(57)【要約】      （修正有）【課題】レチノイン酸受容体関連オーファン受容体（ＲＯＲ）、特にＲＯＲγ受容体の活性を調節し、炎症性、代謝性及び自己免疫疾患等に有効な化合物の提供。【解決手段】例えば式Ａ８１で例示される化合物。2020023534.tif 000175【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に実質的に記載された発明。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［分野］
本明細書に記載の態様および実施形態は、核内受容体に対して活性な化合物、これらの化合物を含む薬学組成物、ならびにこれらの化合物を用いて炎症性、代謝性、腫瘍性および自己免疫疾患または障害を処置する方法に関する。
【０００２】
［背景］
核内受容体は、細胞の分化、胚発生および器官生理学などの生理学的機能の制御に関与する転写因子のファミリーである。核内受容体はまた、癌、糖尿病および自己免疫性障害などの疾病における重要な病理学的制御因子であると認定されている。
【０００３】
核内受容体の例は、核内レチノイン酸受容体関連オーファン受容体（ＲＯＲ）を含む。ＲＯＲは、Ｎ−末端Ａ／Ｂドメイン、ＤＮＡ−結合ドメイン、ヒンジドメインおよびリガンド結合ドメインといった４種の主要なドメインを含有する。リガンド−結合ドメインに対するリガンドの結合は、ドメインに構造的変化を生じさせて、下流における作用がもたらされると考えられている。異なるアイソフォームが存在し、これらのアイソフォームは、Ｎ−末端Ａ／Ｂドメインのみが異なるものである。
【０００４】
ＲＯＲは、ＲＯＲアルファ（ＲＯＲα）、ＲＯＲベータ（ＲＯＲβ）およびＲＯＲガンマ（ＲＯＲγまたはＲＯＲｃ）といった３種の構成要素から構成される。
【０００５】
ＲＯＲαは、小脳プルキンエ細胞、肝臓、胸腺、骨格筋、皮膚、肺、脂質組織および腎臓などの多くの組織において発現される。
【０００６】
ＲＯＲγも幅広い発現パターンを有し、これらの３種の構成要素のうちで最後に発見されたものである。現在に至るまで、ＲＯＲγ１およびＲＯＲγ２（ＲＯＲγ２はＲＯＲγｔとしても公知である）といった２種の異なるタンパク質アイソフォームをコードするＲＯＲγに係る５種のスプライス変異体が記録されている。一般に、ＲＯＲγは、ＲＯＲγ１および／またはＲＯＲγｔを表記するために用いられる。ＲＯＲγ１は多くの組織において発現され、主に、腎臓、肝臓および骨格筋において発現される。対照的に、ＲＯＲγｔは、胸腺などのリンパ器官に限定して発現される。ＲＯＲγｔは、Ｔｈ１７細胞の分化に係る重要な制御因子として同定されている。Ｔｈ１７細胞は、サイトカインＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−２１およびＩＬ−２２を選択的に産生するヘルパーＴ細胞のサブセットである。Ｔｈ１７細胞およびその産物は、多くのヒト炎症性および自己免疫障害の病態に関連していると示されている。
【０００７】
そのため、ＲＯＲαおよびＲＯＲγが多くの疾病の病変形成に関与しているという証拠が存在している。
【０００８】
炎症性、代謝性および自己免疫疾患の処置に用いられる、ＲＯＲαおよび／またはＲＯＲγの活性を調節する化合物を提供することが望まれている。
【０００９】
［概要］
一態様においては、式（Ｉ）
【化１】
2020023534.tif 000002
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異形体および立体異性体であって、式中、
ＹはＮＲまたはＯであり；
Ｒは、水素または置換もしくは無置換Ｃ１〜４アルキルであり；
Ｒ１は、水素、−ＯＨ、ハロゲン、置換もしくは無置換Ｃ１〜４アルキル、置換もしくは無置換Ｃ１〜４アルコキシおよび置換もしくは無置換Ｃ２〜４アルケニルからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、置換もしくは無置換Ｃ１〜４アルキル、置換もしくは無置換Ｃ１〜４アルコキシ、−ＣＮおよび−ＯＨからなる群から選択され；または
ＲおよびＲ２は、組み合わされて、置換もしくは無置換縮合環を形成し；またはＲ２およびＲ３ａは、組み合わされて、置換もしくは無置換縮合環を形成し；
Ｒ４ａは、水素、ハロゲン、−ＯＨ、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルケニル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換アリール−Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは無置換ヘテロアリールおよび置換もしくは無置換ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ４ｂは、水素、オキソ、ハロゲン、−ＯＨ、置換もしくは無置換Ｃ１〜４アルキル、置換もしくは無置換Ｃ１〜４アルコキシおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０からなる群から選択され；
Ｒ５は、−（ＣＲ８Ｒ９）ｐＯＲ１２、−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−ＣＲ１３Ｒ１４Ｒ１５、−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７および−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９からなる群から選択され；
ｎおよびｐは、０、１、２、３および４からなる群から独立して選択される整数であり；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂは、水素、ハロゲン、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルケニル、置換もしくは無置換Ｃ２〜６アルキニル、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルコキシ、置換もしくは無置換Ｃ１〜６ヘテロアルキル、置換もしくは無置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換もしくは無置換Ｃ３〜８シクロアルケニル、置換もしくは無置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリル、置換もしくは無置換アリールおよび置換もしくは無置換ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、またはＲ６ａおよびＲ６ｂは、一緒になって、オキソ基または置換もしくは無置換Ｃ１〜６シクロアルキル、置換もしくは無置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリルから選択される環系を形成し、またはＲ６ａおよびＲ１３は、一緒になって、置換もしくは無置換Ｃ３〜６シクロアルキルおよび置換もしくは無置換Ｃ２〜５ヘテロアリシクリルから選択される環系を形成し；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１２は、水素、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは無置換Ｃ３〜６シクロアルキルおよび置換もしくは無置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリルからなる群から独立して選択され；
Ｒ１０は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２およびＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１３は、不在であるか、または水素、−ＣＮ、−ＯＨ、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルケニル、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルコキシ、置換もしくは無置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換もしくは無置換Ｃ３〜８シクロアルケニルおよび−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−ＳＯ２Ｒ７、および−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９からなる群から選択され；
Ｒ１４およびＲ１５は、水素、ならびに置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは無置換Ｃ３〜６シクロアルキルおよび置換もしくは無置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリルからなる群から独立して選択され；または
Ｒ１４およびＲ１５は、組み合わされて、置換もしくは無置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換もしくは無置換Ｃ３〜８シクロアルケニル、置換もしくは無置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリル、置換もしくは無置換アリールおよび置換もしくは無置換ヘテロアリールからなる群から選択される環系を形成し；
Ｂは、アリール、ヘテロアリールおよびＣ２〜Ｃ９ヘテロアリシクリルからなる群から選択される環系であり；
Ｒ３ａは、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルコキシ、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換もしくは無置換Ｃ３〜８シクロアルケニルおよび置換もしくは無置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリルからなる群から選択され；
Ｒ３ｂおよびＲ３ｃは、水素、−ＣＮ、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルコキシ、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換もしくは無置換Ｃ３〜８シクロアルケニル、置換もしくは無置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７および−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９からなる群から独立して選択され、またはＲ３ｂおよびＲ３ｃは、組み合わされて、オキソ基または置換もしくは無置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換もしくは無置換Ｃ３〜８シクロアルケニル、置換もしくは無置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリルからなる群から選択される環系を形成し；または
Ｒ３ｂおよびＲ４ａまたはＲ４ｂは、組み合わされて、縮合環を形成し、式中、Ｒ２が水素である場合は常に、Ｒ１はクロロであることはできず、かつただし、この化合物は、
【化２】
2020023534.tif 000003
ではない、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異形体および立体異性体が本明細書において提供されている。
【００１０】
さらなる態様によれば、ＲおよびＲ２またはＲ２およびＲ３ａは、組み合わされて、縮合環を形成する。他の態様においては、Ｒ５は、−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７または−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９である。あるいは、Ｒ５は、−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−ＣＲ１３Ｒ１４Ｒ１５であり、式中、Ｒ１４およびＲ１５は、組み合わされて、環系を形成している。
【００１１】
他の態様によれば、本明細書において上述されている種類の化合物と少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む薬学組成物が提供されている。
【００１２】
さらに他の態様によれば、本明細書において上述されている化合物または薬学組成物は治療において用いられる。
【００１３】
他の態様によれば、本明細書において上述されている化合物または薬学組成物は、炎症性、代謝性および自己免疫疾患または障害の処置および／または予防に用いられる。
【００１４】
他の態様においては、本明細書において上述されている化合物または薬学組成物は、レチノイン酸受容体関連オーファン受容体（ＲＯＲ）の活性を調節するためのものである。
【００１５】
さらに、種々の実施形態の有利な特性が、従属請求項および以下の詳細な説明において定義されている。
【００１６】
［好ましい実施形態の詳細な説明］
［定義］
別段の定義がある場合を除き、本明細書において用いられているすべての技術用語および科学用語は当技術分野における当業者によって通例理解されるものと同一の意味を有する。本明細書において言及されるすべての特許、出願、公開された出願および他の刊行物については、参照によりそれらの全体が援用される。本明細書において１つの用語について複数の定義が存在している場合には、他に定めがある場合を除き、本節における定義が優先される。
【００１７】
本明細書において用いられるところ、特に限定されないが、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０などのいずれかの「Ｒ」基は、明示されている原子に結合可能である置換基を表す。Ｒ基の非限定的な列挙としては、これらに限定されないが、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロアリシクリルが挙げられる。同一の原子または隣接する原子に２個の「Ｒ」基が共有結合している場合、これらは、本明細書において定義されているとおり、「一緒になって」または「組み合わされて」、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリシクリル基を形成し得る。例えば、特に限定されないが、ＮＲａＲｂ基のＲａおよびＲｂが「一緒になって」または「組み合わされて」と記載されている場合、これは、これらがその末端原子で互いに共有結合して、窒素を含む環：
【化３】
2020023534.tif 000004
を形成していることを意味する。
【００１８】
当業者によって容易に認識されるとおり、本明細書に開示のいずれかの所与の基は、水素であるＲ基によって与えられ、その基に結合しているもの以外のさらなる水素を含んでいてもよい。
【００１９】
基が「無置換もしくは置換」と記載されている場合においては常に、置換されている時には、この置換基（１、２、３または４回など１回以上存在し得る）は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（ヘテロアリシクリル）アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、エステル、Ｏ−カルボキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、ニトロ、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、および一置換および二置換アミノ基を含むアミノ、ならびにこれらの保護された誘導体から選択される。
【００２０】
基上の置換基が「置換されている」とみなされる場合は、置換基自体が１個以上の明示されている置換基で置換されている。言及されている置換基が置換されている場合、これは、言及されている置換基における１個または複数個の水素原子が、個別に、および独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（ヘテロアリシクリル）アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、エステル、Ｏ−カルボキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、ニトロ、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、および一置換および二置換アミノ基を含むアミノ、ならびにこれらの保護された誘導体から選択される基で置換されていてもよいことを意味する。上記の置換基の保護された誘導体を形成し得る保護基は当業者に公知であり、本明細書においてその全体が参照により援用されている文献Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９９において見出され得る。
【００２１】
本明細書において用いられるところ、「Ｃｍ〜Ｃｎ」、「Ｃｍ〜Ｃｎ」または「Ｃｍ〜ｎ」（ここで、「ｍ」および「ｎ」は整数である）は、関連する基における炭素原子の数を指す。換言すると、この基は、「ｍ」個以上「ｎ」個以下の炭素原子を含有することが可能である。従って、例えば「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」基は、１〜６個の炭素を有するすべてのアルキル基、すなわち、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨ−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、ＣＨ３ＣＨ（ＣＨ）３ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ（ＣＨ）３ＣＨ２−および（ＣＨ３）３Ｃ−を指す。ある基に関して「ｍ」および「ｎ」が指定されていない場合には、これらの定義において記載されている最も広い範囲が想定されるべきである。
【００２２】
本明細書において用いられるところ、「アルキル」は、完全に飽和されている（二重結合または三重結合を有さない）直鎖または分岐炭化水素鎖基を指す。アルキル基は、１〜２０個の炭素原子を有し得る（本明細書中に記載されている場合は常に、「１〜２０」などの数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し；本定義は、数値範囲が指定されていない用語「アルキル」の出現にも対応するが、例えば、「１〜２０個の炭素原子」は、アルキル基が、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子等〜２０個以下の炭素原子からなり得ることを意味する）。アルキル基はまた、「Ｃ１〜６」などの１〜１０個の炭素原子を有する中型のアルキルでもあり得る。アルキル基はまた、１〜４個の炭素原子を有する低級アルキルであることが可能である。化合物のアルキル基は、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」、「Ｃ１〜４アルキル」、または類似表記として表記され得る。単なる一例として、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」または「Ｃ１〜４アルキル」は、アルキル鎖中に１〜４個の炭素原子が存在すること、すなわち、アルキル鎖は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルからなる群から選択されることを表す。典型的なアルキル基としては、これらには限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。置換されている場合、置換基は、個別に、および独立して、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（ヘテロアリシクリル）アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、エステル、Ｏ−カルボキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、ニトロ、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、および一置換および二置換アミノ基を含むアミノ、ならびにこれらの保護された誘導体から選択される１個または複数個の基である。
【００２３】
本明細書において用いられるところ、「アルケニル」は、直鎖または分岐炭化水素鎖に１つまたは複数の二重結合を有するアルキル基を指す。２つ以上の二重結合が存在する場合には、これらの二重結合は共役していても共役していなくてもよい。アルケニル基は２〜２０個の炭素原子を有し得る（本明細書中に記載されている場合は常に、「２〜２０」などの数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し；本定義は、数値範囲が指定されていない用語「アルケニル」の出現にも対応するが、例えば、「２〜２０個の炭素原子」は、アルケニル基が、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子等〜２０個以下の炭素原子からなり得ることを意味する）。置換されている場合、置換基は、個別に、および独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（ヘテロアリシクリル）アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、および一置換および二置換アミノ基を含むアミノ、ならびにこれらの保護された誘導体から選択される１個または複数個の基である。
【００２４】
本明細書において用いられるところ、「アルキニル」は、直鎖または分岐炭化水素鎖中に１つまたは複数の三重結合を含有するアルキル基を指す。アルキニル基は２〜２０個の炭素原子を有し得る（本明細書中に記載されている場合は常に、「２〜２０」などの数値範囲は所与の範囲内の各整数を指し；本定義は、数値範囲が指定されていない用語「アルキニル」の出現にも対応するが、例えば、「２〜２０個の炭素原子」は、アルキニル基が、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子等〜２０個以下の炭素原子からなり得ることを意味する）。アルキニル基は無置換であっても置換されていてもよい。置換されている場合、置換基は、アルケニル基の置換に関して上記に開示されているものと同一の基から選択される。
【００２５】
本明細書において用いられるところ、「ヘテロ」は基に結合していてもよく、１個または複数個の炭素原子を指すと共に、結合している基における関連する水素原子は、独立して、窒素、酸素、リンおよび硫黄から選択される同一のまたは異なるヘテロ原子で置換されている。
【００２６】
本明細書において用いられるところ、「ヘテロアルキル」は、単独、または他の用語との組み合わせで、規定の数の炭素原子（ここで、１、２、３または４個の炭素原子などの１個または複数個の炭素原子）からなる直鎖または分岐アルキル基を指し、関連する水素原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される同一のまたは異なるヘテロ原子で置換されている。炭素原子は、アルキル基の途中または端部で置換され得る。ヘテロアルキルの例としては、これらに限定されないが、−Ｓ−アルキル、−Ｏ−アルキル、−ＮＨ−アルキル、−アルケニル−Ｏ−アルキル等が挙げられる。
【００２７】
本明細書において用いられるところ、「アリール」は、完全に非局在化されたπ電子系を有する炭素環式（すべての炭素）環または２つ以上の縮合環（２個の隣接する炭素原子を共有する環）を指す。アリール基の例としては、これらに限定されないが、ベンゼン、ナフタレンおよびアズレンが挙げられる。アリール基は置換されていてもよい。置換されている場合、水素原子が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（ヘテロアリシクリル）アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、エステル、Ｏ−カルボキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、ニトロ、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、および一置換および二置換アミノ基を含むアミノ、ならびにこれらの保護された誘導体から独立して選択される１個または複数個の基である置換基により置換されている。置換されている場合、アリール基における置換基は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルおよびヘテロシクリルを含むアリール基に縮合した非芳香族環を形成し得る。
【００２８】
本明細書において用いられるところ、「ヘテロアリール」は、環系中の原子の少なくとも１個が、ヘテロ原子、すなわち、特にこれらに限定されないが、窒素、酸素および硫黄を含む炭素以外の元素である、単環式または多環式芳香族環系（完全に非局在化されたπ電子系を有する環系）を指す。単環式「ヘテロアリール」の例としては、これらに限定されないが、フラン、チオフェン、フタラジン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、テトラゾールおよびトリアジンが挙げられる。多環式「ヘテロアリール」の例としては、これらに限定されないが、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、インドール、プリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾピラノン（例えばクマリン、クロモンおよびイソクマリン）が挙げられる。ヘテロアリールは置換されていてもよい。置換されている場合、水素原子は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（ヘテロアリシクリル）アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、エステル、Ｏ−カルボキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、ニトロ、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、および一置換および二置換アミノ基を含むアミノ、ならびにこれらの保護された誘導体から独立して選択される１個または複数個の基である置換基により置換されている。置換されている場合、ヘテロアリール基上の置換基は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルおよびヘテロシクリルを含むアリール基に縮合した非芳香族環を形成し得る。
【００２９】
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、置換基として、アルキレン基を介して結合しているアリール基である。アラルキルのアルキレンおよびアリール基は置換されていてもよい。例としては、これらに限定されないが、ベンジル、置換ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピルおよびナフチルアルキルが挙げられる。いくつかの場合において、アルキレン基は低級アルキレン基である。
【００３０】
「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルキル」は、置換基として、アルキレン基を介して結合しているヘテロアリール基である。ヘテロアラルキルのアルキレンおよびヘテロアリール基は置換されていてもよい。例としては、これらに限定されないが、２−チエニルメチル、３−チエニルメチル、フリルメチル、チエニルエチル、ピロリルアルキル、ピリジルアルキル、イソキサゾリルアルキル、ピラゾリルアルキルおよびイミダゾリルアルキル、ならびにこれらの置換およびベンゾ−縮合類似体が挙げられる。いくつかの場合において、アルキレン基は低級アルキレン基である。
【００３１】
「アルキレン」は、その末端炭素原子を介して分子画分を結合する結合を形成する直鎖の連結基である。アルキレンは１〜２０個の炭素原子を有し得る。アルキレンはまた、「Ｃ１〜６」などの１〜１０個の炭素原子を有する中型のアルキレンであり得る。アルキレンはまた、１〜４個の炭素原子を有する低級アルキレンであることも可能である。アルキレンは、「Ｃ１〜Ｃ４アルキレン」、「Ｃ１〜４アルキレン」、または類似表記として表記され得る。非限定的な例としては、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）およびブチレン（−（ＣＨ２）４−）基が挙げられる。メチレンの場合、２個の結合された画分は、同一の炭素原子に結合している。低級アルキレン基は置換されていてもよい。
【００３２】
本明細書において用いられるところ、「ヘテロアルキレン」は、単独、または他の用語との組み合わせで、１、２、３または４個の炭素原子などの炭素原子の１個または複数個が、独立して、酸素、硫黄および窒素から選択される同一のまたは異なるヘテロ原子で置換されている、規定の数の炭素原子からなるアルキレン基を指す。ヘテロアルキレンの例としては、特にこれらに限定されないが、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−等が挙げられる。
【００３３】
本明細書において用いられるところ、「アルキリデン」は、二重結合を形成する、ＣＲ’Ｒ’’（他の基の１個の炭素に結合している）などの二価の基を指す。アルキリデン基としては、これらに限定されないが、メチリデン（＝ＣＨ２）およびエチリデン（＝ＣＨＣＨ３）が挙げられる。本明細書において用いられるところ、「アリールアルキリデン」は、Ｒ’またはＲ’’の一方がアリール基であるアルキリデン基を指す。アルキリデン基は置換されていてもよい。
【００３４】
本明細書において用いられるところ、「アルコキシ」は、Ｒが、アルキル、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、シクロプロポキシ、１−メチルエトキシ（イソプロポキシ）、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、アモキシ、ｔ−アモキシ等である基−ＯＲを指す。アルコキシは置換されていてもよい。
【００３５】
本明細書において用いられるところ、「アルキルチオ」は、Ｒが、上記に定義されているアルキル、例えばメチルメルカプト、エチルメルカプト、ｎ−プロピルメルカプト、１−メチルエチルメルカプト（イソプロピルメルカプト）、ｎ−ブチルメルカプト、イソ−ブチルメルカプト、ｓｅｃ−ブチルメルカプト、ｔ−ブチルメルカプト等である、式−ＳＲを指す。アルキルチオは置換されていてもよい。
【００３６】
本明細書において用いられるところ、「アリールオキシ」および「アリールチオ」は、Ｒが、上記に定義されているアリール、例えば、フェノキシ、ナフタレニルオキシ、アズレニルオキシ、アントラセニルオキシ、ナフタレニルチオ、フェニルチオ等であるＲＯ−およびＲＳ−を指す。アリールオキシおよびアリールチオは共に置換されていてもよい。
【００３７】
本明細書において用いられるところ、「アルケニルオキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは、上記に定義されているアルケニル、例えば、ビニルオキシ、プロペニルオキシ、ｎ−ブテニルオキシ、イソ−ブテニルオキシ、ｓｅｃ−ペンテニルオキシ、ｔ−ペンテニルオキシ等である）を指す。アルケニルオキシは置換されていてもよい。
【００３８】
本明細書において用いられるところ、「アシル」は、置換基として、カルボニル基を介して結合している水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールを指す。例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ベンゾイルおよびアクリルが挙げられる。アシルは置換されていてもよい。
【００３９】
本明細書において用いられるところ、「シクロアルキル」は、完全飽和（二重結合を含まない）単環式または多環式炭化水素環系を指す。２つ以上の環から組成される場合、これらの環は、縮合、架橋またはスピロ結合形態で一緒に連結していてもよい。シクロアルキル基は、Ｃ３〜Ｃ６などのＣ３〜Ｃ１０の範囲であり得る。シクロアルキル基は無置換であっても置換されていてもよい。典型的なシクロアルキル基としては、これらには限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。置換されている場合、置換基は、アルキル、または別段の定めがある場合を除き、アルキル基の置換に関して上記されているものから選択され得る。置換されている場合、シクロアルキル基上の置換基は、アリールおよびヘテロアリールを含むシクロアルキル基に縮合した芳香族環を形成し得る。
【００４０】
本明細書において用いられるところ、「シクロアルケニル」は、環中に１つまたは複数の二重結合を含有するシクロアルキル基を指すが、２つ以上が存在している場合、これらは、環中に完全に非局在化されたπ電子系を形成することはできない（そうでなければ、この基は本明細書において定義されている「アリール」となってしまう）。２つ以上の環から構成されている場合、環は、縮合、架橋またはスピロ結合で一緒に結合されていてもよい。シクロアルケニル基は、Ｃ３〜Ｃ８またはＣ５〜Ｃ１０などのＣ３〜Ｃ１０の範囲であり得る。例えば、Ｃ３〜８シクロアルケニルとしては、Ｃ４〜８シクロアルケニル、Ｃ５〜８シクロアルケニルまたはＣ６〜８シクロアルケニルが挙げられる。シクロアルケニル基は無置換であっても置換されていてもよい。置換されている場合、置換基は、別段の定めがある場合を除き、アルキルであるか、またはアルキル基の置換に関して上記に開示されている基から選択され得る。置換されている場合、シクロアルケニル基上の置換基は、アリールおよびヘテロアリールを含むシクロアルケニル基に縮合した芳香族環を形成し得る。
【００４１】
本明細書において用いられるところ、「シクロアルキニル」は、環中に１つまたは複数の三重結合を含有するシクロアルキル基を指す。２つ以上の環から組成される場合、これらの環は、縮合、架橋またはスピロ結合形態で一緒に連結していてもよい。シクロアルキニル基はＣ８〜Ｃ１２の範囲であり得る。シクロアルキニル基は無置換であっても置換されていてもよい。置換されている場合、置換基は、別段の定めがある場合を除き、アルキルであるか、またはアルキル基の置換に関して上記に開示されている基から選択され得る。置換されている場合、シクロアルキニル基上の置換基は、アリールおよびヘテロアリールを含むシクロアルキニル基に縮合した芳香族環を形成し得る。
【００４２】
本明細書において用いられるところ、「ヘテロ脂環式」または「ヘテロアリシクリル」は、炭素原子、ならびに窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子から構成される３員〜１８員環を指す。ヘテロ脂環式またはヘテロアリシクリル基は、Ｃ２〜Ｃ１０の範囲であり得、いくつかの実施形態においては、Ｃ２〜Ｃ９の範囲であり得、他の実施形態においては、Ｃ２〜Ｃ８の範囲であり得る。「ヘテロ脂環式」または「ヘテロアリシクリル」は単環式、二環式、三環式または四環式環系であり得、これらは、縮合、架橋またはスピロ結合で一緒に結合されていてもよく；ならびに「ヘテロ脂環式」または「ヘテロアリシクリル」中の窒素、炭素および硫黄原子は、酸化されていてもよく；窒素は四級化されていてもよく；ならびに環は１つまたは複数の二重結合をも含有し得るが、ただし、これらは、すべての環にわたって完全に非局在化されたπ電子系を形成せず、例は、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン、３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、インドリンならびに１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オンおよびベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オンである。ヘテロアリシクリル基は無置換であっても置換されていてもよい。置換されている場合、置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（ヘテロアリシクリル）アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、エステル、Ｏ−カルボキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロゲン、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、シリル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、および一置換および二置換アミノ基を含むアミノ、ならびにこれらの保護された誘導体からなる群から独立して選択される１個または複数個の基であり得る。このような「ヘテロアリシクリル」または「ヘテロアリシクリル」の例としては、これらに限定されないが、アゼピニル、ジオキソラニル、イミダゾリニル、モルホリニル、オキセタニル、オキシラニル、ピペリジニルＮ−オキシド、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピラニル、４−ピペリドニル、ピラゾリジニル、２−オキソピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシドおよびチアモルホリニルスルホンが挙げられる。置換されている場合、ヘテロアリシクリル基上の置換基は、アリールおよびヘテロアリールを含むヘテロアリシクリル基に縮合した芳香族環を形成し得る。
【００４３】
「（シクロアルキル）アルキル」は、置換基として、アルキレン基を介して結合しているシクロアルキル基である。（シクロアルキル）アルキルのアルキレンおよびシクロアルキルは置換されていてもよい。例としては、これらに限定されないが、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルブチル、シクロブチルエチル、シクロプロピルイソプロピル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルメチル等が挙げられる。いくつかの場合において、アルキレン基は低級アルキレン基である。
【００４４】
「（シクロアルケニル）アルキル」は、置換基として、アルキレン基を介して結合しているシクロアルケニル基である。（シクロアルケニル）アルキルのアルキレンおよびシクロアルケニルは置換されていてもよい。いくつかの場合において、アルキレン基は低級アルキレン基である。
【００４５】
「（シクロアルキニル）アルキル」は、置換基として、アルキレン基を介して結合しているシクロアルキニル基である。（シクロアルキニル）アルキルのアルキレンおよびシクロアルキニルは置換されていてもよい。いくつかの場合において、アルキレン基は低級アルキレン基である。
【００４６】
本明細書において用いられるところ、「ハロ」または「ハロゲン」は、Ｆ（フルオロ）、Ｃｌ（クロロ）、Ｂｒ（ブロモ）またはＩ（ヨード）を指す。
【００４７】
本明細書において用いられるところ、「ハロアルキル」は、水素原子の１個または複数個がハロゲンによって置換されているアルキル基を指す。このような基としては、これらに限定されないが、クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよび１−クロロ−２−フルオロメチル、２−フルオロイソブチルが挙げられる。ハロアルキルは置換されていてもよい。
【００４８】
本明細書において用いられるところ、「ハロアルコキシ」は、Ｒがハロアルキル基であるＲＯ基を指す。このような基としては、これらに限定されないが、クロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよび１−クロロ−２−フルオロメトキシ、２−フルオロイソブチオキシが挙げられる。ハロアルコキシは置換されていてもよい。
【００４９】
「Ｏ−カルボキシ」基は、本明細書において定義されているとおり、Ｒが、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキルまたは（ヘテロアリシクリル）アルキルであることが可能である「ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ−」基を指す。Ｏ−カルボキシは置換されていてもよい。
【００５０】
「Ｃ−カルボキシ」基は、ＲがＯ−カルボキシと同じく定義されることが可能である「−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ」基を指す。Ｃ−カルボキシは置換されていてもよい。
【００５１】
「トリハロメタンスルホニル」基は、Ｘがハロゲンである「Ｘ３ＣＳＯ２−」基を指す。
【００５２】
破線による結合
【化４】
2020023534.tif 000005
は、結合を形成している原子間の任意選択の不飽和を表す。この結合は、不飽和（例えばＣ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、Ｃ＝Ｏ）または飽和（例えばＣ−Ｃ、Ｃ−Ｎ、Ｃ−Ｏ）であり得る。破線による結合が環系に存在している場合、これは芳香族環系の一部を形成していてもよい。
【００５３】
「ニトロ」基は「−ＮＯ２」基を指す。
【００５４】
「シアノ」基は「−ＣＮ」基を指す。
【００５５】
「シアナト」基は「−ＯＣＮ」基を指す。
【００５６】
「イソシアナト」基は「−ＮＣＯ」基を指す。
【００５７】
「チオシアナト」基は「−ＳＣＮ」基を指す。
【００５８】
「カルボニル」基は「−Ｃ（＝Ｏ）−」基を指す。
【００５９】
「チオカルボニル」基は「−Ｃ（＝Ｓ）−」基を指す。
【００６０】
「オキソ」基は「＝Ｏ」基を指す。
【００６１】
「ヒドロキシ」基または「ヒドロキシル」は「−ＯＨ」基を指す。
【００６２】
「イソチオシアナト」基は「−ＮＣＳ」基を指す。
【００６３】
「スルフィニル」基は、ＲがＯ−カルボキシと同じく定義可能である「−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ」基を指す。スルフィニルは置換されていてもよい。
【００６４】
「スルホニル」基は、Ｒが、Ｏ−カルボキシと同じく定義可能である「ＳＯ２Ｒ」基を指す。スルホニルは置換されていてもよい。
【００６５】
「Ｓ−スルホンアミド」基は、ＲＡおよびＲＢが、相互に独立して、Ｏ−カルボキシについて定義されているＲ基と同じく定義可能であるか；または組み合わされて、置換または非置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３〜８シクロアルケニル、置換または非置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３〜８シクロアルケニル、置換または非置換ヘテロアリシクリル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択される環系を形成することが可能である「−ＳＯ２ＮＲＡＲＢ」基を指す。Ｓ−スルホンアミドは置換されていてもよい。
【００６６】
「Ｎ−スルホンアミド」基は、ＲおよびＲＡが、相互に独立して、Ｏ−カルボキシについて定義されているＲ基と同じく定義可能である「ＲＳＯ２Ｎ（ＲＡ）−」基を指す。Ｎ−スルホンアミドは置換されていてもよい。
【００６７】
「トリハロメタンスルホンアミド」基は、Ｘがハロゲンであると共にＲがＯ−カルボキシと同じく定義可能である「Ｘ３ＣＳＯ２Ｎ（Ｒ）−」基を指す。トリハロメタンスルホンアミドは置換されていてもよい。
【００６８】
「Ｃ−アミド」基は、ＲＡおよびＲＢが、相互に独立して、Ｏ−カルボキシについて定義されているＲ基と同じく定義可能であるか；または組み合わされて、置換または非置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３〜８シクロアルケニル、置換または非置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３〜８シクロアルケニル、置換または非置換ヘテロアリシクリル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択される環系を形成することが可能である「−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＢ」基を指す。Ｃ−アミドは置換されていてもよい。
【００６９】
「Ｎ−アミド」基は、ＲおよびＲＡが、相互に独立して、Ｏ−カルボキシについて定義されているＲ基と同じく定義可能である「ＲＣ（＝Ｏ）ＮＲＡ−」基を指す。Ｎ−アミドは置換されていてもよい。
【００７０】
「エステル」は、Ｒが、Ｏ−カルボキシと同じく定義可能である「−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ」基を指す。エステルは置換されていてもよい。
【００７１】
低級アルコキシアルキルは、低級アルキレン基を介して結合されているアルコキシ基を指す。低級アルコキシアルキルは置換されていてもよい。
【００７２】
「アミン」または「アミノ」とは、「ＲＮＨ２」（第一級アミン）、「Ｒ２ＮＨ」（第二級アミン）および「Ｒ３Ｎ」（第三級アミン）を指す。アミノ基は置換されていてもよい。
【００７３】
低級アミノアルキルは、低級アルキレン基を介して結合されているアミノ基を指す。低級アミノアルキルは置換されていてもよい。
【００７４】
本明細書における化合物上のいずれかの無置換または一置換アミン基はアミドに転換可能であり、いずれかのヒドロキシル基はエステルに転換可能であり、およびいずれかのカルボキシル基は当業者に周知の技術を用いてアミドまたはエステルに転換可能である（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９９を参照のこと）。
【００７５】
本明細書において用いられるところ、いずれかの保護基、アミノ酸および他の化合物に係る略語は、他に明記されていない限りにおいて、一般的な使用法、認識されている略語、またはＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ  Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ  ｏｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．１１：９４２−９４４（１９７２）を参照のこと）に従っている。
【００７６】
本明細書において利用されているところ、以下の用語が、化学文献において公認された意味を有する。
ＣＤＣｌ３  重水素化クロロホルム
ＤＣＭ  ジクロロメタンまたはＣＨ２Ｃｌ２
ＤＩＰＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ｈ  時間
ＭｅＯＨ  メタノール
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
【００７７】
１個または複数個のキラル中心を有する本明細書に開示のいずれかの化合物において、絶対立体化学が明示されていない場合には、中心の各々は、独立して、Ｒ配置もしくはＳ配置またはこれらの混合物であり得ることが理解される。従って、本明細書において提供される化合物は、鏡像異性的に純粋であるか、または立体異性混合物であり得る。さらに、本明細書において提供される化合物は非ラセミ混合物であり得る。加えて、ＥまたはＺとして定義可能である幾何異性体を形成する１つまたは複数の二重結合中のいずれかの化合物において、二重結合の各々は、独立して、ＥもしくはＺまたはこれらの混合物であり得ることが理解される。同様に、すべての互変異形態もまた含まれることが意図されている。
【００７８】
本明細書において用いられるところ、「互変異性体」および「互変異性」とは、プロトンの位置が異なる本明細書に開示の化合物の代替的な形態を指す。非限定的な例は、エノール−ケトおよびイミン−エナミン互変異性体、または環−ＮＨ−部分および環＝Ｎ−部分の両方に結合した環原子を含有するヘテロアリール基の互変異性形態（ピラゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、トリアゾールおよびテトラゾールなど）を含む。
【００７９】
同位体は、本明細書に記載の化合物において存在し得ることが理解される。化合物構造において表記されている化学元素の各々は、前記元素のいずれかの同位体を含んでいてもよい。例えば、本明細書に記載の化合物において、水素原子は、特にこれらに限定されないが、水素−１（プロチウム）および水素−２（重水素）を含む、水素のいずれかの同位体であることが可能である。従って、本明細書における化合物への言及には、文脈において他に明記されていない限りにおいて、すべての可能性のある同位体形態が包含される。
【００８０】
本明細書において用いられるところ、「薬学的に許容可能な塩」は、生物学的活性および化合物の特性を妨げることのない化合物の塩を指す。薬学的塩は、本明細書に開示の化合物と酸または塩基との反応によって入手可能である。塩基により形成された塩としては、特に限定されないが、アンモニウム塩（ＮＨ４＋）；特に限定されないが、ナトリウムまたはカリウムなどのアルカリ金属塩；特に限定されないが、カルシウムまたはマグネシウムなどのアルカリ土類塩；特に限定されないが、ジシクロヘキシルアミン、ピペリジン、ピペラジン、メチルピペラジン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンなどの有機塩基の塩；ならびに特に限定されないが、アルギニンおよびリシンなどのアミノ酸のアミノ基との塩が挙げられる。有用な酸による塩としては、特に限定されないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、酪酸塩、カプリン酸塩、カプロン酸塩、カプリル酸塩、カンシラート、クエン酸塩、デカン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、ヘキサン酸塩、ラウリン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、オクタン酸塩、プロピオン酸塩、パルミチン酸塩、リン酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸塩、サリチル酸塩、酒石酸塩、およびトシル酸塩が挙げられる。
【００８１】
薬学的に許容可能な溶媒和物および水和物は、化合物と、１個もしくは複数個の溶剤または水分子、または１〜約１００、または１〜約１０、または１〜約２、３もしくは４個の溶剤または水分子との複合体である。
【００８２】
本明細書において用いられるところ、「プロドラッグ」は、薬学的に活性ではないが、インビボ投与で活性な薬物に変換され得る化合物を指す。プロドラッグは、薬物の代謝安定性もしくは送達特徴を変え、副作用もしくは毒性をマスキングし、薬物の香味を向上させ、または薬物の他の特徴もしくは特性を変えるよう設計され得る。プロドラッグは、親薬物よりも投与が容易であり得るために度々有用である。例えば、プロドラッグが経口投与により生物学的に利用可能であっても、親薬物はそうではない場合がある。プロドラッグはまた、活性な親薬物よりも薬学組成物中における溶解度が良好であり得る。特に限定されないが、プロドラッグの一例は本明細書に開示の化合物であり、これは、細胞膜を介した吸収（水溶解度が易動性に対して障害となる）が促進されるようエステル（「プロドラッグ」）として投与され、次いで、一度細胞内（水溶解度は有益である）に入ったらカルボン酸（活性な種）に代謝的に加水分解される。プロドラッグのさらなる例は、ペプチドがインビボで代謝されて活性な親化合物が遊離される、酸基に結合した短鎖ペプチド（ポリアミノ酸）であり得る。インビボでの薬力学的プロセスおよび薬物新陳代謝に関する知識により、薬学的に有効な化合物が既知になると、当業者はその化合物のプロドラッグを設計することが可能である（例えば、Ｎｏｇｒａｄｙ（１９８５）Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐａｇｅｓ  ３８８−３９２を参照のこと）。
【００８３】
「アンチドラッグ」は、違法薬物もしくはそれらの使用に対して作用するか、または対抗する化合物または組成物を指す。本出願の化合物はアンチドラッグとして作用し得る。
【００８４】
本明細書において用いられるところ、受容体の活性を「調節する」とは、受容体を活性化させること、すなわち、受容体が見出される特定の環境で計測されたベースレベルよりもその細胞機能を高めることか、または受容体を非活性化させること、すなわち、受容体が見出される環境において計測されたベースレベルを下回るようにその細胞機能を低減すること、および／もしくは自然の結合パートナーの存在下においてもその細胞機能を完全に発揮不可能とすることを意味する。自然の結合パートナーは、受容体に係るアゴニストである内在性の分子である。
【００８５】
「アゴニスト」は、受容体の基礎活性を高める（すなわち、受容体によって媒介されるシグナル形質導入）化合物として定義される。
【００８６】
本明細書において用いられるところ、「部分アゴニスト」は、受容体に対する親和性を有するが、アゴニストとは異なり、受容体に結合した場合に、多数の受容体に化合物が結合している場合でも、受容体に通常付随する薬理学的応答をごくわずかな程度のみ誘起する化合物を指す。
【００８７】
「インバースアゴニスト」は、化合物が技術的にはアンタゴニストではなく、むしろ、負の固有活性を有するアゴニストであるよう、受容体の基礎活性を低減もしくは抑制する化合物として定義される。
【００８８】
本明細書において用いられるところ、「アンタゴニスト」は、受容体に結合して、受容体が結合していないかのように、いかなる応答も生じさせない複合体を形成する化合物を指す。アンタゴニストは受容体におけるアゴニストの作用を低減させる。アンタゴニストは、可逆的または非可逆的に結合し得、これにより、持続的に、または少なくともアンタゴニストが代謝されるかもしくは分離されるか、もしくは、そうでなければ物理的もしくは生物学的プロセスによって除去されるまで、受容体の活性を効果的に消失させる。
【００８９】
本明細書において用いられるところ、「被検体」は、処置、観察または実験の対象である動物を指す。「動物」は、鳥類、魚類、甲殻類、は虫類、および特に哺乳動物などの冷血および温血脊椎動物および無脊椎動物を含む。「哺乳動物」としては、特に限定されないが、マウス；ラット；ウサギ；モルモット；イヌ；ネコ；ヒツジ；ヤギ；雌ウシ；ウマ；サル、チンパンジーおよび類人猿、および特にヒトなどの霊長類が挙げられる。
【００９０】
本明細書において用いられるところ、「患者」は、Ｍ．Ｄ．またはＤ．Ｖ．Ｍ．などの医学的専門家によって処置されて、特定の疾病もしくは障害による影響の治癒もしくは少なくとも寛解、または最初の時点における疾病もしくは障害の発生の予防が試みられる被検体を指す。
【００９１】
本明細書において用いられるところ、「キャリア」は、細胞または組織への化合物の取り込みを促進させる化合物を指す。例えば、特に限定されないが、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、多くの有機化合物の被検体の細胞または組織中への摂取を促進させる、通例利用されるキャリアである。
【００９２】
本明細書において用いられるところ、「希釈剤」は、薬理学的活性は有さないが、薬学的に必要であるか、または所望され得る薬学組成物中における処方成分を指す。例えば、希釈剤は、効力が大きいために生産または投与のためには質量が小さくなりすぎてしまう有効薬物のかさを増やすために用いられ得る。希釈剤は、注射、経口摂取または吸入によって投与される薬物を溶解するための液体でもあり得る。当技術分野における希釈剤の一般的な形態は、特に限定されないが、ヒト血液の組成を模したリン酸緩衝生理食塩水などの緩衝水溶液である。
【００９３】
本明細書において用いられるところ、「賦形剤」は、特に限定されないが、かさ、コンシステンシー、安定性、結合能、潤滑性、崩壊能等を組成物にもたらすために薬学組成物に加えられる不活性物質を指す。「希釈剤」は賦形剤の一種である。
【００９４】
「受容体」は、リガンドによって阻害または刺激された場合に細胞生理学に影響を及ぼし得る細胞の内部または表面上に存在するいずれかの分子を含むことが意図される。典型的には、受容体は、リガンド−結合特性を有する細胞外ドメイン、受容体を細胞膜中に固定する膜貫通ドメイン、およびリガンドの結合（「シグナル形質導入」）に応じて細胞シグナルを生成する細胞質ドメインを含む。受容体はまた、連結反応に応答してシグナルを生成するいずれかの細胞内分子を含む。受容体はまた、受容体の特徴的な構造を有するが識別可能なリガンドを有さないいずれかの分子を含む。加えて、受容体は、切断型、修飾型、変位型受容体、または受容体配列の一部分もしくはすべてを含むいずれかの分子を含む。
【００９５】
「リガンド」は、受容体と相互作用するいずれかの物質を含むことが意図されている。
【００９６】
「選択的」または「選択性」は、特定の受容体タイプ、サブタイプ、クラスまたはサブクラスから所望の応答が生成される一方で、他の受容体タイプから生成される応答は少ないかわずかである化合物の能力として定義される。化合物の１種または複数種の特定のサブタイプの「選択的」または「選択性」とは、そのサブタイプの活性を高める一方で、他のサブタイプの活性を高める能力が少ないか、わずかまたは全くない化合物を意味する。
【００９７】
本明細書において用いられるところ、薬理学的に有効な化合物の「同時投与」は、インビトロまたはインビボでの２種以上の別々の化学成分の送達を指す。同時投与は、別々の薬剤の同時の送達；薬剤の混合物の同時の送達；ならびに１つの薬剤の送達と、これに続く、第２の薬剤または追加の薬剤の送達を意味する。同時投与される薬剤は、典型的には、相互に連係して作用することが意図される。
【００９８】
本明細書において用いられるところ、「有効量」という用語は、組織、系、動物またはヒトにおいて、処置される疾病の症状の緩和または一時的な緩和を含む、研究者、獣医師、医師または他の臨床医が求める生物学的応答または薬剤応答を誘起する有効な化合物または医薬品の量を意味する。
【００９９】
本明細書において用いられる場合、「予防／予防する」は、予防を達成するために本明細書に開示の実施形態に係る化合物または薬学組成物を使用した後に、状態および／または疾病が二度と生じ得ないことを意味すると解釈されるべきではない。さらに、この用語は、前記状態を予防するためのこのような使用の後に、少なくともある程度状態が生じることがないことを意味すると解釈されるべきではない。むしろ、「予防／予防する」は、予防されるべき状態が、このような使用にもかかわらず生じたとしても、使用されなかった場合よりも重篤性が低いであろうことを意味することが意図されている。
【０１００】
［化合物］
一態様によれば、式（Ｉ）
【化５】
2020023534.tif 000006
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異形体および立体異性体であって、式中、
ＹはＮＲまたはＯであり；
Ｒは、水素または置換もしくは無置換Ｃ１〜４アルキルであり；
Ｒ１は、水素、−ＯＨ、ハロゲン、置換もしくは無置換Ｃ１〜４アルキル、置換もしくは無置換Ｃ１〜４アルコキシおよび置換もしくは無置換Ｃ２〜４アルケニルからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、置換もしくは無置換Ｃ１〜４アルキル、置換もしくは無置換Ｃ１〜４アルコキシ、−ＣＮおよび−ＯＨからなる群から選択され；または
ＲおよびＲ２は、組み合わされて、置換もしくは無置換縮合環を形成し；またはＲ２およびＲ３ａは、組み合わされて、置換もしくは無置換縮合環を形成し；
Ｒ４ａは、水素、ハロゲン、−ＯＨ、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルケニル、置換もしくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換アリール−Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ４ｂは、水素、ハロゲン、−ＯＨ、置換もしくは無置換Ｃ１〜４アルキル、置換もしくは無置換Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０からなる群から選択され；
Ｒ５は、−（ＣＲ８Ｒ９）ｐＯＲ１２、−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−ＣＲ１３Ｒ１４Ｒ１５、−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７および−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９からなる群から選択され；
ｎおよびｐは、０、１、２、３および４からなる群から独立して選択される整数であり；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂは、水素、ハロゲン置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルケニル、置換もしくは無置換Ｃ２〜６アルキニル、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルコキシ、置換もしくは無置換Ｃ１〜６ヘテロアルキル、置換もしくは無置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換もしくは無置換Ｃ３〜８シクロアルケニル、置換もしくは無置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリル、置換もしくは無置換アリール、および置換もしくは無置換ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、またはＲ６ａおよびＲ６ｂは、一緒になって、オキソ基または置換もしくは無置換Ｃ３〜６シクロアルキル、置換もしくは無置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリルから選択される環系を形成し、またはＲ６ａおよびＲ１３は、一緒になって、置換もしくは無置換Ｃ３〜６シクロアルキルおよび置換もしくは無置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリルから選択される環系を形成し；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１２は、水素、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは無置換Ｃ３〜６シクロアルキルおよび置換もしくは無置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリルからなる群から独立して選択され；
Ｒ１０は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２およびＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１３は、Ｒ６ａと一緒とされない場合には、不在であるか、または水素、−ＣＮ、−ＯＨ、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルケニル、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルコキシ、置換もしくは無置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換もしくは無置換Ｃ３〜８シクロアルケニル、および−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−ＳＯ２Ｒ７および−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９からなる群から選択され；
Ｒ１４およびＲ１５は、水素、ならびに置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは無置換Ｃ３〜６シクロアルキルおよび置換もしくは無置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリルからなる群から独立して選択され；または
Ｒ１４およびＲ１５は、組み合わされて、置換もしくは無置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換もしくは無置換Ｃ３〜８シクロアルケニル、置換もしくは無置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリル、置換もしくは無置換アリールおよび置換もしくは無置換ヘテロアリールからなる群から選択される環系を形成し；
Ｂは、アリール、ヘテロアリールおよびＣ２〜Ｃ９ヘテロアリシクリルからなる群から選択される環系であり；
Ｒ３ａは、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルコキシ、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換もしくは無置換Ｃ３〜８シクロアルケニルおよび置換もしくは無置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリルからなる群から選択され；
Ｒ３ｂおよびＲ３ｃは、水素、−ＣＮ、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルコキシ、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換もしくは無置換Ｃ３〜８シクロアルケニル、置換もしくは無置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７および−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９からなる群から独立して選択され；またはＲ３ｂおよびＲ３ｃは、組み合わされて、オキソ基または置換もしくは無置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換もしくは無置換Ｃ３〜８シクロアルケニル、置換もしくは無置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリルからなる群から選択される環系を形成し；またはＲ３ｂおよびＲ４ａまたはＲ４ｂは、組み合わされて、縮合環を形成し、ならびにＲ２が水素である場合は常に、Ｒ１はクロロであることはできず、かつただし、この化合物は、
【化６】
2020023534.tif 000007
ではない、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異形体および立体異性体が本明細書において提供されている。
【０１０１】
特定の実用性を有する構造的に関連している化合物のいずれかの群と同様に、式（Ｉ）の化合物の可変要素の特定の実施形態が最終用途において特に有用であり得る。
【０１０２】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、ＲおよびＲ２は、ピリミジン環と組み合わされて、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンまたは６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンから選択される環系を形成する。環系は、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンであり得る。
【０１０３】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、ＲおよびＲ２は、ピリミジン環と組み合わされて、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンまたは６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンから選択される環系を形成し、またはＲ２およびＲ３ａは、式（Ｉ）のピリミジン環と組み合わされて、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンまたは６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンから選択される環系を形成する。
【０１０４】
式（Ｉ）の化合物はまた、式（ＩＩａ）：
【化７】
2020023534.tif 000008
を有し得、式中、Ｒ４ｅおよびＲ４ｄは、水素、ハロゲン、置換もしくは無置換Ｃ１〜４アルキル、置換もしくは無置換Ｃ１〜４アルコキシおよび−ＯＨからなる群から独立して選択される。式（ＩＩａ）の化合物の追加の例において、Ｒ４ｅおよびＲ４ｄは、水素、メチルおよびフッ素からなる群から独立して選択され得る。
【０１０５】
式（Ｉ）の化合物はまた、式（ＩＩａｂ）：
【化８】
2020023534.tif 000009
を有し得、式中、Ｒ４ｅおよびＲ４ｄは、水素、ハロゲン、置換もしくは無置換Ｃ１〜４アルキル、置換もしくは無置換Ｃ１〜４アルコキシおよび−ＯＨからなる群から独立して選択される。式（ＩＩａ）の化合物の追加の例において、Ｒ４ｅおよびＲ４ｄは、水素、メチルおよびフッ素からなる群から独立して選択され得る。
【０１０６】
式（Ｉ）の化合物の種々の基、環および置換基に関連して本明細書において以下に開示されている実施形態は、記載されているとおり、本明細書において以下に提供されている式（ＩＩａ〜ＩＩｆ）のいずれか１つの化合物に等しく適用可能であるが、ただし、当業者によって容易に認識されるとおり、関連する基、整数、環および／または置換基が考察される式中に存在している。
【０１０７】
他の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩａ〜ＩＩｆ）のいずれか１つの化合物は、別段の規定がある場合を除き、−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７または−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であるＲ５を有する。代替的な実施形態において、式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩａ〜ＩＩｆ）のいずれか１つの化合物は、別段の規定がある場合を除き、−（ＣＲ８Ｒ９）ｐＯＲ１２であるＲ５を有する。これらの実施形態において、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１２は、水素、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは無置換アリール−Ｃ１〜６アルキルおよび置換もしくは無置換アリールから相互に独立して選択される。Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１２の好ましい基は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキルおよびアリールから選択され、その一方で、さらに好ましい基は、水素、メチル、エチルおよびｔ−ブチルから選択される。整数ｐは、０、１または２から選択されることが好ましい。いくつかの実施形態において、ｐは０である。
【０１０８】
さらに他の実施形態によれば、Ｒ５は−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−ＣＲ１３Ｒ１４Ｒ１５である。本実施形態においては、Ｒ１４およびＲ１５が、組み合わされて、環系を形成していることが好ましい。さらに、整数「ｐ」は０（ゼロ）であり得る。環系は特に限定されないことが意図されているが、好ましい環系は、置換もしくは無置換Ｃ３〜７シクロアルキル、置換もしくは無置換Ｃ３〜７シクロアルケニル、置換もしくは無置換Ｃ２〜６ヘテロアリシクリル、置換もしくは無置換アリール、および置換もしくは無置換ヘテロアリールからなる群から選択される。例えば、Ｒ１４およびＲ１５は組み合わされて、フェニル、ナフチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アゼチジニル、チエタニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサチアニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、フリル、ジヒドロフラニル、フラザニル、テトラヒドロフリル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ジチオラニル、ジチアニル、チオピラニル、チアニル、チエニル、オキセタニル、キノリル、イソキノリル、インドリル、イソインドリルおよびテトラヒドロチエニルからなる群から選択される環系を形成し得、これらはいずれも置換もしくは無置換であり得る。好ましくは、Ｒ１４およびＲ１５は、組み合わされて、シクロヘプチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ジオキサニル、フリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキセタニル、オキサチアニル、フェニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、チアニル、チアゾリル、チエニル、チオモルホリニル、チオピリル、１，４−オキサチアニル、４，４−ジオキシド、チアニル−１，１−ジオキシドおよびトリアゾリルからなる群から選択される環系を形成し、これらはすべて無置換であっても置換であってもよい。いくつかの実施形態は、フェニル、ピリジル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジル、ピロリジニル、およびオキセタニルおよびテトラヒドロピラニルである形成された環系に関し、これらのすべては、以下に定義されているとおり、（ＣＨ２）ｑ（Ｒ５ａ）によって置換されていてもよい。いくつかの実施形態は、フェニル、ピリジル、ピペリジニルまたはシクロヘキシルである環系に関する。Ｒ１４およびＲ１５によって形成される環系が芳香族である実施形態において、Ｒ１３は不在である。
【０１０９】
さらなる実施形態において、Ｒ１４とＲ１５との組み合わせにより形成される環系は１つまたは複数の−（ＣＨ２）ｑ（Ｒ５ａ）で置換されており、式中、Ｒ５ａは、−ＣＨ２ＣＯＯＲ２０、−ＣＨ２ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨ２−イミダゾリル、−ＣＨ２−ＳＯ２Ｒ２０、オキソ−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２（ＯＲ２０）、ＯＲ２０、−ＣＨ２−トリアゾリル、−ＣＦ３、ジメチル置換イミダゾリル−２，４−ジオン、−ＣＨ２−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２、モルホリニル、−Ｃ（＝Ｏ）−モルホリニル、ピペリジル−ＣＨ２ＯＲ２０、−ＯＣＨ２−テトラヒドロフリル、ピペラジノニル、ピペリジニル−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、−ＯＨ、ＣＯＲ２０、−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、−ＣＨ（ＯＲ２０）ＣＨ３、−ＣＯＯＲ２０、−ＣＨ２−ピロリジル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、シクロペンチル、ピロリドニル、テトラゾリル、−ＣＨ２−テトラゾリル、−ＣＨ２ＯＲ２０、アシル、−ＳＯＲ２０、−ＳＯ２Ｒ２０、−ＣＯＲ２０、−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２０、−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２およびハロゲンからなる群から独立して選択され；
Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、水素、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルキル、−ＣＮ、置換もしくは無置換Ｃ３〜６シクロアルキル、置換もしくは無置換Ｃ２〜６ヘテロアリシクリルからなる群から相互に独立して選択され；またはＲ２１およびＲ２２は、組み合わされて、Ｃ３〜６シクロアルキルを形成し；および
ｑは、０、１または２から選択される整数である。
【０１１０】
当然ながら、Ｒ１４およびＲ１５の組み合わせによって形成される環系は、代替的な実施形態において、−（ＣＨ２）ｑ（Ｒ５ａ）以外の基で置換されていてもよい。
【０１１１】
いくつかの実施形態によれば、Ｒ１３は、水素、−ＣＮ、−ＣＨ３、フッ素、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１〜４−アルキル、−ＣＨ２−ＳＯ２Ｒ２０および−ＣＯＮＲ８Ｒ９からなる群から選択され、式中、Ｒ８およびＲ９は、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アミノアルキルから相互に独立して選択され、またはＲ８およびＲ９は、組み合わされて、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアリシクリルを形成し、およびＲ２０はＣ１〜６アルキルから選択される。いくつかの実施形態は、Ｒ６ａと一緒になって、置換もしくは無置換Ｃ３〜６シクロアルキルおよび置換もしくは無置換Ｃ２〜５ヘテロアリシクリルからなる群から選択される環系を形成するＲ１３に関する。いくつかの実施形態によれば、Ｒ１３は不在であるか、または水素である。
【０１１２】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、ＹはＮＲである。さらに、一方では、Ｒは、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜４ヒドロキシアルキルからなる群から選択され得る。一実施形態において、Ｒは水素である。
【０１１３】
いくつかの実施形態によれば、Ｒ１は、水素、ハロゲン、置換もしくは無置換Ｃ１〜４アルキルおよび置換もしくは無置換Ｃ１〜４アルコキシからなる群から選択される。そのため、Ｒ１は、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜４ヒドロキシアルキル基を含み得る。いくつかの実施形態において、Ｒ１は水素である。
【０１１４】
いくつかの実施形態によれば、Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜４ヒドロキシアルキルからなる群から選択される。一実施形態によれば、Ｒ２は、フッ素などのハロゲンである。
【０１１５】
いくつかの実施形態において、Ｒ３ａは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキレン−Ｃ３〜６ヘテロアリシクリル、Ｃ３〜６シクロアルキルおよびＣ３〜５ヘテロアリシクリルからなる群から選択され、これらはいずれも置換もしくは無置換であり得る。非限定的な例は、メチル、メチレンシクロプロピル、テトラヒドロフラン−３−イル、シクロプロピル、シクロブチルおよびメチレン−テトラヒドロフラン−３−イルである。いくつかの実施形態は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであるＲ３ａであって、メチル、エチル、シクロプロピルまたはシクロブチルであるＲ３ａなどに関連する。一例において、Ｒ３ａはシクロプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３ａは、メチル、クロロおよびフルオロからなる群から選択される１つまたは複数の置換基により置換されたシクロプロピルまたはシクロブチルである。２個以上の置換基が存在している場合、これらは、同一または別々の炭素原子に結合し得る。
【０１１６】
いくつかの実施形態において、Ｒ３ｂは、水素、置換もしくは無置換Ｃ１〜４アルキル、−（ＣＨ２）１〜４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、Ｃ１〜４アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキレン−Ｃ３〜６ヘテロアリシクリル、Ｃ３〜６シクロアルキルおよびＣ３〜６ヘテロアリシクリルからなる群から選択される。非限定的な例は、メチル、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、シクロプロピルおよびシクロブチルである。置換アルキルの置換基は、いくつかの実施形態によれば：例えばフッ素といったハロゲン、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、例えばＮＭｅ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、ＮＣ１〜４アルキルＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、置換もしくは無置換アリール、ならびに置換および／または無置換ヘテロアリールからなる群から選択される。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、Ｒ３ｃは、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択される。
【０１１８】
いくつかの実施形態において、Ｒ３ｂは水素であり、ならびにＲ３ｃは、水素、メチル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から選択され；またはＲ３ｂおよびＲ３ｃは組み合わされて、シクロプロピルを形成する。
【０１１９】
いくつかの実施形態において、Ｒ３ａは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキレン−Ｃ３〜６ヘテロアリシクリル、Ｃ３〜６シクロアルキルおよびＣ３〜５ヘテロアリシクリルからなる群から選択され、Ｒ３ｂは、水素、置換もしくは無置換Ｃ１〜４アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、Ｃ１〜４アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキレン−Ｃ３〜６ヘテロアリシクリル、Ｃ３〜６シクロアルキルおよびＣ３〜６ヘテロアリシクリルからなる群から選択され、ならびにＲ３ｃは、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択される。
【０１２０】
いくつかの実施形態において、Ｒ３ａは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキレン−Ｃ３〜６ヘテロアリシクリル、Ｃ３〜６シクロアルキルおよびＣ３〜５ヘテロアリシクリルからなる群から選択され、ならびにＲ３ｂおよびＲ３ｃは水素である。
【０１２１】
いくつかの実施形態において、Ｒ３ａは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルであって、メチル、エチル、シクロプロピルおよびシクロブチルなどからなる群から選択され、Ｒ３ｂは水素であり、ならびにＲ３ｃは、水素、メチル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から選択され；またはＲ３ｂおよびＲ３ｃは、組み合わされて、シクロプロピルを形成する。
【０１２２】
式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩａ〜ＩＩｆ）のいずれか１つの化合物のいくつかの実施形態によれば、Ｒ４ａは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヘテロアリールおよびアリールからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ４ａ基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、塩素、臭素、フッ素、メトキシ、エトキシ、Ｃ１〜２ハロアルキル、Ｃ１〜２ハロアルコキシ、トリアゾリルからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ４ａ基は、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２ＣＦ３および−ＯＣＨＦ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ４ａは、イソプロピル、−ＣＮ、エトキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３およびトリアゾリルからなる群から選択される。
【０１２３】
環系Ｂが６員アリールまたはヘテロアリールであるいくつかの実施形態において、Ｒ４ａは、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃを有する炭素を基準としてパラ位もしくはメタ位に配置される。
【０１２４】
いくつかの実施形態によれば、Ｒ４ｂは、水素、オキソ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびＣ１〜４ハロアルコキシから選択される。本実施形態において、Ｒ４ｂはさらに、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、塩素、臭素、フッ素、メトキシ、エトキシ、−ＯＨ、Ｃ１〜２ハロアルキルおよびＣ１〜２ハロアルコキシから選択され得る。Ｒ４ｂ基の例は、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＯＣＦ３および−ＯＣＨＦ２を含む。いくつかの実施形態において、Ｒ４ｂは水素である。
【０１２５】
いくつかの実施形態は、上記のパラ位もしくはメタ位に配置された、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、塩素、臭素、フッ素、メトキシ、エトキシ、Ｃ１〜２ハロアルキル、Ｃ１〜２ハロアルコキシおよびトリアゾリルからなる群から選択されるＲ４ａ、ならびに水素であるＲ４ｂに関する。
【０１２６】
式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩａ〜ＩＩｆ）のいずれかの１つの化合物のいくつかの実施形態においては、Ｒ６ａは、水素、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルコキシおよび置換もしくは無置換アリールからなる群から選択され、またはＲ６ａおよびＲ１３は、一緒になって、置換もしくは無置換Ｃ３〜６シクロアルキル、置換もしくは無置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリルから選択される環系を形成する。Ｒ６ａの基のさらなる例は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシおよびアリールから選択される。しかしながら、Ｒ６ａは水素であることが好ましい。
【０１２７】
いくつかの実施形態によれば、Ｒ６ｂは、式（Ｉ）の化合物において、水素、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルコキシ、置換もしくは無置換アリール−Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは無置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリル−Ｃ１〜６アルキルおよび置換もしくは無置換アリールから選択される。そのため、Ｒ６ｂは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６−アルコキシ−Ｃ１〜６−アルキル−、アリール−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ２〜９ヘテロアリシクリル−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜６−アルコキシ−アリール−、ハロアリールおよびアリールであり得る。式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩａ〜ＩＩｆ）のいずれか１つの化合物の特定の例は、別段の規定がある場合を除き、水素、−（ＣＨ２）Ｃ（ＣＨ３）３、−（ＣＨ２）ＣＯＮＨ２、フェニル、１〜３個のハロゲンで置換されたフェニル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−フェニル−ＯＣＨ３、−フェニル−ＯＣＨ３、−ＣＨ２−ピリジル、ＣＨ２−シクロヘキシル−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２−シクロヘキシル−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＨ２−シクロヘキシル−ＣＨ２−テトラゾリル、−ＣＨ２−シクロヘキシル−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２−シクロヘキシル−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２−シクロヘキシル−ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２−シクロヘキシル−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２−フェニル−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２−フェニル−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２−フェニル−ＣＨ２ＣＯＮＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−フェニル−ＣＨ２−テトラゾリル、−ＣＨ２−フェニル−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２−フェニル−ＳＯ２ＮＨ−シクロプロピル、−ＣＨ２−フェニル−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２−フェニル−ＮＨＳＯ２ＣＦ３、−ＣＨ２−フェニル−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２−フェニル−ＮＨＳＯ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２−ピリジル−ＣＨ３、−ＣＨ２−ピリジル−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ピリジル−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２−ピリミジル−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ピペリジル−ＣＯＣＨ３、−ＣＨ２−ピペリジル−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ピペリジル−ＳＯ２ＣＦ３、−ＣＨ２−チエニル−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２−シクロブチル−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２−シクロブチル−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２−シクロブチル−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２−シクロブチル−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２−テトラヒドロチオピリル、−ＣＨ２−シクロペンチル、−ＣＨ２−シクロヘキシル、−ＣＨ２−テトラヒドロフラニル、−ＣＨ２−テトラヒドロピラニル、−ＣＨ２−オキセタニルおよび−ＣＨ２−ピラニルから選択されるＲ６ｂ基を有する。
【０１２８】
いくつかの実施形態は、一緒になって、置換もしくは無置換Ｃ３〜６シクロアルキル、置換もしくは無置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリルから選択される環系を形成するＲ６ａおよびＲ６ｂに関する。
【０１２９】
式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩａ〜ＩＩｆ）のいずれか１つの化合物中の環系Ｂは、別段の定めがある場合を除き、特に限定されることは意図されていない。いくつかの実施形態において、環系Ｂは、単環式もしくは二環式アリール、単環式もしくは二環式ヘテロアリールまたは単環式もしくは二環式ヘテロアリシクリルである。環系Ｂは、特に必須ではないが、非水素置換基であるＲ４ａまたはＲ４ｂの少なくとも一方で置換され得る。式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩａ〜ＩＩｆ）のいずれか１つの化合物はまた、Ｒ４ａで置換された単環式の６員アリールまたはヘテロアリールである環系Ｂを有し得る。いくつかの実施形態において、環系Ｂは、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ナフチルおよびフラニルからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、環系Ｂは、フェニル、ピリジルおよびピリミジニルからなる群から選択される。あるいは、ｎは０およびＲ４ａは水素であり得、すなわち、環系Ｂは無置換である。
【０１３０】
いくつかの実施形態において、ｎは１、２、３および４から選択される整数である。あるいは、ｎは０であり得、すなわち、Ｒ４ａは環系Ｂの唯一の置換基である。
【０１３１】
いくつかの実施形態において、環Ｂは、二環式アリール、二環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリシクリル環系など、例えばベンズアゼピン、ベンズアゾシン、ベンズイミダゾール、ベンズイミダゾリン、ベンゾジオキシン、ベンゾジオキソール、ベンゾフラン、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアジアジン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾチアアゼピン、ベンゾチアジン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、ベンゾキサジアゾール、ベンゾキサチオール、ベンゾキシアゼピン、ベンゾキサジン、ベンゾキサゾール、ベンズイソキサゾール、ベンゾジオキソール、クロマン、クロメン、クマリン、シクロペンタピリジン、シクロペンタピリミジン、ジアザナフタレン、ジオキソロピリジン、ジオキソロピリミジン、ジヒドロベンゾジオキシン、ジヒドロベンゾオキサチイン、フロフラン、フロピリジン、フロピリジン、フロピリミジン、イミダゾピリジン、イミダゾピリミジン、インダン、インダゾール、インデン、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、ナフタレン、ナフチリジン、オキサチオロピリジン、オキサチオロピリミジン、オキサゾロピリジン、オキサゾロピリミジン、プテリジン、プリン、ピラノピリジン、ピラノピリミジン、ピラゾロジアゼピン、ピラゾロピリジン、ピラゾロピリミジン、ピリドベンズチアジン、ピリドジアゼペン、ピリドオキサジン、ピリドピラジン、ピリドピリミジン、ピリドチアジン、ピリミドオキサジン、ピリミドピリミジン、ピリミドチアジン、ピロリジン、ピロロイミダゾール、ピロロピラジン、ピロロピリジン、ピロロピリミジン、キナゾリン、キノリン、キノロン、キノリジジン、キノキサリン、テトラリン、チアゾロピリジン、チアゾロピリミジン、チエノジアゼピン、チエノピリジン、チエノピリミジン、チオクロマン、チオクロメン、チオピラノピリジン、チオピラノピリミジン、トリアゾロピリダジン、トリアゾロピリジンまたはトリアゾロピリミジンといった二環系であり、これらのすべては無置換であっても置換されていてもよい。
【０１３２】
さらに他の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩａ〜ＩＩｆ）のいずれか１つの化合物は、−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であるＲ５を有し；Ｒ８およびＲ９は、Ｈおよび置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルキルから相互に独立して選択され；ｐは０であり；およびＲ６ｂは水素または−（ＣＨ２）Ｃ（ＣＨ３）３である。
【０１３３】
本明細書に開示の化合物はまた、式（ＩＩｂ）：
【化９】
2020023534.tif 000010
（式中：
Ｒ１は、水素、ハロゲン、置換もしくは無置換Ｃ１〜４アルキルおよび置換もしくは無置換Ｃ１〜４アルコキシからなる群から選択され；いくつかの式（ＩＩｂ）の化合物は、水素または−ＣＦ３であるＲ１を有し；
Ｒ３ａは、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルコキシ、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換もしくは無置換Ｃ３〜８シクロアルケニル、置換もしくは無置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリルからなる群から選択され；
Ｒ３ｂおよびＲ３ｃは、水素、−ＣＮ、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルコキシ、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換もしくは無置換Ｃ３〜８シクロアルケニル、置換もしくは無置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７および−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９からなる群から独立して選択され；またはＲ３ｂおよびＲ３ｃは、組み合わされて、オキソ基または置換もしくは無置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換もしくは無置換Ｃ３〜８シクロアルケニル、置換もしくは無置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリルからなる群から選択される環系を形成し；またはＲ３ｂおよびＲ４ｂは、組み合わされて、縮合環を形成し；
Ｒ４ａは、水素、ハロゲン、−ＯＨ、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルケニル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換アリール−Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され；いくつかの式（ＩＩｂ）の化合物は、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、イソプロピル、ｔ−ブチル、−Ｃ１〜６アルコキシ、１個または複数個のハロゲンおよびフェニルで置換されたＣ１〜６アルコキシからなる群から選択されるＲ４ａを有し；
Ｒ４ｂは、水素、ハロゲン、−ＯＨ、置換もしくは無置換Ｃ１〜４アルキル、置換もしくは無置換Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０からなる群から独立して選択され；
Ｒ５は、置換もしくは無置換Ｃ３〜７シクロアルキル、置換もしくは無置換Ｃ３〜７シクロアルケニル、置換もしくは無置換Ｃ２〜６ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換アリールおよび無置換もしくは置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、水素および置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルキルからなる群から独立して選択され；
ｎは、１、２、３および４からなる群から独立して選択される整数であり；および
ｐは、１、２、３および４からなる群から独立して選択される整数である）
の化合物を含み得る。
【０１３４】
式（ＩＩｂ）の化合物において、Ｒ５は、置換もしくは無置換Ｃ４〜７シクロアルキル、置換もしくは無置換Ｃ６〜１２員アリール、置換もしくは無置換４員ヘテロアリシクリル、置換もしくは無置換５員ヘテロアリール、置換もしくは無置換５員ヘテロアリシクリル、置換もしくは無置換６員ヘテロアリール、置換もしくは無置換６員ヘテロアリシクリル、置換もしくは無置換７員ヘテロアリールおよび置換もしくは無置換７員ヘテロアリシクリルからなる群から選択され得る。そのため、Ｒ５は、フェニル、ナフチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アゼチジニル、チエタニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、１，４−オキサチアニル、４，４−ジオキシド、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサチアニルチアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、フリル、ジヒドロフラニル、フラザニル、テトラヒドロフリル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ジチオラニル、ジチアニル、チオピラニル、チアニル、チアニル−１，１−ジオキシド、チエニル、オキセタニル、キノリル、イソキノリル、インドリル、イソインドリルおよびテトラヒドロチエニルからなる群から選択され得、これらはいずれも置換もしくは無置換であり得る。特に、Ｒ５は、シクロヘプチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ジオキサニル、フリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキセタニル、オキサチアニル、フェニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、チアニル、チアゾリル、チエニル、チオモルホリニル、チオピリルおよびトリアゾリルからなる群から選択され得、これらはいずれも置換もしくは無置換であり得る。
【０１３５】
置換されている場合、Ｒ５は１つまたは複数の−（ＣＨ２）ｑ（Ｒ５ａ）で置換されていてもよく、式中、Ｒ５ａは、−ＣＨ２ＣＯＯＲ２０、−ＣＨ２ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、オキソ、−ＣＮ、−ＣＨ２−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨ２−イミダゾリル、−ＣＨ２−ＳＯ２Ｒ２０、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２（ＯＲ２０）、−ＯＲ２０、−ＣＨ２−トリアゾリル、−ＣＦ３、ジメチル置換イミダゾリル−２，４−ジオン、−ＣＨ２−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２、モルホリニル、−Ｃ（＝Ｏ）−モルホリニル、ピペリジル−ＣＨ２ＯＲ２０、−ＯＣＨ２−テトラヒドロフリル、ピペラジノニル、ピペリジニル−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、−ＯＨ、−ＣＯＲ２０、−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、−ＣＨ（ＯＲ２０）ＣＨ３、−ＣＯＯＲ２０、−ＣＨ２−ピロリジル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、シクロペンチル、ピロリドニル、テトラゾリル、−ＣＨ２−テトラゾリル、−ＣＨ２ＯＲ２０、アシル、−ＳＯＲ２０、−ＳＯ２Ｒ２０、−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２０およびハロゲンからなる群から独立して選択され；
Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、水素、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルキル、−ＣＮ、置換もしくは無置換Ｃ３〜６シクロアルキル、置換もしくは無置換Ｃ２〜６ヘテロアリシクリルからなる群から相互に独立して選択され、またはＲ２１およびＲ２２は、組み合わされて、Ｃ３〜６シクロアルキルを形成し；および
ｑは、０、１または２から選択される整数である。
【０１３６】
さらに、Ｒ５は、無置換アリール、無置換ヘテロアリール、１個または複数個のＣ１〜６アルコキシで置換されたアリール、−ＣＨ２ＣＯＯＣ１〜６アルキルで置換されたアリール、−ＣＨ２ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜６アルキル）で置換されたアリール、−ＣＨ２ＣＯＮ（Ｃ１〜６アルキル）２、−（ＣＨ２）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−（ＣＨ２）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９で置換されたアリール、および−（ＣＨ２）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９またはＳＯ２Ｒ７で置換されたヘテロアリール、および−（ＣＨ２）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９またはＳＯ２Ｒ７で置換されたＣ２〜９ヘテロアリシクリルからなる群から選択され得；
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、水素、無置換Ｃ１〜６アルキルおよびフラニルで置換されたＣ１〜６アルキレンからなる群から独立して選択される。
【０１３７】
本明細書に開示の化合物はまた、式（ＩＩｃ）：
【化１０】
2020023534.tif 000011
（式中：
Ｒ３ａは、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルコキシ、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換もしくは無置換Ｃ３〜８シクロアルケニル、置換もしくは無置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリルからなる群から選択され；
Ｒ３ｂおよびＲ３ｃは、水素、−ＣＮ、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルコキシ、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換もしくは無置換Ｃ３〜８シクロアルケニル、置換もしくは無置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７および−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９からなる群から独立して選択され；またはＲ３ｂおよびＲ３ｃは、組み合わされて、オキソ基または置換もしくは無置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換もしくは無置換Ｃ３〜８シクロアルケニル、置換もしくは無置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリルからなる群から選択される環系を形成し；または
Ｒ３ｂおよびＲ４ａは、組み合わされて、環系を形成し；または
Ｒ３ｂおよびＲ４ｂは、組み合わされて、環系を形成し；
Ｒ４ａは、水素、フッ素、塩素、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣ（ＣＨ３）３および−ＯＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ４ｂは、水素、フッ素、塩素およびＯＣＨ３からなる群から選択され；
ｎは１または２から独立して選択される整数であり；
ｐは、０、１および２からなる群から独立して選択される整数であり；
ＡはＯＲ７またはＮＲ８Ｒ９であり；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂは、水素、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルケニル、置換もしくは無置換Ｃ２〜６アルキニル、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルコキシ、置換もしくは無置換Ｃ１〜６ヘテロアルキル、置換もしくは無置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換もしくは無置換Ｃ３〜８シクロアルケニル、置換もしくは無置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリル、置換もしくは無置換アリールおよび置換もしくは無置換ヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はＨおよびＣ１〜６アルキルから独立して選択され；および
Ｂは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、２−ベンゾチアゾリル、キノリニルおよび１，４−ベンゾジオキサニルからなる群から選択される）
の化合物を含み得る。
【０１３８】
本明細書に開示の化合物はまた、式（ＩＩｄ）：
【化１１】
2020023534.tif 000012
（式中：
Ｂは、フェニル、ピリジルおよびピリミジルから選択され；
Ｒは水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ３ａは、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルコキシ、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換もしくは無置換Ｃ３〜８シクロアルケニル、置換もしくは無置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリルからなる群から選択され；
Ｒ３ｂおよびＲ３ｃは、水素、−ＣＮ、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルコキシ、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換もしくは無置換Ｃ３〜８シクロアルケニル、置換もしくは無置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７および−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９からなる群から独立して選択され；またはＲ３ｂおよびＲ３ｃは、組み合わされて、オキソ基または置換もしくは無置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換もしくは無置換Ｃ３〜８シクロアルケニル、置換もしくは無置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリルからなる群から選択される環系を形成し；または
Ｒ３ｂおよびＲ４ｂは、組み合わされて、縮合環を形成し；
Ｒ４ａは、水素、ハロゲン、−ＯＨ、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルケニル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換アリール−Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され；例えば、Ｒ４ａは、環系Ｃ中の炭素原子と比してパラ位もしくはメタ位に配置された置換基であり得ると共に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル（例えば−ＣＦ３）、Ｃ１〜４ハロアルコキシ（例えば−ＯＣＦ３）およびヘテロアリールからなる群から選択され得；
Ｒ４ｂは、水素、ハロゲン、−ＯＨ、置換もしくは無置換Ｃ１〜４アルキル、置換もしくは無置換Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０からなる群から独立して選択され；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、水素および置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ５は、フェニル、ピリミジニル、ピリジル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、シクロヘキシル、ピロリル、ピラゾリル、フラニル、ピロリドニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ベンゾピロリドニル、シクロブチル、オキセタニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、シクロペンチル、シクロヘプタニル、テトラヒドロチオフェニル−１，１−ジオキシド、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル−１，１−ジオキシド、１，４−オキサチアニル−４，４−ジオキシドおよびピペリジニルからなる群から選択される環であり、これらはいずれも、無置換であっても、（Ｒ５ｂ）ｔで置換されていてもよく；
Ｒ５ｂは、存在する場合、−ＣＨ２ＣＯＯＲ２０、−ＣＨ２ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨ２−イミダゾリル、−ＣＨ２−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２（ＯＲ２０）、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２−トリアゾリル、−ＣＦ３、ジメチル置換−イミダゾリジニル−２，４−ジオン、−ＮＳＯ２Ｒ２０、−ＣＨ２−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２、モルホリニル、−Ｃ（＝Ｏ）−モルホリニル、ピペラジノニル、ピペリジニル−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、−ＯＨ、−ＣＯＲ２０、−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、−ＣＨ（ＯＲ２０）ＣＨ３、−ＣＯＯＲ２０、−ＣＨ２−ピロリドニル、−Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ、−シクロペンチル、−ピロリドニル、−テトラゾリル、−ＣＨ２−トリアゾリル、−ＣＨ２ＯＲ２０、−アシル、−ＳＯＲ２０、−ＳＯ２Ｒ２０、−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２０およびハロゲンからなる群から独立して選択され；Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、水素、無置換Ｃ１〜６アルキルおよびフラニルで置換されたＣ１〜６アルキレンからなる群から独立して選択される；
Ｒ１０は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２およびＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキルおよび−Ｃ１〜６ヘテロアリシクリルから独立して選択され；
ｐは、０、１および２からなる群から独立して選択される整数であり；
ｔは１または２から選択される整数であり；および
ｎは、１、２、３および４からなる群から選択される整数である）
の化合物を含み得る。式（ＩＩｄ）のいくつかの実施形態において、Ｒ３ａは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキル−Ｃ３〜６ヘテロアリシクリル、Ｃ３〜６シクロアルキルおよびＣ３〜５ヘテロアリシクリルからなる群から選択され、これらはいずれも置換もしくは無置換であり得；Ｒ３ｂは、水素、置換もしくは無置換Ｃ１〜４アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、Ｃ１〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキル−Ｃ３〜６ヘテロアリシクリル、Ｃ３〜６シクロアルキルおよびＣ３〜６ヘテロアリシクリルからなる群から選択され；およびＲ３ｃは、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択される。
【０１３９】
本明細書に開示の化合物はまた、式（ＩＩｅ）：
【化１２】
2020023534.tif 000013
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異形体および立体異性体であって、式中、
ｎおよびｐは、０，１および２から選択される整数であり；
Ｂは、フェニル、ピリジルおよびピリミジルから選択され；
Ｒは水素またはＣ１〜４アルキルであり；Ｒ３ａは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキルおよびＣ２〜５ヘテロアリシクリルからなる群から選択され、これらはいずれも置換もしくは無置換であり得；
Ｒ３ｂおよびＲ３ｃは、水素、−ＣＮ、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルコキシ、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換もしくは無置換Ｃ３〜８シクロアルケニル、置換もしくは無置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７および−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９からなる群から独立して選択され；またはＲ３ｂおよびＲ３ｃは、組み合わされて、オキソ基または置換もしくは無置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換もしくは無置換Ｃ３〜８シクロアルケニル、置換もしくは無置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリルからなる群から選択される環系を形成し；
Ｒ４ａは、水素、ハロゲン、−ＯＨ、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルケニル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換アリール−Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され；例えば、Ｒ４ａは−ＣＦ３または−ＯＣＦ３であり；
Ｒ４ｂは、水素、ハロゲン、−ＯＨ、置換もしくは無置換Ｃ１〜４アルキル、置換もしくは無置換Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０からなる群から独立して選択され；
Ｒ５は、フェニル、ピリミジニル、ピリジル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、シクロヘキシル、ピロリル、ピラゾリル、フラニル、ピロリドニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ベンゾピロリドニル、シクロブチル、オキセタニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、シクロペンチル、シクロヘプタニル、テトラヒドロチオフェニル−１，１−ジオキシド、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル−１，１−ジオキシド、１，４−オキサチアニル−４，４−ジオキシドおよびピペリジニルからなる群から選択される環であり、これらはいずれも、無置換であっても、（Ｒ５ｂ）ｔで置換されていてもよく；
Ｒ５ｂは、存在する場合、−ＣＨ２ＣＯＯＲ２０、−ＣＨ２ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、オキソ、−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨ２−イミダゾリル、−ＣＨ２−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２（ＯＲ２０）、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２−トリアゾリル、−ＣＦ３、ジメチル置換−イミダゾリジニル−２，４−ジオン、−ＮＳＯ２Ｒ２０、−ＣＨ２−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２、モルホリニル、−Ｃ（＝Ｏ）−モルホリニル、ピペリジニル−ＣＨ２ＯＲ２０、ＯＣＨ２−テトラヒドロフラニル、ピペラジノニル、ピペリジニル−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、−−ＯＨ、−ＣＯＲ２０、−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、−ＣＨ（ＯＲ２０）ＣＨ３、−ＣＯＯＲ２０、−ＣＨ２−ピロリドニル、−Ｃ１〜６−アルキレン−ＯＨ、−シクロペンチル、−ピロリドニル、−テトラゾリル、−ＣＨ２−トリアゾリル、−ＣＨ２ＯＲ２０、−アシル、−ＳＯＲ２０、−ＳＯ２Ｒ２０、−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２０およびハロゲンからなる群から独立して選択され；
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、水素、無置換Ｃ１〜６アルキルおよびフラニルで置換されたＣ１〜６アルキレンからなる群から独立して選択され；
Ｒ１０は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２およびＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキルおよび−Ｃ１〜６ヘテロアリシクリルから独立して選択され；
ｐは、０、１および２からなる群から独立して選択される整数であり；
ｔは１または２から選択される整数であり；および
ｎは１、２、３および４からなる群から選択される整数である、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異形体および立体異性体を含み得る。
【０１４０】
式（ＩＩｅ）の化合物のいくつかの実施形態において、ＲおよびＲ３ｂは水素であり、Ｒ３ａはシクロプロピルであり、Ｒ４ａは−ＣＦ３である。
【０１４１】
本明細書に開示の化合物はまた、式（ＩＩｆ）：
【化１３】
2020023534.tif 000014
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異形体および立体異性体であって、式中、
ｍ、ｎおよびｐは、０、１および２からなる群から独立して選択される整数であり；
Ｒは水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ１は、水素、−ＯＨ、ハロゲン、置換もしくは無置換Ｃ１〜４アルキルおよび置換もしくは無置換Ｃ１〜４アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜４ヒドロキシアルキルからなる群から選択され；または
ＲおよびＲ２は、組み合わされて、置換もしくは無置換縮合環を形成し；またはＲ２およびＲ３ａは、組み合わされて、置換もしくは無置換縮合環を形成し；
Ｒ３ａは、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルコキシ、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換もしくは無置換Ｃ３〜８シクロアルケニルおよび置換もしくは無置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリルからなる群から選択され；
Ｒ３ｂおよびＲ３ｃは、水素、−ＣＮ、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルコキシ、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換もしくは無置換Ｃ３〜８シクロアルケニル、置換もしくは無置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７および−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９からなる群から独立して選択され、またはＲ３ｂおよびＲ３ｃは、組み合わされて、オキソ基または置換もしくは無置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換もしくは無置換Ｃ３〜８シクロアルケニルおよび置換もしくは無置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリルからなる群から選択される環系を形成し；または
Ｒ３ｂおよびＲ４ａまたはＲ４ｂは、組み合わされて、縮合環を形成し、
Ｒ４ａは、水素、ハロゲン、−ＯＨ、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルケニル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換アリール−Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは無置換ヘテロアリールおよび置換もしくは無置換ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ４ｂは、水素、オキソ、ハロゲン、−ＯＨ、置換もしくは無置換Ｃ１〜４アルキルおよび置換もしくは無置換Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０からなる群から選択され；
Ｒ５ａは、水素、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルケニル、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルコキシ、置換もしくは無置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換もしくは無置換Ｃ３〜８シクロアルケニル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換アリール−Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは無置換Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアリシクリル、置換もしくは無置換Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアリシクリル−Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｒ２０、−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯＮＲ２０Ｒ２１、−（ＣＨ２）ｑ−ＳＯＲ２０、−（ＣＨ２）ｑ−ＳＯ２Ｒ２０、−（ＣＨ２）ｑ−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２および−（ＣＨ２）ｑＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２０からなる群から選択され；
ｑは０または１から選択される整数であり；
Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、水素、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルキル、−ＣＮ、置換もしくは無置換Ｃ３〜６シクロアルキルおよび置換もしくは無置換Ｃ２〜６ヘテロアリシクリルからなる群から相互に独立して選択され、またはＲ２１およびＲ２２は、組み合わされて、Ｃ３〜６シクロアルキルを形成し；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂは、水素、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルケニル、置換もしくは無置換Ｃ２〜６アルキニル、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルコキシ、置換もしくは無置換Ｃ１〜６ヘテロアルキル、置換もしくは無置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換もしくは無置換Ｃ３〜８シクロアルケニル、置換もしくは無置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリル、置換もしくは無置換アリールおよび置換もしくは無置換ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、またはＲ６ａおよびＲ６ｂは、一緒になって、オキソ基または置換もしくは無置換Ｃ３〜６シクロアルキルおよび置換もしくは無置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリルから選択される環系を形成し、またはＲ６ａおよびＲ１３は、一緒になって、置換もしくは無置換Ｃ３〜６シクロアルキルおよび置換もしくは無置換Ｃ２〜５ヘテロアリシクリルから選択される環系を形成し；
Ｒ１０は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２およびＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１３は、Ｒ６ａと一緒とされない場合には、不在であるか、または水素、−ＣＮ、−ＯＨ、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルケニル、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルコキシ、置換もしくは無置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換もしくは無置換Ｃ３〜８シクロアルケニルおよび−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−ＳＯ２Ｒ７および−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９からなる群から選択され；
Ｂは、アリール、ヘテロアリールおよびＣ２〜Ｃ９二環式ヘテロアリシクリルからなる群から選択される環系であり；
Ｄは、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキルおよびＣ２〜Ｃ９ヘテロアリシクリルからなる群から選択される環系であり；および
Ｒ２が水素である場合は常に、Ｒ１はクロロであることはできず、かつただし、この化合物は、
【化１４】
2020023534.tif 000015
ではない、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異形体および立体異性体を含み得る。
【０１４２】
いくつかの実施形態は式（ＩＩｆ）に係る化合物に関し、式中、
Ｒ４ａは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ４ｂは、水素、オキソ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アルコキシおよびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群から選択され；
Ｒ６ａは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から選択され；
Ｒ６ｂは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、アリール−Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは無置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリル−Ｃ１〜６アルキルおよび置換もしくは無置換アリールからなる群から選択され、または
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、一緒になって、オキソ基または置換もしくは無置換Ｃ３〜６シクロアルキルおよび置換もしくは無置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリルから選択される環系を形成し、または
Ｒ６ａおよびＲ１３は、一緒になって、置換もしくは無置換Ｃ３〜６シクロアルキルおよび置換もしくは無置換Ｃ２〜５ヘテロアリシクリルから選択される環系を形成し；
Ｒ３ａは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキレン−Ｃ３〜６ヘテロアリシクリル、Ｃ３〜６シクロアルキルおよびＣ３〜５ヘテロアリシクリルからなる群から選択され、これらはいずれも置換もしくは無置換であり得；
Ｒ３ｂおよびＲ３ｃは、水素、置換もしくは無置換Ｃ１〜４アルキル、−（ＣＨ２）１〜４−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、Ｃ１〜４アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキレン−Ｃ３〜６ヘテロアリシクリル、Ｃ３〜６シクロアルキルおよびＣ３〜６ヘテロアリシクリルからなる群から独立して選択され、またはＲ３ｂおよびＲ３ｃは、組み合わされて、オキソ基または置換もしくは無置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換もしくは無置換Ｃ３〜８シクロアルケニル、置換もしくは無置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリルからなる群から選択される環系を形成し；または
Ｒ３ｂおよびＲ４ａまたはＲ４ｂは、組み合わされて、縮合環を形成する。
【０１４３】
式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩａ〜ＩＩｆ）のいずれか１つの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ３ａは、メチル、エチル、シクロプロピルまたはシクロブチルである。Ｒ３ａがシクロプロピルまたはシクロブチルである場合、これは、メチル、クロロおよびフルオロからなる群から選択される１つまたは複数の置換基により置換され得る。２個以上の置換基が存在している場合、これらが結合している炭素原子は同一のものであっても異なるものであってもよい。
【０１４４】
式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩａ〜ＩＩｆ）のいずれか１つの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃは、水素、メチル、エチルからなる群から相互に独立して選択され、またはＲ３ｂおよびＲ３ｃは、組み合わされて、シクロプロピルまたはシクロブチルを形成する。
【０１４５】
式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩａ〜ＩＩｆ）のいずれか１つの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ３ａは、メチル、エチル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり、ならびにＲ３ｂおよびＲ３ｃは、水素、メチル、エチルからなる群から相互に独立して選択され、またはＲ３ｂおよびＲ３ｃは、組み合わされて、シクロプロピルまたはシクロブチルを形成する。
【０１４６】
式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩａ〜ＩＩｆ）のいずれか１つの化合物のいくつかの実施形態において、Ｂは、別段の規定がある場合を除き、アリールまたはヘテロアリール、例えばフェニル、ピリジル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ナフチルおよびフラニルである。いくつかの実施形態は、フェニル、ピリジルまたはピリミジルであるＢに関する。
【０１４７】
式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩａ〜ＩＩｆ）のいずれかの１つの化合物のいくつかの実施形態においては、Ｂは、別段の規定がある場合を除き、６員アリール、またはパラ位もしくはメタ位においてＲ４ａで置換された６員ヘテロアリール、または２位もしくは３位においてＲ４ａで置換された５員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、６員アリールはフェニルであると共に、６員ヘテロアリールはピリジルまたはピリミジルである。いくつかの実施形態は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシおよびヘテロアリール、例えばイソプロピル、−ＣＮ、エトキシ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３およびトリアゾールからなる群から選択されるＲ４ａに関する。いくつかの実施形態は、水素、オキソ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシおよびヘテロアリールからなる群から選択されるＲ４ｂに関する。いくつかの実施形態は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびＣ１〜４ハロアルコキシ、例えばイソプロピル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、および−ＯＣＨＦ２からなる群から選択されるＲ４ａに関し、ならびに水素であるＲ４ｂに関する。
【０１４８】
式（ＩＩｆ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｄは、フェニルなどのアリール；ピリジルなどのヘテロアリール；シクロヘキシルなどのＣ３〜８シクロアルキル；ならびにピペリジル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル−１，１−ジオキシド、ピロリジニル、チアニルおよびオキセタニルなどのＣ２〜８ヘテロアリシクリルからなる群から選択され、これらのすべては、１個または複数個のＲ５ａで置換されていてもよい。いくつかの実施形態は、水素、メチルおよびエチルなどのＣ１〜６アルキル；メタノールおよびエタノールなどのＣ１〜６ヒドロキシアルキル；オキソ、−（ＣＨ２）ｑ−ＣＮ；−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯ２Ｒ２０；メトキシおよびエトキシおよびメトキシエチルなどの−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ１〜６アルコキシ；−（ＣＨ２−）ｑ−テトラゾリル、−（ＣＨ２−）ｑ−イミダゾリル、−（ＣＨ２−）ｑ−トリアゾリルなどの−（ＣＨ２）ｑ−ヘテロアリール；−（ＣＨ２−）ｑ−ＣＯＮＲ２０Ｒ２１；−（ＣＨ２−）ｑ−ＣＯＲ２０；−（ＣＨ２−）ｑ−ＳＯ２Ｒ２０；−（ＣＨ２−）ｑ−ＮＲ２１ＳＯＲ２０；−（ＣＨ２−）ｑ−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２から選択されるＲ５ａに関し；
Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、水素、−ＯＨ、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルキル、−ＣＮ、置換もしくは無置換Ｃ３〜６シクロアルキルおよび置換もしくは無置換Ｃ２〜６ヘテロアリシクリルからなる群から相互に独立して選択され、またはＲ２１およびＲ２２は、組み合わされて、Ｃ３〜６シクロアルキルを形成し；および
ｑは０または１から選択される整数である。
【０１４９】
本明細書に開示されているいずれかの所与の基に関して、環系Ｄは、水素であるＲ５ａによってもたらされているもの以外のさらなる水素を含み得る。
【０１５０】
いくつかの実施形態において、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、水素、メチル、エチル、シクロプロピル、−ＣＦ３および−ＣＨＦ２からなる群から相互に独立して選択され、式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩａ〜ＩＩｆ）のいずれかの１つの化合物に係るいくつかの実施形態においては、Ｒ１３は不在であるか、または水素、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−（ＣＨ２−）ｑＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２−）ｑ−ＳＯ２Ｒ２０、−（ＣＨ２−）ｑ−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２０およびＣ１〜６アルコキシからなる群から選択され、またはＲ１３は、結合している原子および隣接するＲ５ａと組み合わされて、Ｃ３〜５シクロアルキルまたはＣ２〜４ヘテロアリシクリルを形成する。
【０１５１】
式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩａ〜ＩＩｆ）のいずれか１つの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ６ａは、水素であるか、またはＲ５ａ、Ｒ６ｂまたはＲ１３と組み合わされて、Ｃ３〜６シクロアルキルもしくはＣ２〜５−ヘテロアリシクリルなどの環系を形成し；Ｒ６ｂは水素であり、Ｒ６ａと組み合わされて環系を形成し、または不在である。いくつかの実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは共に水素である。
【０１５２】
式（ＩＩｆ）に係るいくつかの実施形態において、
Ｒは水素であり；Ｒ２はＣｌもしくはＦから選択され；またはＲおよびＲ２は、組み合わされて、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを形成し；
ｍは０および１から選択される整数であり；
ｎは０および１から選択される整数であり；
Ｒ３ａは、メチル、エチル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり；
Ｒ３ｂおよびＲ３ｃは、水素、メチル、エチルからなる群から相互に独立して選択され、またはＲ３ｂおよびＲ３ｃは、組み合わされて、シクロプロピルまたはシクロブチルを形成し；
Ｂは、アリールまたはヘテロアリール、例えばフェニル、ピリジル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ナフチルおよびフラニルである。
【０１５３】
Ｒ４ａは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシおよびヘテロアリール、例えばＣＦ３、−−ＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、およびトリアゾリルからなる群から選択され；
Ｒ４ｂは、水素、オキソ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシおよびヘテロアリールからなる群から選択される。
【０１５４】
Ｄは、フェニルなどのアリール；ピリジルおよびピリミジルなどのヘテロアリール；シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどのＣ３〜８シクロアルキル；ならびにピペリジル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル−１，１−ジオキシド、オキセタニル、トロパニルおよびピロリジニルなどの単環式もしくは架橋Ｃ２〜８ヘテロアリシクリルなどのＣ２〜８ヘテロアリシクリルからなる群から選択され、これらのすべては、１個または複数個のＲ５ａで置換されていてもよく；
Ｒ５ａは、ハロゲン、メチルおよびエチルなどのＣ１〜６アルキル；メタノールおよびエタノールなどのＣ１〜６ヒドロキシアルキル；−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｑ−ＣＮなどのＣ１〜６ハロアルキル；−（ＣＨ２）ｑ−アシル；メトキシおよびエトキシおよびメトキシエチルなどの−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ１〜６アルコキシ；−（ＣＨ２−）ｑ−テトラゾリル、−（ＣＨ２−）ｑ−イミダゾリル、−（ＣＨ２−）ｑ−トリアゾリルなどの−（ＣＨ２）ｑ−ヘテロアリール；−（ＣＨ２−）ｑ−ＣＯＮＲ２０Ｒ２１；−（ＣＨ２−）ｑ−ＣＯＲ２０；−（ＣＨ２−）ｑ−ＳＯ２Ｒ２０；−（ＣＨ２−）ｑ−ＮＲ２１ＳＯＲ２０；−（ＣＨ２−）ｑ−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２から選択され；
Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、水素、−ＯＨ、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルキル、−ＣＮ、置換もしくは無置換Ｃ３〜６シクロアルキルおよび置換もしくは無置換Ｃ２〜６ヘテロアリシクリルからなる群から相互に独立して選択され、またはＲ２１およびＲ２２は、組み合わされて、Ｃ３〜６シクロアルキルを形成し；および
ｑは０または１から選択される整数であり；
Ｒ１３は、不在であるか、または水素、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−（ＣＨ２−）ｑ−ＳＯ２Ｒ２０、−（ＣＨ２−）ｑ−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２０およびＣ１〜６アルコキシからなる群から選択され、またはＲ１３は、結合している原子および隣接するＲ５ａと組み合わされて、Ｃ３〜５シクロアルキルまたはＣ２〜４ヘテロアリシクリルを形成し；いくつかの実施形態において、Ｒ１３は不在であるか、または水素であり；
Ｒ６ａは、水素であるか、またはＲ５ａ、Ｒ６ｂまたはＲ１３と組み合わされて、Ｃ３〜６シクロアルキルもしくはＣ２〜５−ヘテロアリシクリルなどの環系を形成し；Ｒ６ｂは水素であるか、または不在であり；例えば、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは共に水素である。このような実施形態において、Ｂは、フェニルまたはピリジルであり得る。さらに、Ｂは、パラ位もしくはメタ位にＲ４ａを有するフェニル、またはパラ位もしくはメタ位においてＲ４ａで置換された６員ヘテロアリール、または２位もしくは３位においてＲ４ａで置換された５員ヘテロアリールであり得、式中、Ｒ４ａは水素以外の基から選択される。
【０１５５】
一態様によれば、式（Ｘ）
【化１５】
2020023534.tif 000016
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異形体および立体異性体であって、式中、
Ｙ１はＮＲまたはＯであり；
Ｙ２はＮまたはＣであり；
Ｒは、水素または置換もしくは無置換Ｃ１〜４アルキルであり；
Ｒ１は、水素、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、アルキルアミノ、アミド、アシル、エステル、Ｏ−カルボキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、カルボニル、チオカルボニル、Ｃアミド、Ｎアミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎスルホンアミド、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルコキシ、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルケニル、置換もしくは無置換Ｃ２〜６アルキニル、置換もしくは無置換Ｃ１〜６ヘテロアルキル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換Ｃ３〜９シクロアルキル、置換もしくは無置換Ｃ３〜８シクロアルケニル、置換もしくは無置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリルからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、アルキルアミノ、アミド、アシル、エステル、Ｏ−カルボキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、カルボニル、チオカルボニル、Ｃアミド、Ｎアミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎスルホンアミド、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルコキシ、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルケニル、置換もしくは無置換Ｃ２〜６アルキニル、置換もしくは無置換Ｃ１〜６ヘテロアルキル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換Ｃ３〜９シクロアルキル、置換もしくは無置換Ｃ３〜８シクロアルケニル、置換もしくは無置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリルからなる群から選択され；または
ＲおよびＲ２は、組み合わされて、縮合環を形成し；またはＲ２およびＲ３ａは、組み合わされて、縮合環を形成し；
Ｒ３ａは、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルコキシ、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換もしくは無置換Ｃ３〜８シクロアルケニル、置換もしくは無置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリルからなる群から選択され；
Ｒ３ｂおよびＲ３ｃは、水素、−ＣＮ、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルコキシ、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換もしくは無置換Ｃ３〜８シクロアルケニル、置換もしくは無置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７および−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９からなる群から独立して選択され；またはＲ３ｂおよびＲ３ｃは、組み合わされて、オキソ基または置換もしくは無置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換もしくは無置換Ｃ３〜８シクロアルケニル、置換もしくは無置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリルからなる群から選択される環系を形成し；または
Ｒ３ｂおよびＲ４ａは、組み合わされて、環系を形成し；または
Ｒ３ｂおよびＲ４ｂは、組み合わされて、環系を形成し；
Ｒ４ａは、水素、ハロゲン、−ＯＨ、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルケニル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換アリール−Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ４ｂは、水素、ハロゲン、−ＯＨ、置換もしくは無置換Ｃ１〜４アルキル、置換もしくは無置換Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０からなる群から独立して選択され；
Ｒ５は、−（ＣＲ８Ｒ９）ｐＯＲ１２、−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−ＣＲ１３Ｒ１４Ｒ１５、−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７および−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９からなる群から選択され；
ｎおよびｐは、０、１、２、３および４からなる群から独立して選択される整数であり；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂは、水素、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルケニル、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルキニル、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルコキシ、置換もしくは無置換Ｃ１〜６ヘテロアルキル、置換もしくは無置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換もしくは無置換Ｃ３〜８シクロアルケニル、置換もしくは無置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリル、置換もしくは無置換アリールおよび置換もしくは無置換ヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１２は、水素、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは無置換Ｃ３〜６シクロアルキルおよび置換もしくは無置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリルからなる群から独立して選択され；
Ｒ１０は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２およびＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１３は、不在であるか、または水素、−ＯＨ、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルケニル、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルコキシ、置換もしくは無置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換もしくは無置換Ｃ３〜８シクロアルケニル、および−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７および−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９からなる群から選択され；
Ｒ１４およびＲ１５は、水素および置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは無置換Ｃ３〜６シクロアルキル、置換もしくは無置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリルからなる群から独立して選択され；または
Ｒ１４およびＲ１５は、組み合わされて、置換もしくは無置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換もしくは無置換Ｃ３〜８シクロアルケニル、置換もしくは無置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換もしくは無置換Ｃ３〜８シクロアルケニル、置換もしくは無置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリル、置換もしくは無置換アリールおよび置換もしくは無置換ヘテロアリールからなる群から選択される環系を形成し；
ＡおよびＢは、相互に独立して、単環式もしくは二環式アリール、単環式もしくは二環式ヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、および単環式もしくは二環式Ｃ２〜９ヘテロアリシクリルからなる群から選択される環系である、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異形体および立体異性体が本明細書に開示されている。
【０１５６】
関連する実施形態において、Ａは、フェニル、ピリジル、ピロリル、フリル、ピラニル、チオピラニル、チエニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、ナフチル、インドリル、イソインドリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびオキサゾリルからなる群から選択される。関連する実施形態において、Ａは、フェニル、ピリジル、ピリミジニルからなる群から選択され、ここで、Ｒ１は６員環の１位に配置され、Ｒ１は６員環の４位に配置され、Ｙ１は６員環の３位に配置され、Ｙ２は６員環の５位に配置される。関連する実施形態において、Ｒ１は、水素、−ＯＨ、ハロゲン、置換もしくは無置換Ｃ１〜４アルキル、置換もしくは無置換Ｃ１〜４アルコキシおよび置換もしくは無置換Ｃ２〜４アルケニルからなる群から選択され；およびＲ２は水素、ハロゲン、置換もしくは無置換Ｃ１〜４アルキル、置換もしくは無置換Ｃ１〜４アルコキシ、−ＣＮ、−ＯＨおよび−ＮＯ２からなる群から選択され；またはＲおよびＲ２は、組み合わされて、縮合環を形成し；関連する実施形態において、Ｂは、アリール、ヘテロアリールおよび二環式アリールまたはヘテロアリシクリル、例えば１１員または１２員二環式環、例えばベンズアゼピン、ベンズアゾシン、ベンズイミダゾール、ベンズイミダゾリン、ベンゾジオキシン、ベンゾジオキソール、ベンゾフラン、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアジアジン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、ベンゾキサジアゾール、ベンゾキサチオール、ベンゾキシアゼピン、ベンゾキサジン、ベンゾキサゾール、ベンズイソキサゾール、ベンゾジオキソール、クロマン、クロメン、クマリン、シクロペンタピリジン、シクロペンタピリミジン、ジアザナフタレン、ジオキソロピリジン、ジオキソロピリミジン、ジヒドロベンゾジオキシン、ジヒドロベンゾオキサチイン、フロフラン、フロピリジン、フロピリジン、フロピリミジン、イミダゾピリジン、イミダゾピリミジン、インダン、インダゾール、インデン、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、ナフタレン、ナフチリジン、オキサチオロピリジン、オキサチオロピリミジン、オキサゾロピリジン、オキサゾロピリミジン、プテリジン、プリン、ピラノピリジン、ピラノピリミジン、ピラゾロジアゼピン、ピラゾロピリジン、ピラゾロピリミジン、ピリドベンズチアジン、ピリドジアゼペン、ピリドオキサジン、ピリドピラジン、ピリドピリミジン、ピリドチアジン、ピリミドオキサジン、ピリミドピリミジン、ピリミドチアジン、ピロリジン、ピロロイミダゾール、ピロロピラジン、ピロロピリジン、ピロロピリミジン、キナゾリン、キノリン、キノロン、キノリジジン、キノキサリン、テトラリン、チアゾロピリジン、チアゾロピリミジン、チエノジアゼピン、チエノピリジン、チエノピリミジン、チオクロマン、チオクロメン、チオピラノピリジン、チオピラノピリミジン、トリアゾロピリダジン、トリアゾロピリジンまたはトリアゾロピリミジンからなる群から選択される環系である。
【０１５７】
いくつかの実施形態において、ハロゲンが置換基であると特定される場合は常に、ハロゲンはフルオロまたはクロロから選択される。
【０１５８】
化合物の特定の例が以下の表１に開示されている。
【０１５９】
【表１】
2020023534.tif 000017
【０１６０】
【表２】
2020023534.tif 000018
【０１６１】
【表３】
2020023534.tif 000019
【０１６２】
【表４】
2020023534.tif 000020
【０１６３】
【表５】
2020023534.tif 000021
【０１６４】
【表６】
2020023534.tif 000022
【０１６５】
【表７】
2020023534.tif 000023
【０１６６】
【表８】
2020023534.tif 000024
【０１６７】
【表９】
2020023534.tif 000025
【０１６８】
【表１０】
2020023534.tif 000026
【０１６９】
【表１１】
2020023534.tif 000027
【０１７０】
【表１２】
2020023534.tif 000028
【０１７１】
【表１３】
2020023534.tif 000029
【０１７２】
【表１４】
2020023534.tif 000030
【０１７３】
【表１５】
2020023534.tif 000031
【０１７４】
【表１６】
2020023534.tif 000032
【０１７５】
【表１７】
2020023534.tif 000033
【０１７６】
【表１８】
2020023534.tif 000034
【０１７７】
【表１９】
2020023534.tif 000035
【０１７８】
【表２０】
2020023534.tif 000036
【０１７９】
【表２１】
2020023534.tif 000037
【０１８０】
【表２２】
2020023534.tif 000038
【０１８１】
【表２３】
2020023534.tif 000039
【０１８２】
【表２４】
2020023534.tif 000040
【０１８３】
【表２５】
2020023534.tif 000041
【０１８４】
【表２６】
2020023534.tif 000042
【０１８５】
【表２７】
2020023534.tif 000043
【０１８６】
【表２８】
2020023534.tif 000044
【０１８７】
【表２９】
2020023534.tif 000045
【０１８８】
【表３０】
2020023534.tif 000046
【０１８９】
【表３１】
2020023534.tif 000047
【０１９０】
【表３２】
2020023534.tif 000048
【０１９１】
【表３３】
2020023534.tif 000049
【０１９２】
【表３４】
2020023534.tif 000050
【０１９３】
【表３５】
2020023534.tif 000051
【０１９４】
【表３６】
2020023534.tif 000052
【０１９５】
【表３７】
2020023534.tif 000053
【０１９６】
【表３８】
2020023534.tif 000054
【０１９７】
【表３９】
2020023534.tif 000055
【０１９８】
【表４０】
2020023534.tif 000056
【０１９９】
【表４１】
2020023534.tif 000057
【０２００】
【表４２】
2020023534.tif 000058
【０２０１】
【表４３】
2020023534.tif 000059
【０２０２】
【表４４】
2020023534.tif 000060
【０２０３】
【表４５】
2020023534.tif 000061
【０２０４】
【表４６】
2020023534.tif 000062
【０２０５】
関連する態様においては、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグが提供される。
【０２０６】
［薬学組成物］
他の態様において、本開示は、生理学的に許容可能な表面活性剤、キャリア、希釈剤、賦形物、スムージング剤（ｓｍｏｏｔｈｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）、懸濁剤、膜形成物質およびコーティング助剤、またはこれらの組み合わせ；ならびに本明細書に開示の式（Ｉ）の化合物を含む薬学組成物に関する。薬学組成物に含まれる式（Ｉ）の化合物はまた、上記の好ましい実施形態のいずれかの化合物であり得る。他の態様において、本開示は、生理学的に許容可能な表面活性剤、キャリア、希釈剤、賦形物、スムージング剤、懸濁剤、膜形成物質およびコーティング助剤、またはこれらの組み合わせ；ならびに本明細書に開示の式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）または（ＩＩｄ）のいずれかの１つの化合物を含む薬学組成物に関する。治療的用途について許容可能なキャリアまたは希釈剤、ならびに他の添加剤であって、薬学組成物を提供するために本明細書に開示の式（Ｉ）の化合物と組み合わされるものは薬学の技術分野において周知であり、例えば、本明細書において参照によりその全体が援用されるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９９０）に記載されている。防腐剤、安定化剤、染料、甘味料、芳香剤、香味剤、矯味剤等が薬学組成物中に添加され得る。例えば、安息香酸ナトリウム、アスコルビン酸およびｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステルが防腐剤として添加され得る。加えて、酸化防止剤および懸濁剤が用いられ得る。種々の実施形態において、アルコール、エステル、硫酸化脂肪族アルコール等が表面活性剤として用いられ得；スクロース、グルコース、ラクトース、デンプン、結晶化セルロース、マンニトール、軽質無水ケイ酸、アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、リン酸水素カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム等が賦形物として用いられ得；ステアリン酸マグネシウム、タルク、硬化油等がスムージング剤として用いられ得；ヤシ油、オリーブ油、ゴマ油、落花生油、ダイズが懸濁剤または潤滑剤として用いられ得；セルロースもしくは糖質などの炭水化物の誘導体としての酢酸フタル酸セルロース、またはポリビニルの誘導体としての酢酸メチル−メタクリレートコポリマーが懸濁剤として用いられ得；およびフタル酸エステル等などの可塑剤が懸濁剤として用いられ得る。
【０２０７】
「薬学組成物」という用語は、本明細書に開示の化合物と希釈剤またはキャリアなどの他の化学成分との混合物を指す。薬学組成物は生体への化合物の投与を容易とする。複数の化合物の投与技術が技術分野において存在しており、特にこれらに限定されないが、経口、注射、エアロゾル、非経口投与および局部投与が含まれる。薬学組成物はまた、化合物と塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等などの無機または有機酸とを反応させることにより入手可能である。同様に、薬学組成物はまた、化合物と、アンモニア、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム等などの無機塩基または有機塩基とを反応させることにより入手可能である。
【０２０８】
「キャリア」という用語は、細胞または組織への化合物の取り込みを促進する化学化合物を定義する。例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）が、多くの有機化合物の生体の細胞または組織中への摂取を促進させるために通例利用されるキャリアである。
【０２０９】
「希釈剤」という用語は、対象となる化合物を溶解すると共に、化合物の生物学的に活性な形態を安定化する、水中で希釈された化学化合物を定義する。緩衝溶液中に溶解された塩が当技術分野において希釈剤として用いられる。通例用いられる緩衝溶液の１種は、ヒト血液の塩条件に似ているためにリン酸緩衝生理食塩水である。緩衝塩は溶液のｐＨを低濃度で制御することが可能であるために、緩衝希釈剤が化合物の生物学的活性を変性することはほとんどない。
【０２１０】
「生理学的に許容可能な」という用語は、生物学的活性および化合物の特性を妨げることのないキャリアまたは希釈剤を定義する。
【０２１１】
本明細書に記載の薬学組成物は、それ自体で、または他の活性処方成分（複合療法の場合）または好適なキャリアもしくは賦形剤と混合されて薬学組成物でヒト患者に投与可能である。本出願の化合物の配合および投与に係る技術は、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，”Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１８ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９０に見いだされ得る。
【０２１２】
好適な投与経路は、例えば、経口投与、直腸投与、経粘膜投与、局部投与または腸投与；筋肉内注射、皮下注射、静脈内注射、髄内注射、ならびに髄腔内、直接脳室内注射、腹腔内注射、鼻腔内注射または眼内注射を含む非経口送達を含み得る。これらの化合物はまた、持効性製剤注射、浸透圧ポンプ、丸剤、経皮パッチ（エレクトロトランスポート（ｅｌｅｃｔｒｏｔｒａｎｓｐｏｒｔ）を含む）等を含む持効性または徐放性剤形で、長期にわたって、および／または時限的に、所定の速度でのパルス投与で投与可能である。
【０２１３】
薬学組成物は、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣剤形成、研和、乳化、カプセル化、封入または錠剤化プロセスによって、それ自体公知である方法で生産され得る。
【０２１４】
本明細書に記載のとおり用いられる薬学組成物は、有効な化合物の薬学的に使用可能である調製剤への加工を容易とする賦形物および助剤を含む、１種または複数種の生理学的に許容可能なキャリアを用いて従来の方法で配合され得る。適切な配合は選択される投与経路に応じる。当技術分野で周知の技術、キャリアおよび賦形物のいずれかが、例えば上記のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓにおいて好適であると共に理解されるとおり用いられ得る。
【０２１５】
注射液は、液体の溶液もしくは懸濁液、注射に先立つ液体中への溶解もしくは懸濁に好適な固体形態、またはエマルジョンとして従来の形態で調製可能である。好適な賦形物は、例えば、水、生理食塩水、ブドウ糖、マンニトール、ラクトース、レシチン、アルブミン、グルタミン酸ナトリウム、システイン塩酸塩等である。加えて、必要に応じて、注射用薬学組成物は、湿潤剤、ｐＨ緩衝剤等などの無毒な補助剤を微量に含有し得る。生理学的に適合性である緩衝剤としては、これらに限定されないが、ハンクス溶液、リンゲル溶液または生理食塩水緩衝剤が挙げられる。必要に応じて、吸収促進調製剤（例えば、リポソーム）が利用され得る。
【０２１６】
経粘膜投与に関して、浸透されるバリアに対する適切な浸透液が、配合物において用いられ得る。
【０２１７】
例えばボーラス注射または連続点滴によるものといった非経口投与のための薬学的配合物は、水溶性形態での有効な化合物の水溶液を含む。さらに、有効な化合物の懸濁液が適切な油性注射懸濁液として調製され得る。好適な親油性溶剤またはビヒクルとしては、ゴマ油などの脂肪油、またはダイズ、グレープフルーツもしくはアーモンド油などの他の有機油、またはエチルオレアートもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームが挙げられる。水性注射懸濁液は、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストランなどの懸濁液の粘度を高める物質を含有していてもよい。任意選択により、これらの懸濁液はまた、好適な安定化剤、または化合物の溶解度を高めて高濃度の溶液の調製を可能とする薬剤を含有していてもよい。注射用配合物は、例えば、防腐剤が添加されたアンプルまたはマルチドーズコンテナといったユニット剤形を呈していてもよい。組成物は油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンなどの形態であってもよく、また、懸濁剤、安定剤および／または分散剤などの製剤用剤を含有し得る。あるいは、活性処方成分は、使用前に例えば無菌パイロジェンフリー水といった好適なビヒクルと共に利用される粉末形態であり得る。
【０２１８】
経口投与に関して、これらの化合物は、有効な化合物を当技術分野において周知である薬学的に許容可能なキャリアと組み合わせることにより容易に配合可能である。このようなキャリアによって、本明細書に開示の化合物は、処置されるべき患者による経口摂取のための錠剤、丸剤、糖衣剤、カプセル、液体、ゲル、シロップ剤、スラリー、懸濁液等としての配合が可能とされる。経口用途のための薬学的調製剤は、有効な化合物と固体賦形剤とを組み合わせ、任意選択により、得られる混合物を粉砕し、好適な助剤を加えた後に顆粒の混合物に加工し、必要に応じて、錠剤または糖衣剤コアを得ることにより入手可能である。好適な賦形物は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールを含む糖質；例えばトウモロコシデンプン、コムギデンプン、イネデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース調製剤、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの充填剤である。必要に応じて、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤が添加され得る。糖衣剤コアは好適なコーティングと共に提供される。この目的のために、濃縮された糖質溶液が用いられ、これは、任意選択により、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ｃａｒｂｏｐｏｌゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および好適な有機溶剤もしくは溶剤混合物を含有し得る。色素または顔料が、識別のため、または有効な化合物投与量の異なる組み合わせを表示するために、錠剤もしくは糖衣剤コーティングに添加され得る。この目的のために、濃縮された糖質溶液が用いられ、これは、任意選択により、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ｃａｒｂｏｐｏｌゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および好適な有機溶剤もしくは溶剤混合物を含有し得る。色素または顔料が、識別のため、または有効な化合物投与量の異なる組み合わせを表示するために、錠剤もしくは糖衣剤コーティングに添加され得る。
【０２１９】
経口的に使用可能である薬学的調製剤としては、ゼラチン製のプッシュフィットカプセル（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ  ｃａｐｓｕｌｅｓ）、ならびにゼラチンとグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤とから形成される軟質の密封型カプセルが挙げられる。プッシュフィットカプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどのバインダ、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤ならびに任意選択により安定化剤との混和物で活性処方成分を含有していることが可能である。軟カプセルにおいては、有効な化合物が、脂肪油、液体パラフィンまたは液体ポリエチレングリコールなどの好適な液体中に溶解または懸濁され得る。加えて、安定化剤が添加されてもよい。すべての経口投与配合物は、このような投与について好適な投与量であるべきである。
【０２２０】
口腔内投与に関して、組成物は従来の様式で配合された錠剤または舐剤の形態であり得る。
【０２２１】
吸入による投与に関して、本明細書に記載のとおり使用される化合物は、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の好適なガスといった好適な噴射剤を用いる加圧パックまたは噴霧器からのエアロゾル噴霧を呈する形態で簡便に送達される。加圧エアロゾルの場合、投与量単位は、計量された量を送達するためのバルブを設けることにより決定され得る。吸入器または注入器において用いられる例えばゼラチン製のカプセルおよびカートリッジは、化合物とラクトースまたはデンプンなどの好適な粉末基剤との粉末混合物を含有して配合され得る。
【０２２２】
眼内、鼻腔内および耳介内送達を含む薬学の技術分野における使用に周知である種々の薬学組成物が本明細書にさらに開示されている。これらの用途に係る好適な浸透液は一般に当技術分野において公知である。局部的眼用組成物は、５．０〜８．０のｐＨで緩衝された水溶液として配合され得る。眼用調製剤における使用に望まれ得る他の処方成分としては、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、Ｐｕｒｉｔｅ（商標）として市販されている安定化オキシクロロ錯体、または安定化二酸化塩素など）、共溶剤（Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ２０、６０および８０、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ−６８、Ｆ−８４およびＰ−１０３、シクロデキストリンまたはＳｏｌｕｔｏｌなど）、および粘度上昇剤（ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースなど）が挙げられる。本明細書に開示の化合物はまた、参照により本明細書において援用される米国特許第７，９３１，９０９号明細書に記載されている眼内レンズにおいて使用され得る。眼内送達用薬学組成物としては、点眼剤などの水溶性形態、またはゲランガム（Ｓｈｅｄｄｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｔｈｅｒ．，２３（３）：４４０−５０（２００１））、またはヒドロゲル（Ｍａｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｉｃａ，２１０（２）：１０１−３（１９９６））の有効な化合物の水性点眼溶液；眼軟膏剤；液体キャリア媒体中に懸濁される微小粒子、薬物含有小径高分子粒子（Ｊｏｓｈｉ，Ａ．，Ｊ．Ｏｃｕｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１０（１）：２９−４５（１９９４））、脂溶性配合物（Ａｌｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｇ．Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｓ．，３１２：４４７−５８（１９８９））および微小球（Ｍｏｒｄｅｎｔｉ，Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｓｃｉ．，５２（１）：１０１−６（１９９９））などの点眼懸濁液；ならびに眼球インサートが挙げられる。上記の文献はすべて、その全体が参照により本明細書において援用される。このような好適な薬学的配合物は、ほとんどの場合に、無菌、等張性であると共に、安定性および快適性のために緩衝されて配合されることが好ましい。鼻腔内送達用の薬学組成物はまた、多くの場合、正常な毛様体作用を確実に維持するために多くの点で鼻汁を模するように調製された液滴および噴霧を含み得る。本明細書において参照によりその全体が援用されるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９９０）に開示されているとおり、また、当業者に周知であるとおり、好適な配合物は、ほとんどの場合、等張性であり、５．５〜６．５のｐＨが保持されるようわずかに緩衝されていることが好ましく、また、ほとんどの場合、抗菌性防腐剤および適切な薬物安定化剤を含んでいることが好ましい。耳介内送達用の薬学的配合物は、耳内における局部用途のための懸濁液および軟膏剤を含む。このような耳配合物のための一般的な溶剤としては、グリセリンおよび水が挙げられる。
【０２２３】
本明細書に開示の化合物はまた、例えばカカオバターまたは他のグリセリドなどの従来の座薬基剤を含有する座薬または保留浣腸などの直腸用組成物で配合され得る。
【０２２４】
既述の配合物に追加して、これらの化合物はまた、持効性製剤調製物として配合され得る。このような長時間作用型の配合物は、移植（例えば皮下または筋肉内）または筋肉内注射により投与され得る。従って、例えば、これらの化合物は、好適な高分子または疎水性材料（例えば許容可能な油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂または例えば難溶性塩としての難溶性誘導体と共に配合され得る。
【０２２５】
疎水性化合物に関して、好適な薬学的キャリアは、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水和性の有機ポリマーおよび水性相を含む共溶剤系であり得る。一般的に用いられる共溶剤系は、無水エタノールで体積が調整される、３％  ｗ／ｖベンジルアルコール、８％  ｗ／ｖの非極性界面活性剤Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ８０（商標）および６５％  ｗ／ｖポリエチレングリコール３００の溶液であるＶＰＤ共溶剤系である。当然ながら、共溶剤系の割合は、その溶解度および毒性特徴を損なわせることなく顕著に様々であり得る。さらに、共溶剤成分のアイデンティティも様々であり得：例えば、他の低毒性非極性界面活性剤がＰｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ８０（商標）の代わりに用いられ得；ポリエチレングリコールの割合が様々であり得；例えばポリビニルピロリドンといった他の生体適合性ポリマーによってポリエチレングリコールが置き換えられていてもよく；および他の糖質または多糖類がブドウ糖を置き換えていてもよい。
【０２２６】
あるいは、疎水性薬学的化合物のための他の送達系が利用されてもよい。リポソームおよびエマルジョンが、疎水性薬物のための送達ビヒクルまたはキャリアの周知の例である。ジメチルスルホキシドなどの一定の有機溶剤もまた利用し得る。さらに、これらの化合物は、治療薬を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスなどの持効性の系を用いて送達され得る。種々の持効性材料が確立されており、当業者に周知である。持効性カプセルは、その化学的性質に応じて、数週間〜１００日間超にわたって化合物を放出し得る。治療薬の化学的性質および生物学的安定性に応じて、タンパク質の安定化に係る追加のストラテジーが採用され得る。
【０２２７】
細胞内への投与が意図される薬剤は、当業者に周知である技術を用いて投与され得る。例えば、このような薬剤は、リポソーム中にカプセル化され得る。リポソームの形成時に水溶液中に存在するすべての分子が水性の内部に取り込まれる。リポソームの内容物は共に外部の微環境から保護されると共に、リポソームは細胞膜と融合するため、細胞原形質中に効果的に送達される。リポソームは組織特異的抗体で被覆されていてもよい。リポソームは所望の器官に標的されると共に、選択的に吸収されることとなる。あるいは、微小疎水性有機分子が細胞内に直接投与され得る。
【０２２８】
追加の治療薬または診断薬が薬学組成物に組み込まれ得る。代替的または追加的に、薬学組成物は、他の治療薬または診断薬を含有する他の組成物と組み合わされ得る。
【０２２９】
［使用］
上記に記載の本明細書に開示の化合物または薬学組成物は、ＲＯＲα、ＲＯＲβおよび／またはＲＯＲγ（ＲＯＲｃ）受容体などのレチノイン酸受容体関連オーファン受容体（ＲＯＲ）の活性の調節に用いられ得る。ＲＯＲγの修飾因子は、その全体が参照により本明細書において援用されるＢ．Ｆａｕｂｅｒ  ａｎｄ  Ｓ．Ｍａｇｎｕｓｏｎ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，Ｆｅｂｒｕａｒｙ  ６，２０１４によってレビューされている。ＲＯＲγ受容体の例は、ＲＯＲγ１およびＲＯＲγｔ受容体である。上記に記載の化合物または薬学組成物はまた、異なるＲＯＲ受容体と比して、特定のＲＯＲ受容体に対する選択的な調節を示し得る。例えば、本明細書に開示のいくつかの実施形態によれば、いくつかの化合物または薬学組成物は、ＲＯＲαおよび／またはＲＯＲβ受容体の活性を調節するよりも大きい程度でＲＯＲγ受容体の活性を調節する。
【０２３０】
本明細書に開示の化合物または薬学組成物はまた、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇｓ）の活性の調節に用いられ得る。
【０２３１】
本明細書に開示の化合物または薬学組成物はまた、例えばγδＴ細胞、Ｔｈ１７細胞およびＩＬＣ３細胞といった、ＲＯＲγｔに依存する形でＩＬ１７を産生する細胞の活性を調節するために用いられ得る。
【０２３２】
有用な背景情報を提供する文献は、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ＆Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ，２０１４，６６，５７９−５８８；Ｃｕｒｒ  Ｔｏｐ  Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｉｍｍｕｎ，２０１４，３７８，１７１−１８２；Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．Ｔｏｄａｙ，２０１４，Ｍａｙ；Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．２０１２，１１，７６３−７７６、およびＮａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．，２０１４，１３，１９７−２１６（これらのすべてについては、本明細書において参照によりその全体が援用される）である。
【０２３３】
本明細書に記載されていると共に上記の化合物または薬学組成物はまた、治療に用いられ得るか、または炎症性、代謝性、腫瘍性および自己免疫疾患または障害の処置に用いられ得る。このような疾病または障害の例は、ＩＬ１７および／もしくはＲＯＲγ（ＲＯＲｃ）によって仲介または及ぼされる炎症性、代謝性、腫瘍性および自己免疫疾患または障害である。自己免疫性または炎症性疾病の病変形成におけるＲＯＲγの関与が、そのすべてが本明細書における参照によりそれらの全体が援用される、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ２００７，２６，６４３−６５４；Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００６，６，２０５−２１７；Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００９，１８３，７１６９−７１７７；Ｂｒａｉｎ  Ｐａｔｈｏｌ．２００４，１４，１６４−１７４；Ｂｒａｉｎ  ２００７，１３０，１０８９−１１０４；およびＮａｔ  Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００８，８，１８３−１９２に開示されている。
【０２３４】
疾病または障害のさらなる特定的な例としては、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎、アテローム性動脈硬化、ヘリコバクターピロリ感染症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎およびブドウ膜炎、スプルーおよび食物アレルギーを含むアレルギー性疾病、アトピー性皮膚炎、嚢胞性線維症、肺同種移植拒絶、多発性硬化症、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、骨関節炎、強直性脊椎炎、乾癬、乾癬性関節炎、脂肪症、脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、紅斑性狼瘡、橋本病、膵臓炎、自己免疫疾患、自己免疫性眼疾患、潰瘍性大腸炎、大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、炎症性腸症候群（ＩＢＳ）、シェーグレン症候群、視神経炎、Ｉ型糖尿病、視神経脊髄炎、重症筋無力症、ギランバレー症候群、グレーブス病、強膜炎、肥満症、肥満誘発性インスリン抵抗性およびＩＩ型糖尿病ならびに癌が挙げられる。
【０２３５】
より具体的には、ＲＯＲγに対してアンタゴニスト効果またはインバースアゴニスト効果を有する化合物または薬学組成物が、インターロイキン、およびサイトカイン、制御されたＲＯＲγなどのＩＬ１７および／または他の遺伝子産物のレベルを低減させるのに用いられ得る。これは、例えば喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎、アテローム性動脈硬化、ヘリコバクターピロリ感染症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎およびブドウ膜炎、スプルーおよび食物アレルギーを含むアレルギー性疾病、アトピー性皮膚炎、嚢胞性線維症、肺同種移植拒絶、多発性硬化症、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、骨関節炎、強直性脊椎炎、乾癬、乾癬性関節炎、脂肪症、脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、紅斑性狼瘡、橋本病、膵臓炎、自己免疫疾患、自己免疫性眼疾患、潰瘍性大腸炎、大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、炎症性腸症候群（ＩＢＳ）、シェーグレン症候群、視神経炎、Ｉ型糖尿病、視神経脊髄炎、重症筋無力症、ギランバレー症候群、グレーブス病、強膜炎、肥満症、肥満誘発性インスリン抵抗性およびＩＩ型糖尿病を患っている被験者において例えばなされ得る。
【０２３６】
対照的に、ＲＯＲγに対してアゴニスト効果を有する化合物または薬学組成物は、ＩＬ１７レベルを高めるために用いられ得る。ＩＬ１７レベルの上昇は、例えば感染症中および癌における免疫不全状態または免疫系応答の増大において特に有用であり得る。
【０２３７】
［投与方法］
化合物または薬学組成物は、いずれかの好適な手段により患者に投与され得る。投与方法の非限定的な例としては、本明細書に開示の化合物を生組織に接触させるために当業者により適切であるとみなされるとおり、とりわけ、（ａ）経口経路を介した投与であって、この投与は、カプセル、錠剤、顆粒、噴霧、シロップ剤または他のこのような形態での投与を含み；（ｂ）直腸内、膣内、尿道内、眼内、鼻腔内または耳介内などの非経口経路による投与であって、水性懸濁液、油性調製物等として、または点滴、噴霧、座薬、軟膏、軟膏剤等としての投与を含む投与；（ｃ）点滴ポンプ送達を含む、注射、皮下、腹腔内、静脈内、筋肉内、皮内、眼窩内、嚢内、脊髄内、胸骨内等を介した投与；（ｄ）例えば、腫瘍内注射による持効性製剤の埋め込み、またはリンパ節内注射といった、腎領域または心臓領域における直接注射などによる局所投与；（ｅ）局所投与；ならびにまた、（ｆ）細胞への生体外投与、これに続く、患者への前記細胞の挿入が挙げられる。
【０２３８】
投与に好適な薬学組成物は、活性処方成分が意図されている目的の達成に効果的な量で含有されている組成物を含む。投与量として必要とされる本明細書に開示の化合物の治療的有効量は、投与経路、哺乳動物、例えばヒトを含む処置される動物の種類、および考慮されている特定の動物の物理的特徴に応じることとなる。投与量は所望の効果を達成するために調整が可能であるが、重量、食事制限、併用される投薬、および医学分野における当業者が認識するであろう他の要因などの要因に応じることとなる。より具体的には、治療的有効量は、疾病の症状の予防、緩和もしくは寛解、または処置されている被検体の生存期間の延長を実現するための化合物の量を意味する。治療的有効量の決定は、特に本明細書において提供されている詳細な開示に照らして十分に当業者の技能の範囲内である。
【０２３９】
当業者には直ちに明白であるとおり、投与される有用なインビボ投与量および特定の投与形態は、年齢、重量および処置される哺乳類種、採用される特定の化合物、ならびにこれらの化合物が採用される特定の用途に応じて様々となる。効果的な投与レベル（すなわち、所望される結果を達成するために必要な投与量レベル）の決定は、慣習的な薬理学的方法を用いて当業者によって達成が可能である。典型的には、生成物のヒト臨床用途は、低投与量レベルで開始され、所望される効果が達成されるまで投与量レベルが増加される。あるいは、許容可能なインビトロ研究を使用して、確立された薬理学的方法を用いて本方法によって同定される組成物の有用な投与量および投与経路を確立させることが可能である。
【０２４０】
非ヒト動物研究においては、有望な生成物の適用は、より高い投与量レベルで開始され、所望される効果が達成されなくなるか、または有害な副作用が消失するまで投与量が低減される。投与量は、所望される効果および治療的指標に応じて幅広い範囲であり得る。
【０２４１】
典型的には、投与量は、約１０マイクログラム／体重１ｋｇ〜１００ｍｇ／体重１ｋｇ、好ましくは約１００マイクログラム／体重１ｋｇ〜１０ｍｇ／体重１ｋｇであり得る。あるいは、当業者に理解されるであろうとおり、投与量は、患者の表面積を基準にして算出され得る。
【０２４２】
本明細書に開示の薬学組成物に係る正確な配合、投与経路および投与量は、患者の状態を考慮して個々の医師によって選択されることが可能である（例えば、本明細書において参照によりその全体が援用されるＦｉｎｇｌ  ｅｔ  ａｌ．１９７５，“Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ”、特にＣｈ．１，ｐ．１を参照のこと）。典型的には、患者に投与される組成物の投与量範囲は、約０．５〜１０００ｍｇ／患者の体重１ｋｇであることが可能である。患者に必要とされるとおり、投与量は、１日間または数日間の経過中において、単数または２つ以上の一連の投与形態であり得る。化合物に係るヒトへの投与量が少なくともいくらかの状態について確立された事例においては、同一の投与量が用いられてもよく、または確立されたヒトへの投与量の約０．１％〜５００％、より好ましくは約２５％〜２５０％である投与量で用いられてもよい。ヒトへの投与量が確立されていない場合には、新規に発見された薬学化合物の場合と同様に、好適なヒトへの投与量は、動物における毒性研究および効力研究によって認定された、ＥＤ５０もしくはＩＤ５０値、またはインビトロもしくはインビボ研究からもたらされた他の適切な値から推定されることが可能である。
【０２４３】
主治医は、どのように、および何時、毒性または器官機能不全により投与を終結させ、中断させ、または調整するかを知っているであろうことに留意すべきである。反対に、主治医はまた、臨床応答が十分ではなかった（毒性を除く）場合におけるより高いレベルへの処置の調整を知っているであろう。対象の障害の管理における投与された投与量の程度は、処置される状態の重症度および投与経路により様々であろう。状態の重症度は、例えば、部分的に、標準的な予後評価方法によって評価され得る。さらに、投与量、およびおそらくは投与頻度はまた、年齢、体重および個々の患者の応答に従って様々であろう。上記のものに匹敵するプログラムを獣医学的製剤において用い得る。
【０２４４】
正確な投与量は薬物毎に決定されることとなるが、ほとんどの事例においては、投与量に関するいくらかの一般化を行うことが可能である。成人のヒト患者に係る日用量投与計画は、例えば、０．１ｍｇ〜２０００ｍｇの各活性処方成分、好ましくは１ｍｇ〜５００ｍｇ、例えば５〜２００ｍｇの経口投与量であり得る。眼球用点眼薬は、０．００５〜５パーセントの濃度範囲内であり得る。一実施形態においては、点眼薬は、他の実施形態において、０．０１〜１パーセント、または０．０１〜０．３パーセントの範囲であり得る。他の実施形態において、０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜６０ｍｇ、例えば１〜４０ｍｇの各活性処方成分の静脈内、皮下または筋肉内投与量が用いられる。薬学的に許容可能な塩の投与事例においては、投与量は遊離塩基として算出され得る。いくつかの実施形態において、組成物は１〜４回／日投与される。あるいは、本明細書に開示の組成物は、連続静脈内点滴により、好ましくは１０００ｍｇ／日以下の各活性処方成分の投与量で投与され得る。当業者によって理解されるであろうとおり、特定の状況においては、または多くの場合、特に悪性度の高い疾病または感染症を効果的、かつ、積極的に処置するために、本明細書に開示の化合物を上記の好ましい投与量範囲を超える量もしくは大きく超える量で投与する必要性があり得る。いくつかの実施形態において、これらの化合物は、例えば１週間もしくはそれ以上、または数ヶ月もしくは数年間といった連続した治療期間にわたって投与されることとなる。
【０２４５】
投与量および投与間隔は、調整効果または最小有効濃度（ＭＥＣ）を保持するのに十分な活性部分に係る血漿または組織レベルがもたらされるよう、個々に調整され得る。ＭＥＣは各化合物について様々であるが、インビトロデータから推定可能である。ＭＥＣを達成するために必要とされる投与量は個体の特徴および投与経路に応じることとなる。しかしながら、ＨＰＬＣアッセイまたはバイオアッセイを用いて血漿濃度を決定することが可能である。
【０２４６】
投与間隔はまたＭＥＣ値を用いて決定することも可能である。組成物は、１０〜９０％、好ましくは３０〜９０％、および最も好ましくは５０〜９０％の時間、ＭＥＣよりも血漿レベルを高く維持するような投与計画を用いて投与されるべきである。
【０２４７】
局所的もしくは体外投与または選択的摂取の場合、薬物の有効な局所的濃度は血漿濃度と関連していない場合がある。
【０２４８】
投与される組成物の量は、処置されている被検体、被検体の重量、病気の重症度、投与様式、および処方医師の判断に応じ得る。
【０２４９】
本明細書に開示の化合物は、既知の方法を用いて効力および毒性の評価が可能である。例えば、特定の化合物の毒物学、または一定の化学部分が共通である化合物のサブセットの毒物学は、好ましくはヒトといった哺乳類の株細胞などの株細胞に対するインビトロ毒性を測定することにより確立され得る。このような研究の結果は度々、哺乳動物またはより具体的にはヒトなどの動物における毒性を予測するものである。あるいは、マウス、ラット、ウサギまたはサルなどの動物モデルにおける特定の化合物の毒性は、既知の方法を用いて測定され得る。特定の化合物の効力は、インビトロ法、動物モデルまたはヒト臨床治験などの数々の広く知られている方法を用いて確立され得る。広く知られているインビトロモデルが、特にこれらに限定されないが、癌、心血管系疾病および種々の免疫機能不全を含む状態の分類のほとんどすべてについて存在している。同様に、容認されている動物モデルを用いて、このような状態を処置するための化学物質の効力を確立し得る。効力の測定に用いるモデルを選択する際、当業者は、最先端の技術により手引きされて適切なモデル、投与量および投与経路、ならびにレジメンを選択することが可能である。当然のように、ヒト臨床治験を用いてヒトにおける化合物の効力を測定することも可能である。
【０２５０】
組成物は、必要に応じて、活性処方成分を含有する１種または複数種のユニット剤形を含み得るパックまたはディスペンサデバイスを呈していても良い。パックは、例えばブリスターパックなどの金属フォイルまたは塑性フォイルを含んでいてもよい。パックまたはディスペンサデバイスには、投与説明書が添付されていてもよい。パックまたはディスペンサにはまた、薬物の生産、使用または販売を規制する行政機関によって規定された形態の容器に付された注意書きが添付されていてもよく、この注意書きは、このような機関によるヒトまたは獣医学的投与に係る薬物の形態の承認を反映している。このような注意書きは、例えば、処方薬、または認証された生成物の埋め込みについて米国食品医薬品局（Ｕ．Ｓ．Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）により承認されたラベルであり得る。適合性の薬学的キャリア中に配合された本明細書に開示の化合物を含む組成物はまた、表示された状態の処置のために、調製され、適切な容器に入れられ、ラベルが付され得る。
【図面の簡単な説明】
【０２５１】
【図１】図１はＴＡＭＲＡ標識化プローブを示す。
【図２】図２は、蛍光偏光（ＦＰ）アッセイにおいて用いられるＴＡＭＲＡ標識化プローブによる、ＦＰアッセイの特性決定を示す。
【０２５２】
［概論］
特定の例示的な実施形態を参照して上述したとおり、本明細書において記載されている特定の形態に限定されることは意図されていない。上述の実施形態の任意の組み合わせが本発明の範囲内に包含されると理解されるべきである。むしろ、本発明は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定され、上記の特定の記載以外の実施形態も、これらの添付の特許請求の範囲に係る範囲内において同様に実施可能である。
【０２５３】
特許請求の範囲において、「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）／を含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、他の種またはステップの存在を排除するものではない。さらに、個々の特徴は異なる特許請求の範囲に包含され得るが、これらは有利に組み合わされることが可能であり得、異なる特許請求の範囲に包含されていることは、ある特徴の組み合わせが実施不可能および／または不利であることを示唆するものではない。加えて、単数の表記は複数表記を排除するものではない。「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「第１の」、「第２の」等といった用語は複数形を排除するものではない。「少なくとも１つ」または「１つまたは複数」という句は、１、または１を超える数であって、１、２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０などを指す。
【０２５４】
化学的名称もしくは構造が記載されている場合は常に、これは、従来の手段により、またはＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  ８．０．７もしくはＡｃｃｅｌｒｙｓ  Ｄｒａｗ  ４．０．ＮＥＴなどの好適なソフトウェアにより生成されている。
【０２５５】
［実施例］
［実験］
以下の実施例は単なる例であって、本発明の範囲を限定するものとしては決して解釈されるべきではない。むしろ、本発明は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される。
【０２５６】
［一般的な化学的手法］
別段の定めがある場合を除き、出発材料は（特にこれらに限定されないが）；ＡＢｃｈｅｍ、ＡＢＣＲ、ＡｌｆａＡｅｓａｒ、Ａｎａｓｐｅｃ、Ａｎｉｃｈｅｍ、Ａｐｏｌｌｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＡＳＤＩ−Ｉｎｔｅｒ、ＡｓｉｂａＰｈａｒｍａｔｅｃｈ、Ａｓｔａｔｅｃｈ、Ｂａｃｈｅｍ、Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ、ＣｈｅｍＣｏｌｌｅｃｔ、Ｃｈｅｍｂｒｉｄｇｅ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、Ｅｎａｍｉｎｅ、Ｆｌｕｋａ、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＨＤＨ  Ｐｈａｒｍａ、ＩｎＦａｒｍａｔｉｋ、ＩｎｔｅｒＢｉｏＳｃｒｅｅｎ、Ｌｉｆｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ  ｏｒｇａｎｉｃｓ、Ｍａｔｒｉｘ、ＭｅｒｃａＣｈｅｍ、ＮｅｔＣｈｅｍ、Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、ＰｅｐＴｅｃｈ、Ｐｈａｒｍｃｏｒｅ、ＰｒｉｎｃｅｔｏｎＢｉｏ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ＴＲＣ、Ｔｙｇｅｒ  ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃおよびＵｋｒｏｒｇｓｙｎなどの商業的なサプライヤから入手した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）およびジクロロメタン（ＤＣＭ）は分子ふるいにて乾燥させた。分析ＨＰＬＣを、３．０ｍＬ／ｍｉｎの流量および周囲温度、２５４ｎｍでのＵＶ検出により、水／アセトニトリル／ギ酸（Ａ：１００／０／０．１％、およびＢ：０／１００／０．１％）の二成分溶剤系のリニア勾配でＣ１８逆相カラム（Ｍｅｒｃｋ  Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  Ｓｐｅｅｄｒｏｄ  ＲＰ−１８Ｅ）を用いるＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙシステムと電子スプレーイオン化を用いるＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＱＺ四重極型質量分析計機器によるＭＳ検出との併用によって、または０．７８ｍＬ／ｍｉｎの流量および２５４ｎｍでのＵＶ検出により、水／メタノール／ギ酸（Ａ：１００／０／０．１％、およびＢ：０／１００／０．１％）の二成分溶剤系のリニア勾配でＣ１８逆相カラム（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ、２．１×５０ｍｍ）を用いるＳｈｉｍａｄｚｕ  Ｎｅｘｅｒａ  Ｘ２システムと電子スプレーイオン化を用いるＳｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣＭＳ−２０２０分光計機器によるＭＳ検出との併用によって行った。分取ＨＰＬＣを、１５ｍＬ／ｍｉｎの流量および２５４ｎｍでのＵＶ検出により、水／アセトニトリル／ギ酸（Ａ：１００／０／０．１％、およびＢ：０／１００／０．１％）の二成分溶剤系のリニア勾配でＣ１８逆相カラム（Ｓｕｐｅｌｃｏ  ＡＳＣＥＮＴＩＳ  Ｃ１８  ５８１３５８−Ｕ、１５ｃｍ×２１．２ｍｍ）を用いるＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙシステムと電子スプレーイオン化を用いるＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＱＺ四重極型質量分析計機器によるＭＳ検出との併用によって行った。キラル分割を、２０ｍＬ／ｍｉｎの流量および２９０ｎｍでのＵＶ検出により、ヘキサン／エタノール中の０．２％ジエチルアミンの移動相を用いるＬｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ２（２５０×２１ｍｍ）カラムによって行った。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ３００分光計（３００ＭＨｚ）で、ＣＤ３ＯＤ、ＣＤＣｌ３またはＤＭＳＯ−ｄ６溶剤を用いて記録した。化学シフトは、残存溶剤を内標準として用いてｐｐｍ（δ）で��告されている；ＣＤＣｌ３：７．２６ｐｐｍ；ＣＤ３ＯＤ：３．３１；ＤＭＳＯ−ｄ６：２．５０ｐｐｍ。結合定数（Ｊ）はＨｚで記載されている。
【０２５７】
［合成方法］
本明細書に開示の化合物は、以下の４種の一般的方法の１つによって形成され得る。さらに、本明細書に開示の化合物の提供に用いられる構築ブロックを調製するための追加の指針が、本件と同様にスウェーデン国特許第１４５０９２０−２号明細書およびスウェーデン国特許第１４５１４０６−１号明細書に基づく優先権を主張する同時係属中の国際特許出願に存在している。
【０２５８】
［一般的方法１］
【化１６】
2020023534.tif 000063
例えばＮ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］シクロプロパンアミンといった遊離アミノ基を含有する化合物１ａを、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）または乾燥ＤＭＳＯもしくはジオキサン中の炭酸セシウムといった適切な溶剤中における好適な塩基による処理で、例えば４，５，６−トリフルオロ−ピリミジンといったフッ素化芳香族化合物１ｂにカップリングした。１ｃへの転換は、典型的には、室温（すなわち２０〜２５℃）で一晩攪拌した後に達成した。例えばこの反応は、薄層クロマトグラフィによりモニタリングし得る。所望の生成物を、例えば、ＥｔＯＡｃによる抽出、好適なｐＨにおける水および塩水による洗浄、例えばＮａ２ＳＯ４といった適切な乾燥剤による乾燥、例えばシリカゲルとヘプタン／ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭ／ＭｅＯＨといった好適なカラム材において適切な溶離液の組み合わせを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＣＣ）による精製、または好適な溶剤もしくは例えばトルエン／ヘプタンといった溶媒混合物からの再結晶によって後処理することで得た。その後、遊離アミノ基を含有する構築ブロックによる１ｃの求核性芳香族置換を適切な溶剤中における好適な塩基による処理で達成した。処理条件の一例は、例えば８０〜１５０℃で１時間といった一定時間のマイクロ波の照射下での乾燥ＤＭＳＯ中の炭酸セシウムである。例えばこの反応は、薄層クロマトグラフィによりモニタリングし得る。所望の化合物１ｄを、例えば、ＥｔＯＡｃによる抽出、好適なｐＨにおける水および塩水による洗浄、例えばＮａ２ＳＯ４といった適切な乾燥剤による乾燥、例えばシリカゲルとヘプタン／ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭ／ＭｅＯＨといった好適なカラム材において適切な溶離液の組み合わせを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＣＣ）による精製、または好適な溶剤もしくは例えばトルエン／ヘプタンといった溶媒混合物からの再結晶によって後処理することで得た。
【０２５９】
［実施例Ｎｏ．Ａ５を調製するための一般的方法１の使用：］
【化１７】
2020023534.tif 000064
４，５，６−トリフルオロ−ピリミジン（０．２７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＮ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］シクロプロパンアミン（０．４３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中に溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．７ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応を室温で一晩撹拌し、３Ｍ塩化カルシウム水溶液に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧中で濃縮した。粗生成物をフラッシュＣＣ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、シリカゲル）により精製して、Ｎ−シクロプロピル−５，６−ジフルオロ−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピリミジン−４−アミンを得た（０．５０ｇ、７６％収率）。４，５−ジフルオロ−６−［２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−１−イル］ピリミジン（０．３３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）および３−（アミノメチル）テトラヒドロフラン−３−オール（０．１２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中に溶解し、炭酸セシウム（０．６５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応をマイクロ波反応器中において１時間１００℃で加熱し、３Ｍ塩化カルシウム水溶液に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧中で濃縮した。粗生成物をフラッシュＣＣ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、シリカゲル）により精製して、３−［［［６−［シクロプロピル−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル］アミノ］メチル］テトラヒドロフラン−３−オールＡ５を得た（２９０ｍｇ、６８％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．２５（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），４．０７−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７０−３．６１（ｍ，３Ｈ），３．１８−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９９（ｍ，２Ｈ），０．８０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），０．７６−０．６８（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ  ４２７（Ｍ＋Ｈ）．
【０２６０】
一般的方法１を用い、示した出発材料を用いて以下の実施例番号を調製した。
【０２６１】
【表４７】
2020023534.tif 000065
【０２６２】
【表４８】
2020023534.tif 000066
【０２６３】
【表４９】
2020023534.tif 000067
【０２６４】
【表５０】
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【０２６５】
【表５１】
2020023534.tif 000069
【０２６６】
【表５２】
2020023534.tif 000070
【０２６７】
【表５３】
2020023534.tif 000071
【０２６８】
【表５４】
2020023534.tif 000072
【０２６９】
【表５５】
2020023534.tif 000073
【０２７０】
【表５６】
2020023534.tif 000074
【０２７１】
【表５７】
2020023534.tif 000075
【０２７２】
【表５８】
2020023534.tif 000076
【０２７３】
【表５９】
2020023534.tif 000077
【０２７４】
【表６０】
2020023534.tif 000078
【０２７５】
【表６１】
2020023534.tif 000079
【０２７６】
【表６２】
2020023534.tif 000080
【０２７７】
【表６３】
2020023534.tif 000081
【０２７８】
【表６４】
2020023534.tif 000082
【０２７９】
【表６５】
2020023534.tif 000083
【０２８０】
【表６６】
2020023534.tif 000084
【０２８１】
【表６７】
2020023534.tif 000085
【０２８２】
【表６８】
2020023534.tif 000086
【０２８３】
【表６９】
2020023534.tif 000087
【０２８４】
【表７０】
2020023534.tif 000088
【０２８５】
【表７１】
2020023534.tif 000089
【０２８６】
【表７２】
2020023534.tif 000090
【０２８７】
【表７３】
2020023534.tif 000091
【０２８８】
【表７４】
2020023534.tif 000092
【０２８９】
【表７５】
2020023534.tif 000093
【０２９０】
【表７６】
2020023534.tif 000094
【０２９１】
【表７７】
2020023534.tif 000095
【０２９２】
【表７８】
2020023534.tif 000096
【０２９３】
【表７９】
2020023534.tif 000097
【０２９４】
【表８０】
2020023534.tif 000098
【０２９５】
【表８１】
2020023534.tif 000099
【０２９６】
【表８２】
2020023534.tif 000100
【０２９７】
【表８３】
2020023534.tif 000101
【０２９８】
【表８４】
2020023534.tif 000102
【０２９９】
【表８５】
2020023534.tif 000103
【０３００】
【表８６】
2020023534.tif 000104
【０３０１】
【表８７】
2020023534.tif 000105
【０３０２】
【表８８】
2020023534.tif 000106
【０３０３】
【表８９】
2020023534.tif 000107
【０３０４】
【表９０】
2020023534.tif 000108
【０３０５】
【表９１】
2020023534.tif 000109
【０３０６】
【表９２】
2020023534.tif 000110
【０３０７】
【表９３】
2020023534.tif 000111
【０３０８】
【表９４】
2020023534.tif 000112
【０３０９】
【表９５】
2020023534.tif 000113
【０３１０】
【表９６】
2020023534.tif 000114
【０３１１】
【表９７】
2020023534.tif 000115
【０３１２】
【表９８】
2020023534.tif 000116
【０３１３】
［選択された遊離アミンの合成：］
ジアルキルアミンを以下の一般的方法２を用いて合成した。
【化１８】
2020023534.tif 000117
例えばシクロプロパンアミンといった第一級アミン２ａを、例えばＡｃＯＨといった適切な酸の添加を伴う、例えばＤＣＭまたはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）といった適切な溶剤中における例えばＮａＢＨ３ＣＮまたはＮａＢＨ（ＯＡｃ）３といった好適な還元剤による処理で、例えば４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドといったカルボニル化合物２ｂにカップリングした。２ｃへの転換は、典型的には、室温で一晩攪拌後に達成した。例えばこの反応は、薄層クロマトグラフィによりモニタリングし得る。例えばこの反応は、薄層クロマトグラフィによりモニタリングし得る。所望の生成物を、例えば、ＥｔＯＡｃによる抽出、好適なｐＨにおける水および塩水による洗浄、例えばＮａ２ＳＯ４といった適切な乾燥剤による乾燥、例えばシリカゲルとヘプタン／ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭ／ＭｅＯＨといった好適なカラム材において適切な溶離液の組み合わせを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＣＣ）による精製、または好適な溶剤もしくは例えばトルエン／ヘプタンといった溶媒混合物からの再結晶によって後処理することで得た。
【０３１４】
［Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］シクロプロパンアミンを調製するための方法２の使用例］
【化１９】
2020023534.tif 000118
シクロプロパンアミン（２０２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（３４８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＣＭ中に溶解し、２滴のＡｃＯＨを添加した。この混合物を室温で１５分間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４２４ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で４時間撹拌した。この混合物を１Ｍ  ＨＣｌに注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで洗浄し、４Ｍ  ＮａＯＨで塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮し、フラッシュＣＣ（溶離液：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、シリカゲル）により精製して、Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］シクロプロパンアミンを得た（３１６ｍｇ、７３％）。
【０３１５】
一般的方法２を用い、以下に示す出発材料を用いて以下のジアルキルアミンを調製した。
【０３１６】
【表９９】
2020023534.tif 000119
【０３１７】
【表１００】
2020023534.tif 000120
【０３１８】
【表１０１】
2020023534.tif 000121
【０３１９】
［Ｎ−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）メチル）シクロプロパンアミン］
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に０℃で溶解した２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボン酸（７００ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＨＦ中のボランジメチルスルフィド（８２８ｍｇ、１０．９２ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、この混合物を室温で１６時間撹拌した。完了した後、反応混合物をＭｅＯＨで失活させ、さらに３時間、室温で撹拌した。溶剤を蒸発させ、残渣を氷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×７５ｍＬ）。組み合わせた有機抽出物を水（２×４０ｍＬ）、塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗化合物をフラッシュＣＣ（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＰＥＴエーテル、シリカゲル）により精製して、（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）メタノール（化合物−２）（２６０ｍｇ、４０％）を黄色の液体として得た。
【０３２０】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に０℃で溶解した（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）メタノール（０．２６ｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ、０．５３ｇ、２．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、この混合物を室温で４時間撹拌した。完了した後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を用い、セライトパッドを通してろ過した。ろ液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルバルデヒド（１００ｍｇ、３９％）を黄色の液体として得た。粗生成物をさらに精製することなくそのまま用いた。
【０３２１】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中に溶解した２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルバルデヒド（１００ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、シクロプロパンアミン（３８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＡｃＯＨ（０．５ｍｌ）、４Åの分子ふるい粉末（５０ｍｇ）を添加し、この混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（２４０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、室温で４時間攪拌を続けた。完了した後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドを通してろ過した。ろ液を飽和水性ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗化合物を、フラッシュＣＣ（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＰＥＴエーテル、シリカゲル）により精製して、Ｎ−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）メチル）シクロプロパンアミン（１００ｍｇ、８１％）を薄い黄色の液体として得た。
【０３２２】
［［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）シクロヘキシル］メタンアミン］
４−［（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸（０．８４ｇ、３．２ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ中のＢＨ３−ＴＨＦ溶液（１６ｍＬ、１Ｍ）をゆっくりと添加した。この反応を２．５時間撹拌し、減圧中で濃縮し、残渣を、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、３０ｍＬ）と共に２０分間撹拌した。酢酸エチルを添加し、混合物をさらに１０分間撹拌した。相を分離し、ＥｔＯＡｃ相を減圧中で濃縮し、その粗生成物を、フラッシュＣＣ（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、シリカゲル）により精製して、ｔ−ブチルＮ−［［４（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］メチル］カルバメートを得た（０．７６ｇ、定量的収率）。
【０３２３】
ｔ−ブチルＮ−［［４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］メチル］カルバメート（０．６０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）、Ｅｔ３Ｎ（１ｍＬ）溶解し、メタンスルホニルクロリドをこの溶液に添加し、反応を一晩室温で撹拌した。減圧下で濃縮して、水およびＥｔＯＡｃと混合している固体を得た。ＥｔＯＡｃ相を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。ＥｔＯＡＣ相をろ過し、減圧中で濃縮することで、乾燥ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中に溶解した固体を得た。シアン化カリウム（０．３６ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応を９０℃に４時間加熱した。粗反応を水に注ぎ入れ、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧中で濃縮した。粗生成物をフラッシュＣＣ（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、シリカゲル）により精製して、ｔ−ブチルＮ−［［４−（シアノメチル）シクロヘキシル］メチル］カルバメートを得た（０．５７ｇ、８８％収率）。
【０３２４】
ｔ−ブチルＮ−［［４−（シアノメチル）シクロヘキシル］メチル］カルバメート（１６０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のニトロベンゼン中の溶液に、塩化トリエチルアンモニウム（１６０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（９１ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をマイクロ波の照射を用いて１０５℃に１１時間加熱した。一定量のアジ化ナトリウム（４０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）をさらに添加し、この反応をさらに４５分間、１０５℃でマイクロ波の照射により加熱した。この反応を水で抽出し、水相をエーテルで洗浄し、１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、ろ過し、減圧中で濃縮し、最後に、フラッシュＣＣ（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、シリカゲル）により精製して、ｔ−ブチルＮ−［［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）シクロヘキシル］メチル］カルバメートを得た（３３ｍｇ、１８％収率）。
【０３２５】
ｔ−ブチルＮ−［［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）シクロヘキシル］メチル］カルバメート（３３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、１ｍＬ）を添加し、反応を２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）シクロヘキシル］メチルアンモニウム２，２，２−トリフルオロ酢酸塩を得、これをさらに精製することなく用いた。一般的方法１においてさらなる当量の塩基を用いることで、［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）シクロヘキシル］メタンアミンを反応中にインサイチューで得た。
【０３２６】
［Ｎ−（（４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）メタンスルホンアミド］
ピリジン（５ｍＬ）中に溶解した４−（アミノメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（０．５ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（０．４ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で１６時間撹拌した。完了した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和水性クエン酸（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗化合物を、フラッシュＣＣ（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＰＥＴエーテル、シリカゲル）により精製して、Ｎ−（（４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）メタンスルホンアミド（３７０ｍｇ、４８％）を黄色の液体として得た。
【０３２７】
Ｎ−（（４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）メタンスルホンアミド（０．３２ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、ラネーＮｉ（０．８２ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）、ＮＨ４ＯＨ（０．１ｍＬ）のＭｅＯＨ（６．５ｍＬ）中の懸濁液を水素雰囲気下に室温で１６時間撹拌した。完了した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドを通してろ過した。ろ液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、Ｎ−（（４−（アミノメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）メタンスルホンアミドを得た（２００ｍｇ、６２％）。粗生成物をさらに精製することなくそのまま用いた。
【０３２８】
［４−（アミノメチル）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−オール］
ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解した１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−オン（１ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＣＮ（０．５５ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で１８時間撹拌した。完了した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗化合物を、フラッシュＣＣ（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＰＥＴエーテル、シリカゲル）により精製して、４−ヒドロキシ−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−カルボニトリル（５００ｍｇ、４３％）を黄色の液体として得た。
【０３２９】
４−ヒドロキシ−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−カルボニトリル（５００ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、ラネーＮｉ（１．３５ｇ、１５．９２ｍｍｏｌ）、ＮＨ４ＯＨ（０．１２ｍＬ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の懸濁液を水素雰囲気下に室温で１６時間撹拌した。完了した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドを通してろ過した。ろ液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をジエチルエーテルで倍散して、４−（アミノメチル）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−オール（２００ｍｇ、３９％）を薄い黄色のシロップ剤として得た。
【０３３０】
［２−（５−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド］
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に−１５℃で溶解した５−シアノピコリン酸（１ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．６８ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）、クロロギ酸エチル（０．７３ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を−１５℃で１６時間撹拌した。エーテル（１５ｍＬ）、ＴＭＳＣＨＮ２（１．５４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温に戻しながら一晩撹拌した。完了した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。ジアザケトンをジオキサン：Ｈ２Ｏ（１：１）（１０ｍＬ）中に溶解し、ＡｇＣＯＯＰｈ（触媒量）を添加し、混合物を１００℃で１６時間撹拌した。完了した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌを用いて酸性化し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した（２×５０ｍＬ）。組み合わせた有機抽出物を水（５０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗化合物を、エーテル（１０ｍＬ）およびペンタン（５０ｍＬ）で倍散することにより精製して、２−（５−シアノピリジン−２−イル）酢酸（３５０ｍｇ、３２％）を黄色の固体として得た。
【０３３１】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解した２−（５−シアノピリジン−２−イル）酢酸（０．３５ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ、０．８２ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ、０．５８ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．１６ｍＬ、６．４８ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（０．１７ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した。完了した後、反応混合物を氷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×５０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（４０ｍＬ）、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗化合物を、フラッシュＣＣ（溶離液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、２−（５−シアノピリジン−２−イル）アセトアミド（１９０ｍｇ、５５％）を黄色の固体として得た。
【０３３２】
２−（５−シアノピリジン−２−イル）アセトアミド（１９０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、ラネーＮｉ（０．６５ｇ、７．６７ｍｍｏｌ）、ＮＨ４ＯＨ（０．０５ｖｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の溶液を水素雰囲気下に室温で１６時間撹拌した。完了した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドを通してろ過した。ろ液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、２−（５−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（８０ｍｇ、４１％）を黄色の固体として得た。
【０３３３】
［（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メタンアミン］
６−（メチルスルホニル）ニコチノニトリル（５００ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）、ラネーＮｉ（１．５１ｇ、１７．８５ｍｍｏｌ）、ＮＨ４ＯＨ（０．１２ｍＬ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の懸濁液を水素雰囲気下に室温で１６時間撹拌した。完了した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドを通してろ過した。ろ液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）メタンアミン（４５０ｍｇ）を黄色の固体として得た。粗生成物をさらに精製することなくそのまま用いた。
【０３３４】
［Ｎ−［４−（アミノメチル）フェニル］−１，１−ジフルオロ−メタンスルホンアミド］
ｔ−ブチルＮ−［（４−アミノフェニル）メチル］カルバメート（２２２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を５ｍＬ乾燥ＤＣＭ中に溶解し、溶液を−７８℃に冷却した。ピリジン（０．２４μＬ、３．０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ジフルオロメタンスルホニルクロリド（１５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の５ｍＬのＤＣＭ中の溶液をゆっくりと添加した。この混合物を室温に戻しながら一晩撹拌し、Ｈ２Ｏに注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フラッシュＣＣ（溶離液：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、シリカゲル）により精製して、ｔ−ブチルＮ−［［４−（ジフルオロメチルスルホニルアミノ）フェニル］メチル］カルバメートを得た。生成物を２ｍＬのＤＣＭ中に溶解し、４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン（２ｍＬ）中の溶液を添加した。この混合物を一晩室温で撹拌し、次いで減圧中で濃縮し、粗Ｎ−［４−（アミノメチル）フェニル］−１，１−ジフルオロ−メタンスルホンアミドヒドロクロリドをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた（５５ｍｇ、２３％）。
【０３３５】
同一のプロトコルを用いて、以下の化合物を調製した：１−（１−メチルスルホニル−４−ピペリジル）シクロプロパンアミン、６−メチルスルホニル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−２−アミン、［（１Ｓ，５Ｒ）−８−メチルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］メタンアミン、６−メチルスルホニル−６−アザスピロ［２．４］ヘプタン−２−アミン、（３−メチルスルホニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−５−イル）メタンアミンおよび２−メチルスルホニル−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン。
【０３３６】
［Ｎ−（５−（アミノメチル）−３−フルオロピリジン−２−イル）メタンスルホンアミド］
５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−アミン（２ｇ、１０．５８ｍｍｏｌ）、Ｋ４ＦｅＣＮ６（１．７８ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン（ＤＢＵ、３９９ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）のｔＢｕＯＨ：Ｈ２Ｏ（１：１）（２０ｍＬ）中の懸濁液を１５分間脱気した。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．６１ｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８５℃で１６時間撹拌した。完了した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗化合物を、フラッシュＣＣ（溶離液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、シリカゲル）により精製して、６−アミノ−５−フルオロニコチノニトリル（６００ｍｇ、４２％）を薄い黄色の固体として得た。
【０３３７】
ピリジン（６ｍＬ）中に０℃で溶解した６−アミノ−５−フルオロニコチノニトリル（６００ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（０．５ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で１６時間撹拌した。完了した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗化合物を、フラッシュＣＣ（溶離液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、シリカゲル）により精製して、Ｎ−（５−シアノ−３−フルオロピリジン−２−イル）メタンスルホンアミド（３５０ｍｇ、３７％）を薄い黄色の固体として得た。
【０３３８】
Ｎ−（５−シアノ−３−フルオロピリジン−２−イル）メタンスルホンアミド（３５０ｍｇ、１．６２７ｍｍｏｌ）、ラネーＮｉ（０．９ｇ、１０．５８ｍｍｏｌ）、ＮＨ４ＯＨ（０．１ｍＬ）のＭｅＯＨ（６．５ｍＬ）中の懸濁液を水素雰囲気下に室温で１６時間撹拌した。完了した後、反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、ろ液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をＤＣＭ：ペンタン（１：５）で倍散して、Ｎ−（５−（アミノメチル）−３−フルオロピリジン−２−イル）メタンスルホンアミド（１３０ｍｇ、３６％）をオフホワイトの固体として得た。
【０３３９】
［５−（アミノメチル）ピリミジン−２−アミン］
２−アミノピリミジン−５−カルボニトリル（０．４ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）、ラネーＮｉ（１．８ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）、ＮＨ４ＯＨ（０．２ｍＬ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の懸濁液を水素雰囲気下に室温で１６時間撹拌した。完了した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドを通してろ過した。ろ液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、５−（アミノメチル）ピリミジン−２−アミン（３００ｍｇ、７２％）を薄い黄色の固体として得た。
【０３４０】
［実施例Ｎｏ．Ａ８１の合成：］
【化２０】
2020023534.tif 000122
方法１を用いて調製した５，６−ジフルオロ−Ｎ−［１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を１ｍＬの乾燥ＤＭＦ中に溶解し、水素化ナトリウム（鉱油中に６０％、１３ｍｇ、０．３４ｍｇ）を添加した。この混合物を、ガスの形成が停止するまで室温で撹拌した（３０分間）。ヨウ化メチル（４５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物をＨ２Ｏに注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮した。粗生成物を２ｍＬの乾燥ＤＭＳＯ中に溶解し、２−［４−（アミノメチル）フェニル］アセトアミド（５６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を電子レンジ中において１００℃で３０分間加熱し、Ｈ２Ｏに注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮し、フラッシュＣＣ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．８５（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３３−７．２１（ｍ，６Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），１．６１−１．４２（ｍ，４Ｈ）．ｍ／ｚ  ４７４（Ｍ＋Ｈ）．
【０３４１】
［実施例Ｎｏ．Ａ１００の合成：］
【化２１】
2020023534.tif 000123
方法１を用いて調製したＮ−シクロプロピル−５，６−ジフルオロ−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＤＭＳＯ中に溶解した。塩化アンモニウム（２２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で２時間加熱した。この混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮して、Ｎ４−シクロプロピル−５−フルオロ−Ｎ４−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピリミジン−４，６−ジアミンを得た（４０ｍｇ、４１％）。粗生成物をさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。
【０３４２】
Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピリミジン−４，６−ジアミン（３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、１−メチルスルホニルピペリジン−４−カルボン酸（２１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、［ジメチルアミノ（トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチレン］−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロリン酸（ＨＡＴＵ、３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４０μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に溶解し、混合物を７０℃で３日間撹拌した。この混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮し、フラッシュＣＣ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１６（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），３．１１−３．００（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．８６−２．８０（ｍ，４Ｈ），２．７６−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．７６（ｍ，３Ｈ），０．９４−０．８４（ｍ，２Ｈ），０．８４−０．７６（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ  ５１６（Ｍ＋Ｈ）．
【０３４３】
［一般的方法３］
【化２２】
2020023534.tif 000124
例えば６−クロロ−７−デアザプリンといったハロゲン化ピロロピリミジン３ｂを、例えば［３−（ブロモメチル）オキセタン−３−イル］メタノールといったハロゲン化アルキル３ａおよび適切な塩基を、例えば乾燥ジオキサン中の炭酸セシウムまたは乾燥テトラヒドロフラン中の水素化ナトリウムといった好適な溶剤中で添加することにより、Ｎ−アルキル化した。この混合物を室温で反応が完了するまで、典型的には一晩撹拌した。例えば、この反応は薄層クロマトグラフィによりモニタリングし得る。例えば、この反応は薄層クロマトグラフィによりモニタリングし得る。所望の生成物を、例えば、ＥｔＯＡｃによる抽出、好適なｐＨにおける水および塩水による洗浄、例えばＮａ２ＳＯ４といった適切な乾燥剤による乾燥、例えばシリカゲルとヘプタン／ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭ／ＭｅＯＨといった好適なカラム材において適切な溶離液の組み合わせを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＣＣ）による精製、または好適な溶剤もしくは例えばトルエン／ヘプタンといった溶媒混合物からの再結晶によって後処理することで得た。中間体３ｃ上のハロゲンの求核性芳香族置換を、例えば２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロリジンといった遊離アミノ基を含有する構築ブロックおよび好適な塩基を、例えば乾燥ＤＭＳＯ中の炭酸セシウムといった適切な溶剤中で添加することで達成した。高温で一定時間、例えば１００〜１５０℃で１〜４時間マイクロ波を照射することにより反応を達成した。この反応は例えば薄層クロマトグラフィによりモニタリングし得る。例えばＥｔＯＡｃによる抽出でワークアップして所望の化合物３ｄを得、好適なｐＨの水および塩水で洗浄し、例えばＮａ２ＳＯ４といった適切な乾燥剤で乾燥させ、例えばヘプタン／ＥｔＯＡｃもしくはＤＣＭ／ＭｅＯＨとシリカゲルといった適切な溶離液の組み合わせを好適なカラム材において用いるフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＣＣ）により精製するか、または好適な溶剤もしくは例えばトルエン／ヘプタンといった溶剤混合物からの再結晶化により精製した。
【０３４４】
［実施例Ｎｏ．Ｉ１を調製するための一般的方法３の使用：］
【化２３】
2020023534.tif 000125
２−（４−（クロロメチル）フェニル）アセトアミド（１．２ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４．２６ｇ、１３．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）中の懸濁液を室温で３時間撹拌した。完了した後、反応混合物を氷水に注ぎ入れ、固体をろ出し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄して、２−（４−（（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）フェニル）アセトアミド（１．１ｇ、５６％）を薄い黄色の固体として得た。
【０３４５】
２−（４−（（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）フェニル）アセトアミド（Ｇｅｍｍａ−Ｐｙｒｒｏｌｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ）（５００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）シクロプロパンアミン（３５８ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．８９ｍＬ、４．９８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の溶液を、マイクロ波条件下にて１５０℃で４時間撹拌した。完了した後、反応混合物を氷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。組み合わせた抽出物を水（２×２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗化合物を、逆相クロマトグラフィ（水中の０．０１Ｍ酢酸アンモニウム：ＡＣＮ）により精製して、２−（４−（（４−（シクロプロピル（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）フェニル）アセトアミド（７５ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．３６（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４０−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｓ，４Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），５．３１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．０８（ｄｔ，Ｊ＝３．５，６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．０２−０．８６（ｍ，４Ｈ）．ｍ／ｚ  ４８０（Ｍ＋Ｈ）．
【０３４６】
一般的方法３を用い、示した出発材料を用いて以下の実施例番号を調製した。
【０３４７】
【表１０２】
2020023534.tif 000126
【０３４８】
［２−［４−（クロロメチル）フェニル］アセトアミドの合成］
ＭｅＯＨ：トルエン（１：１）（２００ｍＬ）中に０℃で溶解した２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）酢酸（２０ｇ、１２０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ＴＭＳＣＨＮ２、２７．５１ｇ、２４０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で１６時間撹拌した。完了した後、溶剤を蒸発させ、粗化合物を、フラッシュＣＣ（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＰＥＴエーテル、シリカゲル）により精製して、２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）酢酸メチル（１８ｇ、８３％）をオフホワイトの固体として得た。
【０３４９】
ＭｅＯＨ（１０ｖｏｌ）中に溶解した２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）酢酸メチル（３．４ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、水性ＮＨ３（３４ｍｌ）を添加し、混合物を、密閉したチューブ中において９０℃で１６時間加熱した。完了した後、反応混合物を室温とし、ろ過して、２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）アセトアミド（１．１ｇ、３５％）をオフホワイトの固体として得た。
【０３５０】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶解した２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）アセトアミド（２ｇ、１２．１２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（５．１ｍＬ、３６．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（１．５ｍＬ、１８．１８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で３時間撹拌した。完了した後、反応混合物を氷水に注ぎ入れ、固体をろ過して、２−（４−（クロロメチル）フェニル）アセトアミド（１．２ｇ、５４％）をオフホワイトの固体として得た。
【０３５１】
［一般的方法４］
【化２４】
2020023534.tif 000127
例えばＮ−シクロプロピル−５，６−ジフルオロ−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピリミジン−４−アミンといったハロゲン化ピリミジン４ａを、例えばＤＩＰＥＡまたは乾燥ＤＭＳＯもしくはＤＭＦ中の炭酸セシウムといった適切な溶剤における、例えば８０〜１５０℃で１時間といった一定時間のマイクロ波の照射下での好適な塩基による処理で、例えば３−（アミノメチル）シクロブタンカルボン酸といったアミノ酸４ｂにカップリングした。例えばこの反応は、薄層クロマトグラフィによりモニタリングし得る。例えばこの反応は、薄層クロマトグラフィによりモニタリングし得る。所望の生成物を、例えば、ＥｔＯＡｃによる抽出、好適なｐＨにおける水および塩水による洗浄、例えばＮａ２ＳＯ４といった適切な乾燥剤による乾燥、例えばシリカゲルとヘプタン／ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭ／ＭｅＯＨといった好適なカラム材において適切な溶離液の組み合わせを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＣＣ）による精製、または好適な溶剤もしくは例えばトルエン／ヘプタンといった溶媒混合物からの再結晶によって後処理することで得た。例えばＤＭＦまたはＤＭＳＯといった適切な溶剤中における、例えばＨＡＴＵもしくはＥＤＣ／ＨＯＡｔといったカップリング試薬の混合物または適切なカップリング試薬、および例えばＤＩＰＥＡといった好適な塩基を伴う処理による、例えば塩化アンモニウムといった化合物を含有する遊離アミンによるアシル化で遊離カルボン酸４ｃは４ｄに転換可能である。４ｄへの転換は、典型的には、室温で一晩攪拌後に達成した。例えばこの反応は、薄層クロマトグラフィによりモニタリングし得る。例えばこの反応は、薄層クロマトグラフィによりモニタリングし得る。所望の生成物を、例えば、ＥｔＯＡｃによる抽出、好適なｐＨにおける水および塩水による洗浄、例えばＮａ２ＳＯ４といった適切な乾燥剤による乾燥、例えばシリカゲルとヘプタン／ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭ／ＭｅＯＨといった好適なカラム材において適切な溶離液の組み合わせを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＣＣ）による精製、または好適な溶剤もしくは例えばトルエン／ヘプタンといった溶媒混合物からの再結晶によって後処理することで得た。例えばｔ−ブチル２−［［２−［４−［［［６−［シクロプロピル−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル］アミノ］メチル］テトラヒドロピラン−４−イル］アセチル］アミノ］アセテートといったｔ−ブチル保護酸を４ｄが含有する化合物は、精製に先立って、例えばＨＣｌといった好適な酸によりジオキサン中において処理することで加水分解が可能である。
【０３５２】
［実施例Ｎｏ．９６を調製するための一般的方法４の使用：］
【化２５】
2020023534.tif 000128
方法１を用いて調製したＮ−シクロプロピル−５，６−ジフルオロ−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を２ｍＬの乾燥ＤＭＳＯ中に溶解した。３−（アミノメチル）シクロブタンカルボン酸（３９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で４時間加熱した。この反応混合物を１０％水性ＫＨＳＯ４に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮して、３−［［［６−［シクロプロピル−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル］アミノ］メチル］シクロブタンカルボン酸を得た（６８ｍｇ、５２％）。
【０３５３】
粗３−［［［６−［シクロプロピル−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル］アミノ］メチル］シクロブタンカルボン酸（６６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６０μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解し、混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮し、フラッシュＣＣ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１７−７．００（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），３．４３−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．２４（ｍ，２Ｈ），２．９７−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．１６−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．７４（ｍ，２Ｈ），０．７８−０．６１（ｍ，４Ｈ）．ｍ／ｚ  ４３８（Ｍ＋Ｈ）．
【０３５４】
一般的方法４を用い、示した出発材料を用いて以下の実施例番号を調製した。
【０３５５】
【表１０３】
2020023534.tif 000129
【０３５６】
【表１０４】
2020023534.tif 000130
【０３５７】
【表１０５】
2020023534.tif 000131
【０３５８】
【表１０６】
2020023534.tif 000132
【０３５９】
【表１０７】
2020023534.tif 000133
【０３６０】
【表１０８】
2020023534.tif 000134
【０３６１】
【表１０９】
2020023534.tif 000135
【０３６２】
【表１１０】
2020023534.tif 000136
【０３６３】
【表１１１】
2020023534.tif 000137
【０３６４】
【表１１２】
2020023534.tif 000138
【０３６５】
【表１１３】
2020023534.tif 000139
【０３６６】
【表１１４】
2020023534.tif 000140
【０３６７】
【表１１５】
2020023534.tif 000141
【０３６８】
【表１１６】
2020023534.tif 000142
【０３６９】
［生物学的評価］
蛍光偏光（ＦＰ）アッセイおよびＲＯＲγレポーターアッセイ（Ｇａｌ４アッセイとも称される）を用いて、化合物の活性を評価した。ＦＰアッセイは、リガンド結合ポケット内の結合をモニタリングするインビトロアッセイである。ＲＯＲγおよびＴｈ１７アッセイ（他の好適なアッセイ）は共に、アッセイ対象である化合物の機能活性をモニタリングするための細胞アッセイである。
【０３７０】
本明細書に開示の化合物は、２種の異なるマウスインビボ疾病モデル：実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）モデル（多発性硬化症に対する動物モデル）およびコラーゲン誘発関節炎（ＣＩＡ）モデル（関節リウマチに対する動物モデル）でも評価した。
【０３７１】
［蛍光偏光（ＦＰ）アッセイ］
１０ｍＭのヘペス、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＤＴＴ、０．０５％  Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−１２７界面活性剤（すべてＳｉｇｍａ製）および１００ｎＭのヒトＲＯＲγｔ（Ｃｒｅｌｕｘ（独国プラネック（Ｐｌａｎｅｇｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ））から入手したリガンド結合ドメイン、バッチ番号ＰＣ５０３２−１）を含有する緩衝剤に、１００％  ＤＭＳＯ中において希釈したテスト化合物１μｌを補った。黒色のＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＯｐｔｉＰｌａｔｅにおける総体積は２５μｌであった。陰性対照として、１μｌのＤＭＳＯを用いた。サンプルを、室温で３０分間インキュベートし、続いて、アッセイ緩衝剤中において１２５ｎＭの濃度に希釈した５μｌのプローブ（プローブの最終濃度は２５ｎＭである）を添加した。プローブは、図１中のグラフＡに示されているとおり、９１０ｇ／モルの合計分子量でＮｕｅｖｏｌｕｔｉｏｎによって同定されている蛍光標識した（ＴＡＭＲＡ）ＲＯＲγｔリガンドである。図２中のグラフ（Ｂ）は、５０ｎＭのＴＡＭＲＡ標識化プローブ濃度を用いて、ヒトＲＯＲγｔ（ＬＢＤ）の濃度の上昇に伴う偏光シグナルの増大を示す。図２のグラフ（Ｃ）は、ＲＯＲγｔ阻害剤ＳＲ２２１１（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２−フルオロ−４’−（（４−（ピリジン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−オール；Ｋｕｍａｒ  ｅｔ  ａｌ，ＡＣＳ  Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，２０１２，７（４），ｐｐ  ６７２−６７７を参照のこと）が、文献中において報告されている値と近似する０．３６μＭのＩＣ５０で、プローブとＲＯＲγｔとの結合を阻害することを示す。プレートを室温で１０分間インキュベートし、蛍光偏光を、ＴＡＭＲＡ  ＦＰ光学モジュールが取り付けられたＥｎｖｉｓｉｏｎ  ２１０２プレートリーダ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を用いて読み取った。
【０３７２】
［Ｔｈ１７アッセイ（別の好適なアッセイ）］
ヒト末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を、Ｆｉｃｏｌｌ  ｐａｑｕｅ  ＰＬＵＳキット（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，ｃａｔ  ｎｏ  １７−１４４０−０２）を製造業者によるインストラクションに従って用いて、健常なヒトボランティアの軟膜から単離した。Ｎａｉｖｅ  ＣＤ４＋Ｔ細胞を、Ｎａｉｖｅ  ＣＤ４＋Ｔ細胞キット、ヒト（Ｍｉｌｔｅｎｙ  Ｂｉｏｔｅｃ，ｃａｔ  ｎｏ  １３０−０９４−１３１）で単離した。製造業者によるプロトコルに対して以下の変更を行った：１）Ｂｉｏｔｉｎ−Ａｎｔｉｂｏｄｙ  ＣｏｃｋｔａｉｌおよびＡｎｔｉ−Ｂｉｏｔｉｎ  ＭｉｃｒｏＢｅａｄｓによるインキュベーションを３０分間に延長、および２）細胞を４０ｍＬのＭｉｌｔｅｎｙｉ緩衝剤で洗浄した。分化全体を通して、５μｇ／ｍｌの抗ＣＤ２８（ＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）、１０ｎｇ／ｍｌ  ＩＬ−２（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）、２．５ｎｇ／ｍｌ  ＴＧＦβ−１（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）、２０ｎｇ／ｍｌ  ＩＬ−１β（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）、２０ｎｇ／ｍｌ  ＩＬ−６（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）、３０ｎｇ／ｍｌ  ＩＬ−２３（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）、２．５μｇ／ｍｌの抗ＩＬ−４（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）および１μｇ／ｍｌの抗ＩＦＮγ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）とテスト化合物とを含有する抗ＣＤ３（ＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ，５μｇ／ｍｌ）でコーティングした９６−ウェルプレート（４００，０００細胞／ウェル、１６０μｌのＲＰＭＩ  １６４０＋１０％ウシ胎児血清）（または対照として、ビヒクル、０．１％  ＤＭＳＯ）中でのＴｈ１７細胞の分化。テスト化合物を三重にテストし、培地中で１０００倍希釈とした（最終ＤＭＳＯ濃度は０．１％である）。７日間、３７℃、ＣＯ２  ５％、９５％湿度でインキュベートし、２−フルオロ−４’−［［４−（４−ピリジニルメチル）−１−ピペラジニル］メチル］−α，α−ビス（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−メタノール（ＳＲ２２１１  Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ，Ｃａｔ．Ｎｏ．５５７３５３）を陽性対照として用いた。陰性対照として、５μｇ／ｍｌの抗ＣＤ２８（ＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）、１０ｎｇ／ｍｌ  ＩＬ−２（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）、２μｇ／ｍｌの抗ＩＬ４（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）および２μｇ／ｍｌの抗ＩＦＮγ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて細胞をＴｈ０に分化し、これを陰性対照とする。上澄中のＩＬ−１７レベルをＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）で計測した。
【０３７３】
［ＲＯＲγレポーターアッセイ（Ｇａｌ４）］
細胞ＲＯＲγ機能性アッセイを、市販されているアッセイ製品（ＩＮＤＩＧＯ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｔａｔｅ  Ｃｏｌｌｅｇｅ，ＰＡ，ＵＳＡ；製品番号＃ＩＢ０４００１）を用いて行った。ＲＯＲγレポーター細胞は、ヒトＲＯＲγのリガンド結合ドメインに融合した酵母Ｇａｌ４−ＤＮＡ結合ドメインから構成されるハイブリッドタンパク質の恒常的発現を高レベルでもたらす第１のベクターと、酵母Ｇａｌ４の上流活性化配列（ＵＡＳ）に機能的に結合したホタルルシフェラーゼｃＤＮＡを含む第２のベクターとが形質移入されたＨＥＫ２９３ｔ細胞である。ＲＯＲγレポーター細胞の懸濁液をキット製品で提供されているプロトコルおよび培地を用いて調製し、次いで、１００μｌのレポーター細胞懸濁液を、白色のコラーゲン処理された９６−ウェルアッセイプレートのウェルに分取した。テスト化合物の濃縮ストックをＤＭＳＯ中に調製し、次いで、キット中に提供されている培地を用いてさらに希釈して、「２倍濃度」の処理培地を得た。それぞれの処理濃度について１００μｌの培地を三重化したアッセイウェルに分取し、これにより、レポーター細胞と組み合わせた。すべての培地配合物は１０％の活性炭で処理したウシ胎児血清を含有していたが、他のものは、ＩＮＤＩＧＯ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓが商標権を有するものである。各テスト化合物に係る最終処理濃度は、１，０００ｎＭおよび１００ｎＭであり、各々、０．１％の残存ＤＭＳＯを含んでいた。個別の対照処理は、レポーター細胞におけるＲＯＲγ活性の構成性レベルを測定するためにビヒクルのみ（０．１％  ＤＭＳＯ）を追加した培地、および陽性対照インバース−アゴニスト用量反応を確立するために基準インバース−アゴニストウルソル酸（ｆ．ｃ．３倍希釈で６，０００ｎＭ〜８．２ｎＭ）を追加した培地であった。アッセイプレートを、３７℃、ＣＯ２  ５％、湿度８５％のインキュベータ内に２４時間置いた。次いで、処理培地を廃棄し、１００μｌのルシフェラーゼ検出試薬を各ウェルに加え、相対発光量（ＲＬＵ）を、プレート読み取りルミノメータを用いて各アッセイウェルから定量化した。平均ＲＬＵ＋／−標準偏差の値をすべての処理セットについて計算し、続いて、希釈倍数を計算した：［平均ＲＬＵビヒクル／平均ＲＬＵテスト化合物］。それぞれテスト化合物による処理に対するＲＯＲγ活性の低減割合を計算した：［１００＊（１−［Ａｖｅ  ＲＬＵテスト化合物／Ａｖｅ  ＲＬＵビヒクル）］（ここで、理論的な最小の低減（０％低減）は処理化合物を含まない単なるビヒクル処理によりもたらされる）。いくつかの態様において、例えばＲＯＲαよりもＲＯＲγに対して選択的である化合物、ＲＯＲβと比してＲＯＲγに対して選択的である化合物、およびＲＯＲαおよびＲＯＲβの両方と比してＲＯＲγに対して選択的である化合物といった、ＲＯＲγを選択的に調節する化合物を提供することが重要である場合がある。ＣＡＲ１、ＦＸＲ、ＧＲ、ＬＸＲα、ＬＸＲβ、ＰＰＡＲα、ＰＸＲ、ＲＡＲα、ＲＸＲα、ＴＲα、ＶＤＲなどのさらなる核内ホルモン受容体と比してＲＯＲγに対して選択的である化合物を提供することもまた重要である場合がある。これらの核内ホルモン受容体は単なる例であると共に、他���核内受容体に対する選択性もまた重要であり得ることが当業者には明らかである。例えば、ＲＯＲγおよび１種または複数種のさらなる核内ホルモン受容体を調節する化合物、ならびにＲＯＲγおよびＲＯＲαの両方またはＲＯＲγおよびＲＯＲβの両方を調節する化合物を提供することが重要である場合がある。ＲＯＲγとＲＯＲαおよびＲＯＲβの両方とを調節する化合物、ならびにＲＯＲγとＣＡＲ１、ＦＸＲ、ＧＲ、ＬＸＲα、ＬＸＲβ、ＰＰＡＲα、ＰＸＲ、ＲＡＲα、ＲＸＲα、ＴＲα、ＶＤＲなどの１種または複数種のさらなる核内ホルモン受容体との両方を調節する化合物を提供することもまた重要である場合がある。これらの核内ホルモン受容体は単なる例であると共に、さらなる他の核内受容体の調節もまた重要であり得ることが当業者には明らかである。ＲＯＲγのリガンド結合ドメインに係る他の核内ホルモン受容体のリガンド結合ドメインを置換することで、レポーターアッセイ（Ｇａｌ４）を、前記他の核内ホルモン受容体に対する化合物に係る活性データが提供されるよう改変し得る。このような改変をどのように達成するかは当業者に公知である。このアッセイにおいてＲＯＲγに対する活性を他の核内ホルモン受容体に対する活性と比較することにより、前記他の核内ホルモン受容体と比したＲＯＲγに対する化合物の選択性を確立させることが可能である。化合物は、ＲＯＲγに対する化合物の活性が、前記他の核内受容体に対するものよりもＲＯＲγについて５、１０、２０または１００倍を超えて高い場合に、他の核内ホルモン受容体と比してＲＯＲγに対して選択的であると呼ばれ得る。本明細書に記載の化合物または薬学組成物は、ＲＯＲαおよび／またはＲＯＲβ受容体の活性を調節するよりも大きい程度でＲＯＲγ受容体の活性を調節し得る。
【０３７４】
蛍光偏光（ＦＰ）アッセイおよびＲＯＲγレポーター（Ｇａｌ４）アッセイの結果が以下の表２〜４に示されている。
【０３７５】
【表１１７】
2020023534.tif 000143
【０３７６】
【表１１８】
2020023534.tif 000144
【０３７７】
【表１１９】
2020023534.tif 000145
【０３７８】
【表１２０】
2020023534.tif 000146
【０３７９】
【表１２１】
2020023534.tif 000147
【０３８０】
【表１２２】
2020023534.tif 000148
【０３８１】
【表１２３】
2020023534.tif 000149
【０３８２】
【表１２４】
2020023534.tif 000150
【０３８３】
【表１２５】
2020023534.tif 000151
【０３８４】
上記の表から分かるとおり、化合物は、アッセイ全体にわたって有益な活性を示すことが見出された。
【０３８５】
一実施形態によれば、ＲＯＲγレポーターアッセイ（Ｇａｌ４）において８０％超の阻害値を有する化合物が本明細書に開示されている。一実施形態によれば、化合物は、ＲＯＲγレポーターアッセイ（Ｇａｌ４）において８０％超の阻害値を有すると共に、５００ｎＭ未満などの１０００ｎＭ未満のＦＰ活性範囲を有する。
【０３８６】
一実施形態によれば、化合物は、ＲＯＲγレポーターアッセイ（Ｇａｌ４）において５０％超の阻害値を有する。一実施形態によれば、化合物は、ＲＯＲγレポーターアッセイ（Ｇａｌ４）において５０％超の阻害値を有すると共に、５００ｎＭ未満などの１０００ｎＭ未満といった２０００ｎＭ未満のＦＰ活性範囲を有する。
【０３８７】
一実施形態によれば、化合物は、ＲＯＲγレポーターアッセイ（Ｇａｌ４）において２０％超の阻害値を有する。一実施形態によれば、化合物は、ＲＯＲγレポーターアッセイ（Ｇａｌ４）において２０％超の阻害値を有すると共に、５００ｎＭ未満などの１０００ｎＭ未満などの２０００ｎＭ未満のＦＰ活性範囲を有する。
【０３８８】
一実施形態によれば、化合物は、ＲＯＲγレポーターアッセイ（Ｇａｌ４）において１μＭで５０％超の阻害値を有し、ＲＯＲγレポーターアッセイ（Ｇａｌ４）において０．１μＭで２０％超の阻害値を有する。一実施形態によれば、化合物は、ＲＯＲγレポーターアッセイ（Ｇａｌ４）において１μＭで５０％超の阻害値を有し、ＲＯＲγレポーターアッセイ（Ｇａｌ４）において０．１μＭで２０％超の阻害値を有し、５００ｎＭ未満などの１０００ｎＭ未満などの２０００ｎＭ未満のＦＰ活性範囲を有する。
【０３８９】
［実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）研究］
ＥＡＥは、テスト化合物の効力を評価するために用いられる、多発性硬化症に対する動物モデルである。ＷｕＸｉ  ＡｐｐＴｅｃ（上海（Ｓｈａｎｇｈａｉ））で、ＳＬＡＣ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（上海）から入手したメスのＣ５７ＢＬ／６マウスに、１００μｌ（２００μｇ  Ｍ．結核／マウスを含有するフロイント完全アジュバント中の１００μｇ  ＭＯＧ３５〜５５ペプチド）エマルジョンを剪毛したマウスの背中に皮下注射（２５−Ｇ針で）することによりＥＡＥを誘発させた。免疫化から０および４８時間後に、各マウスにはまた、２００μｌのＰＢＳ中の２００ｎｇのＰＴＸを腹腔内注射により与えた。処置については、化合物またはビヒクル（２％  ＤＭＳＯ、ＭｉｌｌｉＱ水中の１０％  ＨＰ−β−ＣＤ）を、ＥＡＥの誘発日から開始して、３、１０および３０ｍｇ／ｋｇから選択される種々の投与量で経口的に毎日２回与えた。処置は２５日間続け、毎日動物に対して、以下のスコアシステムに従ってＥＡＥ症状についてスコアをつけた：０、正常なマウス；疾病に係る顕性の徴候はない；１、尾のひきずり、または片方の後肢の衰弱；２、尾のひきずり、および後肢の衰弱；３、部分的な後肢の麻痺；４、完全な後肢の麻痺；５、瀕死の状態；ＥＡＥによる死亡：人道的な理由による屠殺。臨床スコアは、各処置グループ＋／−Ｓ．Ｅ．Ｍ．に対する平均スコアとして表記可能である。
【０３９０】
結果：実施例Ａ７を、ＥＡＥ研究において３０ｍｇ／ｋｇでテストした。実施例Ａ７は、発症の遅延および有意に低い臨床スコアを示した。
【０３９１】
［コラーゲン誘発関節炎（ＣＩＡ）研究］
コラーゲン誘発関節炎は、テスト化合物の効力の評価に用いられる関節リウマチの動物モデルである。Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｃ．（ボルチモア（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ））において、オスのＤＢＡ／１Ｊマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）に、５０μｌのウシコラーゲン／フロイント完全アジュバントエマルジョンを尾の基部に皮下注射することによりＣＩＡを誘発させた。２１日後、これらのマウスを、５０μｌのコラーゲン／フロイント不完全アジュバントエマルジョンをさらに皮下注射することによりさらに追加免疫した。処置については、化合物またはビヒクル（２％  ＤＭＳＯ、ＭｉｌｌｉＱ水中の１０％  ＨＰ−β−ＣＤ）を、ＣＩＡの誘発日から開始して（予防的設定）、または疾病の発症後（２７日目、治療的設定）に、３、１０および３０ｍｇ／ｋｇから選択される種々の投与量で経口的に毎日２回与えた。処置は４１日目まで続け、動物に対して毎週３回スコアをつけた。各足についてスコアをつけ、すべての４つのスコアの和を関節炎指数（ＡＩ）として記録した。可能な最大ＡＩは１６であった。０＝関節炎による視認可能な影響無し；１＝１つの趾の水腫および／または紅斑症；２＝２つの関節の水腫および／または紅斑症；３＝３つ以上の関節の水腫および／または紅斑症；４＝肢の変形および関節の強直を含むすべての足および趾の重篤な関節炎。各処置に対する関節炎指数は、各処置グループ＋／−Ｓ．Ｅ．Ｍ．に対する平均スコアとして表記可能である。
【０３９２】
結果：実施例Ａ７は、ＣＩＡ研究において、３０ｍｇ／ｋｇ、治療的設定でテストした。実施例Ａ７は、疾病の発達速度の低減および疾病の重症度の顕著な低減を示した。
【０３９３】
要約すると、本明細書に開示の化合物は、ＲＯＲγの活性を少なくとも調節することが見出された。さらに、本明細書に開示の化合物はインビボでの有用性を有しており、そのため、炎症性、代謝性および自己免疫疾患の処置において有用であることが可能であったことが見出された。
【０３９４】
本発明の好適な実施形態は以下の通りである。
１．  式（Ｉ）
【化２６】
2020023534.tif 000152
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異形体および立体異性体であって、式中、
ＹはＮＲまたはＯであり；
Ｒは、水素または置換もしくは無置換Ｃ１〜４アルキルであり；
Ｒ１は、水素、−ＯＨ、ハロゲン、置換もしくは無置換Ｃ１〜４アルキル、置換もしくは無置換Ｃ１〜４アルコキシおよび置換もしくは無置換Ｃ２〜４アルケニルからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、置換もしくは無置換Ｃ１〜４アルキル、置換もしくは無置換Ｃ１〜４アルコキシ、−ＣＮおよび−ＯＨからなる群から選択され；または
ＲおよびＲ２は、組み合わされて、置換もしくは無置換縮合環を形成し；またはＲ２およびＲ３ａは、組み合わされて、置換もしくは無置換縮合環を形成し；
Ｒ４ａは、水素、ハロゲン、−ＯＨ、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは無置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルケニル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換アリール−Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは無置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは無置換ヘテロアリールおよび置換もしくは無置換ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ４ｂは、水素、オキソ、ハロゲン、−ＯＨ、置換もしくは無置換Ｃ１〜４アルキル、置換もしくは無置換Ｃ１〜４アルコキシおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０からなる群から選択され；
Ｒ５は、−（ＣＲ８Ｒ９）ｐＯＲ１２、−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−ＣＲ１３Ｒ１４Ｒ１５、−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７および−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９からなる群から選択され；
ｎおよびｐは、０、１、２、３および４からなる群から独立して選択される整数であり；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂは、水素、ハロゲン、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルケニル、置換もしくは無置換Ｃ２〜６アルキニル、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルコキシ、置換もしくは無置換Ｃ１〜６ヘテロアルキル、置換もしくは無置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換もしくは無置換Ｃ３〜８シクロアルケニル、置換もしくは無置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリル、置換もしくは無置換アリールおよび置換もしくは無置換ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、またはＲ６ａおよびＲ６ｂは、一緒になって、オキソ基または置換もしくは無置換Ｃ１〜６シクロアルキルおよび置換もしくは無置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリルから選択される環系を形成し、またはＲ６ａおよびＲ１３は、一緒になって、置換もしくは無置換Ｃ３〜６シクロアルキルおよび置換もしくは無置換Ｃ２〜５ヘテロアリシクリルから選択される環系を形成し；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１２は、水素、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは無置換Ｃ３〜６シクロアルキルおよび置換もしくは無置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリルからなる群から独立して選択され；
Ｒ１０は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２およびＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１３は、不在であるか、または水素、−ＣＮ、−ＯＨ、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルケニル、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルコキシ、置換もしくは無置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換もしくは無置換Ｃ３〜８シクロアルケニルおよび−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−ＳＯ２Ｒ７、および−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９からなる群から選択され；
Ｒ１４およびＲ１５は、水素、ならびに置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは無置換Ｃ３〜６シクロアルキルおよび置換もしくは無置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリルからなる群から独立して選択され；または
Ｒ１４およびＲ１５は、組み合わされて、置換もしくは無置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換もしくは無置換Ｃ３〜８シクロアルケニル、置換もしくは無置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリル、置換もしくは無置換アリールおよび置換もしくは無置換ヘテロアリールからなる群から選択される環系を形成し；
Ｂは、アリール、ヘテロアリールおよびＣ２〜Ｃ９ヘテロアリシクリルからなる群から選択される環系であり；
Ｒ３ａは、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルコキシ、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換もしくは無置換Ｃ３〜８シクロアルケニルおよび置換もしくは無置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリルからなる群から選択され；
Ｒ３ｂおよびＲ３ｃは、水素、−ＣＮ、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルコキシ、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換もしくは無置換Ｃ３〜８シクロアルケニル、置換もしくは無置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７および−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９からなる群から独立して選択され、またはＲ３ｂおよびＲ３ｃは、組み合わされて、オキソ基または置換もしくは無置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換もしくは無置換Ｃ３〜８シクロアルケニル、置換もしくは無置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリルからなる群から選択される環系を形成し；または
Ｒ３ｂおよびＲ４ａまたはＲ４ｂは、組み合わされて、縮合環を形成し、式中、Ｒ２が水素である場合は常に、Ｒ１はクロロであることはできず、かつただし、前記化合物は、
【化２７】
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ではない、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異形体および立体異性体。
２．  ＲおよびＲ２が、式（Ｉ）のピリミジン環と組み合わされて、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンまたは６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを形成している、実施形態１に記載の化合物。
３．  Ｒ３ａが、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキレン−Ｃ３〜６ヘテロアリシクリル、Ｃ３〜６シクロアルキルおよびＣ３〜５ヘテロアリシクリルからなる群から選択され、これらはいずれも置換もしくは無置換であり得る、実施形態１に記載の化合物。
４．  Ｒ３ａが、メチル、エチル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から選択される、実施形態１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
５．  Ｒ３ｂが、水素、置換もしくは無置換Ｃ１〜４アルキル、−（ＣＨ２）１〜４−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、Ｃ１〜４アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキレン−Ｃ３〜６ヘテロアリシクリル、Ｃ３〜６シクロアルキルおよびＣ３〜６ヘテロアリシクリルからなる群から選択される、実施形態１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
６．  Ｒ３ｃが、水素、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択される、実施形態１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
７．  Ｒ３ｂが水素であり、ならびにＲ３ｃが、水素、メチル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から選択され；またはＲ３ｂおよびＲ３ｃが、組み合わされて、シクロプロピルを形成している、実施形態１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
８．  Ｒ５が、−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７または−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９である、実施形態１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
９．  Ｒ５が−（ＣＲ８Ｒ９）ｐＯＲ１２である、実施形態１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
１０．  Ｒ５が−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−ＣＲ１３Ｒ１４Ｒ１５である、実施形態１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
１１．  Ｒ１４およびＲ１５が、組み合わされて、置換もしくは無置換Ｃ３〜７シクロアルキル、置換もしくは無置換Ｃ３〜７シクロアルケニル、置換もしくは無置換Ｃ２〜６ヘテロアリシクリル、置換もしくは無置換アリールおよび置換もしくは無置換ヘテロアリールからなる群から選択される環系を形成している、実施形態１０に記載の化合物。
１２．  Ｒ１４およびＲ１５が、組み合わされて、置換もしくは無置換Ｃ４〜７シクロアルキル、置換もしくは無置換Ｃ６〜１２員アリール、置換もしくは無置換４員ヘテロアリシクリル、置換もしくは無置換５員ヘテロアリール、置換もしくは無置換５員ヘテロアリシクリル、置換もしくは無置換６員ヘテロアリール、置換もしくは無置換６員ヘテロアリシクリル、置換もしくは無置換７員ヘテロアリールおよび置換もしくは無置換７員ヘテロアリシクリルからなる群から選択される環系を形成している、実施形態１０または１１に記載の化合物。
１３．  Ｒ１４およびＲ１５が、組み合わされて、フェニル、ナフチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アゼチジニル、チエタニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサチアニル、１，４−オキサチアニル、４，４−ジオキシド、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、フリル、ジヒドロフラニル、フラザニル、テトラヒドロフリル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ジチオラニル、ジチアニル、チオピラニル、チアニル、チアニル−１，１−ジオキシド、チエニル、オキセタニル、キノリル、イソキノリル、インドリル、イソインドリルおよびテトラヒドロチエニルからなる群から選択される環系を形成しており、これらはいずれも置換もしくは無置換であり得る、実施形態１０〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
１４．  前記環系が、シクロヘプチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ジオキサニル、フリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキセタニル、オキサチアニル、フェニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、チアニル、チアゾリル、チエニル、チオモルホリニル、チオピリル、およびトリアゾリルからなる群から選択され、これらはいずれも置換もしくは無置換であり得る、実施形態１３に記載の化合物。
１５．  Ｒ１４とＲ１５との前記組み合わせにより形成される前記環系が、１つまたは複数の−（ＣＨ２）ｑ（Ｒ５ａ）（式中、Ｒ５ａは、−ＣＨ２ＣＯＯＲ２０、−ＣＨ２ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、オキソ、−ＣＮ、−ＣＨ２−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨ２−イミダゾリル、−ＣＨ２−ＳＯ２Ｒ２０、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２（ＯＲ２０）、−ＯＲ２０、−ＣＨ２−トリアゾリル、−ＣＦ３、ジメチル置換イミダゾリル−２，４−ジオン、−ＣＨ２−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２、モルホリニル、−Ｃ（＝Ｏ）−モルホリニル、ピペリジル−ＣＨ２ＯＲ２０、−ＯＣＨ２−テトラヒドロフリル、ピペラジノニル、ピペリジニル−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、−ＯＨ、−ＣＯＲ２０、−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、−ＣＨ（ＯＲ２０）ＣＨ３、−ＣＯＯＲ２０、−ＣＨ２−ピロリジル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、シクロペンチル、ピロリドニル、テトラゾリル、−ＣＨ２−テトラゾリル、−ＣＨ２ＯＲ２０、アシル、−ＳＯＲ２０、−ＳＯ２Ｒ２０、−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２０およびハロゲンからなる群から独立して選択される）で置換され；
Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２が、水素、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルキル、−ＣＮ、置換もしくは無置換Ｃ３〜６シクロアルキル、置換もしくは無置換Ｃ２〜６ヘテロアリシクリルからなる群から相互に独立して選択され、またはＲ２１およびＲ２２は、組み合わされて、Ｃ３〜６シクロアルキルを形成し；および
ｑが、０、１または２から選択される整数である、実施形態１０〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
１６．  Ｒ１３が、不在であるか、または水素、−ＣＮ、−ＣＨ３、フッ素、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１〜４−アルキル、−ＣＨ２−ＳＯ２Ｒ２０および−ＣＯＮＲ８Ｒ９（式中、Ｒ８およびＲ９は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アミノアルキルから相互に独立して選択され、またはＲ８およびＲ９は、組み合わされて、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアリシクリルを形成し、およびＲ２０はＣ１〜６アルキルから選択される）からなる群から選択される、実施形態１０〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
１７．  ＹがＮＲである、実施形態１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
１８．  Ｒが、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜４ヒドロキシアルキルからなる群から選択される、実施形態１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
１９．  Ｒが水素である、実施形態１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
２０．  Ｒ１が、水素、ハロゲン、置換もしくは無置換Ｃ１〜４アルキルおよび置換もしくは無置換Ｃ１〜４アルコキシからなる群から選択される、実施形態１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
２１．  Ｒ１が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜４ヒドロキシアルキルからなる群から選択される、実施形態１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
２２．  Ｒ１が、水素または−ＣＦ３である、実施形態１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
２３．  Ｒ２が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜４ヒドロキシアルキルからなる群から選択される、実施形態１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
２４．  Ｒ２がハロゲンである、実施形態１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
２５．  Ｒ２がフッ素である、実施形態１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
２６．  Ｒ４ａが、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールからなる群から選択される、実施形態１〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
２７．  Ｒ４ａが、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシおよびヘテロアリールからなる群から選択される、実施形態１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
２８．  Ｒ４ａが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、塩素、フッ素、メトキシ、エトキシ、Ｃ１〜２ハロアルキル、Ｃ１〜２ハロアルコキシ、トリアゾリルからなる群から選択される、実施形態１〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
２９．  Ｒ４ａが、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＯＣＦ３および−ＯＣＨＦ２からなる群から選択される、実施形態１〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
３０．  Ｒ４ｂが、水素、オキソ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群から選択される、実施形態１〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
３１．  Ｒ４ｂが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、塩素、フッ素、メトキシ、エトキシ、−ＯＨ、Ｃ１〜２ハロアルキルおよびＣ１〜２ハロアルコキシからなる群から選択される、実施形態１〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
３２．  Ｒ４ｂが、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２ＣＦ３および−ＯＣＨＦ２からなる群から選択される、実施形態１〜３１のいずれか一項に記載の化合物。
３３．  Ｒ６ａが、水素、ハロゲン、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルコキシおよび置換もしくは無置換アリールからなる群から選択され、またはＲ６ａおよびＲ１３が、一緒になって、置換もしくは無置換Ｃ１〜６シクロアルキルおよび置換もしくは無置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリルから選択される環系を形成している、実施形態１〜３２のいずれか一項に記載の化合物。
３４．  Ｒ６ａが、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシおよびアリールからなる群から選択される、実施形態１〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
３５．  Ｒ６ａが水素である、実施形態１〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
３６．  Ｒ６ｂが、水素、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルコキシ、置換もしくは無置換アリール−Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは無置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリル−Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは無置換ヘテロアリールおよび置換もしくは無置換アリールからなる群から選択される、実施形態１〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
３７．  Ｒ６ｂが、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６−アルコキシ−Ｃ１〜６−アルキルからなる群から選択され、または
Ｒ６ｂが、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯＮＲ２３Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｑ−ＳＯ２Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ２３ＳＯ２Ｒ２４および−（ＣＨ２）ｑ−ＳＯ２ＮＲ２３からなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって置換され得る、−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ３〜６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑ−アリール、−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ２〜９ヘテロアリシクリル、−（ＣＨ２）ｑ−ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ２３およびＲ２４が、水素、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルキル、−ＣＮ、置換もしくは無置換Ｃ３〜６シクロアルキル、置換もしくは無置換Ｃ２〜６ヘテロアリシクリルからなる群から相互に独立して選択され；および
ｑが０または１から選択される整数である、実施形態１〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
３８．  Ｒ６ｂが、水素、−（ＣＨ２）Ｃ（ＣＨ３）３、フェニル、１〜３個のハロゲンで置換されたフェニル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−フェニル−ＯＣＨ３、−フェニル−ＯＣＨ３、−ＣＨ２−シクロヘキシル−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２−シクロヘキシル−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＨ２−シクロヘキシル−ＣＨ２−テトラゾリル、−ＣＨ２−シクロヘキシル−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２−シクロヘキシル−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２−シクロヘキシル−ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２−シクロヘキシル−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２−フェニル−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２−フェニル−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２−フェニル−ＣＨ２ＣＯＮＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−フェニル−ＣＨ２−テトラゾリル、−ＣＨ２−フェニル−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２−フェニル−ＳＯ２ＮＨ−シクロプロピル、−ＣＨ２−フェニル−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２−フェニル−ＮＨＳＯ２ＣＦ３、−ＣＨ２−フェニル−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２−フェニル−ＮＨＳＯ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２−ピリジル−ＣＨ３、−ＣＨ２−ピリジル−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ピリジル−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２−ピリミジル−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ピペリジル−ＣＯＣＨ３、−ＣＨ２−ピペリジル−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ピペリジル−ＳＯ２ＣＦ３、−ＣＨ２−チエニル−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２−シクロブチル−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２−シクロブチル−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２−シクロブチル−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２−シクロブチル−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２−テトラヒドロチオピリル、−ＣＨ２−シクロペンチル、−ＣＨ２−シクロヘキシル、−ＣＨ２−テトラヒドロフラニル、−ＣＨ２−テトラヒドロピラニル、−ＣＨ２−オキセタニルおよび−ＣＨ２−ピラニルからなる群から選択される、実施形態１〜３７のいずれか一項に記載の化合物。
３９．  Ｒ６ｂが水素である、実施形態１〜３８のいずれか一項に記載の化合物。
４０．  Ｒ６ａおよびＲ６ｂが、一緒になって、置換もしくは無置換Ｃ１〜６シクロアルキルおよび置換もしくは無置換Ｃ２〜９ヘテロアリシクリルから選択される環系を形成している、実施形態１〜３２のいずれか一項に記載の化合物。
４１．  Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１２が、水素、置換もしくは無置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは無置換アリール−Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは無置換ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキルおよび置換もしくは無置換アリールから相互に独立して選択される、実施形態１〜４０のいずれか一項に記載の化合物。
４２．  Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１２が、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキルおよびアリールから相互に独立して選択される、実施形態１〜４１のいずれか一項に記載の化合物。
４３．  Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１２が、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜４ヒドロキシアルキルから相互に独立して選択される、実施形態１〜４２のいずれか一項に記載の化合物。
４４．  Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１２が、水素、メチル、エチルおよびｔ−ブチルから相互に独立して選択される、実施形態１〜４３のいずれか一項に記載の化合物。
４５．  環系Ｂがアリールまたはヘテロアリールである、実施形態１〜４３のいずれか一項に記載の化合物。
４６．  環系Ｂが、存在しておりかつ水素以外であるＲ４ａまたはＲ４ｂの少なくとも一方を有する、実施形態１〜４５のいずれか一項に記載の化合物。
４７．  環系Ｂが、パラ位もしくはメタ位にＲ４ａを有する６員アリール、パラ位もしくはメタ位にＲ４ａを有する６員ヘテロアリール、または２位もしくは３位にＲ４ａを有する５員ヘテロアリールから選択される、実施形態１〜４６のいずれか一項に記載の化合物。
４８．  環系Ｂが、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ナフチルおよびフラニルからなる群から選択される、実施形態１〜４７のいずれか一項に記載の化合物。
４９．  環系ＢがＣ２〜Ｃ９二環式ヘテロアリシクリルである、実施形態１〜４４のいずれか一項に記載の化合物。
５０．  前記Ｃ２〜Ｃ９二環式ヘテロアリシクリルが、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン、３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、インドリンならびに１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オンおよびベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オンから選択される、実施形態４９に記載の化合物。
５１．  ｎが、１、２、３および４からなる群から選択される整数である、実施形態１〜５０のいずれか一項に記載の化合物。
５２．  ｎが０であり、および／またはｍが０である、実施形態１〜５１のいずれか一項に記載の化合物。
５３．  ｐが、０、１または２から選択される整数である、実施形態１〜５２のいずれか一項に記載の化合物。
５４．  ｐが０である、実施形態１〜５３のいずれか一項に記載の化合物。
５５．
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からなる群から選択される、実施形態１に記載の化合物。
５６．  実施形態１〜５５のいずれか一項に記載の化合物と、少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む薬学組成物。
５７．  治療に用いられる、実施形態１〜５５のいずれか一項に記載の化合物または実施形態５６に記載の薬学組成物。
５８．  炎症性、代謝性および自己免疫疾患または障害の処置および／または予防に用いられる、実施形態１〜５５のいずれか一項に記載の化合物または実施形態５６に記載の薬学組成物。
５９．  前記疾病または障害が、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎、アテローム性動脈硬化、ヘリコバクターピロリ感染症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎およびブドウ膜炎、スプルーおよび食物アレルギーを含むアレルギー性疾病、アトピー性皮膚炎、嚢胞性線維症、肺同種移植拒絶、多発性硬化症、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、骨関節炎、強直性脊椎炎、乾癬、乾癬性関節炎、脂肪症、脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、紅斑性狼瘡、橋本病、膵臓炎、自己免疫疾患、自己免疫性眼疾患、潰瘍性大腸炎、大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、炎症性腸症候群（ＩＢＳ）、シェーグレン症候群、視神経炎、Ｉ型糖尿病、視神経脊髄炎、重症筋無力症、ギランバレー症候群、グレーブス病、強膜炎、肥満症、肥満誘発性インスリン抵抗性およびＩＩ型糖尿病ならびに癌からなる群から選択される、実施形態１〜５５のいずれか一項に記載の化合物または実施形態５６に記載の薬学組成物。
６０．  レチノイン酸受容体関連オーファン受容体（ＲＯＲ）の活性を調節するための、実施形態１〜５５のいずれか一項に記載の化合物または実施形態５６に記載の薬学組成物。
６１．  前記受容体がＲＯＲγ受容体である、実施形態６０に記載の化合物または薬学組成物。
６２．  前記受容体が、ＲＯＲγ１またはＲＯＲγｔ受容体である、実施形態６０または６１に記載の化合物または薬学組成物。
６３．  ＲＯＲαおよび／またはＲＯＲβ受容体の活性を調節するよりも大きい程度でＲＯＲγ受容体の活性を調節する、実施形態６０に記載の化合物または薬学組成物。
【図１】
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【図２】
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【外国語明細書】
2020023534000001.pdf