(57)【要約】【課題】分光分析を用いて非侵襲で、かつ客観的にメラノーマを鑑別することを可能にする、新規のメラノーマ鑑別指標の導出方法を提供する。【解決手段】対象物表面の拡散反射スペクトルを測定し、前記対象物表面の位置情報とその位置における拡散反射スペクトルとを含む複数の画素データを取得する第１のステップと、第１のステップで取得した拡散反射スペクトルを多次元ベクトルとみなし、この多次元ベクトルと基準ベクトルとのなす角度を求める第２のステップと、第２のステップで求めた角度及び画素データの位置情報に基づき、対象物表面の分子情報を反映している指標を求める第３のステップとを備えた。【選択図】図６
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象物表面の拡散反射スペクトルを測定し、前記対象物表面の位置情報とその位置における拡散反射スペクトルとを含む複数の画素データを取得する第１のステップと、
前記第１のステップで取得した拡散反射スペクトルを多次元ベクトルとみなし、この多次元ベクトルと基準ベクトルとのなす角度を求める第２のステップと、
前記第２のステップで求めた角度及び画素データの位置情報に基づき、前記対象物表面の分子情報を反映している指標を求める第３のステップと
を備えたことを特徴とするメラノーマ鑑別指標の導出方法。
【請求項２】
前記分子情報を反映している指標は、擬フラクタル次元、エネルギー指標、エントロピー指標のいずれかであることを特徴とする請求項１記載のメラノーマ鑑別指標の導出方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、メラノーマ鑑別指標の導出方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
メラノーマ（悪性黒色腫）は、部分生検が患者の利益につながらないことが知られている。したがって、その診断は熟練した医師の目視に頼っているのが現状である。このため、客観的数値に基づいた診断法とそれを可能にする装置の実現が、臨床現場から強く要求されている。
【０００３】
現在、非侵襲の皮膚表面の測定方法として、分光分析を用いた方法がいくつか提案されている。例えば、可視−近赤域の複数の波長における画像を取得し、その画像を処理することによって、メラニン、ヘモグロビンなどの分布を示す画像を得る方法が知られている。また、ファイバオプティクスを用いて可視−近赤外域フルスペクトルを計測し、特定の波長域におけるスペクトル強度等に基づいて、メラニンなどの判別を行う方法が知られている。しかし、これらの方法により得られた画像やスペクトル強度のデータに基づいてメラノーマか否かを客観的に判別することは困難であり、これらをメラノーマの診断に用いた場合、結局、最終的な診断は得られたデータに基づく医師の主観的判断に依存するため、上記の臨床現場からの要求を満たすことはできなかった。
【０００４】
また、メラノーマの特徴は、その辺縁部形状のでたらめさにあるといわれている。したがって、そのでたらめさを定量化できれば、メラノーマを鑑別できると考えられる。ここで、形状のでたらめさを定量化するため手段の一つとして、擬フラクタル次元を利用することが知られている（特許文献１）。しかし、擬フラクタル次元のみを指標として用いた場合、メラノーマを鑑別するのは困難であった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２００８−１５４７６１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
そこで、本発明は、分光分析を用いて非侵襲で、かつ客観的にメラノーマを鑑別することを可能にする、新規のメラノーマ鑑別指標の導出方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明のメラノーマ鑑別指標の導出方法は、対象物表面の拡散反射スペクトルを測定し、前記対象物表面の位置情報とその位置における拡散反射スペクトルとを含む複数の画素データを取得する第１のステップと、前記第１のステップで取得した拡散反射スペクトルを多次元ベクトルとみなし、この多次元ベクトルと基準ベクトルとのなす角度を求める第２のステップと、前記第２のステップで求めた角度及び画素データの位置情報に基づき、対象物表面の分子情報を反映している指標を求める第３のステップとを備えたことを特徴とする。
【０００８】
また、前記分子情報を反映している指標は、擬フラクタル次元、エネルギー指標、エントロピー指標のいずれかであることを特徴とする。
【発明の効果】
【０００９】
本発明のメラノーマ鑑別指標の導出方法によれば、分光分析を用いて非侵襲で、かつ客観的にメラノーマを鑑別することを可能にする、新規のメラノーマ鑑別指標の導出方法が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】本発明に用いられる装置の一実施例を示す概略図である。
【図２】本発明に用いられる装置に搭載された分光器の一実施例を示す構成図である。
【図３】実施例１における典型的なメラノーマ（ａ）と脂漏性角化症（ｂ）の擬似カラー画像である。
【図４】実施例１における基準スペクトルとして用いられる日本人のための身体部位に依存しないスペクトルの一例である。
【図５】実施例１における典型的なメラノーマ（ａ）と脂漏性角化症（ｂ）の角度分布を示す２次元化カラー画像である。
【図６】実施例１における擬フラクタル次元に対してＲＯＣ解析を施して求めたＲＯＣカーブである。
【図７】実施例１における感度と特異度の鑑別指標閾値依存性を示すグラフである。
【図８】実施例２における典型的な（ａ）悪性例、（ｂ）良性例のディジタルカラーダーモスコープ画像である。
【図９】実施例２における角度θｉの分布を描いたヒストグラムである。
【図１０】実施例２におけるエネルギー指標に対する良性群と悪性群の平均値を示すグラフである。
【図１１】実施例２におけるエネルギー指標に対するＲＯＣ解析結果を示すグラフである。
【図１２】実施例２におけるエネルギー指標に対する感度／特異度の閾値依存性を示すグラフである。
【図１３】実施例２におけるエントロピー指標に対する良性群と悪性群の平均値を示すグラフである。
【図１４】実施例２におけるエントロピー指標に対するＲＯＣ解析結果を示すグラフである。
【図１５】実施例２におけるエントロピー指標に対する感度／特異度の閾値依存性を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下、本発明の好ましい実施形態について説明する。
【００１２】
はじめに、本発明に用いられる装置の一実施例について図１と図２を参照して説明する。図１において、１は対象物Ｓである。２は白色光源であり、スリット３を備えた分光器４はＣＣＤカメラ５と一体となっている。分光器４は、透過型グレーティングを搭載したイメージング分光器である。計測対象物の１ラインから反射した光はスリット３を通り、分光器で分光されて検出器たるＣＣＤカメラ５の受光面に結像する。すなわち、ＣＣＤカメラ５の受光面のＸ軸は計測対象物の１ライン上の位置に対応し、Ｙ軸方向は分光された光のスペクトルとなる。
【００１３】
図２に分光器４の詳細構造を示す。スリット３はスリット本体３ａと集光するためのレンズ３ｂとで構成されている。さらに２枚のレンズ４ａ、４ｃとの間にある透過型グレーティング方式のプリズム４ｂとにより構成されている。ＣＣＤカメラ５には、ＥＭ（Electron Multiplying）ＣＣＤカメラや光電子増倍管が搭載されたＣＣＤカメラなどを用いて、微弱な光にも感じるように感度を高めている。
【００１４】
この装置の光学的部分の構成はこのようになっているので、ＣＣＤカメラの１フレームで、対象物Ｓの１ラインの拡散反射スペクトルデータを取得できる。このデータはデータ処理装置６に入力される。続いて、光学的部分を微小な長さ動かして次の１ライン拡散反射スペクトルデータをＣＣＤカメラの次のフレームに取得し、データ処理装置に送る。この動作を繰り返すことにより、２次元の面の拡散反射スペクトルデータを取得できる。実際には、上記Ｘ軸に対応する計測対象物表面の１ラインに垂直な方向に掃引させる機構、例えば、制御手段６ｂで光学的部分をほぼ連続的に移動させながら、その動作に同期してＣＣＤカメラ５でデータを取得するようになっている。
【００１５】
また、図示しないが、本実施例の装置は、一組の偏光板を備えている。この偏光板により、白色光源２からの光が直線偏光化されるとともに、この直線偏光化された白色光源２からの光の偏光面と垂直な直線偏光成分のみを分光器４に入射させるようになっている。これにより、対象物Ｓの表面で生じる乱反射の影響が抑制されるようになっている。なお、この２つの直線偏光の向きは任意に設定できるように構成されている。
【００１６】
また、図示しないが、本実施例の装置は、計測中央部に常に焦点を合わせることができる自動焦点（ＡＦ）機能を有している。これにより、対象物Ｓの表面の比較的空間周波数の大きな凹凸に起因する影の影響を抑制することができるようになっている。
【００１７】
さらに、図示しないが、本実施例の装置は、色素病変と正常部との境界領域観察に優れる顕微光学系機能を有している。
【００１８】
そして、この装置は、搭載しているスリット３の光学スリット長と分光器４の光学系倍率が決める計測画面縦寸法と、スリット３の光学スリット幅と調節手段７の駆動ソフト設定が決める計測画面横寸法と、ＣＣＤカメラ５の１画素寸法、スリット３の光学スリット幅と分光器４の光学系倍率が決める１画素寸法、を２次元画像の基本長さスケールとして、２次元画像内各画素に分光器４の特性が決める波長範囲内の拡散反射スペクトルを格納できる。この装置は、位置の情報と拡散反射スペクトルの情報を、光学スリットの長手方向と垂直方向に掃引、すなわちラインスキャンすることで、短時間で取得可能である。取得した計測対象の拡散反射スペクトルの解析は、２次元スペクトル画像の描画を可能にする。したがって、この装置によれば、拡散反射スペクトルに定性的・定量的な違いがあれば、そのような光学的に違いがある領域を強調表示することができる。拡散反射スペクトルから色の三原色各要素値を計算して、それをもとに描画すれば、カラー写真と遜色ない擬似カラー画像も再構成できる。
【００１９】
つぎに、本発明によるメラノーマ鑑別指標の導出方法について説明する。
【００２０】
はじめの第１のステップでは、対象物Ｓ表面の拡散反射スペクトルを測定し、対象物Ｓ表面の位置情報とその位置における拡散反射スペクトルとを含む複数の画素データを取得する。なお、ここで得られる拡散反射スペクトルは、２次元平面中の波長に関するものである。
【００２１】
また、分子レベルでの情報を利用するために、可視−近赤外スペクトル、例えば、５００〜８００ｎｍ領域のフルスペクトルを用いる。可視−近赤外スペクトルには、対象物Ｓを構成する分子レベルでの成分とその成分の量の情報が含まれているからである。
【００２２】
上記装置を用いた拡散反射スペクトルの測定においては、一度に所定の空間領域すべてを走査してしまうため、メラノーマなどの色素性病変の診断には不必要と考えられる画素データも得られてしまうことがある。そこで、好ましくは、フィルタリングを行う。すなわち、画素データを取得した後に、所定の波長において所定の反射率を有する画素データを除外する。
【００２３】
つぎの第２のステップでは、第１のステップで取得した拡散反射スペクトルを多次元ベクトルとみなし、このベクトルと基準ベクトルとのなす角度を、スペクトラル・アングル・マッパー法（Kruse, F.A. et al., : “The spectral image processing system (SIPS)-interactive visualization and analysis of imaging spectrometer data”, (1993) Remote Sensing of Environment, 44 (2-3), pp. 145-163.）に準じ、求める。
【００２４】
対象物Ｓを皮膚とした場合を例にとると、具体的には、各画素データｉが保持している拡散反射スペクトルを多次元ベクトルｐｉとみなす。また、得られた画素データの中に正常皮膚のものが十分に含まれる場合は、その正常皮膚の全ての画素データの拡散反射スペクトルを平均したものを基準ベクトルｐｒとみなす。得られた画素データの中に正常皮膚のものが十分に含まれていない場合は、別に同一被験者の正常皮膚の画素データを取得し、その拡散反射スペクトルを平均したものを基準ベクトルｐｒとみなすこともできる。あるいは、複数被験者の正常皮膚の画素データを取得し、その拡散反射スペクトルを平均したものを基準ベクトルｐｒとみなすこともできる。あるいは、顔、足の裏、体幹など身体の各部位ごとに分けて、上述したいずれかの方法で作成した基準ベクトルｐｒを用いても良い。
【００２５】
そして、各画素データｉの多次元ベクトルｐｉが基準ベクトルｐｒとなす角度θｉを、多次元ベクトルｐｉと基準ベクトルｐｒとの内積から求める。この角度θｉは、基準ベクトルｐｒが得られた正常部位と、多次元ベクトルｐｉが得られた各画素データｉとの間の質的な違い、例えば、皮膚の構成成分比の違いといった分子レベルでの差異を示している。
【００２６】
【数１】
2010252904.tif 000003
【００２７】
第３のステップでは、第２のステップで求めた角度及び画素データの位置情報に基づき、対象物Ｓ表面の分子情報を反映している指標を求める。
【００２８】
ここで、第２のステップで求めた角度及び画素データの位置情報に基づき３次元角度画像を作成してもよい。この３次元角度画像は、平面上に画素データｉの位置情報に基づき角度θｉの大きさを高さに変換して配置した３次元の立体である。すなわち、この３次元角度画像は、各画素データｉの位置に、角度θｉの大きさに応じた高さを有する四角柱を配置したようなものである。この３次元角度画像から、対象物表面の分子情報を反映している指標を求めることができる。
【００２９】
ここで、分子情報を反映している指標としては、擬フラクタル次元、エネルギー指標、エントロピー指標が挙げられる。例えば、擬フラクタル次元は、ボクセルカウンティング法（ボックスカウンティング法）などを用いて３次元角度画像をフラクタル解析することで求められる。これらの分子情報を反映している指標は、メラノーマ鑑別指標として用いることができる。メラノーマ鑑別指標に対する閾値は、ＲＯＣ（Receiver Operating Characteristics）解析により決定することができる。なお、ＲＯＣ解析とは、さまざまな閾値における感度を縦軸に、偽陽性率を縦軸にプロットしたグラフをもとに、各種手法の精度評価や、手法間の比較、閾値の決定などを行う解析手法である。
【００３０】
以上のように、本発明のメラノーマ鑑別指標の導出方法は、対象物Ｓ表面の拡散反射スペクトルを測定し、前記対象物表面の位置情報とその位置における拡散反射スペクトルとを含む複数の画素データｉを取得する第１のステップと、前記第１のステップで取得した拡散反射スペクトルを多次元ベクトルｐｉとみなし、この多次元ベクトルｐｉと基準ベクトルｐｒとのなす角度θｉを求める第２のステップと、前記第２のステップで求めた角度θｉ及び画素データｉの位置情報に基づき、対象物Ｓ表面の分子情報を反映している指標を求める第３のステップとを備えたことを特徴とする。
【００３１】
また、前記分子情報を反映している指標は、擬フラクタル次元、エネルギー指標、エントロピー指標のいずれかであることを特徴とする。
【００３２】
本発明のメラノーマ鑑別指標の導出方法によれば、分光分析を用いて非侵襲で、かつ客観的にメラノーマを鑑別することを可能にする、新規のメラノーマ鑑別指標の導出方法が提供される。
【実施例１】
【００３３】
メラノーマ３例、脂漏性角化症３例を対象物Ｓとした解析結果を示す。画像の数は、メラノーマ２５画像、脂漏性角化症１９画像である。
【００３４】
図３に、拡散反射スペクトルから再構成された、典型的なメラノーマ（ａ）と脂漏性角化症（ｂ）の擬似カラー画像を示す。
【００３５】
各画像が保持しているスペクトルと、図４に示す複数被験者の正常部分から計算した基準スペクトルをベクトル化して、各画像が保持しているスペクトルと基準スペクトルの内積から、各画素に対応する角度を計算した。得られた角度分布を２次元化カラー画像として図５に示す。これらの図は、３次元角度画像を真上から見下ろし、高さを色で表現したものである。
【００３６】
３次元角度画像に、ボクセルカウンティング法を適用し、擬フラクタル次元を求めた。得られた擬フラクタル次元、すなわち、メラノーマ鑑別指標に対して、ＲＯＣ解析を施して求めたＲＯＣカーブを図６に、感度（ＳＥ：メラノーマをメラノーマと診断する確率）と特異度（ＳＰ：正常なものを正常と診断する確率）の鑑別指標閾値依存性を図７に示す。図６において、感度と特異度の積が最大になるのは、ＳＥ：１００％、ＳＰ：７９％のときであった。
【００３７】
識別指標がたった一つにもかかわらず、図６、図７からわかるように、感度と特異度ともにこれまで報告されたことのない好成績を示した。この結果は、擬フラクタル次元を評価する前段階の処理が重要であることを明らかにしており、開示した前処理技術、すなわち、３次元角度画像の作成とボクセルカウンティング法の適用は、擬フラクタル次元に分子レベルの情報を付与できることを示している。
【００３８】
なお、このようにして得られた擬フラクタル次元を、他の指標、例えば、画像の各種テクスチャー特微量などと組み合わせて鑑別指標としても構わない。
【実施例２】
【００３９】
爪甲色素線条の悪性／良性を鑑別する方法について説明する。
【００４０】
爪部悪性黒色腫（爪部メラノーマ）は、爪母に存在するメラノサイトががん化して発症する。日本人の場合、悪性黒色腫の約１０％を占めている。予後も悪いとされており、その原因は確定診断の難しさにある。
【００４１】
爪母に存在するメラノサイトは、正常状態では不活性でメラニンを産生しない。このメラノサイトが、がん化の有無にかかわらず、メラニンを産生し始める場合がある。産生されたメラニンは爪の成長とともに、爪甲色素線条と呼ばれるパターンを形成する。メラノサイトががん化していないときの爪甲色素線条は良性母斑とみなされる。爪甲色素線条パターンから、爪母に存在するメラノサイトががん化しているか否かを識別できると考えられている。しかしながら、ダーモスコープを用いる目視によってこのパターンが母斑か悪性かを識別するには相当の経験が必要であること、悪性黒色腫の場合一般に生検が患者の利益につながらないことが、確定診断を難しくしている。その困難さが、予後を悪くする要因となっている。
【００４２】
本実施例では、カラー画像が本来持っている３つの自由度を有効に利用して、爪甲色素線条の悪性／良性を鑑別した。解析対象は、爪部のディジタルカラーダーモスコープ画像（ｊｐｇ形式）とした。フルスケール画像内に解析対象領域を指定し、その領域内の各画素（ｉ番目のピクセル）が持っているＲＧＢパラメータ値を成分とする３次元ベクトルｐｉ＝（Ｒｉ，Ｇｉ，Ｂｉ）を考えた。また、主観を排除し、かつ、診断システムを自動化するのに適した基準ベクトルとするために、基準ベクトルをｐwhite＝（１，１，１）とした。
【００４３】
スペクトラル・アングル・マッパー法（Kruse, F.A., et al., : “The spectral image processing system (SIPS)-interactive visualization and analysis of imaging spectrometer data”, (1993) Remote Sensing of Environment, 44 (2-3), pp. 145-163.）に準じ、解析対象領域内全画素についてｐｉとｐwhiteのなす角度θｉを算出した。なお、角度θｉは各画素のベクトルと基準ベクトルにおける３つの成分がそれぞれどのように異なっているかの測度に対応するので、色差の表現の一つと考えられる。
【００４４】
【数２】
2010252904.tif 000004
【００４５】
角度θｉをもつ画素数をもとめ、それをｎ（θｉ）とした。指定領域の大きさ（面積）への依存性を除去するために、ｎ（θｉ）を指定領域内に存在する全画素数Ｎｔｏｔで除算し、規格化した。なお、これは、角度θｉをもつ画素の出現確率とみなせる。
【００４６】
【数３】
2010252904.tif 000005
【００４７】
つぎに、画像処理では良く知られているテクスチャー特徴量のうち、エネルギー指標とエントロピー指標を計算した。
【００４８】
【数４】
2010252904.tif 000006
【００４９】
【数５】
2010252904.tif 000007
【００５０】
両パラメータについて、良性群と悪性群について統計処理を行い、両群を高い精度で識別できるパラメータを悪性／良性鑑別パラメータとした。両群を識別するパラメータの閾値を求めるために、ＲＯＣ解析を用いた。なお、角度θｉの替わりにその余弦ｃｏｓθｉを用いることも可能である。
【００５１】
爪部悪性黒色腫（悪性）６例、爪部良性母斑（良性）６例について、本手法を適用した。図８に、典型的な（ａ）悪性例、（ｂ）良性例のディジタルカラーダーモスコープ画像を示す。
【００５２】
図８の画像における指定領域（枠内）を解析して得られた、角度θｉの分布を描いたヒストグラムを図９に示す。図９は、横軸は非負なる整数値の角度変数θをとり、縦軸にはθ−０．５≦θｉ＜θ＋０．５なる範囲の角度θｉを持っている画素の出現確率がプロットされている。ただし、θ＝０のときは０≦θｉ＜０．５とした。図９（ａ）が図８（ａ）に示す症例のヒストグラム、図９（ｂ）が図８（ｂ）に示す症例のヒストグラムである。図９は、以下のことを示唆している。良性の場合、角度は小さい値に集中、もしくはある値の周りに集中する。一方、悪性の場合、角度は小さい値から大きい値まで広く分布する。言い換えると、良性では色特徴（colour features）は均一に近く、一方、悪性ではさまざまな色特徴が出現している。
【００５３】
全１２例に対して、白色を基準として計算されたエネルギー指標（ｅｇｙ）とエントロピー指標（ｅｐｙ）の値を表１にまとめた。悪性群、良性群に対するそれぞれの平均値は、ｔ−検定の結果、１％有意水準で有意差ありと判定された。
【００５４】
【表１】
2010252904.tif 000008
【００５５】
エネルギー指標に対して、図１０には、良性群と悪性群の平均値（エラーバーは分散を表す）、図１１には、ＲＯＣ解析結果、図１２には、感度／特異度の閾値依存性が示されている。悪性群、良性群に対するそれぞれの平均値は、ｔ−検定の結果、１％有意水準で有意さありと判定された。ＲＯＣ解析結果は、閾値が０．２２２１から０．２６５２の範囲で、パラメータがたった一つにもかかわらず、感度は１００％、得意度は８３．３％と好成績であった。閾値よりも低い値が悪性黒色腫である。
【００５６】
エントロピー指標に対して、図１３には、良性群と悪性群の平均値、図１４には、ＲＯＣ解析結果、図１５には、感度／特異度の閾値依存性が示されている。悪性群、良性群に対するそれぞれの平均値は、ｔ−検定の結果、エネルギー指標と同様、１％有意水準で有意さありと判定された。ＲＯＣ解析結果は、閾値が１．５９５０から１．６４５１の範囲で、パラメータがたった一つにもかかわらず、感度は８３．３%、特異度は１００％と好成績であった。閾値より高い値が悪性黒色腫である。
【００５７】
白色を基準としても十分好成績が得られることがわかった。このことは、客観性をたもったままプログラムの自動化が容易に実施できることを示唆している。いずれにしても、元の画像の自由度を最大限利用する、すなわち、色特徴の違いに基づく本手法は、たった一つのパラメータで爪甲色素線条の悪性／良性鑑別に威力があることを示している。
【図１】
2010252904.tif 000009
【図２】
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【図４】
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【図６】
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【図７】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図３】
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【図５】
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【図８】
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