(57)【要約】【課題】医薬品として有用な（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸またはその酸付加塩を高い収率で工業的有利に製造する方法を提供する。【解決手段】１１−ヒドロキシ−１１−（３−ジメチルアミノプロピル）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸またはその塩を、塩化水素、硫酸、メタンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸から選ばれる酸の存在下に、溶媒中で加熱処理と反応系内の水分除去処理を行う、（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸またはその酸付加塩の製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式［Ｉ］：
【化１】
2010173983.tif 000008
で示される１１−ヒドロキシ−１１−（３−ジメチルアミノプロピル）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸またはその塩を、塩化水素、硫酸、メタンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸から選ばれる酸の存在下に、溶媒中で加熱処理と反応系内の水分除去処理を行うことを特徴とする、式［ＩＩ］：
【化２】
2010173983.tif 000009
で示される（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸またはその酸付加塩の製造方法。
【請求項２】
反応系内の水分除去処理が、Ｃ３〜Ｃ８酸無水物を使用することにより行われる、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
Ｃ３〜Ｃ８酸無水物が無水酢酸である、請求項２に記載の製造方法。
【請求項４】
反応系内の水分除去処理が共沸留去により行われる、請求項１に記載の製造方法。
【請求項５】
共沸留去が減圧下で行われる、請求項４に記載の製造方法。
【請求項６】
反応系内の水分除去処理が、Ｃ２〜Ｃ８酸ハライドを使用することにより行われる、請求項１に記載の製造方法。
【請求項７】
Ｃ２〜Ｃ８酸ハライドがアセチルクロリドである、請求項６に記載の製造方法。
【請求項８】
反応系内の水分除去処理が、硫黄若しくはリンのハロゲン化物を使用することにより行われる、請求項１に記載の製造方法。
【請求項９】
硫黄若しくはリンのハロゲン化物がチオニルクロリドまたはオキシ塩化リンである、請求項８に記載の製造方法。
【請求項１０】
酸が塩化水素である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項１１】
加熱処理が７０〜１２０℃で行われる、請求項１に記載の製造方法。
【請求項１２】
（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸またはその酸付加塩の種結晶の存在下で行われる、請求項１に記載の製造方法。
【請求項１３】
有機溶媒が、トルエンおよびクロロベンゼンから選ばれる、請求項１に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品として有用な（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸またはその酸付加塩を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸は、式［ＩＩ］： 
【０００３】
【化１】
2010173983.tif 000002
【０００４】
で示される化合物であり、花粉症、アレルギー性鼻炎、蕁麻疹等のアレルギー性疾患に適用される有用な医薬化合物である（特許文献１）。
【０００５】
（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸の製造では、一般に、異性体であるＥ体が同時に生成するため、目的物であるＺ体を効率よく取得するには、異性化が必要である。
【０００６】
【化２】
2010173983.tif 000003
【０００７】
特許文献２には、１１−ヒドロキシ−１１−（３−ジメチルアミノプロピル）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸を、塩酸存在下９０℃で加熱した後、１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸のＥ体・Ｚ体の混合物を含む溶液をクロル化溶媒で抽出し、脂肪族ニトリル類、脂肪族ケトン類等の貧溶媒で沈殿化させることによりＺ体を得、また、Ｅ体はカラムクロマトグラフィーで単離して回収することが開示されている。Ｚ体、Ｅ体の収率は夫々、２５．４％、６７％であり、Ｚ体であるオロパタジンの収率は非常に低く、工業的な製法としては適していない。
【０００８】
特許文献３には、１１−ヒドロキシ−１１−（３−ジメチルアミノプロピル）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸エステルを、酸存在下、溶媒中で加熱することにより、（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸を効率よく製造できることが開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】特公平５−８６９２５号公報
【特許文献２】ＷＯ２００７／１０５２３４号パンフレット
【特許文献３】ＷＯ２００８／０９９９００号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、医薬品として有用な（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸またはその酸付加塩を、効率的にかつ工業的に有利に製造する方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、上記課題を解決するために研究を重ねた結果、１１−ヒドロキシ−１１−（３−ジメチルアミノプロピル）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸またはその塩を、溶媒中で酸の存在下に、加熱処理と共に反応系内の水分除去処理を行うことにより、Ｚ体への異性化が進行して、（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸またはその酸付加塩を効率的にかつ工業的に容易に製造できることを見出し、発明を完成するに至った。
【００１２】
すなわち、本発明は、以下の通りである。
［１］  式［Ｉ］：
【００１３】
【化３】
2010173983.tif 000004
【００１４】
で示される１１−ヒドロキシ−１１−（３−ジメチルアミノプロピル）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸またはその塩を、塩化水素、硫酸、メタンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸から選ばれる酸の存在下に、溶媒中で加熱処理と反応系内の水分除去処理を行うことを特徴とする、式［ＩＩ］：
【００１５】
【化４】
2010173983.tif 000005
【００１６】
で示される（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸またはその酸付加塩の製造方法。
［２］  反応系内の水分除去処理が、Ｃ３〜Ｃ８酸無水物を使用することにより行われる、上記［１］に記載の製造方法。
［３］  Ｃ３〜Ｃ８酸無水物が無水酢酸である、上記［２］に記載の製造方法。
［４］  反応系内の水分除去処理が共沸留去により行われる、上記［１］に記載の製造方法。
［５］  共沸留去が減圧下で行われる、上記［４］に記載の製造方法。
［６］  反応系内の水分除去処理が、Ｃ２〜Ｃ８酸ハライドを使用することにより行われる、上記［１］に記載の製造方法。
［７］  Ｃ２〜Ｃ８酸ハライドがアセチルクロリドである、上記［６］に記載の製造方法。
［８］  反応系内の水分除去処理が、硫黄若しくはリンのハロゲン化物を使用することにより行われる、上記［１］に記載の製造方法。
［９］  硫黄若しくはリンのハロゲン化物がチオニルクロリドまたはオキシ塩化リンである、上記［８］に記載の製造方法。
［１０］  酸が塩化水素である、上記［１］に記載の製造方法。
［１１］  加熱処理が７０〜１２０℃で行われる、上記［１］に記載の製造方法。
［１２］  （Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸またはその酸付加塩の種結晶の存在下で行われる、上記［１］に記載の製造方法。
［１３]  有機溶媒が、トルエンおよびクロロベンゼンから選ばれる、上記［１］に記載の製造方法。
【発明の効果】
【００１７】
本発明の方法によれば、医薬品として有用な（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸またはその塩を収率よく、かつ工業的有利に製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００１９】
式［Ｉ］で示される１１−ヒドロキシ−１１−（３−ジメチルアミノプロピル）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸の塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等の酸付加塩が挙げられる。
【００２０】
式［ＩＩ］で示される（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸の塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等の酸付加塩が挙げられる。
【００２１】
化合物［ＩＩ］は、化合物［Ｉ］を酸の存在下、溶媒中で加熱処理と水分除去処理を行うことにより製造することができる。
【００２２】
本発明の「反応」は以下のスキームに従って進行する。
【００２３】
【化５】
2010173983.tif 000006
【００２４】
［式中、Ａは酸を示す。］
【００２５】
まず、化合物［Ｉ］が酸により対応する酸付加塩となる。加熱により脱水（１１位のプロピリデン化）が進行して水が生じる。この生じた水を反応系から除去することにより、脱水が促進すると共にＺ体への異性化が進行する。
【００２６】
酸としては、塩化水素、硫酸、メタンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸から選択され、とりわけ塩化水素が好ましい。塩化水素は、有機溶媒の溶液の形態であってもよいが、そのまま（ガス状で）使用するのが好ましい。後者の場合、反応系に吹き込むのがよい。
酸の使用量は、反応速度の点、並びにＥ体および不純物の生成の抑制の点から、化合物［Ｉ］１モルに対して、通常２〜５モル、好ましくは２．５〜３．５モルの範囲である。
【００２７】
溶媒としては有機溶媒が好ましい。有機溶媒としては、例えば、ケトン溶媒（例えば、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン、シクロペンタノン等）、芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン等）等が挙げられるが、好ましくはトルエン、クロロベンゼンであり、特に好ましくはトルエンである。
溶媒の使用量は、スケーリング防止の点、並びに経済性の点から、化合物［Ｉ］１ｋｇに対し、通常１０Ｌ〜２０Ｌ、好ましくは１３Ｌ〜１６Ｌである。
【００２８】
反応方法としては、１）溶媒、化合物［Ｉ］および酸を混合して加熱処理および水分除去処理する方法、２）溶媒および酸を混合した溶液に、化合物［Ｉ］を加熱処理しつつ加え、水分除去処理する方法、３）溶媒および酸を混合して加熱し、溶媒に溶解した化合物［Ｉ］を滴下し、ついで水分除去処理する方法等のいずれの方法でもよい。また、加熱処理と反応系内の水分除去処理を同時に行ってもよい。
【００２９】
加熱処理は、反応速度の点、並びに不純物の生成の抑制の点から、通常５０℃〜１５０℃、好ましくは７０〜１２０℃、より好ましくは９０℃〜１１０℃で行う。
【００３０】
反応系内の水分除去処理の方法としては、Ｃ３〜Ｃ８酸無水物、Ｃ２〜Ｃ８酸ハライド、硫黄若しくはリンのハロゲン化物等を添加する方法；共沸留去による方法等が挙げられる。
【００３１】
Ｃ３〜Ｃ８酸無水物としては、例えば、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水酪酸、ギ酸酢酸混合酸無水物、酢酸プロピオン酸混合酸無水物、無水コハク酸、無水マレイン酸等が挙げられ、好ましくは無水酢酸である。
Ｃ３〜Ｃ８酸無水物の使用量は、スケーリング防止の点、並びに経済性の点から、化合物［Ｉ］１モルに対して、通常１モル〜２モル、好ましくは１〜１．５モルの範囲である。
【００３２】
Ｃ２〜Ｃ８酸ハライドとしては、アセチルクロリド、プロピオン酸クロリド、蓚酸クロリド、ベンゾイルクロリド等のＣ２〜Ｃ８酸クロリド；アセチルブロミド、プロピオン酸ブロミド、蓚酸ブロミド、ベンゾイルブロミド等のＣ２〜Ｃ８酸ブロミド等が挙げられ、好ましくはＣ２〜Ｃ８酸クロリド、特にアセチルクロリドである。
Ｃ２〜Ｃ８酸ハライドの使用量は、スケーリング防止の点、並びに経済性の点から、化合物［Ｉ］１モルに対して、通常１モル〜２モル、好ましくは１〜１．５モルの範囲である。
【００３３】
硫黄若しくはリンのハロゲン化物としては、チオニルクロリド、メシルクロリド、トシルクロリド、オキシ塩化リン等の硫黄若しくはリンのオキシクロリド；反応系で生じた水により前記オキシクロリドまたはブロミドに変換される化合物（例えば、三塩化リン等）等が挙げられる。好ましくは硫黄若しくはリンのオキシクロリド、特にチオニルクロリド、オキシ塩化リンである。
硫黄若しくはリンのハロゲン化物の使用量は、スケーリング防止の点、並びに経済性の点から、化合物［Ｉ］１モルに対して、通常０．５モル〜２モル、好ましくは１〜１．５モルの範囲である。
【００３４】
共沸留去としては、例えばディーンスターク装置を使用する方法等が挙げられる。なお、共沸留去は減圧下で行うことが好ましい。共沸留去を採用する場合は、有機溶媒として水と共沸可能な溶媒を選択することが必要である。
共沸留去を行う順序としては、１）加熱処理と同時に行う方法、２）加熱処理後に行う方法等が挙げられるが、本発明では、加熱処理後に共沸留去を行い、その後さらに加熱処理するのが好ましい。
【００３５】
好ましい水分除去処理の方法は、Ｃ３〜Ｃ８酸無水物の添加、Ｃ２〜Ｃ８酸ハライド化合物の添加による方法、または共沸留去による方法である。
【００３６】
反応時間は、反応温度、原材料の使用量等にもよるが、通常１時間〜１２時間、好ましくは、１時間〜６時間である。この反応は、撹拌下に実施することが好ましい。反応時間は、反応温度、原材料の使用量などにもよるが、反応は、攪拌下に実施するのが好ましい。
【００３７】
反応は、化合物［ＩＩ］の種結晶の存在下で行ってもよい。これにより、反応が進行しやすく、反応容器へのスケーリングを抑制し、滴下時間を短縮することができる。当該種結晶の使用量は、化合物［Ｉ］に対して、０．１〜２重量％が好ましく、０．５〜１．５重量％が特に好ましい。なお、操作性の点から、当該種結晶は、原料供給時に系内に添加しておくことが好ましい。
【００３８】
本発明の製造法における原料の化合物［Ｉ］は、特許文献３に記載の方法に準じて、式［ＩＩＩ］で示される１１−オキソ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸（以下、化合物［ＩＩＩ］ともいう）と式［ＩＶ］で示されるグリニア試薬との反応により製造することができる。
【００３９】
【化６】
2010173983.tif 000007
【００４０】
［式中、Ｘは塩素原子または臭素原子を示す。］
なお、化合物［ＩＩＩ］は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９，９４１（１９７６），同，２０，１４９９（１９７７）または特開昭５８−２１６７９号公報記載の方法により、製造することができる。
【００４１】
かくして化合物［Ｉ］から脱水およびＺ体への異性化が進行する。反応がほぼ進行した反応系内にはわずかなＥ体と結晶として析出したＺ体である化合物［ＩＩ］が存在しているが、室温まで冷却（好ましくは徐冷）後、該反応混合物を濾過し、結晶を濾別した後、適当な溶媒（例えばアセトンなど）で洗浄することにより、化合物［ＩＩ］を用いた酸に対応する酸付加塩として取得することができる。
また、上記の反応では、化合物［ＩＩ］が酸付加塩として得られるが、当該酸付加塩を常法によりアルカリ処理することにより遊離の化合物［ＩＩ］に導くことができる。
【００４２】
このようにして得られた化合物［ＩＩ］は、Ｚ体／Ｅ体比（ＨＰＬＣ測定による面積比）で、９８／２以上、特に９９／１以上の高純度の結晶である。
【実施例】
【００４３】
以下に実施例を用いて本発明を説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、生成した化合物のＥ体、Ｚ体の比率は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）にて測定した値から求めた。
【００４４】
製造例  １１−ヒドロキシ−１１−（３−ジメチルアミノプロピル）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸の製造
１１−オキソ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸１０ｇ（３７．３ミリモル）を溶解したテトラヒドロフラン（４７ｍＬ）溶液に、５〜１８℃にて３−ジメチルアミノプロピルマグネシウムクロリドのＴＨＦ／トルエン溶液１６０ｍＬ（１１７ミリモル相当）を６５分間で滴下した。滴下途中にＴＨＦ（９４ｍＬ）を追加した。１４〜１８℃で１時間攪拌し、反応液に酢酸（１５ｍＬ）を滴下、さらに水（４０ｍＬ）を流入した。反応液を静置し、有機層を分液した。水層（下層）を、一夜静置すると結晶が析出した。結晶を濾過、約５℃の冷水（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥することにより表題化合物１０．５６ｇを得た。収率は７９．７％であった。
融点２０３．５℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．５１−１．６０（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｓ，６Ｈ），２．８１−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．９９（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．７３−３．７７（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２４−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ）
【００４５】
（ＨＰＬＣ条件）
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＣＫ  Ｃ１８  ＭＧＩＩＩ  （４．６ｍｍｉ．ｄ．×１５ｃｍ，５μｍ）
移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸水
移動相Ｂ：メタノール／アセトニトリル＝１／１
Ａ／Ｂ＝８／２→１／９（３０分）
流速：１．０ｍＬ／分
カラム温度：３０℃
検出波長：ＵＶ２５４ｎｍ
【００４６】
実施例１  （Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩
１００ｍＬのテフロン製内筒を備えた耐圧容器に、１１−ヒドロキシ−１１−（３−ジメチルアミノプロピル）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸３ｇ（８．４４ミリモル）、無水酢酸０．９５ｇ（９．３ミリモル）及び塩化水素０．６２ｇ（１６．９ミリモル）を溶解したトルエン溶液２５．３７ｇを加えて密閉した。この容器を１００℃まで加熱し、６時間撹拌した。室温まで冷却後、結晶を濾過し、アセトン１５ｍＬで結晶を洗浄した後、減圧乾燥して、（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩２．５１ｇを得た。収率は７９．５％であった。ＨＰＬＣで測定すると、Ｚ体は９９．４０％、Ｅ体は０．６０％であった。
【００４７】
実施例２  （Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩
フラスコに１１−ヒドロキシ−１１−（３−ジメチルアミノプロピル）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸２ｇ（５．６３ミリモル）と２．４２％塩化水素−トルエン溶液２５．３７ｇ（１１．２６ミリモル）を加えて、９０℃で７時間攪拌した。ＨＰＬＣでの反応混合物のＥ体／Ｚ体は６１．２８：３８．８２であった。内圧４３０〜５００ｈＰａ、９０〜９５℃の温度でトルエン（８ｍＬ）を留去し、水分留去した。濃縮した粘性な反応混合物を、１００ｍＬテフロン内筒を備えた耐圧容器に移し、２．４２％塩化水素−トルエン溶液５．０３ｇ（３．３８ミリモル）を加え、９０℃で５時間攪拌した。ＨＰＬＣでの反応混合物のＥ体／Ｚ体は３．２４：９６．７６であった。反応混合物を室温まで冷却し、結晶を濾過、アセトン（２０ｍＬ）で結晶を洗浄した。結晶を減圧乾燥して、（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩１．４６ｇを得た。収率は６９．４％であった。ＨＰＬＣで測定すると、Ｚ体は９９．１３％、Ｅ体は０．８７％であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．７３（ｓ，６Ｈ）、２．７７（ｔｄ，Ｊ＝７．６，７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），５．２１（ｂｒｓ，１Ｈ），５．６５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．４０（ｍ，４Ｈ），１０．２８（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．３１（ｂｒｓ，１Ｈ）
【産業上の利用可能性】
【００４８】
本発明によれば、医薬として有用なオロパタジン、すなわち（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸を高い収率で工業的有利に製造することができる。