(57)【要約】      （修正有）【課題】神経障害を治療する方法の提供。【解決手段】神経障害の治療を必要とする、デキストロメトルファンの高代謝群であるヒトに、抗うつ剤化合物および下式で示すデキストロメトルファンを投与する。2020023543.tif 000010【選択図】図７ 52 53 53
2020023543.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
神経障害の治療を必要とする、デキストロメトルファンの高代謝群であるヒトに抗うつ剤化合物およびデキストロメトルファンを投与することを含む神経障害を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
デキストロメトルファンは、広く鎮咳薬として使用されている。ブプロピオンは、うつ病や禁煙の治療のために承認された抗うつ薬である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、もしくは代謝産物、またはこれらの化合物のいずれかのプロドラッグのような抗うつ化合物は、デキストロメトルファンの神経障害の治療のような治療的特性の改善のために使用され得る。ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、もしくは代謝産物、またはこれらの化合物のいずれかのプロドラッグは、立体化学に関係なく、何人かのヒトにおけるデキストロメトルファンの代謝産物を阻害するまたは低減するのに効果が有り得る。これは、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、もしくは代謝産物、またはこれらの化合物のいずれかのプロドラッグとデキストロメトルファンの共投与により達成され得る。
【０００３】
いくつかの実施形態は、必要とするヒトに抗うつ剤およびデキストロメトルファンを投与することを含む神経障害を治療する方法を含み、ヒトは、デキストロメトルファンの高代謝群である。
【０００４】
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトにおけるデキストロメトルファン血漿濃度を増大する方法を含み、ヒトは、デキストロメトルファンの高代謝群であり、ヒトに対してデキストロメトルファンとブプロピオンとを共投与することを含む。
【０００５】
いくつかの実施形態は、デキストロメトロファンの代謝産物を阻害する方法を含み、ヒトにブプロピオンを投与することを含み、ヒトは、デキストロメトルファンの高代謝群であり、且つデキストロメトルファンは、ブプロピオンと同時にヒトの身体に存在する。
【０００６】
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンの代謝産物寿命を増大する方法を含み、デキストロメトルファンでの治療の必要のあるヒトにブプロピオンを投与することを含み、ヒトは、デキストロメトルファンの高代謝群であり、且つデキストロメトルファンは、ブプロピオンと同時にヒトの身体に存在する。
【０００７】
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンの高代謝産物を補正する方法を含み、必要とするヒトにブプロピオンを投与することを含む。
【０００８】
いくつかの実施形態は、咳の治療を必要とするヒトにデキストロメトルファンの投与と組み合わせてブプロピオンを投与することを含むデキストロメトルファンの鎮咳薬特性を改善する方法を含む。
【０００９】
いくつかの実施形態は、必要とするヒトにブプロピオンとデキストロメトルファンとの組み合わせを投与することを含む咳の治療方法を含む。
【００１０】
いくつかの実施形態は、必要とするヒトにブプロピオンおよびデキストロメトルファンを投与することを含む神経障害を治療する方法を含み、ブプロピオンおよびデキストロメトルファンは、８日間少なくとも１日１回投与される。
【００１１】
いくつかの実施形態は、必要とするヒトに、約１５０ｍｇ／日から約３００ｍｇ／日のブプロピオンおよび約１５ｍｇ／日から約６０ｍｇ／日のデキストロメトルファンを投与することを含む神経障害を治療する方法を含む。
【００１２】
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトにおけるデキストロメトルファン血漿濃度を増大する方法を含み、ヒトは、デキストロメトルファンの高代謝群であり、ヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグをデキストロメトルファンとともにヒトに共投与することを含む。
【００１３】
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトにおけるデキストロメトルファン血漿濃度を増大する方法を含み、ヒトは、デキストロメトルファンの高代謝群であり、エリトロヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグをデキストロメトルファンとともにヒトに共投与することを含む。
【００１４】
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトにおけるデキストロメトルファン血漿濃度を増大する方法を含み、ヒトは、デキストロメトルファンの高代謝群であり、トレオヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグをデキストロメトルファンとともにヒトに共投与することを含む。
【００１５】
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンの代謝産物を阻害する方法を含み、ヒトにブプロピオンを投与することを含み、ヒトは、デキストロメトルファンの高代謝群であり、且つデキストロメトルファンは、ブプロピオンと同時にヒトの身体に存在する。
【００１６】
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンの代謝産物を阻害する方法を含み、ヒトにヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグを投与することを含み、ヒトは、デキストロメトルファンの高代謝群であり、且つデキストロメトルファンは、ヒドロキシブプロピオンと同時にヒトの身体に存在する。
【００１７】
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンの代謝産物を阻害する方法を含み、ヒトにエリトロヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグを投与することを含み、ヒトは、デキストロメトルファンの高代謝群であり、且つデキストロメトルファンは、エリトロヒドロキシブプロピオンと同時にヒトの身体に存在する。
【００１８】
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンの代謝産物を阻害する方法を含み、ヒトにトレオヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグを投与することを含み、ヒトは、デキストロメトルファンの高代謝群であり、且つデキストロメトルファンは、トレオヒドロキシブプロピオンと同時にヒトの身体に存在する。
【００１９】
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンの代謝寿命を増大する方法を含み、デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトにヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグを投与することを含み、ヒトは、デキストロメトルファンの高代謝群であり、且つデキストロメトルファンは、ヒドロキシブプロピオンと同時にヒトの身体に存在する。
【００２０】
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンの代謝寿命を増大する方法を含み、デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトにエリトロヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグを投与することを含み、ヒトは、デキストロメトルファンの高代謝群であり、且つデキストロメトルファンは、エリトロヒドロキシブプロピオンと同時にヒトの身体に存在する。
【００２１】
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンの代謝寿命を増大する方法を含み、デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトにトレオヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグを投与することを含み、ヒトは、デキストロメトルファンの高代謝群であり、且つデキストロメトルファンは、トレオヒドロキシブプロピオンと同時にヒトの身体に存在する。
【００２２】
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトにブプロピオンおよびデキストロメトルファンを共投与することを含むデキストロメトルファン血漿濃度を増大する方法を含み、ブプロピオンは、デキストロメトルファンとブプロピオンとの共投与の少なくとも２日（少なくとも２日間の共投与）の第１日目投与され、デキストロメトルファン血漿濃度の増大は、ブプロピオン無しのデキストロメトルファンの同じ量の投与と比べて、ブプロピオンおよびデキストロメトルファンが共投与される第１日目に起こる。
【００２３】
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトにヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンを共投与することを含むデキストロメトルファン血漿濃度を増大する方法を含み、ヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグは、デキストロメトルファンとヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグとの共投与の少なくとも２日の第１日目に投与され、デキストロメトルファン血漿濃度の増大は、ヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグ無しのデキストロメトルファンの同じ量の投与と比べて、ヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンが共投与される第１日目に起こる。
【００２４】
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトにエリトロヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンを共投与することを含むデキストロメトルファン血漿濃度を増大する方法を含み、エリトロヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグは、デキストロメトルファンとヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグとの共投与の少なくとも２日の第１日目に投与され、デキストロメトルファン血漿濃度の増大は、エリトロヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグ無しのデキストロメトルファンの同じ量の投与と比べて、エリトロヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンが共投与される第１日目に起こる。
【００２５】
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトにトレオヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンを共投与することを含むデキストロメトルファン血漿濃度を増大する方法を含み、トレオヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグは、デキストロメトルファンとヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグとの共投与の少なくとも２日の第１日目に投与され、デキストロメトルファン血漿濃度の増大は、トレオヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグ無しのデキストロメトルファンの同じ量の投与と比べて、トレオヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンが共投与される第１日目に起こる。
【００２６】
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトに、少なくとも５日間連続、ブプロピオンおよびデキストロメトルファンを共投与することを含むデキストロメトルファン血漿濃度を増大する方法を含み、５日目に、デキストロメトルファン血漿濃度は、５日間連続のブプロピオン無しで投与される同じ量のデキストロメトルファンを投与することにより達成されるデキストロメトルファン血漿濃度と比べて高い。
【００２７】
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトに、少なくとも５日間連続、ヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンを共投与することを含むデキストロメトルファン血漿濃度を増大する方法を含み、５日目に、デキストロメトルファン血漿濃度は、５日間連続のヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグ無しで投与される同じ量のデキストロメトルファンを投与することにより達成されるデキストロメトルファン血漿濃度と比べて高い。
【００２８】
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトに、少なくとも５日間連続、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンを共投与することを含むデキストロメトルファン血漿濃度を増大する方法を含み、５日目に、デキストロメトルファン血漿濃度は、５日間連続のエリトロヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグ無しで投与される同じ量のデキストロメトルファンを投与することにより達成されるデキストロメトルファン血漿濃度と比べて高い。
【００２９】
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトに、少なくとも５日間連続、トレオヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンを共投与することを含むデキストロメトルファン血漿濃度を増大する方法を含み、５日目に、デキストロメトルファン血漿濃度は、５日間連続のトレオヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグ無しで投与される同じ量のデキストロメトルファンを投与することにより達成されるデキストロメトルファン血漿濃度と比べて高い。
【００３０】
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトに、少なくとも６日間連続、ブプロピオンおよびデキストロメトルファンを共投与することを含むデキストロメトルファン血漿濃度を増大する方法を含み、６日目に、デキストロメトルファン血漿濃度は、６日間連続のブプロピオン無しで投与される同じ量のデキストロメトルファンを投与することにより達成されるデキストロメトルファン血漿濃度と比べて高い。
【００３１】
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトに、少なくとも６日間連続、ヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンを共投与することを含むデキストロメトルファン血漿濃度を増大する方法を含み、６日目に、デキストロメトルファン血漿濃度は、６日間連続のヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグ無しで投与される同じ量のデキストロメトルファンを投与することにより達成されるデキストロメトルファン血漿濃度と比べて高い。
【００３２】
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトに、少なくとも６日間連続、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンを共投与することを含むデキストロメトルファン血漿濃度を増大する方法を含み、６日目に、デキストロメトルファン血漿濃度は、６日間連続のエリトロヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグ無しで投与される同じ量のデキストロメトルファンを投与することにより達成されるデキストロメトルファン血漿濃度と比べて高い。
【００３３】
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトに、少なくとも６日間連続、トレオヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンを共投与することを含むデキストロメトルファン血漿濃度を増大する方法を含み、６日目に、デキストロメトルファン血漿濃度は、６日間連続のトレオヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグ無しで投与される同じ量のデキストロメトルファンを投与することにより達成されるデキストロメトルファン血漿濃度と比べて高い。
【００３４】
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトに、ブプロピオンおよびデキストロメトルファンを共投与することを含むデキストロルファン血漿濃度を低減する方法を含み、ブプロピオンは、デキストロメトルファンの治療の少なくとも２日の第１日目に投与され、デキストロメトルファン血漿濃度の低減は、ブプロピオン無しで投与される同じ量のデキストロメトルファンと比べて、ブプロピオンおよびデキストロメトルファンが共投与される第１日目に生じる。
【００３５】
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトに、ヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンを共投与することを含むデキストロルファン血漿濃度を低減する方法を含み、ヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグは、デキストロメトルファンの治療の少なくとも２日の第１日目に投与され、デキストロメトルファン血漿濃度の低減は、ヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグ無しで投与される同じ量のデキストロメトルファンと比べて、ヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンが共投与される第１日目に生じる。
【００３６】
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトに、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンを共投与することを含むデキストロルファン血漿濃度を低減する方法を含み、エリトロヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグは、デキストロメトルファンの治療の少なくとも２日の第１日目に投与され、デキストロメトルファン血漿濃度の低減は、エリトロヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグ無しで投与される同じ量のデキストロメトルファンと比べて、エリトロヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンが共投与される第１日目に生じる。
【００３７】
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトに、トレオヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンを共投与することを含むデキストロルファン血漿濃度を低減する方法を含み、トレオヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグは、デキストロメトルファンの治療の少なくとも２日の第１日目に投与され、デキストロメトルファン血漿濃度の低減は、トレオヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグ無しで投与される同じ量のデキストロメトルファンと比べて、トレオヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンが共投与される第１日目に生じる。
【００３８】
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトに、ブプロピオンおよびデキストロメトルファンを共投与することを含むデキストロルファン血漿濃度を低減する方法を含み、デキストロルファン血漿濃度は、８日間連続でブプロピオン無しで投与された同じ量のデキストロメトルファンの投与により達成されるデキストロルファン血漿濃度よりも低い。
【００３９】
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトに、ヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンを共投与することを含むデキストロルファン血漿濃度を低減する方法を含み、デキストロルファン血漿濃度は、８日間連続でヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグ無しで投与された同じ量のデキストロメトルファンの投与により達成されるデキストロルファン血漿濃度よりも低い。
【００４０】
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトに、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンを共投与することを含むデキストロルファン血漿濃度を低減する方法を含み、デキストロルファン血漿濃度は、８日間連続でエリトロヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグ無しで投与された同じ量のデキストロメトルファンの投与により達成されるデキストロルファン血漿濃度よりも低い。
【００４１】
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトに、トレオヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンを共投与することを含むデキストロルファン血漿濃度を低減する方法を含み、デキストロルファン血漿濃度は、８日間連続でトレオヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグ無しで投与された同じ量のデキストロメトルファンの投与により達成されるデキストロルファン血漿濃度よりも低い。
【００４２】
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトに、デキストロメトルファンとともにブプロピオンを共投与することを含むデキストロメトルファンのトラフ効果（ｔｒｏｕｇｈ  ｅｆｆｅｃｔ）を低減する方法を含み、デキストロルファンは、ブプロピオン無しの同じ量のデキストロメトルファンの投与により達成される血漿濃度の少なくとも２倍であるデキストロメトルファンとのブプロピオンの共投与後１２時間の血漿濃度を有する。
【００４３】
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒト患者に、デキストロメトルファンとともにヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグを共投与することを含むデキストロメトルファンのトラフ効果を低減する方法を含み、デキストロルファンは、ヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグ無しの同じ量のデキストロメトルファンの投与により達成される血漿濃度の少なくとも２倍であるデキストロメトルファンとのヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグの共投与後１２時間の血漿濃度を有する。
【００４４】
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒト患者に、デキストロメトルファンとともにエリトロヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグを共投与することを含むデキストロメトルファンのトラフ効果を低減する方法を含み、デキストロルファンは、エリトロヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグ無しの同じ量のデキストロメトルファンの投与により達成される血漿濃度の少なくとも２倍であるデキストロメトルファンとのエリトロヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグの共投与後１２時間の血漿濃度を有する。
【００４５】
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒト患者に、デキストロメトルファンとともにトレオヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグを共投与することを含むデキストロメトルファンのトラフ効果を低減する方法を含み、デキストロルファンは、トレオヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグ無しの同じ量のデキストロメトルファンの投与により達成される血漿濃度の少なくとも２倍であるデキストロメトルファンとのトレオヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグの共投与後１２時間の血漿濃度を有する。
【００４６】
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファン治療を必要とするヒト患者にブプロピオンおよびデキストロメトルファンを共投与することを含むデキストロメトルファンでの治療に関連する有害事象を低減する方法を含み、ヒト患者は、デキストロメトルファンで治療された結果のような有害事象を経験する危険がある。
【００４７】
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファン治療を必要とするヒト患者にヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンを共投与することを含むデキストロメトルファンでの治療に関連する有害事象を低減する方法を含み、ヒト患者は、デキストロメトルファンで治療された結果のような有害事象を経験する危険がある。
【００４８】
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファン治療を必要とするヒト患者にエリトロヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンを共投与することを含むデキストロメトルファンでの治療に関連する有害事象を低減する方法を含み、ヒト患者は、デキストロメトルファンで治療された結果のような有害事象を経験する危険がある。
【００４９】
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファン治療を必要とするヒト患者にトレオヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンを共投与することを含むデキストロメトルファンでの治療に関連する有害事象を低減する方法を含み、ヒト患者は、デキストロメトルファンで治療された結果のような有害事象を経験する危険がある。
【００５０】
いくつかの実施形態は、ブプロピオンによる治療に関連する有害事象を低減する方法を含み、ブプロピオン治療の必要あるヒト患者にデキストロメトルファンおよびブプロピオンを共投与することを含み、ヒト患者は、ブプロピオンでの治療結果と同じ有害事象を経験する危険がある。
【００５１】
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンの高代謝産物を補正する方法を含み、ヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグを必要とするヒトに投与することを含む。
【００５２】
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンの高代謝産物を補正する方法を含み、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグを必要とするヒトに投与することを含む。
【００５３】
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンの高代謝産物を補正する方法を含み、トレオヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグを必要とするヒトに投与することを含む。
【００５４】
いくつかの実施形態は、咳の治療を必要とするヒトにデキストロメトルファンの投与と組み合わせてブプロピオンを投与することを含む、デキストロメトルファンの鎮咳特性を改善する方法を含む。
【００５５】
いくつかの実施形態は、咳の治療を必要とするヒトにデキストロメトルファンの投与と組み合わせてヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグを投与することを含む、デキストロメトルファンの鎮咳特性を改善する方法を含む。
【００５６】
いくつかの実施形態は、咳の治療を必要とするヒトにデキストロメトルファンの投与と組み合わせてエリトロヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグを投与することを含む、デキストロメトルファンの鎮咳特性を改善する方法を含む。
【００５７】
いくつかの実施形態は、咳の治療を必要とするヒトにデキストロメトルファンの投与と組み合わせてトレオヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグを投与することを含む、デキストロメトルファンの鎮咳特性を改善する方法を含む。
【００５８】
いくつかの実施形態は、必要とするヒトにヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンの組み合わせを投与することを含む咳を治療する方法を含む。
【００５９】
いくつかの実施形態は、必要とするヒトにエリトロヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンの組み合わせを投与することを含む咳を治療する方法を含む。
【００６０】
いくつかの実施形態は、必要とするヒトにトレオヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンの組み合わせを投与することを含む咳を治療する方法を含む。
【００６１】
いくつかの実施形態は、必要とするヒトにブプロピオンおよびデキストロメトルファンを投与することを含む神経障害を治療する方法を含み、ブプロピオンおよびデキストロメトルファンは、少なくとも８日間１日１回投与される。
【００６２】
いくつかの実施形態は、必要とするヒトにヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンを投与することを含む神経障害を治療する方法を含み、ブプロピオンおよびデキストロメトルファンは、少なくとも８日間１日１回投与される。
【００６３】
いくつかの実施形態は、必要とするヒトにエリトロヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンを投与することを含む神経障害を治療する方法を含み、ブプロピオンおよびデキストロメトルファンは、少なくとも８日間１日１回投与される。
【００６４】
いくつかの実施形態は、必要とするヒトにトレオヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンを投与することを含む神経障害を治療する方法を含み、ブプロピオンおよびデキストロメトルファンは、少なくとも８日間１日１回投与される。
【００６５】
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンのための経口維持開放送達システムを含み、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物のいずれかのプロドラッグ、デキストロメトルファンおよび水溶性ビヒクルを含む。
【００６６】
いくつかの実施形態は、効能の損失無しに投与され得るデキストロメトルファンの用量数を低減する方法を含み、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物のいずれかのプロドラッグの有効量をデキストロメトルファンの治療を必要とするヒトに経口投与することを含む。
【００６７】
いくつかの実施形態は、治療的に有効量のデキストロトメトルファンと、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物のいずれかのプロドラッグのような抗うつ剤と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物、剤形、または薬剤を含む。
【図面の簡単な説明】
【００６８】
【図１】図１は、デキストロメトルファン単独、またはデキストロメトルファンおよびブプロピオンの対象への投与について８日目に投与した後、経時デキストロメトルファンの平均血漿中濃度のプロットである。
【図２】図２は、デキストロメトルファン単独、またはデキストロメトルファンおよびブプロピオンの対象への投与について８日目のデキストロメトルファンの平均ＡＵＣ０−１２を示す。
【図３】図３は、デキストロメトルファン単独、またはデキストロメトルファンおよびブプロピオンの対象への投与について８日目のデキストロメトルファンの平均ＡＵＣ０−２４を示す。
【図４】図４は、デキストロメトルファン単独、またはデキストロメトルファンおよびブプロピオンの対象への投与について８日目のデキストロメトルファンの平均ＡＵＣ０−ｉｎｆを示す。
【図５】図５は、デキストロメトルファンおよびブプロピオンと比べたデキストロメトルファン単独での対象への投与について８日目のデキストロメトルファンのＡＵＣにおける倍率変化を示す。
【図６】図６は、デキストロメトルファン単独、またはデキストロメトルファンおよびブプロピオンの対象への投与について１日目および８日目のデキストロメトルファンの平均ＡＵＣ０−１２を示す。
【図７】図７は、デキストロメトルファン単独、またはデキストロメトルファンおよびブプロピオンの対象への投与について血漿濃度中の平均デキストロメトルファンを示す。
【図８】図８は、デキストロメトルファン単独、またはデキストロメトルファンおよびブプロピオンの対象への投与について１日目および８日目の平均デキストロメトルファン最大血漿濃度を示す。
【図９】図９は、デキストロメトルファン単独、またはデキストロメトルファンおよびブプロピオンの対象への投与について８日目の投与後の経時デキストロルファンの平均血漿濃度のプロットを示す。
【図１０】図１０は、デキストロメトルファン単独、またはデキストロメトルファンおよびブプロピオンの対象への投与について１日目および８日目の投与後の平均デキストロルファン最大血漿濃度を示す。
【図１１】図１１は、デキストロメトルファン単独、またはデキストロメトルファンおよびブプロピオンの対象への投与について１日目および８日目のデキストロルファンの平均ＡＵＣ０−１２を示す。
【発明を実施するための形態】
【００６９】
いくつかの実施形態は、神経障害の治療を必要とする人に、治療的有効量のデキストロメトルファンと、治療的有効量のブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグのような抗うつ剤とを投与することを含む神経障害を治療する方法を含む。
【００７０】
いくつかの実施形態は、神経障害を治療においてデキストロメトルファンの治療特性を増強する方法を含み、デキストロメトルファンと、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグのような抗うつ剤とを共投与することを含む。
【００７１】
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンの高代謝群であるヒトにおけるデキストロメトルファン血漿濃度を増大する方法を含み、ヒトに、ブプロピオンのような抗うつ剤化合物およびデキストロメトルファンを共投与することを含む。
【００７２】
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンの代謝産物を阻害する方法を含み、ヒトにブプロピオンのような抗うつ剤化合物を投与することを含み、ヒトは、デキストロメトルファンの高代謝群であり、且つデキストロメトルファンは、抗うつ剤と同時にヒトの身体に存在する。
【００７３】
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンの代謝産物寿命を増大する方法を含み、ブプロピオンのような抗うつ剤化合物をヒトに投与することを含み、ヒトは、デキストロメトルファンの高代謝群であり、且つデキストロメトルファンは、抗うつ剤化合物と同時にヒトの身体に存在する。
【００７４】
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンの高代謝産物を補正する方法を含み、痛みの治療を必要とするヒトのような、前記補正を必要とするヒトにブプロピオンのような抗うつ剤化合物を投与することを含む。
【００７５】
いくつかの実施形態は、神経障害の治療を必要とするヒトにデキストロメトルファンの投与と組み合わせて、ブプロピオンのような抗うつ剤化合物を投与することを含む神経障害の治療おけるデキストロメトルファンの治療特性を改善する方法を含む。
【００７６】
いくつかの実施形態は、神経障害の治療を必要とするヒトにブプロピオンのような抗うつ剤化合物およびデキストロメトルファンを組み合わせて投与することを含む神経障害を治療する方法を含む。
【００７７】
デキストロメトルファンは以下の構造を含む。
【化１】
2020023543.tif 000003
【００７８】
デキストロメトルファンは、咳抑制剤として使用されている。ＯＴＣモノグラフ［２１ＣＦＲ３４１．７４］の下でＦＤＡのデキストロメトルファン製品のラベル表示要件によると、デキストロメトルファンは、１日６回（４時間ごと）、１日４回（６時間ごと）、または１日３回（８時間ごと）投与されるべきである。
【００７９】
デキストロメトルファンは、ヒトの肝臓で超高速に代謝される。この超高速な肝代謝は、高代謝群である個人における全身薬物暴露を制限し得る。ヒトは、１）デキストロメトルファンの高代謝群−超高速にデキストロメトルファンを代謝するヒト、２）デキストロメトルファンの低代謝群−デキストロメトルファンをわずかにしか代謝しないヒト、または３）デキストロメトルファンの中間代謝群−デキストロメトルファンの代謝が高代謝群および低代謝群の間のどこかにあるヒトであり得る。デキストロメトルファンの高代謝群は、超高速代謝群でもあり得る。デキストロメトルファンの高代謝群は人口のかなりの部分である。例えば、デキストロメトルファンは、デキストロルファンに代謝され得る。
【００８０】
同じ経口投与量のデキストロメトルファンが与えられた場合、デキストロメトルファンの血漿濃度は、デキストロメトルファンの高代謝群と比較して低代謝群または中間代謝群において有意に高い。デキストロメトルファンの低血漿濃度は、デキストロメトルファンの高代謝群、および場合によっては中間代謝のための単剤としての臨床的有用性を制限し得る。ブプロピオンなどのいくつかの抗うつ薬は、デキストロメトルファンの代謝を阻害し、そうしてその治療効果を向上し得る。同様に、抗うつ薬は、治療効果を失うことなく、１日２回の代わりに１日１回、１日３回の代わりに１日１回、１日４階の代わりに１日１回、１日３回の代わりに１日２回、または１日４回の代わりに１日２回のような少ない頻度でデキストロルファンを与えられるようにし得る。
【００８１】
疼痛または他の神経障害は、治療有効量のデキストロルファンと、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物のその代謝産物もしくはプロドラッグのような治療有効量の抗うつ剤化合物とを疼痛または他の神経障害の治療を必要とする人に投与することを含む方法により治療され得る。
【００８２】
デキストロルファンと、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグのような抗うつ剤との組み合わせにより、治療または増大した効能を伴って治療され得る神経障害の例は、限定されないが、感情障害、精神障害、脳機能障害、運動障害、認知症、運動ニューロン疾患、神経変性疾患、発作障害、および頭痛を含む。
【００８３】
デキストロメトルファンと、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグのような抗うつ薬との組み合わせにより、治療され得る情動障害は、限定されないが、うつ病、大うつ病、治療抵抗性うつ病および治療抵抗性双極性うつ病、循環気質を含む双極性障害、季節性情動障害、躁病、不安障害、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、多動を含む注意欠陥障害多動（ＡＤＤＨ）、注意欠陥／多動性障害（ＡＤ／ＨＤ）、双極性および躁状態、強迫性障害、過食症、肥満または体重増加、ナルコレプシー、慢性疲労症候群、月経前症候群、物質中毒または乱用、ニコチン中毒、心理性的機能不全、仮性影響、および情緒不安定を含む。
【００８４】
うつ病は、気分の変化、激しい悲しみの感情、絶望、精神機能低下、集中力の低下、悲観的心配、動揺および自己卑下によって明らかにされ得る。うつ病の身体症状は、不眠、食欲不振、体重減少、エネルギーおよび性欲の低減、ならびに異常なホルモンの概日リズムを含む。
【００８５】
デキストロメトルファンと、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグのような抗うつ薬との組み合わせによって治療され得る精神障害は、限定されないが、恐怖症、全般性不安障害、社会不安障害、パニック障害、広場恐怖症、強迫性障害、および心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）を含むがこれらに限定されない不安障害、躁病、躁うつ病、軽躁病、単極性うつ病、うつ病、ストレス障害、身体表現性障害、人格障害、精神病、統合失調症、妄想性障害、統合失調性感情障害、統合失調症傾向、攻撃性、アルツハイマー病における攻撃性、動揺、ならびにアルツハイマー病における動揺を含む。
【００８６】
デキストロメトルファンと、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグのような抗うつ薬との組み合わせによって治療され得る物質中毒乱用は、限定されないが、コカインへの薬物依存、中毒、精神刺激薬（例えば、クラック、コカイン、スピード、メタ）、ニコチン、アルコール、オピオイド、抗不安薬や睡眠薬、大麻（マリファナ）、アンフェタミン、幻覚剤、フェンシクリジン、揮発性溶媒、および揮発性亜硝酸塩を含む。ニコチン中毒は、喫煙タバコ、葉巻および／またはパイプのような全ての既知の形態のニコチン中毒、ならびに噛みタバコ中毒を含む。
【００８７】
デキストロメトルファンと、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグのような抗うつ薬との組み合わせによって治療され得る脳機能障害は、限定されないが、老人性認知症、アルツハイマー型認知症、記憶喪失、健忘症／健忘症候群、てんかん、意識障害、昏睡、注意の低下、言語障害、音声のけいれん、パーキンソン病、レノックス・ガストー症候群、自閉症、多動症候群、および統合失調症のような知的障害を含む障害を含む。脳機能障害はまた、限定されないが、脳卒中、脳梗塞、脳出血、脳動脈硬化症、脳静脈血栓症、頭部外傷等であって、その症状は、意識障害、老人性痴呆症、昏睡、注意の低下、および言語障害を含むような症状のものを含む、脳血管疾患によって引き起こされる障害を含む。
【００８８】
デキストロメトルファンと、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグのような抗うつ薬との組み合わせによって治療され得る運動障害は、限定されないが、アカシジア、無動、関連する運動、アテトーゼ、運動失調、バリズム、ヘミバリズム、動作緩慢、脳性麻痺、舞踏病、ハンチントン病、リウマチ性舞踏病、シデナム舞踏病、ジスキネジー、遅発性ジスキネジー、ジストニア、眼瞼痙攣、痙性斜頸、ドーパミン応答性ジストニア、パーキンソン病、下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）、振戦、本態性振戦、およびトゥレット症候群、およびウィルソン病を含む。
【００８９】
デキストロメトルファンと、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグのような抗うつ薬との組み合わせによって治療され得る痴呆は、限定されないが、アルツハイマー病、パーキンソン病、血管性認知症、レビー小体を有する痴呆症、混合型認知症、前頭側頭認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病、正常圧水頭症、ハンチントン病、ウェルニッケ・コルサコフ症候群、およびピック病を含む。
【００９０】
デキストロメトルファンと、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグのような抗うつ薬との組み合わせによって治療され得る運動ニューロン疾患は、限定されないが、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、進行性球麻痺、原発性側索硬化症（ＰＬＳ）、進行性筋萎縮症、ポリオ後症候群（ＰＰＳ）、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、脊髄性筋萎縮症、テイ・サックス病、サンドホフ病、および遺伝性痙性対麻痺を含む。
【００９１】
デキストロメトルファンと、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグのような抗うつ薬との組み合わせによって治療され得る神経変性疾患は、限定されないが、アルツハイマー病、プリオン関連疾患、小脳性運動失調症、脊髄小脳変性症（ＳＣＡ）、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、延髄性筋萎縮症、フリードライヒ失調症、ハンチントン病、レビー小体病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳまたはルー・ゲーリック病）、多発性硬化症（ＭＳ）、多系統萎縮症、シャイ・ドレーガー症候群、大脳皮質基底核変性症、進行性核上性麻痺、ウィルソン病、メンケス病、副腎白質ジストロフィー、皮質下梗塞および白質脳症（ＣＡＤＡＳＩＬ）を伴う脳常染色体優性動脈症、筋ジストロフィー、シャルコー・マリー・トゥース（ＣＭＴ）、家族性痙性対麻痺、神経線維腫症、オリーブ橋小脳萎縮または変性症、線条体黒質変性症、ギラン・バレー症候群、および痙性対麻痺を含む。
【００９２】
デキストロメトルファンと、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグのような抗うつ薬との組み合わせによって治療され得る発作障害は、限定されないが、てんかん発作、非てんかん性発作、てんかん、熱性けいれん、単純部分発作、ジャクソン発作、複雑部分発作、および持続性部分てんかんを含むがこれらに限定されない部分発作、全身性強直間代発作、欠神発作、脱力発作、ミオクローヌス発作、若年性ミオクローヌス発作、および乳児痙攣を含むがこれらに限定されない一般化された発作、およびてんかん重積状態を含む。
【００９３】
デキストロメトルファンと、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグのような抗うつ薬との組み合わせによって治療され得る頭痛の種類は、限定されないが、片頭痛、緊張、およびクラスタ頭痛を含む。
【００９４】
デキストロメトルファンと、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグのような抗うつ薬との組み合わせによって治療され得るその他の神経障害は、レット症候群、自閉症、耳鳴り、意識障害の乱れ、性的機能不全、難治性の咳、ナルコレプシー、脱力発作、外転筋痙攣性発声障害、内転筋痙攣性発声障害、筋肉の緊張の発声障害、およびボーカル振戦を含むがこれらに限定されない制御されない喉頭筋痙攣による音声障害、糖尿病性神経障害、メトトレキサート神経毒性のような化学療法誘発性神経毒性、腹圧性尿失禁、切迫性尿失禁、および便失禁を含むがこれらに限定されない失禁、および勃起不全を含む。
【００９５】
いくつかの実施形態において、デキストロメトルファンと、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグのような抗うつ薬との組み合わせは、痛み、情動調節障害、うつ病（治療抵抗性うつ病を含む）、記憶および認知症に関連する障害、統合失調症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、レット症候群、発作、咳（慢性の咳を含む）などの治療に用いられ得る。
【００９６】
いくつかの実施形態において、デキストロメトルファンと、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグのような抗うつ薬との組み合わせは、皮膚炎の治療に用いられ得る。
【００９７】
デキストロルファンの痛み緩和特性は、デキストロメトルファンと、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグのような抗うつ薬とをデキストロメトルファンとともに共投与することを含む方法により増強され得る。
【００９８】
ブプロピオンの痛み緩和特性は、デキストロメトルファンを、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグと一緒に共投与することを含む方法により増強され得る。
【００９９】
これらの方法は、限定されないが、筋骨格系疼痛、神経因性疼痛、癌関連疼痛、急性疼痛、侵害受容性疼痛などを含む任意のタイプの痛みを治療または緩和を与えるために用いられ得る。
【０１００】
筋骨格系疼痛の例は、腰痛（すなわち腰仙痛み）、原発性月経困難症、および関節リウマチに関連する痛みのような関節痛、若年性関節リウマチ、変形性関節症、強直性脊椎炎のような軸性脊椎関節炎を含む。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、デキストロルファンとブプロピオンのような抗うつ剤との組み合わせは、慢性筋骨格痛の治療に用いられ得る。
【０１０２】
神経因性疼痛の例は、糖尿病性末梢神経障害、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、モノラディキュロパシー（ｍｏｎｏｒａｄｉｃｕｌｏｐａｔｈｉｅｓ）、幻肢痛、中枢性疼痛等を含む。神経因性疼痛の他の原因は、癌関連疼痛、腰部神経根圧迫、脊髄損傷、脳卒中後疼痛、中枢多発性硬化症痛、ＨＩＶ関連神経障害、放射線療法または化学療法関連神経障害等を含む。
【０１０３】
用語「治療する」または「治療」は、ヒトまたは他の動物における疾患の診断、治癒、緩和、治療、もしくは予防、またはさもなくばヒトもしくは他の動物の体の構造もしくは任意の機能に影響を与えるいずれかの活動を含む。
【０１０４】
任意の抗うつ薬は、デキストロメトルファンの治療特性を改善するために、デキストロメトルファンと組み合わせて使用し得る。デキストロメトルファンおよび抗うつ薬化合物は、別々の組成物もしくは投与形態で投与され得るか、または両方を含む単一の組成物もしくは投薬形態で投与され得る。
【０１０５】
デキストロルファンと共投与され得る抗うつ剤組成物は、限定されないが、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、クロミプラミン、ドキセピン、フルオキセチン、ミアンセリン、イミプラミン、２−クロミプラミン、アミトリプチリン、アモキサピン、デシプラミン、プロトリプチリン、トリミプラミン、ノルトリプチリン、マプロチリン、フェネルジン、イソカルボキサジド、トラニルシプロミン、パロキセチン、トラゾドン、シタロプラム、セルトラリン、アリールオキシインダンアミン、ベナクチジン、エスシタロプラム、フルボキサミン、ベンラファキシン、デスベンラファキシン、デュロキセチン、ミルタザピン、ネファゾドン、セレギリン、シブトラミン、ミルナシプラン、テソフェンシン（ｔｅｓｏｆｅｎｓｉｎｅ）、ブラソフェンシン（ｂｒａｓｏｆｅｎｓｉｎｅ）、モクロベミド、ラサギリン、ニアラミド、イプロニアジド、イプロクロジド、トロキサトン、ブトリプチリン、ドスレピン、ジベンゼピン、イプリンドール、ロフェプラミン、オピプラモール、ノルフルオキセチン、ダポキセチンなど、またはこれらの化合物の任意の代謝産物もしくはプロドラッグ、またはこれらの化合物の任意の薬学的に許容される塩を含む。
【０１０６】
ブプロピオンは、以下に示す構造を有する（ブプロピオン塩酸塩形態が示される）。
【化２】
2020023543.tif 000004
【０１０７】
デキストロメトルファンとブプロピオンを組み合わせは、いずれか一方の成分を投与することによって達成される場合よりも、大きな疼痛緩和のようなより高い効果を提供し得る。高代謝群において、デキストロメトルファンは、急速且つ広範囲に代謝され得、高用量でさえも低全身曝露をもたらす。ブプロピオンは、抗うつおよび鎮痛特性を有する他に、デキストロメトルファン代謝の阻害剤である。ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン（トレオヒドロブプロピオンまたはトレオジヒドロブプロピオンとしても知られている）、およびエリトロヒドロキシブプロピオン（またエリトロヒドロブプロピオンまたはエリトロジヒドロブプロピオンとしても知られている）を含むブプロピオンの代謝産物は、デキストロメトルファンの代謝の阻害剤でもある。したがって、体内で急速に変換されるブプロピオンの形態（例えば、塩、水和物、溶媒和物、多形体等）を含むブプロピオンは、プロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロブプロピオン、およびエリトロヒドロブプロピオンのプロドラッグである。
【０１０８】
上述したように、この阻害は、痛み、鬱病、禁煙等を含む神経障害の緩和のような相加または相乗効果をもたらす、デキストロメトルファンの血漿濃度を増大し得る。したがって、デキストロメトルファン代謝の阻害は組み合わせの多くの潜在的な利点のうちの１つだけであるが、ブプロピオンとデキストロメトルファンの共投与は、それによって多くの個人にブプロピオンの有効性を増強し得る。ブプロピオンとデキストロメトルファンの共投与は、多くの個人のブプロピオンの鎮痛特性を増強し得る。ブプロピオンとデキストロメトルファンの共投与はまた、作用のより早い開始を含む、多くの個人のブプロピオンの抗うつ特性を増強し得る。
【０１０９】
デキストロメトルファンおよびブプロピオンの共投与の別の潜在的利点は、デキストロメトルファンによる治療に関連したそのような傾眠などの有害事象の可能性を低減に有用であり得ることである。これは、例えば、デキストロメトルファンで治療される結果として有害事象を経験する危険性のあるヒト患者において、有用であり得る。
【０１１０】
デキストロメトルファンおよびブプロピオンの共投与の別の潜在的な利点は、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物のいずれかの代謝産物もしくはプロドラッグによる治療に関連した、発作のような有害事象の可能性を低減するために有用であり得ることである。これは、例えば、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグで治療される結果として有害事象を経験する危険性のあるヒト患者において、有用であり得る。
【０１１１】
デキストロメトルファン、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグに関して、共投与は、中枢神経系有害事象、胃腸の事象、またはこれらのいずれかの化合物に関連した別のタイプの有害事象を低減し得る。中枢神経系（ＣＮＳ）の有害事象は、限定されないが、神経質、めまい、不眠、ふらつき、振戦、幻覚、痙攣、ＣＮＳ抑制、恐怖、不安、頭痛、増大した神経過敏または興奮、耳鳴り、眠気、めまい、鎮静、傾眠、錯乱、見当識障害、倦怠感、協調運動障害、疲労、幸福感、神経過敏、不眠、睡眠の乱れ、けいれん発作、興奮、緊張のような状態、ヒステリー、幻覚、妄想、パラノイア、頭痛および／または片頭痛、ならびに眼球運動危機、斜頸、過剰興奮性、筋緊張の増大、運動失調および舌突出のような錐体外路症状を含む。
【０１１２】
胃腸の有害事象は、限定されないが、吐き気、嘔吐、腹痛、嚥下障害、消化不良、下痢、腹部膨満、鼓腸、出血を伴う消化性潰瘍、軟便、便秘、胃の痛み、胸焼け、ガス、食欲不振、胃の膨満感、消化不良、膨満感、胃酸過多、口渇、胃腸障害、および胃の痛みを含む。
【０１１３】
デキストロメトルファンと、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグのような抗うつ薬との共投与は、２つの化合物が同じ剤形で投与されることを必ずしも必要としない。例えば、２つの化合物は、単一剤形で投与され得、またはそれらは、２つの別々の剤形で投与され得る。さらに、２つの化合物は同時に投与され得るが、これは必須ではない。共投与による治療が実行されている時間の少なくとも一部の時間において同時にヒトの身体に両方がある限り、化合物は異なる時間に与えられ得る。
【０１１４】
いくつかの実施形態において、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグとデキストロルファンとの組み合わせからなる共投与は、組み合わせの疼痛緩和特性に寄与するブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグおよびデキストロメトルファンの両方をもたらす。例えば、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグ単独またはデキストロルファン単独と比較して、組み合わせは、作用の潜在的により早い開始を含む疼痛緩和特性を改善し得る。
【０１１５】
いくつかの実施形態において、組み合わせは、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグ単独と比較して、少なくとも約０．５％、少なくとも約１％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約５０％、少なくとも約１００％、約５００％まで、もしくは１０００％まで、約０．５％〜約１０００％、約１０％〜約２０％、約２０％〜約３０％、約３０％〜約４０％、約４０％〜約５０％、約５０％〜約６０％、約６０％〜約７０％、約７０％〜約８０％、約８０％〜約９０％、約９０％〜約１００％、約１００％〜約１１０％、約１１０％〜約１２０％、約１２０％〜約１３０％、約１３０％〜約１４０％、約１４０％〜約１５０％、約１５０％〜約１６０％、約１６０％〜約１７０％、約１７０％〜約１８０％、約１８０％〜約１９０％、約１９０％〜約２００％、またはこれらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意の疼痛緩和の量、またはこれらの任意の値の間の任意の疼痛緩和の量の疼痛緩和特性を改善し得る。
【０１１６】
いくつかの実施形態において、組み合わせは、デキストロルファン単独と比較して、少なくとも約０．５％、少なくとも約１％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約５０％、少なくとも約１００％、約５００％まで、もしくは１０００％まで、約０．５％〜約１０００％、約１０％〜約２０％、約２０％〜約３０％、約３０％〜約４０％、約４０％〜約５０％、約５０％〜約６０％、約６０％〜約７０％、約７０％〜約８０％、約８０％〜約９０％、約９０％〜約１００％、約１００％〜約１１０％、約１１０％〜約１２０％、約１２０％〜約１３０％、約１３０％〜約１４０％、約１４０％〜約１５０％、約１５０％〜約１６０％、約１６０％〜約１７０％、約１７０％〜約１８０％、約１８０％〜約１９０％、約１９０％〜約２００％、またはこれらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意の疼痛緩和の量、またはこれらの任意の値の間の任意の疼痛緩和の量の疼痛緩和特性を改善し得る。
【０１１７】
特に断りのない限り、構造、名称、または任意の他の手段により、デキストロメトルファン、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオンのような本明細書に記載されている化合物への言及は、薬学的に許容される塩、多形体、溶媒和物、水和物などの代替固体形態、互変異性体、重水素変性デキストロメトルファンのような重水素変性物、化合物が本明細書に記載のように用いられる条件下で本明細書に記載の化合物に急速に変換しうる任意の化学種を含む。
【０１１８】
重水素変性デキストロメトルファンの例は、限定されないが、以下に示すものを含む。
【化３】
2020023543.tif 000005
【０１１９】
剤形または組成物は、単独またはビヒクル内で、デキストロメトルファンと、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物またはプロドラッグのような、デキストロメトルファンの代謝を阻害する化合物との配合物または混合物であり得る。例えば、デキストロメトルファンおよびブプロピオンは、ビヒクル内で互い分散され得、またはビヒクル内で一緒に分散され得る。分散液は固体材料の混合物を含み、小さな個々の粒子は、実質的に１つの化合物であるが、２つの異なる薬剤の２つの粉体が固体ビヒクル材料と配合される場合に起こり得るような、小さな粒子同士が互いに分散され、配合が固体形態において行われる。いくつかの実施形態において、デキストロメトルファンおよびブプロピオンは、組成物または剤形内に実質的に均一に分散され得る。代わりに、デキストロメトルファンおよびブプロピオンは、組成物または剤形内で別個のドメインまたは相にあり得る。例えば、一方の薬剤はコーティングにあり得、他方の薬物はコーティング内のコアにあり得る。例えば、一方の薬剤は持続放出のために処方され得、他方の薬剤は即時放出のために処方され得る。
【０１２０】
いくつかの実施形態は、持続放出を提供する剤形のブプロピオンと即時放出を提供する剤形のデキストロメトルファンとを含む錠剤の投与を含む。ブプロピオンの持続放出を達成し得る様々な方法があるが、いくつかの実施形態において、ブプロピオンは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースと組み合わされる。例えば、ブプロピオン塩酸塩の粒子は、配合粉末の混合物を形成するために、微結晶性セルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えばＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標））と配合され得る。これは、単一の錠剤の即時放出のデキストロメトルファンと組み合わせ得る。
【０１２１】
デキストロメトルファンおよび／もしくはブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロブプロピオン、およびエリトロヒドロブプロピオンのような抗うつ剤、または非ブプロピオン抗うつ剤（便宜上本明細書でまとめてすべて「治療化合物」と呼ばれる）は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２００５に記載の投与の選択された経路および標準薬務に基づき選択された医薬キャリアと組み合わされ得る。有効成分およびキャリアの相対的な割合は、例えば、化合物の溶解度および化学性質、投与の選択された経路ならびに標準薬務により決定され得る。
【０１２２】
治療化合物は、患者の体内の所望の部位または作用部位（１又は複数）との活性剤の接触をもたらす任意の手段によって投与され得る。化合物は、個々の治療薬としてまたは治療薬の組み合わせのいずれかとして、医薬と併せて使用可能な任意の従来の手段によって投与され得る。例えば、それらは、医薬組成物中で唯一の活性剤として投与され得、またはそれらは他の治療的に活性成分と組み合わせて使用され得る。
【０１２３】
治療化合物は、例えば経口または非経口的に、選択された投与経路に適合する種々の形態でヒト患者に投与され得る。この点において、非経口投与は、以下の経路による投与を含む。すなわち、静脈内、筋肉内、皮下、眼内、滑液嚢内、経皮、眼、舌下および頬を含む経上皮；、通気、エアロゾルおよび直腸全身を介した眼科、皮膚、眼、直腸および鼻吸入を含む局所的投与である。
【０１２４】
デキストロメトルファン対ブプロピオンの比率は変化し得る。いくつかの実施形態において、デキストロメトルファン対ブプロピオンの重量比率は、０．１から約１０、約０．１から約２、約０．２から約１、約０．１から約０．５、約０．１から約０．３、約０．２から約０．４、約０．３から約０．５、約０．５から約０．７、約０．８から約１、約０．２、約０．３、約０．４、約０．４５、約０．６、約０．９、またはこれらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意の比率、またはこれらの任意の値の間の任意の比率である。０．１の比率は、デキストロメトルファンの重量がブプロピオンのそれの１／１０であることを示す。１０の比率は、デキストロメトルファンの重量がブプロピオンのそれの１０倍であることを示す。
【０１２５】
治療組成物におけるデキストロメトルファンの量は、変化し得る。例えば、いくつかの液体組成物は、約０．０００１％（ｗ／ｖ）から約５０％（ｗ／ｖ）、約０．０１％（ｗ／ｖ）から約２０％（ｗ／ｖ）、約０．０１％から約１０％（ｗ／ｖ）、約０．００１％（ｗ／ｖ）から約１％（ｗ／ｖ）、約０．１％（ｗ／ｖ）から約０．５％（ｗ／ｖ）、約１％（ｗ／ｖ）から約３％（ｗ／ｖ）、約３％（ｗ／ｖ）から約５％（ｗ／ｖ）、約５％（ｗ／ｖ）から約７％（ｗ／ｖ）、約７％（ｗ／ｖ）から約１０％（ｗ／ｖ）、約１０％（ｗ／ｖ）から約１５％（ｗ／ｖ）、約１５％（ｗ／ｖ）から約２０％（ｗ／ｖ）、約２０％（ｗ／ｖ）から約３０％（ｗ／ｖ）、約３０％（ｗ／ｖ）から約４０％（ｗ／ｖ）、または約４０％（ｗ／ｖ）から約５０％（ｗ／ｖ）のデキストロメトルファンを含み得る。
【０１２６】
いくつかの液体剤形は、約１０ｍｇから約５００ｍｇ、約３０ｍｇから約３５０ｍｇ、約５０ｍｇから約２００ｍｇ、約５０ｍｇから約７０ｍｇ、約２０ｍｇから約５０ｍｇ、約３０ｍｇから約６０ｍｇ、約４０ｍｇから約５０ｍｇ、約４０ｍｇから約４２ｍｇ、約４２ｍｇから約４４ｍｇ、約４４ｍｇから約４６ｍｇ、約４６ｍｇから約４８ｍｇ、約４８ｍｇから約５０ｍｇ、約８０ｍｇから約１００ｍｇ、約１１０ｍｇから約１３０ｍｇ、約１７０ｍｇから約１９０ｍｇ、約４５ｍｇ、約６０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１２０ｍｇ、もしくは約１８０ｍｇのデキストロメトルファン、またはこれらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意のデキストロメトルファンの量、またはこれらの任意の値の間の任意のデキストロメトルファンの量を含み得る。
【０１２７】
いくつかの固体組成物は、少なくとも約５％（ｗ／ｗ）、少なくとも約１０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約２０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約５０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約７０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約８０％、約１０％（ｗ／ｗ）から約３０％（ｗ／ｗ）、約１０％（ｗ／ｗ）から約２０％（ｗ／ｗ）、約２０％（ｗ／ｗ）から約３０％（ｗ／ｗ）、約３０％（ｗ／ｗ）から約５０％（ｗ／ｗ）、約３０％（ｗ／ｗ）から約４０％（ｗ／ｗ）、約４０％（ｗ／ｗ）から約５０％（ｗ／ｗ）、約５０％（ｗ／ｗ）から約８０％（ｗ／ｗ）、約５０％（ｗ／ｗ）から約６０％（ｗ／ｗ）、約７０％（ｗ／ｗ）から約８０％（ｗ／ｗ）、または約８０％（ｗ／ｗ）から約９０％（ｗ／ｗ）のデキストロメトルファンを含み得る。
【０１２８】
いくつかの固体剤形は、約１０ｍｇから約５００ｍｇ、約３０ｍｇから約３５０ｍｇ、約２０ｍｇから約５０ｍｇ、約３０ｍｇから約６０ｍｇ、約４０ｍｇから約５０ｍｇ、約４０ｍｇから約４２ｍｇ、約４２ｍｇから約４４ｍｇ、約４４ｍｇから約４６ｍｇ、約４６ｍｇから約４８ｍｇ、約４８ｍｇから約５０ｍｇ、約５０ｍｇから約２００ｍｇ、約５０ｍｇから約７０ｍｇ、約８０ｍｇから約１００ｍｇ、約１１０ｍｇから約１３０ｍｇ、約１７０ｍｇから約１９０ｍｇ、約６０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１２０ｍｇ、もしくは約１８０ｍｇのデキストロメトルファン、またはこれらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意のデキストロメトルファンの量、またはこれらの任意の値の間の任意のデキストロメトルファンの量を含み得る。
【０１２９】
治療用組成物におけるブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物のいずれかの代謝産物もしくはプロドラッグの量は、変化し得る。デキストロメトルファンの血漿濃度の増大が望まれる場合、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグは、デキストロメトルファンの血漿濃度を増加させる量で投与されるべきである。例えば、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグは、８日目で、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグ無しで投与されるデキストロメトルファンの同じ量の血漿濃度の少なくとも約２倍、少なくとも約５倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約３０倍、少なくとも約４０倍、少なくとも約５０倍、少なくとも約６０倍、少なくとも約７０倍、または少なくとも約８０倍であるヒトにおけるデキストロメトルファンの血漿濃度をもたらす量で投与され得る。
【０１３０】
いくつかの実施形態において、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物のいずれかの代謝産物もしくはプロドラッグは、８日目で、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグ無しで投与されるデキストロメトルファンの同じ量の血漿濃度の少なくとも約２倍、少なくとも約５倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約３０倍、少なくとも約４０倍、少なくとも約５０倍、少なくとも約６０倍、少なくとも約７０倍、または少なくとも約８０倍である、投与時間からの曲線下の１２時間領域（ＡＵＣ０−１２）または投与後１２時間後（Ｃ平均）についてのヒトにおける平均血漿濃度をもたらす、デキストロメトルファンの量でヒトに投与され得る。
【０１３１】
いくつかの実施形態において、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物のいずれかの代謝産物もしくはプロドラッグは、８日目で、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグ無しで投与されるデキストロメトルファンの同じ量の血漿濃度の少なくとも約２倍、少なくとも約５倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約３０倍、または少なくとも約４０倍である、ヒトにおける最大血漿濃度（Ｃ最大）をもたらす、デキストロメトルファンの量でヒトに投与され得る。
【０１３２】
ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグの共投与のために、デキストロメトルファン血漿濃度の増大は、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグ無しの投与されるデキストロメトルファンの同じ量と比較して、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグが投与される第１日目に生じ得る。例えば、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグが投与される第１日目のデキストロメトルファン血漿濃度は、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグ無しのデキストロメトルファンの同じ量の投与で達成され得る水準の少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約６倍、少なくとも約７倍、少なくとも約８倍、少なくとも約９倍、または少なくとも約１０倍であり得る。
【０１３３】
いくつかの実施形態において、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグが投与される第１日目のデキストロメトルファンＡＵＣは、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグ無しのデキストロメトルファンの同じ量の投与で達成され得るＡＵＣの少なくとも２倍であり得る。
【０１３４】
いくつかの実施形態において、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグが投与される第１日目のデキストロメトルファンＣ最大は、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグ無しのデキストロメトルファンの同じ量の投与で達成され得るＣ最大の少なくとも２倍であり得る。
【０１３５】
いくつかの実施形態において、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグが投与される第１日目のデキストロメトルファントラフ濃度（例えば、投与後１２時間の血漿濃度）は、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグ無しのデキストロメトルファンの同じ量の投与で達成され得るトラフ濃度（ｔｒｏｕｇｈ  ｌｅｖｅｌ）の少なくとも２倍であり得る。
【０１３６】
いくつかの実施形態において、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグは、デキストロメトルファンでの治療の少なくとも２日の第１日目に投与され、デキストロメトルファン血漿濃度における低減は、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグ無しで投与されるデキストロメトルファンの同じ量と比べて、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグおよびデキストロメトルファンが共投与される第１日目に起こる。例えば、第１日目のデキストロメトルファンの血漿濃度は、ブプロピオン無しのデキストロメトルファンの同じ量の投与により達成され得るデキストロメトルファン血漿濃度と比べて少なくとも５％低減し得る。
【０１３７】
いくつかの実施形態において、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグは、少なくとも５日連続してデキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトに共投与され、５日目のデキストロメトルファン血漿濃度は、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグ無しで５日間連続投与された同じ量の投与で達成され得るデキストロメトルファン血漿濃度よりも高い。例えば、５日目のデキストロメトルファン血漿濃度（例えば、投与後０時間、１時間、３時間、６時間、または１２時間で）は、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグ無しで５日間連続投与されたデキストロメトルファンの同じ量の投与で達成され得る水準の少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも４０倍、少なくとも５０倍、少なくとも６０倍、少なくとも６５倍、または上限約５００倍であり得る。
【０１３８】
いくつかの実施形態において、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグおよびデキストロメトルファンは、少なくとも６日連続してデキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトに共投与され、６日目のデキストロメトルファン血漿濃度は、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグ無しで６日間連続投与されたデキストロメトルファンの同じ量の投与で達成され得るデキストロメトルファン血漿濃度よりも高い。例えば、６日目のデキストロメトルファン血漿濃度（例えば、投与後０時間、１時間、３時間、６時間、または１２時間で）は、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグ無しで６日間連続投与されたデキストロメトルファンの同じ量の投与で達成され得る水準の少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも３０倍、少なくとも５０倍、少なくとも６０倍、少なくとも７０倍、少なくとも７５倍、または上限約５００倍であり得る。
【０１３９】
いくつかの実施形態において、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグおよびデキストロメトルファンは、少なくとも７日連続してデキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトに共投与され、７日目のデキストロメトルファン血漿濃度は、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグ無しで７日間連続投与されたデキストロメトルファンの同じ量の投与で達成され得るデキストロメトルファン血漿濃度よりも高い。例えば、７日目のデキストロメトルファン血漿濃度（例えば、投与後０時間、１時間、３時間、６時間、または１２時間で）は、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグ無しで７日間連続投与されたデキストロメトルファンの同じ量の投与で達成され得る水準の少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも３０倍、少なくとも５０倍、少なくとも７０倍、少なくとも８０倍、少なくとも９０倍、または上限約５００倍であり得る。
【０１４０】
いくつかの実施形態において、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグおよびデキストロメトルファンは、少なくとも８日連続して共投与され、８日目において、デキストロメトルファンは、例えば、共投与後０時間、１時間、３時間、６時間、または１２時間で、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグ無しで８日間連続投与されたデキストロメトルファンの同じ量の投与で達成され得る血漿濃度の少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも３０倍、少なくとも５０倍、少なくとも６０倍、少なくとも７０倍、少なくとも８０倍、少なくとも９０倍、少なくとも１００倍、または上限約１０００倍の血漿濃度を有する。
【０１４１】
いくつかの実施形態において、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグおよびデキストロメトルファンは、少なくとも８日連続してデキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトに共投与され、８日目のデキストロルファン血漿濃度は、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグ無しで８日間連続投与されたデキストロメトルファンの同じ量の投与で達成され得るデキストロルファン血漿濃度よりも低い。例えば、８日目のデキストロルファン血漿濃度（例えば、投与後０時間、１時間、３時間、６時間、または１２時間で）は、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグ無しで８日間連続投与されたデキストロメトルファンの同じ量の投与で達成され得るデキストロルファン血漿濃度と比べて、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、または少なくとも５０％低減され得る。
【０１４２】
いくつかの実施形態において、ブプロピオンは、８日目において、少なくとも約１００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約５００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約６００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約７００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約８００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約９００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１，０００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１，２００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも１，６００ｎｇ・時間／ｍＬ、または上限約１５，０００ｎｇ・時間／ｍＬである、ヒトにおけるブプロピオンのＡＵＣ０−１２をもたらす量でヒトに投与され得る。
【０１４３】
いくつかの実施形態において、ブプロピオンは、８日目において、少なくとも約１０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも１２０ｎｇ／ｍＬ、または上限約１，５００ｎｇ／ｍＬである、ヒトにおけるブプロピオンのＣ平均をもたらす量でヒトに投与され得る。
【０１４４】
いくつかの実施形態において、ブプロピオンは、８日目において、少なくとも約１０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１１０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１２０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１３０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１４０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも２００ｎｇ／ｍＬ、または上限約１，５００ｎｇ／ｍＬである、ヒトにおけるブプロピオンのＣ最大をもたらす量でヒトに投与され得る。
【０１４５】
いくつかの液体組成物は、約０．０００１％（ｗ／ｖ）から約５０％（ｗ／ｖ）、約０．０１％（ｗ／ｖ）から約２０％（ｗ／ｖ）、約０．０１％から約１０％（ｗ／ｖ）、約１％（ｗ／ｖ）から約３％（ｗ／ｖ）、約３％（ｗ／ｖ）から約５％（ｗ／ｖ）、約５％（ｗ／ｖ）から約７％（ｗ／ｖ）、約５％（ｗ／ｖ）から約１５％（ｗ／ｖ）、約７％（ｗ／ｖ）から約１０％（ｗ／ｖ）、約１０％（ｗ／ｖ）から約１５％（ｗ／ｖ）、約１５％（ｗ／ｖ）から約２０％（ｗ／ｖ）、約２０％（ｗ／ｖ）から約３０％（ｗ／ｖ）、約３０％（ｗ／ｖ）から約４０％（ｗ／ｖ）、もしくは約４０％（ｗ／ｖ）から約５０％（ｗ／ｖ）のブプロピオン、またはこれらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意のブプロピオンの量、またはこれらの任意の値の間の任意のブプロピオンの量を含み得る。
【０１４６】
いくつかの液体剤形は、約１０ｍｇから約１０００ｍｇ、約５０ｍｇから約１０００ｍｇ、約１０ｍｇから約５０ｍｇ、約５０ｍｇから約１００ｍｇ、約４０ｍｇから約９０ｍｇ、約２００ｍｇから約３００ｍｇ、約７０ｍｇから約９５ｍｇ、約１００ｍｇから約２００ｍｇ、約１０５ｍｇから約２００ｍｇ、約１１０ｍｇから約１４０ｍｇ、約１８０ｍｇから約２２０ｍｇ、約２８０ｍｇから約３２０ｍｇ、約２００ｍｇ、約１５０ｍｇ、もしくは約３００ｍｇのブプロピオン、またはこれらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意のブプロピオンの量、またはこれらの任意の値の間の任意のブプロピオンの量を含み得る。
【０１４７】
いくつかの固体組成物は、少なくとも約５％（ｗ／ｗ）、少なくとも約１０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約２０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約５０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約７０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約８０％、約１０％（ｗ／ｗ）から約３０％（ｗ／ｗ）、約１０％（ｗ／ｗ）から約２０％（ｗ／ｗ）、約２０％（ｗ／ｗ）から約３０％（ｗ／ｗ）、約３０％（ｗ／ｗ）から約５０％（ｗ／ｗ）、約３０％（ｗ／ｗ）から約４０％（ｗ／ｗ）、約４０％（ｗ／ｗ）から約５０％（ｗ／ｗ）、約５０％（ｗ／ｗ）から約８０％（ｗ／ｗ）、約５０％（ｗ／ｗ）から約６０％（ｗ／ｗ）、約７０％（ｗ／ｗ）から約８０％（ｗ／ｗ）、もしくは約８０％（ｗ／ｗ）から約９０％（ｗ／ｗ）のブプロピオン、またはこれらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意のブプロピオンの量、またはこれらの任意の値の間の任意のブプロピオンの量を含み得る。
【０１４８】
いくつかの固体剤形は、約１０ｍｇから約１０００ｍｇ、約５０ｍｇから約１０００ｍｇ、約１０ｍｇから約５０ｍｇ、約５０ｍｇから約１００ｍｇ、約４０ｍｇから約９０ｍｇ、約２００ｍｇから約３００ｍｇ、約７０ｍｇから約９５ｍｇ、約１００ｍｇから約２００ｍｇ、約１０５ｍｇから約２００ｍｇ、約１１０ｍｇから約１４０ｍｇ、約５０ｍｇから約１５０ｍｇ、約１８０ｍｇから約２２０ｍｇ、約２８０ｍｇから約３２０ｍｇ、約２００ｍｇ、約１５０ｍｇ、もしくは約３００ｍｇのブプロピオン、またはこれらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意のブプロピオンの量、またはこれらの任意の値の間の任意のブプロピオンの量を含み得る。
【０１４９】
いくつかの実施形態において、ブプロピオンは、約０．１μＭから約１０μＭ、約０．１μＭから約５μＭ、約０．２μＭから約３μＭ、０．１μＭから約１μＭ、約０．２μＭから約２μＭ、１μＭから約１０μＭ、約１μＭから約５μＭ、約２μＭから約３μＭ、もしくは約２．８μＭから約３μＭ、約１．５μＭから約２μＭ、約４．５μＭから約５μＭ、約２．５μＭから約３μＭ、約１．８μＭ、約４．８μＭ、約２．９μＭ、約２．８μＭのブプロピオン血漿濃度、またはこれらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意の血漿濃度をもたらす用量、またはこれらの任意の値の間の任意の血漿濃度をもたらす用量で投与される。
【０１５０】
いくつかの実施形態において、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、またはヒドロキシブプロピオンのプロドラッグは、０．１μＭから約１０μＭ、約０．１μＭから約５μＭ、約０．２μＭから約３μＭ、０．１μＭから約１μＭ、約０．２μＭから約２μＭ、１μＭから約１０μＭ、約１μＭから約５μＭ、約２μＭから約３μＭ、もしくは約２．８μＭから約３μＭ、約１．５μＭから約２μＭ、約４．５μＭから約５μＭ、約２．５μＭから約３μＭ、約１．８μＭ、約４．８μＭ、約２．９μＭ、約２．８μＭのヒドロキシブプロピオン血漿濃度、またはこれらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意の血漿濃度をもたらす用量、またはこれらの任意の値の間の任意の血漿濃度をもたらす用量で投与される。
【０１５１】
いくつかの実施形態において、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、またはヒドロキシブプロピオンのプロドラッグは、８日目において、少なくとも約３，０００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約７，０００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１０，０００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１５，０００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２０，０００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約３０，０００ｎｇ・時間／ｍＬ、上限約５０，０００ｎｇ・時間／ｍＬ、上限約１５０，０００ｎｇ・時間／ｍＬ、またはこれらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意のＡＵＣ、またはこれらの任意の値の間の任意のＡＵＣである、ヒトにおけるヒドロキシブプロピオンのＡＵＣ０−１２をもたらす量でヒトに投与され得る。
【０１５２】
いくつかの実施形態において、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、またはヒドロキシブプロピオンのプロドラッグは、８日目において、少なくとも約３００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１，０００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１，５００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２，０００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４，０００ｎｇ／ｍＬ、上限約１０，０００ｎｇ／ｍＬ、上限約５０，０００ｎｇ／ｍＬ、またはこれらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意のＣ最大、またはこれらの任意の値の間の任意のＣ最大である、ヒトにおけるヒドロキシブプロピオンのＣ最大をもたらす量でヒトに投与され得る。
【０１５３】
いくつかの実施形態において、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、またはヒドロキシブプロピオンのプロドラッグは、８日目において、少なくとも約２００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１，０００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１，５００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２，０００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４，０００ｎｇ／ｍＬ、上限約１０，０００ｎｇ／ｍＬ、上限約５０，０００ｎｇ／ｍＬ、またはこれらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意のＣ平均、またはこれらの任意の値の間の任意のＣ平均である、ヒトにおけるヒドロキシブプロピオンのＣ平均をもたらす量でヒトに投与され得る。
【０１５４】
いくつかの実施形態において、ブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはトレオヒドロキシブプロピオンのプロドラッグは、約０．１μＭから約１０μＭ、約０．１μＭから約５μＭ、約０．２μＭから約３μＭ、０．１μＭから約１μＭ、約０．２μＭから約２μＭ、１μＭから約１０μＭ、約１μＭから約５μＭ、約２μＭから約３μＭ、もしくは約２．８μＭから約３μＭ、約１．５μＭから約２μＭ、約４．５μＭから約５μＭ、約２．５μＭから約３μＭ、約１．８μＭ、約４．８μＭ、約２．９μＭ、約２．８μＭのトレオヒドロキシブプロピオン血漿濃度、またはこれらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意の血漿濃度をもたらす用量、またはこれらの任意の値の間の任意の血漿濃度をもたらす用量で投与される。
【０１５５】
いくつかの実施形態において、ブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはトレオヒドロキシブプロピオンのプロドラッグは、８日目において、少なくとも約１，０００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２，０００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約４，０００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約５，０００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約８，０００ｎｇ・時間／ｍＬ、上限約１０，０００ｎｇ・時間／ｍＬ、上限約４０，０００ｎｇ・時間／ｍＬ、またはこれらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意のＡＵＣ、またはこれらの任意の値の間の任意のＡＵＣである、ヒトにおけるトレオヒドロキシブプロピオンのＡＵＣ０−１２をもたらす量でヒトに投与され得る。
【０１５６】
いくつかの実施形態において、ブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはトレオヒドロキシブプロピオンのプロドラッグは、８日目において、少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８００ｎｇ／ｍＬ、上限約２，０００ｎｇ／ｍＬ、上限約１０，０００ｎｇ／ｍＬ、またはこれらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意のＣ最大、またはこれらの任意の値の間の任意のＣ最大である、ヒトにおけるトレオヒドロキシブプロピオンのＣ最大をもたらす量でヒトに投与され得る。
【０１５７】
いくつかの実施形態において、ブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはトレオヒドロキシブプロピオンのプロドラッグは、８日目において、少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８００ｎｇ／ｍＬ、上限約２，０００ｎｇ／ｍＬ、上限約１０，０００ｎｇ／ｍＬ、またはこれらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意のＣ平均、またはこれらの任意の値の間の任意のＣ平均である、ヒトにおけるトレオヒドロキシブプロピオンのＣ平均をもたらす量でヒトに投与され得る。
【０１５８】
いくつかの実施形態において、ブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはエリトロヒドロキシブプロピオンのプロドラッグは、約０．１μＭから約１０μＭ、約０．１μＭから約５μＭ、約０．２μＭから約３μＭ、０．１μＭから約１μＭ、約０．２μＭから約２μＭ、１μＭから約１０μＭ、約１μＭから約５μＭ、約２μＭから約３μＭ、もしくは約２．８μＭから約３μＭ、約１．５μＭから約２μＭ、約４．５μＭから約５μＭ、約２．５μＭから約３μＭ、約１．８μＭ、約４．８μＭ、約２．９μＭ、約２．８μＭのエリトロヒドロキシブプロピオン血漿濃度、またはこれらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意の血漿濃度をもたらす用量、またはこれらの任意の値の間の任意の血漿濃度をもたらす用量で投与される。
【０１５９】
いくつかの実施形態において、ブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはエリトロヒドロキシブプロピオンのプロドラッグは、８日目において、少なくとも約２００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約４００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約７００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１，０００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１，５００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約３，０００ｎｇ・時間／ｍＬ、上限約５，０００ｎｇ・時間／ｍＬ、上限約３０，０００ｎｇ・時間／ｍＬ、またはこれらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意のＡＵＣ、またはこれらの任意の値の間の任意のＡＵＣである、ヒトにおけるエリトロヒドロキシブプロピオンのＡＵＣ０−１２をもたらす量でヒトに投与され得る。
【０１６０】
いくつかの実施形態において、ブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはエリトロヒドロキシブプロピオンのプロドラッグは、８日目において、少なくとも約３０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３００ｎｇ／ｍＬ、上限約１，０００ｎｇ／ｍＬ、またはこれらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意のＣ最大、またはこれらの任意の値の間の任意のＣ最大である、ヒトにおけるエリトロヒドロキシブプロピオンのＣ最大をもたらす量でヒトに投与され得る。
【０１６１】
いくつかの実施形態において、ブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはエリトロヒドロキシブプロピオンのプロドラッグは、８日目において、少なくとも約２０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３００ｎｇ／ｍＬ、上限約１，０００ｎｇ／ｍＬ、上限約５，０００ｎｇ／ｍＬ、これらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意のＣ平均、またはこれらの任意の値の間の任意のＣ平均である、ヒトにおけるエリトロヒドロキシブプロピオンのＣ平均をもたらす量でヒトに投与され得る。
【０１６２】
デキストロメトルファンおよびブプロピオンを含む組成物について、いくつかの液体は、約０．０００１％（ｗ／ｖ）から約５０％（ｗ／ｖ）、約０．０１％（ｗ／ｖ）から約２０％（ｗ／ｖ）、約０．０１％から約１０％（ｗ／ｖ）、約１％（ｗ／ｖ）から約３％（ｗ／ｖ）、約３％（ｗ／ｖ）から約５％（ｗ／ｖ）、約５％（ｗ／ｖ）から約７％（ｗ／ｖ）、約５％（ｗ／ｖ）から約１５％（ｗ／ｖ）、約７％（ｗ／ｖ）から約１０％（ｗ／ｖ）、約１０％（ｗ／ｖ）から約１５％（ｗ／ｖ）、約１５％（ｗ／ｖ）から約２０％（ｗ／ｖ）、約２０％（ｗ／ｖ）から約３０％（ｗ／ｖ）、約３０％（ｗ／ｖ）から約４０％（ｗ／ｖ）、約４０％（ｗ／ｖ）から約５０％（ｗ／ｖ）の組み合わされたデキストロメトルファンおよびブプロピオン、またはこれらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意の量、またはこれらの任意の値の間の任意の量を含み得る。いくつかの固体組成物は、少なくとも約５％（ｗ／ｗ）、少なくとも約１０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約２０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約５０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約７０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約８０％、約１０％（ｗ／ｗ）から約３０％（ｗ／ｗ）、約１０％（ｗ／ｗ）から約２０％（ｗ／ｗ）、約２０％（ｗ／ｗ）から約３０％（ｗ／ｗ）、約３０％（ｗ／ｗ）から約５０％（ｗ／ｗ）、約３０％（ｗ／ｗ）から約４０％（ｗ／ｗ）、約４０％（ｗ／ｗ）から約５０％（ｗ／ｗ）、約５０％（ｗ／ｗ）から約８０％（ｗ／ｗ）、約５０％（ｗ／ｗ）から約６０％（ｗ／ｗ）、約７０％（ｗ／ｗ）から約８０％（ｗ／ｗ）、約８０％（ｗ／ｗ）から約９０％（ｗ／ｗ）の組み合わされたデキストロメトルファンおよびブプロピオン、またはこれらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意の量、またはこれらの任意の値の間の任意の量を含み得る。いくつかの実施形態において、単一の組成物または剤形中のブプロピオンに対するデキストロメトルファンの重量割合は、約０．１から約２、約０．２から約１、約０．１から約０．３、約０．２から約０．４、約０．３から約０．５、約０．５から約０．７、約０．８から約１、約０．２、約０．３、約０．４、約０．４５、約０．６、約０．９、またはこれらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意の値、またはこれらの任意の値の間の任意の値であり得る。
【０１６３】
治療化合物の治療的有効量は、状況に依存して変化し得る。例えば、デキストロメトルファンの１日の用量は、いくつかの例において、約０．１ｍｇから約１０００ｍｇ、約４０ｍｇから約１０００ｍｇ、約２０ｍｇから約６００ｍｇ、約６０ｍｇから約７００ｍｇ、約１００ｍｇから約４００ｍｇ、約１５ｍｇから約２０ｍｇ、約２０ｍｇから約２５ｍｇ、約２５ｍｇから約３０ｍｇ、約３０ｍｇから約３５ｍｇ、約３５ｍｇから約４０ｍｇ、約４０ｍｇから約４５ｍｇ、約４５ｍｇから約５０ｍｇ、約５０ｍｇから約５５ｍｇ、約５５ｍｇから約６０ｍｇ、約２０ｍｇから約６０ｍｇ、約６０ｍｇから約１００ｍｇ、約１００ｍｇから約２００ｍｇ、約１００ｍｇから約１４０ｍｇ、約１６０ｍｇから約２００ｍｇ、約２００ｍｇから約３００ｍｇ、約２２０ｍｇから約２６０ｍｇ、約３００ｍｇから約４００ｍｇ、約３４０ｍｇから約３８０ｍｇ、約４００ｍｇから約５００ｍｇ、約５００ｍｇから約６００ｍｇ、約１５ｍｇ、約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約３６０ｍｇの範囲、またはこれらの任意の値によって境界づけられる範囲の１日の用量、またはこれらの任意の値の間の任意の１日の用量であり得る。デキストロメトルファンは、１日１回、またはそれぞれ毎日の用量の約半分、１／３、１／４、もしくは１／６の量で１日２回もしくは１２時間毎、１日３回、１日４回、または１日６回投与され得る。
【０１６４】
ブプロピオンの１日の用量は、いくつかの例において、約１０ｍｇから約１０００ｍｇ、約５０ｍｇから約６００ｍｇ、約１００ｍｇから約２０００ｍｇ、約５０ｍｇから約１００ｍｇ、約７０ｍｇから約９５ｍｇ、約１００ｍｇから約２００ｍｇ、約１０５ｍｇから約２００ｍｇ、約１００ｍｇから約１５０ｍｇ、約１５０ｍｇから約３００ｍｇ、約１５０ｍｇから約２００ｍｇ、約２００ｍｇから約２５０ｍｇ、約２５０ｍｇから約３００ｍｇ、約２００ｍｇ約３００ｍｇ、約３００ｍｇから約４００ｍｇ、約４００ｍｇから約５００ｍｇ、約４００ｍｇから約６００ｍｇ、約３６０ｍｇから約４４０ｍｇ、約５６０ｍｇから約６４０ｍｇ、または約５００ｍｇから約６００ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約６００ｍｇの範囲、またはこれらの任意の値によって境界づけられる範囲の１日の用量、またはこれらの任意の値の間の任意の１日の用量であり得る。ブプロピオンは、１日１回；、またはそれぞれ毎日の用量の約半分、または１／３の量で１日２回もしくは１２時間毎、または１日３回投与され得る。
【０１６５】
いくつかの実施形態において、１）約５０ｍｇ／日から約１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日から約１５０ｍｇ／日、約１５０ｍｇ／日から約３００ｍｇ／日、約１５０ｍｇ／日から約２００ｍｇ／日、約２００ｍｇ／日から約２５０ｍｇ／日、約２５０ｍｇ／日から約３００ｍｇ／日のブプロピオン、もしくは約３００ｍｇ／日から約５００ｍｇ／日のブプロピオン、および／または２）約１５ｍｇ／日から約６０ｍｇ／日、約１５ｍｇ／日から約３０ｍｇ／日、約３０ｍｇ／日から約４５ｍｇ／日、約４５ｍｇ／日から約６０ｍｇ／日、約６０ｍｇ／日から約１００ｍｇ／日、約８０ｍｇ／日から約１１０ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日から約１５０ｍｇ／日、もしくは約１００ｍｇ／日から約３００ｍｇ／日のデキストロメトルファンが、それを必要とするヒトに投与される。
【０１６６】
いくつかの実施形態において、約１５０ｍｇ／日のブプロピオンおよび約３０ｍｇ／日のデキストロメトルファン、約１５０ｍｇ／日のブプロピオンおよび約６０ｍｇ／日のデキストロメトルファン、約１５０ｍｇ／日のブプロピオンおよび約９０ｍｇ／日のデキストロメトルファン、約１５０ｍｇ／日のブプロピオンおよび約１２０ｍｇ／日のデキストロメトルファン、約２００ｍｇ／日のブプロピオンおよび約３０ｍｇ／日のデキストロメトルファン、約２００ｍｇ／日のブプロピオンおよび約６０ｍｇ／日のデキストロメトルファン、約２００ｍｇ／日のブプロピオンおよび約９０ｍｇ／日のデキストロメトルファン、約２００ｍｇ／日のブプロピオンおよび約１２０ｍｇ／日のデキストロメトルファン、約３００ｍｇ／日のブプロピオンおよび約３０ｍｇ／日のデキストロメトルファン、約３００ｍｇ／日のブプロピオンおよび約６０ｍｇ／日のデキストロメトルファン、約３００ｍｇ／日のブプロピオンおよび約９０ｍｇ／日のデキストロメトルファン、または約３００ｍｇ／日のブプロピオンおよび約１２０ｍｇ／日のデキストロメトルファンがヒトに投与される。
【０１６７】
いくつかの実施形態において、約１００ｍｇ／日のブプロピオンおよび約１５ｍｇ／日のデキストロメトルファンが１、２、または３日間ヒトに投与され、続いて約２００ｍｇ／日のブプロピオンおよび約３０ｍｇ／日のデキストロメトルファンが投与される。いくつかの実施形態において、約１００ｍｇ／日のブプロピオンおよび約３０ｍｇ／日のデキストロメトルファンが１、２、または３日間ヒトに投与され、続いて約２００ｍｇ／日のブプロピオンおよび約６０ｍｇ／日のデキストロメトルファンが投与される。
【０１６８】
いくつかの実施形態において、約７５ｍｇ／日のブプロピオンおよび約１５ｍｇ／日のデキストロメトルファンが１、２、または３日間ヒトに投与され、続いて約１５０ｍｇ／日のブプロピオンおよび約３０ｍｇ／日のデキストロメトルファンが投与される。いくつかの実施形態において、約７５ｍｇ／日のブプロピオンおよび約３０ｍｇ／日のデキストロメトルファンが１、２、または３日間ヒトに投与され、続いて約１５０ｍｇ／日のブプロピオンおよび約６０ｍｇ／日のデキストロメトルファンが投与される。
【０１６９】
ブプロピオンのような抗うつ剤化合物は、疼痛、うつ病または咳などの神経的状態を治療するために必要とされるだけ投与され得る。いくつかの実施形態において、ブプロピオンのような抗うつ剤組成物およびデキストロメトルファンは、少なくとも１日間、少なくとも３日間、少なくとも５日間、少なくとも７日間、少なくとも８日間、少なくとも１４日間、少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間、少なくとも１８０日間、少なくとも３６５日間、もしくはそれより長く、１日１回もしくは１日２回のような少なくとも１日１回で投与される。
【０１７０】
治療化合物は、例えば、不活性希釈剤または食用担体と一緒に、経口投与のために処方され得る。または、ハードもしくはソフトシェルゼラチンカプセル内に封入されてもよいし、錠剤中に圧縮されていてもよいし、食事の食物に直接組み込まれていてもよい。経口治療投与では、活性化合物は、賦形剤と共に組み込まれていてもよく、経口摂取錠剤、バッカル錠、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウェハース等の形態において使用され得る。
【０１７１】
錠剤、トローチ、ピル、カプセル等は、次の１以上をも含有してもよい。すなわち、トラガカントガム、アカシア、トウモロコシデンプンもしくはゼラチンのような結合剤、リン酸二カルシウムのような賦形剤、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、スクロース、ラクトースもしくはサッカリンのような甘味剤、または、ペパーミント、ウィンターグリーン油もしくはチェリー香料のような香味剤である。ユニット剤形がカプセルである場合、上記の種類の材料に加えて、液体担体を含有し得る。様々な他の材料がコーティング剤として存在してもよく、例えば、錠剤、ピルまたはカプセルは、シェラック、糖またはその両方を用いてコーティングされ得る。シロップまたはエリキシルは、活性化合物、甘味剤としてのスクロース、保存剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、色素、ならびに、チェリーまたはオレンジフレーバーのような香料を含有し得る。剤形または医薬組成物における当該材料は、使用される量において薬学的に純粋で実質的に非毒性であることが、所望され得る。
【０１７２】
ある組成物または剤形は、液体であってもよいし、または液体中に分散された固体相を含んでもよい。
【０１７３】
治療化合物は、非経口または腹腔内投与のために処方され得る。遊離塩基または薬学的に許容される塩のような、活性化合物の溶液は、ヒドロキシプロピルセルロースのような界面活性剤と適切に混合された水の中において調製することができる。分散液は、グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物内に、またはそれらの中に、分散された油を有することもできる。通常の保存および使用の条件下で、これらの製剤は、微生物の増殖を防ぐための保存剤を含有してもよい。
【０１７４】
特に意図する実施形態
（実施形態１）
必要とする人に、治療的有効量のデキストロメトルファンおよび治療的有効量の抗うつ剤化合物を投与することを含む、疼痛または神経障害を治療する方法。
（実施形態２）
必要とするヒトに、抗うつ剤化合物およびデキストロメトルファンの組み合わせを投与することを含む、疼痛を治療する方法。
（実施形態３）
デキストロメトルファンおよび抗うつ剤化合物を共投与することを含む、デキストロメトルファンの疼痛緩和特性を増強する方法。
（実施形態４）
デキストロメトルファンを含む治療を受けるヒトに抗うつ剤化合物を共投与することを含む、デキストロメトルファンの高代謝群であるヒトにおけるデキストロメトルファン血漿濃度を増大する方法。
（実施形態５）
ヒトに抗うつ剤化合物を投与することを含むデキストロメトルファンの代謝を阻害する方法であって、前記ヒトは、デキストロメトルファンの高代謝群であり、デキストロメトルファンは、前記抗うつ剤化合物と同時に前記ヒトの身体に存在する。
（実施形態６）
ヒトに抗うつ剤化合物を投与することを含むデキストロメトルファンの代謝寿命を増大する方法であって、前記ヒトは、デキストロメトルファンの高代謝群であり、デキストロメトルファンは、前記抗うつ剤化合物と同時に前記ヒトの身体に存在する。
（実施形態７）
必要とするヒトに抗うつ剤化合物を投与することを含む、デキストロメトルファンの高代謝産物を補正する方法。
（実施形態８）
疼痛の治療を必要とするヒトにデキストロメトルファンの投与とともに抗うつ剤化合物を投与することを含むデキストロメトルファンの疼痛緩和特性を改善する方法。
（実施形態９）
咳の治療を必要とするヒトにデキストロメトルファンの投与とともに抗うつ剤化合物を投与することを含むデキストロメトルファンの鎮咳特性を改善する方法。
（実施形態１０）
必要とするヒトに抗うつ剤化合物およびデキストロメトルファンの組み合わせを投与することを含む咳を治療する方法。
（実施形態１１）
神経障害の治療が必要なヒトにデキストロメトルファンの投与とともに抗うつ剤化合物を投与することを含むデキストロメトルファンの治療特性を改善する方法。
（実施形態１２）
必要とするヒトに抗うつ剤化合物およびデキストロメトルファンの組み合わせを投与することを含む神経障害を治療する方法。
（実施形態１３）
必要とするヒトに抗うつ剤化合物およびデキストロメトルファンを投与することを含む神経障害を治療する方法であって、前記ヒトは、デキストロメトルファンの高代謝群である、方法。
（実施形態１４）
前記デキストロメトルファンおよび前記抗うつ剤化合物は、分離した剤形で投与される、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、または１３に記載の方法。
（実施形態１５）
治療的有効量のデキストロメトルファンと、治療的有効量の抗うつ剤化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
（実施形態１６）
デキストロメトルファンの高代謝群であるヒトのデキストロメトルファンの代謝を阻害するための、少なくとも２０ｍｇのデキストロメトルファンおよび有効量の抗うつ剤化合物を含む経口剤形。
（実施形態１７）
約３０ｍｇから約３５０ｍｇのデキストロメトルファンが前記剤形に存在する、実施形態１６に記載の経口剤形。
（実施形態１８）
約１００ｍｇから約４００ｍｇのブプロピオンが前記剤形に存在する、実施形態１６または１７に記載の経口剤形。
（実施形態１９）
前記経口剤形がヒトに投与される場合、約０．１μＭから約１０μＭのブプロピオン血漿濃度をもたらすブプロピオンの量を含む、実施形態１６、１７、または１８に記載の経口剤形。
（実施形態２０）
前記経口剤形がヒトに投与される場合、約０．１μＭから約２μＭのブプロピオン血漿濃度をもたらすブプロピオンの量を含む、実施形態１９に記載の経口剤形。
（実施形態２１）
ブプロピオンは、約０．１μＭから約１０μＭのブプロピオン血漿濃度をもたらす量で投与される、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、または１３に記載の方法。
（実施形態２２）
ブプロピオンは、約０．３μＭから約１μＭのブプロピオン血漿濃度をもたらす量で投与される、実施形態２１に記載の方法。
（実施形態２３）
前記抗うつ剤化合物は、ブプロピオンまたはその代謝物である、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、または１７に記載の方法、組成物、または剤形。
（実施形態２４）
前記抗うつ剤化合物は、ブプロピオンである、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、または１７に記載の方法、組成物、または剤形。
（実施形態２５）
前記抗うつ剤化合物は、クロミプラミン、ドキセピン、フルオキセチン、ミアンセリン、イミプラミン、２−クロミプラミン、アミトリプチリン、アモキサピン、デシプラミン、プロトリプチリン、トリミプラミン、ノルトリプチリン、マプロチリン、フェネルジン、イソカルボキサジド、トラニルシプロミン、パロキセチン、トラゾドン、シタロプラム、セルトラリン、オキシインダンアミン、ベナクチジン、エスシタロプラム、フルボキサミン、ベンラファキシン、デスベンラファキシン、デュロキセチン、ミルタザピン、ネファゾドン、セレギリン、またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、または１７に記載の方法、組成物、または剤形。
（実施形態２６）
デキストロメトルファンは、咳の治療のために前記ヒトに投与される、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、１１、１２、１３、１４、２１、２２、２３、２４、または２５に記載の方法。
（実施形態２７）
必要とするヒトに約１５０ｍｇ／日から約３００ｍｇ／日のブプロピオンおよび約３０ｍｇ／日から約１２０ｍｇ／日のデキストロメトルファンを投与することを含む神経障害を治療する方法。
（実施形態２８）
必要とするヒトにブプロピオンおよびデキストロメトルファンを投与することを含む神経障害を治療する方法であって、前記ブプロピオンおよびデキストロメトルファンは、少なくとも８日間少なくとも１日１回投与される、方法。
（実施形態２９）
ブプロピオンは、少なくとも８日間少なくとも毎日前記ヒトに投与される、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、２１、２２、２３、２４、２５、２６、または２７に記載の方法。
（実施形態３０）
デキストロメトルファンは、少なくとも８日間少なくとも毎日前記ヒトに投与される、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７または２８に記載の方法。
（実施形態３１）
ブプロピオンは、８日目において、ブプロピオン無しで投与されたデキストロメトルファンの同じ量の血漿濃度の少なくとも１０倍である前記ヒトにおけるデキストロメトルファンの血漿濃度をもたらす量で投与される、実施形態２８、２９、または３０に記載の方法。
（実施形態３２）
ブプロピオンは、８日目において、少なくとも約３０００ｎｇ・時間／ｍＬであるヒドロキシブプロピオンのＡＵＣ０−１２をもたらす量で投与される、実施形態２８、２９、３０、または３１に記載の方法。
（実施形態３３）
ブプロピオンは、８日目において、少なくとも約４００ｎｇ・時間／ｍＬであるエリトロヒドロキシブプロピオンのＡＵＣ０−１２をもたらす量で投与される、実施形態２８、２９、３０、３１または３２に記載の方法。
（実施形態３４）
ブプロピオンは、８日目において、少なくとも約２０００ｎｇ・時間／ｍＬであるトレオヒドロキシブプロピオンのＡＵＣ０−１２をもたらす量で投与される、実施形態２８、２９、３０、３１、３２または３３に記載の方法。
（実施形態３５）
ブプロピオンに対するデキストロメトルファンの質量割合は、約０．１から約０．５である、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、または３４に記載の方法、組成物、または剤形。
（実施形態３６）
前記ヒトは、デキストロメトルファンの高代謝群である、実施形態２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、または３５に記載の方法。
（実施形態３７）
約１５０ｍｇ／日のブプロピオンおよび約３０ｍｇ／日のデキストロメトルファンが前記ヒトに投与される、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、または３６に記載の方法。
（実施形態３８）
約１５０ｍｇ／日のブプロピオンおよび約６０ｍｇ／日のデキストロメトルファンが前記ヒトに投与される、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、または３６に記載の方法。
（実施形態３９）
約２００ｍｇ／日のブプロピオンおよび約３０ｍｇ／日のデキストロメトルファンが前記ヒトに投与される、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、または３６に記載の方法。
（実施形態４０）
約１から約３日間約１００ｍｇ／日のブプロピオンおよび約１５ｍｇ／日のデキストロメトルファンが前記ヒトに投与され、約２００ｍｇ／日のブプロピオンおよび約３０ｍｇ／日のデキストロメトルファンが続く、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、または３６に記載の方法。
（実施形態４１）
約２００ｍｇ／日のブプロピオンおよび約６０ｍｇ／日のデキストロメトルファンが前記ヒトに投与される、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、または３６に記載の方法。
（実施形態４２）
約１から約３日間約１００ｍｇ／日のブプロピオンおよび約３０ｍｇ／日のデキストロメトルファンが前記ヒトに投与され、約２００ｍｇ／日のブプロピオンおよび約６０ｍｇ／日のデキストロメトルファンが続く、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、または３６に記載の方法。
（実施形態４３）
デキストロメトルファンは、疼痛の治療のために前記ヒトに投与される、実施形態４、５、６、７、９、１０、１１、１２、１３、１４、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、または４２に記載の方法。
（実施形態４４）
前記疼痛は、後疼痛、癌性疼痛、関節痛、腰仙部の痛み、筋骨格系疼痛、中枢多発性硬化症の痛み、侵害受容性疼痛、または神経因性疼痛を含む、実施形態４３に記載の方法。
（実施形態４５）
疼痛は、筋骨格疼痛、神経因性疼痛、癌関連疼痛、急性疼痛、または侵害受容性疼痛を含む、実施形態４３に記載の方法。
（実施形態４６）
前記疼痛は、術後疼痛を含む、実施形態４３に記載の方法。
（実施形態４７）
前記疼痛は、癌性疼痛を含む、実施形態４３に記載の方法。
（実施形態４８）
前記疼痛は、関節痛を含む、実施形態４３に記載の方法。
（実施形態４９）
前記疼痛は、腰仙部痛を含む、実施形態４３に記載の方法。
（実施形態５０）
前記疼痛は、筋骨格疼痛を含む、実施形態４３に記載の方法。
（実施形態５１）
前記疼痛は、神経因性疼痛を含む、実施形態４３に記載の方法。
（実施形態５２）
前記疼痛は、侵害受容性疼痛を含む、実施形態４３に記載の方法。
（実施形態５３）
前記疼痛は、慢性筋骨格痛を含む、実施形態４３に記載の方法。
（実施形態５４）
前記疼痛は、関節リウマチと関連している、実施形態４３に記載の方法。
（実施形態５５）
前記疼痛は、若年性関節リウマチと関連している、実施形態４３に記載の方法。
（実施形態５６）
前記疼痛は、変形性関節症と関連している、実施形態４３に記載の方法。
（実施形態５７）
前記疼痛は、軸脊椎関節炎と関連している、実施形態４３に記載の方法。
（実施形態５８）
前記疼痛は、強直性脊椎炎に関連している、実施形態４３に記載の方法。
（実施形態５９）
前記疼痛は、糖尿病性末梢神経障害に関連している、実施形態４３に記載の方法。
（実施形態６０）
前記疼痛は、後神経痛に関連している、実施形態４３に記載の方法。
（実施形態６１）
前記疼痛は、三叉神経痛に関連している、実施形態４３に記載の方法。
（実施形態６２）
前記疼痛は、モノ神経根疾患（ｍｏｎｏｒａｄｉｃｕｌｏｐａｔｈｉｅｓ）に関連付けられている、実施形態４３に記載の方法。
（実施形態６３）
前記疼痛は、幻肢痛に関連している、実施形態４３に記載の方法。
（実施形態６４）
前記疼痛は、中枢性疼痛に関連している、実施形態４３に記載の方法。
（実施形態６５）
前記疼痛は、癌関連疼痛を含む、実施形態４３に記載の方法。
（実施形態６６）
前記疼痛は、腰部神経根圧迫に関連している、実施形態４３に記載の方法。
（実施形態６７）
前記疼痛は、脊髄損傷に関連している、実施形態４３に記載の方法。
（実施形態６８）
前記疼痛は、脳卒中後疼痛に関連する、実施形態４３に記載の方法。
（実施形態６９）
前記疼痛は、中央多発性硬化症の痛みに関連している、実施形態４３に記載の方法。
（実施形態７０）
前記疼痛は、ＨＩＶ関連神経障害に関連している、実施形態４３に記載の方法。
（実施形態７１）
前記疼痛は、放射線療法関連神経障害に関連している、実施形態４３に記載の方法。
（実施形態７２）
前記疼痛は、化学療法関連神経障害に関連している、実施形態４３に記載の方法。
（実施形態７３）
前記疼痛は、歯痛を含む、実施形態４３に記載の方法。
（実施形態７４）
前記疼痛は、原発性月経困難症に関連している、実施形態４３に記載の方法。
（実施形態７５）
９０ｍｇ／日のデキストロメトルファンが前記ヒトに投与される、実施形態４、５、６、７、９、１０、１１、１２、１３、１４、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２の方法、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７  、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、または７４に記載の方法。
（実施形態７６）
４５ｍｇのデキストロメトルファンが前記ヒトに１日２回投与される、実施形態７５に記載の方法。
（実施形態７７）
１５０ｍｇ／日のブプロピオンが前記ヒトに投与される、実施形態７５または７６に記載の方法。
（実施形態７８）
１８０ｍｇ／日のブプロピオンが前記ヒトに投与される、実施形態７５または７６に記載の方法。
（実施形態７９）
２００ｍｇ／日のブプロピオンが前記ヒトに投与される、実施形態７５または７６に記載の方法。
（実施形態８０）
３００ｍｇ／日のブプロピオンが前記ヒト投与される、請求項１２３または１２４に記載の方法。
【０１７５】
米国仮特許出願第６１／９００，３５４号明細書が参照をもって本願明細書にその全体が組み込まれる。
【実施例】
【０１７６】
実施例１
以下の表１に示すように、１５人のヒト被験者は、デキストロメトルファン（ＤＭ）単独、またはブプロピオンと組み合わせてＤＭを受ける２つの処置群の１つに無作為抽出された。
【表１】
2020023543.tif 000006
【０１７７】
すべての被験者は、ＣＹＰ２Ｄ６遺伝子検査によって決定されるようなデキストロメトルファンの高（超高速を含む）代謝群であった。デキストロメトルファンは、１〜８日１２時間の間隔で投与され、８日目の朝の投与が最終である。ブプロピオンは、１〜３日目に１日１回、４〜８日目に１日２回投与された。
【０１７８】
血漿試料は、１日目および８日目のデキストロメトルファン、全デキストロルファン、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、およびトレオヒドロキシブプロピオンの濃度分析のために採取された。デキストロメトルファンのトラフ濃度の決定のための血漿試料は、１、５、６、８日目の投与から約１２時間後に得られた。
【０１７９】
デキストロメトルファン、全デキストロルファン（非コンジュゲートおよびグルクロニド形態）、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、およびトレオヒドロキシブプロピオンの濃度は、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳを用いて測定された。薬物動態学的パラメーターが計算された。
【０１８０】
デキストロメトルファン代謝状態の表現型の決定を、Ｊｕｒｉｃａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，  ２０１２，  ３７，  ４８６〜４９０に記載されているようなデキストロメトルファン／デキストロルファンの代謝率を算出することにより行った。投与後３時間のデキストロメトルファンおよびデキストロルファンの血漿濃度が、低代謝表現型を示す０．３以上のデキストロメトルファン／デキストロルファンの比で用いられた。
【０１８１】
結果
図１および表２に示すように、デキストロメトルファンの血漿濃度は、ブプロピオン投与でかなり増大した。
【表２】
2020023543.tif 000007
【０１８２】
図２〜４に示すように、デキストロメトルファンのＡＵＣは、ブプロピオンの投与でかなり増大した。図５に示すように、デキストロメトルファンとのブプロピオンの投与は、デキストロメトルファン単独の投与と比べて８日目におけるそれぞれの平均デキストロメトルファンのＡＵＣ０−１２、ＡＵＣ０−２４、およびＡＵＣ０−ｉｎｆにおいて約６０倍、８０倍、および１７５倍の増大をもたらした。図６に示すように、デキストロメトルファンＡＵＣにおいての増大は、１日目と同じぐらい早く起こった（ＡＵＣ０−１２においての増大の約３倍）。
【０１８３】
図７および表３に示すように、デキストロメトルファンのトラフ血漿濃度は、ブプロピオンの投与でかなり増加した。デキストロメトルファンとのブプロピオンの投与は、デキストロメトルファンの単独投与と比べて、８日目におけるデキストロメトルファンの平均トラフ血漿中濃度において約１０５倍の増加をもたらした。
【０１８４】
８日目のデキストロメトルファンの平均血漿濃度（Ｃ平均）は、単独のデキストロメトルファンの投与と比較して、ブプロピオン投与で約６０倍に増加した。最大平均血漿濃度（Ｃ最大）も、図８に示すように、かなり増大した。
【表３】
2020023543.tif 000008
【０１８５】
デキストロメトルファンのＴ最大および排出半減期（Ｔ１／２ｅｌ）は、８日目にブプロピオンの投与でかなり増加した。デキストロメトルファンとのブプロピオンの投与は、デキストロメトルファン単独の２．３時間と比べて、３．６時間の平均Ｔ最大をもたらした。デキストロメトルファンとのブプロピオンの投与は、デキストロメトルファン単独の６．６時間と比べて、２７．７時間の平均Ｔ１／２ｅｌをもたらした。
【０１８６】
図９および表４に示すように、デキストルファンの血漿濃度は、ブプロピオン投与でかなり低減した。
【表４】
2020023543.tif 000009
【０１８７】
図１０〜１１に示すように、平均デキストロルファンのＣ最大において約７８％の減少、およびブプロピオンの投与で８日目の平均デキストロルファンのＡＵＣ０−１２において約５５％の減少があった。
【０１８８】
デキストロメトルファン代謝状態の表現型の決定は、いずれかの治療における対象が、１日目での低代謝がなかったことを示した。しかしながら、８日目で、デキストロメトルファン単独で治療された対象が０％であるのと比べて、ブプロピオンで治療された１００％の対象は低代謝群状態に変換された。平均血漿デキストロメトルファン／デキストロファンの代謝率は、ブプロピオンの投与で１日目の０．０１から８日目の０．７１まで増加した。ＤＭ単独投与された群における平均率は、１日目で０．００であり、８日目での変化しないままであった。
【０１８９】
８日目において、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、およびトレオヒドロキシブプロピオンの平均血漿濃度は、ブプロピオン投与後それぞれ、少なくとも１０ｎｇ／ｍＬ、２００ｎｇ／ｍＬ、２０ｎｇ／ｍＬ、および１００ｎｇ／ｍＬであった。
【０１９０】
このセクションで使用される場合、用語「倍変化」または「倍増加」は、単独でのデキストロメトルファンの同じ値に対するデキストロメトルファンとのブプロピオンの値の割合を指す（つまり、単独でのデキストロメトルファンの同じ値で割られたデキストロメトルファンとのブプロピオンの値）。
【０１９１】
特に言及しなければ、成分の量、分子量のような特性、反応条件、ならびに、本明細書および特許請求の範囲において使用されているそのようなものを表している全ての数字は、示される正確な値、および、“約”の用語によって変更されるような値の両方を示すものとして、全ての場合において、理解されるべきである。従って、逆を示していない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲において記載されている数値パラメーターは、所望の特性が得られ得る条件下に応じて変化することができる、近似値である。最低限でも、特許請求の範囲の観点に対する均等論の適用を制限することはなく、それぞれの数値パラメーターは、少なくとも報告された有効数字の数に照らして、および、通常の丸め技術を適用することにより解釈されるべきである。
【０１９２】
本発明を説明する文脈において（特に、次の特許請求の範囲の文脈において）使用されている、“１つの（ａ）”、“１つの（ａｎ）”および同様の言及の用語は、本明細書中に特に示されていなければ、または文脈によって明らかに矛盾していなければ、単数および複数の両方を含むように解釈されるべきである。本明細書に記載されている全ての方法は、本明細書中に特に示されていなければ、または文脈によって明らかに矛盾していなければ、任意の適当な順序において行うことができる。本明細書に提供されている、任意の、および全ての実施例または例示的な言語（例えば、“のような”）の使用は、単に本発明をより明瞭とすることを意図しているものであり、任意の特許請求の範囲を限定するものではない。本明細書中の言語は、本発明の実施に不可欠な任意の請求されない要素を示すものと解釈されるべきではない。
【０１９３】
本明細書に開示されている代替の要素または実施の形態の群は、限定して解釈されるべきものではない。それぞれの群のメンバーは、個別において、または、他の群のメンバーもしくは本明細書中に見出されている他の要素と任意に組み合わせて、示され、および請求され得る。群の１以上のメンバーが、便宜上および／または特許上の理由で群中に包含され得る、または群から削除され得ることは、予測されることである。任意のそのような包含または削除が生じる場合、本明細書は、添付の特許請求の範囲において使用される全てのマーカッシュ群の記載を満たすように変形された群を含むとみなされる。
【０１９４】
特定の実施の形態は、本発明を実施するための本発明者に公知である最良の形態を含め、本明細書中に記載されている。もちろん、これらの記載されている実施の形態の変形は、前述の説明を読めば本分野の当業者には明らかとなるだろう。本発明者は、当業者が適宜そのような変形を使用することを予想しており、本発明が具体的に本明細書中に記載されているもの以外でも実施されることを意図している。従って、特許請求の範囲は、準拠法により許可されるような、特許請求の範囲において示されている主題の全ての変形および均等なものを含む。さらに、本明細書中に特に示されていなければ、または文脈によって明らかに矛盾していなければ、それらの全ての可能な変形における上記の要素の任意の組み合わせは考慮される。
【０１９５】
最後に、本明細書に開示されている実施の形態は、特許請求の範囲の原理を例示するものであることが理解されるべきである。使用され得る他の変形は、特許請求の範囲の観点の範囲内である。そのため、一例として、限定されることはないが、代替の実施の形態は本明細書中の教示に従って利用され得る。従って、特許請求の範囲は、示されており記載されているような正確な実施の形態に限定されない。
【０１９６】
（付記）
（付記１）
神経障害の治療を必要とする、デキストロメトルファンの高代謝群であるヒトに抗うつ剤化合物およびデキストロメトルファンを投与することを含む神経障害を治療する方法。
【０１９７】
（付記２）
前記神経障害は、うつ病である、付記１に記載の方法。
【０１９８】
（付記３）
前記神経障害は、咳である、付記１に記載の方法。
【０１９９】
（付記４）
前記抗うつ剤は、ヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグを含む、付記１、２、または３に記載の方法。
【０２００】
（付記５）
前記抗うつ剤は、エリトロヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグを含む、付記１、２、３または４に記載の方法。
【０２０１】
（付記６）
前記抗うつ剤は、トレオヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグを含む、付記１、２、３、４または５に記載の方法。
【０２０２】
（付記７）
デキストロメトルファンでの治療が必要なヒトにおけるデキストロメトルファンの血漿濃度を増大する方法であって、前記ヒトは、デキストロメトルファンの高代謝群であり、前記ヒトにデキストロメトルファンとともにブプロピオンを共投与することを含む、方法。
【０２０３】
（付記８）
デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトにおけるデキストロメトルファン血漿濃度を増大する方法であって、前記ヒトは、デキストロメトルファンの高代謝群であり、ヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグをデキストロメトルファンとともに前記ヒトに共投与することを含む、方法。
【０２０４】
（付記９）
デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトにおけるデキストロメトルファン血漿濃度を増大する方法であって、前記ヒトは、デキストロメトルファンの高代謝群であり、エリトロヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグをデキストロメトルファンとともに前記ヒトに共投与することを含む、方法。
【０２０５】
（付記１０）
デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトにおけるデキストロメトルファン血漿濃度を増大する方法であって、前記ヒトは、デキストロメトルファンの高代謝群であり、トレオヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグをデキストロメトルファンとともに前記ヒトに共投与することを含む、方法。
【０２０６】
（付記１１）
デキストロメトルファンの代謝産物を阻害する方法であって、ヒトにブプロピオンを投与することを含み、前記ヒトは、デキストロメトルファンの高代謝群であり、且つデキストロメトルファンは、ブプロピオンと同時に前記ヒトの身体に存在する、方法。
【０２０７】
（付記１２）
デキストロメトルファンの代謝産物を阻害する方法であって、ヒトにヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグを投与することを含み、前記ヒトは、デキストロメトルファンの高代謝群であり、且つデキストロメトルファンは、ヒドロキシブプロピオンと同時に前記ヒトの身体に存在する、方法。
【０２０８】
（付記１３）
デキストロメトルファンの代謝産物を阻害する方法であって、ヒトにエリトロヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグを投与することを含み、前記ヒトは、デキストロメトルファンの高代謝群であり、且つデキストロメトルファンは、エリトロヒドロキシブプロピオンと同時に前記ヒトの身体に存在する、方法。
【０２０９】
（付記１４）
デキストロメトルファンの代謝産物を阻害する方法であって、ヒトにトレオヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグを投与することを含み、前記ヒトは、デキストロメトルファンの高代謝群であり、且つデキストロメトルファンは、トレオヒドロキシブプロピオンと同時に前記ヒトの身体に存在する、方法。
【０２１０】
（付記１５）
デキストロメトルファンの代謝寿命を増大する方法であって、デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトにブプロピオンを投与することを含み、前記ヒトは、デキストロメトルファンの高代謝群であり、デキストロメトルファンは、ブプロピオンと同時に前記ヒトの身体に存在する、方法。
【０２１１】
（付記１６）
デキストロメトルファンの代謝寿命を増大する方法であって、デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトにヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグを投与することを含み、前記ヒトは、デキストロメトルファンの高代謝群であり、且つデキストロメトルファンは、ヒドロキシブプロピオンと同時に前記ヒトの身体に存在する、方法。
【０２１２】
（付記１７）
デキストロメトルファンの代謝寿命を増大する方法であって、デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトにエリトロヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグを投与することを含み、前記ヒトは、デキストロメトルファンの高代謝群であり、且つデキストロメトルファンは、エリトロヒドロキシブプロピオンと同時に前記ヒトの身体に存在する、方法。
【０２１３】
（付記１８）
デキストロメトルファンの代謝寿命を増大する方法であって、デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトにトレオヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグを投与することを含み、前記ヒトは、デキストロメトルファンの高代謝群であり、且つデキストロメトルファンは、トレオヒドロキシブプロピオンと同時にヒトの身体に存在する、方法。
【０２１４】
（付記１９）
デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトにブプロピオンおよびデキストロメトルファンを共投与することを含むデキストロメトルファン血漿濃度を増大する方法であって、前記ブプロピオンは、デキストロメトルファンとブプロピオンとの共投与の少なくとも２日（少なくとも２日間の共投与）の第１日目に投与され、デキストロメトルファン血漿濃度の増大は、ブプロピオン無しのデキストロメトルファンの同じ量の投与と比べて、ブプロピオンおよびデキストロメトルファンが共投与される第１日目に起こる、方法。
【０２１５】
（付記２０）
ブプロピオンおよびデキストロメトルファンが共投与される第１日目の前記デキストロメトルファン血漿濃度は、ブプロピオン無しでのデキストロメトルファンの同じ量の投与で達成され得る水準の少なくとも２倍である、付記１９に記載の方法。
【０２１６】
（付記２１）
デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトにヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンを共投与することを含むデキストロメトルファン血漿濃度を増大する方法であって、前記ヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグは、デキストロメトルファンとヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグとの共投与の少なくとも２日の第１日目に投与され、デキストロメトルファン血漿濃度の増大は、ヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグ無しのデキストロメトルファンの同じ量の投与と比べて、ヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンが共投与される第１日目に起こる、方法。
【０２１７】
（付記２２）
ヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンが共投与される第１日目の前記デキストロメトルファン血漿濃度は、ヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグ無しのデキストロメトルファンの同じ量の投与で達成され得る水準の少なくとも２倍である、付記２１に記載の方法。
【０２１８】
（付記２３）
デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトにエリトロヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンを共投与することを含むデキストロメトルファン血漿濃度を増大する方法であって、前記エリトロヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグは、デキストロメトルファンとエリトロヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグとの共投与の少なくとも２日の第１日目に投与され、デキストロメトルファン血漿濃度の増大は、エリトロヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグ無しのデキストロメトルファンの同じ量の投与と比べて、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンが共投与される第１日目に起こる、方法。
【０２１９】
（付記２４）
エリトロヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンが共投与される第１日目の前記デキストロメトルファン血漿濃度は、エリトロヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグ無しのデキストロメトルファンの同じ量の投与で達成され得る水準の少なくとも２倍である、付記２３に記載の方法。
【０２２０】
（付記２５）
デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトにトレオヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンを共投与することを含むデキストロメトルファン血漿濃度を増大する方法であって、前記トレオヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグは、デキストロメトルファンとトレオヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグとの共投与の少なくとも２日の第１日目に投与され、デキストロメトルファン血漿濃度の増大は、トレオヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグ無しのデキストロメトルファンの同じ量の投与と比べて、トレオヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンが共投与される第１日目に起こる、方法。
【０２２１】
（付記２６）
トレオヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンが共投与される第１日目の前記デキストロメトルファン血漿濃度は、トレオヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグ無しのデキストロメトルファンの同じ量の投与で達成され得る水準の少なくとも２倍である、付記２５に記載の方法。
【０２２２】
（付記２７）
デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトに、少なくとも５日間連続で、ブプロピオンおよびデキストロメトルファンを共投与することを含むデキストロメトルファン血漿濃度を増大する方法であって、５日目に、前記デキストロメトルファン血漿濃度は、５日間連続のブプロピオン無しのデキストロメトルファンの同じ量を投与することにより達成されるデキストロメトルファン血漿濃度と比べて高い、方法。
【０２２３】
（付記２８）
ブプロピオンおよびデキストロメトルファンが共投与される第５日目の前記デキストロメトルファン血漿濃度は、５日間連続でブプロピオン無しでのデキストロメトルファンの同じ量の投与で達成され得る水準の少なくとも２０倍である、付記２７に記載の方法。
【０２２４】
（付記２９）
デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトに、少なくとも５日間連続で、ヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンを共投与することを含むデキストロメトルファン血漿濃度を増大する方法であって、５日目に、前記デキストロメトルファン血漿濃度は、５日間連続のヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグ無しで投与される同じ量のデキストロメトルファンを投与することにより達成されるデキストロメトルファン血漿濃度と比べて高い、方法。
【０２２５】
（付記３０）
ヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンが共投与される第５日目の前記デキストロメトルファン血漿濃度は、５日間連続でヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグ無しでのデキストロメトルファンの同じ量の投与で達成され得る水準の少なくとも２０倍である、付記２９に記載の方法。
【０２２６】
（付記３１）
デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトに、少なくとも５日間連続で、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンを共投与することを含むデキストロメトルファン血漿濃度を増大する方法であって、５日目に、前記デキストロメトルファン血漿濃度は、５日間連続のエリトロヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグ無しで投与される同じ量のデキストロメトルファンを投与することにより達成されるデキストロメトルファン血漿濃度と比べて高い、方法。
【０２２７】
（付記３２）
エリトロヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンが共投与される第５日目の前記デキストロメトルファン血漿濃度は、５日間連続でエリトロヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグ無しでのデキストロメトルファンの同じ量の投与で達成され得る水準の少なくとも２０倍である、付記３１に記載の方法。
【０２２８】
（付記３３）
デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトに、少なくとも５日間連続で、トレオヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンを共投与することを含むデキストロメトルファン血漿濃度を増大する方法であって、５日目に、前記デキストロメトルファン血漿濃度は、５日間連続のトレオヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグ無しで投与される同じ量のデキストロメトルファンを投与することにより達成されるデキストロメトルファン血漿濃度と比べて高い、方法。
【０２２９】
（付記３４）
トレオヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンが共投与される第５日目の前記デキストロメトルファン血漿濃度は、５日間連続でトレオヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグ無しでのデキストロメトルファンの同じ量の投与で達成され得る水準の少なくとも２０倍である、付記３３に記載の方法。
【０２３０】
（付記３５）
デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトに、少なくとも６日間連続で、ブプロピオンおよびデキストロメトルファンを共投与することを含むデキストロメトルファン血漿濃度を増大する方法であって、６日目に、前記デキストロメトルファン血漿濃度は、６日間連続のブプロピオン無しで投与される同じ量のデキストロメトルファンを投与することにより達成されるデキストロメトルファン血漿濃度と比べて高い、方法。
【０２３１】
（付記３６）
ブプロピオンおよびデキストロメトルファンが共投与される第６日目の前記デキストロメトルファン血漿濃度は、６日間連続でブプロピオン無しでのデキストロメトルファンの同じ量の投与で達成され得る水準の少なくとも３０倍である、付記３５に記載の方法。
【０２３２】
（付記３７）
デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトに、少なくとも６日間連続で、ヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンを共投与することを含むデキストロメトルファン血漿濃度を増大する方法であって、６日目に、前記デキストロメトルファン血漿濃度は、６日間連続のヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグ無しで投与される同じ量のデキストロメトルファンを投与することにより達成されるデキストロメトルファン血漿濃度と比べて高い、方法。
【０２３３】
（付記３８）
ヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンが共投与される第６日目の前記デキストロメトルファン血漿濃度は、６日間連続でヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグ無しでのデキストロメトルファンの同じ量の投与で達成され得る水準の少なくとも３０倍である、付記３７に記載の方法。
【０２３４】
（付記３９）
デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトに、少なくとも６日間連続で、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンを共投与することを含むデキストロメトルファン血漿濃度を増大する方法であって、６日目に、前記デキストロメトルファン血漿濃度は、６日間連続のエリトロヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグ無しで投与されるデキストロメトルファンの同じ量の投与で達成されるデキストロメトルファン血漿濃度と比べて高い、方法。
【０２３５】
（付記４０）
エリトロヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンが共投与される第６日目の前記デキストロメトルファン血漿濃度は、６日間連続でエリトロヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグ無しでのデキストロメトルファンの同じ量の投与で達成され得る水準の少なくとも３０倍である、付記３９に記載の方法。
【０２３６】
（付記４１）
デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトに、少なくとも６日間連続で、トレオヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンを共投与することを含むデキストロメトルファン血漿濃度を増大する方法であって、６日目に、前記デキストロメトルファン血漿濃度は、６日間連続のトレオヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグ無しで投与される同じ量のデキストロメトルファンを投与することにより達成されるデキストロメトルファン血漿濃度と比べて高い、方法。
【０２３７】
（付記４２）
トレオヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンが共投与された第６日目の前記デキストロメトルファン血漿濃度は、６日間連続でトレオヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグ無しでのデキストロメトルファンの同じ量の投与で達成され得る水準の少なくとも３０倍である、付記４１に記載の方法。
【０２３８】
（付記４３）
デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトに、ブプロピオンおよびデキストロメトルファンを共投与することを含むデキストロルファン血漿濃度を低減する方法であって、前記ブプロピオンは、デキストロメトルファンの治療の少なくとも２日の第１日目に投与され、デキストロメトルファン血漿濃度の低減は、ブプロピオン無しで投与される同じ量のデキストロメトルファンと比べて、ブプロピオンおよびデキストロメトルファンが共投与される第１日目に生じる、方法。
【０２３９】
（付記４４）
ブプロピオンおよびデキストロメトルファンが共投与される第１日目のデキストロルファンの血漿濃度は、ブプロピオン無しでのデキストロメトルファンの同じ量の投与によって達成され得るデキストロルファン血漿濃度と比べて少なくとも５％低減される、付記４３に記載の方法。
【０２４０】
（付記４５）
デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトに、ヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンを共投与することを含むデキストロルファン血漿濃度を低減する方法であって、前記ヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグは、デキストロメトルファンの治療の少なくとも２日の第１日目に投与され、デキストロメトルファン血漿濃度の低減は、ヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグ無しで投与される同じ量のデキストロメトルファンと比べて、ヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンが共投与される第１日目に生じる、方法。
【０２４１】
（付記４６）
ヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンが共投与される第１日目のデキストロルファンの血漿濃度は、ヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグ無しでのデキストロメトルファンの同じ量の投与によって達成され得るデキストロルファン血漿濃度と比べて少なくとも５％低減される、付記４５に記載の方法。
【０２４２】
（付記４７）
デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトに、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンを共投与することを含むデキストロルファン血漿濃度を低減する方法であって、前記エリトロヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグは、デキストロメトルファンの治療の少なくとも２日の第１日目に投与され、デキストロメトルファン血漿濃度の低減は、エリトロヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグ無しで投与される同じ量のデキストロメトルファンと比べて、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンが共投与される第１日目に生じる、方法。
【０２４３】
（付記４８）
エリトロヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンが共投与される第１日目のデキストロルファンの血漿濃度は、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグ無しでのデキストロメトルファンの同じ量の投与によって達成され得るデキストロルファン血漿濃度と比べて少なくとも５％低減される、付記４７に記載の方法。
【０２４４】
（付記４９）
デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトに、トレオヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンを共投与することを含むデキストロルファン血漿濃度を低減する方法であって、前記トレオヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグは、デキストロメトルファンの治療の少なくとも２日の第１日目に投与され、デキストロメトルファン血漿濃度の低減は、トレオヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグ無しで投与される同じ量のデキストロメトルファンと比べて、トレオヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンが共投与される第１日目に生じる、方法。
【０２４５】
（付記５０）
トレオヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンが共投与される第１日目のデキストロルファンの血漿濃度は、トレオヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグ無しでのデキストロメトルファンの同じ量の投与によって達成され得るデキストロルファン血漿濃度と比べて少なくとも５％低減される、付記４９に記載の方法。
【０２４６】
（付記５１）
デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトに、少なくとも８日間連続で、ブプロピオンおよびデキストロメトルファンを共投与することを含むデキストロルファン血漿濃度を低減する方法であって、８日目に、前記デキストロルファン血漿濃度は、８日間連続でブプロピオン無しで投与された同じ量のデキストロメトルファンの投与により達成されるデキストロルファン血漿濃度よりも低い、方法。
【０２４７】
（付記５２）
ブプロピオンおよびデキストロメトルファンが共投与される第８日目の血漿濃度は、８日間連続でブプロピオン無しでのデキストロメトルファンの同じ量の投与によって達成され得るデキストロルファン血漿濃度と比べて少なくとも３０％低減される、付記５１に記載の方法。
【０２４８】
（付記５３）
デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトに、少なくとも８日間連続で、ヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンを共投与することを含むデキストロルファン血漿濃度を低減する方法であって、８日目に、前記デキストロルファン血漿濃度は、８日間連続でヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグ無しで投与された同じ量のデキストロメトルファンの投与により達成されるデキストロルファン血漿濃度よりも低い、方法。
【０２４９】
（付記５４）
ヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンが共投与される第８日目の血漿濃度は、８日間連続でヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグ無しでのデキストロメトルファンの同じ量の投与によって達成され得るデキストロルファン血漿濃度と比べて少なくとも３０％低減される、付記５３に記載の方法。
【０２５０】
（付記５５）
デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトに、少なくとも８日間連続で、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンを共投与することを含むデキストロルファン血漿濃度を低減する方法であって、８日目に、前記デキストロルファン血漿濃度は、８日間連続でエリトロヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグ無しで投与された同じ量のデキストロメトルファンの投与により達成されるデキストロルファン血漿濃度よりも低い、方法。
【０２５１】
（付記５６）
エリトロヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンが共投与される第８日目の血漿濃度は、８日間連続でエリトロヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグ無しでのデキストロメトルファンの同じ量の投与によって達成され得るデキストロルファン血漿濃度と比べて少なくとも３０％低減される、付記５５に記載の方法。
【０２５２】
（付記５７）
デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトに、少なくとも８日間連続で、トレオヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンを共投与することを含むデキストロルファン血漿濃度を低減する方法であって、８日目に、前記デキストロルファン血漿濃度は、８日間連続でトレオヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグ無しで投与された同じ量のデキストロメトルファンの投与により達成されるデキストロルファン血漿濃度よりも低い、方法。
【０２５３】
（付記５８）
トレオヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンが共投与される第８日目の血漿濃度は、８日間連続でトレオヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグ無しでのデキストロメトルファンの同じ量の投与によって達成され得るデキストロルファン血漿濃度と比べて少なくとも３０％低減される、付記５７に記載の方法。
【０２５４】
（付記５９）
デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトに、デキストロメトルファンとともにブプロピオンを共投与することを含むデキストロメトルファンのトラフ効果（ｔｒｏｕｇｈ  ｅｆｆｅｃｔ）を低減する方法であって、デキストロルファンは、ブプロピオン無しのデキストロメトルファンの同じ量の投与により達成される血漿濃度の少なくとも２倍であるデキストロメトルファンとのブプロピオンの共投与から１２時間後の血漿濃度を有する、方法。
【０２５５】
（付記６０）
デキストロメトルファンとのブプロピオンの第１共投与後、デキストロメトルファンは、ブプロピオン無しでのデキストロメトルファンの同じ量の投与によって達成され得る血漿濃度の少なくとも２倍であるデキストロメトルファンとのブプロピオンの共投与から１２時間後の血漿濃度を有する、付記５９に記載の方法。
【０２５６】
（付記６１）
デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒト患者に、デキストロメトルファンとともにヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグを共投与することを含むデキストロメトルファンのトラフ効果を低減する方法であって、デキストロルファンは、ヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグ無しの同じ量のデキストロメトルファンの投与により達成される血漿濃度の少なくとも２倍であるデキストロメトルファンとのヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグの共投与から１２時間後の血漿濃度を有する、方法。
【０２５７】
（付記６２）
デキストロメトルファンとのヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグの第１共投与後、デキストロメトルファンは、ヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグ無しでのデキストロメトルファンの同じ量の投与によって達成され得る血漿濃度の少なくとも２倍であるデキストロメトルファンとのヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグの共投与から１２時間後の血漿濃度を有する、付記６１に記載の方法。
【０２５８】
（付記６３）
デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒト患者に、デキストロメトルファンとともにエリトロヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグを共投与することを含むデキストロメトルファンのトラフ効果を低減する方法であって、デキストロルファンは、エリトロヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグ無しの同じ量のデキストロメトルファンの投与により達成される血漿濃度の少なくとも２倍であるデキストロメトルファンとのエリトロヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグの共投与から１２時間後の血漿濃度を有する、方法。
【０２５９】
（付記６４）
デキストロメトルファンとのエリトロヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグの第１共投与後、デキストロメトルファンは、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグ無しでのデキストロメトルファンの同じ量の投与によって達成され得る血漿濃度の少なくとも２倍であるデキストロメトルファンとのエリトロヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグの共投与から１２時間後の血漿濃度を有する、付記６３に記載の方法。
【０２６０】
（付記６５）
デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒト患者に、デキストロメトルファンとともにトレオヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグを共投与することを含むデキストロメトルファンのトラフ効果を低減する方法であって、デキストロルファンは、トレオヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグ無しの同じ量のデキストロメトルファンの投与により達成される血漿濃度の少なくとも２倍であるデキストロメトルファンとのトレオヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグの共投与から１２時間後の血漿濃度を有する、方法。
【０２６１】
（付記６６）
デキストロメトルファンとのトレオヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグの第１共投与後、デキストロメトルファンは、トレオヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグ無しでのデキストロメトルファンの同じ量の投与によって達成され得る血漿濃度の少なくとも２倍であるデキストロメトルファンとのトレオヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグの共投与から１２時間後の血漿濃度を有する、付記６５に記載の方法。
【０２６２】
（付記６７）
ブプロピオンは、少なくとも５日間連続でデキストロメトルファンと共投与され、５日目に、デキストロメトルファンは、ブプロピオン無しでのデキストロメトルファンの同じ量の投与によって達成され得る血漿濃度の少なくとも４０倍であるデキストロメトルファンとのブプロピオンの共投与から１２時間後の血漿濃度を有する、付記１、２、３、７、１１、１５、１９、２０、２７、２８、３５、３６、４３、４４、５１、５２、５９、または６０に記載の方法。
【０２６３】
（付記６８）
ヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグは、少なくとも５日間連続でデキストロメトルファンと共投与され、５日目に、デキストロメトルファンは、ヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグ無しでのデキストロメトルファンの同じ量の投与によって達成され得る血漿濃度の少なくとも４０倍であるデキストロメトルファンとのヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグの共投与から１２時間後の血漿濃度を有する、付記１、２、３、４、８、１２、１６、２１、２２、２９、３０、３７、３８、４５、４６、５３、５４、６１、または６２に記載の方法。
【０２６４】
（付記６９）
エリトロヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグは、少なくとも５日間連続でデキストロメトルファンと共投与され、５日目に、デキストロメトルファンは、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグ無しでのデキストロメトルファンの同じ量の投与によって達成され得る血漿濃度の少なくとも４０倍であるデキストロメトルファンとのエリトロヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグの共投与から１２時間後の血漿濃度を有する、付記１、２、３、５、９、１３、１７、２３、２４、３１、３２、３９、４０、４７、４８、５５、５６、６３、または６４に記載の方法。
【０２６５】
（付記７０）
トレオヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグは、少なくとも５日間連続でデキストロメトルファンと共投与され、５日目に、デキストロメトルファンは、トレオヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグ無しでのデキストロメトルファンの同じ量の投与によって達成され得る血漿濃度の少なくとも４０倍であるデキストロメトルファンとのトレオヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグの共投与から１２時間後の血漿濃度を有する、付記１、２、３、６、１０、１４、１８、２５、２６、３３、３４、４１、４２、４９、５０、５７、５８、６５、または６６に記載の方法。
【０２６６】
（付記７１）
ブプロピオンは、少なくとも６日間連続でデキストロメトルファンと共投与され、６日目に、デキストロメトルファンは、ブプロピオン無しでのデキストロメトルファンの同じ量の投与によって達成され得る血漿濃度の少なくとも５０倍であるデキストロメトルファンとのブプロピオンの共投与から１２時間後の血漿濃度を有する、付記１、２、３、７、１１、１５、１９、２０、２７、２８、３５、３６、４３、４４、５１、５２、５９、６０、または６７に記載の方法。
【０２６７】
（付記７２）
ヒドロキシブプロピオン、またはこのプロドラッグは、少なくとも６日間連続でデキストロメトルファンと共投与され、６日目に、デキストロメトルファンは、ヒドロキシブプロピオン、またはこのプロドラッグ無しでのデキストロメトルファンの同じ量の投与によって達成され得る血漿濃度の少なくとも５０倍であるデキストロメトルファンとのヒドロキシブプロピオン、またはこのプロドラッグの共投与から１２時間後の血漿濃度を有する、付記１、２、３、４、８、１２、１６、２１、２２、２９、３０、３７、３８、４５、４６、５３、５４、６１、６２、または６８に記載の方法。
【０２６８】
（付記７３）
エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこのプロドラッグは、少なくとも６日間連続でデキストロメトルファンと共投与され、６日目に、デキストロメトルファンは、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこのプロドラッグ無しでのデキストロメトルファンの同じ量の投与によって達成され得る血漿濃度の少なくとも５０倍であるデキストロメトルファンとのエリトロヒドロキシブプロピオン、またはこのプロドラッグの共投与から１２時間後の血漿濃度を有する、付記１、２、３、５、９、１３、１７、２３、２４、３１、３２、３９、４０、４７、４８、５５、５６、６３、６４、または６９に記載の方法。
【０２６９】
（付記７４）
トレオヒドロキシブプロピオン、またはこのプロドラッグは、少なくとも６日間連続でデキストロメトルファンと共投与され、６日目に、デキストロメトルファンは、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこのプロドラッグ無しでのデキストロメトルファンの同じ量の投与によって達成され得る血漿濃度の少なくとも５０倍であるデキストロメトルファンとのトレオヒドロキシブプロピオン、またはこのプロドラッグの共投与から１２時間後の血漿濃度を有する、付記１、２、３、６、１０、１４、１８、２５、２６、３３、３４、４１、４２、４９、５０、５７、５８、６５、６６、または７０に記載の方法。
【０２７０】
（付記７５）
ブプロピオンは、少なくとも７日間連続でデキストロメトルファンと共投与され、７日目に、デキストロメトルファンは、ブプロピオン無しでのデキストロメトルファンの同じ量の投与によって達成され得る血漿濃度の少なくとも７０倍であるデキストロメトルファンとのブプロピオンの共投与から１２時間後の血漿濃度を有する、付記１、２、３、７、１１、１５、１９、２０、２７、２８、３５、３６、４３、４４、５１、５２、５９、６０、６７、または７１に記載の方法。
【０２７１】
（付記７６）
ヒドロキシブプロピオン、またはこのプロドラッグは、少なくとも７日間連続でデキストロメトルファンと共投与され、７日目に、デキストロメトルファンは、ヒドロキシブプロピオン、またはこのプロドラッグ無しでのデキストロメトルファンの同じ量の投与によって達成され得る血漿濃度の少なくとも７０倍であるデキストロメトルファンとのヒドロキシブプロピオン、またはこのプロドラッグの共投与から１２時間後の血漿濃度を有する、付記１、２、３、４、８、１２、１６、２１、２２、２９、３０、３７、３８、４５、４６、５３、５４、６１、６２、６８、または７２に記載の方法。
【０２７２】
（付記７７）
エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこのプロドラッグは、少なくとも７日間連続でデキストロメトルファンと共投与され、７日目に、デキストロメトルファンは、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこのプロドラッグ無しでのデキストロメトルファンの同じ量の投与によって達成され得る血漿濃度の少なくとも７０倍であるデキストロメトルファンとのエリトロヒドロキシブプロピオン、またはこのプロドラッグの共投与から１２時間後の血漿濃度を有する、付記１、２、３、５、９、１３、１７、２３、２４、３１、３２、３９、４０、４７、４８、５５、５６、６３、６４、６９、または７３に記載の方法。
【０２７３】
（付記７８）
トレオヒドロキシブプロピオン、またはこのプロドラッグは、少なくとも７日間連続でデキストロメトルファンと共投与され、７日目に、デキストロメトルファンは、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこのプロドラッグ無しでのデキストロメトルファンの同じ量の投与によって達成され得る血漿濃度の少なくとも７０倍であるデキストロメトルファンとのトレオヒドロキシブプロピオン、またはこのプロドラッグの共投与から１２時間後の血漿濃度を有する、付記１、２、３、６、１０、１４、１８、２５、２６、３３、３４、４１、４２、４９、５０、５７、５８、６５、６６、７０、または７４に記載の方法。
【０２７４】
（付記７９）
ブプロピオンは、少なくとも８日間連続でデキストロメトルファンと共投与され、８日目に、デキストロメトルファンは、ブプロピオン無しでのデキストロメトルファンの同じ量の投与によって達成され得る血漿濃度の少なくとも８０倍であるデキストロメトルファンとのブプロピオンの共投与から１２時間後の血漿濃度を有する、付記１、２、３、７、１１、１５、１９、２０、２７、２８、３５、３６、４３、４４、５１、５２、５９、６０、６７、７１、または７５に記載の方法。
【０２７５】
（付記８０）
ヒドロキシブプロピオン、またはこのプロドラッグは、少なくとも８日間連続でデキストロメトルファンと共投与され、８日目に、デキストロメトルファンは、ヒドロキシブプロピオン、またはこのプロドラッグ無しでのデキストロメトルファンの同じ量の投与によって達成され得る血漿濃度の少なくとも８０倍であるデキストロメトルファンとのヒドロキシブプロピオン、またはこのプロドラッグの共投与から１２時間後の血漿濃度を有する、付記１、２、３、４、８、１２、１６、２１、２２、２９、３０、３７、３８、４５、４６、５３、５４、６１、６２、６８、７２、または７６に記載の方法。
【０２７６】
（付記８１）
エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこのプロドラッグは、少なくとも８日間連続でデキストロメトルファンと共投与され、８日目に、デキストロメトルファンは、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこのプロドラッグ無しでのデキストロメトルファンの同じ量の投与によって達成され得る血漿濃度の少なくとも８０倍であるデキストロメトルファンとのエリトロヒドロキシブプロピオン、またはこのプロドラッグの共投与から１２時間後の血漿濃度を有する、付記１、２、３、５、９、１３、１７、２３、２４、３１、３２、３９、４０、４７、４８、５５、５６、６３、６４、６９、７３、または７７に記載の方法。
【０２７７】
（付記８２）
トレオヒドロキシブプロピオン、またはこのプロドラッグは、少なくとも８日間連続でデキストロメトルファンと共投与され、８日目に、デキストロメトルファンは、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこのプロドラッグ無しでのデキストロメトルファンの同じ量の投与によって達成され得る血漿濃度の少なくとも８０倍であるデキストロメトルファンとのトレオヒドロキシブプロピオン、またはこのプロドラッグの共投与から１２時間後の血漿濃度を有する、付記１、２、３、６、１０、１４、１８、２５、２６、３３、３４、４１、４２、４９、５０、５７、５８、６５、６６、７０、７４、または７８に記載の方法。
【０２７８】
（付記８３）
デキストロメトルファン治療を必要とするヒト患者にブプロピオンおよびデキストロメトルファンを共投与することを含むデキストロメトルファンでの治療に関連する有害事象を低減する方法であって、前記ヒト患者は、デキストロメトルファンで治療された結果として前記有害事象を経験する危険がある、方法。
【０２７９】
（付記８４）
デキストロメトルファン治療を必要とするヒト患者にヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンを共投与することを含むデキストロメトルファンでの治療に関連する有害事象を低減する方法であって、前記ヒト患者は、デキストロメトルファンで治療された結果として前記有害事象を経験する危険がある、方法。
【０２８０】
（付記８５）
デキストロメトルファン治療を必要とするヒト患者にエリトロヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンを共投与することを含むデキストロメトルファンでの治療に関連する有害事象を低減する方法であって、前記ヒト患者は、デキストロメトルファンで治療された結果として前記有害事象を経験する危険がある、方法。
【０２８１】
（付記８６）
デキストロメトルファン治療を必要とするヒト患者にトレオヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンを共投与することを含むデキストロメトルファンでの治療に関連する有害事象を低減する方法であって、前記ヒト患者は、デキストロメトルファンで治療された結果として前記有害事象を経験する危険がある、方法。
【０２８２】
（付記８７）
前記有害事象は、眠けである、付記８６に記載の方法。
【０２８３】
（付記８８）
ブプロピオンによる治療に関連する有害事象を低減する方法であって、ブプロピオン治療の必要あるヒト患者にデキストロメトルファンおよびブプロピオンを共投与することを含み、前記ヒト患者は、ブプロピオンでの治療結果として前記有害事象を経験する危険がある、方法。
【０２８４】
（付記８９）
前記有害事象は、発作である、付記８８に記載の方法。
【０２８５】
（付記９０）
デキストロメトルファンの高代謝産物を補正する方法であって、ブプロピオンを、前記補正を必要とするヒトに投与することを含む、方法。
【０２８６】
（付記９１）
デキストロメトルファンの高代謝産物を補正する方法であって、ヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグを、前記補正を必要とするヒトに投与することを含む、方法。
【０２８７】
（付記９２）
デキストロメトルファンの高代謝産物を補正する方法であって、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグを、前記補正を必要とするヒトに投与することを含む、方法。
【０２８８】
（付記９３）
デキストロメトルファンの高代謝産物を補正する方法であって、トレオヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグを、前記補正を必要とするヒトに投与することを含む、方法。
【０２８９】
（付記９４）
ブプロピオンは、少なくとも８日間少なくとも毎日前記ヒトに投与される、付記１から９３のいずれか１つに記載の方法。
【０２９０】
（付記９５）
デキストロメトルファンは、少なくとも８日間少なくとも毎日前記ヒトに投与される、付記１から９４のいずれか１つに記載の方法。
【０２９１】
（付記９６）
デキストロメトルファンは、咳の治療のために前記ヒトに投与される、付記１から９５のいずれか１つに記載の方法。
【０２９２】
（付記９７）
咳の治療を必要とするヒトにデキストロメトルファンの投与と組み合わせてブプロピオンを投与することを含む、デキストロメトルファンの鎮咳特性を改善する方法。
【０２９３】
（付記９８）
咳の治療を必要とするヒトにデキストロメトルファンの投与と組み合わせてヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグを投与することを含む、デキストロメトルファンの鎮咳特性を改善する方法。
【０２９４】
（付記９９）
咳の治療を必要とするヒトにデキストロメトルファンの投与と組み合わせてエリトロヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグを投与することを含む、デキストロメトルファンの鎮咳特性を改善する方法。
【０２９５】
（付記１００）
咳の治療を必要とするヒトにデキストロメトルファンの投与と組み合わせてトレオヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグを投与することを含む、デキストロメトルファンの鎮咳特性を改善する方法。
【０２９６】
（付記１０１）
ブプロピオンおよびデキストロメトルファンの組み合わせを、咳の治療を必要とするヒトに投与することを含む咳を治療する方法。
【０２９７】
（付記１０２）
咳の治療を必要とするヒトにヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンの組み合わせを投与することを含む、咳を治療する方法。
【０２９８】
（付記１０３）
咳の治療を必要とするヒトにエリトロヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンの組み合わせを投与することを含む、咳を治療する方法。
【０２９９】
（付記１０４）
咳の治療を必要とするヒトにトレオヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンの組み合わせを投与することを含む、咳を治療する方法。
【０３００】
（付記１０５）
神経障害の治療を必要とするヒトにブプロピオンおよびデキストロメトルファンを投与することを含む神経障害を治療する方法であって、前記ブプロピオンおよびデキストロメトルファンは、少なくとも８日間少なくとも１日１回投与される、方法。
【０３０１】
（付記１０６）
神経障害の治療を必要とするヒトにヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンを投与することを含む神経障害を治療する方法であって、ブプロピオンおよびデキストロメトルファンは、少なくとも８日間少なくとも１日１回投与される、方法。
【０３０２】
（付記１０７）
神経障害の治療を必要とするヒトにエリトロヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンを投与することを含む神経障害を治療する方法であって、ブプロピオンおよびデキストロメトルファンは、少なくとも８日間少なくとも１日１回投与される、方法。
【０３０３】
（付記１０８）
神経障害の治療を必要とするヒトにトレオヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンを投与することを含む神経障害を治療する方法であって、ブプロピオンおよびデキストロメトルファンは、少なくとも８日間少なくとも１日１回投与される、方法。
【０３０４】
（付記１０９）
前記ヒトは、デキストロメトルファンの高代謝群である、付記１から１０８のいずれか１つに記載の方法。
【０３０５】
（付記１１０）
ブプロピオンは、８日目に、ブプロピオン無しで投与されるデキストロメトルファンの同じ量の血漿濃度の少なくとも１０倍である前記ヒトにおけるデキストロメトルファンの血漿濃度をもたらす量で投与される、付記１から１０９のいずれか１つに記載の方法。
【０３０６】
（付記１１１）
ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、またはヒドロキシブプロピオンのプロドラッグは、８日目に、少なくとも約３０００ｎｇ・時間／ｍＬのヒドロキシブプロピオンのＡＵＣ０−１２をもたらす量で投与される、付記１から１１０のいずれか１つに記載の方法。
【０３０７】
（付記１１２）
ブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはエリトロヒドロキシブプロピオンのプロドラッグは、８日目に、少なくとも約４００ｎｇ・時間／ｍＬのエリトロヒドロキシブプロピオンのＡＵＣ０−１２をもたらす量で投与される、付記１から１１１のいずれか１つに記載の方法。
【０３０８】
（付記１１３）
ブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはトレオヒドロキシブプロピオンのプロドラッグは、８日目に、少なくとも約２０００ｎｇ・時間／ｍＬのエリトロヒドロキシブプロピオンのＡＵＣ０−１２をもたらす量で投与される、付記１から１１０のいずれか１つに記載の方法。
【０３０９】
（付記１１４）
前記ブプロピオンに対するデキストロメトルファンの質量割合は、約０．１から約０．５である、付記１から１１３のいずれか１つに記載の方法。
【０３１０】
（付記１１５）
約１５０ｍｇ／日から約３００ｍｇ／日のブプロピオンおよび約１５ｍｇ／日から約６０ｍｇ／日のデキストロメトルファンを、神経障害の治療を必要とするヒトに投与することを含む神経障害を治療する方法。
【０３１１】
（付記１１６）
前記ヒトは、デキストロメトルファンの高代謝群である、付記１１５に記載の方法。
【０３１２】
（付記１１７）
約１５０ｍｇ／日のブプロピオンおよび約３０ｍｇ／日のデキストロメトルファンが前記ヒトに投与される、付記１１５に記載の方法。
【０３１３】
（付記１１８）
約１５０ｍｇ／日のブプロピオンおよび約６０ｍｇ／日のデキストロメトルファンが前記ヒトに投与される、付記１１５に記載の方法。
【０３１４】
（付記１１９）
約２００ｍｇ／日のブプロピオンおよび約３０ｍｇ／日のデキストロメトルファンが前記ヒトに投与される、付記１１５に記載の方法。
【０３１５】
（付記１２０）
約１００ｍｇ／日のブプロピオンおよび約１５ｍｇ／日のデキストロメトルファンが、約１日から約３日間前記ヒトに投与され、続いて約２００ｍｇ／日のブプロピオンおよび約３０ｍｇ／日のデキストロメトルファンが投与される、付記１１９に記載の方法。
【０３１６】
（付記１２１）
約２００ｍｇ／日のブプロピオンおよび約６０ｍｇ／日のデキストロメトルファンが前記ヒトに投与される、付記１１５に記載の方法。
【０３１７】
（付記１２２）
約１００ｍｇ／日のブプロピオンおよび約３０ｍｇ／日のデキストロメトルファンが、約１日から約３日間前記ヒトに投与され、続いて約２００ｍｇ／日のブプロピオンおよび約６０ｍｇ／日のデキストロメトルファンが投与される、付記１２１に記載の方法。
【０３１８】
（付記１２３）
ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物のプロドラッグ、
デキストロメトルファン、および、
水溶性ビヒクル、
を含む、デキストロメトルファンのための経口維持開放送達システム。
【０３１９】
（付記１２４）
約４５ｍｇのデキストロメトルファンを含む、付記１２３に記載の経口持続放出送達システム。
【０３２０】
（付記１２５）
約６０ｍｇのデキストロメトルファンを含む、付記１２３に記載の経口維持開放送達システム。
【０３２１】
（付記１２６）
約７０ｍｇから約９５ｍｇのブプロピオンを含む、付記１２３、１２４、または１２５に記載の経口維持開放送達システム。
【０３２２】
（付記１２７）
約１０５ｍｇから約２００ｍｇのブプロピオンを含む、付記１２３、１２４、または１２５に記載の経口維持開放送達システム。
【０３２３】
（付記１２８）
約１５０ｍｇのブプロピオンを含む、付記１２３、１２４、または１２５に記載の経口維持開放送達システム。
【０３２４】
（付記１２９）
ブプロピオンは、前記維持開放送達システムを飲み込む際、持続放出を可能にする形態である、付記１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、または１２８に記載の経口維持開放送達システム。
【０３２５】
（付記１３０）
デキストロメトルファンでの治療が必要なヒトに、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物のプロドラッグの有効量を経口投与することを含む、効能の損失なく投与され得るデキストロメトルファンの用量回数を低減する方法。
【０３２６】
（付記１３１）
ブプロピオンは、患者に投与される、付記１３０に記載の方法。
【０３２７】
（付記１３２）
ヒドロキシブプロピオンは、患者に投与される、付記１３０に記載の方法。
【０３２８】
（付記１３３）
エリトロヒドロキシブプロピオンは、患者に投与される、付記１３０に記載の方法。
【０３２９】
（付記１３４）
トレオヒドロキシブプロピオンは、患者に投与される、付記１３０に記載の方法。
【０３３０】
（付記１３５）
前記患者は、１日２回デキストロメトルファンを服用し、前記治療は、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物のいずれかのプロドラッグの投与無しでの１日４回のデキストロメトルファンの同じ量の投与と同じぐらい効果がある、付記１３１、１３２、１３３、または１３４に記載の方法。
【０３３１】
（付記１３６）
前記患者は、１日２回デキストロメトルファンを服用し、前記治療は、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物のいずれかのプロドラッグの投与無しでの１日３回のデキストロメトルファンの同じ量の投与と同じぐらい効果がある、付記１３１、１３２、１３３、または１３４に記載の方法。
【図１】
2020023543.tif 000011
【図２】
2020023543.tif 000012
【図３】
2020023543.tif 000013
【図４】
2020023543.tif 000014
【図５】
2020023543.tif 000015
【図６】
2020023543.tif 000016
【図７】
2020023543.tif 000017
【図８】
2020023543.tif 000018
【図９】
2020023543.tif 000019
【図１０】
2020023543.tif 000020
【図１１】
2020023543.tif 000021
【手続補正書】
【提出日】令和1年11月29日(2019.11.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトの鬱病を治療する薬を製造する為の、ブプロピオンとデキストロメトルファンとの組み合わせの使用であって、
前記薬は、単一の剤形で、１）ブプロピオンと２）デキストロメトルファンとを含み、
前記ブプロピオンは、前記単一の剤形に、約１００ｍｇから約２００ｍｇ存在しており、
前記デキストロメトルファンは、前記単一の剤形に、約４０ｍｇから約７０ｍｇ存在しており、
前記単一の剤形が、１日１回又は１日２回投与され、
前記ブプロピオンと前記デキストロメトルファンとを組み合わせて前記ヒトに投与することにより、前記ブプロピオンを単独で前記ヒトに投与する場合と比較して、より大きな効能を提供する、
ヒトの鬱病を治療する薬を製造する為の、ブプロピオンとデキストロメトルファンとの組み合わせの使用。
【請求項２】
前記薬は、少なくとも８日間連続で投与される、
請求項１に記載の使用。
【請求項３】
８日目に、前記デキストロメトルファンは、前記薬の投与後１２時間で、ブプロピオン無しで同量の前記デキストロメトルファンを投与したことにより達成されるＡＵＣの、少なくとも５０倍のＡＵＣを有する、
請求項２に記載の使用。
【請求項４】
約４０ｍｇから約１４０ｍｇの前記デキストロメトルファンが、１日あたり投与される、
請求項１から３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５】
約６０ｍｇから約１００ｍｇの前記デキストロメトルファンが、１日あたり投与される、
請求項４に記載の使用。
【請求項６】
約１００ｍｇから約２５０ｍｇの前記ブプロピオンが、１日あたり投与される、
請求項１から３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項７】
約２００ｍｇから約２５０ｍｇの前記ブプロピオンが、１日あたり投与される、
請求項１から３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項８】
８日目で、前記ブプロピオンは、ブプロピオン無しで同量の前記デキストロメトルファンが投与された場合の、少なくとも１５倍のデキストロメトルファンのＣ最大を生じさせる量で、前記ヒトに投与される、
請求項１から３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項９】
前記薬は、少なくとも３０日間投与される、
請求項１から３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１０】
約４５ｍｇの前記デキストロメトルファンが、１日１回投与される、
請求項４に記載の使用。
【請求項１１】
約４５ｍｇの前記デキストロメトルファンが、１日２回投与される、
請求項４に記載の使用。
【請求項１２】
約１０５ｍｇの前記ブプロピオンが、１日１回投与される、
請求項１に記載の使用。
【請求項１３】
約１０５ｍｇの前記ブプロピオンが、１日２回投与される、
請求項１に記載の使用。
【請求項１４】
前記薬は、治療抵抗性鬱病を治療する為に投与される、
請求項１に記載の使用。
【請求項１５】
前記ヒトは、前記デキストロメトルファンの高代謝群である、
請求項１に記載の使用。
【請求項１６】
少なくとも８日間連続の前記剤形の投与は、８日目に、前記デキストロメトルファンを単独で投与した場合と比較して、前記デキストロメトルファンの排出半減期（Ｔ１／２）を増加させる、
請求項２に記載の使用。