(57)【要約】【課題】  カルニチンアミドハロゲン化物を塩基触媒で加水分解してカルニチンを製造する際に、副生成物であるクロトノベタインの生成を抑制しつつ、少量の塩基触媒でも短時間でカルニチンを得ることができる、効率の良いカルニチンの製造方法を提供することを主な目的とする。【解決手段】  カルニチンアミドハロゲン化物を塩基触媒により加水分解させる工程を含むカルニチンの製造方法において、カルニチンアミドハロゲン化物の転化率が５０〜９５％に達した時点で前記加水分解の反応温度を上昇させる、カルニチンの製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
カルニチンアミドハロゲン化物を塩基触媒により加水分解させる工程を含むカルニチンの製造方法において、カルニチンアミドハロゲン化物の転化率が５０〜９５％に達した時点で前記加水分解の反応温度を上昇させる、カルニチンの製造方法。
【請求項２】
前記加水分解の反応終了時の反応温度が、反応開始時の反応温度より５〜５０℃高い、請求項１記載の方法。
【請求項３】
塩基触媒が、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）２、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、トリエチルアミン、ＮＨ４ＯＨ及び陰イオン交換樹脂からなる群より選択される少なくとも１種である、請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
塩基触媒の使用量が、カルニチンアミドハロゲン化物に対して１．１〜５．０当量である、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
塩基触媒を含む溶液に対してカルニチンアミドハロゲン化物を分割添加してカルニチンハロゲン化物の加水分解を行う、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
加水分解の際に副生するアンモニアを、減圧下に除去しながら反応を行う、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カルニチンを製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ベタインの一種であるＬ−カルニチンはビタミンＢＴとも言われ、生体内で脂肪酸の代謝に関係している重要な化合物である。当該化合物は、心臓疾患治療剤（特許文献１）、過脂肪質血症治療剤（特許文献２）、静脈疾患治療剤等（特許文献３）としても注目されている。
【０００３】
カルニチンを製造する方法としては、カルニチンアミド塩化物を加温シュウ酸水溶液中で加水分解することによりカルニチンを得る方法（特許文献４）、カルニチンアミド塩化物を塩酸ガスの存在下、氷酢酸中で亜硝酸アルキルによりジアゾ化する方法でカルニチンを得る方法（特許文献５）、カルニチンアミドにアミダーゼを作用させて加水分解させてカルニチンを得る方法（特許文献６）、カルニチンニトリルクロライドに塩基と水性過酸化水素を作用させてカルニチンアミド塩化物を得、引き続き塩基を作用させカルニチンを得る方法（特許文献７）が知られている。
【０００４】
ここで、カルニチンアミド塩化物を化学的な方法、特に塩基性触媒を用いて加水分解してカルニチンを製造する際、数モル％のクロトノベタインの副生は避けることができない。塩基触媒によりカルニチンを製造する場合、特許文献７に記載の方法を用いた場合には、クロトノベタインは数モル％生成する。
【０００５】
具体的には、特許文献７は以下のことを示している。カルニチンアミド塩化物を加水分解してカルニチンを得る反応を、短時間で行うためには高温で反応させる必要がある。このような場合、副生物であるクロトノベタインの生成量が多くなる。例えば、カルニチンアミド１０ｍｍｏｌで反応を開始し、４Ｎ−ＮａＯＨａｑを５．０ｍｌ（２当量）加えて５０℃で加水分解反応を行った場合、５時間後にカルニチンの収率は９４％、クロトノベタインの収率は２．５％という結果が得られている。
【０００６】
一方、副生物であるクロトノベタインの生成を抑制するために低温で反応させた場合には、カルニチンを得るための反応時間が非常に長くなる。例えば、３０℃で加水分解反応を行った場合、２４時間後にカルニチンの収率は９２％、クロトノベタインの収率は０．４％であるという結果が得られている。この反応時間を短縮させようとすると、大量の塩基性触媒が必要となり、コスト面や反応終了後の過剰な塩基触媒の処理に多大な労力を必要とする面で課題があった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開昭５４−７６８３０号公報
【特許文献２】特開昭５４−１１３４０９号公報
【特許文献３】特開昭５８−８８３１２号公報
【特許文献４】特公昭４３−２６８４９号公報
【特許文献５】特公昭４３−２６８５０号公報
【特許文献６】特公昭４３−２６８５０号公報
【特許文献７】特開平０１−２８７０６５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
従って、本発明は、カルニチンアミドハロゲン化物を塩基触媒で加水分解してカルニチンを製造する際に、副生成物であるクロトノベタインの生成を抑制しつつ、短時間で高収率のカルニチンを得ることができる、効率の良いカルニチンの製造方法を提供することを主な目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者は、従来技術の問題点に鑑みて鋭意研究を重ねた結果、カルニチンアミドハロゲン化物を塩基触媒で加水分解してカルニチンを製造する際に、反応の途中で反応温度を上昇させて反応を続けることにより上記目的を達成できることを見出し、本発明を完成させるに至った。
【００１０】
すなわち、本発明は、カルニチンアミドハロゲン化物を塩基触媒により加水分解させる工程を含むカルニチンの製造方法において、カルニチンアミドハロゲン化物の転化率が５０〜９５％に達した時点で前記加水分解の反応温度を上昇させる、カルニチンの製造方法に関する。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、カルニチンアミドハロゲン化物を塩基触媒で加水分解してカルニチンを製造する際に、少量の塩基触媒で、短い反応時間で効率よくカルニチンを製造することができる。また、本発明によれば、副生成物であるクロトノベタインの生成は抑制されている。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
以下、本発明を詳細に説明する。
（１）カルニチンアミドハロゲン化物
本発明では、下記式で示されるように、カルニチンアミドハロゲン化物を、塩基触媒を用いて加水分解してカルニチンを製造する。
【００１３】
【化１】
2010070544.tif 000002
【００１４】
ここで、Ｘはハロゲン原子を表し、ハロゲン原子としては、例えば、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、ヨウ素（Ｉ）などが挙げられる。中でも、カルニチンアミドハロゲン化物の様々な前駆体の入手し易さの観点から、塩素であることが好ましい。
すなわち、カルニチンアミドハロゲン化物としては、カルニチンアミドフッ化物、カルニチンアミド塩化物、カルニチンアミド臭化物、カルニチンアミドヨウ化物などが挙げられ、カルニチンアミド塩化物が好ましい。
【００１５】
本発明で使用するカルニチンアミドハロゲン化物の製造方法としては、例えば、以下の方法を挙げることができる。
（イ）カルニチンニトリルに塩基と過酸化水素とを作用させることにより、カルニチンアミドを得ることができる。この場合、前駆体のカルニチンニトリルは、４−ハロ−３−ヒドロキシブチロニトリルにトリメチルアミンを作用させることにより得ることができる（特開平１−２８７０６５号公報参照）。
（ロ）Ｄ−樟脳酸−Ｌ−カルニチンアミドをイソプロピルアルコールに溶解させ、当該溶液に塩化水素ガスを通じることによってカルニチンアミドを得ることも可能である（特開昭５５−１３２９９号公報参照）。
（ハ）ｐ−トルエンスルホン酸存在下、カルニチン塩酸塩をアルコール中で加熱することによりカルニチンエステルを合成し、続いてアンモニア水で処理することによって、カルニチンアミドを得ることも可能である。
（ニ）４−ハロ−３−ヒドロキシブタンアミドにトリメチルアミンを作用させることにより、カルニチンアミドを得ることができる。この場合、前駆体の４−ハロ−３−ヒドロキシブタンアミドは、４−ハロ−３−ヒドロキシブチロニトリルを塩基触媒や酵素触媒を用いてアミド化することにより得ることができる。本発明では、当該方法で得られたカルニチンアミドハロゲン化物を使用するのが好ましい。当該方法によれば効率よくカルニチンアミドハロゲン化物が得られるからである。
【００１６】
本発明で使用するカルニチンアミドハロゲン化物は、上記のような製造方法で製造した反応終了液をそのまま用いても、精製したものを用いても、どちらでもよい。またカルニチンアミドハロゲン化物のＤ体またはＬ体のうちいずれか一方が他方よりも多く含まれている光学異性体でもよい。一般に、カルニチンアミドハロゲン化物を製造するための出発化合物が光学純度を有していれば、光学活性体としてカルニチンアミドハロゲン化物を得ることができる。また、カルニチンアミドハロゲン化物のラセミ体から、光学分割剤を用いて光学活性体を得ることができる。その光学活性体をカルニチンアミドハロゲン化物のラセミ体に任意の量を混ぜることで、任意の光学純度を持った光学活性カルニチンアミドハロゲン化物を得ることもできる。
【００１７】
本発明において、加水分解に供する際のカルニチンアミドハロゲン化物の濃度は特に限定されないが、例えば、１〜５０質量％程度、好ましくは５〜３０質量％程度がよい。１質量％以上とすることによりカルニチンの生成効率が高くなるからであり、５０質量％以下とすることにより、副反応を抑制できるからである。
【００１８】
（２）触媒
使用する塩基触媒としては、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属の炭酸塩または重炭酸塩、第３級アミン、第４級アンモニウムヒドロキシド、塩基性陰イオン交換樹脂などが挙げられる。より詳細には、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）２、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、トリエチルアミン、ＮＨ４ＯＨ、ＩＲＡ−４００等の陰イオン交換樹脂などが挙げられる。これらは単独で用いても、２種類以上を組み合わせて用いてもよい。これらの中でも、特にＮａＯＨ、ＫＯＨが好ましく、これらを使用することで反応をより円滑に進行させることができる。
【００１９】
本発明において塩基触媒の使用量は、カルニチンアミドハロゲン化物に対して等モル以上になるように加えればよい。例えば、１．１〜５．０当量程度が好ましく、１．２〜３．０当量程度がより好ましい。１．１当量以上とするのは十分な反応速度が得られるからであり、５．０当量以下とするのはそれ以上の当量数では触媒を増量しても効果が薄いためである。
【００２０】
（３）溶媒
本発明において、加水分解は溶媒中で行う。溶媒としては特に限定されないが、水性溶媒を用いることが好ましい。本発明において水性溶媒とは、水又は水と有機溶剤との混合物のことである。水と有機溶剤は二相系でもよい。
【００２１】
使用される有機溶剤としては特に限定されない。例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールなどのアルコール系溶媒、アセトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン系溶媒、酢酸エチル、プロピオン酸エチル、メタクリル酸メチルなどのエステル系溶媒、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンなどの炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどの塩素系溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドなどが挙げられ、これらは一種を単独で使用することもできるし、二種以上を混合して使用することもできる。
【００２２】
これらの有機溶剤の中でも、水への溶解度が高いアルコール系溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドを使用することがより好ましい。水と有機溶剤とを混合する割合については限定されず、水に溶解する範囲で有機溶剤を使用することがより好ましい。水単独で使用する場合には、反応速度が速くなること、及び副生成物が抑制されることから、水単独を溶媒として使用することが特に好ましい。
【００２３】
（４）加水分解
本発明における反応温度とは、周囲の気温が低い時の反応仕込み時の反応液温度や、塩基を加えた時の溶解熱による反応液温度の上昇、基質を仕込んだ直後でジャケット温度と内温との差がある場合等の一時的な温度若しくは温度変化のことは含まず、反応液が所定の温度で安定している状態や、その状態から意図して反応温度を変化させている最中の温度をいう。
【００２４】
加水分解反応を行う場合、例えば、基質に対して触媒を添加することにより反応させることができる。この場合は、加水分解を行う前に、基質等を含む溶液を所定の温度（反応温度）に調整した後で触媒を添加することができる。逆に、触媒に対して塩基を添加する場合には、加水分解反応を行う前に、触媒等を含む溶液を所定の温度に調整した後で基質を添加すればよい。
【００２５】
また、反応開始時の反応温度とは、基質と触媒を接触させた後、加熱などをして一定の温度で反応液の温度が安定している温度をいう。例えば、基質と触媒の接触前に所望の温度に保っていた場合は、両者を接触させた時点から反応開始時の反応温度とみなす。反応終了時の温度とは、反応を終了させる時点での反応液の温度をいう。反応を終了させる時点は、当業者が適宜選択することができる。例えば、カルニチンアミドハロゲン化物の転化率に基づいて決定することもできるし、カルニチンの収率に基づいて決定することもできる。カルニチンアミドの転化率又はカルニチンの収率が１００％に近い時点が好ましい。
【００２６】
本発明における加水分解の反応温度は特に限定されない。通常は５〜１００℃で反応を行うが、１０〜８０℃が好ましく、クロトノベタインの生成を抑える観点から、２０〜６０℃がより好ましい。この範囲内において、反応の途中で反応温度を上昇させ、反応終了時には、反応開始時の反応温度より高い温度となるようにする。
【００２７】
反応開始は比較的低温の１０〜４０℃の反応温度で反応を行うことが好ましく（反応初期）、温度を上昇させ始めた後（反応後期）は、比較的高温の４０〜６０℃程度で反応を行うことが好ましい。
【００２８】
より詳細には、反応開始時の反応温度を一定の温度に保って加水分解反応を進行させ、カルニチンアミドハロゲン化物の転化率が５０〜９５％の時点で反応温度を上昇させる。より好ましくは転化率が６０〜９０％の時点、さらに好ましくは転化率が６０〜８５％の時点で反応温度を上昇させればよい。ここで、カルニチンアミドハロゲン化物の転化率とは、反応開始前のカルニチンハロゲン化物の量（モル）に対する、加水分解反応により変化した（消費された）カルニチンハロゲン化物の量（モル）を指す。もし、カルニチンアミド塩化物を塩基触媒に対して分割添加して加水分解を行う場合は、転化率は、最終的に投入する全カルニチンアミド塩化物の量に対する転化率を示す。
【００２９】
反応途中で反応温度を上昇させた結果、反応終了時の反応温度を、反応開始時の反応温度より５〜５０℃高くすることが好ましく、１０〜３０℃高くすることがより好ましい。
【００３０】
カルニチンアミドハロゲン化物の転化率が５０％以上の時点で反応温度を上昇させる理由は以下の通りである。クロトノベタインの副生は、カルニチンアミドハロゲン化物の加水分解反応の初期（反応初期）において顕著であり、使用する塩基触媒の当量数に関係なく反応温度に大きく依存する。また、クロトノベタインは、カルニチンからよりも、カルニチンアミドハロゲン化物からの方が生成しやすい。従って、カルニチンアミドハロゲン化物の転化率が５０％以上の時点で反応温度を上昇させることにより、副生するクロトノベタインの量を十分に抑制できる。一方、カルニチンアミドハロゲン化物の転化率が９５％以下の時点で反応温度を上昇させるのは、反応時間短縮の効果が十分には得られないからである。
【００３１】
これらのことから、反応初期を低温で反応を行い、反応後期において高温で反応を行えば反応時間を短縮することができ、それに伴って使用する触媒量を減らすことも可能となる。
【００３２】
上述したように、本発明においては、カルニチンアミドハロゲン化物の加水分解を行う際に、カルニチンハロゲン化物に対して塩基触媒を添加してもよいし、塩基触媒に対してカルニチンアミドハロゲン化物を添加してもよいが、塩基触媒に対してカルニチンアミドハロゲン化物を添加するのがより好ましい。効率よく加水分解が進行するからである。添加する方法としては、塩基触媒を含む溶液に、反応に使用するカルニチンアミドハロゲン化物の全量を一度に添加することもできるし、分割して添加することも可能である。反応効率の点から、分割して添加するのが好ましい。
【００３３】
塩基触媒を含む溶液に対してカルニチンアミドハロゲン化物を分割添加する方法としては特に限定されず、非連続的に分割添加する方法、連続的に分割添加する方法、その他いずれの添加方法でもよい。非連続的に添加する方法は操作が簡便である等のメリットがあり、連続的に添加する方法は添加速度を調節することで反応を一定に安定に行うことができる等のメリットがある。
【００３４】
塩基触媒を含む溶液にカルニチンアミドハロゲン化物を分割添加する速度としては特に限定されないが、時間をかけて添加することが好ましい。
【００３５】
非連続的に分割添加する場合、できる限り少量ずつに多分割して回数を増やして時間をかけて添加することが好ましい。例えば、４回以上に分割して添加することが好ましく、6回以上に分割して添加することがより好ましい。また、投入済み（既に添加した全てのカルニチンアミドの合計量）カルニチンアミドハロゲン化物の転化率が４０％以上に達してから次の投入を行うことが好ましく、５０％以上がより好ましい。
【００３６】
連続的に分割添加する場合、添加速度を調節して時間をかけて添加することが好ましい。反応条件にもよるが、４時間以上かけて添加を完了することが好ましく、6時間以上がより好ましい。不連続分割添加、連続分割添加、どちらの場合も、最終的に添加を完了した時点でカルニチンアミドハロゲン化物のトータル転化率（転化したカルニチンアミドハロゲン化物の全量に対する転化率）が４０％以上であることが好ましく、トータル転化率５０％以上がより好ましい。
【００３７】
添加する際のカルニチンアミドハロゲン化物は、固体を使用しても溶媒に溶解または懸濁したものを使用してもよい。溶媒を用いる際は、上記のように水性溶媒が好ましく、特に水溶媒が好ましい。カルニチンアミドハロゲン化物を含む溶液を添加する場合、その濃度は特に限定されないが、通常は１〜７０質量％程度で、より好ましくは５〜５０質量％程度がよい。
【００３８】
本発明における加水分解反応は、常圧下で行っても減圧下で行ってもよい。塩基触媒を用いたカルニチンアミドハロゲン化物の加水分解反応はアンモニアが副生する。加水分解終了後には、当該副生したアンモニアが溶媒中に溶解してアミンとなっており、このアミンを中和又は気化除去する必要がある。
【００３９】
中和する場合は、酸を使用するため塩も発生し、処理に手間がかかる。減圧下で加水分解反応を行った場合、副生するアンモニアを気化除去しながら反応を進行できるため、中和の際に発生する塩を減少させることができる。また、減圧下に加水分解反応を進行させる場合は、加水分解完了後にアンモニアを気化除去する場合と比べると大幅な反応時間の短縮も可能であるので、より好ましい。
【００４０】
加水分解反応中に副生するアンモニアを、減圧によって除去しながら反応を行う場合の圧力は、２５ｈＰａ以上１０１３ｈＰａ未満とすることが好ましく、４０ｈＰａ以上１０１３ｈＰａ未満とすることがより好ましい。反応後期において減圧下で反応を行う場合、減圧度をコントロールすることで内温を調節することができ、反応初期よりも比較的高温に設定することもできる。
【００４１】
以上のようにして合成したカルニチンは、抽出、カラム分離、再結晶、電気透析、イオン交換法等の定法に従い、単離精製することができる。また加水分解反応では、薄い褐色に着色することがある。また加水分解反応終了後の中和後にも着色することがある。この脱色のため、活性炭などによる脱色操作を行ってもよい。
【実施例】
【００４２】
本発明において使用した各種定量分析方法について、分析方法の詳細を以下に示す。
分析方法（１）
分析対象化合物
カルニチンアミドクロライド（以下、「Ｃａｒ−アミド」と略すことがある）
カルニチン（以下Ｃａｒと略すことがある）
試料調製方法      ：反応液を移動相に溶解
カラム            ：Ｓｈｏｄｅｘ  ＩＣ  ＹＫ−４２１， 
４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．×１２５ｍｍ（ＧＬサイエンス製）
カラムオーブン温度：４０℃
移動相            ：３ｍＭ  ＨＮＯ３ａｑ／ＡＴＮ＝４／６（体積比）、１ｍＬ／ｍｉｎ
検出器            ：電気伝導度検出器（ＣＤ−５）  Ｓｈｏｄｅｘ製
注入量            ：２０μｌ
保持時間          ：Ｃａｒ−アミド  １０．２ｍｉｎ
：Ｃａｒ  ７．９ｍｉｎ
分析手順
・事前に定量分析したい化合物の検量線を作成する。
・分析サンプルをメスフラスコに採取する。
・移動相でメスアップ。
・一定量のメスアップサンプルを注入。（サンプルループ等を使用するとよい）
・目的化合物のシグナルAREAと検量線とを比較し、メスアップしたサンプルの濃度を算出する。
・反応液中の目的化合物濃度に変換し、目的化合物の転化率や収率を算出する。
分析方法（２）
分析対象化合物
カルニチン（以下、「Ｃａｒ」と略すことがある）
クロトノベタイン（以下、「ＣＢ」と略すことがある）
試料調製方法      ：反応液を移動相に溶解
カラム            ：Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ １００−５Ｎ（ＣＨ３）２， 
４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．×２５０ｍｍ（ＧＬサイエンス製）
カラムオーブン温度：４０℃
移動相            ：５０ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４（ｐＨ＝４．７）ａｑ／ＡＴＮ
＝３５／６５（体積比）、１ｍＬ／ｍｉｎ
検出器            ：ＵＶ検出器（２０５ｎｍ）  日本分光製ＵＶ−９３０
注入量            ：５μｌ
保持時間          ：Ｃａｒ  １０．８ｍｉｎ
：ＣＢ    １３．０ｍｉｎ
分析手順
・事前に定量分析したい化合物の検量線を作成する。
・分析サンプルをメスフラスコに採取する。
・移動相でメスアップ。
・一定量のメスアップサンプルを注入。（サンプルループ等を使用するとよい）
・目的化合物のシグナルAREAと検量線とを比較し、メスアップしたサンプルの濃度を算出する。
・反応液中の目的化合物濃度に変換し、目的化合物の転化率や収率を算出する。
＜実施例１＞
１００Ｌ容ＧＬ（グラスライニング）反応槽に、カルニチンアミド塩化物７．５６質量％水溶液を５１．１ｋｇ（カルニチンアミド塩化物として３．８７ｋｇ、１９．６５ｍｏｌ）入れてジャケット温度を３０℃に設定し、内温とジャケット温度が一定となるまで３時間放置した。内温が３０℃になったのを確認後、４８質量％ＮａＯＨ水溶液２．９５ｋｇ（３５．４ｍｏｌ：１．８当量）を加えて反応を開始した。
【００４３】
内温３０℃で反応を継続し、９．５時間後にはカルニチンアミド塩化物の転化率は８４．８％に達していることを確認した。この時のカルニチンの収率は８４．２％、クロトノベタインの収率は０．５０％であった。
【００４４】
９．５時間後から系内を減圧して８０ｈＰａ下におき、ジャケット温度を６２℃に上げて反応を継続した。１０時間後には内温は４２．５℃に達し、以後減圧下反応中の内温は４２．５℃でほぼ一定であった。
【００４５】
凡そ５時間そのまま減圧下の状態を保ち、アンモニアを含んだ水を約１０Ｌ留出させた。減圧を解除したのち、カルニチンアミド塩化物の転化率は９９．０％、この時のカルニチンの収率は９８．５％、クロトノベタインの収率は０．７３％であることがわかった。
【００４６】
続いてジャケット温度を６２℃に保ったまま常圧で撹拌を続けると、約１．５時間後には内温が５７℃まで上昇した。この時カルニチンアミド塩化物の転化率は１００％、この時のカルニチンの収率は９８．９％、クロトノベタインの収率は０．７８％であることがわかった。最終反応完了時間は１６時間、反応開始時の反応温度と反応終了時の反応温度との温度差は２７℃であった。
【００４７】
＜実施例２＞
２Ｌ四ッ口フラスコに、カルニチンアミド塩化物７．７６質量％水溶液を１４９７ｇ（カルニチンアミド塩化物として１１６．２ｇ、５９１ｍｍｏｌ）入れてジャケット温度を３０℃に設定し、内温とジャケット温度が一定するまで１時間放置した。内温が一定になったのを確認後、４８質量％ＮａＯＨ水溶液８８．６ｇ（１０６３ｍｍｏｌ：１．８当量）を加えて反応を開始した。ジャケット温度３０℃のまま、８時間後にはカルニチンアミド塩化物の転化率は７８．０％に達していることを確認した。この時のカルニチンの収率は７７．５％、クロトノベタインの収率は０．４７％であった。
【００４８】
８時間後から系内を減圧して７３ｈＰａ下におき、ジャケット温度を６０℃に上げて反応を継続した。８．５時間後には内温は４０℃に達し、それ以降、内温は４０℃でほぼ一定であった。凡そ８時間そのまま減圧下の状態を保ち、アンモニアを含んだ水を約２８０ｇ留出させた。減圧を解いたのち、カルニチンアミド塩化物の転化率は９９．７％、この時のカルニチンの収率は９８．５％、クロトノベタインの収率は０．７０％であることがわかった。
【００４９】
続いてジャケット温度は６０℃に保ったまま撹拌を続けると、約１．５時間後には内温が５９℃まで上昇した。この時カルニチンアミド塩化物の転化率は１００％、カルニチンの収率は９９．７％、クロトノベタインの収率は０．７４％であることがわかった。最終反応完了時間は１７．５時間、最終的に反応開始時の反応温度と反応終了時の反応温度との温度差は２９℃であった。
【００５０】
＜実施例３＞
２Ｌ四ッ口フラスコに、カルニチンアミド塩化物７．５２質量％水溶液を１７６３ｇ（カルニチンアミド塩化物として１３２．６ｇ、６７４ｍｍｏｌ）入れてジャケット温度を３０℃に設定し、内温とジャケット温度が一定するまで１時間放置した。内温が一定になったのを確認後、４８質量％ＮａＯＨ水溶液１０１ｇ（１２１２ｍｍｏｌ：１．８当量）を加えて反応を開始した。ジャケット温度３０℃、内温３０℃のまま、８時間後にはカルニチンアミド塩化物の転化率は８０．０％に達していることを確認した。この時のカルニチンの収率は７９．２％、クロトノベタインの収率は０．５２％であった。
【００５１】
８時間後からジャケット温度を４０℃に上げて反応を継続した。８．５時間後には内温は４０℃に達し、それ以降、内温は４０℃でほぼ一定であった。凡そ６時間そのまま反応を継続すると、カルニチンアミド塩化物の転化率は９９．５％、この時のカルニチンの収率は９８．８％、クロトノベタインの収率は０．６９％であることがわかった。
【００５２】
続いてジャケット温度を６０℃に設定して反応を継続すると、約１．５時間後には内温が５７℃まで上昇した。この時カルニチンアミド塩化物の転化率は１００％、カルニチンの収率は９９．１％、クロトノベタインの収率は０．７２％であることがわかった。最終反応完了時間は１５．５時間、最終的に反応開始時の反応温度と反応終了時の反応温度との温度差は２７℃であった。
【００５３】
実施例１〜３から、反応開始時の反応温度と比較して反応終了時の反応温度を高くすることで、１５時間程度で反応を完了させられることが分かった。
【００５４】
【表１】
2010070544.tif 000003
【００５５】
＜実施例４＞
５００ｍＬセパラブルフラスコに純水１４．１６ｇを入れ、そこへ４８質量％ＮａＯＨ ａｑ：１５．３１ｇ（１８３．７ｍｍｏｌ：２．０当量）を発熱に注意しながら注意深く加えて、約２５質量％ＮａＯＨ ａｑを調製した。この水溶液をオイルバスに浸して内温を３０℃に保つよう加熱し、以下のような順序で、カルニチンアミド塩化物水溶液を６回に分けて分割投入して、カルニチンアミド塩化物の加水分解を行った。
(i)６．０３質量％のカルニチンアミド塩化物水溶液を５０ｇ（カルニチンアミド塩化物として３．０２ｇ：１５．４ｍｍｏｌ）投入した。
(ii)内温を３０℃に保つようオイルバス温度をコントロールして反応を開始した。
(iii)カルニチンアミド塩化物を投入後、反応系内を減圧して内温が３０℃程度になるようにコントロールした。（３３ｈＰａ程度）
(iv)カルニチンアミド塩化物を投入して１時間後、減圧ブレーク（減圧を解除して常圧に戻す）
(v)サンプリング。
(vi)(i)〜(v)を計６回繰り返した。（合計３００ｇのカルニチンアミド塩化物水溶液投入）
(vii)８時間後まで内温３０℃を保ち、反応を継続した。
(viii)８時間後以降、減圧度をコントロールして反応温度を上昇させ、８．５時間後には  内温は４０℃に到達、それ以降２４時間後まで、４０℃で反応を継続した。
投入したカルニチンアミドハロゲン化物全量に対し、ＮａＯＨ ａｑのモル数は２当量に当たる。
【００５６】
計６回の原料投入の１時間後にサンプリングして分析を行い、トータル転化率を算出した。各反応時間におけるカルニチンアミドハロゲン化物のトータル転化率とカルニチンの収率、クロトノベタインの収率について、下記表２に示す。
【００５７】
【表２】
2010070544.tif 000004
【００５８】
表２より、カルニチンアミドハロゲン化物を分割添加して加水分解を行うと、クロトノベタインの生成量がさらに少なくなることが分かった。
【００５９】
＜比較例＞
使用する塩基触媒の当量、反応温度及び反応時間を以下の表３に示すものとし、且つ、一定の反応温度で加水分解を行った以外は、実施例２と同様に実験を行った。
【００６０】
【表３】
2010070544.tif 000005
【００６１】
このように、クロトノベタインの生成は触媒の量にはあまり依存せず、反応温度に大きく依存することが分かった。
【００６２】
比較例３について、反応温度を終始一定で行った各反応時間におけるクロトノベタインの生成について、下記表４に示す。
【００６３】
【表４】
2010070544.tif 000006
【００６４】
このように比較的塩基触媒の量が少ない１．８当量、及び比較的温和な３０℃での反応においては、クロトノベタインの生成量は低く抑えられるものの、反応後半での反応速度の遅延が顕著で２日経っても反応は完了しないことが分かった。