(57)【要約】      （修正有）【課題】免疫抑制剤等の医薬品等の製造中間体として有用な３−ベンジルオキシベンゼンチオールを安全で容易に製造する方法を提供すること。【解決手段】式（１）で表されるビス−（３−フェニル）ジスルフィドとベンジルハライドとを反応させて式（２）で表されるビス−（３−ベンジルオキシフェニル）ジスルフィドとなし、これを還元することを特徴とする式（３）で表される３−ベンジルオキシベンゼンチオールの製造方法。2010018531.tif 0000142010018531.tif 0000152010018531.tif 000016【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）；
【化１】
2010018531.tif 000011
で表されるビス−（３−フェニル）ジスルフィドとベンジルハライドとを反応させて式（２）；
【化２】
2010018531.tif 000012
で表されるビス−（３−ベンジルオキシフェニル）ジスルフィドとなし、これを還元することを特徴とする式（３）；
【化３】
2010018531.tif 000013
で表される３−ベンジルオキシベンゼンチオールの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３−ベンジルオキシベンゼンチオールの製造方法に関する。さらに詳しくは、免疫抑制剤等の医薬品等の製造中間体として有用な３−ベンジルオキシベンゼンチオールの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
３−ベンジルオキシベンゼンチオールの製造方法に関して、種々の方法が知られている。
【０００３】
例えば、下記式に示すように、３−ベンジルオキシアニリンに亜硝酸ナトリウムを反応させてジアゾ化合物を得て、それとジチオ炭酸Ｏ−エチルカリウムとを反応させた後、リチウムアルミニウムハイドライドを用いて還元する方法（特許文献１参照）、
【０００４】
【化１】
2010018531.tif 000002
【０００５】
ＤＭＳＯ溶媒中にて３−ベンジルオキシフェノールに水素化ナトリウムとジメチルチオカルバモイルクロリドとを加えてＯ−（３−ベンジルオキシ）フェニルジメチルチオカルバメートを得た後、減圧下（４．５３ｋＰａ）、高温で撹拌することにより、Ｓ−（３−ベンジルオキシ）フェニルジメチルチオカルバメートに熱転移させて、これをアルカリ加水分解する方法（特許文献２参照）などが知られている。
【０００６】
【化２】
2010018531.tif 000003
【０００７】
しかしながら、これらの製造方法には、種々の不具合な点がある。例えば、特許文献１に記載の方法によると、前記ジアゾ化合物は不安定な爆発性化合物であるために実用性に乏しく、リチウムアルミニウムハイドライドも同様に取り扱いが困難である。また、特許文献２に記載の方法によると、高温で反応させる必要があるため製造コストが高くなる。
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２００５／０８７７３１号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００６／０４１０１９号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の課題は、３−ベンジルオキシベンゼンチオールを安全で容易に製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、以下に示すとおりの、３−ベンジルオキシベンゼンチオールの製造方法に関する。
【００１１】
すなわち、本発明は、式（１）
【００１２】
【化３】
2010018531.tif 000004
で表されるビス−（３−フェニル）ジスルフィドとベンジルハライドとを反応させて式（２）；
【００１３】
【化４】
2010018531.tif 000005
【００１４】
で表されるビス−（３−ベンジルオキシフェニル）ジスルフィドとなし、これを還元することを特徴とする式（３）；
【００１５】
【化５】
2010018531.tif 000006
【００１６】
で表される３−ベンジルオキシベンゼンチオールの製造方法である。
【００１７】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００１８】
本発明に用いられるビス−（３−フェニル）ジスルフィドは、下記式（１）で表される化合物である。
【００１９】
【化６】
2010018531.tif 000007
【００２０】
前記ビス−（３−フェニル）ジスルフィドは、例えば、下記式（４）で表される３−メルカプトフェノールを酸化する方法等により製造することができる。
【００２１】
【化７】
2010018531.tif 000008
【００２２】
３−メルカプトフェノールを酸化してビス−（３−フェニル）ジスルフィドを製造する方法としては、例えば、水酸化ナトリウム水溶液中において３−メルカプトフェノールをナトリウム塩とし、酸素ガスや過酸化水素等を用いて酸化する方法等を挙げることができる。
【００２３】
本発明において、下記式(２)で表されるビス−（３−ベンジルオキシフェニル）ジスルフィドは、前記式（１）で表されるビス−（３−フェニル）ジスルフィドとベンジルハライドとを、例えば、塩基存在下、反応溶媒中で反応させることにより得ることができる。
【００２４】
【化８】
2010018531.tif 000009
【００２５】
ベンジルハライドとしては、例えば、ベンジルクロライド、ベンジルブロマイド等を挙げることができる。
【００２６】
ベンジルハライドの使用割合は、特に制限されるものではないが、経済性および収率向上の観点から、ビス−（３−フェニル）ジスルフィド１モルに対して、２．０〜３．０モルであることが好ましく、２．２〜２．８モルであることがさらに好ましい。
【００２７】
ビス−（３−フェニル）ジスルフィドとベンジルハライドとの反応に用いられる塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウム等の無機塩基並びにトリエチルアミン等の有機塩基を挙げることができる。中でも、経済性の観点から、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムが好ましく用いられる。なお、これらの塩基は、１種単独で使用してもよいし、あるいは２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００２８】
塩基の使用割合は、特に制限されるものではないが、経済性の観点から、ビス−（３−フェニル）ジスルフィド１モルに対して、１．０〜４．０モルであることが好ましく、1．０〜２．５モルであることがさらに好ましい。
【００２９】
前記反応溶媒としては、当該反応に対して不活性な溶媒であれば特に限定されず、例えば、アセトン、メタノールおよびジメチルホルムアミド等の有機溶媒を挙げることができる。
【００３０】
反応溶媒の使用量は、特に制限されるものではないが、例えば、ビス−（３−フェニル）ジスルフィド１００重量部に対して、１５０〜６００重量部であることが好ましい。
【００３１】
反応温度としては、反応溶媒種等によっても異なるが、４０〜８０℃が好ましく、５０〜７０℃がさらに好ましい。また、反応時間は、反応温度により異なるが、通常２〜１５時間である。
【００３２】
かくして得られるビス−（３−ベンジルオキシフェニル）ジスルフィドは、例えば、当該反応溶液を冷却して晶析する方法、または蒸留して反応溶媒を留去する方法等により、容易に単離することができる。また、前記反応溶媒を留去等の後、トルエン、モノクロロベンゼン等の有機溶媒と水とを加えて、油層を分取し、当該油層から溶媒を留去することで精製することができる。なお、ビス−（３−ベンジルオキシフェニル）ジスルフィドの精製に使用したトルエン、モノクロロベンゼン等の有機溶媒は、前記分液後、留去することなく、後述するビス−（３−ベンジルオキシフェニル）ジスルフィドの還元反応の反応溶媒として使用してもよい。
【００３３】
本発明において、下記式(３)で表される３−ベンジルオキシベンゼンチオールは、前記式（２）で表されるビス−（３−ベンジルオキシフェニル）ジスルフィドを還元することにより得ることができる。
【００３４】
【化９】
2010018531.tif 000010
【００３５】
ビス−（３−ベンジルオキシフェニル）ジスルフィドの還元に用いられる還元剤としては、特に制限されるものではなく、例えば、ＮａＢＨ4（水素化ホウ素ナトリウム）、ＫＢＨ4（水素化ホウ素カリウム）、Ｂ2Ｈ6（ジボラン）、ＮａＢＨ3ＣＮ（シアノホウ素ナトリウム）等の水素化ホウ素化合物、トリフェニルホスフィン等のリン−炭素結合を有する第３ホスフィン、トリフェニルホスファイト、トリエチルホスファイト等のリン−酸素結合を有する第３ホスファイト、亜鉛および鉄等の金属並びに水素ガス等を挙げることができる。これらの中でも、安全性の観点から、亜鉛および鉄等の金属が好ましく用いられる。なお、これら還元剤は、１種単独で使用してもよいし、あるいは２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００３６】
前記還元剤の使用割合としては、特に制限されるものではないが、経済性の観点からビス−（３−ベンジルオキシフェニル）ジスルフィド１モルに対して、０．５〜５モルであることが好ましく、１．０〜２．５モルであることがさらに好ましい。
【００３７】
なお、還元剤として金属を用いる場合、塩酸や硫酸等、酸の水溶液を加えることにより還元反応を円滑に行うことができる。酸の使用割合としては、ビス−（３−ベンジルオキシフェニル）ジスルフィド１モルに対して、２〜１０モルであることが好ましい。
【００３８】
ビス−（３−ベンジルオキシフェニル）ジスルフィドの還元反応に用いられる反応溶媒としては、当該還元反応に対して不活性な溶媒であれば特に限定されず、例えば、トルエンおよびモノクロロベンゼン等の有機溶媒を挙げることができる。
【００３９】
反応溶媒の使用量は、特に制限されるものではないが、例えば、前記ビス−（３−ベンジルオキシフェニル）ジスルフィド１００重量部に対して、１００〜５００重量部であることが好ましい。
【００４０】
前記還元反応の反応温度は、還元剤種等によっても異なるが、４０〜７０℃が好ましく、５０〜６０℃がさらに好ましい。反応時間は、通常、０．５〜８時間である。
【００４１】
かくして得られた３−ベンジルオキシベンゼンチオールは、例えば、前記還元反応において、水を加えた場合、還元反応の終了後に油層を分取した後、反応溶媒を留去する方法等により単離することができる。
【００４２】
さらに、前記反応溶媒を留去した後、メタノール等の低級アルコールを加え、さらに水を加えて再結晶させる方法等により精製することができる。
【発明の効果】
【００４３】
本発明によれば、３−ベンジルオキシベンゼンチオールを安全で容易に製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４４】
以下に実施例を挙げ、本発明を具体的に説明するが、本発明は、この実施例によって何ら限定されるものではない。
【００４５】
製造例１
撹拌機、温度計および還流冷却管を備えた１Ｌ容の四つ口フラスコに、１０重量％水酸化ナトリウム水溶液４４０ｇ（１．１モル）および３−メルカプトフェノール１２６．２ｇ（１．０モル）を仕込んだ。この溶液を１０℃まで冷却した後、３５重量％過酸化水素水溶液５３．１ｇ（０．５５モル）を５時間かけて滴下し、次いで、ビス−（３−フェニル）ジスルフィドのナトリウム塩を中和するため、３５重量％塩酸１１４ｇ（１．１モル）を１時間かけて滴下した。その後、当該溶液を分液し、脱水留去することにより、ビス−（３−フェニル）ジスルフィド１１５．１ｇ（０．４６モル）を得た。
【００４６】
実施例１
撹拌機、温度計および還流冷却管を備えた１Ｌ容の四つ口フラスコに、製造例１で得られたビス−（３−フェニル）ジスルフィド１１５．１ｇ（０．４６モル）、メタノール３４０ｇおよび炭酸カリウム７９．５ｇ（０．５７モル）を仕込んだ。この溶液を６４℃まで昇温した後、撹拌下、ベンジルクロライド１４５．６ｇ（１．１５モル）を１時間かけて滴下し、引き続き同温度にて１０時間撹拌した。反応終了後、５℃まで冷却して晶析した。得られた結晶をトルエン２９０ｇと水２６７ｇの混合溶液に加え、５０℃に昇温した後、分液し、トルエンを留去することにより、ビス−（３−ベンジルオキシフェニル）ジスルフィド１７２．２ｇ（０．４０モル）を得た。ビス−（３−フェニル）ジスルフィドに対する収率は８７％であった。  
これとは別に、撹拌機、窒素ガス導入管、温度計および還流冷却管を備えた１Ｌ容の４つ口フラスコに、上記ビス−（３−ベンジルオキシフェニル）ジスルフィド１７２．２ｇ（０．４０モル）、トルエン２９０ｇおよび３５重量％塩酸水溶液３８８ｇ（３．７モル）を仕込んだ。この溶液を５０℃まで昇温した後、撹拌下、亜鉛粉末５５．１８ｇ（０．８４モル）を５時間かけて少量ずつ添加し、引き続き５０℃で1時間攪拌した。反応終了後、分液し、トルエンを留去して濃縮した。この濃縮液にメタノール５５６ｇを加えて撹拌し、さらに水３７０ｇを滴下して結晶化させた後、ろ過、乾燥することにより、白色結晶の３−ベンジルオキシベンゼンチオール１２９．８ｇ（０．６０モル）を得た。得られた３−ベンジルオキシベンゼンチオールの収率は、ビス−（３−フェニル）ジスルフィドに対して７５％であった。