(57)【要約】【課題】  より簡便で、好収率、高純度でカリカーペナールを製造することができる方法を提供すること。【解決手段】  （２Ｒ，４ａＲ，７Ｒ，８Ｓ，８ａＲ）−８−（２，２−ジメトキシエチル）−４，４ａ，７，８−テトラメチル−１，２，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロナフタレン−２−オールをアセチル化し、得られる（２Ｒ，４ａＲ，７Ｒ，８Ｓ，８ａＲ）−８−（２，２−ジメトキシエチル）−４，４ａ，７，８−テトラメチル−１，２，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロナフタレン−２−イル  アセテートのアセトキシ基を還元的に除去し、次いで得られる（３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，８ａＲ）−４−（２，２−ジメトキシエチル）−３，４，８，８ａ−テトラメチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，８ａ−オクタヒドロナフタレンからアセタール保護基を除去することによりカリカーペナールを製造する方法。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（２）
【化１】
2010053039.tif 000011
で表される（２Ｒ，４ａＲ，７Ｒ，８Ｓ，８ａＲ）−８−（２，２−ジメトキシエチル）−４，４ａ，７，８−テトラメチル−１，２，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロナフタレン−２−オールをアセチル化し、得られる下記式（３）
【化２】
2010053039.tif 000012
で表される（２Ｒ，４ａＲ，７Ｒ，８Ｓ，８ａＲ）−８−（２，２−ジメトキシエチル）−４，４ａ，７，８−テトラメチル−１，２，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロナフタレン−２−イル  アセテートのアセトキシ基を還元的に除去し、次いで、得られる下記式（４）
【化３】
2010053039.tif 000013
で表される（３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，８ａＲ）−４−（２，２−ジメトキシエチル）−３，４，８，８ａ−テトラメチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，８ａ−オクタヒドロナフタレンのアセタール保護基を除去することを特徴とする下記式（１）
【化４】
2010053039.tif 000014
で表されるカリカーペナール（［（１Ｓ，２Ｒ，４ａＲ，８ａＲ）−１，２，４ａ，５−テトラメチル−１，２，３，４，４ａ，７，８，８ａ−オクタヒドロナフタレン−１−イル］アセトアルデヒド）の製造方法。
【請求項２】
式（２）の化合物を、下記式（５）
【化５】
2010053039.tif 000015
で表される（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２−（２，２−ジメトキシエチル）−１−（エトキシエチニル）−６−イソプロペニル−２，３，６−トリメチルシクロヘキサノールを酸で処理することにより環化させ、得られる下記式（６）
【化６】
2010053039.tif 000016
で表される（４ａＳ，７Ｒ，８Ｓ）−８−（２，２−ジメトキシエチル）−４，４ａ，７，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２（４ａＨ）−オンの二重結合の選択的還元もしくは全還元後の酸化により、得られる下記式（７）
【化７】
2010053039.tif 000017
で表される（４ａＲ，７Ｒ，８Ｓ）−８−（２，２−ジメトキシエチル）−４，４ａ，７，８−テトラメチル−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オンのカルボニル基を次いで還元することにより製造する請求項１に記載の方法。
【請求項３】
下記式（４）
【化８】
2010053039.tif 000018
で表される（３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，８ａＲ）−４−（２，２−ジメトキシエチル）−３，４，８，８ａ−テトラメチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，８ａ−オクタヒドロナフタレン。
【請求項４】
下記式（６）
【化９】
2010053039.tif 000019
で表される（４ａＳ，７Ｒ，８Ｓ）−８−（２，２−ジメトキシエチル）−４，４ａ，７，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２（４ａＨ）−オン。
【請求項５】
下記式（７）
【化１０】
2010053039.tif 000020
で表される（４ａＲ，７Ｒ，８Ｓ）−８−（２，２−ジメトキシエチル）−４，４ａ，７，８−テトラメチル−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オン。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、［（１Ｓ，２Ｒ，４ａＲ，８ａＲ）−１，２，４ａ，５−テトラメチル−１，２，３，４，４ａ，７，８，８ａ−オクタヒドロナフタレン−１−イル］アセトアルデヒド（別名：カリカーペナール）の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
カリカーペナールは、落葉低木の一種であるビューティーベリーの和種（学名：Ｃａｌｌｉｃａｒｐａ  ｊａｐｏｎｉｃａ、日本名：ムラサキシキブ）及び米国種（学名：Ｃａｌｌｉｃａｒｐａ  ａｍｅｒｉｃａｎａ）の葉より見出された物質であり、蚊、ダニ、蟻等の害虫に対する忌避効果を有していることが報告されている（非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３、特許文献１参照）。
【０００３】
また、カリカーペナールについては、他の化合物の合成中間体として合成したことが一例報告されているが、その手法は極めて多段階且つ多くの保護基を用いる煩雑な製法であり効率的とは言えない（非特許文献４参照）。
【０００４】
【特許文献１】国際公報  ＷＯ２００６−１１３８８８−Ａ１
【非特許文献１】Ｃａｎｔｒｅｌｌ，Ｃ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ａｇｒｉｃ．Ｆｏｏｄ  Ｃｈｅｍ．２００５，５３，５９４８．
【非特許文献２】Ｃａｒｒｏｌｌ，Ｊ．Ｆ．ｅｔ  ａｌ．Ｅｘｐ．Ａｐｐｌ．Ａｃａｒｏｌ．２００７，４１，２１５．
【非特許文献３】Ｃｈｅｎ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｅｃｏｎ．Ｅｎｔｏｍｏｌ．２００８，１０１（２），２６５．
【非特許文献４】Ｈａｇｉｗａｒａ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１  １９９５，７，７５７．
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、従来知られているよりも簡便なカリカーペナールの製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記の目的を達成すべく鋭意検討した結果、今回、カリカーペナールの製造に有用な新規中間体を包含するカリカーペナールの立体選択的且つ工程数の少ない製造方法を見出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
かくして、本発明は、下記式（２）
【０００８】
【化１】
2010053039.tif 000002
【０００９】
で表される（２Ｒ，４ａＲ，７Ｒ，８Ｓ，８ａＲ）−８−（２，２−ジメトキシエチル）
−４，４ａ，７，８−テトラメチル−１，２，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロナフタレン−２−オールをアセチル化し、得られる下記式（３）
【００１０】
【化２】
2010053039.tif 000003
【００１１】
で表される（２Ｒ，４ａＲ，７Ｒ，８Ｓ，８ａＲ）−８−（２，２−ジメトキシエチル）−４，４ａ，７，８−テトラメチル−１，２，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロナフタレン−２−イル  アセテートのアセトキシ基を還元的に除去し、次いで、得られる下記式（４）
【００１２】
【化３】
2010053039.tif 000004
【００１３】
で表される（３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，８ａＲ）−４−（２，２−ジメトキシエチル）−３，４，８，８ａ−テトラメチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，８ａ−オクタヒドロナフタレンのアセタール保護基を除去することを特徴とする下記式（１）
【００１４】
【化４】
2010053039.tif 000005
【００１５】
で表されるカリカーペナール（［（１Ｓ，２Ｒ，４ａＲ，８ａＲ）−１，２，４ａ，５−テトラメチル−１，２，３，４，４ａ，７，８，８ａ−オクタヒドロナフタレン−１−イル］アセトアルデヒド）の製造方法を提供するものである。
【００１６】
本発明によれば上記式（２）の化合物は、下記式（５）
【００１７】
【化５】
2010053039.tif 000006
【００１８】
で表される（２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２−（２，２−ジメトキシエチル）−１−（エトキシ
エチニル）−６−イソプロペニル−２，３，６−トリメチルシクロヘキサノールを酸で処理することにより環化させ、得られる下記式（６）
【００１９】
【化６】
2010053039.tif 000007
【００２０】
で表される（４ａＳ，７Ｒ，８Ｓ）−８−（２，２−ジメトキシエチル）−４，４ａ，７，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２（４ａＨ）−オンの二重結合の選択的還元もしくは全還元後の酸化により、得られる下記式（７）
【００２１】
【化７】
2010053039.tif 000008
【００２２】
で表される（４ａＲ，７Ｒ，８Ｓ）−８−（２，２−ジメトキシエチル）−４，４ａ，７，８−テトラメチル−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オンのカルボニル基を還元することにより製造することができる。
【発明の効果】
【００２３】
本発明の方法によれば、簡便且つ高純度でカリカーペナールを製造することができる。
【００２４】
以下、本発明のカリカーペナールの製造方法についてさらに詳細に説明する。
【発明の実施の形態】
【００２５】
本発明によれば、カリカーペナールは、下記の反応工程に従って製造される。
【００２６】
【化８】
2010053039.tif 000009
【００２７】
（工程１）
本工程は式（５）の化合物を酸で処理することにより環化させ、従来文献に未記載の新
規な式（６）で表されるジエノンを得る工程である。
【００２８】
式（５）の化合物の処理に用いる酸としては、特に限定されなく、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、酢酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸等のプロトン酸；三フッ化ホウ素、塩化亜鉛、塩化アルミニウム、塩化スズ等のルイス酸等を用いることができ、その使用量は、式（５）の化合物１モルに対して一般に１〜４００モル％、特に１０〜１５０モル％の範囲内が好ましい。また、本反応は、溶媒の存在下または不存在下、好ましくは有機溶媒の存在下に、通常約−７８℃〜約１００℃、好ましくは約−１０℃〜３０℃の温度で、１０分〜１００時間程度撹拌しながら行うことができる。その際に使用しうる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒；トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；クロロホルム、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒；エタノール、メタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール系溶媒；ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、水等が挙げられ、これらはそれぞれ単独でまたは２種もしくはそれ以上組み合わせて使用することができる。その使用量は、式（５）の化合物の重量を基準にして、通常５〜１００倍量の範囲内とすることができる。かくして得られる化合物（６）は、それ自体既知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、クロマトグラフィー等により単離精製するか、又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
【００２９】
（工程２）
本工程は式（６）の化合物の二重結合を還元して、従来の文献に未記載の新規な式（７）で表されるエノンを得る工程である。
【００３０】
式（６）の化合物の還元は、例えば、バーチ還元、接触水素化等により行うことができる。還元反応の条件は、特に限定されるものではなく、例えば、バーチ還元を用いる場合には、溶媒中で、約−７８℃〜−３０℃の温度で、１分〜１００時間程度撹拌しながら行うことができる。その際に用い得る溶媒としては、例えば、液体アンモニア、エチルアミン、エチレンジアミン等のアミン類が挙げられ、これらはそれぞれ単独でまたは２種もしくはそれ以上組み合わせて使用することができる。その使用量は、式（６）の化合物の重量を基準にして、通常５〜５００倍量の範囲内とすることができる。また、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モルホリン等のエーテル系溶媒を補助溶媒として適宜用いることができ、その使用量は、式（６）の化合物の重量を基準にして、通常０．１〜１００倍量の範囲内であることができる。また、バーチ還元に用いる金属としては、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム等を挙げることができ、その使用量は、式（６）の化合物１モルに対して、通常２〜１００モル、好ましくは２〜３０モルの範囲内とすることができる。
【００３１】
また、式（６）の化合物の二重結合を接触水素化により還元する場合には、通常の接触水素化法を用いて行うことができ、例えば、「新実験化学講座１５  酸化と還元ＩＩ」（丸善株式会社、１９７７年）等に記載の方法に準じて行うことができる。
【００３２】
また、本工程では、式（６）の化合物の二重結合を一旦全て還元し、次いで改めて二重結合を位置選択的に導入することもできる。その際の二重結合の導入方法としては、例えば、式（６）の化合物の二重結合を一旦全て還元した化合物をシリルエノールエーテルに誘導した後、酸化的に脱離させる三枝酸化反応や、式（６）の化合物の二重結合を一旦全て還元した化合物をセレニドに誘導した後酸化しセレノキシドとし、次いでこれを脱離させる方法等を用いることができる。
【００３３】
かくして得られる化合物（７）は、それ自体既知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧
濃縮、溶媒抽出、クロマトグラフィー等により単離精製するか、又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
【００３４】
（工程３）
本工程は、式（７）の化合物のカルボニル基を還元し、式（２）で表されるアルコールを得る工程である。
【００３５】
式（７）の化合物のカルボニル基の還元は、例えば、「新実験化学講座１５  酸化と還元ＩＩ」（丸善株式会社、１９７７年）等に記載の方法を用いて行うことができるが、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等の還元剤による反応を用いることが好ましい。その際の反応条件としては、特に限定されるものではなく、例えば、溶媒中で、約−７８℃〜−３０℃の温度で、１分〜１００時間程度撹拌しながら行うことができる。その際に用い得る溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒；トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；クロロホルム、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒；エタノール、メタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール系溶媒；水等が挙げられ、これらはそれぞれ単独でまたは２種もしくはそれ以上組み合わせて使用することができる。その使用量は、式（７）の化合物の重量を基準にして、通常５〜１００倍量の範囲内とすることができる。また、上記還元剤の使用量は、式（７）の化合物の１モルに対して、通常１〜５モル、特に１〜２モルの範囲内が適当である。
【００３６】
かくして得られる式（２）の化合物は、それ自体既知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、クロマトグラフィー等により単離精製するか、又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
【００３７】
（工程４）
本工程は、式（２）の化合物の水酸基をアセチル化し、式（３）で表されるアセテートを得る工程である。
【００３８】
式（２）の化合物のアセチル化に用い得るアセチル化剤としては、例えば、無水酢酸、酢酸クロリド等が挙げられ、これらは、式（２）の化合物１モルに対して、通常１〜１０モル、好ましくは１〜２モルの範囲内で用いることができる。また、本工程は、有機溶媒の存在下または不存在下、好ましくは有機溶媒の存在下に、通常約−２０℃〜約１００℃、好ましくは約０℃〜５０℃の温度で、５分〜２４時間程度撹拌しながら行うことができる。ここで使用し得る有機溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒；トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；クロロホルム、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒等が挙げられ、これらはそれぞれ単独でまたは２種もしくはそれ以上組み合わせて使用することができる。その使用量は、式（３）の化合物の重量を基準にして、通常１〜１０倍量とすることができる。また、上記反応は、必要に応じて有機塩基の存在下で行うことができ、その際に用いる有機塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン等を例示することができ、その使用量は、式（２）の化合物１モルに対して、通常１〜５０モル、好ましくは１〜１０モルの範囲内とすることができる。
【００３９】
また、本工程は、その他の一般的に用いられるアセチル化反応の条件を用いて行うことができ、例えば、「新実験化学講座１４  有機化合物の合成と反応ＩＩ」（丸善株式会社、１９７７年）等に記載の方法で行うことができる。
【００４０】
かくして得られる化合物（３）は、それ自体既知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、クロマトグラフィー等により単離精製するか、又は単離精製することなく
次工程に付すことができる。
【００４１】
（工程５）
本工程は、式（３）の化合物のアセトキシ基を還元的に除去し、従来の文献に未記載の新規な式（４）で表される化合物を得る工程である。
【００４２】
式（３）の化合物のアセトキシ基の還元は、バーチ還元を用いて行うことができる。その際の反応条件は、特に限定されるものではなく、例えば、約−７８℃〜−３０℃の温度で、１分〜１００時間程度撹拌しながら行うことができる。その際に用い得る溶媒としては、例えば、液体アンモニア、エチルアミン、エチレンジアミン等のアミン類をそれぞれ単独でまたは２種もしくはそれ以上組み合わせて使用することができる。その使用量は、式（３）の化合物の重量を基準にして、通常５〜５００倍量の範囲内とすることができる。また、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モルホリン等のエーテル系溶媒を補助溶媒として適宜用いることができ、その使用量は、式（３）の化合物の重量を基準にして、通常０．１〜１００倍量の範囲内であることができる。また、用い得る金属としては、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム等を挙げることができ、その使用量は、式（３）の化合物の１モルに対して、通常２〜１００モル、好ましくは２〜３０モルの範囲内とすることができる。
【００４３】
かくして得られる化合物（４）は、それ自体既知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、クロマトグラフィー等により単離精製するか、又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
【００４４】
（工程６）
本工程は、式（４）の化合物のアセタール保護基を脱保護し、目的とする式（１）で表されるカリカーペナールを得る工程である。
【００４５】
式（４）の化合物のアセタール保護基の脱離は、例えば、酸の存在下における加水分解反応、アセタール交換反応等を用いて行うことができる。その際の反応条件は、特に限定されるものではなく、例えば、加水分解反応の場合には、酸として、塩酸、硫酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、酢酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸等のプロトン酸；三フッ化ホウ素、塩化亜鉛、塩化アルミニウム、塩化スズ等のルイス酸；酸性イオン交換樹脂等の固体酸等を用いることができ、その使用量は、式（４）の化合物に対して１〜１００モル％、特に５〜１０モル％の範囲内であることが好ましい。また、アセタール保護基の脱離反応は、式（４）の化合物１モルに対して、通常当量かもしくはそれ以上の水の存在下で、更に、有機溶媒の存在下または不存在下に、通常約−７８℃〜約１００℃、好ましくは約−１０℃〜３０℃の温度で、１０分〜１００時間程度撹拌しながら行うことができる。その際に使用しうる有機溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒；トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；クロロホルム、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒；エタノール、メタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール系溶媒；ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等が挙げられ、これらはそれぞれ単独でまたは２種もしくはそれ以上組み合わせて使用することができる。その使用量は、式（４）の化合物の重量を基準にして、通常５〜１００倍量であることができる。
【００４６】
かくして得られる化合物（１）は、それ自体既知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、クロマトグラフィー、再結晶等により単離精製すことができる。
【００４７】
前記した反応工程１の出発物質である式（５）の化合物は、例えば、以下に示す反応工程に従って製造することができる。
【００４８】
【化９】
2010053039.tif 000010
【００４９】
（工程７）
本工程は、ｄ−プレゴンからプレゴンオキシドを合成する工程であり、例えば、Ｍｕｔｔｉ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９６，３７，３１２５．等の文献記載の方法に準じて行うことができる。
【００５０】
（工程８及び工程９）
本工程は、工程７で得られるプレゴンオキシドのカルボニル基のα位をアルキル化する工程であり、該アルキル化は通常のアルキル化方法、例えば、「新実験化学講座１４  有機化合物の合成と反応ＩＩ」（丸善株式会社、１９７７年）等に記載の方法に準じて行うことができる。
【００５１】
（工程１０）
本工程は、工程９で得られる化合物の末端オレフィンを酸化開裂し、次いで生じるアルデヒドをアセタール化する工程であり、末端オレフィンの酸化開裂は、例えば、オゾン酸化、Ｌｅｍｉｅｕｘ−Ｊｏｈｎｓｏｎ酸化などの通常用いられる方法により行うことができ、例えば「新実験化学講座１５  酸化と還元Ｉ−１」（丸善株式会社、１９７６年）等に記載の方法に準じて行うことができる。また、本工程におけるアセタール化は、通常のアセタール化反応に従い、例えば、「新実験化学講座１４  有機化合物の合成と反応Ｖ」（丸善株式会社、１９７８年）等に記載の方法に準じて行うことができる。
【００５２】
（工程１１）
本工程は、工程１０で得られる化合物のエポキシドを還元する工程であり、該還元はそれ自体既知の方法、例えば、Ｆｉｒｏｕｚａｂａｄｉ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００５，４６，４１０７．、Ｍａｎｄａｌ，Ａ．Ｋ．ｅｔ  ａｌ．ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９８８，４４，２２９３．、Ｍｉｙａｓｈｉｔａ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９７，５３，１２４６９．、Ｐａｔｒａ，Ａ．
ｅｔ  ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００３，４４，２３５５．等の方法または「新実験化学講座１５  酸化と還元ＩＩ」（丸善株式会社、１９７７年）等に記載の方法に準じて行うことができる。
【００５３】
（工程１２）
本工程は、工程１１で得られる化合物のメチル化を行う工程であり、該メチル化は通常のメチル化方法、例えば、「新実験化学講座１４  有機化合物の合成と反応ＩＩ」（丸善株式会社、１９７７年）等に記載の方法に準じて行うことができる。
【００５４】
（工程１３）
本工程は、工程１２で得られる化合物にエトキシアセチレンより誘導されるアセチリドを求核付加する反応であり、そのアセチリドの付加反応は通常の方法、例えば、「新実験化学講座１４  有機化合物の合成と反応Ｉ」（丸善株式会社、１９７７年）等に記載の方法に準じて行うことができる。本工程で使用されるエトキシアセチレンはそれ自体公知の化合物であり、例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ，Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．４，ｐ．４０４（１９６３）等の方法により別途合成したものを用いることができ、また、市販品（例えば、エチル  エチニル  エーテル、５０％ヘキサン溶液  アクロスオーガニクス社）を使用することもできる。
【００５５】
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明する。
【実施例】
【００５６】
実施例１：（４ａＳ，７Ｒ，８Ｓ）−８−（２，２−ジメトキシエチル）−４，４ａ，７，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２（４ａＨ）−オン（式（６）の化合物）の合成
５００ｍＬ反応容器に、（２Ｓ，３Ｒ，６ｓ）−２−（２，２−ジメトキシエチル）−１−（エトキシエチニル）−６−イソプロペニル−２，３，６−トリメチルシクロヘキサノール（３．３ｇ，９．６ｍｍｏｌ）、メタノール（３３０ｍＬ）及びｐ−トルエンスルホン酸（２．０ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）を仕込み、室温下終夜撹拌する。反応液を濃縮後、エーテルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで順次洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮し、得られる残渣（２．７ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製すると、表題の（４ａＳ，７Ｒ，８Ｓ）−８−（２，２−ジメトキシエチル）−４，４ａ，７，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２（４ａＨ）−オン（９０６ｍｇ）が得られる。収率３２％。
（物性データ）
［α］２０Ｄ：＋８．２（ＣＨＣｌ３，ｃ＝２．５７５）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．０９（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．３６−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．７５（ｍ，３Ｈ），１．９０−２．１０（ｍ，３Ｈ），１．９９（ｂｒ，３Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），４．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６，１．２Ｈｚ），６．０７（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｂｒ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １６．１８，１９．４０，２４．２７，２６．３０，２７．５７，３３．９５，３６．４０，４１．９５，４３．６５，４３．９２，５２．４１，１０２．５０，１２５．７１，１２６．０１，１６７．７７，１７１．９８，１８６．７８．
ＩＲ  （ｆｉｌｍ）  νｍａｘ  ｃｍ−１：２９５１，１６６０，１６２５，１４５２，１３８５，１１９２，１１１７，１０４８，１００６，８９８．
ＭＳ：２９２（１，Ｍ＋），２１３（１３），２０４（１９），１８９（４８），１７５（１２），１５９（２７），１４５（１８），１２９（１３），１１９（１４），１０５（１７），８８（７０），７５（１００），５８（１３），４７（１３）．
【００５７】
実施例２−１：（４ａＲ，７Ｒ，８Ｓ）−８−（２，２−ジメトキシエチル）−４，４ａ，７，８−テトラメチル−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オン（式（７）の化合物）の合成
５００ｍＬ反応容器にリチウム（３００ｍｇ，４０ｍｍｏｌ）を仕込み、−７８℃で撹拌する。そこにアンモニア（約２００ｍＬ）を溜め、−７８℃／０．５ｈｒ撹拌する。そこに実施例１で得られたジエノン（６００ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を−７８℃／２０ｍｉｎで滴下する。滴下後速やかに、塩化アンモニウムを添加し反応を終了させる。室温まで昇温しアンモニアを気化させた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、エーテル抽出する。有機層をブライン洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。乾燥剤をろ別後、減圧濃縮、ポンプアップすることにより得られる残渣（８００ｍｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、表題の（４ａＲ，７Ｒ，８Ｓ）−８−（２，２−ジメトキシエチル）−４，４ａ，７，８−テトラメチル−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ）が得られる。収率１５％。
（物性データ）
［α］２０Ｄ：−５．８（ＣＨＣｌ３，ｃ＝１．０９５）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．７７（ｓ，３Ｈ），０．８５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．０９（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．５，９．７，７．５Ｈｚ），１．４５−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．３，４．４Ｈｚ），１．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．３，５．６Ｈｚ），１．８０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．５，３．２，３．２Ｈｚ），１．８６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），１．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６，３．２Ｈｚ），２．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．６，１３．６Ｈｚ），２．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．６，３．２Ｈｚ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），４．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６，４．４Ｈｚ），５．６９（ｂｒ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １６．０４，１７．４４，１８．２６，１８．９０，２６．９０，３５．４０，３５．４７，３６．８７，３８．４３，３９．９７，３９．９９，４６．５６，５１．７９，５３．２７，１０１．５７，１２５．５１，１７２．１５，２００．３７．
ＩＲ  （ｆｉｌｍ）  νｍａｘ  ｃｍ−１：２９３０，１６７０，１６１７，１４３７，１３８０，１３２５，１２７９，１１９１，１１１８，１０４８．
ＭＳ：２９４（１，Ｍ＋），２０４（２２），１８９（２９），１２３（１３），１０９（１３），８５（２８），７５（１００），５５（１４），４１（１５）．
【００５８】
実施例２−２−１：８−（２，２−ジメトキシエチル）−４，４ａ，７，８−テトラメチルオクタヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オンの合成
５００ｍＬ反応容器にリチウム（１７３ｍｇ，２５ｍｍｏｌ）を仕込み、−７８℃で撹拌する。そこにアンモニア（約２３０ｍＬ）を溜め、−７８℃／０．５ｈｒ撹拌する。そこにｔ−ブチルアルコール（４７８μＬ，５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を同温下で加え、次いで実施例１で得られたジエノン（３６８ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を−７８℃／５ｍｉｎで滴下する。滴下後アンモニア還流下で１ｈｒ反応後、塩化アンモニウムを添加し反応を終了させる。室温まで昇温しアンモニアを気化させた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、エーテル抽出する。有機層をブライン洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。乾燥剤をろ別後、減圧濃縮、ポンプアップすることにより得られる残渣（３６９ｍｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、８−（２，２−ジメトキシエチル）−４，４ａ，７，８−テトラメチルオクタヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オン（２３２ｍｇ）が得られる。収率６３％。
【００５９】
実施例２−２−２：（４ａＲ，７Ｒ，８Ｓ）−８−（２，２−ジメトキシエチル）−４，４ａ，７，８−テトラメチル−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オン（式（７）の化合物）の合成
５０ｍＬ反応フラスコに、アルゴンガス雰囲気下で、実施例２−２−１で得られたケトン（１９８ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を仕込み、−７８℃で撹拌する。そこに、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１．０ＭＴＨＦ溶液（１．３ｍＬ，１．３４ｍｍｏｌ）を−７８℃／１５ｍｉｎで滴下する。滴下後、−４０℃で２ｈｒ撹拌し、トリメチルシリルクロリド（２５５μＬ，２．０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２８μＬ，０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を−７８℃／５ｍｉｎで滴下する。滴下後、同温下で０．５ｈｒ撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、エーテル抽出する。有機層をブライン洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。乾燥剤をろ別後、減圧濃縮、ポンプア
ップすることによりシリルエノールエーテル（２８０ｍｇ）が得られる。５０ｍＬ反応フラスコにこのシリルエノールエーテル（２８０ｍｇ）とアセトニトリル（２８ｍＬ）及び酢酸パラジウム（１９５ｍｇ）を仕込み、室温下で終夜撹拌する。反応液を濃縮後得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、表題の（４ａＲ，７Ｒ，８Ｓ）−８−（２，２−ジメトキシエチル）−４，４ａ，７，８−テトラメチル−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オン（１９３ｍｇ）が得られる。収率９８％。
【００６０】
実施例３：（２Ｒ，４ａＲ，７Ｒ，８Ｓ，８ａＲ）−８−（２，２−ジメトキシエチル）−４，４ａ，７，８−テトラメチル−１，２，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロナフタレン−２−オール（式（２）の化合物）の合成
５０ｍＬ反応フラスコに、アルゴンガス雰囲気下で、実施例２で得られたエノン（１００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、ＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ（１６６ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）及び９９％エタノール（６．４ｍＬ）と塩化メチレン（６．４ｍＬ）の混合溶液を仕込み、−７８℃で撹拌する。そこに水素化ホウ素ナトリウム（１９ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を同温下５分間で滴下する。同温下１０分間撹拌の後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を注入し、室温に昇温する。加水し塩化メチレンで４回抽出し、得られる有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥する。乾燥剤をろ別後、減圧濃縮、ポンプアップすることにより得られる残渣（１１５ｍｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、表題の（２Ｒ，４ａＲ，７Ｒ，８Ｓ，８ａＲ）−８−（２，２−ジメトキシエチル）−４，４ａ，７，８−テトラメチル−１，２，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロナフタレン−２−オール（１００ｍｇ）が無色結晶物として得られる。収率９９％。
（物性データ）
ｍｐ：８４．０−８５．０℃
［α］２０Ｄ：＋８．７（ＣＨＣｌ３，ｃ＝１．３６０）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．７２（ｓ，３Ｈ），０．８３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．０４（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．６，９．９，７．３Ｈｚ），１．２５−１．４７（ｍ，５Ｈ），１．５２−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｂｒ，３Ｈ），１．７０（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２．６，３．２Ｈｚ），１．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２，６．０Ｈｚ），２．０６（ｂｒｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８，６．０Ｈｚ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６，４．０Ｈｚ），５．２１（ｂｒ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １６．１８，１７．８０，１７．９３，２０．０１，２７．２５，２９．６７，３６．２８，３６．９０，３８．２０，３８．７３，４０．４８，４５．９１，５１．８３，５３．２６，６９．３２，１０１．９６，１２５．５１，１４７．５８．
ＩＲ  （ＫＢｒ）  νｍａｘ  ｃｍ−１：３２０３，２９６１，２９４０，２９１１，２８７４，１４５２，１１１８，１０４１，９８１，９０６．
【００６１】
実施例４：（２Ｒ，４ａＲ，７Ｒ，８Ｓ，８ａＲ）−８−（２，２−ジメトキシエチル）−４，４ａ，７，８−テトラメチル−１，２，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロナフタレン−２−イル  アセテート（式（３）の化合物）の合成
３０ｍＬ反応フラスコに、実施例３で得られたアリルアルコール（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．８３ｇ，６．６ｍｍｏｌ）及び塩化メチレン（８ｍＬ）を仕込み、０℃冷却下撹拌する。そこに無水酢酸（１５５μＬ，１．７ｍｍｏｌ）を同温下で滴下する。同温下１５分間撹拌の後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液する。得られる水層の塩化メチレン抽出を３回行う。有機層を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮することにより得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、表題の（２Ｒ，４ａＲ，７Ｒ，８Ｓ，８ａＲ）−８−（２，２
−ジメトキシエチル）−４，４ａ，７，８−テトラメチル−１，２，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロナフタレン−２−イル  アセテート（１１１ｍｇ）が無色油状物として得られる。収率９９％。
（物性データ）
［α］２０Ｄ：＋６０．５（ＣＨＣｌ３，ｃ＝１．１９０）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．７２（ｓ，３Ｈ），０．８３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．０６（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．６，８．７，６．２Ｈｚ），１．３８−１．６４（ｍ，６Ｈ），１．６２（ｂｒ，３Ｈ），１．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．１，５．５Ｈｚ），１．７１（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２．６，３．２Ｈｚ），２．０１−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），４．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７，４．３Ｈｚ），５．１６（ｂｒ，１Ｈ），５．２９−５．３３（ｍ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １６．２０，１７．８８，１９．７９，２１．４８，２５．３０，２７．２０，３６．１２，３６．８８，３８．２６，３８．７３，４０．４８，４５．７９，５１．９７，５３．５４，７２．２３，１０２．０４，１２０．２８，１４９．５５，１７０．９２．
ＩＲ  （ｆｉｌｍ）  νｍａｘ  ｃｍ−１：２９５５，１７３２，１４４８，１３７２，１２４２，１１２０，１０４９，１０１９，９８６，９６６．
【００６２】
実施例５：（３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，８ａＲ）−４−（２，２−ジメトキシエチル）−３，４，８，８ａ−テトラメチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，８ａ−オクタヒドロナフタレン（式（４）の化合物）の合成
１００ｍＬ反応フラスコに、アルゴンガス雰囲気下で、リチウム（１７ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）を仕込み、−７８℃で撹拌する。そこに、液体アンモニア（約５０ｍＬ）を溜め、−７８℃で５分間撹拌する。そこに実施例４で得られたアセテート（１００ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）溶液を−７８℃で２分間で滴下する。同温にて１．５時間撹拌後、塩化アンモニウムを脱色するまで少量ずつ加え反応を停止する。室温まで昇温しアンモニアを気化させた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、エーテル抽出する。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。乾燥剤をろ別後、減圧濃縮、ポンプアップすることにより得られる残渣（９７ｍｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、表題の（３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，８ａＲ）−４−（２，２−ジメトキシエチル）−３，４，８，８ａ−テトラメチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，８ａ−オクタヒドロナフタレン（５９ｍｇ）が無色油状物として得られる。収率７０％。
（物性データ）
［α］２０Ｄ：−４１．２（ＣＨＣｌ３，ｃ＝１．１８０）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．７０（ｓ，３Ｈ），０．８３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９９（ｓ，３Ｈ），１．１５−１．２２（ｍ，１Ｈ），１．３５−１．４８（ｍ，４Ｈ），１．５８（ｂｒｄ，３Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），１．５７−１．７３（ｍ，５Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），４．４２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．１８（ｂｒ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １６．２３，１７．８６，１８．０３，１８．９０，２０．０１，２６．７３，２７．５５，３６．６９，３７．１９，３８．３５，３８．５５，４０．６８，４７．２７，５２．２７，５３．０５，１０２．３６，１２０．６１，１４４．２９．
ＩＲ  （ｆｉｌｍ）  νｍａｘ  ｃｍ−１：２９５４，２８３０，１４４８，１３８１，１１９１，１１１９，１０７６，１０５０，９８９，９６１．
ＭＳ：２４９（１，［Ｍ＋−ＭｅＯ］），１９０（１９），１７５（６７），１４７（１３），１３２（１３），１１９（２０），１０７（３６），９５（４６），８５（５１），７５（１００），６７（１９），５５（３８），４１（３６），２９（１１）．
【００６３】
実施例６：カリカーペナール（［（１Ｓ，２Ｒ，４ａＲ，８ａＲ）−１，２，４ａ，５−テトラメチル−１，２，３，４，４ａ，７，８，８ａ−オクタヒドロナフタレン−１−イル］アセトアルデヒド）（式（１）の化合物）の合成
２０ｍＬ反応フラスコに、実施例５で得られたアセタール（５０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）及び８０％酢酸（４ｍＬ）を仕込み、室温で１ｈｒ撹拌する。そこにトルエンを加え、減圧濃縮する。得られる残渣に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、エーテル抽出を４回行う。有機層をブライン洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。乾燥剤をろ別後、減圧濃縮、ポンプアップすることにより得られる残渣（４０ｍｇ）を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、表題のカリカーペナール（［（１Ｓ，２Ｒ，４ａＲ，８ａＲ）−１，２，４ａ，５−テトラメチル−１，２，３，４，４ａ，７，８，８ａ−オクタヒドロナフタレン−１−イル］アセトアルデヒド）（３８ｍｇ）が無色結晶物として得られる。収率９１％。
（物性データ）
ｍｐ：４９．０−５０．０℃
［α］２０Ｄ：−５８．５（ＣＨＣｌ３，ｃ＝０．９０５）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８１（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．００（ｓ，３Ｈ），１．１６−１．２４（ｍ，１Ｈ），１．４２−１．７７（ｍ，７Ｈ），１．５７（ｂｒ，３Ｈ），１．９６−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．６，３．２Ｈｚ），２．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．６，３．６Ｈｚ），５．１８（ｂｒｓ，１Ｈ），９．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６，３．２Ｈｚ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １６．２７，１７．２１，１７．９２，１８．９４，１９．８７，２６．５６，２７．３０，３６．４２，３８．４２，３９．０３，４１．６７，４９．３６，５１．７４，１２０．５５，１４３．６１，２０３．８８．
ＩＲ  （ＫＢｒ）  νｍａｘ  ｃｍ−１：３０１０，２９９５，２９５９，２８６８，２８３３，１７１３，１４５６，１３８９，１０７５，１０３９．
ＭＳ：２３４（３，Ｍ＋），１９０（３９），１７５（１００），１４７（１８），１３３（１０），１２１（２９），１０５（２５），９１（２２），８１（１７），６９（１３），５５（１９），４１（２４）．