(57)【要約】      （修正有）【課題】治療上有効量のプリドピジンまたはその薬学的に許容し得る塩、および少なくとも１種の薬学的に許容し得る速度制御賦形剤を含む、調節放出固形経口剤形の提供。【解決手段】調節放出固形経口剤形は、約１，４００ｎｇ／ｍｌ以下の平均Ｃmaxを有するインビボ血漿プリドピジン濃度特性をもたらす。当該発明はまた、調節放出固形経口剤形の１日１回の投与を含む、神経変性疾患またはドーパミンに関連する疾患を患っている個体を処置する方法も提供する。【選択図】図１
2020023518.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療上有効量のプリドピジンまたはその薬学的に許容し得る塩、および少なくとも１種の薬学的に許容し得る速度制御賦形剤を含み、約１，４００ｎｇ／ｍｌ以下の平均Ｃmaxを有するインビボ血漿プリドピジン濃度特性をもたらす、調節放出固形経口剤形。
【請求項２】
前記固形経口剤形が、ａ）約１，１５７ｎｇ／ｍｌ以下、ｂ）約９０６ｎｇ／ｍｌ以下、またはｃ）約４９９ｎｇ／ｍｌ以下の平均Ｃmaxを有するインビボ血漿プリドピジン濃度特性をもたらす、請求項１に記載の調節放出固形経口剤形。
【請求項３】
前記固形経口剤形が、ａ）単回用量投与後に測定される約７１８ｎｇ／ｍｌ以下、ｂ）単回用量投与後に測定される約４８６ｎｇ／ｍｌ以下、またはｃ）単回用量投与後に測定される約３２７ｎｇ／ｍｌ以下の平均Ｃmaxを有するインビボ血漿プリドピジン濃度特性をもたらす、請求項１に記載の調節放出固形経口剤形。
【請求項４】
前記固形経口剤形が、Ｃmaxａ）約３８２ｎｇ／ｍｌ〜約１，５６８ｎｇ／ｍｌ、ｂ）８７１ｎｇ／ｍｌ〜１，５６８ｎｇ／ｍｌ、ｃ）３８２ｎｇ／ｍｌ〜１，２８７ｎｇ／ｍｌ、またはｄ）６３９ｎｇ／ｍｌ〜１，２８７ｎｇ／ｍｌを有するインビボ血漿プリドピジン濃度特性をもたらす、請求項１に記載の調節放出固形経口剤形。
【請求項５】
前記固形経口剤形が、Ｃmaxａ）約２４４ｎｇ／ｍｌ〜約１，００２ｎｇ／ｍｌ、ｂ）２４４ｎｇ／ｍｌ〜８１３ｎｇ／ｍｌ、ｃ）４９３ｎｇ／ｍｌ〜１，００２ｎｇ／ｍｌ、またはｄ）３２４ｎｇ／ｍｌ〜８１３ｎｇ／ｍｌを有するインビボ血漿プリドピジン濃度特性をもたらす、請求項１に記載の調節放出固形経口剤形。
【請求項６】
ＡＵＣtauが約５，２５３ｎｇ・ｈ／ｍｌ以上である、請求項１、２および４のいずれか１項に記載の調節放出固形経口剤形。
【請求項７】
ＡＵＣ0-infが約２，２４９ｎｇ・ｈ／ｍｌ以上である、請求項１、３および５のいずれか１項に記載の調節放出固形経口剤形。
【請求項８】
平均ＡＵＣtauが、ａ）約７，１７８ｎｇ・ｈ／ｍｌ以上、ｂ）約１４，１８５ｎｇ・ｈ／ｍｌ以上、またはｃ）約１８，０６５ｎｇ・ｈ／ｍｌ以上である、請求項１、２、４および６のいずれか１項に記載の調節放出固形経口剤形。
【請求項９】
平均ＡＵＣ0-infが、ａ）約５，０４３ｎｇ・ｈ／ｍｌ以上、ｂ）約７，８９７ｎｇ・ｈ／ｍｌ以上、またはｃ）約１３，５９４ｎｇ・ｈ／ｍｌ以上である、請求項１、３、５および７のいずれか１項に記載の調節放出固形経口剤形。
【請求項１０】
前記剤形が、プリドピジンまたはその薬学的に許容し得る塩約２２．５ｍｇ〜約３５０ｍｇ、約４５ｍｇ〜約３００ｍｇ、または約９０ｍｇ〜約２５０ｍｇを含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の調節放出固形経口剤形。
【請求項１１】
前記剤形が、プリドピジンまたはその薬学的に許容し得る塩少なくとも約９０ｍｇ、少なくとも約１００ｍｇ、少なくとも約１２５ｍｇ、少なくとも約１３５ｍｇ、少なくとも約１５０ｍｇ、少なくとも約１８０ｍｇ、少なくとも約２００ｍｇ、少なくとも約２２５ｍｇ、少なくとも約２５０ｍｇ、または少なくとも約３１５ｍｇを含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の調節放出固形経口剤形。
【請求項１２】
前記剤形が、プリドピジンまたはその薬学的に許容し得る塩約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、または約３１５ｍｇを含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の調節放出固形経口剤形。
【請求項１３】
前記インビボ血漿特性が定常状態において測定される、請求項１、２、４、６、８および１０〜１２のいずれか１項に記載の調節放出固形経口剤形。
【請求項１４】
前記インビボ血漿特性が単回用量投与後に測定される、請求項１、３、５、７、９および１０〜１２のいずれか１項に記載の調節放出固形経口剤形。
【請求項１５】
ＡＵＣinfがＡＵＣ0-24から推定される、請求項１４に記載の調節放出固形経口剤形。
【請求項１６】
治療上有効量のプリドピジンまたはその薬学的に許容し得る塩、および少なくとも１種の薬学的に許容し得る速度制御賦形剤を含む、調節放出固形経口剤形であって、
ａ）プリドピジンもしくはその薬学的に許容し得る塩の量の半分、または
ｂ）プリドピジンもしくはその薬学的に許容し得る塩の量の１０％〜４９％
を含有する、即時放出固形経口剤形の１日２回の投与から生じる平均Ｃmaxより低い、平均Ｃmaxを有するインビボ血漿プリドピジン濃度特性をもたらす、調節放出固形経口剤形。
【請求項１７】
ａ）プリドピジンもしくはその薬学的に許容し得る塩の量が、プリドピジン４５ｍｇより多く、ｂ）プリドピジンもしくはその薬学的に許容し得る塩の量が、プリドピジン少なくとも約９０ｍｇであり、即時放出剤形が、プリドピジン約４５ｍｇを含有し、ｃ）プリドピジンもしくはその薬学的に許容し得る塩の量が、プリドピジン少なくとも約１００ｍｇであり、即時放出固形経口剤形が、プリドピジン約４５ｍｇを含有し、ｄ）プリドピジンもしくはその薬学的に許容し得る塩の量が、プリドピジン少なくとも約１２５ｍｇであり、即時放出固形経口剤形が、プリドピジン約４５ｍｇを含有し、ｅ）プリドピジンもしくはその薬学的に許容し得る塩の量が、プリドピジン少なくとも約１３５ｍｇであり、即時放出固形経口剤形が、プリドピジン約４５ｍｇを含有し、ｆ）プリドピジンもしくはその薬学的に許容し得る塩の量が、プリドピジン少なくとも約１３５ｍｇであり、即時放出固形経口剤形が、プリドピジン約６７．５ｍｇを含有し、ｇ）プリドピジンもしくはその薬学的に許容し得る塩の量が、プリドピジン少なくとも約１５０ｍｇであり、即時放出固形経口剤形が、プリドピジン約４５ｍｇを含有し、ｈ）プリドピジンもしくはその薬学的に許容し得る塩の量が、プリドピジン少なくとも約１５０ｍｇであり、即時放出固形経口剤形が、プリドピジン約６７．５ｍｇを含有し、ｉ）プリドピジンもしくはその薬学的に許容し得る塩の量が、プリドピジン少なくとも約１８０ｍｇであり、即時放出固形経口剤形が、プリドピジン約４５ｍｇを含有し、ｊ）プリドピジンもしくはその薬学的に許容し得る塩の量が、プリドピジン少なくとも約１８０ｍｇであり、即時放出固形経口剤形が、プリドピジン約６７．５ｍｇを含有し、ｋ）プリドピジンもしくはその薬学的に許容し得る塩の量が、プリドピジン少なくとも約１８０ｍｇであり、即時放出固形経口剤形が、プリドピジン約９０ｍｇを含有し、ｌ）プリドピジンもしくはその薬学的に許容し得る塩の量が、プリドピジン少なくとも約２００ｍｇであり、即時放出固形経口剤形が、プリドピジン約４５ｍｇを含有し、ｍ）プリドピジンもしくはその薬学的に許容し得る塩の量が、プリドピジン少なくとも約２００ｍｇであり、即時放出固形経口剤形が、プリドピジン約６７．５ｍｇを含有し、ｎ）プリドピジンもしくはその薬学的に許容し得る塩の量が、プリドピジン少なくとも約２００ｍｇであり、即時放出固形経口剤形が、プリドピジン約９０ｍｇを含有し、ｏ）プリドピジンもしくはその薬学的に許容し得る塩の量が、プリドピジン少なくとも約２２５ｍｇであり、即時放出固形経口剤形が、プリドピジン約４５ｍｇを含有し、ｐ）プリドピジンもしくはその薬学的に許容し得る塩の量が、プリドピジン少なくとも約２２５ｍｇであり、即時放出固形経口剤形が、プリドピジン約６７．５ｍｇを含有し、ｑ）プリドピジンもしくはその薬学的に許容し得る塩の量が、プリドピジン少なくとも約２２５ｍｇであり、即時放出固形経口剤形が、プリドピジン約９０ｍｇを含有し、ｒ）プリドピジンもしくはその薬学的に許容し得る塩の量が、プリドピジン少なくとも約２２５ｍｇであり、即時放出固形経口剤形が、プリドピジン約１１２．５ｍｇを含有し、ｓ）プリドピジンもしくはその薬学的に許容し得る塩の量が、プリドピジン少なくとも約２５０ｍｇであり、即時放出固形経口剤形が、プリドピジン約４５ｍｇを含有し、ｔ）プリドピジンもしくはその薬学的に許容し得る塩の量が、プリドピジン少なくとも約２５０ｍｇであり、即時放出固形経口剤形が、プリドピジン約６７．５ｍｇを含有し、ｕ）プリドピジンもしくはその薬学的に許容し得る塩の量が、プリドピジン少なくとも約２５０ｍｇであり、即時放出固形経口剤形が、プリドピジン約９０ｍｇを含有し、ｖ）プリドピジンもしくはその薬学的に許容し得る塩の量が、プリドピジン少なくとも約２５０ｍｇであり、即時放出固形経口剤形が、プリドピジン約１１２．５ｍｇを含有し、ｗ）プリドピジンもしくはその薬学的に許容し得る塩の量が、プリドピジン少なくとも約３１５ｍｇであり、即時放出固形経口剤形が、プリドピジン約４５ｍｇを含有し、ｘ）プリドピジンもしくはその薬学的に許容し得る塩の量が、プリドピジン少なくとも約３１５ｍｇであり、即時放出固形経口剤形が、プリドピジン約６７．５ｍｇを含有し、ｙ）プリドピジンもしくはその薬学的に許容し得る塩の量が、プリドピジン少なくとも約３１５ｍｇであり、即時放出固形経口剤形が、プリドピジン約９０ｍｇを含有し、ｚ）プリドピジンもしくはその薬学的に許容し得る塩の量が、プリドピジン少なくとも約３１５ｍｇであり、即時放出固形経口剤形が、プリドピジン約１１２．５ｍｇを含有し；またはａａ）プリドピジンもしくはその薬学的に許容し得る塩の量が、プリドピジン少なくとも約３１５ｍｇであり、即時放出固形経口剤形が、プリドピジン約１５７．５ｍｇを含有する、請求項１６に記載の調節放出固形経口剤形。
【請求項１８】
前記プリドピジンまたはその薬学的に許容し得る塩の量が、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、もしくは約３１５ｍｇである、請求項１６に記載の調節放出固形経口剤形。
【請求項１９】
ａ）前記固形経口剤形が、プリドピジンもしくはその薬学的に許容し得る塩の量の半分を含有する即時放出固形経口剤形の１日２回の投与によりもたらされる平均ＡＵＣtauの少なくとも約５０％である、平均ＡＵＣtauを有するインビボ血漿プリドピジン濃度特性をもたらし、ｂ）前記固形経口剤形が、プリドピジンもしくはその薬学的に許容し得る塩の量の半分を含有する即時放出固形経口剤形の１日２回の投与によりもたらされる平均ＡＵＣtauの少なくとも約６０％である、平均ＡＵＣtauを有するインビボ血漿プリドピジン濃度特性をもたらし、ｃ）前記固形経口剤形が、プリドピジンもしくはその薬学的に許容し得る塩の量の半分を含有する即時放出固形経口剤形の１日２回の投与によりもたらされる平均ＡＵＣtauの少なくとも約７０％である、平均ＡＵＣtauを有するインビボ血漿プリドピジン濃度特性をもたらし、ｄ）前記固形経口剤形が、プリドピジンもしくはその薬学的に許容し得る塩の量の半分を含有する即時放出固形経口剤形の１日２回の投与によりもたらされる平均ＡＵＣtauの少なくとも約８０％である、平均ＡＵＣtauを有するインビボ血漿プリドピジン濃度特性をもたらし、ｅ）前記固形経口剤形が、プリドピジンもしくはその薬学的に許容し得る塩の量の半分を含有する即時放出固形経口剤形の１日２回の投与によりもたらされる平均ＡＵＣtauの少なくとも約９０％である、平均ＡＵＣtauを有するインビボ血漿プリドピジン濃度特性をもたらし、またはｆ）前記固形経口剤形が、プリドピジンもしくはその薬学的に許容し得る塩の量の半分を含有する即時放出固形経口剤形の１日２回の投与によりもたらされる平均ＡＵＣtauの少なくとも約９５％である、平均ＡＵＣtauを有するインビボ血漿プリドピジン濃度特性をもたらす、請求項１６〜１８のいずれか１項に記載の調節放出固形経口剤形。
【請求項２０】
即時放出固形経口剤形の前記１日２回の投与が、５〜１０時間、６〜８時間、６．５時間、または７時間の投薬間の時間間隔を有する、請求項１６〜１９のいずれか１項に記載の調節放出固形経口剤形。
【請求項２１】
前記固形経口剤形が、プリドピジンもしくはその薬学的に許容し得る塩の量の半分を含有する即時放出剤形の１日２回の投与から生じる平均Ｃmaxと比較して百分率で低減される、平均Ｃmaxを有するインビボ血漿プリドピジン濃度特性をもたらし、前記百分率が少なくとも５％である、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の調節放出固形経口剤形。
【請求項２２】
前記百分率が、ａ）少なくとも１０％、ｂ）少なくとも２０％、ｃ）少なくとも３０％、ｄ）少なくとも４０％、ｅ）少なくとも５０％、ｆ）少なくとも６０％、ｇ）少なくとも７０％、ｈ）１０％〜６０％、ｉ）２０％〜５０％、ｊ）約２５％、ｋ）約３５％、またはｌ）約５０％である、請求項２１に記載の調節放出固形経口剤形。
【請求項２３】
薬物の投与後、前記薬物の最大血漿、血清、または血液濃度を達成するのに必要とされる平均時間が、２時間超、もしくは４時間超である、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の調節放出固形経口剤形。
【請求項２４】
プリドピジンの前記薬学的に許容し得る塩が塩酸塩である、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の調節放出固形経口剤形。
【請求項２５】
前記インビボ血漿特性が、定常状態において測定される、請求項１６〜２４のいずれか１項に記載の調節放出固形経口剤形。
【請求項２６】
前記インビボ血漿特性が、単回用量投与後に測定される、請求項１６〜１８および２０〜２４のいずれか１項に記載の調節放出固形経口剤形。
【請求項２７】
ａ）前記固形経口剤形が、前記プリドピジンもしくはその薬学的に許容し得る塩の量の半分を含有する即時放出固形経口剤形の前記１日２回の投与によりもたらされる前記平均ＡＵＣ0-infの少なくとも約５０％である、平均ＡＵＣ0-infを有するインビボ血漿プリドピジン濃度特性をもたらし、ｂ）前記固形経口剤形が、前記プリドピジンもしくはその薬学的に許容し得る塩の量の半分を含有する即時放出固形経口剤形の前記１日２回の投与によりもたらされる前記平均ＡＵＣ0-infの少なくとも約５５％である、平均ＡＵＣ0-infを有するインビボ血漿プリドピジン濃度特性をもたらし、またはｃ）前記固形経口剤形が、前記プリドピジンもしくはその薬学的に許容し得る塩の量の半分を含有する即時放出固形経口剤形の前記１日２回の投与によりもたらされる前記平均ＡＵＣ0-infの少なくとも約７５％である、平均ＡＵＣ0-infを有するインビボ血漿プリドピジン濃度特性をもたらす、請求項２６に記載の調節放出固形経口剤形。
【請求項２８】
ａ）前記固形経口剤形が、１分間当たり１００回転で回転させながら３７℃の温度において、０．１Ｎ  ＨＣｌ  ５００ｍＬ中、バスケット型装置に置かれたとき、１時間後にプリドピジンの５０％以下を放出し、ｂ）前記固形経口剤形が、１分間当たり１００回転で回転させながら３７℃の温度において、０．１Ｎ  ＨＣｌ  ５００ｍＬ中、１２０分間、次に、ｐＨ６．８を有するリン酸緩衝液中、１２時間、バスケット型装置に置かれたとき、３時間後にプリドピジンの７５％以下を放出し、またはｃ）前記固形経口剤形が、１分間当たり１００回転で回転させながら３７℃の温度において、０．１Ｎ  ＨＣｌ  ５００ｍＬ中、１２０分間、次に、ｐＨ６．８を有するリン酸緩衝液中、１２時間、バスケット型装置に置かれたとき、１０時間後にプリドピジンの８０％以上を放出する、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の調節放出固形経口剤形。
【請求項２９】
ａ）前記固形経口剤形が、１分間当たり１００回転で回転させながら３７℃の温度において、０．１Ｎ  ＨＣｌ  ５００ｍＬ中、１２０分間、次に、ｐＨ６．８を有するリン酸緩衝液中、１２時間、バスケット型装置に置かれたとき、２時間後にプリドピジンの３０％以下を放出し、ｂ）前記固形経口剤形が、１分間当たり１００回転で回転させながら３７℃の温度において、０．１Ｎ  ＨＣｌ  ５００ｍＬ中、１２０分間、次に、ｐＨ６．８を有するリン酸緩衝液中、１２時間、バスケット型装置に置かれたとき、４時間後にプリドピジンの５０％以下を放出し、ｃ）前記固形経口剤形が、１分間当たり１００回転で回転させながら３７℃の温度において、０．１Ｎ  ＨＣｌ  ５００ｍＬ中、１２０分間、次に、ｐＨ６．８を有するリン酸緩衝液中、１２時間、バスケット型装置に置かれたとき、６時間後にプリドピジンの６５％以下を放出し、またはｄ）前記固形経口剤形が、１分間当たり１００回転で回転させながら３７℃の温度において、０．１Ｎ  ＨＣｌ  ５００ｍＬ中、１２０分間、次に、ｐＨ６．８を有するリン酸緩衝液中、１２時間、バスケット型装置に置かれたとき、１２時間後にプリドピジンの７５％以上を放出する、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の調節放出固形経口剤形。
【請求項３０】
前記剤形が錠剤の形態にある、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の調節放出固形経口剤形。
【請求項３１】
前記速度制御賦形剤が重合材料である、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の調節放出固形経口剤形。
【請求項３２】
前記重合材料が、硬化ヒマシ油、ポリエチレンオキシド、エチルセルロースヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ビニルアルコール重合体、ポリクリレート、ポリメタクリレート、エチルアクリレート−メチルメタクリレート共重合体、モノステアリン酸グリセリン、およびその混合物からなる群より選択される、請求項３１に記載の調節放出固形経口剤形。
【請求項３３】
前記速度制御賦形剤が、２種以上の重合材料の組み合わせであり、好ましくは、速度制御賦形剤が、少なくともヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）と硬化ヒマシ油の組み合わせである、請求項３１に記載の調節放出固形経口剤形。
【請求項３４】
前記重合材料がヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項３１〜３２のいずれか１項に記載の調節放出固形経口剤形。
【請求項３５】
前記重合材料が硬化ヒマシ油である、請求項３１〜３２のいずれか１項に記載の調節放出固形経口剤形。
【請求項３６】
前記速度制御賦形剤の総量が、前記剤形の総重量の約８％〜約７０％、前記剤形の総重量の約１０％〜約５０％、または前記剤形の総重量の約２０％〜約５０％、前記剤形の総重量の約３０％〜約５０％もしくは約３０％〜約４０％である、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の調節放出固形経口剤形。
【請求項３７】
前記重合材料が、前記固形経口投薬形態の１０〜５０重量％、２０〜５０重量％、３０〜５０重量％、３０〜４０重量％、３５〜４０重量％、少なくとも１０重量％、少なくとも２０重量％、少なくとも２５重量％、少なくとも３０重量％、少なくとも３５重量％、少なくとも４０重量％、約３７重量％、約３８重量％、または約４０重量％である、請求項３１〜３６のいずれか１項に記載の調節放出固形経口剤形。
【請求項３８】
エチルセルロースをさらに含む、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の調節放出固形経口剤形。
【請求項３９】
前記エチルセルロースの総量が、前記剤形の総重量の約０．５％〜約１０％、前記剤形の総重量の約０．５％〜約７．２％、前記剤形の総重量の約１．０％〜約５％、前記剤形の総重量の約１．０％〜約３．０％、前記剤形の総重量の約１．５％〜約３．０％、または前記剤形の総重量の約１．５％〜約２．４％である、請求項３８に記載の調節放出固形経口剤形。
【請求項４０】
前記エチルセルロースが、前記固形経口投薬形態の約１．５重量％である、請求項３８に記載の調節放出固形経口剤形。
【請求項４１】
前記エチルセルロースが、前記固形経口投薬形態の約２．４重量％または２．９重量％である、請求項３８に記載の調節放出固形経口剤形。
【請求項４２】
前記重合材料がヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、前記固形経口投薬形態の約３８重量％である、請求項３１〜４１のいずれか１項に記載の調節放出固形経口剤形。
【請求項４３】
前記重合材料が硬化ヒマシ油であり、前記硬化ヒマシ油が、前記固形経口投薬形態の約３８重量％である、請求項３１〜４１のいずれか１項に記載の調節放出固形経口剤形。
【請求項４４】
前記重合材料がヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、前記固形経口投薬形態の約３７重量％であり、前記エチルセルロースが、前記固形経口投薬形態の約１．５〜約３．０重量％である、請求項３１〜４１のいずれか１項に記載の調節放出固形経口剤形。
【請求項４５】
前記プリドピジンまたはその薬学的に許容し得る塩対前記速度制御賦形剤の重量比が、約０．２：１〜約１：１であり、好ましくは、約０．３：１〜約０．８：１であり、好ましくは、約０．５：１〜約０．７：１である、請求項１〜４４のいずれか１項に記載の調節放出固形経口剤形。
【請求項４６】
粘膜付着剤をさらに含む、請求項１〜４５のいずれか１項に記載の調節放出固形経口剤形。
【請求項４７】
前記粘膜付着剤が、水溶性または水不溶性親水性重合体、膨潤性ネットワークを有する重合体、ヒドロゲル、および他の重合体とまたは粘膜と架橋結合することができる基を有する重合体からなる群より選択され、好ましくは、前記粘膜付着剤がポリエチレンオキシドである、請求項４６に記載の調節放出固形経口剤形。
【請求項４８】
前記プリドピジンまたはその薬学的に許容し得る塩が、前記剤形の約１５〜約６０重量％、約２５〜約５０重量％、または約２５重量％含まれる、請求項１〜４７のいずれか１項に記載の調節放出固形経口剤形。
【請求項４９】
請求項１〜４８のいずれか１項に記載の調節放出固形経口剤形、および１種以上の薬学的に許容し得る担体または賦形剤を含む、医薬製剤。
【請求項５０】
前記薬学的に許容し得る担体または賦形剤が、結合剤、充填剤、可塑剤、滑剤および滑沢剤、ならびにその混合物からなる群より選択される、請求項４９に記載の医薬製剤。
【請求項５１】
前記結合剤が、デンプン、アルファ化デンプン、ポリエチレンオキシド、セルロース重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、およびその混合物からなる群より選択される、請求項５０に記載の医薬製剤。
【請求項５２】
前記充填剤が、微結晶セルロース、糖球、ラクトース、ソルビトール、デキストロース、スクロース、マンニトール、第２または第３リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、デンプン、ｒｅｔａｌａｃ（登録商標）、およびその混合物からなる群より選択される、請求項５０〜５１のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項５３】
前記充填剤が、微結晶セルロースであり、ケイ酸化微結晶セルロースである、請求項５２に記載の医薬製剤。
【請求項５４】
前記充填剤がラクトースである、請求項５２に記載の医薬製剤。
【請求項５５】
前記充填剤が、微結晶セルロースとラクトースの混合物であり、前記微結晶セルロースがケイ酸化微結晶セルロースである、請求項５２に記載の医薬製剤。
【請求項５６】
前記充填剤が、前記固形経口投薬形態の５〜約６４重量％、前記固形経口投薬形態の１０〜約５０重量％、前記固形経口投薬形態の１５〜約４５重量％、前記固形経口投薬形態の２０〜４０重量％、前記固形経口投薬形態の約３４重量％、前記固形経口投薬形態の約１６重量％、前記固形経口投薬形態の約１７重量％、または前記固形経口投薬形態の約１８重量％である、請求項５０〜５６のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項５７】
前記充填剤が、ケイ酸化微結晶セルロースとラクトースの混合物であり、ケイ酸化微結晶セルロースが、前記固形経口投薬形態の約１６重量％であり、ラクトースが、前記固形経口投薬形態の約１７重量％または約１８重量％である、請求項５６に記載の医薬製剤。
【請求項５８】
前記可塑剤が、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、グリセリン、セバシン酸ジブチル、トリアセチン、フタル酸ジエチル、およびその混合物からなる群より選択される、請求項５０〜５７のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項５９】
前記滑剤が、デンプン、アルファ化デンプン、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、およびその混合物からなる群より選択される、請求項５０〜５８のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項６０】
前記滑剤がコロイド状二酸化ケイ素である、請求項５９に記載の医薬製剤。
【請求項６１】
前記滑剤が、前記固形経口投薬形態の０．２〜約４重量％、前記固形経口投薬形態の０．４〜約３重量％、または前記固形経口投薬形態の０．４３〜約２．０重量％である、請求項５０〜６０のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項６２】
前記滑剤が、前記固形経口投薬形態の１．７〜約４重量％、前記固形経口投薬形態の１．７〜約３重量％、前記固形経口投薬形態の１．７〜約２．０重量％、前記固形経口投薬形態の１．７〜１．８重量％、前記固形経口投薬形態の約１．７重量％、または前記固形経口投薬形態の約１．８重量％である、請求項５０〜６１のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項６３】
前記滑沢剤が、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、タルク、ベヘン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリン、およびその混合物からなる群より選択される、請求項５０〜６２のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項６４】
前記滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項６３に記載の医薬製剤。
【請求項６５】
前記滑沢剤が、前記固形経口投薬形態の０．３〜約４重量％、前記固形経口投薬形態の０．５〜約３重量％、または前記固形経口投薬形態の１．１〜約２．０重量％である、請求項５０〜６４のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項６６】
前記滑沢剤が、前記固形経口投薬形態の１．７〜約４重量％、前記固形経口投薬形態の１．７〜約３重量％、前記固形経口投薬形態の１．７〜約２．３重量％、前記固形経口投薬形態の１．８〜約２．２重量％、または前記固形経口投薬形態の約２重量％である、請求項５０〜６４のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項６７】
ハンチントン病、パーキンソン病、医原性および非医原性パーキンソニズム、ジスキネジア、ジストニア、トゥレット症、医原性および非医原性精神病ならびに幻覚症、統合失調症障害もしくは統合失調症様障害、気分および不安障害、躁うつ病、うつ病、強迫性疾患、睡眠障害、自閉症スペクトラム障害、ＡＤＨＤ、年齢に関連する認知障害、アルコールおよび麻薬として用いられる物質の中毒、アルツハイマー病、またはレット症候群の処置において用いるための、請求項１〜６６のいずれか１項に記載の調節放出固形経口剤形または医薬製剤。
【請求項６８】
ハンチントン病、パーキンソン病、医原性および非医原性パーキンソニズム、ジスキネジア、ジストニア、トゥレット症、医原性および非医原性精神病ならびに幻覚症、統合失調症障害もしくは統合失調症様障害、気分および不安障害、躁うつ病、うつ病、強迫性疾患、睡眠障害、自閉症スペクトラム障害、ＡＤＨＤ、年齢に関連する認知障害、アルコールおよび麻薬として用いられる物質の中毒、アルツハイマー病、ならびにレット症候群から選択される状態を患っている対象を処置する方法であって、請求項１〜６６のいずれか１項に記載の調節放出固形経口剤形または医薬製剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項６９】
請求項１〜６６のいずれか１項に記載の調節放出固形経口剤形または医薬製剤の１日１回の投与を含む、神経変性疾患またはドーパミンに関連する疾患を患っている個体を処置する方法。
【請求項７０】
ハンチントン病、パーキンソン病、医原性および非医原性パーキンソニズム、ジスキネジア、ジストニア、トゥレット症、医原性および非医原性精神病ならびに幻覚症、統合失調症障害もしくは統合失調症様障害、気分および不安障害、躁うつ病、うつ病、強迫性疾患、睡眠障害、自閉症スペクトラム障害、ＡＤＨＤ、年齢に関連する認知障害、アルコールおよび麻薬として用いられる物質の中毒、アルツハイマー病、またはレット症候群を患っている対象を処置するための医薬の製造のための、請求項１〜６６のいずれか１項に記載の調節放出固形経口剤形または医薬製剤の使用。
【請求項７１】
１日１回の投与に適合された、請求項１〜６６のいずれか１項に記載の調節放出固形経口剤形または医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の参照】
【０００１】
本出願は、２０１４年９月１５日付けで出願された、米国仮出願第６２／０５０，６２６号、および２０１４年１月２２日付けで出願された、米国仮出願第６１／９３０，３５８号の優先権を主張し、その全内容は、ここで参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本出願全体を通して、種々の刊行物は、刊行物の第一著者および刊行年により言及される。これらの刊行物についての完全な引用は、請求項の直前の参考文献と表題を付けられた節において提示される。これらの刊行物の開示は、本発明が関連する技術水準をより完全に記載するために、全体として、参照により本出願に組み込まれる。
【発明の背景】
【０００３】
プリドピジン（Ｈｕｎｔｅｘｉｌ）は、ハンチントン病に関連する運動症状を有する患者の処置のために開発されたユニークな化合物である。その化学名は、４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１−プロピルピペリジンであり、その化学登録番号は、８８２７３７−４２−０（米国特許出願公開第２０１３−０２６７５５２（Ａ１）号）である。プリドピジンおよびその薬学的に許容し得る塩の合成方法は、米国特許第７，９２３，４５９号において開示される。米国特許第６，９０３，１２０号は、パーキンソン病、ジスキネジア、ジストニア、トゥレット症、医原性および非医原性精神病ならびに幻覚症、気分および不安障害、睡眠障害、自閉症スペクトラム障害、ＡＤＨＤ、ハンチントン病、年齢に関連する認知障害、ならびにアルコール中毒および麻薬物質中毒に関連する障害の処置のためのプリドピジンを請求する。
【発明の概要】
【０００４】
本発明は、治療上有効量のプリドピジンまたはその薬学的に許容し得る塩、および少なくとも１種の薬学的に許容し得る速度制御賦形剤を含む、調節放出固形経口剤形を提供し、ここで、固形経口剤形は、約１，４００ｎｇ／ｍｌ以下の平均Ｃmaxを有するインビボ血漿プリドピジン濃度特性をもたらす。
【０００５】
本発明はまた、治療上有効量のプリドピジンまたはその薬学的に許容し得る塩、および少なくとも１種の薬学的に許容し得る速度制御賦形剤を含む、調節放出固形経口剤形も提供し、ここで、固形経口剤形は、単回用量として与えられたとき、約２４４ｎｇ／ｍｌ〜約１００２ｎｇ／ｍｌ、および定常状態において与えられたとき、約２４４ｎｇ／ｍｌ〜約１５６８ｎｇ／ｍｌのＣmaxを有するインビボ血漿プリドピジン濃度特性をもたらす。
【０００６】
本発明はまた、治療上有効量のプリドピジンまたはその薬学的に許容し得る塩、および少なくとも１種の薬学的に許容し得る速度制御賦形剤を含む、調節放出固形経口剤形も提供し、ここで、固形経口剤形は、
ａ）プリドピジンもしくはその薬学的に許容し得る塩の量の半分、または
ｂ）プリドピジンもしくはその薬学的に許容し得る塩の量の１０％〜４９％
を含有する、即時放出固形経口剤形の１日２回の投与からもたらされるＣmaxより低い、Ｃmaxを有するインビボ血漿プリドピジン濃度特性をもたらす。
【０００７】
主題発明はまた、調節放出固形経口剤形、および１種以上の薬学的に許容し得る担体または賦形剤を含む、医薬製剤も提供する。
【０００８】
主題発明はまた、ハンチントン病、パーキンソン病、医原性および非医原性パーキンソニズム、ジスキネジア、ジストニア、トゥレット症、医原性および非医原性精神病ならびに幻覚症、統合失調症障害もしくは統合失調症様障害、気分および不安障害、躁うつ病、うつ病、強迫性疾患、睡眠障害、自閉症スペクトラム障害、ＡＤＨＤ、年齢に関連する認知障害、アルコールおよび麻薬として用いられる物質の中毒、アルツハイマー病、またはレット症候群の処置において使用するための調節放出固形経口剤形あるいは医薬製剤も提供する。
【０００９】
主題発明はまた、ハンチントン病、パーキンソン病、医原性および非医原性パーキンソニズム、ジスキネジア、ジストニア、トゥレット症、医原性および非医原性精神病ならびに幻覚症、統合失調症障害または統合失調症様障害、気分および不安障害、躁うつ病、うつ病、強迫性疾患、睡眠障害、自閉症スペクトラム障害、ＡＤＨＤ、年齢に関連する認知障害、アルコールおよび麻薬として用いられる物質の中毒、アルツハイマー病、およびレット症候群から選択される状態を患っている対象を処置する方法も提供し、ここで、方法は、調節放出固形経口剤形または医薬製剤を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【００１０】
本発明はまた、調節放出固形経口剤形または医薬製剤の１日１回の投与を含む、神経変性疾患またはドーパミンに関連する疾患を患っている個体を処置する方法も提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】例１からのプリドピジン幾何的平均血漿濃度対時間。
【図２】プリドピジン血漿レベルとΔΔＱＴｃＦの間の観察および推定関連性；直線は、集団平均予測を表す。
【図３】剤形ＭＲ−１、ＭＲ−２、およびＭＲ−３のインビトロ溶解率。
【図４ａ】単回用量１日２回の投与後のプリドピジンの血漿濃度−時間特性、ＧａｓｔｒｏＰｌｕｓ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ：シミュレーション単回用量ＩＲプリドピジン２２ｍｇ、および研究からのデータとの比較。図４ａは、シミュレーションしたデータであり、図４ｂは、研究からのデータである。
【図４ｂ】単回用量１日２回の投与後のプリドピジンの血漿濃度−時間特性、ＧａｓｔｒｏＰｌｕｓ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ：シミュレーション単回用量ＩＲプリドピジン２２ｍｇ、および研究からのデータとの比較。図４ａは、シミュレーションしたデータであり、図４ｂは、研究からのデータである。
【図５ａ】複数回用量の１日２回の投与後のプリドピジンの血漿濃度−時間特性：ＧａｓｔｒｏＰｌｕｓ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ：１日２回、ＩＲプリドピジン４５ｍｇ後の（定常状態）薬物動態（ＰＫ）特性のシミュレーション、および研究からのデータとの比較。図５ａは、シミュレーションしたデータであり、図５ｂは、研究からのデータである。
【図５ｂ】複数回用量の１日２回の投与後のプリドピジンの血漿濃度−時間特性：ＧａｓｔｒｏＰｌｕｓ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ：１日２回、ＩＲプリドピジン４５ｍｇ後の（定常状態）薬物動態（ＰＫ）特性のシミュレーション、および研究からのデータとの比較。図５ａは、シミュレーションしたデータであり、図５ｂは、研究からのデータである。
【図６（ａ−ｂ）】種々のＭＲおよび参照ＩＲ製剤としてのプリドピジンの経口投与後のプリドピジンの平均血漿レベル曲線、０〜１２時間の期間（ａ）、および片対数提示（ｂ）。
【発明の詳細な説明】
【００１２】
本発明は、治療上有効量のプリドピジンまたは薬学的に許容し得る塩、および少なくとも１種の薬学的に許容し得る速度制御賦形剤を含む、調節放出固形経口剤形を提供し、ここで、固形経口剤形は、約１，４００ｎｇ／ｍｌ以下の平均Ｃmaxを有するインビボ血漿プリドピジン濃度特性をもたらす。
【００１３】
ある態様において、固形経口剤形は、約１，１５７ｎｇ／ｍｌ以下の平均Ｃmaxを有するインビボ血漿プリドピジン濃度特性をもたらす。
【００１４】
ある態様において、固形経口剤形は、約９０６ｎｇ／ｍｌ以下の平均Ｃmaxを有するインビボ血漿プリドピジン濃度特性をもたらす。
【００１５】
ある態様において、固形経口剤形は、約４９９ｎｇ／ｍｌ以下の平均Ｃmaxを有するインビボ血漿プリドピジン濃度特性をもたらす。
【００１６】
ある態様において、固形経口剤形は、単回用量投与後に測定された、約７１８ｎｇ／ｍｌ以下の平均Ｃmaxを有するインビボ血漿プリドピジン濃度特性をもたらす。
【００１７】
ある態様において、固形経口剤形は、単回用量投与後に測定された、約４８６ｎｇ／ｍｌ以下の平均Ｃmaxを有するインビボ血漿プリドピジン濃度特性をもたらす。
【００１８】
ある態様において、固形経口剤形は、単回用量投与後に測定された、約３２７ｎｇ／ｍｌ以下の平均Ｃmaxを有するインビボ血漿プリドピジン濃度特性をもたらす。
【００１９】
ある態様において、固形経口剤形は、Ｃmax約３８２ｎｇ／ｍｌ〜約１，５６８ｎｇ／ｍｌを有するインビボ血漿プリドピジン濃度特性をもたらす。
【００２０】
ある態様において、固形経口剤形は、Ｃmax約２４４ｎｇ／ｍｌ〜約１，００２ｎｇ／ｍｌを有するインビボ血漿プリドピジン濃度特性をもたらす。別の態様において、固形経口剤形は、Ｃmax２４４ｎｇ／ｍｌ〜８１３ｎｇ／ｍｌを有するインビボ血漿特性をもたらす。別の態様において、固形経口剤形は、Ｃmax４９３ｎｇ／ｍｌ〜１，００２ｎｇ／ｍｌを有するインビボ血漿特性をもたらす。ある態様において、固形経口剤形は、Ｃmax３２４ｎｇ／ｍｌ〜８１３ｎｇ／ｍｌを有するインビボ血漿特性をもたらす。ある態様において、固形経口剤形は、Ｃmax８７１ｎｇ／ｍｌ〜１，５６８ｎｇ／ｍｌを有するインビボ血漿特性をもたらす。
【００２１】
ある態様において、固形経口剤形は、Ｃmax３８２ｎｇ／ｍｌ〜１，２８７ｎｇ／ｍｌを有するインビボ血漿特性をもたらす。
【００２２】
ある態様において、固形経口剤形は、Ｃmax６３９ｎｇ／ｍｌ〜１，２８７ｎｇ／ｍｌを有するインビボ血漿特性をもたらす。
【００２３】
ある態様において、平均ＡＵＣtauは、約５，２５３ｎｇ・ｈ／ｍｌ以上である。別の態様において、平均ＡＵＣtauは、約７，１７８ｎｇ・ｈ／ｍｌ以上である。別の態様において、平均ＡＵＣtauは、約１４，１８５ｎｇ・ｈ／ｍｌ以上である。別の態様において、平均ＡＵＣtauは、約１８，０６５ｎｇ・ｈ／ｍｌ以上である。
【００２４】
ある態様において、ＡＵＣ0-infは、約２，２４９ｎｇ・ｈ／ｍｌ以上である。別の態様において、平均ＡＵＣ0-infは、約５，０４３ｎｇ・ｈ／ｍｌ以上である。別の態様において、平均ＡＵＣ0-infは、約７，８９７ｎｇ・ｈ／ｍｌ以上である。別の態様において、平均ＡＵＣ0-infは、約１３，５９４ｎｇ・ｈ／ｍｌ以上である。
【００２５】
ある態様において、剤形は、プリドピジンまたはその薬学的に許容し得る塩約２２．５ｍｇ〜約３５０ｍｇを含む。別の態様において、剤形は、プリドピジンまたはその薬学的に許容し得る塩約４５ｍｇ〜約３００ｍｇを含む。
【００２６】
別の態様において、剤形は、プリドピジンまたはその薬学的に許容し得る塩約９０〜約２５０ｍｇを含む。別の態様において、剤形は、プリドピジンまたはその薬学的に許容し得る塩少なくとも約９０ｍｇを含む。別の態様において、剤形は、プリドピジンまたはその薬学的に許容し得る塩少なくとも約１００ｍｇを含む。別の態様において、剤形は、プリドピジンまたはその薬学的に許容し得る塩少なくとも約１２５ｍｇを含む。別の態様において、剤形は、プリドピジンまたはその薬学的に許容し得る塩少なくとも約１３５ｍｇを含む。別の態様において、剤形は、プリドピジンまたはその薬学的に許容し得る塩少なくとも約１５０ｍｇを含む。別の態様において、剤形は、少なくとも約１８０ｍｇプリドピジンもしくはその薬学的に許容し得る塩、またはそれ以上を含む。別の態様において、剤形は、少なくとも約２００ｍｇプリドピジンもしくはその薬学的に許容し得る塩、またはそれ以上を含む。別の態様において、剤形は、少なくとも約２２５ｍｇプリドピジンもしくはその薬学的に許容し得る塩、またはそれ以上を含む。ある態様において、剤形は、少なくとも約２５０ｍｇプリドピジンもしくはその薬学的に許容し得る塩、またはそれ以上を含む。別の態様において、剤形は、少なくとも約３１５ｍｇプリドピジンもしくは薬学的に許容し得る塩、またはそれ以上を含む。別の態様において、剤形は、プリドピジンまたはその薬学的に許容し得る塩約９０ｍｇを含む。別の態様において、剤形は、プリドピジンまたはその薬学的に許容し得る塩約１００ｍｇを含む。別の態様において、剤形は、プリドピジンまたはその薬学的に許容し得る塩約１２５ｍｇを含む。別の態様において、剤形は、プリドピジンまたはその薬学的に許容し得る塩約１３５ｍｇを含む。別の態様において、剤形は、プリドピジンまたはその薬学的に許容し得る塩約１５０ｍｇを含む。
【００２７】
別の態様において、剤形は、プリドピジンまたはその薬学的に許容し得る塩約１８０ｍｇを含む。別の態様において、剤形は、プリドピジンまたはその薬学的に許容し得る塩約２００ｍｇを含む。別の態様において、剤形は、プリドピジンまたはその薬学的に許容し得る塩約２２５ｍｇを含む。別の態様において、剤形は、プリドピジンまたはその薬学的に許容し得る塩約２５０ｍｇを含む。別の態様において、剤形は、プリドピジンまたはその薬学的に許容し得る塩約３１５ｍｇを含む。
【００２８】
ある態様において、インビボ血漿特性は、定常状態において測定される。
【００２９】
ある態様において、インビボ血漿特性は、単回用量投与後に測定される。
【００３０】
本発明はまた、治療上有効量のプリドピジンまたはその薬学的に許容し得る塩、および少なくとも１種の薬学的に許容し得る速度制御賦形剤を含む、調節放出固形経口剤形も提供し、ここで、固形経口剤形は、
ａ）プリドピジンもしくはその薬学的に許容し得る塩の量の半分、または
ｂ）プリドピジンもしくはその薬学的に許容し得る塩の量の１０％〜４９％
を含有する、即時放出固形経口剤形の１日２回の投与からもたらされるＣmaxより低い、平均Ｃmaxを有するインビボ血漿プリドピジン濃度特性をもたらす。
【００３１】
ある態様において、プリドピジンまたはその薬学的に許容し得る塩の量は、プリドピジン４５ｍｇより多い。別の態様において、プリドピジンまたはその薬学的に許容し得る塩の量は、プリドピジン少なくとも約９０ｍｇであり、即時放出剤形は、プリドピジン約４５ｍｇを含有する。別の態様において、プリドピジンまたはその薬学的に許容し得る塩の量は、プリドピジン少なくとも約１００ｍｇであり、即時放出固形経口剤形は、プリドピジン約４５ｍｇを含有する。別の態様において、プリドピジンまたはその薬学的に許容し得る塩の量は、プリドピジン少なくとも約１２５ｍｇであり、即時放出固形経口剤形は、プリドピジン約４５ｍｇを含有する。別の態様において、プリドピジンまたはその薬学的に許容し得る塩の量は、プリドピジン少なくとも約１３５ｍｇであり、即時放出固形経口剤形は、プリドピジン約４５ｍｇを含有する。別の態様において、プリドピジンまたはその薬学的に許容し得る塩の量は、プリドピジン少なくとも約１３５ｍｇであり、即時放出固形経口剤形は、プリドピジン約６７．５ｍｇを含有する。別の態様において、プリドピジンまたはその薬学的に許容し得る塩の量は、プリドピジン少なくとも約１５０ｍｇであり、即時放出固形経口剤形は、プリドピジン約４５ｍｇを含有する。別の態様において、プリドピジンまたはその薬学的に許容し得る塩の量は、プリドピジン少なくとも約１５０ｍｇであり、即時放出固形経口剤形は、プリドピジン約６７．５ｍｇを含有する。別の態様において、プリドピジンまたはその薬学的に許容し得る塩の量は、プリドピジン少なくとも約１８０ｍｇであり、即時放出固形経口剤形は、プリドピジン約４５ｍｇを含有する。
【００３２】
別の態様において、プリドピジンまたはその薬学的に許容し得る塩の量は、プリドピジン少なくとも約１８０ｍｇであり、即時放出固形経口剤形は、プリドピジン約６７．５ｍｇを含有する。別の態様において、プリドピジンまたはその薬学的に許容し得る塩の量は、プリドピジン少なくとも約１８０ｍｇであり、即時放出固形経口剤形は、プリドピジン約９０ｍｇを含有する。別の態様において、プリドピジンまたはその薬学的に許容し得る塩の量は、プリドピジン少なくとも約２００ｍｇであり、即時放出固形経口剤形は、プリドピジン約４５ｍｇを含有する。別の態様において、プリドピジンまたはその薬学的に許容し得る塩の量は、プリドピジン少なくとも約２００ｍｇであり、即時放出固形経口剤形は、プリドピジン約６７．５ｍｇを含有する。別の態様において、プリドピジンまたはその薬学的に許容し得る塩の量は、プリドピジン少なくとも約２００ｍｇであり、即時放出固形経口剤形は、プリドピジン約９０ｍｇを含有する。別の態様において、プリドピジンまたはその薬学的に許容し得る塩の量は、プリドピジン少なくとも約２２５ｍｇであり、即時放出固形経口剤形は、プリドピジン約４５ｍｇを含有する。別の態様において、プリドピジンまたはその薬学的に許容し得る塩の量は、プリドピジン少なくとも約２２５ｍｇであり、即時放出固形経口剤形は、プリドピジン約６７．５ｍｇを含有する。
【００３３】
別の態様において、プリドピジンまたはその薬学的に許容し得る塩の量は、プリドピジン少なくとも約２２５ｍｇであり、即時放出固形経口剤形は、プリドピジン約９０ｍｇを含有する。別の態様において、プリドピジンまたはその薬学的に許容し得る塩の量は、プリドピジン少なくとも約２２５ｍｇであり、即時放出固形経口剤形は、プリドピジン約１１２．５ｍｇを含有する。別の態様において、プリドピジンまたはその薬学的に許容し得る塩の量は、プリドピジン少なくとも約２５０ｍｇであり、即時放出固形経口剤形は、プリドピジン約４５ｍｇを含有する。別の態様において、プリドピジンまたはその薬学的に許容し得る塩の量は、プリドピジン少なくとも約２５０ｍｇであり、即時放出固形経口剤形は、プリドピジン約６７．５ｍｇを含有する。別の態様において、プリドピジンまたはその薬学的に許容し得る塩の量は、プリドピジン少なくとも約２５０ｍｇであり、即時放出固形経口剤形は、プリドピジン約９０ｍｇを含有する。別の態様において、プリドピジンまたはその薬学的に許容し得る塩の量は、プリドピジン少なくとも約２５０ｍｇであり、即時放出固形経口剤形は、プリドピジン約１１２．５ｍｇを含有する。別の態様において、プリドピジンまたはその薬学的に許容し得る塩の量は、プリドピジン少なくとも約３１５ｍｇであり、即時放出固形経口剤形は、プリドピジン約４５ｍｇを含有する。別の態様において、プリドピジンまたはその薬学的に許容し得る塩の量は、プリドピジン少なくとも約３１５ｍｇであり、即時放出固形経口剤形は、プリドピジン約６７．５ｍｇを含有する。別の態様において、プリドピジンまたはその薬学的に許容し得る塩の量は、プリドピジン少なくとも約３１５ｍｇであり、即時放出固形経口剤形は、プリドピジン約９０ｍｇを含有する。別の態様において、プリドピジンまたはその薬学的に許容し得る塩の量は、プリドピジン少なくとも約３１５ｍｇであり、即時放出固形経口剤形は、プリドピジン約１１２．５ｍｇを含有する。別の態様において、プリドピジンまたはその薬学的に許容し得る塩の量は、プリドピジン少なくとも約３１５ｍｇであり、即時放出固形経口剤形は、プリドピジン約１５７．５ｍｇを含有する。
【００３４】
別の態様において、プリドピジンまたはその薬学的に許容し得る塩の量は、約９０ｍｇである。別の態様において、プリドピジンまたはその薬学的に許容し得る塩の量は、約１００ｍｇである。別の態様において、プリドピジンまたはその薬学的に許容し得る塩の量は、約１２５ｍｇである。別の態様において、プリドピジンまたはその薬学的に許容し得る塩の量は、約１３５ｍｇである。別の態様において、プリドピジンまたはその薬学的に許容し得る塩の量は、約１５０ｍｇである。別の態様において、プリドピジンまたはその薬学的に許容し得る塩の量は、約１８０ｍｇである。別の態様において、プリドピジンまたはその薬学的に許容し得る塩の量は、約２００ｍｇである。別の態様において、プリドピジンまたはその薬学的に許容し得る塩の量は、約２２５ｍｇである。別の態様において、プリドピジンまたはその薬学的に許容し得る塩の量は、約２５０ｍｇである。別の態様において、プリドピジンまたはその薬学的に許容し得る塩の量は、約３１５ｍｇである。
【００３５】
ある態様において、固形経口剤形は、プリドピジンまたはその薬学的に許容し得る塩の量の半分を含有する即時放出固形経口剤形の１日２回の投与によりもたらされる平均ＡＵＣtauの少なくとも約５０％である、平均ＡＵＣtauを有するインビボ血漿プリドピジン濃度特性をもたらす。別の態様において、固形経口剤形は、プリドピジンまたはその薬学的に許容し得る塩の量の半分を含有する即時放出固形経口剤形の１日２回の投与によりもたらされる平均ＡＵＣtauの少なくとも約６０％である、平均ＡＵＣtauを有するインビボ血漿プリドピジン濃度特性をもたらす。別の態様において、固形経口剤形は、プリドピジンまたはその薬学的に許容し得る塩の量の半分を含有する即時放出固形経口剤形の１日２回の投与によりもたらされる平均ＡＵＣtauの少なくとも約７０％である、平均ＡＵＣtauを有するインビボ血漿プリドピジン濃度特性をもたらす。別の態様において、固形経口剤形は、プリドピジンまたはその薬学的に許容し得る塩の量の半分を含有する即時放出固形経口剤形の１日２回の投与によりもたらされる平均ＡＵＣtauの少なくとも約８０％である、平均ＡＵＣtauを有するインビボ血漿プリドピジン濃度特性をもたらす。別の態様において、固形経口剤形は、プリドピジンまたはその薬学的に許容し得る塩の量の半分を含有する即時放出固形経口剤形の１日２回の投与によりもたらされる平均ＡＵＣtauの少なくとも約９０％である、平均ＡＵＣtauを有するインビボ血漿プリドピジン濃度特性をもたらす。別の態様において、固形経口剤形は、プリドピジンまたはその薬学的に許容し得る塩の量の半分を含有する即時放出固形経口剤形の１日２回の投与によりもたらされる平均ＡＵＣtauの少なくとも約９５％である、平均ＡＵＣtauを有するインビボ血漿プリドピジン濃度特性をもたらす。
【００３６】
ある態様において、即時放出固形経口剤形の１日２回の投与は、５〜１０時間の投薬間の時間間隔を有する。別の態様において、即時放出固形経口剤形の１日２回の投与は、６〜８時間の投薬間の時間間隔を有する。別の態様において、即時放出固形経口剤形の１日２回の投与は、６．５時間の投薬間の時間間隔を有する。別の態様において、即時放出固形経口剤形の１日２回の投与は、７時間の投薬間の時間間隔を有する。
【００３７】
ある態様において、固形経口剤形は、プリドピジンまたはその薬学的に許容し得る塩の量の半分を含有する即時放出剤形の１日２回の投与から生じる平均Ｃmaxと比較して百分率で低減される、平均Ｃmaxを有するインビボ血漿プリドピジン濃度特性をもたらし、ここで、百分率は少なくとも５％である。別の態様において、百分率は少なくとも１０％である。別の態様において、百分率は少なくとも２０％である。別の態様において、百分率は少なくとも３０％である。別の態様において、百分率は少なくとも４０％である。別の態様において、百分率は少なくとも５０％である。別の態様において、百分率は少なくとも６０％である。別の態様において、百分率は少なくとも７０％である。別の態様において、百分率は、１０％〜６０％である。別の態様において、百分率は、２０％〜５０％である。別の態様において、百分率は約２５％である。別の態様において、百分率は約３５％である。別の態様において、百分率は約５０％である。
【００３８】
ある態様において、薬物の投与後、薬物の最大血漿、血清、または血液濃度に至るのに必要とされる平均時間は、２時間より長い。別の態様において、薬物の投与後、薬物の最大血漿、血清、または血液濃度に至るのに必要とされる平均時間は、４時間より長い。
【００３９】
ある態様において、プリドピジンの薬学的に許容し得る塩は、塩酸塩である。
【００４０】
別の態様において、インビボ血漿特性は、定常状態において測定される。
【００４１】
ある態様において、インビボ血漿特性は、単回用量投与後に測定される。
【００４２】
ある態様において、固形経口剤形は、プリドピジンまたはその薬学的に許容し得る塩の量の半分を含有する即時放出固形経口剤形の１日２回の投与によりもたらされる平均ＡＵＣ0-infの少なくとも約５０％である、平均ＡＵＣ0-infを有するインビボ血漿プリドピジン濃度特性をもたらす。
【００４３】
ある態様において、固形経口剤形は、プリドピジンまたはその薬学的に許容し得る塩の量の半分を含有する即時放出固形経口剤形の１日２回の投与によりもたらされる平均ＡＵＣ0-infの少なくとも約５５％である、平均ＡＵＣ0-infを有するインビボ血漿プリドピジン濃度特性をもたらす。
【００４４】
ある態様において、固形経口剤形は、プリドピジンまたはその薬学的に許容し得る塩の量の半分を含有する即時放出固形経口剤形の１日２回の投与によりもたらされる平均ＡＵＣ0-infの少なくとも約７５％である、平均ＡＵＣ0-infを有するインビボ血漿プリドピジン濃度特性をもたらす。
【００４５】
ある態様において、固形経口剤形は、１分間当たり１００回転で回転させながら３７℃の温度において、０．１Ｎ  ＨＣｌ  ５００ｍＬ中、バスケット型装置に置かれたとき、１時間後にプリドピジンの５０％以下を放出する。ある態様において、固形経口剤形は、１分間当たり１００回転で回転させながら３７℃の温度において、０．１Ｎ  ＨＣｌ  ５００ｍＬ中、１２０分間、次に、ｐＨ６．８を有するリン酸緩衝液中、１２時間、バスケット型装置に置かれたとき、３時間後にプリドピジンの７５％以下を放出する。別の態様において、固形経口剤形は、１分間当たり１００回転で回転させながら３７℃の温度において、０．１Ｎ  ＨＣｌ  ５００ｍＬ中、１２０分間、次に、ｐＨ６．８を有するリン酸緩衝液中、１２時間、バスケット型装置に置かれたとき、１０時間後にプリドピジンの８０％以上を放出する。別の態様において、固形経口剤形は、１分間当たり１００回転で回転させながら３７℃の温度において、０．１Ｎ  ＨＣｌ  ５００ｍＬ中、１２０分間、次に、ｐＨ６．８を有するリン酸緩衝液中、１２時間、バスケット型装置に置かれたとき、２時間後にプリドピジンの３０％以下を放出する。別の態様において、固形経口剤形は、１分間当たり１００回転で回転させながら３７℃の温度において、０．１Ｎ  ＨＣｌ  ５００ｍＬ中、１２０分間、次に、ｐＨ６．８を有するリン酸緩衝液中、１２時間、バスケット型装置に置かれたとき、４時間後にプリドピジンの５０％以下を放出する。別の態様において、固形経口剤形は、１分間当たり１００回転で回転させながら３７℃の温度において、０．１Ｎ  ＨＣｌ  ５００ｍＬ中、１２０分間、次に、ｐＨ６．８を有するリン酸緩衝液中、１２時間、バスケット型装置に置かれたとき、６時間後にプリドピジンの６５％以下を放出する。別の態様において、固形経口剤形は、１分間当たり１００回転で回転させながら３７℃の温度において、０．１Ｎ  ＨＣｌ  ５００ｍＬ中、１２０分間、次に、ｐＨ６．８を有するリン酸緩衝液中、１２時間、バスケット型装置に置かれたとき、１２時間後にプリドピジンの７５％以上を放出する。
【００４６】
ある態様において、剤形は、カプセル剤の形態である。別の態様において、剤形は、錠剤の形態である。
【００４７】
ある態様において、速度制御賦形剤は重合材料（ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  ｍａｔｅｒｉａｌ）である。
【００４８】
ある態様において、重合体（ｐｏｌｙｍｅｒ）は、疎水性または親水性であり得る。ある態様において、重合材料は、硬化ヒマシ油、ポリエチレンオキシド、エチルセルロースヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ビニルアルコール重合体、ポリクリレート、ポリメタクリレート、エチルアクリレート−メチルメタクリレート共重合体、モノステアリン酸グリセリン、およびその混合物からなる群より選択される。
【００４９】
ある態様において、速度制御賦形剤は、２種以上の重合材料の組み合わせであり、好ましくは、ここで、速度制御賦形剤は、少なくともヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）と硬化ヒマシ油の混合物である。
【００５０】
ある態様において、重合材料はヒドロキシプロピルメチルセルロースである。別の態様において、重合材料は硬化ヒマシ油である。
【００５１】
ある態様において、速度制御賦形剤の総量は、剤形の総重量の約８％〜約７０％、剤形の総重量の約１０％〜約５０％、または剤形の総重量の約２０％〜約５０％、剤形の総重量の約３０％〜約５０％もしくは約３０％〜約４０％である。
【００５２】
ある態様において、重合材料は、固形経口投薬形態の１０〜５０重量％である。
【００５３】
ある態様において、重合材料は、固形経口投薬形態の２０〜５０重量％である。別の態様において、重合材料は、固形経口投薬形態の３０〜５０重量％である。別の態様において、重合材料は、固形経口投薬形態の３０〜４０重量％である。別の態様において、重合材料は、固形経口投薬形態の３５〜４０重量％である。別の態様において、重合材料は、固形経口投薬形態の少なくとも１０重量％である。別の態様において、重合材料は、固形経口投薬形態の少なくとも２０重量％である。別の態様において、重合材料は、固形経口投薬形態の少なくとも２５重量％である。別の態様において、重合材料は、固形経口投薬形態の少なくとも３０重量％である。別の態様において、重合材料は、固形経口投薬形態の少なくとも３５重量％である。別の態様において、重合材料は、固形経口投薬形態の少なくとも４０重量％である。別の態様において、重合材料は、固形経口投薬形態の約３７重量％である。別の態様において、重合材料は、固形経口投薬形態の約３８重量％である。別の態様において、重合材料は、固形経口投薬形態の約４０重量％である。
【００５４】
ある態様において、調節放出固形経口剤形は、エチルセルロースをさらに含む。
【００５５】
ある態様において、エチルセルロースの総量は、剤形の総重量の約０．５％〜約１０％、剤形の総重量の約０．５％〜約７．２％、剤形の総重量の約１．０％〜約５％、剤形の総重量の約１．０％〜約３．０％、剤形の総重量の約１．５％〜約３．０％、または剤形の総重量の約１．５％〜約２．４％である。
【００５６】
別の態様において、エチルセルロースは、固形経口投薬形態の約１．５重量％である。ある態様において、エチルセルロースは、固形経口投薬形態の約３．０重量％または約２．４重量％である。
【００５７】
別の態様において、重合材料はヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、ここで、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、固形経口投薬形態の約３８重量％である。
【００５８】
ある態様において、重合材料は硬化ヒマシ油であり、ここで、硬化ヒマシ油は、固形経口投薬形態の約３８重量％である。
【００５９】
ある態様において、重合材料はヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、ここで、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、固形経口投薬形態の約３７重量％であり、ここで、エチルセルロースは、固形経口投薬形態の約１．５％〜約３．０重量％である。
【００６０】
ある態様において、プリドピジンまたはその薬学的に許容し得る塩対速度制御賦形剤の比は、約０．２：１〜約１：１であり、好ましくは、約０．３：１〜約０．８：１であり、より好ましくは、約０．５：１〜約０．７：１である。
【００６１】
ある態様において、調節放出固形経口剤形は、粘膜付着剤をさらに含む。
【００６２】
ある態様において、粘膜付着剤は、水溶性または水不溶性親水性重合体、膨潤性ネットワークを有する重合体、ヒドロゲル、および他の重合体または粘膜と架橋結合することができる基を有する重合体からなる群より選択され、好ましくは、粘膜付着剤はポリエチレンオキシドである。
【００６３】
ある態様において、プリドピジンまたはその薬学的に許容し得る塩は、剤形の約１５〜約６０重量％含まれる。別の態様において、プリドピジンまたはその薬学的に許容し得る塩は、剤形の約２５％〜約５０重量％含まれる。
【００６４】
ある態様において、プリドピジンまたはその薬学的に許容し得る塩は、剤形の約２５重量％含まれる。
【００６５】
主題発明はまた、調節放出固形経口剤形、および１種以上の薬学的に許容し得る担体または賦形剤を含む医薬製剤も提供する。
【００６６】
ある態様において、薬学的に許容し得る担体または賦形剤は、結合剤、充填剤、可塑剤、滑剤、および滑沢剤、ならびにその混合物からなる群より選択される。
【００６７】
ある態様において、結合剤は、デンプン、アルファ化デンプン、ポリエチレンオキシド、セルロース重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、およびその混合物からなる群より選択される。
【００６８】
ある態様において、充填剤は、微結晶セルロース、糖球（sugar sphere）、ラクトース、ソルビトール、デキストロース、スクロース、マンニトール、第２または第３リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、デンプン、ｒｅｔａｌａｃ（登録商標）、およびその混合物からなる群より選択される。
【００６９】
ある態様において、充填剤は、微結晶セルロースであり、ケイ酸化微結晶セルロースである。
【００７０】
ある態様において、充填剤はラクトースである。別の態様において、充填剤は、微結晶セルロースとラクトースの混合物であり、ここで、微結晶セルロースはケイ酸化微結晶セルロースである。
【００７１】
ある態様において、充填剤は、固形経口投薬形態の５〜約６４重量％、固形経口投薬形態の１０〜約５０重量％、固形経口投薬形態の１５〜約４５重量％、固形経口投薬形態の２０〜４０重量％、固形経口投薬形態の約３４重量％、固形経口投薬形態の約１６重量％、固形経口投薬形態の約１７重量％、または固形経口投薬形態の約１８重量％である。
【００７２】
ある態様において、充填剤は、ケイ酸化微結晶セルロースとラクトースの混合物であり、ここで、ケイ酸化微結晶セルロースは、固形経口投薬形態の約１６重量％であり、ラクトースは、固形経口投薬形態の約１７重量％または約１８重量％である。ある態様において、可塑剤は、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、グリセリン、セバシン酸ジブチル、トリアセチン、フタル酸ジエチル、およびその混合物からなる群より選択される。
【００７３】
ある態様において、滑剤は、デンプン、アルファ化デンプン、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、およびその混合物からなる群より選択される。
【００７４】
ある態様において、滑剤はコロイド状二酸化ケイ素である。
【００７５】
ある態様において、滑剤は、固形経口投薬形態の０．２〜約４重量％、固形経口投薬形態の０．４〜約３重量％、または固形経口投薬形態の０．４３〜約２．０重量％である。
【００７６】
ある態様において、滑剤は、固形経口投薬形態の１．７〜約４重量％、固形経口投薬形態の１．７〜約３重量％、固形経口投薬形態の１．７〜約２．０重量％、固形経口投薬形態の１．７〜１．８重量％、固形経口投薬形態の約１．７重量％、または固形経口投薬形態の約１．８重量％である。
【００７７】
ある態様において、滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、タルク、ベヘン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリン、およびその混合物からなる群より選択される。
【００７８】
ある態様において、滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。
【００７９】
ある態様において、滑沢剤は、固形経口投薬形態の０．３〜約４重量％、固形経口投薬形態の０．５〜約３重量％、または固形経口投薬形態の１．１〜約２．０重量％である。
【００８０】
ある態様において、滑沢剤は、固形経口投薬形態の１．７〜約４重量％、固形経口投薬形態の１．７〜約３重量％、固形経口投薬形態の１．７〜約２．３重量％、固形経口投薬形態の１．８〜約２．２重量％、または固形経口投薬形態の約２重量％である。
【００８１】
主題発明はまた、ハンチントン病、パーキンソン病、医原性および非医原性パーキンソニズム、ジスキネジア、ジストニア、トゥレット症、医原性および非医原性精神病ならびに幻覚症、統合失調症障害もしくは統合失調症様障害、気分および不安障害、躁うつ病、うつ病、強迫性疾患、睡眠障害、自閉症スペクトラム障害、ＡＤＨＤ、年齢に関連する認知障害、アルコールおよび麻薬として用いられる物質の中毒、アルツハイマー病、またはレット症候群の処置において用いるための、調節放出固形経口剤形または医薬製剤も提供する。
【００８２】
主題発明はまた、ハンチントン病、パーキンソン病、医原性および非医原性パーキンソニズム、ジスキネジア、ジストニア、トゥレット症、医原性および非医原性精神病ならびに幻覚症、統合失調症障害または統合失調症様障害、気分および不安障害、躁うつ病、うつ病、強迫性疾患、睡眠障害、自閉症スペクトラム障害、ＡＤＨＤ、年齢に関連する認知障害、アルコールおよび麻薬として用いられる物質の中毒、アルツハイマー病、ならびにレット症候群から選択される状態を患っている対象を処置する方法を提供し、ここで、方法は、調節放出固形経口剤形または医薬製剤を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【００８３】
ある態様において、２回用量の調節放出固形経口剤形または医薬製剤が個体に投与され、２回用量間の間隔は、約２４時間である。
【００８４】
ある態様において、対象はヒト患者である。
【００８５】
ある態様において、剤形は、次の、定常状態におけるインビボ血漿プリドピジン濃度特性、Ｃmax約４９９ｎｇ／ｍｌ〜約１４００ｎｇ／ｍｌ、平均Ｃmax約４９９ｎｇ／ｍｌ〜約１１５７ｎｇ／ｍｌ、または平均Ｃmax約９０６ｎｇ／ｍｌ〜約１１５７ｎｇ／ｍｌを有する。本発明はまた、調節放出固形経口剤形または医薬製剤の１日１回の投与を含む、神経変性疾患またはドーパミンに関連する疾患を患っている個体を処置する方法も提供する。
【００８６】
ある態様において、調節放出固形経口剤形または医薬製剤は、１日１回の投与に適合される。
【００８７】
前述の態様について、ここで開示されるそれぞれの態様は、他の開示される態様のそれぞれに適用可能であると考えられる。加えて、医薬組成物態様において列挙される構成要件は、ここで記載される方法および使用態様において用いられ得る。
用語
ここで用いられる、用語「Ｃ」は、生物学的試料、たとえば患者血清（たとえば、血液、血漿、血清、および脳脊髄液）における、薬物、たとえばプリドピジンもしくはその薬学的に許容し得る塩の投与後の活性な医薬成分または薬物の血漿／血清／血液濃度を指す。生物学的試料における薬物の濃度は、当該技術分野において公知の任意の標準的アッセイ方法により決定されてもよい。用語Ｃは、Ｃmin、Ｃmax、およびＣss（平均値定常状態濃度）のような濃度測定値を含み、ＰＫパラメーター、たとえばＡＵＣの計算を可能にする。典型的には、用語Ｃは、血漿、血清、または血液濃度を指す。
【００８８】
ここで用いられる、定常状態は、それぞれの投薬間隔において排泄される薬物の量が、その間隔についての用量に等しい、状況を指す。ある態様において、ここで用いられる定常状態投与は、７日後に達成される。ある態様において、ここで用いられる定常状態投与は、９日後に達成される。ある態様において、ここで用いられる定常状態投与は、１４日後に達成される。
【００８９】
ここで用いられる、用語「Ｃmax」は、薬物、たとえばプリドピジンまたはその薬学的に許容し得る塩の投与後の、薬物の最大血漿、血清、または血液濃度を指す。定常状態において測定されるＣmaxは、Ｃmax、ssとしてときに言及される。「平均Ｃmax」、「Ｃmax、ss」、および「平均Ｃmax0-t」は、患者の試料において測定されるそれぞれのＣmaxの平均である。ある態様において、患者の試料は、４人の患者、またはそれ以上の患者のものを含む。好ましくは、試料は、１０人の患者、またはそれ以上の患者のものを含むべきである。
【００９０】
ここで用いられる、用語「Ｃmin」は、薬物、たとえばプリドピジンまたはその薬学的に許容し得る塩の投与後の、薬物の最小血漿、血清、または血液濃度を指す。定常状態において測定されるＣminは、Ｃmin、ssとしてときに言及される。
【００９１】
ここで用いられる、用語「Ｔmax」は、薬物、たとえばプリドピジンまたはその薬学的に許容し得る塩の投与後の、薬物の最大血漿、血清、または血液濃度（「Ｃmax」）に至るのに必要とされる時間を指す。定常状態において測定されるＴmaxは、Ｔmax、ssとしてときに言及される。
【００９２】
ここで用いられる、用語「ＡＵＣ」は、血漿、血清、または血液濃度対時間曲線下面積を指す。
【００９３】
ここで用いられる、用語「ＡＵＣt」、および「ＡＵＣ0-t」は、血漿、血清、または血液濃度対時間曲線下面積を指し、ここで、ｔは、最後の測定される時点を指す。
【００９４】
ここで用いられる、用語「ＡＵＣinf」、「ＡＵＣ0-inf」、「ＡＵＣ∞」、「ＡＵＣ0-∞」、およびＡＵＣinfinityは、無限外挿された血漿、血清、または血液濃度対時間曲線下面積を指す。
【００９５】
ここで用いられる、用語「ＡＵＣtau」、および「ＡＵＣ0-tau」は、薬物、たとえばプリドピジンまたは薬学的に許容し得る塩の投与後、１回の投薬間隔に渡る薬物の、血漿、血清、または血液濃度対時間曲線についての曲線下面積を指す。曲線下面積は、時間ｔａｕについて計算され、ここで、ｔａｕは、投薬間隔の長さである。用語ＡＵＣtau、ssは、定常状態における投薬間隔に渡る曝露を測定する。ここで用いられる、ｔａｕは２４時間間隔であり、これは、薬物が１日２回投与される場合を含む。「平均ＡＵＣ」、「平均ＡＵＣt」、「平均ＡＵＣ0-t」、「平均ＡＵＣinf」、「平均ＡＵＣtau」、および「平均ＡＵＣ0-tau」は、患者の試料において測定されるそれぞれのＡＵＣの平均である。ある態様において、患者の試料は、４人の患者、またはそれ以上の患者のものを含む。好ましくは、試料は、１０人の患者、またはそれ以上のを含むべきである。
【００９６】
ここで用いられる、「単回用量」投与は、薬物が、１日１回（ｑｄ）または１日に２回（ｂｉｄ）のいずれか、２４時間間隔に渡り投与されることを意味する。
【００９７】
ここで用いられる、用語「即時放出」、または「ＩＲ」は、剤形（錠剤、カプセル剤、ペレット剤など）からの、薬物、たとえばプリドピジンまたはその薬学的に許容し得る塩の身体における逸出または放出が、投与後直ちにまたはまもなく、通常、数分〜数時間で生じることを意味する。たとえば薬物の８０％は、最初の１時間に渡り溶解されてもよい。薬物は、１回の作用で放出され、薬物の作用の時間は、しばしば制限される。
【００９８】
ここで用いられる、用語「調節放出」、または「ＭＲ」は、剤形（錠剤、カプセル剤、ペレット剤など）からの、薬物、たとえばプリドピジンまたはその薬学的に許容し得る塩の逸出または放出が、放出速度が非調節または即時放出剤形におけるものより遅いように、調節されていることを意味する。薬物放出は、投与後の時間におけるポイントで、または投与後延長された期間、または身体における特異的な標的に対して生じる。薬物放出は、薬物の治療上有効な血漿濃度を維持するために、数時間に渡りまたは数日に渡り生じてもよい。調節放出は、遅延放出（投与後直ち以外の時間における放出）、延長放出（延長された期間に渡る放出）、持続放出（薬物放出の速度がある期間に渡り持続される）、および制御放出（薬物放出の速度が、身体における特定の薬物濃度特性を得るように制御される）を包含する。
【００９９】
ここで用いられる、より遅い溶解特性は、剤形からの薬物の逸出または放出がより遅い、すなわち、より速い溶解特性よりも遅い溶解特性においては薬物が放出されるのにより時間がかかる。
【０１００】
ここで用いられる、用語「速度制御賦形剤」は、剤形、たとえばプリドピジンまたはその薬学的に許容し得る塩からの薬物放出の速度を低減するのに十分な量で存在する、賦形剤または賦形剤の組み合わせを指す。速度制御賦形剤またはその組み合わせは、剤形からの薬物放出の速度を制御する。
【０１０１】
ここで用いられる、用語「少なくとも１種の薬学的に許容し得る速度制御賦形剤」または「１種以上の薬学的に許容し得る速度制御賦形剤」は、剤形における１、２、３、４種以上の速度制御賦形剤の存在を指す。
【０１０２】
ここで用いられる、用語「プリドピジン」は、プリドピジン遊離塩基を指す。ある特定の態様において、プリドピジンはまた、任意の薬学的に許容し得る塩、たとえばＨＣｌ塩も含む。好ましくは、ここで記載される本発明の任意の態様において、プリドピジンは、その塩酸塩の形態にある。
【０１０３】
ここで用いられる、ミリグラムで測定されるプリドピジンの「量」または「用量」は、調製物の形態に関わらず、調製物に存在するプリドピジン塩基のミリグラムを指す。「プリドピジン９０ｍｇ」の投薬は、調製物中のプリドピジン塩基の量が、調製物の形態に関わらず、９０ｍｇであることを意味する。従って、塩の形態にあるとき、たとえばプリドピジン塩酸塩であるとき、プリドピジン９０ｍｇの用量をもたらすのに必須の塩形態の重量は、付加塩イオンの存在に起因して、プリドピジンｍｇより多いだろう。
【０１０４】
ここで用いられる、「単位用量」、「単位用量（複数）」、および「単位剤形（複数を含む）」は、１回の薬物投与実体／実体（複数）を意味する。
【０１０５】
ここで用いられる、数値または範囲の文脈における「約」は、列挙される、または主張される数値または範囲の±１０％を意味する。
【０１０６】
ここで用いられる、用語「１日１回」は、２４時間毎に１回用量を投与することを意味する。ここで用いられる、用語「ＱＤ」は、１日１回の投与を指す。
【０１０７】
ここで用いられる、剤形の総重量への言及は、錠剤の総重量（任意の仕上げコートを含む）を指し、カプセル剤の場合においては、カプセル自体の重量を除く、カプセル剤内容物の総重量を指す。
【０１０８】
ここで用いられる、用語「バイオアベイラビリティ」は、有効な医薬成分が、剤形から吸収され、作用の部位において利用可能となる、速度および程度を指す。
【０１０９】
薬物動態パラメーター、またはかかるパラメーターの組み合わせは、有効な医薬成分、たとえば、プリドピジンまたは薬学的に許容し得る塩の投与後のプリドピジンのバイオアベイラビリティを示す。かかる薬物動態パラメーターは、当業者に公知である。かかるパラメーターの例は、Ｃmax、ＡＵＣ、ＡＵＣtau、およびＴmaxを含む。
【０１１０】
本発明の剤形は、プリドピジンまたはその薬学的に許容し得る塩が、即時放出（ＩＲ）製剤についてのものより遅い、インビトロ溶解特性を有するように、製剤化される。本発明の剤形は、即時放出、持続もしくは延長放出、または遅延放出成分、あるいはその組み合わせを含有していてもよい。
【０１１１】
本発明の固形経口剤形におけるプリドピジンまたはその薬学的に許容し得る塩は、即時放出（ＩＲ）成分を含む、または含まない、調節放出形態、たとえば調節、制御、または延長放出（ＥＲ）形態においてもたらされ得る。
【０１１２】
調節放出剤形は、それに限定されるものではないが、、コーティングまたはマトリックスを通じた拡散により、あるいはたとえば、特定の状態、たとえば酵素の存在、または特定のｐＨに依存した方法によるマトリックスまたはコーティングの浸食により、薬物の放出を制御する、（拡散もしくは溶媒和により）薬物を外に出すための小さい穴を有する錠剤またはカプセル剤周囲の非溶解コーティングを含む、遅い溶解マトリックスまたはコーティングを含む、最も薄いものが、薬物をまず放出し、最も厚いものが最後に放出するような、異なる厚さのペレット剤を作ることにより作られ得る。調節放出剤形は、非調節または即時放出剤形に存在する量より多い量の薬物を有する。
【０１１３】
本発明の固形経口剤形は、プリドピジンの全ての薬学的に許容し得る塩を含む。好ましくは、プリドピジンは、その塩酸塩形態にある。
【０１１４】
本発明の調節放出固形経口剤形は、１つの単位剤形における投与に適している。本発明の目的のための経口剤形は、コーティングされたまたはコーティングされていない、カプセル剤、錠剤、ペレット剤、顆粒剤、粉剤、およびその組み合わせを含む。任意に、剤形がカプセル剤であるなら、プリドピジンまたはその薬学的に許容し得る塩は、コーティングされたまたはコーティングされていない、ペレット剤、顆粒剤、粉剤、ミニ錠剤、錠剤、またはカプセル剤の形態でもたらされる。
【０１１５】
ここで用いられる、「重合材料」は、任意の重合体を含む。任意の適切な重合材料は、ここで提示される教示に従い用いられてもよい。重合材料は、任意の適切な形であってもよく、任意の適切な形態をとってもよい。
【０１１６】
本発明の剤形は、剤形が、身体において放出されるべき全てのプリドピジンにとって十分に長く、身体において残存するように、身体を通じた剤形の通過を遅延させるための粘膜付着剤を含んでいてもよい。
【０１１７】
本発明の固形経口剤形は、１種以上の粘膜付着剤をさらに含み得る。粘膜付着剤は、プリドピジンまたはその薬学的に許容し得る塩が身体において放出されるように、剤形が、投与間の間隔中、身体内部にあるように、身体を通じた剤形の通過を遅延させる。粘膜付着剤は、界面張力により、延長期間、生物学的組織に付着する物質である。生物学的組織は粘膜である。粘膜付着剤が、粘膜付着剤表面の湿潤により、または粘膜付着剤の膨潤から膜に接触し、付着するとき、粘膜付着は生じる。粘膜付着剤が、膜表面の隙間に浸透するとき、または粘膜付着剤の鎖が、膜上の粘膜のものと相互作用するとき、付着がさらに生じる。適切な粘膜付着剤は、水溶性または水不溶性親水性重合体、膨潤性ネットワークを有する重合体、ヒドロゲル、および他の重合体とまたは粘膜と架橋結合することができる基を有する重合体である、重合体である。
【０１１８】
本発明の調節放出固形経口剤形は、少なくとも１種の粘膜付着剤を、即時放出成分と共にまたは即時放出成分なしで含み得る。たとえば、本発明の剤形は、少なくとも１種の粘膜付着剤を、延長放出成分のみと共に含み得る。
【０１１９】
ケイ酸化微結晶セルロースは、この賦形剤の任意の市販の形態、たとえばＰｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ  ９０であってもよい。
【０１２０】
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）は、この親水性担体の任意の市販の形態、たとえばＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ１００  Ｐｒｅｍｉｕｍ  ＣＲ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  ＤＣ２、Ｂｅｎｅｃｅｌ  ＭＥ  ２３３Ｐであってもよい。
【０１２１】
スプレードライ（ＳＤ）ラクトース、ラクトース無水物、およびラクトース一水和物は、本発明を通して、互いに交換可能に用いられてもよい。
【０１２２】
コロイド状二酸化ケイ素（ＣＳＤ）は、ケイ素化合物、たとえば四塩化ケイ素の気相加水分解により一般的に調製された、フュームドシリカである。製品自体は、通常、粉末であり、Ｄｅｇｕｓｓａ、Ｉｎｃ．（商標名Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）の下）、Ｃａｂｏｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（商標名Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌの下）、Ｈｕｂｅｒ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ（Ｈｕｂｅｒ  ＧＬ１００およびＧＬ２００）、Ｗａｃｋｅｒ（Ｗａｃｋｅｒ  ＨＤＫ（登録商標））、ならびにＥ．Ｉ．  ＤｕＰｏｎｔ  ＆  Ｃｏ．を含む、多数の供給元から市販される。コロイド状二酸化ケイ素は、コロイド状シリカ、フュームドシリカ、軽質無水ケイ酸、無水ケイ酸、およびフュームド二酸化ケイ素などとしても公知である。様々な市販の等級のＣＳＤが、製造方法を変えることにより作られる。
【０１２３】
エチルセルロースは、分散液の形態の製剤、たとえばＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）に加えられてもよい。
【０１２４】
アルファ化デンプンは、この物質の任意の市販の形態、たとえばＳｔａｒｃｈ  １５００（登録商標）であってもよい。
【０１２５】
ＬｕｂｒｉＴｏｓｅ（商標）は、ラクトース、加えて２％〜１０％モノステアリン酸グリセリン（ＧＭＳ）であり、ＬｕｂｒｉＴｏｓｅ（商標）Ｙｅｌｌｏｗは、１０％ＧＭＳを含有し、ＬｕｂｒｉＴｏｓｅ（商標）ｂｌｕｅは、２％ＧＭＳを含有する。
【０１２６】
錠剤は、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、香味剤、流動誘導剤、融解剤、および可塑剤を含有してもよい。たとえば、錠剤またはカプセル剤の投薬単位形態の経口投与のため、有効な薬物成分は、経口の、非毒性、薬学的に許容し得る、不活性な担体、たとえばキシロース、ゼラチン、寒天、デンプン、メチルセルロース、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール、微結晶セルロースなどと組み合わされ得る。適切な結合剤は、デンプン、ゼラチン、天然の糖、たとえばコーンスターチ、天然および合成ガム、たとえばアカシア、トラガカント、またはアルギン酸ナトリウム、ポビドン、ポリビドン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどを含む。これらの剤形において用いられる滑剤は、二酸化ケイ素などを含む。これらの剤形において用いられる滑沢剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、タルクなどを含む。崩壊剤は、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムなどを含むが、これらに限定されず、適切な可塑剤は、トリアセチン、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、ポリエチレングリコールなどを含む。
【０１２７】
本発明の調節放出固形経口剤形は、１種以上の薬学的に許容し得る担体または賦形剤をさらに含んでもよい。
【０１２８】
薬学的な許容し得る賦形剤の例は、充填剤、結合剤、滑剤、可塑剤、および滑沢剤である。
【０１２９】
本発明による錠剤は、薬製剤の産業において周知である、従来の混合、粉砕、および成形技術により調製され得る。調節放出錠剤は、たとえば、回転式成形圧縮、射出または圧縮造型に合わせたパンチおよび鋳型による直接圧縮、湿潤造粒の乾燥、続いて、圧縮、またはペーストの形成、およびペーストの型への押し出し、もしくは押し出されたものの短い長さへの切断により、得られてもよい。好ましくは、錠剤を調製するために用いられる方法は、ブレンドの直接圧縮である。
【０１３０】
圧縮は、通常の装置を用いて成され得る。典型的には、賦形剤との、またはそれを含まない有効成分のブレンドは、圧縮のための回転装置を通される。しかしながら、ＡＰＩ混合物を圧縮する他の手段、たとえばスラッグへの圧縮（または「スラッギング」）が用いられてもよい。
【０１３１】
所望の調節放出速度を達成するために、調節放出剤形は、重合体コーティングまたはマトリックスとして製剤化されてもよい。
【０１３２】
ＵＳＰ  ＃１装置（バスケット）は、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ、２９編、７１１章に記載される、装置１である。装置は、次の通り構築されてもよい。
【０１３３】
アッセンブリーは以下で構成される。ガラスもしくは他の不活性な、透明な素材でできた被覆管、モーター、金属製ドライブシャフト、円柱状のカゴ。管は任意の使い勝手の良いサイズの適切なウォーターバスに部分的に浸されるか、またはヒーティングジャケット内に設置される。ウォーターバスまたはヒーティングジャケットは試験中、管の内側の温度を３７±０．５に維持し、バス液体は一定に、滑らかな動きに保たれる。滑らかに回転している攪拌エレメントのおかげで、アッセンブリーが設置された環境を含めてアッセンブリーのどこをとっても、重要な動作、攪拌、または振動はそれを超えない。試験中、検体および攪拌エレメントの観察ができる装置が好ましい。管は円柱状であり、半円球状の底と以下の寸法と容積の１つを満たしている：公称容量は１Ｌ、高さは、１６０ｍｍ〜２１０ｍｍであり、その内径は、９８ｍｍ〜１０６ｍｍ；公称容量は２Ｌ、高さは、２８０ｍｍ〜３００ｍｍであり、その内径は、９８ｍｍ〜１０６ｍｍ；公称容量は４Ｌであり、高さは、２８０ｍｍ〜３００ｍｍであり、その内径は、１４５ｍｍ〜１５５ｍｍ。その側部は先端はフランジ状である。蒸発を遅らせるためにサイズの合ったカバーが用いられてもよい。シャフトは、その軸がどの部位においても管の垂直軸から２ｍｍを超えず、有意にぐらつきを起こさず滑らかに回転するよう設置される。個々のモノグラフで明記した速度の±４％以内にシャフトの回転速度が選択され、維持できるように速度制御装置が用いられる。攪拌エレメントのシャフトとカゴの素性は加工されたステンレススチール３１６、または均等物である。
【０１３４】
個々のモノグラフで明記しない限り、４０メッシュの布を用いる。０．０００１インチ（２．５μｍ）厚の金でコートされたカゴを用いる。投薬単位は、試験開始毎に乾燥したカゴに置かれる。管の内底とカゴの距離は、試験中、２５±２ｍｍに保たれる。
プリドピジン
プリドピジンは経口投与後ｔmax０．５〜４時間で比較的急速に吸収される（Ｌｉｎｄｓｋｏｖ  ２０１２）。吸収後、プリドピジンは反復投与後、１０〜１４時間の半減期で部分的には排尿、部分的には肝代謝、主にはＣＹＰ２Ｄ６経路を介して１つの主不活性型代謝産物４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）ピペリジンとなる、Ｎ−デプロピル化により排泄される。ＣＹＰ２Ｄ６多型は低代謝型（ＰＭ）、中間代謝型（ＩＭ）、強代謝型（ＥＭ）、超高速代謝型（ＵＭ）の活性の４段階のうちの１つに分けられ得る。ＥＭ表現型は人口の多数（約９０％）で発現する。ヨーロッパと北米における白色人種のおおよそ５〜１０％、中国人、日本人と韓国人の１％がＰＭである。ＰＭは２つの欠損したＣＹＰ２Ｄ６対立遺伝子を受け継いでおり、結果として、顕著に遅い速度で薬を代謝する。超高速代謝型（ＵＭ）の表現型は、主にはＣＹＰ２Ｄ６*２対立遺伝子を含み、しかしまたＣＹＰ２Ｄ６*１やその他も関わる活性ＣＹＰ２Ｄ６遺伝子の重複、マルチ重複、または増幅によって引き起こされる。ＵＭ表現型の個体は超高速に薬を代謝する。最後に、劣性ＣＹＰ２Ｄ６対立遺伝子についてヘテロ接合性である個体は、ＰＭ表現型よりよい境界領域からＥＭ表現型ｃのものに近い活性まで幅広いスペクトルの代謝活性をもつＩＭ表現型を示すことが多い（Ｂｅｒｎａｒｄ  ２００６）。
【０１３５】
ハンチントン病患者の症状を治療するための、用量設定、無作為、並行群、二重盲検、プラセボ対照研究である、プリドピジン４５ｍｇ、６７．５ｍｇ、９０ｍｇ、および１１２．５ｍｇの１日２回投与をプラセボとの比較での安全性と有効性を評価するフェーズ２試験が計画された（Ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ  ＮＣＴ０２００６４７２）。故に、これらの投与量において良好な安全性特性のプリドピジンを含む剤形が所望される。加えて、１日２回より少ない頻度で投与される剤形がコンプライアンスを増大させ、患者および介護者に好ましいであろう。
【０１３６】
本発明は、以下の例により説明され、これは、本発明の範囲を制限することを意図されない。種々の修飾は、本発明の精神および範囲内であることは、理解されるだろう。
【０１３７】
［実施例］
例１：即時放出剤形の投与後のプリドピジン投与の安全性
複数回漸増用量（ＭＡＤ）研究
複数回漸増用量（ＭＡＤ）研究において、ＣＹＰ２Ｄ６  ＥＭ遺伝子型由来の両方の性別（年齢１８〜５５歳）の健常ボランティア３６人（３６）を、３つのコホートに無作為化した。それぞれのコホート内で、９人の対象を、固定した並び（４５〜６７．５ｍｇ、６７．５〜９０ｍｇ、および９０〜１１２．５ｍｇ）の１日２回のプリドピジンの２種の漸増用量に、３人の対象を、両方の処置期間において一致するプラセボ１日２回の処置に無作為化した。それぞれの期間は、（午前と午後の投薬の間の間隔６．５時間で）定常状態に１日２回投薬する９日間の連続する日からなっていた（Ｏｓｔｅｒｂｅｒｇ  ２０１２）。プリドピジン薬物濃度を、最初の投薬後最大２４時間モニターし、単回用量パラメーター（最初の２４時間間隔に関連する）を決定した。研究中の幾何的平均血漿濃度対時間を、図１において提示する。
【０１３８】
有害事象（ＡＥ）のモニター、バイタルサイン、心電図（ＥＣＧ）、および臨床検査値の測定により、安全性および忍容性を評価した。プリドピジンのＰＫパラメーターを、非区画化方法を用いて計算し、処置／用量レベルによる記述統計により要約した（それぞれ、９日目および１日目について、表１Ａおよび１Ｂ）。この治験における投薬間隔（ｔａｕ）を２４時間と定義した。
【０１３９】
表１Ａ：定常状態における薬物動態パラメーターの要約（平均±ＳＤ）
【０１４０】
【表１−１】
2020023518.tif 000003
【０１４１】
表１Ｂ：単回用量投与後の薬物動態パラメーターの要約（平均±ＳＤ）
【０１４２】
【表１−２】
2020023518.tif 000004
【０１４３】
表２において示される通り、有害事象、たとえば胃腸障害は、用量が増大するに伴い、頻度が増大した。用量９０ｍｇ、１日２回において、精神障害を主に観察し、これは、用量４５ｍｇ、１日２回における精神障害の１例の観察を伴った。
【０１４４】
延長ＱＴ間隔は、多形性心室頻拍のリスクの増大と関連していた。心電図（ＥＣＧ）測定値をベースライン（１日目における投薬前）において集め、（ＰＫ試料と共に）９日目において続いて集めた。高精度ＱＴ測定技術を行った。ＱＴｃ分析についての主なエンドポイントは、プラセボ補正したベースラインからの変化ＱＴｃＦ（フレデリシア（Fredericia）相関を通して正したＱＴ；ΔΔＱＴｃＦ）であった。プリドピジン血漿濃度とΔΔＱＴｃＦの関連を、直線性混合作用モデル化アプローチを用いて定量化した。
【０１４５】
結果は、プリドピジンのΔΔＱＴｃＦに対する濃度依存性効果を示し、これは、濃度が高いほど、より長いＱＴ延長をもたらすことを示唆していた。推定集団切片および勾配は、それぞれ、１ｎｇ／ｍＬ当たり、３．８２ｍｓ、および０．０１８５ｍｓ（ＣＩ：０．０１３９〜０．０２３１）であった（図２）。
【０１４６】
表２：特定の目的の選択した器官別大分類における最も一般的な有害事象（＞１０％）の要約
【０１４７】
【表２】
2020023518.tif 000005
【０１４８】
Ｎ：対象の数、％：安全性分析セットにおける対象の百分率、Ｅ：事象の数
例１の結果の要約
表１Ａにおいて提示した結果は、約１１５７ｎｇ／ｍｌと同等に高い平均Ｃmax、ss（最大測定値１５６８ｎｇ／ｍｌを伴う）をヒトに安全に投与し得ることを示した。表１Ａにおいて提示した結果はまた、４５ｍｇ  ＩＲ  １日２回の投与が、平均Ｃmax、ss値４９９ｎｇ／ｍｌ、および平均ＡＵＣtau、ss値（２回の投薬に渡る２４時間間隔として定義したｔａｕ）７１７８ｈｒ*ｎｇ／ｍＬをもたらしたことも示し、これらの値は、治療上の利点を示すことは公知である。４５〜９０ｍｇの１日２回の投与から生じるＡＵＣtau、ssの範囲は、５２５３〜２４１５１ｈｒ*ｎｇ／ｍＬであった。同様に、表１Ｂにおいて提示した結果は、１日目において約７１８ｎｇ／ｍｌと同等に高い平均Ｃmax（最大の測定した値１００２ｎｇ／ｍｌを伴う）をヒトに安全に投与し得ることを示した。表１Ｂにおいて提示した結果はまた、４５ｍｇ  ＩＲ  １日２回の投与が、平均Ｃmax値３２７ｎｇ／ｍｌ、および平均ＡＵＣ0-inf値５０４３ｈｒ*ｎｇ／ｍＬをもたらしたことも示す。４５〜９０ｍｇの１日２回の投与から生じるＡＵＣ0-infの範囲は、２２４９〜２２１３８ｈｒ*ｎｇ／ｍＬであった。
【０１４９】
加えて、図２において提示される結果は、１４００ｎｇ／ｍｌと同等に高い濃度は、ＱＴ間隔の潜在的な延長に関連して、安全であると考えられ得ることを示す。
【０１５０】
表１Ａ、１Ｂ、および２における結果は、プリドピジンのある特定の投薬量を投与したとき、プリドピジンの既に試験した安全投薬量における有害事象の頻度との比較において、有害事象の頻度を増大させるリスクが存在することを示す。有害事象は、ＱＴ間隔の延長、胃腸障害、および精神障害を含むが、これらに限定されない。本出願により解決されるべき課題は、有害事象の頻度を低減する、高用量プリドピジンの新規製剤を提供することである。Ｃmaxが非常に高い値に至ることを防ぐことにより、本出願人は、有害事象、たとえば例１において示すものを制限し得る。プリドピジン投薬と関連するいくつかのまたは全ての有害事象を最小にするために、プリドピジンのＣmaxがピークになることを防ぐべきであることは知られていなかった。課題の理解に伴い、本出願人は、本発明、Ｃmaxが既に試験した安全な用量より上昇することを防ぐ、プリドピジンの調節放出剤形を発明した。
【０１５１】
例２：プリドピジン剤形
プリドピジン９０ｍｇを含む剤形を製剤化し、インビトロ溶解速度を試験した。
【０１５２】
プリドピジンＨＣｌ  １０１．６ｍｇ（プリドピジンベース９０ｍｇと均等）を含む剤形を、いくかの親水性（水溶性）および／または疎水性（水不溶性）担体と組み合わせた賦形剤を用いたマトリックスメカニズムにより、製剤化した。
【０１５３】
親水性マトリックス、調節放出システムは、重合体湿潤化、重合体水和、ゲル形成、膨潤、および重合体溶解を含む、動的なものである。薬物放出の速度を、ゲルを通じた拡散（溶解性であれば）、および錠剤浸食の速度により決定する。同時に、他の溶解性賦形剤または薬物もまた湿らせ、溶解させ、マトリックスから分散させ、一方、不溶性材料を、周囲の重合体／賦形剤／薬物複合体が、浸食されるか、または溶解するまで、その場に置く。
【０１５４】
調節放出（ＭＲ）プリドピジン剤形の製造
マトリックス錠剤を、湿潤造粒方法により調製した。粒を調製し、調節放出製剤を得るため、担体または複数の担体、および選択した賦形剤と組み合わせて用いた。
【０１５５】
プリドピジン粒の製造
高剪断造粒：全ての造粒成分を造粒ボールに加え、混合物が均一であることを確かにするのに十分な時間、予めブレンドし（中／高速でのチョッパー；中／低速でのインペラ）、凝集物を崩した。造粒液を加え、ブレンドした（高速でのチョッパー；中速でのインペラ）。必要な造粒液の量は、高度に製剤依存性である。粒を、流動層乾燥機を用いて乾燥させ、Ｑｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌｌにより粉砕した。
【０１５６】
粒９０ｍｇ、および高用量プリドピジンを、それぞれ、表３．１、表３．２、および表３．３において提示する。
【０１５７】
表３．１：粒Ｒ１−Ｒ３の組成
【０１５８】
【表３−１】
2020023518.tif 000006
【０１５９】
表３．２：ＨＤ  ＩＲカプセル製剤に基づく粒Ｒ４の組成
【０１６０】
【表３−２】
2020023518.tif 000007
【０１６１】
表３．３：粒Ｒ５の組成
【０１６２】
【表３−３】
2020023518.tif 000008
【０１６３】
剤形の溶解試験
プリドピジン錠剤についての典型的な溶解は、１００ＲＰＭおよび３７℃において回転させながら、０．１Ｎ  ＨＣｌ  ５００ｍＬ中、２時間、次に、リン酸緩衝液  ｐＨ６．８中、１２時間、ＵＳＰ  ＃１装置（バスケット）を用いる。二塩基性ＫＨ2ＰＯ4リン酸塩６．８０５ｇ、および５Ｍ  ＮａＯＨ４．４８ｍＬを溶解し、脱イオン水で１０００、ｍＬまで希釈することにより、リン酸緩衝液を調製し、完全に混合する。２６８ｎｍに設定したＵＶ検出器により、試料を試験し、次に、溶解容器に戻した。７５ＲＰＭにおいてＵＳＰ  ＃２装置（パドル）を用いて、同じ溶解結果を得た。
【０１６４】
例３：本発明の調節放出（ＭＲ）プリドピジン剤形
剤形を粒Ｒ５で形成し、本発明の範囲に含める。本発明に含まれる剤形を、表４において提示する。
【０１６５】
表４：本発明において含まれる剤形
【０１６６】
【表４】
2020023518.tif 000009
【０１６７】
インビトロ溶解結果を表５および図３において提示する。
【０１６８】
表５：剤形ＭＲ−１、ＭＲ−２、およびＭＲ−３のインビトロ溶解特性
【０１６９】
【表５】
2020023518.tif 000010
【０１７０】
形成後直ぐ（Ｔ０）に決定した製剤の溶解特性に加えて、表５Ａにおいて提示する通り、３ヶ月（３Ｍ）および４ヶ月（４Ｍ）後の製剤ＭＲ−１、ＭＲ−２、およびＭＲ−３の溶解特性も決定した。加えて、異なるバッチの溶解特性を決定し、これも表５Ａにおいて提示する。それぞれの製剤について、バッチ１は、表５において提示するのと同一のバッチである。
【０１７１】
表５Ａ：製剤ＭＲ−１、ＭＲ−２、およびＭＲ−３の異なるバッチの溶解特性
【０１７２】
【表６】
2020023518.tif 000011
【０１７３】
i.１つの錠剤当たりエチルセルロース８ｍｇ
ii.１つの錠剤当たりエチルセルロース１０ｍｇ
iii.１つの錠剤当たりエチルセルロース７ｍｇ
例４：即時放出（ＩＲ）プリドピジン剤形
ＭＲプリドピジン剤形との比較において、プリドピジンのＩＲ剤形は、約２０〜３０分後にほぼ完全に溶解した。プリドピジンのＩＲ剤形の例示的な溶解特性を表５．１において提示する。表５．１におけるＩＲ剤形の組成を、表５．２において提示する。
【０１７４】
表５．１：プリドピジンカプセル剤−ＩＲ剤形についての溶解進展
【０１７５】
【表７−１】
2020023518.tif 000012
【０１７６】
表５．２：ＩＲ剤形の組成
【０１７７】
【表７−２】
2020023518.tif 000013
【０１７８】
本発明の製剤の開発中に開発したさらなる製剤を、表５．３において提示する。見られる通り、製剤Ａを担体なしで製剤化した。いくつかの製剤、たとえば製剤Ｂ、Ｃ、およびＤは、速度制御賦形剤を含んでいた（表５．３）。
【０１７９】
製剤Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤの溶解特性を表５．４において提示する。表５．４において示す通り、製剤Ａは、薬物物質の即時放出（１時間）をもたらす。
【０１８０】
溶解性充填剤（ラクトース）を含む（製剤Ｂ）、または溶解性充填剤（ラクトース）を含まない（製剤Ｃ）マトリックス錠剤における、疎水性担体硬化ヒマシ油（ＨＣＯ）の最大１６％の存在は、プリドピジンの遅延放出をもたらさず、両方の場合においておよそ１時間後に放出された。
【０１８１】
製剤Ｄの溶解結果は、製剤Ｄ中の１０％疎水性担体（ＨＣＯ）がまた、プリドピジンの１時間放出をもたらしたことを示した。
【０１８２】
表５．３  異なる担体および担体量を有する製剤
【０１８３】
【表８】
2020023518.tif 000014
【０１８４】
1粒Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４を、表３．１、または３．２において挙げる。
2１００ｒｐｍにおいて、精製水９００ｍＬ中、３７℃において、ＵＳＰ装置Ｉを用いて、溶解試験を行った。
【０１８５】
表５．４  表５．３における製剤の溶解特性
【０１８６】
【表９】
2020023518.tif 000015
【０１８７】
例２〜４の要約
例３（表５）において提示する、例示的な剤形は、インビトロ溶解特性を示し、ここで、約４１％（ＭＲ−１）、約３６％（ＭＲ−２）、および約９％（ＭＲ−３）と同等に低いものを最初の１時間において溶解させた。４時間後、プリドピジンの約７５％（ＭＲ−１）、約７６％（ＭＲ−２）、および約４８％（ＭＲ−３）を溶解した。１０時間後でさえ、剤形ＭＲ−１中の全てのプリドピジンを溶解するとは限らず、２０％以上のプリドピジンが５分後に既に溶解され、約２０〜６０分後にほぼ完全に溶解される、例４において示すプリドピジンのＩＲ剤形との比較において、剤形ＭＲ−３中のプリドピジンの８６％のみを溶解した。例４において示す通り、速度制御賦形剤を含有するいくつかの製剤は、調節放出製剤として作用しないことを見出した。
【０１８８】
例５：プリドピジン投与後のＰＫ特性のシミュレーションに有用な薬物動態モデルの開発
剤形の投与から生じるＰＫ血漿特性を、シミュレータープログラムを用いて計算した。Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎｓ  Ｐｌｕｓ、Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄから入手可能な、Ｇａｓｔｒｏｐｌｕｓ（商標）シミュレーションソフトウエアのＰＫＰｌｕｓ（商標）モジュール部分をまず用いて、即時放出プリドピジン投与のための、最善のタイプのＡＣＡＴ（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔａｌ  Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｔｒａｎｓｉｔ）モデルを決定した。
【０１８９】
プリドピジンの即時放出（ＩＲ）の投与後に得られる濃度データを、ＩＶについての近似として用いた。Ｈｅｌｌｄｅｎら（２０１２）により公開される研究から、ＩＲデータを得た。ＩＲカプセル剤のプリドピジンＨＣｌを２５．４ｍｇ（プリドピジンベース２２．５ｍｇ）またはプリドピジンを５０．８ｍｇ（プリドピジンベース４５ｍｇ）のいずれかとして、それぞれ、低代謝者（ＰＭ）、および強代謝者（ＥＭ）にプリドピジンを投与した。投薬後５０時間に渡り、ＰＫ試料を採取した。Ｓｉｌｋ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｃ．から入手可能なＵＮ−ＳＣＡＮ−ＩＴＴＭグラフデジタイジングソフトウエアからの要約グラフを用いて、単回用量後のＰＭ群についての平均血漿濃度対時間データを抽出した。次の時点：時間：０．０、０．９、２、３、４、６、９、１０．６、１９．７、２５、３３、および５０時間についての血漿濃度を、ＰＫプラスモジュールにインプットした。ＰＫプラスモジュール部分は、平均薬物動態パラメーターを推定し、非区画、１区画、２区画、および３区画モデルについての適合性およびＡｋａｉｋｅ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｃｒｉｔｅｒｉｏｎについての計算を行った。最低のＡｋａｉｋｅ  ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｃｒｉｔｅｒｉｏｎ値に基づき、２区画モデルを、最善な適合性を有するとして選択した。図４および５において提示する通り、別のプリドピジン研究（Ｌｉｎｓｋｏｖ  ２０１３、Ｈｅｌｌｄｅｎ  ２０１２）からのデータとの比較により、モデルを検証した。
【０１９０】
モデルは、単回用量、ならびに複数回用量（定常状態）でプリドピジン投与の低代謝者（ＰＭ）の血漿濃度をシミュレーションし得る。重要なことに、複数回用量投与中、プリドピジンは、ＥＭ対象におけるそれ自体のＣＹＰ２Ｄ６によりもたらされる代謝を阻害し得ることが示され、これは、繰り返される投薬の際、ＰＭおよびＥＭが、時間に渡りＥＭにおいてＣＹＰ２Ｄ６関連のプリドピジン代謝の低減に起因する、比較可能な曝露を発揮することを意味する（Ｌｉｎｄｓｋｏｖ  ２０１２）。提示したモデルとの関連において、これは、単回用量投与後の血漿濃度のシミュレーションが、ＰＭのみに関連する一方、定常状態ＰＭの結果を、ＥＭにおける定常状態、それ故、ＥＭとＰＭの両方を含む一般的な集団に適用し得ることを意味する。同一の理由のため、モデルは、ＵＭおよびＩＭ表現型にも適合すると予測される。
【０１９１】
例６：経口剤形の投与後の予測ＰＫパラメーター
例２〜４において記載した剤形の溶解特性、および例５において記載した薬物動態モデルを用いて、プリドピジンのＭＲ剤形の複数投与から生じる推定血漿濃度を計算した。単回用量投与後と定常状態においての両方、異なる用量のプリドピジンを含有するＩＲ製剤の１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）（投薬の間、６．５時間の間隔および７時間の間隔を伴い）の投与、および異なる用量のプリドピジンを含有する調節放出剤形ＭＲ−１、ＭＲ−２、およびＭＲ−３の１日１回の投与について、薬物動態パラメーターを計算した。１日２回投与したＩＲ４５〜１５７．５ｍｇ、または１日１回投与したＭＲ剤形（９０〜３１５ｍｇ）からのデータを、表６（１日目）、および表７（定常状態）において提示する。シミュレーションは、平均Ｃmaxに均等なＰＫ値を計算した。
【０１９２】
表６：ＩＲ剤形１日２回、またはＭＲ剤形ＱＤの単回用量後１日目に観察し、シミュレーションしたプリドピジンＰＫパラメーター
【０１９３】
【表１０−１】
2020023518.tif 000016
【０１９４】
【表１０−２】
2020023518.tif 000017
【０１９５】
*ＡＵＣ0-38およびＡＵＣ0-50をＡＵＣinfの良好な推定とみなすことができる
表７：定常状態における、プリドピジンの複数回１日投薬（ＩＲ剤形  １日２回、またはＭＲ剤形ＱＤ）後のプリドピジン薬物動態（ＰＫ）パラメーター
【０１９６】
【表１１−１】
2020023518.tif 000018
【０１９７】
【表１１−２】
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【０１９８】
*投薬間隔（ｔａｕ）＝２４時間
剤形９０ｍｇについて提示した溶解データを、例２〜４において記載した通り、実験的に試験した。９０ｍｇより高い剤形について提示した溶解データを、試料９０ｍｇの特性を用いたシミュレーションに基づき、提示する。
【０１９９】
例５〜６の結果および考察
安全性の問題、たとえば胃腸障害、精神障害、および心臓の有害事象は用量依存性である。特にＱＴについては、これらの安全性の懸念は、ＡＵＣよりむしろ、最大薬物濃度（Ｃmax）と結び付けられる。しかしながら、ＣmaxまたはＡＵＣが、他の有害事象、たとえばＣＮＳ関連およびＧＩ関連有害事象に関与する場合、それは公知でない。
【０２００】
本発明の剤形は、従前の研究（Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ  Ｓｔｕｄｙ  Ｇｒｏｕｐ  ＨＡＲＴ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ  ２０１３、Ｙｅｂｅｎｅｓ  ２０１１）におけるものと類似するＡＵＣを維持しながら、１日当たりの薬物の同一用量の１日２回の投与と比較して、最大血液濃度（Ｃmax）の低減をもたらすことを示した。
【０２０１】
本発明のＭＲ剤形中のプリドピジン９０ｍｇの投与から生じる、計算したＣmaxは、１日２回投与したＩＲ４５ｍｇから生じるＣmaxと比較して、低いことが見出され（表７）、これは、良好な安全性特性を提示する。加えて、ＭＲ９０ｍｇ投与についての計算したＡＵＣtau、ssは、ＭＡＤ研究におけるＩＲ４５ｍｇ  １日２回投与した対象において見られるＡＵＣtau、ssに匹敵した。同様に、ＭＲ剤形中のプリドピジン１３５ｍｇの投与から生じる、計算したＣmaxは、１日２回投与したＩＲ６７．５ｍｇから生じるＣmaxと比較して低く、ＭＲ剤形中のプリドピジン１８０ｍｇの投与から生じる、計算したＣmaxは、１日２回投与したＩＲ９０ｍｇから生じるＣmaxと比較して低く、ＭＲ剤形中のプリドピジン２２５ｍｇの投与から生じる、計算したＣmaxは、１日２回投与したＩＲ１１２．５ｍｇから生じるＣmaxと比較して低く、ＭＲ剤形中のプリドピジン３１５ｍｇの投与から生じる、計算したＣmaxは、１日２回投与したＩＲ１５７．５ｍｇから生じるＣmaxと比較して低かった（表７）。これらの用量のＡＵＣtau、ssは、ＩＲ４５ｍｇ  １日２回と関連するＡＵＣtau、ssより高い。これらの用量のＡＵＣtau、ssは、治療上有効量の製剤と関連する技術分野の当業者により理解されるだろう。
【０２０２】
加えて、プリドピジン１００ｍｇおよび１２５ｍｇを含む、ＭＲ剤形の投与から生じる、計算したＣmax、ssは、１日２回投与したＩＲ４５ｍｇ（１日当たり総用量９０ｍｇ）から生じるＣmaxより低かった（表７を参照）。ＭＲ剤形１００ｍｇについて、計算したＡＵＣtau、ssは、ＩＲ４５ｍｇ  １日２回の約８０％であり、ＭＲ剤形１２５ｍｇについて計算したＡＵＣtau、ssは、ＩＲ４５ｍｇ  １日２回と同様であった。重要なことに、両方が、ＭＡＤ研究におけるＩＲ４５ｍｇ  １日２回の投与から生じる平均ＡＵＣtau、ssより高かった。これらの知見は、１日２回投与した１日当たり同一用量超を含むＭＲ剤形についてでさえ、臨床活性を維持しながら、安全性特性を改良したことを示す。
【０２０３】
例７
例２および３に従い、プリドピジンの３種の剤形、ＭＲ−１、ＭＲ−２、およびＭＲ−３を調製する。ＭＲ−１、ＭＲ−２、またはＭＲ−３のハンチントン病を患っているヒト患者への周期的経口投与は、有害事象頻度が、例１における有害事象の頻度と比較して低減したことを示す。
【０２０４】
例８
例２〜３に従い、しかしながら、プリドピジンの量は１００ｍｇ（プリドピジンＨＣｌ１１３ｍｇ）、およびＭＲ−１、ＭＲ−２、およびＭＲ−３の他の成分のそれぞれを比例して増大させて、プリドピジンの３種の剤形、ＭＲ−１、ＭＲ−２、およびＭＲ−３を調製する。ＭＲ−１、ＭＲ−２、またはＭＲ−３のハンチントン病を患っているヒト患者への周期的経口投与は、Ｃmaxが既に試験した安全用量と同等以下であることを示す。
【０２０５】
例９
例２〜３に従い、しかしながら、プリドピジンの量は１２５ｍｇ（プリドピジンＨＣｌ１４１ｍｇ）、およびＭＲ−１、ＭＲ−２、およびＭＲ−３の他の成分のそれぞれを比例して増大させて、プリドピジンの３種の剤形、ＭＲ−１、ＭＲ−２、およびＭＲ−３を調製する。ＭＲ−１、ＭＲ−２、またはＭＲ−３のハンチントン病を患っているヒト患者への用量形態の周期的経口投与は、Ｃmaxが既に試験した安全用量と同等以下であることを示す。
【０２０６】
例１０
例２〜３に従い、しかしながら、プリドピジンの量は１３５ｍｇ（プリドピジンＨＣｌ１５３ｍｇ）、およびＭＲ−１、ＭＲ−２、およびＭＲ−３の他の成分のそれぞれを比例して増大させて、プリドピジンの３種の剤形、ＭＲ−１、ＭＲ−２、およびＭＲ−３を調製する。ＭＲ−１、ＭＲ−２、またはＭＲ−３のハンチントン病を患っているヒト患者への用量形態の周期的経口投与は、Ｃmaxが既に試験した安全用量と同等以下であることを示す。
【０２０７】
例１１
例２〜３に従い、しかしながら、プリドピジンの量は１５０ｍｇ（プリドピジンＨＣｌ１７０ｍｇ）、およびＭＲ−１、ＭＲ−２、およびＭＲ−３の他の成分のそれぞれを比例して増大させて、プリドピジンの３種の剤形、ＭＲ−１、ＭＲ−２、およびＭＲ−３を調製する。ＭＲ−１、ＭＲ−２、またはＭＲ−３のハンチントン病を患っているヒト患者への用量形態の周期的経口投与は、Ｃmaxが既に試験した安全用量と同等以下であることを示す。
【０２０８】
例１２
例２〜３に従い、しかしながら、プリドピジンの量は１８０ｍｇ（プリドピジンＨＣｌ２０３ｍｇ）、およびＭＲ−１、ＭＲ−２、およびＭＲ−３の他の成分のそれぞれを比例して増大させて、プリドピジンの３種の剤形、ＭＲ−１、ＭＲ−２、およびＭＲ−３を調製する。ＭＲ−１、ＭＲ−２、またはＭＲ−３のハンチントン病を患っているヒト患者への用量形態の周期的経口投与は、Ｃmaxが既に試験した安全用量と同等以下であることを示す。
【０２０９】
例１３
例２〜３に従い、しかしながら、プリドピジンの量は２２５ｍｇ（プリドピジンＨＣｌ２５４ｍｇ）、およびＭＲ−１、ＭＲ−２、およびＭＲ−３の他の成分のそれぞれを比例して増大させて、プリドピジンの３種の剤形、ＭＲ−１、ＭＲ−２、およびＭＲ−３を調製する。ＭＲ−１、ＭＲ−２、またはＭＲ−３のハンチントン病を患っているヒト患者への用量形態の周期的経口投与は、Ｃmaxが既に試験した安全用量と同等以下であることを示す。
【０２１０】
要約すると、本発明の発明者らは、１日当たり同一用量以下の１日２回の投与と比較した安全性特性の増大した治療上有効な剤形製剤化を成し遂げた。
【０２１１】
加えて、急性および慢性神経性疾患ならびに精神神経疾患、たとえばハンチントン病の処置は、患者または世話人が、医薬の投与を忘れる可能性があるので、処置のコンプライアンスの課題を有する。従って、本発明の経口剤形は、以前に公知の（１日２回）経口投薬量を越える利点をもたらす。本発明の経口剤形を１日１回の投与に適合させて、処置に耐える患者にピル剤の負荷の低減をもたらし、患者および介護者にとっての利便性を増大し、コンプライアンスを増大し、家族の成員に対する負荷を減らす。
【０２１２】
例１４：ＭＲ−１、ＭＲ−２、およびＭＲ−３製剤の単回用量投与後のビーグル犬におけるＰＫ研究
オスのビーグル犬におけるプリドピジンの薬物動態を、即時放出（ＩＲ）製剤および３種の調節放出（ＭＲ）製剤の経口投与後に試験した。イヌを４つの群に分けた、群１は、製剤ＭＲ−１の１回の投与を受け、群２は、製剤ＭＲ−２の１回の投与を受け、群３は、製剤ＭＲ−３の１回の投与を受けた。それぞれの製剤は、プリドピジン９０ｍｇを含んでいた。プリドピジン血漿濃度を、投与後０．５〜３６時間におけるいくつかの時点において測定した。
【０２１３】
群４は、３時間の間隔でＩＲ製剤中のプリドピジン４５ｍｇを２回受けた。プリドピジン血漿濃度を、最初の投与後０．５〜３６時間におけるいくつかの時点において測定した。
【０２１４】
投与前１２時間から開始し、最初の投与後さらに７時間続く絶食条件下で、研究を行った。
【０２１５】
結果を表８において提示する。
【０２１６】
表８
【０２１７】
【表１２】
2020023518.tif 000020
【０２１８】
例１５：ＰＫパラメーターのさらなる分析
液体クロマトグラフィータンデム質量分析ＬＣ−ＭＳ／ＭＳを用いて、例１４における血漿試料中のプリドピジンの濃度を決定した。さらなる分析において、定量化の上限より高い濃度の分析物を含有する試料（ＵＬＯＱ：２０００ｎｇ／ｍｌ  プリドピジン）を、１０倍希釈後に再分析した。
【０２１９】
簡単に言うと、血液試料を、（採取後最大６０分以内に）２５００ｇ、５℃において、１５分間遠心分離した。凍結した血漿試料を、超低温冷凍庫（−７０±１０℃）において保存した。血漿試料において、液体クロマトグラフィータンデム質量分析ＬＣ−ＭＳ／ＭＳを用いて、プリドピジンの濃度を決定した。記載した通り、定量化の上限より高い濃度の分析物を含有する試料（ＵＬＯＱ：２０００ｎｇ／ｍｌプリドピジン）を、１０倍希釈後に再分析した。
【０２２０】
個々のデータからのそれぞれの製剤について、平均血漿濃度対時間曲線を生じるそれぞれの時点について平均およびＳ．Ｄ．値を計算した。
【０２２１】
検証されたＰｈｏｅｎｉｘ  ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ６．３ソフトウエア（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ＵＳＡ）を用いて、薬物動態分析を行った。非区画化方法を用いて、個々および平均薬物動態パラメーターを計算した。
【０２２２】
結果
図６は、製剤ＭＲ−１、ＭＲ−２、およびＭＲ−３についてのプリドピジン（６ａ〜ｂ）の平均血漿レベル曲線（Ｓ．Ｄ．を含む）を示す。３時間離して投与した即時放出（ＩＲ）製剤の２回の投与は、最初のピーク濃度、続いて、最初の低減、次に、第２のピーク、続いて、最終的な排泄時期をもたらした。比較において、ＭＲ製剤は、最大濃度、続いて、最終的な排泄時期をもたらした、ＭＲ製剤からの吸収の延長を有した。
【０２２３】
全ての製剤について、ＡＵＣ(0-inf)およびＣmax値を、公称１２ｍｇ／ｋｇ  プリドピジン用量に標準化した。Ｔmax、用量標準化Ｃmax、および用量標準化総曝露（ＡＵＣ(0-inf)、norm値）を、表９において要約する。
【０２２４】
表９
【０２２５】
【表１３】
2020023518.tif 000021
【０２２６】
見られる通り、製剤ＭＲ−１およびＭＲ−２は、類似の動態特性を示し、一方、製剤ＭＲ−３について、最も遅延した吸収を観察した。ＩＲ製剤は、投薬後最短期間内、およそ１時間において、最初のプリドピジンピークをもたらした。ＭＲ製剤について、プリドピジンピークは、製剤ＭＲ−１についておよそ２時間、製剤ＭＲ−２について２．５時間、および製剤ＭＲ−３について３．５時間後に生じた。
【０２２７】
参照ＩＲ製剤（Ｆrel＿Ｃmax）のより高い第２のピークレベルと比較した、ＭＲ製剤の相対的ピークレベル、および相対的総曝露（ＦrelＡＵＣinf）を、合計群平均から計算した（表１０）。
【０２２８】
表１０
【０２２９】
【表１４】
2020023518.tif 000022
【０２３０】
結果は、製剤ＭＲ−１、ＭＲ−２、およびＭＲ−３中のプリドピジン９０ｍｇの１日１回の投与から生じるＣmaxが、１日２回与えられたＩＲ製剤中のプリドピジン４５ｍｇから生じるＣmaxの、それぞれ、５５％、５８％、および４０％であったことを示す。製剤ＭＲ−１、ＭＲ−２、およびＭＲ−３中のプリドピジン９０ｍｇの１日１回の投与から生じるＡＵＣinfは、ＩＲ製剤中のプリドピジン４５ｍｇの１日２回の投与から生じるＡＵＣinfの、それぞれ、７２％、７５％、および６３％であった。
【０２３１】
例１６
錠剤剤形のプリドピジンを、粒Ｒ１〜Ｒ４（表３．１または３．２）を用いて調製し、表１１において提示する。これらの剤形の溶解特性も、表１１において挙げられる。１００ｒｐｍにおいて、精製水９００ｍＬ中、３７℃において、ＵＳＰ装置Ｉを用いて、溶解試験を行った。表１１において挙げた剤形の詳細な溶解特性を、表１２において示す。
【０２３２】
表１１において提示する剤形が、調節放出剤形溶解特性を有することは、当業者により理解されるだろう。
【０２３３】
表１１
【０２３４】
【表１５】
2020023518.tif 000023
【０２３５】
1粒Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４を、表３．１、または３．２において挙げる。
2ラクトース＋（２％〜１０％モノステアリン酸グリセリン）：ｙｅｌｌｏｗは１０％ＧＭＳを含有し、ｂｌｕｅは２％ＧＭＳを含有する。
3１００ｒｐｍにおいて、精製水９００ｍＬ中、３７℃において、ＵＳＰ装置Ｉを用いて、溶解試験を行った。
【０２３６】
表１２：表１１における製剤の溶解特性
【０２３７】
【表１６】
2020023518.tif 000024
【０２３８】
参考文献
Clinicaltrials.gov Clinical Trial Identifier NCT02006472, “A Phase 2, to Evaluating the Safety and Efficacy of Pridopidine Versus Placebo for Symptomatic Treatment in Patients With Huntington's Disease.”
de Yebenes JG, Landwehrmeyer B, Squitieri F, Reilmann R, Rosser A, Barker RA, Saft C, Magnet MK, Sword A, Rembratt A, Tedroff J; MermaiHD study investigators, “Pridopidine for the treatment of motor function in patients with Huntington's disease (MermaiHD): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial,” Lancet Neurol. 2011 Dec;10(12):1049-57. doi: 10.1016/S1474-4422(11)70233-2. Epub 2011 Nov 7.
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【図１】
2020023518.tif 000025
【図２】
2020023518.tif 000026
【図３】
2020023518.tif 000027
【図４ａ】
2020023518.tif 000028
【図４ｂ】
2020023518.tif 000029
【図５ａ】
2020023518.tif 000030
【図５ｂ】
2020023518.tif 000031
【図６（ａ−ｂ）】
2020023518.tif 000032
【手続補正書】
【提出日】令和1年10月28日(2019.10.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療上有効量のプリドピジンまたはその薬学的に許容し得る塩、および少なくとも１種の薬学的に許容し得る速度制御賦形剤を含む調節放出固形経口剤形であって、
前記剤形は、プリドピジンまたはその薬学的に許容し得る塩を２２．５から３５０ｍｇ含み、
前記速度制御賦形剤は、硬化ヒマシ油、ポリエチレンオキシド、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ビニルアルコール重合体、ポリクリレート、ポリメタクリレート、エチルアクリレート−メチルメタクリレート共重合体、モノステアリン酸グリセリン、およびその混合物からなる群より選択される親水性または疎水性の重合体である、調節放出固形経口剤形。
【請求項２】
前記固形経口剤形は約１，４００ｎｇ／ｍｌ以下の平均Ｃmax、または約２４４ｎｇ／ｍｌ〜約１５６８ｎｇ／ｍｌのＣmaxを有するインビボ血漿プリドピジン濃度特性をもたらす、請求項１に記載の調節放出固形経口剤形。
【請求項３】
請求項１または２に記載の調節放出固形経口剤形であって、前記固形経口剤形は、
ａ）プリドピジンもしくはその薬学的に許容し得る塩の量の半分、もしくは
ｂ）プリドピジンもしくはその薬学的に許容し得る塩の量の１０％〜４９％を含有する、
即時放出固形経口剤形の１日２回の投与から生じる平均Ｃmaxおよび平均ＡＵＣｔａｕより低い、平均Ｃmaxおよび平均ＡＵＣｔａｕをそれぞれ有するインビボ血漿プリドピジン濃度特性をもたらし、
プリドピジンもしくはその薬学的に許容し得る塩の量は２２．５から３５０ｍｇである、調節放出固形経口剤形。
【請求項４】
前記速度制御賦形剤が、２種以上の重合材料の組み合わせであり、前記重合材料はヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）または硬化ヒマシ油またはこれらの組み合わせである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の調節放出固形経口剤形。
【請求項５】
前記速度制御賦形剤の総量が、前記剤形の総重量の約８％〜約７０％である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の調節放出固形経口剤形。
【請求項６】
前記プリドピジンまたはその薬学的に許容し得る塩対前記速度制御賦形剤の重量比が、約０．２：１〜約１：１である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の調節放出固形経口剤形。
【請求項７】
エチルセルロースをさらに含み、前記エチルセルロースの総量が、前記剤形の総重量の約０．５％〜約１０％である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の調節放出固形経口剤形。
【請求項８】
水溶性または水不溶性親水性重合体、膨潤性ネットワークを有する重合体、ヒドロゲル、および他の重合体ともしくは粘膜と架橋結合することができる基を有する重合体からなる群より選択される粘膜付着剤をさらに含み、好ましくは、前記粘膜付着剤がポリエチレンオキシドである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の調節放出固形経口剤形。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の調節放出固形経口剤形であって、結合剤、充填剤、可塑剤、滑剤および滑沢剤、ならびにその混合物からなる群より選択される１種以上の薬学的に許容し得る担体または賦形剤をさらに含み、
（ａ）前記結合剤が、デンプン、アルファ化デンプン、ポリエチレンオキシド、セルロース重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、およびその混合物からなる群より選択され、
（ｂ）前記充填剤が、微結晶セルロース、糖球、ラクトース、ソルビトール、デキストロース、スクロース、マンニトール、第２または第３リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、デンプン、ｒｅｔａｌａｃ（登録商標）、およびその混合物からなる群より選択され、任意に、前記充填剤が（ｉ）微結晶セルロース、（ｉｉ）ケイ酸化微結晶セルロース、もしくは（ｉｉｉ）その混合物であり、前記充填剤が、前記固形経口投薬形態の約５〜約６４重量％であり、
（ｃ）前記可塑剤が、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、グリセリン、セバシン酸ジブチル、トリアセチン、フタル酸ジエチル、およびその混合物からなる群より選択され、
（ｄ）前記滑剤が、デンプン、アルファ化デンプン、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、およびその混合物からなる群より選択され、前記滑剤が、前記固形経口投薬形態の約０．２〜約４重量％であり、
（ｅ）前記滑沢剤が、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、タルク、ベヘン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリン、およびその混合物からなる群より選択され、前記滑沢剤が、前記固形経口投薬形態の約０．３〜約４重量％である、
調節放出固形経口剤形。
【請求項１０】
前記充填剤が、ケイ酸化微結晶セルロースとラクトースの混合物であり、ケイ酸化微結晶セルロースが、前記固形経口投薬形態の約１６重量％であり、ラクトースが、前記固形経口投薬形態の約１７重量％または約１８重量％である、請求項９に記載の調節放出固形経口剤形。
【請求項１１】
ハンチントン病、パーキンソン病、医原性および非医原性パーキンソニズム、ジスキネジア、ジストニア、トゥレット症、医原性および非医原性精神病ならびに幻覚症、統合失調症障害もしくは統合失調症様障害、気分および不安障害、躁うつ病、うつ病、強迫性疾患、睡眠障害、自閉症スペクトラム障害、ＡＤＨＤ、年齢に関連する認知障害、アルコールおよび麻薬として用いられる物質の中毒、アルツハイマー病、またはレット症候群の処置において用いるための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の調節放出固形経口剤形。
【請求項１２】
前記プリドピジンまたはその薬学的に許容し得る塩が塩酸塩である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の調節放出固形経口剤形。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２３８】
参考文献
Clinicaltrials.gov Clinical Trial Identifier NCT02006472, “A Phase 2, to Evaluating the Safety and Efficacy of Pridopidine Versus Placebo for Symptomatic Treatment in Patients With Huntington's Disease."
de Yebenes JG, Landwehrmeyer B, Squitieri F, Reilmann R, Rosser A, Barker RA, Saft C, Magnet MK, Sword A, Rembratt A, Tedroff J; MermaiHD study investigators, "Pridopidine for the treatment of motor function in patients with Huntington's disease (MermaiHD): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial," Lancet Neurol. 2011 Dec;10(12):1049-57. doi: 10.1016/S1474-4422(11)70233-2. Epub 2011 Nov 7.
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以下に、本願の出願当初の請求項を実施の態様として付記する。
［１］  治療上有効量のプリドピジンまたはその薬学的に許容し得る塩、および少なくとも１種の薬学的に許容し得る速度制御賦形剤を含み、約１，４００ｎｇ／ｍｌ以下の平均Ｃmaxを有するインビボ血漿プリドピジン濃度特性をもたらす、調節放出固形経口剤形。
［２］  前記固形経口剤形が、ａ）約１，１５７ｎｇ／ｍｌ以下、ｂ）約９０６ｎｇ／ｍｌ以下、またはｃ）約４９９ｎｇ／ｍｌ以下の平均Ｃmaxを有するインビボ血漿プリドピジン濃度特性をもたらす、［１］に記載の調節放出固形経口剤形。
［３］  前記固形経口剤形が、ａ）単回用量投与後に測定される約７１８ｎｇ／ｍｌ以下、ｂ）単回用量投与後に測定される約４８６ｎｇ／ｍｌ以下、またはｃ）単回用量投与後に測定される約３２７ｎｇ／ｍｌ以下の平均Ｃmaxを有するインビボ血漿プリドピジン濃度特性をもたらす、［１］に記載の調節放出固形経口剤形。
［４］  前記固形経口剤形が、Ｃmaxａ）約３８２ｎｇ／ｍｌ〜約１，５６８ｎｇ／ｍｌ、ｂ）８７１ｎｇ／ｍｌ〜１，５６８ｎｇ／ｍｌ、ｃ）３８２ｎｇ／ｍｌ〜１，２８７ｎｇ／ｍｌ、またはｄ）６３９ｎｇ／ｍｌ〜１，２８７ｎｇ／ｍｌを有するインビボ血漿プリドピジン濃度特性をもたらす、［１］に記載の調節放出固形経口剤形。
［５］  前記固形経口剤形が、Ｃmaxａ）約２４４ｎｇ／ｍｌ〜約１，００２ｎｇ／ｍｌ、ｂ）２４４ｎｇ／ｍｌ〜８１３ｎｇ／ｍｌ、ｃ）４９３ｎｇ／ｍｌ〜１，００２ｎｇ／ｍｌ、またはｄ）３２４ｎｇ／ｍｌ〜８１３ｎｇ／ｍｌを有するインビボ血漿プリドピジン濃度特性をもたらす、［１］に記載の調節放出固形経口剤形。
［６］  ＡＵＣtauが約５，２５３ｎｇ・ｈ／ｍｌ以上である、［１］、［２］および［４］のいずれか１項に記載の調節放出固形経口剤形。
［７］  ＡＵＣ0-infが約２，２４９ｎｇ・ｈ／ｍｌ以上である、［１］、［３］および［５］のいずれか１項に記載の調節放出固形経口剤形。
［８］  平均ＡＵＣtauが、ａ）約７，１７８ｎｇ・ｈ／ｍｌ以上、ｂ）約１４，１８５ｎｇ・ｈ／ｍｌ以上、またはｃ）約１８，０６５ｎｇ・ｈ／ｍｌ以上である、［１］、［２］、［４］および［６］のいずれか１項に記載の調節放出固形経口剤形。
［９］  平均ＡＵＣ0-infが、ａ）約５，０４３ｎｇ・ｈ／ｍｌ以上、ｂ）約７，８９７ｎｇ・ｈ／ｍｌ以上、またはｃ）約１３，５９４ｎｇ・ｈ／ｍｌ以上である、［１］、［３］、［５］および［７］のいずれか１項に記載の調節放出固形経口剤形。
［１０］  前記剤形が、プリドピジンまたはその薬学的に許容し得る塩約２２．５ｍｇ〜約３５０ｍｇ、約４５ｍｇ〜約３００ｍｇ、または約９０ｍｇ〜約２５０ｍｇを含む、［１］〜［９］のいずれか１項に記載の調節放出固形経口剤形。
［１１］  前記剤形が、プリドピジンまたはその薬学的に許容し得る塩少なくとも約９０ｍｇ、少なくとも約１００ｍｇ、少なくとも約１２５ｍｇ、少なくとも約１３５ｍｇ、少なくとも約１５０ｍｇ、少なくとも約１８０ｍｇ、少なくとも約２００ｍｇ、少なくとも約２２５ｍｇ、少なくとも約２５０ｍｇ、または少なくとも約３１５ｍｇを含む、［１］〜［９］のいずれか１項に記載の調節放出固形経口剤形。
［１２］  前記剤形が、プリドピジンまたはその薬学的に許容し得る塩約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、または約３１５ｍｇを含む、［１］〜［９］のいずれか１項に記載の調節放出固形経口剤形。
［１３］  前記インビボ血漿特性が定常状態において測定される、［１］、［２］、［４］、［６］、［８］および［１０］〜［１２］のいずれか１項に記載の調節放出固形経口剤形。
［１４］  前記インビボ血漿特性が単回用量投与後に測定される、［１］、［３］、［５］、［７］、［９］および［１０］〜［１２］のいずれか１項に記載の調節放出固形経口剤形。
［１５］  ＡＵＣinfがＡＵＣ0-24から推定される、［１４］に記載の調節放出固形経口剤形。
［１６］  治療上有効量のプリドピジンまたはその薬学的に許容し得る塩、および少なくとも１種の薬学的に許容し得る速度制御賦形剤を含む、調節放出固形経口剤形であって、ａ）プリドピジンもしくはその薬学的に許容し得る塩の量の半分、またはｂ）プリドピジンもしくはその薬学的に許容し得る塩の量の１０％〜４９％を含有する、即時放出固形経口剤形の１日２回の投与から生じる平均Ｃmaxより低い、平均Ｃmaxを有するインビボ血漿プリドピジン濃度特性をもたらす、調節放出固形経口剤形。
［１７］  ａ）プリドピジンもしくはその薬学的に許容し得る塩の量が、プリドピジン４５ｍｇより多く、ｂ）プリドピジンもしくはその薬学的に許容し得る塩の量が、プリドピジン少なくとも約９０ｍｇであり、即時放出剤形が、プリドピジン約４５ｍｇを含有し、ｃ）プリドピジンもしくはその薬学的に許容し得る塩の量が、プリドピジン少なくとも約１００ｍｇであり、即時放出固形経口剤形が、プリドピジン約４５ｍｇを含有し、ｄ）プリドピジンもしくはその薬学的に許容し得る塩の量が、プリドピジン少なくとも約１２５ｍｇであり、即時放出固形経口剤形が、プリドピジン約４５ｍｇを含有し、ｅ）プリドピジンもしくはその薬学的に許容し得る塩の量が、プリドピジン少なくとも約１３５ｍｇであり、即時放出固形経口剤形が、プリドピジン約４５ｍｇを含有し、ｆ）プリドピジンもしくはその薬学的に許容し得る塩の量が、プリドピジン少なくとも約１３５ｍｇであり、即時放出固形経口剤形が、プリドピジン約６７．５ｍｇを含有し、ｇ）プリドピジンもしくはその薬学的に許容し得る塩の量が、プリドピジン少なくとも約１５０ｍｇであり、即時放出固形経口剤形が、プリドピジン約４５ｍｇを含有し、ｈ）プリドピジンもしくはその薬学的に許容し得る塩の量が、プリドピジン少なくとも約１５０ｍｇであり、即時放出固形経口剤形が、プリドピジン約６７．５ｍｇを含有し、ｉ）プリドピジンもしくはその薬学的に許容し得る塩の量が、プリドピジン少なくとも約１８０ｍｇであり、即時放出固形経口剤形が、プリドピジン約４５ｍｇを含有し、ｊ）プリドピジンもしくはその薬学的に許容し得る塩の量が、プリドピジン少なくとも約１８０ｍｇであり、即時放出固形経口剤形が、プリドピジン約６７．５ｍｇを含有し、ｋ）プリドピジンもしくはその薬学的に許容し得る塩の量が、プリドピジン少なくとも約１８０ｍｇであり、即時放出固形経口剤形が、プリドピジン約９０ｍｇを含有し、ｌ）プリドピジンもしくはその薬学的に許容し得る塩の量が、プリドピジン少なくとも約２００ｍｇであり、即時放出固形経口剤形が、プリドピジン約４５ｍｇを含有し、ｍ）プリドピジンもしくはその薬学的に許容し得る塩の量が、プリドピジン少なくとも約２００ｍｇであり、即時放出固形経口剤形が、プリドピジン約６７．５ｍｇを含有し、ｎ）プリドピジンもしくはその薬学的に許容し得る塩の量が、プリドピジン少なくとも約２００ｍｇであり、即時放出固形経口剤形が、プリドピジン約９０ｍｇを含有し、ｏ）プリドピジンもしくはその薬学的に許容し得る塩の量が、プリドピジン少なくとも約２２５ｍｇであり、即時放出固形経口剤形が、プリドピジン約４５ｍｇを含有し、ｐ）プリドピジンもしくはその薬学的に許容し得る塩の量が、プリドピジン少なくとも約２２５ｍｇであり、即時放出固形経口剤形が、プリドピジン約６７．５ｍｇを含有し、ｑ）プリドピジンもしくはその薬学的に許容し得る塩の量が、プリドピジン少なくとも約２２５ｍｇであり、即時放出固形経口剤形が、プリドピジン約９０ｍｇを含有し、ｒ）プリドピジンもしくはその薬学的に許容し得る塩の量が、プリドピジン少なくとも約２２５ｍｇであり、即時放出固形経口剤形が、プリドピジン約１１２．５ｍｇを含有し、���）プリドピジンもしくはその薬学的に許容し得る塩の量が、プリドピジン少なくとも約２５０ｍｇであり、即時放出固形経口剤形が、プリドピジン約４５ｍｇを含有し、ｔ）プリドピジンもしくはその薬学的に許容し得る塩の量が、プリドピジン少なくとも約２５０ｍｇであり、即時放出固形経口剤形が、プリドピジン約６７．５ｍｇを含有し、ｕ）プリドピジンもしくはその薬学的に許容し得る塩の量が、プリドピジン少なくとも約２５０ｍｇであり、即時放出固形経口剤形が、プリドピジン約９０ｍｇを含有し、ｖ）プリドピジンもしくはその薬学的に許容し得る塩の量が、プリドピジン少なくとも約２５０ｍｇであり、即時放出固形経口剤形が、プリドピジン約１１２．５ｍｇを含有し、ｗ）プリドピジンもしくはその薬学的に許容し得る塩の量が、プリドピジン少なくとも約３１５ｍｇであり、即時放出固形経口剤形が、プリドピジン約４５ｍｇを含有し、ｘ）プリドピジンもしくはその薬学的に許容し得る塩の量が、プリドピジン少なくとも約３１５ｍｇであり、即時放出固形経口剤形が、プリドピジン約６７．５ｍｇを含有し、ｙ）プリドピジンもしくはその薬学的に許容し得る塩の量が、プリドピジン少なくとも約３１５ｍｇであり、即時放出固形経口剤形が、プリドピジン約９０ｍｇを含有し、ｚ）プリドピジンもしくはその薬学的に許容し得る塩の量が、プリドピジン少なくとも約３１５ｍｇであり、即時放出固形経口剤形が、プリドピジン約１１２．５ｍｇを含有し；またはａａ）プリドピジンもしくはその薬学的に許容し得る塩の量が、プリドピジン少なくとも約３１５ｍｇであり、即時放出固形経口剤形が、プリドピジン約１５７．５ｍｇを含有する、［１６］に記載の調節放出固形経口剤形。
［１８］  前記プリドピジンまたはその薬学的に許容し得る塩の量が、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、もしくは約３１５ｍｇである、［１６］に記載の調節放出固形経口剤形。
［１９］  ａ）前記固形経口剤形が、プリドピジンもしくはその薬学的に許容し得る塩の量の半分を含有する即時放出固形経口剤形の１日２回の投与によりもたらされる平均ＡＵＣtauの少なくとも約５０％である、平均ＡＵＣtauを有するインビボ血漿プリドピジン濃度特性をもたらし、ｂ）前記固形経口剤形が、プリドピジンもしくはその薬学的に許容し得る塩の量の半分を含有する即時放出固形経口剤形の１日２回の投与によりもたらされる平均ＡＵＣtauの少なくとも約６０％である、平均ＡＵＣtauを有するインビボ血漿プリドピジン濃度特性をもたらし、ｃ）前記固形経口剤形が、プリドピジンもしくはその薬学的に許容し得る塩の量の半分を含有する即時放出固形経口剤形の１日２回の投与によりもたらされる平均ＡＵＣtauの少なくとも約７０％である、平均ＡＵＣtauを有するインビボ血漿プリドピジン濃度特性をもたらし、ｄ）前記固形経口剤形が、プリドピジンもしくはその薬学的に許容し得る塩の量の半分を含有する即時放出固形経口剤形の１日２回の投与によりもたらされる平均ＡＵＣtauの少なくとも約８０％である、平均ＡＵＣtauを有するインビボ血漿プリドピジン濃度特性をもたらし、ｅ）前記固形経口剤形が、プリドピジンもしくはその薬学的に許容し得る塩の量の半分を含有する即時放出固形経口剤形の１日２回の投与によりもたらされる平均ＡＵＣtauの少なくとも約９０％である、平均ＡＵＣtauを有するインビボ血漿プリドピジン濃度特性をもたらし、またはｆ）前記固形経口剤形が、プリドピジンもしくはその薬学的に許容し得る塩の量の半分を含有する即時放出固形経口剤形の１日２回の投与によりもたらされる平均ＡＵＣtauの少なくとも約９５％である、平均ＡＵＣtauを有するインビボ血漿プリドピジン濃度特性をもたらす、［１６］〜［１８］のいずれか１項に記載の調節放出固形経口剤形。
［２０］  即時放出固形経口剤形の前記１日２回の投与が、５〜１０時間、６〜８時間、６．５時間、または７時間の投薬間の時間間隔を有する、［１６］〜［１９］のいずれか１項に記載の調節放出固形経口剤形。
［２１］  前記固形経口剤形が、プリドピジンもしくはその薬学的に許容し得る塩の量の半分を含有する即時放出剤形の１日２回の投与から生じる平均Ｃmaxと比較して百分率で低減される、平均Ｃmaxを有するインビボ血漿プリドピジン濃度特性をもたらし、前記百分率が少なくとも５％である、［１］〜［２０］のいずれか１項に記載の調節放出固形経口剤形。
［２２］  前記百分率が、ａ）少なくとも１０％、ｂ）少なくとも２０％、ｃ）少なくとも３０％、ｄ）少なくとも４０％、ｅ）少なくとも５０％、ｆ）少なくとも６０％、ｇ）少なくとも７０％、ｈ）１０％〜６０％、ｉ）２０％〜５０％、ｊ）約２５％、ｋ）約３５％、またはｌ）約５０％である、［２１］に記載の調節放出固形経口剤形。
［２３］  薬物の投与後、前記薬物の最大血漿、血清、または血液濃度を達成するのに必要とされる平均時間が、２時間超、もしくは４時間超である、［１］〜［２２］のいずれか１項に記載の調節放出固形経口剤形。
［２４］  プリドピジンの前記薬学的に許容し得る塩が塩酸塩である、［１］〜［２３］のいずれか１項に記載の調節放出固形経口剤形。
［２５］  前記インビボ血漿特性が、定常状態において測定される、［１６］〜［２４］のいずれか１項に記載の調節放出固形経口剤形。
［２６］  前記インビボ血漿特性が、単回用量投与後に測定される、［１６］〜［１８］および［２０］〜［２４］のいずれか１項に記載の調節放出固形経口剤形。
［２７］  ａ）前記固形経口剤形が、前記プリドピジンもしくはその薬学的に許容し得る塩の量の半分を含有する即時放出固形経口剤形の前記１日２回の投与によりもたらされる前記平均ＡＵＣ0-infの少なくとも約５０％である、平均ＡＵＣ0-infを有するインビボ血漿プリドピジン濃度特性をもたらし、ｂ）前記固形経口剤形が、前記プリドピジンもしくはその薬学的に許容し得る塩の量の半分を含有する即時放出固形経口剤形の前記１日２回の投与によりもたらされる前記平均ＡＵＣ0-infの少なくとも約５５％である、平均ＡＵＣ0-infを有するインビボ血漿プリドピジン濃度特性をもたらし、またはｃ）前記固形経口剤形が、前記プリドピジンもしくはその薬学的に許容し得る塩の量の半分を含有する即時放出固形経口剤形の前記１日２回の投与によりもたらされる前記平均ＡＵＣ0-infの少なくとも約７５％である、平均ＡＵＣ0-infを有するインビボ血漿プリドピジン濃度特性をもたらす、［２６］に記載の調節放出固形経口剤形。
［２８］  ａ）前記固形経口剤形が、１分間当たり１００回転で回転させながら３７℃の温度において、０．１Ｎ  ＨＣｌ  ５００ｍＬ中、バスケット型装置に置かれたとき、１時間後にプリドピジンの５０％以下を放出し、ｂ）前記固形経口剤形が、１分間当たり１００回転で回転させながら３７℃の温度において、０．１Ｎ  ＨＣｌ  ５００ｍＬ中、１２０分間、次に、ｐＨ６．８を有するリン酸緩衝液中、１２時間、バスケット型装置に置かれたとき、３時間後にプリドピジンの７５％以下を放出し、またはｃ）前記固形経口剤形が、１分間当たり１００回転で回転させながら３７℃の温度において、０．１Ｎ  ＨＣｌ  ５００ｍＬ中、１２０分間、次に、ｐＨ６．８を有するリン酸緩衝液中、１２時間、バスケット型装置に置かれたとき、１０時間後にプリドピジンの８０％以上を放出する、［１］〜［２７］のいずれか１項に記載の調節放出固形経口剤形。
［２９］  ａ）前記固形経口剤形が、１分間当たり１００回転で回転させながら３７℃の温度において、０．１Ｎ  ＨＣｌ  ５００ｍＬ中、１２０分間、次に、ｐＨ６．８を有するリン酸緩衝液中、１２時間、バスケット型装置に置かれたとき、２時間後にプリドピジンの３０％以下を放出し、ｂ）前記固形経口剤形が、１分間当たり１００回転で回転させながら３７℃の温度において、０．１Ｎ  ＨＣｌ  ５００ｍＬ中、１２０分間、次に、ｐＨ６．８を有するリン酸緩衝液中、１２時間、バスケット型装置に置かれたとき、４時間後にプリドピジンの５０％以下を放出し、ｃ）前記固形経口剤形が、１分間当たり１００回転で回転させながら３７℃の温度において、０．１Ｎ  ＨＣｌ  ５００ｍＬ中、１２０分間、次に、ｐＨ６．８を有するリン酸緩衝液中、１２時間、バスケット型装置に置かれたとき、６時間後にプリドピジンの６５％以下を放出し、またはｄ）前記固形経口剤形が、１分間当たり１００回転で回転させながら３７℃の温度において、０．１Ｎ  ＨＣｌ  ５００ｍＬ中、１２０分間、次に、ｐＨ６．８を有するリン酸緩衝液中、１２時間、バスケット型装置に置かれたとき、１２時間後にプリドピジンの７５％以上を放出する、［１］〜［２７］のいずれか１項に記載の調節放出固形経口剤形。
［３０］  前記剤形が錠剤の形態にある、［１］〜［２９］のいずれか１項に記載の調節放出固形経口剤形。
［３１］  前記速度制御賦形剤が重合材料である、［１］〜［３０］のいずれか１項に記載の調節放出固形経口剤形。
［３２］  前記重合材料が、硬化ヒマシ油、ポリエチレンオキシド、エチルセルロースヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ビニルアルコール重合体、ポリクリレート、ポリメタクリレート、エチルアクリレート−メチルメタクリレート共重合体、モノステアリン酸グリセリン、およびその混合物からなる群より選択される、［３１］に記載の調節放出固形経口剤形。
［３３］  前記速度制御賦形剤が、２種以上の重合材料の組み合わせであり、好ましくは、速度制御賦形剤が、少なくともヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）と硬化ヒマシ油の組み合わせである、［３１］に記載の調節放出固形経口剤形。
［３４］  前記重合材料がヒドロキシプロピルメチルセルロースである、［３１］〜［３２］のいずれか１項に記載の調節放出固形経口剤形。
［３５］  前記重合材料が硬化ヒマシ油である、［３１］〜［３２］のいずれか１項に記載の調節放出固形経口剤形。
［３６］  前記速度制御賦形剤の総量が、前記剤形の総重量の約８％〜約７０％、前記剤形の総重量の約１０％〜約５０％、または前記剤形の総重量の約２０％〜約５０％、前記剤形の総重量の約３０％〜約５０％もしくは約３０％〜約４０％である、［１］〜［３５］のいずれか１項に記載の調節放出固形経口剤形。
［３７］  前記重合材料が、前記固形経口投薬形態の１０〜５０重量％、２０〜５０重量％、３０〜５０重量％、３０〜４０重量％、３５〜４０重量％、少なくとも１０重量％、少なくとも２０重量％、少なくとも２５重量％、少なくとも３０重量％、少なくとも３５重量％、少なくとも４０重量％、約３７重量％、約３８重量％、または約４０重量％である、［３１］〜［３６］のいずれか１項に記載の調節放出固形経口剤形。
［３８］  エチルセルロースをさらに含む、［１］〜［３７］のいずれか１項に記載の調節放出固形経口剤形。
［３９］  前記エチルセルロースの総量が、前記剤形の総重量の約０．５％〜約１０％、前記剤形の総重量の約０．５％〜約７．２％、前記剤形の総重量の約１．０％〜約５％、前記剤形の総重量の約１．０％〜約３．０％、前記剤形の総重量の約１．５％〜約３．０％、または前記剤形の総重量の約１．５％〜約２．４％である、［３８］に記載の調節放出固形経口剤形。
［４０］  前記エチルセルロースが、前記固形経口投薬形態の約１．５重量％である、［３８］に記載の調節放出固形経口剤形。
［４１］  前記エチルセルロースが、前記固形経口投薬形態の約２．４重量％または２．９重量％である、［３８］に記載の調節放出固形経口剤形。
［４２］  前記重合材料がヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、前記固形経口投薬形態の約３８重量％である、［３１］〜［４１］のいずれか１項に記載の調節放出固形経口剤形。
［４３］  前記重合材料が硬化ヒマシ油であり、前記硬化ヒマシ油が、前記固形経口投薬形態の約３８重量％である、［３１］〜［４１］のいずれか１項に記載の調節放出固形経口剤形。
［４４］  前記重合材料がヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、前記固形経口投薬形態の約３７重量％であり、前記エチルセルロースが、前記固形経口投薬形態の約１．５〜約３．０重量％である、［３１］〜［４１］のいずれか１項に記載の調節放出固形経口剤形。
［４５］  前記プリドピジンまたはその薬学的に許容し得る塩対前記速度制御賦形剤の重量比が、約０．２：１〜約１：１であり、好ましくは、約０．３：１〜約０．８：１であり、好ましくは、約０．５：１〜約０．７：１である、［１］〜［４４］のいずれか１項に記載の調節放出固形経口剤形。
［４６］  粘膜付着剤をさらに含む、［１］〜［４５］のいずれか１項に記載の調節放出固形経口剤形。
［４７］  前記粘膜付着剤が、水溶性または水不溶性親水性重合体、膨潤性ネットワークを有する重合体、ヒドロゲル、および他の重合体とまたは粘膜と架橋結合することができる基を有する重合体からなる群より選択され、好ましくは、前記粘膜付着剤がポリエチレンオキシドである、［４６］に記載の調節放出固形経口剤形。
［４８］  前記プリドピジンまたはその薬学的に許容し得る塩が、前記剤形の約１５〜約６０重量％、約２５〜約５０重量％、または約２５重量％含まれる、［１］〜［４７］のいずれか１項に記載の調節放出固形経口剤形。
［４９］  ［１］〜［４８］のいずれか１項に記載の調節放出固形経口剤形、および１種以上の薬学的に許容し得る担体または賦形剤を含む、医薬製剤。
［５０］  前記薬学的に許容し得る担体または賦形剤が、結合剤、充填剤、可塑剤、滑剤および滑沢剤、ならびにその混合物からなる群より選択される、［４９］に記載の医薬製剤。
［５１］  前記結合剤が、デンプン、アルファ化デンプン、ポリエチレンオキシド、セルロース重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、およびその混合物からなる群より選択される、［５０］に記載の医薬製剤。
［５２］  前記充填剤が、微結晶セルロース、糖球、ラクトース、ソルビトール、デキストロース、スクロース、マンニトール、第２または第３リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、デンプン、ｒｅｔａｌａｃ（登録商標）、およびその混合物からなる群より選択される、［５０］〜［５１］のいずれか１項に記載の医薬製剤。
［５３］  前記充填剤が、微結晶セルロースであり、ケイ酸化微結晶セルロースである、［５２］に記載の医薬製剤。
［５４］  前記充填剤がラクトースである、［５２］に記載の医薬製剤。
［５５］  前記充填剤が、微結晶セルロースとラクトースの混合物であり、前記微結晶セルロースがケイ酸化微結晶セルロースである、［５２］に記載の医薬製剤。
［５６］  前記充填剤が、前記固形経口投薬形態の５〜約６４重量％、前記固形経口投薬形態の１０〜約５０重量％、前記固形経口投薬形態の１５〜約４５重量％、前記固形経口投薬形態の２０〜４０重量％、前記固形経口投薬形態の約３４重量％、前記固形経口投薬形態の約１６重量％、前記固形経口投薬形態の約１７重量％、または前記固形経口投薬形態の約１８重量％である、［５０］〜［５６］のいずれか１項に記載の医薬製剤。
［５７］  前記充填剤が、ケイ酸化微結晶セルロースとラクトースの混合物であり、ケイ酸化微結晶セルロースが、前記固形経口投薬形態の約１６重量％であり、ラクトースが、前記固形経口投薬形態の約１７重量％または約１８重量％である、［５６］に記載の医薬製剤。
［５８］  前記可塑剤が、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、グリセリン、セバシン酸ジブチル、トリアセチン、フタル酸ジエチル、およびその混合物からなる群より選択される、［５０］〜［５７］のいずれか１項に記載の医薬製剤。
［５９］  前記滑剤が、デンプン、アルファ化デンプン、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、およびその混合物からなる群より選択される、［５０］〜［５８］のいずれか１項に記載の医薬製剤。
［６０］  前記滑剤がコロイド状二酸化ケイ素である、［５９］に記載の医薬製剤。
［６１］  前記滑剤が、前記固形経口投薬形態の０．２〜約４重量％、前記固形経口投薬形態の０．４〜約３重量％、または前記固形経口投薬形態の０．４３〜約２．０重量％である、［５０］〜［６０］のいずれか１項に記載の医薬製剤。
［６２］  前記滑剤が、前記固形経口投薬形態の１．７〜約４重量％、前記固形経口投薬形態の１．７〜約３重量％、前記固形経口投薬形態の１．７〜約２．０重量％、前記固形経口投薬形態の１．７〜１．８重量％、前記固形経口投薬形態の約１．７重量％、または前記固形経口投薬形態の約１．８重量％である、［５０］〜［６１］のいずれか１項に記載の医薬製剤。
［６３］  前記滑沢剤が、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、タルク、ベヘン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリン、およびその混合物からなる群より選択される、［５０］〜［６２］のいずれか１項に記載の医薬製剤。
［６４］  前記滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである、［６３］に記載の医薬製剤。
［６５］  前記滑沢剤が、前記固形経口投薬形態の０．３〜約４重量％、前記固形経口投薬形態の０．５〜約３重量％、または前記固形経口投薬形態の１．１〜約２．０重量％である、［５０］〜［６４］のいずれか１項に記載の医薬製剤。
［６６］  前記滑沢剤が、前記固形経口投薬形態の１．７〜約４重量％、前記固形経口投薬形態の１．７〜約３重量％、前記固形経口投薬形態の１．７〜約２．３重量％、前記固形経口投薬形態の１．８〜約２．２重量％、または前記固形経口投薬形態の約２重量％である、［５０］〜［６４］のいずれか１項に記載の医薬製剤。
［６７］  ハンチントン病、パーキンソン病、医原性および非医原性パーキンソニズム、ジスキネジア、ジストニア、トゥレット症、医原性および非医原性精神病ならびに幻覚症、統合失調症障害もしくは統合失調症様障害、気分および不安障害、躁うつ病、うつ病、強迫性疾患、睡眠障害、自閉症スペクトラム障害、ＡＤＨＤ、年齢に関連する認知障害、アルコールおよび麻薬として用いられる物質の中毒、アルツハイマー病、またはレット症候群の処置において用いるための、［１］〜［６６］のいずれか１項に記載の調節放出固形経口剤形または医薬製剤。
［６８］  ハンチントン病、パーキンソン病、医原性および非医原性パーキンソニズム、ジスキネジア、ジストニア、トゥレット症、医原性および非医原性精神病ならびに幻覚症、統合失調症障害もしくは統合失調症様障害、気分および不安障害、躁うつ病、うつ病、強迫性疾患、睡眠障害、自閉症スペクトラム障害、ＡＤＨＤ、年齢に関連する認知障害、アルコールおよび麻薬として用いられる物質の中毒、アルツハイマー病、ならびにレット症候群から選択される状態を患っている対象を処置する方法であって、［１］〜［６６］のいずれか１項に記載の調節放出固形経口剤形または医薬製剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
［６９］  ［１］〜［６６］のいずれか１項に記載の調節放出固形経口剤形または医薬製剤の１日１回の投与を含む、神経変性疾患またはドーパミンに関連する疾患を患っている個体を処置する方法。
［７０］  ハンチントン病、パーキンソン病、医原性および非医原性パーキンソニズム、ジスキネジア、ジストニア、トゥレット症、医原性および非医原性精神病ならびに幻覚症、統合失調症障害もしくは統合失調症様障害、気分および不安障害、躁うつ病、うつ病、強迫性疾患、睡眠障害、自閉症スペクトラム障害、ＡＤＨＤ、年齢に関連する認知障害、アルコールおよび麻薬として用いられる物質の中毒、アルツハイマー病、またはレット症候群を患っている対象を処置するための医薬の製造のための、［１］〜［６６］のいずれか１項に記載の調節放出固形経口剤形または医薬製剤の使用。
［７１］  １日１回の投与に適合された、［１］〜［６６］のいずれか１項に記載の調節放出固形経口剤形または医薬製剤。
【外国語明細書】
2020023518000001.pdf