(57)【要約】      （修正有）【課題】インターフェロン誘導活性等の免疫調節作用を有する抗ウイルス剤、抗アレルギー剤等の提供。【解決手段】式（１）：2010018623.tif 000227［式中、環Ａは、芳香族炭素環等、Ｒはハロゲン原子、アルキル基等、ｎは、０〜２の整数、Ｚ１はアルキレン、Ｘ２は酸素原子、硫黄原子、ＳＯ２、ＮＲ５、ＣＯ、ＣＯＮＲ５、ＮＲ５ＣＯ等、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は単結合又はアルキレン、Ｘ１は酸素原子、硫黄原子、ＮＲ４（Ｒ４は水素原子又はアルキル基を表す。）又は単結合、Ｒ２は、アルキル基等、Ｒ１は、水素原子、水酸基、アルコキシ基等を表す。］で表される８−オキソアデニン化合物、又はそれらの薬学上許容される塩。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
2010018623.tif 000220
［式中、
環Ａは、６〜１０員の芳香族炭素環又は５〜１０員の芳香族複素環を表し、Ｒはハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、ハロアルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、又は環状アミノ基を表し、ｎは、０〜２の整数を表し、ｎが２を表す場合、Ｒは同一もしくは異なっていてもよく、Ｚ１は置換もしくは無置換のアルキレン又は置換もしくは無置換のシクロアルキレンを表し、Ｘ２は酸素原子、硫黄原子、ＳＯ２、ＮＲ５、ＣＯ、ＣＯＮＲ５、ＮＲ５ＣＯ、ＳＯ２ＮＲ５、ＮＲ５ＳＯ２、ＮＲ５ＣＯＮＲ６又はＮＲ５ＣＳＮＲ６（Ｒ５及びＲ６は独立して水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基又は置換もしくは無置換のシクロアルキル基を表す。）を表し、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は独立して単結合又はアルキレンを表し、Ｘ１は酸素原子、硫黄原子、ＳＯ２、ＮＲ４（Ｒ４は水素原子又はアルキル基を表す。）、又は単結合を表し、Ｒ２は、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基又は置換もしくは無置換のシクロアルキル基を表し、Ｒ１は、水素原子、水酸基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基又は置換もしくは無置換のシクロアルキル基を表す。但し、メチル（3−｛［［3−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）プロピル］（3−モルホリン−4−イルプロピル）アミノ］メチル｝フェニル）アセテートを除く。］
で表される８−オキソアデニン化合物、又はその薬学上許容される塩。
【請求項２】
式（１）において、
環Ａが、６〜１０員の芳香族炭素環、又は０〜４の窒素原子、０〜２の酸素原子及び０〜２の硫黄原子から選択される１〜４のヘテロ原子を有する５〜１０員の芳香族複素環を表し、
Ｒがハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル基、炭素数１〜６のハロアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のヒドロキシアルコキシ基、炭素数１〜６のハロアルコキシ基、アミノ基、炭素数１〜６のアルキルアミノ基、ジ（炭素数１〜６のアルキル）アミノ基、又は環状アミノ基を表し、
ｎが、０〜２の整数を表し、ｎが２を表す場合、Ｒは同一もしくは異なっていてもよく、
Ｚ１がそれぞれ水酸基で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキレン又は炭素数３〜８のシクロアルキレンを表し、
Ｘ２が酸素原子、硫黄原子、ＳＯ２、ＮＲ５、ＣＯ、ＣＯＮＲ５、ＮＲ５ＣＯ、ＳＯ２ＮＲ５、ＮＲ５ＳＯ２、ＮＲ５ＣＯＮＲ６又はＮＲ５ＣＳＮＲ６（Ｒ５及びＲ６は独立して水素原子、置換もしくは無置換の炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数３〜８のシクロアルキル基を表し、当該アルキル基もしくはシクロアルキル基の置換基は、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基、カルボキシ基、炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、アミノ基、炭素数１〜６のアルキルアミノ基、ジ（炭素数１〜６のアルキル）アミノ基、環状アミノ基、カルボキシ基及び炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいテトラゾリル基から選択される）を表し、
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は独立して単結合又は炭素数１〜６のアルキレンを表し、
Ｘ１は酸素原子、硫黄原子、ＳＯ２、ＮＲ４（Ｒ４は水素原子又はアルキル基を表す。）、又は単結合を表し、
Ｒ２は、水素原子、置換もしくは無置換の炭素数１〜６のアルキル基、置換もしくは無置換の炭素数２〜６のアルケニル基、置換もしくは無置換の炭素数２〜６のアルキニル基又は置換もしくは無置換の３〜８員のシクロアルキル基を表し（当該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基における置換基は、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数２〜１０のアシルオキシ基、アミノ基、炭素数１〜６のアルキルアミノ基、ジ（炭素数１〜６のアルキル）アミノ基及び環状アミノ基から選択される）、
Ｒ１は、水素原子、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、炭素数１〜６のハロアルキル基、炭素数１〜６のハロアルコキシ基、置換もしくは無置換の炭素数６〜１０のアリール基、置換もしくは無置換の０〜４の窒素原子、０〜２の酸素原子及び０〜２の硫黄原子から選択される１〜４のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール基又は置換もしくは無置換のシクロアルキル基を表し、
該アリール基、ヘテロアリール基及びシクロアルキル基の置換基は、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のハロアルコキシ基、炭素数２〜５のアルキルカルボニル基、アミノ基、炭素数１〜６のアルキルアミノ基又はジ（炭素数１〜６のアルキル）アミノ基から選択され、
該環状アミノ基が、ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数２〜５のアルキルカルボニル基又は炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基で置換されていてもよい、１〜２の窒素原子、０〜１の酸素原子及び０〜１の硫黄原子から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜７員の飽和の環状アミノ基を表す、請求項１に記載の８−オキソアデニン化合物、又はその薬学上許容される塩。
【請求項３】
式（１）において、Ｘ２が酸素原子、硫黄原子、ＮＲ５、ＳＯ２、ＮＲ５ＳＯ２又はＮＲ５ＣＯＮＲ６である、請求項１又は２に記載の８−オキソアデニン化合物、又はその薬学上許容される塩。
【請求項４】
式（１）において、Ｙ３が単結合、メチレン又はエチレンである、請求項１〜３のいずれかに記載の８−オキソアデニン化合物、又はその薬学上許容される塩。
【請求項５】
式（１）において、Ｚ１が水酸基で置換されていてもよい炭素数１〜６の直鎖のアルキレンである、請求項１〜４のいずれかに記載の８−オキソアデニン化合物、又はその薬学上許容される塩。
【請求項６】
式（１）において、Ｘ１が酸素原子又は硫黄原子である、請求項１〜５のいずれかに記載の８−オキソアデニン化合物、又はその薬学上許容される塩。
【請求項７】
式（１）において、Ｙ１が単結合又は炭素数１〜６のアルキレンである、請求項１〜６のいずれかに記載の８−オキソアデニン化合物、又はその薬学上許容される塩。
【請求項８】
式（１）において、Ｒ１が水素原子、アルコキシカルボニル基、水酸基又はアルコキシ基である、請求項１〜７のいずれかに記載の８−オキソアデニン化合物、又はその薬学上許容される塩。
【請求項９】
式（１）において、式（２）：
2010018623.tif 000221
（環Ａ、Ｒ、ｎ、Ｙ３及びＲ２は、式（１）における定義と同義である。）
で表される基が、以下の式（３）又は式（４）で表される基：
2010018623.tif 000222
（式中、Ｒ、ｎ及びＲ２は、式（１）における定義と同義であり、Ｒ３は水素原子又はアルキル基を表す。）
を表すことを特徴とする、請求項１〜８のいずれかに記載の８−オキソアデニン化合物、又はその薬学上許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ２がメチル基又はジアルキルアミノ基もしくは環状アミノ基で置換された炭素数２〜６のアルキル基である、請求項９に記載の８−オキソアデニン化合物、又はその薬学上許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ３が水素原子である、請求項９又は１０に記載の８−オキソアデニン化合物、又はその薬学上許容される塩。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれかに記載の８−オキソアデニン化合物、又はその薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれかに記載の８−オキソアデニン化合物、メチル（3−｛［［3−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）プロピル］（3−モルホリン−4−イルプロピル）アミノ］メチル｝フェニル）アセテート、又はその薬学上許容される塩を有効成分とする免疫調節剤。
【請求項１４】
請求項１〜１１のいずれかに記載の８−オキソアデニン化合物、メチル（3−｛［［3−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）プロピル］（3−モルホリン−4−イルプロピル）アミノ］メチル｝フェニル）アセテート、又はその薬学上許容される塩を有効成分とするウイルス性疾患、癌疾患もしくはアレルギー性疾患の治療剤又は予防剤。
【請求項１５】
請求項１〜１１のいずれかに記載の８−オキソアデニン化合物、メチル（3−｛［［3−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）プロピル］（3−モルホリン−4−イルプロピル）アミノ］メチル｝フェニル）アセテート、又はその薬学上許容される塩を有効成分とする局所投与用薬剤。
【請求項１６】
式（１０）：
2010018623.tif 000223
（式中、環Ａ、ｎ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＺ１は前記と同義である。）
で表される化合物を、臭素化した後、金属アルコキシドを反応させ、加水分解すること、あるいは臭素化した後、加水分解することを特徴とすることを特徴とする、請求項１〜１１のいずれかに記載の８−オキソアデニン化合物又はメチル（3−｛［［3−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）プロピル］（3−モルホリン−4−イルプロピル）アミノ］メチル｝フェニル）アセテートの製造方法。
【請求項１７】
式（１０）：
2010018623.tif 000224
（式中、環Ａ、ｎ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＺ１は請求項１における定義と同義である。）
で表される化合物。
【請求項１８】
式（１１）：
2010018623.tif 000225
（式中、環Ａ、ｎ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＺ１は請求項１における定義と同義である。）
で表される化合物を、脱保護することを特徴とする、請求項１〜１１のいずれかに記載の８−オキソアデニン化合物又はメチル（3−｛［［3−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）プロピル］（3−モルホリン−4−イルプロピル）アミノ］メチル｝フェニル）アセテートの製造方法。
【請求項１９】
式（１１）：
2010018623.tif 000226
（式中、環Ａ、ｎ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＺ１は請求項１における定義と同義である）
で表される化合物。
【請求項２０】
以下の化合物群から選択される化合物又はその薬学上許容される塩：
2−ブトキシ−8−オキソ−9−［2−（3−メトキシカルボニルフェノキシ）エチル］アデニン、
2−ブトキシ−8−オキソ−9−［2−（3−メトキシカルボニルメチルフェノキシ）エチル］アデニン、
2−ブトキシ−8−オキソ−9−［2−（2−メトキシカルボニルフェノキシ）エチル］アデニン、
2−ブトキシ−8−オキソ−9−［2−（2−メトキシカルボニルメチルフェノキシ）エチル］アデニン、
2−ブトキシ−8−オキソ−9−［2−（4−メトキシカルボニルフェノキシ）エチル］アデニン、
2−ブトキシ−8−オキソ−9−［2−（4−メトキシカルボニルメチルフェノキシ）エチル］アデニン、
2−ブトキシ−8−オキソ−9−｛2−［4−（2−メトキシカルボニルエチル）フェノキシ］エチル｝アデニン、
2−ブトキシ−8−オキソ−9−［4−（3−メトキシカルボニルベンゼンスルホンアミド）ブチル］アデニン、
2−ブトキシ−8−オキソ−9−［4−（3−メトキシカルボニルメチルベンゼンスルホンアミド）ブチル］アデニン、
2−ブトキシ−8−オキソ−9−［4−（3−メトキシカルボニルフェニルアミノカルボニルアミノ）ブチル］アデニン、
2−ブトキシ−8−オキソ−9−［4−（3−メトキシカルボニルメチルフェニルアミノカルボニルアミノ）ブチル］アデニン、
メチル［3−（｛［2−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］アセテート、
［3−（｛［2−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］酢酸、
メチル 3−（｛［3−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）プロピル］アミノ｝メチル）ベンゾエート、
3−（｛［3−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）プロピル］アミノ｝メチル）安息香酸、
メチル 4−（｛［3−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）プロピル］アミノ｝メチル）ベンゾエート、
4−（｛［3−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）プロピル］アミノ｝メチル）安息香酸、
メチル（3−｛［［3−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−9H−プリン−9−イル）プロピル］（2−モルホリン−4−イルエチル）アミノ］メチル｝フェニル）アセテート、
メチル［3−（｛［4−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）ブチル］アミノ｝メチル）フェニル］アセテート、
エチル 2−［2−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）エトキシ］ベンゾエート、
3−（ジメチルアミノ）プロピル 2−［2−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）エトキシ］ベンゾエート、
メチル 3−［4−（｛［4−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）ブチル］アミノ｝スルホニル）フェニル］プロパノエート、
3−［4−（｛［4−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）ブチル］アミノ｝スルホニル）フェニル］プロピオン酸、
メチル（3−｛［［4−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）ブチル］（2−ピロリジン−1−イルエチル）アミノ］スルホニル｝フェニル）アセテート、
（3−｛［［4−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）ブチル］（2−ピロリジン−1−イルエチル）アミノ］スルホニル｝フェニル）酢酸、
メチル（3−｛［［4−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）ブチル］（2−メトキシエチル）アミノ］スルホニル｝フェニル）アセテート、
（3−｛［［4−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）ブチル］（2−メトキシエチル）アミノ］スルホニル｝フェニル）酢酸、
メチル（3−｛［［4−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）ブチル］（メチル）アミノ］スルホニル｝フェニル）アセテート、
（3−｛［［4−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）ブチル］（メチル）アミノ］スルホニル｝フェニル）酢酸、
メチル［3−（｛［4−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）ブチル］［3−（ジメチルアミノ）−2,2−ジメチルプロピル］アミノ｝スルホニル）フェニル］アセテート、
［3−（｛［4−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）ブチル］［3−（ジメチルアミノ）−2,2−ジメチルプロピル］アミノ｝スルホニル）フェニル］酢酸、
メチル［3−（｛［3−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）プロピル］アミノ｝スルホニル）フェニル］アセテート、
メチル （3−｛［［4−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）ブチル］（2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル）アミノ］スルホニル｝フェニル）アセテート、
（3−｛［［4−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）ブチル］（2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル）アミノ］スルホニル｝フェニル）酢酸、
メチル［3−（｛［2−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）エチル］アミノ｝スルホニル）フェニル］アセテート、
メチル ［3−（｛［4−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）ブチル］［（2R）−2,3−ジヒドロキシプロピル］アミノ｝スルホニル）フェニル］アセテート、
［3−（｛［4−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）ブチル］［（2R）−2,3−ジヒドロキシプロピル］アミノ｝スルホニル）フェニル］酢酸、
メチル 3−（｛［4−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）ブチル］［3−（ジメチルアミノ）−2,2−ジメチルプロピル］アミノ｝スルホニル）ベンゾエート、
3−（｛［4−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）ブチル］［3−（ジメチルアミノ）−2,2−ジメチルプロピル］アミノ｝スルホニル）安息香酸、
メチル（3−｛［［4−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）ブチル］（3−モルホリン−4−イルプロピル）アミノ］メチル｝フェニル）アセテート、
（3−｛［［4−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）ブチル］（3−モルホリン−4−イルプロピル）アミノ］メチル｝フェニル）酢酸、
メチル［3−（｛［4−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）ブチル］［3−（ジメチルアミノ）−2,2−ジメチルプロピル］アミノ｝メチル）フェニル］アセテート、
［3−（｛［4−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）ブチル］［3−（ジメチルアミノ）−2,2−ジメチルプロピル］アミノ｝メチル）フェニル］酢酸、
メチル［3−（｛［4−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）ブチル］［3−（2−オキソピロリジン−1−イル）プロピル］アミノ｝メチル）フェニル］アセテート、
［3−（｛［4−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）ブチル］［3−（2−オキソピロリジン−1−イル）プロピル］アミノ｝メチル）フェニル］酢酸、
メチル （3−｛［［4−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）ブチル］（2−モルホリン−4−イルエチル）アミノ］メチル｝フェニル）アセテート、
（3−｛［［4−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）ブチル］（2−モルホリン−4−イルエチル）アミノ］メチル｝フェニル）酢酸、
メチル［3−（｛［4−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）ブチル］［2−（1H−テトラゾール−5−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］アセテート、
メチル（3−｛［2−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）エチル］チオ｝フェニル）アセテート、
（3−｛［2−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）エチル］チオ｝フェニル）酢酸、
メチル（3−｛［2−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）エチル］アミノ｝フェニル）アセテート、
メチル（3−｛［3−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）プロピル］アミノ｝フェニル）アセテート、
（3−｛［3−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）プロピル］アミノ｝フェニル）酢酸、
メチル［3−（｛［3−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）プロピル］アミノ｝メチル）フェニル］アセテート、
（［3−（｛［3−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−メトキシ−9H−プリン−9−イル）プロピル］アミノ｝メチル）フェニル］酢酸、
メチル（3−｛［［2−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）エチル］（2−メトキシエチル）アミノ］メチル｝フェニル）アセテート、
（3−｛［［2−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−メトキシ−9H−プリン−9−イル）エチル］（2−メトキシエチル）アミノ］メチル｝フェニル）酢酸、
メチル （3−｛［2−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）エチル］スルホニル｝フェニル）アセテート、
メチル（3−｛［［2−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）アセテート、
（3−｛［［2−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）酢酸、
メチル 4−［3−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）−2−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾエート、
メチル（3−｛［［2−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）エチル］（2−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝フェニル）アセテート、
メチル（3−｛［［4−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）ブチル］（2−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝フェニル）アセテート、
2−ブトキシ−8−オキソ−9−［2−（3−ヒドロキシカルボニルフェノキシ）エチル］アデニン、
2−ブトキシ−8−オキソ−9−［2−（3−ヒドロキシカルボニルメチルフェノキシ）エチル］アデニン、
2−ブトキシ−8−オキソ−9−［2−（2−ヒドロキシカルボニルフェノキシ）エチル］アデニン、
2−ブトキシ−8−オキソ−9−［2−（2−ヒドロキシカルボニルメチルフェノキシ）エチル］アデニン、
2−ブトキシ−8−オキソ−9−［2−（4−ヒドロキシカルボニルフェノキシ）エチル］アデニン、
2−ブトキシ−8−オキソ−9−［2−（4−ヒドロキシカルボニルメチルフェノキシ）エチル］アデニン、
2−ブトキシ−8−オキソ−9−｛2−［4−（2−ヒドロキシカルボニルエチル）フェノキシ］エチル｝アデニン、
2−ブトキシ−8−オキソ−9−［4−（3−ヒドロキシカルボニルベンゼンスルホンアミド）ブチル］アデニン、
2−ブトキシ−8−オキソ−9−［4−（3−ヒドロキシカルボニルメチルベンゼンスルホンアミド）ブチル］アデニン、
2−ブトキシ−8−オキソ−9−［4−（3−ヒドロキシカルボニルフェニルアミノカルボニルアミノ）ブチル］アデニンおよび
2−ブトキシ−8−オキソ−9−［4−（3−ヒドロキシカルボニルメチルフェニルアミノカルボニルアミノ）ブチル］アデニン。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ウイルス性疾患、又はアレルギー性疾患等の治療剤・予防剤として有用な、新規アデニン化合物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
インターフェロンは、哺乳動物の免疫系において重要な役割を果たしている内在性蛋白質であり、生体の非特異的防御機構の一翼を担うのみならず特異的防御機構へも大きく関与する。実際に、インターフェロンは、Ｂ型およびＣ型肝炎等のウイルス性疾患等の治療剤として臨床現場で用いられている。該インターフェロンの生合成を誘導する低分子有機化合物（インターフェロン誘導剤）は、次世代のインターフェロン剤として開発されつつあり、イミダゾキノリン誘導体（特許文献１を参照）及びアデニン誘導体（特許文献２及び特許文献３を参照）等が挙げられ、例えばイミダゾキノリン誘導体であるイミキモドは性器疣を対象とした外用の抗ウイルス剤として臨床現場で使用されている。
ところで、生体内で免疫応答の中心的役割を担っているＴ細胞は、Ｔｈ１細胞とＴｈ２細胞の２種類に分類されるが、アレルギー疾患患者の生体内では、Ｔｈ２細胞が分泌するインターロイキン−4（IL−4）およびインターロイキン−5（IL−5）などのサイトカインが過剰に分泌されており、Ｔｈ２細胞の免疫応答を抑制する化合物はアレルギー性疾患の治療剤となることが期待できる。
上記イミダゾキノリン誘導体及びアデニン誘導体は、インターフェロン誘導活性と共に、インターロイキン−4（IL−4）及びインターロイキン−5（IL−5）の産生抑制活性を示すことが知られており、実際に、動物モデルでアレルギー性疾患に有効であることが知られている。
しかしながら、これらの誘導体を抗アレルギー薬として用いるには、インターフェロン誘導活性に基づく全身性の副反応（adverse−effect）が問題になることが懸念される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】米国特許第4689338号明細書
【特許文献２】国際公開第98/01448号パンフレット
【特許文献３】国際公開第99/28321号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明が解決しようとする課題は、免疫調節剤として有用な、新規な８−オキソアデニン化合物、並びにこれを有効成分とする、アレルギー性疾患、ウイルス性疾患もしくは癌等の治療又は予防に用いられる薬剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、喘息等のアレルギー性疾患、ウイルス性疾患、又は癌の治療剤又は予防剤として有用な、免疫調節剤を得るべく、鋭意検討した結果、本発明の８−オキソアデニン化合物を見出した。すなわち、本発明の化合物は、インターフェロン誘導活性等の免疫賦活化作用を有し、かつIL−4やIL−5等Th2細胞に起因するサイトカインの産生阻害活性を有する免疫調節剤であり、アレルギー性疾患、ウイルス性疾患もしくは癌等の治療剤又は予防剤として有効である。
本発明は上記の知見をもとに完成するに至ったものである。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
すなわち、本発明は、
［１］式（１）：
2010018623.tif 000002
［式中、
環Ａは、６〜１０員の芳香族炭素環又は５〜１０員の芳香族複素環を表し、Ｒはハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、ハロアルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、又は環状アミノ基を表し、ｎは、０〜２の整数を表し、ｎが２を表す場合、Ｒは同一もしくは異なっていてもよく、Ｚ１は置換もしくは無置換のアルキレン又は置換もしくは無置換のシクロアルキレンを表し、Ｘ２は酸素原子、硫黄原子、ＳＯ２、ＮＲ５、ＣＯ、ＣＯＮＲ５、ＮＲ５ＣＯ、ＳＯ２ＮＲ５、ＮＲ５ＳＯ２、ＮＲ５ＣＯＮＲ６又はＮＲ５ＣＳＮＲ６（Ｒ５及びＲ６は独立して水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基又は置換もしくは無置換のシクロアルキル基を表す。）を表し、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は独立して単結合又はアルキレンを表し、Ｘ１は酸素原子、硫黄原子、ＳＯ２、ＮＲ４（Ｒ４は水素原子又はアルキル基を表す。）、又は単結合を表し、Ｒ２は、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基又は置換もしくは無置換のシクロアルキル基を表し、Ｒ１は、水素原子、水酸基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基又は置換もしくは無置換のシクロアルキル基を表す。］
で表される８−オキソアデニン化合物、又はそれらの薬学上許容される塩；
【０００７】
［２］式（１）において、
環Ａが、６〜１０員の芳香族炭素環、又は０〜４の窒素原子、０〜２の酸素原子及び０〜２の硫黄原子から選択される１〜４のヘテロ原子を有する５〜１０員の芳香族複素環を表し、
Ｒがハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル基、炭素数１〜６のハロアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のヒドロキシアルコキシ基、炭素数１〜６のハロアルコキシ基、アミノ基、炭素数１〜６のアルキルアミノ基、ジ（炭素数１〜６のアルキル）アミノ基、又は環状アミノ基を表し、
ｎが、０〜２の整数を表し、ｎが２を表す場合、Ｒは同一もしくは異なっていてもよく、
Ｚ１がそれぞれ水酸基で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキレン又は炭素数３〜８のシクロアルキレンを表し、
Ｘ２が酸素原子、硫黄原子、ＳＯ２、ＮＲ５、ＣＯ、ＣＯＮＲ５、ＮＲ５ＣＯ、ＳＯ２ＮＲ５、ＮＲ５ＳＯ２、ＮＲ５ＣＯＮＲ６又はＮＲ５ＣＳＮＲ６（Ｒ５及びＲ６は独立して水素原子、置換もしくは無置換の炭素数１〜６のアルキル基又は置換もしくは無置換の炭素数３〜８のシクロアルキル基を表し、当該アルキル基もしくはシクロアルキル基の置換基は、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基、カルボキシ基、炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、アミノ基、炭素数１〜６のアルキルアミノ基、ジ（炭素数１〜６のアルキル）アミノ基、環状アミノ基、カルボキシ基及び炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいテトラゾリル基から選択される）を表し、
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は独立して単結合又は炭素数１〜６のアルキレンを表し、
Ｘ１は酸素原子、硫黄原子、ＳＯ２、ＮＲ４（Ｒ４は水素原子又はアルキル基を表す。）、又は単結合を表し、
【０００８】
Ｒ２は、置換もしくは無置換の炭素数１〜６のアルキル基、置換もしくは無置換の炭素数２〜６のアルケニル基、置換もしくは無置換の炭素数２〜６のアルキニル基又は置換もしくは無置換の３〜８員のシクロアルキル基を表し（当該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基における置換基は、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数２〜１０のアシルオキシ基、アミノ基、炭素数１〜６のアルキルアミノ基、ジ（炭素数１〜６のアルキル）アミノ基及び環状アミノ基から選択される）、
Ｒ１は、水素原子、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、炭素数１〜６のハロアルキル基、炭素数１〜６のハロアルコキシ基、置換もしくは無置換の炭素数６〜１０のアリール基、置換もしくは無置換の０〜４の窒素原子、０〜２の酸素原子及び０〜２の硫黄原子から選択される１〜４のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール基又は置換もしくは無置換の炭素数３〜８のシクロアルキル基を表し、
アリール基、ヘテロアリール基及びシクロアルキル基の置換基は、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のハロアルコキシ基、炭素数２〜５のアルキルカルボニル基、アミノ基、炭素数１〜６のアルキルアミノ基又はジ（炭素数１〜６のアルキル）アミノ基から選択され、
環状アミノ基が、ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数２〜５のアルキルカルボニル基又は炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基で置換されていてもよい、１〜２の窒素原子、０〜１の酸素原子及び０〜１の硫黄原子から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜７員の飽和の環状アミノ基を表す、［１］に記載の８−オキソアデニン化合物、又はそれらの薬学上許容される塩；
【０００９】
［３］式（１）において、Ｘ２が酸素原子、硫黄原子、ＮＲ５、ＳＯ２、ＮＲ５ＳＯ２又はＮＲ５ＣＯＮＲ６である、［１］又は［２］に記載の８−オキソアデニン化合物、又はそれらの薬学上許容される塩；
［４］式（１）において、Ｙ３が単結合、メチレン又はエチレンである、［１］〜［３］のいずれかに記載の８−オキソアデニン化合物、又はそれらの薬学上許容される塩；
［５］式（１）において、Ｚ１が水酸基で置換されていてもよい炭素数１〜６の直鎖のアルキレンである、［１］〜［４］のいずれかに記載の８−オキソアデニン化合物、又はそれらの薬学上許容される塩；
［６］式（１）において、Ｘ１が酸素原子又は硫黄原子である、［１］〜［５］のいずれかに記載の８−オキソアデニン化合物、又はそれらの薬学上許容される塩；
［７］式（１）において、Ｙ１が単結合又は炭素数１〜６のアルキレンである、［１］〜［６］のいずれかに記載の８−オキソアデニン化合物、又はそれらの薬学上許容される塩；
［８］式（１）において、Ｒ１が水素原子、アルコキシカルボニル基、水酸基又はアルコキシである、［１］〜［７］のいずれかに記載の８−オキソアデニン化合物、又はそれらの薬学上許容される塩；
［９］式（１）において、式（２）：
2010018623.tif 000003
（環Ａ、Ｒ、ｎ、Ｙ３及びＲ２は、式（１）における定義と同義である。）
で表される基が、以下の式（３）又は式（４）で表される基：
2010018623.tif 000004
（式中、Ｒ、ｎ及びＲ２は、式（１）における定義と同義であり、Ｒ３は水素原子又はアルキル基を表す。）
を表すことを特徴とする、［１］〜［８］のいずれかに記載の８−オキソアデニン化合物、又はそれらの薬学上許容される塩；
【００１０】
［１０］Ｒ２がメチル基又はジアルキルアミノ基もしくは環状アミノ基で置換された炭素数２〜6のアルキル基である、［９］に記載の８−オキソアデニン化合物、又はそれらの薬学上許容される塩；
［１１］Ｒ３が水素原子である、［９］又は［１０］に記載の８−オキソアデニン化合物、又はその薬学上許容される塩；
［１２］［１］〜［１１］のいずれかに記載の８−オキソアデニン化合物、又はその薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物；
［１３］［１］〜［１１］のいずれかに記載の８−オキソアデニン化合物、又はその薬学上許容される塩を有効成分とする免疫調節剤；
［１４］［１］〜［１１］のいずれかに記載の８−オキソアデニン化合物、又はその薬学上許容される塩を有効成分とするウイルス性疾患、癌疾患もしくはアレルギー性疾患の治療剤又は予防剤；
［１５］［１］〜［１１］のいずれかに記載の８−オキソアデニン化合物、又はその薬学上許容される塩を有効成分とする局所投与用薬剤；
［１６］［１］〜［１１］のいずれかに記載の８−オキソアデニン化合物、又はその薬学上許容される塩の、医薬としての使用；
［１７］［１］〜［１１］のいずれかに記載の８−オキソアデニン化合物、又はその薬学上許容される塩の、免疫調節剤の製造における使用；
［１８］［１］〜［１１］のいずれかに記載の８−オキソアデニン化合物、又はその薬学上許容される塩の、ウイルス性疾患、癌疾患もしくはアレルギー性疾患の治療剤又は予防剤の製造における使用；
［１９］［１］〜［１１］のいずれかに記載の８−オキソアデニン化合物、又はその薬学上許容される塩の有効量を患者に投与することよりなる、免疫を調節する方法； 
［２０］［１］〜［１１］のいずれかに記載の８−オキソアデニン化合物、又はその薬学上許容される塩の有効量を患者に投与することよりなる、ウイルス性疾患、癌疾患もしくはアレルギー性疾患を治療又は予防する方法；
【００１１】
［２１］式（１０）：
2010018623.tif 000005
（式中、環Ａ、ｎ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＺ１は前記と同義である）
で表される化合物を、臭素化した後、金属アルコキシドを反応させ、加水分解すること、あるいは臭素化した後、加水分解することを特徴とする、［１］〜［１１］のいずれかに記載の８−オキソアデニン化合物の製造方法；
［２２］式（１０）：
2010018623.tif 000006
（式中、環Ａ、ｎ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＺ１は前記と同義である）
で表される化合物；
【００１２】
［２３］式（１１）：
2010018623.tif 000007
（式中、環Ａ、ｎ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＺ１は前記と同義である）
で表される化合物を、脱保護することを特徴とすることを特徴とする、［１］〜［１１］のいずれかに記載の８−オキソアデニン化合物の製造方法；
［２４］式（１１）：
2010018623.tif 000008
（式中、環Ａ、ｎ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＺ１は前記と同義である）
で表される化合物；
【００１３】
［２５］以下の群から選択される化合物又はその薬学上許容される塩：
2−ブトキシ−8−オキソ−9−［2−（3−メトキシカルボニルフェノキシ）エチル］アデニン、
2−ブトキシ−8−オキソ−9−［2−（3−メトキシカルボニルメチルフェノキシ）エチル］アデニン、
2−ブトキシ−8−オキソ−9−［2−（2−メトキシカルボニルフェノキシ）エチル］アデニン、
2−ブトキシ−8−オキソ−9−［2−（2−メトキシカルボニルメチルフェノキシ）エチル］アデニン、
2−ブトキシ−8−オキソ−9−［2−（4−メトキシカルボニルフェノキシ）エチル］アデニン、
2−ブトキシ−8−オキソ−9−［2−（4−メトキシカルボニルメチルフェノキシ）エチル］アデニン、
2−ブトキシ−8−オキソ−9−｛2−［4−（2−メトキシカルボニルエチル）フェノキシ］エチル｝アデニン、
2−ブトキシ−8−オキソ−9−［4−（3−メトキシカルボニルベンゼンスルホンアミド）ブチル］アデニン、
2−ブトキシ−8−オキソ−9−［4−（3−メトキシカルボニルメチルベンゼンスルホンアミド）ブチル］アデニン、
2−ブトキシ−8−オキソ−9−［4−（3−メトキシカルボニルフェニルアミノカルボニルアミノ）ブチル］アデニン、
2−ブトキシ−8−オキソ−9−［4−（3−メトキシカルボニルメチルフェニルアミノカルボニルアミノ）ブチル］アデニン、
メチル［3−（｛［2−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］アセテート、
【００１４】
［3−（｛［2−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］酢酸、
メチル 3−（｛［3−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）プロピル］アミノ｝メチル）ベンゾエート、
3−（｛［3−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）プロピル］アミノ｝メチル）安息香酸、
メチル 4−（｛［3−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）プロピル］アミノ｝メチル）ベンゾエート、
4−（｛［3−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）プロピル］アミノ｝メチル）安息香酸、
メチル（3−｛［［3−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−9H−プリン−9−イル）プロピル］（2−モルホリン−4−イルエチル）アミノ］メチル｝フェニル）アセテート、
メチル［3−（｛［4−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）ブチル］アミノ｝メチル）フェニル］アセテート、
エチル 2−［2−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）エトキシ］ベンゾエート、
3−（ジメチルアミノ）プロピル 2−［2−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）エトキシ］ベンゾエート、
メチル 3−［4−（｛［4−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）ブチル］アミノ｝スルホニル）フェニル］プロパノエート、
3−［4−（｛［4−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）ブチル］アミノ｝スルホニル）フェニル］プロピオン酸、
メチル（3−｛［［4−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）ブチル］（2−ピロリジン−1−イルエチル）アミノ］スルホニル｝フェニル）アセテート、
【００１５】
（3−｛［［4−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）ブチル］（2−ピロリジン−1−イルエチル）アミノ］スルホニル｝フェニル）酢酸、
メチル（3−｛［［4−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）ブチル］（2−メトキシエチル）アミノ］スルホニル｝フェニル）アセテート、
（3−｛［［4−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）ブチル］（2−メトキシエチル）アミノ］スルホニル｝フェニル）酢酸、
メチル（3−｛［［4−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）ブチル］（メチル）アミノ］スルホニル｝フェニル）アセテート、
（3−｛［［4−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）ブチル］（メチル）アミノ］スルホニル｝フェニル）酢酸、
メチル［3−（｛［4−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）ブチル］［3−（ジメチルアミノ）−2,2−ジメチルプロピル］アミノ｝スルホニル）フェニル］アセテート、
［3−（｛［4−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）ブチル］［3−（ジメチルアミノ）−2,2−ジメチルプロピル］アミノ｝スルホニル）フェニル］酢酸、
メチル［3−（｛［3−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）プロピル］アミノ｝スルホニル）フェニル］アセテート、
メチル（3−｛［［4−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）ブチル］（2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル）アミノ］スルホニル｝フェニル）アセテート、
【００１６】
（3−｛［［4−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）ブチル］（2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル）アミノ］スルホニル｝フェニル）酢酸、
メチル［3−（｛［2−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）エチル］アミノ｝スルホニル）フェニル］アセテート、
メチル［3−（｛［4−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）ブチル］［（2R）−2,3−ジヒドロキシプロピル］アミノ｝スルホニル）フェニル］アセテート、
［3−（｛［4−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）ブチル］［（2R）−2,3−ジヒドロキシプロピル］アミノ｝スルホニル）フェニル］酢酸、
メチル 3−（｛［4−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）ブチル］［3−（ジメチルアミノ）−2,2−ジメチルプロピル］アミノ｝スルホニル）ベンゾエート、
3−（｛［4−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）ブチル］［3−（ジメチルアミノ）−2,2−ジメチルプロピル］アミノ｝スルホニル）安息香酸、
メチル（3−｛［［4−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）ブチル］（3−モルホリン−4−イルプロピル）アミノ］メチル｝フェニル）アセテート、
（3−｛［［4−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）ブチル］（3−モルホリン−4−イルプロピル）アミノ］メチル｝フェニル）酢酸、
メチル［3−（｛［4−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）ブチル］［3−（ジメチルアミノ）−2,2−ジメチルプロピル］アミノ｝メチル）フェニル］アセテート、
【００１７】
［3−（｛［4−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）ブチル］［3−（ジメチルアミノ）−2,2−ジメチルプロピル］アミノ｝メチル）フェニル］酢酸、
メチル［3−（｛［4−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）ブチル］［3−（2−オキソピロリジン−1−イル）プロピル］アミノ｝メチル）フェニル］アセテート、
［3−（｛［4−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）ブチル］［3−（2−オキソピロリジン−1−イル）プロピル］アミノ｝メチル）フェニル］酢酸、
メチル（3−｛［［4−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）ブチル］（2−モルホリン−4−イルエチル）アミノ］メチル｝フェニル）アセテート、
（3−｛［［4−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）ブチル］（2−モルホリン−4−イルエチル）アミノ］メチル｝フェニル）酢酸、
メチル（3−｛［［3−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）プロピル］（3−モルホリン−4−イルプロピル）アミノ］メチル｝フェニル）アセテート、
メチル［3−（｛［4−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）ブチル］［2−（1H−テトラゾール−5−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］アセテート、
メチル（3−｛［2−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）エチル］チオ｝フェニル）アセテート、
（3−｛［2−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）エチル］チオ｝フェニル）酢酸、
メチル（3−｛［2−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）エチル］アミノ｝フェニル）アセテート、
メチル（3−｛［3−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）プロピル］アミノ｝フェニル）アセテート、
【００１８】
（3−｛［3−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）プロピル］アミノ｝フェニル）酢酸、
メチル［3−（｛［3−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）プロピル］アミノ｝メチル）フェニル］アセテート、
（［3−（｛［3−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−メトキシ−9H−プリン−9−イル）プロピル］アミノ｝メチル）フェニル］酢酸、
メチル（3−｛［［2−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）エチル］（2−メトキシエチル）アミノ］メチル｝フェニル）アセテート、
（3−｛［［2−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−メトキシ−9H−プリン−9−イル）エチル］（2−メトキシエチル）アミノ］メチル｝フェニル）酢酸、
メチル（3−｛［2−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）エチル］スルホニル｝フェニル）アセテート、
メチル（3−｛［［2−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）アセテート、
（3−｛［［2−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）酢酸、
メチル 4−［3−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）−2−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾエート、
メチル（3−｛［［2−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）エチル］（2−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝フェニル）アセテート、
メチル（3−｛［［4−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）ブチル］（2−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝フェニル）アセテート、
2−ブトキシ−8−オキソ−9−［2−（3−ヒドロキシカルボニルフェノキシ）エチル］アデニン、
【００１９】
2−ブトキシ−8−オキソ−9−［2−（3−ヒドロキシカルボニルメチルフェノキシ）エチル］アデニン、
2−ブトキシ−8−オキソ−9−［2−（2−メトキシカルボニルフェノキシ）エチル］アデニン、
2−ブトキシ−8−オキソ−9−［2−（2−ヒドロキシカルボニルメチルフェノキシ）エチル］アデニン、
2−ブトキシ−8−オキソ−9−［2−（4−ヒドロキシカルボニルフェノキシ）エチル］アデニン、
2−ブトキシ−8−オキソ−9−［2−（4−メトキシカルボニルメチルフェノキシ）エチル］アデニン、
2−ブトキシ−8−オキソ−9−｛2−［4−（2−ヒドロキシカルボニルエチル）フェノキシ］エチル｝アデニン、
2−ブトキシ−8−オキソ−9−［4−（3−ヒドロキシカルボニルベンゼンスルホンアミド）ブチル］アデニン、
2−ブトキシ−8−オキソ−9−［4−（3−ヒドロキシカルボニルメチルベンゼンスルホンアミド）ブチル］アデニン、
2−ブトキシ−8−オキソ−9−［4−（3−ヒドロキシカルボニルフェニルアミノカルボニルアミノ）ブチル］アデニンおよび
2−ブトキシ−8−オキソ−9−［4−（3−ヒドロキシカルボニルメチルフェニルアミノカルボニルアミノ）ブチル］アデニン；
に関するものである。
【００２０】
以下に、本発明の態様について詳細に説明する。
「ハロゲン原子」としては、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素が挙げられる。好ましくはフッ素、又は塩素が挙げられる。
「アルキル基」としては、炭素数１〜１０の直鎖状もしくは分枝状のアルキル基が挙げられる。具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、１−メチルエチル基、ブチル基、２−メチルプロピル基、１−メチルプロピル基、１，１−ジメチルエチル基、ペンチル基、３−メチルブチル基、２−メチルブチル基、２，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、１，１−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、４−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、１−メチルペンチル基、３，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、ヘプチル基、１−メチルヘキシル基、１−エチルペンチル基、オクチル基、１−メチルヘプチル基、2−エチルヘキシル基、ノニル基、又はデシル基等が挙げられる。好ましくは、炭素数１〜６のアルキル基が挙げられ、更に好ましくは、炭素数１〜４のアルキル基が挙げられる。
「シクロアルキル基」としては、３〜８員の単環性のシクロアルキル基が挙げられる。具体的には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、又はシクロオクチル基が挙げられる。
「アルケニル基」としては、１〜３個の２重結合を有する炭素数２〜８の直鎖状もしくは分枝状のアルケニル基が挙げられる。具体的には、エテニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−メチルエテニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、２−メチル−２−プロペニル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、４−ペンテニル基、３−メチル−２−ブテニル基、１−ヘキセニル基、２−ヘキセニル基、又は1−オクテニル基等が挙げられる。好ましくは、炭素数２〜４のアルケニル基が挙げられる。
【００２１】
「アルキニル基」としては、１又は２個の３重結合を有する炭素数２〜８の直鎖状もしくは分枝状のアルキニル基が挙げられる。具体的には、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、１−メチル２−プロピニル基、１−ペンチニル基、２−ペンチニル基、３−ペンチニル基、５−ペンチニル基、１−メチル−３−ブチニル基、１−ヘキシニル基、又は２−ヘキシニル基等が挙げられる。好ましくは、炭素数２〜４のアルキニル基が挙げられる。
「アルキレン」としては、炭素数１〜６の直鎖状もしくは分枝状のアルキレンが挙げられる。具体的には、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、メチルメチレン、エチルメチレン、プロピルメチレン、１−メチルエチレン、２−メチルエチレン、１−メチルトリメチレン、２−メチルトリメチレン、２，２−ジメチルトリメチレン、２−メチルテトラメチレン、又は３−メチルペンタメチレン等が挙げられる。
「シクロアルキレン」としては、炭素数３〜８のシクロアルキレンが挙げられ、前記シクロアルキル基におけるシクロアルカンの任意２価基を表す。具体的には、１，２−シクロプロピレン、１，３−シクロブチレン、１，２−シクロブチレン、１，３−シクロペンチレン、１，２−シクロペンチレン、１，２−シクロへキシレン、１，３−シクロへキシレン、１，４−シクロへキシレン、１，４−シクロヘプチレン、１，５−シクロオクチレン等が挙げられる。
【００２２】
「アルコキシ基」としては、炭素数１〜１０の直鎖状もしくは分枝状のアルコキシ基が挙げられる。具体的には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、１−メチルエトキシ基、ブトキシ基、２−メチルプロポキシ基、１−メチルプロポキシ基、１，１−ジメチルエトキシ基、ペントキシ基、３−メチルブトキシ基、２−メチルブトキシ基、２，２−ジメチルプロポキシ基、１−エチルプロポキシ基、１，１−ジメチルプロポキシ基、ヘキシルオキシ基、４−メチルペンチルオキシ基、３−メチルペンチルオキシ基、２−メチルペンチルオキシ基、１−メチルペンチルオキシ基、３，３−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、１，２−ジメチルブトキシ基、ヘプチルオキシ基、１−メチルヘキシルオキシ基、１−エチルペンチルオキシ基、オクチルオキシ基、１−メチルヘプチルオキシ基、2−エチルヘキシルオキシ基、ノニルオキシ基、又はデシルオキシ基等が挙げられる。好ましくは、炭素数１〜６のアルコキシ基が挙げられ、更に好ましくは、炭素数１〜４のアルコキシ基が挙げられる。
「アルキルカルボニル基」における「アルキル」としては、前記アルキル基と同じものが挙げられる。アルキルカルボニル基は好ましくは炭素数２〜５の直鎖状もしくは分枝状のアルキルカルボニル基を表す。具体的には、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、２−メチルプロパノイル基等が挙げられる。
【００２３】
「アルコキシカルボニル基」における「アルコキシ」としては、前記アルコキシ基と同じものが挙げられる。アルコキシカルボニル基は好ましくは炭素数２〜５の直鎖状もしくは分枝状のアルコキシカルボニル基を表す。具体的には、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、２−メチルエトキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基又は２−メチルプロポキシカルボニル基等が挙げられる。
「ヒドロキシアルキル基」における「アルキル」としては、前記アルキル基と同じものが挙げられる。具体的には、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、４−ヒドロキシブチル基、２−ヒドロキシプロピル基等が挙げられる。
「ハロアルキル基」としては、１〜９個の、好ましくは１〜５個の同一又は異なるハロゲン原子で置換されたアルキル基が挙げられる。具体的には、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、又はペンタフルオロエチル基等が挙げられる。
「ヒドロキシアルコキシ基」における「アルコキシ」としては、前記アルコキシ基と同じものが挙げられる。具体的には、２−ヒドロキシエトキシ基、３−ヒドロキシプロポキシ基、４−ヒドロキシブトキシ基、２−ヒドロキシプロポキシ基等が挙げられる。
「ハロアルコキシ基」としては、１〜９個の、好ましくは１〜５個の同一又は異なるハロゲン原子で置換されたアルコキシ基が挙げられる。具体的には、トリフルオロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、２，２−ジフルオロエトキシ基、又はペンタフルオロエトキシ基等が挙げられる。
【００２４】
「アルキルアミノ基」における「アルキル」としては前記アルキル基と同じものが挙げられる。アルキルアミノ基は好ましくは炭素数１〜４の直鎖状もしくは分枝状のアルキルアミノ基を表す。具体的には、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、２−メチルエチルアミノ基又はブチルアミノ基等が挙げられる。
「ジアルキルアミノ基」における２つのアルキルは同一もしくは異なっていてもよく、「アルキル」としては前記アルキル基と同じものが挙げられる。ジアルキルアミノ基は、好ましくは炭素数１〜４の直鎖状もしくは分枝状のジアルキルアミノ基を表す。具体的には、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、メチルエチルアミノ基、メチルプロピルアミノ基又はエチルプロピルアミノ基が挙げられる。
「環状アミノ基」としては、1〜２個の窒素原子、０〜１個の酸素原子および０〜１個の硫黄原子から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜７員の飽和環状アミノ基が挙げられる。具体的には、アゼチジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基等が挙げられる。当該環状アミノ基は、ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルカルボニル基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよい。
「アリール基」としては、炭素数６〜１０のアリール基が挙げられ、具体的にはフェニル基、１−ナフチル基又は２−ナフチル基が挙げられる。
「ヘテロアリール基」としては、０〜２個の窒素原子、０〜１個の酸素原子及び０〜１個の硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員の単環性もしくは２環性のヘテロアリール基が挙げられる。具体的には、フリル基、チエニル基、ピロリル基、ピリジル基、インドリル基、イソインドリル基、キノリル基、イソキノリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、チアゾリル基、又はオキサゾリル基等が挙げられる。ここで、該ヘテロアリール基における結合位置は特に限定されず、任意の窒素原子もしくは炭素原子上で結合していてもよい。
【００２５】
式（１）において、環Ａにおける「６〜１０員の芳香族炭素環」としては、ベンゼン環又はナフタレン環が挙げられる。
また、環Ａにおける「５〜１０員の芳香族複素環」としては、０〜４個の窒素原子、０〜２個の酸素原子及び０〜２個の硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員の単環性もしくは２環性の芳香族複素環が挙げられる。具体的には、ピロール環、フラン環、チオフェン環、ピラゾール環、イミダゾール環、オキサゾール環、チアゾール環、イソキサゾール環、イソチアゾール環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、トリアジン環、キノリン環、イソキノリン環、インドール環、ベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、インダゾール環、ベンゾイソキサゾール環、ベンゾイソチアゾール環、ベンゾイミダゾール環、ベンゾオキサゾール環、ベンゾチアゾール環、フタラジン環、キナゾン環、又はキノキサリン環等が挙げられる。ここで、該芳香族複素環における結合位置は特に限定されず、任意の窒素原子もしくは炭素原子上で結合していてもよい。環Ａにおける複素環として、好ましくは、ピリジン環、フラン環、チオフェン環、ピロール環、インドール環、又はオキサゾール環等が挙げられる。更に好ましくは、ピリジン環、フラン環又はチオフェン環が挙げられる。
【００２６】
式（２）：
2010018623.tif 000009
（環Ａ、Ｒ、ｎ、Ｙ３及びＲ２は、式（１）と同義である。）
で表される基は、好ましくは以下の式（３）〜式（９）からなる群：
2010018623.tif 000010
（式中、ｎ、Ｒ及びＲ２は前記と同義であり、Ｒ３は水素原子又はアルキル基を表す。）より選択される基を表す。
ここでＲ３は好ましくは水素原子を表す。
【００２７】
式（１）において、Ｒとして好ましくは、フッ素もしくは塩素等のハロゲン原子、メチル基もしくはエチル基等の炭素数１〜４のアルキル基、メトキシ基もしくはエトキシ基等の炭素数１〜４のアルコキシ基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基もしくは２，２，２−トリフルオロエチル基等の炭素数１〜２のハロアルキル基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基もしくは２，２，２−トリフルオロエトキシ基等の炭素数１〜２のハロアルコキシ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルメチルアミノ基もしくはジプロピルアミノ基等の炭素数１〜5のジアルキルアミノ基、又はモルホリノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基もしくはピロリジノ基等の環状アミノ基等が挙げられ、当該環状アミノ基は、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルカルボニル基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよい。
式（１）において、ｎは好ましくは０又は１を表す。
式（１）中のＲ２における置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基又は置換もしくは無置換のシクロアルキル基が置換されている場合の置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基又は環状アミノ基等が挙げられる。
【００２８】
前記アシルオキシ基としては、炭素数２〜１０のアシルオキシ基が挙げられる。具体的には、置換もしくは無置換の炭素数２〜５のアルキルカルボニルオキシ基、置換もしくは無置換の炭素数２〜５のアルケニルカルボニルオキシ基、置換もしくは無置換の炭素数２〜５のアルキニルカルボニルオキシ基、置換もしくは無置換のアリールカルボニルオキシ基又は置換もしくは無置換のヘテロアリールカルボニルオキシ基等が挙げられる。前記アルキルカルボニルオキシ基、アルケニルカルボニルオキシ基及びアルキニルカルボニルオキシ基における「アルキル」、「アルケニル」及び「アルキニル」としては、それぞれ前記アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基と同じものが挙げられる。
また、アルキルカルボニルオキシ基、アルケニルカルボニルオキシ基及びアルキニルカルボニルオキシ基が置換されている場合の置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、アリール基等が挙げられる。
【００２９】
前記アリールカルボニルオキシ基における「アリール」としては、それぞれ前記アリール基と同じものが挙げられる。前記ヘテロアリールカルボニルオキシ基における「ヘテロアリール」としては、それぞれ前記ヘテロアリール基と同じものが挙げられる。前記アリール基及びヘテロアリール基が置換されている場合の置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アルキルカルボニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基等が挙げられる。
式（１）中のＲ５又はＲ６における置換もしくは無置換のアルキル基が置換されている場合の置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、環状アミノ基、カルボキシ基又はアルキル基で置換されていてもよいテトラゾリル基等が挙げられ、１又は複数の置換基、好ましくは１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
【００３０】
前記環状アミノ基として具体的には、ピペリジノ基、ピペラジノ基、ピロリジノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ピロリドン−１−イル基、スクシンイミド−１−イル基、４−ヒドロキシピペリジノ基、４−メチルピペリジノ基等が挙げられる。
Ｒ２は好ましくは、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、アシルオキシアルキル基、又はアミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基もしくは環状アミノ基で置換された炭素数１〜６のアルキル基を表す。前記アシルオキシアルキル基として、具体的にはアセトキシメチル基、１−アセトキシエチル基、ベンゾイロキシメチル等が挙げられる。更に好ましくは、Ｒ２はメチル基又はアミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基もしくは環状アミノ基で置換された炭素数１〜４のアルキル基を表す。
又、Ｒ２が水素原子で表される化合物は、Ｒ２が水素原子以外で表される式（１）の化合物の製造中間体としても有用である。また、Ｒ２が水素原子で表される化合物は、Ｒ２が水素原子以外で表される式（１）の化合物の代謝生成物に相当し、式（１）の化合物の薬物動態を調べるための試薬としても有用である。
【００３１】
式（１）において、Ｙ２は好ましくは単結合又は炭素数１〜４の直鎖状のアルキレンを表し、当該アルキレンとして具体的にはメチレン、エチレン、トリメチレン又はテトラメチレン等が挙げられる。
式（１）において、Ｙ３は好ましくは単結合又は炭素数１〜４の直鎖状もしくは分枝状のアルキレンを表し、当該アルキレンとして、具体的にはメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、又はメチルメチレン等が挙げられる。
式（１）において、Ｘ２は、好ましくは酸素原子、ＮＨＳＯ２、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＲ５を表す。
式（１）において、Ｚ１は、好ましくは炭素数１〜５の直鎖状もしくは分枝状のアルキレンを表し、具体的には、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、２−メチルメチレン、２−メチルエチレン、１−メチルエチレン、２−メチルプロピレン、２，２−ジメチルプロピレン等が挙げられる。更に好ましくは、Ｚ１はエチレン、トリメチレン又はテトラメチレンを表す。前記アルキレンは置換されていてもよく、当該置換基としては、水酸基、オキソ基等が挙げられる。
式（１）において、Ｘ１がＮＲ４で表される場合、Ｒ４は好ましくは水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基を表し、更に好ましくは水素原子又はメチル基を表す。Ｘ１は好ましくは、酸素原子又は硫黄原子を表し、更に好ましくは酸素原子を表す。
式（１）において、Ｙ１は、好ましくは炭素数１〜６のアルキレンを表し、具体的にはメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、又はヘキサメチレン等が挙げられ、更に好ましくは直鎖状の炭素数１〜５のアルキレンを表す。
式（１）において、Ｒ１は好ましくは水素原子、水酸基、炭素数１〜４の直鎖状もしくは分枝状のアルコキシ基、炭素数２〜５の直鎖状もしくは分枝状のアルコキシカルボニル基、炭素数１又は２のハロアルキル基、炭素数１もしくは２のハロアルコキシ基、置換もしくは無置換のアリール基等を表す。前記アリール基は好ましくはフェニル基を表す。
【００３２】
前記アリール基及び前記ヘテロアリール基が置換されている場合の置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アルキルカルボニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基等が挙げられる。
更に好ましくは、Ｒ１は水素原子、水酸基、炭素数１〜４の直鎖状もしくは分枝状のアルコキシ基又は炭素数２〜５の直鎖状もしくは分枝状のアルコキシカルボニル基を表す。
前記アルコキシ基として具体的にはメトキシ基、エトキシ基等が挙げられる。前記アルコキシカルボニル基として、具体的にはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等が挙げられる。前記ハロアルキル基として、具体的にはトリフルオロメチル基等が挙げられる。前記ハロアルコキシ基として、具体的にはトリフルオロメトキシ基等が挙げられる。
【００３３】
本発明のアデニン化合物は、置換基の種類によっては、全ての互変異性体、幾何異性体、立体異性体を含む概念であり、それらの混合物であってもよい。
すなわち、式（１）の化合物において不斉炭素原子がひとつ以上存在する場合には、ジアステレオマーや光学異性体が存在するが、これらジアステレオマーや光学異性体の混合物や単離されたものも本発明に含まれる。
また、式（１）で示されるアデニン化合物とその互変異性体は化学的に等価であり、本発明のアデニン化合物はその互変異性体も含む。該互変異性体は具体的には、式（１’）：
2010018623.tif 000011
［式中、環Ａ、ｎ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＺ１は前記と同義である。］
で表されるヒドロキシ体である。
【００３４】
薬学上許容される塩としては、酸付加塩及び塩基付加塩が挙げられる。例えば、酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられ、塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩等の無機塩基塩、トリエチルアンモニウム塩、トリエタノールアンモニウム塩、ピリジニウム塩、ジイソプロピルアンモニウム塩等の有機塩基塩等が挙げられ、さらにはアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸などの塩基性あるいは酸性アミノ酸といったアミノ酸塩が挙げられる。また、式（１）で表される化合物は、水和物、又はエタノール和物等の溶媒和物であってもよい。
【００３５】
式（１）で表される化合物は、以下の方法で製造することができる。なお、以下に記載のない出発原料化合物は、以下の方法に準じ、あるいは公知の方法又はそれに準じた方法に従い製造することができる。
製造方法１
2010018623.tif 000012
［式中、Ｌは脱離基を表し、Ｒ１、Ｙ１、Ｘ１及びＺ１は前記と同義であり、Ｘ３は以下の式：
2010018623.tif 000013
（式中、環Ａ、ｎ、Ｒ、Ｒ２、Ｘ２、Ｙ２及びＹ３は前記と同義である。）
で表される基、脱離基、アミノ基、水酸基、メルカプト基、カルボン酸基、又はスルホン酸基を表す。］
【００３６】
化合物（II）は、化合物（I）と化合物（IX）とを塩基存在下、反応させることにより得ることができる。
塩基としては例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム等の金属水酸化物、水素化ナトリウム等の金属水素化物、又はt−ブトキシカリウム等の金属アルコキシド等を用いることができる。溶媒としては例えば、四塩化炭素、クロロホルムもしくは塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランもしくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、又はジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドもしくはアセトニトリル等の非プロトン性溶媒等を用いることができる。反応温度は例えば、約０℃から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
化合物（III）は、化合物（II）のブロモ化により得ることができる。ブロモ化剤としては例えば、臭素、臭化水素酸ペルブロミド、又はN−ブロモサクシミド等を用いることができ、反応において例えば、酢酸ナトリウム等の反応助剤を加えてもよい。溶媒としては例えば、四塩化炭素、塩化メチレンもしくはジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸、又は二硫化炭素等を用いることができる。反応温度は例えば、約０℃から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
化合物（VI）は、化合物（III）とナトリウムメトキシド等の金属アルコキシド等を反応させ、酸性条件下で処理することにより得ることができる。
【００３７】
金属アルコキシドを反応させる際、溶媒としては例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランもしくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒、又は用いられる金属アルコキシドに対応するメタノール等のアルコール系溶媒等を用いることができる。反応温度は例えば、室温から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
酸処理に用いる酸としては例えば、塩酸、臭化水素酸もしくは硫酸等の無機酸、又はトリフルオロ酢酸等の有機酸等を用いることができる。溶媒としては例えば、水、又は、水と有機溶媒との混合溶媒を用いることができる。前記有機溶媒としては、ジエチルエーテルもしくはテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミドもしくはアセトニトリル等の非プロトン性溶媒、又はメタノールもしくはエタノール等のアルコール系溶媒等が挙げられる。反応温度は例えば、室温から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
化合物（VIII）は、化合物（VI）と化合物（X）とを反応させることにより得ることができる。
【００３８】
Ｘ1がＮＲ４の場合は、塩基存在下又は非存在下に反応させる。塩基としては例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム等の金属水酸化物、又はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンもしくは4−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基等を用いることができる。溶媒としては例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンもしくはジグライム等のエーテル系溶媒、プロパノールもしくはブタノールなどのアルコール系溶媒、又はジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒等を用いることができ、あるいは無溶媒で行ってもよい。反応温度は例えば、約50℃から200℃までの範囲から選択される。
Ｘ1が酸素原子又は硫黄原子の場合は、塩基存在下に反応させる。塩基としては例えば、ナトリウムもしくはカリウム等のアルカリ金属、又は水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物等を用いることができる。溶媒としては例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンもしくはジグライム等のエーテル系溶媒、又はジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒等を用いることができ、あるいは無溶媒で行ってもよい。反応温度は例えば、約50℃から200℃までの範囲から選択される。
また、Ｘ１がＳＯ２の場合、対応するＸ１が硫黄原子である製造中間体を、オキソン（登録商標）又はｍ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）で酸化すればよい。
なお、化合物（I）から化合物（VIII）を製造する工程において、上記と同様の方法で化合物（II）から化合物（V）を合成するか、化合物（I）から化合物（IV）を経由して化合物（V）を合成し、化合物（VII）へと変換した後、化合物（VIII）を得ることもできる。
【００３９】
製造方法２
2010018623.tif 000014
［式中、Ｌは脱離基を表し、Ｒ１、Ｙ１、Ｘ１及びＺ１は前記と同義であり、Ｘはアミノ基、水酸基、又はメルカプト基を表し、Ｘ３は以下の式：
2010018623.tif 000015
（式中、環Ａ、ｎ、Ｒ、Ｒ２、Ｘ２、Ｙ２及びＹ３は前記と同義である。）
で表される基、脱離基、アミノ基、水酸基、メルカプト基、カルボン酸基、又はスルホン酸基を表す。］
【００４０】
化合物（XII）は、化合物（XI）と化合物（XIV）とを塩基存在下、反応させることにより得ることができる。
塩基としては例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム等の金属水酸化物、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンもしくは4−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基、又はナトリウムメトキシド等の金属アルコキシド等を用いることができる。溶媒としては例えば、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランもしくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノールもしくはエタノール等のアルコール系溶媒、又はジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドもしくはアセトニトリル等の非プロトン性溶媒等を用いることができる。反応温度は例えば、約０℃から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
化合物（VIII）は、化合物（XII）と化合物（XV）とを塩基存在下又は非存在下、反応させることにより得ることができる。
【００４１】
塩基としては例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム等の金属水酸化物等の無機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンもしくは4−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基、又はナトリウムメトキシド等の金属アルコキシド等を用いることができる。溶媒としては例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンもしくはジグライム等のエーテル系溶媒、メタノールもしくはエタノール等のアルコール系溶媒、又はトルエン、ジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒等を用いることができ、あるいは無溶媒で行ってもよい。反応温度は例えば、室温から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
なお、化合物（XII）から化合物（VIII）を製造する工程において、化合物（XIII）を合成し、次いで化合物（XVI）と反応させることにより、化合物（VIII）を得ることもできる。
【００４２】
Ｘがアミノ基の場合、化合物（XIII）は、化合物（XII）とグアニジンとを塩基存在下又は非存在下、反応させることにより得ることができる。
塩基としては例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム等の金属水酸化物、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンもしくは4−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基、又はナトリウムメトキシド等の金属アルコキシド等を用いることができる。溶媒としては例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンもしくはジグライム等のエーテル系溶媒、メタノールもしくはエタノール等のアルコール系溶媒、又はトルエン、ジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒等を用いることができ、あるいは無溶媒で行ってもよい。反応温度は例えば、室温から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
Ｘが水酸基の場合、化合物（XIII）は、化合物（XII）と尿素とを塩基存在下又は非存在下、反応させることにより得ることができる。塩基としては例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム等の金属水酸化物、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンもしくは4−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基、又はナトリウムメトキシド等の金属アルコキシド等を用いることができる。溶媒としては例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンもしくはジグライム等のエーテル系溶媒、メタノールもしくはエタノール等のアルコール系溶媒、又は、トルエン、ジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒等を用いることができ、あるいは無溶媒で行ってもよい。反応温度は例えば、室温から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
Ｘがメルカプト基の場合、化合物（XIII）は、化合物（XII）とベンゾイルイソチオシアネートを塩基存在下又は非存在下反応させ、次いで環化反応を行うことにより得ることができる。
【００４３】
ベンゾイルイソチオシアネートとの反応では、塩基としては例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、又はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンもしくは4−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基等を用いることができる。溶媒としては例えば、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、テトラヒドロフランもしくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、又はジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒等を用いることができる。反応温度は例えば、約0℃から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
環化反応では、塩基としては例えば、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、又はナトリウムメトキシドもしくはt−ブトキシカリウム等の金属アルコキシド等を用いることができる。溶媒としては例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、エタノールもしくは２−プロパノール等のアルコール系溶媒、又はジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシド等の非プロトン系溶媒等を用いることができる。反応温度は例えば、約室温から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
【００４４】
化合物（VIII）は、化合物（XIII）と化合物（XVI）とを塩基存在下、反応させることにより得ることができる。塩基としては例えば、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム等の金属水酸化物、水素化ナトリウム等の金属水素化物、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、もしくは4−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基、又はt−ブトキシカリウム等の金属アルコキシド等を用いることができる。溶媒としては例えば、四塩化炭素、クロロホルムもしくは塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランもしくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、又はジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドもしくはアセトニトリル等の非プロトン性溶媒等を用いることができる。反応温度は例えば、約０℃から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
【００４５】
製造方法３
2010018623.tif 000016
（式中、環Ａ、ｎ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＺ１は前記と同義である。）
前記式（II）〜式（XVI）において、Ｘ３が脱離基、アミノ基、水酸基、メルカプト基、カルボン酸基、又はスルホン酸基である場合、当業者にとって公知の方法又はそれに準じた方法に従い、それぞれ化合物（XVIII）に変換できる。該方法については、例えば、「コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーション、Ｒ．Ｃ．ラロック著、（ＶＣＨ パブリッシャーズ,Ｉｎｃ、１９８９）」に記載されている。以下、具体的に説明する。
【００４６】
（１）Ｘ３が脱離基である場合、
2010018623.tif 000017
（式中、環Ａ、ｎ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ2、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＺ１は前記と同義であり、Ｘ４は、酸素原子、硫黄原子、又はＮＲ5を表す。）
化合物（XX）は、Ｘ３が脱離基である化合物（V）と化合物（XXI）とを反応させることにより得ることができる。
Ｘ4がＮＲ5の場合は、塩基存在下又は非存在下に反応させる。塩基としては例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム等の金属水酸化物、又はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンもしくは4−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基等を用いることができる。溶媒としては例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンもしくはジグライム等のエーテル系溶媒、プロパノールもしくはブタノールなどのアルコール系溶媒、又はジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドもしくはアセトニトリル等の非プロトン性溶媒等を用いることができ、あるいは無溶媒で行ってもよい。反応温度は例えば、室温から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
Ｘ4が酸素原子又は硫黄原子の場合は、塩基存在下に反応させる。塩基としては例えば、ナトリウムもしくはカリウム等のアルカリ金属、又は水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物等を用いることができる。溶媒としては例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンもしくはジグライム等のエーテル系溶媒、又はジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒等を用いることができ、あるいは無溶媒で行ってもよい。反応温度は例えば、室温から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
【００４７】
（２）Ｘ３がアミノ基である場合、
ｉ）Ｘ２がNR５CO、NR５SO２、NR５CONR６、又はNR５CS NR６を表す場合
2010018623.tif 000018
（式中、環Ａ、ｎ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ2、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＺ１は前記と同義であり、Ｘ５は、ＣＯＣｌ、ＳＯ2Ｃｌ、ＮＣＯ、又はＮＣＳを表し、Ｘ６は、NR５CO、NR５SO２、NR５CONR６、又はNR５CS NR６を表す。）
【００４８】
化合物（XX）は、Ｘ３がアミノ基である化合物（V）と化合物（XXII）とを塩基存在下又は非存在下に反応させることにより得ることができる。塩基としては例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、又はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンもしくは4−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基等を用いることができる。溶媒としては例えば、四塩化炭素、クロロホルムもしくは塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランもしくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、又はトルエンもしくはキシレン等の非プロトン性溶媒等を用いることができる。反応温度は例えば、約０℃から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
【００４９】
ii）Ｘ２がNR5を表す場合
下記の製造方法で式（１）の化合物に相当する、化合物（XIX−2）又は化合物（XIX−3）製造することができる。
2010018623.tif 000019
（式中、環Ａ、ｎ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｘ１、Ｘ2、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｚ１及びＬは前記と同義であり、Ｙ２’は、メチレン基と一緒になってＹ２を表す。）
すなわち、化合物（V）をメタノール等の溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム（NaBH4）等の還元剤を用いて化合物（XXII−2）のアルデヒド化合物と反応させることにより、化合物（XIX−2）を得ることができる。Ｒ５が水素原子以外を表す場合、アセトニトリルもしくはジメチルホルムアミド等の溶媒中、炭酸カリウム等の塩基の存在下で、ハロゲン化アルキル試薬等のアルキル化剤と反応させることにより、化合物（XIX−3）を得ることができる。
【００５０】
また、以下に示す方法で、製造することもできる。
2010018623.tif 000020
（式中、環Ａ、ｎ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｘ１、Ｘ2、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｚ１及びＬは前記と同義であり、Ｌ’及びＬ”は、同一もしくは異なる脱離基を表す。）
すなわち化合物（IV）にアルキレンジハライド等の化合物「Ｌ”−Ｚ１−Ｌ’」を、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、炭酸カリウム等の塩基の存在下で反応させ、化合物（V−3）を得ることができる。化合物（V−3）を同様の条件下で化合物（XXII−3）と反応させることにより、化合物（XIX−2）を得ることができる。化合物（XIX−2）は前記と同様にＲ５が水素原子以外を表す化合物（XIX−3）へ導くことができる。
【００５１】
また、以下に示す製造方法で製造することもできる。
2010018623.tif 000021
（式中、環Ａ、ｎ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｘ１、Ｘ2、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｚ１、Ｌ、Ｌ’及びＬ”は前記と同義である。）
すなわち、化合物（XXII−3）を２段階でアルキル化することによって、化合物（XXII−4）を得ることができる。これを化合物（IV）とジメチルホルムアミド等の溶媒中、炭酸カリウム等の塩基の存在下に縮合することによって、化合物（XIX−3）を得ることができる。尚、化合物（XIX−3）においてＲ５が水素原子を表す場合には、化合物（XXII−3）をジハロアルキレン等の、L”−Z1−L’で表される化合物と反応させて化合物（XXII−4）とすることができる。
【００５２】
ここで化合物（V）におけるアミノ基は、適宜保護されていてもよく、保護基を脱保護することによりＸ３がアミノ基を表す化合物へ導くことができる。例えば、以下に示すように、化合物（IV）を炭酸カリウムなどの塩基の存在下でＤＭＦ等の溶媒中、化合物（IX−2）と反応させることにより化合物（V−1）とし、これをエタノール等の溶媒中ヒドラジンで処理することにより、化合物（V−2）、すなわち化合物（V）においてＸ３がアミノ基である化合物を得ることができる。
2010018623.tif 000022
（式中、Ｒ１、Ｙ１、Ｘ１、Ｚ１及びＬは前記と同義である。）
【００５３】
（３）Ｘ３がカルボン酸基又はスルホン酸基である場合、
2010018623.tif 000023
（式中、環Ａ、ｎ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、R５、Ｘ１、Ｘ2、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＺ１は前記と同義であり、Ｘ７は、CO NR５、又はSO２NR５を表す。）
化合物（XX）は、Ｘ３がカルボン酸基又はスルホン酸基である化合物（V）を酸ハロゲン化物とした後、化合物（XXIII）とを塩基存在下又は非存在下に反応させることにより得ることができる。ハロゲン化剤としては例えば、塩化チオニル、塩化ホスホリル、五塩化リン、三塩化リン等を用いることができる。溶媒としては例えば、四塩化炭素、クロロホルムもしくは塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランもしくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、又はトルエンもしくはキシレン等の非プロトン性溶媒等を用いることができる。反応温度は例えば、約０℃から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。塩基としては例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、又はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンもしくは4−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基等を用いることができる。
尚、製造方法３に記載された各製造工程は、本製造工程以降に行う反応に支障が無い限り、製造方法１又は２におけるいずれの化合物を原料としてもよく、製造方法１又は２に記載された反応式中のいずれの工程で行ってもよい。又、製造方法３において、式（XX）の化合物は、製造方法１に記載された方法で、式（XIX）の化合物へ導くことができる。
【００５４】
製造方法４
2010018623.tif 000024
［式中、Ｌは脱離基を表し、Ｒ１、Ｙ１、Ｘ１、Ｚ１及びＸ３は前記と同義である。］
化合物（XXV）は、化合物（XXIV）とアンモニアを水溶液中、有機溶媒中、あるいは水と有機溶媒の混合溶媒中反応させることにより得ることができる。
有機溶媒としては例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジグライム等のエーテル系溶媒、アセトニトリル等の非プロトン性溶媒等が挙げられる。反応温度は例えば、約室温から２００℃までの範囲から選択される。反応には、適宜オートクレーブ等の反応容器を用いてもよい。
化合物（XXVI）は、化合物（XXV）を用い、化合物（III）の合成と同様に反応を行うことにより得ることができる。
化合物（XXVII）は、化合物（XXVI）とナトリウムメトキシドを反応させることにより得ることができる。
【００５５】
有機溶媒としては例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランもしくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒、又はメタノール等のアルコール系溶媒等を用いることができる。反応温度は例えば、室温から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
また、化合物（XXVII）は、化合物（XXVI）を、メタノールを含むアルカリ水溶液中で処理することにより得ることができる。
アルカリ水溶液としては、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物等の水溶液を用いることができる。反応温度は例えば、室温から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
【００５６】
化合物（XXX）は、化合物（XXVII）を用い、製造方法１における化合物（VIII）の合成と同様に反応を行うことにより得ることができる。
なお、化合物（XXV）から化合物（XXX）を製造する工程において、上記と同様の方法で、化合物（XXVIII）を合成し、化合物（XXIX）へと変換した後、化合物（XXX）を得ることもできる。
化合物（XXX）は、メタノール等の有機溶媒中トリフルオロ酢酸で処理することによって、化合物（XXXI）を得ることができる。
化合物（XXXII）は、化合物（XXXI）を用い、製造方法１における、化合物（I）からの化合物（II）の合成、又は化合物（IV）からの化合物（V）の合成と同様に反応を行うことにより得ることができる。
化合物（VIII）は、化合物（XXXII）を酸処理することにより得ることができる。
酸としては例えば、塩酸、臭化水素酸もしくは硫酸等の無機酸、又はトリフルオロ酢酸等の有機酸等を用いることができる。溶媒としては例えば、水、又は、水と有機溶媒との混合溶媒を用いることができる。前記有機溶媒としては、ジエチルエーテルもしくはテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミドもしくはアセトニトリル等の非プロトン性溶媒、又はメタノールもしくはエタノール等のアルコール系溶媒等が挙げられる。反応温度は例えば、室温から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
【００５７】
ここで用いられる化合物（XXXII）において、Ｘ３が脱離基、アミノ基、水酸基、メルカプト基、カルボキシ基又はスルホン酸記を表す場合、適宜前述の製造方法３に記載の方法を用いて、化合物（XVIII−2）：
2010018623.tif 000025
（式中、環Ａ、ｎ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＺ１は前記と同義である。）
で表される化合物とした後、前記のように酸処理により化合物（XVIII−2）におけるメトキシ基を脱保護して化合物（XVIII）とすることができる。
2010018623.tif 000026
（式中、環Ａ、ｎ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＺ１は前記と同義である。）
あるいは、化合物（XXXII）を酸処理により脱保護して化合物（VIII）の８−オキソ化合物とした後、前述の製造方法３に記載の方法を用いて化合物（XVIII）を得ることもできる。
【００５８】
本発明のアデニン化合物、その中間体、又はその原料化合物が官能基を有している場合、必要に応じて、適当な工程、すなわち製造法１又は２で示された各製造方法の途中の段階等で、当業者の常法に従い、増炭反応、置換基導入反応、又は官能基変換反応等を行うことができる。これらについては「実験化学講座（日本化学会編、丸善）」、又は「コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーション、Ｒ．Ｃ．ラロック著、（ＶＣＨ パブリッシャーズ,Ｉｎｃ、１９８９）」等に記載された方法等を用いることができる。増炭反応としては、例えば、エステル基を水素化リチウムアルミニウム等の還元剤を用いてヒドロキシメチル基とした後、脱離基を導入し、シアノ基を導入する方法等が挙げられる。官能基変換反応としては、例えば、酸ハライド、スルホニルハライド等を用いてアシル化又はスルホニル化を行う反応、ハロゲン化アルキル等のアルキル化剤を反応させる反応、加水分解反応、Friedel−Crafts反応やWittig反応等の炭素−炭素結合形成反応、酸化もしくは還元反応等が挙げられる。
【００５９】
また、本発明の化合物、又はその中間体がアミノ基、カルボキシ基、水酸基、又はオキソ基等の官能基を有している場合、必要に応じて保護、脱保護の技術を用いることができる。好適な保護基、保護する方法、および脱保護する方法としては、「Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition （John Wiley & Sons, Inc.；1990）」等に詳細に記載されている。
本発明の式（１）の化合物、又はそれを製造するための中間体は当業者に公知の方法で精製することができる。例えば、カラムクロマトグラフィー（例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、もしくはイオン交換カラムクロマトグラフィー）、又は再結晶等で精製することができる。例えば、再結晶溶媒としては、メタノール、エタノールもしくは２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、ベンゼンもしくはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトン等のケトン系溶媒、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミドもしくはアセトニトリル等の非プロトン系溶媒、水、又はこれらの混合溶媒等を用いることができる。その他精製方法としては、実験化学講座（日本化学会編、丸善）１巻等に記載された方法等を用いることができる。
【００６０】
本発明の式（１）の化合物において、１つ以上の不斉点がある場合、通常の方法に従って、その不斉点を有する原料を用いるか、又は途中の段階で不斉を導入することにより製造することができる。例えば、光学異性体の場合、光学活性な原料を用いるか、製造工程の適当な段階で光学分割などを行うことで得ることができる。光学分割法として例えば、式（１）の化合物もしくはその中間体を不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、もしくは２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、又はアセトニトリル等の非プロトン系溶媒、及びこれらの混合溶媒）、光学活性な酸（例えば、マンデル酸、Ｎ−ベンジルオキシアラニン、もしくは乳酸等のモノカルボン酸、酒石酸、ｏ−ジイソプロピリデン酒石酸もしくはリンゴ酸等のジカルボン酸、又はカンファースルフォン酸もしくはブロモカンファースルフォン酸等のスルホン酸）と塩を形成させるジアステレオマー法により行うことができる。
【００６１】
式（１）の化合物もしくはその中間体がカルボキシ基等の酸性官能基を有する場合は、光学活性なアミン（例えばα−フェネチルアミン、キニン、キニジン、シンコニジン、シンコニン、ストリキニーネ等の有機アミン）と塩を形成させることにより行うこともできる。
塩を形成させる温度としては、室温から溶媒の沸点までの範囲から選択される。光学純度を向上させるためには、一旦、溶媒の沸点付近まで温度を上げることが望ましい。析出した塩を濾取する際、必要に応じて冷却し収率を向上させることができる。光学活性な酸、又はアミンの使用量は、基質に対し約０．５〜約２．０当量の範囲、好ましくは１当量前後の範囲が適当である。必要に応じ結晶を不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、アセトニトリル等の非プロトン系溶媒及びこれらの混合溶媒）で再結晶し、高純度の光学活性な塩を得ることもできる。また、必要に応じて光学分割した塩を通常の方法で酸又は塩基で処理しフリー体として得ることもできる。
【００６２】
本発明の８−オキソアデニン化合物、又はその薬学上許容される塩は、免疫調節剤として有用であり、免疫応答の異常を伴う疾患（例えば自己免疫疾患やアレルギー性疾患）や、免疫応答を賦活することが求められる各種感染症や癌等の疾患の治療剤又は予防剤として有用である。例えば、本発明の８−オキソアデニン化合物又はその薬学上許容される塩は、以下の（1）〜（8）に挙げられる疾患の治療剤又は予防剤として有用である： 
（1）呼吸器系疾患として、喘息（気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、運動誘発性喘息、薬物（例えばアスピリンやインドメタシンなどのNSAID）誘発性喘息、粉塵誘発性）；間欠性、持続性、あらゆる原因による気道過敏症；慢性閉塞性肺疾患（COPD）；気管支炎；感染性気管支炎；好酸球増加性の気管支炎；気腫；気管支拡張症；のう胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺及び関連疾患；過敏性肺炎；肺線維症；突発性線維の歯槽骨炎；突発性間質性肺炎；抗新生物療法、及び結核菌、アスペルギルス又は他の真菌感染症を含む慢性感染症に起因する線維症；肺移植による合併症；肺脈管の血管炎、血栓症及び肺高血圧に関する疾患；気道の炎症や分泌物による慢性の咳や医原性の咳の治療を含む鎮咳；薬物性もしくは血管運動神経系の鼻炎を含む、急性又は慢性の鼻炎；神経性の鼻炎や花粉症を含む永続性もしくは季節性のアレルギー性鼻炎；鼻のポリープ；感冒症や呼吸器系のシンシチウムウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス（SARSを含む）及びアデノウイルスによる感染症を含む急性のウイルス感染；
【００６３】
（2）皮膚疾患として、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎やその他湿疹性皮膚炎、及び遅発性過敏反応；脂漏性皮膚炎、ヘルペス性皮膚炎、扁平苔癬や萎縮症、壊疽性膿皮症、皮膚の肉腫、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、血管炎、中毒性紅斑、皮膚反応の好酸球増加（症）、円形脱毛症、男性の脱毛、スウィーツ症候群、Weber−Christian症候群、多発性の紅斑；感染性もしくは非感染性の小胞炎；panniculitis；皮膚リンパ腫、非メラノーマ性の皮膚癌や他のディスプラスチック病変；固定薬疹を含む薬物誘導性の疾患；
（3）眼疾患として、眼瞼炎；永続性もしくは季節性のアレルギー性結膜炎を含む結膜炎；虹彩炎；前部もしくは後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；自己免疫；網膜の変性や炎症を伴う疾患；交感神経性の眼炎を含む眼炎；サルコイドーシス；ウイルス、真菌もしくは細菌の感染症；
（4）性尿器の疾患として、間質性及び糸球体腎炎を含む腎炎；ネフローゼ症候群；急性及び慢性（間質性）の膀胱炎や膀胱炎やハンナー潰瘍を含む膀胱炎；急性及び慢性の尿道炎；前立腺炎；精巣上体炎；卵巣炎や卵管炎；外陰膣炎；ペーロニ病；勃起障害（男性及び女性）； 
【００６４】
（5）同種（異系）移植の拒絶反応として、例えば腎臓、心臓、肺、骨髄、皮膚もしくは角膜等の移植、輸血における急性及び慢性の拒絶反応；慢性の移植片−ホスト間の疾患；
（6）自己免疫疾患として、慢性関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、全身エリテマトーデス、多発性硬化症、橋本病、Grave病、Addison病、糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高IgE症候群、アンチホスホリピッド症候群、サザリー（Sazary）症候群等の自己免疫疾患；
（7）癌疾患として、前立腺癌；乳癌；肺癌；子宮癌；膵臓癌；大腸及び結腸癌；胃癌；皮膚癌；脳腫瘍；骨髄性の癌（例えば白血病等）；リンパ増殖系システムの癌（悪性リンパ腫（Hodgkin病）等）；癌の転移もしくは再発；腫瘍随伴症候群；
（8）感染症として、生殖器疣、尋常性疣贅、足底疣贅、B型肝炎、C型肝炎、ヘルペスウイルス疾患、伝染性軟属腫、痘瘡、後天性免疫不全症候群（AIDS）、CMV、VZV、リノウイルス、アデノウイルス、コロナウイルス、インフルエンザウイルスもしくはパラーインフルエンザウイルスによる感染症等のウイルス性疾患、結核、ハンセン氏病等の細菌性の疾患、各種真菌、カンジダ、クラミジアもしくはアスペルギルスによる感染症、クリプトコッカス髄膜炎、カリニ肺炎、クリプトスポリジウム症、ヒストプラズマ症、トキソプラズマ症、トリパノソーマによる感染症、リーシュマニア症等のその他感染症。
あるいは、本発明の８−オキソアデニン化合物又はその薬学上許容される塩は、ワクチンアジュバントとしても有用である。
【００６５】
本発明の８−オキソアデニン化合物、又はその薬学上許容される塩は、インターフェロン誘導活性、及び／又はＩＬ−４及びＩＬ−５産生抑制活性を示し、タイプ１ヘルパーT細胞（Th1細胞）／タイプ２ヘルパーT細胞（Th2細胞）選択的な免疫調節作用を有する薬剤として作用する。すなわち、好ましくは、Th2細胞選択的な免疫抑制作用を有するためTh2細胞を起因とする喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎もしくはアトピー性皮膚炎等のアレルギー性疾患の治療剤もしくは予防剤として有用である。一方で、インターフェロン−αやインターフェロン−γの誘導活性等の免疫賦活化作用を有するため、癌、B型もしくはC型肝炎ウイルス、HIVもしくはヒトパピローマウイルス疾患（HPV）等の感染によるウイルス性疾患、細菌感染症、乾癬等の皮膚疾患等の疾患の治療剤もしくは予防剤として有用である。
【００６６】
本発明の化合物は、投与形態については特に限定は無く、経口又は非経口的に投与される。経口投与用の製剤としては、例えば、カプセル剤、散剤、錠剤、顆粒剤、細粒剤、シロップ剤、液剤、懸濁剤等を挙げることができ、非経口投与用の製剤としては、例えば、注射剤、点滴剤、点眼剤、直腸内投与剤、吸入剤、噴霧剤（スプレー剤、エアゾル剤、又は吸入器もしくは通気器用カートリッジ噴霧用の水剤／懸濁剤等）、ローション剤、ゲル剤、軟膏剤、クリーム剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤、点鼻剤、点耳剤、テープ剤、経皮パッチ製剤、湿布剤、外用散剤等を挙げることができる。これらの製剤は、従来公知の技術を用いて調製され、許容される通常の担体、賦形剤、結合剤、滑沢剤、安定剤、崩壊剤、緩衝剤、溶解補助剤、等張剤、界面活性剤、防腐剤、香料等を含有することができ、２種以上の製剤用添加物を適宜用いることができる。
【００６７】
経口投与用製剤のうち、乳剤及びシロップ剤等の液体製剤は、水；ショ糖、ソルビット、果糖等の糖類；ポリエチレングリコール、プロピレングリコールなどのグリコール類；ごま油、オリーブ油、大豆油等の油類；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類等の防腐剤；ストロベリーフレーバー、ペパーミントフレーバー等のフレーバー類等の製剤用添加物を用いて製造することができる。カプセル剤、錠剤、散剤及び顆粒剤等の固形製剤は、乳糖、ブドウ糖、ショ糖、マンニット等の賦形剤；デンプン、アルギン酸ソーダ等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤；ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチンなどの結合剤；脂肪酸エステル等の界面活性剤；グリセリンなどの可塑剤等を用いて製造することができる。
非経口投与用製剤のうち、注射剤、点滴剤、点眼剤、点耳剤等の形態の液体製剤は、好ましくは滅菌された等張の液体製剤として調製できる。例えば、注射剤は塩溶液、ブドウ糖溶液、又は塩水とブドウ糖溶液との混合物からなる水性媒体を用いて調製することができる。直腸内投与剤は例えばカカオ脂等の担体を用いて。通常は坐剤の形態として調製することができる。
【００６８】
軟膏、クリーム剤およびゲル剤には通常0.01〜10 w/w％の本発明の化合物が含まれ、水性又は油性基剤に好適な増粘剤及び／又はゲル化剤及び／又は溶媒を添加してもよい。例えば、該基剤としては、水及び／又は液体パラフィンなどの油又は落花生油もしくはヒマシ油などの植物油、又はポリエチレングリコールなどの溶媒が挙げられる。増粘剤及びゲル化剤としては、軟パラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、羊毛脂、蜜蝋、カルボキシポリメチレン及びセルロース誘導体及び／又はモノステアリン酸グリセリル及び／又は非イオン性乳化剤が挙げられる。
ローション剤には通常0.01〜10 w/w％の本発明の化合物が含まれ、水性又は油性基剤で処方してもよく、一般に乳化剤、安定剤、分散剤、沈殿防止剤、又は増粘剤を含んでいてもよい。
外用散剤には通常0.01〜10 w/w％の本発明の化合物が含まれ、好適な粉末基剤、例えば、タルク、乳糖、又はデンプンによって形成してもよい。
点滴薬は水性又は非水性基剤で処方してもよく、分散剤、可溶化剤、沈殿防止剤又は防腐剤を含んでいてもよい。
スプレー剤は、例えば好適な液化噴射剤を使用して、水溶液もしくは懸濁液として、又は計量用量吸入器のような加圧パックから送達されるエアゾルとして処方してもよい。
吸入に適したエアゾル剤は、懸濁液又は溶液のいずれかであってよく、一般に本発明の化合物およびフルオロカーボンもしくは水素含有クロロフルオロカーボン又はそれらの混合物などの適切な噴射剤、特にヒドロフルオロアルカン、特に１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパン又はそれらの混合物を含む。エアゾル剤は所望により界面活性剤、例えばオレイン酸又はレシチンおよび共溶媒、例えばエタノールなどの当技術分野で十分公知のさらなる調剤賦形剤を含んでもよい。
吸入器もしくは通気器で用いられる、例えばゼラチンのカプセル又はカートリッジは、本発明で用いられる化合物を吸入するための粉末混合物および乳糖又はデンプンなどの好適な粉末基剤を含有して処方してもよい。それぞれのカプセル又はカートリッジには通常20μｇ〜10 ｍｇの本発明の化合物が含まれる。又は別法として、本発明で用いられる化合物は乳糖などの賦形剤を伴わずに提供してもよい。
【００６９】
本発明の８−オキソアデニン化合物は、局所投与用製剤として非経口で投与することが好ましい。すなわち、好適な製剤例としては、軟膏、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、テープ剤、経皮パッチ製剤、湿布剤、スプレー剤、エアゾル剤、又は吸入器もしくは通気器用カートリッジ噴霧用の水剤／懸濁剤、点眼剤、点耳剤、点鼻剤、外用散剤等が挙げられる。
発明の局所投与用薬剤中、本発明に用いられる有効化合物の割合は、製造される製剤の形態にもよるが、一般に0.001〜10重量％であり、好ましくは0.005〜1％である。また、吸入又は通気用散剤において用いられる割合は、0.1〜5％の範囲内である。
エアゾル剤は好ましくは、それぞれの計量用量又はエアゾルの「ひと吹きの量」には、本発明で用いられる化合物が20μｇ〜2000μｇ、好ましくは約20μｇ〜500μｇ含まれる。投与は１日に１回又は１日に数回、例えば２、３、４又は８回でよく、例えば各回１、２又は３用量を与える。
本発明の８−オキソアデニン化合物、好ましくは式（１）においてＲ２が水素原子以外を表す化合物、それらの互変異性体、又はその薬学上許容される塩は、局所投与された場合、投与組織で薬効を示すが、生体内の酵素により、実質的に薬効が減弱した別の化合物（分解物）に変換され、全身性の薬理学的活性を示さないことを特徴とする局所投与用薬剤としても有用である。ここで薬効とは、化合物の薬理学的活性を表し、具体的には、インターフェロン誘導活性、IL−4産生阻害活性、及び／又はIL−5産生阻害活性等が挙げられる。
好ましくは、分解物は親化合物よりも１０倍、より好ましくは１００倍、さらに好ましくは１０００倍薬効が減弱している。
【００７０】
該薬理学的活性は、当業者に公知の任意の評価試験で測定することができ、好ましくは、in vitro 評価試験で測定することができる。具体的な測定方法としては、Method in ENZYMOLOGY（アカデミックプレス）等に記載されている方法、市販のELISAキット（例えば、AN’ALYSA（Immunoassay System）等）を用いる方法、又は本明細書実施例に記載されている方法等が挙げられる。
例えば、インターフェロン誘導活性を、ラット脾細胞を用いたバイオアッセイで測定し、親化合物（本発明の化合物）とその分解物について同一濃度でのインターフェロン産生量（ＩＵ／ｍｌ）を比較することができる。また、一定のインターフェロン産生能力を示す親化合物及びその分解物の薬物濃度を比較することもできる。
また、薬理学的活性として、インターフェロン誘導活性等に基づく生体内における生体内作用が挙げられる。該生体内作用としては、免疫賦活作用、インフルエンザ様症状等が挙げられる。免疫賦活作用としては、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞等の細胞障害活性を誘導すること等が挙げられ、インフルエンザ様症状としては、発熱等が挙げられる。発熱とは、哺乳動物における体温の上昇を表し、例えば、ヒトでは平熱以上に体温が上昇することを表す。
【００７１】
局所投与の方法としては特に限定は無いが、鼻腔、肺胞もしくは気道に対して投与する場合には通気又は吸入による投与方法、皮膚に対して投与する場合には皮膚への塗布による投与、経眼的に投与する場合には点眼による投与等が挙げられる。好ましくは、通気又は吸入による投与方法が挙げられる。
本発明の局所投与用薬剤が、局所投与された場合、ヒト又は動物の血中等で分解されて分解物となることは、例えば、in vitro 評価試験において、血清中、又は肝Ｓ９中での半減期によっても確認することができる。in vitro 評価試験において本発明の化合物の半減期を決定する試験法については公知である。
本発明の化合物は、in vitro 評価試験において、肝Ｓ９中で代謝され、その半減期が好ましくは６０分以内、より好ましくは３０分以内、さらに好ましくは１０分以内である。また、本発明の化合物は、血清中で代謝され、その半減期が好ましくは６０分以内、より好ましくは３０分以内、さらに好ましくは１０分以内である。
上記「分解物」としては、式（１）においてＲ２が水素原子である化合物が挙げられる。
【００７２】
本発明の化合物の、肝Ｓ９中の半減期の測定方法は以下のとおりである。すなわち、本発明の化合物を肝Ｓ９溶液に添加し、37±0.5℃で、５分〜２時間インキュベートする。一定時間ごとに、肝Ｓ９溶液中に残存する本発明の化合物量をＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）等で定量することにより消失速度定数を求め、半減期を算出する。具体的には実施例に記載された方法が挙げられる。
ここで肝Ｓ９とは、哺乳動物の肝臓を生理食塩水、シュークロース溶液、ＫＣｌ溶液等の水溶液中でホモジネートした後、９０００ｘｇで遠心分離しその上清画分を集めたものを表す。ここで水溶液は、通常肝臓に対して２〜４倍量用いる。哺乳動物としては、ヒト、イヌ、ウサギ、モルモット、マウス、又はラット等が挙げられる。肝Ｓ９は、適宜緩衝液等で希釈して用いることができる。
【００７３】
本発明の化合物の、血清中半減期の測定方法は以下のとおりである。すなわち、本発明の化合物を血清溶液に添加し、37±0.5℃で、５分〜２時間インキュベートする。一定時間ごとに、血清溶液中に残存する本発明の化合物量をＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）等で定量することにより消失速度定数を求め、半減期を算出する。
ここで血清とは、血液から血球や血液凝固因子を遠心分離等により除去した上清画分を表し、適宜緩衝液等で希釈して用いることができる。
本発明は更に、式（１）で表される化合物もしくはその薬学上許容される塩、又は式（１）で表される化合物もしくはその薬学上許容される塩を含む医薬組成物を、本明細書に記載された疾患の治療のために、逐次もしくは同時に、１又は複数の他の治療剤と組み合わせて投与する、併用療法を包含する。
特に、炎症性疾患、COPD、喘息及びアレルギー性鼻炎の治療には、抗TNFモノクローナル抗体（例えばレミケード、CDP−870及びアダリムマブ）やTNF受容体イムノグロブリン分子（例えばエンブレル）等のTNF−α阻害剤；局所もしくは全身に投与される非選択的シクロオキシゲナーゼ：COX−1／COX−2阻害剤（例えばピロキシカム、ジクロフェナック、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン及びイブプロフェン等のプロピオン酸類、メフェナム酸等のフェナメイト、インドメタシン、スリンダック、アザプロパゾン、フェニルブタゾン等のピラゾロン、アスピリン等のサリチル酸塩）、COX−2阻害剤（例えばメロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルマロコキシブ、パレコキシブ及びエトリコキシブ）；グルココルチコイド（局所、経口、筋肉内、静脈内あるいは関節内投与される）；メトトレキセート、レフルノミド；ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、アウラノフィン又は他の非経口もしくは経口の金製剤等が挙げられる。
【００７４】
本発明はまた、本発明の化合物と、ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ（５−LO）阻害剤又は５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（FLAP）アンタゴニストとの併用を包含する。例えば、ジロイトン；ABT−761；フェンロイトン；テポキサリン；Abbott−79175；Abbott−85761；N−（5−置換）−チオフェン−2−アルキルスルホンアミド；2,6−ジ−tert−ブチルフェノールヒドラゾン；ゼネカZD−2138などのメトキシテトラヒドロピラン；SB−210661；L−739010等のピリジニル−置換−2−シアノナフタレン化合物；L−746530等の２−シアノキノリン化合物；MK−591、MK−886及びBAY−X−1005等のインドール及びキノリン、
本発明はまた、本発明の化合物と、以下の群から選択される、ロイコトリエン（LT）B4、LTC4、LTD4、LTE4の受容体アンタゴニストとの併用療法を包含する：
L−651392等のフェノチアジン化合物；CGS−25019等のアミジノ化合物；オンタゾラスト等のベンゾキサラミン；BIIL284/260等のベンゼンカルボキシイミダミド；及びザフィルカスト、アブルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、バールカスト（MK−679）、RG−12525、Ro−245913、イラルカスト（CGP45715A）及びBAY−X−7195等の化合物。
【００７５】
本発明はまた、本発明の化合物及びテオフィリンやアミノフィリンを含むメチルキサンタニン等のホスホジエステラーゼ（PDE）阻害剤；PDE４阻害剤を含む選択的なPDEイソエンザイム、PDE4Dのアイソフォーム、及びPDE5阻害剤との併用療法を包含する。
本発明はまた、経口又は局所で投与される、本発明の化合物と、例えば、セチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アクリヴァスチン、テルフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、レボカバスチン、クロロフェニラミン、プロメタジン、シクリジン、及びミゾラスチン等のヒスタミンH1受容体アンタゴニストとの併用療法を包含する。
本発明はまた、本発明の化合物と、胃腸を保護するヒスタミンタイプ２受容体アンタゴニストとの併用療法を包含する。
本発明はまた、本発明の化合物と、ヒスタミンタイプ４受容体アンタゴニストとの併用療法を包含する。
本発明はまた、本発明の化合物と、プロピルヘキセドリン、フェニルエフリン、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、シュードエフェドリン、ナファゾリン塩酸塩、オキシメタゾリン塩酸塩、テトラヒドロゾリン塩酸塩、キシロメタゾリン塩酸塩、トラマゾリン塩酸塩、及びエチルノルエピネフリン塩酸塩等の、α−１／α−２アドレナリン受容体アゴニスト、血管を収縮させる交感神経刺激剤との併用療法を包含する。
本発明はまた、本発明の化合物と、アトロピン、ヒオシン、グリコピロレート、イプラトロピウムブロミド；チオトロピウムブロミド；オキシトロピウムブロミド；ピレンゼピン；及びテレンゼピン等のムスカリン受容体（M1、M2及びM3）アンタゴニストを含む抗コリン剤との併用療法を包含する。
本発明はまた、本発明の化合物と、イソプレナリン、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトールテロールメシレート及びピルブテロール等の、β−アドレナリン受容体アゴニスト（β受容体サブタイプ１〜４を含む）剤との併用療法を包含する。
本発明はまた、本発明の化合物と、ナトリウムクロモグリケートやネドクロミルソディウム等の、クロモンとの併用療法を包含する。
本発明はまた、本発明の化合物と、インスリン様成長因子タイプ１（IGF−1）ミミックとの併用療法を包含する。
【００７６】
本発明はまた、本発明の化合物と、フルニソリド、トリアムシノロン アセトニド、ベクロメタゾン ジプロピオネート、ブデソニド、フルチカゾンプロピオネート、シクレソニド及びモメタゾンフロエート等の吸入グルココルチコイド等との併用療法を包含する。
本発明はまた、本発明の化合物と、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、すなわち、ストロメリシン、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼ、アグウリカナーゼ、特にコラゲナーゼ−１（MMP−1）、コラゲナーゼ−２（MMP−８）、コラゲナーゼ−３（MMP−13）、ストロメリシン−１（MMP−3）、ストロメリシン−２（MMP−10）、ストロメリシン−３（MMP−11）、MMP−9及びMMP―12等との併用療法を包含する。
本発明はまた、本発明の化合物と、CCR１、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR１０及びCCR11（CCファミリー）；CXCR1、CXCR2、CXCR３、CXCR4及びCXCR5（C−X−Cファミリー）；CX3CR1等のC−X3−Cファミリーのアンタゴニスト等の、ケモカイン受容体の制御剤との併用療法を包含する。
本発明はまた、本発明の化合物と、サイトカインもしくはサイトカインシグナル伝達経路上で作用する薬剤を含むサイトカイン機能制御剤、例えばα−、β−及びγ−インターフェロン、IL1〜15を含むインターロイキン（IL）、及びインターロイキンアンタゴニスト又は阻害剤との併用療法を包含する。
本発明はまた、本発明の化合物と、イムノグロブリン（Ig）、イムノグロブリン製剤、抗ＩｇＥ抗体（オマリズマブ）などのＩｇ機能を制御する抗体やアンタゴニストとの併用療法を包含する。
本発明はまた、本発明の化合物と、サリドマイド及びその誘導体、レチノイド、ジトラノール及びカルシポトリオール等の全身もしくは局所に投与される抗炎症剤との併用療法を包含する。
【００７７】
本発明はまた、本発明の化合物と、ペニシリン誘導体、テトラサイクリン、マクロライド、β−ラクタム、フルオロキノロン、及び吸入アミノグリコシド等の抗菌剤；及び、アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、シドフォビル、アマンタジン、リマンタジン、リバビリン；ザナマビル、オセルタマビル；インジナビル、ネルフィナビル、リトナビル及びサクイナヴィルなどの酵素阻害剤；ディダノシン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビン、ジドブジン等の核酸逆転写酵素阻害剤；ネビラピンやエファビレン等の非核酸逆転写酵素阻害剤等の抗ウイルス剤との併用療法を包含する。
本発明はまた、本発明の化合物と、ガン治療用の薬剤として知られているものとの併用療法を包含する。好ましい薬剤としては以下のものが挙げられる：
（i）抗増殖性薬剤／抗腫瘍剤及びその組み合わせであって、腫瘍の治療剤として使われているもの。例えば、アルキル化剤（例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、及びニトロソウレア）；抗代謝剤（例えば５−フルオロウラシルやテガファーのようなフルオロピリミジン、ラルタイトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、ゲムシタビン及びパクリタキセル等のアンチフォレート）；抗腫瘍性抗生物質（例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−C、ダクチノマイシン、及びミスラマイシン等のアンスラサイクリン）；抗有糸分裂剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビン等のビンカアルカロイド、タキソールやタキソトーレ等のタキソイド）；及びトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドやテニポシド等のエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、及びカンプトテシン）、
（ii）抗エストロゲン剤（例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びヨードキシフェンなど）、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（例えばフルベストラント）、抗アンドロゲン剤（例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、及びシプロテロンアセテート）、ＬＨＲＨアンタゴニストもしくはＬＨＲＨアゴニスト（例えばゴセレリン、リュープロレリン及びブセレリン）、プロゲストゲン（例えばメゲストロールアセテート）、アロマターゼ阻害剤（例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール及びエキセメスタン）及び５α−レダクターゼ阻害剤（例えばフィナステリド）等の細胞増殖抑制剤、
【００７８】
（iii）がん細胞の浸潤を阻害する薬剤（例えばマリマスタット等のメタロプロテアーゼ阻害剤やウロキナーゼプラスミノーゲン活性化受容体の機能の阻害剤）
（iv）成長因子の機能阻害剤、例えば成長因子抗体、成長因子受容体抗体（例えば抗erbb2抗体トラスツズマブ及び抗erbb1抗体セツキシマブ［C225］）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、及びセリン／スレオリンキナーゼ機能阻害剤；例えば、上皮細胞増殖因子の阻害剤（例えばＮ−（３−クロロー４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルフォリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（Gefitinib、AZD1839）、N−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（erlotinib、OSI−774）及び６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルフォリノプロポキシ）キナゾリンー４−アミン（ＣＩ103３）等のEGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤）；例えば血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤；及び肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤
（v）血管新生阻害剤、例えば血管内皮細胞増殖因子の効果を阻害するもの（例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ、国際公開パンフレット：WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856、及びWO98/13354に開示された化合物）、及び他のメカニズムで作用する化合物（例えば、リノミド、インテグリンαｖβ３及びアンジオスタチン機能阻害剤）
（vi）コンブレタスタチンA4や国際公開パンフレット：WO99/02166号、WO00/40529号、WO00/41669号、WO01/92224号、WO02/04434号及びWO02/08213号に開示された化合物等の血管損傷（vascular damaging agents）剤、
【００７９】
（vii）アンチセンス療法、例えばISIS2503などの、上記のターゲットに対するアンチセンス、抗―ras アンチセンス、
（viii）遺伝子療法、例えば、異常ｐ５３や異常BRCA1もしくはBRCA2等の異常遺伝子を交換するアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ又は細菌ニトロリダクターゼ酵素を用いるなどのGDEPT（Gene−directed enzyme pro−drug therapy）のアプローチ、多剤耐性遺伝子療法等の、化学療法や放射線療法に対する患者のトレランスを増強させるアプローチ、及び
（ix）免疫療法のアプローチ、例えば、インターロイキン２、インターロイキン４又はGranulocyte−Macrophage Colony Stimulating Factor（Ｍ−ＣＳＦ）等のサイトカインを暴露するｅｘ−ｖｉｖｏ、ｉｎ−ｖｉｖｏでの患者の癌細胞への免疫を増強するためのアプローチ、T細胞アナージーを減少させるアプローチ、サイトカインを暴露した樹状細胞などの免疫細胞を移植するアプローチ、サイトカインを暴露した腫瘍細胞株を用いるアプローチ、及び抗イディオティピック抗体を用いるアプローチなど。
【００８０】
以下の表１〜表２９に本発明の化合物を例示するが、本発明はこれに限定されるものではない。また、以下の表１〜表２９において、化合物の構造式を、便宜上８−ヒドロキシ型で表記しているが、８−オキソ型と区別されるものではない。
表１
2010018623.tif 000027
【００８１】
表２
2010018623.tif 000028
【００８２】
表３
2010018623.tif 000029
【００８３】
表４
2010018623.tif 000030
【００８４】
表５
2010018623.tif 000031
【００８５】
表６
2010018623.tif 000032
【００８６】
表７
2010018623.tif 000033
【００８７】
表８
2010018623.tif 000034
【００８８】
表９
2010018623.tif 000035
【００８９】
表１０
2010018623.tif 000036
【００９０】
表１１
2010018623.tif 000037
【００９１】
表１２
2010018623.tif 000038
【００９２】
表１３
2010018623.tif 000039
【００９３】
表１４
2010018623.tif 000040
【００９４】
表１５
2010018623.tif 000041
【００９５】
表１６
2010018623.tif 000042
【００９６】
表１７
2010018623.tif 000043
【００９７】
表１８
2010018623.tif 000044
【００９８】
表１９
2010018623.tif 000045
【００９９】
表２０
2010018623.tif 000046
【０１００】
表２１
2010018623.tif 000047
【０１０１】
表２２
2010018623.tif 000048
【０１０２】
表２３
2010018623.tif 000049
【０１０３】
表２４
2010018623.tif 000050
【０１０４】
表２５
2010018623.tif 000051
【０１０５】
表２６
2010018623.tif 000052
【０１０６】
表２７
2010018623.tif 000053
【０１０７】
表２８
2010018623.tif 000054
【０１０８】
表２９
2010018623.tif 000055
【実施例】
【０１０９】
以下に実施例及び参考例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。また、以下の実施例において、化合物の構造式を、便宜上８−ヒドロキシ型で表記する場合があるが、８−オキソ型と区別されるものではない。
特に方法を述べない場合、有機溶液は硫酸マグネシウムで乾燥した。RPHPLC とは、Waters Symmetry C8、Xterra、又は Gemini カラムを用い、移動相としてアセトニトリルと酢酸アンモニウム、アンモニア又はトリフルオロ酢酸のいずれかの水溶液を適宜用いる分取高速液体クロマトグラフィーのことである。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲルを用いて行った。
【０１１０】
実施例１
2−ブトキシ−8−オキソ−9−［2−（3−メトキシカルボニルフェノキシ）エチル］アデニン（2−Butoxy−8−oxo−9−［2−（3−methoxycarbonylphenoxy）ethyl］adenine）の合成
2010018623.tif 000056
参考例2で得られた2−ブトキシ−9−［2−（3−メトキシカルボニルフェノキシ）エチル］アデニン（400 mg, 1.04 mmol）のクロロホルム溶液（10 m）に酢酸ナトリウム283mg（1.56 mmol）を加えた後、臭素（78μl, 1.56 mmol）を氷冷下滴下し、室温で3時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム（1 ml）、飽和チオ硫酸ナトリウム（2 ml）を加えて、10分間攪拌した後、反応溶液を水で希釈し、クロロホルム（メタノール 5 ％）で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ブロモ体を得た。得られたブロモ体にメタノール（10 ml）、2.5規定水酸化ナトリウム（16 ml）を加え、85℃で 1.5時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、濃塩酸で酸性とした後、減圧濃縮した。残渣に水を加え、沈殿物を濾取し、メタノール（15 ml）、濃硫酸（300μl）を加え、85℃で2.5時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、水で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで中和後、析出した固体を濾取し、白色固体として215 mg （0.54 mmol）の標記化合物を得た。収率52 ％。
1H NMR （DMSO−d6） δ 9.89 （1H, brs）, 7.53 （1H, dd, J = 2.4, 8.2 Hz）, 7.40 （1H, dd, J = 7.8, 8.2 Hz）, 7.36 （1H, dd, J = 1.6. 2.4 Hz）, 7.19 （1H, dd, J = 1.6, 7.8 Hz）, 6.43 （2H, brs）, 4.36−4.34 （2H, m）, 4.08−4.04 （4H, m）, 3.82 （3H, s）, 1.63−1.60 （2H, m）, 1.40−1.35 （2H, m）, 0.89 （3H, t, J = 7.4 Hz）.
【０１１１】
実施例２
2−ブトキシ−8−オキソ−9−［2−（3−メトキシカルボニルメチルフェノキシ）エチル］アデニン（2−Butoxy−8−oxo−9−［2−（3−methoxycarbonylmethylphenoxy）ethyl］adenine）の合成
2010018623.tif 000057
参考例３で得られた2−ブトキシ−9−［2−（3−メトキシカルボニルメチルフェノキシ）エチル］アデニン160mg（0.40mmol）から実施例1と同様の方法で、白色固体として49 mg（0.12 mmol）の標記化合物を得た。収率 29 ％。
1H NMR （DMSO−d6） δ9.90 （1H, s）, 7.20 （1H, td, J = 1.5, 7.4 Hz）, 6.84−6.81 （3H, m）, 6.43 （2H, brs）, 4.24 （2H, t, J = 5.8 Hz）, 4.12 （2H, t, J = 6.6 Hz）, 4.03 （2H, t, J = 5.8 Hz） , 3.61 （2H, s）, 3.59 （3H, s）, 1.66−1.61 （2H, m）, 1.39−1.35 （2H, m）, 0.90 （3H, t, J = 7.4 Hz）.
【０１１２】
実施例２−１
メチル［3−（｛［2−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］アセテート
2010018623.tif 000058
（i）2−クロロ−9−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−9H−プリン−6−アミン
2010018623.tif 000059
2,6−ジクロロ−9−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−9H−プリン（55g）を 7N アンモニア−メタノール溶液に溶解し、密封されたフラスコ中100℃ で 6時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し一晩放置した後、濾過し、標記化合物を得た。収量 40g、80％。
1H NMR δ （CDCl3） 8.02 （1H, s）, 5.94 （2H, bs）, 5.71 （1H, dd）, 4.15−4.22 （1H, m）, 3.75−3.82 （1H, m）, 1.27−2.12 （6H, m）.
（ii）2−ブトキシ−9−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−9H−プリン−6−アミン
2010018623.tif 000060
工程（i）で得られた化合物（40g）を19％ブトキシナトリウム−ブタノール溶液に溶解し、６時間加熱還流した。得られた懸濁液を室温まで冷却した後、水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水洗し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をイソへキサンとジエチルエーテルの混合溶媒に溶解させ、結晶化後、濾取し、標記化合物を得た。収量 19g、 64％。
1H NMR δ （CDCl3） 7.87 （1H, s）, 5.56−5.68 （3H, m）, 4.31−4.35 （2H, t）, 4.14−4.17 （1H, m）, 3.76−3.80 （1H, m）, 1.49−2.08 （10H, m）, 0.98 （3H, t）.
（iii）8−ブロモ−2−ブトキシ−9−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−9H−プリン−6−アミン
2010018623.tif 000061
工程（ii）で得られた化合物（30g）をジクロロメタン（200ml）に溶解し、室温で攪拌しながらN−ブロモスクシンイミド（27g）を少しずつ加え、室温で一晩攪拌した。20％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、分離した水層をジクロロメタンで抽出した後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。減圧下濃縮した後、残渣を酢酸エチルに溶解し、水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥した。得られた溶液をシリカゲルに通して濾過し、減圧下濃縮した。残渣をイソへキサンとジエチルエーテルの混合溶媒に溶解させ、結晶化後、濾取し、26 gを得た。濾液は濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：イソへキサン）により精製し、2.5gを得た。合わせて黄色固体として標記化合物が得られた。収量 28.5g、 75％； mp 148−150℃。
1H NMR δ （CDCl3） 5.59−5.64 （3H, m）, 4.32 （2H, m）, 4.17 （1H, m）, 3.74 （1H, m）, 3.08 （1H, m）, 2.13 （1H, d）, 1.48−1.83 （8H, m）, 0.98 （3H, t）.
（iv）2−ブトキシ−8−メトキシ−9−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−9H−プリン−6−アミン
2010018623.tif 000062
窒素雰囲気下、メタノール（400ml）にナトリウム（3.7g）を加えた。得られた溶液に工程（iii）で得られた化合物（28.5g）を加え、65℃で９時間加熱した。反応液を減圧下濃縮し、水（500ml）を加えた。分離した水層を酢酸エチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄し、濃縮した。残渣をジエチルエーテルから結晶化させ、標記化合物を得た。収量 14.2g、 98％。
1H NMR δ （CDCl3） 5.51（1H dd）, 5.28 （2H, bs）, 4.29 （2H, t）, 4.11−4.14 （4H, m）, 3.70 （1H, m）, 2.76−2.80 （1H, m）, 2.05 （1H, d）, 1.47−1.81 （8H, m）, 0.97 （3H, t）.
（v）2−ブトキシ−8−メトキシ−9H−プリン−6−アミン  トリフルオロ酢酸塩
2010018623.tif 000063
工程（iv）で得られた化合物（24g）をメタノール（300ml）に溶解し、トリフリオロ酢酸（30ml）を加え、室温で72時間攪拌した後、減圧下濃縮した。メタノール：酢酸エチル中より析出した白色固体を標記化合物として得た。収量 21 g、80％。
1H NMR δ （CD3OD） 4.48 （2H, t）, 4.15 （3H, s）, 1.80 （2H, quintet）, 1.50 （2H, sextet）, 0.99 （3H, t）.
（vi）2−［2−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−メトキシ−9H−プリン−9−イル）エチル］−1H−イソインドール−1,3（2H）−ジオン
2010018623.tif 000064
ジメチルホルムアミド中、工程（v）で得られた化合物（3g）と炭酸カリウム（3.54g）の混合物を60℃で１時間攪拌した。室温まで冷却した後、2−（2−ブロモエチル）−1H−イソインドール−1,3（2H）−ジオン（2.60g）を加え、室温で一晩攪拌した。酢酸エチルと水を加え、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン）により精製し、標記化合物を得た。収量 2.6g、74％ｐ；MS APCI＋ve 412（M＋H）。
（vii）9−（2−アミノエチル）−ブトキシ−8−メトキシ−9H−プリン−6−アミン
2010018623.tif 000065
工程（vi）で得られた化合物（1g）をエタノール（10ml）に溶解し、ヒドラジン一水和物（1 ml）を加え、２時間加熱還流した。室温まで冷却した後、減圧下濃縮し、残渣をジクロロメタン（10ml）に懸濁し、１時間攪拌した。懸濁液を濾過し、ジクロロメタンで洗浄、濾液を減圧下濃縮し、標記化合物を得た。収量 700mg、99％；MS APCI＋ve 282（M＋H）。
1H NMR δ （DMSO d6） 6.76 （2H, brs）, 4.10−4.18 （2H, m）, 4.04 （3H, s）, 3.81 （2H, t）, 2.82 （2H, t）, 1.62−1.69 （2H, m）, 1.34−1.46 （2H, m）, 0.92 （3H, t）.
（viii）メチル［3−（｛［2−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−メトキシ−9H−プリン−9−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］アセテート
2010018623.tif 000066
工程（vii）で得られた化合物（200mg）とメチル（3−ホルミルフェニル）アセテート（133mg）とをメタノール（5ml）に溶解し、室温で４時間攪拌した後、水素化ホウ素ナトリウム（32mg）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液にジクロロメタン（100ml）と水（100ml）を加え、有機層を分離し、水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥した。得られた溶液にポリマー担持アルデヒドレジン（300mg）を加え、室温で一晩振蕩した後、レジンを濾去し、濾液を減圧下濃縮し、標記化合物200mgを得た。次反応にはこれ以上の精製を行わずに用いた。MS APCI＋ve 444（M＋H）。
（ix）メチル［3−（｛［2−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］アセテート
2010018623.tif 000067
工程（viii）で得られた化合物（200mg）のメタノール（5ml）溶液に4N 塩酸−ジオキサン（1ml）を加え、一晩室温で攪拌した後、減圧下濃縮した。残渣に水（3ml）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（3ml）を加え、ジクロロメタンと酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥後、減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン）により精製した。ジクロロメタン/アセトニトリルから結晶化を行い、白色粉体として標記化合物を得た。収量 50mg、15％；MS APCI＋ve 429 （M＋H）。
1H NMR δ （DMSO d6） 10.34 （1H, brs）, 9.04 （2H, brs）, 7.31−7.41 （4H, m）, 4.21 （2H, m）, 4.14 （2H, t）, 4.05 （2H, brt）, 3.69 （3H, s）, 3.62 （2H, s）, 3.30 （2H, m）, 1.58−1.68 （2H, m）, 1.31−1.44 （2H, m）, 0.91 （3H, t）.
【０１１３】
実施例２−２
［3−（｛［2−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］酢酸
2010018623.tif 000068
実施例２−１で得られた化合物（30mg）のメタノール（1ml）溶液に5N 水酸化ナトリウム水溶液（1ml）を加え、室温で6時間攪拌した。減圧下濃縮し、水を加え酢酸で中和した後、析出した固体を濾取し、標題化合物を得た。収量 9mg、31％；MS APCI＋ve 415（M＋H）。
1H NMR δ （DMSO d6） 6.89−7.02 （4H, m）, 6.69 （2H, brs）, 4.12 （2H, t）, 3.73 （2H, t, J）, 3.57 （2H, s）, 3.16 （2H, s）, 2.79 （2H, t）, 1.57−1.65 （2H, m）, 1.34−1.41 （2H, m）, 0.91 （3H, t）.
【０１１４】
実施例２−３
メチル 3−（｛［3−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）プロピル］アミノ｝メチル）ベンゾエート
2010018623.tif 000069
（i）3−［2−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−メトキシ−9H−プリン−9−イル）プロピル］−1H−イソインドール−1,3（2H）−ジオン
2010018623.tif 000070
実施例２−１工程（v）で得られた化合物と2−（3−ブロモプロピル）−1H−イソインドール−1,3（2H）−ジオンを用い、実施例１（vi）と同様にして標記化合物を得た。収量 2g、55％。
1H NMR δ （DMSO d6） 7.83 （4H, m）, 6.73 （2H, brs）, 4.06 （2H, t,）, 4.01 （3H, s）, 3.89 （2H, t）, 3.58 （2H, t）, 2.07−2.14 （2H, m）, 1.55−1.62 （2H, m）, 1.31−1.40 （2H, m）, 0.90 （3H, t）.
（ii）9−（3−アミノプロピル）−2−ブトキシ−8−メトキシ−9H−プリン−6−アミン
2010018623.tif 000071
工程（i）で得られた化合物を用い、実施例１工程（vii）と同様にして標記化合物を得た。収量 400mg、50％。
1H NMR δ （DMSO d6） 6.77 （2H, brs）, 4.16 （2H, t）, 4.05 （3H, s）, 3.89 （2H, t）, 2.46−2.52 （2H, m）, 1.61−1.76 （4H, m）, 1.35−1.45 （2H, m）, 0.92 （3H, t）.
（iii）メチル 3−（｛［3−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−メトキシ−9H−プリン−9−イル）プロピル］アミノ｝メチル）ベンゾエート
2010018623.tif 000072
工程（ii）で得られた化合物を用い、実施例１工程（viii）と同様にして標記化合物を得た。次反応にはこれ以上の精製を行わずに用いた。収量 250mg、60％；MS APCI＋ve 444（M＋H）。
（iv）メチル 3−（｛［3−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）プロピル］アミノ｝メチル）ベンゾエート
2010018623.tif 000073
工程（iii）で得られた化合物を用い、実施例１工程（ix）と同様にして標記化合物を得た。収量 176mg、43％； m.p. 214−218℃  MS APCI＋ve 429（M＋H）。
1H NMR δ （DMSO d6） 9.90 （1H, brs）, 7.92 （1H, s）, 7.80−7.82 （1H, m）, 7.57−7.59 （1H, m）, 7.41−7.45 （1H, m）, 6.41 （2H, brs）, 4.10 （2H, t）, 3.74 （3H, s）, 3.70−3.72 （4H, m）, 2.46−2.55 （2H, m）, 1.76−1.90 （2H, m）, 1.56−1.63 （2H, m）, 1.30−1.40 （2H, m）, 0.89 （3H, t）. 
【０１１５】
実施例２−４
3−（｛［3−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）プロピル］アミノ｝メチル）安息香酸
2010018623.tif 000074
実施例２−３で得られた化合物を用い、実施例２−２と同様にして標記化合物を得た。収量 64mg、33％；MS APCI＋ve 415（M＋H）。
1H NMR δ （CD3OD） 7.89 （1H, s）, 7.83−7.86 （1H, m）, 7.27−7.39 （2H, m）, 4.25 （2H, t）, 3.91 （2H, t）, 3.78 （2H, s）, 2.62 （2H, t）, 1.96−2.03 （2H, m）, 1.68−1.75 （2H, m）, 1.42−1.52 （2H, m）, 0.98 （3H, t）. 
【０１１６】
実施例２−５
メチル 4−（｛［3−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）プロピル］アミノ｝メチル）ベンゾエート
2010018623.tif 000075
（i）メチル 4−（｛［3−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−メトキシ−9H−プリン−9−イル）プロピル］アミノ｝メチル）ベンゾエート
2010018623.tif 000076
実施例３工程（ii）で得られた化合物とメチル 4−ホルミルベンゾエートを用い、実施例２−３工程（i）と同様にして標記化合物を得た。収量 90mg；MS APCI＋ve 444（M＋H）。
（i）メチル 4−（｛［3−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）プロピル］アミノ｝メチル）ベンゾエート
2010018623.tif 000077
工程（i）で得られた化合物を用い、実施例２−１工程（ix）と同様にして標記化合物を得た。収量 6mg、11％；MS APCI＋ve 429（M＋H）。
1H NMR δ （DMSO d6） 7.87−7.89 （2H, m）, 7.43−7.46 （2H, m）, 6.43 （2H, brs）, 4.10 （2H, t）, 3.84 （3H, s）, 3.71−3.74 （4H, m）, 2.44−2.50 （2H, m）, 1.76−1.83 （2H, m）, 1.56−1.64 （2H, m）, 1.30−1.40 （2H, m）, 0.89 （3H, t）.
【０１１７】
実施例２−６
4−（｛［3−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）プロピル］アミノ｝メチル）安息香酸
2010018623.tif 000078
実施例２−５で得られた化合物を用い、実施例２−２と同様にして標記化合物を得た。収量 2.6mg、50％；MS APCI＋ve 415（M＋H）。
1H NMR δ （CD3OD） 7.90−7.93 （2H, m）, 7.29−7.32 （2H, m）, 4.24−4.26 （2H, m）, 3.85−3.93 （2H, m）, 3.75 （2H, s）, 2.58−2.62 （2H, m）, 1.95−2.03 （2H, m）, 1.69−1.78 （2H, m）, 1.40−1.52 （2H, m）, 0.99 （3H, t）.
【０１１８】
実施例２−７
メチル（3−｛［［3−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−9H−プリン−9−イル）プロピル］（2−モルホリン−4−イルエチル）アミノ］メチル｝フェニル）アセテート
2010018623.tif 000079
（i）メチル［3−（｛［3−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−メトキシ−9H−プリン−9−イル）プロピル］アミノ｝メチル）フェニル］アセテート
2010018623.tif 000080
実施例２−３工程（ii）で得られた化合物とメチル（3−ホルミルフェニル）アセテートを用い、実施例２−１工程（viii）と同様にして標記化合物を得た。収量 270mg、61％；MS APCI＋ve 458（M＋H）。
（ii）メチル（3−｛［［3−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−メトキシ−9H−プリン−9−イル）プロピル］（2−モルホリン−4−イルエチル）アミノ］メチル｝フェニル）アセテート
2010018623.tif 000081
工程（i）で得られた化合物（80mg）をアセトニトリル（3ml）に溶解し、炭酸カリウム（58mg）を加え、室温で１０分間攪拌した後、4−（2−クロロエチル）モルホリン 塩酸塩（39mg）を加え、60℃で一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、RPHPLCにより精製し、標記化合物を得た。MS APCI＋ve 571（M＋H）。
（iii）メチル（3−｛［［3−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）プロピル］（2−モルホリン−4−イルエチル）アミノ］メチル｝フェニル）アセテート
2010018623.tif 000082
工程（ii）で得られた化合物を用い、実施例２−１工程（ix）と同様にして標記化合物を得た。収量 4mg、11％；MS APCI＋ve 557（M＋H）。
1H NMR δ （CD3OD） 7.12−7.25 （4H, m）, 4.26 （2H, t）, 3.88 （2H, t,）, 3.61−3.67 （13H, m）, 2.42−2.63 （10H, m）, 1.91−2.01 （2H, m）, 1.67−1.78 （2H, m）, 1.42−1.52 （2H, m）, 0.98 （3H, t）.
【０１１９】
実施例２−８
メチル［3−（｛［4−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）ブチル］アミノ｝メチル）フェニル］アセテート
2010018623.tif 000083
（i）4−［2−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−メトキシ−9H−プリン−9−イル）ブチル］−1H−イソインドール−1,3（2H）−ジオン
2010018623.tif 000084
実施例２−１工程（v）で得られた化合物と2−（4−ブロモブチル）−1H−イソインドール−1,3（2H）−ジオンを用い、実施例２−１工程（vi）と同様にして標記化合物を得た。収量 1.1g、 88％；MS APCI＋ve 440（M＋H）。
（ii）9−（4−アミノブチル）−2−ブトキシ−8−メトキシ−9H−プリン−6−アミン
2010018623.tif 000085
工程（i）で得られた化合物を用い、実施例２−１工程（vii）と同様にして標記化合物を得た。収量 720mg、94％；MS APCI＋ve 310（M＋H）。
（ii）メチル［3−（｛［4−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−メトキシ−9H−プリン−9−イル）ブチル］アミノ｝メチル）フェニル］アセテート
2010018623.tif 000086
工程（ii）で得られた化合物とメチル（3−ホルミルフェニル）アセテートを用い、実施例２−１工程（viii）と同様にして標記化合物を得た。収量 200mg、42％；MS APCI＋ve 472（M＋H）。
（ii）メチル［3−（｛［4−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）ブチル］アミノ｝メチル）フェニル］アセテート
2010018623.tif 000087
工程（iii）で得られた化合物を用い、実施例２−１工程（ix）と同様にして標記化合物を得た。収量 87mg、45％；MS APCI＋ve 457（M＋H）。
1H NMR δ （DMSO d6） 7.08−7.26 （4H, m）, 6.40 （2H, brs）, 4.13 （2H, t）, 3.59−3.68 （9H, m）, 2.46−2.51 （2H, m）, 1.58−1.70 （4H, m）, 1.31−1.44 （4H, m）, 0.91 （3H, t）.
【０１２０】
実施例２−９
エチル 2−［2−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）エトキシ］ベンゾエート
2010018623.tif 000088
（i）メチル 2−［2−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−メトキシ−9H−プリン−9−イル）エトキシ］ベンゾエート
2010018623.tif 000089
実施例２−１工程（v）で得られた化合物をジメチルホルムアミド（50ml）に溶解し、炭酸カリウム（3.52g）とメチル 2−（2−ブロモエトキシ）ベンゾエート（2.2g）を加え、室温で96時間攪拌した後、酢酸エチルと2M 塩酸で分液操作を行った。有機層を乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、RPHPLCにより精製し、標記化合物を得た。収量 0.768g、22％。
（ii）メチル 2−［2−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）エトキシ］ベンゾエート
2010018623.tif 000090
工程（i）で得られた化合物（0.76g）をメタノール（10ml）に溶解し、塩酸（20ml）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、標記化合物を得た。収量 0.562 g、16％。
1H NMR δ （DMSO d6） 7.56 （1H,d）, 7.48 （1H, t）, 7.17 （1H, d）, 7.00 （1H, t）, 6.40 （2H, s）, 4.36 （2H, t）, 4.10 （2H, t）, 4.06 （2H, t）, 3.62 （3H, s）, 1.61 （2H, tt）, 1.36 （2H, m）, 0.90 （3H, t）.
（iii）2−［2−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）エトキシ］安息香酸
2010018623.tif 000091
工程（ii）で得られた化合物（0.77g）をテトラヒドロフラン（7ml）とメタノール（2.3ml）に溶解し、1M 水酸化リチウム（2.3ml）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、2M 塩酸で希釈し、析出した白色沈殿物を濾過、乾燥し、固体として標記化合物0.65gを得た。次反応にはこれ以上の精製を行わずに用いた。
（iv）エチル 2−［2−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）エトキシ］ベンゾエート
2010018623.tif 000092
工程（iii）で得られた化合物（50mg）をジクロロメタン（5ml）に溶解し、エタノール（0.008ml）、4−ピロリジン−1−イルピリジン（2mg）と1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミドヨウ化メチル（42mg）を加えた。室温で１２時間攪拌した後、反応液に2M 塩酸を加え、有機層を分離し、減圧下濃縮した。残渣をエタノールに溶解し、RPHPLCにより精製し、標記化合物を得た。収量 5.6mg、10％。
1H NMR δ （DMSO d6） 7.54 （1H, d）, 7.48 （1H, t）, 7.17 （1H, d）, 7.01 （1H, t）, 6.39 （2H, s）, 4.36 （2H, t）, 4.11 （2H, t）, 4.05 （2H, q）, 1.61 （2H, tt）, 1.37 （m）, 1.18 （3H, t）, 0.90 （3H, t）.
【０１２１】
実施例２−１０
3−（ジメチルアミノ）プロピル 2−［2−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）エトキシ］ベンゾエート
2010018623.tif 000093
実施例２−９工程（iii）で得られた化合物（50mg）をジクロロメタン（5ml）に溶解し、3−（ジメチルアミノ）プロパン−1−オール（0.016ml）、4−ピロリジン−1−イルピリジン（2mg）と1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミドヨウ化メチル（42mg）を加えた。室温で９６時間攪拌した後、SCXレジンカートリッジを適用し、アセトニトリルで溶出した後、10％アンモニア水−アセトニトリルでの溶出画分を集めた。さらに、RPHPLCにより精製し、標記化合物を得た。
収量 8.9mg、14％。
1H NMR δ （DMSO d6） 7.57 （1H, d）, 7.48 （1H, t）, 7.18 （1H, d）, 7.01 （1H, t）, 6.40 （2H, s）, 4.36 （2H, t）, 4.09 （2H, t）, 4.06 （2H, m）, 4.04 （2H, m）, 2.24 （2H, t）, 2.11 （6H, s）, 1.69 （2H, m）, 1.59 （2H, m）, 1.38 （1H, m）, 0.90 （3H, t）.
【０１２２】
実施例２−１１
メチル 3−［4−（｛［4−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）ブチル］アミノ｝スルホニル）フェニル］プロパノエート
2010018623.tif 000094
実施例２−８工程（ii）で得られた化合物（308mg）、メチル 3−［4−（クロロスルホニル）フェニル］プロパノエート（263mg）とトリエチルアミン（0.284ml）を混合し、６０℃で１時間攪拌した後、冷却し、減圧下濃縮した。残渣をRPHPLCにより精製し、得られた白色物をメタノールに溶解し、4 M塩酸−ジオキサンを加え、室温で一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、白色固体として標記化合物を得た。収量 124mg、24％；mp 150−152℃  MS APCI＋ve 521（M＋H）。
1H NMR δ （DMSO d6） 10.30−10.24 （1H, m）, 7.66 （2H, d）, 7.51 （1H, t）, 7.42 （2H, d）, 4.21 （2H, t）, 3.63 （2H, t）, 3.58 （3H, s）, 2.96−2.86 （2H, m）, 2.80−2.60 （4H, m）, 1.72−1.53 （4H, m）, 1.48−1.23 （4H, m）, 0.99−0.78 （5H, m）.
【０１２３】
実施例２−１２
3−［4−（｛［4−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）ブチル］アミノ｝スルホニル）フェニル］プロピオン酸
2010018623.tif 000095
実施例２−１１で得られた化合物（100mg）と水酸化リチウム（17mg）をテトラヒドロフラン（4ml）と水（2ml）に加え、室温で１６時間攪拌した後、反応液に酢酸（2ml）を加え、減圧下濃縮した。残渣をRPHPLCに付し、適当な分画を減圧下濃縮することによって白色固体として標記化合物を得た。収量 40mg、41％；mp 210−211℃  MS APCI＋ ve 507（M＋H）。
1H NMR δ （DMSO d6） 7.66 （2H, d）, 7.36 （2H, d）, 6.31 （2H, s）, 4.18 （2H, t）, 3.69 （2H, t）, 2.94 （2H, t）, 2.78 （2H, t）, 2.57−2.51 （5H, m）, 1.75−1.62 （4H, m）, 1.51−1.33 （4H, m）, 0.95 （3H, t）.
【０１２４】
実施例２−１３
メチル（3−｛［［4−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）ブチル］（2−ピロリジン−1−イルエチル）アミノ］スルホニル｝フェニル）アセテート
2010018623.tif 000096
（i）9−（4−ブロモブチル）−2−ブトキシ−8−メトキシ−9H−プリン−6−アミン
2010018623.tif 000097
実施例２−１工程（v）で得られた化合物（0.5g）をジメチルホルムアミド（5ml）中炭酸カリウム（0.92g）と1,4−ジブロモブタン（0.85ml）に加え、室温で16時間攪拌した。反応液に食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、濃縮乾固した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製し、白色固体として標記化合物を得た。収量 370mg、70％。
1H NMR δ （CDCl3） 5.12 （2H, s）, 4.28 （2H, t）, 4.12 （3H, s）, 3.97 （2H, t）, 3.44 （2H, t）, 2.01−1.69 （6H, m）, 1.59−1.40 （2H, m）, 0.96 （3H, t）.
（ii）2−ブトキシ−8−メトキシ−9−｛4−［（2−ピロリジン−1−イルエチル）アミノ］ブチル｝−9H−プリン−6−アミン
2010018623.tif 000098
工程（i）で得られた化合物（370mg）と（2−ピロリジン−1−イルエチル）アミン（342mg）をジメチルホルムアミド（5ml）に溶解し、70℃で1時間攪拌した。反応混合物を冷却、濾過し、RPHPLCにより精製した。適当な分画を減圧下濃縮することによって白色固体として標記化合物を得た。収量 200mg、50％；MS APCI＋ve 406（M＋H）。
1H NMR δ （CDCl3） 5.05 （2H, s）, 4.27 （2H, t）, 4.10 （3H, s）, 3.94 （2H, t）, 2.73−2.53 （6H, m）, 2.50−2.44 （5H, m）, 1.84−1.72 （6H, m）, 1.56−1.43 （6H, m）, 0.96 （3H, t）.
（iii）メチル（3−｛［［4−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）ブチル］（2−ピロリジン−1−イルエチル）アミノ］スルホニルl｝フェニル）アセテート
2010018623.tif 000099
工程（ii）で得られた化合物（232mg）、メチル［3−（クロロスルホニル）フェニル］アセテート（43mg）とトリエチルアミン（0.08ml）をアセトニトリル（10ml）中60℃で１時間攪拌した。反応混合物を冷却、減圧下濃縮し、RPHPLCにより精製した。適切な分画を減圧下濃縮することによって白色固体190mgを得た。得られた個体をメタノール（5ml）に溶解し、4M 塩酸−ジオキサン（2ml）を加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、RPHPLCにより精製し、適当な分画を減圧下濃縮することによって白色固体として標記化合物を得た。収量 100mg、29％；MS APCI＋ve 602（M＋H）。
1H NMR δ （DMSO d6） 9.84 （1H, s）, 7.73−7.71 （1H, m）, 7.68−7.63 （1H, m）, 7.54−7.50 （2H, m）, 6.39 （2H, s）, 4.13 （2H, t）, 3.83 （2H, s）, 3.66 （2H, t）, 3.62 （3H, s）, 3.13−3.05 （4H, m）, 2.44−2.26 （4H, m）, 1.68−1.57 （9H, m）, 1.49−1.32 （5H, m）, 0.91 （3H, t）.
【０１２５】
実施例２−１４
（3−｛［［4−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）ブチル］（2−ピロリジン−1−イルエチル）アミノ］スルホニル｝フェニル）酢酸
2010018623.tif 000100
実施例２−１３で得られた化合物（70mg）と水酸化リチウム（20mg）をテトラヒドロフラン（4ml）と水（2ml）に加え、実施例２−１２と同様にして白色個体の標記化合物を得た。収量 35mg、51％；mp 192−193℃  MS APCI−ve 588（M−H）。
1H NMR δ （DMSO d6） 7.69 （1H, s）, 7.62 （1H, d）, 7.55−7.43 （2H, m）, 6.51 （2H, s）, 4.13 （4H, t）, 3.08 （4H, t）, 2.43 （4H, t）, 2.36−2.30 （4H, m）, 1.69−1.55 （8H, m）, 1.48−1.30 （6H, m）, 0.91 （3H, t）.
【０１２６】
実施例２−１５
メチル（3−｛［［4−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）ブチル］（2−メトキシエチル）アミノ］スルホニル｝フェニル）アセテート
2010018623.tif 000101
（i）2−ブトキシ−8−メトキシ−9−｛4−［（2−メトキエチル）アミノ］ブチル｝−9H−プリン−6−アミン
2010018623.tif 000102
実施例２−１３工程（i）で得られた化合物（500mg）と（2−メトキシエチル）アミン（303mg）をアセトニトリル（5ml）に溶解し、80℃で１時間攪拌した。反応混合物を冷却、濾過し、RPHPLCにより精製し、白色固体の標記化合物を得た。収量 270mg、55％；mp 99−100℃  MS APCI＋ve 367（M＋H）。
1H NMR δ （DMSO d6） 6.77 （2H, s）, 4.16 （2H, t）, 4.06 （3H, s）, 3.83 （2H, t）, 3.34−3.31 （3H, m）, 3.21 （3H, s）, 2.58 （2H, t）, 1.75−1.58 （4H, m）, 1.48−1.26 （6H, m）, 0.92 （3H, t）.
（ii）2−ブトキシ−8−オキソ−9−｛4−［（3−メトキシカルボニルメチル）フェニルスルホニル（2−メトキエチル）アミノ］ブチル｝−9H−プリン−6−アミン
2010018623.tif 000103
工程（i）で得られた化合物（230mg）、メチル［3−（クロロスルホニルl）フェニル］アセテート（157mg）とトリエチルアミン（0.09ml）を用い、実施例２−１３工程（iii）と同様にして白色固体の標記化合物を得た。収量 170mg、48％；mp 182−183℃  MS APCI＋ve 565（M＋H）。
1H NMR δ （DMSO d6） 9.86 （1H, s）, 7.73 （1H, s）, 7.68−7.64 （1H, m）, 7.56−7.48 （2H, m）, 6.41 （2H, s）, 4.14 （2H, t）, 3.83 （2H, s）, 3.69−3.60 （5H, m）, 3.38−3.30 （2H, m）, 3.20 （2H, t）, 3.17−3.06 （5H, m）, 1.69−1.56 （4H, m）, 1.52−1.32 （4H, m）, 0.92 （3H, t）.
【０１２７】
実施例２−１６
（3−｛［［4−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）ブチル］（2−メトキシエチル）アミノ］スルホニル｝フェニル）酢酸
2010018623.tif 000104
実施例２−１２と同様にして、実施例２−１５で得られた化合物（100mg）と水酸化リチウム（20mg）のテトラヒドロフラン（4ml）と水（2ml）混合液を用い、ジエチルエーテル/イソへキサンから白色個体の標記化合物を得た。収量 60mg、61％；mp 171−172℃  MS APC−ve 549（M−H）。
1H NMR δ （DMSO d6） 7.67 （1H, s）, 7.61−7.40 （4H, m）, 6.57 （2H, s）, 4.13 （2H, t）, 3.69−3.60 （2H, m）, 3.58 （2H, s）, 3.37−3.30 （2H, m）, 3.21−3.12 （5H, m）, 3.08−2.99 （2H, m）, 1.68−1.56 （2H, m）, 1.48−0.99 （4H, m）, 0.96−0.77 （6H, m）.
【０１２８】
実施例２−１７
メチル（3−｛［［4−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）ブチル］（メチル）アミノ］スルホニル｝フェニル）アセテート
2010018623.tif 000105
実施例２−１３工程（i）で得られた化合物（417mg）と40％メチルアミン水溶液（2ml）をアセトニトリル（5ml）に溶解し、80℃で1.5時間攪拌した後、反応混合物を冷却し、減圧下濃縮した。残渣をアセトニトリル（5ml）に溶解し、トリエチルアミン（0.16ml）とメチル［3−（クロロスルホニルl）フェニル］アセテート（278mg）を用い、実施例２−１３工程（iii）と同様にして白色固体の標記化合物を得た。収量 120mg、21％；MS APCI＋ve 521（M＋H）。
1H NMR δ （DMSO d6） 7.69 （1H, s）, 7.65−7.61 （2H, m）, 7.57−7.53 （2H, m）, 6.40 （2H, s）, 4.14 （2H, t）, 3.84 （2H, s）, 3.67 （2H, t）, 3.63 （3H, s）, 2.96 （2H, t）, 2.62 （3H, s）, 1.69−1.58 （4H, m）, 1.49−1.33 （4H, m）, 0.91 （3H, t）.
【０１２９】
実施例２−１８
（3−｛［［4−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）ブチル］（メチル）アミノ］スルホニル｝フェニル）酢酸
2010018623.tif 000106
実施例２−１７で得られた化合物（100mg）と水酸化リチウム（20mg）をテトラヒドロフラン（4ml）と水（2ml）に加え、実施例２−１２と同様にして反応を行い、ジエチルエーテル/イソへキサンから白色個体の標記化合物を得た。収量 43mg、64％；mp 171−172℃  MS APC＋ve 507（M＋H）。
1H NMR δ （DMSO d6） 7.63 （1H, s）, 7.56−7.43 （3H, m）, 6.61 （2H, s）, 4.13 （2H, t）, 3.67 （2H, t）, 3.54 （2H, s）, 2.88 （2H, t）, 2.59 （3H, s）, 1.70−1.57 （4H, m）, 1.48−1.30 （4H, m）, 0.91 （3H, t）.
【０１３０】
実施例２−１９
メチル［3−（｛［4−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）ブチル］［3−（ジメチルアミノ）−2,2−ジメチルプロピル］アミノ｝スルホニル）フェニル］アセテート
2010018623.tif 000107
実施例２−１３工程（i）で得られた化合物（417mg）、トリエチルアミン（0.312ml）とN,N,2,2−テトラメチルプロパン−1,3−ジアミン（146mg）をアセトニトリル（5ml）に溶解し、100℃で24時間攪拌した。反応混合物を冷却、減圧下濃縮し、RPHPLCにより精製した。適当な分画を減圧下濃縮することによって固体残渣190mgを得た。残渣をアセトニトリル（5ml）に溶解し、トリエチルアミン（0.13ml）とメチル ［3−（クロロスルホニル）フェニル］アセテート（112mg）を用い、実施例２−１３工程（iii）と同様にして白色固体の標記化合物を得た。収量 83mg、12％；MS APCI＋ve 620（M＋H）。
1H NMR δ （DMSO d6） 9.82 （1H, s）, 7.71 （1H, s）, 7.65−7.61 （1H, m）, 7.52−7.45 （2H, m）, 6.40 （2H, s）, 4.13 （2H, t）, 3.82 （2H, s）, 3.62 （3H, s）, 3.57 （2H, t）, 3.07−3.01 （ 2H, m）, 2.95 （2H, s）, 2.17 （6H, s）, 2.04 （2H, s）, 1.68−1.57 （2H, m）, 1.55−1.31 （6H, m）, 0.91 （3H, t）, 0.84 （6H, s）.
【０１３１】
実施例２−２０
［3−（｛［4−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）ブチル］［3−（ジメチルアミノ）−2,2−ジメチルプロピル］アミノ｝スルホニル）フェニル］酢酸
2010018623.tif 000108
実施例２−１９で得られた化合物（0.165g）と水酸化リチウム（45mg）をテトラヒドロフラン（4ml）と水（2ml）に加え、実施例２−１２と同様にして白色個体の標記化合物を得た。収量 80mg、51％；mp 175−176℃  MS APC−ve 604（M−H）。
1H NMR δ （DMSO d6） 7.74−7.71 （1H, m）, 7.64−7.60 （1H, m）, 7.58−7.53 （1H, m）, 7.51−7.45 （1H, m）, 6.63 （2H, s）, 4.19 （3H, t）, 3.67 （2H, s）, 3.10−3.03 （2H, m）, 2.99 （2H, s）, 2.22 （6H, s）, 2.10 （2H, s）, 1.74−1.63 （2H, m）, 1.62−1.38 （8H, m）, 0.97 （3H, t）, 0.90 （6H, s）.
【０１３２】
実施例２−２１
メチル［3−（｛［3−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）プロピル］アミノ｝スルホニル）フェニル］アセテート
2010018623.tif 000109
実施例２−３工程（ii）で得られた化合物（240mg）トリエチルアミン（0.12ml）とメチル ［3−（クロロスルホニル）フェニル］アセテート（204mg）をアセトニトリル（5ml）に溶解し、実施例２−１３工程（iii）と同様にして白色固体の標記化合物を得た。収量 35mg、9％；mp 218−219℃  MS APCI＋ve 493（M＋H）。
1H NMR δ （DMSO d6） 7.71−7.61 （2H,m）, 7.54 （1H, s）, 7.43−7.20 （3H, m）, 6.73 （1H, s）, 4.16−4.09 （1H, m）, 3.84 （1H, s）, 3.67 （3H, s）, 2.81−2.71 （1H, m）, 2.51 （2H, s）, 1.83−1.69 （2H, m）, 1.68−1.56 （2H, m）, 1.45−1.30 （2H, m）, 1.14−1.05 （2H, m）, 0.95−0.84 （3H, m）.
【０１３３】
実施例２−２２
メチル（3−｛［［4−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）ブチル］（2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル）アミノ］スルホニル｝フェニル）アセテート
2010018623.tif 000110
実施例２−１３工程（i）で得られた化合物（371mg）と1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オール（400mg）をアセトニトリル（5ml）に溶解し、トリエチルアミン（0.055ml）とメチル［3−（クロロスルホニル）フェニル］アセテート（93mg）を用い、実施例２−１９と同様にして白色固体の標記化合物を得た。収量 140mg、24％；mp 192−193℃  MS APCI＋ve 579（M＋H）。
1H NMR δ （DMSO d6） 9.81 （1H, s）, 7.71 （1H, s）, 7.65−7.61 （1H, m）, 7.50−7.42 （2H, m）, 6.40 （2H, s）, 4.46 （1H, s）, 4.13 （2H, t）, 3.81 （2H, s）, 3.62 （3H, s）, 3.58−3.52 （2H, m）, 3.25−3.17 （2H, m）, 1.71−1.54 （2H, m）, 1.52−1.32 （7H, m）, 1.10 （6H, s）, 0.92 （3H, t）.
【０１３４】
実施例２−２３
（3−｛［［4−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）ブチル］（2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル）アミノ］スルホニル｝フェニル）酢酸
2010018623.tif 000111
実施例２−１２と同様にして、実施例２−２２で得られた化合物（70mg）と水酸化リチウム（20mg）をテトラヒドロフラン（4ml）と水（2ml）に加え、室温で２４時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、2M 塩酸と酢酸エチルで分液操作を行った。さらに、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を乾燥後、減圧下濃縮し、白色個体の標記化合物を得た。収量 23mg、34％；MS APCI＋ve 565（M＋H）。
1H NMR δ （DMSO d6） 10.08 （1H, s）, 7.69 （1H, s）, 7.64−7.59 （1H, m）, 4.18 （2H, t）, 3.69 （2H, s）, 3.61−3.53 （2H, m）, 3.24−3.16 （2H, m）, 3.03 （2H, s）, 1.70−1.59 （2H, m）, 1.54−1.34 （8H, m）, 1.09 （6H, s）, 0.92 （3H, t）.
【０１３５】
実施例２−２４
メチル［3−（｛［2−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）エチル］アミノ｝スルホニル）フェニル］アセテート
2010018623.tif 000112
実施例２−１工程（vii）で得られた化合物（245mg）、トリエチルアミン（0.13ml）とメチル［3−（クロロスルホニル）フェニル］アセテート（217mg）をアセトニトリル（5ml）に溶解し、実施例２−１３工程（iii）と同様にして白色固体の標記化合物を得た。収量 40mg、9％；MS APCI＋ve 479（M＋H）。
1H NMR δ （DMSO d6） 7.83 （1H, t）, 7.69−7.59 （2H, m）, 7.52−7.47 （2H, m）, 6.48 （2H, s）, 4.15 （2H, t）, 3.80 （5H, s）, 3.61 （3H, s）, 3.14−3.03 （2H, m）, 1.70−1.57 （2H, m）, 1.46−1.31 （2H, m）, 0.92 （2H, t）.
【０１３６】
実施例２−２５
メチル［3−（｛［4−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）ブチル］［（2R）−2,3−ジヒドロキシプロピル］アミノ｝スルホニル）フェニル］アセテート
2010018623.tif 000113
実施例２−１３工程（i）で得られた化合物（400mg）、（2R）−3−アミノプロパン−1,2−ジオール（200mg）をアセトニトリル（5ml）に溶解し、実施例２−１３工程（ii）と同様にしてゴム状残渣230mgを得た。残渣をアセトニトリル（10ml）に溶解し、トリエチルアミン（0.090ml）とメチル［3−（クロロスルホニル）フェニル］アセテート（150mg）を用い、実施例２−１３工程（iii）と同様にして白色固体の標記化合物を得た。収量 170mg、27％；MS APCI＋ve 581（M＋H）。
1H NMR δ （DMSO d6） 9.83 （1H, s）, 7.71 （1H, s）, 7.66−7.64 （2H, m）, 7.54−7.45 （2H, m）, 6.40 （2H, s）, 4.75 （1H, d）, 4.57 （1H, t）, 4.14 （2H, t）, 3.82 （2H, s）, 3.62 （3H, s）, 3.30−3.05 （6H, m）, 2.94−2.86 （1H, m）, 1.67−1.32 （6H, m）, 0.92 （3H, t）.
【０１３７】
実施例２−２６
［3−（｛［4−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）ブチル］［（2R）−2,3−ジヒドロキシプロピル］アミノ｝スルホニル）フェニル］酢酸
2010018623.tif 000114
実施例２−２５で得られた化合物（100mg）と水酸化リチウム（20mg）をテトラヒドロフラン（5ml）と水（2ml）に加え、実施例２−１２と同様にして白色固体の標記化合物を得た。収量 58mg、60％：MS APCI＋ve 567（M＋H）。
1H NMR δ （DMSO d6） 7.66 （1H, s）, 7.56−7.52 （1H, m）, 7.50−7.47 （1H, m）, 7.43−7.38 （1H, m）, 6.55 （2H, s）, 4.13 （2H, t）, 3.63 （2H, t）, 3.50 （2H, s）, 3.39−3.02 （8H, m）, 1.67−1.24 （8H, m）, 0.91 （3H, t）.
【０１３８】
実施例２−２７
メチル 3−（｛［4−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）ブチル］［3−（ジメチルアミノ）−2,2−ジメチルプロピル］アミノ｝スルホニル）ベンゾエート
2010018623.tif 000115
実施例２−１３工程（i）で得られた化合物（500mg）と N,N,2,2−テトラメチルプロパン−1,3−ジアミン（1.5ml）をアセトニトリル（10ml）に溶解し、実施例２−１３工程（ii）と同様に反応を行い、トリフルオロ酢酸塩としてゴム状残渣383mgを得た。残渣をアセトニトリル（10ml）に溶解し、トリエチルアミン（0.3ml）と3−（クロロスルホニル）安息香酸（158mg）を加え、80℃で２時間攪拌した。反応混合物を冷却、減圧下濃縮し、RPHPLCにより精製した。適当な分画を減圧下濃縮することによって固体残渣170mgを得た。残渣をメタノール（5ml）に溶解し、4M 塩酸−ジオキサン（2ml）を加え室温で24時間攪拌した後、トリメチルシリルクロリド（2ml）を加え、室温でさらに72時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、RPHPLCにより精製した。適当な分画を減圧下濃縮することによって白色固体として標記化合物を得た。収量 8mg、5％；MS APCI＋ve 606（M＋H）。
1H NMR δ （DMSO d6） 9.85 （1H, s）, 8.21 （1H, t）, 8.17−8.13 （1H, m）, 8.05−8.01 （1H, m）, 7.69 （1H, t）, 6.41 （2H, s）, 4.11 （2H, t）, 3.90 （3H, s）, 3.58 （2H, t）, 3.12−3.06 （2H, m）, 2.18 （6H, s）, 2.04 （2H, s）, 1.67−1.55 （2H, m）, 1.52−1.28 （8H, m）, 0.91 （3H, t）, 0.85 （6H, s）.
【０１３９】
実施例２−２８
3−（｛［4−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）ブチル］［3−（ジメチルアミノ）−2,2−ジメチルプロピル］アミノ｝スルホニル）安息香酸
2010018623.tif 000116
実施例２−２７と同様にして白色固体の標記化合物を得た。収量 38mg、23％；MS ESI＋ve 592（M＋H）。
1H NMR δ （DMSO d6） 9.86 （1H, s）, 8.83 （1H, s）, 7.70−7.60 （2H, m）, 7.40−7.26 （2H, m）, 6.41 （2H, s）, 4.14−4.10 （2H, m）, 4.12 （2H, t）, 3.55−3.37 （4H, m）, 3.05−2.96 （2H, m）, 2.88−2.80 （6H, m）, 1.68−1.58 （2H, m）, 1.44−1.27 （6H, m）, 1.10 （6H, s）, 0.92 （3H, t）.
【０１４０】
実施例２−２９
メチル（3−｛［［4−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）ブチル］（3−モルホリン−4−イルプロピル）アミノ］メチル｝フェニル）アセテート
2010018623.tif 000117
実施例２−１３工程（i）で得られた化合物（830mg）と（3−モルホリン−4−イルプロピル）アミン（3ml）をアセトニトリル（10 ml）に溶解し、80℃で3時間攪拌した。反応混合物を冷却、減圧濃縮し、RPHPLCにより精製した。適当な分画を減圧下濃縮することによって無色ゴム状残渣600mgを得た。残渣をアセトニトリル（20 ml）に溶解し、炭酸カリウム（380mg）メチル［3−（ブロモメチル）フェニル］アセテート（336mg）を加え、室温で16時間攪拌した。酢酸エチルと水で分液操作を行った。さらに、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を乾燥後、減圧下濃縮し、得られたゴム状残渣はRPHPLCで精製した。適当な分画を減圧下濃縮することによって得られたゴム状残渣をメタノール（5ml）に溶解し4M 塩酸を加えた後に室温で24時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮してRPHPLCにより精製した。適当な分画を減圧下濃縮することによって白色固体として標記化合物を得た。収量460mg、57％；MS APCI＋ve 584（M＋H）。
1H NMR δ （CDCl3） 7.25−7.15 （3H, m）, 7.14−7.10 （1H, m）, 5.67 （2H, s）, 4.26 （2H, t）, 3.83 （2H, t）, 3.69 （3H, s）, 3.67 （2H, t）, 3.61 （2H, s）, 3.49 （2H, s）, 2.46−2.23 （10H, m）, 1.83−1.39 （12H, m）, 0.96 （3H, t）.
【０１４１】
実施例２−３０
（3−｛［［4−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）ブチル］（3−モルホリン−4−イルプロピル）アミノ］メチル｝フェニル）酢酸
2010018623.tif 000118
実施例２−２９で得られた化合物（200mg）と水酸化リチウム（100mg）をテトラヒドロフラン（15ml）と水（5ml）に加え、実施例１２と同様にして白色固体の標記化合物を得た。収量 130mg、66％；MS APCI＋ve 570（M＋H）。
1H NMR δ （CDCl3） 7.30 （1H, s）, 7.15−7.08 （2H, m）, 7.03−6.95 （1H, m）, 6.10 （1H, s）, 4.20 （2H, t）, 3.74 （2H, s）, 3.64 （2H, s）, 2.62−2.32 （12H, m）, 1.76−1.58 （8H, m）, 1.54−1.37 （6H, m）, 1.21 （2H, t）, 0.94 （3H, t）.
【０１４２】
実施例２−３１
メチル［3−（｛［4−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）ブチル］［3−（ジメチルアミノ）−2,2−ジメチルプロピル］アミノ｝メチル）フェニル］アセテート
2010018623.tif 000119
実施例２−１３工程（i）で得られた化合物（350mg）、N,N,2,2−テトラメチルプロパン−1,3−ジアミン（1ml）、炭酸カリウム（500mg）とメチル［3−（ブロモメチル）フェニル］アセテート（200mg）を用い、実施例２−２９と同様にして白色固体の標記化合物を得た。
収量 60mg、13％；MS APCI＋ve 570（M＋H）。
1H NMR δ （CDCl3） 7.25−7.19 （3H, m）, 7.13−7.08 （1H, m）, 5.63 （2H, s）, 5.63 （2H, s）, 4.26 （2H, t）, 3.78 （2H, t）, 3.69 （3H, s）, 3.62 （2H, s）, 3.59 （2H, s）, 2.38 （2H, t）, 2.31 （2H, s）, 2.24 （6H, s）, 1.79−1.43 （8H, m）, 0.96 （3H, t）, 0.86 （6H, s）.
【０１４３】
実施例２−３２
［3−（｛［4−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）ブチル］［3−（ジメチルアミノ）−2,2−ジメチルプロピル］アミノ｝メチル）フェニル］酢酸
2010018623.tif 000120
実施例２−３１で得られた化合物（50mg）と水酸化リチウム（15mg）を用い、実施例２−１２と同様にして白色固体の標記化合物を得た。収量 10mg、21％；mp 189−190℃  MS APCI＋ve 556（M＋H）。
1H NMR δ （DMSO d6） 7.78−7.56 （1H, m）, 7.28−7.09 （3H, m）, 5.90 （2H, s）, 4.26−4.17 （2H, m）, 3.77−3.68 （2H, m）, 3.58 （2H, s）, 3.54 （2H, s）, 2.44−2.10 （13H, m）, 1.81−1.55 （4H, m）, 1.50−1.38 （5H, m）, 0.95 （3H, t）, 0.90 （6H, s）.
【０１４４】
実施例２−３３
メチル［3−（｛［4−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）ブチル］［3−（2−オキソピロリジン−1−イル）プロピル］アミノ｝メチル）フェニル］アセテート
2010018623.tif 000121
実施例２−１３工程（i）で得られた化合物（400mg）、1−（3−アミノプロピル）ピロリジン−2−オン（1ml）、炭酸カリウム（175mg）とメチル［3−（ブロモメチル）フェニル］アセテート（175mg）を用い、実施例２−２９と同様にして白色固体の標記化合物を得た。収量 200mg、48％；mp 115−116℃  MS APCI＋ve 582（M＋H）。
1H NMR δ （CDCl3） 10.46 （1H, s）, 7.24−7.10 （4H, m）, 5.88 （2H, s）, 4.27 （2H, t）, 3.87 （2H, t）, 3.68 （3H, s）, 3.61 （2H, s）, 3.48 （2H, s）, 3.27 （2H, t）, 3.22−3.18 （2H, m）, 2.41−2.32 （6H, m）, 2.01−1.90 （2H, m）, 1.82−1.55 （6H, m）, 1.52−1.41 （4H, m）, 0.96 （3H, t）.
【０１４５】
実施例２−３４
［3−（｛［4−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）ブチル］［3−（2−オキソピロリジン−1−イル）プロピル］アミノ｝メチル）フェニル］酢酸
2010018623.tif 000122
実施例２−３３で得られた化合物（50mg）と水酸化リチウム（20mg）をテトラヒドロフラン（5ml）と水（1ml）に加え、実施例２−１２と同様にして白色固体の標記化合物を得た。収量 39mg、80％；MS APCI＋ve 568（M＋H）。
1H NMR δ （CDCl3） 7.41−7.36 （1H, m）, 7.22−7.06 （3H, m）, 5.71 （2H, s）, 4.23 （2H, t）, 3.79 （2H, t）, 3.58 （2H, s）, 3.53 （2H, s）, 3.29−3.21 （4H, m）, 2.60−2.57 （1H, m）, 2.49−2.38 （5H, m）, 2.31 （2H, t）, 1.97−1.89 （2H, m）, 1.79−1.60 （6H, m）, 1.53−1.39 （4H, m）, 0.95 （3H, t）.
【０１４６】
実施例２−３５
メチル（3−｛［［4−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）ブチル］（2−モルホリン−4−イルエチル）アミノ］メチル｝フェニル）アセテート
2010018623.tif 000123
実施例２−１３工程（i）で得られた化合物（500mg）、（2−モルホリン−4−イルエチル）アミン（1ml）、炭酸カリウム（206mg）とメチル ［3−（ブロモメチル）フェニル］アセテート（180mg）を用い、実施例２−２９と同様にして白色固体の標記化合物を得た。収量 100mg、13％；mp 189−190℃  MS APCI＋ve 570（M＋H）。
1H NMR δ （DMSO d6） 7.26−7.07 （4H, m）, 6.38 （2H, s）, 4.12 （2H, t）, 3.72−3.61 （6H, m）, 3.59 （3H, s）, 3.51−3.45 （8H, m）, 2.45−2.29 （2H, m）, 2.25−2.14 （2H, m）, 1.90−1.75 （2H, m）, 1.68−1.26 （8H, m）, 0.90 （3H, t）.
【０１４７】
実施例２−３６
（3−｛［［4−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）ブチル］（2−モルホリン−4−イルエチル）アミノ］メチル｝フェニル）酢酸
2010018623.tif 000124
実施例２−３５で得られた化合物（50mg）と水酸化リチウム（20mg）をテトラヒドロフラン（5ml）と水（1ml）に加え、実施例２−１２と同様にして白色個体の標記化合物を得た。収量 35mg、76％；MS APCI＋ve 556（M＋H）。
1H NMR δ （DMSO d6） 9.95 （1H, s）, 7.25−7.07 （4H, m）, 6.43 （2H, s）, 4.14 （2H, t）, 3.65 （2H, t）, 3.53−3.46 （6H, m）, 2.51 （2H, s）, 2.47−2.37 （4H, m）, 2.35−2.21 （6H, m）, 1.70−1.59 （4H, m）, 1.44−1.32 （4H, m）, 0.91 （3H, t）.
【０１４８】
実施例２−３７
メチル（3−｛［［3−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）プロピル］（3−モルホリン−4−イルプロピル）アミノ］メチル｝フェニル）アセテート
2010018623.tif 000125
（i）9−（3−ブロモプロピル）−2−ブトキシ−8−メトキシ−9H−プリン−6−アミン
2010018623.tif 000126
実施例２−１工程（v）で得られた化合物（2g）、炭酸カリウム（3.7g）と1,3−ジブロモピロパン（2.85ml）をジメチルホルムアミド（5ml）に加え、実施例２−１３工程（i）と同様にして白色固体の標記化合物を得た。収量 1.0g、50％。
1H NMR δ （CDCl3） 5.18 （2H, s）, 4.28 （2H, t）, 4.12 （3H, s）, 4.09 （2H, t）, 3.38 （2H, t）, 2.38−2.31 （2H, m）, 1.80−1.73 （2H, m）, 1.54−1.45 （2H, m）, 0.96 （3H, t）.
（ii）メチル（3−｛［［3−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）プロピル］（3−モルホリン−4−イルプロピル）アミノ］メチル｝フェニル）アセテート
2010018623.tif 000127
工程（i）で得られた化合物（481mg）、（3−モルホリン−4−イルプロピル）アミン（1.5ml）、炭酸カリウム（150mg）と、メチル［3−（ブロモメチル）フェニル］アセテート（125mg）を用い、実施例２−２９と同様にして白色固体の標記化合物を得た。収量 57mg、7％；mp 200−201℃  MS APCI＋ve 570（M＋H）。
1H NMR δ （DMSO d6） 7.26−7.07 （4H, m）, 6.38 （2H, s）, 4.12 （2H, t）, 3.72−3.61 （6H, m）, 3.59 （3H, s）, 3.51−3.45 （8H, m）, 2.45−2.29 （2H, m）, 2.25−2.14 （2H, m）, 1.90−1.75 （2H, m）, 1.68−1.26 （8H, m）, 0.90 （3H, t）.
【０１４９】
実施例２−３８
メチル［3−（｛［4−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）ブチル］［2−（1H−テトラゾール−5−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］アセテート
2010018623.tif 000128
実施例２−１３工程（i）で得られた化合物（500mg）と3−アミノプロパンニトリル（471mg）をアセトニトリル（10ml）に溶解し、80℃で2時間攪拌した。反応混合物を冷却、減圧下濃縮し、RPHPLCにより精製した。適当な分画を減圧下濃縮することによって白色固体220mgを得た。残渣をメタノールに溶解し、（3−ホルミルフェニル）アセテート（109mg）を加え、室温で１時間攪拌した後、水素化ホウ素ナトリウム（28mg）を加え、室温でさらに２時間攪拌した。反応混合物に酢酸（2ml）を加え、減圧下濃縮し、RPHPLCにより精製した。適当な分画を減圧下濃縮することによって固体170mgを得た。得られた固体をトルエン（8ml）に溶解し、メチルシリルアジド（0.06ml）とジブチルスズオキシド（72mg）を加え、110℃で24時間攪拌した。反応混合物を冷却、減圧下濃縮し、RPHPLCにより精製した。適当な分画を減圧下濃縮することによってゴム状物質を得た後、メタノール（5ml）に溶解し、4M 塩酸−ジオキサン（2ml）を加え、室温で24時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、RPHPLCにより精製した。適当な分画を減圧下濃縮することによって白色固体として標記化合物を得た。収量 10mg、2％；MS APCI＋ve 553（M＋H）。
1H NMR δ（CDCl3） 7.23−6.98 （4H, m）, 4.24 （2H, t）, 3.97−3.86 （2H, m）, 3.67 （3H, s）, 3.59 （2H, s）, 3.22−3.10 （2H, m）, 3.01−2.89 （2H, m）, 2.77−2.60 （2H, m）, 2.29−1.95 （2H, m）, 1.86−1.66 （4H, m）, 1.62−1.31 （4H, m）, 0.94 （3H, t）.
【０１５０】
実施例２−３９
メチル（3−｛［2−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）エチル］チオ｝フェニル）アセテート
2010018623.tif 000129
（i）9−（2−ブロモエチル）−2−ブトキシ−8−メトキシ−9H−プリン−6−アミン
2010018623.tif 000130
実施例２−１工程（v）で得られた化合物（2g）、炭酸カリウム（3.7g）と1,2−ジブロモエタン（0.6ml）をジメチルホルムアミド（20ml）に加え、実施例２−１３工程（i）と同様にしてクリーム色固体の標記化合物を得た。収量 1.2g、62％。
1H NMR δ （CDCl3） 5.15 （2H, s）, 4.30 （4H, m）, 4.13 （3H, s）, 3.65 （2H, t）, 1.82−1.72 （2H, m）, 1.56−1.43 （2H, m）, 0.97 （3H, t）.
（ii）メチル（3−｛［2−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−メトキシ−9H−プリン−9−イル）エチル］チオ｝フェニル）アセテート
2010018623.tif 000131
工程（i）で得られた化合物（200mg）、メチル（3−メルカプトフェニル）アセテート（110mg）と炭酸カリウム（100mg）をジメチルホルムアミド（2ml）中室温で攪拌した。1時間後、反応は完結し、RPHPLCにより精製し、無色固体の標記化合物を得た。収量 150mg、58％。
1H NMR δ （DMSO d6） 7.28−7.21 （3H, m）, 7.11−7.06 （1H, m）, 6.74 （2H, s）, 4.13 （2H, t）, 4.07−4.00 （2H, m）, 4.00 （3H, s）, 3.66 （2H, s）, 3.61 （3H, s）, 3.38−3.27 （2H, m）, 1.64 （2H, quintet）, 1.39 （2H, sextet）, 0.91 （3H, t）.
（iii）メチル（3−｛［2−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）エチル］チオ｝フェニル）アセテート
2010018623.tif 000132
工程（iii）で得られた化合物（135mg）と6N 塩酸（2ml）のアセトニトリル（10ml）溶液を17時間加熱攪拌した。反応混合物を濃縮乾固し、メタノール（20ml）、4N 塩酸−ジオキサンを加え、1時間加熱還流した後、溶媒を減圧下留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルで分液操作を行った。有機層を乾燥、減圧下濃縮し、RPHPLCにより精製し、無色固体の標記化合物を得た。収量 13mg、10％；mp 232−233℃  MS APCI＋ve 432（M＋H）。
1H NMR δ （DMSO d6 ＋ CD3OD） 7.24 （2H, m）, 7.17 （2H, t）, 7.04 （1H, d）, 4.22 （2H, t）, 4.06 （2H, t）, 3.67 （3H, s）, 3.58 （2H, s）, 3.37 （2H, t）, 1.73 （2H, quintet）, 1.48 （2H, sextet）, 0.98 （3H, t）.
【０１５１】
実施例２−４０
（3−｛［2−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）エチル］チオ｝フェニル）酢酸
2010018623.tif 000133
（i）（3−｛［2−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−メトキシ−9H−プリン−9−イル）エチル］チオ｝フェニル）酢酸
2010018623.tif 000134
（3−メルカプトフェニル）酢酸（100mg）を用い、実施例２−39工程（ii）と同様にして標記化合物を得た。収量 70mg、28％；MS APCI＋ve 432（M＋H）。
1H NMR δ （DMSO d6） 7.28−7.22 （3H, m）, 7.11−7.07 （1H, m）, 6.77 （2H, s）, 4.14 （2H, t）, 4.04 （2H, t）, 3.99 （3H, s）, 3.55 （2H, s）, 3.35 （2H, t）, 1.64 （2H, quintet）, 1.4 （2H, sextet）, 0.92 （3H, t）.
（ii）（3−｛［2−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）エチル］チオ｝フェニル）酢酸
2010018623.tif 000135
工程（i）で得られた化合物（70mg）をテトラヒドロフラン（10ml）と6N 塩酸（2ml）に加え、３時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去し、RPHPLCにより精製し、固体の標記化合物を得た。収量 40mg、59％；mp 205−207℃  MS APCI−ve 416（M−H）。
1H NMR δ （DMSO d6） 12.33 （1H, s）, 9.85 （1H, s）, 7.31−7.20 （3H, m）, 7.08 （1H, d）, 6.40 （2H, s）, 4.12 （2H, t）, 3.89 （2H, t）, 3.55 （2H, s）, 3.30 （2H, t）, 1.64 （2H, quintet）, 1.38 （2H, sextet）, 0.92 （3H, t）.
【０１５２】
実施例２−４１
メチル（3−｛［2−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）エチル］アミノ｝フェニル）アセテート
2010018623.tif 000136
（i）メチル｛3−［（2−ブロモエチル）アミノ］フェニル｝アセテート   
2010018623.tif 000137
メチル（3−アミノフェニル）アセテート（1g）と1,2−ジブロモエタン（5ml）を100℃で0.5時間加熱した。放冷後、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：イソへキサン 7：3）により精製し、油状の標記化合物を得た。収量 280mg、17％。
1H NMR δ （CDCl3） 7.14 （1H, t）, 6.66 （1H, d）, 6.59−6.52 （2H, m）, 3.69 （3H, s）, 3.58−3.53 （6H, m）.
（ii）メチル（3−｛［2−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−メトキシ−9H−プリン−9−イル）エチル］アミノ｝フェニル）アセテート
2010018623.tif 000138
実施例２−１工程（v）で得られた化合物（0.2g）のジメチルホルムアミド（2ml）溶液に攪拌下炭酸カリウム（236mg）を加えた後、工程（i）で得られた化合物（160mg）を加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥、濃縮し、RPHPLCにより精製し、無色固体の標記化合物を得た。収量 200mg、82％；mp 119−120℃  MS APCI＋ve 429（M＋H）。
1H NMR δ （DMSO d6） 7.01 （1H, t）, 6.77 （2H, s）, 6.52 （1H, d）, 6.48 （1H, s）, 6.43 （1H, d）, 5.82 （1H, t）, 4.15 （2H, t）, 4.05−3.93 （5H, m）, 3.60 （3H, s）, 3.50 （2H, s）, 3.39−3.33 （2H, m）, 1.65 （2H, quintet）, 1.40 （2H, sextet）, 0.92 （3H, t）.
（iii）メチル（3−｛［2−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）エチル］アミノ｝フェニル）アセテート
2010018623.tif 000139
工程（ii）で得られた化合物（200mg）のメタノール（15ml）溶液に攪拌下、4Nジオキサン（5ml）を加え、室温で24時間攪拌した後、減圧下濃縮し、RPHPLCにより精製し、無色固体の標記化合物を得た。収量 13mg、6.7％；mp 222−223℃  MS APCI＋ve 415（M＋H）。
1H NMR δ （DMSO d6 ＋ CD3OD） 7.01 （1H, t）, 6.59−6.43 （3H, m）, 4.20 （2H, t）, 4.01−3.91 （2H, m）, 3.64 （3H, s）, 3.49 （2H, s）, 3.46−3.38 （2H, m）, 1.70 （2H, quintet）, 1.45 （2H, sextet）, 0.96 （3H, t）.
【０１５３】
実施例２−４２
メチル（3−｛［3−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）プロピル］アミノ｝フェニル）アセテート
2010018623.tif 000140
（i）メチル｛3−［（3−ブロモプロピル）アミノ］フェニル｝アセテート
2010018623.tif 000141
1,3−ジブロモプロパン（1.7ml）とメチル（3−アミノフェニル）アセテート（280mg）を用い、実施例２−41工程（i）と同様にして固体の標記化合物を得た。収量 200mg、70％。
1H NMR δ （CDCl3） 7.15−7.11 （1H, m）, 6.62 （1H, d）, 6.56−6.5 （2H, m）, 3.69 （3H, s）, 3.56−3.48 （4H, m）, 3.33 （2H, t）, 2.15 （2H, quintet）.
（ii）メチル（3−｛［3−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−メトキシ−9H−プリン−9−イル）プロピル］アミノ｝フェニル）アセテート
2010018623.tif 000142
工程（i）で得られた化合物（170mg）を用い、実施例41工程（ii）と同様にして固体の標記化合物を得た。収量 220mg、87％；mp 129−130℃  MS APCI＋ve 443（M＋H）。
1H NMR δ （DMSO d6） 6.99 （1H, t）, 6.44−6.38 （3H, m）, 4.15 （2H, t）, 4.02 （3H, s）, 3.94 （2H, t）, 3.59 （3H, s）, 3.48 （2H, s）, 2.96 （2H, t）, 1.94 （2H, quintet）, 1.64 （2H, quintet）, 1.39 （2H, sextet）, 0.91 （3H, t）.
（iii）メチル（3−｛［3−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）プロピル］アミノ｝フェニル）アセテート
2010018623.tif 000143
工程（ii）で得られた化合物を用い、実施例２−41工程（iii）と同様にして固体の標記化合物を得た。収量 63mg、31％；mp 208−209℃  MS APCI＋ve 429（M＋H）。
1H NMR δ （DMSO d6） 9.86 （1H, s）, 6.98 （1H, t）, 6.46−6.35 （5H, m）, 5.61 （1H, t）, 4.13 （2H, t）, 3.76 （2H, t）, 3.58 （3H, s）, 3.47 （2H, s）, 3.00 （2H, q）, 1.90 （2H, quintet）, 1.63 （2H, quintet）, 1.38 （2H, sextet）, 0.91 （3H, t）.
【０１５４】
実施例２−４３
（3−｛［3−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）プロピル］アミノ｝フェニル）酢酸
2010018623.tif 000144
実施例２−４２で得られた化合物（70mg）をメタノール（5ml）に溶解し、水酸化リチウム（45mg）の水溶液（5ml）に加え、実施例２−１２と同様にして無色個体の標記化合物を得た。収量 14mg、21％；mp 247℃  MS APCI−ve 413（M−H）。
1H NMR δ （DMSO d6） 6.85 （1H, t）, 6.73−6.45 （2H, brs）, 6.35 （2H, d）, 6.28 （1H, d）, 5.42 （1H, t）, 4.11 （2H, t）, 3.71 （2H, t）, 3.08 （2H, s）, 2.99−2.88 （2H, m）, 1.92−1.80 （2H, m）, 1.63 （2H, quintet）, 1.39 （2H, sextet）, 0.92 （3H, t）.
【０１５５】
実施例２−４４
メチル［3−（｛［3−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）プロピル］アミノ｝メチル）フェニル］アセテート
2010018623.tif 000145
実施例２−７工程（i）で得られた化合物（180mg）を用い、実施例２−41工程（iii）と同様にして標記化合物の固体を得た。収量 55mg、32％；MS APCI＋ve 443（M＋H）。
1H NMR δ （DMSO d6） 7.29 （4H, m）, 7.19 （1H, d）, 6.58 （2H, s）, 6.53 （3H, s）, 4.13 （2H, t）, 3.85 （2H, s）, 3.73 （2H, t）, 3.66 （2H, s）, 3.60 （3H, s）, 2.69 （2H, t）, 1.90 （2H, quintet）, 1.63 （2H, quintet）, 1.38 （2H, sextet）, 0.91 （3H, t）.
【０１５６】
実施例２−４５
（［3−（｛［3−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−メトキシ−9H−プリン−9−イル）プロピル］アミノ｝メチル）フェニル］酢酸
2010018623.tif 000146
実施例２−44で得られた化合物（30mg）を用い、実施例２−１２と同様にして標記化合物を得た。収量 26mg、89％；MS APCI＋ve 429（M＋H）。
1H NMR δ （DMSO d6） 7.45 （1H, d）, 7.40 （1H, s）, 7.36 （1H, t）, 7.30 （1H, d）, 4.42 （2H, t）, 4.08 （2H, s）, 3.83 （2H, t）, 3.58 （2H, s）, 2.95 （2H, t）, 2.16−2.05 （2H, m）, 1.73 （2H, quintet）, 1.42 （2H, sextet）, 0.94 （3H, t）.
【０１５７】
実施例２−４６
メチル（3−｛［［2−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）エチル］（2−メトキシエチル）アミノ］メチル｝フェニル）アセテート
2010018623.tif 000147
（i）メチル（3−｛［（2−メトキシエチル）アミノ］メチル｝フェニル）アセテート シュウ酸塩
2010018623.tif 000148
攪拌下0℃で（2−メトキシエチル）アミン（2.5ml）にメチル［3−（ブロモメチル）フェニル］アセテート（0.5g）を加え、5分間攪拌した後、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：7N アンモニア−メタノール 9：1）により精製し、エタノール中1当量のシュウ酸を加え、モノシュウ酸塩として標記化合物を得た。収量 630mg、93％。
1H NMR δ （DMSO d6） 7.42−7.27 （4H, m）, 4.11 （2H, s）, 3.70 （2H, s）, 3.62 （3H, s）, 3.58 （2H, t）, 3.28 （3H, s）, 3.05 （2H, t）.
（ii）メチル（3−｛［［2−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−メトキシ−9H−プリン−9−イル）エチル］（2−メトキシエチル）アミノ］メチル｝フェニル）アセテート
2010018623.tif 000149
工程（i）で得られた化合物（571mg）、実施例２−39工程（i）で得られた化合物（300mg）と炭酸カリウム（730mg）のジメチルホルムアミド（4ml）懸濁液を55℃で4日間攪拌した。法冷後、濾過、濾液をRPHPLCにより精製し、無色固体として標記化合物を得た。収量 140mg、32％；MS APCI＋ve 501（M＋H）。
1H NMR δ （CDCl3） 7.17−7.06 （2H, m）, 6.98 （2H, d）, 6.94 （2H, s）, 5.13 （2H, s）, 4.19 （2H, t）, 4.01−3.96 （5H, m）, 3.68 （3H, s）, 3.63 （2H, s）, 3.55 （2H, s）, 3.38 （2H, t）, 3.26 （3H, s）, 2.86 （2H, t）, 2.73 （2H, t）, 1.72 （2H, quintet）, 1.48 （2H, sextet）, 0.95 （3H, t）.
（iii）メチル（3−｛［［2−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）エチル］（2−メトキシエチル）アミノ］メチル｝フェニル）アセテート
2010018623.tif 000150
工程（ii）で得られた化合物（130mg）を用い、実施例２−41工程（iii）と同様にして固体の標記化合物を得た。収量 120mg、95％；MS APCI＋ve 487（M＋H）。
1H NMR δ （DMSO d6） 9.80 （1H, s）, 7.15−7.10 （2H, m）, 7.07−7.00 （2H, m）, 6.36 （2H, s）, 4.05 （2H, t）, 3.76 （2H, t）, 3.61 （2H, s）, 3.58 （3H, s）, 3.56 （2H, s）, 3.30 （2H, s）, 3.14 （3H, s）, 2.76 （2H, t）, 2.60 （2H, t）, 1.59 （2H, quintet）, 1.35 （2H, sextet）, 0.89 （3H, t）.
【０１５８】
実施例２−４７
（3−｛［［2−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−メトキシ−9H−プリン−9−イル）エチル］（2−メトキシエチル）アミノ］メチル｝フェニル）酢酸
2010018623.tif 000151
実施例２−４６で得られた化合物（40mg）を用い、実施例２−１２と同様にして標記化合物を得た。収量 35mg、90％；MS APCI＋ve 473（M＋H）。
1H NMR δ （DMSO d6） 7.08 （1H, d）, 7.02 （1H, t）, 6.89−6.81 （2H, m）, 6.64 （2H, s）, 4.10 （2H, t）, 3.72 （2H, t）, 3.50 （2H, s）, 3.31 （2H, t）, 3.23 （2H, s）, 3.15 （3H, s）, 2.74 （2H, t）, 2.61 （2H, t）, 1.62 （2H, quintet）, 1.38 （2H, sextet）, 0.91 （3H, t）.
【０１５９】
実施例２−４８
メチル（3−｛［2−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）エチル］スルホニル｝フェニル）アセテート
2010018623.tif 000152
（i）メチル（3−｛［2−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−メトキシ−9H−プリン−9−イル）エチル］スルホニル｝フェニル）アセテート
2010018623.tif 000153
実施例２−３９工程（ii）で得られた化合物（200mg）を水（15ml）とアセトン（20ml）に溶解し、塩基性を保つために十分な炭酸ナトリウム存在下、オキソン（登録商標、610mg）を加えた後、室温で0.5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、残渣をRPHPLCにより精製し、無色固体として標記化合物を得た。収量 90mg、42％；MS APCI＋ve 478（M＋H）。
1H NMR δ （CD3OD） 7.64−7.61 （1H, m）, 7.60−7.58 （1H, m）, 7.50−7.47 （1H, m）, 7.40 （1H, t）, 4.32 （2H, t）, 4.26 （2H, t）, 4.09 （3H, s）, 3.91 （2H, t）, 3.69 （3H, s）, 3.67 （2H, s）, 1.76 （2H, quintet）, 1.51 （2H, sextet）, 1.00 （3H, t）.
（ii）メチル（3−｛［2−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）エチル］スルホニル｝フェニル）アセテート
2010018623.tif 000154
工程（i）で得られた化合物（80mg）を用い、実施例２−41工程（iii）と同様にして無色固体の標記化合物を得た。収量 30mg、38％；mp 246−247℃  MS APCI＋ve 464（M＋H）。
1H NMR δ （DMSO d6） 9.78 （1H, s）, 7.77−7.73 （2H, m）, 7.60−7.58 （1H, m）, 7.53 （1H, t）, 6.38 （2H, s）, 4.12 （2H, t）, 3.98 （2H, t）, 3.82 （2H, t）, 3.78 （2H, s）, 3.63 （3H, s）, 1.65 （2H, quintet）, 1.40 （2H, sextet）, 0.93 （3H, t）.
【０１６０】
実施例２−４９
メチル（3−｛［［2−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）アセテート
2010018623.tif 000155
（i）メチル｛3−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝アセテート シュウ酸塩
2010018623.tif 000156
40％メチルアミン水溶液（10ml）にメチル［3−（ブロモメチル）フェニル］アセテート（3g）を加え、0.5時間攪拌した後、酢酸エチルで抽出、減圧下濃縮し、残渣をエタノール（100ml）と酢酸（10ml）に溶解した。得られた溶液を10％パラジウム−炭素触媒存在下で水素雰囲気下室温で１時間攪拌した後、触媒を濾去し、濾液を減圧下濃縮し、2N 塩酸と酢酸エチルで分液操作を行い、水層を集めた。水層を炭酸カリウムでアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出、乾燥した後、濃縮し、油状物質1gを得た。得られた油状物質にエタノール（5ml）中シュウ酸（467mg）を加え、無色固体の標記化合物を得た。収量 1.3g、37％。
1H NMR δ （DMSO d6） 7.41−7.28 （4H, m）, 4.09 （2H, s）, 3.71 （2H, s）, 3.62 （3H, s）, 2.54 （3H, s）.
（ii）メチル（3−｛［［2−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−メトキシ−9H−プリン−9−イル）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）アセテート
2010018623.tif 000157
工程（i）で得られた化合物（500mg）と実施例２−39工程（i）で得られた化合物（300mg）を用い、実施例２−46工程（ii）と同様にして無色固体の標記化合物を得た。収量 130mg、33％；MS APCI＋ve 457（M＋H）。
1H NMR δ （CD3OD） 7.11−7.01 （2H, m）, 6.89−6.84 （2H, m）, 4.16 （2H, t）, 4.06−3.99 （5H, m）, 3.64 （3H, s）, 3.51 （2H, s）, 3.46 （2H, s）, 2.68 （2H, t）, 2.33 （3H, s）, 1.68 （2H, quintet）, 1.44 （2H, sextet）, 0.95 （3H, t）.
（iii）メチル（3−｛［［2−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）アセテート
2010018623.tif 000158
工程（ii）で得られた化合物（125mg）を用い、実施例２−41工程（iii）と同様にしてクリーム色の固体の標記化合物を得た。収量 85mg、97％；MS APCI＋ve 443（M＋H）。
1H NMR δ （DMSO d6） 9.84 （1H, s）, 7.14 （1H, t）, 7.06 （1H, d）, 7.03−6.96 （2H, m）, 6.39 （2H, s）, 4.06 （2H, t）, 3.80 （2H, t）, 3.59 （3H, s）, 3.56 （2H, s）, 3.47 （2H, s）, 2.63 （2H, t）, 2.18 （3H, s）, 1.59 （2H, quintet）, 1.34 （2H, sextet）, 0.89 （3H, t）.
【０１６１】
実施例２−５０
（3−｛［［2−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）酢酸
2010018623.tif 000159
実施例２−４９で得られた化合物（60mg）を用い、実施例２−１２と同様にして固体の標記化合物を得た。収量 35mg、60％；mp 164−166℃；MS APCI−ve 427（M−H）。
1H NMR δ （DMSO d6） 9.90 （1H, s）, 7.12 （1H, t）, 7.06 （1H, d）, 7.01−6.95 （2H, m）, 6.39 （2H, s）, 4.06 （2H, t）, 3.80 （2H, t）, 3.45 （4H, d）, 2.64 （2H, t）, 2.17 （3H, s）, 1.59 （2H, quintet）, 1.34 （2H, sextet）, 0.89 （3H, t）.
【０１６２】
実施例２−５１
メチル 4−［3−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）−2−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾエート
2010018623.tif 000160
（i）tert−ブチル 4−［3−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−メトキシ−9H−プリン−9−イル）−2−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾエート
2010018623.tif 000161
実施例２−１工程（v）で得られた化合物（330mg）、tert−ブチル 4−（オキシラン−2−イルメトキシ）ベンゾエート（256mg）と炭酸カリウム（365mg）の2−メチルプロパン−2−オール（2.5ml）懸濁液を50℃で24時間加熱した後、混合物を冷却し、水と酢酸エチルで分液操作を行った。有機層を乾燥、減圧下濃縮し、フラシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：イソヘキサン 8：2）により精製し、無色油状の標記化合物を得た。収量 260mg、62％；純度約80％  MS APCI＋ve 488（M＋H）。
（ii）メチル 4−［3−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）−2−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾエート
2010018623.tif 000162
工程（i）で得られた化合物（260mg）を用い、実施例２−41工程（iii）と同様にして固体の標記化合物を得た。収量 35mg、15％；MS APCI＋ve 432（M＋H）。
1H NMR δ （DMSO d6） 9.88 （1H, s）, 7.88 （2H, d）, 6.96 （2H, d）, 6.40 （2H, s）, 5.39 （1H, d）, 4.36−4.21 （1H, m）, 4.10−3.95 （4H, m）, 3.82 （1H, s）, 3.81 （3H, s）, 1.57 （2H, quintet）, 1.34 （2H, sextet）, 0.89 （3H, t）.
【０１６３】
実施例２−５２
メチル（3−｛［［2−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）エチル］（2−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝フェニル）アセテート
2010018623.tif 000163
（i）2−｛［2−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−メトキシ−9H−プリン−9−イル）エチル］アミノ｝エタノール
2010018623.tif 000164
アセトニトリル（5ml）中実施例２−39工程（i）で得られた化合物（300mg）に2−アミノエタノール（265mg）を加え、70℃で24時間加熱した。反応混合物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：7N アンモニア−メタノール 95：5）により精製し、標記化合物を得た。収量 295mg、100％。
1H NMR δ （CDCl3） 5.20 （2H, s）, 4.27 （2H, t）, 4.11 （3H, s）, 4.05 （2H, t）, 3.60 （2H, t）, 3.03 （2H, t）, 2.82 （2H, t）, 1.81−1.69 （2H, m）, 1.49 （2H, sextet）, 0.96 （3H, t）.
（ii）メチル（3−｛［［2−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−メトキシ−9H−プリン−9−イル）エチル］（2−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝フェニル）アセテート
2010018623.tif 000165
工程（i）で得られた化合物（270mg）、メチル［3−（ブロモメチル）フェニル］アセテート（245mg）と炭酸カリウム（140mg）のアセトニトリル（3ml）懸濁液を5室温で24時間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥、減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：7N アンモニア−メタノール 95：5）により精製し、無色固体の標記化合物を得た。収量 170mg、42％；MS APCI＋ve 487（M＋H）。
1H NMR δ （CDCl3） 7.11−7.04 （2H, m）, 6.88−6.82 （2H, m）, 5.16 （2H, s）, 4.24 （2H, t）, 3.98 （3H, s）, 3.95 （2H, t）, 3.67 （3H, s）, 3.62−3.56 （2H, m）, 3.52 （2H, s）, 3.51 （2H, s）, 3.33−3.27 （1H, m）, 2.84 （2H, t）, 2.74 （2H, t）, 1.75 （2H, quintet）, 1.48 （2H, sextet）, 0.96 （3H, t）.
（iii）メチル（3−｛［［2−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）エチル］（2−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝フェニル）アセテート
2010018623.tif 000166
工程（ii）で得られた化合物（170mg）を用い、実施例２−41工程（iii）と同様にして無色固体の標記化合物を得た。収量 150mg、91％；MS APCI＋473ve（M＋H）。
1H NMR δ （DMSO d6） 9.81 （1H, s）, 7.09 （1H, t）, 7.03−6.98 （3H, m）, 6.36 （2H, s）, 4.34 （1H,t）, 4.05 （2H, t）, 3.73 （2H, t）, 3.59 （3H, s）, 3.57 （2H, s）, 3.54 （2H, s）, 3.39（2H, q）, 2.73, （2H, t）, 2.54 （2H, t）, 1.58 （2H, quintet）, 1.35 （2H, sextet）, 0.89 （3H, t）.
【０１６４】
実施例２−５３
メチル（3−｛［［4−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）ブチル］（2−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝フェニル）アセテート
2010018623.tif 000167
（i）メチル（3−｛［（2−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝フェニル）アセテート シュウ酸塩
2010018623.tif 000168
2−アミノエタノール（2.5ml）を用い、実施例２−46工程（i）と同様にして無色固体の標記化合物を得た。収量 250mg、39％。
1H NMR δ （DMSO d6） 7.43−7.27 （4H, m）, 4.13 （2H, s）, 3.70 （2H, s）, 3.65 （2H, t）, 3.62 （3H, s）, 2.94 （2H, t）.
（ii）メチル（3−｛［［4−（6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル）ブチル］（2−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝フェニル）アセテート フマル酸塩
2010018623.tif 000169
実施例２−１３工程（i）で得られた化合物（200mg）、工程（i）で得られた化合物（170mg）と炭酸カリウム（300mg）のジメチルホルムアミド（5ml）懸濁液を７０℃で一晩攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をメタノール（10ml）に溶解し、4N 塩酸−ジオキサン（5ml）を加え、室温で２０時間攪拌し、減圧下濃縮した後、RPHPLCにより精製し、エタノール中１当量のフマル酸を用いてフマル酸塩とし、標記化合物を得た。収量 19mg、6％；MS APCI＋ 501ve（M＋H）。
1H NMR δ （DMSO d6） 9.86 （1H, s）, 7.25−7.09 （4H, m）, 6.61 （2H, s）, 6.39 （2H, s）, 4.13 （2H, t）, 3.65−3.61 （4H, m）, 3.59 （3H, s）, 3.56 （2H, s）, 3.44 （2H, t）, 2.49−2.45 （2H, m）, 1.63 （4H, quintet）, 1.45−1.32 （4H, m）, 0.90 （3H, t）.
【０１６５】
実施例３
2−ブトキシ−8−オキソ−9−［2−（2−メトキシカルボニルフェノキシ）エチル］アデニン（2−Butoxy−8−oxo−9−［2−（2−methoxycarbonylphenoxy）ethyl］adenine）の合成
2010018623.tif 000170
実施例１と同様の方法で表記化合物を得た。
1H NMR （DMSO−d6） δ9.91 （1H, brs）, 7.55 （1H, dd, J = 1.7, 7.6 Hz）, 7.48 （1H, dt, J = 1.7, 8.2 Hz）, 7.17 （1H, d, J = 8.2 Hz）, 7.00 （1H, t, J = 7.6 Hz）, 6.41 （2H, brs）, 4.35 （2H, t, J = 5.7 Hz）, 4.09 （2H, t, J = 6.6 Hz）, 4.05 （2H, t, J = 5.7 Hz）, 3.61 （3H, s）, 1.64−1.58 （2H, m）, 1.42−1.37 （2H, m）, 0.89 （3H, t, J = 7.4 Hz）.
【０１６６】
実施例４
2−ブトキシ−8−オキソ−9−［2−（2−メトキシカルボニルメチルフェノキシ）エチル］アデニン（2−Butoxy−8−oxo−9−［2−（2−methoxycarbonylmethylphenoxy） ethyl］adenine）の合成
2010018623.tif 000171
実施例１と同様の方法で標記化合物を得た。
1H NMR （DMSO−d6） δ 9.89 （1H, brs）, 7.19 （1H, dt, J = 1.7, 8.1 Hz）, 7.11 （1H, dd, J = 1.5, 7.4 Hz）, 6.98 （1H, d, J = 7.6 Hz）, 6.86 （1H, t, J = 7.6 Hz）, 6.41 （2H, brs）, 4.23 （2H, t, J = 5.7 Hz）, 4.12 （2H, t, J = 6.6 Hz）, 4.03 （2H, t, J = 5.7 Hz）, 3.47 （2H, s）, 3.46 （3H, s）, 1.65−1.61 （2H, m）, 1.41−1.36 （2H, m）, 0.90 （3H, t, J = 7.4 Hz）.
【０１６７】
実施例５
2−ブトキシ−8−オキソ−9−［2−（4−メトキシカルボニルフェノキシ）エチル］アデニン（2−Butoxy−8−oxo−9−［2−（4−methoxycarbonylphenoxy）ethyl］adenine）の合成
2010018623.tif 000172
実施例１と同様の方法で標記化合物を得た。
1H NMR （DMSO−d6） δ 9.78 （1H, brs）, 7.87 （2H, d, J = 8.9 Hz）, 6.97 （2H, d, J = 8.9 Hz）, 6.43 （2H, brs）, 4.37 （2H, t, J = 5.0 Hz）, 4.08−4.02 （4H, m）, 3.80 （2H, s）, 1.63−1.58 （2H, m）, 1.35−1.30 （2H, m）, 0.89 （3H, t, J = 7.4 Hz）.
【０１６８】
実施例６
2−ブトキシ−8−オキソ−9−［2−（4−メトキシカルボニルメチルフェノキシ）エチル］アデニ（2−Butoxy−8−oxo−9−［2−（4−methoxycarbonylmethylphenoxy）ethyl］adenine）の合成
2010018623.tif 000173
実施例１と同様の方法で標記化合物を得た。
1H NMR （DMSO−d6） δ 9.90 （1H, s）, 7.14 （2H, d, J = 8.7 Hz）, 6.84 （2H, d, J = 8.7 Hz）, 6.42 （2H, brs）, 4.24 （2H, t, J = 5.8 Hz）, 4.12 （2H, t, J = 6.6 Hz）, 4.03 （2H, t, J = 5.8 Hz）, 3.58 （3H, s）, 3.57 （2H, s）, 1.65−1.61 （2H, m）, 1.39−1.34 （2H, m）, 0.90 （3H, t, J = 7.4 Hz）.
【０１６９】
実施例７
2−ブトキシ−8−オキソ−9−｛2−［4−（2−メトキシカルボニルエチル）フェノキシ］エチル｝アデニン（2−Butoxy−8−oxo−9−｛2−［4−（2−methoxycarbonyolethyl）phenoxy］ethyl｝adenine）の合成
2010018623.tif 000174
参考例１６で得られた2−ブトキシ−8−ブロモ−9−｛2−［4−（2−シアノエチル）フェノキシ］エチル｝アデニン（948 mg, 2.1mmol）に水（20 ml）、5規定水酸化カリウム（20 ml）を加え、95℃で6時間攪拌した。濃塩酸でpH 5とした後、析出した固体を濾取し、メタノール（25 ml）、硫酸（400μl）を加え、90℃で4時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、析出した固体を濾取し、白色固体として750 mg （1.7 mmol）の標記化合物を得た。収率85 ％。
1H NMR （DMSO−d6） δ 9.90 （1H, brs）, 7.08 （2H, d, J = 8.6 Hz）, 6.80 （2H, d, J = 8.6 Hz）, 6.41 （2H, brs）, 4.24 （2H, t, J = 5.8 Hz）, 4.11 （2H, t, J = 6.6 Hz）, 4.01 （2H, t, J = 5.8 Hz）, 3.67 （3H, s）, 2.76 （2H, t, J = 7.6 Hz）, 2.55 （2H, t, J = 7.6 Hz）, 1.64−1.59 （2H, m）, 1.41−1.36 （2H, m）, 0.90 （3H, t, J = 7.4 Hz）.
【０１７０】
実施例８
2−ブトキシ−8−オキソ−9−［4−（3−メトキシカルボニルベンゼンスルホンアミド）ブチル］アデニン（2−Butoxy−8−oxo−9−［4−（3−methoxycarbonylbenzenesulfonamide）butyl］adenine）の合成
2010018623.tif 000175
参考例２２で得られた2−ブトキシ−8−メトキシ−9−［4−（2−メトキシカルボニルベンズアミド）ブチル］アデニン（64 mg, 0.13 mmol）にメタノール（10 ml）、硫酸（300μl）加え、85℃で 3時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウムにより中和し、水で希釈し、析出した固体を濾取し、白色固体として54 mg （0.11 mmol）の表記化合物を得た。収率 87 ％。
1H NMR （DMSO−d6） δ 9.82 （1H, s）, 8.30 （1H, dd, J = 1.4, 1.7 Hz）, 8.17 （1H, ddd, J = 1.3, 1.4, 7.9 Hz）, 8.01 （1H, ddd, J = 1.3, 1.7, 7.9）, 7.78 （1H, t, J = 5.8 Hz）, 7.72 （1H, t, J = 7.9 Hz）, 6.49 （2H, brs）, 4.11 （2H, t, J = 6.6 Hz）, 3.89 （3H, s）, 3.58 （2H, t, J = 6.7 Hz）, 2.77 （2H, dt, J = 5.8, 6.6 Hz）, 1.64−1.59 （4H, m）, 1.41−1.36 （2H, m）, 1.33−1.28 （2H, m）, 0.89 （3H, t, J = 7.4 Hz）.
【０１７１】
実施例９
2−ブトキシ−8−オキソ−9−［4−（3−メトキシカルボニルメチルベンゼンスルホンアミド）ブチル］アデニン（2−Butoxy−8−oxo−9−［4−（3−methoxymethylbenzenesulfonamide）butyl］adenine）の合成
2010018623.tif 000176
比較例９で得られた2−ブトキシ−8−オキソ−9−［4−（3−ヒドロキシカルボニルメチルベンゼンスルホンアミド）ブチル］アデニン（100 mg, 0.2 mmol）にメタノール（15 ml）、硫酸（200 μl）を加え、80℃で 3時間攪拌した。アンモニア水で中和し、水を加え、析出した固体を濾取し、白色固体として89 mg（0.2 mmol）の表記化合物を得た。収率 91 ％。
1H NMR （DMSO−d6） δ 9.82 （1H, s）, 7.68 （1H, s）, 7.66−7.64 （1H, m）, 7.59 （1H, t, J = 5.8 Hz）, 7.52−7.50 （1H, m）, 6.40 （2H, brs）, 4.12 （2H, t, J = 6.6 Hz）, 3.81 （3H, s）, 3.59 （2H, t, J = 6.6 Hz）, 2.75 （2H, dt, J = 5.8, 6.6 Hz）, 1.65−1.58 （4H, m）, 1.40−1.34 （2H, m）, 1.36−1.29 （2H, m）, 0.91 （3H, t, J = 7.4 Hz）.
【０１７２】
実施例１０
2−ブトキシ−8−オキソ−9−［4−（3−メトキシカルボニルフェニルアミノカルボニルアミノ）ブチル］アデニン（2−Butoxy−8−oxo−9−［4−（3−methoxycarbonylphenylaminocarbonylamino）butyl］adenine）の合成
2010018623.tif 000177
実施例８と同様の方法で表記化合物を得た。
1H NMR （DMSO−d6） δ 9.85 （1H, brs）, 8.67 （1H, s）, 8.10 （1H, dd, J = 1,5, 2.2 Hz）, 7.56 （1H, ddd, J = 1,0, 2.2, 8.2 Hz）, 7.47 （1H, ddd, J = 1.0, 1,5, 7.6 Hz）, 7.34 （1H, dd, J = 7.6, 8.2 Hz）, 6.40 （2H, brs）, 6.17 （1H, t, J = 5.7 Hz）, 4.13 （2H, t, J = 6.6 Hz）, 3.83 （3H, s）, 3.67 （2H, t, J = 6.8 Hz）, 3.10 （2H, dt, J = 5.7, 6.6 Hz）, 1.69−1.63 （2H, m）, 1.64−1.59 （2H, m）, 1.44−1.37 （2H, m）, 1.40−1.35 （2H, m）, 0.88 （3H, t, J = 7.4 Hz）.
【０１７３】
実施例１１
2−ブトキシ−8−オキソ−9−［4−（3−メトキシカルボニルメチルフェニルアミノカルボニルアミノ）ブチル］アデニン（2−Butoxy−8−oxo−9−［4−（3−methoxycarbonylmethyphenylaminocarbonylamino）butyl］adenine）の合成
2010018623.tif 000178
参考例２７で得られた2−ブトキシ−8−メトキシ−9−［4−（3−ヒドロキシメチルフェニルアミノカルボニルアミノ）ブチル］アデニン（300 mg, 0.66 mmol）のクロロホルム（7 ml）溶液に、氷冷下でトリエチルアミン（1.08 ml, 7.86 mmol）、塩化チオニル（143μl, 3.94 mmol）を滴下し、5 分間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウムを加え、水で希釈し、クロロホルム（メタノール 5 ％）で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をDMF 10 ml に溶解させ、シアン化ナトリウム 96 mg（2.0 mmol）を室温で加え、室温で22時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウムを加え、減圧下濃縮し、残渣に水を加え、クロロホルム（メタノール 5 ％）で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣にメタノール（5 ml）、５規定水酸化カリウム（5 ml）を加え、90℃で 6.5時間攪拌した。濃塩酸により中和し、減圧下濃縮し、残渣にメタノール（20 ml）、濃硫酸（0.3 ml）を加え、90℃で 2時間攪拌した。放冷後、アンモニア水で中和し、析出した固体を濾取し、白色固体として140 mg （0.29 mmol） の表記化合物を得た。収率 44 ％。
1H NMR （DMSO−d6） δ 9.85 （1H, s）, 8.39 （1H, s）, 7.34 （1H, s）, 7.26 （1H, d, J = 8.2 Hz）, 7.14 （1H, dd, J = 7.5, 8.2 Hz）, 6.76 （1H, d, J = 7.5 Hz）, 6.40 （2H, brs）, 6.10 （1H, t, J = 5.7 Hz）, 4.13 （2H, t, J = 6.6 Hz）, 3.60 （3H, s）, 3.58 （2H, s）, 3.08 （2H, dt, J = 5.7, 6.6 Hz）, 1.68−1.60 （4H, m）, 1.40−1.32 （4H, m）, 0.89 （3H, t, J = 7.4 Hz）.
【０１７４】
実施例１２
ラット脾臓細胞におけるインターフェロン誘導作用（in vitro）
CD（SD）IGSラット（雄性；8−10週齢）から脾臓を摘出し、無血清のMEM培地を用いて1ｘ107 cells/mlの脾細胞懸濁液を調製し、96穴マイクロプレートの各ウエルに0.1 mlずつ分注した。そして、同培地で希釈した被験化合物（0.2％ DMSOを含む）を各ウエルに0.1 mlずつ添加し、5％ CO2インキュベーター内で37℃、24時間培養した後、培養液を遠心分離して培養上清を得た。培養上清中のインターフェロン力価はJ. A. Armstrong, Methods in Enzymology 78, 381−7に記載のバイオアッセイを一部改良して定量した。すなわち4ｘ104 cells／50μlのマウス繊維芽細胞 L929を96穴の培養プレートで7時間培養後、50μlの希釈培養上清を添加し、更に17時間培養した。各ウェルの培養液を除去後、水泡性口内炎ウイルスを100μlずつ添加し、ウイルス感染後44時間での細胞変性効果をニュートラルレッド染色により確認した。表３０に各化合物のインターフェロン誘導活性（最小有効濃度）を示した。
表３０
2010018623.tif 000179
【０１７５】
実施例１３
ヒト血漿を用いた代謝安定性試験
ヒトの新鮮血から血漿を調製し、終濃度1μMの被験化合物を添加した（1％ DMSOを含む）。そして、37℃で15分間、血漿エステラーゼによる代謝反応を行った後、被験化合物を酢酸エチルで抽出し、逆相HPLCで定量した。被験化合物の代謝安定性は、代謝反応前の濃度を100％とした場合の残存率（％）で示した。結果を表３１に示した。
表３１
2010018623.tif 000180
【０１７６】
実施例１４
ラット肝Ｓ９を用いた代謝安定性試験
ラット肝S9を用いた反応は96ウェルプレート上でTecan社製スクリーニングロボットを用いて行った。Ｓ９溶液はラット肝S9 10mlに 250mM Kpi（ph 7.4）20mlと脱イオン水 20mlを加えて調整し、Cofactor液をNADPH 220mgを脱イオン水40.5mlに溶解（Final 6mM）して調整し、IS（Internal Standard）溶液はアセトニトリル30mlに IS溶液（1ｍＭDMSO溶液）300μlを添加（100倍希釈）し調整した。被験化合物（1μM DMSO溶液）を37℃のインキュベーター中で溶解し、各35μLずつを96wellプレートに分注（24サンプル/プレート）した後、プレート類（サンプルプレート、希釈用96wellプレート、反応用及び回収用の各Deep wellプレート、固相抽出プレート）と試薬類（Ｓ９溶液、Cofactor液、IS（Internal Standard）溶液、Stop solution、溶出用アセトニトリル）をロボットブース内の決められた位置にセットし、反応をスタートした（被験化合物の濃度１μＭ）。振とうしながら37℃でインキュベート後、固相抽出（同時に分析用の内部標準を添加する）し、回収された200μ L/wellのサンプルに対し、各well 50μLのアセトニトリルを添加し、FALCON Deep wellプレート2枚に100μL/wellずつ分注後、LC/MS分析を行い、被検物質及び内部標準のクロマトグラムを描き、ピーク面積を求めた後、内部標準法で安定性（反応後の残存率）を算出した。結果を表３２に示した。
表３２
2010018623.tif 000181
【０１７７】
比較例１
2−ブトキシ−8−オキソ−9−［2−（3−ヒドロキシカルボニルフェノキシ）エチル］アデニン（2−Butoxy−8−oxo−9−［2−（3−hydroxycarbonylphenoxy）ethyl］adenine）の合成
2010018623.tif 000182
実施例１で得られた2−ブトキシ−8−オキソ−9−［2−（3−メトキシカルボニルフェノキシ）エチル］アデニン（50 mg, 0.12 mmol）にメタノール（2.5 ml）、2.5規定 水酸化カリウム（5 m）を加え、85℃で4.5時間攪拌した。放冷後、水を加え濃塩酸でpH 5とした。析出した結晶を濾取し、白色固体として49 mg（0.12 mmol）の標記化合物を得た。収率100 ％。
1H NMR （DMSO−d6） δ 13.02 （1H, br）, 10.23 （1H, brs）, 7.51 （1H, dd, J = 1.2, 8.8 Hz）, 7.38−7.36 （2H, m）, 7.14 （1H, dd, J = 0.8, 2.6 Hz）, 6.57 （2H, brs）, 4.32 （2H, t, J = 5.7 Hz）, 4.11−4.04 （4H, m）, 1.65−1.60 （2H, m）, 1.40−1.35 （2H, m）, 0.89 （3H, t, J = 7.4 Hz）.
【０１７８】
比較例２
2−ブトキシ−8−オキソ−9−［2−（3−ヒドロキシカルボニルメチルフェノキシ）エチル］アデニン（2−Butoxy−8−oxo−9−［2−（3−hydroxycarbonylmethylphenoxy）ethyl］adenine）の合成
2010018623.tif 000183
実施例２で得た2−ブトキシ−8−オキソ−9−［2−（3−メトキシカルボニルメチルフェノキシ）エチル］アデニン15 mg（0.04 mmol）から比較例1と同様の方法で、白色固体として10 mg（0.03 mmol）の標記化合物を得た。収率 70 ％。
1H NMR （DMSO−d6） δ 12.43 （1H, br）, 9.93 （1H, s）, 7.22−7.20 （1H, m）, 6.81−7.78 （3H, m）, 6.45 （2H, br）, 4.24 （2H, t, J = 5.8 Hz）, 4.12 （2H, t, J = 6.6 Hz）, 4.04 （2H, t, J = 5.8 Hz）, 3.50 （2H, s）, 1.65−1.60（2H, m）, 1.39−1.35 （2H, m）, 0.90 （3H, t, J = 7.4 Hz）. 
【０１７９】
比較例３
2−ブトキシ−8−オキソ−9−［2−（2−ヒドロキシカルボニルフェノキシ）エチル］アデニン（2−Butoxy−8−oxo−9−［2−（2−hydroxycarbonylphenoxy）ethyl］adenine）の合成
2010018623.tif 000184
比較例１と同様の方法で表記化合物を得た。
1H NMR （DMSO−d6） δ 12.46 （1H, br）, 10.03 （1H, brs）, 7.61 （1H, dd, J = 1.7, 7.6 Hz）, 7.45 （1H, dt, J = 1.7, 8.2 Hz）, 7.16 （1H, d, J = 8.2 Hz）, 7.00 （1H, t, J = 7.6 Hz）, 6.49 （2H, brs）, 4.33 （2H, t, J = 5.7 Hz）, 4.09 （2H, t, J = 6.6 Hz）, 4.04 （2H, t, J = 5.7 Hz）, 1.64−1.59 （2H, m）, 1.39−1.34 （2H, m）, 0.89 （3H, t, J = 7.4 Hz）.
【０１８０】
比較例４
2−ブトキシ−8−オキソ−9−［2−（2−ヒドロキシカルボニルメチルフェノキシ）エチル］アデニン（2−Butoxy−8−oxo−9−［2−（2−hydroxycarbonylmethylphenoxy）ethyl］adenine）の合成
2010018623.tif 000185
比較例１と同様の方法で標記化合物を得た。
1H NMR （DMSO−d6） δ 12.17 （1H, br）, 10.35 （1H, br）, 7.16−7.14 （1H, m）, 6.97 （1H, d, J = 7.6 Hz）, 6.86 （1H, d, J = 7.6 Hz）, 6.58 （2H, brs）, 4.21 （2H, t, J = 5.7 Hz）, 4.11 （2H, t, J = 6.6 Hz）, 4.02 （2H, t, J = 5.7 Hz）, 3.40 （2H, s）, 1.65−1.60（2H, m）, 1.39−1.35 （2H, m）, 0.88 （3H, t, J = 7.4 Hz）.
【０１８１】
比較例５
2−ブトキシ−8−オキソ−9−［2−（4−ヒドロキシカルボニルフェノキシ）エチル］アデニン（2−Butoxy−8−oxo−9−［2−（4−hydroxycarbonylphenoxy）ethyl］adenine）の合成
2010018623.tif 000186
比較例１と同様の方法で標記化合物を得た。
1H NMR （DMSO−d6） δ 12.62 （1H, br）, 9.47 （1H, brs）, 7.84 （2H, d, J = 8.7 Hz）, 6.97 （2H, d, J = 8.7 Hz）, 6.35 （2H, brs）, 4.36 （2H, t, J = 5.0 Hz）, 4.11−4.08 （4H, m）, 1.65−1.60 （2H, m）, 1.37−1.32 （2H, m）, 0.90 （3H, t, J = 7.4 Hz）.
【０１８２】
比較例６
2−ブトキシ−8−オキソ−9−［2−（4−ヒドロキシカルボニルメチルフェノキシ）エチル］アデニン（2−Butoxy−8−oxo−9−［2−（4−hydroxycarbonylmethylphenoxy）ethyl］adenine）の合成
2010018623.tif 000187
比較例１と同様の方法で標記化合物を得た。
1H NMR （DMSO−d6） δ 12.25 （2H, br）, 9.97 （1H, br）, 7.12 （2H, d, J = 8.7 Hz）, 6.83 （2H, d, J = 8.7 Hz）, 6.44 （2H, brs）, 4.24 （2H, t, J = 5.8 Hz）, 4.12 （2H, t, J = 6.6 Hz）, 4.03 （2H, t, J = 5.8 Hz）, 3.45 （2H, s）, 1.65−1.60 （2H, m）, 1.40−1.35 （2H, m）, 0.90 （3H, t, J = 7.4 Hz）.
【０１８３】
比較例７
2−ブトキシ−8−オキソ−9−｛2−［4−（2−ヒドロキシカルボニルエチル）フェノキシ］エチル｝アデニン（2−Butoxy−8−oxo−9−｛2−［4−（2−hydroxycarbonyolethyl）phenoxy］ethyl｝adenine）の合成
2010018623.tif 000188
比較例１と同様の方法で表記化合物を得た。
1H NMR （DMSO−d6） δ 12.12 （1H, br）, 10.03 （1H, brs）, 7.09 （2H, d, J = 8.6 Hz）, 6.79 （2H, d, J = 8.6 Hz）, 6.47 （2H, brs）, 4.22 （2H, t, J = 5.8 Hz）, 4.11 （2H, t, J = 6.6 Hz）, 4.04 （2H, t, J = 5.8 Hz）, 2.72 （2H, t, J = 7.6 Hz）, 2.43 （2H, t, J = 7.6 Hz）, 1.64−1.59 （2H, m）, 1.41−1.36 （2H, m）, 0.90 （3H, t, J = 7.4 Hz）.
【０１８４】
比較例８
2−ブトキシ−8−オキソ−9−［4−（3−ヒドロキシカルボニルベンゼンスルホンアミド）ブチル］アデニン（2−Butoxy−8−oxo−9−［4−（3−hydroxycarbonylbenzenesulfonamide）butyl］adenine）の合成
2010018623.tif 000189
比較例１と同様の方法で表記化合物を得た。
1H NMR （DMSO−d6） δ 13.59 （1H, br）, 10.06 （1H, brs）, 8.29 （1H, dd, J = 1.4, 1.7 Hz）, 8.13 （1H, ddd, J = 1.3, 1.4, 7.9 Hz）, 7.92 （1H, ddd, J = 1.3, 1.7, 7.9 Hz）, 7.71 （1H, t, J = 5.8 Hz）, 7.66 （1H, t, J = 7.9 Hz）, 6.47 （2H, brs）, 4.11 （2H, t, J = 6.6 Hz）, 3.60 （2H, t, J = 6.6 Hz）, 2.75 （2H, dt, J = 5.8, 6.6 Hz）, 1.63−1.58 （4H, m）, 1.38−1.32 （4H, m）, 0.89 （3H, t, J = 7.4 Hz）.
【０１８５】
比較例９
2−ブトキシ−8−オキソ−9−［4−（3−ヒドロキシカルボニルメチルベンゼンスルホンアミド）ブチル］アデニン（2−Butoxy−8−oxo−9−［4−（3−hydroxycarbonylmethylbenzenesulfonamide）butyl］adenine）の合成
2010018623.tif 000190
参考例２５で得られた2−ブトキシ−8−メトキシ−9−［4−（3−シアノメチルベンゼンスルホンアミド）ブチル］アデニン（190 mg, 0.4 mmol）にメタノール（3 ml）、3.7 規定水酸化カリウム（3 ml）を加え、90℃で 3時間攪拌した。1 規定塩酸でpH 5とし、析出した固体を濾取した。得られた固体を1 規定水酸化ナトリウムに溶解し、クロロホルムで洗浄し、水層を1 規定塩酸水でpH 5とし、析出した固体を濾取し、白色固体として145 mg （0.3 mmol）の表記化合物を得た。収率 73 ％。
1H NMR （DMSO−d6） δ 12.48 （1H, brs）, 9.98 （1H, s）, 7.68 （1H, s）, 7.64−7.62 （1H, m）, 7.58 （1H, t, J = 5.9 Hz）, 7.50−7.48 （1H, m）, 7.48 （1H, d, J = 1.0 Hz）, 6.48 （2H, brs）, 4.12 （2H, t, J = 6.6 Hz）, 3.69 （2H, brs）, 3.59 （2H, t, J = 6.6 Hz）, 2.75 （2H, dt, J = 5.9, 6.6 Hz）, 1.65−1.58 （4H, m）, 1.40−1.36 （2H, m）, 1.35−1.29 （2H, m）, 0.91 （3H, t, J = 7.4 Hz）.
【０１８６】
比較例１０
2−ブトキシ−8−オキソ−9−［4−（3−ヒドロキシカルボニルフェニルアミノカルボニルアミノ）ブチル］アデニン（2−Butoxy−8−oxo−9−［4−（3−hydroxycarbonylphenylaminocarbonylamino）butyl］adenine）の合成
2010018623.tif 000191
比較例１と同様の方法で表記化合物を得た。
1H NMR （DMSO−d6） δ 12.82（1H, brs）, 9.86 （1H, s）, 8.61 （1H, s）, 8.01 （1H, dd, J = 1,5, 2.2 Hz）, 7.57 （1H, ddd, J = 1,0, 2.2, 8.2 Hz）, 7.45 （1H, ddd, J = 1.0, 1,5, 7.6 Hz）, 7.31 （1H, dd, J = 7.6, 8.2 Hz）, 6.41 （2H, brs）, 6.16 （1H, t, J = 5.7 Hz）, 4.13 （2H, t, J = 6.6 Hz）, 3.68 （2H, t, J = 6.8 Hz）, 3.10 （2H, dt, J = 5.7, 6.6 Hz）, 1.70−1.64 （2H, m）, 1.64−1.59 （2H, m）, 1.44−1.37 （2H, m）, 1.39−1.33 （2H, m）, 0.88 （3H, t, J = 7.4 Hz）.
【０１８７】
比較例１１
2−ブトキシ−8−オキソ−9−［4−（3−ヒドロキシカルボニルメチルフェニルアミノカルボニルアミノ）ブチル］アデニン（2−Butoxy−8−oxo−9−［4−（3−hydroxycarbonylmethylphenylaminocarbonylamino）butyl］adenine）の合成
2010018623.tif 000192
比較例１と同様の方法で表記化合物を得た。
1H NMR （DMSO−d6） δ 12.29 （1H, br）, 9.90 （1H, s）, 8.38 （1H, s）, 7.28 （1H, s）, 7.25 （1H, d, J = 8.2 Hz）, 7.13 （1H, dd, J = 7.5, 8.2 Hz）, 6.76 （1H, d, J = 7.5 Hz）, 6.41 （2H, brs）, 6.10 （1H, t, J = 5.7 Hz）, 4.14 （2H, t, J = 6.6 Hz）, 3.68 （2H, t, J = 6.8 Hz）, 3.46 （2H, s）, 3.08 （2H, dt, J = 5.7, 6.6 Hz）, 1.68−1.59 （4H, m）, 1.42−1.35 （4H, m）, 0.89 （3H, t, J = 7.4 Hz）.
【０１８８】
参考例１
メチル 3−（2−ブロモエトキシ）ベンゾエート（Methyl 3−（2−bromoethoxy）benzoate）の合成
2010018623.tif 000193
メチル 3−ヒドロキシベンゾエート（2.00 g, 13.1 mmol）のアセトン（50 ml）溶液に、炭酸カリウム（3.18 g, 23.0 mmol）、1,2−ジブロモエタン（6.4 ml, 74.1 mmol）を加え、85℃で24時間攪拌した。放冷後、減圧濃縮し、残渣に水75 mlを加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を1 規定水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色油状物として1.79 g （6.9 mmol）の標記化合物を得た。収率 53 ％。
1H NMR （CDCl3） δ 7.67 （1H, dt, J = 1.5, 7.8 Hz）, 7.56 （1H, dd, J = 1.5, 2.6 Hz）, 7.36 （1H, t, J = 7.8 Hz）, 7.15−7.13 （1H, m）, 4.34 （2H, t, J = 6.2 Hz）, 3.92 （3H, s）, 3.66（2H, t, J = 6.2 Hz）.
【０１８９】
参考例２
2−ブトキシ−9−［2−（3−メトキシカルボニルフェノキシ）エチル］アデニン（2−Butoxy−9−［2−（3−methoxycarbonylphenoxy）ethyl］adenine）の合成
2010018623.tif 000194
2−ブトキシアデニン（727 mg, 3.5 mmol）、炭酸カリウム（727 mg, 5.3 mmol）にDMF（35 ml）を加え 70℃で2時間攪拌した。次いで、参考例1で得られたメチル 3−（2−ブロモエトキシ）ベンゾエート（1.0 g, 3.9 mmol）のDMF溶液（2 ml）を氷冷下滴下し、3時間室温で攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に水を加え、濃塩酸で中和後、クロロホルム（メタノール 5 ％）で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色結晶として1.1 g （2.9 mmol）の標記化合物を得た。収率 81 ％。
1H NMR （CDCl3） δ 7.83 （1H, s）, 7.65 （1H, dt, J = 1.5, 8.0 Hz ）, 7.51 （1H, dd, J = 1.5, 2.6 Hz）, 7.31 （1H, t, J = 8.0 Hz）, 7.07 （1H, ddd, J = 0.9, 2.6, 8.0 Hz）, 5.88 （2H, br）, 4.53 （2H, t, J = 4.8 Hz）, 4.33 （4H, m）, 3.90 （3H, s）, 1.83−1.73 （2H, m）, 1.53−1.47 （2H, m）, 0.97 （3H, t, J = 7.4 Hz）.
【０１９０】
参考例３
2−ブトキシ−9−［2−（3−メトキシカルボニルメチルフェノキシ）エチル］アデニン（2−Butoxy−9−［2−（3−methoxycarbonylmethylphenoxy）ethyl］adenine）の合成
2010018623.tif 000195
水素化リチウムアルミニウム（150 mg, 4.0 mmol）のTHF懸濁溶液（15 ml）に参考例２で得られた2−ブトキシ−9−［2−（3−メトキシカルボニルフェノキシ）エチル］アデニン（540 mg, 1.4 mmol）のTHF溶液（5 ml）を氷冷下滴下し、室温で3時間攪拌した。1規定水酸化ナトリウムを加え、セライト濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をクロロホルム（10 ml）に溶解させ、塩化チオニル（336μl, 4.62 mmol）を室温で滴下し、60℃で10分間攪拌した。反応混合物に１規定水酸化ナトリウムを加えた後、水で希釈し、クロロホルム（メタノール 5 ％）で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、淡黄色粗結晶物としてクロロメチル体380 mgを得た。クロロメチル体（380 mg）のDMF（10 ml）溶液に、シアン化ナトリウム（99 mg, 2.02 mmol）を室温で加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウムを加え、減圧下濃縮し、残渣に水を加え、クロロホルム（メタノール 5 ％）で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣にメタノール（7 ml）、5規定水酸化カリウム（7 ml）を加え。95℃で3.5時間攪拌した。反応液を濃塩酸で中和し、減圧濃縮した後、メタノール（20 ml）、濃硫酸 （0.3 ml）を加え、90℃で3.5時間攪拌した。放冷後、減圧濃縮し、残渣に水を加えて、クロロホルム（メタノール 5 ％）で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色油状物として160mg（0.40 mmol）の標記化合物を得た。収率 29 ％。
1H NMR （DMSO−d6） δ 7.22 （1H, t, J = 7.8 Hz）, 6.87 （1H, d, J = 7.8 Hz）, 6.80−6.77 （2H, m）, 5.51 （2H, brs）, 4.56 （2H, t, J = 4.8 Hz）, 4.31−4.27 （4H, m）, 3.68 （3H, s）, 3.58 （2H, s）, 1.82−1.78 （2H, m）, 1.53−1.48 （2H, m）, 0.97 （3H, t, J = 7.4 Hz）.
【０１９１】
参考例４
メチル 2−（2−ブロモエトキシ）ベンゾエート（Methyl 2−（2−bromoehyoxy）benzoate）の合成
2010018623.tif 000196
参考例１と同様の方法で標記化合物を得た。
1H NMR （CDCl3） δ 7.60 （1H, dd, J = 1.6, 7.6 Hz）, 7.46−7.44 （1H, m）, 7.04−7.02 （1H, m）, 6.97 （1H, dt, 0.6, 8.3 Hz）, 4.36 （2H, t, J = 6.5 Hz）, 3.90 （3H, s）, 3.68（2H, t, J = 6.5 Hz）.
【０１９２】
参考例５
2−ブトキシ−9−［2−（2−メトキシカルボニルフェノキシ）エチル］アデニン（2−Butoxy−9−［2−（2−methoxycarbonylphenoxy）ethyl］adenine）の合成
2010018623.tif 000197
参考例２と同様の方法で標記化合物を得た。
1H NMR （DMSO−d6） δ 8.01 （1H, s）, 7.64 （1H, dd, J = 1.8, 7.7 Hz）, 7.51−7.50 （1H, m）, 7.19 （2H, brs）, 7.15 （1H, d, J = 8.1 Hz）, 7.02−7.00 （1H, m）, 4.47−4.42 （2H, m）, 4.38−4.34 （2H, m）, 4.18 （2H, t, J = 6.6 Hz）, 3.73 （3H, s）, 1.67−1.76 （2H, m）, 1.41−1.38 （2H, m）, 0.89 （3H, t, J = 7.4 Hz）.
【０１９３】
参考例６
2−ブトキシ−9−［2−（2−ヒドロキシメチルフェノキシ）エチル］アデニン（2−Butoxy−9−［2−（2−hydroxymethylphenoxy）ethyl］adenine）の合成
2010018623.tif 000198
水素化リチウムアルミニウム（74 mg, 1.9 mmol）のTHF懸濁液（10 ml）に参考例５で得られた2−ブトキシ−9−［2−（2−メトキシカルボニルフェノキシ）エチル］アデニン（500 mg, 1.4 mmol）のTHF溶液（2 ml）を氷冷下滴下し、室温で1時間攪拌した。1 規定水酸化ナトリウムを加え、セライト濾過し、濾液を減圧下濃縮し、白色固体として500 mg（1.4 mmol）の標記化合物を得た。収率 99 ％。
1H NMR （DMSO−d6） δ 7.98 （1H, s）, 7.32 （1H, d, J = 7.6 Hz）, 7.18 （2H, brs）, 7.15−7.13 （1H, m）, 6.94−6.92 （1H, m）, 6.91−6.89 （1H, m）, 4.96 （1H, t, 4.9 Hz）, 4.44 （2H, t, J = 5.1 Hz）, 4.33 （2H, d, J = 4.9 Hz）, 4.29 （2H, t, J = 5.1 Hz）, 4.19 （2H, t, J = 6.6 Hz）, 1.67−1.62 （2H, m）, 1.41−1.37 （2H, m）, 0.92 （3H, t, J = 7.4 Hz）.
【０１９４】
参考例７
2−ブトキシ−9−［2−（2−クロロメチルフェノキシ）エチル］アデニン（2−Butoxy−9−［2−（2−chloromethylphenoxy）ethyl］adenine）の合成
2010018623.tif 000199
参考例６で得られた2−ブトキシ−9−［2−（2−ヒドロキシメチルフェノキシ）エチル］アデニン（500 ml, 1.4 mmol）のクロロホルム（10 ml）溶液に、塩化チオニル（510μl, 7.0 mmol）を室温で滴下し、60℃で1時間攪拌した。１規定水酸化ナトリウムを加えた後、水で希釈し、クロロホルム（メタノール 5 ％）で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、淡黄色固体として529 mg（1.3 mmol）の標記化合物を得た。収率 93 ％。
1H NMR （DMSO−d6） δ 8.07 （1H, s）, 7.33−7.31 （4H, m）, 7.04 （1H, d, J = 8.1 Hz）, 6.93 （1H, t, J = 7.2 Hz）, 4.59 （2H, s）, 4.50−4.48 （2H, m）, 4.38−4.36 （2H, m）, 4.21 （2H, t, J = 6.6 Hz）, 1.69−1.64 （2H, m）, 1.45−1.40 （2H, m）, 0.92 （3H, t, J = 7.4 Hz）.
【０１９５】
参考例８
2−ブトキシ−9−［2−（2−シアノメチルフェノキシ）エチル］アデニン（2−Butoxy−9−［2−（2−cyanomethylphenoxy）ethyl］adenine）の合成
2010018623.tif 000200
参考例例７で得られた2−ブトキシ−9−［2−（2−クロロメチルフェノキシ）エチル］アデニン（529 mg, 1.3 mmol）のDMF（14 ml）に溶液に、シアン化ナトリウム （207 mg, 4.2 mmol）を室温で加え、室温で１時間攪拌した。飽和塩化アンモニウムを加え、減圧下濃縮し、残渣に水を加え、クロロホルム（メタノール 5 ％）で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、淡黄色固体として436 mg（1.2 mmol）の標記化合物を得た。収率 84 ％。
1H NMR （DMSO−d6） δ 8.32 （1H, s）, 7.32−7.30 （2H, m）, 7.20 （2H, br）, 7.06 （1H, d, J = 8.0 Hz）, 7.97 （1H, t, J = 7.1 Hz）, 4.47 （2H, t, J = 5.0 Hz）, 4.36（2H, t, J = 5.0 Hz）, 4.19 （2H, t, J = 6.6 Hz）, 3.73 （2H, s）, 1.69−1.64 （2H, m）, 1.45−1.40 （2H, m）, 0.92 （3H, t, J = 7.4 Hz）.
【０１９６】
参考例９
2−ブトキシ−9−［2−（2−メトキシカルボニルメチルフェノキシ）エチル］アデニン（2−Butoxy−9−［2−（2−methoxycarbonylmethylphenoxy）ethyl］adenine）の合成
2010018623.tif 000201
参考例８で得られた2−ブトキシ−9−［2−（2−シアノメチルフェノキシ）エチル］アデニン（436 mg, 1.2 mmol）にメタノール（12 ml）、５規定水酸化カリウム（12 ml）を加え、95℃で6.5 時間攪拌した。反応液を濃塩酸で中和し、析出した固体を濾取し、メタノール（15 ml）、濃硫酸（0.3 ml）を加え、75℃で5時間攪拌した。放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、メタノールを留去し、析出した固体を濾取し、白色固体として384 mg （1.0 mmol）の標記化合物を得た。収率８１％。
1H NMR （DMSO−d6） δ 8.01 （1H, s）, 7.22−7.20 （3H, m）, 7.14 （1H, dd, J = 1.6, 7.4 Hz）, 6.98 （1H, d, J = 6.5 Hz）, 6.88 （1H, dt, J = 0.8, 7.4 Hz）, 4.41 （2H, t, J = 5.0 Hz）, 4.28（2H, t, J = 5.0 Hz）, 4.19 （2H, t, J = 6.6 Hz）, 3.53 （3H, s）, 3.50 （2H, s）, 1.69−1.64 （2H, m）, 1.42−1.37 （2H, m）, 0.90 （3H, t, J = 7.4 Hz）.
【０１９７】
参考例１０
メチル 4−（2−ブロモエトキシ）ベンゾエート（Methyl 4−（2−bromoethoxy）benzoate）の合成
2010018623.tif 000202
参考例１と同様の方法で標記化合物を得た。
1H NMR （CDCl3） δ 7.99 （2H, d, J = 9.0 Hz）, 6.92 （2H, d, J = 9.0）, 4.35 （2H, t, J = 6.2 Hz）, 3.89 （3H, s）, 3.66（2H, t, J = 6.2 Hz）.
【０１９８】
参考例１１
2−ブトキシ−9−［2−（4−メトキシカルボニルフェノキシ）エチル］アデニン（2−Butoxy−9−［2−（4−methoxycarbonylphenoxy）ethyl］adenine）の合成
2010018623.tif 000203
参考例２と同様の方法で標記化合物を得た。
1H NMR （DMSO−d6） δ 7.97 （2H, d, J = 8.6 Hz）, 7.27 （1H, s）, 6.90 （2H, d, J = 8.6 Hz）, 5.84 （2H, brs）, 4.54 （2H, m）, 4.38−4.34 （2H, m）, 4.18 （2H, t, J = 6.6 Hz）, 3.73 （3H, s）, 1.67−1.76 （2H, m）, 1.41−1.38 （2H, m）, 0.89 （3H, t, J = 7.4 Hz）.
【０１９９】
参考例１２
メチル 4−（2−ブロモエトキシ）フェニルアセテート（Methyl 4−（2−bromoethoxy）phenylacetate）の合成
2010018623.tif 000204
参考例１と同様の方法で標記化合物を得た。
1H NMR （CDCl3） δ 7.21 （2H, d, J = 8.7 Hz）, 6.88 （2H, d, J = 8.7 Hz）, 4.30 （2H, t, J = 6.3 Hz）, 3.71 （3H, s）, 3.65（2H, t, J = 6.3 Hz）, 3.59 （2H, s）.
【０２００】
参考例１３
2−ブトキシ−9−［2−（4−メトキシカルボニルメチルフェノキシ）エチル］アデニン（2−Butoxy−9−［2−（4−methoxycarbonylmethylphenoxy）ethyl］adenine）の合成
2010018623.tif 000205
参考例２と同様の方法で標記化合物を得た。
1H NMR （DMSO−d6） δ 7.96 （1H, s）, 7.18 （2H, brs）, 7.14 （2H, d, J = 8.7 Hz）, 6.86 （2H, d, J = 8.7 Hz）, 4.42 （2H, t, J = 5.4 Hz）, 4.32 （2H, t, J = 5.4 Hz）, 4.19 （2H, t, J = 6.6 Hz）, 3.58 （5H, s）, 1.68−1.63 （2H, m）, 1.41−1.36 （2H, m）, 0.91 （3H, t, J = 7.4 Hz）.
【０２０１】
参考例１４
2−ブトキシ−9−｛2−［4−（2−ヒドロキシエチル）フェノキシ］エチル｝アデニン（2−Butoxy−9−｛2−［4−（2−hydroxyethyl）phenoxy］ethyl｝adenine）の合成
2010018623.tif 000206
参考例６と同様の方法で標記化合物を得た。
1H NMR （DMSO−d6） δ 7.95 （1H, s）, 7.18 （2H, brs）, 7.08 （2H, d, J = 8.6 Hz）, 6.81 （2H, d, J = 8.6 Hz）, 4.58 （2H, t, J = 5.3 Hz）, 4.40 （2H, t, J = 5.2 Hz）, 4.29 （2H, t, J = 5.2 Hz）, 4.19 （2H, t, J = 6.6 Hz）, 3.51 （2H, dt, J = 5.3, 7.2 Hz）, 2.62 （2H, t, J = 7.2 Hz）, 1.67−1.62 （2H, m）, 1.40−1.35 （2H, m）, 0.91 （3H, t, J = 7.4 Hz）.
【０２０２】
参考例１５
2−ブトキシ−9−｛2−［4−（2−クロロエチル）フェノキシ］エチル｝アデニン（2−Butoxy−9−｛2−［4−（2−chloroethyl）phenoxy］ethyl｝adenine）の合成
2010018623.tif 000207
参考例７と同様の方法で標記化合物を得た。
1H NMR （DMSO−d6） δ 8.05 （1H, s）, 7.43 （2H, br）, 7.16 （2H, d, J = 8.6 Hz）, 6.87 （2H, d, J = 8.6 Hz）, 4.43 （2H, t, J = 5.2 Hz）, 4.32 （2H, t, J = 5.2 Hz）, 4.23 （2H, t, J = 6.6 Hz）, 3.77 （2H, t, J = 7.1 Hz）, 2.93 （2H, t, J = 7.1 Hz）, 1.69−1.64 （2H, m）, 1.43−1.38 （2H, m）, 0.90 （3H, t, J = 7.4 Hz）.
【０２０３】
参考例１６
2−ブトキシ−8−ブロモ−9−｛2−［4−（2−シアノエチル）フェノキシ］エチル｝アデニン（2−Butoxy−8−bromo−9−｛2−［4−（2−cyanoethyl）phenoxy］ethyl｝adenine）の合成
2010018623.tif 000208
参考例１５で得られた2−ブトキシ−9−｛2−［4−（2−クロロエチル）フェノキシ］エチル｝アデニン（985 mg, 2.6 mmol）のDMF（20 ml）溶液に、シアン化ナトリウム （3085 mg, 7.9 mmol）を室温で加え、室温で18時間、50℃で２時間攪拌した。1規定塩酸を加え、減圧下濃縮し、残渣に水を加え、クロロホルム（メタノール 5 ％）で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、シアノ体を得た。得られたシアノ体のクロロホルム（25 ml）に溶液に酢酸ナトリウム（653 mg, 3.6 mmol）臭素（180μl, 3.6 mmol）を氷冷下滴下し、室温で 3時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム、飽和チオ硫酸ナトリウムを加え、10分間攪拌した後、反応溶液を水で希釈し、クロロホルム（メタノール 5 ％）で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をメタノールより再結晶し、淡黄白色固体として948 mg （2.1 mmol）の標記化合物を得た。収率 82 ％。
1H NMR （DMSO−d6） δ 7.11 （2H, d, J = 8.6 Hz）, 6.81 （2H, d, J = 8.6 Hz）, 5.46 （2H, br）, 4.53 （2H, t, J = 5.7 Hz）, 4.31 （2H, t, J = 5.7 Hz）, 4.30 （2H, t, J = 6.6 Hz）, 2.89 （2H, t, J = 7.3 Hz）, 2.56 （2H, t, J = 7.3 Hz）, 1.81−1.76 （2H, m）, 1.52−1.47 （2H, m）, 0.97 （3H, t, J = 7.4 Hz）.
【０２０４】
参考例１７
2−ブトキシ−9−（4−フタルイミドブチル）アデニン（2−Butoxy−9−（4−phthalimidobutyl）adenine）の合成
2010018623.tif 000209
参考例２と同様の方法で表記化合物を得た。
1H NMR （DMSO−d6） δ 7.90 （1H, s）, 7.85−7.84 （4H, m）, 7.14 （2H, brs）, 4.14 （2H, t, J = 6.6 Hz）, 4.05 （2H, t, J = 7.8 Hz）, 3.60 （2H, t, J = 6.9 Hz）, 1.79−1.72 （2H, m）, 1.65−1.60 （2H, m）, 1.58−1.52 （2H, m）, 0.89 （3H, t, J = 7.4 Hz）.
【０２０５】
参考例１８
2−ブトキシ−8−ブロモ−9−（4−フタルイミドブチル）アデニン（2−Butoxy−8−bromo−9−（4−phthalimidobutyl）adenine）の合成
2010018623.tif 000210
参考例１７で得られた2−ブトキシ−9−（4−フタルイミドブチル）アデニン（500 mg, 1.2 mmol）のクロロホルム（13 ml）溶液に酢酸ナトリウム（334 mg, 1.8 mmol）、臭素（92 μl, 1.8 mmol）を氷冷下滴下し、2時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム、飽和チオ硫酸ナトリウムを加え、10分間攪拌した後、反応溶液を水で希釈し、クロロホルム（メタノール 5 ％）で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色固体として575mg （1.2 mmol）の表記化合物を得た。収率 96 ％。
1H NMR （DMSO−d6） δ 7.84−7.82 （4H, m）, 7.35 （2H, brs）, 4.14 （2H, t, J = 6.6 Hz）, 4.04 （2H, t, J = 6.6 Hz）, 3.60 （2H, t, J = 6.7 Hz）, 1.79−1.75 （2H, m）, 1.60−1.55 （2H, m）, 1.37−1.32 （2H, m）, 0.88 （3H, t, J = 7.4 Hz）.
【０２０６】
参考例１９
2−ブトキシ−8−メトキシ−9−［4−（2−ヒドロキシカルボニルベンズアミド）ブチル］アデニン（2−Butoxy−8−methoxy−9−［4−（2−hydroxycarbonylbenzamide）butyl］adenine）の合成
2010018623.tif 000211
参考例１８で得られた2−ブトキシ−8−ブロモ−9−（4−フタルイミドブチル）アデニン（258 mg, 0.53 mmol）にメタノール（3 ml）、3 規定水酸化カリウム（3 ml）を加え、90℃で4時間攪拌した。濃塩酸によりpH 5とした後、析出した固体を濾取し、淡黄色固体として230 mg （0.51 mmol）の表記化合物を得た。収率 95 ％。
1H NMR （DMSO−d6） δ 12.91 （1H, brs）, 8.33 （1H, brs）, 7.72 （1H, d, J = 7.6 Hz）, 7.50 （2H, m）, 7.35 （1H, d, J = 7.4 Hz）, 6.80 （2H, brs）, 4.15 （2H, t, J = 6.5 Hz）, 4.05 （3H, s）, 3.86 （2H, t, J = 6.8 Hz）, 3.23−3.17 （2H, m）, 1.78−1.73 （2H, m）, 1.66−1.61 （2H, m）, 1.41−1.36 （2H, m）, 0.91 （3H, t, J = 7.3 Hz）.
【０２０７】
参考例２０
2−ブトキシ−8−メトキシ−9−（4−アミノブチル）アデニン（2−Butoxy−8−methoxy−9−（4−aminobutyl）adenine）の合成
2010018623.tif 000212
参考例１９で得られた2−ブトキシ−8−メトキシ−9−｛4−（2−ヒドロキシカルボニルベンズアミド）ブチル｝アデニン（682 mg, 1.5 mmol）のエタノール（20 ml）溶液にヒドラジン（3 ml）を加え、90℃で4.5時間攪拌した。放冷後、濾過し、濾液を減圧下濃縮し、水を加え、クロロホルム（メタノール 5 ％）で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色固体として461 mg （1.5 mmol）の表記化合物を得た。収率 99 ％。
1H NMR （DMSO−d6） δ 6.79 （2H, brs）, 4.15 （2H, t, J = 6.6 Hz）, 4.03 （3H, s）, 3.82 （2H, t, J = 7.0 Hz）, 1.73−1.68 （2H, m）, 1.67−1.61 （4H, m）, 1.43−1.39 （2H, m）, 1.28−1.23 （2H, m）, 0.92 （3H, t, J = 7.4 Hz）.
【０２０８】
参考例２１
3−メトキシカルボニルベンゼンスルホニル クロライド（3−Methoxycarbonylbenzenesulfonyl chloride）の合成
2010018623.tif 000213
3−クロロカルボニルベンゼンスルホニル クロライド（5.0 g, 21 mmol）のＴＨＦ（100 ml）溶液に、メタノール1.7 ml（42 mmol）を加え、室温で 13時間攪拌した。反応終了後、減圧下濃縮し、淡紫色固体として5.14 g （21 mmol）の表記化合物を得た。収率 100 ％。
1H NMR （CDCl3） δ 8.70 （1H, dd, J = 1.4, 1.9 Hz）, 8.42 （1H, dt, J = 1.4, 7.9 Hz）, 8.22 （1H, ddd, J = 1.2, 1.9, 7.9 Hz）, 7.74（1H, t, J = 7.9 Hz）, 4.00 （3H, s）.
【０２０９】
参考例２２
2−ブトキシ−8−メトキシ−9−［4−（2−メトキシカルボニルベンズアミド）ブチル］アデニン（2−Butoxy−8−methoxy−9−［4−（3−methoxycarbonylbenzenesulfonamide）butyl］adenine）の合成
2010018623.tif 000214
参考例２０で得られた2−ブトキシ−8−メトキシ−9−（4−アミノブチル）アデニン（440 mg, 1.4 mmol）のＴＨＦ（20 ml）溶液に、参考例２２で得られた3−クロロカルボニルベンゼンスルホニルクロライド（502 mg, 2.1 mmol）、トリエチルアミン（312 μl, 2.3 mmol）を加え、室温で 1.5時間攪拌した。水を加え、減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として724 mg（1.4 mmol）の表記化合物を得た。収率 100 ％。
1H NMR （DMSO−d6） δ 8.30 （1H, dd, J = 1.4, 1.7 Hz）, 8.15 （1H, ddd, J = 1.3, 1.4, 7.9 Hz）, 8.00 （1H, ddd, J = 1.3, 1.7, 7.9 Hz）, 7.79 （1H, t, J = 5.8 Hz）, 7.73 （1H, t, J = 7.9 Hz）, 6.81 （2H, brs）, 4.13 （2H, t, J = 6.6 Hz）, 4.02 （3H, s）, 3.90 （3H, s）, 3.77 （1H, t, J = 6.7 Hz）, 2.75 （1H, dt, J = 5.8, 6.6 Hz）, 1.65−1.60 （4H, m）, 1.42−1.37 （2H, m）, 1.27−1.22 （2H, m）, 0.89 （3H, t, J = 7.4 Hz）.
【０２１０】
参考例２３
2−ブトキシ−8−メトキシ−9−［4−（3−ヒドロキシメチルベンゼンスルホンアミド）ブチル］アデニン（2−Butoxy−8−methoxy−9−［4−（3−hydroxymethylbenzenesulfonamide）butyl］adenine）の合成
2010018623.tif 000215
参考例６と同様の方法で表記化合物を得た。
1H NMR （DMSO−d6） δ 7.74 （1H, s）, 7.6l−7.62 （1H, m）, 7.57−7.56 （2H, m）, 7.53−7.51 （2H, m）, 6.78（2H, brs）, 5,41 （2H, t, J = 5.7 Hz）, 4.56 （1H, t, J = 6.6 Hz）, 4.14 （2H, t, J = 6.6 Hz）, 4.02 （3H, s）, 3.76 （2H, t, J = 6.6 Hz）, 2.74 （2H, dt, J = 5.8, 6.6 Hz）, 1.67−1.63 （4H, m）, 1.40−1.36 （2H, m）, 1.31−1.27 （2H, m）, 0.91 （3H, t, J = 7.4 Hz）.
【０２１１】
参考例２４
2−ブトキシ−8−メトキシ−9−［4−（3−クロロメチルベンゼンスルホンアミド）ブチル］アデニン（2−Butoxy−8−methoxy−9−［4−（3−chloromethylbenzenesulfonamide）butyl］adenine）の合成
2010018623.tif 000216
参考例７と同様の方法で表記化合物を得た。
1H NMR （DMSO−d6） δ 10.36 （1H, br）, 7.84 （1H, dd, J = 1.4, 1.7 Hz）, 7.67−7.65 （2H, m）, 7.57 （1H, t, J = 7.9 Hz）, 7.01 （2H, br）, 4.86 （2H, s）, 4.21 （2H, t, J = 6.6 Hz）, 3.62 （2H, t, J = 6.6 Hz）, 2.78 （2H, dt, J = 5.8, 6.6 Hz）, 1.65−1.61 （4H, m）, 1.41−1.36 （2H, m）, 1.35−1.28 （2H, m）, 0.91 （3H, t, J = 7.4 Hz）.
【０２１２】
参考例２５
2−ブトキシ−8−メトキシ−9−［4−（3−シアノメチルベンゼンスルホンアミド）ブチル］アデニン（2−Butoxy−8−methoxy−9−［4−（3−cyanomethylbenzenesulfonamide）butyl］adenine）の合成
2010018623.tif 000217
参考例８と同様の方法で表記化合物を得た。
1H NMR （DMSO−d6） δ 9.83 （1H, s）, 7.77 （1H, s）, 7.72−7.70 （2H, m）, 7.59−7.57 （2H, m）, 6.40 （2H, br）, 4.18 （2H, s）, 4.12 （2H, t, J = 6.6 Hz）, 3.60 （2H, t, J = 6.6 Hz）, 2.76 （2H, dt, J = 5.8, 6.6 Hz）, 1.66−1.61 （4H, m）, 1.38−1.30 （4H, m）, 0.91 （3H, t, J = 7.4 Hz）.
【０２１３】
参考例２６
2−ブトキシ−8−メトキシ−9−［4−（3−メトキシカルボニルフェニルアミノカルボニルアミノ）ブチル］アデニン（2−Butoxy−8−methoxy−9−［4−（3−methoxycarbonylphenylaminocarbonylamino）butyl］adenine）の合成
2010018623.tif 000218
参考例２０で得た2−ブトキシ−8−メトキシ−9−（4−アミノブチル）アデニン（1143 mg, 3.71 mmol）のＴＨＦ（37 ml）溶液に、3−メトキシカルボニルフェニルイソシアネート（689 mg, 3.9 mmol）を氷冷下で加え、5 分間攪拌した。析出した固体を濾取し、白色固体として1550 mg（2.4 mmol）の表記化合物を得た。収率 86 ％。
1H NMR （DMSO−d6） δ 8.67 （1H, s）, 8.10 （1H, dd, J = 1,5, 2.2 Hz）, 7.57 （1H, ddd, J = 1,0, 2.2, 8.2 Hz）, 7.48 （1H, ddd, J = 1.0, 1,5, 7.6 Hz）, 7.34 （1H, dd, J = 7.6, 8.2 Hz）, 7.68 （2H, brs）, 6.17 （1H, t, J = 5.7 Hz）, 4.15 （2H, t, J = 6.6 Hz）, 4.05 （3H, s）, 3.86 （2H, t, J = 6.8 Hz）, 3.82 （3H, s）, 3.10 （2H, dt, J = 5.7, 6.6 Hz）, 1.73−1.66 （2H, m）, 1.66−1.59 （2H, m）, 1.42−1.35 （4H, m）, 0.88 （3H, t, J = 7.4 Hz）.
【０２１４】
参考例２７
2−ブトキシ−8−メトキシ−9−［4−（3−ヒドロキシメチルフェニルアミノカルボニルアミノ）ブチル］アデニン（2−Butoxy−8−methoxy−9−［4−（3−hydroxymethylphenylaminocarbonylamino）butyl］adenine）の合成
2010018623.tif 000219
参考例６と同様の方法で表記化合物を得た。
1H NMR （DMSO−d6） δ 8.36 （1H, s）, 7.32 （1H, s）, 7.25 （1H, d, J = 8.0 Hz）, 7.13 （1H, dd, J = 7.6, 8.0 Hz）, 6.81 （1H, d, J = 7.6 Hz）, 6.78 （2H, brs）, 6.08 （1H, t, J = 5.7 Hz）, .11 （1H, t, J = 5.7 Hz）, 4.41 （2H, d, J = 5.7 Hz）, 4.17 （2H, t, J = 6.6 Hz）, 4.05 （3H, s）, 3.84 （2H, t, J = 6.8 Hz）, 3.09 （2H, dt, J = 5.7, 6.6 Hz）, 1.72−1.66 （2H, m）, 1.67−1.60 （2H, m）, 1.41−1.35 （4H, m）, 0.91 （3H, t, J = 7.4 Hz）.
【０２１５】
製剤の処方例
１ｇ中、下記成分を含有するエアゾル溶液を調製する
実施例９の化合物             ：0.641ｍｇ  （0.06％）
エタノール                   ：26.816ｍｇ （2.68％）
1,1,1,2−テトラフルオロエタン：972.543ｍｇ（97.25％）
。
【産業上の利用可能性】
【０２１６】
本発明により、喘息もしくはアトピー性皮膚炎等のアレルギー性疾患、ヘルペス等のウイルス性疾患、又は癌等の疾患の治療剤もしくは予防剤として有用な、8−オキソアデニン化合物を提供することが可能になった。更に、本発明の化合物は、噴霧剤等として外用（局所投与）で用いる場合、インターフェロン誘導活性に基づく全身性の副反応が抑制され、かつ投与局所で強い効果を発揮する。