(57)【要約】【課題】  ＣＢ１拮抗剤であるＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミドの経口用医薬組成物を提供すること。【解決手段】  ラブラフィルおよびラブラゾルを含有するＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミドの経口用医薬組成物。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
脳内のドパミン作用性神経伝達を活性化する１種またはそれ以上の生成物と、下記式（Ｉ）で表される１種またはそれ以上のＣＢ１拮抗剤アゼチジン誘導体、これらの化合物の光学異性体、および無機酸または有機酸との製薬上許容される塩との組み合わせ。
【化１】
2010053153.tif 000031
式中、
Ａ：
Ｒは、ＣＲ1Ｒ2、Ｃ＝Ｃ(Ｒ5)ＳＯ2Ｒ6またはＣ＝Ｃ(Ｒ7)ＳＯ2ａｌｋ基を示し、
Ｒ1は、水素原子を示し、そしてＲ2は、−Ｃ(Ｒ8)(Ｒ9)(Ｒ10)、−Ｃ(Ｒ8)(Ｒ11)(Ｒ12)、−ＣＯ−ＮＲ13Ｒ14、−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＲ13Ｒ14、−ＣＨ2−ＣＯ−Ｒ6、−ＣＯ−Ｒ6、−ＣＯ−シクロアルキル、−ＳＯ−Ｒ6、−ＳＯ2−Ｒ6、−Ｃ(ＯＨ)(Ｒ12)(Ｒ6)、−
Ｃ(ＯＨ)(Ｒ6)(アルキル)、−Ｃ(＝ＮＯａｌｋ)Ｒ6、−Ｃ(＝ＮＯ−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2)Ｒ6、−ＣＨ2−ＣＨ(Ｒ6)ＮＲ31Ｒ32、−ＣＨ2−Ｃ(＝ＮＯａｌｋ)Ｒ6、−ＣＨ(Ｒ6)ＮＲ31Ｒ32、−ＣＨ(Ｒ6)ＮＨＳＯ2ａｌｋ、−ＣＨ(Ｒ6)ＮＨＣＯＮＨａｌｋまたは−ＣＨ(Ｒ6)ＮＨＣＯａｌｋ基を示すか、
またはＲ1は、アルキル、ＮＨ−Ｒ15、シアノ、−Ｓ−ａｌｋ−ＮＲ16Ｒ17、−ＣＨ2−ＮＲ18Ｒ19または−ＮＲ20Ｒ21基を示し、そしてＲ2は、−Ｃ(Ｒ8)(Ｒ11)(Ｒ12)基を示すかの何れかであり、
Ｒ3およびＲ4は、同一でも異なってもよく、アルキルもしくはシクロアルキル基、またはフェニル、ナフチルもしくはインデニルから選択される芳香族基（これらの芳香族基は、非置換であるか、または１個もしくはそれ以上のハロゲン、アルキル、アルコキシ、ホルミル、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＣＯ−ａｌｋ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯＮＲ22Ｒ23、−ＣＯ−ＮＨ−ＮＲ24Ｒ25、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、ヒドロキシアルキルまたは−ａｌｋ−ＮＲ24Ｒ25で置換されている）；またはベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、クロマニル、２，３−ジヒドロキシベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾチエニル、フリル、イミダゾリル、イソクロマニル、イソキノリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル、チアゾリルおよびチエニル環から選択されるヘテロ芳香族基（これらのヘテロ芳香族基は、非置換であるか、または１個もしくはそれ以上のハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯ−ＮＨ−ＮＲ24Ｒ25、−ＣＯＮＲ22Ｒ23、−ａｌｋ−ＮＲ24Ｒ25、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキルまたはヒドロキシアルキルで置換されていてもよい）の何れかを示し、
Ｒ5は、水素原子またはアルキル基を示し、
Ｒ6は、Ａｒ1またはＨｅｔ1基を示し、
Ｒ7は、場合により−ＣＳＯ−フェニル基で置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロ
アルキルまたはヘテロシクレニル基を示し、
Ｒ8は、水素原子またはアルキル基を示し、
Ｒ9は、−ＣＯ−ＮＲ26Ｒ27、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＨ2ＯＨ、−ＮＨ−Ｃ
Ｏ−ＮＨ−ａｌｋ、−ＣＨ2−ＮＨＲ28または−ＮＨＣＯＯａｌｋ基を示し、
Ｒ10は、Ａｒ1またはＨｅｔ1基を示し、
Ｒ11は、−ＳＯ2−ａｌｋ、−ＳＯ2−Ａｒ1または−ＳＯ2−Ｈｅｔ1基を示し、
Ｒ12は、水素原子、またはＡｒ1もしくはＨｅｔ1基を示し、
Ｒ13は、水素原子またはアルキル基を示し、
Ｒ14は、Ａｒ1、Ｈｅｔ1、−ａｌｋ−Ａｒ1または−ａｌｋ−Ｈｅｔ1基を示し、
Ｒ15は、アルキル、シクロアルキルまたは−ａｌｋ−ＮＲ29Ｒ30基を示し、
Ｒ16およびＲ17は、同一でも異なってもよく、水素原子またはアルキル基を示すか、または、Ｒ16およびＲ17は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により酸素、硫黄および窒素から選択される１個またはそれ以上の他のヘテロ原子を含み、そして場合により１個またはそれ以上のアルキル基で置換された、３〜１０個の環員を有する飽和または不飽和の単環式または二環式ヘテロ環を形成し、
Ｒ18は、水素原子またはアルキル基を示し、
Ｒ19は、水素原子、またはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルカルボニル、−ＳＯ2ａｌｋ、−ＣＯ−ＮＨａｌｋもしくは−ＣＯＯａｌｋ基
を示すか、
または、Ｒ18およびＲ19は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により酸素、硫黄および窒素から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含み、そして場合により１個またはそれ以上のアルキル基で置換された、３〜１０個の環員を有する飽和または不飽和の単環式または二環式ヘテロ環を形成し、
−ＮＲ20Ｒ21は、場合により酸素、窒素および硫黄から選択される別のヘテロ原子を含む、３〜８個の環員を有する飽和または不飽和の単環式ヘテロ環を示し、
Ｒ22およびＲ23は、同一でも異なってもよく、水素原子またはアルキル基を示すか、または、Ｒ22およびＲ23は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を含み、そして場合により１個またはそれ以上のアルキル基で置換された、３〜１０個の環員を有する飽和の単環式または二環式ヘテロ環を形成し、
Ｒ24およびＲ25は、同一でも異なってもよく、水素原子、またはアルキル、−ＣＯＯａｌｋ、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋもしくはヒドロキシアルキル基を示すか、または、Ｒ24およびＲ25は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を含み、そして場合により１個またはそれ以上のアルキル、−ＣＯａｌｋ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯ−ＮＨａｌｋ、−ＣＳ−ＮＨａｌｋ、オキソ、ヒドロキシアルキル、−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋまたは−ＣＯ−ＮＨ2基で置換された、３〜１０個の環員を有する飽和または不飽和
の単環式または二環式ヘテロ環を形成し、
Ｒ26およびＲ27は、同一でも異なってもよく、水素原子、またはアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−ａｌｋ−ＣＯＯａｌｋ、−ａｌｋ−Ａｒ1、−ａｌｋ−Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ1もしくは−ａｌｋ−Ｎ(ａｌｋ)2基を示し、またＲ26およびＲ27は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により酸素、硫黄および窒素から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含み、そして場合により１個またはそれ以上のアルキル、アルコキシまたはハロゲン基で置換された、３〜１０個の環員を有する飽和または不飽和の単環式または二環式ヘテロ環を形成することができ、
Ｒ28は、−ＣＨ2−ａｌｋ、ベンジル、−ＳＯ2ａｌｋ、−ＣＯＮＨａｌｋ、−ＣＯａｌｋ、シクロアルキルアルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたは−ＣＯ−(Ｃ
Ｈ2)nＯＨ基を示し、
ｎは、１、２または３に等しく、
Ｒ29およびＲ30は、同一でも異なってもよく、水素原子またはアルキル基を示すか、または、Ｒ29およびＲ30は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を含み、そして場合により１個またはそれ以上のアルキル基で置換された、３〜１０個の環員を有する飽和の単環式
または二環式ヘテロ環を形成し、
Ｒ31およびＲ32は、同一でも異なってもよく、水素原子、またはアルキル、Ａｒ1もし
くは−ａｌｋ−Ａｒ1基を示すか、または、Ｒ31およびＲ32は、それらが結合している窒
素原子と一緒になって、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニルから選択されるヘテロ環を形成し、
Ａｒ1は、場合によりハロゲン、アルキル、アルコキシ、−ＣＯ−ａｌｋ、シアノ、−
ＣＯＯＨ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯＮＲ22Ｒ23、−ＣＯ−ＮＨ−ＮＲ24Ｒ25、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、ヒドロキシアルキル、−ａｌｋ−ＮＲ24Ｒ25、−ＮＲ24Ｒ25、アルキルチオアルキル、ホルミル、ヒドロキシル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｈｅｔ1、Ｏ−ａｌｋ−ＮＨ−シクロアルキルまたはＳＯ2ＮＨ2か
ら選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されたフェニルまたはナフチル基を示し、
Ｈｅｔ1は、酸素、硫黄および窒素から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を
含み、そして場合により１個またはそれ以上のハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、−ＣＯＮＲ22Ｒ23、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、オキソまたはＳＯ2ＮＨ2で置換された、３〜１０個の環員を有する飽和または不飽和の単環式または二環式ヘテロ環を示し、
またはＢ：
Ｒは、ＣＨＲ33基を示し、
Ｒ33は、−ＮＨＣＯＲ34または−Ｎ(Ｒ35)−Ｙ−Ｒ36基を示し、
Ｙは、ＣＯまたはＳＯ2であり、
Ｒ3およびＲ4は、同一でも異なってもよく、フェニル、ナフチルおよびインデニルから選択される芳香族基（これらの芳香族基は、非置換であるか、または１個もしくはそれ以上のハロゲン、アルキル、アルコキシ、ホルミル、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＣＯ−ａｌｋ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯＮＲ37Ｒ38、−ＣＯ−ＮＨ−ＮＲ39Ｒ40、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、ヒドロキシアルキルまたは−ａｌｋ−ＮＲ37Ｒ38で置換されている）；またはベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、クロマニル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾチエニル、ピリミジニル、フリル、イミダゾリル、イソクロマニル、イソキノリル、ピロリル、ピリジル、キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル、チアゾリルおよびチエニル環から選択されるヘテロ芳香族基（これらのヘテロ芳香族基は、非置換であるか、または１個もしくはそれ以上のハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯ−ＮＨ−ＮＲ39Ｒ40、−ＣＯＮＲ37Ｒ38、−ａｌｋ−ＮＲ39Ｒ40、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキルまたはヒドロキシアルキルで置換されていてもよい）の何れかを示し、
Ｒ34は、−ａｌｋ−ＳＯ2−Ｒ41基、−ａｌｋ−ＳＯ2−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ41基、−ＳＯ2
−Ｒ41で置換されたＨｅｔ2基、または−ＳＯ2−Ｒ41もしくは−ａｌｋ−ＳＯ2−Ｒ41で
置換されたフェニル基を示し、
Ｒ35は、水素原子またはアルキル基を示し、
Ｒ36は、フェニルアルキル、Ｈｅｔ2またはＡｒ2基を示し、
Ｒ37およびＲ38は、同一でも異なってもよく、水素原子またはアルキル基を示すか、または、Ｒ37およびＲ38は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を含み、そして場合により１個またはそれ以上のアルキル基で置換された、３〜１０個の環員を有する飽和の単環式または二環式ヘテロ環を形成し、
Ｒ39およびＲ40は、同一でも異なってもよく、水素原子、またはアルキル、−ＣＯＯａｌｋ、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋもしくはヒドロキシアルキル基を示すか、または、Ｒ39およびＲ40は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を含み、そして場合により１個またはそれ以上のアルキル、−ＣＯａｌｋ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯ−ＮＨａｌｋ、−ＣＳ−ＮＨａｌｋ、オキソ、ヒドロキシアルキル、−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋまたは−ＣＯ−ＮＨ2で置換された、３〜１０個の環員を有する飽和または不飽和の
単環式または二環式ヘテロ環を形成し、
Ｒ41は、アルキル、Ａｒ2またはＨｅｔ2基を示し、
Ａｒ2は、フェニル、ナフチルまたはインデニル基（これらの基は、場合により１個ま
たはそれ以上のハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、−ＣＯ−ａｌｋ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯＮＲ42Ｒ43、−ＣＯ−ＮＨ−ＮＲ44Ｒ45、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、−ａｌｋ−ＮＲ44Ｒ45、−ＮＲ44Ｒ45、アルキルチオアルキル、ホルミル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、Ｈｅｔ2、−
Ｏ−ａｌｋ−ＮＨ−シクロアルキル、ＯＣＦ3、ＣＦ3、−ＮＨ−ＣＯ−ａｌｋ、−ＳＯ2
ＮＨ2、−ＮＨ−ＣＯＣＨ3、−ＮＨ−ＣＯＯａｌｋまたはＨｅｔ2で置換されているか、
または、２個の隣接炭素原子においてジオキシメチレンで置換されている）を示し、
Ｈｅｔ2は、酸素、硫黄および窒素から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を
含み、そして場合により１個またはそれ以上のアルキル、アルコキシ、ビニル、ハロゲン、アルコキシカルボニル、オキソ、ヒドロキシル、ＯＣＦ3またはＣＦ3で置換された、３〜１０個の環員を有する飽和または不飽和の単環式または二環式ヘテロ環を示し、これらの窒素含有ヘテロ環は、場合によりそれらのＮ−酸化形態にあり、
Ｒ42およびＲ43は、同一でも異なってもよく、水素原子またはアルキル基を示すか、または、Ｒ42およびＲ43は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を含み、そして場合により１個またはそれ以上のアルキル基で置換された、３〜１０個の環員を有する飽和の単環式または二環式ヘテロ環を形成し、
Ｒ44およびＲ45は、同一でも異なってもよく、水素原子、またはアルキル、−ＣＯＯａｌｋ、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋもしくはヒドロキシアルキル基を示すか、または、Ｒ44およびＲ45は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を含み、そして場合により１個またはそれ以上のアルキル、−ＣＯａｌｋ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯ−ＮＨａｌｋ、−ＣＳ−ＮＨａｌｋ、オキソ、ヒドロキシアルキル、−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋまたは−ＣＯ−ＮＨ2基で置換された、３〜１０個の環員を有する飽和または不飽和
の単環式または二環式ヘテロ環を形成し、
またはＣ：
Ｒは、ＣＨＲ46基を示し、
Ｒ46は、−Ｎ(Ｒ47)Ｒ48、−Ｎ(Ｒ47)−ＣＯ−Ｒ48または−Ｎ(Ｒ47)−ＳＯ2Ｒ49基を
示し、
Ｒ3およびＲ4は、同一でも異なってもよく、フェニル、ナフチルまたはインデニルから選択される芳香族基（これらの芳香族基は、非置換であるか、または１個もしくはそれ以上のハロゲン、アルキル、アルコキシ、ホルミル、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＣＯ−ａｌｋ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯＮＲ50Ｒ51、−ＣＯ−ＮＨ−ＮＲ52Ｒ53、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、ヒドロキシアルキルまたは−ａｌｋ−ＮＲ7Ｒ8基で置換されている）；またはベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、クロマニル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾチエニル、フリル、イミダゾリル、イソクロマニル、イソキノリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジル、キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル、チアゾリルおよびチエニ
ル環から選択されるヘテロ芳香族基（これらのヘテロ芳香族基は、非置換であるか、またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯ−ＮＨ−ＮＲ52Ｒ53、−ＣＯＮＲ50Ｒ51、−ａｌｋ−ＮＲ52Ｒ53、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキルまたはヒドロキシアルキル基で置換されていてもよい）の何れかを示し、
Ｒ47は、−Ｃ(Ｒ54)(Ｒ55)−Ｈｅｔ3、Ｈｅｔ3、−Ｃ(Ｒ54)(Ｒ55)−Ａｒ3、Ａｒ3、シクロアルキルまたはノルボルニル基を示し、
Ｒ48は、水素原子、または場合により１個またはそれ以上のハロゲンで置換された、ヒドロキシアルキル基、−ａｌｋ−ＣＯＯａｌｋ基、−ａｌｋ−ＣＯＮＲ50Ｒ51基、−ａｌｋ−ＮＲ50Ｒ51基、アルコキシ基、Ａｒ3基、Ｈｅｔ3基、−ＣＨ2Ａｒ3基、−ＣＨ2Ｈｅ
ｔ3基もしくはアルキル基を示し、
Ｒ49は、場合により１個またはそれ以上のハロゲンで置換された、ヒドロキシアルキル基、−ａｌｋ−ＣＯＯａｌｋ基、−ａｌｋ−ＣＯＮＲ50Ｒ51基、−ａｌｋ−ＮＲ50Ｒ51基、アルコキシ基、Ａｒ3基、Ｈｅｔ3基、−ＣＨ2Ａｒ3基、−ＣＨ2Ｈｅｔ3基またはアルキル基を示し、
Ｒ50およびＲ51は、同一でも異なってもよく、水素原子もしくはアルキル基を示すか、または、Ｒ50およびＲ51は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を含み、そして場合により１個またはそれ以上のアルキルで置換された、３〜１０個の環員を有する飽和の単環式または二環式ヘテロ環を形成し、
Ｒ52およびＲ53は、同一でも異なってもよく、水素原子、またはアルキル、−ＣＯＯａｌｋ、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋもしくはヒドロキシアルキル基を示すか、または、Ｒ52およびＲ53は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を含み、そして場合により１個またはそれ以上のアルキル、−ＣＯａｌｋ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯ−ＮＨａｌｋ、−ＣＳ−ＮＨａｌｋ、オキソ、ヒドロキシアルキル、−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋまたは−ＣＯ−ＮＨ2で置換された、３〜１０個の環員を有する飽和または不飽和の
単環式または二環式ヘテロ環を形成し、
Ｒ54は、水素原子、または場合により１個もしくはそれ以上のハロゲンで置換された、ヒドロキシアルキル基、−ａｌｋ−ＣＯＯａｌｋ基、−ａｌｋ−ＣＯＮＲ50Ｒ51基、−ａｌｋ−ＮＲ50Ｒ51基、アルコキシアルキル基、Ａｒ3基、Ｈｅｔ3基、−ＣＨ2Ａｒ3基、−ＣＨ2Ｈｅｔ3基もしくはアルキル基を示し、
Ｒ55は、水素原子、または場合により１個もしくはそれ以上のハロゲンで置換された、ヒドロキシアルキル基、−ａｌｋ−ＣＯＯａｌｋ基、−ａｌｋ−ＣＯＮＲ50Ｒ51基、−ａｌｋ−ＮＲ50Ｒ51基、アルコキシアルキル基もしくはアルキル基を示すか、
または、Ｒ54およびＲ55は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合により酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を含み、そして場合により１個またはそれ以上のアルキルで置換された、３〜１０個の環員を有する飽和の単環式または二環式環を形成し、
Ａｒ3は、フェニル、ナフチルまたはインデニル基（これら種々の基は、場合により１
個またはそれ以上のハロゲン、アルキル、アルコキシ、−ＣＯ−ａｌｋ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯＮＲ56Ｒ57、−ＣＯ−ＮＨ−ＮＲ58Ｒ59、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、−ａｌｋ−ＮＲ58Ｒ59、−ＮＲ58Ｒ59、アルキルチオアルキル、ホルミル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｈｅｔ3、−Ｏ−ａｌｋ−Ｎ
Ｈ−シクロアルキル、ＳＯ2ＮＨ2、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、−ＮＨＣＯａｌｋまたは−ＮＨＣＯＯａｌｋで置換されているか、または、２個の隣接炭素原子においてジオキシメチレンで置換されている）を示し、
Ｈｅｔ3は、酸素、硫黄および窒素から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を
含み、そして場合により１個またはそれ以上のアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アルコキシカルボニル、オキソまたはヒドロキシルで置換された、３〜１０個の環員を有する飽和または不飽和の単環式または二環式ヘテロ環を示し、これらの窒素含有ヘテロ環は、場合によりそれらのＮ−酸化形態にあり、
Ｒ56およびＲ57は、同一でも異なってもよく、水素原子またはアルキル基を示すか、または、Ｒ56およびＲ57は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を含み、そして場合により１個またはそれ以上のアルキル基で置換された、３〜１０個の環員を有する飽和の単環式または二環式ヘテロ環を形成し、
Ｒ58およびＲ59は、同一でも異なってもよく、水素原子またはアルキル基を示すか、または、Ｒ58およびＲ59は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を含み、そして場合により１個またはそれ以上のアルキルで置換された、３〜１０個の環員を有する飽和の単環式または二環式ヘテロ環を形成し、
ａｌｋは、アルキルまたはアルキレン基を示し、
上記アルキルおよびアルキレン基および部分ならびに上記アルコキシ基および部分は、直鎖または分枝鎖を有し、そして１〜６個の炭素原子を含み、上記シクロアルキル基は、３〜１０個の炭素原子を含み、そして上記ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクレニル基は、３〜１０個の炭素原子を含む。
【請求項２】
請求項１で定義した式（Ｉ）の化合物が下記の化合物：
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（ピリド−３−イル）メチルスルホンアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミド、
それらの製薬上許容される塩
から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項３】
脳内のドパミン作用性神経伝達を活性化する生成物が下記の化合物：
ブロモクリプチン、カベルゴリン、アドロゴリド、ＢＡＭ−１１１０、デュオドパ、レボドパ、ドパドース、ＣＨＦ１５１２、ＰＮＵ−９５６６６、ロピニロール、プラミペキソール、ロチゴチン、スフェラミン、ＴＶ１２０３、ウリジン、ラサギリン、セレギリン、ＳＬ３４００２６、トルカポンまたはエンタカポン
から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項４】
脳内のドパミン作用性神経伝達を活性化する生成物がレボドパであり、そしてＣＢ１拮抗剤がＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（ピリド−３−イル）メチルスルホンアミドであることを特徴とする、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項５】
脳内のドパミン作用性神経伝達を活性化する生成物がロピニロールであり、そしてＣＢ１拮抗剤がＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（ピリド−３−イル）メチルスルホンアミドであることを特徴とする、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項６】
脳内のドパミン作用性神経伝達を活性化する生成物がブロモクリプチンであり、そしてＣＢ１拮抗剤がＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（ピリド−３−イル）メチルスルホンアミドであることを特徴とする、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項７】
脳内のドパミン作用性神経伝達を活性化する生成物がプラミペキソールであり、そしてＣＢ１拮抗剤がＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（ピリド−３−イル）メチルスルホンアミドであることを特徴とする、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項８】
脳内のドパミン作用性神経伝達を活性化する生成物がラサギリンであり、そしてＣＢ１拮抗剤がＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（ピリド−３−イル）メチルスルホンアミドであることを特徴とする、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項９】
脳内のドパミン作用性神経伝達を活性化する生成物がエンタカポンであり、そしてＣＢ１拮抗剤がＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（ピリド−３−イル）メチルスルホンアミドであることを特徴とする、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項１０】
脳内のドパミン作用性神経伝達を活性化する生成物がレボドパであり、そしてＣＢ１拮抗剤がＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミドであることを特徴とする、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項１１】
脳内のドパミン作用性神経伝達を活性化する生成物がロピニロールであり、そしてＣＢ１拮抗剤がＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミドであることを特徴とする、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項１２】
脳内のドパミン作用性神経伝達を活性化する生成物がブロモクリプチンであり、そしてＣＢ１拮抗剤がＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミドであることを特徴とする、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項１３】
脳内のドパミン作用性神経伝達を活性化する生成物がプラミペキソールであり、そしてＣＢ１拮抗剤がＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミドであることを特徴とする、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項１４】
脳内のドパミン作用性神経伝達を活性化する生成物がラサギリンであり、そしてＣＢ１拮抗剤がＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミドであることを特徴とする、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項１５】
脳内のドパミン作用性神経伝達を活性化する生成物がエンタカポンであり、そしてＣＢ１拮抗剤がＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミドであることを特徴とする、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項１６】
医薬として使用するための、請求項１〜１５の何れか１項に記載の組み合わせ。
【請求項１７】
パーキンソン病の処置における医薬として使用するための、請求項１〜１５の何れか１項に記載の組み合わせ。
【請求項１８】
同時使用、分離使用または経時的に延長した使用のための、請求項１〜１７の何れか１項に記載の組み合わせ。
【請求項１９】
脳内のドパミン作用性神経伝達を活性化する１種またはそれ以上の生成物、および請求項１で定義した式（Ｉ）で表される１種またはそれ以上のＣＢ１拮抗剤を、適合性があり、かつ製薬上許容されるビヒクルと共に含む医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１で定義した式（Ｉ）の化合物が下記の化合物：
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（ピリド−３−イル）メチルスルホンアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミド、
それらの製薬上許容される塩
から選択されることを特徴とする、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
脳内のドパミン作用性神経伝達を活性化する生成物が下記の化合物：
ブロモクリプチン、カベルゴリン、タリペキソール、アドロゴリド、ＢＡＭ−１１１０、デュオドパ、レボドパ、ドパドース、ＣＨＦ１３０１、ＣＨＦ１５１２、ＰＮＵ−９５６６６、ロピニロール、プラミペキソール、ロチゴチン、スフェラミン、ＴＶ１２０３、ウリジン、ラサギリン、セレギリン、ＳＬ３４００２６、トルカポンまたはエンタカポンから選択されることを特徴とする、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
脳内のドパミン作用性神経伝達を活性化する生成物がレボドパであり、そしてＣＢ１拮抗剤がＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（ピリド−３−イル）メチルスルホンアミドであることを特徴とする、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
脳内のドパミン作用性神経伝達を活性化する生成物がロピニロールであり、そしてＣＢ１拮抗剤がＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（ピリド−３−イル）メチルスルホンアミドであることを特徴とする、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
脳内のドパミン作用性神経伝達を活性化する生成物がブロモクリプチンであり、そしてＣＢ１拮抗剤がＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（ピリド−３−イル）メチルスルホンアミドであることを特徴とする、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
脳内のドパミン作用性神経伝達を活性化する生成物がプラミペキソールであり、そしてＣＢ１拮抗剤がＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（ピリド−３−イル）メチルスルホンアミドであることを特徴とする、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
脳内のドパミン作用性神経伝達を活性化する生成物がラサギリンであり、そしてＣＢ１拮抗剤がＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（ピリド−３−イル）メチルスルホンアミドであることを特徴とする、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
脳内のドパミン作用性神経伝達を活性化する生成物がエンタカポンであり、そしてＣＢ１拮抗剤がＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（ピリド−３−イル）メチルスルホンアミドであることを特徴とする、請求項１９に
記載の医薬組成物。
【請求項２８】
脳内のドパミン作用性神経伝達を活性化する生成物がレボドパであり、そしてＣＢ１拮抗剤がＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミドであることを特徴とする、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
脳内のドパミン作用性神経伝達を活性化する生成物がロピニロールであり、そしてＣＢ１拮抗剤がＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミドであることを特徴とする、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
脳内のドパミン作用性神経伝達を活性化する生成物がブロモクリプチンであり、そしてＣＢ１拮抗剤がＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミドであることを特徴とする、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
脳内のドパミン作用性神経伝達を活性化する生成物がプラミペキソールであり、そしてＣＢ１拮抗剤がＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミドであることを特徴とする、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
脳内のドパミン作用性神経伝達を活性化する生成物がラサギリンであり、そしてＣＢ１拮抗剤がＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミドであることを特徴とする、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
脳内のドパミン作用性神経伝達を活性化する生成物がエンタカポンであり、そしてＣＢ１拮抗剤がＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミドであることを特徴とする、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
同時使用、分離使用または経時的に延長した使用のための、請求項１９〜４２の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
請求項１で定義した式（Ｉ）のＣＢ１拮抗剤０.１〜５００ｍｇを含む、請求項１９〜
４３の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
パーキンソン病の処置において、請求項１で定義した式（Ｉ）のＣＢ１拮抗剤アゼチジン誘導体と組み合わせて使用する必要がある医薬の製造における、脳内のドパミン作用性神経伝達を活性化する生成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１種またはそれ以上のＣＢ１受容体拮抗剤と脳内のドパミン作用性神経伝達を活性化する１種またはそれ以上の生成物との組み合わせ、それらを含む医薬組成物、およびパーキンソン病の処置におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＣＢ１受容体拮抗剤は、統合失調症の処置のために（非特許文献１）、食物摂取量に対するそれらの効果のために（非特許文献２）、ならびにパーキンソン病、てんかん、偏頭痛およびストレスの処置のために（非特許文献３）開発されてきた。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Ｄ．Ｋｅｎｄａｌｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｅｎｔ．Ｐｅｒｉｐｈｅｒ．Ｎｅｒｖ．Ｓｙｓｔ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，２（１），１１２−１２２，２０００
【非特許文献２】Ｇ．Ｃｏｌｏｍｂｏら，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６３（８），１１３−１１７（１９９８）；Ｊ．Ｓｉａｍａｎｄ、ら，Ｂｅｈａｖｉｏｕｒｒａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，９，１７９−１８１（１９９８）
【非特許文献３】Ｇ．Ｇｅｒｄｅｍａｎ，ＤＭ．Ｌｏｖｉｎｇｅｒ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．，８５（１），４６８−４７１，２００１；ＷＯ  ００４６２０９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
パーキンソン病は、慢性および進行性神経学的異常症に起因する。それはドパミンの欠乏およびアセチルコリンの相対的過剰に基づき、そして運動活性の制御に関与するドパミン作用性ニューロンの変性と関連する（Ｈ．Ｌｕｌｌｍａｎｎら，Ａｔｌａｓ  ｄｅ  ｐｏｃｈｅ  ｄｅ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｅ［Ｐｏｃｋｅｔ  ａｔｌａｓ  ｏｆ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ］，第２版，Ｍｅｄｅｃｉｎｅ−Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｆｌａｍｍａｒｉｏｎ，ＩＳＢＮ２−２５７−１２１１９−８）。パーキンソン病の処置は、主に薬理学的であり、そして脳内に存在するドパミンの量を増やすことを意図した種々の薬剤を必要とする。
【０００５】
ドパミンは血液脳関門を通過しないので、レボドパ、すなわちドパ脱炭酸酵素によりドパミンに変換されるドパミンの前駆体が１９６０年代に開発された。レボドパは今日でもパーキンソン病の治療の第一選択肢であり続けており、初期には良好な結果を与える。しかしながら数年後には、応答の変動（オン−オフ効果）、病気が進行すると共にその効力の低下（消耗効果）、および特に異常運動症（不随意の異常運動）が大多数の患者で観察される。精神病的状態も観察される。
【０００６】
他の薬剤、例えばドパミン作用性アゴニストも、単独でまたはレボドパと組み合わせて推奨され、そして後者の望ましくない効果を少なくとも減少させることを主な目的としている。数年間に、モノアミン酸化酵素ＭＡＯ−Ｂの選択的阻害剤、すなわち脳内のドパミンを分解する酵素、およびカテコール−Ｏ−メチル転移酵素（ＣＯＭＴ）の阻害剤、すなわちレボドパが血液脳関門を通過するのを妨げる酵素が開発されており、そしてレボドパと組み合わせて処方されている。これらの療法では著しい副作用も報告されている。
本発明の課題は、上記の欠点を克服することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
上記の欠点を克服するために、１種またはそれ以上のＣＢ１受容体拮抗剤と脳内のドパミン作用性神経伝達を活性化する１種またはそれ以上の生成物との組み合わせが、パーキンソン病の処置において相乗効果を有することを見出した。この理由は、この組み合わせがドパミン作用性単独療法（レボドパ、ドパミン作用性アゴニストおよび酵素阻害剤）の症候的効果を増強でき、そして副作用、特に異常運動症を減少できるからである。
【０００８】
レボドパ、ドパミン前駆体に加えて、ドパミン作用性アゴニストの中でも次の生成物を挙げることができる：ブロモクリプチン（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、カベルゴリン（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｃｏｒｐ．）、アドロゴリド（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ＢＡＭ−１１１０（Ｍａｒｕｋｏ  Ｓｅｉｙａｋｕ）、デュオドパ（登録商標）（Ｎｅｏｐｈａｒｍａ）、Ｌ−ドパ、ドパドース（Ｎｅｏｐｈａｒｍａ）、ＣＨＦ１５１２（Ｃｈｉｅｓｉ）、ＮｅｕｒｏＣｅｌｌ−ＰＤ（Ｄｉａｃｒｉｎ  Ｉｎｃ．）、ＰＮＵ−９５６６６（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎ）、ロピニロール（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ）、プラミペキソール（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ロチゴチン（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｌｏｈｍａｎｎ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｓｙｓｔｅｍ）、スフェラミン（Ｔｉｔａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＴＶ１２０３（Ｔｅｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）またはウリジン（Ｐｏｌｉｆａｒｍａ）。
【０００９】
ＭＡＯB阻害剤の中でも次の生成物を挙げることができる：ラサギリン（Ｔｅｖａ  Ｐ
ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｄ.）、セレギリン（ＰＲＳｃｈｅｒｅｒ  Ｃｏｒｐ
．／Ｅｌａｎ）またはＳＬ３４００２６（Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）。
【００１０】
ＣＯＭＴ阻害剤の中でも次の生成物を挙げることができる：トルカポン（Ｒｏｃｈｅ）またはエンタカポン（Ｏｒｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａ）。
【００１１】
従って、本発明の主題は、脳内のドパミン作用性神経伝達を活性化する１種またはそれ以上の生成物と、式（Ｉ）で表される１種またはそれ以上のＣＢ１拮抗剤アゼチジン誘導体との組み合わせである。
【００１２】
ＣＢ１拮抗剤の中でも、特に、特許出願ＦＲ０００２７７５、ＦＲ０００２７７７およびＦＲ０００２７７６に記載された、式（Ｉ）で表されるアゼチジン誘導体：
【化１】
2010053153.tif 000002
［式中、
Ａ：
Ｒは、ＣＲ1Ｒ2、Ｃ＝Ｃ(Ｒ5)ＳＯ2Ｒ6またはＣ＝Ｃ(Ｒ7)ＳＯ2ａｌｋ基を示し、
Ｒ1は、水素原子を示し、そしてＲ2は、−Ｃ(Ｒ8)(Ｒ9)(Ｒ10)、−Ｃ(Ｒ8)(Ｒ11)(Ｒ12)、−ＣＯ−ＮＲ13Ｒ14、−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＲ13Ｒ14、−ＣＨ2−ＣＯ−Ｒ6、−ＣＯ−Ｒ6、−ＣＯ−シクロアルキル、−ＳＯ−Ｒ6、−ＳＯ2−Ｒ6、−Ｃ(ＯＨ)(Ｒ12)(Ｒ6)、−
Ｃ(ＯＨ)(Ｒ6)(アルキル)、−Ｃ(＝ＮＯａｌｋ)Ｒ6、−Ｃ(＝ＮＯ−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2)Ｒ6、−ＣＨ2−ＣＨ(Ｒ6)ＮＲ31Ｒ32、−ＣＨ2−Ｃ(＝ＮＯａｌｋ)Ｒ6、−ＣＨ(Ｒ6)ＮＲ31Ｒ32、−ＣＨ(Ｒ6)ＮＨＳＯ2ａｌｋ、−ＣＨ(Ｒ6)ＮＨＣＯＮＨａｌｋまたは−ＣＨ(Ｒ6)ＮＨＣＯａｌｋ基を示すか、
またはＲ1は、アルキル、ＮＨ−Ｒ15、シアノ、−Ｓ−ａｌｋ−ＮＲ16Ｒ17、−ＣＨ2−ＮＲ18Ｒ19または−ＮＲ20Ｒ21基を示し、そしてＲ2は、−Ｃ(Ｒ8)(Ｒ11)(Ｒ12)基を示すかの何れかであり、
【００１３】
Ｒ3およびＲ4は、同一でも異なってもよく、アルキルもしくはシクロアルキル基、またはフェニル、ナフチルもしくはインデニルから選択される芳香族基（これらの芳香族基は、非置換であるか、または１個もしくはそれ以上のハロゲン、アルキル、アルコキシ、ホルミル、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＣＯ−ａｌｋ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯＮＲ22Ｒ23、−ＣＯ−ＮＨ−ＮＲ24Ｒ25、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、ヒドロキシアルキルまたは−ａｌｋ−ＮＲ24Ｒ25で置換されている）；またはベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、クロマニル、２，３−ジヒドロキシベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾチエニル、フリル、イミダゾリル、イソクロマニル、イソキノリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル、チアゾリルおよびチエニル環から選択されるヘテロ芳香族基（これらのヘテロ芳香族基は、非置換であるか、または１個もしくはそれ以上のハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯ−ＮＨ−ＮＲ24Ｒ25、−ＣＯＮＲ22Ｒ23、−ａｌｋ−ＮＲ24Ｒ25、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキルまたはヒドロキシアルキルで置換されていてもよい）の何れかを示し、
【００１４】
Ｒ5は、水素原子またはアルキル基を示し、
Ｒ6は、Ａｒ1またはＨｅｔ1基を示し、
Ｒ7は、場合により−ＣＳＯ−フェニル基で置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロ
アルキルまたはヘテロシクレニル基を示し、
Ｒ8は、水素原子またはアルキル基を示し、
Ｒ9は、−ＣＯ−ＮＲ26Ｒ27、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＨ2ＯＨ、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ａｌｋ、−ＣＨ2−ＮＨＲ28または−ＮＨＣＯＯａｌｋ基を示し、
Ｒ10は、Ａｒ1またはＨｅｔ1基を示し、
Ｒ11は、−ＳＯ2−ａｌｋ、−ＳＯ2−Ａｒ1または−ＳＯ2−Ｈｅｔ1基を示し、
Ｒ12は、水素原子、またはＡｒ1もしくはＨｅｔ1基を示し、
Ｒ13は、水素原子またはアルキル基を示し、
Ｒ14は、Ａｒ1、Ｈｅｔ1、−ａｌｋ−Ａｒ1または−ａｌｋ−Ｈｅｔ1基を示し、
Ｒ15は、アルキル、シクロアルキルまたは−ａｌｋ−ＮＲ29Ｒ30基を示し、
Ｒ16およびＲ17は、同一でも異なってもよく、水素原子またはアルキル基を示すか、またはそのほかに、Ｒ16およびＲ17は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により酸素、硫黄および窒素から選択される１個またはそれ以上の他のヘテロ原子を含み、そして場合により１個またはそれ以上のアルキル基で置換された、３〜１０個の環員を有する飽和または不飽和の単環式または二環式ヘテロ環を形成し、
Ｒ18は、水素原子またはアルキル基を示し、
Ｒ19は、水素原子、またはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルカルボニル、−ＳＯ2ａｌｋ、−ＣＯ−ＮＨａｌｋもしくは−ＣＯＯａｌｋ基 を示すか、
またはそのほかに、Ｒ18およびＲ19は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により酸素、硫黄および窒素から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含み、そして場合により１個またはそれ以上のアルキル基で置換された、３〜１０個の環員を有する飽和または不飽和の単環式または二環式ヘテロ環を形成し、
【００１５】
−ＮＲ20Ｒ21は、場合により酸素、窒素および硫黄から選択される別のヘテロ原子を含む、３〜８個の環員を有する飽和または不飽和の単環式ヘテロ環を示し、
Ｒ22およびＲ23は、同一でも異なってもよく、水素原子またはアルキル基を示すか、またはそのほかに、Ｒ22およびＲ23は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を含み、そして場合により１個またはそれ以上のアルキル基で置換された、３〜１０個の環員を有する飽和の単環式または二環式ヘテロ環を形成し、
Ｒ24およびＲ25は、同一でも異なってもよく、水素原子、またはアルキル、−ＣＯＯａｌｋ、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋもしくはヒドロキシアルキル基を示すか、またはそのほかに、Ｒ24およびＲ25は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を含み、そして場合により１個またはそれ以上のアルキル、−ＣＯａｌｋ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯ−ＮＨａｌｋ、−ＣＳ−ＮＨａｌｋ、オキソ、ヒドロキシアルキル、−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋまたは−ＣＯ−ＮＨ2基で置換された、３〜１０個の環員を有する飽和または不飽和の単環式または二環式ヘテロ環を形成し、
【００１６】
Ｒ26およびＲ27は、同一でも異なってもよく、水素原子、またはアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−ａｌｋ−ＣＯＯａｌｋ、−ａｌｋ−Ａｒ1、−ａｌｋ−Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ1もしくは−ａｌｋ−Ｎ(ａｌｋ)2基を示し、またＲ26およびＲ27は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により酸素、硫黄および窒素から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含み、そして場合により１個またはそれ以上のアルキル、アルコキシまたはハロゲン基で置換された、３〜１０個の環員を有する飽和または不飽和の単環式または二環式ヘテロ環を形成してもよく、
Ｒ28は、−ＣＨ2−ａｌｋ、ベンジル、−ＳＯ2ａｌｋ、−ＣＯＮＨａｌｋ、−ＣＯａｌｋ、シクロアルキルアルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたは−ＣＯ−(Ｃ
Ｈ2)nＯＨ基を示し、
ｎは、１、２または３に等しく、
Ｒ29およびＲ30は、同一でも異なってもよく、水素原子またはアルキル基を示すか、またはそのほかに、Ｒ29およびＲ30は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を含み、そして場合により１個またはそれ以上のアルキル基で置換された、３〜１０個の環員を有する飽和の単環式または二環式ヘテロ環を形成し、
【００１７】
Ｒ31およびＲ32は、同一でも異なってもよく、水素原子、またはアルキル、Ａｒ1もし
くは−ａｌｋ−Ａｒ1基を示すか、またはそのほかに、Ｒ31およびＲ32は、それらが結合
している窒素原子と一緒になって、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニルから選択されるヘテロ環を形成し、
Ａｒ1は、場合によりハロゲン、アルキル、アルコキシ、−ＣＯ−ａｌｋ、シアノ、−
ＣＯＯＨ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯＮＲ22Ｒ23、−ＣＯ−ＮＨ−ＮＲ24Ｒ25、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、ヒドロキシアルキル、−ａｌｋ−ＮＲ24Ｒ25、−ＮＲ24Ｒ25、アルキルチオアルキル、ホルミル、ヒドロキシル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｈｅｔ1、Ｏ−ａｌｋ−ＮＨ−シクロアルキルまたはＳＯ2ＮＨ2か
ら選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されたフェニルまたはナフチル基を示し、
Ｈｅｔ1は、酸素、硫黄および窒素から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含み、そして場合により１個またはそれ以上のハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、−ＣＯＮＲ22Ｒ23、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、オキソまたはＳＯ2ＮＨ2で置換された、３〜１０個の環員を有する飽和または不飽和の単環式または二環式ヘテロ環を示し、
【００１８】
またはＢ：
Ｒは、ＣＨＲ33基を示し、
Ｒ33は、−ＮＨＣＯＲ34または−Ｎ(Ｒ35)−Ｙ−Ｒ36基を示し、
Ｙは、ＣＯまたはＳＯ2であり、
Ｒ3およびＲ4は、同一でも異なってもよく、フェニル、ナフチルおよびインデニルから選択される芳香族基（これらの芳香族基は、非置換であるか、または１個もしくはそれ以上のハロゲン、アルキル、アルコキシ、ホルミル、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＣＯ−ａｌｋ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯＮＲ37Ｒ38、−ＣＯ−ＮＨ−ＮＲ39Ｒ40、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、ヒドロキシアルキルまたは−ａｌｋ−ＮＲ37Ｒ38で置換されている）；またはベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、クロマニル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾチエニル、ピリミジニル、フリル、イミダゾリル、イソクロマニル、イソキノリル、ピロリル、ピリジル、キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル、チアゾリルおよびチエニル環から選択されるヘテロ芳香族基（これらのヘテロ芳香族基は、非置換であるか、または１個もしくはそれ以上のハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯ−ＮＨ−ＮＲ39Ｒ40、−ＣＯＮＲ37Ｒ38、−ａｌｋ−ＮＲ39Ｒ40、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキルまたはヒドロキシアルキルで置換されていてもよい）の何れかを示し、
【００１９】
Ｒ34は、−ａｌｋ−ＳＯ2−Ｒ41基、−ａｌｋ−ＳＯ2−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ41基、−ＳＯ2
−Ｒ41で置換されたＨｅｔ2基、または−ＳＯ2−Ｒ41もしくは−ａｌｋ−ＳＯ2−Ｒ41で
置換されたフェニル基を示し、
Ｒ35は、水素原子またはアルキル基を示し、
Ｒ36は、フェニルアルキル、Ｈｅｔ2またはＡｒ2基を示し、
Ｒ37およびＲ38は、同一でも異なってもよく、水素原子またはアルキル基を示すか、またはそのほかに、Ｒ37およびＲ38は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を含み、そして場合により１個またはそれ以上のアルキル基で置換された、３〜１０個の環員を有する飽和の単環式または二環式ヘテロ環を形成し、
Ｒ39およびＲ40は、同一でも異なってもよく、水素原子、またはアルキル、−ＣＯＯａｌｋ、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋもしくはヒドロキシアルキル基を示すか、またはそのほかに、Ｒ39およびＲ40は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を含み、そして場合により１個またはそれ以上のアルキル、−ＣＯａｌｋ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯ−ＮＨａｌｋ、−ＣＳ−ＮＨａｌｋ、オキソ、ヒドロキシアルキル、−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋまたは−ＣＯ−ＮＨ2で置換された、３〜１０個の環員を有する飽和また
は不飽和の単環式または二環式ヘテロ環を形成し、
Ｒ41は、アルキル、Ａｒ2またはＨｅｔ2基を示し、
【００２０】
Ａｒ2は、フェニル、ナフチルまたはインデニル基（これらの基は、場合により１個またはそれ以上のハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、−ＣＯ−ａｌｋ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯＮＲ42Ｒ43、−ＣＯ−ＮＨ−ＮＲ44Ｒ45、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、−ａｌｋ−ＮＲ44Ｒ45、−ＮＲ44Ｒ25、アルキルチオアルキル、ホルミル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、Ｈｅｔ2、−
Ｏ−ａｌｋ−ＮＨ−シクロアルキル、ＯＣＦ3、ＣＦ3、−ＮＨ−ＣＯ−ａｌｋ、−ＳＯ2
ＮＨ2、−ＮＨ−ＣＯＣＨ3、−ＮＨ−ＣＯＯａｌｋまたはＨｅｔ2で置換されているか、
またはそのほかに、２個の隣接炭素原子においてジオキシメチレンで置換されている）を示し、
Ｈｅｔ2は、酸素、硫黄および窒素から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含み、そして場合により１個またはそれ以上のアルキル、アルコキシ、ビニル、ハロゲン、アルコキシカルボニル、オキソ、ヒドロキシル、ＯＣＦ3またはＣＦ3で置換された、３〜１０個の環員を有する飽和または不飽和の単環式または二環式ヘテロ環を示し、これらの窒素含有ヘテロ環は、場合によりそれらのＮ−酸化形態にあり、
【００２１】
Ｒ42およびＲ43は、同一でも異なってもよく、水素原子またはアルキル基を示すか、またはそのほかに、Ｒ42およびＲ43は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を含み、そして場合により１個またはそれ以上のアルキル基で置換された、３〜１０個の環員を有する飽和の単環式または二環式ヘテロ環を形成し、
Ｒ44およびＲ45は、同一でも異なってもよく、水素原子、またはアルキル、−ＣＯＯａｌｋ、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋもしくはヒドロキシアルキル基を示すか、またはそのほかに、Ｒ44およびＲ45は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を含み、そして場合により１個またはそれ以上のアルキル、−ＣＯａｌｋ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯ−ＮＨａｌｋ、−ＣＳ−ＮＨａｌｋ、オキソ、ヒドロキシアルキル、−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋまたは−ＣＯ−ＮＨ2基で置換された、３〜１０個の環員を有する飽和または不飽和の単環式または二環式ヘテロ環を形成し、
【００２２】
またはＣ：
Ｒは、ＣＨＲ46基を示し、
Ｒ46は、−Ｎ(Ｒ47)Ｒ48、−Ｎ(Ｒ47)−ＣＯ−Ｒ48または−Ｎ(Ｒ47)−ＳＯ2Ｒ49基を
示し、
Ｒ3およびＲ4は、同一でも異なってもよく、フェニル、ナフチルまたはインデニルから選択される芳香族基（これらの芳香族基は、非置換であるか、または１個もしくはそれ以上のハロゲン、アルキル、アルコキシ、ホルミル、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＣＯ−ａｌｋ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯＮＲ50Ｒ51、−ＣＯ−ＮＨ−ＮＲ52Ｒ53、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、ヒドロキシアルキルまたは−ａｌｋ−ＮＲ7Ｒ8基で置換されている）；またはベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、クロマニル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾチエニル、フリル、イミダゾリル、イソクロマニル、イソキノリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジル、キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル、チアゾリルおよびチエニル環から選択されるヘテロ芳香族基（これらのヘテロ芳香族基は、非置換であるか、またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯ−ＮＨ−ＮＲ52Ｒ53、−ＣＯＮＲ50Ｒ51、−ａｌｋ−ＮＲ52Ｒ53、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキルまたはヒドロキシアルキル基で置換されていてもよい）の何れかを示し、
【００２３】
Ｒ47は、−Ｃ(Ｒ54)(Ｒ55)−Ｈｅｔ3、Ｈｅｔ3、−Ｃ(Ｒ54)(Ｒ55)−Ａｒ3、Ａｒ3、シ
クロアルキルまたはノルボルニル基を示し、
Ｒ48は、水素原子、または場合により１個もしくはそれ以上のハロゲンで置換された、ヒドロキシアルキル基、−ａｌｋ−ＣＯＯａｌｋ基、−ａｌｋ−ＣＯＮＲ50Ｒ51基、−ａｌｋ−ＮＲ50Ｒ51基、アルコキシ基、Ａｒ3基、Ｈｅｔ3基、−ＣＨ2Ａｒ3基、−ＣＨ2Ｈ
ｅ
ｔ3基またはアルキル基を示し、
Ｒ49は、場合により１個またはそれ以上のハロゲンで置換された、ヒドロキシアルキル基、−ａｌｋ−ＣＯＯａｌｋ基、−ａｌｋ−ＣＯＮＲ50Ｒ51基、−ａｌｋ−ＮＲ50Ｒ51基、アルコキシ基、Ａｒ3基、Ｈｅｔ3基、−ＣＨ2Ａｒ3基、−ＣＨ2Ｈｅｔ3基またはアルキル基を示し、
Ｒ50およびＲ51は、同一でも異なってもよく、水素原子またはアルキル基を示すか、またはそのほかに、Ｒ50およびＲ51は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を含み、そして場合により１個またはそれ以上のアルキルで置換された、３〜１０個の環員を有する飽和の単環式または二環式ヘテロ環を形成し、
【００２４】
Ｒ52およびＲ53は、同一でも異なってもよく、水素原子、またはアルキル、−ＣＯＯａｌｋ、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋもしくはヒドロキシアルキル基を示すか、またはそのほかに、Ｒ52およびＲ53は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を含み、そして場合により１個またはそれ以上のアルキル、−ＣＯａｌｋ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯ−ＮＨａｌｋ、−ＣＳ−ＮＨａｌｋ、オキソ、ヒドロキシアルキル、−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋまたは−ＣＯ−ＮＨ2で置換された、３〜１０個の環員を有する飽和また
は不飽和の単環式または二環式ヘテロ環を形成し、
Ｒ54は、水素原子、または場合により１個もしくはそれ以上のハロゲンで置換された、ヒドロキシアルキル基、−ａｌｋ−ＣＯＯａｌｋ基、−ａｌｋ−ＣＯＮＲ50Ｒ51基、−ａｌｋ−ＮＲ50Ｒ51基、アルコキシアルキル基、Ａｒ3基、Ｈｅｔ3基、−ＣＨ2Ａｒ3基、−ＣＨ2Ｈｅｔ3基もしくはアルキル基を示し、
【００２５】
Ｒ55は、水素原子、または場合により１個もしくはそれ以上のハロゲンで置換された、ヒドロキシアルキル基、−ａｌｋ−ＣＯＯａｌｋ基、−ａｌｋ−ＣＯＮＲ50Ｒ51基、−ａｌｋ−ＮＲ50Ｒ51基、アルコキシアルキル基もしくはアルキル基を示すか、
またはそのほかに、Ｒ54およびＲ55は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合により酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を含み、そして場合により１個またはそれ以上のアルキルで置換された、３〜１０個の環員を有する飽和の単環式または二環式環を形成し、
【００２６】
Ａｒ3基は、フェニル、ナフチルまたはインデニル基（これら種々の基は、場合により１個またはそれ以上のハロゲン、アルキル、アルコキシ、−ＣＯ−ａｌｋ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯＮＲ56Ｒ57、−ＣＯ−ＮＨ−ＮＲ58Ｒ59、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、−ａｌｋ−ＮＲ58Ｒ59、−ＮＲ58Ｒ59、アルキルチオアルキル、ホルミル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｈｅｔ3、−Ｏ−ａｌｋ−
ＮＨ−シクロアルキル、ＳＯ2ＮＨ2、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、−ＮＨＣＯａｌｋまたは−ＮＨＣＯＯａｌｋで置換されているか、またはそのほかに、２個の隣接炭素原子においてジオキシメチレンで置換されている）を示し、
Ｈｅｔ3は、酸素、硫黄および窒素から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を
含み、そして場合により１個またはそれ以上のアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アルコキシカルボニル、オキソまたはヒドロキシルで置換された、３〜１０個の環員を有する飽和または不飽和の単環式または二環式ヘテロ環を示し、これらの窒素含有ヘテロ環は、場合によりそれらのＮ−酸化形態にあり、
【００２７】
Ｒ56およびＲ57は、同一でも異なってもよく、水素原子またはアルキル基を示すか、またはそのほかに、Ｒ56およびＲ57は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を含み、そして場合により１個またはそれ以上のアルキル基で置換された、３〜１０個の環員を有する飽和の単環式または二環式ヘテロ環を形成し、
Ｒ58およびＲ59は、同一でも異なってもよく、水素原子またはアルキル基を示すか、またはそのほかに、Ｒ58およびＲ59は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を含み、そして場合により１個またはそれ以上のアルキルで置換された、３〜１０個の環員を有する飽和の単環式または二環式ヘテロ環を形成し、
ａｌｋは、アルキルまたはアルキレン基を示し、
上記アルキルおよびアルキレン基および部分ならびに上記アルコキシ基および部分は、直鎖または分枝鎖を有し、そして１〜６個の炭素原子を含み、上記シクロアルキル基は、３〜１０個の炭素原子を含み、そして上記ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクレニル基は、３〜１０個の炭素原子を含む］、
これらの化合物の光学異性体および無機酸または有機酸とのそれらの製薬上許容される塩を用いることができる。
【００２８】
本発明の主題である好ましいアゼチジン誘導体の中でも、下記の誘導体を挙げることができる：
（ＲＳ）−１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル）］−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチル］アゼチジン、
（Ｒ）−１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル）］−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチル］アゼチジン、
（Ｓ）−１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル）］−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチル］アゼチジン、
（ＲＳ）−１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル）］−３−［（ピリド−３−イル）（メチルスルホニル）メチル］アゼチジン、
（Ｒ）−１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル）］−３−［（ピリド−３−イル）（メチルスルホニル）メチル］アゼチジン、
（Ｓ）−１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル）］−３−［（ピリド−３−イル）（メチルスルホニル）メチル］アゼチジン、
（ＲＳ）−１−［ビス（３−フルオロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチル］アゼチジン、
（Ｒ）−１−［ビス（３−フルオロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチル］アゼチジン、
（Ｓ）−１−［ビス（３−フルオロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチル］アゼチジン、
１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−（ＲＳ）−｛［３−アゼチジン−１−イル）フェニル］（メチルスルホニル）メチル｝アゼチジン、
１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−（Ｒ）−｛［３−アゼチジン−１−イル）フェニル］（メチルスルホニル）メチル｝アゼチジン、
１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−（Ｓ）−｛［３−アゼチジン−１−イル）フェニル］（メチルスルホニル）メチル｝アゼチジン、
【００２９】
（ＲＳ）−１−［３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メチルスルホニル）メチル）フェニル］ピロリジン、
（Ｒ）−１−［３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メチルスルホニル）メチル）フェニル］ピロリジン、
（Ｓ）−１−［３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メチルスルホニル）メチル）フェニル］ピロリジン、
（ＲＳ）−Ｎ−［３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メチルスルホニル）メチル）フェニル］−Ｎ−メチルアミン、
（Ｒ）−Ｎ−［３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メチルスルホニル）メチル）フェニル］−Ｎ−メチルアミン、
（Ｓ）−Ｎ−［３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メチルスルホニル）メチル）フェニル］−Ｎ−メチルアミン、
（ＲＳ）−１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）（メチルスルホニル）メチル］アゼチジン、
（Ｒ）−１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）（メチルスルホニル）メチル］アゼチジン、
（Ｓ）−１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）（メチルスルホニル）メチル］アゼチジン、
１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−（フェニルスルホニルメチル）アゼチジン、
（ＲＳ）−１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチル］−３−メチルアゼチジン、
（Ｒ）−１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホニルメチル］−３−メチルアゼチジン、
（Ｓ）−１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチル］−３−メチルアゼチジン、
【００３０】
（ＲＳ）−２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−シクロヘキシルアセトアミド、
（Ｒ）−２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−シクロヘキシルアセトアミド、
（Ｓ）−２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−シクロヘキシルアセトアミド、
（ＲＳ）−２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−イソブチルアセトアミド、
（Ｒ）−２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−イソブチルアセトアミド、
（Ｓ）−２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−イソブチルアセトアミド、
（ＲＳ）−２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−シクロプロピルメチルアセトアミド、
（Ｒ）−２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−シクロプロピルメチルアセトアミド、
（Ｓ）−２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−シクロプロピルメチルアセトアミド、
（ＲＳ）−２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
（Ｒ）−２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
（Ｓ）−２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
（ＲＳ）−１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（メチルスルホニル）エチル］アゼチジン、
（Ｒ）−１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（メチルスルホニル）エチル］アゼチジン、
【００３１】
（Ｓ）−１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（メチルスルホニル）エチル］アゼチジン、
（ＲＳ）−１−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチル］アゼチジン、
（Ｒ）−１−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチル］アゼチジン、
（Ｓ）−１−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチル］アゼチジン、
（ＲＳ）−｛１−［（３−ピリジル）（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチル］アゼチジン、
（ＳＳ）−｛１−［（３−ピリジル）（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチル］アゼチジン、
（ＲＲ）−｛１−［（３−ピリジル）（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチル］アゼチジン、
（ＳＲ）−｛１−［（３−ピリジル）（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチル］アゼチジン、
（ＲＳ）−｛１−［（４−ピリジル）（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチル］アゼチジン、
（ＳＳ）−｛１−［（４−ピリジル）（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチル］アゼチジン、
（ＲＲ）−｛１−［（４−ピリジル）（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチル］アゼチジン、
（ＳＲ）−｛１−［（４−ピリジル）（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチル］アゼチジン、
（ＲＳ）−５−（（４−クロロフェニル）｛３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ピリミジン、
（ＳＲ）−５−（（４−クロロフェニル）｛３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ピリミジン、
【００３２】
（ＲＲ）−５−（（４−クロロフェニル）｛３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ピリミジン、
（ＳＳ）−５−（（４−クロロフェニル）｛３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ピリミジン、
（ＳＳ）−｛１−［（２−クロロピリド−５−イル）（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチル］アゼチジン、
（ＲＲ）−｛１−［（２−クロロピリド−５−イル）（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチル］アゼチジン、
（ＲＳ）−｛１−［（２−クロロピリド−５−イル）（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチル］アゼチジン、
（ＳＲ）−｛１−［（２−クロロピリド−５−イル）（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチル］アゼチジン、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝チエン−２−イルスルホンアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−４−メトキシフェニルスルホンアミド、
Ｎ−［４−（Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝スルファモイル）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−４−メチルフェニルスルホンアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−３，４−ジメトキシフェニルスルホンアミド、
【００３３】
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−３−フルオロフェニルスルホンアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−３，４−ジクロロフェニルスルホンアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−３−シアノフェニルスルホンアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２，５−ジメトキシフェニルスルホンアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−３−トリフルオロメチルフェニルスルホンアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝ナフタ−２−イルスルホンアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝ナフタ−１−イルスルホンアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−３，４−ジフルオロフェニルスルホンアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルスルホンアミド、
Ｎ−［４−（Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝スルファモイル）−２−クロロフェニル］アセトアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝ピリド−３−イルスルホンアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−４−フルオロフェニルスルホンアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝キノール−８−イルスルホンアミド、
【００３４】
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝フェニルスルホンアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（フェニルメチル）スルホンアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−３，５−ジフルオロフェニルスルホンアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝ピリド−２−イルスルホンアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−（３−フルオロ−５−ピロリジン−１−イルフェニル）スルホンアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−４−フルオロフェニルスルホンアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−メチルキノール−８−イルスルホンアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−メチル（フェニルメチル）スルホンアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−３−スルファモイルフェニルスルホンアミド、
２−ベンゼンスルホニル−Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−（トルエン−４−スルホニル）アセトアミド、
【００３５】
（３−クロロ−４−（メチルスルホニル）チオフェン−２−カルボキシ）｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝アミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−３−（２−フェニルエチレンスルホニル）プロピオンアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−４−（メチルスルホニル）ベンズアミド、
（５−（メチルスルホニル）チオフェン−２−カルボキシ）−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝アミド、
（５−（メチルスルホニル）−３−メチル−４−ビニルチオフェン−２−カルボキシ）｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝アミド、
（ＲＳ）−Ｎ−｛１−［（４−クロロフェニル）（ピリジン−３−イル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−３，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
（ＲＳ）−Ｎ−｛１−［（４−クロロフェニル）（ピリミジン−５−イル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−３，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（６−クロロピリド−２−イル）メチルスルホンアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（６−エチルピリド−２−イル）メチルスルホンアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（キノール−６−イル）メチルスルホンアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（キノール−５−イル）メチルスルホンアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（イソキノール−５−イル）メチルスルホンアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（ピリド−３−イル）メチルスルホンアミド、
【００３６】
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（１−オキシドピリド−３−イル）メチルスルホンアミド、
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メチルスルホンアミド、
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メチルスルホンアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（チアゾール−２−イル）メチルスルホンアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３−メトキシフェニル）メチルスルホンアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）メチルスルホンアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３−ヒドロキシメチル）フェニル）メチルスルホンアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（メチルスルホニル）−３−アミノ安息香酸エチル、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（１−イソブチルピペリド−４−イル）メチルスルホンアミド、
Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝アミン、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）アミン、
【００３７】
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）メチルスルホンアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（ピリド−３−イルメチル）メチルスルホンアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミド、
（ＲＳ）−Ｎ−｛１−［（４−クロロフェニル）（ピリド−３−イル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−｛１−［（４−クロロフェニル）（ピリド−３−イル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［（４−クロロフェニル）（ピリド−３−イル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミド、
（ＲＳ）−Ｎ−｛１−［（４−クロロフェニル）（ピリド−４−イル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−｛１−［（４−クロロフェニル）（ピリド−４−イル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［（４−クロロフェニル）（ピリド−４−イル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミド、
（ＲＳ）−Ｎ−｛１−［（４−クロロフェニル）（ピリミジン−５−イル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−｛１−［（４−クロロフェニル）（ピリミジン−５−イル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［（４−クロロフェニル）（ピリミジン−５−イル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミド、
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）ベンジルスルホンアミド、
それらの光学異性体およびそれらの製薬上許容される塩。
【００３８】
アゼチジン誘導体の製薬上許容される塩の例としては、次の塩を挙げることができる：ベンゼンスルホン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、クエン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヨウ素酸塩、イセチオン酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチレンビス（オキシナフトエ酸塩）、硝酸塩、シュウ酸塩、パモエート、リン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、テオフィリン酢酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸。
【００３９】
アゼチジン誘導体は下記の一般的方法によって合成される：
ＲがＣＲ1Ｒ2基を示し、Ｒ1が水素原子を示し、そしてＲ2がＣ(Ｒ8)(Ｒ11)(Ｒ12)基を
示し、ここで、Ｒ8が水素原子を示し、Ｒ11が−ＳＯ2−Ａｒ1、−ＳＯ2−Ｈｅｔ1または−ＳＯ2ａｌｋ基を示し、そしてＲ12が水素原子、またはＡｒ1もしくはＨｅｔ1基を示す式（Ｉ）の化合物、およびＲがＣ＝Ｃ(Ｒ5)ＳＯ2Ｒ6またはＣ＝Ｃ(Ｒ7)ＳＯ2ａｌｋ基を示す式（Ｉ）の化合物は、下記の反応スキームに従って製造することができる：
【化２】
2010053153.tif 000003
【００４０】
これらの式において、Ｒａはアルキル、Ｈｅｔ1またはＡｒ1基を示し、そしてＲｂは水素原子、またはＡｒ1もしくはＨｅｔ1基を示すか；またはＲａはＡｒ1またはＨｅｔ1基を示し、そしてＲｂは水素原子またはアルキル基を示すか；またはＲａはアルキル基を示し、そしてＲｂは、場合により−ＣＳＯ−フェニル基で置換されているシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクレニル基を示すかの何れかであり；Ｒｃは水素原子またはアセチル基を示し；Ｒ3、Ｒ4、Ａｒ1およびＨｅｔ1は式（Ｉ）の場合と同じ意味を有する。
【００４１】
反応ｄおよびｅは、Ｒｂが水素原子である場合にのみ使用できる。
【００４２】
反応ａは、一般的に、エーテル（例えばテトラヒドロフラン）のような不活性溶剤中で、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような強塩基の存在下に、−７０℃〜−１５℃の温度で行われる。
【００４３】
脱水反応ｂは、一般的に、アルコールを脱水して相当するアルケンの生成を可能にする、当業者に公知の任意の脱水方法によって行われる。好ましくは、アセチルオキシ誘導体は、ピリジン、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたは塩素系溶剤（例えばジクロロメタンまたはクロロホルム）のような不活性溶剤中で、５℃〜２０℃の温度で塩化アセチルと反応させ、次いで生成物を、０℃から反応媒質の沸騰温度までの温度で、アルカリ金属水酸化物（例えば水酸化ナトリウム）、アルカリ金属炭酸塩（例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）、またはトリアルキルアミン（例えばトリエチルアミン）、４−ジメチルアミノピリジン、もしくは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンのような塩基で処理することによって製造される。中間体アセチルオキシ化合物は単離してもしなくてもよい。アセチルオキシ化合物は、反応ａの反応媒質中で直接に製造することもできる。
【００４４】
還元ｃは、一般的に、（１−４Ｃ）脂肪族アルコール（例えばメタノール）、塩素系溶剤（例えばクロロホルムまたはジクロロメタン）、またはこれらの溶剤の混合物のような不活性溶剤中で、ＮａＢＨ4の存在下に、０℃から反応媒質の沸騰温度までの温度で行われる。
【００４５】
反応ｄは、エーテル（例えばテトラヒドロフラン）のような不活性溶剤中で、ｎ−ブチルリチウムの存在下に−７０℃の温度で、トリメチルシリルクロリドと反応させることによって行われる。
【００４６】
反応ｅは、一般的に、エーテル（例えばテトラヒドロフラン）のような不活性溶剤中で、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような強塩基の存在下に、−７０℃〜−１５℃の温度で行われる。
【００４７】
加水分解ｇは、塩酸によって、エーテル（例えばジオキサン）のような不活性溶剤中で約２０℃の温度で行われる。
【００４８】
反応ｈおよびｊは、好ましくは、アセトニトリルのような不活性溶剤中で、アルカリ金属炭酸塩（例えば炭酸カリウム）のような塩基の存在下に、反応媒質の沸騰温度で行われる。
【００４９】
反応ｉは、水素雰囲気中で、パラジウムまたはその誘導体の１つのような触媒の存在下に、メタノールまたはエタノールのような不活性溶剤中で、１５℃〜６０℃の温度で行われる。
【００５０】
反応ｋは、塩素系溶剤（例えばジクロロメタンまたはクロロホルム）のような不活性溶剤中で、０℃から反応混合物の沸騰温度までの温度で行われる。
【００５１】
Ｒ3ＣＨ(Ｂｒ)Ｒ4誘導体は、市販されているか、またはＢａｃｈｍａｎｎ  Ｗ．Ｅ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２１３５（１９３３）に記載された方法の適用または適応によって得ることができる。一般的に、相当するアルコールＲ3ＣＨＯＨＲ4が、酢酸中の臭化水素酸によって、０℃から反応媒質の沸騰温度までの温度で臭素化される。
【００５２】
相当するアルコールＲ3ＣＨＯＨＲ4は、市販されているか、またはＰｌａｓｚ  Ａ．Ｃ．ら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，５２７（１９７２）に記載された方法の適用または適応によって得ることができる。
【００５３】
下記の中間体は、実施例に記載された方法の適用または適応によって得ることができる。特に下記の反応スキームが用いられる：
【化３】
2010053153.tif 000004
【００５４】
これらの式において、Ｈａｌはハロゲン原子、好ましくは塩素、臭素またはヨウ素を示す。
【００５５】
反応は、一般的に、ジメチルホルムアミドまたは１−４Ｃ脂肪族アルコールのような不活性溶剤中で、２０℃〜３０℃の温度で行われる。
【００５６】
反応ｂおよびｅは、硫黄誘導体を分子の残余に影響することなく酸化するのを可能にする当業者に公知の任意の方法、例えばＭ．Ｈｕｄｌｉｃｋｙ，Ｏｘｉｄａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＡＣＳ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ，１８６，２５２−２６３（１９９０）に記載された方法によって行われる。例えば、この反応は、有機ペルオキシ酸もしくはこのようなペルオキシ酸の塩（ペルオキシカルボン酸またはペルオキシスルホン酸、特にペルオキシ安息香酸、３−クロロペルオキシ安息香酸、４−ニトロペルオキシ安息香酸、ペルオキシ酢酸、トリフルオロペルオキシ酢酸、ペルオキシギ酸またはモノペルオキシフタル酸）または、無機過酸もしくはこのような酸の塩（例えば、過ヨウ素酸またはペルオキソ硫酸）を、塩素系溶剤（例えば、クロロホルムおよびジクロロメタン）のような不活性溶剤中で０〜２５℃の温度で作用させることによって行われる。過酸化水素も、場合により金属酸化物（例えばタングステン酸ナトリウム）または過ヨウ素酸塩（例えば過ヨウ素酸ナトリウム）の存在下に、１−４Ｃ脂肪族アルコール（例えばメタノールまたはエタノール）、酢酸、水またはこれらの溶剤の混合物のような不活性溶剤中で、０〜６０℃の温度で用いることもできる。この反応は、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドにより、チタニウムテトライソプロピレートの存在下に、１−４Ｃ脂肪族アルコール（例えばメタノールまたはエタノール）または水／アルコール混合物中で、約２５℃の温度で行うことができるか、またはｏｘｏｎｅR（ペルオキシ一硫酸カリウム）により、１−４Ｃ脂肪族アルコール（例えばメタノールまたはエタノール）中で、水、酢酸または硫酸の存在下に約２０℃の温度で行うことも可能である。
【００５７】
反応ｃは、好ましくは、１−４Ｃ脂肪族アルコール（例えばメタノールまたはエタノール）のような不活性溶剤中で、２０℃から反応媒質の沸騰温度までの温度で行われる。
【００５８】
反応ｄは、不活性雰囲気（アルゴン）中で、５０℃から反応媒質の沸騰温度までの温度で行われる。
【００５９】
反応ｆは、一般的に、テトラヒドロフランまたは脂肪族エーテル（例えばエチルエーテル）のような不活性溶剤中で、約−７０℃の温度で行われる。
【００６０】
反応ｇは、一般的に、ジメチルホルムアミド、脂肪族エーテル（例えばエチルエーテル）または１−４脂肪族アルコールのような不活性溶剤中で、塩基（例えば水素化ナトリウム）の存在下に０℃〜６０℃の温度で行われる。
【００６１】
式Ｒｂ−ＣＨ2−Ｈａｌの誘導体は、市販されているか、または実施例に記載された方法の適用または適応によって得ることができる。特に、相当するメチル誘導体またはアルコールは、酢酸中の臭化水素酸のようなハロゲン化剤により、約２０℃の温度で、またはＮ−ブロモ−またはＮ−クロロスクシンイミドにより、テトラクロロメタンのような不活性溶剤中のベンゾイルペルオキシドの存在下に、反応媒質の沸騰温度でハロゲン化される。相当するメチル誘導体またはアルコールは、市販されているか、またはＢｒｉｎｅ  Ｇ．Ａ．ら，Ｊ．Ｈｅｔｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，２６，６７７（１９８９）およびＮａｇａｒａｔｈｎａｍ  Ｄ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，８，７４３（１９９２）および実施例に記載された方法に従って得ることができる。
【００６２】
式３のアゼチジノンは、Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  Ａ．Ｒ．ら，Ｊ．Ｈｅｔｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，２７１，（１９９４）、またはＤａｖｅ  Ｐ．Ｒ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６１，５４５３（１９９６）、および実施例に記載された方法の適用または適応によって得ることができる。製造は、下記の反応スキームに従って行われる：
【化４】
2010053153.tif 000005
【００６３】
これらの式において、Ｒ3およびＲ4は式（Ｉ）の場合と同じ意味を有し、そしてＨａｌは塩素または臭素原子を示す。
【００６４】
段階Ａにおいて、この反応は、好ましくは、１−４Ｃ脂肪族アルコール（例えばメタノールまたはエタノール）のような不活性溶剤中で、場合によりアルカリ金属水酸化物の存在下に、反応媒質の沸騰温度で行われる。
【００６５】
段階Ｂにおいて、この反応は、一般的に、テトラヒドロフラン中の水素化リチウムアルミニウムにより、反応媒質の沸騰温度で行われる。
【００６６】
段階Ｃにおいて、この反応は、好ましくは、１−４Ｃ脂肪族アルコール（例えばエタノールまたはメタノール）のような不活性溶剤中で、炭酸水素ナトリウムの存在下に、２０℃から反応媒質の沸騰温度までの温度で行われる。
【００６７】
段階Ｄにおいて、この酸化は、好ましくは、ＤＭＳＯ中で三酸化硫黄−ピリジン錯体により、約２０℃の温度で、またはジメチルスルホキシドにより、塩化オキサリルおよびトリエチルアミンの存在下に、−７０℃〜−５０℃の温度で行われる。
【００６８】
段階Ｅにおいて、この反応は、Ｇｒｉｓａｒ  Ｍ．らによりＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，８８５（１９７３）に記載された方法に従って行われる。臭素誘導体のマグネシウム生成物を形成し、次いでニトリルをエチルエーテルのようなエーテル中で、０℃から反応媒質の沸騰温度までの温度で反応させる。アルコールで加水分解したのち、中間体イミンをその場で、水素化ホウ素ナトリウムにより、０℃から反応媒質の沸騰温度までの温度で還元する。
【００６９】
Ｒ3−ＣＯ−Ｒ4誘導体は、市販されているか、またはＫｕｎｄｅｒ  Ｎ．Ｇ．ら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１，２８１５（１９９７）；Ｍｏｒｅｎｏ−Ｍａｒｒａｓ  Ｍ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２３（５），４７７（１９８８）；Ｓｋｉｎｎｅｒら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１４（６），５４６（１９７１）；Ｈｕｒｎ  Ｎ．Ｋ．，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，３６（５２），９４５３（１９９５）；Ｍｅｄｉｃｉ  Ａ．ら，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，２４（２８），２９０１（１９８３）；Ｒｉｅｃｋｅ  Ｒ．Ｄ．らＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６２（２０），６９２１（１９９７）；Ｋｎａｂｅ  Ｊ．ら，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．，３０６（９），６４８（１９７３）；Ｃｏｎｓｏｎｎｉ  Ｒ．ら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１，１８０９（１９９６）；ＦＲ−９６−２４８１およびＪＰ−９４−２６１３９３に記載された方法の適用または適応によって得ることができる。
【００７０】
Ｒ3Ｂｒ誘導体は、市販されているか、またはＢｒａｎｄｓｍａ  Ｌ．ら，Ｓｙｎｔｈ
．Ｃｏｍｍ．，２０（１１），１６９７および３１５３（１９９０）；Ｌｅｍａｉｒｅ  Ｍ．ら，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．，２４（１），９５（１９９４）；Ｇｏｄａ  Ｈ．ら，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，９，８４９（１９９２）；およびＢａｅｕｅｒｌｅ  Ｐ．ら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．２，４８９（１９９３）に記載された方法の適用または適応によって得ることができる。
【００７１】
Ｒ4ＣＮ誘導体は、市販されているか、またはＢｏｕｙｓｓｏｕ  Ｐ．ら，Ｊ．Ｈｅｔ
．Ｃｈｅｍ．，２９（４），８９５（１９９２）；Ｓｕｚｕｋｉ  Ｎ．ら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１５２３（１９８４）；Ｍａｒｂｕｒｇ  Ｓ．ら，Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１７，１３３３（１９８０）；およびＰｅｒｃｅｒ  Ｖ．ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６０（２１），６８９５（１９９５）に記載された方法の適用または適応によって得ることができる。
【００７２】
ＲがＣＲ1Ｒ2基を示し、Ｒ1が水素原子を示し、そしてＲ2がＣ(Ｒ8)(Ｒ9)(Ｒ10)基を示し、ここで、Ｒ8が水素原子を示し、Ｒ9が−ＣＯ−ＮＲ26Ｒ27、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＨ2ＯＨ、−ＮＨＣＯＯａｌｋまたは−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ａｌｋ基を示し、
そしてＲ10がＡｒ1またはＨｅｔ1基を示す式（Ｉ）の化合物は、下記の反応スキームに従って製造することができる：
【化５】
2010053153.tif 000006
【００７３】
これらの式において、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ10、Ｒ26およびＲ27は式（Ｉ）の場合と同じ意味を有し、そしてａｌｋはアルキル基を示す。
【００７４】
式４の誘導は、市販されているか、または相当する酸を場合により酸クロリドのような活性化形態でエステル化することによって得ることができる。これらの酸は、市販されているか、または相当するメチル誘導体から、ＪＰ．Ｈａｎｓｅｎら，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．，１０，７１１（１９７３）に記載された方法に従って得ることができる。
【００７５】
反応ａは、一般的に、エーテル（例えばテトラヒドロフラン）のような不活性溶剤中で、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような強塩基の存在下に、−７０℃〜−１５℃の温度で行われる。
【００７６】
反応ｂは、一般的に、アルコールを脱水して相当するアルケンの生成を可能にする、当業者に公知の任意の脱水方法、特に上記の方法によって行われる。
【００７７】
還元ｃは、一般的に、メタノールのような（１−４Ｃ）脂肪族アルコール、クロロホルムまたはジクロロメタンのような塩素系溶剤、またはこれらの溶剤の混合物のような不活性溶剤中で、ＮａＢＨ4の存在下に、０℃から反応媒質の沸騰温度までの温度で行われる
。
【００７８】
反応ｄは、エステルを分子の残余に影響することなく相当する酸に変換するのを可能にする当業者に公知の任意の方法によって行われる。この反応は、好ましくは、ジオキサンのような不活性溶剤中で、塩酸の存在下に反応媒質の沸騰温度で行われる。
【００７９】
反応ｅは、酸またはこの酸の反応性誘導体を分子の残余に影響することなくカルボキサミドに変換するのを可能にする当業者に公知の任意の方法によって行われる。好ましくは、酸を用いる場合、この反応は、カルボジイミド（例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド）またはＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールのようなペプチド化学に用いられるカップリング剤の存在下に、エーテル（例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン）、アミド（ジメチルホルムアミド）または塩素系溶剤（例えば塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンまたはクロロホルム）のような不活性溶剤中で、０℃から反応混合物の還流温度までの温度で行われる。酸の反応性誘導体を用いる場合、無水物、混合無水物またはエステル（これは酸の活性化または非活性化エステルから選択できる）を反応させることができ；その場合この反応は、有機媒質中で、場合により含窒素有機塩基（例えばトリアルキルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンまたは１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン）のような酸受容体の存在下に、上記のような溶剤またはこれらの溶剤の混合物中で、０℃から反応混合物の還流温度までの温度で行われるか、または二相の水性／有機媒質中で、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）またはアルカリ金属炭酸塩もしくは重炭酸塩またはアルカリ土類金属炭酸塩もしくは重炭酸塩の存在下に、０〜４０℃の温度で行われる。
【００８０】
反応ｆは、クルチウス転位により、トルエン中のジフェニルホスホリルアジドおよびトリエチルアミンの存在下に、約５０℃の温度で行われる。
【００８１】
反応ｇおよびｈの場合は、この反応は、段階ｇの反応媒質中で直接に、約２０℃の温度で行われる。
【００８２】
ＲがＣＲ1Ｒ2基を示し、Ｒ1が水素原子であり、そしてＲ2が−Ｃ(Ｒ8)(Ｒ9)(Ｒ10)基を示し、ここで、Ｒ8が水素原子であり、Ｒ9が−ＣＨ2−ＮＨＲ28基であり、そしてＲ10が
Ａｒ1またはＨｅｔ1基を示す式（Ｉ）の化合物は、下記の反応スキームに従って製造することができる：
【化６】
2010053153.tif 000007
【００８３】
これらの式において、Ｒ3、Ｒ4およびＲ10は式（Ｉ）の場合と同じ意味を有し、Ｒｄはアルキルまたはフェニル基を示し、Ｒｅはアルキル基を示し、Ｒｆはアルキル基を示し、Ｒｇはアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルまたは−(ＣＨ2)nＯＨ基を示し、ｎは１、２または３に等しい。
【００８４】
段階ａは、一般的に、（１−４Ｃ）脂肪族アルコール（例えばメタノール）、塩素系溶剤（例えばジクロロメタンまたはジクロロエタン）またはテトラヒドロフランのような不活性溶剤中で、ＮａＢＨ(ＯＣＯＣＨ3)3のような塩基の存在下に、約２０℃の温度で行われる。
【００８５】
段階ｂは、一般的に、ハロゲン系溶剤（例えばジクロロメタン）のような不活性溶剤中で、トリエチルアミンまたはジメチルアミノピリジンのような有機塩基の存在下に、０℃から反応媒質の沸騰温度までの温度で行われる。
【００８６】
段階ｃは、一般的に、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、塩素系溶剤（例えばクロロホルムまたは１，２−ジクロロエタン）または芳香族溶剤（例えばベンゼンまたはトルエン）のような不活性溶剤中で、１０℃から反応媒質の沸騰温度までの温度で行われる。
【００８７】
段階ｄは、酸またはこの酸の反応性誘導体を分子の残余に影響することなくカルボキサミドに変換するのを可能にする当業者に公知の任意の方法、特に上記の好ましい方法によって行われる。
【００８８】
誘導体６は、下記の反応スキームに従って製造することができる：
【化７】
2010053153.tif 000008
【００８９】
これらの式において、Ｒ3、Ｒ4およびＲ10は式（Ｉ）の場合と同じ意味を有し、Ｍｓはメチルスルホニルオキシ基である。
【００９０】
段階ａは、一般的に、テトラヒドロフランのような不活性溶剤中で、トリエチルアミンの存在下に１０〜２０℃の温度で行われる。
【００９１】
段階ｂは、一般的に、メタノール中の液体アンモニアを用いて、オートクレーブ中で約６０℃の温度で行われる。
【００９２】
ＲがＣＲ1Ｒ2基を示し、Ｒ1が水素原子であり、そしてＲ2が−ＣＯＮＲ13Ｒ14基である式（Ｉ）の化合物は、下記の反応スキームに従って製造することができる：
【化８】
2010053153.tif 000009
【００９３】
これらの式において、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ13およびＲ14は式（Ｉ）の場合と同じ意味を有し、Ｍｓはメチルスルホニルオキシ基を示し、そしてＥｔはエチルを示す。
【００９４】
段階ａは、トリエチルアミンの存在下に、エーテル（例えばテトラヒドロフラン）のような不活性溶剤中で約０℃の温度で行われる。
【００９５】
段階ｂは、一般的に、水およびジメチルホルムアミドの混合物のような不活性溶剤中で３０〜７５℃の温度で行われる。
【００９６】
段階ｃは、シアノ化合物を分子の残余に影響することなく相当する酸に変換するのを可能にする当業者に公知の任意の方法によって行われる。この反応は、好ましくは、（１−４Ｃ）脂肪族アルコール（例えばエタノール）中の、または水性媒質中の水酸化カリウムにより、反応媒質の沸騰温度で行われる。
【００９７】
段階ｄは、酸またはこの酸の反応性誘導体を分子の残余に影響することなくカルボキサミドに変換するのを可能にする当業者に公知の任意の方法、特に上記の好ましい方法によって行われる。
【００９８】
ＲがＣＲ1Ｒ2基を示し、Ｒ1が水素原子であり、そしてＲ2が−ＣＨ2−ＣＯＮＲ13Ｒ14
基である式（Ｉ）の化合物は、下記の反応スキームに従って製造することができる：
【化９】
2010053153.tif 000010
【００９９】
これらの式において、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ13およびＲ14は式（Ｉ）の場合と同じ意味を有し、そしてＥｔはエチル基を示す。
【０１００】
反応ａは、一般的に、テトラヒドロフランのような不活性溶剤中で、水素化ナトリウムまたはアルカリ金属炭酸塩（例えば炭酸カリウム）のような塩基の存在下に２０℃から反応媒質の沸騰温度までの温度で行われる。
【０１０１】
反応ｂは、一般的に、エタノール中のＮａＢＨ4により、約０℃の温度で行われる。
【０１０２】
反応ｃは、エステルを分子の残余に影響することなく相当する酸に変換するのを可能にする当業者に公知の任意の方法によって行われる。この反応は、好ましくは、ジオキサンのような不活性溶剤中で、塩酸の存在下に反応媒質の沸騰温度で行われる。
【０１０３】
反応ｄは、酸またはこの酸の反応性誘導体を分子の残余に影響することなくカルボキサミドに変換するのを可能にする当業者に公知の任意の方法、特に上記の好ましい方法によって行われる。
【０１０４】
中間体７は、下記の反応スキームに従うマロン酸合成法によっても製造することができる：
【化１０】
2010053153.tif 000011
【０１０５】
これらの式において、Ｍｓはメチルスルホニルオキシ基を示し、Ｒ3およびＲ4は式（Ｉ）の場合と同じ意味を有する。
【０１０６】
反応ａは、一般的に、マロン酸ジエチルを、テトラヒドロフランのような不活性溶剤中で、新たに調製したナトリウムエトキシドの存在下に反応媒質の沸騰温度で反応させることによって行われる。
【０１０７】
反応ｂは、一般的に、塩酸水溶液中で反応媒質の沸騰温度で反応させることによって行われる。
【０１０８】
化合物８は、下記の反応スキームに従って製造することもできる：
【化１１】
2010053153.tif 000012
【０１０９】
これらの式において、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ13およびＲ14は式（Ｉ）の場合と同じ意味を有する。
【０１１０】
段階ａは、酸またはこの酸の反応性誘導体を分子の残余に影響することなくカルボキサミドに変換するのを可能にする当業者に公知の任意の方法、特に上記の好ましい方法によって行われる。
【０１１１】
段階ｂは、一般的に、テトラヒドロフランのような不活性溶剤中で、水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムのような塩基の存在下に２０℃から反応混合物の沸騰温度までの温度で行われる。
【０１１２】
段階ｃの還元は、一般的に、エタノール中のＮａＢＨ4により、約２０℃の温度で行われる。
【０１１３】
ＲがＣＲ1Ｒ2基を示し、Ｒ1が水素原子であり、そしてＲ2が−ＳＯＲ6または−ＳＯ2Ｒ6基を示す式（Ｉ）の化合物は、下記の反応スキームに従って製造することができる：
【化１２】
2010053153.tif 000013
【０１１４】
これらの式において、Ｒ3、Ｒ4およびＲ6は式（Ｉ）の場合と同じ意味を有し、Ｍｓはメチルスルホニルオキシ基である。
【０１１５】
段階ａは、一般的に、テトラヒドロフランのような不活性溶剤中で、水素化ナトリウムのような無機塩基の存在下に０℃から反応媒質の沸騰温度までの温度で行われる。
【０１１６】
段階ｂは、硫黄誘導体を酸化する任意の方法、例えばＭ．Ｈｕｄｌｉｃｋｙ，Ｏｘｉｄａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＡＣＳ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ，１８６，２５２−２６３（１９９０）に記載された方法によって行われる。例えば、この反応は、有機ペルオキシ酸もしくはこのようなペルオキシ酸の塩（ペルオキシカルボン酸またはペルオキシスルホン酸、特にペルオキシ安息香酸、３−クロロペルオキシ安息香酸、４−ニトロペルオキシ安息香酸、ペルオキシ酢酸、トリフルオロペルオキシ酢酸、ペルオキシギ酸またはモノペルオキシフタル酸）、または無機過酸もしくはこのような酸の塩（例えば過ヨウ素酸または過硫酸）を、塩素化溶剤（クロロホルムまたはジクロロメタン）のような不活性溶剤中で０〜２５℃の温度で作用させるか、またはそのほかに、水／アルコール（メタノール、エタノール）混合物中のｏｘｏｎｅによって行われる。
【０１１７】
段階ｃは、スルフィニル誘導体を酸化する当業者に公知の任意の方法によって行われる。好ましくは、この反応は、有機ペルオキシ酸もしくはこのようなペルオキシ酸の塩（ペルオキシカルボン酸またはペルオキシスルホン酸、特にペルオキシ安息香酸、３−クロロペルオキシ安息香酸、４−ニトロペルオキシ安息香酸、ペルオキシ酢酸、トリフルオロペルオキシ酢酸、ペルオキシギ酸またはモノペルオキシフタル酸）を作用させるか、またはそのほかに、水／アルコール（メタノール、エタノール）混合物中のｏｘｏｎｅによって行われる。
【０１１８】
ＲがＣＲ1Ｒ2基を示し、Ｒ1が水素原子であり、そしてＲ2が−ＣＯＲ6または−ＣＯ−
シクロアルキル基を示す式（Ｉ）の化合物は、下記の反応スキームに従って製造することができる：
【化１３】
2010053153.tif 000014
【０１１９】
これらの式において、Ｒ3およびＲ4は式（Ｉ）の場合と同じ意味を有し、そしてＲｈはＲ6と同じ意味を有するか、またはシクロアルキル基（３〜１０個の炭素原子）を示す。
【０１２０】
段階ａは、酸またはこの酸の反応性誘導体を分子の残余に影響することなくカルボキサミドに変換するのを可能にする当業者に公知の任意の方法、特に上記の好ましい方法によって行われる。
【０１２１】
段階ｂは、一般的に、エーテル、例えばテトラヒドロフランのような不活性溶剤中で約０℃の温度で行われる。有機マグネシウム化合物は、実施例に記載されたような当業者に公知の任意の方法によって調製される。
【０１２２】
Ｒ1が水素原子であり、そしてＲ2が−Ｃ(ＯＨ)(Ｒ6)(Ｒ12)、−Ｃ(ＯＨ)(Ｒ6)（アルキル）、−Ｃ(＝ＮＯ−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2)Ｒ6または−Ｃ(＝ＮＯａｌｋ)Ｒ6である式（Ｉ）の化合物は、下記の反応スキームに従って製造することができる：
【化１４】
2010053153.tif 000015
【０１２３】
これらの式において、Ｒ3、Ｒ4およびＲ6は式（Ｉ）の場合と同じ意味を有し、ＲｉはＲ12と同じ意味を有するか、またはアルキル基（直鎖または分枝鎖中１〜６個の炭素原子）を示し、そしてＲｊはアルキル基（直鎖または分枝鎖中１〜６個の炭素原子）または−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2基を示す。
【０１２４】
段階ａは、一般的に、脂肪族アルコール（例えばエタノール）のような不活性溶剤中で、酢酸ナトリウムの存在下に２０℃から反応媒質の沸騰温度までの温度で行われる。
【０１２５】
段階ｂは、一般的に、エーテル、例えばテトラヒドロフランのような不活性溶剤中で約０℃の温度で行われる。有機マグネシウム化合物は、実施例に記載されたような当業者に公知の任意の方法によって調製される。
【０１２６】
ＲがＣＲ1Ｒ2基を示し、Ｒ1が水素原子であり、そしてＲ2が−ＣＨ(Ｒ6)ＮＲ31Ｒ32（
Ｒ31およびＲ32は水素原子である）、−ＣＨ(Ｒ6)ＮＨＳＯ2ａｌｋ、−ＣＨ(Ｒ6)ＮＨＣ
ＯＮＨａｌｋまたは−ＣＨ(Ｒ6)ＮＨＣＯＲ31基を示す式（Ｉ）の化合物は、下記の反応
スキームに従って製造することができる：
【化１５】
2010053153.tif 000016
【０１２７】
これらの式において、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6およびＲ31は式（Ｉ）の場合と同じ意味を有し、
Ｍｓはメチルスルホニルオキシ基を示し、ａｌｋはアルキル基を示す。
【０１２８】
段階ａは、一般的に、エタノール中のＮａＢＨ4により、約２０℃の温度で行われる。
【０１２９】
段階ｂは、トリエチルアミンの存在下に、エーテル（例えばテトラヒドロフラン）のような不活性溶剤中で約０℃の温度で行われる。
【０１３０】
段階ｃは、メタノール中の液体アンモニアにより、オートクレーブ中で約６０℃の温度で行われる。
【０１３１】
段階ｄは、一般的に、ハロゲン系溶剤（例えばジクロロメタン）またはテトラヒドロフランのような不活性溶剤中で、トリエチルアミンまたはジメチルアミノピリジンのような有機塩基の存在下に約２０℃の温度で行われる。
【０１３２】
段階ｅは、酸またはこの酸の反応性誘導体を分子の残余に影響することなくカルボキサミドに変換するのを可能にする当業者に公知の任意の方法、特に上記の好ましい方法によって行われる。
【０１３３】
段階ｆは、一般的に、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、塩素系溶剤（例えばクロロホルムまたはジクロロエタン）または芳香族溶剤（例えばベンゼンまたはトルエン）のような不活性溶剤中で、１０℃から反応媒質の沸騰温度までの温度で行われる。
【０１３４】
ＲがＣＲ1Ｒ2基を示し、Ｒ1が水素原子であり、そしてＲ2が−ＣＨ(Ｒ6)ＮＲ31Ｒ32基を示し、Ｒ31が水素原子であり、そしてＲ32がアルキル、Ａｒ1または−ａｌｋ−Ａｒ1基である式（Ｉ）の化合物は、ハロゲン化物ＨａｌＲ31を、ＲがＣＲ1Ｒ2基を示し、Ｒ1が水素原子であり、そしてＲ2が−ＣＨ(Ｒ6)ＮＲ31Ｒ32基を示し、Ｒ31およびＲ32が水素原子である式（Ｉ）の化合物と反応させることによって製造することができる。
【０１３５】
この反応は、アセトニトリル、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドのような不活性極性溶剤中で、有機または無機塩基（アルカリ金属炭酸塩（例えば炭酸ナトリウムまたはカリウム）またはトリアルキルアミン（例えばトリエチルアミンまたはジメチルアミノピリジン））の存在下に、０℃から溶剤の沸騰温度までの温度で、場合によりパラジウムまたはその塩もしくは錯体の１つの存在下に行われる。
【０１３６】
ＲがＣＲ1Ｒ2基を示し、Ｒ1が水素原子であり、そしてＲ2が−ＣＨ(Ｒ6)ＮＲ31Ｒ32基を示し、Ｒ31が水素原子であり、そしてＲ32がアルキル基である式（Ｉ）の化合物は、ＲがＣＲ1Ｒ2基を示し、Ｒ1が水素原子であり、そしてＲ2が−ＣＯ−Ｒ6基である相当する式（Ｉ）の化合物を、Ｒ31が水素原子であり、そしてＲ32がアルキル基であるアミンＨＮＲ31Ｒ32と反応させることによっても製造することができる。
【０１３７】
この反応は、一般的に、塩素系溶剤（例えばジクロロメタンまたはジクロロエタン）のような不活性溶剤中で、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤の存在下に０℃〜７０℃の温度で行われる。
【０１３８】
ＲがＣＲ1Ｒ2基を示し、Ｒ1が水素原子であり、そしてＲ2が−ＣＨ(Ｒ6)ＮＲ31Ｒ32基を示し、Ｒ31およびＲ32がアルキル、Ａｒ1または−ａｌｋ−Ａｒ1基である式（Ｉ）の化合物は、ハロゲン化物ＨａｌＲ32を、ＲがＣＲ1Ｒ2基を示し、Ｒ1が水素原子であり、そしてＲ2が−ＣＨ(Ｒ6)ＮＲ31Ｒ32基を示し、Ｒ31が水素原子であり、そしてＲ32がアルキル、Ａｒ1または−ａｌｋ−Ａｒ1基である式（Ｉ）の化合物と反応させることによって製造することができる。
【０１３９】
この反応は、アセトニトリル、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドのような不活性極性溶剤中で、有機または無機塩基（アルカリ金属炭酸塩（例えば炭酸ナトリウムまたはカリウム）またはトリアルキルアミン（例えばトリエチルアミンまたはジメチルアミノピリジン））の存在下に、０℃から溶剤の沸騰温度までの温度で、場合によりパラジウムまたはその塩もしくは錯体の１つの存在下に行われる。
【０１４０】
ＲがＣＲ1Ｒ2基を示し、Ｒ1が水素原子であり、そしてＲ2が−ＣＨ(Ｒ6)ＮＲ31Ｒ32基を示し、Ｒ31が水素原子であり、そしてＲ32が（２−６Ｃ）アルキルまたは−(２−６Ｃ)アルキル−Ａｒ1基である式（Ｉ）の化合物は、Ｒａがアルキルまたは−ａｌｋ−Ａｒ1基であるアルデヒドＲａＣＨＯを、ＲがＣＲ1Ｒ2基を示し、Ｒ1が水素原子であり、そしてＲ2が−ＣＨ(Ｒ6)ＮＲ31Ｒ32基を示し、Ｒ31およびＲ32が水素原子である式（Ｉ）の化合物と反応させることによって製造することができる。
【０１４１】
この反応は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トルエン、テトラヒドロフランのような不活性溶剤中で、０℃〜５０℃の温度で、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤の存在下に行われる。
【０１４２】
ＲがＣＲ1Ｒ2基を示し、Ｒ1が水素原子であり、そしてＲ2が−ＣＨ(Ｒ6)ＮＲ31Ｒ32基
を示し、Ｒ31がアルキル、Ａｒ1または−ａｌｋ−Ａｒ1基であり、そしてＲ32が（２−６Ｃ）アルキルまたは−(２−６Ｃ)アルキル−Ａｒ1基である式（Ｉ）の化合物は、Ｒａがアルキルまたは−ａｌｋ−Ａｒ1基であるアルデヒドＲａＣＨＯを、ＲがＣＲ1Ｒ2基を示し、Ｒ1が水素原子であり、そしてＲ2が−ＣＨ(Ｒ6)ＮＲ31Ｒ32基を示し、Ｒ31が水素原子であり、そしてＲ32がアルキル、Ａｒ1または−ａｌｋ−Ａｒ1基である式（Ｉ）の化合物と反応させることによって製造することができる。
【０１４３】
この反応は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トルエン、テトラヒドロフランのような不活性溶剤中で、０℃〜５０℃の温度で、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤の存在下に行われる。
【０１４４】
ＲがＣＲ1Ｒ2基を示し、Ｒ1が水素原子であり、そしてＲ2が−ＣＨ(Ｒ6)ＮＲ31Ｒ32基を示し、そしてＲ31およびＲ32が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルから選択されるヘテロ環を形成する−式（Ｉ）の化合物は、二ハロゲン化物Ｈａｌ−(２−５Ｃ)ａｌｋ−Ｈａｌを、ＲがＣＲ1Ｒ2基を示し、Ｒ1が水素原子であり、そしてＲ2が−ＣＨ(Ｒ6)ＮＲ31Ｒ32基を示し、Ｒ31およびＲ32が水素原子である式（Ｉ）の化合物と反応させることによって製造することができる。
【０１４５】
この反応は、アセトニトリル、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドのような不活性極性溶剤中で、有機または無機塩基（アルカリ金属炭酸塩（例えば炭酸ナトリウムまたはカリウム）またはトリアルキルアミン（例えばトリエチルアミンまたはジメチルアミノピリジン））の存在下に、０℃から溶剤の沸騰温度までの温度で、場合によりパラジウムまたはその塩もしくは錯体の１つの存在下に行われる。
【０１４６】
ＲがＣＲ1Ｒ2基を示し、Ｒ1が水素原子であり、そしてＲ2が−ＣＨ2−ＣＯＲ6、−ＣＨ2−ＣＨ(Ｒ6)ＮＲ31Ｒ32または−ＣＨ2−Ｃ(＝ＮＯａｌｋ)Ｒ6である式（Ｉ）の化合物は、下記の反応スキームに従って製造することができる：
【化１６】
2010053153.tif 000017
【０１４７】
これらの式において、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ31およびＲ32は、式（Ｉ）の場合と同じ意味を有し、そしてａｌｋはアルキル基を示す。
【０１４８】
段階ａは、一般的に、テトラヒドロフランのような溶剤中で２０℃から反応媒質の沸騰温度までの温度で行われる。
【０１４９】
段階ｂは、一般的に、脂肪族アルコール（例えばメタノール）、塩素系溶剤（クロロホルム、ジクロロメタン）またはこれらの溶剤の混合物のような不活性溶剤中で、ＮａＢＨ4のような還元剤の存在下に０℃から反応媒質の沸騰温度までの温度で行われる。
【０１５０】
段階ｃは、酸またはこの酸の反応性誘導体を分子の残余に影響することなくカルボキサミドに変換するのを可能にする当業者に公知の任意の方法、特に上記の好ましい方法によって行われる。
【０１５１】
段階ｄは、一般的に、エーテル、例えばテトラヒドロフランのような不活性溶剤中で約０℃の温度で行われる。有機マグネシウム化合物は、実施例に記載されたような当業者に公知の任意の方法によって調製される。
【０１５２】
段階ｅは、一般的に、１−４Ｃ脂肪族アルコール、例えばメタノールのような不活性溶剤中で、酢酸ナトリウムの存在下に２０℃から反応媒質の沸騰温度までの温度で行われる。
【０１５３】
段階ｆは、塩素系溶剤（例えばジクロロメタンまたはジクロロエタン）のような不活性溶剤中で、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤の存在下に０℃〜７０℃の温度で行われる。
【０１５４】
ＲがＣＲ1Ｒ2基を示し、Ｒ1がシアノ、−Ｓ−ａｌｋ−ＮＲ16Ｒ17、アルキルまたは−ＮＲ20Ｒ21基を示し、そしてＲ2が−Ｃ(Ｒ8)(Ｒ11)(Ｒ12)基を示し、Ｒ8が水素原子であ
る式（Ｉ）の化合物は、下記の反応スキームに従って製造することができる：
【化１７】
2010053153.tif 000018
【０１５５】
これらの式において、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ15、Ｒ16およびＲ17は式（Ｉ）の場合と同じ意味を有し、ａｌｋはアルキル基を示し、Ｈａｌはハロゲン原子を示し、そしてＭは金属、好ましくは銅を示す。
【０１５６】
段階ａは、好ましくは、ジメチルスルホキシドのような極性溶剤中で２０℃〜５０℃の温度で行われる。
【０１５７】
段階ｂは、好ましくは、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフランまたはアセトニトリルのような不活性溶剤中で、アルカリ金属炭酸塩（例えば炭酸カリウム）または水酸化アンモニウムのような塩基の存在下に２０℃から反応媒質の沸騰温度までの温度で行われる。
【０１５８】
段階ｃは、好ましくは、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフランまたはアセトニトリルのような不活性溶剤中、アルカリ金属炭酸塩（例えば炭酸カリウム）または水酸化アンモニウムのような塩基の存在下に２０℃から反応媒質の沸騰温度までの温度で行われる。
【０１５９】
段階ｄは、好ましくは、エーテル（エチルエーテル）またはテトラヒドロフランのような不活性溶剤中で−７８℃〜２０℃の温度で行われる。
【０１６０】
段階ｅは、好ましくは、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタンまたはジクロロエタンのような不活性溶剤中で、アルカリ金属炭酸塩（例えば炭酸カリウム）または水酸化アンモニウムのような塩基の存在下に２０℃から反応媒質の沸騰温度までの温度で行われる。
【０１６１】
ＲがＣＲ1Ｒ2基を示し、Ｒ1が−ＮＲ18Ｒ19基を示し、Ｒ18およびＲ19が水素原子を示す式（Ｉ）の化合物は、ＲがＣＲ1Ｒ2基を示し、Ｒ1がシアノ基を示す、相当する式（Ｉ）の化合物の還元によって製造することができる。
【０１６２】
この反応は、一般的に、テトラヒドロフラン、エチルエーテルまたはトルエンのような不活性極性溶剤中で、０℃から反応媒質の沸騰温度までの温度で、水素化アルミニウムのような還元剤の存在下に行われる。
【０１６３】
ＲがＣＲ1Ｒ2基を示し、Ｒ1が−ａｌｋ−ＮＲ18Ｒ19基を示し、Ｒ18が水素原子を示し、そしてＲ19がアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルカルボニル、−ＳＯ2ａｌｋ、−ＣＯ−ＮＨａｌｋまたは−ＣＯＯａｌｋ基を示す式（Ｉ）の化合物は、ハロゲン化物ＨａｌＲ19（Ｈａｌはハロゲンを示す）を、ＲがＣＲ1Ｒ2基を示し、Ｒ1が−ａｌｋ−ＮＲ18Ｒ19基を示し、そしてＲ18およびＲ19が水素原子を示す式（Ｉ）の化合物と反応させることによっても製造することができる。
【０１６４】
この反応は、アセトニトリル、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドのような不活性極性溶剤中で、有機または無機塩基（アルカリ金属炭酸塩（例えば炭酸ナトリウムまたはカリウム）またはトリアルキルアミン（例えばトリエチルアミンまたはジメチルアミノピリジン））の存在下に、０℃から溶剤の沸騰温度までの温度で、場合によりパラジウムまたはその塩もしくは錯体の１つの存在下に行われる。
【０１６５】
ＲがＣＲ1Ｒ2基を示し、Ｒ1が−ａｌｋ−ＮＲ18Ｒ19基を示し、Ｒ18がアルキル基を示し、そしてＲ19がアルキル、、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルカルボニル、−ＳＯ2ａｌｋ、−ＣＯ−ＮＨａｌｋまたは−ＣＯＯａｌｋ基を示す式（
Ｉ）の化合物は、ハロゲン化アルキルを、ＲがＣＲ1Ｒ2基を示し、Ｒ1が−ａｌｋ−ＮＲ18Ｒ19基を示し、Ｒ18が水素原子を示し、そしてＲ19がアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルカルボニル、−ＳＯ2ａｌｋ、−ＣＯ−ＮＨａｌｋまたは−ＣＯＯａｌｋ基を示す式（Ｉ）の化合物と反応させることによって製造することができる。
【０１６６】
この反応は、アセトニトリル、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドのような不活性極性溶剤中で、有機または無機塩基（アルカリ金属炭酸塩（例えば炭酸ナトリウムカリウム）またはトリアルキルアミン（例えばトリエチルアミンまたはジメチルアミノピリジン））の存在下に、０℃から溶剤の沸騰温度までの温度で、場合によりパラジウムまたはその塩もしくは錯体の１つの存在下に行われる。
【０１６７】
ＲがＣＲ1Ｒ2基を示し、Ｒ1が水素原子であり、そしてＲ2が−Ｃ(Ｒ8)(Ｒ9)(Ｒ10)もしくは−Ｃ(Ｒ8)(Ｒ11)(Ｒ12)基を示すか、またはＲ1がアルキル、ＮＨ−Ｒ15、シアノ、−Ｓ−ａｌｋ−ＮＲ16Ｒ17、−ａｌｋ−ＮＲ18Ｒ19もしくは−ＮＲ20Ｒ21基を示し、そしてＲ2が−Ｃ(Ｒ8)(Ｒ11)(Ｒ12)基を示し、そしてＲ8がアルキル基を示す式（Ｉ）の化合物
は、Ｒ8が水素原子である、相当する式（Ｉ）の化合物のアルキル化によって製造することができる。
【０１６８】
この反応は、アルカリ金属水素化物（例えば水素化ナトリウム）、アルカリ金属アミド（例えばナトリウムアミド）または有機金属誘導体のような塩基により、脂肪族エーテル（エチルエーテル）またはテトラヒドロフランのような不活性溶剤中で、−７８℃〜３０℃の温度で、ハロゲン化アルキルまたはスルホン酸アルキルのようなアルキル化剤によって行われる。
【０１６９】
ＲがＣ＝Ｃ(Ｒ7)ＳＯ2ａｌｋ基を示す式（Ｉ）の化合物は、下記の反応スキームに従って製造することもできる：
【化１８】
2010053153.tif 000019
【０１７０】
これらの式において、Ｒ3、Ｒ4およびＲ7は式（Ｉ）の場合と同じ意味を有し、ａｌｋはアルキル基を示し、そしてＨａｌはハロゲン原子を示す。
【０１７１】
反応Ａは、一般的に、エーテル（例えばエチルエーテル）のような不活性溶剤中で、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムまたはｎ−ブチルリチウムのような強塩基の存在下に、−７０℃〜−５０℃の温度で反応させたのち、硫黄を加え、次いでハロゲン化アルキル（例えばヨウ化物または臭化物）を加えることによって行われる。
【０１７２】
反応Ｂは、一般的に、エーテル（例えばテトラヒドロフラン）のような不活性溶剤中で、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムまたはｎ−ブチルリチウムのような強塩基の存在下に、−７０℃〜−５０℃の温度で反応させたのち、アゼチジン−３−オンを加え、次いで周囲温度に戻し、そして加水分解することによって行われる。
【０１７３】
反応Ｃは、硫黄誘導体を分子の残余に影響することなく酸化するのを可能にする当業者に公知の任意の方法、例えば上記の方法によって行われる。
【０１７４】
ＲがＣＨＲ33基を示し、そしてＲ33が−ＮＨＣＯＲ34基を示す式（Ｉ）の化合物は、下記の反応スキームに従って製造することができる：
【化１９】
2010053153.tif 000020
【０１７５】
これらの式において、Ｒ3、Ｒ4およびＲ34は式（Ｉ）の場合と同じ意味を有する。
【０１７６】
段階ａは、一般的に、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたは塩素系溶剤（例えばジクロロメタンまたはクロロホルム）のような不活性溶剤中で、１５℃〜３０℃の温度で、トリアルキルアミン（例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン）のような塩基の存在下に、またはピリジン中で０℃〜３０℃の温度で行われる。
【０１７７】
段階ｂは、好ましくは、オートクレーブ中で、メタノール中で５０℃〜７０℃の温度で行われる。
【０１７８】
段階ｃは、一般的に、カルボジイミド（例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドまたはＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド）またはＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールのようなペプチド化学に用いられるカップリング剤の存在下に、エーテル（例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン）、アミド（ジメチルホルムアミド）または塩素系溶剤（例えば塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンまたはクロロホルム）のような不活性溶剤中で、０℃から反応混合物の沸騰温度までの温度で行われる。酸クロリドのような酸の反応性誘導体も、場合により含窒素有機塩基（例えばトリアルキルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンまたは１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン）のような酸受容体の存在下に、上記のような溶剤またはこれらの溶剤の混合物中で、０℃から反応混合物の沸騰温度までの温度で用いることができる。
【０１７９】
Ｒ34ＣＯＯＨ誘導体は、市販されているか、またはＲ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒ
ｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  ｅｄｉｔｏｒに記載された方法によって得ることができる。
【０１８０】
ＲがＣＨＲ33基を示し、そしてＲ33が−Ｎ(Ｒ35)−Ｙ−Ｒ36基を示す式（Ｉ）の化合物は、下記の反応スキームに従って製造することができる：
【化２０】
2010053153.tif 000021
【０１８１】
これらの式において、Ｙ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ36、Ｒ35は式（Ｉ）の場合と同じ意味を有し、そしてＨａｌはハロゲン原子、好ましくはヨウ素、塩素または臭素原子を示す。
【０１８２】
段階ａは、一般的に、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたは塩素系溶剤（例えばジクロロメタンまたはクロロホルム）のような不活性溶剤中で、トリアルキルアミン（例えばトリエチルアミン）のようなアミンの存在下に５℃〜２０℃の温度で行われる。
【０１８３】
段階ｂは、一般的に、テトラヒドロフランのような不活性溶剤中で、水素化ナトリウムの存在下に０℃から反応媒質の沸騰温度までの温度で行われる。
【０１８４】
Ｈａｌ−ＳＯ2Ｒ36誘導体は、市販されているか、または相当するスルホン酸を、特に
その場でクロロスルホニルイソシアネートおよびアルコールの存在下に、ハロゲン系溶剤（例えばジクロロメタンまたはクロロホルム）中でハロゲン化することによって得ることができる。
【０１８５】
Ｈａｌ−ＣＯ−Ｒ36誘導体は、市販されているか、またはＲ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  ｅｄｉｔｏｒに記載された方法によって製造することができる。
【０１８６】
式（Ｉ）の化合物は、下記の反応スキームに従って製造することもできる：
【化２１】
2010053153.tif 000022
【０１８７】
これらの式において、Ｒ34、Ｒ4およびＲ3は式（Ｉ）の化合物の場合と同じ意味を有し、そしてＰｈはフェニルを示す。
【０１８８】
段階ａは、一般的に、メタノールのようなアルコール中で、水素化ホウ素ナトリウムの存在下に約２０℃の温度で行われる。
【０１８９】
段階ｂにおいて、マグネシウム生成物を臭素誘導体から調製し、そしてエチルエーテルまたはテトラヒドロフランのような不活性溶剤中で、０℃から反応媒質の沸騰温度までの温度で行われる。
【０１９０】
段階ｃは、臭化水素酸、臭化チオニル、塩化チオニルまたはトリフェニルホスフィンと四臭化もしくは四塩化炭素との混合物のようなハロゲン化剤により、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素またはトルエンのような不活性溶剤中で、０℃から反応媒質の沸騰温度までの温度で行われる。
【０１９１】
段階ｄは、水素により、メタノールのようなアルコール中のパラジウム−炭の存在下に、約２０℃の温度で行われる。
【０１９２】
段階ｅは、アセトニトリルのような不活性溶剤中で、アルカリ金属炭酸塩（例えば炭酸カリウム）およびヨウ化カリウムの存在下に２０℃から反応媒質の沸騰温度までの温度で行われる。
【０１９３】
Ｒ3Ｂｒ誘導体およびＲ4−ＣＨＯ誘導体は、市販されているか、または例えばＲ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  ｅｄｉｔｏｒに記載された方法によって得ることができる。
【０１９４】
ＲがＣＨＲ33基を示し、そしてＲ33が−Ｎ(Ｒ35)−Ｙ−Ｒ36基を示し、Ｒ36がヒドロキシルで置換されたフェニル基である式（Ｉ）の化合物は、Ｒ33が−Ｎ(Ｒ35)−Ｙ−Ｒ36基を示し、Ｒ36がアルコキシで置換されたフェニル基である相当する式（Ｉ）の化合物の加水分解によっても製造することができる。
【０１９５】
この加水分解は、一般的に、塩素系溶剤（例えばジクロロメタンまたはクロロホルム）のような不活性溶剤中で、三臭化ホウ素により、約２０℃の温度で行われる。
【０１９６】
ＲがＣＨＲ33基を示し、そしてＲ33が−Ｎ(Ｒ35)−Ｙ−Ｒ36基を示し、Ｒ36がヒドロキシ（１Ｃ）アルキルで置換されたフェニル基である式（Ｉ）の化合物は、Ｒ33が−Ｎ(Ｒ35)−Ｙ−Ｒ36基を示し、Ｒ36がアルコキシカルボニルで置換されたフェニル基である相当する式（Ｉ）の化合物に水素化ジイソブチルアルミニウムを作用させることによっても製造することができる。
【０１９７】
この反応は、一般的に、水素化ジイソプロピルアルミニウムにより、トルエンのような不活性溶剤中で−５０℃〜２５℃の温度で行われる。
【０１９８】
ＲがＣＨＲ33基を示し、そしてＲ33が−Ｎ(Ｒ35)−Ｙ−Ｒ36基を示し、Ｒ36が１−ピロリジニルで置換されたフェニル基である式（Ｉ）の化合物は、ピロリジンと、Ｒ33が−Ｎ(Ｒ35)−Ｙ−Ｒ36基を示し、Ｒ36がフッ素で置換されたフェニル基である相当する式（Ｉ）の化合物とを反応させることによっても製造することができる。
【０１９９】
この反応は、好ましくは、ジメチルスルホキシドのような不活性溶剤中で９０℃の温度で行われる。
【０２００】
ＲがＣＨＲ46基を示し、そしてＲ46が−Ｎ(Ｒ47)Ｒ48基を示し、Ｒ48が水素原子、−Ｎ(Ｒ47)−ＣＯ−Ｒ48または−Ｎ(Ｒ47)−ＳＯ2Ｒ49基であり、Ｒ47が−Ｃ(Ｒ54)(Ｒ55)−
Ａｒ3または−Ｃ(Ｒ54)(Ｒ55)−Ｈｅｔ3基であり、そしてＲ55が水素原子である式（Ｉ）の化合物は、下記の反応スキームに従って製造することができる：
【化２２】
2010053153.tif 000023
【０２０１】
これらの式において、Ｒ4、Ｒ3、Ｒ49およびＲ54は式（Ｉ）の化合物の場合と同じ意味を有し、ＲｂはＡｒ3またはＨｅｔ3基を示し、Ａｒ3およびＨｅｔ3は式（Ｉ）の化合物の場合と同じ意味を有し、そしてＨａｌはハロゲン、好ましくは塩素または臭素を示す。
【０２０２】
段階ａは、一般的に、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたは塩素系溶剤（例えばジクロロメタンまたはクロロホルム）のような不活性溶剤中で、トリアルキルアミン（例えばトリエチルアミンまたはジプロピルエチルアミン）のような塩基の存在下に１５〜３０℃の温度で、またはピリジン中で０℃〜３０℃の温度で行われる。
【０２０３】
段階ｂは、好ましくは、オートクレーブ中で、メタノール中で５０〜７０℃の温度で行われる。
【０２０４】
段階ｃは、一般的に、塩素系溶剤（例えばジクロロメタン）のような不活性溶剤中で、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムおよび酢酸の存在下に約２０℃の温度で行われる。
【０２０５】
段階ｄおよびｅは、一般的に、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたは塩素系溶剤（例えばジクロロメタンまたはクロロホルム）のような不活性溶剤中で、トリアルキルアミン（例えばトリエチルアミン）のようなアミンの存在下に５〜２０℃の温度で行われる。
【０２０６】
Ｒｂ−ＣＯＲ54誘導体は、市販されているか、または例えばＲ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃ
ｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ
ｅｄｉｔｏｒに記載された方法によって得ることができる。
【０２０７】
Ｈａｌ−ＳＯ2Ｒ49誘導体は、市販されているか、または相当するスルホン酸のハロゲ
ン化により、特にその場で、クロロスルホニルイソシアネートおよびアルコールの存在下に、ハロゲン系溶剤（例えばジクロロメタンまたはクロロホルム）中で得ることができる。
【０２０８】
Ｈａｌ−ＣＯＲ48誘導体は、市販されているか、または相当するカルボン酸のハロゲン化により、特にその場で、塩化チオニルの存在下に、ハロゲン系溶剤（例えばジクロロメタンまたはクロロホルム）中で製造することができる。
【０２０９】
ＲがＣＨＲ46基を示し、そしてＲ46が−Ｎ(Ｒ47)Ｒ48基を示す式（Ｉ）の化合物は、下記の反応スキームに従って製造することができる：
【化２３】
2010053153.tif 000024
【０２１０】
これらの式において、Ｒ4、Ｒ3、Ｒ47およびＲ48は式（Ｉ）の場合と同じ意味を有する。
【０２１１】
この反応は、一般的に、塩素系溶剤（例えばジクロロメタン）のような不活性溶剤中で、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムおよび酢酸の存在下に約２０℃の温度で行われる。
【０２１２】
化合物ＨＮ(Ｒ47)(Ｒ48)は、市販されているか、または当業者に公知の従来法によるか、またはＰａｒｋ  Ｋ．Ｋ．ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６０（１９），６２０２（１９９５）；Ｋａｌｉｒ  Ａ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１２（３）４７３（１９６９）；Ｓａｒｇｅｓ  Ｒ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４０（９）、１２１６（１９７５）；Ｚａｕｇｇ  Ｈ．Ｅ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３３（５）、２１６７（１９６８）；Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１０，１２８（１９６７）；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２２４４（１９５５）；Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１０６，２８９０（１９７３）；Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１６（１０）１９５３（１９６８）；Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．，８３５（１９６２）に記載された方法の適用または適応によって得ることができる。
【０２１３】
アゼチジノン３は、相当するアゼチジノール２を好ましくはジメチルスルホキシド中で、約２０℃の温度で三酸化硫黄−ピリジン錯体により酸化するか、または塩化オキサリルおよびトリエチルアミンの存在下に−７０℃〜−５０℃の温度でジメチルスルホキシドにより酸化することによって得ることができる。
【０２１４】
ＲがＣＨＲ46基を示し、そしてＲ46が−Ｎ(Ｒ47)ＣＯＲ48または−Ｎ(Ｒ47)−ＳＯ2Ｒ49基を示す式（Ｉ）の化合物は、下記の反応スキームに従って製造することができる：
【化２４】
2010053153.tif 000025
【０２１５】
これらの式において、Ｒ4、Ｒ3、Ｒ47、Ｒ48およびＲ49は式（Ｉ）の化合物の場合と同じ意味を有し、そしてＨａｌはハロゲン原子、好ましくは塩素を示す。
【０２１６】
段階ａおよびｂは、一般的に、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたは塩素系溶剤（例えばジクロロメタンまたはクロロホルム）のような不活性溶剤中で、トリアルキルアミン（例えばトリエチルアミン）のようなアミンの存在下に５℃〜２０℃の温度で行われる。
【０２１７】
ＲがＣＨＲ46基を示し、そしてＲ46が−Ｎ(Ｒ47)−ＳＯ2−Ｒ49基を示し、Ｒ47がＨｅ
ｔ3またはＡｒ3基である式（Ｉ）の化合物は、下記の反応スキームに従って製造することができる：
【化２５】
2010053153.tif 000026
【０２１８】
これらの式において、Ｒ4、Ｒ3およびＲ49は式（Ｉ）の化合物の場合と同じ意味を有し、ＲｄはＡｒ3またはＨｅｔ3基（Ｈｅｔ3およびＡｒ3は式（Ｉ）の化合物の場合と同じ意味を有する）を示し、そしてＭｓはメチルスルホニルオキシ基を示す。
【０２１９】
段階ａは、一般的に、テトラヒドロフランのような不活性溶剤中で、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートの存在下に０℃から反応媒質の沸騰温度までの温度で行われる。
【０２２０】
段階ｂは、一般的に、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたは塩素系溶剤（例えばジクロロメタンまたはクロロホルム）のような不活性溶剤中で、トリアルキルアミン（例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン）のような塩基の存在下に１５〜３０℃の温度で、またはピリジン中で０℃〜３０℃の温度で行われる。
【０２２１】
段階ｃは、好ましくは、ジオキサンのような不活性溶剤中で、ＣｓＣＯ3の存在下に反応混合物の還流温度で行われる。
【０２２２】
ＲｄがＮ−酸化含窒素ヘテロ環を示す誘導体は、Ｓａｎｇｈａｎｅｌ  Ｅ．ら，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１３７５（１９９６）に記載された方法により、非酸化化合物に還元することができる。
【０２２３】
Ｒｄ−ＮＨ−ＳＯ2Ｒ49誘導体は、下記の反応スキームに従って製造することができる：
【化２６】
2010053153.tif 000027
【０２２４】
これらの式において、Ｈａｌはハロゲン原子を示し、そしてＲｄはＡｒ3またはＨｅｔ3基を示す。この反応は、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたは塩素系溶剤（例えばジクロロメタンまたはクロロホルム）のような不活性溶剤中で、トリアルキルアミン（例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン）のような塩基の存在下に１５〜３０℃の温度で、またはピリジン中で０℃〜３０℃の温度で行われる。
【０２２５】
ＲｄがＮ−酸化含窒素ヘテロ環を示す誘導体は、Ｒｈｉｅ  Ｒ．，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，４１（２）,  ３２３（１９９５）に記載された方法によって得ることができる。
【０２２６】
ＲがＣＨＲ46基を示し、そしてＲ46が−Ｎ(Ｒ47)−ＳＯ2−Ｒ49基を示し、Ｒ47が場合により窒素においてアルキル基で置換されたピペリド−４−イル基である式（Ｉ）の化合物は、下記の反応スキームに従っても製造することができる：
【化２７】
2010053153.tif 000028
【０２２７】
これらの式において、Ｒ4、Ｒ3およびＲ49は式（Ｉ）の化合物の場合と同じ意味を有し、ａｌｋはアルキル基を示し、そしてＲｅはｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ基を示す。
【０２２８】
段階ａは、塩素系溶剤（例えばジクロロメタン）のような不活性溶剤中で、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのような水素化物および酢酸の存在下に０℃から反応媒質の沸騰温度までの温度で行われる。
【０２２９】
段階ｂは、一般的に、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたは塩素系溶剤（例えばジクロロメタンまたはクロロホルム）のような不活性溶剤中で、トリアルキルアミン（例えばトリエチルアミン）のようなアミンの存在下に５〜２０℃の温度で行われる。
【０２３０】
段階ｃは、ジオキサン中の塩酸により、０℃から反応媒質の沸騰温度までの温度で行われる。
【０２３１】
段階ｄは、アミンを分子の残余に影響することなくアルキル化するための当業者に公知の任意の方法によって行うことができる。例えば、ハロゲン化アルキルを、トリエチルアミンのような有機塩基またはアルカリ金属水酸化物（例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム）の存在下に、場合によりテトラブチルアンモニウムブロミドの存在下に、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、またはピリジンのような不活性溶剤中で、２０〜５０℃の温度で用いることができる。
【０２３２】
ＲがＣＨＲ46基を示し、そしてＲ46が−Ｎ(Ｒ47)−ＳＯ2−Ｒ49基を示し、Ｒ47がピロ
リド−１−イル基で置換されたフェニル基である式（Ｉ）の化合物は、ピロリジンを、Ｒ46が−Ｎ(Ｒ47)ＳＯ2Ｒ49基を示し、Ｒ47がハロゲン原子で置換されたフェニル基である
相当する式（Ｉ）の化合物と反応させることによっても製造することができる。
【０２３３】
この反応は、好ましくは、ジメチルスルホキシド中で５０〜９５℃の温度で行われる。
【０２３４】
当業者には、上記の本発明に係る方法を行うためには、副反応を防止するためにアミノ、ヒドロキシルおよびカルボキシル官能基に保護基を導入することが必要な場合があることが理解される。これらの基は、分子の残余に影響することなく除去することが可能な基である。アミノ官能基のための保護基の例としては、ヨードトリメチルシランにより再生しうるｔｅｒｔ−ブチルまたはメチルカルバメート、パラジウム触媒作用により再生しうるアリルカルバメートを挙げることができる。ヒドロキシル官能基のための保護基の例としては、テトラブチルアンモニウムフルオリドにより再生しうるトリエチルシリルおよびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、または塩酸により再生される非対称アセタール（例えばメトキシメチルまたはテトラヒドロピラニル）を挙げることができる。カルボキシル官能基のための保護基としては、エステル（例えばアリルまたはベンジル）、オキサゾールおよび２−アルキル−１，３−オキサゾリンを挙げることができる。使用できる他の保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ  Ｔ．Ｗ．ら，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２版，１９９１，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓに記載されている。
【０２３５】
式（Ｉ）の化合物は、普通の公知方法により、例えば結晶化、クロマトグラフィーまたは抽出により精製することができる。
【０２３６】
式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーは、ラセミ体の分割により、例えばＰｉｒｃｋｌｅ
Ｗ．Ｈ．ら，Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第１巻，Ａｃａｄｅｍｉｃ
Ｐｒｅｓｓ（１９８３）によるキラルカラム上でのクロマトグラフィー、または塩の形成またはキラル前駆体からの合成によって得ることができる。ジアステレオイソマーは、公知の従来法（結晶化、クロマトグラフィーまたはキラル前駆体から出発）によって製造することができる。
【０２３７】
製薬上許容される塩の例としては、次の塩を挙げることができる：ベンゼンスルホン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、クエン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヨウ素酸塩、イセチオン酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチレンビス（β−オキシナフトエ酸塩）、硝酸塩、シュウ酸塩、パモエート、リン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、テオフィリン酢酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩。
【実施例】
【０２３８】
［実施例１］
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（ピリド−３−イル）メチルスルホンアミドは、その製造を次のように行うことによって製造することができる：三塩化リン０.０４２ｃｍ3を、クロロホルム５ｃｍ3中のＮ−｛１−［
ビス（４−クロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（１−オキシドピリド−３−イル）メチルスルホンアミド０.１４４ｇの溶液に流入し、次いで、この混合物を
還流温度に加熱する。１時間３０分撹拌したのち、反応混合物を常温に戻し、次いで０.
１Ｎ塩酸５ｃｍ3を混合物に加えたのち、この混合物を撹拌し、沈降により分離させる。
有機相をクロロホルム２０ｃｍ3で希釈し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、次いで減圧下（２.７ｐＫａ）に濃縮乾固する。残留物をシリカゲルカラム（粒径０.０６３〜０.２００ｍｍ、高さ９ｃｍ、直径１.８ｃｍ）上のクロマトグラフィーにかけ、アルゴン圧０.１バールにおいてジクロロメタンおよびメタノール混合物（９５／５容量）で溶出
を行い、１５ｃｍ3ずつの分画を集める。分画２〜４を併せ、減圧下（２.７ｐＫａ）に濃縮乾固する。残留物をジエチルエーテル１５ｃｍ3と共に撹拌し、この懸濁液を濾過し、
固体を吸引乾燥し、次いで減圧下（２.７ｐＫａ）に濃縮乾固する。Ｎ−｛１−［ビス（
４−クロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（ピリド−３−イル）メチルスルホンアミド３５ｍｇをクリーム色固体の形態で得る［1Ｈ  Ｎ.Ｍ.Ｒ.スペクトル（３００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ3，δ  ｐｐｍ）：２.８０〜２.９５（ｍｔ，２Ｈ），２.８７（ｓ，３Ｈ），３.５１（分割ｔ，Ｊ＝７および１.５Ｈｚ，２Ｈ），４.１８（ｓ，１Ｈ），
４.６５（ｍｔ，１Ｈ），７.１５〜７.３５（ｍｔ，８Ｈ），７.３７（幅広ｄｄ，Ｊ＝８および５Ｈｚ），７.６４（縮小ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８.５２（幅広ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８.６１（幅広ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）］。
【０２３９】
［実施例２］
方法１：
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミドは、その製造を次のように行うことによって製造することができる：炭酸セシウム１.０ｇを、ジオキサン２５ｃｍ3中の１−［ビス（４−クロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メチルスルホネート１.２３ｇ
およびＮ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミド０.６６ｇの混合物に加える。還流温度で５時間、次いで２０℃で２時間撹拌したのち、ジエチルエーテル５０ｃｍ3および塩水３０ｃｍ3を反応混合物に加え、次いで反応混合物を撹拌し、沈降により分離させる。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、次いで５０℃の温度で減圧下（２.７ｐＫａ）濃縮乾固する。得られた橙色油状物をシリカゲルカラム（粒径０.０４０〜０.０６３ｍｍ、高さ２５ｃｍ、直径２.０ｃｍ）上のクロマトグラフィーにかけ、アルゴン圧０.５バールにおいてシクロヘキサンおよび酢酸エチル混合物（６５／３５容量
）で溶出を行い、１０ｃｍ3ずつの分画を集める。分画６〜１０を併せ、減圧下（２.７ｐＫａ）に濃縮乾固する。残留物をシリカゲルカラム（粒径０.０４０〜０.０６３ｍｍ、高さ１５ｃｍ、直径１.０ｃｍ）上のクロマトグラフィーにかけ、アルゴン圧０.５バールにおいてシクロヘキサンおよび酢酸エチル混合物（６５／３５容量）で溶出を行い、５ｃｍ3ずつの分画を集める。分画７を減圧下（２.７ｐＫａ）に濃縮乾固する。Ｎ−｛１−［ビス（４−クロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミド０.１１ｇを白色固体の形態で得る［1Ｈ  Ｎ.Ｍ.Ｒ.スペクトル（３００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ3，δ  ｐｐｍ）：２.８２（ｓ，３Ｈ），２.８５（ｍｔ，２Ｈ），３.５２（分割ｔ，Ｊ＝７および２Ｈｚ，２Ｈ），４.２２（ｓ，１Ｈ），４.４７（ｍｔ，１Ｈ），６.７５〜６.９０（ｍｔ，３Ｈ），７.２０〜７.３５（ｍｔ，８
Ｈ）］。
【０２４０】
方法２：
アゾジカルボン酸ジエチル０.７８ｃｍ3およびトリフェニルホスフィン１.３１ｇを、アルゴン中で無水テトラヒドロフラン１００ｃｍ3中の１−［ビス（４−クロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オール１.４１ｇおよびＮ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミド０.９５ｇの溶液に加える。２０℃で１６時間撹拌したのち、酢酸エチル３００ｃｍ3を加え、反応混合物を水１００ｃｍ3で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下（２.７ｐＫａ）に濃縮乾固する。残留物をシリカゲルカラム（粒径０.２０〜０.０６３ｍｍ、高さ５０ｃｍ、直径４ｃｍ）上のクロマトグラフィーにかけ、アルゴン圧０.６バールにおいてシクロヘキサンおよび酢酸エチル混合物（７５／２５容量）で溶出を行い、１２５ｃｍ3ずつの分画を集める。分画６〜１２を併せ、減圧下（２.７ｐＫａ）に濃縮乾固する。得られた固体１.８ｇを熱条件下で酢酸エチル／ジイソプロピルエーテル混合物（１５／２容量）に溶解し、冷却し、ペンタン１００ｃｍ3で希釈して結晶化を開始させる。濾過して乾燥したのち、Ｎ−｛１−［ビス（４−クロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミド１.０ｇを１５４℃で融解する白色結晶の形態で得る。
【０２４１】
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミドは、その製造を次のように行うことによって製造することができる：メチルスルホニルクロリド２.０ｃｍ3、トリエチルアミン３.８ｃｍ3および４−ジメチルアミノピリジン２０ｍｇを、ジクロロメタン７５ｃｍ3中の３，５−ジフルオロアニリン３.５ｇの溶液に徐々に加える。２０℃で２０時間撹拌したのち、ジクロロメタン２０ｃｍ3および水２０ｃｍ3を加えた反応混合物を撹拌し、次いで沈降により分離させる。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、次いで減圧下（２.７ｐＫａ）に濃縮乾固する。残留物をシリカゲルカラム（粒径０.０６３〜０.２００ｍｍ、高さ２０ｃｍ、直径２.０ｃｍ）上のクロマトグラフィーにかけ、アルゴン圧０.１バールにおいてジクロロメタンで溶出を行い、２５ｃｍ3ずつの分画を集める。分画１４〜２０を併せ、減圧下（２.７ｐＫａ）に濃縮乾固する。Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミド０.６６ｇを白色固体の形態で得る。
【０２４２】
１−［ビス（４−クロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メチルスルホネートは、その製造を次のように行うことによって製造することができる：メチルスルホニルクロリド３.５ｃｍ3を、アルゴン中でジクロロメタン２００ｃｍ3中の１−［ビス（４−ク
ロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オール１２ｇの溶液に１０分間かけて加え、次いでこの混合物を＋５℃に冷却し、ピリジン３.８ｃｍ3を１０分間かけて流入する。＋５℃で３０分間、次いで２０℃で２０時間撹拌したのち、反応混合物を水１００ｃｍ3およびジクロロメタン１００ｃｍ3で希釈する。この混合物を最初に濾過し、沈降により分離させる。有機相を水洗し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下（２.７ｐＫａ）に濃縮乾固する。得られた油状物をシリカゲルカラム（粒径０.０６３〜０.２００ｍｍ、高さ４０ｃｍ、直径３.０ｃｍ）上のクロマトグラフィーにかけ、アルゴン圧０.５バールにおいてシクロヘキサンおよび酢酸エチル混合物（７０／３０容量）で溶出を行い、１００ｃｍ3ずつの分画を集める。分画１４〜１５を併せ、減圧下（２.７ｐＫａ）に濃縮乾固する。１−［ビス（４−クロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メチルスルホネート６.８ｇを黄色油状物の形態で得る。
【０２４３】
１−［ビス（４−クロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オールは、その製造をＫａｔｒｉｔｚｋｙ  Ａ．Ｒ．ら，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，２７１（１９９４）に記載された手順に従って、［ビス（４−クロフェニル）メチル］アミン塩酸塩３５.５ｇおよびエピクロルヒドリン１１.０ｃｍ3から出発して製造することができる。１−［ビス（４−クロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オール９.０ｇを単離する。
【０２４４】
［ビス（４−クロフェニル）メチル］アミン塩酸塩は、Ｇｒｉｓａｒ  Ｍ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，８８５（１９７３）に記載された方法に従って製造することができる。
【０２４５】
パーキンソン病の処置における、脳内のドパミン作用性神経伝達を活性化する１種またはそれ以上の生成物と１種またはそれ以上のＣＢ１拮抗剤との組み合わせの相乗効果を、ラットでレセルピンにより誘導した無動症モデルにおいて、下記のプロトコールに従って決定した：
雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを、動物に無動症を誘導するために、レセルピンを用量３ｍｇ／ｋｇ（１ｍｌ／ｋｇ）で皮下投与して処置した。この処置後１８時間に、これらの動物の移動活性を、自動装置（Ｖｉｄｅｏｔｒａｃｋ，Ｆｒａｎｃｅ）を用いて測定して記録した。センチメートルで表した運動量を、この期間中に移動した全距離の平均によって評価する（グループ当たりラット１１〜１８匹）。統計学的分析を、マン−ホイットニーまたはダネット検定を用いる分散分析およびポスト−ｈｏｃ比較（適切ならば）によって行う。有意な効果をｐ＜０.０５について記録する。
【０２４６】
組み合わせの相乗効果を表１および２に示す。
【０２４７】
表１はＣＢ１拮抗剤の腹腔内投与に関し、そして表２はＣＢ１拮抗剤の経口投与に関する。
【０２４８】
ＣＢ１拮抗剤の腹腔内投与に関する結果（表１）は、キンピロールの活性に関する増加の百分率として、および極めて強い用量のレボドパの活性に関する減少の百分率として表されている。
【０２４９】
ＣＢ１受容体拮抗剤とＤ２ドパミン作用性アゴニスト（キンピロール）との組み合わせを、下記のようにして生じさせる：
ＣＢ１拮抗剤生成物（１.５ｍｇ／ｋｇ腹腔内、２ｍｌ／ｋｇ）およびキンピロール（
６２.５μｇ／ｋｇ腹腔内、１ｍｌ／ｋｇ）を、レセルピン注射後１８時間に同時投与す
る。運動活性の記録を生成物の同時投与後５分から始め、そして１時間続ける。
【０２５０】
ＣＢ１受容体拮抗剤と極めて強い用量のレボドパとの組み合わせ（異常運動症モデル）を、下記のようにして生じさせる：
ＣＢ１拮抗剤生成物（３ｍｇ／ｋｇ腹腔内、２ｍｌ／ｋｇ）およびレボドパ（１２０ｍｇ／ｋｇ＋ベンセラジド、５０ｍｇ／ｋｇ腹腔内、５ｍｌ／ｋｇ）を同時投与する。ベンセラジドは、レボドパがドパミンに変換する前にレボドパの血液脳関門の通過を可能にする末梢性ドパ脱炭酸酵素阻害剤である。運動活性の記録を生成物の同時投与後５分から始め、そして２.５時間続ける。
【０２５１】
【表１】
2010053153.tif 000029
【０２５２】
ＳＲ１４１７１６Ａ：Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド塩酸塩
ＡＮＯＶＡ＋マン−ホイットニー：*ｐ＜０.０５、**ｐ＜０.０１、***ｐ＜０.００１
。
本発明によるこれらの結果は、ＣＢ１受容体拮抗剤が：
‐Ｄ２ドパミン作用性アゴニストの効果を有意に増強する（パーキンソン病の症状を軽減する）こと、
‐および、極めて強い用量のレボドパにより誘導された多動を減少させる（抗異常運動症活性）こと
を示している。
【０２５３】
経口経路による研究を、疎水性処方溶剤Ｌａｂｒａｆｉｌ／Ｌａｂｒａｓｏｌ（４０／６０％、ｗ／ｗ）中で行う。これらの生成物を、ドパミン作用性アゴニストの前１時間に（容量１ｍｇ／ｋｇで）投与する。移動活性の記録をドパミン作用性アゴニストの腹腔内投与後５分から始め、１時間続ける。Ｄ１ドパミン作用性アゴニストは０.３ｍｇ／ｋｇ
Ｃ１−ＡＰＢである。Ｄ２ドパミン作用性アゴニストは０.１ｍｇ／ｋｇキンピロール
である。
【０２５４】
３つの異なる用量（１、３および１０ｍｇ／ｋｇ／ｐｏ）でのＣＢ１拮抗剤の経口投与に関する結果、および結果（表２）は、キンピロールの活性に関する増加の百分率として、および極めて強い用量のＣ１−ＡＰＢ（ＳＫＦ８２９５８）の活性に関する減少の百分率として表されている。
【０２５５】
【表２】
2010053153.tif 000030
【０２５６】
ＳＲ１４１７１６Ａ：Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド塩酸塩
ＡＮＯＶＡ＋ダネット：*ｐ＜０.０５、**ｐ＜０.０１。
本発明によるこれらの結果は、ＣＢ１受容体拮抗剤が：
‐Ｄ２ドパミン作用性アゴニストの効果を有意に増強する（パーキンソン病の症状を軽減する）こと、
‐および、極めて強い用量のＤ１型により誘導された多動を減少させる（抗異常運動症活性）こと
を示している。
【０２５７】
組み合わせた化合物は、経口的、非経口的、経皮的または直腸内に、同時に、または分離して、または経時的に延長しての何れかで用いることができる。
【０２５８】
本発明はまた、脳内のドパミン作用性神経伝達を活性化する１種またはそれ以上の生成物と、上記で定義したＣＢ１受容体拮抗剤の１種またはそれ以上の組み合わせを、製薬上許容されるビヒクルと共に含む医薬組成物に関する。
【０２５９】
経口投与のために固体組成物としては、錠剤、ピル、散剤（硬質ゼラチンカプセル、カシェ剤）または顆粒剤を挙げることができる。これらの組成物において、活性成分は、澱粉、セルロース、ショ糖、乳糖またはシリカのような１種またはそれ以上の不活性希釈剤と、アルゴン流中で混合される。これらの組成物は、希釈剤以外の物質、例えばステアリン酸マグネシウムもしくはタルクのような滑沢剤、着色剤、被覆剤（糖衣錠）またはグレーズの１種またはそれ以上を含むこともできる。
【０２６０】
経口投与のために液体組成物としては、水、エタノール、グリセロール、植物油または流動パラフィンのような不活性希釈剤を含む製薬上許容される溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップおよびエリキシルを挙げることができる。これらの組成物は、希釈剤以外の物質、例えば湿潤剤、甘味料、増粘剤、矯味矯臭剤または安定化生成物を含むことができる。
【０２６１】
非経口投与のために滅菌組成物は、好ましくは、水性もしくは非水性形態の溶液、懸濁液またはエマルジョンであってよい。溶剤またはビヒクルとしては、水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、特にオリーブ油、注射用有機エステル（例えばエチルオレエート）または他の好適な有機溶剤を挙げることができる。これらの組成物は、助剤、特に湿潤剤、等張化剤、乳化剤、分散剤および安定剤を含むこともできる。滅菌は、幾つかの方法で、例えば無菌濾過、組成物への殺菌剤の添加、照射または加熱によって行うことができる。それらは、使用時に滅菌水または他の任意の注射用滅菌媒質に溶解できる滅菌固体組成物の形態で製造することもできる。
【０２６２】
直腸内投与のための組成物は、活性生成物に加えて、カカオ脂、半合成グリセリドまたはポリエチレングリコールのような添加剤を含む坐剤または腸溶カプセルである。
【０２６３】
上記で定義した組み合わせを含む医薬組成物は、一般的に、ＣＢ１拮抗剤０.１〜５０
０ｍｇを含む。本発明はまた、上記で定義した組み合わせまたはこの組み合わせを含む医薬組成物を、同時に、または分離して、または経時的に延長して患者に投与することからなる、パーキンソン病の処置方法に関する。
【０２６４】
投与量は、所望の効果、処置の期間および用いられる投与経路に依存する；それらは、一般的に、成人において経口経路により、１日当たりＣＢ１拮抗剤０.１〜５００ｍｇで
ある。
【０２６５】
一般的に、医師は適当な投与量を、年齢、体重および処置すべき被験者に特異的な他の任意のファクターにより決定するであろう。
【手続補正書】
【提出日】平成22年1月8日(2010.1.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＬａｂｒａｆｉｌおよびＬａｂｒａｓｏｌを含有するＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３,５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミドの経口用医薬組成物。
【請求項２】
Ｌａｂｒａｆｉｌ／Ｌａｂｒａｓｏｌの割合が４０／６０である請求項１に記載の経口用医薬組成物。
【請求項３】
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３,５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミドの経口用医薬組成物の製造のための疎水性溶剤としてのＬａｂｒａｆｉｌおよびＬａｂｒａｓｏｌの使用。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００１】
本発明は、１種またはそれ以上のＣＢ１受容体拮抗剤と脳内のドパミン作用性神経伝達を活性化する１種またはそれ以上の薬剤との組み合わせ医薬において用いる、ＣＢ１受容体拮抗剤の経口用医薬組成物、およびそれらの使用に関する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
上記の欠点を克服するために、１種またはそれ以上のＣＢ１受容体拮抗剤と脳内のドパミン作用性神経伝達を活性化する１種またはそれ以上の薬剤との組み合わせが、パーキンソン病の処置において相乗効果を有することを見出した。この理由は、この組み合わせがドパミン作用性単独療法（レボドパ、ドパミン作用性アゴニストおよび酵素阻害剤）の症候的効果を増強でき、そして副作用、特に異常運動症を減少できるからである。そこで、１種またはそれ以上のＣＢ１受容体拮抗剤と脳内のドパミン作用性神経伝達を活性化する１種またはそれ以上の薬剤との組み合わせ医薬において用いる、ＣＢ１受容体拮抗剤の経口用医薬組成物を提供する。