）ａＯＰＯ３、またはその任意の組み合わせである。Ｒ５８〜Ｒ６７の各々は、独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３である。Ｒ６８〜Ｒ８３の各々は、独立して、−Ｈ、−ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｐＮＲ８１Ｃ（Ｏ）ＮＲ８２（ＣＨ２）ｑ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓＲ７７、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＮＲ８３（ＣＨ２）ｑ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓＲ７９、−（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）２ＮＲ８４（ＣＨ２）ｑ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓＲ８１、−（ＣＨ２）ｐＮＲ８５Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｑ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓＲ８３、−（ＣＨ２）ｐＮＲ８６Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓＲ８５、−（ＣＨ２）ｐＮＲ８６Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｑ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓＲ８７、−（ＣＨ２）ｐＯＣ（Ｏ）ＮＲ８８（ＣＨ２）ｑ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓＲ８９、またはその任意の組み合わせである。Ｒ８１〜Ｒ８９の各々は、独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３である。
【００４４】
（ＡＡ）は、ペプチド結合により一緒に結合した１つ以上の天然または非天然のα−アミノ酸を含むポリペプチド鎖である。さらに、（ＰＳ）は、グリコシド結合により結合した１つ以上の単糖類単位を含む、硫酸化多糖類鎖または非硫酸化多糖類鎖である。
【００４５】
式Ｉおよび式ＩＩのピラジン誘導体をさらに参照すると、「ａ」、「ｄ」、「ｇ」、「ｉ」、「ｌ」、および「ｑ」の各々は、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である。さらに、「ｃ」、「ｆ」、「ｋ」、および「ｐ」の各々は、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である。「ｂ」および「ｊ」の各々は、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９または１００である。さらに、「ｅ」、「ｈ」、「ｏ」、および「ｓ」の各々は、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、または１００である。さらに、「ｍ」および「ｎ」の各々は、独立して、１、２または３である。
【００４６】
第五の局面のピラジン誘導体に関して、Ｘ１およびＸ２の各々は、いくつかの実施形態において、独立して、−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＯＲ２、または−ＣＯＮＲ７Ｒ９であり得る。他の実施形態において、Ｘ１およびＸ２の各々は、独立して、−ＣＯ２Ｒ１または−ＣＯＮＲ７Ｒ９であり得る。
【００４７】
Ｙ１およびＹ２は、いくつかの実施形態において、独立して、−ＮＲ４８Ｒ４９または
【００４８】
【化１２】
2010018600.tif 000013
であり得る。例えば、いくつかの実施形態において、Ｙ１およびＹ２の各々は、−ＮＲ４８Ｒ４９である。
【００４９】
いくつかの実施形態において、Ｚ１は、−Ｏ、−ＮＲ５６、−Ｓ、−ＳＯまたは−ＳＯ２であり得る。例えば、いくつかの実施形態において、Ｚ１は、−Ｏまたは−ＮＲ５６であり得る。
【００５０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１〜Ｒ７の各々は、独立して、−（ＣＨ２）ａＮＲ１０ＣＯＮＲ１１（ＣＨ２）ｂ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＲ２０、−（ＣＨ２）ａＣＯＮＲ１４（ＣＨ２）ｂ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＲ２２、−（ＣＨ２）ａＳＯ２ＮＲ１５（ＣＨ２）ｂ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＲ２３、−（ＣＨ２）ａＳＯ２ＮＲ１６（ＣＨ２）ｂ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＲ２４、−（ＣＨ２）ａＮＲ１７ＣＯ（ＣＨ２）ｂ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＲ２５、−（ＣＨ２）ａＮＲ１８ＣＯ２（ＣＨ２）ｂ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＲ２６、または−（ＣＨ２）ａＯＣ（Ｏ）ＮＲ１９（ＣＨ２）ｂ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＲ２７であり得る。例えば、いくつかの実施形態において、Ｒ１〜Ｒ６の各々は、−（ＣＨ２）ａＮＲ１０ＣＯＮＲ１１（ＣＨ２）ｂ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＲ２０であり得る。他の実施形態において、Ｒ１〜Ｒ７の各々は、独立して、−（ＣＨ２）ａ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｂ（ＣＨ２）ｃＮＲ１２ＣＳＮＲ１３（ＣＨ２）ｄ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｅＲ２１、−（ＣＨ２）ａ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｂ（ＣＨ２）ｃＣＯＮＲ１４（ＣＨ２）ｄ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｅＲ２２、−（ＣＨ２）ａ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｂ（ＣＨ２）ｃＮＲ１５ＳＯ２（ＣＨ２）ｄ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｅＲ２３、−（ＣＨ２）ａ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｂ（ＣＨ２）ｃＳＯ２ＮＲ１６（ＣＨ２）ｄ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｅＲ２４、−（ＣＨ２）ａ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｂ（ＣＨ２）ｃＮＲ１８ＣＯ２（ＣＨ２）ｄ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｅＲ２６、または−（ＣＨ２）ａ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｂ（ＣＨ２）ｃＯＣ（Ｏ）ＮＲ１９（ＣＨ２）ｄ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｅＲ２７であり得る。
【００５１】
いくつかの実施形態において、Ｒ２０〜Ｒ２７の各々は、独立して、−Ｈ、−ＣＨ３、
−（ＣＨ２）ｆＮＲ３０ＣＳＮＲ３１（ＣＨ２）ｇ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｈＲ３９、−（ＣＨ２）ｆＣ（Ｏ）ＮＲ３２（ＣＨ２）ｇ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｈＲ４０、−（ＣＨ２）ｆＳ（Ｏ）２ＮＲ３３（ＣＨ２）ｇ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｈＲ４１、−（ＣＨ２）ｆＮＲ３４Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｇ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｈＲ４２、−（ＣＨ２）ｆＮＲ３６Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｇ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｈＲ４４、−（ＣＨ２）ｆＯＣ（Ｏ）ＮＲ３７（ＣＨ２）ｇ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｈＲ４５、−ＣＯ（ＡＡ）、または−ＣＯＮＨ（ＰＳ）であり得る。
【００５２】
いくつかの実施形態において、Ｒ３８〜Ｒ４５の各々は、独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３であり得る。
【００５３】
いくつかの実施形態において、Ｒ４６〜Ｒ５７は、独立して、−Ｈ、−（ＣＨ２）ｃＯＲ６８、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ｃＲ６９、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ｃＣＯ２Ｈ、−（ＣＨＣＯ２Ｈ）ｃＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｃＮＲ７０Ｒ７１、−ＣＨ［（ＣＨ２）ｆＮＨ２］ｃＣＯ２Ｈ、−ＣＨ［（ＣＨ２）ｆＮＨ２］ｃＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２（ＣＨＮＨ２）ｃＣＨ２ＮＲ７２Ｒ７３、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｅＲ７４、−（ＣＨ２）ｃＣＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｅＲ７５、−（ＣＨ２）ｉ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｊ（ＣＨ２）ｋＮＲ５８Ｃ（Ｏ）ＮＲ５９（ＣＨ２）ｌ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏＲ７６、−（ＣＨ２）ｉ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｊ（ＣＨ２）ｋＮＲ６０Ｃ（Ｓ）ＮＲ６１（ＣＨ２）ｌ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏＲ７７、−（ＣＨ２）ｉ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｊ（ＣＨ２）ｋＣ（Ｏ）ＮＲ６２（ＣＨ２）ｌ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏＲ７８、−（ＣＨ２）ｉ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｊ（ＣＨ２）ｋＳ（Ｏ）２ＮＲ６３（ＣＨ２）ｌ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏＲ７９、−（ＣＨ２）ｉ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｊ（ＣＨ２）ｋＮＲ６４Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｌ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏＲ８０、−（ＣＨ２）ｉ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｊ（ＣＨ２）ｋＮＲ６５Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｌ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏＲ８１、−（ＣＨ２）ｉ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｊ（ＣＨ２）ｋＮＲ６６Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｌ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏＲ８２、−（ＣＨ２）ｉ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｊ（ＣＨ２）ｋＯＣ（Ｏ）ＮＲ６７（ＣＨ２）ｌ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏＲ８３、−（ＣＨ２）ａＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ａＳＯ３−、−（ＣＨ２）ａＯＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ａＯＳＯ３−、−（ＣＨ２）ａＮＨＳＯ３Ｈ、または−（ＣＨ２）ａＮＨＳＯ３−であり得る。
【００５４】
上記のように、（ＡＡ）は、ペプチド結合により一緒に結合した１つ以上の天然または非天然のα−アミノ酸を含むポリペプチド鎖である。このポリペプチド鎖（ＡＡ）は、ホモポリペプチド鎖であってもヘテロポリペプチド鎖であってもよく、そして任意の適切な長さであり得る。例えば、いくつかの実施形態において、このポリペプチド鎖は、１個〜１００個のα−アミノ酸、１個〜９０個のα−アミノ酸、１個〜８０個のα−アミノ酸、１個〜７０個のα−アミノ酸、１個〜６０個のα−アミノ酸、１個〜５０個のα−アミノ酸、１個〜４０個のα−アミノ酸、１個〜３０個のα−アミノ酸、１個〜２０個のα−アミノ酸、またはさらに、１個〜１０個のα−アミノ酸を含み得る。いくつかの実施形態において、ポリペプチド鎖（ＡＡ）のα−アミノ酸は、アスパラギン酸、アスパラギン、アルギニン、ヒスチジン、リジン、グルタミン酸、グルタミン、セリン、およびホモセリンから選択される。いくつかの実施形態において、ポリペプチド鎖（ＡＡ）のα−アミノ酸は、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、およびホモセリンから選択される。いくつかの実施形態において、ポリペプチド鎖（ＡＡ）は、単一のアミノ酸（例えば、アスパラギン酸またはセリンのいずれか）をいう。
【００５５】
上記のように、（ＰＳ）とは、グリコシド結合により結合した１つ以上の単糖類単位を含む硫酸化多糖類鎖または非硫酸化多糖類鎖である。多糖類鎖（ＰＳ）は、任意の適切な長さであり得る。例えば、いくつかの実施形態において、この多糖類鎖は、１個〜１００個の単糖類単位、１個〜９０個の単糖類単位、１個〜８０個の単糖類単位、１個〜７０個の単糖類単位、１個〜６０個の単糖類単位、１個〜５０個の単糖類単位、１個〜４０個の単糖類単位、１個〜３０個の単糖類単位、１個〜２０個の単糖類単位、またはさらに、１個〜１０個の単糖類単位を含み得る。いくつかの実施形態において、多糖類鎖（ＰＳ）は、ペントース単糖類単位またはヘキソース単糖類単位のいずれかからなるホモ多糖類鎖である。他の実施形態において、多糖類鎖（ＰＳ）は、ペントース単糖類単位およびヘキソース単糖類単位の一方または両方からなるヘテロ多糖類鎖である。いくつかの実施形態において、多糖類鎖（ＰＳ）の単糖類単位は、グルコース、フルクトース、マンノース、キシロースおよびリボースからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、多糖類鎖（ＰＳ）は、単一の単糖類単位（例えば、グルコースまたはフルクトースのいずれか）をいう。
【００５６】
式Ｉおよび式ＩＩのピラジン誘導体をさらに参照すると、いくつかの実施形態において、「ａ」、「ｄ」、「ｇ」、「ｉ」、「ｌ」、および「ｑ」の各々は、独立して、１、２、３、４、５または６であり得る。「ｅ」、「ｈ」、「ｏ」、および「ｓ」の各々は、いくつかの実施形態において、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０であり得る。同様に、いくつかの実施形態において、「ｂ」および「ｊ」の各々は、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０であり得る。いくつかの実施形態において、「ｍ」および「ｎ」の各々は、独立して、１または２であり得る。
【００５７】
上記ピラジン誘導体の任意のものが、任意の適切な分子量を示し得る。例えば、いくつかの実施形態において、本発明のピラジン誘導体は、約２００００以下の分子量を有し得る。他の実施形態において、本発明のピラジン誘導体は、約１５０００以下、約１４０００以下、約１３０００以下、約１２０００以下、約１１０００以下、約１００００以下、約９０００以下、約８０００以下、約７０００以下、約６０００以下、約５０００以下、約４５００以下、約４０００以下、約３５００以下、約３０００以下、約２５００以下、約２０００以下、約１５００以下、約１０００以下、約９００以下、約８００以下、約７００以下、約６００以下、約５００以下、約４００以下、約３００以下、約２００以下、またはさらに、約１００以下の分子量を有し得る。他の実施形態は、約２００００より大きい分子量を有し得る。
【００５８】
さらに、本発明の第六の局面は、本明細書中に記載されるピラジン誘導体を使用する方法に関する。このような方法において、ピラジン誘導体は、患者に投与され、そして医学的な光診断手順および／または画像化手順（例えば、腎機能の評価）において利用される。
【００５９】
さらに、本発明の第七の局面は、薬学的に受容可能な組成物に関し、この組成物の各々は、１つ以上の本明細書中に開示されるピラジン誘導体を含有する。語句「薬学的に受容可能な」とは、本明細書中で、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などなしでヒトおよび動物の関連する組織と接触させて使用するために適切であり、そして合理的な利益／危険比に見合う物質をいう。この第七の局面の組成物は、１種以上の適切な賦形剤（例えば、適切な希釈剤、防腐剤、可溶化剤、乳化剤、アジュバントおよび／またはキャリアであるが、これらに限定されない）を含有し得る。この局面の組成物の１つの例は、式Ｉの少なくとも１つのピラジン誘導体および／または式ＩＩの少なくとも１つのピラジン誘導体を含み得る。
【００６０】
さらに、本発明の第八の局面は、上に（例えば、式Ｉおよび式ＩＩに関して）記載されるもののようなピラジン誘導体を使用して腎機能を決定する方法に関する。これらの方法において、有効量のピラジン誘導体が、患者（例えば、ヒト被験体または動物被験体などの哺乳動物）の身体内に投与される。ちなみに、「有効量」とは、本明細書中で、一般に、腎臓クリアランスが分析されることを可能にするために充分なピラジン誘導体の量をいう。患者の身体内のピラジン誘導体は、可視光および近赤外光のうちの少なくとも１つに曝露される。ピラジン誘導体の可視光および／または赤外光へのこの曝露に起因して、このピラジン誘導体は、適切な検出装置により検出され得るスペクトルエネルギーを放出する。このピラジン誘導体から発するこのスペクトルエネルギーは、適切な検出機構（例えば、侵襲性または非侵襲性の光学プローブ）を使用して検出され得る。本明細書中で、「発する」などは、ピラジン誘導体から放出および／または蛍光発光されるスペクトルエネルギーをいう。腎機能は、検出されるスペクトルエネルギーに基づいて決定され得る。例えば、患者の心体内に存在するピラジン誘導体の量の初期量が、（例えば血流中で）検出される、ピラジン誘導体から発する光の規模／強度によって決定され得る。ピラジン誘導体が身体から除去されるにつれて、検出される光の規模／強度は、一般に低下する。従って、検出される光のこの規模が低下する速度は、患者の腎臓クリアランス速度に相関し得る。この検出は、定期的に行われても、実質的にリアルタイムで行われ（腎機能の実質的に連続的な監視を提供し）てもよい。実際に、本発明の方法は、腎機能／クリアランスが、身体内に残っているピラジン誘導体の部分からのスペクトルエネルギー（除去されていないピラジン誘導体の量を示す）の検出される規模の変化および変化速度のうちの一方または両方を検出することによって決定されることを可能にする。この局面は、単一の本発明のピラジン誘導体の使用に関して記載されたが、この局面のいくつかの実施形態は、１つ以上の本明細書中に開示されるピラジン誘導体を含み得る、本発明の組成物の使用を包含することが留意されるべきである。
【００６１】
さらに、本発明の第九の局面は、ピラジン誘導体を生成するための方法に関する。この方法において、アミノピラジン化合物およびカルボニル化合物が、還元剤の存在下で合わせられる。
【００６２】
この方法のいくつかの実施形態において、アミノピラジン化合物は、ジアミノピラジンであり、そしてピラジン誘導体は、Ｎ，Ｎ’−アルキル化ジアミノピラジンである。
【００６３】
この方法のいくつかの実施形態は、還元剤の存在下で合わせられる、アミノピラジン化合物、カルボニル化合物および溶媒を含み得る。
【００６４】
この方法のいくつかの実施形態において、アミノピラジン化合物およびカルボニル化合物は、約−２０℃〜約５０℃の温度で合わせられ得る。例えば、いくつかの実施形態において、この合わせる工程は、約−５℃〜約３０℃の温度で行われ得る。
【００６５】
この方法において使用されるカルボニル化合物は、任意の適切なカルボニル化合物であり得る。例えば、いくつかの実施形態において、このカルボニル化合物は、以下の式ＩＩＩ
【００６６】
【化１３】
2010018600.tif 000014
のものであり得る。
【００６７】
式ＩＩＩにおいて、Ｒ１およびＲ２の各々は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ５〜Ｃ２０アラルキル、Ｃ１〜Ｃ２０ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ２０ポリヒドロキシアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ３、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍＲ４、または１単位〜５０単位を含む単糖類もしくは多糖類である。
【００６８】
式ＩＩＩのＲ１およびＲ２を参照すると、ｍおよびｎは、任意の適切な整数であり得る。例えば、いくつかの実施形態において、ｍおよびｎの各々は、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９または５０である。いくつかの実施形態において、ｍおよびｎの各々は、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９または３０であり得る。他の実施形態において、ｍおよびｎは、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０であり得る。なお他の実施形態において、ｍおよびｎは、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり得る。
【００６９】
式ＩＩＩのＲ１およびＲ２をさらに参照すると、Ｒ３およびＲ４の各存在は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ５〜Ｃ２０アラルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ２０ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ２０ポリヒドロキシアルキル、または１単位〜５０単位を含む単糖類もしくは多糖類である。例えば、いくつかの実施形態において、Ｒ３およびＲ４の各々は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ２０ヒドロキシアルキル、またはＣ２〜Ｃ２０ポリヒドロキシアルキルである。
【００７０】
この方法において利用されるアミノピラジン化合物は、任意の適切なアミノピラジン化合物であり得る。例えば、利用されるアミノピラジン化合物は、式ＩＶまたは式Ｖ
【００７１】
【化１４】
2010018600.tif 000015
の化合物であり得る。
【００７２】
上記式ＩＶおよび式Ｖに関して、各ＸおよびＹは、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯＲ１０、ハロ、トリハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ−Ｚ−Ｒ１１、−ＳＯＲ１２、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＯＲ１４、または−ＰＯ３Ｒ１５Ｒ１６である。Ｚは、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ１７−、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ−、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＯ−、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＣＯ−、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨＣＯ−、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＣＯＮＨ−、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨＣＯＮＨ−、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨＣＳＮＨ−、または−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨＣＯ２−である。Ｒ５〜Ｒ１７の各々は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ５〜Ｃ２０アラルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ２０ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ２０ポリヒドロキシアルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＲ１８、または１単位〜５０単位を含む単糖類もしくは多糖類である。Ｒ１８は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ５〜Ｃ２０アラルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ２０ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ２０ポリヒドロキシアルキル、または１単位〜５０単位を含む単糖類もしくは多糖類である。整数ｐは、０、１、２、３、４、５または６である。さらに、整数ｑは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９または５０である。
【００７３】
上記式ＩＶおよび式Ｖのいくつかの化合物において、ＸおよびＹの各々は、ある実施形態において、−ＣＮであり得、そして他の実施形態において、−ＣＯ−Ｚ−Ｒ１１であり得る。Ｒ１１を含む、式ＩＶおよび式Ｖの化合物の実施形態において、いくつかの実施形態のＲ１１は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ２０ヒドロキシアルキル、またはＣ２〜Ｃ２０ポリヒドロキシアルキルであり得る。ＸおよびＹの各々が−ＣＯ−Ｚ−Ｒ１１である場合、Ｚは、いくつかの実施形態において、−ＮＲ１７−であり得、他の実施形態において、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ−であり得、そして他の実施形態において、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＣＯ−であり得る。Ｚが−ＮＲ１７−である場合、いくつかの実施形態のＲ１７は、水素またはＣ１〜Ｃ１０アルキルであり得る。ＺがＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ−または−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＣＯ−のいずれかである場合、いくつかの実施形態の整数ｐは、０、１、２、３または４であり得る。
【００７４】
この方法において利用される還元剤は、任意の適切な還元剤であり得る。例えば、いくつかの実施形態において、この還元剤は、ギ酸アンモニウム、ジイミド、Ｚｎ／ＨＣｌ、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、ピリジン／ボラン、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、ナトリウムアマルガム、Ｈ２／Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２／Ｐｔ／Ｃ、Ｈ２／Ｒｈ／Ｃ、Ｈ２／Ｒａｎｅｙ（登録商標）ニッケル、またはその任意の組み合わせである。いくつかの実施形態において、この還元剤は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを含むか、またはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである。いくつかの実施形態において、この還元剤は、水素化シアノホウ素ナトリウムを含むか、または水素化シアノホウ素ナトリウムである。
【００７５】
この方法において溶媒が利用される場合、この溶媒は、任意の適切な溶媒（例えば、水、Ｃ１〜Ｃ８アルコール、Ｃ１〜Ｃ８エーテル、Ｃ１〜Ｃ８エステル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、酢酸、トリフルオロ酢酸、ジメチルスルホキシド、またはその任意の組み合わせ）であり得る。いくつかの実施形態において、この溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、グライム、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、またはその任意の組み合わせであり得る。
【００７６】
本発明の関連分野は、本明細書中に記載される方法を利用して作製されたピラジン誘導体に関する。本明細書中に記載される方法を使用して作製されたピラジン誘導体は、多数の適切なプロセスおよび手順（例えば、医療手順）において利用され得る。例えば、本明細書中に記載される方法を使用して作製されたピラジン誘導体は、医療患者の腎機能をう評価する際に利用され得、そして／またはピラジン誘導体を製造するためのプロセスにおける中間体として利用され得、そして／またはピラジン誘導体を含有する組成物（例えば、医療患者の腎機能を評価する際に使用するための）において利用され得る。
【００７７】
本教示の上記および他の特徴、局面および利点は、以下の説明、実施例および添付の特許請求の範囲を参照することにより、よりよく理解される。
【００７８】
当業者は、以下に記載される図面が、例示の目的のみのためのものであることを理解する。この図面は、いずれの方法でも、本教示の範囲を限定することを意図されない。
【発明の効果】
【００７９】
本発明により、インビボで検出され得、そして多数の医療手順において使用され得る、ピラジン誘導体が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００８０】
（特定の実施形態の詳細な説明）
（略語および定義）
本発明の理解を容易にするために、多数の用語および略語が、本明細書中で使用される場合、以下のように定義される：
薬物速度論：本明細書中で使用される場合、用語「薬物速度論」とは、化合物が身体によってどのように吸収され、分配され、代謝され、そして排出されるかをいう。  
【００８１】
半減期：本明細書中で使用される場合、用語「半減期」とは、身体内の化合物の量が半分に低下するために必要とされる時間をいう。
【００８２】
クリアランス：本明細書中で使用される場合、用語「クリアランス」とは、化合物が身体から排出される効率をいう。
【００８３】
ａ、ａｎ、およびｔｈｅ：本明細書中で使用される場合、冠詞「ａ」、「ａｎ」、および
「ｔｈｅ」は、その冠詞の後に来るものが１つ以上存在することを意味することが意図される。
【００８４】
備える、含む、および有する：本明細書中で使用される場合、用語「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、および「有する（ｈａｖｉｎｇ）」は、包括的であり、そして言及される以外のさらなる事項（例えば、置換基、基、元素、工程など）が存在し得ることを意味することが意図される。
【００８５】
（ピラジン誘導体、ピラジン誘導体を使用する方法、およびピラジン誘導体を調製する方法）
本発明は、インビボで検出可能であり、そして多数の医療手順（腎機能監視が挙げられる）において使用され得る化合物を提供する。これらの化合物は、ピラジン環を有するピラジン誘導体であり得、このピラジン環は、このピラジン環の炭素に結合した置換基を有し得る。このピラジン環の炭素には、ウレア、アミド、スルホンアミド、チオウレア、カルバメート、またはその任意の組み合わせから選択される基を含む、置換基が結合し得る。特定の理論によって束縛されないが、本発明のピラジン誘導体は、親水性であるように、かつ／または剛性の官能基を有するように設計され、このことは、迅速な腎臓クリアランスを可能にし、同時にまた、腎機能を監視するための薬物速度論特性を提供すると考えられる。当業者は、本明細書中で他の用途が企図されることを認識する。例えば、本発明のピラジン誘導体は、特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０３９７３２（その全体が本明細書中に参考として援用される）に提供される方法に従って使用され得る。
【００８６】
電磁スペクトルの可視領域、ＮＩＲ領域、および／または長波長（ＵＶ−Ａ、３００ｎｍより長波長）領域において吸収、発光および／または散乱する分子は、光学測定のために有用である。蛍光現象に関連する高感度は、放射能または電離放射線のネガティブな影響なしでの定量を可能にする。以下の一般構造ＡおよびＢのピラジン誘導体は、生物医学的光学用途のために望ましい光物理的特性を有する低分子の数クラスのうちの１つである。
【００８７】
【化１５】
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これらの化合物は、低分子量の蛍光骨格系を有し、電磁スペクトルの黄色〜赤色領域において、意外に明るい発光を有する。具体的には、電子供与基（ＥＤＧ）を２，５位に含み、そして電子吸引基（ＥＷＧ）を３，６位に含むピラジン誘導体Ａは、大きいストークスシフトで、可視領域において吸収および発光することが示されている［１５−１８］。これらの特性は、分子を所望の波長に調整することと、クリアランス特性を改善するために種々の置換基を導入することとの両方において、柔軟性を可能にする。
【００８８】
腎臓監視用途のために設計された分子は、腎臓を通って身体から除去されなければならない。親水性の陰イオン性物質は、一般に、腎臓によって排出され得る［１９］。腎臓クリアランスは、代表的に、２つの経路（糸球体濾過および尿細管分泌）を介して起こる。尿細管分泌は、能動的な輸送プロセスとして特徴付けられ、そしてこの経路によって除去される物質は、サイズ、電荷および親油性に関する特異的な特性を示す。腎臓を通過する物質のほとんどは、糸球体（腎臓のマルピーギ小体内の毛細管の小さい絡み合った群）を通して濾過される。一般に、親水性が高く、小さい分子（クレアチニン、分子量＝１１３）〜中程度の大きさの分子（イヌリン、分子量約５５００）は、糸球体濾過によって、体循環から迅速に除去される［２０］。
【００８９】
これらの特性に加えて、理想的なＧＦＲ剤は、尿細管によって再吸収も分泌もされるべきではなく、血漿タンパク質へのわずかな結合を示し、そして非常に低い毒性を有するべきである。これらの要求の全てを満たす光学プローブは、光物理的特性と、化合物の分子サイズおよび親水性との間の釣り合いをとる。
【００９０】
これらの目的を達成するために、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）単位がピラジンコアに組み込まれ得る。本明細書中で言及される場合、「ＰＥＧ単位」とは、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ単位を意味する。ＰＥＧ単位は、代表的に、エチレングリコールの可溶性が高いオリゴマーおよびポリマーの成分である。さらに、ＰＥＧ単位は、生体適合性が高く、非免疫原性であり、そして非毒性である傾向がある。ＰＥＧポリマーは、主として、インビボでの治療タンパク質の薬物速度論的性能の増強のために、治療タンパク質を改変するために使用されている。ＰＥＧポリマーは、通常、高分子量（２０ｋＤａ〜５００ｋＤａ）のものであり、そして分枝鎖であっても直鎖であってもよい。ＰＥＧ化は、結合した薬物化合物の見かけのサイズ（ストークス−アインシュタイン半径または流体力学的体積）を有意に増加させることが公知である。いくつかの治療タンパク質の場合、結合体の非常に大きい流体力学的体積は、腎臓クリアランスを遅くし、そして薬物速度論的半減期を延長することが示されている。Ｉｋａｄａは、静脈内（ｉ．ｖ．）投与後のＰＥＧポリマーの生体分布を研究し、そしてＰＥＧの分子量が６，０００から１９０，０００まで増加すると、循環内での終端半減期が、１８分から１日まで延長したことを見出した［２１］。この範囲の下限は、腎機能薬剤として認容可能である。低分子量のＰＥＧポリマー（多くとも６，０００未満）は、糸球体によって濾過されず、そして尿細管によって再吸収されないことが公知である［２１］。
【００９１】
さらに、剛性にする官能基をＰＥＧ単位の間に挿入することによって、腎臓監視薬剤の薬物速度論的性能をさらに改善し得る。これらの剛性にする基としては、ウレア、アミド、スルホンアミド、チオウレア、カルバメート、またはその任意の組み合わせが挙げられる。このような基は、水素結合の良好なドナーおよびアクセプターであり、そして部分的に二重結合の特徴を有し、これにより、この結合の周りでの自由回転を制限し、そしてこの官能基に平面の形状を与える。特定の理論によって束縛されないが、これらの剛性の基は、得られるピラジン誘導体の見かけの体積を増加させ、そして凝集を改変することによって、腎臓薬剤の薬物速度論的性能を増強すると考えられる。
【００９２】
本発明の１つの局面において、ピラジン誘導体は、ウレア、アミド、スルホンアミド、チオウレア、カルバメート、またはその任意の組み合わせの少なくとも１つの存在を有し得る。この「存在」は、代表的に、この置換基が結合しているこのピラジン環の炭素から、少なくとも２原子だけ離れている。例えば、この置換基は、この置換基が結合しているこのピラジン環の炭素から少なくとも２原子だけ離れている上記基のうちの１つの少なくとも１つの存在をこの置換基がまた有する限り、炭素に直接結合している上記基のうちの１つを含み得る。
【００９３】
ウレア、アミド、スルホンアミド、チオウレア、カルバメート、またはその任意の組み合わせの存在は、この置換基が結合しているこのピラジン環の炭素から、他の適切な原子間隔だけ離れ得る。例えば、置換基の少なくとも１つの存在は、この置換基が結合しているこのピラジン環の炭素から、少なくとも３原子だけ離れ得る。他の実施形態において、上記基の少なくとも１つの存在は、この置換基が結合しているこのピラジン環の炭素から、少なくとも４原子だけ離れ得る。なお他の実施形態において、上記基の少なくとも１つの存在は、この置換基が結合しているこのピラジン環の炭素から、少なくとも５原子だけ離れ得る。他の実施形態において、上記基の少なくとも１つの存在は、この置換基が結合しているこのピラジン環の炭素から、少なくとも６原子だけ離れ得る。
【００９４】
いくつかの実施形態において、列挙された基のいずれかの各存在は、この置換基が結合しているこのピラジン環の炭素から、少なくとも２原子だけ離れ得る。換言すれば、ウレア、アミド、スルホンアミド、チオウレア、カルバメート、またはその任意の組み合わせのいずれの部分も、これらの実施形態においてこの置換基が結合しているピラジン環の炭素から２原子以内の位置に位置しない。これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、この基の各存在は、この置換基が結合しているこのピラジン環の炭素から、少なくとも３原子、少なくとも４原子、少なくとも５原子、または少なくとも６原子だけ離れ得る。
【００９５】
いくつかの実施形態において、ピラジン環の４つの炭素の各々に、置換基が結合している。このような実施形態において、これらの４つの置換基のうちの１つ以上の成分である、列挙された基のいずれかの各存在は、この置換基が結合しているこのピラジン環の炭素から、少なくとも２原子だけ離れ得る。他の実施形態において、これらの４つの置換基のいずれかの上記基の各存在は、この置換基が結合しているこのピラジン環の炭素から、少なくとも３原子、少なくとも４原子、少なくとも５原子、またはさらに、少なくとも６原子だけ離れ得る。
【００９６】
いくつかの実施形態において、このピラジン環の第一の炭素には、第一の置換基が結合しており、この第一の置換基は、ウレア、アミド、スルホンアミド、チオウレア、カルバメート、およびこれらの任意の組み合わせから選択される第一の基を含む。さらに、このピラジン環の第二の炭素には、第二の置換基が結合しており、この第二の置換基は、ウレア、アミド、スルホンアミド、チオウレア、カルバメート、およびこれらの任意の組み合わせから選択される第二の基を含む。このような実施形態において、第一の基は、このピラジン環の第一の炭素から少なくとも２原子だけ離れており、そして第二の基は、このピラジン環の第二の炭素から少なくとも２原子だけ離れている。第一の基は、第二の基と同じであっても異なっていてもよい。例えば、第一の基が第二の基と同じである場合、第一の基および第二の基は、各々がアミドであり得る。別の例として、第一の基および第二の基は、各々がウレアであり得る。いくつかの実施形態において、このピラジン環の第一の炭素に結合している第一の置換基は、第二の置換基と同じであっても異なっていてもよい。第一の炭素および第二の炭素は、このピラジン環に沿った任意の適切な位置に位置し得る。例えば、いくつかの実施形態において、このピラジン環の第一の炭素は、このピラジン環の第二の炭素に対してパラ位である。他の実施形態において、このピラジン環の第一の炭素は、このピラジン環の第二の炭素に対してメタ位である。
【００９７】
このピラジン環の第一の炭素に結合している第一の置換基およびこのピラジン環の第二の炭素に結合している第二の置換基を有する実施形態において、第一の置換基および第二の置換基は、上に記載された基（例えば、ウレア、アミド、スルホンアミド、チオウレア、カルバメート、および／またはこれらの任意の組み合わせ）のうちの少なくとも１つを含む各々を除いて、多数の他の適切な基のいずれかを含み得る。例えば、いくつかの実施形態において、第一の置換基および第二の置換基のうちの少なくとも一方は、少なくとも１つのＰＥＧ単位（例えば、複数のＰＥＧ単位）を含み得る。いくつかの実施形態において、第一の置換基および第二の置換基の各々が、少なくとも１つのＰＥＧ単位を含む。例えば、第一の置換基は、複数のＰＥＧ単位を含み得、そして第二の置換基もまた、複数のＰＥＧ単位を含み得る。
【００９８】
本発明の別の局面は、ピラジン誘導体に関し、このピラジン誘導体の各々が、ピラジン環を含み、このピラジン環は、第一の炭素、第二の炭素、第三の炭素、および第四の炭素を含む。この第一の炭素には、第一の置換基が結合しており、この第二の炭素には、第二の置換基が結合しており、この第三の炭素には、第三の置換基が結合しており、そしてこの第四の炭素には、第四の置換基が結合している。第一の置換基、第二の置換基、第三の置換基、および第四の置換基の各々は、ウレア、アミド、スルホンアミド、チオウレア、カルバメート、またはその任意の組み合わせを含む。
【００９９】
いくつかの実施形態において、所定の置換基の構造は、ピラジン誘導体の１つ以上の他の置換基と同じであっても異なっていてもよい。例えば、いくつかの実施形態において、第一の置換基と第二の置換基とが同じであり、そして第三の置換基と第四の置換基とが同じであるが、第一の置換基および第二の置換基とは異なる。このような実施形態において、第一の炭素と第二の炭素とは、互いに対してパラ位であり得るか（このことは、第三の炭素と第四の炭素ともまた互いに対してパラ位であることを意味する）または第一の炭素と第二の炭素とは、互いに対してメタ位であり得る（このことは、第三の炭素と第四の炭素ともまた互いに対してメタ位であることを意味する）。
【０１００】
いくつかの実施形態において、第一の置換基および第二の置換基の各々が、アミドを含む。例えば、第一の置換基、第二の置換基、第三の置換基、および第四の置換基の各々が、アミドを含む。
【０１０１】
ピラジン誘導体において、第一の置換基、第二の置換基、第三の置換基、および第四の置換基のうちの少なくとも２つが、少なくとも１つのＰＥＧ単位を有し得る。例えば、第一の置換基および第二の置換基の各々が、少なくとも１つのＰＥＧ単位（例えば、複数のＰＥＧ単位）を含み得る。別の例として、第一の置換基、第二の置換基、第三の置換基、および第四の置換基の各々が、少なくとも１つのＰＥＧ単位（例えば、複数のＰＥＧ単位）を含み得る。
【０１０２】
本発明のなお別の局面において、ピラジン誘導体は、ピラジン環の炭素にウレア基を含む置換基が結合している、ピラジン環を含み得る。このウレア基は、この置換基が結合しているこのピラジン環の炭素から、少なくとも２原子だけ離れている。例えば、この置換基は、この置換基が結合しているこのピラジン環の炭素から少なくとも２原子だけ離れている少なくとも１つのウレアをこの置換基がまた含む限り、このピラジン環の炭素に直接結合している１つのウレアを含み得る。別の例として、１つの置換基は、ピラジン環の１つの炭素に直接結合しているウレアを含み得、そして別の置換基は、この置換基が結合しているピラジン環のそれぞれの炭素から少なくとも２原子だけ離れている別のウレアを含み得る。
【０１０３】
種々の実施形態において、ウレア基の少なくとも１つの存在は、この置換基が結合しているこのピラジン環の炭素から、他の適切な原子間隔だけ離れ得る。例えば、いくつかの実施形態において、ウレア基の少なくとも１つの存在は、対応する置換基が結合しているこのピラジン環の炭素から、少なくとも３原子だけ離れている。他の実施形態において、ウレア基の少なくとも１つの存在は、対応する置換基が結合しているこのピラジン環の炭素から、少なくとも４原子だけ離れている。なお他の実施形態において、ウレア基の少なくとも１つの存在は、対応する置換基が結合しているこのピラジン環の炭素から、少なくとも５原子だけ離れている。そしてなお他の実施形態において、ウレア基の少なくとも１つの存在は、対応する置換基が結合しているこのピラジン環の炭素から、少なくとも６原子だけ離れている。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、置換基は、ウレア基の複数の存在を含み、そしてウレア基の各存在は、この置換基が結合しているこのピラジン環の炭素から、少なくとも２原子だけ離れている。換言すれば、これらの実施形態において、ウレア基のいずれの部分も、この置換基が結合している（このピラジン環の）炭素から２原子以内の位置に位置しない。ウレア基の複数の存在を含むいくつかの置換基において、ウレア基の各存在は、この置換基が結合しているこのピラジン環の炭素から、少なくとも３原子、少なくとも４原子、少なくとも５原子、またはさらに、少なくとも６原子だけ離れ得る。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、ピラジン環の４つの炭素の各々に、置換基が結合している。このような実施形態において、これらの４つの置換基のいずれかのウレア基の各存在は、この置換基が結合しているこのピラジン環の炭素から、少なくとも２原子だけ離れ得る。他の実施形態において、これらの４つの置換基のいずれかのウレアの各存在は、この置換基が結合しているこのピラジン環の炭素から、少なくとも３原子、少なくとも４原子、少なくとも５原子、またはさらに、少なくとも６原子だけ離れ得る。
【０１０６】
種々の実施形態において、置換基は、少なくとも１つのウレアの他に、多数の他の適切な基のいずれかを含み得る。例えば、いくつかの実施形態において、ウレアを含む置換基はまた、少なくとも１つのＰＥＧ単位（例えば、複数のＰＥＧ単位）を含み得る。いくつかの実施形態において、複数（例えば、２つ、３つ、または４つ）の置換基（これらの各々は、ピラジン環の異なる炭素に結合している）の各々は、少なくとも１つのＰＥＧ単位を含み得る。例えば、いくつかの実施形態において、このピラジン環の第一の炭素に結合している第一の置換基は、ウレアおよび複数のＰＥＧ単位を含み得、そしてこのピラジン環の第二の炭素に結合している第二の置換基もまた、ウレアおよび複数のＰＥＧ単位を含み得る。このような実施形態において、第一の炭素および第二の炭素は、互いに対してメタ位またはパラ位のいずれかであり得る。他の実施形態において、このピラジン環の第一の炭素に結合している第一の置換基は、ウレアおよび複数のＰＥＧ単位を含み得、そしてこのピラジン環の第二の炭素に結合している第二の置換基は、ウレアを含まないかもしれないが、１つ以上のＰＥＧ単位を含み得る。
【０１０７】
本発明のなお別の局面において、ピラジン環の炭素には、アミド基を含む置換基が結合している。このアミド基は、この置換基が結合しているこのピラジン環の炭素から、少なくとも２原子だけ離れている。従って、例えば、この置換基は、この置換基が結合しているこのピラジン環の炭素から少なくとも２原子だけ離れている少なくとも１つの他のアミドをこの置換基がまた含む限り、ピラジン環の炭素に直接結合している１つのアミドを含み得る。別の例として、１つの置換基は、ピラジン環の１つの炭素に直接結合しているアミドを含み得、そして別の置換基は、この置換基が結合しているピラジン環のそれぞれの炭素から少なくとも２原子だけ離れている別のアミドを含み得る。
【０１０８】
種々の実施形態において、アミド基の少なくとも１つの存在は、この置換基が結合しているこのピラジン環の炭素から、他の適切な原子間隔だけ離れ得る。例えば、アミド基の少なくとも１つの存在は、対応する置換基が結合しているこのピラジン環の炭素から、少なくとも３原子だけ離れている。他の実施形態において、アミド基の少なくとも１つの存在は、対応する置換基が結合しているこのピラジン環の炭素から、少なくとも４原子だけ離れている。なお他の実施形態において、アミド基の少なくとも１つの存在は、対応する置換基が結合しているこのピラジン環の炭素から、少なくとも５原子だけ離れている。他の実施形態において、アミド基の少なくとも１つの存在は、対応する置換基が結合しているこのピラジン環の炭素から、少なくとも６原子だけ離れている。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、置換基は、アミド基の複数の存在を含み、そしてアミド基の各存在は、この置換基が結合しているこのピラジン環の炭素から、少なくとも２原子だけ離れている。換言すれば、これらの実施形態において、アミド基のいずれの部分も、この置換基が結合している（このピラジン環の）炭素から２原子以内の位置に位置しない。アミド基の複数の存在を含むいくつかの置換基において、アミド基の各存在は、この置換基が結合しているこのピラジン環の炭素から、少なくとも３原子、少なくとも４原子、少なくとも５原子、またはさらに、少なくとも６原子だけ離れ得る。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、ピラジン環の４つの炭素の各々に、置換基が結合している。このような実施形態において、これらの４つの置換基のいずれかのアミド基の各存在は、この置換基が結合しているこのピラジン環の炭素から、少なくとも２原子だけ離れ得る。他の実施形態において、これらの４つの置換基のいずれかのアミドの各存在は、この置換基が結合しているこのピラジン環の炭素から、少なくとも３原子、少なくとも４原子、少なくとも５原子、またはさらに、少なくとも６原子だけ離れ得る。
【０１１１】
置換基は、少なくとも１つのアミドの他に、多数の他の適切な基のいずれかを含み得る。例えば、いくつかの実施形態において、アミドを含む置換基はまた、少なくとも１つのＰＥＧ単位（例えば、複数のＰＥＧ単位）を含み得る。いくつかの実施形態において、複数（例えば、２つ、３つ、または４つ）の置換基（これらの各々は、ピラジン環の異なる炭素に結合している）の各々は、少なくとも１つのＰＥＧ単位を含み得る。例えば、いくつかの実施形態において、このピラジン環の第一の炭素に結合している第一の置換基は、アミドおよび複数のＰＥＧ単位を含み得、そしてこのピラジン環の第二の炭素に結合している第二の置換基もまた、アミドおよび複数のＰＥＧ単位を含み得る。このような実施形態において、第一の炭素および第二の炭素は、互いに対してメタ位またはパラ位のいずれかであり得る。他の実施形態において、このピラジン環の第一の炭素に結合している第一の置換基は、アミドおよび複数のＰＥＧ単位を含み得、そしてこのピラジン環の第二の炭素に結合している第二の置換基は、アミドを含まないかもしれないが、１つ以上のＰＥＧ単位を含み得る。
【０１１２】
本発明のなお別の局面は、以下の式Ｉおよび式ＩＩのピラジン誘導体
【０１１３】
【化１６】
2010018600.tif 000017
に関する。
【０１１４】
式Ｉおよび式ＩＩに関して、Ｘ１およびＸ２の各々は、独立して、−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＯＲ２、−ＳＯＲ３、−ＳＯ２Ｒ４、−ＳＯ２ＯＲ５、−ＰＯ３Ｒ６Ｒ８、または−ＣＯＮＲ７Ｒ９であり得る。Ｒ１〜Ｒ７の各々は、独立して、−（ＣＨ２）ａ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｂ（ＣＨ２）ｃＮＲ１０ＣＯＮＲ１１（ＣＨ２）ｄ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｅＲ２０、−（ＣＨ２）ａ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｂ（ＣＨ２）ｃＮＲ１２ＣＳＮＲ１３（ＣＨ２）ｄ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｅＲ２１、−（ＣＨ２）ａ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｂ（ＣＨ２）ｃＣＯＮＲ１４（ＣＨ２）ｄ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｅＲ２２、−（ＣＨ２）ａ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｂ（ＣＨ２）ｃＮＲ１５ＳＯ２（ＣＨ２）ｄ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｅＲ２３、−（ＣＨ２）ａ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｂ（ＣＨ２）ｃＳＯ２ＮＲ１６（ＣＨ２）ｄ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｅＲ２４、−（ＣＨ２）ａ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｂ（ＣＨ２）ｃＮＲ１７ＣＯ（ＣＨ２）ｄ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｅＲ２５、−（ＣＨ２）ａ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｂ（ＣＨ２）ｃＮＲ１８ＣＯ２（ＣＨ２）ｄ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｅＲ２６、−（ＣＨ２）ａ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｂ（ＣＨ２）ｃＯＣ（Ｏ）ＮＲ１９（ＣＨ２）ｄ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｅＲ２７、またはその任意の組み合わせであり得る。Ｒ８〜Ｒ１９の各々は、独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３であり得る。Ｒ２０〜Ｒ２７の各々は、独立して、−Ｈ、−ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｆＮＲ２８Ｃ（Ｏ）ＮＲ２９（ＣＨ２）ｇ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｈＲ３８、−（ＣＨ２）ｆＮＲ３０ＣＳＮＲ３１（ＣＨ２）ｇ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｈＲ３９、−（ＣＨ２）ｆＣ（Ｏ）ＮＲ３２（ＣＨ２）ｇ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｈＲ４０、−（ＣＨ２）ｆＳ（Ｏ）２ＮＲ３３（ＣＨ２）ｇ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｈＲ４１、−（ＣＨ２）ｆＮＲ３４Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｇ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｈＲ４２、−（ＣＨ２）ｆＮＲ３５Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｇ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｈＲ４３、−（ＣＨ２）ｆＮＲ３６Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｇ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｈＲ４４、−（ＣＨ２）ｆＯＣ（Ｏ）ＮＲ３７（ＣＨ２）ｇ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｈＲ４５、−ＣＯ（ＡＡ）、−ＣＯＮＨ（ＰＳ）、またはその任意の組み合わせであり得る。Ｒ２８〜Ｒ３７の各々は、独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３であり得る。Ｒ３８〜Ｒ４５の各々は、独立して、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＯ（ＡＡ）または−ＣＯＮＨ（ＰＳ）であり得る。
【０１１５】
上記式Ｉおよび式ＩＩのピラジン誘導体をさらに参照すると、Ｙ１およびＹ２の各々は、独立して、−ＯＲ４６、−ＳＲ４７、−ＮＲ４８Ｒ４９、−Ｎ（Ｒ５０）ＣＯＲ５１、−Ｐ（Ｒ５２）３、−Ｐ（ＯＲ５３）３、または
【０１１６】
【化１７】
2010018600.tif 000018
であり得る。Ｚ１は、単結合、−ＣＲ５４Ｒ５５、−Ｏ、−ＮＲ５６、−ＮＣＯＲ５７、−Ｓ、−ＳＯ、または−ＳＯ２であり得る。Ｒ４６〜Ｒ５７の各々は、独立して、−Ｈ、−（ＣＨ２）ｃＯＲ６８、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ｃＲ６９、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ｃＣＯ２Ｈ、−（ＣＨＣＯ２Ｈ）ｃＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｃＮＲ７０Ｒ７１、−ＣＨ［（ＣＨ２）ｆＮＨ２］ｃＣＯ２Ｈ、−ＣＨ［（ＣＨ２）ｆＮＨ２］ｃＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２（ＣＨＮＨ２）ｃＣＨ２ＮＲ７２Ｒ７３、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｅＲ７４、−（ＣＨ２）ｃＣＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｅＲ７５、−（ＣＨ２）ｉ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｊ（ＣＨ２）ｋＮＲ５８Ｃ（Ｏ）ＮＲ５９（ＣＨ２）ｌ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏＲ７６、−（ＣＨ２）ｉ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｊ（ＣＨ２）ｋＮＲ６０Ｃ（Ｓ）ＮＲ６１（ＣＨ２）ｌ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏＲ７７、−（ＣＨ２）ｉ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｊ（ＣＨ２）ｋＣ（Ｏ）ＮＲ６２（ＣＨ２）ｌ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏＲ７８、−（ＣＨ２）ｉ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｊ（ＣＨ２）ｋＳ（Ｏ）２ＮＲ６３（ＣＨ２）ｌ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏＲ７９、−（ＣＨ２）ｉ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｊ（ＣＨ２）ｋＮＲ６４Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｌ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏＲ８０、−（ＣＨ２）ｉ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｊ（ＣＨ２）ｋＮＲ６５Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｌ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏＲ８１、−（ＣＨ２）ｉ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｊ（ＣＨ２）ｋＮＲ６６Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｌ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏＲ８２、−（ＣＨ２）ｉ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｊ（ＣＨ２）ｋＯＣ（Ｏ）ＮＲ６７（ＣＨ２）ｌ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏＲ８３，−（ＣＨ２）ａＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ａＳＯ３−、−（ＣＨ２）ａＯＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ａＯＳＯ３−、−（ＣＨ２）ａＮＨＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ａＮＨＳＯ３−、−（ＣＨ２）ａＰＯ３Ｈ２、−（ＣＨ２）ａＰＯ３Ｈ−、−（ＣＨ２）ａＰＯ３＝、−（ＣＨ２）ａＯＰＯ３Ｈ２、−（ＣＨ２）ａＯＰＯ３Ｈ−、−（ＣＨ２）ａＯＰＯ３、またはその任意の組み合わせであり得る。Ｒ５８〜Ｒ６７の各々は、独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３であり得る。Ｒ６８〜Ｒ８３の各々は、独立して、−Ｈ、−ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｐＮＲ８１Ｃ（Ｏ）ＮＲ８２（ＣＨ２）ｑ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓＲ７７、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＮＲ８３（ＣＨ２）ｑ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓＲ７９、−（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）２ＮＲ８４（ＣＨ２）ｑ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓＲ８１、−（ＣＨ２）ｐＮＲ８５Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｑ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓＲ８３、−（ＣＨ２）ｐＮＲ８６Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓＲ８５、−（ＣＨ２）ｐＮＲ８６Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｑ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓＲ８７、−（ＣＨ２）ｐＯＣ（Ｏ）ＮＲ８８（ＣＨ２）ｑ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓＲ８９、またはその任意の組み合わせであり得る。Ｒ８１〜Ｒ８９の各々は、独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３であり得る。
【０１１７】
（ＡＡ）は、ペプチド結合により一緒に結合した１つ以上の天然または非天然のα−アミノ酸を含むポリペプチド鎖である。（ＰＳ）は、グリコシド結合により結合した１つ以上の単糖類単位を含む、硫酸化多糖類鎖または非硫酸化多糖類鎖である。
【０１１８】
式Ｉおよび式ＩＩのピラジン誘導体をさらに参照すると、「ａ」、「ｄ」、「ｇ」、「ｉ」、「ｌ」、および「ｑ」の各々は、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり得る。さらに、「ｃ」、「ｆ」、「ｋ」、および「ｐ」の各々は、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり得る。「ｂ」および「ｊ」の各々は、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９または１００であり得る。さらに、「ｅ」、「ｈ」、「ｏ」、および「ｓ」の各々は、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、または１００であり得る。さらに、「ｍ」および「ｎ」の各々は、独立して、１、２または３であり得る。
【０１１９】
第五の実施形態のピラジン誘導体に関して、Ｘ１およびＸ２の各々は、いくつかの実施形態において、独立して、−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＯＲ２、または−ＣＯＮＲ７Ｒ９であり得る。他の実施形態において、Ｘ１およびＸ２の各々は、独立して、−ＣＯ２Ｒ１または−ＣＯＮＲ７Ｒ９であり得る。
【０１２０】
Ｙ１およびＹ２は、いくつかの実施形態において、独立して、−ＮＲ４８Ｒ４９または
【０１２１】
【化１８】
2010018600.tif 000019
であり得る。例えば、いくつかの実施形態において、Ｙ１およびＹ２の各々は、−ＮＲ４８Ｒ４９であり得る。
【０１２２】
いくつかの実施形態において、Ｚ１は、−Ｏ、−ＮＲ５６、−Ｓ、−ＳＯまたは−ＳＯ２であり得る。例えば、いくつかの実施形態において、Ｚ１は、−Ｏまたは−ＮＲ５６であり得る。
【０１２３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１〜Ｒ７の各々は、独立して、−（ＣＨ２）ａＮＲ１０ＣＯＮＲ１１（ＣＨ２）ｂ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＲ２０、−（ＣＨ２）ａＣＯＮＲ１４（ＣＨ２）ｂ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＲ２２、−（ＣＨ２）ａＳＯ２ＮＲ１５（ＣＨ２）ｂ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＲ２３、−（ＣＨ２）ａＳＯ２ＮＲ１６（ＣＨ２）ｂ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＲ２４、−（ＣＨ２）ａＮＲ１７ＣＯ（ＣＨ２）ｂ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＲ２５、−（ＣＨ２）ａＮＲ１８ＣＯ２（ＣＨ２）ｂ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＲ２６、または−（ＣＨ２）ａＯＣ（Ｏ）ＮＲ１９（ＣＨ２）ｂ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＲ２７であり得る。例えば、いくつかの実施形態において、Ｒ１〜Ｒ６の各々は、−（ＣＨ２）ａＮＲ１０ＣＯＮＲ１１（ＣＨ２）ｂ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＲ２０であり得る。他の実施形態において、Ｒ１〜Ｒ７の各々は、独立して、−（ＣＨ２）ａ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｂ（ＣＨ２）ｃＮＲ１２ＣＳＮＲ１３（ＣＨ２）ｄ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｅＲ２１、−（ＣＨ２）ａ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｂ（ＣＨ２）ｃＣＯＮＲ１４（ＣＨ２）ｄ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｅＲ２２、−（ＣＨ２）ａ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｂ（ＣＨ２）ｃＮＲ１５ＳＯ２（ＣＨ２）ｄ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｅＲ２３、−（ＣＨ２）ａ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｂ（ＣＨ２）ｃＳＯ２ＮＲ１６（ＣＨ２）ｄ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｅＲ２４、−（ＣＨ２）ａ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｂ（ＣＨ２）ｃＮＲ１８ＣＯ２（ＣＨ２）ｄ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｅＲ２６、または−（ＣＨ２）ａ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｂ（ＣＨ２）ｃＯＣ（Ｏ）ＮＲ１９（ＣＨ２）ｄ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｅＲ２７であり得る。
【０１２４】
いくつかの実施形態において、Ｒ２０〜Ｒ２７の各々は、独立して、−Ｈ、−ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｆＮＲ３０ＣＳＮＲ３１（ＣＨ２）ｇ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｈＲ３９、−（ＣＨ２）ｆＣ（Ｏ）ＮＲ３２（ＣＨ２）ｇ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｈＲ４０、−（ＣＨ２）ｆＳ（Ｏ）２ＮＲ３３（ＣＨ２）ｇ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｈＲ４１、−（ＣＨ２）ｆＮＲ３４Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｇ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｈＲ４２、−（ＣＨ２）ｆＮＲ３６Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｇ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｈＲ４４、−（ＣＨ２）ｆＯＣ（Ｏ）ＮＲ３７（ＣＨ２）ｇ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｈＲ４５、−ＣＯ（ＡＡ）、または−ＣＯＮＨ（ＰＳ）であり得る。
【０１２５】
いくつかの実施形態において、Ｒ３８〜Ｒ４５の各々は、独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３であり得る。
【０１２６】
いくつかの実施形態において、Ｒ４６〜Ｒ５７は、独立して、−Ｈ、−（ＣＨ２）ｃＯＲ６８、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ｃＲ６９、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ｃＣＯ２Ｈ、−（ＣＨＣＯ２Ｈ）ｃＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｃＮＲ７０Ｒ７１、−ＣＨ［（ＣＨ２）ｆＮＨ２］ｃＣＯ２Ｈ、−ＣＨ［（ＣＨ２）ｆＮＨ２］ｃＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２（ＣＨＮＨ２）ｃＣＨ２ＮＲ７２Ｒ７３、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｅＲ７４、−（ＣＨ２）ｃＣＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｅＲ７５、−（ＣＨ２）ｉ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｊ（ＣＨ２）ｋＮＲ５８Ｃ（Ｏ）ＮＲ５９（ＣＨ２）ｌ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏＲ７６、−（ＣＨ２）ｉ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｊ（ＣＨ２）ｋＮＲ６０Ｃ（Ｓ）ＮＲ６１（ＣＨ２）ｌ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏＲ７７、−（ＣＨ２）ｉ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｊ（ＣＨ２）ｋＣ（Ｏ）ＮＲ６２（ＣＨ２）ｌ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏＲ７８、−（ＣＨ２）ｉ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｊ（ＣＨ２）ｋＳ（Ｏ）２ＮＲ６３（ＣＨ２）ｌ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏＲ７９、−（ＣＨ２）ｉ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｊ（ＣＨ２）ｋＮＲ６４Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｌ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏＲ８０、−（ＣＨ２）ｉ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｊ（ＣＨ２）ｋＮＲ６５Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｌ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏＲ８１、−（ＣＨ２）ｉ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｊ（ＣＨ２）ｋＮＲ６６Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｌ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏＲ８２、−（ＣＨ２）ｉ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｊ（ＣＨ２）ｋＯＣ（Ｏ）ＮＲ６７（ＣＨ２）ｌ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏＲ８３、−（ＣＨ２）ａＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ａＳＯ３−、−（ＣＨ２）ａＯＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ａＯＳＯ３−、−（ＣＨ２）ａＮＨＳＯ３Ｈ、または−（ＣＨ２）ａＮＨＳＯ３−であり得る。
【０１２７】
上記のように、（ＡＡ）は、ペプチド結合により一緒に結合した１つ以上の天然または非天然のα−アミノ酸を含むポリペプチド鎖である。ポリペプチド鎖（ＡＡ）は、ホモポリペプチド鎖であってもヘテロポリペプチド鎖であってもよく、そして任意の適切な長さであり得る。例えば、いくつかの実施形態において、このポリペプチド鎖は、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個、２６個、２７個、２８個、２９個、３０個、３１個、３２個、３３個、３４個、３５個、３６個、３７個、３８個、３９個、４０個、４１個、４２個、４３個、４４個、４５個、４６個、４７個、４８個、４９個、５０個、５１個、５２個、５３個、５４個、５５個、５６個、５７個、５８個、５９個、６０個、６１個、６２個、６３個、６４個、６５個、６６個、６７個、６８個、６９個、７０個、７１個、７２個、７３個、７４個、７５個、７６個、７７個、７８個、７９個、８０個、８１個、８２個、８３個、８４個、８５個、８６個、８７個、８８個、８９個、９０個、９１個、９２個、９３個、９４個、９５個、９６個、９７個、９８個、９９個または１００個のα−アミノ酸、１個〜９０個のα−アミノ酸、１個〜８０個のα−アミノ酸、１個〜７０個のα−アミノ酸、１個〜６０個のα−アミノ酸、１個〜５０個のα−アミノ酸、１個〜４０個のα−アミノ酸、１個〜３０個のα−アミノ酸、１個〜２０個のα−アミノ酸、またはさらに、１個〜１０個のα−アミノ酸を含み得る。いくつかの実施形態において、ポリペプチド鎖（ＡＡ）のα−アミノ酸は、アスパラギン酸、アスパラギン、アルギニン、ヒスチジン、リジン、グルタミン酸、グルタミン、セリン、およびホモセリンから選択される。いくつかの実施形態において、ポリペプチド鎖（ＡＡ）のα−アミノ酸は、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、およびホモセリンから選択される。いくつかの実施形態において、ポリペプチド鎖（ＡＡ）は、単一のアミノ酸（例えば、アスパラギン酸またはセリンのいずれか）をいう。
【０１２８】
上記のように、（ＰＳ）は、グリコシド結合により結合した１つ以上の単糖類単位を含む硫酸化多糖類鎖または非硫酸化多糖類鎖である。多糖類鎖（ＰＳ）は、任意の適切な長さであり得る。例えば、いくつかの実施形態において、この多糖類鎖は、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個、２６個、２７個、２８個、２９個、３０個、３１個、３２個、３３個、３４個、３５個、３６個、３７個、３８個、３９個、４０個、４１個、４２個、４３個、４４個、４５個、４６個、４７個、４８個、４９個、５０個、５１個、５２個、５３個、５４個、５５個、５６個、５７個、５８個、５９個、６０個、６１個、６２個、６３個、６４個、６５個、６６個、６７個、６８個、６９個、７０個、７１個、７２個、７３個、７４個、７５個、７６個、７７個、７８個、７９個、８０個、８１個、８２個、８３個、８４個、８５個、８６個、８７個、８８個、８９個、９０個、９１個、９２個、９３個、９４個、９５個、９６個、９７個、９８個、９９個または１００個の単糖類単位、１個〜９０個の単糖類単位、１個〜８０個の単糖類単位、１個〜７０個の単糖類単位、１個〜６０個の単糖類単位、１個〜５０個の単糖類単位、１個〜４０個の単糖類単位、１個〜３０個の単糖類単位、１個〜２０個の単糖類単位、またはさらに、１個〜１０個の単糖類単位を含み得る。いくつかの実施形態において、多糖類鎖（ＰＳ）は、ペントース単糖類単位またはヘキソース単糖類単位のいずれかからなるホモ多糖類鎖である。他の実施形態において、多糖類鎖（ＰＳ）は、ペントース単糖類単位およびヘキソース単糖類単位の一方または両方からなる、ヘテロ多糖類鎖である。いくつかの実施形態において、多糖類鎖（ＰＳ）の単糖類単位は、グルコース、フルクトース、マンノース、キシロースおよびリボースからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、多糖類鎖（ＰＳ）は、単一の単糖類単位（例えば、グルコースまたはフルクトースのいずれか）をいう。
【０１２９】
式Ｉおよび式ＩＩのピラジン誘導体をさらに参照すると、いくつかの実施形態において、「ａ」、「ｄ」、「ｇ」、「ｉ」、「ｌ」、および「ｑ」の各々は、独立して、１、２、３、４、５または６であり得る。「ｅ」、「ｈ」、「ｏ」、および「ｓ」の各々は、いくつかの実施形態において、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０であり得る。同様に、いくつかの実施形態において、「ｂ」および「ｊ」の各々は、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０であり得る。いくつかの実施形態において、「ｍ」および「ｎ」の各々は、独立して、１または２であり得る。
【０１３０】
上に記載されるピラジン誘導体の任意のものが、任意の適切な分子量を示し得る。例えば、いくつかの実施形態において、本発明のピラジン誘導体は、約２００００以下の分子量を有し得る。他の実施形態において、本発明のピラジン誘導体は、約１５０００以下、約１４０００以下、約１３０００以下、約１２０００以下、約１１０００以下、約１００００以下、約９０００以下、約８０００以下、約７０００以下、約６０００以下、約５０００以下、約４５００以下、約４０００以下、約３５００以下、約３０００以下、約２５００以下、約２０００以下、約１５００以下、約１０００以下、約９００以下、約８００以下、約７００以下、約６００以下、約５００以下、約４００以下、約３００以下、約２００以下、またはさらに、約１００以下の分子量を有し得る。他の実施形態は、約２００００より大きい分子量を有し得る。
【０１３１】
本発明のなお別の局面は、本明細書中に記載されるピラジン誘導体を使用する方法に関する。このような方法において、ピラジン誘導体は、患者に投与され、そして医学的な光診断手順および／または画像化手順（例えば、腎機能の評価）において利用される。
【０１３２】
体細胞の生理学的機能を評価するための１つのプロトコルによれば、有効量の本明細書中に記載されるピラジン誘導体は、患者の身体内に投与される。患者に投与されるピラジン誘導体の適切な投薬量は、当業者によって容易に決定可能であり、そして企図される臨床手順に従って変動し得る（例えば、約１ナノモル濃度〜約１００マイクロモル濃度の範囲）。患者へのピラジン誘導体の投与は、多数の適切な様式のいずれかで行われ得、この様式としては、（１）静脈内、腹腔内、または皮下への注射または注入；（２）経口投与；（３）皮膚を通しての経皮吸収；および（４）吸入が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３３】
本発明のピラジン誘導体は、当該分野において公知である薬学的に最も受容可能な静脈内ビヒクル内の溶液として投与され得る。当業者に周知である薬学的に受容可能なビヒクルとしては、０．０１Ｍ〜０．１Ｍのリン酸緩衝液または０．８％生理食塩水が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、薬学的に受容可能なキャリアは、水性または非水性の、溶液、懸濁物、エマルジョン、またはその適切な組合せであり得る。非水性の溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物性油（例えば、オリーブ油）、および注射可能な有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）である。水性キャリアの例は、水、アルコール性／水性溶液、エマルジョンまたは懸濁物（生理食塩水および緩衝化媒体が挙げられる）である。例示的な非経口ビヒクルとしては、塩化ナトリウム溶液、リンガーブドウ糖、ブドウ糖および塩化ナトリウム、乳酸化リンガー液または固定油が挙げられる。例示的な静脈内ビヒクルとしては、流体および栄養補給剤、電解質補給剤（例えば、リンガーブドウ糖に基づくもの）などが挙げられる。防腐剤および他の添加剤（例えば、抗菌剤、および酸化防止剤、照合剤（ｃｏｌｌａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、不活性ガスなど）が存在し得る。
【０１３４】
適切な希釈剤、防腐剤、可溶化剤、乳化剤、アジュバントおよび／またはキャリアはまた、適切な賦形剤である。このような組成物は、液体であるか、または凍結乾燥もしくは他の方法で乾燥された処方物である傾向があり、そして種々の緩衝成分（例えば、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、酢酸塩、リン酸塩）、ｐＨおよびイオン強度の希釈剤、表面への吸収を防止するための添加剤（例えば、アルブミンまたはゼラチン）、界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ  ２０、Ｔｗｅｅｎ  ８０、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８、胆汁酸塩）、可溶化剤（例えば、グリセロール、ポリエチレングリセロール）、酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム）、防腐剤（例えば、チメロサール、ベンジルアルコール、パラベン）、バルキング物質または張度調整剤（例えば、ラクトース、マンニトール）、金属イオンとの錯化あるいはポリマー化合物（例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ヒドロゲルなど）の粒子調製物の内部または表面へ、またはリポソーム、マイクロエマルジョン、ミセル、単ラメラ小胞もしくは多重ラメラ小胞、赤血球ゴースト、もしくはスフェロプラスト上への物質の組み込みを含有する。このような組成物は、物理状態、可溶性、安定性、インビボ放出速度、および／またはインビボクリアランス速度に影響を与えやすくあり得る。
【０１３５】
上記使用方法をさらに参照すると、ピラジン誘導体は、可視光および／または近赤外光に曝露される。ピラジン誘導体の光へのこの曝露は、任意の適切な時点で行われ得るが、好ましくは、このピラジン誘導体が身体内に位置する間に行われる。可視光および／または赤外光へのピラジン誘導体のこの曝露に起因して、このピラジン誘導体は、スペクトルエネルギー（例えば、可視光および／または近赤外光）を発し、このスペクトルエネルギーは、適切な検出装置により検出され得る。このピラジン誘導体から発したスペクトルエネルギーは、このピラジン誘導体が曝露された光の波長範囲より大きい波長範囲である傾向があり得る。例えば、所定のピラジン誘導体が約７００ｎｍの光を吸収する場合、このピラジン誘導体は、約７４５ｎｍの光を発光し得る。
【０１３６】
ピラジン誘導体（またはより具体的には、このピラジン誘導体から発する光）の検出は、当該分野において公知である、光学蛍光手順、吸光度手順、および／または光散乱手順によって達成され得る。１つの実施形態において、発するスペクトルエネルギーのこの検出は、発するスペクトルエネルギーの収集、および収集されたスペクトルエネルギーを示す電気信号の発生として特徴付けられ得る。身体内に存在する所定のピラジン誘導体からのスペクトルエネルギーを検出するために利用される機構は、選択された波長（または波長範囲）のみを検出するように設計され得、そして／または１つ以上の適切なスペクトルフィルタを備え得る。種々のカテーテル、内視鏡、イヤークリップ、ハンドバンド、ヘッドバンド、表面コイル、指プローブなどが、ピラジン誘導体を光に曝露し、そして／またはこのピラジン誘導体から発せられる光を検出するために利用され得る［２２］。スペクトルエネルギーのこの検出は、断続的に１回以上達成され得るか、または実質的に連続的に達成され得る。
【０１３７】
患者の腎機能は、検出されたスペクトルエネルギーに基づいて決定され得る。この決定は、検出されたスペクトルエネルギーを示すデータを使用し、そして身体からのピラジン誘導体のクリアランスを示す強度／時間プロフィールを生成することによって、達成され得る。このプロフィールは、生理学的状態または病理学的状態に相関し得る。例えば、患者のクリアランスプロフィールおよび／またはクリアランス速度は、既知のクリアランスプロフィールおよび／またはクリアランス速度と比較されて、患者の腎機能を評価し得、そして患者の生理学的状態を診断し得る。体液中のピラジン誘導体の存在を分析する場合、濃度／時間曲線が作成され得、そして腎機能を診断するために適切なマイクロプロセッサを使用して（好ましくはリアルタイムで）分析され得る。
【０１３８】
生理学的機能は、（１）正常細胞および欠損細胞が本発明のピラジン誘導体を血流から除去する様式の差異を比較し；（２）器官または組織における本発明のピラジン誘導体の割合または蓄積を測定し；そして／あるいは（３）本発明のピラジン誘導体が関連する器官または組織の断層撮影画像を得るによって評価され得る。例えば、血液プールクリアランスは、好都合な表面毛細血管（例えば、耳朶もしくは指に見出されるもの）から非侵襲的に測定され得るか、または適切な器具（例えば、血管内カテーテル）を使用して侵襲的に測定され得る。目的の細胞内での本発明のピラジン誘導体の蓄積は、類似の様式で評価され得る。
【０１３９】
改変された肺動脈カテーテルもまた、とりわけ、本発明のピラジン誘導体から発するスペクトルエネルギーの所望の測定を行うために利用され得る［２３］。肺カテーテルが本発明のピラジン誘導体から発するスペクトルエネルギーを検出する能力は、現在の肺動脈カテーテル（静脈内圧、心拍出量および他の誘導される血流の測定値のみを測定する）より優れた別の改善である。伝統的に、危篤患者は、上に列挙されたパラメータのみを使用して管理されており、そしてこれらの患者の処置は、断続的な血液サンプル採取および腎機能の評価のための試験に依存する傾向にあった。これらの伝統的なパラメータは、不連続なデータを提供し、そして頻繁に、多くの患者集団において誤解を招いた。
【０１４０】
標準的な肺動脈カテーテルの改変は、このカテーテルの光ファイバーセンサを波長特異的にすることのみを必要とする。混合された静脈酸素飽和を測定するために光ファイバー技術を組み込むカテーテルは、現在存在する。１つの特徴付けにおいて、改変された肺動脈カテーテルは、波長特異的な光学センサを、標準的な肺動脈カテーテルの先端に組み込むことがいえる。この波長特異的光学センサは、指定された光学的に検出可能な化学実体（例えば、本発明のピラジン誘導体）の腎機能特異的排出を監視するために利用され得る。従って、色素希釈曲線と類似の方法によって、リアルタイムの腎機能が、光学的に検出される化合物の消失／クリアランスにより監視され得る。
【０１４１】
本発明のなお別の局面は、薬学的に受容可能な組成物に関し、これらの組成物の各々が、１つ以上の本明細書中に開示されるピラジン誘導体を含有する。語句「薬学的に受容可能な」とは、本明細書中で、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などなしでヒトおよび動物の関連する組織と接触させて使用するために適切であり、そして合理的な利益／危険比に見合う物質をいう。本発明のこれらの組成物は、１種以上の適切な賦形剤（例えば、適切な希釈剤、防腐剤、可溶化剤、乳化剤、アジュバントおよび／またはキャリアであるが、これらに限定されない）を含有し得る。本発明の組成物の１つの例は、少なくとも１つの式Ｉのピラジン誘導体および／または少なくとも１つの式ＩＩのピラジン誘導体を含有し得る。
【０１４２】
本発明のなお別の局面は、腎機能を、ピラジン誘導体（例えば、上に記載されたもの（例えば、式Ｉおよび式ＩＩに関して））を使用して決定する方法に関する。これらの方法において、有効量のピラジン誘導体が、患者（例えば、哺乳動物（例えば、ヒト被験体または動物被験体））の身体内に投与される。ちなみに、「有効量」とは、本明細書中で、一般に、腎臓クリアランスが分析されることを可能にするために充分なピラジン誘導体の量をいう。患者の身体内のピラジン誘導体は、可視光および近赤外光のうちの少なくとも一方に曝露される。ピラジン誘導体の可視光および／または赤外光へのこの曝露に起因して、このピラジン誘導体は、スペクトルエネルギーを発し、このスペクトルエネルギーは、適切な検出装置により検出され得る。ピラジン誘導体から発するこのスペクトルエネルギーは、適切な検出機構（例えば、侵襲性または非侵襲性の光学プローブ）を使用して検出され得る。本明細書中で、「発する」などは、ピラジン誘導体から発光および／または蛍光発光されるスペクトルエネルギーをいう。腎機能は、検出されるスペクトルエネルギーに基づいて決定され得る。例えば、患者の身体内に存在するピラジン誘導体の量の初期量は、ピラジン誘導体から発する（例えば、血流中で）検出される光の規模／強度によって決定され得る。ピラジン誘導体が身体から除去されるにつれて、検出される光の規模／強度は、一般に低下する。従って、検出される光の規模が低下する速度は、患者の腎臓クリアランス速度に相関し得る。この検出は、定期的に行われても、実質的にリアルタイムで行われて（腎機能の実質的に連続的な監視を提供して）もよい。実際に、本発明の方法は、腎機能／クリアランスが、身体内に残っているピラジン誘導体の一部からのスペクトルエネルギーの検出される規模（除去されていないピラジン誘導体の量を示す）の変化と変化の速度との一方または両方を検出することによって、決定されることを可能にする。
【０１４３】
本発明のなお別の局面は、ピラジン誘導体を生成するためのプロセスに関する。このプロセスにおいて、アミノピラジン化合物およびカルボニル化合物が、還元剤の存在下で合わせられる。例えば、いくつかの実施形態において、ジアミノピラジンおよびカルボニル化合物は、還元剤の存在下で合わせられて、Ｎ，Ｎ’−アルキル化ジアミノピラジンを生成し得る。
【０１４４】
いくつかの実施形態において、アミノピラジン化合物、カルボニル化合物、および溶媒が、還元剤の存在下で合わせられ得る。合わせられる種々の成分は、このプロセスの間（例えば、合わせる工程の間）、任意の適切な温度であり得る。さらに、プロセスまたはその一部（例えば、種々の成分を実際に合わせる工程）は、任意の適切な温度の環境で行われ得る。例えば、種々の成分のうちの１つ以上および／または環境の温度は、いくつかの実施形態において、合わせる工程の間、−２０℃〜５０℃（−２０℃と５０℃とを含む）の範囲内であり得る。換言すれば、この温度は、−２０℃、−１９℃、−１８℃、−１７℃、−１６℃、−１５℃、−１４℃、−１３℃、−１２℃、−１１℃、−１０℃、−９℃、−８℃、−７℃、−６℃、−５℃、−４℃、−３℃、−２℃、−１℃、０℃、１℃、２℃、３℃、４℃、５℃、６℃、７℃、８℃、９℃、１０℃、１１℃、１２℃、１３℃、１４℃、１５℃、１６℃、１７℃、１８℃、１９℃、２０℃、２１℃、２２℃、２３℃、２４℃、２５℃、２６℃、２７℃、２８℃、２９℃、３０℃、３１℃、３２℃、３３℃、３４℃、３５℃、３６℃、３７℃、３８℃、３９℃、４０℃、４１℃、４２℃、４３℃、４４℃、４５℃、４６℃、４７℃、４８℃、４９℃、または５０℃であり得る。他の実施形態において、種々の成分のうちの１つ以上および／または環境の温度は、合わせる工程の間、−５℃〜３０℃（−５℃と３０℃とを含む）の範囲内であり得る。換言すれば、この温度は、−５℃、−４℃、−３℃、−２℃、−１℃、０℃、１℃、２℃、３℃、４℃、５℃、６℃、７℃、８℃、９℃、１０℃、１１℃、１２℃、１３℃、１４℃、１５℃、１６℃、１７℃、１８℃、１９℃、２０℃、２１℃、２２℃、２３℃、２４℃、２５℃、２６℃、２７℃、２８℃、２９℃、または３０℃であり得る。
【０１４５】
このプロセスにおいて使用されるカルボニル化合物は、任意の適切なカルボニル化合物であり得る。例えば、いくつかの実施形態において、このカルボニル化合物は、以下の式ＩＩＩ
【０１４６】
【化１９】
2010018600.tif 000020
のものであり得る。
【０１４７】
式ＩＩＩにおいて、Ｒ１およびＲ２の各々は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ５〜Ｃ２０アラルキル、Ｃ１〜Ｃ２０ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ２０ポリヒドロキシアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ３、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍＲ４、または１単位〜５０単位を含む単糖類もしくは多糖類である。
【０１４８】
式ＩＩＩのＲ１およびＲ２を参照すると、ｍおよびｎは、任意の適切な整数であり得る。例えば、いくつかの実施形態において、ｍおよびｎの各々は、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９または５０である。いくつかの実施形態において、ｍおよびｎの各々は、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９または３０であり得る。他の実施形態において、ｍおよびｎは、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０であり得る。なお他の実施形態において、ｍおよびｎは、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり得る。
【０１４９】
式ＩＩＩのＲ１およびＲ２をさらに参照すると、Ｒ３およびＲ４の各存在は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ５〜Ｃ２０アラルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ２０ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ２０ポリヒドロキシアルキル、または１単位〜５０単位を含む単糖類もしくは多糖類である。例えば、いくつかの実施形態において、Ｒ３およびＲ４の各々は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ２０ヒドロキシアルキル、またはＣ２〜Ｃ２０ポリヒドロキシアルキルである。
【０１５０】
このプロセスにおいて利用されるアミノピラジン化合物は、任意の適切なアミノピラジン化合物であり得る。例えば、利用されるアミノピラジン化合物は、以下の式ＩＶまたは式Ｖ
【０１５１】
【化２０】
2010018600.tif 000021
の化合物であり得る。
【０１５２】
上記式ＩＶおよび式Ｖに関して、各ＸおよびＹは、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯＲ１０、ハロ、トリハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ−Ｚ−Ｒ１１、−ＳＯＲ１２、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＯＲ１４、または−ＰＯ３Ｒ１５Ｒ１６である。Ｚは、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ１７−、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ−、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＯ−、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＣＯ−、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨＣＯ−、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＣＯＮＨ−、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨＣＯＮＨ−、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨＣＳＮＨ−、または−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨＣＯ２−である。Ｒ５〜Ｒ１７の各々は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ５〜Ｃ２０アラルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ２０ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ２０ポリヒドロキシアルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＲ１８、または１単位〜５０単位を含む単糖類もしくは多糖類である。Ｒ１８は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ５〜Ｃ２０アラルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ２０ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ２０ポリヒドロキシアルキル、または１単位〜５０単位を含む単糖類もしくは多糖類である。整数ｐは、０、１、２、３、４、５または６である。さらに、整数ｑは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９または５０である。
【０１５３】
上記式ＩＶおよび式Ｖのいくつかの化合物において、ＸおよびＹの各々は、いくつかの実施形態において、−ＣＮであり得、そして他の実施形態において、−ＣＯ−Ｚ−Ｒ１１であり得る。Ｒ１１を含む式ＩＶおよび式Ｖの化合物の実施形態において、いくつかの実施形態のＲ１１は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ２０ヒドロキシアルキル、またはＣ２〜Ｃ２０ポリヒドロキシアルキルであり得る。ＸおよびＹの各々が−ＣＯ−Ｚ−Ｒ１１である場合、Ｚは、いくつかの実施形態において−ＮＲ１７−であり得、他の実施形態において−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ−であり得、そして他の実施形態において−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＣＯ−であり得る。Ｚが−ＮＲ１７−である場合、いくつかの実施形態のＲ１７は、水素またはＣ１〜Ｃ１０アルキルであり得る。ＺがＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ−または−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＣＯ−のいずれかである場合、いくつかの実施形態の整数ｐは、０、１、２、３または４であり得る。
【０１５４】
このプロセスにおいて利用される還元剤は、任意の適切な還元剤であり得る。例えば、いくつかの実施形態において、この還元剤は、ギ酸アンモニウム、ジイミド、Ｚｎ／ＨＣｌ、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、ピリジン／ボラン、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、ナトリウムアマルガム、Ｈ２／Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２／Ｐｔ／Ｃ、Ｈ２／Ｒｈ／Ｃ、Ｈ２／Ｒａｎｅｙ（登録商標）ニッケル、またはその任意の組み合わせである。いくつかの実施形態において、この還元剤は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを含むか、またはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである。いくつかの実施形態において、この還元剤は、水素化シアノホウ素ナトリウムを含むか、または水素化シアノホウ素ナトリウムである。
【０１５５】
このプロセスにおいて溶媒が利用される場合、この溶媒は、任意の適切な溶媒（例えば、水、Ｃ１〜Ｃ８アルコール、Ｃ１〜Ｃ８エーテル、Ｃ１〜Ｃ８エステル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、酢酸、トリフルオロ酢酸、ジメチルスルホキシド、またはその任意の組み合わせ）であり得る。いくつかの実施形態において、この溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、グライム、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、またはその任意の組み合わせであり得る。
【０１５６】
このプロセスにおける試薬の添加の順序は、変動し得る（例えば、使用される出発物質の性質に依存する）。例えば、本発明のプロセスは、還元剤を、アミノピラジンとカルボニル化合物との混合物に添加することを企図し、そして同様に、本発明のプロセスは、カルボニル化合物を、アミノピラジンと還元剤との混合物に添加すること、および還元剤がカルボニル化合物を実質的に分解しないことを条件として、アミノピラジンを、カルボニル化合物と還元剤との混合物に添加することを企図する。手短に言えば、任意の適切な順序での添加が利用され得る。
【０１５７】
以下の化合物１８は、本明細書中に記載されるプロセスを使用して生成されたＮ，Ｎ’−アルキル化ジアミノピラジンであり、腎機能を評価するために使用され得る。
【０１５８】
【化２１】
2010018600.tif 000022
本明細書中に記載されるプロセスを使用して作製されるピラジン誘導体は、多数の適切な方法および手順（例えば、医療手順）において利用され得る。例えば、本明細書中に記載されるプロセスを使用して作製されるピラジン誘導体は、医療患者の腎機能を評価する際に利用され得、そして／またはピラジン誘導体を製造するためのプロセスにおける中間体として利用され得、そして／またはピラジン誘導体を含有する組成物（例えば、医療患者の腎機能を評価する際に使用するための組成物）において利用され得る。
【実施例】
【０１５９】
他に記載されない限り、全ての試薬を、供給されたままの状態で使用した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして襞付き濾紙（Ｐ８）を使用して濾過した。溶媒を、減圧下でロータリーエバポレーターで除去した。ＲＰ−ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオンモード）分析を、ＰＤＡ検出器を備えるＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱシステムで、ＢＤＳ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｃ１８  ３μｍ（５０ｍｍ×４．６ｍｍ）カラムまたはＴｈｅｒｍｏＥｌｅｃｔｒｏｎ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｇｏｌｄ  Ｃ１８  ３μｍ（４．６ｍｍ×５０ｍｍ）カラムのいずれかを使用して実施した。化合物を、勾配条件（５％から５０〜９５％Ｂ／６分）を使用して、１ｍＬ／分の流速（移動相Ａ：Ｈ２Ｏ中０．０５％  ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ中０．０５％  ＴＦＡ）で注入した。化学シフトを、内部標準としてのＴＭＳ（δ＝０）に対してｐｐｍ（δ）で表し、そして結合定数（Ｊ）を、Ｈｚで報告する。
【０１６０】
（実施例１−腎機能を評価するためのプロトコル）
インビボ腎臓監視アセンブリ１０の例を図１に示す。この腎臓監視アセンブリは、光源１２およびデータ処理システム１４を備える。光源１２は、一般に、患者の身体の少なくとも一部分をこの光源からの光に曝露するための適切なデバイスを備えるか、またはこのようなデバイスを組み込まれる。光源１２に組み込まれ得るかまたは光源１２の一部であり得る適切なデバイスの例としては、カテーテル、内視鏡、光ファイバー、イヤークリップ、ハンドバンド、ヘッドバンド、額センサ、表面コイル、および指プローブが挙げられるが、これらに限定されない。実際に、光源の可視光および／または近赤外光を発光し得る多数のデバイスの任意のものが、腎臓監視アセンブリ１０において使用され得る。
【０１６１】
図１をなお参照すると、腎臓監視アセンブリ１０のデータ処理システム１４は、スペクトルエネルギーを検出して、そしてこのスペクトルエネルギーを示すデータを処理し得る、任意の適切なシステムであり得る。例えば、データ処理システム１４は、１つ以上のレンズ（例えば、スペクトルエネルギーを指向および／または集束させるため）、１つ以上のフィルタ（例えば、スペクトルエネルギーの所望されない波長を濾波して除くため）、フォトダイオード（例えば、スペクトルエネルギーを収集してこのスペクトルエネルギーを検出されたスペクトルエネルギーを示す電気信号に変換するため）、増幅器（例えば、フォトダイオードからの電気信号を増幅するため）、および処理装置（例えば、フォトダイオードからの電気信号を処理するため）を備え得る。このデータ処理システム１４は、収集されたスペクトルデータを操作し、そして本発明のピラジン誘導体の患者２０からの腎臓クリアランスを示す強度／時間プロフィールおよび／または濃度／時間曲線を生成するように構成される。実際に、データ処理システム１４は、正常細胞および欠損細胞がピラジン誘導体を血流から除去する様式の差異を比較することによって、適切な腎機能データを生成するように、患者２０の器官もしくは組織におけるピラジン誘導体の割合もしくは蓄積を決定するように、そして／または関連するピラジン誘導体を有する器官もしくは組織の断層撮影画像を提供するように、構成され得る。
【０１６２】
図２は、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおける、本発明の化合物１８のクリアランス曲線を提供する。この化合物は、以下により詳細に記載される。４匹のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを使用して、図２に図示される実験結果を得た。このグラフの４つの線の各々は、個々のラットから得られたデータを表す。これらのラットに、リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）中２ｍｍｏｌの化合物１８の溶液を１ｍｌ静脈内注射し、各動物に約６μｍｏｌ／ｋｇの化合物１８の最終濃度を与えた。各動物における化合物１８の存在を、経時的に監視し、そして相対蛍光単位（ＲＦＵ）で測定した。図２のクリアランス曲線は、４匹のラットの各々についての経時的なＲＦＵを提供する。図２に示されるように、化合物１８のクリアランスは、動物の各々において急激に開始し、そして約２５０分から約７５０分まで速い速度で進行した。次いで、クリアランス速度は水平になり始め、化合物１８の完全なクリアランスは、約６０００分において起こった。
【０１６３】
図３は、ヨータラム酸参照標準物質および化合物１８のクリアランス速度の棒グラフによる比較を提供する。Ｓｐｒａｑｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを、クリアランス速度を研究するための動物モデルとして再度使用した。ヨータラム酸のクリアランス速度を５匹のラットにおいて測定し、一方で、化合物１８についてのクリアランス速度を６匹のラットにおいて測定した。これらのクリアランス速度を、図３において、１分間あたりのミリリットルとして表す。この図からわかるように、ヨータラム酸および化合物１８のクリアランス速度は、事実上同じであることが観察された。従って、化合物１８は、認容された標準物質であるヨータラム酸に匹敵するクリアランス速度を提供するが、ヨータラム酸と共に通常使用される放射線医学的方法または他の危険な画像化方法を必要としない。
【０１６４】
腎機能を決定するための１つのプロトコルにおいて、有効量の本発明のピラジン誘導体を患者に（例えば、薬学的に受容可能な組成物の形態で）投与する。患者２０の身体の少なくとも一部分を、光源１２からの可視光および／または近赤外光に（矢印１６により示されるように）曝露する。例えば、光源１２からの光は、患者２０の耳に固定された光ファイバーを通して送達され得る。この患者は、光源１２からの光に、患者２０にピラジン誘導体を投与する前に曝露されても投与した後に曝露されてもよい。いくつかの場合において、ピラジン誘導体を患者２０に投与する前に、（光源１２からの光への曝露に起因して）患者２０の身体から発光される光の読み取りのバックグラウンドまたはベースラインを生成することが有利であり得る。患者２０の身体内にあるピラジン誘導体が光源１２からの光に曝露されると、このピラジン誘導体は光（矢印１８により示される）を発し、この光が、データ処理システム１４によって検出／収集される。最初に、ピラジン誘導体の患者２０への投与は、一般に、患者２０内のピラジン誘導体の初期含量を示す初期スペクトル信号を可能にする。次いで、このスペクトル信号は、ピラジン誘導体が患者２０から除去されるにつれて、時間の関数として衰える傾向がある。時間の関数としてのスペクトル信号のこの衰えは、患者の腎機能を示す。例えば、健常／正常な腎機能を示す第一の患者において、このスペクトル信号は、衰えて時間Ｔでベースラインに戻り得る。しかし、欠損した腎機能を示す第二の患者を示すスペクトル信号は、衰えて時間Ｔ＋４時間でベースラインに戻り得る。従って、患者２０は、所望の腎機能データを提供するために適切な任意の時間量にわたって、光源１２からの光に曝露され得る。同様に、データ処理システム１４は、所望の腎機能データを提供するために適切な任意の時間量にわたって、スペクトルエネルギーの収集／検出を可能にされ得る。
【０１６５】
（実施例２−代表的なピラジンＰＥＧアナログの合成）
他に記載されない限り、この実施例における全ての試薬を、供給されたままの状態で使用した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして襞付き濾紙（Ｐ８）を使用して濾過した。溶媒を、減圧下でロータリーエバポレーターで除去した。ＲＰ−ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオンモード）分析を、ＰＤＡ検出器を備えるＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱシステムで、ＢＤＳ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｃ１８  ３μｍ（５０ｍｍ×４．６ｍｍ）カラムまたはＴｈｅｒｍｏＥｌｅｃｔｒｏｎ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｇｏｌｄ  Ｃ１８  ３μｍ（４．６ｍｍ×５０ｍｍ）カラムのいずれかを使用して実施した。化合物を、勾配条件（５％から５０〜９５％Ｂ／６分）を使用して、１ｍＬ／分の流速（移動相Ａ：Ｈ２Ｏ中０．０５％  ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ中０．０５％  ＴＦＡ）で注入した。化学シフトを、内部標準としてのＴＭＳ（δ＝０）に対してｐｐｍ（δ）で表し、そして結合定数（Ｊ）を、Ｈｚで報告する。
【０１６６】
（Ａ．３，６−ビス（ベンジルアミノ）ピラジン−２，５−ジカルボン酸ジエチル（７））
【０１６７】
【化２２】
2010018600.tif 000023
３，６−ジアミノピラジン−２，５−ジカルボン酸ジエチル（０．１２７ｇ，０．５００ｍｍｏｌ）２の、無水１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ，２０ｍＬ）中の充分に攪拌している赤色懸濁物に、ベンズアルデヒド（０．２０２ｍＬ，２．００ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその反応フラスコを氷浴に浸漬した。次いで、ＨＯＡｃ（０．１１５ｍＬ，２．００ｍｍｏｌ）を添加し、その後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．４２４ｇ，２．００ｍｍｏｌ）を、少量ずつ１５分間かけて添加した。得られた懸濁物をゆっくりと室温まで温め、そしてアルゴン雰囲気中で一晩攪拌した（約１６時間；ＲＰ−ＬＣ／ＭＳ分析は、いくらかの基体の存在を示した）。この段階で、この反応混合物をさらなるベンズアルデヒド（０．２０２ｍＬ，２．００ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（０．１１５ｍＬ，２．００ｍｍｏｌ）、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．４２４ｇ，２．００ｍｍｏｌ）で上記のように処理し、そしてこの反応を一晩続けた（約２４時間；ＲＰ−ＬＣ／ＭＳ分析は、完全な反応を示した）。この反応を、０℃で攪拌しながら飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）をゆっくり加えることによりクエンチした。この二相混合物を３０分間攪拌し、そしてＣＨＣｌ３（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、およびブライン（各々３０ｍＬ）で連続的に洗浄した。溶媒を除去して、０．２００ｇの赤色固体を得、これを、シリカゲル（ＣＨＣｌ３）でのフラッシュクロマトグラフィーで分離すると、実施例１（０．１７４ｇ，８０％）が暗赤色粉末として得られた。Ｒｆ  ０．４９；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．６０（ｔ，２，Ｊ＝５．９），７．４２（ｄｄ，４，Ｊ＝７．７，１．７），７．２８−７．１８（ｍ，６），４．５１（ｄ，４，５．９），４．３２（ｑ，４，Ｊ＝７．１），１．３０（ｔ，６，Ｊ＝７．１）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１６５．３６，１４６．２８，１４０．０７，１２８．０８，１２８．０３，１２６．６５，１２４．８０，６１．３５，４４．３９，４４．２９，１４．１３；ＲＰ−ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３５．３（Ｍ＋Ｈ）＋，４５７．２（Ｍ＋Ｎａ）＋（ｔＲ＝５．５３分，５−９５％Ｂ）．分析Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ４についての計算値：Ｃ，６６．３４；Ｈ，６．０３；Ｎ，１２．８９．実測値：Ｃ，６６．１０；Ｈ，５．９８；Ｎ，１２．６７。
【０１６８】
（Ｂ．３，６−ビス（プロピルアミノ）−Ｎ２，Ｎ５−ビス［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノエチル］ピラジン−２，５−ジカルボキサミド（８））
【０１６９】
【化２３】
2010018600.tif 000024
３，６−ジアミノ−Ｎ２，Ｎ５−ビス［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノエチル］ピラジン−２，５−ジカルボキサミド（０．４８３ｇ，１．００ｍｍｏｌ）８の、無水ＤＣＥ（２０ｍＬ）中の部分的に溶解した黄色懸濁物に、プロピオンアルデヒド（０．２９０ｍＬ，４．０２ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（０．２９０ｍＬ，５．０３ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で０℃で攪拌しながら添加した。得られたいくらか淡色の懸濁物を、５分間攪拌し、その後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．８４８ｇ，４．００ｍｍｏｌ）を、少量ずつ１０分間かけて添加した。この赤みがかった懸濁物を、室温までゆっくりと温め、そしてアルゴン雰囲気中で一晩（約１９時間）攪拌した。この反応を、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を０℃でゆっくりと添加することによりクエンチした。この二相混合物を３０分間攪拌し、そしてＣＨＣｌ３（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｈ２Ｏおよびブライン（各々５０ｍＬ）で連続的に洗浄した。溶媒を除去して、０．６８０ｇの赤色固体を得、これを、シリカゲル［ＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃ（１７：３〜３：１，ｖ／ｖ）］でのフラッシュクロマトグラフィーで分離すると、実施例２（０．４５４ｇ，８０％）が深紅の固体として得られた。Ｒｆ  ０．４４［ＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃ（７：３，ｖ／ｖ）］；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．１３（ｂｒ  ｓ，２），７．７８（ｔ，２，Ｊ＝５．４），４．８７（ｂｒ  ｓ，２），３．５３（ｑ，４，Ｊ＝５．９），３．３９−３．３４（五重線，８），１．７０−１．６３（六重線，４），１．４２（ｓ，１８），１．０１（ｔ，６，Ｊ＝７．４）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１６６．８４，１５６．３０，１４６．０１，１２６．０７，７９．５５，４２．８９，４０．４４，３９．７９，２８．３２，２２．７５，１１．８２；ＲＰ−ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５６７．４（Ｍ＋Ｈ）＋，５８９．４（Ｍ＋Ｎａ）＋（ｔＲ＝５．１７分，５−９５％Ｂ）．分析Ｃ２６Ｈ４６Ｎ８Ｏ６についての計算値：Ｃ，５５．１１；Ｈ，８．１８；Ｎ，１９．７７．実測値：Ｃ，５５．１７；Ｈ，８．３１；Ｎ，１９．５３。
【０１７０】
（Ｃ．３，６−ビス（ベンジルアミノ）−Ｎ２，Ｎ５−ビス［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノエチル］ピラジン−２，５−ジカルボキサミド（９））
【０１７１】
【化２４】
2010018600.tif 000025
３，６−ジアミノ−Ｎ２，Ｎ５−ビス［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノエチル］ピラジン−２，５−ジカルボキサミド（０．１２１ｇ，０．２５０ｍｍｏｌ）８とベンズアルデヒド（０．１０１ｍＬ，１．００ｍｍｏｌ）との、ＨＯＡｃ（０．０５８ｍＬ，１．００ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２１２ｇ，１．００ｍｍｏｌ）の存在下での、ＤＣＥ（１０ｍＬ）中での反応を、実施例２の調製において記載されたように、一晩（約１６時間）行った。通常の後処理後、赤レンガ色の粗生成物（０．２４０ｇ）をシリカゲル［ＣＨＣｌ３−ＥｔＯＡｃ（４：１，ｖ／ｖ）］でのフラッシュクロマトグラフィーに供し、そしてその残渣を無水Ｅｔ２Ｏで粉砕して、実施例３（０．１１９ｇ，７２％）を橙色粉末として得た。Ｒｆ  ０．４０［ＣＨＣｌ３−ＥｔＯＡｃ（７：３，ｖ／ｖ）］；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．２０（ｂｒ  ｔ，２，Ｊ＝５．０），７．７６（ｂｒ  ｔ，２），７．３７−７．３０（ｍ，８），７．２５−７．２１（ｍ，２），４．７７（ｂｒ  ｓ，２），４．５８（ｄ，４，Ｊ＝５．４），３．４４−３．４０（ｂｒ  ｑ，４），３．３１−３．２５（ｂｒ  ｑ，４），１．４３（ｓ，１８）；ＲＰ−ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６６３．２（Ｍ＋Ｈ）＋，６８５．２（Ｍ＋Ｎａ）＋（ｔＲ＝４．３０分，５０−９５％Ｂ）．分析Ｃ３４Ｈ４６Ｎ８Ｏ６についての計算値：Ｃ，６１．６１；Ｈ，７．００；Ｎ，１６．９１．実測値：Ｃ，６１．７２；Ｈ，７．０７；Ｎ，１６．８９。
【０１７２】
（Ｄ．３，６−ビス（４−メトキシベンジルアミノ）−Ｎ２，Ｎ５−ビス［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノエチル］ピラジン−２，５−ジカルボキサミド（１０））
【０１７３】
【化２５】
2010018600.tif 000026
３，６−ジアミノ−Ｎ２，Ｎ５−ビス［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノエチル］ピラジン−２，５−ジカルボキサミド（０．４８３ｇ，１．００ｍｍｏｌ）８と４−メトキシベンズアルデヒド（０．４８５ｍＬ，４．００ｍｍｏｌ）との、ＨＯＡｃ（０．２３０ｍＬ，４．００ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．８４８ｇ，４．００ｍｍｏｌ）の存在下での、ＤＣＥ（２５ｍＬ）中での反応を、実施例２の調製において記載されたように一晩行った。通常の後処理後、赤レンガ色の粗生成物（１．１４ｇ）をシリカゲル［ＣＨＣｌ３−ＥｔＯＡｃ（３：１，ｖ／ｖ）］でのフラッシュクロマトグラフィーに供し、そして得られた物質をＥｔＯＡｃ−Ｅｔ２Ｏから再結晶して、実施例４（０．６１５ｇ，８５％）を橙赤色微結晶性固体として得た。Ｒｆ  ０．３０［ＣＨＣｌ３−ＥｔＯＡｃ（７：３，ｖ／ｖ）］；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．１４（ｂｒ  ｔ，２，Ｊ＝５．０），７．９０（ｂｒ  ｔ，２），７．２８（ｄ，４，Ｊ＝８．５），６．８６（ｄ，４，Ｊ＝８．５），４．８２（ｂｒ  ｔ，２），４．５２（ｄ，４，Ｊ＝５．４），３．７８（ｓ，６），３．４６−３．４３（ｂｒ  ｑ，４），３．３３−３．２８（ｂｒ  ｑ，４），１．４２（ｓ，１８）；ＲＰ−ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ７２３．３（Ｍ＋Ｈ）＋，７４５．３（Ｍ＋Ｎａ）＋（ｔＲ＝４．０８分，５０−９５％Ｂ）．分析Ｃ３６Ｈ５０Ｎ８Ｏ８についての計算値：Ｃ，５９．８２；Ｈ，６．９７；Ｎ，１５．５０．実測値：Ｃ，６０．０１；Ｈ，７．０５；Ｎ，１５．４３。
【０１７４】
（Ｅ．３，６−ビス（４−ニトロベンジルアミノ）−Ｎ２，Ｎ５−ビス［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノエチル］ピラジン−２，５−ジカルボキサミド（１１））
【０１７５】
【化２６】
2010018600.tif 000027
３，６−ジアミノ−Ｎ２，Ｎ５−ビス［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノエチル］ピラジン−２，５−ジカルボキサミド（０．１２１ｇ，０．２５０ｍｍｏｌ）８と４−ニトロベンズアルデヒド（０．１５１ｍＬ，１．００ｍｍｏｌ）との、ＨＯＡｃ（０．０５８ｍＬ，１．００ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２１２ｇ，１．００ｍｍｏｌ）の存在下での、ＤＣＥ（１０ｍＬ）中での反応を、実施例２の調製において記載されたように一晩（約１８時間）行った。通常の後処理後、赤レンガ色の粗生成物（０．２６０ｇ）をシリカゲル［ＣＨＣｌ３−ＥｔＯＡｃ（７：３，ｖ／ｖ）］でのフラッシュクロマトグラフィーに供し、そしてその残渣をＥｔＯＡｃ−Ｅｔ２Ｏから再結晶して、実施例５（０．１５５ｇ，８２％）を橙色微結晶性固体として得た。Ｒｆ  ０．３３［ＣＨＣｌ３−ＥｔＯＡｃ（１：１，ｖ／ｖ）］；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．４４（ｂｒ  ｔ，２），８．１８（ｄ，４，Ｊ＝８．７），８．０３（ｂｒ  ｓ，２），７．５７（ｄ，４，Ｊ＝８．５），４．７８（ｂｒ  ｍ，６），３．４６−３．４２（ｂｒ  ｑ，４），３．３６−３．３０（ｂｒ  ｍ，４），１．３９（ｓ，１８）；ＲＰ−ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ７５３．２（Ｍ＋Ｈ）＋，７７５．１（Ｍ＋Ｎａ）＋（ｔＲ＝４．０２分，５０−９５％Ｂ）．分析Ｃ３４Ｈ４４Ｎ１０Ｏ１０についての計算値：Ｃ，５４．２５；Ｈ，５．８９；Ｎ，１８．６１．実測値：Ｃ，５４．２０；Ｈ，５．９７；Ｎ，１８．３２。
【０１７６】
（Ｆ．３，６−ビス（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ２，Ｎ５−ビス［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノエチル］ピラジン−２，５−ジカルボキサミド（１２））
【０１７７】
【化２７】
2010018600.tif 000028
３，６−ジアミノ−Ｎ２，Ｎ５−ビス［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノエチル］ピラジン−２，５−ジカルボキサミド（０．１２１ｇ，０．２５０ｍｍｏｌ）８の、無水ＤＣＥ（１０ｍＬ）中の部分的に溶解した黄色懸濁物に、シクロヘキサノン（０．１０４ｍＬ，１．００ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその反応フラスコを氷浴に浸漬した。次いで、ＨＯＡｃ（０．０５８ｍＬ，１．００ｍｍｏｌ）を添加し、その後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２１２ｇ，１．００ｍｍｏｌ）を少量ずつ１０分間かけて添加した。得られた懸濁物をゆっくりと室温まで温め、そしてＮ２雰囲気中で一晩攪拌した（約１７時間；ＲＰ−ＬＣ／ＭＳ分析はインタクトな基体を示した）。この段階で、この反応混合物をさらなるシクロヘキサノン（０．１０４ｍＬ，１．００ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（０．０５８ｍＬ，１．００ｍｍｏｌ）、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２１２ｇ，１．００ｍｍｏｌ）で上記のように処理し、そしてこの反応を４８時間続けた（ＲＰ−ＬＣ／ＭＳ分析は、少量の基体を示した）。同様の量の試薬を再度添加し、そしてこの反応を週末にわたって続けた（ＲＰ−ＬＣ／ＭＳ分析は、完全な反応を示した）。実施例２に記載された通常の後処理後、得られた粗生成物（０．４５６ｇ）をシリカゲル［ＣＨＣｌ３〜ＣＨＣｌ３−ＥｔＯＡｃ（１７：３，ｖ／ｖ）］でのフラッシュクロマトグラフィーに供して、実施例６（０．０７５ｇ，４６％）を深紅の粉末として得た。Ｒｆ  ０．５８［ＣＨＣｌ３−ＥｔＯＡｃ（７：３，ｖ／ｖ）］；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．０２（ｂｒ  ｔ，２），７．７５（ｄ，２，Ｊ＝７．７），４．８３（ｂｒ  ｔ，２），３．９０−３．７６（ｂｒ  ｍ，２），３．５２（ｑ，４，Ｊ＝５．９），３．３４（ｑ，４，Ｊ＝５．９），２．０２−１．２０（ｍ，３８，δ１．４２にＢｏｃの一重線を含む）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１６６．５１，１５６．３５，１４４．７９，１２５．７５，７９．４２，４８．９０，４０．３６，３９．５２，３２．８２，２８．２７，２５．９２，２４．５８；ＲＰ−ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６４７．５（Ｍ＋Ｈ）＋（ｔＲ＝５．３６分，３０−９５％Ｂ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ３２Ｈ５５Ｎ８Ｏ６（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値６４７．４２３９，実測値６４７．４２３８。
【０１７８】
この反応の副生成物である０．０４０ｇ（２７％）の３−（シクロヘキシルアミノ）−６−（エチルアミノ）−Ｎ２，Ｎ５−ビス［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノエチル］ピラジン−２，５−ジカルボキサミド［１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．１６（ｂｒ  ｔ，１），８．０１（ｂｒ  ｔ，１），７．７９（ｄ，１，Ｊ＝７．７），７．６３（ｔ，１，Ｊ＝５．１），４．８３（ｂｒ  ｓ，２），３．８３（ｂｒ  ｍ，１），３．５５−３．３４（ｍ，１０），１．９９−１．２１（ｍ，３１，δ１．４２にＢｏｃの一重線、およびδ１．２７にＭｅの三重線を含む）；ＲＰ−ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５９３．４（Ｍ＋Ｈ）＋（ｔＲ＝４．８８分，３０−９５％Ｂ）］および０．０１０ｇ（７％）の３，６−ビス（エチルアミノ）−Ｎ２，Ｎ５−ビス［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノエチル］ピラジン−２，５−ジカルボキサミド［１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．１７（ｂｒ  ｔ，２），７．６７（ｔ，２，Ｊ＝５．０），４．８６（ｂｒ  ｔ，２），３．５５−３．３３（ｍ，１２），１．４２（ｓ，１８），１．２７（ｔ，６，Ｊ＝７．２）；ＲＰ−ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５３９．３（Ｍ＋Ｈ）＋，５６１．５（Ｍ＋Ｎａ）＋（ｔＲ＝４．３４分，３０−９５％Ｂ）］もまた、上記クロマトグラフィーにおいて単離された。
【０１７９】
（Ｇ．４，４’−［３，６−ビス｛２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチルカルバモイル｝ピラジン−２，５−ジイル］ビス（アザンジイル）ジブタン酸ジメチル（１３））
【０１８０】
【化２８】
2010018600.tif 000029
３，６−ジアミノ−Ｎ２，Ｎ５−ビス［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノエチル］ピラジン−２，５−ジカルボキサミド（０．９６５ｇ，２．００ｍｍｏｌ）８と４−オキソブタン酸メチル（０．８３８ｍＬ，８．００ｍｍｏｌ）との、ＨＯＡｃ（０．４６０ｍＬ，７．９８ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．７０ｇ，８．００ｍｍｏｌ）の存在下での、ＤＣＥ（４０ｍＬ）中での反応を、実施例２の調製において記載されたように一晩（約２０時間）行った。通常の後処理後、橙色の粗生成物（１．７４ｇ）をシリカゲル［ＣＨＣｌ３−ＥｔＯＡｃ（７：３，ｖ／ｖ）］でのフラッシュクロマトグラフィーに供して、実施例７（１．３０ｇ，９５％）を橙赤色粉末として得た。Ｒｆ  ０．３３［ＣＨＣｌ３−ＥｔＯＡｃ（１：１，ｖ／ｖ）］；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．６６（ｔ，２，Ｊ＝５．９），７．９３（ｔ，２，Ｊ＝６．０），５．２１（ｂｒ  ｔ，２），３．６７（ｓ，６），３．５６（ｑ，４，Ｊ＝５．８），３．４６−３．３０（ｍ，８），２．４２（ｔ，４，Ｊ＝６．５），１．９９−１．８９（五重線，４），１．４１（ｓ，１８）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１７４．４０，１６６．７０，１５６．００，１４５．６３，１２６．０９，７９．１７，５１．８２，４０．８１，４０．３９，３９．５３，３０．８９，２８．４３，２４．４４；ＲＰ−ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６８３．３（Ｍ＋Ｈ）＋，７０５．３（Ｍ＋Ｎａ）＋（ｔＲ＝４．７５分，１５−９５％Ｂ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ３０Ｈ５１Ｎ８Ｏ１０（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値６８３．３７２３，実測値６８３．３７１９。
【０１８１】
（Ｈ．３，６−ビス［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチルアミノ］−Ｎ２，Ｎ５−ビス［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノエチル］ピラジン−２，５−ジカルボキサミド（１４））
【０１８２】
【化２９】
2010018600.tif 000030
３，６−ジアミノ−Ｎ２，Ｎ５−ビス［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノエチル］ピラジン−２，５−ジカルボキサミド（０．４８３ｇ，１．００ｍｍｏｌ）８の、無水ＤＣＥ（２０ｍＬ）中の部分的に溶解した黄色懸濁物に、Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノアセトアルデヒド（０．３８２ｇ，２．４０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその反応フラスコを氷浴に浸漬した。次いで、ＨＯＡｃ（０．１２０ｍＬ，２．０８ｍｍｏｌ）を添加し、その後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．６３６ｇ，３．００ｍｍｏｌ）を少量ずつ１５分間かけて添加した。得られた赤みがかった懸濁物を、室温までゆっくりと温め、そしてアルゴン雰囲気中で一晩攪拌した（約１６時間；ＲＰ−ＬＣ／ＭＳ分析は、いくらかの基体を示した）。この段階で、この反応混合物をさらなるＮ−Ｂｏｃ−２−アミノアセトアルデヒド（０．１９１ｇ，１．２０ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（０．１２０ｍＬ，２．０８ｍｍｏｌ）、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２１２ｇ，１．００ｍｍｏｌ）で上記のように処理し、そしてこの反応を一晩続けた（約２５時間；ＲＰ−ＬＣ／ＭＳ分析は、完全な反応を示した）。実施例２に記載された通常の後処理後、得られた粗生成物（１．０４ｇ）をシリカゲル［ＣＨＣｌ３−ＥｔＯＡｃ（１：１，ｖ／ｖ）］でのフラッシュクロマトグラフィーに供して、実施例８（０．８１３ｇ，定量的）を赤レンガ色の固体として得た。Ｒｆ  ０．２７；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８．８１（ｔ，２，Ｊ＝５．９），７．９５（ｔ，２，Ｊ＝５．９），６．９６（ｔ，２，Ｊ＝５．６），６．８６（ｂｒ  ｔ，２，Ｊ＝５．１），３．４１（ｑ，４，Ｊ＝６．４），３．３５（ｑ，４，Ｊ＝６．２），３．１５−３．０８（五重線，８），１．３８（ｓ，１８），１．３５（ｓ，１８）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１６５．４３，１５５．７９，１５５．５０，１４５．０３，１２５．７０，７７．６７，７７．５２，４０．２４（溶媒と重なっている），３９．０５（溶媒と重なっている）；ＲＰ−ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ７６９．３（Ｍ＋Ｈ）＋，７９１．３（Ｍ＋Ｎａ）＋（ｔＲ＝５．１０分，１５−９５％Ｂ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ３４Ｈ６１Ｎ１０Ｏ１０（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値７６９．４５６７，実測値７６９．４５６７。
【０１８３】
（Ｉ．３，６−ビス［３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピルアミノ］−Ｎ２，Ｎ５−ビス［２−（ベンジルオキシカルボニル）アミノエチル］ピラジン−２，５−ジカルボキサミド（１６））
【０１８４】
【化３０】
2010018600.tif 000031
（工程１．３，６−ジアミノ−Ｎ２，Ｎ５−ビス［２−（ベンジルオキシカルボニル）アミノエチル］ピラジン−２，５−ジカルボキサミド（１５）の合成）
【０１８５】
【化３１】
2010018600.tif 000032
Ｎ−カルボベンゾキシ−１，２−ジアミノエタン塩酸塩（４．６１ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）の、無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の懸濁物を、ＤＩＰＥＡ（３．５０ｍＬ，２０．１ｍｍｏｌ）と一緒に３０分間、Ｎ２雰囲気で攪拌した。次いで、３，６−ジアミノピラジン−２，５−ジカルボン酸（１．９８ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を添加し、そして１５分後、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（３．３７ｇ，２２．０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ・ＨＣｌ（４．２２ｇ，２２．０ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた暗色の懸濁物を室温で一晩（約１６時間）攪拌した。ほとんどのＤＭＦを高減圧下で除去し、そしてそのスラリーを無水Ｅｔ２Ｏ−ＭｅＯＨ（１：３，ｖ／ｖ；２００ｍＬ）と一緒に約３０分間攪拌した。その沈殿物を濾過により収集し、そしてＭｅＯＨおよび無水Ｅｔ２Ｏで徹底的に洗浄し、そして高減圧下で乾燥させて、ビスアミド１５（４．３７ｇ，７９％）を黄色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８．５０（ｔ，２，Ｊ＝５．５），７．３９−７．３１（ｍ，１０），６．５０（ｂｒ  ｓ，４），５．０２（ｓ，４），３．３７−３．３４（ｂｒ  ｑ，４），３．２０−３．１７（ｂｒ  ｑ，４）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１６５．８０，１５６．７４，１４６．６５，１３７．６０，１２８．７８，１２８．２２，１２８．２０，１２６．８３，６５．７４，４０．４４（溶媒と重なっている），３９．２２（溶媒と重なっている）；ＲＰ−ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５５１．２（Ｍ＋Ｈ）＋，５７３．２（Ｍ＋Ｎａ）＋（ｔＲ＝３．８６分，２５−９５％Ｂ）．分析Ｃ２６Ｈ３０Ｎ８Ｏ６についての計算値：Ｃ，５６．７２；Ｈ，５．４９，Ｎ，２０．３５．実測値：Ｃ，５６．７９；Ｈ，５．４９；Ｎ，２０．３０。
【０１８６】
（工程２）
上記ビスアミド１５（１．１０ｇ，２．００ｍｍｏｌ）の、無水ＤＣＥ（５０ｍＬ）中の黄色懸濁物に、３−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］プロピオンアルデヒド（１．２４ｇ，６．００ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその反応フラスコを氷浴に浸漬した。次いで、ＨＯＡｃ（０．３４０ｍＬ，５．９０ｍｍｏｌ）を添加し、その後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．２７ｇ，６．００ｍｍｏｌ）を少量ずつ３０分間かけて添加した。得られた赤みがかった懸濁物を、室温までゆっくりと温め、そしてＮ２雰囲気で一晩攪拌した（約４０時間；ＲＰ−ＬＣ／ＭＳ分析は、いくらかの基体を示した）。この段階で、この反応混合物を無水ＤＣＥ（３０ｍＬ）で希釈し、そしてさらなる３−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］プロピオンアルデヒド（０．４１４ｇ，２．００ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（０．１２ｍＬ，２．０８ｍｍｏｌ）、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．４２４ｇ，２．００ｍｍｏｌ）で上記のように処理し、そしてこの反応を週末にわたって続けた（ＲＰ−ＬＣ／ＭＳ分析は、微量のみの基体を示した）。実施例２に記載された通常の後処理後、得られた粗生成物をＣＨ３ＣＮ−無水Ｅｔ２Ｏ（１：１，ｖ／ｖ；１００ｍＬ）中に懸濁させ、そして室温で３０分間攪拌した。その沈殿物を濾過により収集し、ＣＨ３ＣＮ−無水Ｅｔ２Ｏで洗浄し、そして高減圧下で乾燥させて、実施例９（１．３５ｇ）を橙赤色粉末として得た。その濾液を濃縮し、そしてシリカゲル［ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ（４９：１，ｖ／ｖ）］でのフラッシュクロマトグラフィーに供して、さらに０．０９ｇの生成物を得、全体の収量が１．４４ｇ（７７％）になった。Ｒｆ  ０．４２［ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ（１９：１，ｖ／ｖ）］；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８．５３（ｔ，２，Ｊ＝５．５），７．８６（ｂｒ  ｔ，２），７．４２（ｔ，２，Ｊ＝５．５），７．３６−７．２１（ｍ，２０），４．９９（ｓ，４），４．９８（ｓ，４），３．５０−３．３０（ｍ，１０），３．１８（ｑ，４，Ｊ＝６．１），３．０７（ｑ，４，Ｊ＝６．４），１．６６（五重線，４）；ＲＰ−ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ９３３．４（Ｍ＋Ｈ）＋（ｔＲ＝４．９６分，１５−９５％Ｂ）．分析Ｃ４２Ｈ６８Ｎ８Ｏ１２についての計算値：Ｃ，６１．７９；Ｈ，６．０５；Ｎ，１５．０１．実測値：Ｃ，６１．５３；Ｈ，５．９２；Ｎ，１４．９６。
【０１８７】
（Ｊ．３，６−ビス（２−メトキシエチルアミノ）ピラジン−２，５−ジカルボン酸ジエチル（１７））
【０１８８】
【化３２】
2010018600.tif 000033
３，６−ジアミノピラジン−２，５−ジカルボン酸ジエチル（０．１２７ｇ，０．５００ｍｍｏｌ）２とメトキシアセトアルデヒド（０．１４８ｇ，２．００ｍｍｏｌ）との、ＨＯＡｃ（０．１１５ｍＬ，２．００ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．４２４ｇ，２．００ｍｍｏｌ）の存在下での、ＤＣＥ（２０ｍＬ）中での反応を、実施例１の調製において記載されたように行った。しかし、試薬の第二のバッチを２１時間後に添加したので、この反応の全体の持続時間は６８時間であったことが、ここで言及されるべきである。通常の後処理後、この赤色粗生成物（０．２１０ｇ）をシリカゲル［ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃ（９：１，ｖ／ｖ）］でのフラッシュクロマトグラフィーに供して、実施例１０（０．０７５ｇ，４１％）をえび茶色の固体として得た。Ｒｆ  ０．２９［ＣＨＣｌ３−ＥｔＯＡｃ（１９：１，ｖ／ｖ）］；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．３１（ｔ，２，Ｊ＝５．３），４．３９（ｑ，４，Ｊ＝７．１），３．６９−３．６０（ｍ，８），３．４１（ｓ，６），１．４１（ｔ，６，Ｊ＝７．１）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１６６．２８，１４７．４８，１２５．５４，７１．４１，６１．５８，５８．７６，４０．６８，１４．１４；ＲＰ−ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７１．２（Ｍ＋Ｈ）＋，３９３．２（Ｍ＋Ｎａ）＋（ｔＲ＝４．５９分，１５−９５％Ｂ）。
【０１８９】
（Ｋ．３，６−ビス（３８−オキソ−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ドデカオキサ−３９−アザヘンテトラコンタン−４１−イルアミノ）−Ｎ２，Ｎ５−ビス（３８−オキソ−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ドデカオキサ−３９−アザヘンテトラコンタン−４１−イル）ピラジン−２，５−ジカルボキサミド（１８））
【０１９０】
【化３３】
2010018600.tif 000034
上記化合物１８は、長波長で吸収および発光する化合物である（励起約５００ｎｍ、発光約６００ｎｍ、橙色）。励起波長と発光波長との両方のレッドシフトを達成するために、ピラジン環の窒素上のアルキル置換によって、この環への電子供与を増加させた。これらの長波長アナログのための合成ストラテジーは、最初にカルボキシルの上記アミド化学による官能基化、続いてピラジンアミノ基の還元的アミノ化による官能基化を包含する。従って、上記化合物１８の合成が、以下に提供される。ＥＤＣ法を使用して、ＭＰ−３０６４をＢｏｃ−エチレンジアミンとカップリングし、ＭＰ−３１８３を得た。次いで、この物質を、Ｂｏｃ−２−アミノアセトアルデヒドおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを使用する還元的アミノ化により、ＭＰ−３２１６に変換した。ＭＰ−３２１６をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、そしてＴＦＡを用いて脱保護して、対応するテトラミン塩を得た。次いで、この物質を、ＮＨＳ−ｍ−ｄＰＥＧ１２を用いてアシル化し、そしてＨＰＬＣにより精製して、化合物１８を得た。
【０１９１】
【化３４】
2010018600.tif 000035
３，６−ジアミノピラジン−２，５−ジカルボン酸ナトリウム（５００ｍｇ，２．０７ｍｍｏｌ）、２−アミノエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６７３ｍｇ，４．２０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（８３６ｍｇ，５．４６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ・ＨＣｌ（１．０５ｇ，５．４８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の混合物を、１６時間攪拌し、そして濃縮した。その残渣を、１Ｎ  ＮａＨＳＯ４（２００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を用いて分配した。これらの層を分離し、そしてその有機層を、水（２００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。このＥｔＯＡｃ溶液を乾燥させ（Ｍｇ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、７７０ｍｇ（収率７６％）の３，６−ジアミノ−Ｎ２，Ｎ５−ビス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル））ピラジン−２，５−ジカルボキサミド（ＭＰ−３１８３）を橙色泡状物として得た。１ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）多い方の配座異性体，δ８．４４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），６．４８（ｂｓ，４Ｈ），２．９３−３．１６（複雑なｍ，８Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），配座異性体δ１６５．１（ｓ），１５５．５（ｂｓ），１５５．４（ｂｓ），１４６．０（ｓ），１２６．２（ｓ），７７．７（ｂｓ），７７．５（ｂｓ），４５．２（ｂｔ），４４．５（ｂｔ），２８．２（ｑ）．ＬＣＭＳ（０．１％  ＴＦＡ中ＡＣＮの１０分間にわたる１５〜９５％勾配），単一ピークの保持時間＝３０ｍｍカラムで７．１８分，（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８３。
【０１９２】
ＭＰ−３１８３（０．４８３ｇ，１．００ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＥ（２０ｍＬ）中の部分的に溶解した黄色懸濁物に、Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノアセトアルデヒド（０．３８２ｇ，２．４０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその反応フラスコを氷浴に浸漬した。次いで、ＨＯＡｃ（０．１２０ｍＬ，２．０８ｍｍｏｌ）を添加し、その後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．６３６ｇ，３．００ｍｍｏｌ）を少量ずつ１５分間かけて添加した。得られた赤みがかった懸濁物をゆっくりと室温まで温め、そして一晩攪拌した（約１６時間；ＬＣ／ＭＳ分析は、いくらかの基体を示した）。この段階で、この反応混合物をさらなるＮ−Ｂｏｃ−２−アミノアセトアルデヒド（０．１９１ｇ，１．２０ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（０．１２０ｍＬ，２．０８ｍｍｏｌ）、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２１２ｇ，１．００ｍｍｏｌ）で上記のように処理し、そしてこの反応を一晩続けた（約２５時間；ＲＰ−ＬＣ／ＭＳ分析は、完全な反応を示した）。この反応を、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）を０℃でゆっくりと添加することによりクエンチした。この二相混合物を３０分間攪拌し、そしてＣＨＣｌ３（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏおよびブライン（各々５０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を除去して、１．０４ｇの赤色固体を得、これを、シリカゲル［ＣＨＣｌ３−ＥｔＯＡｃ（１：１，ｖ／ｖ）］でのフラッシュクロマトグラフィーで分離して、ＭＰ−３２１６（０．８１３ｇ，定量的）を赤レンガ色の固体として得た。Ｒｆ  ０．２７；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８１（ｔ，２，Ｊ＝５．９），７．９５（ｔ，２，Ｊ＝５．９），６．９６（ｔ，２，Ｊ＝５．６），６．８６（ｂｒ  ｔ，２，Ｊ＝５．１），３．４１（ｑ，４，Ｊ＝６．４），３．３５（ｑ，４，Ｊ＝６．２），３．１５−３．０８（五重線，８），１．３８（ｓ，１８），１．３５（ｓ，１８）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６５．４３，１５５．７９，１５５．５０，１４５．０３，１２５．７０，７７．６７，７７．５２，４０．２４（溶媒と重なっている），３９．０５（溶媒と重なっている）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ７６９．３（Ｍ＋Ｈ）＋，７９１．３（Ｍ＋Ｎａ）＋（ｔＲ＝５．１０分，１５−９５％Ｂ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ３４Ｈ６１Ｎ１０Ｏ１０（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値７６９．４５６７，実測値７６９．４５６７。
【０１９３】
ＭＰ−３２１６（０．７６９ｇ，１．００ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の赤色懸濁物に、氷浴温度で攪拌しながらＴＦＡ（１５ｍＬ）を注意深く添加した。この反応物は、淡黄色に着色しながら即座に均質になり、次いで数分後に赤色になった。０℃で３０分後、この冷却浴を除き、そしてこの反応をＮ２雰囲気下で１．５時間続けた。この反応混合物を減圧中で濃縮し、その粘性残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５×２５ｍＬ）と共エバポレートし、次いで、高減圧下で一晩乾燥させて、ＭＰ−３２１６−ｔｆａ塩（０．８８６ｇ，テトラＴＦＡ塩として１０７％）を赤褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７５（ｔ，２，Ｊ＝６．１），８．０６（ｂｒ  ｔ，２），７．９７（ｂｒ  ｓ，４），７．８６（ｂｒ  ｓ，４），３．７３（ｂｒ  ｑ，４），３．５５（ｑ，４，Ｊ＝６．３），３．０４−２．９５（ｍ，８）；ＲＰ−ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６９．４（Ｍ＋Ｈ）＋，７３７．４（２Ｍ＋Ｈ）＋（ｔＲ＝１．０９分，Ｈ２Ｏ中５−９５％  ＡＣＮ，０．１％  ＴＦＡ）。
【０１９４】
ＭＰ−３２１６−ｔｆａ塩（０．５４３ｇ，粗製，０．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中の赤色溶液に、ＮＭＭ（１．１０ｍＬ，１０．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、そしてＮ２雰囲気で３０分間攪拌した。次いで、ＮＨＳ−ｍ−ｄＰＥＧＴＭ１２（７，１．５８ｇ，２．３０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の溶液を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で一晩（約１４時間）攪拌した。ほとんどの溶媒を高減圧下で除去し、そしてその赤色シロップを分取ＨＰＬＣ［カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｄｉｇｅＴＭ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤＴＭ  ５μｍ  １０×１５０ｍｍ；λｍａｘ：ＰＤＡ（２００〜６００ｎｍ）；流速：５０ｍＬ／分；勾配：５〜５０％  Ｂ／１０分（移動相Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％  ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ中０．１％  ＴＦＡ）］に供して、ＭＰ−３２１７（０．４４３ｇ，３３％）を赤レンガ色の泥状物（ｓｌｕｓｈ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．５０のｂｒ  ｓおよびδ３．２３のｓ（ポリ（エチレングリコール）部分について特徴的）；ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）８９％［ｔＲ＝１４．４分，Ｈ２Ｏ中２０〜８０％  ＡＣＮ，２０分間にわたって０．１％  ＴＦＡ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ５μｍ  Ｃ１８（２）１００A  ２５０×４．６ｍｍ；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％  ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ中０．１％  ＴＦＡ］；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ８８４．３（Ｍ＋３Ｈ）３＋，１３２５．４（Ｍ＋２Ｈ）２＋（ｔＲ＝３．８１分，５−９５％Ｂ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ１１８Ｈ２３１Ｎ１０Ｏ５４（Ｍ＋３Ｈ）３＋についての計算値８８４．１８７４，実測値８８４．１８７２；Ｃ１１８Ｈ２３０Ｎ１０Ｏ５４（Ｍ＋２Ｈ）２＋についての計算値１３２５．７７７４，実測値１３２５．７７６９。
【０１９５】
（他の局面および実施形態）
上記詳細な説明は、本発明を実施する際に当業者を補助するために提供された。しかし、本明細書中に記載され、特許請求される本発明は、本明細書中に開示される特定の局面および実施形態によって、その範囲を限定されるべきではない。なぜなら、これらの局面および実施形態は、本発明の数個の局面の例示であることが意図されるからである。任意の等価な局面および実施形態が、本発明の範囲内でることが意図される。実際に、本発明の新規発見の趣旨または範囲から逸脱しない本発明の種々の改変は、本明細書中に図示および記載される実施形態に加えて、上記説明から当業者に明らかになる。このような改変もまた、添付の特許請求の範囲の範囲内であることが意図される。
【０１９６】
（引用文献）
本明細書中の参考文献の引用は、本発明に対してこれらの参考文献が先行技術であることの認証と解釈されるべきではない。
［１］    Ｃ．Ａ．  Ｒａｂｉｔｏ，  Ｌ．Ｓ．Ｔ．  Ｆａｎｇ，  ａｎｄ  Ａ．Ｃ．  Ｗａｌｔｍａｎ，  ”Ｒｅｎａｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ａｔ  ｒｉｓｋ  ｗｉｔｈ  ｃｏｎｔｒａｓｔ  ｍａｔｅｒｉａｌ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｃｕｔｅ  ｒｅｎａｌ  ｆａｉｌｕｒｅ：    Ｎｏｎｉｎｖａｓｉｖｅ  ｒｅａｌ−ｔｉｍｅ  ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ，”  Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ  １９９３，  １８６，  ８５１−８５４．
［２］    Ｎ．Ｌ．  Ｔｉｌｎｅｙ，  ａｎｄ  Ｊ．Ｍ．  Ｌａｚａｒｕｓ，  ”Ａｃｕｔｅ  ｒｅｎａｌ  ｆａｉｌｕｒｅ  ｉｎ  ｓｕｒｇｉｃａｌ  ｐａｔｉｅｎｔｓ：    Ｃａｕｓｅｓ，  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｐａｔｔｅｒｎｓ，  ａｎｄ  ｃａｒｅ，”    Ｓｕｒｇｉｃａｌ  Ｃｌｉｎｉｃｓ  ｏｆ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａ  １９８３，  ６３，  ３５７−３７７．
［３］    Ｂ．Ｅ．  ＶａｎＺｅｅ，  Ｗ．Ｅ．  Ｈｏｙ，  ａｎｄ  Ｊ．Ｒ．  Ｊａｅｎｉｋｅ，  ”Ｒｅｎａｌ  ｉｎｊｕｒｙ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ  ｐｙｅｌｏｇｒａｐｈｙ  ｉｎ  ｎｏｎ−ｄｉａｂｅｔｉｃ  ａｎｄ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｐａｔｉｅｎｔｓ，”    Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １９７８，  ８９，  ５１−５４．
［４］    Ｓ．  Ｌｕｎｄｑｖｉｓｔ，  Ｇ．  Ｅｄｂｏｍ，  Ｓ．  Ｇｒｏｔｈ，  Ｕ．  Ｓｔｅｎｄａｈｌ  ａｎｄ  Ｓ．−Ｏ．  Ｈｉｅｔａｌａ，  ”Ｉｏｈｅｘｏｌ  ｃｌｅａｒａｎｃｅ  ｆｏｒ  ｒｅｎａｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｉｎ  ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｉｃ  ｃａｎｃｅｒ  ｐａｔｉｅｎｔｓ，”  Ａｃｔａ  Ｒａｄｉｏｌｏｇｉｃａ  １９９６，  ３７，  ５８２−５８６．
［５］    Ｐ．  Ｇｕｅｓｒｙ，  Ｌ．  Ｋａｕｆｍａｎ，  Ｓ．  Ｏｒｌｏｆｆ，  Ｊ．Ａ．  Ｎｅｌｓｏｎ，  Ｓ．  Ｓｗａｎｎ，  ａｎｄ  Ｍ．  Ｈｏｌｌｉｄａｙ，  ”Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ  ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ  ｒａｔｅ  ｂｙ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ  ｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｏｎ−ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ  ｍｅｇｌｕｍｉｎｅ  ｉｏｔｈａｌａｍａｔｅ，”  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ  １９７５，  ３，  １３４−１３８．
［６］    Ｃ．Ｃ．  Ｂａｋｅｒ，  Ｌ．  Ｏｐｐｅｎｈｅｉｍｅｒ，  ａｎｄ  Ｂ．  Ｓｔｅｐｈｅｎｓ，  ”Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｒａｕｍａ  ｄｅａｔｈｓ，”  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｓｕｒｇｅｒｙ  １９８０，  １４０，  １４４−１５０．
［７］    Ｒ．Ｇ．  Ｌｏｂｅｎｈｏｆｆｅｒ，  ａｎｄ  Ｍ．  Ｇｒｏｔｚ，  ”Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｆ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｔｒａｕｍａ：    Ａｎ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ３４０６  ｃａｓｅｓ  ｔｒｅａｔｅｄ  ｂｅｔｗｅｅｎ  １９７２  ａｎｄ  １９９１  ａｔ  ａ  Ｇｅｒｍａｎ  ｌｅｖｅｌ  Ｉ  ｔｒａｕｍａ  ｃｅｎｔｅｒ，”  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｔｒａｕｍａ  １９９５，  ３８，  ７０−７７．
［８］    Ｆ．Ｗ．  Ｄｏｄｇｅ，  Ｂ．Ｌ  Ｔｒａｖｉｓ，  ａｎｄ  Ｃ．Ｎ．  Ｄａｅｓｃｈｎｅｒ，  ”Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  ｃｒｅａｔｉｎｉｎｅ  ｃｌｅａｒａｎｃｅ  ｗｉｔｈ  ｉｎｕｌｉｎ  ｃｌｅａｒａｎｃｅ，”  Ａｍ．  Ｊ．  Ｄｉｓ．  Ｃｈｉｌｄ．  １９６７，  １１３，  ６８３−６９２．
［９］    Ｊ．  Ｂｒｏｃｈｎｅｒ−Ｍｏｒｔｅｎｓｅｎ，  Ｊ．  Ｇｉｅｓｅ，  Ｎ．  Ｒｏｓｓｉｎｇ，  ”Ｒｅｎａｌ  ｉｎｕｌｉｎ  ｃｌｅａｒａｎｃｅ  ｖｅｒｓｕｓ  ｔｏｔａｌ  ｐｌａｓｍａ  ｃｌｅａｒａｎｃｅ  ｏｆ    ５１Ｃｒ−ＥＤＴＡ，”  Ｓｃａｎｄ．  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｌａｂ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  １９６９，  ２３，  ３０１−３０３．
［１０］    Ｃ．  Ｗｈｉｔｅ，  Ａ．  Ａｋｂａｒｉ，  Ｎ．  Ｈｕｓｓａｉｎ，  Ｌ．  Ｄｉｎｈ，  Ｇ．  Ｆｉｌｌｅｒ，  Ｎ．  Ｌｅｐａｇｅ，  ａｎｄ  Ｇ．  Ｋｎｏｌｌ，  ”Ｅｓｔｉｍａｔｉｎｇ  ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ  ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ  ｒａｔｅ  ｉｎ  ｋｉｄｎｅｙ  ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ：  Ａ  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｓｅｒｕｍ  ｃｒｅａｔｉｎｉｎｅ  ａｎｄ  ｃｙｓｔａｔｉｎ  Ｃ−ｂａｓｅｄ  ｍｅｔｈｏｄｓ，”  Ｊ．  Ａｍ．  Ｓｏｃ．  Ｎｅｐｈｒｏｌ，  ２００５，  １６，  ３７６３−３７７０およびそこに引用される参考文献．
［１１］    Ｐ．Ｌ．  Ｃｈｏｙｋｅ，  Ｈ．Ａ．  Ａｕｓｔｉｎ，  Ｊ．Ａ．  Ｆｒａｎｋ，  ”Ｈｙｄｒａｔｅｄ  ｃｌｅａｒａｎｃｅ  ｏｆ  ｇａｄｏｌｉｎｉｕｍ−ＤＴＰＡ  ａｓ  ａ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ  ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ  ｒａｔｅ，”    Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  １９９２，  ４１，  １５９５−１５９８．    
［１２］    Ｍ．Ｆ．  Ｔｗｅｅｄｌｅ，  Ｘ．  Ｚｈａｎｇ，  Ｍ．  Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ，  Ｐ．  Ｗｅｄｅｋｉｎｇ，  Ａ．Ｄ．  Ｎｕｎｎ，  ａｎｄ  Ｈ．Ｗ．  Ｓｔｒａｕｓｓ，  ”Ａ  ｎｏｎｉｎｖａｓｉｖｅ  ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  ｒｅｎａｌ  ｓｔａｔｕｓ  ａｔ  ｔｈｅ  ｂｅｄｓｉｄｅ，”  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｒａｄｉｏｌ．  １９９７，  ３２，  ８０２−８０５．
［１３］    Ｎ．  Ｌｅｗｉｓ，  Ｒ．  Ｋｅｒｒ，  Ｃ．  Ｖａｎ  Ｂｕｒｅｎ，  ”Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｕｒｏｇｒａｐｈｉｃ  ｃｏｎｔｒａｓｔ  ｍｅｄｉａ，  ｉｎｕｌｉｎ，  ａｎｄ  ９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ  ｃｌｅａｒａｎｃｅ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ  ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ  ｒａｔｅ  ｉｎ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，”    Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  １９８９，  ４８，  ７９０−７９６．
［１４］    Ｒ．  Ｍｕｌｌｅｒ−Ｓｕｕｒ，  Ｃ．  Ｍｕｌｌｅｒ−Ｓｕｕｒ，  ”Ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ  ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｕｂｕｌａｒ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  ｏｆ  ＭＡＧ３  ｉｎ  ｒａｔ  ｋｉｄｎｅｙ，”  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １９８９，  ３０，  １９８６−１９９１．
［１５］    Ｓｅｋａｒ，  Ｎ．    Ｐｙｒａｚｉｎｅ  ｄｙｅｓ：    Ａｎ  ｕｐｄａｔｅ．    Ｃｏｌｏｕｒａｇｅ  １９９９，  ４１−４４．
［１６］    Ｓｈｉｒａｉ，  Ｋ．；  Ｙａｎａｇｉｓａｗａ，  Ａ．；  Ｔａｋａｈａｓｈｉ，  Ｈ．；  Ｆｕｋｕｎｉｓｈｉ，  Ｋ．；  Ｍａｔｓｕｏｋａ，  Ｍ．  ”Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ  ａｎｄ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ２，５−ｄｉａｍｉｎｏ−３，６−ｄｉｃｙａｎｏｐｙｒａｚｉｎｅ  ｄｙｅｓ，”    Ｄｙｅｓ  ａｎｄ  Ｐｉｇｍｅｎｔｓ  １９９８，  ３９，  ４９−６８．
［１７］    Ｋｉｍ，  Ｊ．  Ｈ．；  Ｓｈｉｎ，  Ｓ．  Ｒ．；  Ｍａｔｓｕｏａｋａ，  Ｍ．；  Ｆｕｋｕｎｉｓｈｉ，  Ｋ．  ”Ｓｅｌｆ−ａｓｓｅｍｂｌｉｎｇ  ｏｆ  ａｍｉｎｏｐｙｒａｚｉｎｅ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ  ｄｙｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｓｏｌｉｄ  ｓｔａｔｅ  ｓｐｅｃｔｒａ，”    Ｄｙｅｓ  ａｎｄ  Ｐｉｇｍｅｎｔｓ  １９９８，  ３９，  ３４１−３５７．
［１８］    Ｋｉｍ，  Ｊ．  Ｈ．；  Ｓｈｉｎ，  Ｓ．  Ｒ．；  Ｍａｔｓｕｏａｋａ，  Ｍ．；  Ｆｕｋｕｎｉｓｈｉ，  Ｋ．  Ｓｅｌｆ−ａｓｓｅｍｂｌｉｎｇ  ｏｆ  ａｍｉｎｏｐｙｒａｚｉｎｅ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ  ｄｙｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｓｏｌｉｄ  ｓｔａｔｅ  ｓｐｅｃｔｒａ，  Ｐａｒｔ  ２．  Ｄｙｅｓ  ａｎｄ  Ｐｉｇｍｅｎｔｓ  １９９９，  ４１，  １８３−１９１．
［１９］    Ｆ．  Ｒｏｃｈ−Ｒａｍｅｌ，  Ｋ．  Ｂｅｓｓｅｇｈｉｒ，  ａｎｄ  Ｈ．  Ｍｕｒｅｒ．  Ｒｅｎａｌ  ｅｘｃｒｅｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｕｂｕｌａｒ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ｏｆ  ｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｃａｔｉｏｎｓ．    Ｉｎ    Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，  Ｓｅｃｔｉｏｎ  ８，  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，  Ｖｏｌ．  ＩＩ，  Ｅ．Ｅ．  Ｗｉｎｄｈａｇｅｒ，  Ｅｄｉｔｏｒ，  ｐｐ．  ２１８９−２２６２．    Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ：    Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９２
［２０］    Ｆ．  Ｒｏｃｈ−Ｒａｍｅｌ  ａｎｄ  Ｍ．Ｅ．  Ｄｅ  Ｂｒｏｅ，  Ｃｈａｐｔｅｒ  ２，  ”Ｒｅｎａｌ  ｈａｎｄｌｉｎｇ  ｏｆ  ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃｓ，”  ｉｎ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｎｅｐｈｒｏｔｏｘｉｎｓ：  Ｒｅｎａｌ  Ｉｎｊｕｒｙ  ｆｒｏｍ  Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，  Ｍ．Ｅ．  Ｄｅ  Ｂｒｏｅ，  Ｇ．  Ｐｏｒｔｅｒ，  Ｗ．  Ｂｅｎｎｅｔｔ，  Ｇ．  Ｖｅｒｐｏｏｔｅｎ    Ｅｄｓ．，  ｐｐ  ２１−４６，  Ｋｌｕｗｅｒ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  Ｄｏｒｄｒｅｃｈｔ，  Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ，  ２００３．  
［２１］    Ｙａｍａｏｋａ，  Ｔ．，  Ｔａｂａｔａ，  Ｙ．，  Ｉｋａｄａ，  Ｙ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  １９９４，  ８３，  ６０１．
［２２］    Ｍｕｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ｅｄｓ，  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ，  ＳＰＩＥ  Ｖｏｌｕｍｅ  ＩＳ１１，  １９９３．
［２３］    Ｒ．Ｂ．  Ｄｏｒｓｈｏｗ  ｅｔ  ａｌ．    Ｎｏｎ−Ｉｎｖａｓｉｖｅ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｅｐａｔｉｃ  ａｎｄ  Ｒｅｎａｌ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ，  Ｂｕｌｌ．  Ａｍ．  Ｐｈｙｓ．  Ｓｏｃ．  １９９７，  ４２，  ６８１。
【図面の簡単な説明】
【０１９７】
【図１】腎機能を評価するためのアセンブリのブロック図。
【図２】化合物１８（式ＶＩ）のクリアランス曲線の図示。
【図３】化合物１８とヨータラム酸標準物質との比較。
【符号の説明】
【０１９８】
１０  腎臓監視アセンブリ
１２  光源
１４  データ処理システム
２０  患者
【図１】
2010018600.tif 000038
【図２】
2010018600.tif 000039
【図３】
2010018600.tif 000040