(57)【要約】      （修正有）【課題】N-ピペリジノ-5-(4-クロロフェニル)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチルピラゾール-3-カルボキサミドの喫煙中止を促進する医薬組成物の提供。【解決手段】N-ピペリジノ-5-(4-クロロフェニル)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチルピラゾール-3-カルボキサミドとニコチン依存症の治療および／またはニコチン禁断症状の治療でタバコ消費を止めるのを助ける他の活性成分との組み合わせからなる医薬組成物の使用。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
N-ピペリジノ-5-(4-クロロフェニル)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチルピラゾール-3-カルボキサミド、その医薬的に受容な塩または溶媒化物と、ニコチン依存症の治療および／またはニコチン禁断症状の治療でタバコ消費を止めるのを助ける他の活性成分との組合せからなる医薬組成物。
【請求項２】
N-ピペリジノ-5-(4-クロロフェニル)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチルピラゾール-3-カルボキサミド、その医薬的に受容な塩または溶媒化物と、ニコチン、ニコチン作用物質または部分的ニコチン作用物質を含有する請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
N-ピペリジノ-5-(4-クロロフェニル)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチルピラゾール-3-カルボキサミド、その医薬的に受容な塩または溶媒化物と、モノアミンオキシダーゼ阻害剤を含有する請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
N-ピペリジノ-5-(4-クロロフェニル)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチルピラゾール-3-カルボキサミド、その医薬的に受容な塩または溶媒化物と、タバコ消費を止めるのを助ける他の活性成分とを含有し、N-ピペリジノ-5-(4-クロロフェニル)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチルピラゾール-3-カルボキサミド、その医薬的に受容な塩または溶媒化物と他の活性成分が、別々の区画で、同一または異なってもよい包装にあり、同時、別々または逐次に投与を予定される、タバコ消費を止めるのを助けるキット。
【請求項５】
N-ピペリジノ-5-(4-クロロフェニル)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチルピラゾール-3-カルボキサミド、その医薬的に受容な塩または溶媒化物と、ニコチン、ニコチン作用物質または部分的ニコチン作用物質を含有する請求項４に記載のキット。
【請求項６】
N-ピペリジノ-5-(4-クロロフェニル)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチルピラゾール-3-カルボキサミド、その医薬的に受容な塩または溶媒化物と、モノアミンオキシダーゼ阻害剤を含有する請求項４に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、CB1レセプターとして知られたセントラルカンナビノイドレセプターの拮抗剤の新規な使用に関する。より詳しくはこの発明は、タバコ消費の中止の助けに有用である医薬品の製造へのCB1-レセプター拮抗剤の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
カンナビノイドレセプターに親和性を有する化合物群が、いくつかの特許と特許出願に開示され、特にヨーロッパ特許出願EP第576,357号はピラゾール誘導体を開示し、特許出願WO96/02248はことにベンゾフラン誘導体を開示している。
【０００３】
より詳しくは、式
【化１】
2010018622.tif 000002
のN-ピペリジノ-5-(4-クロロフェニル)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチルピラゾール-3-カルボキサミド（以下、化合物Ａとする）、その医薬上受容な塩と溶媒化物が、CB1セントラルレセプター拮抗剤であるとして、EP第656,354号及びM. Rinaldi-Carmonaら(FEBS Lett., 1994, 350, 240-244)に開示されている。
【０００４】
セントラルカンナビノイドレセプター拮抗剤である化合物Ａとその塩は、ことに食欲不振誘発剤として食欲異常を治療するのにかつ向精神物質の使用に関連した異常の治療に使用できる。その上、国際特許出願WO99/00119号には、セントラルカンナビノイドレセプター拮抗剤を、切望異常の治療、すなわち、ことに糖類、炭水化物、アルコールまたはドラッグ、より一般的には食欲をそそる成分の消費への欲望の調節への使用を開示している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
化合物Ａ、その医薬上受容な塩および溶媒化物が、タバコ消費を止めるのを助け、かつニコチン依存症の治療および／またはニコチン禁断症状の治療に有用であることをここに見出した。
化合物Ａ、その医薬上受容な塩および溶媒化物を投与すると喫煙者のようなニコチン消費者で、早期もしくは遅延発症での全体もしくは部分タバコ禁断現象を観察することができる。その上、ニコチン禁断症状がごく実質的に和らげられるか除去されるかで、タバコ消費を止めた後の体重増加が減少するかみられない。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の観点の１つによれば、本発明は、N-ピペリジノ-5-(4-クロロフェニル)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチルピラゾール-3-カルボキサミド、その医薬的に受容な塩または溶媒化物について、ニコチン依存症の治療および／またはニコチン禁断症状の治療でタバコ消費を止める助けに有用である医薬品の製造への使用に関する。
本発明によれば、化合物Ａ、その医薬上受容な塩および溶媒化物は、他の活性成分と組合せて、タバコ消費の中止を助けるのに、ニコチン依存症の治療および／またはニコチン禁断症状の治療に有用である医薬品の製造にも使用できる。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
たとえば、化合物Ａは、ニコチン、ニコチン作用物質あるいは部分ニコチン作用物質と、もしくはモノアミンオキシダーゼ阻害剤（MAOI）と、あるいは、タバコ消費を止めるのに役立つ効能を例証された他の活性成分、たとえばブプロピオン、ドキセピン、ノルトリプチリンのような抗うつ薬、バスピロンもしくはクロニジンのような抗不安薬と組合せる。
医薬品として使用するのに、化合物Ａ、その医薬上受容な塩および溶媒化物は、単独もしくは他の活性成分と組合せて、医薬組成物として製剤化されなければならない。
【０００８】
従って、またこの発明の主題は、N-ピペリジノ-5-(4-クロロフェニル)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチルピラゾール-3-カルボキサミド、その医薬的に受容な塩または溶媒化物と、ニコチン依存症の治療および／またはニコチン禁断症状の治療でタバコ消費を止める助けに有用な化合物である他の活性成分との組合せからなる医薬組成物である。
他の活性成分は、上記のニコチン、ニコチン作用物質あるいは部分ニコチン作用物質と、もしくはモノアミンオキシダーゼ阻害剤（MAOI）と、あるいは、タバコ消費を止めるのに役立つ効能を例証された他の活性成分、たとえばブプロピオン、ドキセピン、ノルトリプチリンのような抗うつ薬、バスピロンもしくはクロニジンのような抗不安薬から選択するのが好ましい。
【０００９】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、局所または直腸投与用のこの発明の医薬組成物で、活性成分は、単独または他の活性成分との組合せで、慣用の医薬支持体との混合物として、動物および人に単位投与型で投与できる。適切な単位投与型としては、錠剤、ゲルカプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、チューイングガム、経口用液剤もしくは懸濁剤のような経口型、舌下と口腔投与型、エアゾール、インプラント、局所、経皮皮下、筋肉、静脈、経鼻または点眼投与型、直腸投与型がある。
【００１０】
本発明の医薬組成物で、活性成分（類）は、一般に投薬量単位に製剤化される。投薬量単位は、毎日投与、１日１〜複数回用に、投薬量単位当たり0.5〜300mg、有利には5〜60mg、好ましくは5〜40mgを含む。
これらの投薬量は、平均事情の場合の例であり、より高いまたは低い投薬量が適当である特別の場合があり、このような投薬量も発明の一部を形成する。通常の実勢に従い、各患者に適する投与量は、投与の仕方、患者の年令、体重や応答により医師が決定する。
【００１１】
錠剤の型の固形組成物が作られるときは、ラウリル硫酸ナトリウムのような湿潤剤を、マイクロ化または非マイクロ化活性成分に添加でき、全体は、シリカ、澱粉、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどの医薬賦形剤と混合できる。錠剤は、蔗糖、各種のポリマーまたは他の適当な材料で被覆でき、または代わりに、錠剤は、持続または遅延活性を有するようにかつ錠剤が活性成分の所定量を連続的に放出するように処理できる。
【００１２】
ゲルカプセルの型の製剤は、活性成分を、グリコール、グリセリンエステルのような希釈剤と混合し、得られた混合物を軟または硬ゲルカプセルに入れることによって得られる。
シロップまたはエレキシルの型の製剤は、活性成分と共に、甘味剤好ましくはカロリーフリーの甘味剤、殺菌剤としてのメチルパラベン、プロピルパラベン、また矯味増強剤と適当な着色剤を含むことができる。
水−分散性粉末剤または顆粒剤は、活性成分を分散剤あるいは湿潤剤、ポリビニルピロリドンまたはポリビドンのような懸濁剤、ならびに甘味剤または矯味増強剤との混合物として含有できる。
【００１３】
直腸投与用に、直腸温で溶融する結合剤、例えばカカオ脂またはポリエチレングリコールで作った坐剤で使用される。
薬理学的に受容な分散剤および／または溶解剤、例えばプロピレングリコールまたはブチレングリコールを含有する水性懸濁剤、等張食塩溶液または滅菌注射液が、非経口投与に使用される。
【００１４】
水性液または静脈注射液を作るのに、助溶媒として、例えば、エタノールのようなアルコール、ポリエチレングリコールまたはプロピレングリコールのようなグリコール、ポリソルベート80のような親水性界面活性剤を使用できる。筋注用の油性液を作るのには、活性成分は、トリグリセライドまたはグリセロールエステルに溶解できる。
多層形のまたは活性成分がアルコール液になるリザーバを有するパッチは、経皮投与に使用できる。
活性成分は、また、任意に１以上の支持剤または添加剤と共に、マイクロカプセルまたは微細球の型で製剤化できる。
【００１５】
また、活性成分は、サイクロデキストリン、例えば、α-,β-またはγ-サイクロデキストリン、2-ヒドロキシプロピル-β-サイクロデキストリンまたはメチル-β-サイクロデキストリンとのコンプレックスの型であってもよい。
慢性治療の場合に有用でありかつ使用できる遅延放出型には、インプラントがある。このインプラントは油性懸濁液の型で、または等液媒体中の微細球の懸濁液の型で作ることができる。
化合物Ａは、１日当たり単一投与摂取として毎日投与するのが好ましい。
【００１６】
この発明の他の観点によれば、化合物Ａ、その医薬的に受容な塩または溶媒化物と、組合される他の活性成分は、タバコ消費の中止を助けるのに、同時、別々または逐次投与できる。
用語“同時使用”は、１つでかつ同じ医薬形態でのこの発明による組成物で化合物を投与することを意味する。
用語“別々使用”は、この発明による組成物で２つの化合物を、各々別々の医薬形態で同時に投与することを意味する。
【００１７】
用語“逐次使用”は、１つの医薬形態でのこの発明による組成物の第１の化合物、次いで異なる医薬形態で、この発明の組成物の第２の化合物を連続的に投与するのを意味する。
この“逐次使用”の場合に、この発明の組成物での第１の化合物の投与と、この発明の組成物での第２の化合物の投与との経過時間は、一般に24時間を越えない。
【００１８】
この発明の組成物を構成する唯一の化合物または両化合物の組合せの何れかからなる医薬形態は、上記の各種のタイプの使用で使用できるが、例えば、経口、経鼻、非経口または経皮投与が適するであろう。
かくして、“別々使用”と“逐次使用”の場合に、２つの異なる医薬形態が、同じ投与ルートまたは異なる投与ルートに（経口と経皮、あるいは経口と経鼻、または非経口と経皮など）予定できる。
かくして、この発明は、また、タバコ消費を止めるのを助けるため化合物Ａと他の活性成分を含有する、タバコ消費を止めるのを助けるキットに関し、そこで化合物Ａと他の活性成分は、別々の区画にかつ同一または異なってもよい包装にあり、同時、別々または逐次投与されるのを予定される。
【００１９】
その他の活性成分は、次から選択されるのが好ましい。ニコチン、ニコチン作用物質あるいは部分ニコチン作用物質と、もしくはモノアミンオキシダーゼ阻害剤（MAOI）と、あるいは、タバコ消費を止めるのに役立つ効能を例証された他の活性成分、たとえばブプロピオン、ドキセピン、ノルトリプチリンのような抗うつ薬、バスピロンもしくはクロニジンのような抗不安薬と組合せる。
この発明の他の観点によれば、この発明は、喫煙者に、化合物Ａ、その医薬的に受容な塩または溶媒化物の治療上の有効量を投与することからなるタバコ消費を止めるのを助ける方法に関する。
【実施例】
【００２０】
化合物Ａの効果は、ニコチン依存症での効果を予測するモデルでラットで研究した（W.T.CorrigalらPsychopharmacology, 1989, 99, 473〜478によるニコチンの自己管理）。
化合物Ａを0.3mg/kgと1mg/kgの用量で投与すると、ニコチンを静脈内に自己管理するのを学んでラットへのニコチン注射の数は、統計的には有意に減少する。
かくして、化合物Ａのポジの効果が、この２つのモデルで観察された。
【００２１】
二重盲検を、１日当たり15本以上の紙巻きタバコを喫う個体及びニコチン依存症を示した個体について行った。タバコの中止期間の開始前2週間を含めて10週間1日当たり化合物Ａの40mgを患者に与えた。プラセボの群より処置群に、特に処置の最後の4週間中に、より大きな水準の中止が観察された。タバコの中止は、排気した一酸化炭素と血漿中のコチニンの水準を毎週測定して確認した。
【００２２】
実施例１：化合物Ａの5mg用量を含有するゲルカプセル
微細化化合物Ａ                              5.00mg
トウモロコシ澱粉                           51.00mg
乳糖1水和物                                99.33mg
ポリビドン                                  4.30mg
ラウリル硫酸ナトリウム                      0.17mg
架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム    8.50mg
精製水                                湿潤顆粒化への適量
ステアリン酸マグネシウム                    1.70mg
充填No.3不透明白色ゲル
カプセル含量                              170   mg
【００２３】
実施例２：化合物Ａの10mg用量含有のゲルカプセル
微細化化合物Ａ                             10.00mg
トウモロコシ澱粉                           51.00mg
乳糖1水和物                                94.33mg
ポリビドン                                  4.30mg
ラウリル硫酸ナトリウム                      0.17mg
架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム    8.50mg
精製水                                湿潤顆粒化への適量
ステアリン酸マグネシウム                    1.70mg
充填No.3不透明白色ゲル
カプセル含量                              170   mg
【００２４】
実施例３：化合物Ａの20mg用量含有のゲルカプセル
微細化化合物Ａ                            20.00mg
トウモロコシ澱粉                          51.00mg
乳糖1水和物                               84.33mg
ポリビドン                                 4.30mg
ラウリル硫酸ナトリウム                     0.17mg
架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム   8.50mg
精製水                                湿潤顆粒化への適量
ステアリン酸マグネシウム                    1.70mg
充填No.3不透明白色ゲルカプセル含量       170   mg
【００２５】
実施例４：化合物Ａの10mg用量含有の錠剤
微細化化合物Ａ                             10.00mg
トウモロコシ澱粉                           50.00mg
200メッシュ乳糖1水和物                    211.50mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース6cp       9.00mg
カルボキシメチル澱粉ナトリウム             15.00mg
ラウリル硫酸ナトリウム                      1.50mg
ステアリン酸マグネシウム                    3.00mg
精製水                                        適量
最終錠剤含量                              300   mg
【００２６】
実施例５：化合物Ａの30mg用量含有の錠剤
微細化化合物Ａ                             30.00mg
トウモロコシ澱粉                           80.00mg
200メッシュ乳糖1水和物                    252.00mg
ポビドンK30                                12.00mg
架橋カルボンメチルセルロースナトリウム     20.00mg
ラウリル硫酸ナトリウム                      2.00mg
ステアリン酸マグネシウム                    4.00mg
精製水                                        適量
最終錠剤含量                              400   mg