(57)【要約】【課題】溶出速度が速い薬物を含有する口腔内崩壊錠を服用した時に口腔内で感じる薬物の苦味を顕著に改善すること。【解決手段】第１７改正日本薬局方溶出試験法（パドル法）に従い、溶出試験第２液（ｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液1容量に水1容量を加えたもの）を用いて行った溶出試験の開始５分後の時点における薬物の溶出率が４０．０〜７０．０％の範囲内にある、口腔内崩壊錠を提供する。薬物はメマンチン塩酸塩やソリフェナシンコハク酸塩であることが望ましい。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物を含有する口腔内崩壊錠であって、
第１７改正日本薬局方溶出試験法（パドル法）に従い、下記の溶出試験第２液を用いて行った溶出試験の開始５分後の時点における薬物の溶出率が７０．０％以下であることを特徴とする、口腔内崩壊錠。
溶出試験第２液：ｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液1容量に水1容量を加えたもの。
【請求項２】
薬物が顆粒中に含有され、当該顆粒が酢酸セルロース、エチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、酢酸ビニル樹脂、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーから選択される水不溶性高分子によって被覆される、請求項１に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項３】
当該顆粒がヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルエチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、メタアクリル酸・メタアクリル酸メチル共重合体、メタクリル酸コポリマーから選択される腸溶性高分子によっても被覆される、請求項２に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項４】
前記溶出試験の、開始５分後の時点における薬物の溶出率が４０．０％以上であって、開始１０分後の時点における薬物の溶出率が７０．０％以上である、請求項１〜３のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。
【請求項５】
薬物が顆粒中に含有され、当該顆粒がアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーである水不溶性高分子及びメタクリル酸コポリマーである腸溶性高分子を含有する、口腔内崩壊錠。
【請求項６】
薬物がメマンチン、ソリフェナシン又はそれらの塩である、請求項１〜５のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。
【請求項７】
薬物を溶解又は懸濁させたコーティング液を、流動化された核粒子に噴霧して湿式造粒する工程を介する、請求項１〜６のいずれかに記載の口腔内崩壊錠、を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、溶出速度が速い薬物（特にメマンチン塩酸塩）を含有する口腔内崩壊錠に関する。
【背景技術】
【０００２】
メマンチン塩酸塩は、グルタミン酸受容体のサブタイプであるＮＭＤＡ受容体に対する拮抗作用を有し、アルツハイマー型認知症の治療薬に用いられる化合物（薬物）である（非特許文献１参照）。メマンチン塩酸塩と薬理学的に関連する化合物としては、ドネペジル塩酸塩、ガランタミン臭化水素酸塩、リバスチグミンなどが挙げられる。
【０００３】
現在、メマンチン塩酸塩は錠剤の剤形で医療現場に提供されている。メマンチン塩酸塩を含有する製剤の処方や製造方法は、以下の特許文献１〜３等で紹介されている。特許文献１の実施例１５、１６では流動層造粒によって得られたメマンチン塩酸塩を含む造粒物（被覆造粒物である場合を含む。）を含有する口腔内崩壊錠が記載され、特許文献２の実施例１８、１９では攪拌造粒によって得られたメマンチン塩酸塩を含む造粒物を含有する錠剤が記載され、特許文献３ではメマンチン塩酸塩を含むコーティング錠等が記載される。
しかし、メマンチン塩酸塩を含有する口腔内崩壊錠についてメマンチン塩酸塩の苦味を改善する技術は、先行文献において十分な情報が開示されていない。口腔内崩壊錠における薬物の苦味の改善は、患者による当該錠剤の服用感を改善する上で重要な課題である。
そこで本発明者は、口腔内崩壊錠中のメマンチン塩酸塩等溶出速度が速い薬物の苦味を顕著に改善することが可能な新たな技術的手段の開発を目指した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２０１７−８１１２号公報
【特許文献２】特許第４９９９４６６号公報
【特許文献３】特許第５０２５４６８号公報
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】医薬品インタビューフォーム「メマリー（登録商標）錠５ｍｇ、メマリー（登録商標）錠１０ｍｇ、メマリー（登録商標）錠２０ｍｇ、メマリー（登録商標）ＯＤ錠５ｍｇ、メマリー（登録商標）ＯＤ錠１０ｍｇ、メマリー（登録商標）ＯＤ錠２０ｍｇ」、２０１６年８月（第１１版）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明が解決しようとする課題は、溶出速度が速い薬物（特にメマンチン塩酸塩）を含有する口腔内崩壊錠を服用した時に口腔内で感じる薬物の苦味を顕著に改善することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は、口腔内崩壊錠中のメマンチン塩酸塩の苦味を改善するため、其の製剤処方や製造方法に関して鋭意検討を重ねた。その結果、メマンチン塩酸塩の初期の溶出速度を一定範囲の値に抑えることで、口腔内崩壊錠を服用した際に感じる其の苦味が有意に改善されることを発見した。その知見に基づき、本発明者はさらに鋭意検討を重ねて下記の発明を完成させた。
【０００８】
本発明は、口腔内崩壊錠が崩壊して薬物が溶出した直後の其の溶出率を或る一定範囲に調整することで薬物が口腔内に存在するときに感じるその苦味を驚くほど有意に抑えられることが可能なこと等を見出したものであり、其の好ましい構成は下記（１）〜（８）等において記述されているものである。
（１）第１７改正日本薬局方溶出試験法（パドル法）に従い、溶出試験第２液を用いて行った溶出試験の開始５分後の時点における薬物の溶出率が８０．０％以下（望ましくは４０．０％以上）である、錠剤（口腔内崩壊錠）。
溶出試験第２液：ｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液1容量に水1容量を加えたものである日本薬局方溶出試験第二液
（２）前記溶出試験の開始５分後の時点における薬物の溶出率が７０．０％以下である、口腔内崩壊錠。
（３）薬物が、メマンチン、シタグリプチン、ソリフェナシン、プレガバリン及び前記いずれかの塩から選択される、前記（１）又は（２）に記載の口腔内崩壊錠。
（４）薬物が顆粒中に含有され、当該顆粒が酢酸セルロース、エチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、酢酸ビニル樹脂、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーから選択される水不溶性高分子の徐放性コーティング剤によって被覆される、前記（１）〜（３）のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。
（５）前記溶出試験の開始１０分後の時点における薬物の溶出率が７０．０％以上である、前記（１）〜（４）のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。
（６）薬物（メマンチン塩酸塩、ソリフェナシンコハク酸塩等）が顆粒中に含有され、当該顆粒がアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーである水不溶性高分子及びメタクリル酸コポリマーである腸溶性高分子を含有する、口腔内崩壊錠。
（７）第１７改正日本薬局方溶出試験法（パドル法）に従い、溶出試験第１液を用いて行った溶出試験の開始５分後の時点における薬物の溶出率が５．０％以上（好ましくは１０．０〜１００．０％）を示す非腸溶性製剤である、口腔内崩壊錠。
溶出試験第１液：塩化ナトリウム２．０ｇ及び塩酸７．０ｍｌに水を加えて１０００ｍｌとしたものである日本薬局方溶出試験第１液
（７）薬物を溶解又は懸濁させたコーティング液を、流動化された核粒子に噴霧して湿式造粒（例：微粒子コーティング法）する工程を介する、前記（１）〜（６）のいずれかに記載の口腔内崩壊錠、の製造方法。
（８）腸溶性高分子を溶解したコーティング液を、流動化された薬物を含有する顆粒に噴霧して湿式造粒（例：微粒子コーティング法）する工程を介する、前記（７）に記載の口腔内崩壊錠の製造方法。
【発明の効果】
【０００９】
本発明により、溶出速度が速い薬物（特にメマンチン塩酸塩）を含有する口腔内崩壊錠を服用した時に口腔内で感じる薬物の苦味が顕著に改善される。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
以下で本発明である溶出速度が速い薬物（特にメマンチン塩酸塩）を含有する口腔内崩壊錠の処方及び製造方法等を詳細に説明する。但し、以下の記載は本発明を説明するための例示であり、本発明をこの記載範囲にのみ限定する趣旨ではない。
【００１１】
＜剤形＞
本発明の口腔内崩壊錠は、素錠（フィルムコーティング層や糖衣層等で覆われていない、打錠等により成形したままの錠剤を指す。以下同じ。）であることが好ましいが、素錠にフィルムコーティング層を施すことでフィルムコーティング錠とすることも可能である。
口腔内崩壊錠は口腔内で迅速に崩壊する錠剤として普通錠と区別して提供されるもので、口腔内崩壊時間が６０秒未満のものであり、４０秒未満であるものが特に好ましい。口腔内での崩壊時間は、例えば、錠剤を舌の上に乗せて唾液を浸潤させた際に其の崩壊にかかる時間を測定して求めたり、口腔内崩壊錠試験機（例：ＯＤ−ｍａｔｅ／樋口商会）を用いて試験液：水（３７℃）の条件における錠剤が崩壊する時間を測定して求めてもよく、またこれ以外の本発明が属する分野の当業者が口腔内での崩壊時間を測定するために一般的に行い得る方法によって求めてもよい。本発明の口腔内崩壊錠の形状は特に限定されず、円形錠｛円形平錠（隅角錠等含む。）、円形Ｒ錠（隅角錠、２段Ｒ錠等含む。）等｝や異形錠等のいずれの形状でもよいが、円形錠であることが特に好ましい。尚、本発明の口腔内崩壊錠を打錠により圧縮成形する際の打圧は、３００〜１５００ｋｇｆの範囲内にあることが好ましい。
【００１２】
＜薬物＞
本発明の口腔内崩壊錠に含有される具体的な薬物として、メマンチン、シタグリプチン、ソリフェナシン、プレガバリン及び前記いずれかの塩等の溶出速度の早い薬物を挙げることができ、好ましくはメマンチン塩酸塩又はソリフェナシンコハク酸塩であり、特にメマンチン塩酸塩であることが好ましく、また一種類の薬物のみを含む単剤であることが好ましい。本発明の口腔内崩壊錠を製造するために使用される薬物のメディアン径（ｄ５０）は２５．０μｍ以下であることが好ましく、より好ましくは１０．０μｍ以下である。必要に応じて適宜乾式又は湿式粉砕を行い、任意の粒子径に調整することも可能である。本発明の口腔内崩壊錠において、薬物は、素錠の全重量に対して３．０重量％以上、好ましくは５．０〜２０．０重量％、より好ましくは８．０〜１３．０重量％の範囲で素錠中に含有される。メマンチン塩酸塩は１錠中に５ｍｇ、１０ｍｇ又は２０ｍｇのいずれか含有されることが望ましく、プレガバリンは１錠中に２５ｍｇ、７５ｍｇ又は１５０ｍｇのいずれか含有されることが望ましい。
【００１３】
＜溶出率＞
本発明の口腔内崩壊錠は、第１７改正日本薬局方溶出試験法（パドル法）に従い、溶出試験第２液（ｐＨ６．８）を用いて行った溶出試験の開始５分後の時点における薬物の溶出率が８０．０％以下（望ましくは３０．０％以上、より望ましくは４０．０％以上、更により望ましくは５０．０％以上）であることが好ましく、より好ましくは７０．０％以下であり、更により好ましくは６５．０％以下である。当該溶出試験の開始１０分後の時点における薬物の溶出率は７０．０％以上（望ましくは９８．０％以下、より望ましくは９５．０％以下）、好ましくは８０．０％以上とすることが可能である。溶出試験第２液は、ｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液1容量に水1容量を加えたものである日本薬局方溶出試験第２液のことである。当該溶出試験の詳細な条件は試験例１に記載したもの（パドル回転数：５０ｒｐｍ）に依拠することが可能である。
尚、本発明の口腔内崩壊錠は非腸溶性製剤とすることが可能であり、第１７改正日本薬局方溶出試験法（パドル法）に従い、溶出試験第１液（ｐＨ１．２）を用いて行った溶出試験の開始５分後の時点における薬物の溶出率を例えば５．０％以上（好ましくは１０．０〜１００．０％、より好ましくは２０．０〜１００．０％）とすることが可能である。溶出試験第１液は、塩化ナトリウム２．０ｇ及び塩酸７．０ｍｌに水を加えて１０００ｍｌとすることで得られる日本薬局方溶出試験第１液（ｐＨ１．２）のことである。当該溶出試験の詳細な条件は試験例３に記載したもの（パドル回転数：５０ｒｐｍ）に依拠することが可能である。
【００１４】
＜徐放性コーティング剤＞
本発明の口腔内崩壊錠においては、徐放性コーティング剤と薬物が同一の顆粒中に含まれていることが好ましく、徐放性コーティング剤によって薬物の周囲が被覆されていることが望ましい。徐放性コーティング剤は、素錠の全重量に対して１．０重量％以上、好ましくは２．０〜４０．０重量％、より好ましくは５．０〜１５．０重量％の範囲で素錠中に含有される。
徐放性コーティング剤として、例えば、水不溶性高分子、胃溶性高分子、腸溶性高分子等を挙げることができ、好ましくは水不溶性高分子又は腸溶性高分子であり、より好ましくは水不溶性高分子（望ましくは腸溶性高分子と共に）である。水不溶性高分子とは、水溶媒（実質的に水のみからなる。）に対してほぼ乃至は全く溶解しないこと（詳細な定義は、第十七改正日本薬局方に記載される溶解性を示す用語の一つ、“ほとんど溶けない”、の定義を参考として、「溶質１ｇを溶かすに要する溶媒量が１００００ｍＬ以上であること」、とする。）を特徴とする、分子量が１００００以上の高分子であることが望ましい。
水不溶性高分子としては、例えば酢酸セルロース、エチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、酢酸ビニル樹脂、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル共重合体等が挙げられ、好ましくはアクリル酸エチル・メタクリル酸メチル共重合体である。
胃溶性高分子としては、例えばポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体等が挙げられる。
腸溶性高分子としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルエチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、メタアクリル酸・メタアクリル酸メチル共重合体、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体（メタクリル酸コポリマー）等が挙げられ、好ましくはメタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体である。
本発明の口腔内崩壊錠において、水不溶性高分子と腸溶性高分子が含有される場合（望ましくはそれらが薬物と共に同一の顆粒の中に含有されている。）には、当該腸溶性高分子１００．０重量部に対して当該水不溶性高分子は好ましくは１２．０〜１２０．０重量部、より好ましくは１８．０〜８０．０重量部、更により好ましくは２０．０〜４８．０重量部の範囲内で素錠中に含有される。
【００１５】
本発明の口腔内崩壊錠を製造するために使用可能な添加物としては、上記の添加物以外に、一般的に使用されている賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味剤、コーティング剤、可塑剤、遮光剤、界面活性剤等を挙げることができる。
【００１６】
具体的な賦形剤としては、乳糖、結晶セルロース、Ｄ-マンニトール、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、イソマルト、マルチトール、白糖、ショ糖、ブドウ糖、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、コムギデンプン、部分アルファー化デンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等を挙げる事ができ、好ましくはＤ-マンニトールである。賦形剤は、素錠の全重量に対して好ましくは４０．０〜９５．０重量％の範囲で素錠中に含有される。
【００１７】
具体的な結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、メチルセルロース、ポビドン、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、デンプン（トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、コムギデンプン等）、ポリエチレングリコール等を挙げる事ができ、好ましくはヒドロキシプロピルセルロースである。結合剤は、素錠の全重量に対して好ましくは０．０１〜５．０重量％の範囲で素錠中に含有される。
【００１８】
具体的な崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、カンテン末等を挙げる事ができ、好ましくはクロスポビドンである。崩壊剤は、素錠の全重量に対して好ましくは２．０〜２０．０重量％の範囲で素錠中に含有される。
【００１９】
具体的な滑沢剤としては、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、硬化油等を挙げる事ができ、好ましくはステアリン酸マグネシウムである。滑沢剤は、素錠の全重量に対して好ましくは０．１〜３．０重量％の範囲で素錠中に含有される。
【００２０】
具体的な矯味剤としては、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、アスパルテーム、スクラロース、アセスルファムカリウム、ソーマチン、ｌ−メントール等を挙げる事ができる。矯味剤は、素錠の全重量に対して好ましくは１．０〜５．０重量％の範囲で素錠中に含有される。
【００２１】
具体的なコーティング剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、メチルセルロース、ポビドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、デンプン（トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、コムギデンプン等）、ポリエチレングリコール、タルク等の広範な種類を、上記で具体的な種類が列挙されている徐放性コーティング剤に加えて、挙げる事ができる。コーティング剤は、素錠の全重量に対して好ましくは２．０〜４０．０重量％の範囲で錠剤中に含有される。
【００２２】
具体的な可塑剤としては、ゴマ油、ヒマシ油、綿実油・ダイズ油混合物、ジメチルポリシロキサン・二酸化ケイ素混合物、中鎖脂肪酸トリグリセリド、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、トリアセチン、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、ブチルフタリルブチルグリコレート、グリセリン、グリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ステアリン酸等を挙げる事ができ、好ましくはクエン酸トリエチルである。可塑剤は、素錠の全重量に対して好ましくは０．０１〜２．０重量％の範囲で素錠中に含有される。
【００２３】
具体的な遮光剤としては、酸化チタン、黄酸化鉄、黄色三二酸化鉄、褐色酸化鉄、三二酸化鉄、食用黄色４号、食用黄色５号、食用黄色４号アルミニウムレーキ、食用赤色２号、食用赤色３号、食用赤色１０２号等を挙げる事ができる。遮光剤は、素錠の全重量に対して好ましくは０．０１〜２．０重量％の範囲で錠剤中に含有される。
【００２４】
本発明の口腔内崩壊錠は、薬物を含む顆粒の周囲がコーティング層で被覆されたもの（以下、“本発明に係る被覆顆粒”と呼ぶ。）を含有することが好ましい
当該コーティング層は徐放性コーティング剤（望ましくは可塑剤等と併せて）を含むことが好ましく、徐放性コーティング剤は、本発明に係る被覆顆粒１００.０重量部に対して、好ましくは５．０〜８０．０重量部、より好ましくは１０．０〜５０．０重量部、更により好ましくは１５．０〜３０．０重量部の範囲で本発明に係る被覆顆粒中に含有される。当該コーティング層は、本発明に係る被覆顆粒１００.０重量部に対して、好ましくは１５.０〜９０．０重量部、より好ましくは２０.０〜７０．０重量部、更により好ましくは２５．０〜５５．０重量部の範囲で本発明に係る被覆顆粒中に含まれる。
【００２５】
本発明に係る被覆顆粒等の造粒物（顆粒）の製造方法の具体的な例として、微粒子コーティング法が挙げられる。前記の製造方法の操作法に困難はなく、常法にしたがって容易に目的の造粒物を製造することができる。例えば、流動層造粒機中において、核粒子となる賦形剤を流動させておき、それに薬物及び結合剤を含むコーティング液を噴霧・乾燥してコーティング（被覆）することで、薬物を含む顆粒は得られる。更に、流動層造粒機中において、其の薬物を含む顆粒を流動させておき、それに徐放性コーティング剤（望ましくは可塑剤等と併せて）を含むコーティング液を噴霧・乾燥してコーティング（被覆）することで、本発明に係る被覆顆粒は得られる。本発明に係る被覆顆粒は賦形剤や滑沢剤と共に混合して打錠することで本発明の口腔内崩壊錠（素錠）を製造することが可能である。
【００２６】
また、包装用シートとアルミ箔等で錠剤を挟んで覆い、加熱シールすることで、本発明の口腔内崩壊錠を含むＰＴＰシート製品を得ることは可能である。其の包装用シートに使用される具体的な素材としては、ポリ塩化ビニル、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニリデン、ポリクロロトリフルオロエチレン等が挙げられる。尚、湿度に対する本発明の口腔内崩壊錠の安定性を改善するためには、乾燥機能を有した素材を用いてＰＴＰシート製品を製造したり、ＰＴＰシート製品をアルミピロー包装したり、乾燥剤を錠剤と共に瓶に封入する等の周知の方法を行うことが可能である。
【００２７】
以下に実施例等により本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例等に限定されるものではない。以下の実施例１の錠剤の製造に使用されたメマンチン塩酸塩は、事前にジェットミル粉砕の操作を行って、粒子径分布がｄ１０＝２．２、ｄ５０＝７．０、ｄ９０＝２４．３｛レーザー回析・散乱法によって測定（体積基準）｝となったものを使用した。
【実施例１】
【００２８】
Ｄ−マンニトール（ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ１００ＳＤ／ロケットジャパン社製：ｄ１０＝４９．８／ｄ５０＝９７．３／ｄ９０＝１５３．３）２４０．０ｇを噴流流動層造粒機（ＭＰ−０１−ＳＰＣ型／パウレック社製）内に投入して流動化させ、これにメチルセルロース（メトローズ ＳＭ−１５／信越化学工業社製）６０．０ｇを精製水１８００ｇに溶解した液にメマンチン塩酸塩３００．０ｇを懸濁した液を噴霧・乾燥し、整粒して顆粒（核顆粒）を得た。
上記で得られた核顆粒２４０ｇを噴流流動層造粒機内にて流動化させ、これにメタクリル酸コポリマーＬＤ（オイドラギットＬ３０Ｄ５５／エボニックジャパン社製：固形分３０％）３００ｇ、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液（オイドラギットＮＥ３０Ｄ／エボニックジャパン社製：固形分３０％）1００ｇ、クエン酸トリエチル（シトロフレックス２ＳＣ−６０／森村商事社製）９．０ｇ、軽質無水ケイ酸（アエロジル３００／エボニックジャパン社製）３．０ｇ、タルク（ビクトリライトＳＫ−Ｃ／勝光山鉱業所社製）６０ｇを精製水６００ｇに懸濁・分散した液を噴霧・乾燥し、３０メッシュの篩にて篩過（整粒）して顆粒（被覆顆粒）を得た。
上記で得られた被覆顆粒２１．６ｇ、ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ ＦＬＡＳＨ（登録商標）（ロケットジャパン社製）３１．７７ｇ、クロスポビドン（コリドンＣＬ−Ｆ/ＢＡＳＦ社製）２．４ｇ、アスパルテーム（味の素社製）０．７５ｇ、ストロベリーフレーバー（小川香料社製）０．０３ｇをポリエチレン製の袋にて混合した後、更にステアリン酸マグネシウム（太平化学産業社製）０．４５ｇを加えて混合して混合物を得た。この混合物をロータリー式打錠機（Ｖｅｒａ５／菊水製作所社製）を用いて打圧１０００ｋｇｆで圧縮成型し、１錠質量が１９０．０ｍｇ、直径８．０ｍｍ、厚さ３．４ｍｍの素錠（円形Ｒ錠）を得た。
＊ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ Ｆｌａｓｈ（登録商標）は、マンニトールとトウモロコシデンプンから成る添加剤である。
【００２９】
[比較例１] 
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＮＢＤ−０２１／信越化学工業社製：ｄ１０＝２０／ｄ５０＝４５／ｄ９０＝１００）２００．０ｇを噴流流動層造粒機（ＭＰ−０１−ＳＰＣ型／パウレック社製）内に投入して流動化させ、これにヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ／日本曹達社製）４０．０ｇを精製水２０００ｇに溶解した液にメマンチン塩酸塩２００．０ｇを懸濁した液を噴霧・乾燥し、整粒して顆粒（核顆粒）を得た。
上記で得られた核顆粒６．６ｇ、ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ ＦＬＡＳＨ（登録商標）（ロケットジャパン社製）３５．９７ｇ、クロスポビドン（コリドンＣＬ−Ｆ/ＢＡＳＦ社製）１．５ｇ、アスパルテーム（味の素社製）０．６０ｇ、ストロベリーフレーバー（小川香料社製）０．０３ｇをポリエチレン製の袋にて混合した後、更にステアリン酸マグネシウム（太平化学産業社製）０．３０ｇを加えて混合して混合物を得た。この混合物をロータリー式打錠機（Ｖｅｒａ５／菊水製作所社製）を用いて打圧１０００ｋｇｆで圧縮成型し、１錠質量が１５０．０ｍｇ、直径７．５ｍｍ、厚さ３．４ｍｍの素錠（円形Ｒ錠）を得た。
【００３０】
[比較例２] 
比較例１で得られた核顆粒１６５ｇを噴流流動層造粒機内にて流動化させ、これにヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＬＧ（登録商標）／信越化学工業社製）８９．１ｇ、メチルセルロース（ＳＭ−４／信越化学工業社製）９．９ｇ、タルク（ビクトリライトＳＫ−Ｃ／勝光山鉱業所社製）３３ｇおよび１０％アンモニア水２４ｇを精製水１５００ｇに懸濁・分散した液を噴霧・乾燥し、３０メッシュの篩にて篩過（整粒）して顆粒（被覆顆粒）を得た。
上記で得られた被覆顆粒１１．８８ｇ、ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ ＦＬＡＳＨ（登録商標）（ロケットジャパン社製）３０．６９ｇ、クロスポビドン（コリドンＣＬ−Ｆ/ＢＡＳＦ社製）１．５ｇ、アスパルテーム（味の素社製）０．６０ｇ、ストロベリーフレーバー（小川香料社製）０．０３ｇをポリエチレン製の袋にて混合した後、更にステアリン酸マグネシウム（太平化学産業社製）０．３０ｇを加えて混合して混合物を得た。この混合物をロータリー式打錠機（Ｖｅｒａ５／菊水製作所社製）を用いて打圧１０００ｋｇｆで圧縮成型し、１錠質量が１５０．０ｍｇ、直径７．５ｍｍ、厚さ３．４ｍｍの素錠（円形Ｒ錠）を得た。
【００３１】
[比較例３] 
比較例１で得られた核顆粒１６５ｇを噴流流動層造粒機内にて流動化させ、これにアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（オイドラギットEPO／エボニックジャパン社製）８２．５ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム８．２５ｇ、ステアリン酸（メルク社製）１２．３８ｇ、タルク（ビクトリライトＳＫ−Ｃ／勝光山鉱業所社製）２８．８８ｇを精製水７５０ｇに懸濁・分散した液を噴霧・乾燥し、３０メッシュの篩にて篩過（整粒）して顆粒（被覆顆粒）を得た。
上記で得られた被覆顆粒１１．８８ｇ、ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ ＦＬＡＳＨ（登録商標）（ロケットジャパン社製）３０．６９ｇ、クロスポビドン（コリドンＣＬ−Ｆ/ＢＡＳＦ社製）１．５ｇ、アスパルテーム（味の素社製）０．６０ｇ、ストロベリーフレーバー（小川香料社製）０．０３ｇをポリエチレン製の袋にて混合した後、更にステアリン酸マグネシウム（太平化学産業社製）０．３０ｇを加えて混合して混合物を得た。この混合物をロータリー式打錠機（Ｖｅｒａ５／菊水製作所社製）を用いて打圧１０００ｋｇｆで圧縮成型し、１錠質量が１５０．０ｍｇ、直径７．５ｍｍ、厚さ３．４ｍｍの素錠（円形Ｒ錠）を得た。
【００３２】
実施例１及び比較例１〜３で得られる錠剤の処方を下記の表１に一覧して示す（数値単位はｍｇ）。
【００３３】
[表１]
2020023466.tif 000002
【００３４】
［試験例１］徐放性コート薬物の溶出試験
実施例１及び比較例２、３で製造した錠剤（薬物顆粒が徐放性コーティング剤でコートされたもの）について其々、第１７改正日本薬局方・一般試験法の溶出試験法（パドル法）により試験開始５、１０分後のメマンチンの溶出率（％）を求め（ＬＣ／ＭＳ使用）、結果（ｎ＝３）を下記の表２に示した。溶出試験の詳細な条件は下記に記載する。
＜測定条件＞
・試験液：日局「溶出試験第２液」（ｐＨ６．８）
・試験液量：９００ｍＬ
・パドル回転数：５０ｒｐｍ
・液温：３７℃
【００３５】
【表２】
2020023466.tif 000003
【００３６】
［試験例２］口腔内崩壊錠の官能試験
成人男性である被験者３名其々に、実施例１及び比較例１、２，３に記載の口腔内崩壊錠の其々について、口腔内に１錠のみ含んでもらって舌を軽く動かしながら口腔内で崩壊させることを行ってもらった。その際に口腔内で感じた、各口腔内崩壊錠の苦味について上記の各被験者に評価してもらい、其の評価結果の平均値を下記の表１に示した。各被験者による前記評価は、苦味について、０：苦くない、１：少し苦い、２：苦い、３：非常に苦い、のいずれかの数値項目から最も適当なものを被験者に選択してもらうことで行った。
【００３７】
【表３】
2020023466.tif 000004
【００３８】
表３より、溶出試験開始５分時点での溶出率がより高い比較例２、３よりも、溶出試験開始５分時点での溶出率がより低い実施例１の方が顕著に苦味が低減されていることが示された。
よって本発明の口腔内崩壊錠は、薬物が口腔内に存在するときに感じるその苦味を驚くほど有意に抑えられるものであることが示唆される。
【実施例２】
【００３９】
（Ａ）Ｄ−マンニトール（ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ１００ＳＤ／ロケットジャパン社製）を噴流流動層造粒機（ＭＰ−０１−ＳＰＣ型／パウレック社製）内に投入して流動化させ、これにメチルセルロース（メトローズ ＳＭ−１５／信越化学工業社製）を精製水に溶解した液にメマンチン塩酸塩を懸濁した液を噴霧・乾燥し、整粒して顆粒αを得た。
（Ｂ）上記で得られた顆粒αを噴流流動層造粒機内にて流動化させ、これにメタクリル酸コポリマーＬＤ（オイドラギットＬ３０Ｄ５５／エボニックジャパン社製：固形分３０％）、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液（オイドラギットＮＥ３０Ｄ／エボニックジャパン社製：固形分３０％）、クエン酸トリエチル（シトロフレックス２ＳＣ−６０／森村商事社製）、タルク（ビクトリライトＳＫ−Ｃ／勝光山鉱業所社製）を精製水に懸濁・分散した液を噴霧・乾燥して顆粒βを得た。
（Ｃ）上記で得られた顆粒βをＤ−マンニトール（マンニットＱ／三菱商事フードテック社製）と共に噴流流動層造粒機内にて流動化させ、これにスクラロース（スクラロースＰ／三栄源エフ・エフ・アイ社製）を精製水に溶解した液を噴霧・乾燥して顆粒γを得た。
（Ｄ）上記で得られた顆粒γとクロスポビドン（コリドンＣＬ−Ｆ/ＢＡＳＦ社製）をポリエチレン製の袋にて混合した後、更にステアリン酸マグネシウム（太平化学産業社製）を加えて混合して混合物を得た。この混合物をロータリー式打錠機（Ｖｅｒａ５／菊水製作所社製）を用いて打圧８００ｋｇｆで圧縮成型し、１錠質量が１７０．０ｍｇ、直径８．０ｍｍ、厚さ４．０ｍｍの口腔内崩壊錠（素錠、円形Ｒ錠）を得た。
尚、上記の原薬並びに各添加剤は、下記表４に示す錠剤の処方となるような量で上記の製造に用いた。
【００４０】
【表４】
2020023466.tif 000005
【実施例３】
【００４１】
（Ａ）流動層造粒乾燥コーティング機（ＭＰ０１型／パウレック社製）に投入して流動化させた含水二酸化ケイ素に、トコフェロールをエタノールに溶解した溶液を噴霧・乾燥し、次いで、ソリフェナシンコハク酸塩及びメチルセルロースを水に溶解した水溶液に軽質無水ケイ酸を懸濁した懸濁液を噴霧・乾燥し、非晶質体のソリフェナシンコハク酸塩を含む被覆顆粒Ａを得た。
（Ｂ）上記で得られた被覆顆粒Ａを流動層造粒乾燥コーティング機に投入して流動化させ、エチルセルロース水分散液（固形分：３０％）、クエン酸トリエチル、及びＤ−マンニトールを精製水に溶解・懸濁したコーティング液を噴霧・乾燥して被覆顆粒Ｂを得た。
（Ｃ）上記で得られた被覆顆粒Ｂを流動層造粒乾燥コーティング機に投入して流動化させ、これにメタクリル酸コポリマーＬＤ（オイドラギットＬ３０Ｄ５５／エボニックジャパン社製：固形分３０％）、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液（オイドラギットＮＥ３０Ｄ／エボニックジャパン社製：固形分３０％）、クエン酸トリエチル、モノステアリン酸グリセリン、及びポリソルベート８０を精製水に懸濁・分散した液を噴霧・乾燥して被覆顆粒Ｃを得た。
（Ｄ）上記で得られた被覆顆粒ＣをＤ−マンニトール（マンニットＱ／三菱商事フードテック社製）と共に噴流流動層造粒機内にて流動化させ、これにスクラロース（スクラロースＰ／三栄源エフ・エフ・アイ社製）を精製水に溶解した液を噴霧・乾燥して顆粒Ｄを得た。
（Ｅ）上記で得られた顆粒αとクロスポビドン（コリドンＣＬ−Ｆ/ＢＡＳＦ社製）をポリエチレン製の袋にて混合した後、更にステアリン酸マグネシウム（太平化学産業社製）を加えて混合して混合物を得た。この混合物をロータリー式打錠機（Ｖｅｒａ５／菊水製作所社製）を用いて打圧７５０ｋｇｆで圧縮成型し、１錠質量が１５０．０ｍｇ、直径７．５ｍｍ、厚さ３．９ｍｍの口腔内崩壊錠（素錠、円形Ｒ錠）を得た。
【００４２】
【表５】
2020023466.tif 000006
【００４３】
実施例２（薬物：メマンチン塩酸塩）及び実施例３（薬物：ソリフェナシンコハク酸塩）の錠剤を其々、試験例２と同様の方法で被験者１名が口腔内で崩壊させたところ、実施例２の錠剤は苦味をほとんど感じず、実施例３の錠剤は苦みをわずかに感じる程度であった。そのため両錠剤ともに薬物の非常に強い苦味が有意に改善されていることが分かった。
【００４４】
［試験例３］徐放性コート薬物の溶出試験（２）
実施例２、３で製造した錠剤について其々、第１７改正日本薬局方・一般試験法の溶出試験法（パドル法）により試験開始５、１０分後（測定条件Ｂは試験開始５分後まで）の薬物（メマンチン、ソリフェナシン）の溶出率（％）を求め、結果（ｎ＝３）を下記の表６に示した。溶出試験は下記に記載するいずれかの条件で行なった。
＜測定条件Ａ＞
・試験液：日局「溶出試験第２液」（ｐＨ６．８）
・試験液量：９００ｍＬ
・パドル回転数：５０ｒｐｍ
・液温：３７℃
＜測定条件Ｂ＞
・試験液：日局「溶出試験第１液」（ｐＨ１．２）
・試験液量：９００ｍＬ
・パドル回転数：５０ｒｐｍ
・液温：３７℃
【００４５】
【表６】
2020023466.tif 000007
【００４６】
表６より、薬物の苦味が顕著に改善された実施例２及び３の錠剤は溶出試験（試験液：日局「溶出試験第２液」）開始５分時点等での溶出率が低いことが確認された。
また、実施例２及び３の錠剤は溶出試験（試験液：日局「溶出試験第１液」）において、５％以上の溶出性を示すことが確認された。そのため本発明の錠剤は非腸溶性製剤であることが示される。
【産業上の利用可能性】
【００４７】
本発明により、服用した時に口腔内で感じる薬物の苦味が顕著に改善された、溶出速度が速い薬物（特にメマンチン塩酸塩）を含有する口腔内崩壊錠を製造して医療現場に提供することが可能となる。