(57)【要約】【課題】Ｔ−型カルシウムイオンチャンネル活性を効果的に抑制することができるフェニルアセテート誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。【解決手段】下記化学式１で表わされる新規フェニルアセテート誘導体またはその薬学的に許容可能な塩、その製造方法、及びこれを有効成分として含むＴ−型カルシウムイオンチャンネルの活性によって誘発される疾患の予防または治療用組成物に関するもので、本発明によるフェニルアセテート誘導体を含む組成物は、Ｔ−型カルシウムイオンチャンネル活性を効果的に抑制するので、Ｔ−型カルシウムイオンチャンネルの活性によって誘発される高血圧、癌、癲癇、神経因性疼痛などの疾病の予防または治療剤として有効に使用することができる。化学式１2010053115.tif 000036（式中、Ｘ、Ｒ１及びＲ２は、本明細書で定義したのと同様である。）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式１で表わされるフェニルアセテート誘導体またはその薬学的に許容可能な塩：
化学式１
【化１】
2010053115.tif 000025
（前記化学式１中、
Ｘは水素、ハロゲン及びＣ１〜４アルコキシからなる群から選択される１以上の置換基であり、
Ｒ１は、Ｃ１〜４直鎖または分枝鎖アルキルであり、
Ｒ２は、
【化２】
2010053115.tif 000026
または
【化３】
2010053115.tif 000027
であり、
ここで、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１〜４直鎖または分枝鎖アルキル、またはＣ１〜４アルコキシであり、Ｙは、ＣまたはＮであり、
Ｒ５は、１以上のＣ５−６アリールで置換されたＣ１〜４直鎖または分枝鎖アルキル；非置換または１以上のハロゲン、Ｃ１〜４直鎖または分枝鎖アルキル、１以上のハロゲンで置換された直鎖または分枝鎖アルキルまたはＣ１〜４アルコキシで置換されたフェニル；非置換または１以上のハロゲン、Ｃ１〜４直鎖または分枝鎖アルキル、１以上のハロゲンで置換されたＣ１〜４直鎖または分枝鎖アルキルまたはＣ１〜４アルコキシで置換されたベンジル；または非置換または１以上のハロゲン、Ｃ１〜４直鎖または分枝鎖アルキル、１以上のハロゲンで置換されたＣ１〜４直鎖または分枝鎖アルキルまたはＣ１〜４アルコキシで置換されたベンジリデンである。）
【請求項２】
Ｘが、水素、フッ素、塩素、臭素、メトキシ及びエトキシからなる群から選択される１以上の置換基であり、
Ｒ１が、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルであり、
Ｒ２が、
【化４】
2010053115.tif 000028
または
【化５】
2010053115.tif 000029
であり、
ここで、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立して、Ｈ、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシであり、
Ｙが、ＣまたはＮであり、
Ｒ５が、ベンズヒドリル；非置換または１以上のフッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、１以上のフッ素で置換されたメチル、メトキシまたはエトキシで置換されたフェニル；非置換または１以上のフッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、１以上のフッ素で置換されたメチル、メトキシまたはエトキシで置換されたベンジル；または非置換または１以上のフッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシで置換されたベンジリデンであることを特徴とする、請求項１に記載のフェニルアセテート誘導体またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ｘが、水素、フッ素、臭素及びメトキシからなる群から選択される１以上の置換基であり、
Ｒ１はメチルまたはエチルであり、
Ｒ２が、
【化６】
2010053115.tif 000030
または
【化７】
2010053115.tif 000031
であり、
ここで、Ｒ３及びＲ４は独立して、Ｈ、メチル、またはメトキシであり、
ＹはＣまたはＮであり、
Ｒ５はベンズヒドリル、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、メトキシフェニル、フルオロベンジル、トリフルオロメチルベンジル、クロロベンジル、ジクロロベンジル、２−クロロ−６−フルオロベンジル、メチルベンジル、ｔ−ブチルベンジル、メトキシベンジル、トリメトキシベンジル、フルオロベンジリデン、クロロベンジリデン、メチルベンジリデンまたはメトキシベンジリデンであることを特徴とする、請求項１に記載のフェニルアセテート誘導体またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
フェニルアセテート誘導体が、
（１）５−｛［３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）プロピル］メチルアミノ｝−２−（４−ブロモフェニル）−２−イソプロピルペンタン酸メチルエステル、
（２）２−（４−ブロモフェニル）−２−イソプロピル−５−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ペンタン酸メチルエステル、
（３）２−（４−ブロモフェニル）−２−イソプロピル−５−［４−（４−メトキシベンジリデン）ピペリジン−１−イル］ペンタン酸メチルエステル、
（４）メチル  ５−（（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）（メチル））アミノ）−２−イソプロピル−２−（４−メトキシフェニル）ペンタノエート、
（５）メチル  ２−イソプロピル−５−（（３−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）（メチル））アミノ）−２−（４−メトキシフェニル）ペンタノエート、
（６）メチル  ５−（（３−（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）（メチル））アミノ）−２−イソプロピル−２−（４−メトキシフェニル）ペンタノエート、
（７）メチル  ５−（（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）（メチル））アミノ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−イソプロピルペンタノエート、
（８）メチル  ２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−イソプロピル−５−（（３−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）（メチル））アミノ）ペンタノエート、
（９）メチル  ２−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−（（３−（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）（メチル））アミノ）−２−イソプロピルペンタノエート、
（１０）エチル  ５−（（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）（メチル））アミノ）−２−イソプロピル−２−フェニルペンタノエート、
（１１）エチル  ５−（（３−（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）（メチル））アミノ）−２−イソプロピル−２−フェニルペンタノエート、
（１２）メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−５−（（３−（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）（メチル））アミノ）−２−イソプロピルペンタノエート、
（１３）メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−２−イソプロピル−５−（（３−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）（メチル））アミノ）ペンタノエート、
（１４）メチル  ５−（（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）（メチル））アミノ）−２−（３−ブロモフェニル）−２−イソプロピルペンタノエート、
（１５）メチル  ２−（３−ブロモフェニル）−２−イソプロピル−５−（（３−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）（メチル））アミノ）ペンタノエート、
（１６）メチル  ２−（３−ブロモフェニル）−５−（（３−（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）（メチル））アミノ）−２−イソプロピルペンタノエート、
（１７）メチル  ５−（（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）（メチル））アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピルペンタノエート、
（１８）メチル  ２−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−５−（（３−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）（メチル））アミノ）ペンタノエート、
（１９）メチル  ５−（（３−（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）（メチル））アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピルペンタノエート、
（２０）エチル  ２−イソプロピル−５−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−フェニルペンタノエート、
（２１）エチル  ２−イソプロピル−５−（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−フェニルペンタノエート、
（２２）エチル  ２−イソプロピル−５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−フェニルペンタノエート、
（２３）エチル  ２−イソプロピル−５−（４−（４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−２−フェニルペンタノエート、
（２４）エチル  ５−（４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−イソプロピル−２−フェニルペンタノエート、
（２５）エチル  ５−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−イソプロピル−２−フェニルペンタノエート、
（２６）エチル  ５−（４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−２−イソプロピル−２−フェニルペンタノエート、
（２７）メチル  ５−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−２−（４−ブロモフェニル）−２−イソプロピルペンタノエート、
（２８）メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−５−（４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−イソプロピルペンタノエート、
（２９）メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−５−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−イソプロピルペンタノエート、
（３０）メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−５−（４−（２−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−２−イソプロピルペンタノエート、
（３１）メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−５−（４−（３−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−２−イソプロピルペンタノエート、
（３２）メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−５−（４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−２−イソプロピルペンタノエート、
（３３）メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−２−イソプロピル−５−（４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）ペンタノエート、
（３４）メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−２−イソプロピル−５−（４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）ペンタノエート、
（３５）メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−２−イソプロピル−５−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ペンタノエート、
（３６）メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−２−イソプロピル−５−（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ペンタノエート、
（３７）メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−２−イソプロピル−５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ペンタノエート、
（３８）メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−２−イソプロピル−５−（４−（４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）ペンタノエート、
（３９）メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−２−イソプロピル−５−（４−（２，３，４−トリメトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）ペンタノエート、
（４０）メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−２−イソプロピル−５−（４−（３−メチルベンジル）ピペラジン−１−イル）ペンタノエート、
（４１）メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−２−イソプロピル−５−（４−（４−メチルベンジル）ピペラジン−１−イル）ペンタノエート、
（４２）メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−５−（４−（４−ｔ−ブチルベンジル）ピペラジン−１−イル）−２−イソプロピルペンタノエート、
（４３）メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−５−（４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−イソプロピルペンタノエート、
（４４）メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−５−（４−（３−クロロベンジル）ピペラジン−１−イル）−２−イソプロピルペンタノエート、
（４５）メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−５−（４−（４−クロロベンジル）ピペラジン−１−イル）−２−イソプロピルペンタノエート、
（４６）メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−５−（４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル）−２−イソプロピルペンタノエート、
（４７）メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−５−（４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−２−イソプロピルペンタノエート、
（４８）メチル  ２−（３−ブロモフェニル）−５−（４−（２−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−２−イソプロピルペンタノエート、
（４９）メチル  ２−（３−ブロモフェニル）−５−（４−（３−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−２−イソプロピルペンタノエート、
（５０）メチル  ２−（３−ブロモフェニル）−５−（４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−２−イソプロピルペンタノエート、
（５１）メチル  ２−（３−ブロモフェニル）−２−イソプロピル−５−（４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）ペンタノエート、
（５２）メチル  ２−（３−ブロモフェニル）−２−イソプロピル−５−（４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）ペンタノエート、
（５３）メチル  ２−（３−ブロモフェニル）−２−イソプロピル−５−（４−（４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）ペンタノエート、
（５４）メチル  ２−（３−ブロモフェニル）−２−イソプロピル−５−（４−（３，４，５−トリメトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）ペンタノエート、
（５５）メチル  ２−（３−ブロモフェニル）−２−イソプロピル−５−（４−（３−メチルベンジル）ピペラジン−１−イル）ペンタノエート、
（５６）メチル  ２−（３−ブロモフェニル）−２−イソプロピル−５−（４−（４−メチルベンジル）ピペラジン−１−イル）ペンタノエート、
（５７）メチル  ２−（３−ブロモフェニル）−５−（４−（４−ｔ−ブチルベンジル）ピペラジン−１−イル）−２−イソプロピルペンタノエート、
（５８）メチル  ２−（３−ブロモフェニル）−５−（４−（３−クロロベンジル）ピペラジン−１−イル）−２−イソプロピルペンタノエート、
（５９）メチル  ２−（３−ブロモフェニル）−５−（４−（４−クロロベンジル）ピペラジン−１−イル）−２−イソプロピルペンタノエート、
（６０）メチル  ２−（３−ブロモフェニル）−５−（４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル）−２−イソプロピルペンタノエート、
（６１）メチル  ２−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−５−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ペンタノエート、
（６２）メチル  ５−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピルペンタノエート、
（６３）メチル  ２−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−イソプロピルペンタノエート、
（６４）メチル  ２−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−イソプロピルペンタノエート、
（６５）メチル  ５−（４−（２−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピルペンタノエート、
（６６）メチル  ５−（４−（３−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピルペンタノエート、
（６７）メチル  ５−（４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピルペンタノエート、
（６８）メチル  ２−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−５−（４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）ペンタノエート、
（６９）メチル  ２−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−５−（４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）ペンタノエート、
（７０）メチル  ２−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−５−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ペンタノエート、
（７１）メチル  ２−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−５−（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ペンタノエート、
（７２）メチル  ２−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ペンタノエート、
（７３）メチル  ２−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−５−（４−（４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）ペンタノエート、
（７４）メチル  ２−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−５−（４−（２，３，４−トリメトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）ペンタノエート、
（７５）メチル  ２−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−５−（４−（３−メチルベンジル）ピペラジン−１−イル）ペンタノエート、
（７６）メチル  ２−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−５−（４−（４−メチルベンジル）ピペラジン−１−イル）ペンタノエート、
（７７）メチル  ５−（４−（４−ｔ−ブチルベンジル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピルペンタノエート、
（７８）メチル  ５−（４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピルペンタノエート、
（７９）メチル  ５−（４−（３−クロロベンジル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピルペンタノエート、
（８０）メチル  ５−（４−（４−クロロベンジル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピルペンタノエート、
（８１）メチル  ５−（４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピルペンタノエート、
（８２）メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−２−イソプロピル−５−（４−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−１−イル）ペンタノエート、
（８３）メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−２−イソプロピル−５−（４−（３−メトキシベンジリデン）ピペリジン−１−イル）ペンタノエート、
（８４）メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−２−イソプロピル−５−（４−（３−メトキシベンジル）ピペリジン−１−イル）ペンタノエート、
（８５）メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−２−イソプロピル−５−（４−（４−メチルベンジリデン）ピペリジン−１−イル）ペンタノエート、
（８６）メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−２−イソプロピル−５−（４−（４−メチルベンジル）ピペリジン−１−イル）ペンタノエート、
（８７）メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−２−イソプロピル−５−（４−（３−メチルベンジリデン）ピペリジン−１−イル）ペンタノエート、
（８８）メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−２−イソプロピル−５−（４−（３−メチルベンジル）ピペリジン−１−イル）ペンタノエート、
（８９）メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−２−イソプロピル−５−（４−（２−メチルベンジリデン）ピペリジン−１−イル）ペンタノエート、
（９０）メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−２−イソプロピル−５−（４−（２−メチルベンジル）ピペリジン−１−イル）ペンタノエート、
（９１）メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−５−（４−（４−クロロベンジリデン）ピペリジン−１−イル）−２−イソプロピルペンタノエート、
（９２）メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−５−（４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル）−２−イソプロピルペンタノエート、
（９３）メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−５−（４−（３−クロロベンジリデン）ピペリジン−１−イル）−２−イソプロピルペンタノエート、
（９４）メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−５−（４−（３−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル）−２−イソプロピルペンタノエート、
（９５）メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−５−（４−（４−フルオロベンジリデン）ピペリジン−１−イル）−２−イソプロピルペンタノエート、
（９６）メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−５−（４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル）−２−イソプロピルペンタノエート、
（９７）メチル  ２−イソプロピル−５−（４−（４−メトキシベンジリデン）ピペリジン−１−イル）−２−（４−メトキシフェニル）ペンタノエート、
（９８）メチル  ２−イソプロピル−５−（４−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−１−イル）−２−（４−メトキシフェニル）ペンタノエート、
（９９）メチル  ２−イソプロピル−５−（４−（３−メトキシベンジリデン）ピペリジン−１−イル）−２−（４−メトキシフェニル）ペンタノエート、
（１００）メチル  ２−イソプロピル−５−（４−（３−メトキシベンジル）ピペリジン−１−イル）−２−（４−メトキシフェニル）ペンタノエート、
（１０１）メチル  ２−イソプロピル−２−（４−メトキシフェニル）−５−（４−（４−メチルベンジリデン）ピペリジン−１−イル）ペンタノエート、
（１０２）メチル  ２−イソプロピル−２−（４−メトキシフェニル）−５−（４−（４−メチルベンジル）ピペリジン−１−イル）ペンタノエート、
（１０３）メチル  ２−イソプロピル−２−（４−メトキシフェニル）−５−（４−（３−メチルベンジリデン）ピペリジン−１−イル）ペンタノエート、
（１０４）メチル  ２−イソプロピル−２−（４−メトキシフェニル）−５−（４−（３−メチルベンジル）ピペリジン−１−イル）ペンタノエート、
（１０５）メチル  ２−イソプロピル−２−（４−メトキシフェニル）−５−（４−（２−メチルベンジリデン）ピペリジン−１−イル）ペンタノエート、
（１０６）メチル  ２−イソプロピル−２−（４−メトキシフェニル）−５−（４−（２−メチルベンジル）ピペリジン−１−イル）ペンタノエート、
（１０７）メチル  ５−（４−（４−クロロベンジリデン）ピペリジン−１−イル）−２−イソプロピル−２−（４−メトキシフェニル）ペンタノエート、
（１０８）メチル  ５−（４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル）−２−イソプロピル−２−（４−メトキシフェニル）ペンタノエート、
（１０９）メチル  ５−（４−（３−クロロベンジリデン）ピペリジン−１−イル）−２−イソプロピル−２−（４−メトキシフェニル）ペンタノエート、
（１１０）メチル  ５−（４−（３−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル）−２−イソプロピル−２−（４−メトキシフェニル）ペンタノエート、
（１１１）メチル  ５−（４−（４−フルオロベンジリデン）ピペリジン−１−イル）−２−イソプロピル−２−（４−メトキシフェニル）ペンタノエート、及び
（１１２）メチル  ５−（４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル）−２−イソプロピル−２−（４−メトキシフェニル）ペンタノエートからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載のフェニルアセテート誘導体またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
下記スキーム１で表わされるように、
出発物質である化学式２のカルボン酸化合物を酸触媒下でエステル化反応させて化学式３のエステル化合物を製造する工程（工程１）、
前記工程１で製造された化学式３の化合物をｔ−ブトキシド及びイソプロピルブロミドと反応させて化学式４の化合物を製造する工程（工程２）、
前記工程２で製造された化学式４の化合物を１，３−ジブロモプロパンと反応させて化学式５の化合物を製造する工程（工程３）及び、
前記工程３で製造された化学式５の化合物を化学式６または化学式７の化合物と反応させて化学式１の化合物を製造する工程（工程４）
を含むフェニルアセテート誘導体の製造方法：
スキーム１
【化８】
2010053115.tif 000032
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ及びＹは、請求項１に記載の化学式１において定義されたものと同様である。）
【請求項６】
前記工程１が、化学式２のカルボン酸化合物をメタノールに溶解させた後、８５〜９５℃で硫酸の存在下で２〜４時間加熱還流させて化学式３の化合物を得ることを特徴とする、請求項５に記載のフェニルアセテート誘導体の製造方法。
【請求項７】
前記工程２が、化学式３の化合物とｔ−ブトキシドを０℃で反応溶媒である無水ジメチルホルムアミドに溶解させた後、イソプロピルブロミドを添加して常温で２〜４時間撹拌して化学式４の化合物を得ることを特徴とする、請求項５に記載のフェニルアセテート誘導体の製造方法。
【請求項８】
前記工程３が、−７５℃〜−８０℃で無水テトラヒドロフランにジイソプロピルアミンとヘキサンにｎ−ブチルリチウムを溶解させた溶液を順に添加して溶解させた後、化学式４の化合物を入れて撹拌し、その後、１，３−ジブロモプロパンを無水テトラヒドロフランに加えた溶液に滴下して常温で一晩中撹拌させることにより化学式５の化合物を得ることを特徴とする、請求項５に記載のフェニルアセテート誘導体の製造方法。
【請求項９】
前記工程４において化学式５の化合物を化学式６の化合物と反応させる場合、化学式５の化合物をメタノールに溶解させた後、化学式６の化合物と炭酸カリウムとを添加して８５〜９５℃で２〜４時間加熱還流させることにより化学式１の化合物を得ることを特徴とする、請求項５に記載のフェニルアセテート誘導体の製造方法。
【請求項１０】
前記工程４において化学式５の化合物を化学式７の化合物と反応させる場合、化学式５の化合物をアセトニトリルに溶解させた後、化学式７の化合物、トリエチルアミン、およびヨード酸ナトリウムを順に添加して８５〜９５℃で２〜４時間加熱還流させることにより化学式１の化合物を得ることを特徴とする、請求項５に記載のフェニルアセテート誘導体の製造方法。
【請求項１１】
下記化学式３、化学式４または化学式５で表わされるフェニルアセテート誘導体の中間体：
化学式３
【化９】
2010053115.tif 000033
化学式４
【化１０】
2010053115.tif 000034
化学式５
【化１１】
2010053115.tif 000035
（前記化学式３〜５において、Ｘ及びＲ１は請求項１に記載の化学式１において定義したものと同様である。）
【請求項１２】
請求項１に記載のフェニルアセテート誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、Ｔ−型カルシウムイオンチャンネルの活性によって誘発される疾患の予防または治療用組成物。
【請求項１３】
前記疾患が、高血圧、癌、癲癇または神経因性疼痛であることを特徴とする、請求項１２に記載のＴ−型カルシウムイオンチャンネルの活性によって誘発される疾患の予防または治療用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規フェニルアセテート誘導体またはその薬学的に許容可能な塩、その製造方法及びそれを有効成分として含むＴ−型カルシウムイオンチャンネルの活性によって誘発される疾患の予防または治療用組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
カルシウムイオンチャンネルは、神経細胞の刺激によってカルシウムの濃度を高めることにより、細胞内の多様な信号伝達に重要な役割をするようになる。このようなカルシウムイオンチャンネルは、高電位活性型カルシウムイオンチャンネル（high-voltage  activated  calcium  channel）と低電位活性型カルシウムイオンチャンネル（low-voltage  activated  calcium  channel）に分けられ、代表的な低電位活性型カルシウムイオンチャンネルがＴ−型カルシウムイオンチャンネルである。
【０００３】
Ｔ−型カルシウムイオンチャンネルは、中枢筋肉、副腎の内分泌腺、洞房結節、心臓などに存在し、Ｔ−型カルシウムイオンチャンネルの抑制剤は、癲癇、高血圧などの脳疾患と狭心症などの心臓疾患治療に効果があることが知られている（非特許文献１、２）。また、最近では、Ｔ−型カルシウムイオンチャンネルの抑制剤が慢性疼痛治療に効果があることが発表された（非特許文献３）。例えば、Ｔ−型カルシウムイオンチャンネルの抑制剤であるミベフラジル（Mibefradil）とエトスクシミド（Ethosuximide）が脊髄神経結紮（spinal  nerve  ligation）動物モデルにおいて機械的炎症誘発反応を阻害する程度が、薬物投与量に依存するという報告は、Ｔ−型カルシウムイオンチャンネルの抑制剤が神経因性疼痛治療に効果があるということを示した（非特許文献４）。
【０００４】
また、カルシウムは、細胞内シグナル伝達物質として重要な役割を果たし、多様な細胞作用を調節する。細胞作用の中で、カルシウムは、細胞成長に関与することが知られていて、Ｔ−型カルシウムイオンチャンネルの抑制剤が抗癌効果を示すであろうという予測が可能である（非特許文献５）。
【０００５】
カルシウムチャンネル遮断剤は、大きく分けてジヒドロピリジン類（例：ニフェジピン（nifedipine））、ベンゾチアゼピン類（例：ジルチアゼム（diltiazem））、フェニルアルキルアミン類（例：ベラパミル（verapamil））に分けることができる。
【０００６】
Ｔ−型カルシウムイオンチャンネルは、電流測定時、静止電位近くで活性化し、電流が早い速度で活性化してから直ちに非活性化（fast  inactivation）される一過性（transient）の状態を示す。また、単一チャンネル透過性（single  channel  conductance）が、他のカルシウムイオンチャンネルと比較して小さい（tiny）という特徴を有していて、この特徴を示す単語の最初のアルファベットを取ってＴ−型カルシウムイオンチャンネルと命名された。前記Ｔ−型カルシウムイオンチャンネルは、他のカルシウムイオンチャンネルと比較して活性化する域値が非常に低く、心臓の洞結節と神経細胞で自発性活動電位を起こすペースメーカーの役割をする。したがって、心房の収縮に関与して、平滑筋収縮副腎皮質でコルチゾール、アルドステロンの分泌、神経の興奮性、組織の発達などに関与することが知られている。そして、Ｔ−型には３種類のサブタイプのｃＤＮＡがクローニングされ、発現されており、これらがそれぞれａ１Ｇ（Ｃａｖ３．１）、ａ１Ｈ（Ｃａｖ３．２）、ａ１Ｉ（Ｃａｖ３．３）として発現された後で測定される電流は、報告されたように、Ｔ−型の活性化及び非活性化反応速度、遅い活性減少、小さな単一チャンネル電位などの特徴を示す。しかし、ａ１Ｉはこれと異なり、ａ１Ｇおよびａ１Ｈと比較して非常に遅い活性化及び非活性化反応速度を示す。
【０００７】
Ｔ−型に対する研究は、特異的遮断剤の不足により、まだ多く知られておらず、これからさらに研究が進行されなければならない。最近になって、筋肉収縮、シナプス伝達、ホルモン分泌、酵素活性調節、遺伝子発現調節などの機能以外に、カルシウムイオンチャンネルを構成する遺伝子のノックアウト及び神経、筋肉、視覚に係わった多様な遺伝病が、カルシウムイオンチャンネルの突然変異によって発生するという事実が明らかにされて、カルシウムイオンチャンネルに関する研究の大切さがさらに高まっている状況である。カルシウムイオンチャンネル抑制剤の研究分野において、以前から薬物として使用された大部分のカルシウムイオン抑制剤は、主にＬ−型カルシウムイオンチャンネルに優勢に生理活性を示した。しかし、このような薬物が筋肉の過剰収縮、神経ホルモン過多分泌、心房閉塞などの副作用を示したことによって、このような副作用の減少と薬効の増大のために、Ｔ−型に対して選択的に活性を示す遮断剤を捜すための研究が進行された。
【０００８】
従来から知られているカルシウムイオンチャンネル遮断剤の中で、フルナリジン（flunarizine）、U-92032、ニカルジピン（nicardipine）、ミベフラジル（mibefradil）などは、Ｔ−型に選択的な阻害活性を示す代表的な物質である。これらは概して、ジフェニルメチルピペラジンまたはジヒドロピリジン構造を基本骨格に有している。
【０００９】
この中でミベフラジルは、Ｔ−型カルシウムイオンチャンネル抑制剤としては、初めて市販された薬物である。前記ミベフラジルは、Ｌ−型よりＴ−型に約１０〜３０倍の阻害活性を示したが、シトクロム（cytochrome）P-450  3A4、2D6に代謝される薬物、特に、アステミゾール（astemizole）のような抗ヒスタミン剤と薬物相互作用を示すことにより販売が禁止された。そのため、Ｔ−型カルシウムイオンチャンネルの抑制剤を至急開発することが求められている。
【００１０】
現在まで、Ｔ−型カルシウムイオンチャンネルの抑制剤を開発しようとする多くの努力がなされたが、選択的なＴ−型カルシウムイオンチャンネルの抑制剤は極めて稀である。Ｔ−型カルシウムイオンチャンネルに作用する物質として、特許文献１、２及び３などには、キナゾリンを基本骨格構造に有する化合物が開示され、特許文献４にはイソクサゾールを基本骨格構造に有する化合物が開示され、特許文献５には１，３−ジオキソイソインドールを基本骨格構造に有する化合物が開示されている。
【００１１】
しかし、相変らずＴ−型カルシウムイオンチャンネルに選択的で薬物動態プロファイルが優れ、ＡＤＭＥ（吸収、分配、代謝、排出）が良く、高血圧、癌、癲癇、神経因性疼痛などと関連した疾病の治療に有効なＴ−型カルシウムイオンチャンネルの抑制剤が求められている。したがって、既存のＴ−型カルシウムイオンチャンネル抑制剤とは異なる構造を有しながらより高い選択性を有する物質の開発が必要となった。
【００１２】
【特許文献１】大韓民国特許登録第７８４，１９５号
【特許文献２】大韓民国特許登録第７５４，３２５号
【特許文献３】大韓民国特許登録第７４９７４３号
【特許文献４】大韓民国特許登録第６１６，０９９号
【特許文献５】大韓民国特許登録第７４３，２５５号
【非特許文献１】Ｈｏｓｒａｖａｎｉ，Ｈｏｕｍａｎ等，“Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｃａｖ３．２  ｃｈａｎｎｅｌ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｌｉｎｋｅｄ  ｔｏ  ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ  ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ”，Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００５年、第５７（５）巻，７４５−７４９頁
【非特許文献２】Ｖｉｔｋｏ，Ｉｕｌｉｉａ等，“Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｍｏｄｅｌｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ  ａｂｓｅｎｃｅ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ  ｖａｒｉａｎｔｓ  ｏｆ  ＣＡＣＮＡ１Ｈ，ａ  Ｔ−ｔｙｐｅ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ”，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２００５年，第２５（１９）巻，４８４４−４８５５頁
【非特許文献３】Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ，２００５年，第４０巻，５７３−５８０頁
【非特許文献４】Ｂａｒｔｏｎ，Ｍａｔｔｈｅｗ  Ｅ．等，“Ｔｈｅ  ａｎｔｉｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉｃ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｔ−ｔｙｐｅ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｂｌｏｃｋｅｒｓ  ｅｔｈｏｓｕｘｉｍｉｄｅ，ｔｒｉｍｅｔｈａｄｉｏｎｅ，ａｎｄ  ｍｉｂｅｆｒａｄｉｌ”，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００５年，第５２１（１−３）巻，７９−８５頁
【非特許文献５】Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２００３年，第４巻，５１７−５２９頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明の目的は、Ｔ−型カルシウムイオンチャンネル活性を効果的に抑制することができるフェニルアセテート誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩を提供することにある。
【００１４】
また、本発明の他の目的は、前記フェニルアセテート誘導体の製造方法を提供することにある。
【００１５】
さらに、本発明のまた他の目的は、前記フェニルアセテート誘導体製造時に生成される中間体を提供することにある。
【００１６】
また、本発明の他の目的は、前記フェニルアセテート誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、Ｔ−型カルシウムイオンチャンネルの活性によって誘発される疾患の予防または治療用組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明者等は、Ｔ−型カルシウムイオンチャンネル活性を効果的に抑制することができる新しいＴ−型カルシウムイオンチャンネル阻害剤を開発するために研究した結果、新規のフェニルアセテート誘導体を合成し、該フェニルアセテート誘導体が有意にＴ−型カルシウムイオンチャンネル阻害活性を示すことを確認して、本発明を完成した。
前記目的を達成するために、本発明は新規フェニルアセテート誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００１８】
また、本発明は前記フェニルアセテート誘導体の製造方法を提供する。
【００１９】
さらに、本発明は前記フェニルアセテート誘導体製造時に生成される中間体を提供する。
【００２０】
また、本発明は前記フェニルアセテート誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、Ｔ−型カルシウムイオンチャンネルの活性によって誘発される疾患の予防または治療用組成物を提供する。
【発明の効果】
【００２１】
本発明によるフェニルアセテート誘導体を含む組成物は、Ｔ−型カルシウムイオンチャンネル活性を効果的に抑制するので、Ｔ−型カルシウムイオンチャンネルの活性によって誘発される高血圧、癌、癲癇、神経因性疼痛などの疾病の予防または治療剤として有効に使用することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
本発明は、下記化学式１で表わされるフェニルアセテート誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００２３】
化学式１
【化１】
2010053115.tif 000002
【００２４】
前記化学式１中、
Ｘは独立して、水素、ハロゲン及びＣ１〜４アルコキシからなる群から選択される１以上の置換基であり、
Ｒ１は、Ｃ１〜４直鎖または分枝鎖アルキルであり、
【００２５】
Ｒ２は、
【化２】
2010053115.tif 000003
または
【００２６】
【化３】
2010053115.tif 000004
であり、
【００２７】
ここで、Ｒ３及びＲ４は互いに独立して、Ｈ、Ｃ１〜４直鎖または分枝鎖アルキル、またはＣ１〜４アルコキシであり、
Ｙは、ＣまたはＮであり、
Ｒ５は、１以上のＣ５−６アリールで置換されたＣ１〜４直鎖または分枝鎖アルキル；非置換または１以上のハロゲン、Ｃ１〜４直鎖または分枝鎖アルキル、１以上のハロゲンで置換された直鎖または分枝鎖アルキルまたはＣ１〜４アルコキシで置換されたフェニル；非置換または１以上のハロゲン、Ｃ１〜４直鎖または分枝鎖アルキル、１以上のハロゲンで置換されたＣ１〜４直鎖または分枝鎖アルキルまたはＣ１〜４アルコキシで置換されたベンジル；または非置換または１以上のハロゲン、Ｃ１〜４直鎖または分枝鎖アルキル、１以上のハロゲンで置換されたＣ１〜４直鎖または分枝鎖アルキルまたはＣ１〜４アルコキシで置換されたベンジリデンである。
【００２８】
好ましくは、前記Ｘは、水素、フッ素、塩素、臭素、メトキシ及びエトキシからなる群から選択される１以上の置換基であり、
Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルであり、
【００２９】
Ｒ２は、
【化４】
2010053115.tif 000005
または
【００３０】
【化５】
2010053115.tif 000006
であり、
【００３１】
ここで、Ｒ３及びＲ４は互いに独立して、Ｈ、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシであり、
Ｙは、ＣまたはＮであり、
Ｒ５は、ベンズヒドリル；非置換または１以上のフッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、１以上のフッ素で置換されたメチル、メトキシまたはエトキシで置換されたフェニル；非置換または１以上のフッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、１以上のフッ素で置換されたメチル、メトキシまたはエトキシで置換されたベンジル；または非置換または１以上のフッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシで置換されたベンジリデンである。
【００３２】
さらに好ましくは、前記Ｘは、水素、フッ素、臭素及びメトキシからなる群から選択される１以上の置換基であり、
Ｒ１はメチルまたはエチルであり、
【００３３】
Ｒ２は、
【化６】
2010053115.tif 000007
または
【００３４】
【化７】
2010053115.tif 000008
であり、
【００３５】
ここで、Ｒ３及びＲ４は互いに独立して、Ｈ、メチル、またはメトキシであり、
ＹはＣまたはＮであり、
Ｒ５はベンズヒドリル、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、メトキシフェニル、フルオロベンジル、トリフルオロメチルベンジル、クロロベンジル、ジクロロベンジル、２−クロロ−６−フルオロベンジル、メチルベンジル、ｔ−ブチルベンジル、メトキシベンジル、トリメトキシベンジル、フルオロベンジリデン、クロロベンジリデン、メチルベンジリデンまたはメトキシベンジリデンである。
【００３６】
前記化学式１で表わされるピペリジン誘導体をより具体的に例示すると下記のようになる。
【００３７】
（１）５−｛［３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）プロピル］メチルアミノ｝−２−（４−ブロモフェニル）−２−イソプロピルペンタン酸メチルエステル、
（２）２−（４−ブロモフェニル）−２−イソプロピル−５−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ペンタン酸メチルエステル、
（３）２−（４−ブロモフェニル）−２−イソプロピル−５−［４−（４−メトキシベンジリデン）ピペリジン−１−イル］ペンタン酸メチルエステル、
（４）メチル  ５−（（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）（メチル））アミノ）−２−イソプロピル−２−（４−メトキシフェニル）ペンタノエート、
（５）メチル  ２−イソプロピル−５−（（３−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）（メチル））アミノ）−２−（４−メトキシフェニル）ペンタノエート、
（６）メチル  ５−（（３−（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）（メチル））アミノ）−２−イソプロピル−２−（４−メトキシフェニル）ペンタノエート、
（７）メチル  ５−（（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）（メチル））アミノ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−イソプロピルペンタノエート、
（８）メチル  ２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−イソプロピル−５−（（３−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）（メチル））アミノ）ペンタノエート、
（９）メチル  ２−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−（（３−（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）（メチル））アミノ）−２−イソプロピルペンタノエート、
（１０）エチル  ５−（（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）（メチル））アミノ）−２−イソプロピル−２−フェニルペンタノエート、
【００３８】
（１１）エチル  ５−（（３−（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）（メチル））アミノ）−２−イソプロピル−２−フェニルペンタノエート、
（１２）メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−５−（（３−（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）（メチル））アミノ）−２−イソプロピルペンタノエート、
（１３）メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−２−イソプロピル−５−（（３−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）（メチル））アミノ）ペンタノエート、
（１４）メチル  ５−（（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）（メチル））アミノ）−２−（３−ブロモフェニル）−２−イソプロピルペンタノエート、
（１５）メチル  ２−（３−ブロモフェニル）−２−イソプロピル−５−（（３−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）（メチル））アミノ）ペンタノエート、
（１６）メチル  ２−（３−ブロモフェニル）−５−（（３−（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）（メチル））アミノ）−２−イソプロピルペンタノエート、
（１７）メチル  ５−（（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）（メチル））アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピルペンタノエート、
（１８）メチル  ２−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−５−（（３−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）（メチル））アミノ）ペンタノエート、
（１９）メチル  ５−（（３−（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）（メチル））アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピルペンタノエート、
（２０）エチル  ２−イソプロピル−５−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−フェニルペンタノエート、
【００３９】
（２１）エチル  ２−イソプロピル−５−（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−フェニルペンタノエート、（２２）エチル  ２−イソプロピル−５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−フェニルペンタノエート、
（２３）エチル  ２−イソプロピル−５−（４−（４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−２−フェニルペンタノエート、
（２４）エチル  ５−（４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−イソプロピル−２−フェニルペンタノエート、
（２５）エチル  ５−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−イソプロピル−２−フェニルペンタノエート、
（２６）エチル  ５−（４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−２−イソプロピル−２−フェニルペンタノエート、
（２７）メチル  ５−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−２−（４−ブロモフェニル）−２−イソプロピルペンタノエート、
（２８）メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−５−（４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−イソプロピルペンタノエート、
（２９）メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−５−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−イソプロピルペンタノエート、（３０）メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−５−（４−（２−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−２−イソプロピルペンタノエート、
【００４０】
（３１）メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−５−（４−（３−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−２−イソプロピルペンタノエート、
（３２）メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−５−（４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−２−イソプロピルペンタノエート、
（３３）メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−２−イソプロピル−５−（４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）ペンタノエート、
（３４）メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−２−イソプロピル−５−（４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）ペンタノエート、
（３５）メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−２−イソプロピル−５−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ペンタノエート、
（３６）メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−２−イソプロピル−５−（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ペンタノエート、
（３７）メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−２−イソプロピル−５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ペンタノエート、
（３８）メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−２−イソプロピル−５−（４−（４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）ペンタノエート、
（３９）メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−２−イソプロピル−５−（４−（２，３，４−トリメトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）ペンタノエート、
（４０）メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−２−イソプロピル−５−（４−（３−メチルベンジル）ピペラジン−１−イル）ペンタノエート、
【００４１】
（４１）メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−２−イソプロピル−５−（４−（４−メチルベンジル）ピペラジン−１−イル）ペンタノエート、
（４２）メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−５−（４−（４−ｔ−ブチルベンジル）ピペラジン−１−イル）−２−イソプロピルペンタノエート、
（４３）メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−５−（４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−イソプロピルペンタノエート、
（４４）メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−５−（４−（３−クロロベンジル）ピペラジン−１−イル）−２−イソプロピルペンタノエート、
（４５）メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−５−（４−（４−クロロベンジル）ピペラジン−１−イル）−２−イソプロピルペンタノエート、
（４６）メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−５−（４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル）−２−イソプロピルペンタノエート、
（４７）メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−５−（４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−２−イソプロピルペンタノエート、
（４８）メチル  ２−（３−ブロモフェニル）−５−（４−（２−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−２−イソプロピルペンタノエート、
（４９）メチル  ２−（３−ブロモフェニル）−５−（４−（３−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−２−イソプロピルペンタノエート、
（５０）メチル  ２−（３−ブロモフェニル）−５−（４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−２−イソプロピルペンタノエート、
【００４２】
（５１）メチル  ２−（３−ブロモフェニル）−２−イソプロピル−５−（４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）ペンタノエート、
（５２）メチル  ２−（３−ブロモフェニル）−２−イソプロピル−５−（４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）ペンタノエート、
（５３）メチル  ２−（３−ブロモフェニル）−２−イソプロピル−５−（４−（４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）ペンタノエート、
（５４）メチル  ２−（３−ブロモフェニル）−２−イソプロピル−５−（４−（３，４，５−トリメトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）ペンタノエート、
（５５）メチル  ２−（３−ブロモフェニル）−２−イソプロピル−５−（４−（３−メチルベンジル）ピペラジン−１−イル）ペンタノエート、
（５６）メチル  ２−（３−ブロモフェニル）−２−イソプロピル−５−（４−（４−メチルベンジル）ピペラジン−１−イル）ペンタノエート、
（５７）メチル  ２−（３−ブロモフェニル）−５−（４−（４−ｔ−ブチルベンジル）ピペラジン−１−イル）−２−イソプロピルペンタノエート、
（５８）メチル  ２−（３−ブロモフェニル）−５−（４−（３−クロロベンジル）ピペラジン−１−イル）−２−イソプロピルペンタノエート、
（５９）メチル  ２−（３−ブロモフェニル）−５−（４−（４−クロロベンジル）ピペラジン−１−イル）−２−イソプロピルペンタノエート、
（６０）メチル  ２−（３−ブロモフェニル）−５−（４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル）−２−イソプロピルペンタノエート、
【００４３】
（６１）メチル  ２−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−５−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ペンタノエート、
（６２）メチル  ５−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピルペンタノエート、
（６３）メチル  ２−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−イソプロピルペンタノエート、
（６４）メチル  ２−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−イソプロピルペンタノエート、
（６５）メチル  ５−（４−（２−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピルペンタノエート、
（６６）メチル  ５−（４−（３−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピルペンタノエート、
（６７）メチル  ５−（４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピルペンタノエート、
（６８）メチル  ２−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−５−（４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）ペンタノエート、
（６９）メチル  ２−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−５−（４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）ペンタノエート、
（７０）メチル  ２−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−５−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ペンタノエート、
【００４４】
（７１）メチル  ２−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−５−（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ペンタノエート、
（７２）メチル  ２−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ペンタノエート、
（７３）メチル  ２−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−５−（４−（４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）ペンタノエート、
（７４）メチル  ２−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−５−（４−（２，３，４−トリメトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）ペンタノエート、
（７５）メチル  ２−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−５−（４−（３−メチルベンジル）ピペラジン−１−イル）ペンタノエート、
（７６）メチル  ２−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−５−（４−（４−メチルベンジル）ピペラジン−１−イル）ペンタノエート、
（７７）メチル  ５−（４−（４−ｔ−ブチルベンジル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピルペンタノエート、
（７８）メチル  ５−（４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピルペンタノエート、
（７９）メチル  ５−（４−（３−クロロベンジル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピルペンタノエート、
（８０）メチル  ５−（４−（４−クロロベンジル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピルペンタノエート、
【００４５】
（８１）メチル  ５−（４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピルペンタノエート、
（８２）メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−２−イソプロピル−５−（４−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−１−イル）ペンタノエート、
（８３）メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−２−イソプロピル−５−（４−（３−メトキシベンジリデン）ピペリジン−１−イル）ペンタノエート、
（８４）メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−２−イソプロピル−５−（４−（３−メトキシベンジル）ピペリジン−１−イル）ペンタノエート、
（８５）メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−２−イソプロピル−５−（４−（４−メチルベンジリデン）ピペリジン−１−イル）ペンタノエート、
（８６）メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−２−イソプロピル−５−（４−（４−メチルベンジル）ピペリジン−１−イル）ペンタノエート、
（８７）メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−２−イソプロピル−５−（４−（３−メチルベンジリデン）ピペリジン−１−イル）ペンタノエート、
（８８）メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−２−イソプロピル−５−（４−（３−メチルベンジル）ピペリジン−１−イル）ペンタノエート、
（８９）メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−２−イソプロピル−５−（４−（２−メチルベンジリデン）ピペリジン−１−イル）ペンタノエート、
（９０）メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−２−イソプロピル−５−（４−（２−メチルベンジル）ピペリジン−１−イル）ペンタノエート、
【００４６】
（９１）メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−５−（４−（４−クロロベンジリデン）ピペリジン−１−イル）−２−イソプロピルペンタノエート、
（９２）メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−５−（４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル）−２−イソプロピルペンタノエート、
（９３）メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−５−（４−（３−クロロベンジリデン）ピペリジン−１−イル）−２−イソプロピルペンタノエート、
（９４）メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−５−（４−（３−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル）−２−イソプロピルペンタノエート、
（９５）メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−５−（４−（４−フルオロベンジリデン）ピペリジン−１−イル）−２−イソプロピルペンタノエート、
（９６）メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−５−（４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル）−２−イソプロピルペンタノエート、
（９７）メチル  ２−イソプロピル−５−（４−（４−メトキシベンジリデン）ピペリジン−１−イル）−２−（４−メトキシフェニル）ペンタノエート、
（９８）メチル  ２−イソプロピル−５−（４−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−１−イル）−２−（４−メトキシフェニル）ペンタノエート、
（９９）メチル  ２−イソプロピル−５−（４−（３−メトキシベンジリデン）ピペリジン−１−イル）−２−（４−メトキシフェニル）ペンタノエート、
（１００）メチル  ２−イソプロピル−５−（４−（３−メトキシベンジル）ピペリジン−１−イル）−２−（４−メトキシフェニル）ペンタノエート、
【００４７】
（１０１）メチル  ２−イソプロピル−２−（４−メトキシフェニル）−５−（４−（４−メチルベンジリデン）ピペリジン−１−イル）ペンタノエート、
（１０２）メチル  ２−イソプロピル−２−（４−メトキシフェニル）−５−（４−（４−メチルベンジル）ピペリジン−１−イル）ペンタノエート、
（１０３）メチル  ２−イソプロピル−２−（４−メトキシフェニル）−５−（４−（３−メチルベンジリデン）ピペリジン−１−イル）ペンタノエート、
（１０４）メチル  ２−イソプロピル−２−（４−メトキシフェニル）−５−（４−（３−メチルベンジル）ピペリジン−１−イル）ペンタノエート、
（１０５）メチル  ２−イソプロピル−２−（４−メトキシフェニル）−５−（４−（２−メチルベンジリデン）ピペリジン−１−イル）ペンタノエート、
（１０６）メチル  ２−イソプロピル−２−（４−メトキシフェニル）−５−（４−（２−メチルベンジル）ピペリジン−１−イル）ペンタノエート、
（１０７）メチル  ５−（４−（４−クロロベンジリデン）ピペリジン−１−イル）−２−イソプロピル−２−（４−メトキシフェニル）ペンタノエート、
（１０８）メチル  ５−（４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル）−２−イソプロピル−２−（４−メトキシフェニル）ペンタノエート、
（１０９）メチル  ５−（４−（３−クロロベンジリデン）ピペリジン−１−イル）−２−イソプロピル−２−（４−メトキシフェニル）ペンタノエート、
（１１０）メチル  ５−（４−（３−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル）−２−イソプロピル−２−（４−メトキシフェニル）ペンタノエート、
（１１１）メチル  ５−（４−（４−フルオロベンジリデン）ピペリジン−１−イル）−２−イソプロピル−２−（４−メトキシフェニル）ペンタノエート；及び
（１１２）メチル  ５−（４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル）−２−イソプロピル−２−（４−メトキシフェニル）ペンタノエート。
【００４８】
前記化学式１で表わされる本発明のフェニルアセテート誘導体は、薬学的に許容可能な塩の形態で使用することができ、塩としては薬学的に許容可能な遊離酸（free  acid）によって形成された酸付加塩が有用である。酸付加塩は、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜硝酸または亜リン酸のような無機酸類と脂肪族モノ及びジカルボキシレート、フェニル−置換されたアルカノエート、ヒドロキシアルカノエート及びアルカンジオエート、芳香族酸類、脂肪族及び芳香族スルホン酸類のような無毒性有機酸から得る。このような薬学的に無毒な塩類では、スルファート、ピロ（pyro）スルファート、バイ(bi)スルファート、スルファイド、バイ(bi)スルファイド、ニトレート、ホスファート、モノヒドロゲンホスファート、ジヒドロゲンホスファート、メタホスファート、ピロホスファートクロライド、ブロミド、アイオダイド、フルオライド、アセテート、プロピオネート、デカノエート、カプリルレート、アクリレート、ホルマート、イソブチレート、カプレート、ヘプタニエート、プロピオレート、オキサレート、マロネート、スクシネート、スベレート、セバケート、フマレート、マリエート、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキサン−１，６−ジオエート、ベンゾエート、クロロベンゾエート、メチルベンゾエート、ジニトロベンゾエート、ハイドロキシベンゾエート、メトキシベンゾエート、フタレート、テレフタレート、ベンゼンスルホネート、トルエンスルホネート、クロロベンゼンスルホネート、キシレンスルホネート、フェニルアセテート、フェニルプロピオネート、フェニルブチレート、シトレート、ラクタート、β−ヒドロキシブチレート、グリコールレート、マレート、タートレート、メタンスルホネート、プロパンスルホネート、ナフタリン−１−スルホネート、ナフタリン−２−スルホネートまたはマンデレートを含む。
【００４９】
本発明による酸付加塩は、通常の方法、例えば化学式１の誘導体を過剰量の酸水溶液中に溶解させて、その塩を水混和性有機溶媒、例えばメタノール、エチルアルコール、アセトンまたはアセトニトリルを使用して沈澱させて製造することができる。
【００５０】
同量の化学式１の誘導体及び水中の酸またはアルコールを加熱して、続いてその混合物を蒸発させて乾燥させるか、または析出した塩を吸入ろ過して製造することもできる。
【００５１】
また、塩基を使用して薬学的に許容可能な金属塩を作ることができる。アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩は、例えば化合物を過剰量のアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属の水酸化物溶液中に溶解し、非溶解化合物塩をろ過し、ろ過液を蒸発、乾燥させて得る。ここで、金属塩では、ナトリウム、カリウムまたはカルシウム塩を製造することが製薬上好ましい。また、これに対応する陰塩は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩を適当な陰塩（例、硝酸銀）と反応させて得る。
【００５２】
また、本発明の前記化学式１で表わされるフェニルアセテート誘導体は、薬学的に許容される塩のみならず、通常の方法によって製造され得るすべての塩、水和物及び溶媒化物をすべて含む。
【００５３】
本発明による付加塩は、通常の方法で製造することができる。例えば化学式１の化合物を水混和性有機溶媒、例えばアセトン、メタノール、エチルアルコール、またはアセトニトリルなどに溶解して過剰量の有機酸を加えるか、無機酸の酸水溶液を加えた後、沈澱させるか結晶化させることにより製造することができる。続いて、この混合物から溶媒や過剰量の酸を蒸発させた後、乾燥させて付加塩を得るか、または析出した塩を吸引ろ過することにより製造することができる。
【００５４】
また、本発明は下記スキーム１で表わされるように、出発物質である化学式２のカルボン酸化合物を酸触媒下でエステル化反応させて化学式３のエステル化合物を製造する工程（工程１）、前記工程１で製造された化学式３の化合物をｔ−ブトキシド及びイソプロピルブロミドと反応させて化学式４の化合物を製造する工程（工程２）、前記工程２で製造された化学式４の化合物を１，３−ジブロモプロパンと反応させて化学式５の化合物を製造する工程（工程３）及び、前記工程３で製造された化学式５の化合物を化学式６または化学式７の化合物と反応させて化学式１の化合物を製造する工程（工程４）を含む、フェニルアセテート誘導体の製造方法を提供する。
【００５５】
スキーム１
【化８】
2010053115.tif 000009
【００５６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ及びＹは、前記化学式１において定義したものと同様である。）
【００５７】
以下、本発明による製造方法を工程別に詳しく説明する。
【００５８】
工程１
本発明による前記工程１は、出発物質である化学式２のカルボン酸化合物を酸触媒下でエステル化反応させて化学式３のエステル化合物を製造する工程である。
【００５９】
前記出発物質である化学式２の化合物は、市販のものを使用するか、または当該分野において公知の方法で合成して得ることができる。
【００６０】
前記工程１の反応は、有機化学分野で通常広く知られていて、反応溶媒、反応温度、反応時間などの反応条件は、反応物質、生成物質などを考慮して適切に選択することができる。一例として、本発明では反応溶媒としてメタノールを使用し、８５〜９５℃で酸触媒、特に硫酸の存在下で２〜４時間加熱還流させて前記化学式３の化合物を得た。
【００６１】
工程２
本発明による前記工程２は、前記工程１で製造された化学式３の化合物をｔ−ブトキシド及びイソプロピルブロミドと反応させて化学式４の化合物を製造する工程である。
【００６２】
具体的には、前記化学式３の化合物とｔ−ブトキシドを０℃で反応溶媒である無水ジメチルホルムアミドに溶解させた後、イソプロピルブロミドを添加して常温で２〜４時間撹拌して化学式４の化合物を得ることができる。
【００６３】
工程３
本発明による前記工程３は、前記工程２で製造された化学式４の化合物を１，３−ジブロモプロパンと反応させて化学式５の化合物を製造する工程である。
【００６４】
ここで、反応溶媒では無水テトラヒドロフランなどを使用することができる。
具体的には、−７５〜−８０℃の低い温度で、反応溶媒にジイソプロピルアミンのようなアミンとヘキサンにｎ−ブチルリチウムを溶解させた溶液を順序どおり添加して溶解させた後、化学式４の化合物を入れて撹拌し、その後、１，３−ジブロモプロパンを前記反応溶媒に入れた溶液に滴下して常温で一晩中撹拌させることで、化学式５の化合物を得ることができる。
【００６５】
工程４
本発明による前記工程４は、前記工程３で製造された化学式５の化合物を化学式６または化学式７の化合物と反応させて化学式１の化合物を製造する工程である。
【００６６】
ここで、化学式５の化合物を化学式６のベンズイミダゾール誘導体と反応させる場合、化学式５をメタノールに溶解させた後、多様に置換されたベンズイミダゾール誘導体と炭酸カリウムを添加して８５〜９５℃で２〜４時間加熱還流させることで化学式１の化合物を得ることができる。
【００６７】
また、化学式５の化合物を化学式７のピペラジンまたはピペリジン誘導体と反応させる場合には。化学式５の化合物をアセトニトリルに溶解させた後、多様に置換されたピペラジンまたはピペリジン誘導体、トリエチルアミン、ヨード酸ナトリウムを順序どおり添加して、８５〜９５℃で２〜４時間加熱還流させることで化学式１の化合物を得ることができる。
【００６８】
さらに、本発明は前記フェニルアセテート誘導体の製造時に中間体として生成される下記化学式３、化学式４または化学式５で表わされる化合物を提供する。
【００６９】
化学式３
【化９】
2010053115.tif 000010
【００７０】
化学式４
【化１０】
2010053115.tif 000011
【００７１】
化学式５
【化１１】
2010053115.tif 000012
【００７２】
（前記化学式３〜５において、Ｘ及びＲ１は化学式１において定義したものと同様である。）
【００７３】
前記のように本発明によって製造されたフェニルアセテート誘導体または中間体は、製造後、赤外線分光法、核磁気共鳴スペクトラム、質量分光法、液体クロマトグラフィー法、Ｘ線構造決定法、旋光度測定法及び代表的な化合物の元素分析計算値と実測値の比較によって分子構造を確認することができる。
【００７４】
さらに、本発明は、前記フェニルアセテート誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、Ｔ−型カルシウムイオンチャンネルの活性によって誘発される疾患の予防または治療用組成物を提供する。
【００７５】
Ｔ−型カルシウムイオンチャンネルは、中枢筋肉、副腎の内分泌腺、洞房結節、心臓などに存在して、Ｔ−型カルシウムイオンチャンネルの抑制剤は、癲癇、高血圧などの脳疾患と狭心症などの心臓疾患治療に効果があることが知られている（非特許文献１、２）。また、最近では、Ｔ−型カルシウムイオンチャンネルの抑制剤が慢性疼痛治療に効果があると発表された（非特許文献３）。例えば、Ｔ−型カルシウムイオンチャンネルの抑制剤であるミベフラジルとエトスクシミドが脊髄神経結紮動物モデルにおける機械的炎症誘発反応を阻害する程度が薬物投与量に依存するという報告は、Ｔ−型カルシウムイオンチャンネルの抑制剤が神経因性疼痛治療に効果があるということを示した（非特許文献４）。
【００７６】
また、カルシウムは、細胞内シグナル伝達物質として重要な役割を果たし、多様な細胞作用を調節する。細胞作用の中でカルシウムは、細胞成長に関与することが知られていて、Ｔ−型カルシウムイオンチャンネルの抑制剤が抗癌効果を示すであろうという予測が可能である（非特許文献５）。
【００７７】
本発明による組成物において有効成分に含有されるフェニルアセテート誘導体及びその薬学的に許容可能な塩は、ＨＥＫ２９３細胞のＴ−型カルシウムイオンチャンネルでカルシウムイオンの流れを有意に抑制することが示された（実験例１及び表２参照）。したがって、本発明による組成物は、Ｔ−型カルシウムイオンチャンネル活性を効果的に抑制するので、Ｔ−型カルシウムイオンチャンネルの活性によって誘発される高血圧、癌、癲癇、神経因性疼痛などの疾病の予防または治療剤として有効に使用することができる。
【００７８】
本発明の組成物を医薬品として使用する場合、前記化学式１で表わされるフェニルアセテート誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む薬学的組成物は、臨床投与時に多様な下記の経口または非経口投与形態に製剤化して投与することができるが、これらに限定されるものではない。
【００７９】
経口投与用剤形では、例えば錠剤、丸薬、硬質／軟質カプセル剤、液剤、懸濁剤、乳化剤、シロップ剤、顆粒剤、エリキシール剤などがあるが、これら剤形は有効成分以外に希釈剤（例：ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース及び／またはグリシン）、滑沢剤（例：シリカ、タルク、ステアリン酸及びそのマグネシウムまたはカルシウム塩及び／またはポリエチレングリコール）を含んでいる。錠剤は、またマグネシウムアルミニウムシリケート、澱粉ペースト、ゼラチン、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及び／またはポリビニルピロリジンのような結合剤を含むことができ、場合によって澱粉、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩のような崩解剤または沸騰混合物及び／または吸収剤、着色剤、香味剤、及び甘味料を含むことができる。
【００８０】
前記化学式１で表わされる誘導体を有効成分とする薬学組成物は、非経口投与することができ、非経口投与は、皮下注射、静脈注射、筋肉内注射または胸部内注射方法による。
【００８１】
ここで、非経口投与用剤形に製剤化するために、前記化学式１のフェニルアセテート誘導体またはその薬学的に許容される塩を安定剤または緩衝剤とともに水に混合して溶液または懸濁液を製造して、それをアンプルまたはバイアル単位投与型に製造することができる。前記組成物は、滅菌されるか、および／または防腐剤、安定化剤、水和剤または乳化促進剤、浸透圧調節のための塩及び／または緩衝剤などの補助剤、及びその他治療的に有用な物質を含むことができ、一般的な方法である混合、顆粒化またはコーティング方法によって製剤化することができる。
【００８２】
また、本発明の化合物の人体に対する投与量は、患者の年齢、体重、性別、投与形態、健康状態及び疾患程度によって変化することができ、体重が７０ｋｇある成人患者を基準にする場合、一般的に０．１〜１，０００ｍｇ／日であり、好ましくは１〜５００ｍｇ／日であり、医師または薬剤師の判断によって一定時間間隔で１日１回ないし数回に分割投与することもできる。
【実施例】
【００８３】
以下、本発明を実施例及び実験例により詳しく説明する。但し、下記の実施例は本発明を例示するだけのものであって、本発明の内容が下記の実施例によって限定されるものではない。
【００８４】
＜実施例１＞５−｛［３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）プロピル］メチルアミノ｝−２−（４−ブロモフェニル）−２−イソプロピルペンタン酸メチルエステルの製造
工程１：（４−ブロモフェニル）酢酸メチルエステルの製造
（４−ブロモフェニル）酢酸（１０ｇ、１ｅｑ）をメタノールに溶解して１０ｍｌの濃Ｈ２ＳＯ４を常温で加えた後、３時間加熱還流した。反応が終了した後、減圧蒸留し、その後、エチルアセテートと水で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除去して、目的化合物である（４−ブロモ）酢酸メチルエステルを得た（９．８７ｇ、９３％）。
【００８５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.16 (d, J=8.4Hz, 2H) 3.70 (s, 3H), 3.59 (s, 2H)
【００８６】
工程２：２−（４−ブロモフェニル）−３−メチルブチルサンメチルエステルの製造
前記工程１で製造された（４−ブロモ）酢酸メチルエステル（９．９ｇ、１ｅｑ）とカリウムｔ−ブトキシド（４．８ｇ、１ｅｑ）とを０℃で２００ｍｌ  ＤＭＦに溶解させた後、イソプロピルブロミド（４ｍｌ、１ｅｑ）を添加して常温で３時間撹拌した。反応が終了した後、エチルアセテートと水で３回抽出し、その後、塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下で溶媒を除去した後、カラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ｎ−ヘキサン＝１：１０）を使用して分離精製して、目的化合物である２−（４−ブロモフェニル）３−メチルブチルサンメチルエステルを得た（６．６０ｇ、５７％）。
【００８７】
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.42 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.20 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.11 (d, J=10.5 Hz, 1H), 2.31-2.25 (m, 1H), 1.01(d, J=6.5 Hz, 3H), 0.69 (d, J=6.7 Hz, 3H)
【００８８】
工程３：５−ブロモ−２−（４−ブロモフェニル）−２−イソプロピルペンタン酸メチルエステルの製造
−７８℃で無水ＴＨＦにジイソプロピルアミン（５．０４ｍｌ、１．５ｅｑ）とｎ−ブチルリチウムをヘキサンに溶解させた溶液２．５Ｍ（１０．５５ｍｌ、１．１ｅｑ）とを順に添加して溶解させた後、前記工程２で製造された２−（４−ブロモフェニル）３−メチルブチルサンメチルエステル（６．５ｇ、１ｅｑ）を添加して撹拌した。３０分後、１，３−ジブロモプロパン（７．３１ｍｌ、３ｅｑ）を無水ＴＨＦに溶解させ、その後、上記の溶液に滴下して常温で一晩の間撹拌した。反応が終了した後、ジエチルエーテルと水で抽出して、１Ｎ  ＨＣｌと飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、その後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させて減圧下で溶媒を除去した。以後、カラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ｎ−ヘキサン＝１：１００）を使用して分離精製して、目的化合物である５−ブロモ−２−（４−ブロモフェニル）−２−イソプロピルペンタン酸メチルエステルを得た（５．９８ｇ、４４％）。
【００８９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.08 (d, J=8.7 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.38-3.30 (m, 2H), 2.43-2.38 (m, 1H), 2.22-2.15 (m, 1H), 2.10-2.03 (m, 1H), 1.73-1.69 (m, 1H), 1.60-1.53 (m, 1H), 0.89 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.80 (d, J=6.8 Hz, 3H)
【００９０】
工程４：５−｛［３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）プロピル］メチルアミノ｝−２−（４−ブロモフェニル）−２−イソプロピルペンタン酸メチルエステルの製造
前記工程３で製造された５−ブロモ−２−（４−ブロモフェニル）−２−イソプロピルペンタン酸メチルエステル（１ｇ、１ｅｑ）をエチルアルコールに溶解させた後、ベンズイミダゾール誘導体として［３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）プロピル］メチルアミン（０．６６ｇ、１ｅｑ）と炭酸カリウム（０．５８ｇ、１．２ｅｑ）とを添加した後、３時間加熱還流させた。反応が終了した後、沈殿物をろ過して、溶媒を減圧蒸留して除去し、その後、カラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：メタノール＝１０：１）を使用して分離精製して、目的化合物である５−｛［３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）プロピル］メチルアミノ｝−２−（４−ブロモフェニル）−２−イソプロピルペンタン酸メチルエステルを得た（６３５ｍｇ、３６％）。
【００９１】
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.45 (bs, 2H), 7.39 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.18 (dd, J=6.0, 3.1 Hz, 2H), 7.10 (d, J=8.6 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.04 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.48 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.40-2.35 (m, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.10-2.04 (m, 1H), 1.98-1.89 (m, 3H), 1.43-1.23 (m, 2H), 0.85 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.74 (d, J=6.8 Hz, 3H)
【００９２】
＜実施例２＞２−（４−ブロモフェニル）−２−イソプロピル−５−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ペンタン酸メチルエステルの製造
工程１〜３：５−ブロモ−２−（４−ブロモフェニル）−２−イソプロピルペンタン酸メチルエステルの製造
実施例１の工程１〜３と同一の方法で遂行して目的化合物を得た。
【００９３】
工程４：２−（４−ブロモフェニル）−２−イソプロピル−５−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ペンタン酸メチルエステルの製造
前記工程３で製造された５−ブロモ−２−（４−ブロモフェニル）−２−イソプロピルペンタン酸メチルエステル（２００ｍｇ、１ｅｑ）をアセトニトリルに溶解させた後、ピペラジン誘導体として４−フェニルピペラジン（７０ｍｇ、１ｅｑ）、Ｅｔ３Ｎ（０．０６ｍｌ、１．２ｅｑ）、ヨード酸ナトリウム（５ｍｇ、０．１ｅｑ）を順序どおり添加した後、３時間加熱還流させた。反応が終了した後、沈殿物をろ過して減圧蒸留した後、エチルアセテートと水で抽出した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌと飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下で溶媒を除去して、目的化合物である２−（４−ブロモフェニル）−２−イソプロピル−５−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ペンタン酸メチルエステルを得た（６９ｍｇ、４２％）。
【００９４】
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 12.92 (s, 1H), 7.45-7.40 (m, 5H), 7.27-7.25 (m, 1H), 7.07-7.00 (m, 2H). 4.28 (s,2H), 3.76 (s, 3H), 3.59-3.56 (m, 4H), 3.48-3.45 (m, 1H), 3.02 (s, 2H), 2.41-2.25 (m, 2H), 1.91-1.76 (m, 2H), 1.46-1.24 (m, 2H), 0.91 (d, J=6.5 Hz, 3H), 0.80 (d, J=6.6 Hz, 3H)
【００９５】
＜実施例３＞２−（４−ブロモフェニル）−２−イソプロピル−５−［４−（４−メトキシベンジリデン）ピペリジン−１−イル］ペンタン酸メチルエステルの製造
前記工程４でピペラジン誘導体の代わりに、ピペリジン誘導体として４−（４−メトキシベンジリデン）ピペリジン（１２２ｍｇ、１ｅｑ）を使用することを除き、実施例２と同一の方法で遂行して目的化合物である２−（４−ブロモフェニル）−２−イソプロピル−５−［４−（４−メトキシベンジリデン）ピペリジン−１−イル］ペンタン酸メチルエステルを得た（２１２ｍｇ、８１％）。
【００９６】
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.42 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.11 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.06 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.84 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.20 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.43-2.36 (m, 5H), 2.35-2.27 (m, 5H), 2.02-1.96 (m, 3H), 1.27 (m, 1H), 0.85 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.75 (d, J=6.8 Hz, 3H)
【００９７】
＜実施例４＞メチル  ５−（（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）（メチル））アミノ）−２−イソプロピル−２−（４−メトキシフェニル）ペンタノエートの製造
工程１で（４−ブロモフェニル）酢酸の代わりに（４−メトキシフェニル）酢酸を使用して、工程４でベンズイミダゾール誘導体として（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）メチルアミンを使用することを除き、実施例１と同一の方法で遂行して目的化合物を得た（１４６ｍｇ、３７％）。
【００９８】
＜実施例５＞メチル  ２−イソプロピル−５−（（３−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）（メチル））アミノ）−２−（４−メトキシフェニル）ペンタノエートの製造
工程１で（４−ブロモフェニル）酢酸の代わりに（４−メトキシフェニル）酢酸を使用して、工程４でベンズイミダゾール誘導体として（３−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）メチルアミンを使用することを除き、実施例１と同一の方法で遂行して目的化合物を得た（１１８ｍｇ、４３％）。
【００９９】
＜実施例６＞メチル  ５−（（３−（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）（メチル））アミノ）−２−イソプロピル−２−（４−メトキシフェニル）ペンタノエートの製造
工程１で（４−ブロモフェニル）酢酸の代わりに（４−メトキシフェニル）酢酸を使用して、工程４でベンズイミダゾール誘導体として（３−（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）メチルアミンを使用することを除き、実施例１と同一の方法で遂行して目的化合物を得た（１５８ｍｇ、３８％）。
【０１００】
＜実施例７＞メチル  ５−（（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）（メチル））アミノ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−イソプロピルペンタノエートの製造
工程１で（４−ブロモフェニル）酢酸の代わりに（３，４−ジメトキシフェニル）酢酸を使用して、工程４でベンズイミダゾール誘導体として（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）メチルアミンを使用することを除き、実施例１と同一の方法で遂行して目的化合物を得た（５０ｍｇ、３７％）。
【０１０１】
＜実施例８＞メチル  ２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−イソプロピル−５−（（３−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）（メチル））アミノ）ペンタノエートの製造
工程１で（４−ブロモフェニル）酢酸の代わりに（３，４−ジメトキシフェニル）酢酸を使用して、工程４でベンズイミダゾール誘導体として（３−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）メチルアミンを使用することを除き、実施例１と同一の方法で遂行して目的化合物を得た（１７９ｍｇ、４３％）。
【０１０２】
＜実施例９＞メチル  ２−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−（（３−（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）（メチル））アミノ）−２−イソプロピルペンタノエートの製造
工程１で（４−ブロモフェニル）酢酸の代わりに（３，４−ジメトキシフェニル）酢酸を使用して、工程４でベンズイミダゾール誘導体として（３−（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）メチルアミンを使用することを除き、実施例１と同一の方法で遂行して目的化合物を得た（６３ｍｇ、４６％）。
【０１０３】
＜実施例１０＞エチル  ５−（（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）（メチル））アミノ）−２−イソプロピル−２−フェニルペンタノエートの製造
工程１で（４−ブロモフェニル）酢酸の代わりにフェニル酢酸を使用して、工程４でベンズイミダゾール誘導体として（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）メチルアミンを使用することを除き、実施例１と同一の方法で遂行して目的化合物を得た（３５ｍｇ、２０％）。
【０１０４】
＜実施例１１＞エチル  ５−（（３−（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）（メチル）アミノ）−２−イソプロピル−２−フェニルペンタノエートの製造
工程１で（４−ブロモフェニル）酢酸の代わりにフェニル酢酸を使用して、工程４でベンズイミダゾール誘導体として（３−（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）メチルアミンを使用することを除き、実施例１と同一の方法で遂行して目的化合物を得た（２０８ｍｇ、４９％）。
【０１０５】
＜実施例１２＞メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−５−（（３−（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）（メチル）アミノ）−２−イソプロピルペンタノエートの製造
工程４でベンズイミダゾール誘導体として（３−（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）メチルアミンを使用することを除き、実施例１と同一の方法で遂行して目的化合物を得た（１１２ｍｇ、２２％）。
【０１０６】
＜実施例１３＞メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−２−イソプロピル−５−（（３−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）（メチル））アミノ）ペンタノエートの製造
工程４でベンズイミダゾール誘導体として（３−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）メチルアミンを使用することを除き、実施例１と同一の方法で遂行して目的化合物を得た（１２７ｍｇ、２３％）。
【０１０７】
＜実施例１４＞メチル  ５−（（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）（メチル））アミノ）−２−（３−ブロモフェニル）−２−イソプロピルペンタノエートの製造
工程１で（４−ブロモフェニル）酢酸の代わりに（３−ブロモフェニル）酢酸を使用して、工程４でベンズイミダゾール誘導体として（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）メチルアミンを使用することを除き、実施例１と同一の方法で遂行して目的化合物を得た（７０ｍｇ、５４％）。
【０１０８】
＜実施例１５＞メチル  ２−（３−ブロモフェニル）−２−イソプロピル−５−（（３−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）（メチル））アミノ）ペンタノエートの製造
工程１で（４−ブロモフェニル）酢酸の代わりに（３−ブロモフェニル）酢酸を使用して、工程４でベンズイミダゾール誘導体として（３−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）メチルアミンを使用することを除き、実施例１と同一の方法で遂行して目的化合物を得た（１１５ｍｇ、８３％）。
【０１０９】
＜実施例１６＞メチル  ２−（３−ブロモフェニル）−５−（（３−（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）（メチル））アミノ）−２−イソプロピルペンタノエートの製造
工程１で（４−ブロモフェニル）酢酸の代わりに（３−ブロモフェニル）酢酸を使用して、工程４でベンズイミダゾール誘導体として（３−（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）メチルアミンを使用することを除き、実施例１と同一の方法で遂行して目的化合物を得た（６５ｍｇ、４７％）。
【０１１０】
＜実施例１７＞メチル  ５−（（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）（メチル））アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピルペンタノエートの製造
工程１で（４−ブロモフェニル）酢酸の代わりに（４−フルオロフェニル）酢酸を使用して、工程４でベンズイミダゾール誘導体として（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）メチルアミンを使用することを除き、実施例１と同一の方法で遂行して目的化合物を得た（７６ｍｇ、２７％）。
【０１１１】
＜実施例１８＞メチル  ２−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−５−（（３−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）（メチル））アミノ）ペンタノエートの製造
工程１で（４−ブロモフェニル）酢酸の代わりに（４−フルオロフェニル）酢酸を使用して、工程４でベンズイミダゾール誘導体として（３−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）メチルアミンを使用することを除き、実施例１と同一の方法で遂行して目的化合物を得た（１３３ｍｇ、４６％）。
【０１１２】
＜実施例１９＞メチル  ５−（（３−（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）（メチル））アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピルペンタノエートの製造
工程１で（４−ブロモフェニル）酢酸の代わりに（４−フルオロフェニル）酢酸を使用して、工程４でベンズイミダゾール誘導体として（３−（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）メチルアミンを使用することを除き、実施例１と同一の方法で遂行して目的化合物を得た（１１８ｍｇ、４２％）。
【０１１３】
＜実施例２０＞エチル  ２−イソプロピル−５−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−フェニルペンタノエートの製造
工程１で（４−ブロモフェニル）酢酸の代わりにフェニル酢酸を使用して、工程４でピペラジン誘導体として（２−メトキシフェニル）ピペラジンを使用することを除き、実施例２と同一の方法で遂行して目的化合物を得た（７８ｍｇ、５７％）。
【０１１４】
＜実施例２１＞エチル  ２−イソプロピル−５−（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−フェニルペンタノエートの製造
工程１で（４−ブロモフェニル）酢酸の代わりにフェニル酢酸を使用して、工程４でピペラジン誘導体として（３−メトキシフェニル）ピペラジンを使用することを除き、実施例２と同一の方法で遂行して目的化合物を得た（８４ｍｇ、６１％）。
【０１１５】
＜実施例２２＞エチル  ２−イソプロピル−５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−フェニルペンタノエートの製造
工程１で（４−ブロモフェニル）酢酸の代わりにフェニル酢酸を使用して、工程４でピペラジン誘導体として（４−メトキシフェニル）ピペラジンを使用することを除き、実施例２と同一の方法で遂行して目的化合物を得た（７５ｍｇ、５６％）。
【０１１６】
＜実施例２３＞エチル  ２−イソプロピル−５−（４−（４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−２−フェニルペンタノエートの製造
工程１で（４−ブロモフェニル）酢酸の代わりにフェニル酢酸を使用して、工程４でピペラジン誘導体として（４−メトキシベンジル）ピペラジンを使用することを除き、実施例２と同一の方法で遂行して目的化合物を得た（３８ｍｇ、５３％）。
【０１１７】
＜実施例２４＞エチル  ５−（４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−イソプロピル−２−フェニルペンタノエートの製造
工程１で（４−ブロモフェニル）酢酸の代わりにフェニル酢酸を使用して、工程４でピペラジン誘導体として（２−フルオロフェニル）ピペラジンを使用することを除き、実施例２と同一の方法で遂行して目的化合物を得た（７５ｍｇ、５７％）。
【０１１８】
＜実施例２５＞エチル  ５−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−イソプロピル−２−フェニルペンタノエートの製造
工程１で（４−ブロモフェニル）酢酸の代わりにフェニル酢酸を使用して、工程４でピペラジン誘導体として（４−フルオロフェニル）ピペラジンを使用することを除き、実施例２と同一の方法で遂行して目的化合物を得た（７１ｍｇ、５４％）。
【０１１９】
＜実施例２６＞エチル  ５−（４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−２−イソプロピル−２−フェニルペンタノエートの製造
工程１で（４−ブロモフェニル）酢酸の代わりにフェニル酢酸を使用して、工程４でピペラジン誘導体として（４−フルオロベンジル）ピペラジンを使用することを除き、実施例２と同一の方法で遂行して目的化合物を得た（５４ｍｇ、４０％）。
【０１２０】
＜実施例２７＞メチル  ５−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−２−（４−ブロモフェニル）−２−イソプロピルペンタノエートの製造
工程４でピペラジン誘導体としてベンズヒドリルピペラジンを使用することを除き、実施例２と同一の方法で遂行して目的化合物を得た（１１４ｍｇ、５８％）。
【０１２１】
＜実施例２８＞メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−５−（４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−イソプロピルペンタノエートの製造
工程４でピペラジン誘導体として（２−フルオロフェニル）ピペラジンを使用することを除き、実施例２と同一の方法で遂行して目的化合物を得た（４５ｍｇ、２６％）。
【０１２２】
＜実施例２９＞メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−５−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−イソプロピルペンタノエートの製造
工程４でピペラジン誘導体として（４−フルオロフェニル）ピペラジンを使用することを除き、実施例２と同一の方法で遂行して目的化合物を得た（２７ｍｇ、６％）。
【０１２３】
＜実施例３０＞メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−５−（４−（２−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−２−イソプロピルペンタノエートの製造
工程４でピペラジン誘導体として（２−フルオロベンジル）ピペラジンを使用することを除き、実施例２と同一の方法で遂行して目的化合物を得た（１０３ｍｇ、５８％）。
【０１２４】
＜実施例３１＞メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−５−（４−（３−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−２−イソプロピルペンタノエートの製造
工程４でピペラジン誘導体として（３−フルオロベンジル）ピペラジンを使用することを除き、実施例２と同一の方法で遂行して目的化合物を得た（１０３ｍｇ、５９％）。
【０１２５】
＜実施例３２＞メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−５−（４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−２−イソプロピルペンタノエートの製造
工程４でピペラジン誘導体として（４−フルオロベンジル）ピペラジンを使用することを除き、実施例２と同一の方法で遂行して目的化合物を得た（１０１ｍｇ、５７％）。
【０１２６】
＜実施例３３＞メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−２−イソプロピル−５−（４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）ペンタノエートの製造
工程４でピペラジン誘導体として３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジンを使用することを除き、実施例２と同一の方法で遂行して目的化合物を得た（１２４ｍｇ、６５％）。
【０１２７】
＜実施例３４＞メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−２−イソプロピル−５−（４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）ペンタノエートの製造
工程４でピペラジン誘導体として（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジンを使用することを除き、実施例２と同一の方法で遂行して目的化合物を得た（９７ｍｇ、５１％）。
【０１２８】
＜実施例３５＞メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−２−イソプロピル−５−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ペンタノエートの製造
工程４でピペラジン誘導体として（２−メトキシフェニル）ピペラジンを使用することを除き、実施例２と同一の方法で遂行して目的化合物を得た（８３ｍｇ、４７％）。
【０１２９】
＜実施例３６＞メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−２−イソプロピル−５−（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ペンタノエートの製造
工程４でピペラジン誘導体として（３−メトキシフェニル）ピペラジンを使用することを除き、実施例２と同一の方法で遂行して目的化合物を得た（５５ｍｇ、３１％）。
【０１３０】
＜実施例３７＞メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−２−イソプロピル−５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ペンタノエートの製造
工程４でピペラジン誘導体として（４−メトキシフェニル）ピペラジンを使用することを除き、実施例２と同一の方法で遂行して目的化合物を得た（５５ｍｇ、３１％）。
【０１３１】
＜実施例３８＞メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−２−イソプロピル−５−（４−（４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）ペンタノエートの製造
工程４でピペラジン誘導体として（４−メトキシベンジル）ピペラジンを使用することを除き、実施例２と同一の方法で遂行して目的化合物を得た（９３ｍｇ、５２％）。
【０１３２】
＜実施例３９＞メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−２−イソプロピル−５−（４−（２，３，４−トリメトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）ペンタノエートの製造
工程４でピペラジン誘導体として（２，３，４−トリメトキシベンジル）ピペラジンを使用することを除き、実施例２と同一の方法で遂行して目的化合物を得た（１２１ｍｇ、６０％）。
【０１３３】
＜実施例４０＞メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−２−イソプロピル−５−（４−（３−メチルベンジル）ピペラジン−１−イル）ペンタノエートの製造
工程４でピペラジン誘導体として（３−メチルベンジル）ピペラジンを使用することを除き、実施例２と同一の方法で遂行して目的化合物を得た（１１２ｍｇ、６４％）。
【０１３４】
＜実施例４１＞メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−２−イソプロピル−５−（４−（４−メチルベンジル）ピペラジン−１−イル）ペンタノエートの製造
工程４でピペラジン誘導体として（４−メチルベンジル）ピペラジンを使用することを除き、実施例２と同一の方法で遂行して目的化合物を得た（１０７ｍｇ、６１％）。
【０１３５】
＜実施例４２＞メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−５−（４−（４−ｔ−ブチルベンジル）ピペラジン−１−イル）−２−イソプロピルペンタノエートの製造
工程４でピペラジン誘導体として（４−ｔ−ブチルベンジル）ピペラジンを使用することを除き、実施例２と同一の方法で遂行して目的化合物を得た（８０ｍｇ、４２％）。
【０１３６】
＜実施例４３＞メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−５−（４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−イソプロピルペンタノエートの製造
工程４でピペラジン誘導体として（３−クロロフェニル）ピペラジンを使用することを除き、実施例２と同一の方法で遂行して目的化合物を得た（６０ｍｇ、３４％）。
【０１３７】
＜実施例４４＞メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−５−（４−（３−クロロベンジル）ピペラジン−１−イル）−２−イソプロピルペンタノエートの製造
工程４でピペラジン誘導体として（３−クロロベンジル）ピペラジンを使用することを除き、実施例２と同一の方法で遂行して目的化合物を得た（１１２ｍｇ、６９％）。
【０１３８】
＜実施例４５＞メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−５−（４−（４−クロロベンジル）ピペラジン−１−イル）−２−イソプロピルペンタノエートの製造
工程４でピペラジン誘導体として（４−クロロベンジル）ピペラジンを使用することを除き、実施例２と同一の方法で遂行して目的化合物を得た（１１１ｍｇ、６３％）。
【０１３９】
＜実施例４６＞メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−５−（４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル）−２−イソプロピルペンタノエートの製造
工程４でピペラジン誘導体として（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジンを使用することを除き、実施例２と同一の方法で遂行して目的化合物を得た（１００ｍｇ、５２％）。
【０１４０】
＜実施例４７＞メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−５−（４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−２−イソプロピルペンタノエートの製造
工程４でピペラジン誘導体として（２−クロロ−６−フルオロベンジル）ピペラジンを使用することを除き、実施例２と同一の方法で遂行して目的化合物を得た（１２５ｍｇ、６６％）。
【０１４１】
＜実施例４８＞メチル  ２−（３−ブロモフェニル）−５−（４−（２−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−２−イソプロピルペンタノエートの製造
工程１で（４−ブロモフェニル）酢酸の代わりに（３−ブロモフェニル）酢酸を使用して、工程４でピペラジン誘導体として（２−フルオロベンジル）ピペラジンを使用することを除き、実施例２と同一の方法で遂行して目的化合物を得た（９５ｍｇ、６８％）。
【０１４２】
＜実施例４９＞メチル  ２−（３−ブロモフェニル）−５−（４−（３−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−２−イソプロピルペンタノエートの製造
工程１で（４−ブロモフェニル）酢酸の代わりに（３−ブロモフェニル）酢酸を使用して、工程４でピペラジン誘導体として（３−フルオロベンジル）ピペラジンを使用することを除き、実施例２と同一の方法で遂行して目的化合物を得た（９８ｍｇ、７１％）。
【０１４３】
＜実施例５０＞メチル  ２−（３−ブロモフェニル）−５−（４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−２−イソプロピルペンタノエートの製造
工程１で（４−ブロモフェニル）酢酸の代わりに（３−ブロモフェニル）酢酸を使用して、工程４でピペラジン誘導体として（４−フルオロベンジル）ピペラジンを使用することを除き、実施例２と同一の方法で遂行して目的化合物を得た（９４ｍｇ、６８％）。
【０１４４】
＜実施例５１＞メチル  ２−（３−ブロモフェニル）−２−イソプロピル−５−（４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）ペンタノエートの製造
工程１で（４−ブロモフェニル）酢酸の代わりに（３−ブロモフェニル）酢酸を使用して、工程４でピペラジン誘導体として（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジンを使用することを除き、実施例２と同一の方法で遂行して目的化合物を得た（７７ｍｇ、５１％）。
【０１４５】
＜実施例５２＞メチル  ２−（３−ブロモフェニル）−２−イソプロピル−５−（４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）ペンタノエートの製造
工程１で（４−ブロモフェニル）酢酸の代わりに（３−ブロモフェニル）酢酸を使用して、工程４でピペラジン誘導体として（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジンを使用することを除き、実施例２と同一の方法で遂行して目的化合物を得た（７７ｍｇ、５１％）。
【０１４６】
＜実施例５３＞メチル  ２−（３−ブロモフェニル）−２−イソプロピル−５−（４−（４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）ペンタノエートの製造
工程１で（４−ブロモフェニル）酢酸の代わりに（３−ブロモフェニル）酢酸を使用して、工程４でピペラジン誘導体として（４−メトキシベンジル）ピペラジンを使用することを除き、実施例２と同一の方法で遂行して目的化合物を得た（７５ｍｇ、５３％）。
【０１４７】
＜実施例５４＞メチル  ２−（３−ブロモフェニル）−２−イソプロピル−５−（４−（３，４，５−トリメトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）ペンタノエートの製造
工程１で（４−ブロモフェニル）酢酸の代わりに（３−ブロモフェニル）酢酸を使用して、工程４でピペラジン誘導体として（３，４，５−トリメトキシベンジル）ピペラジンを使用することを除き、実施例２と同一の方法で遂行して目的化合物を得た（１０４ｍｇ、６６％）。
【０１４８】
＜実施例５５＞メチル  ２−（３−ブロモフェニル）−２−イソプロピル−５−（４−（３−メチルベンジル）ピペラジン−１−イル）ペンタノエートの製造
工程１で（４−ブロモフェニル）酢酸の代わりに（３−ブロモフェニル）酢酸を使用して、工程４でピペラジン誘導体として（３−メチルベンジル）ピペラジンを使用することを除き、実施例２と同一の方法で遂行して目的化合物を得た（９６ｍｇ、７０％）。
【０１４９】
＜実施例５６＞メチル  ２−（３−ブロモフェニル）−２−イソプロピル−５−（４−（４−メチルベンジル）ピペラジン−１−イル）ペンタノエートの製造
工程１で（４−ブロモフェニル）酢酸の代わりに（３−ブロモフェニル）酢酸を使用して、工程４でピペラジン誘導体として（４−メチルベンジル）ピペラジンを使用することを除き、実施例２と同一の方法で遂行して目的化合物を得た（７５ｍｇ、５４％）。
【０１５０】
＜実施例５７＞メチル  ２−（３−ブロモフェニル）−５−（４−（４−ｔ−ブチルベンジル）ピペラジン−１−イル）−２−イソプロピルペンタノエートの製造
工程１で（４−ブロモフェニル）酢酸の代わりに（３−ブロモフェニル）酢酸を使用して、工程４でピペラジン誘導体として（４−ｔ−ブチルベンジル）ピペラジンを使用することを除き、実施例２と同一の方法で遂行して目的化合物を得た（８９ｍｇ、６０％）。
【０１５１】
＜実施例５８＞メチル  ２−（３−ブロモフェニル）−５−（４−（３−クロロベンジル）ピペラジン−１−イル）−２−イソプロピルペンタノエートの製造
工程１で（４−ブロモフェニル）酢酸の代わりに（３−ブロモフェニル）酢酸を使用して、工程４でピペラジン誘導体として（３−クロロベンジル）ピペラジンを使用することを除き、実施例２と同一の方法で遂行して目的化合物を得た（９６ｍｇ、６７％）。
【０１５２】
＜実施例５９＞メチル  ２−（３−ブロモフェニル）−５−（４−（４−クロロベンジル）ピペラジン−１−イル）−２−イソプロピルペンタノエートの製造
工程１で（４−ブロモフェニル）酢酸の代わりに（３−ブロモフェニル）酢酸を使用して、工程４でピペラジン誘導体として（４−クロロベンジル）ピペラジンを使用することを除き、実施例２と同一の方法で遂行して目的化合物を得た（１１４ｍｇ、８０％）。
【０１５３】
＜実施例６０＞メチル  ２−（３−ブロモフェニル）−５−（４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル）−２−イソプロピルペンタノエートの製造
工程１で（４−ブロモフェニル）酢酸の代わりに（３−ブロモフェニル）酢酸を使用して、工程４でピペラジン誘導体として（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジンを使用することを除き、実施例２と同一の方法で遂行して目的化合物を得た（７９ｍｇ、５５％）。
【０１５４】
＜実施例６１＞メチル  ２−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−５−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ペンタノエートの製造
工程１で（４−ブロモフェニル）酢酸の代わりに（４−フルオロフェニル）酢酸を使用して、工程４でピペラジン誘導体としてフェニルピペラジンを使用することを除き、実施例２と同一の方法で遂行して目的化合物を得た（１４５ｍｇ、５９％）。
【０１５５】
＜実施例６２＞メチル  ５−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピルペンタノエートの製造
工程１で（４−ブロモフェニル）酢酸の代わりに（４−フルオロフェニル）酢酸を使用して、工程４でピペラジン誘導体としてベンズヒドリルピペラジンを使用することを除き、実施例２と同一の方法で遂行して目的化合物を得た（４５ｍｇ、３０％）。
【０１５６】
＜実施例６３＞メチル  ２−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−イソプロピルペンタノエートの製造
工程１で（４−ブロモフェニル）酢酸の代わりに（４−フルオロフェニル）酢酸を使用して、工程４でピペラジン誘導体として（２−フルオロフェニル）ピペラジンを使用することを除き、実施例２と同一の方法で遂行して目的化合物を得た（６９ｍｇ、５３％）。
【０１５７】
＜実施例６４＞メチル  ２−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−イソプロピルペンタノエートの製造
工程１で（４−ブロモフェニル）酢酸の代わりに（４−フルオロフェニル）酢酸を使用して、工程４でピペラジン誘導体として（４−フルオロフェニル）ピペラジンを使用することを除き、実施例２と同一の方法で遂行して目的化合物を得た（８８ｍｇ、６８％）。
【０１５８】
＜実施例６５＞メチル  ５−（４−（２−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピルペンタノエートの製造
工程１で（４−ブロモフェニル）酢酸の代わりに（４−フルオロフェニル）酢酸を使用して、工程４でピペラジン誘導体として（２−フルオロベンジル）ピペラジンを使用することを除き、実施例２と同一の方法で遂行して目的化合物を得た（８０ｍｇ、６０％）。
【０１５９】
＜実施例６６＞メチル  ５−（４−（３−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピルペンタノエートの製造
工程１で（４−ブロモフェニル）酢酸の代わりに（４−フルオロフェニル）酢酸を使用して、工程４でピペラジン誘導体として（３−フルオロベンジル）ピペラジンを使用することを除き、実施例２と同一の方法で遂行して目的化合物を得た（１２０ｍｇ、９０％）。
【０１６０】
＜実施例６７＞メチル  ５−（４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピルペンタノエートの製造
工程１で（４−ブロモフェニル）酢酸の代わりに（４−フルオロフェニル）酢酸を使用して、工程４でピペラジン誘導体として（４−フルオロベンジル）ピペラジンを使用することを除き、実施例２と同一の方法で遂行して目的化合物を得た（１０６ｍｇ、７９％）。
【０１６１】
＜実施例６８＞メチル  ２−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−５−（４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）ペンタノエートの製造
工程１で（４−ブロモフェニル）酢酸の代わりに（４−フルオロフェニル）酢酸を使用して、工程４でピペラジン誘導体として（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジンを使用することを除き、実施例２と同一の方法で遂行して目的化合物を得た（１５４ｍｇ、５２％）。
【０１６２】
＜実施例６９＞メチル  ２−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−５−（４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）ペンタノエートの製造
工程１で（４−ブロモフェニル）酢酸の代わりにフェニル酢酸を使用して、工程４でピペラジン誘導体として（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジンを使用することを除き、実施例２と同一の方法で遂行して目的化合物を得た（１１０ｍｇ、３７％）。
【０１６３】
＜実施例７０＞メチル  ２−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−５−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ペンタノエートの製造
工程１で（４−ブロモフェニル）酢酸の代わりに（４−フルオロフェニル）酢酸を使用して、工程４でピペラジン誘導体として（２−メトキシフェニル）ピペラジンを使用することを除き、実施例２と同一の方法で遂行して目的化合物を得た（１１０ｍｇ、４１％）。
【０１６４】
＜実施例７１＞メチル  ２−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−５−（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ペンタノエートの製造
工程１で（４−ブロモフェニル）酢酸の代わりにフェニル酢酸を使用して、工程４でピペラジン誘導体として（３−メトキシフェニル）ピペラジンを使用することを除き、実施例２と同一の方法で遂行して目的化合物を得た（１５５ｍｇ、５８％）。
【０１６５】
＜実施例７２＞メチル  ２−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ペンタノエートの製造
工程１で（４−ブロモフェニル）酢酸の代わりに（４−フルオロフェニル）酢酸を使用して、工程４でピペラジン誘導体として（４−メトキシフェニル）ピペラジンを使用することを除き、実施例２と同一の方法で遂行して目的化合物を得た（１７２ｍｇ、６５％）。
【０１６６】
＜実施例７３＞メチル  ２−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−５−（４−（４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）ペンタノエートの製造
工程１で（４−ブロモフェニル）酢酸の代わりにフェニル酢酸を使用して、工程４でピペラジン誘導体として（４−メトキシベンジル）ピペラジンを使用することを除き、実施例２と同一の方法で遂行して目的化合物を得た（１８６ｍｇ、６８％）。
【０１６７】
＜実施例７４＞メチル  ２−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−５−（４−（２，３，４−トリメトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）ペンタノエートの製造
工程１で（４−ブロモフェニル）酢酸の代わりに（４−フルオロフェニル）酢酸を使用して、工程４でピペラジン誘導体として（２，３，４−トリメトキシベンジル）ピペラジンを使用することを除き、実施例２と同一の方法で遂行して目的化合物を得た（１８７ｍｇ、６０％）。
【０１６８】
＜実施例７５＞メチル  ２−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−５−（４−（３−メチルベンジル）ピペラジン−１−イル）ペンタノエートの製造
工程１で（４−ブロモフェニル）酢酸の代わりに（４−フルオロフェニル）酢酸を使用して、工程４でピペラジン誘導体として（３−メチルベンジル）ピペラジンを使用することを除き、実施例２と同一の方法で遂行して目的化合物を得た（２２２ｍｇ、８４％）。
【０１６９】
＜実施例７６＞メチル  ２−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−５−（４−（４−メチルベンジル）ピペラジン−１−イル）ペンタノエートの製造
工程１で（４−ブロモフェニル）酢酸の代わりに（４−フルオロフェニル）酢酸を使用して、工程４でピペラジン誘導体として（４−メチルベンジル）ピペラジンを使用することを除き、実施例２と同一の方法で遂行して目的化合物を得た（２０１ｍｇ、７６％）。
【０１７０】
＜実施例７７＞メチル  ５−（４−（４−ｔ−ブチルベンジル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピルペンタノエートの製造
工程１で（４−ブロモフェニル）酢酸の代わりに（４−フルオロフェニル）酢酸を使用して、工程４でピペラジン誘導体として（４−ｔ−ブチルベンジル）ピペラジンを使用することを除き、実施例２と同一の方法で遂行して目的化合物を得た（１５０ｍｇ、５５％）。
【０１７１】
＜実施例７８＞メチル  ５−（４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピルペンタノエートの製造
工程１で（４−ブロモフェニル）酢酸の代わりに（４−フルオロフェニル）酢酸を使用して、工程４でピペラジン誘導体として（３−クロロフェニル）ピペラジンを使用することを除き、実施例２と同一の方法で遂行して目的化合物を得た（２０７ｍｇ、７７％）。
【０１７２】
＜実施例７９＞メチル  ５−（４−（３−クロロベンジル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピルペンタノエートの製造
工程１で（４−ブロモフェニル）酢酸の代わりに（４−フルオロフェニル）酢酸を使用して、工程４でピペラジン誘導体として（３−クロロベンジル）ピペラジンを使用することを除き、実施例２と同一の方法で遂行して目的化合物を得た（２３８ｍｇ、８６％）。
【０１７３】
＜実施例８０＞メチル  ５−（４−（４−クロロベンジル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピルペンタノエートの製造
工程１で（４−ブロモフェニル）酢酸の代わりに（４−フルオロフェニル）酢酸を使用して、工程４でピペラジン誘導体として（４−クロロベンジル）ピペラジンを使用することを除き、実施例２と同一の方法で遂行して目的化合物を得た（１９４ｍｇ、７０％）。
【０１７４】
＜実施例８１＞メチル  ５−（４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピルペンタノエートの製造
工程１で（４−ブロモフェニル）酢酸の代わりに（４−フルオロフェニル）酢酸を使用して、工程４でピペラジン誘導体として（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジンを使用することを除き、実施例２と同一の方法で遂行して目的化合物を得た（２３９ｍｇ、８０％）。
【０１７５】
＜実施例８２＞メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−２−イソプロピル−５−（４−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−１−イル）ペンタノエートの製造
工程４でピペリジン誘導体として（４−メトキシベンジル）ピペリジンを使用することを除き、実施例３と同一の方法で遂行して目的化合物を得た（２３２ｍｇ、８０％）。
【０１７６】
＜実施例８３＞メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−２−イソプロピル−５−（４−（３−メトキシベンジリデン）ピペリジン−１−イル）ペンタノエートの製造
工程４でピペリジン誘導体として（３−メトキシベンジリデン）ピペリジンを使用することを除き、実施例３と同一の方法で遂行して目的化合物を得た（２１９ｍｇ、８６％）。
【０１７７】
＜実施例８４＞メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−２−イソプロピル−５−（４−（３−メトキシベンジル）ピペリジン−１−イル）ペンタノエートの製造
工程４でピペリジン誘導体として（３−メトキシベンジル）ピペリジンを使用することを除き、実施例３と同一の方法で遂行して目的化合物を得た（２０７ｍｇ、８１％）。
【０１７８】
＜実施例８５＞メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−２−イソプロピル−５−（４−（４−メチルベンジリデン）ピペリジン−１−イル）ペンタノエートの製造
工程４でピペリジン誘導体として（４−メチルベンジリデン）ピペリジンを使用することを除き、実施例３と同一の方法で遂行して目的化合物を得た（２３６ｍｇ、９２％）。
【０１７９】
＜実施例８６＞メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−２−イソプロピル−５−（４−（４−メチルベンジル）ピペリジン−１−イル）ペンタノエートの製造
工程４でピペリジン誘導体として（４−メチルベンジル）ピペリジンを使用することを除き、実施例３と同一の方法で遂行して目的化合物を得た（２２６ｍｇ、８５％）。
【０１８０】
＜実施例８７＞メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−２−イソプロピル−５−（４−（３−メチルベンジリデン）ピペリジン−１−イル）ペンタノエートの製造
工程４でピペリジン誘導体として（３−メチルベンジリデン）ピペリジンを使用することを除き、実施例３と同一の方法で遂行して目的化合物を得た（２２４ｍｇ、８５％）。
【０１８１】
＜実施例８８＞メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−２−イソプロピル−５−（４−（３−メチルベンジル）ピペリジン−１−イル）ペンタノエートの製造
工程４でピペリジン誘導体として（３−メチルベンジル）ピペリジンを使用することを除き、実施例３と同一の方法で遂行して目的化合物を得た（２２５ｍｇ、８８％）。
【０１８２】
＜実施例８９＞メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−２−イソプロピル−５−（４−（２−メチルベンジリデン）ピペリジン−１−イル）ペンタノエートの製造
工程４でピペリジン誘導体として（２−メチルベンジリデン）ピペリジンを使用することを除き、実施例３と同一の方法で遂行して目的化合物を得た（９３ｍｇ、７１％）。
【０１８３】
＜実施例９０＞メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−２−イソプロピル−５−（４−（２−メチルベンジル）ピペリジン−１−イル）ペンタノエートの製造
工程４でピペリジン誘導体として（２−メチルベンジル）ピペリジンを使用することを除き、実施例３と同一の方法で遂行して目的化合物を得た（９８ｍｇ、７４％）。
【０１８４】
＜実施例９１＞メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−５−（４−（４−クロロベンジリデン）ピペリジン−１−イル）−２−イソプロピルペンタノエートの製造
工程４でピペリジン誘導体として（４−クロロベンジリデン）ピペリジンを使用することを除き、実施例３と同一の方法で遂行して目的化合物を得た（１１４ｍｇ、８８％）。
【０１８５】
＜実施例９２＞メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−５−（４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル）−２−イソプロピルペンタノエートの製造
工程４でピペリジン誘導体として（４−クロロベンジル）ピペリジンを使用することを除き、実施例３と同一の方法で遂行して目的化合物を得た（１１３ｍｇ、８７％）。
【０１８６】
＜実施例９３＞メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−５−（４−（３−クロロベンジリデン）ピペリジン−１−イル）−２−イソプロピルペンタノエートの製造
工程４でピペリジン誘導体として（３−クロロベンジリデン）ピペリジンを使用することを除き、実施例３と同一の方法で遂行して目的化合物を得た（８１ｍｇ、８０％）。
【０１８７】
＜実施例９４＞メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−５−（４−（３−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル）−２−イソプロピルペンタノエートの製造
工程４でピペリジン誘導体として（３−クロロベンジル）ピペリジンを使用することを除き、実施例３と同一の方法で遂行して目的化合物を得た（１１８ｍｇ、８７％）。
【０１８８】
＜実施例９５＞メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−５−（４−（４−フルオロベンジリデン）ピペリジン−１−イル）−２−イソプロピルペンタノエートの製造
工程４でピペリジン誘導体として（４−フルオロベンジリデン）ピペリジンを使用することを除き、実施例３と同一の方法で遂行して目的化合物を得た（１０５ｍｇ、７７％）。
【０１８９】
＜実施例９６＞メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−５−（４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル）−２−イソプロピルペンタノエートの製造
工程４でピペリジン誘導体として（４−フルオロベンジル）ピペリジンを使用することを除き、実施例３と同一の方法で遂行して目的化合物を得た（１２９ｍｇ、９８％）。
【０１９０】
＜実施例９７＞メチル  ２−イソプロピル−５−（４−（４−メトキシベンジリデン）ピペリジン−１−イル）−２−（４−メトキシフェニル）ペンタノエートの製造
工程１で（４−ブロモフェニル）酢酸の代わりにフェニル酢酸を使用して、工程４でピペリジン誘導体として（４−メトキシベンジリデン）ピペリジンを使用することを除き、実施例３と同一の方法で遂行して目的化合物を得た（２３１ｍｇ、８８％）。
【０１９１】
＜実施例９８＞メチル  ２−イソプロピル−５−（４−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−１−イル）−２−（４−メトキシフェニル）ペンタノエートの製造
工程１で（４−ブロモフェニル）酢酸の代わりに（４−メトキシフェニル）酢酸を使用して、工程４でピペリジン誘導体として（４−メトキシベンジル）ピペリジンを使用することを除き、実施例３と同一の方法で遂行して目的化合物を得た（１９６ｍｇ、７５％）。
【０１９２】
＜実施例９９＞メチル  ２−イソプロピル−５−（４−（３−メトキシベンジリデン）ピペリジン−１−イル）−２−（４−メトキシフェニル）ペンタノエートの製造
工程１で（４−ブロモフェニル）酢酸の代わりに（４−メトキシフェニル）酢酸を使用して、工程４でピペリジン誘導体として（３−メトキシベンジリデン）ピペリジンを使用することを除き、実施例３と同一の方法で遂行して目的化合物を得た（２１４ｍｇ、８４％）。
【０１９３】
＜実施例１００＞メチル  ２−イソプロピル−５−（４−（３−メトキシベンジル）ピペリジン−１−イル）−２−（４−メトキシフェニル）ペンタノエートの製造
工程１で（４−ブロモフェニル）酢酸の代わりに（４−メトキシフェニル）酢酸を使用して、工程４でピペリジン誘導体として（３−メトキシベンジル）ピペリジンを使用することを除き、実施例３と同一の方法で遂行して目的化合物を得た（２２２ｍｇ、８７％）。
【０１９４】
＜実施例１０１＞メチル  ２−イソプロピル−２−（４−メトキシフェニル）−５−（４−（４−メチルベンジリデン）ピペリジン−１−イル）ペンタノエートの製造
工程１で（４−ブロモフェニル）酢酸の代わりに（４−メトキシフェニル）酢酸を使用して、工程４でピペリジン誘導体として（４−メチルベンジリデン）ピペリジンを使用することを除き、実施例３と同一の方法で遂行して目的化合物を得た（２２２ｍｇ、８７％）。
【０１９５】
＜実施例１０２＞メチル  ２−イソプロピル−２−（４−メトキシフェニル）−５−（４−（４−メチルベンジル）ピペリジン−１−イル）ペンタノエートの製造
工程１で（４−ブロモフェニル）酢酸の代わりに（４−メトキシフェニル）酢酸を使用して、工程４でピペリジン誘導体として（４−メチルベンジル）ピペリジンを使用することを除き、実施例３と同一の方法で遂行して目的化合物を得た（２１７ｍｇ、８２％）。
【０１９６】
＜実施例１０３＞メチル  ２−イソプロピル−２−（４−メトキシフェニル）−５−（４−（３−メチルベンジリデン）ピペリジン−１−イル）ペンタノエートの製造
工程１で（４−ブロモフェニル）酢酸の代わりに（４−メトキシフェニル）酢酸を使用して、工程４でピペリジン誘導体として（３−メチルベンジリデン）ピペリジンを使用することを除き、実施例３と同一の方法で遂行して目的化合物を得た（２２８ｍｇ、８６％）。
【０１９７】
＜実施例１０４＞メチル  ２−イソプロピル−２−（４−メトキシフェニル）−５−（４−（３−メチルベンジル）ピペリジン−１−イル）ペンタノエートの製造
工程１で（４−ブロモフェニル）酢酸の代わりに（４−メトキシフェニル）酢酸を使用して、工程４でピペリジン誘導体として（３−メチルベンジル）ピペリジンを使用することを除き、実施例３と同一の方法で遂行して目的化合物を得た（２２２ｍｇ、８６％）。
【０１９８】
＜実施例１０５＞メチル  ２−イソプロピル−２−（４−メトキシフェニル）−５−（４−（２−メチルベンジリデン）ピペリジン−１−イル）ペンタノエートの製造
工程１で（４−ブロモフェニル）酢酸の代わりに（４−メトキシフェニル）酢酸を使用して、工程４でピペリジン誘導体として（２−メチルベンジリデン）ピペリジンを使用することを除き、実施例３と同一の方法で遂行して目的化合物を得た（１０７ｍｇ、７９％）。
【０１９９】
＜実施例１０６＞メチル  ２−イソプロピル−２−（４−メトキシフェニル）−５−（４−（２−メチルベンジル）ピペリジン−１−イル）ペンタノエートの製造
工程１で（４−ブロモフェニル）酢酸の代わりに（４−メトキシフェニル）酢酸を使用して、工程４でピペリジン誘導体として（２−メチルベンジル）ピペリジンを使用することを除き、実施例３と同一の方法で遂行して目的化合物を得た（１１１ｍｇ、８２％）。
【０２００】
＜実施例１０７＞メチル  ５−（４−（４−クロロベンジリデン）ピペリジン−１−イル）−２−イソプロピル−２−（４−メトキシフェニル）ペンタノエートの製造
工程１で（４−ブロモフェニル）酢酸の代わりに（４−メトキシフェニル）酢酸を使用して、工程４でピペリジン誘導体として（４−クロロベンジリデン）ピペリジンを使用することを除き、実施例３と同一の方法で遂行して目的化合物を得た（１０９ｍｇ、８３％）。
【０２０１】
＜実施例１０８＞メチル  ５−（４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル）−２−イソプロピル−２−（４−メトキシフェニル）ペンタノエートの製造
工程１で（４−ブロモフェニル）酢酸の代わりに（４−メトキシフェニル）酢酸を使用して、工程４でピペリジン誘導体として（４−クロロベンジル）ピペリジンを使用することを除き、実施例３と同一の方法で遂行して目的化合物を得た（１０６ｍｇ、８１％）。
【０２０２】
＜実施例１０９＞メチル  ５−（４−（３−クロロベンジリデン）ピペリジン−１−イル）−２−イソプロピル−２−（４−メトキシフェニル）ペンタノエートの製造
工程１で（４−ブロモフェニル）酢酸の代わりに（４−メトキシフェニル）酢酸を使用して、工程４でピペリジン誘導体として（３−クロロベンジリデン）ピペリジンを使用することを除き、実施例３と同一の方法で遂行して目的化合物を得た（８１ｍｇ、６２％）。
【０２０３】
＜実施例１１０＞メチル  ５−（４−（３−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル）−２−イソプロピル−２−（４−メトキシフェニル）ペンタノエートの製造
工程１で（４−ブロモフェニル）酢酸の代わりに（４−メトキシフェニル）酢酸を使用して、工程４でピペリジン誘導体として（３−クロロベンジル）ピペリジンを使用することを除き、実施例３と同一の方法で遂行して目的化合物を得た（１２２ｍｇ、８９％）。
【０２０４】
＜実施例１１１＞メチル  ５−（４−（４−フルオロベンジリデン）ピペリジン−１−イル）−２−イソプロピル−２−（４−メトキシフェニル）ペンタノエートの製造
工程１で（４−ブロモフェニル）酢酸の代わりに（４−メトキシフェニル）酢酸を使用して、工程４でピペリジン誘導体として（４−フルオロベンジリデン）ピペリジンを使用することを除き、実施例３と同一の方法で遂行して目的化合物を得た（１１８ｍｇ、８６％）。
【０２０５】
＜実施例１１２＞メチル  ５−（４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル）−２−イソプロピル−２−（４−メトキシフェニル）ペンタノエートの製造
工程１で（４−ブロモフェニル）酢酸の代わりに（４−メトキシフェニル）酢酸を使用して、工程４でピペリジン誘導体として（４−フルオロベンジル）ピペリジンを使用することを除き、実施例３と同一の方法で遂行して目的化合物を得た（９７ｍｇ、７３％）。
【０２０６】
本発明の製造方法によって得られた実施例４〜１１２のフェニルアセテート誘導体の構造及び１Ｈ  ＮＭＲデータを下記表１に示した。
【０２０７】
表１
【表１】
2010053115.tif 000013
【０２０８】
【表２】
2010053115.tif 000014
【０２０９】
【表３】
2010053115.tif 000015
【０２１０】
【表４】
2010053115.tif 000016
【０２１１】
【表５】
2010053115.tif 000017
【０２１２】
【表６】
2010053115.tif 000018
【０２１３】
【表７】
2010053115.tif 000019
【０２１４】
【表８】
2010053115.tif 000020
【０２１５】
【表９】
2010053115.tif 000021
【０２１６】
【表１０】
2010053115.tif 000022
【０２１７】
【表１１】
2010053115.tif 000023
【０２１８】
＜実験例１＞パッチクランプを使用したＴ−型カルシウムイオンチャンネルに対するイオン電流阻害度測定
（１）細胞培養と準備
α１ＧＴ−型カルシウムイオンチャンネルとＫｉｒ２．１が安定して発現されているＨＥＫ２９３細胞株（α１Ｇ細胞株：KCTC10519BP）を韓国生命工学研究院遺伝子銀行からの提供を受けて使用した。９５％酸素と５％二酸化炭素が供給される３７℃の細胞培養器で、Ｔ−型カルシウムチャンネル発現細胞は、１０％牛胎児血清（ＦＢＳ）が含まれたＤＭＥＭ培地（Dulbecco’s  modified  Eagle’s  medium）で、ｈＥＲＧチャンネルの場合は、１０％ＦＢＳが含まれたＭＥＭ培地で培養した。ｈＥＲＧチャンネルを発現させるために使用する２０時間前に１μｇ／ｍｌのドキシサイクリン（doxycycline）で培地を処理して、Ｔｅｔ−発現系を活性化させた。
【０２１９】
実験に使用する細胞は、３日に１回ずつ継代し、培養皿に５０〜８０％程度に満ちた時に使用した。実験前にトリプシン−ＥＤＴＡ（０．２５×）を使用して細胞を皿から分離し、ピペットを使用して単一細胞にした後、遠心分離機（１１００ｒｐｍ、３分）を使用してトリプシンを除去し、細胞外部溶液を添加して室温でパッチライナー（Patchliner）で自動浮遊させたものを使用した。
【０２２０】
（２）実験溶液
Ｔ−型カルシウムチャンネルの活性測定のための溶液組成では、細胞外部溶液に、１４０ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、４ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５ｍＭ  Ｄ−グルコース、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）を使用し、細胞内部溶液では、５０ｍＭ  ＫＣｌ、１０ｍＭ  ＮａＣｌ、６０ｍＭ  ＫＦ、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、２０ｍＭ  ＥＧＴＡ（ｐＨ７．２）を使用した。前細胞状態をよく維持するために、ｓｅａｌ強化溶液を添加し、Ｔ−型カルシウムチャンネル発現細胞の場合には、１０ｍＭ  Ｂａ２＋が入った細胞外部溶液を添加した後、記録した。各実験化合物は、１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解して１００ｍＭストック溶液を作成し、Ｔ−型カルシウムチャンネル活性測定のためには、Ｂａ２＋が添加された細胞外部溶液に１０ｎＭないし１００μＭに希釈してＩＣ５０を測定した。
【０２２１】
（３）電気生理学的技法とデータ処理
自動パッチクランプ装置であるＮＰ℃−１６パッチライナー（Nanion  Technologies，ドイツ）を使用して、室温で全細胞パッチクランプ技法でEPC10（HEKA，ドイツ）増幅器を通じて電流を測定した。細胞浮遊液と各種実験溶液は、機器によって自動でチップ（NPC-16  Chip，Nanion  Technologies，ドイツ）に分注した。Ｔ−型カルシウムチャンネル活性を測定するために、細胞膜電位を−１００ｍＶに固定して、−２０ｍＶで３００ｍｓの間、低分極させた時の内向電流を１０秒間隔で測定した。
【０２２２】
実施例１、４、５、１０〜１３、２３、２６、３０〜３２、３４、３５、３８〜４０で製造された化合物を各濃度で約２０秒細胞に処理し、比較群としてＴ−型カルシウムイオンチャンネル抑制剤に使用されるミベフラジルを使用した。実験データ分析プログラムIGOR  Pro（WaveMetrics，米国）を使用して化合物によるピーク電流の抑制程度を自動で計算してＩＣ５０グラフと値を求めた。その結果を下記表２に示した。
【０２２３】
表２
【表１２】
2010053115.tif 000024
【０２２４】
表２に示したように、本発明によるフェニルアセテート誘導体は、Ｔ−型カルシウムイオンチャンネル抑制活性（ＩＣ５０）は、５３．０２±４．８７ｎＭ〜０．９８±０．１１μＭで、当該分野でＴ−型カルシウムイオンチャンネル抑制剤として使用されるミベフラジル（１．３４±０．４９μＭ）より優れたＴ−型カルシウムイオンチャンネル抑制活性を示すことが分かる。
【０２２５】
したがって、本発明による組成物は、Ｔ−型カルシウムイオンチャンネル活性を効果的に抑制するので、Ｔ−型カルシウムチャンネルと係わる高血圧、癌、癲癇、神経因性疼痛などの疾病の予防または治療剤として有用に使用することができる。
【０２２６】
一方、本発明による前記化学式１で表わされるフェニルアセテート誘導体は、目的によって多くの形態で製剤化が可能である。下記に本発明による前記化学式１で表わされる化合物を活性成分として含有させたいくつかの製剤化方法を例示するが、本発明がそれに限定されるものではない。
【０２２７】
＜製剤例１＞錠剤（直接加圧）
活性成分５．０ｍｇを篩にかけた後、ラクトース１４．１ｍｇ、クロスポビドンＵＳＮＦ０．８ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム０．１ｍｇを混合して加圧して錠剤に製造した。
【０２２８】
＜製剤例２＞錠剤（湿式組み立て）
活性成分５．０ｍｇを篩にかけた後、ラクトース１６．０ｍｇと澱粉４．０ｍｇを混ぜた。ポリソルベート８０  ０．３ｍｇを純粋な水に溶解した後、この溶液の適量を添加した後、微粒化した。乾燥後に微粒を篩にかけた後、コロイダルシリコンジオキサイド２．７ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム２．０ｍｇと混ぜた。微粒を加圧して錠剤に製造した。
【０２２９】
＜製剤例３＞粉末とカプセル剤
活性成分５．０ｍｇを篩にかけた後に、ラクトース１４．８ｍｇ、ポリビニルピロリドン１０．０ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム０．２ｍｇとともに混合した。前記混合物を適当な装置を使用して硬いＮｏ．５ゼラチンカプセルに充填した。
【０２３０】
＜製剤例４＞注射剤
活性成分として１００ｍｇを含有させ、その他にもマンニトール１８０ｍｇ、Ｎａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ  ２６ｍｇ及び蒸留水２９７４ｍｇを含有させて注射剤を製造した。