(57)【要約】      （修正有）【課題】難治性腫瘍の治療のための薬剤の提供。【解決手段】３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピオン酸とのラパマイシン４２−エステル（ＣＣＩ−７７９）の使用に関する。特に、ＣＣＩ−７７９は、腎臓癌、軟部組織癌、乳癌、肺の神経内分泌性腫瘍、子宮頚癌、子宮癌、頭頚部癌、神経膠芽細胞腫、非小細胞肺癌、前立腺癌、膵臓癌、リンパ腫、黒色腫、小細胞肺癌、卵巣癌または結腸癌の治療に有用である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物における難治性腫瘍の治療のための医薬の調製における、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピオン酸とのラパマイシン４２−エステル（ＣＣＩ−７７９）の使用であって、該難治性腫瘍が腎細胞癌または乳癌より選択されるところの、使用。
【請求項２】
難治性腫瘍が腎細胞癌である、請求項１記載の使用。
【請求項３】
難治性腫瘍が乳癌である、請求項１記載の使用。
【請求項４】
哺乳動物における難治性腫瘍の治療に用いるための３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピオン酸とのラパマイシン４２−エステル（ＣＣＩ−７７９）を含む生成物であって、該難治性腫瘍が腎細胞癌または乳癌より選択されるところの、生成物。
【請求項５】
難治性腫瘍が腎細胞癌である、請求項４記載の生成物。
【請求項６】
難治性腫瘍が乳癌である、請求項４記載の生成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗腫瘍剤としての、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピオン酸とのラパマイシン４２−エステル（ＣＣＩ−７７９）の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ラパマイシンは、特にカンジダアルビカンスに対する抗真菌活性を有することが、インビトロおよびインビボの両方で見出されている、ストレプトマイセスヒグロスコピカスにより産生される大環状トリエン抗生物質である[C. Vezina et al., J. Antibiot. 28, 721 (1975);S N. J. Sehgal et al., Antibiot. 28, 727 (1975); H. A. Baker et al., J. Antibiot. 31, 539 (1978); 米国特許第３,９２９,９９２号；および米国特許第３,９９３,７４９号]。ラパマイシン単独（米国特許第４,８８５,１７１号）、またはピシバニルとの組み合わせ（米国特許第４,４０１,６５３号）が抗腫瘍活性を有することも示されている。
【０００３】
ラパマイシンの免疫抑制作用は、FASEB 3, 3411（1989）に開示されている。シクロスポリンＡおよびＦＫ−５０９、他の大環状分子も、免疫抑制剤として効果的であり、それゆえ、移植拒絶を予防するのに有用であることも示されている[FASEB 3, 3411(1989); FASEB 3, 5256 (1989); R. Y. Calne et al., Lancet 1183 (1978);および米国特許第５,１００,８９９号]。R. Martel et al[Can. J. Physiol. Pharmacol. 55, 48(1977)]は、ラパマイシンが、多発性硬化症のモデルである試験的アレルギー脳脊髄炎モデルにおいて、関節リウマチのモデルであるアジュバント関節炎モデルにおいて有効であること、およびＩｇＥ様抗体の形成を効果的に阻害することを開示した。
【０００４】
ラパマイシンは、全身性紅斑性狼瘡[米国特許第５,０７８,９９９号]、肺炎[米国特許第５,０８０,８９９号]、インシュリン依存性真性糖尿病[米国特許第５,３２１,００９号]、乾癬などの皮膚疾患[米国特許第５,２８６,７３０号]、内臓疾患[米国特許第５,２８６,７３１号]、血管傷害の後の平滑筋細胞増殖および血管内膜肥厚[米国特許第５,２８８,７１１号および第５,５１６,７８１号]、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫[欧州特許出願第５２５,９６０Ａ１]、目の炎症[米国特許第５,３８７,５８９号]、悪性癌[米国特許第５,２０６,０１８号]、心臓の炎症性疾患[米国特許第５,４９６,８３２号]、および貧血[米国特許第５,５６１,１３８号]を予防または治療するのにも有用である。
ＣＣＩ−７７９を含む、ラパマイシンのヒドロキシエステルの調製および使用が米国特許第５,３６２,７１８号に開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第３,９２９,９９２号明細書
【特許文献２】米国特許第３,９９３,７４９号明細書
【特許文献３】米国特許第４,８８５,１７１号明細書
【特許文献４】米国特許第４,４０１,６５３号明細書
【特許文献５】米国特許第５,１００,８９９号明細書
【特許文献６】米国特許第５,０７８,９９９号明細書
【特許文献７】米国特許第５,０８０,８９９号明細書
【特許文献８】米国特許第５,３２１,００９号明細書
【特許文献９】米国特許第５,２８６,７３０号明細書
【特許文献１０】米国特許第５,２８６,７３１号明細書
【特許文献１１】米国特許第５,２８８,７１１号明細書
【特許文献１２】米国特許第５,５１６,７８１号明細書
【特許文献１３】欧州特許出願第５２５,９６０Ａ１
【特許文献１４】米国特許第５,３８７,５８９号明細書
【特許文献１５】米国特許第５,２０６,０１８号明細書
【特許文献１６】米国特許第５,４９６,８３２号明細書
【特許文献１７】米国特許第５,５６１,１３８号明細書
【特許文献１８】米国特許第５,３６２,７１８号明細書
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】C. Vezinaら, J. Antibiot. 28, 721 (1975)
【非特許文献２】S N. J. Sehgalら, Antibiot. 28, 727 (1975)
【非特許文献３】H. A. Bakerら, J. Antibiot. 31, 539 (1978)
【非特許文献４】FASEB 3, 3411（1989）
【非特許文献５】FASEB 3, 5256 (1989)
【非特許文献６】R. Y. Calneら, Lancet 1183 (1978)
【非特許文献７】R. Martelら[Can. J. Physiol. Pharmacol. 55, 48(1977)]
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の記載）
本発明により、抗腫瘍剤としての、および特に、通常の治療について難治性腫瘍のための、または通常の治療が適当でない患者のための、ＣＣＩ−７７９の使用が提供される。特に、ＣＣＩ−７７９は、腎臓癌、軟部組織癌、乳癌、肺の神経内分泌性腫瘍、子宮頚癌、子宮癌、頭頚部癌、神経膠芽細胞腫、非小細胞肺癌、前立腺癌、膵臓癌、リンパ腫、黒色腫、小細胞肺癌、卵巣癌または結腸癌の治療に有用である。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明に従い用いるように、「治療」なる用語は、腫瘍疾患を有する哺乳動物における腫瘍の増殖を阻害する、腫瘍を根絶する、または腫瘍を軽減する目的で当該哺乳動物にＣＣＩ−７７９の有効量を提供することにより、腫瘍疾患を有する哺乳動物を治療することを意味する。
【０００９】
本発明に従い用いるように、ＣＣＩ−７７９を提供することに関して「提供する」なる用語は、ＣＣＩ−７７９を直接投与すること、またはＣＣＩ−７７９の有効量を体内で形成するプロドラッグ、誘導体、または類似体を投与することのいずれかを意味する。
【００１０】
本発明に従い用いられるように、「難治性腫瘍」なる用語は、典型的には、所定の腫瘍に適する標準的な化学療法で処置した後に進行した、患者における腫瘍を意味する。
ＣＣＩ−７７９の調製は、米国特許第５,３６２,７１８号に開示されており、この内容は本明細書中に出典明示により組み込む。
ＣＣＩ−７７９の抗腫瘍活性は、ヒトの腎臓細胞癌（治療の選択肢が非常に制限されている、迅速進行性疾患）を治療するＣＣＩ−７７９の能力を測定する、臨床前インビトロおよびインビボ通常薬理学的試験法ならびに２つのＩ期ヒト臨床試験において確認した。
【実施例】
【００１１】
臨床前試験法
インビトロ試験法：腎臓腫瘍系統ＨＴＢ−４４およびＣＲＬ−１１６１を、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ(ＡＴＣＣ）、Bethesda, MDから得た。ＳＮ１２−Ｃ系統を、Dr. J. Fdler, M.D. Anderson Hospital, Houston, TXから得た。細胞を２ｍＭのグルタミン、１ｍＭのナトリウムピルベート、５ｍｌのペニシリンストレプトマイシン溶液、１ｍＭの非必須アミノ酸溶液、１０％のウシ胎児溶液を追加したＭＥＭ(Gibco)中にて培養した。細胞（５×１０３）を９６ウェルのプレートに蒔き、２００ｍｌの最終容積とし、２４時間３７℃にてインキュベートした。１００μｇ／ｍｌにて始めるＣＣＩ−７７９の対数希釈物を次いで培養物に４８時間添加した。最後の５時間の間、細胞に１μｃｉの３Ｈ−チミジン（New England Nuclear, 6.7 ci/m Mol）を適用した。細胞を次いで回収し、チミジンの取りこみの程度を液体シンチレーションスペクトロメトリーにより測定した。ＩＣ５０を、対照の未処置の細胞におけるチミジンの最大の取りこみの５０％を生じる濃度として決定した。
【００１２】
インビボ試験法：雌のＢａｌｂ／ｃ ｎｕ／ｎｕマウスを、Charles River Labs, Wilmington, DEから６−８週齢で得た。マウス（ｎ＝１０／群）に、マトリゲル（BD Biosciences)の５０％溶液中に再懸濁した５×１０６の細胞をｓｃ注射し、そして腫瘍を増殖させた。腫瘍のサイズが１００ｍｇに達したとき、マウスをＣＣＩ−７７９を２５ｍｇ／ｋｇで用いて経口処置した。ＣＣＩ−７７９は試験期間中、５日間毎日行う１４日の反復サイクルで投与した。ＣＣＩ−７７９に関して用いた処方は、ＣＣＩ−７７９を再懸濁するための５０％エタノール、４９％フォサール(phosal)、１％トゥイーン８０ビヒクルであり、ここでストックを投与前にビヒクルの１：１０希釈にて再懸濁した。腫瘍の増殖をバーニヤキャリパー(vernier caliper)を用いて評価し、次いで体積（１×ｗ×ｈ）を式：１×ｗ２／２を用いて質量へと変換した。
【００１３】
結果
ヒトの腎臓細胞の腫瘍は、ＣＣＩ−７７９の存在または不在下で３日間インビトロ培養し、そして増殖における効果を、対照対処置細胞に関する３Ｈ−チミジンの取りこみにより決定した。表１は、試験した全３系統のＩＣ５０（５０％増殖阻害濃度）が低ｎＭの範囲にあったことを示している。
【００１４】
【表１】
2010018620.tif 000002
【００１５】
２つのヒト腎臓系統（ＨＴＢ−４４およびＣＲＬ−１１６１）におけるＣＣＩ−７７９の効果を、ヌードマウスの脇腹に腫瘍細胞を植え付けることによりインビボで評価した。腫瘍が一度約１００ｍｇのサイズに増殖するやいなや、マウスをＣＣＩ−７７９またはビヒクル対照で処置した。ＣＣＩ−７７９の２５ｍｇ／ｋｇにての処置により、マウスにおける腫瘍細胞の増殖の有意な阻害を生じた（表２）。
【００１６】
【表２】
2010018620.tif 000003
【００１７】
臨床試験
２つの単一薬剤（ＣＣＩ−７７９）Ｉ期臨床試験を行った。一番目の試験では、ＣＣＩ−７７９を３０分のｉ．ｖ．注入として毎日５日間、２から３週ごとに投与した。二番目の試験では、ＣＣＩ−７７９を３０分のｉ．ｖ．注入として、毎週一回投与した。両試験はオープンラベルの、投与量を上昇させながらの、シングルアームの、マルチセンター試験であった。ＣＣＩ−７７９が許容され、そして明白な疾患の進行の形跡がない限り、患者に処置を継続した。以下の適格性基準を用いた。
【００１８】
包括基準
１．  通常の治療について難治性であるか、または通常の治療が適当でない、進行癌（充実性腫瘍、および一番目の試験では、リンパ腫）の組織学的診断を有する患者
２．  測定可能な、または評価可能な疾患
３．  先の化学治療および／または放射線治療以来少なくとも３週（ニトロソ尿素またはミトマイシンＣからは６週）
４．  いずれかの他の試験薬以来少なくとも４週
５．  少なくとも１８歳の年齢
６．  妥当な骨髄、腎臓、および肝臓機能
７．  血清コレステロール＜３５０ｍｇ／ｄＬおよびトリグリセリド＜３００ｍｇ／ｄＬ
８．  ＥＣＯＧパーフォーマンス状態０−２
９．  少なくとも３ヶ月の余命
１０．  サイン入り、日付入り、証人の署名入り成文インフォームドコンセント
【００１９】
トータル６３人の患者および２４人の患者を一番目および二番目の試験にそれぞれ含めた。投与レベルは、それぞれ０．７５−２４ｍｇ/ｍ２および７．５−２２０ｍｇ／ｍ２の範囲で、２週間ごと毎日×５、および週１回のスケジュールとした。
【００２０】
以下に、得られた結果をまとめる。
週１回のスケジュールにおける腎臓癌を有する患者において、１の局所反応（腫瘍サイズの＞５０％の低下）および２のより程度の低い反応（腫瘍サイズの＞２５％だが＜５０％の低下）が認められた。毎日×５のスケジュールにおける腎臓癌患者においては、１のより程度の低い反応、１の未確認のより程度の低い反応、および約５ヶ月継続する１の永続性疾患（腫瘍サイズの＜２５％の増加から＜２５％の低下）が認められた。毎日×５の投与スケジュールにおける軟部組織肉腫を有する患者においては、１の潜在的な部分反応、２のより程度の低い反応および１の約５１／２ヶ月継続する永続性疾患が認められた。週１回の投与スケジュールにおける乳癌の患者においては、１の局所反応が認められた。週１回の投与スケジュールにおける肺の神経内分泌性腫瘍を有する患者においては、１の局所反応が認められた。毎日×５の投与スケジュールにおける子宮頚癌を有する患者においては、１のより程度の低い反応が認められた。毎日×５の投与スケジュールを受けている子宮癌を有する患者においては、１の未確認のより程度の低い反応が認められた。毎日×５の投与スケジュールを受けている頭頚部癌を有する患者においては、約８１／２ヶ月間の１の永続性疾患が認められた。毎日×５の投与スケジュールを受けている非小細胞肺癌を有する患者においては、１の局所反応が認められた。これらの結果は、これらの試験における患者が、通常の治療では一般に難治性である進行癌を有することを考慮すると、およびさらに、これらが、Ｉ期試験の主な目的は評価される薬物の安全性および耐性を決定することであるがゆえに効能は制限されることの多いＩ期臨床試験であることを考慮すると、特に驚くべきことである。
【００２１】
臨床前試験法および臨床試験の結果に基けば、ＣＣＩ−７７９は腫瘍、特に難治性腫瘍を治療するのに有用である。より詳細には、ＣＣＩ―７７９は、腎臓癌、軟部組織癌、乳癌、肺の神経内分泌性腫瘍、子宮頚癌、子宮癌、頭頚部癌、神経膠芽細胞腫、非小細胞肺癌、前立腺癌、膵臓癌、リンパ腫、黒色腫、小細胞肺癌、卵巣癌または結腸癌の治療に有用である。
【００２２】
化学治療に典型的なように、投与管理は、疾患の重篤度、疾患に対する反応、いずれかの治療に関連する毒性、年齢、患者の健康を含む多くの要因に基いて、治療を行っている内科医により厳密に検討される。ＣＣＩ−７７９を用いて得られる結果に基いて、毎日投与管理にて投与される場合、初めのｉ．ｖ．注入投与量は約０．１から１００ｍｇ／ｍ２とし、および週１回の投与管理にて投与される場合は、約０．１から１０００ｍｇ／ｍ２とするように計画する。他の投与管理および変更が予見でき、そして内科医の指導により決定される。ＣＣＩ−７７９はｉ．ｖ．注入または経口により、好ましくは錠剤またはカプセルの形態で投与することが好ましい。投与の他の経路、例えばインプラント、非経口（加えて、ｉ．ｖ．、例えば腹膜内および皮下注射など）、直腸、鼻腔内、経膣、および経皮投与によるものなども可能である。
【００２３】
投与管理は投与の経路に従い変化することが求められる。例えば、経口投与のための投与量は、ｉ．ｖ．投与のための投与量よりも１０倍まで多いことが多い。ＣＣＩ−７７９は単一の活性化学薬として投与されてよく、１以上の抗腫瘍剤を含む化学治療管理の部分であってもよいことは予想される。付随する化学治療剤の使用は、各特定の薬剤の投与量を低下させ、それにより、特定の薬物の安全係数を増すためにしばしば許容される。
【００２４】
本発明の活性化合物を含む経口製剤は、錠剤、カプセル、頬面製剤、トローチ、ロゼンジおよび経口液体、懸濁液または溶液を含むいずれかの通常用いられる経口製剤を含んでよい。カプセルは、不活性充填剤および／または希釈剤、医薬上許容されるスターチなど（例えば、コーン、ポテトまたはタピオカスターチ）、シュガー、人工甘味剤、粉末セルロース、クリスタリンおよびミクロクリスタリンセルロースなど、小麦粉、ゼラチン、ガムなどとの活性化合物の混合物を含んでよい。有用な錠剤製剤は、常套の圧縮、湿式顆粒化または乾式顆粒化法により作製されてよく、および医薬上許容される希釈剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、表面改質剤（界面活性剤を含む）、制限するものではないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ナトリウムラウイルスルフェート、ミクロクリスタリンセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アルギン酸、アカシアガム、キサンタンガム、クエン酸ナトリウム、錯体シリカ、炭酸カルシウム、グリシン、デキストリン、スクロース、ソルビトール、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、タルク、乾燥スターチおよび粉末シュガーを含む、懸濁または安定剤を用いてよい。好ましい表面改質剤には、ノニオンおよびアニオン表面改質剤が含まれる。表面改質剤の典型的な例には、制限されるものではないが、ポロキサマー１８８、ベンズアルコニウムクロライド、ステアリン酸カルシウム、セトスチールアルコール、セトマクロゴル乳化ワックス、ソルビタンエステル、コロイドシリコンジオキシド、ホスフェート、ドデシル硫酸ナトリウム、マグネシウムアルミニウムシリケート、およびトリエタノールアミンが含まれる。本明細書中の経口製剤は、活性化合物の吸収を変更するための通常の遅延または時間放出製剤を利用してよい。経口製剤は、必要とされるように適当な溶解剤または乳化剤を含む水または果汁に活性成分を投与することから成ってもよい。
【００２５】
いくらかの場合に、化合物は、エアゾルの形態で気道に直接投与することが望まれ得る。
本発明の化合物は、非経口または腹腔内にて投与されてよい。これらの活性化合物の遊離塩基または薬理学的に許容される塩としての溶液または懸濁液は、ヒドロキシープロピルセルロースなどの界面活性剤と適当に混合して水中にて調製することができる。分散剤は、グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびそれらのオイル中の混合物にて調製することもできる。貯蔵および使用の通常の条件下、これらの調製物は微生物の増殖を妨げるための保存剤を含む。
【００２６】
注射使用に適した医薬製剤には、滅菌注射可能溶液または分散剤の即席調製のための滅菌水溶液または分散剤および滅菌粉末が含まれる。全ての場合において、製剤は無菌でなければならず、容易な注射可能性(easy stringability)が存在する程度まで液状でなければならない。それは、製造および貯蔵の条件下で安定でなければならず、細菌および真菌などの微生物の汚染作用から保護されなければならない。キャリアは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコールなど）、適当なそれらの混合物、および植物油を含む溶媒または分散媒質であってよい。
【００２７】
本開示の目的に関して、経皮投与は、体、および上皮ならびに粘膜組織を含む体管の内層の表面を横切る全投与を含むことが理解される。そのような投与は、本発明の化合物、または医薬上許容されるその塩を、ローション、クリーム、泡、パッチ、懸濁液、溶液、および坐薬（直腸および経膣）にて用いて行い得る。
【００２８】
経皮投与は、活性化合物、および活性化合物に対して不活性であり、皮膚に対して無毒であり、かつ全身吸収のための薬剤を皮膚を通じて血流に送達することを許容するキャリアを含む経口パッチの使用により達成されてよい。キャリアはクリームおよび軟膏、ペースト、ゲル、および閉塞装置などのかなり多数の形態をとり得る。クリームおよび軟膏は、油中水型または水中油型いずれかの粘性液体または半固体エマルジョンであってよい。活性成分を含むペトロレウムまたは親水性のペトロレウム中に分散された吸収粉末から成るペーストも適当であり得る。活性成分を必要に応じてキャリアと共に含む貯蔵器を覆っている半透膜、または活性成分を含んでいるマトリックスなどの種々の閉塞装置を用いて活性成分を血流へ放出してよい。他の閉塞装置が文献において公知である。
【００２９】
坐薬製剤は、坐薬の融点を変更するためのワックス、およびグリセリンを必要に応じて添加した、ココアバターを含む常套の物質から作製されてよい。水溶性坐薬基剤、種々の分子量のポリエチレングリコールなども用いてよい。