(57)【要約】      （修正有）【課題】様々な剤形を有するモサプリドとラベプラゾールの複合製剤の提供。【解決手段】モサプリド（mosapride）またはその薬学的に許容可能な塩を第１有効成分として含む第１組成物、及びラベプラゾール（rabeprazole）またはその薬学的に許容可能な塩を第２有効成分として含む第２組成物を含む、複合製剤であって、前記第２組成物が、腸溶性コーティング錠剤の形態であり、前記第１組成物が顆粒の形態であり、前記複合製剤が、第２組成物を内核として有し、第１組成物が第２組成物の外層を囲む有核錠構造を有する、複合製剤。【選択図】図１
2020023505.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
モサプリド（mosapride）またはその薬学的に許容可能な塩を第１有効成分として含む
第１組成物、及び
ラベプラゾール（rabeprazole）またはその薬学的に許容可能な塩を第２有効成分とし
て含む第２組成物を含む、複合製剤。
【請求項２】
前記複合製剤が、第２組成物を内核として有し、第１組成物が、第２組成物の外層を囲
む有核錠構造を有する、請求項１に記載の複合製剤。
【請求項３】
前記第２組成物が、腸溶性コーティング錠剤の形態であり、第１組成物が顆粒の形態で
ある、請求項２に記載の複合製剤。
【請求項４】
前記第１組成物が、第１有効成分、賦形剤、崩壊剤、結合剤及び滑沢剤を含む速放層、
第１有効成分、賦形剤、崩壊剤、放出制御基剤、結合剤及び滑沢剤を含む徐放層の形態、
またはこの両方を含む、請求項２に記載の複合製剤。 
【請求項５】
前記放出制御基剤が、８０，０００ｃｐｓ〜１２０，０００ｃｐｓの高粘度ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース：２，０００ｃｐｓ〜２０，０００ｃｐｓの低粘度ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースの重量比が２．５〜１：１で混合使用されて、
大韓民国薬典の溶出試験法第２法（パドル法）に従って、３７℃、ｐＨ４．０及び水溶出
液で含まれた第１有効成分が、１時間後に第１有効成分の総重量の２５〜４５％、８時間
後に第１有効成分の総重量の６０〜８０％、２４時間後に第１有効成分の総重量の８５％
以上が溶出される溶出プロファイルを満たす、請求項４に記載の複合製剤。
【請求項６】
前記高粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース：低粘度ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースの重量比が１．２〜１：１で混合使用されて、
大韓民国薬典の溶出試験法第２法（パドル法）に従って、３７℃、ｐＨ４．０及び水溶出
液で含まれた第１有効成分が、１時間後に第１有効成分の総重量の４０〜４５％、８時間
後に第１有効成分の総重量の７０〜７５％、２４時間後に第１有効成分の総重量の９０％
以上が溶出される溶出プロファイルを満たす、請求項５に記載の複合製剤。
【請求項７】
前記複合製剤が、腸溶性コーティング錠剤の形態の第２組成物と、多重層錠剤の形態の
第１組成物とを含むカプセル剤の形態である、請求項１に記載の複合製剤。
【請求項８】
前記第１組成物が、第１有効成分、賦形剤、崩壊剤、結合剤及び滑沢剤を含む一つ以上
の速放層；及び第１有効成分、賦形剤、崩壊剤、放出制御基剤、結合剤及び滑沢剤を含む
一つ以上の徐放層を含む、請求項７に記載の複合製剤。
【請求項９】
前記第２組成物が、第２有効成分、賦形剤、アルカリ化剤、結合剤、崩壊剤及び滑沢剤
を含み、ここで前記賦形剤またはアルカリ化剤は、それぞれ第２組成物の１３０重量部に
対して３０〜６０重量部の含量を有する、 請求項７に記載の複合製剤。
【請求項１０】
前記賦形剤またはアルカリ化剤が、それぞれ第２組成物の１３０重量部に対して３５〜
５０重量部の含量を有する、 請求項９に記載の複合製剤。
【請求項１１】
前記複合製剤が、腸溶性コーティング錠剤の形態の第２組成物と、一つ以上の錠剤を含
む第１組成物とを含むカプセル剤の形態である、請求項１に記載の複合製剤。
【請求項１２】
前記第１組成物が、第１有効成分、賦形剤、崩壊剤、結合剤及び滑沢剤を含む一つ以上
の速放錠；及び第１有効成分、賦形剤、崩壊剤、放出制御基剤、結合剤及び滑沢剤を含む
一つ以上の徐放錠を含む、請求項１１に記載の複合製剤。
【請求項１３】
前記第２組成物が、第２有効成分、賦形剤、アルカリ化剤、結合剤、崩壊剤及び滑沢剤
を含み、ここで前記賦形剤またはアルカリ化剤が、それぞれ第２組成物の１３０重量部に
対して３０〜６０重量部の含量を有する、請求項１１に記載の複合製剤。
【請求項１４】
前記賦形剤またはアルカリ化剤が、それぞれ第２組成物の１３０重量部に対して３５〜
５０重量部の含量を有する、請求項１３に記載の複合製剤。
【請求項１５】
前記複合製剤が、腸溶性コーティングペレットの形態の第２組成物と、一つ以上の錠剤
を含む第１組成物とを含むカプセル剤の形態である、請求項１に記載の複合製剤。
【請求項１６】
前記第１組成物が、第１有効成分、賦形剤、崩壊剤、結合剤及び滑沢剤を含む一つ以上
の速放錠；及び第１有効成分、賦形剤、崩壊剤、放出制御基剤、結合剤及び滑沢剤を含む
一つ以上の徐放錠を含む、請求項１５に記載の複合製剤。
【請求項１７】
前記第２組成物が、第２有効成分、賦形剤、コーティング基剤及び腸溶性コーティング
基剤を含み、ここで前記腸溶性コーティング基剤は、第２組成物の５５重量部に対して１
〜２０重量部の含量を有する、請求項１５に記載の複合製剤。
【請求項１８】
前記第２組成物が、第２組成物の５５重量部に対して０．０５〜３．０重量部のタルク及
び/または酸化チタンを賦形剤として含む、請求項１５に記載の複合製剤。
【請求項１９】
ｉ）ラベプラゾールまたはその薬学的に許容可能な塩、賦形剤及びアルカリ化剤を含有す
る腸溶性コーティング錠剤を製造する段階；
ｉｉ）モサプリドまたはその薬学的に許容可能な塩を含有する速放出性顆粒物を製造する
段階；
ｉｉｉ）モサプリドまたはその薬学的に許容可能な塩及び放出制御基剤を含有する徐放出
性顆粒物を製造する段階；
ｉｖ）前記速放出性顆粒物及び前記徐放出性顆粒物を打錠してモサプリド含有多重錠を製
造する段階；及び
ｖ）前記モサプリド含有多重錠及びラベプラゾール腸溶性コーティング錠剤を硬質カプセ
ルに充填する段階を含む、複合製剤の製造方法。
【請求項２０】
前記モサプリド含有多重錠の最終硬度が、１０〜１４ＭＰａである、請求項１９に記載
の複合製剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、様々な剤形を有するモサプリドとラベプラゾールの複合製剤に関するもので
ある。
【背景技術】
【０００２】
モサプリド（Mosapride）は選択的なセロトニン５-ヒドロキシトリプタミン（hydroxyt
ryptamine）４（以下、「５-ＨＴ４」と称する。）受容体効能剤として腸筋神経叢に存在
するセロトニン５-ＨＴ４受容体のみを選択的に促進して神経末端でアセチルコリン（ace
tylcholine）の遊離を促進させ、このアセチルコリンが消化管平滑筋を収縮させて消化管
の運動が促進され、糖尿病性過分泌性胃病症（Diabetic gastropathy）、消化不良（dydp
epsia）、胃炎（gastritis） 、逆流性食道炎（gastroesphageal reflux disease）の治
療に優れた効能を示す薬剤である。モサプリドは非選択的５-ＨＴ４受容体アゴニストで
あるシサプリドで現れたＱＴ間隔延長に起因する不整脈及び心因性急死の恐れがなく、ド
パミン-２（Ｄ−２）受容体の拮抗作用がなく、中枢神経系（Central Nervous System、 
CNS）副作用（錐体外路症状）、高プロラクチン血症（乳汁分泌、女性化乳房）などの副
作用がない安全な薬物である。
【０００３】
一方、ラベプラゾール（rabeprazole）はベンズイミダゾール（benzimidazole）誘導体
として胃酸分泌を抑制する薬物であり、胃の粘膜の壁細胞（parietal cell）の山分泌表
面でＨ＋/Ｋ＋ＡＴＰａｓｅを阻害して胃酸分泌を抑制するプロトンポンプ抑制剤（proto
n pump inhibitor、PPI）として知られている。また、基礎酸分泌及び刺激による酸分泌
阻害を誘発し、胃、十二指腸潰瘍などの治療薬として注目されている。
【０００４】
同様の薬効を有する前記二成分の複合剤は、併用投与の代替が可能であり、患者の服薬
利便性が向上され、それぞれの単一剤を併用して服用することよりも、経済的な側面でも
利点があるにもかかわらず、薬物間相互作用による溶出パターンの変化や体内での副作用
発生の恐れがある。しかし、まだモサプリドとラベプラゾールの複合製剤に対して研究さ
れたことがないのが実情である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、モサプリドまたはその薬学的に許容可能な塩と、ラベプラゾールまた
はその薬学的に許容可能な塩を含む、多様な形態の複合製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
前記目的を達成するために、本発明は、ラベプラゾールまたはその薬学的に許容可能な
塩を含む組成物を内核に有し、前記組成物の外層をモサプリドまたはその薬学的に許容可
能な塩を含む組成物として囲む有核錠構造を有する複合製剤を提供する。
【０００７】
また、本発明は、腸溶性コーティング錠剤の形態のラベプラゾールまたはその薬学的に
許容可能な塩を含む組成物と、多重層錠剤の形態のモサプリドまたはその薬学的に許容可
能な塩を含む組成物とをカプセル化したカプセル剤構造を有する複合製剤を提供する。
【０００８】
また、本発明は、腸溶性コーティング錠剤の形態のラベプラゾールまたはその薬学的に
許容可能な塩を含む組成物と、一つ以上の錠剤を含むモサプリドまたはその薬学的に許容
可能な塩を含む組成物とをカプセル化したカプセル剤構造を有する複合製剤を提供する。
【０００９】
さらに、本発明は、腸溶性コーティングペレット形態のラベプラゾールまたはその薬学
的に許容可能な塩を含む組成物と、一つ以上の錠剤を含むモサプリドまたはその薬学的に
許容可能な塩を含む組成物とをカプセル化したカプセル剤構造を有する複合製剤を提供す
る。
【発明の効果】
【００１０】
本発明に基づいて製造された複合製剤は、モサプリド及びラベプラゾールの相互作用に
よる溶出低下の現象なしに、薬物の速放性放出を可能にして向上された薬物の溶出率及び
生体利用率を示すのみならず、製品の安定性に優れて賦形剤の含量を大幅に下げることが
でき、剤形のサイズに起因する患者の服薬順応度を高めることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】本発明に係る複合製剤の剤形の例を示したもので、ラベプラゾールの核錠が含まれたモサプリド速放錠複合製剤の模式図を簡略に示したものである。
【図２】本発明に係る複合製剤の剤形の例を示したもので、ラベプラゾール錠剤とモサプリド三重錠がカプセルに含まれた複合製剤の模式図を簡略に示したものである。
【図３】本発明に係る複合製剤の剤形の例を示したもので、モサプリドの速放錠と徐放錠及びラベプラゾール腸溶性コーティング錠剤がカプセルに含有された複合製剤の模式図を簡略に示したものである。
【図４】本発明に係る複合製剤の剤形の例を示したもので、モサプリドの速放錠と徐放錠及びラベプラゾールペレットがカプセルに含有された複合製剤の模式図を簡略に示したものである。
【図５】実施例１〜３に基づいて製造された有核錠を有する複合製剤の時間による平均溶出率の変化を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の複合製剤に含まれる一成分であるモサプリド（Mosapride、4-amino-5-chloro-
2-ethoxy-N- [4-（4-fluorobenzyl）-2-morpholinyl] methylbenzamide）は、下記化学式
（１）の構造を有する化合物であって、消化管コリン作動性神経状のセロトニン（５-Ｈ
Ｔ）受容体に選択的に作用して、神経末端からアセチルコリンの遊離を促進させ、前記ア
セチルコリンは、消化管平滑筋の運動を促進して強力な消化管運動及び前記排出促進作用
をするセロトニン受容体の効能剤であるが、血中半減期が短くて徐放性基剤を用いて薬物
放出速度を制御しながら有効成分を徐々に放出することができる製剤設計で製造するのが
有利であることが知られている。したがって、モサプリドまたはその薬学的に許容される
塩を含む組成物を含有する徐放性製剤は、２４時間に有効成分を持続的に放出する特性を
示すことが好ましい。本発明でモサプリドの薬学的に許容可能な塩は、モサプリドクエン
酸塩またはシトロ酸塩であってもよく、またはこれらの水和物の形態で存在してもよい。
本明細書でモサプリドまたはその薬学的に許容される塩を第１有効成分として命名する場
合がある。
【００１３】
【化１】
2020023505.tif 000003
また、本発明の複合製剤に含まれる一成分であるラベプラゾール（rabeprazole）は、
ベンズイミダゾール（benzimidazole）誘導体として胃酸分泌を抑制する薬物であって、
下記化学式（２）の構造を有する。ラベプラゾールは、胃粘膜の壁細胞（parietal cell
）の酸分泌表面でＨ＋/Ｋ＋ＡＴＰａｓｅを阻害して胃酸分泌を抑制するプロトンポンプ
抑制剤（proton pump inhibitor、PPI）として知られており、また、基礎酸分泌及び刺激
による酸分泌阻害を誘発し、胃、十二指腸潰瘍などの治療剤として注目されている。本発
明ではラベプラゾールの薬学的に許容可能な塩は、ラベプラゾールナトリウム塩であって
もよいが、これに限定されない。本明細書でラベプラゾールまたはその薬学的に許容され
る塩を、第２有効成分と命名する場合がある。
【００１４】
【化２】
2020023505.tif 000004
本発明の複合製剤は、モサプリドを投与される機能性消化障害を有する患者が胃潰瘍治
療剤であるラベプラゾールを別々に投与されることによる負担を減らすことができ、モサ
プリド及びラベプラゾールの相互作用による溶出低下の現象なしに薬物の速放性放出を可
能にして向上された薬物の溶出率及び生体利用率を示すのみならず、製品の安定性に優れ
て賦形剤の含量を大幅に下げることができ、剤形のサイズに起因する患者の服薬順応度を
高めることができる。
【００１５】
本発明の一つの様態として、ラベプラゾール組成物（第２組成物）を内核に有し、モサ
プリド組成物（第１組成物）が前記ラベプラゾール組成物の外層を囲む有核錠構造を有す
る複合製剤を提供する。
【００１６】
図１で示したように、ラベプラゾール組成物は腸溶性コーティング（enteric coating
）錠剤形態の剤形を取ってもよく、モサプリド組成物は顆粒形態の剤形を取ってもよいが
、前記剤形に制限されるものではない。また、前述したように、モサプリド組成物は、短
い血中半減期のために徐々に溶出されることが有利なので、図１で示したように速放層の
形態の顆粒だけでなく、放出制御基剤が含まれた徐放層の形態の顆粒を含んでもよい。
【００１７】
第１有効成分であるモサプリドまたはその薬学的に許容可能な塩は、全体複合製剤１０
０重量部に対して０．１〜１０重量部で含まれてもよく、より具体的には、１〜５重量部
で含まれてもよいが、これに限定されない。
【００１８】
また、前記第１有効成分は、第１組成物１５０重量部に対して１〜２０重量部、より具
体的には、３〜１５重量部で含まれてもよい。もし、第１組成物が速放型組成物であれば
、第１組成物１５０重量部に対して３〜７重量部で含まれてもよく、徐放型組成物であれ
ば、第１組成物１５０重量部に対して８〜１３重量部で含まれてもよい。
【００１９】
本発明の一具現例によれば、前記顆粒形態のモサプリド組成物は、第1有効成分のほか
に賦形剤、崩壊剤、結合剤または滑沢剤などを含む速放層（速放型組成物）;または第1有
効成分のほかに賦形剤、崩壊剤、放出制御基剤、結合剤または滑沢剤などを含む徐放層（
徐放型組成物）の形態を含んでもよく、これら両方の層を含んでもよい。
【００２０】
本発明の複合製剤に用いられる賦形剤の非限定的な例は、それぞれ独立して乳糖、マン
ニトール、ブドウ糖、ソルビトール、デキストリン、スクロースまたはそれらの混合物で
あってもよい。乳糖は、打錠の容易性を向上させ、溶出液でヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース（ＨＰＭＣ）と共存時に水溶性チャンネル形成が容易であり、錠剤の形態を維持
する役割をする。また、乳糖が高粘度のＨＰＭＣと混合され、モサプリドの塩（例えば、
モサプリドクエン酸塩、モサプリドシトロ酸塩）とＨＰＭＣとの均一な混合を可能にする
。第１組成物の賦形剤は、全体複合製剤１００重量部に対して２０〜４０重量部で含まれ
てもよく、具体的に２５〜３５重量部で含まれてもよい。また、前記賦形剤は、第１組成
物１５０重量部に対して３０〜１００重量部、より具体的には５０〜９０重量部で含まれ
てもよい。もし第１組成物が速放形組成物であれば、第１組成物１５０重量部に対して８
０〜９０重量部で含まれてもよく、徐放型組成物であれば、第１組成物１５０重量部に対
して５０〜６０重量部で含まれてもよい。
本発明の複合製剤に用いられる崩壊剤は、水分を吸収して製剤の崩壊を促進してモサプリ
ドまたはラプラゾールとその塩の溶出を向上させるために用いられる。本発明で用いられ
る崩壊剤の非制限的な例は、それぞれ独立して、クロスカメロースナトリウム（Croscame
llose sodium）、デンプングリコール酸ナトリウム（Sodium starch glycolate）、微結
晶セルロース（microcrystalline cellulose）、クロスポビドン（Crospovidone、cross-
linked povidone）とその他の商業的に有用なポリビニルピロリドン（Polyvinylpyrrolid
one、PVP、Povidone）、低置換ヒドロキシプロピルセルロース（Hydroxypropylcellulose
、low substituted）、アルギン酸（alginic acid）、粉末性セルロース、デンプン（sta
rch）、ナトリウムアルギネート（sodium alginate）、それらの混合物であってもよい。
このうち、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドンが好ましい。崩壊剤
は、経口用固形製剤に添加して薬剤学的に許容される方法でさらに添加してもよく、製剤
のより迅速な放出を目的に２次崩解剤をさらに用いてもよい。第１組成物内の崩壊剤は、
全体複合製剤１００重量部に対して１０〜３０重量部で含まれてもよく、具体的に１５〜
２５重量部で含まれてもよい。また、前記崩壊剤は、第１組成物１５０重量部に対して２
０〜６０重量部、より具体的には２５〜５０重量部で含まれてもよい。もし、第１組成物
が速放型組成物であれば、第１組成物１５０重量部に対して４５〜５０重量部で含まれて
もよく、徐放型組成物であれば、第１組成物１５０重量部に対して２５〜３０重量部で含
まれてもよい。
【００２１】
本発明の複合製剤の水溶性高分子として有機溶媒にも溶解可能であり、製剤の結合力を
増大させる役割をする結合剤を用いてもよい。使用可能な結合剤の非制限的な例として、
ポリビニルピロリドン（慣用名はポビドンであり、分子量が３０であるポビドンＫ-３０
が用いられる）、微結晶セルロース、メチルセルロース、リン酸一水素カルシウム、噴霧
乾燥乳糖、ゼラチンなどがある。第１組成物内の結合剤は、全体複合製剤１００重量部に
対して１〜１０重量部で含まれてもよく、具体的に３〜７重量部で含まれてもよい。また
、前記結合剤は、第１組成物１５０重量部に対して５〜１５重量部、より具体的には７〜
１３重量部で含まれてもよい。
【００２２】
本発明の複合製剤に使用可能な滑沢剤の非制限的な例は、それぞれ独立して、硬質無水
ケイ酸、二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムまたはそれら
の混合物であってもよい。滑沢剤は、粉粒体の流動性を向上させ、打錠機の下部であるダ
イ（ｄｉｅ）への充填性を増加させ、粉粒体の相互間及び粉粒体と打錠機の上部であるパ
ンチ（ｐｕｎｃｈ）ダイ（ｄｉｅ）間の摩擦を減少させ、錠剤の圧縮及び放出を容易にす
る。第１組成物の滑沢剤は、全体複合製剤１００重量部に対して０．１〜５重量部で含ま
れてもよく、具体的に０．５〜２．５重量部で含まれてもよい。また、前記滑沢剤は、第
１組成物１５０重量部に対して０．５〜５重量部、より具体的には、１〜３重量部で含ま
れてもよい。
【００２３】
前記モサプリド組成物の徐放層内に含まれる徐放化基剤（放出制御基剤）は、高粘度ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースと、低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースとの
混合物として用いられてもよく、これらの放出制御基剤は、全体複合製剤１００重量部に
対して１〜２０重量部で含まれてもよく、具体的には５〜１５重量部で含まれてもよい。
また、前記放出制御基剤は、徐放型第１組成物１５０重量部に対して３０〜６０重量部、
より具体的には４０〜５０重量部で含まれてもよい。
【００２４】
徐放型の第１組成物に用いられる高粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭ
Ｃ）の代わりにワックス類を用いてもよく、この場合にも、同様の溶出様相を発揮するこ
とができる。つまり、徐放型の放出制御基剤として、高粘度ＨＰＭＣの代わりにワックス
類を用いて、低粘度ＨＰＭＣと混合して製造してもよい。このとき、ワックス類と低粘度
ＨＰＭＣとを重量比２０：１〜５：１で混合して使用してもよい。ワックス類の非制限的
な例としては、微結晶質ワックス、アニオン性ワックス、アニオン性エマルジョン化され
たワックス、漂白されたワックス、カルナウバワックス、セチルエステルワックス、ミツ
ロウ、キャスターワックス、カチオン性エマルジョン化されたワックス、セトリミドエマ
ルジョン化されたワックス、エマルジョン化されたワックス、グリセリルベヘネート、微
結晶ワックス、非イオン性ワックス、非イオン性エマルジョン化されたワックス、パラフ
ィン、石油ワックス、スペルマセティワックス、白色ワックス、黄蝋、それらの混合物な
どがある。好ましくは、前記ワックス類として、微結晶質ワックス、カルナウバワックス
またはグリセリルベヘネートなどを用いるときに効果的である。ワックス類は、全体複合
製剤１００重量部に対して２０〜３２重量部で用いることが好ましく、より好ましくは２
４〜３１重量部で用いることができるが、これに限定されない。
【００２５】
また、前記徐放層を構成する放出制御基剤は、８０，０００ｃｐｓ〜１２０，０００ｃ
ｐｓの高粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース：２，０００ｃｐｓ〜２０，０００ｃ
ｐｓの低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースの重量比が２．５〜１：１で混合使用
して、大韓民国薬典の溶出試験法第２法（パドル法）に従って、３７℃、ｐＨ４．０及び
水溶出液で含まれた第１有効成分が、１時間後、第１有効成分の総重量の２５〜４５％、
８時間後、第1有効成分の総重量の６０〜８０％、２４時間後、第１有効成分の総重量の
８５％以上溶出する溶出プロファイルを満たすことができる。
【００２６】
本発明の他の一具現例によれば、前記放出制御基剤は、高粘度ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース：低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースの重量比が１．２〜１：１で
混合使用して、大韓民国薬典の溶出試験法第２法（パドル法）に従って、３７℃、ｐＨ４
．０及び水溶出液で含まれた第１有効成分が、１時間後に第１有効成分の総重量の４０〜
４５％、８時間後に第１有効成分の総重量の７０〜７５％、２４時間後に第１有効成分の
総重量の９０％以上溶出される溶出プロファイルを満たすことができる。
【００２７】
また、本発明の他の一具現例によれば、前記腸溶性コーティング錠剤の形態のラベプラ
ゾール組成物は、第２有効成分のほかに賦形剤、アルカリ化剤、崩解剤、結合剤または滑
沢剤などを含んでもよい。ここで、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤は、前記で説明した
通りである。
【００２８】
第２有効成分であるラベプラゾールまたはその薬学的に許容可能な塩は、全体の複合製
剤１００重量部に対して０．１〜１０重量部で含まれてもよく、より具体的には、１〜５
重量部で含まれてもよいが、これに制限されない。また、前記第２有効成分は、第２組成
物１３０重量部に対して１〜２０重量部、より具体的には５〜１５重量部で含まれてもよ
い。
【００２９】
第２組成物内の賦形剤は、全体の複合製剤１００重量部に対して１〜２０重量部で含ま
れてもよく、具体的に５〜１５重量部で含まれてもよい。また、前記賦形剤は、第２組成
物１３０重量部に対して３０〜６０重量部、より具体的には４０〜５０重量部で含まれて
もよい。
【００３０】
第２組成物内の崩壊剤は、全体の複合製剤１００重量部に対して０．５〜１５重量部で
含まれてもよく、具体的に１〜７重量部で含まれてもよい。また、前記崩壊剤は、第２組
成物１３０重量部に対して５〜２０重量部、より具体的には１０〜１５重量部で含まれて
もよい。
【００３１】
第２組成物内の結合剤は、全体の複合製剤１００重量部に対して０．１〜５重量部で含
まれてもよく、具体的に０．５〜２．５重量部で含まれてもよい。また、前記結合剤は、
第２組成物１３０重量部に対して０．５〜１０重量部、より具体的には、１〜５重量部で
含まれてもよい。
【００３２】
第２組成物の滑沢剤は、全体の複合製剤１００重量部に対して０．１〜５重量部で含ま
れてもよく、具体的に０．５〜２．５重量部で含まれてもよい。また、前記滑沢剤は、第
２組成物１３０重量部に対して０．５〜１０重量部、より具体的には、１〜５重量部で含
まれてもよい。
【００３３】
ラベプラゾールまたはその塩を含む第２組成物を腸溶錠として活用する場合、アルカリ
化剤を含んでもよく、第２組成物内のアルカリ化剤は、全体の複合製剤１００重量部に対
して１〜２０重量部で含まれてもよく、具体的には、５〜１５重量部で含まれてもよい。
また、前記アルカリ化剤は、第２組成物１３０重量部に対して３０〜６０重量部、より具
体的には４０〜５０重量部で含まれてもよい。前記アルカリ化剤は、これに限定されない
が、酸化マグネシウム、炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、第三リン酸カルシウム
、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、アルミン酸マグネシウ
ム、水酸化アルミニウムマグネシウム、水酸化カリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリ
ウム、水酸化ナトリウムなどを用いてもよく、具体的に酸化マグネシウム、水酸化カルシ
ウムを用いてもよい。
【００３４】
ラベプラゾールまたはその塩を含む第２組成物は、胃酸で溶けずに堪えるが小腸に降り
たときに溶出されるようにする場溶錠の形態であってもよく、これを製造するために、腸
溶性コーティング基剤を含んでもよい。第２組成物内の腸溶性コーティング基剤は全体の
複合製剤１００重量部に対して０．１〜１０重量部で含まれてもよく、具体的に１〜５重
量部で含まれてもよい。また、前記腸溶性コーティング基剤は、第２組成物１３０重量部
に対して１〜２０重量部、より具体的には５〜１５重量部で含まれてもよい。
【００３５】
また、前記第１及び第２組成物を、最終的にコーティング基剤を用いてコーティングを
することにより、有核錠剤形の複合製剤が完成されうるが、前記コーティング基剤として
はこれに限定されないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）またはオパ
ドライ-ＯＹ-Ｃ-７０００Ａを用いてもよく、全体の複合製剤１００重量部に対して０．
１〜５重量部で含まれてもよく、具体的に０．５〜２．５重量部で含まれてもよい。
【００３６】
本発明の一具現例によると、下記のような段階を含む複合製剤の製造方法に基づいて、
本発明の複合製剤が製造されうる。
【００３７】
ｉ）ラベプラゾールまたはその薬学的に許容可能な塩、賦形剤、及びアルカリ化剤を含
有する腸溶性コーティング錠剤を製造する段階;
ｉｉ）モサプリドまたはその薬学的に許容可能な塩を含有する速放出性顆粒物を製造す
る段階;
ｉｉｉ）モサプリドまたはその薬学的に許容可能な塩及び放出制御基剤を含有する徐放
出性顆粒物を製造する段階;
ｉｖ）前記段階ｉ）で製造された腸溶性コーティング錠剤を内核とし、前記段階ｉｉ）
及びｉｉｉ）で製造された速放出性顆粒物及び徐放出性顆粒物を外層として有核錠に打錠
する段階;及び
ｖ）前記有核錠をコーティングする段階。
【００３８】
前記製造方法において、段階ｉ）〜ｉｉｉ）は、順序に関係なく製造してもよく、同時
に製造してもよい。
【００３９】
本発明の他の一つの様態として、腸溶性コーティング錠剤の形態のラベプラゾール組成
物（第２組成物）と、多重層錠剤の形態のモサプリド組成物（第１組成物）を含む、カプ
セル剤の形態の複合製剤を提供する。
【００４０】
図２で示したように、ラベプラゾール組成物は、腸溶性コーティング錠剤形態の剤形を
取ってもよく、モサプリド組成物は、多重層錠剤形態の剤形を取ってもよい。本発明は、
このようなそれぞれの組成物を含むカプセル剤の形態の複合製剤を提供する。
【００４１】
また、前述したように、モサプリド組成物は、短い血中半減期のために、徐々に溶出さ
れることが好ましいが、図２で示したように速放層との間に徐放層が挿入された形態の多
重層錠剤の形態を用いてもよい。
【００４２】
第１有効成分であるモサプリドまたはその薬学的に許容可能な塩は、全体の複合製剤１
００重量部に対して０．１〜１０重量部で含まれてもよく、より具体的には、２〜７重量
部で含まれてもよいが、これに限定されない。
また、前記第１有効成分は、第１組成物７５重量部に対して１〜２０重量部、より具体的
には、２〜１５重量部で含まれてもよい。もし第１組成物が速放型組成物であれば、第１
組成物７５重量部に対して２〜５重量部で含まれてもよく、徐放型組成物であれば、第１
組成物７５重量部に対して８〜１３重量部で含まれてもよい。
本発明の他の一具現例によれば、前記多重層錠剤の形態のモサプリド組成物は、第1有効
成分のほかに賦形剤、崩壊剤、結合剤または滑沢剤などを含む速放層；または第1有効成
分のほかに賦形剤、崩壊剤、放出制御基剤、結合剤または滑沢剤などを含む徐放層の形態
を含んでもよいが、徐放層が速放層の間にサンドイッチ形態として挿入された図２のよう
な三重層形態であってもよく、その形態は制限されない。一方、速放層が徐放層の間に挿
入された形態形であってもよい。ここで賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、放出制御基剤
は、前記で説明した通りである。
第１組成物内の賦形剤は、全体の複合製剤１００重量部に対して２０〜４０重量部で含ま
れてもよく、具体的に２５〜３５重量部で含まれてもよい。また、前記賦形剤は、第１組
成物７５重量部に対して１５〜５0重量部、より具体的には２０〜４５重量部で含まれて
もよい。もし、第１組成物が速放型組成物であれば、第１組成物７５重量部に対して３０
〜４５重量部で含まれてもよく、徐放型組成物であれば、第１組成物７５重量部に対して
２０〜３０重量部で含まれてもよい。
第１組成物内の崩壊剤は、全体の複合製剤１００重量部に対して１０〜３０重量部で含ま
れてもよく、具体的に１５〜２５重量部で含まれてもよい。また、前記崩壊剤は、第１組
成物７５重量部に対して５〜３５重量部、より具体的には１０〜３０重量部で含まれても
よい。もし、第１組成物が速放型組成物であれば、第１組成物７５重量部に対して２０〜
３０重量部で含まれてもよく、徐放型組成物であれば、第１組成物７５重量部に対して１
０〜２０重量部で含まれてもよい。
第１組成物内の結合剤は、全体の複合製剤１００重量部に対して１〜１０重量部で含まれ
てもよく、具体的に２〜７重量部で含まれてもよい。また、第１組成物７５重量部に対し
て０．５〜１０重量部、より具体的には、１〜７重量部で含まれてもよい。
【００４３】
第１組成物の滑沢剤は、全体の複合製剤１００重量部に対して０．０５〜５重量部で含
まれてもよく、具体的に０．１〜２．５重量部で含まれてもよい。また、前記滑沢剤は、
第１組成物７５重量部に対して０．１〜５重量部、より具体的には、０．５〜２重量部で
含まれてもよい。
【００４４】
前記モサプリド組成物の徐放層内に含まれる徐放化基剤（放出制御基剤）は、高粘度ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースと、低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースとの
混合物として用いてもよく、これらの放出制御基剤は、全体の複合製剤１００重量部に対
して１〜２０重量部で含まれてもよく、具体的には、３〜１０重量部で含まれてもよい。
また、徐放型第１組成物７５重量部に対して１０〜４０重量部、より具体的には２０〜３
０重量部で含まれてもよい。
【００４５】
また、前記徐放層を構成する放出制御基剤は、８０，０００ｃｐｓ〜１２０，０００ｃ
ｐｓの高粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース：２，０００ｃｐｓ〜２０，０００ｃ
ｐｓの低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースの重量比が２．５〜１：１、好ましく
は１．７５〜１：１で混合使用して、大韓民国薬典の溶出試験法第２法（パドル法）に従
って、３７℃、ｐＨ４．０及び水溶出液で含まれた第１有効成分が、１時間後に第１有効
成分の総重量の２５〜４５％、８時間後に第１有効成分の総重量の６０〜８０％、２４時
間後に第１有効成分の総重量の８５％以上溶出する溶出プロファイルを満たすことができ
る。
【００４６】
また、本発明の他の一具現例によれば、前記腸溶性コーティング錠剤の形態のラベプラ
ゾール組成物は、第２有効成分のほかに賦形剤、アルカリ化剤、崩解剤、結合剤または滑
沢剤などを含んでもよい。ここで賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤は、前記で説明した通
りである。
【００４７】
第２有効成分であるラベプラゾールまたはその薬学的に許容可能な塩は、全体の複合製
剤１００重量部に対して０．１〜１０重量部で含まれてもよく、より具体的には、１〜５
重量部で含まれてもよいが、これに制限されない。また、前記第２有効成分は、第２組成
物１３０重量部に対して１〜２０重量部、より具体的には５〜１５重量部で含まれてもよ
い。
第２組成物内の賦形剤は、全体の複合製剤１００重量部に対して１〜２０重量部で含まれ
てもよく、具体的に５〜１５重量部で含まれてもよい。また、前記賦形剤は、第２組成物
１３０重量部に対して３０〜６０重量部、より具体的には、３５〜５０重量部で含まれて
もよい。
【００４８】
第２組成物の崩壊剤は、全体の複合製剤１００重量部に対して０．５〜１５重量部で含
まれてもよく、具体的に１〜７重量部で含まれてもよい。また、前記崩壊剤は、第２組成
物１３０重量部に対して５〜３０重量部、より具体的には１０〜２０重量部で含まれても
よい。
【００４９】
第２組成物内の結合剤は、全体の複合製剤１００重量部に対して０．１〜５重量部で含
まれてもよく、具体的に０．５〜２．５重量部で含まれてもよい。また、前記結合剤は、
第２組成物１３０重量部に対して０．５〜１０重量部、より具体的には、１〜５重量部で
含まれてもよい。
【００５０】
第２組成物内の滑沢剤は、全体の複合製剤１００重量部に対して０．１〜５重量部で含
まれてもよく、具体的に０．５〜２．５重量部で含まれてもよい。また、前記滑沢剤は、
第２組成物１３０重量部に対して０．５〜１０重量部、より具体的には、１〜５重量部で
含まれてもよい。
【００５１】
ラベプラゾールまたはその塩を含む第２組成物を腸溶錠として活用する場合、酸化マグ
ネシウムのようなアルカリ化剤を含んでもよく、第２組成物内のアルカリ化剤は、全体の
複合製剤１００重量部に対して１〜２０重量部で含まれてもよく、具体的に５〜１５重量
部で含まれてもよい。また、第２組成物１３０重量部に対して３０〜６０重量部、より具
体的には、３５〜５０重量部で含まれてもよい。
【００５２】
ラベプラゾールまたはその塩を含む第２組成物は、胃酸で溶けずに堪えるが、小腸に降
りたときに溶出されるようにする腸溶錠の形態であってもよく、これを製造するために、
腸溶性コーティング基剤を含んでもよい。第２組成物内の腸溶性コーティング基剤は全体
の複合製剤１００重量部に対して０．１〜１０重量部で含まれてもよく、具体的に１〜５
重量部で含まれてもよい。また、第２組成物１３０重量部に対して１〜２０重量部、より
具体的には５〜１５重量部で含まれてもよい。
【００５３】
また、本発明の複合製剤に用いられるカプセル剤は、硬質または軟質カプセルであって
もよい。前記カプセル剤の基剤としては、ヒプロメロース、プルラン、ゼラチン、ポリビ
ニルアルコール及びこれらの混合物からなる群から選択されるものであってもよいが、こ
れらに限定されるものではなく、通常のカプセル皮膜などで用いられてもよい物質であれ
ばすべて含んでもよい。
【００５４】
本発明の一具現例によると、下記のような段階を含む複合製剤の製造方法に基づいて、
本発明の複合製剤が製造されうる。
【００５５】
ｉ）ラベプラゾールまたはその薬学的に許容可能な塩、賦形剤及びアルカリ化剤を含有
する腸溶性コーティング錠剤を製造する段階；
ｉｉ）モサプリドまたはその薬学的に許容可能な塩を含有する速放出性顆粒物を製造す
る段階；
ｉｉｉ）モサプリドまたはその薬学的に許容可能な塩及び放出制御基剤を含有する徐放
出性顆粒物を製造する段階；
ｉｖ）前記速放出性顆粒物及び前記徐放出性顆粒物を打錠してモサプリド含有多重錠を
製造する段階；及び
ｖ）前記モサプリド含有多重錠及びラベプラゾール腸溶性コーティング錠剤を硬質カプ
セルに充填する段階。
【００５６】
前記製造方法において、段階ｉ）〜ｉｉｉ）は、順序に関係なく製造してもよく、同時
に製造してもよく、前記モサプリド含有多重錠は、１０〜１４ＭＰａ程度の最終硬度を有
しうる。
【００５７】
本発明のもう一つの様態として、腸溶性コーティング錠剤の形態のラベプラゾール組成
物（第２組成物）と、一つ以上の錠剤を含むモサプリド組成物（第１組成物）とを含むカ
プセル剤の形態の複合製剤を提供する。
【００５８】
図３で示したようにラベプラゾール組成物は、腸溶性コーティング錠剤形態の剤形を取
ってもよく、モサプリド組成物は、一つ以上の錠剤、好ましくは速放錠及び徐放錠の２つ
の錠剤で構成されてもよいが、これに限定されない。本発明は、これらの各組成物を含む
カプセル剤の形態であってもよい。
【００５９】
第１有効成分であるモサプリドまたはその薬学的に許容可能な塩は、全体の複合製剤１
００重量部に対して０．１〜１５重量部で含まれてもよく、より具体的には、３〜１０重
量部で含まれてもよいが、これに限定されない。
【００６０】
また、前記第１有効成分は、第１組成物７５重量部に対して１〜２０重量部、より具体
的には、２〜１５重量部で含まれてもよい。もし、第１組成物が速放型組成物であれば、
第１組成物１５０重量部に対して３〜７重量部で含まれてもよく、徐放型組成物であれば
、第１組成物１５０重量部に対して８〜１３重量部で含まれてもよい。
【００６１】
本発明の好ましい一具現例によれば、前記モサプリド組成物は、第1有効成分のほかに
賦形剤、崩壊剤、結合剤または滑沢剤などを含む一つ以上の速放錠；及び第1有効成分の
ほかに賦形剤、崩壊剤、放出制御基剤、結合剤または滑沢剤などを含む一つ以上の徐放錠
を含んでもよいが、これらの徐放錠及び速放錠と腸溶性コーティング錠剤の形態のラベプ
ラゾール組成物が一緒にカプセル内に含まれるカプセル剤の形態の複合製剤として用いて
もよい。ここで、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、放出制御基剤、カプセル剤は、前記
で説明した通りである。
第１組成物内の賦形剤は、全体の複合製剤１００重量部に対して、１０〜４０重量部で含
まれてもよく、具体的に２０〜３０重量部で含まれてもよい。また、前記賦形剤は、第１
組成物７５重量部に対して１５〜５０重量部、より具体的には２０〜４５重量部で含まれ
てもよい。もし、第１組成物が速放型組成物であれば、第１組成物７５重量部に対して３
０〜４５重量部で含まれてもよく、徐放型組成物であれば、第１組成物７５重量部に対し
て２０〜３０重量部で含まれてもよい。
【００６２】
第１組成物内の崩壊剤は、全体の複合製剤１００重量部に対して５〜３０重量部で含ま
れてもよく、具体的に１０〜２０重量部で含まれてもよい。また、前記崩壊剤は、第１組
成物７５重量部に対して５〜３５重量部、より具体的には１０〜３０重量部で含まれても
よい。もし、第１組成物が速放型組成物であれば、第１組成物７５重量部に対して２０〜
３０重量部で含まれてもよく、徐放型組成物であれば、第１組成物７５重量部に対して１
０〜２０重量部で含まれてもよい。
【００６３】
第１組成物内の結合剤は、全体の複合製剤１００重量部に対して１〜１０重量部で含ま
れてもよく、具体的に３〜７重量部で含まれてもよい。また、第１組成物７５重量部に対
して０．５〜１０重量部、より具体的には、１〜７重量部で含まれてもよい。
【００６４】
第１組成物内の滑沢剤は、全体の複合製剤１００重量部に対して０．１〜５重量部で含
まれてもよく、具体的に０．５〜２．５重量部で含まれてもよい。また、第１組成物７５
重量部に対して０．１〜５重量部、より具体的には、０．５〜３重量部で含まれてもよい
。
【００６５】
前記モサプリド組成物の徐放層内に含まれる徐放化基剤（放出制御基剤）は、高粘度ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースと低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混
合物として用いてもよく、これらの放出制御基剤は、全体の複合製剤１００重量部に対し
て１〜２０重量部で含まれてもよく、具体的には５〜１５重量部で含まれてもよい。また
、徐放型第１組成物７５重量部に対して１０〜４０重量部、より具体的には２０〜３０重
量部で含まれてもよい。
【００６６】
また、前記徐放錠を構成する放出制御基剤は、８０，０００ｃｐｓ〜１２０，０００ｃ
ｐｓの高粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース：２，０００ｃｐｓ〜２０，０００ｃ
ｐｓの低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースの重量比が２．５〜１：１、好ましく
は１．７５ 〜１：１で混合使用して、大韓民国薬典の溶出試験法第２法（パドル法）に
従って、３７℃、ｐＨ４．０及び水溶出液で含まれた第１有効成分が、１時間後に第１有
効成分の総重量の２５〜４５％、８時間後に第１有効成分の総重量の６０〜８０%、２４
時間後に第１有効成分の総重量の８５％以上溶出する溶出プロファイルを満たすことがで
きる。
【００６７】
また、本発明の他の一具現例によれば、前記腸溶性コーティング錠剤の形態のラベプラ
ゾール組成物は、第２有効成分のほかに、賦形剤、アルカリ化剤、崩解剤、結合剤または
滑沢剤などを含んでもよい。ここで賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤は、前記で説明した
通りである。
【００６８】
第２有効成分であるラベプラゾールまたはその薬学的に許容可能な塩は、全体の複合製
剤１００重量部に対して０．１〜１０重量部で含まれてもよく、より具体的には、１〜５
重量部で含まれてもよいが、これに制限されない。また、前記第２有効成分は、第２組成
物１３０重量部に対して１〜２０重量部、より具体的には５〜１５重量部で含まれてもよ
い。
【００６９】
第２組成物内の賦形剤は、全体の複合製剤１００重量部に対して５〜３０重量部で含ま
れてもよく、具体的に１０〜２０重量部で含まれてもよい。また、前記賦形剤は、第２組
成物１３０重量部に対して３０〜６０重量部、より具体的には、３５〜５０重量部で含ま
れてもよい。
【００７０】
第２組成物内の崩壊剤は、全体の複合製剤１００重量部に対して０．５〜１５重量部で
含まれてもよく、具体的に１〜７重量部で含まれてもよい。また、前記崩壊剤は、第２組
成物１３０重量部に対して５〜３０重量部、より具体的には１０〜２０重量部で含まれて
もよい。
【００７１】
第２組成物内の結合剤は、全体の複合製剤１００重量部に対して０．１〜５重量部で含
まれてもよく、具体的に０．５〜２．５重量部で含まれてもよい。また、前記結合剤は、
第２組成物１３０重量部に対して０．５〜１０重量部、より具体的には、１〜５重量部で
含まれてもよい。
【００７２】
第２組成物内の滑沢剤は、全体の複合製剤１００重量部に対して０．１〜５重量部で含
まれてもよく、具体的に０．５〜２．５重量部で含まれてもよい。また、前記滑沢剤は、
第２組成物１３０重量部に対して０．５〜１０重量部、より具体的には、１〜５重量部で
含まれてもよい。
【００７３】
ラベプラゾールまたはその塩を含む第２組成物を腸溶錠として活用する場合、酸化マグ
ネシウムのようなアルカリ化剤を含んでもよく、第２組成物内のアルカリ化剤は、全体の
複合製剤１００重量部に対して１〜３０重量部で含まれてもよく、具体的に１０〜２０重
量部で含まれてもよい。また、第２組成物１３０重量部に対して３０〜６０重量部、より
具体的には、３５〜５０重量部で含まれてもよい。
【００７４】
ラベプラゾールまたはその塩を含む第２組成物は、胃酸で溶けずに堪えるが小腸に降り
たとき、溶出されるようにする腸溶錠の形態であってもよく、これを製造するために、腸
溶性コーティング基剤を含んでもよい。第２組成物内の腸溶性コーティング基剤は全体の
複合製剤１００重量部に対して０．１〜１０重量部で含まれてもよく、具体的に１〜５重
量部で含まれてもよい。また、第２組成物１３０重量部に対して１〜２０重量部、より具
体的には５〜１５重量部で含まれてもよい。
【００７５】
本発明の一具現例によると、下記のような段階を含む複合製剤の製造方法に基づいて、
本発明の複合製剤が製造されうる。
【００７６】
ｉ）ラベプラゾールまたはその薬学的に許容可能な塩、賦形剤及びアルカリ化剤を含有
する腸溶性コーティング錠剤を製造する段階；
ｉｉ）モサプリドまたはその薬学的に許容可能な塩を含有する速放錠を製造する段階；
ｉｉｉ）モサプリドまたはその薬学的に許容可能な塩及び放出制御基剤を含有する徐放
錠を製造する段階；及び
ｉｖ）前記速放錠、前記徐放錠及び前記腸溶性コーティング錠剤をカプセルに充填する
段階。
【００７７】
前記製造方法において、段階ｉ）〜ｉｉｉ）は、順序に関係なく製造してもよく、同時
に製造してもよく、前記速放錠及び徐放錠は１０〜１４ＭＰａ程度の最終硬度を有しても
よい。
【００７８】
本発明の他の一つの様態として、腸溶性コーティングペレット形態のラベプラゾール組
成物（第２組成物）と、一つ以上の錠剤を含むモサプリド組成物（第１組成物）とを含む
カプセル剤の形態の複合製剤を提供する。
【００７９】
図４で示したように、ラベプラゾール組成物は、腸溶性コーティングペレット形態の製
剤を取ってもよく、モサプリド組成物は、一つ以上の錠剤、好ましくは速放錠及び徐放錠
の２つの錠剤で構成されてもよい。本発明は、このようなそれぞれの組成物を含むカプセ
ル剤の形態の複合製剤であってもよい。
【００８０】
第１有効成分であるモサプリドまたはその薬学的に許容可能な塩は、全体の複合製剤１
００重量部に対して０．１〜１５重量部で含まれてもよく、より具体的には、３〜１０重
量部で含まれてもよいが、これに限定されない。
【００８１】
また、前記第１有効成分は、第１組成物７５重量部に対して１〜２０重量部、より具体
的には、２〜１５重量部で含まれてもよい。もし、第１組成物が速放型組成物であれば、
第１組成物７５重量部に対して２〜７重量部で含まれてもよく、徐放型組成物であれば、
第１組成物７５重量部に対して８〜１３重量部で含まれてもよい。
【００８２】
本発明の好ましい一具現例によれば、前記モサプリド組成物は、第1有効成分のほかに
賦形剤、崩壊剤、結合剤または滑沢剤などを含む一つ以上の速放錠；及び第1有効成分の
ほかに賦形剤、崩壊剤、放出制御基剤、結合剤または滑沢剤などを含む一つ以上の徐放錠
を含むことができるが、これらの徐放錠及び速放錠と腸溶性コーティングペレット形態の
ラベプラゾール組成物が一緒にカプセル内に含まれるカプセル剤の形態の複合製剤として
用いてもよい。ここで、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、放出制御基剤は、前記で説明
した通りである。
【００８３】
第１組成物内の賦形剤は、全体の複合製剤１００重量部に対して２０〜４０重量部で含
まれてもよく、具体的に２５〜３５重量部で含まれてもよい。また、前記賦形剤は、第１
組成物７５重量部に対して１５〜５０重量部、より具体的には２０〜４５重量部で含まれ
てもよい。もし、第１組成物が速放型組成物であれば、第１組成物７５重量部に対して３
０〜４５重量部で含まれてもよく、徐放型組成物であれば、第１組成物７５重量部に対し
て２０〜３０重量部で含まれてもよい。
【００８４】
第１組成物内の崩壊剤は、全体の複合製剤１００重量部に対して１０〜３０重量部で含
まれてもよく、具体的に１５〜２５重量部で含まれてもよい。また、前記崩壊剤は、第１
組成物７５重量部に対して５〜３５重量部、より具体的には１０〜３０重量部で含まれて
もよい。もし、第１組成物が速放型組成物であれば、第１組成物７５重量部に対して２０
〜３０重量部で含まれてもよく、徐放型組成物であれば、第１組成物７５重量部に対して
１０〜２０重量部で含まれてもよい。
【００８５】
第１組成物内の結合剤は、全体の複合製剤１００重量部に対して１〜１０重量部で含ま
れてもよく、具体的に３〜７重量部で含まれてもよい。また、前記結合剤は、第１組成物
７５重量部に対して０．５〜１０重量部、より具体的には、１〜７重量部で含まれてもよ
い。
【００８６】
第１組成物内の滑沢剤は、全体の複合製剤１００重量部に対して０．１〜５重量部で含
まれてもよく、具体的に０．５〜２．５重量部で含まれてもよい。また、前記滑沢剤は、
第１組成物７５重量部に対して０．１〜５重量部、より具体的には、０．５〜３重量部で
含まれてもよい。
【００８７】
前記モサプリド組成物の徐放層内に含まれる徐放化基剤（放出制御基剤）は、高粘度ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースと低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混
合物として用いてもよく、これらの放出制御基剤は、全体の複合製剤１００重量部に対し
て１〜２０重量部で含まれてもよく、具体的には５〜１５重量部で含まれてもよい。また
、前記放出制御基剤は、徐放型第１組成物７５重量部に対して１０〜４０重量部、より具
体的には２０〜３０重量部で含まれてもよい。
【００８８】
また、前記徐放錠を構成する放出制御基剤は、８０，０００ｃｐｓ〜１２０，０００ｃ
ｐｓの高粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース：２，０００ｃｐｓ〜２０，０００ｃ
ｐｓの低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースの重量比が２．５〜１：１、好ましく
は１．７５ 〜１：１で混合使用して、大韓民国薬典の溶出試験法第２法（パドル法）に
従って、３７℃、ｐＨ４．０及び水溶出液で含まれた第１有効成分が、１時間後に第１有
効成分の総重量の２５〜４５％、８時間後に第１有効成分の総重量の６０〜８０%、２４
時間後に第１有効成分の総重量の８５％以上溶出する溶出プロファイルを満足させること
ができる。
【００８９】
また、本発明の他の一具現例によれば、前記腸溶性コーティングペレット形態のラベプ
ラゾール組成物は、第２有効成分のほかに、賦形剤、コーティング基剤、腸溶性コーティ
ング基剤などを含んでもよい。ここで、賦形剤、コーティング基剤、腸溶性コーティング
基剤は、前記で説明した通りである。
【００９０】
第２有効成分であるラベプラゾールまたはその薬学的に許容可能な塩は、全体の複合製
剤１００重量部に対して０．１〜１５重量部で含まれてもよく、より具体的には、３〜１
０重量部で含まれてもよいが、これに制限されない。また、前記第２有効成分は、第２組
成物５５重量部に対して１〜２０重量部、より具体的には５〜１５重量部で含まれてもよ
い。
【００９１】
第２組成物内の賦形剤は、全体の複合製剤１００重量部に対して１〜２５重量部で含ま
れてもよく、具体的に１０〜２０重量部で含まれてもよい。また、前記賦形剤は、第２組
成物５５重量部に対して２０〜５０重量部、より具体的には２５〜４０重量部で含まれて
もよい。
【００９２】
第２組成物内のコーティング基剤は、全体の複合製剤１００重量部に対して０．５〜１
０重量部で含まれてもよく、具体的に１〜５重量部で含まれてもよい。また、前記コーテ
ィング基剤は、第２組成物５５重量部に対して１〜１０重量部、より具体的には３〜８重
量部で含まれてもよい。
【００９３】
第２組成物内の腸溶性コーティング基剤は全体の複合製剤１００重量部に対して０．１
〜１０重量部で含まれてもよく、具体的に１〜７重量部で含まれてもよい。また、前記腸
溶性コーティング基剤は、第２組成物５５重量部に対して１〜２０重量部、より具体的に
は５〜１５重量部で含まれてもよい。
【００９４】
ラベプラゾールまたはその塩を含む第２組成物をペレットとして活用する場合、前記賦
形剤としてタルク及び/または酸化チタンを用いてもよいが、タルク及び酸化チタンは、
それぞれ全体の複合製剤１００重量部に対して０．０１〜３重量部、より具体的には、０
．１〜１重量部で含まれてもよい。また、第２組成物５５重量部に対して、それぞれ０．
０５〜３.０重量部、より具体的には、０．１〜２．０重量部で含まれてもよい。
【００９５】
本発明の一具現例によると、下記のような段階を含む複合製剤の製造方法に基づいて、
本発明の複合製剤が製造されうる。
【００９６】
ｉ）ラベプラゾールまたはその薬学的に許容可能な塩、賦形剤、コーティング基剤及び
腸溶性コーティング基剤を含有する腸溶性コーティングペレットを製造する段階；
ｉｉ）モサプリドまたはその薬学的に許容可能な塩を含有する速放錠を製造する段階；
ｉｉｉ）モサプリドまたはその薬学的に許容可能な塩及び放出制御基剤を含有する徐放
錠を製造する段階；及び
ｉｖ）前記速放錠、前記徐放錠及び前記腸溶性コーティングペレットをカプセルに充填
する段階。
【００９７】
前記製造方法において、段階ｉ）〜ｉｉｉ）は、順序に関係なく製造してもよく、同時
に製造してもよい。
【００９８】
本発明の複合製剤は、食前に服用してもよく、食後に服用してもよいが、臨床的に食前
の空腹時に服用することが食べ物の影響をより受けにくいのが一般的である。
【００９９】
本発明の複合製剤は、消化管疾患の予防、治療または改善に効果的であり、また、消化
器症状の改善にも有用である。
【０１００】
前記消化管疾患は、慢性消化不良、非潰瘍性消化不良、慢性下痢、過敏大腸、刺激性腸
炎、慢性胃炎、慢性腹痛、神経性胃腸病など、いくつかの名前で称することもあり、消化
管の痛み、便秘、下痢、嘔吐など、いくつかの症状を繰り返して有する疾患であり、消化
管で発生する様々な症状が挙げられるが、その種類はこれに限定されない。また、前記消
化器症状は、消化不良症を含み、具体的には、ローマ基準（Rome Criteria）により、よ
り具体的には、ローマ基準III（Rome III Diagnostic Criteria for Functional Gastroi
ntestinal Disorders）で分類された機能性消化不良症（functional dyspepsia）であっ
てもよいが、これに限定されるものではない。
【０１０１】
本発明の複合製剤は、賦形剤の含量を大幅に下げることができるため、複合製剤にもか
かわらず、剤形のサイズを小さく製造することができ、患者の服薬利便性及び経済性を向
上させることができるという長所がある。本発明の好ましい一具体例によれば、本発明の
複合製剤の総重量は５００ｍｇ以下であってもよく、好ましくは４００ｍｇ以下であって
もよく、より好ましくは３００ｍｇ以下であってもよく、最も好ましくは２１０ｍｇ以下
であってもよい。
【０１０２】
また、本発明の複合製剤は、モサプリド組成物を放出制御基剤を用いて、一部徐放錠ま
たは徐放層で製造したため、相当時間の間、活性成分及び有効活性代謝体が血漿内で持続
的に一定の濃度を維持するため、投薬回数を減少させ服用の利便性に優れ、結果的に患者
に対する薬物適応性を高めて投薬順応度を増加させただけではなく、胃酸分泌を抑制する
ラベプラゾールの併用投与による相乗効果及び経済的効果ももたらすことができ、非常に
有用である。
【実施例】
【０１０３】
以下、実施例を挙げて本発明をより詳細に説明する。これらの実施例は、本発明をより
具体的に説明するためのものであり、本発明の範囲がこれらの実施例により限定されるも
のではない。
【０１０４】
１．実施例１〜３：ラベプラゾール核錠が含まれたモサプリド徐放錠複合製剤（有核錠
）の製造
１-１．ラベプラゾール腸溶性コーティング錠剤の製造
下記表１の内核錠に記載された成分及びその分量に応じて、ラベプラゾールナトリウム
とＤ-マンニトール、酸化マグネシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ-Ｈ
ＰＣ）、クロスポビドンを混合した後、予めエタノールにヒドロキシプロピルセルロース
（ＨＰＣ）を溶かした液を加えて連合及び顆粒化をして、キャビネット乾燥機で５０〜６
０℃の温度で１〜２時間乾燥させた（ＬＯＤ２％以下）。錠粒した後、フマル酸ステアリ
ルナトリウムで滑沢混合した。この混合物を１錠当り１２０ｍｇの重量で打錠した後、Ａ
ＣＲＹＬ-ＥＺＥ(R)ＩＩ（カラコンサの商品名）腸溶性コーティング基剤を用いて通常の
方法でフィルムコーティングして１錠中ラベプラゾールナトリウムとして１０ｍｇ含有さ
れたラベプラゾール腸溶性コーティング錠を製造した。
【０１０５】
１-２．モサプリド速放層顆粒物の製造
下記表１の外層の中で速放層に記載された成分及びその分量に応じて、モサプリドシト
ロ酸塩二水和物と微結晶セルロース、乳糖水和物、低置換度ヒドロキシプロピルセルロー
ス（Ｌ-ＨＰＣ）を混合した後、予めエタノールにポビドンＫ-３０を溶かした液を加えて
連合及び顆粒化をして、キャビネット乾燥機で５０〜６０℃の温度で１〜２時間乾燥させ
た（ＬＯＤ２％以下）。錠粒した後、残りの滑沢剤を混合した。
【０１０６】
１-３．モサプリド徐放層顆粒物の製造
下記表１の外層の中で徐放層に記載された成分の含量に応じて、モサプリドシトロ酸塩
二水和物と微結晶セルロース、乳糖水和物、低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース
（４０００ｃｐｓ、ＨＰＭＣ ２９１０）、高粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース
（１００，０００ｃｐｓ、ＨＰＭＣ ２２０８）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロー
ス（Ｌ-ＨＰＣ）を混合した後、予めエタノールにポビドンＫ-３０を溶かした液を加えて
連合及び顆粒化をして、キャビネット乾燥機で５０〜６０℃の温度で１〜２時間乾燥させ
た（ＬＯＤ２％以下）。錠粒した後、残りの滑沢剤を混合した。
【０１０７】
１-４．ラベプラゾール核錠が含まれたモサプリド徐放錠複合剤の製造
下記表１に基づいて１錠当り１３０．０ｍｇ重量で製造したラベプラゾール腸溶性コー
ティング錠剤を内核とする。有核錠打錠機（Kilian、キリアン型）の内核供給機にラベプ
ラゾール腸溶性コーティング錠を内核錠として供給し、第１外層顆粒供給機に表１の実施
例に基づいてモサプリドの速防部顆粒を１錠当り１５０.０ｍｇを供給し、第２外層顆粒
供給機に表1の実施例に基づいてモサプリド徐放部顆粒を１錠当り１５０.０ｍｇを供給し
て有核錠に打錠した。フィルムコーティング基剤であるオパドライ-ＯＹ-Ｃ-７０００Ａ
（カラコンサの商品名）をエタノールに分散または溶解させてコーティング液を製造し、
前記有核錠をコーティング機（世宗機械、ＳＦＣ-３０）に入れ、コーティング液を噴射
してフィルムコーティングされた有核錠を製造した。有核錠の剤形模式図を図１に示した
。
【０１０８】
【表１−１】
2020023505.tif 000005
【表１−２】
2020023505.tif 000006
【表１−３】
2020023505.tif 000007
１-５．インビトロ試験の結果
前記表１の実施例１〜３の有核錠を対象にインビトロ（in vitro）で溶出率テストを実
施した。大韓民国薬典の溶出試験液ｐＨ４．０で時間の経過に伴う活性成分であるモサプ
リドシトロ酸塩二水和物の徐放錠製剤の溶出様相を確認し、その結果を下記表２と図５に
示した。
【０１０９】
溶出試験に用いられた試験条件は以下の通りである。
【０１１０】
検体：表１の実施例１〜３の有核錠製剤
溶出試験液：大韓民国薬典の溶出試験法のｐＨ４．０
溶出液量：９００ｍｌ、試験温度：３７±０．５℃
試験方法：大韓民国薬典の溶出試験第２法（パドル法）、毎分５０回転
試料採取：試料採取時間毎に溶出液を取って０．４５μｍフィルターでろ過して検液と
し、溶出液を取った後は、新しい溶出液を同量補正
分析機器：紫外線分光光度計（ＵＶ-Ｖｉｓ）、吸光度２７３ｎｍ
【０１１１】
【表２】
2020023505.tif 000008
表２の時間による溶出率を見ると、実施例のすべての有核錠を有するモサプリドシトロ酸
塩水和物の徐放性錠剤が２４時間溶出率がすべて８０％以上であって、活性成分を持続的
に放出する特性を示し、特に実施例３の徐放性錠剤は、２４時間溶出率が９５％を上回る
ことで、１日１回の投与に非常に適した溶出様相を示すことが確認された。一方、実施例
１及び２の場合、活性成分である薬物に比べて、徐放化基剤のうち高粘度ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ ２２０８）の重量比が相対的に高く錠剤の溶出率が２
４時間以上で、徐放化されることを知ることができた。このように、本発明の徐放性錠剤
は、含有される高粘度または低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースの親水性高分子
の含有量に応じて溶出特性が容易に調節されうることが分かった。
２．実施例4〜５：ラベプラゾール腸溶性コーティング錠剤とモサプリド三重錠の複合製
剤の製造
２−１．ラベプラゾール腸溶性コーティング錠剤の製造
表３の腸溶性コーティング錠に記載された成分及びその分量に応じて、ラベプラゾールナ
トリウムとＤ-マンニトール、酸化マグネシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロー
ス（Ｌ-ＨＰＣ）、クロスポビドンを混合した後、予めエタノールにヒドロキシプロピル
セルロース（ＨＰＣ）を溶かした液を加えて連合及び顆粒化をして、キャビネット乾燥機
で５０〜６０℃の温度で１〜２時間乾燥させた（ＬＯＤ２％以下）。錠粒した後、フマル
酸ステアリルナトリウムで滑沢混合した。この混合物を１錠当り１２０ｍｇの重量で打錠
した後、ＡＣＲＹＬ-ＥＺＥ(R)ＩＩ（カラコンサの商品名）腸溶性コーティング基剤を用
いて通常の方法でフィルムコーティングして１錠中ラベプラゾールナトリウムとして１０
ｍｇが含有されたラベプラゾール腸溶性コーティング錠を製造した。
２−２．モサプリド第１及び第３速放層顆粒物の製造
下記表３の三重錠の中で速放層に記載された成分及びその分量に応じて、モサプリドシト
ロ酸塩二水和物と微結晶セルロース、乳糖水和物、低置換度ヒドロキシプロピルセルロー
ス（Ｌ-ＨＰＣ）を混合した後、予めエタノールにポビドンＫ-３０を溶かした液を加えて
連合及び顆粒化をして、キャビネット乾燥機で５０〜６０℃の温度で１〜２時間乾燥させ
た（ＬＯＤ２％以下）。錠粒した後、残りの滑沢剤を混合した。
２−３．モサプリド第２徐放層顆粒物の製造
下記表３の三重錠の中で徐放層に記載された成分の含有量に応じて、モサプリドシトロ酸
塩二水和物と微結晶セルロース、乳糖水和物、低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス（４０００ｃｐｓ、ＨＰＭＣ ２９１０）、高粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス（１００,０００ｃｐｓ、ＨＰＭＣ ２２０８）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロー
ス（Ｌ-ＨＰＣ）を混合した後、予めエタノールにポビドンＫ-３を溶かした液を加えて連
合及び顆粒化し、キャビネット乾燥機で５０〜６０℃の温度で１〜２時間乾燥させた（Ｌ
ＯＤ２％以下）。錠粒した後、残りの滑沢剤を混合した。
２−４．ラベプラゾール腸溶性コーティング錠剤及びモサプリド徐放性三重錠の複合製剤
の製造
下記表３の実施例に基づいて製造したモサプリド第１〜３の速放層及び徐放層顆粒物を用
いてモサプリド三重錠を製造した。三重錠打錠機を用いて、第1速放層、第２徐放層及び
第３速放層顆粒物を順次に充填及び打錠して１錠当り２２５．０ｍｇ重量、予圧及び本圧
を経て三重錠の最終硬度は１０〜１４Ｍｐａで三重錠として製造した。製造したモサプリ
ド三重錠と前記で製造したラベプラゾール腸溶性コーティング錠剤を順番に０号〜２号サ
イズの硬質カプセルに充填してラベプラゾール腸溶性コーティング錠剤及びモサプリド徐
放性三重錠の複合製剤を製造した。複合製剤の剤形模式図を図２に示した。
【０１１２】
【表３−１】
2020023505.tif 000009
【表３−２】
2020023505.tif 000010
【表３−３】
2020023505.tif 000011
【表３−４】
2020023505.tif 000012
２−５．インビトロ試験の結果
前記表３から、実施例４及び５の三重錠含有複合製剤を対象にインビトロ（in vitro）で
溶出率テストを実施した。大韓民国薬典の溶出試験液ｐＨ ４.０での時間の経過に伴う活
性成分であるモサプリドシトロ酸塩二水和物の徐放錠製剤の溶出様相を確認し、その結果
を下記の表４に示した。
溶出試験に用いられた試験条件は以下の通りである。
検体：表３の実施例４及び５の三重錠含有複合製剤
溶出試験液：大韓民国薬典の溶出試験法のｐＨ４．０
溶出液量：９００ｍｌ、試験温度：３７±０．５℃
試験方法：大韓民国薬典の溶出試験第２法（パドル法）、毎分５０回転
試料採取：試料採取時間毎に溶出液を取って０．４５μｍフィルターでろ過して検液と
し、溶出液を取った後は、新しい溶出液を同量補正
分析機器：紫外線分光光度計（ＵＶ-Ｖｉｓ）、吸光度２７３ｎｍ
【０１１３】
【表４】
2020023505.tif 000013
表４の時間による溶出率を見ると、実施例４及び５の複合製剤のモサプリドシトロ酸塩水
和物はすべて、本発明のモサプリド二重錠錠剤と溶出様相での大きな違いがなく、２４時
間に活性成分を持続的に放出する徐放化特性を示した。また、二つの実施例の製剤はすべ
て１０〜１４Ｍｐａ程度の硬度を有し、水での崩壊テスト結果、１０分以内で錠剤が崩壊
されて物理化学的な性質でも有意に差が示されないことを確認した。
特に、実施例５の複合製剤は、ラベプラゾール腸溶性コーティング錠の部分で賦形剤であ
るＤ-マンニトールとアルカリ化剤である酸化マグネシウムとの含量を、一部減らしたに
もかかわらず、ラベプラゾール含有錠剤は打錠障害は発生せず、賦形剤の含有量を減らす
に応じて硬質カプセル０号サイズに充填が容易な実施例４の複合製剤に比べて、より小さ
な硬質カプセル２号サイズにも充填が容易であった。充填される硬質カプセルの号数が大
きいか、またはカプセルのサイズが小さい場合、医薬品開発の際に患者が服用しやすいし
、好まれる利点があり、剤形の服薬順応度まで高める効果を有することを確認した。
３．実施例６〜７：モサプリドの速放錠と徐放錠及びラベプラゾール腸溶性コーティング
錠剤の複合製剤（複合錠）の製造
３−１．ラベプラゾール腸溶性コーティング錠剤の製造
下記表５の腸溶性コーティング錠に記載された成分及びその分量に応じて、ラベプラゾー
ルナトリウムとＤ-マンニトール、酸化マグネシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセル
ロース（Ｌ-ＨＰＣ）、クロスポビドンを混合した後、予めエタノールにヒドロキシプロ
ピルセルロース（ＨＰＣ）を溶かした液を加えて連合及び顆粒化をして、キャビネット乾
燥機で５０〜６０℃の温度で１〜２時間乾燥させた（ＬＯＤ２％以下）。錠粒した後、フ
マル酸ステアリルナトリウムで滑沢混合した。この混合物を１錠当り１２０ｍｇの重量で
打錠した後、ＡＣＲＹＬ-ＥＺＥ(R)ＩＩ（カラコンサの商品名）腸溶性コーティング基剤
を用いて通常の方法でフィルムコーティングして１錠中にラベプラゾールナトリウムとし
て１０ｍｇ含有されたラベプラゾール腸溶性コーティング錠を製造した。
３−２．モサプリド速放錠の製造
下記の表５の速放錠に記載された成分及びその分量に応じて、モサプリドシトロ酸塩二水
和物と微結晶セルロース、乳糖水和物、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ-Ｈ
ＰＣ）を混合した後、予めエタノールにポビドンＫ-３０を溶かした液を加えて連合及び
顆粒化をして、キャビネット乾燥機で５０〜６０℃の温度で１〜２時間乾燥させた（ＬＯ
Ｄ２％以下）。錠粒した後、残りの滑沢剤を混合した。前記混合物をもって、１錠当り７
５ｍｇ重量と１０〜１４Ｍｐａの範囲の硬度で通常の方法で打錠してモサプリドシトロ酸
塩水和物を含有した速放錠を製造した。
３−３．モサプリド徐放錠の製造
下記の表５の徐放錠に記載された成分の含量に応じて、モサプリドシトロ酸塩二水和物と
微結晶セルロース、乳糖水和物、低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース（４０００
ｃｐｓ、ＨＰＭＣ ２９１０）、高粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース（１００,０
００ｃｐｓ、 ＨＰＭＣ ２２０８）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ-ＨＰ
Ｃ）を混合した後、予めエタノールにポビドンＫ-３０を溶かした液を加えて連合及び顆
粒化し、キャビネット乾燥機で５０〜６０℃の温度で１〜２時間乾燥させた（ＬＯＤ２％
以下）。錠粒した後、残りの滑沢剤を混合した。前記混合物をもって、１錠当り７５ｍｇ
重量と１０〜１４Ｍｐａの範囲の硬度で通常の方法で打錠してモサプリドシトロ酸塩水和
物を含有した徐放錠を製造した。
３−４．モサプリドの速放錠と徐放錠及びラベプラゾール腸溶性コーティング錠剤の複合
剤の製造
下記の表５の実施例に基づいて製造したモサプリドの速放錠及び徐放錠、そしてラベプラ
ゾール腸溶性コーティング錠剤を硬質カプセル複合剤の製造装置を用い、順次充填して複
合製剤を製造した。硬質カプセルは、０号〜２号サイズの硬質カプセルに充填してモサプ
リドの速放錠及び徐放錠、そしてラベプラゾール腸溶性コーティング錠を含む複合製剤を
製造した。複合製剤の剤形模式図を図３に示した。
【０１１４】
【表５−１】
2020023505.tif 000014
【表５−２】
2020023505.tif 000015
【表５−３】
2020023505.tif 000016
３−５．インビトロ試験の結果
前記表５の実施例６及び７の複合製剤を対象にインビトロ（in vitro）で溶出率テストを
実施した。大韓民国薬典の溶出試験液ｐＨ４.０での時間の経過に伴う活性成分であるモ
サプリドシトロ酸塩二水和物徐放錠製剤の溶出様相を確認し、その結果を下記表６に示し
た。
溶出試験に用いられた試験条件は以下の通りである。
検体：表５の実施例６及び７の複合製剤
溶出試験液：大韓民国薬典の溶出試験法のｐＨ４．０
溶出液量：９００ｍｌ、試験温度：３７±０．５℃
試験方法：大韓民国薬典の溶出試験第２法（パドル法）、毎分５０回転
試料採取：試料採取時間毎に溶出液を取って０．４５μｍフィルターでろ過して検液と
し、溶出液を取った後は、新しい溶出液を同量補正
分析機器：紫外線分光光度計（ＵＶ-Ｖｉｓ）、吸光度２７３ｎｍ
【０１１５】
【表６−１】
2020023505.tif 000017
【表６−２】
2020023505.tif 000018
表６の時間による溶出率を見ると、実施例６及び７の複合製剤のモサプリドシトロ酸塩水
和物はすべて、本発明のモサプリド二重錠錠剤と溶出様相では大きな差はなく、２４時間
に活性成分を持続的に放出する徐放化特性を示した。また、二つの実施例の製剤はすべて
１０〜１４Ｍｐａ程度の硬度を有し、水での崩壊テスト結果、１０分以内で錠剤が崩壊さ
れて物理化学的な性質でも有意に差が示されないことを確認した。
特に、実施例７の複合製剤は、ラベプラゾール腸溶性コーティング錠の部分で賦形剤であ
るＤ-マンニトールとアルカリ化剤である酸化マグネシウムとの含量を、一部減らしたに
もかかわらず、ラベプラゾール含有錠剤は打錠障害が発生せず、賦形剤の含量を減らすに
応じて硬質カプセル０号サイズの充填が容易な実施例６の複合製剤に比べて、より小さな
硬質カプセル２号サイズにも充填が容易であった。充填される硬質カプセル号数が大きい
か、またはカプセルのサイズが小さい場合、医薬品開発の際に患者が服用しやすく、好ま
れる利点があり、剤形の服薬順応度まで高める効果を有することを確認した。
４．実施例８〜９：モサプリドの速放錠と徐放錠及びラベプラゾール腸溶性コーティング
ペレットの複合製剤（複合錠顆粒）の製造
４−１．ラベプラゾール腸溶性コーティングペレットの製造
下記表７の腸溶性コーティングペレットに記載された成分及びその分量に応じて、ラベプ
ラゾールナトリウムとヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリエチレン
グリコール（ＰＥＧ）、タルク、酸化チタンを予めエタノールに溶かした液である１次コ
ーティング液で丸形白糖に流動層コーティング機を使用して、６０〜７０℃の温度と４０
％ＲＨの湿度条件で１次コーティングをして、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタ
レート（ＨＰＭＣＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、タルク、酸化チタンをエタ
ノールに溶かした液である２次コーティング液で同じコーティング条件で２次コーティン
グをした後、３０分間乾燥してラベプラゾール腸溶性コーティングペレットを製造した。
４−２．モサプリド速放錠の製造
下記表７の速放錠に記載された成分及びその分量に応じて、モサプリドシトロ酸塩二水和
物と微結晶セルロース、乳糖水和物、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ-ＨＰ
Ｃ）を混合した後、予めエタノールにポビドンＫ-３０を溶かした液を加えて連合及び顆
粒化をして、キャビネット乾燥機で５０〜６０℃の温度で１〜２時間乾燥させた（ＬＯＤ
２％以下）。錠粒した後、残りの滑沢剤を混合した。前記混合物をもって、１錠当り７５
ｍｇ重量と１０〜１４Ｍｐａの範囲の硬度で通常の方法で打錠してモサプリドシトロ酸塩
水和物を含有した速放錠を製造した。
４−３．モサプリド徐放錠の製造
下記表７の徐放錠に記載された成分の含有量に応じて、モサプリドシトロ酸塩二水和物と
微結晶セルロース、乳糖水和物、低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース（４０００
ｃｐｓ、ＨＰＭＣ ２９１０）、高粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース（１００，
０００ｃｐｓ、 ＨＰＭＣ ２２０８）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ-Ｈ
ＰＣ）を混合した後、予めエタノールにポビドンＫ-３０溶かした液を加えて連合及び顆
粒化し、キャビネット乾燥機で５０〜６０℃の温度で１〜２時間乾燥させた（ＬＯＤ２％
以下）。錠粒した後、残りの滑沢剤を混合した。前記混合物をもって、１錠当り７５ｍｇ
重量と１０〜１４Ｍｐａの範囲の硬度で通常の方法で打錠してモサプリドシトロ酸塩水和
物を含有した徐放錠を製造した。
４−４．モサプリドの速放錠と徐放錠及びラベプラゾール腸溶性コーティングペレットの
複合剤の製造
下記表７の実施例に基づいて製造したモサプリドの速放錠及び徐放錠、そしてラベプラゾ
ール腸溶性コーティングペレットを硬質カプセル複合剤の製造装置を用い、順次充填して
複合製剤を製造した。硬質カプセルは、０号〜２号サイズの硬質カプセルに充填してモサ
プリドの速放錠及び徐放錠、そしてラベプラゾール腸溶性コーティングペレットを含む複
合製剤を製造した。参考として複合製剤の剤形模式図を図４に示した。
【０１１６】
【表７−１】
2020023505.tif 000019
【表７−２】
2020023505.tif 000020
４-５．インビトロ試験の結果
前記表７の実施例８及び９の複合製剤を対象にインビトロ（in vitro）で溶出率テストを
実施した。大韓民国薬典の溶出試験液ｐＨ４．０での時間の経過に伴う活性成分であるモ
サプリドシトロ酸塩二水和物の徐放錠製剤の溶出様相を確認し、その結果を下記表８に示
した。
溶出試験に用いられた試験条件は以下の通りである。
検体：表７の実施例８及び９の複合製剤
溶出試験液：大韓民国薬典の溶出試験法のｐＨ４．０
溶出液量：９００ｍｌ、試験温度：３７±０．５℃
試験方法：大韓民国薬典の溶出試験第２法（パドル法）、毎分５０回転
試料採取：試料採取時間毎に溶出液を取って０．４５μｍフィルターでろ過して検液と
し、溶出液を取った後は、新しい溶出液を同量補正
分析機器：紫外線分光光度計（ＵＶ-Ｖｉｓ）、吸光度２７３ｎｍ
【０１１７】
【表８】
2020023505.tif 000021
表８の時間による溶出率を見ると、実施例８及び９の複合製剤のモサプリドシトロ酸塩水
和物はすべて、本発明のモサプリド二重錠錠剤と溶出様相で大きな差はなく、２４時間に
活性成分を持続的に放出する徐放化特性を示した。また、実施例８及び９の複合製剤は、
硬質カプセル０号から２号サイズの充填が容易であった。
５．ラベプラゾールナトリウム腸溶性コーティング錠剤のインビトロ溶出試験の結果
本願発明の複合製剤を対象にインビトロ（in vitro）で溶出率テストを実施した。大韓民
国薬典の溶出試験液ｐＨ９．０での時間の経過に伴うもう一つの活性成分であるラベプラ
ゾールナトリウム腸溶性コーティング錠剤の溶出様相を確認し、その結果を下記表９に示
した。
溶出試験に用いられた試験条件は以下の通りである。
検体：実施例１〜９の複合製剤内のラベプラゾールナトリウム腸溶性コーティング錠剤
溶出試験液：ｐＨ９．０（水１Ｌ基準にホウ酸３．０９１５ｇ + 塩化カリウム３．７２
７５ｇ + 水酸化ナトリウム０．８３２ｇ）
溶出液量：９００ｍｌ、試験温度：３７±０．５℃
試験方法：大韓民国薬典の溶出試験第２法（パドル法）、毎分５０回転
試料採取：試料採取時間毎に溶出液を取って０．４５μｍフィルターでろ過した検液を直
ちに分析
分析機器：紫外線分光光度計（ＵＶ-Ｖｉｓ）、吸光度２８４ｎｍ、Ｃｅｌｌ １．０ｃｍ
【０１１８】
【表９】
2020023505.tif 000022
ラベプラゾールナトリウム薬物は酸性〜ｐＨ６．８以下である条件で一定時間露出時、薬
物が分解されて、薬物の安定性が低下するという欠点があり、一般的な条件で溶出試験を
するのは難しいという従来問題点があったが、前記表９で示したようにｐＨ９．０の条件
では高い安定性を示し、溶出試験を実施して剤形設計を行えることを確認した。
【図１】
2020023505.tif 000023
【図２】
2020023505.tif 000024
【図３】
2020023505.tif 000025
【図４】
2020023505.tif 000026
【図５】
2020023505.tif 000027
【手続補正書】
【提出日】令和1年10月9日(2019.10.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
モサプリド（mosapride）またはその薬学的に許容可能な塩を第１有効成分として含む第１組成物、及び
ラベプラゾール（rabeprazole）またはその薬学的に許容可能な塩を第２有効成分として含む第２組成物を含む、複合製剤であって、
前記第２組成物が、腸溶性コーティング錠剤の形態であり、前記第１組成物が顆粒の形態であり、
前記複合製剤が、第２組成物を内核として有し、第１組成物が第２組成物の外層を囲む有核錠構造を有する、複合製剤。
【請求項２】
前記第１組成物が、第１有効成分、賦形剤、崩壊剤、結合剤及び滑沢剤を含む速放部分を含むか、または第１有効成分、賦形剤、崩壊剤、放出制御基剤、結合剤及び滑沢剤を含む徐放部分を含むか、または前記速放部分および前記徐放部分の両方を含む、請求項１に記載の複合製剤。
【請求項３】
前記放出制御基剤が、８０，０００ｃｐｓ〜１２０，０００ｃｐｓの高粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース：２，０００ｃｐｓ〜２０，０００ｃｐｓの低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースの重量比が２．５：１〜１：１の混合物であり、大韓民国薬典の溶出試験法第２法（パドル法）に従って、３７℃、ｐＨ４．０及び水溶出液で含まれた第１有効成分が、１時間後に第１有効成分の総重量の２５〜４５％、８時間後に第１有効成分の総重量の６０〜８０％、２４時間後に第１有効成分の総重量の８５％以上が溶出される溶出プロファイルを満たす、請求項２に記載の複合製剤。
【請求項４】
請求項１に記載の複合製剤であって、
前記第１組成物が、第１有効成分、賦形剤、崩壊剤、結合剤及び滑沢剤を含む速放部分、ならびに第１有効成分、賦形剤、崩壊剤、放出制御基剤、結合剤及び滑沢剤を含む徐放部分を含み、
前記第２組成物が、第２有効成分、賦形剤、アルカリ化剤、結合剤、崩壊剤及び滑沢剤を含み、
前記放出制御基剤が、８０，０００ｃｐｓ〜１２０，０００ｃｐｓの高粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び２，０００ｃｐｓ〜２０，０００ｃｐｓの低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースの、重量比２．５：１〜１：１（前記高粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース：前記低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース）の混合物であり、
前記複合製剤が、大韓民国薬典の溶出試験法第２法（パドル法）に従って、３７℃、ｐＨ４．０及び水溶出液で含まれた第１有効成分が、１時間後に第１有効成分の総重量の２５〜４５％、８時間後に第１有効成分の総重量の６０〜８０％、２４時間後に第１有効成分の総重量の８５％以上が溶出される溶出プロファイルを満たす、複合製剤。
【請求項５】
前記放出制御基剤が、前記高粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース：低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースの重量比が１．２：１〜１：１の混合物であり、
前記複合製剤が、大韓民国薬典の溶出試験法第２法（パドル法）に従って、３７℃、ｐＨ４．０及び水溶出液で含まれた第１有効成分が、１時間後に第１有効成分の総重量の４０〜４５％、８時間後に第１有効成分の総重量の７０〜７５％、２４時間後に第１有効成分の総重量の９０％以上が溶出される溶出プロファイルを満たす、請求項３に記載の複合製剤。
【請求項６】
ｉ）ラベプラゾールまたはその薬学的に許容可能な塩を含有する腸溶性コーティング錠剤を製造する段階；
ｉｉ）モサプリドまたはその薬学的に許容可能な塩を含有する速放出性顆粒物を製造する段階；
ｉｉｉ）モサプリドまたはその薬学的に許容可能な塩を含有する徐放出性顆粒物を製造する段階；及び
ｉｖ）段階ｉ）で製造された前記腸溶性コーティング錠剤を内核として含有し、段階ｉｉ）及びｉｉｉ）で製造された速放出性顆粒物及び徐放出性顆粒物を外層として含有する有核錠剤へと打錠する段階を含む、請求項１に記載の複合製剤の製造方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
さらに、本発明は、腸溶性コーティングペレット形態のラベプラゾールまたはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物と、一つ以上の錠剤を含むモサプリドまたはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物とをカプセル化したカプセル剤構造を有する複合製剤を提供する。
本開示は以下の［１］から［２０］を含む。
［１］モサプリド（mosapride）またはその薬学的に許容可能な塩を第１有効成分として含む第１組成物、及び  ラベプラゾール（rabeprazole）またはその薬学的に許容可能な塩を第２有効成分として含む第２組成物を含む、複合製剤。
［２］上記複合製剤が、第２組成物を内核として有し、第１組成物が、第２組成物の外層を囲む有核錠構造を有する、上記［１］に記載の複合製剤。
［３］上記第２組成物が、腸溶性コーティング錠剤の形態であり、第１組成物が顆粒の形態である、上記［２］に記載の複合製剤。
［４］上記第１組成物が、第１有効成分、賦形剤、崩壊剤、結合剤及び滑沢剤を含む速放層、第１有効成分、賦形剤、崩壊剤、放出制御基剤、結合剤及び滑沢剤を含む徐放層の形態、またはこの両方を含む、上記［２］に記載の複合製剤。 
［５］上記放出制御基剤が、８０，０００ｃｐｓ〜１２０，０００ｃｐｓの高粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース：２，０００ｃｐｓ〜２０，０００ｃｐｓの低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースの重量比が２．５：１〜１：１で混合使用されて、大韓民国薬典の溶出試験法第２法（パドル法）に従って、３７℃、ｐＨ４．０及び水溶出液で含まれた第１有効成分が、１時間後に第１有効成分の総重量の２５〜４５％、８時間後に第１有効成分の総重量の６０〜８０％、２４時間後に第１有効成分の総重量の８５％以上が溶出される溶出プロファイルを満たす、上記［４］に記載の複合製剤。
［６］上記高粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース：低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースの重量比が１．２：１〜１：１で混合使用されて、大韓民国薬典の溶出試験法第２法（パドル法）に従って、３７℃、ｐＨ４．０及び水溶出液で含まれた第１有効成分が、１時間後に第１有効成分の総重量の４０〜４５％、８時間後に第１有効成分の総重量の７０〜７５％、２４時間後に第１有効成分の総重量の９０％以上が溶出される溶出プロファイルを満たす、上記［５］に記載の複合製剤。
［７］上記複合製剤が、腸溶性コーティング錠剤の形態の第２組成物と、多重層錠剤の形態の第１組成物とを含むカプセル剤の形態である、上記［１］に記載の複合製剤。
［８］上記第１組成物が、第１有効成分、賦形剤、崩壊剤、結合剤及び滑沢剤を含む一つ以上の速放層；及び第１有効成分、賦形剤、崩壊剤、放出制御基剤、結合剤及び滑沢剤を含む一つ以上の徐放層を含む、上記［７］に記載の複合製剤。
［９］上記第２組成物が、第２有効成分、賦形剤、アルカリ化剤、結合剤、崩壊剤及び滑沢剤を含み、ここで上記賦形剤またはアルカリ化剤は、それぞれ第２組成物の１３０重量部に対して３０〜６０重量部の含量を有する、 上記［７］に記載の複合製剤。
［１０］上記賦形剤またはアルカリ化剤が、それぞれ第２組成物の１３０重量部に対して３５〜５０重量部の含量を有する、 上記［９］に記載の複合製剤。
［１１］上記複合製剤が、腸溶性コーティング錠剤の形態の第２組成物と、一つ以上の錠剤を含む第１組成物とを含むカプセル剤の形態である、上記［１］に記載の複合製剤。
［１２］上記第１組成物が、第１有効成分、賦形剤、崩壊剤、結合剤及び滑沢剤を含む一つ以上の速放錠；及び第１有効成分、賦形剤、崩壊剤、放出制御基剤、結合剤及び滑沢剤を含む一つ以上の徐放錠を含む、上記［１１］に記載の複合製剤。
［１３］上記第２組成物が、第２有効成分、賦形剤、アルカリ化剤、結合剤、崩壊剤及び滑沢剤を含み、ここで上記賦形剤またはアルカリ化剤が、それぞれ第２組成物の１３０重量部に対して３０〜６０重量部の含量を有する、上記［１１］に記載の複合製剤。
［１４］上記賦形剤またはアルカリ化剤が、それぞれ第２組成物の１３０重量部に対して３５〜５０重量部の含量を有する、上記［１３］に記載の複合製剤。
［１５］上記複合製剤が、腸溶性コーティングペレットの形態の第２組成物と、一つ以上の錠剤を含む第１組成物とを含むカプセル剤の形態である、上記［１］に記載の複合製剤。
［１６］上記第１組成物が、第１有効成分、賦形剤、崩壊剤、結合剤及び滑沢剤を含む一つ以上の速放錠；及び第１有効成分、賦形剤、崩壊剤、放出制御基剤、結合剤及び滑沢剤を含む一つ以上の徐放錠を含む、上記［１５］に記載の複合製剤。
［１７］上記第２組成物が、第２有効成分、賦形剤、コーティング基剤及び腸溶性コーティング基剤を含み、ここで上記腸溶性コーティング基剤は、第２組成物の５５重量部に対して１〜２０重量部の含量を有する、上記［１５］に記載の複合製剤。
［１８］上記第２組成物が、第２組成物の５５重量部に対して０．０５〜３．０重量部のタルク及び/または酸化チタンを賦形剤として含む、上記［１５］に記載の複合製剤。
［１９］ｉ）ラベプラゾールまたはその薬学的に許容可能な塩、賦形剤及びアルカリ化剤を含有する腸溶性コーティング錠剤を製造する段階；ｉｉ）モサプリドまたはその薬学的に許容可能な塩を含有する速放出性顆粒物を製造する段階；ｉｉｉ）モサプリドまたはその薬学的に許容可能な塩及び放出制御基剤を含有する徐放出性顆粒物を製造する段階；ｉｖ）上記速放出性顆粒物及び上記徐放出性顆粒物を打錠してモサプリド含有多重錠を製造する段階；及びｖ）上記モサプリド含有多重錠及びラベプラゾール腸溶性コーティング錠剤を硬質カプセルに充填する段階を含む、複合製剤の製造方法。
［２０］上記モサプリド含有多重錠の最終硬度が、１０〜１４ＭＰａである、上記［１９］に記載の複合製剤の製造方法。
【外国語明細書】
2020023505000001.pdf