(57)【要約】      （修正有）【課題】消化管の障害の治療及び予防における、新しいインビトロ放出プロファイルを有する製剤の提供。【解決手段】コア及びコーティングを含み、前記コアは、固体コロイドを含み、前記コロイドは、連続相及び分散相を含み、前記連続相は、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスを含み、前記コアは、薬学的有効成分を含み、前記コーティングは、水溶性セルロースエーテルを含み、前記コーティングは、前記コアの０．５〜２０重量％のコーティングによる重量増加に対応する量で存在する、医薬製剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
コアおよびコーティングを含み、前記コアは、固体コロイドを含み、前記コロイドは、連続相および分散相を含み、前記連続相は、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスを含み、前記コアは、薬学的有効成分を含み、前記コーティングは、水溶性セルロースエーテルを含み、前記コーティングは、前記コアの０．５〜２０重量％のコーティングによる重量増加に対応する量で存在する、医薬製剤。
【請求項２】
前記コーティングは、厚さが１μｍ〜１ｍｍである、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３】
コアおよびコーティングを含み、前記コアは、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスおよび薬学的有効成分を含み、前記コーティングは、水溶性セルロースエーテルを含み又はであり、前記コーティングは、厚さが１μｍ〜１ｍｍである、医薬製剤。
【請求項４】
前記コーティングは、厚さが１〜５００μｍである、請求項３に記載の医薬製剤。
【請求項５】
コアおよびコーティングを含み、前記コアは、薬学的有効成分を含み、前記コアは、固体コロイドを含み、前記コロイドは、連続相および分散相を含み、前記連続相は、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスを含み、前記コーティングは、水溶性セルロースエーテルを含み、また、前記コーティングは、水からなる溶出媒体中の前記薬学的有効成分の溶液中％を測定する溶出試験の開始から１時間で前記薬学的有効成分の溶液中％が６０％を超える量で存在し、前記溶出試験は、ＵＳＰ＜７１１＞溶出に従って、パドル速度が７５ｒｐｍ、前記溶出媒体の温度が３７℃で操作される装置ＩＩ（パドル装置）を用いて実施される、医薬製剤。
【請求項６】
前記溶液中％は、６０〜９０％、６５〜８５％、６８〜８３％、６８〜７３％、７２〜７８％、または７７〜８３％の範囲から選択されうる、請求項５に記載の医薬製剤。
【請求項７】
コアおよびコーティングを含み、前記コアは、薬学的有効成分を含み、前記コアは、固体コロイドを含み、前記コロイドは、連続相および分散相を含み、前記連続相は、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスを含み、前記コーティングは、水溶性セルロースエーテルを含み、また、前記コーティングは、水からなる溶出媒体中の前記薬学的有効成分の溶液中％を測定する溶出試験の開始から０．５時間で前記製剤の前記薬学的有効成分の溶液中％が前記コーティングのない製剤よりも高くなる量で存在し、前記溶出試験は、ＵＳＰ＜７１１＞溶出に従って、パドル速度が７５ｒｐｍ、前記溶出媒体の温度が３７℃で操作される装置ＩＩ（パドル装置）を用いて実施される、医薬製剤。
【請求項８】
前記薬学的有効成分の前記より高い溶液中％は、０．５時間、ならびに、２０分、４０分、１時間、および１．５時間から選択される時点、ならびにこれらの任意の組み合わせで得られる、請求項７に記載の医薬製剤。
【請求項９】
前記薬学的有効成分の前記より高い溶液中％は、前記溶出試験の開始から１．５時間までの期間の間、得られる、請求項７または請求項８に記載の医薬製剤。
【請求項１０】
前記コーティングは、前記コアの１〜９重量％のコーティングによる重量増加に対応する量で存在する、請求項５〜９のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１１】
コアおよびコーティングを含み、前記コアは、薬学的有効成分を含み、前記コアは、固体コロイドを含み、前記コロイドは、連続相および分散相を含み、前記連続相は、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスを含み、前記コーティングは、水溶性セルロースエーテルを含み、また、前記コーティングは、水からなる溶出媒体中の溶出試験の開始から１２時間で前記薬学的有効成分の溶液中％が７５％を超える量で存在し、前記溶出試験は、ＵＳＰ＜７１１＞溶出に従って、パドル速度が７５ｒｐｍ、前記溶出媒体の温度が３７℃で操作される装置ＩＩ（パドル装置）を用いて実施される、医薬製剤。
【請求項１２】
前記溶出試験の開始から２４時間での前記薬学的有効成分の溶液中％は、５０％を超える、請求項１１に記載の医薬製剤。
【請求項１３】
コアおよびコーティングを含み、前記コアは、薬学的有効成分、任意選択的に疎水性の有効成分を含み、前記コアは、固体コロイドを含み、前記コロイドは、連続相および分散相を含み、前記連続相は、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスを含み、前記コーティングは、水溶性セルロースエーテルを含み、また、前記コーティングは、水からなる溶出媒体中の溶出試験の開始から１２時間で前記製剤の前記薬学的有効成分の溶液中％が前記コーティングのない製剤よりも高くなる量で存在し、前記溶出試験は、ＵＳＰ＜７１１＞溶出に従って、パドル速度が７５ｒｐｍ、前記溶出媒体の温度が３７℃で操作される装置ＩＩ（パドル装置）を用いて実施される、医薬製剤。
【請求項１４】
前記コーティングは、１０〜１６時間、１０〜１８時間、１０〜２４時間、１２〜１８時間、１２〜２２時間、１２〜２４時間、および４〜２４時間の範囲から選択される１つの期間の間、前記薬学的有効成分の溶液中％がより高くなる量で存在する、請求項１３に記載の医薬製剤。
【請求項１５】
前記薬学的有効成分は、疎水性の有効成分である、請求項１１〜１４のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１６】
コアおよびコーティングを含み、前記コアは、薬学的有効成分を含み、前記コアは、固体コロイドを含み、前記コロイドは、連続相および分散相を含み、前記連続相は、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスを含み、前記コーティングは、水溶性セルロースエーテルを含み、また、前記コーティングは、水からなる溶出媒体中の溶出試験の開始から８〜１６時間の期間の間、前記薬学的有効成分の溶液中％の減少が、１５以下、任意選択的に１０以下、となる量で存在し、前記溶出試験は、ＵＳＰ＜７１１＞溶出に従って、パドル速度が７５ｒｐｍ、前記溶出媒体の温度が３７℃で操作される装置ＩＩ（パドル装置）を用いて実施される、医薬製剤。
【請求項１７】
前記コーティングは、８〜２０重量％のコーティングによる重量増加に対応する量で存在する、請求項１３〜１５のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１８】
前記医薬製剤は、遅延放出ポリマーを含む又はである第２のコーティングを含む、請求項１〜４のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１９】
コア、第１のコーティング、および前記第１のコーティングの外の第２のコーティングを含み、前記コアは、薬学的有効成分を含み、前記コアは、固体コロイドを含み、前記コロイドは、連続相および分散相を含み、前記連続相は、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスを含み、前記第１のコーティングは、水溶性セルロースエーテルを含み、前記第２のコーティングは、遅延放出ポリマーを含み又はであり、また、前記第１のコーティングは、溶出試験の開始から１２時間で前記製剤の前記薬学的有効成分の放出％が前記コーティングのない対応する医薬製剤よりも高くなる量で存在し、前記溶出試験は、ＵＳＰ＜７１１＞溶出に従って、パドル速度が７５ｒｐｍ、前記溶出媒体の温度が３７℃で操作される装置ＩＩ（パドル装置）を用いて実施される
、医薬製剤。
【請求項２０】
前記第１のコーティングは、６〜２２時間の期間の間、前記薬学的有効成分の放出％がより高くなる量で存在する、請求項１９に記載の医薬製剤。
【請求項２１】
コア、第１のコーティング、および前記第１のコーティングの外の第２のコーティングを含み、前記コアは、薬学的有効成分を含み、前記コアは、固体コロイドを含み、前記コロイドは、連続相および分散相を含み、前記連続相は、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスを含み、前記第１のコーティングは、水溶性セルロースエーテルを含み、前記第２のコーティングは、遅延放出ポリマーを含み又はであり、また、前記第１のコーティングは、２段階溶出試験の開始から１２時間で前記薬学的有効成分の放出％が７０％を超える量で存在し、前記溶出試験は、ＵＳＰ＜７１１＞溶出に従って、パドル速度が７５ｒｐｍ、前記溶出媒体の温度が３７℃で操作される装置ＩＩ（パドル装置）を用いて実施される、医薬製剤。
【請求項２２】
前記第１のコーティングは、１２時間で前記薬学的有効成分の８０％以上の放出を可能にする量で存在する、請求項２１に記載の医薬製剤。
【請求項２３】
前記第１のコーティングは、１２時間で前記薬学的有効成分の放出％が８０〜９５％または８５〜９５％となる量で存在する、請求項２１または請求項２２に記載の医薬製剤。
【請求項２４】
前記第１のコーティングは、前記２段階溶出試験の開始から６時間で前記薬学的有効成分の放出％が４５％を超える量で、任意選択的に４５〜６５％となる量で存在する、請求項２１〜２３のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項２５】
前記第１のコーティングは、前記溶出試験の開始から４時間で前記薬学的有効成分の放出％が２５％を超える量で、任意選択的に２５〜４０％となる量で存在する、請求項２１〜２４のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項２６】
前記第１のコーティングは、６時間で前記薬学的有効成分の放出％が２５％を超える量で、任意選択的に２５〜３５％となる量で存在する、請求項２１〜２３のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項２７】
コア、第１のコーティング、および前記第１のコーティングの外の第２のコーティングを含み、前記コアは、薬学的有効成分を含み、前記コアは、固体コロイドを含み、前記コロイドは、連続相および分散相を含み、前記連続相は、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスを含み、前記第１のコーティングは、水溶性セルロースエーテルを含み、前記第２のコーティングは、遅延放出ポリマーを含み又はであり、また、前記第１のコーティングは、溶出試験の開始から６時間で前記薬学的有効成分の放出％が７０％を超える量で存在し、前記溶出試験は、ＵＳＰ＜７１１＞溶出に従って、パドル速度が７５ｒｐｍ、前記溶出媒体の温度が３７℃で操作される装置ＩＩ（パドル装置）を用いて実施される、医薬製剤。
【請求項２８】
前記第１のコーティングは、６時間で前記薬学的有効成分の放出％が７５〜９５％または８０〜９０％となる量で存在する、請求項２７に記載の医薬製剤。
【請求項２９】
コア、第１のコーティング、および前記第１のコーティングの外の第２のコーティングを含み、前記コアは、薬学的有効成分を含み、前記コアは、固体コロイドを含み、前記コロイドは、連続相および分散相を含み、前記連続相は、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスを含み、前記第１のコーティングは、水溶性セルロースエーテルを含み、前記第２のコーティングは、遅延放出ポリマーを含み又はであり、また、前記第１のコーティングは、溶出試験の開始から１２時間で前記薬学的有効成分の放出％が４０％を超える量で存在し、前記溶出試験は、ＵＳＰ＜７１１＞溶出に従って、パドル速度が７５ｒｐｍ、前記溶出媒体の温度が３７℃で操作される装置ＩＩ（パドル装置）を用いて実施される、医薬製剤。
【請求項３０】
前記薬学的有効成分は、親水性の有効成分である、請求項２９に記載の医薬製剤。
【請求項３１】
前記第１のコーティングは、１２時間で前記有効成分の４０〜８０％の放出を可能にする量で存在する、請求項３０に記載の医薬製剤。
【請求項３２】
前記第１のコーティングは、前記コアと接触している、請求項１８〜３１のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項３３】
前記第２のコーティングは、前記第１のコーティング上にある、請求項１８〜３２のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項３４】
前記第２のコーティングは、２〜４０％の第２のコーティングによる重量増加に対応する量で存在し、任意選択的に、前記第２のコーティングによる重量増加は、４〜３０％、４〜７％、７〜４０％、７〜３０％、８〜２５％、８〜２０％、２〜２５％、２〜２０％、４〜２５％、４〜２０％、４〜１５％、４〜１３％、７〜１５％、７〜１３％、８〜１２％、９〜１２％、および２０〜２５％の範囲から選択される、請求項１８〜３３のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項３５】
前記遅延放出ポリマーは、腸溶性ポリマー、ｐＨ非依存性ポリマー、ｐＨ依存性ポリマー、および胃腸管において細菌酵素による分解が起こりやすいポリマーから選択され、または、２つ以上のそのようなポリマーの組み合わせである、請求項１８〜３４のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項３６】
前記遅延放出ポリマーは、ｐＨが６．５を超える水媒体中で水溶性または透水性である、請求項１８〜３５のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項３７】
前記遅延放出ポリマーは、ｐＨ非依存性ポリマー、例えば、エチルセルロースである又は含む、請求項１８〜３６のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項３８】
前記水溶性セルロースエーテルは、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースの任意の１つまたは組み合わせから選択される、請求項１〜３７のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項３９】
前記水溶性セルロースエーテルは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項３８に記載の医薬製剤。
【請求項４０】
前記第１のコーティングは、前記コアの０．５〜２０重量％のコーティングによる重量増加に対応する量で存在する、請求項３〜９、１１〜１６、または１８〜３９のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項４１】
前記コーティングによる重量増加は、０．５〜１５％、１〜１５％、１〜１２％、１〜１０％、１〜８％、１〜６％、１〜４％、２〜１０％、２〜８％、２〜６％、２〜４％、４〜８％、４〜７％、５〜７％、７〜２０％、７〜１６％、９〜２０％、９〜１６％、１〜１５％、および１２〜１６％から選択される範囲にある、請求項１〜９、１１〜１６、または１８〜４０のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項４２】
前記薬学的有効成分は、疎水性の薬学的有効成分または親水性の薬学的有効成分である、請求項１〜１４、１６〜２９、または３１〜４１のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項４３】
前記コアは、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスを含む、請求項５〜４２のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項４４】
任意選択的に、前記ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスは、親水コロイド、非親水コロイドガム、またはキトサンである又は含む、請求項１〜４、または４３のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項４５】
前記ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスは、可逆性親水コロイド、任意選択的に、熱可逆性ヒドロゲル形成ポリマーである又は含む、請求項４４のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項４６】
前記ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスは、不可逆性親水コロイドである又は含む、請求項４４に記載の医薬製剤。
【請求項４７】
前記ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスは、ゼラチン、寒天、ポリエチレングリコール、デンプン、カゼイン、キトサン、大豆蛋白質、ベニバナタンパク質、アルギン酸塩、ジェランガム、カラギーナン、キサンタンガム、フタル化ゼラチン、コハク化ゼラチン、フタル酸酢酸セルロース、オレオレジン、ポリ酢酸ビニル、アクリル酸もしくはメタクリル酸エステルの重合物、ポリビニルアセテートフタレート、および上記全ての任意の誘導体、または、このようなポリマーの２種類以上の混合物、である又は含む、請求項１〜４、４３、または４４のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項４８】
前記ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスは、カラギーナン、ゼラチン、寒天、およびペクチン、またはそれらの組み合わせ、任意選択的には、ゼラチンおよび寒天またはそれらの組み合わせ、から選択される親水コロイドであり又は含み、より任意選択的には、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスのポリマーは、ゼラチンである又は含む、請求項１〜４、４３〜４７のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項４９】
前記ヒドロゲル形成ポリマーは、さらに、可塑剤、任意選択的には、グリセリン、ポリオール（例えば、ソルビトール）、ポリエチレングリコール、およびクエン酸トリエチル、またはこれらの混合物、から選択される可塑剤、特にソルビトールを含む、請求項４７
または請求項４８に記載の医薬製剤。
【請求項５０】
前記ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスは、任意選択的にアルギン酸の架橋塩から選択される、非親水コロイドガムである又は含む、請求項４４のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項５１】
前記ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスは、キトサンである又はを含む、請求項４４に記載の医薬製剤。
【請求項５２】
前記ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスは、前記有効成分をカプセル化する、請求項１〜４、４３、または５１のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項５３】
前記分散相は、疎水性相である又は含む、請求項１〜５２のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項５４】
前記分散相は、液体脂質および任意選択的に前記液体脂質と混和する溶媒である又は含む、請求項１〜５３のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項５５】
前記分散相は、グリセリド組成物であり又は含み、任意選択的に、前記分散相は、脂肪酸モノグリセリド、ジグリセリド、もしくはトリグリセリド、もしくはそれらの組み合わせであり又は含み、または、前記分散相は、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド組成物である又は含む、請求項５３に記載の医薬製剤。
【請求項５６】
前記分散相は、植物油および石油化学油から選択される油である又は含む、請求項５３又は５４に記載の医薬製剤。
【請求項５７】
前記分散相は、例えば、オメガ３油、例えば、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、α−リノール酸、および共役リノール酸、から選択される、ポリ不飽和脂肪酸である又は含む、請求項５３又は５４に記載の医薬製剤。
【請求項５８】
前記分散相は、オリーブ油、ゴマ油、ヤシ油、パーム核油、およびニーム油から選択される油である又は含む、請求項５３又は５４に記載の医薬製剤。
【請求項５９】
前記分散相は、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、カプリル酸／カプリン酸／リノール酸トリグリセリド、カプリル酸／カプリン酸／コハク酸トリグリセリド、およびプロピレングリコールジカプリレート／ジカプレートから選択される油相である又は含む、請求項５３又は５４に記載の医薬製剤。
【請求項６０】
前記分散相は、リノレオイルマクロゴールグリセリド（ポリオキシルグリセリド）およびカプリロカプロイルマクロゴールグリセリドから選択される油相である又は含む、請求項５３又は５４に記載の医薬製剤。
【請求項６１】
前記分散相は、ＨＬＢが０〜１０の油相である又は含む、請求項５３〜６０のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項６２】
前記分散相は、さらに溶媒であり又は含み、前記溶媒は、前記分散相および水と混和し、任意選択的に、前記溶媒は、２−（２−エトキシエトキシ）エタノールおよびポリ（エチレングリコール）から選択され、特に、前記溶媒は、２−（２−エトキシエトキシ）エタノールである、請求項５３〜６０のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項６３】
前記溶媒は、平均分子量が約２００〜約４００のＰＥＧ、例えば、ＰＥＧ２００またはＰＥＧ４００、から選択されるポリ（エチレングリコール）である又は含む、請求項６２に記載の医薬製剤。
【請求項６４】
前記分散相は、前記コアの乾燥重量で、１０〜８５％、例えば、２０〜３０％を示す油相である又は含む、請求項５３〜６３のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項６５】
前記分散相は、中鎖トリグリセリド、ポリエトキシル化ヒマシ油、および２−（エトキシエトキシ）エタノールを含む油相である又は含む、請求項５３に記載の医薬製剤。
【請求項６６】
前記有効成分は、前記連続相もしくは前記分散相中に溶解または懸濁している、請求項５３〜６５のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項６７】
前記有効成分は、
ａ．前記分散相中に溶解している、
ｂ．前記連続相中に溶解している、
ｃ．前記分散相中に懸濁している、または
ｄ．前記連続相中に懸濁している、
請求項６６のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項６８】
前記有効成分は、疎水性の有効成分であり、前記分散相中に溶解しもしくは前記連続相中に懸濁しており、または、親水性の有効成分であり、前記分散相中に懸濁しもしくは前記連続相中に溶解している、請求項６６に記載の医薬製剤。
【請求項６９】
前記コアは、界面活性剤をさらに含み、任意選択的に、前記界面活性剤は、任意選択的にアルキル硫酸塩、カルボン酸塩、もしくはリン脂質から選択される、陰イオン界面活性剤、または、任意選択的にソルビタン系界面活性剤、ＰＥＧ脂肪酸、もしくはグリセリル脂肪酸から選択される、非イオン界面活性剤、または、ポロキサマー、または、それらの
組み合わせ、である、請求項１〜６８のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項７０】
前記コアは、少なくとも前記連続相に存在する界面活性剤をさらに含み、前記界面活性剤は、ＨＬＢ値が少なくとも１０であり、例えば、２０よりも大きい、請求項１〜６９のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項７１】
前記連続相中の前記界面活性剤は、陰イオン界面活性剤、例えば、脂肪酸塩および胆汁塩から選択される少なくとも１つの界面活性剤、特に、アルキル硫酸塩、例えば、ドデシル硫酸ナトリウムである、請求項７０に記載の医薬製剤。
【請求項７２】
前記分散相は、非イオン界面活性剤である又は含む、請求項５３〜７１のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項７３】
前記分散相は、ＨＬＢ値が１〜２０、例えば、１〜１５、１〜１０、１０〜２０、１０〜１５、１〜５の範囲である界面活性剤をさらに含む、請求項１〜７２のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項７４】
前記界面活性剤は、ＨＬＢ値が、８以下、７以下、１〜８、１〜７、１〜５、２〜５、１〜４、１〜３、１〜２、２〜４、３〜４、５〜８、６〜８、および６〜７から選択される、請求項７３に記載の医薬製剤。
【請求項７５】
前記連続相は、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスを含み、前記分散相は、油および界面活性剤を含む油相を含み、前記油および前記界面活性剤は両方とも、ＨＬＢが０〜１０の範囲である、請求項１〜７４のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項７６】
前記油は、ＨＬＢが１〜５であり、前記界面活性剤は、ＨＬＢが２〜８、任意選択的に、３〜７、２〜６、または３〜４である、請求項７５に記載の医薬製剤。
【請求項７７】
前記界面活性剤は、脂肪酸グリセリド、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、脂肪酸乳酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪アルコールエーテル、エチレンオキシド−プロピレンオキシドブロック共重合体、およびポリオキシエチレンエーテルから選択される界面活性剤であり又は含み、任意選択的に、前記界面活性剤は、脂肪酸グリセリド、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、脂肪酸乳酸エステル、またはショ糖脂肪酸エステルから選択される界面活性剤であり又は含み、  任意選択的に、前記界面活性剤は、脂肪酸グリセリド、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、および脂肪酸乳酸エステルから選択される界面活性剤であり又は含み、
任意選択的に、前記界面活性剤は、脂肪酸グリセリドであり又は含み、
任意選択的に、前記界面活性剤は、ソルビタン脂肪酸エステル、例えば、ソルビタンモノ脂肪酸エステル、ソルビタンジ脂肪酸エステル、またはソルビタントリ脂肪酸エステルである又は含む、
請求項７２〜７６のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項７８】
前記界面活性剤は、以下から選択される、
オレオイルマクロゴールグリセリド、リネオイルマクロゴールグリセリド、ラウロイルマクロゴールグリセリド、プロピレングリコールモノカプリレート、プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールモノヘプタノアート、プロピレングリコールモノカプリレート、プロピレングリコールジカプリロカプレート、
ポリエチレングリコールセチルエーテル、ポリエチレングリコールステアリルエーテル、ポリエチレングリコールオレオイルエーテル、ポリエチレングリコールラウリルエーテル、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル、  ソルビタントリオレエート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンラウレート、ソルビパルミチン酸、ステアリン酸ソルビタン、オレイン酸ソルビタン、イソステアリン酸ソルビタン、およびナトリウムステアロイル−２−ラクチラート、  請求項７２〜７６のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項７９】
前記界面活性剤は、ソルビタントリオレエート（スパン８５）、ソルビタンモノパルミテート（スパン４０）；ポリグリセリル−３ジオレエート（Ｐｌｕｒｏｌ  Ｏｌｅｉｑｕｅ  ＣＣ  ４９７）およびオレオイルマクロゴール６グリセリド（ラブラフィルＭ１９４４ＣＳ）から選択され、任意選択的に、前記界面活性剤は、ソルビタントリオレエート（スパン８５）およびソルビタンモノパルミテート（スパン４０）から選択される、請求項７２〜７６のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項８０】
前記油相は、トリグリセリドであり又は含み、任意選択的に、前記油は、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、カプリル酸／カプリン酸／リノール酸トリグリセリド、およびカプリル酸／カプリン酸／コハク酸トリグリセリドから選択されるトリグリセリドである又は含む、請求項７５〜７９のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項８１】
前記分散相は、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、カプリル酸／カプリン酸／リノール酸トリグリセリド、カプリル酸／カプリン酸／コハク酸トリグリセリド、およびプロピレングリコールジカプリレート／ジカプレート、およびポリエトキシル化ヒマシ油から選択される油相を含む、請求１〜５２のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項８２】
前記分散相は、溶媒、例えば、２−（２−エトキシエトキシ）エタノールをさらに含む、請求項１〜８１のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項８３】
前記医薬製剤は、界面活性剤、可溶化剤、透過性促進剤、崩壊剤、結晶化抑制剤、ｐＨ調整剤、安定化剤、またはそれらの組み合わせから選択される賦形剤をさらに含む、請求項１〜８２のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項８４】
前記第２のコーティングは、細孔形成剤をさらに含む、請求項１８〜８３のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項８５】
前記第２のコーティングは、遅延放出ポリマーおよび細孔形成剤を含み、任意選択的に、ポリマー：細孔形成剤の比率が、８０：２０〜９９．５：０．５、９０：１０〜９９．５：０．５、９５：５〜９９．５：０．５、９７：３〜９９：１で存在し、任意選択的に、前記比率は、９８：２である、請求項８４に記載の医薬製剤。
【請求項８６】
前記細孔形成剤は、細菌分解性ポリマーであり、任意選択的に、細菌分解性多糖類である、請求項８５または請求項８６に記載の医薬製剤。
【請求項８７】
前記分散相は、
薬学的有効成分、例えば、シクロスポリン、ヒドララジン、またはメサラミン、  中鎖のモノグリセリド、ジグリセリド、またはトリグリセリド、例えば、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、
非イオン界面活性剤、例えば、ポリエトキシル化ヒマシ油、および
溶媒、例えば、２−（エトキシエトキシ）エタノール）、
であり又は含み、
前記連続相は、
陰イオン界面活性剤、例えば、脂肪酸塩、アルキル硫酸塩、および胆汁塩から選択される少なくとも１つの界面活性剤、特にアルキル硫酸塩、例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、
カラギーナン、ゼラチン、寒天、およびペクチンから選択される親水コロイド、またはその組み合わせ、任意選択的には、ゼラチンおよび寒天から選択される親水コロイド、またはその組み合わせ、である又は含むヒドロゲル形成ポリマーマトリックス、より任意選択的には、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスのポリマーは、ゼラチンである又は含む、ならびに
任意選択的に、可塑剤、例えば、グリセリン、ポリオール、例えば、ソルビトール、ポリエチレングリコール、およびクエン酸トリエチルから選択される可塑剤、またはその混合物、特にソルビトール、
である又は含む、
請求項８８に記載の医薬製剤。
【請求項８８】
前記コアは、３００〜７００ｍｇ／ｇの量のゼラチンを含むヒドロゲル形成ポリマーマトリックスを含み、前記コアは、中鎖モノグリセリド、中鎖ジグリセリド、または中鎖トリグリセリドを、２０〜２００ｍｇ／ｇの量でさらに含み、前記医薬製剤は、以下の成分、つまり、
１５０〜２５０ｍｇ／ｇの量の共溶媒、
８０〜２００ｍｇ／ｇの量の非イオン界面活性剤、
１５〜５０ｍｇ／ｇの量の陰イオン界面活性剤、
をさらに含む、
請求項１〜８７のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項８９】
前記製剤は、ミニビーズの形態である、請求項１〜８８のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項９０】
コアの最大断面寸法は、約０．０１〜約５ｍｍであり、任意選択的に、前記製剤は、ミニビーズの形態である、請求項１〜８９のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項９１】
前記ミニビーズは、回転楕円体であり、縦横比が、１．５以下、例えば、１．１〜１．５である、請求項８９または請求項９０に記載の医薬製剤。
【請求項９２】
請求項８９〜９１のいずれかに記載のミニビーズを多数含む医薬製剤。
【請求項９３】
前記製剤は、経口投与用である、請求項１〜９２のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項９４】
前記コアは、前記分散相を前記連続相と混合してコロイドを形成することによって形成されたコアの特性を有し、前記連続相は、ヒドロゲル形成ポリマーを含む水相であり、前記分散相は、疎水性相であり、前記薬学的有効成分は、前記連続相または前記分散相中にあり、前記コロイドは、前記コアを形成するためにゲル化されている、請求項１〜９３のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項９５】
前記分散相は、請求項５３〜６５または７２〜８２のいずれかで定義された通りである、請求項９４に記載の医薬製剤。
【請求項９６】
前記ヒドロゲル形成ポリマーは、ゼラチン、寒天、ポリエチレングリコール、デンプン、カゼイン、キトサン、大豆蛋白質、ベニバナタンパク質、アルギン酸塩、ジェランガム、カラギーナン、キサンタンガム、フタル化ゼラチン、コハク化ゼラチン、フタル酸酢酸セルロース、含油樹脂、ポリ酢酸ビニル、アクリル酸もしくはメタクリル酸エステルの重合物、ポリビニルアセテートフタレート、および上記全ての任意の誘導体、から選択される１つ以上のヒドロゲル形成ポリマーである又は含む、請求項９４または請求項９５に記載の医薬製剤。
【請求項９７】
前記連続相は、陰イオン界面活性剤、例えば、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、をさらに含む、請求項９４〜９６のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項９８】
前記医薬製剤は、前記第１のコーティングでコアをコーティングすることによって形成される医薬製剤の特性を有する、請求項９４〜９７のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項９９】
前記コアは、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスおよび前記ヒドロゲル形成ポリマーマトリックス中に分散した疎水性相を含み、前記コアは、ゼラチン、ＳＤＳ、ソルビトール、ポリエトキシル化ヒマシ油、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、２−（エトキシエトキシ）エタノールであり又は含み、前記水溶液（ｉ）は、ゼラチン、ソルビトール、およびＳＤＳであり又は含み、前記分散相（ｉｉ）は、ポリエトキシル化ヒマシ油、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、２−（エトキシエトキシ）エタノール、およびシクロスポリンＡである又は含む、請求項９４に記載の医薬製剤。
【請求項１００】
前記製剤は、０．１〜１０００ｍｇ、任意選択的には、１〜５００ｍｇ、例えば、１０〜３００ｍｇまたは２５〜２５０ｍｇ、適切には、約２５ｍｇ、３５ｍｇ、約７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２１０ｍｇ、または約２５０ｍｇの薬学的有効成分を含む経口投与用の単位剤形に製剤化される、請求項１〜９９のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１０１】
前記有効成分は、免疫抑制剤、ヒドロキシラーゼ阻害剤、または抗炎症剤であり、任意選択的に、有効成分は、シクロスポリンＡ、ヒドララジン、メサラジン、またはセレコキシブである、請求項１〜１００のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１０２】
前記溶出試験は、２段階溶出試験であり、前記２段階溶出試験は、第１の段階および第２の段階からなり、前記第１の段階は、前記製剤を入れる７５０ｍｌの０．１Ｎ塩酸の溶出媒体を有し、前記第２の段階は、２時間で開始して、２％ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）を含有する２５０ｍｌの０．２Ｍ三リン酸ナトリウムを前記溶出媒体に添加してｐＨを６．８に調整する、請求項１９〜１０１のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１０３】
前記溶出試験は、水にリン酸二水素カリウムおよび水酸化ナトリウムを溶解して調製した０．０５ＭのｐＨ７．５のリン酸緩衝液１０００ｍｌからなる溶出媒体からなる、請求項１９〜１０１のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１０４】
消化管の状態を治療するのに使用される、請求項１〜１０３のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１０５】
前記消化管の状態は、炎症性腸疾患、過敏性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、セリアック病、移植片対宿主病、消化管移植片対宿主病、胃腸炎、十二指腸炎、空腸炎、回腸炎、消化性潰瘍、カーリング潰瘍、虫垂炎、大腸炎、偽膜性大腸炎、憩室症、憩室炎、子宮内膜症、結腸直腸癌、および腺癌から選択される、請求項１０５に記載の医薬製剤。
【請求項１０６】
小腸の状態、例えば、セリアック病、ＧＶＨＤ、またはクローン病を治療するのに使用される、請求項５〜９のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１０７】
医薬製剤を作製する方法であって、
ＨＰＭＣを含むコーティングでコアをコーティングする工程を含み、前記コーティングによる重量増加は、前記医薬製剤の０．５〜２０重量％である、
前記方法。
【請求項１０８】
前記コアを製造することをさらに含み、前記コアを製造することは、
非水相を水相と混合して固体コロイドを形成する工程と、水相または非水相の少なくとも一方は、薬学的有効成分を含み、
（ａ）非水相は、界面活性剤を含み、
（ｂ）水相は、ヒドロゲル形成ポリマーを含み、
その後、エマルションを固化させる工程と、
を含む、
請求項１０７に記載の方法。
【請求項１０９】
請求項１〜１０３のいずれかに記載の医薬製剤を作製するための請求項１０７または請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１０】
コア、第１のコーティング、および前記第１のコーティングの外側の第２のコーティングを含む多様な固体単位剤形を２バッチ以上製造する方法であって、前記コアは、有効成分およびヒドロゲル形成ポリマーマトリックスを含み、前記第１のコーティングは、水溶性セルロースエーテルを含み又はであり、前記第２のコーティングは、遅延放出ポリマーを含み又はであり、さらに、前記第１のコーティングは、前記２バッチ以上のそれぞれに時間に対する有効成分の放出％の計画をもたらす量で存在し、前記計画のどの時点でも放出％の差は５単位未満であり、前記方法は、前記コアのバッチを形成し、０．５〜２０％のコーティングによる重量増加をもたらす量の前記第１のコーティングで前記コアをコーティングし、前記第２のコーティングで前記コアをコーティングして、前記１バッチ以上を提供する、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬学的有効成分およびコーティングを含む製剤に関する。また、本発明は、消化管の障害の治療および予防における前記製剤の使用に関する。また、前記製剤を調合する方法が開示される。
【背景技術】
【０００２】
薬学的有効成分を患者への投与に適した形態に製することは、科学の先進領域である。また、それは、薬の効果にとって重要な考慮すべき事項である。薬その他の有効成分の製剤方法には多くの例がある。これらの製剤の目的はさまざまであり、体内吸収を増加させることから、新たな投与経路を可能にすること、バイオアベイラビリティを向上させること、有効成分の代謝を減少させること、または望ましくない投与経路を回避することに及びうる。
【０００３】
特許文献１は、少なくとも結腸においてシクロスポリンを放出する修正放出特性を有する経口シクロスポリン小カプセル組成物を開示する。特許文献２は、油滴が分散している水溶性ポリマーマトリックスを含み、修飾放出コーティングを含む組成物を開示する。また、開示された組成物は、有効成分を含有する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】ＷＯ２００８／１２２９６５
【特許文献２】ＷＯ２０１０／１３３６０９
【特許文献３】米国特許第４，５０２，８８８号
【特許文献４】米国特許第４，１２３，４０３号
【特許文献５】米国特許第３，８４５，７７０号
【特許文献６】米国特許第３，９１６，８９９号
【特許文献７】米国特許第３，５３６，８０９号
【特許文献８】米国特許第３，５９８，１２３号
【特許文献９】米国特許第４，００８，７１９号
【特許文献１０】米国特許第５，６７４，５３３号
【特許文献１１】米国特許第５，０５９，５９５号
【特許文献１２】米国特許第５，５９１，７６７号
【特許文献１３】米国特許第５，１２０，５４８号
【特許文献１４】米国特許第５，０７３，５４３号
【特許文献１５】米国特許第５，６３９，４７６号
【特許文献１６】米国特許第５，３５４，５５６号
【特許文献１７】米国特許第５，７３３，５６６号
【特許文献１８】米国特許出願公開第２００５／０２２０８７８号
【特許文献１９】米国特許出願公開第２００６／００２９６６０号
【特許文献２０】米国特許第４，６５９，７００号
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】"Chemistry and Application Properties of Polymethacrylate Coating Systems," in Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms, ed. James McGinity, Marcel Dekker Inc., New York, pg 109-114
【非特許文献２】Kumar Majeti N.V. Ravi in Reactive and Functional Polymers, 46, 1, 2000
【非特許文献３】Paul et al. in ST.P. Pharma Science, 10, 5, 2000
【非特許文献４】Development of a Self Micro-Emulsifying Tablet of Cyclosporine- A by the Liquisolid Compact Technique, Zhao et al (International Journal of Pharmaceutical Sciences and Research, 2011, Vol. 2(9), 2299-2308)
【非特許文献５】USP General Test <786> Method I (USP 24−NF 18, (U.S. Pharmacopeial Convention, Rockville, MD, 2000), pp. 1965-1967).
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
驚いたことに、水溶性セルロースエーテルである又は含むコーティングを有する医薬製剤は、コーティングを有しない製剤と比較して、本製剤からの有効成分の総放出量が多いこと、および／または、有効成分の放出率が高いこと、が分かった。この膜（coat）は、第１のコーティングを構成する。また、第１のコーティングは、サブコート（subcoat）とも呼ばれうる。有効成分の放出量および／または放出率の増大は、コーティングを有しない同じ製剤と比較して、新しいインビトロ放出プロファイル（およびその結果として新しい生体内薬物動態プロファイル）を有する製剤を提供する。インビトロ溶出試験によって、本発明に係る製剤はインビトロ放出プロファイルのバッチ間変動を減少させることが分かった。したがって、本製剤は、コーティングがない製剤と比較して、患者間および／または患者内の変動の減少を示すことが期待される。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本製剤は、本製剤からの有効成分（例えば、シクロスポリンＡ、メサラジン、およびヒドララジン）の放出を制御または調節する第２のコーティングを含みうる。有利には、コーティングは、本製剤からの有効成分（例えば、シクロスポリンＡ、メサラジン、またはヒドララジン）を遅延放出および／または持続放出させるポリマーコーティングである。適切なこのようなコーティングは、以下でより詳細に記載されており、放出制御ポリマー、持続放出ポリマー、腸溶性ポリマー、ｐＨ非依存性ポリマー、ｐＨ依存性ポリマー、および消化管において細菌酵素による分解が起こりやすいポリマー、または、２つ以上のこのようなポリマーの組み合わせ、から選択されたコーティングである又は含むコーティングを有する。特定の実施形態において、第２のコーティングは、ｐＨ非依存性ポリマー（例えば、エチルセルロースである又は含むコーティング）である又は含む。さらなる特定の実施形態において、第２のコーティングは、ｐＨ非依存性ポリマー（例えば、エチルセルロース）および水溶性多糖類（例えば、ペクチンもしくはキトサン）、またはこれらの組み合わせ（特にペクチン）である又は含む。第１のコーティングおよび第２のコーティングのそれぞれのポリマーは異なる。多くの場合、第２のコーティングは、第１のコーティングに含まれているポリマーを有しない。例えば、第１のコーティングがヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む（例えば、である）場合、第２のコーティングは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含まない。さらに、第１のコーティングが水溶性エーテルまたはセルロースエーテルのエステルであり又は含み、第２のコーティングの主成分（複数可）（例えば、５０％を超える）が第１のコーティングの主成分と異なるポリマーである又は含むという状況が考えられる。したがって、第１のコーティングおよび第２のコーティングは、組成物の一部として２つの材料層を適切に提供する。当然のことながら、第２のコーティングが成分の混合物を含む場合、外側の第２のコーティングの微量成分は、サブコーティングの材料と同じでありうる。例として、第１のコーティングがＨＰＭＣであり又は含み、第２のコーティングがエチルセルロースを含む場合、エチルセルロースは、任意選択的に、少量（例えば、５０％、４０％、３０％、または２０％未満）の第１のコーティング材料（この例ではＨＰＭＣ）をさらに含みうる。このような実施形態において、第１のコーティングおよび第２のコーティングは、異なるものと考えられる。
【０００８】
本発明の一実施形態によれば、有効成分は、任意選択的に、シクロスポリンＡ、ヒドララジン、またはメサラジンであり又は含み、水溶性セルロースエーテルである又は含む前記コーティングは、第１のコーティングであり、本製剤は、その第１のコーティングの外側に第２のコーティングをさらに含む。第２のコーティングは、本製剤からの有効成分の放出を制御または調節するためのコーティング（適切には、ポリマーコーティング）である又は含む。ポリマーコーティングは、本明細書の他の箇所にさらに記載されている通りのものでありうる。
【０００９】
本発明において、第１のコーティングは、適切には、水溶性セルロースエーテルである又は含む。水溶性セルロースエーテルは、任意のセルロースエーテルまたはその誘導体、例えば、水溶性である、セルロースエーテルのエステルでありうる。したがって、水溶性セルロースエーテルは、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、およびカルボキシアルキルセルロースから選択されうる。適切には、第１のコーティングは、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース、ならびにそれらの組み合わせから選択される１種以上の水溶性セルロースエーテルである又は含む。特定の実施形態において、第１のコーティングは、水溶性のヒドロキシプロピルメチルセルロースである又は含む。第１のコーティング（サブコート）中に存在する水溶性セルロースエーテルおよびそれらの水溶性誘導体（例えば、セルロースエーテルの水溶性エステル）は、好適には、第１のコーティングの乾燥重量の少なくとも２０重量％、４０重量％、５０重量％、６０重量％、７０重量％、８０重量％、８５重量％、または９０重量％を形成する。
【００１０】
本発明の製剤は、コアと、このコアの外側の第１のコーティング（この第１のコーティングは、上記のおよび本明細書の他の箇所に記載された水溶性セルロースエーテルである）と、第１のコーティングの外側の第２のコーティングとを含みうる。コアは、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスおよび薬学的有効成分、任意選択的に、疎水性または親水性の有効成分（例えば、シクロスポリンＡ、ヒドララジン、またはメサラジン）を含む。
【００１１】
本発明によれば、コアおよびコーティングを含む医薬製剤が提供される。ここで、コアは、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスおよび薬学的有効成分を含み、コーティングは、水溶性セルロースエーテルを含み又はであり、コーティングは、コアの０．５〜２０重量％のコーティングによる重量増加に対応する量で存在する。
【００１２】
本発明のコーティングは、本製剤からの有効成分の放出を変更する。製剤上のコーティングによって製剤中の有効成分の放出速度が遅くなるという期待がある。これを、追加の材料で本製剤をコーティングすることによって、本製剤中の有効成分と接触する溶出媒体に対する追加の障壁が提供されるものとして、合理的に予想する人がいるかもしれない。この予想される結果とは対照的に、本発明は、驚くべきことに、コーティングを有しない製剤と比較して、有効成分の放出速度を増加させる水溶性セルロースエーテルを含む又はであるコーティングを有する製剤を提供する。加えて、本発明のコーティングは、有効成分を溶液中に維持するという有益な効果を有する一方で、本発明のコーティングを欠いている同等な製剤は、時間が進むにつれて溶液中の有効成分が減少する。理論に縛られることは望まないが、本コーティングによって溶液からの有効成分の沈殿が妨げられ、その結果、有効成分が溶液中にたくさん維持されるものと考えられる。
【００１３】
本願を通して、有効成分（active ingredient）、有効成分（active）、および薬学的有効成分（pharmaceutically active ingredient）は、互換的に用いられ、すべて同じ主題について述べている。
本発明の製剤は、当業者に知られている任意の形態をとりうる。好ましくは、本製剤は、経口製剤である。本製剤は、単一ミニビーズ（minibead）または複数ミニビーズの形態でありうる。
【００１４】
本製剤は、０．５〜１５％、１〜１５％、１〜１２％、１〜１０％、１〜８％、１〜６％、１〜４％、２〜１０％、２〜８％、２〜６％、２〜７％、２〜４％、４〜８％、４〜７％、４〜６％、５〜７％、７〜２０％、７〜１６％、９〜２０％、９〜１６％、１０〜１５％、および１２〜１６％の範囲から選択されるコーティングによる重量増加に対応する量で存在するコーティングを含みうる。
【００１５】
本発明の製剤は、厚さが１μｍ〜１ｍｍのコーティングを含みうる。したがって、上記指定のコーティングによる重量％の増加は、１μｍ〜１ｍｍの厚さに対応しうる。
また、本発明は、コアおよびコーティングを含む医薬製剤であって、コアがヒドロゲル形成ポリマーマトリックスおよび薬学的有効成分を含み、コーティングが水溶性セルロースエーテルを含み又はであり、コーティングの厚さが１μｍ〜１ｍｍであるものを提供する。
【００１６】
コーティングは、１〜５００μｍ、１０〜２５０μｍ、１０〜１００μｍ、１０〜５０μｍ、１０〜２０μｍ、５０〜１００μｍ、１００〜２５０μｍ、１００〜５００μｍ、５０〜５００μｍ、５０〜２５０μｍ、１００μｍ〜１ｍｍ、および５００μｍ〜１ｍｍの範囲から選択される厚さを有しうる。本段落で開示された厚さを有するコーティングは、本願における任意のコーティングでありうる。特に、本段落で述べたコーティングは、水溶性セルロースエーテルのコーティングでありうる。
【００１７】
本発明のいかなる医薬製剤も、さらなる、つまり、第２の、コーティングを含みうる。第２のコーティングは、第１のコーティングの外側にありうる。第２のコーティングは、遅延放出ポリマーであり又は含みうる。本発明の製剤が第２のコーティングを含む場合、上述のコーティングは、第１のコーティングと呼ばれうる。また、第２のコーティングに関する下記のあらゆる開示は、本段落で述べた第２のコーティングにも適用可能である。どの実施形態および本発明のどの態様においても、第１および第２のコーティングは異なりうる。
【００１８】
したがって、本発明は、コアと、第１のコーティングと、第１のコーティングの外側の第２のコーティングとを含む医薬製剤であって、コアが薬学的有効成分を含み、第１のコーティングが水溶性セルロースエーテルを含み又はであり、第２のコーティングが遅延放出ポリマーを含み又はであり、第１のコーティングがコアの０．５〜２０重量％のコーティングによる重量増加に対応する量で存在するものを企図する。コアは、任意選択的に、ヒドロゲル形成ポリマーをさらに含みうる。
【００１９】
加えて、本発明は、コアと、第１のコーティングと、第１のコーティングの外側の第２のコーティングとを含む医薬製剤であって、コアが薬学的有効成分を含み、第１のコーティングが水溶性セルロースエーテルを含み又はであり、第２のコーティングが遅延放出ポリマーを含み又はであり、第１のコーティングが１μｍ〜１ｍｍの厚さを有するものを提供する。コアは、任意選択的に、ヒドロゲル形成ポリマーをさらに含みうる。
【００２０】
本発明に含まれるのは、コアおよびコーティングを含む医薬製剤であって、コアが薬学的有効成分を含み、コーティングが水溶性セルロースエーテルを含む又はであるものである。コーティングは、水からなる溶出媒体中の薬学的有効成分の溶液中％を測定する溶出試験の開始から０．５時間で本製剤の薬学的有効成分の溶液中％が本コーティングのない製剤よりも高くなる量で存在する。溶出試験は、ＵＳＰ＜７１１＞溶出に従って、パドル速度が７５ｒｐｍ、溶出媒体の温度が３７±０．５℃で操作される装置ＩＩ（パドル装置）を用いて実施される。あるいは、本製剤の有効成分のより高い溶液中％は、０．５時間に代えて、溶出試験の開始から２０分、４０分、１時間、または１．５時間で得られうる。加えて、本製剤の有効成分のより高い溶液中％は、２０分および４０分、０．５時間および１時間、１時間および１．５時間、または、０．５時間、１時間、および１．５時間から選択される時点で得られうる。本製剤の有効成分の溶液中％は、０〜０．５時間、０〜１時間、０〜１．５時間、または、０．５〜１．５時間に及ぶ期間の１つから選択される期間に対して高くなりうる。好ましくは、本発明の製剤の薬学的有効成分の溶液中％は、溶出試験の開始から１．５時間までの期間の間、本コーティングのない製剤よりも高い。
【００２１】
複数の実施形態において、薬学的有効成分のより高い溶液中％は、０．５時間、ならびに２０分、４０分、１時間、および１．５時間から選択される時点、ならびにそれらの任意の組み合わせで得られる。複数の実施形態において、薬学的有効成分のより高い溶液中％は、溶出試験の開始から１．５時間までの期間の間、得られうる。
【００２２】
コーティングを有する本発明の製剤の有効成分の溶液中％は、特定の時点で、０．５時間で１０以上、１５以上、２０以上、３０以上、４０以上、または４５以上、１時間で１０以上、１５以上、または２０以上、および／または、１．５時間で３以上、５以上、８以上、または１０以上、コーティングなしの製剤よりも高くなりうる。本明細書に記載された溶液中％のより高い値は、単一の時点が指定されたとき、複数の時点が指定されたとき、または、期間が指定されている場合に、達成されうる。
【００２３】
例えば、コーティングを有する本発明の製剤は、０．５時間で１０以上、１時間で１０以上、および１．５時間で５以上高い溶液中％を生み出しうる。
コーティングが、さらに、コアの１〜１５％、１〜１２％、２〜１５％、２〜１２％、１〜９％、２〜８％、２〜３％、２〜５％、５〜７％、４〜６．５％、６〜７％、または２〜７％の重量％の重量増加に対応する量で存在しうることは、本発明の態様内であると考えられる。好ましくは、コーティングは、１〜９％、２〜８％、４〜６．５％、２〜５％、または２〜７％、任意選択的には、４〜６．５％、２〜５％、または２〜７％の重量増加に対応する量で存在しうる。コアに対するコーティングの重量％増加は、指定されたより高い溶液中％のいかなる値および任意の時点とも組み合わせられうる。
【００２４】
例えば、コーティングは、０．５時間で薬学的有効成分の溶液中％が３０、任意選択的には３５、高くなる量で存在し、かつ、コーティングは、コアの２〜７％、任意選択的には２〜４％の重量％の重量増加に対応する量で存在しうる。あるいは、コーティングは、０．５時間で薬学的有効成分の溶液中％が４０、任意選択的には４５、高くなる量で存在し、かつ、コーティングは、コアの４〜７％、任意選択的には５〜７％の重量％の重量増加に対応する量で存在しうる。
【００２５】
また、本発明は、コアおよびコーティングを含む医薬製剤であって、コアが薬学的有効成分を含み、コーティングが水溶性セルロースエーテルを含む又はであるものを企図する。コーティングは、水からなる溶出媒体中の薬学的有効成分の溶液中％を測定する溶出試験の開始から１時間で薬学的有効成分の溶液中％が６０％を超える量で存在する。溶出試験は、ＵＳＰ＜７１１＞溶出に従って、パドル速度が７５ｒｐｍ、溶出媒体の温度が３７±０．５℃で操作される装置ＩＩ（パドル装置）を用いて実施される。あるいは、有効成分の溶液中％は、６５％、７０％、７５％を超えうる。また、溶液中％は、６０〜９０％、６５〜８５％、６８〜８３％、６８〜７３％、７２〜７８％、７５〜８５％、または７７〜８３％、６８〜７８％、好ましくは６８〜８３％の範囲から選択されうる。
【００２６】
前段落に開示された溶液中％のいずれかの量と組み合わせてまたは代わりに、コーティングは、溶液中％が、追加的にまたは選択的に、溶出試験の開始から０．５時間で３５％、３８％、４８％、５０％、６０％、６５％、７０％、または７５％を超える量、および／または、１．５時間で７５％を超える量で存在しうる。
【００２７】
コーティングが、さらに、コアの１〜１５％、１〜１２％、２〜１５％、２〜１２％、１〜９％、２〜８％、２〜３％、２〜５％、５〜７％、４〜６．５％、６〜７％、または２〜７％の重量％の重量増加に対応する量で存在しうることは、本発明の態様内であると考えられる。好ましくは、コーティングは、１〜９％、２〜８％、４〜６．５％、２〜５％、または２〜７％、任意選択的には、４〜６．５％、２〜５％、または２〜７％の重量増加に対応する量で存在しうる。コアに対するコーティングの重量％増加は、指定された溶液中％のいかなる値および任意の時点とも組み合わせられうる。
【００２８】
例えば、コーティングは、１時間で薬学的有効成分の溶液中％が７０％を超える量、任意選択的には７５％を超える量、または、７０〜９０％もしくは７５〜８５％の量で存在し、かつ、コーティングは、コアの２〜７％、任意選択的には２〜４％または５〜６％の重量％の重量増加に対応する量で存在しうる。あるいは、コーティングは、１時間で薬学的有効成分の溶液中％が６５％を超える量、任意選択的には６８％を超える量、または、６５〜９０％もしくは６８〜７８％の量で存在し、かつ、コーティングは、コアの９〜２０％、任意選択的には９〜１６％または１０〜１５％の重量％の重量増加に対応する量で存在しうる。
【００２９】
また、本発明によって企図されるのは、コアおよびコーティングを含む医薬製剤であって、コアが薬学的有効成分、任意選択的には疎水性の有効成分を含み、コーティングが水溶性セルロースエーテルを含む又はであるものである。コーティングは、水からなる溶出媒体における溶出試験の開始から１２時間で薬学的有効成分の溶液中％が７５％、任意選択には８０％を超える量で存在する。溶出試験は、ＵＳＰ＜７１１＞溶出に従って、パドル速度が７５ｒｐｍ、溶出媒体の温度が３７±０．５℃で操作される装置ＩＩ（パドル装置）を用いて実施される。１２時間で薬学的有効成分の溶液中％が７５％を超える量で存在するコーティングに代えてまたは加えて、コーティングは、薬学的有効成分の溶液中％が、１４時間で７０％を超える（例えば、７５％もしくは８０％を超える）、１６時間で６０％を超える（例えば、６５％、７０％、もしくは７５％を超える）、１８時間で５０％を超える（例えば、５５％、６０％、６５％、もしくは７０％を超える）、２０時間で４０％を超える（例えば、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、もしくは７０％を超える）、２２時間で４０％を超える（例えば、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、もしくは７０％を超える）、または、２４時間で３５％を超える（例えば、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、もしくは６５％）を超える量で存在しうる。一実施形態において、コーティングは、本段落で指定された時点の１つ以上で、本段落で指定された溶液中％を提供する量で存在する。
【００３０】
例えば、一実施形態において、溶液中％は、１２時間で７５％を超え、２４時間で３５％、任意選択的には５０％を超える。あるいは、溶液中％は、１２時間で８０％を超え、２４時間で５０％を超える。溶液中％は、１２時間で７５％を超え、１４時間で７０％を超えうる。溶液中％は、１２時間で７５％を超え、１６時間で６０％を超えうる。溶液中％は、１２時間で７５％を超え、１８時間で５０％を超えうる。溶液中％は、１２時間で７５％を超え、２０時間で４０％を超えうる。溶液中％は、１２時間で７５％を超え、２２時間で４０％を超えうる。溶液中％は、１２時間で７５％を超え、１６時間で６０％を超え、２４時間で３５％を超えうる。溶液中％は、１２時間で７５％を超え、１４時間で７０％を超え、１６時間で６０％を超え、１８時間で５０％を超え、２０時間で４０％を超え、２２時間で４０％を超え、２４時間で３５％を超えうる。
【００３１】
コーティングが、さらに、コアの７〜２０％、８〜２０％、９〜２０％、８〜１７％、８〜１６％、９〜１６％、１０〜１５％、１２〜１７％、８〜１２％、または９〜１２％の重量％の重量増加に対応する量で存在しうることは、本発明の態様内であると考えられる。好ましくは、コーティングは、９〜１６％、１０〜１５％、１２〜１７％、８〜１２％、または９〜１２％、任意選択的には、９〜１６％または１０〜１５％の重量増加に対応する量で存在しうる。コアに対するコーティングの重量％増加は、指定された溶液中％のいかなる値および任意の時点とも組み合わせられうる。
【００３２】
例えば、コーティングは、１２時間で薬学的有効成分の溶液中％が７０％を超える量、任意選択的には７５％または８０％を超える量で存在し、かつ、コーティングは、コアの９〜１６％、１０〜１５％、１２〜１７％、８〜１２％、または９〜１２％、任意選択的には９〜１６％または１０〜１５％の重量％の重量増加に対応する量で存在しうる。あるいは、コーティングは、薬学的有効成分の溶液中％が、１２時間で７０％を超える量、任意選択的には７５％または８０％を超える量、および、１６時間で５０％を超える量、任意選択的には５０％、５５％、６５％、７０％、または７５％を超える量で存在し、かつ、コーティングは、コアの９〜１６％、１０〜１５％、１２〜１７％、８〜１２％、または９〜１２％、任意選択的には９〜１６％または１０〜１５％の重量％の重量増加に対応する量で存在しうる。さらに、本発明によって、特徴の同様の組み合わせがき考えられる。
【００３３】
また、本発明によって企図されるのは、コアおよびコーティングを含む医薬製剤であって、コアが薬学的有効成分、任意選択的には疎水性の有効成分を含み、コーティングが水溶性セルロースエーテルを含む又はであるものである。コーティングは、水からなる溶出媒体における溶出試験の開始から１２時間で本製剤の薬学的有効成分の溶液中％が本コーティングのない対応する製剤よりも高くなる量で存在する。溶出試験は、ＵＳＰ＜７１１溶出に従って、パドル速度が７５ｒｐｍ、溶出媒体の温度が３７±０．５℃で操作される装置ＩＩ（パドル装置）を用いて実施される。１２時間で薬学的有効成分の溶液中％がより高くなる量で存在するコーティングに代えてまたは加えて、本製剤の薬学的有効成分の溶液中％がより高くなるのは、溶出試験の開始から１０、１１、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４時間、または、これらの１つ以上の組み合わせでありうる。
【００３４】
疎水性の有効成分は、ほとんど水に溶けない任意の有効成分である。有効成分は、ある程度水への溶解度を有しうる。したがって、疎水性の有効成分は、水とは対照的に、非水相に容易に溶けやすいものである。加えて、疎水性の有効成分は、生物薬剤学分類システム（Biopharmaceutics Classification System）のクラスＩＩまたはクラスＩＶに含まれる有効成分でありうる。これらのクラスは、それぞれ、透過性が高く溶解度が低い薬物および透過性が低く溶解度も低い薬物を包含する。本発明の化合物（例えば、活性実体や機能性成分など）の溶媒（例えば、水）中の溶解度は、次の表１のように定義しうる。溶解度は２５℃で測定され、部は重量による。
【００３５】
【表Ａ】
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【００３６】
複数の実施形態において、コーティングは、本製剤の薬学的有効成分の溶液中％が、本コーティングのない対応する製剤に対して、以下の組み合わせ、つまり、１２時間と１０時間、１２時間と１４時間、１２時間と１４時間と１６時間、１２時間と１４時間と１６時間と１８時間、および１２時間と１４時間と１６時間と１８時間と２０時間、から選択される時点で高くなる量で存在する。
【００３７】
複数の実施形態において、コーティングは、本製剤の薬学的有効成分の溶液中％が、本コーティングのない対応する製剤に対して、８〜１６時間、１０〜１６時間、１０〜１８時間、１０〜２４時間、１２〜１８時間、１２〜２２時間、１２〜２４時間、４〜２４時間、および０〜２４時間、好ましくは１２〜２４時間に及ぶ期間の１つから選択される期間の間、高くなる量で存在する。
【００３８】
加えて、本コーティングを有する製剤に対する溶液中％は、本コーティングなしの対応する製剤に対して、特定の時点で、１２時間で５または１０、１４時間で５、１０、または１５、１６時間で５、１０、１５、２０、または２５、１８時間で５、１０、１５、２０、２５、または３０、２０時間で５、１０、１５、２０、２５、３０、または３５、２２時間で５、１０、１５、２０、２５、３０、または３５、および／または、２４時間で５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、または４０を超えて、高くなりうる。本明細書に記載された溶液中％のより高い値は、単一の時点が指定されたとき、複数の時点が指定されたとき、または、期間が指定された場合に、達成されうる。
【００３９】
例えば、本コーティングを有する製剤に対する溶液中％は、本コーティングのない対応する製剤に対して、１２時間で５（任意選択的に１０）、または、１２時間で５（任意選択的に１０）および１４時間で１０（任意選択的に１５）、または、１２時間で５（任意選択的に１０）、１４時間で１０（任意選択的に１５）、１６時間で１５（任意選択的に２０）、または、１２時間で５（任意選択的に１０）、１４時間で１０（任意選択的に１５）、１６時間で１５（任意選択的に２０）、および１８時間で２０（任意選択的に２５）、または、１２時間で５（任意選択的に１０）、１４時間で１０（任意選択的に１５）、１６時間で１５（任意選択的に２０）、１８時間で２０（任意選択的に２５）、および２０時間で２５（任意選択的に３０）、または、１２時間で５（任意選択的に１０）、１４時間で１０（任意選択的に１５）、１６時間で１５（任意選択的に２０）、１８時間で２０（任意選択的に２５）、２０時間で２５（任意選択的に３０）、および２２時間で２０（任意選択的に２５）、または、１２時間で５（任意選択的に１０）、１４時間で１０（任意選択的に１５）、１６時間で１５（任意選択的に２０）、１８時間で２０（任意選択的に２５）、２０時間で２５（任意選択的に３０）、２２時間で２０（任意選択的に２５）、および２４時間で２０（任意選択的に３０）を超えて、高くなりうる。例として、本発明の製剤によって達成される溶液中％は、１２時間で５０％でありうるが、本コーティングのない対応する製剤によって達成される溶液中％は、１２時間で４０％でありうる。この場合、本コーティングを有する製剤の溶液中％は、本コーティングのない製剤よりも１０だけ高い。
【００４０】
コーティングが、さらに、コアの５〜２０％、７〜２０％、８〜２０％、９〜２０％、８〜１７％、８〜１６％、５〜１６％、９〜１６％、１０〜１５％、１２〜１７％、８〜１２％、または９〜１２％の重量％の重量増加に対応する量で存在しうることは、本発明の態様内であると考えられる。好ましくは、コーティングは、９〜１６％、１０〜１５％、１２〜１７％、８〜１２％、または９〜１２％、任意選択的には、９〜１６％または１０〜１５％の重量増加に対応する量で存在しうる。コアに対するコーティングの重量％増加は、指定された溶液中％のいかなる値および任意の時点とも組み合わせられうる。
【００４１】
例えば、コーティングは、１２時間で薬学的有効成分の溶液中％が５、任意選択的には１０、高くなる（つまり、本コーティングのない対応する製剤によって達成される溶液中％よりも高い溶液中％）量で存在し、かつ、コーティングは、コアの９〜１６％、１０〜１５％、１２〜１７％、８〜１２％、または９〜１２％、任意選択的には９〜１６％または１０〜１５％の重量％の重量増加に対応する量で存在しうる。あるいは、コーティングは、薬学的有効成分の溶液中％が、１２時間で５、任意選択的には１０、および、１２時間で５、任意選択的には１０、１５、２０、または２５、高くなる量で存在し、かつ、コーティングは、コアの９〜１６％、１０〜１５％、１２〜１７％、８〜１２％、または９〜１２％、任意選択的には９〜１６％または１０〜１５％の重量％の重量増加に対応する量で存在しうる。
【００４２】
本発明は、コアおよびコーティングを含む医薬製剤であって、コアが薬学的有効成分を含み、コーティングが水溶性セルロースエーテルを含む又はであるものを企図する。コーティングは、水からなる溶出媒体における溶出試験の開始から１０〜１６時間の期間で薬学的有効成分の溶液中％が（本コーティングのない対応する製剤と比較して）１５以下減少する量で存在する。溶出試験は、ＵＳＰ＜７１１＞溶出に従って、パドル速度が７５ｒｐｍ、溶出媒体の温度が３７±０．５℃で操作される装置ＩＩ（パドル装置）を用いて実施される。
【００４３】
あるいは、上記期間は、８〜１６時間、６〜１６時間、４〜１６時間、８〜１４時間、６〜１４時間、４〜１４時間、および、８〜１８時間、６〜１８時間、または４〜１６時間の期間から選択されうる。溶液中％の減少は、１０以下、８以下、５以下、または３以下でありうる。溶液中％の減少は、指定された任意の時点で、１５以下、１０以下、または５以下から選択される任意の量でありうる。
【００４４】
例えば、溶液中％の減少は、８〜１６時間の間、１０以下でありうる。溶液中％の減少は、４〜１８時間の間、１５以下でありうる。溶液中％の減少は、４〜１８時間の間、１０以下でありうる。溶液中％の減少は、４〜１８時間の間、８以下でありうる。溶液中％の減少は、４〜１６時間の間、１０以下でありうる。溶液中％の減少は、４〜１６時間の間、８以下でありうる。溶液中％の減少は、６〜１２時間の間、３以下でありうる。溶液中％の減少は、６〜１６時間の間、１５以下でありうる。溶液中％の減少は、６〜１６時間の間、１０以下でありうる。溶液中％の減少は、６〜１６時間の間、５以下でありうる。
【００４５】
コーティングが、さらに、コアの５〜２０％、７〜２０％、８〜２０％、９〜２０％、８〜１７％、８〜１６％、９〜１６％、５〜１６％、１０〜１５％、１２〜１７％、８〜１２％、または９〜１２％の重量％の重量増加に対応する量で存在しうることは、本発明の態様内であると考えられる。好ましくは、コーティングは、９〜１６％、１０〜１５％、１２〜１７％、８〜１２％、または９〜１２％、任意選択的には、９〜１６％または１０〜１５％の重量増加に対応する量で存在しうる。コアに対するコーティングの重量％増加は、指定された溶液中％のいかなる値および任意の時点とも組み合わせられうる。
【００４６】
本願の開示を通して、溶液中％のあらゆる変化、例えば、溶液中％がある値だけ高いと言われたり、溶液中％がある値だけ減少したりした場合、その変化の値は数字として与えられている。この数字は、溶液中％が変化した絶対量を表す。例えば、本コーティングを有する本発明の製剤の有効成分の溶液中％が本コーティングのない製剤よりも１０を超えて高いと言われる場合、本コーティングのない製剤の溶液中％が５０％のとき、本発明の製剤の溶液中％が６０％を超えることを意味する。
【００４７】
また、本発明によって企図されるのは、コア、第１のコーティング、およびこの第１のコーティングの外側の第２のコーティングを含む医薬製剤であって、コアが薬学的有効成分を含み、第１のコーティングが水溶性セルロースエーテルを含み又はであり、さらに、第２のコーティングが遅延放出ポリマーを含む又はであるものである。第１のコーティングは、溶出試験の開始から１２時間で本医薬製剤の薬学的有効成分の放出％がこの第１のコーティングのない対応する医薬製剤よりも高くなる量で存在する。
【００４８】
特に断りのない限り、本発明のどの態様の溶出試験に使用される溶出媒体も、本製剤が使用されるインビボ（in-vivo）媒体を代表する溶出媒体でありうる。具体的には、第１のコーティングおよび第２のコーティングが存在する本発明の態様。このような実施形態において、溶出試験は、消化管に相当する当業者に公知の任意の溶出試験でありうる。好ましくは、溶出試験は、ＵＳＰ＜７１１＞溶出に従って、パドル速度が７５ｒｐｍ、関連溶出媒体の温度が３７℃で操作される装置ＩＩ（パドル装置）を用いて実施される。
【００４９】
本発明の実施形態において、溶出試験は、２段階の溶出試験でありうる。この２段階の溶出試験は、本製剤を入れる７５０ｍｌの０．１ＮのＨＣｌの溶出媒体を有する第１段階と、その溶出媒体に、２％ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）を含有する２５０ｍｌの０．２Ｍ三リン酸ナトリウムが添加されて、ｐＨが６．８に調整される、２時間で始まる第２段階とからなりうる。この溶解試験は、本製剤からの疎水性有効成分（例えば、シクロスポリン）の放出を測定するのに特に適切でありうる。
【００５０】
他の実施形態において、溶出試験は、水にリン酸二水素カリウムと水酸化ナトリウムを溶解して作成した１０００ｍｌの０．０５Ｍ、ｐＨ７．５のリン酸緩衝液からなる溶出媒体からなりうる。この溶解試験は、本製剤からの親水性有効成分（例えば、ヒドララジンおよびメサラミン）の放出を測定するのに特に適切でありうる。特に、その溶解試験は、以下に記載された溶出試験でありうる。すなわち、水に６．８ｇのリン酸二水素カリウムと１ｇの水酸化ナトリウムを溶解して作成した０．０５Ｍ、ｐＨ７．５のリン酸緩衝液を使用して１０００ｍＬの溶液を作り、１０Ｎの水酸化ナトリウムで７．５±０．０５のｐＨに調整する。そして、９００ｍＬを、パドル速度が７５ｒｐｍ、溶出媒体の温度が３７±０．５℃のＵＳＰ装置２に使用する。
【００５１】
特に、２段階の溶出試験は、ＵＳＰ＜７１１＞溶出に従って、パドル速度が７５ｒｐｍ、溶出媒体の温度が３７±０．５℃で操作される装置ＩＩ（パドル装置）を用いて実施された。試験の第１段階において、溶出媒体は、胃環境をシミュレートする７５０ｍｌの０．１ＮのＨＣｌである。試験の開始時（ｔ＝０）に試料を溶出媒体に入れる。２時間で溶出試験の第２段階が始まる。第２段階では、２％のドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）を含有する２５０ｍｌの０．２Ｍの三リン酸ナトリウムを溶出媒体に添加し、必要に応じて２ＮのＮａＯＨまたは２ＮのＨＣｌを用いてｐＨを６．８±０．０５に調整する。
【００５２】
第１のコーティングおよび第２のコーティングを含む製剤のいずれにおいても、第１のコーティングは、溶出試験の開始から３時間後の任意の時点で薬学的有効成分の放出％がより高くなる量で存在しうる。例えば、そのより高い放出％は、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、または２４時間後でありうる。より高い放出％は、１つ以上の時点、好ましくは１つ以上の連続した時点でありうる。
【００５３】
例えば、より高い放出％は、３時間および４時間後、３時間、４時間、および５時間後、３時間、４時間、５時間、１１時間、１２時間、および１３時間後、１１時間、１２時間、および１３時間後、または、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、２０時間、２１時間、２２時間、および２４時間後でありうる。
より高い放出％は、１１〜１２時間、１１〜１３時間、１２〜１３時間、１１〜１４時間、１０〜１４時間、１８〜２２時間、２０〜２４時間、４〜８時間、３〜８時間、３〜１２時間、３〜６時間、８〜１４時間、８〜１８時間、８〜２２時間、６〜２２時間、８〜２４時間、４〜１４時間、４〜１８時間、４〜２２時間、４〜２４時間、３〜２０時間、３〜２２時間、または３〜２４時間の期間の１つまたは組み合わせから選択される期間の間でありうる。
【００５４】
より高い放出％は、１６時間、１７時間、および１８時間後、または、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、および１８時間後でありうる。より高い放出％は、１８〜２２時間または２０〜２４時間の期間の間でありうる。任意選択的に、溶出媒体は、脱イオン水である。
【００５５】
加えて、本コーティングを有する製剤に対する溶液中％は、本コーティングなしの対応する製剤に対して、特定の時点で、１２時間で５、１０、１５、２０、または２５、１４時間で５、１０、１５、または２０、１６時間で５、１０、１５、または２０、１８時間で５、１０、１５、または２０、２０時間で５、１０、または１５、２２時間で５または１０、２４時間で５または１０、１０時間で５、１０、１５、２０、または２５、８時間で５、１０、１５、または２０、６時間で５、１０、１５、または２０、４時間で５または１０を超えて、高くなりうる。本明細書に記載された溶液中％のより高い値は、単一の時点が指定されたとき、複数の時点が指定されたとき、または、期間が指定された場合に、達成されうる。
【００５６】
例えば、本コーティングを有する製剤に対する溶液中％は、本コーティングのない対応する製剤に対して、１２時間で５（任意選択的に１０、１５、２０、もしくは２５）、または、１２時間で５（任意選択的に１０、１５、２０、もしくは２５）および１４時間で５（任意選択的に１０、１５、もしくは２０）、または、１０時間で５（任意選択的に１０、１５、２０、もしくは２５）および１２時間で５（任意選択的に１０、１５、２０、もしくは２５）、または、８時間で５（任意選択的に１０、１５、もしくは２０）、１０時間で５（任意選択的に１０、１５、２０、もしくは２５）、および１２時間で５（任意選択的に１０、１５、２０、もしくは２５）、または、６時間で５（任意選択的に１０、１５、もしくは２０）、８時間で５（任意選択的に１０、１５、もしくは２０）もしくは１０時間で５（任意選択的に１０、１５、２０、もしくは２５）、および１２時間で５（任意選択的に１０、１５、２０、もしくは２５）、または、１２時間で５（任意選択的に１０、１５、２０、もしくは２５）、１４時間で５（任意選択的に１０、１５、もしくは２０）、および１６時間で５（任意選択的に１０、１５、もしくは２０）、または、１０時間で５（任意選択的に１０、１５、２０、もしくは２５）、１２時間で５（任意選択的に１０、１５、２０、もしくは２５）、および１４時間で５（任意選択的に１０、１５、もしくは２０）、または、１０時間で５（任意選択的に１０、１５、２０、もしくは２５）、１２時間で５（任意選択的に１０、１５、２０、もしくは２５）、１４時間で５（任意選択的に１０、１５、もしくは２０）、および１６時間で５（任意選択的に１０、１５、もしくは２０）、または、１２時間で５（任意選択的に１０、１５、２０、もしくは２５）、１４時間で５（任意選択的に１０、１５、もしくは２０）、１６時間で５（任意選択的に１０、１５、もしくは２０）、および１８時間で５（任意選択的に１０、１５、もしくは２０）、または、１０時間で５（任意選択的に１０、１５、２０、もしくは２５）、１２時間で５（任意選択的に１０、１５、２０、もしくは２５）、１４時間で５（任意選択的に１０、１５、もしくは２０）、１６時間で５（任意選択的に１０、１５、もしくは２０）、および１８時間で５（任意選択的に１０、１５、もしくは２０）、または、８時間で５（任意選択的に１０、１５、もしくは２０）、１０時間で５（任意選択的に１０、１５、２０、もしくは２５）、１２時間で５（任意選択的に１０、１５、２０、もしくは２５）、１４時間で５（任意選択的に１０、１５、もしくは２０）、１６時間で５（任意選択的に１０、１５、もしくは２０）、および１８時間で５（任意選択的に１０、１５、もしくは２０）、または、６時間で５（任意選択的に１０、１５、もしくは２０）、８時間で５（任意選択的に１０、１５、もしくは２０）、１０時間で５（任意選択的に１０、１５、２０、もしくは２５）、１２時間で５（任意選択的に１０、１５、２０、もしくは２５）、１４時間で５（任意選択的に１０、１５、もしくは２０）、１６時間で５（任意選択的に１０、１５、もしくは２０）、および１８時間で５（任意選択的に１０、１５、もしくは２０）、または、１２時間で５（任意選択的に１０、１５、２０、もしくは２５）、１４時間で５（任意選択的に１０、１５、もしくは２０）、１６時間で５（任意選択的に１０、１５、もしくは２０）、１８時間で５（任意選択的に１０、１５、もしくは２０）、および２０時間で５（任意選択的に１０もしくは１５）、または、１０時間で５（任意選択的に１０、１５、２０、もしくは２５）、１２時間で５（任意選択的に１０、１５、２０、もしくは２５）、１４時間で５（任意選択的に１０、１５、もしくは２０）、１６時間で５（任意選択的に１０、１５、もしくは２０）、１８時間で５（任意選択的に１０、１５、もしくは２０）、および２０時間で５（任意選択的に１０もしくは１５）、または、８時間で５（任意選択的に１０、１５、もしくは２０）、１０時間で５（任意選択的に１０、１５、２０、もしくは２５）、１２時間で５（任意選択的に１０、１５、２０、もしくは２５）、１４時間で５（任意選択的に１０、１５、もしくは２０）、１６時間で５（任意選択的に１０、１５、もしくは２０）、１８時間で５（任意選択的に１０、１５、もしくは２０）、および２０時間で５（任意選択的に１０もしくは１５）、または、６時間で５（任意選択的に１０、１５、もしくは２０）、８時間で５（任意選択的に１０、１５、もしくは２０）、１０時間で５（任意選択的に１０、１５、２０、もしくは２５）、１２時間で５（任意選択的に１０、１５、２０、もしくは２５）、１４時間で５（任意選択的に１０、１５、もしくは２０）、１６時間で５（任意選択的に１０、１５、もしくは２０）、１８時間で５（任意選択的に１０、１５、もしくは２０）、および２０時間で５（任意選択的に１０もしくは１５）、または、１２時間で５（任意選択的に１０、１５、２０、もしくは２５）、１４時間で５（任意選択的に１０、１５、もしくは２０）、１６時間で５（任意選択的に１０、１５、もしくは２０）、１８時間で５（任意選択的に１０、１５、もしくは２０）、２０時間で５（任意選択的に１０もしくは１５）、および２２時間で５（任意選択的に１０もしくは１５）、または、１２時間で５（任意選択的に１０、１５、２０、もしくは２５）、１４時間で５（任意選択的に１０、１５、もしくは２０）、１６時間で５（任意選択的に１０、１５、もしくは２０）、１８時間で５（任意選択的に１０、１５、もしくは２０）、２０時間で５（任意選択的に１０もしくは１５）、２２時間で５（任意選択的に１０）、および２４時間で５（任意選択的に１０）、または、１２時間で５（任意選択的に１０）、１４時間で１０（任意選択的に１５）、１６時間で１５（任意選択的に２０）、１８時間で２０（任意選択的に２５）、２０時間で２５（任意選択的に３０）、および２２時間で２０（任意選択的に２５）、または、１２時間で５（任意選択的に１０）、１４時間で１０（任意選択的に１５）、１６時間で１５（任意選択的に２０）、１８時間で２０（任意選択的に２５）、２０時間で２５（任意選択的に３０）、２２時間で２０（任意選択的に２５）、および２４時間で２０（任意選択的に３０）を超えて、高くなりうる。
【００５７】
また、本発明は、コア、第１のコーティング、およびこの第１のコーティングの外側の第２のコーティングを含む医薬製剤であって、コアが薬学的有効成分を含み、第１のコーティングが水溶性セルロースエーテルを含み又はであり、さらに、第２のコーティングが遅延放出ポリマーを含む又はであるものを企図する。第１のコーティングは、溶出試験の開始から１２時間で薬学的有効成分の放出％が５０％を超える、任意選択的には５５％および６０％を超える（例えば、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、または９０％を超える）量で存在する。
【００５８】
第１のコーティングは、１２時間で薬学的有効成分の放出％が、７０〜９５％、７５〜９５％、７０〜９０％、７５〜９０％、７０〜８５％、７０〜８０％、または７５〜８５％、好ましくは、７５〜９５％、８０〜９５％、または８５〜９５％となる量で存在しうる。
【００５９】
第１のコーティングは、１２時間で薬学的有効成分の放出％が５５％〜８０％となる量で存在しうる。
【００６０】
第１のコーティングは、さらに、溶出試験の開始から６時間または４時間で薬学的有効成分の放出％が４０％を超える（任意選択的には４５％を超えるまたは５０％を超える）量で存在しうる。薬学的有効成分の％放出は、溶出試験の開始から６時間または４時間で４０〜６５％（任意選択的には４５〜６５％）の量でありうる。任意選択的に、第１のコーティングは、１〜２０％の重量増加で存在し、第２のコーティングは、４〜２５％、任意選択的には４〜１５％、４〜１２％、１５〜２５％、４〜６％、または８〜１３％の重量増加で存在しうる。放出％が４時間で２０％以上（任意選択的に４５％以上）である場合、好ましくは、第２のコーティングは、少なくとも４％、好ましくは２５％以下、任意選択的には４〜６％の重量増加で存在する。放出％が６時間で４０％以上（任意選択的に４５％以上）である場合、好ましくは、第２のコーティングは、少なくとも４％、好ましくは２５％以下、任意選択的には８〜１３％の重量増加で存在する。
【００６１】
第１のコーティングは、さらにまたは代替的に、溶出試験の開始から４時間で薬学的有効成分の放出％が１５％を超える（例えば、２０％、２５％、２８％、または３０％を超える）量、任意選択的には２５〜４０％または２５〜３５％の量で存在しうる。任意選択的に、第１のコーティングは、１〜２０％の重量増加で存在し、第２のコーティングは、４〜１５％、任意選択的には４〜６％または８〜１３％の重量増加で存在しうる。
【００６２】
第１のコーティングは、６時間で薬学的有効成分の放出％が２５％を超える量、任意選択的には２５〜４０％または２５〜３５％の量で存在しうる。任意選択的に、第１のコーティングは、１〜２０％の重量増加で存在し、第２のコーティングは、４〜１５％、任意選択的には４〜６％または８〜１３％の重量増加で存在しうる。有効成分の放出％が６時間で２５％を超える、任意選択的には２５〜４０％または２５〜３５％である場合、その有効成分は、任意選択的に分散相中に懸濁している親水性の有効成分（例えば、メサラミン）でありうる。分散相は、以下に、より詳細に述べられる。
【００６３】
複数の実施形態において、１２時間後の放出％は、８０％を超えうる。第１のコーティングは、１〜２０％の重量増加で存在し、第２のコーティングは、４〜１５％、任意選択的には４〜６％または８〜１３％の重量増加で存在しうる。
【００６４】
複数の実施形態において、有効成分は、疎水性の有効成分、例えば、シクロスポリンＡである。複数の実施形態において、有効成分は、疎水性の有効成分、例えば、シクロスポリンＡであり、放出％は、１２時間で７０％（任意選択的には７５％または８０％）を超える。任意選択的に、第１のコーティングは、コアの０．５〜２０重量％（任意選択的には１〜１６重量％、４〜１６重量％、４〜１２重量％、または３〜６重量％）のコーティングによる重量増加に対応する量で存在しえ、および／または、第２のコーティングは、２〜２０重量％（任意選択的には４〜２０重量％、４〜１５重量％、８〜１８重量％、または８〜１２重量％）の第２のコーティングによる重量増加に対応する量で存在する。
【００６５】
第１のコーティングは、１２時間で薬学的有効成分の放出％が５５％〜８０％となり、６時間で薬学的有効成分の放出％が２５％〜４０％となり、４時間で薬学的有効成分の放出％が１５％を超える量で存在しうる。
【００６６】
本発明の任意の態様および任意の実施形態において、コアは、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスを含みうる。ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスは、後述の通りでありうる。
【００６７】
本発明の任意の態様または実施形態の医薬製剤のコアは、固体コロイドの形態でありうる。本コロイドは、連続相および分散相を含む。コアの形成に使用されうる適切な連続相および分散相は、以下に本発明の詳細な説明でより詳細に定義される。連続相は、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスを含み又はでありうる。したがって、連続相がヒドロゲル形成ポリマーマトリックスである場合、本発明の製剤は、分散相を含む固形単位のヒドロゲル形成ポリマーの形態をとりうる。分散相は、連続相、つまりヒドロゲル形成ポリマーマトリックス中に分散された液滴でありうる。分散相は、疎水ｉ）性相を含み又はでありうる。
【００６８】
固体コロイドコアの連続相は、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスである又は含む。複数の実施形態において、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスは、親水コロイド、非親水コロイドのガムまたはキトサンである又は含む。特定の一実施形態において、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスは、ゼラチン、寒天、ポリエチレングリコール、デンプン、カゼイン、キトサン、大豆蛋白質、ベニバナタンパク質、アルギン酸塩、ジェランガム、カラギーナン、キサンタンガム、フタル化ゼラチン、コハク化ゼラチン、フタル酸酢酸セルロース、含油樹脂、ポリ酢酸ビニル、アクリル酸もしくはメタクリル酸エステルの重合物、ポリビニルアセテートフタレート、および上記全ての任意の誘導体、または、上記ポリマーの２種類以上の混合物である又は含む。さらなる一実施形態において、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスは、カラギーナン、ゼラチン、寒天、およびペクチンから選択される親水コロイドまたはその組み合わせ、任意選択的には、ゼラチンおよび寒天から選択される親水コロイドまたはその組み合わせである又は含む。特に、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスのポリマーは、ゼラチンである又は含む。一実施形態において、ヒドロゲル形成ポリマーは、セルロースもセルロース誘導体も含まない、例えば、セルロースエーテルを含まない。
【００６９】
本発明の本態様において、コアは、固体コロイドの形態でありうる。本コロイドは、連続相および分散相を含み、薬学的有効成分は、溶液中に存在しまたは分散相中に懸濁してうる。例えば、有効成分は、分散相中の溶液中疎水性有効成分、または、分散相中に懸濁している親水性有効成分でありうる。
【００７０】
本発明の本態様の実施形態において、有効成分は、疎水性の有効成分、例えば、シクロスポリンでありうる。また、有効成分は、分散相中の溶液中に存在しうる。第１のコーティングは、０．５〜２０％の重量増加で存在し、第２のコーティングは、８〜１２％の重量増加で存在しうる。また、第１のコーティングは、放出％が８０％以上になる量で存在する。任意選択的に、水溶性セルロースエーテルは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースでありうる。
【００７１】
さらなる態様において、本発明は、コア、第１のコーティング、およびこの第１のコーティングの外側の第２のコーティングを含む医薬製剤であって、コアが薬学的有効成分を含み、第１のコーティングが水溶性セルロースエーテルを含み又はであり、さらに、第２のコーティングが遅延放出ポリマーを含む又はであるものを企図する。第１のコーティングは、溶出試験の開始から６時間で薬学的有効成分の放出％が７０％を超える（例えば、７５％または８０％を超える）量で存在する。溶出試験は、上記の通りである。
【００７２】
複数の実施形態において、第１のコーティングは、６時間で薬学的有効成分の放出％が７５〜９５％または８０〜９０％となる量で存在する。
第２のコーティングは、２〜２０％、５〜１５％、８〜１２％、２〜８％、３〜７％、または４〜６％の重量増加となる量で存在しうる。
有効成分は、疎水性の有効成分、例えば、シクロスポリンＡでありうる。有効成分は、分散相中の溶液中にありうる。
【００７３】
また、本発明は、コア、第１のコーティング、およびこの第１のコーティングの外側の第２のコーティングを含む医薬製剤であって、コアが薬学的有効成分、任意選択的には親水性の有効成分を含み、第１のコーティングが水溶性セルロースエーテルを含み又はであり、さらに、第２のコーティングが遅延放出ポリマーを含む又はであるものを企図する。第１のコーティングは、溶出試験の開始から１２時間で薬学的有効成分の放出％が３０％を超える（例えば、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、または６０％を超える）量で存在する。溶出試験は、上記の通りである。
【００７４】
第１のコーティングは、１２時間で有効成分の３０〜８０％、任意選択的には３０〜７０％、３５〜７０％、４０〜７０％、４０〜５０％、または６０〜７０％、の放出を許容する量で存在しうる。
【００７５】
第１のコーティングは、１〜２０％、４〜７％、５〜７％、４〜１５％、４〜１２％、および８〜１２％の範囲から選択される重量増加で存在しうる。第２のコーティングは、８〜１２％の範囲から選択される重量増加で存在しうる。
【００７６】
有効成分は、連続相および分散相を含む固体コロイドの形態である本製剤の連続相中の溶液中にありうる。有効成分は、連続相中の溶液中にある親水性の有効成分（例えば、メサラジンまたはヒドララジン）でありうる。複数の実施形態において、有効成分は、連続相中の溶液中の親水性有効成分であり、第１のコーティングは、放出％が３５〜５０％、重量増加が４〜７％となる量で存在し、第２のコーティングは、８〜１２％の重量増加で存在する。他の実施形態において、有効成分は、連続相中の溶液中の親水性有効成分であり、第１のコーティングは、放出％が５５〜７５％、重量増加が８〜１２％となる量で存在し、第２のコーティングは、８〜１２％の重量増加で存在する。
【００７７】
当然のことながら、上記各実施形態を１つ以上の上記他の実施形態と組み合わせて、例えば、時点や期間、溶液中％、放出％、溶液中％の増加量、放出％の増加量などに対する１つ以上の実施形態の組み合わせによって定義される本発明のさらなる実施形態を提供しうる。
【００７８】
第１のコーティングは、コアと接触しうる。第２のコーティングは、第１のコーティング上にありうる。複数の実施形態において、第１のコーティングは、コアと接触し、第２のコーティングは、第１のコーティング上にある。
【００７９】
第２のコーティングは、遅延放出ポリマーであり又は含みうる。遅延放出ポリマーは、腸溶性ポリマー、ｐＨ非依存性ポリマー、ｐＨ依存性ポリマー、および消化管において細菌酵素による分解が起こりやすいポリマー、または、２つ以上のそのようなポリマーの組み合わせ、から選択されうる。したがって、第２のコーティングは、上記遅延放出ポリマーのいかなるものでもありうる、つまり、いずれも、下記の遅延放出ポリマーに関して述べた特徴であり又は有しうる。
【００８０】
複数の実施形態において、遅延放出ポリマーは、ｐＨが６．５よりも高い水媒体中で水溶性または透水性でありうる。遅延放出ポリマーは、ｐＨ非依存性ポリマー、例えば、エチルセルロース、であり又は含みうる。
【００８１】
本発明の任意の態様および任意の実施形態において、水溶性セルロースエーテルは、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース、のいずれか１つまたは組み合わせから選択されうる。水溶性セルロースエーテルは、好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースでありうる。
【００８２】
複数の実施形態において、第１のコーティングは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり又は含みうる、また、第２のコーティングは、エチルセルロースである又は含みうる。
【００８３】
第１のコーティングおよび第２のコーティングが存在する任意の態様または実施形態において、第１のコーティングが、コアに対して０．５〜２０％の重量％増加で存在しうることは、その態様または実施形態内であると考えられる。加えて、第１のコーティングは、０．５〜１５％、１〜１５％、１〜１２％、１〜１０％、１〜８％、１〜６％、１〜４％、２〜１０％、２〜８％、２〜６％、２〜７％、２〜４％、４〜８％、４〜７％、４〜６％、５〜７％、７〜２０％、７〜１６％、９〜２０％、９〜１６％、１０〜１５％、および１２〜１６％の範囲から選択されるコーティングによる重量増加に対応する量で存在しうる。
【００８４】
第１のコーティングおよび第２のコーティングが存在する任意の態様または実施形態において、第２のコーティングが、２〜４０％の重量％増加で存在しうることは、その態様または実施形態内であると考えられる。加えて、第２のコーティングは、４〜３０％、４〜７％、７〜４０％、７〜３０％、８〜２５％、８〜２０％、２〜２５％、２〜２０％、４〜２５％、４〜２０％、４〜１５％、４〜１３％、７〜１５％、７〜１３％、８〜１２％、９〜１２％、および２０〜２５％の範囲から選択されるコーティングによる重量増加に対応する量で存在しうる。
【００８５】
本願の開示を通して、第１のコーティングの重量増加は、コアの重量％として与えられ、第２のコーティングの重量増加は、第２のコーティングによってコーティングされた製剤（例えば、コアおよび第１のコーティング）の重量％として与えられる。
【００８６】
本発明の任意の態様および実施形態において、第１のコーティングは、コアに対して０．５〜２０％、好ましくは、１〜１６％または４〜１６％、の重量％増加で存在しうる、また、第２のコーティングは、４〜２４％、７〜２４％、２２〜２４％、７〜１５％、または８〜１２％、好ましくは、２２〜２４％、７〜１５％、または８〜１２％の重量％増加で存在しうる。
【００８７】
ヒドロゲル形成ポリマーは、親水コロイド、非親水コロイドのガムまたはキトサンであり又は含みうる。ヒドロゲル形成ポリマーは、可逆性親水コロイド、例えば、熱可逆性親水コロイドまたは熱可逆性ヒドロゲル形成ポリマーでありうる。あるいは、ヒドロゲル形成ポリマーは、不可逆性親水コロイドであり又は含みうる。ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスは、ゼラチン、寒天、ポリエチレングリコール、デンプン、カゼイン、キトサン、大豆蛋白質、ベニバナタンパク質、アルギン酸塩、ジェランガム、カラギーナン、キサンタンガム、フタル化ゼラチン、コハク化ゼラチン、フタル酸酢酸セルロース、オレオレジン、ポリ酢酸ビニル、アクリル酸もしくはメタクリル酸エステルの重合物、ポリビニルアセテートフタレート、および上記全ての任意の誘導体、または、このようなポリマーの２種類以上の混合物、であり又は含みうる。ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスは、カラギーナン、ゼラチン、寒天、およびペクチン、またはそれらの組み合わせ、任意選択的には、ゼラチンおよび寒天またはそれらの組み合わせ、から選択される親水コロイドであり又は含みうる、より任意選択的には、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスのポリマーは、ゼラチンである又は含む。ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスは、任意選択的にアルギン酸の架橋塩から選択される、非親水コロイドガムである又は含む。好適な実施形態において、ヒドロゲル形成ポリマーは、ゼラチンである又は含む。
【００８８】
複数の実施形態において、ヒドロゲル形成ポリマーは、さらに、可塑剤、任意選択的には、グリセリン、ポリオール（例えば、ソルビトール）、ポリエチレングリコール、およびクエン酸トリエチル、またはこれらの混合物、から選択される可塑剤、特にソルビトールを含む。
【００８９】
ポリマーマトリックスを形成するヒドロゲルは、有効成分をカプセル化しうる。有効成分は、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックス中または溶液中の懸濁液としてカプセル化されうる。有効成分は、溶液中に存在し、または、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスによってカプセル化もされた製剤の他の成分（例えば、他の箇所で論じられた疎水性相または分散相）中に懸濁してうる。
【００９０】
本発明の医薬製剤のコアは、連続相および分散相を含む固体コロイドの形態であって、連続相が、任意選択的に、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスを含むものでありうる。したがって、本発明の全ての態様の医薬製剤は、少なくとも、以下の特徴、つまり、コアおよび第１のコーティングを含むこと、コアが、有効成分を含み、かつ、連続相および分散相を含む固体コロイドの形態であること、ならびに、コーティングが水溶性セルロースエーテルを含む又はであること、を含みうる。連続相は、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスで形成されうる。
【００９１】
複数の実施形態において、有効成分は、コアの分散相にある又は含まれる。複数の実施形態において、有効成分は、コアの連続相に含まれる。複数の実施形態において、第１の有効成分は、コアの分散相にあり又は含まれ、第２の有効成分は、コアの連続相に含まれる。
【００９２】
分散相は、固体、半固体、または液体でありうる。特に、分散相は、液体でありうる。他の特定の場合において、分散相は半固体でありうる、例えば、それはワックス状でありうる。
【００９３】
分散相は、疎水性相、例えば、固体、半固体、または液体である疎水性相でありうる。適切には、分散相は、液体脂質および任意選択的にはそれと混和する溶媒である又は含む。
【００９４】
有効成分は、分散相に溶解されうる。有効成分は、分散相中に懸濁されうる。分散相は、本明細書の他の箇所に記載された通りでありうる、例えば、直前の２つの段落に記載された通りでありうる。
【００９５】
特定の一実施形態において、分散相は、液体脂質および溶媒であり又は含み、その溶媒は、その液体脂質および水と混和し、任意選択的には、その溶媒は、２−（２−エトキシエトキシ）エタノールおよびポリ（エチレングリコール）から選択され、特に、その溶媒は、２−（２−エトキシエトキシ）エタノールである。さらなる一実施態様において、分散相は、中鎖モノグリセリド、ジグリセリド、またはトリグリセリド（特に中鎖脂肪酸トリグリセリド）、ポリエトキシル化ヒマシ油、および２−（エトキシエトキシ）エタノールを含む油相である又は含む。本段落に記載された分散相は、疎水性の有効成分、例えば、シクロスポリンＡ、または、疎水性の有効成分、例えば、メサラジン、を含有しうる。
【００９６】
複数の実施形態において、本製剤は、さらに、１つまたはそれ以上の界面活性剤を含む。適切な界面活性剤は、本発明の詳細な説明においてより詳細に記載されている。本製剤が固体コロイドの形態であるコアを含み、そのコロイドが連続相および分散相を含み、その連続相がヒドロゲル形成ポリマーマトリックスを含む実施形態において、界面活性剤は、連続相中に、分散相中に、または連続相中と分散相中の両方に存在しうる。したがって、一実施形態において、コアは、さらに、少なくとも連続相中に存在し、かつ、ＨＬＢ値が１０よりも大きい、例えば、２０よりも大きい、界面活性剤を含む。さらなる一実施形態において、分散相は、さらに、ＨＬＢ値が１〜１０、例えば、１〜５、の範囲にある界面活性剤を含む。
【００９７】
コアは、分散相を連続相と混ぜてコロイドを形成することによって形成されたコアの特徴を有する。ここで、連続相は、ヒドロゲル形成ポリマーを含む水相であり、分散相は、疎水性相であり、薬学的有効成分は、連続相中または分散相中にあり、コロイドは、ゲル化してコアを形成している。
【００９８】
有効成分は、疎水性の有効成分または親水性の有効成分でありうる。有効成分は、溶解状態または浮遊状態でコアの中に存在しうるが、これは、分散相または連続相が有効成分を含む場合にも当てはまる。有効成分が疎水性の有効成分である実施形態において、有効成分は、分散相（例えば、分散相は、疎水性相、液体脂質、油、多価不飽和脂肪酸、もしくは溶媒である又は含む）中に溶解し、または、連続相中に懸濁してうる。有効成分が親水性の有効成分である実施形態において、有効成分は、分散相（例えば、分散相は、疎水性相、液体脂質、油、多価不飽和脂肪酸、もしくは溶媒である又は含む）中に懸濁し、または、連続相中に溶解してうる。
【００９９】
本製剤のコアは、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスおよび薬学的有効成分を含み、以下のプロセスによって得られるコアの特徴を有しうる。
（ｉ）ヒドロゲル形成ポリマーを水性液体に溶解して水溶液を形成する
（ｉｉ）有効成分を液体中に溶解または分散させて有効成分の液体（油相）溶液または分散（特に溶液）を形成する
（ｉｉｉ）水溶液（ｉ）と溶液または分散（ｉｉ）とを混合してコロイドを形成する
（ｉｖ）ノズルを通してコロイドを排出して液滴を形成する
（Ｖ）ヒドロゲル形成ポリマーをゲル化または凝固させてヒドロゲル形成ポリマーマトリックスを形成する
（Ｖｉ）固体を乾燥させる
【０１００】
溶液または分散（ｉｉ）（油相）は、シクロスポリンＡを適切な疎水性液体中に溶解または分散させることによって調製されうる。疎水性液体は、例えば、本明細書に記載の油または液体脂質のいずれでもありうる。例として、疎水性液体は、飽和もしくは不飽和脂肪酸、もしくはトリグリセリド、または、それらとポリエチレングリコールとのエステルもしくはエーテル、であり又は含みうる。油相用の特定の油は、トリグリセリド（例えば、中鎖トリグリセリドを含む油）であり又は含み、任意選択的には、油は、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の炭素原子を有する脂肪酸（例えば、Ｃ８−Ｃ１０脂肪酸）から選択される少なくとも１つの脂肪酸のトリグリセリドを含む。
【０１０１】
一変形例において、本製剤のコアは、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスおよび薬学的有効成分を含み、以下のプロセスによって得られるコアの特徴を有しうる。
（ｉ）水性液体にヒドロゲル形成ポリマーおよび有効成分を溶解して水溶液を形成する
（ｉｉ）水溶液（ｉ）と第２の液体（油相）とを混合してコロイドを形成する
（ｉｉｉ）ノズルを通してコロイドを排出して液滴を形成する
（ｉｖ）ヒドロゲル形成ポリマーをゲル化または凝固させてヒドロゲル形成ポリマーマトリックスを形成する
（ｖ）固体を乾燥させる
【０１０２】
本明細書に記載された全ての方法に使用される有効成分は、本明細書に記載されたものでありうる。例えば、それは、親水性のもの、または、疎水性のものでありうる。それは、本明細書に記載された親水性有効成分から選択されうる。それは、本明細書に記載された疎水性有効成分から選択されうる。
【０１０３】
適切には、水相プレミックス（ｉ）は、さらに、例えば、本明細書の他の箇所に記載され陰イオン界面活性剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ））を含む。
【０１０４】
一実施形態において、上記プロセスによって得られたコアの特徴を有するコアは、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスおよびこのヒドロゲル形成ポリマーマトリックス中に分散した非水相を含むコアである。ここで、コアは、ゼラチン、ＳＤＳ、ソルビトール、ポリエトキシル化ヒマシ油、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、２−（エトキシエトキシ）エタノールであり又は含み、水溶液（ｉ）は、ゼラチン、ソルビトール、およびＳＤＳであり又は含み、溶液または分散（ｉｉ）は、ポリエトキシル化ヒマシ油、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、２−（エトキシエトキシ）エタノール、および有効成分である又は含む。
【０１０５】
あるいは、本製剤のコアは、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスおよび薬学的有効成分を含み、以下のプロセスによって得られるコアの特徴を有しうる。
（ａ）ヒドロゲル形成ポリマーを水性液体に溶解して水溶液を形成する
（ｂ）ヒドロゲル形成ポリマーを水性液体に溶解する前、溶解中、または溶解した後に、水性液体に有効成分を入れて混ぜ合わせる
（Ｃ）その後、ノズルを通してヒドロゲル形成ポリマーおよび有効成分を含む水性液体を排出して液滴を形成する
（ｄ）ヒドロゲル形成ポリマーをゲル化または凝固させてヒドロゲル形成ポリマーマトリックスを形成する
（ｅ）固体を乾燥させる
【０１０６】
直前の段落の方法において、有効成分は、水性液体に溶解されうる、または、例えば、それは、粒子状の水性液体に分散されうる。
【０１０７】
上記プロセスによって得られるコアの特徴を有するコア、例えば、上記プロセスによって得られたコアは、水溶性セルロースエーテルを含む又はであるコーティングを、任意選択的に、放出を制御または変更する第２のコーティング（好ましくは、上記のように本明細書に記載されたポリマーコーティング）と共に、提供するために、コーティングされる。コーティングされた製剤は、コアにコーティングを施す、例えば、上記のようにコアに第１のコーティングおよび第２のコーティングを施すことによって得られうる。コーティングが施される前に、コアは、上記の（ｉ）〜（ｖｉ）、（ｉ）〜（ｖ）、または（ａ）〜（ｅ）の工程を有するプロセスによって作られうる。コーティング（複数可）を施すための適切な方法は、以下に記載されており、コーティング配合物をスプレーコーティングすることによってコア上にコーティングを施すことを含む。工程（ｉ）〜（ｖｉ）、（ｉ）〜（ｖ）、または（ａ）〜（ｅ）を有するプロセスそれ自体は、本発明の態様を形成する。
【０１０８】
組成物の製造の際に特定の界面活性剤を使用することは、水溶液（ｉ）と、疎水性の有効成分（例えば、シクロスポリンＡ）を含む油相（ｉｉ）とを混合することによって生じるコロイド（例えば、エマルション）を安定させるのに特に効果的であることが判明した。コロイドが水中油型エマルションを含む場合、油相における、ＨＬＢが１０以下（特に８以下）である界面活性剤の存在が、組成物の調製の際にエマルションを安定させるのに特に効果的であることが判明した。このような界面活性剤の存在は、コロイド（水中油エマルション）の形成後に、疎水性の有効成分（例えば、シクロスポリンＡ）の結晶の形成を阻害することが判明した。ＨＬＢが１０以下の界面活性剤の存在は、製造の際に油相において疎水性の有効成分（例えば、シクロスポリンＡ）を溶液中に維持し、また、対象への組成物の経口投与後にその組成物からの可溶化形態での疎水性有効成分（例えば、シクロスポリンＡ）の良好な放出をもたらしうる。少なくとも油相においてＨＬＢが１０以下の界面活性剤を含む組成物は、油相においてＨＬＢ値がより高い界面活性剤を使用した場合と比較して、組成物からの疎水性有効成分（例えば、シクロスポリンＡ）の高い放出率および／または放出量を示しうる。組成物における少なくとも油相におけるＨＬＢが１０以下の界面活性剤の存在は、組成物からの疎水性有効成分（例えば、シクロスポリンＡ）の放出後に、疎水性有効成分（例えば、シクロスポリンＡ）の沈殿を阻害し、それによって、ＧＩ管内（例えば、結腸内）においてより高い濃度の有効成分を可溶化形態で保持しうる。本明細書に記載された組成物（本組成物は、油相およびＨＬＢが１０以上の界面活性剤を含む）は、本発明の他の独立した態様を形成する。
【０１０９】
したがって、コアおよびコーティングを含む医薬製剤であって、コアが、薬学的有効成分を含むとともに、連続相および分散相を含む固体コロイドの形態をしており、連続相が、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスを含み、分散相が、ＨＬＢ値が１〜１０（例えば、１〜５）の範囲にある界面活性剤を含み、コーティングが、水溶性セルロースエーテルを含み又はであり、コーティングが、コアの０．５〜２０重量％のコーティングによる重量増加に対応する量で存在するもの、が提供される。
【０１１０】
同様に、コアおよびコーティングを含む医薬製剤であって、コアが、薬学的有効成分を含むとともに、連続相および分散相を含む固体コロイドの形態をしており、連続相が、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスを含み、分散相が、ＨＬＢ値が１〜１０（例えば、１〜５）の範囲にある界面活性剤を含み、コーティングが、水溶性セルロースエーテルを含み又はであり、コーティングの厚さが、１μｍ〜１ｍｍであるもの、が提供される。
【０１１１】
分散相は、油相を含みうる。一実施形態において、油相は、油および界面活性剤（適切には、非イオン界面活性剤）を含み、油および界面活性剤は両方とも、ＨＬＢが０〜１０の範囲にある。したがって、本発明のコアは、薬学的有効成分を含みうるととに、連続相および分散相を含む固体コロイドの形態でありうる。ここで、連続相は、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスを含み、分散相は、油および界面活性剤（適切には、非イオン界面活性剤）を含み、油および界面活性剤は両方とも、ＨＬＢが０〜１０の範囲にある。例えば、油は、ＨＬＢが１〜５（例えば、１〜４または１〜２）であり、界面活性剤は、ＨＬＢが２〜８（例えば、３〜７、２〜６、または３〜４）である。
【０１１２】
油相中に存在する界面活性剤は、ＨＬＢ値が１０以下である本明細書に記載された任意の界面活性剤でありうる。油相中に存在する界面活性剤は、８以下、７以下、１〜８、１〜７、１〜５、２〜５、１〜４、１〜３、１〜２、２〜４、３〜４、５〜８、６〜８、および６〜７から選択されるＨＬＢ値を有しうる。適切には、油相中に存在する界面活性剤は、上記のＨＬＢ値を有する非イオン界面活性剤である。
【０１１３】
油は、本明細書に記載された任意の油でありうる。適切には、油は、それ自体界面活性剤ではない。しかし、特定の油、特に天然資源に由来する油は、表面活性特性を有しうる成分を含む。例えば、多くのトリグリセリド油は、モノグリセリドおよびジグリセリドの成分をも含み、したがって、界面活性剤のような特性をいくつか示しうる。したがって、油は、適切には、０〜１０のＨＬＢ値を有する。しかし、適切には、油は、０に近いＨＬＢ、例えば、０〜３（任意選択的には、約０、約１、または約２）のＨＬＢを有する。
【０１１４】
油および油相中に存在する界面活性剤は、両方が独立して０〜１０のＨＬＢ値を有しうる。油は、１〜５のＨＬＢを有しうる。界面活性剤は、２〜８（任意選択的には３〜７、２〜６、または３〜４）のＨＬＢを有しうる。適切には、油と界面活性剤とは異なる。
【０１１５】
有効成分は、疎水性の有効成分（例えば、シクロスポリンＡ）でありうるとともに、油に可溶でありうる。疎水性の有効成分（例えば、シクロスポリンＡ）は、油相で使用される界面活性剤に可溶でありうる。適切には、疎水性の有効成分（例えば、シクロスポリンＡ）は、油と界面活性剤の両方に可溶である。適切には、ほとんど全てのシクロスポリンＡが油相に溶解しうる。
【０１１６】
油相は、さらに、溶媒を含みうる。この溶媒は、分散相および水と混ざり合う。任意選択的には、溶媒は、２−（２−エトキシエトキシ）エタノールおよびポリ（エチレングリコール）から選択される。特に、溶媒は、２−（２−エトキシエトキシ）エタノールである。
【０１１７】
コアのヒドロゲル形成ポリマーは、本明細書に記載された任意のヒドロゲル形成ポリマーでありうる。
【０１１８】
組成物は、さらに、上述した界面活性剤（つまり、分散相または油相に存在する界面活性剤）に加えて、追加の界面活性剤を含みうる。特に、ヒドロゲル形成ポリマーを含む連続相は、さらに、１つ以上の界面活性剤を含みうる。連続相の中に存在しうる界面活性剤は、組成物の水相（連続相）の中に含めるのに適したものとして、本明細書に記載された任意の界面活性剤である。適切には、連続相は、１種類以上の陰イオン界面活性剤（例えば、脂肪酸塩、アルキル硫酸塩、および胆汁酸塩から選択される少なくとも１つの界面活性剤）を含み、特に連続相の中の界面活性剤は、アルキル硫酸塩（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム）である又は含む。
【０１１９】
有効成分は、免疫抑制剤、ヒドロキシラーゼ阻害剤、または抗炎症剤でありうる。任意選択的には、有効成分は、シクロスポリンＡ、ヒドララジン、またはメサラジンである。シクロスポリンまたはメサラミンは、例えば、上記の工程（ｉ）〜（ｖｉ）を有するプロセスに便利に使用されうる。ヒドララジンは、例えば、上記の工程（ｉ）〜（ｖｉ）、（ｉ）〜（ｖ）、または（ａ）〜（ｅ）を有するプロセス、特に、上記の工程（ｉ）〜（ｖ）を有するプロセスに便利に使用されうる。
【０１２０】
コアは、さらに、界面活性剤を含みうる。任意選択的に、界面活性剤は、陰イオン界面活性剤（任意選択的には、アルキル硫酸塩、カルボン酸塩、もしくはリン脂質）、もしくは、非イオン界面活性剤（任意選択的には、ソルビタン系界面活性剤、ＰＥＧ脂肪酸、もしくはグリセリル脂肪酸）、もしくはポロキサマー、またはこれらの組み合わせである。したがって、本発明の全ての態様の医薬製剤は、少なくとも次の特徴、つまり、コアおよび第１のコーティングを含み、コアが有効成分および界面活性剤を含み、コーティングが水溶性セルロースエーテルを含む又はである、という特徴を有しうる。
【０１２１】
コアが固体コロイドの形態である実施形態において、界面活性剤は、分散相または連続相の中に存在しうる。連続相の中の界面活性剤は、陰イオン界面活性剤（例えば、脂肪酸塩および胆汁酸塩から選択される少なくとも１つの界面活性剤）、特にアルキル硫酸塩（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム）でありうる。分散相の中の界面活性剤は、非イオン界面活性剤でありうる。
【０１２２】
複数の実施形態において、コアは、非イオン界面活性剤と陰イオン界面活性剤の両方を含む。陰イオン界面活性剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム）は、分散相の中に存在しうる、また、非イオン界面活性剤（例えば、ポリエトキシル化ヒマシ油）は、分散相の中に存在しうる。あるいは、陰イオン界面活性剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム）は、連続相の中に存在しうる、また、非イオン界面活性剤（例えば、ポリエトキシル化ヒマシ油）は、分散相の中に存在しうる。
【０１２３】
複数の実施形態において、コアは、さらに、非イオン界面活性剤および溶媒、陰イオン界面活性剤および溶媒、陰イオン界面活性剤、非イオン界面活性剤、および溶媒、非イオン界面活性剤および油、陰イオン界面活性剤および油、非イオン界面活性剤、陰イオン界面活性剤、および油、ならびに、非イオン界面活性剤、陰イオン界面活性剤、溶媒、および油、から選択される賦形剤の組み合わせを含む。好ましくは、陰イオン界面活性剤は、アルキル硫酸塩（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム）であり、非イオン界面活性剤は、ポリエトキシル化ヒマシ油であり、油は、中鎖のモノグリセリド、ジグリセリド、および／またはトリグリセリド（例えば、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド）であり、溶媒は、２−（エトキシエトキシ）エタノールである。
【０１２４】
本医薬製剤は、さらに、界面活性剤、可溶化剤、透過性促進剤、崩壊剤、結晶化抑制剤、ｐＨ調整剤、安定化剤、またはこれらの組み合わせ、から選択される賦形剤を含みうる。
【０１２５】
本発明の医薬製剤のコアは、
薬学的有効成分（例えば、シクロスポリン、ヒドララジン、またはメサラミン）、
中鎖のモノグリセリド、ジグリセリド、またはトリグリセリド（例えば、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド）、
非イオン界面活性剤（例えば、ポリエトキシル化ヒマシ油）、および
溶媒（例えば、２−（エトキシエトキシ）エタノール）、
である又は含む分散相を含みうる、また、
陰イオン界面活性剤（例えば、脂肪酸塩および胆汁塩から選択される少なくとも１つの界面活性剤、特にアルキル硫酸塩（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム））、
カラギーナン、ゼラチン、寒天、およびペクチンから選択される親水コロイド、またはその組み合わせ、任意選択的には、ゼラチンおよび寒天から選択される親水コロイド、またはその組み合わせ、である又は含むヒドロゲル形成ポリマーマトリックス、より任意選択的には、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスのポリマーは、ゼラチンである又は含む、ならびに
任意選択的に、可塑剤（例えば、グリセリン、ポリオール（例えば、ソルビトール）、ポリエチレングリコール、およびクエン酸トリエチルから選択される可塑剤、またはその混合物、特にソルビトール）、
である又は含む連続相をさらに含みうる。
【０１２６】
直前の段落に記載された製剤の一変形例において、分散相は、有効成分を含まない、または、ほとんど含まない。有効成分は、連続相に溶けている。
【０１２７】
一実施形態において、本製剤は、コアおよびこのコアの外側のコーティングを含み、コアは、固体コロイドの形態であり、コロイドは、連続相および分散相を含み、分散相は、  疎水性の有効成分（例えば、シクロスポリンＡ）、
中鎖のモノグリセリド、ジグリセリド、および／またはトリグリセリド（例えば、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド）、
ポリエトキシル化ヒマシ油、および
共溶媒（例えば、２−（エトキシエトキシ）エタノール）、
であり又は含み、
連続相は、
カラギーナン、ゼラチン、寒天、およびペクチンから選択される親水コロイド、またはその組み合わせ、任意選択的には、ゼラチンおよび寒天から選択される親水コロイド、またはその組み合わせ、である又は含むヒドロゲル形成ポリマーマトリックス、より任意選択的には、水溶性ポリマーマトリックスのポリマーは、ゼラチンである又は含む、
任意選択的に、可塑剤（例えば、グリセリン、ポリオール（例えば、ソルビトール）、ポリエチレングリコール、およびクエン酸トリエチルから選択される可塑剤、またはその混合物、特にソルビトール）、ならびに
陰イオン界面活性剤（例えば、脂肪酸塩および胆汁塩から選択される少なくとも１つの界面活性剤、特にアルキル硫酸塩（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム））、
であり又は含み、コア上のコーティングは、本明細書に記載された任意のコーティングである。適切には、コーティングは、第１のコーティングおよびこの第１のコーティングの外側の第２のコーティングを含み、
第１のコーティングは、上記のように水溶性セルロースエーテルである又は含むコーティングであり、
第２のコーティングは、本製剤からのシクロスポリンＡの放出を制御または調節する上述したコーティング（適切には、ポリマーコーティング）である又は含む。
【０１２８】
例えば直前の段落で述べたように、第１コーティングおよび第２コーティングを含む実施形態において、特定の第１のコーティングは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり又は含み、第１のコーティングの外側の特定の第２のコーティングは、ｐＨ非依存性ポリマー（例えば、エチルセルロース）である又は含む。より具体的には、第２のコーティングは、エチルセルロース、ならびに、任意選択的に、水溶性の天然多糖類から選択される多糖類（例えば、ペクチンまたは他の水溶性天然多糖類）、である又は含む。したがって、第２のコーティングは、ペクチンもしくは他の前記多糖類を包含しうる、または、ペクチンおよび他の前記多糖類をほとんど含まないことがありうる。したがって、放出制御ポリマーとしてエチルセルロース含むとともに、ペクチンまたは他の前記多糖類をさらに含む、第２のコーティングだけでなく、放出制御ポリマーとしてエチルセルロース含むとともに、ペクチンまたは他の前記多糖類をさらに含まない、第２のコーティングも開示されている。
【０１２９】
コアは、ゼラチンを含むヒドロゲル形成ポリマーを、任意選択的に３００〜７００ｍｇ／ｇの量で、含みうる。コアは、さらに、中鎖のモノグリセリド、ジグリセリド、および／またはトリグリセリドを、任意選択的に２０〜２００の量で、含みうる。本医薬製剤は、さらに、以下の成分を含む。
溶媒、例えば、２−（エトキシエトキシ）エタノール、任意選択的に１５０〜２５０ｍｇ／ｇの量
非イオン界面活性剤、例えば、ポリエトキシル化ヒマシ油、任意選択的に８０〜２００ｍｇ／ｇの量
陰イオン界面活性剤、例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、１５〜５０ｍｇ／ｇの量
【０１３０】
コアがコロイドである場合、有効成分は、コロイドの連続相に溶解されうる。
【０１３１】
コアが分散相を含有することは本発明の要件ではない。コアは、例えばヒドロゲル形成ポリマーマトリックスである単一相を有しうる。このマトリックスは、その中に有効成分が溶けている。例えば、有効成分は、ヒドララジンでありうる。
【０１３２】
本発明は、その範囲内に、コアが分散相を有するコロイドであり、このコロイドの連続相（マトリックス相）が薬学的有効成分の分散粒子（例えば、マイクロ粒子またはナノ粒子）をさらに含む製剤を含む。分散相および連続相は、その他の点では、本明細書の他の箇所に記載されている通りでありうる。
【０１３３】
本発明の医薬製剤および／またはコアは、ミニビーズ（minibead）の形態でありうる。例えば、コアがミニビーズであり、このコアと共に第１のコーティングおよび第２のコーティング（適用可能な場合）がミニビーズの形態であるということがありうる。しかし、コアはミニビーズであるが本製剤はミニビーズではないということも可能である。加えて、本製剤は、複数のミニビーズを含みうる。したがって、本発明は、本明細書に開示された医薬製剤の特徴を有するミニビーズを企図する。
【０１３４】
本製剤またはミニビーズは、コアの最大断面寸法が、１〜３ｍｍまたは１〜２ｍｍの場合のように、約０．０１〜約５ｍｍ（例えば、１〜５ｍｍ）でありうる。ミニビーズは、回転楕円体でありうる。回転楕円体ミニビーズは、縦横比が１．５以下（例えば、１．１〜１．５）でありうる。
【０１３５】
複数の実施形態において、本医薬製剤は、不活性化および弱毒化された微生物から選択される抗原を含んでいない。
【０１３６】
本発明の医薬製剤は、経口投与用でありうる。本製剤は、０．１〜１０００ｍｇ、任意選択的には、１〜５００ｍｇ、例えば、１０〜３００ｍｇまたは２５〜２５０ｍｇ、適切には、約２５ｍｇ、３５ｍｇ、約７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２１０ｍｇ、または約２５０ｍｇの薬学的有効成分を含む経口投与用の単位剤形に製剤化されうる。適切には、本製剤は、軟もしくは硬ゲルカプセル、ゼラチンカプセル、ＨＰＭＣカプセル、圧縮錠剤、またはサシェ（sachet）から選択される複数ミニビーズ単位剤形の形をしている。ミニビーズは、本明細書の他の箇所に記載された通りのものでありうる。
【０１３７】
本発明のさらなる態様は、薬剤として使用するための、本明細書に記載の製剤を提供する。有効成分は、免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン）でありうる。本製剤は、少なくとも１つのさらなる有効成分（例えば、少なくとも１つのさらなる免疫抑制剤）を含みうる。特に、有効成分がＧＩＴの状態の治療（例えば、予防）に使用するための免疫抑制剤である製剤が提供される。本製剤は、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、セリアック病、移植片対宿主病、消化管移植片対宿主病、胃腸炎、十二指腸炎、空腸炎、回腸炎、消化性潰瘍、カーリング潰瘍、虫垂炎、大腸炎、偽膜性大腸炎、憩室症、憩室炎、回腸嚢炎、子宮内膜症、結腸直腸癌、および腺癌の治療に使用されうる。
【０１３８】
医薬製剤が第２のコーティングを含まない実施形態において、本製剤は、小腸に影響を与える状態の治療に使用されうる。このような製剤は、セリアック病、ＧＶＨＤ、またはクローン病から選択される状態を治療可能でありうる。
【０１３９】
本発明は、さらに、薬学的有効成分を対象に投与する方法であって、本明細書に記載の製剤を対象に経口投与することを含む方法を提供する。本方法は、疾患の治療（例えば、予防）において実施されうる。対象は、哺乳動物（特に、ヒト）でありうる。また、消化管の状態の治療を必要とする対象（好ましくは、ヒト）においてその状態を治療するための方法であって、哺乳動物に対し本明細書に記載された製剤の治療的に有効な量を経口投与することを含み、薬学的有効成分が本方法で潜在的に有効である成分である、方法も提供される。例えば、状態は、炎症性でありうる、また、有効成分は、免疫抑制剤（例えば、シクロスポリンＡ）でありうる。治療または予防されうる消化管の状態は、本明細書に開示された状態を含む。
【０１４０】
本発明のさらなる態様は、ＧＩＴの状態の治療（例えば、予防）用薬剤の製造に使用するための、本明細書に記載の製剤の使用を提供する。消化管の状態は、本明細書に開示されたものを含む。
【０１４１】
また、本発明は、炎症性腸疾患、過敏性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、セリアック病、移植片対宿主病、消化管移植片対宿主病、胃腸炎、十二指腸炎、空腸炎、回腸炎、消化性潰瘍、カーリング潰瘍、虫垂炎、大腸炎、偽膜性大腸炎、憩室症、憩室炎、子宮内膜症、結腸直腸癌、および腺癌から選択される状態を治療する方法を企図する。本方法は、本発明の医薬製剤を投与することを含む。
【０１４２】
他の態様において、本発明は、小腸に影響を与える状態を治療する方法を提供する。本方法は、第２のコーティングを含まない本発明の医薬製剤を投与することを含む。小腸の状態は、セリアック病、ＧＶＨＤ、またはクローン病から選択されうる。
【０１４３】
本発明の一態様において、医薬製剤を製するプロセスが提供され、このプロセスは、ＨＰＭＣを含むコーティングでコアをコーティングする工程を含み、そのコーティングによる重量増加は、本医薬製剤の０．５〜２０重量％である。コアは、薬学的有効成分を含みうる、また、本明細書に記載されたコアでありうる。
【０１４４】
直前の段落の方法は、さらに、コアを製造することを含みうる。コアの製造は、
非水相を水相と混合して固体コロイドを形成する工程と、水相または非水相の少なくとも一方は、薬学的有効成分を含み、
（ａ）非水相は、界面活性剤を含み、
（ｂ）水相は、ヒドロゲル形成ポリマーを含み、
その後、エマルションを固化させる工程と、
を含む。
【０１４５】
本発明には、コア、第１のコーティング、およびこの第１のコーティングの外側の第２のコーティングを含む多様な固体単位剤形を２バッチ以上生産する方法が含まれ、コアは、有効成分およびヒドロゲル形成ポリマーマトリックスを含み、第１のコーティングは、水溶性セルロースエーテルを含み又はであり、第２のコーティングは、遅延放出ポリマーを含み又はであり、さらに、第１のコーティングは、前記２バッチ以上のそれぞれに時間に対する有効成分の放出％の計画（この計画のどの時点でも放出％の差は５単位未満である）をもたらす量で存在し、本方法は、コアのバッチを形成し、０．５〜２０％のコーティングによる重量増加をもたらす量の第１のコーティングでコアをコーティングし、第２のコーティングでコアをコーティングして、前記１バッチ以上を提供することを含む。
【０１４６】
複数の実施形態において、コーティングは、８〜１２％の重量増加、または、本明細書に記載の他のどの重量増加をももたらす量で存在する。
【０１４７】
２バッチ以上からの多様な固体単位剤形の溶解プロファイルのバッチ間変動を最小限にする方法であって、当該方法は、
多様な固体単位剤形を２バッチ以上形成すること、および
ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むコーティングで各バッチの固体単位剤形をコーティングすること、そのコーティングによる重量増加は、０．５〜２０％である、
を含む。
【０１４８】
本明細書が複数のバッチ、例えば、２バッチ以上に言及する場合、バッチの数は、少なくとも１００、任意選択的に、少なくとも１０００でありうる。
【０１４９】
本発明の他の態様は、シクロスポリンの全身性副作用を回避する方法であり、本方法は、シクロスポリンを含む組成物と、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの０．５〜２０％の重量増加に相当する量で存在するコーティングとを提供することを含む。本方法は、炎症性腸疾患、過敏性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、セリアック病、移植片対宿主病、消化管移植片対宿主病、胃腸炎、十二指腸炎、空腸炎、回腸炎、消化性潰瘍、カーリング潰瘍、虫垂炎、大腸炎、偽膜性大腸炎、憩室症、憩室炎、子宮内膜症、結腸直腸癌、および腺癌から選択される状態の治療に使用されうる。
【０１５０】
本発明のコーティングは、本コーティングのない対応する製剤と比較して、本製剤からの有効成分の放出の速度（rate）および／または程度（extent）を増加させる。したがって、本発明の製剤は、経口投与後に高濃度の有効成分を体内に提供することが期待される。これは、有効成分の経口バイオアベイラビリティを向上させ、もって、有効成分の治療効果を増進しうる。また、バイオアベイラビリティの増進は、投与する有効成分の用量を少なくすることを可能にし、もって、（例えば、必要なカプセルの数および／または大きさを減少させることによって）患者に投与される単位剤形の大きさまたは数を減少させうる。したがって、本発明は、有効成分のバイオアベイラビリティを増加させるために本発明の製剤の使用を提供する。さらに、本発明は、活性物質の経口バイオアベイラビリティを増加させる方法を提供する。本方法は、患者に本発明の製剤を投与することを含む。
【０１５１】
胃および／または上部消化管（例えば、小腸）に有効成分を放出する本発明の製剤は、バイオアベイラビリティの向上にとって特に有益でありうる。したがって、本明細書に記載された溶出試験の最初の２〜４時間で有効成分をたくさん放出する本発明の製剤は好ましい。適切には、このような製剤は、第１のコーティング（例えば、水溶性セルロースエーテル）を含み第２のコーティングを含まない本明細書に記載の製剤でありうる。
【０１５２】
特定の有効成分に対して、本製剤が胃および上部消化管を通過するまで、本製剤からの有効成分の放出を制限または遅延させることが望ましいことがありうる。第２のコーティングを含む本発明の製剤は、このような用途に特に適切でありうる。第２のコーティングは、本製剤からの放出を遅らせるように作用する一方で、本発明のコーティング（例えば、ＨＰＭＣ）の存在は、本製剤が下部消化管に有効成分を放出する際にその有効成分の放出量を増加させる。第２のコーティングの存在の結果としての有効成分放出の遅延期間は、使用する第２のコーティングの性質または量を適切に選択することによって調整されうる。与えられた第２のコーティング物質に対して、コーティングの重量増加が大きくなるほど、一般的に、本製剤の投与と有効成分の放出との間の時間が長くなる。したがって、本発明の製剤は、例えば、消化管内の病変組織に局所治療を提供するために、ＧＩ管の非常に限られた部分にて大量の活性物質を放出させるのに使用することができる。このような遅延放出製剤は、有効成分が、体内吸収から消化管においてより高く生じうる望ましくない副作用を有する場合に、特に有益でありうる。
【０１５３】
参照により本明細書に含まれるのは、添付の請求項の主題である。したがって、本明細書は、請求項と共に読まれるべきであり、請求項に記載された特徴は、本明細書の主題に適用可能である。例えば、方法クレームに記載された特徴は、本明細書に記載された製品にも適用可能である。この場合、その特徴は、その製品に表される。例えば、製品クレームに記載された特徴は、本明細書に含まれる関連する方法の主題にも適用可能である。同様に、方法との関連において本明細書に記載された特徴は、本明細書に記載された製品にも適用可能である。この場合、その特徴は、その製品に表される。また、製品との関連において本明細書に記載された特徴は、本明細書に含まれる関連する方法の主題にも適用可能である。
以下、本発明の実施形態について、添付の図面を参照してさらに説明する。
【図面の簡単な説明】
【０１５４】
【図１】図１は、４時間にわたって時間に対するシクロスポリンの溶液中％をプロットしたグラフであって、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのコーティングを有しない実施例１のコアの放出プロファイルと比較して、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む異なるレベルのコーティングを有する実施例１および実施例２ａ〜２ｃのミニビーズの放出プロファイルを示すものである。
【図２】図２は、２４時間にわたって時間に対するシクロスポリンの溶液中％をプロットしたグラフであって、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのコーティングを有しない実施例１のコアの放出プロファイルと比較して、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む異なるレベルのコーティングを有する実施例１および実施例２ａ〜２ｃのミニビーズの放出プロファイルを示すものである。
【図３】図３は、２４時間にわたって時間に対するシクロスポリンの放出％をプロットしたグラフであって、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのコーティングを有しない実施例５aのミニビーズの放出プロファイルと比較して、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む異なるレベルのコーティングを有する実施例５ｂ〜５ｄのミニビーズの放出プロファイルを示すものである。
【図４】図４は、２４時間にわたって時間に対するシクロスポリンの放出％をプロットしたグラフであって、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのコーティングを有しない実施例５ｅのミニビーズの放出プロファイルと比較して、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む異なるレベルのコーティングを有する実施例５ｆおよび実施例５ｇのミニビーズの放出プロファイルを示すものである。
【図５】図５は、２４時間にわたって時間に対するシクロスポリンの放出％をプロットしたグラフであって、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのコーティングを有しない実施例５ｈのミニビーズの放出プロファイルと比較して、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む異なるレベルのコーティングを有する実施例５ｉおよび実施例５ｊのミニビーズの放出プロファイルを示すものである。
【図６】図６は、２４時間にわたって時間に対するシクロスポリンの放出％をプロットしたグラフであって、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのコーティングを有しない実施例９ａのミニビーズの放出プロファイルと比較して、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む異なるレベルのコーティングを有する実施例９ｂおよび実施例９ｃのミニビーズの放出プロファイルを示すものである。
【図７】図７は、図３および図６の放出プロファイルを単一のグラフに含むグラフである。
【図８】図８は、２４時間にわたって時間に対するメサラジンの放出％をプロットしたグラフであって、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのコーティングを有しない実施例１２ａのミニビーズの放出プロファイルと比較して、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む異なるレベルのコーティングを有する実施例１２ｂおよび実施例１２ｃのミニビーズの放出プロファイルを示すものである。
【図９】図９は、２４時間にわたって時間に対するヒドララジンの放出％をプロットしたグラフであって、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのコーティングを有しない実施例１４ａおよび実施例１４ｄのミニビーズの放出プロファイルと比較して、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む異なるレベルのコーティングを有する実施例１４ｂ〜１４ｃおよび実施例１４ｅ〜１４ｆのミニビーズの放出プロファイルを示すものである。
【図１０】図１０は、１８時間にわたって時間に対するセレコキシブの放出％をプロットしたグラフであって、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのコーティングを有しないミニビーズの放出プロファイルと比較して、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むコーティングおよびシュアリースのコーティングを有する実施例１６のミニビーズの放出プロファイルを示すものである。
【図１１】図１１は、２４時間にわたって時間に対するシクロスポリンの放出％をプロットしたグラフであって、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むコーティングおよびシュアリース／ペクチンの第２のコーティングのコーティングを有するミニビーズの異なるバッチの放出プロファイルの変動性の減少を示すものである。
【図１２】図１２は、本発明のミニビーズの断面の走査型電子顕微鏡画像である。
【図１３】図１３は、コーティングの２つの異なる層を示す、図１２の画像の一部の拡大画像である。
【発明を実施するための形態】
【０１５５】
「治療（treatment）」という用語、および、本発明によって包含される治療法（therapy）は、以下のこと、および、その組み合わせを含む。（１）状態、障害、もしくは疾患のリスクを低下させること、または、それらの開始および／または進行を抑制する（例えば、遅延させる）こと、（２）患者（例えば、ヒトもしくは動物）に発症する状態、障害、もしくは疾患の臨床症状の発現を予防し（例えば、そのリスクを低下させ）または遅延させること、当該患者は、その状態、障害、もしくは疾患にかかっているまたはかかりやすい可能性があるが、まだその状態、障害、もしくは疾患の臨床症状もしくは無症候性症状を経験しても見せてもいない、（３）その状態、障害、または疾患を抑制すること（例えば、その状態、障害、もしくは疾患の少なくとも１つの臨床症状もしくは無症候性症状の病気の発症（維持療法の場合はその再発）を阻止し、低下させ、または遅延させること）、および／または（４）その疾患を緩和すること（例えば、その状態、障害、もしくは疾患、もしくはその少なくとも１つの臨床症状もしくは無症候性症状の退行を引き起こすこと）。本発明の製剤が患者の治療に使用される場合、治療は、患者の健康を維持すること、患者の健康を回復または向上させること、および、障害の進行を遅らせること、のうちの任意の１つ以上を企図する。治療を受ける患者にとっての利益は、統計的に有意であるかまたは少なくとも患者もしくは医師にも分かるかのどちらかでありうる。当然のことながら、薬剤は、必ずしも、それが投与される全ての患者において臨床効果を生じるものではなく、本段落は、そのように理解されるべきである。本明細書に記載された製剤および方法は、病気の治療および／または予防に有用である。
【０１５６】
治療は、障害を発症し、その後、その疾患が（例えば、治療により）改善した患者の維持療法を含みうる。このような患者は、症候性障害になったりならなかったりしうる。維持療法は、障害の発生（再発）もしくは進行を阻止し、減少させ、または遅延させることを目的とする。
【０１５７】
「有効量」は、所望の治療を達成する（例えば、所望の治療効果または予防的効果を招く）のに十分な量を意味する。治療効果または予防的効果は、ユーザ（例えば、臨床医）が治療に対する効果的な反応として認識するあらゆる反応でありうる。さらに、治療効果または予防的効果の評価に基づいて、適切な治療期間、適切な用量、および任意の潜在的な併用療法を決定するのは、当業者の技能の範囲内である。
【０１５８】
本開示の製剤に適用される「乾燥（dry）」および「乾燥した（dried）」という用語は、おのおの、５重量％未満の自由水（例えば、１重量％未満の自由水）を含有する製剤への言及を含みうる。しかし、主に、本開示の製剤に適用される「乾燥」および「乾燥した」は、初期凝固製剤が硬質製剤を形成するのに十分乾燥したことを意味する。固体コロイドに言及する場合、これは本明細書中の定義に従って乾燥コロイドをも指す。
【０１５９】
記載された製剤の成分および賦形剤は、意図された目的に適している。例えば、医薬製剤は、薬学的に許容される成分を含む。
【０１６０】
特に断りのない限り、本発明の製剤の成分（ingredient）や化学成分（component）、賦形剤（excipient）等は、本明細書の他の箇所に記載された１つ以上の意図された目的に適している。
【０１６１】
誤解を避けるために、先に「背景」の見出しの下で本明細書に開示した情報は、本発明に関連しており、本発明の開示の一部として読まれるべきであるということをここに述べておく。
【０１６２】
本明細書の説明および特許請求の範囲を通して、「含む（comprise）」および「包含する（contain）」という単語ならびにこれらの変形は、「〜を含むがこれ（ら）に限定されない（including but not limited to）」ことを意味し、他の部分、添加物、化学成分、整数、または工程を除外することを意図していない（除外しない）。本明細書の説明および特許請求の範囲を通して、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、単数は複数を含む。特に、不定冠詞が使用される場合、本明細書は、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、単数だけでなく複数も考えているものとして理解されるべきである。
【０１６３】
本発明の特定の態様、実施形態、または実施例に関連して説明した特徴、整数、特性、化合物、化学的部分、または化学基は、矛盾しない限り、本明細書に記載された他のどの態様、実施形態、または実施例にも適用可能であると理解されるべきである。本明細書（添付の特許請求の範囲、要約書、および図面をすべて含む）に開示された全ての特徴、および／または、そう開示された全ての方法もしくはプロセスの全ての工程は、そのような特徴および／または工程の少なくとも一部が互いに矛盾する組み合わせを除いて、任意の組み合わせで組み合わせられうる。本発明は、どの前述の実施形態の詳細にも限定されない。本発明は、本明細書（添付の特許請求の範囲、要約書、および図面をすべて含む）に開示された特徴のうちの全ての新規なものもしくは全ての新規な組み合わせ、または、そう開示された全ての方法もしくはプロセスの工程のうちの全ての新規なものもしくは全ての新規な組み合わせにまで及ぶ。
【０１６４】
読者の注意は、本願に関連して本明細書と同時にまたはその前に提出され、かつ、本明細書と共に公衆の閲覧に付された、全ての文書に向けられる。そのような全ての文書の内容は、参照により本明細書に組み込まれている。
溶解プロファイル
【０１６５】
「パドル速度が７５ｒｐｍ、溶出媒体温度が３７℃のＵＳＰ装置ＩＩを使用する２段階の溶出試験。ここで、溶出試験の最初の２時間は、溶出媒体が７５０ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌであり、溶出試験の残りの時間には、２％のＳＤＳを含有する２５０ｍｌの０．２Ｍの三リン酸ナトリウムを溶出媒体に添加し、その後、ｐＨを６．８に調整する」への言及は、ＵＳＰ＜７１１＞溶出に従って、パドル速度が７５ｒｐｍ、溶出媒体の温度が３７±０．５℃で操作される装置ＩＩ（パドル装置）を用いて実施されるインビトロ試験である。試験の開始時（ｔ＝０）に試料を酸性の溶出媒体に入れる。２時間後、一定分量の媒体をその後の分析のために採取し、直ちに（適切には、５分以内）溶出試験の第２段階を開始する。第２段階では、２％のドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）を含有する２５０ｍｌの０．２Ｍの三リン酸ナトリウムを溶出媒体に添加し、必要に応じて２ＮのＮａＯＨまたは２ＮのＨＣｌを用いてｐＨを６．８±０．０５に調整する。溶出媒体の試料を、試験の第２段階中の複数の時点で、例えば、試験の開始から（つまり、第１段階の開始時であるｔ＝０から）４時間、６時間、１２時間、および２４時間で、採取する。試料は、媒体に溶けている有効成分について分析される。「放出％」は、試験の開始時の組成物中の有効成分（例えば、シクロスポリン）の量に対する、特定の時点でのそれぞれの溶出媒体中の有効成分の溶液中の量である。試料中の有効成分の濃度は、標準的な技術（例えば、実施例で説明する逆相ＨＰＬＣ）を用いて測定されうる。「２段階溶出試験」への言及は、この試験方法を参照する。
製剤
【０１６６】
本製剤は、マトリックスおよび薬学的有効成分を含む。マトリックスは、ヒドロゲル形成ポリマーで形成されうるとともに、ポリマーに対する追加の賦形剤を含有しうる。有効成分は、マトリックスの中に包含される。有効成分は、溶液中もしくは懸濁液中、またはそれらの組み合わせの中に存在しうる。しかし、本発明は、有効成分の溶液または懸濁液を含む製剤に限定されない。本発明は、例えば、リポソームまたはシクロデキストリンの中に入れられた有効成分を含む。マトリックスは、有効成分が含まれる包接体を包含しうる。例えば、包接体は、有効成分が溶解または懸濁している疎水性媒体を含みうる。したがって、有効成分は、マトリックスに直接溶解もしくは懸濁されうる、または、有効成分は、有効成分が溶解または懸濁される包接体によってマトリックスに間接的に溶解もしくは懸濁されうる。
【０１６７】
したがって、本製剤は、マトリックス形成ポリマー、特にヒドロゲル形成ポリマーを含む。本製剤のマトリックスは、透水性ポリマー、水膨潤性ポリマー、および生分解性ポリマーから選択されるポリマーを含むポリマーマトリックスであり又は含みうる。特に、マトリックスは、以下でより詳細に説明するヒドロゲル形成ポリマーである又は含む。
【０１６８】
本製剤からの有効成分の放出調節は、マトリックス材料の性質によって達成されうる。例えば、マトリックスは、有効成分が包含される（例えば、溶解もしくは懸濁される）透過性または浸食性ポリマーでありうる。このようなマトリックスは、経口投与後に、徐々に溶解または浸食され、それによって、本マトリックスから有効成分を放出する。浸食は、生分解性ポリマーマトリックスの生分解によって達成されうる。マトリックスが透過性である場合には、水がマトリックスに浸透して薬物がマトリックスから拡散するのを可能にする。したがって、ヒドロゲル形成ポリマーで形成されたマトリックスは、放出調節ポリマーを含みうる。放出調節ポリマーは、セルロース誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（乳酸−グリコール酸共重合体）、ポリエチレングリコールブロック共重合体、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリ無水エステル、ポリ無水物イミド、ポリアミドおよびポリホスファジンとして述べられうる。
水溶性セルロースエーテルコーティング
【０１６９】
本発明は、水溶性セルロースエーテルである又は含むコーティングを有する医薬製剤を提供する。本発明は、ポリマーが水溶性セルロースエーテルである又は含むポリマーコーティングを有する医薬製剤を提供する。水溶性セルロースエーテルは、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択されうる。
【０１７０】
適切には、第１のコーティング（つまり、サブコーティング）の材料は、組成物上の第２のコーティングと異なる。例えば、第１のコーティングがセルロースエーテルの水溶性エステルである又は含む場合、第２のコーティングの主要成分（複数可）（例えば、５０％を超える）は、第１のコーティングの主要成分と異なるポリマーである又は含む。したがって、第１のコーティングおよび第２のコーティングは、組成物の一部として２つの材料層を適切に提供する。当然のことながら、第２のコーティングが複数の成分の混合物を含む場合、外側の第２のコーティングの少量成分は、第１のコーティングの材料と同じでありうる。例として、第１のコーティングがＨＰＭＣであり又は含み、第２のコーティングがエチルセルロースを含む場合、エチルセルロースは、任意選択的に、少量（例えば、５０％未満、４０％未満、３０％未満、または２０％未満）の第１のコーティング材料（この例ではＨＰＭＣ）をさらに含みうる。このような実施形態において、サブコーティングおよび第２のコーティングは、異なるものと考えられる。
【０１７１】
水溶性セルロースエーテルは、アルキルセルロース（例えば、メチルセルロース、エチルメチルセルロース）、ヒドロキシアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシエチルセルロース（セロサイズＴＭおよびナトロソールＴＭとして入手可能）、ヒドロキシプロピルセルロース（クルセルＴＭとして入手可能）、またはヒドロキシメチルセルロース）、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトセルＴＭ、ファーマコートＴＭ、ベネセルＴＭとして入手可能）、またはエチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ））、ならびに、カルボキシアルキルセルロース（例えば、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ））から選択される水溶性セルロースエーテルでありうる。適切には、水溶性セルロースエーテルは、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択されうる。
【０１７２】
水溶性セルロースエーテルは、薄膜またはコーティングとして本製剤への適用に適している低粘度ポリマーでありうる。ポリマーの粘度は、約２〜約６０ｍＰａ・ｓ、例えば、約２〜約２０ｍＰａ・ｓ、約２〜約８ｍＰａ・ｓの粘度、より適切には、約４〜約１０ｍＰａ・ｓ、例えば、約４〜約６ｍＰａ・ｓの粘度でありうる。あるいは、ポリマーの粘度は、ちょうど述べた範囲のいずれかまたは全ての範囲外でありうる、例えば、２０ｍＰａ・ｓを超えうる。あるいは、ポリマーの粘度は、ちょうど述べた範囲のいずれかまたは全ての範囲外でありうる、例えば、２０ｍＰａ・ｓを超えうる。ポリマーの粘度は、ＡＳＴＭ規格方法（Ｄ１３４７およびＤ２３６３）を用いてウベローデ（Ubbelohde）粘度計を使用して２０℃でポリマーの２％水溶液の粘度を測定することによって決定されうる。
【０１７３】
水溶性セルロースエーテルは、水溶性ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣまたはヒプロメロース）でありうる。ＨＰＭＣは、ヒドロキシ基をメトキシ基およびヒドロキシプロピル基と置換するようにセルロースを修飾することによって調製される。セルロース鎖中の各無水グルコース単位は、３つのヒドロキシル基を有する。無水グルコース単位上の置換基の量は、置換度として表されうる。各単位上の３つのヒドロキシル基が全て置換されている場合、置換度は、３である。環上の置換基の数は、ＨＰＭＣの特性を決定する。また、置換度は、存在するメトキシ基およびヒドロキシプロピル基の重量％としても表されうる。適切には、ＨＰＭＣは、約１９〜約３０％のメトキシ置換および約７〜約１２％のヒドロキシプロピル置換を有する。特に、ＨＰＭＣは、２５〜３０％のメトキシ置換および７〜１２％のヒドロキシプロピル置換を有する。適切には、ＨＰＭＣは、薄膜またはコーティングとして本製剤への適用に適している低粘度ＨＰＭＣである。ＨＰＭＣの粘度は、適切には、約２〜６０ｍＰａ・ｓ、例えば、約２〜約２０ｍＰａ・ｓであり、より適切には、約４〜約１０ｍＰａ・ｓの粘度である。ＨＰＭＣの粘度は、ＡＳＴＭ規格方法（Ｄ１３４７およびＤ２３６３）を用いてウベローデ（Ubbelohde）粘度計を使用して２０℃でＨＰＭＣの２％水溶液の粘度を測定することによって決定される。このようなＨＰＭＣは、例えば、メトセルＴＭ（例えば、メトセルＴＭＥ５を含むメトセルＴＭＥ）として入手可能である。
【０１７４】
第１のコーティングがセルロースエーテルの水溶性誘導体である又は含む場合、その誘導体は、例えば、セルロースエーテルの水溶性エステルでありうる。セルロースエーテルの水溶性エステルはよく知られており、１つ以上の適切なアシル化剤（複数可）で形成された、セルロースエーテルのエステルを含みうる。アシル化剤は、例えば、適当な酸または酸無水物またはアシルハロゲン化物でありうる。したがって、セルロースエーテルのエステルは、混合エステルを与えるために、単一のエステル部分または２つ以上のエステル部分を含有しうる。セルロースエーテルの水溶性エステルの例は、、セルロースエーテル（例えば、ＨＰＭＣ）の水溶性のフタル酸エステル、酢酸エステル、コハク酸エステル、プロピオン酸エステル、または酪酸エステルでありうる。適切には、セルロースエーテルの水溶性エステルは、セルロースエーテル（例えば、ＨＰＭＣ）の水溶性のフタル酸エステル、酢酸コハク酸エステル、プロピオン酸エステル、酢酸プロピオン酸エステル、または酢酸酪酸エステルである。
【０１７５】
一実施形態において、セルロースエーテルの水溶性エステルは、サブコーティングに関連して上述した水溶性セルロースエーテルのいずれかの水溶性エステルであり又は含みうる。
【０１７６】
セルロースエーテルの特定の水溶性エステルは、ＨＰＭＣの水溶性エステルである。５．５よりも高いｐＨで水に溶解するＨＰＭＣのエステルは、イオン化可能なカルボキシル基の存在によってポリマーが高いｐＨ（ＬＦグレードでｐＨ＞５．５、ＨＦグレードでｐＨ＞６．８）で溶解する、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、またはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）であり又は含みうる。これらのポリマーは、信越化学工業株式会社から市販されている。
【０１７７】
セルロースエーテル含有コーティングは、ヒプロメロースを含み又はでありうる。例えば、それは、ヒプロメロース、二酸化チタン、およびポリエチレングリコールの混合物で作られうる。コーティングは、少なくとも２０重量％のヒプロメロース、任意選択的には、少なくとも５０重量％または少なくとも７５重量％のヒプロメロース、例えば、少なくとも８０重量％または少なくとも８５重量％または９０重量％のヒプロメロースを含みうる。したがって、コーティングを形成するために使用されるコーティング材料は、前の文で述べたヒプロメロースの乾燥重量パーセントを含みうる。
【０１７８】
プロメロース、二酸化チタン、およびポリエチレングリコールの混合物を使用するコーティングが望まれる場合、このような混合物に対応する商品が、カラコン社（Colorcon）により市販されている製品であるオパドライホワイト（Opadry White）を含めて利用可能である。より一般的には、商品名オパドライおよびオパドライＩＩで市販されているさまざまな製品が挙げられうる。さらに、非限定的な例は、オパドライＹＳ−１−７７０６−Ｇホワイト、オパドライイエロー０３Ｂ９２３５７、オパドライブルー０３Ｂ９０８４２を含む。これらの製剤は、使用直前に水に希釈することができるドライフィルムコーティング製剤として利用可能である。オパドライおよびオパドライＩＩの製剤は、セルロース膜形成ポリマー（例えば、ＨＰＭＣおよび／またはＨＰＣ）を含む。また、それは、ポリデキストロース、マルトデキストリン、可塑剤（例えば、トリアセチン、ポリエチレングリコール）、ポリソルベート８０、着色剤（例えば、二酸化チタン、１つ以上の染料もしくはレーキ）、および／または、他の適切な膜形成ポリマー（例えば、アクリレート−メタクリル酸塩共重合体）を含みうる。適切なオパドライおよびオパドライＩＩの製剤は、可塑剤および１つ以上のマルトデキストリン、ならびにトリアセチン（を含むがこれらに限定されない）ポリデキストロース、ならびにポリデキストロースまたはマルトデキストリンまたは乳糖、またはｂ）ポリエチレングリコール、ならびにポリデキストロースまたはマルトデキストリン）を含みうる。特に好適な商品は、オパドライホワイト（ＨＰＭＣ／ＨＰＣに基づく）およびオパドライＩＩホワイト（ＰＶＡ／ＰＥＧに基づく）である。
【０１７９】
また、セルロースエーテル含有コーティングは、水と第１のコーティングのポリマーとを含む単純な溶液としても適用されうる。例えば、ポリマーが、例えばメトセルなどのＨＰＭＣである場合、第１のコーティングは、ＨＰＭＣの水溶液または分散液としてコアに施されうる。任意選択的に、コーティング液は、アルコールなどの他の溶媒を含みうる。あるいは、コーティングは、揮発性有機溶剤の溶液または分散液として施されうる。
【０１８０】
適切には、水溶性セルロースエーテルを含有するコーティングは、本コーティングを施す前の本製剤の重量に基づいて０．５〜４０重量％（例えば、０．５〜３０重量％、０．５〜２０重量％、１〜２５重量％、１〜１５重量％、１〜６重量％、１〜４重量％、４〜６重量％、６〜１０重量％、９〜１５重量％、または１２〜１５重量％）のコーティングによる本製剤の重量増加に対応する量で存在する。
【０１８１】
他の実施形態において、水溶性セルロースエーテルを含有する第１のコーティングは、本コーティングを施す前の本製剤の重量に基づいて９〜３０重量％、適切には９〜２０重量％、または特に１０〜１５重量％から選択される範囲で第１のコーティングによる重量増加に対応する量で存在する。
【０１８２】
適切には、水溶性セルロースエーテルを含有するコーティングは、本製剤上のコーティング厚さが、約１０μｍ〜約１ｍｍ、例えば、約１０〜約５００μｍ、約５０μｍ〜約１ｍｍ、または約５０〜約５００μｍである。したがって、その厚さは、約１００μｍ〜約１ｍｍ、例えば、約１００〜約７５０μｍまたは約１００〜約５００μｍでありうる。その厚さは、約２５０μｍ〜約１ｍｍ、例えば、約２５０〜約７５０μｍまたは約２５０〜約５００μｍでありうる。その厚さは、約５００μｍ〜約１ｍｍ、例えば、約７５０μｍ〜約１ｍｍまたは約５００〜約７５０μｍでありうる。したがって、その厚さは、約１０〜約１００μｍ、例えば、約１０〜約５０μｍまたは約５０〜約１００μｍでありうる。
【０１８３】
第１のコーティングが水溶性セルロースエーテルを含む場合、セルロースエーテル（複数可）は、適切には、第１のコーティングの乾燥重量の少なくとも４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、または９０％を形成する。あるいは、水溶性セルロースエーテルは、第１のコーティングである。
【０１８４】
コーティングのプロセスに関連して以下でより詳細に述べられるように、水溶性セルロースエーテルを含有する第１のコーティングが施される前に、本発明の製剤を乾燥させることが好ましい。
【０１８５】
遅延放出コーティングを施す前に、薬学的有効成分を含むコアに、水溶性セルロースエーテルを含有するサブコーティング（サブコーティングは、本願の他の箇所でサブコートと呼ばれ、よって、サブコートおよび第１のコーティングは等価である）を施すことは、予期せぬ利点を提供することが判明した。このようなサブコーティングの存在は、本発明に係る遅延放出製剤の溶解特性を強化することが分かった。特に、このようなサブコーティングの存在は、このようなサブコーティングを用いずに調製された製剤と比較して、本製剤からの有効成分の放出速度を増加させると共に、設定時間内に放出される有効成分の量を増加させることが分かった。これらの発見は、予想外である。なぜなら、遅延放出外側コーティングのみならずサブコーティングの存在は、より厚いコーティングが存在するため、本製剤からの薬物の放出を遅延または抑制して、一時に、そこに薬物の放出が少なくなるように作用することが、予想されていたからである。しかし、実施例に示すように、これらの予想に反して、有効成分の放出量および放出速度のいずれも、そのようなサブコーティングを有しない製剤と比較して増加している。したがって、水溶性セルロースエーテルを含む又はであるサブコートおよびこのサブコートの外側の遅延放出コーティングを含む本発明に係る遅延放出剤形製剤は、独特の溶解プロファイルを提供する。また、このようなサブコーティングの存在は、特にコアがミニビーズの形態である場合、バッチ間変動を低減することが分かった。したがって、水溶性セルロースエーテルを含む又はであるサブコーティングは、より一貫した溶解プロファイルの結果として、患者内および患者間の変動をも低減しうる。本発明に係るサブコーティングされた製剤の独特の特性（特に溶解プロファイル）は、本発明に係る製剤の好ましい薬物動態学的特性に寄与することが期待される。
【０１８６】
したがって、一実施形態において、薬学的有効成分を含む製剤であって、本製剤が第１のコーティングをさらに含み、
この第１のコーティングは水溶性セルロースエーテルである又は含む、
ものが提供される。
【０１８７】
本製剤は、遅延放出ポリマーを含む又はである第２のコーティングを有しうる。
【０１８８】
したがって、一実施形態において、薬学的有効成分を含む製剤であって、本製剤が第１のコーティングおよびこの第１のコーティングの外側の第２のコーティングをさらに含み、
第１のコーティングは、水溶性セルロースエーテルであり又は含み、
第２のコーティングは、遅延放出コーティングである又は含む、例えば、遅延放出ポリマーである又は含む、
ものが提供される。
【０１８９】
本発明の一態様は、少なくとも２つの集団の有効成分含有ミニビーズを含む複数ミニビーズ組成物であって、少なくとも１つのミニビーズ集団のメンバーが本明細書に記載されたミニビーズ（つまり、ミニビーズ形態の本発明の製剤）であるものに存在する。当然のことながら、２つの集団は異なる。このような複数ミニビーズ集団組成物は、次の２つの集団、つまり、
水溶性セルロースエーテルである又は含むコーティングを有するが、（例えば、本明細書に記載されたような）外側のコーティングを有しない第１の集団と、
水溶性セルロースエーテルである又は含む第１のコーティング、および、（例えば、本明細書に記載されたような）遅延放出コーティング（例えば、遅延放出ポリマーである又は含むコーティング）である又は含む第２のコーティング、を有する第２の集団と、
を含み又はからなりうる。
【０１９０】
複数ミニビーズ組成物の各集団のそれぞれのミニビーズは、他の集団の一部もしくは全部のミニビーズと同じ有効成分（複数可）を含有しうる、または、それらと異なる有効成分（複数可）（例えば、異なる組み合わせ）を含有しうる。したがって、複数ミニビーズ集団のミニビーズはすべて同じ有効成分（複数可）を含有しうる、例えば、それらはすべて免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン）、ヒドロキシラーゼ阻害剤（例えば、ヒドララジン）、および抗炎症剤（例えば、メサラジン）から選択される有効成分を含有しうる。より一般的には、複数ミニビーズ集団のミニビーズはすべて、例えば本明細書に記載のものから選択される、任意の同じ有効成分を含有しうる。
【０１９１】
複数集団組成物は、（例えば、本明細書に記載されたような）消化管の障害の治療に使用されうる。このような製剤は、ＧＩＴの複数の領域（例えば、腸上部および腸下部）に影響を及ぼす障害の治療に使用しうるとともに、免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン）、ヒドロキシラーゼ阻害剤（例えば、ヒドララジン）、および抗炎症剤（例えば、メサラジン）から選択される有効成分を含みうる。
【０１９２】
複数集団組成物のミニビーズは、例として、ゲルカプセルまたはサシェに含有されうる。
【０１９３】
本開示の製剤の有効成分の一例は、シクロスポリンＡである。適切には、前段落の実施形態において、第１のコーティング（サブコーティング）が、シクロスポリンＡを含むコアに施される。特定の実施形態において、コアは、ポリマーマトリックス（特に、水溶性ポリマーマトリックス）中の薬学的有効成分（例えば、シクロスポリンＡ）である又は含む。さらに具体的には、コアは、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスおよびシクロスポリンＡを含む。このようなコアは、以下でより詳細に記載されている。この例では、シクロスポリンＡの代わりにヒドララジンまたはメサラジンが使用されうる。
【０１９４】
第２のコーティングは、第１のコーティングの外側にあり、本明細書に記載の遅延放出コーティングのいずれでもありうる。特に、第２のコーティングは、上記のｐＨ非依存性ポリマー放出調節コーティングである又は含む。例えば、第２のコーティングは、腸溶性コーティングまたはｐＨ依存性コーティングであり又は含みうる。第２のコーティングは、細菌または他の酵素により分解可能なポリマーを含むポリマー混合物を含みうる。特定の実施形態において、第２のコーティングは、エチルセルロース、および、任意選択的に水溶性多糖類、特に結腸細菌による分解が起こりやすいもの、適切にはペクチン、を含む。したがって、第２のコーティングは、上記のシュアリース−ペクチン混合物を含みうる。第２のコーティングは、エチルセルロース（例えば、シュアリースＴＭ）および細孔形成剤であり又は含みうる。ここで、細孔形成剤は、消化管下部に見られるような水性の環境に置かれたときにコーティングの透過性を高めるように作用する水溶性の賦形剤である。適切な細孔形成剤は、上記のものを含む。複数の実施形態において、第２のコーティングは、細孔形成剤を含まず、よって、第２のコーティングは、ペクチンを含まなくてもよい。
【０１９５】
したがって、本発明の一実施形態において、コア、第１コーティング、およびこの第１のコーティングの外側の第２コーティングを含む製剤であって、
コアは、ポリマーマトリックス（特にヒドロゲル形成ポリマーマトリックス）および薬学的有効成分を含み、
第１のコーティングは、水溶性セルロースエーテル（特にヒドロキシプロピルメチルセルロース）であり又は含み、
第２のコーティングは、放出調節コーティングまたは遅延放出コーティング、特にｐＨ非依存性の放出調節コーティングであり又は含み、
第１のコーティングは、この第１のコーティングを施す前の本製剤の重量に基づいて（ｉ）８〜１２重量％、例えば、約１０重量％、（ｉｉ）４〜６重量％、例えば、約５％、または（ｉｉｉ）約６〜約１０重量％、例えば、約７重量％、約７．５重量％、約８重量％、約８．５重量％、約９重量％、もしくは約９．５重量％から選択される範囲の第１のコーティングによる重量増加に対応する量で存在し、
第２のコーティングは、この第２のコーティングを施す前の本製剤の重量に基づいて（ａ）１０〜１２重量％、例えば、約１１重量％もしくは約１１．５重量％、（ｂ）１６〜１８重量％、例えば、約１７％、または（ｃ）約８〜約１２重量％、例えば、約８．５重量％、約９重量％、約９．５重量％、約１０重量％、約１０．５重量％、もしくは約１１重量％から選択される第２のコーティングによる本製剤の重量増加に対応する量で存在する、
ものが提供される。
【０１９６】
直前の段落の実施形態における第１のコーティングおよび第２のコーティングは、適切には、上記または下記の第１のコーティングおよび第２のコーティングのいずれかである。したがって、必要に応じて遅延放出コーティングを提供するために、本セクションに記載のコーティングが、本明細書に記載の製剤のいずれかに施されうることは、意図されている。コーティングは、ポリマーマトリックスおよび本願に記載の薬学的有効成分を含むコアに放出調節コーティングを提供するのに特に有用である。
【０１９７】
本明細書に記載されたサブコーティングの存在は、とりわけ、このようなサブコーティングを有しない製剤と比較して、溶解中に本製剤から放出される有効成分の量を増加させる。したがって、薬学的有効成分を含む遅延放出製剤であって、本製剤が、本明細書に記載された、第１のコーティング（サブコーティング）および第２のコーティングを含み、第１のコーティングが、本明細書に記載の溶出試験で測定されるとき、８〜１８時間の期間を通して、第１のコーティングなしの対応する製剤からの有効成分の放出％よりも高い有効成分の放出％を提供する量で存在する、ものが提供される。例えば、サブコーティングされた製剤は、溶出試験において、１０〜１６時間、適切には１０〜１４時間の間、より具体的には約１０時間、約１２時間、約１４時間、または約１６時間で、より高い放出％を提供する。本発明のサブコーティングされた製剤は、例えば、当該サブコーティングなしの同じ製剤と比較して、溶出試験中に所定の時点で２％以上、５％以上、または１０％以上多くの有効成分、２〜１５％多くの有効成分を放出しうる。この段落の教示は、特にシクロスポリンＡに当てはまる。
ポリマーマトリックスコア
【０１９８】
本発明の製剤は、コアを含み、当該コアは、薬学的有効成分および機械的強度を提供するための連続相またはマトリックス相を含む。複数の実施形態において、有効成分の相は、連続相またはマトリックス中の分散相である又は含む。連続相またはマトリックス相は、適切には、水溶性ポリマーマトリックスを含み、特に、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスを含む。コアは、マトリックス形成ポリマーがヒドロゲル形成ポリマーまたはその組み合わせであるポリマーマトリックスを含みうる。
【０１９９】
有効成分は、コアのヒドロゲル形成ポリマーマトリックス（連続相または水相）中に分散相として存在しうる。分散相は、疎水性でありうる。この場合、有効成分は、疎水性でありうるが、代替的に親水性でもありうる。例えば、分散相は、脂質およびシクロスポリンＡまたは他の疎水性有効成分を含みうる。コアは、水相中に有効成分相を分散してコロイドを形成した後、本製剤を凝固（ゲル化）させ、もってヒドロゲル形成ポリマーマトリックス中に有効成分を固定化することによって調製されうる。
【０２００】
コアは、固体コロイドの形態を有しうる。このコロイドは、連続相および分散相を含み、連続相は、ヒドロゲル形成ポリマーであり又は含み、分散相は、薬学的有効成分、例えば、複数の薬学的有効成分であり又は含む。分散相は、有効成分を含有する、例えば、それを溶液または懸濁液として含有する、賦形剤を含みうる。賦形剤は、疎水性でありうる、また、疎水性有効成分の溶液または親水性有効成分の懸濁液を含み又はでありうる。分散相は、例として、液体、半固体、または固体でありうる。
【０２０１】
コアは、有効成分がヒドロゲル形成ポリマーマトリックス中に分散されている乾燥コロイドの特性を有しうる。したがって、コアは、連続相および分散相を含む乾燥コロイドの形態を有しうる。ここで、連続相は、ヒドロゲル形成ポリマーであり又は含み、分散相は、薬学的有効成分、例えば、複数の薬学的有効成分である又は含む。分散相は、有効成分を含有する、例えば、それを溶液または懸濁液として含有する、賦形剤を含みうる。賦形剤は、疎水性でありうる、また、疎水性有効成分の溶液または親水性有効成分の懸濁液を含み又はでありうる。分散相は、例として、液体、半固体、または固体でありうる。乾燥コロイドは、乾燥エマルションでありうる、つまり、コアは、乾燥コロイドの特性を有しうる。
【０２０２】
水溶性ポリマー、特にヒドロゲル形成ポリマーおよびシクロスポリンＡを含む分散相を含むコアは、以下でより詳細に説明される。
遅延放出コーティング
【０２０３】
本発明は、コーティング形成ポリマーを含む又はであるコーティングを有する製剤を提供する。ここで、コーティング形成ポリマーは、ヒドロゲル形成ポリマーであり、コーティングは、その外側に第２のコーティングがある第１のコーティングでありうる。第２のコーティングは、遅延放出コーティングでありうるが、本発明は、第２のコーティングが遅延放出コーティングであることを必要としない。第２のコーティングは、遅延放出ポリマーを含み又はありうる。
【０２０４】
したがって、本発明の一実施形態によれば、コア、第１のコーティング、およびこの第１のコーティングの外側の第２コーティングを含む医薬製剤であって、コアが薬学的有効成分を含み、第１のコーティングが水溶性セルロースエーテルを含む又はであるものが提供される。
【０２０５】
第１のコーティングは、本明細書の他の箇所に記載された量で存在しうる。
【０２０６】
第２のコーティングは、本明細書の他の箇所に記載された量で存在しうる。適切には、第２のコーティングは、本製剤上のコーティングの厚さが、約１０μｍ〜約１ｍｍ、例えば、約１０〜約５００μｍ、約５０μｍ〜約１ｍｍ、または約５０〜約５００μｍである。したがって、その厚さは、約１００μｍ〜約１ｍｍ、例えば、約１００〜約７５０μｍまたは約１００〜約５００μｍでありうる。その厚さは、約２５０μｍ〜約１ｍｍ、例えば、約２５０〜約７５０μｍまたは約２５０〜約５００μｍでありうる。その厚さは、約５００μｍ〜約１ｍｍ、例えば、約７５０μｍ〜約１ｍｍまたは約５００〜約７５０μｍでありうる。したがって、その厚さは、約１０〜１００μｍ、例えば、約１０〜約５０μｍまたは約５０〜約１００μｍでありうる。
【０２０７】
好ましくは、コアは、例えば後でより詳細に説明するように、ミニビーズの形態、例えば固体コロイドの形態である。第２のコーティングは、フィルムでありうる、または、膜（membrane）でありうる。第２のコーティング（例えば、フィルムまたは膜）は、胃の後まで放出を遅延させるのに役立ちうる。したがって、このコーティングは、腸溶性コーティングでありうる。遅延放出コーティングは、好ましくはポリマーの性質の、１つ以上の遅延放出物質（例えば、以下でより詳細に説明するメタクリル酸塩等、多糖類等）、または、任意選択的に他の賦形剤（例えば、可塑剤）を含む、複数のそのような物質の組み合わせを含みうる。可塑剤が使用される場合、好ましい可塑剤は、親水性可塑剤、例えば、下記のようにオイドラギット（登録商標）ファミリーのポリマーをコーティングとして使用する場合に特に好適であるクエン酸トリエチル（ＴＥＣ）を含む。エチルセルロースを有するコーティングに関連して以下でより詳細に説明される、他の好適な可塑剤は、セバシン酸ジブチル（ＤＢＳ）である。代替的または追加的な任意選択的に含まれる賦形剤は、流動促進剤である。流動促進剤は、粉末または他の媒体に添加されてその流動性を向上させる物質である。典型的な流動促進剤は、オイドラギット（登録商標）ファミリーのポリマーをコーティングとして使用する場合に好適であるタルクである。
【０２０８】
遅延放出コーティングは、下記のように施されうる、また、厚さおよび密度について異なりうる。コーティングの量は、当該コーティングが施される乾燥製剤（例えば、ビーズ）に加えられる（によって得られる）付加重量によって定義される。重量増加は、好ましくは、ビーズの乾燥重量の０．１〜５０％、好ましくは１〜１５％の範囲内、より好ましくは３〜１０％の範囲内、５〜１２％の範囲内、または８〜１２％の範囲内である。
【０２０９】
遅延放出コーティングのポリマーコーティング材料は、メタクリル酸共重合体、アンモニオメタクリル酸共重合体、またはそれらの混合物を含みうる。例えばオイドラギットＴＭＳやオイドラギットＴＭＬ（エボニック社）などのメタクリル酸共重合体が、特に適切である。これらのポリマーは、胃耐性および腸溶性のポリマーである。それらのポリマーフィルムは、純水および希酸に不溶である。それらは、カルボン酸の含有量に応じて、より高いｐＨで溶解しうる。オイドラギットＴＭＳおよびオイドラギットＴＭＬは、ポリマーコーティングの単一成分として、または、任意の比率で組み合わせて、使用することができる。ポリマーの組み合わせを使用することにより、ポリマー材料は、さまざまなｐＨレベルの、例えば、オイドラギットＴＭＳおよびオイドラギットＴＭＬが別々に溶解可能なｐＨの間の溶解度を示すことができる。特に、コーティングは、本段落に記載の１つ以上の共重合体を含む腸溶コーティングでありうる。言及すべき特定のコーティング材料は、オイドラギットＬ３０Ｄ−５５である。
【０２１０】
以下、商標「オイドラギット（ＥＵＤＲＡＧＩＴ）」は、メタクリル酸共重合体、特に、エボニック社によって商標オイドラギットの下で販売されるメタクリル酸共重合体について言及するために使用される。
【０２１１】
遅延放出コーティング（有する場合）は、大部分（例えば、総ポリマーコーティング含量の５０％超）の少なくとも１つの薬学的に許容される水溶性ポリマーと、任意選択的に、小部分（例えば、総ポリマー含量の５０％未満）の少なくとも１つの薬学的に許容される水不溶性ポリマーとを含むポリマー材料を含むことができる。あるいは、膜コーティングは、大部分（例えば、総ポリマー含量の５０％超）の少なくとも１つの薬学的に許容される水不溶性ポリマーと、任意選択的に、小部分（例えば、総ポリマー含量の５０％未満）の少なくとも１つの薬学的に許容される水溶性ポリマーとを含むポリマー材料を含むことができる。
【０２１２】
例えばオイドラギットＴＭＲＳやオイドラギットＴＭＲＬ（エボニック社）などのアンモニオメタクリル酸共重合体は、本発明の使用に適している。これらのポリマーは、生理的ｐＨの全範囲にわたって、純水、希酸、緩衝液、および／または消化液に不溶である。これらのポリマーは、ｐＨとは無関係に水中および消化液中で膨潤する。膨潤した状態で、それらは、その後、水および溶解した活性物質に対して透過性を有する。これらのポリマーの透過性は、ポリマー中の、エチルアクリレート（ＥＡ）基、メチルメタクリレート（ＭＭＡ）基、およびトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド（ＴＡＭＣｌ）基の比率に依存する。例えば、ＥＡ：ＭＭＡ：ＴＡＭＣｌの比が１：２：０．２であるポリマー（オイドラギットＴＭＲＬ）は、その比が１：２：０．１であるポリマー（オイドラギットＴＭＲＳ）よりも透過性が高い。オイドラギットＴＭＲＬのポリマーは、高透過性の不溶性ポリマーである。オイドラギットＴＭＲＳのポリマーは、低透過性の不溶性フィルムである。このファミリーにおける拡散律速ｐＨ非依存性ポリマーは、アクリル酸エチルと、メタクリル酸メチルと、ポリマーを透過性にするために第四級アンモニウム基が塩として存在する低含量のメタクリル酸エステルとの共重合体であるＲＳ３０Ｄである。ＲＳ３０Ｄは、水分散液として入手可能である。
【０２１３】
アミノメタクリレート共重合体は、任意の所望の比率で組み合わせることができ、その比率は、薬物の放出速度を調節するために変更することができる。例えば、オイドラギットＴＭＲＳ：オイドラギットＴＭＲＬ＝９０：１０の比率を使用することができる。あるいは、オイドラギットＴＭＲＳ：オイドラギットＴＭＲＬの比率は、約１００：０〜約８０：２０、約１００：０〜約９０：１０、または任意の中間比率でありうる。このような製剤において、透過性が低い方のポリマーであるオイドラギットＴＭＲＳが、一般に、大部分のポリマー材料を構成し、可溶性の高い方のＲＬは、溶解時に、ギャップの形成を可能にし、そのギャップを通して溶質がコアと接触することができ、有効成分が制御された形で漏れ出ることを可能する。
【０２１４】
アミノメタクリレート共重合体は、薬物の放出および／またはコーティングの穿孔および／またはコーティング内での本製剤の暴露を望み通りに遅延させて薬物の放出および／または固定化もしくは水溶性ポリマーマトリックスの溶解を可能にするために、ポリマー材料中においてメタクリル酸共重合体と組み合わせることができる。アンモニオメタクリレート共重合体（例えば、オイドラギットＴＭＲＳ）のメタクリル酸共重合体に対する比率は、約９９：１〜約２０：８０の範囲で、使用することができる。また、２種類のポリマーは、組み合わせて同じポリマー材料にしたり、または、ビーズに施される別個のコーティングとして提供したりすることもできる。
【０２１５】
オイドラギットＴＭＦＳ３０Ｄは、メタクリル酸、メチルアクリレート、およびメチルメタクリレートから成る陰イオン水性アクリルポリマー分散液であり、ｐＨ感受性を有する。このポリマーは、カルボキシル基の含有が少なく、したがって、より高いｐＨ（＞６．５）で溶解する。このようなシステムの利点は、従来の粉末層化および流動床コーティングの技術を用いて合理的な処理時間で大規模に容易に製造できることである。さらなる一例は、メタクリル酸を官能基として有する陰イオン性ポリマーの水性分散液であるオイドラギットＴＭＬ３０Ｄ−５５である。これは、３０％水性分散液として入手可能である。
【０２１６】
上記のオイドラギットＴＭポリマーに加えて、多数の他のそのような共重合体を使用して薬物放出を制御することができる。これらの共重合体には、例えばオイドラギットＴＭＮＥやオイドラギットＴＭＮＭ範囲などのメタクリル酸エステル共重合体が含まれる。オイドラギットＴＭのポリマーに関するさらなる情報は、非特許文献１で見ることができる。これの全体は、参照により本明細書に組み込まれている。
【０２１７】
また、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）のいくつかの誘導体も、ｐＨ依存性の溶解性を示し、本発明において遅延放出コーティングに使用されうる。このような誘導体の例として、ＨＰＭＣのエステル、例えば、上部腸管内で急速に溶解するヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、および、イオン性カルボキシル基の存在によってポリマーが高いｐＨ（ＬＦグレードに対して、＞５．５、ＨＦグレードに対して、＞６．８）で可溶化するヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）が挙げられうる。これらのポリマーは、信越化学株式会社から市販されている。遅延放出コーティングに有用なものとして本明細書に記載された他のポリマーと同様に、ＨＰＭＣおよびその誘導体（例えば、エステル）は、他のポリマー、例えば、オイドラギットＴＭＲＬ−３０Ｄと組み合わせられうる。
【０２１８】
他のポリマーは、特定の腸溶性またはｐＨ依存性ポリマーでコーティングを提供するのに使用されうる。このようなポリマーは、フタル酸基、酪酸基、コハク酸基、および／またはメリト酸基を含むことができる。このようなポリマーは、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートサクシネート、セルロース水素フタレート、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、スターチアセテートフタレート、アミロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、およびポリビニルブチレートフタレートを含むが、これらに限定されない。
【０２１９】
ｐＨ非依存性ポリマー遅延放出コーティング
特定の実施形態において、第２のコーティング（存在する場合）は、その溶解プロファイルにおいて、および／または、本発明の製剤に組み込まれる有効成分のその放出能力において、ｐＨ非依存性であるポリマーコーティングである又は含む。ｐＨ非依存性ポリマー遅延放出コーティングは、遅延放出ポリマー、任意選択的に複数の遅延放出ポリマー、および１つ以上の他の任意選択成分を含む。他の成分は、本製剤の特性を調節するのに役立ちうる。具体例は、すでに与えられている（例えば、オイドラギットＴＭＲＳおよびＲＬ）。
【０２２０】
ｐＨ非依存性ポリマーコーティングの他の例は、エチルセルロースを含む又はであるコーティングである。したがって、ｐＨ非依存性ポリマーコーティングは、エチルセルロースである遅延放出ポリマーを有しうる。当然のことながら、剤形をコーティングするのに用いるエチルセルロース製剤は、エチルセルロースおよび（液体製剤の場合には）液体賦形剤に加えて、１つ以上の他の成分を含みうる。他の成分は、本製剤の特性、例えば、フィルムコーティングの柔軟性のような、コーティングの安定性または物理的性質を調節するのに役立ちうる。エチルセルロースは、このような製剤における唯一の遅延放出ポリマーでありうる。エチルセルロースは、剤形をコーティングするのに用いるコーティング製剤の乾燥重量の少なくとも５０重量％、少なくとも６０重量％、少なくとも７０重量％、少なくとも８０重量％、少なくとも９０重量％、または少なくとも９５重量％の量で存在しうる。したがって、エチルセルロースコーティングは、エチルセルロースに加えて他の成分を含みうる。エチルセルロースは、エチルセルロースコーティングの少なくとも５０重量％、少なくとも６０重量％、少なくとも７０重量％、少なくとも８０重量％、少なくとも９０重量％、または少なくとも９５重量％の量で存在しうる。その結果として、エチルセルロースは、第２のコーティングの乾燥重量の少なくとも５０重量％、少なくとも６０重量％、少なくとも７０重量％、少なくとも８０重量％、少なくとも９０重量％、または少なくとも９５重量％の量で存在しうる。適切には、エチルセルロースコーティングは、フィルムの柔軟性を向上させ、かつ、コーティング塗布中のコーティング製剤のフィルム形成特性を向上させるために、下記の可塑剤をさらに含む。
【０２２１】
第１のコーティングに施しうる特定のエチルセルロースコーティング製剤は、粒径がサブミクロンからミクロンの範囲（例えば、約０．１〜１０μｍ）で、乳化剤（例えば、オレイン酸アンモニウム）を用いて水中に均一に懸濁している、エチルセルロースの分散液である。エチルセルロース分散液は、任意選択的に、かつ、好ましくは、可塑剤を含有しうる。適切には、可塑剤は、例えば、セバシン酸ジブチル（ＤＢＳ）、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、トリアセチン、または中鎖トリグリセリドを含む。コーティング製剤中の可塑剤の量は、コーティングの所望の特性に応じて変化する。典型的には、可塑剤は、可塑剤およびエチルセルロースの合計重量の１〜５０％、例えば、約８〜約５０％を含む。エチルセルロース分散液は、例えば、特許文献３に従って製造されうる。この特許文献３は、参照により本明細書に組み込まれている。本発明における使用に適しておりかつ市販されている１つのそのようなエチルセルロース分散液は、アメリカ合衆国ペンシルベニア州ウエストポイントのラカコン社（Colorcon）によってシュアリースＴＭ（SureleaseTM）の登録商標で販売されている。この市販品では、エチルセルロース粒子を、例えば、オレイン酸および可塑剤と混ぜ合わせ、その後、任意選択的に、押し出し溶融させる。その後、溶融し可塑化したエチルセルロースを、例えばアンモニア処理水中で、任意選択的に高剪断混合装置で、例えば圧力をかけて、直接乳化させる。例えば可塑化したエチルセルロース粒子の分散液を安定化し形成するために、オレイン酸アンモニウムをその場で形成することができる。その後、追加の精製水を加えて最終的な固形分を得る。特許文献４も参照。この特許文献４は、参照により本明細書に組み込まれている。
【０２２２】
エチルセルロースコーティング材料、例えば、粒径がサブミクロンからミクロンの範囲（例えば、約０．１〜１０μｍ）で、乳化剤（例えば、オレイン酸アンモニウム）を用いて水中に均一に懸濁している、エチルセルロースの分散液に言及するのに、以下、登録商標「シュアリースＴＭ」を使用する。特に、ラカコン社（Colorcon）によってシュアリースＴＭ（SureleaseTM）の登録商標で販売されている製品に言及するのに、登録商標「シュアリースＴＭ」を本明細書で使用する。
【０２２３】
シュアリースＴＭ分散液は、フィルム形成ポリマー、可塑剤、および安定化剤の組み合わせの一例である。これは、ｐＨに比較的影響を受けない再現性プロフィールを有する有効成分の放出速度を調節するために第２のコーティングとして使用されうる。薬物放出の主な手段は、シュアリースＴＭ分散膜からの拡散によるものであり、フィルムの厚さによって直接制御される。シュアリースＴＭの使用が特に好適であり、コーティングされた製剤の溶解を修正するために、コーティングとして施すシュアリースＴＭの量を増加または減少させることができる。別段の定めがある場合を除き、用語「シュアリース」の使用は、シュアリースＥ−７−１９０２０、Ｅ−７−１９０３０、Ｅ−７−１９０４０、またはＥ−７−１９０５０に適用しうる。エチルセルロースコーティング製剤（例えば、シュアリースＥ−７−１９０２０）は、オレイン酸およびセバシン酸ジブチルと混ぜ合わせた後、押し出し溶融したエチルセルロースを含みうる。溶融し可塑化したエチルセルロースは、その後、アンモニア処理水中で、高剪断混合装置で、圧力をかけて、直接乳化される。可塑化したエチルセルロース粒子の分散液を安定化させて形成するために、オレイン酸アンモニウムがその場で形成される。その後、追加の精製水を加えて最終的な固形分を得る。エチルセルロースコーティング製剤（例えば、シュアリースＥ−７−１９０３０）は、材料の中に分散したコロイド状無水シリカを追加的に含みうる。エチルセルロースコーティング製剤（例えば、シュアリースＥ−７−１９０４０）は、特にコロイド状無水シリカおよびオレイン酸を含む製剤において、セバシン酸ジブチルに代えて中鎖トリグリセリドを含みうる。エチルセルロースコーティング製剤（例えば、シュアリースＥ−７−１９０５０）は、溶融および押し出しの前にエチルセルロースをオレイン酸と混ぜ合わせることから生じうる。その後、溶融し可塑化したエチルセルロースは、アンモニア処理水中で、高剪断混合装置で、圧力をかけて、直接乳化される。可塑化したエチルセルロース粒子の分散液を安定化し形成するために、オレイン酸アンモニウムがその場で形成される。しかし、中鎖トリグリセリド、コロイド状無水シリカ、およびオレイン酸を含む製剤が好ましい。シュアリースＥ−７−１９０４０が特に好ましい。
【０２２４】
また、本発明は、エチルセルロース（例えば、シュアリース製剤）と、他のコーティング成分、例えば、アルギン酸ナトリウム（例えば、ＮｕｔｒａｔｅｒｉｃＴＭの商品名で入手可能なアルギン酸ナトリウム）との組み合わせを使用することを企図する。
【０２２５】
上記したオイドラギットＴＭおよびシュアリースＴＭポリマーに加えて、混合可能な場合、本明細書に開示されたコーティングポリマーの任意の組み合わせを混ぜ合わせてさらなる遅延放出プロフィールを提供しうる。
【０２２６】
遅延放出コーティングは、ポリマー材料の透過性を増大させるために、少なくとも１つの可溶性賦形剤をさらに含むことができる。また、これらの可溶性賦形剤は、細孔形成剤と呼ぶこともでき、または、細孔形成剤である。適切には、少なくとも１つの可溶性賦形剤または細孔形成剤は、可溶性ポリマー、界面活性剤、アルカリ金属塩、有機酸、糖、多糖類、および糖アルコールの中から選択される。このような可溶性賦形剤は、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリエチレングリコール、水溶性ヒドロキシプロピルメチルセルロース、塩化ナトリウム、界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムやポリソルベートなど）、有機酸（例えば、酢酸やアジピン酸、クエン酸、フマル酸、グルタル酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸など）、糖（例えば、デキストロースやフルクトース、グルコース、ラクトース、スクロースなど）、糖アルコール（例えば、ラクチトールやマルチトール、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、キサンタンガム、デキストリン、マルトデキストリンなど）、ならびに、通常は結腸で見られる細菌酵素による分解を受けやすい多糖類（例えば、多糖類は、コンドロイチン硫酸やペクチン、デキストラン、グアーガム、アミラーゼ、キトサンなど）およびこれらのいずれかの誘導体、を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、ポリビニルピロリドン、マンニトール、および／またはポリエチレングリコールは、可溶性賦形剤として使用することができる。少なくとも１つの可溶性賦形剤は、ポリマーコーティングの全乾燥重量に基づいて約０．１〜約１５重量％、例えば、ポリマーコーティングの全乾燥重量に基づいて約０．５〜約１０重量％、約０．５〜約５重量％、約１〜約３重量％の範囲、適切には約２％、の量で使用することができる。遅延放出コーティングは、ＨＰＭＣを含まなくてもよい。
【０２２７】
放出を遅延または延長させるような、放出速度の変更は、さまざまな方法で実現することができる。メカニズムは、腸内の局所ｐＨに依存しまたは依存しないことができ、また、所望の効果を得るために局所的酵素活性に依存することもできる。放出調節製剤の例は、当該技術分野において周知であり、例えば、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０、特許文献１１、特許文献１２、特許文献１３、特許文献１４、特許文献１５、特許文献１６、および特許文献１７に記載されている。これらはすべて全体として参照により本明細書に組み込まれている。
【０２２８】
シュアリースＴＭまたは他のｐＨ非依存性ポリマー物質に、結腸細菌酵素（および任意選択的または代替的に膵臓酵素または他の関連酵素）による分解を受けやすい第２のポリマー（例えば、多糖類、特にヘテロ多糖類）を添加することは、第２のポリマーが分解される消化管内の１つ以上の部位への有効成分の放出をターゲットにするのに役立つ。コーティング中に存在する第２のポリマーの添加量を変えることによって、溶解プロフィールを最適化して本製剤からのシクロスポリンＡの要求された放出を提供しうる。
【０２２９】
特定の実施形態において、遅延放出コーティングは、少なくとも結腸における活性物質の放出を提供する。したがって、一実施形態において、コーティングは、エチルセルロース（好ましくは、上記したような、かつ、特に、例えばオレイン酸アンモニウムなどの乳化剤、および／または、例えばセバシン酸ジブチルまたは中鎖トリグリセリドなどの可塑剤を用いて調製された）と、通常は結腸で見られる細菌酵素による分解を受けやすい多糖類との組み合わせを含む。このような多糖類は、コンドロイチン硫酸やペクチン、デキストラン、グアーガム、アミラーゼ、キトサンなど、および、これらのいずれかの誘導体を含む。キトサンは、結腸に特有の放出プロファイルを得ることに関連して使用しうる。追加的または代替的に、ペクチンも、そのように使用しうる。
【０２３０】
遅延放出コーティング目的での多糖類それ自体の使用は、大した成果もなく試みられてきた。非デンプン多糖類のほとんどは、良好なフィルム形成特性を欠くという欠点を抱えている。また、それらは、消化管の中で膨潤し多孔質になる傾向があり、その結果、薬物の早期放出をもたらす。非晶質アミロース（これは、膵臓のαアミラーゼによる分解に対しては耐性があるものの、結腸細菌酵素によって分解され得る）でさえ、水性媒体中で膨潤するという欠点を有する。但し、これは、不溶性ポリマー（例えば、エチルセルロースおよび／またはアクリル酸）をアミロースフィルムに組み込むことによって制御することができる。しかし、アミロースは水溶性ではなく、水不溶性の多糖類は排除されないものの、細菌酵素による分解を受けやすい水溶性多糖類（ＷＳＰ）の使用は、本発明の本実施形態に係るコーティングとして使用される場合、特に有利な結果をもたらす。本発明の本実施態様における特に好適な多糖類は、ペクチンである。入手可能な異なるグレードのペクチン、つまり、メチル化の程度（ＤＭ）（つまり、メタノールでエステル化されたカルボニル基のパーセント）がまちまちであるペクチン、例えば、ＤＭが５０％を超えるペクチン（高メトキシ（ＨＭ）ペクチンとして知られている）もしくは低メトキシ（ＬＭ）ペクチン、または、ＨＭペクチンおよびＬＭペクチンを含むペクチン組み合わせを含めて、さまざまな種類のペクチンを使用しうる。また、本実施形態において、アセチル化の程度（ＤＡｃ）がまちまちであるペクチンを使用することも可能である。まとめて、ＤＭおよびＤＡｃまたは置換度は、エステル化度（ＤＥ）として知られている。さまざまなＤＥのペクチンは、本発明に従って使用しうる。ペクチンの代わりとして、アルギン酸ナトリウムを、本発明の一実施形態に係る多糖類として使用しうる。しかし、他の実施形態は、アミロースおよび／またはアミロースを含有するデンプンを適宜含みうる。例えば、アミロースのパーセントが５６％であるハイロンＶ（ナショナルスターチフードイノベーション）またはアミロースのパーセントが７０％であるハイロンＶＩＩを含めて、異なるパーセントのアミロースを含有する、さまざまなグレードのデンプンを使用しうる。残りのパーセントは、アミロペクチンである。多糖類ペクチン、アミロース、およびアルギン酸ナトリウムは、有効成分の結腸送達を実現するのに特に好適である。
【０２３１】
水溶性多糖類（適切には、ペクチン）は、別途エチルセルロース（好ましくは、シュアリース）によって提供されるコーティング中の細孔の形成剤として作用することができることが分かった。「細孔（pore）」とは、本製剤の表面からコアまでの、軸のような穴を意味するものではなく、むしろ、本発明のコーティング上およびその内部に生じる、コーティングの脆弱な領域または存在しない領域を意味する。上記のように、細孔の形成は、ポリマーコーティング中に他の可溶性賦形剤を含めてポリマー材料の透過性を高めることによって達成されうる。
【０２３２】
細孔形成剤については、前にシュアリースとの関連で説明した（例えば、特許文献１８参照）。
【０２３３】
本発明の特定の実施態様によれば、遅延放出コーティングは、エチルセルロース（例えば、シュアリースＴＭ）および水溶性多糖類（ＷＳＰ）を含み、エチルセルロース（特にシュアリースＴＭ）のＷＳＰに対する比率は、理想的には、コーティングの乾燥重量に基づいて、９０：１０〜９９：１、好ましくは、９５：５〜９９：１、より好ましくは、９７：３〜９９：１の範囲にあり、例えば、約９８：２である。
【０２３４】
適切には、本実施形態、および、エチルセルロース（シュアリース）がコーティングとして使用される、本明細書に記載の他の実施形態において、エチルセルロース（例えば、シュアリースＴＭ）およびＷＳＰを含むコーティングの適用による本製剤の重量増加は、１〜３０％（例えば、３〜２５％、５〜１５％、８〜１４％、１０〜１２％、１２〜１８％、または１６〜１８％、適切には、その重量増加は、約１１％、約１１．５％、または約１７％である）の範囲にある。ＷＳＰが本実施形態において使用される場合、そのＷＳＰはペクチンであることが、特に好適である。エチルセルロース（例えば、シュアリースＴＭ）を含むコーティングを用いた特に好適な重量増加は、５〜１２％、８〜１２％、５〜１０％の範囲内のものであり、適切には、約８％、約８．５％、約９％、約９．５％、約１０％、約１０．５％、約１１％、約１１．５％、または約１２％である。
【０２３５】
したがって、一実施形態において、第２のコーティングは、エチルセルロースおよび水溶性多糖類（特にペクチン）を含み、この水溶性多糖類（ＷＳＰ）は、この第２のコーティングの乾燥重量に基づいて、０．１〜約１０重量％の量で存在する。適切には、ＷＳＰは、第２のコーティングの全乾燥重量に基づいて、約０．５〜約１０％、例えば、約０．５〜約５％、約１〜約３％、適切には、約２％、の量で存在する。本実施形態において、ＷＳＰは、好ましくはペクチンである。本実施形態において、第２のコーティングは、適切には、可塑剤をさらに含む。適切な可塑剤は、シュアリースＴＭに関連して上記した可塑剤を含む。適切には、本実施形態における第２のコーティングの適用による本製剤の重量増加は、１〜３０％（例えば、３〜２５％、５〜１５％、８〜１４％、１０〜１２％、１２〜１８％、または１６〜１８％、適切には、その重量増加は、約１１％、約１１．５％、または約１７％である）の範囲にある。
【０２３６】
一実施形態において、遅延放出ポリマーは、水溶性セルロースエーテルではない。第２のコーティングが遅延放出ポリマーを含む又はである場合、その遅延放出ポリマーは、第１のコーティングの水溶性セルロースエーテルと同じでなくてもよい。したがって、第２のコーティングは、第１のコーティングと同じでなくてもよい。
【０２３７】
アウターバリアまたは保護コーティング
本明細書に記載の製剤組成物は、第２のコーティングの外側の保護コーティングを含みうる。保護コーティングは、例えば、組成物を最終的な剤形に製剤するために生じる、または、本製剤の取り扱い中、輸送中、もしくは貯蔵中に生じる損傷から第２のコーティングを保護するのに役立ちうる。保護コーティングは、適切には、本製剤の外表面に施される。保護コーティングは、当該保護コーティングが第２のコーティングと接触するように第２のコーティングに直接施されうる。保護コーティングは、適切には、使用時に本製剤からの有効成分の放出に悪影響を与えない水溶性コーティングである。適切には、保護コーティングは、水溶性ポリマーである又は含む。保護コーティングは、水溶性セルロースまたはＰＶＡフィルム形成ポリマーを含みうる。適切には、保護コーティングは、オパドライ（ＨＰＭＣ／ＨＰＣに基づく）、オパドライＩＩ（ＰＶＡ／ＰＥＧに基づく）、またはポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体（コリコートＩＲ）であり又は含みうる。保護コーティングは、約２〜約５０μｍの層として存在しうる。適切には、保護コーティングは、当該保護コーティングを施す前の本製剤の重量に基づいて、約０．５〜約１０％の重量増加を与えるように施される。
【０２３８】
連続相ポリマーマトリックス（水相）
ポリマーマトリックスに関する本明細書の本セクションは、本製剤の重量パーセントで成分の量を記載する。本明細書の本セクションの文脈において、意味するものは、コアの乾燥重量（つまり、コーティング（複数可）を除く）の重量パーセントである。
【０２３９】
コアは、マトリックスまたは連続相と、任意選択的に、しかし必ずしも必要ではないが、分散相または不連続相をも含みうることが思い出される。適切には、コアの連続相は、ヒドロゲル形成ポリマーである又は含む。ヒドロゲル形成ポリマーは、ヒドロゲルを形成することができるポリマーである。ヒドロゲルは、静止している時に何も流れを示さず、水性液体媒体の体積に及ぶ親水性ポリマー鎖のネットワーク（マトリックス）を含む、固体または半固体の物質として記載されうる。
【０２４０】
コアは、ゼラチン；寒天；アガロース；ペクチン；カラギーナン；キトサン；アルギン酸；デンプン；キサンタンガム；アラビアゴム；グアーガム；ローカストビーンガム；ポリウレタン；ポリエーテルポリウレタン；セルロース；セルロースエステル、セルロースアセテート、セルローストリアセテート；交差結合ポリビニルアルコール；アクリル酸、ヒドロキシアルキルアクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、ジエチレングリコールモノアクリレート、２−ヒドロキシプロピルアクリレート、３−ヒドロキシプロピルアクリレートのポリマーおよび共重合体；メタクリル酸、ヒドロキシエチルメタクリレート、ジエチレングリコールモノメタクリレート、２−ヒドロキシプロピルメタクリレート、３−ヒドロキシプロピルメタクリレート、ジプロピレングリコールモノメチルアクリレートのポリマーおよび共重合体；ビニルピロリドン；アクリルアミドのポリマーおよび共重合体、Ｎ−メチルアクリルアミド、Ｎ−プロピルアクリルアミド；メタクリルアミドのポリマーおよび共重合体、Ｎ−イソプロピルメタクリルアミド、Ｎ−２−ヒドロキシエチルメタアクリルアミド；ならびにビニルピロリドン；ならびにそれらの組み合わせ、からなる群から選択されるヒドロゲル形成ポリマーを含みうる。特定の実施形態において、上記物質のいずれかの二元（binary）または三元（tertiary）等の組み合わせが想定されている。
【０２４１】
さらなる一実施形態において、ヒドロゲル形成ポリマーは、ゼラチン、寒天、ポリエチレングリコール、デンプン、カゼイン、キトサン、大豆蛋白質、ベニバナタンパク質、アルギン酸塩、ジェランガム、カラギーナン、キサンタンガム、フタル化ゼラチン、コハク化ゼラチン、セルロースフタレートアセテート、含油樹脂、ポリ酢酸ビニル、アクリル酸もしくはメタクリル酸エステルとポリビニルアセテートフタレートの重合物、および上記のいずれかの任意の誘導体、または、１つ以上のそのようなヒドロゲル形成ポリマーの混合物、からなる群から選択される。
【０２４２】
また、ヒドロゲル形成ポリマーは、親水コロイドとも呼ばれうる。すなわち、コロイド粒子が水中に分散しておりかつ利用可能な水量がゲルの形成を可能にするコロイドシステムである。複数の実施形態において、不可逆（単一状態）親水コロイドとは対照的に、可逆親水コロイド、好ましくは熱可逆性親水コロイド（例えば、寒天やアガロース、ゼラチンなど）を使用することが好ましい。熱可逆性親水コロイドは、ゲルとゾルの状態で存在し、熱の追加または除去によって両状態の間を行ったり来たりすることができる。ゼラチン、寒天、およびアガロースは、熱可逆性の再水和コロイドであり、特に好適である。個別的であろうが組み合わせてであろうが本発明に従って使用されうる熱可逆性親水コロイドは、例えば、カラギーナン（海藻から抽出された）やゼラチン（ウシ、ブタ、魚、または植物源から抽出された）、寒天（海藻由来）、アガロース（寒天から得られる多糖類）、およびペクチン（柑橘類の皮、リンゴ、その他果物から抽出された）など天然源に由来するものを含む。非動物ベースの親水コロイドは、特定の用途、例えば、菜食主義者または宗教もしくは健康上の理由で動物製品の摂取を望まない個人への投与に好適でありうる。カラギーナンの使用については、特許文献１９（Fonkweら）を参照。これの全体は、参照により本明細書に組み込まれている。ヒドロゲル形成ポリマーは、ゼラチンと、他の１つ以上の熱可逆性親水コロイド、例えば、ちょうど記載された他の１つ以上の熱可逆性親水コロイドとの組み合わせを含み又はでありうる。ヒドロゲル形成ポリマーは、ゼラチンと寒天との組み合わせを含み又はでありうる。任意選択的には、この組み合わせに、少なくとも１つのさらなる熱可逆性親水コロイド、例えば、ちょうど記載されたものが含まれうる。
【０２４３】
熱可逆性コロイドは、他のヒドロゲル形成ポリマーを超える利点を提示する。熱可逆性コロイドのゲル化または硬化は、例えば、液体冷却槽の中でまたは空気流によって、コロイドを冷却することによって生じる。他のヒドロゲル形成ポリマーのゲル化は、化学的に駆動されるが、ゲル化媒体への製剤内容物の漏出につながる可能性がある。硬化プロセスは、生じるのに時間がかかり得るからである。製剤の内容物の漏出は、製剤中の有効成分の不正確な量の原因となりうる。また、熱可逆性コロイドは、熱可逆性ゲルとしても知られており、したがって、ヒドロゲル形成剤は、熱可逆性ゲル化剤であることが好適である。
【０２４４】
有利であるヒドロゲル形成剤に適用されうる他の用語は、「サーモトロピック（thermotropic）」である。サーモトロピックゲル化剤（読者は、本発明で使用されるヒドロゲル形成剤として好適であると推測するであろう）は、温度の変化によってゲル化を引き起こすものであり、このようなゲル化剤は、ゲル化が化学的に誘導されるもの、例えば、ゲル化がイオン（例えば、キトサン）によって誘発されるイオンチャネル型ゲル化剤よりも迅速にゲル化させることができる。したがって、本発明の実施形態において、ヒドロゲル形成剤は、サーモトロピックゲル形成ポリマーまたはそのようなポリマーの組み合わせである。
【０２４５】
コアを作成する製剤の製造は、ヒドロゲル形成ポリマーが溶液（好ましくは、水溶液である）として存在することを必要としうる。ヒドロゲル形成ポリマーは、本明細書に記載されるように製造時に水相の５〜５０重量％、好ましくは１０〜３０重量％、さらにより好ましくは１５〜２０重量％に相当する。加えて、ヒドロゲル形成ポリマーは、８〜３５％（例えば、１５〜２５％、好ましくは、１７〜１８％）のヒドロゲル形成ポリマー、つまり、６５〜８５％（好ましくは、７７〜８２％）の水に、任意選択的に、１〜５％（好ましくは、１．５〜３％）のソルビトールを加えたものを含みうる。水相に界面活性剤（例えば、陰イオン界面活性剤）が存在する場合、プレミックスは、０．１〜５％（好ましくは、０．５〜４％）の量で存在しうる。ここで、すべての部分は、水相の重量による。
【０２４６】
複数の実施形態において、本製剤は、ヒドロゲル形成ポリマーの製剤の乾燥重量に基づいて、少なくとも２５重量％、適切には、少なくとも４０％含む。例えば、ヒドロゲル形成ポリマーは、本製剤の２５〜７０％、例えば、４０〜７０％、適切には、４５〜６０％存在する。ここで、％は、本製剤の乾燥重量に基づく重量％である。
【０２４７】
複数の実施形態において、ヒドロゲル形成ポリマーは、薬学的に許容されるポリマーである。
【０２４８】
特定の実施形態において、ヒドロゲル形成ポリマーは、ゼラチンである。特定の実施形態において、ヒドロゲル形成ポリマーは、ゼラチンを含む。特定の実施形態において、ゼラチンは、本製剤の少なくとも４０％、例えば、４０〜７０％、適切には、４５〜６０％を含む。ここで、％は、本製剤の乾燥重量に基づく重量％である。
【０２４９】
ヒドロゲル形成ポリマーは、任意選択的には、可塑剤、例えば、ソルビトールもしくはグリセリン、またはそれらの組み合わせを含みうる。特に、１つ以上の可塑剤は、ゼラチンと組み合わせられうる。
【０２５０】
ヒドロゲル形成ポリマーがゼラチンを含む又はである実施形態において、Ｏ．Ｔ．ブルーム（Bloom）によって１９２５年に開発されたゲルまたはゼラチンの強度の尺度である「ブルーム強度」についてここに言及する。テストは、ゲルを壊すことなくその表面を４ｍｍ湾曲させるのにプローブ（０．５インチの直径を通常有する）が必要とする重さ（グラム表示）を決定する。結果は、ブルーム（グレード）で表され、通常３０〜３００ブルームの範囲をとる。ゼラチンのブルームテストを実施するために、６．６７％のゼラチン溶液を、試験する前に、１７〜１８時間１０℃に維持する。
【０２５１】
ヒドロゲル形成ポリマーがゼラチンを含む又はである場合、そのゼラチンのブルーム強度は、１２５〜３００ブルーム、２００〜３００ブルーム、好ましくは２５０〜３００ブルームの範囲にありうる。当然のことながら、濃度が高いほどブルーム強度が高いゼラチンをブルーム強度が低いゼラチンで置き換えることができる。
【０２５２】
本発明によれば、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスがゼラチンを含む又はである実施形態において、そのゼラチンは、さまざまな手段によって調達されうる。例えば、それは、例えば皮膚や白色結合組織、動物の骨などのコラーゲン材料の部分加水分解によって得ることができる。タイプＡのゼラチンは、主に豚の皮から酸処理によって得られ、ｐＨが７〜９の等電点を示し、一方で、タイプＢのゼラチンは、骨および動物（ウシ）の皮膚のアルカリ処理から得られ、ｐＨが４．７〜５．２の等電点を示す。タイプＡのゼラチンが、いくぶん好適である。また、本発明で使用されるゼラチンは、冷水魚の皮からも得られうる。タイプＡおよびタイプＢのゼラチンの混合物は、ビーズの製造に必要な粘度およびブルーム強度を得るために、本発明で使用することができる。
【０２５３】
また、低温度ゼラチン（または融点低下剤を有するゼラチンの誘導体もしくは混合物）、その他低温度で固化可能なポリマーマトリックス（例えば、アルギン酸ナトリウム）も使用しうる。したがって、低温度ゼラチンを含む又はであるポリマーが好適なマトリックスポリマーであると考えられる。
【０２５４】
本発明によれば、ポリマーがゼラチンを含む又はである実施形態において、好ましくは、出発ゼラチン材料を製造前に修飾して、本発明の製剤の硬度を調節するために可塑剤または軟化剤をゼラチンに添加することによって「ソフトゼラチン（soft gelatin）」を生成する。可塑剤の添加によって、溶解および／またはさらなる処理（例えば、コーティングなど）を最適化するのに望まれうる柔らかさおよび柔軟性の向上が実現される。ゼラチンまたは他のヒドロゲル形成ポリマーとの組み合わせのための本発明の有用な可塑剤は、グリセリン（１，２，３−プロパントリオール）、Ｄ−ソルビトール（Ｄ−グルシトール）、ソルビトールＢＰ（非結晶化ソルビトール溶液）、または、Ｄ−ソルビトール、ソルビタン（例えば、Ａｎｄｉｄｒｉｂｏｒｂ  ８５／７０）、マンニトール、マルチトール、アラビアガム、クエン酸トリエチル、トリ−ｎ−ブチルシトレート、もしくはセバシン酸ジブチルの水溶液を含む。また、他のまたは類似の低分子量ポリオールは、例えば、エチレングリコールおよびプロピレングリコールのために企図される。また、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールも使用されうるが、これらはそれほど好適ではない。グリセリンおよびＤ−ソルビトールは、アメリカ合衆国ミズーリ州セントルイスのシグマケミカル社（Sigma Chemical Company）またはフランスのロケット社（Roquette）から入手しうる。他の機能のために含まれるいくつかの活性物質および賦形剤は、可塑剤として作用しうる。
【０２５５】
理想的には、軟化剤または可塑剤は、もし利用されるなら、本発明の製剤の乾燥重量の、３０％以下、好ましくは２０％以下、より好ましくは１０％以下、さらにより好ましくは３〜８％、そして最も好ましくは４〜６％の割合で配合することができる。
【０２５６】
また、必須ではないが、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスは、任意選択的に、崩壊剤を包含しうる。これは、本発明の製剤の崩壊速度を向上させるために特に望まれる。含まれうる崩壊剤の例は、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、およびデンプングリコール酸ナトリウムである。
【０２５７】
また、結晶化阻害剤（例えば、本製剤の乾燥重量で約１％）も本発明の製剤に含まれうる。一例は、例えば乳化剤などの他の役割を果たしうるヒドロキシプロピル／メチルセルロース（ＨＰＣまたはＨＰＭＣ、ヒプロメロースなど）である。
【０２５８】
他の実施形態において、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスは、例えば、特許文献２０（ジョンソン・エンド・ジョンソン社）、非特許文献２、および非特許文献３に記載された添加剤の有無にかかわらず生物ゲルの形態で存在することができるキトサンである。これら３つの文献すべての全体は、参照により本明細書に組み込まれている。また、キトサン誘導体、例えば、チオール化エンティティも、企図される。
【０２５９】
ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスは、非親水コロイドガムでありうる。例は、アルギン酸の架橋塩である。例えば、褐藻類の壁から抽出されるアルギン酸ナトリウムガムの水溶液は、二価および三価の陽イオンにさらされたときに、ゲル化のよく知られた特性を有する。典型的な二価陽イオンは、カルシウムであり、多くの場合、塩化カルシウム水溶液の形態をとっている。架橋またはゲル化がそのような多価陽イオン（特に、カルシウム）との反応によって生じることは、本実施形態において好適である。
【０２６０】
ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスは、低含水量を有しうる、したがって、本製剤は、低含水量を有しうる。下記のように、例えば、ミニビーズであるコアを提供するために、コアの製造中に、分散相（任意選択的に、有効成分を含む）をヒドロゲル形成ポリマーの水溶液と混合し、本製剤をゲル化する。適切には、コアに存在する水分量を減少させるためにコアを形成後乾燥させる。
【０２６１】
特定の実施形態において、本製剤は、ジスルフィド結合を含有する化合物を含まない。複数の実施形態において、ヒドロゲル形成ポリマーは、ジスルフィド結合を含有する化合物を含まない。
【０２６２】
コア（水相）の連続相を形成するヒドロゲル形成ポリマーマトリックスは、界面活性剤をさらに含みうる。本製剤で使用されうる界面活性剤は、下記の「界面活性剤」のセクションに記載されている。
【０２６３】
コアの連続水相に存在しうる界面活性剤は、陽イオン界面活性剤、両性（双性イオン）界面活性剤、陰イオン界面活性剤（例えば、パーフルオロオクタン酸（ＰＦＯＡまたはＰＦＯ）、パーフルオロオクタンスルホネート（ＰＦＯＳ）、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、ラウリル硫酸アンモニウム、ならびに、他のアルキル硫酸塩、ラウレス硫酸ナトリウム（ナトリウムラウリルエーテルスルフェート（ＳＬＥＳ）としても知られている）、およびアルキルベンゼンスルホネート）、ならびに、非イオン界面活性剤（例えば、パーフルオロカーボン、ポリオキシエチレンドデシルエーテル（例えば、Ｂｒｉｊ  ３５などのＢｒｉｊ）、Ｍｙｒｊ（例えば、Ｍｙｒｊ  ４９、５２、または５９）、Ｔｗｅｅｎ  ２０または８０（ポリソルベートとしても知られている）（Ｂｒｉｊ、Ｍｙｒｊ、およびＴｗｅｅｎの製品は、クローダ社（Ｃｒｏｄａ）から市販されている）、両側に２つの親水性ポリオキシエチレン鎖（ポリ（エチレンオキシド））が配置された中央の疎水性ポリオキシプロピレン鎖（ポリ（プロピレンオキシド））から成る非イオン性トリブロック共重合体であるポロキサマー、または、これらの組み合わせ、からなる群から選択される界面活性剤を含む。特に、界面活性剤は、陰イオン界面活性剤およびその組み合わせから選択されまたは含みうる。陰イオン界面活性剤は、任意選択的には、本段落で述べたものである。界面活性剤の特定のクラスは、硫酸塩を含む。水相中の好適な陰イオン界面活性剤は、ＳＤＳである。陰イオン界面活性剤の混合物が使用されうる。また、さらなる界面活性剤の混合物、例えば、パーフルオロカーボンを含む混合物も、企図される。
【０２６４】
本発明の実施形態において、コアは、理論に縛られることなく、少なくとも部分的に水相（ポリマーマトリックス）を分割すると見られている親水性界面活性剤を含む。
【０２６５】
コアの水相にそのように含めるためのそのような界面活性剤は、好ましくは、本発明の製剤の製造および加工を容易にするために、容易に拡散または拡散可能な界面活性剤である。
【０２６６】
界面活性剤は、ＨＬＢが、少なくとも１０、任意選択的には、少なくとも１５、例えば、少なくとも２０、または少なくとも３０、任意選択的には、３８〜４２、例えば、４０、である。このような界面活性剤は、いかなる特定のタイプ（イオン性、非イオン性、双性イオン）であることもでき、本製剤の乾燥重量の０．１〜６％、例えば、０．１〜５％、０．１〜４％、または０．１〜３％の割合で、より好ましくは、少なくとも１％、特に１．０〜４．５または５％の割合で、理想的には、２〜４％の範囲内またはすぐ外、例えば、２〜３％、約２％、または約４％の割合で含みうる。
【０２６７】
特に明記または必要とされない限り、すべてのパーセントおよび比率は、重量基準である。
【０２６８】
一実施形態において、陰イオン界面活性剤は、アルキル硫酸塩、カルボン酸塩、もしくはリン脂質、またはこれらの組み合わせから選択される陰イオン界面活性剤でありうる。
【０２６９】
コア作成中の水相への導入時点における界面活性剤の物理的形態は、コアの製造を容易にする役割を果たしている。そのようなものとして、液体界面活性剤を用いることもできるが、特に水相がゼラチンを含む場合には、室温で固形（例えば、結晶、顆粒、または粉末）である界面活性剤を利用するのが好ましい。
【０２７０】
一般に、界面活性剤の混合物を利用して、例えば、本発明の製剤の最適な長期安定性を実現することができる。界面活性剤の連鎖が短いほど一般に短期安定性（加工への支援）が促進され、界面活性剤の連鎖が長いほど長期安定性（保存期間への支援）が促進される。いくつかの実施形態において、短鎖界面活性剤は、界面活性剤の疎水性部分としてＣ１０以下のアルキル（例えば、Ｃ６〜Ｃ１０のアルキル）を有し、一方で、長鎖界面活性剤は、界面活性剤の疎水性部分としてＣ１０以上のアルキル（例えば、Ｃ１０〜Ｃ２２のアルキル）を有する。Ｃ１０アルキル界面活性剤は、他の賦形剤のアイデンティティーおよび有効成分（複数可）のアイデンティティーに応じて、加工を促進し、もしくは保存期間の延長を促進し、またはその両方を促進しうることが想定される。高級アルキルは、本発明の特定の実施において、Ｃ１１〜Ｃ２２またはＣ１２〜Ｃ２２アルキルでありうる、また、いくつかの実施形態において、Ｃ１８以下の長さを有しうる。
【０２７１】
マトリックス相は、マトリックス相の中の溶液中の薬学的活性物質を含みうる。したが
って、マトリックス相の中の溶液中のこのような活性物質は、別個の相として存在せず、
連続マトリックス相の一部である。マトリックス相の中の溶液中にあるのが適している活
性物質は、製造中にマトリックス相を形成するのに使用される水性プレミックスに溶ける
活性物質である。追加的または代替的に、薬学的活性物質は、分散相に含まれうる。
【０２７２】
分散相
上記のコアのポリマーマトリックス（例えば、ヒドロゲル形成ポリマー）は、分散相を含みうる。適切には、分散相は、存在する場合、薬学的活性物質、特に疎水性の活性物質を含みうる。また、本発明は、分散相が親水性の薬学的活性物質を含む製剤を含む。したがって、複数の実施形態において、分散相は、シクロスポリンＡまたは他の疎水性活性物質を含む。このような実施形態において、疎水性活性物質は、好ましくは、分散相に可溶である、つまり、分散相は、活性物質が溶解される賦形剤を含む。疎水性の活性物質が分散相に可溶である実施形態が好ましい。なぜなら、このような製剤は、可溶化形態でシクロスポリンを放出するため、例えば結腸粘膜への吸収を高めることによって、放出部位における薬物の治療効果を高めうるからである。
【０２７３】
複数の実施形態において、薬学的活性物質は、分散相の中に存在しまたは分散相に含まれる。
【０２７４】
分散相は、水不混和相（本明細書では油相とも称する）を含みうる。水不混和相は、大気温度（例えば、２５℃）で固体、半固体、または液体でありうる、したがって、油相は、例えば、大気温度でワックス状でありうる。油相は、液体脂質および任意選択的にそれと混和する溶媒でありうる又は含みうる。薬学的有効成分は、油相中に存在しうる。適切には、有効成分は、油相に可溶である。
【０２７５】
分散相は、油の組み合わせを含みうる。液体脂質は、短鎖、中鎖、もしくは長鎖トリグリセリド製剤、またはそれらの組み合わせでありうる。中鎖トリグリセリド（複数可）（ＭＣＴ）は、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１およびＣ１２脂肪酸から選択される少なくとも１つの脂肪酸の１つ以上のトリグリセリドを含む。当然のことながら、本発明で有用な市販のトリグリセリド（特に、ＭＣＴ）製剤は、天然物由来の混合物であり、通常または常に、ＭＣＴではない少量の化合物を含む。したがって、用語「中鎖トリグリセリド製剤」は、そのような製剤を含むものと解釈されるべきである。短鎖トリグリセリド（複数可）は、Ｃ２〜Ｃ５の脂肪酸から選択される少なくとも１つの短鎖脂肪酸の１つ以上のトリグリセリドを含む。長鎖トリグリセリド（複数可）は、少なくとも１３個の炭素原子を有する少なくとも１つの長鎖脂肪酸の１つ以上のトリグリセリドを含む。
【０２７６】
液体脂質は、トリグリセリドおよび／またはジグリセリドを含み又はでありうる。このようなグリセリドは、中鎖グリセリドもしくは短鎖トリグリセリドまたはそれらの組み合わせから選択されうる。
【０２７７】
液体脂質は、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、つまり、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド製剤（当然のことながら、これらは、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドではない少量の化合物を含有しうる）でありうる。
【０２７８】
任意選択的に油相に含まれる前記溶媒は、液体脂質と水の両方と混ざりうる。適切な溶媒の例は、商品名カルビトールＴＭ、カルビトールセロソルブ、トランスクトールＴＭ、ジオキシトールＴＭ、ポリソルブＤＥＴＭ、およびドワナールＤＥＴＭで市販されている２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、またはより純粋なトランスクトールＴＭＨＰ（９９．９）である。トランスクトールＰまたはＨＰは、ガットフォセ（Gattefosse）社から市販されており、好適である。他の可能な共溶媒は、ポリ（エチレングリコール）である。分子量が１９０〜２１０のＰＥＧ（例えば、ＰＥＧ２００）または分子量が３８０〜４２０のＰＥＧ（例えば、ＰＥＧ４００）が、本実施形態において好適である。適切なＰＥＧは、ユニオンカーバイド（Union Carbide Corporation）社製の「カルボワックス（Carbowax）」の名称で商業的に得ることができるが、多くの代わりの製造業者または供給業者が可能である。
【０２７９】
分散相は、コアの乾燥重量で１０〜８５％に相当しうる。
【０２８０】
上記のように、分散相は、任意の薬学的に適切な油（例えば、液体脂質）を含む油相でありうる。油相は、油滴として存在しうる。コアの乾燥重量で、油相は、１０〜８５％、例えば１５〜５０％、例えば２０〜３０％または３５〜４５％の割合を含みうる。「油」という用語は、大気温度または大気温度に近い温度（例えば、１０〜４０℃または１５〜３５℃）で完全にまたは部分的に液体であり、かつ、疎水性であるが少なくとも１つの有機溶媒には可溶である、あらゆる物質を意味する。油は、植物油（例えば、ニーム油）および石油化学油を含む。
【０２８１】
油相に含まれうる油は、ポリ不飽和脂肪酸、例えば、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）やドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、α−リノール酸（ＡＬＡ）、共役リノール酸（ＣＬＡ）などのオメガ３油を含む。好ましくは、超高純度のＥＰＡ、ＤＨＡ、またはＡＬＡもしくはＣＬＡは、例えば純度が９８％以下または超えて、使用される。オメガ油は、例えば任意の適切な植物（例えば、サチャインチ）から、調達されうる。このような油は、単独で（例えば、ＥＰＡ、ＤＨＡ、ＡＬＡ、もしくはＣＬＡ）または任意の組み合わせで使用されうる。また、任意の比率の二元（binary）、三元（tertiary）等組み合わせを含む、そのような成分の組み合わせも企図される。例えば、商品名Ｅｐａｘ  ６０００で市販されている、ＥＰＡとＤＨＡの、１：５の比率での二元混合物。油相の油部分は、この段落で述べた油を含み又はでありうる。
【０２８２】
油相に含まれうる油は、特に、オリーブ油、ゴマ油、ヤシ油、パーム核油、ニーム油を含む天然トリグリセリド系油である。油は、例えば商品名ミグリオールＴＭで供給される、飽和ココナツおよびパーム核油由来のカプリルおよびカプリン脂肪酸ならびにグリセリンであり又は含みうる。ミグリオールＴＭは、さまざまなものが入手可能であり、本発明の油相の１つ以上の成分は、ミグリオールＴＭ８１０、８１２（カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド）、ミグリオールＴＭ８１８（カプリル酸／カプリン酸／リノール酸トリグリセリド）、ミグリオールＴＭ８２９（カプリル酸／カプリン酸／コハク酸トリグリセリド）、ミグリオールＴＭ８４０（プロピレングリコールジカプリレート／ジカプレート）を含むミグリオールＴＭから選択されうる。ここで留意すべきは、ミグリオールＴＭ８１０／８１２は、Ｃ８／Ｃ１０比のみが異なるＭＣＴ製剤であり、そのＣ１０含有量が低いために、ミグリオールＴＭ８１０のほうが、粘度および曇り点が低いことである。ミグリオールＴＭの範囲は、サソール社（Sasol Industries）から商業的に入手可能である。上記のように、油相に含まれうる油は、室温で必ずしも液体または完全に液体である必要はない。ワックス状型の油もまた可能である。これらは、製造温度では液体であるが、通常の大気温度では固体または半固体である。油相の油部分は、この段落で述べた油を含み又はでありうる。
【０２８３】
本発明に係る油相に含まれうる代替的または付加的な油は、例えばガットフォセ社製のラブラファクＴＭ親油性、特に製品番号ＷＬ１３４９などの、他の中鎖脂肪酸トリグリセリド製剤である。ミグリオールＴＭ８１０、８１２もまた中鎖脂肪酸トリグリセリド製剤である。
【０２８４】
したがって、油相は、中鎖脂肪酸モノグリセリド、ジグリセリド、またはトリグリセリドであり又は含みうる。
【０２８５】
本明細書に記載の中鎖グリセリド（複数可）（例えば、モノグリセリド、ジグリセリド、またはトリグリセリド）は、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の炭素原子を有する脂肪酸（例えば、Ｃ８〜Ｃ１０脂肪酸）を有する脂肪酸から選択される少なくとも１つの脂肪酸の１つ以上のトリグリセリドを含むものである。
【０２８６】
油相は、以下に「界面活性剤」のセクションで記載された１つ以上の界面活性剤をさらに含みうる。例えば、油相は、１つ以上の非イオン性または両性の界面活性剤を含みうる。特に、油相は、以下の「界面活性剤」に記載された１つ以上の非イオン界面活性剤を含みうる。油相中の界面活性剤の存在は、その中に含有される有効成分の可溶化を向上させうる（つまり、可溶化剤として作用しうる）、および／または、コアの作成中に分散相が水性ポリマー相と混合されたときの乳化を向上させうる（つまり、乳化剤として作用しうる）。
【０２８７】
油相中の界面活性剤は、エチレンオキシドをヒマシ油と反応させることによって調製することができるポリエトキシル化ヒマシ油（ポリエチレングリコールエーテル）であり又は含みうる。また、市販の調製物も界面活性剤／可溶化剤として使用されうる。例えば、リシノール酸のポリエチレングリコールエステルや、ポリエチレングリコール、グリセロールのポリエチレングリコールエーテルなどの微量成分を含有する市販調整物である。好適な例は、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＥＬ（以前は、クレモフォールＥＬとして知られていた）である。油相中に存在しうる他の界面活性剤は、例えば、リン脂質である。
【０２８８】
複数の実施形態において、油相中の界面活性剤は、ソルビタン系界面活性剤、ＰＥＧ脂肪酸、グリセリル脂肪酸、またはポロキサマーから選択される非イオン界面活性剤であり又は含みうる。
【０２８９】
複数の実施形態において、油のＨＬＢは、０〜１０（任意選択的に、１〜８、例えば１〜６、時には１〜５）の範囲でありうる。
【０２９０】
他の実施形態において、油相は、ＨＬＢが０〜１０（好ましくは、１〜５）の範囲にある油、および、ＨＬＢが１０〜２０、任意選択的には、１１〜２０（好ましくは、１１〜１５）、０〜１０（好ましくは、１〜５）の範囲にある界面活性剤（適切には、非イオン界面活性剤）を含む。
【０２９１】
他の実施形態において、油相は、油および界面活性剤（適切には、非イオン界面活性剤）を含み、これらの油および界面活性剤は両方ともＨＬＢが０〜１０の範囲にある。例えば、油のＨＬＢは、１〜５、例えば、１〜４または１〜２であり、界面活性剤のＨＬＢは、２〜８、例えば、３〜７、２〜６、または３〜４である。
【０２９２】
ＨＬＢが低い（ＨＬＢが１０未満）適切な油は、中鎖トリグリセリド、リノレオイルマクロゴールグリセリド（ポリオキシルグリセリド）、カプリロカプロイルマクロゴールグリセリド、およびカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドを含む。商品では、低ＨＬＢ範囲のうちの特に好適な油は、ラブラファクＴＭ親油性（例えば、１３４９ＷＬ）、カプテクス３５５、およびミグリオール８１０である。
【０２９３】
低ＨＬＢ油に使用されうる高ＨＬＢを有する界面活性剤の一例は、ポリエトキシル化ヒマシ油（ポリエチレングリコールエーテル）、例えば、商品Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＥＬを含む。
【０２９４】
一実施形態において、油相は、高ＨＬＢの界面活性剤および低ＨＬＢのオイルを、重量比（高ＨＬＢ：低ＨＬＢ）が１〜４：１、例えば、１．２〜３．０：１、好ましくは、１．５〜２．５：１、最も好ましくは、１．８〜２．２：１で含み、有利には、水相中の油滴の固定化の前後のエマルションを安定化させる。この文脈において、「安定化させる」とは、特に、本実施形態がインビトロで本製剤の溶解および／または分散を向上させることを意味する。本実施形態において、「高」ＨＬＢは、一般に、１０超、好ましくは１０〜１４、より好ましくは１２〜１３を意図する。「低」ＨＬＢは、一般に、１０未満、好ましくは１〜４、より好ましくは１〜２の範囲を意図する。
【０２９５】
当然のことながら、上記の実施形態における油相は、１つ以上の溶媒、例えば、上記の２−（２−エトキシエトキシ）エタノールまたは低分子量ＰＥＧをさらに含みうる。
【０２９６】
特定の油相は、油（低ＨＬＢ）、高ＨＬＢの非イオン界面活性剤、および共溶媒を含む。例えば、次の３つの商品、つまり、トランスクトールＰ（共溶媒として）、ミグリオール８１０（油として）、およびＫｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＥＬ（界面活性剤として）。ミグリオールは、低ＨＬＢを有し、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＥＬは、高ＨＬＢを有する。したがって、油相は、以下のもの（つまり、２−エトキシエタノール、ＭＣＴおよび特にカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド製剤、ならびにポリエトキシル化ヒマシ油）ならびに任意選択的に薬学的有効成分の組み合わせを含み又はからなりうる。
【０２９７】
疎水性の有効成分は、好ましくは、油相に可溶である。コアの作成に関連して以下に説明するように、疎水性の有効成分は、適切には、油相に溶解され、油相は、ヒドロゲル形成ポリマーを含む水相と混合される。
【０２９８】
分散相（油相）は、グリセリド製剤であり又は含みうる。任意選択的に、分散相は、脂肪酸モノグリセリド、ジグリセリド、もしくはトリグリセリド、もしくはこれらの組み合わせであり又は含み、または、分散相は、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド製剤である又は含む。
【０２９９】
コロイド状コアの分散相は、自己集合構造（例えば、ミセル、ベシクル、リポソーム、もしくはナノ粒子）、または、少なくとも、そのようなタイプの水性コロイドを乾燥させて生じる（そのようなタイプの水性コロイドを乾燥させて生じる構造の特性を有する）構造を含みうる。特に、本発明は、分散相がミセル性である、つまり、ミセルおよび／またはプロミセル（promicelle）で形成された、製剤を含む。用語「プロミセル」は、水（例えば、胃腸の内容物）と接触するとミセルを形成する製剤の一部を指す。
【０３００】
以下の議論は、便宜的にミセルに言及するが、一般に他の自己集合構造にも適用可能である。ミセル形成界面活性剤は、本明細書に記載の製造プロセスにおける中間体として作られる「湿潤（wet）」（未乾燥）組成物中のヒドロゲル形成ポリマーの中に分散されたミセルとして存在する。それは、ミセルとして乾燥組成物の中に存在するとも考えられるが、乾燥組成物の中にミセルまたはミセルのような構造が観測可能であることは、本発明の要件ではない。現時点で言えることは、ミセル状の界面活性剤の存在は、組成物の全界面活性剤含有量がミセル形態であることを必要としないということである。なぜなら、界面活性剤の一部は、ミセルの外側にある可能性がより高いと考えられるからである。したがって、「湿潤」組成物において、ヒドロゲル形成ポリマーがゲル状態にあろうとゾル（液体）状態にあろうと、臨界ミセル濃度を超える濃度でミセル形成界面活性剤を含みうる。
【０３０１】
分散ミセルの直径は、０．５〜２００ｎｍ、１〜５０ｎｍ、または５〜２５ｎｍでありうる。ミセルの大きさは、当該技術分野で知られている動的光散乱または拡散ＮＭＲ技術によって決定されうる。ミセルの大きさは、直径として与えられるが、これは、ミセルが、純粋に球状種でなければならないことを意味するものではなく、単に、ミセルが、あるおおよそ円形の寸法を有しうることを意味するだけである。
【０３０２】
界面活性剤は、非イオン界面活性剤でありうる。界面活性剤は、ポリオキシエチル界面活性剤でありうる。界面活性剤は、親水性鎖（例えば、ポリオキシエチレン鎖またはポリヒドロキシル化鎖）でありうる親水性の頭部を有する。
【０３０３】
界面活性剤は、もちろん、疎水性部分および特に疎水性鎖を有する。疎水性鎖は、例えば、少なくとも６個の炭素原子、任意選択的には少なくとも１０個の炭素原子、特には少なくとも１２個の炭素原子、を有する炭化水素鎖でありうる。炭化水素鎖には、２２個以下の炭素原子、例えば、Ｃ１０〜Ｃ２０、Ｃ１２〜Ｃ２０、またはＣ１５〜Ｃ２０の炭化水素鎖を有するものがある。それは、例えば、ちょうど述べた個数の炭素原子を有する、アルキル鎖でありうる。それは、例えば、ちょうど述べた個数の炭素原子を有する、１つ以上の炭素−炭素二重結合を含むアルケニル鎖でありうる。界面活性剤は、疎水性の特性を維持するという条件で置換された炭化水素鎖（例えば、アルキル鎖またはアルケニル鎖）を含みうる。例えば、１個または２個の置換基がありうる。例えば、単一の置換基は、例えば、ハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）、ヒドロキシ、チオール、オキソ、ニトロ、シアノから選択される。ヒドロキシまたはチオール置換基は、例えば、脂肪酸によって、エステル化されうる。界面活性剤の１つのクラスは、ヒドロキシで一置換された炭化水素を含み、任意選択的には、界面活性剤（例えば、ビーズ中の界面活性剤）の一定分量のヒドロキシ基の少なくとも一部は、本明細書に開示されたように脂肪酸またはモノヒドロキシ脂肪酸によってエステル化されうる、または、例えば、少なくとも６個の炭素原子、任意選択的には少なくとも１０個の炭素原子、特には少なくとも１２個の炭素原子を有する脂肪族アルコールによってエーテル化されうる。いくつかの炭化水素鎖は、２２個以下の炭素原子、例えば、Ｃ１０〜Ｃ２０、Ｃ１２〜Ｃ２０、またはＣ１５〜Ｃ２０の脂肪族アルコールを有する。
【０３０４】
疎水性鎖は、エステル化脂肪酸Ｒ１−ＣＯＯＨの一部、または、エーテル化もしくはエステル化脂肪酸エーテルＲ１−ＣＯＨの一部でありうる。ここで、Ｒ１は、例えば前の段落で述べた、疎水性鎖である。エステル形成基、または、場合によっては、エーテル形成基は、典型的には、親水性鎖を含む。
【０３０５】
述べたように、界面活性剤は、親水性鎖を有しうる、また、非イオン界面活性剤でありうる、また、両方の要件を満たしうる。親水性鎖は、ポリ（オキシエチレン）またはマクロゴールとしても知られている、ポリ（エチレングリコール）でありうる。親水性鎖は、−（Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２）ｎ−ＯＲという式であり、ここで、ｎは、５または６〜５０であり、Ｒは、Ｈまたはアルキル（例えば、エチルまたはメチル）である。本発明は、ｎが６〜４０、例えば、６〜３５である実施例を含む。いくつかの実施形態において、ｎは、６〜２５であり、任意選択的には、８〜２５、または、８〜１５である。他の実施形態において、ｎは、８〜５０、または、８〜４０であり、例えば、１０〜５０、１０〜４０、または１０〜３５である。特定の実施形態において、ｎは、１５である。−（Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２）ｎ−ＯＲという式を有するすべての親水性鎖について、１つのクラスの実施形態において、Ｒは、Ｈである。
【０３０６】
親水性鎖は、例えば、鎖の炭素原子上にヒドロキシ基（例えば、グルカミド）を有する、ポリヒドロキシル化鎖（例えば、Ｃ５〜Ｃ２０（例えば、Ｃ５〜Ｃ１０）鎖）でありうる。
【０３０７】
ミセル形成界面活性剤は、上記の疎水性鎖および上記の親水性鎖の組み合わせを含みうる。したがって、それは、本明細書に記載の脂肪酸のマクロゴールエーテルまたは本明細書に記載の脂肪アルコールのマクロゴールエステルであり又は含みうる。
【０３０８】
疎水性鎖および親水性鎖を含むミセル形成界面活性剤は、マクロゴールエステル、マクロゴールエーテル、ジブロック共重合体、トリブロック共重合体、および両親媒性ポリマーからなる群から選択することができる。本発明の特定の実施形態において、基の任意の組み合わせは、本発明に含まれる。
【０３０９】
本発明における使用に適しているマクロゴールエステルの例は、少なくとも６個の炭素原子、任意選択的には少なくとも１０個の炭素原子、特には少なくとも１２個の炭素原子を有する脂肪酸のマクロゴールエステルである。いくつかの脂肪酸は、２２個以下の炭素原子を有する。例えば、Ｃ１０〜Ｃ２０、Ｃ１２〜Ｃ２０、またはＣ１５〜Ｃ２０脂肪酸である。脂肪酸は、飽和または不飽和でありうるが、特には、飽和である。言及すべきは、マクロゴール２５セトステアリルエーテル（クレモフォールＴＭＡ２５）、マクロゴール６セトステアリルエーテル（クレモフォールＴＭＡ６）、マクロゴールグリセロールリシノレート３５（クレモフォールＴＭＥＬ）、マクロゴールグリセロールヒドロキシステアレート４０（クレモフォールＴＭＲＨ４０）、マクロゴール１５ヒドロキシステアレート（ＳｏｌｕｔｏｌＴＭ  ＨＳ  １５）である。本発明における使用に適しているマクロゴールエーテルの例は、少なくとも６個の炭素原子、任意選択的には少なくとも１０個の炭素原子、特には少なくとも１２個の炭素原子を有する脂肪アルコールのマクロゴールエーテルである。いくつかの脂肪アルコールは、２２個以下の炭素原子を有する。例えば、Ｃ１０〜Ｃ２０、Ｃ１２〜Ｃ２０、またはＣ１５〜Ｃ２０脂肪アルコールである。脂肪族アルコールは、飽和または不飽和でありうるが、一実施形態では、飽和である。
【０３１０】
本発明における使用に適している両親媒性ポリマーの例は、アルキルグルカミド、脂肪アルコールポリ（エトキシ）レート（ポリエトキシ化アルキルエーテルとしても知られている）、ポリ（エトキシ）化脂肪酸エステル（Ｍｙｒｊまたはソルトール）、脂肪アミドポリエトキシレート、脂肪アミンエトキシレート、アルキルフェノールエトキシレート、ポリエトキシ化ソルビタンエステル（ポリソルベート）、ポリエトキシ化グリセリド、またはポリグリセロールエステルである。
【０３１１】
本発明における使用に適している共重合体の例は、プルロニック（ポロキサマー）、ポリビニルピロリドンポリビニルアセテート（プラスドンＳ６３０）、アミノアルキルメタクリレート共重合体（オイドラギットＥＰＯ）、メタクリル酸−メタクリル酸メチル共重合体（オイドラギットＳ１００、Ｌ１００）、ポリカプロラクトン−ＰＥＧ、ポリカプロラクトンメトキシ−ＰＥＧ、ポリ（アスパラギン酸）−ＰＥＧ、ポリ（ベンジル−Ｌ−グルタメート）−ＰＥＧ、ポリ（Ｄ、Ｌ−ラクチド）メトキシＰＥＧ、ポリ（ベンジル−Ｌ
−アスパラギン酸ＰＥＧ、またはポリ（Ｌ−リジン）−ＰＥＧである。
【０３１２】
好適な実施形態において、ミセル形成界面活性剤は、マクロゴールエステルであり、より好ましくは、欧州薬局方のモノグラフ番号２０５２のマクロゴール１５ヒドロキシステアレートに従うマクロゴールエステル（例えば、ＢＡＳＦにより市販されているＫｏｌｌｉｐｈｏｒＴＭＨＳ  １５など）である。
【０３１３】
ＫｏｌｌｉｐｈｏｒＴＭＨＳ  １５は、１２−ヒドロキシステアリン酸と約３０％の遊離ポリエチレングリコールのポリグリコールモノエステルおよびポリグリコールジエステルからなる。エステル部の主成分は、以下の化学構造を有する。
【０３１４】
【化１】
2020023548.tif 000003
【０３１５】
ここで、ｘおよびｙは、整数であり、１２−ヒドロキシ基の小部分は、ポリエチレングリコールでエーテル化することができる。
【０３１６】
適切な界面活性剤は、製造中に、透明な液体を形成するために、そのＣＭＣを超える量で水相（ヒドロゲル形成ポリマーを含む）と結合する界面活性剤を含む。ＫｏｌｌｉｐｈｏｒＴＭＨＳ  １５が、このような界面活性剤である。
【０３１７】
ある実施形態において、ミセル形成界面活性剤と抗原との重量比は、１０：１〜１００：１、任意選択的には、５０：１〜１００：１である。いくつかの実施形態において、その比率は、８０：１〜９０：１である。特定の実施形態において、その比率は、５０：１〜６０：１である。
【０３１８】
特定の実施形態において、本発明の組成物は、ミセル形成化合物の組み合わせを含む。ミセル形成化合物のそのような組み合わせは、本明細書の前のセクションで述べた２つ以上の界面活性剤からなりうる。あるいは、界面活性剤は、少なくとも潜在的に界面活性剤（任意選択的に、とりわけ、カチオン性脂質および糖脂質から選択される）とミセルを形成することができる１つ以上の他の化合物と組み合わせられうる。追加のオプションとして、組成物は、本明細書の前のセクションで述べた複数の界面活性剤を含みうる。１つ以上の他の化合物は、少なくとも潜在的に界面活性剤（任意選択的に、とりわけ、カチオン性脂質および糖脂質から選択される）とミセルを形成することができる。
【０３１９】
したがって、本発明は、本明細書に記載の組成物を含み、その組成物は、
２つ以上のセル形成界面活性剤、例えば、疎水性鎖および親水性鎖を有する２つ以上の界面活性剤、
化合物、例えば、陽イオン脂質および糖脂質から選択される、単一化合物または２つ以上の化合物、
２つ以上のミセル形成界面活性剤、ならびに、化合物、例えば、陽イオン脂質および糖脂質から選択される、単一化合物または２つ以上の化合物、
を含む。
【０３２０】
界面活性剤である又は含む分散相は、例えば、ミセルのような、自己集合構造を形成することによって、ＧＩＴの組織内への有効成分（例えば、シクロスポリンＡ）の吸収を高めうる。自己集合構造は、有効成分と関連しており、したがって、組織内での取り込み／吸収を高める形態で消化管の粘膜組織に薬物を提供する。
【０３２１】
また、油相は、１つ以上の揮発性または非揮発性溶媒を含みうる。これらは、上記した溶媒または共溶媒と同じまたは異なりうる。このような溶媒は、例えば、処理（例えば、コアに存在する成分の初期溶解）の後、本発明の製剤の中に残留し、コア製剤において特定の機能を有しない。あるいは、このような溶媒は、もしあれば、シクロスポリンＡを油相内で溶解状態（溶液中）に維持し、または、分散や放出などを容易にする機能を果たしうる。他の実施形態において、溶媒は、処理中に部分的にまたは完全に蒸発されうるため、仮にあったとしても少量のみ存在しうる。関連する実施形態において、溶媒は、特に油溶性でも水溶性でもある溶媒が使用された場合、コアの水相中に部分的にまたは完全に存在しうる。そのような溶媒の例は、エタノールである。他の例は、すでに共溶媒として言及されたトランスクトールである。
【０３２２】
したがって、コアは、連続相を形成するヒドロゲル形成ポリマーマトリックスと、有効成分（特に、疎水性の有効成分）、高ＨＬＢの非イオン界面活性剤化合物、低ＨＬＢ油、および任意選択的に共溶媒を含む分散相とを含みうる。
【０３２３】
コアは、ヒドロゲル形成ポリマーである又は含む連続相と、有効成分（任意選択的に、疎水性の有効成分、例えば、シクロスポリン）および油相である又は含む分散相とを含み、油相は、油および１つ以上の界面活性剤を含む（ここで、油および界面活性剤は、ＨＬＢが１０以下である）。ＨＬＢが１０以下の界面活性剤の存在は、例えば、分散相が連続相と混合されてコロイド（例えば、水中油型エマルション）を形成する際に油相からのシクロスポリンの結晶化を抑制することによって、組成物の製造中に有利な効果をもたらすことが分かった。このような組成物は、本発明のさらなる態様を形成する。
【０３２４】
ＨＬＢが１０以下の界面活性剤が油相中に存在することは、経口投与後の組成物からの有効成分（任意選択的に、疎水性の有効成分、例えば、シクロスポリン）の放出速度および／または放出量を高めうる。界面活性剤の存在は、有効成分（任意選択的に、疎水性の有効成分、例えば、シクロスポリン）の高い割合を、それが、下部消化管（特に結腸）で見られるように、組成物から水性媒体の中に放出された後に、可溶化された形態に維持するように作用しうる。
【０３２５】
コアは、固体コロイドの形態を有しうる。このコロイドは、ヒドロゲル形成ポリマーである又は含む連続相と、有効成分（任意選択的に、疎水性の有効成分、例えば、シクロスポリン）および油相である又は含む分散相とを含み、油相は、油および１つ以上の界面活性剤を含む（ここで、界面活性剤は、ＨＬＢが１０以下、例えば、１〜１０の範囲である）。本医薬製剤は、適切には、修飾放出組成物である。しかし、コアは、例えば、修飾放出コーティングのないコアを使用することによって、即時放出組成物を提供するのに使用されうる。
【０３２６】
油相中に存在する界面活性剤のＨＬＢ値は、８以下、７以下、１〜８、１〜７、１〜５、２〜５、１〜４、１〜３、１〜２、２〜４、３〜４、５〜８、６〜８、または６〜７でありうる。例えば、ＨＬＢ値は、約１、約２、約３、約４、約５、約６、または約７でありうる。界面活性剤は、ＨＬＢ値が上記の範囲にある任意の界面活性剤、例えば、本明細書の「界面活性剤」のセクションならびに明細書および実施例の他の箇所に記載された任意の界面活性剤でありうる。界面活性剤は、適切には、非イオン界面活性剤である。シクロスポリンは、界面活性剤に可溶でありうる。例えば、シクロスポリンは、界面活性剤に対する溶解度が約２００ｍｇ／ｇ超でありうる。したがって、界面活性剤は、シクロスポリン溶解度が、約２００ｍｇ／ｇ超、任意選択的に約２５０ｍｇ／ｇ超でありうる。界面活性剤は、シクロスポリン溶解度が、約２００〜約５００ｍｇ／ｇ、任意選択的には、約２５０〜約５００ｍｇ／ｇ、約２００〜約４００ｍｇ／ｇ、約２２５〜約３７５ｍｇ／ｇ、約２５０〜約３７５ｍｇ／ｇ、約２００〜約３００ｍｇ／ｇ、約３００〜約４００ｍｇ／ｇ、約２５０〜約３５０ｍｇ／ｇ、約２２５〜約２７５ｍｇ／ｇ、約３５０〜約４００ｍｇ／ｇでありうる。好ましくは、界面活性剤は、シクロスポリン溶解度が、約２００〜約４００ｍｇ／ｇ、または、約２２５〜約３７５ｍｇ／ｇでありうる。シクロスポリンの界面活性剤に対する溶解度は、非特許文献４に記載されたプロトコルに従って実施されうる。これは、参照により本明細書に組み込まれている。
【０３２７】
界面活性剤は、ＨＬＢが６以下、シクロスポリン溶解度が２００〜４００ｍｇ／ｇでありうる。界面活性剤は、ＨＬＢ値が２〜６（任意選択的には３〜６）、シクロスポリン溶解度が約２００〜約４００ｍｇ／ｇでありうる。界面活性剤は、ＨＬＢ値が２〜６（任意選択的には３〜６）、シクロスポリン溶解度が約２５０〜約４００ｍｇ／ｇでありうる。界面活性剤は、ＨＬＢ値が２〜６（任意選択的には３〜６）、シクロスポリン溶解度が約２２５〜約２７５ｍｇ／ｇでありうる。界面活性剤は、ＨＬＢ値が２〜６（任意選択的には３〜６）、シクロスポリン溶解度が約２５０〜約３５０ｍｇ／ｇでありうる。
【０３２８】
界面活性剤は、脂肪酸グリセリド、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、脂肪酸乳酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪アルコールエーテル、エチレンオキシド−プロピレンオキシドブロック共重合体、およびポリオキシエチレンエーテルから選択される界面活性剤であり又は含みうる。ここで、界面活性剤は、ＨＬＢ値が１０以下、８以下、または特に上記のＨＬＢ値（例えば、１〜８、もしくは１〜４）でありうる。
【０３２９】
界面活性剤は、脂肪酸グリセリド、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、脂肪酸乳酸エステル、またはショ糖脂肪酸エステルから選択される界面活性剤であり又は含みうる。ここで、界面活性剤は、ＨＬＢ値が１０以下、８以下、または特に上記のＨＬＢ値（例えば、１〜８、もしくは１〜４）でありうる。
【０３３０】
界面活性剤は、脂肪酸グリセリドであり又は含みうる。ここで、界面活性剤は、ＨＬＢ値が１０以下、８以下、または特に上記のＨＬＢ値（例えば、１〜８、もしくは１〜４）でありうる。
【０３３１】
界面活性剤は、ソルビタン脂肪酸エステル、例えば、ソルビタンモノ脂肪酸エステル、ソルビタンジ脂肪酸エステル、またはソルビタントリ脂肪酸エステルであり又は含みうる。ここで、界面活性剤は、上記のＨＬＢ値（例えば、１〜８、または１〜４）を有する。
脂肪酸は、例えば、１つ以上のＣ１０〜Ｃ２０、Ｃ１２〜Ｃ２０、またはＣ１５〜Ｃ２０脂肪酸であり又は含みうる。脂肪酸は、飽和または不飽和でありうる。特定の界面活性剤は、ソルビタントリオレエート（スパン８５として市販されている）である又は含む。他の特定の界面活性剤は、ソルビタンモノパルミテート（スパン４０として市販されている）である又は含む。
【０３３２】
界面活性剤は、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、適切には、例えば、１つ以上のＣ１０〜Ｃ２０、Ｃ１２〜Ｃ２０、またはＣ１５〜Ｃ２０脂肪酸（この脂肪酸は、飽和または不飽和でありうる）を有するエステルであり又は含みうる。適切には、界面活性剤は、ポリエチレングリコール脂肪酸エステルおよび脂肪酸グリセリドを含む混合物である又は含む。ここで、脂肪酸は、Ｃ１５〜Ｃ２０脂肪酸であり、これは、飽和または不飽和でありうる。
【０３３３】
界面活性剤は、ポリグリセライズ化脂肪酸、例えば、ジオレイン酸ポリグリセリルであり又は含みうる。したがって、界面活性剤は、乳化剤として作用しうる、また、ジオレイン酸ポリグリセリル−３（例えば、商品名プルロールＴＭオレイクで販売された製品）でありうる。
【０３３４】
ＨＬＢ値が１０以下である界面活性剤の油に対する重量比は、約５：１〜約１：５、約３：１〜約１：２、約３：１〜約１：１、または約２．５：１〜約１．５：１でありうる。適切には、重量比は、約１：１、約２：１、約２．５：１、約３：１、約１：１．５、または約１：２でありうる。
【０３３５】
ＨＬＢ値が１０以下である界面活性剤は、コアの乾燥重量に基づいて、約５〜約２０重量％、約８〜約１５重量％、または約１０〜約１４重量％の量で組成物中に存在しうる。当然のことながら、「コアの乾燥重量」への言及は、水以外のコーティングされていないコア中に存在する成分の重量を意味する。
【０３３６】
油は、本明細書に記載の油、特に「分散相」のセクションに記載された油のいずれでもありうる。油は、短鎖、中鎖、もしくは長鎖のトリグリセリド組成物、またはそれらの組み合わせであり又は含みうる。中鎖トリグリセリド（複数可）（ＭＣＴ）は、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、およびＣ１２脂肪酸から選択される少なくとも１つの脂肪酸の１つ以上のトリグリセリドを含む。特定の油相は、トリグリセリド系油、例えば、ミグリオールＴＭとして市販されているもの、例えば、ミグリオールＴＭ８１０、８１２（カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド）、ミグリオールＴＭ８１８（カプリル酸／カプリン酸／リノール酸トリグリセリド）、ミグリオールＴＭ８２９（カプリル酸／カプリン酸／コハク酸トリグリセリド）、である又は含む。
油は、コアの乾燥重量に基づいて、約２〜約２５重量％、約３〜約２０重量％、約３〜約１０重量％、または約５〜約１０重量％の量で本医薬製剤中に存在しうる。
【０３３７】
また、油相は、溶媒も含みうる。適切な溶媒は、分散相に関連して本明細書に記載された通りであり、油と水の両方と適切に混ざり合う。溶媒は、コアの乾燥重量に基づいて、約１〜約３０重量％、約５〜約３０重量％、約１０〜約２５重量％、または約１２〜約２２重量％の量で組成物中に存在しうる。特定の溶媒は、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール（例えば、トランスクトールＴＭＰまたはＨＰとして市販されている）である。
【０３３８】
ヒドロゲル形成ポリマーは、本明細書に記載されたヒドロゲル形成ポリマー、特に「連続相ポリマーマトリックス」に記載されたヒドロゲル形成ポリマー、の１つ以上であり又は含みうる。適切には、ヒドロゲル形成ポリマーは、ゼラチン、寒天、ポリエチレングリコール、デンプン、カゼイン、キトサン、大豆蛋白質、ベニバナタンパク質、アルギン酸塩、ジェランガム、カラギーナン、キサンタンガム、フタル化ゼラチン、コハク化ゼラチン、セルロースフタレートアセテート、含油樹脂、ポリ酢酸ビニル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アクリル酸もしくはメタクリル酸エステルとポリビニルアセテートフタレートの重合物、および上記のいずれかの任意の誘導体、または、１つ以上のそのようなヒドロゲル形成ポリマーの混合物、からなる群から選択されるヒドロゲル形成ポリマーである又は含む。特定のヒドロゲル形成ポリマーは、カラギーナン、ゼラチン、寒天、およびペクチンから選択され、またはそれらの組み合わせであり、特にはゼラチンおよび／または寒天であり、より特にはゼラチンである。適切には、ヒドロゲル形成ポリマーは、例えば固体コロイドを提供するために分散相が中に分散された固体マトリックスを形成するように、ゲル化状態でコア中に存在する。好ましくは、ヒドロゲル形成ポリマーは、手で持つことができ、さらに剤形に加工することができ、または、本明細書に記載の修飾放出コーティングでコーティングすることができるのに十分なほど固いコアを提供するのに十分なほどゲル化される。
【０３３９】
ヒドロゲル形成ポリマーは、コアの乾燥重量に基づいて、約２０〜約７０重量％、約２０〜約５５重量％、約２５〜約５０重量％、約３０〜約５０重量％、または約４０〜約４５重量％の量で存在しうる。
【０３４０】
連続相は、特にヒドロゲル形成ポリマーがゼラチンである又は含む場合、適切には可塑剤を含みうる。特定の可塑剤は、ソルビトールである。可塑剤は、存在する場合、コアの乾燥重量に基づいて、例えば、約２０重量％以下、または約１０重量％以下、適切には、約３〜約８重量％、または約４〜約６重量％、存在しうる。
【０３４１】
連続相は、界面活性剤を含みうる。好ましくは、連続相中に存在する界面活性剤は、油相中に存在する界面活性剤と異なる。連続相中に存在しうる適切な界面活性剤は、「連続相ポリマーマトリックス」のセクションで本明細書中に記載されている。したがって、連続相中に存在しうる特定の界面活性剤は、陽イオン界面活性剤、両性（双性イオン）界面活性剤、または陰イオン界面活性剤でありうる。適切には、連続相中に存在する界面活性剤は、陰イオン界面活性剤、より具体的には、親水性の陰イオン界面活性剤である又は含む。連続相中の界面活性剤は、脂肪酸塩、アルキル硫酸塩、および胆汁酸塩から選択される少なくとも１つの界面活性剤、特に、アルキル硫酸塩、例えば、Ｃ１０〜Ｃ２２アルキル硫酸塩、適切には、ドデシル硫酸ナトリウム、であり又は含みうる。連続相中に存在する界面活性剤、特に陰イオン界面活性剤は、コアの乾燥重量に基づいて、０．１〜６重量％、例えば、０．１〜５重量％、０．１〜４重量％、０．１〜３重量％、１〜４重量％、１．５〜４．５重量％、または２．５〜４．５重量％の量で、好ましくは２〜４重量％の量で、組成物中に存在する。
【０３４２】
適切には、シクロスポリンＡは、コアの乾燥重量に基づいて、約５〜約２０重量％、約８〜約１５重量％、または約９〜約１４重量％の量で組成物中に存在する。
【０３４３】
特定の実施形態において、固体コロイドの形態を有するコアを含む医薬製剤であって、前記コロイドが、ヒドロゲル形成ポリマーである又は含む連続相と、分散相とを含むものが提供され、
前記分散相は、
シクロスポリンＡと、
短鎖、中鎖、もしくは長鎖トリグリセリド組成物、またはそれらの組み合わせ（例えば、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、カプリル酸／カプリン酸／リノール酸トリグリセリド、もしくはカプリル酸／カプリン酸／コハク酸トリグリセリド）である又は含む油と、
ＨＬＢが１０以下、８以下、７以下、１〜８、１〜７、１〜５、２〜５、１〜４、１〜３、１〜２、２〜４、３〜４、５〜８、６〜８、または６〜７（例えば、約１、約２、約３、約４、約５、約６、または約７）である１つ以上の非イオン界面活性剤と、任意選択的に、前記界面活性剤は、脂肪酸グリセリド、ソルビタン脂肪酸エステル、またはポリエチレングリコール脂肪酸エステルである又は含む、
任意選択的に、溶媒と、前記溶媒は、前記油および水（例えば、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール）と混和する、
であり又は含み、
前記連続相は、
ヒドロゲル形成ポリマーと、例えば、前記ヒドロゲル形成ポリマーは、カラギーナン、ゼラチン、寒天、およびペクチン、またはそれらの組み合わせ、任意選択的には、ゼラチンもしくは寒天またはそれらの組み合わせ、であり又は含み、より任意選択的には、前記ヒドロゲル形成ポリマーの前記ポリマーは、ゼラチンである又は含む、
陰イオン界面活性剤と、任意選択的には、前記陰イオン界面活性剤は、脂肪酸塩、アルキル硫酸塩、および胆汁塩から選択され、特には、アルキル硫酸塩（例えば、Ｃ１０〜Ｃ２２アルキル硫酸塩）、適切には、ドデシル硫酸ナトリウムである、
任意選択的に、可塑剤（例えば、ソルビトール）と、
である又は含む。
【０３４４】
他の実施形態において、固体コロイドの形態を有するコアを含む医薬製剤であって、前記コロイドが、ヒドロゲル形成ポリマーである又は含む連続相と、分散相とを含むものが提供され、
前記分散相は、
約８〜約１５％のシクロスポリンＡと、
約２〜約２０％（例えば、約３〜約１０％）の油と、前記油は、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、カプリル酸／カプリン酸／リノール酸トリグリセリド、およびカプリル酸／カプリン酸／コハク酸トリグリセリド、好ましくは、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドである又は含む、
ＨＬＢが１０以下、８以下、７以下、１〜８、１〜７、１〜５、２〜５、１〜４、１〜３、１〜２、２〜４、３〜４、５〜８、６〜８、または６〜７（例えば、約１、約２、約３、約４、約５、約６、または約７）である１つ以上の非イオン界面活性剤と、任意選択的に、前記界面活性剤は、脂肪酸グリセリド、ソルビタン脂肪酸エステル、またはポリエチレングリコール脂肪酸エステルであり又は含み、任意選択的に、前記非イオン界面活性剤は、約８〜約１５％の量で存在する、
任意選択的に、約１２〜約２２％の溶媒と、前記溶媒は、前記油および水（例えば、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール）と混和する、
であり又は含み、
前記連続相は、
約３０〜約７０％（例えば、約３０〜約５０％）のヒドロゲル形成ポリマーと、任意選択的に、前記ヒドロゲル形成ポリマーは、カラギーナン、ゼラチン、寒天、およびペクチン、またはそれらの組み合わせ、任意選択的には、ゼラチンもしくは寒天またはそれらの組み合わせ、であり又は含み、より任意選択的には、前記ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスは、ゼラチンである又は含む、
陰イオン界面活性剤と、任意選択的には、前記陰イオン界面活性剤は、脂肪酸塩、アルキル硫酸塩、および胆汁塩から選択され、特には、アルキル硫酸塩（例えば、Ｃ１０〜Ｃ２２アルキル硫酸塩）、適切には、ドデシル硫酸ナトリウムであり、任意選択的には、前記陰イオン界面活性剤は、約０．１〜約５％、適切には２〜４％の量で存在する、
任意選択的に、約１０％以下の可塑剤（例えば、ソルビトール）と、
であり又は含み、
すべての％は、前記コアの乾燥重量に基づく重量％である。
【０３４５】
他の実施形態において、固体コロイドの形態を有するコアを含む経口投与修飾放出組成物であって、前記コロイドが、ヒドロゲル形成ポリマーである又は含む連続相と、分散相とを含むものが提供され、
前記分散相は、
約８〜約１５％のシクロスポリンＡと、
約３〜約１０％の油と、前記油は、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドである又は含む、
ＨＬＢが７以下（例えば、１〜７、または２〜４）である１つ以上の非イオン界面活性剤と、前記界面活性剤は、脂肪酸グリセリド、ソルビタン脂肪酸エステル、またはポリエチレングリコール脂肪酸エステルであり又は含み、任意選択的に、前記非イオン界面活性剤は、約８〜約１５％の量で存在する、
任意選択的に、約１２〜約２２％の溶媒と、前記溶媒は、前記油および水（例えば、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール）と混和する、
であり又は含み、
前記連続相は、
約３０〜約５０％のヒドロゲル形成ポリマーと、前記ヒドロゲル形成ポリマーは、ゼラチンもしくは寒天、またはそれらの組み合わせから選択され、任意選択的には、前記ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスは、ゼラチンである又は含む、
約０．１〜約５％（適切には、２〜４％）の陰イオン界面活性剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム）と、
任意選択的に、約１０％以下の可塑剤（例えば、ソルビトール）と、
であり又は含み、
すべての％は、前記コアの乾燥重量に基づく重量％である。
【０３４６】
特定の実施形態において、前記コアは、固体コロイドの形態を有し、前記コロイドは、連続相および分散相を含み、前記連続相は、ヒドロゲル形成ポリマーを含み、
前記分散相は、
薬学的有効成分（例えば、シクロスポリンＡまたは他の疎水性有効成分）と、
中鎖モノグリセリド、中鎖ジグリセリド、または中鎖トリグリセリド（例えば、中鎖トリグリセリド、特に、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド）と、
ポリエトキシル化ヒマシ油と、
共溶媒（例えば、２−（エトキシエトキシ）エタノール）と、
であり又は含み、
前記連続相は、
カラギーナン、ゼラチン、寒天、およびペクチンから選択される親水コロイド、またはそれらの組み合わせである又は含むヒドロゲル形成ポリマーマトリックスと、任意選択的には、前記ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスは、ゼラチンおよび寒天から選択され、またはその組み合わせであり、より特別には、前記ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスの前記ポリマーは、ゼラチンである又は含む、
可塑剤（任意選択的には、グリセリン、ポリオール（例えば、ソルビトール）、ポリエチレングリコール、およびクエン酸トリエチルから選択される可塑剤、またはその混合物、特には、ソルビトール）と、
陰イオン界面活性剤（例えば、脂肪酸塩、アルキル硫酸塩、および胆汁塩から選択される少なくとも１つの界面活性剤、特には、アルキル硫酸塩、例えば、ドデシル硫酸ナトリウム）と、
であり又は含む。
【０３４７】
さらなる特定の実施形態において、前記コアは、３００〜７００ｍｇ／ｇの量のゼラチンを含むヒドロゲル形成ポリマーマトリックスを含み、前記コアは、有効成分、中鎖モノグリセリド、中鎖ジグリセリド、および／または中鎖トリグリセリド（例えば、中鎖トリグリセリド、特に、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド）を、２０〜２００ｍｇ／ｇの量でさらに含み、前記コアは、以下の成分、つまり、
１５０〜２５０ｍｇ／ｇの量の共溶媒（例えば、２−（エトキシエトキシ）エタノール）と、
８０〜２００ｍｇ／ｇの量の非イオン界面活性剤と、
１５〜５０ｍｇ／ｇの量の陰イオン界面活性剤と、
をさらに含み、
重量は、前記コアの乾燥重量に基づく。
【０３４８】
適切には、直前の段落の実施形態において、前記有効成分は、シクロスポリンであり、前記シクロスポリンＡは、６０〜１８０ｍｇ／ｇ、例えば、６０〜１５０ｍｇ／ｇ、８０〜１２０ｍｇ／ｇ、または特に８０〜１００ｍｇ／ｇの量で存在しうる。非イオン界面活性剤および陰イオン界面活性剤は、本明細書に定義された通りであり、例えば、陰イオン界面活性剤は、アルキル硫酸塩、カルボン酸塩、またはリン脂質（特にＳＤＳ）から選択され、非イオン界面活性剤は、ソルビタン系界面活性剤、ＰＥＧ脂肪酸、グリセリル脂肪酸、またはポロキサマーから選択される。特定の非イオン界面活性剤は、ポリエトキシル化ヒマシ油（例えば、クレモフォアＥＬ）である。
【０３４９】
ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスおよび薬学的有効成分（特に、シクロスポリンＡ）を含む上記のコアは、本発明に係る製剤を提供するために本明細書に記載のようにコーティングされる。これらの実施形態用の特定のコーティングは、
水溶性セルロースエーテル（特に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）である又は含む第１のコーティング（サブコーティング）と、
前記第１のコーティングの外にあって修飾放出コーティング（特に、ｐＨ非依存性修飾放出コーティング）である又は含む第２のコーティング、より特別には、エチルセルロースを含むコーティング（例えば、シュアリース）、さらにより特には、エチルセルロースおよびペクチンなどの水溶性多糖類を含むコーティング（例えば、本明細書に記載されたシュアリース−ペクチンコーティング）
を含むコーティングであり、
前記第１のコーティングは、前記第１のコーティングを施す前の本製剤の重量に基づいて、（ｉ）８〜１２重量％（例えば、約１０重量％）、または（ｉｉ）４〜６重量％（例えば、約５重量％）、から選択される範囲の前記第１のコーティングによる重量増加に対応する量で存在し、
前記第２のコーティングは、前記第２のコーティングを施す前の本製剤の重量に基づいて、（ａ）１０〜１２重量％（例えば、約１１重量％もしくは約１１．５重量％）、または（ｂ）１６〜１８重量％（例えば、約１７重量％）、から選択される前記第２のコーティングによる本製剤の重量増加に対応する量で存在する。
【０３５０】
分散相は、マトリックス中に分散された有効成分の粒子を含みうる。粒子は、微粒子（例えば、１〜９９９μｍサイズ）またはナノ粒子（例えば、１〜９９９ｎｍサイズ）でありうる。したがって、特に、分散相は、マトリックス中に分散された微粒子疎水性薬物を含みうる。
界面活性剤
【０３５１】
本製剤は、１つ以上の界面活性剤を含みうる。例えば、界面活性剤は、コア中に存在しうる（ヒドロゲル形成ポリマーマトリックス中、もしくは分散相中、または両方を含む）。また、界面活性剤は、コアに施されるコーティングの１つ以上の中にも存在しうる。
【０３５２】
適切な界面活性剤は、陰イオン性、陽イオン性、両性イオン性、または非イオン性であることができる。本明細書の詳細な説明および特許請求の範囲において、用語「界面活性剤（surfactant）」は、「界面活性剤（surface active agent）」の縮約形として使用される。本明細書および特許請求の範囲の目的のために、界面活性剤の４つの主要な分類があることが想定される。したがって、界面活性剤は、陰イオン性、陽イオン性、非イオン性、および両性（双性イオン）でありうる。非イオン界面活性剤は、丸ごと残存し、水溶液中に電荷を持たず、正と負のイオンに解離しない。陰イオン界面活性剤は、水溶性であり、負の電荷を有し、水中に置かれた時に正と負のイオンに解離する。負電荷は、水の表面張力を低下させ、界面活性剤として作用する。陽イオン界面活性剤は、正電荷を有し、水中に置かれた時に正と負のイオンに解離する。この場合、陽イオンは、水の表面張力を低下させ、界面活性剤として作用する。両性（双性イオン）界面活性剤は、酸性溶液中で正電荷をとり、陽イオン界面活性剤として機能し、または、アルカリ溶液中で負電荷をとり、陰イオン界面活性剤として作用する。
【０３５３】
界面活性剤（複数可）は、陰イオン界面活性剤およびその組み合わせ、非イオン界面活性剤およびその組み合わせ、ならびに、陰イオン界面活性剤（例えば、単一のそのような界面活性剤または複数のそれ）および非イオン界面活性剤（例えば、単一のそのような界面活性剤または複数のそれ）の組み合わせ、から選択されうる。
【０３５４】
また、界面活性剤は、親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）に応じて分類することもできる。ＨＬＢは、界面活性剤が親水性であるか親油性であるかの程度の尺度であり、１９４９年と１９５４年にグリフィン（Griffin）によって、また、その後ディヴィズ（Davies）によって記載されたように（もともとは非イオン界面活性剤に対して）、分子の異なる領域の値を計算することによって決定される。本方法は、分子全体の分子量ならびに親水性および親油性の部分の分子量に式を適用して４０までの任意（半経験的）のスケールを付与する。但し、通常の範囲は、０〜２０である。０のＨＬＢ値は、完全に疎水性の分子に対応し、２０の値は、完全に親水性の成分で構成された分子に対応する。ＨＬＢ値は、分子の界面活性剤特性を予測するのに使用することができる。
【０３５５】
【表Ｂ】
2020023548.tif 000004
【０３５６】
ＨＬＢ番号は、このシステムが発明された非イオン界面活性剤以外の界面活性剤に与えられるが、陰イオン界面活性剤、陽イオン界面活性剤、非イオン界面活性剤、および両性（双性イオン）界面活性剤に対するＨＬＢ番号は、重要性が低く、しばしば相対的または比較の番号を表し、数学的な計算の結果ではない。これが、界面活性剤が２０の「最大値」を超えることができる理由である。しかし、ＨＬＢ番号は、良い性能を達成するために所定のエマルション系に対する所望の適用のＨＬＢ要件を記述するのに有用であることができる。
非イオン界面活性剤
【０３５７】
界面活性剤は、以下の非イオン界面活性剤から選択される少なくとも１つの界面活性剤であり又は含みうる。
【０３５８】
ＰＥＧ脂肪酸モノエステル界面活性剤、ＰＥＧ脂肪酸ジエステル界面活性剤、ＰＥＧ脂肪酸モノエステルとジエステル界面活性剤との混合物、ＰＥＧグリセロール脂肪酸エステル、油とアルコールのエステル交換生成物、低級アルコールの脂肪酸エステル、ポリグリセライズ化脂肪酸、プロピレングリコール脂肪酸エステル、モノグリセリドおよびジグリセリド界面活性剤、ステロールおよびステロール誘導体の界面活性剤、ＰＥＧソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールアルキルエーテル、糖エステル界面活性剤、ポリエチレングリコールアルキルフェノール界面活性剤、ＰＯＥ−ＰＯＰブロック共重合体、脂肪酸塩、胆汁塩、リン脂質、リン酸エステル、カルボキシレート、アシルラクチレート、硫酸塩およびスルホン酸塩、ならびに陽イオン界面活性剤。
【０３５９】
ＰＥＧ脂肪酸モノエステル界面活性剤、例えば、ＰＥＧ４−１００モノラウレート、ＰＥＧ４−１００モノオレエート、ＰＥＧ４−１００モノステアレート、ＰＥＧ−ラウレート、ＰＥＧ−オレエート、ＰＥＧステアレート、およびＰＥＧリシノール酸。ＰＥＧ−脂肪酸ジエステル界面活性剤、例えば、ＰＥＧジラウレート、ＰＥＧジオレエート、ＰＥＧジステアレート、ＰＥＧジパルミチン。ＰＥＧ−脂肪酸モノエステルおよびジエステルの混合物。
【０３６０】
ＰＥＧグリセロール脂肪酸エステル、例えば、ＰＥＧグリセリルラウレート、ＰＥＧグリセリルステアレート、ＰＥＧグリセリルオレエート。
【０３６１】
ＰＥＧ−ソルビタン脂肪酸エステル、例えば、ＰＥＧソルビタンラウレート、ＰＥＧソルビタンモノラウレート、ＰＥＧソルビタンモノパルミテート、ＰＥＧソルビタンモノステアレート、ＰＥＧソルビタントリステアレート、ＰＥＧソルビタンテトラステアレート、ＰＥＧモノオレイン酸ソルビタン、ＰＥＧオレイン酸ソルビタン、ＰＥＧトリオレイン酸ソルビタン、ＰＥＧテトラオレイン酸ソルビタン、ＰＥＧソルビタンモノイソステアレート、ＰＥＧソルビトールヘキサオレエート、ＰＥＧソルビトールヘキサステアレート。
【０３６２】
プロピレングリコール脂肪酸エステル、例えば、プロピレングリコールモノカプリレート、プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールオレエート、プロピレングリコールミリステート、プロピレングリコールモノステアレート、プロピレングリコールヒドロキシステアレート、プロピレングリコールリシノレート、プロピレングリコールイソステアレート、プロピレングリコールモノオレエート、プロピレングリコールジカプリレート／ジカプレート、プロピレングリコールジオクタノエート、プロピレングリコールカプリル酸／カプリン酸、プロピレングリコールジラウレート、プロピレングリコールジステアレート、プロピレングリコールジカプリレート、プロピレングリコールジカプレート。
【０３６３】
ソルビタン脂肪酸エステル、例えば、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタントリオレエート、ソルビタンセスキオレエート、ソルビタントリステアレート、ソルビタンモノイソステアレート、ソルビタンセスキステアレート。
【０３６４】
低級アルコール脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、リノール酸エチル、リノール酸イソプロピル。
【０３６５】
ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体、例えば、ポロキサマー１０５、ポロキサマー１０８、ポロキサマー１２２、ポロキサマー１２３、ポロキサマー１２４、ポロキサマー１８１、ポロキサマー１８２、ポロキサマー１８３、ポロキサマー１８４、ポロキサマー１８５、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２１２、ポロキサマー２１５、ポロキサマー２１７、ポロキサマー２３１、ポロキサマー２３４、ポロキサマー２３５、ポロキサマー２３７、ポロキサマー２３８、ポロキサマー２８２、ポロキサマー２８４、ポロキサマー２８８、ポロキサマー３３１、ポロキサマー３３３、ポロキサマー３３４、ポロキサマー３３５、ポロキサマー３３８、ポロキサマー４０１、ポロキサマー４０２、ポロキサマー４０３、ポロキサマー４０７。
【０３６６】
ポリグリセライズ化脂肪酸、例えば、ステアリン酸ポリグリセリル、オレイン酸ポリグリセリル、ポリグリセリルイソステアレート、ラウリン酸ポリグリセリル、リシノール酸ポリグリセリル、リノール酸ポリグリセリル、ペンタオレイン酸ポリグリセリル、ジオレイン酸ポリグリセリル、ジステアリン酸ポリグリセリル、ポリグリセリルトリオレート、セプタオレイン酸ポリグリセリル、テトラオレイン酸ポリグリセリル、デカイソステアリン酸ポリグリセリル、デカオレイン酸ポリグリセリル、モノオレイン酸ポリグリセリル、ジオレート、ポリリシノール酸ポリグリセリル。
【０３６７】
ＰＥＧアルキルエーテル、例えば、ＰＥＧオレイルエーテル、ＰＥＧラウリルエーテル、ＰＥＧセチルエーテル、ＰＥＧステアリルエーテル。
【０３６８】
ＰＥＧアルキルフェノール、例えば、ＰＥＧノニルフェノール、ＰＥＧオクチルフェノールエーテル。
【０３６９】
天然油または水素化油とアルコールまたは多価アルコールのエステル交換生成物、例えば、ＰＥＧヒマシ油、ＰＥＧ水素化ヒマシ油、ＰＥＧコーン油、ＰＥＧアーモンド油、ＰＥＧ杏仁油、ＰＥＧオリーブ油、ＰＥＧ−６落花生油、ＰＥＧ水素化パーム核油、ＰＥＧパーム核油、ＰＥＧトリオレイン、ＰＥＧコーングリセリド、ＰＥＧアーモンドグリセリド、ＰＥＧトリオレエート、ＰＥＧカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、ラウロイルマクロゴールグリセリド、ステアロイルマクロゴールグリセリド、植物油およびソルビトールのモノエステル、ジエステル、トリエステル、およびテトラエステル、ペンタエリトリトールテトライソステアレート、ペンタエリトリトールジステアレート、ペンタエリトリトールテトラオレエート、ペンタエリトリトールテトラステアレート、ペンタエリトリトールテトラカプリテート／テトラカプラート、ペンタエリトリトールテトラオクタノエート。
【０３７０】
油溶性ビタミン、例えば、ビタミンＡ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、および異性体、類似体、ならびにその誘導体。誘導体は、例えば、これらの油溶性ビタミン物質の有機酸エステル（例えば、コハク酸とビタミンＥまたはビタミンＡのエステル）を含む。これらのビタミンの誘導体は、トコフェリルＰＥＧ−１０００コハク酸（ビタミンＥ  ＴＰＧＳ）、および、ＰＥＧ部分のさまざまな分子量（例えば、ＰＥＧ１００〜８０００）を有する他のトコフェリルＰＥＧコハク酸誘導体を含む。
【０３７１】
ステロールまたはステロール誘導体（例えば、ＰＥＧ化ステロールなどのエステル化またはエーテル化ステロール）、例えば、コレステロール、シトステロール、ラノステロール、ＰＥＧコレステロールエーテル、ＰＥＧコレスタノール、フィトステロール、ＰＥＧフィトステロール。
【０３７２】
シュガーエステル、例えば、スクロースジステアレート、ジステアリン酸スクロース／モノステアレート、ショ糖ジパルミチン、ショ糖モノステアレート、ショ糖モノパルミチン、スクロースモノラウレート、アルキルグルコシド、アルキルマルトシド、アルキルマルトトリオシド、アルキルグリコシド、誘導体、および他の糖タイプ、グルカミド。
【０３７３】
カルボキシレート（特にカルボン酸エステル）、例えば、エーテルカルボキシレート、スクシニル化モノグリセリド、ステアリルフマル酸ナトリウム、コハク酸化ステアロイルプロピレングリコール水素、モノグリセリドおよびジグリセリドのモノ／ジアセチル酒石酸エステル、モノグリセリドおよびジグリセリドのクエン酸エステル、脂肪酸のグリセリル／ラクトエステル、アシルラクチレート、脂肪酸のラクチルエステル、カルシウム／ナトリウムステアロイル−２−ラクチレート、カルシウム／ナトリウムステアロイルラクチレート、アルギン酸塩、アルギン酸プロピレングリコール。
【０３７４】
脂肪酸モノグリセリド、ジグリセリド、もしくはトリグリセリド、またはそれらの組み合わせ。
陰イオン界面活性剤
【０３７５】
陰イオン界面活性剤は、以下の陰イオン界面活性剤から選択されうる。
【０３７６】
脂肪酸塩および胆汁塩、例えば、カプロン酸ナトリウム、カプリル酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、ラウリン酸ナトリウム、ミリスチン酸ナトリウム、ナトリウムミリストレート、パルミチン酸ナトリウム、パルミトレイン酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、リシノール酸ナトリウム、リノール酸ナトリウム、リノレン酸ナトリウム、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、テトラデシル硫酸ナトリウム、ラウリルサルコシン酸ナトリウム、ジオクチルスルホサクシネート、コール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸ナトリウム、グリコデオキシコール酸ナトリウム、ウルソデオキシコール酸ナトリウム、ケソデオキシコール酸ナトリウム、タウロケソデオキシコール酸ナトリウム、グリコケソデオキシコール酸ナトリウム、コリルサルコシン酸ナトリウム、Ｎ−メチルタウロコール酸ナトリウム。
【０３７７】
リン脂質、例えば、卵／大豆レシチン、カルジオリピン、スフィンゴミエリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジン酸、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン。
【０３７８】
一般式ＲＯ−ＰＯ３−Ｍ＋を有するリン酸エステル。ここで、Ｒ基は、エステル形成基（例えば、アルキル、アルケニル、またはアリール基）であり、任意選択的に、ＰＥＧ部分によって置換されてアルキル、アルケニル、またはアリール基がリン酸部分に結合されている。Ｒは、長鎖（例えば、＞Ｃ９）のアルコールまたはフェノールの残基でありうる。特定の例は、ジエタノールアンモニウムポリオキシエチレン１０オレイルエーテルリン酸、リン酸または無水物と脂肪アルコールまたは脂肪アルコールエトキシレートのエステル化生成物を含む。
【０３７９】
硫酸塩およびスルホン酸塩（特にそのエステル）、例えば、エトキシ化アルキル硫酸塩、アルキルベンゼンスルホン、α−オレフィンスルホン酸塩、アシルイセチオネート、アシルタウレート、アルキルグリセリルエーテルスルホン酸塩、オクチルスルホコハク酸二ナトリウム、二ナトリウムウンデシレンアミド−ＭＥＡ−スルホサクシネート、アルキルリン酸塩、およびアルキルエーテルホスフェート。
陽イオン界面活性剤
【０３８０】
陽イオン界面活性剤は、以下の陽イオン界面活性剤から選択されうる。
【０３８１】
臭化ヘキサデシルトリアンモニウム、塩化ドデシルアンモニウム、アルキルベンジルジメチルアンモニウム塩、ジイソブチルフェノキシエソキシジメチルベンジルアンモニウム塩、アルキルピリジニウム塩、ベタイン（トリアルキルグリシン）、ラウリルベタイン（Ｎ−ラウリル，Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン）、エトキシル化アミン、ポリオキシエチレン−１５ココナツアミン、アルキル−アミン／ジアミン／第四アミン、およびアルキルエステル。
乳化剤
【０３８２】
界面活性剤は、乳化剤として作用しうる。このような界面活性剤は、例えば、以下から選択される非イオン性乳化剤を含む。トリセテアレス−４ホスフェート、エチレングリコールパルミトステアリン酸、およびジエチレングリコールパルミトステアリン酸（例えば、商標ＳＥＤＦＯＳＴＭ７５で販売されている）の混合物。ソルビタンエステル、例えば、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、ソルビタンモノパルミタート、ソルビタンモノステアレート（例えば、商標スパンＴＭで販売されている製品）、ＰＥＧ−８ミツロウ（例えば、商標ＡｐｉｆｉｌＴＭで販売されている）。セチルアルコール、セテス−２０、およびステアレス−２０の混合物（例えば、ＥｍｕｌｃｉｒｅＴＭ６１ＷＬ２６５９）。モノステアリン酸グリセリルＥＰ／ＮＦおよびＰＥＧ−７５パルミトステアレートの混合物（例えば、ＧｅｌｔｏＴＭ６４）。ＰＥＧ−６ステアレートおよびＰＥＧ−３２ステアレートの混合物（例えば、ＴｅｆｏｓｅＴＭ１５００）。ＰＥＧ−６パルミトステアレート、エチレングリコールパルミトステアレート、およびＰＥＧ−３２パルミトステアレートの混合物（例えば、ＴｅｆｏｓｅＴＭ６３）。トリグリセロールジイソステアレート（例えば、商標Ｐｌｕｒｏｌ  ＤｉｉｓｏｓｔｅａｒｉｑｕｅＴＭで販売されている製品）。ポリグリセリル−３ジオレエート（例えば、商標ＰｌｕｒｏｌＴＭＯｌｅｉｑｕｅで販売されている製品）。
他の賦形剤
【０３８３】
任意選択的に、本製剤は、以下の追加の物質または物質のカテゴリーの１つ以上を包含する。例えば、本製剤は、タンパク質分解酵素抑制剤もしくは酸分解に対する保護剤または両方（例えば、アルカリ、例えば水酸化ナトリウム）などの保護剤；粘液接着剤または生体接着剤などの接着剤エンティティ；有効成分の溶解度を最大にする賦形剤；消化管中の有効成分の浸透性を最大にする賦形剤、を包含しうる。上皮バリアの透過性を高めるための一般的な賦形剤は、カプリン酸ナトリウム、ドデカン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム、ＳＮＡＣ、キトサンおよびその誘導体、脂肪酸、脂肪酸エステル、ポリエーテル、胆汁酸塩、リン脂質、アルキルポリグルコシド、ヒドロキシラーゼ阻害剤、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸）、および／または一酸化窒素供与体を含むが、これらに限定されない。前述のリストは、回腸での透過性を高めるために特に重要である。
【０３８４】
結腸での透過性を高めるために、典型的な賦形剤は、カプリン酸ナトリウム、ドデカン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム、ＳＮＡＣ、キトサンおよびその誘導体、脂肪酸、脂肪酸エステル、ポリエーテル、胆汁酸塩、リン脂質、アルキルポリグルコシド、ヒドロキシラーゼ阻害剤、抗酸化剤、および／または一酸化窒素供与体（さまざまな薬学的有効成分に共有結合している一酸化窒素供与体基を含む）を含むが、これらに限定されない。
【０３８５】
本製剤は、回腸および結腸での有効成分（例えば、シクロスポリンＡまたは他の免疫抑制剤）の治療可能性を高めるための賦形剤をさらに含みうる。また、それは、吸収制限剤、精油（例えば、オメガ３油）、天然植物抽出物（例えば、ニーム）、イオン交換樹脂、細菌分解性結合リンカー（例えば、アゾ結合）、多糖類（例えば、アミロース、グアーガム、ペクチン、キトサン、イヌリン、シクロデキストリン、コンドロイチン硫酸、デキストラン、グアーガム、およびローカストビーンガム）、核因子カッパＢ阻害薬、酸（例えば、フマル酸、クエン酸その他）、ならびにこれらの修飾物を含むが、これらに限定されない。
【０３８６】
本製剤は、消化管（例えば、小腸など）での特定の有効成分（例えば、シクロスポリンまたは他の免疫抑制剤）の吸収に関連した全身性副作用を低減するための賦形剤をさらに含みうる。また、それは、酸化防止剤（例えば、クルクミノイド、フラボノイド）を含み、より具体的には、クルクミン、βカロチン、αトコフェロール、アスコルビン酸、またはラザロイドを含むが、これらに限定されない。
【０３８７】
本製剤は、さらにまたは別々に、酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸もしくはＢＨＴ（ブチルヒドロキシトルエンなど）味マスキングまたは感光性成分または光防護成分を含みうる。酸化防止剤は、水相（例えば、親水性の酸化防止剤）中またはコアの分散相（例えば、ビタミンＥなどの疎水性酸化防止剤）中に、例えば、１重量％以下、好ましくは、０．０１〜０．５０重量％、より好ましくは、０．１０〜０．２０重量％、加えうる。
【０３８８】
本製剤は、ビタミンＡ／Ｂ／Ｃ／Ｅなどの免疫増強栄養素をさらに含みうる。本製剤は、特に、回腸および／または結腸（例えば、結腸）を標的とする免疫抑制剤の場合のように、免疫抑制剤を包含する場合には、カロテノイド／ベータカロチンおよび鉄、マンガン、セレン、亜鉛を含みうる。このような栄養素は、製剤中に存在しうる、または、その製剤がコーティングを有する場合（例えば、ビーズの形態である場合）、その栄養素は、そのコーティングに含まれうる。
【０３８９】
また、本製剤は、着色剤や矯味剤、希釈剤、充填剤、結合剤などを含む、医薬製剤で使用される他の周知の賦形剤も含みうる。このような任意選択的な追加の成分の存在は、もちろん、採用する特定の剤形に依存する。
有効成分
【０３９０】
本発明の医薬組成物および方法の使用に適した有効成分は、特に限定されない。なぜなら、本組成物は、本コーティングを有しない製剤と比較して、本製剤からの有効成分の総放出量が増加しおよび／または有効成分の放出速度が増加することを実現しつつ、驚くべきことに、物理化学的特性が広く異なる有効成分を伝達することができるからである。有効成分は、親水性、親油性、両親媒性、または疎水性でありうる。有効成分は、本製剤に可溶化されうる。有効成分は、本製剤中に懸濁されうる。有効成分は、動物（特に、ヒトまたは他の哺乳動物）に投与された時に（本発明の製剤は、特に、ヒトまたは他の哺乳動物への投与のためである）、治療的または他の価値を有する任意の化合物または化合物の混合物（例えば、薬物、栄養素、薬用化粧品、診断薬、栄養剤）であることができる。特に、有効成分は、薬学的に活性である。当然のことながら、親水性か疎水性かの有効成分分類は、使用される特定の塩、異性体、類似体、および誘導体に応じて、変わりうる。有効成分は、本明細書の実施例に記載したものでありうる。
【０３９１】
有効成分物質は、疎水性でありうる。疎水性の有効成分は、ほとんどまたは全く水溶性を有しない化合物である。疎水性有効成分に固有の水溶解度（つまり、非イオン化形態の水溶性）は、約１重量％未満、典型的には、約０．１または０．０１重量％未満でありうる。特に、有効成分は、疎水性薬物である。
【０３９２】
適切な疎水性有効成分は、薬効分類に限定されず、例えば、以下のものであることができる。鎮痛剤、抗炎症剤、駆虫薬、抗不整脈薬、抗細菌剤、抗ウイルス剤、抗凝固剤、抗うつ薬、抗糖尿病、抗てんかん薬、抗真菌剤、抗痛風薬、抗高血圧薬、抗マラリア薬、抗片頭痛薬、抗ムスカリン薬、抗腫瘍薬、勃起不全改善剤、免疫抑制剤、抗原虫剤、抗甲状腺薬、抗不安薬、鎮静薬、催眠薬、神経弛緩薬、β遮断薬、強心薬、コルチコステロイド、利尿薬、抗パーキンソン薬、胃腸薬、ヒスタミン受容体拮抗剤、ヒドロキシラーゼ阻害剤（例えば、アスパラギンヒドロキシラーゼ阻害剤、プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤）、角質溶解剤、脂質調節剤、抗狭心症薬、ＣＯＸ−２阻害剤、ロイコトリエン阻害剤、マクロライド、筋弛緩薬、栄養剤、オピオイド鎮痛薬、プロテアーゼ阻害薬、性ホルモン、刺激薬、筋弛緩薬、抗骨粗鬆症薬、抗肥満薬、認知増強剤、抗尿失禁薬、栄養オイル、抗良性前立腺肥大薬、必須脂肪酸、非必須脂肪酸、およびこれらの混合物。
【０３９３】
適切な疎水性有効成分の特定の非限定的な例は、以下の通りである。アシトレチン、アルベンダゾール、アルブテロール、アミノグルテチミド、アミオダロン、アムロジピン、アンフェタミン、アムホテリシンＢ、アトルバスタチン、アトバコン、アジスロマイシン、バクロフェン、ベクロメタゾン、ベナゼプリル、ベンゾナテート、ベタメタゾン、ビカルタミド、ブデソニド、ブプロピオン、ブスルファン、ブテナフィン、カルシフェジオール、カルシポトリエン、カルシトリオール、カンプトテシン、カンデサルタン、カプサイシン、カルバマゼピン、カロチン、セレコキシブ、セリバスタチン、セチリジン、クロルフェニラミン、コレカルシフェロール、シロスタゾール、シメチジン、シンナリジン、シプロフロキサシン、シサプリド、クラリスロマイシン、クレマスチン、クロミフェン、クロミプラミン、クロピドグレル、コデイン、コエンザイムＱ１０、シクロベンザプリン、シクロスポリン、ダナゾール、ダントロレン、デクスクロルフェニラミン、ジクロフェナク、ジクマロール、ジゴキシン、デヒドロエピアンドロステロン、ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロタキステロール、ジリスロマイシン、ＤＭＯＧ、ドネゼピル、エファビレンツ、エプロサルタン、エルゴカルシフェロール、エルゴタミン、必須脂肪酸源、エトドラク、エトポシド、ファモチジン、フェノフィブラート、フェンタニル、フェキソフェナジン、フィナステリド、フルコナゾール、フルルビプロフェン、フルバスタチン、ホスフェニトイン、フロバトリプタン、フラゾリドン、ガバペンチン、ゲムフィブロジル、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリセオフルビン、ハロファントリン、イブプロフェン、イルベサルタン、イリノテカン、イソソルビドジニ、イソトレチノイン、イトラコナゾール、イベルメクチン、ケトコナゾール、ケトロラク、ラモトリギン、ランソプラゾール、レフルノミド、リシノプリル、ロペラミド、ロラタジン、ロバスタチン、Ｌ−チロキシン、ルテイン、リコピン、メドロキシプロゲステロン、ミフェプリストン、メフロキン、酢酸メゲストロール、メタドン、メトキサレン、メトロニダゾール、ミコナゾール、ミダゾラム、ミグリトール、ミノキシジル、ミトキサントロン、モンテルカスト、ナブメトン、ナルブフィン、ナラトリプタン、ネルフィナビル、ニフェジピン、ニソルジピン、ニルタミド、ニトロフラントイン、ニザチジン、オメプラゾール、オプレベルキン、エストラジオール、オキサプロジン、パクリタキセル、パリカルシトール、パロキセチン、ペンタゾシン、ピオグリタゾン、ピゾフェチン、プラバスタチン、プレドニゾロン、プロブコール、プロゲステロン、プソイドエフェドリン、ピリドスチグミン、ラベプラゾール、ラロキシフェン、ロフェコキシブ、レパグリニド、リファブチン、リファペンチン、リメキソロン、リトナビル、リザトリプタン、ロシグリタゾン、サキナビル、セルトラリン、シブトラミン、クエン酸シルデナフィル、シンバスタチン、シロリムス、スピロノラクトン、ステロイド、スマトリプタン、タクリン、タクロリムス、タモキシフェン、タムスロシン、ターグレチン、タザロテン、テルミサルタン、テニポシド、テルビナフィン、テラゾシン、テトラヒドロカンナビノール、チアガビン、チクロピジン、チロフィバン、チザニジン、トピラメート、トポテカン、トレミフェン、トラマドール、トレチノイン、トログリタゾン、トロバフロキサシン、ユビデカレノン、バルサルタン、ベンラファキシン、ベルテポルフィン、ビガバトリン、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、ザフィルルカスト、ジロートン、ゾルミトリプタン、ゾルピデム、およびゾピクロン。もちろん、以上に列挙した疎水性有効成分の塩、異性体、および誘導体も、混合物とともに、使用されうる。
【０３９４】
以上に列挙した疎水性有効成分のうち
、特に以下のものを挙げうる。セレコキシブ、シクロスポリンおよび特にシクロスポリンＡ、シロリムス、ステロイド、タクロリムス、薬学的に許容される塩、異性体、およびこれらの誘導体、ならびにこれらの混合物。有効成分は、任意選択的に、セレコキシブでなくてもよい。
【０３９５】
有効成分は、親水性でありうる。また、両親媒性化合物も、親水性有効成分のクラスに含まれる。親水性有効成分に対する明らかな水溶解度は、約０．１重量％よりも大きく、典型的には約１重量％よりも大きい。特に、親水性有効成分は、親水性薬物である。親水性有効成分は、薬用化粧品、診断薬、または栄養剤でありうる。
【０３９６】
適切な親水性有効成分は、薬効分類に限定されず、例えば、以下のものであることができる。鎮痛剤、抗炎症剤、駆虫薬、抗不整脈薬、抗細菌剤、抗ウイルス剤、抗凝固剤、抗うつ薬、抗糖尿病、抗てんかん薬、抗真菌剤、抗痛風薬、抗高血圧薬、抗マラリア薬、抗片頭痛薬、抗ムスカリン薬、抗腫瘍薬、勃起不全改善剤、免疫抑制剤、抗原虫剤、抗甲状腺薬、抗不安薬、鎮静薬、催眠薬、神経弛緩薬、β遮断薬、強心薬、コルチコステロイド、利尿薬、抗パーキンソン薬、胃腸薬、ヒスタミン受容体拮抗剤、ヒドロキシラーゼ阻害剤（例えば、アスパラギンヒドロキシラーゼ阻害剤、プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤）、角質溶解剤、脂質調節剤、抗狭心症薬、ＣＯＸ−２阻害剤、ロイコトリエン阻害剤、マクロライド、筋弛緩薬、栄養剤、オピオイド鎮痛薬、プロテアーゼ阻害薬、性ホルモン、刺激薬、筋弛緩薬、抗骨粗鬆症薬、抗肥満薬、認知増強剤、抗尿失禁薬、栄養オイル、抗良性前立腺肥大薬、必須脂肪酸、非必須脂肪酸、およびそれらの混合物。
【０３９７】
同様に、親水性の有効成分は、サイトカイン、ペプチド模倣物、ペプチド、タンパク質、トキソイド、血清、抗体、ワクチン、ヌクレオシド、ヌクレオチド、遺伝物質の一部、核酸、またはそれらの混合物であることができる。
【０３９８】
適切な親水性有効成分の特定の非限定的な例は、以下の通りである。アカルボース；アシクロビル；アセチルシステイン；アセチルコリン塩化物；アラトロフロキサシン；アレンドロネート；アグルセラーゼ；アマンタジン塩酸塩；アンベノニウム；アミフォスチン；アミロライド塩酸塩；アミノカプロン酸；アムホテリシンＢ；抗血友病因子（ヒト）、抗血友病因子（ブタ）；抗血友病因子（組換え）、アプロチニン；アスパラギナーゼ；アテノロール；アトラクリウムベシル酸塩；アトロピン；アジスロマイシン；アズトレオナム；ＢＣＧワクチン；バシトラシン；ベカレルミン；ベラドナ；ベプリジル塩酸塩；ブレオマイシン硫酸塩；カルシトニン（ヒト）；カルシトニン（サケ）；カルボプラチン；カペシタビン；硫酸カプレオマイシン；セファマンドールナファテ；セファゾリンナトリウム；セフェピム塩酸塩；セフィキシム；セフォニシドナトリウム；セフォペラゾン；セフォテタン二ナトリウム；セフォタキシム；セフォキシチンナトリウム；セフチゾキシム；セフトリアキソン；セフロキシムアキセチル；セファレキシン；セファピリンナトリウム；コレラワクチン；絨毛性ゴナドトロピン；シドフォビル；シスプラチン；クラドリビン；臭化クリジニウム；クリンダマイシンおよびクリンダマイシン誘導体；シプロフロキサシン；クロドロネート；コリスナトリウム；コリスチン硫酸塩；副腎皮質刺激ホルモン；コシントロピン；クロモグリク酸ナトリウム；シタラビン；ダルテパリンナトリウム；ダナパロイド；デスフェリオキサミン；デニロイキンディフティトックス；デスモプレシン；ジアトリゾメグルミンおよびジアトリゾ酸ナトリウム；ジサイクロミン；ジダノシン；ジリスロマイシン；ドーパミン塩酸塩；ドルナーゼアルファ；塩化ドキサクリウム；ドキソルビシン；エチドロン酸二ナトリウム；エナラプリラト；エンケファリン；エノキサパリン；エノキサプリンナトリウム；エフェドリン；エピネフリン；エポエチンアルファ；エリスロマイシン；エスモロール塩酸塩；第ＩＸ因子；ファムシクロビル；フルダラビン；フルオキセチン；ホスカルネットナトリウム；ガンシクロビル；顆粒球コロニー刺激因ン；グルカゴン；グリコピロレート；ゴナドトロピン放出ホルモンおよびその合成類似体；ＧｎＲＨ；ゴナドレリン；グレパフロキサシン；ヘモフィルスＢコンジュゲートワクチン；不活性化Ａ型肝炎ウイルスワクチン；不活性化Ｂ型肝炎ウイルスワクチン；ヘパリンナトリウム；ヒドララジン、硫酸インジナビル。インフルエンザウイルスワクチン。インターロイキン−２；インターロイキン−３；インスリン−ヒト、インスリンリスプロ；インスリン−ブタ；インスリンＮＰＨ；インスリンアスパルト；インスリングラルギン；インスリンデテミル；インターフェロンα；インターフェロンβ；臭化イプラトロピウム；イホスファミド；日本脳炎ウイルスワクチン；ラミブジン；ロイコボリンカルシウム；酢酸ロイプロリド、レボフロキサシン；リンコマイシンおよびリンコマイシン誘導体；ロブカビル；ロメフロキサシン；ロラカルベフ；マンニトール；麻疹ウイルスワクチン；髄膜炎菌ワクチン；メノトロピン；臭化メペンゾラート；メサラミン；メテナミン；メトトレキサート；メ��スコポラミン；塩酸メトホルミン；メトプロロール；メズロシリンナトリウム；塩化ミバクリウム；ムンプスウイルスワクチン；ネドクロミルナトリウム；ネオスチグミン臭化物；ネオスチグミンメチル硫酸塩；ニューロンチン；ノルフロキサシン；酢酸オクトレオチド；オフロキサシン；オルパドロネート；オキシトシン；パミドロン酸二ナトリウム；臭化パンクロニウム；パロキセチン；ペフロキサシン；イセチオン酸ペンタミジン；ペントスタチン；ペントキシフィリン；ペリシクロビル；ペンタガストリン；ペントラミンメシレート；フェニルアラニン；サリチル酸フィゾスチグミン；ペストワクチン；ピペラシリンナトリウム；血小板由来増殖因子−ヒト；多価肺炎球菌ワクチン；不活性化ポリオワクチン；生ポリオワクチン（ＯＰＶ）；硫酸ポリミキシンＢ；プラリドキシムクロリド；プラムリンチド、プレガバリン；プロパフェノン；プロパンテリンブロミド；ピリドスチグミンブロミド；狂犬病ワクチン；リセドロネート；リババリン；リマンタジン塩酸塩；ロタウイルスワクチン；キシナホ酸サルメテロール；シネアリド；種痘；ソタロール；ソマトスタチン；スパルフロキサシン；スペクチノマイシン；スタブジン；ストレプトキナーゼ；ストレプトゾシン；塩化スキサメトニウム；タクリン塩酸塩；硫酸テルブタリン；チオペタ；チカルシリン；チルドロネート；チモロール；組織型プラスミノーゲン活性化因子；ＴＮＦＲ：Ｆｃ；ＴＮＫ−ｔＰＡ；トランドラプリル；グルコン酸トリメトレキサート；トロスペクチノマイシン；トロバフロキサシン；塩化ツボクラリン；腫瘍壊死因子；腸チフス生ワクチン；尿素；ウロキナーゼ；バンコマイシン；バラシクロビル；バルサルタン；水痘生ウイルスワクチン；バソプレシンおよびバソプレシン誘導体；臭化ベクロニウム；ビンブラスチン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ビタミンＢ１２；ワルファリンナトリウム；黄熱病ワクチン；ザルシタビン；ザナミビル；ゾレンドロネート；ジドブジン；薬学的に許容される塩、異性体、およびそれらの誘導体；ならびにこれらの混合物。
【０３９９】
以上に列挙した親水性有効成分のうち、特に、ヒドララジンおよびメサラミンを挙げうる。
【０４００】
任意選択的に、有効成分は、シクロスポリンＡ、ヒドララジン、メサラミン、またはセレコキシブでありうる。
形状、サイズ、および構造（geometry）
【０４０１】
本発明の製剤は、無数の形状およびサイズに形成することができる。本製剤を製するプロセスを記載する以下のセクションにおいて、分散液を金型（ここで分散液が硬化しまたは硬化させることができる）に注入または導入することを含む、さまざまな方法が与えられている。したがって、本製剤は、適切な金型（例えば、ディスク、ピル、またはタブレットの形をしている）を作成することによって、所望されるどんな形でも作成することができる。しかし、金型を使用することは必須ではない。例えば、分散液を平らな表面（ここで分散液が硬化しまたは硬化させることができる）に注ぐことによって、本製剤をシート状に形成しうる。
【０４０２】
好ましくは、本製剤は、以下に記載のように作られた球または球のような形状の形態でありうる。好ましくは、本発明の製剤は、ほぼ球形のシームレスミニビーズの形態である。ミニビーズの表面に継ぎ目が存在しないことは、例えば、さらなる処理（例えば、コーティング）において、有利である。なぜなら、それによって、より一貫したコーティングや流動性などが可能になるからである。また、ミニビーズ上の継ぎ目の不存在は、ビースの溶解の一貫性をも向上させる。
【０４０３】
本発明に係るミニビーズの好適なサイズまたは直径の範囲は、ミニビーズの経口投与時に胃の中の滞留を回避するように選択することができる。剤形が大きくなるほど、胃の中の滞留期間が可変になり、食物と一緒にのみ幽門括約筋を通過するのに対し、粒子の大きさが小さいほど、食物とは無関係に幽門を通過する。したがって、適切なサイズの範囲（下記参照）を選択することによって、投与後の治療効果がより一貫したものになる。例えば、従来の圧縮された丸剤（compressed pill）のような単一の大きなモノリシック経口用剤形と比較して、消化管に放出されたビースの集団（本発明の剤形によって予測される）によって、腸管腔での分散が大きくなるため、より大きな上皮領域にさられることで吸収が増進され、また、消化管の特定部分（例えば、結腸）におけるより大きな局所コーティングが実現される。回腸盲腸接合部での滞留時間の減少は、別の潜在的な利点である。
【０４０４】
好ましくは、本発明の製剤は、マトリックス材料の可能な薄皮を除くとともに、あらゆるコーティング層も除いて、内部的（つまり、断面的）に均質であるという意味で、モノリシックである。
【０４０５】
本発明の製剤によって提供されるミニビーズは、一般に、直径が０．５〜１０ｍｍであり、上限は、好ましくは、５ｍｍ、例えば、２．５ｍｍである。特に便利な上限は、２ｍｍまたは１．７ｍｍである。下限は、好ましくは、１ｍｍ、例えば、１．２ｍｍ、より好ましくは、１．３ｍｍ、最も好ましくは、１．４ｍｍであることができる。一実施形態において、直径は、０．５〜２．５ｍｍ、例えば、１〜３ｍｍ、１〜２ｍｍ、１．２〜３ｍｍ、または１．２〜２ｍｍである。ミニビーズは、その最小サイズに関係なく、２．５ｍｍ以下の直径を有しうる。ビーズは、その最小サイズに関係なく、２ｍｍ以下の直径を有しうる。
【０４０６】
本明細書に記載のミニビーズは、縦横比が、１．５以下、例えば、１．３以下、例えば、１．２以下、特に、１．１〜１．５、１．１〜１．３、または１．１〜１．２でありうる。本明細書に記載のミニビーズの集団（例えば、少なくとも１０個のビース）は、平均縦横比が、１．５以下、例えば、１．３以下、例えば、１．２以下、特に、１〜１．５、１〜１．３、または１〜１．２でありうる。この段落で述べた縦横比は、任意選択的に、コーティングされたミニビーズに適用され、また、任意選択的に、コーティングされていないミニビーズに適用される。平均縦横比は、ミニビーズの集団（例えば、少なくとも１０個のミニビース）に対して、粒径分析器、例えば、アイルランド国ダブリン１８のＩｎｎｏｐｈａｒｍａ  Ｌａｂｓ社のＥｙｅｃｏｎＴＭ粒子キャラクタライザーを用いて、適切に決定される。
【０４０７】
したがって、本開示のミニビーズは、上記に開示されたサイズ、および、１〜１．５の縦横比を有しうる。本開示のビーズは、上記に開示されたサイズを有しうる、また、縦横比が、１．３以下、例えば、１．２以下、特に、１．１〜１．５、１．１〜１．３、または１．１〜１．２でありうる。
【０４０８】
ビーズのサイズ（直径）は、任意の適切な技術、例えば、顕微鏡、ふるい分け、沈降、光学的検知帯法、電気的検知帯法、またはレーザー光散乱によって測定されうる。本明細書のために、ビーズのサイズは、非特許文献５に従って分析ふるいによって測定される。
【０４０９】
複数の実施形態において、本発明のミニビーズは、単分散（monodisperse）である。他の実施形態において、本発明のミニビーズは、単分散ではない。「単分散」とは、ビーズの集団（例えば、少なくとも１００個、より好ましくは、少なくとも１０００個）に対して、これらの直径の変動係数（ＣＶ）が、３５％以下、任意選択的には、２５％以下、例えば、１５％以下（例えば、１０％以下）、任意選択的には、８％以下（例えば、５％以下）、であることを意味する。ポリマービーズの特定のクラスは、ＣＶが２５％以下である。ＣＶは、本明細書において言及される場合、平均で割った１００倍（標準偏差）として定義される。ここで、「平均」は、平均粒径であり、標準偏差は、粒子径の標準偏差である。このようなＣＶ決定は、ふるいを使用して実行可能である。
【０４１０】
本発明は、ＣＶが３５％、平均直径が１〜２ｍｍ（例えば、１．５ｍｍ）のミニビーズを含む。また、本発明は、ＣＶが２０％、平均直径が１〜２ｍｍ（例えば、１．５ｍｍ）のミニビーズ、および、ＣＶが１０％、平均直径が１〜２ｍｍ（例えば、１．５ｍｍ）のミニビーズを含む。１つのクラスの実施形態において、９０％のミニビーズは、０．５〜２．５ｍｍ（例えば、１〜２ｍｍ）の直径を有する。
剤形
【０４１１】
本発明の製剤は、薬学的使用に適した経口投与剤形として調製される。本製剤がミニビ
ーズの形である実施形態において、本発明は、複数のミニビーズを含む剤形を、例えば、
カプセル（capsule）、タブレット（tablet）、スプリンクル（sprinkle）、またはサチ
ェット（sachet）として提供する。
【０４１２】
複数の実施形態において、ビーズの集団を含む剤形は、ビーズを例えば胃に放出する単一の硬ゲルカプセルに例えば包含される単一の単位剤形で提供されうる。あるいは、ビーズは、食物の上に振り掛けられもしくは飲み物に振り入れられ、または、栄養チューブ（例えば、経鼻胃チューブもしくは十二指腸栄養チューブ）を介して投与されることを可能にするサチェットまたは他の容器の中に提供されうる。あるいは、ビースは、例えば、ビースの集団が後述する単一タブレットに圧縮された場合には、タブレットとして投与されうる。あるいは、ビースは、専門ボトルキャップに（例えば、圧縮されて）充填されうる、または、密閉容器（もしくは密閉される容器）の特殊ボトルキャップもしくは他の要素のスペースを埋めうる。これにより、例えばボトルキャップをねじった際に、ビースは、そのボトルまたはバイアル内の流体または他の内容物中に放出されて、攪拌の有無を問わずそのような内容物中に分散（または溶解）するようになる。一例は、イタリア国ミラノのヒューマナファーマインターナショナル（ＨＰＩ）社（Humana Pharma International (HPI) S.p.A）製のＳｍａｒｔ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｃａｐである。
【０４１３】
剤形は、本発明のビーズが、例えば圧縮によって（当業者に周知の適切な油もしくは粉末ベースの結合剤および／または充填剤と共に）より大きな塊のビーズを生成するようにさらに開発されることができるように、形成されうる。そのより大きな（例えば、圧縮された）塊は、それ自体、ピル形状やタブレット形状、カプセル形状などを含むさまざまな形状をとりうる。このバージョンのビーズ実施形態が解決する特定の課題は、粉末またはペレットで充填された硬ゲルカプセルで通常見られる、「デッドスペース（dead space）」（沈降した粒子状の内容物の上）および／または「隙間（void space）」（粒子状内容物要素の間）である。デッドスペース／隙間を有するそのようなペレットまたは粉末充填カプセルにおいて、患者は、カプセルにそのようなデッドスペースがない場合に必要とされるよりも大きいカプセルを飲み込むことが必要である。本発明の当該実施形態のビーズは、デッドスペース／隙間が大幅に低減されて（例えば、ほとんどなし）望ましいカプセルまたはシェルのいずれかの内部形態を採用するカプセルに容易に圧縮されうる。あるいは、デッドスペースまたは隙間は、賦形剤（例えば、不活性でありうる油など）にビーズを懸濁することによって利益を得るのに用いることができる、または、例えば、浸透性の向上もしくは向上された溶解などの機能的特性を有しうる、または、ビーズ中の任意の有効成分と同一もしくは異なる有効成分を含みうる。例えば、硬ゼラチンまたはＨＰＭＣカプセルは、コーティングされていないビースおよび／またはコーティングされているビーズと組み合わされた液体媒体で充填されうる。液体媒体は、本明細書に記載の界面活性剤相成分の１つ以上でありうる、または、それは、１つ以上の界面活性剤でありうる。特に好適であるが非限定的な例は、トウモロコシ油、ソルビタントリオレエート（商標スパン８５で販売されている）、プロピレングリコールジカプリロカプレート（商標ラブラファクで販売されている）、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール（商標トランスクトールＰで販売されている）、およびポリソルベート８０（商標Ｔｗｅｅｎ８０で販売されている）。
【０４１４】
代表的な実施形態において、剤形のビーズは、本明細書中に記載のように、例えば、少なくとも以下の材料、つまり、ヒドロゲル形成ポリマーと、シクロスポリンＡ、適切には、疎水性材料（油など）に溶解されたシクロスポリンＡとを混合して、シクロスポリンＡをヒドロゲル形成ポリマーに分散させることによって調製される。分散は、単一のオリフィスノズルから適切な冷却液への吐出によって固化ビーズ内に固定される。乾燥用液体を除去した後、ビーズを放出調節コーティング（第２のコーティング）でコーティングし（適切には、放出調節コーティングの下でサブコーティングにより）、コーティングされたビーズを、薬学的使用に適したゼラチンまたはＨＰＭＣカプセルに充填する。
【０４１５】
適切には、剤形は、０．１〜１０００ｍｇ、任意選択的には、１〜５００ｍｇ、例えば、１０〜３００ｍｇ、または２５〜２５０ｍｇ、適切には、約２５ｍｇ、約３５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、または約２５０ｍｇのシクロスポリンＡを含有する経口投与用の単位剤形として調製される。
内容物の決定および製剤の分布
【０４１６】
本発明に係る製剤の成分の１つ以上の同一性および／または分布は、当業者に周知の任意の方法によって決定することができる。製剤の１つ以上の成分の分布は、例えば、近赤外（ＮＩＲ）化学画像化技術によって決定することができる。ＮＩＲ化学画像化技術は、製剤（例えば、ミニビーズ）の表面または断面の画像を生成するのに使用することができる。この技術によって生成された画像は、本製剤の１つ以上の成分の分布を示す。ＮＩＲ化学画像化技術に加えて、ミニビーズのような製剤の１つ以上の成分の分布は、例えば、飛行時間型二次イオン質量分析（ＴｏＦＳＩＭＳ）によって決定することができる。ＴｏＦＳＩＭＳイメージングは、製剤中の１つ以上の成分の分布を明らかにすることができる。ＴｏＦＳＩＭＳ分析またはＮＩＲ分析によって生成された画像は、製剤の表面または製剤の断面にわたる成分の分布を示すことができる。この段落に記載された方法は、例えば、ポリマーマトリックス（例えば、乾燥した、コロイド、溶液、または分散液）を含む製剤に適用可能である。
製造プロセス
【０４１７】
本発明の製剤を調製するために、さまざまな方法を使用しうる。
【０４１８】
本製剤が水不溶性ポリマーマトリックス中に有効成分を含む実施形態において、コアを作製するための基本的な方法は、液体形態のマトリックス材料、例えば、水不溶性ポリマーマトリックス材料（例えば、ポリ（アミド）、ポリ（アミノ酸）、ヒアルロン酸；リポタンパク質；ポリ（エステル）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（ウレタン）もしくはポリ（アクリルアミド）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（乳酸）、および対応する共重合体（ポリ（ラクチド−コ−グリコリド酸；ＰＬＧＡ）；シロキサン、ポリシロキサン；ジメチルシロキサン／メチルビニルシロキサン共重合体；ポリ（ジメチルシロキサン／メチルビニルシロキサン／メチルヒドロゲンシロキサン）ジメチルビニルまたはトリメチル共重合体；シリコーンポリマー；アルキルシリコーン；シリカ、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸マグネシウム、珪藻土シリカなど、本明細書の他の箇所ではもっと一般的に記載されている）を有効成分と混合して、懸濁液、溶液、またはコロイドの形態をとりうる混合物を形成することである。混合物は、コアを形成するために処理される。例えば、本製剤は、ビーズを形成するために、成形またはホットメルト押出法を用いて、所望の形状に成形されうる。
【０４１９】
有効成分および水溶性ポリマーマトリックスを含むコアを調製する方法は、以下に記載されている。一般に、これらのコアは、本発明の最終製剤を与えるためにコーティングされている。
【０４２０】
一般に、本明細書に記載された製造プロセスは、液体（複数可）の混合を含む。このような混合プロセスは、液体状態で混合すべき物質が液体形態である時の温度で行われなければならない。例えば、熱可逆性ゲル化剤は、それが液体状態である温度、例えば、５０〜７５℃、例えば、５０〜７０℃、または５５〜７５℃、例えば、６０〜７０℃、特定の実施形態では、水性ゼラチンを含む製剤を混合する場合、約５５℃または６５℃、の温度で混合されなければならない。同様に、製剤の他の成分は、分散相で使用されうる成分（例えば、ワックスまたは界面活性剤）を溶融するために加熱する必要がありうる。
【０４２１】
本明細書に開示された、ヒドロゲル形成ポリマーと有効成分とを含むコアは、例えば水、ヒドロゲル形成ポリマー、および界面活性剤を含む材料を混合して水性連続相を形成し、分散相を混合することによって、製造しうる。水相と分散相の少なくとも一方は、薬学的有効成分を含み、その有効成分は、それを含む相に溶解してうる。例えば、両方の相は、これらが混合される前には、透明な液体でありうる。例えば、分散相は、コロイドを形成するために水性相と、有効成分とを含みうる（例えば、分散相は、油、任意の溶媒、シクロスポリンＡまたは他の疎水性有効成分、および界面活性剤を含む）。有効成分は、特に、疎水性有効成分（例えば、シクロスポリンＡ）でありうる、あるいは、それは、親水性の有効成分、または、例えば疎水性有効成分と親水性の有効成分を含む組み合わせでありうる。コロイドは、分散相が水性連続相中に分散されたエマルションまたはマイクロエマルションの形態を有しうる。ヒドロゲル形成ポリマーは、その後、ゲル化される。適切には、本プロセスは、コア製剤を所望の形態（例えば、ビーズ（ミニビーズと呼ばれる））に形成しまたは処理することを含む。この成形プロセスは、成形を含みうるが、好ましくは、単一オリフィスノズルを介してコロイド水を吐出して液滴を形成することを含む。液滴は、冷却媒体（例えば、水不混和性の冷却液）に入り、ここで冷却されて例えばビースを形成する。
【０４２２】
材料の混合は、水性プレミックス（または水相）と分散相プレミックス（例えば、油相プレミックス）とを混合することを含みうる。ここで、水性プレミックスは、水および水溶性物質を含み、分散相プレミックスは、有効成分を含む賦形剤を含みうる。賦形剤は、疎水性液体（例えば、液状脂質）でありうる、または、それは、自己集合構造を形成する材料（例えば、界面活性剤）であり又は含みうる。特に、分散相プレミックスは、有効成分（例えば、シクロスポリンＡ）、油、および他の油溶性成分（例えば、界面活性剤）、および任意選択的な溶媒を含みうる。プレミックスは、前述のように、自身が形成する相に適した１つ以上の界面活性剤を含有しうる。
【０４２３】
水性プレミックスを含むか、または通常の水溶性成分の水溶液、すなわちヒドロゲル形成ポリマーおよび水溶性賦形剤（複数可）、およびマトリックス相宛ての水溶性の有効成分から構成される。本明細書の他の箇所に記載の水性プレミックスは、ヒドロゲル形成ポリマーのための可塑剤を含みうる。水性プレミックスは、例えば、界面活性剤を含みうる、ポリマー粘度を増加させ、乳化を改善し、それによって、処理中の活性剤の沈殿を防止するのに役立つ。ＳＤＳは、そのような界面活性剤の例である。いずれにせよ、水性プレミックスの成分は、完成水性プレミックスを形成するために１時間から１２時間、例えば、成分を溶融溶解するのに十分な時間撹拌することができる。
【０４２４】
自己集合の成分を含む油、または液体中を含む液体、例えば、上述したように分散相プレミックスは、分散又は好ましくはビヒクル中の溶液のような疎水性の有効成分を含みうる。例えば、油相プレミックスは、したがって、液体脂質、例えば中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）製剤、Ｃ６〜Ｃ１２脂肪族から選択される少なくとも１つの脂肪酸の１つ以上のトリグリセリドである中鎖トリグリセリド（複数可）でありうる。酸、およびシクロスポリンＡまたは他の疎水性の有効成分。好適には、油相プレミックスは、油中の有効成分の溶液を形成するために、周囲温度で撹拌する。いくつかの実施形態では、油相プレミックスの成分は、予備混合物を形成するために混合（または攪拌）の期間、例えば、３時間１０分である。分散相プレミックスは、例えば、マイクロ粒子またはナノ粒子のための粒子状の親水性の有効成分を含みうる。微粒子有効成分は、含む、または油からなるビヒクル中に懸濁することができる液体脂質。
【０４２５】
２つのプレミックスは、適切に５分の中で分散相の分散液を形成するために、時間を、３０秒から１時間に合わせて、撹拌、時間に数秒の期間、例えば、することができる。その後、さらに加工することができる分散水性ヒドロゲル形成ポリマーは、最終製剤を形成する。２プレミックスを混合容器中で撹拌することにより分散体に結合されうる。それらは、追加的または代替的に連続フローミキサー中で組み合わせうる。
【０４２６】
分散相が粒子である場合、製造プロセスは、２つの液体プレミックスを組み合わせ伴わないかもしれないが、その代わりに、連続相（水、ヒドロゲル形成ポリマーおよび任意の他の成分を形成する液体に直接微粒子成分を組み合わせることを含むことができる）、または液体の前駆体に。そこそれによって分散微粒子有効成分を含む液体を形成し、この分散液をゲルにポリマーを引き起こすまたは可能に含む方法によってコアに形成されている。
【０４２７】
有効成分およびヒドロゲル形成ポリマーマトリックスを含むコアを製造するための基本的な方法は、したがって、有効成分と液体形態のヒドロゲル形成ポリマー（またはポリマーの混合物）（好ましくは溶液）を混合することです（および他の分散相成分）は、後工程でヒドロゲルを形成するポリマー中に分散液を形成します。この方法は、通常、水性ポリマー相プレミックスと分散相プレミックスを一緒に混合することを含みます。必要な最終製剤のアカウントを（本明細書の他の箇所に記載されるように）取る、分散相プレミックスと液体ヒドロゲル形成ポリマー（ヒドロゲル形成ポリマー、すなわち溶液又は懸濁液は、１）からの重量比で混合してもよいです。１：１０〜１、特に１：４〜１：９、例えば７：１〜５：１です。一般に、成分のみ穏やかな攪拌は、例えば、磁気または機械的なシステムを使用して必要とされますオーバーヘッド攪拌機としては、例えば、エマルションまたはマイクロエマルションの形態であってもよいコロイドを（形成するために水性相中に分散相の分散を達成するために、当業者によく知られるであろう水性ヒドロゲルで連続相）です。連続的な攪拌が好ましいです。混合はまた、インライン混合システムを用いて達成することができます。任意の適切な実験用攪拌装置又は工業規模のミキサーは、例えば、この目的（ＫＮＦまたはフィッシャー）（スチュアート製）マグネティックスターラーまたはオーバーヘッドスターラーに利用することができます。例えば、水、等のコンテンツの蒸発を最小限にするように装置を設定することが好ましいです。本発明の方法の一実施形態では、この目的を達成するために攪拌するための閉鎖システムを利用することが好ましいです。インライン混合は、密閉系の処理のために特に適切であり得ます。好適には二つの成分を混合すると、７０℃を５０の温度で行われる、または５５〜７５℃で、例えば６０〜７０℃。
【０４２８】
コロイド中の２つの相の結果の混合は、前記水性ヒドロゲル形成ポリマーは、水性連続相および水相に溶解しない成分は、分散相されています。コロイドは、エマルションまたはマイクロエマルションの形態を有していてもよいです。
【０４２９】
分散相であるか、または界面活性剤を含む、界面活性剤の量は、水性プレミックスと分散相プレミックスの組み合わせに、合成混合物中の界面活性剤濃度がＣＭＣを超えるようなことが選択されてもよい実施形態ではミセルは、ヒドロゲル形成ポリマーを含む水相中に形成されるように使用される界面活性剤のために。使用される界面活性剤の濃度に応じて、ミセル以外の自己集合構造も形成することができます。水溶液中第２版、第２章、Ｈｏｌｍｂｅｒｇのら界面活性剤およびポリマーで説明したように特定の界面活性剤のためのＣＭＣは、例えば、周知の方法を用いて決定することができます。水相と界面活性剤がヒドロゲル形成ポリマーを含む水性相が連続相である透明な液体、例えばマイクロエマルションの形成をもたらすことができるか、または含む分散相を混合する実施態様です。マイクロエマルションは、水相中の自己集合構造の熱力学的に安定な分散液であり、自己集合構造のサイズは、透明な外観を与えるために十分に小さくあります。水と界面活性剤相との混合に起因する分散相として存在する自己集合構造の大きさは、例えば、約０．５ｎｍから２００ｎｍ、５０ｎｍ〜約１ｎｍ、又は２５ｎｍから約５ｎｍであってもよいです。自己集合構造の大きさが形成され、そのような製剤（例えば、マイクロエマルション）の光学等方性など他の特性は、動的光散乱のような周知の技術を用いて決定することができます。
【０４３０】
ポリマーマトリックスは、実質的にソルビトールを添加してゼラチンから成る場合には、ポリマーマトリックスの水相を（所望により界面活性剤）、水を約５０〜７５℃に加熱し、ソルビトールの適切な量を添加することにより調製されます。例えば６０から７５℃の溶液中までと正確な順序および添加のタイミングは重要ではないですが、その後、ゼラチンを加えます。典型的な「ゼラチン溶液」は、８〜３５％（例えば１５％〜２５％、好ましくは１７−１８％）ゼラチンを含みます。６５％〜８５％の水（好ましくは７７から８２パ〜セント）プラス１から５パーセントから（好ましくは１．５〜３％）ソルビトール。存在する場合、すべての部分が水相の重量による前記水性相プレミックス中の界面活性剤（例えば、陰イオン界面活性剤）（好ましくは０．５〜４％）０．１〜５％の量で存在することができます。
【０４３１】
標準的なゼラチンのために必要な処理温度は、例えば、所望の標的温度に低減することができ、必要に応じて３７℃、例えば、アルギン酸ナトリウムなどの低い融点ゼラチン（またはゼラチン誘導体または融点減速とゼラチンの混合物）、または他のポリマーマトリックス材料を使用することによって。ゼラチン液滴は機械押出によって形成され、すぐに冷却されている場合、例えば冷却浴中で、ビーズノズルまたは他のｄｒｏｐｌｅｔｔｉｎｇプロセスから非常にすぐに排出する前に、追加の適切な入口チューブは高温流体ゼラチン溶液に周囲温度でシクロスポリンＡを含有する油相を導入することができる（その混合物を直ちに均質化することができます）このような高温ゼラチンへのシクロスポリンＡの曝露の持続時間は非常に有効成分の任意の熱依存性分解の程度を減少させる制限されます。このプロセスは、例えば、ホモジナイザー、例えば、などの任意の適切なデバイスを使用することができます２００８／１３２７０７（シグモイドファーマ）本明細書中に参考として援用された全体ＷＯ例に記載のように押し出し型装置と一緒にネジホモジナイザー。
【０４３２】
コロイドは、上記のように撹拌しながら液体水性相と分散相プレミックスまたは微粒子有効成分の組み合わせによって形成されます。得られたコロイド分散液は、その後、上記の固化コアのが、コア製剤中になお存在する液体の水を含む製剤を持っています。
【０４３３】
任意選択で有効成分が水相および有効成分に加えてビヒクルを含むタイプの分散相の他の成分を混合した後に添加することができるが、有効成分が他と一緒に添加することが好ましいです。プレミックスとして分散相の構成要素。
【０４３４】
得られたコロイドは、ポリマーマトリックスを含有する水相は、凝固に、形式をとるように他の流体中に注ぎ、または型または他の容器に導入またはシート上またはシートまたは配信滴下（または押出成形）の間に注がれます意図した金型、容器、シートまたは液滴／ビーズの。例えば、金型が形成へと進行することが好ましいです遅滞なくビーズ。
【０４３５】
凝固（ゲル化）型、容器、シート、液滴／ビーズ等の周囲の温度を変化させることによって、または凝固液を塗工またはそう溶液を硬化させることにより、例えば、マトリックスのポリマーに応じてさまざまな方法で発生することができ成形形状は、ゲル化または固化されます。特定の実施形態では、温度変化および固化流体又は硬化溶液のアプリケーションの両方を一緒に、または同時に使用されます。
【０４３６】
有効成分を含むコアはビーズの形をとる、好ましい実施形態では、ビーズは、凝固をもたらす流体中にコロイド滴下して滴下することにより、例えば形成されてもよいです。ビーズすべき製剤の粘度が特定のポイントに到達した場合には、形成がより困難になり、特殊な装置が次に好ましいドロップします。
【０４３７】
用語「乾燥」を使用することにより、固体または固化水性外部相が水を実質的に含まないことをかなり（これを排除するものではないが）、乾燥工程は、乾燥コアを製造するために必要であることを意味しようとしていませんまたは利用可能な水の自由。水相（外相）の固化は、化学的に（例えば架橋によって）または物理的（例えば、冷却または加熱による）を含む、さまざまな手段を介して生じている可能性があります。この点において、用語「水相」は、それにもかかわらず、水は、特定の実施形態において、大部分には存在しない（または架橋マトリックス内に捕捉された）であっても、コアの外部（連続）相を示すために、本書で使用されますコア。コアの外部相は、しかしながら、水溶性であり、水性媒体に溶解します。
【０４３８】
凝固温度を上昇または低下させることによって達成することができる場合には、凝固液の温度は、所望の速度でコアの凝固を達成するように適合させることができます。ゼラチンは、ヒドロゲル形成ポリマーとして使用される場合、例えば、凝固液は、このようにポリマーマトリックスの固化、すなわちゲル化を引き起こすエマルションの温度よりも低い温度です。この場合には、凝固液は、冷却液と呼ばれます。
【０４３９】
凝固が化学的に達成することができる場合、例えばに凝固液の成分への暴露に架橋を誘導することにより、凝固液および／又はその温度（または他の特性またはコンテンツ）は、そのような成分の濃度は、固化の所望の速度および程度を達成するように調整することができます。アルギン酸塩は、ポリマーマトリックスとして選択された場合、凝固液の一成分は、アルギネートおよびその結果としての凝固の架橋を誘導することができ（例えば、塩化カルシウムなど）カルシウム含有エンティティであってもよいです。あるいは、同じまたは類似のカルシウム含有エンティティは、ビーディングする前に液体エマルションの水相中に（例えば、分散）が含まれ、例えば、架橋を誘導するためにトリガされてもよいですエマルション落下滴下の液滴または導入された凝固液をより高いまたはより低いｐＨを適用することによって。このような静電架橋は選択図固化流体は（例えば空気）、ガス又は液体であってもよいカルシウムイオンの利用可能性（濃度）および他の物理的条件（特に温度）を制御することによって、ビーズの得られる特性に応じて変更することができますどちらも。例えば、ゼラチンは、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスとして使用されるとき、凝固液は、最初に気体（冷却用空気を通過例えば液滴）、その後液体（冷却液へ通過例えば液滴）であってもよいです。単独で、ガスまたは液体の冷却流体を使用することもできるが逆の順序でも適用することができます。代替的に、流体は、噴霧冷却エマルションが凝固を達成するために、冷却ガス中に噴霧することができます。
【０４４０】
ゼラチンまたは他の水溶性ポリマー（又はポリマー混合物）の場合には、固定化マトリックスを形成する運命には、凝固液は、例えば、中鎖トリグリセリドなどの非水性液体（であることが好ましいです、好都合に、それらがコアのビーズを形成するために固化としてコロイドの液滴を受け取るために浴（冷却槽）に配置することができる最小の濡れ性を確保するために、低ＨＬＢを有する、好ましくは同様の鉱油又は）。非水性液体の使用は、冷却が行われる温度の選択におけるより大きな柔軟性を可能にします。
【０４４１】
液体冷却浴が使用される場合、それは一般的に２０℃未満に維持され、好ましくは５〜１５℃の標準ゼラチンとして使用され、より好ましくは８〜１２℃に維持されたヒドロゲル形成ポリマー。トリグリセリドは、冷却槽内の冷却流体として選択される場合、好ましい例は、サソールからミグリオール８１０です。
【０４４２】
アルギン酸塩は、ポリマーマトリックスとして選択した場合、ビーズを製造する代表的な方法は、０．１Ｍ塩化カルシウムを含有する４℃の架橋浴中に上記のように、油滴が分散されている３％アルギン酸ナトリウム溶液を滴下添加することを含みますアルギン酸カルシウムを生成する（この方法は、カルシウムが架橋や設定を行うために、ビーズ中に拡散すると考えられるので、「拡散設定」と呼ぶことができます）。シリンジポンプ、またはイノテック機を用いて、液滴を生成することができるか、（ポンプが使用される場合、５ｍｌ／時間で卵）を本明細書の他の箇所で説明するように振動することができる無菌の針または（本明細書の他の箇所に記載される）、他のノズルから押し出します。４．５スルー／分Ｌ１５〜２０ｍｍ管の空気流は、必要に応じて液滴サイズを減少させるために、針の上に下向きに適用することができます。新たに形成されたビーズは、その後、時間までのための塩化カルシウム浴中で攪拌することができます。カラギーナンは、ポリマーマトリックスのような塩および温度、例えば、の低減の両方を使用する場合冷却油に滴下することにより凝固を得るために使用することができます。
【０４４３】
別のアプローチアルギン酸塩を使用してカルシウムイオンが親水コロイド粒子のゲル化を引き起こすために先立って活性化に水性相中に分散された内部ゲルです。例えば、これは、次いで、例えば変化によって活性化されるアルギン酸塩の架橋を引き起こすであろうイオンの不活性形態を添加することによって達成することができますイオンの十分な分散後のｐＨが（；  Ｈｏｅｆｌｅｒ、２００４両方を参照により本明細書に組み込まれるＧｌｉｃｋｓｍａｎ、１９８３ａ参照）を完了する。このアプローチは、迅速なゲル化が望ましい場合に特に有用であり、そして／または拡散アプローチは、その架橋浴への拡散により、ＡＰＩの喪失につながる可能性があります。
【０４４４】
別のイオンチャネル型ポリマーがアルギン酸よりも使用される場合、適切な類似の方法は、アルギン酸塩に関連して本明細書に記載のものに使用することができます。
【０４４５】
形状形成、成形又はビーズ後、得られた形状または形態には、適切な場合には乾燥後、洗浄してもよいです。凝固液中で凝固し、ビーズの場合には、上述の製造方法における任意の最終ステップは、したがって、凝固液の固化ビーズを除去することを含みます。これは、例えば、達成することができますメッシュバスケットでコレクションすることにより、それを通して凝固液（例えば、中鎖トリグリセリド）が排出されると、ビーズが保持され、好ましくは、例えば、遅滞なく行われていますすぐにビーズが形成されているとして、またはそれらの形成の５、１０、１５、２０、２５または３０分以内。過剰凝固液を水または遊離水および／または任意の追加の溶媒、例えば、いくつかのまたは全ての除去を除去するためにビーズを乾燥し（過剰な流体を除去するように適合され、または他の装置または機械）遠心分離機を用いて除去することができますエタノールまたは溶解または所望により過剰の溶媒を除去するための後続の「乾燥」の工程（例えば、酢酸エチル）（例えば酢酸エチルを用いて）洗浄するステップの前に有効成分の溶解を促進するために使用されるイソプロピルアルコール。イソプロピルアルコールは、好ましくは、油又は水相に残留物を低減するために、後の処理で除去される溶媒の例です。乾燥は、好ましくは、１５℃〜２５℃の温風で（使用する場合スフェレックス機器列の一部であってもよく、例えばフロイントドラム乾燥機）ドラム乾燥機の使用など、当技術分野で公知の任意の適切な方法によって達成することができます約２０℃は、空気によって蒸発または水の混入につながります。あるいは、乾燥は、４０℃と６０℃の間、暖かい空気との流動床乾燥機（例えば、グラットＧＰＣＧ  １．１）を用いて行うことができます。ポリマーマトリックスとしてゼラチンを使用することは、（例えば、水性固定化相の主成分として）ほとんどの場合は、乾燥工程を必要とし、ビーズの場合、これは、好ましくは、上述のように空気中で乾燥させることによって達成されます。上記でより詳細に記載されるように、得られた配合物（本発明の製剤）は、本質的に乾燥しています。
【０４４６】
一般に、ビーズを作成するために、分散液（水と界面活性剤相との混合物）など、例えば、気体または液体のような適切な凝固液との間の表面張力を適用することによって生成することができます究極のビーズの球状または略球状。
【０４４７】
および／または重力流（選択された振動周波数を使用して）別の方法として、ビーズは一定の直径を有するオリフィス又はノズルから分散液の吐出または押出により製造することができるし、振動に必要に応じて対象。使用することができる機械の例としては、カプセル化プリリングあり、ペレット化をドロップ、スプレー冷却または例えばフロイントスフェレックス、ＩＴＡＳ／ランボ、グローベックス、イノテック、ＧＥＡニーロ、Ｄｒｏｐｐｏ、ブッチ、Ｇｅｌｐｅｌｌ処理装置の処理装置を機械を凝固スプレー。本発明に係るビーズを製造するために所望され得るようにフロイント社製スフェレックス機の動作は、米国特許５８８２６８０（フロイント産業）に記載され、その全内容は参照により本明細書に組み込まれます。（別々に選択された振動の振幅）最終的な選択は、ビーズする分散液の粘度に依存するが、２〜２００ヘルツ、好適には１０〜１５ヘルツの領域における振動周波数を選択することが好ましいです。ポリマーマトリックスは、より低い温度で固化するように選択される場合、溶液の流動性を維持するために一定の温度でオリフィス／ノズルへのラインを維持するために適切であり得ます。好適コロイドは、例えば、単一オリフィスノズルから吐出されますその後引き起こされるかまたは冷却油または他の硬化媒体中に落下させ、種子を形成するために硬化させている滴、後の種子を形成するために、５ｍｍ（例えば０．５〜５ｍｍ）に０．１ｍｍから直径冷却油から回収し、乾燥させます。
【０４４８】
従って含む水と水溶性／分散性の材料を含む水性プレミックスを形成すること（：本発明は、プロセスを含むポリマーマトリックス中に薬学的有効成分を含むコアを製造する工程を含むこと、従って、理解されるであろうへの２つのプレミックスを組み合わせ、油溶性／分散材料）、および（有効成分および必要に応じて車両および他の賦形剤（例えば油（複数可含み、例えば油相プレミックス））ヒドロゲル形成ポリマー）と分散相プレミックスヒドロゲル形成ポリマーを含む水相中にコロイド（分散相）を形成します。ビーズは、有効成分を含むコアを提供することで、例えばコロイドは、次いで、成形部に形成されてもよいです。より具体的には、薬学的に活性な成分を含むコアの製造およびポリマーマトリックス（好適にヒドロゲル形成ポリマーマトリックスを含むことができます。
水溶性成分の水（例えば、ヒドロゲル形成ポリマーの、任意の水溶性賦形剤（単数または複数）、本明細書の他の箇所で記載されるように）中の溶液を含む水性相プレミックスを形成する（Ｉ）。
（ｉｉ）は、典型的には、例えば、分散液または好ましくは有効成分の溶液を含む分散相プレミックスを形成する工程シクロスポリンＡは、液体中に、必要に応じて液体は油である（本明細書の他の箇所に記載されているように、必要に応じて一緒に他の分散相成分と（例えば界面活性剤、溶剤など））；
（ｉｉｉ）の水性相プレミックス（Ｉ）および分散相プレミックスを混合し（ｉｉ）のコロイドを形成します。
（ｉｖ）の液滴を形成するノズルを介してコロイドを噴出。
（Ｖ）を引き起こすまたはヒドロゲル形成ポリマーは、水溶性ポリマーマトリックスを形成するゲル化または固化させます。そして
（ＶＩ）の固体を乾燥させます。
【０４４９】
いくつかの製造プロセスは、（Ｄ）工程（Ａ）を含む以下または、代わりに、製造プロセスは、（Ｄ）に単一のものまたはステップ（Ａ）の任意の組み合わせを含むことができます。
【０４５０】
水相の（Ａ）代表的な準備：
水相成分は、例えば、水に添加されています撹拌しながら精製水、例えば、超音波処理または攪拌。温度を徐々に固体の完全な溶解を達成するために、６０〜７０℃、特に６５℃まで、例えば、増加されます。水相成分は、例えば、ヒドロゲル形成ポリマーを含みます例えばＤ−ソルビトール（可塑剤）、および界面活性剤（例えばＳＤＳ）ゼラチン又は寒天および任意に１つ以上の他の賦形剤、。可能性のある水相成分は、本明細書の他の箇所に記載されています。
【０４５１】
ゼラチンは、ゼラチンを入力することができます。いくつかのあまり好ましくない実施では、ゼラチンは、ゼラチンは２５０〜３００の、例えば、必要に応じて２００〜３００の、１２５から３００までのブルーム強度を有することができ、特に、水相の２７５成分があってもよいタイプＢです。水相（水性プレミックス）の調製を完了するために、例えば、１時間から１２時間までの期間にわたって撹拌しました。
【０４５２】
分散相の（Ｂ）典型的な準備：
疎水性の有効成分、例えば、シクロスポリンＡは、例えば、攪拌下（例えば油、界面活性剤および共溶媒）他の分散相成分と混合されます分散又は好ましくは、有効成分を溶解し、周囲温度で、好適には、超音波処理または攪拌します。
【０４５３】
（Ｃ）は、２つの相の典型的な混合
水相と分散相を混合します。二相は、所望の量で混合することができます。例えば、１１：１０に：例えば、水相に分散相の重量比は１であってよいです１〜４：１から９および任意には１：５〜１：８のような、約１：５、または約１：７。得られたコロイドを撹拌する、例えば均一な分散を達成するために、６５℃で６０〜７０℃の温度で、特に、超音波処理または攪拌し、次いで、均一な分散液をビーズに形成されています。具体的には、均一な分散液を冷却媒体に落ちる小滴を形成するために単一のオリフィスノズルから吐出されます。ノズルは、好適には、液滴の形成を促進するために振動されます。ノズルは２−２００ヘルツおよび必要に応じて１５〜５０ヘルツの周波数で振動させることができます。
【０４５４】
例えば、冷却媒体としては、空気や油です。油は、例えば、中鎖トリグリセリドの場合には、例えば、適切などの生理学的に許容されますミグリオール８１０Ｎ。冷却媒体は、多くの場合、１５℃未満の冷却温度で、１０℃未満の例が、０℃以上であってもよいです。いくつかの実施形態では、冷却温度が８〜１０℃です。ノズルの大きさ（直径）は、例えば、０．５から７．５ｍｍ、典型的に０．５から５ｍｍのと、必要に応じて０．５から４ｍｍにします。いくつかの実施形態では、ノズルの直径が２より５ｍｍまで、例えば１より５ｍｍであり、そして必要に応じて３から４ｍｍ、特に３．４ｍｍであってもよいです。
【０４５５】
３．４ｍｍノズルは５〜３５ｇ／分で通し、必要に応じて１０〜２０ｇ／分と異なるサイズのノズルの流速は、ノズル領域に好適に調整されてもよいです。
【０４５６】
（Ｄ）ビーズの処理例
冷却されたビーズは、例えば、それらは、例えば、１５〜６０分の滞留時間後に約３０分後に冷却油から回収することができる、回収されます。冷却液（例えば油）から回収されたビーズは、過剰な冷却液を除去するために遠心分離し、その後乾燥してもよいです。適切には、乾燥は、２０〜２５℃で、必要に応じて１５〜２５℃で、例えば、室温で行われ。乾燥は、例えば、６から２４時間の期間にわたって、例えば、ドラム乾燥機で行ってもよいです室温で乾燥させたビーズの場合には約１２時間。乾燥したビーズを、適宜、水と少なくとも部分的に混和性の揮発性非水性液体、例えばで、洗浄することができますそれらは、酢酸エチルで洗浄してもよいです。洗浄したビーズは、必要に応じて２０〜２５℃から１５〜２５℃とから、例えば、室温で乾燥することができます。乾燥は、例えば、６〜４８時間の期間にわたって、例えば、ドラム乾燥機で行ってもよいです室温で乾燥させたビーズの場合には約２４時間。乾燥は、好適には真空下で、ドラム乾燥機を用いて、例えば、任意の適切な手段によって達成することができます。または単にビーズのバッチを通じて暖かい空気を通過させることにより、または流動床乾燥機ならば、たとえば、暖かい空気と適切な機器にビーズを流動化することによって。乾燥後、ビーズは、特大のビーズを除去するために、必要に応じて２〜５ｍｍの、１〜１０ｍｍで通過し、次いで０．５必要に応じて１〜４ｍｍの孔径を有する篩を通してアンダービーズを除去しました。
【０４５７】
ふるい分け法によって拒否されたビーズを再利用することが可能であることを理解することができます。
【０４５８】
本発明のさらなる態様として、本明細書に記載の方法のいずれか（の特性を有する）によって得られる製剤が提供されます。本明細書の水性連続マトリックス相を形成する適切な構成要素、コアの分散相を形成する適切な成分を分散させることにより本明細書に記載されるプロセスは、従って実施の形態で説明した特定のコアのいずれかを提供するために使用されてもよいことを理解すべきです。
コア
【０４５９】
前述の段落は、例えば、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックス中の薬学的有効成分を含む非被覆コアの形成を説明します。コアは、適宜、本発明の製剤を提供するためにコーティングされています。コアは最初サブコートでコーティングし、次いで、第２のコーティング（また、修飾放出コーティングとも呼ばれる）でコーティングすることができます。適当なサブコートや改変放出コーティングは、本明細書に記載したものと（サブコートのための）第１コーティングまたは（修飾放出コーティングのための）第２のコーティングのいずれかのいずれかです。本明細書に記載される製剤は、さらに、任意の外側の保護被覆で被覆され、必要に応じて下記のようにコーティング（複数可）は、所望のサブコーティングおよび体重増加を被覆改変放出を与えるために、例えば噴霧コーティングするため、周知の方法を用いて適用することができます。
【０４６０】
本明細書に記載のように２つの同心開口部（中心および外側）と（必要に応じて、振動ノズルを通るエマルションの排出）上述の方法のいずれかに関して、外側流体は（ビード外側）コーティングを形成することができます。フロイント社製スフェレックス・マシンは（この特許の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる）を用いることが好ましい（米国フロイントへ５８８２６８０号参照します）。他の同様の放出または押出し装置は、例えば噴射装置は前述の、使用されてもよいです。
【０４６１】
スフェレックス・マシンの使用は、非常に高い単分散性を実現しています。例えば、典型的な１００ｇに、ビーズのバッチの９７ｇは、１．４から２ｍｍの直径の間、または１から２ｍｍの間でした。所望のサイズ範囲は、異なるサイズの粒子をスクリーニング／拒否するための当技術分野で公知の方法によって達成することができます。例えば、例えば介して第１のバッチを通過させることによって、より大きな／より小さなビーズ外／画面を拒否することが可能です２ｍｍメッシュ、その後、１．４ｍｍメッシュを通して。
【０４６２】
小さく、塗工機のスプレーは、ビーズをバイパスする可能性がある場合（コートにビーズを噴霧することが望まれるならば直径２ｍｍの範囲に１．４は良いサイズであり、大きすぎる、ビーズが流動化しにくくなる可能性がある場合、その）一貫性のあるコーティングを達成するために必要です。
コーティングプロセス
【０４６３】
コーティングプロセスは、例えば、製剤へのポリマー被覆の溶液（特に、上記のように）適用されるコーティング機を使用するなどの任意の適切な手段によって行うことができます。コーティング用ポリマーは、直接使用するための既製のソリューションで、製造業者によって提供されているか、メーカーの指示に従って、使用前に構成することができます。
【０４６４】
コーティングは、好適には、このようなコアにコーティング（複数可）を適用するためのウルスターカラムとして流動床コーティング装置を用いて行われます。適当なコーティング機は、当業者に公知であり、例えば、例えば、有孔パンまたは流動ベースのシステムＧＬＡＴＴ、ベクター（例えば、ＣＦ  ３６０  ＥＸ）、ＡＣＣＥＬＡＣＯＴＡ、をＤｉｏｓｎａ、オハラおよび／又はＨＩＣＯＡＴＥＲ処理されています装置。言及される「ボトムスプレー」構成で使用ＭＦＬ／０１流動床コーター（フロイント）です。
【０４６５】
典型的なコーティング条件は、以下の通りである。
【０４６６】
【表Ｃ】
2020023548.tif 000005
【０４６７】
好適には、コーティングは、コーティングのポリマー（および他の構成要素）の溶液または分散液として適用されます。必要に応じて他の溶媒系を使用してもよいが、一般にコーティングは、水性分散液の溶液として適用されます。コーティング分散液は、必要なコーティング重量増加を与える流動床コーター中でスプレーとして芯金に印加されます。一般に、コーティングプロセスは、好ましくは、４０  ４２ｏＣまで、３５から４５ｏＣまでの温度でのコアを維持した温度で行われます。
コーティングを塗布した後に、製剤は、４５ｏＣに４０で乾燥することにより、例えば、乾燥させてもよいです。
【０４６８】
本発明はさらに、本明細書に記載のその特性の観点から定義された製品は、それが行われたことにより、方法の排除に製剤の特性によって定義されるようにして得られた製剤の特性を有する製品を提供します。
【０４６９】
本明細書で言及したようにに記載されるプロセスは、本明細書においてさまざまな実施形態で説明した製剤のいずれかを提供するために使用され得ます。コアを含むヒドロゲル形成ポリマーマトリックスを含み、一例として、コアと水溶性セルロースエーテルまたはセルロースエーテルの水溶性誘導体を含むコーティングを含む本発明の製剤が提供されるゼラチン、シクロスポリンＡまたは他の疎水性の有効成分、中鎖のモノ−、ジ−および／又はトリ−グリセリド、共溶媒および界面活性剤は、工程（ｉ）を含む方法によって得られたコアの特性を有するコア（ＶＩ）を形成するための上記方法の工程（ｉ）における水相プレミックスは、ゼラチンおよび界面活性剤（適切に陰イオン界面活性剤）、および工程中の油相プレミックスを含むコアと、（ｉｉ）の工程の中鎖モノ−ジを含みます−またはトリ−グリセリド、疎水性の有効成分、界面活性剤（適切な非イオン界面活性剤）と共溶媒。前記コアは、任意に、水溶性セルロースエーテルまたはセルロースエーテルの水溶性誘導体を含むコーティングで被覆され、このようにコーティングされたコアは、必要に応じて第２のコーティングで被覆されています。前記コーティングは、本明細書に記載のもののいずれかです。第１のコーティングを含む上記のようしたがって、プロセスは、配合物を生成することができます。プロセスは、さらに、第１のコーティングおよび第１コーティングの外側である第２のコーティングを含む製剤を生成することができます。
【０４７０】
さらに、本発明の製剤を形成するためのプロセスであって、前記第１の集団と第２集団を混合する工程を含んでいてもよいです
第１の集団であるか、または水溶性セルロースエーテルが、何の外側コーティングを有していない、例えばを含むコーティングを有します本明細書に記載されます。そして第２の集団であるか、または本明細書中に例えば記載されるように、例えば、水溶性セルロースエーテルであり、または遅延放出コーティングを含む第２のコーティングを含む第１のコーティングを有しますであるか、または遅延放出ポリマーを含むコーティング。
【０４７１】
次の特性が適用される、本明細書に記載のコアでは、例えば、直前の段落では、次の特性が存在することができます。
ゼラチンは、３００〜７００ｍｇ／ｇの量の量で存在してもよいです。
（例えば、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドなど）中鎖のモノ−、ジ−またはトリ−グリセリドは、２０から２００ｍｇ／ｇの量で存在してもよいです。
共溶媒（例えば、２−（エトキシエトキシ）エタノール）が１５０から２５０ｍｇ／ｇの量で存在することができます。
非イオン界面活性剤（例えばソルビタン系界面活性剤は、ＰＥＧ脂肪酸、またはグリセリル脂肪酸またはポロキサマー又は例えばＫｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＥＬに特にポリエトキシル化ヒマシ油）は、８０から２００ｍｇ／ｇの量で存在することができます。
陰イオン界面活性剤（例えば、アルキル硫酸塩、カルボン酸塩またはリン脂質（特にＳＤＳ））１５から５０ｍｇ／ｇの量で存在することができます。そして
有効成分、特にシクロスポリンＡは、例えば８１〜９８ｍｇ／ｇの、１００ｍｇ／ｇで、６０〜１８０ｍｇ／ｇでの量で好適に６０から１５０ｍｇ／ｇ以上８０に存在してもよいです。
ここで全ての重量は、コーティングの前に、コアの乾燥重量に基づいています。
【０４７２】
コアは、第１の被覆であるか、またはセルロースエーテルおよびそれらの誘導体、特にヒドロキシプロピルメチルセルロースから選ばれる水溶性化合物を含む（サブコーティング）でコーティングされています。原因から選択範囲内の第１のコーティングに体重増加に相当する量で存在する第１のコーティング：例えば１２％に８％から（Ｉ）、約１０％。例えば、もしくは（ｉｉ）の４％から６％、例えば約５％〜約１０％（ｉｉｉ）の約６％、約７％、約７．５％、約８％、約８．５％、約９％または第１のコーティングを適用する前に、コアの重量に基づいて約９．５％。第１のコーティングがそれに適用される修飾放出コーティング（または第２コーティング）を有し得ます。
【０４７３】
好ましくは、特に直前の段落の実施形態では、剥離コーティングを変更されたが、あるか、またはｐＨ非依存性修飾放出コーティングを含む、より特に第２のコーティングがさらにエチルセルロース（例えばＳｕｒｅｌｅａｓｅを）を含む改変放出コーティングであってもよいです特にエチルセルロースおよび水溶性多糖類、ペクチン（本明細書に記載のように、例えばＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）、ペクチンコーティング）を含む修飾放出コーティング；前記修飾放出コーティングが原因で（ａ）は、１０％から１２％まで、例えば約１１％または約１１．５％から選択される第２のコーティングを製剤の重量増加に相当する量で存在します。または（ｂ）１６％から１８％まで、約８％から、例えば約１７％または（ｃ）約１２重量％、例えば約８．５％、約９％、約９．５％、約１０％、約１０．５％または第２のコーティングを適用する前に、製剤の重量に対して重量で約１１％です。
適用
【０４７４】
本発明の製剤は、有利に達成向上溶解プロフィールによって経口送達の薬学的に活性な成分のために使用することができます。
【０４７５】
本発明の製剤は、より低い腸にシクロスポリンの放出を標的とするために、ｐＨ非依存性ポリマーを含む、例えば、有効成分および改変放出コーティングとしてシクロスポリンＡを含んで放出製剤を修正が含まれます。このような製剤は、特に、結腸において、下部ＧＩ管でシクロスポリンＡの高レベルを提供する一方、シクロスポリンＡに低い全身曝露を生じます。このような製剤は、下部ＧＩ管の局所組織にシクロスポリンＡの強化された吸収を提供するソリューションとして、例えば活性形態のシクロスポリンＡをリリース。製剤はミニビーズの形態で使用される場合、ミニビーズは有利に経口投与後のＧＩ管の大きなセクションに沿って分散され、従って、例えば結腸の大きなセクションにシクロスポリンをより均一な露光を提供すると予想されます。言うまでもなく、本発明は、シクロスポリンＡが、で置き換えられ、またはによって補完されているような製剤は、下部ＧＩ管の局所治療、例えばするための他の有効成分を含んでいます結腸。他の有効成分は、例えば、他の免疫抑制剤またはヒドロキシラーゼ阻害剤であってよいですＤＭＯＧまたはヒドララジン、またはそれは、この文章に記載の少なくとも１つを含む有効成分の組み合わせであってもよいです。タクロリムスおよびシロリムスは、他の免疫抑制剤の例です。
【０４７６】
したがって調節放出製剤は、下部ＧＩ管の局所治療のための有効成分を含む本発明のＧＩＴの症状の治療または予防に有用であると期待されます。特に、本発明の製剤は、シクロスポリンＡ、および／または他の免疫抑制剤を含むことができ、下部ＧＩ管、結腸に影響を与え、特に条件に影響を与える炎症状態の予防または治療に有用です。
【０４７７】
本発明の製剤は、経口投与されます。特定の条件に依存して変化する、必要な投与量は、治療条件のステージされます。シクロスポリンＡを含有する製剤の場合、製剤は、一般に、例えば、５００ｍｇ、または２５０ｍｇのシクロスポリンＡの２５の特に用量、例えば、１用量を０．１から１００ｍｇのへのシクロスポリンＡの用量を提供するために投与されます３７．５ｍｇ、７５ｍｇまたは１５０ｍｇの用量。製剤は、適当に１日１回の投与として投与されます。組成物は、必要に応じて、例えば３７．５ｍｇ、７５ｍｇ、または１日２回１５０ｍｇのため、１日２回投与することができます。
【０４７８】
本発明の一態様では、有効成分として免疫抑制剤を含み、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、移植片対宿主の治療または予防に使用するためのものである、本発明の製剤が提供されます。疾患、胃腸移植片対宿主病、重症筋無力症、過敏性腸症候群（例えば便秘、下痢および／または痛みの症状を伴う）、セリアック病、胃潰瘍、憩室炎、回腸嚢炎、直腸炎、粘膜炎、化学療法に関連する腸炎、放射線関連する腸炎、短腸疾患、または慢性の下痢、胃腸炎、十二指腸炎、空腸炎、消化性潰瘍、カーリング潰瘍、虫垂炎、大腸炎、憩室症、子宮内膜症、結腸直腸癌、腺癌、このような転換大腸炎、虚血性大腸炎、感染性大腸炎、化学などの炎症性疾患、非定型大腸炎、ｐｓｅｕｄｏｍｅｍｂｒａｎｅｏｕｓ大腸炎、劇症大腸炎、自閉症腸炎、ｉｎｔｅｒｄｅｍｉｎａｔｅ大腸炎、ｊｅｊｕｎｏｉｌｅｔｉｓ、回腸炎、回結腸炎や肉芽腫性大腸炎、骨髄移植後の拒絶反応の予防、乾癬、アトピー性皮膚炎（コラーゲン性大腸炎とリンパ球性大腸炎を含む）大腸炎、顕微鏡的大腸炎、関節リウマチ、またはネフローゼ症候群、原発性硬化性胆管炎、家族性大腸腺腫症、またはｐｅｒｉｎａｎａｌクローン病、肛門周囲瘻を含みます。
【０４７９】
一実施形態では、有効成分として免疫抑制剤を含む本発明の製剤は、炎症性腸疾患の治療に使用するためのものです。炎症性腸疾患の主な形態は、クローン病および潰瘍性大腸炎です。従って、本発明の製剤は、これらの条件の両方の治療に有用であり得ます。
【０４８０】
クローン病は、結腸を含むＧＩ管全体に影響を与える可能性があります。しかしながら、潰瘍性大腸炎は、結腸および直腸に影響を与える条件です。したがって、結腸を標的とする、免疫系（例えば、シクロスポリンＡを含む）によって提供される放出プロフィールは、本発明の製剤は、潰瘍性大腸炎の治療に特に有益であると予想されます。
【０４８１】
本発明の一態様では、必要に応じて、有効成分として免疫抑制剤を含み、ＧＩＴの症状の治療または予防に使用するためのものである本発明の製剤、ＧＩＴの例えば炎症状態が提供されますＧＩＴの条件は、カーリングの過敏性腸症候群セリアック病、胃潰瘍、憩室炎、回腸嚢炎、直腸炎、粘膜炎、放射線関連腸炎、短腸疾患、または慢性の下痢、胃腸炎、十二指腸炎、空腸炎、消化性潰瘍、のから選択されます潰瘍、虫垂炎、大腸炎、憩室症、子宮内膜症、結腸直腸癌、腺癌、非定型大腸炎、ｐｓｅｕｄｏｍｅｍｂｒａｎｅｏｕｓ大腸炎、劇症大腸炎（コラーゲン性大腸炎とリンパ球性大腸炎を含む）は、このような転換大腸炎、虚血性大腸炎、感染性大腸炎、化学大腸炎、顕微鏡的大腸炎などの炎症性疾患、自閉症腸炎、ｉｎｔｅｒｄｅｍｉｎａｔｅ大腸炎、ｊｅｊｕｎｏｉｌｅｔｉｓ、回腸炎、回結腸炎、肉芽腫性大腸炎、線維症、移植片対宿主病、胃腸移植片対宿主病、またはＨＩＶまたは腸疾患。
【０４８２】
本発明の結腸標的、免疫抑制剤を含有する製剤は主に、例えば、免疫抑制剤を放出しますシクロスポリンＡ、コロンインチしかし、薬物はまた、胃腸管でより高い放出することができ、従って製剤はまた、下部ＧＩ管の他の部分に影響を与える条件において治療上の利益を提供することができます。
【０４８３】
消化管移植片対宿主病（ＧＩ−ＧＶＨＤ）は、生命を脅かす状態と骨髄のための最も一般的な原因の１つであり、細胞移植の失敗を食い止めます。最も頻繁に腸、肝臓および皮膚−ＧＩ−ＧＶＨＤを有する患者では、患者の体を攻撃し始めるドナー細胞です。軽度から中等度のＧＩ−ＧＶＨＤを有する患者は、通常、食欲不振、吐き気、嘔吐や下痢の症状を発症します。治療せずに放置すると、ＧＩ−ＧＶＨＤは、ＧＩ管のライニングに潰瘍に進行することができ、そしてその最も深刻な形で、致命的なことができます。したがって、一実施形態では、免疫抑制剤を含有する製剤は、消化管移植片対宿主病（ＧＩ−ＧＶＨＤ）の治療又は予防に使用するためのものです。
さらなる実施形態では、セリアック病の治療に使用するための本発明の免疫抑制剤を含む製剤が提供されます。
【０４８４】
一実施形態では、有効成分として免疫抑制剤を含む本発明の製剤は、またはを含む小児疾患（例えばパーキンソン病、アルツハイマー病又は血管性認知症）、神経変性疾患の治療に使用するためのものであるが、潰瘍性に限定されません大腸炎、クローン病およびＧｖＨＤに。
【０４８５】
本発明の水溶性セルロースエーテルを含有するコーティングはミニビーズの異なるバッチの放出プロファイル間の変動を減少させるのに有用であり得ます。第２のコーティングの下にある第１のコーティングは、同様の（±５％の放出）でビーズを生成する（図１０参照）の放出プロファイルの時点での有効成分の％の放出が示されています。これは、インビトロ放出プロファイルにもインビボ溶解および胃腸管に沿って活性の結果として一貫性の放出の一貫性を改善する有益な効果を有します。
【０４８６】
Ａ「バッチ」は、指定された制限内で、均一な特性と品質を有することが意図される薬物または他の物質の特定の量であり、かつ製造の同じサイクル中に単一の製造順序に従って製造されます。「ロット」は、指定された制限内で均一な文字と品質を持つ、バッチ、またはバッチの特定の識別された部分を意味します。または、連続プロセスによって製造さ製剤の場合には、指定された範囲内での均一な特性と品質を保証するように、時間または数量単位で産生される特異的同定量です。「ロット番号」、「管理番号」、または「バッチ番号」は、文字、数字、または記号の任意の独特の組み合わせ、またはそれらの任意の組み合わせを意味するから、製造、加工、包装、保持、および配信の完全な履歴医薬品又は他の材料のバッチまたはロットを決定することができます。」
【実施例】
【０４８７】
実施例１：ヒドロキシプロピルメチルセルロースコーティングを用いたミニビーズの調製。
【０４８８】
ミニビーズは、一般的に以下の手順に従って、次にオパドライ・ホワイト２０Ａ２８３８０（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ社により供給される）の分散を有するコアを被覆コアを形成することによって調製しました。
【０４８９】
コアの製造
【０４９０】
シームレスミニビーズの形態におけるコアは、以下のようにスフェレックス・プロセスを用いて調製しました。
【０４９１】
水性相を一定に攪拌しながら精製水でドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）およびＤ−ソルビトールを混合することによって調製しました。ゼラチンは、その後、この溶液に添加し、穏やかな熱はゼラチンの完全な溶融を達成するために約６０〜７０℃に適用しました。
【０４９２】
油相溶液を形成するために、室温で攪拌しながら一緒に、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール（トランスクトールＨＰ）、ポリエトキシル化ヒマシ油（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＥＬ）およびカプリン酸／カプリル酸トリグリセリド（ミグリオール８１０）を混合することによって調製しました。シクロスポリンＡを添加し、透明な溶液が得られるまで混合しました。油相を、約１の割合で加熱された水相と混合した：７（油相：水相）。得られた混合物を、均質性を達成するために、６０〜７０℃で撹拌しました。
【０４９３】
次いで、得られた混合物を直径３ｍｍの有する単一ノズル出口と、振動ノズルを通して（温度制御されたチューブを介して）供給しました。溶液を常に１０℃の温度でオイルを冷却中鎖脂肪酸トリグリセリド（ミグリオール８１０）を流れる冷却室に振動ノズルを通って流れるようにシームレスミニビーズを形成しました。
【０４９４】
ミニビーズ冷却油から取り出し、余分な油を取り除くために遠心分離機に入れました。遠心分離に続いて、第１の乾燥工程は、１０℃の設定冷蔵庫温度と２０℃のヒーター温度で開始しました。乾燥機は１５ＲＰＭで回転させました。ビーズが自由に乾燥ドラム内で回転することが観察された場合、それらは、ドライであると考えられました。
【０４９５】
ミニビーズを酢酸エチルで洗浄した後、第１の乾燥工程において、上述したものと同様の乾燥条件でさらに２４時間乾燥させました。乾燥ミニビーズは、その後、直径コア１ｍｍ２ｍｍで得られたオーバーサイズとアンダービーズを除去するためにふるいにかけました。この手順では、値は、各成分の全重量の重量パーセントであり、表１に示す組成を有するコアを提供しました。
【０４９６】
【表１】
2020023548.tif 000006
【０４９７】
コアをコーティング
ミニビーズコアは、流動床コーター（ワースターカラム）に装填し、分散液としてのＯｐａｄｒｙホワイト２０Ａ２８３８０（カラコン・リミテッドにより供給された）でコーティングしました。このような吸気温度と吸入空気量等の処理パラメータは、必要なコーティングの重量増加に達するまで４０℃と４２℃の間ミニビーズ温度を保つように調整しました。得られたサブコーティングミニビーズはコーター中４０ｏＣで５分間乾燥させました。
【０４９８】
ミニビーズの組成
下記表２に示す組成を有するミニビーズ上記手順で作製しました。ミニビーズはコアの重量に対して２．７％のオパドライ重量増加を有します。
【０４９９】
【表２】
2020023548.tif 000007
【０５００】
実施例２：ヒドロキシプロピルメチルセルロースコーティングを用いたミニビーズの調製。
【０５０１】
実施例１に記載の方法に従って、オパドライの異なる％の重量増加を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースでコーティングされたミニビーズを作製しました。オパドライの％重量増加は、以下の表３に示します。
【０５０２】
【表３】
2020023548.tif 000008
【０５０３】
実施例２Ａ−Ｃのミニビーズを表４に示す組成を有していました。
【０５０４】
【表４】
2020023548.tif 000009
【０５０５】
実施例３：４時間までの実施例１、２ａ、２ｂ、および２ｃのミニビーズのインビトロ溶解プロフィール。
実施例１で製造ミニビーズのサンプルのインビトロ溶解プロファイルを、図２ａ、２ｂおよび２ｃは、水中で測定しました。参考例として、実施例１で作製しないオパドライコーティングを有するコアの溶解プロファイルを試験しました。溶解試験は、ＵＳＰ＜７１１＞溶出用いた装置ＩＩ（パドル装置）７５回転のパドル速度でおよび３７℃±５℃の温度で溶解媒体で操作に従って行いました。
【０５０６】
メディアのアリコートを、１時間、２時間、試験媒体のすべてのために４時間で分析のために採取しました。これらの時点に加え、アリコートをまた示しミニビーズための以下の時点で採取しました。
・例１および２ａのミニビーズ−２０分、４０分、１．５時間。
・例の図２ｂ、２ｃの実施例１の非コーティングされたコアのミニビーズ  −  ３０分。アリコートを２１０ｎｍでのＵＶ検出を用いた逆相ＨＰＬＣをシクロスポリンＡについて分析しました。
【０５０７】
溶解媒体中の溶解シクロスポリンＡの量は、試験製剤（％が放出）の元のシクロスポリン含有量に基づいて、百分率として表されます。図１に示されている時間と、実施例１、図２ａ、図２ｂ、図２ｃ、実施例１の未被覆コアからミニビーズの試料のそれぞれについての放出プロフィールに対してプロットしたときに％放出値は、放出プロフィールを提供します。
【０５０８】
テストさミニビーズの放出プロファイルは、明らかにヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｏｐａｄｒｙ（登録商標））の追加サブコートは、溶出試験の最初の２時間以内に有効成分の溶解を高めることを示しています。ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）のコーティングとミニビーズのすべては、これは驚くべきことと直感に反するはるかに急速例１の非コーティングされたコアより溶液中にシクロスポリンをリリースしました。常識的には、それが溶液中に活性物質を放出するのにかかるいる時間を増やす必要がありますんＨＰＭＣとコアを被覆するコア上に追加の材料を加えることを示唆しています。
【０５０９】
実施例４：２４時間までの実施例１、２ａ、２ｂ、２ｃのミニビーズのインビトロ溶解プロファイル。
【０５１０】
実施例１、図２ａ、図２ｂ、図２ｃおよび１  ２４時間以上が生成された例の未被覆コアのミニビーズの溶解プロファイルで説明したのと同じプロトコルに従って、。
【０５１１】
また、６時間、１２時間、１８時間および２４時間で採取した溶出試験の各実施例３で述べた時点で採取したアリコート試料に加えて。溶解試験から採取した各サンプルを２１０ｎｍでのＵＶ検出を用いた逆相ＨＰＬＣをシクロスポリンＡについて分析しました。
【０５１２】
実施例３のように、各溶出試験の放出プロフィールのグラフを生成し、放出プロファイルを図２に示します。
【０５１３】
非被覆コアと比較するとＨＰＭＣコーティングの存在が有意にシクロスポリンの放出を改善することが図２の放出プロファイルから明らかです。最初の２時間以内にシクロスポリンのより迅速なリリースがありますが、ＨＰＭＣコーティングの存在はまた、水の溶解媒体中の溶液としてシクロスポリンを維持するだけでなく。
【０５１４】
実施例５：ヒドロキシプロピルメチルセルロースの第１のコーティングとエチルセルロース／ペクチンの第２のコーティングを用いたミニビーズの調製。
【０５１５】
コアを作製し、その後、実施例１の手順によって製造さミニビーズ次いで、第２コーティングで被覆した実施例１の手順（以下、オパドライ（またサブコートという）第１コーティングで被覆されましたまた、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）（エチルセルロース分散）とペクチンの混合物）オーバーコートと呼ばれます。
【０５１６】
Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）／ペクチンオーバーコートは、以下の手順で塗布しました。ペクチンは、ステンレス鋼容器中で精製水に添加し、溶液を得るために混合されました。Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）をゆっくりとオーバーコートのためＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）で、必要なペクチン濃度を提供するために、混合維持しながら容器に添加しました。Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）／ペクチンの所望の重量増加が達成されるまで、得られたコーティング懸濁液を、実施例１のＯｐａｄｒｙコーティングのために記載したものと同様の塗布法を用いて、サブコーティングされたミニビーズの表面に塗布しました。オーバーコートされたミニビーズは、次いで４０〜４５℃で１時間コーター中で乾燥させました。
【０５１７】
オパドライおよびＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）／ペクチンの異なるレベルの異なるレベルでミニビーズの数を作製しました。表５は、オパドライ％の重量増加と生産されたミニビーズのＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）／ペクチンの重量％の増加を示しています。
【０５１８】
【表５】
2020023548.tif 000010
【０５１９】
実施例５ａは、図５ｅおよび５ｈが何のＯｐａｄｒｙ（登録商標）コーティングを持っていません。これらは、上記のようにＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）／ペクチンを用いて、実施例１に記載したコアをコーティングすることによって製造されます。
【０５２０】
実施例５Ａ−ｊのミニビーズは、表６に示す組成を有します。
【０５２１】
【表６】
2020023548.tif 000011
【０５２２】
【表６ａ】
2020023548.tif 000012
【０５２３】
実施例６：実施例５ａ〜ｄのミニビーズのインビトロ溶解プロフィール。
実施例５Ａ−Ｄで製造ミニビーズのサンプルのインビトロ溶解プロフィールは、以下の二段階溶出試験を用いて測定しました。溶解試験は、ＵＳＰ  ＜７１１＞溶出用いた装置ＩＩ（パドル装置）７５回転のパドル速度でおよび３７℃±０．５ｏＣの温度で溶解媒体で操作に従って行いました。テストの第１段階では溶解媒体は、胃環境のｐＨをシミュレート０．１ＮのＨＣｌの７５０ｍｌでした。試験（Ｔ  ＝  ０）の開始時に試料を溶解媒体中に入れました。  ２時間後、培地のアリコートをその後の分析のために採取され、直ちに（適切には５分以内）溶出試験の第２段階を開始します。第２段階において、２％ドデシル硫酸ナトリウムを含有する０．２Ｍ三リン酸ナトリウム（ＳＤＳ）２５０ｍｌを溶解媒体に添加し、ｐＨを、必要に応じて、２Ｎ  ＮａＯＨまたは２ＮのＨＣｌを用いて６．８±０．０５に調整しました。
【０５２４】
溶解媒体の試料は、試験の第２段階の間に、以下の時点で採取した：４時間。６時間；１２時間；そして、（すなわち、第１段階の開始時トン＝  ０からの）試験開始から２４時間。
【０５２５】
試料は、最初の段階（２時間）の終わりに採取し、第２段階からのサンプルをを２１０ｎｍでのＵＶ検出を用いた逆相ＨＰＬＣをシクロスポリンＡについて分析しました。
【０５２６】
溶解媒体中の溶解シクロスポリンＡの量は、試験製剤（％が放出）の元のシクロスポリン含有量に基づいて、百分率として表されます。図３に示されている時間と実施例５Ａ−Ｄからミニビーズの試料のそれぞれについての放出プロフィールに対してプロットしたときに％放出値は、放出プロフィールを提供します。
【０５２７】
これは、ＨＰＭＣサブコートの存在は実施例５ａの非サブコートミニビーズと比較放出特性を向上させることが、図３の放出プロフィールから明らかです。  ＨＰＭＣを含む、ミニビーズは非サブコートミニビーズよりミニビーズからのシクロスポリンの高い％の放出を与えるサブコート。サブコーティングおよび非サブコーティングミニビーズからのシクロスポリンの％放出との間の同様の関係は、図４の放出プロファイルに見ることができます。
【０５２８】
実施例７：実施例５ｅ〜５ｇのミニビーズのインビトロ溶解プロフィール。
実施例６  ５Ｅ−ｇが生成された例のミニビーズのそれぞれについての放出プロフィールに記載された手順に従って。これらの放出プロファイルは、４図４は、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）／ペクチンのより低いレベルのサブコートビーズを使用した場合、図３で観察された効果も生じることを示している。図に示されています。
【０５２９】
実施例８：実施例５ｈ〜５ｊのミニビーズのインビトロ溶解プロフィール。
５Ｈ−Ｊ例のミニビーズのそれぞれについての放出プロフィールが生成された実施例６に記載の手順に従って［００５３７］。これらの放出プロファイルは、５図５は、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）／ペクチンのより高いレベルのサブコートビーズを用いた場合、図３および４で観察された効果も生じることを示している。図に示されています。
【０５３０】
実施例９：ヒドロキシプロピルメチルセルロースの第１のコーティングとエチルセルロース／ペクチンの第２のコーティングを用いたさらなるミニビーズの調製。
【０５３１】
実施例５は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースサブコートを提供するためのＯｐａｄｒｙホワイトの使用を記載しています。私たちは今、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースとしてのＭｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ５（カラコン・リミテッドにより供給された）を使用して、エチルセルロース／ペクチンの第２のコーティングの第１コーティングでさらにミニビーズの製造を記載しています。
【０５３２】
メトセルＥ５は、第１コーティング（サブコート）はオパドライ・ホワイトの代わりに用いた以外はミニビーズは、実施例５と同様に作製しました。
【０５３３】
このメトセルＥ５の異なるレベルおよびＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）／ペクチンの異なるレベルでミニビーズの数を作製しました。表７は、メトセルＥ５％の重量増加と生産されたミニビーズのＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）／ペクチンの％の重量増加を示しています。
【０５３４】
【表７】
2020023548.tif 000013
【０５３５】
例９ａはないのＭｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ５コーティングを持っていません。なお、上記のようにＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）／ペクチンを用いて、実施例１に記載したコアをコーティングすることによって製造されます。
この実施例９Ａ−Ｃのミニビーズは、組成物は、表８に示されています。
【０５３６】
【表８】
2020023548.tif 000014
【０５３７】
実施例１０：実施例９ａ〜９ｃのミニビーズのインビトロ溶解プロフィール。
【０５３８】
実施例９Ａ−Ｃで製造ミニビーズのサンプルのインビトロ溶解プロフィールは、実施例９Ａ−Ｃのミニビーズのそれぞれについての放出プロフィールは、図に示されている実施例６に記載の溶出試験法を用いて測定しました。  ６。
【０５３９】
図６は、メトセルがオパドライがサブコートとして使用される場合のようにサブコートとして使用する場合と同じ結果が得られることを示しています。
【０５４０】
実施例１１：実施例５ａ〜５ｄと実施例９ｂ〜９ｃのインビトロ溶解プロファイルの比較。
【０５４１】
図７は、実施例５Ａ−Ｄおよび９Ｂ−Ｃの各々の放出プロフィールを示します。前述したように、図６は、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）はミニビーズを下塗りとしてメトセルがミニビーズを下塗りと同様の効果が見られていることを示します。また、メトセルによって生成された放出プロファイルは、下塗りミニビーズはオパドライの放出プロフィールに対してプロットされ、図７のように、メトセルがミニビーズを下塗りし、オパドライがミニビーズ密接放出プロフィールに一致与える下塗りことが分かる、ビーズサブコート。
【０５４２】
実施例１２：ヒドロキシプロピルメチルセルロースの第１のコーティングとエチルセルロース／ペクチンの第２のコーティングを用いたミニビーズを含有するメサラミンの調製。
【０５４３】
コアは、振動ノズルを介して混合物を通過させることにより製造されなかったが、それらを手で製造したこと以外は、実施例５に記載したようにメサラミンを含有する  ミニビーズを調製しました。加えて、シクロスポリンは、メサラミン、溶液を形成しなかった（実施例１に記載）のコアを作製する工程中に形成された油相によって置き換えられました。メサラミンは懸濁液として残りました。
【０５４４】
オパドライおよびＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）／ペクチンの異なるレベルの異なるレベルでミニビーズの３つの集団を製造した。この手順に従うことにより。表９は、オパドライ％の重量増加と生産されたミニビーズのＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）／ペクチンの重量％の増加を示しています。
【０５４５】
【表９】
2020023548.tif 000015
【０５４６】
例１２ａは何のＯｐａｄｒｙ（登録商標）コーティングされていません。なお、上記のようにＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）／ペクチンを用いて、実施例１に記載したコアをコーティングすることによって製造されます。
例のミニビーズ  １２Ａ−ｃは、表１０に示す組成を有しています。
【０５４７】
【表１０】
2020023548.tif 000016
【０５４８】
実施例１３：実施例１２ａ〜１２ｃのミニビーズのインビトロ溶解プロフィール。
【０５４９】
図１２Ａ−Ｃの実施例で製造ミニビーズのサンプルのインビトロ溶解プロフィールは、以下に記載の溶解試験を用いて測定した：リン酸二水素カリウムと水酸化ナトリウム１ｇの６．８ｇに溶解することによって調製０．０５Ｍ  ｐＨ７．５のリン酸緩衝液水溶液１０００ｍｌのを作るために、７．５±０．０５のｐＨを１０Ｎ水酸化ナトリウムで調整します。  ９００  ｍＬのに使用されます。
ＲＰＭ  ｏｆ７５パドル速度でＵＳＰ装置２。
溶解媒体の温度：３７℃の±の０．５ｏＣ
実施例１２Ａ−Ｃのミニビーズのそれぞれについての放出プロフィールは、図８に示されています。
【０５５０】
実施例１４：ヒドロキシプロピルメチルセルロースの第１のコーティングとエチルセルロース／ペクチンの第２のコーティングを用いたミニビーズを含有するヒドララジン塩酸の調製。
【０５５１】
ヒドララジン塩酸を含む被覆ミニビーズは、ヒドララジン塩酸を含むコアをコーティングすることによって作製しました。ヒドララジン塩酸は水への溶解度は約８ｇ／  Ｌ（すなわち０．８％）であり、親水性のＡＰＩです。しかしながら、６０〜７０℃に加熱した場合、ＡＰＩは、製剤の水相中に完全に可溶性であったことが判明しました。
【０５５２】
コアの製造
次のようにシームレスミニビーズの形でコアを手動で調製しました。
【０５５３】
水性相溶液が得られるまで一定の攪拌下で、精製水にドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）およびＤ−ソルビトールを添加することにより調製しました。ヒドララジンＨＣｌおよびゼラチンをこの溶液に添加し、穏やかな熱はゼラチンの完全な溶融を達成するために約６０〜７０℃に適用しました。透明な溶液が得られるまで撹拌を続けました。
【０５５４】
水性相の組成は、表１１に示されています。
【０５５５】
【表１１】
2020023548.tif 000017
【０５５６】
油相溶液を形成するために、室温で攪拌しながら一緒に、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール（トランスクトールＨＰ）、ポリエトキシル化ヒマシ油（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＥＬ）およびカプリン酸／カプリル酸トリグリセリド（ミグリオール８１０）を混合することによって調製しました。油相の組成は、表１２に示されています。
【０５５７】
【表１２】
2020023548.tif 000018
【０５５８】
油相は、約１：１２（油相：水相）の割合で加熱された水相とエマルションを形成するために混合しました。得られた混合物を、均質性を達成するために、６０〜７０℃で撹拌しました。エマルションの組成を表１３に示します。
【０５５９】
【表１３】
2020023548.tif 000019
【０５６０】
次いで、得られた混合物を手動で４〜１０℃の温度でオイルを冷却中鎖脂肪酸トリグリセリド（ミグリオール８１０）の冷却室にオリフィスを通って排出されました。  ミニビーズ冷却油から除去し、室温で２４時間乾燥させました。
コアの組成は、表１４に示されています。
【０５６１】
【表１４】
2020023548.tif 000020
【０５６２】
適切な場合には、本実施例に記載した手順によって生成コアは、実施例１と同様の方法でオパドライ・ホワイト２０Ａ２８３８０（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ社により供給）でコーティングしました。コアは、直接コーティングしたまたはオパドライの異なるレベルと、この手順に従うことによって製造したＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）／ペクチンのレベルが異なる実施例ミニビーズ  ５．六集団を説明したようにオパドライコーティングされたコアは、適宜、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）／ペクチンでコーティングしました。表１５は、オパドライ％の重量増加と生産されたミニビーズのＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）／ペクチンの重量％の増加を示しています。
【０５６３】
【表１５】
2020023548.tif 000021
【０５６４】
例１４ａと１４ｄは全くＯｐａｄｒｙ（登録商標）コーティングを持っていません。これらの実施例は、上述のようＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）／ペクチンを用いて、実施例１に記載したコアをコーティングすることによって製造されます。
図１４Ａ−Ｆ例のミニビーズは、表１６に示す組成を有しています。
【０５６５】
【表１６】
2020023548.tif 000022
【０５６６】
実施例１５：実施例１４ａ〜１４ｆのミニビーズのインビトロ溶解プロファイル。
【０５６７】
図１４Ａ−Ｆは、実施例で製造ミニビーズのサンプルのインビトロ溶解プロフィールは、図１４Ａ−Ｆは、実施例のミニビーズのそれぞれについての放出プロフィールは、図に示されている実施例１３に記載の溶出試験法を用いて測定しました。  ９。
【０５６８】
／  Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）の同等のレベルで非サブコートミニビーズ対ＨＰＭＣサブコートでミニビーズから、ヒドララジン、有効成分の増加％放出  −  ［００５８１］図９の放出プロファイルは、前の実施例で観察されたものと同様の効果を示しますペクチン。例えば、非サブコート例１４ａとサブコート例１４ｃとの間の比較は、ＨＰＭＣサブコートのより高い％の放出効果を示します。同じことは、例１４Ｄと例１４Ｆとの比較についても同様です。
【０５６９】
実施例１６：ヒドロキシプロピルメチルセルロースの第１のコーティングとエチルセルロース／ペクチンの第２のコーティングを用いたミニビーズを含有するセレコキシブの調製。
【０５７０】
セレコキシブを含む被覆ミニビーズは、セレコキシブを含むコアをコーティングすることによって作製しました。セレコキシブは疎水性のＡＰＩです。
【０５７１】
コアの製造
次のようにシームレスミニビーズの形でコアを手動で調製しました。
水性相溶液が得られるまで一定の攪拌下で、精製水にドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）およびＤ−ソルビトールを添加することにより調製しました。ゼラチンは、その後、この溶液に添加し、穏やかな熱はゼラチンの完全な溶融を達成するために約６０〜７０℃に適用しました。透明な溶液が得られるまで撹拌を続けました。
【０５７２】
油相は、セレコキシブとマクロゴールヒドロキシステアレート（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＨＳ−１５）を一緒に混合することにより調製しました。混合溶液を形成するために、室温で撹拌しました。
【０５７３】
３（油相：水相）［００５８８］油相は約１の割合で加熱した水相とエマルションを形成するために混合しました。得られた混合物を、均質性を達成するために、６０〜７０℃で撹拌しました。
【０５７４】
次いで、得られた混合物を手作業で１０℃の温度でオイルを冷却中鎖脂肪酸トリグリセリド（ミグリオール８１０）の冷却室にオリフィスを通って排出されました。  ミニビーズ冷却油から除去し、室温で２４時間乾燥させました。
【０５７５】
本実施例に記載した手順によって生成コアは、実施例１に記載したのと同じ方法でオパドライ・ホワイト２０Ａ２８３８０（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ社により供給）でコーティングし、その後、コアは、直接コーティングした実施例５に記載したようにＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）でコーティングしました（すなわち、オパドライコートの非存在下で）実施例５の表１７に記載したのと同様の様式でＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）でオパドライ（非下塗りミニビーズ）のサブコートなしで２７％の重量増加Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）でコーティングされたミニビーズの組成を示します。表１８は、１０％のＯｐａｄｒｙサブコートおよび２７％の重量増加Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）（サブコーティングミニビーズ）でコーティングされたミニビーズの組成を示します。
【０５７６】
【表１７】
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【０５７７】
【表１８】
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【０５７８】
実施例１７：実施例１６のミニビーズのインビトロ溶解プロフィール
実施例１６で製造しミニビーズのサンプルのインビトロ溶解プロフィールは、以下に記載の溶出試験法を用いて測定しました。
【０５７９】
インビトロ放出組成物は、胃の環境のｐＨをシミュレートするために２時間の０．１  ＮのＨＣｌに露出され、次いで２０個の２時間、ｐＨ６．８に露出している二段階のインビトロ溶解試験を用いて測定しました。  （または０．０５％ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）なしのいずれかで０．２Ｍ三リン酸ナトリウム溶液の十分な量を添加することによって）、小腸のｐＨおよび下部ＧＩ管をシミュレートします。装置ＩＩ（パドル装置）を用いてインビトロ試験を７５回転のパドル速度でおよび３７℃±０．５ｏＣの温度で溶解媒体を用いて運転しました。培地のアリコートを、１時間での分析のために、２時間、４時間、６時間、１２時間および１８時間に採取しました。アリコートを高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法を用いて、セレコキシブについて分析しました。曲線（ＨＰＬＣ法）の下の面積から、特定の時点で放出された薬物の％を計算しました。
【０５８０】
下塗りおよび０．０５％ＳＤＳを用いて溶出試験を用いて非下塗りミニビーズはＳＤＳを含まない上述の溶解試験を用いて試験し、下塗りミニビーズも試験した両方。実施例１６のミニビーズのそれぞれについての放出プロフィールは、図１０に示されています。
【０５８１】
Ｓｕｒｅｌｅａｓｅを匹敵するレベルの非サブコートミニビーズ対サブコート有効成分の増加、最終的な％の放出、セレコキシブ、ＨＰＭＣとミニビーズから  −  ［００５９７］図１０の放出プロファイルは、前の例で観察されたものと同様の効果を示しています。
【０５８２】
実施例１８：異なるバッチからのミニビーズのインビトロ溶解プロフィール
ミニビーズコアはこれらのコアから、実施例１に記載の手順に従って調製した、ミニビーズの３集団はオパドライサブコートおよび生産されたＳｕｒｅｌｅａｓｅを／ペクチンオーバーコートのみＳｕｒｅｌｅａｓｅを／ペクチンコーティングとミニビーズの３集団の両方でコーティングされました製造されました。オパドライサブコートおよびＳｕｒｅｌｅａｓｅを／ペクチンオーバーコートの両方で３集団はオパドライの５％の体重増加およびＳｕｒｅｌｅａｓｅを／ペクチンの１１．５％の体重増加に対応するコーティングの量を持っていました。のみＳｕｒｅｌｅａｓｅを／ペクチンコーティングを施した３集団はＳｕｒｅｌｅａｓｅを／ペクチンの９％の重量増加に対応するコーティングの量を持っていました。オパドライサブコートとし、オパドライサブコートなしミニビーズの組成を表１９に示されています。
【０５８３】
【表１９】
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【０５８４】
ミニビーズこれらの６集団の溶解プロファイルを図１１に示した溶解プロフィールを得るために、実施例６の溶解試験プロトコルを用いて試験しました。
【０５８５】
図１１は、ＨＰＭＣのサブコートを欠くミニビーズの集団のための放出プロフィールに広範囲の変動を示しています。  １２時間での％放出値は４８％から６３％の範囲であり、２４時間の時点で、彼らは６１％から８３％の範囲です。  ＨＰＭＣのサブコートを欠くミニビーズについて得られた結果とは全く対照的に、ＨＰＭＣのサブコートを持つミニビーズは異なるバッチの％放出はほとんど変化しています。
【０５８６】
実施例１９：コーティングの厚さの測定
本明細書に開示された手順に従って製造ミニビーズは、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）で調べました。  １１％の体重増加と：（２比９８）ミニビーズは、１０％の体重増加およびＳｕｒｅｌｅａｓｅを／ペクチンの第２のコーティングでのＯｐａｄｒｙの第１のコーティングを持っていました。  ミニビーズはミニビーズの最も広いポイントで半分に切断しました。ビーズの横断面は、その後、ＳＥＭ下で調べました。図１２は、ミニビーズの断面のＳＥＭ像を示し、図１３は、図１２、図１３の画像の拡大版は明らかに異なる第１コーティングおよび第２コーティングを示しています。  ＳＥＭ像から、第１のコーティングの厚さは４１ミクロンであり、第２のコーティングの厚さは４０μｍであったと判断することができました。
【０５８７】
実施例２０：ミニビーズの組成
表２１に示す組成を有するミニビーズ水相の比、油相を除いて「製造コア」の実施例１に記載の方法と類似の方法を用いて調製した１：表２１．混合組成物中の５油相と水相が表２０表２０の「界面活性剤」に示す組成を有する液体混合物が得られた界面活性剤のすべてのために調製した表２１の組成物を用いて、表に２２  ミニビーズを記載されている界面活性剤の１つでしたラブラフィルＭ  １９４４  ＣＳを除いて、表２２の。  ミニビーズ水相比にオイルを変えることにより、または液体組成物の粘度を増加させることによって、ラブラフィルＭ  １９４４  ＣＳを含む液体組成物を形成することができることが期待されます。
【０５８８】
【表２０】
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【０５８９】
【表２１】
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【０５９０】
表２２は、表は、界面活性剤の各々を含む液体組成物について行わ結晶化試験の結果を示し、表２０および２１の組成物の界面活性剤を示します。
【０５９１】
結晶化テスト
エマルションは、２５０−３５０ｒｐｍで撹拌しながら、表２２に記載されている界面活性剤の各々について、表２０に開示された組成物を用いて得ました。エマルションの試料は、３０分間隔で採取し、５０倍または１００倍の倍率で顕微鏡下で観察しました。結晶が試料に現れた時には、表２２に示されています。
【０５９２】
【表２２】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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