(57)【要約】【課題】ヒト及び動物において発毛を促進し、望ましくない重大な副作用を引き起こさない適切なプロスタグランジン類縁体を選択して提供する。【解決手段】哺乳動物における脱毛症を治療する方法は、プロスタグランジンＦ類縁体を含有する組成物を使用する。組成物は皮膚に局所的に適用することができる。組成物は、脱毛を抑制し、脱毛を改善して、発毛を促進することができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）次の構造から成る群から選択される構造を有するプロスタグランジンＦ類縁体、
【化１】
2020023579.tif 000043
上記構造の薬剤として許容できる塩及び水和物、上記構造の生物加水分解性アミド、エステル、及びイミド、上記構造の光学異性体、ジアステレオマー、及びエナンチオマー、並びにこれらの組み合せから成る群から選択される有効成分、
式中、
Ｒ1はＣ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、ＣＨ2ＯＨ、Ｓ（Ｏ）2Ｒ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ4、テトラゾール、カチオン塩部分、炭素原子２〜１３個を有する薬剤として許容できるアミン又はエステル、及び炭素原子２〜１３個を有する生物代謝可能なアミン又はエステルから成る群から選択され、
Ｒ2は水素原子、低級複素基、及び一価の低級炭化水素基から成る群から選択され、
Ｒ3は一価の炭化水素基、複素基、炭素環式基、複素環式基、芳香族基、複素芳香族基、一価の置換炭化水素基、置換複素基、置換炭素環式基、置換複素環式基、置換芳香族基、及び置換複素芳香族基から成る群から選択され、
Ｒ4は一価の炭化水素基、複素基、炭素環式基、複素環式基、芳香族基、複素芳香族基、一価の置換炭化水素基、置換複素基、置換炭素環式基、置換複素環式基、置換芳香族基、及び置換複素芳香族基から成る群から選択され、
Ｘは−Ｃ≡Ｃ−、共有結合、−ＣＨ＝Ｃ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｙ−、−（ＣＨ2）n−（ｎは２〜４である）、−ＣＨ2ＮＨ−、−ＣＨ2Ｓ−、及び−ＣＨ2Ｏ−から成る群から選択され、
Ｙは酸素原子、イオウ原子、及びＮＨから成る群から選択され、
Ｚは炭素環式基、複素環式基、芳香族基、複素芳香族基、置換炭素環式基、置換複素環式基、置換芳香族基、及び置換複素芳香族基から成る群から選択される、および
（Ｂ）担体、
を特徴とする脱毛症治療用組成物。
【請求項２】
Ｒ1が、ＣＯ2Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＣＯ2Ｒ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ4、及びテトラゾールから成る群から選択される、ことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
Ｒ2が水素原子である、ことを特徴とする請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
Ｘが共有結合であり、Ｚが、芳香族環、複素芳香族環、置換芳香族環、及び置換複素芳香族環から成る群から選択される、ことを特徴とする請求項１、２、または３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
Ｘが−Ｃ≡Ｃ−であり、Ｚが単環式芳香族環である、ことを特徴とする請求項１、２、または３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
成分（Ａ）を、次の量で添加し、
ＩＣ50×１０-2≧成分（Ａ）の％≧ＩＣ50×１０-3
式中、成分（Ａ）のＩＣ50は、ナノモルの単位で表される、ことを特徴とする請求項１、２、３、４、または５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
前記組成物が更に成分（Ｃ）活性増強剤を含有する、ことを特徴とする請求項１、２、３、４、５、または６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
成分（Ｃ）を１〜２０％の量で前記組成物に添加し、成分（Ａ）、（Ｂ）、及び（Ｃ）が合わせて１００％の量となるように成分（Ｂ）の十分な量を添加する、ことを特徴とする請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
成分（Ｂ）が、（ｑ）皮膚軟化剤、（ｒ）噴射剤、（ｓ）溶剤、（ｔ）保湿剤、（ｕ）増粘剤、（ｖ）粉剤、（ｗ）香剤、水、アルコール、アロエベラゲル、アラントイン、グリセリン、ビタミンＡ及びＥ油、鉱油、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール−２ミリスチルプロピオネート、ジメチルイソソルビド、及びこれらの組み合せから成る群から選択される成分を含有する、ことを特徴とする請求項１、２、３、４、５、６、７、または８のいずれか１項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物における脱毛症を治療するための組成物及び方法に関する。更に詳細には、本発明は、脱毛を抑制するか、改善するか、又はその両方を行って、発毛を促進するための組成物及び方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
脱毛症は一般的な問題であり、例えば、自然に生じたり、又はガンなどの症状を緩和することを目的としたある種の治療薬を使用することにより化学的に促進されるものである。このような脱毛症は、部分的又は全体的な脱毛を引き起こす毛髪の再生不良を伴うことが多い。
頭皮における発毛は連続して起こるものではなく、むしろ発育と休止の期間を交互に繰り返す活性サイクルにより起こるものである。このサイクルは主に、成長期、退行期、及び休止期という３つの段階に分けられる。 成長期はサイクルの発育段階であり、毛嚢が真皮に深く浸透し、細胞が分化して急速に増殖し、毛髪を形成することを特徴とする。次の段階は退行期であり、これは細胞分裂が停止し、この間に毛嚢が真皮において退行し、発毛が停止することを特徴とする推移段階である。次の段階の休止期は休止段階として特徴づけられ、この間に退行した毛嚢は真皮乳頭細胞を固く包み込んだ毛根を有する。休止期には、毛根中で急速に細胞が増殖し、真皮乳頭が膨張し、基底膜成分が同化して、新たな成長期が始まる。発毛が停止すると、休止期及び成長期の毛嚢はほとんどが使用されないため、全体的又は部分的な脱毛症が生じる。
【０００３】
毛髪の発育を促進又は延長するなど、毛髪を再生させる試みが行われてきた。現在では、男性型脱毛症の治療のために、米国食品医薬品局に承認された２種類の医薬品がある。これは、局所用ミノキシジル（ＲＯＧＡＩＮＥ（登録商標）として Pharmacia & Upjohn から市販されている）及び経口用フィナステライド（ＰＲＯＰＥＣＩＡ（登録商標）として Merck & Co., Inc.から市販されている）である。しかし、安全性の問題及び有効性が限られていることなどの要因から、有効な発毛誘発物質の探索が引き続き行われている。
【０００４】
甲状腺ホルモンであるチロキシン（「Ｔ４」）は、ヒトの皮膚においてセレンタンパク質の一種である脱ヨウ素酵素Ｉによりサイロニン（「Ｔ３」）に変化する。セレンが欠乏すると、脱ヨウ素酵素Ｉの活性が低下するため、Ｔ３の濃度が低下する。このＴ３濃度の低下が脱毛症に大きく関係している。このことと一致して、Ｔ４を投与すると、副作用として発毛が報告されている。例えば、Berman の「Peripheral Effects of L-Thyroxine on Hair Growth and Coloration in Cattle」（Journal of Endocrinology、２０巻、２８２〜２９２頁、１９６０年）［非特許文献１］及び Gunaratnam の「The Effects of Thyroxine on Hair Growth in the Dog」（J. Small Anim. Pract.、２７巻、１７〜２９頁、１９８６年）［非特許文献２］を参照のこと。更に、Ｔ３及びＴ４は、脱毛症の治療に関連した複数の特許出版物の主題となっている。例えば、Fischer らの独国特許第１，６１７，４７７号（１９７０年１月８日公開）［特許文献１］、Mortimer の英国特許第２，１３８，２８６号（１９８４年１０月２４日公開）［特許文献２］、及び Lindenbaum のＷＯ９６／２５９４３号（Life Medical Sciences, Inc.、１９９６年８月２９日公開）［特許文献３］を参照のこと。
【０００５】
しかし、残念ながら、これらの甲状腺ホルモンは重大な心臓毒性を誘発することがあるため、脱毛症を治療するためにＴ３又はＴ４、又はその両方を投与することは、多くの場合に実用的ではない。例えば、Walker らの米国特許第５，２８４，９７１号（Syntex、１９９４年２月８日発行）［特許文献４］及び Emmett らの米国特許第５，０６１，７９８号（Smith Kline & French Laboratories、１９９１年１０月２９日発行）［特許文献５］を参照のこと。
別のアプローチでは、プロスタグランジンによって発毛を促進することを提唱している。それは、プロスタグランジンは、毛髪を伸ばし、毛髪の色を変えるという甲状腺ホルモンと類似の利点を有する可能性があるためである。自然に生成するプロスタグランジン（例えば、ＰＧＡ2、ＰＧＢ2、ＰＧＥ1、ＰＧＦ2α、及びＰＧＩ2）は、Ｃ−２０の不飽和脂肪酸である。人体で自然に生成するプロスタグランジンＦ類縁体のＰＧＦ2αは、脂環式環のＣ９及びＣ１１位にヒドロキシル基、Ｃ５及びＣ６間にシス二重結合、及びＣ１３及びＣ１４間にトランス二重結合を有することを特徴とする。ＰＧＦ2αは次の式を有する。
【０００６】
【化１】
2020023579.tif 000002
【０００７】
自然に生成するプロスタグランジンＦの類縁体は、当該技術分野において既知である。例えば、米国特許第４，０２４，１７９号（Bindra 及び Johnson、１９７７年５月１７日発行）［特許文献６］、独国特許第ＤＴ−００２，４６０，９９０号（Beck、Lerch、Seeger、及び Teufel、１９７６年７月１日公開）［特許文献７］、米国特許第４，１２８，７２０号（Hayashi、Kori、及び Miyake、１９７８年１２月５日発行）［特許文献８］、米国特許第４，０１１，２６２号（Hess、Johnson、Bindra、及び Schaaf、１９７７年３月８日発行）［特許文献９］、米国特許第３，７７６，９３８号（Bergstrom 及び Sjovall、１９７３年１２月４日発行）［特許文献１０］、P. W. Collins 及び S. W. Djuric の「Synthesis of Therapeutically Useful Prostaglandin and Prostacyclin Analogs」（Chem. Rev.、９３巻、１５３３〜１５６４頁、１９９３年）［非特許文献３］、G. L. Bundy 及び F. H. Lincoln の「Synthesis of 17-Phenyl-18,19,20-Trinorprostaglandins: I. The PG1 Series」（Prostaglandin、９巻１号、１〜４頁、１９７５年）［非特許文献４］、W. Bartman、G. Beck、U. Lerch、H. Teufel、及び B. Scholkens の「Luteolytic Prostaglandin: Synthesis and Biological Activity」（Prostaglandin、１７巻２号、３０１〜３１１頁、１９７９年）［非特許文献５］、C. Ii日本特許第２９０８１１ljebris、G. Selen、B. Resul、J. Sternschantz、及び U. Hacksell の「Derivatives of 17-Phenyl-18, 19,20-trinorprostaglandin F2α. Isopropyl Ester: Potential Antiglaucoma Agents」（Journal of Medicinal Chemistry、３８巻２号、２８９〜３０４頁、１９９５年）［非特許文献６］を参照のこと。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】独国特許第１，６１７，４７７号明細書
【特許文献２】英国特許第２，１３８，２８６号明細書
【特許文献３】国際公開第９６／２５９４３号
【特許文献４】米国特許第５，２８４，９７１号明細書
【特許文献５】米国特許第５，０６１，７９８号明細書
【特許文献６】米国特許第４，０２４，１７９号明細書
【特許文献７】独国特許第２，４６０，９９０号明細書
【特許文献８】米国特許第４，１２８，７２０号明細書
【特許文献９】米国特許第４，０１１，２６２号明細書
【特許文献１０】米国特許第３，７７６，９３８号明細書
【特許文献１１】米国特許第３，３８２，２４７号明細書
【特許文献１２】米国特許第５，７５６，０９２号明細書
【特許文献１３】米国特許第５，７７２，９９０号明細書
【特許文献１４】米国特許第５，７６０，０４３号明細書
【特許文献１５】米国特許第５，４６６，６９４号明細書
【特許文献１６】米国特許第５，４３８，０５８号明細書
【特許文献１７】米国特許第４，９７３，４７４号明細書
【特許文献１８】米国特許第５，５１６，７７９号明細書
【特許文献１９】米国特許第５，４８０，９１３号明細書
【特許文献２０】米国特許第５，４１１，９８１号明細書
【特許文献２１】米国特許第５，５６５，４６７号明細書
【特許文献２２】米国特許第４，９１０，２２６号明細書
【特許文献２３】欧州特許第０，６８０，７４５号明細書
【特許文献２４】米国特許第５，７５６，０９２号明細書
【特許文献２５】欧州特許第０，７７０，３９９号明細書
【特許文献２６】国際公開第９４/０６４３４号
【特許文献２７】仏国特許第２，２６８，５２３号明細書
【特許文献２８】国際公開第９８/３３４９７号
【特許文献２９】国際公開第９５/１１００３号
【特許文献３０】特開平０９−１０００９１号公報
【特許文献３１】特開平０８−１３４２４２号公報
【特許文献３２】米国特許第５，５２９，７６９号明細書
【特許文献３３】米国特許第５，４６８，８８８号明細書
【特許文献３４】米国特許第５，６３１，２８２号明細書
【特許文献３５】米国特許第５，６７９，７０５号明細書
【特許文献３６】特開平１０−０１７４３１号公報
【特許文献３７】国際公開第９５/３５１０３号
【特許文献３８】特開平０９−０６７２５３号公報
【特許文献３９】国際公開第９２/０９２６２号
【特許文献４０】特開昭６２−０９３２１５号公報
【特許文献４１】特開平０８−１９３０９４号公報
【特許文献４２】欧州特許第０，５５８，５０９号明細書
【特許文献４３】国際公開第９７/０１３４６号
【特許文献４４】米国特許第５，０１５，４７０号明細書
【特許文献４５】米国特許第５，３００，２８４号明細書
【特許文献４６】米国特許第５，１８５，３２５号明細書
【特許文献４７】米国特許第５，５５０，１５８号明細書
【特許文献４８】特開平０９−１５７１３９号公報
【特許文献４９】欧州特許公開第０２７７４５５号明細書
【特許文献５０】国際公開第９７/０５８８７号
【特許文献５１】国際公開第９２/１６１８６号
【特許文献５２】特開昭６２−０９３２１５号公報
【特許文献５３】米国特許第４，９８７，１５０号明細書
【特許文献５４】日本特許第２９０８１１号明細書
【特許文献５５】特開平０５−２８６８３５号公報
【特許文献５６】仏国特許第２，７２３，３１３号明細書
【特許文献５７】米国特許第５，０１５，４７０号明細書
【特許文献５８】米国特許第５，５５９，０９２号明細書
【特許文献５９】米国特許第５，５３６，７５１号明細書
【特許文献６０】米国特許第５，７１４，５１５号明細書
【特許文献６１】欧州特許第０，３１９，９９１号明細書
【特許文献６２】欧州特許第０，３５７，６３０号明細書
【特許文献６３】欧州特許第０，５７３，２５３号明細書
【特許文献６４】特開昭６１−２６００１０号公報
【特許文献６５】米国特許第５，７７２，９９０号明細書
【特許文献６６】米国特許第５，０５３， ４１０号明細書
【特許文献６７】米国特許第４，７６１，４０１号明細書
【特許文献６８】米国特許第４，９１１，９２８号明細書
【特許文献６９】米国特許第５，８３４，０１４号明細書
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】「Peripheral Effects of L-Thyroxine on Hair Growth and Coloration in Cattle」（Journal of Endocrinology、２０巻、２８２〜２９２頁、１９６０年）
【非特許文献２】「The Effects of Thyroxine on Hair Growth in the Dog」（J. Small Anim. Pract.、２７巻、１７〜２９頁、１９８６年）
【非特許文献３】「Synthesis of Therapeutically Useful Prostaglandin and Prostacyclin Analogs」（Chem. Rev.、９３巻、１５３３〜１５６４頁、１９９３年）
【非特許文献４】「Synthesis of 17-Phenyl-18,19,20-Trinorprostaglandins: I. The PG1 Series」（Prostaglandin、９巻１号、１〜４頁、１９７５年）
【非特許文献５】「Luteolytic Prostaglandin: Synthesis and Biological Activity」（Prostaglandin、１７巻２号、３０１〜３１１頁、１９７９年）
【非特許文献６】「Derivatives of 17-Phenyl-18, 19,20-trinorprostaglandin F2α. Isopropyl Ester: Potential Antiglaucoma Agents」（Journal of Medicinal Chemistry、３８巻２号、２８９〜３０４頁、１９９５年）
【非特許文献７】「Br J. Pharm.」（１１６、２２９８、１９９５年）
【非特許文献８】「The Chemistry of Carbanions: A Convenient Precursor for the Generation of Lithium Organocuprates」（J. Org. Chem.、４０巻、１９７５年、１４６０〜６９頁）
【非特許文献９】「Zinc and Copper Carbenoids as Efficient and Selective a'/d' Multicoupling Reagents」（J. Amer. Chem. Soc.、１１１巻、１９８９年、６４７４〜７６頁）
【非特許文献１０】「Boranes in Organic Chemistry」（H. C. Brown、コーネル大学出版、ニューヨーク州イサカ、１９７２年、３２１〜３２５頁）
【非特許文献１１】「Tetrahedron」（１９８６年、４５５１５）
【非特許文献１２】「Protecting Groups in Organic Synthesis」（Wiley Interscience、ニューヨーク、２２４〜２７６頁）
【非特許文献１３】「Protecting Groups in Organic Synthesis」（Wiley Interscience、ニューヨーク、２２４〜２７６頁）
【非特許文献１４】「The Chemistry of Carbanions: A Convenient Precursor for the Generation of Lithium Organocuprates」（J. Org. Chem.、４０巻、１４６０〜６９頁、１９７５年）
【非特許文献１５】「Zinc and Copper Carbenoids as Efficient and Selective a'/d' Multicoupling Reagents」（J. Amer. Chem. Soc.、１１１巻、６４７４〜７６頁、１９８９年）
【非特許文献１６】「CRC Handbook of Eicosanoids: Prostaglandins and Related Lipids」Ｉ巻（Chemical and Biochemical Aspects、パートＢ、Anthony L. Willis 編集、CRC Press、Boca Raton、表４、８０〜９７頁、１９８７年）
【非特許文献１７】「Remington's Pharmaceutical Sciences」（Mack Publishing Company、ペンシルベニア州イーストン、１９９０年）
【非特許文献１８】「Effects of Some Novel Inhibitors of C17, 20−Lyase and 5α−Reductase in vitro and in vivo and Their Potential Role in the Treatment of Prostate Cancer」
【非特許文献１９】「Modern Pharmaceutics」第９及び１０節（Banker及びRhodes著、１９７９年）
【非特許文献２０】「Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets」（Liebermanら、１９８１年）
【非特許文献２１】「Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms」、第２版、（Ansel、１９７６年）
【非特許文献２２】「C.T.F.A. Cosmetic Ingredient Handbook」（５８７〜５９２頁、１９９２年）
【非特許文献２３】「Remington's Pharmaceutical Sciences」（第１５版、３３５〜３３７頁、１９７５年）
【非特許文献２４】「McCutcheon's Volume １， Emulsifiers & Detergents」（北米版、２３６〜２３９頁、１９９４年）
【非特許文献２５】「Influence of Liposomal Composition on Topical Delivery of Encapsulated Cyclosporin A: I. An in vitro Study Using Hairless Mouse Skin」（S.T.P. Pharma Sciences、３巻、４０４〜４０７頁、１９９３年）
【非特許文献２６】「New Type of Lipid Vesicle: Novasome(登録商標)」（Liposome Technology、１巻、１４１〜１５６頁、１９９３年）
【非特許文献２７】「Hydrogel-based Iontotherapeutic Delivery Devices for Transdermal Delivery of Peptide/Protein Drugs」（Pharm. Res.、１０巻（５）、６９７〜７０２頁、１９９３年）
【非特許文献２８】「Theoretical Model of Iontophoresis Utilized in Transdermal Drug Delivery」（Pharmaceutical Acta Helvetiae、７０巻、２７９〜２８７頁、１９９５年）
【非特許文献２９】「Modern Iontophoresis for Local Drug Delivery」（Int. J. Pharm.、１２３巻、１５９〜１７１頁、１９９５年）
【非特許文献３０】「Iontophoretic Delivery of a Series of Tripeptides Across the Skin in vitro」（Pharm. Res.、８巻、１１２１〜１１２７頁、１９９１年）
【非特許文献３１】「Quantification and Localization of Fentanyl and TRH Delivered by Iontophoresis in the Skin」（Int. J. Pharm.、１２０巻、２２１〜８頁、１９９５年）
【非特許文献３２】「An Updated Review of its Antiviral Activity, Pharmacokinetic Properties and Therapeutic Efficacy」（Drugs、３７巻、２３３〜３０９頁、１９８９年）
【非特許文献３３】「Acyclovir Biovailability in Human Skin」（J. Invest. Dermatol.、９８巻（６）、８５６〜６３頁、１９９２年）
【非特許文献３４】「Drug Reservoir Composition and Transport of Salmon Calcitonin in Transdermal Iontophoresis」（Pharm. Res.、１４巻（１）、６３〜６６頁、１９９７年）
【非特許文献３５】「Reverse Iontophoresis - Parameters Determining Electroosmotic Flow: I. pH and Ionic Strength」（J. Control. Release、３８巻、１５９〜１６５頁、１９９６年）
【非特許文献３６】「Reverse Iontophoresis - Parameters Determining Electroosmotic Flow: II. Electrode Chamber Formulation」（J. Control. Release、４２巻、２９〜３６頁、１９９６年）
【非特許文献３７】「Reverse Iontophoresis: Noninvasive Glucose Monitoring in vivo in Humans」（Pharm. Res.、１２巻（１２）、１８６９〜１８７３頁、１９９５年）
【非特許文献３８】「Human Calcitonin Delivery in Rats by Iontophoresis」（J. Pharm. Pharmacol.、４６巻、７２５〜７３０頁、１９９４年）
【非特許文献３９】「Iontophoresis Enhances the Transport of Acyclovir through Nude Mouse Skin by Electrorepulsion and Electroosmosis」（Pharm. Res.、１２巻（１１）、１６２３〜１６２７頁、１９９５年）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
一般に、プロスタグランジンは広範囲の生物活性を有する。例えば、ＰＧＥ2は、（ａ）細胞増殖の調節特性、（ｂ）サイトカイン合成の調節特性、（ｃ）免疫反応の調節特性、及び（ｄ）血管拡張の誘導特性を有する。血管拡張は、ミノキシジルが与える発毛の利点の機構の１つであると考えられている。また、文献のインビトロ試験結果においても、プロスタグランジンのある種の抗炎症特性が示されている。Tanaka, H. の「Br J. Pharm.」（１１６、２２９８、１９９５年）［非特許文献７］を参照のこと。
しかし、プロスタグランジンを使用して発毛を促進するというこれまでの試みは成功していない。種類の異なるプロスタグランジン類縁体では、二相性効果を有する様々な濃度で多種多様な受容体と結合することができる。更に、自然に生成するプロスタグランジンを投与すると、炎症、表皮刺激、平滑筋収縮、痛み、及び気管支収縮などの副作用を引き起こすことがある。従って、本発明の目的は、毛髪を育成するためにプロスタグランジン類縁体を使用する方法を提供し、ヒト及び動物において発毛を促進する組成物を提供することである。本発明の更なる目的は、発毛を促進すると考えられ、望ましくない重大な副作用を引き起こさない適切なプロスタグランジン類縁体を選択して提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、脱毛症を治療するための組成物及び方法に関する。この方法には、毛髪に選択的な受容体（ＦＰ受容体など）と強力に相互作用する特定のプロスタグランジン類縁体を含有する組成物を投与することが含まれる。プロスタグランジン類縁体の選択は重要である。それは、プロスタグランジン類縁体はＦＰ受容体を選択的に活性化する必要があり、ＦＰ受容体を活性化することによる効果を無効にすると考えられるその他の受容体は活性化してはならないためである。組成物は、成分（Ａ）プロスタグランジン類縁体、成分（Ｂ）担体、及び任意成分（Ｃ）活性増強剤を含有する。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明は、哺乳動物における脱毛症を治療するために、プロスタグランジンＦ類縁体（「ＰＧＦ」）を使用する組成物及び方法に関する。「脱毛症の治療」には、脱毛を抑制するか、脱毛を改善するか、あるいはその両方を行って、発毛を促進することが含まれる。本開示全般にわたり、出版物及び特許を参照する。本明細書において引用した米国特許は、すべて参照として本明細書に組み込まれている。
本明細書において用いられる全ての比率は、特に明記しない限り重量に基づく。
【００１３】
用語の定義と用法 以下に本明細書において使用する用語の定義を記載する。
「活性化」とは、受容体との結合及び受容体の信号導入を意味する。
「アシル基」とは、窒素原子をアシル化してアミド若しくはカルバミン酸塩を形成したり、アルコールをアシル化して炭酸塩を形成したり、又は酸素原子をアシル化してエステル基を形成するのに好適な一価の基を意味する。好ましいアシル基には、ベンゾイル、アセチル、第三級ブチルアセチル、パラフェニルベンゾイル、及びトリフルオロアセチルが含まれる。更に好ましいアシル基には、アセチル及びベンゾイルが含まれる。最も好ましいアシル基はアセチルである。
「芳香族基」とは、単環式環状構造又は縮合二環式環状構造を有する一価の基を意味する。単環式芳香族基は、環に５〜１０個、好ましくは５〜７個、更に好ましくは５〜６個の炭素原子を有する。二環式芳香族基は、環に８〜１２個、好ましくは９又は１０個の炭素原子を有する。芳香族基は非置換型である。最も好ましい芳香族基はフェニルである。二環式芳香族基には、構造内の環の１つが芳香族である環構造が含まれる。好ましい二環式芳香族基は、構造内の環が２つとも芳香族である環構造である。好ましい芳香族環には、ナフチル及びフェニルが含まれる。最も好ましい芳香族環はフェニルである。
【００１４】
「炭素環式基」とは、一価の飽和又は不飽和炭化水素環を意味する。炭素環式基は単環式である。炭素環式基は、環に４〜１０個、好ましくは４〜７個、更に好ましくは５〜６個の炭素原子を有する。炭素環式基は非置換型である。好ましい炭素環式基には、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが含まれる。更に好ましい炭素環式基には、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが含まれる。最も好ましい炭素環式基はシクロヘプチルである。炭素環式基は芳香族ではない。
「ＦＰ作用物質」とは、ＦＰ受容体を活性化する化合物を意味する。
「ＦＰ受容体」とは、既知のヒトＦＰ受容体、その接合変異型、及び既知のヒトＦＰ受容体と類似の結合特性及び活性特性を有する記述されていない受容体を意味する。「ＦＰ」とは、受容体が、自然に生成するすべてのプロスタグランジンのＰＧＦ2αに最も高い親和性を有する種類に属することを意味する。ＦＰは既知のタンパク質を表す。
【００１５】
「ハロゲン原子」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを意味する。ハロゲン原子は、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒであり、更に好ましくは、Ｃｌ又はＦであり、最も好ましくはＦである。
「ハロゲン化複素基」とは、少なくとも１つの置換基がハロゲン原子である置換型複素基又は置換型複素環式基を意味する。ハロゲン化複素基は、直鎖状、分枝状、又は環状構造を有することができる。好ましいハロゲン化複素基は、１〜１２個、更に好ましくは１〜６個、最も好ましくは１〜３個の炭素原子を有する。好ましいハロゲン原子置換基はＣｌ及びＦである。
「ハロゲン化炭化水素基」とは、少なくとも１つの置換基がハロゲン原子である一価の置換型炭化水素基又は置換型炭素環式基を意味する。ハロゲン化炭化水素基は、直鎖状、分枝状、又は環状構造を有することができる。好ましいハロゲン化炭化水素基は、１〜１２個、更に好ましくは１〜６個、最も好ましくは１〜３個の炭素原子を有する。好ましいハロゲン原子置換基はＣｌ及びＦである。最も好ましいハロゲン化炭化水素基はトリフルオロメチルである。
【００１６】
「複素芳香族基」とは、環に炭素原子及び１〜４個のへテロ原子を有する芳香族環を意味する。複素芳香族基は、単環式環又は縮合二環式環である。単環式複素芳香族基は、環に５〜１０個、好ましくは５〜７個、更に好ましくは５〜６個の構成原子（つまり、炭素原子及びへテロ原子）を有する。二環式複素芳香族基は、環に８〜１２個、好ましくは９又は１０個の構成原子を有する。複素芳香族基は非置換型である。二環式複素芳香族基には、１つの環だけが芳香族である環構造が含まれる。好ましい二環式複素芳香族基は、環が２つとも芳香族である環構造である。好ましい単環式複素芳香族基には、チエニル、チアゾリル、プリニル、ピリミジル、ピリジル、及びフラニルが含まれる。更に好ましい単環式複素芳香族基には、チエニル、フラニル、及びピリジルが含まれる。最も好ましい単環式複素芳香族基はチエニルである。好ましい二環式複素芳香族環には、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、キノキサリニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、インドリル、及びアントラニリルが含まれる。更に好ましい二環式複素芳香族環には、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、及びベンゾキサゾリルが含まれる。
【００１７】
「へテロ原子」とは、複素環式基の環又は複素基の鎖に存在する炭素原子以外の原子を意味する。へテロ原子は、窒素、イオウ、及び酸素原子から成る群から選択されることが好ましい。１つ以上のヘテロ原子を含有する官能基は、異なるヘテロ原子を含有することができる。
「複素環式基」とは、環に炭素原子及び１〜４個のへテロ原子を有する飽和又は不飽和環状構造を意味する。環上でへテロ原子同士は隣接しない。また、環上でヘテロ原子と結合している炭素原子は、ヒドロキシル、アミノ、又はチオール基と結合しない。複素環式基は芳香族ではない。複素環式基は単環式である。複素環式基は、環に４〜１０個、好ましくは４〜７個、更に好ましくは５〜６個の構成原子（つまり、炭素原子及び少なくとも１個のへテロ原子の両方を含む）を有する。複素環式基は非置換型である。好ましい複素環式基には、ピペラジル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、及びピペリジルが含まれる。
【００１８】
「複素基」とは、１〜１８個の構成原子（つまり、炭素原子及び少なくとも１個のへテロ原子の両方を含む）を有する飽和又は不飽和鎖を意味する。へテロ原子同士は隣接しない。鎖は、好ましくは１〜１２個、更に好ましくは１〜６個の構成原子を有する。「低分子複素基」とは、１〜６個、好ましくは１〜３個の構成原子を有する複素基を意味する。鎖は直鎖状であっても分枝状であってもよい。好ましい分枝状複素基は、１つ又は２つの分枝を有し、好ましくは１つの分枝を有する。好ましい複素基は飽和されているものである。不飽和複素基は、１つ以上の二重結合又は１つ以上の三重結合、又はその両方を有する。好ましい不飽和複素基は、１つ若しくは２つの二重結合、又は１つの三重結合を有する。更に好ましくは、不飽和複素基は１つの二重結合を有する。複素基は非置換型である。
【００１９】
「一価の炭化水素基」とは、炭素原子１〜１８個、好ましくは１〜１２個を有する鎖を意味する。「一価の低分子炭化水素基」とは、炭素原子１〜６個、好ましくは１〜３個を有する一価の炭化水素基を意味する。一価の炭化水素基は、直鎖又は分枝鎖構造を有することができる。好ましい一価の炭化水素基は、１つ又は２つの分枝を有し、好ましくは１つの分枝を有する。好ましい一価の炭化水素基は飽和されているものである。一価の不飽和炭化水素基は、１つ以上の二重結合、１つ以上の三重結合、又はこれらの組み合せを有する。好ましい一価の不飽和炭化水素基は、１つ若しくは２つの二重結合、又は１つの三重結合を有する。更に好ましい一価の不飽和炭化水素基は、１つの二重結合を有する。
「薬剤として許容できる」とは、ヒト又はヒト以外の哺乳動物に使用するのに好適であることを意味する。
「プロスタグランジン」とは、ホルモン的性質又は調節的性質の多様で強力な生物活性を有する脂肪酸誘導体を意味する。
「保護基」とは、ヒドロキシル部分の活性水素を置換することにより、ヒドロキシル部分における望ましくない副反応を防ぐ基である。有機合成において保護基を使用することは、当該技術分野において周知である。保護基の例は、「Protecting Groups in Organic Synthesis」（Greene, T. W. 及び Wuts, P. G. M.、第２版、Wiley & Sons, Inc.、１９９１年）の第２章に記載されている。好ましい保護基には、シリルエーテル、アルコキシメチルエーテル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、エステル、及び置換型又は非置換型ベンジルエーテルが含まれる。
【００２０】
「安全及び有効な量」とは、治療する患者の症状が明らかに好転するように十分に高い量であるが、深刻な副作用を起こさないように十分に低い量（利点とリスクのバランスが取れた量）のプロスタグランジンの量を意味する。
「選択的」とは、特定の受容体をその他の受容体より優先して結合又は活性化することを意味し、受容体は結合試験又は活性試験に基づいて評価することができる。
「被験者」とは、毛髪又は体毛を有する生きた脊椎動物を意味し、例えば、治療を必要とする哺乳動物（ヒトが好ましい）が挙げられる。
「置換型芳香族基」とは、環上の炭素原子に結合した水素原子の１〜４個が別の置換基で置換されている芳香族基を意味する。好ましい置換基には、ハロゲン原子、シアノ基、一価の炭化水素基、一価の置換型炭化水素基、複素基、置換型複素基、芳香族基、置換型芳香族基、又はこれらのいずれかの組み合せが含まれる。更に好ましい置換基には、ハロゲン原子、一価のハロゲン化炭化水素基、フェニル基、及びフェノキシ基が含まれる。好ましい置換型芳香族基にはナフチルが含まれる。置換基は、環のオルト、メタ、若しくはパラの位置、又はこれらのいずれかの組み合せにおいて置換することができる。環の好ましい置換形は、オルト又はメタである。最も好ましい置換形はオルトである。
【００２１】
「置換型炭素環式基」とは、環上の炭素原子に結合した水素原子の１〜４個が別の置換基で置換されている炭素環式基を意味する。好ましい置換基には、ハロゲン原子、シアノ基、一価の炭化水素基、一価の複素基、一価の置換型炭化水素基、置換型複素基、芳香族基、置換型芳香族基、又はこれらのいずれかの組み合せが含まれる。更に好ましい置換基には、ハロゲン原子、一価のハロゲン化炭化水素基、フェニル基、及びフェノキシ基が含まれる。
「置換型複素芳香族基」とは、環上の炭素原子に結合した水素原子の１〜４個が別の置換基で置換されている複素芳香族基を意味する。置換基には、ハロゲン原子、アシル基、シアノ基、一価の炭化水素基、一価の置換型炭化水素基、複素基、置換型複素基、芳香族基、置換型芳香族基、複素芳香族基、置換型複素芳香族基、及びこれらのいずれかの組み合せが含まれる。好ましい置換基には、ハロゲン原子、シアノ基、一価の炭化水素基、一価の置換型炭化水素基、複素基、置換型複素基、フェニル基、フェノキシ基、又はこれらのいずれかの組み合せが含まれる。更に好ましい置換基には、ハロゲン原子、ハロゲン化炭化水素基、一価の炭化水素基、ハロゲン化複素基、及びフェニル基が含まれる。
【００２２】
「置換型複素環式基」とは、環上の炭素原子に結合した水素原子の１〜４個が別の置換基で置換されている複素環式基を意味する。好ましい置換基には、ハロゲン原子、シアノ基、一価の炭化水素基、一価の置換型炭化水素基、複素基、置換型複素基、芳香族基、置換型芳香族基、又はこれらのいずれかの組み合せが含まれる。更に好ましい置換基には、ハロゲン原子、ハロゲン化炭化水素基、フェニル基、フェノキシ基、又はこれらのいずれかの組み合せが含まれる。置換型複素環式基は芳香族ではない。
「置換型複素基」とは、鎖上の炭素原子に結合した水素原子の１〜４個が別の置換基で置換されている複素基を意味する。好ましい置換型複素基は、１、２、又は３置換型である。好ましい置換基には、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アリールオキシ基（例えば、フェノキシ、クロロフェノキシ、トリルオキシ、メトキシフェノキシ、ベンジルオキシ、アルキルオキシカルボニルフェノキシ、及びアシルオキシフェノキシ）、アシルオキシ基（例えば、プロピニルオキシ、ベンゾイルオキシ、及びアセトキシ）、芳香族基（例えば、フェニル及びトリル）、置換型芳香族基（例えば、アルコキシフェニル、アルコキシカルボニルフェニル、及びハロフェニル）、複素環式基、複素芳香族基、置換型複素環式基、及びアミノ基（例えば、アミノ、炭素原子１〜３個を有するモノ−及びジ−アルキルアミノ、メチルフェニルアミノ、メチルベンジルアミノ、炭素原子１〜３個を有するアルカニルアミド基、カーバムアミド、ウレイド、及びグアニジノ）が含まれる。
【００２３】
「一価の置換型炭化水素基」とは、鎖上の炭素原子に結合した水素原子の１〜４個が別の置換基で置換されている一価の炭化水素基を意味する。好ましい一価の置換型炭化水素基は、１、２、又は３置換型である。好ましい置換基には、ハロゲン原子、一価の低分子炭化水素基、ヒドロキシ基、アリールオキシ基（例えば、フェノキシ、クロロフェノキシ、トリルオキシ、メトキシフェノキシ、ベンジルオキシ、アルキルオキシカルボニルフェノキシ、及びアシルオキシフェノキシ）、アシルオキシ基（例えば、プロピニルオキシ、ベンゾイルオキシ、及びアセトキシ）、カルボキシル基、単環式芳香族基、単環式複素芳香族基、単環式炭素環式基、単環式複素環式基、及びアミノ基（例えば、アミノ、炭素原子１〜３個を有するモノ−及びジ−アルカニルアミノ、メチルフェニルアミノ、メチルベンジルアミノ、炭素原子１〜３個を有するアルカニルアミド基、カーバムアミド、ウレイド、及びグアニジノ）が含まれる。
【００２４】
本発明に使用するプロスタグランジン 本発明は、脱毛症を治療するためにプロスタグランジンＦ類縁体（ＰＧＦ）を使用することに関する。好適なＰＧＦは、次の構造から成る群から選択される構造を有することができる。
【００２５】
【化２】
2020023579.tif 000003
【００２６】
ＰＧＦは、上記の構造の薬剤として許容できる塩及び水和物、上記の構造の生加水分解性アミド、エステル、及びイミド、並びに上記の構造の光学異性体、ジアステレオマー、及びエナンチオマーから成る群から選択することもできる。その結果、立体化学を定義しないすべての立体中心（Ｃ11、Ｃ12、及びＣ15）においては、２つのエピマーが想定される。本発明の化合物のこのような立体中心すべてにおいて、好ましい立体化学は、自然に生成するＰＧＦ2αに類似しているものである。２つ以上のＰＧＦを組み合せて使用することもできる。
Ｒ1はＣ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、ＣＨ2ＯＨ、Ｓ（Ｏ）2Ｒ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ4、テトラゾール、カチオン塩部分、炭素原子２〜１３個を有する薬剤として許容できるアミン又はエステル、及び炭素原子２〜１３個を有する生物代謝可能なアミン又はエステルから成る群から選択される。好ましくは、Ｒ1はＣＯ2Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＣＯ2Ｒ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ4、及びテトラゾールから成る群から選択される。更に好ましくは、Ｒ1はＣＯ2Ｈ及びＣＯ2Ｒ3から成る群から選択される。
【００２７】
Ｒ2は水素原子、低分子複素基、及び一価の低分子炭化水素基から成る群から選択される。好ましくは、Ｒ2は水素原子である。
Ｒ3は一価の炭化水素基、複素基、炭素環式基、複素環式基、芳香族基、複素芳香族基、一価の置換型炭化水素基、置換型複素基、置換型炭素環式基、置換型複素環式基、置換型芳香族基、及び置換型複素芳香族基から成る群から選択される。好ましくは、Ｒ3はメチル、エチル、及びイソプロピルから成る群から選択される。
Ｒ4は一価の炭化水素基、複素基、炭素環式基、複素環式基、芳香族基、複素芳香族基、一価の置換型炭化水素基、置換型複素基、置換型炭素環式基、置換型複素環式基、置換型芳香族基、及び置換型複素芳香族基から成る群から選択される。好ましくは、Ｒ4はフェニル基である。
【００２８】
Ｘは二価である。Ｘは−Ｃ≡Ｃ−、共有結合、 −ＣＨ＝Ｃ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｙ−、−（ＣＨ2）n−（ｎは２〜４である）、 −ＣＨ2ＮＨ−、−ＣＨ2Ｓ−、及び−ＣＨ2Ｏ−から成る群から選択される。
ＹはＯ、Ｓ、及びＮＨから成る群から選択される。
Ｚは炭素環式基、複素環式基、芳香族基、複素芳香族基、置換型炭素環式基、置換型複素環式基、置換型芳香族基、及び置換型複素芳香族基から成る群から選択される。
好ましくは、Ｘが共有結合であるとき、Ｚは芳香族基、複素芳香族基、置換型芳香族基、及び置換型複素芳香族基から成る群から選択される。更に好ましくは、Ｘが共有結合であるとき、Ｚはニ環式複素芳香族基である。
好ましくは、Ｘが−Ｃ≡Ｃ−であるとき、Ｚは単環式芳香族基である。更に好ましくは、Ｘが−Ｃ≡Ｃ−であるとき、Ｚはフラニル、チエニル、及びフェニルから成る群から選択される。
上記の２番目の構造において破線で示した結合は、任意に二重結合又は三重結合であってもよいことを示している。例えば、この構造においてＲ1がＣ（Ｏ）ＯＨであるとき、
【００２９】
【化３】
2020023579.tif 000004
【００３０】
Ｃ２〜Ｃ３位の結合は、単結合又は二重結合であってもよい。Ｃ５〜Ｃ６位の結合は、単結合、二重結合、又は三重結合であってもよい。Ｃ１３〜Ｃ１４位の結合は、単結合、二重結合、又は三重結合であってもよい。
成分（Ａ）として好適な次の構造を有するＰＧＦの例を、以下の表１及び２に示す。
【００３１】
【化４】
2020023579.tif 000005
【００３２】
【表１】
2020023579.tif 000006
【００３３】
【表２】
2020023579.tif 000007
【００３４】
【表３】
2020023579.tif 000008
【００３５】
【表４】
2020023579.tif 000009
【００３６】
【表５】
2020023579.tif 000010
【００３７】
【表６】
2020023579.tif 000011
【００３８】
【表７】
2020023579.tif 000012
【００３９】
【表８】
2020023579.tif 000013
【００４０】
【表９】
2020023579.tif 000014
【００４１】
【表１０】
2020023579.tif 000015
【００４２】
上記の表においてＭｅはメチル基を表す。
表１のＰＧＦは、従来の有機合成を用いて調製することができる。好ましい合成は、反応スキーム１、２、及び３を使用して行う。スキーム１は、Ｘが−ＣＨ＝ＣＨ−（式Ｉ）又は−ＣＨ＝Ｃ＝ＣＨ−（式ＩＩ）であるＰＧＦを生成するための一般的な反応スキームを示す。スキーム２は、Ｘが−Ｃ（Ｏ）−（式ＩＩＩ）又は−Ｃ（Ｏ）Ｙ−（式ＩＶ）であるＰＧＦを生成するための一般的な反応スキームを示す。スキーム３は、Ｘが−ＣＨ＝Ｎ−（式Ｖ）であるＰＧＦを生成するための一般的な反応スキームを示す。
【００４３】
【化５】
2020023579.tif 000016
【００４４】
スキーム１において、Ｒ1及びＺは上記に定義したとおりである。スキーム１の出発物質として示したメチル７（３−（Ｒ）−ヒドロキシ−５−オキソ−１−シクロペント−１−イル）ヘプタノエート（Ｓ１ａ）は、（Sumitomo Chemical 又は Cayman Chemical などから）市販されている。
スキーム１において、メチル７−（３−（Ｒ）−ヒドロキシ−５−オキソ−１−シクロペント−１−イル）ヘプタノエート（Ｓ１ａ）は、溶剤中のシリル化剤及び塩基と反応する。これにより、シリル化が進行すると考えられる。好ましいシリル化剤には、第三級−ブチルジメチルシリルクロライド及び第三級−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートが含まれる。最も好ましいシリル化剤は、第三級−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートである。好ましい塩基には、トリエチルアミン、トリメチルアミン、及び２，６−ルチジンが含まれる。更に好ましい塩基には、トリエチルアミン、及び２，６−ルチジンが含まれる。最も好ましい塩基は２，６−ルチジンである。好ましい溶剤にはハロゲン化炭化水素溶剤が挙げられる。この中には最も好ましい溶剤であるジクロロメタンが含まれる。反応は、好ましくは−１００〜１００℃、更に好ましくは−８０〜８０℃、最も好ましくは−７０〜２３℃の温度で進行させる。
【００４５】
得られたシリル化化合物は、当該技術分野における一般技術者に既知の方法で単離する。このような方法には、抽出、溶剤蒸発、蒸留、及び結晶化が含まれる。単離後、シリルエーテルを真空下で蒸留して精製することが好ましい。
次に、シリル化化合物を、適当なアルケニル臭化物のグリニャール形成により生じた銅酸化物と反応させる。このアルケニル臭化物は、例えば、H.O. House らの「The Chemistry of Carbanions: A Convenient Precursor for the Generation of Lithium Organocuprates」（J. Org. Chem.、４０巻、１９７５年、１４６０〜６９頁）［非特許文献８］及び P. Knochel らの「Zinc and Copper Carbenoids as Efficient and Selective a'/d' Multicoupling Reagents」（J. Amer. Chem. Soc.、１１１巻、１９８９年、６４７４〜７６頁）［非特許文献９］に開示されている。好ましいアルケニル臭化物には、４−ブロモ−１−ブテン、４−ブロモ−１−ブチン、４−ブロモ−２−メチル−１−ブテン、及び４−ブロモ−２−エチル−１−ブテンが含まれる。最も好ましいアルケニル臭化物は、４−ブロモ−１−ブテンである。好ましい溶剤にはエーテル溶剤が挙げられ、中でもジエチルエーテル及びテトラヒドロフランが好ましい。最も好ましい溶剤はテトラヒドロフランである。グリニャール試薬は、好ましくは１００〜２３℃、更に好ましくは８５〜３０℃、最も好ましくは７５〜６５℃の温度で形成する。反応時間は、好ましくは１〜６時間、更に好ましくは２〜５時間、最も好ましくは３〜４時間である。
【００４６】
グリニャール試薬を一旦形成すると、アルケニルマグネシウム類から銅酸化物が生じる。銅酸化物を形成するための温度範囲は、−１００〜０℃である。好ましい温度範囲は、−８０〜−２０℃である。更に好ましい温度範囲は、−７５〜−５０℃である。好ましい反応時間は３０分〜６時間、更に好ましくは４５分〜３時間である。最も好ましい反応時間は１〜１．５時間である。
形成されたアルケンは、当該技術分野における一般技術者に既知の方法で単離する。このような方法には、抽出、溶剤蒸発、蒸留、及び結晶化が含まれる。アルケンは、溶離液として１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲル（Merck、２３０〜４００メッシュ）による紫外線クロマトグラフィーにより精製することが好ましい。（ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを表す。）
次に、アルケンを水素化還元剤及び極性プロトン性溶剤と反応させて、Ｃ−９アルコールを得る。好ましい還元剤には、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、及びＬ−セレクトライドが含まれる。更に好ましい還元剤には、水素化ホウ素ナトリウム及びＬ−セレクトライドが含まれる。最も好ましい還元剤は水素化ホウ素ナトリウムである。好ましい溶剤には、メタノール、エタノール、及びブタノールが含まれる。最も好ましい溶剤はメタノールである。還元は、−１００〜２３℃の温度で行う。好ましい温度範囲は、−６０〜０℃である。最も好ましい温度範囲は−４５〜−２０℃である。
【００４７】
得られたアルコールは、当該技術分野における一般技術者に既知の方法で単離する。このような方法には、抽出、溶剤蒸発、蒸留、及び結晶化が含まれる。アルコールは、溶離液として２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲル（Merck、２３０〜４００メッシュ）による紫外線クロマトグラフィーにより精製することが好ましい。
得られたアルコールは、本明細書において上述したように保護することができる。この場合、好ましいシリル化剤には、第三級−ブチルジメチルシリルクロライド及び第三級−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートが含まれる。最も好ましいシリル化剤は、第三級−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートである。好ましい塩基には、トリエチルアミン、トリメチルアミン、及び２，６−ルチジンが含まれる。
更に好ましい塩基には、トリエチルアミン、及び２，６−ルチジンが含まれる。最も好ましい塩基は２，６−ルチジンである。好ましい溶剤にはハロゲン化炭化水素溶剤が挙げられる。この中には最も好ましい溶剤であるジクロロメタンが含まれる。反応は、好ましくは−１００〜１００℃、更に好ましくは−８０〜８０℃、最も好ましくは−７０〜２３℃の温度で進行させる。
【００４８】
得られたシリル化化合物のＳ１ｂは、当該技術分野における一般技術者に既知の方法で単離する。このような方法には、抽出、溶剤蒸発、蒸留、及び結晶化が含まれる。単離後、シリルエーテルを真空下で蒸留して精製し、化合物Ｓ１ｂを得ることが好ましい。
次に、保護したアルコールを、オスミウム類及び過ヨウ素酸ナトリウムが共に溶解した溶液で処理する。好ましいオスミウム類には、四酸化オスミウム及びオスミウム酸カリウムが含まれる。好ましい溶剤システムには、酢酸：水（１：１）の混合液及び水：酢酸：ＴＨＦ（１：１：２）の混合液が含まれる。（ＴＨＦはテトラヒドロフランを表す。）この処理により、アルデヒド（Ｓ１ｃ）が得られる。
化合物Ｓ１ｃは、当該技術分野における一般技術者に既知の方法で単離する。このような方法には、抽出、溶剤蒸発、蒸留、及び結晶化が含まれる。Ｓ１ｃは、溶離液として２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲル（Merck、２３０〜４００メッシュ）による紫外線クロマトグラフィーにより精製することが好ましい。
【００４９】
Ｓ１ｃとして示した主要な中間体アルデヒドは、多様な不飽和アルケニル陰イオン求核試薬と反応して、Ｃ−９及びＣ−１１を保護した１３，１４−ジヒドロ−プロスタグランジンＦ1α誘導体を生成することができる。
得られた化合物は単離することができるが、一般に当該技術分野における一般技術者に既知の技術を用いて脱保護し、任意にＣ−１位を処理して、Ｒ1に望ましい酸誘導体を付加する。例えば、メチルエステルをアミン又はヒドロキシルアミンと縮合して、それぞれアミド又はヒドロキサム酸化合物を生成する。Ｃ−１位をこのような方法のいずれかで処理した後、最終的な１３，１４−ジヒドロ−１５−置換型−１５−ペンタノルプロスタグランジンＦ1α誘導体（式Ｉ）として化合物を単離する。
【００５０】
式ＩＩとして示した化合物は、式Ｉとして示した化合物と同様の方法で、適当なアレン陰イオンを置換して、中間体Ｓ１ｃから直接生成することができる。アレン求核試薬と反応させるとき、反応は、好ましくは−８０〜０℃、更に好ましくは−８０〜−２０℃、最も好ましくは−８０〜−４０℃で行う。この反応に好ましい塩基には、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、及びｔ−ブチルリチウムが含まれる。最も好ましい塩基はｎ−ブチルリチウムである。この反応に好ましい溶剤はエーテル溶剤である。好ましい溶剤には、ジエチルエーテル及びテトラヒドロフランが含まれる。最も好ましい溶剤はテトラヒドロフランである。複素環式求核試薬と反応させるとき、好ましい溶剤はエーテル溶剤が挙げられる。更に好ましいエーテル溶剤には、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、及びテトラヒドロフランが含まれる。最も好ましいエーテル溶剤はテトラヒドロフランである。単離後、当該技術分野における一般技術者に既知の技術を用いて、同様にＣ−１位の処理及び／又は官能基の脱保護を行う。
【００５１】
【化６】
2020023579.tif 000017
【００５２】
スキーム２において、Ｒ1、Ｙ、及びＺは上記に定義したとおりである。（スキーム１からの）保護したアルコールＳ１ｂを、エーテル溶剤中のヒドロホウ素化試薬で処理し、次に、ホウ素試薬を好適な酸化剤で酸化して除去し、Ｓ２ａ型の化合物を生成する。好ましいヒドロホウ素化試薬には、モノクロロボラン−ジメチルスルフィド、ジボラン、ボラン−テトラヒドロフラン、及びボラン−ジメチルスルフィドが含まれる。最も好ましいヒドロホウ素化試薬は、ボラン−ジメチルスルフィドである。好ましいエーテル溶剤には、ＴＨＦ及びジエチルエーテルが含まれる。最も好ましい溶剤はＴＨＦである。反応は、約１〜約２４時間、約−２０〜約＋３０℃の温度で行う。好ましい温度範囲は約０〜約＋２０℃である。この反応によるヒドロホウ素化生成物は、次に、アルカリ性過酸化水素を用いて酸化し、アルコールにすることができる（「Boranes in Organic Chemistry」（H. C. Brown、コーネル大学出版、ニューヨーク州イサカ、１９７２年、３２１〜３２５頁）［非特許文献１０］を参照のこと）。その後、この化合物は、当該技術分野における一般技術者に既知の方法を用いて、アルデヒド（Ｗ＝Ｈ）又は酸（Ｗ＝ＯＨ）に酸化することができる。あるいは、ヒドロホウ素化生成物は、クロム酸又はＣｒ（ＶＩ）塩で処理して、直接アルデヒド又は酸に酸化することができる。このような塩には、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）及び重クロム酸塩が含まれる。Brown, H. C. の文献、及び Kulkarni、Rao、及び Patil の「Tetrahedron」（１９８６年、４５５１５）［非特許文献１１］を参照のこと。好ましい方法は、ヒドロホウ素化生成物をジクロロメタン中のＰＣＣで室温で処理することである。これらの処理により、Ｓ２ａ型の化合物が生成する。
【００５３】
化合物Ｓ２ａは、当該技術分野における一般技術者に既知の方法で単離する。このような方法には、抽出、溶剤蒸発、蒸留、及び結晶化が含まれる。Ｓ２ａは、溶離液として２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲル（Merck、２３０〜４００メッシュ）による紫外線クロマトグラフィーにより精製することが好ましい。ただし、ＷがＯＨの場合には、溶離液に酢酸０．１％を加える。
Ｓ２ａとして示した主要な中間体アルデヒドは、多様な不飽和炭素求核試薬と反応して、Ｃ−９及びＣ−１１を保護した１３，１４−ジヒドロ−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1α誘導体（式ＩＩＩ）を生成することができる。
芳香族及び複素芳香族求核試薬と反応させるとき、反応は、好ましくは−８０〜０℃、更に好ましくは−８０〜−２０℃、最も好ましくは−８０〜−４０℃で行う。
【００５４】
この反応に好ましい塩基には、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、及びｔ−ブチルリチウムが含まれる。最も好ましい塩基はｎ−ブチルリチウムである。この反応に好ましい溶剤はエーテル溶剤である。好ましい溶剤には、ジエチルエーテル及びテトラヒドロフランが含まれる。最も好ましい溶剤はテトラヒドロフランである。複素環式求核試薬と反応させるとき、好ましい溶剤はエーテル溶剤が挙げられる。更に好ましいエーテル溶剤には、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、及びテトラヒドロフランが含まれる。最も好ましいエーテル溶剤はテトラヒドロフランである。
【００５５】
得られたアルコールは単離することができるが、一般に単離せずにそのまま酸化する。ベンジルアルコールをベンジルケトンに酸化することは、当該技術分野において周知である。この反応を生じる好ましい試薬には、ＫＭｎＯ4、ＭｎＯ2、クロム酸、Jones 試薬、Collins 試薬、及びＰＣＣが含まれる。最も好ましい方法は、ジクロロメタン中でＰＣＣと約４時間室温で酸化することである。ケトンは、溶剤として２０％ヘキサン／酢酸エチルを使用したカラムクロマトグラフィーにより単離する。次に、標準的な条件を使用してエステルを除去する。Greene 及び Wuts の「Protecting Groups in Organic Synthesis」（Wiley Interscience、ニューヨーク、２２４〜２７６頁）［非特許文献１２］を参照のこと。その後、遊離酸を強窒素塩基の２．１当量で処理し、酸及び隣接するベンジルケトンから共にプロトンを除去する。このような塩基にはＬＤＡが挙げられる。このエノラートを過酸化剤と反応させる。この過酸化剤は、化合物を酸化してα−ヒドロキシケトンを生じる効果を有する。このような試薬には、メタ−クロロペルオキシ安息香酸、ジメチルジオキシラン、Davis 試薬、及び過酢酸が含まれる。租生成物は単離してもよく、又は残存する保護基を除去してもよい。この時点で、Ｃ−１位の酸を処理してもよい。例えば、当該技術分野における一般技術者に既知の方法を使用して、再エステル化したり、アミド、ヒドロキサム酸、又はスルホンアミドを形成して、式ＩＩＩの化合物を生成することができる。
【００５６】
式ＩＶとして示した化合物は、中間体Ｓ２ｂから生成することができる。この場合、遊離酸は、ジシクロヘキシルカルボジイミド（「ＤＣＣ」）などのカップリング剤を使用したり、又はシュウ酸クロライドなどで酸を活性化することにより、多様なアルコール及びアミンと容易に縮合する。次に、Greene 及び Wuts の「Protecting Groups in Organic Synthesis」（Wiley Interscience、ニューヨーク、２２４〜２７６頁）［非特許文献１３］に記述されているように、メチルエステルを選択的に除去し、上記のケトン中間体で記述した同じ技術を用いて、エステルエノラートを酸化する。同様に、上述したように残存する保護基を除去し、Ｃ−１に望ましい処理を行い、式ＩＶの化合物を生成する。
【００５７】
【化７】
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【００５８】
スキーム３において、Ｒ1及びＺは上記に定義したとおりである。（スキーム１からの）アルケンＳ１ｂをオスミウム塩及び任意の触媒再酸化剤で処理し、ジオールを生成する。任意の触媒再酸化剤は、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（「ＮＭＯ」）が好ましい。このジオールは抽出により単離し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。次に、ジオールをαヒドロキシアルデヒドに選択的に酸化する。これには数種類の方法がある。例えば、ＤＭＳＯ−シュウ酸クロライドなどの選択的酸化剤を使用することができる。（「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを表す。）あるいは、一級アルコールを選択的に保護し、次に、二級アルコールを保護した後、一級アルコールの保護を除いて、上記のスキーム２で記述したように、アルコールを酸化することができる。しかし、好ましい方法は、ｏ−ブロモ−ベンジルブロミド保護基を付加することである。この保護基は、トリブチル水素化スズ及び類似の試薬で酸化することにより、除去することができる。この技術により、ＱがＨであるＳ３ａ型の化合物が生成する。この工程に続いて、アルデヒドをアミンと縮合し、Ｓ３ｂ型のイミンを形成する。上記のスキーム１及び２で記述したように、適切に保護基を除去し、Ｃ−１を処理して、式Ｖの化合物を生成する。
【００５９】
【表１１】
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【００６０】
【表１２】
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【００６１】
【表１３】
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【００６２】
【表１４】
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【００６３】
【表１５】
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【００６４】
【表１６】
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【００６５】
【表１７】
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【００６６】
【表１８】
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【００６７】
【表１９】
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【００６８】
表２のＰＧＦは、従来の有機合成により調製することができる。好ましい合成は反応スキーム４である。
【００６９】
【化８】
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【００７０】
スキーム４において、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、及びＺは上記で定義したとおりである。スキーム４の出発物質として示したメチル７（３−（Ｒ）−ヒドロキシ−５−オキソ−１−シクロペント−１−イル）ヘプタノエート（Ｓ４ａ）は、（Sumitomo Chemical 又は Cayman Chemical などから）市販されている。
【００７１】
メチル７（３−（Ｒ）−ヒドロキシ−５−オキソ−１−シクロペント−１−イル）ヘプタノエート（Ｓ４ａ）のＣ11アルコールを、好適な保護基で保護する。最も好ましい保護基はシリル基である。上記のスキーム４において、メチル７−（３−（Ｒ）−ヒドロキシ−５−オキソ−１−シクロペント−１−イル）ヘプタノエート（Ｓ４ａ）は、溶剤中のシリル化剤及び塩基と反応する。これにより、シリル化が進行すると考えられる。好ましいシリル化剤には、第三級−ブチルジメチルシリルクロライド及び第三級−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートが含まれる。最も好ましいシリル化剤は、第三級−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートである。好ましい塩基には、トリエチルアミン、トリメチルアミン、及び２，６−ルチジンが含まれる。更に好ましい塩基には、トリエチルアミン、及び２，６−ルチジンが含まれる。最も好ましい塩基は２，６−ルチジンである。好ましい溶剤にはハロゲン化炭化水素溶剤が挙げられる。この中には最も好ましい溶剤であるジクロロメタンが含まれる。反応は、好ましくは−１００〜１００℃、更に好ましくは−８０〜８０℃、最も好ましくは−７０〜２３℃の温度で進行させる。
得られたシリル化化合物は、当該技術分野における一般技術者に既知の方法で単離する。このような方法には、抽出、溶剤蒸発、蒸留、及び結晶化が含まれる。単離後、シリル
エーテルを真空下で蒸留して精製することが好ましい。
【００７２】
次に、シリル化化合物を、適当なアルケニル臭化物のグリニャール形成により生じた銅酸化物と反応させる。このアルケニル臭化物は、例えば、H.O. House らの「The Chemistry of Carbanions: A Convenient Precursor for the Generation of Lithium Organocuprates」（J. Org. Chem.、４０巻、１４６０〜６９頁、１９７５年）［非特許文献１４］及び P. Knochel らの「Zinc and Copper Carbenoids as Efficient and Selective a'/d' Multicoupling Reagents」（J. Amer. Chem. Soc.、１１１巻、６４７４〜７６頁、１９８９年）［非特許文献１５］に開示されている。好ましいアルケニル臭化物には、４−ブロモ−１−ブテン、４−ブロモ−１−ブチン、４−ブロモ−２−メチル−１−ブテン、及び４−ブロモ−２−エチル−１−ブテンが含まれる。最も好ましいアルケニル臭化物は、４−ブロモ−１−ブテンである。好ましい溶剤にはエーテル溶剤が挙げられ、中でもジエチルエーテル及びテトラヒドロフランが好ましい。最も好ましい溶剤はテトラヒドロフランである。グリニャール試薬は１００〜２３℃、更に好ましくは８５〜３０℃、最も好ましくは７５〜６５℃の温度で形成される。反応時間は、好ましくは１〜６時間、更に好ましくは２〜５時間、最も好ましくは３〜４時間である。
【００７３】
グリニャール試薬を一旦形成すると、アルケニルマグネシウム類から銅酸化物が生じる。銅酸化物を形成するための温度範囲は、−１００〜０℃である。好ましい温度範囲は−８０〜−２０℃、更に好ましくは−７５〜−５０℃である。好ましい反応時間は３０分〜６時間、更に好ましくは４５分〜３時間、最も好ましくは１〜１．５時間である。
形成されたアルケンは、当該技術分野における一般技術者に既知の方法で単離する。このような方法には、抽出、溶剤蒸発、蒸留、及び結晶化が含まれるが、これらに限定されない。アルケンは、溶離液として１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲル（Merck、２３０〜４００メッシュ）による紫外線クロマトグラフィーにより精製することが好ましい。次に、アルケンを水素化還元剤及び極性プロトン性溶剤と反応させて、Ｃ−９アルコールを得る。好ましい還元剤には、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、及びＬ−セレクトライドが含まれる。更に好ましい還元剤には、水素化ホウ素ナトリウム及びＬ−セレクトライドが含まれる。最も好ましい還元剤は水素化ホウ素ナトリウムである。好ましい溶剤には、メタノール、エタノール、及びブタノールが含まれる。最も好ましい溶剤はメタノールである。還元は、−１００〜２３℃の温度で行う。好ましい温度範囲は、−６０〜０℃である。最も好ましい温度範囲は−４５〜−２０℃である。
【００７４】
得られたアルコールは、当該技術分野における一般技術者に既知の方法で単離する。このような方法には、抽出、溶剤蒸発、蒸留、及び結晶化が含まれるが、これらに限定されない。アルコールは、溶離液として２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲル（Merck、２３０〜４００メッシュ）による紫外線クロマトグラフィーにより精製することが好ましい。
得られたアルコールは、本明細書において上述したように保護することができる。この場合、好ましいシリル化剤には、第三級−ブチルジメチルシリルクロライド及び第三級−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートが含まれる。最も好ましいシリル化剤は、第三級−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートである。好ましい塩基には、トリエチルアミン、トリメチルアミン、及び２，６−ルチジンが含まれる。更に好ましい塩基には、トリエチルアミン、及び２，６−ルチジンが含まれる。最も好ましい塩基は２，６−ルチジンである。好ましい溶剤にはハロゲン化炭化水素溶剤が挙げられる。この中には最も好ましい溶剤であるジクロロメタンが含まれる。反応は、好ましくは−１００〜１００℃、更に好ましくは−８０〜８０℃、最も好ましくは−７０〜２３℃の温度で進行させる。
【００７５】
得られたシリル化化合物は、当該技術分野における一般技術者に既知の方法で単離する。このような方法には、抽出、溶剤蒸発、蒸留、及び結晶化が含まれるが、これらに限定されない。単離後、シリルエーテルを真空下で蒸留して精製することが好ましい。
次に、保護したアルコールを、オスミウム類及び過ヨウ素酸ナトリウムが共に溶解した溶液で処理する。好ましいオスミウム類には、四酸化オスミウム及びオスミウム酸カリウムが含まれる。好ましい溶剤システムには、酢酸：水（１：１）の混合液及び水：酢酸：ＴＨＦ（１：１：２）の混合液が含まれる。この処理により、アルデヒド（Ｓ４ｂ）が得られる。
化合物Ｓ４ｂは、当該技術分野における一般技術者に既知の方法で単離する。このような方法には、抽出、溶剤蒸発、蒸留、及び結晶化が含まれるが、これらに限定されない。Ｓ４ｂは、溶離液として２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲル（Merck、２３０〜４００メッシュ）による紫外線クロマトグラフィーにより精製することが好ましい。
【００７６】
Ｓ４ｂとして示した主要な中間体アルデヒドは、多様な不飽和炭素求核試薬と反応して、Ｃ−９及びＣ−１１を保護した１３，１４−ジヒドロ−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1α誘導体（Ｓ４ｃ）を生成することができる。
アルキン求核試薬と反応させるとき、反応は、好ましくは−８０〜０℃、更に好ましくは−８０〜−２０℃、最も好ましくは−８０〜−４０℃で行う。この反応に好ましい塩基には、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、及びリチウムジイソプロピルアミド（「ＬＤＡ」）が含まれる。この反応に好ましい溶剤はエーテル溶剤である。好ましい溶剤には、ジエチルエーテル及びテトラヒドロフランが含まれる。最も好ましい溶剤はテトラヒドロフランである。複素環式求核試薬と反応させるとき、好ましい溶剤はエーテル溶剤が挙げられる。更に好ましいエーテル溶剤には、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、及びテトラヒドロフランが含まれる。最も好ましいエーテル溶剤はテトラヒドロフランである。
【００７７】
得られた化合物（Ｓ４ｃ）は、次に、当該技術分野における一般技術者に既知の技術を用いて脱保護し、単離して、１３，１４−ジヒドロ−１５−置換型−１５−ペンタノルプロスタグランジンＦ1α誘導体（式ＶＩ）を生成することができる。
式ＶＩＩとして示した化合物は、当該技術分野における一般技術者に既知の方法により、Ｃ−９及びＣ−１１を保護した１３，１４−ジヒドロ−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1α誘導体（Ｓ４ｃ）から直接生成することができる。例えば、Ｓ４ｃのメチルエステルをアミン又はヒドロキシルアミンと縮合して、式ＶＩＩとして示した化合物を生成する。これらの化合物は、当該技術分野における一般技術者に既知の方法で単離する。このような方法には、抽出、溶剤蒸発、蒸留、及び結晶化が含まれる。
成分（Ａ）として好適な次式を有するＰＧＦの例には、
【００７８】
【化９】
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【００７９】
クロプロステノール（エストラメイト）、フルプロステノール（イクイメイト）（fluprostenol (equimate)）、チアプロスト（tiaprost）、アルファプロストール（alfaprostol）、デルプロステネート（delprostenate）、フロキシプロスト（froxiprost）、９−α、１１−α、１５−α−トリヒドロキシ−１６−（３−クロロフェノキシ）−ω−テトラノル−プロスタ−４−シス−１３−トランス−ジエン酸、ラタノプロスト及びその類縁体、１３，１４−ジヒドロ−１６−（（３−トリフルオロメチル）フェノキシ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1α、１７−（（３−トリフルオロメチル）フェニル）
−１７−トリノルプロスタグランジンＦ2α及びその類縁体、１３，１４−ジヒドロ−１８−チエニル−１８−ジノルプロスタグランジンＦ1α及びその類縁体が含まれる。これに加えて、ＰＧＦは、「CRC Handbook of Eicosanoids: Prostaglandins and Related Lipids」Ｉ巻（Chemical and Biochemical Aspects、パートＢ、Anthony L. Willis 編集、CRC Press、Boca Raton、表４、８０〜９７頁、１９８７年）［非特許文献１６］及びその参照文献にも開示されている。
更に、本発明の好ましいＰＧＦは、ＰＧＦ：興奮性プロスタグランジン受容体が１：１０、好ましくは１：２０以上、更に好ましくは１：５０以上で、ＦＰ受容体として選択性を有する。
【００８０】
本発明の組成物 本発明は更に、脱毛症を治療するための組成物に関する。「脱毛症の治療」とは、脱毛を抑制するか、脱毛を改善するか、又はその両方を行って、発毛を促進することを意味する。組成物は、成分（Ａ）上述したＰＧＦ、及び成分（Ｂ）担体を含有する。組成物は更に、成分（Ｃ）１つ以上の任意の活性増強剤を含有することができる。組成物は、脱毛症を治療又は予防するために投与する医薬品又は化粧品組成物であることができる。これには基本的な医薬品製剤の技術を使用する。この技術には、例えば、「Remington's Pharmaceutical Sciences」（Mack Publishing Company、ペンシルベニア州イーストン、１９９０年）［非特許文献１７］に開示されているものがある。
【００８１】
組成物は更に、成分（Ｂ）担体を含有する。「担体」とは、哺乳動物に処方するのに好適な、１つ以上の適合性のある物質を意味する。担体には、固体又は液体の希釈物質、ハイドロトープ、表皮活性剤、及びカプセル封入物質が含まれる。「適合性のある」とは、通常の使用状態において、組成物の効果を実質的に減らすと考えられる相互作用を起こさず、組成物の成分がＰＧＦ及び他の成分と混じり合うことができることを意味する。担体は、治療する哺乳動物に処方するのに好適となるように、十分に純度の高いもの、及び十分に毒性の低いものでなくてはならない。担体は不活性であってもよく、又は医薬品としての有用性、化粧品としての有用性、若しくはその両方を有していてもよい。
成分（Ｂ）の担体は、（Ａ）ＰＧＦが投与されると考えられる経路及び組成物の形態に基づいて選択する。組成物は、例えば、組織吸収投与（経口、直腸、鼻腔、舌下、口腔、非経口など）又は局所投与（部分的経皮投与、点眼、リポソームデリバリーシステム、イオン導入など）に好適な多様な形態を取ることができる。発毛を希望する部分に直接局所投与することが好ましい。
【００８２】
組織吸収投与用の担体は、典型的に（ａ）希釈物質、（ｂ）潤滑剤、（ｃ）結合剤、（ｄ）崩壊剤、（ｅ）着色剤、（ｆ）香料、（ｇ）甘味剤、（ｈ）酸化防止剤、（ｊ）防腐剤、（ｋ）流動促進剤、（ｍ）溶剤、（ｎ）懸濁剤、（ｏ）界面活性剤、これらの組み合せ、及びその他の成分から成る群から選択される１つ以上の成分を含有する。
成分（ａ）は希釈物質である。好適な希釈物質には、糖（グルコース、ラクトース、ブドウ糖、スクロースなど）、多価アルコール（プロピレングリコールなど）、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、グリセリン、マンニトール、ソルビトール、及びマルトデキストリンが含まれる。
成分（ｂ）は潤滑剤である。好適な潤滑剤の例には、固体の潤滑剤（シリカ、タルク、ステアリン酸並びにそのマグネシウム塩及びカルシウム塩、硫酸カルシウムなど）及び液体の潤滑剤（ポリエチレングリコール、植物油など）が挙げられる。植物油には、ピーナッツオイル、綿実油、ゴマ油、オリーブオイル、コーン油、及びカカオ油などがある。
【００８３】
成分（ｃ）は結合剤である。好適な結合剤には、ポリビニルピロリドン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプン（コーンスターチ、ポテトスターチなど）、ゼラチン、トラガカント、セルロース及びその誘導体（カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、メチルセルロース、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）、カルボマー、プロビドン、アカシア、グアーゴム、キサンタンゴムが含まれる。
成分（ｄ）は崩壊剤である。好適な崩壊剤には、寒天、アルギン酸及びそのナトリウム塩、発泡性混合物、クロスカルメロース、クロスポビドン、カルボキシメチルデンプンナトリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、粘土、及びイオン交換樹脂が含まれる。
成分（ｅ）は、ＦＤ＆Ｃ色素のような着色剤である。
成分（ｆ）は、メンソール、ペパーミント、及び果実フレーバのような香料である。
成分（ｇ）は、サッカリン及びアスパルテームのような甘味剤である。
成分（ｈ）は、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、及びビタミンＥ酸化防止剤である。
【００８４】
成分（ｊ）は防腐剤（例えば、フェノール、パラヒドロキシ安息香酸のアルキルエステル、安息香酸及びそれらの塩、ホウ酸及びそれらの塩、ソルビン酸及びそれらの塩、クロロブタノール、ベンジルアルコール、チメロサール、酢酸フェニル水銀及び硝酸フェニル水銀、ニトロメルソール、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム、メチルパラベン、及びプロピルパラベン）である。特に好ましい防腐剤は、安息香酸の塩、塩化セチルピリジニウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、及び安息香酸ナトリウムである。成分（ｋ）は、シリコーンジオキシドのような流動促進剤である。
成分（ｍ）は溶剤（例えば、水、等張（生理）食塩水、オレイン酸エチル、アルコール（エタノールなど）、グリセリン、グリコール（ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、及び緩衝液（リン酸塩、酢酸カリウム、ホウ酸、炭素、リン酸、コハク酸、リンゴ酸、歯石酸、クエン酸、酢酸、安息香酸、乳酸、グリセリン酸、グルコン酸、グルタル酸、グルタミン酸など））である。
成分（ｎ）懸濁剤である。好適な懸濁剤には、ＦＭＣ Corporation（ペンシルベニア州フィラデルフィア）から市販されている AVICEL（登録商標）ＲＣ−５９１、及びアルギン酸ナトリウムが含まれる。
成分（ｏ）は界面活性剤（例えば、レシチン、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンモノアルキルエーテル、スクロースモノエステル、ラノリンエステル、及びラノリンエーテル）である。好適な界面活性剤は当該技術分野において既知であり、例えば、Atlas Powder Company（デラウェア州ウィルミングトン）から TWEENS（登録商標）として市販されている。
【００８５】
非経口投与用の組成物は、典型的に（Ａ）０.１〜１０％のＰＧＦ及び（Ｂ）９０〜９９.９％の担体を含有する。担体には（ａ）希釈物質及び（ｍ）溶剤が含まれる。成分（ａ）はプロピレングリコール、成分（ｍ）はエタノール又はオレイン酸エチルであることが好ましい。
経口投与用の組成物は、多様な剤形を有することができる。例えば、固体の形態には、錠剤、カプセル剤、粒剤、及び混合散剤が含まれる。これらの経口剤形は、（Ａ）ＰＧＦの安全及び有効な量を含有し、通常少なくとも５％、好ましくは２５〜５０％を含有する。経口剤組成物は更に、５０〜９５％、好ましくは５０〜７５％の（Ｂ）担体を含有する。
【００８６】
錠剤は、圧縮錠、湿製錠剤、腸溶錠、糖衣錠、フィルムコート錠、又は多重圧縮錠であることができる。錠剤は、典型的に（Ａ）ＰＧＦ及び（Ｂ）担体を含有し、担体には（ａ）希釈物質、（ｂ）潤滑剤、（ｃ）結合剤、（ｄ）崩壊剤、（ｅ）着色剤、（ｆ）香料、（ｇ）甘味剤、（ｋ）流動促進剤、及びこれらの組み合せから成る群から選択される成分が含まれる。好ましい希釈物質には、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトース、及びセルロースが含まれる。好ましい結合剤には、デンプン、ゼラチン、及びスクロースが含まれる。好ましい崩壊剤には、アルギン酸及びクロスカルメロースが含まれる。好ましい潤滑剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、及びタルクが含まれる。好ましい着色剤にはＦＤ＆Ｃ色素が含まれる。着色剤は外観のために添加することができる。咀しゃく錠は、（ｇ）甘味剤（アスパルテーム、サッカリンなど）又は（ｆ）香料（メンソール、ペパーミント、果実フレーバなど）を含有することが好ましい。
【００８７】
カプセル剤（持効性薬剤及び持続放出性製剤を含む）は、典型的に、ゼラチンから構成されるカプセル中に（Ａ）ＰＧＦ及び（Ｂ）担体を含有し、担体には、１つ以上の上記に示した（ａ）希釈物質が含まれる。粒剤は、典型的に（Ａ）ＰＧＦを含有し、流動特性を向上するために、更に（ｋ）流動促進剤（シリコーンジオキシドなど）を含有することが好ましい。
経口組成物の担体成分の選択は、第二に、味、費用、貯蔵性などを考慮するが、これらは本発明の目的にとって重要ではない。当該技術分野における技術者は、必要以上の実験を行わなくても、適切な成分を選択して最適化することができる。
固体の組成物は、従来の方法によりコーティングすることもできる。典型的には、組成物はｐＨ又は時間に依存するコーティングを有し、その結果、望ましい作用が拡大するように、（Ａ）ＰＧＦを多様な時間で消化管内に放出する。コーティングは典型的に、酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、アクリル樹脂（例えば、Rohm & Haas G.M.B.H.（ドイツ、ダルムシュタット）から市販されている EUDRAGIT（登録商標）コーティングなど）、ろう、セラック、ポリビニルピロリドン、及びその他の市販されているフィルムコーティング調製品（例えば、Crompton & Knowles Corp.（ニュージャージー州マーワ−）が製造している Dri-Klear 又は Colorcon, Inc.（ペンシルベニア州ウエストポイント）が製造している OPADRY（登録商標）など）から成る群から選択される１つ以上の成分を含有する。
【００８８】
経口投与用の組成物は、液体の形態を取ることもできる。例えば、好適な液体の形態には、水溶液、乳濁液、懸濁液、非発泡性の粒剤から調製する溶液、非発泡性の粒剤から調製する懸濁液、発泡性の粒剤から調製する発泡性製剤、エリキシル剤、チンキ剤、シロップ剤などが含まれる。液状経口投与組成物は、典型的に（Ａ）ＰＧＦ及び（Ｂ）担体を含有し、担体には、（ａ）希釈物質、（ｅ）着色剤、（ｆ）香料、（ｇ）甘味剤、（ｊ）防腐剤、（ｍ）溶剤、（ｎ）懸濁剤、及び（ｏ）界面活性剤から成る群から選択される成分が含まれる。経口液状組成物は、（ｅ）着色剤、（ｆ）香料、及び（ｇ）甘味剤から成る群から選択される１つ以上の成分を含有することが好ましい。
主題化合物を全身に送達するのに有用な、その他の組成物としては、舌下、バッカル、及び鼻腔用の形態が挙げられる。このような組成物は、典型的に１つ以上の可溶性充填物質を含有する。この充填物質には、（ａ）希釈物質（スクロース、ソルビトール、マンニトールなど）、及び（ｃ）結合剤（アカシア、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）が挙げられる。このような組成物は、更に（ｂ）潤滑剤、（ｅ）着色剤、（ｆ）香料、（ｇ）甘味剤、（ｈ）酸化防止剤、及び（ｋ）流動促進剤を含有することができる。
【００８９】
組成物は、更に、成分（Ｃ）任意の活性増強剤を含有することができる。成分（Ｃ）は、（ｉ）発毛刺激剤（ＰＧＦとは異なるもの）及び（ｉｉ）浸透増強剤から成る群から選択されることが好ましい。
成分（ｉ）は任意の発毛刺激剤である。成分（ｉ）の例には、血管拡張剤、抗アンドロゲン剤、シクロスポリン、シクロスポリン類縁体、抗菌剤、抗炎症剤、甲状腺ホルモン、甲状腺ホルモン誘導体、甲状腺ホルモン類縁体、非選択性プロスタグランジン作用物質又は拮抗物質、レチノイド、トリテルペン、これらの組み合せ、及びその他の成分が挙げられる。「非選択性プロスタグランジン」作用物質及び拮抗物質は、ＦＰ受容体を選択的に活性化せず、その他の受容体を活性化することができるという点で、成分（Ａ）とは異なっている。
血管拡張剤（カリウムチャンネル作用物質など）は、任意の発毛刺激剤として組成物に使用することができる。このカリウムチャンネル作用物質には、ミノキシジル及びミノキシジル誘導体（アミンキシル、及び米国特許第３，３８２，２４７号［特許文献１１］、米国特許第５，７５６，０９２号［特許文献１２］、米国特許第５，７７２，９９０号［特許文献１３］、米国特許第５，７６０，０４３号［特許文献１４］、米国特許第５，４６６，６９４号［特許文献１５］、米国特許第５，４３８，０５８号［特許文献１６］、米国特許第４，９７３，４７４号［特許文献１７］に記述されているものを含む）、クロマカリン、及びジアゾキシドが含まれる。
【００９０】
好適な抗アンドロゲン剤の例には、５−α−還元酵素阻害物質が挙げられる。この阻害物質には、例えば、フィナステライド、米国特許第５，５１６，７７９号［特許文献１８］に記述されているもの、Nane らの Cancer Research 58「Effects of Some Novel Inhibitors of C17, 20−Lyase and 5α−Reductase in vitro and in vivo and Their Potential Role in the Treatment of Prostate Cancer」［非特許文献１８］に記載されているもの、酢酸シプロテロン、アゼライン酸及びその誘導体、米国特許第５，４８０，９１３号［特許文献１９］に記載されている化合物、フルタミド、並びに米国特許第５，４１１，９８１号［特許文献２０］、米国特許第５，５６５，４６７号［特許文献２１］、及び米国特許第４，９１０，２２６号［特許文献２２］に記載されている化合物が含まれる。
抗菌剤には、硫化セレン、ケトコナゾール、トリクロカルバン、トリクロサン、ジンクピリチオン、イトラコナゾール、アジア酸、ヒノキチオール、ムピロシン及び欧州特許第０，６８０，７４５号［特許文献２３］に記述されているもの、塩酸クリナシシン、過酸化ベンゾイル、過酸化ベンジル、及びミノサイクリンが含まれる。
【００９１】
好適な抗炎症剤の例には、糖質コルチコイド（ヒドロコルチゾン、フランカルボン酸モメタゾン、プレドニゾロンなど）、非ステロイド系抗炎症剤（シクロオキシゲナーゼ又はリポキシゲナーゼ阻害物質（例えば、米国特許第５，７５６，０９２号［特許文献２４］に記述されているもの）、及びベンジダミンなど）、サリチル酸、及び欧州特許第０，７７０，３９９号（１９９７年５月２日公開［特許文献２５］）、ＷＯ９４/０６４３４号（１９９４年３月３１日公開）［特許文献２６］、及び仏国特許第２，２６８，５２３号（１９７５年１１月２１日公開）［特許文献２７］に記述されている化合物が含まれる。
３，５，３'−トリヨードサイロニンは、好適な甲状腺ホルモンの例である。
好適な非選択性プロスタグランジン作用物質及び拮抗物質の例には、ＷＯ９８/３３４９７号（Johnstone、１９９８年８月６日公開）［特許文献２８］、ＷＯ９５/１１００３号（Stjernschantz、１９９５年４月２７日公開）［特許文献２９］、日本特許第９７−１０００９１号（Ueno）［特許文献３０］、及び日本特許第９６−１３４２４２号（Nakamura）［特許文献３１］に記述されている化合物が挙げられる。
好適なレチノイドには、イソトレチノイン、アシトレチン、及びタザロテンが含まれる。
【００９２】
その他の任意の成分（ｉ）発毛刺激剤には、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、エストラジオール、マレイン酸クロルフェニラミン、クロロフィリン誘導体、コレステロール、サリチル酸、システイン、メチオニン、赤トウガラシチンキ剤、ベンジルニコチネート、Ｄ，Ｌ−メンソール、ペパーミントオイル、パントテン酸カルシウム、パンテノール、ヒマシ油、プレドニゾロン、レゾルシノール、タンパク質キナ−ゼＣの化学活性化剤、グリコサミノグリカン鎖細胞接種阻害物質、グリコシダーゼ活性の阻害物質、グリコサミノグリカナーゼ阻害物質、ピログルタミン酸のエステル、ヘキソサッカリン酸又はアシル化ヘキソサッカリン酸、アリール−置換型エチレン、Ｎ−アシル化アミノ酸、フラビノイド、アスコマイシン誘導体及び類縁体、ヒスタミン拮抗物質（塩酸ジフェンヒドラミンなど）、トリテルペン（オレアノール酸、ウルソール酸、及び米国特許第５，５２９，７６９号［特許文献３２］、米国特許第５，４６８，８８８号［特許文献３３］、米国特許第５，６３１，２８２号［特許文献３４］、米国特許第５，６７９，７０５号［特許文献３５］、日本特許第１００１７４３１号［特許文献３６］、ＷＯ９５/３５１０３号［特許文献３７］、日本特許第０９０６７２５３号［特許文献３８］、ＷＯ２/０９２６２号［特許文献３９］、日本特許第６２０９３２１５号［特許文献４０］、及び日本特許第０８１９３０９４号［特許文献４１］に記述されているものなど）、サポニン（欧州特許第０，５５８，５０９号（Bonte ら、１９９３年９月８日公開）［特許文献４２］及びＷＯ９７/０１３４６号（Bonte ら、１９９７年１月１６日公開）［特許文献４３］に記述されているものなど）、プロテオグリカナーゼ又はグリコサミノグリカナーゼ阻害物質（米国特許第５，０１５，４７０号［特許文献４４］、米国特許第５，３００，２８４号［特許文献４５］、及び米国特許第５，１８５，３２５号［特許文献４６］に記述されているものなど）、エストロゲン作用物質及び拮抗物質、プソイドテリン、サイトカイン及び発育因子促進物質、類縁体又は阻害物質（インターロイキン１阻害物質、インターロイキン−６阻害物質、インターロイキン−１０促進物質、腫瘍壊死因子阻害物質など）、ビタミン（ビタミンＤ類縁体及び副甲状腺ホルモン拮抗物質、ビタミンＢ１２類縁体及びパンテノールなど）、インターフェロン作用物質及び拮抗物質、ヒドロキシ酸（米国特許第５，５５０，１５８号［特許文献４７］に記述されているものなど）、ベンゾフェノン、ヒダントイン抗痙攣剤（フェニトインなど）、及びこれらの組み合せが含まれる。
【００９３】
その他追加の発毛刺激剤は、日本特許第０９−１５７，１３９号（Tsuji ら、１９９７年６月１７日公開）［特許文献４８］、欧州特許第０２７７４５５Ａ１号（Mirabeau、１９８８年８月１０日公開）［特許文献４９］、ＷＯ９７/０５８８７号（Cabo Soler ら、１９９７年２月２０日公開）［特許文献５０］、ＷＯ９２/１６１８６号（Bonte ら、１９９２年３月１３日公開）［特許文献５１］、日本特許第６２−９３２１５号（Okazaki ら、１９８７年４月２８日公開）［特許文献５２］、米国特許第４，９８７，１５０号（Kurono ら、１９９１年１月２２日発行）［特許文献５３］、日本特許第２９０８１１号（Ohba ら、１９９２年１０月１５日公開）［特許文献５４］、日本特許第０５−２８６，８３５号（Tanaka ら、１９９３年１１月２日公開）［特許文献５５］、仏国特許第２，７２３，３１３号（Greff、１９９４年８月２日公開）［特許文献５６］、米国特許第５，０１５，４７０号（Gibson、１９９１年５月１４日発行）［特許文献５７］、米国特許第５，５５９，０９２号（１９９６年９月２４日発行）［特許文献５８］、米国特許第５，５３６，７５１号（１９９６年７月１６日発行）［特許文献５９］、米国特許第５，７１４，５１５号（１９９８年２月３日発行）［特許文献６０］、欧州特許第０，３１９，９９１号（１９８９年６月１４日公開）［特許文献６１］、欧州特許第０，３５７，６３０号（１９８８年１０月６日公開）［特許文献６２］、欧州特許第０，５７３，２５３号（１９９３年１２月８日公開）［特許文献６３］、日本特許第６１−２６００１０号（１９８６年１１月１８日公開）［特許文献６４］、米国特許第５，７７２，９９０号（１９９８年６月３０日発行）［特許文献６５］、米国特許第５，０５３， ４１０号（１９９１年１０月１日発行）［特許文献６６］、及び米国特許第４，７６１，４０１号（１９８８年８月２日発行）［特許文献６７］に記述されている。
【００９４】
最も好ましい活性増強剤はミノキシジル及びフィナステライドであり、最も好ましいのはミノキシジルである。
【００９５】
成分（ｉｉ）は、すべての組織吸収投与用の組成物に添加が可能な浸透増強剤である。成分（ｉｉ）の量は、組成物中に存在する場合、典型的に１〜５％である。浸透増強剤の例には、２−メチルプロペン−２−オル、プロパン−２−オル、エチル−２−ヒドロキシプロパノエート、ヘキサン−２，５−ジオール、ポリオキシエチレン（２）エチルエーテル、ジ（２−ヒドロキシプロピル）エーテル、ペンタン−２，４−ジオール、アセトン、ポリオキシエチレン（２）メチルエーテル、２−ヒドロキシプロピオン酸、２−ヒドロキシオクタン酸、プロパン−１−オル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ブタン−１，４−ジオール、プロピレングリコールジペラルゴネート、ポリオキシプロピレン１５ステアリルエーテル、オクチルアルコール、オレイルアルコールのポリオキシエチレンエステル、オレイルアルコール、ラウリルアルコール、アジピン酸ジオクチル、アジピン酸ジカプリル、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジブチル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジメチル、セバシン酸ジオクチル、セバシン酸ジブチル、アゼライン酸ジオクチル、セバシン酸ジベンジル、フタル酸ジブチル、アゼライン酸ジブチル、ミリスチン酸エチル、アゼライン酸ジメチル、ミリスチン酸ブチル、コハク酸ジブチル、フタル酸ジデシル、オレイン酸デシル、カプロン酸エチル、サリチル酸エチル、パルミチン酸イソプロピル、ラウリン酸エチル、２−エチル−ヘキシルペラルゴネート、イソステアリン酸イソプロピル、ラウリン酸ブチル、安息鉱酸ベンジル、安息鉱酸ブチル、ラウリン酸ヘキシル、カプリン酸エチル、カプリル酸エチル、ステアリン酸ブチル、サリチル酸ベンジル、２−ヒドロキシプロパン酸、２−ヒドロキシオクタン酸、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、２−ピロリドン、１−メチル−２−ピロリドン、５−メチル−２−ピロリドン、１，５−ジメチル−２−ピロリドン、１−エチル−２−ピロリドン、ホスフィンオキシド、糖エステル、テトラヒドロフルフラールアルコール、尿素、ジエチル−ｍ−トルアミド、１−ドデシルアザシロヘプタン−２−オン、オメガ−３脂肪酸及び魚油、及びこれらの組み合せが含まれる。
【００９６】
本発明の好ましい実施例では、ＰＧＦを局所的に投与する。皮膚に部分的に適用することができる局所適用組成物は、溶液、オイル、クリーム、軟膏、ジェル、ローション、シャンプー、リーブオン型及びリンスアウト型ヘアコンディショナー、乳液、洗浄剤、加湿剤、スプレー、皮膚貼付剤などを含むいずれの形態であってもよい。局所適用組成物は、成分（Ａ）上述したＰＧＦ及び成分（Ｂ）担体を含有する。局所適用組成物の担体は、ＰＧＦが皮膚に浸透して毛嚢環境に到達するのを補助するものが好ましい。局所適用組成物は更に、成分（Ｃ）上述した１つ以上の任意の活性増強剤を含有することが好ましい。
局所適用組成物中の各成分の正確な量は、様々な要因によって決まる。成分（Ａ）の量は、選択したＰＧＦのＩＣ50による。「ＩＣ50」とは、阻害濃度の第５０百部位数を意味する。局所適用組成物に添加する成分（Ａ）の量は次式に従う。
【００９７】
ＩＣ50×１０-2≧成分（Ａ）の（％）≧ＩＣ50×１０-3 式中、ＩＣ50はナノモルの単位で表す。例えば、ＰＧＦのＩＣ50が１ナノモルの場合、成分（Ａ）の量は０．００１〜０．０１％であると考えられる。ＰＧＦのＩＣ50が１０ナノモルの場合、成分（Ａ）の量は０．０１〜０．１％であると考えられる。ＰＧＦのＩＣ50が１００ナノモルの場合、成分（Ａ）の量は０．１〜１．０％であると考えられる。ＰＧＦのＩＣ50が１０００ナノモルの場合、成分（Ａ）の量は１．０〜１０％、好ましくは１．０〜５％であると考えられる。成分（Ａ）の量が上記に規定した範囲に入らない場合（つまり、上記の値より高いか低い場合）、治療効果が下がることがある。ＩＣ50は、以下の参照例１の方法に従って計算することができる。当該技術分野における技術者は、過剰な実験を行わなくても、ＩＣ50を計算することができる。
【００９８】
局所適用組成物は更に、１〜２０％の成分（Ｃ）を含有し、成分（Ａ）、（Ｂ）、及び（Ｃ）が合わせて１００％の量となるように成分（Ｂ）の十分な量を含有することが好ましい。ＰＧＦと共に使用する（Ｂ）担体の量は、ＰＧＦの１回投与量につき、組成物の投与量が実用的な量となるような十分な量である。本発明の方法において有用な剤形を製造するための技術及び組成物は、以下の参考文献：「Modern Pharmaceutics」第９及び１０節（Banker及びRhodes著、１９７９年）［非特許文献１９］；「Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets」（Liebermanら、１９８１年）［非特許文献２０］；及び、「Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms」、第２版、（Ansel、１９７６年）［非特許文献２１］に記載されている。
成分（Ｂ）担体は、単一成分のみを含有しても、２つ以上の成分の組み合せを含有していてもよい。局所適用組成物中の成分（Ｂ）は、局所用の担体である。好ましい局所用担体は、水、アルコール、アロエベラゲル、アラントイン、グリセリン、ビタミンＡ及びＥ油、鉱油、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール−２ミリスチルプロピオネート、ジメチルイソソルビド、及びこれらの組み合せなどから成る群から選択される１つ以上の成分を含有する。更に好ましい担体には、プロピレングリコール、ジメチルイソソルビド、及び水が含まれる。
【００９９】
局所用担体は、上記に示した好ましい局所用担体成分に加えて、あるいはこれらの成分の代わりに、（ｑ）皮膚軟化剤、（ｒ）噴射剤、（ｓ）溶剤、（ｔ）保湿剤、（ｕ）増粘剤、（ｖ）粉剤、及び（ｗ）香剤から成る群から選択される１つ以上の成分を含有することができる。当該技術分野における技術者は、過剰な実験を行わなくても、局所適用組成物の担体成分を最適化することができる。
成分（ｑ）は皮膚軟化剤である。局所適用組成物中の成分（ｑ）の量は、典型的に５〜９５％である。好適な皮膚軟化剤には、ステアリルアルコール、グリセリルモノリシノレエート、グリセリルモノステアレート、プロパン−１，２−ジオール、ブタン−１，３−ジオール、ミンク油、セチルアルコール、イソステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸、パルミチン酸イソブチル、ステアリン酸イソセチル、オレイルアルコール、ラウリン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、オレイン酸デシル、オクタデカン−２−オル、イソセチルアルコール、パルミチン酸セチル、セバシン酸ジ−ｎ−ブチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ポリエチレングリコール、トリエチレングリコール、ラノリン、ゴマ油、ココヤシ油、落花生油、ヒマシ油、アセチル化ラノリンアルコール、ワセリン、鉱油、ミリスチン酸ブチル、イソステアリン酸、パルミチン酸、リノール酸イソプロピル、乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、オレイン酸デシル、ミリスチン酸ミリスチル、ポリジメチルシロキサン、及びこれらの組み合せが含まれる。好ましい皮膚軟化剤には、ステアリルアルコール及びポリジメチルシロキサンが含まれる。
【０１００】
成分（ｒ）は噴射剤である。局所適用組成物中の成分（ｒ）の量は、典型的に５〜９５％である。好適な噴射剤には、プロパン、ブタン、イソブタン、ジメチルエーテル、二酸化炭素、笑気、及びこれらの組み合せが含まれる。
成分（ｓ）は溶剤である。局所適用組成物中の成分（ｓ）の量は、典型的に５〜９５％である。好適な溶剤には、水、エチルアルコール、メチレンクロライド、イソプロパノール、ヒマシ油、エチレングリコール、モノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、及びこれらの組み合せが含まれる。好ましい溶剤にはエチルアルコールが含まれる。
成分（ｔ）は保湿剤である。局所適用組成物中の成分（ｔ）の量は、典型的に５〜９５％である。好適な保湿剤には、グリセリン、ソルビトール、２−ピロリドン−５−カルボン酸ナトリウム、可溶性コラーゲン、フタル酸ジブチル、ゼラチン、及びこれらの組み合せが含まれる。好ましい保湿剤にはグリセリンが含まれる。
【０１０１】
成分（ｕ）は増粘剤である。局所適用組成物中の成分（ｕ）の量は、典型的に０〜９５％である。
成分（ｖ）は粉剤である。局所適用組成物中の成分（ｖ）の量は、典型的に０〜９５％である。好適な粉剤には、チョーク、タルク、フラー土、カオリン、デンプン、歯肉、コロイド状シリコンジオキシド、ポリアクリル酸ナトリウム、テトラアルキルアンモニウムスメクタイト、トリアキルアリールアンモニウムスメクタイト、化学修飾ケイ酸アルミニウムマグネシウム、有機修飾モンモリロナイト（質）粘土、水和ケイ酸アルミニウム、燻蒸シリカ、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチレングリコール、モノステアレート、及びこれらの組み合せが含まれる。
【０１０２】
成分（ｗ）は香剤である。局所適用組成物中の成分（ｗ）の量は、典型的に０．００１〜０．５％、好ましくは０．００１〜０．１％である。
成分（Ｃ）任意の活性増強剤は、上述したとおりである。（ｉ）発毛刺激剤及び（ｉｉ）浸透増強剤のいずれも、局所適用組成物に添加することができる。好ましくは、局所適用組成物は、０.０１〜１５％の成分（ｉ）任意の発毛刺激剤を含有する。局所適用組成物は、更に好ましくは０.１〜１０％、最も好ましくは０.５〜５％の成分（ｉ）を含有する。好ましくは、局所適用組成物は、１〜５％の成分（ｉｉ）を含有する。
本発明の別の実施例では、従来の方法により、点眼投与の局所適用医薬組成物を調製する。点眼投与用の局所適用医薬組成物は、典型的に（Ａ）ＰＧＦ、（Ｂ）担体（精製水など）を含有し、（ｙ）糖（デキストラン、特にデキストラン７０など）、（ｚ）セルロース又はその誘導体、（ａａ）塩、（ｂｂ）ＥＤＴＡ二ナトリウム（エデト酸二ナトリウム）、（ｃｃ）ｐＨ調整添加物から成る群から選択される１つ以上の成分を含有する。
【０１０３】
点眼投与用の局所適用医薬組成物に使用するのに好適な（ｚ）セルロース誘導体の例には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、メチルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。好ましいのはヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
点眼投与用の局所適用医薬組成物に使用するのに好適な（ａａ）塩の例には、塩化ナトリウム、塩化カリウム、及びこれらの組み合せが含まれる。
（ｃｃ）ｐＨ調整添加物の例には、点眼投与用の局所適用医薬組成物のｐＨを７.２〜７.５に調整するのに十分な量のＨＣｌ又はＮａＯＨが含まれる。
【０１０４】
本発明は更に、毛髪を黒化及び増量し、白髪を食い止めるための方法に関する。この方法には、毛髪、毛髪部位の皮膚、又はその両方に、脱毛症治療用の局所適用組成物を適用することが含まれる。例えば、局所適用組成物は、頭皮又は睫毛における育毛のために適用することができる。局所適用組成物は、例えば、上述したように調製した化粧品組成物であることができる。睫毛に適用することができる組成物の例には、マスカラが挙げられる。ＰＧＦは、当該技術分野において既知のマスカラ組成物に添加することができる。これには例えば、米国特許第５，８７４，０７２号に記述されているマスカラがある。この特許は参照として本明細書に組み込まれている。マスカラは、更に（ｄｄ）非水溶性物質、（ｅｅ）水溶性フィルム形成ポリマー、（ｆｆ）ろう、（ｏ）界面活性剤、（ｇｇ）色素、及び（ｓ）溶剤を含有する。
成分（ｄｄ）は非水溶性物質であり、アクリレートコポリマー、スチレン／アクリレート／メタクリレートコポリマー、アクリルラテックス、スチレン／アクリルエステルコポリマーラテックス、ポリビニルアセテートラテックス、ビニルアセテート／エチレンコポリマーラテックス、スチレン／ブタジエンコポリマーラテックス、ポリウレタンラテックス、ブタジエン／アクリロニトリルコポリマーラテックス、スチレン／アクリレート／アクリロニトリルコポリマーラテックス、及びこれらの混合物から成る群から選択される。
このとき、アクリレートコポリマー及びスチレン／アクリレート／メタクリレートコポリマーは、更に、アンモニア、プロピレングリコール、防腐剤及び界面活性剤を含有する。
【０１０５】
成分（ｅｅ）は水溶性フィルム形成ポリマーである。成分（ｅｅ）は、ビニルアルコール／ポリ（アルキレンオキシ）アクリレート、ビニルアルコール／ビニルアセテート／ポリ（アルキレンオキシ）アクリレート、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、アクリレート／オクチル−アクリルアミドコポリマー、及びこれらの混合物から成る群から選択される。
成分（ｆｆ）はろうである。「ろう」とは、低温で融解する高分子量の有機混合物又は化合物であり、室温では固体であって、グリセリドを含有しない以外は一般に油脂と類似である組成物を意味する。一部は炭化水素であり、その他は脂肪酸のエステル及びアルコールである。本発明において有用なろうは、動物ろう、植物ろう、地ろう、多様な天然ろうの分留物、合成ろう、石油ろう、エチレンポリマー、炭化水素類（Fischer−Tropsch ワックスなど）、シリコーンワックス、及びこれらの混合物から成る群から選択される。このとき、ろうは５５〜１００℃の融点を有する。
【０１０６】
成分（ｏ）は界面活性剤であり、上述したとおりである。マスカラにおける成分（ｏ）は、３〜１５のＨＬＢを有する界面活性剤であることが好ましい。好適な界面活性剤には、「C.T.F.A. Cosmetic Ingredient Handbook」（５８７〜５９２頁、１９９２年）［非特許文献２２］、「Remington's Pharmaceutical Sciences」（第１５版、３３５〜３３７頁、１９７５年）［非特許文献２３］、及び「McCutcheon's Volume １， Emulsifiers & Detergents」（北米版、２３６〜２３９頁、１９９４年）［非特許文献２４］に開示されているものが含まれる。
成分（ｇｇ）は色素である。好適な色素には、無機色素、有機レーキ色素、真珠光沢色素、及びこれらの混合物が含まれる。本発明において有用な無機色素には、ルチル又はアナターゼ二酸化チタン（参照番号ＣＩ７７，８９１として Color Index に記載されている）、黒色、黄色、赤色及び茶色酸化鉄（参照番号ＣＩ７７，４９９、７７，４９２、及び７７，４９１として記載されている）、マンガンバイオレット（ＣＩ７７，７４２）、ウルトラマリンブルー（ＣＩ７７，００７）、酸化クロム（ＣＩ７７，２８８）、抱水クロム（ＣＩ７７，２８９）、及び鉄青色（ＣＩ７７，５１０）、及びこれらの混合物から成る群から選択されるものが含まれる。
【０１０７】
本発明において有用な有機色素及びレーキには、Ｄ＆Ｃ（医薬品及び化粧品用）赤色Ｎｏ．１９（ＣＩ４５，１７０）、Ｄ＆Ｃ赤色Ｎｏ．９（ＣＩ１５，５８５）、Ｄ＆Ｃ赤色Ｎｏ．２１（ＣＩ４５，３８０）、Ｄ＆Ｃ橙色Ｎｏ．４（ＣＩ１５，５１０）、Ｄ＆Ｃ橙色Ｎｏ．５（ＣＩ４５，３７０）、Ｄ＆Ｃ赤色Ｎｏ．２７（ＣＩ４５，４１０）、Ｄ＆Ｃ赤色Ｎｏ．１３（ＣＩ１５，６３０）、Ｄ＆Ｃ赤色Ｎｏ．７（ＣＩ１５，８５０）、Ｄ＆Ｃ赤色Ｎｏ．６（ＣＩ１５，８５０）、Ｄ＆Ｃ黄色Ｎｏ．５（ＣＩ１９，１４０）、Ｄ＆Ｃ赤色Ｎｏ．３６（ＣＩ１２，０８５）、Ｄ＆Ｃ橙色Ｎｏ．１０（ＣＩ４５，４２５）、Ｄ＆Ｃ黄色Ｎｏ．６（ＣＩ１５，９８５）、Ｄ＆Ｃ赤色Ｎｏ．３０（ＣＩ７３，３６０）、Ｄ＆Ｃ赤色Ｎｏ．３（ＣＩ４５，４３０）、及びコチニールカルミン（ＣＩ７５，５７０）に基づく染料又はレーキ、及びこれらの混合物から成る群から選択されるものが含まれる。
【０１０８】
本発明において有用な真珠光沢色素には、白色真珠光沢色素（酸化チタンで表面加工を施した雲母など）、オキシ塩化ビスマス、有色真珠光沢色素（酸化鉄を有するチタン雲母、鉄青色を有するチタン雲母、酸化クロムなど）、上述した種類の有機色素を有するチタン雲母、並びにオキシ塩酸ビスマスに基づくもの、及びこれらの混合物から成る群から選択されるものが含まれる。
成分（ｓ）は上記に記述した溶剤であり、水が好ましい。
マスカラに添加する（Ａ）ＰＧＦの量は、局所適用組成物で上述したとおりである。
また、ＰＧＦは、リポソームデリバリーシステムの形態で投与することもできる。これには例えば、小単一膜小胞、大単一膜小胞、及び多重膜小胞が挙げられる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリン類等の、多様なリン脂質から形成することができる。本化合物の局所デリバリーにとって好ましい製剤は、Dowton らの「Influence of Liposomal Composition on Topical Delivery of Encapsulated Cyclosporin A: I. An in vitro Study Using Hairless Mouse Skin」（S.T.P. Pharma Sciences、３巻、４０４〜４０７頁、１９９３年）［非特許文献２５］、Wallach 及び Philippot の「New Type of Lipid Vesicle: Novasome(登録商標)」（Liposome Technology、１巻、１４１〜１５６頁、１９９３年）［非特許文献２６］、Wallach の米国特許第４，９１１，９２８号（Micro−Pak, Inc.、１９９０年３月２７日発行）［特許文献６８］、及び Weiner らの米国特許第５，８３４，０１４号（ミシガン大学及び Micro−Pak, Inc.、１９９８年１１月１０日発行）［特許文献６９］に記述されているようなリポソームを使用する（Weiner らの特許に関しては、ミノキシジルの代わりに、あるいはミノキシジルに加えて、本明細書に記述した化合物を適用する）。
【０１０９】
ＰＧＦはイオン導入により投与することもできる。例えば、インターネットサイト www.unipr.it/arpa/dipfarm/erasmus/erasm14.html、Banga らの「Hydrogel-based Iontotherapeutic Delivery Devices for Transdermal Delivery of Peptide/Protein Drugs」（Pharm. Res.、１０巻（５）、６９７〜７０２頁、１９９３年）［非特許文献２７］、Ferry の「Theoretical Model of Iontophoresis Utilized in Transdermal Drug Delivery」（Pharmaceutical Acta Helvetiae、７０巻、２７９〜２８７頁、１９９５年）［非特許文献２８］、Gangarosa らの「Modern Iontophoresis for Local Drug Delivery」（Int
J. Pharm.、１２３巻、１５９〜１７１頁、１９９５年）［非特許文献２９］、Green らの「Iontophoretic Delivery of a Series of Tripeptides Across the Skin in vitro」（Pharm. Res.、８巻、１１２１〜１１２７頁、１９９１年）［非特許文献３０］、Jadoul らの「Quantification and Localization of Fentanyl and TRH Delivered by Iontophoresis in the Skin」（Int. J. Pharm.、１２０巻、２２１〜８頁、１９９５年）［非特許文献３１］、O'Brien らの「An Updated Review of its Antiviral Activity, Pharmacokinetic Properties and Therapeutic Efficacy」（Drugs、３７巻、２３３〜３０９頁、１９８９年）［非特許文献３２］、Parry らの「Acyclovir Biovailability in Human Skin」（J. Invest. Dermatol.、９８巻（６）、８５６〜６３頁、１９９２年）［非特許文献３３］、Santi らの「Drug Reservoir Composition and Transport of Salmon Calcitonin in Transdermal Iontophoresis」（Pharm. Res.、１４巻（１）、６３〜６６頁、１９９７年）［非特許文献３４］、Santi らの「Reverse Iontophoresis - Parameters Determining Electroosmotic Flow: I. pH and Ionic Strength」（J. Control. Release、３８巻、１５９〜１６５頁、１９９６年）［非特許文献３５］、Santi らの「Reverse Iontophoresis - Parameters Determining Electroosmotic Flow: II. Electrode Chambr Formulation」（J. Control. Release、４２巻、２９〜３６頁、１９９６年）［非特許文献３６］、Rao らの「Reverse Iontophoresis: Noninvasive Glucose Monitoring in vivo in Humans」（Pharm. Res.、１２巻（１２）、１８６９〜１８７３頁、１９９５年）［非特許文献３７］、Thysman らの「Human Calcitonin Delivery in Rats by Iontophoresis」（J. Pharm. Pharmacol.、４６巻、７２５〜７３０頁、１９９４年）［非特許文献３８］、及び Volpato らの「Iontophoresis Enhances the Transport of Acyclovir through Nude Mouse Skin by Electrorepulsion and Electroosmosis」（Pharm. Res.、１２巻（１１）、１６２３〜１６２７頁、１９９５年）［非特許文献３９］を参照のこと。
【０１１０】
ＰＧＦはキットに入れることができる。このキットは、ＰＧＦ、上述した組織吸収組成物又は局所適用組成物、又はその両方、及びこのキットを使用することにより哺乳動物（特にヒト）における脱毛症の治療が提供されるという情報、説明、又はその両方が含まれる。この情報及び説明は、文章の形態、絵の形態、又はその両方の形態などであってもよい。これに加えて又はこれとは別に、キットは、プロスタグランジン、組成物、又はその両方、及びプロスタグランジン又は投与方法に関する情報、説明、又はその両方を含むことができ、好ましくは、哺乳動物における脱毛症治療の利点を含むことが好ましい。
【０１１１】
本発明の方法 本発明は更に、哺乳動物における脱毛症の治療方法に関する。この方法には、脱毛症の哺乳動物（ヒトが好ましい）に上述したＰＧＦを投与することが含まれる。例えば、男性型脱毛症及び女性型脱毛症を含め、脱毛症であると診断された哺乳動物は、本発明の方法により治療することができる。（Ａ）ＰＧＦ及び（Ｂ）担体を含有する組織吸収組成物又は局所適用組成物を、哺乳動物に投与することが好ましい。組成物が（Ａ）ＰＧＦ、（Ｂ）担体、及び（Ｃ）任意の活性増強剤を含有する局所適用組成物であるとき、更に好ましい。
投与するＰＧＦの用量は投与方法によって決まる。組織吸収投与（例えば、経口、直腸、鼻腔、舌下、口腔、又は非経口投与）では、典型的に、１日当たり０．５〜３００ｍｇ、好ましくは０．５〜１００ｍｇ、更に好ましくは０．１〜１０ｍｇの上述したＰＧＦを投与する。これらの用量範囲は単に代表的なものであり、１日投与量は様々な要因により調整することができる。治療期間と同様に、投与するＰＧＦの具体的な用量、及び治療が局所適用であるか組織吸収であるかということは、相互依存的である。また、用量及び治療の投与計画も、使用する具体的なＰＧＦ、治療の徴候、化合物の有効性、患者の個人的特性（例えば、患者の体重、年齢、性別、症状など）、治療投与計画の尊守、及び治療の何らかの副作用の有無及び程度などの要因によって決まると考えられる。
【０１１２】
局所適用投与（例えば、部分的経皮投与、点眼、リポソームデリバリーシステム、又はイオン導入）では、局所適用組成物は典型的に１日１回投与を行う。局所適用組成物は、比較的短期間（つまり、数週間程度）、毎日投与する。一般に、６〜１２週間あれば十分である。 局所適用組成物は、リーブオン組成物であることが好ましい。一般に、局所適用組成物は、投与後、少なくとも数時間は除去するべきではない。
発明者らは、脱毛症治療の利点に加えて、組成物中のＰＧＦ及び本発明の方法が毛髪を黒化及び増量もするということ、並びに白髪を食い止める可能性もあるということを意外にも見出した。本発明は更に、毛髪を黒化及び増量するための方法に関する。この方法には、成育する毛髪及びその根元の皮膚に、脱毛症治療用の局所適用組成物を適用することが含まれる。本発明の好ましい実施例では、局所適用組成物（例えば、上述したマスカラ組成物）を睫毛に適用する。
【実施例】
【０１１３】
以下の実施例は、本発明を当該技術分野における技術者に説明することを意図しており、請求項に規定した本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。
【０１１４】
参照例１−放射リガンド結合測定法
ＰＧＦのＩＣ50は、放射リガンド結合測定法を使用して、ＰＧＦ2αに関して測定することができる。対照として、ＰＧＦ2αのＩＣ５０自体が、１．０ナノモル以上、５．０ナノモル以下でなければならない。
【０１１５】
この測定法では、ＣＯＳ−７細胞に LipofectAMINE 試薬を使用してｈＦＰ組み替えプラスミドを一時的にトランスフェクトする。４８時間後、トランスフェクトした細胞を Hank の緩衝塩類溶液（ＣａＣｌ2、ＭｇＣｌ2、ＭｇＳＯ4、又はフェノールレッドを含まないＨＢＳＳ）で洗浄する。細胞をバーセネート液を用いて分離し、ＨＢＳＳを加える。
混合物を２００ｇで１０分間、４℃で遠心分離し、細胞を沈殿させる。沈殿をリン酸緩衝生理食塩水−ＥＤＴＡ緩衝液（ＰＢＳ、１ミリモルのＥＤＴＡ、ｐＨ７.４、４℃）で再度懸濁する。窒素キャビテーション（Parr 型４６３９）により、細胞を８００ｐｓｉで１５分間、４℃で破壊する。混合物を１０００ｇで１０分間、４℃で遠心分離する。上澄み液を１００，０００ｇで６０分間、４℃で遠心分離する。沈殿は、Pierce ＢＣＡタンパク質測定キットを使用して測定したタンパク質濃度に基づき、１ｍｇタンパク質／ｍＬとなるように、ＴＭＥ緩衝液（５０ミリモルのトリス、１０ミリモルのＭｇＣｌ２、１ミリモルのＥＤＴＡ、ｐＨ６.０、４℃）で再度懸濁する。ホモジネートを Kinematica POLYTRON（登録商標）（KINEMATICA AG、Luzernerstrasse１４７Ａ ＣＨ−６０１４ Littau（スイス）から入手可能）を使用して１０秒間混合する。次に、測定に使用するために解凍するときまで、膜試料を−８０℃で保存する。
【０１１６】
受容体競合結合測定法は９６穴形式で展開する。各穴には、１００ｇのｈＦＰ膜、５ミリモルの（３Ｈ）ＰＧＦ２、及び総量で２００Ｌの多様な競合化合物が含まれる。プレートを２３℃で１時間インキュベートする。インキュベートは、Packard Filtermate １９６ハーベスターを使用して、ＴＭＥ緩衝液で前もって湿らせた Packard UNIFILTER（登録商標）ＧＦ／Ｂフィルター（Packard Instrument Co., Inc.（イリノイ州ダウナーズグローブ）から市販されている）で急速に濾過して終了する。このフィルターをＴＭＥ緩衝液で４回洗浄する。高効率液体シンチレーション混合液の Packard Microscint ２０をフィルタープレート穴に添加し、プレートを室温で３時間放置した後、計測する。プレートを Packard TOPCOUNT（登録商標）Microplate Scintillation Counter（Packard Instrument Co., Inc.から市販されている）で読み取る。
【０１１７】
参照例２−休止期移行測定法
休止期移行測定法を使用して、ＰＧＦの育毛潜在能力について試験を行う。休止期移行測定法は、発毛サイクルの休止段階（「休止期」）にあるマウスを、発毛サイクルの発育段階（「成長期」）に移行させるＰＧＦの潜在能力を測定するものである。
理論により限定することを意図するものではないが、発毛周期には３つの主要な相：成長期、退行期、及び休止期がある。Ｃ３Ｈマウス（ハーラン・スプレーグ・ドーリー社（Harlan Sprague Dawley、Inc.）、インディアナ州、インディアナポリス）の休止期は比較的長く、発毛が同時に進行するのは約４０〜約７５日齢であると考えられている。７５日齢以降は、体毛成長はもはや同期しないと考えられている。この中で、毛の色が濃い（茶色又は黒色の）約４０日齢のマウスを発毛実験に使用する。体毛（毛）の成長と同時にメラニンが形成されるため、発毛誘発物質の局所適用が評価できる。本明細書において休止期移行測定法を使用して、メラニン形成を測定することにより、ＰＧＦの発毛潜在能力を選別する。
【０１１８】
４４日齢のＣ３Ｈマウスを、溶媒対照グループ、陽性対照グループ、及び試験ＰＧＦグループの３つのグループに分けて使用し、試験ＰＧＦグループに本発明の方法に使用するＰＧＦを投与する。試験期間は２４日間であり、そのうち治療を１５日間行う（治療を行う日は月〜金曜日である）。１日目は、処置の初日である。典型的な試験設計を以下の表３に示す。典型的な投薬濃度を表３に記載しているが、このような濃度が変更可能であることは熟練技術者には容易に理解されると考えられる。
【０１１９】
【表２０】
2020023579.tif 000030
【０１２０】
＊Ｔ３は３，５，３’−トリヨードサイロニンである。
＊＊溶媒は６０％のエタノール、２０％のプロピレングリコール、及び２０％のジメチルイソソルビド（米国ミズーリ州セントルイス、Sigma Chemical Co.社から市販）である。
マウスの背中下部（尾基部から肋骨下部まで）を、月曜から金曜まで局所処置する。ピペッター及びチップを用いて、各マウスの背中に４００μＬを適用する。４００μＬを適用する際には、皮膚まで到達するように、マウスの体毛を動かしながらゆっくり適用する。
各処置をマウスの局所に適用する間、各動物の適用領域における皮膚の色を視覚的に０〜４に等級付けする。マウスが休止期から成長期に移行するにつれて、皮膚の色は青みを帯びた黒色になっていくと考えられる。表４に示すように、等級０〜４は、皮膚が白色から青みを帯びた黒色に推移するにつれて次の視覚的観察を表す。
【０１２１】
【表２１】
2020023579.tif 000031
【０１２２】
実施例１
次の構造を有する１３，１４−ジヒドロ−１５−（２−ベンザチオゾリル）ペンタノルプロスタグランジンＦ1αについて、
【０１２３】
【化１０】
2020023579.tif 000032
【０１２４】
参照例１の方法に従って試験を行った。１３，１４−ジヒドロ−１５−（２−ベンザチオゾリル）ペンタノルプロスタグランジンＦ1αは毛髪を育成し、４５ナノモルのＩＣ50を示した。
【０１２５】
比較例１
次の構造を有するラタノプロストについて、
【０１２６】
【化１１】
2020023579.tif 000033
【０１２７】
参照例１の方法に従って試験を行った。ラタノプロストは０．０１％及び０．１％において活性を示した。２６日後の動物スコアの平均を表した等級を、表５に示す。
ただし、ラタノプロストは選択的ではない。ラタノプロストはＦＰ受容体を活性化することによる効果を無効にはしないが、ＥＰ1受容体を活性化してしまう。その結果、痛みを引き起こす副作用をもたらす。
【０１２８】
実施例２
次の構造を有するフルプロステノール（fluprostenol）メチルエステルについて、
【０１２９】
【化１２】
2020023579.tif 000034
【０１３０】
参照例１の方法に従って試験を行った。フルプロステノール（fluprostenol）は０．０１％及び０．１％において毛髪を育成した。２６日後の動物スコアの平均を表した等級を、表５に示す。
【０１３１】
【表２２】
2020023579.tif 000035
【０１３２】
比較例２
Ｔ３化合物の０．０１％を含有する組成物を調製し、参照例１の方法に従って試験を行った。Ｔ３化合物は毛髪を育成した。
【０１３３】
実施例３
次の成分を含有する局所投与用組成物を調製する。
【０１３４】
【表２３】
2020023579.tif 000036
【０１３５】
組成物中のＰＧＦは以下のとおりである。
【０１３６】
【表２４】
2020023579.tif 000037
【０１３７】
男性型脱毛症のヒト男性被験者を本発明の方法により治療する。具体的には、上記組成物のうちの１つを６週間毎日被験者に局所投与し、発毛を誘発する。
【０１３８】
実施例４
局所投与組成物は、Dowton らの「Influence of Liposomal Composition on Topical Delivery of Encapsulated Cyclosporin A: I. An in vitro Study Using Hairless Mouse Skin」（S.T.P. Pharma Sciences、３巻、４０４〜４０７頁、１９９３年）の方法に従って、シクロスポリンＡの代わりにＰＧＦを使用し、非イオン性リポソーム製剤用の NOVASOME（登録商標）１（Micro−Pak, Inc.（デラウェア州ウィルミントン）から市販されている）を使用して調製する。
男性型脱毛症のヒト男性被験者を上記組成物により毎日治療する。具体的には、６週間、上記の組成物を局所的に被験者に投与する。
【０１３９】
実施例５
次の成分を含有するシャンプーを調製する。
【０１４０】
【表２５】
2020023579.tif 000038
【０１４１】
１９ナノモルのＩＣ50を有するＰＧＦは、実施例３−１と同一のものである。
４５ナノモルのＩＣ50を有するＰＧＦは、実施例３−３と同一のものである。
男性型脱毛症のヒト被験者を本発明の方法により治療する。具体的には、被験者は上述したシャンプーを１２週間、毎日使用する。
【０１４２】
実施例６ マスカラ組成物を調製する。この組成物は次の成分を含有する。
【０１４３】
【表２６】
2020023579.tif 000039
【０１４４】
ＰＧＦは、実施例３−１で使用したものと同一である。
ヒト女性被験者が毎日組成物を適用する。具体的には、上記組成物を６週間被験者に局所適用し、睫毛を黒化及び増量する。
【０１４５】
実施例７
錠剤の形態の医薬組成物を、従来の方法（例えば、混合及び直接圧縮）により調製し、以下のように処方する。
【０１４６】
【表２７】
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【０１４７】
ＰＧＦは、実施例３−３で使用したものと同一である。
上記組成物を被験者に１日１回、６〜１２週間経口投与し、発毛を促進する。
【０１４８】
実施例８
液体の形態の医薬組成物を、従来の方法により調製し、以下のように処方する。
【０１４９】
【表２８】
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【０１５０】
ＰＧＦは、実施例３−３で使用したものと同一である。
上記組成物の１．０ｍｌを１日１回、６〜１２週間、脱毛部分に皮下投与し、発毛を促進する。
【０１５１】
実施例９
局所用医薬組成物を、従来の方法により調製し、以下のように処方する。
【０１５２】
【表２９】
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【０１５３】
ＰＧＦは、実施例３−３で使用したものと同一である。
上記組成物を被験者に１日１回、６〜１２週間、点眼投与し、睫毛の発毛を促進する。
【０１５４】
本発明の効果 本明細書における組成物及び方法は、発毛及び外観に関する美容上の利点を、治療を希望する被験者に提供する。