(57)【要約】【課題】医薬等に好適な、コア・シェル構造を有する粒子を簡易な工程で製造可能な粒子の製造方法の提供。【解決手段】生理活性物質及び少なくとも２種の分散剤を含有する粒子組成液を液滴化する液滴化工程と、少なくとも、前記少なくとも２種の分散剤のうちの１種が表面側に偏在するように、液滴化した前記粒子組成液を固化させる固化工程と、を含む粒子の製造方法である。【選択図】図１３
2020023472.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生理活性物質及び少なくとも２種の分散剤を含有する粒子組成液を液滴化する液滴化工程と、
少なくとも、前記少なくとも２種の分散剤のうちの１種が表面側に偏在するように、液滴化した前記粒子組成液を固化させる固化工程と、
を含むことを特徴とする粒子の製造方法。
【請求項２】
前記少なくとも２種の分散剤の接触角が互いに異なる請求項１に記載の粒子の製造方法。
【請求項３】
前記液滴化工程が、液滴化手段による前記粒子組成液の吐出により行われる請求項１から２のいずれかに記載の粒子の製造方法。
【請求項４】
生理活性物質及び少なくとも２種の分散剤を含み、
少なくとも、前記少なくとも２種の分散剤のうちの１種の分散剤が表面側に偏在し、
体積平均粒径が１μｍ以上１００μｍ以下であることを特徴とする粒子。
【請求項５】
前記表面側に偏在する前記分散剤の接触角が、前記分散剤よりも内側に偏在する他の分散剤の接触角よりも大きい請求項４に記載の粒子。
【請求項６】
コア・シェル構造を有し、
前記コア・シェル構造におけるシェル部が、前記表面側に偏在する前記分散剤により形成された請求項４から５のいずれかに記載の粒子。
【請求項７】
前記分散剤のうちの少なくともいずれかがｐＨ応答性材料である請求項４から６のいずれかに記載の粒子。
【請求項８】
前記ｐＨ応答性材料が、ｐＨ５．０以上で溶解する請求項７に記載の粒子。
【請求項９】
前記ｐＨ応答性材料が、セルロース系ポリマー及びメタクリル酸系ポリマーの少なくともいずれかである請求項７から８のいずれかに記載の粒子。
【請求項１０】
前記ｐＨ応答性材料が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの少なくともいずれかである請求項７から９のいずれかに記載の粒子。
【請求項１１】
前記生理活性物質が医薬化合物である請求項４から１０のいずれかに記載の粒子。
【請求項１２】
前記体積平均粒径が１μｍ以上５０μｍ以下である請求項４から１１のいずれかに記載の粒子。
【請求項１３】
前記体積平均粒径が１μｍ以上１０μｍ以下である請求項４から１２のいずれかに記載の粒子。
【請求項１４】
請求項４から１２のいずれかに記載の粒子を含有することを特徴とする医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、粒子の製造方法、並びに、それにより製造された粒子及び医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来から、医薬等の生理活性物質をコーティングすることにより、徐放性や腸溶性などの機能を付与する様々な製剤技術が用いられている。
【０００３】
製剤技術としては、例えば、徐放性や腸溶性を有する基剤を用いて、錠剤化、コーティング顆粒化、カプセル化などを行う製剤方法などが挙げられる。錠剤化やコーティング顆粒化を行うには、湿式の転動造粒法などを用いて、まずコア部の造粒を行い、次にコア部を上記基剤でコーティングするため工程数が多くなる。さらに、コーティングを確実に行うように厚めに処理して粒径が大きくなる場合がある（例えば、特許文献１参照）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、医薬等に好適な、多層構造、例えばコア・シェル構造を有し、かつ粒径が小さい粒子を簡易な工程で製造可能な粒子の製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
上記課題を解決するための手段としての本発明の粒子の製造方法は、
生理活性物質及び少なくとも２種の分散剤を含有する粒子組成液を液滴化する液滴化工程と、
少なくとも、前記少なくとも２種の分散剤のうちの１種が表面側に偏在するように、液滴化した前記粒子組成液を固化させる固化工程と、
を含むことを特徴とする。
【発明の効果】
【０００６】
本発明によると、医薬等に好適な、多層構造、例えばコア・シェル構造を有し、かつ粒径が小さい粒子を簡易な工程で製造可能な粒子の製造方法を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】図１は、液滴化手段の一例を示す断面図である。
【図２】図２は、液柱共鳴液滴吐出ユニットの一例を示す断面図である。
【図３Ａ】図３Ａは、吐出孔の構造の一例を示す概略図である。
【図３Ｂ】図３Ｂは、吐出孔の構造の他の一例を示す概略図である。
【図３Ｃ】図３Ｃは、吐出孔の構造の他の一例を示す概略図である。
【図３Ｄ】図３Ｄは、吐出孔の構造の他の一例を示す概略図である。
【図４Ａ】図４Ａは、Ｎ＝１、片側固定端の場合の速度及び圧力変動の定在波を示す概略図である。
【図４Ｂ】図４Ｂは、Ｎ＝２、両側固定端の場合の速度及び圧力変動の定在波を示す概略図である。
【図４Ｃ】図４Ｃは、Ｎ＝２、両側開放端の場合の速度及び圧力変動の定在波を示す概略図である。
【図４Ｄ】図４Ｄは、Ｎ＝３、片側固定端の場合の速度及び圧力変動の定在波を示す概略図である。
【図５Ａ】図５Ａは、Ｎ＝４、両側固定端の場合の速度及び圧力変動の定在波を示す概略図である。
【図５Ｂ】図５Ｂは、Ｎ＝４、両側開放端の場合の速度及び圧力変動の定在波を示す概略図である。
【図５Ｃ】図５Ｃは、Ｎ＝５、片側固定端の場合の速度及び圧力変動の定在波を示す概略図である。
【図６Ａ】図６Ａは、液滴吐出時の液柱共鳴液室内の圧力波形と速度波形の一例を示す概略図である。
【図６Ｂ】図６Ｂは、液滴吐出時の液柱共鳴液室内の圧力波形と速度波形の他の一例を示す概略図である。
【図６Ｃ】図６Ｃは、液滴吐出時の液柱共鳴液室内の圧力波形と速度波形の他の一例を示す概略図である。
【図６Ｄ】図６Ｄは、液滴吐出時の液柱共鳴液室内の圧力波形と速度波形の他の一例を示す概略図である。
【図６Ｅ】図６Ｅは、液滴吐出時の液柱共鳴液室内の圧力波形と速度波形の他の一例を示す概略図である。
【図７】図７は、液滴化手段での実際の液滴吐出の様子の一例を示す図である。
【図８】図８は、液滴吐出速度の駆動周波数に対する依存性を示すグラフである。
【図９】図９は、粒子製造装置の一例を示す概略図である。
【図１０】図１０は、気流通路の一例を示す概略図である。
【図１１Ａ】図１１Ａは、薄膜状にした粒子組成液を乾燥する前の様子の一例を示す光学顕微鏡写真である。
【図１１Ｂ】図１１Ｂは、薄膜状にした粒子組成液を乾燥している様子の一例を示す光学顕微鏡写真である。
【図１１Ｃ】図１１Ｃは、薄膜状にした粒子組成液を乾燥した後の様子の一例を示す光学顕微鏡写真である。
【図１２】図１２は、粒子のコア・シェル構造の一例を示す概略図である。
【図１３】図１３は、粒子のコア・シェル構造の他の一例を示す概略図である。
【図１４】図１４は、コア・シェル粒子を医薬とした際に、溶出試験第１液（ｐＨ１．２）を用いてジクロフェナクの溶出量を検出した結果の一例を示すグラフである。
【図１５】図１５は、コア・シェル粒子を医薬とした際に、溶出試験第２液（ｐＨ６．８）を用いてジクロフェナクの溶出量を検出した結果の一例を示すグラフである。
【図１６】図１６は、コア・シェル粒子を医薬とした際に、溶出試験第１液（ｐＨ１．２）を用いてシクロスポリンＡの溶出量を検出した結果の一例を示すグラフである。
【図１７】図１７は、コア・シェル粒子を医薬とした際に、溶出試験第１液（ｐＨ６．８）を用いてシクロスポリンＡの溶出量を検出した結果の一例を示すグラフである。
【図１８】図１８は、コア・シェル粒子を医薬とした際に、シクロスポリンＡを経口投与したマウスにおける血中のシクロスポリンＡの濃度を検出した結果の一例を示すグラフである。
【図１９】図１９は、４０℃、７５％相対湿度条件下で２４時間保存する前と後における、粒子の状態の一例を示す走査型電子顕微鏡写真の一例である。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
（粒子の製造方法）
本発明の粒子の製造方法は、生理活性物質及び少なくとも２種の分散剤を含有する粒子組成液を液滴化する液滴化工程と、少なくとも、少なくとも２種の分散剤のうちの１種が表面側に偏在するように、液滴化した粒子組成液を固化させる固化工程と、を含む。
【０００９】
本発明の粒子の製造方法は、以下のような従来の技術に対する知見に基づくものである。従来のコア・シェル構造を有する粒子を製造する技術では、まずコア部の造粒を行い、次にコア部をコーティングしてシェル部を形成するため工程数が多くなるほか、コーティングを確実に行うようにすると粒径のさらなる小径化は難しいという問題がある。
【００１０】
そこで、本発明の粒子の製造方法では、まず、液滴化工程において生理活性物質及び少なくとも２種の分散剤を含有する粒子組成液を吐出して液滴化する。次に、固化工程において、液滴化させた粒子組成液の溶媒を揮発させると、分散剤分子間での相互作用が大きくなる。このとき、少なくとも２種の分散剤は接触角の大きさが互いに異なるため、分散剤が互いに相分離（局在化）しやすくなる。すると、液滴となった粒子組成液中で、少なくとも、少なくとも２種の分散剤のうちの１種が表面側に偏在するようになり、その状態で溶媒の揮発が更に進むと液滴化した粒子組成液が固化して粒子が形成されるため、偏在した状態で粒子が形成され、結果として多層構造を有する粒子が得られる。また、固化した粒子の粒径は、粒子組成液を吐出する量に依存し、液滴化した粒子組成液から溶媒が揮発した後の体積分の粒径となる。このため、トナー粒子の製造技術を応用することにより粒子組成液を吐出する量を微小に調整することで、本発明の粒子の製造方法では、粒子の粒径を小径化することができる。したがって、本発明の粒子の製造方法では、例えば、表面側に偏在して固化した分散剤がシェル部となり、内側に偏在して固化した分散剤がコア部となるコア・シェル構造を有するなどの多層構造粒子であって、かつ粒径が小さい粒子を簡易な工程で製造することができる。
【００１１】
なお、本明細書では、多層構造のうち、二層構造のものを特に「コア・シェル構造」と称し、コア・シェル構造を有する「粒子」を「コア・シェル粒子」と称することがある。また特に、コア・シェル構造においては、外側の層を「シェル部」、内側の層を「コア部」と称することがある。コア部及び／又はシェル部は、１種の分散剤で構成されていてもよいし、複数種の分散剤で構成されていてもよい。
また、粒子の製造方法は、後述する粒子製造装置により好適に行うことができる。
【００１２】
粒子の製造方法は、液滴化工程と、固化工程とを含み、更に必要に応じてその他の工程を含む。なお、以下の説明においては、別段の記載のない限り、「コア・シェル構造」を有する粒子の製造を例として記載するが、当業者であればかかる記載を適宜改変し、「多層構造」を有する粒子の製造方法について理解することが可能である。例えば、コア部及び／又はシェル部が複数の分散剤で構成される場合において、前記複数種の分散剤がさらに層構造を構成するような場合として多層構造を理解可能である。
【００１３】
＜液滴化工程＞
前記液滴化工程は、生理活性物質及び少なくとも２種の分散剤を含有する粒子組成液を液滴化する工程である。
前記液滴化工程は、後述する液滴化手段により好適に行うことができる。
【００１４】
＜＜粒子組成液＞＞
前記粒子組成液は、生理活性物質及び少なくとも２種の分散剤を含有し、更に必要に応じて、例えば溶媒などのその他の成分を含有する。前記粒子組成液は、典型的には溶媒に少なくとも２種の分散剤を分散させたものであり、したがって典型的にはさらに溶媒を含むものであるが、例えば分散剤を昇温等により溶融したものであってもよい。以下の説明においては、別段の記載のない限り溶媒を含む態様を例として記載する。
【００１５】
−分散剤−
前記分散剤は、前記粒子組成液中の前記生理活性物質の分散に好適に用いることができる。また、前記分散剤は、本発明の粒子の製造方法により製造した粒子においては、錠剤や顆粒などの剤形を有する医薬で言うところの「コーティング剤」、「結着剤」、「バインダー」などの役割を担うものでもある。
【００１６】
前記分散剤は、前記粒子組成液に少なくとも２種が含有される。
固化工程において、前記少なくとも２種の分散剤のうちの少なくとも１種が表面側に偏在するようにして固化するには、前記少なくとも２種の分散剤の接触角の大きさが互いに異なるようにする。これにより、固化工程において、液滴化した粒子組成液の溶媒を揮発させると、分散剤分子間での相互作用の影響が大きくなる。このとき、種類の異なる分散剤において接触角の大きさが互いに異なる場合、同種の分散剤どうしで偏在しやすくなる。すると、液滴化した粒子組成液では、少なくとも２種の分散剤のうちの少なくとも１種が表面側に偏在するようになり、その状態で前記溶媒の揮発が更に進むと液滴化した粒子組成液が固化して粒子が形成されるため、偏在した状態で粒子が形成され、結果として多層構造を有する粒子が得られる。
【００１７】
互いの分散剤の接触角の差としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、１．０°以上が好ましく、１０．０°以上がより好ましい。互いの分散剤の接触角の差が好ましい範囲内であると、互いの分散剤が相分離しやすくなる点で有利である。
【００１８】
分散剤の接触角を測定する方法としては、特に制限はなく、当該技術分野において公知の方法を目的に応じて適宜選択することができ、例えば、接触角計を用いて測定する方法などが挙げられる。具体的には例えば、分散剤を良溶媒に溶解させた溶液を平板上に塗布することなどによって薄膜化し、該分散剤薄膜と水との接触角を接触角計により計測するなどの方法が挙げられる。
前記接触角計としては、例えば、ＦＩＢＲＯ  ｓｙｓｔｅｍ製の携帯式接触角計ＰＧ−Ｘ＋／モバイル接触角計などが挙げられる。
【００１９】
少なくとも２種の分散剤における相分離の確認方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記分散剤を良溶媒に溶解させた溶液をバーコーターで薄膜状にして乾燥させ、光学顕微鏡を用いて確認する方法などが挙げられる。
前記光学顕微鏡としては、例えば、オリンパス株式会社製のＯＬＹＭＰＵＳ  ＢＸ５１などが挙げられる。
【００２０】
前記少なくとも２種の分散剤は、接触角が大きい分散剤の方が、接触角が小さい分散剤よりも表面側に偏在しやすくなる。したがって、前記表面側に偏在させる少なくとも１種の分散剤としては、前記粒子の内側に偏在させる他の分散剤の接触角よりも大きいものを選択するのがよい。このとき生理活性物質は、より親和性の高い分散剤が存在する方へより多く偏在することとなる。したがって、少なくとも２種の分散剤のうち接触角の小さい方の分散剤として生理活性物質との親和性がより高い分散剤を選択することにより、より多くの生理活性物質をコア側に遍在させるなどの制御も可能となる。
【００２１】
このため、例えば、多くの医薬などのように、生理活性物質として水溶性化合物を用いる場合には、前記溶媒を親油性とすることにより、生理活性物質を内側に偏在させてコア部を形成し、表面側に偏在させて固化した一の分散剤でコア部をコーティングするようなシェル部を形成することができる。また、生理活性物質として油溶性化合物を用いる場合には、前記溶媒を親水性とすることにより、生理活性物質を内側に偏在させてコア部を形成し、表面側に偏在させて固化した一の分散剤でコア部をコーティングするようなシェル部を形成することができる。
【００２２】
すなわち、本発明の粒子の製造方法により製造された粒子は、例えば、コア・シェル構造などの多層構造を有し、コア・シェル構造におけるシェル部が、表面側に偏在する一の分散剤により形成されるようにすることができる。
【００２３】
前記分散剤としては、医薬等に含有され得る物質として許容されるものであれば特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、脂質類、糖類、シクロデキストリン類、アミノ酸類、有機酸類などの他、高分子量のポリマーなどが挙げられる。
【００２４】
前記脂質類としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、中鎖又は長鎖のモノグリセリド、ジグリセリド又はトリグリセリド、リン脂質、植物油（例えば、大豆油、アボカド油、スクアレン油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、ナタネ油、サフラワー油、ヒマワリ油等）、魚油、調味油、水不溶性ビタミン、脂肪酸、及びこれらの混合物を含み、これらの誘導体などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００２５】
前記糖類としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、グルコース、マンノース、イドース、ガラクトース、フコース、リボース、キシロース、ラクトース、スクロース、マルトース、トレハロース、ツラノース、ラフィノース、マルトトリオース、アカルボース、シクロデキストリン類、アミロース（デンプン）、セルロースなどの単糖類や多糖類の他、グリセリン、ソルビトール、ラクチトール、マルチトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトールなどの糖アルコール（ポリオール）、並びにこれらの誘導体などが挙げられる。
【００２６】
前記シクロデキストリン類としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、α−シクロデキストリン、又はシクロデキストリン誘導体などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００２７】
前記アミノ酸類としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、バリン、リジン、ロイシン、スレオニン、イソロイシン、アスパラギン、グルタミン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、セリン、グルタミン酸、メチオニン、アルギニン、グリシン、アラニン、チロシン、プロリン、ヒスチジン、システイン、トリプトファン、又はこれらの誘導体などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００２８】
前記有機酸類としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、アジピン酸、アスコルビン酸、クエン酸、フマル酸、没食子酸、グルタル酸、乳酸、リンゴ酸、マイレン酸、コハク酸、酒石酸、又はこれらの誘導体などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
分散剤における相溶性の観点から、特に好ましい組み合わせとして、ヒドロキシプロピルセルロースと、ヒドキシプロピルセルロースアセテートサクシネートとの組合せが挙げられる。
【００２９】
前記ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドキシプロピルセルロースアセテートサクシネートとしては、重量平均分子量や置換度及び分子量や置換度に依存すると考えられる粘度が異なる種々の製品が各社から市販されており、いずれも本発明に使用することができる。
【００３０】
前記ヒドロキシプロピルセルロースの重量平均分子量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、１５，０００以上４００，０００以下が好ましい。なお、前記重量平均分子量は、例えば、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）を用いて測定することができる。
前記ヒドロキシプロピルセルロースの２質量％水溶液（２０℃）粘度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、２．０ｍＰａ・ｓ以上４，０００ｍＰａ・ｓ以下が好ましい。
【００３１】
前記ヒドロキシプロピルセルロースとしては、市販品を用いることができ、前記市販品としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、分子量１５，０００以上３０，０００以下、かつ粘度２．０ｍＰａ・ｓ以上２．９ｍＰａ・ｓ以下のＨＰＣ−ＳＳＬ等、分子量３０，０００以上５０，０００以下、かつ粘度３．０ｍＰａ・ｓ以上５．９ｍＰａ・ｓ以下のＨＰＣ−ＳＬ等、分子量５５，０００以上７０，０００以下、かつ粘度６．０ｍＰａ・ｓ以上１０．０ｍＰａ・ｓ以下のＨＰＣ−Ｌ等、分子量１１０，０００以上１５０，０００以下、かつ粘度１５０ｍＰａ・ｓ以上４００ｍＰａ・ｓ以下のＨＰＣ−Ｍ等、分子量２５０，０００以上４００，０００以下、かつ粘度１，０００ｍＰａ・ｓ以上４，０００ｍＰａ・ｓ以下のＨＰＣ−Ｈ等、（以上、日本曹達株式会社製）などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。これらの中でも、分子量１５，０００以上３０，０００以下、かつ粘度２．０ｍＰａ・ｓ以上２．９ｍＰａ・ｓ以下のＨＰＣ−ＳＳＬが好ましい。
【００３２】
高分子量のポリマーとは、１つ以上のモノマーの間に繰り返しの共有結合を含み、重量平均分子量が１５，０００以上の化合物を意味する。
【００３３】
前記ポリマーとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、水溶性セルロース、ポリアルキレングリコール、ポリ（メタ）アクリルアミド、ポリ（メタ）アクリル酸、ポリ（メタ）アクリル酸エステル、ポリアリルアミン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、生分解性ポリエステル、ポリグリコール酸、ポリアミノ酸、ゼラチン、ポリリンゴ酸、ポリジオキサノン、又はこれらの誘導体などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００３４】
前記水溶性セルロース類としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース等のアルキルセルロース；ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等のヒドロキシアルキルセルロース；ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のヒドロキシアルキルアルキルセルロース、ヒドキシプロピルセルロースアセテートサクシネートなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００３５】
前記ポリアルキレングリコールとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール、ポリブチレングリコール、又はこれらの共重合体などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００３６】
前記ポリ（メタ）アクリルアミドとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、Ｎ−メチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−エチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−プロピル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−ブチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−ベンジル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−ヒドロキシエチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−フェニル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−トリル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−（ヒドロキシフェニル）（メタ）アクリルアミド、Ｎ−（スルファモイルフェニル）（メタ）アクリルアミド、Ｎ−（フェニルスルホニル）（メタ）アクリルアミド、Ｎ−（トリルスルホニル）（メタ）アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−ヒドロキシエチル−Ｎ−メチル（メタ）アクリルアミドなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００３７】
前記ポリ（メタ）アクリル酸としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸等のホモポリマー、アクリル酸−メタクリル酸共重合体等のコポリマーなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００３８】
前記ポリ（メタ）アクリル酸エステルとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、エチレングリコールジ（メタ）アクリレート、ジエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、プロピレングリコールジ（メタ）アクリレート、グリセロールポリ（メタ）アクリレート、ポリエチレングリコール（メタ）アクリレート、トリメチロールプロパントリ（メタ）アクリレート、ペンタエリスリトールテトラ（メタ）アクリレート、１，３−ブチレングリコールジ（メタ）アクリレートなどが挙げられる。
【００３９】
前記ポリアリルアミンとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ジアリルアミン、トリアリルアミンなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００４０】
前記ポリビニルピロリドンとしては、市販品を用いることができる。前記市販品としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、プラスドンＣ−１５（ＩＳＰ  ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＩＥＳ社製）、コリドンＶＡ６４、コリドンＫ−３０、コリドンＣＬ−Ｍ（以上、ＫＡＷＡＲＬＡＬ社製）、コリコートＩＲ（ＢＡＳＦ社製）などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００４１】
前記ポリビニルアルコールとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、シラノール変性ポリビニルアルコール、カルボキシル変性ポリビニルアルコール、アセトアセチル変性ポリビニルアルコールなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００４２】
前記ポリ酢酸ビニルとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、酢酸ビニル／クロトン酸コポリマー、酢酸ビニル／イタコン酸コポリマーなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００４３】
前記生分解性ポリエステルとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ポリ乳酸、ポリ−ε−カプロラクトン、サクシネート系重合体、ポリヒドロキシアルカノエートなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記サクシネート系重合体として、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ポリエチレンサクシネート、ポリブチレンサクシネート、ポリブチレンサクシネートアジペートなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記ポリヒドロキシアルカノエートとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ポリヒドロキシプロピオネート、ポリヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシパリレートなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００４４】
前記ポリグリコール酸としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、乳酸−グリコール酸コポリマー、グリコール酸−カプロラクトンコポリマー、グリコール酸−炭酸トリメチレンコポリマーなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００４５】
前記ポリアミノ酸としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ポリ−α−グルタミン酸、ポリ−γ−グルタミン酸、ポリアスパラギン酸、ポリリジン、ポリアルギニン、ポリオルニチン、ポリセリン等のアミノ酸単独重合体、又はこれらの共重合体などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００４６】
前記ゼラチンとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、石灰処理ゼラチン、酸処理ゼラチン、ゼラチン加水分解物、ゼラチン酵素分散物、又はこれらの誘導体などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００４７】
前記ゼラチン誘導体とは、ゼラチン分子に疎水性基を共有結合させて誘導体化したゼラチンを意味する。前記疎水性基としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ−ε−カプロラクトン等のポリエステル類；コレステロール、ホスファチジルエタノールアミン等の脂質；アルキル基、ベンゼン環を含む芳香族基；複素芳香族基等、又はこれらの混合物などが挙げられる。
【００４８】
前記タンパク質としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、コラーゲン、フィブリン、アルブミンなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記多糖類としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、キチン、キトサン、ヒアルロン酸、アルギン酸、デンプン、ペクチンなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００４９】
前記分散剤の含有量としては、本発明における粒子の全量に対して、５０質量％以上９５質量％以下が好ましく、５０質量％以上９９質量％以下がより好ましい。前記含有量が５０質量％以上９５質量％以下であると、生理活性物質がコア部に含まれる場合、その溶出を制御しやすくなるなどの点で有利である。
【００５０】
また、前記分散剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、少なくとも２種の分散剤のうちのいずれかがｐＨ応答性材料であることが好ましい。
ここで、ｐＨ応答性材料とは、ｐＨに応答して溶解性が変化する材料を意味する。ｐＨ応答性材料として、例えば、ｐＨ５．０以上で溶解する材料などが挙げられる。この場合、ｐＨ５．０以上で溶解するｐＨ応答性材料を分散剤として表面側に偏在させてシェル部を形成し、生理活性物質として医薬を溶解させた分散剤を粒子の内側に偏在させてコア部を形成すると、腸溶性を有する錠剤を製造することができる。
【００５１】
前記ｐＨ応答性材料としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、セルロース系ポリマー、メタクリル酸系ポリマー、ビニル系ポリマー、アミノ酸、キトサン、ペクチン、アルギン酸などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。これらの中でも、前記ｐＨ応答性材料が前記セルロース系ポリマー及び前記メタクリル酸系ポリマーの少なくともいずれかであると、他のｐＨ応答性材料よりも接触角が比較的大きいため、粒子を製造した時にシェル側に分布しやすくなり、腸溶性の医薬としての粒子を製造しやすくなる点で好ましい。
【００５２】
前記セルロース系ポリマーとしては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、セルロースアセテートトリメリテートなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。これらの中でも、前記セルロース系ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの少なくともいずれかであると、他のｐＨ応答性材料よりも接触角が比較的大きいため、コア・シェル粒子を製造した時にシェル側に分布しやすくなり、腸溶性の医薬としての粒子を製造しやすくなる点で好ましい。
【００５３】
前記メタクリル酸系ポリマーとしては、例えば、アミノアルキルメタクリル酸エステルコポリマー、メタクリル酸コポリマー、メタクリル酸エステルコポリマー、アンモニオアルキルメタクリル酸エステルコポリマーなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。これらの中でも、前記メタクリル酸系ポリマーがアンモニオアルキルメタクリル酸エステルコポリマーであると、他のｐＨ応答性材料よりも接触角が比較的大きいため、コア・シェル粒子を製造した時にシェル側に分布しやすくなり、腸溶性の医薬としての粒子を製造しやすくなる点で好ましい。
【００５４】
分散剤の組合せとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、互いに相溶することなく、相分離することが好ましい。分散剤が２種であれば、具体的な好ましい組合せとしては、ポリ（メタ）アクリル酸、ポリグリコール酸、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースのいずれかと、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレンピロリドン、及びポリアルキレングリコールのいずれかとの組合せが好ましい。
【００５５】
また、シェル側に局在化させる分散剤として、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、デキストラン硫酸、アルギン酸、カラギーナン、ヘパラン硫酸、ヘパリン、コンドロイチン硫酸、ムチン硫酸、アラビアゴム、キトサン、プルラン、ペクチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびメチルセルロースなどの硫酸エステル及びこれらのナトリウム等の金属塩，ヒアルロン酸、キサンタンガム、アルギン酸、ポリグルタミン酸、カルメロース、カルボキシルメチルデキストランおよびカルボキシルデキストラン及びこれらのナトリウム等の金属塩，アクリル酸系重合体，ポリビニル硫酸などを用いる態様も好ましい。これらの分散剤は、高い粘膜付着性を示すため、シェル側に局在化することにより、粘膜付着性の機能性粒子となるため、特に生理活性物質が医薬化合物である場合には、長時間粘膜にとどまることにより薬物動態を改善することができる。中でも特にヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートは、本発明により粘膜付着性が見出された分散剤であり、特に好ましい。
【００５６】
−生理活性物質−
前記生理活性物質としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、医薬化合物、機能性食品化合物、機能性化粧品化合物などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。生理活性物質は、例えば水難溶解性化合物であってもよいし、水溶性化合物であってもよい。用いられる生理活性物質および製造される粒子の所望の性質に基づいて、溶媒や分散剤などを適宜選択することができる。
【００５７】
−溶媒−
前記溶媒は、目的に応じて、例えば、前記生理活性物質、前記分散剤の親水性、親油性を考慮して適宜選択することができる。典型的には、溶媒は生理活性物質や分散剤を溶解させることを目的とするものであり、したがって例えば水難溶性の生理活性物質を用いる場合は、かかる生理活性物質を溶解可能な親油性溶媒を用いることが好ましい。
【００５８】
前記溶媒としては、例えば、水、脂肪族ハロゲン化炭化水素類（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等）、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等）、ケトン類（例えば、アセトン、メチルエチルケトン等）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、１，４−ジオキサン等）、脂肪族炭化水素類（例えば、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン等）、芳香族炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、有機酸類（例えば、酢酸、プロピオン酸等）、エステル類（例えば、酢酸エチル等）、アミド類（例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等）、又はこれらの混合溶媒などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。これらの中でも、溶解性の面から脂肪族ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、又はこれらの混合溶媒が好ましく、ジクロロメタン、１，４−ジオキサン、メタノール、エタノール、又はこれらの混合溶媒がより好ましい。
【００５９】
前記溶媒の含有量としては、本発明における粒子組成液の全量に対して、７０質量％以上９９．５質量％以下が好ましく、９０質量％以上９９質量％以下がより好ましい。前記含有量が、７０質量％以上９９．５質量％以下であると、材料の溶解性及び溶液粘度の点から生産安定性の面で有利である。
【００６０】
−−−医薬化合物−−−
前記医薬に使用される医薬化合物は、前記機能性粒子や前記医薬組成物の形態を達成するものであれば特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
具体的には、例えば、固体分散体に適用される水難溶解性化合物は、本発明の粒子の製造方法を用いて粒子とすることにより、経口投与等した場合でもバイオアベイラビリティを向上することができる。前記水難溶性化合物とは、水／オクタノール分配係数のｌｏｇＰ値が３以上であり、水溶性化合物とは、水／オクタノール分配係数のｌｏｇＰ値が３未満である化合物を意味する。前記水／オクタノール分配係数は、ＪＩＳ  Ｚ  ７２６０−１０７（２０００）フラスコ振とう法に準拠して測定することができる。また、前記医薬化合物には、医薬として有効である限り、塩、水和物等のいずれの形態も包含される。
【００６１】
前記水溶性化合物としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、アバカビル、アセトアミノフェン、アシクロビル、アミロライド、アミトリプチリン、アンチピリン、アトロピン、ブスピロン、カフェイン、カプトプリル、クロロキン、クロルフェニラミン、シクロホスファミド、ジクロフェナク、デシプラミン、ジアゼパム、ジルチアゼム、ジフェンヒドラミン、ジソピラミド、ドキシン、ドキシサイクリン、エナラプリル、エフェドリン、エタンブトール、エチニルエストラジオール、フルオキセチン、イミプラミン、グルコース、ケトロール、ケトプロフェン、ラベタロール、レボドパ、レボフロキサシン、メトプロロール、メトロニダゾール、ミダゾラム、ミノサイクリン、ミソプロストール、メトホルミン、ニフェジピン、フェノバルビタール、プレドニゾロン、プロマジン、プロプラノロール、キニジン、ロシグリタゾン、サリチル酸、テオフィリン、バルプロ酸、ベラパミル、ジドブジンなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００６２】
前記水難溶性化合物としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、グリセオフルビン、イトラコナゾール、ノルフロキサシン、タモキシフェン、シクロスポリン、グリベンクラミド、トログリタゾン、ニフェジピン、フェナセチン、フェニトイン、ジギトキシン、ニルバジピン、ジアゼパム、クロラムフェニコール、インドメタシン、ニモジピン、ジヒドロエルゴトキシン、コルチゾン、デキサメタゾン、ナプロキセン、ツルブテロール、プロピオン酸ベクロメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、プランルカスト、トラニラスト、ロラチジン、タクロリムス、アンプレナビル、ベクサロテン、カルシトロール、クロファジミン、ジゴキシン、ドキセルカルシフェロール、ドロナビノール、エトポジド、イソトレチノイン、ロピナビル、リトナビル、プロゲステロン、サキナビル、シロリムス、トレチノイン、バルプロ酸、アムホテリシン、フェノルドパム、メルファラン、パリカルシトール、プロポフォル、ボリコナゾール、ジプラシドン、ドセタキセル、ハロペリドール、ロラゼパム、テニポジド、テストステロン、バルルビシンなどが挙げられる。
【００６３】
前記医薬化合物の含有量としては、本発明における粒子の全量に対して、１質量％以上９５質量％以下が好ましく、１質量％以上５０質量％以下がより好ましい。前記含有量が、１質量％以上９５質量％以下であると、コア・シェル粒子を製造した場合にコア部に含まれる前記医薬化合物の溶出を制御しやすくなる点で有利である。
【００６４】
−−機能性食品化合物−−
前記機能性食品化合物としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ルテイン、ゼアキサンチン、リポ酸、フラボノイド、脂肪酸などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
脂肪酸としては、例えば、オメガ３脂肪酸、オメガ６脂肪酸などが挙げられる。
【００６５】
−−機能性化粧品化合物−−
前記機能性化粧品化合物としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、アルコール類、脂肪アルコール類、及びポリオール類、アルデヒド類、アルカノールアミン類、アルコキシル化アルコール類（例えば、アルコール類、脂肪アルコール類等のポリエチレングリコール誘導体類）、アルコキシル化アミド類、アルコキシル化アミン類、アルコキシル化カルボン酸類、塩を含むアミド類（例えば、セラミド類等）、アミン類、塩及びアルキル置換誘導体類を含むアミノ酸、エステル類、アルキル置換及びアシル誘導体類、ポリアクリル酸類、アクリルアミドコポリマー類、アジピン酸コポリマー水、アミノシリコーン類、生物学的ポリマー類及びその誘導体、ブチレンコポリマー類、炭水化物（例えば、ポリサッカライド類、キトサン、その誘導体類等）、カルボン酸類、カーボマー類、エステル類、エーテル類、及びポリマーエーテル類（例えば、ＰＥＧ誘導体類、ＰＰＧ誘導体類等）、グリセリルエステル類及びその誘導体、ハロゲン化合物類、塩を含むヘテロ環化合物類、親水性コロイド類並びに塩及びゴムを含む誘導体類（例えば、セルロース誘導体類、ゼラチン、キサンタンガム、天然ゴム類等）、イミダゾリン類、無機物質（粘土、ＴｉＯ２、ＺｎＯ等）、ケトン類（例えば、樟脳等）、イセチオネート類、ラノリン及びその誘導体類、有機塩類、塩を含むフェノール類（例えば、パラベン類等）、燐化合物類（例えば、リン酸誘導体類等）、ポリアクリレート類及びアクリレートコポリマー類、タンパク質及び酵素誘導体類（例えば、コラーゲン等）、塩を含む合成ポリマー類、シロキサン類及びシラン類、ソルビタン誘導体類、ステロール類、スルホン酸類及びその誘導体類、ワックス類などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００６６】
−その他の成分−
前記その他の成分としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。前記その他の成分としては、例えば、賦形剤、矯味剤、崩壊剤、流動化剤、吸着剤、滑沢剤、矯臭剤、界面活性剤、香料、着色剤、抗酸化剤、隠蔽剤、静電気防止剤、湿潤剤などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
なお、前記その他の成分は、本発明の粒子を含有する医薬におけるその他の成分として添加してもよい。
【００６７】
前記賦形剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、乳糖、ショ糖、マンニトール、ブドウ糖、果糖、麦芽糖、エリスリトール、マルチトール、キシリトール、パラチノース、トレハロース、ソルビトール、結晶セルロース、タルク、無水ケイ酸、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウムなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００６８】
前記矯味剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、Ｌ−メントール、白糖、Ｄ−ソルビトール、キシリトール、クエン酸、アスコルビン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、ソーマチン、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、グルタミン酸ナトリウム、５’−イノシン酸ナトリウム、５’−グアニル酸ナトリウムなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００６９】
前記崩壊剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ヒドロキシプロピルスターチ、トウモロコシデンプンなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００７０】
前記流動化剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、タルクなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記軽質無水ケイ酸としては、市販品を用いることができる。前記市販品としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、アドソリダー１０１（フロイント産業株式会社製：平均細孔径：２１ｎｍ）などが挙げられる。
【００７１】
前記吸着剤としては、市販品を用いることができる。前記市販品としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、商品名：カープレックス（成分名：合成シリカ、ＤＳＬ．ジャパン株式会社の登録商標）、商品名：アエロジル（日本アエロジル株式会社の登録商標）２００（成分名：親水性フュームドシリカ）、商品名：サイリシア（成分名：非晶質二酸化ケイ素、富士シリシア化学株式会社の登録商標）、商品名：アルカマック（成分名：合成ヒドロタルサイト、協和化学株式会社の登録商標）などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００７２】
前記滑沢剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、ポリエチレングリコール、タルクなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００７３】
前記矯臭剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、トレハロース、リンゴ酸、マルトース、グルコン酸カリウム、アニス精油、バニラ精油、カルダモン精油などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００７４】
前記界面活性剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ポリソルベート８０等のポリソルベート；ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン共重合物；ラウリル硫酸ナトリウムなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００７５】
前記香料としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、レモン油、オレンジ油、はっか油などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００７６】
前記着色剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、酸化チタン、食用黄色５号、食用青色２号、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００７７】
前記抗酸化剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、アスコルビン酸ナトリウム、Ｌ−システイン、亜硫酸ナトリウム、ビタミンＥなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００７８】
前記隠蔽剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、酸化チタンなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００７９】
前記静電気防止剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、タルク、酸化チタンなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００８０】
前記湿潤剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ポリソルベート８０、ラウリル酸硫酸ナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、マクロゴール、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００８１】
前記その他の成分の含有量としては、本発明における粒子の全量に対して、１質量％以上１０質量％以下が好ましく、１質量％以上５質量％以下がより好ましい。前記含有量が、１質量％以上１０質量％以下であると、分散剤による再分散性を損なわず、かつ均一性に問題を認めにくい点から有利である。
【００８２】
前記粒子組成液の粘度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、０．５ｍＰａ・ｓ以上１５．０ｍＰａ・ｓ以下が好ましく、０．５ｍＰａ・ｓ以上１０．０ｍＰａ・ｓ以下がより好ましい。なお、前記粘度は、例えば、粘弾性測定装置（装置名：ＭＣＲレオメーター、ＡｎｔｏｎＰａａｒ社製）を用いて、２５℃、シアレート１０ｓ−１の条件により測定することができる。
【００８３】
前記粒子組成液の表面張力としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、１０ｍＮ／ｍ以上７５ｍＮ／ｍ以下が好ましく、２０ｍＮ／ｍ以上５０ｍＮ／ｍ以下がより好ましい。なお、前記表面張力は、例えば、ハンディ表面張力計（装置名：ＰｏｃｋｅｔＤｙｎｅ、ＫＲＵＳＳ社製）を用いて、最大泡圧法により２５℃、ライフタイム１，０００ｍｓの条件により測定できる。
【００８４】
前記粒子組成液としては、前記生理活性物質と分散剤が溶解した状態のもの、前記生理活性物質と分散剤が分散した状態のもの、又は吐出させる条件下で粒子組成液の状態のものであれば溶媒を含まなくてもよく、粒子成分が溶融している状態のものであってもよい。
【００８５】
［粒子組成液の調製方法］
前記粒子組成液の調製方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、（ｉ）前記生理活性物質と樹脂を、前記分散剤と共に前記溶媒に添加して、０．０３ｍｍから１０ｍｍの範囲のジルコニアビーズと共に自転公転型撹拌機（株式会社シンキー製）を用いて、１００ｒｐｍ以上５，０００ｒｐｍ以下にて数分から数時間混合撹拌して分散させる方法、（ｉｉ）前記生理活性物質と樹脂を、前記分散剤と共に前記溶媒に添加して、撹拌装置（装置名：マグネチックスターラー、アズワン株式会社製）を用いて、１，０００ｒｐｍにて１時間混合撹拌して分散させる方法などが挙げられる。
【００８６】
＜＜液滴化手段＞＞
前記液滴化手段は、生理活性物質及び少なくとも２種の分散剤を含有する粒子組成液を液滴化する手段である。
前記液滴化手段としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、前記粒子組成液を吐出して液滴化する方法を用いるものが好ましい。
本発明においては、前記液滴化工程が、例えば、液滴化手段による前記粒子組成液の吐出により行われることが好ましい。
【００８７】
前記粒子組成液を吐出して液滴化する方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、液柱共鳴法、膜振動法、液振動法、レイリー分裂法、サーマル法、スプレードライ法などが挙げられる。これらの中でも、液柱共鳴法が好ましい。液柱共鳴法が好ましい理由としては、膜振動法及び液振動法と比較すると、キャビテーションの発生がなく連続生産性に優れる。また、レイリー分裂法と比較すると、吐出性、連続生産性、及び生産安定性に優れる。さらに、サーマル法と比較すると、加熱しないため適性材料が限定されず、連続生産性に優れる。そして、スプレードライ法と比較すると、粒度分布がシャープであり、粒径コントロール性に優れる。
【００８８】
前記液柱共鳴法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、液柱共鳴液室内に収容された、生理活性物質を含む粒子組成液に振動を付与して液柱共鳴による定在波を形成し、前記定在波の腹となる領域に、前記定在波の振幅方向に形成された吐出口から前記粒子組成液を吐出する方法などが挙げられる。
【００８９】
前記液柱共鳴法の前記液滴化手段は、液柱共鳴液室を有し、更に必要に応じてその他の部材を有する。
【００９０】
前記液柱共鳴液室には、前記粒子組成液が充填され、後述する振動発生手段によって発生する液柱共鳴定在波により圧力分布が形成される。そして、液柱共鳴定在波において振幅の大きな部分であって圧力変動が大きい、定在波の腹となる領域に配置されている吐出口から前記粒子組成液を吐出して液滴化する。
【００９１】
前記吐出口は、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ノズルプレート等に設けられた吐出孔の開口部の出口であり、前記ノズルプレートに複数形成されている。
前記吐出口の開口数としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、２個以上３，０００個以下が好ましい。前記開口数が、２個以上３，０００個以下であると、生産性を向上できる。
【００９２】
前記吐出口の直径としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、１μｍ以上４０μｍ以下が好ましく、６μｍ以上４０μｍ以下がより好ましい。前記直径が、１μｍ以上であると、形成される液滴が非常に小さくなることを抑制でき、粒子を得やすくなり、また、粒子の構成成分として固形粒子が含有された構成の場合でも吐出口において閉塞を頻繁に発生して生産性が低下することを防止できる。また、４０μｍ以下であると、液滴の直径が大きくなることを抑制でき、これを乾燥させて、所望の粒径３μｍ以上６μｍ以下を得る場合、溶媒により粒子組成を非常に希薄な液に希釈する必要がなく、一定量の粒子を得るために乾燥エネルギーが大量に必要になることを防止できる。
【００９３】
なお、振動発生手段は、所定の周波数で駆動できるものであれば特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、圧電体を用いたものが好ましい。
前記圧電体としては、例えば、チタン酸ジルコン酸鉛（ＰＺＴ）等の圧電セラミックスなどが挙げられ、一般に変位量が小さいため積層して使用されることが多い。この他にも、ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）等の圧電ポリマーや、水晶、ＬｉＮｂＯ３、ＬｉＴａＯ３、ＫＮｂＯ３等の単結晶などが挙げられる。
前記所定の周波数としては、生産性の点から、１５０ｋＨｚ以上が好ましく、３００ｋＨｚ以上５００ｋＨｚ以下がより好ましい。
【００９４】
＜固化工程＞
前記固化工程は、少なくとも、少なくとも２種の分散剤のうちの１種が表面側に偏在するように、液滴化した前記粒子組成液を固化させる工程である。
前記固化工程は、後述する固化手段により好適に行うことができる。
【００９５】
前記固化工程としては、前記粒子組成液を固体状態にできれば特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。前記固化工程としては、例えば、前記粒子組成液が固体原材料を揮発可能な溶媒に溶解乃至分散させたものであれば、前記粒子組成液を吐出して液滴化した後、搬送気流中で液滴を乾燥させ、前記粒子組成液が含有する前記溶媒を揮発させるようにしてもよい。
【００９６】
前記固化工程において、液滴化させた粒子組成液の溶媒を揮発させると、分散剤分子間での相互作用の影響が大きくなる。このとき、種類の異なる分散剤において接触角の大きさが互いに異なる場合、同種の分散剤どうしで偏在しやすくなる。すると、液滴化した粒子組成液では、少なくとも、少なくとも２種の分散剤のうちの１種が表面側に偏在するようになり、その状態で前記溶媒の揮発が更に進むと液滴化した粒子組成液が固化して粒子が形成されるため、偏在した状態で粒子が形成され、結果として多層構造を有する粒子が得られる。これにより、前記固化工程では、表面側に偏在して固化した少なくとも１種の分散剤を含む層が最外層となり、内側に偏在して固化した分散剤が最内層となる多層構造を有し、かつ粒径が小さい粒子を製造することができる。
【００９７】
前記溶媒の乾燥としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、噴射する気体の温度や蒸気圧、気体種類等を適宜選定して乾燥状態を調整するようにしてもよい。また、完全に乾燥していなくとも、捕集された粒子が固体状態を維持していれば、回収後に別工程で追加乾燥させてもよい。前記例に従わなくとも、温度変化や化学的反応等の適用により実施することもできる。
【００９８】
＜その他の工程＞
その他の工程としては、特に制限はなく、適宜選択することができ、例えば、捕集工程などが挙げられる。
その他の工程は、その他の手段により好適に行うことができる。
【００９９】
前記捕集工程は、前記固化工程で乾燥して固化させた粒子を捕集する工程である。
前記捕集工程としては、後述する捕集手段により好適に行うことができる。
【０１００】
前記捕集手段としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、サイクロン捕集、バックフィルターなどが挙げられる。
【０１０１】
（粒子）
本発明の粒子は、生理活性物質及び少なくとも２種の分散剤を含有し、更に必要に応じて、添加剤などのその他成分を含有する。本発明の粒子は、固形又は半固形粒子を含む。
【０１０２】
前記粒子の構造としては、多層構造を有することが好ましく、特にコア・シェル構造を有することが好ましい。コア・シェル構造におけるシェル部が、表面側に偏在する分散剤により形成されることが好ましい。前記粒子の構造がコア・シェル構造であるとは、例えば、図１２と図１３に示すように、前記最表層のシェル成分６６が他の成分であるコア成分６７を内包するような構造である。
【０１０３】
前記粒子がコア・シェル構造（多層構造）を有するか否かを確認する方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。コア・シェル構造（多層構造）の確認方法としては、例えば、走査型電子顕微鏡、透過型電子顕微鏡や走査型プローブ顕微鏡等で粒子断面を観察する方法などが挙げられる。また、他の確認方法としては、飛行時間型二次イオン質量法を用いてシェル成分を測定し、コア成分と異なることを判断できればコア・シェル粒子であると確認する方法が挙げられる。さらに、他の確認方法としては、電子染色や溶解処理等の前処理を行うことも可能で、例えば、水溶性成分と非水溶性成分のコア・シェル粒子等の場合は、粒子断面を水に浸漬させて、水溶性成分を完全に溶解させた断面を走査型電子顕微鏡で観察をすることで、粒子断面の残存部分が非水溶性成分、空隙部分に水溶性成分が分布していたと判断して、コア・シェル粒子であると判断してもよい。
【０１０４】
前記粒子の形状としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、球形などが挙げられる。
【０１０５】
前記粒子の大きさとしては、前記粒子の体積平均粒径（Ｄｖ）としては、１μｍ以上１００μｍ以下であれば特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、１μｍ以上５０μｍ以下であることが好ましく、１μｍ以上１０μｍ以下であることがより好ましい。前記体積平均粒径（Ｄｖ）が１μｍ以上１０μｍ以下であると、単位重量当りの粒子の表面積を大きく保つことができるため、単位時間当たりの薬剤溶出量を増大させることができるという利点がある。前記体積平均粒径（Ｄｖ）が１μｍ未満になると粒子同士の凝集が生じ、粒子を１次粒子で存在させることが困難になる。
【０１０６】
前記粒子の粒度分布の指標の一つであるＳＰＡＮ  ＦＡＣＴＯＲ（（Ｄ９０−Ｄ１０）／Ｄ５０）としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、０以上１．２０以下が好ましく、０以上１．００以下がより好ましく、０以上０．５０以下が特に好ましい。前記ＳＰＡＮ  ＦＡＣＴＯＲ（（Ｄ９０−Ｄ１０）／Ｄ５０）が、０以上１．２０以下であると、粒度分布が狭いことにより、医薬のバイオアベイラビリティを向上できる。
なお、Ｄ９０は体積９０％径、Ｄ５０は体積５０％径、Ｄ１０は体積１０％径を意味する。また、前記体積平均粒径、前記Ｄ９０、前記Ｄ５０、前記Ｄ１０及び前記ＳＰＡＮ  ＦＡＣＴＯＲは、例えば、レーザー回折・散乱式粒度分布測定装置（装置名：マイクロトラックＭＴ３０００ＩＩ、マイクロトラック・ベル株式会社製）を用いて解析を行うことができる。
【０１０７】
前記粒子は、例えば、コア部及び／又はシェル部を構成する分散剤等を適宜選択することにより、若しくは、分散剤、添加剤、その他の成分と混合することにより、所望の機能性を付与して機能性粒子を製造することができる。
前記機能性粒子としては、例えば、即時放出性粒子、徐放性粒子、ｐＨ依存放出性粒子、ｐＨ非依存放出性粒子、腸溶性コーティング粒子、放出制御コーティング粒子、ナノ結晶含有粒子、粘膜付着性粒子，粘膜透過性粒子などが挙げられる。例えば、医薬組成物に含有せしめた場合にその薬物動態を制御可能な機能性粒子として、徐放性粒子、腸溶性コーティング粒子、粘膜付着性粒子などが挙げられる。
【０１０８】
徐放性粒子の製造において好適に用いられる分散剤としては、これに限定するものではないが、例えばＰＬＧＡなどが挙げられる。徐放性粒子とすることにより、生理活性物質が体内で持続的に放出され続けるため、例えば生理活性物質の血中濃度を上記に亘り維持することができる。
腸溶性コーティング粒子の製造において好適に用いられる分散剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートなどが挙げられる。かかる分散剤を表面に局在させるように組み合わせる分散剤を選択することにより、腸溶性コーティング粒子を製造することができる。腸溶性コーティング粒子は、胃で溶けずに腸で溶ける性質を有するため、生理活性物質を腸まで送達させることが可能となる。
粘膜付着性粒子の製造において好適に用いられる分散剤としては、ムチンと相互作用するポリマー、例えば正に帯電しているポリマーや、ムチンの鎖状構造に物理的に絡まりやすいポリマーが挙げられる。具体的には、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、デキストラン硫酸、アルギン酸、カラギーナン、ヘパラン硫酸、ヘパリン、コンドロイチン硫酸、ムチン硫酸、アラビアゴム、キトサン、プルラン、ペクチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびメチルセルロースなどの硫酸エステル及びこれらのナトリウム等の金属塩，ヒアルロン酸、キサンタンガム、アルギン酸、ポリグルタミン酸、カルメロース、カルボキシルメチルデキストランおよびカルボキシルデキストラン及びこれらのナトリウム等の金属塩，アクリル酸系重合体，ポリビニル硫酸
などが挙げられる。かかる分散剤を表面に局在させるように組み合わせる分散剤を選択することにより、粘膜付着性粒子を製造することができる。粘膜付着性粒子は、生体に経口投与された生理活性物質の吸収点の１つである粘膜に長時間滞留することにより、生理活性物質の生体吸収性を改善し、持続的吸収を達成することができる。
【０１０９】
また、前記医薬化合物、前記機能性食品化合物、又は前記機能性化粧品化合物を含む粒子組成液を用いて製造される粒子は、例えば、医薬、食品、化粧品などに好適に用いることができる。
【０１１０】
（医薬）
前記医薬としては、前記粒子に前記医薬化合物が含有されていれば特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、更に必要に応じて、分散剤、添加剤、その他の成分を含有する。
【０１１１】
前記医薬の製剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、大腸デリバリー製剤、リピッドマイクロスフェア製剤、ドライエマルション製剤、自己乳化型製剤、ドライシロップ、経鼻投与用粉末製剤、経肺投与用粉末製剤、ワックスマトリックス製剤、ハイドロゲル製剤、高分子ミセル製剤、粘膜付着型製剤、胃内浮遊製剤、リポソーム製剤、固体分散体製剤などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【０１１２】
前記医薬の剤形としては、例えば、錠剤、カプセル剤、坐剤、他の固形の剤形等；鼻内用乃至肺投与用のエアロゾル等；注射用剤、眼内用剤、耳内用剤、経口用剤等の液剤などが挙げられる。
【０１１３】
前記医薬の投与経路としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、経口投与、鼻腔投与、直腸投与、膣投与、皮下投与、静脈内投与、肺投与などが挙げられる。これらの中でも、経口投与が好ましい。
【０１１４】
−−食品−−
前記食品としては、前記粒子に前記機能性食品化合物が含有されていれば特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、更に必要に応じて、分散剤、添加剤、その他の成分を含有する。
前記食品としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、アイスクリーム、アイスシャーベット、かき氷等の冷菓；そば、うどん、はるさめ、ぎょうざの皮、しゅうまいの皮、中華麺、即席麺等の麺類；飴、キャンディー、ガム、チョコレート、錠菓、スナック菓子、ビスケット、ゼリー、ジャム、クリーム、焼き菓子、パン等の菓子類；カニ、サケ、アサリ、マグロ、イワシ、エビ、カツオ、サバ、クジラ、カキ、サンマ、イカ、アカガイ、ホタテ、アワビ、ウニ、イクラ、トコブシ等の水産物；かまぼこ、ハム、ソーセージ等の水産・畜産加工食品；加工乳、発酵乳等の乳製品；サラダ油、てんぷら油、マーガリン、マヨネーズ、ショートニング、ホイップクリーム、ドレッシング等の油脂及び油脂加工食品；ソース、たれ等の調味料；カレー、シチュー、親子丼、お粥、雑炊、中華丼、かつ丼、天丼、うな丼、ハヤシライス、おでん、マーボドーフ、牛丼、ミートソース、玉子スープ、オムライス、餃子、シューマイ、ハンバーグ、ミートボール等のレトルトパウチ食品；種々の形態の健康食品や栄養補助食品などが挙げられる。
【０１１５】
−−化粧品−−
前記化粧品としては、前記粒子に前記機能性化粧品化合物が含有されていれば特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、更に必要に応じて、分散剤、添加剤、その他の成分を含有する。
前記化粧品としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、スキンケア化粧品、メークアップ化粧品、ヘアケア化粧品、ボディケア化粧品、フレグランス化粧品などが挙げられる。
前記スキンケア化粧品としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、メーク落とし用クレンジング組成物、洗顔料、乳液、化粧水、美容液、皮膚保湿剤、パック剤、ひげそり用化粧料（例えば、シェーブフォーム、プレシェーブローション、アフターシェーブローション等）などが挙げられる。
前記メークアップ化粧品としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ファンデーション、口紅及びマスカラ等
前記ヘアケア化粧品としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ヘアシャンプー、ヘアリンス、ヘアコンディショナー、ヘアトリートメント、整髪料（例えば、ヘアジェル、ヘアセットローション、ヘアリキッド、ヘアミスト等）などが挙げられる。
前記ボディケア化粧品としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ボディソープ、日焼け止め化粧料、マッサージクリームなどが挙げられる。
前記フレグランス化粧品としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、香水（例えば、パフューム、パルファム等）、オードパルファム（例えば、パフュームコロン等）、オードトワレ（例えば、パフュームドトワレ、パルファンドトワレ等）、オーデコロン（例えば、コロン、フレッシュコロン等）などが挙げられる。
【０１１６】
本発明の粒子の製造方法は、粒子製造装置により好適に行うことができる。
ここで、粒子製造装置について説明する。
【０１１７】
図１は、液滴化手段１１の概略断面図である。前記液滴化手段１１は、液共通供給路１７及び液柱共鳴液室１８を有する。前記液柱共鳴液室１８は、長手方向の両端の壁面のうち一方の壁面に設けられた液共通供給路１７と連通されている。また、前記液柱共鳴液室１８は、両端の壁面と連結する壁面のうち一つの壁面に液滴２１を吐出する吐出口１９と、吐出口１９と対向する壁面に設けられ、かつ液柱共鳴定在波を形成するために高周波振動を発生する振動発生手段２０とを有する。なお、振動発生手段２０には、図示していない高周波電源が接続している。図１中、符号９は弾性板を、符号１２は気流通路を、符号１４は粒子組成液を示す。
【０１１８】
図２は、液柱共鳴液滴吐出ユニットの一例を示す断面図である。粒子組成液１４は、図示されない液循環ポンプにより液供給管を通って、図２に示す液柱共鳴液滴形成ユニット１０の液共通供給路１７内に流入し、共通供給路１７から図１に示す液滴化手段１１の液供給路１７ａを通って、液柱共鳴液室１８に供給される。そして、粒子組成液１４が充填されている液柱共鳴液室１８内には、振動発生手段２０によって発生する液柱共鳴定在波により圧力分布が形成される。そして、液柱共鳴定在波において振幅の大きな部分であって圧力変動が大きい、定在波の腹となる領域に配置されている吐出口１９から液滴２１が吐出される。この液柱共鳴による定在波の腹となる領域は、定在波の節以外の領域であり、定在波の圧力変動が液を吐出するのに十分な大きさの振幅を有する領域が好ましく、圧力定在波の振幅が極大になる位置（速度定在波としての節）から極小になる位置に向かって±１／４波長の領域がより好ましい。
【０１１９】
定在波の腹になる領域であれば、吐出口が複数で開口されていても、それぞれからほぼ均一な液滴を形成することができ、更には効率的に液滴の吐出を行うことができ、吐出口の詰まりも生じ難くなる。なお、液共通供給路１７を通過した粒子組成液１４は図示されない液戻り管を流れて原料収容器に戻される。液滴２１の吐出によって液柱共鳴液室１８内の粒子組成液１４の量が減少すると、液柱共鳴液室１８内の液柱共鳴定在波の作用による吸引力が作用し、液供給路１７ａから供給される粒子組成液１４の流量が増加する。そして、液柱共鳴液室１８内に粒子組成液１４が補充される。そして、液柱共鳴液室１８内に粒子組成液１４が補充されると、液供給路１７ａを通過する粒子組成液１４の流量が元に戻る。
【０１２０】
液滴化手段１１における液柱共鳴液室１８は、金属やセラミックス、シリコーンなどの駆動周波数において粒子組成液の共鳴周波数に影響を与えない程度の高い剛性を持つ材質により形成されるフレームが、それぞれ接合されて形成されている。また、図１に示すように、液柱共鳴液室１８の長手方向の両端の壁面間の長さＬは、後述するような液柱共鳴原理に基づいて決定される。また、図２に示す液柱共鳴液室１８の幅Ｗは、液柱共鳴に余分な周波数を与えないように、液柱共鳴液室１８の長さＬの２分の１より小さいことが好ましい。更に、液柱共鳴液室１８は、生産性を飛躍的に向上させるために１つの液滴形成ユニット１０に対して複数配置されていることが好ましい。液柱共鳴液室１８の数としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、操作性と生産性との両立の点から、１００個以上２，０００個以下が好ましい。また、液柱共鳴液室毎に、液供給のための液供給路１７ａが液共通供給路１７から連通接続されており、液供給路１７ａには複数の液柱共鳴液室１８と連通している。
【０１２１】
また、液滴化手段１１における振動発生手段２０は、所定の周波数で駆動できるものであれば特に制限はないが、圧電体を、弾性板９に貼りあわせた形態が好ましい。前記周波数としては、生産性の点から、１５０ｋＨｚ以上が好ましく、３００ｋＨｚ以上５００ｋＨｚ以下がより好ましい。前記弾性板は、圧電体が接液しないように液柱共鳴液室の壁の一部を構成している。前記圧電体は、例えば、チタン酸ジルコン酸鉛（ＰＺＴ）等の圧電セラミックスなどが挙げられ、一般に変位量が小さいため積層して使用されることが多い。この他にも、ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）等の圧電ポリマーや、水晶、ＬｉＮｂＯ３、ＬｉＴａＯ３、ＫＮｂＯ３等の単結晶などが挙げられる。更に、振動発生手段２０は、１つの液柱共鳴液室毎に個別に制御できるように配置されていることが好ましい。また、上記の１つの材質のブロック状の振動部材を液柱共鳴液室の配置にあわせて、一部切断し、弾性板を介してそれぞれの液柱共鳴液室を個別制御できるような構成が好ましい。
【０１２２】
図２から分かるように、吐出口１９の開口を多数設けることができ、生産効率が高くなる点から、吐出口１９を液柱共鳴液室１８内の幅方向に設ける構成を採用することが好ましい。また、吐出口１９の開口配置によって液柱共鳴周波数が変動するため、液柱共鳴周波数は液滴の吐出を確認して適宜決定することが望ましい。
【０１２３】
図３Ａ〜図３Ｄは、吐出孔の構造の一例を示す概略図である。図３Ａ〜図３Ｄに示すように、吐出孔の断面形状は吐出孔の接液面（入口）から吐出口（出口）に向かって開口径が小さくなるようなテーパー形状として記載されているが、適宜断面形状を選択することができる。
【０１２４】
図３Ａは、吐出孔の接液面から吐出口１９に向かって、ラウンド形状を持ちながら開口径が狭くなるような形状を有しており、吐出口において液にかかる圧力が最大となるため、吐出の安定化に際しては最も好ましい形状である。
図３Ｂは、吐出孔の接液面から吐出口１９に向かって、一定の角度を持って開口径が狭くなるような形状を有しており、このノズル角度２４は、適宜変更することができる。図３Ａの形状と同様に、このノズル角度によって吐出口付近において液にかかる圧力を高めることができる。前記ノズル角度２４としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、６０°以上９０°以下が好ましい。前記ノズル角度が、６０°以上であると、液に圧力がかかりやすく、更に加工もしやすくなる。前記ノズル角度２４が、９０°以下であると、吐出孔の出口付近で圧力がかかるため、安定して液滴化を行うことができる。したがって、前記ノズル角度２４としては、９０°（図３Ｃに相当する）を最大値とすることが好ましい。
図３Ｄは、図３Ａと図３Ｂとを組み合わせた形状である。このように段階的に形状を変更してもよい。
【０１２５】
次に、液柱共鳴における液滴形成ユニットによる液滴形成のメカニズムについて説明する。
先ず、図１の液滴化手段１１内の液柱共鳴液室１８において生じる液柱共鳴現象の原理について説明する。
液柱共鳴液室内の粒子組成液の音速をｃとし、振動発生手段２０から媒質である粒子組成液に与えられた駆動周波数をｆとした場合、粒子組成液の共鳴が発生する波長λは、下記式１で表される。
λ＝ｃ／ｆ              ・・・（式１）
【０１２６】
また、図１の液柱共鳴液室１８において固定端側のフレームの端部から液共通供給路１７側の端部までの長さをＬとする。そして、液共通供給路１７側のフレームの端部の高さｈ１（約８０μｍ）は連通口の高さｈ２（約４０μｍ）の約２倍あり、当該端部が閉じている固定端と等価であるとする。このような両側固定端の場合には、長さＬが波長λの４分の１の偶数倍に一致する場合に共鳴が最も効率的に形成される。つまり、下記式２で表される。
Ｌ＝（Ｎ／４）λ              ・・・（式２）
ただし、前記式２中、Ｌは、液柱共鳴液室の長手方向の長さを表し、Ｎは、偶数を表し、λは、粒子組成液の共鳴が発生する波長を表す。
【０１２７】
更に、両端が完全に開いている両側開放端の場合にも前記式２が成り立つ。
同様にして、片方側が圧力の逃げ部がある開放端と等価で、他方側が閉じている（固定端）の場合、つまり片側固定端又は片側開放端の場合には、長さＬが波長λの４分の１の奇数倍に一致する場合に共鳴が最も効率的に形成される。つまり、前記式２のＮが奇数で表現される。
最も効率の高い駆動周波数ｆは、前記式１及び前記式２より、下記式３が導かれる。
ｆ＝Ｎ×ｃ／（４Ｌ）    ・・・（式３）
ただし、前記式３中、Ｌは、液柱共鳴液室の長手方向の長さを表し、ｃは、粒子組成液の音波の速度を表し、Ｎは、自然数を表す。
しかし、実際には、粒子組成液は共鳴を減衰させる粘性を持つために無限に振動が増幅されるわけではなく、Ｑ値を持ち、後述する式４、式５に示すように、前記式３に示す最も効率の高い駆動周波数ｆの近傍の周波数でも共鳴は発生する。
【０１２８】
図４Ａは、Ｎ＝１、片側固定端の場合の速度及び圧力変動の定在波を示す概略図である。図４Ｂは、Ｎ＝２、両側固定端の場合の速度及び圧力変動の定在波を示す概略図である。図４Ｃは、Ｎ＝２、両側開放端の場合の速度及び圧力変動の定在波を示す概略図である。図４Ｄは、Ｎ＝３、片側固定端の場合の速度及び圧力変動の定在波を示す概略図である。また、図５Ａは、Ｎ＝４、両側固定端の場合の速度及び圧力変動の定在波を示す概略図である。図５Ｂは、Ｎ＝４、両側開放端の場合の速度及び圧力変動の定在波を示す概略図である。図５Ｃは、Ｎ＝５、片側固定端の場合の速度及び圧力変動の定在波を示す概略図である。
図４及び図５において、実線は速度分布を表し、破線は圧力分布を表す。本来は、疎密波（縦波）であるが、図４Ａ〜図４Ｄ及び図５Ａ〜図５Ｃのように、表記することが一般的である。実線が速度定在波、点線が圧力定在波である。例えば、Ｎ＝１の片側固定端の場合を示す図４Ａから分かるように、速度分布の場合閉口端において速度分布の振幅がゼロとなり、開口端で振幅が最大となり、直感的にわかりやすい。液柱共鳴液室の長手方向の両端の間の長さをＬとしたとき、粒子組成液が液柱共鳴する波長をλとし、整数Ｎが１〜５の場合に定在波が最も効率よく発生する。また、両端の開閉状態によっても定在波パターンは異なるため、それらも併記した。後述するが、吐出口の開口や供給側の開口の状態によって、端部の条件が決まる。
【０１２９】
なお、音響学において、開口端とは、媒質の移動速度が極大となり、逆に圧力はゼロとなる端を意味し、閉口端とは、長手方向の媒質（液）の移動速度がゼロとなり、逆に圧力は極大となる端を意味する。閉口端は音響的に硬い壁として考え、波の反射が発生する。理想的に完全に閉口、もしくは開口している場合は、波の重ね合わせによって図４Ａ〜図４Ｄ及び図５Ａ〜図５Ｃのような形態の共鳴定在波を生じる。しかし、吐出口の数や開口位置によっても定在波のパターンは変動し、前記式３より求めた位置からずれた位置に共鳴周波数が現れる。この場合には、適宜駆動周波数を調整することにより安定した液滴化条件を作り出すことができる。例えば、粒子組成液の音速ｃが１，２００ｍ／ｓ、液柱共鳴液室の長さＬが１．８５ｍｍを用い、両端に壁面が存在して、両側固定端と完全に等価のＮ＝２の共鳴モードを用いた場合、前記式２より、最も効率の高い共鳴周波数は３２４ｋＨｚと導かれる。他の例では、粒子組成液の音速ｃが１，２００ｍ／ｓ、液柱共鳴液室の長さＬが１．８５ｍｍと、上記と同じ条件を用い、両端に壁面が存在して、両側固定端と等価のＮ＝４の共鳴モードを用いた場合、前記式２より、最も効率の高い共鳴周波数は６４８ｋＨｚと導かれる。このように同じ構成の液柱共鳴液室においても、より高次の共鳴を利用することができる。
図１に示す液滴化手段１１における液柱共鳴液室は、両端が閉口端状態と等価であるか、吐出口の開口の影響で、音響的に軟らかい壁として説明できるような端部であることが周波数を高めるためには好ましいが、それに限らず開放端であってもよい。ここでの吐出口の開口の影響とは、音響インピーダンスが小さくなり、特にコンプライアンス成分が大きくなることを意味する。よって、図４Ｂ及び図５Ａのような液柱共鳴液室の長手方向の両端に壁面を形成する構成は、両側固定端の共鳴モード、そして吐出口側が開口とみなす片側開放端の全ての共鳴モードが利用できる点から好ましい。
【０１３０】
また、吐出口の開口数、開口配置位置、吐出口の断面形状も駆動周波数を決定する因子となり、駆動周波数はこれに応じて適宜決定することができる。例えば、吐出口の数を多くすると、徐々に固定端であった液柱共鳴液室の先端の拘束が緩くなり、ほぼ開口端に近い共鳴定在波が発生し、駆動周波数は高くなる。更に、最も液供給路側に存在する吐出口の開口配置位置を起点に緩い拘束条件となり、また吐出口の断面形状がラウンド形状となったりフレームの厚みによる吐出口の体積が変動したり、実際上の定在波は短波長となり、駆動周波数よりも高くなる。このように決定された駆動周波数で振動発生手段に電圧を与えたとき、振動発生手段が変形し、駆動周波数にて最も効率よく共鳴定在波を発生する。また、共鳴定在波が最も効率よく発生する駆動周波数の近傍の周波数でも液柱共鳴定在波は発生する。つまり、液柱共鳴液室の長手方向の両端間の長さをＬ、液供給側の端部に最も近い吐出口までの距離をＬｅとする。このとき、Ｌ及びＬｅの両方の長さを用いて下記式４及び式５で決定される範囲の駆動周波数ｆを主成分とした駆動波形を用いて振動発生手段を振動させ、液柱共鳴を誘起して液滴を吐出口から吐出して液滴化することが可能である。
Ｎ×ｃ／（４Ｌ）≦ｆ≦Ｎ×ｃ／（４Ｌｅ）              ・・・（式４）
Ｎ×ｃ／（４Ｌ）≦ｆ≦（Ｎ＋１）×ｃ／（４Ｌｅ）      ・・・（式５）
ただし、前記式４及び前記式５中、Ｌは、液柱共鳴液室の長手方向の長さを表し、Ｌｅは、液供給路側の端部と、該端部に最も近い吐出孔の中心部との距離を表し、ｃは、粒子組成液の音波の速度を表し、Ｎは、自然数を表す。
【０１３１】
なお、液柱共鳴液室の長手方向の両端間の長さＬと、液供給側の端部に最も近い吐出口までの距離Ｌｅの比（Ｌ／Ｌｅ）が、下記式６を満たすことが好ましい。
Ｌｅ／Ｌ＞０．６              ・・・（式６）
【０１３２】
以上説明した液柱共鳴現象の原理を用いて、図１の液柱共鳴液室１８において液柱共鳴圧力定在波が形成され、液柱共鳴液室１８の一部に配置された吐出口１９において連続的に吐出して液滴化する。なお、定在波の圧力が最も大きく変動する位置に吐出口１９を配置すると、液滴化効率が高くなり、低い電圧で駆動することができる点から好ましい。また、吐出口１９の個数としては、１つの液柱共鳴液室１８に１つでもよいが、２つ以上である（複数個配置する）ことが生産性の点から好ましく、具体的には、２個以上１００個以下が好ましい。前記吐出口の個数が、２個以上であると、生産性を向上でき、１００個以下であると、吐出口１９から所望の液滴を形成させる際に、振動発生手段２０に与える電圧を低く抑えることができ、振動発生手段２０としての圧電体の挙動を安定させることができる。
【０１３３】
また、複数の吐出口１９を有する場合、吐出口間のピッチ（隣接する吐出孔の中心部間の最短間隔）としては、２０μｍ以上、液柱共鳴液室の長さ以下が好ましい。前記吐出口間のピッチが、２０μｍ以上であると、隣り合う吐出口より放出された液滴同士が衝突して大きな滴となってしまう確率を低くすることができ、粒子の粒径分布を良好にすることができる。
【０１３４】
次に、液滴形成ユニットにおける液滴吐出ヘッド内の液柱共鳴液室で生じる液柱共鳴現象の様子について、図６Ａ〜図６Ｅを用いて説明する。なお、図６Ａ〜図６Ｅにおいて、液柱共鳴液室内に記した実線は、液柱共鳴液室内の固定端側から液共通供給路側の端部までの間の任意の各測定位置における速度をプロットした速度分布を示し、液共通供給路側から液柱共鳴液室への方向を＋とし、その逆方向を−とする。また、液柱共鳴液室内に記した点線は、液柱共鳴液室内の固定端側から液共通供給路側の端部までの間の任意の各測定位置における圧力値をプロットした圧力分布を示し、大気圧に対して正圧を「＋」とし、負圧は「−」とする。また、正圧であれば図中の下方向に圧力が加わることになり、負圧であれば図中の上方向に圧力が加わることになる。更に、図６Ａ〜図６Ｅにおいて、上述したように液供給路側が開放されているが、液供給路１７ａと液柱共鳴液室１８とが連通する開口の高さ（図１に示す高さｈ２）に比して固定端となるフレームの高さ（図１に示す高さｈ１）が約２倍以上である。このため、図６Ａ〜図６Ｅでは、液柱共鳴液室１８がほぼ両側固定端であるという近似的な条件のもとでの速度分布及び圧力分布の時間的なそれぞれの変化を示している。図６Ａ〜図６Ｅにおいて、実線は速度分布を表し、破線は圧力分布を表す。
【０１３５】
液滴化手段の液柱共鳴流路で生じる液柱共鳴現象の様子の一例を示す概略図である。
図６Ａは、液滴吐出時の液柱共鳴液室１８内の圧力波形と速度波形を示している。また、図６Ｂは、液滴吐出直後の液引き込みを行った後再びメニスカス圧が増加してくる。これらの図６Ａ、及び図６Ｂに示すように、液柱共鳴液室１８における吐出口１９が設けられている流路内での圧力は極大となっている。その後、図６Ｃに示すように、吐出口１９付近の正の圧力は小さくなり、負圧の方向へ移行して液滴２１が吐出される。
【０１３６】
そして、図６Ｄに示すように、吐出口１９付近の圧力は極小になる。このときから液柱共鳴液室１８への粒子組成液１４の充填が始まる。その後、図６Ｅに示すように、吐出口１９付近の負の圧力は小さくなり、正圧の方向へ移行する。この時点で、粒子組成液１４の充填が終了する。そして、再び、図６Ａに示すように、液柱共鳴液室１８の液滴吐出領域の正の圧力が極大となって、吐出口１９から液滴２１が吐出される。このように、液柱共鳴液室内には振動発生手段の高周波駆動によって液柱共鳴による定在波が発生する。そして、圧力が最も大きく変動する位置となる液柱共鳴による定在波の腹に相当する液滴吐出領域に吐出口１９が配置されていることから、当該腹の周期に応じて液滴２１が吐出口１９から連続的に吐出される。
【０１３７】
次に、実際に液柱共鳴現象によって液滴が吐出された構成の一例について説明する。図７は、液滴化手段での実際の液滴吐出の様子の一例を示す図である。この一例は、図１において液柱共鳴液室１８の長手方向の両端間の長さＬが１．８５ｍｍ、Ｎ＝２の共鳴モードであって、第一から第四の吐出口がＮ＝２モード圧力定在波の腹の位置に吐出口を配置し、駆動周波数を３４０ｋＨｚのサイン波で行った吐出をレーザーシャドウグラフィ法にて撮影した様子を図７に示す。同図から分かるように、非常に径の揃った、速度もほぼ揃った液滴の吐出が実現している。
【０１３８】
また、図８は、駆動周波数２９０ｋＨｚ以上３９５ｋＨｚ以下の同一振幅サイン波にて駆動した際の、液滴吐出速度の駆動周波数に対する依存性を示すグラフである。同図から分かるように、第一〜第四のノズルにおいて駆動周波数が３４０ｋＨｚ付近では各ノズルからの吐出速度が均一となって、かつ最大吐出速度となっている。この特性結果から、液柱共鳴周波数の第二モードである３４０ｋＨｚにおいて、液柱共鳴定在波の腹の位置で均一吐出が実現していることが分かる。また、図８の特性結果から、第一モードである１３０ｋＨｚにおいての液滴吐出速度ピークと、第二モードである３４０ｋＨｚにおいての液滴吐出速度ピークとの間では、液滴は吐出しないという液柱共鳴の特徴的な液柱共鳴定在波の周波数特性が、液柱共鳴液室内で発生していることが分かる。
【０１３９】
図９は、粒子製造装置の一例を示す概略図である。粒子製造装置１は、主に、液滴吐出手段２、乾燥捕集ユニット６０、搬送気流排出口６５、及び粒子貯留部６３を有する。液滴吐出手段２には、粒子組成液１４を収容する原料収容器１３が液供給管１６と液戻り管２２で接続されている。液供給管１６には、原料収容器１３に収容されている粒子組成液１４を液供給管１６を通して液滴吐出手段２に供給し、更に液戻り管２２を通って原料収容器１３に戻すために液供給管１６内の粒子組成液１４を圧送する液循環ポンプ１５とが連結されている。これにより、粒子組成液１４を随時液滴吐出手段２に供給できる。液供給管１６にはＰ１、乾燥捕集ユニット６０にはＰ２の圧力測定器が設けられており、液滴吐出手段２への送液圧力および、乾燥捕集ユニット内の圧力は圧力計Ｐ１、Ｐ２によって管理される。このときに、Ｐ１の圧力測定値がＰ２の圧力測定値よりも大きい場合には、粒子組成液１４が吐出孔から染み出すおそれがあり、Ｐ１の圧力測定値がＰ２の圧力測定値よりも小さい場合には、液滴吐出手段２に気体が入り、吐出が停止する恐れがあるため、Ｐ１の圧力測定値とＰ２の圧力測定値とがほぼ同じあることが好ましい。
【０１４０】
チャンバー６１内では、搬送気流導入口６４から作られる下降気流（搬送気流）１０１が形成されている。液滴吐出手段２から吐出された液滴２１は、重力よってのみではなく、搬送気流１０１によっても下方に向けて搬送され、搬送気流排出口６５を通り、捕集手段６２によって捕集され、粒子貯留部６３に貯留される。
【０１４１】
噴射された液滴同士が乾燥前に接触すると、液滴同士が合体し一つの粒子になってしまう（以下この現象を「合着」とも称することがある）。均一な粒径分布を有する粒子を得るためには、噴射された液滴どうしの距離を保つ必要がある。しかしながら、噴射された液滴は一定の初速度を持っているが空気抵抗により、やがて失速する。失速した粒子には後から噴射された液滴が追いついてしまい、結果として合着する。この現象は定常的に発生するため、この粒子を捕集すると粒径分布はひどく悪化することとなる。合着を防ぐためには液滴の速度低下を無くし、液滴同士を接触させないように搬送気流１０１によって合着を防ぎながら、液滴を乾燥させつつ搬送することが好ましく、最終的には捕集手段まで粒子を運ぶことが好ましい。
【０１４２】
図９に示されるように、搬送気流１０１は、その一部を第一の気流として液滴吐出手段近傍に液滴吐出方向と同一方向に配置することにより、液滴吐出直後の液滴速度低下を防ぎ、合着を防止することができる。また、図１０は、気流通路の一例を示す概略図である。図１０に示すように、気流通路１２において、吐出方向に対して横方向であってもよい。あるいは図示していないが角度を持っていてもよく、液滴吐出手段より液滴が離れるような角度を持っていることが好ましい。図１０のように液滴吐出に対して横方向から合着防止気流を与える場合は吐出口から合着防止気流によって液滴が搬送された際に軌跡が重ならないような方向であることが好ましい。
上記のように第一の気流によって合着を防いだ後に、第二の気流によって捕集手段まで乾燥粒子を運んでもよい。
【０１４３】
第一の気流の速度は、液滴噴射速度と同じかそれ以上であることが好ましい。液滴噴射速度より合着防止気流の速度が遅いと、合着防止気流本来の目的である液滴を接触させないという機能を発揮させることが難しくなることがある。
第一の気流の性状は、液滴同士が合着しないような条件を追加することができ、第二の気流と必ずしも同じでなくともよい。また、合着防止気流に粒子表面の乾燥を促進させるような化学物質を混入したり、物理的作用を期待して付与したりしてもよい。
搬送気流１０１は、特に気流の状態として限定されることはなく、層流や旋回流や乱流であってもよい。搬送気流１０１を構成する気体の種類は、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、空気を用いても、窒素等の不燃性気体を用いてもよい。また、搬送気流１０１の温度は、適宜調整可能であり、生産時において変動のないことが好ましい。また、チャンバー６１内に搬送気流１０１の気流状態を変えるような手段を有していてもよい。搬送気流１０１は、液滴２１同士の合着を防止すだけでなく、チャンバー６１に付着することを防止することに用いてもよい。
【０１４４】
図９で示された捕集手段によって得られた粒子に含まれる残留溶剤量が多い場合は、これを低減するために必要に応じて、二次乾燥を行うことが好ましい。二次乾燥としては、流動床乾燥や真空乾燥のような一般的な公知の乾燥手段を用いることができる。
【実施例】
【０１４５】
以下、本発明の実施例について説明するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。
【０１４６】
（実施例１）
［粒子組成液の調製］
生理活性物質としてジクロフェナク（商品名：Ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ、東京化成工業株式会社製）１．０質量部、分散剤１としてヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡｓ−ＨＧ、信越化学工業株式会社製）４９．５質量部と、分散剤２としてヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＳＬ、重量平均分子量：１５，０００以上３０，０００以下、２０℃粘度：２．０ｍＰａ・ｓ以上２．９ｍＰａ・ｓ以下、日本曹達株式会社製）４９．５質量部、及び溶媒としてアセトン（山一化学工業株式会社製）４，９００質量部を、撹拌装置（装置名：マグネチックスターラー、アズワン株式会社製）を用いて、１，０００ｒｐｍにて１時間混合撹拌し、混合液を得た。得られた混合液を平均孔径１μｍのフィルター（商品名：マレクス、メルク社製）に通し、粒子組成液Ａを得た。粒子組成液Ａに用いた生理活性物質、分散剤１、及び分散剤２を表１に示す。
また、分散剤１及び分散剤２が互いに相分離することは、粒子組成液Ａをバーコーターで薄膜状にして乾燥前、乾燥中、及び乾燥後に光学顕微鏡（装置名：ＯＬＹＭＰＵＳ  ＢＸ５１、オリンパス株式会社製）を用いてそれぞれ確認した。乾燥前の様子を図１１Ａ、乾燥中の様子を図１１Ｂ、及び乾燥後の様子を図１１Ｃに示す。図１１Ａ、図１１Ｂ、及び図１１Ｃに示すように、乾燥前（５質量％）の段階では分散剤１及び分散剤２が互いに相溶しているが、乾燥中の段階から、相分離が確認でき、乾燥後も相分離状態を維持していた。また、分散剤１及び分散剤２の接触角は、各分散剤の溶媒を用いて５質量％溶液とし、スライドガラス上にバーコーターを用いて、分散剤溶液の薄膜を形成し、溶媒を揮発させて分散剤の薄膜を作製して、接触角計（ＦＩＢＲＯ  ｓｙｓｔｅｍ製の携帯式接触角計ＰＧ−Ｘ＋／モバイル接触角計）を用いて測定した。
【０１４７】
−材料特性−
分散剤の相分離：有
分散剤の接触角：ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡｓ−ＨＧ）＝６５．２°、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＳＬ）＝５３．２°
【０１４８】
［粒子の製造］
得られた粒子組成液Ａを、図１において吐出口の開口数を液柱共鳴液室１つ当たり１個とした液柱共鳴液滴吐出装置（装置名：ＧＥＮ４、株式会社リコー製）を用いて、前記吐出口から吐出して液滴化し、図９の装置を使用して乾燥させて粒子Ａを製造した。
なお、液柱共鳴条件及び粒子製造条件は下記の通りである。
【０１４９】
−液柱共鳴条件−
共鳴モード：Ｎ＝２
液柱共鳴液室の長手方向の両端間の長さ：Ｌ＝１．８ｍｍ
液柱共鳴液室の液共通供給路側のフレームの端部の高さ：ｈ１＝８０μｍ
液柱共鳴液室の連通口の高さ：ｈ２＝４０μｍ
【０１５０】
−粒子製造条件−
吐出口の形状：真円
吐出口の直径：８．０μｍ
吐出口の開口数：１個（液柱共鳴液室１つ当たり）
液柱共鳴液室の数：３８４室
乾燥エアー温度：４０℃
乾燥空気流量：装置内乾燥窒素  １００Ｌ／分間
印加電圧：１２．０Ｖ
駆動周波数：３１０ｋＨｚ
【０１５１】
＜体積平均粒径評価＞
製造した粒子Ａに対して、レーザー回折・散乱式粒度分布測定装置（装置名：マイクロトラックＭＴ３０００ＩＩ、マイクロトラック・ベル株式会社製）を用いて、体積平均粒径（Ｄｖ）を測定し、以下の基準で評価した。結果を表２に示す。
［評価基準］
◎：１．００μｍ以上１０．０μｍ以下
○：１０．０μｍ超５０．０μｍ以下
△：５０．０μｍ超１００μｍ以下
×：１００μｍ超
【０１５２】
＜粒度分布評価＞
製造した粒子Ａに対して、レーザー回折・散乱式粒度分布測定装置（装置名：マイクロトラックＭＴ３０００ＩＩ、マイクロトラック・ベル株式会社製）を用いて、粒度分布：ＳＰＡＮ  ＦＡＣＴＯＲ（（Ｄ９０−Ｄ１０）／Ｄ５０）を測定し、以下の基準で評価した。結果を表２に示す。
なお、累積９０体積％（Ｄ９０）は４．２８μｍ、累積５０体積％（Ｄ５０）は３３．４８μｍ、累積１０体積％（Ｄ１０）は２．８０μｍ、粒度分布ＳＰＡＮ  ＦＡＣＴＯＲ（（Ｄ９０−Ｄ１０）／Ｄ５０）は０．４４であった。
［評価基準］
◎：０．００以上０．５０以下
○：０．５０超１．００以下
△：１．００超１．２０以下
×：１．２０超
【０１５３】
＜コア・シェル構造の有無評価＞
製造した粒子Ａ（１０個）に対して、走査型電子顕微鏡（装置名：ＭＥＲＬＩＮ、ＣＡＲＬ  ＺＥＩＳＳ製）を用いて粒子断面を観察し、以下の基準で評価した。結果を表２に示す。なお、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡｓ−ＨＧ、接触角＝６５．２°）がシェル部であり、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＳＬ、接触角＝５３．２°）がコア部であった。
［評価基準］
◎：粒子がコア・シェル構造である
×：粒子がコア・シェル構造でない
【０１５４】
（実施例２）
［粒子組成液の調製］
生理活性物質としてジクロフェナク（商品名：Ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ、東京化成工業株式会社製）１．０質量部、分散剤１としてポリ乳酸−グリコール酸（ＰＬＧＡ７５２０、富士フイルム和光純薬株式会社製）４９．５質量部と、分散剤２としてポリエチレングリコール（ＰＥＧ−８０００、富士フイルム和光純薬株式会社製）４９．５質量部、及び溶媒としてアセトン（山一化学工業株式会社製）３，９２０質量部とイオン交換水９８０質量部を、撹拌装置（装置名：マグネチックスターラー、アズワン株式会社製）を用いて、１，０００ｒｐｍにて１時間混合撹拌し、混合液を得た。得られた混合液を平均孔径１μｍのフィルター（商品名：マレクス、メルク社製）に通し、粒子組成液Ｂを得た。粒子組成液Ｂに用いた生理活性物質、分散剤１、及び分散剤２を表１に示す。
また、実施例２の分散剤１及び分散剤２が互いに相分離することは、実施例１と同様に、光学顕微鏡を用いて確認した。
【０１５５】
−材料特性−
分散剤の相分離：有
分散剤の接触角：ポリ乳酸−グリコール酸（ＰＬＧＡ７５２０）＝６８．６°、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ−８０００）＝４１．０°
【０１５６】
実施例１において、粒子組成液Ａを粒子組成液Ｂに変更した以外は、実施例１と同様にして、粒子Ｂを製造して評価を実施した。結果を表２に示す。なお、ポリ乳酸−グリコール酸（ＰＬＧＡ７５２０、接触角＝６８．６°）がシェル部であり、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ−８０００、接触角＝４１．０°）がコア部であった。
【０１５７】
（実施例３）
［粒子組成液の調製］
生理活性物質としてプレドニゾロン（商品名：Ｐｒｅｄｎｉｚｏｌｏｎｅ、東京化成工業株式会社製）１．０質量部、分散剤１としてポリビニルカプロラクタム−ポリビニル酢酸−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ、ＢＡＳＦ社製）４９．５質量部と、分散剤２としてポリエチレングリコール（ＰＥＧ−８０００、富士フイルム和光純薬株式会社製）４９．５質量部、及び溶媒としてエタノール（富士フイルム和光純薬株式会社製）３，９２０質量部とイオン交換水９８０質量部を、撹拌装置（装置名：マグネチックスターラー、アズワン株式会社製）を用いて、１，０００ｒｐｍにて１時間混合撹拌し、混合液を得た。得られた混合液を平均孔径１μｍのフィルター（商品名：マレクス、メルク社製）に通し、粒子組成液Ｃを得た。粒子組成液Ｃに用いた生理活性物質、分散剤１、及び分散剤２を表１に示す。
また、実施例３の分散剤１及び分散剤２が互いに相分離することは、実施例１と同様に、光学顕微鏡を用いて確認した。
【０１５８】
−材料特性−
分散剤の相分離：有
分散剤の接触角：ポリビニルカプロラクタム−ポリビニル酢酸−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）＝５４．２°、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ−８０００）＝４１．０°
【０１５９】
実施例１において、粒子組成液Ａを粒子組成液Ｃに変更した以外は、実施例１と同様にして、粒子Ｃを製造して評価を実施した。結果を表２に示す。なお、ポリビニルカプロラクタム−ポリビニル酢酸−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ、接触角＝５４．２°）がシェル部であり、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ−８０００、接触角＝４１．０°）がコア部であった。
【０１６０】
（実施例４）
［粒子組成液の調製］
生理活性物質としてプレドニゾロン（商品名：Ｐｒｅｄｎｉｚｏｌｏｎｅ、東京化成工業株式会社製）１．０質量部、分散剤１としてアンモニオアルキルメタクリレートコポリマー（ＥｕｄｒａｇｉｔＲＬＰＯ、ＥＶＯＮＩＫ社製）４９．５質量部と、分散剤２としてポリビニルピロリドン（コリドン−Ｋ３０、ＫＡＷＡＲＬＡＬ社製）４９．５質量部、及び溶媒としてアセトン（山一化学工業株式会社製）４，９００質量部を、撹拌装置（装置名：マグネチックスターラー、アズワン株式会社製）を用いて、１，０００ｒｐｍにて１時間混合撹拌し、混合液を得た。得られた混合液を平均孔径１μｍのフィルター（商品名：マレクス、メルク社製）に通し、粒子組成液Ｄを得た。粒子組成液Ｄに用いた生理活性物質、分散剤１、及び分散剤２を表１に示す。
また、実施例４の分散剤１及び分散剤２が互いに相分離することは、実施例１と同様に、光学顕微鏡を用いて確認した。
【０１６１】
−材料特性−
分散剤の相分離：有
分散剤の接触角：アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー（ＥｕｄｒａｇｉｔＲＬＰＯ）＝５９．３°、ポリビニルピロリドン（コリドン−Ｋ３０）＝４１．５°
【０１６２】
実施例１において、粒子組成液Ａを粒子組成液Ｄに変更した以外は、実施例１と同様にして、粒子Ｄを製造して評価を実施した。結果を表２に示す。なお、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー（ＥｕｄｒａｇｉｔＲＬＰＯ、接触角＝５９．３°）がシェル部であり、ポリビニルピロリドン（コリドン−Ｋ３０、接触角＝４１．５°）がコア部であった。
【０１６３】
（実施例５）
［粒子組成液の調製］
生理活性物質としてプレドニゾロン（商品名：Ｐｒｅｄｎｉｚｏｌｏｎｅ、東京化成工業株式会社製）１．０質量部、分散剤１としてポリ乳酸−グリコール酸（ＰＬＧＡ−７５２０、富士フイルム和光純薬株式会社製）４９．５質量部と、分散剤２としてヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（商品名：ＨＰＭＣＰ  ＨＰ−５５、信越化学工業株式会社製）４９．５質量部、及び溶媒としてアセトン（山一化学工業株式会社製）４，９００質量部を、撹拌装置（装置名：マグネチックスターラー、アズワン株式会社製）を用いて、１，０００ｒｐｍにて１時間混合撹拌し、混合液を得た。得られた混合液を平均孔径１μｍのフィルター（商品名：マレクス、メルク社製）に通し、粒子組成液Ｅを得た。粒子組成液Ｅに用いた生理活性物質、分散剤１、及び分散剤２を表１に示す。
また、実施例５の分散剤１及び分散剤２が互いに相分離することは、実施例１と同様に、光学顕微鏡を用いて確認した。
【０１６４】
−材料特性−
分散剤の相分離：有
分散剤の接触角：ポリ乳酸−グリコール酸（ＰＬＧＡ７５２０）＝６８．６°、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ  ＨＰ−５５）＝５７．１°
【０１６５】
実施例１において、粒子組成液Ａを粒子組成液Ｅに変更した以外は、実施例１と同様にして、粒子Ｅを製造して評価を実施した。結果を表２に示す。なお、ポリ乳酸−グリコール酸（ＰＬＧＡ７５２０、接触角＝６８．６°）がシェル部であり、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ  ＨＰ−５５、接触角＝５７．１°）がコア部であった。
【０１６６】
（実施例６）
［粒子組成液の調製］
生理活性物質としてシクロスポリンＡ（商品名：ＣｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅＡ、東京化成工業株式会社製）１．０質量部、分散剤１としてヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡｓ−ＨＧ、信越化学工業株式会社製）４９．５質量部と、分散剤２としてヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＳＬ、重量平均分子量：１５，０００以上３０，０００以下、２０℃粘度：２．０ｍＰａ・ｓ以上２．９ｍＰａ・ｓ以下、日本曹達株式会社製）４９．５質量部、及び溶媒としてアセトン（山一化学工業株式会社製）４，９００質量部を、撹拌装置（装置名：マグネチックスターラー、アズワン株式会社製）を用いて、１，０００ｒｐｍにて１時間混合撹拌し、混合液を得た。得られた混合液を平均孔径１μｍのフィルター（商品名：マレクス、メルク社製）に通し、粒子組成液Ｆを得た。粒子組成液Ｆに用いた生理活性物質、分散剤１、及び分散剤２を表１に示す。
また、実施例６の分散剤１及び分散剤２が互いに相分離することは、実施例１と同様に、光学顕微鏡を用いて確認した。
【０１６７】
−材料特性−
分散剤の相分離：有
分散剤の接触角：ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡｓ−ＨＧ）＝６５．２°、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＳＬ）＝５３．２°
【０１６８】
実施例１において、粒子組成液Ａを粒子組成液Ｆに変更した以外は、実施例１と同様にして、粒子Ｆを製造して評価を実施した。結果を表２に示す。なお、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡｓ−ＨＧ、接触角＝６５．２°）がシェル部であり、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＳＬ、接触角＝５３．２°）がコア部であった。
【０１６９】
（比較例１）
［粒子組成液の調製］
生理活性物質としてジクロフェナク（商品名：Ｄｉｃｒｌｏｆｅｎａｃ、東京化成工業株式会社製）１．０質量部、分散剤１としてヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（商品名：ＨＰＭＣＡｓ−ＨＧ、信越化学工業株式会社製）９９．０質量部と、及び溶媒としてアセトン（山一化学工業株式会社製）４，９００質量部を、撹拌装置（装置名：マグネチックスターラー、アズワン株式会社製）を用いて、１，０００ｒｐｍにて１時間混合撹拌し、混合液を得た。得られた混合液を平均孔径１μｍのフィルター（商品名：マレクス、メルク社製）に通し、粒子組成液Ｇを得た。粒子組成液Ｆに用いた生理活性物質及び分散剤１を表１に示す。なお、粒子組成液Ｇは、分散剤２に該当する材料を含有していない。このため、比較例１では粒子組成液Ｇ中で相分離する現象は確認できなかった。
【０１７０】
−材料特性−
分散剤の相分離：無
分散剤の接触角：ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（商品名：ＨＰＭＣＡｓ−ＨＧ）＝６５．２°
【０１７１】
実施例１において、粒子組成液Ａを粒子組成液Ｇに変更した以外は、実施例１と同様にして、粒子Ｇを製造して評価を実施した。結果を表２に示す。なお、粒子Ｇでは、コア・シェル構造が確認できなかった。
【０１７２】
（比較例２）
［粒子組成液の調製］
生理活性物質としてシクロスポリンＡ（商品名：ＣｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅＡ、東京化成工業株式会社製）１．０質量部、分散剤１としてヒドロキシプロピルセルロース（商品名：ＨＰＣ−ＳＳＬ、日本曹達株式会社製）９９．０質量部と、及び溶媒としてアセトン（山一化学工業株式会社製）４，９００質量部を、撹拌装置（装置名：マグネチックスターラー、アズワン株式会社製）を用いて、１，０００ｒｐｍにて１時間混合撹拌し、混合液を得た。得られた混合液を平均孔径１μｍのフィルター（商品名：マレクス、メルク社製）に通し、粒子組成液Ｈを得た。粒子組成液Ｈに用いた生理活性物質及び分散剤１を表１に示す。なお、粒子組成液Ｈは、分散剤２に該当する材料を含有していない。このため、比較例１では粒子組成液Ｈ中で相分離する現象は確認できなかった。
【０１７３】
−材料特性−
分散剤の相分離：無
分散剤の接触角：ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：ＨＰＣ−ＳＳＬ）＝５３．２°
【０１７４】
実施例１において、粒子組成液Ａを粒子組成液Ｈに変更した以外は、実施例１と同様にして、粒子Ｈを製造して評価を実施した。結果を表２に示す。なお、粒子Ｈでは、コア・シェル構造が確認できなかった。
【０１７５】
【表１】
2020023472.tif 000003
【０１７６】
【表２】
2020023472.tif 000004
【０１７７】
表２の結果から、実施例１〜６では、接触角が互いに異なる２種の分散剤を粒子組成液に含有させ、粒子組成液を吐出により液滴化し、液滴中の溶媒が揮発して２種の分散剤が相分離した状態で固化する。このため、実施例１〜６では、コア・シェル構造を有し、かつ粒径が小さい粒子を製造することができた。比較例１及び２では、分散剤が１種であるため、分散剤が相分離することなくコア・シェル構造を有することはなかった。このことから、本発明の粒子の製造方法により、医薬等に好適な、コア・シェル構造を有し、かつ粒径が小さい粒子を簡易な工程で製造することができることが分かった。
【０１７８】
＜製剤評価＞
実施例１で製造したジクロフェナクを含有する粒子Ａに対して、胃及び小腸のｐＨ環境を模倣した試験液を用いて製剤としての溶出特性を評価した。具体的には、試験液として日本薬局方溶出試験第１液（塩化ナトリウム２．０ｇを塩酸７．０ｍＬおよび水に溶かして１，０００ｍＬとした液、ｐＨ１．２）及び溶出試験第２液（リン酸塩緩衝液ｐＨ６．８（リン酸二水素カリウム３．４ｇと無水リン酸水素二ナトリウム３．５５ｇを水に溶かして１，０００ｍＬとした液）と水を１：１で混和した液、ｐＨ６．８）５０ｍＬを用い、３７±０．５℃、回転数５０回転／分間にて行った。溶出試験第１液ではジクロフェナク原末又は粒子Ａをジクロフェナク量として１ｍｇ、溶出試験第２液ではジクロフェナク量として２ｍｇ秤量して試験に用いた。試験液に溶出したジクロフェナク量については紫外可視吸光度計（２８１ｎｍ）を検出器とした高速液体クロマトグラフを使用して定量し、製剤としての溶出特性を評価した。カラムはＣＰＡＣＥＬＬ  ＰＡＫ  Ｃ１８  ＳＧ１２０（充填剤粒子径  ５μｍ、４．６×１５０ｍｍ、ＳＨＩＳＥＩＤＯ）、カラム温度４０℃、試料注入量を２０μＬで移動相は０．１％ギ酸とＨＰＬＣグレードメタノールを４０：６０で混合してアイソクラティックモードで分析した。試験条件を表３に示し、結果を表４及び表５に示す。
【０１７９】
【表３】
2020023472.tif 000005
【０１８０】
溶出試験第１液（ｐＨ１．２）を用いてジクロフェナクの溶出量を検出した結果を表４及び図１４に示す。また、溶出試験第２液（ｐＨ６．８）を用いてジクロフェナクの溶出量を検出した結果を表５及び図１５に示す。
溶出試験第１液（ｐＨ１．２）を用いた結果としては、ジクロフェナク原末では速やかな溶出が確認できたのに対し、粒子Ａではジクロフェナクの溶出が抑制されたことが確認できた。また、溶出試験第２液（ｐＨ６．８）を用いた結果としては、いずれもジクロフェナクの徐放的な溶出を示した。これらの結果から、実施例１で製造した粒子Ａは腸溶性製剤としての機能を有すると考えられる。これは、ｐＨ依存的な溶出特性を有するヒドロキシプロピルセルロースアセテートサクシネートが表面側（シェル部）に偏在したため、粒子ＡはｐＨに依存的な溶出性を示したと考えられる。すなわち、本発明の粒子の製造方法により、腸溶性粒子を製造することができたと考えられる。
【０１８１】
【表４】
2020023472.tif 000006
【０１８２】
【表５】
2020023472.tif 000007
【０１８３】
実施例６で製造したシクロスポリンＡを含有する粒子Ｆに対して、胃及び小腸のｐＨ環境を模倣した試験液を用いて製剤としての溶出特性を評価した。具体的には、試験液として日本薬局方溶出試験第１液（塩化ナトリウム２．０ｇを塩酸７．０ｍＬおよび水に溶かして１０００ｍＬとした液、ｐＨ１．２）及び溶出試験第２液（リン酸塩緩衝液ｐＨ６．８（リン酸二水素カリウム３．４ｇと無水リン酸水素二ナトリウム３．５５ｇを水に溶かして１０００ｍＬとした液）と水を１：１で混和した液、ｐＨ６．８）５０ｍＬを用い、３７±０．５℃、回転数５０回転／分にて行った。いずれの試験液においても、シクロスポリンＡ原末又は粒子ＢをシクロスポリンＡ量として、２ｍｇ秤量して試験に用いた。試験液に溶出したシクロスポリンＡ量についてはシングル四重極質量分析計（［ｍ／ｚ＝１２０３］）を検出器とした超高速液体クロマトグラフを使用して定量し、製剤としての溶出特性を評価した。カラムは、Ａｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＣ  Ｃ１８  Ｃｏｌｕｍｎ（充填剤粒子径１．７μｍ，２．１×５０ｍｍ，Ｗａｔｅｒｓ）、カラム温度を６０℃、試料注入量を５μＬで移動相は流速０．２５ｍＬ／ｍｉｎ、移動相Ａ＝アセトニトリル、移動相Ｂ＝５ｍＭの酢酸アンモニウムを使用し、０〜１．０分：Ａ  ８０％、１．０〜２．５分：Ａ  ８０〜９５％のグラジエントモードで分析した。
【０１８４】
溶出試験第１液（ｐＨ１．２）を用いてシクロスポリンＡの溶出量を検出した結果を表６及び図１６に示す。また、溶出試験第２液（ｐＨ６．８）を用いてシクロスポリンＡの溶出量を検出した結果を表７及び図１７に示す。
【０１８５】
溶出試験第１液（ｐＨ１．２）を用いた結果としては、シクロスポリンＡ原末及び粒子Ｆのいずれの検体においても、シクロスポリンＡの溶出量は乏しかった。一方、溶出試験第２液（ｐＨ６．８）を用いた結果としては、シクロスポリンＡ原末は溶出試験第１液における溶出と同等であったが、粒子ＦはシクロスポリンＡの溶出特性を大幅に改善し、徐放的な薬物溶出を示した。これらの結果から、シクロスポリンＡ原末は水への溶解性の低さのためこのような結果となったが、粒子Ｆのようなコアシェル粒子とすることで薬物の溶解性改善、ｐＨ依存性の薬物放出および徐放性放出の同時達成を可能とした。これは、ｐＨ依存的な溶出特性を有するヒドロキシプロピルセルロースアセテートサクシネートが表面側（シェル部）に偏在したため、粒子ＦはｐＨに依存的な溶出性を示したと考えられる。
【０１８６】
【表６】
2020023472.tif 000008
【０１８７】
【表７】
2020023472.tif 000009
【０１８８】
粒子Ｆにおいて、コア・シェル構造がシクロスポリンＡの消化管吸収性に与える影響を検討するために、シクロスポリンＡ原末および粒子Ｆに加え、粒子Ｈをラットに対してシクロスポリンＡ量として１０ｍｇ／ｋｇで経口的に投与し、シクロスポリンＡの血中濃度推移を解析した。
【０１８９】
動物実験として、９〜１０週齢のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）系雄性ラットを日本エスエルシー株式会社より購入した。本試験は、シクロスポリンＡ原末投与群、粒子Ｆ投与群および粒子Ｈ投与群の３群（ｎ＝５〜６）に分けて実施した。２４時間前から絶食したラットに、シクロスポリンＡ量として１０ｍｇ／ｋｇとなるように調製した検体の水懸濁液を経口ゾンデおよび１ｍＬシリンジを用いて投与した。血液サンプル（約４００μＬ）はシクロスポリンＡ原末、粒子Ｆおよび粒子Ｈを経口投与後、０．５、１、３、５、７、１２、２４、４８時間にラット尾静脈から採取し、１０，０００×ｇ、４°Ｃで１０分間遠心分離し血漿を得た。シクロスポリンＡの濃度測定は、シングル四重極質量分析計（［ｍ／ｚ＝１,２０３］）を検出器とした超高速液体クロマトグラフを使用して定量し、薬物の経時的な血中濃度推移を評価した。内部標準物質としてタモキシフェンを用いた内部標準法により定量した。また、カラムは、Ａｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＣ  Ｃ１８  Ｃｏｌｕｍｎ（充填剤粒子径１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ）、カラム温度を６０℃、試料注入量を５μＬで移動相は流速０．２５ｍＬ／ｍｉｎ、移動相Ａ＝アセトニトリル、移動相Ｂ＝５ｍＭの酢酸アンモニウムを使用し、０〜１．０分：Ａ  ８０％、１．０〜２．５分：Ａ  ８０〜９５％のグラジエントモードで分析した。
【０１９０】
シクロスポリンＡ量として１０ｍｇ／ｋｇを経口投与した際の血中濃度推移を図１８に、このときの薬物動態学的パラメーターを表８に示す。表８中、各薬物動態学的パラメーターは、平均±標準偏差で示した。
シクロスポリンＡ原末は水への溶解性が低いために経口吸収性が悪く、最大血中濃度としても１００ｎｇ／ｍＬ程度であった。一方、粒子Ｆおよび粒子Ｈ投与群においては、いずれもシクロスポリンＡの経口吸収性改善を示した。粒子Ｈは、水溶性の高いセルロース誘導体であるヒドロキシプロピルセルロースで構成されており、シクロスポリンＡの固体分散体化による溶解性の改善がこのような吸収性向上に寄与したと考えられる。粒子Ｆは、シクロスポリンＡ原末および粒子Ｈと比較して、最高血中濃度Ｃｍａｘでそれぞれ１０倍及び１．２倍、血中濃度−時間曲線下面積（Ａｒｅａ  Ｕｎｄｅｒ  ｔｈｅ  Ｃｕｒｖｅ：ＡＵＣ）はそれぞれ２７及び１．４倍であり、顕著な経口吸収性の改善を示した。
加えて、平均滞留時間（Ｍｅａｎ  Ｒｅｓｉｄｅｎｃｅ  Ｔｉｍｅ：ＭＲＴ）においては、シクロスポリンＡ原末および粒子Ｈと比較して、それぞれ５．６時間および２．２時間延長しており、薬物全身曝露時間の延長を示した。このような粒子Ｆにおける吸収性向上および全身暴露時間の延長は、シェル部分のポリマーであるヒドロキシプロピルメチルセルロースが粘膜付着特性を有するためであると考えられる。
【０１９１】
【表８】
2020023472.tif 000010
【０１９２】
ヒドロキシプロピルセルロース表面を、より吸湿性の低いヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートでコートしている粒子Ｆにおける粒子の保存安定性を評価するため、粒子Ｆおよび粒子Ｈの４０℃、７５％相対湿度条件下で２４時間保存後における粒子の状態を走査型電子顕微鏡によって観察した。結果を図１９に示す。
【０１９３】
粒子Ｈは、熱湿度条件下での保存後において粒子の顕著な凝集がみられた。これは、粒子Ｈが、吸湿性の高いヒドロキシプロピルセルロースで構成されるためであると考えられる。一方、粒子Ｆは、保存前後においても性状の大きな違いは見られなかった。これは、比較的吸湿性の低いセルロース誘導体であるヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートによって、ヒドロキシプロピルセルロース表面が被覆されているためだと考えられる。以上の結果より、コア・シェル粒子化により、保存安定性が向上したものと考えられる。
【０１９４】
本発明の態様としては、例えば、以下のとおりである。
＜１＞  生理活性物質及び少なくとも２種の分散剤を含有する粒子組成液を液滴化する液滴化工程と、
少なくとも、前記少なくとも２種の分散剤のうちの１種が表面側に偏在するように、液滴化した前記粒子組成液を固化させる固化工程と、
を含むことを特徴とする粒子の製造方法である。
＜２＞  前記少なくとも２種の分散剤の接触角が互いに異なる前記＜１＞に記載の粒子の製造方法である。
＜３＞  前記液滴化工程が、液滴化手段による前記粒子組成液の吐出により行われる前記＜１＞から＜２＞のいずれかに記載の粒子の製造方法である。
＜４＞  生理活性物質及び少なくとも２種の分散剤を含み、
少なくとも、前記少なくとも２種の分散剤のうちの１種の分散剤が表面側に偏在し、
体積平均粒径が１μｍ以上１００μｍ以下であることを特徴とする粒子である。
＜５＞  前記表面側に偏在する前記分散剤の接触角が、前記分散剤よりも内側に偏在する他の分散剤の接触角よりも大きい前記＜４＞に記載の粒子である。
＜６＞  コア・シェル構造を有し、
前記コア・シェル構造におけるシェル部が、前記表面側に偏在する前記分散剤により形成された前記＜４＞から＜５＞のいずれかに記載の粒子である。
＜７＞  前記分散剤のうちの少なくともいずれかがｐＨ応答性材料である前記＜４＞から＜６＞のいずれかに記載の粒子である。
＜８＞  前記ｐＨ応答性材料が、ｐＨ５．０以上で溶解する前記＜７＞に記載の粒子である。
＜９＞  前記ｐＨ応答性材料が、セルロース系ポリマー及びメタクリル酸系ポリマーの少なくともいずれかである前記＜７＞から＜８＞のいずれかに記載の粒子である。
＜１０＞  前記ｐＨ応答性材料が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの少なくともいずれかである前記＜７＞から＜９＞のいずれかに記載の粒子である。
＜１１＞  前記生理活性物質が医薬化合物である前記＜４＞から＜１０＞のいずれかに記載の粒子である。
＜１２＞  前記体積平均粒径が１μｍ以上５０μｍ以下である前記＜４＞から＜１１＞のいずれかに記載の粒子である。
＜１３＞  前記体積平均粒径が１μｍ以上１０μｍ以下である前記＜４＞から＜１２＞のいずれかに記載の粒子である。
＜１４＞  前記＜４＞から＜１２＞のいずれかに記載の粒子を含有することを特徴とする医薬である。
【０１９５】
前記＜１＞から＜３＞のいずれかに記載の粒子の製造方法、前記＜４＞から＜１３＞に記載の粒子、及び前記＜１４＞に記載の医薬によれば、従来における前記諸問題を解決し、前記本発明の目的を達成することができる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０１９６】
【特許文献１】特許第５９９５２８４号公報
【符号の説明】
【０１９７】
１１      液滴化手段
１４      粒子組成液
１８      液柱共鳴液室
１９      吐出口
２１      液滴
【図１】
2020023472.tif 000011
【図２】
2020023472.tif 000012
【図３Ａ】
2020023472.tif 000013
【図３Ｂ】
2020023472.tif 000014
【図３Ｃ】
2020023472.tif 000015
【図３Ｄ】
2020023472.tif 000016
【図４Ａ】
2020023472.tif 000017
【図４Ｂ】
2020023472.tif 000018
【図４Ｃ】
2020023472.tif 000019
【図４Ｄ】
2020023472.tif 000020
【図５Ａ】
2020023472.tif 000021
【図５Ｂ】
2020023472.tif 000022
【図５Ｃ】
2020023472.tif 000023
【図６Ａ】
2020023472.tif 000024
【図６Ｂ】
2020023472.tif 000025
【図６Ｃ】
2020023472.tif 000026
【図６Ｄ】
2020023472.tif 000027
【図６Ｅ】
2020023472.tif 000028
【図７】
2020023472.tif 000029
【図８】
2020023472.tif 000030
【図９】
2020023472.tif 000031
【図１０】
2020023472.tif 000032
【図１１Ａ】
2020023472.tif 000033
【図１１Ｂ】
2020023472.tif 000034
【図１１Ｃ】
2020023472.tif 000035
【図１２】
2020023472.tif 000036
【図１３】
2020023472.tif 000037
【図１４】
2020023472.tif 000038
【図１５】
2020023472.tif 000039
【図１６】
2020023472.tif 000040
【図１７】
2020023472.tif 000041
【図１８】
2020023472.tif 000042
【図１９】
2020023472.tif 000043