(57)【要約】      （修正有）【課題】脱メチル化して、パーキンソン病の治療において有用な、カテコール−Ｏ−メチル転移酵素の阻害剤をもたらすことができるメチル化中間体、並びに前記中間体の製造方法および使用方法の開示。【解決手段】式（Ｉ）の化合物2020059729.tif 000035、並びに前記中間体の製造方法及び使用方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2020059729.tif 000025
またはその塩。
【請求項２】
結晶形態の、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
有機溶媒中の、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
有機溶媒が、Ｎ−メチルピロリドンである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
式（ＩＩ）の化合物
【化２】
2020059729.tif 000026
またはその塩の調製方法であって、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩のＯ−脱メチル化を含む方法。
【請求項６】
脱メチル化が、塩化アルミニウムなどのルイス酸およびピリジンなどの塩基との反応によってなし遂げられる、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
脱メチル化が、Ｎ−メチルピロリドン中の溶液において行われる、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
４５℃〜７０℃で行われる、請求項５から７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
５５℃〜６５℃で行われる、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
経口投与のための単位剤形の医薬組成物であって、微小微粒子の形態の式（ＩＩ）の化合物
【化３】
2020059729.tif 000027
を、そのための医薬として許容される担体中に含む医薬組成物。
【請求項１１】
式（ＩＩ）の化合物の微小微粒子が、ボールミル微粉砕によって、またはスパイラルジェットミルによる超微粉砕によって生成される、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
式（Ｉ）の化合物またはその塩が、式（ＩＩＩ）の化合物
【化４】
2020059729.tif 000028
またはその塩の酸化によって調製される、請求項５から９のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
酸化剤がＨ2Ｏ2である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
Ｈ2Ｏ2が、Ｈ2Ｏ2−尿素付加複合体である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
無水トリフルオロ酢酸の存在下で、塩化メチレン中の溶液で行われる、請求項１３または１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
式（ＩＩＩ）の化合物が、式（ＩＶ）の化合物
【化５】
2020059729.tif 000029
（式中、Ｙは、クロロなどのハロ基、またはＯＲであり、ＯＲにおいてＲは水素、またはメチルもしくはエチルなどのＣ１〜Ｃ６アルキルである）
の、式（Ｖ）の化合物
【化６】
2020059729.tif 000030
との反応によって調製される、請求項１２から１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
Ｙがクロロであり、式（ＩＶ）の化合物が、式（ＶＩＩＩ）
【化７】
2020059729.tif 000031
を有する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
ＹがＯＲであり、Ｒが水素であり、式（ＩＶ）の化合物が、式（ＶＩ）
【化８】
2020059729.tif 000032
を有する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
反応が、カップリング試薬の添加を含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
式（Ｖ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物との反応が、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフランおよびピリジンの混合物中で、またはピリジンの存在下のジオキサン中で行われる、請求項１６から１９のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
反応が、１００℃〜１２０℃の温度で行われる、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
反応が、１０５℃〜１１５℃で行われる、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物との反応に続いて、混合物にエタノールが添加される、請求項１６から２１のいずれかに記載の方法。
【請求項２４】
式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物との反応に続いて、単離または精製なしで、式（ＩＩＩ）の化合物が、式（Ｉ）の化合物に酸化される、請求項１２から２２のいずれかに記載の方法。
【請求項２５】
式（Ｉ）の化合物が、有機溶媒から結晶化される、請求項１２から２４のいずれかに記載の方法。
【請求項２６】
有機溶媒が、トルエンとギ酸との混合物である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
式（ＩＩ）の化合物が、有機溶媒から結晶化される、請求項１２から２６のいずれかに記載の方法。
【請求項２８】
前記溶媒が、プロパン−２−オールとギ酸との混合物である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
式（ＶＩＩＩ）の化合物が、式（ＶＩ）の化合物
【化９】
2020059729.tif 000033
から、７５℃〜８５℃におけるジオキサン中のＳＯＣｌ2との反応、または触媒としてＤ
ＭＦを用いたＤＣＭ中のＳＯＣｌ2との反応によって調製される、請求項１２から２８の
いずれかに記載の方法。
【請求項３０】
式（ＶＩ）の化合物が、酢酸中の６５％ＨＮＯ3によるバニリン酸のニトロ化によって
、またはジオキサン／水中の６５％ＨＮＯ3によるバニリン酸メチルのニトロ化によって
、続いて水酸化ナトリウムによる加水分解によって調製される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
式（Ｖ）の化合物が、式（ＶＩＩ）の化合物
【化１０】
2020059729.tif 000034
から、１，１０−フェナントロリン一水和物の存在下でヒドロキシルアミンとの反応によって調製される、請求項１２から３０のいずれかに記載の方法。
【請求項３２】
反応が、メタノールと水との混合物中で７０〜８０℃で行われる、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
結晶形態の、請求項５に示した式（ＩＩ）の化合物。
【請求項３４】
パーキンソン病の治療において使用するための請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
投与が経口的である、請求項３３に記載の使用のための化合物。
【請求項３６】
パーキンソン病に罹患している患者におけるパーキンソン病の治療方法であって、有効量のレポドパ、末梢選択性芳香族アミノ酸脱炭酸酵素阻害剤、および請求項３３に記載の化合物を、患者に投与するステップを含む方法。
【請求項３７】
レボドパ、末梢選択性芳香族アミノ酸脱炭酸酵素阻害剤、および請求項３３に記載の化合物のそれぞれの投与が、経口投与である、請求項３６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な化合物に関し、またカテコール−Ｏ−メチル転移酵素阻害剤の調製において、その化合物を用いる方法に関する。特に、本発明は、５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールの調製方法において使用することができる５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−１−ニトロベンゼンに関する。
【背景技術】
【０００２】
パーキンソン病の好ましい治療方法は、カテコール−Ｏ−メチル転移酵素（ＣＯＭＴ）阻害剤と共にレボドパおよび末梢選択性芳香族アミノ酸脱炭酸酵素阻害剤（ＡＡＤＣＩ）の組合せ剤の投与である。現在用いられるＣＯＭＴ阻害剤は、トルカポン（ｔｏｌｃａｐｏｎｅ）およびエンタカポン（ｅｎｔａｃａｐｏｎｅ）である。しかし、幾人かの権威者は、これらのＣＯＭＴ阻害剤はそれぞれ、薬動学的もしくは薬力学的特性に関する、または臨床効率もしくは安全性に関する残された問題を有すると考えている。したがって、全ての患者が、彼らのレボドパ／ＡＡＤＣＩ／ＣＯＭＴ阻害剤治療から最も利益を得ているわけではない。
【０００３】
Ｌ．Ｅ．Ｋｉｓｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０１０、５３、３３９６〜３４１１頁（Ｄ１）、ＷＯ２００７／０１３８３０（Ｄ２）およびＷＯ２００７／１１７１６５（Ｄ３）において、有利な新ＣＯＭＴ阻害剤が開示された。これらは、特に望ましい特性を有し、そのため患者は強化された治療の恩恵を受けることができると考えられる。
【０００４】
Ｄ１、Ｄ２およびＤ３は、新ＣＯＭＴ阻害剤の調製方法をも開示した。これらの方法は、有効であるが、収率向上からの恩恵をもたらすものであろう。適正なものとされる他の利点には、とりわけより大量の製造を想定する場合の、工程ステップの数の減少、単位操作の数の減少、サイクルタイムの短縮、空間収率の向上、安全性向上、試薬／反応物のより取扱い易さ、および／またはＣＯＭＴ阻害剤の純度向上から選択されるものが含まれる。新たな中間体を介して進行する方法であって、良好な収率で商業的に有用な量の特に適切なＣＯＭＴ阻害剤を製造するのに適している方法が、ここに見出されている。さらなる利点が、工程ステップの数および単位操作の数の減少、サイクルタイムの短縮、空間収率の向上、安全性向上などから選択されるものなどのさらなる利点が、試薬／反応物のより取扱い易さ、不純物プロファイルの改善、および／または良好な純度と共に、もたらされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】ＷＯ２００７／０１３８３０
【特許文献２】ＷＯ２００７／１１７１６５
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｌ．Ｅ．Ｋｉｓｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０１０、５３、３３９６〜３４１１頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、一態様において、５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−１−ニトロベンゼンおよびその塩、すなわち式（Ｉ）の化合物：
【０００８】
【化１】
2020059729.tif 000002
およびその塩を提供する。
【０００９】
最も適切には、式（Ｉ）の化合物は、非塩型である。しかし、アルカリもしくはアルカリ土類金属などの金属イオンによるヒドロキシル基の塩、特にナトリウムおよびカリウム塩、ならびにグアニジンなどの高度に塩基性の有機化合物の塩が提供される。
【００１０】
特に適切には、式（Ｉ）の化合物またはその塩は、化学的中間体として使用するのに適した形態で提供される。このものは、例えば、少なくとも５０％純粋な形態、結晶形態、固体形態、または有機溶媒中のものなどとすることができる。
【００１１】
式（Ｉ）の化合物は、５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール、すなわち式（ＩＩ）の化合物：
【００１２】
【化２】
2020059729.tif 000003
の調製における中間体として有用である。
【００１３】
式（ＩＩ）の化合物は、オピカポン（ｏｐｉｃａｐｏｎｅ）または２，５−ジクロロ−３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−４，６−ジメチルピリジン−１−オキシドと呼ぶこともできる。
【００１４】
オピカポンは、ラットへの経口投与３時間後および６時間後の両方で、トルカポンよりも肝臓ＣＯＭＴを抑制する効力があることが見出されている［ｍｇ／ｋｇにおけるＥＤ50：トルカポンでは３時間１．２８、６時間２．０８であるのと比較して、オピカポンでは
３時間０．８７、６時間１．１２］。オピカポンは、３ｍｇ／ｋｇの投与量で、ラット肝臓ＣＯＭＴを抑制するのにより有効であることが見出され、経口投与後２〜６時間でほとんど完全な阻害が生じ、７２時間後に酵素活性の約９０％が回復されたに過ぎないが、一方トルカポンは、より短い活性の持続時間をもたらし、僅か９時間後に約８４％回復した。オピカポンおよびトルカポンは、両方ともヒトの組換えＳ−ＣＯＭＴを阻害するが、オピカポンは阻害定数１６ｐＭを有し、トルカポンのそれよりも１０倍低い。脳におけるＣＯＭＴの阻害を避ける望ましい特性に関して、オピカポンは、ラットへの経口投与の後、影響が全くないことが見出されたが、一方トルカポンは、投与後８時間の期間にわたって酵素活性の約５０％を阻害した。
【００１５】
さらなる態様において、本発明は、上記に記載の式（ＩＩ）の化合物またはその塩の調製方法であって、上記に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩の脱メチル化を含む方法を提供する。一実施形態において、この方法では、式（Ｉ）の化合物が、その後の脱メチル化反応のため乾燥される必要がなく、すなわち、式（Ｉ）の化合物は、トルエンで湿らせることができる。
【００１６】
典型的には、式（Ｉ）の化合物中のトルエンの量は、１％ｗ／ｗ〜６０％ｗ／ｗの範囲にある。このことは、処理時間および安全性を向上させるので有利である。別の実施形態において、この方法では、式（ＩＩ）の化合物がＥｔＯＨ中にスラリー化される必要がない。このことは、工程のサイクルタイムを向上させるので有利である。
【００１７】
最も適切に、この方法は、式（ＩＩ）の化合物の調製に適応されているが、その塩、例えば、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩、好ましくはナトリウムもしくはカリウム塩、またはグアニジンなどの強塩基性有機化合物の塩を調製することもできる。
【００１８】
Ｏ−脱メチル化反応は、脱メチル化試薬による反応によってなし遂げることができる。適切な脱メチル化試薬は、適正な塩基の存在下のルイス酸、例えば塩化アルミニウム（ＡｌＣｌ3）およびピリジンである。脱メチル化は、適度の高温で、好ましくは４５℃〜７
０℃の間、より好ましくは５５℃〜６５℃の間で、一般に行われる。
【００１９】
本方法によって調製される式（ＩＩ）の化合物は、本明細書において前述に示したパーキンソン病の治療において使用する医薬組成物で使用するために、十分に純粋とすることができる。こうして調製した式（ＩＩ）の化合物は、ボールミル微粉砕することができ、あるいは他の方法、例えば、ジェットミル（ＭＣ  ＪＥＴＭＩＬＬ（登録商標））により超微粉砕して、微小微粒子の形態として供給することができる。したがって、さらなる態様において、本発明は、経口投与によってパーキンソン病の治療において使用するために微小微粒子形態で式（ＩＩ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００２０】
後処理手順により、９５％以上（ＨＰＬＣ）、好ましくは９６％以上の純度を有し、次の合成段階ですぐに使用できる、式（ＩＩＩ）の化合物の単離が可能になるので、エタノールによる沈殿後に得られる式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物との反応の生成物を、式（ＩＩＩ）の粗製化合物の単離を必要とせずに用いることができる点は、本方法の特別な利点である。本方法の別の利点は、式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物との反応の任意の中間体化合物の単離を、場合によって省略できることである。
【００２１】
一実施形態において、塩化アシルを、式（ＶＩ）の化合物：
【００２２】
【化３】
2020059729.tif 000004
の、７５℃〜８５℃でのジオキサン中におけるＳＯＣｌ2との反応によって調製すること
ができる。この段階におけるジオキサンの使用は、その後の反応における使用の容易さを促進し、例えば反応が、ジオキサンを含有する溶媒系で生じる場合（次のステップに進む前に溶媒交換の必要性がない）、より高い空間収率、より高い工程産出量を可能とし、より小さい反応容器、より短い反応時間で済み、反応物の溶解性が向上し（スラリーの代わりに均一な反応溶液混合物）、またＤＭＦの使用を避ける（純度が向上する）ことが可能になる。
【００２３】
他の実施形態において、式（ＶＩ）の化合物のＳＯＣｌ2との反応は、３５〜５０℃で
、好ましくは還流温度で触媒量のＤＭＦの存在下、ＤＣＭ中で行われる。
【００２４】
医薬組成物において使用する形態で式（ＩＩ）の化合物を調製する場合、式（ＩＩ）の化合物は、プロパン−２−オールおよびギ酸から再結晶させ、その後ボールミル微粉砕され、もしくはスパイラルジェットミルを通して超微粉砕されて、医薬組成物を調製するための良好な経口生体適合性および／または適切な特性（例えば、適切な粒度）を目指した、所望の粒度の粒子を提供することができる。
【００２５】
略語表
ＤＭＦ−ジメチルホルムアミド
ＳＯＣｌ2−塩化チオニル
ＭｅＯＨ−メタノール
ＴＨＦ−テトラヒドロフラン
ＤＭＡｃ−ジメチルアセトアミド
ＴＦＡＡ−無水トリフルオロ酢酸
ＩＰＡ−イソプロパノール
ＨＮＯ3−硝酸
ＤＣＭ−ジクロロメタン
ＥｔＯＨ−エタノール
ＨＣｌ−塩酸
ＵＨＰ−尿素過酸化水素
ＡｌＣｌ3−三塩化アルミニウム
ＮＭＰ−Ｎ−メチルピロリドン
ＰＯＣｌ3−塩化ホスホリル
（ＣＨ3）4ＮＣｌ−テトラメチルアンモニウムクロリド
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】本発明の一実施形態により、中間体として式（Ｉ）の化合物を使用した、式（ＩＩ）の化合物の調製方法を示す図である。  １．硝酸６５％、酢酸、１０〜２０℃、再結晶；２．ＳＯＣｌ2、ＤＭＦ（触媒的）、５０℃；３．水中５０％ヒドロキシルアミン、触媒量の１，１０−フェナントロリン水和物、ＭｅＯＨ、７５〜８０℃；４．ＴＨＦ、ＤＭＡｃ、ピリジン、１１０〜１２０℃；５．ＴＦＡＡ、ＤＣＭ、ＵＨＰ、１０〜２０℃；５ａ．ＤＣＭからアセトニトリルへの溶媒交換；５ｂ．トルエン／ギ酸からの結晶化；６．塩化アルミニウム、ピリジン、Ｎ−メチルピロリドン；６ａ．エタノール再スラリー化；６ｂ．ＩＰＡ／ギ酸からの再結晶。
【図２】本発明の一実施形態により、中間体として式（Ｉ）の化合物を使用した、式（ＩＩ）の化合物の調製方法を示す図である。  １．水中５０％ＮＨ2ＯＨ、触媒量の１，１０−フェナントロリン水和物、ＭｅＯＨ；２．６５％ＨＮＯ3、酢酸、２ａ．酢酸からの再結晶；３．ＳＯＣｌ2、ＤＣＭ、ＤＭＦ（触媒的）、ＤＣＭからＴＨＦへの溶媒交換、ＤＭＡｃ中のアミドキシムへの酸塩化物の添加、ピリジンの添加、１１０℃への加熱；ＨＣｌ水溶液およびＤＣＭにおける急冷；ＤＣＭ／ＥｔＯＨから結晶化；４．ＤＣＭ、ＵＨＰ、ＴＦＡＡ、ＤＣＭからトルエン／ギ酸への溶媒交換；トルエン／ギ酸からの結晶化；４ａ．ギ酸／トルエンからの再結晶；５．ＡｌＣｌ3、ＮＭＰ、ピリジン、式（ＩＩ）の化合物が沈殿され、希ＨＣｌの添加によって単離される；５ａ．ＩＰＡ／ギ酸からの再結晶。
【図３】本発明の一実施形態により、中間体として式（Ｉ）の化合物を使用した、式（ＩＩ）の化合物の調製方法を示す図である。  １．ＭｅＯＨ中のモルホリン；２．アセトニトリル中のＳＯＣｌ2；３．ＤＣＭ中のＰＯＣｌ3、（ＣＨ3）4ＮＣｌ；４．水中５０％ＮＨ2ＯＨ、触媒量の１，１０−フェナントロリン水和物、ＭｅＯＨ；５．６５％ＨＮＯ3、酢酸、５ａ．酢酸からの再結晶；６．ＳＯＣｌ2、ＤＣＭ、ＤＭＦ（触媒的）、ＤＣＭからＴＨＦへの溶媒交換；６ａ．ＤＭＡｃ中のアミドキシムへの酸塩化物の添加、ピリジンの添加、１１０℃への加熱；式（ＩＩＩ）の粗製化合物の単離について水性ＨＣｌ  ＤＭＡｃ溶液からの沈殿；ＤＣＭ／ＥｔＯＨからの結晶化；７．ＤＣＭ、ＵＨＰ、ＴＦＡＡ、ＤＣＭからトルエン／ギ酸への溶媒交換；トルエン／ギ酸からの結晶化；７ａ．ギ酸／トルエンからの再結晶；８．ＡｌＣｌ3、ＮＭＰ、ピリジン；式（ＩＩ）の化合物が沈殿され、希ＨＣｌの添加によって単離される、８ａ．エタノール中における再スラリー化；８ｂ．ＩＰＡ／ギ酸からの再結晶。
【図４】本発明の一実施形態により、中間体として式（Ｉ）の化合物を使用した、式（ＩＩ）の化合物の調製方法を示す図である。  １．水中５０％ＮＨ2ＯＨ、触媒量の１，１０−フェナントロリン水和物、ＭｅＯＨ；２．６５％ＨＮＯ3、酢酸、２ａ．酢酸からの再結晶；３．ＳＯＣｌ2、ジオキサン、ジオキサン中のアミドキシムへの酸塩化物の添加、ピリジンの添加、１１０℃への加熱；ＨＣｌ水溶液およびＤＣＭにおける急冷；ＤＣＭ／ＥｔＯＨからの結晶化；４．ＤＣＭ、ＵＨＰ、ＴＦＡＡ、ＤＣＭからトルエン／ギ酸への溶媒交換；トルエン／ギ酸からの結晶化；４ａ．ギ酸／トルエンからの再結晶；５．ＡｌＣｌ3、ＮＭＰ、ピリジン；式（ＩＩ）の化合物が沈殿され、希ＨＣｌの添加によって単離される；５ａ．ＩＰＡ／ギ酸からの再結晶。
【図５】本発明の一実施形態により、中間体として式（Ｉ）の化合物を使用した、式（ＩＩ）の化合物の調製方法を示す図である。  １．モルホリン、ＭｅＯＨ、２．ＳＯＣｌ2、３．ＰＯＣｌ3；４．Ｈ2ＮＯＨ、１，１０−フェナントロリン；５．ＨＮＯ3、酢酸；６．酢酸からの再結晶；７．ＳＯＣｌ2、１，４−ジオキサン；８ａ．１，４−ジオキサン、ピリジン；８ｂ．ＥｔＯＨ；９．ＤＣＭ、ＵＨＰ、ＴＦＡＡ；１０．トルエン、ギ酸；１１．ＡｌＣｌ3、ＮＭＰ、ピリジン；１２．ギ酸／ＩＰＡ。
【図６】本発明の一実施形態により、中間体として式（Ｉ）の化合物を使用した、式（ＩＩ）の化合物の調製方法を示す図である。  １．モルホリン、ＭｅＯＨ、２２時間、還流；２ａ．ＳＯＣｌ2、ＭｅＣＮ；２ｂ．２時間、６５℃；２ｃ．２時間、２０℃；３．ＰＯＣｌ3、ＴＭＡＣｌ、８時間、１１０℃；４．ＮＨ2ＯＨ／Ｈ2Ｏ、１，１０−フェナントロリン一水和物、ＭｅＯＨ、６時間、７５℃；５．ＨＮＯ3、ＨＯＡｃ、１０〜２０℃；６．ＳＯＣｌ2、ＤＣＭ／ＤＭＦ、８時間、４０℃；７．ＤＭＡ／ＴＨＦ、２時間、５〜１０℃；８．尿素−Ｈ2Ｏ2、ＤＣＭ／ＴＦＡＡ、１８時間、２０℃；９．ＡｌＣｌ3、ＮＭＰ／ピリジン、２時間、６０℃；１０．再結晶。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【００２８】
【化４】
2020059729.tif 000005
およびその塩を提供する。
【００２９】
式（Ｉ）の化合物の使用は、式（ＩＩ）の化合物の特に有効な調製方法を導くものである。従来技術の方法の両フェノール性ヒドロキシル基の脱保護を避けることによって、入手し易いかつ比較的安価な化合物バニリン酸から出発して、良好な収率を達成することができる。
【００３０】
式（Ｉ）の化合物は、高純度で、例えば結晶形態で得ることができ、このことは、高度に純粋な形態における、例えば極めて僅かな量の不純物しか含有しない式（ＩＩ）の化合物の調製を達成する助けにもなる。
【００３１】
適切には、式（Ｉ）の化合物は、有機溶媒の混合物、その一方が酸、有利にはギ酸であるものから、結晶化および／もしくは再結晶される。式（Ｉ）の化合物のための好ましい再結晶溶媒は、トルエンとギ酸との混合物である。式（Ｉ）の化合物のための別の好ましい再結晶溶媒系は、ギ酸／イソプロパノール（溶媒／非溶媒）である。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物またはその塩は、式（ＩＩＩ）の化合物：
【００３３】
【化５】
2020059729.tif 000006
またはその塩の、酸化によって調製することができる。
【００３４】
通常また好ましくは、式（Ｉ）の非塩型の化合物が、式（ＩＩＩ）の化合物から調製されるが、塩が要求される場合、この塩は、式（Ｉ）の化合物を形成した後、適正な塩基とのフェノール性ヒドロキシル基の反応によって生成させることができる。
【００３５】
酸化反応は、任意の適切な酸化剤により行うことができるが、過酸化物が用いられることが好ましい。適切には過酸化物は、Ｈ2Ｏ2とすることができ、これはＨ2Ｏ2−尿素付加複合体として用いられることが好ましい。酸化は、無水トリフルオロ酢酸などの有機酸無水物の存在下で行われることが好ましい。
【００３６】
酸化は一般に非ヒドロキシル有機溶媒中、好ましくは塩化メチレンなどのハロゲン化溶媒中で行われる。酸化は、１５℃と３０℃の間、より好ましくは２０℃〜２５℃で行われることが好ましい。
【００３７】
式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｙは、塩化物などのハロ基、またはＯＲであり、ＯＲにおいてＲは水素、またはメチルもしくはエチルなどのＣ１〜Ｃ６アルキルとすることができる）：
【００３８】
【化６】
2020059729.tif 000007
の、式（Ｖ）の化合物：
【００３９】
【化７】
2020059729.tif 000008
との反応によって調製することができる。
【００４０】
式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物との反応は、有機溶媒中で行うことができ、より一般的には、その少なくとも一方が塩基性溶媒、例えばピリジンである有機溶媒の混合物中で行うことができる。適切な混合溶媒は、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフランおよびピリジンである。別法として、溶媒有機混合物は、ジオキサンとピリジンとの混合物である。式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物との反応は、ピリジンまたは第３級アミンなどの有機塩基の存在下で行うこともできる。
【００４１】
式（ＩＶ）の化合物においてＹがＯＲであり、Ｒが水素である場合、化合物は式（ＩＸ）：
【００４２】
【化８】
2020059729.tif 000009
を有する。
【００４３】
式（ＩＶ）の化合物においてＹがＯＲであり、Ｒが水素である場合、カルボジイミド、ホスホン酸誘導体、カルボニルジイミダゾール誘導体などのカップリング試薬の添加を要する。
【００４４】
ＹがＯＲであり、ＲがメチルなどのＣ１〜Ｃ４アルキルである場合、三塩化アルミニウムなどのルイス酸、またはｐ−トルエンスルホン酸触媒などのブレンステッド酸の添加を要する可能性がある。
【００４５】
Ｙが塩化物である場合、式（ＶＩＩＩ）の化合物を使用して、式（ＩＩＩ）の化合物を好ましく調製することができる。
【００４６】
【化９】
2020059729.tif 000010
【００４７】
環化工程は、高温で、例えば１００℃〜１２０℃で行われる。特に本方法は、１０５℃〜１１５℃で行われる。
【００４８】
所望の場合、反応の終わりに、エタノールなどのさらなる有機液体を添加することができる。適切には、沈殿は、このようなさらなる有機液体の添加によって影響されない。
【００４９】
式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物との反応は、以下に示される開鎖状中間体を経て進行すると考えられる：
【００５０】
【化１０】
2020059729.tif 000011
【００５１】
使用した反応条件下で、この中間体を単離する必要がないが、環化して所望の式（ＩＩＩ）の化合物となる点が、本発明の１つの利点である。適切に、この反応が１００℃〜１２０℃の間の温度で行われて、所望の、環化した式（ＩＩＩ）の化合物をもたらす。
【００５２】
式（ＶＩＩＩ）の化合物の使用は、酸およびカップリング試薬から形成されるものなどの他の活性化類似体と比較して、収率の向上を導くことが見出されている。
【００５３】
本発明の一実施形態において、式（Ｖ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物
【００５４】
【化１１】
2020059729.tif 000012
から、１，１０−フェナントロリン一水和物の存在下でヒドロキシルアミンとの反応によって調製される。この反応は、７０〜８０℃でメタノールと水との混合物中で進められることが好ましい。１，１０−フェナントロリン一水和物の存在が、好ましくないアミドの生成を減少もしくは排除し、所望の式（Ｖ）のアミドキシムの生成に有利であることは、好都合である。
【００５５】
式（ＩＶ）の化合物は、対応するカルボン酸から、エステル化または酸塩化物の形成によって、調製することができる。適切には酸塩化物を調製するため、これはＳＯＣｌ2と
の反応を含むことができる。このような対応する酸は、バニリン酸のニトロ化によって調製することができる。エステルである式（ＩＶ）の化合物も、対応するバニリン酸のエステルのニトロ化によって、例えばバニリン酸のメチルエステルのニトロ化によって調製することができる。このような反応に適した条件は、本明細書において以後、実施例中に記載される。
【００５６】
結晶形態の式（ＩＩ）の化合物は、経口的に投与する医薬組成物において使用するため特に適切である。詳細には、このような組成物は、錠剤またはカプセル剤などの別個の単位剤の形態のものとすることができる。
【００５７】
本明細書において記述されるように調製されることが好ましい、結晶形態の式（ＩＩ）の化合物を含有する医薬組成物は、そのための担体をも含む。適切な担体は、本明細書において以前に参照したＤ１、Ｄ２またはＤ３において記述されるものを含む。結晶形態の式（ＩＩ）の化合物を含有する医薬組成物は、レボドパ（Ｌ−ＤＯＰＡ）および／または
末梢選択性芳香族Ｌ−アミノ酸脱炭酸酵素阻害剤（ＡＡＤＣｉ）をさらに含むことができる。
【００５８】
結晶形態の式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬組成物を使用して、いくつかの中枢および末梢神経系障害、例えばパーキンソン病、気分障害、不穏下肢症候群（ｒｅｓｔｌｅｓｓ  ｌｅｇｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、胃腸障害、浮腫形成状態（ｅｄｅｍａ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｓｔａｔｅ）および高血圧症などを治療することができる。この治療は、それを必要とする患者への、レボドパ、末梢選択性芳香族アミノ酸脱炭酸酵素阻害剤、および式（ＩＩ）の結晶性化合物の投与によることができる。このような投与は、好ましくは経口投与とし、錠剤またはカプセル剤などの別個の単位剤を用いる。
【００５９】
このような組成物において用いられる式（ＩＩ）の結晶性化合物は、微小微粒子、例えば、ボールミル微粉砕によって、またはスパイラルジェットミルを通過させる超微粉砕によって形成されるものであることが好ましい。適切な超微粉砕は、ＭＣＪＥＴＭＩＬＬ（登録商標）型２００微粉砕装置で行うことができる。適切にはＤ１０（ＥＤＣ（円相当直径））は３、４、５または６μｍ以上（例えば４μｍ以上）であり、Ｄ５０（ＥＤＣ）は５〜５０、１０〜４５、１５〜３０または２０〜２５μｍ（例えば１０〜４５μｍ）であり、Ｄ９５（ＥＤＣ）は６０、７０、８０または９０μｍ以下（例えば９０μｍ以下）である。より適切にはＤ１０（ＥＤＣ）は４または５μｍ以上（例えば５μｍ以上）であり、Ｄ５０（ＥＤＣ）は１０〜４５または１５〜３０μｍ（例えば１５〜３０μｍ）であり、Ｄ９５（ＥＤＣ）は６０または７０μｍ以下（例えば６０μｍ以下）である。
【００６０】
下記の調製法は、有用な中間体の適切な調製方法を記述している。下記の実施例は、本発明による方法および生成物を例示している。これらの実施例は、非限定的であり、本明細書における記述および当業者の知識に従って修正することができる。
【００６１】
中間体の調製
調製１
【００６２】
【化１２】
2020059729.tif 000013
シアノアセトアミド（２８０ｇ）を、メタノール（１０１５ｇ）およびモルホリン（１４．９ｇ）中でアセチルアセトン（３５２．９ｇ）と反応させた。反応液は、反応の完結が見られるまで６５℃で還流下において撹拌した。得られた生成物懸濁液を濾過し、メタノールで洗浄し、かつ乾燥して、所望の生成物、収率約９７％をもたらした。
【００６３】
調製２
【００６４】
【化１３】
2020059729.tif 000014
調製１の生成物（１５９ｇ）を、アセトニトリル（７４９．５ｇ）中に懸濁させ、０〜５℃まで冷却した。塩化スルフリル（１７８．９ｇ）を添加し、反応混合物を室温まで加
温し、反応の完結が見られるまで撹拌した。
【００６５】
得られた懸濁液を０〜５℃まで冷却し、濾過した。固体をアセトニトリル、酢酸エチルおよびヘプタンで洗浄した。次いで生成物を５０℃で真空下において乾燥して、所望の生成物をもたらした（８２％）。
【００６６】
調製３
【００６７】
【化１４】
2020059729.tif 000015
塩化ホスホリル（９７３．２ｇ）、テトラメチルアンモニウムクロリド（６７．３ｇ）および調製２の化合物（２２７．１ｇ）を、ジクロロメタン（５００ｇ）に添加した。この懸濁液を８５℃に加熱し、５時間撹拌した。過剰の塩化ホスホリルを、真空中蒸留により除去した。反応混合物を、３０℃未満に冷却し、ジクロロメタンで希釈した。得られた溶液を室温で水（１３５０ｇ）に添加し３０分間撹拌した。下側有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。有機相を合せて、水で洗浄し、次いで木炭で処理した。木炭を濾過し、大気圧における蒸留によって、ヘプタンへの溶媒交換を行った。この溶液を５０℃で濾過し、次いで３０℃に冷却した。０℃までさらに冷却すると結晶が得られた。これらの結晶を濾過により単離し、ヘプタンで２回洗浄した。５０℃で乾燥した後、所望の生成物が、典型的に８８〜９１％で得られた。
【００６８】
上記の方法を繰り返し、それと共に結晶化の間ジクロロメタンが減少し、またいくらかのメタノールを添加した。得られたプレート様結晶は、その後の使用のため、より容易に移動された。
【００６９】
調製４ａ
【００７０】
【化１５】
2020059729.tif 000016
調製３の生成物（６８．６ｇ）および１，１０−フェナントロリン一水和物（０．９ｇ）を、室温でメタノール（２４０ｇ）中に懸濁させた。水（５１８ｇ）およびヒドロキシルアミン溶液（水中５０％、８０．９ｇ）を添加し、混合物を７０〜８０℃に加熱し、５〜６時間撹拌した。７０〜８０℃で水を添加し、溶液を１時間保持して結晶化を誘発した。８時間にわたって１５℃まで冷却することによって、結晶化は完結した。生成物を濾別し、水で２回洗浄し、真空下において５０℃で乾燥した。生成物は、オフホワイト色〜淡黄色であり、収率は８７，９％であった。
【００７１】
調製４ｂ
【００７２】
【化１６】
2020059729.tif 000017
メタノール／水（２１４ｋｇ／３６２ｋｇ）中の、触媒量の１，１０−フェナントロリン一水和物（０．６８０ｋｇ）の存在下の２，５−ジクロロ−４，６−ジメチルニコチノニトリル（４５．０ｋｇ）および５０％ヒドロキシルアミン（５９．２ｋｇ）の懸濁液を、７０〜８０℃に加熱する。混合物を７０〜８０℃で撹拌する。温度を＞７９℃に保持しながら、得られた溶液中に水（３５３ｋｇ）をゆっくり添加する。撹拌しながらこの溶液を７５℃まで冷却し、（Ｚ）−２，５−ジクロロ−Ｎ’−ヒドロキシ−４，６−ジメチルニコチンイミドアミドの結晶化をもたらす。懸濁液を２０℃までさらに冷却し、固体を濾別し、湿ったケーキを水（１６０ｋｇ）で洗浄する。（Ｚ）−２，５−ジクロロ−Ｎ’−ヒドロキシ−４，６−ジメチルニコチンイミドアミドは、残留水分レベルが最大０．１５％（ＫＦ）となるまで、最高６０℃で真空下乾燥する。
【実施例１】
【００７３】
４−ヒドロキシ−５−メトキシ−３ニトロ安息香酸の調製
【００７４】
【化１７】
2020059729.tif 000018
バニリン酸（７５ｇ）を酢酸（７８８ｇ）中に懸濁させた。懸濁液を１０℃〜１５℃まで冷却し、１０℃と２０℃の間の温度を保持する速度で、３時間にわたって硝酸（４９ｇまたは６５％溶液）を添加した。得られた黄橙色液を、１８℃〜２３℃でさらに１時間撹拌した。懸濁液を濾別し、酢酸、次いで酢酸および水の混合物（１／２）、次いで水で洗浄した。８７．９％純度生成物に対して収率５３％が得られた。
【００７５】
上記の粗製生成物を酢酸中に懸濁させ、橙褐色溶液が得られるまで１０５〜１１０℃に加温した。この溶液を、８５℃を超える温度で、木炭フィルター（またはポリッシュ濾過（ｐｏｌｉｓｈ  ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ））を経て結晶化容器に移した（場合によるステップ）。次いで溶液を８０℃〜８５℃まで冷却した。混合物を７０℃〜８０℃（場合によって７５℃）で１時間撹拌し、この間に結晶化が生じた。生成物懸濁液を、１７時間で２０℃〜２５℃まで冷却、または２０℃〜２５℃で少なくとも１２時間撹拌した。生成物懸濁液を濾過し、酢酸、次いで酢酸／水（１／２）、最後に水で洗浄した。生成物を５０℃〜５５℃で真空下乾燥した。収率７０％は、本調製物の両部分の全体収率４４％に対応する。生成物の純度は、９９．７％と試験された。
【００７６】
上記の結晶化ステップは、場合によるものであり、溶液は、木炭フィルターを経る代わりに、ポリッシュ濾過を経て結晶化容器に移すことができる。
【００７７】
結晶化後の懸濁液は、１７時間に対する別法として、少なくも１２時間、２０℃〜２５℃で撹拌することができる。
【実施例２】
【００７８】
４−ヒドロキシ−５−メトキシ−３ニトロ安息香酸の調製
反応器に５２５ｋｇの氷酢酸と５０ｋｇのバニリン酸とを加えた。混合物は、温水で、約７５分で５０℃まで徐々に加熱した。温度を１６℃に設定した。次いで、硝酸３１．４ｋｇを、３時間にわたって徐々に添加した。投与が終わると、混合物はさらに３．５〜４．５時間そのまま撹拌した。
【００７９】
この懸濁液を遠心分離し、その間２５ｋｇの酢酸、５０リットルの脱イオン水および再び２５ｋｇの酢酸で洗浄した。湿った結晶性材料を、１６５ｋｇの酢酸中に懸濁させ、溶解が終わるまで９１℃で加熱した。次いで溶液を１９．８℃まで冷却し、混合物を１時間そのまま撹拌した。１５．２ｋｇの酢酸および４０リットルの脱イオン水で、遠心分離および洗浄を行った。次いで湿った材料を、７２時間、一定重量となるまで４０〜５０℃の間でトレー真空乾燥器内において乾燥した。乾燥材料重量は、２８．７ｋｇであった。計算した収率は、４５．４％であった。
【実施例３】
【００８０】
４−ヒドロキシ−５−メトキシ−３ニトロ安息香酸の調製
【００８１】
【化１８】
2020059729.tif 000019
酢酸（７２０ｋｇ）中のバニリン酸（６８．８ｋｇ）の懸濁液を１７℃まで冷却した後、過剰の６５％硝酸（４４．０ｋｇ）を添加する。硝酸を完全に投与した後、懸濁液を２時間撹拌する。懸濁液を濾別し、湿ったケーキを酢酸（８０．０ｋｇ）、酢酸／水（１：２ｗ／ｗ−１０５ｋｇ）および最後に水（８０ｋｇ−必要な場合繰り返す）で逐次洗浄する。固体を５２℃でＮＭＴ１２時間乾燥した後、次のステップに進む。
【００８２】
酢酸中の粗製固体（６５０ｋｇ）の懸濁液を１０５℃に加温し、粗製固体が完全に溶解するまで撹拌する。ポリッシュ濾過の後、溶液を３時間にわたって２０℃まで冷却して結晶化をもたらし、この懸濁液を２０℃で２時間撹拌する。固体を濾別し、湿ったケーキを酢酸（８０ｋｇ）、酢酸／水（１：２ｗ／ｗ−１０５ｋｇ）および最後に水（１９３ｋｇ−必要な場合反復する）で逐次洗浄する。純粋な４−ヒドロキシ−５−メトキシ−３ニトロ安息香酸を、残留酢酸最高０．５％ｗ／ｗおよび水分最高０．２％ｗ／ｗに達するまで、真空下において最高５５℃で乾燥する。
【実施例４】
【００８３】
４−ヒドロキシ−５−メトキシ−３−ニトロ安息香酸の調製
実施例１の方法をスケールアップして、酢酸（３９４０ｇ）中のバニリン酸（３７５ｇ）を用い、これに１２℃で硝酸（６５％、２４５ｇ）を３時間にわたって添加し、続いて１時間撹拌した。全体収率は、純度９９．９％の生成物について４０％であった。
【実施例５】
【００８４】
４−ヒドロキシ−５−メトキシ−３−ニトロ安息香酸の調製
【００８５】
【化１９】
2020059729.tif 000020
バニリン酸メチルエステル（３３ｇ）および亜硝酸ナトリウム（０．６２５ｇ）を加える。水（１５８ｍＬ）および１，４−ジオキサン（１５８ｍＬ）を室温で添加する。反応混合物を４０℃に加熱する。３時間を経過する間に硝酸（６５％）（１５．７５ｇ）を添加し、添加後、得られた混合物を４時間撹拌する。反応混合物の試料を、完結確認のため採取する。
【００８６】
水／硝酸／ジオキサン共沸混合物を、真空中４０℃で蒸留除去する。得られた生成物懸濁液を、水酸化ナトリウム溶液（５０％、３３．２ｍＬ）の添加によって急冷し、次いで１６時間撹拌する。急冷混合物の試料を、完結確認のため採取する。
【００８７】
次いで、ｐＨ１未満になるまでＨＣｌ（１８．５％、７０．２ｍＬ）を添加する。生成物を濾別し、水（２７．９ｍＬ）で洗浄する。次いで、５０℃で生成物を真空中乾燥する。全体収率は、純度９７．３％の生成物について８１％であった。
【実施例６】
【００８８】
４−ヒドロキシ−５−メトキシ−３−ニトロベンゾイルクロリドの調製
【００８９】
【化２０】
2020059729.tif 000021
ジオキサン（約４．５体積量）中の実施例１の化合物（１．０当量）の懸濁液を塩化チオニル（１．５当量）で処理し、８０℃に加熱した。約７５℃で透明な溶液を形成した。混合物を８０℃で３時間撹拌した。未反応の塩化チオニルを蒸留除去し、蒸留後残渣を１０℃まで冷却した。
【実施例７】
【００９０】
４−ヒドロキシ−５−メトキシ−３−ニトロベンゾイルクロリドの調製
ＤＣＭ（約３．４体積量）中の実施例１の化合物（１．０当量）の懸濁液を塩化チオニル（１．０〜１．２当量、例えば１．１当量）および触媒量（０．０１１当量）のＤＭＦで処理し、混合物を４０℃で１６時間撹拌する。ＤＣＭを蒸留除去し（約２．７体積量）、残渣をＴＨＦ（約１．８体積量）で希釈する。過剰の塩化チオニルをＴＨＦ／ＤＣＭと一緒に蒸留除去し、蒸留後残渣を１０℃まで冷却する。
【実施例８】
【００９１】
４−ヒドロキシ−５−メトキシ−３−ニトロベンゾイルクロリドの調製
ＤＣＭ（約４．５体積量）中の実施例１の化合物（１．０当量）の懸濁液を塩化チオニル（１．０〜１．２当量、例えば１．１当量）および触媒量（０．００５５当量）のＤＭＦで処理し、混合物を還流して１６時間撹拌する。未反応の塩化チオニルをＤＣＭと一緒に蒸留除去し、蒸留後残渣をＴＨＦ（約１．８体積量）で希釈し、１０℃まで冷却する。
【００９２】
ＤＣＭの量は、約４．５体積量の代替として、約３．４とすることができる。
【００９３】
触媒量のＤＭＦは、０．００５５当量の代替として、約０．０１１当量とすることができる。
【実施例９】
【００９４】
４−ヒドロキシ−５−メトキシ−３−ニトロベンゾイルクロリドの調製
２０．２℃において反応器中に、ジクロロメタン６８ｋｇ、実施例２の５−ニトロ−バニリン酸２０ｋｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７６グラムおよび塩化チオニル１３．４ｋｇ（８Ｌ）を加えた。全ての出発材料が溶解し、ＨＣｌおよびＳＯ2の放出が止まる
まで、混合物を４０℃に加熱した。全ての出発材料が消費されると、常圧および４０℃で５〜１０Ｌのジクロロメタンを蒸留除去し、次いで混合物を２０〜２５℃まで冷却し、また４０℃で真空下において乾固するまで蒸留を継続した。乾ＴＨＦ３６ｋｇ中に蒸発残渣を溶解した。このＴＨＦ溶液を、実施例１４において使用した。
【実施例１０】
【００９５】
４−ヒドロキシ−５−メトキシ−３−ニトロベンゾイルクロリドの調製
１，４−ジオキサン（７２０ｍＬ、４．５体積量）中の実施例１Ｃの生成物（４−ヒドロキシ−５−メトキシ−３ニトロ安息香酸−１６０ｇ、１当量）の懸濁液を塩化チオニル（１６９．８ｇ、１０３．７ｍＬ、１．５当量）で処理し、８０℃に加熱する。約７５℃で透明な溶液が形成される。混合物を８０℃で撹拌する（３時間）。未反応の塩化チオニルを蒸留除去し、蒸留後残渣を１０℃まで冷却する。
【実施例１１】
【００９６】
５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−１−ニトロベンゼンの調製
この実施例において、式（ＩＶ）の化合物が式（Ｖ）の化合物と反応して式（ＩＩＩ）の化合物を生成する。
【００９７】
【化２１】
2020059729.tif 000022
【００９８】
式（Ｖ）の化合物（１．２４当量）は、１，４−ジオキサン（約４．５体積量）中に懸濁させ、懸濁液を１０℃まで冷却した。１，４−ジオキサン中の実施例６の塩化アシル（式（ＩＶ）の化合物）溶液を、温度２０℃未満を維持しながらゆっくり添加した。透明な橙色溶液を形成した。完全に添加した後、反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。ピリジン（約８当量）を添加し、反応混合物を１１５℃までゆっくり加熱した。混合物を１１５℃で６時間撹拌し、次いで２０℃まで冷却した。
【００９９】
真空下７０℃でジオキサン／ピリジンを蒸留除去した。残渣を８０℃に保持し、結晶化を誘発しるためエタノール（約８体積量）を添加した。得られた黄色懸濁液を０℃まで冷却し、２時間撹拌した。生成物を濾別し、エタノール（２．５体積量）水（３．８体積量）およびエタノール（２．５体積量）で洗浄した。生成物を真空下５０℃で乾燥した。この方法についての典型的な収率は、８２〜８５％である。
【０１００】
場合による変形形態において、エタノールの代わりにメタノールを用いて、結晶化を誘発した。
【実施例１２】
【０１０１】
５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−１−ニトロベンゼンの調製
異なる反応器において、式（Ｖ）の化合物（１．１当量）をＤＭＡｃ（約５．８体積量）中に溶解し、この溶液を５℃まで冷却する。次いで、ＴＨＦ／ＤＣＭ中の実施例７のベンゾイルクロリド溶液を、温度１０℃未満を維持しながらゆっくり添加する。完全に添加した後、反応混合物を２０±５℃で撹拌する。ピリジン（１．３〜１．６当量、例えば１．５当量）を加え、反応混合物を１１０±５℃までゆっくり加熱して、蒸留により低沸点成分を除去する。混合物を１１０±５℃で、さらに３時間撹拌する。
【０１０２】
さらなる反応器において、濃ＨＣｌ（２３．８当量）を水（約８．５体積量）で希釈し
、１０℃まで冷却する。ピリジン中の反応混合物を、希塩酸にゆっくり加える。完全に添加した後、得られた懸濁液をさらに２時間撹拌し、固体を濾別する。粗製固体を水で１回洗浄し、漏斗上で予備乾燥する。
【０１０３】
粗製固体をＤＣＭ（約２８．６体積量）中に懸濁させ、この懸濁液を４０℃に加熱して、透明溶液に到達させる。得られた溶液を２０℃まで冷却し、水で抽出する。相分離の後、水相をＤＣＭで再抽出し、有機相を合せて水で１回洗浄する。ＤＣＭを、真空下で蒸留除去し、続いてエタノールを添加する。得られた懸濁液をさらに蒸留して、ＤＣＭ量を減少させ、次いで５℃まで冷却し、さらに２時間撹拌する。最後に、生成物を濾別し、冷エタノールで１回洗浄し、４５℃で真空下乾燥する。
【実施例１３】
【０１０４】
５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−１−ニトロベンゼンの調製
第２の反応器において、式（Ｖ）の化合物（１．１当量）をＤＭＡｃ（約７体積量）中に溶解し、この溶液を５℃まで冷却する。次いで、ＴＨＦ／ＤＣＭ中の実施例８のベンゾイルクロリド溶液を、温度を１０℃未満に保持しながらゆっくり添加する。完全に添加した後、反応混合物を２０±５℃で３０分間撹拌する。ピリジン（６．９〜７．３当量、例えば７．１４当量）を加え、反応混合物を１１０℃にゆっくり加熱し、蒸留により低沸点成分を除去する。この混合物を１１０℃で、さらに４時間撹拌し、２０℃まで冷却する。
【０１０５】
第３の反応器において希塩酸（濃ＨＣｌ（１９．６当量）および約７．６体積量の蒸留水から調製した）およびＤＣＭ（約２５．５体積量）の乳濁液を約１５℃まで冷却した後、この乳濁液に、ピリジン中の反応混合物をゆっくり加える。添加が終わった後、有機相を分離し、水で洗浄した後、ＤＣＭを真空下で蒸留除去し、続いてエタノールを添加する。得られた懸濁液をさらに蒸留して、ＤＣＭ量を減少させ、次いで５℃まで冷却し、さらに２時間撹拌する。
【０１０６】
最後に、生成物を濾別し、冷エタノールで１回洗浄し、４５℃で真空下乾燥する。
【実施例１４】
【０１０７】
５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−１−ニトロベンゼンの調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１４０ｋｇを反応器中に加えた。２４．２ｋｇの調製４のアミドキシムを、２１℃で撹拌しながらＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中に溶解した。この溶液を５〜１０℃まで冷却した。実施例９のＴＨＦ溶液を、１．５〜２時間で反応混合物中にゆっくり導入し、この間、外部冷却によって内部温度を最高９．５℃に維持した。添加が終わると、外部冷却を止めた。内部温度を、１時間で２１℃まで上昇させた。３０分間撹拌した後、ピリジン５３．０ｋｇを混合物に添加し、この間温度は２２．４℃〜２０．６℃の範囲内とした。加熱を開始し、内部温度を１０５〜１１５℃まで上昇させた。混合物の還流を開始して３時間、この間、いくらかのＴＨＦの部分蒸留により内部温度をなんとか１１３℃とした。次いで、反応混合物を冷却して、２２０ｋｇの濃ＨＣｌと脱イオン水１７０ｋｇとの混合物中に導入し、この間内部温度を１４〜１６℃の間に維持した。１０ｋｇのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドと脱イオン水２０ｋｇとにより、反応器をすすいだ。すすぎ液は、混合物に混合した。次いで、懸濁液をさらに５〜１０℃まで冷却し、１．５〜２．０時間撹拌した。生成物を遠心して、脱イオン水８０ｋｇで洗浄した。生成物の粗製湿潤重量は８８．６ｋｇであった。
【０１０８】
粗製の湿った生成物は、最高４０℃でジクロロメタン４６０ｋｇ（３４０Ｌ）中に溶解した。溶解時、温度を２０〜３０℃に設定し、脱イオン水１２０ｋｇを添加した。有機相を分離し、無機相をジクロロメタン８０ｋｇで抽出した。次いで、有機相４６０ｋｇを脱イオン水２００ｋｇで洗浄し、相を分離した。無機相をジクロロメタン８０ｋｇで抽出し、有機相を１つに合せた。そのように得られた有機相を、３５℃で２００〜２４０Ｌに真空中濃縮し、次いで９６％エタノール２６０ｋｇを連続的に添加し、蒸発を継続して最終２００〜２４０リットルの体積とした。次いで、混合物を５〜１０℃まで冷却して、３時間そのまま撹拌した。遠心分離するステップ、エタノール２０ｋｇで洗浄するステップにより、湿った生成物３５．４ｋｇがもたらされた。４５℃で１６時間の真空乾燥により、乾燥生成物３４．０９ｋｇが得られた。収率は７９．９％であった。
【実施例１５】
【０１０９】
５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−１−ニトロベンゼンの調製
第２の容器において、（Ｚ）−２，５−ジクロロ−Ｎ’−ヒドロキシ−４，６−ジメチルニコチンイミドアミド（２０１．２ｇ、１．２４当量）を１，４−ジオキサン（７２０ｍＬ、４．５体積量）中に懸濁させ、懸濁液を１０℃まで冷却する。１，４−ジオキサン中の実施例１０の残渣を、温度２０℃未満を維持しながらゆっくり添加する。透明な橙色溶液が形成される。完全に添加した後、反応混合物を２０℃で１時間撹拌する。次いで、ピリジン（４８３．７ｍＬ、８当量）を加え、反応混合物を１１５℃にゆっくり加熱する。混合物は、１１５℃で６時間撹拌する。次いで、溶液は２０℃まで冷却する。ジオキサン／ピリジンを蒸留除去する。
【０１１０】
蒸留後、ピットを８０℃に保持し、この温度でエタノール（１．２８Ｌ、８体積量）を添加して、結晶化を誘発する。得られた黄色懸濁液を７５℃まで冷却し、この温度で１時間撹拌して、結晶を成長させる。次いで、生成物懸濁液を０℃まで冷却し、この温度で２時間撹拌する。生成物を濾別し、その後エタノール（４００ｍＬ、２．５体積量）、水（６０８ｍＬ、３．８体積量）およびエタノール（４００ｍＬ、２．５体積量）で洗浄する。生成物を、ＬＯＤが最高１％ｗ／ｗとなるまで、５０℃で真空下乾燥する。
【実施例１６】
【０１１１】
５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−１−ニトロベンゼンの調製
ジメチルアセトアミド中の式（Ｖ）の化合物（１１．７ｇ、５０ミリモル、１．２５当量）、メチル４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−ニトロベンゾエート（１０ｇ、４０ミリモル、１当量）および触媒量のｐ−トルエンスルホン酸（０．７６ｇ、４ミリモル、０．１当量）の混合物を８０℃まで加熱した。反応を、ＨＰＬＣによって追跡した。２３時間後、６％の変換が得られた。
【実施例１７】
【０１１２】
５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−１−ニトロベンゼンの調製
ジメチルアセトアミド中の式（Ｖ）の化合物（１１．７ｇ、５０ミリモル、１．２５当量）、メチル４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−ニトロベンゾエート（１０ｇ、４０ミリモル、１当量）および触媒量の塩化アルミニウム（０．５３ｇ、４ミリモル、０．１当量）の混合物を８０℃まで加熱した。反応を、ＨＰＬＣによって追跡した。２０時間後、１０％の変換が得られた。
【実施例１８】
【０１１３】
５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−１−ニトロベンゼンの調製
【０１１４】
【化２２】
2020059729.tif 000023
実施例１１の生成物（２４ｇ）の溶液を、２０〜４０℃でジクロロメタン（３８８ｇ）中に溶解した。黄色溶液を５℃まで冷却し、尿素過酸化水素（ＵＨＰ）（１７．６ｇ）および無水トリフルオロ酢酸（３７ｇ）を添加し、５℃で撹拌を１２時間継続した。反応混合物は、１時間にわたって室温まで加温し、さらに５時間撹拌を継続した。形成された沈殿を濾別し、ジクロロメタンで洗浄した。合せた濾液をジクロロメタンでさらに希釈し、全てを洗浄し、大気圧で濃縮した。トルエンを添加し、得られた懸濁液を真空下で濃縮して残留ジクロロメタンを除去した。さらにトルエンを添加し、混合物をチェックして、ジクロロメタン０．５％未満および水０．１％未満の存在を確認した。ギ酸を添加して、トルエン混合物中ギ酸１０〜１２％をもたらした。得られた懸濁液を、９０℃まで加温し、固体が完全に溶解するまで撹拌した。結晶化を開始するまで溶液を５〜１０℃に冷却するステップによって、粗製生成物が得られた。結晶化が明らかに完結するまで５〜１０℃で懸濁液を撹拌した。固体を濾別し、トルエンで洗浄し、窒素流下で乾燥した。
【０１１５】
粗製生成物は、トルエン中の１０〜１２％ｗ／ｗギ酸溶液中に懸濁させ、固体が溶解するまで９０℃に加温した。この溶液を５℃まで冷却し、結晶化が起るまで５℃で撹拌した。濾過およびトルエンによる洗浄によって固体が得られた。この再結晶を、試験した生成物が含有する出発材料が０．１％未満になるまで繰り返した。純粋な生成物を、５０℃で真空下において乾燥した。
【実施例１９】
【０１１６】
５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−１−ニトロベンゼンの調製
実施例１２の生成物（２４ｇ）を、２０〜４０℃でＤＣＭ（３８８ｇ）中に溶解した後、黄色溶液を５℃まで冷却し、その後尿素過酸化水素複合体（ＵＨＰ）（１７．６）および無水トリフルオロ酢酸（ＴＦＡＡ）（３７ｇ）を温度調節して添加する。ＴＦＡＡの添加が終わった後、５℃で撹拌を１２時間継続し、その後反応混合物は、１時間以内に室温（ＲＴ）まで加温し、さらに５時間撹拌を継続する。反応の間に形成された沈殿を濾過し、漏斗フィルター上でＤＣＭにより洗浄する。濾液を合せてＤＣＭ（３２５ｇ）で希釈し、次いで水で繰り返して洗浄した後、大気圧で濃縮する。ＤＣＭを、トルエン（１７０ｇ）によって置き換え、得られた懸濁液を再び真空下で濃縮して、過剰のＤＣＭを除去する。新たなトルエンによって以前のように蒸留物を置き換え、混合物は、残留水分およびＤＣＭについて分析される（溶媒交換後の残留ＤＣＭ最高０．５％；溶媒交換後の残留水分
最高０．１％）。ギ酸（２４ｇ）を加えて、トルエン溶媒混合物中のギ酸約１０〜１２％ｗ／ｗとする。得られた懸濁液は、９０℃まで加温し、固体の完全な溶解が達成されるまで撹拌する。この溶液を５〜１０℃まで冷却するステップ、およびその後５〜１０℃で得られた懸濁液を撹拌するステップによって、粗製生成物を結晶化させる。固体を濾別し、トルエンで洗浄し、次いで窒素ガス流中で乾燥する。
【０１１７】
そのように得られた粗製生成物は、トルエン中のギ酸の約１０〜１２％ｗ／ｗ溶液（１７６ｇ）中に懸濁させる。懸濁液を９０℃に加温し、全ての生成物が溶解するまで撹拌する。この溶液を５℃まで冷却し、その後５℃で撹拌した後、粗製生成物は、濾過ならびにその後のトルエンによる湿った生成物の洗浄によって、単離する。
【０１１８】
粗製生成物の再結晶を繰り返す（２回以上）。純粋な生成物（１１．８ｇ）を、真空下において５０℃で乾燥する。
【実施例２０】
【０１１９】
５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−１−ニトロベンゼンの調製
実施例１３の生成物（２４ｇ）を、２０〜４０℃でＤＣＭ（３８８ｇ）中に溶解した後、黄色溶液を５℃まで冷却し、その後尿素過酸化水素複合体（ＵＨＰ）（１７．６ｇ）および無水トリフルオロ酢酸（ＴＦＡＡ）（３７ｇ）を温度調節して添加する。ＴＦＡＡの添加が終わった後、５℃で撹拌を１２時間継続し、その後反応混合物は、１時間以内にＲＴまで加温し、さらに５時間撹拌を継続する。反応の間に形成された沈殿を濾過し、フィルターケーキをＤＣＭにより洗浄する。合せた濾液をＤＣＭ（３２５ｇ）で希釈し、次いで繰り返し水で洗浄した後、大気圧で濃縮する。トルエン（１７０ｇ）によってＤＣＭを置き換え、過剰のＤＣＭおよび水分を除去するため、得られた懸濁液を再び真空下で濃縮する。新たなトルエンによって蒸留物を置き換え、続いてギ酸（２４ｇ）を添加する。得られた懸濁液は、８０℃まで加温し、固体を溶解するため撹拌を継続する。この溶液を５℃に冷却するステップ、および５℃における得られた懸濁液をその後撹拌するステップによって、生成物を結晶化させる。固体を濾過し、トルエンで洗浄し、次いで窒素ガス流中で乾燥させる。
【０１２０】
生成物は、ギ酸／トルエン（１８ｇ／１５８ｇ）混合物中に懸濁させ、続いて反応混合物を８０℃に加温する。生成物が溶解した後、溶液は５℃まで冷却し、それにより生成物は沈殿する。５℃でさらに撹拌した後、懸濁液を濾過し、フィルターケーキをトルエンにより洗浄する。
【０１２１】
生成物の再結晶を繰り返す。この生成物は、次の工程ステップでは湿った材料として使用する（最高６０℃で乾燥される場合、１２．１ｇの生成物が得られる）。
【実施例２１】
【０１２２】
５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−１−ニトロベンゼンの調製
ジクロロメタン５５０ｋｇ（４２０Ｌ）を反応器に加えた。３４ｋｇの実施例１４の生成物を、内部温度２０℃において短時間で添加した。この溶液を６．５℃に冷却し、次いで尿素過酸化水素複合体（ＵＨＰ）２４．９ｋｇを５〜１０℃の間で２０〜４０分にわたって添加した。６．５〜７．５℃の間でさらに２０分間撹拌を継続した。無水トリフルオロ酢酸５３ｋｇを反応混合物に投与し、出発時６〜７℃の温度を２〜３時間にわたって保持した。投与が終わると、さらに３０分間混合物を撹拌した。次いで、１．５時間にわた
って内部温度を最高２５℃まで上昇させた。内部温度を２０〜２５℃の間で維持し、混合物をさらに１８〜２０時間反応させた。反応混合物を遠心分離し、遠心分離物をジクロロメタン４５ｋｇで洗浄した。分離したジクロロメタン溶液に、ジクロロメタン４６０ｋｇ（３５０Ｌ）および脱イオン水１９０ｋｇを添加した。混合物を１０分間撹拌し、３０分間、相分離した。有機相を脱イオン水１９０ｋｇ×２回再洗浄し、上記のように分離した。１つに合せた有機溶液を真空下で、最高３５℃で蒸発させ、最終体積１００〜１２０Ｌとした。次いで系内にアセトニトリル合計１０５ｋｇを投与し、その間蒸留を継続して体積を１００〜１２０Ｌに維持した。これが終わると、さらなるアセトニトリル１７０ｋｇ（２２０Ｌ）を常圧で混合物に添加した。この懸濁液を、常圧で７０〜８０℃に加熱し、この間ジクロロメタンを連続的に蒸留除去した。次いで混合物をそのまま１時間撹拌した。懸濁液を２０〜２５℃まで冷却し、さらに３０分間撹拌した。次いで懸濁液を遠心分離し、アセトニトリル３０ｋｇで洗浄した。湿った材料２９．７ｋｇを３０℃で１６時間真空乾燥した。乾燥した生成物収率は８１．５％であった。
【０１２３】
生成物２７．７ｋｇ、トルエン２４０ｋｇおよびギ酸２９．２ｋｇを反応器に加え、次いで完全に溶解するため９０℃に１時間加熱した。次いで溶液を７℃に冷却し、次いで懸濁液をさらに２時間７℃に保持した。必要な場合純粋な生成物３〜５グラムによりシード添加を行った。次いで懸濁液を１時間遠心分離し、この間冷トルエン２８ｋｇで洗浄した。生成物をトルエン２２５ｋｇ中に懸濁させ、ギ酸２７．２ｋｇを加えた。次いで混合物を完全に溶解するため９０℃で１時間加熱した。次いで溶液を２０〜２５℃まで冷却し、次いで懸濁液を１５〜２５℃の間でさらに２時間保持し、必要な場合シードを添加した。次いで懸濁液を６０分間遠心分離し、その間冷トルエン２８ｋｇで洗浄した。再結晶工程は、２〜３以上回反復できる。
【０１２４】
一定重量となるまで、真空下において３８〜４１℃で２４時間乾燥を行った。これにより、乾燥材料１６．３４ｋｇ（５８．８％）がもたらされた。
【実施例２２】
【０１２５】
５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−１−ニトロベンゼンの調製
実施例１５の生成物（１５０ｇ）を、還流してＤＣＭ（２．４３ｋｇ）中に溶解した後、黄色溶液を５℃まで冷却し、その後カルバミドパーオキシド（ＵＨＰ−尿素過酸化水素）（１１０ｇ）および無水トリフルオロ酢酸（ＴＦＡＡ）（１５５．１ｍｌを、２時間以内に４回で）を温度調節して添加する。この混合物を、５℃で１２時間撹拌し、次いで、反応混合物は、１．５時間にわたって２５℃まで加温し、５時間撹拌をする。反応の間に形成された沈殿を濾過し、フィルターケーキをＤＣＭ（０．３６ｋｇ）で洗浄する。合せた濾液を３０℃まで加温し、水（３００ｇ）で希釈する。ｐＨ＝４に達するまで１０％水酸化ナトリウムを添加する。二相系を３０℃で１０分間撹拌し、次いで混合物を分離させる。次いで、有機層を順次、水（７５０ｇ）および１０％水酸化ナトリウム（７．５ｇ）の混合物（ｐＨ＝４まで）、３．２％ＨＣｌ溶液（３００ｇ）で洗浄する。ＤＣＭを大気圧で蒸留し、次いで真空（１５０ミリバール）を掛けトルエン（１０３５ｇ）によって置き換え、内部温度を４５℃に保持する。ギ酸（３００ｇ）およびトルエン（９００ｇ）を添加し、内部温度を、４０℃を超えて保持する。得られた溶液を、蒸留が終わるまで、真空下（１５０ミリバール、内部温度４５℃）で蒸留する。４５℃でシードを添加した後、スラリーを４５℃で１時間撹拌し、次いで２時間にわたって５℃まで冷却する。懸濁液を５℃で少なくとも２時間撹拌し、次いで濾過する。湿ったケーキをトルエン（１９５ｇ）で洗浄し、窒素ガス流中で乾燥する。（粗製生成物の化学的純度は最小９２％の領域にある）。
【０１２６】
ギ酸（３８８ｇ、２倍重量）中の粗製生成物の懸濁液を５５℃に加温し、粗製生成物が完全に溶解するまで撹拌する。５０℃を超える内部温度に保持しながら、トルエン（１２４２ｇ、６．４倍重量）を添加する。蒸留が終わるまで１５０ミリバールおよび内部温度４５℃で反応液を撹拌する。真空および蒸留を停止し、次いで４５℃でシードを添加する。スラリーを４５℃で１時間撹拌し、２時間で５℃まで冷却する。得られた懸濁液を５℃で少なくとも２時間撹拌し、次いで濾過する。湿ったケーキをトルエン（２６０ｇ、１．３４倍重量）で洗浄する。湿ったケーキを集め、反応器に加える。この手順を、５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−１−ニトロベンゼンのレベルが最高０．１％（ａ／ａ）となるまで、少なくとも２回繰り返した後、最高２５℃で真空下において乾燥する。
【実施例２３】
【０１２７】
実施例６〜１０の生成物（８２ｇ）、ジクロロメタン（１３２５ｇ）、尿素過酸化物（６０．１ｇ）および無水トリフルオロ酢酸（１２８ｇ）を用い、より大規模に実施例１８を繰り返した。
【実施例２４】
【０１２８】
５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールの調製
【０１２９】
【化２３】
2020059729.tif 000024
実施例２３の生成物（１５ｇ）を、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）（１３１．５ｇ）中に懸濁させ、５℃まで冷却した。塩化アルミニウム（６．２ｇ）およびピリジン（１２ｇ）を添加し、その間温度を５℃に保持した。ピリジンの添加が終わった後、反応混合物を６０℃まで加温し、２時間保持した。出発材料の０．５未満が残留していることを確認した後、反応混合物を冷却し、ＨＣｌ水溶液（水２３３ｇ、ＨＣｌ  １２３ｇ、３７％）を添加した。得られた黄色固体を、吸引濾過により単離した。得られた湿った生成物を水およびプロパン−２−オ−ル（６７ｇ）で洗浄し、真空下で乾燥した。
【０１３０】
場合によって、粗製生成物をエタノール（４９２ｇ）中に懸濁させ、還流するまで加温した。懸濁液を、還流下で１時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。濾過によって固体が得られ、エタノールで洗浄し、５０℃で真空下において乾燥した。典型的な収率８５％が達成された。
【０１３１】
所望の場合、最終のエタノールで結晶化した材料、またはプロパン−２−オールで洗浄後最初に生成した生成物のいずれかを、医薬組成物において使用するための超微粉砕材料の調製に用いることができる。
【実施例２５】
【０１３２】
５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールの調製
ＮＭＰ（１５０ｇ）中の実施例１９の生成物（２０ｇ）の約１１％ｗ／ｗ懸濁液を５℃まで冷却し、続いて塩化アルミニウム（８ｇ）およびピリジン（１５．３ｇ）を逐次、温度調節して添加する。ピリジンの添加が完了した後、反応混合物を６０℃まで加温し、続いてさらなる２時間を反応時間とする。実施例１９の生成物が完全に変換した後、反応混合物を冷却し、その後希塩酸水溶液（水２９３ｇ、ＨＣｌ  １７７ｇ、３４％）を加える。塩酸の添加によって、ＮＭＰ／水マトリックスから黄色固体として粗製生成物が沈殿し、これは吸引濾過により単離される。得られた湿った生成物を水およびプロパン−２−オ−ルにより置換洗浄として洗浄し、続いて湿った粗製生成物を真空下で乾燥する。
【０１３３】
粗製生成物は、エタノール（２８２ｇ）中に懸濁され、続いて混合物は還流するまで加温される。懸濁液は、還流条件で１時間撹拌され、続いて室温まで冷却される。懸濁液の濾過によって生成物が単離される。湿った生成物はエタノールで洗浄され、その後約５０℃で真空中で乾燥される（典型的には、重量補正した収率は８５％であった。）。
【０１３４】
生成物（２０ｇ）はギ酸（７２５ｇ）中に懸濁され、その後得られた懸濁液は最高６７℃まで加温される。生成物の完全な溶解が達成されるまで撹拌が継続される。熱溶液を濾過し、濾液を４０〜４５℃まで冷却し、その後溶液を、最初にその最初の体積の約４０％（体積／体積）まで濃縮し、続いて非溶媒２−プロパノール（３９０ｇ）を添加することによって、生成物が沈殿する。２−プロパノールの添加が終わった後、得られた懸濁液を結晶熟成のため５５〜６０℃に保持し、続いてＲＴまで冷却し、濾過する。フィルターケーキを２−プロパノールで洗浄し、続いてこの材料を、乾燥減量（ＬＯＤ）最大０．５％となるまで最高５８℃で乾燥する。典型的には、９７〜９８％の収率が得られた。
【０１３５】
所望の場合、この生成物は、医薬組成物において使用するための超微粉砕材料の調製に用いることができる。
【実施例２６】
【０１３６】
５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールの調製
ＮＭＰ（１５３ｇ）中の実施例２０の生成物（２０ｇ）または実施例２３の生成物（２０ｇ）の懸濁液を５℃まで冷却し、続いて塩化アルミニウム（８．２ｇ）およびピリジン（１５．４ｇ）を逐次、温度調節して添加する。ピリジンの添加が完了した後、反応混合物を６０℃まで加温し、続いてさらなる３時間を反応時間とする。実施例２０または実施例２３の生成物が完全に変換した後、塩酸水溶液（水２９６ｇ、ＨＣｌ１７９ｇ、３４％）の温度調節された添加によって、粗製生成物が沈殿する。固体の濾過、続いて水および２−プロパノールによる湿ったフィルターケーキの洗浄によって、粗製生成物の湿った材料がもたらされ、これが直ちにギ酸（５３６ｇ）中に溶解される。ポリッシュ濾過後、濾液が真空下で濃縮され、続いて非溶媒２−プロパノール（３１８ｇ）が添加される。得られた懸濁液が５５〜６０℃で熟成された後、懸濁液はＲＴまで冷却され、濾過される。湿ったフィルターケーキは２−プロパノールで洗浄される。湿った生成物は、ＬＯＤ最大０．５％となるまで最高５８℃で真空乾燥される。収率は、７０〜９５％の範囲にあった。
【０１３７】
所望の場合、生成物は、医薬組成物において使用するための超微粉砕材料の調製に用いることができる。
【実施例２７】
【０１３８】
５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールの調製
Ｎ−メチルピロリドン１３２ｋｇ（１４７Ｌ）を、１０００Ｌ反応器中に加えた。次いで実施例２１の生成物１６．３ｋｇを添加した。懸濁液を、５〜７℃まで冷却し、昇華塩化アルミニウム６．５ｋｇを少しずつ添加し、内部温度を５〜１０℃の間に保持した。混合物を１０分間撹拌し、次いで、内部温度を５〜１０℃の間に保持しながら、ピリジン１２．６ｋｇを添加した。混合物をジャケット内の水で２０〜２５℃まで加温し、混合物を３０分間撹拌した。次いで混合物を５８〜６２℃まで加熱し、約２時間反応させる。別の反応器内で脱イオン水２４０．５ｋｇと濃ＨＣｌ１４６．４ｋｇとの混合物を混合した。これを１５〜２０℃まで冷却した。脱メチル化からの反応混合物を、２０〜２５℃の間でこの希塩酸中に導入した。場合によって、この懸濁液に、ジクロロメタン５１．２ｋｇを添加し、３０分間撹拌し、遠心分離して、脱イオン水６０ｋｇおよびイソプロパノール２０ｋｇで洗浄した。乾燥により、１５．９ｋｇの生成物が得られた。
【０１３９】
この生成物を１８５．３ｋｇのエタノール中に懸濁させた。次いで混合物を７８℃で１時間撹拌し、次いで２０〜２５℃まで冷却し、また１時間撹拌した。次いで懸濁液を遠心分離し、フィルターケーキを９６％エタノール４４．５ｋｇで洗浄した。固体材料を、ステンレス鋼製トレードライヤーにおいて真空中５０℃で乾燥した。乾燥生成物１４．３５ｋｇ（収率９０．３％）が得られた。
【０１４０】
反応器にギ酸３１７．２ｋｇおよび乾燥生成物を加えた。混合物を、全ての固体が溶解するまで６５℃に加熱した。次いで、熱溶液を濾過して空の１０００Ｌ反応器に送り、ギ酸２０ｋｇですすぎ、次いでこのギ酸溶液を真空下で一部蒸留除去し、約８０〜１００Ｌとした。次いで５０〜６０℃でイソプロパノール２６０ｋｇを導入し３０〜３５分間撹拌した。次いで混合物を、ジャケット内の水で２０〜２５℃まで冷却し、そのまま最低２時間撹拌した。次いで、懸濁液を遠心分離し、イソプロパノール２５ｋｇで洗浄した。遠心分離物から湿った材料を取出し、真空トレードライヤーに移し、４５〜５０℃で一定重量となるまで真空下において乾燥して、収率９５．３％で、生成物１３．６ｋｇが得られた。
【０１４１】
所望の場合、生成物は、医薬組成物において使用するための超微粉砕材料の調製に用いることができる。
【実施例２８】
【０１４２】
５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールの調製
Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）（１８２ｋｇ）中の実施例２２の生成物（３４．１ｋｇ）の懸濁液を、溶解するまで５０℃に加温し、次いで５℃まで冷却し、続いて塩化アルミニウム（９．８ｇ）およびピリジン（１８．２ｇ）を逐次、温度調節して添加する。ピリジンの添加が完了した後、反応混合物を６０℃まで加温し、少なくとも２時間撹拌する。反応混合物を１０〜１６℃（例えば、１１、１３、１５℃）まで冷却し、その後、温度２５℃未満に保持しながら希塩酸水溶液（４Ｍ溶液、２８３Ｌ）を加える。塩酸を添加する間に、ＮＭＰ／水マトリックスから黄色固体として粗製生成物が沈殿する。黄色固体を濾過し、その後水（１７９ｋｇ）、２−プロパノ−ル（１０５ｋｇ）により洗浄する。湿った固体を５５℃で真空下において乾燥する。
【０１４３】
ギ酸（８１３ｋｇ）中の湿った生成物（２５．１ｋｇ）の懸濁液が、最高６７℃まで加温される。生成物の完全な溶解が達成されるまで混合物は６７℃で撹拌される。熱溶液を
濾過し、濾液を４０〜４５℃まで冷却し、その後溶液を、最初その最初の体積の約４０％（体積／体積）まで濃縮し、続いて非溶媒２−プロパノール（３８０ｋｇ）を添加することによって、生成物が沈殿される。２−プロパノールを添加した後、得られた懸濁液を結晶熟成のため５５〜６０℃で撹拌し、続いてＲＴまで冷却し、濾過する。フィルターケーキを２−プロパノール（３８ｋｇ）で洗浄し、次いでＬＯＤ最大０．５％となるまで最高５８℃で乾燥する。生成物は、微粉砕できる（例えば、実施例２９の方法を使用して）。
【実施例２９】
【０１４４】
５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールの、ＭＣ  ＪＥＴＭＩＬＬ（登録商標）２００型微粉砕装置による超微粉砕（スパイラルジェットミルによる超微粉砕）
装置：
ミル：ＭＣ  ＪＥＴＭＩＬＬ（登録商標）２００
配合ユニット：Ｋ−Ｔｒｏｎ  Ｔ３５
サイクロン：６００型
それぞれの超微粉砕試験は、少なくとも２ｋｇの５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールについて行われた。
【０１４５】
超微粉砕のため、下記の作業パラメーターが定義されている：
供給速度範囲：２４．０〜４８．０ｋｇ／時間（２００〜４００ｇ／３０秒）
ミル圧力範囲：３．０〜４．０バール
ベンチュリ圧力範囲:３．０〜４．０バール；ベンチュリ圧力は、ミル圧力と同一であ
ることが好ましい。
【０１４６】
上記の装置および作業パラメーターを使用して、５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールの微粒子は、次の粒度仕様に一致する（光学顕微鏡によって測定された粒度）：Ｄ１０（ＥＤＣ）は４または５μｍ以上（例えば５μｍ以上）であり、Ｄ５０（ＥＤＣ）は１０〜４５または１５〜３０μｍ（例えば１５〜３０μｍ）であり、Ｄ９５（ＥＤＣ）は６０または７０μｍ以下（例えば６０μｍ以下）である。
【実施例３０】
【０１４７】
（図５）
２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−ニコチノニトリルは、触媒量の１，１０−フェナントロリン一水和物の存在下でヒドロキシルアミンと反応して、アルドキシム（Ｚ）−２，５−ジクロロ−Ｎ’−ヒドロキシ−４，６−ジメチルニコチンイミドアミドをもたらし、このアルドキシムは、５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−１−ニトロベンゼンの合成への第１のカップリングパートナーである。第２のカップリングパートナーである純５−ニトロ−バニリン酸は、６５％硝酸によるニトロ化、それに続く酢酸からの粗製５−ニトロ−バニリン酸中間体の再結晶によってバニリン酸から合成される。５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−１−ニトロベンゼンのオキサジアゾール部分の収斂的組立ては、第１にその酸塩化物としての５−ニトロ−バニリン酸の活性化、ならびにその後のアルドキシム（Ｚ）−２，５−ジクロロ−Ｎ’−ヒドロキシ−４，６−ジメチルニコチンイミドアミドとのカップリングによって達成される。最初に形成されるカップリング生成物の環化が、熱的に達成されて、水
の脱離によってオキサジアゾール部分をもたらす。５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−１−ニトロベンゼンの反応混合物は、閉環反応の後、濃縮され、生成物は、１ステップで１，４−ジオキサン／エタノール混合物から単離される。対応するアリール−Ｎ−オキシド（５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−１−ニトロベンゼン）へのピリジン環の酸化は、その場でＵＨＰ（尿素過酸化水素複合体）および無水トリフルオロ酢酸から生成されるトリフルオロパーオキソ酢酸により達成される。未反応の５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−１−ニトロベンゼンは、その後、ギ酸／トルエンからの繰り返される再結晶によって５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−１−ニトロベンゼンから除去される。５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−１−ニトロベンゼンを０．１０％未満の領域のレベルで有する、類似体中間体である純５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−１−ニトロベンゼンは、化学量論的量の塩化アルミニウムおよびピリジンの存在下で、エーテル開裂によって、５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールの粗製類似体に変換される。反応が完結した後、粗製生成物は、塩酸水溶液による沈殿、続いてギ酸中の沈殿の溶解によって単離される。得られた溶液のポリッシュ濾過およびギ酸からイソプロパノールへの部分的溶媒交換によって、得られたギ酸／ＩＰＡ結晶化マトリックスから５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールが結晶化され、最後に、場合によって所望の粒度に微粉砕される。
【図１】
2020059729.tif 000036
【図２】
2020059729.tif 000037
【図３】
2020059729.tif 000038
【図４】
2020059729.tif 000039
【図５】
2020059729.tif 000040
【図６】
2020059729.tif 000041
【手続補正書】
【提出日】令和1年11月29日(2019.11.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ボールミル微粉砕によって、またはスパイラルジェットミルによる超微粉砕によって得られる、良好な経口生体適合性のための所望の大きさである超微粉砕結晶形態の式（ＩＩ）の化合物
【化１】
2020059729.tif 000042
を含む医薬組成物。
【請求項２】
前記式（ＩＩ）の化合物の超微粉砕結晶形態が、プロパン−２−オールおよびギ酸から該化合物を再結晶させ、その後ボールミル微粉砕し、もしくはスパイラルジェットミルを通して超微粉砕することにより得られる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
良好な経口生体適合性のための所望の大きさである超微粉砕結晶形態の式（ＩＩ）の化合物
【化２】
2020059729.tif 000043
を含む医薬組成物。
【請求項４】
前記超微粉砕結晶形態が５μｍ以上のＤ１０（ＥＤＣ）、１５〜３０μｍのＤ５０（ＥＤＣ）、及び６０μｍ以下のＤ９５（ＥＤＣ）を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
錠剤又はカプセル剤の形態である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
パーキンソン病の治療において使用するための請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。