(57)【要約】【課題】標的細胞に対して特異的に細胞傷害を与える一方で、正常細胞への細胞毒性は抑えられた微小管重合阻害剤誘導体、その抗体薬物複合体及び該抗体薬物複合体の合成中間体を提供する。【解決手段】式（１）： 2020132531.tif 000081［式中、  ｍは、１〜１０の整数を表し、  ＡＡは、特定のアミノ酸残基を表し、ＡＡが複数ある場合、それぞれのＡＡは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、ＡＡ同士はアミド結合を介して結合しており、  Ｚは、微小管重合阻害剤で表される基である］で表される、化合物又はその塩。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
2020132531.tif 000064
［式中、
ｍは、１〜１０の整数を表し、
ＡＡは、グルタミン酸残基（Ｇｌｕ）、アスパラギン酸残基（Ａｓｐ）、リシン残基（Ｌｙｓ）若しくはシステイン残基（Ｃｙｓ）、又はこれらのＣ１−６アルキルエステル体を表し、ＡＡが複数ある場合、それぞれのＡＡは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、ＡＡ同士はアミド結合を介して結合しており、
Ｚは、微小管重合阻害剤で表される基である］
で表される、化合物又はその塩。
【請求項２】
Ｚが、ビンカアルカロイド誘導体、クリプトフィシン誘導体、ドラスタチン誘導体、タキサン誘導体、エポシロン誘導体、ディスコデルモライド誘導体、シクロストレプチン誘導体、ローリマライド誘導体、タッカノライド誘導体、ペロルシド誘導体、コンブレタスタチン誘導体、オーリスタチン誘導体、メイタンシノイド誘導体、チューブリシン誘導体又はハリコンドリン誘導体である、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
Ｚが、オーリスタチン誘導体又はメイタンシノイド誘導体である、請求項１又は２に記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
Ｚが、モノメチルオーリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）又はＤＭ１であり、
ｍが１〜５の整数である、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
式（２）：
【化２】
2020132531.tif 000065
［式中、
ｂは、１〜５の整数を表し、
Ｇは、単結合、アラニン残基（Ａｌａ）、アルギニン残基（Ａｒｇ）、アスパラギン残基（Ａｓｎ）、アスパラギン酸残基（Ａｓｐ）、システイン残基（Ｃｙｓ）、グルタミン残基（Ｇｌｎ）、グルタミン酸残基（Ｇｌｕ）、グリシン残基（Ｇｌｙ）、ヒスチジン残基（Ｈｉｓ）、イソロイシン残基（Ｉｌｅ）、ロイシン残基（Ｌｅｕ）、リシン残基（Ｌｙｓ）、メチオニン残基（Ｍｅｔ）、フェニルアラニン残基（Ｐｈｅ）、プロリン残基（Ｐｒｏ）、セリン残基（Ｓｅｒ）、トレオニン残基（Ｔｈｒ）、トリプトファン残基（Ｔｒｐ）、チロシン残基（Ｔｙｒ）、バリン残基（Ｖａｌ）又はシトルリン残基（Ｃｉｔ）を表し、Ｇが複数ある場合、それぞれのＧは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、Ｇ同士はアミド結合を介して結合しており、
ｇは、１〜４の整数を表し、
Ｘは、−ＮＨ−又は−Ｃ（＝Ｏ）−を表し、
Ｙは、単結合又は式（Ｙ−１）：
【化３】
2020132531.tif 000066
（式中、
Ｙ’は、単結合又はカルボニル基を表し、
Ｒ３は、ハロゲン原子、シアノ基、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、又は１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を表し、Ｒ３が複数ある場合、それぞれのＲ３は互いに同一であっても異なっていてもよく、
ｆは０〜２の整数を表す）
で表される基であり、
式（Ｙ−１）で表される基の＊１末端はＺ’と結合しており、
Ｚ’は、−（ＡＡ）ｍ−Ｚ、又は−Ｚ−（ＡＡ）ｍを表し、
ｍは、１〜１０の整数を表し、
ＡＡは、グルタミン酸残基（Ｇｌｕ）、アスパラギン酸残基（Ａｓｐ）、リシン残基（Ｌｙｓ）若しくはシステイン残基（Ｃｙｓ）、又はこれらのＣ１−６アルキルエステル体を表し、ＡＡが複数ある場合、それぞれのＡＡは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、ＡＡ同士はアミド結合を介して結合しており、
Ｚは、微小管重合阻害剤で表される基を表し、
但し、Ｘが−ＮＨ−であるとき、Ｙ及びＧは単結合である］
で表される、化合物又はその塩。
【請求項６】
式（２−１）：
【化４】
2020132531.tif 000067
［式中、
ｍは、１〜１０の整数を表し、
ｂは、１〜５の整数を表し、
Ｇは、単結合、アラニン残基（Ａｌａ）、アルギニン残基（Ａｒｇ）、アスパラギン残基（Ａｓｎ）、アスパラギン酸残基（Ａｓｐ）、システイン残基（Ｃｙｓ）、グルタミン残基（Ｇｌｎ）、グルタミン酸残基（Ｇｌｕ）、グリシン残基（Ｇｌｙ）、ヒスチジン残基（Ｈｉｓ）、イソロイシン残基（Ｉｌｅ）、ロイシン残基（Ｌｅｕ）、リシン残基（Ｌｙｓ）、メチオニン残基（Ｍｅｔ）、フェニルアラニン残基（Ｐｈｅ）、プロリン残基（Ｐｒｏ）、セリン残基（Ｓｅｒ）、トレオニン残基（Ｔｈｒ）、トリプトファン残基（Ｔｒｐ）、チロシン残基（Ｔｙｒ）、バリン残基（Ｖａｌ）又はシトルリン残基（Ｃｉｔ）を表し、Ｇが複数ある場合、それぞれのＧは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、Ｇ同士はアミド結合を介して結合しており、
ｇは、１〜４の整数を表し、
ＡＡは、グルタミン酸残基（Ｇｌｕ）、アスパラギン酸残基（Ａｓｐ）、リシン残基（Ｌｙｓ）若しくはシステイン残基（Ｃｙｓ）、又はこれらのＣ１−６アルキルエステル体を表し、ＡＡが複数ある場合、それぞれのＡＡは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、ＡＡ同士はアミド結合を介して結合しており、
Ｙは、単結合又は式（Ｙ−１）：
【化５】
2020132531.tif 000068
（式中、
Ｙ’は、単結合又はカルボニル基を表し、
Ｒ３は、ハロゲン原子、シアノ基、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、又は１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を表し、Ｒ３が複数ある場合、それぞれのＲ３は互いに同一であっても異なっていてもよく、
ｆは０〜２の整数を表す）
で表される基であり、
式（Ｙ−１）で表される基の＊１末端はＡＡと結合しており、
Ｚは、微小管重合阻害剤で表される基である］
で表される、請求項５に記載の化合物又はその塩。
【請求項７】
Ｙが、単結合であり、
Ｇが、単結合である、
請求項６に記載の化合物又はその塩。
【請求項８】
式（２−２）：
【化６】
2020132531.tif 000069
［式中、
ｍは、１〜１０の整数を表し、
ｂは、１〜５の整数を表し、
ＡＡは、グルタミン酸残基（Ｇｌｕ）、アスパラギン酸残基（Ａｓｐ）、リシン残基（Ｌｙｓ）若しくはシステイン残基（Ｃｙｓ）、又はこれらのＣ１−６アルキルエステル体を表し、ＡＡが複数ある場合、それぞれのＡＡは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、ＡＡ同士はアミド結合を介して結合しており、
Ｚは、微小管重合阻害剤で表される基である］
で表される、請求項５に記載の化合物又はその塩。
【請求項９】
式（２−３）：
【化７】
2020132531.tif 000070
［式中、
ｍは、１〜１０の整数を表し、
ｂは、１〜５の整数を表し、
ＡＡは、グルタミン酸残基（Ｇｌｕ）、アスパラギン酸残基（Ａｓｐ）、リシン残基（Ｌｙｓ）若しくはシステイン残基（Ｃｙｓ）、又はこれらのＣ１−６アルキルエステル体を表し、ＡＡが複数ある場合、それぞれのＡＡは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、ＡＡ同士はアミド結合を介して結合しており、
Ｚは、微小管重合阻害剤で表される基である］
で表される、請求項５に記載の化合物又はその塩。
【請求項１０】
式（２−４）：
【化８】
2020132531.tif 000071
［式中、
ｍは、１〜１０の整数を表し、
ｂは、１〜５の整数を表し、
ＡＡは、グルタミン酸残基（Ｇｌｕ）、アスパラギン酸残基（Ａｓｐ）、リシン残基（Ｌｙｓ）若しくはシステイン残基（Ｃｙｓ）、又はこれらのＣ１−６アルキルエステル体を表し、ＡＡが複数ある場合、それぞれのＡＡは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、ＡＡ同士はアミド結合を介して結合しており、
Ｚは、微小管重合阻害剤で表される基である］
で表される、請求項５に記載の化合物又はその塩。
【請求項１１】
Ｚが、ビンカアルカロイド誘導体、クリプトフィシン誘導体、ドラスタチン誘導体、タキサン誘導体、エポシロン誘導体、ディスコデルモライド誘導体、シクロストレプチン誘導体、ローリマライド誘導体、タッカノライド誘導体、ペロルシド誘導体、コンブレタスタチン誘導体、オーリスタチン誘導体、メイタンシノイド誘導体、チューブリシン誘導体又はハリコンドリン誘導体である、請求項５〜１０のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１２】
Ｚが、オーリスタチン誘導体又はメイタンシノイド誘導体である、請求項５〜１１のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１３】
Ｚが、モノメチルオーリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）又はＤＭ１であり、
ｍが、１〜５の整数であり、
ｂが、１〜３の整数である、
請求項５〜１２のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１４】
式（３）：
【化９】
2020132531.tif 000072
［式中、
ｍＡｂは、抗体を表し、
ｑは、１〜８の整数を表し、
ｂは、１〜５の整数を表し、
Ｇは、単結合、アラニン残基（Ａｌａ）、アルギニン残基（Ａｒｇ）、アスパラギン残基（Ａｓｎ）、アスパラギン酸残基（Ａｓｐ）、システイン残基（Ｃｙｓ）、グルタミン残基（Ｇｌｎ）、グルタミン酸残基（Ｇｌｕ）、グリシン残基（Ｇｌｙ）、ヒスチジン残基（Ｈｉｓ）、イソロイシン残基（Ｉｌｅ）、ロイシン残基（Ｌｅｕ）、リシン残基（Ｌｙｓ）、メチオニン残基（Ｍｅｔ）、フェニルアラニン残基（Ｐｈｅ）、プロリン残基（Ｐｒｏ）、セリン残基（Ｓｅｒ）、トレオニン残基（Ｔｈｒ）、トリプトファン残基（Ｔｒｐ）、チロシン残基（Ｔｙｒ）、バリン残基（Ｖａｌ）又はシトルリン残基（Ｃｉｔ）を表し、Ｇが複数ある場合、それぞれのＧは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、Ｇ同士はアミド結合を介して結合しており、
ｇは、１〜４の整数を表し、
Ｘは、−ＮＨ−又は−Ｃ（＝Ｏ）−を表し、
Ｙは、単結合又は式（Ｙ−１）：
【化１０】
2020132531.tif 000073
（式中、
Ｙ’は、単結合又はカルボニル基を表し、
Ｒ３は、ハロゲン原子、シアノ基、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、又は１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を表し、Ｒ３が複数ある場合、それぞれのＲ３は互いに同一であっても異なっていてもよく、
ｆは０〜２の整数を表す）
で表される基であり、
式（Ｙ−１）で表される基の＊１末端はＺ’と結合しており、
Ｚ’は、−（ＡＡ）ｍ−Ｚ、又は−Ｚ−（ＡＡ）ｍを表し、
ｍは、１〜１０の整数を表し、
ＡＡは、グルタミン酸残基（Ｇｌｕ）、アスパラギン酸残基（Ａｓｐ）、リシン残基（Ｌｙｓ）若しくはシステイン残基（Ｃｙｓ）、又はこれらのＣ１−６アルキルエステル体を表し、ＡＡが複数ある場合、それぞれのＡＡは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、ＡＡ同士はアミド結合を介して結合しており、
Ｚは、微小管重合阻害剤で表される基を表し、
但し、Ｘが−ＮＨ−であるとき、Ｙ及びＧは単結合である］
で表される、抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
式（３−１）：
【化１１】
2020132531.tif 000074
［式中、
ｍＡｂは、抗体を表し、
ｑは、１〜８の整数を表し、
ｍは、１〜１０の整数を表し、
ｂは、１〜５の整数を表し、
Ｇは、単結合、アラニン残基（Ａｌａ）、アルギニン残基（Ａｒｇ）、アスパラギン残基（Ａｓｎ）、アスパラギン酸残基（Ａｓｐ）、システイン残基（Ｃｙｓ）、グルタミン残基（Ｇｌｎ）、グルタミン酸残基（Ｇｌｕ）、グリシン残基（Ｇｌｙ）、ヒスチジン残基（Ｈｉｓ）、イソロイシン残基（Ｉｌｅ）、ロイシン残基（Ｌｅｕ）、リシン残基（Ｌｙｓ）、メチオニン残基（Ｍｅｔ）、フェニルアラニン残基（Ｐｈｅ）、プロリン残基（Ｐｒｏ）、セリン残基（Ｓｅｒ）、トレオニン残基（Ｔｈｒ）、トリプトファン残基（Ｔｒｐ）、チロシン残基（Ｔｙｒ）、バリン残基（Ｖａｌ）又はシトルリン残基（Ｃｉｔ）を表し、Ｇが複数ある場合、それぞれのＧは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、Ｇ同士はアミド結合を介して結合しており、
ｇは、１〜４の整数を表し、
ＡＡは、グルタミン酸残基（Ｇｌｕ）、アスパラギン酸残基（Ａｓｐ）、リシン残基（Ｌｙｓ）若しくはシステイン残基（Ｃｙｓ）、又はこれらのＣ１−６アルキルエステル体を表し、ＡＡが複数ある場合、それぞれのＡＡは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、ＡＡ同士はアミド結合を介して結合しており、
Ｙは、単結合又は式（Ｙ−１）：
【化１２】
2020132531.tif 000075
（式中、
Ｙ’は、単結合又はカルボニル基を表し、
Ｒ３は、ハロゲン原子、シアノ基、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、又は１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を表し、Ｒ３が複数ある場合、それぞれのＲ３は互いに同一であっても異なっていてもよく、
ｆは０〜２の整数を表す）
で表される基であり、
式（Ｙ−１）で表される基の＊１末端はＡＡと結合しており、
Ｚは、微小管重合阻害剤で表される基である］
で表される、請求項１４に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｙが、単結合であり、
Ｇが、単結合である、請求項１５に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
式（３−２）：
【化１３】
2020132531.tif 000076
［式中、
ｍＡｂは、抗体を表し、
ｑは、１〜８の整数を表し、
ｍは、１〜１０の整数を表し、
ｂは、１〜５の整数を表し、
ＡＡは、グルタミン酸残基（Ｇｌｕ）、アスパラギン酸残基（Ａｓｐ）、リシン残基（Ｌｙｓ）若しくはシステイン残基（Ｃｙｓ）、又はこれらのＣ１−６アルキルエステル体を表し、ＡＡが複数ある場合、それぞれのＡＡは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、ＡＡ同士はアミド結合を介して結合しており、
Ｚは、微小管重合阻害剤で表される基である］
で表される、請求項１４に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
式（３−３）：
【化１４】
2020132531.tif 000077
［式中、
ｍＡｂは、抗体を表し、
ｑは、１〜８の整数を表し、
ｍは、１〜１０の整数を表し、
ｂは、１〜５の整数を表し、
ＡＡは、グルタミン酸残基（Ｇｌｕ）、アスパラギン酸残基（Ａｓｐ）、リシン残基（Ｌｙｓ）若しくはシステイン残基（Ｃｙｓ）、又はこれらのＣ１−６アルキルエステル体を表し、ＡＡが複数ある場合、それぞれのＡＡは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、ＡＡ同士はアミド結合を介して結合しており、
Ｚは、微小管重合阻害剤で表される基である］
で表される、請求項１４に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
式（３−４）：
【化１５】
2020132531.tif 000078
［式中、
ｍＡｂは、抗体を表し、
ｑは、１〜８の整数を表し、
ｍは、１〜１０の整数を表し、
ｂは、１〜５の整数を表し、
ＡＡは、グルタミン酸残基（Ｇｌｕ）、アスパラギン酸残基（Ａｓｐ）、リシン残基（Ｌｙｓ）若しくはシステイン残基（Ｃｙｓ）、又はこれらのＣ１−６アルキルエステル体を表し、ＡＡが複数ある場合、それぞれのＡＡは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、ＡＡ同士はアミド結合を介して結合しており、
Ｚは、微小管重合阻害剤で表される基である］
で表される、請求項１４に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｚが、ビンカアルカロイド誘導体、クリプトフィシン誘導体、ドラスタチン誘導体、タキサン誘導体、エポシロン誘導体、ディスコデルモライド誘導体、シクロストレプチン誘導体、ローリマライド誘導体、タッカノライド誘導体、ペロルシド誘導体、コンブレタスタチン誘導体、オーリスタチン誘導体、メイタンシノイド誘導体、チューブリシン誘導体又はハリコンドリン誘導体である、請求項１４〜１９のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
Ｚが、オーリスタチン誘導体又はメイタンシノイド誘導体である、請求項１４〜２０のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
Ｚが、モノメチルオーリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）又はＤＭ１であり、
ｍが、１〜５の整数であり、
ｂが、１〜３の整数である、
請求項１４〜２１のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
（ＡＡ）ｍが、式（Ａ−１）：
【化１６】
2020132531.tif 000079
（式中、ＡＡ１及びＡＡ２は、それぞれ独立して、Ｇｌｕ、Ａｓｐ又はＬｙｓで表される）
で表される基である、請求項１４〜２２のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
（ＡＡ）ｍが、式（Ａ−２）：
【化１７】
2020132531.tif 000080
（式中、ＡＡ１及びＡＡ２は、それぞれ独立して、Ｇｌｕ、Ａｓｐ又はＬｙｓで表される）
で表される基である、請求項１４〜２２のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
ｍＡｂが、抗１９Ａ抗体、抗ＡＸＬ抗体、抗ＢＣＭＡ抗体、抗Ｃ４．４ａ抗体、抗ＣＡ６抗体、抗ＣＡ９抗体、抗ＣＡ−１２５抗体、抗カドヘリン−６抗体、抗ＣＤ１６６抗体、抗ＣＤ１９抗体、抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＤ２２抗体、抗ＣＤ２５抗体、抗ＣＤ２７抗体、抗ＣＤ３０抗体、抗ＣＤ３３抗体、抗ＣＤ３７抗体、抗ＣＤ４０抗体、抗ＣＤ４１抗体、抗ＣＤ４４ｖ６抗体、抗ＣＤ５１抗体、抗ＣＤ５２抗体、抗ＣＤ５６抗体、抗ＣＤ７０抗体、抗ＣＤ７４抗体、抗ＣＤ７９抗体、抗ＣＤ７９ｂ抗体、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体、抗ｃ−Ｍｅｔ抗体、抗ＤＬＬ３抗体、抗ＤＰＥＰ３抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ抗体、抗ＥＮＰＰ３抗体、抗ＥｐＣＡＭ抗体、抗ＥｐｈＡ４抗体、抗ＦＧＦＲ２抗体、抗ＦＧＦＲ３抗体、抗ＦＴＬ３抗体、抗葉酸受容体α抗体、抗グリピカン３抗体、抗ｇｐＮＭＢ抗体、抗ＨＥＲ２抗体、抗ＨＥＲ３抗体、抗ＩＬ−３ＲＡ抗体、抗ＬＡＭＰ１抗体、抗ＬＩＶ−１抗体、抗ＬＲＲＣ１５抗体、抗Ｌｙ６Ｅ抗体、抗メソテリン抗体、抗ＭＵＣ−１６抗体、抗ＮａＰｉ２ｂ抗体、抗ネクチン−４抗体、抗ＣＤ３５２抗体、抗Ｐ−カドヘリン抗体、抗ＰＭＳＡ抗体、抗プロテインチロシンキナーゼ７抗体、抗ＳＬＩＴＲＫ抗体、抗ＳＴＥＡＰ１抗体、抗ＣＤ１３８抗体、抗組織因子抗体、抗ＣＤ７１抗体、抗ＴＩＭ−１抗体、抗Ｔｒｏｐ２抗体、抗５Ｔ４抗体、抗Ｂ７−Ｈ３抗体、抗ＣＤ１６３マクロファージ受容体抗体、抗ＣＤ３８抗体、抗ＣＤ４８抗体、抗ｃＫｉｔ抗体、抗グアニル酸シクラーゼＣ抗体、抗ガストリン放出ペプチド抗体、抗溶質輸送体抗体、抗腫瘍関係ＭＵＣ−１抗体、抗ＧＤ２抗体、抗α４β７インテグリン抗体、又は抗エンビジン抗体である、請求項１４〜２４のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
ｍＡｂが、ブレンツキシマブ、トラスツズマブ、イノツズマブ、ゲムツズマブ、グレムバツムマブ、ラベツズマブ、サシツズマブ、リファスツズマブ、インデュサツマブ、ポラツズマブ、ピナツズマブ、コルツキシマブ、インダツキシマブ、ミラツズマブ、ロバルピツズマブ、アネツマブ、チソツマブ、ミアベツキシマブ、ロルボツズマブ、リツキシマブ、デパツキシズマブ、デニンツズマブ、エンホルツマブ、テルソツズマブ、バンドルツズマブ、ソフィツズマブ、ボルセツズマブ、ミルベツキシマブ、ナラツキシマブ、カンツズマブ、ラプリツキシマブ、ビバツズマブ、バダスツキシマブ、ルパルツマブ、アプルツマブ、アバゴボマブ、アブシキシマブ、アビツズマブ、アブリルマブ、アクトクスマブ、アダリブマブ、アデカツムマブ、アデュカヌマブ、アファセビクマブ、アフェリモマブ、アラシズマブ、アレムツズマブ、アリロクマブ、アルツモマブ、アマツキシマブ、アナツモマブ、アニフロルマブ、アンルキンズマブ、アポリズマブ、アルシツモマブ、アスクリンバクマブ、アセリズマブ、アテゾリズマブ、アチヌマブ、アトロリムマブ、アベルマブ、アジンツキシズマブ、バピネズマブ、バシリキシマブ、バビツキシマブ、ベクツモマブ、ベゲロマブ、ベリムマブ、ベンラリズマブ、ベルチリムマブ、ベシレソマブ、ベバシズマブ、ベズロトクスマブ、ビシロマブ、ビマグルマブ、ビメキズマブ、ブレセルマブ、ブリナツモマブ、ブロンツベトマブ、ブロソズマブ、ボコシズマブ、ブラジクマブ、ブリアキヌマブ、ブロダルマブ、ブロルシズマブ、ブロンチクツズマブ、ブロスマブ、カビラリズマブ、カムレリズマブ、カプラシズマブ、カプロマブ、カルルマブ、カロツキシマブ、カツマゾマブ、セデリズマブ、セルトリズマブ、セツキシマブ、シタツズマブ、シキスツムマブ、セレノリキシマブ、クリバツズマブ、コドリツズマブ、コナツムマブ、コンシズマブ、コスフロビキシマブ、クレネズマブ、クリザンリズマブ、クロテデュマブ、ダセツズマブ、ダクリズマブ、ダロツズマブ、ダピロリズマブ、ダラツムマブ、デクトレクマブ、デムシズマブ、デノスマブ、デツモマブ、デザミズマブ、ジヌツキシマブ、ジリダブマブ、ドマグロズマブ、ドルリモマブ、ドロジツマブ、デュリゴツズマブ、デュピルマブ、デュルバルマブ、デュシギツマブ、デュボルツキシズマブ、エクロメキシマブ、エクリズマブ、エドバコマブ、エドレコロマブ、エファリズマブ、エフングマブ、エルデルマブ、エレザムマブ、エロツズマブ、エルシリモマブ、エマクツズマブ、エマパルマブ、エミベツズマブ、エミシズマブ、エナバツズマブ、エンリモマブ、エノブリツズマブ、エノキズマブ、エノチクマブ、エンシツキシマブ、エピツモマブ、エプラツズマブ、エプチネズマブ、エレヌマブ、エルリズマブ、エルツマキソマブ、エタラシズマブ、エトロリズマブ、エビナクマブ、エボロクマブ、エクスビビルマブ、ファラリモマブ、ファルレツズマブ、ファシヌマブ、フェルビズマブ、フェザキヌマブ、フィクラツズマブ、フィギツムマブ、フィリブマブ、フラボツマブ、フレチクマブ、フォントリズマブ、フォラルマブ、フォラビルマブ、フレマネズマブ、フレソリムマブ、フルネベトマブ、フルラヌマブ、フツキシマブ、ガルカネズマブ、ガリキシマブ、ガニツマブ、ガンテネルマブ、ガチポツズマブ、ガビリモマブ、ゲディブマブ、ゲボキズマブ、ギルベトマブ、ギレンツキシマブ、ゴリムマブ、グセルクマブ、イバリズマブ、イブリツモマブ、イクルクマブ、イダルシズマブ、イファボツズマブ、イゴボマブ、イマルマブ、イムシロマブ、イムガツズマブ、インクラクマブ、イネビリズマブ、インフリキシマブ、イノリモマブ、インテツムマブ、イピリムマブ、イラツムマブ、イサツキシマブ、イトリズマブ、イキセキズマブ、ケリキシマブ、ラクノツマブ、ランパリズマブ、ラナデルマブ、ランドグロズマブ、ラルカビキシマブ、レブリキズマブ、レマレソマブ、レンジルマブ、レルデリムマブ、レソファブマブ、レトリズマブ、レキサツムマブ、リビリルマブ、リファツズマブ、リゲリズマブ、リロトマブ、リンツズマブ、リリルマブ、ロデルシズマブ、ロキベトマブ、ロロボツズマブ、ロサツキシマブ、ルカツムマブ、ルリズマブ、ルムレツズマブ、ルチキズマブ、マパツムマブ、マルゲツキシマブ、マサリモマブ、マツズマブ、マブリリムマブ、メポリズマブ、メテリムマブ、ミニテルモマブ、ミツモマブ、モドツキシマブ、モガムリズマブ、モナリズマブ、モロリズマブ、モタビズマブ、モキセツモマブ、ムロモナブ、ナコロマブ、ナミルマブ、ナプツモマブ、ナルナルマブ、ナタリズマブ、ナビシキシズマブ、ナビブマブ、ネバクマブ、ネシツムマブ、ネモリズマブ、ネレリモマブ、ネスバクマブ、ニモツズマブ、ニボルマブ、オビルトキサキシマブ、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オクレリズマブ、オデュリモマブ、オファツムマブ、オララツマブ、オレクルマブ、オレンダリズマブ、オロキズマブ、オマリズマブ、オナルツズマブ、オンツキシズマブ、オピシヌマブ、オポルツズマブ、オレゴボマブ、オレチクマブ、オルチクマブ、オテリキシズマブ、オトレルツズマブ、オキセルマブ、オザネズマブ、オゾラリズマブ、パギバキシマブ、パリビズマブ、パムレブルマブ、パニツムマブ、パノバクマブ、パルサツズマブ、パスコリズマブ、パソツキシズマブ、パテクリズマブ、パトリツマブ、ペンブロリズマブ、ペラキズマブ、ペルツズマブ、ペキセリズマブ、ピディリズマブ、プラクルマブ、プロザリズマブ、ポネズマブ、ポルガビキシマブ、プレザルマブ、プリリキシマブ、プリトキサキシマブ、プリツムマブ、クイリズマブ、ラコツモマブ、ラドレツマブ、ラフィビルマブ、ラルパンシズマブ、ラムシルマブ、ラネベトマブ、ラニビズマブ、ラキシバクマブ、レファネズマブ、レガビルマブ、レムトルマブ、レスリズマブ、リロツムマブ、リニクマブ、リサンキズマブ、リババズマブ、ロバツムマブ、ロレデュマブ、ロモソズマブ、ロンタリズマブ、ロスマンツズマブ、ロベリズマブ、ロザノリキシズマブ、ルプリズマブ、サマリズマブ、サリルマブ、サトラリズマブ、サツモマブ、セクキヌマブ、セリクレルマブ、セリバンツマブ、セトキサキシマブ、セビルマブ、シブロツズマブ、シファリムマブ、シルツキシマブ、シムツズマブ、シプリズマブ、シルクマブ、ソラネズマブ、ソリトマブ、ソンツズマブ、スタムルマブ、スレソマブ、スムタブマブ、スビズマブ、スブラトクマブ、タバルマブ、タドシズマブ、タリズマブ、タムツベトマブ、タネズマブ、タプリツモマブ、タレクスツマブ、タボリキシズマブ、ファノレソマブ、ノフェツモマブ、ピンツモマブ、テフィバズマブ、テリモマブ、テリソズマブ、テナツモマブ、テネリキシマブ、テプリズマブ、テプロツムマブ、テシドルマブ、テゼペルマブ、ティガツズマブ、ティルドラキズマブ、チミグツズマブ、チモルマブ、トシリズマブ、トムゾツキシマブ、トラリズマブ、トサトクスマブ、トシツモマブ、トベツマブ、トラロキヌマブ、トレガリズマブ、トレメリムマブ、トレボグルマブ、ツコツズマブ、ツビルマブ、ウブリツキシマブ、ウロクプルマブ、ウレルマブ、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、ウトミルマブ、バンチクツマブ、バヌシズマブ、バパリキシマブ、バリサクマブ、バルリルマブ、バテリズマブ、ベドリズマブ、べルツズマブ、ベパリモマブ、ベセンクマブ、ビシリズマブ、ボバリリズマブ、ボロシキシマブ、ボンレロリズマブ、ボツムマブ、ブナキズマブ、タカツズマブ、ザルツズマブ、ザノリムマブ、ジラリムマブ、ゾリモマブ又は抗エンビジン抗体である、請求項１４〜２４のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
ｍＡｂが、ブレンツキシマブ、トラスツズマブ、イノツズマブ、ゲムツズマブ、ラベツズマブ、ポラツズマブ、コルツキシマブ、インダツキシマブ、アネツマブ、リツキシマブ、デニンツズマブ、ラプリツキシマブ、バダスツキシマブ、グレムバツムマブ、セツキシマブ、アレムツズマブ又はデパツキシズマブである、請求項１４〜２４のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
ｍＡｂが、ブレンツキシマブ又はトラスツズマブである、請求項１４〜２４のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
請求項１４〜２８のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩を含有する、医薬組成物。
【請求項３０】
請求項１４〜２８のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩と、抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、抗がん性セリンスレオニンキナーゼ阻害剤、抗がん性リン脂質キナーゼ阻害剤、抗がん性モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、ホルモン剤、免疫チェックポイント阻害剤、エピジェネティクス関連分子阻害剤、及びタンパク質翻訳後修飾阻害剤からなる群より選択される１種以上の抗がん性化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する、医薬組成物。
【請求項３１】
請求項１４〜２８のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩を含有する、抗がん剤。
【請求項３２】
がんが、乳がん、胃がん、子宮頸がん、大腸がん、直腸がん、神経膠腫、リンパ腫、卵巣がん、膵がん、前立腺がん、腎がん、皮膚がん、甲状腺がん、膀胱がん、頭頸部がん、子宮体がん、黒色腫又は白血病である、請求項３１に記載の抗がん剤。
【請求項３３】
治療が必要な患者に、請求項１４〜２８のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩を投与することを含む、がんの治療方法。
【請求項３４】
抗がん剤を製造するための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその塩の使用。
【請求項３５】
抗がん剤を製造するための、請求項１４〜２８のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩の使用。
【請求項３６】
がんの治療に使用するための、請求項１４〜２８のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項３７】
抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、抗がん性セリンスレオニンキナーゼ阻害剤、抗がん性リン脂質キナーゼ阻害剤、抗がん性モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、ホルモン剤、免疫チェックポイント阻害剤、エピジェネティクス関連分子阻害剤、及びタンパク質翻訳後修飾阻害剤からなる群より選択される１種以上の抗がん性化合物又はその製薬学的に許容される塩と併用してがんを治療するための、請求項１４〜２８のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、微小管重合阻害剤誘導体、その抗体薬物複合体及び抗体薬物複合体の合成中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
これまでに、いくつかのグループが微小管重合阻害活性を有する化合物の構造修飾を行い、がん等の疾患の治療のために、強力な細胞毒性及び抗有糸分裂作用を示す微小管重合阻害剤誘導体を見いだしてきた（非特許文献１及び２）。しかし、これらの微小管重合阻害剤誘導体として、例えば、ドラスタチン１０では、標的指向性がないため全身に送達され、正常細胞に対しても細胞毒性を示し、副作用を示すことが報告されている（非特許文献３）。
【０００３】
抗体薬物複合体は、抗体と薬物を直接的に、又は適切なリンカーを介して、結合させた複合体である。そして、抗体薬物複合体は、標的細胞に発現している抗原に結合する抗体を介して薬物を標的細胞へ送達することにより、薬物の全身曝露を抑え、標的細胞への薬効を高める特徴を持つ。
【０００４】
また、これまでに、いくつかのグループが、マレイミド基を有する微小管重合阻害剤誘導体と抗体等のシステイン残基とでチオスクシンイミドを形成した複合体を報告している（非特許文献４）。そして、当該チオスクシンイミド部位は生体内で解離と結合の可逆的反応を起こしていることが報告されている（非特許文献５及び６）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｙｉ−Ｍｉｎ  Ｌｉｕ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  ２０１４，２４，１，６９−８８．
【非特許文献２】Ｊｏｒｄａｎ  ＭＡ，  Ｋａｍａｔｈ  Ｋ，Ｃｕｒｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ．  ２００７  Ｄｅｃ；  ７（８）：７３０−７４２．
【非特許文献３】Ｈｅｄｙ  Ｌ.  Ｋｉｎｄｌｅｒ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ  ２００５，２３：４８９−４９３．
【非特許文献４】Ｈａｏ  Ｃｈｅｎ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ２０１７，２２，１２８１．
【非特許文献５】Ａｌｌｅｙ，Ｓ．  Ｃ．  ｅｔ．  ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．，２００８，１９，７５９−７６５．
【非特許文献６】Ｂａｌｄｗｉｎ，  Ａ．  Ｄ．  ｅｔ．  ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．，２０１１，２２，１９４６−１９５３．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の課題は、抗体と結合させた抗体薬物複合体とすることで、標的細胞に対して特異的に細胞傷害を与える一方で、正常細胞への細胞毒性は抑えられた微小管重合阻害剤誘導体、その抗体薬物複合体及び該抗体薬物複合体の合成中間体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、鋭意研究を行った結果、式（１）で表される化合物と抗体とで形成された式（３）で表される抗体薬物複合体が強い抗腫瘍活性を示す一方で、正常細胞への細胞毒性が低いこと、及び式（２）で表される化合物が式（３）で表される抗体薬物複合体の合成中間体として有用であることを見出し、本発明を完成させた。
【０００８】
すなわち、本発明は、以下の通りである。
【０００９】
［項１］
式（１）：
【化１】
2020132531.tif 000002
［式中、
ｍは、１〜１０の整数を表し、
ＡＡは、グルタミン酸残基（Ｇｌｕ）、アスパラギン酸残基（Ａｓｐ）、リシン残基（Ｌｙｓ）若しくはシステイン残基（Ｃｙｓ）、又はこれらのＣ１−６アルキルエステル体を表し、ＡＡが複数ある場合、それぞれのＡＡは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、ＡＡ同士はアミド結合を介して結合しており、
Ｚは、微小管重合阻害剤で表される基である］
で表される、化合物又はその塩。
【００１０】
［項２］
Ｚが、ビンカアルカロイド誘導体、クリプトフィシン誘導体、ドラスタチン誘導体、タキサン誘導体、エポシロン誘導体、ディスコデルモライド誘導体、シクロストレプチン誘導体、ローリマライド誘導体、タッカノライド誘導体、ペロルシド誘導体、コンブレタスタチン誘導体、オーリスタチン誘導体、メイタンシノイド誘導体、チューブリシン誘導体又はハリコンドリン誘導体である、項１に記載の化合物又はその塩。
【００１１】
［項３］
Ｚが、オーリスタチン誘導体又はメイタンシノイド誘導体である、項１又は２に記載の化合物又はその塩。
【００１２】
［項４］
Ｚが、モノメチルオーリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）又はＤＭ１であり、
ｍが１〜５の整数である、
項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【００１３】
［項５］
式（２）：
【化２】
2020132531.tif 000003
［式中、
ｂは、１〜５の整数を表し、
Ｇは、単結合、アラニン残基（Ａｌａ）、アルギニン残基（Ａｒｇ）、アスパラギン残基（Ａｓｎ）、アスパラギン酸残基（Ａｓｐ）、システイン残基（Ｃｙｓ）、グルタミン残基（Ｇｌｎ）、グルタミン酸残基（Ｇｌｕ）、グリシン残基（Ｇｌｙ）、ヒスチジン残基（Ｈｉｓ）、イソロイシン残基（Ｉｌｅ）、ロイシン残基（Ｌｅｕ）、リシン残基（Ｌｙｓ）、メチオニン残基（Ｍｅｔ）、フェニルアラニン残基（Ｐｈｅ）、プロリン残基（Ｐｒｏ）、セリン残基（Ｓｅｒ）、トレオニン残基（Ｔｈｒ）、トリプトファン残基（Ｔｒｐ）、チロシン残基（Ｔｙｒ）、バリン残基（Ｖａｌ）又はシトルリン残基（Ｃｉｔ）を表し、Ｇが複数ある場合、それぞれのＧは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、Ｇ同士はアミド結合を介して結合しており、
ｇは、１〜４の整数を表し、
Ｘは、−ＮＨ−又は−Ｃ（＝Ｏ）−を表し、
Ｙは、単結合又は式（Ｙ−１）：
【化３】
2020132531.tif 000004
（式中、
Ｙ’は、単結合又はカルボニル基を表し、
Ｒ３は、ハロゲン原子、シアノ基、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、又は１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を表し、Ｒ３が複数ある場合、それぞれのＲ３は互いに同一であっても異なっていてもよく、
ｆは０〜２の整数を表す）
で表される基であり、
式（Ｙ−１）で表される基の＊１末端はＺ’と結合しており、
Ｚ’は、−（ＡＡ）ｍ−Ｚ、又は−Ｚ−（ＡＡ）ｍを表し、
ｍは、１〜１０の整数を表し、
ＡＡは、グルタミン酸残基（Ｇｌｕ）、アスパラギン酸残基（Ａｓｐ）、リシン残基（Ｌｙｓ）若しくはシステイン残基（Ｃｙｓ）、又はこれらのＣ１−６アルキルエステル体を表し、ＡＡが複数ある場合、それぞれのＡＡは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、ＡＡ同士はアミド結合を介して結合しており、
Ｚは、微小管重合阻害剤で表される基を表し、
但し、Ｘが−ＮＨ−であるとき、Ｙ及びＧは単結合である］
で表される、化合物又はその塩。
【００１４】
［項６］
式（２−１）：
【化４】
2020132531.tif 000005
［式中、
ｍは、１〜１０の整数を表し、
ｂは、１〜５の整数を表し、
Ｇは、単結合、アラニン残基（Ａｌａ）、アルギニン残基（Ａｒｇ）、アスパラギン残基（Ａｓｎ）、アスパラギン酸残基（Ａｓｐ）、システイン残基（Ｃｙｓ）、グルタミン残基（Ｇｌｎ）、グルタミン酸残基（Ｇｌｕ）、グリシン残基（Ｇｌｙ）、ヒスチジン残基（Ｈｉｓ）、イソロイシン残基（Ｉｌｅ）、ロイシン残基（Ｌｅｕ）、リシン残基（Ｌｙｓ）、メチオニン残基（Ｍｅｔ）、フェニルアラニン残基（Ｐｈｅ）、プロリン残基（Ｐｒｏ）、セリン残基（Ｓｅｒ）、トレオニン残基（Ｔｈｒ）、トリプトファン残基（Ｔｒｐ）、チロシン残基（Ｔｙｒ）、バリン残基（Ｖａｌ）又はシトルリン残基（Ｃｉｔ）を表し、Ｇが複数ある場合、それぞれのＧは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、Ｇ同士はアミド結合を介して結合しており、
ｇは、１〜４の整数を表し、
ＡＡは、グルタミン酸残基（Ｇｌｕ）、アスパラギン酸残基（Ａｓｐ）、リシン残基（Ｌｙｓ）若しくはシステイン残基（Ｃｙｓ）、又はこれらのＣ１−６アルキルエステル体を表し、ＡＡが複数ある場合、それぞれのＡＡは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、ＡＡ同士はアミド結合を介して結合しており、
Ｙは、単結合又は式（Ｙ−１）：
【化５】
2020132531.tif 000006
（式中、
Ｙ’は、単結合又はカルボニル基を表し、
Ｒ３は、ハロゲン原子、シアノ基、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、又は１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を表し、Ｒ３が複数ある場合、それぞれのＲ３は互いに同一であっても異なっていてもよく、
ｆは０〜２の整数を表す）
で表される基であり、
式（Ｙ−１）で表される基の＊１末端はＡＡと結合しており、
Ｚは、微小管重合阻害剤で表される基である］
で表される、項５に記載の化合物又はその塩。
【００１５】
［項７］
Ｙが、単結合であり、
Ｇが、単結合である、
項６に記載の化合物又はその塩。
【００１６】
［項８］
式（２−２）：
【化６】
2020132531.tif 000007
［式中、
ｍは、１〜１０の整数を表し、
ｂは、１〜５の整数を表し、
ＡＡは、グルタミン酸残基（Ｇｌｕ）、アスパラギン酸残基（Ａｓｐ）、リシン残基（Ｌｙｓ）若しくはシステイン残基（Ｃｙｓ）、又はこれらのＣ１−６アルキルエステル体を表し、ＡＡが複数ある場合、それぞれのＡＡは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、ＡＡ同士はアミド結合を介して結合しており、
Ｚは、微小管重合阻害剤で表される基である］
で表される、項５に記載の化合物又はその塩。
【００１７】
［項９］
式（２−３）：
【化７】
2020132531.tif 000008
［式中、
ｍは、１〜１０の整数を表し、
ｂは、１〜５の整数を表し、
ＡＡは、グルタミン酸残基（Ｇｌｕ）、アスパラギン酸残基（Ａｓｐ）、リシン残基（Ｌｙｓ）若しくはシステイン残基（Ｃｙｓ）、又はこれらのＣ１−６アルキルエステル体を表し、ＡＡが複数ある場合、それぞれのＡＡは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、ＡＡ同士はアミド結合を介して結合しており、
Ｚは、微小管重合阻害剤で表される基である］
で表される、項５に記載の化合物又はその塩。
【００１８】
［項１０］
式（２−４）：
【化８】
2020132531.tif 000009
［式中、
ｍは、１〜１０の整数を表し、
ｂは、１〜５の整数を表し、
ＡＡは、グルタミン酸残基（Ｇｌｕ）、アスパラギン酸残基（Ａｓｐ）、リシン残基（Ｌｙｓ）若しくはシステイン残基（Ｃｙｓ）、又はこれらのＣ１−６アルキルエステル体を表し、ＡＡが複数ある場合、それぞれのＡＡは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、ＡＡ同士はアミド結合を介して結合しており、
Ｚは、微小管重合阻害剤で表される基である］
で表される、項５に記載の化合物又はその塩。
【００１９】
［項１１］
Ｚが、ビンカアルカロイド誘導体、クリプトフィシン誘導体、ドラスタチン誘導体、タキサン誘導体、エポシロン誘導体、ディスコデルモライド誘導体、シクロストレプチン誘導体、ローリマライド誘導体、タッカノライド誘導体、ペロルシド誘導体、コンブレタスタチン誘導体、オーリスタチン誘導体、メイタンシノイド誘導体、チューブリシン誘導体又はハリコンドリン誘導体である、項５〜１０のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【００２０】
［項１２］
Ｚが、オーリスタチン誘導体又はメイタンシノイド誘導体である、項５〜１１のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【００２１】
［項１３］
Ｚが、モノメチルオーリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）又はＤＭ１であり、
ｍが、１〜５の整数であり、
ｂが、１〜３の整数である、
項５〜１２のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【００２２】
［項１４］
式（３）：
【化９】
2020132531.tif 000010
［式中、
ｍＡｂは、抗体を表し、
ｑは、１〜８の整数を表し、
ｂは、１〜５の整数を表し、
Ｇは、単結合、アラニン残基（Ａｌａ）、アルギニン残基（Ａｒｇ）、アスパラギン残基（Ａｓｎ）、アスパラギン酸残基（Ａｓｐ）、システイン残基（Ｃｙｓ）、グルタミン残基（Ｇｌｎ）、グルタミン酸残基（Ｇｌｕ）、グリシン残基（Ｇｌｙ）、ヒスチジン残基（Ｈｉｓ）、イソロイシン残基（Ｉｌｅ）、ロイシン残基（Ｌｅｕ）、リシン残基（Ｌｙｓ）、メチオニン残基（Ｍｅｔ）、フェニルアラニン残基（Ｐｈｅ）、プロリン残基（Ｐｒｏ）、セリン残基（Ｓｅｒ）、トレオニン残基（Ｔｈｒ）、トリプトファン残基（Ｔｒｐ）、チロシン残基（Ｔｙｒ）、バリン残基（Ｖａｌ）又はシトルリン残基（Ｃｉｔ）を表し、Ｇが複数ある場合、それぞれのＧは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、Ｇ同士はアミド結合を介して結合しており、
ｇは、１〜４の整数を表し、
Ｘは、−ＮＨ−又は−Ｃ（＝Ｏ）−を表し、
Ｙは、単結合又は式（Ｙ−１）：
【化１０】
2020132531.tif 000011
（式中、
Ｙ’は、単結合又はカルボニル基を表し、
Ｒ３は、ハロゲン原子、シアノ基、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、又は１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を表し、Ｒ３が複数ある場合、それぞれのＲ３は互いに同一であっても異なっていてもよく、
ｆは０〜２の整数を表す）
で表される基であり、
式（Ｙ−１）で表される基の＊１末端はＺ’と結合しており、
Ｚ’は、−（ＡＡ）ｍ−Ｚ、又は−Ｚ−（ＡＡ）ｍを表し、
ｍは、１〜１０の整数を表し、
ＡＡは、グルタミン酸残基（Ｇｌｕ）、アスパラギン酸残基（Ａｓｐ）、リシン残基（Ｌｙｓ）若しくはシステイン残基（Ｃｙｓ）、又はこれらのＣ１−６アルキルエステル体を表し、ＡＡが複数ある場合、それぞれのＡＡは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、ＡＡ同士はアミド結合を介して結合しており、
Ｚは、微小管重合阻害剤で表される基を表し、
但し、Ｘが−ＮＨ−であるとき、Ｙ及びＧは単結合である］
で表される、抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
【００２３】
［項１５］
式（３−１）：
【化１１】
2020132531.tif 000012
［式中、
ｍＡｂは、抗体を表し、
ｑは、１〜８の整数を表し、
ｍは、１〜１０の整数を表し、
ｂは、１〜５の整数を表し、
Ｇは、単結合、アラニン残基（Ａｌａ）、アルギニン残基（Ａｒｇ）、アスパラギン残基（Ａｓｎ）、アスパラギン酸残基（Ａｓｐ）、システイン残基（Ｃｙｓ）、グルタミン残基（Ｇｌｎ）、グルタミン酸残基（Ｇｌｕ）、グリシン残基（Ｇｌｙ）、ヒスチジン残基（Ｈｉｓ）、イソロイシン残基（Ｉｌｅ）、ロイシン残基（Ｌｅｕ）、リシン残基（Ｌｙｓ）、メチオニン残基（Ｍｅｔ）、フェニルアラニン残基（Ｐｈｅ）、プロリン残基（Ｐｒｏ）、セリン残基（Ｓｅｒ）、トレオニン残基（Ｔｈｒ）、トリプトファン残基（Ｔｒｐ）、チロシン残基（Ｔｙｒ）、バリン残基（Ｖａｌ）又はシトルリン残基（Ｃｉｔ）を表し、Ｇが複数ある場合、それぞれのＧは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、Ｇ同士はアミド結合を介して結合しており、
ｇは、１〜４の整数を表し、
ＡＡは、グルタミン酸残基（Ｇｌｕ）、アスパラギン酸残基（Ａｓｐ）、リシン残基（Ｌｙｓ）若しくはシステイン残基（Ｃｙｓ）、又はこれらのＣ１−６アルキルエステル体を表し、ＡＡが複数ある場合、それぞれのＡＡは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、ＡＡ同士はアミド結合を介して結合しており、
Ｙは、単結合又は式（Ｙ−１）：
【化１２】
2020132531.tif 000013
（式中、
Ｙ’は、単結合又はカルボニル基を表し、
Ｒ３は、ハロゲン原子、シアノ基、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、又は１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を表し、Ｒ３が複数ある場合、それぞれのＲ３は互いに同一であっても異なっていてもよく、
ｆは０〜２の整数を表す）
で表される基であり、
式（Ｙ−１）で表される基の＊１末端はＡＡと結合しており、
Ｚは、微小管重合阻害剤で表される基である］
で表される、項１４に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
【００２４】
［項１６］
Ｙが、単結合であり、
Ｇが、単結合である、項１５に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
【００２５】
［項１７］
式（３−２）：
【化１３】
2020132531.tif 000014
［式中、
ｍＡｂは、抗体を表し、
ｑは、１〜８の整数を表し、
ｍは、１〜１０の整数を表し、
ｂは、１〜５の整数を表し、
ＡＡは、グルタミン酸残基（Ｇｌｕ）、アスパラギン酸残基（Ａｓｐ）、リシン残基（Ｌｙｓ）若しくはシステイン残基（Ｃｙｓ）、又はこれらのＣ１−６アルキルエステル体を表し、ＡＡが複数ある場合、それぞれのＡＡは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、ＡＡ同士はアミド結合を介して結合しており、
Ｚは、微小管重合阻害剤で表される基である］
で表される、項１４に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
【００２６】
［項１８］
式（３−３）：
【化１４】
2020132531.tif 000015
［式中、
ｍＡｂは、抗体を表し、
ｑは、１〜８の整数を表し、
ｍは、１〜１０の整数を表し、
ｂは、１〜５の整数を表し、
ＡＡは、グルタミン酸残基（Ｇｌｕ）、アスパラギン酸残基（Ａｓｐ）、リシン残基（Ｌｙｓ）若しくはシステイン残基（Ｃｙｓ）、又はこれらのＣ１−６アルキルエステル体を表し、ＡＡが複数ある場合、それぞれのＡＡは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、ＡＡ同士はアミド結合を介して結合しており、
Ｚは、微小管重合阻害剤で表される基である］
で表される、項１４に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
【００２７】
［項１９］
式（３−４）：
【化１５】
2020132531.tif 000016
［式中、
ｍＡｂは、抗体を表し、
ｑは、１〜８の整数を表し、
ｍは、１〜１０の整数を表し、
ｂは、１〜５の整数を表し、
ＡＡは、グルタミン酸残基（Ｇｌｕ）、アスパラギン酸残基（Ａｓｐ）、リシン残基（Ｌｙｓ）若しくはシステイン残基（Ｃｙｓ）、又はこれらのＣ１−６アルキルエステル体を表し、ＡＡが複数ある場合、それぞれのＡＡは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、ＡＡ同士はアミド結合を介して結合しており、
Ｚは、微小管重合阻害剤で表される基である］
で表される、項１４に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
【００２８】
［項２０］
Ｚが、ビンカアルカロイド誘導体、クリプトフィシン誘導体、ドラスタチン誘導体、タキサン誘導体、エポシロン誘導体、ディスコデルモライド誘導体、シクロストレプチン誘導体、ローリマライド誘導体、タッカノライド誘導体、ペロルシド誘導体、コンブレタスタチン誘導体、オーリスタチン誘導体、メイタンシノイド誘導体、チューブリシン誘導体又はハリコンドリン誘導体である、項１４〜１９のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
【００２９】
［項２１］
Ｚが、オーリスタチン誘導体又はメイタンシノイド誘導体である、項１４〜２０のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
【００３０】
［項２２］
Ｚが、モノメチルオーリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）又はＤＭ１であり、
ｍが、１〜５の整数であり、
ｂが、１〜３の整数である、
項１４〜２１のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
【００３１】
［項２３］
（ＡＡ）ｍが、式（Ａ−１）：
【化１６】
2020132531.tif 000017
（式中、ＡＡ１及びＡＡ２は、それぞれ独立して、Ｇｌｕ、Ａｓｐ又はＬｙｓで表される）
で表される基である、項１４〜２２のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
【００３２】
［項２４］
（ＡＡ）ｍが、式（Ａ−２）：
【化１７】
2020132531.tif 000018
（式中、ＡＡ１及びＡＡ２は、それぞれ独立して、Ｇｌｕ、Ａｓｐ又はＬｙｓで表される）
で表される基である、項１４〜２２のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
【００３３】
［項２５］
ｍＡｂが、抗１９Ａ抗体、抗ＡＸＬ抗体、抗ＢＣＭＡ抗体、抗Ｃ４．４ａ抗体、抗ＣＡ６抗体、抗ＣＡ９抗体、抗ＣＡ−１２５抗体、抗カドヘリン−６抗体、抗ＣＤ１６６抗体、抗ＣＤ１９抗体、抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＤ２２抗体、抗ＣＤ２５抗体、抗ＣＤ２７抗体、抗ＣＤ３０抗体、抗ＣＤ３３抗体、抗ＣＤ３７抗体、抗ＣＤ４０抗体、抗ＣＤ４１抗体、抗ＣＤ４４ｖ６抗体、抗ＣＤ５１抗体、抗ＣＤ５２抗体、抗ＣＤ５６抗体、抗ＣＤ７０抗体、抗ＣＤ７４抗体、抗ＣＤ７９抗体、抗ＣＤ７９ｂ抗体、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体、抗ｃ−Ｍｅｔ抗体、抗ＤＬＬ３抗体、抗ＤＰＥＰ３抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ抗体、抗ＥＮＰＰ３抗体、抗ＥｐＣＡＭ抗体、抗ＥｐｈＡ４抗体、抗ＦＧＦＲ２抗体、抗ＦＧＦＲ３抗体、抗ＦＴＬ３抗体、抗葉酸受容体α抗体、抗グリピカン３抗体、抗ｇｐＮＭＢ抗体、抗ＨＥＲ２抗体、抗ＨＥＲ３抗体、抗ＩＬ−３ＲＡ抗体、抗ＬＡＭＰ１抗体、抗ＬＩＶ−１抗体、抗ＬＲＲＣ１５抗体、抗Ｌｙ６Ｅ抗体、抗メソテリン抗体、抗ＭＵＣ−１６抗体、抗ＮａＰｉ２ｂ抗体、抗ネクチン−４抗体、抗ＣＤ３５２抗体、抗Ｐ−カドヘリン抗体、抗ＰＭＳＡ抗体、抗プロテインチロシンキナーゼ７抗体、抗ＳＬＩＴＲＫ抗体、抗ＳＴＥＡＰ１抗体、抗ＣＤ１３８抗体、抗組織因子抗体、抗ＣＤ７１抗体、抗ＴＩＭ−１抗体、抗Ｔｒｏｐ２抗体、抗５Ｔ４抗体、抗Ｂ７−Ｈ３抗体、抗ＣＤ１６３マクロファージ受容体抗体、抗ＣＤ３８抗体、抗ＣＤ４８抗体、抗ｃＫｉｔ抗体、抗グアニル酸シクラーゼＣ抗体、抗ガストリン放出ペプチド抗体、抗溶質輸送体抗体、抗腫瘍関係ＭＵＣ−１抗体、抗ＧＤ２抗体、抗α４β７インテグリン抗体、又は抗エンビジン抗体である、項１４〜２４のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
【００３４】
［項２６］
ｍＡｂが、ブレンツキシマブ、トラスツズマブ、イノツズマブ、ゲムツズマブ、グレムバツムマブ、ラベツズマブ、サシツズマブ、リファスツズマブ、インデュサツマブ、ポラツズマブ、ピナツズマブ、コルツキシマブ、インダツキシマブ、ミラツズマブ、ロバルピツズマブ、アネツマブ、チソツマブ、ミアベツキシマブ、ロルボツズマブ、リツキシマブ、デパツキシズマブ、デニンツズマブ、エンホルツマブ、テルソツズマブ、バンドルツズマブ、ソフィツズマブ、ボルセツズマブ、ミルベツキシマブ、ナラツキシマブ、カンツズマブ、ラプリツキシマブ、ビバツズマブ、バダスツキシマブ、ルパルツマブ、アプルツマブ、アバゴボマブ、アブシキシマブ、アビツズマブ、アブリルマブ、アクトクスマブ、アダリブマブ、アデカツムマブ、アデュカヌマブ、アファセビクマブ、アフェリモマブ、アラシズマブ、アレムツズマブ、アリロクマブ、アルツモマブ、アマツキシマブ、アナツモマブ、アニフロルマブ、アンルキンズマブ、アポリズマブ、アルシツモマブ、アスクリンバクマブ、アセリズマブ、アテゾリズマブ、アチヌマブ、アトロリムマブ、アベルマブ、アジンツキシズマブ、バピネズマブ、バシリキシマブ、バビツキシマブ、ベクツモマブ、ベゲロマブ、ベリムマブ、ベンラリズマブ、ベルチリムマブ、ベシレソマブ、ベバシズマブ、ベズロトクスマブ、ビシロマブ、ビマグルマブ、ビメキズマブ、ブレセルマブ、ブリナツモマブ、ブロンツベトマブ、ブロソズマブ、ボコシズマブ、ブラジクマブ、ブリアキヌマブ、ブロダルマブ、ブロルシズマブ、ブロンチクツズマブ、ブロスマブ、カビラリズマブ、カムレリズマブ、カプラシズマブ、カプロマブ、カルルマブ、カロツキシマブ、カツマゾマブ、セデリズマブ、セルトリズマブ、セツキシマブ、シタツズマブ、シキスツムマブ、セレノリキシマブ、クリバツズマブ、コドリツズマブ、コナツムマブ、コンシズマブ、コスフロビキシマブ、クレネズマブ、クリザンリズマブ、クロテデュマブ、ダセツズマブ、ダクリズマブ、ダロツズマブ、ダピロリズマブ、ダラツムマブ、デクトレクマブ、デムシズマブ、デノスマブ、デツモマブ、デザミズマブ、ジヌツキシマブ、ジリダブマブ、ドマグロズマブ、ドルリモマブ、ドロジツマブ、デュリゴツズマブ、デュピルマブ、デュルバルマブ、デュシギツマブ、デュボルツキシズマブ、エクロメキシマブ、エクリズマブ、エドバコマブ、エドレコロマブ、エファリズマブ、エフングマブ、エルデルマブ、エレザムマブ、エロツズマブ、エルシリモマブ、エマクツズマブ、エマパルマブ、エミベツズマブ、エミシズマブ、エナバツズマブ、エンリモマブ、エノブリツズマブ、エノキズマブ、エノチクマブ、エンシツキシマブ、エピツモマブ、エプラツズマブ、エプチネズマブ、エレヌマブ、エルリズマブ、エルツマキソマブ、エタラシズマブ、エトロリズマブ、エビナクマブ、エボロクマブ、エクスビビルマブ、ファラリモマブ、ファルレツズマブ、ファシヌマブ、フェルビズマブ、フェザキヌマブ、フィクラツズマブ、フィギツムマブ、フィリブマブ、フラボツマブ、フレチクマブ、フォントリズマブ、フォラルマブ、フォラビルマブ、フレマネズマブ、フレソリムマブ、フルネベトマブ、フルラヌマブ、フツキシマブ、ガルカネズマブ、ガリキシマブ、ガニツマブ、ガンテネルマブ、ガチポツズマブ、ガビリモマブ、ゲディブマブ、ゲボキズマブ、ギルベトマブ、ギレンツキシマブ、ゴリムマブ、グセルクマブ、イバリズマブ、イブリツモマブ、イクルクマブ、イダルシズマブ、イファボツズマブ、イゴボマブ、イマルマブ、イムシロマブ、イムガツズマブ、インクラクマブ、イネビリズマブ、インフリキシマブ、イノリモマブ、インテツムマブ、イピリムマブ、イラツムマブ、イサツキシマブ、イトリズマブ、イキセキズマブ、ケリキシマブ、ラクノツマブ、ランパリズマブ、ラナデルマブ、ランドグロズマブ、ラルカビキシマブ、レブリキズマブ、レマレソマブ、レンジルマブ、レルデリムマブ、レソファブマブ、レトリズマブ、レキサツムマブ、リビリルマブ、リファツズマブ、リゲリズマブ、リロトマブ、リンツズマブ、リリルマブ、ロデルシズマブ、ロキベトマブ、ロロボツズマブ、ロサツキシマブ、ルカツムマブ、ルリズマブ、ルムレツズマブ、ルチキズマブ、マパツムマブ、マルゲツキシマブ、マサリモマブ、マツズマブ、マブリリムマブ、メポリズマブ、メテリムマブ、ミニテルモマブ、ミツモマブ、モドツキシマブ、モガムリズマブ、モナリズマブ、モロリズマブ、モタビズマブ、モキセツモマブ、ムロモナブ、ナコロマブ、ナミルマブ、ナプツモマブ、ナルナルマブ、ナタリズマブ、ナビシキシズマブ、ナビブマブ、ネバクマブ、ネシツムマブ、ネモリズマブ、ネレリモマブ、ネスバクマブ、ニモツズマブ、ニボルマブ、オビルトキサキシマブ、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オクレリズマブ、オデュリモマブ、オファツムマブ、オララツマブ、オレクルマブ、オレンダリズマブ、オロキズマブ、オマリズマブ、オナルツズマブ、オンツキシズマブ、オピシヌマブ、オポルツズマブ、オレゴボマブ、オレチクマブ、オルチクマブ、オテリキシズマブ、オトレルツズマブ、オキセルマブ、オザネズマブ、オゾラリズマブ、パギバキシマブ、パリビズマブ、パムレブルマブ、パニツムマブ、パノバクマブ、パルサツズマブ、パスコリズマブ、パソツキシズマブ、パテクリズマブ、パトリツマブ、ペンブロリズマブ、ペラキズマブ、ペルツズマブ、ペキセリズマブ、ピディリズマブ、プラクルマブ、プロザリズマブ、ポネズマブ、ポルガビキシマブ、プレザルマブ、プリリキシマブ、プリトキサキシマブ、プリツムマブ、クイリズマブ、ラコツモマブ、ラドレツマブ、ラフィビルマブ、ラルパンシズマブ、ラムシルマブ、ラネベトマブ、ラニビズマブ、ラキシバクマブ、レファネズマブ、レガビルマブ、レムトルマブ、レスリズマブ、リロツムマブ、リニクマブ、リサンキズマブ、リババズマブ、ロバツムマブ、ロレデュマブ、ロモソズマブ、ロンタリズマブ、ロスマンツズマブ、ロベリズマブ、ロザノリキシズマブ、ルプリズマブ、サマリズマブ、サリルマブ、サトラリズマブ、サツモマブ、セクキヌマブ、セリクレルマブ、セリバンツマブ、セトキサキシマブ、セビルマブ、シブロツズマブ、シファリムマブ、シルツキシマブ、シムツズマブ、シプリズマブ、シルクマブ、ソラネズマブ、ソリトマブ、ソンツズマブ、スタムルマブ、スレソマブ、スムタブマブ、スビズマブ、スブラトクマブ、タバルマブ、タドシズマブ、タリズマブ、タムツベトマブ、タネズマブ、タプリツモマブ、タレクスツマブ、タボリキシズマブ、ファノレソマブ、ノフェツモマブ、ピンツモマブ、テフィバズマブ、テリモマブ、テリソズマブ、テナツモマブ、テネリキシマブ、テプリズマブ、テプロツムマブ、テシドルマブ、テゼペルマブ、ティガツズマブ、ティルドラキズマブ、チミグツズマブ、チモルマブ、トシリズマブ、トムゾツキシマブ、トラリズマブ、トサトクスマブ、トシツモマブ、トベツマブ、トラロキヌマブ、トレガリズマブ、トレメリムマブ、トレボグルマブ、ツコツズマブ、ツビルマブ、ウブリツキシマブ、ウロクプルマブ、ウレルマブ、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、ウトミルマブ、バンチクツマブ、バヌシズマブ、バパリキシマブ、バリサクマブ、バルリルマブ、バテリズマブ、ベドリズマブ、べルツズマブ、ベパリモマブ、ベセンクマブ、ビシリズマブ、ボバリリズマブ、ボロシキシマブ、ボンレロリズマブ、ボツムマブ、ブナキズマブ、タカツズマブ、ザルツズマブ、ザノリムマブ、ジラリムマブ、ゾリモマブ又は抗エンビジン抗体である、項１４〜２４のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
【００３５】
［項２７］
ｍＡｂが、ブレンツキシマブ、トラスツズマブ、イノツズマブ、ゲムツズマブ、ラベツズマブ、ポラツズマブ、コルツキシマブ、インダツキシマブ、アネツマブ、リツキシマブ、デニンツズマブ、ラプリツキシマブ、バダスツキシマブ、グレムバツムマブ、セツキシマブ、アレムツズマブ又はデパツキシズマブである、項１４〜２４のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
【００３６】
［項２８］
ｍＡｂが、ブレンツキシマブ又はトラスツズマブである、項１４〜２４のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
【００３７】
［項２９］
項１４〜２８のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩を含有する、医薬組成物。
【００３８】
［項３０］
項１４〜２８のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩と、抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、抗がん性セリンスレオニンキナーゼ阻害剤、抗がん性リン脂質キナーゼ阻害剤、抗がん性モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、ホルモン剤、免疫チェックポイント阻害剤、エピジェネティクス関連分子阻害剤、及びタンパク質翻訳後修飾阻害剤からなる群より選択される１種以上の抗がん性化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する、医薬組成物。
【００３９】
［項３１］
項１４〜２８のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩を含有する、抗がん剤。
【００４０】
［項３２］
がんが、乳がん、胃がん、子宮頸がん、大腸がん、直腸がん、神経膠腫、リンパ腫、卵巣がん、膵がん、前立腺がん、腎がん、皮膚がん、甲状腺がん、膀胱がん、頭頸部がん、子宮体がん、黒色腫又は白血病である、項３１に記載の抗がん剤。
【００４１】
［項３３］
治療が必要な患者に、項１４〜２８のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩を投与することを含む、がんの治療方法。
【００４２】
［項３４］
抗がん剤を製造するための、項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその塩の使用。
【００４３】
［項３５］
抗がん剤を製造するための、項１４〜２８のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩の使用。
【００４４】
［項３６］
がんの治療に使用するための、項１４〜２８のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
【００４５】
［項３７］
抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、抗がん性セリンスレオニンキナーゼ阻害剤、抗がん性リン脂質キナーゼ阻害剤、抗がん性モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、ホルモン剤、免疫チェックポイント阻害剤、エピジェネティクス関連分子阻害剤、及びタンパク質翻訳後修飾阻害剤からなる群より選択される１種以上の抗がん性化合物又はその製薬学的に許容される塩と併用してがんを治療するための、項１４〜２８のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
【発明の効果】
【００４６】
本発明の微小管重合阻害剤誘導体と抗体とで形成した抗体薬物複合体は、抗原発現細胞に対して特異的に細胞傷害活性を示し、抗原発現細胞以外の正常細胞での細胞毒性が低いため、安全性に優れた抗がん剤と成り得る。
【発明を実施するための形態】
【００４７】
＜微小管重合阻害剤誘導体＞
式（１）で表される化合物又はその塩（以下、「本発明の微小管重合阻害剤誘導体」と称することもある。）は、以下に示すように、微小管重合阻害剤分子と１つまたは複数のアミノ酸残基とが共有結合した化合物である。
【化１８】
2020132531.tif 000019
【００４８】
式（１）において、Ｚは微小管重合阻害剤で表される基を表す。微小管重合阻害剤は微小管重合阻害作用を有している化合物であれば特に限定されない。ＺとＡＡの結合は、たとえばＺのアミノ基とＡＡのカルボキシル基が形成するアミド結合、Ｚのカルボキシル基とＡＡのアミノ基が形成するアミド結合、ＺとＡＡのチオール基から形成するジスルフィド結合が挙げられるが、これらに限定されない。微小管重合阻害剤として、例えば、Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．，  ２０１０，  ９，  ７９０に記載されている化合物が挙げられる。具体的には、ビンカアルカロイド誘導体、クリプトフィシン誘導体、ドラスタチン誘導体、タキサン誘導体、エポシロン誘導体、ディスコデルモライド誘導体、シクロストレプチン誘導体、ローリマライド誘導体、タッカノライド誘導体、ペロルシド誘導体、コンブレタスタチン誘導体、オーリスタチン誘導体、メイタンシノイド誘導体、チューブリシン誘導体、ハリコンドリン誘導体が挙げられ、好ましくは、オーリスタチン誘導体、メイタンシノイド誘導体又はチューブリシン誘導体が挙げられ、より好ましくはオーリスタチン誘導体又はメイタンシノイド誘導体が挙げられ、さらに好ましくは、ＭＭＡＥ、ＭＭＡＦ、ＤＭ１又はＤＭ４があげられ、特に好ましくは、ＭＭＡＦ及びＤＭ１が挙げられる。ここで、ＭＭＡＥはモノメチルオーリスタチンＥの略語であり、ＭＭＡＦはモノメチルオーリスタチンＦの略語である。ＤＭ１及びＤＭ４は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１４，５７，６９４９−６９６４に記載のメイタンシン誘導体であり、構造は以下のとおりである。
【化１９】
2020132531.tif 000020
【００４９】
ＡＡは、グルタミン酸残基、アスパラギン酸残基、リシン残基若しくはシステイン残基、又はこれらのＣ１−６アルキルエステル体を表す。
【００５０】
本明細書において、特に区別する必要がある場合を除き、α−アミノ酸及び対応するアミノ酸残基の両方を表すのに、下記の３文字略語表記を用いることがある。また、α−アミノ酸の光学活性は、特に指定していない場合は、ＤＬ体、Ｄ体又はＬ体のいずれをも含み得るものとする。例えば、「グルタミン酸」又は「Ｇｌｕ」は、ＤＬ−グルタミン酸若しくはその残基、Ｄ−グルタミン酸若しくはその残基、又はＬ−グルタミン酸若しくはその残基を表している。
Ａｌａ…アラニン、Ａｒｇ…アルギニン、Ａｓｎ…アスパラギン、Ａｓｐ…アスパラギン酸、Ｃｉｔ…シトルリン、Ｃｙｓ…システイン、Ｇｌｎ…グルタミン、Ｇｌｕ…グルタミン酸、Ｇｌｙ…グリシン、Ｈｉｓ…ヒスチジン、Ｉｌｅ…イソロイシン、Ｌｅｕ…ロイシン、Ｌｙｓ…リシン、Ｍｅｔ…メチオニン、Ｐｈｅ…フェニルアラニン、Ｐｒｏ…プロリン、Ｓｅｒ…セリン、Ｔｒｐ…トリプトファン、Ｔｈｒ…トレオニン、Ｔｙｒ…チロシン、Ｖａｌ…バリン
【００５１】
ＡＡがアミノ酸残基である場合、微小管重合阻害剤誘導体は、所定のアミノ酸残基を含む（ＡＡ）ｍ構造を有することで、細胞膜透過性が低くなり、仮に血液中に遊離微小管重合阻害剤誘導体が存在していても、細胞に取り込まれにくくなるため、正常細胞への細胞傷害が抑えられる。
【００５２】
アミノ酸残基であるＡＡとしては、好ましくはＧｌｕ又はＡｓｐが挙げられ、より具体的には、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｌ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ａｓｐ又はＬ−Ａｓｐが挙げられる。ＡＡが複数ある場合は、それぞれのＡＡは互いに同一であっても異なっていてもよい。
【００５３】
一方、ＡＡがアミノ酸残基のＣ１−６アルキルエステル体である場合、微小管重合阻害剤誘導体の細胞膜透過性は、ＡＡがアミノ酸残基である場合と比べると高いものの、薬物として投与した場合、エステル結合は血液中に存在するエステラーゼなどの酵素によって速やかに加水分解される。したがって、所定のアミノ酸残基のＣ１−６アルキルエステル体を含む（ＡＡ）ｍ構造を有する微小管重合阻害剤誘導体は、血中で所定のアミノ酸残基を含む（ＡＡ）ｍ構造を有する微小管重合阻害剤誘導体となるため、細胞膜透過性が低くなり、正常細胞への細胞傷害が抑えられる。
【００５４】
「Ｃ１−６アルキルエステル体」とは、エステル（−ＣＯＯＲ’）のＲ’が下記「Ｃ１−６アルキル基」であるエステル体を意味する。
【００５５】
「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素原子数が１〜６の直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味する。「Ｃ１−６アルキル基」として、好ましくは「Ｃ１−４アルキル基」が挙げられ、より好ましくは「Ｃ１−３アルキル基」が挙げられ、さらに好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基が挙げられ、特に好ましくはメチル基又はエチル基が挙げられる。
【００５６】
「Ｃ１−３アルキル基」の具体例としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基及びイソプロピル基が挙げられる。「Ｃ１−４アルキル基」の具体例としては、例えば、「Ｃ１−３アルキル基」の具体例として挙げたものに加え、ブチル基、１、１−ジメチルエチル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロピル基等が挙げられる。「Ｃ１−６アルキル基」の具体例として、例えば、「Ｃ１−４アルキル基」の具体例として挙げたものに加え、ペンチル基、３−メチルブチル基、２−メチルブチル基、２，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、１，１−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、４−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、１−メチルペンチル基、３，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基等が挙げられる。
【００５７】
「Ｃ１−６アルキルエステル」として、好ましくは「Ｃ１−４アルキルエステル」が挙げられ、より好ましくは「Ｃ１−３アルキルエステル」が挙げられ、さらに好ましくはメチルエステル、エチルエステル、イソプロピルエステル又はターシャリーブチルエステルが挙げられ、特に好ましくはメチルエステル又はエチルエステルが挙げられる。
【００５８】
「Ｃ１−３アルキルエステル」の具体例として、例えば、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル又はイソプロピルエステルが挙げられる。「Ｃ１−４アルキルエステル」の具体例としては、例えば、「Ｃ１−３アルキルエステル」の具体例として挙げたものに加え、ブチルエステル、ターシャリーブチルエステル等が挙げられる。「Ｃ１−６アルキルエステル」の具体例としては、例えば、「Ｃ１−４アルキルエステル」の具体例として挙げたものに加え、ペンチルエステル、３−メチルブチルエステル、２−メチルブチルエステル、２，２−ジメチルプロピルエステル、１−エチルプロピルエステル、１，１−ジメチルプロピルエステル、ヘキシルエステル、４−メチルペンチルエステル、３−メチルペンチルエステル、２−メチルペンチルエステル、１−メチルペンチルエステル、３，３−ジメチルブチルエステル、２，２−ジメチルブチルエステル、１，１−ジメチルブチルエステル、１，２−ジメチルブチルエステル等が挙げられる。
【００５９】
ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０である。ｍの１態様としては、１〜５の整数、又は、１〜３の整数が挙げられ、また、別の１態様として２〜１０の整数、又は、３〜１０の整数が挙げられる。
【００６０】
ＡＡが複数ある場合、それぞれのＡＡは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、ＡＡ同士はアミド結合を介して結合している。「ＡＡ同士はアミド結合を介して結合」とは、一のアミノ酸又はそのＣ１−６アルキルエステル体のカルボキシル基と、他のアミノ酸又はそのＣ１−６アルキルエステル体のアミノ基とが縮合し、アミド結合を形成していることを意味する。例えば、式（１）において、ｍが２であり、２つのＡＡが共にＧｌｕである場合、一のＧｌｕの窒素原子（ａ）と他のＧｌｕのカルボニル基（ｂ）が、下式で表すようにアミド結合を形成して連結していてもよい。
【化２０】
2020132531.tif 000021
【００６１】
１態様では、ｍが２〜１０の整数であり、（ＡＡ）ｍが、直鎖ペプチド残基である。別の１態様では、ｍが３〜１０の整数であり、（ＡＡ）ｍが、１又は２の分岐点を有する分岐ペプチド残基である。
【００６２】
「直鎖ペプチド残基」とは、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ及びＣｙｓからなる群から独立して選択される２〜１０のアミノ酸又はそのＣ１−６アルキルエステル体が、一のアミノ酸又はそのＣ１−６アルキルエステル体のカルボキシル基と他のアミノ酸又はそのＣ１−６アルキルエステル体のアミノ基とが縮合してアミド結合（−ＣＯＮＨ−）を形成することにより、１本鎖のアミノ酸連結構造となっていることを意味する。「直鎖ペプチド残基」として、好ましくは３〜７アミノ酸残基で構成される直鎖ペプチド残基が挙げられ、より好ましくは３〜５アミノ酸残基で構成される直鎖ペプチド残基が挙げられ、さらに好ましくは３アミノ酸残基で構成される直鎖ペプチド残基が挙げられる。
【００６３】
「１又は２の分岐点を有する分岐ペプチド残基」とは、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ及びＣｙｓからなる群から独立して選択される３〜１０のアミノ酸が、一のアミノ酸又はそのＣ１−６アルキルエステル体のカルボキシル基と他のアミノ酸又はそのＣ１−６アルキルエステル体のアミノ基とが縮合してアミド結合を形成することにより、構造中に枝分かれした箇所を１又は２有するアミノ酸連結構造となっていることを意味する。「１又は２の分岐点を有する分岐ペプチド残基」として、好ましくは３〜７アミノ酸残基で構成される１又は２の分岐点を有する分岐ペプチド基が挙げられ、より好ましくは３〜５アミノ酸残基で構成される１又は２の分岐点を有する分岐ペプチド残基等が挙げられ、さらに好ましくは３アミノ酸残基で構成される１の分岐点を有する分枝ペプチド残基が挙げられる。
【００６４】
（ＡＡ）ｍは、式（Ａ−１）又は式（Ａ−２）：
【化２１】
2020132531.tif 000022
（式中、ＡＡ１及びＡＡ２は、それぞれ独立して、Ｇｌｕ、Ａｓｐ又はＬｙｓを表す）
で表される基であることが好ましい。式（１）、式（２−２）、式（２−４）、式（３−２）及び式（３−４）において、（ＡＡ）ｍが、式（Ａ−１）又は式（Ａ−２）で表される基である場合、（ＡＡ）ｍの一方の結合は隣接するＺと結合し、もう一方の結合は水素原子と結合している。
【００６５】
式（１）の１態様として、Ｚがカルボニル基を有する微小管重合阻害剤であり、（ＡＡ）ｍのＮ末端窒素原子がＺ分子中のカルボニル基と共にアミド結合を形成している。別の１態様として、Ｚがチューブリン結合阻害剤であり、（ＡＡ）ｍのＮ末端窒素原子がＺ分子中のカルボニル基ではない炭素原子とＣ−Ｎ結合を形成している。また別の１態様として、Ｚがチオール基を有する微小管重合阻害剤であり、（ＡＡ）ｍのチオール基とＺ分子中のチオール基とでジスルフィド結合を形成している
【００６６】
本発明の微小管重合阻害剤誘導体の１態様としては、以下の（１−Ａ）が挙げられる。
（１−Ａ）
式（１）において、
ｍが、１〜５の整数であり、
ＡＡが、グルタミン酸残基（Ｇｌｕ）、アスパラギン酸残基（Ａｓｐ）、リシン残基（Ｌｙｓ）若しくはシステイン残基（Ｃｙｓ）、又はこれらのＣ１−６アルキルエステル体であり、ＡＡが複数ある場合、それぞれのＡＡは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、ＡＡ同士はアミド結合を介して結合しており、
Ｚが、モノメチルオーリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）である、
化合物又はその塩。
【００６７】
本発明の微小管重合阻害剤誘導体の１態様としては、以下の（１−Ｂ）が挙げられる。
（１−Ｂ）
式（１）において、
ｍが、１〜５の整数であり、
ＡＡが、グルタミン酸残基（Ｇｌｕ）、アスパラギン酸残基（Ａｓｐ）、リシン残基（Ｌｙｓ）若しくはシステイン残基（Ｃｙｓ）、又はこれらのＣ１−６アルキルエステル体であり、ＡＡが複数ある場合、それぞれのＡＡは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、ＡＡ同士はアミド結合を介して結合しており、
Ｚが、ＤＭ１である、
化合物又はその塩。
【００６８】
＜ＡＤＣ中間体＞
式（２）で表される、微小管重合阻害剤誘導体を含むＡＤＣの合成中間体（以下、「本発明のＡＤＣ中間体」ともいう）は、本発明の抗体薬物複合体を合成するために用いることができる。
【化２２】
2020132531.tif 000023
【００６９】
Ｚ’は、−（ＡＡ）ｍ−Ｚ、又は−Ｚ−（ＡＡ）ｍを表す。ここにおいて、Ｚ、ＡＡ及びｍは式（１）におけるこれらの符号と同義である。Ｚ’が−（ＡＡ）ｍ−Ｚであるとき、Ｚは１価の微小管重合阻害剤を表す基であり、Ｚ’が−Ｚ−（ＡＡ）ｍであるとき、Ｚは２価の微小管重合阻害剤を表す基である。Ｚ’とＹとの結合は、たとえばアミド結合が挙げられるが、これに限定されない。ＺとＡＡの結合については上記のとおりであるが、アミド結合に限定されない。
【００７０】
Ｙは、単結合又は式（Ｙ−１）：
【化２３】
2020132531.tif 000024
で表される基を表す。ここにおいて、Ｙ’は、単結合又はカルボニル基を表し、Ｒ３は、ハロゲン原子、シアノ基、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、又は１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を表し、Ｒ３が複数ある場合、それぞれのＲ３は互いに同一であっても異なっていてもよく、ｆは０〜２の整数を表す。式（Ｙ−１）で表される基の＊１末端はＺ’と結合している。１態様としてＹは単結合であり、別の１態様としてＹは式（Ｙ−１）で表される基である。
【００７１】
Ｇは、単結合又はアラニン残基（Ａｌａ）、アルギニン残基（Ａｒｇ）、アスパラギン残基（Ａｓｎ）、アスパラギン酸残基（Ａｓｐ）、システイン残基（Ｃｙｓ）、グルタミン残基（Ｇｌｎ）、グルタミン酸残基（Ｇｌｕ）、グリシン残基（Ｇｌｙ）、ヒスチジン残基（Ｈｉｓ）、イソロイシン残基（Ｉｌｅ）、ロイシン残基（Ｌｅｕ）、リシン残基（Ｌｙｓ）、メチオニン残基（Ｍｅｔ）、フェニルアラニン残基（Ｐｈｅ）、プロリン残基（Ｐｒｏ）、セリン残基（Ｓｅｒ）、トレオニン残基（Ｔｈｒ）、トリプトファン残基（Ｔｒｐ）、チロシン残基（Ｔｙｒ）、バリン残基（Ｖａｌ）、シトルリン残基（Ｃｉｔ）等のアミノ酸を表す。１態様としてＧは単結合であり、別の１態様としてＧはアラニン残基（Ａｌａ）、アルギニン残基（Ａｒｇ）、アスパラギン残基（Ａｓｎ）、アスパラギン酸残基（Ａｓｐ）、システイン残基（Ｃｙｓ）、グルタミン残基（Ｇｌｎ）、グルタミン酸残基（Ｇｌｕ）、グリシン残基（Ｇｌｙ）、ヒスチジン残基（Ｈｉｓ）、イソロイシン残基（Ｉｌｅ）、ロイシン残基（Ｌｅｕ）、リシン残基（Ｌｙｓ）、メチオニン残基（Ｍｅｔ）、フェニルアラニン残基（Ｐｈｅ）、プロリン残基（Ｐｒｏ）、セリン残基（Ｓｅｒ）、トレオニン残基（Ｔｈｒ）、トリプトファン残基（Ｔｒｐ）、チロシン残基（Ｔｙｒ）、バリン残基（Ｖａｌ）、又はシトルリン残基（Ｃｉｔ）である。Ｇが複数ある場合、それぞれのＧは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、隣り合うＧ同士がアミノ酸である場合、Ｇ同士はアミド結合を介して結合している。
【００７２】
ｇは、１〜４の整数を表す。１態様としてｇは１〜４の整数であり、別の１態様としてｇは１〜２の整数であり、また別の１態様としてｇは１である。
【００７３】
Ｘは−ＮＨ−又は−Ｃ（＝Ｏ）−を表す。１態様としてＸは−ＮＨ−であり、別の１態様としてＸは−Ｃ（＝）−である。Ｘが−ＮＨ−であるとき、式（２）におけるＹ及びＧは単結合であり、Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）−の時、Ｙ及びＧは特に限定されない。
【００７４】
ｂは１〜５の整数を表す。１態様としてｂは１〜５の整数を表し、別の１態様として１〜３の整数を表し、また別の１態様として１〜２の整数を表す。
【００７５】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられる。好ましくはフッ素原子又は塩素原子が挙げられ、より好ましくはフッ素原子が挙げられる。
【００７６】
本発明のＡＤＣ中間体の１態様として、式（２−１）：
【化２４】
2020132531.tif 000025
［式中、
ｍは、１〜１０の整数を表し、
ｂは、１〜５の整数を表し、
Ｇは、単結合、アラニン残基（Ａｌａ）、アルギニン残基（Ａｒｇ）、アスパラギン残基（Ａｓｎ）、アスパラギン酸残基（Ａｓｐ）、システイン残基（Ｃｙｓ）、グルタミン残基（Ｇｌｎ）、グルタミン酸残基（Ｇｌｕ）、グリシン残基（Ｇｌｙ）、ヒスチジン残基（Ｈｉｓ）、イソロイシン残基（Ｉｌｅ）、ロイシン残基（Ｌｅｕ）、リシン残基（Ｌｙｓ）、メチオニン残基（Ｍｅｔ）、フェニルアラニン残基（Ｐｈｅ）、プロリン残基（Ｐｒｏ）、セリン残基（Ｓｅｒ）、トレオニン残基（Ｔｈｒ）、トリプトファン残基（Ｔｒｐ）、チロシン残基（Ｔｙｒ）、バリン残基（Ｖａｌ）又はシトルリン残基（Ｃｉｔ）を表し、Ｇが複数ある場合、それぞれのＧは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、Ｇ同士はアミド結合を介して結合しており、
ｇは１〜４の整数を表し、
ＡＡは、グルタミン酸残基（Ｇｌｕ）、アスパラギン酸残基（Ａｓｐ）、リシン残基（Ｌｙｓ）若しくはシステイン残基（Ｃｙｓ）、又はこれらのＣ１−６アルキルエステル体を表し、ＡＡが複数ある場合、それぞれのＡＡは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、ＡＡ同士はアミド結合を介して結合しており、
Ｙは、単結合又は式（Ｙ−１）：
【化２５】
2020132531.tif 000026
（式中、
Ｙ’は、単結合又はカルボニル基を表し、
Ｒ３は、ハロゲン原子、シアノ基、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、又は１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を表し、Ｒ３が複数ある場合、それぞれのＲ３は互いに同一であっても異なっていてもよく、
ｆは０〜２の整数を表す）
で表される基であり、
式（Ｙ−１）で表される基の＊１末端はＡＡと結合しており、
Ｚは、微小管重合阻害剤で表される基である］
で表される化合物又はその塩が挙げられる。
【００７７】
本発明のＡＤＣ中間体の１態様として、式（２−２）：
【化２６】
2020132531.tif 000027
［式中、
ｍは、１〜１０の整数を表し、
ｂは、１〜５の整数を表し、
ＡＡは、グルタミン酸残基（Ｇｌｕ）、アスパラギン酸残基（Ａｓｐ）、リシン残基（Ｌｙｓ）若しくはシステイン残基（Ｃｙｓ）、又はこれらのＣ１−６アルキルエステル体を表し、ＡＡが複数ある場合、それぞれのＡＡは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、ＡＡ同士はアミド結合を介して結合しており、
Ｚは、微小管重合阻害剤で表される基である］
で表される化合物又はその塩が挙げられる。
【００７８】
本発明のＡＤＣ中間体の１態様として、式（２−３）：
【化２７】
2020132531.tif 000028
［式中、
ｍは、１〜１０の整数を表し、
ｂは、１〜５の整数を表し、
ＡＡは、グルタミン酸残基（Ｇｌｕ）、アスパラギン酸残基（Ａｓｐ）、リシン残基（Ｌｙｓ）若しくはシステイン残基（Ｃｙｓ）、又はこれらのＣ１−６アルキルエステル体を表し、ＡＡが複数ある場合、それぞれのＡＡは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、ＡＡ同士はアミド結合を介して結合しており、
Ｚは、微小管重合阻害剤で表される基である］
で表される化合物又はその塩が挙げられる。
【００７９】
本発明のＡＤＣ中間体の１態様として、式（２−４）：
【化２８】
2020132531.tif 000029
［式中、
ｍは、１〜１０の整数を表し、
ｂは、１〜５の整数を表し、
ＡＡは、グルタミン酸残基（Ｇｌｕ）、アスパラギン酸残基（Ａｓｐ）、リシン残基（Ｌｙｓ）若しくはシステイン残基（Ｃｙｓ）、又はこれらのＣ１−６アルキルエステル体を表し、ＡＡが複数ある場合、それぞれのＡＡは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、ＡＡ同士はアミド結合を介して結合しており、
Ｚは、微小管重合阻害剤で表される基である］
で表される化合物又はその塩が挙げられる。
【００８０】
本発明のＡＤＣ中間体の１態様としては、以下の（２−１−Ａ）が挙げられる。
（２−１−Ａ）
式（２−１）において、
ｍが、１〜５の整数であり、
ｂが、１〜３の整数であり、
Ｇが、単結合であり、
ｇが１であり、
ＡＡが、グルタミン酸残基（Ｇｌｕ）、アスパラギン酸残基（Ａｓｐ）、リシン残基（Ｌｙｓ）若しくはシステイン残基（Ｃｙｓ）、又はこれらのＣ１−６アルキルエステル体であり、ＡＡが複数ある場合、それぞれのＡＡは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、ＡＡ同士はアミド結合を介して結合しており、
Ｙが、単結合であり、
Ｚが、モノメチルオーリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）である、化合物又はその塩。
【００８１】
本発明のＡＤＣ中間体の１態様としては、以下の（２−１−Ｂ）が挙げられる。
（２−１−Ｂ）
式（２−１）において、
ｍが、１〜５の整数であり、
ｂが、１〜３の整数であり、
Ｇが、単結合であり、
ｇが１であり、
ＡＡが、グルタミン酸残基（Ｇｌｕ）、アスパラギン酸残基（Ａｓｐ）、リシン残基（Ｌｙｓ）若しくはシステイン残基（Ｃｙｓ）、又はこれらのＣ１−６アルキルエステル体であり、ＡＡが複数ある場合、それぞれのＡＡは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、ＡＡ同士はアミド結合を介して結合しており、
Ｙが、単結合であり、
Ｚが、ＤＭ１である、化合物又はその塩。
【００８２】
本発明のＡＤＣ中間体の１態様としては、以下の（２−２−Ａ）が挙げられる。
（２−２−Ａ）
式（２−２）において、
ｍが、１〜５の整数であり、
ｂが、１〜３の整数であり、
ＡＡが、グルタミン酸残基（Ｇｌｕ）、アスパラギン酸残基（Ａｓｐ）、リシン残基（Ｌｙｓ）若しくはシステイン残基（Ｃｙｓ）、又はこれらのＣ１−６アルキルエステル体であり、ＡＡが複数ある場合、それぞれのＡＡは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、ＡＡ同士はアミド結合を介して結合しており、
Ｚが、モノメチルオーリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）である、化合物又はその塩。
【００８３】
本発明のＡＤＣ中間体の１態様としては、以下の（２−２−Ｂ）が挙げられる。
（２−２−Ｂ）
式（２−２）において、
ｍが、１〜５の整数であり、
ｂが、１〜３の整数であり、
ＡＡが、グルタミン酸残基（Ｇｌｕ）、アスパラギン酸残基（Ａｓｐ）、リシン残基（Ｌｙｓ）若しくはシステイン残基（Ｃｙｓ）、又はこれらのＣ１−６アルキルエステル体であり、ＡＡが複数ある場合、それぞれのＡＡは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、ＡＡ同士はアミド結合を介して結合しており、
Ｚが、ＤＭ１である、化合物又はその塩。
【００８４】
本発明のＡＤＣ中間体の１態様としては、以下の（２−３−Ａ）が挙げられる。
（２−３−Ａ）
式（２−３）において、
ｍが、１〜５の整数であり、
ｂが、１〜３の整数であり、
ＡＡが、グルタミン酸残基（Ｇｌｕ）、アスパラギン酸残基（Ａｓｐ）、リシン残基（Ｌｙｓ）若しくはシステイン残基（Ｃｙｓ）、又はこれらのＣ１−６アルキルエステル体であり、ＡＡが複数ある場合、それぞれのＡＡは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、ＡＡ同士はアミド結合を介して結合しており、
Ｚが、モノメチルオーリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）である、化合物又はその塩。
【００８５】
本発明のＡＤＣ中間体の１態様としては、以下の（２−３−Ｂ）が挙げられる。
（２−３−Ｂ）
式（２−３）において、
ｍが、１〜５の整数であり、
ｂが、１〜３の整数であり、
ＡＡが、グルタミン酸残基（Ｇｌｕ）、アスパラギン酸残基（Ａｓｐ）、リシン残基（Ｌｙｓ）若しくはシステイン残基（Ｃｙｓ）、又はこれらのＣ１−６アルキルエステル体であり、ＡＡが複数ある場合、それぞれのＡＡは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、ＡＡ同士はアミド結合を介して結合しており、
Ｚが、ＤＭ１である、化合物又はその塩。
【００８６】
本発明のＡＤＣ中間体の１態様としては、以下の（２−４−Ａ）が挙げられる。
（２−４−Ａ）
式（２−４）において、
ｍが、１〜５の整数であり、
ｂが、１〜３の整数であり、
ＡＡが、グルタミン酸残基（Ｇｌｕ）、アスパラギン酸残基（Ａｓｐ）、リシン残基（Ｌｙｓ）若しくはシステイン残基（Ｃｙｓ）、又はこれらのＣ１−６アルキルエステル体であり、ＡＡが複数ある場合、それぞれのＡＡは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、ＡＡ同士はアミド結合を介して結合しており、
Ｚが、モノメチルオーリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）である、化合物又はその塩。
【００８７】
本発明のＡＤＣ中間体の１態様としては、以下の（２−４−Ｂ）が挙げられる。
（２−４−Ｂ）
式（２−４）において、
ｍが、１〜５の整数であり、
ｂが、１〜３の整数であり、
ＡＡが、グルタミン酸残基（Ｇｌｕ）、アスパラギン酸残基（Ａｓｐ）、リシン残基（Ｌｙｓ）若しくはシステイン残基（Ｃｙｓ）、又はこれらのＣ１−６アルキルエステル体であり、ＡＡが複数ある場合、それぞれのＡＡは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、ＡＡ同士はアミド結合を介して結合しており、
Ｚが、ＤＭ１である、化合物又はその塩。
【００８８】
＜抗体薬物複合体＞
式（３）で表される抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩（以下、「本発明の抗体薬物複合体」と称することもある。）は、以下に示すように、抗体分子由来の抗体部分と薬物分子由来の薬物部分が、直接的に共有結合している複合体である。本明細書において、「抗体薬物複合体」を「ＡＤＣ」という場合もある。
【化２９】
2020132531.tif 000030
【００８９】
式（３）における、Ｚ’、Ｙ、Ｇ、ｇ、Ｘ、ｂは、式（２）におけるこれらの符号と同義である。
【００９０】
ｑは、式（３）で表される抗体薬物複合体分子における、薬物抗体比（Ｄｒｕｇ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｒａｔｉｏ、又はＤＡＲともいう。）を示す。薬物抗体比ｑは、抗体薬物複合体１分子において、抗体分子１つ当たりの、すなわち、抗体薬物複合体１分子当たりの、薬物分子の数を意味する。なお、化学合成により得られる抗体薬物複合体は、異なる薬物抗体比ｑを有し得る複数の抗体薬物複合体分子の混合物である場合が多い。本明細書において、このような抗体薬物複合体の混合物における全体の薬物抗体比（すなわち、それぞれの抗体薬物複合体の薬物抗体比ｑの平均値）を、「平均薬物抗体比」又は「平均ＤＡＲ」と呼ぶ。
【００９１】
ｑは、１、２、３、４、５、６、７又は８である。ｑの１態様としては、２〜８の整数が挙げられ、別の１態様としては、２〜６の整数が挙げられ、別の１態様としては、４〜８の整数が挙げられ、別の１態様としては、２又は４が挙げられ、別の１態様としては、６又は８が挙げられ、別の１態様としては、８が挙げられる。
【００９２】
平均ＤＡＲの１態様としては、２〜８が挙げられ、別の１態様としては、３．５〜４．５が挙げられ、別の１態様としては、１〜２、２〜３、３〜４、４〜５、５〜６、６〜７又は７〜８が挙げられる。平均ＤＡＲは、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ、質量分析、ＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着アッセイ）、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）等の、平均ＤＡＲの決定に通常用いられる方法によって決定することができる。疎水性相互作用カラムクロマトフィー（ＨＩＣ）ＨＰＬＣ、逆相ＨＰＬＣ、電気泳動等の方法により、異なるＤＡＲを有する複数の抗体薬物複合体の混合物から、特定のＤＡＲの抗体薬物複合体の分離、精製及び特性決定を行うことができる。
【００９３】
式（３）において、抗体ｍＡｂは、標的細胞の表面に存在する抗原を認識し得る抗体であれば特に制限されない。標的細胞は、微小管重合阻害剤による治療を必要とする細胞であればよく、がん細胞であることが好ましい。標的細胞の表面に存在する抗原は、正常細胞で発現されない又は発現量の少ない、標的細胞に特異的な抗原であることが好ましい。ｍＡｂの１態様としては、上記列挙された既知の抗体が挙げられ、別の1態様としては、ブレンツキシマブ、トラスツズマブ、イノツズマブ、ゲムツズマブ、グレムバツムマブ、ラベツズマブ、サシツズマブ、リファスツズマブ、インダサツマブ、ポラツズマブ、ピナツズマブ、コルツキシマブ、インダツキシマブ、ミラツズマブ、ロバルピツズマブ、アネツマブ、チソツマブ、ミアベツキシマブ、ロルボツズマブ、リツキシマブ、デパツキシマブ、デニンツズマブ、エンホルツマブ、テルソツズマブ、チソツマブ、バンドルツズマブ、ソフィツズマブ、ボルセツズマブ、ミルベツキシマブ、ナラツキシマブ、カンツズマブ、ラプリツキシマブ、ビバツズマブ、バダスツキシマブ、ルパルツマブ、アプルツマブ、アバゴボマブ、アブシキシマブ、アビツズマブ、アブリルマブ、アクトクマブ、アダリブマブ、アダカツムマブ、アデュカブマブ、アファセビクマブ、アフェリモマブ、アラシズマブ、アレムツズマブ、アリロクマブ、アルツモマブ、アマツキシマブ、アナツモマブ、アニフロルマブ、アンルキンズマブ、アポリズマブ、アルシツモマブ、アスクリンバクマブ、アセリズマブ、アテゾリゾマブ、アティヌマブ、アトロリムマブ、アベルマブ、アジンツキシズマブ、バピネズマブ、バシリキシマブ、バビツキシマブ、ベクツモマブ、ベゲロマブ、ベリムマブ、ベンラリズマブ、ベルリティリムマブ、ベシレソマブ、ベバシズマブ、ベズロトクマブ、ビシロマブ、ビマグルマブ、ビメキズマブ、ビバツズマブ、ブレセルマブ、ブリナツモマブ、ブロンツベトマブ、ブロソズマブ、ボコシズマブ、ブラジクマブ、ブリアキヌマブ、ブロダルマブ、ブロルシズマブ、ブロンチクツズマブ、ブロスマブ、カビラリズマブ、カムレリズマブ、カンツズマブ、カプラシズマブ、カプロマブ、カルルマブ、カロツキシマブ、カツマゾマブ、セデリズマブ、セルトリズマブ、セツキシマブ、シタツズマブ、シキシウツムマブ、セレノリキシマブ、クリバツズマブ、コドリツズマブ、コナツムマブ、コンシズマブ、コスフロビキシマブ、クレネズマブ、クリザンリズマブ、クロテデュマブ、ダセツズマブ、ダクリズマブ、ダロツズマブ、ダピロリズマブ、ダラツムマブ、デクトレクマブ、デムシズマブ、デノスマブ、デツモマブ、デザミズマブ、ディヌツキシマブ、ディリダブマブ、ドマグロズマブ、ドルリモマブ、ドロジツマブ、デュリゴツズマブ、デュピルマブ、デュルバルマブ、デュシギツマブ、デュボルツキシズマブ、エクロメキシマブ、エクリズマブ、エドバコマブ、エドレコロマブ、エファリスマブ、エフングマブ、エルデルマブ、エレザムマブ、エロツズマブ、エルシリモマブ、エマクツズマブ、エマパルマブ、エミベツズマブ、エミシズマブ、エナバツズマブ、エンフォルツマブ、エンリモマブ、エノブリツズマブ、エノキズマブ、エノチクマブ、エンシツキシマブ、エピツ��マブ、エプラツズマブ、エプチネズマブ、エレヌマブ、エルリズマブ、エルツマキゾマブ、エタラシズマブ、エトロリズマブ、エビナクマブ、エボロクマブ、エキシビビルマブ、ファラリモマブ、ファルレツズマブ、ファシヌマブ、フェルビズマブ、フェザキヌマブ、フィクラツズマブ、フィギツムマブ、フィリブマブ、フラボツマブ、フレチクマブ、フォントリスマブ、フォラルマブ、フォラビルマブ、フレマネズマブ、フレソリムマブ、フルネベトマブ、フルラヌマブ、フツキシマブ、ガルカネズマブ、ガリキシマブ、ガニツマブ、ガンテネルマブ、ガチポツズマブ、ガビリモマブ、ゲディブマブ、ゲムツズマブ、ゲボキズマブ、ギルベトマブ、ギレンツキシマブ、ゴリルマブ、グセルクマブ、イバリズマブ、イブリツモマブ、イクルクマブ、イダルシズマブ、イファボツズマブ、イゴボマブ、イマルマブ、イムシロマブ、イムガツズマブ、インクラクマブ、イネビリズマブ、インフリキシマブ、イノリモマブ、イノツズマブ、インテツムマブ、イピリムマブ、イラツムマブ、イサツキシマブ、イトリズマブ、イキセキズマブ、ケリキシマブ、ラクノツマブ、ランパリズマブ、ラナデルマブ、ランドグロズマブ、ラルカビキシマブ、レブリキズマブ、レマレソマブ、レンジルマブ、レルデリムマブ、レソファブマブ、レトリズマブ、レキサツムマブ、リビリルマブ、リファツズマブ、リゲリズマブ、リロトマブ、リンツズマブ、リリルマブ、ロデルシズマブ、ロキベトマブ、ロロボツズマブ、ロサツキシズマブ、ルカツムマブ、ルリズマブ、ルムレツズマブ、ルパルツマブ、リロトマブ、ルチキズマブ、マパツムマブ、マルゲツキシマブ、マサリモマブ、マツズマブ、マルリリムマブ、メポリズマブ、メテリムマブ、ミラツズマブ、ミニテルモマブ、ミルベツキシマブ、ミツモマブ、モドツキシマブ、モガムリズマブ、モナリズマブ、モロリズマブ、モタビズマブ、モキセツモマブ、ムロモナブ、ナコロマブ、ナミルマブ、ナプツモマブ、ナラツキシマブ、ナルナルマブ、ナタリズマブ、ナビシキシズマブ、ナビブマブ、ネバクマブ、ネシツムマブ、ネモリズマブ、ネレリモマブ、ネスバクマブ、ニモツズマブ、ニボルマブ、オビルトキサキシマブ、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オクレキズマブ、オデュリモマブ、オファツムマブ、オララツマブ、オレクルマブ、オレンダリズマブ、オロキズマブ、オマリズマブ、オナルツズマブ、オンツキシズマブ、オピシヌマブ、オポルツズマブ、オレゴボマブ、オレチクマブ、オルチクマブ、オテリキキシズマブ、オトレルツズマブ、オキセルマブ、オザネズマブ、オゾラリズマブ、パギバキシマブ、パリビズマブ、パムレブルマブ、パニツムマブ、パノバクマブ、パルサツズマブ、パスコリズマブ、パソツキシズマブ、パテクリズマブ、パトリツマブ、ペンブロリスマブ、ペラキズマブ、ペルツズマブ、ペキセリズマブ、ピディリズマブ、ピナツズマブ、プラクルマブ、プロザリズマブ、ポラツズマブ、ポネズマブ、ポルガビキシマブ、プレザルマブ、プリリキシマブ、プリトキサキシマブ、プリツムマブ、クイリズマブ、ラコツモマブ、ラドレツマブ、ラフィビルマブ、ラルパンシズマブ、ラムシルマブ、ラネベトマブ、ラニビズマブ、ラキシバクマブ、レファネズマブ、レガ��ルマブ、レムトルマブ、レスリズマブ、レスリズマブ、リロツムマブ、リニクマブ、リサンキズマブ、リババズマブ、ロバツズマブ、ロレデュマブ、ロモソズマブ、ロンタリズマブ、ロスマンツズマブ、ロバルピツズマブ、ロベリズマブ、ロザノリキシズマブ、ルプリズマブ、サシツズマブ、サマリズマブ、サリルマブ、サトラリズマブ、サツモマブ、セクキムマブ、セリクレルマブ、セレリバンツマブ、セトキサキシマブ、セビルマブ、シブロツズマブ、シファリムマブ、シルツキシマブ、シムツズマブ、シプリズマブ、シルクマブ、ソフィツズマブ、ソラネツズマブ、ソリトムマブ、ソンツズマブ、スタムルマブ、スレソマブ、スムタブマブ、スビズマブ、スブラトクマブ、タバルマブ、タドシズマブ、タリズマブ、タムツベトマブ、タネズマブ、タプリツモマブ、タレキシツマブ、タボリキシズマブ、ファノレソマブ、ノフェツモマブ、ピンツモマブ、テフィバズマブ、テリモマブ、テリソズマブ、テナツモマブ、テネリキシマブ、テプリズマブ、テプロツムマブ、テシドルマブ、テザペルマブ、ティガツズマブ、ティルドラキズマブ、チミグツズマブ、チモルマブ、チソツマブ、トシリズマブ、トムゾツキシマブ、トラリズマブ、トサトクマブ、トシツモマブ、トベツマブ、トラロキヌマブ、トレガリズマブ、トレメリムマブ、トレボグルマブ、ツコツズマブ、ツビルマブ、ウブリツキシマブ、ウロクプルマブ、ウレルマブ、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、ウトミルマブ、バダスツキシマブ、バンドルツズマブ、バンチクズマブ、バヌシズマブ、バパリキシマブ、バリサクマブ、バルリムマブ、バテリズマブ、ベドリズマブ、レルツズマブ、ベパリモマブ、ベセンクマブ、ビシリズマブ、ボバリキズマブ、ボロシキシマブ、ボンレロリズマブ、ボツムマブ、ブナキズマブ、クリバツズマブ、タカツズマブ、ザルツズマブ、ザノリムマブ、ジラリムマブ、ゾリモマブ又は抗エンビジン抗体が挙げられ、別の１態様としてはブレンツキシマブ、トラスツズマブ、リツキシマブ又は抗エンビジン抗体が挙げられ、別の１態様としてはブレンツキシマブ又はトラスツズマブが挙げられ、好ましくはブレンツキシマブが挙げられる。
【００９４】
ここで、「抗体」は、少なくとも重鎖の可変ドメイン及び軽鎖の可変ドメインを含む抗体であればよく、完全抗体であっても、完全抗体の断片であって抗原認識部位を有する抗原結合断片であってもよい。完全抗体は、２つの全長の軽鎖と２つの全長の重鎖とを有し、それぞれの軽鎖と重鎖とはジスルフィド結合によって連結されている。完全抗体は、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＭ及びＩｇＧを含み、ＩｇＧは、サブタイプとして、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４を含む。また、抗体はモノクローナル抗体であることが好ましい。抗体部分とリンカー部分とは、抗体中のジスルフィド結合が還元され得られたスルフヒドリル基を介して結合している。
【００９５】
本発明の抗体薬物複合体の１態様として、下記式（３−１）：
【化３０】
2020132531.tif 000031
［式中、
ｍＡｂは、抗体を表し、
ｑは１〜８の整数を表し、
ｍは１〜１０の整数を表し、
ｂは１〜５の整数を表し、
Ｇは、単結合又はアラニン残基（Ａｌａ）、アルギニン残基（Ａｒｇ）、アスパラギン残基（Ａｓｎ）、アスパラギン酸残基（Ａｓｐ）、システイン残基（Ｃｙｓ）、グルタミン残基（Ｇｌｎ）、グルタミン酸残基（Ｇｌｕ）、グリシン残基（Ｇｌｙ）、ヒスチジン残基（Ｈｉｓ）、イソロイシン残基（Ｉｌｅ）、ロイシン残基（Ｌｅｕ）、リシン残基（Ｌｙｓ）、メチオニン残基（Ｍｅｔ）、フェニルアラニン残基（Ｐｈｅ）、プロリン残基（Ｐｒｏ）、セリン残基（Ｓｅｒ）、トレオニン残基（Ｔｈｒ）、トリプトファン残基（Ｔｒｐ）、チロシン残基（Ｔｙｒ）、バリン残基（Ｖａｌ）又はシトルリン残基（Ｃｉｔ）を表し、Ｇが複数ある場合、それぞれのＧは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、Ｇ同士はアミド結合を介して結合しており、
ｇは１〜４の整数を表し、
ＡＡは、グルタミン酸残基（Ｇｌｕ）、アスパラギン酸残基（Ａｓｐ）、リシン残基（Ｌｙｓ）若しくはシステイン残基（Ｃｙｓ）、又はこれらのＣ１−６アルキルエステル体を表し、ＡＡが複数ある場合、それぞれのＡＡは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、ＡＡ同士はアミド結合を介して結合しており、
Ｙは、単結合又は式（Ｙ−１）：
【化３１】
2020132531.tif 000032
（式中、
Ｙ’は、単結合又はカルボニル基を表し、
Ｒ３は、ハロゲン原子、シアノ基、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、又は１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を表し、Ｒ３が複数ある場合、それぞれのＲ３は互いに同一であっても異なっていてもよく、
ｆは０〜２の整数を表す）
で表される基であり、
式（Ｙ−１）で表される基の＊１末端はＺと結合しており、
Ｚは、微小管重合阻害剤で表される基である］
で表される抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩が挙げられる。
【００９６】
本発明の抗体薬物複合体の１態様として、下記式（３−２）：
【化３２】
2020132531.tif 000033
［式中、
ｍＡｂは、抗体を表し、
ｑは１〜８の整数を表し、
ｍは１〜１０の整数を表し、
ｂは１〜５の整数を表し、
ＡＡは、グルタミン酸残基（Ｇｌｕ）、アスパラギン酸残基（Ａｓｐ）、リシン残基（Ｌｙｓ）若しくはシステイン残基（Ｃｙｓ）、又はこれらのＣ１−６アルキルエステル体を表し、ＡＡが複数ある場合、それぞれのＡＡは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、ＡＡ同士はアミド結合を介して結合しており、
Ｚは、微小管重合阻害剤で表される基である］
で表される抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩が挙げられる。
【００９７】
本発明の抗体薬物複合体の１態様として、下記式（３−３）：
【化３３】
2020132531.tif 000034
［式中、
ｍＡｂは、抗体を表し、
ｑは１〜８の整数を表し、
ｍは１〜１０の整数を表し、
ｂは１〜５の整数を表し、
ＡＡは、グルタミン酸残基（Ｇｌｕ）、アスパラギン酸残基（Ａｓｐ）、リシン残基（Ｌｙｓ）若しくはシステイン残基（Ｃｙｓ）、又はこれらのＣ１−６アルキルエステル体を表し、ＡＡが複数ある場合、それぞれのＡＡは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、ＡＡ同士はアミド結合を介して結合しており、
Ｚは、微小管重合阻害剤で表される基である］
で表される抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩が挙げられる。
【００９８】
本発明の抗体薬物複合体の１態様として、下記式（３−４）：
【化３４】
2020132531.tif 000035
［式中、
ｍＡｂは、抗体を表し、
ｑは１〜８の整数を表し、
ｍは１〜１０の整数を表し、
ｂは１〜５の整数を表し、
ＡＡは、グルタミン酸残基（Ｇｌｕ）、アスパラギン酸残基（Ａｓｐ）、リシン残基（Ｌｙｓ）若しくはシステイン残基（Ｃｙｓ）、又はこれらのＣ１−６アルキルエステル体を表し、ＡＡが複数ある場合、それぞれのＡＡは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、ＡＡ同士はアミド結合を介して結合しており、
Ｚは、微小管重合阻害剤で表される基である］
で表される抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩が挙げられる。
【００９９】
本発明の本発明の抗体薬物複合体の１態様としては、以下の（３−１−Ａ）が挙げられる。
（３−１−Ａ）
式（３−１）において、
ｍＡｂが、ブレンツキシマブ又はトラスツズマブであり、
ｑが１〜８の整数であり、
ｍが、１〜５の整数であり、
ｂが、１〜３の整数であり、
Ｇが、単結合であり、
ｇが１であり、
ＡＡが、グルタミン酸残基（Ｇｌｕ）、アスパラギン酸残基（Ａｓｐ）、リシン残基（Ｌｙｓ）若しくはシステイン残基（Ｃｙｓ）、又はこれらのＣ１−６アルキルエステル体であり、ＡＡが複数ある場合、それぞれのＡＡは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、ＡＡ同士はアミド結合を介して結合しており、
Ｙが、単結合であり、
Ｚが、モノメチルオーリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）である、化合物又はその塩。
【０１００】
本発明の本発明の抗体薬物複合体の１態様としては、以下の（３−１−Ｂ）が挙げられる。
（３−１−Ｂ）
式（３−１）において、
ｍＡｂが、ブレンツキシマブ又はトラスツズマブであり、
ｑが１〜８の整数であり、
ｍが、１〜５の整数であり、
ｂが、１〜３の整数であり、
Ｇが、単結合であり、
ｇが１であり、
ＡＡが、グルタミン酸残基（Ｇｌｕ）、アスパラギン酸残基（Ａｓｐ）、リシン残基（Ｌｙｓ）若しくはシステイン残基（Ｃｙｓ）、又はこれらのＣ１−６アルキルエステル体であり、ＡＡが複数ある場合、それぞれのＡＡは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、ＡＡ同士はアミド結合を介して結合しており、
Ｙが、単結合であり、
Ｚが、ＤＭ１である、化合物又はその塩。
【０１０１】
本発明の本発明の抗体薬物複合体の１態様としては、以下の（３−２−Ａ）が挙げられる。
（３−２−Ａ）
式（３−２）において、
ｍＡｂが、ブレンツキシマブ又はトラスツズマブであり、
ｑが１〜８の整数であり、
ｍが、１〜５の整数であり、
ｂが、１〜３の整数であり、
ＡＡが、グルタミン酸残基（Ｇｌｕ）、アスパラギン酸残基（Ａｓｐ）、リシン残基（Ｌｙｓ）若しくはシステイン残基（Ｃｙｓ）、又はこれらのＣ１−６アルキルエステル体であり、ＡＡが複数ある場合、それぞれのＡＡは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、ＡＡ同士はアミド結合を介して結合しており、
Ｚが、モノメチルオーリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）である、化合物又はその塩。
【０１０２】
本発明の本発明の抗体薬物複合体の１態様としては、以下の（３−２−Ｂ）が挙げられる。
（３−２−Ｂ）
式（３−２）において、
ｍＡｂが、ブレンツキシマブ又はトラスツズマブであり、
ｑが１〜８の整数であり、
ｍが、１〜５の整数であり、
ｂが、１〜３の整数であり、
ＡＡが、グルタミン酸残基（Ｇｌｕ）、アスパラギン酸残基（Ａｓｐ）、リシン残基（Ｌｙｓ）若しくはシステイン残基（Ｃｙｓ）、又はこれらのＣ１−６アルキルエステル体であり、ＡＡが複数ある場合、それぞれのＡＡは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、ＡＡ同士はアミド結合を介して結合しており、
Ｚが、ＤＭ１である、化合物又はその塩。
【０１０３】
本発明の本発明の抗体薬物複合体の１態様としては、以下の（３−３−Ａ）が挙げられる。
（３−３−Ａ）
式（３−３）において、
ｍＡｂが、ブレンツキシマブ又はトラスツズマブであり、
ｑが１〜８の整数であり、
ｍが、１〜５の整数であり、
ｂが、１〜３の整数であり、
ＡＡが、グルタミン酸残基（Ｇｌｕ）、アスパラギン酸残基（Ａｓｐ）、リシン残基（Ｌｙｓ）若しくはシステイン残基（Ｃｙｓ）、又はこれらのＣ１−６アルキルエステル体であり、ＡＡが複数ある場合、それぞれのＡＡは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、ＡＡ同士はアミド結合を介して結合しており、
Ｚが、モノメチルオーリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）である、化合物又はその塩。
【０１０４】
本発明の本発明の抗体薬物複合体の１態様としては、以下の（３−３−Ｂ）が挙げられる。
（３−３−Ｂ）
式（３−３）において、
ｍＡｂが、ブレンツキシマブ又はトラスツズマブであり、
ｑが１〜８の整数であり、
ｍが、１〜５の整数であり、
ｂが、１〜３の整数であり、
ＡＡが、グルタミン酸残基（Ｇｌｕ）、アスパラギン酸残基（Ａｓｐ）、リシン残基（Ｌｙｓ）若しくはシステイン残基（Ｃｙｓ）、又はこれらのＣ１−６アルキルエステル体であり、ＡＡが複数ある場合、それぞれのＡＡは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、ＡＡ同士はアミド結合を介して結合しており、
Ｚが、ＤＭ１である、化合物又はその塩。
【０１０５】
本発明の本発明の抗体薬物複合体の１態様としては、以下の（３−４−Ａ）が挙げられる。
（３−４−Ａ）
式（３−４）において、
ｍＡｂが、ブレンツキシマブ又はトラスツズマブであり、
ｑが１〜８の整数であり、
ｍが、１〜５の整数であり、
ｂが、１〜３の整数であり、
ＡＡが、グルタミン酸残基（Ｇｌｕ）、アスパラギン酸残基（Ａｓｐ）、リシン残基（Ｌｙｓ）若しくはシステイン残基（Ｃｙｓ）、又はこれらのＣ１−６アルキルエステル体であり、ＡＡが複数ある場合、それぞれのＡＡは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、ＡＡ同士はアミド結合を介して結合しており、
Ｚが、モノメチルオーリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）である、化合物又はその塩。
【０１０６】
本発明の本発明の抗体薬物複合体の１態様としては、以下の（３−４−Ｂ）が挙げられる。
（３−４−Ｂ）
式（３−４）において、
ｍＡｂが、ブレンツキシマブ又はトラスツズマブであり、
ｑが１〜８の整数であり、
ｍが、１〜５の整数であり、
ｂが、１〜３の整数であり、
ＡＡが、グルタミン酸残基（Ｇｌｕ）、アスパラギン酸残基（Ａｓｐ）、リシン残基（Ｌｙｓ）若しくはシステイン残基（Ｃｙｓ）、又はこれらのＣ１−６アルキルエステル体であり、ＡＡが複数ある場合、それぞれのＡＡは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、ＡＡ同士はアミド結合を介して結合しており、
Ｚが、ＤＭ１である、化合物又はその塩。
【０１０７】
一般に、抗体薬物複合体の作製及び解析は、当業者に公知の任意の技術によって行うことができる。このような方法としては、例えば、Ａｎｔｉｂｏｄｙ−Ｄｒｕｇ  Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ（Ｌａｕｒｅｎｔ  Ｄｕｃｒｙ編集、Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ刊行、２０１３年）等に記載の方法が挙げられる。
【０１０８】
本発明の抗体薬物複合体は、例えば、抗体中のジスルフィド結合をスルフヒドリル基に還元し、このスルフヒドリル基を、微小管重合阻害剤誘導体と反応させることによって形成することができる。
【０１０９】
本発明の抗体薬物複合体は、標的細胞（抗原発現細胞）内で抗体が代謝され、薬物部分、又は抗体の一部（抗体断片）と薬物部分を含む構造が放出されうる。例えば、Ｄｏｒｏｎｉｎａ  Ｓ．Ｏ．ら、２００６，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．１７：１１４−１２４では、抗体の代謝によって、細胞内で、抗体薬物複合体のＣｙｓ−薬物部分が放出されることが記載されている。
【０１１０】
本発明の抗体薬物複合体は、血中ペプチダーゼによって切断され難い構造を有するため、薬物部分と抗体部分とが結合した状態を血中でも維持することができ、血中への遊離薬物の放出が抑えられる。したがって、本発明の抗体薬物複合体によれば、標的細胞に到達する前に薬物が血液中に放出されてしまうことが低減される。
【０１１１】
また、本発明の抗体薬物複合体の薬物部分は細胞膜透過性が低いため、一度標的細胞内で放出された薬物部分は細胞外へ移行しにくい。そのため、薬効は標的細胞内でのみ発揮され、抗原発現細胞特異的に、薬物による細胞毒性を与えることができる。
【０１１２】
さらに、仮に、非特許文献５及び６で報告される、生体内におけるチオスクシンイミド部位の解離が本発明の抗体薬物複合体で生じて、抗体薬物複合体が標的細胞に到達する前に血液中で薬物部分が放出されたとしても、本発明の抗体薬物複合体の薬物部分は細胞膜透過性が低いため、薬物は正常細胞に受動拡散されにくく、速やかに代謝及び排泄される。
【０１１３】
以上より、本発明の抗体薬物複合体によれば、抗原発現細胞特異的に薬物（微小管重合阻害剤誘導体）による細胞毒性を与えることができ、全身暴露による副作用が少ないことが期待できる。
【０１１４】
「塩」は、本発明の微小管重合阻害剤誘導体の好適な塩及び医薬品原料として許容しうる塩であり、好ましくは慣用の無毒性塩である。「塩」としては、例えば、有機酸塩（例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ギ酸塩又はｐ−トルエンスルホン酸塩等）及び無機酸塩（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩又はリン酸塩等）のような酸付加塩、アミノ酸（例えばアルギニン、アスパラギン酸又はグルタミン酸等）との塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩又はカリウム塩等）及びアルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩又はマグネシウム塩等）等の金属塩、アンモニウム塩、又は有機塩基塩（例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩又はＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等）等の他、適当な塩を当業者が適宜選択することができる。
【０１１５】
「製薬学的に許容される塩」としては、酸付加塩及び塩基付加塩が挙げられる。例えば、酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、又はクエン酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。また、塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩、アルミニウム塩等の無機塩基塩、又はトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン］、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチルアミン等の有機塩基塩が挙げられる。さらに、「製薬学的に許容される塩」としては、アルギニン、リシン、オルニチン、アスパラギン酸、グルタミン酸等の、塩基性アミノ酸又は酸性アミノ酸との塩（アミノ酸塩）も挙げられる。
【０１１６】
本発明の微小管重合阻害剤誘導体、ＡＤＣ中間体又は抗体薬物複合体の塩を取得したいとき、目的の化合物が塩の形で得られる場合には、それをそのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、それを適当な有機溶媒に溶解又は懸濁させ、酸又は塩基を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。
【０１１７】
本発明の微小管重合阻害剤誘導体、ＡＤＣ中間体及び抗体薬物複合体は、水和物及び／又は各種溶媒との溶媒和物（エタノール和物等）の形で存在することもあり、これらの水和物及び／又は溶媒和物も本発明の微小管重合阻害剤誘導体、ＡＤＣ中間体及び抗体薬物複合体に含まれる。さらに、本発明には、本発明の微小管重合阻害剤誘導体、ＡＤＣ中間体及び抗体薬物複合体のあらゆる様態の結晶形も含まれる。
【０１１８】
本発明の微小管重合阻害剤誘導体、ＡＤＣ中間体及び抗体薬物複合体の中には、光学活性中心に基づく光学異性体、分子内回転の束縛により生じた軸性又は面性キラリティーに基づくアトロプ異性体、その他のあらゆる立体異性体、互変異性体、及び幾何異性体等が存在し得るものがあるが、これらを含め、全ての可能な異性体は本発明の範囲に包含される。
【０１１９】
特に、光学異性体やアトロプ異性体は、ラセミ体として得ることができ、また光学活性の出発原料や中間体が用いられた場合には光学活性体として、それぞれ得ることができる。必要であれば、下記製造法の適切な段階で、対応する原料、中間体又は最終品のラセミ体を、光学活性カラムを用いた方法、分別結晶化法等の、公知の分離方法によって、物理的に又は化学的に光学対掌体に光学分割することができる。具体的には、例えばジアステレオマー法では、光学活性分割剤を用いる反応によってラセミ体から２種のジアステレオマーを形成する。この異なるジアステレオマーは一般に物理的性質が異なるため、分別結晶化等の公知の方法によって光学分割することができる。
【０１２０】
本明細書において、水素原子は１Ｈであっても、２Ｈ（Ｄ）であってもよい。すなわち、例えば、式（１）で表される化合物の１つ又は２つ以上の１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も、本発明の微小管重合阻害剤誘導体、ＡＤＣ中間体及び抗体薬物複合体に包含される。
【０１２１】
本発明の微小管重合阻害剤誘導体、ＡＤＣ中間体及び抗体薬物複合体の製造方法について以下に述べる。式（１）で表される本発明の微小管重合阻害剤誘導体は、例えば、下記の製造法Ａ及びＢにより製造することができる。
【０１２２】
製造法Ａ
式（１）で表される化合物は、例えば、下記の製法によって製造することができる。
【化３５】
2020132531.tif 000036
（式中、Ｚ、ＡＡ及びｍは、項１に定義されるとおりであり、ＰＸはアミノ基の保護基を意味する。）
【０１２３】
上記ＰＸで表されるアミノ基の保護基としては、ProtectiveGroups in Organic Synthesis（TheodoraW. Greene, Peter G.M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年）に記載の保護基等を使用できる。
【０１２４】
化合物ａ１は、市販品として購入できる。
【０１２５】
［Ａ−１工程］
化合物ａ２は、化合物ａ１と微小管重合阻害剤Ｚを、適当な溶媒中、適当な塩基存在下で、種々の縮合剤を用いて、縮合することにより製造することができる。縮合剤としては、通常の有機合成反応に用いられる種々の縮合剤を使用することができるが、好ましくは（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド又はブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートが挙げられる。また、必要に応じて、縮合反応の効率を向上させるために、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等のカルボニル活性化試薬を共に用いることができる。塩基としては、好ましくはジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。溶媒としては、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられる。反応時間は、通常５分〜７２時間であり、好ましくは３０分〜２４時間である。反応温度は、通常−７８℃〜２００℃であり、好ましくは０℃〜１００℃である。本工程は、Tetrahedron Lett., 1997, 38,317-320等に記載されている方法に準じて行うことができる
【０１２６】
微小管重合阻害剤Ｚは、例えば、市販品として購入できる。
【０１２７】
［Ａ−２工程］
化合物ａ３は、化合物ａ２のアミノ基の保護基ＰＸを、脱保護することにより製造することができる。本工程は、Protective Groups in Organic Synthesis（TheodoraW.Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年）に記載されている方法等に準じて行うことができる。また、（ＡＡ）ｍがエステルを有する場合、必要に応じて、本脱保護工程でエステルの加水分解を行なうこともできる。
【０１２８】
製造法Ｂ
（ＡＡ）ｍがチオール基を有する式（１）で表される化合物は、例えば、下記の製法によって製造することができる。
【化３６】
2020132531.tif 000037
（式中、Ｚ、ＡＡ及びｍは、項１に定義されるとおりである。）
【０１２９】
［Ｂ−１工程］
化合物ｂ２は、チオール基を有する化合物ｂ１とジスルフィド化剤を、適当な溶媒中で反応させ、ジスルフィド結合を介して結合させることで製造することができる。ジスルフィド化剤としては、通常の有機合成反応に用いられる種々のジスルフィド剤を使用することができるが、好ましくは１，２−ジピリジン−２−イルジスルファン又はピリジン−２−イルチオハイポクロリドが挙げられる。溶媒としては、好ましくはメタノールが挙げられる。反応時間は、通常５分〜７２時間であり、好ましくは３０分〜２４時間である。反応温度は、通常−７８℃〜２００℃であり、好ましくは０℃〜１００℃である。本工程は、Khimiya Prirodnykh Soedinenii (1989), (3), 387-91等に記載されている方法に準じて行うことができる。
【０１３０】
［Ｂ−２工程］
化合物ａ３は、化合物ｂ２を、適当な溶媒中で、チオール基を有する微小管重合阻害剤Ｚと反応させることにより製造することができる。溶媒としては、好ましくはメタノールが挙げられる。反応時間は、通常５分〜４８時間であり、好ましくは１０分〜２４時間である。反応温度は、通常−７８℃〜１００℃であり、好ましくは０℃〜５０℃である。本工程は、Angewandte Chemie, International Edition (2018), 57(21), 6324-6328等に記載されている方法に準じて行うことができる。
【０１３１】
製造法Ｃ
Ｙ及びＧが単結合である場合、式（２−１）で表される化合物は、例えば、下記の製法によって製造することができる。
【化３７】
2020132531.tif 000038
（式中、Ｚ、ＡＡ、ｍ及びｂは、項６に定義されるとおりである。）
【０１３２】
［Ｃ−１工程］
化合物ｃ１は、化合物ａ３とスクシンイミジルマレイミド化合物を、適当な溶媒中、適当な塩基存在下で反応することにより製造することができる。塩基としては、好ましくはジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。溶媒としては、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられる。反応時間は、通常５分〜７２時間であり、好ましくは３０分〜２４時間である。反応温度は、通常−７８℃〜２００℃であり、好ましくは０℃〜１００℃である。
【０１３３】
製造法Ｄ
Ｙが式（Ｙ−１）で表される基であり、Ｙ’がカルボニル基である場合、式（２−１）で表される化合物は、例えば、下記の製法によって製造することができる。
【化３８】
2020132531.tif 000039
（式中、Ｒ３、ｆ、Ｇ、ｇ、Ｚ、ＡＡ、ｍ及びｂは、項６に定義されるとおりであり、ＰＸは製造法ＡにおけるＰＸと同義である。）
【０１３４】
化合物ｄ１は、例えば、市販品として購入できる。
【０１３５】
［Ｄ−１工程］
化合物ｄ２は、化合物ｄ１とＧ基の原料となるアミノ酸又はペプチドを、適当な溶媒中、適当な塩基存在下で、種々の縮合剤を用いて、縮合することにより製造することができる。縮合剤としては、通常の有機合成反応に用いられる種々の縮合剤を使用することができるが、好ましくは１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）が挙げられる。また、必要に応じて、縮合反応の効率を向上させるために、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等のカルボニル活性化試薬を共に用いることができる。塩基としては、好ましくはジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。溶媒としては、好ましくはジクロロメタンが挙げられる。反応時間は、通常５分〜７２時間であり、好ましくは３０分〜２４時間である。反応温度は、通常−７８℃〜２００℃であり、好ましくは０℃〜５０℃である。本工程は、Bioconjugate Chem. 2002, 13, 855-869等に記載されている方法に準じて行うことができる。
【０１３６】
［Ｄ−２工程］
化合物ｄ３は、化合物ｄ２に、適当な塩基存在下、適当な溶媒中で、種々のｐ−ニトロフェニル炭酸エステル化試薬を反応させることにより製造することができる。ｐ−ニトロフェニル炭酸エステル化試薬としては、例えば、クロロギ酸４−ニトロフェニル、ビス（４−ニトロフェニル）カルボナート等が挙げられ、好ましくはビス（４−ニトロフェニル）カルボナートが挙げられる。塩基としては、好ましくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。溶媒としては、好ましくはテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられる。反応時間は、通常５分〜７２時間であり、好ましくは１時間〜２４時間である。反応温度は、通常−７８℃〜２００℃であり、好ましくは１０℃〜５０℃である。本工程は、Bioconjugate Chem. 2002, 13, 855-869やBioconjugateChem.2015, 26, 650-659等に記載されている方法に準じて行うことができる。
【０１３７】
［Ｄ−３工程］
化合物ｄ４は、化合物ｄ３と化合物ａ３とを、適当な塩基存在下、適当な溶媒中で、反応させることにより製造することができる。また、必要に応じて、縮合反応の効率を向上させるために、１−ヒドロキシ−７−ベンゾトリアゾール等のカルボニル活性化試薬を共に用いることができる。塩基としては、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、２，６−ルチジンが挙げられる。溶媒としては、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられる。反応時間は、通常５分〜７２時間であり、好ましくは１時間〜２４時間である。反応温度は、通常−７８℃〜２００℃であり、好ましくは１０℃〜５０℃である。本工程は、Bioconjugate Chem. 2002, 13, 855-869やBioconjugateChem. 2015, 26, 650-659等に記載されている方法に準じて行うことができる。
【０１３８】
［Ｄ−４工程］
化合物ｄ５は、化合物ｄ４より、上記Ａ−２工程に記載の方法に準じて製造することができる。
【０１３９】
［Ｄ−５工程］
化合物ｄ６は、化合物ｄ５より、上記Ａ−１工程に記載の方法に準じて製造することができる。
【０１４０】
製造法Ｅ
Ｙが式（Ｙ−１）で表される基であり、Ｙ’が単結合である場合、式（２−１）で表される化合物は、例えば、下記の製法によって製造することができる。
【化３９】
2020132531.tif 000040
（式中、Ｒ３、ｆ、Ｇ、ｇ、Ｚ、ＡＡ、ｍ及びｂは、項６に定義されるとおりであり、ＰＸは製造法ＡにおけるＰＸと同義である。）
【０１４１】
［Ｅ−１工程］
化合物ｅ１は、化合物ｄ２とグルタミン酸又はアスパラギン酸を有するＺ−（ＡＡ）ｍを、適当なスルホニル化試薬及びイミダゾール類存在下、適当な溶媒中で、縮合反応させることにより製造することができる。スルホニル化試薬としては、例えば、メチルスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド等が挙げられ、好ましくはｐ−トルエンスルホニルクロリドが挙げられる。イミダゾール類としては、イミダゾール、１−メチルイミダゾール等が挙げられ、好ましくは１−メチルイミダゾールが挙げられる。溶媒としては、好ましくはアセトニトリルが挙げられる。反応時間は、通常５分〜７２時間であり、好ましくは３０分〜２４時間である。反応温度は、通常−７８℃〜２００℃であり、好ましくは０℃〜５０℃である。
【０１４２】
［Ｅ−２工程］
化合物ｅ２は、化合物ｅ１より、上記Ａ−２工程に記載の方法に準じて製造することができる。
【０１４３】
［Ｅ−３工程］
化合物ｅ３は、化合物ｅ２より、上記Ａ−１工程に記載の方法に準じて製造することができる。
【０１４４】
製造法Ｆ
式（２−２）で表される化合物は、例えば、下記の製法によって製造することができる。
【化４０】
2020132531.tif 000041
（式中、Ｚ、ＡＡ、ｍ及びｂは、項８に定義されるとおりであり、ＰＸは製造法ＡにおけるＰＸと同義である。）
【０１４５】
［Ｆ−１工程］
化合物ｆ１は、化合物ａ２より、上記Ｃ−１工程に記載の方法に準じて製造することができる。
【０１４６】
［Ｆ−２工程］
化合物ｆ２は、化合物ｆ１より、上記Ａ−２工程に記載の方法に準じて製造することができる。
【０１４７】
製造法Ｇ
式（２−３）で表される化合物は、例えば、下記の製法によって製造することができる。
【化４１】
2020132531.tif 000042
（式中、Ｚ、ＡＡ、ｍ及びｂは、項９に定義されるとおりである。）
【０１４８】
［Ｇ−１工程］
化合物ｇ１は、化合物ａ３より、上記Ｃ−１工程に記載の方法に準じて製造することができる。
【０１４９】
製造法Ｈ
式（２−４）で表される化合物は、例えば、下記の製法によって製造することができる。
【化４２】
2020132531.tif 000043
（式中、Ｚ、ＡＡ、ｍ及びｂは、項１０に定義されるとおりであり、ＰＸは製造法ＡにおけるＰＸと同義である。）
【０１５０】
［Ｈ−１工程］
化合物ｈ１は、化合物ａ２より、上記Ａ−１工程に記載の方法に準じて製造することができる。
【０１５１】
［Ｈ−２工程］
化合物ｈ２は、化合物ｈ１より、上記Ａ−２工程に記載の方法に準じて製造することができる。
【０１５２】
製造法Ｉ
式（３−１）で表される化合物は、例えば、下記の製法によって製造することができる。
【化４３】
2020132531.tif 000044
（式中、ｍＡｂ、ｑ、ｂ及びＺは、項１５に定義されるとおりであり、ｍＡｂ’は、ジスルフィド結合が還元されたｍＡｂを表し、ｑ’は１〜２０の整数を表す。）
【０１５３】
［Ｉ−１工程］
化合物ｉ２は、化合物ｉ１を、適当なジスルフィド還元剤と、適当な緩衝液中で、反応させることにより製造することができる。ジスルフィド還元剤としては、例えば、ジチオトレイトール、メルカプトエタノール、トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン等が挙げられ、好ましくはトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィンが挙げられる。緩衝液としては、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ＰＢＳ、ＨＥＰＥＳ、酢酸系緩衝液、ホウ酸系緩衝液、リン酸系緩衝液、炭酸系緩衝液が挙げられ、好ましくは、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌやＰＢＳが挙げられる。反応時のｐＨは、通常２〜１２であり、好ましくは４〜９である。反応時間は、通常５分〜２４時間であり、好ましくは５分〜５時間である。反応温度は、通常−１０℃〜５０℃であり、好ましくは０℃〜４０℃である。
【０１５４】
［Ｉ−２工程］
化合物ｉ４は、化合物ｉ２と化合物ｉ３を、適当な緩衝液中で、反応させることにより製造することができる。緩衝液としては、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ＰＢＳ、ＨＥＰＥＳ、酢酸系緩衝液、ホウ酸系緩衝液、リン酸系緩衝液、炭酸系緩衝液が挙げられ、好ましくは、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌやＰＢＳが挙げられる。反応時のｐＨは、通常２〜１２であり、好ましくは４〜９である。反応時間は、通常５分〜７２時間であり、好ましくは３０分〜２４時間である。反応温度は、通常−７８℃〜２００℃であり、好ましくは０℃〜２５℃である。
【０１５５】
製造法Ｊ
式（３−２）で表される化合物は、例えば、下記の製法によって製造することができる。
【化４４】
2020132531.tif 000045
（式中、ｍＡｂ、ｑ、ｂ及びＺは、項１７に定義されるとおりであり、ｍＡｂ’は、ジスルフィド結合が還元されたｍＡｂを表し、ｑ’は１〜２０の整数を表す。）
【０１５６】
［Ｊ−１工程］
化合物ｊ２は、化合物ｊ１より、上記Ｉ−１工程に記載の方法に準じて製造することができる。
【０１５７】
［Ｊ−２工程］
化合物ｊ３は、化合物ｊ２と化合物ｆ２より、上記Ｉ−２工程に記載の方法に準じて製造することができる。
【０１５８】
製造法Ｋ
式（３−３）で表される化合物は、例えば、下記の製法によって製造することができる。
【化４５】
2020132531.tif 000046
（式中、ｍＡｂ、ｑ、ｂ及びＺは、項１８に定義されるとおりであり、ｍＡｂ’は、ジスルフィド結合を還元したｍＡｂを表し、ｑ’は１〜２０の整数を表す。）
【０１５９】
［Ｋ−１工程］
化合物ｋ２は、化合物ｋ１より、上記Ｉ−１工程に記載の方法に準じて製造することができる。
【０１６０】
［Ｋ−２工程］
化合物ｋ３は、化合物ｋ２と化合物ｇ１より、上記Ｉ−２工程に記載の方法に準じて製造することができる。
【０１６１】
製造法Ｌ
式（３−４）で表される化合物は、例えば、下記の製法によって製造することができる。
【化４６】
2020132531.tif 000047
（式中、ｍＡｂ、ｑ、ｂ及びＺは、項１９に定義されるとおりであり、ｍＡｂ’は、ジスルフィド結合が還元されたｍＡｂを表し、ｑ’は１〜２０の整数を表す。）
【０１６２】
［Ｌ−１工程］
化合物ｌ２は、化合物ｌ１より、上記Ｉ−１工程に記載の方法に準じて製造することができる。
【０１６３】
［Ｌ−２工程］
化合物ｌ３は、化合物ｌ２と化合物ｈ２より、上記Ｉ−２工程に記載の方法に準じて製造することができる。
【０１６４】
上記に本発明の微小管重合阻害剤誘導体、ＡＤＣ中間体及び抗体薬物複合体の製造法を示している。しかし、これら以外の方法であっても、例えば、当業者に公知の方法を適宜組み合わせることによっても、本発明の微小管重合阻害剤誘導体、ＡＤＣ中間体及び抗体薬物複合体を製造することができる。
【０１６５】
上記の各製造法の各工程において使用される適当な塩基は、反応や原料化合物の種類等によって適宜選択されるべきであるが、例えば、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム等の重炭酸アルカリ類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ類；水素化ナトリウム、水素化カリウム等の金属水素化物；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド類；ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等の有機金属塩基類；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）等の有機塩基類等が挙げられる。
【０１６６】
上記の各製造法の各工程において使用される適当な溶媒は、反応や原料化合物の種類等によって適時選択されるべきであるが、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；アセトン、メチルケトン等のケトン類；塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン等のエーテル類；トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピル等のエステル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等のスルホキシド類；アセトニトリル等のニトリル類；蒸留水等が挙げられ、これらの溶媒は単独又は２種類以上を混合して用いることができる。また、反応の種類によっては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基類を溶媒として用いてもよい。
【０１６７】
本発明の微小管重合阻害剤誘導体、ＡＤＣ中間体及び抗体薬物複合体は、当業者に公知の方法で分離、精製することができる。例えば、抽出、分配、再沈殿、カラムクロマトグラフィー（例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、イオン交換カラムクロマトグラフィー若しくは分取液体クロマトグラフィー）又は再結晶等が挙げられる。
【０１６８】
再結晶溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒；ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒；酢酸エチル等のエステル系溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒；アセトン等のケトン系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒；ヘキサン等の炭化水素系溶媒；ジメチルホルムアミドアセトニトリル等の非プロトン系溶媒；水；又はこれらの混合溶媒等を用いることができる。
【０１６９】
その他の精製方法としては、実験化学講座（日本化学会編、丸善）１巻等に記載されている方法等を用いることができる。また、本発明の微小管重合阻害剤誘導体、ＡＤＣ中間体及び抗体薬物複合体の分子構造の決定は、それぞれの原料化合物に由来する構造を参照して、核磁気共鳴法、赤外吸収法、円二色性スペクトル分析法等の分光学的手法、又は質量分析法により容易に行える。
【０１７０】
また、上記製造方法における中間体又は最終生成物は、その官能基を適宜変換すること、また特に、アミノ基、水酸基、カルボニル基、ハロゲン原子等を足がかりに種々の側鎖を伸張すること、及びその際に必要に応じて上記官能基の保護、脱保護を行うことによって、本発明に含まれる別の化合物へ導く事もできる。官能基の変換及び側鎖の伸張は、通常行われる一般的方法（例えば、Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, John Wiley&Sons Inc.(1999)等を参照）によって行うことができる。
【０１７１】
本発明の微小管重合阻害剤誘導体、ＡＤＣ中間体及び抗体薬物複合体には、不斉が生じる場合又は不斉炭素を有する置換基を有する場合があり、そのような化合物にあっては光学異性体が存在する。光学異性体は通常の方法に従って製造することができる。製造方法としては、例えば、不斉点を有する原料を用いる方法又は途中の段階で不斉を導入する方法が挙げられる。例えば、光学異性体の場合、光学活性な原料を用いるか、製造工程の適当な段階で光学分割等を行うことで、光学異性体を得ることができる。光学分割法としては、例えば、本発明の微小管重合阻害剤誘導体、ＡＤＣ中間体及び抗体薬物複合体が、塩基性官能基を有する場合には、不活性溶媒中（例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒；ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒；酢酸エチル等のエステル系溶媒；トルエン等の炭化水素系溶媒；アセトニトリル等の非プロトン系溶媒；又は上記溶媒から選択される２種以上の混合溶媒）で、光学活性な酸（例えば、マンデル酸、Ｎ−ベンジルオキシアラニン、乳酸等のモノカルボン酸；酒石酸、ｏ−ジイソプロピリデン酒石酸、リンゴ酸等のジカルボン酸；カンファースルホン酸、ブロモカンファースルホン酸等のスルホン酸等）を用いて、塩を形成させるジアステレオマー法が挙げられる。本発明の微小管重合阻害剤誘導体又はその合成中間体が、カルボキシル等の酸性官能基を有する場合には、光学活性なアミン（例えば、１−フェニルエチルアミン、キニン、キニジン、シンコニジン、シンコニン、ストリキニーネ等の有機アミン）を用いて、塩を形成させることにより、光学分割を行うこともできる。
【０１７２】
塩を形成させる温度としては、−５０℃から溶媒の沸点までの範囲が挙げられ、好ましくは０℃から沸点までの範囲が挙げられ、より好ましくは室温から溶媒の沸点までの範囲が挙げられる。光学純度を向上させるためには、一旦、溶媒の沸点付近まで温度を上げることが望ましい。析出した塩を濾取する際、必要に応じて冷却し、収率を向上させることができる。光学活性な酸又はアミンの使用量は、基質に対し約０．５〜約２．０当量の範囲が挙げられ、好ましくは１当量前後の範囲が挙げられる。必要に応じて、結晶を不活性溶媒中（例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒；ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒；酢酸エチル等のエステル系溶媒；トルエン等の炭化水素系溶媒；アセトニトリル等の非プロトン系溶媒；又は上記溶媒から選択される２種以上の混合溶媒）で再結晶し、高純度の光学活性な塩を得ることもできる。また、必要に応じて、光学分割した塩を通常の方法で酸又は塩基で処理し、フリー体として得ることもできる。
【０１７３】
上記の各々の製造法における原料又は中間体のうち、特にあらためてその製造法を記載しなかったものについては、市販化合物であるか、又は市販化合物から当業者に公知の方法若しくはそれに準じた方法によって合成することができる。
【０１７４】
本発明の抗体薬物複合体、及び該抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物は、抗がん剤（例えば、乳がん、胃がん、肺がん、肝臓がん、子宮頸がん、大腸がん、直腸がん、結腸がん、神経膠腫、リンパ腫、卵巣がん、膵がん、前立腺がん、腎がん、尿路上皮がん、皮膚がん、甲状腺がん、膀胱がん、頭頸部がん、子宮体がん、中皮腫、黒色腫、多発性骨髄腫、白血病等の治療薬）として有用である。
【０１７５】
本発明の抗体薬物複合体は、直接又は適当な剤形を用いて製剤にし、経口投与又は非経口投与により投与することができる。剤形は、例えば、液剤、懸濁剤、注射剤等が挙げられるがこれに限らない。これらの製剤は、薬学的に許容される添加剤を用いて、公知の方法で製造される。
【０１７６】
添加剤としては、目的に応じて、賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、コーティング剤、溶解剤、溶解補助剤、増粘剤、分散剤、安定化剤、甘味剤、香料等を用いることができる。具体的には、例えば、乳糖、マンニトール、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、部分α化デンプン、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、酸化チタン、タルク等が挙げられる。
【０１７７】
本発明の抗体薬物複合体と併用又は組み合わせることができる「抗がん性化合物」としては、例えば、抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、抗がん性セリンスレオニンキナーゼ阻害剤、抗がん性リン脂質キナーゼ阻害剤、抗がん性モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、ホルモン剤、免疫チェックポイント阻害剤、エピジェネティクス関連分子阻害剤、タンパク質翻訳後修飾阻害剤、及びその他抗腫瘍剤からなる群から選択される１種以上の抗がん性化合物が挙げられる。併用又は組み合わせることができる「抗がん性化合物」の具体例としては、例えば、アザシチジン、ボリノスタット、デシタビン、ロミデプシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エノシタビン、シタラビン、ミトキサントロン、チオグアニン、エトポシド、イホスファミド、シクロフォスファミド、ダカルバジン、テモゾロミド、ニムスチン、ブスルファン、プロカルバジン、メルファラン、ラニムスチン、オールトランス型レチノイン酸、タミバロテン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、イリノテカン、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、メトトレキサート、パクリタキセル、ドセタキセル、ゲムシタビン、タモキシフェン、チオテパ、テガフール、フルオロウラシル、エベロリムス、テムシロリムス、ゲフィチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、クリゾチニブ、オシメルチニブ、アファチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、バンデタニブ、スニチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、レンバチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、イブルチニブ、セリチニブ、アレクチニブ、トファシチニブ、バリシチニブ、ルキソリチニブ、オラパリブ、ソラフェニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、パルボシクリブ、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、リツキシマブ、セツキシマブ、トラスツズマブ、ベバシズマブ、パニツムマブ、ニボルマブ、アテゾリズマブ、モガムリズマブ、アレムツズマブ、オファツムマブ、イピリムマブ、ラムシルマブ、ブレンツキシマブ  ベドチン、トラスツズマブ  エムタンシン、ゲムツズマブ  オゾガマイシン、イノツズマブ  オゾガマイシン等が挙げられる。
【０１７８】
以上より、本発明の抗体薬物複合体及びこれを含有する医薬組成物は、がんの治療に使用することができる。すなわち、本発明の１態様は、がんを患う対象に、抗体薬物複合体又はこれを含む医薬組成物を投与することを含む、がんの治療方法であるともいえる。がんを患う対象は、ヒト患者であってもよいし、ヒト以外の動物であってもよい。
【実施例】
【０１７９】
以下に本発明を、参考例、実施例及び試験例により、さらに具体的に説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。なお、以下の参考例及び実施例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。
【０１８０】
参考例及び実施例の化合物は、反応後の処理等の方法により、ＴＦＡ塩等の酸付加塩として得られることもある。
【０１８１】
明細書の記載を簡略化するために参考例、実施例及び実施例中の表において以下に示すような略号を用いることもある。ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸、ＴＣＥＰはトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌはトリスヒドロキシメチルアミノメタン塩酸塩、ＰＢＳはリン酸緩衝生理食塩水、ＨＥＰＥＳは２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］エタンスルホン酸、ＰＩＰＥＳはピペラジン−１，４−ビス（２−エタンスルホン酸）を意味する。ＮＭＲに用いられる記号として、ｓは一重線、ｄは二重線、ｄｄは二重線の二重線、ｔは三重線、ｑは四重線、ｍは多重線、ｂｒは幅広い、ｂｒｓは幅広い一重線、ｂｒｄは幅広い二重線、ｂｒｍは幅広い多重線及びＪは結合定数を意味する。
【０１８２】
高速液体クロマト質量分析計；ＬＣＭＳの測定条件は、以下の通りであり、観察された質量分析の値［ＭＳ（ｍ／ｚ）］を［Ｍ＋ｎＨ］ｎ＋／ｎ、［Ｍ＋Ｎａ］＋、［Ｍ−ｎＨ］ｎ―／ｎで、保持時間をＲｔ（分）で示す。
【０１８３】
測定条件Ａ
検出機器：島津  ＬＣＭＳ−ＩＴ−ＴＯＦ
Ｃｏｌｕｍｎ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ（１．７μｍ  Ｃ８，５０  ｍｍ×２．１０  ｍｍ）
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：０．１  ％  ＨＣＯＯＨ／ＣＨ３ＣＮ、Ｂ液：０．１  ％  ＨＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ
Ｇｒａｄｉｅｎｔ  Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
０．０分；Ａ／Ｂ＝１０：９０
０．０−１．４分  Ｌｉｎｅａｒ  ｇｒａｄｉｅｎｔ  ｆｒｏｍ  Ａ  １０％  ｔｏ  ９０％
１．４−１．６分；Ａ／Ｂ＝９０：１０
１．６−２．０分；Ａ／Ｂ＝１０：９０
Ｆｌｏｗ  ｒａｔｅ：１．２  ｍＬ／分
ＵＶ：２２０/２５４  ｎｍ
カラム温度：４０℃
【０１８４】
測定条件Ｂ
ＨＰＬＣ：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−１０Ａ  ｓｅｒｉｅｓ
Ｃｏｌｕｍｎ：ｎｏｎｐｏｒｏｕｓＴＳＫｇｅｌ  Ｂｕｔｙｌ−ＮＰＲ  ｃｏｌｕｍｎ（ＴｏｓｏｈＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，２．５μｍ，３５ｍｍ×４．６ｍｍ）
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：１．５  ｍｏｌ／Ｌ硫酸アンモニウム，  ２５  ｍｍｏｌ／Ｌリン酸ナトリウム水溶液（ｐＨ６．９５）、Ｂ液：２５％イソプロパノール／２５  ｍｍｏｌ／Ｌリン酸ナトリウム水溶液（ｐＨ６．９５）
Ｇｒａｄｉｅｎｔ  Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
０．０分；Ａ／Ｂ＝１００：０
０．０−２４．０分  Ｌｉｎｅａｒ  ｇｒａｄｉｅｎｔ  ｆｒｏｍ  Ｂ  ０％  ｔｏ  １００％
２４．１−６０．０分；Ａ／Ｂ＝１００：０
Ｆｌｏｗ  ｒａｔｅ：０．８  ｍＬ／分
ＵＶ：２３０  ｎｍ
カラム温度：２５℃
【０１８５】
参考例１
（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−Ｎ−メチル−５−オキソペンタンアミド）−３−メチルブタナミド）−Ｎ，３−ジメチルブタナミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパノイル）−Ｌ−フェニルアラニン（２５ｍｇ）と２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウム  ヘキサフルオロフォスフェート（Ｖ）
【化４７】
2020132531.tif 000048
【０１８６】
ａ）（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−Ｎ−メチル−５−オキソペンタンアミド）−３−メチルブタナミド）−Ｎ，３−ジメチルブタナミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパノイル）−Ｌ−フェニルアラニン（２５ｍｇ）と２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウム  ヘキサフルオロフォスフェート（Ｖ）の製造
（Ｒ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−オキソペンタン酸（２６．７ｍｇ）をジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解し、４℃で攪拌中、２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウム  ヘキサフルオロフォスフェート（Ｖ）（３３．５ｍｇ）とジイソプロピルエチルアミン（３１μＬ）加えて３０分攪拌した。反応液に（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタナミド）ブタナミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパノイル）−Ｌ−フェニルアラニン（４３ｍｇ）を加えて室温にて１７時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を逆相クロマトグラフィー（溶出溶媒；アセトニトリル：水）で精製し、（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−Ｎ−メチル−５−オキソペンタンアミド）−３−メチルブタナミド）−Ｎ，３−ジメチルブタナミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパノイル）−Ｌ−フェニルアラニン（２５ｍｇ）と２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウム  ヘキサフルオロフォスフェート（Ｖ）（３２．５ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：１０１７（Ｍ＋Ｈ）＋（１．３２７ｍｉｎ、測定条件Ａ）
【０１８７】
参考例２
Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ５−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−（（２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−Ｎ５−メチル−Ｄ−グルタメート
【化４８】
2020132531.tif 000049
【０１８８】
ａ）Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ５−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−（（２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−Ｎ５−メチル−Ｄ−グルタメートの製造
（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−Ｎ−メチル−５−オキソペンタンアミド）−３−メチルブタナミド）−Ｎ，３−ジメチルブタナミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパノイル）−Ｌ−フェニルアラニン（２５ｍｇ）と２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウム  ヘキサフルオロフォスフェート（Ｖ）（参考例１の化合物）（１４ｍｇ）をジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）に溶解し、４℃で攪拌中、ジイソプロピルエチルアミン（８．５５μＬ）加えて１時間攪拌した。反応液に１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン  塩酸塩（５．２ｍｇ）のジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）を加えて室温にて１７時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を逆相クロマトグラフィー（溶出溶媒；アセトニトリル：水）で精製し、Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ５−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−（（２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−Ｎ５−メチル−Ｄ−グルタメート
（１４．８ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：１１３９（Ｍ＋Ｈ）＋（１．３３０ｍｉｎ、測定条件Ａ）
【０１８９】
参考例３
Ｎ５−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−（ピリジン−２−イルジスルファニル）エチル）−Ｌ−グルタミル
【化４９】
2020132531.tif 000050
【０１９０】
ａ）Ｎ５−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−（ピリジン−２−イルジスルファニル）エチル）−Ｌ−グルタミルの製造
１，２−ジ（ピリジン−２−イル）ジスルファン（８８ｍｇ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、室温にて攪拌中、Ｎ５−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−メルカプトエチル）−Ｌ−グルタミン（５０ｍｇ）加えて１７時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣にクロロホルムを加え、結晶をろ取し、Ｎ５−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−（ピリジン−２−イルジスルファニル）エチル）−Ｌ−グルタミル（４９．５ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：３６０（Ｍ＋Ｈ）＋（０．６５８ｍｉｎ、測定条件Ａ）
【０１９１】
実施例１
Ｎ５−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−フェニルエチル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−Ｎ５−メチル−Ｄ−グルタミン
【化５０】
2020132531.tif 000051
【０１９２】
Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ５−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−（（２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−Ｎ５−メチル−Ｄ−グルタメート（参考例１の化合物）（３２ｍｇ）のクロロホルム溶液（３ｍＬ）にトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加えて、室温にて１７時間撹拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィー（溶出溶媒；アセトニトリル：水）で精製することにより、Ｎ５−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−フェニルエチル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−Ｎ５−メチル−Ｄ−グルタミン（６．４ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：８６１（Ｍ＋Ｈ）＋（１．００９ｍｉｎ，測定条件Ａ）
【０１９３】
実施例２
Ｎ５−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−フェニルエチル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−Ｎ２−（３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル）−Ｎ５−メチル−Ｄ−グルタミン
【化５１】
2020132531.tif 000052
【０１９４】
Ｎ５−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−フェニルエチル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−Ｎ５−メチル−Ｄ−グルタミン（実施例１の化合物）（２６ｍｇ）、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル  ３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパネート（９．６５ｍｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０１３ｍＬ）のジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液を室温にて２日間攪拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィーにて精製することにより、Ｎ５−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−フェニルエチル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−Ｎ２−（３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル）−Ｎ５−メチル−Ｄ−グルタミン（１３ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：１０１２（Ｍ＋Ｈ）＋（１．１０２ｍｉｎ，測定条件Ａ）
【０１９５】
実施例３
Ｎ５−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−（（２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−Ｎ５−メチル−Ｄ−グルタミン
【化５２】
2020132531.tif 000053
【０１９６】
Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ５−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−（（２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−Ｎ５−メチル−Ｄ−グルタメート（参考例２の化合物）（１２．５ｍｇ）のクロロホルム溶液（０．５ｍＬ）にトリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）を加えて、室温にて２５℃で１７時間撹拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィー（溶出溶媒；アセトニトリル：水）で精製することにより、Ｎ５−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−（（２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−Ｎ５−メチル−Ｄ−グルタミン（５．２ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：９８３（Ｍ＋Ｈ）＋（１．１６６ｍｉｎ，測定条件Ａ）
【０１９７】
実施例４
Ｎ５−（１−カルボキシ−２−（（３−（（（Ｓ）−１−（（（１４Ｓ，１６Ｓ，３２Ｒ，３３Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｒ）−８６−クロロ−１４−ヒドロキシ−８５，１４−ジメトキシ−３３，２，７，１０−テトラメチル−１２，６−ジオキソ−７−アザ−１（６，４）−オキサジナナ−３（２，３）−オキシラナ−８（１，３）−ベンゼナシクロテトラデカファン−１０，１２−ジエン−４−イル）オキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）ジスルファニル）エチル）グルタミン
【化５３】
2020132531.tif 000054
【０１９８】
ＤＭ１（２０ｍｇ）のメタノール溶液（１０ｍＬ）にＮ５−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−（ピリジン−２−イルジスルファニル）エチル）−Ｌ−グルタミル（参考例３の化合物）（４０ｍｇ）及び酢酸（０．２ｍＬ）を加えて、室温にて１７時間撹拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィー（溶出溶媒；アセトニトリル：水）で精製することにより、Ｎ５−（１−カルボキシ−２−（（３−（（（Ｓ）−１−（（（１４Ｓ，１６Ｓ，３２Ｒ，３３Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｒ）−８６−クロロ−１４−ヒドロキシ−８５，１４−ジメトキシ−３３，２，７，１０−テトラメチル−１２，６−ジオキソ−７−アザ−１（６，４）−オキサジナナ−３（２，３）−オキシラナ−８（１，３）−ベンゼナシクロテトラデカファン−１０，１２−ジエン−４−イル）オキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）ジスルファニル）エチル）グルタミン（１１．２ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：９８６（Ｍ＋Ｈ）＋（１．００１ｍｉｎ，測定条件Ａ）
【０１９９】
実施例５
Ｎ５−（１−カルボキシ−２−（（３−（（（Ｓ）−１−（（（１４Ｓ，１６Ｓ，３２Ｒ，３３Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｒ）−８６−クロロ−１４−ヒドロキシ−８５，１４−ジメトキシ−３３，２，７，１０−テトラメチル−１２，６−ジオキソ−７−アザ−１（６，４）−オキサジナナ−３（２，３）−オキシラナ−８（１，３）−ベンゼナシクロテトラデカファン−１０，１２−ジエン−４−イル）オキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）ジスルファニル）エチル）−Ｎ２−（３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル）グルタミン
【化５４】
2020132531.tif 000055
【０２００】
Ｎ５−（１−カルボキシ−２−（（３−（（（Ｓ）−１−（（（１４Ｓ，１６Ｓ，３２Ｒ，３３Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｒ）−８６−クロロ−１４−ヒドロキシ−８５，１４−ジメトキシ−３３，２，７，１０−テトラメチル−１２，６−ジオキソ−７−アザ−１（６，４）−オキサジナナ−３（２，３）−オキシラナ−８（１，３）−ベンゼナシクロテトラデカファン−１０，１２−ジエン−４−イル）オキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）ジスルファニル）エチル）グルタミン（実施例４の化合物）（６．２ｍｇ）、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル  ３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパネート（３．３５ｍｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（３．３μ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液を室温にて１７時間攪拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィーにて精製することによりＮ５−（１−カルボキシ−２−（（３−（（（Ｓ）−１−（（（１４Ｓ，１６Ｓ，３２Ｒ，３３Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｒ）−８６−クロロ−１４−ヒドロキシ−８５，１４−ジメトキシ−３３，２，７，１０−テトラメチル−１２，６−ジオキソ−７−アザ−１（６，４）−オキサジナナ−３（２，３）−オキシラナ−８（１，３）−ベンゼナシクロテトラデカファン−１０，１２−ジエン−４−イル）オキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）ジスルファニル）エチル）−Ｎ２−（３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル）グルタミン（６．４ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：１１３５（Ｍ―Ｈ）-（１．０４２ｍｉｎ，測定条件Ａ）
【０２０１】
実施例ＡＤＣに用いた抗体、ブレンツキシマブ（Bremtuximab）は、購入可能であるか特許第４３０３９６４明細書に従って製造することができる。
【０２０２】
実施例ＡＤＣ１
ブレンツキシマブ−実施例５複合体（平均ＤＡＲ：７．３２）
【化５５】
2020132531.tif 000056
ブレンツキシマブ（０．１ｍｇ）のリン酸緩衝生理水溶液（３．９μＬ、ｐＨ７．４）に、１ｍｍｏｌ／Ｌのトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）のトリスヒドロキシメチルアミノメタン塩酸緩衝液（１３．２μＬ、ｐＨ７．５）を加え、３７℃にて４５分間インキュベートした。抗体溶液を０℃に冷却した後、リン酸緩衝生理水溶液（ｐＨ７．４）で予備平衡させたＰＤ  ＳｐｉｎＴｒａｐＴＭＧ−２５で処理することにより、還元された抗ＣＤ３０抗体（ブレンツキシマブ）のリン酸緩衝生理水溶液（ｐＨ７．４）を得た。これを０℃に冷却した後、リン酸緩衝生理水溶液（ｐＨ７．４）で１０倍希釈した実施例５の化合物（１３．２μＬ）の１ｍｍｏｌ／Ｌ  ＤＭＳＯ溶液を修飾化剤として加え、完全に混合し、４℃にて１７時間インキュベートした。その後、リン酸緩衝生理水溶液（ｐＨ７．４）で予備平衡させたＰＤ  ＳｐｉｎＴｒａｐＴＭＧ−２５で精製した後、遠心濃縮することで、実施例ＡＤＣ１（０．０４ｍｇ）を得た。
【０２０３】
得られたＡＤＣの平均ＤＡＲは、還元性若しくは非還元性ＳＤＳ−ＰＡＧＥ、又はＨＰＬＣ−ＨＩＣによって測定した。また、平均ＤＡＲは、紫外可視吸収分光法（ＵＶ−Ｖｉｓ）、還元性又は非還元性ＳＤＳ−ＰＡＧＥ、ＨＰＬＣ−ＨＩＣ、ＳＥＣ、ＲＰ−ＨＰＬＣ、ＬＣ−ＭＳ等によって、定性的又は定量的に測定することができる。これらの方法は、Antibody Drug Conjugates,Methods in Molecular Biologyvol.1045,2013.pp267-284.L.Ducry,Ed.に記載される。
【０２０４】
ヒトＩｇＧ１抗体で作製したＡＤＣの平均薬物抗体比が８の場合、還元性及び非還元性ＳＤＳ−ＰＡＧＥの結果からＡＤＣの生成を推定することもできる。具体的には、ＳｅｅＢｌｕｅ（登録商標）Ｐｌｕｓ２（サーモフィッシャーサイエンティフィック社）をマーカーに、実施例ＡＤＣをジスルフィド非還元条件下でＳＤＳ−ＰＡＧＥ解析した結果、分子量５０ｋＤａ及び分子量２５ｋＤａ付近のバンドを強く検出した場合、これは、抗体の軽鎖−重鎖間及びヒンジのジスルフィド結合に関与するシステイン残基に修飾化剤がコンジュゲートしたことを示し、即ち、平均薬物抗体比が８のＡＤＣが得られたことを意味する。
【０２０５】
ＨＰＬＣ−ＨＩＣ解析により求めた実施例ＡＤＣ１の平均ＤＡＲは、７．３２であった。
【０２０６】
実施例ＡＤＣ２〜３
対応する抗体と修飾化剤（ＡＤＣ中間体）を用いて、実施例ＡＤＣ１と同様に反応及び処理し、下表に示すＡＤＣを得た。また、これらのＡＤＣの平均ＤＡＲを、実施例ＡＤＣ１と同様に、ＨＰＬＣ−ＨＩＣ又はＳＤＳ−ＰＡＧＥ解析から算出又は推定した。
【化５６】
2020132531.tif 000057
【０２０７】
【表１】
2020132531.tif 000058
【０２０８】
「ＳＤＳ−ＰＡＧＥにてＡＤＣ生成を確認した」とは、ＳｅｅＢｌｕｅ（登録商標）Ｐｌｕｓ２（サーモフィッシャーサイエンティフィック社）をマーカーに、実施例ＡＤＣをジスルフィド非還元条件下でＳＤＳ−ＰＡＧＥ解析した結果、分子量５０ｋＤａ及び分子量２５ｋＤａ付近のバンドを強く検出したことを意味する。これは、抗体の軽鎖−重鎖間及びヒンジのジスルフィド結合に関与するシステイン残基に修飾化剤がコンジュゲートしたことを示し、ＡＤＣが得られたことを意味する。
【０２０９】
表１における実施例のＡＤＣのＨＩＣ保持時間（分）は、ＨＰＬＣ−ＨＩＣ解析により観測された、ＤＡＲが８であるＡＤＣのピークのものである。
【０２１０】
以下に、本発明の抗体薬物複合体の特定の実施例に係る薬理試験結果を示し、その薬理作用を説明するが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。
【０２１１】
試験例１：ブタチューブリンを用いた微小管重合阻害活性評価
Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ社より購入したチューブリン重合阻害アッセイキット（カタログ番号：ＢＫ００６Ｐ）を用い、キットに付属するプロトコールに従って、実施例の化合物の重合阻害活性を評価した。９６穴マイクロプレートに、評価対象の化合物の８０ｍＭ  ＰＩＰＥＳ  ｐＨ６．９、２ｍＭ  ＭｇＣｌ、０．５ｍＭ  ＥＧＴＡ、及び５％ＤＭＳＯ緩衝液を、１０μＬずつ添加し、これらに３ｍｇ／ｍＬのブタチューブリン  ８０ｍＭ  ＰＩＰＥＳ  ｐＨ６．９、２ｍＭ  ＭｇＣｌ、０．５ｍＭ  ＥＧＴＡ、１ｍＭ  ＧＴＰ、及び１０．２％ｇｌｙｃｅｒｏｌ溶液を１００μＬずつ添加した。チューブリンが重合する様子を経時的に調べるため、３４０ｎｍの吸光度を、マイクロプレートリーダーを用いて、３７℃にて測定した。チューブリンの重合が進むにつれて、３４０ｎｍの吸光度は上昇する。
【０２１２】
チューブリン重合阻害活性は、アッセイ開始６０分後における、重合したチューブリンの割合によって評価した。具体的には、化合物を加えていないウェルにおける重合したチューブリンの吸光度で、化合物を加えたウェルにおける重合したチューブリンの吸光度を除し、その値を１００倍することで、微小管重合率（％）を算出した。その結果を下表２に示す。
【０２１３】
【表２】
2020132531.tif 000059
【０２１４】
微小管重合率が低い値であるほど、化合物が微小管の重合を強く阻害していることを示す。
【０２１５】
試験例１の結果が示すように、式（１）及び式（２）で表される、本発明の微小管重合阻害誘導体は、チュ−ブリン重合阻害活性を示すことが明らかとなった。
【０２１６】
試験例２：細胞傷害性試験（１）
ＣＤ３３抗原発現細胞株で、ヒトリンパ腫細胞株であるＫａｒｐａｓ−２９９細胞（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｕｔｈｅｎｔｉｃａｔｅｄ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅｓ、以下、ＥＣＡＣＣ）を、１０％のウシ胎児血清（ＭＰ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ）を含むＲＰＭＩ１６４０（ＧＩＢＣＯ）（以下、「培地」という）で培養した。細胞を培地で２×１０６ｃｅｌｌｓ／ｍＬになるように調製し、９６穴細胞培養用マイクロプレートに５０μＬずつ添加した。培地で８段階に４倍希釈した実施例の化合物、ＭＭＡＦ又はＤＭ１を、マイクロプレートに５０μＬずつ添加した。これらを３７℃、５％ＣＯ２下で４日間培養した。培養後、マイクロプレートをインキュベーターから取り出し室温で１０分間静置した。各ウェルに５０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加し、撹拌した。この混合物を暗所で２０分インキュベートした。マイクロプレートルミノメーターを用いて各ウェルにおける発光を計測することにより、細胞生存率を算出した。また、細胞生存率の値からＩＣ５０値を計算した。結果を下表３に示す。
【０２１７】
ＩＣ５０値は下式で算出した。
ＩＣ５０（ｎＭ）＝ａｎｔｉｌｏｇ（ＬＯＧ１０（ａ÷ｂ）×（ｅ−ｄ）÷（ｃ−ｄ）＋ＬＯＧ１０ｂ）
ａ：被検物質の濃度ａ
ｂ：被検物質の濃度ｂ
ｃ：濃度ａの被検物質を添加した時の細胞生存率
ｄ：濃度ｂの被検物質を添加した時の細胞生存率
ｅ：各濃度の被験物質を添加した時の細胞生存率の中で、最大と最小の中間値
（ａ、ｂは細胞生存率ｅをまたぐ濃度で、ａ＞ｂを表す。）
【０２１８】
各濃度における細胞生存率は次式で算出した。
細胞生存率（％）＝ａ’÷ｂ’×１００
ａ’：被検物質を添加したウェルの発光量の平均値（ｎ＝６）
ｂ’：被検物質を添加しなかったウェルの発光量の平均値（ｎ＝６）
（ｎは被験物質１濃度当りに実施した評価の数を表す。）
【０２１９】
【表３】
2020132531.tif 000060
【０２２０】
表３に示すように、式（１）及び式（２）で表される化合物は、ＭＭＡＦ及びＤＭ１に比べて細胞傷害性が弱い結果となった。試験例１では、式（１）及び式（２）で表される化合物はＭＭＡＦ及びＤＭ１と同等のチューブリン重合阻害活性を示していることから、細胞内で作用することで細胞死を誘導できるものの、細胞外では細胞に対する傷害性作用が弱いことが明らかとなった。
【０２２１】
試験例３：膜透過性試験
人工膜透過性試験（ＰＡＭＰＡ）により、次のように実施例の化合物の膜透過性を試験した。Ｄｏｎｏｒ  ｐｌａｔｅに実施例の化合物を添加したＳｙｓｔｅｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ｐＩＯＮ  ｉｎｃ．）を２００μＬ、ＧＩＴ  Ｌｉｐｉｄ−０（ｐＩＯＮ  ｉｎｃ．）を４μＬずつ添加した。Ａｃｃｅｐｔｏｒ  ｐｌａｔｅにＡｃｃｅｐｔｏｒ  Ｓｉｎｋ  Ｂｕｆｆｅｒ（ｐＩＯＮ  ｉｎｃ．）を２００μＬ添加した。両プレートを重ね合わせ、３７℃で４時間インキュベートした後、アクセプター側及びドナー側の溶液のＵＶを、ＵＶ  ｐｌａｔｅ  ｒｅａｄｅｒ（１９０−５００ｎｍ）にて測定した。ＵＶ吸収の乏しい化合物はＬＣ−ＭＳにて測定した。薬物の透過係数Ｐｅ（１０−６ｃｍ／ｓｅｃ）を下式により算出した。結果を下表４に示す。
【数１】
2020132531.tif 000061
【０２２２】
【表４】
2020132531.tif 000062
【０２２３】
式（１）で表される化合物は、比較化合物（ＭＭＡＦ及びＤＭ１）と比較して膜透過性が弱い結果となった。試験例２において、式（１）で表される化合物が比較化合物（ＭＭＡＦ及びＤＭ１）よりも低い活性を示す結果となったのは、これらの化合物の細胞膜透過性の違いに基づくものと推察される。すなわち、本発明の微小管重合阻害剤誘導体は、細胞膜透過性が低く細胞内への移行が抑えられたため、比較化合物（ＭＭＡＦ及びＤＭ１）よりも弱い細胞傷害性を示したものと考えられる。
【０２２４】
試験例４：細胞傷害性試験（２）
ＣＤ３３抗原発現細胞株で、ヒトリンパ腫細胞株であるＫａｒｐａｓ−２９９細胞（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｕｔｈｅｎｔｉｃａｔｅｄ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅｓ、以下、ＥＣＡＣＣ）を、１０％のウシ胎児血清（ＭＰ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ）を含むＲＰＭＩ１６４０（ＧＩＢＣＯ）（以下、「培地」という）で培養した。細胞を培地で２×１０６ｃｅｌｌｓ／ｍＬになるように調製し、９６穴細胞培養用マイクロプレートに５０μＬずつ添加した。培地で８段階に４倍希釈した実施例ＡＤＣ化合物又はＢｒｅｎｔｕｘｉｍａｂを、マイクロプレートに５０μＬずつ添加した。これらを３７℃、５％ＣＯ２下で４日間培養した。培養後、マイクロプレートをインキュベーターから取り出し室温で１０分間静置した。各ウェルに５０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加し、撹拌した。この混合物を暗所で２０分インキュベートした。マイクロプレートルミノメーターを用いて各ウェルにおける発光を計測することにより、細胞生存率を算出した。また、細胞生存率の値からＩＣ５０値を計算した。結果を下表５に示す。
【０２２５】
ＩＣ５０値は下式で算出した。
ＩＣ５０（ｎＭ）＝ａｎｔｉｌｏｇ（ＬＯＧ１０（ａ÷ｂ）×（ｅ−ｄ）÷（ｃ−ｄ）＋ＬＯＧ１０ｂ）
ａ：被検物質の濃度ａ
ｂ：被検物質の濃度ｂ
ｃ：濃度ａの被検物質を添加した時の細胞生存率
ｄ：濃度ｂの被検物質を添加した時の細胞生存率
ｅ：各濃度の被験物質を添加した時の細胞生存率の中で、最大と最小の中間値
（ａ、ｂは細胞生存率ｅをまたぐ濃度で、ａ＞ｂを表す。）
【０２２６】
各濃度における細胞生存率は次式で算出した。
細胞生存率（％）＝ａ’÷ｂ’×１００
ａ’：被検物質を添加したウェルの発光量の平均値（ｎ＝６）
ｂ’：被検物質を添加しなかったウェルの発光量の平均値（ｎ＝６）
（ｎは被験物質１濃度当りに実施した評価の数を表す。）
【０２２７】
【表５】
2020132531.tif 000063
【０２２８】
表５に示すように、式（３）で表される抗体薬物複合体は、強い細胞傷害性を示した。式（１）で表される化合物はＭＭＡＦ及びＤＭ１と同等のチューブリン重合阻害活性を示していることから、本発明の抗体薬物複合体は、標的細胞に取り込まれ、細胞内において代謝され本発明の微小管重合阻害剤誘導体を放出することによって、抗体と比較してより強い細胞傷害性を示したものと考えられる。
【０２２９】
試験例１〜４の結果から、本発明の抗体薬物複合体は、抗原発現細胞に取り込まれ代謝されることで本発明の微小管重合阻害剤誘導体を放出し細胞死を誘導する一方で、抗原を発現しない細胞に対しては細胞傷害性を示しにくいということが期待できる。
【産業上の利用可能性】
【０２３０】
以上で説明したように、本発明の抗体薬物複合体は、抗原発現細胞で選択的に細胞傷害活性を示し、正常細胞での細胞毒性が低いことから、安全性に優れた抗がん剤となることが期待される。