(57)【要約】【課題】ＩＬ-８および他の前炎症性サイトカインを高レベルで分泌する細胞からの、これらの化合物の分泌を抑制する方法を提供する。【解決手段】該方法には、オレアンドリンなどの強心配糖体を含む化合物に該細胞を接触させることが含まれる。強心配糖体は、自発的に分泌されるＩＬ-８および他の前炎症性サイトカインのレベルを低減することにより、嚢胞性線維症および他のＩＬ-８依存性疾患を治療するために使用することが可能である。ナノモル濃度の範疇のオレアンドリンが、ＣＦ上皮細胞の培養物からのＩＬ-８の分泌を抑制するということが発見された。また、強心配糖体に対する構造活性相関（ＳＡＲ）も解明されている。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
高レベルのＩＬ-８を分泌する細胞からのＩＬ-８の分泌を抑制または低減する方法であって、強心配糖体を含有する化合物に該細胞を接触させることを含む方法。
【請求項２】
該細胞がＣＦ肺上皮細胞である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
該強心配糖体がオレアンドリン、ジギトキシン、ジゴキシン、ウアバイン、ジゴキシゲニン、ジギトキシゲニン、およびアセチル−ストロパンチジン（ａｃｅｔｙｌ-ｓｔｒｏｐａｎｔｈｉｄｉｎ）からなる群より選択されるものである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
該強心配糖体がオレアンドリンである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
該強心配糖体がジギトキシンである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
該強心配糖体がジゴキシンである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
高レベルのＩＬ-８に特徴付けられる病状を治療する方法であって、本疾患を患う哺乳動物に有効量の強心配糖体を含有する化合物を投与することを含む方法。
【請求項８】
該哺乳動物がヒトである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
該高レベルのＩＬ-８が、心肺バイパス術、心肺停止、炎症性大腸炎、肺疾患および肺の不調、外傷性脳損傷、脳卒中、移植組織不適合、アルツハイマー病、パーキンソン病、ＨＩＶ、ウィルス感染症、および発熱からなる群より選択される状態に起因するものである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
該高レベルのＩＬ-８が、シクロオキシゲナーゼ阻害薬抵抗性の発熱に起因するものである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
嚢胞性線維症を患うヒトにおける高レベルのＩＬ-８に特徴付けられる病状を治療する方法であって、強心配糖体を含有する化合物の有効量をヒトに投与することを含む方法。
【請求項１２】
該化合物が医薬的に許容できる担体をさらに含有するものである、請求項１１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、主にＩＬ-８を高レベルで分泌する細胞からのＩＬ-８分泌を抑制する、オレアンドリン等の強心配糖体の使用に関する。本件は、２００２年５月２８日に出願された米国仮出願第６０／３８３，１１７号に基づく優先権を主張する出願である。この仮出願の全文は、参照により本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
嚢胞性線維症（ＣＦ）は、米国における常染色体劣性の致死性疾患の中で最も一般的である（ウェルシュ（Ｗｅｌｓｈ）ら、１９９５）。患者集団の約５％が突然変異体遺伝子ＣＦＴＲを保有しており（ローメンズ（Ｒｏｍｍｅｎｓ）ら１９８９、リオダン（Ｒｉｏｒｄａｎ）ら１９８９、ケレム（Ｋｅｒｅｍ）ら１９８９）、本疾患は出生数２５００名に対して１名の頻度で発症するものである。統計学上は、患者の過半数は２８歳に至るまでに死亡している。現在のところ、呼吸困難ならびに続発する炎症および肺感染の合併症は、９０％を超えるＣＦ患者が最終的に死に至ることに対する直接的な原因となっている。対照患者では、十分に特徴づけられた情報伝達経路によって炎症が制御される。しかしながら、ＣＦにおける炎症は制御不能であり、最終的に肺の損傷が引き起こされる。肺の移植が不可能である場合、予後は死に至るものとなる。
【０００３】
出生当初には、顕微鏡観察上、ＣＦ肺は正常と記録されるとともに、非常に早い時期に粘液分泌におけるわずかな異常が観察されてきている（ピレウスキー（Ｐｉｌｅｗｓｋｉ）ら、１９９９）。細菌感染および炎症に関する他覚的な徴候は、それぞれの主要病原菌による明確な時間的展開を遂げながら後期に発症する。例えば、黄色ブドウ球菌およびインフルエンザ菌は早期にＣＦ気道に寄生し、陽性を示す培養齢の平均値は１２．４ヶ月である（アブマン（Ａｂｍａｎ）ら、１９９１）。対照的に、緑膿菌感染は実質的に前者よりも後となる時期に続発し、初めて陽性を示す培養齢の平均値は２０．８ヶ月である。緑膿菌による持続的なコロニー形成は、年齢の高いＣＦ患者の特徴であり、炎症に関する激しく持続的な細胞性の徴候は、患者を本疾患の末期に至らしめる持続性の感染を伴うものである。
【０００４】
ＣＦ患者が年齢を重ねるに連れて、ＣＦ肺は白血球値の上昇により特徴付けられるようになる。これらには多形核白血球、マクロファージ、単球、リンパ球および好酸球が含まれる。高レベルのインターロイキン-８（ＩＬ-８）および他の前炎症性因子であるＩＬ-１β、ＩＬ-６、ロイコトリエンＢ４、ＲＡＮＴＥＳおよびＴＮＦα等により、これらの細胞は、循環から気道へと集められるとの仮説が立てられる。これらの因子は、ＣＦ内腔環境の性質を特徴付けるものである（ボンフィールド（Ｂｏｎｆｉｅｌｄ）ら１９９５ａ、同著者ら１９９５ｂ）。これらの因子の中で、ＩＬ-８は最も一般的かつ強力なものとして位置付けられる。ＩＬ-８は８キロダルトン（ｋＤａ）のケモカインタンパク質であり、好中球およびＴ細胞に対する主要な遊走因子である（クルーズ（Ｃｒｕｓｅ）ら１９９５）。このケモカインは、ＣＦ患者の気管支肺胞洗浄液、唾液および血清中で非常に高値を示すため、嚢胞性線維症に対して特に重要である（ディーン（Ｄｅａｎ）ら１９９３、リッチマン−アイゼンスタット（Ｒｉｃｈｍａｎ-Ｅｉｓｅｎｓｔａｔ）ら１９９３、フランクール（Ｆｒａｎｃｏｅｕｒ）ら１９９５、アームストロング（Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ）ら１９７７）。ＩＬ-８が高値であることは、慢性および持続的な感染症に対して二次的なものであるとの可能性があると考え続けられていた。しかしながら、ＣＦに罹患した生後４週の乳児由来の気管支肺胞洗浄液では、ＩＬ-８伝達物質およびタンパク質の双方が上昇する（カーン（Ｋｈａｎ）ら１９９５）。重要なことは、ＩＬ-８の分泌過多は、ウィルス、菌類あるいは代表的なＣＦ病原菌による感染の他覚的な根拠に先立って発現する（カーン（Ｋｈａｎ）ら１９９５）。ＣＦ上皮組織に関する前炎症状態の一般的なコンセプトは、ＣＦ児の糞便におけるＩＬ-８のレベルは、非ＣＦ対照群に対して約１０００倍上昇しているという事実により、さらに明確なものになっている（ブリアーズ（Ｂｒｉａｒｓ）ら１９９５）。糞便中のＩＬ-８のレベルは、肺機能とは相関性を有しているが（ＦＥＶ１；一秒量［１秒間努力呼気容量］）、確立された緑膿菌感染症とは、いくらかの相関性を有しているに過ぎない。肺移植を受けたＣＦ患者由来の気管支生検に対する最近の研究では、粘膜下腺細胞においてＩＬ-８の発現が継続的に増加することが示された（タバリー（Ｔａｂａｒｙ）ら１９９８）。したがって、これらの臨床基準に鑑み、ＩＬ-８の高値はＣＦ肺に固有に見られるものと考えられる。
【０００５】
ＣＦ患者から単離された気道上皮細胞は、非ＣＦ患者由来の培養細胞に比べて多量のＩＬ-８を常に分泌する（ベダール（Ｂｅｄａｒｄ）ら１９９３、リュエフ（Ｒｕｅｆ）ら１９９３、ディマンゴ（Ｄｉｍａｎｇｏ）ら１９９８）。興味深いことに、気道よりも上部に由来する、例えば鼻上皮組織等に由来する培養細胞では、対照およびＣＦ患者の間にはこのような差異は見られない（ブラック（Ｂｌａｃｋ）ら１９９８）。さらに、緑膿菌細胞および毒素に対する（マッション（Ｍａｓｓｉｏｎ）ら１９９４、ディマンゴ（Ｄｉａｍａｎｇｏ）ら１９９８）、あるいはＴＮＦαとＩＮＦγの組み合わせに対する（シュワイベール（Ｓｃｈｗｅｉｂｅｒｔ）ら１９９９）ＩＬ-８の分泌に関し、ＣＦ気道上皮細胞は非常に敏感である。ヒトの肺におけるＣＦＴＲの値は、粘膜下腺で最も高い。ＣＦ患者から採取したこれらの組織では、体内および体外の双方においてＩＬ-８のｍＲＮＡおよびタンパク質が高レベルで観察された（タバリー（Ｔａｂａｒｙ）ら１９９８）。後者の研究では、ＩＬ-１βおよびＩＬ-６等の他の前炎症性サイトカインは、ＣＦ症状による影響を受けることはなかった。未知のメカニズムによりＩκＢの活性化を介してＮＦκＢを活性化する小胞体中においてＣＦＴＲ突然変異体を保持するためにＣＦ上皮細胞による高レベルのＩＬ-８産生が提唱されてきている（ディマンゴ（ＤｉＭａｎｇｏ）ら１９９９）。活性化されたＮＦκＢが細胞質ゾルから細胞核へと集まり、ＩＬ-８プロモータに結合した場合、正常な上皮細胞内でＩＬ-８遺伝子の転写が活性化されることが知られていることから、ＮＦκＢシステムが注目されている。感染を引き起こす用量の緑膿菌を同時に植え付けた場合に、ＣＦ細胞系（“ＣＦＴＥ”）およびマウス肺（ＭＩＰ２）の双方に由来するＩＬ-８分泌を抑制するためには、ＩｋＢαを過剰に分泌するアデノウィルスが採用されてきた（グリーセンバッハ（Ｇｒｉｅｓｅｎｂａｃｈ）ら１９９９、同著者ら２０００）。
【０００６】
ＩＬ-８およびその他の前炎症性サイトカインを高レベルで分泌する細胞に由来するこれらの成分の分泌を抑制するような組成物を開発することが切望されていると考えられる。これらの組成物はこれらの成分が高レベルであることにより特徴付けられる病状の治療に有用であると考えられる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開平８−９９８９４号公報
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本願発明は、第一に、強心配糖体を含む組成物に細胞を接触させることを含む、高レベルのＩＬ-８を分泌する細胞からの（細胞に由来する）ＩＬ-８の分泌を抑制する方法を提供する。本願発明によれば、この細胞はＣＦ肺上皮細胞であってもよい。また、本願発明によれば、この強心配糖体は、オレアンドリン、ジギトキシン、ジゴキシン、ウアバイン、ジゴキシゲニン、ジギトキシゲニン、およびアセチル−ストロパンチジン（ａｃｅｔｙｌ-ｓｔｒｏｐａｎｔｈｉｄｉｎ）からなる群より選択され得るものである。
本願発明は、第二に、強心配糖体を含有する組成物の有効量を、本疾患を患う哺乳動物に対して投与することを含む、高レベルのＩＬ-８に特徴付けられる病状を治療する方法を提供する。本願発明によれば、この哺乳類がヒトであってもよい。また、本願発明によれば、高レベルのＩＬ-８は、心肺バイパス手術、心肺停止、炎症性大腸炎、肺疾患および肺の状態、外傷性脳損傷、脳卒中、移植組織不適合性、アルツハイマー病、パーキンソン病、ＨＩＶ、ウィルス感染症、ならびにシクロオキシゲナーゼ阻害薬抵抗性の発熱、からなる群より選択される状態に起因するものであり得る。
本願発明は、第三に、強心配糖体を含有する組成物の有効量を、嚢胞性線維症を患うヒトに対して投与することを含む、高レベルのＩＬ-８に特徴付けられる状態（病状）を治療する方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】ＩＬ-８の合成に至るＮＦκＢ活性化経路を図示したものである。
【図２】ＮＦκＢおよび他のシス活性転写因子によるＩＬ-８プロモータの活性化を図示したものである。
【図３】嚢胞性線維症肺上皮細胞であるＩＢ-３からのＩＬ-８分泌に対するオレアンドリンの効果を示すグラフである。
【図４Ａ】これらの試験で使用されたオレアンドリンの核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを図示したものである。
【図４Ｂ】これらの試験で使用されたオレアンドリンの質量スペクトルを図示したものである。
【図５Ａ】種々のオレアンドリン類似体の構造を図示したものである。
【図５Ｂ】種々のオレアンドリン類似体の構造を図示したものである。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
ＣＦ気道上皮細胞系ＩＢ-３によるＩＬ-８の分泌は、野生型ＣＦＴＲを用いて回収した同一の細胞系によるＩＬ-８の分泌に比べて上昇する（エイデルマン（Ｅｉｄｅｌｍａｎ）ら２００１ａ）。したがって、高レベルのＩＬ-８分泌は突然変異型ＣＦＴＲにより引き起こされている可能性があり、ΔＦ５０８-ＣＦＴＲのトラフィッキング異常を修正することが可能な薬剤または遺伝子もまた、ＩＬ-８の分泌を低減する可能性がある。
本願発明者は、ＩＢ-３細胞によるＩＬ-８の分泌は、野生型ＣＦＴＲのみならず、ＣＰＸおよびリン脂質修飾剤ＭＥＡ（メチルエチルアミン）により抑制されることを発見した。本願発明者は、ＣＦＴＥ細胞からのＩＬ-８の過剰分泌は、ＣＰＸによって抑制されることもまた発見した。この知見は、ＩＬ-８の分泌が、ＣＦ上皮細胞の機能不全の観点から嚢胞性線維症の病理学の理解に関連するものであるというコンセプトを支持するものである。
【００１１】
先に記載した通り、ＮＦκＢ情報伝達経路はＩＬ-８に関与してきた。しかしながら、この経路における実質的あるいは潜在的な構成要素の数は莫大である。図１に示されるように、ＴＮＦα、ＩＬ-１および細菌性リポ多糖体（ＬＰＳ）を含む初期独立経路は、ＮＩＫまたはＭＡＰ６Ｋファミリーへと集まるものと仮説付けられており、次にＩκＢキナーゼ複合体（ＩＫＫα、βおよびγ）を活性化する。ｐ６５およびｐ５０コンポーネントにより構成されるＮＦκＢ複合体は、ＩκＢと複合体を形成することにより不活性となる。しかしながら、活性化されたＩＫＫがＩκＢをリン酸化した場合、プロテオソームはリン酸-ＩκＢを攻撃し、剰余のｐ６５／ｐ５０複合体を放出する。このＮＦκＢヘテロ二量体は核内に入り込み、ＩＬ-８、ＩκＢ、ＴＮＦα、ＩＬ-１および種々のその他の炎症性情報伝達分子に対するプロモータ上のκＢ部位へと結合する。このようにして、ＩＬ-８が転写され、最終的に分泌される。核内で一旦、細胞質ゾル由来の新たなＩκＢ分子によりＮＦκＢ複合体はκＢ部位から除去され、これがｐ６５／ｐ５０／ＩκＢ複合体として核外に移動し、次の活性化に備える。
【００１２】
図１に示されるように、ｐ５０コンポーネントはより大きなｐ１０５前駆体として合成されるが、これはｐ６５に結合することが可能である。Ｐ６５に結合した場合、ｐ１０５はｐ６５に対するｐ５０リガンドとして作用するばかりでなく、抗ＩκＢ様リガンドとしても作用する。この後者の働きにより、ＩＫＫはＮＦκＢ複合体に対して活性化作用を持たない。
さらに図１に示されるように、ＴＮＦαＲ１受容体は、ＴＲＡＤＤ（ＴＮＦ Ｒｅｃｅｏｔｐｒ-１ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｄｅｔｈ Ｄｏｍａｉｎ ｐｒｏｔｅｉｎ；ＴＮＦ受容体結合性細胞死ドメインタンパク）、ＴＲＡＦ２（ＴＮＦ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｆａｃｔｏｒ；ＴＮＦ受容体関連因子）、ＲＩＰ（ＴＮＦ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ Ｐｒｏｔｅｉｎ；ＴＮＦ受容体相互作用タンパク質）およびＣＩＡＰ１／２（Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ Ａｐｏｔｐｓｉｓ Ｐｒｏｔｅｉｎ １；抗アポトーシスタンパク１）を含む遺伝子産物の複合体を通じて、ＴＮＦαシグナルをＩκＢキナーゼシステムへと変換する。これらの名称が示唆するように、このシステムは炎症の調節だけではなく、アポトーシス経路の調節にも密接に関連している。例えば、ＴＲＡＤＤアダプターはＴＮＦαＲと、下流のアポトーシスコンポーネントであるカスパーゼ７、ＦＬＩＣＥ、ＦＡＳ抗原、ＦＡＮおよびＴＲＡＭＰ（図示せず）等との間の相互作用を変換する。細胞にとって可能な、単純な「分裂または死」の選択という状況において、ＴＮＦ関連遺伝子産生物の一群というものが、双方の目的に用いられるものであると当初は考えられていた。しかしながら、ＣＦ細胞の場合、前炎症性経路と前アポトーシス経路との間の相互作用の潜在性は意味のない推測以上のものであるかもしれないということを十分に理解することが重要である。例えば、ＣＦ患者の十二指腸生検で観察される腺窩の腸細胞では、断片化ＤＮＡを標識するＴＵＮＥＬにおいて１０倍の上昇が報告された（マイウリ（Ｍａｉｕｒｉ）ら１９９７）。さらに、アポトーシスのマーカーであるＦＡＳおよびＦＡＳリガンド発現は、ＣＦ気管支上皮組織およびＣＦ気管支細胞系の培養物において、非ＣＦ対照群に対して著しく上昇した（デュリュー（Ｄｕｒｉｅｕ）ら１９９９）。アポトーシスの無秩序な制御は、ΔＦ５０８-ＣＦＴＲを発現する異種Ｃ１２７細胞でも観察された（ゴットリエブ（Ｇｏｔｔｌｉｅｂ）ら１９９６）。
【００１３】
ＩＬ-８プロモータにおける、既知のシス活性化要素となる配列を図２にまとめた。これらの要素の幾つかは、ＮＦκＢおよびＡＰ-１等の本質的な調節物質の原因となっているが、その他は各病原体に個別に対応している。したがって、これらの要因の特定の組み合わせが、ＣＦ細胞においてＩＬ-８を本質的に高いレベルで発現し、分泌する原因となっている可能性がある。さらに、これらの組み合わせは、野生型ＣＦＴＲまたはＣＰＸの存在下におけるＩＬ-８分泌のベースライン値の抑制の原因、および緑膿菌に対する生理学的反応の原因ともなっている可能性がある。実験的に確認したシス活性化要素の特性を次のようにまとめた：（ｉ）ＲＳＶＲＥ（結合部位：-１６２〜-１３２位）は、新たに発見されたＲＳウイルス反応因子であり、これはＲＳウィルス感染における、激性のＩＬ-８依存性肺炎症疾患の原因である（カソーラ（Ｃａｓｏｌａ）ら２０００）；（ｉｉ）ＩＦＮＲＦ１、すなわちインターフェロン調節因子１はＲＳＶＲＥに結合するとともに、さらにこれを活性化する（カソーラ（Ｃａｓｏｌａ）ら２０００）；（ｉｉｉ）ＡＰ-１（結合部位：-１２６〜-１２０位）は、ＪｕｎＤ／ＣＦｏｓのヘテロ二量体により活性化され、これは（ｉｖ）ＣＭＶＲＥ１（ＣＭＶ反応因子）により、サイトメガロウィルス（ＣＭＶ）感染において超活性化される；（ｖ）ＮＦ-ＩＬ-６（結合部位：-９４〜-８１位）は、ＩＬ-８の転写活性剤であり、Ｃ／ＥＢＰα（ＣＣＡＡＴ ｂｏｘエンハンサー結合タンパク質α）と相互に作用する重複部位である可能性がある；（ｖｉ）ＮＦκＢ（結合部位：-８０〜-７０位）は、ＮＦ Ｂ／Ｒｅｌ転写因子のファミリーにより活性化され、ＣＭＶ１Ｅ１により超活性化される；（ｖｉｉ）Ｃ／ＥＢＰα（結合部位は-９１〜-８１）は、部分的にＮＦκＢ部位と重複しており、状況にしたがってＩＬ-８転写を活性化あるいは阻害する（ビクター（Ｖｉｃｔｏｒ）ら１９９６）、ステイン（Ｓｔｅｉｎ）ら１９９３）；（ｖｉｉｉ）ＧＣ（糖質コルチコイド受容体）は、ＮＦκＢに結合して転写を阻害する（ボールドウィン（Ｂａｌｄｗｉｎ）１９９６に要約されている）；（ｉｘ）ＯＣＴ-１はホメオドメイン因子であり、ＮＦ-ＩＬ-６に作用することによって、ＩＬ-８転写を抑制する（ウー（Ｗｕ）ら１９９７）；（ｘ）ＮＦ-ＡＴ（活性化Ｔ細胞の核因子）は、ＮＦκＢ部位またはその近辺に結合して転写を活性化する（ローバック（Ｒｏｅｂｕｃｋ）１９９９）；（ｘｉ）ＨＴＬＶ-１によりコードされたＴＡＸは、ＮＦκＢに結合して転写を促進する（スズキ（Ｓｕｚｕｋｉ）ら１９９４）；（ｘｉｉ）ＮＲＦ（結合部位：ＮＦκＢと部分的に重複）は、主に塩基抑制の原因となる一方で、全長ＩＬ-８ ｍＲＮＡ産生にも必要な、ＮＦκＢ抑制因子である（ヌーバクシュ（Ｎｏｕｒｂａｋｈｓｈ）ら２０００）；および（ｘｉｉｉ）ＴＡＴＡ ｂｏｘ（結合部位：-２０〜-１３）は、ＴＦ-ＩＩＤおよびＴＢＰに結合するが、これはＩＬ-８転写に必須であると考えられている。コンピュータ内におけるアルゴリズムでは、はるかに多くの可能性を有する部位が推測されたが、上述のものだけが実験により確認された。
【００１４】
１６β-（アセチルオキシ）-３β-［２，６-ジデオキシ-３-Ｏ-メチル-Ｌ-アラビノ-（へキソピラノシル）オキシ］-１４ヒドロキシカルド-２Ｏ-（２２）エノリド（メルクインデックス（Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ）＃６７８６、第１１版、１９８９）の構造を持つオレアンドリンは、一般的にオレアンダーあるいはローリエローズとして知られている、植物源のセイヨウキョウチクトウであるリンネ（Ｌｉｎｎ驀）に由来する強心配糖体である。
オレアンダーは有毒植物として知られており、オレアンドリンおよびオレアンドロゲニン（ｏｌｅａｎｄｒｏｇｅｎｉｎ）関連化合物等ならびにその他の関連化合物は、全植物の毒性の原因となる（キングズベリー（Ｋｉｎｇｓｂｕｒｙ）１９６４）。メルクインデックスによれば、ネコに対する静脈注射におけるＬＤ５０値は０．３ｍｇ／ｋｇである。ＬＤ５０値とは、５０％（この場合は、ネコ）が死に至る用量を意味する。体重が全て水によって占められ、分布が均質であると仮定すれば、これは、０．６μＭの濃度に相当する。これらの仮定は見かけの濃度を最小限としているため、多分、ＬＤ-５０値はより高いものであろう。死のメカニズムは強心配糖体構造およびオレアンドリンの特性による心肺毒性である。セイヨウキョウチクトウの葉を熱湯で抽出した、一種のお茶は、アンビルゼル（Ａｎｖｉｒｚｅｌ）（登録商標）の商品名でサリュドインテグラル（Ｓａｌｕｄ Ｉｎｔｅｇｒａｌ）（衛生登録番号Ｍ-０７７０８）、（ホンジュラス共和国）より、「がん、ＡＩＤＳ、Ｃ型肝炎およびその他の免疫系関連疾患の治療」の目的で販売されている。容積１０ｍｌのバイアルの組成物には１５０ｍｇのセイヨウキョウチクトウ抽出物が含まれている。抽出物の詳細は、衛生登録証には記載されていないものの、未知の成分が多数含有されているものと思われる（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｓａｌｕｄｉｎｔｅｇｒａｌ／ｈｎ／ｃｏｍｐａｎｙ＿ｈｅａｌｔｈ＿ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ．ｈｔｍ）。マンナ（Ｍａｎｎａ）ら（２０００）は、１μＭ濃度のオレアンドリンが、ＮＦκＢ含有キナーゼ（ＮＩＫ）周辺を活性化することにより、種々のがん細胞培養物において、腫瘍壊死因子（ＴＮＦα）依存性のＮＦκＢ活性化を抑制することを報告している。しかしながら、腫瘍細胞は死滅しない。
【００１５】
ＩＬ-８は、嚢胞性線維症に加え、その他の疾患および病状に対して役割を担っていると考えられている。たとえば、心肺バイパス手術は、循環するＩＬ-８および他のサイトカインの一時的な上昇を伴う（ナンデイト（Ｎａｎｄａｔｅ）ら１９９９）。手術後には、一部の患者で脳機能障害が発生するが、そのメカニズムには、脳における炎症過程の活性化が含まれている可能性がある。この仮説を支持するものとして、ナンデイト（Ｎａｎｄａｔｅ）ら（１９９９）は、バイパス手術中および術後には、一組の動脈サンプルにおける場合と比べて、脳から心臓に向かう血液を含む頚静脈球においてＩＬ-８のレベルが継続的に高値であることを示している。したがって、特有かつ重要なＩＬ-８産生は、手術中および術後に脳血管床において作り出されることがわかるであろう。また、この著者らにより、少なくとも一回以上の介入（低体温）が、この変化を抑制することも報告された。したがって、ＩＬ-８産生を阻害する薬剤は、心肺バイパス手術に関連する罹患率および死亡率の改善に有用であると思われる。
【００１６】
ドラーブ（Ｄｒａｂｅ）ら（２００１）は、心肺バイパス手術中のＩＬ-８産生の増加に関連する遺伝成分の追跡を行なった。従来、アポリポタンパク質Ｅ４アレル体は、アテローム硬化症、リポタンパク質（ａ）、および初期のアルツハイマー病を増加させる傾向を伴っている。ドラーブ（Ｄｒａｂｅ）ら（２００１）は、アポリポタンパク質Ｅ４アレル体を保有する患者のＩＬ-８のベースライン値およびＴＮＦＸが、このアレル体を保有しない患者に比べて高値であることを示している。また、心肺バイパス手術後のアポリポタンパク質Ｅ４患者（患者集団の２７％）でも、このアレル体を保有しない患者に比べ、ＩＬ-８およびＴＮＦα双方の放出が増加した。Ｅ４遺伝子型を持つ患者は、異常に増加した体系的な炎症性反応に対する周術期治療をさらに受けるべきであることが示唆される。したがって、ＩＬ-８産生を阻害する薬剤は、心肺バイパス術に関連する罹患率および死亡率の改善において有用であると思われる。
心肺停止（ＣＰＡ）となった後、病院の救急救命室に運ばれた患者もまた、高レベルの血清のＩＬ-８およびＴＮＦαを有していた。これらの値は入室後１２時間以内、あるいは心拍再開（ＲＯＳＣ）から６時間以内にピークを迎える（イトウ（Ｉｔｏ）ら２００１）。また、イトウ（Ｉｔｏ）ら（２００１）は、顕著に高レベルのＩＬ-８を有するこれらの患者において、血清ＩＬ-８レベルが死をもたらす、あるいは心拍再開後の１週間以内に脳死をもたらす傾向にあることを報告している。エピネフリンの過剰な投与もまた、心拍再開後の顕著に上昇したＩＬ-８に関連している。血清中のＩＬ-８の起源は特定されていない。しかしながら、ナンデイト（Ｎａｎｄａｔｅ）ら（１９９９）のデータを考慮すると、中枢起源を疑うことができるであろう。起源が何であれ、ＲＯＳＣに続くＩＬ-８産生を阻害する薬剤は、心配停止に関連する罹患率および死亡率の改善に有用である可能性がある。
【００１７】
また、ＩＬ-８およびその他のケモカインは、炎症性腸疾患の病因にも関連していた（イマダ（Ｉｍａｄａ）ら２００１）。急性潰瘍性大腸炎を患う患者の急性臓器培養におけるＩＬ-８のレベルは特に上昇していた。イマダ（Ｉｍａｄａ）ら（２００１）は、ＩＬ-８情報の発現の増加は、マクロファージ、ペリクリプト（ｐｅｒｉｃｒｙｐｔ）の筋線維芽細胞、および上皮組織において検出することができることを示した。食物脂肪が、腸内の炎症を悪化させると考えられており、大腸上皮細胞単層に関する研究では、オレイン酸などの中鎖脂肪酸がＩＬ-８の分泌を５倍上昇させることが示された（タナカ（Ｔａｎａｋａ）ら２００１）。脂肪酸は先端側に加わり、一方ＩＬ-８産生は基底外側で発生することから、この過程は消化解剖学に従うものである。ＩＬ-８産生を阻害する薬剤は、炎症性腸疾患の治療において有用であると思われる。
【００１８】
従来、炎症過程はアテローム性動脈硬化の病因と関連しており、高レベルのＩＬ-８はアテロームプラーク中に発見されていた（ワング（Ｗａｎｇ）ら１９９６）。高ＩＬ-８はこのメカニズム中に直接的に関与しており、ＩＬ-８合成を調節する過程について、ヒト大動脈内皮細胞の培養物における体外の研究を行うことが可能である。ＩＬ-８は多数の収束経路を介してこれらの細胞で合成される（タナカ（Ｔａｎａｋａ）ら２００１）。例えば、プレバスタチン（１，３-ヒドロキシ-３-メチルグルタリル コエンザイムＡ還元酵素阻害剤）はコレステロールを下げるだけではなく、高グルコース培地で培養されたこれらの細胞中でトロンビンにより誘導されたＩＬ-８産生をも抑制する。嚢胞性線維症において重大な問題であるＩＬ-８のベースライン値に対して効果を発揮するだけでなく、トロンビンにより誘導された刺激レベルに対しても効果を発揮する。このメカニズムには、トロンビンにより誘導される細胞質ゾルから原形質膜へのラス（ｒａｓ）転移の抑制が含まれる。結果はｒａｓ-ＭＡＰ（ｐ４４／４２）キナーゼ経路の活性化の抑制であり、キナーゼそのものの抑制ではない。したがって、ＩＬ-８産生を特異的な標的とする薬剤は、アテローム硬化症の炎症面における治療に有用であると思われる。
【００１９】
対照群に比べ、ＣＦ肺におけるＩＬ-８レベルは、要因によっては１０００倍以上、またＩＬ-８の上昇が非常に緩やかである場合には２〜１０倍の範囲で、継続的に上昇することがその他の肺疾患および障害において観察された。緩やかではあるが顕著なＩＬ-８の上昇が、非好酸球性喘息において報告されている（ギブソン（Ｇｉｂｓｏｎ）ら２００１）。喘息児おけるＩＬ-８レベルは検出可能であり、症状との相関関係を有している（マーゲット（Ｍａｒｇｕｅｔ）ら２００１）。幾らかのＩＬ-８レベルの上昇から、無症候性の非特定の気道過敏反応性（ＢＨＲ）が観察された（ベッツ（Ｂｅｔｚ）ら２００１）。慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の患者らは、嚢胞性線維症に対する理論対照群として時に利用されるが、彼らもまた高レベルのＩＬ-８を有している（ベッツ（Ｂｅｔｚ）ら２００１）。無症候性のＢＨＲがＣＯＰＤへと発展すると考えられることから、二つの問題が一時的に関係するものと思われる。緊急性の観点からは、複数の外傷性傷害を有する患者は、院内肺炎（ＮＰ）を発現する頻度が高く、新規入院患者の気管支肺胞洗浄液中のＩＬ-８が通常よりも高レベルである場合、ＮＰの発現が疑われる（ミュエルステッド（Ｍｕｅｈｌｓｔｅｄｔ）ら２００１）。これらの理由から、ＩＬ-８産生を特異的な標的とする薬剤は、喘息、ＢＨＲ、ＣＯＰＤおよびＮＰの治療または予防に有用であると思われる。
【００２０】
熱傷（つまり、やけど）は、体循環、正常および熱傷を負った皮膚ならびに肺におけるＴＮＦ、ＩＬ-６およびＩＬ-８等のサイトカインの増加と密接に関連している（ロドリゲス（Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ）ら１９９３、ヴィンデーンズ（Ｖｉｎｄｅｎｅｓ）ら１９９５）。急性熱傷に対する肺のサイトカイン反応は、局部的な臓器不全を引き起こす原因であると考えられている。最高レベルのＩＬ-８は、死亡した敗血症患者と関連している（イェン（Ｙｅｈ）ら１９９７）。高レベルのＩＬ-８は、線維芽細胞の複製の抑制およびミオシンＡＴＰアーゼの阻害を含むメカニズムによる熱傷の治癒の遅延をも伴う（イオコノ（Ｉｏｃｏｎｏ）ら２０００）。したがってやけど患者においてＩＬ-８産生を抑制することが、治療への貢献となることが期待され得る。
【００２１】
ヒトにおける急性膵炎は、しばしば多臓器不全症候群（ＭＯＤＳ）を伴うが、これは主に肺に影響を及ぼす（バーティア（Ｂｈａｔｉａ）ら２００１）。正確な実験上の急性膵炎モデルとして、ウサギにおける研究が行なわれたが、ここでＩＬ-８は血清および肺で上昇し、急性肺障害が観察された（オスマン（Ｏｓｍａｎ）ら１９９８、オスマン（Ｏｓｍａｎ）ら１９９９）。急性肺障害の治療中にＩＬ-８抗体を注射することは、肺における好中球湿潤の減少によって立証されるように肺損傷を予防するが、膵臓壊死および膵酵素の放出には影響を与えなかった（オスマン（Ｏｓｍａｎ）ら１９９８）。急性膵炎の間のＩＬ-８産生の抑制は、特に肺に重点を置いたＭＯＤＳ抑制に有用であろう。
【００２２】
火事の被害者あるいは負傷した消防士に見られる気道熱傷は、肺の内皮損傷および肺浮腫の形成を引き起こす。ラフォン（Ｌａｆｆｏｎ）ら１９９９は、冷却煙によって、肺胞上皮透過性の顕著な増大および肺上皮を横断するタンパク質の双方向性の輸送の顕著な抑制が引き起こされるウサギモデルを構築した。しかしながら、ラフォン（Ｌａｆｆｏｎ）ら（１９９９）は、抗ＩＬ-８抗体の投与によって肺胞上皮透過性が通常のレベルに戻されるとともに、タンパク質の双方向性の輸送を顕著に増大させることを示した。したがって、ＩＬ-８の増加は気道熱傷に続いて起きる肺損傷の重要な仲介物質であり、ＩＬ-８を抑制することが可能な薬剤は、肺機能に影響を与える気道熱傷の疾患に対する有用な治療薬であると思われる。
【００２３】
酸による肺損傷は、タンパク質に対する肺胞上皮透過性の増大および正味の肺胞液クリアランスの抑制に関連している（モデルスカ（Ｍｏｄｅｌｓｋａ）ら１９９９）。しかしながら、抗ＩＬ-８抗体を予め投与することにより、酸の仲介による肺上皮を横断するタンパク質の双方向性の輸送の増大を顕著に低減させるとともに、肺胞液クリアランスが正常値に戻される（モデルスカ（Ｍｏｄｅｌｓｋａ）ら１９９９）。したがって、ＩＬ-８を抑制することが可能な薬剤は、酸による肺損傷に対する有用な治療薬であると思われる。
再膨張性の肺水腫（ＲＥＰＥ）は、増加する微小血管透過性および炎症性細胞の蓄積のメカニズムによる、虚脱した肺の再膨張にしばしば付随する（ナカムラ（Ｎａｋａｍｕｒａ）ら２０００）。ＩＬ-８の局所的な過剰生産が、このプロセスの原因である。抗ＩＬ-８抗体の予備投与は、気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）液における好中球数を減少させるとともにＲＥＰＥを抑制する。したがって、ＩＬ-８を抑制することが可能な薬剤は、肺における再膨張性の肺水腫に対する有用な治療薬であると思われる。
【００２４】
続く外傷性脳損傷は、ＩＬ-８およびその他の前炎症性サイトカインの増加を引き起こす（オット（Ｏｔｔ）ら１９９４）。頭部損傷が重度である子供において、外傷性脳損傷後の存命と脳脊髄液（ＣＳＦ）中のＩＬ-８のレベルとの間には、顕著な関連性が見られる（ワーレン（Ｗｈａｌｅｎ）ら２０００、シェーウッド（Ｓｈｅｒｗｏｏｄ）ら２０００もまた参照のこと）。オット（Ｏｔｔ）ら（１９９４）がまとめているように、ＩＬ-８および関連物質は、発熱、好中球増加、筋損傷、アミノ酸代謝の変化、血清中の亜鉛濃度の低下、肝臓の急性期反応の生成、内皮透過性の増大、ならびに内皮接着分子の発現を誘導することにより、中枢および末梢の双方で、損傷部の細胞のカスケードにおいて、中心的な役割を果たしている。また、オット（Ｏｔｔ）ら（１９９４）は、ＩＬ-８、ならびにＩＬ-１、ＩＬ-６およびＴＮＦα等、その他の脳由来サイトカインによる腸、肝臓および肺における特定の疾患が認められたことを強調した。コスマン（Ｋｏｓｓｍａｎｎ）ら（１９９７）およびメイエー（Ｍａｉｅｒ）ら（２００１）はＩＬ-８、ＩＬ-１およびＩＬ-６の循環に関する脳における起原を確認した。脳損傷後、これらのインターロイキンは、血清中よりも脳脊髄液（ＣＳＦ）中に多いことを、彼らが立証した。ＣＳＦ中のＩＬ-８の最高値は、血液脳関門の損傷にも関連する（コスマン（Ｋｏｓｓｍａｎｎ）ら１９９７、メイエー（Ｍａｉｅｒ）ら２００１）。脳内の刺激修復において、ＮＧＦ経路によるＩＬ-８に対する役割が存在するようであり（コスマン（Ｋｏｓｓｍａｎｎ）ら１９９７、シェーウッド（Ｓｈｅｒｗｏｏｄ）ら２０００）、外傷性脳損傷で見られる非常に高レベルのＩＬ-８は、外傷性脳損傷による有害な結果に対する強力で正反対の病態生理学的な関連に影響を与えるようである。したがって、ＩＬ-８の産生を抑制することが可能な薬剤は、外傷性脳損傷後の罹患率および死亡率の減少において有用であるはずであり、これにより低レベルのＩＬ-８による全ての陽性反復作用の発生が容認されるということを、これらのデータが示唆するものであると我々は解釈する。
【００２５】
脳に対する局所的な虚血性外傷である脳卒中は、脳脊髄液（ＣＳＦ）中のＩＬ-８およびその他の関連因子のレベルを顕著に引き上げる。脳卒中の後、直ちにＩＬ-８のレベルは増大し、２日目にはピークに到達する（タルコフスキー（Ｔａｒｋｏｗｓｋｉ）ら１９９７）。ＣＳＦにおけるより高レベルのＩＬ-８は、大脳灰白質よりも大脳白質における脳卒中後に観察される。コスチュラス（Ｋｏｓｔｕｌａｓ）ら（１９９９）は、脳卒中後、末梢血の好中球におけるＩＬ-８ ｍＲＮＡ値は、脳卒中後３０日目までの間は増加を続けるが、他のサイトカインは正常に戻ることを報告した。脳卒中の動物モデルでは、ＩＬ-８に対する遮断抗体の嚢胞内投与は、脳における再潅流傷害および急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）様の肺傷害を予防することが発見されている（松本（Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ）ら１９９７ａ、ムカイダ（Ｍｕｋａｉｄａ）ら１９９８）。嚢胞内を中和するＩＬ-８抗体が、実験による一過性で限局性の虚血後のウサギ脳における脳水腫および梗塞の大きさを低減することもまた報告されている（松本（Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ）ら１９９７ｂ）。これらのデータは、ＩＬ-８の脳内レベルを低減するための抗体様の能力を持つ薬剤が、脳卒中の治療および予防に有用であるという可能性を示すと我々は解釈する。
【００２６】
人口の７％が罹患している糖尿病は、罹患者の血清ＩＬ-８の約４倍の上昇に関与している（ゾズリンスカ（Ｚｏｚｕｌｉｎｓｋａ）ら１９９９）。この増加はＩ型およびＩＩ型糖尿病の双方に認められ、グリコシル化ヘモグロビン（ＨｂＡ１Ｃ）のレベルに顕著に相関する。本試験は、急性または慢性の感染症、腎不全またはケトアシドーシスの徴候のない一組の糖尿病患者、および年齢を一致させた一組の対照群について行なった。支持的なデータは、ユウキ（Ｙｕｕｋｉ）ら（２００１）により報告されている。ＩＬ-８シグナルは、多形核白血球に対する強力な標識であり、その関係は糖尿病に対する前炎症性の表現型に一致している。したがって、ＩＬ-８のベースライン値を低減する薬剤は糖尿病の合併症の治療に有効であると思われる。
【００２７】
糖尿病の主要な合併症の一つは、高血糖による網膜の血管損傷である。実際、増殖糖尿病網膜症（ＰＤＲ）は、欧米の人々において失明の最も代表的な原因である。エルナー（Ｅｌｎｅｒ）ら（１９９５）は、ＰＤＲを有する糖尿病患者の硝子体液中で非常に高レベルのＩＬ-８が発現することを報告した。対照的に、糖尿病とは無関係な類似した症候群である増殖糖尿病網膜症を有する非糖尿病患者の硝子体のＩＬ-８は、正常な眼球における対照値と同等であった。加えて、特発性黄斑円孔、特発性黄斑パッカー、硝子体出血、または単純性網膜剥離などの他の症状は、硝子体において正常なＩＬ-８値の表現型を有している。ユウキ（Ｙｕｕｋｉ）ら（２００１）もまた、硝子体液中のＩＬ-８のレベルは、非炎症性の網膜症よりも増殖糖尿病網膜症（ＰＤＲ）の場合により増大していることを報告している。
【００２８】
より近年の研究では、エルナー（Ｅｌｎｅｒ）ら（１９９８）が、ＩＬ-８レベルの上昇はＰＤＲが亢進した患者のみに観察され、ＰＤＲが緩慢な患者からは観察されないことを報告している。テマル（Ｔｅｍａｒｕ）ら（１９９７）は、高グルコース濃度により、平滑筋細胞中ではなくヒト大動脈内皮細胞培養物中の、ＩＬ-８ ｍＲＮＡ発現の上昇が誘発されることを示した。これらのデータは、糖尿病性大血管障害は平滑筋と動脈内膜との間のＩＬ-８のグルコース依存性勾配により引き起こされることを示唆するものと解釈される。このデータは、ＩＬ-８が増殖性糖尿病網膜症の病因に関わっていることを示唆するものである、とエルナー（Ｅｌｎｅｒ）ら（１９９５および１９９８）は解釈している。これらの理由から、ＩＬ-８産生を特異的に抑制する薬剤は、糖尿病網膜症などの糖尿病合併症の治療に有効性があると思われる。
【００２９】
腎臓、肺および他の臓器の移植術の成功は、移植を受ける側により拒絶される傾向のない、質の高いドナー臓器に依存している。高レベルのＩＬ-８によって実証されるドナー臓器の炎症は、移植を受ける側のグラフト拒絶反応の可能性の増大に関与している（ジブナ（Ｚｉｖｎａ）ら１９９９）。
腎臓移植２４時間後の移植患者における血清および尿中のＩＬ-８濃度の増加は、その後の拒絶症状の前兆であることを、この著者らは報告している。肺移植の場合、ドナーの気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）液中のＩＬ-８増加の値は、重篤な初期段階における移植機能障害および初期段階における移植患者の死亡に関連している（フィッシャー（Ｆｉｓｈｅｒ）ら２００１）。フィッシャー（Ｆｉｓｈｅｒ）ら（２００１）は、しばしば移植用肺の源となる、重度の外傷性傷害を受けた患者では、ＩＬ-８ならびにＩＬ-８が誘引する好中球が増加レベルにあることが多いことを示唆している。スタングル（Ｓｔａｎｇｌ）ら（２００１）は、死体腎臓に比べて、非関連の生体腎臓移植ではＩＬ-８レベルが１０倍低いことを示している。このことは、生体腎移植からの長期間に渡る成果が優れたものとなる原因である、と著者らは結論付けている。これらのデータは、臓器そのものの治療または移植患者の治療のいずれかにより、移植片によるＩＬ-８の内因的な産生を低減することが可能な薬剤または健康状態は、拒絶反応の発生率および移植患者の死亡発生率を低減すると思われる。
【００３０】
高齢者の中に占める罹患者の割合がこれまでに増加を続けているアルツハイマー病は、脳由来βアミロイドタンパク質（ＡβＰ）の毒性の影響によるものであると考えられている。ニューロンに対するＡβＰの作用の病理学的基盤は、ＡβＰ自身により形成されるカルシウムチャンネルを介した細胞内Ｃａ２＋の増加である（アリスペ（Ａｒｉｓｐｅ）ら１９９３、１９９６）。この作用の結果に共通することは、脳内の被影響領域のＩＬ-８に関連する免疫／炎症性経路の増加である（ギッター（Ｇｉｔｔｅｒ）ら１９９５）。このような被影響領域には、大脳皮質および海馬が含まれる。ギッター（Ｇｉｔｔｅｒ）ら（１９９５）は、ＡβＰがヒトのアストロチトーム細胞からのＩＬ-８分泌を刺激することを示した。さらに、ＩＬ１ｂは、星状細胞によるＩＬ-８分泌に対するＡβＰの作用をＥＧＴＡなどのカルシウムキレート剤により全体をブロックするプロセスにより、１０倍に増強する。分泌されたＩＬ-８の直接の標的はＩＬ-８受容体であり、これは中枢神経系に多数存在する。ＩＬ-８ＲＢは、アルツハイマー病の脳中のＡβＰ陽性の神経突起とは共局在するが、対合（ペアをなす）螺旋状フィラメント（ＰＨＦ）または異常リン酸化タウ（ＡＴ８）とは共局在しないことを、Ｘｉａら（１９９７）が報告している。したがって、正常な脳ではニューロンとグリアの間の情報伝達のためにＩＬ-８は重要となりうるが、アルツハイマー病の脳における作用は、ニューロンの免疫機構の破壊を増強するものである可能性がある。これらのデータは脳内のＩＬ-８分泌に介入することが可能な薬剤はアルツハイマー病の治療薬として有用性があることを示している。
【００３１】
中脳の黒質ち密部の破壊により発症するパーキンソン病は、高齢者において発症が増加傾向にある神経変性障害のひとつということからアルツハイマー病に加えられる。前炎症性ＴＮＦα経路に関連する遺伝子の多型が発見されるとともに、これらは散発性のパーキンソン病に対する免疫調節効果を示すものであると解釈されている（クルーガー（Ｋｒｕｇｅｒ）ら２０００、ニシムラ（Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ）ら２００１）。ニシムラ（Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ）ら（２００１）は、脳内の黒質レベルにおける作用を暗示する、パーキンソン病への毒性作用をＴＮＦαが有している可能性があることを示唆している。ＭＰＴＰ（Ｎ-メチル-１-４-フェニル-１，２，３，６-テトラヒドロピリジン）は、金魚や人類のように系統発生学的に多岐にわたる臓器にパーキンソン病症候群を惹起する神経毒である（ポラール（Ｐｏｌｌａｒｄ）ら１９９２、ゴーピング（Ｇｏｐｉｎｇ）ら１９９５）。ＭＰＴＰによりマウス脳における炎症経路に関連する遺伝子が誘導されることが示された（グランブラット（Ｇｒｕｎｂｌａｔｔ）ら２００１、マンデル（Ｍａｎｄｅｌ）ら２０００）。パーキンソン病のプロセスにおいてＩＬ-８を特異的に実証するような報告は今だ見られないものの、図２に示されるように、ＴＮＦα経路はＩＬ-８プロモータで終結している。したがってＩＬ-８分泌を抑制する薬剤は、パーキンソン病の治療において有用である。
【００３２】
マクロファージのＨＩＶ感染は、感染細胞によるインターロイキン−８の合成およびＩＬ−８の分泌が増加を引き起こす。逆に、ＩＬ−８自体はマクロファージおよびＴリンパ球におけるＨＩＶ−１の複製を刺激する（レーン（Ｌａｎｅ）ら２００１）。続いて、レーン（Ｌａｎｅ）ら（２００１）は、高レベルのＩＬ−８がＡＩＤＳ患者のリンパ系組織中に存在していることを示している。さらに、ＩＬ-８受容体を遮断する化合物は、Ｔリンパ球およびマクロファージの双方におけるＨＩＶ-１の複製をも阻害する。したがって、ＩＬ-８分泌を阻害することが可能な薬剤はＨＩＶ-１感染およびＡＩＤＳの治療薬として有用であることも考えられる。
ＨＩＶ-１に感染した患者は、しばしば神経疾患およびＨＩＶ-１に関連する痴呆に続き、活性化Ｔ細胞および感染したマクロファージによる脳の浸潤を発現する。クッシュ（Ｋｕｔｓｃｈ）ら（２０００）は、ＨＩＶ-１ Ｔａｔ（７２アミノ酸）ペプチドが、星状細胞中のＩＬ-８および関連サイトカインを強力に誘導することを示している。ＩＬ-８伝達物質は一時間以内に観察され、ＩＬ-８が産生される。ＩＬ-８がＨＩＶ-１感染を増強するという事実から、ＩＬ-８分泌に介入することが可能な薬剤は、ＨＩＶ-１関連の痴呆を引き起こす中枢神経系におけるＨＩＶ-１感染の予防または抑制に有用であるかもしれない。
【００３３】
その他のウィルス性物質は、直接的または間接的のいずれかの形で標的細胞によるＩＬ-８産生に影響を与える。アデノウィルスの場合（ギルモア（Ｇｉｌｍｏｕｒ）ら２００１）、アデノウィルス遺伝子産物であるＥ１Ａは、直径が１０ミクロン未満である周囲の粒状物質（例えば、ＰＭ（１０）または過酸化水素（Ｈ２Ｏ２））に暴露した場合に、肺胞上皮細胞をプライムして、高レベルのＩＬ-８を産生する。ヒトライノウィルスの場合（ＨＲＶ-１４；スバウスト（Ｓｕｂａｕｓｔｅ）ら２００１）、成長因子であるＴＮＦαおよびＥＧＦが細胞を誘導し、ヒト気管支上皮細胞系において増加レベルのＩＬ-８を合成するとともにウィルス複製の増加を助けた。呼吸器多核体ウィルス（ＲＳＶ）の場合、ＩＬ-８プロモータ上に既知のＲＳＶに対する反応要素（すなわちＲＳＶＲＥ）が存在するが、これはＲＳＶ感染による非常に高レベルのＩＬ-８産生を補助している。この論点に関してはウィルス関連文献が多岐に渡っているため、ウィルス感染中のＩＬ-８の産生を阻害することが可能な薬剤は、数種のウィルス感染の阻害、または関連する炎症性の症状の抑制、のいずれかの能力を有すると思われる、とのみ結論付けることができる。
【００３４】
数種の腫瘍細胞の成長をＩＬ-８が抑制することに対する理論的根拠はまだ解明されていない。しかしながら、ＩＬ-８に対するアンチセンスを用いたアデノウィルス遺伝子治療では、ヌードマウスの皮下で培養したヒト膀胱腫瘍細胞の成長を抑制することに成功している（イノウエ（Ｉｎｏｕｅ）ら２００１）。アデノウィルス構築物は、体内の腫瘍に直接投与されたが、対照群の能力との比較では成長率の阻害のみを生じた。ＩＬ-８産生に介入することが可能な薬剤は、腫瘍の成長、進行または転移のいずれかを阻害する能力を有しているかもしれない、とのみ結論付けることができる。
ある種の発熱はシクロオキシゲナーゼ阻害剤に対して耐性があることが知られており、ＩＬ-８の脳血管内投与により引き起こされるタイプの熱は、このカテゴリーに属する（ザンプロニオ（Ｚａｍｐｒｏｎｉｏ）ら１９９４）。これらのデータは、脳内のＩＬ-８分泌に介入することが可能な薬剤が、シクロオキシゲナーゼ阻害剤への耐性による発熱に対する解熱剤として有用性があることを示唆している。
【００３５】
乾癬は、全身におけるリンパ球の上昇（ホクスターマン（Ｈｏｘｔｅｒｍａｎｎ）ら１９９８）およびサイトカインの異常な産生についてのその他の徴候（ストゥーフ（Ｓｔｏｏｆ）ら２００１）に関連付けられる障害性、増殖性の皮膚疾患である。ストゥーフ（Ｓｔｏｏｆ）ら（２００１）は、乾癬治療薬であるジメチルフマレート（ＤＭＦ）の作用機序の研究において、ヒトケラチノサイトによるＩＬ-８および関連サイトカインのインターフェロンガンマ刺激性の産生を５〜５０μＭの範囲にあるＤＭＦが抑制することを示している。これらのサイトカインは乾癬病変の永久化の原因となると考えられている。ＤＭＦはヒト真皮の繊維芽細胞におけるサイトカイン誘導性のＮＦκＢ１／ｐ５０の核内への集中を引き起こすことから、ＩＬ-８産生に対するＤＭＦの作用機序が、ＮＦκＢ経路を経由している可能性がある（ヴァンデメーレン（Ｖａｎｄｅｒｍｅｅｒｅｎ）ら２００１）。真皮細胞におけるＩＬ-８分泌に介入することが可能な薬剤は、抗乾癬剤として有用性があることを、これらのデータは示唆している。
【００３６】
人口の約１％が罹患する関節リウマチは、主に対称性の末梢関節における、原因不明の慢性の多重システム疾患であり、持続性炎症による滑膜炎により特徴付けられる（リプスキー（Ｌｉｐｓｋｙ）２００１）。ＩＬ-８のベースラインの高値は滑液中および滑膜細胞中で観察される（トロートン（Ｔｒｏｕｇｈｔｏｎ）ら１９９６、ローズ（Ｒｏｔｈｅ）ら１９９８、ローデンバーグ（Ｒｏｄｅｎｂｕｒｇ）ら１９９９、オルスザウスキー（Ｏｌｓｚａｗｓｋｉ）ら２００１、ナンキ（Ｎａｎｋｉ）ら２００１、ハヤシダ（Ｈａｙａｓｈｉｄａ）ら２００１）。リウマチ様疾患の初期段階における滑膜病変にはＩＬ-８が関与している、との提言があり（タカハシ（Ｔａｋａｈａｓｈｉ）ら１９９９）、その症状はＩＬ-８合成の増加と同時に起こる（クラーン（Ｋｒａａｎ）ら２００１）。滑膜によるＩＬ-８の合成は、末梢血単球の進入を誘導し（ハヤシダ（Ｈａｙａｓｈｉｄａ）ら２００１）、これは血管新生と同様に、慢性の炎症状態をサポートしている可能性がある（コッホ（Ｋｏｃｈ）ら２００１）。滑膜細胞によるＩＬ-８合成のメカニズムは、ＮＦκＢ経路を含み（モレル（Ｍｏｒｅｌ）ら２００１）、ＩＬ-８ ｍＲＮＡを増加させる。ある種の他のカテゴリーに属する関節炎もまた、高レベルのＩＬ-８により特徴付けられるが、これにはベーチェット症候群（アーテンリ（Ｅｒｔｅｎｌｉ）ら２００１）、乾癬（コニグ（Ｋｏｎｉｇ）ら１９９７）およびシェーグレン症候群（アミン（Ａｍｉｎ）ら２００１）が含まれる。メトトレキサート（ガオ（Ｇａｏ）ら１９９８）またはアウロチオグルコース（ヨシダ（Ｙｏｓｈｉｄａ）ら１９９９）のいずれかによる関節リウマチの治療は、作用を受ける関節におけるＩＬ-８のレベルを低下させる結果となる。これらのデータは滑膜組織におけるＩＬ-８分泌に介入することが可能な薬剤は、リューマチおよびその他の類型のＩＬ-８関連関節炎の治療に有用であると思われる。
【００３７】
上記の通り、嚢胞性線維症は、高レベルで自発的なベースラインのＩＬ-８分泌に特徴付けられる。この高ベースラインでの分泌のメカニズムは解明されていないが、ＴＮＦαＲ／ＮＦκＢ経路に関連付けられる一連の遺伝子のアップレギュレーションに関連している可能性がある（エイデルマン（Ｅｉｄｅｌｍａｎ）ら２００１ａ）。したがって、もしもオレアンドリンが腫瘍細胞におけるＴＮＦαにより活性化されるＮＦκＢの活性化を抑制することができるのであれば、嚢胞性線維症（ＣＦ）細胞におけるＩＬ-８の高ベースライン値をも抑制する可能性があるとの仮説が立てられる。この仮説を調査するため、ＣＦ肺上皮細胞系であるＩＢ-３を、４８時間を超える培養時間中、異なる濃度のオレアンドリンに曝した。
【００３８】
このデータを図３に示しているが、自発的にＩＬ-８を分泌するためのＩＤ５０（５０％阻害の用量）は約１ｎＭであることが滴定により示されている。オレアンドリンはインドフィネケミカルズ（Ｉｎｄｏｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）から購入した。オレアンドリンのＩＤ５０は約１ｎＭである。図３で座標を示したデータは３回の異なる実験の平均値である。検査する化合物がオレアンドリンであり、エタノールの濃度が０．００１％であることを除き、エイデルマン（Ｅｉｄｅｌｍａｎ）ら（２００１ａ）の記載に忠実に従って検定を行なった。オレアンドリンの純度はＮＭＲおよび質量分析によって確認された。図４Ａおよび４Ｂはこれらの実験で使用されたオレアンドリンに対して、それぞれＮＭＲおよび質量分析によって生成された座標を示している。
【００３９】
この実験では、オレアンドリンのＣＦ肺上皮由来細胞由来ＩＬ-８分泌の抑制に関する構造活性相関（ＳＡＲ）の特定をも行なっている。オレアンドリンおよび関連する強心配糖体は、３-ＯＨ位に糖質が付随している可能性を有し、構造全体にわたる多様なキラル置換を有するコレステロール核により特徴付けられる。オレアンドリンの様々な改変体の能力を検討することによって、この実験から構造活性相関（ＳＡＲ）が解明された。このようにして活性基を特定することが可能である。
７種の化合物がオレアンドリンの変異体として特定されるとともに、これらを試験に供して活性を求めた。このデータを表１に示す。試験に供した化合物の化学構造を図５Ａおよび５Ｂに示す。
【００４０】
【表１】
2010070575.tif 000002
【００４１】
先に記載したオレアンドリンと全く同様に分析を行った。上記のデータから判るように、試験に供した各化合物の活性順位は次の通りであることが判明した。
Ｉ，ＩＩ＞ＩＩＩ，ＩＶ＞Ｖ，ＶＩ＞ＶＩＩ＞＞ＶＩＩＩ
【００４２】
以上の結果から、オレアンドリンによるＣＦ細胞由来のＩＬ-８の抑制のメカニズムは、その他報告された、異なる濃度感受性により表される活性のメカニズムに対して固有のものである。ＣＦ肺上皮細胞に由来する自発的なＩＬ-８分泌は、１〜２ｎＭといった非常に低濃度で発生する。これとは対照的に、ＬＤ-５０により定義されたオレアンドリンの毒性は０．６μＭと同等またはこれを超えるものである、と言われている。この高い濃度は、ヒト腫瘍細胞におけるＴＮＦα誘導型のＮＦκＢ活性化の抑制を目的として、マンマ（Ｍａｎｎａ）ら（２００１）が用いた範囲と本質的に同等の範囲である。アイズマン（Ａｉｚｍａｎ）ら（２００１）は、５０μＭ〜２５０μＭの濃度のウアバイン（化合物ＩＶ；ＩＤ５０＝８ｎＭ）がＮＦκＢを活性化すると主張している。これは、ＣＦ細胞に由来するＩＬ-８分泌に対する抑制効果に対して５０，０００〜２５０，０００倍大きい。したがって、ＣＦ上皮細胞からのＩＬ-８分泌に対するオレアンドリンの治療効果は、ＴＮＦα誘導型のＮＦκＢの活性化または動物生体内の心臓毒性のいずれかに対して現れるものとは明らかに異なるメカニズムであるようである。先のデータを基に、治療／毒性の比率に関連付けた濃度の比率である、見かけの治療係数を算出することは可能である。オレアンドリンの場合、これは約６００（すなわち「６００ｎＭ／１ｎＭ」の産物）である。治療用量と毒性用量との間の濃度の比率を意味する、オレアンドリンに対する治療濃度域は約２．５ ｌｏｇｓである。
【００４３】
オレアンドリンの治療係数および溶解特性は、現在、嚢胞性線維症治療への採用が考慮されている、競合する候補薬剤群に対してオレアンドリンが優位であることを示している。ＣＦ肺上皮細胞に由来するＩＬ-８分泌に作用するものとして知られている競合ＣＦ薬剤には、キサンチンであるＣＰＸ（ＩＤ５０＝５μＭ）およびＤＡＸ（ＩＤ５０＝０．５μＭ）が含まれる。これらの化合物の潜在的な価値を疑問視するまでもなく、これらの候補薬剤による効果を得るために必要な濃度は、オレアンドリンおよびその特定の類似体で必要とされる濃度に比べておよそ１０００倍も高いものとなる。さらに、キサンチンは、その濃度が治療におけるバイオアベイラビリティを満さなければならないという部分で困難に直面している。最終的に、キサンチンはＤＭＳＯまたは生体適合性を持つ疎水性担体中で投与することが必要であるが、一方オレアンドリンおよびその活性を持つ類似体はエタノールに溶解することが可能である。
【００４４】
オレアンドリンに関する構造活性相関（ＳＡＲ）は、構造的類似体の相対活性を考慮することにより解明することが可能である。図５Ａおよび５Ｂに示すように、最も活性の強い被験類似体（すなわち、種ＩおよびＩＩ）は、異種構造を持つ糖（糖質）により、ならびにＣ環の１２位またはその付近に酸素原子を含む置換基を持たないことにより特徴付けられる。次に活性の強い類似体（すなわち、種ＩＩＩおよび種ＩＶ）もまた、異種構造の糖によって特徴付けられる。しかしながら、種ＩＩＩはＣ環の１２位に水平方向の水酸基部分を有する一方、種ＩＶはＣ環の１１位周辺に垂直方向の水素基を有している。次に活性の強い類似体（すなわち、種Ｖおよび種ＶＩ）はいずれも糖を持たない。種Ｖもまた、Ｃ環の１２位に水平方向の水酸基部分を有するが、種ＶＩはこの環に置換基を持たない。次に活性の強い類似体（すなわち、種ＶＩＩ）もまた、３位の糖およびＣ環の置換基のいずれも持たない。しかしながら、ＡおよびＢ環の間の１９位に水平方向のカルボニル基を有している。種ＩＶを除くその他全種において、この位置は水平方向のメチル基で占められている。最後は種ＶＩＩＩであるが、これは１０００μＭ（１マイクロモル）濃度でも、完全に不活性のようであった。種ＶＩＩＩはＣ環の１２位の水平方向のアセチル基と共に、３位のアセチル基により特徴付けられる。他の種では、通常、この位置は糖（糖質）部分が占めている。
【００４５】
以上のデータから、（ｉ）コレステロール核の３位におけるグリコシル化部分の存在、および（ｉｉ）Ｃ環の１２位またはその付近に酸素原子を含む置換基が存在しないこと、によってオレアンドリンおよびその類似体の活性が最適となるようにプロモートされているようである。（ｉ）３位にグリコシル化部分が存在せず、（ｉｉ）Ｃ環の１２位またはその付近に酸素原子を含む置換基が存在するような場合には、活性は低下するようである。さらに、巨大な水平方向のアセチル基が１２位に置換された場合は、活性が全て失活するようである（つまり、種ＶＩＩＩ）。したがって、水平方向である１２位およびその周辺は、ネガティブな薬物作用上の重要性を有しており、３位におけるグリコシドの置換基は、ＣＦ肺上皮細胞に由来するＩＬ-８調節に対して、ポジティブな薬物作用上の重要性を有している。
【００４６】
しかしながら、ある薬剤におけるひとつの類似体が有する、その他の薬剤に対する優位性を考慮する場合、効力のみが問題であるわけではない。その他の考慮事項には、半減期、バイオアベイラビリティ、用量、配合、宿主遺伝子、および発現し得る副作用が含まれる。これらの強心配糖体の多くは、何世紀にも亘り人体に使用されてきているため、発現し得る副作用は比較的十分に確立されている。様々な種のＣＦ治療用の強心配糖体のもつ相対的効力は、臨床レベルの試験により特定される。
【００４７】
したがって、本願発明は、オレアンドリンなどの強心配糖体を使用して、ＣＦ肺上皮細胞からのＩＬ-８の分泌を抑制する方法を提供するものである。また、本願発明は、オレアンドリンなどの強心配糖体を使用して、自発的に高レベルにある細胞からのＩＬ-８の分泌を抑制する方法をも提供するものである。
高レベルのＩＬ-８の分泌に特徴付けられる病状を治療する方法もまた提供される。高レベルのＩＬ-８の分泌に特徴付けられる病状には、以下のものが含まれる：術後の心肺バイパスのリスク、心肺停止、炎症性大腸炎、アテローム性動脈硬化症、非好酸球性喘息、喘息、非特異性気道過敏症、慢性閉塞性肺疾患、院内肺炎、外傷性脳損傷、脳卒中、脳における再潅流傷害、内毒素血症により誘発される急性呼吸窮迫症候群、糖尿病、増殖性糖尿病網膜症、移植組織不適合（腎移植組織不適合、肺移植組織不適合、膵臓移植組織不適合、腸移植組織不適合、心臓移植組織不適合、膀胱移植組織不適合、多臓器移植組織不適合を含む）、アルツハイマー病、パーキンソン病、ＨＩＶ-１感染、ＡＩＤＳ、ＨＩＶ-１関連痴呆、ウィルス感染症、アデノウィルスによる感染、ヒトライノウィルスによる感染、インフルエンザウィルスによる感染、ヘルペスウィルスによる感染、がん、シクロオキシゲナーゼ耐性熱、乾癬、関節リウマチ、シェーグレン症候群、ベーチェット症候群、乾癬性関節炎、糸球体腎炎、熱傷（例えば、日焼けによる熱傷）、急性膵炎、気道熱傷、酸による肺損傷、再膨張性の肺水腫（ＲＥＰＥ）。
【００４８】
また、本願発明によれば、化合物が生体適合性、生分解性物質に固定化されている強心配糖体を投与する方法が提供される。本願発明による強心配糖体は、生体適合性、生分解性物質に固定化し、近接照射療法により局所に投与することが可能である。本願発明による強心配糖体は静脈注射用の溶液として製剤化することも可能である。代わりに、この強心配糖体を経口投与用（例えば、エリクサー（ｅｌｉｘｅｒ）、粉末、錠剤またはカプセル）に製剤化することも可能である。この強心配糖体を、例えば、経口投与を目的として、酸安定性を有するカプセル内に製剤化することが可能である。
また、本願発明による強心配糖体を、注射による投与または気道への噴霧による投与を目的として製剤化することも可能である。
代替として、この強心配糖体を点鼻薬または鼻腔用スプレーとして製剤化することも可能である。
本願発明による強心配糖体を、座薬として、または経皮投与用に製剤化することもまた可能である。例えば、軟膏、または局所塗布用溶液、あるいは経皮的または超経皮的に制御しまたは自発的放出をおこなうパッチとして製剤化することが可能である。また、この強心配糖体を、点耳薬、点眼薬、うがい薬として製剤化することも可能である。
また、この強心配糖体を、中枢神経系内のインプラントとして製剤化することも可能である。
強心配糖体および医薬的に許容可能な担体を含む化合物、ならびに、このような化合物を用いて治療する方法もまた、本願発明により提供されるものである。
上記により、説明の目的で本発明の特定の態様を本明細書中に記載したものの、本発明の精神と範囲を逸脱することなく様々な改良を行なうことができるであろうということを理解されたい。
【００４９】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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