(57)【要約】      （修正有）【課題】自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）の中核症状を治療するための、及び／又は、学習障害、言語障害及びＡＳＤ患者（及び、特に表現型１患者−特定の区別される臨床徴候及び症状を示す患者のサブカテゴリー）の疾患に関連し得る実行機能における障害を含む関連症状を治療するための医薬組成物の提供。【解決手段】細胞内ｃＡＭＰレベルを上昇させることができる物質、及び、細胞内カルシウム濃度を調節することができる物質を含む、ＡＳＤ治療用の医薬組成物。前記細胞内ｃＡＭＰレベルを上昇させることができる物質が、ＰＤＥ阻害剤であり、前記ＰＤＥ阻害剤が、イブジラストであり、前記細胞内カルシウム濃度を調節することができる物質が、スルファモイル安息香酸４−置換誘導体である、医薬組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
・細胞内ｃＡＭＰレベルを上昇させることができる物質、及び、
・細胞内カルシウム濃度を調節することができる物質
を含んでいる、ＡＳＤ治療用の医薬組成物であって、
前記細胞内ｃＡＭＰレベルを上昇させることができる物質が、ＰＤＥ阻害剤であり、前記ＰＤＥ阻害剤が、イブジラストであり、前記細胞内カルシウム濃度を調節することができる物質が、スルファモイル安息香酸４−置換誘導体である、医薬組成物。
【請求項２】
前記スルファモイル安息香酸４−置換誘導体が、４−置換−３−アミノ−５−スルファモイル安息香酸誘導体である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記４−置換−３−アミノ−５−スルファモイル安息香酸誘導体が、ブメタニド、ＡｑＢ００７、ＡｑＢ０１１、ＰＦ−２１７８、ＢＵＭ１３、ＢＵＭ５、ブメパミン及びそれらの混合物からなる群より選択される、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記細胞内ｃＡＭＰレベルを上昇させることができる物質がイブジラストであり、前記細胞内カルシウム濃度を調節することができる物質がブメタニドである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
・細胞内ｃＡＭＰレベルを上昇させることができる物質、及び、
・細胞内カルシウム濃度を調節することができる物質
を含んでいる、ＡＳＤ治療用のキットであって、
前記細胞内ｃＡＭＰレベルを上昇させることができる物質が、ＰＤＥ阻害剤であり、前記ＰＤＥ阻害剤が、イブジラストであり、前記細胞内カルシウム濃度を調節することができる物質が、スルファモイル安息香酸４−置換誘導体である、キット。
【請求項６】
前記スルファモイル安息香酸４−置換誘導体が、４−置換−３−アミノ−５−スルファモイル安息香酸誘導体である、請求項５に記載のキット。
【請求項７】
前記スルファモイル安息香酸４−置換誘導体が、ブメタニド、ＡｑＢ００７、ＡｑＢ０１１、ＰＦ−２１７８、ＢＵＭ１３、ＢＵＭ５、ブメパミン及びそれらの混合物からなる群より選択される、請求項６に記載のキット。
【請求項８】
前記細胞内ｃＡＭＰレベルを上昇させることができる物質がイブジラストであり、前記細胞内カルシウム濃度を調節することができる物質がブメタニドである、請求項７に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）の中核症状を治療するための、及び／又は、学習障害、言語障害及びＡＳＤ患者（及び、特に表現型１患者−特定の区別される臨床徴候及び症状を示す患者のサブカテゴリー）の疾患に関連し得る実行機能における障害を含む関連症状を治療するための医薬組成物に関する。
【０００２】
特に、該組成物は、細胞内ｃＡＭＰレベルを上昇させることができる物質と、細胞内カルシウム濃度を調節することができる物質とを含んでいる。
【背景技術】
【０００３】
自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）は、多くの場合、社会的相互作用の障害、言語及びコミュニケーションの障害並びに反復的な行動の存在によって特徴付けられる神経発達障害群である（Abrahams BS, Geschwind DH; Advances in autism genetics: on the threshold of a new neurobiology（自閉症遺伝学の進歩：新しい神経生物学の境界にて） Nat Rev Genet. 2008 Jun;9(6):493）（Zoghbi HY, Bear MF; Synaptic dysfunction in neurodevelopmental disorders associated with autism and intellectual disabilities（自閉症及び知的障害に関連する神経発達障害におけるシナプス機能不全） Cold Spring Harb Perspect Biol. 2012 Mar 1;4(3)）。ＡＳＤは、典型的には生後３年の間に現れ、特徴的な症状又は行動特性を示す。ＡＳＤの診断は、現在のところ、自閉性障害、特定不能の広汎性発達障害（ＰＤＤ−ＮＯＳ）及びアスペルガー症候群といった、これまで別々に診断されていた複数の状態を含んでいる。これらの状態の全ては、現在、米国精神医学会による精神疾患の診断と統計マニュアル第５版（ＤＳＭ−５）に記載されている自閉症スペクトラム障害の診断基準に包含されている。
【０００４】
ＡＳＤは、現在のところ、中核領域の症状によって定義されているが、遺伝、表現型、臨床像及び関連する併存症には、かなりの異質性が存在する（Persico AM, Bourgeron T; Searching for ways out of the autism maze: genetic, epigenetic and environmental clues（自閉症の迷路から脱出する道の探索：遺伝的、後成的及び環境的手がかり）; Trends Neurosci. 2006 Jul;29(7):349-358）。
【０００５】
自閉症の原因／素因についての遺伝的関与は、一卵性双生児における高い一致率に基づき大きいと考えられている（Folstein S. Rutter M; Infantile autism: a genetic study of 21 twin pairs（２１組の双子の遺伝学的研究）; J Child Psychol Psychiatry;1977 Sep;18(4): 297-321）。近年公表された、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）の家族性リスクに関するこれまでの研究によるデータの再分析は、遺伝がＡＳＤリスクの８３％に関与することを示唆するこれらの初期の知見をさらに支持している。したがって、ＡＳＤの発達病因において、環境要因が果たす役割は重要だが１７％と比較的小さい（Sandin S, Lichtenstein P, Kuja-Halkola R, Hultman C, Larsson H, Reichenberg A. The Heritability of Autism Spectrum Disorder（自閉症スペクトラム障害の遺伝性） JAMA. 2017;318(12):1182-1184. doi:10.1001/jama.2017.12141）。しかしながら、問題をさらに複雑にすることに、遺伝的因子及び後成的因子は、出生前及び生涯にわたる動的環境因子と絡まり合って、各々の患者の病因を引き起こす。
【０００６】
科学界においては、現在の行動ベースの診断アプローチでは分子や遺伝子の変化について患者の効率的な分類ができず、むしろ、そのようなアプローチは、種々異なる病因を有する神経発達障害の大集団についての行動の総称として役立つという認識が高まっている。近年における新しい遺伝子スクリーニング法（例えば、マイクロアレイに基づく比較ゲノムハイブリダイゼーションアッセイ（ａ−ＣＧＨ）、全ゲノム又はエクソームシーケンシング技術等）の進歩によって、ありふれた遺伝的変異体や珍しい遺伝的変異体を含む、ＡＳＤの可能性を高め得る何百もの遺伝的リスク因子を検出することが可能になった（Ronemus M. et al; The role of the novo mutations in the genetics of autism spectrum disorders（自閉症スペクトラム障害の遺伝におけるｎｏｖｏ突然変異の役割）; Nat Rev Genet. 2014 Feb; 15(2): 133-41）。それにもかかわらず、原因となる遺伝因子は、患者の１５〜２０％でしか同定することができない。したがって、大多数のＡＳＤ患者は、依然として特発性と考えられている。
【０００７】
近年では、拡大を続けるＡＳＤ感受性遺伝子の数が、実際には、限られた数の分子経路へと収束するようであるという理論を支持する証拠が蓄積している。この増加する仮定からは、シナプス形成及び回路形成を媒介する分子経路が、適応免疫応答及び先天性免疫応答の調節（Myka L. Estes ML, McAllister AK (2015), Nature Reviews Neuroscience 16, 469-486）、細胞の増殖、生存及びタンパク質合成（Subramanian M, Timmerman CK, Schwartz JL, Pham DL and Meffert MK (2015), Front. Neurosci. 9:313. Tang G. et al. (2014), Neuron. 83, 1131-1143）を含む他の生理学的プロセスにも関与するといった重要な解釈を行う機会が得られる。
【０００８】
ＡＳＤ患者、いわゆるＡＳＤ表現型１（ＥＰ１７２００１８５．１を参照）のサブグループは、ストレス、アポトーシス、又は細胞分化、細胞増殖、細胞周期進行、細胞分裂及び分化への適応に関与する経路（特に、ＰＩ３Ｋ、ＡＫＴ、ｍＴＯＲ、ＭＡＰＫ、ＥＲＫ／ＪＮＫ−Ｐ３８が挙げられるが、これらに限定されない）の上方制御を示す。炎症性サイトカイン（ＴＮＦ−α、ＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−２２及びＧＭ−ＣＳＦ）、Ｔｈ１サイトカイン（ＩＮＦ−γ）及びケモカイン（ＩＬ−８）もまた、これらの患者の脳では、健常対照患者と比較して有意に増加し得る。Ｔｈ２サイトカイン（ＩＬ−４、ＩＬ−５）及びＩＬ−１０は、有意差を示さないことがあり得る。したがって、Ｔｈ１／Ｔｈ２比は、ＡＳＤ表現型１患者において有意に増加し得る。
【０００９】
現在のところ、この患者のサブグループに対する有効な治療は存在しない。実際に、抗酸化物質は自閉症の患者の一部を改善することが報告されているにもかかわらず、このサブグループの患者に抗酸化物質を投与すると、ネガティブな反応を示す。
【００１０】
脆弱Ｘは、知的障害及び自閉症スペクトラム障害の両方における最も一般的な単一遺伝子性要因である。脆弱Ｘ精神遅滞１（Ｆｍｒ１）遺伝子の機能の喪失によって引き起こされる脆弱Ｘ症候群（ＦＸＳ）を有する患者は、多くの場合、発達遅延、コミュニケーション障害及び不安等の一般的にＡＳＤに関連する多くの症状を示す。これらの重複は、多くの研究者を、Ｆｍｒ１ノックアウトマウスが自閉症様行動に影響を及ぼす介入を同定するための特有の機会を提供すると結論づけるように導いている（Mines MA et al; GSK3 influences social preference and anxiety related behaviors during social interaction in a mouse model of fragile X syndrome and autism（脆弱Ｘ症候群のマウスモデルにおける、社会的相互作用時の社会的選好及び不安に関連する行動に対してＧＳＫ３が及ぼす影響） PLoS One. 2010 Mar 16;5(3): e9706）。脆弱Ｘモデルの研究は、ｄｆｍｒ１突然変異体ハエ及びｆｍｒ１ノックアウト（ＫＯ）マウスの両方の脳における環状アデノシンモノホスフェート（ｃＡＭＰ）のレベルが低いことを見出した（Kelly DJ. et al.; The cyclic AMP cascade is altered in the fragile X nervous system（虚偽Ｘ神経系における環状ＡＭＰカスケードの変化）; PLoS One. 2007 Sep 26;2(9): e931、Choi et al.; PDE-4 inhibition rescues aberrant synaptic plasticity in Drosophila and mouse model of fragile X syndrome（ショウジョウバエ及び脆弱Ｘ症候群のマウスモデルにおけるＰＤＥ−４阻害による異常シナプス可塑性の救済）; J. Neurosci 2015. 35, 396-408）。
【００１１】
ｃＡＭＰレベルの減少は、脆弱Ｘ患者においても実証されている（Berry-Kravis E. et al.; Cyclic AMP metabolism in fragile X syndrome（脆弱Ｘ症候群における環状ＡＭＰ代謝）; Ann. Neurol. 1992. 31, 22-26、Berry-Kravis E. et al.; Reduced cyclic AMP production in fragile X syndrome: cytogenetic and molecular correlation（脆弱Ｘ症候群における環状ＡＭＰ産生の減少：細胞遺伝学的相関及び分子相関） Pediatr. Res. 1995. 38, 638-643. Berry-Kravis E. et al.; verexpression of fragile X gene (FMR-1) transcripts increase cAMP production in neuronal cells（脆弱Ｘ遺伝子（ＦＭＲ−１）転写産物の過剰発現による、神経細胞でのｃＡＭＰ産生の増加） J. Neurosci. Res. 1998. 51, 41-48）。
【００１２】
環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）は、アデニリルシクラーゼ（ＡＣ）の作用によってアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）から合成され、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）による加水分解を介してその不活性型５’−アデノシン一リン酸（５’−ＡＭＰ）へと変換される（Maurice DH et al. Cyclic nucleotide phosphodiesterase activity, expression and targeting in cells of the cardiovascular system（心臓血管系の細胞における環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼの活性、発現及び標的化） Mol Pharmacol. 2003. 64: 533-546）。ＰＤＥによるｃＡＭＰの分解の結果、プロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）の触媒部分は、核へと転位してリン酸化されたｃＡＭＰ応答配列結合タンパク質（ｐ−ＣＲＥＢ）を生成することを効果的に防止する（McLean JH et al. A phosphodiesterase inhibitor, cilomilast, enhances cAMP activity to restore conditioned odor preference memory after serotonergic depletion in the neonate rat（ホスホジエステラーゼ阻害剤であるシロミラストによるｃＡＭＰ活性の強化、それによる新生仔ラットにおけるセロトニン枯渇後の条件付き臭気選好性記憶の復元） Neurobiol Learn Mem. 2009. 92: 63-69）。ｃＡＭＰは、大半の細胞タイプにおいて、代謝、転写及び増殖を含む多数の細胞機能を調節する。主にｃＡＭＰ依存性ＰＫＡによって媒介されるこれらのｃＡＭＰ効果は、内分泌系、心血管系、神経及び免疫機能を含む様々な生理学的プロセスのｃＡＭＰ媒介調節の根幹にある（Jackson et al. Role of the extracellular cAMP-adenosine pathway in renal physiology（腎臓における細胞外ｃＡＭＰ−アデノシン経路の役割生理学） AM J Physiol Renal Physiol 281: F597-F612,2001. Seino S et al. PKA-dependent and PKA-independent pathways for cAMP-regulated exocytosis（ｃＡＭＰ調節性エキソサイトーシスのためのＰＫＡ依存性及びＰＫＡ非依存性経路） AM J Physiol Rev 85: 1303-1342, 2005. Richards JS. New signalling pathways for hormones and cyclic adenosine 3',5'-monophosphate action in endocrine cells（内分泌細胞におけるホルモン及び環状アデノシン３’、５’−一リン酸作用の新規なシグナル伝達経路） Mol Endocrinol 15: 209-218, 2001）。
【００１３】
興味深いことに、ＦＭＲ１転写は、ｃＡＭＰ経路によって活性化されるハエ及び哺乳動物におけるＣＲＥＢ媒介性転写に依存している（Hwu et al.; FMR1 enhancer is regulated by cAMP through a cAMP-responsive element（ｃＡＭＰ応答配列を通じてｃＡＭＰにより調節されるＦＭＲ１エンハンサー） DNA Cell Biol. 1997, 16, 449- 453）；（Cha-Molstad et al.; Cell-type specific binding of the transcription factor CREB to the cAMP-response element（転写因子ＣＲＥＢのｃＡＭＰ応答エレメントへの細胞型特異的結合） Pro. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2004; 101, 13572-13577、Kanellopoulos et al.; Learning and memory deficits consequent to reduction of the fragile X mental retardation protein result from metabotropic glutamate receptor-mediated inhibition of cAMP signalling in Drosophila（ショウジョウバエにおけるｃＡＭＰシグナル伝達の代謝調節型グルタミン酸受容体媒介性阻害による脆弱Ｘ精神遅滞タンパク質の減少に伴う学習欠損及び記憶欠損） J. Neurosci. 2012. 32,13111-13124）。これらの知見と一致して、罹患者由来の細胞株及び血小板におけるＦＭＲＰレベルとｃＡＭＰレベルとの間には、正の相関がある（Berry-Kravis E. et al.; Cyclic AMP metabolism in fragile X syndrome（脆弱Ｘ症候群における環状ＡＭＰ代謝） Ann. Neurol. 1992. 31, 22-26、Berry- Kravis E. et al.; Reduced cyclic AMP production in fragile X syndrome: cytogenetic and molecular correlation（脆弱Ｘ症候群における環状ＡＭＰ産生の低下：細胞遺伝子相関及び分子相関） Pediatr. Res. 1995. 38, 638-643、Berry-Kravis E. et al.; Overexpression of fragile X gene (FMR-1) transcripts increase cAMP production in neuronal cells（脆弱Ｘ遺伝子（ＦＭＲ−１）転写産物の過剰発現によるｃＡＭＰ産生の増加） J. Neurosci. Res. 1998. 51, 41-48）。
【００１４】
これにより、脆弱Ｘ症候群におけるいくつかの表現型認知障害を矯正する１つの方法は、ｃＡＭＰを野生型の生理学的レベルまで増加させることであるという仮説が導かれることになった。
【００１５】
従来では、ＰＤＥ−４阻害剤による脆弱Ｘハエモデルの治療は、社会的相互作用、即時想起記憶及び短期記憶を救済し得ることが実証されている（McBride et al., Pharmacological rescue of synaptic plasticity, courtship behaviour, and mushroom body defects in a Drosophila model of fragile X syndrome（シナプス可塑性の薬理学的救済、求愛行動及びキノコ体欠損ショウジョウバエの壊れやすいX症候群のモデル） Neuron. 2005. 45, 753-764、Bolduc et al.; Excess protein synthesis in drosophila fragile X mutants impairs long-term memory（ショウジョウバエの脆弱X変異体における過剰タンパク質合成は、長期記憶を損なう） Nat. Neurosci. 2008. 11, 1143-1145. Choi et al.; PDE-4 inhibition rescues aberrant synaptic plasticity in Drosophila and mouse models of fragile X syndrome（ショウジョウバエ及び脆弱Ｘ症候群のマウスモデルにおけるＰＤＥ−４阻害による異常シナプス可塑性の救済） J. Neurosci. 2015. 35, 396-408）。
【００１６】
ｃＡＭＰ−ＰＤＥの１つの型は、４つの遺伝子ＰＤＥ４Ａ〜Ｄを含むＰＤＥ４群である。ＰＤＥ４は、その動力学的特性、及び、特に原型ＰＤＥ４阻害剤ロリプラムによる阻害に対する感受性によって、他のｃＡＭＰ−ＰＤＥと異なる。３０年より前におけるＰＤＥ４の発見から間もなく、脳機能の調節におけるＰＤＥ４の役割を示す様々な証拠が浮かび上がった。
【００１７】
積極的認知メカニズムに影響を及ぼすことに加えて、ＰＤＥ４阻害は、脳の神経生物学的恒常性が乱れ、結果として認知機能障害が生じることを防止することができる。これには、抗炎症効果が含まれる（Wito Richter et al.; PDE4 as a target for cognition enhancement（認知向上の標的としてのＰＤＥ４） Expert Opin Ther Targets 2013 Sep; 17(9): 1011-1027）。現在のところ、３つのＰＤＥ−４阻害剤が臨床的に利用可能である：１）乾癬性関節炎及び局面型乾癬のために承認されたアプレミラスト、２）慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療のために承認されたロフルミラスト、及び、３）喘息及び脳血管障害（脳卒中後合併症を含む）の治療のために承認されたイブジラスト。アプレミラスト及びロフルミラストは、血液脳関門通過が不十分であるが（Kavanaugh et al.; Longterm (52-week) results of a phase III randomized, controlled trial of apremilast in patients with psoriatic arthritis（乾癬性関節炎患者におけるアプレミラストの第ＩＩＩ相無作為化比較試験における長期（５２週）結果） J. Rheumatol. 2015. 42, 479-488）；（Martinez et al.; Effect of roflumilast on exacerbations in patients with severe chronic obstructive pulmonary disease uncontrolled by combination therapy (REACT): a multicentre randomised controlled trial（併用療法によって制御されていない重度の慢性閉塞性肺疾患患者における増悪に対するロフルミラストの効果（ＲＥＡＣＴ）：多施設共同無作為化比較試験） Lancet 385, 857-866. 2015）、イブジラストは、血液脳関門を通過することが実証されている（Ledeboer A et al. Ibudilast (AV-411). A new class therapeutic candidate for neuropathic pain and opioid withdrawal syndromes（神経因性疼痛及びオピオイド離脱症候群の新たなクラスの治療候補薬） Expert Opin Investig Drugs, 2007 Jul;16(7):935-50、Poland et al. Ibudilast attenuates expression of behavioral sensitization to cocaine in male and female rats（オス及びメスのラットにおける、イブジラストのコカインに対する行動感作の発現の減弱）Neuropharmacology, 2016 October; 109: 281-292）。
【００１８】
しかしながら、現在のところ、細胞内ｃＡＭＰレベルとＡＳＤとの関係を利用したＡＳＤの治療法は存在しない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
したがって、解決すべき客観的問題は、ＡＳＤについての新規な治療を提供すること、及び、特に細胞内ｃＡＭＰレベルが低いことを特徴とするＡＳＤ患者のサブグループに対する新規な治療を提供することである。遺伝子及び分子の改変が共通するため、これらの治療は、脆弱Ｘ症候群の治療にも有用であり得る。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明は、以下を含む医薬組成物又はキットを提供することにより、上記問題を解決する。
・細胞内ｃＡＭＰレベルを上昇させることができる物質、及び、
・細胞内カルシウム濃度を調節することができる物質。
【００２１】
同様に、上記問題は、ＡＳＤ表現型１の治療にて使用するための医薬組成物であって、細胞内ｃＡＭＰレベルを上昇させることができる物質を含む医薬組成物によって解決される。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
一態様では、本発明は、以下を含む医薬組成物又はキットに関する。
・細胞内ｃＡＭＰレベルを上昇させることができる物質、及び、
・細胞内カルシウム濃度を調節することができる物質。
【００２３】
本明細書では、キットとは、パッケージとして提供され、共に適用される際に相補的な効果を示す複数の個々の要素を含有する併用製品として規定される。本態様では、キット及び医薬組成物によって達成される効果は、類似している。キットは、該個々の要素の投与計画を特定の要件及び時間の経過に対して調整し得るという利点を提供する。
【００２４】
本明細書にて使用される場合、用語「自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）」は、社会的コミュニケーション及び社会的相互作用における持続的な欠損、並びに、行動、興味又は活動の限定的な反復的な様式を特徴とする神経発達障害群を包含するものと理解される。以下では、用語「自閉症スペクトラム障害」、「自閉症」及び「ＡＳＤ」は、同じ意味で使用される。
【００２５】
本明細書において、用語「ＡＳＤ表現型１」及び「表現型１」は、同じ意味で使用される。用語「患者」は「ＡＳＤ患者」のことを示し、ＡＳＤを有すると診断された人だけでなく、ＡＳＤを有する疑いのある人も意味する。
【００２６】
当業者は、どのようにして患者がＡＳＤと診断され得るかについて、よく認識している。
【００２７】
例えば、当業者は、「米国精神医学会、精神疾患の診断と統計マニュアル（ＤＳＭ−５）第５版」に設定された基準に従って、被験者にＡＳＤの診断を下してもよい。同様に、ＡＳＤ患者は、標準化された評価ツールに従って診断されてもよい。そのような評価ツールとしては、以下に限定されないが、ＣＩＭ−１０、ＩＣＤ−１０、ＤＩＳＣＯ、ＡＤＩ−Ｒ、ＡＤＯＳ又はＣＨＡＴが挙げられる。
【００２８】
他の場合において、患者は、自閉性障害、アスペルガー症候群又は特定不能の広汎性発達障害（ＰＤＤ−ＮＯＳ）の確立したＤＳＭ−ＩＶ診断を有し得る。
【００２９】
さらに、本発明は、以下の基準の１つ又は複数を満たす被験者にとって有用であり得る：複数の状況で社会的コミュニケーション及び社会的相互作用における持続的な欠損があり、現時点又は病歴によって、以下により明らかになる；行動、興味又は活動の限定された反復的な様式で、現時点又は病歴によって、以下の少なくとも２つにより明らかになる；症状は早期発達段階に存在している（しかしながら、社会的要求が能力の限界を超えるまで症状が完全に明らかにならないかもしれず、その後の生活で学んだ対応の仕方によって隠されている場合もある）；症状は、社会的、職業的又は他の重要な領域における現在の機能に臨床的に有意な障害を引き起こしている；これらの障害は、知的能力障害（知的発達障害）又は全般的発達遅延ではうまく説明できない。
【００３０】
ＡＳＤは、知的障害及び／又は言語障害を伴って起こることもあり、それらを伴わずに起こることもある。そのような障害は、既知の健康状態、遺伝子状態若しくは環境因子、又は、他の神経発達障害、精神障害若しくは行動障害に関連し得る。
【００３１】
ＡＳＤは、社会的コミュニケーションの障害に応じて、かつ、限定された反復的な行動の検知から分類され得る異なる重症度で起こることがある。重要なことに、用語「ＡＳＤ表現型１」は、ＡＳＤの特定の重症度とは関係ない。本発明は、任意の重症度のＡＳＤ罹患者に適用され得る。
【００３２】
メカニズムに拘束されることなく、ＡＳＤ患者は、ストレス応答に関与する生体分子経路の上方制御、下方制御又は正常レベルの発現を示すか否かによって特徴付けることができると考えられる。
【００３３】
各経路を上方制御することが知られるＮｒｆ２活性化剤をＡＳＤ患者に投与すると、各個人においてこれらの経路の発現レベルがどのように改変されているかに応じて、ＡＳＤ症状が改善又は悪化することになる。
【００３４】
一態様では、本発明に係る医薬組成物又はキットは、ＡＳＤ又はＡＳＤ表現型１患者と称されるＡＳＤ患者のサブグループの治療にて使用するためのものである。
【００３５】
ＡＳＤ表現型１の患者は、未公開のＥＰ１７２００１８５．１に記載されるような負荷試験を利用して同定され得る。簡潔に言うと、負荷試験の概念は、Ｎｒｆ２活性化剤をＡＳＤ患者に投与することに基づいている。ＡＳＤ表現型１患者は既に各経路の上方制御を示しており、そのような患者においてＮｒｆ２をさらに活性化させると、中核症状が悪化することになる。結果として、ＡＳＤ表現型１患者は、負荷試験に対するネガティブな行動反応によって同定され得る。
【００３６】
同様に、当業者は、ＥＰ１７２００１８５．１に規定される臨床徴候に従って、ＡＳＤ表現型１の患者を同定することができる。
【００３７】
ＡＳＤ表現型１の患者を同定する別の方法は、Ｎｒｆ２の上方制御をチェックすることである。当業者は、Ｎｒｆ２等の特定の遺伝子の発現の上方制御の調査方法について、よく認識している。例えば、ｍＲＮＡレベルについては、ｑＰＣＲ又はＲＴ−ｑＰＣＲ等の定量的ＰＲＣ技術を用いて調査されてもよい。同様に、遺伝子発現の上方制御は、ウェスタンブロット及び定量的ドットブロット等のタンパク質定量技術を用いて、タンパク質レベルで決定されてもよい。上方制御とは、健康な被験者からのサンプルと比較した際に、ｍＲＮＡレベル又はタンパク質レベルが少なくとも１０％増加していることを意味すると理解される。
【００３８】
さらに、ＡＳＤ表現型１の患者は、以下の症状の１つ以上を示す：ＴＨ１及び炎症性血清サイトカイン（ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＬ−１７Ａ及びＩＬ−２２を含むが、これらに限定されない）レベルの増加、及び／又は、炎症性サイトカインをコードするｍＲＮＡの組織発現レベルの増加、及び／又は、過剰に誘発される炎症性サイトカインのＴ細胞分泌；ストレス、アポトーシス、細胞分化、細胞増殖、細胞周期進行、細胞分裂及び分化（特に、ＰＩ３Ｋ、ＡＫＴ、ｍＴＯＲ／ＭＡＰＫ、ＥＲＫ／ＪＮＫ−Ｐ３８だが、これらに限定されない）への適応に関与する経路の上方制御。
【００３９】
本発明に係る医薬組成物又はキットは、細胞内ｃＡＭＰレベルを上昇させることができる物質を含んでいる。該物質は、細胞内ｃＡＭＰレベルを直接若しくは間接的に又はその両方で上昇させてもよい。細胞内ｃＡＭＰレベルを直接上昇させることができる物質は、直接、ｃＡＭＰを安定化してもよく、ｃＡＭＰの分解を阻害してもよい。細胞内ｃＡＭＰレベルを間接的に上昇させることができる物質は、ｃＡＭＰを生成させる分子を活性化してもよく、ｃＡＭＰを分解する分子を阻害してもよい。
【００４０】
阻害は、本明細書ではそれぞれの分子の活性を遮断すること又は減少させることを意味すると理解される。いくつかの実施形態では、活性は、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％又は９０％を超えて減少され得る。好ましい実施形態では、活性は少なくとも５０％減少され得る。
【００４１】
活性化は、本明細書ではそれぞれの分子の活性を上方制御すること又は強化することを意味すると理解される。いくつかの実施形態では、活性は、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％又は９０％を超えて強化され得る。好ましい実施形態では、活性は、少なくとも５０％増強され得る。
【００４２】
細胞内ｃＡＭＰレベルを間接的に上昇させることができる物質としては、アデニレートシクラーゼを活性化するＧタンパク質共役アデノシンＡa2受容体を刺激可能な物質、アデニレートシクラーゼを活性化することができる物質、グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３−β（ＧＳＫ−３−β）を阻害することができる物質及びホスホジエステラーゼを阻害することができる物質が挙げられる。
【００４３】
より詳細には、Ｇタンパク質共役アデノシンＡa2受容体を活性化することができる物質は、プリンヌクレオシドであってもよく、特に、レガデノソン、ビデノソン、アデノシン、２−フェニルアミノアデノシン、２−アミノ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−６−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）チオ］−３，５−ピリジンカルボニトリル、４−［２−［（６−アミノ−９−ｂ−Ｄ−リボフラノシル−９Ｈ−プリン−２−イル）チオ］エチル］ベンゼンスルホン酸アンモニウム塩、２−ヘキシニル−５’−Ｎ−エチルカルボキサミドアデノシン、ＣＧＳ−２１６８０又はＵＫ−４３２，０９７であってもよい。
【００４４】
グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３−β（ＧＳＫ−３−β）を阻害することができる物質は、リチウム塩であってもよい。
【００４５】
ホスホジエステラーゼを阻害することができる物質は、ｃ−ＡＭＰ特異的３’−５’−環状ホスホジエステラーゼ４Ａ／Ｂ／Ｃ阻害効果を有する任意の分子であってもよく、ｃ−ＡＭＰ３’−５’−環状ホスホジエステラーゼ４Ａ／Ｂ阻害効果を有する任意の分子であってもよく、ｃＡＭＰ３’−５’−環状ホスホジエステラーゼ４Ａ阻害効果を有する任意の分子であってもよく、ｃＡＭＰ３’−５’−環状ホスホジエステラーゼ４Ａ／Ｂ／Ｃ／Ｄ阻害効果を有する任意の分子であってもよく、ｃＡＭＰ３’−５’−環状ホスホジエステラーゼ４Ａ／Ｂ／Ｄ阻害効果を有する任意の分子であってもよく、ｃＡＭＰ３’−５’−環状ホスホジエステラーゼ４／Ｂ／Ｄ阻害効果を有する任意の分子であってもよく、ｃＡＭＰ３’−５’−環状ホスホジエステラーゼ４Ｄ阻害効果を有する任意の分子であってもよく、ｃＡＭＰ３’−５’−環状ホスホジエステラーゼ４Ｂ／Ｄ阻害効果を有する任意の分子であってもよく、ｃＡＭＰ３’−５’−環状ホスホジエステラーゼ４Ｂ阻害効果を有する任意の分子であってもよい。
【００４６】
ＰＤＥを阻害することができる物質としては、ピラゾピリジン類、好ましくはイブジラスト、キサンチン類及び誘導体、特にエンプロフィリン、ペントキシフィリン、ジフィリン、アミノフィリン、プロペントフィリン、好ましくはカフェイン、テオブロミン、テオフィリン；フラボノイド類、特にキサントフモール、ロイコシアニドール、デルフィニジン；フラボン類、特にアピゲニン、ルテオリン；ビフラボン類、特にポドカルプスフラボンＡ；セコイアフラボン類、特にポドカルプススラクボンＢ、７，７”−ジオ−メチルアミノフラボン、ビロベチン；フラバノン類、特にジオクレイン、ナリンゲニン、ヘスペレチン；スチルベン類、特にＥ−ε−ビニフェリン、クルクミン；アルカロイド類、特にケレリトリン、グラウシン、アポモルヒネ；アミノピリミジン類及び誘導体、特にジアルキルアリールアミン類、好ましくはジピリダモール；アレーンカルボキサミド類、特にベンズアミド類、好ましくはロフルミラスト又はピクラミラスト；ベンゾオキサボロール類、特にクリサボロール；イソインドロン類、特にフタルイミド類、好ましくはアプレミラスト；メトキシベンゼン類、特にシロミラスト；ピリジンカルボン酸類、特にテトミラスト；フェニルピロリジン類、特にピロリジン−２−オン類、好ましくはロリプラム、（Ｓ）−ロリプラム、（Ｒ）−ロリプラム；ビピリジン；オリゴピリジン類、特にアムリノン、ミルリノン；アリールフェニルケトン類、特にエノキシモン；オキサゾリジン−２−オン類、特にダキサリプラム（Ｒ−メソプラム）；プロバイオティクス、特にＬ−ロイテリが挙げられる。
【００４７】
好ましい実施形態では、ＰＤＥを阻害することができる物質は、イブジラスト、カフェイン、テオブロミン、テオフィリン、エンプロフィリン、ペントキシフィリン、ジフィリン、Ｌ−ロイテリ、ジピリダモール、シロスタゾール、エタゾラート、ロフルミラスト、クリサボロールレセンブレノン、ドロタベリン、アプレミラスト、シロミラスト、テトミラスト、ロリプラム、（Ｓ）−ロリプラム、（Ｒ）−ロリプラム、アムリノン、ミルリノン、エノキシモン、ダキサリプラム（Ｒ−メソプラム）、リリミラスト、ＡＷＤ−１２−２８１、シパムフィリン、オグレミラスト、トフィミラスト、ＣＩ−１０４４（（Ｒ）−Ｎ−（９−アミノ−４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−hi］インドール−３−イル）ニコチンアミド）、ＨＴ−０７１２（（３Ｓ，５Ｓ）−２−ピペリジノン），５−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル）−３−（（３−メチルフェニル）メチル）、ＭＫ−０８７３（３−（２−｛３−［３−（シクロプロピルカルバモイル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１−イル］フェニル｝エチニル）ピリジン−１−イウム−１−オレート）、アロフィリン、ＣＩ−１０１８（Ｎ−（３，４，６，７−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１−フェニルピロロ（３，２，１−jk）（１，４）ベンゾジアゼピン−３−イル）−４−ピリジンカルボキサミド）、Ｔ−２５８５（２−｛４−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジエトキシ−１−ナフタレニル｝−２−ピリジニル］−４−（３−ピリジニル）−１（２Ｈ）−フタラジノン）、ＹＭ−９７６（４−（３−クロロフェニル）−１，７−ジエチル−１Ｈ，２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン）、Ｖ−１１２９４Ａ（３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−８−イソプロピル−アデニン）、ピクラミラスト、アチゾラム、フィラミナスト、ＳＣＨ  ３５１５９１（Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニル）−８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−５−キノリンカルボキサミド）、ＩＣ−４８５、Ｄ−４４１８（Ｎ−（２，５−ジクロロ−３−ピリジニル）−８−メトキシ−５−キノリンカルボキサミド）、ＣＤＰ−８４０（４−［（２Ｒ）−２−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−フェニルエチル］−ピリジン塩酸塩）、Ｌ−８２６，１４１（４−（２−（３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）エチル）−３−メチルピリジン１−オキシド）、ＢＰＮ１４７７０（２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド）、ＴＤＰ１０１からなる群より選択される。
【００４８】
より好ましくは、ＰＤＥを阻害することができる物質は、イブジラストである。
【００４９】
イブジラストは、抗炎症性及び神経保護性の経口剤であり、主に肝臓によって代謝される。健康な成人に１０ｍｇのイブジラストを１回投与した後に、用量の約６０％が尿中代謝物として７２時間以内に排泄された。この製品の臨床有効性は、気管支喘息適応症及び脳血管障害について証明されている。イブジラストは、進行性多発性硬化症や、筋萎縮性側索硬化症及び物質依存等の他の状態について、米国にて現在臨床試験中である（コード：ＡＶ−４１１又はＭＮ−１６６）。
【００５０】
本発明に係る医薬組成物又はキットは、細胞内カルシウムレベルを調節することができる物質もまた含んでいる。
【００５１】
本明細書では、用語「調節する」は、細胞質基質の細胞内カルシウムの全体的な減少、ミトコンドリア若しくは小胞体等の特定の細胞小器官における細胞内カルシウムの局所的な増加（その代わりに、細胞ゾルカルシウム濃度が減少する）、又は、細胞内カルシウム不明瞭性（vague）、細胞内カルシウム振動及び／若しくは細胞内カルシウムスパークの調節等の細胞内カルシウムの動態の調節のことを示し得る（Giorgi et al. Trends Cell Biol. 2018, Feb 3;S0962-8924, Calcium Dynamics as a Machine for Decoding Signals（シグナルをデコードするための機械としてのカルシウム動態））。
【００５２】
細胞内カルシウムレベルを調節することができる物質は、リアノジン受容体（ＲｙＲ）又はイノシトール−１，４，５−トリスリン酸受容体（ＩＰ３Ｒ）等の細胞内カルシウムチャネルの阻害を含む機構によって細胞内カルシウムレベルを調節してもよく、筋小胞体Ｃａ２＋輸送−ＡＴＰアーゼ（ＳＥＲＣＡ）及び原形質膜Ｃａ２＋ＡＴＰアーゼ（ＰＭＣＡ）、Ｎａ＋／Ｃａ２＋交換体、Ｎａ＋／Ｈ＋交換体、Ｎａ＋／Ｋ＋交換体、ＮＫＫＣ又はカルシウムチャネル等のイオン交換体を含むカルシウム−ＡＴＰアーゼポンプの直接又は間接的な調節によって細胞内カルシウムレベルを調節してもよい。
【００５３】
細胞内カルシウム濃度を調節することができる物質は、溶質輸送体ファミリー１２メンバー１、溶質輸送体ファミリー１２メンバー１，２，４又は溶質輸送体ファミリー１２メンバー１，２，４，５に阻害作用を有する任意の分子であってもよい。
【００５４】
同様に、細胞内カルシウムレベルを調節することができる物質は、電圧依存性カルシウムチャネルに対する阻害効果、好ましくは電圧依存性Ｌ型、Ｎ型又はＴ型カルシウムチャネルに対する阻害効果を有する分子であってもよい。好ましい実施形態では、細胞内カルシウムレベルを調節することができる物質は、電圧依存性Ｌ型カルシウムチャネルサブユニットβ−１／−４、サブユニットβ−２又はサブユニットα−１／δ−２に対する阻害効果を有する分子であってもよい。
【００５５】
細胞内カルシウムレベルを調節することができる物質は、ＮＫＣＣ共輸送体を阻害する物質であってもよい。ＮＫＣＣ共輸送体は、細胞内カルシウムの上昇を、単独で又はＮａ／Ｃａ交換体、Ｎａ＋／Ｈ＋交換体、Ｎａ＋／Ｋ＋交換体等の他のイオン交換体と組み合わせて促進することが示されている（Liu et al. J Neurochem. 2010 September 1; 114(5): 1436-1446, ER Ca2+ signaling and mitochondrial Cyt c release in astrocytes following oxygen and glucose deprivation（酸素及びグルコース枯渇後の星状細胞におけるＥＲ Ｃａ２＋シグナル伝達及びミトコンドリアＣｙｔ ｃ放出））。
【００５６】
一実施形態では、細胞内カルシウムレベルを調節することができる物質は、利尿剤であり得る。別の実施形態では、細胞内カルシウムレベルを調節することができる物質は、抗不整脈剤であり得る。当業者は、どの薬物又は医薬品が用語「利尿剤」及び「抗不整脈剤」に該当するのかについて、よく認識している。
【００５７】
好ましい実施形態では、細胞内カルシウムレベルを調節することができる物質は、ピリジンスルホンアミド類、特にトラセミド；イソインドリン類、特にクロルタリドン；クロロフェノキシアセテート類、特にエタクリン酸；アミノベンゼンスルホンアミド類、特にフロセミド及びブメタニド；４−置換−３−アミノ−５−スルファモイル安息香酸誘導体、特に限定されないが、ブメタニド、ＡｑＢ００７、ＡｑＢ０１１（Kourghi, M., Pei, J. V., De Ieso, M. L., Flynn, G., & Yool, A. J. (2016). Bumetanide Derivatives AqB007 and AqB011 Selectively Block the Aquaporin-1 Ion Channel Conductance and Slow Cancer Cell Migration（アクアポリン−１イオンチャネルコンダクタンス及び低速癌細胞移動を選択的にブロックするブメタニド誘導体ＡｑＢ００７及びＡｑＢ０１１） Molecular pharmacology, 89(1), 133-140）、ＰＦ−２１７８、ＢＵＭ１３、ＢＵＭ５（Lykke, K., Tollner, K., Romermann, K., Feit, P. W., Erker, T., MacAulay, N., & Loscher, W. (2015). Structure-activity relationships of bumetanide derivatives: correlation between diuretic activity in dogs and inhibition of the human NKCC2A transporter（ブメタニド誘導体の構造活性相関：イヌにおける利尿活性とヒトＮＫＣＣ２Ａトランスポーターの阻害との相関性） British journal of pharmacology, 172(18), 4469-4480）、ブメパミン；１，２，４−ベンゾチアジアジン−１，１−ジオキシド類、特にトリクロルメチアジド、ヒドロフルメチアジド及びメチルクロチアジド；ジメトキシベンゼン類、特にイブチリド又はベラパミル；テトラリン類、特にミベフラジル；アリール−フェニルケトン類、特にドロネダロン及びアミオダロン；１，４−ジヒドロピリジン及び誘導体、特にアムロジピン、フェロジピン、ジペルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、クレビジピン、ニカルジピン及びニルバジピン；ベンゾオキサジアゾール類、好ましくはジヒドロピリジンカルボン酸類及び誘導体、特にイスラジピン；ジフェニルメチルピペラジン及び誘導体、特にフルナリジン；ヘテロアリールピペリジン、特にピモジド、ドンペリドン；ピペリジン類、特にシプロヘプタジン、フェンタニル、アルフェンタニル、スフェンタニル、フレカイニド、ロペラミド、メチルフェニデート、パロキセチン、ペンピジン、ペルヘキシリン；ベンゾシクロヘプタピリジン、特にロラタジン；有機ヘテロ四環式化合物、特にニセルゴリン；アミノグリコシド、特にネオマイシン、ゲンタマイシン、カナマイシン；ピペリジンカルボキサミド、特にメピバカイン、ブピバカイン；トリプタミン類、特にインドラミン；スルホンアミド類、特にクロパミド；アミノベンズアミド類、特にシサプリド；アミノピリミジン、特にミノキシジル；ピペリジンアルカロイド、特にロベリン；ピペリジン抗生物質、特にシクロヘキシミド；非タンパク質性アミノ酸類、例えばγ−アミノ酸類及び誘導体、特にガバペンチン；ピペリジンモノカルボン酸、特にニペコチン酸、ピペコリン酸；ジアリールメタン、特にペンフルリドール；ベンゾチアゼピン誘導体、特にジルチアゼム；フタルアミド類、特にサリドマイド；ジアリールメタン、特にテルフェナジン、ロメラジン、芳香族アミン、特に塩酸アンブロキソールからなる群より選択されてもよい。
【００５８】
別の好ましい実施形態では、細胞内カルシウムレベルを調節することができる物質は、ニフェジピン、ニルジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ＮＺ−１０５、アムロジピン、フェロジピン、イスラジピン、ジペルジピン、エモパミル、デバパミル、ベラパミル、ジルチアゼム、フルナリジン、フルスピリレン、ピモジド、ファントファロン、ニセルゴリン、ネオマイシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、シサプリド、クロパミド、シプロヘプタジン、ロラタジン、ドンペリドン、フェンタニル、アルフェンタニル、スフェンタニル、フレカイニド、インドラミン、イソネペコチン酸、ケトチフェン、ロベリン、ロペラミド、メピバカイン、メチルフェニデート、ミノキシジル、ニペコチン酸、パロキセチン、ペンピジン、ペンフルリドール、ペルヘキシリン、ピペコリン酸、ブピバカイン、シクロヘキセミド、サリドマイド、テルフェナジン、トリヘキシフェニジル、クレビジピン、ロメラジン、ホステジル、アニパミル、トラセミド、クロルタリドン、エタクリン酸、フロセミド、トリクロルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチルクロチアジド、ブメタニド、イブチリド、ミベフラジル、ドロネダロン、アミオダロン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニルバジピン、ガバペンチン、塩酸アンブロキソールからなる群より選択される。
【００５９】
さらに別の態様では、本発明に係る医薬組成物又はキットは、レチノイン酸関連オーファン受容体α（ＲＯＲＡ）アゴニストをさらに含んでいてもよい。
【００６０】
ＲＯＲＡは、リガンド依存性オーファン核ホルモン受容体であり、共制御因子タンパク質と組み合わせて、転写制御因子として作用する。最近の研究では、ＲＯＲＡとＡＳＤとの間の相関が実証されており、例えば、自閉症者に由来するリンパ芽球様細胞株（ＬＣＬ）におけるＲＯＲＡの発現の減少（Hu VW et al. Gene expression profiling differentiates autism case-controls and phenotypic variants of autism spectrum disorders: evidence for circadian rhythm dysfunction in severe autism（遺伝子発現プロファイリングによる自閉症症例対照群と自閉症症例の表現型変異との区別：重度の自閉症における概日リズム機能障害の証拠） Autism Res. 2009 April; 2(2): 78-97）や、兄弟姉妹対照群に対するＡＳＤ症例からのＬＣＬのＲＯＲＡの発現の縮小並びに自閉症者の前頭前皮質及び小脳におけるＲＯＲＡタンパク質の発現の減少につながるメチル化の増加（Nguyen A et al; Global methylation profiling of lymphoblastoid cell lines reveals epigenetic contribution to autism candidate gene RORA, whose protein product is reduced in autistic brain（リンパ芽球様細胞株の全体的メチル化プロファイリングによる自閉症候補遺伝子ＲＯＲＡへの後成的寄与の判明。そのタンパク質産物は、自閉症脳内にて減少する） FASEB J.2010 Aug;24(8):3036-41）が実証されている。これらの結果は共に、血液由来末梢細胞内のＲＯＲＡにおけるこれらの分子変化を、自閉症者の脳組織における分子病理にリンクさせる（Tewarit Sarachana, Valerie W Hu. Genome wide identification of transcriptional targets of RORA reveals direct regulation of multiple genes associated with autism spectrum disorder（ＲＯＲＡの転写標的のゲノムワイド同定による自閉症スペクトル障害に関連する複数の遺伝子の直接制御の判明） Molecular Autism May 2013, 4:14）。その結果、ＲＯＲＡの誘導では、ＡＳＤ患者、特にＡＳＤ表現型１患者の症状を治療するのに有用であり得る。
【００６１】
本発明の文脈において、ＲＯＲＡアゴニストは、細胞内カルシウムを調節するために使用可能であり、それについてＰＤＥ４阻害治療の効果を維持し得る。
【００６２】
ＲＯＲＡアゴニストは、フェニルナフタレン類、特にアダプタレン；セスキテルペノイド類、特に全トランス型アシトレチン；ジテルペノイド類、特にアリトレチノイン又はイソトレチノイン；チオクロマン類、特にタザロテン、レチノイドエステル類、特にエトレチナート；レチノ安息香酸類、特にタミバロテン、全トランス型レチノイン酸又はトレチノインであってもよい。
【００６３】
好ましい実施形態では、ＲＯＲＡアゴニストは、アダパレン、全トランス型レチノイン酸、トレチノイン、ビタミンＡ、全トランス型アシトレチン、アリトレチノイン、タザロテン、エトレチナート、イソトレチノイン、タミバロテン、ＬＧＤ−１５５０、ＡＭ５８０及びＣｈ５５からなる群より選択されてもよい。
【００６４】
細胞内ｃＡＭＰレベルを上昇させることができる物質と、細胞内カルシウムレベルを調節することができる物質とを組み合わせることにより、ＰＤＥ４阻害の長期間持続する治療効果を維持することができる。ＷＯ２０１１／０８６１２６Ａ１に記載されるようなブメタニドを用いたＡＳＤの単剤療法の効果は、３週間〜３ヶ月を要する。これに対し、本発明に係る医薬組成物又はキットでは、ブメタニド等の細胞内カルシウム濃度を調節することができる物質の効果は、数日以内に生じる。このことは、ＷＯ２０１１／０８６１２６Ａ１に記載されるようなＣｌ−効果と比較して、細胞内Ｃａ２＋を調節する間接的効果があることに起因する（Chen et al. (2008) Endoplasmic reticulum Ca2+ dysregulation and endoplasmic reticulum stress following in vitro neuronal ischemia: role of Na+-K+-Cl--cotransporter（生体外神経虚血後の小胞体Ｃａ２＋制御異常及び小胞体ストレス：Ｎａ＋−Ｋ＋−Ｃｌ−共輸送体の役割） J. Neurochem. 106:1563-1）。
【００６５】
また、本発明では、本発明による医薬組成物が、潤滑剤、崩壊剤、固結防止剤、結合剤、防腐剤、吸着剤又は賦形剤等の薬学的に許容可能な担体又は医薬品添加剤をさらに含むことも想定される。
【００６６】
別の態様では、本発明に係る医薬組成物又はキットは、細胞増殖を阻害する薬剤をさらに含んでいてもよい。別の態様では、本発明は、細胞内ｃＡＭＰレベルを上昇させることができる物質を含んでいる、ＡＳＤ表現型１の治療にて使用するための医薬組成物に関する。
【００６７】
一実施形態では、細胞内ｃＡＭＰレベルを上昇させることができる物質は、好ましくはＰＤＥ阻害剤である。特に好ましい態様では、ＰＤＥ阻害剤は、イブジラストである。
イブジラストは、一日の総用量が約１〜１５０ｍｇの範囲、好ましくは約５〜８０ｍｇの範囲、より好ましくは約１５〜５０ｍｇの範囲で、１回分、２回分又は３回分に分けて患者に投与されてもよい。イブジラストは、１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５若しくは５０ｍｇのイブジラスト又はその薬学的に許容可能な塩を含む剤形を用いて、１日１回、２回又は３回患者に経口投与されてもよい。
【００６８】
さらに別の態様では、Ｃａ２＋を調節することができる物質は、ＮＫＫＣ１阻害剤である。特に好ましい態様では、ＮＫＫＣ１阻害剤は、ブメタニドである。ブメタニドは、一日の総用量が約０．５〜１０ｍｇの範囲、好ましくは１〜６ｍｇの範囲、より好ましくは２ｍｇ〜４ｍｇの範囲で、１回分、２回分又は３回分に分けて患者に投与されてもよい。ブメタニドは、０．５、１、２ｍｇのブメタニド又はその薬学的に許容可能な塩を含む剤形を用いて、１日１回、２回又は３回患者に経口投与されてもよい。１回の用量で投与すれば、患者のコンプライアンスを向上させることができ、複数回のより少ない用量で投与すれば、一定の血清中濃度が確保される。
【００６９】
さらに別の態様では、本発明に係る医薬組成物又はキットは、細胞増殖を阻害する薬剤をさらに含んでいてもよい。そのような薬剤としては、例えば、細胞増殖を調節することが知られているＰＩ３Ｋ、ＡＫＴ、ｍＴＯＲ、ＭＡＰＫ、ＥＲＫ／ＪＮＫ−Ｐ３８を標的とする化合物が挙げられる。
【００７０】
さらに別の態様では、本発明は、患者のＡＳＤの治療にて使用するための医薬組成物であって、細胞内ｃＡＭＰレベルを上昇させることができる物質及び細胞内カルシウムレベルを調節することができる物質を含む医薬組成物に関し、該治療は、
・患者がＡＳＤ表現型１に罹患しているかどうかを判定すること、及び、
・患者がＡＳＤ表現型１に罹患している場合、患者に治療有効量の医薬組成物を投与すること
を含んでおり、
患者がＡＳＤ表現型１に罹患しているかどうかを判定することは、
・Ｎｒｆ２−活性化剤を用いた負荷試験を患者に受けさせること、
・増殖関連経路の発現が高まる臨床徴候を確認すること、
・Ｎｒｆ２の上方制御を確認すること、又は
・プロテインキナーゼＡの低い血中レベルを確認すること
のうち少なくとも１つを含んでおり、
患者が、スルホラファン等のＮｒｆ２活性化剤を用いた負荷試験におけるネガティブな行動応答、増殖関連経路の発現が高まる臨床徴候、Ｎｒｆ２の上方制御又はプロテインキナーゼＡの低い血中レベルのうち少なくとも１つを示す場合には、患者がＡＳＤ表現型１に罹患していると判定する。
【００７１】
別の態様では、本発明の医薬組成物又はキットは、脆弱Ｘの治療のために使用されてもよい。
【００７２】
別の態様では、脆弱Ｘ症候群と診断された患者を治療する方法であって、有効量のイブジラスト又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む方法が開示される。
【００７３】
別の態様では、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）と診断された患者を治療する方法であって、有効量のイブジラスト又はその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする患者に投与することを含む方法が開示される。
【００７４】
別の態様では、患者がＡＳＤサブタイプ１患者と一致する特性を示す方法が開示される。
【００７５】
別の態様では、イブジラスト又は薬学的に許容可能な塩が、一日の総用量が約１〜１５０ｍｇの範囲、好ましくは約１０〜８０ｍｇの範囲、より好ましくは約１５〜５０ｍｇの範囲で、１回分、２回分又は３回分に分けて患者に投与される方法が開示される。
【００７６】
別の態様では、イブジラスト又は薬学的に許容可能な塩が、１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５若しくは５０ｍｇのイブジラスト又はその薬学的に許容可能な塩を含む剤形を用いて、１日１回、２回又は３回患者に経口投与される方法が開示される。
【実施例】
【００７７】
イブジラスト及びブメタニドを含む医薬組成物を、ＤＳＭ−５に定義される自閉症スペクトラム障害、又はＤＳＭ−ＩＶで定義されるＰＤＤ−ＮＯＳ又はアスペルガー症候群の診断を受けた患者に投与した。
【００７８】
適格基準：男性、５〜５０歳、現在の慢性疾患なし、１年以内の発作の発症歴なし、正常な肝臓、腎臓及び甲状腺機能。負荷試験の開始前の少なくとも６０日の間、投与量が安定していた場合には、薬剤の併用が可能であった。患者には、症候群又は同定された遺伝的病因がなかった。
【００７９】
以下を示す特発性ＡＳＤの人を、表現型１と分類した：
・少なくとも１つの必須特性：
・対照集団に対して拡大した頭のサイズ。２４ヶ月時点にて平均頭囲より大きい標準偏差及び／又は外形的な巨頭症（頭囲が一般集団の９７％より大きい）の少なくとも１つを特徴とする。
及び／又は
・自閉症の中核症状又は付随症状の周期的な悪化。感染事象の期間、乳歯の喪失、外傷後傷害、内因性及び外因性の温度変化によって増強される。
並びに、
・以下の２０の特徴の少なくとも２つ、最も好ましくは少なくとも３つ：
・対照母集団に対して高速な毛髪及び爪の成長。
・同じ民族の人と比較して、より明るい色の肌及び眼を示す高い傾向。
・同じ民族の対照被験者よりも実質的に長いまつげ。
・色素脱失した皮膚の少なくとも５つの不連続領域。特に患者の背中に現れる。
・感染事象の期間、乳歯の喪失、外傷後傷害又は体温変化の内因性要因及び外因性要因の間における浮腫の徴候；より詳細には、眼窩周囲領域及び額領域に位置する顔面浮腫
・同じ年齢及び民族の定型発達者と比較した、γ−グルタミルトランスペプチダーゼ（ＧＧＴ）の高い血中レベル。
・先天性泌尿生殖器系奇形及び／又は排尿開始機能障害。
・膝蓋骨の過形成。
・下痢の頻発。特に５歳より前。
・耳鳴りの頻発。
・脳梁の薄化。
・血液悪性腫瘍（特に、骨髄腫及び急性前骨髄球性白血病だが、これらに限定されない）の家族歴陽性。
・リウマチ性関節炎の家族歴陽性。すなわち、２世代続けて少なくとも２人の影響を受けた第一度近親者。
・アセチルサリチル酸又はその誘導体に応答する有害事象。
・虹彩欠損。片側又は両側のいずれか。
・睡眠多汗症。特に新生児、幼児及び小児（幼児期及び小児期における夜間発汗の著しい増加。ベッドリネンの交換が必要になると近親者より報告されることが多い）。
・Ｔｈ１／Ｔｈ２比の増加（すなわち、インターロイキン１β、インターロイキン６、ＴＮＦ−α、インターフェロンγのレベル上昇）。
・先天性の副脾又は重複した脾臓。
・乳糜槽の先天性欠損。
・妊娠中にウイルス性又は細菌性感染症に罹患した母親及び／又は生物学的に確認された母親の妊娠中の免疫活性化の報告歴。
【００８０】
最初の介入：
説明：上記のように特徴付けられた４人の患者に対して、イブジラストを投与した。４人の被験者は、軽度から重度まで様々なレベルの機能を有し、種々異なるレベルの言語能力及び知的能力を有していた。ＩＱ値は、６１〜８６の範囲であった。全てが男性だった。
【００８１】
【表１】
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【００８２】
４人の患者を、一日の総用量０．６ｍｇ／ｋｇ（ＴＩＤ）のイブジラストを用いて治療した。
【００８３】
【表２】
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【００８４】
イブジラストを用いた単独治療の２〜４ヵ月後に、４人の患者全てにおいて、治療有効性が喪失し、治療前のベースラインスコアまで徐々に戻ったことが報告された。
【００８５】
新たな治療計画が導入され、今度は、１日の総用量０．６ｍｇ／ｋｇ（ＴＩＤ）のイブジラストを、１日の総用量０．０８ｍｇ／ｋｇ（ＢＩＤ）のブメタニド（１日の上限用量を２ｍｇ／ｋｇ／日とする）と併用して投与した。
【００８６】
平均投与期間８日の二重療法の後、ＡＤＩ−ｒスコアの減少に対する治療効果は、最初の単独療法の有効性の復元を反映していた。
【００８７】
【表３】
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【外国語明細書】
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