(57)【要約】【課題】治療化学、特に、ガレン製薬で使用される新規な安定したパラセタモール組成物。【解決方法】本発明の組成物はｐＨ4〜8の緩衝液と組み合わせた水性溶媒を用いて調製したパラセタモール溶液と遊離ラジカル捕集剤とを含む。水に不溶な不活性ガスを水性溶媒中に吹き込んで水性媒体から酸素を除去する。本発明の組成物は中枢または抹消に作用する鎮痛剤と組み合わせることもでき、痛みを取り除く注射用組成物にすることができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
新規な水性溶媒中のパラセタモールの安定な液体組成物。
【請求項２】
水性溶媒が水と水溶性ポリオールまたはアルカノールとを含む混合物である請求項１に記載のパラセタモールの安定な液体組成物。
【請求項３】
水に不溶な不活性ガスを水性溶媒中に吹込んで脱酸素したものである請求項１または２に記載のパラセタモールの安定な液体組成物。
【請求項４】
水性溶媒のｐＨ値を緩衝液で4〜８に調節したものである請求項１〜３のいずれか一項に記載のパラセタモールの安定な液体組成物。
【請求項５】
緩衝液のｐＨが約6.0である請求項１〜４のいずれか一項に記載のパラセタモールの安定な液体組成物。
【請求項６】
少なくとも１種の遊離ラジカル捕集剤をさらに含む請求項１〜４のいずれか一項に記載のパラセタモールの安定な液体組成物。
【請求項７】
遊離ラジカル捕集剤が少なくとも１種のチオール官能基を有する有機化合物のアスコルビン酸の誘導体およびポリオールの中から選択する請求項６に記載のパラセタモールの安定な液体組成物。
【請求項８】
アスコルビン酸の誘導体がD-アスコルビン酸、L-アスコルビン酸、アルカリ金属のアスコルビン酸塩、アルカリ土類金属のアスコルビン酸塩、水性媒体に可溶なアスコルビン酸エステルからなる群の中から選択される請求項６または７に記載のパラセタモールの安定な液体組成物。
【請求項９】
チオール官能基を有する有機化合物が１種または複数のチオール基を有する脂肪族およびシクロアルカン系化合物からなる群の中から選択する請求項６に記載のパラセタモールの安定な液体組成物。
【請求項１０】
チオール基を有する化合物をチオグリコール酸、チオ乳酸、ジチオスレイトール、還元グルタチオン、チオ尿素、α-チオグリセロール、システイン、アセチルシステイン、スルホン酸メルカプトエタンからなる群の中から選択する請求項６または９に記載のパラセタモールの安定な液体組成物。
【請求項１１】
ポリオールが炭素数２〜１０の脂肪族ポリヒドロキシアルコールである請求項６または７に記載のパラセタモールの安定な液体組成物。
【請求項１２】
ポリオールがマンニトール、ソルビトール、イノシトール、グルコースからなる群の中から選択される炭素数２〜１０の線状または環状の糖またはグルシトールである請求項６または７に記載のパラセタモールの安定な液体組成物。
【請求項１３】
ポリオールがグリセロールである請求項１２に記載のパラセタモールの安定な液体組成物。
【請求項１４】
少なくとも１種の錯化剤をさらに含む請求項１〜１３のいずれか一項に記載のパラセタモールの安定な液体組成物。
【請求項１５】
希釈溶液のパラセタモール濃度が 2 mg〜50 mg/mlである請求項１〜１４のいずれか一項に記載のパラセタモールの安定な液体組成物。
【請求項１６】
濃縮溶液のパラセタモール濃度が 60 mg〜350 mg/mlである請求項１〜１４のいずれか一項に記載のパラセタモールの安定な液体組成物。
【請求項１７】
等張剤をさらに含む請求項１〜１４のいずれか一項に記載のパラセタモールの安定な液体組成物。
【請求項１８】
非経口投与のために溶液を加熱滅菌したものである請求項１〜１４のいずれか一項に記載のパラセタモールの安定な液体組成物。
【請求項１９】
モルヒネ鎮痛剤等の中枢に作用する鎮痛剤をさらに含む請求項１〜１４のいずれか一項に記載のパラセタモールの安定な液体組成物。
【請求項２０】
モルヒネ系鎮痛剤が抽出、半合成または合成のモルヒネ系誘導体、フェニルピペリジンの誘導体、nip残otique酸の誘導体、フェニルシクロヘキサノールの誘導体またはフェニルアゼピンの誘導体である請求項１９に記載のパラセタモールの安定な液体組成物。
【請求項２１】
モルヒネ系鎮痛剤が、モルヒネの場合はパラセタモールの0.05〜5％、コデインの場合は0.2〜2.5％存在する請求項１９に記載のパラセタモールの安定な液体組成物。
【請求項２２】
フェニル酢酸型の抗炎症剤をさらに含む請求項１〜１４のいずれか一項に記載のパラセタモールの安定な液体組成物。
【請求項２３】
抗炎症剤がケトプロフェンである請求項２２に記載の新規な安定液体パラセタモール組成物。
【請求項２４】
抗嘔吐剤をさらに含む請求項１〜１４のいずれか一項に記載のパラセタモールの安定な液体組成物。
【請求項２５】
抗てんかん剤をさらに含む請求項１〜１４のいずれか一項に記載のパラセタモールの安定な液体組成物。
【請求項２６】
コルチコステロイドをさらに含む請求項１〜14のいずれか一項に記載のパラセタモールの安定な液体組成物。
【請求項２７】
三環状化合物の抗うつ剤をさらに含む請求項１〜１４のいずれか一項に記載のパラセタモールの安定な液体組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は安定な液体パラセタモール（paracetamol）の新規な鎮痛配合物に関するものである。
本発明の鎮痛配合物は鎮痛誘導体と組み合わせてもよい。
【背景技術】
【０００２】
パラセタモールは古くから知られており、特に非特許文献１に記載されている。このパラセタモールは湿潤媒体中に置かれた場合には（水溶液中の場合も同様）加水分解してP-アミノフェノールを生成し、このP-アミノフェノールはキノンイミンに劣化する。パラセタモールの劣化速度は温度および光の増加とともに速くなる。
【０００３】
さらに、水溶液中のパラセタモールの安定性は溶液のｐＨに依存するということも知られている。すなわち、非特許文献２には、水溶液中で不安定なパラセタモールはアルカリ媒体中でも酸媒体中でも加水分解する。劣化はｐＨ６近くで最少になり、その場合の劣化の半減期は25℃で最高21.8年になる。
【０００４】
この著者が求めた特殊な反応定数を用いてアレーニウスの法則を適用すると、25℃、最適なｐＨで貯蔵した水溶液中のパラセタモール含有率は約19カ月後に５％低下する計算になる。パラセタモール分子は加水分解以外の別の型の分解をして重合可能なキノン-イミンを生成し、これは窒素含有ポリマーを生成する。このポリマー、特にN-アセチル p-ベンゾキノン-イミンのポリマーはパラセタモールの毒性、特に細胞毒性および溶血性の代謝物であると記載されてもいる。この代謝物の水性媒体中での分解はさらに複雑で、p-ベンゾキノンおよびヒドロキノンを生成する（非特許文献３）。
【０００５】
製薬上の規制に適した品質への要求を考慮するとパラセタモールの水溶液中の現在の安定性は不十分で、注射用医薬組成物の製造は許可されていない。従って、パラセタモールをベースにした注射用液体医薬配合物は開発されていない。
【０００６】
水溶液中のパラセタモールの劣化を阻止するための試験は多数行われてきた。非特許文献４には、0.19％のパラセタモール水溶液を暗所で120日間貯蔵した後のパラセタモールの加水分解生成物であるp-アミノフェノン含有率はパラセタモール初期濃度の19.8％になるが、EDTAを0.0075％の割合で添加すると劣化は7％になることが記載されている。また、パラセタモールのアルカリ溶液を蒸留すると1000ppmのアスコルビン酸が存在下しても非存在下でもアンモニア濃度は14％になる。このアスコルビン酸は安定化に十分な量であるが、1000ppmのアスコルビン酸を含むパラセタモール溶液は強い光に曝すと98％の収率でアンモニアを生成する。逆に、この溶液にEDTA（0.0075％）を添加して劣化を阻止すると、アンモニアの収率は14％未満になる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Analytical Profiles of Drug Substances、1974年、第３巻、第１-109頁のJ.E.フェルブロテール(FAIRBROTHER)が Acetaminophen と題する論文
【非特許文献２】K.T.コシ（KOSHY)とJ.I.ラッシュ（LACH)の論文「N-アセチル-p-アミノフェノールの水溶液の安定性」（J.Pharm. Sci., 50, 1961年、第113-118頁
【非特許文献３】D.DAHLIN J.Med Chem.25(1982年）885-886頁
【非特許文献４】Q.G、フォグ(FOGG)とA.M.スマン（SUMMAN）の論文「医薬化合物のアミドおよびその他の基のエチレンジアミンテトラ酢酸による安定化」（J.Clin.Pharm.Ther, 17、(1992年）107-109頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
上記の全ての試みにもかかわらず、安定性なパラセタモールの水溶液、特に注射液は製造できなかった。
本発明の目的は上記の問題点を解決する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は遊離ラジカル防止剤を加えたパラセタモールの水性溶媒中の安定な医薬組成物に関するものである。水性溶媒は水または水を含む水性混合液およびポリオール、例えばポリエチレングリコール（PEG) 300, 400, 1000, 1540, 4000または8000、プロピレングリコールまたはテトラグリコールにすることができる。水溶性アルカノール、例えばエタノールを使用することもできる。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明の水溶液の安定性はキャリア（担体）の選択のみで決るものではなく、その他のパラメータ、例えばＰＨの適当な調節、キャリア中に溶解した酸素の除去および遊離ラジカル防止剤または遊離ラジカル捕集剤の添加にも依存する。
【００１１】
溶解酸素の除去は不活性ガスの吹込み、好ましくは窒素の吹込みによって容易に行える。
【００１２】
適当な遊離ラジカル防止剤はアスコルビン酸誘導体、少なくとも１つのチオール基を有する誘導体、直鎖または環状ポリハイドリック化合物から選択される。
【００１３】
アスコルビン酸誘導体はD-またはL-アスコルビン酸、アルカリ金属のアスコルビン酸塩、アルカリ土類金属のアスコルビン酸塩または水性媒体に可溶なアスコルビン酸のエステルであるのが好ましい。
【００１４】
チオール基を有する遊離ラジカル捕集剤は１種または複数のチオール基で置換された脂肪族有機化合物、例えばシステイン、アセチルシステイン、チオグリコール酸およびその塩、チオ乳酸およびその塩、ジチオスレイトール、還元グルタチオン、チオ尿素、α-チオグリセロール、メチオニンおよびスルホン酸メルカプトエタンにすることができる。
【００１５】
遊離ラジカル捕集剤として用いるポリオールは直鎖または環状のポリヒドロキシルアルコール、例えばマンニトール、ソルビトール、イノシトール、イソソルビド、グリセロール、グルコースおよびプロピレングリコールであるのが好ましい。
【００１６】
パラセタモールの安定化に必要な遊離ラジカル捕集剤の中で、好ましいアスコルビン酸誘導体はアスコルビン酸ナトリウムである。チオール基を有する好ましい誘導体はシステイン、還元グルタチオン、N-アセチルシステインおよびスルホン酸メルカプトエタンである。
【００１７】
水溶性且つ相溶性である限り、複数の遊離ラジカル捕集剤を組み合わせるのが有利である。特に有利な遊離ラジカル捕集剤はマンニトール、グルコース、ソルビトールまたはグリセロールである。これらは容易に組み合わせることができる。
【００１８】
本発明の活性成分は痕跡量の金属の存在に対して敏感で、これらは劣化を早める危険性がある。そのため、分子のより良い安定化を保証する１種または複数の錯化剤を調製物に加えるのが有利である。
【００１９】
錯化剤は例えばニトリロ三酢酸、エチレンジアミノ四酢酸、エチレンジアミノN,N'-二酢酸 N,N'-二プロピオン酸、エチレンジアミノ四リン酸、2,2'-(エチレンジアミノ）二ブチル酸またはエチレングリコールビス（ジアミノエチルエーテル）N,N,N',N'-三酢酸およびこれらのナトリウム塩またはカルシウム塩である。
【００２０】
錯化剤はさらに、貯蔵中の配合物に老化という悪影響を与える危険のある二価のイオン（銅、亜鉛、カドミウム）を錯化する役目もする。
【００２１】
酸素を除去するために溶液に吹込む気体は窒素または二酸化炭素または希ガスにすることができる。好ましい気体は窒素である。
【００２２】
調製物の等張性は塩化ナトリウム、グルコース、レブロースまたは塩化カリウム、塩化カルシウム、グルコノグルコヘプトネートカルシウムまたはこれらの混合物を適量加えて得ることができる。好ましい等張剤は塩化ナトリウムである。
【００２３】
使用する緩衝液はｐＨが4〜８の人間への注射投与可能な緩衝液である。好ましい緩衝液はアルカリ金属またはアルカリ土類金属の酢酸塩またはリン酸塩をベースにしたものである。さらに好ましい緩衝液は酢酸ナトリウム、塩酸または水酸化ナトリウムで必要なｐＨに調節された酢酸ナトリウム／水素化ホスフェートである。この緩衝液の濃度は0.1〜10mg/mlにすることができる。好ましい濃度は0.25〜5mg/mlの範囲である。
【００２４】
注射用調製物はさらに無菌でなければならないので加熱滅菌する必要がある。グルタチオン等の抗酸化剤は特定の条件で劣化することが知られている[非特許文献５]。
【非特許文献５】A.フィアレール(FIAlLAIRE)達、J.Pharm. Biomed. Anal..第10巻、No6、457-460頁（1992年）
【００２５】
加熱滅菌した還元グルタチオンの劣化率は選択した温度条件により40〜77％である。滅菌中に抗酸化剤の完全性を維持する手段を用いるのが適切である。水溶液に錯化剤を添加してグルタチオン等のチオール誘導体の加熱による劣化を抑制する。
【００２６】
本発明の液体医薬組成物は注射用組成物であるのが好ましい。溶液のパラセタモール濃度はいわゆる「希釈」溶液すなわち静脈経路で直接灌流できる溶液の場合は2mg/ml〜50mg/mlに、「濃縮」溶液すなわち静脈または筋肉経路で直接注射する溶液あるいは緩やかな灌流投与の前に希釈される溶液の場合は60mg〜350mg/mlにすることができる。好ましい濃度は希釈溶液では5〜20mg/ml、濃縮溶液では100〜250mg/mlである。
【００２７】
本発明の医薬組成物はパラセタモールに固有の効果を高める別の活性成分をさらに含むことができる。特に、本発明の医薬組成物はモルヒネ系の鎮痛剤等の中枢鎮痛剤を含むことができる。
【００２８】
モルヒネ系の鎮痛剤は抽出、半合成または合成のモルヒネ系誘導体および下記から選択されるピペリジン系の誘導体から選択できる（このリストは完全なものではない）：buprenorphine、ciramadol、コデイン、デキストロモルアミド、デキストロプロポキシフェン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ケトベミドン、レボメタドン、レボルファノール、メプタジノール、メタドン、モルヒネ、nalbuphine、ニコモルヒネ、dizocine、ジアモルヒネ、ジヒドロコデイン、ジピパノン、メトルファン、デキストロメトルファン...。
【００２９】
好ましいモルヒネ誘導体はコデイン硫酸またはモルヒネ塩酸である。コデインまたはコデインの誘導体の濃度（コデインベースで表す）はパラセタモールの濃度の0.2〜25％である。好ましいコデイン誘導体はコデイン硫酸で、コデイン硫酸の好ましい濃度はパラセタモールの濃度の0.5〜15％である。
【００３０】
モルヒネまたはその誘導体の濃度（モルヒネベースで表す）はパラセタモールの濃度の0.05〜5％である。好ましいモルヒネ誘導体はモルヒネ塩酸で、モルヒネ塩酸の好ましい濃度はパラセタモールの濃度の0.5〜15％である。
【００３１】
本発明組成物にはさらに、AINS型の抗炎症剤、特にフェニル酢酸の誘導体を添加することができる。この抗炎症剤の例はケトプロフェン、フルルビプロフェン、チアプロフェン酸、ニフルミン酸、diclofenacまたはナプロキセンである。
【００３２】
本発明組成物はさらに、抗嘔吐剤(agent anti-emetique)すなわち中枢に作用する神経弛緩剤、例えばハロペリドールまたはクロルプロマジンまたはメトピマジンまたは胃の運動に作用するもの、例えばメトクロプラミドまたはdomperidoneまたはserotoninergique剤を添加することができる。
【００３３】
本発明組成物はさらに、抗てんかん剤(anti-epileptique)、例えばvalproateナトリウム、chlonazepam、カルバマゼピンまたはフェニトインを添加することができる。
【００３４】
パラセタモールにはコルチコステロイド、例えばプレドニソン、プレドニソロン、メチルプレドニソン、デキサメタソン、ベタメタソンまたはこれらのエステルをさらに配合することができる。
【００３５】
パラセタモールに三環式の抗うつ剤、例えばアミトリプチリン、イミプラミン、クロミプラミンをさらに配合することができる。
【００３６】
抗炎症剤は1000mlの配合物に対して0.100g〜0.500gの濃度で含むことができる。
【００３７】
濃縮溶液の場合
含水率（％）は全量の5％以上にするのが好ましく、10〜65％にするのがさらに好ましい。
配合するプロピレングリコールの量（％）は5％以上にするのが好ましく、20〜50％にするのがさらに好ましい。使用するPEGはPEG 300、PEG 400,PEG 1000,PEG 1540またはPEG 4000にするのが好ましい。用いる濃度は10〜60重量％にする。PEG 300およびPEG 400がさらに好ましい。好ましい濃度は20〜60％。
【００３８】
エタノール濃度は全量の0〜30％で、好ましくは0〜20％。
用いるテトラグリコール濃度は非経口投与で一日に受容可能な最大量、すなわち体重の0.7ml/kgを考慮して15％以下にする。
グリコール濃度は投与経路に合った媒体の粘度に応じて0.5〜5％で変える。
【００３９】
希釈溶液の場合
含水率（％表記）は全量の20％以上にするのが好ましく、25〜100％にするのがさらに好ましい。
使用するプロピレングリコールの量（％）は0〜10％にするのが好ましい。使用するPEGはPEG 300、PEG 400またはPEG 4000にするのが好ましく、PEG 4000が最も好ましい。好ましい濃度は0〜10％。用いるテトラグリコール濃度は5％以下、好ましくは0〜4％にする。
【００４０】
用いるアスコルビン酸またはアスコルビン酸誘導体の濃度は0.05mg/ml以上にするのが好ましく、0.15〜5mg/mlがさらに望ましい。実際には溶解限度を超えなければ、5mg/ml以上でも使用できる。5mg/ml以上の濃度のアスコルビン酸またはアスコルビン酸誘導体は予防または治療の目的でヒトに投与される。
チオール誘導体の濃度は0.001〜30％で、希釈溶液では0.005〜0.5％、濃縮溶液では0.1〜20％にするのが望ましい。
溶液のｐＨは水溶液中のパラセタモールの最適な安定性を考慮して調節し、約ｐＨ6.0にするのが望ましい。
【００４１】
調製された組成物は密封ガラス瓶、密栓ガラス瓶、ポリエチレン等のポリマー材料で作られたボトルまたはポリエチレン、塩化ポリビニルまたはポリプロピレンで作られた軟質材料の袋で包装することができる。
【００４２】
本発明組成物は加熱処理、例えば121℃で20分または滅菌濾過で滅菌することができる。
本発明の好ましい組成物は下記成分を有している：
【００４３】
濃縮溶液
【表１】
2010163462.tif 000002
【００４４】
30％のプロピレングリコールと、40％のポリエチレングリコール400と、30％の水とからなる溶媒混合物からなるこの溶液（溶液no.20)は約200mg/mlのパラセタモールを20℃で溶解することができる。160mg/mlの濃度を選択すると低温で結晶化が起こらないようにすることができる。この場合には6.25mlの上記溶液が1000mgのパラセタモールを含む。
希釈された溶液
【００４５】
【表２】
2010163462.tif 000003
【００４６】
これらの本発明組成物は痛みを取り除く医薬として治療に利用される。中程度の痛み用の溶液はパラセタモールのみを含む。急性の痛み用の溶液はさらにモルヒネ系鎮痛剤を含む。パラセタモール溶液には解熱作用もある。
【００４７】
以下、本発明の実施例を説明するが、本発明は下記実施例に限定されるものではない。
【実施例】
【００４８】
実施例１
最適な溶媒混合物の決定
1.1  濃縮溶液
パラセタモールを量を増やしながら溶媒混合物に導入した。パラセタモールの溶解速度は温度の上昇とともに速くなるので、各媒体における溶解度試験は溶媒混合物を60℃に加熱して行った。完全に溶解したと判断された後に、溶液を25℃または4℃で72時間貯蔵した。
得られた溶解度は下表の通り：
【００４９】
【表３】
2010163462.tif 000004
【００５０】
溶媒混合物の溶解度値は温度の上昇とともに増加するとは限らない。エタノールを加えると溶解度は高くならない。
さらに、この溶液、特にPEGを含む媒体に見られる過飽和現象のために、冷却後の再結晶が遅くなることが分かる。これらの条件下で、試験溶液を20℃で14日間維持し、次いでこの期間に結晶が見られない溶液には、過飽和溶液の結晶化を引き起こすためにパラセタモールの結晶を加えた。No. 20およびNo. 3の溶液はパラセタモールに対して最高の溶解度を有し、この閾値は160〜170mg/mlで温度に依存する。
【００５１】
1.2  希釈溶液
溶解度の閾値を大幅に超えた量のパラセタモールを30℃に予備加熱した溶媒混合物に導入した。撹拌しながら20℃に冷却した後、溶液を濾過した。溶液のパラセタモール含有率は1:200に希釈した濾液の240nmでの吸収度から求めた。
結果は下表の通り：
【００５２】
【表４】
2010163462.tif 000005
【表５】
2010163462.tif 000006
【表６】
2010163462.tif 000007
【００５３】
PEGが存在するとパラセタモールの溶解度は増加する。
PEG 4000と0.9％の塩化ナトリウム溶液との混合物中のパラセタモールの溶解度を温度の関数として0〜7％の濃度で、蒸留水中で求めた。
結果は下表の通り：
【００５４】
【表７】
2010163462.tif 000008
【００５５】
4.4  濃縮溶液
【表８】
2010163462.tif 000009
【００５６】
160mg/mlの量のパラセタモールを含む溶液20を水酸化ナトリウムまたは1N塩酸でｐＨ６に調節し、窒素を吹込むか、吹込まない。この溶液を10mlに計量分配して窒素雰囲気下または空気下で栓をし、蓋を閉めた瓶を121℃で20分間オートクレーブ滅菌した。次いで、パラセタモールの主なピークに対する第２ピーク濃度を液体クロマトグラフィーで測定した。また、吸収度の波長のピークすなわち500nmでの吸収の吸光分光分析によって溶液の吸収度からバラ色強度を測定した。
結果
【００５７】
【表９】
2010163462.tif 000010
【００５８】
窒素下で包装された溶液の色の差は極めて顕著であることが分かる。
0％および1％のPEG-パラセタモール溶液が冷蔵下で透明さを維持するか否かを調べるために、下記溶液を調製した：
【００５９】
【表１０】
2010163462.tif 000011
【００６０】
これらの溶液を4℃で10日間貯蔵した後に結晶化した試験瓶は無かった。従って試験時間中に溶液が透明さを維持している場合はPEGの存在は必要ではない。
【００６１】
実施例２
溶液中のパラセタモール分解の種類を決定する試験
2.1  溶液中のパラセタモールの不安定性の証明
水溶液または溶液No. 20中のパラセタモールは光に曝すか、高温で貯蔵すると急速にバラ色になる。50℃では２週間で発色した。着色の外観は吸収度の波長のピーク500nmでの溶液の吸収度の増加と相関がある。上記のフェルブロテール(FAIRBROTHER)の論文に従うと、パラセタモールを湿気に曝して加水分解するとパラ-アミノフェノールを生成し、酸化によってキノンイミンに特徴的なバラ色の外観が生じる。
【００６２】
2.2  パラセタモールの分解生成物の種類
水溶液または一部水性の溶液では貯蔵中にP-アミノフェノールは検出されないが、バラ色を有する着色生成物が急速に生成する。反応速度は温度および光の関数である。時間の経過とともにこの誘導体は濃さを増し、茶色に変化した。
上記文献に記載とは逆に、パラセタモールの分解は第１に酸化がおこり、次いで加水分解が起こると思われる。この仮定に立った場合には、パラセタモールは溶液に存在する酸化剤、例えば水相に存在する酸素と反応する。この機構では遊離ラジカルが生じ、バラ色から茶色に変化させる着色誘導体の生成の原因となる分子結合を生じることになる。
【００６３】
2.3  遊離ラジカル化合物の抑止試験
遊離ラジカルを生成する一般的な反応は1.25％のパラセタモール水溶液に30％の過酸化水素水溶液と62.5mg/ml濃度の五水和物銅溶液とを導入することによって起こる。数分後、着色反応が起こり、黄色から暗茶色へ変色した。パラセタモール溶液に遊離ラジカル捕集剤またはグリセロールを予め添加した場合は、得られた色の強度は低下する。色強度は添加した遊離ラジカル捕集剤の種類に依存する。色強度の減少順序は下記の通り：
パラセタモールのみ＞パラセタモール + N-アセチルシステイン＞パラセタモール + システイン＞パラセタモール +ソルビトール＞パラセタモール +マンニトール＞パラセタモール +グリセロール
【００６４】
実施例３
最適安定性が得られるｐＨの選択によるパラセタモール溶液の安定化
3.1  濃縮溶液
試験溶液
【表１１】
2010163462.tif 000012
【００６５】
160mg/ml濃度のパラセタモールを含む溶液20のｐＨを水酸化ナトリウムまたは通常の塩酸溶液で調節した：見掛けのｐＨは1/5に希釈した実際のｐＨ（括弧内）と比較して表した：7.0（5.8）-8.0（8.7）-8.5（7.1）-9.0（7.5）-9.5（8.0）-10.0（8.5）。
この溶液を10mlに計量分配し、窒素雰囲気下で充填し、堅く栓をして蓋を閉めた瓶を121℃で20分間オートクレーブ滅菌した。次いで、105℃で暗い場所に72時間または5000°Kの化学作用のある照射光に25℃で264時間曝した。
結果
オートクレーブ後、ｐＨ10に調節した溶液のみがバラ色を示した。105℃で72時間貯蔵した後、500nmでの吸収度およびパラセタモールの分解生成物の濃度はｐＨ7.5〜9.5で最小であった。光の下での貯蔵では、色強度はｐＨの上昇とともに高くなる。発色はｐＨ７(実際のｐＨは5.8）で最低である。パラセタモール含有率も分解生成物もｐＨに依存する。
【００６６】
3.2  希釈溶液
試験溶液
【表１２】
2010163462.tif 000013
【００６７】
希釈水溶液と8mg/mlのパラセタモールを含む緩衝液とをクエン酸溶液で種々のｐＨ値に調節した：ｐＨ5.0 - 7.0。この溶液を10mlに計量分配して窒素雰囲気下で充填し、堅く栓をして蓋を閉めた瓶を121℃で20分間オートクレーブ滅菌した。次いで、70℃で暗い場所に231時間曝した。
結果
オートクレーブ後、ｐＨ７に調節した溶液のみがバラ色を示した。貯蔵後、この同じ溶液が最強度のバラ色を示した。ｐＨ6.0〜5.0では溶液の発色は弱かった。
【００６８】
実施例４
窒素吹込みによる酸素の除去によるパラセタモール溶液の安定化
4.2  希釈溶液
試験溶液
【表１３】
2010163462.tif 000014
【００６９】
パラセタモールを含む希釈水溶液をクエン酸溶液を用いてｐＨ6.0に調節する。
この溶液を10mlに計量分配し、窒素雰囲気下で充填し、堅く栓をして蓋を閉めた瓶を98℃で15時間インキュベータ内に貯蔵した。
パラセタモールの主なピークに対する第２ピーク濃度を液体クロマトグラフィーで測定した。吸収度の波長のピークすなわち500nmでの吸収の吸光分光分析での溶液の吸収度からバラ色強度を測定した。
【００７０】
結果
【表１４】
2010163462.tif 000015
【００７１】
窒素雰囲気下で包装された溶液のバラ色は窒素を用いずに包装した溶液を窒素下で滅菌して得られた溶液より大幅に薄い。
【００７２】
実施例５
遊離ラジカル鎮痛剤の添加によるパラセタモール溶液の安定化
5.1  濃縮溶液
【表１５】
2010163462.tif 000016
【００７３】
調製された溶液を10ml容の瓶に分配し、ブロモブチル栓で栓をしアルミニウム蓋で閉める。121℃で20分間オートクレーブに入れた後、室温で5500°Kの照射光の存在下または70℃で暗所に瓶を48時間貯蔵した。調製物の色の変化を調べた。
結果
【００７４】
【表１６】
2010163462.tif 000017
【００７５】
5.2  希釈溶液
試験溶液
【表１７】
2010163462.tif 000018
【００７６】
調製された溶液を10ml容、100ml容または80ml容の瓶に分配し、ブロモブチル栓で栓をしアルミニウム蓋で閉める。調製物のバラ色の発色を調べた。
121℃で20分間オートクレーブに入れた後、室温で5500°Kの照射光の存在下または70℃で暗所に瓶を48時間貯蔵した（配合物A)。
124℃で7分間オートクレーブに入れた後、室温で暗所に瓶を48時間貯蔵した（配合物BおよびC)。
調製物のバラ色の変色を調べた。チオール誘導体が用いられている場合はさらにパラセタモールおよびCRLを測定した。
【００７７】
結果（CRL = 遊離ラジカル捕集剤）
【表１８】
2010163462.tif 000019
【表１９】
2010163462.tif 000020
【００７８】
実施例６
遊離ラジカル鎮痛剤の添加によるモルヒネ系誘導体を含むパラセタモール溶液の安定化
6.1  濃縮溶液
試験溶液
【表２０】
2010163462.tif 000021
【００７９】
調製された溶液を10ml容の瓶に分配し、ブロモブチル栓で栓をしアルミニウム蓋で閉めた。121℃で20分間オートクレーブに入れた後、室温で5500°Kの照射光の存在下または70℃で暗所に瓶を48時間貯蔵した。調製物の色の変化を調べた。
【００８０】
結果
【表２１】
2010163462.tif 000022
【００８１】
6.2  希釈溶液
試験溶液
【表２２】
2010163462.tif 000023
【００８２】
調製された溶液を10ml容の瓶に分配し、ブロモブチル栓で栓をしアルミニウム蓋で閉めた。121℃で20分間オートクレーブに入れた後、室温で5500°Kの照射光の存在下または70℃で暗所に瓶を48時間貯蔵した。調製物の色の変化を調べた。
遊離ラジカル捕集剤を含まない溶液および遊離ラジカル鎮痛剤として0.5mg/mlのシステイン塩酸を含む溶液のパラセタモールおよびコデインをオートクレーブの直後に高性能液体クロマトグラフィーで測定し、オートクレーブ滅菌をしない同じ溶液と比較した。
【００８３】
溶液の外観の結果
【表２３】
2010163462.tif 000024
【００８４】
パラセタモールおよびコデインの測定結果
【表２４】
2010163462.tif 000025
【００８５】
発色していないことと、加熱滅菌後も活性成分を完全に保持していることが分かる。
【００８６】
実施例７
調製物の生理許容量
7.1  血中許容量
試験溶液
【表２５】
2010163462.tif 000026
【００８７】
溶液のｐＨは調節しなかった。見掛けのｐＨは7.6（実際のｐＨは6.5）。
人間の全血液を試験溶液を用いて同じ濃度で培養した。10分毎に2mlを抜き取り、5000rpmで５分間遠心分離した。100μlの上澄みを1mlの蒸留水で希釈した。ヘモグロビンの吸収度の波長のピーク、540nmの水に対するこの溶液の吸収度を求めた。
陰性の対照（生理食塩水）と陽性の対照（注射用調製水）とを比較した。
【００８８】
結果
種々の培養時間での各溶液の吸収度は下記の通り：
【表２６】
2010163462.tif 000027
溶血反応は検出されなかった。
【００８９】
7.2  筋中許容量
試験溶液
【表２７】
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【００９０】
この溶液のｐＨは調節しなかった。見掛けのｐＨは7.6。
260g〜450gのSprague-Dawleyラットをエチルカルバマート（2ml/kgの50％水溶液）のi.p.注射で麻酔した。右または左の後ろ足を切開してdigitorum longus伸筋を取り出し、下記組成を有する緩衝媒体中に入れた。
【００９１】
【表２８】
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【００９２】
筋を一時的に台の上に固定して腱で所定位置に維持する。試験生成物を25μl容のハミルトンseringue no.702を用いて15μlの量で注射する。次いで、筋をグリット上に置き、培養時間中カルボゲンを吹込みながら、37℃に維持した緩衝溶液に浸漬する。30分毎に37℃の新規な緩衝液を含む試験管に筋を入れる。この操作を４回繰り返す。培養した緩衝溶液を分析してクレアチンキナーゼの活性を決定した。
研究では下記を比較した：
注射しない筋のみ（対照）
注射針のみ（生成物を注射しせず、注射針のみを導入した）
生理血清
トリトンX-100溶液（陰性対照）
溶液20
溶液20＋パラセタモール160mg/ml
クレアチンキナーゼを高性能のEnzyline CK NAC 10（Biom屍ieux)で市販の試薬容器を用いて日立704型分析器で測定した。
【００９３】
結果
種々の培養時間での各溶液のクレアチンキナーゼ活性（IU/I)は下記の通り：
【表２９】
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【００９４】
本発明組成物を用いての壊死の現象は見られなかった。試験溶液と賦形剤溶液の結果に大差は無かった。
【手続補正書】
【提出日】平成22年5月28日(2010.5.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
緩衝剤と、少なくとも一種の遊離ラジカル捕集剤または遊離ラジカル防止剤とを含む水性溶媒中のパラセタモールを主成分とした安定な液体調合物であって、
上記水性溶媒は水に不溶な不活性ガスを水性溶媒中に吹込んで脱酸素したものであり、上記の遊離ラジカル防止剤がアスコルビン酸アルカリ金属塩またはアスコルビン酸アルカリ土類金属塩で、その濃度は０．４〜１．０mg／mlであることを特徴とする液体調合物。
【請求項２】
アスコルビン酸アルカリ金属塩またはアスコルビン酸アルカリ土類金属塩の濃度が０．４mg／mlである請求項１に記載の液体調合物。
【請求項３】
アスコルビン酸アルカリ金属塩またはアスコルビン酸アルカリ土類金属塩の濃度が１．０mg／mlである請求項１に記載の液体調合物。
【請求項４】
遊離ラジカル捕集剤がアスコルビン酸ナトリウムである請求項１〜４のいずれか一項に記載の液体調合物。
【請求項５】
水性溶媒が水と水溶性ポリオールまたはアルカノールを含む混合物である請求項１〜４のいずれか一項に記載の液体調合物。
【請求項６】
水性溶媒が水に不溶な不活性ガスを吹込んで脱酸素したものである請求項１〜５のいずれか一項に記載の液体調合物。
【請求項７】
水性溶媒のｐＨ値を緩衝液で４〜８に調節した請求項１〜６のいずれか一項に記載の液体調合物。
【請求項８】
緩衝液のｐＨが6.0である請求項１〜７のいずれか一項に記載の液体調合物。
【請求項９】
水溶性ポリオールが炭素数２〜10の脂肪族ポリヒドロキシアルコールである請求項５〜８のいずれか一項に記載の液体調合物。
【請求項１０】
ポリオールがマンニトール、ソルビトール、イノシトール、グルコースからなる群の中から選択される炭素数２〜10の線状または環状の糖またはグルシトールである５〜８のいずれか一項に記載の液体調合物。
【請求項１１】
ポリオールがグリセロールである請求項１０に記載の液体調合物。
【請求項１２】
少なくとも１種の錯化剤をさらに含む請求項１〜１１のいずれか一項に記載の液体調合物。
【請求項１３】
希釈溶液のパラセタモール濃度が２ mg〜50 mg/mlである請求項１〜１２のいずれか一項に記載の液体調合物。
【請求項１４】
濃縮溶液のパラセタモール濃度が 60 mg〜350 mg/mlである請求項１〜１２のいずれか一項に記載の液体調合物。
【請求項１５】
等張剤をさらに含む請求項１〜１２のいずれか一項に記載の液体調合物。
【請求項１６】
非経口投与のために溶液を加熱滅菌したものである請求項１〜１２のいずれか一項に記載の液体調合物。
【請求項１７】
モルヒネ鎮痛剤等の中枢に作用する鎮痛剤をさらに含む請求項１〜１２のいずれか一項に記載の液体調合物。
【請求項１８】
モルヒネ系鎮痛剤が抽出、半合成または合成のモルヒネ系誘導体、フェニルピペリジンの誘導体、ニコペ酸(nipecotic acid)の誘導体、フェニルシクロヘキサノールの誘導体またはフェニルアゼピンの誘導体である請求項１７に記載の液体調合物。
【請求項１９】
モルヒネ系鎮痛剤が、モルヒネの場合はパラセタモールの0.05〜5％、コデインの場合は0.2〜2.5％存在する請求項１８に記載の液体調合物。
【請求項２０】
フェニル酢酸型の抗炎症剤をさらに含む請求項１〜１２のいずれか一項に記載の液体調合物。
【請求項２１】
抗炎症剤がケトプロフェンである請求項２０に記載の液体調合物。
【請求項２２】
抗嘔吐剤をさらに含む請求項１〜１２のいずれか一項に記載の液体調合物。
【請求項２３】
抗てんかん剤をさらに含む請求項１〜１２のいずれか一項に記載の液体調合物。
【請求項２４】
コルチコステロイドをさらに含む請求項１〜１２のいずれか一項に記載の液体調合物。
【請求項２５】
三環状化合物の抗うつ剤をさらに含む請求項１〜１２のいずれか一項に記載の液体調合物。