(57)【要約】【課題】本願発明は、モノアミンオキシダーゼＢに対する特異性および選択性が高く、良好な感度にてモノアミンオキシダーゼＢをイメージングすることができる化合物を提供することを目的とする。【解決手段】式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、モノアミンオキシダーゼＢに対する特異性および選択性が高く、良好な感度にてモノアミンオキシダーゼＢをイメージングすることができる。2020023455.tif 000080【選択図】図１
2020023455.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2020023455.tif 000059
［式中、
Ａは、式：
【化２】
2020023455.tif 000060
で示される環状の基であって、
環Ａは、非置換であるか、あるいは適宜１個以上のＲ５で置換されていてもよく、各Ｒ５は独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であり；
Ｒ１基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であり；
Ｚは、式：
【化３】
2020023455.tif 000061
で示される基であり、
式中、
Ｒ２は、ハロゲン原子であり、
Ｒ３は、ヒドロキシ基であり、
各Ｒ６は独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であり、
ｏは、０〜１の整数であり、
ｐは、０〜１の整数であり、
ｑは、０〜２の整数であり；
Ｒ４は各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であり；
ｍは、０〜３の整数であり；
ｎは、０〜５の整数であり；そして、
上記点線が交差する線はいずれも上記式（Ｉ）の他の構造部分との結合手を意味する。」
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
環Ａが、式：
【化４】
2020023455.tif 000062
で示されるいずれかの環状の基であり；
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｚが、式：
【化５】
2020023455.tif 000063
で示される基であり、
式中、
Ｒ２およびＲ３が、前記請求項１に定義する通りであり；
Ｒ４およびＲ５がそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
ｍが、０〜１の整数であり；そして、
ｎが、０〜１の整数である、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
式（Ｉ’）：
【化６】
2020023455.tif 000064
［式中、
Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、前記請求項１に定義する通りである］
で示される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
式（Ｉ−１）、（Ｉ−２）または（Ｉ−３）：
【化７】
2020023455.tif 000065
式中、
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり、
Ｒ２が、フッ素原子である、そして
Ｒ３が、ヒドロキシ基であり、
請求項１乃至３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
下記化合物：
【化８】
2020023455.tif 000066
からなる群から選ばれる、請求項に記載の化合物、または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
放射性核種または陽電子放出核種のいずれか１種で標識化された請求項１乃至５のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
陽電子放出核種が、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、３４ｍＣｌ、７６Ｂｒ、４５Ｔｉ、４８Ｖ、６０Ｃｕ、６１Ｃｕ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、６６Ｇａ、８９Ｚｒ、９４ｍＴｃおよび１２４Ｉからなる群から選択されるものである、請求項６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ２が１８Ｆである、請求項１乃至７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項９】
下記化合物：
【化９】
2020023455.tif 000067
からなる群から選ばれる、請求項１乃至８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
請求項１乃至９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容される担体を含有する、モノアミンオキシダーゼＢ関連神経疾患の画像診断用医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１乃至９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を必須の構成要素として含む、モノアミンオキシダーゼＢ関連神経疾患の画像診断用キット。
【請求項１２】
モノアミンオキシダーゼＢ関連神経疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、進行性核上性麻痺、皮質基底核変性症、多系統萎縮症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、前頭側頭葉変性症、ハンチントン病、アレキサンダー病、脳血管障害、外傷性脳損傷、中枢神経感染症、てんかん、統合失調症、大うつ病等からなる群から選ばれる１つ以上の疾患である、請求項１０に記載の画像診断用医薬組成物、または請求項１１に記載の画像診断用キット。
【請求項１３】
請求項１乃至９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含む、対象におけるモノアミンオキシダーゼＢ関連神経疾患の画像診断方法。
【請求項１４】
式（ＩＩ’）：
【化１０】
2020023455.tif 000068
［式中、
ＡおよびＲ１は、前記請求項１において定義する通りであり、
Ｒ２は、脱離基であり、そして、
Ｒ３は、ヒドロキシ保護基である］
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１５】
請求項１乃至５に記載のいずれか１項に記載の式（Ｉ)で示される化合物の製造方法であって、
工程（ｉ）  式（ＩＩＩ）：
【化１１】
2020023455.tif 000069
で示される化合物を、（Ｒ）−（＋）−グリシドールと反応させて光延反応させることにより、式（ＩＶ）：
【化１２】
2020023455.tif 000070
で示される化合物を得る；
工程（ｉｉ）  式（ＩＩＩ）で示される化合物を、フッ化試薬および還元剤と反応させることにより、式（Ｖ）：
【化１３】
2020023455.tif 000071
で示される化合物を得る；そして、
工程（ｉｉｉ）  式（Ｖ）で示される化合物を、式（ＶＩ）または式（ＶＩＩ）：
【化１４】
2020023455.tif 000072
［式中、ＡおよびＲ１は、前記請求項１に定義のとおりである］
で示される化合物と反応させて、式（Ｉ’）：
【化１５】
2020023455.tif 000073
［式中、ＡおよびＲ１は、前記請求項１に定義のとおりである］
で示される化合物を製造することを含む、製造方法。
【請求項１６】
請求項１乃至５に記載のいずれか１項に記載の化合物の製造方法であって、
工程（ｉ）  式（ＩＩＩ）：
【化１６】
2020023455.tif 000074
で示される化合物を、式（ＶＩ）または式（ＶＩＩ）：
【化１７】
2020023455.tif 000075
［式中、ＡおよびＲ１は、前記請求項１に定義のとおりである］
で示される化合物と反応させて、式（ＶＩＩＩ）：
【化１８】
2020023455.tif 000076
［式中、ＡおよびＲ１は前記のとおりである］
で示される化合物を得る、
工程（ｉｉ）  式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を、式（ＩＸ）：
【化１９】
2020023455.tif 000077
［式中、
Ｒ２は、前記請求項１４に定義の通りであり、そして、
Ｒ３は、ＯＴＢＳである］
で示される化合物と反応させて、式（ＩＩ’）：
【化２０】
2020023455.tif 000078
［式中、
Ｒ２は、前記請求項１４に定義の通りであり、そして、
Ｒ３は、ＯＴＢＳである］
で示される化合物を得る；
工程（ｉｉｉ）  式（ＩＩ’）で示される化合物をトリフルオロ酢酸と反応させて、ＯＴＢＳ基を脱保護し、次いで、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランと反応させて、Ｒ３をＯＴＨＰ基に変換する；
工程（ｉｖ）  工程（ｉｉｉ）で得られた化合物中のＲ３のＯＴＨＰ基を脱保護して、Ｒ３をヒドロキシ基に変換する；
工程（ｖ）  工程（ｉｖ）で得られた化合物中のＲ２の脱離基をフッ化剤と反応させて、Ｒ２をフッ素原子に変換して、式（Ｉ’）：
【化２１】
2020023455.tif 000079
［式中、ＡおよびＲ１は、前記請求項１に定義のとおりである］
で示される化合物を製造することを含む、製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願発明は、広範な神経疾患の鑑別診断を可能とするモノアミンオキシダーゼＢイメージングプローブに関する。具体的には、本願発明は、ピリジン置換キノリン化合物誘導体、標識化された該化合物を含む画像診断用医薬組成物、および該標識化された該化合物を用いる画像診断方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
神経変性疾患の画像診断法として、それぞれの疾患特有の脳内に蓄積するタンパク質を検出する方法が有用と考えられ、アミロイドＰＥＴプローブやタウＰＥＴプローブが実用化されている。この疾患特有のタンパク質を検出する方法によれば、例えばパーキンソン病（およびレビー小体型認知症）ではアルファ−シヌクレインを検出するプローブが必要であるが、アルファ−シヌクレインプローブは未だ開発されていない。また、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）においては病因タンパク質としてＴＤＰ−４３が特定されているが、現時点ではＴＤＰ−４３を検出するプローブは開発されていない（非特許文献１）。
【０００３】
モノアミンオキシダーゼＢ（ＭＡＯ−Ｂ）は主として脳内の非神経細胞、例えばアストロサイトおよび放射状（radial）グリア細胞において見出され、モノアミンオキシダーゼＢレベルは、ヒトおよびマウスの両方において年齢依存的に、また神経疾患と関連して、増加することが知られている（非特許文献２乃至３）。
【０００４】
一方で、これら神経変性疾患のほか、脳血管障害、外傷性脳損傷、てんかん等の様々な神経疾患においてはアストロサイトの増加がみられ（非特許文献４）、アストロサイト中ではモノアミンオキシダーゼＢが発現していることが知られる（非特許文献５）。よって、モノアミンオキシダーゼＢに特異的または選択的に結合するプローブは、広範な神経疾患について、各神経疾患を診断するとともに、アストロサイトの定量化を通じた病態の把握をも可能となることが期待される。
【０００５】
これまでに、本発明者等は、タウイメージングプローブとして有用な化合物（例えば、ＴＨＫ５３５１）を見出し、報告している（特許文献１乃至２）。本発明者等が開発した当該タウＰＥＴプローブとしてのＴＨＫ５３５１は、アルツハイマー病、進行性核上性麻痺、皮質基底核変性症、意味性認知症や進行性非流暢性失語症などの前頭側頭葉変性症、様々な神経変性疾患で疾患特異的な集積パターンを示した。しかし、タウ病理像が存在しない大脳基底核に集積が見られること、そしてタウ病変が出現しないと考えられる意味性認知症で高集積を認めたことから、タウ蛋白とは異なる標的への結合をも疑われた(非特許文献６)。詳細な解析により、当該ＴＨＫ５３５１はモノアミンオキシダーゼＢへの高い結合親和性をも有していることが明らかとなった(特許文献３)。
【化１】
2020023455.tif 000003
【０００６】
当該ＴＨＫ５３５１はモノアミンオキシダーゼＢに対しても結合性を有しているものの、タウに対する結合性を有しているため、非選択的にモノアミンオキシダーゼＢに結合する。従って、アストロサイトの定量化のためには、タウとの結合性を排し、モノアミンオキシダーゼＢに特異的な結合性を示すプローブを開発することが必要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】ＷＯ２０１２／０５７３１２
【特許文献２】ＷＯ２０１５／０６０３６５
【特許文献３】ＷＯ２０１７／１０３２５７
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Mathis et al., 2017 Semin Nucl Med. 47(5):553-575
【非特許文献２】Tong et al., 2013 J Cereb Blood Flow Metab.33(6):863-871
【非特許文献３】Tong et al., 2017 Brain. 140(9):2460-2474
【非特許文献４】Pekny et al., 2016 Acta Neuropathol 131: 323-345
【非特許文献５】Ekblom et al., 1993 Glia 8: 122-132
【非特許文献６】Okamura et al., 2018 Clin Transl Imaging 8: 122-132
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本願発明は、モノアミンオキシダーゼＢに対する特異性および選択性が高い、すなわちタウなどのミスフォールディング蛋白質には結合せず、良好な感度にてモノアミンオキシダーゼＢをイメージングすることができる化合物を提供することを目的とする。従って、本願発明は、モノアミンオキシダーゼＢ関連の広範な神経疾患の診断を可能とし、またアストロサイトの定量化をも可能とするモノアミンオキシダーゼＢイメージングプローブを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者等は、上記課題に鑑みて鋭意研究を重ねた結果、式（Ｉ）（（Ｉ’）を含む）で示される化合物は、モノアミンオキシダーゼＢに対する特異性および選択性が高く、タウなどのミスフォールディング蛋白質には結合せず、良好な感度にてモノアミンオキシダーゼＢをイメージングすることができ、しかも脳移行性が高い、化合物であることを見出した。また、式（ＩＩ）（（ＩＩ’）を含む）で示される化合物が、式（Ｉ）で示される化合物の前駆体として使用することもできることをも見出した。結果、本発明者等は本願発明を完成させるに至った。
【００１１】
すなわち、本願発明は、以下の態様を含むが、これらに限定されるものではない。
項［１］  式（Ｉ）：
【化２】
2020023455.tif 000004
［式中、
Ａは、式：
【化３】
2020023455.tif 000005
で示される環状の基であって、
環Ａは、非置換であるか、あるいは適宜１個以上のＲ５で置換されていてもよく、各Ｒ５は独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であり；
Ｒ１基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であり；
Ｚは、式：
【化４】
2020023455.tif 000006
で示される基であり、
式中、
Ｒ２は、ハロゲン原子であり、
Ｒ３は、ヒドロキシ基であり、
各Ｒ６は独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であり、
ｏは、０〜１の整数であり、
ｐは、０〜１の整数であり、
ｑは、０〜２の整数であり；
Ｒ４は各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であり；
ｍは、０〜３の整数であり； 
ｎは、０〜５の整数であり；そして、
上記点線が交差する線はいずれも上記式（Ｉ）の他の構造部分との結合手を意味する。」
で示される化合物（以下、本明細書中、「本発明の化合物」と呼称することがある）、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
項［２］  環Ａが、式：
【化５】
2020023455.tif 000007
で示されるいずれかの環状の基であり；
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｚが、式：
【化６】
2020023455.tif 000008
で示される基であり、
式中、
Ｒ２およびＲ３が、項［１］に定義する通りであり；
Ｒ４およびＲ５がそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
ｍが、０〜１の整数であり；そして、
ｎが、０〜１の整数である、
項［１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
項［３］  式（Ｉ’）：
【化７】
2020023455.tif 000009
［式中、
Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、項［１］に定義する通りである］
で示される項［１］記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
項［４］  式（Ｉ−１）、（Ｉ−２）または（Ｉ−３）：
【化８】
2020023455.tif 000010
式中、
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり、
Ｒ２が、フッ素原子である、そして
Ｒ３が、ヒドロキシ基であり、
項［１］乃至項［３］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
項［４−２］  Ｒ１が、メチル基またはエチル基である、項［１］乃至項［３］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
項［４−３］  Ｒ１が、メチル基である、項［１］乃至項［３］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
項［５］  下記化合物：
【化９】
2020023455.tif 000011
からなる群から選ばれる、項［１］に記載の化合物、または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【００１２】
項［６］  放射性核種または陽電子放出核種のいずれか１種で標識化された項［１］乃至［５］のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
項［７］  陽電子放出核種が、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、３４ｍＣｌ、７６Ｂｒ、４５Ｔｉ、４８Ｖ、６０Ｃｕ、６１Ｃｕ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、６６Ｇａ、８９Ｚｒ、９４ｍＴｃおよび１２４Ｉからなる群から選択されるものである、項［６］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
項［７−２］  陽電子放出核種が１１Ｃまたは１８Ｆである、項［６］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
項［８］  Ｒ２が１８Ｆである、項［１］乃至項［７］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
項［９］  下記化合物：
【化１０】
2020023455.tif 000012
からなる群から選ばれる、項［６］乃至［８］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【００１３】
（画像診断）
項［１０］  項［１］乃至［９］（例えば、項［６］乃至［９］）のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容される担体を含有する、モノアミンオキシダーゼＢ関連神経疾患の画像診断用医薬組成物。
項［１０−２］  モノアミンオキシダーゼＢ関連神経疾患の識別診断用の、項［１０］に記載の画像診断用医薬組成物。
項［１１］  項［１］乃至［９］（例えば、項［６］乃至［９］）のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を必須の構成要素として含む、モノアミンオキシダーゼＢ関連神経疾患の画像診断用キット。
【００１４】
（モノアミンオキシダーゼＢ関連神経疾患）
項［１２］  モノアミンオキシダーゼＢ関連神経疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、進行性核上性麻痺、皮質基底核変性症、多系統萎縮症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、前頭側頭葉変性症、ハンチントン病、アレキサンダー病、脳血管障害、外傷性脳損傷、中枢神経感染症、てんかん、統合失調症、大うつ病等からなる群から選ばれる１つ以上の疾患である、項［１０］に記載の画像診断用医薬組成物または項［１１］に記載の画像診断用キット。
項［１２−２］  項［１］乃至［５］のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容される担体を含有する、モノアミンオキシダーゼＢ関連神経疾患を治療および／または予防するための医薬組成物。
項［１２−３］  モノアミンオキシダーゼＢ関連神経疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、進行性核上性麻痺、皮質基底核変性症、多系統萎縮症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、前頭側頭葉変性症、ハンチントン病、アレキサンダー病、脳血管障害、外傷性脳損傷、中枢神経感染症、てんかん、統合失調症、大うつ病等からなる群から選ばれる１つ以上の疾患である、項［１２−２］に記載の医薬組成物。
【００１５】
（画像診断方法）
項［１３］  項［１］乃至［９］（例えば、項［６］乃至［９］）のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含む、対象におけるモノアミンオキシダーゼＢ関連神経疾患の画像診断方法。
項［１３−２］  項［１］乃至［９］（例えば、項［６］乃至［９］）のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いて試料を染色することにより、試料中のモノアミンオキシダーゼＢを検出または染色することを含む、画像診断方法。
【００１６】
項［１３−３］  対象におけるモノアミンオキシダーゼＢ関連疾患の画像診断用医薬組成物またはキットを製造するための、項［１］乃至［９］（例えば、項［６］乃至［９］のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
項［１３−４］  モノアミンオキシダーゼＢを検出または染色するための画像診断医薬組成物またはキットを製造するための、項［１］乃至［９］（例えば、項［６］乃至［９］のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【００１７】
（製造方法および中間体）
項［１４］  式（ＩＩ’）：
【化１１】
2020023455.tif 000013
［式中、
ＡおよびＲ１は、項［１］において定義する通りであり、
Ｒ２は、脱離基であり、そして、
Ｒ３は、ヒドロキシ保護基である］
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物（以下、本明細書中、「前駆体」と呼称することがある）。
項［１４−２］  Ｒ２が、メタンスルホニルオキシ（メシルオキシ；Ｍｓ−Ｏ−）基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ（Ｔｆ−Ｏ−）基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ（Ｔｓ−Ｏ−）基であり、好ましくはｐ−トルエンスルホニルオキシ（Ｔｓ−Ｏ−）基である、項［１４］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
項［１４−３］  Ｒ３が、２−テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基、またはｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基であり、好ましくは２−テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基である、項［１４］または項［１４−２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
項［１５］  項［１］乃至項［５］に記載のいずれか１項に記載の式（Ｉ)で示される化合物の製造方法であって、
工程（ｉ）  式（ＩＩＩ）：
【化１２】
2020023455.tif 000014
で示される化合物を、（Ｒ）−（＋）−グリシドールと反応させて光延反応させることにより、式（ＩＶ）：
【化１３】
2020023455.tif 000015
で示される化合物を得る；
工程（ｉｉ）  式（ＩＩＩ）で示される化合物を、フッ化試薬および還元剤と反応させることにより、式（Ｖ）：
【化１４】
2020023455.tif 000016
で示される化合物を得る；そして、
工程（ｉｉｉ）  式（Ｖ）で示される化合物を、式（ＶＩ）または式（ＶＩＩ）：
【化１５】
2020023455.tif 000017
［式中、ＡおよびＲ１は、前記項［１］に定義のとおりである］
で示される化合物と反応させて、式（Ｉ’）：
【化１６】
2020023455.tif 000018
［式中、ＡおよびＲ１は、前記項［１］に定義のとおりである］
で示される化合物を製造することを含む、製造方法。
項［１６］  項［１］乃至項［５］に記載のいずれか１項に記載の化合物の製造方法であって、
工程（ｉ）  式（ＩＩＩ）：
【化１７】
2020023455.tif 000019
で示される化合物を、式（ＶＩ）または式（ＶＩＩ）：
【化１８】
2020023455.tif 000020
［式中、ＡおよびＲ１は、前記項［１］に定義のとおりである］
で示される化合物と反応させて、式（ＶＩＩＩ）：
【化１９】
2020023455.tif 000021
［式中、ＡおよびＲ１は前記のとおりである］
で示される化合物を得る、
工程（ｉｉ）  式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を、式（ＩＸ）：
【化２０】
2020023455.tif 000022
［式中、
Ｒ２は、項［１４］に定義の通りであり、そして、
Ｒ３は、ＯＴＢＳである］
で示される化合物と反応させて、式（ＩＩ’）：
【化２１】
2020023455.tif 000023
［式中、
Ｒ２は、項［１４］に定義の通りであり、そして、
Ｒ３は、ＯＴＢＳである］
で示される化合物を得る；
工程（ｉｉｉ）  式（ＩＩ’）で示される化合物をトリフルオロ酢酸と反応させて、ＯＴＢＳ基を脱保護し、次いで、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランと反応させて、Ｒ３をＯＴＨＰ基に変換する；
工程（ｉｖ）  工程（ｉｉｉ）で得られた化合物中のＲ３のＯＴＨＰ基を脱保護して、Ｒ３をヒドロキシ基に変換する；
工程（ｖ）  工程（ｉｖ）で得られた化合物中のＲ２の脱離基をフッ化剤と反応させて、Ｒ２をフッ素原子に変換して、式（Ｉ’）：
【化２２】
2020023455.tif 000024
［式中、ＡおよびＲ１は、前記項［１］に定義のとおりである］
で示される化合物を製造することを含む、製造方法。
【発明の効果】
【００１８】
本願発明によれば、モノアミンオキシダーゼＢに対する高い特異性および選択性を有する化合物、並びにその前駆体が提供される。該本発明の化合物は、脳移行性が高く、骨集積性が低いかあるいは認められない。従って、本発明の化合物を用いて、モノアミンオキシダーゼＢに関連する各神経疾患の画像診断、あるいはアストロサイトの定量化を可能とする、モノアミンオキシダーゼＢイメージングプローブを得ることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】図１は、本願発明に係る化合物（（Ｓ）−［１８Ｆ］ＴＨＫ−５４７０）と、対照化合物（（Ｓ）−［１８Ｆ］ＴＨＫ−５１７４、または（Ｓ）−［１８Ｆ］ＴＨＫ−５３５１）を用いて、ヒト剖検脳に対するＩｎ ｖｉｔｒｏオートラジオグラフィー画像、および隣接切片におけるＭＡＯ−Ｂ、Ａβ、タウ免疫（IHC；immunohistochemistry）染色を示す図面である。矢印はタウへの結合を示している。
【図２】図２は、本願発明に係る化合物（（Ｓ）−［１８Ｆ］ＴＨＫ−５４７０）と、対照化合物（（Ｓ）−［１８Ｆ］ＴＨＫ−５１７４、または（Ｓ）−［１８Ｆ］ＴＨＫ−５３５１）を用いて、正常マウスの脳、血液、または骨における集積分布に基づく動態評価を示す図面である。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
（定義）
本発明の化合物は、以下に説明する式（Ｉ）（式（Ｉ’）、式（Ｉ−１）、式（Ｉ−２）および式（Ｉ−３）を含む）で示される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物である。本明細書において、「本発明の化合物」、「本発明に係る化合物」という場合には、特に断らない限り、式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩および溶媒和物を包含するものとする。
【００２１】
本明細書において、「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」とは、炭素数１乃至６の直鎖または分岐を有するアルキル基を意味し、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基等が挙げられる。Ｃ１−Ｃ６アルキル基は、Ｃ１−Ｃ４アルキル基が好ましく、Ｃ１−Ｃ３アルキル基がより好ましい。メチル基またはエチル基が一層より好ましく、メチル基が特に好ましい。
【００２２】
本明細書において、「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基」とは、炭素数３乃至６の環状アルキル基を意味し、具体的には、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、およびシクロヘキシル基が挙げられる。
【００２３】
本明細書において、「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。フッ素および塩素が好ましく、フッ素が特に好ましい。
【００２４】
本明細書において、「モノアミンオキシダーゼ」とは、神経伝達物質であるモノアミン（例えば、ドーパミン、チラミン、ノルアドレナリン、セロトニン、及びアドレナリン）の代謝酸化を促進させる酵素を意味する。ヒトにおいて、モノアミンオキシダーゼとしては、モノアミンオキシダーゼＡ（「ＭＡＯ−Ａ」と略す）およびモノアミンオキシダーゼＢ（［ＭＡＯ−Ｂ」と略す）を挙げられる。
【００２５】
「モノアミンオキシダーゼＢ（ＭＡＯ−Ｂ）」を含むアストロサイトは、様々な神経機能の変化に関与し、よって神経疾患の病態に関与する。
【００２６】
神経疾患とモノアミンオキシダーゼＢおよびアストロサイトとの関連は、文献において報告されている（Pekny et al., 2016 Acta Neuropathol 131: 323-345, Tong et al., 2017 Brain ;140.2460-2474）。
例えば、アルツハイマー病については、側頭葉などの大脳皮質におけるモノアミンオキシダーゼＢの発現レベルの上昇が観察される（Gulyas et al., 2011 Neurochem Int; 58(1): 60-68）。
また、パーキンソン病については、前頭葉(frontal cortex)において著明なモノアミンオキシダーゼＢレベルの上昇がみられる（Tong et al., 2017 .Brain ;140.2460-2474）。
また、進行性核上性麻痺（progressive supranuclear palsy；PSP）については、尾状核(caudate)、被殻（putamen）、前頭葉(frontal cortex)、黒質(substantia nigra)において著明なモノアミンオキシダーゼＢレベルの上昇がみられる（Tong et al., 017 .Brain ;140.2460-2474）。
また、多系統萎縮症（Multiple system atrophy; MSA）については、被殻（putamen）において著明な程度の、黒質においては軽度のモノアミンオキシダーゼＢレベルの上昇がみられる（Tong et al., 2017 .Brain ;140.2460-2474）。
さらに、筋委縮性側索硬化症については、脊髄の前角（ventral horn）および皮質脊髄路（corticospinal tract）において著明なモノアミンオキシダーゼＢレベルの上昇がみられる（Ekblom et al., 1993 .Glia ;8.122-132）。
従って、生体内におけるモノアミンオキシダーゼＢイメージング用プローブの空間的分布（＝アストロサイトの空間的分布）の局在の違いから、各神経性疾患を診断するとともに、広範な神経疾患の鑑別診断をも可能となる。
【００２７】
神経疾患以外にも、外傷性脳損傷、脳血管障害、中枢神経感染症、てんかんなどの多様な疾患においてアストロサイトの増加がみられる。また、統合失調症、大うつ病などの精神疾患でもアストロサイトの異常が指摘されており、アストロサイトの定量化によって、これらの疾患の病態把握をも可能となる。
【００２８】
本明細書において、「神経疾患」とは、脳や脊髄にある神経細胞のなかで、ある特定の神経細胞群（例えば、認知機能に関係する神経細胞や運動機能に関係する細胞）が損傷を受け、機能障害を生ずる疾患をいう。具体的には、アルツハイマー病、パーキンソン病、進行性核上性麻痺、皮質基底核変性症、多系統萎縮症、筋委縮性側索硬化症、前頭側頭葉変性症、ハンチントン病、アレキサンダー病、脳血管障害、外傷性脳損傷、中枢神経感染症、てんかん、統合失調症、大うつ病を含むが、これらに限定されるものではない。
【００２９】
（本発明の化合物）
本発明の化合物を説明する。
本発明の化合物の１態様によれば、本発明は、モノアミンオキシダーゼＢに対する、高い特異性および選択性を示す、式（Ｉ）：
【化２３】
2020023455.tif 000025
［式中、
Ａは、式：
【化２４】
2020023455.tif 000026
で示される環状の基であって、
環Ａは、非置換であるか、あるいは適宜１個以上のＲ５で置換されていてもよく、各Ｒ５は独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であり；
Ｒ１基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であり；
Ｚは、式：
【化２５】
2020023455.tif 000027
で示される基であり、
式中、
Ｒ２は、ハロゲン原子であり、
Ｒ３は、ヒドロキシ基であり、
各Ｒ６は独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であり、
ｏは、０〜１の整数であり、
ｐは、０〜１の整数であり、
ｑは、０〜２の整数であり；
Ｒ４は各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であり；
ｍは、０〜３の整数であり； 
ｎは、０〜５の整数であり；そして、
上記点線が交差する線はいずれも上記式（Ｉ）の他の構造部分との結合手を意味する。」
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、を提供する。
【００３０】
式（Ｉ）中、Ａは、式：
【化２６】
2020023455.tif 000028
で示される環状の基であり、ここで、点線が交差する線はいずれも上記式（Ｉ）の他の構造部分との結合手を意味する。すなわち、上記式において、各結合手は、下記の式に示す通りそれぞれ、キノリンとの連結、またはＲ１との連結を意味する。例えば、下式：
【化２７】
2020023455.tif 000029
に示す通り、左側の結合手はキノリンと連結し、一方で、右側の結合手はＲ１と連結する。
当該環Ａは、非置換であるか、あるいは適宜１個以上のＲ５基で置換されていてもよく、各Ｒ５基は独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基である。
【００３１】
本発明の化合物の１実施態様によれば、Ａは、好ましくは、式：
【化２８】
2020023455.tif 000030
で示されるいずれかの環状の基である。
【００３２】
本発明の化合物の１実施態様によれば、環Ａは、非置換であるか、あるいは適宜１個以上（例えば、１〜３個、好ましくは１個）の置換基Ｒ５で置換され得る。
【００３３】
本発明の化合物の１実施態様によれば、置換基Ｒ５は各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基である。
【００３４】
本発明の化合物の１実施態様によれば、置換基Ｒ５は各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、例えばＣ１−Ｃ３アルキル基である。
【００３５】
本発明の化合物の１実施態様によれば、置換基Ｒ５は存在せず、環Ａは無置換である。
【００３６】
本発明の化合物の１実施態様によれば、式中、Ｒ１基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であり、Ｃ１−Ｃ６アルキル基が好ましく、Ｃ１−Ｃ３アルキル基がより好ましく、Ｃ１−Ｃ２アルキル基がさらに好ましく、メチルが特に好ましい。
【００３７】
本発明の化合物の１実施態様によれば、式中、Ｚ基は、式：
【化２９】
2020023455.tif 000031
で示される基であり、
式中、
Ｒ２は、ハロゲン原子であり、
Ｒ３は、ヒドロキシ基であり、
Ｒ６は各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であり；
ｏは、０〜１の整数であり、
ｐは、０〜１の整数であり、
ｑは、０〜２の整数である。
【００３８】
本発明の化合物の１実施態様によれば、Ｒ６基は存在しないか、あるいは、各Ｒ６基は独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル基である。Ｒ６基が存在する場合、Ｒ６基は、Ｃ１−Ｃ３アルキル基が好ましい。
【００３９】
本発明の化合物の１実施態様によれば、Ｚ基は、ｑが０であって、且つｏは０の整数であるとき、ｐは１の整数であるか、またはｏは１の整数であるとき、ｐは０の整数である、ことが好ましい。具体的には、Ｚ基は、式：
【化３０】
2020023455.tif 000032
［式中、Ｒ２およびＲ３が、上記式（Ｉ）に定義する通りである］、
で示される基であることが好ましい。Ｚ基は、式：
【化３１】
2020023455.tif 000033
［式中、Ｒ２およびＲ３が、上記式（Ｉ）に定義する通りである］、
で示される基であることがより好ましい。
【００４０】
ここで、本発明の化合物の１実施態様によれば、式中の記号「＊」は、不斉炭素のキラル中心を指し、これはＳ体であることを意味する。
【００４１】
本発明の化合物の１実施態様によれば、Ｒ４は存在しないか、あるいは、各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基である。
【００４２】
本発明の化合物の１実施態様によれば、置換基Ｒ５は各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、例えばＣ１−Ｃ３アルキル基である。
【００４３】
本発明の化合物の１実施態様によれば、ｏは０〜１の整数であり、好ましくは、ｏは０である。
【００４４】
本発明の化合物の１実施態様によれば、ｐは０〜１の整数であり、好ましくは、ｐは１である。
【００４５】
本発明の化合物の１実施態様によれば、ｑは０〜２の整数であり、好ましくは、ｑは０である。
【００４６】
本発明の化合物の１実施態様によれば、ｍはピリジン環上のＲ５置換基の数を表し、０〜３の整数であり、好ましくは、ｍは０〜１の整数であり、より好ましくは、ｍは０の整数である。
【００４７】
本発明の化合物の１実施態様によれば、ｎはキノリン環上のＲ４置換基の数を表し、０〜５の整数であり、好ましくは、ｎは０〜１の整数であり、より好ましくは、ｎは０の整数である。
【００４８】
本発明の化合物の１実施態様によれば、式（Ｉ）中、
Ａ基が、式：
【化３２】
2020023455.tif 000034
で示されるいずれかの環状の基であり；
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｚ基が、式：
【化３３】
2020023455.tif 000035
で示される基であり；
式中、
Ｒ２は、ハロゲン原子であり、
Ｒ３は、ヒドロキシ基であり、
Ｒ４およびＲ５がそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
ｍが、０〜１の整数であり；そして、
ｎが、０〜１の整数である、
化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が挙げられる。
【００４９】
本発明の化合物の１実施態様によれば、式（Ｉ’’）：
【化３４】
2020023455.tif 000036
［式中、
ＡおよびＲ１は、上記式（Ｉ）で定義する通りである」で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が挙げられる。
【００５０】
本発明の化合物の１実施態様によれば、式（Ｉ−１）、（Ｉ−２）または（Ｉ−３）：
【化３５】
2020023455.tif 000037
式中、
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり、
Ｒ２が、フッ素原子である、そして
Ｒ３が、ヒドロキシ基である、
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が挙げられる。
【００５１】
本発明の化合物の１実施態様によれば、具体的な化合物として、下記化合物：
【化３６】
2020023455.tif 000038
からなる群から選ばれる化合物または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００５２】
本発明の化合物の１実施態様によれば、好ましい具体的な化合物として、下記化合物：
【化３７】
2020023455.tif 000039
からなる群から選ばれる化合物または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が挙げられる。
【００５３】
本発明の化合物の１実施態様によれば、特に好ましい具体的な化合物として、下記化合物：
【化３８】
2020023455.tif 000040
、または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が挙げられる。
【００５４】
本発明の化合物としての、式（Ｉ）で示される化合物は、インビボにおいて有用な、モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ−Ｂ）をイメージングするプローブとして有用であるのに必要な下記の要件を有する。
１．ＭＡＯ−Ｂに対して、高い特異性および選択性を持って結合すること。
２．ＭＡＯ−Ｂ以外の酵素（特に、ＭＡＯ−Ａ）、受容体にはほとんど結合しないこと。
３．タウなどのミスフォールディング蛋白質には結合しないこと。
４．生体に静脈内投与されたプローブは、速やかに血液および脳関門を透過して脳へ移行すること。
５．脳内に移行したプローブは、ＭＡＯ−Ｂに結合すること。
６．ＭＡＯ−Ｂに結合しないプローブは、比較的速やかに脳からウォッシュアウトされること。
【００５５】
従って、生体におけるＭＡＯ−Ｂイメージング用プローブの空間的分布（すなわち、アストロサイトの空間的分布）の局在の違いから、広範な神経疾患を診断することが可能となるとともに、アストロサイトの定量化をも可能となる。
特に、本発明の式（Ｉ）の化合物は、モノアミンオキシダーゼＢとの結合の画像診断、特にＰＥＴを用いた画像診断に適している。従って、式（Ｉ）の化合物を用いて、モノアミンオキシダーゼＢの増加に関連する神経疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、進行性核上性麻痺、皮質基底核変性症、多系統萎縮症、筋委縮性側索硬化症、前頭側頭葉変性症、ハンチントン病、アレキサンダー病、脳血管障害、外傷性脳損傷、中枢神経感染症、てんかん、統合失調症、大うつ病など）の早期における正確な発見、診断、効果的な治療および予防が可能となる。
【００５６】
（前駆体）
本発明における前駆体を説明する。
次に、本発明化合物である式（Ｉ）で示される化合物のための前駆体として、式（ＩＩ）：
【化３９】
2020023455.tif 000041
Ａは、式：
【化４０】
2020023455.tif 000042
［式中、
環ＡおよびＲ５は、上記式（Ｉ）で定義するとおりである］
で示され、
Ｒ１は、上記式（Ｉ）で定義する通りであり、
Ｚは、式：
【化４１】
2020023455.tif 000043
［式中、
Ｒ２は、ハロゲン原子または脱離基であり、
Ｒ３は、ヒドロキシ基またはヒドロキシ保護基であり、
但し、Ｒ２がハロゲン原子である場合には、Ｒ３がヒドロキシ基でない；
Ｒ６、ｏ、ｐおよびｑは、上記式（１）に定義する通りである］
によって示される基であり；
Ｒ４、ｍおよびｎは、上記式（１）に定義する通りである。」
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、を挙げられる。
【００５７】
本明細書において、「脱離基」とは、フッ素アニオンの求核置換反応に対して脱離基として働く官能基であり、例えば、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基（ＯＴｓ）、メタンスルホニルオキシ基（ＯＭｓ）、クロロメタンスルホニルオキシ基、およびトリフルオロメタンスルホニルオキシ基等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５８】
本明細書において、「ヒドロキシ保護基」とは、フッ素アニオンの求核置換反応に対して耐性を示すとともに、酸性またはアルカリ性条件下で除去できるヒドロキシ基に対する保護基であり、例えば、２−テトラヒドロピラニル（２−ＴＨＰ）基、メトキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基、エトキシエチル基、アセチル基、およびピバロイル基等が挙げられるが、俺らに限定されない。
【００５９】
本発明の前駆体の１実施態様によれば、式（ＩＩ）で示される化合物において、Ｒ２が、ハロゲン原子または脱離基である場合に、Ｒ３がヒドロキシ保護基である化合物、およびＲ２が脱離基である場合に、Ｒ３がヒドロキシ基またはヒドロキシ保護基である化合物を挙げられる。
【００６０】
本発明の前駆体の１実施態様によれば、式（ＩＩ）で示される化合物において、Ｒ２が脱離基であり、そして、Ｒ３がヒドロキシ基である、化合物が挙げられる。
【００６１】
本発明の前駆体の１実施態様によれば、下記式（ＩＩ’）：
【化４２】
2020023455.tif 000044
［式中、
ＡおよびＲ１は、上記式（１）において定義する通りであり、
Ｒ２は、脱離基であり、そして、
Ｒ３は、ヒドロキシ保護基である」
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を挙げることができる。
【００６２】
本発明の１実施態様によれば、式（ＩＩ）または式（ＩＩ’）において、Ｒ２は、メタンスルホニルオキシ（メシルオキシ；Ｍｓ−Ｏ−）基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ（Ｔｆ−Ｏ−）基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ（Ｔｓ−Ｏ−）基であり、好ましくはｐ−トルエンスルホニルオキシ（Ｔｓ−Ｏ−）基である。
【００６３】
本発明の１実施態様によれば、式（ＩＩ）または式（ＩＩ’）において、Ｒ３は、２−テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基、またはｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基であり、好ましくは２−テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基である。
【００６４】
本発明の前駆体である、式（ＩＩ）または式（ＩＩ’）で示される化合物の具体的な化合物として、下記化合物：
【化４３】
2020023455.tif 000045
からなる群から選ばれる化合物、または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００６５】
式（ＩＩ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の合成前駆体として使用することができる。式（ＩＩ）の化合物から式（Ｉ）の化合物への変換方法は当業者によく知られており、容易に式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【００６６】
本発明の化合物の塩も本発明に包含される。当該塩は、本発明によって提供される式（Ｉ）（式（Ｉ’）、式（Ｉ−１）、式（Ｉ−２）、または式（Ｉ−３）を含む）で示される化合物を用いて、常法にしたがって製造することができる。
【００６７】
具体的には、上記式（Ｉ）の化合物が、当該分子内に例えば、アミノ基、ピリジル基等に由来する塩基性基を有している場合には、当該化合物を酸で処理することにより、相当する塩に変換することができる。 
【００６８】
本明細書において「薬学的に許容される塩」とは、酸付加塩または塩基付加塩が挙げられる。
【００６９】
本発明の化合物または前駆体が、塩基性基を当該構造式内に有している場合、当該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、フッ化水素酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、炭酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の低級アルキルスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のアリールスルホン酸塩；フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；およびグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸等の有機酸塩、である酸付加塩を挙げることができる。 
【００７０】
また、本発明の化合物または前駆体が、酸性基を当該構造式内に有している場合、当該塩基付加塩としては、例えばカルボキシル基等を有している場合には、当該化合物を塩基で処理することによっても、相当する薬学的に許容される塩に変換することができる。また、当該塩基付加塩としては、例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、グアニジン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン等の有機塩基等の有機塩基塩、である塩基付加塩による塩が挙げられる。
【００７１】
さらに本発明の化合物は、遊離化合物またはその塩の任意の水和物または溶媒和物として存在してもよい。
【００７２】
本明細書に記載の方法で本発明の化合物に変換する出発化合物および前駆体において、存在するアミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシ基のような官能基は、所望により、調製用有機化学において一般的な慣用の保護基で保護してよい。保護されたアミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシ基は、緩和な条件下で、分子骨格が破壊されるかまたは他の望ましくない副次反応が起こることなく、遊離アミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシ基に変換できるものである。 
【００７３】
保護基を挿入する目的は、所望の化学的変換を行うために使用する条件下で、反応成分との望ましくない反応から官能基を守るためである。特定の反応のための保護基の必要性および選択は、当業者に既知であり、保護すべき官能基の性質(ヒドロキシ基、アミノ基など)、該置換基がその一部である分子の構造および安定性、および反応条件に依存する。例えば、保護基として、テトラヒドロピラニルオキシ（ＯＴＨＰ）、メトキシメチル、アセチルオキシ（ＯＡｃ）が挙げられる。保護基は、酸性条件下で脱離されるものが好ましい。 
【００７４】
モノアミンオキシダーゼＢ（ＭＡＯ−Ｂ）関連の神経疾患の診断においては、本発明の化合物を標識せずにプローブとして用いることができる。例えば、生検試料に本発明の化合物を接触させて、染色される部分の有無を調べてもよい。しかしながら、標識した本発明の化合物をモノアミンオキシダーゼＢ（ＭＡＯ−Ｂ）関連の神経疾患の診断用プローブとして使用するのが一般的である。標識には、蛍光物質、アフィニティー物質、酵素基質、放射性核種等があろう。モノアミンオキシダーゼＢ（ＭＡＯ−Ｂ）関連の神経疾患の画像診断には通常、放射性核種で標識したプローブを使用する。当該分野においてよく知られた方法により種々の放射性核種で本発明の化合物を標識することができる。例えば、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１３１Ｉ等は以前から使用されている放射性核種であり、インビトロでの利用が多い。画像診断プローブおよびその検出手段に求められる一般的要件としては、インビボで画像診断できること、患者へのダメージが少ないこと（特に、非侵襲的であること）、検出感度が高いこと、半減期が適当な長さであること（標識プローブ調製時間、診断時間が適当であること）等が挙げられる。そこで最近では、高い検出感度と物質透過性を示すγ線を利用した陽電子断層撮影法（ＰＥＴ）またはγ線放出核種によるコンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）が用いられるようになってきた。このうち、ＰＥＴは、陽電子放出核種から正反対の方向に放射される２本のγ線を１対の検出器により同時計数法により検出するので、解像力や定量性に優れた情報が得られるので好ましい。ＳＰＥＣＴ用には、９９ｍＴｃ、１１１Ｉｎ、６７Ｇａ、２０１Ｔｌ、１２３Ｉ、１３３Ｘｅ等のγ線放出核種で本発明の化合物を標識することができる。９９ｍＴｃおよび１２３ＩがＳＰＥＣＴ用によく用いられている。ＰＥＴ用には１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、３４ｍＣｌ、４５Ｔｉ、４８Ｖ、６０Ｃｕ、６１Ｃｕ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、６６Ｇａ、７６Ｂｒ、８９Ｚｒ、９４ｍＴｃおよび１２４Ｉ等の陽電子放出核種で本発明の化合物を標識することができる。陽電子放出核種のなかでも、半減期が適当であること、標識しやすさ等の点から、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆが好ましく、１８Ｆおよび１１Ｃがより好ましく、１８Ｆが特に好ましい。放射性核種、例えば、陽電子放出核種、γ線放出核種等の放射線放出核種での本発明の化合物の標識位置はいずれの位置であってもよいが、好ましい標識位置は化合物中のアルキル基／キノリン環（フェニル環を含む）上である。このような標識された本発明の化合物も本発明に包含される。例えば、本発明の化合物を１８Ｆで標識する場合、側鎖のいずれかの基が１８Ｆで標識されていてもよく、あるいは環上の水素が１８Ｆで置換されていてもよい。また、例えば、アルキル置換基のいずれかに含まれる水素を１８Ｆで置換してもよい。また、本発明の化合物を１１Ｃで標識する場合、側鎖のアルキル置換基のいずれかに含まれる炭素を１１Ｃで置換してもよい。なお、当業者には自明であるが、９９ｍＴｃのｍとは準安定状態の核異性体を示す。
本発明に係る化合物に用いられる放射性核種はサイクロトロンまたはジェネレーターと呼ばれる装置により産生される。当業者は、産生核種に応じた産生方法および装置が選択可能である。そのようにして産生された核種を用いて本発明の化合物を標識することができる。
【００７５】
これらの放射性核種で標識された標識化合物の製造方法は当該分野においてよく知られている。代表的な方法としては、化学合成法、同位体交換法および生合成法がある。化学合成法は従来から広く用いられており、放射性の出発物質を用いること以外は通常の化学合成法と本質的に変わらない。この方法により種々の核種が化合物に導入されている。同位体交換法は、簡単な構造の化合物中の３Ｈ、３５Ｓ、１２５Ｉ等を複雑な構造の化合物中に移して、これらの核種で標識された複雑な構造の化合物を得る方法である。生合成法は、１４Ｃ、３５Ｓ等で標識した化合物を微生物等の細胞に与えてこれらの核種が導入された代謝産物を得る方法である。１８Ｆの場合は、サイクロトロンにより高比放射能で大量に製造が可能なフッ素アニオンの化学形で標識合成に用いられることが多く、求核性を高めた１８Ｆアニオンの塩を標識化剤として、脱離基を有する化合物（標識前駆体）と求核置換反応を行うことで１８Ｆで標識化された本発明の化合物を得ることができる。該求核置換反応は、有機溶媒中で行うことが好ましく、無水高極性溶媒（例えば、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、ＤＭＦなど）中で反応させることがより好ましい。反応温度は、特に限定されるものではないが、例えば室温から加温条件下であってよく、例えば使用する反応溶媒の沸点近くの高温が好ましい。反応時間は数分間から数日間で行うことができ、例えば数分間から数時間で達成し得る。
該求核置換反応後に、得られた生成物中の水酸基の保護基を酸性もしくはアルカリ性条件下で除去することによって、目的の１８Ｆ標識化された化合物を得ることができる。
また、本発明の標識前駆体化合物を含有する溶液を１８Ｆ-を担持したイオン交換樹脂と接触させることによっても、１８Ｆ-で標識化された本発明の化合物を得てもよい。
【００７６】
標識位置については、通常の合成と同様に合成スキームを目的に応じて設計することにより、所望位置に標識を導入することができる。かかる設計は当業者によく知られている。
【００７７】
また、例えば、比較的半減期の短い１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ等の陽電子放出核種を用いる場合、病院等の施設内の設置された（超）小型サイクロトロンから所望核種を得て、上記の方法により所望化合物を所定位置で標識して、即座に診断、検査等に使用することも可能となっている。
【００７８】
これらの当業者に公知の方法により、本発明の化合物の所望位置に所望核種を導入して標識することができる。
【００７９】
本発明の１実施態様において、標識化された化合物の具体例としては、下記化合物：
【化４４】
2020023455.tif 000046
からなる群から選ばれる化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を挙げることができる。
【００８０】
本発明の標識化合物の対象への投与は局所的であってもよく、あるいは全身的であってもよい。投与経路としては、皮内、腹腔内、静脈、動脈、もしくは脊髄液への注射または輸液等があるが、疾病の種類、使用核種、使用化合物、対象の状態、検査部位の要因により選択できる。本発明プローブを投与して、ＭＡＯ−Ｂへの結合および崩壊のための十分な時間経過後、ＰＥＴ、ＳＰＥＣＴ等の手段で検査部位を調べることができる。これらの手段は、疾病の種類、使用核種、使用化合物、対象の状態、検査部位等の要因に応じて適宜選択できる。
【００８１】
放射性核種で標識された本発明の化合物の用量は、疾病の種類、使用核種、使用化合物、対象の年齢、身体的状態、性別、疾病の程度、検査部位等により様々である。特に、対象の被爆量については十分注意する必要がある。例えば、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆのごとき陽電子放出核種により標識された本発明の化合物の放射能量は、通常には、３．７メガベクレル乃至３．７ギガベクレル、好ましくは１８メガベクレル乃至７４０メガベクレルの範囲である。
【００８２】
本発明の化合物またはその塩もしくは溶媒和物には、以下に述べるＭＡＯ−Ｂ関連の神経疾患の診断方法、診断用組成物、診断用キット、これらの組成物およびキットを製造するための使用、ならびにその他の使用に適している。本発明の化合物は、脳内への移行性に優れると同時に、ＭＡＯ−Ｂと結合しないものは脳内から速やかに消失（ウォッシュアウト）する性質を有しするため、ポジトロン核種、好ましくは１８Ｆで標識した当該化合物は、ＰＥＴにより脳内のＭＡＯ−Ｂを感度よく画像化するプローブとして適している。また、骨への集積が極めて低いか、ほとんど無く、人体への投与に適している。
【００８３】
本発明は、本発明の化合物を含む、ＭＡＯ−Ｂ関連神経疾患の画像診断用組成物を提供する。本発明組成物は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む。組成物中の本発明の化合物は標識されていることが好ましい。上記のごとき標識法は様々であるが、インビボでの画像診断用途には放射性核種（特にＰＥＴ用には１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆのごとき陽電子放出核種）で標識されていることが望ましい。本発明組成物の形態は、その目的からすれば注射あるいは輸液可能な形態であることが好ましい。したがって、薬学的に許容される担体は液体であるものが好ましく、リン酸カリウム緩衝液、生理食塩水、リンゲル液、蒸留水等のごとき水性溶媒、あるいはポリエチレングリコール、植物性油脂、エタノール、グリセリン、ジメチルスルホキシド、プロピレングリコール等のごとき非水性溶媒があるが、これらに限らない。担体と本発明の化合物の配合比率は、適用部位、検出手段等に応じて適宜選択できるが、通常には１０万対１乃至２対１の比率であり、好ましくは１万対１乃至１０対１の比率である。また本発明組成物はさらに公知の抗菌剤（例えば、抗生剤等）、局所麻酔剤（例えば、塩酸プロカイン等）、バッファー（例えば、トリス−塩酸バッファー、ヘペスバッファー等）、浸透圧調節剤（例えば、グルコース、ソルビトール、塩化ナトリウム等）等を含有していてもよい。 
【００８４】
さらに本発明は、本発明の化合物を必須の構成成分として含む、ＭＡＯ−Ｂ関連神経疾患の画像診断用キットを提供する。通常には、キットは、本発明の標識化合物またはその標識前駆体、それを溶解する溶剤、標識合成で使用する試薬またはその溶液、バッファー、浸透圧調節剤、抗菌剤、局所麻酔剤、溶解補助剤、放射線分解予防剤等の各成分を別個に、あるいはいくつかを一緒にしてそれぞれの容器に入れたものをひとまとめにしたものである。本発明の化合物は未標識であっても、標識されていてもよい。未標識の場合、キットには本発明の標識前駆体が含まれ、その標識前駆体を用いて上記で説明したような通常の方法により、使用前に本発明の標識化合物を標識合成することができる。また、本発明の化合物は凍結乾燥粉末等の固形として提供してもよく、あるいは適当な溶媒中に溶解して提供してもよい。溶剤としては上述の本発明組成物に用いる担体と同様のものであってよい。また、バッファー、浸透圧調節剤、抗菌剤、局所麻酔剤等の各成分も上述の本発明組成物に使用するものと同様のものであってよい。容器は種々のものを適宜選択できるが、本発明の化合物への標識導入操作に適した形状とすることもでき、化合物の性質に応じて遮光性の材質のものとしてもよく、あるいは、患者への投与に便利なようにバイアル、または注射器等の形状とすることもできる。また、キットは、標識合成で使用する容器や器具類、例えばバイアル、注射器、三方活栓、注射針、固相抽出カートリッジ、滅菌フィルター等を適宜含んでいてもよい。さらに診断に必要な器具類、例えば、注射器、輸液セット、あるいはＰＥＴ装置やＳＰＥＣＴ装置に使用する器具等を適宜含んでいてもよい。通常、キットには説明書を添付する。
【００８５】
さらに、本発明の化合物がＭＡＯ−Ｂに特異的に結合することから、本発明の化合物を未標識のまま、あるいは標識して、インビトロにて試料標本と接触させることにより、標本中のＭＡＯ−Ｂの検出、定量等に使用することもできる。例えば、顕微鏡標本のＭＡＯ−Ｂ染色、試料中のＭＡＯ−Ｂの比色定量、あるいはシンチレーションカウンターを用いたＭＡＯ−Ｂの定量等に本発明の化合物を使用してもよい。顕微鏡標本の調製ならびに本発明の化合物を用いた染色は、当業者に知られた通常の方法により行うことができる。 
【００８６】
先にも述べたように、本発明の化合物はＭＡＯ−Ｂに特異性が高い。したがって、本発明の化合物は、例えば、ＭＡＯ−Ｂ蓄積性疾患の研究あるいは生前または死後における診断等に有用であり、例えば、ＭＡＯ−Ｂ関連の神経疾患（例えば、アルツハイマー病）患者脳のＭＡＯ−Ｂの染色剤として有用と考えられる。本発明の化合物を用いた標本、例えば脳切片の染色は、当業者に知られた通常の方法で行うことができる。 
【００８７】
本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む試料中のＭＡＯ−Ｂの染色用組成物、ならびに本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を必須の構成成分として含む、試料中のＭＡＯ−Ｂの染色用キットに関する。さらに、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いることを特徴とする試料中のＭＡＯ−Ｂの染色方法にも関する。これらの染色に適した試料は、脳切片である。
【００８８】
かかる組成物（医薬組成物を含む）の形態は特に限定されないが、液体処方が好ましく、特に注射用処方が好ましい。かかる注射用処方を脳内に直接注入することもでき、あるいは、実施例に示すように本発明の化合物は血液／脳関門透過性が高いので、上記組成物を静脈注射または静脈点滴用に処方して投与することもできる。かかる液体処方の調製は当該分野にて、公知の方法で行うことができる。溶液の調製は、例えば、本発明の化合物を適当な担体、注射用水、生理食塩水、リンゲル液等に溶解し、フィルター等で滅菌し、その後、適当な容器、例えば、バイアルまたはアンプルに充填する。また、溶液を凍結乾燥させ、使用時に適当な担体で再度溶液に復元することも可能である。懸濁液の調製は、例えば、本発明の化合物を例えばエチレンオキサイドにさらすことにより滅菌し、次いで、滅菌済み液体担体に懸濁することにより行うことができる。
【００８９】
かかる組成物を液体処方、特に注射用処方として用いる場合、本発明に係るキノリン誘導体に溶解補助剤を加えて、注射剤とすることができる。
【００９０】
該溶解補助剤としては、当該技術分野で用いられる非イオン界面活性剤、陽イオン界面活性剤、両性界面活性剤等を用いることができる。これらのうち、溶解補助剤としては、ポリソルベート８０、ポリエチレングリコール、エタノールまたはプロピレングリコールが好ましく、ポリソルベート８０がより好ましい。
【００９１】
上記治療方法、予防方法、および使用における本発明の化合物のヒト対象への投与量は、患者の病状、性別、年齢、体重等に左右されるが、一般的には、体重７０ｋｇの成人の場合、１日あたり０．１ｍｇ乃至１ｇ、好ましくは１ｍｇ乃至１００ｍｇ、より好ましくは５ｍｇ乃至５０ｍｇである。一定期間かかる投与量で処置を行い、結果により投与量を増減することができる。
【００９２】
さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、ＭＡＯ−Ｂ関連の神経疾患の診断プローブとして、好ましくは放射線核種にて標識された画像診断プローブとしても使用できる。
【００９３】
さらに、本発明は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を作製するためのキットであって、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、標識化剤、および所望により、標識を実施するための説明書を含むキットを提供する。例えば、標識化剤は放射性核種、または陽電子放出核である。例えば、放射性核種はγ線放出核種である。例えば、陽電子放出核は、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、３５ｍＣｌ、７６Ｂｒ、４５Ｔｉ、４８Ｖ、６０Ｃｕ、６１Ｃｕ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、６６Ｇａ、８９Ｚｒ、９４ｍＴｃおよび１２４Ｉからなる群より選択されるものである。好ましくは、陽電子放出核は１１Ｃまたは１８Ｆである。標識化剤とは、化合物を標識するために標識核種が適当な化学形を有する薬剤であり、当業者に公知である。
【００９４】
（本発明の化合物の製造方法）
次に、本発明の化合物の製造法を下記に説明するが、これらの製造法に限定されるものではない。
【００９５】
製造方法１
中間体として、下記式（ＩＶ）または式（Ｖ）で示される化合物を経由して、本発明の化合物（式（Ｉ’）で示される化合物）を得ることができる。
【化４５】
2020023455.tif 000047
【００９６】
工程（ｉ）
式（ＩＩＩ）で示される化合物を、トリフェニルホスフィンおよびアジド試薬の存在下で、（Ｒ）−（＋）−グリシドールを用いて光延反応を行うことにより、式（Ｖ）で示される化合物を得る。
反応は、通常溶媒の存在下で行われる。反応に用いられる溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであればよく、例えば、ハロゲン化炭化水素類（例えば、ジクロロエタン）、エーテル類（例えば、ＴＨＦ）、芳香族炭化水素類（例えば、トルエン）、水、またはそれらの２種以上の混合溶媒を挙げられる。
光延反応の反応条件であれば特に限定されるものではないが、例えば、アジド化試薬（例えば、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）を、アゾジカルボン酸ジエステル（例えば、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ））、およびトリフェニルホスフィン（Ｐｈ３Ｐ）の存在下で行う）で行うことができる。
反応には、式（ＩＩＩ）で示される化合物１モルに対して、（Ｒ）−（＋）−グリシドールが通常１モル〜過剰モル量、例えば１モル〜１．５モルの割合で用いられる。
反応温度は、例えば−７８℃〜１００℃、好ましくは０℃〜５０℃で進行する。反応時間は、通常０．１時間〜数日間、例えば１〜２４時間の範囲内である。
反応終了後は、反応混合物を後処理操作（例えば、クロマトグラフィー精製、再結晶）を行うことにより、式（ＩＶ）で示される化合物を単離することができる。
【００９７】
工程（ｉｉ）
式（ｉｖ）で示される化合物を、フッ化試薬および還元剤と反応させて、式（Ｖ）で示される化合物を得る。
反応は、通常溶媒の存在下で行われる。反応に用いられる溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであればよく、エーテル類（例えば、ＴＨＦ）、芳香族炭化水素類（例えば、クロルベンゼン）、またはそれらの２種以上の混合溶媒を挙げられる。
フッ化試薬および還元試薬の組み合わせとしては、例えばＫＨＦ２およびＢｕ４Ｎ・Ｈ２Ｆ３−との組み合わせが挙げられる。
反応には、式（ＩＶ）で示される化合物１モルに対して、ＫＨＦ２とＢｕ４Ｎ・Ｈ２Ｆ３−とを１モル〜５モル、例えば１．５モル〜３モルの割合で用いられる。
反応温度は、例えば−７８℃〜反応溶媒の還流温度（例えば、１２０℃）、好ましくは室温〜１２０℃で進行する。反応時間は、通常０．１〜２４時間、例えば１〜１２時間の範囲内である。
反応終了後は、反応混合物を後処理操作（例えば、クロマトグラフィー精製、再結晶）を行うことにより、式（Ｖ）で示される化合物を単離することができる。
【００９８】
工程（ｉｉｉ）
式（Ｖ）で示される化合物を、式（ＶＩ）または式（ＶＩＩ）で示されるホウ素試薬とを用いて、パラジウム触媒および塩基の存在下、鈴木カップリング反応を行うことにより、式（Ｉ’）で示される化合物を得る。
反応は、通常溶媒の存在過で行われる。反応に用いられる溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであればよく、例えば、ハロゲン化炭化水素類（例えば、１,２−ジメトキシエタン）、エーテル類（例えば、ＴＨＦ）、芳香族炭化水素類（例えば、トルエン）、脂肪族炭化水素類（例えば、ヘキサン）等、またはそれらの２種以上の混合溶媒が挙げられる。
式（ＶＩ）または式（ＶＩＩ）で示されるホウ素試薬としては、式中、ＡおよびＲ１が前記式（Ｉ）で定義する通りである化合物が挙げられ、例えば、下記式：
【化４６】
2020023455.tif 000048
で示される化合物が挙げられる。
鈴木カップリング反応の反応条件であれば特に限定されるものではないが、例えば、パラジウム触媒（例えば、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド）および塩基（例えば、炭酸ナトリウム）の存在下で行うことができる。
反応は、式（Ｖ）で示される化合物１モルに対して、式（ＶＩ）または式（ＶＩＩ）で示される化合物が通常１モル〜過剰モル量、例えば１モル〜１．５モルの割合で用いられ、パラジウム触媒が触媒量（例えば、１０−１〜１０−３モル）で、塩基が通常１モル〜５モル、例えば１．５〜３モルの割合で用いられる。
反応温度は、例えば室温〜反応溶媒の還流温度（例えば、９０℃）、好ましくは室温〜１００℃で進行する。反応時間は、通常０．１〜２４時間、例えば、１〜１２時間の範囲内である。
反応終了後は、反応混合物を後処理操作（例えば、クロマトグラフィー精製、再結晶）を行うことにより、化合物（ＩＩ’）で示される化合物を単離することができる。
【００９９】
製造方法２
別製造法として、下記式（ＩＩ）で示される化合物を経由して、本発明の化合物（式（Ｉ’）で示される化合物）を得ることもできる。
【化４７】
2020023455.tif 000049
【０１００】
工程（ｉ）
式（ＩＩＩ）で示される化合物を、式（ＶＩ）または式（ＶＩＩ）で示されるホウ素試薬とを用いて、パラジウム触媒および塩基の存在下、鈴木カップリング反応を行うことにより、式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を得る。
反応は、通常溶媒の存在過で行われる。反応に用いられる溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであればよく、例えば、ハロゲン化炭化水素類（例えば、１,２−ジメトキシエタン）、エーテル類（例えば、ＴＨＦ）、芳香族炭化水素類（例えば、トルエン）、脂肪族炭化水素類（例えば、ヘキサン）等、またはそれらの２種以上の混合溶媒が挙げられる。
式（ＶＩ）または式（ＶＩＩ）で示されるホウ素試薬としては、式中、ＡおよびＲ１が前記式（Ｉ）で定義する通りである化合物が挙げられ、例えば、下記式：
【化４８】
2020023455.tif 000050
で示される化合物が挙げられる。
鈴木カップリング反応の反応条件であれば特に限定されるものではないが、例えば、パラジウム触媒（例えば、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド）および塩基（例えば、炭酸ナトリウム）の存在下で行うことができる。
反応は、式（ＩＩＩ）で示される化合物１モルに対して、式（ＶＩ）または式（ＶＩＩ）で示される化合物が通常１モル〜過剰モル量、例えば１モル〜１．５モルの割合で用いられ、パラジウム触媒が触媒量（例えば、１０−１〜１０−３モル）で、塩基が通常１モル〜５モル、例えば１．５〜３モルの割合で用いられる。
反応温度は、例えば室温〜反応溶媒の還流温度（例えば、９０℃）、好ましくは室温〜１００℃で進行する。反応時間は、通常０．１〜２４時間、例えば、１〜１２時間の範囲内である。
反応終了後は、反応混合物を後処理操作（例えば、クロマトグラフィー精製、再結晶）を行うことにより、式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を単離することができる。
【０１０１】
工程（ｉｉ）
式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を、トリフェニルホスフィンおよびアジド試薬の存在下で、（式（ｉｘ）で示される化合物を用いて光延反応を行うことにより、式（ＩＩ’）で示される化合物を得る。
反応は、通常溶媒の存在下で行われる。反応に用いられる溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであればよく、例えば、ハロゲン化炭化水素類（例えば、ジクロロエタン）、エーテル類（例えば、ＴＨＦ）、芳香族炭化水素類（例えば、トルエン）、水、またはそれらの２種以上の混合溶媒を挙げられる。
光延反応の反応条件であれば特に限定されるものではないが、例えば、アジド化試薬（例えば、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）を、アゾジカルボン酸ジエステル（例えば、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ））、およびトリフェニルホスフィン（Ｐｈ３Ｐ）の存在下で行う）で行うことができる。
反応には、式（ＶＩＩＩ）で示される化合物１モルに対して、式（ｉｘ）で示される化合物が通常１モル〜過剰モル量、例えば１モル〜１．５モルの割合で用いられる。
反応温度は、例えば−７８℃〜１００℃、好ましくは０℃〜５０℃で進行する。反応時間は、通常０．１時間〜数日間、例えば１〜２４時間の範囲内である。
反応終了後は、反応混合物を後処理操作（例えば、クロマトグラフィー、再結晶）を行うことにより、式（ＩＩ’）で示される化合物を単離することができる。
【０１０２】
工程（ｉｉｉ）
式（ＩＩ’）で示される化合物を、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランと反応させて、Ｒ３がＯＴＨＰ基に変換された、式（ＩＩ’’）で示される化合物を得る。
反応は、通常溶媒の存在下で行われる。反応に用いられる溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであればよく、例えば、ハロゲン化炭化水素類（例えば、クロロホルム）、エーテル類（例えば、ＴＨＦ）、芳香族炭化水素類（例えば、トルエン）、またはそれらの２種以上の混合溶媒を挙げられる。
反応は、酸（例えば、トリフルオロ酢酸）の存在下で行ってもよい。
反応には、式（ＩＩ’）で示される化合物１モルに対して、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランが通常１モル〜１００モル、例えば５〜２０モルの割合で用いられる。
反応温度は、例えば−７８℃〜１００℃、好ましくは０℃〜室温で進行する。反応時間は、通常１時間〜数日間、例えば１〜２４時間の範囲内である。
反応終了後は、反応混合物を後処理操作（例えば、クロマトグラフィー、再結晶）を行うことにより、式（ＩＩ’’）で示される化合物を単離することができる。
【０１０３】
工程（ｉｖ）
式（ＩＩ’’）で示される化合物を、酸の存在下、水と反応させることにより、式（ＩＩ’’’）で示される化合物を得る。
反応は、通常溶媒の存在下で行われる。反応に用いられる溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであって、水と混和することができる溶媒であればよく、エーテル溶媒（例えば、ＴＨＦ）、ケトン（例えば、アセトン）、またはそれらの２種以上の混合溶媒を挙げられる。
酸としては、例えばトリフルオロ酢酸、およびパラトルエンスルホン酸等が挙げられる。
反応には、式（ＩＩ’’）で示される化合物１モルに対して、大過剰モル量の水を用いる。
反応には、式（ＩＩ’’）で示される化合物１モルに対して、触媒量〜過剰モル量、例えば１０−１〜１０２モルの割合で用いられる。
反応温度は、例えば室温〜１００℃、好ましくは室温〜８０℃で進行する。反応時間は、通常１〜２４時間、例えば１〜１２時間の範囲内である。
反応終了後は、反応混合物を後処理操作（例えば、クロマトグラフィー、再結晶）を行うことにより、式（ＩＩ’’’）で示される化合物を単離することができる。
【０１０４】
工程（ｖ）
式（ＩＩ’’’）で示される化合物を、フッ化試薬と反応させて、Ｒ２がフッ素原子に変換された、式（Ｉ’）で示される化合物を得る。
反応は、通常溶媒の存在下で行われる。反応に用いられる溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであればよく、例えば、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロエタン）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル）、ニトリル類（例えば、アセトニトリル）、またはそれらの２種以上の混合溶媒を挙げられる。
フッ化試薬としては、例えばフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）、フッ化水素酸（ＨＦ）、およびフッ化セシウム（ＣｓＦ）などを挙げられる。
反応には、式（ＩＩ’’’）で示される化合物１モルに対して、フッ化試薬が通常１〜１０モル、例えば１〜５モルの割合で用いられる。
反応温度は、例えば０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜室温で進行する。反応時間は、通常１時間〜数日間、例えば１〜２４時間の範囲内である。
反応終了後は、反応混合物を後処理操作（例えば、クロマトグラフィー、再結晶）を行うことにより、式（Ｉ’）で示される化合物を単離することができる。
【実施例】
【０１０５】
以下、本発明を、本発明化合物の製造例、中間体の製造例、および試験例によりさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの例のみに限定されるものではない。
ここで、すべての試薬は市販のものを精製せずに使用した。中圧分取液体クロマトグラフィー装置には、山善株式会社製の自動設定中圧分取液体クロマトグラフシステム（AI-580S）とHiFlashおよびUniversal columnを用いた。マススペクトルは、ＥＩ法またはＭＡＬＤＩ法をそれぞれJEOL JMS-DX3030(日本電子)、MALDI LTQ XL(Thermo Scientific)を用いて測定した。１Ｈ−ＮＭＲは、JEOL ECA-600(日本電子)またはBruker AVANCE600(Bruker)を用いて測定し、すべての化学シフトはテトラメチルシラン(０ｐｐｍ)を内部標準とした。[１８Ｆ]フルオロエチルハルミン（Fluoroethyl harmine）、および[１８Ｆ]ＴＨＫ−５３５１は、Blom E et al., Synthesis and in vitro evaluation of 18F-β-carboline alkaloids as PET ligands. Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals. 2008, 51 27-282に記載の方法に従って製造した。
【０１０６】
本発明の化合物の製造例を記載する。
製造例１
ＴＨＫ−５４７０の製造
化合物ＴＨＫ−５４７０の１製造法を記載する。
【化４９】
2020023455.tif 000051
【０１０７】
工程１：化合物２の製造
化合物１（５００ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（＋）グリシドール（１８４μＬ、２．７８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（８６０ｍｇ、３．３４ｍｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）懸濁液に、氷冷撹拌下、ジエチルアゾカルボキシレート（１．５ｍＬ、３．３４ｍｍｏｌ）のトルエン溶液を１０分かけて滴下し、得られた混合物を氷冷で１時間および室温で２４時間撹拌した。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン１６／６４→３７／５３）にて精製し、溶媒を減圧留去して、粗生成物としての白色固体の化合物２（４５７．７ｍｇ）を得た。
【０１０８】
工程２：化合物３の製造
化合物２（４３６ｍｇ）、ＫＨＦ２（２１６ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）、Ｂｕ４Ｎ・Ｈ２Ｆ３−（１．８５ｍｍｏｌ）、クロルベンゼン（１ｍＬ）の混合物を、１２０℃で７時間撹拌した。反応終了後に、反応混合物に氷冷下、炭酸カリウム水溶液を加えてアルカリ性とし、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後に、ろ過し、ろ液を減圧留去し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン２７／７３→４８／５２）により精製して、白色固体の化合物３（２０３ｍｇ、工程１および工程２の総計として４２．８％）を得た。
MALDI MS m/z = 256 [M+H]+
【０１０９】
工程３：化合物ＴＨＫ−５４７０の製造
化合物３（２０２ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、化合物４（２０８ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の１,２−ジメトキシエタン溶液（１．７ ｍＬ）に炭酸ナトリウム（２５１ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）、水（０．７５ｍＬ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５．６ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を９０℃で５時間加熱還流した。反応混合物を室温まで放冷し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。該抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過し、ろ液を減圧留去した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）で精製して、白色固体の化合物ＴＨＫ−５４７０（１１２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を得た。
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.18 (s, 1H), 8.41-8.34 (m, 1H), 8.11 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.42-7.36  (m, 1H), 7.30  (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17-7.10  (m, 1H), 4.74-4.65 (m, 1H), 4.65-4.56  (m, 1H), 4.40-4.29 (m, 1H), 4.27-4.19 (m, 2H), 2.64 (s, 3H). 
MALDI MS m/z = 313 [M+H]+
【０１１０】
製造例２
ＴＨＫ−５４７１の製造
化合物ＴＨＫ−５４７１の１製造法を記載する。
【化５０】
2020023455.tif 000052
【０１１１】
化合物ＴＨＫ−５４７１の製造
化合物３（製造例１に記載の方法に従って製造）（７９．３ｍg、０．３１ｍｍｏｌ）、化合物５（６７．９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン溶液（１．７ｍＬ）に、炭酸ナトリウム（９８．６ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、水（０．７５ｍＬ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５．８ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を９０℃で２時間加熱還流した。反応混合物を室温にまで放冷し、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧留去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）で精製して、白色固体の化合物ＴＨＫ−５４７１（２８．９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、２９．８％）を得た。
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.65 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.81-7.79 (m, 1H), 7.45-7.43 (m, 1H), 7.16 (d, J = 2.7, 1H), 4.73-4.68 (m, 1H), 4.65-4.60 (m, 1H), 4.38-4.33 (m, 1H), 4.25-4.24 (m, 2H), 2.69 (s, 3H). 
MALDI MS m/z = 313 [M+H]+
【０１１２】
製造例３
ＴＨＫ−５４７２の製造
化合物ＴＨＫ−５４７２の１製造法を記載する。
【化５１】
2020023455.tif 000053
【０１１３】
化合物ＴＨＫ−５４７２の製造
化合物３（製造例１に記載の方法に従って製造）(１４３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、化合物６（１４７ ｍｇ, ０．６７ ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン溶液（１．７ｍｍＬ）に、炭酸ナトリウム（１７８ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、水（０．７５ｍＬ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５．８ｍｇ、０．００８ ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を９０℃で１２時間加熱還流した。反応混合物を室温まで放冷し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧留去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル：メタノール＝１００／０→９０／１０）で精製し、白色固体の化合物ＴＨＫ−５４７２（３７．３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、２１．３％）を得た。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (m, 1H), 8.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.90-7.89 (m, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.39-7.37 (m, 1H), 5.5 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.62-4.57 (m, 1H), 4.54-4.49 (m, 1H), 4.18-4.11 (m, 3H), 2.57 (s, 3H). 
MALDI MS m/z = 313 [M+H]+
【０１１４】
製造例４
ＴＨＫ−５４７３の製造
化合物ＴＨＫ−５４７３の１製造法を記載する。
【化５２】
2020023455.tif 000054
【０１１５】
化合物ＴＨＫ−５４７３の製造
化合物３（製造例１に記載の方法に従って製造）（１５６．５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、化合物７（９８．６ｍｇ、０．７ ｍｍｏｌ）の１,２−ジメトキシエタン溶液（１．７ｍＬ）に炭酸ナトリウム（１９０．７ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、水（０．７５ｍＬ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（８．８ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を９０℃で２４時間加熱還流した。反応混合物を室温まで放冷し、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧留去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル：メタノール＝１００／０→９０／１０）で精製し、白色固体の化合物ＴＨＫ−５４７３（１３．７ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ、７．３％）を製造した。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.39 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.5 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.62-4.56 (m, 1H), 4.54-4.49 (m, 1H), 4.17-4.12 (m, 3H), 2.43 (s, 3H). 
MALDI MS m/z = 313 [M+H]+
【０１１６】
製造例５
ＴＨＫ−５４７４の製造
化合物ＴＨＫ−５４７４の１製造法を記載する。
【化５３】
2020023455.tif 000055
【０１１７】
化合物ＴＨＫ−５４７４の製造
化合物３（製造例１に記載の方法に従って製造）(１５９．７ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ)、化合物８（１６３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の１,２−ジメトキシエタン溶液（１．７ｍＬ）に炭酸ナトリウム（１７８ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、水（０．７５ｍＬ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（４．３ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を９０℃で２時間加熱還流した。反応混合物を室温まで放冷し、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧留去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル：メタノール＝１００／０→９０／１０）で精製し、白色固体の化合物ＴＨＫ−５４７４（７．７ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、４％）を製造した。
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.10 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43-7.41 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 4.73-4.68 (m, 1H), 4.65-4.60 (m, 1H), 4.37-4.34 (m, 1H), 4.26-4.22 (m, 1H), 2.47 (s, 3H).
MALDI MS m/z = 313 [M+H]+
【０１１８】
次に、本発明の化合物の製造のための前駆体の製造例を記載する。
製造例６
ＴＨＫ−５４７５（ＴＨＫ−５４７０の前駆体）の製造
化合物ＴＨＫ−５４７５の１製造法を記載する。
【化５４】
2020023455.tif 000056
【０１１９】
工程１：化合物９の製造
化合物１（１．１２ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）、化合物４（１．６４ｍｇ、７．４９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．３２g、１２．５ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（４２．５ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を、水、エタノール、および１,２−ジメトキシエタン混合溶液（２０ｍＬ）に加えて、混合物を９０℃で２時間加熱還流した。反応混合物を室温まで放冷し、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧留去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝３２／６８→４７／５３）で精製し、白色固体の化合物５（１．０９ｇ、７４％）を得た。
EI-MS m/z 236 [M]+.
【０１２０】
工程２：化合物１１の製造
化合物９（５７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、化合物１０（８６．５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（７５．５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）の懸濁液に、氷冷撹拌下、ジエチルアゾカルボキシレート（１３３μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）のトルエン溶液を１０分間かけて滴下し、混合物を氷冷下で１時間、および室温で２４時間撹拌した。反応液をフラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール１００／０→９３／７）にて精製して、溶媒を減圧留去し、白色固体の化合物１１（１０８．８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、７８％）を得た。
MALDI MS m/z = 579[M]+.
【０１２１】
工程３および４：化合物ＴＨＫ−５４７５の製造
得られた白色固体の化合物１１（１０８．８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１．５ｍＬ）溶液に、氷冷撹拌下、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を滴下し、水（０．２５ｍＬ）を加えて、混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物に適量の氷水を加え、炭酸カリウム水溶液でｐＨ８とした調節後に、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後に、フラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）にて精製した。得られた油状物（５８．４ｍｇ）をクロロホルム（３ｍＬ）に溶解させ、該混合物に３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２３３μＬ、２．５ｍｍｏｌ）、パラトルエンスルホン酸一水和物（４３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。反応混合物をトリエチルアミンを用いてｐＨ８に調節し、溶媒を減圧留去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン８９／１１→１００／０）にて精製して、白色固体の化合物ＴＨＫ−５４７５（２２．６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、工程３および工程４をあわせて計２１％）を得た。
1H-NMR (597 MHz, CDCl3) δ 9.18 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 8.39 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.00-8.04 (m, 1H), 7.85-7.64 (m, 4H), 7.58-7.50 (m, 1H), 7.49-7.44 (m, 2H), 7.33-7.27 (m, 3H), 5.51-5.17 (m, 1H), 4.42-4.17 (m, 2H), 4.17-4.05 (m, 4H), 2.64 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.38 (s, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 1H). 
MALDI MS m/z = 549[M+H]+.
【０１２２】
また、本発明の化合物の標識化合物の製造例を記載する。
製造例７
標識化合物［１８Ｆ］ＴＨＫ−５４７０の製造
サイクロトロンＨＭ１２（住友重機械工業）で加速した１２ｅＶの陽子ビームを同位体純度９８％以上の［１８Ｏ］Ｈ２Ｏに照射して１８Ｆ−を製造した。続いてその溶液を陽イオン交換樹脂（ＡＧ１−Ｘ８）に通して１８Ｆ−を樹脂上に捕捉し、３３ｍＭ  Ｋ２ＣＯ３溶液で溶出させた。この１８Ｆ−含有Ｋ２ＣＯ３水溶液２００μＬ（３．２ ＧＢｑ）を褐色バイアルにとり、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ２２２（１６ｍｇ）、アセトニトリル（２．３ｍＬ）を加えて、１１０℃でＨｅガスを吹き付け、共沸乾燥させた。ＴＨＫ−５４７５ ３ｍｇをＤＭＳＯ溶液（０．７０ｍＬ）に溶解させ、反応バイアルに加え、１１０℃で１０分間反応させた。その後、反応液に塩酸（２Ｍ、０．５ｍＬ）を添加してさらに１１０℃で５分間反応させた後、酢酸カリウム溶液（４Ｍ、０．２５ｍＬ）と蒸留水（７．０ｍＬ）で反応液を希釈して、Ｓｅｐ−Ｐａｋ  ｔＣ１８カートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ）にロードし、蒸留水（５．０ｍＬ）でカートリッジを洗浄後、粗生成物をアセトニトリルで溶出した。最も放射能の高い画分を蒸留水で希釈してセミ分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−４ （１０×２５０ｍｍ）、移動相：アセトニトリル／２０ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４＝３５／６５、流速：５．０ｍＬ／ｍｉｎ、波長：３４０ｎｍ）にかけ、精製を行った。放射性ピークを回収し、蒸留水１５ｍＬで希釈し、Ｓｅｐ−Ｐａｋ  Ｐｌｕｓ  Ｓｈｏｒｔ  ｔＣ１８カートリッジに通した。蒸留水１０ｍＬで洗浄し、エタノール１．５ｍＬで溶出した。この溶液を、Ｉｎ−ｖｉｔｒｏオートラジオグラフィー実験で使用した。体内分布実験では、エタノール溶液にポリソルベート８０を加えて、エバポレーターでエタノールを留去した後、［１８Ｆ］ＴＨＫ−５４７０を含む同フラスコ内の放射性残渣を生理食塩水に溶解して、注射液とした。同様に、［１８Ｆ］ＴＨＫ−５３５１を、文献（Harada R et al., 18F-THK5351: A Novel PET Radiotracer for Imaging Neurofibrillary Pathology in Alzheimer Disease. Journal of Nuclear Medicine. 2016, 57(2): 208-214）に記載の方法に従って放射合成を実施した。
【０１２３】
更に、本発明の化合物の試験例を記載する。
試験例１
モノアミンオキシダーゼＢ（ＭＡＯ−Ｂ）、およびモノアミンオキシダーゼＡ（ＭＡＯ−Ａ）に対する結合親和性
ＭＡＯ−Ｂ（Ｍ７４４１）は、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ社（Ｓｔ. Ｌｏｕｉｓ, ＭＯ）より購入した。ＭＡＯ−Ｂ膜画分（０．５μｇ）、非標識試験化合物としての０．１−１０,０００ｎＭの［３Ｈ］ＴＨＫ−５３５１（１μＭ）を混合し（２００μＬ）、混合物を室温で２時間反応させた。反応液をＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ ＨＴＳ ９６−ｗｅｌl ０．６５μｍ ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ ｐｌａｔｅ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，ＭＡ）に移し、ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ ＨＴＳ Ｖａｃｕｕｍ ＭａｎｉｆｏｌｄによりＢ／Ｆ分離を行い、Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ ＰＢＳ、０．１％ＢＳＡで３回洗浄を行い、フィルターを２ｍＬのＳｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ ｆｌｕｉｄ（Ｅｍｕｌｓｓｉｆｅｒ−Ｓａｆｅ；Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｅｍｅｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）でインキュベートした後、ベータカウンター（ＬＳ６５００ ｌｉｑｕｉｄ ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ ｃｏｕｎｔｅｒ, Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｎｔｅｒ, Ｂｒｅａ, ＣＡ）を用いて測定した。ＩＣ５０値は、Ｇｒａｐｈ Ｐａｄ Ｐｒｉｓｍ Ｖｅｒｓｉｏｎ ７（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ, Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ, ＣＡ）を用いて算出した。
ＭＡＯ−Ａ（Ｍ７３１６）は、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ社（Ｓｔ. Ｌｏｕｉｓ, ＭＯ）より購入した。ＭＡＯ−Ｂ膜画分（０．５μｇ）、非標識試験化合物としての０．１−１０,０００ｎＭの［１８Ｆ］Ｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ ｈａｒｍｉｎｅ（１０μＣｉ／ｍＬ、２ｎＭ）を混合し（２００μＬ）、混合物を室温で１時間反応させた。反応液をＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ ＨＴＳ ９６−ｗｅｌl ０．６５μｍ ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ ｐｌａｔｅ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，ＭＡ）に移し、ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ ＨＴＳ Ｖａｃｕｕｍ ＭａｎｉｆｏｌｄによりＢ／Ｆ分離を行い、Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ ＰＢＳ、０．１％ＢＳＡで３回洗浄を行い、フィルターに含まれる放射能をガンマカウンター（ＡｃｃＦＬＥＸ γ７０００, ＡＬＯＫＡ）を用いて測定した。ＩＣ５０値は、ＭＡＯ−Ｂの場合と同様に算出した。
ＡＤ脳に含まれるタウに対する結合親和性は、アルツハイマー病脳(Braak stage VI)と標識リガンドとして[３Ｈ]ＭＫ−６２４０（メルク社）を用いて実施した。ＩＣ５０値は、ＭＡＯ−Ｂの場合と同様に算出した。
【０１２４】
（結果）
ＭＡＯ−Ｂ、ＭＡＯ−Ａおよびタウに対する競合結合試験の結果を、下記表１に示す。対照化合物であるＴＨＫ−５３５１はＭＡＯ−Ｂに対して高い結合性を示したが、タウに対しても結合性を示した。本発明化合物ＴＨＫ−５４７０、ＴＨＫ−５４７１、ＴＨＫ−５４７２、ＴＨＫ−５４７３、およびＴＨＫ−５４７４はいずれも、ＭＡＯ−Ａおよびタウに対する結合性は低かった。一方で、これら本発明化合物はＭＡＯ−Ｂに対して高い結合性を示し、例えばＴＨＫ−５４７０、化合物ＴＨＫ−５４７１、およびＴＨＫ−５４７４はいずれも、ＭＡＯ−Ｂに対して有意に高い結合性を示した。特に、本発明化合物ＴＨＫ−５４７０は、ＭＡＯ−Ｂに対してＩＣ５０＝４．２ｎＭときわめて高い結合親和性を示し、タウに対してＩＣ５０＝４４６２ｎＭと低い結合性を示し、ＭＡＯ−Ｂ／タウの結合選択性比は１０００倍以上であった。
【表１】
2020023455.tif 000057
【０１２５】
（結論）
以上の結果より、上述の本発明化合物はいずれもＭＡＯ−Ａやタウと比較して、ＭＡＯ−Ｂに対して顕著に高い結合性を示し、このことより、選択的結合性および高親和性を有することが分かった。
【０１２６】
試験例２
ヒト部検脳に対するＩｎ ｖｉｖｏオートラジオグラフィー
正常部検脳（５５歳男性）およびアルツハイマー病部検脳（７７歳男性、神経原線維変化ステージがＢｒａａｋ ｓｔａｇｅ ＶＩ）の１２μｍ薄切凍結切片を室温で乾燥させた後、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を加えて３０分間ウェッティング３０分間を行った。１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含むＰＢＳ用いて３０分間プレ−インキュベートした。１８Ｆ標識化合物の１％ＢＳＡを含むＰＢＳ（３７０ｋＢｑ／ｍＬ）を当該切片に滴下し、室温で３０分間反応させた。ＭＡＯ−Ｂへの特異的結合を評価するため、ＭＡＯ−Ｂ選択的阻害剤ラゼベミド（Lazabemide）（１０μＭ）の存在下で上記と同様に反応させた。その後、当該切片を１％ＢＳＡを含むＰＢＳ中に５分間、さらにＰＢＳ中に５分間２回浸漬させて洗浄させた。切片を室温で乾燥させた後、イメージングプレート（ＧＥヘルスケア、ＢＡＳ−ＭＳ２０２５）に露光させ、ＦＬＡ−９５００イメージングアナライザープレート（ＧＥヘルスケア）にて画像（空間分解能２５μｍ×２５μｍ）を取得した。隣接切片をＭＡＯ−Ｂ（Ｓｉｎｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＡＴ８  ｔａｕ（Ｉｎｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ）、６Ｆ／３Ｄ  ６−アミロイド（ＤＡＫＯ）抗体を用いて免疫染色を行い、トレーサーの結合分布との比較を行った。比較化合物としては、下記構造式をそれぞれ有する、（Ｓ）−［１８Ｆ］ＴＨＫ−５１７４（ＷＯ２０１７／１０３２５７Ａ１）、および（Ｓ）−［１８Ｆ］ＴＨＫ−５３５１に関しても同様に実施した。
【０１２７】
本明細書で示したＴＨＫ−５４７０、比較化合物としてのＴＨＫ−５４７０に類似構造を有するＴＨＫ−５３５１およびＴＨＫ−５１７４、並びにラゼベミドの各化学構造を下記に示す。これらＴＨＫ−５３５１およびＴＨＫ−５１７４は、ＷＯ２０１７／１０３２５７ Ａ１中に記載されている。
【化５５】
2020023455.tif 000058
【０１２８】
（結果）
オートラジオグラフィーの結果を図１に示す。比較化合物である（Ｓ）−［１８Ｆ］ＴＨＫ−５３５１はアルツハイマー病（ＡＤ）前頭葉切片で高い集積を示し、ＭＡＯ−Ｂ選択的阻害剤ラザベミド存在下で結合の減少が確認されたが、ラミナー状の集積の残存が確認され、その分布はタウの免疫染色のものと一致した（矢印）。すなわち、［１８Ｆ］ＴＨＫ−５３５１はＭＡＯ−Ｂとタウの両方に結合していることが分かった。一方で、比較化合物である（Ｓ）−［１８Ｆ］ＴＨＫ−５１７４は、白質ミエリン線維に対して非特異的結合が高く(図１中段)、ＭＡＯ−Ｂに対する特異的結合は認められなかった。
一方で、本発明化合物である（Ｓ）−［１８Ｆ］ＴＨＫ５４７０はコントロールとしての前頭葉切片と比較して、ＡＤの前頭葉切片において高い集積を示した。この結合はラザベミドによって完全に置換されたことから、ＭＡＯ−Ｂに対する選択的かつ特異的結合であると判断された。
以上の結果より、本発明化合物［１８Ｆ］ＴＨＫ−５４７０は、ＭＡＯ−Ｂに対して選択的かつ特異的に結合することが示され、このことより、ＭＡＯ−Ｂ  ＰＥＴプローブとして優れた特性を有していることが分かった。
【０１２９】
試験例３
正常マウスにおける、本発明化合物［１８Ｆ］ＴＨＫ−５４７０の体内動態評価
本発明化合物［１８Ｆ］ＴＨＫ−５４７０、および比較化合物である（Ｓ）−［１８Ｆ］ＴＨＫ−５１７４または［１８Ｆ］−５３５１である１８Ｆ標識化合物を含有する生理食塩水（７４０ｋＢｑ）を、雄性ＩＣＲ系マウス（６週齢）に尾静脈内注射による投与を行い、２分、１０分、３０分、６０分、１２０分後において、イソフルラン麻酔下で頸椎脱臼を行い、脳を含む各臓器を摘出し、各臓器の重量と放射能をガンマカウンター（ＡｃｃｕＦＬＥＸ  ｙ７０００、ＡＬＯＫＡ製）で測定した。放射能集積の評価は、全投与放射能に対する組織の単位重量当たりの放射能の割合（％注入用量／組織ｇ；％ＩＤ／ｇ）を指標とした。一群４匹で実施した。
【０１３０】
（結果）
正常マウスにおける体内分布の結果（脳、血液、骨）の結果を図２に示す。本発明化合物である［１８Ｆ］ＴＨＫ−５４７０は投与２分後に、７．９％ＩＤ／ｇと高い脳移行性が確認され、その後の消失も速かった。
一方で、比較化合物である（Ｓ）−［１８Ｆ］ＴＨＫ−５１７４は投与２分後における脳への取り込みは９．５％ＩＤ／ｇと高いものの、その後の消失は緩やかであった。
本発明化合物［１８Ｆ］ＴＨＫ−５４７０は、２分／３０分比、２分／６０分比、２分／１２０分比がそれぞれ２５、３９、５７と、比較化合物［１８Ｆ］ＴＨＫ−５３５１より優れていた。
また、比較化合物［１８Ｆ］ＴＨＫ−５３５１と同様に、骨への脱フッ素をも確認されなかった。
以上の結果より、本発明化合物［１８Ｆ］ＴＨＫ−５４７０は、ＭＡＯ−Ｂ  ＰＥＴトレーサーとして優れた薬物動態を示した。
【産業上の利用可能性】
【０１３１】
本発明の化合物は、モノアミンオキシダーゼＢ（ＭＡＯ−Ｂ）に対する特異性および選択性が高く、よって、ＭＡＯ−Ｂ関連の広範な神経疾患の診断、およびアストロサイトの定量化において極めて有用であり、従って、ＭＡＯ−ＢイメージングプローブおよびＭＡＯ−Ｂ画像診断方法の開発および研究などに利用可能である。
【図１】
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【図２】
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