(57)【要約】【課題】標的細胞に対して特異的に細胞傷害を与える一方で、正常細胞への細胞毒性は抑えられた、ヘミアスタリン誘導体を含む抗体薬物複合体を含有する医薬を提供する。【解決手段】式（２）：2020132639.tif 000195［式中、ｍＡｂは抗体を表し、ｑは１〜８の整数を表し、ｈは１〜５の整数を表し、Ｇはアラニン残基（Ａｌａ）等を表し、ｇは１〜４の整数を表し、Ｙは単結合又は式（Ｙ−１）で表される基であり、Ｚは式（Ｚ−１）、式（Ｚ−２）、式（Ｚ−３）、式（Ｚ−４）、式（Ｚ−５）、式（Ｚ−６）、式（Ｚａ−１）、式（Ｚａ−２）、式（Ｚａ−３）、式（Ｚａ−４）、式（Ｚａ−５）、式（Ｚａ−６）、式（Ｚａ−７）、式（Ｚａ−８）、式（Ｚａ−９）又は式（Ｚａ−１０）で表される基である］で表される、抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（２）：
【化１】
2020132639.tif 000177
［式中、
ｍＡｂは、抗体を表し、
ｑは１〜８の整数を表し、
ｈは１〜５の整数を表し、
Ｇは、アラニン残基（Ａｌａ）、アルギニン残基（Ａｒｇ）、アスパラギン残基（Ａｓｎ）、アスパラギン酸残基（Ａｓｐ）、システイン残基（Ｃｙｓ）、グルタミン残基（Ｇｌｎ）、グルタミン酸残基（Ｇｌｕ）、グリシン残基（Ｇｌｙ）、ヒスチジン残基（Ｈｉｓ）、イソロイシン残基（Ｉｌｅ）、ロイシン残基（Ｌｅｕ）、リシン残基（Ｌｙｓ）、メチオニン残基（Ｍｅｔ）、フェニルアラニン残基（Ｐｈｅ）、プロリン残基（Ｐｒｏ）、セリン残基（Ｓｅｒ）、トレオニン残基（Ｔｈｒ）、トリプトファン残基（Ｔｒｐ）、チロシン残基（Ｔｙｒ）、バリン残基（Ｖａｌ）又はシトルリン残基（Ｃｉｔ）を表し、Ｇが複数ある場合、それぞれのＧは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、Ｇ同士はアミド結合を介して結合しており、
ｇは１〜４の整数を表し、
Ｙは、単結合又は式（Ｙ−１）：
【化２】
2020132639.tif 000178
（式中、
Ｙ’は、単結合又はカルボニル基を表し、
Ｒ３は、ハロゲン原子、シアノ基、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、又は１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を表し、Ｒ３が複数ある場合、それぞれのＲ３は互いに同一であっても異なっていてもよく、
ｆは０〜２の整数を表す）
で表される基であり、
式（Ｙ−１）で表される基の＊１末端はＺと結合しており、
Ｚは、式（Ｚ−１）、式（Ｚ−２）、式（Ｚ−３）、式（Ｚ−４）、式（Ｚ−５）、式（Ｚ−６）、式（Ｚａ−１）、式（Ｚａ−２）、式（Ｚａ−３）、式（Ｚａ−４）、式（Ｚａ−５）、式（Ｚａ−６）、式（Ｚａ−７）、式（Ｚａ−８）、式（Ｚａ−９）又は式（Ｚａ−１０）：
【化３】
2020132639.tif 000179
【化４】
2020132639.tif 000180
【化５】
2020132639.tif 000181
（これらの式中、
ＡＡは、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、Ｃｙｓ、ホスホチロシン残基、ホスホセリン残基若しくはシステイン酸残基、又はこれらのＣ１−６アルキルエステル体を表し、ＡＡが複数ある場合、それぞれのＡＡは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、ＡＡ同士はアミド結合を介して結合しており、
（ＡＡ）ｍのＮ末端窒素原子はカルボニル基（ａ）と共にアミド結合を形成しており、
（ＡＡ）ｎのＮ末端窒素原子はカルボニル基（ａ）と共にアミド結合を形成しており、
Ｑは、式（Ｑ−１）、式（Ｑａ−２）、式（Ｑａ−３）、式（Ｑａ−４）、式（Ｑａ−５）、式（Ｑａ−６）又は式（Ｑａ−７）：
【化６】
2020132639.tif 000182
（式中、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ及びＲ２ｅは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、又は１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を表し、
Ｒ２ｆは、水素原子又はＣ１−６アルキル基を表し、
Ｒａａ、Ｒａｂ及びＲａｃは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アミノ基、カルボキシル基、フェニル基、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はＣ１−６アルキルエステル基を表す）
で表される基を表し、
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキル基を表し、
Ｒａｄは、水素原子又はＣ１−６アルキル基を表し、
ｍは１〜１０の整数を表し、
ｎは０〜４の整数を表し、
Ｒ４は、−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯＲ７を表し、
ｕは１又は２を表し、
Ｒ５及びＲ７は、それぞれ独立して、−ＯＲ８又は−（ＡＢ）ｐを表し、
Ｒ６及びＲ８は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキル基を表し、
ＡＢは、Ｇｌｕ、Ａｓｐ又はＬｙｓを表し、ＡＢが複数ある場合、それぞれのＡＢは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、ＡＢ同士はアミド結合を介して結合しており、
ｐは１〜４の整数を表し、
ただし、Ｒ５又はＲ７が−（ＡＢ）ｐであるとき、ｎとｐの和は１〜５の整数である）
で表される基であり、
ただし、Ｙ’が単結合であるとき、Ｚは式（Ｚ−２）、式（Ｚ−３）、式（Ｚ−４）、式（Ｚａ−１）、式（Ｚａ−２）、式（Ｚａ−３）、式（Ｚａ−７）又は式（Ｚａ−８）で表される基である］
で表される、抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬。
【請求項２】
前記抗体薬物複合体が、式（２）：
【化７】
2020132639.tif 000183
［式中、
ｍＡｂは、抗体を表し、
ｑは１〜８の整数を表し、
ｈは１〜５の整数を表し、
Ｇは、アラニン残基（Ａｌａ）、アルギニン残基（Ａｒｇ）、アスパラギン残基（Ａｓｎ）、アスパラギン酸残基（Ａｓｐ）、システイン残基（Ｃｙｓ）、グルタミン残基（Ｇｌｎ）、グルタミン酸残基（Ｇｌｕ）、グリシン残基（Ｇｌｙ）、ヒスチジン残基（Ｈｉｓ）、イソロイシン残基（Ｉｌｅ）、ロイシン残基（Ｌｅｕ）、リシン残基（Ｌｙｓ）、メチオニン残基（Ｍｅｔ）、フェニルアラニン残基（Ｐｈｅ）、プロリン残基（Ｐｒｏ）、セリン残基（Ｓｅｒ）、トレオニン残基（Ｔｈｒ）、トリプトファン残基（Ｔｒｐ）、チロシン残基（Ｔｙｒ）、バリン残基（Ｖａｌ）又はシトルリン残基（Ｃｉｔ）を表し、Ｇが複数ある場合、それぞれのＧは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、Ｇ同士はアミド結合を介して結合しており、
ｇは１〜４の整数を表し、
Ｙは、単結合又は式（Ｙ−１）：
【化８】
2020132639.tif 000184
（式中、
Ｙ’は、単結合又はカルボニル基を表し、
Ｒ３は、ハロゲン原子、シアノ基、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、又は１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を表し、Ｒ３が複数ある場合、それぞれのＲ３は互いに同一であっても異なっていてもよく、
ｆは０〜２の整数を表す）
で表される基であり、
式（Ｙ−１）で表される基の＊１末端はＺと結合しており、
Ｚは、式（Ｚ−１）、式（Ｚ−２）、式（Ｚ−３）、式（Ｚ−４）、式（Ｚ−５）又は式（Ｚ−６）：
【化９】
2020132639.tif 000185
（これらの式中、
ＡＡは、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ若しくはＣｙｓ、又はこれらのＣ１−６アルキルエステル体を表し、ＡＡが複数ある場合、それぞれのＡＡは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、ＡＡ同士はアミド結合を介して結合しており、
（ＡＡ）ｍのＮ末端窒素原子はカルボニル基（ａ）と共にアミド結合を形成しており、
（ＡＡ）ｎのＮ末端窒素原子はカルボニル基（ａ）と共にアミド結合を形成しており、
Ｑは、無置換フェニル基又は式（Ｑ−１）：
【化１０】
2020132639.tif 000186
（式中、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ及びＲ２ｅは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、又は１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を表し、Ｒ２ｆは、水素原子又はＣ１−６アルキル基を表す）で表される基を表し、
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキル基を表し、
ｍは１〜１０の整数を表し、
ｎは０〜４の整数を表し、
Ｒ４は、−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯＲ７を表し、
ｕは１又は２を表し、
Ｒ５及びＲ７は、それぞれ独立して、−ＯＲ８又は−（ＡＢ）ｐを表し、
Ｒ６及びＲ８は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキル基を表し、
ＡＢは、Ｇｌｕ、Ａｓｐ又はＬｙｓを表し、ＡＢが複数ある場合、それぞれのＡＢは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、ＡＢ同士はアミド結合を介して結合しており、
ｐは１〜４の整数を表し、
ただし、Ｒ５又はＲ７が−（ＡＢ）ｐであるとき、ｎとｐの和は１〜５の整数である）
で表される基であり、
ただし、Ｙ’が単結合であるとき、Ｚは式（Ｚ−２）、式（Ｚ−３）又は式（Ｚ−４）で表される基である］
で表される抗体薬物複合体である、請求項１に記載の医薬。
【請求項３】
ｍＡｂが、ブレンツキシマブ、トラスツズマブ、イノツズマブ、ゲムツズマブ、グレムバツムマブ、ラベツズマブ、サシツズマブ、リファスツズマブ、インデュサツマブ、ポラツズマブ、ピナツズマブ、コルツキシマブ、インダツキシマブ、ミラツズマブ、ロバルピツズマブ、アネツマブ、チソツマブ、ミアベツキシマブ、ロルボツズマブ（ｌｏｒｖｏｔｕｚｕｍａｂ）、リツキシマブ、デパツキシズマブ、デニンツズマブ、テルソツズマブ、エンホルツマブ、バンドルツズマブ、ソフィツズマブ、ボルセツズマブ、ミルベツキシマブ（ｍｉｒｖｅｔｕｘｉｍａｂ）、ナラツキシマブ、カンツズマブ、ラプリツキシマブ、ビバツズマブ、バダスツキシマブ、ルパルツマブ、アプルツマブ、アバゴボマブ、アブシキシマブ、アビツズマブ、アブリルマブ、アクトクスマブ、アダリブマブ、アデカツムマブ、アデュカヌマブ、アファセビクマブ、アフェリモマブ、アラシズマブ、アレムツズマブ、アリロクマブ、アルツモマブ、アマツキシマブ、アナツモマブ、アニフロルマブ、アンルキンズマブ、アポリズマブ、アルシツモマブ、アスクリンバクマブ、アセリズマブ、アテゾリズマブ、アチヌマブ、アトロリムマブ、アベルマブ、アジンツキシズマブ、バピネズマブ、バシリキシマブ、バビツキシマブ、ベクツモマブ、ベゲロマブ、ベリムマブ、ベンラリズマブ、ベルチリムマブ、ベシレソマブ、ベバシズマブ、ベズロトクスマブ、ビシロマブ、ビマグルマブ、ビメキズマブ、ブレセルマブ、ブリナツモマブ、ブロンツベトマブ、ブロソズマブ、ボコシズマブ、ブラジクマブ、ブリアキヌマブ、ブロダルマブ、ブロルシズマブ、ブロンチクツズマブ、ブロスマブ、カビラリズマブ、カムレリズマブ、カプラシズマブ、カプロマブ、カルルマブ、カロツキシマブ、カツマゾマブ、セデリズマブ、セルトリズマブ、セツキシマブ、シタツズマブ、シキスツムマブ、セレノリキシマブ、クリバツズマブ、コドリツズマブ、コナツムマブ、コンシズマブ、コスフロビキシマブ、クレネズマブ、クリザンリズマブ、クロテデュマブ、ダセツズマブ、ダクリズマブ、ダロツズマブ、ダピロリズマブ、ダラツムマブ、デクトレクマブ、デムシズマブ、デノスマブ、デツモマブ、デザミズマブ、ジヌツキシマブ、ジリダブマブ、ドマグロズマブ、ドルリモマブ、ドロジツマブ、デュリゴツズマブ、デュピルマブ、デュルバルマブ、デュシギツマブ、デュボルツキシズマブ、エクロメキシマブ、エクリズマブ、エドバコマブ、エドレコロマブ、エファリズマブ、エフングマブ、エルデルマブ、エレザムマブ、エロツズマブ、エルシリモマブ、エマクツズマブ、エマパルマブ、エミベツズマブ、エミシズマブ、エナバツズマブ、エンリモマブ、エノブリツズマブ、エノキズマブ、エノチクマブ、エンシツキシマブ、エピツモマブ、エプラツズマブ、エプチネズマブ、エレヌマブ、エルリズマブ、エルツマキソマブ、エタラシズマブ、エトロリズマブ、エビナクマブ、エボロクマブ、エクスビビルマブ、ファラリモマブ、ファルレツズマブ、ファシヌマブ、フェルビズマブ、フェザキヌマブ、フィクラツズマブ、フィギツムマブ、フィリブマブ、フラボツマブ、フレチクマブ、フォントリズマブ、フォラルマブ、フォラビルマブ、フレマネズマブ、フレソリムマブ、フルネベトマブ、フルラヌマブ、フツキシマブ、ガルカネズマブ、ガリキシマブ、ガニツマブ、ガンテネルマブ、ガチポツズマブ、ガビリモマブ、ゲディブマブ、ゲボキズマブ、ギルベトマブ、ギレンツキシマブ、ゴリムマブ、グセルクマブ、イバリズマブ、イブリツモマブ、イクルクマブ、イダルシズマブ、イファボツズマブ、イゴボマブ、イマルマブ、イムシロマブ、イムガツズマブ、インクラクマブ、イネビリズマブ、インフリキシマブ、イノリモマブ、インテツムマブ、イピリムマブ、イラツムマブ、イサツキシマブ、イトリズマブ、イキセキズマブ、ケリキシマブ、ラクノツマブ、ランパリズマブ、ラナデルマブ、ランドグロズマブ、ラルカビキシマブ、レブリキズマブ、レマレソマブ、レンジルマブ、レルデリムマブ、レソファブマブ、レトリズマブ、レキサツムマブ、リビリルマブ、リファツズマブ、リゲリズマブ、リロトマブ、リンツズマブ、リリルマブ、ロデルシズマブ、ロキベトマブ、ロロボツズマブ、ロサツキシマブ、ルカツムマブ、ルリズマブ、ルムレツズマブ、ルチキズマブ、マパツムマブ、マルゲツキシマブ、マサリモマブ、マツズマブ、マブリリムマブ、メポリズマブ、メテリムマブ、ミニテルモマブ、ミツモマブ、モドツキシマブ、モガムリズマブ、モナリズマブ、モロリズマブ、モタビズマブ、モキセツモマブ、ムロモナブ、ナコロマブ、ナミルマブ、ナプツモマブ、ナルナルマブ、ナタリズマブ、ナビシキシズマブ、ナビブマブ、ネバクマブ、ネシツムマブ、ネモリズマブ、ネレリモマブ、ネスバクマブ、ニモツズマブ、ニボルマブ、オビルトキサキシマブ、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オクレリズマブ、オデュリモマブ、オファツムマブ、オララツマブ、オレクルマブ、オレンダリズマブ、オロキズマブ、オマリズマブ、オナルツズマブ、オンツキシズマブ、オピシヌマブ、オポルツズマブ、オレゴボマブ、オレチクマブ、オルチクマブ（ｏｒｔｉｃｕｍａｂ）、オテリキシズマブ、オトレルツズマブ、オキセルマブ、オザネズマブ、オゾラリズマブ、パギバキシマブ、パリビズマブ、パムレブルマブ、パニツムマブ、パノバクマブ、パルサツズマブ、パスコリズマブ、パソツキシズマブ、パテクリズマブ、パトリツマブ、ペンブロリズマブ、ペラキズマブ、ペルツズマブ、ペキセリズマブ、ピディリズマブ、プラクルマブ、プロザリズマブ、ポネズマブ、ポルガビキシマブ、プレザルマブ、プリリキシマブ、プリトキサキシマブ、プリツムマブ、クイリズマブ、ラコツモマブ、ラドレツマブ、ラフィビルマブ、ラルパンシズマブ、ラムシルマブ、ラネベトマブ、ラニビズマブ、ラキシバクマブ、レファネズマブ、レガビルマブ、レムトルマブ、レスリズマブ、リロツムマブ、リニクマブ、リサンキズマブ、リババズマブ、ロバツムマブ、ロレデュマブ、ロモソズマブ、ロンタリズマブ、ロスマンツズマブ、ロベリズマブ、ロザノリキシズマブ、ルプリズマブ、サシツズマブ、サマリズマブ、サリルマブ、サトラリズマブ、サツモマブ、セクキヌマブ、セリクレルマブ、セレリバンツマブ、セトキサキシマブ、セビルマブ、シブロツズマブ、シファリムマブ、シルツキシマブ、シムツズマブ、シプリズマブ、シルクマブ、ソラネズマブ、ソリトマブ、ソンツズマブ、スタムルマブ、スレソマブ、スムタブマブ、スビズマブ、スブラトクマブ、タバルマブ、タドシズマブ、タリズマブ、タムツベトマブ、タネズマブ、タプリツモマブ、タレクスツマブ、タボリキシズマブ、ファノレソマブ、ノフェツモマブ、ピンツモマブ、テフィバズマブ、テリモマブ、テリソズマブ、テナツモマブ、テネリキシマブ、テプリズマブ、テプロツムマブ、テシドルマブ、テゼペルマブ、ティガツズマブ、ティルドラキズマブ、チミグツズマブ、チモルマブ、トシリズマブ、トムゾツキシマブ、トラリズマブ、トサトクスマブ、トシツモマブ、トベツマブ、トラロキヌマブ、トレガリズマブ、トレメリムマブ、トレボグルマブ、ツコツズマブ、ツビルマブ、ウブリツキシマブ、ウロクプルマブ、ウレルマブ、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、ウトミルマブ、バンチクツマブ、バヌシズマブ、バパリキシマブ、バリサクマブ、バルリルマブ、バテリズマブ、ベドリズマブ、べルツズマブ、ベパリモマブ、ベセンクマブ、ビシリズマブ、ボバリリズマブ、ボロシキシマブ、ボンレロリズマブ、ボツムマブ、ブナキズマブ、タカツズマブ、ザルツズマブ、ザノリムマブ、ジラリムマブ、ゾリモマブ、カミダンルマブ、コフェツズマブ、ラジラツズマブ、ロンカスツズマブ、テリソツズマブ、エナポタマブ、ＡＭＧ５９５の抗体又は抗エンビジン抗体である、請求項１又は２に記載の医薬。
【請求項４】
ｍＡｂが、ブレンツキシマブ、トラスツズマブ、イノツズマブ、ゲムツズマブ、ラベツズマブ、ポラツズマブ、コルツキシマブ、インダツキシマブ、アネツマブ、リツキシマブ、デニンツズマブ、ラプリツキシマブ、バダスツキシマブ、グレムバツムマブ、セツキシマブ、アレムツズマブ、デパツキシズマブ又は抗エンビジン抗体である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項５】
ｍＡｂが、ブレンツキシマブ、トラスツズマブ、リツキシマブ又は抗エンビジン抗体である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項６】
ｈが５である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項７】
（Ｇ）ｇが、＊２−Ｇｌｙ−、＊２−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−、＊２−Ｌｙｓ−、＊２−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−、＊２−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−、＊２−Ｌｙｓ−Ａｌａ−、＊２−Ｃｉｔ−Ｖａｌ−、＊２−Ｃｉｔ−Ｐｈｅ−、＊２−Ｃｉｔ−Ｌｅｕ−、＊２−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−、＊２−Ｃｉｔ−Ｉｌｅ−、＊２−Ｃｉｔ−Ｔｒｐ−、＊２−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−、＊２−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−Ａｌａ−、＊２−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−、＊２−Ａｓｎ−、＊２−Ａｓｎ−Ａｌａ−、＊２−Ａｓｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−、＊２−Ａｓｎ−Ａｌａ−Ｔｈｒ−、＊２−Ａｓｎ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−、＊２−Ａｓｎ−Ａｌａ−Ｖａｌ−、＊２−Ａｓｎ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−、＊２−Ａｓｎ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−、＊２−Ａｓｎ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−、＊２−Ａｓｎ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−、＊２−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ａｌａ−、＊２−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−、＊２−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ−、＊２−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−、＊２−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−又は＊２−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−であり、
（Ｇ）ｇの＊２末端はＹと結合している、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項８】
（Ｇ）ｇが、式（Ｇ−１）、式（Ｇ−２）、式（Ｇ−３）又は式（Ｇ−４）：
【化１１】
2020132639.tif 000187
で表される基であり、
（Ｇ）ｇの＊２末端はＹと結合している、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項９】
Ｒ３が、フッ素原子、Ｃ１−３アルキル基又はＣ１−３アルコキシ基であり、Ｒ３が複数ある場合、それぞれのＲ３は互いに同一であっても異なっていてもよい、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１０】
ｆが０である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１１】
Ｚが、式（Ｚ−２）、式（Ｚ−３）又は式（Ｚ−４）で表される基であり、
Ｑが、無置換フェニル基又は式（Ｑ−２）：
【化１２】
2020132639.tif 000188
（式中、
Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子又はメトキシ基を表す）
で表される基であり、
Ｒ５及びＲ７が−ＯＨであり、
ｎが１又は２である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１２】
Ｚが、式（Ｚ−２）、式（Ｚ−３）又は式（Ｚ−４）で表される基であり、
Ｑが、無置換フェニル基又は式（Ｑ−２）：
【化１３】
2020132639.tif 000189
（式中、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子又はメトキシ基を表す）
で表される基であり、
Ｒ５及びＲ７が、−（ＡＢ）ｐであり、
ｎが０であり、ｐは２であるか、又はｎ及びｐがそれぞれ１である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１３】
Ｚ−Ｙが、式（ＺＹ−１）：
【化１４】
2020132639.tif 000190
（［式中、ＡＡ及びｍは上記と同義であり、
Ｑは無置換フェニル基又は式（Ｑ−２）：
【化１５】
2020132639.tif 000191
（式中、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子又はメトキシ基を表す）
で表される基である］
で表される基である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１４】
Ｚ−Ｙが、式（ＺＹ−２）：
【化１６】
2020132639.tif 000192
（［式中、ＡＡ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ６及びｎは上記と同義であり、
Ｑは無置換フェニル基又は式（Ｑ−２）：
【化１７】
2020132639.tif 000193
（式中、
Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子又はメトキシ基を表す）
で表される基である］
で表される基である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１５】
式（２）が、式（ＹＧ−１）、式（ＹＧ−２）、式（ＹＧ−３）又は式（ＹＧ−４）：
【化１８】
2020132639.tif 000194
（式中、ｍＡｂ、Ｚ、Ｙ’、ｈ及びｑは上記と同義である）
である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬を含有する、医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬と、
抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、抗がん性セリンスレオニンキナーゼ阻害剤、抗がん性リン脂質キナーゼ阻害剤、抗がん性モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、ホルモン剤、免疫チェックポイント阻害剤、エピジェネティクス関連分子阻害剤、及びタンパク質翻訳後修飾阻害剤からなる群より選択される１種以上の抗がん性化合物又はその製薬学的に許容される塩と、を含む医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬を含有する、抗がん剤。
【請求項１９】
がんが、乳がん、胃がん、肺がん、肝臓がん、子宮頸がん、大腸がん、直腸がん、結腸がん、神経膠腫、リンパ腫、卵巣がん、膵がん、前立腺がん、腎がん、尿路上皮がん、皮膚がん、甲状腺がん、膀胱がん、頭頸部がん、子宮体がん、中皮腫、黒色腫、多発性骨髄腫又は白血病である、請求項１８に記載の抗がん剤。
【請求項２０】
治療が必要な患者に、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬を投与することを含む、がんの治療方法。
【請求項２１】
抗がん剤を製造するための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬の使用。
【請求項２２】
がんの治療に使用するための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項２３】
抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、抗がん性セリンスレオニンキナーゼ阻害剤、抗がん性リン脂質キナーゼ阻害剤、抗がん性モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、ホルモン剤、免疫チェックポイント阻害剤、エピジェネティクス関連分子阻害剤、及びタンパク質翻訳後修飾阻害剤からなる群より選択される１種以上の抗がん性化合物と併用してがんを治療するための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヘミアスタリン誘導体を含む抗体薬物複合体を含有する医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヘミアスタリンは、海綿から単離される、トリペプチド構造を有する天然化合物であり、細胞中での微小管脱重合及び有糸分裂停止に関与している（非特許文献１）。
【０００３】
これまでに、いくつかのグループが、ヘミアスタリン誘導体の構造修飾を行い、構造活性相関を報告している（特許文献１〜５、非特許文献２〜５）。そして、がん等の疾患の治療のために、抗有糸分裂作用に基づく強力な細胞毒性（細胞傷害性）を示すヘミアスタリン誘導体が見いだされてきた。しかし、これらのヘミアスタリン誘導体は、標的細胞のみならず、正常細胞に対しても細胞毒性を示し、副作用を示すことが報告されている（非特許文献６）。
【０００４】
また、抗原発現細胞において細胞傷害活性を示す、ヘミアスタリン誘導体を含む抗体薬物複合体が報告されている（特許文献４、６〜９）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２００４／０２６２９３号
【特許文献２】国際公開第９６／３３２１１号
【特許文献３】米国特許第７５７９３２３号
【特許文献４】国際公開第２０１４／１４４８７１号
【特許文献５】国際公開第２００３／０８２２６８号
【特許文献６】国際公開第２０１６／１２３５８２号
【特許文献７】国際公開第２０１５／０９５９５２号
【特許文献８】国際公開第２０１５／０９５９５３号
【特許文献９】国際公開第２０１３／１７３３９３号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｔａｌｐｉｒ，Ｒ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９９４，３５，４４５３−４４５６．
【非特許文献２】Ｚａｓｋ，Ａ．  ｅｔ．  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，  ２００４，  １４，  ４３５３−４３５８．
【非特許文献３】Ｚａｓｋ，Ａ．  ｅｔ．  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００４，４７，４７７４−４７８６．
【非特許文献４】Ｙａｍａｓｈｉｔａ，Ａ．  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００４，１４，５３１７−５３２２．
【非特許文献５】Ｎｉｅｍａｎ，  Ｊ．  Ａ．  ｅｔ．  ａｌ．，Ｊ，Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．，２００３，６６，１８３−１９９．
【非特許文献６】Ｒｏｃｈａ−Ｌｉｍａ，Ｃ．Ｍ．  ｅｔ．  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ，２０１２，１１８，４２６２−４２７０．
【非特許文献７】Ｔｏｋｉ  ｅｔ．  ａｌ．，２００２，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６７，１８６６−１８７２．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の課題は、抗体と結合させた抗体薬物複合体とすることで、標的細胞に対して特異的に細胞傷害を与える一方で、正常細胞への細胞毒性は抑えられたヘミアスタリン誘導体を含む抗体薬物複合体を含有する医薬を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、鋭意研究を行った結果、式（１）又は式（１ａ）で表されるヘミアスタリン誘導体と抗体とで形成した抗体薬物複合体が強い抗腫瘍活性を示す一方で、正常細胞への細胞毒性が低いことを見出し、本発明を完成させた。
【０００９】
すなわち、本発明は、以下の通りである。
［項１］
式（１）：
【化１】
2020132639.tif 000002
［式中、
ＡＡは、グルタミン酸残基（Ｇｌｕ）、アスパラギン酸残基（Ａｓｐ）、リシン残基（Ｌｙｓ）、システイン残基（Ｃｙｓ）、ホスホチロシン残基、ホスホセリン残基若しくはシステイン酸残基、又はこれらのＣ１−６アルキルエステル体を表し、ＡＡが複数ある場合、それぞれのＡＡは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、ＡＡ同士はアミド結合を介して結合しており、
（ＡＡ）ｍのＮ末端窒素原子はカルボニル（ａ）と共にアミド結合を形成しており、
Ｑは、式（Ｑ−１）、式（Ｑａ−２）、式（Ｑａ−３）、式（Ｑａ−４）、式（Ｑａ−５）、式（Ｑａ−６）又は式（Ｑａ−７）：
【化２】
2020132639.tif 000003
（式中、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ及びＲ２ｅは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、又は１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を表し、
Ｒ２ｆは、水素原子又はＣ１−６アルキル基を表し、
Ｒａａ、Ｒａｂ及びＲａｃは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アミノ基、カルボキシル基、フェニル基、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はＣ１−６アルキルエステル基を表す）
で表される基を表し、
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキル基を表し、
ｍは１〜１０の整数を表す］
で表される、
化合物又はその塩を含有する医薬。
【００１０】
［項２］
上記化合物が、式（１）：
【化３】
2020132639.tif 000004
［式中、
ＡＡは、グルタミン酸残基（Ｇｌｕ）、アスパラギン酸残基（Ａｓｐ）、リシン残基（Ｌｙｓ）若しくはシステイン残基（Ｃｙｓ）、又はこれらのＣ１−６アルキルエステル体を表し、ＡＡが複数ある場合、それぞれのＡＡは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、ＡＡ同士はアミド結合を介して結合しており、
（ＡＡ）ｍのＮ末端窒素原子はカルボニル（ａ）と共にアミド結合を形成しており、
Ｑは、無置換フェニル基又は式（Ｑ−１）：
【化４】
2020132639.tif 000005
（式中、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ及びＲ２ｅは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、又は１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を表し、
Ｒ２ｆは、水素原子又はＣ１−６アルキル基を表す）
で表される基を表し、
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキル基を表し、
ｍは１〜１０の整数を表す］
で表される化合物である、項１に記載の医薬。
【００１１】
［項３］
Ｑが、式（Ｑ−２）：
【化５】
2020132639.tif 000006
（式中、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−６アルコキシ基を表す）
で表される基である、項１又は２に記載の医薬。
【００１２】
［項４］
Ｑが、式（Ｑ−２）：
【化６】
2020132639.tif 000007
（式中、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子又はメトキシ基を表す）で表される基である、項１〜３のいずれか一項に記載の医薬。
【００１３】
［項５］
Ｒ２ｂ及びＲ２ｃがそれぞれ、水素原子である、項３又は４に記載の医薬。
【００１４】
［項６］
Ｒ１ａが、メチル基であり、Ｒ１ｂが、水素原子である、項１〜５のいずれか一項に記載の医薬。
【００１５】
［項７］
式（１ａ）：
【化７】
2020132639.tif 000008
［式中、
ＡＡは、グルタミン酸残基（Ｇｌｕ）、アスパラギン酸残基（Ａｓｐ）、リシン残基（Ｌｙｓ）、システイン残基（Ｃｙｓ）、ホスホチロシン残基、ホスホセリン残基若しくはシステイン酸残基、又はこれらのＣ１−６アルキルエステル体を表し、ＡＡが複数ある場合、それぞれのＡＡは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、ＡＡ同士はアミド結合を介して結合しており、
（ＡＡ）ｍのＮ末端窒素原子はカルボニル（ａ）と共にアミド結合を形成しており、
Ｒａｄは、水素原子又はＣ１−６アルキル基を表し、
ｍは１〜１０の整数を表す］
で表される、化合物又はその塩を含有する医薬。
【００１６】
［項８］
ｍが１〜５の整数である、項１〜７のいずれか一項に記載の医薬。
【００１７】
［項９］
ｍが２〜１０の整数であり、
（ＡＡ）ｍが、直鎖ペプチド残基である、項１〜７のいずれか一項に記載の医薬。
【００１８】
［項１０］
ｍが３〜１０の整数であり、
（ＡＡ）ｍが、１又は２の分岐点を有する分岐ペプチド残基である、項１〜７のいずれか一項に記載の医薬。
【００１９】
［項１１］
（ＡＡ）ｍが、式（Ａ−１）：
【化８】
2020132639.tif 000009
（式中、ＡＡ１、ＡＡ２及びＡＡ３は、それぞれ独立して、Ｇｌｕ、Ａｓｐ又はＬｙｓを表す）で表される基である、項１〜７のいずれか一項に記載の医薬。
【００２０】
［項１２］
ＡＡが、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｌ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ａｓｐ又はＬ−Ａｓｐであり、ＡＡが複数ある場合、それぞれのＡＡは互いに同一であっても異なっていてもよい、項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬。
【００２１】
［項１３］
上記化合物が以下の化合物から選択される、項１又は２に記載の医薬。
【化９】
2020132639.tif 000010
【００２２】
［項１４］
式（２）：
【化１０】
2020132639.tif 000011
［式中、
ｍＡｂは、抗体を表し、
ｑは１〜８の整数を表し、
ｈは１〜５の整数を表し、
Ｇは、アラニン残基（Ａｌａ）、アルギニン残基（Ａｒｇ）、アスパラギン残基（Ａｓｎ）、アスパラギン酸残基（Ａｓｐ）、システイン残基（Ｃｙｓ）、グルタミン残基（Ｇｌｎ）、グルタミン酸残基（Ｇｌｕ）、グリシン残基（Ｇｌｙ）、ヒスチジン残基（Ｈｉｓ）、イソロイシン残基（Ｉｌｅ）、ロイシン残基（Ｌｅｕ）、リシン残基（Ｌｙｓ）、メチオニン残基（Ｍｅｔ）、フェニルアラニン残基（Ｐｈｅ）、プロリン残基（Ｐｒｏ）、セリン残基（Ｓｅｒ）、トレオニン残基（Ｔｈｒ）、トリプトファン残基（Ｔｒｐ）、チロシン残基（Ｔｙｒ）、バリン残基（Ｖａｌ）又はシトルリン残基（Ｃｉｔ）を表し、Ｇが複数ある場合、それぞれのＧは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、Ｇ同士はアミド結合を介して結合しており、
ｇは１〜４の整数を表し、
Ｙは、単結合又は式（Ｙ−１）：
【化１１】
2020132639.tif 000012
（式中、
Ｙ’は、単結合又はカルボニル基を表し、
Ｒ３は、ハロゲン原子、シアノ基、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、又は１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を表し、Ｒ３が複数ある場合、それぞれのＲ３は互いに同一であっても異なっていてもよく、
ｆは０〜２の整数を表す）
で表される基であり、
式（Ｙ−１）で表される基の＊１末端はＺと結合しており、
Ｚは、式（Ｚ−１）、式（Ｚ−２）、式（Ｚ−３）、式（Ｚ−４）、式（Ｚ−５）、式（Ｚ−６）、式（Ｚａ−１）、式（Ｚａ−２）、式（Ｚａ−３）、式（Ｚａ−４）、式（Ｚａ−５）、式（Ｚａ−６）、式（Ｚａ−７）、式（Ｚａ−８）、式（Ｚａ−９）又は式（Ｚａ−１０）：
【化１２】
2020132639.tif 000013
【化１３】
2020132639.tif 000014
【化１４】
2020132639.tif 000015
（これらの式中、
ＡＡは、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、Ｃｙｓ、ホスホチロシン残基、ホスホセリン残基若しくはシステイン酸残基、又はこれらのＣ１−６アルキルエステル体を表し、ＡＡが複数ある場合、それぞれのＡＡは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、ＡＡ同士はアミド結合を介して結合しており、
（ＡＡ）ｍのＮ末端窒素原子はカルボニル基（ａ）と共にアミド結合を形成しており、
（ＡＡ）ｎのＮ末端窒素原子はカルボニル基（ａ）と共にアミド結合を形成しており、
Ｑは、式（Ｑ−１）、式（Ｑａ−２）、式（Ｑａ−３）、式（Ｑａ−４）、式（Ｑａ−５）、式（Ｑａ−６）又は式（Ｑａ−７）：
【化１５】
2020132639.tif 000016
（式中、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ及びＲ２ｅは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、又は１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を表し、
Ｒ２ｆは、水素原子又はＣ１−６アルキル基を表し、
Ｒａａ、Ｒａｂ及びＲａｃは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アミノ基、カルボキシル基、フェニル基、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はＣ１−６アルキルエステル基を表す）
で表される基を表し、
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキル基を表し、
Ｒａｄは、水素原子又はＣ１−６アルキル基を表し、
ｍは１〜１０の整数を表し、
ｎは０〜４の整数を表し、
Ｒ４は、−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯＲ７を表し、
ｕは１又は２を表し、
Ｒ５及びＲ７は、それぞれ独立して、−ＯＲ８又は−（ＡＢ）ｐを表し、
Ｒ６及びＲ８は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキル基を表し、
ＡＢは、Ｇｌｕ、Ａｓｐ又はＬｙｓを表し、ＡＢが複数ある場合、それぞれのＡＢは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、ＡＢ同士はアミド結合を介して結合しており、
ｐは１〜４の整数を表し、
ただし、Ｒ５又はＲ７が−（ＡＢ）ｐであるとき、ｎとｐの和は１〜５の整数である）
で表される基であり、
ただし、Ｙ’が単結合であるとき、Ｚは式（Ｚ−２）、式（Ｚ−３）、式（Ｚ−４）、式（Ｚａ−１）、式（Ｚａ−２）、式（Ｚａ−３）、式（Ｚａ−７）又は式（Ｚａ−８）で表される基である］
で表される、抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬。
【００２３】
［項１５］
上記抗体薬物複合体が、式（２）：
【化１６】
2020132639.tif 000017
［式中、
ｍＡｂは、抗体を表し、
ｑは１〜８の整数を表し、
ｈは１〜５の整数を表し、
Ｇは、アラニン残基（Ａｌａ）、アルギニン残基（Ａｒｇ）、アスパラギン残基（Ａｓｎ）、アスパラギン酸残基（Ａｓｐ）、システイン残基（Ｃｙｓ）、グルタミン残基（Ｇｌｎ）、グルタミン酸残基（Ｇｌｕ）、グリシン残基（Ｇｌｙ）、ヒスチジン残基（Ｈｉｓ）、イソロイシン残基（Ｉｌｅ）、ロイシン残基（Ｌｅｕ）、リシン残基（Ｌｙｓ）、メチオニン残基（Ｍｅｔ）、フェニルアラニン残基（Ｐｈｅ）、プロリン残基（Ｐｒｏ）、セリン残基（Ｓｅｒ）、トレオニン残基（Ｔｈｒ）、トリプトファン残基（Ｔｒｐ）、チロシン残基（Ｔｙｒ）、バリン残基（Ｖａｌ）又はシトルリン残基（Ｃｉｔ）を表し、Ｇが複数ある場合、それぞれのＧは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、Ｇ同士はアミド結合を介して結合しており、
ｇは１〜４の整数を表し、
Ｙは、単結合又は式（Ｙ−１）：
【化１７】
2020132639.tif 000018
（式中、
Ｙ’は、単結合又はカルボニル基を表し、
Ｒ３は、ハロゲン原子、シアノ基、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、又は１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を表し、Ｒ３が複数ある場合、それぞれのＲ３は互いに同一であっても異なっていてもよく、
ｆは０〜２の整数を表す）
で表される基であり、
式（Ｙ−１）で表される基の＊１末端はＺと結合しており、
Ｚは、式（Ｚ−１）、式（Ｚ−２）、式（Ｚ−３）、式（Ｚ−４）、式（Ｚ−５）又は式（Ｚ−６）：
【化１８】
2020132639.tif 000019
（これらの式中、
ＡＡは、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ若しくはＣｙｓ、又はこれらのＣ１−６アルキルエステル体を表し、ＡＡが複数ある場合、それぞれのＡＡは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、ＡＡ同士はアミド結合を介して結合しており、
（ＡＡ）ｍのＮ末端窒素原子はカルボニル基（ａ）と共にアミド結合を形成しており、
（ＡＡ）ｎのＮ末端窒素原子はカルボニル基（ａ）と共にアミド結合を形成しており、
Ｑは、無置換フェニル基又は式（Ｑ−１）：
【化１９】
2020132639.tif 000020
（式中、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ及びＲ２ｅは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、又は１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を表し、Ｒ２ｆは、水素原子又はＣ１−６アルキル基を表す）で表される基を表し、
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキル基を表し、
ｍは１〜１０の整数を表し、
ｎは０〜４の整数を表し、
Ｒ４は、−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯＲ７を表し、
ｕは１又は２を表し、
Ｒ５及びＲ７は、それぞれ独立して、−ＯＲ８又は−（ＡＢ）ｐを表し、
Ｒ６及びＲ８は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキル基を表し、
ＡＢは、Ｇｌｕ、Ａｓｐ又はＬｙｓを表し、ＡＢが複数ある場合、それぞれのＡＢは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、ＡＢ同士はアミド結合を介して結合しており、
ｐは１〜４の整数を表し、
ただし、Ｒ５又はＲ７が−（ＡＢ）ｐであるとき、ｎとｐの和は１〜５の整数である）
で表される基であり、
ただし、Ｙ’が単結合であるとき、Ｚは式（Ｚ−２）、式（Ｚ−３）又は式（Ｚ−４）で表される基である］
で表される抗体薬物複合体である、項１４に記載の医薬。
【００２４】
［項１６］
ｍＡｂが、ブレンツキシマブ、トラスツズマブ、イノツズマブ、ゲムツズマブ、グレムバツムマブ、ラベツズマブ、サシツズマブ、リファスツズマブ、インデュサツマブ、ポラツズマブ、ピナツズマブ、コルツキシマブ、インダツキシマブ、ミラツズマブ、ロバルピツズマブ、アネツマブ、チソツマブ、ミアベツキシマブ、ロルボツズマブ（ｌｏｒｖｏｔｕｚｕｍａｂ）、リツキシマブ、デパツキシズマブ、デニンツズマブ、テルソツズマブ、エンホルツマブ、バンドルツズマブ、ソフィツズマブ、ボルセツズマブ、ミルベツキシマブ（ｍｉｒｖｅｔｕｘｉｍａｂ）、ナラツキシマブ、カンツズマブ、ラプリツキシマブ、ビバツズマブ、バダスツキシマブ、ルパルツマブ、アプルツマブ、アバゴボマブ、アブシキシマブ、アビツズマブ、アブリルマブ、アクトクスマブ、アダリブマブ、アデカツムマブ、アデュカヌマブ、アファセビクマブ、アフェリモマブ、アラシズマブ、アレムツズマブ、アリロクマブ、アルツモマブ、アマツキシマブ、アナツモマブ、アニフロルマブ、アンルキンズマブ、アポリズマブ、アルシツモマブ、アスクリンバクマブ、アセリズマブ、アテゾリズマブ、アチヌマブ、アトロリムマブ、アベルマブ、アジンツキシズマブ、バピネズマブ、バシリキシマブ、バビツキシマブ、ベクツモマブ、ベゲロマブ、ベリムマブ、ベンラリズマブ、ベルチリムマブ、ベシレソマブ、ベバシズマブ、ベズロトクスマブ、ビシロマブ、ビマグルマブ、ビメキズマブ、ブレセルマブ、ブリナツモマブ、ブロンツベトマブ、ブロソズマブ、ボコシズマブ、ブラジクマブ、ブリアキヌマブ、ブロダルマブ、ブロルシズマブ、ブロンチクツズマブ、ブロスマブ、カビラリズマブ、カムレリズマブ、カプラシズマブ、カプロマブ、カルルマブ、カロツキシマブ、カツマゾマブ、セデリズマブ、セルトリズマブ、セツキシマブ、シタツズマブ、シキスツムマブ、セレノリキシマブ、クリバツズマブ、コドリツズマブ、コナツムマブ、コンシズマブ、コスフロビキシマブ、クレネズマブ、クリザンリズマブ、クロテデュマブ、ダセツズマブ、ダクリズマブ、ダロツズマブ、ダピロリズマブ、ダラツムマブ、デクトレクマブ、デムシズマブ、デノスマブ、デツモマブ、デザミズマブ、ジヌツキシマブ、ジリダブマブ、ドマグロズマブ、ドルリモマブ、ドロジツマブ、デュリゴツズマブ、デュピルマブ、デュルバルマブ、デュシギツマブ、デュボルツキシズマブ、エクロメキシマブ、エクリズマブ、エドバコマブ、エドレコロマブ、エファリズマブ、エフングマブ、エルデルマブ、エレザムマブ、エロツズマブ、エルシリモマブ、エマクツズマブ、エマパルマブ、エミベツズマブ、エミシズマブ、エナバツズマブ、エンリモマブ、エノブリツズマブ、エノキズマブ、エノチクマブ、エンシツキシマブ、エピツモマブ、エプラツズマブ、エプチネズマブ、エレヌマブ、エルリズマブ、エルツマキソマブ、エタラシズマブ、エトロリズマブ、エビナクマブ、エボロクマブ、エクスビビルマブ、ファラリモマブ、ファルレツズマブ、ファシヌマブ、フェルビズマブ、フェザキヌマブ、フィクラツズマブ、フィギツムマブ、フィリブマブ、フラボツマブ、フレチクマブ、フォントリズマブ、フォラルマブ、フォラビルマブ、フレマネズマブ、フレソリムマブ、フルネベトマブ、フルラヌマブ、フツキシマブ、ガルカネズマブ、ガリキシマブ、ガニツマブ、ガンテネルマブ、ガチポツズマブ、ガビリモマブ、ゲディブマブ、ゲボキズマブ、ギルベトマブ、ギレンツキシマブ、ゴリムマブ、グセルクマブ、イバリズマブ、イブリツモマブ、イクルクマブ、イダルシズマブ、イファボツズマブ、イゴボマブ、イマルマブ、イムシロマブ、イムガツズマブ、インクラクマブ、イネビリズマブ、インフリキシマブ、イノリモマブ、インテツムマブ、イピリムマブ、イラツムマブ、イサツキシマブ、イトリズマブ、イキセキズマブ、ケリキシマブ、ラクノツマブ、ランパリズマブ、ラナデルマブ、ランドグロズマブ、ラルカビキシマブ、レブリキズマブ、レマレソマブ、レンジルマブ、レルデリムマブ、レソファブマブ、レトリズマブ、レキサツムマブ、リビリルマブ、リファツズマブ、リゲリズマブ、リロトマブ、リンツズマブ、リリルマブ、ロデルシズマブ、ロキベトマブ、ロロボツズマブ、ロサツキシマブ、ルカツムマブ、ルリズマブ、ルムレツズマブ、ルチキズマブ、マパツムマブ、マルゲツキシマブ、マサリモマブ、マツズマブ、マブリリムマブ、メポリズマブ、メテリムマブ、ミニテルモマブ、ミツモマブ、モドツキシマブ、モガムリズマブ、モナリズマブ、モロリズマブ、モタビズマブ、モキセツモマブ、ムロモナブ、ナコロマブ、ナミルマブ、ナプツモマブ、ナルナルマブ、ナタリズマブ、ナビシキシズマブ、ナビブマブ、ネバクマブ、ネシツムマブ、ネモリズマブ、ネレリモマブ、ネスバクマブ、ニモツズマブ、ニボルマブ、オビルトキサキシマブ、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オクレリズマブ、オデュリモマブ、オファツムマブ、オララツマブ、オレクルマブ、オレンダリズマブ、オロキズマブ、オマリズマブ、オナルツズマブ、オンツキシズマブ、オピシヌマブ、オポルツズマブ、オレゴボマブ、オレチクマブ、オルチクマブ（ｏｒｔｉｃｕｍａｂ）、オテリキシズマブ、オトレルツズマブ、オキセルマブ、オザネズマブ、オゾラリズマブ、パギバキシマブ、パリビズマブ、パムレブルマブ、パニツムマブ、パノバクマブ、パルサツズマブ、パスコリズマブ、パソツキシズマブ、パテクリズマブ、パトリツマブ、ペンブロリズマブ、ペラキズマブ、ペルツズマブ、ペキセリズマブ、ピディリズマブ、プラクルマブ、プロザリズマブ、ポネズマブ、ポルガビキシマブ、プレザルマブ、プリリキシマブ、プリトキサキシマブ、プリツムマブ、クイリズマブ、ラコツモマブ、ラドレツマブ、ラフィビルマブ、ラルパンシズマブ、ラムシルマブ、ラネベトマブ、ラニビズマブ、ラキシバクマブ、レファネズマブ、レガビルマブ、レムトルマブ、レスリズマブ、リロツムマブ、リニクマブ、リサンキズマブ、リババズマブ、ロバツムマブ、ロレデュマブ、ロモソズマブ、ロンタリズマブ、ロスマンツズマブ、ロベリズマブ、ロザノリキシズマブ、ルプリズマブ、サシツズマブ、サマリズマブ、サリルマブ、サトラリズマブ、サツモマブ、セクキヌマブ、セリクレルマブ、セレリバンツマブ、セトキサキシマブ、セビルマブ、シブロツズマブ、シファリムマブ、シルツキシマブ、シムツズマブ、シプリズマブ、シルクマブ、ソラネズマブ、ソリトマブ、ソンツズマブ、スタムルマブ、スレソマブ、スムタブマブ、スビズマブ、スブラトクマブ、タバルマブ、タドシズマブ、タリズマブ、タムツベトマブ、タネズマブ、タプリツモマブ、タレクスツマブ、タボリキシズマブ、ファノレソマブ、ノフェツモマブ、ピンツモマブ、テフィバズマブ、テリモマブ、テリソズマブ、テナツモマブ、テネリキシマブ、テプリズマブ、テプロツムマブ、テシドルマブ、テゼペルマブ、ティガツズマブ、ティルドラキズマブ、チミグツズマブ、チモルマブ、トシリズマブ、トムゾツキシマブ、トラリズマブ、トサトクスマブ、トシツモマブ、トベツマブ、トラロキヌマブ、トレガリズマブ、トレメリムマブ、トレボグルマブ、ツコツズマブ、ツビルマブ、ウブリツキシマブ、ウロクプルマブ、ウレルマブ、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、ウトミルマブ、バンチクツマブ、バヌシズマブ、バパリキシマブ、バリサクマブ、バルリルマブ、バテリズマブ、ベドリズマブ、べルツズマブ、ベパリモマブ、ベセンクマブ、ビシリズマブ、ボバリリズマブ、ボロシキシマブ、ボンレロリズマブ、ボツムマブ、ブナキズマブ、タカツズマブ、ザルツズマブ、ザノリムマブ、ジラリムマブ、ゾリモマブ、カミダンルマブ、コフェツズマブ、ラジラツズマブ、ロンカスツズマブ、テリソツズマブ、エナポタマブ、ＡＭＧ５９５の抗体又は抗エンビジン抗体である、項１４又は１５に記載の医薬。
【００２５】
［項１７］
ｍＡｂが、ブレンツキシマブ、トラスツズマブ、イノツズマブ、ゲムツズマブ、ラベツズマブ、ポラツズマブ、コルツキシマブ、インダツキシマブ、アネツマブ、リツキシマブ、デニンツズマブ、ラプリツキシマブ、バダスツキシマブ、グレムバツムマブ、セツキシマブ、アレムツズマブ、デパツキシズマブ又は抗エンビジン抗体である、項１４〜１６のいずれか一項に記載の医薬。
【００２６】
［項１８］
ｍＡｂが、ブレンツキシマブ、トラスツズマブ、リツキシマブ又は抗エンビジン抗体である、項１４〜１７のいずれか一項に記載の医薬。
【００２７】
［項１９］
ｈが５である、項１４〜１８のいずれか一項に記載の医薬。
【００２８】
［項２０］
（Ｇ）ｇが、＊２−Ｇｌｙ−、＊２−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−、＊２−Ｌｙｓ−、＊２−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−、＊２−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−、＊２−Ｌｙｓ−Ａｌａ−、＊２−Ｃｉｔ−Ｖａｌ−、＊２−Ｃｉｔ−Ｐｈｅ−、＊２−Ｃｉｔ−Ｌｅｕ−、＊２−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−、＊２−Ｃｉｔ−Ｉｌｅ−、＊２−Ｃｉｔ−Ｔｒｐ−、＊２−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−、＊２−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−Ａｌａ−、＊２−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−、＊２−Ａｓｎ−、＊２−Ａｓｎ−Ａｌａ−、＊２−Ａｓｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−、＊２−Ａｓｎ−Ａｌａ−Ｔｈｒ−、＊２−Ａｓｎ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−、＊２−Ａｓｎ−Ａｌａ−Ｖａｌ−、＊２−Ａｓｎ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−、＊２−Ａｓｎ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−、＊２−Ａｓｎ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−、＊２−Ａｓｎ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−、＊２−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ａｌａ−、＊２−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−、＊２−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ−、＊２−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−、＊２−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−又は＊２−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−であり、
（Ｇ）ｇの＊２末端はＹと結合している、項１４〜１９のいずれか一項に記載の医薬。
【００２９】
［項２１］
（Ｇ）ｇが、式（Ｇ−１）、式（Ｇ−２）、式（Ｇ−３）又は式（Ｇ−４）：
【化２０】
2020132639.tif 000021
で表される基であり、
（Ｇ）ｇの＊２末端はＹと結合している、項１４〜１９のいずれか一項に記載の医薬。
【００３０】
［項２２］
Ｒ３が、フッ素原子、Ｃ１−３アルキル基又はＣ１−３アルコキシ基であり、Ｒ３が複数ある場合、それぞれのＲ３は互いに同一であっても異なっていてもよい、項１４〜２１のいずれか一項に記載の医薬。
【００３１】
［項２３］
ｆが０である、項１４〜２１のいずれか一項に記載の医薬。
【００３２】
［項２４］
Ｚが、式（Ｚ−２）、式（Ｚ−３）又は式（Ｚ−４）で表される基であり、
Ｑが、無置換フェニル基又は式（Ｑ−２）：
【化２１】
2020132639.tif 000022
（式中、
Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子又はメトキシ基を表す）
で表される基であり、
Ｒ５及びＲ７が−ＯＨであり、
ｎが１又は２である、項１４〜２３のいずれか一項に記載の医薬。
【００３３】
［項２５］
Ｚが、式（Ｚ−２）、式（Ｚ−３）又は式（Ｚ−４）で表される基であり、
Ｑが、無置換フェニル基又は式（Ｑ−２）：
【化２２】
2020132639.tif 000023
（式中、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子又はメトキシ基を表す）
で表される基であり、
Ｒ５及びＲ７が、−（ＡＢ）ｐであり、
ｎが０であり、ｐは２であるか、又はｎ及びｐがそれぞれ１である、項１４〜２３のいずれか一項に記載の医薬。
【００３４】
［項２６］
Ｚ−Ｙが、式（ＺＹ−１）：
【化２３】
2020132639.tif 000024
［式中、ＡＡ及びｍは上記と同義であり、
Ｑは無置換フェニル基又は式（Ｑ−２）：
【化２４】
2020132639.tif 000025
（式中、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子又はメトキシ基を表す）
で表される基である］
で表される基である、項１４〜２１のいずれか一項に記載の医薬。
【００３５】
［項２７］
Ｚ−Ｙが、式（ＺＹ−２）：
【化２５】
2020132639.tif 000026
［式中、ＡＡ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ６及びｎは上記と同義であり、
Ｑは無置換フェニル基又は式（Ｑ−２）：
【化２６】
2020132639.tif 000027
（式中、
Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子又はメトキシ基を表す）
で表される基である］
で表される基である、項１４〜２１のいずれか一項に記載の医薬。
【００３６】
［項２８］
式（２）が、式（ＹＧ−１）、式（ＹＧ−２）、式（ＹＧ−３）又は式（ＹＧ−４）：
【化２７】
2020132639.tif 000028
（式中、ｍＡｂ、Ｚ、Ｙ’、ｈ及びｑは上記と同義である）
である、項１４〜１９のいずれか一項に記載の医薬。
【００３７】
［項２９］
式（３−１）又は式（３−２）：
【化２８】
2020132639.tif 000029
［式中、
ｈは１〜５の整数を表し、
Ｇは、アラニン残基（Ａｌａ）、アルギニン残基（Ａｒｇ）、アスパラギン残基（Ａｓｎ）、アスパラギン酸残基（Ａｓｐ）、システイン残基（Ｃｙｓ）、グルタミン残基（Ｇｌｎ）、グルタミン酸残基（Ｇｌｕ）、グリシン残基（Ｇｌｙ）、ヒスチジン残基（Ｈｉｓ）、イソロイシン残基（Ｉｌｅ）、ロイシン残基（Ｌｅｕ）、リシン残基（Ｌｙｓ）、メチオニン残基（Ｍｅｔ）、フェニルアラニン残基（Ｐｈｅ）、プロリン残基（Ｐｒｏ）、セリン残基（Ｓｅｒ）、トレオニン残基（Ｔｈｒ）、トリプトファン残基（Ｔｒｐ）、チロシン残基（Ｔｙｒ）、バリン残基（Ｖａｌ）又はシトルリン残基（Ｃｉｔ）を表し、Ｇが複数ある場合、それぞれのＧは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、Ｇ同士はアミド結合を介して結合しており、
ｇは１〜４の整数を表し、
Ｙは、単結合又は式（Ｙ−１）：
【化２９】
2020132639.tif 000030
（式中、
Ｙ’は、単結合又はカルボニル基を表し、
Ｒ３は、ハロゲン原子、シアノ基、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、又は１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を表し、Ｒ３が複数ある場合、それぞれのＲ３は互いに同一であっても異なっていてもよく、
ｆは０〜２の整数を表す）
で表される基であり、
式（Ｙ−１）の＊１末端はＺに結合しており、
Ｚは、式（Ｚ−１）、式（Ｚ−２）、式（Ｚ−３）、式（Ｚ−４）、式（Ｚ−５）、式（Ｚ−６）、式（Ｚａ−１）、式（Ｚａ−２）、式（Ｚａ−３）、式（Ｚａ−４）、式（Ｚａ−５）、式（Ｚａ−６）、式（Ｚａ−７）、式（Ｚａ−８）、式（Ｚａ−９）又は式（Ｚａ−１０）：
【化３０】
2020132639.tif 000031
【化３１】
2020132639.tif 000032
【化３２】
2020132639.tif 000033
（これらの式中、
ＡＡは、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、Ｃｙｓ、ホスホチロシン残基、ホスホセリン残基若しくはシステイン酸残基、又はこれらのＣ１−６アルキルエステル体を表し、ＡＡが複数ある場合、それぞれのＡＡは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、ＡＡ同士はアミド結合を介して結合しており、
（ＡＡ）ｍのＮ末端窒素原子はカルボニル基（ａ）と共にアミド結合を形成しており、
（ＡＡ）ｎのＮ末端窒素原子はカルボニル基（ａ）と共にアミド結合を形成しており、
Ｑは、式（Ｑ−１）、式（Ｑａ−２）、式（Ｑａ−３）、式（Ｑａ−４）、式（Ｑａ−５）、式（Ｑａ−６）又は式（Ｑａ−７）：
【化３３】
2020132639.tif 000034
（式中、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ及びＲ２ｅは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、又は１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を表し、
Ｒ２ｆは、水素原子又はＣ１−６アルキル基を表し、
Ｒａａ、Ｒａｂ及びＲａｃは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アミノ基、カルボキシル基、フェニル基、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はＣ１−６アルキルエステル基を表す）
で表される基を表し、
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキル基を表し、
Ｒａｄは、水素原子又はＣ１−６アルキル基を表し、
ｍは１〜１０の整数を表し、
ｎは０〜４の整数を表し、
Ｒ４は、−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯＲ７を表し、
ｕは１又は２を表し、
Ｒ５及びＲ７は、それぞれ独立して、−ＯＲ８又は−（ＡＢ）ｐを表し、
Ｒ６及びＲ８は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキル基を表し、
ＡＢは、Ｇｌｕ、Ａｓｐ又はＬｙｓを表し、ＡＢが複数ある場合、それぞれのＡＢは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、ＡＢ同士はアミド結合を介して結合しており、
ｐは１〜４の整数を表し、
ただし、Ｒ５又はＲ７が−（ＡＢ）ｐであるとき、ｎとｐの和は１〜５の整数であり、
ｉは１〜１２の整数を表し、
ただし、Ｙ’が単結合であるとき、Ｚは式（Ｚ−２）、式（Ｚ−３）、式（Ｚ−４）、式（Ｚａ−１）、式（Ｚａ−２）、式（Ｚａ−３）、式（Ｚａ−７）又は式（Ｚａ−８）で表される基である］
で表される、化合物又はその塩を含有する医薬。
【００３８】
［項３０］
上記化合物が、式（３−１）又は式（３−２）：
【化３４】
2020132639.tif 000035
［式中、
ｈは１〜５の整数を表し、
Ｇは、アラニン残基（Ａｌａ）、アルギニン残基（Ａｒｇ）、アスパラギン残基（Ａｓｎ）、アスパラギン酸残基（Ａｓｐ）、システイン残基（Ｃｙｓ）、グルタミン残基（Ｇｌｎ）、グルタミン酸残基（Ｇｌｕ）、グリシン残基（Ｇｌｙ）、ヒスチジン残基（Ｈｉｓ）、イソロイシン残基（Ｉｌｅ）、ロイシン残基（Ｌｅｕ）、リシン残基（Ｌｙｓ）、メチオニン残基（Ｍｅｔ）、フェニルアラニン残基（Ｐｈｅ）、プロリン残基（Ｐｒｏ）、セリン残基（Ｓｅｒ）、トレオニン残基（Ｔｈｒ）、トリプトファン残基（Ｔｒｐ）、チロシン残基（Ｔｙｒ）、バリン残基（Ｖａｌ）又はシトルリン残基（Ｃｉｔ）を表し、Ｇが複数ある場合、それぞれのＧは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、Ｇ同士はアミド結合を介して結合しており、
ｇは１〜４の整数を表し、
Ｙは、単結合又は式（Ｙ−１）：
【化３５】
2020132639.tif 000036
（式中、
Ｙ’は、単結合又はカルボニル基を表し、
Ｒ３は、ハロゲン原子、シアノ基、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、又は１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を表し、Ｒ３が複数ある場合、それぞれのＲ３は互いに同一であっても異なっていてもよく、
ｆは０〜２の整数を表す）
で表される基であり、
式（Ｙ−１）の＊１末端はＺに結合しており、
Ｚは、式（Ｚ−１）、式（Ｚ−２）、式（Ｚ−３）、式（Ｚ−４）、式（Ｚ−５）又は式（Ｚ−６）：
【化３６】
2020132639.tif 000037
（これらの式中、
ＡＡは、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ若しくはＣｙｓ、又はこれらのＣ１−６アルキルエステル体を表し、ＡＡが複数ある場合、それぞれのＡＡは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、ＡＡ同士はアミド結合を介して結合しており、
（ＡＡ）ｍのＮ末端窒素原子はカルボニル基（ａ）と共にアミド結合を形成しており、
（ＡＡ）ｎのＮ末端窒素原子はカルボニル基（ａ）と共にアミド結合を形成しており、
Ｑは、無置換フェニル基又は式（Ｑ−１）：
【化３７】
2020132639.tif 000038
（式中、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ及びＲ２ｅは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、又は１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を表し、
Ｒ２ｆは、水素原子又はＣ１−６アルキル基を表す）
で表される基を表し、
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキル基を表し、
ｍは１〜１０の整数を表し、
ｎは０〜４の整数を表し、
Ｒ４は、−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯＲ７を表し、
ｕは１又は２を表し、
Ｒ５及びＲ７は、それぞれ独立して、−ＯＲ８又は−（ＡＢ）ｐを表し、
Ｒ６及びＲ８は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキル基を表し、
ＡＢは、Ｇｌｕ、Ａｓｐ又はＬｙｓを表し、ＡＢが複数ある場合、それぞれのＡＢは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、ＡＢ同士はアミド結合を介して結合しており、
ｐは１〜４の整数を表し、
ただし、Ｒ５又はＲ７が−（ＡＢ）ｐであるとき、ｎとｐの和は１〜５の整数であり、
ｉは１〜１２の整数を表し、
ただし、Ｙ’が単結合であるとき、Ｚは式（Ｚ−２）、式（Ｚ−３）又は式（Ｚ−４）で表される基である］
で表される化合物である、項２９に記載の医薬。
【００３９】
［項３１］
上記化合物が式（３−１）で表される化合物である、項２９又は３０に記載の医薬。
【００４０】
［項３２］
ｈが５である、項２９〜３１のいずれか一項に記載の医薬。
【００４１】
［項３３］
ｉが２である、項２９又は３０に記載の医薬。
【００４２】
［項３４］
（Ｇ）ｇが、＊２−Ｇｌｙ−、＊２−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−、＊２−Ｌｙｓ−、＊２−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−、＊２−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−、＊２−Ｌｙｓ−Ａｌａ−、＊２−Ｃｉｔ−Ｖａｌ−、＊２−Ｃｉｔ−Ｐｈｅ−、＊２−Ｃｉｔ−Ｌｅｕ−、＊２−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−、＊２−Ｃｉｔ−Ｉｌｅ−、＊２−Ｃｉｔ−Ｔｒｐ−、＊２−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−、＊２−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−Ａｌａ−、＊２−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−、＊２−Ａｓｎ−、＊２−Ａｓｎ−Ａｌａ−、＊２−Ａｓｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−、＊２−Ａｓｎ−Ａｌａ−Ｔｈｒ−、＊２−Ａｓｎ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−、＊２−Ａｓｎ−Ａｌａ−Ｖａｌ−、＊２−Ａｓｎ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−、＊２−Ａｓｎ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−、＊２−Ａｓｎ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−、＊２−Ａｓｎ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−、＊２−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ａｌａ−、＊２−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−、＊２−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ−、＊２−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−、＊２−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−又は＊２−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−であり、
（Ｇ）ｇの＊２末端はＹと結合している、項２９〜３３のいずれか一項に記載の医薬。
【００４３】
［項３５］
（Ｇ）ｇが、式（Ｇ−１）、式（Ｇ−２）、式（Ｇ−３）又は式（Ｇ−４）：
【化３８】
2020132639.tif 000039
で表される基であり、
（Ｇ）ｇの＊２末端はＹと結合している、項２９〜３３のいずれか一項に記載の医薬。
【００４４】
［項３６］
Ｒ３が、フッ素原子、Ｃ１−３アルキル基又はＣ１−３アルコキシ基であり、Ｒ３が複数ある場合、それぞれのＲ３は互いに同一であっても異なっていてもよい、項２９〜３５のいずれか一項に記載の医薬。
【００４５】
［項３７］
ｆが０である、項２９〜３５のいずれか一項に記載の医薬。
【００４６】
［項３８］
Ｚが、式（Ｚ−２）、式（Ｚ−３）又は式（Ｚ−４）で表される基であり、
Ｑが、無置換フェニル基又は式（Ｑ−２）：
【化３９】
2020132639.tif 000040
（式中、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子又はメトキシ基を表す）
で表される基であり、
Ｒ５及びＲ７が、−ＯＨであり、
ｎが１又は２である、項２９〜３７のいずれか一項に記載の医薬。
【００４７】
［項３９］
Ｚが、式（Ｚ−２）、式（Ｚ−３）又は式（Ｚ−４）で表される基であり、
Ｑが、無置換フェニル基又は式（Ｑ−２）：
【化４０】
2020132639.tif 000041
（式中、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子又はメトキシ基を表す）
で表される基であり、
Ｒ５及びＲ７が、−（ＡＢ）ｐであり、
ｎが０であり、ｐは２であるか、又はｎ及びｐがそれぞれ１である、項２９〜３７のいずれか一項に記載の医薬。
【００４８】
［項４０］
Ｚ−Ｙが、式（ＺＹ−１）：
【化４１】
2020132639.tif 000042
［式中、
ＡＡ及びｍは上記と同義であり、
Ｑは無置換フェニル基又は式（Ｑ−２）：
【化４２】
2020132639.tif 000043
（式中、
Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子又はメトキシ基を表す）
で表される基である］
で表される基である、項２９〜３５のいずれか一項に記載の医薬。
【００４９】
［項４１］
Ｚ−Ｙが、式（ＺＹ−２）：
【化４３】
2020132639.tif 000044
［式中、
ＡＡ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ６及びｎは上記と同義であり、
Ｑは無置換フェニル基又は式（Ｑ−２）：
【化４４】
2020132639.tif 000045
（式中、
Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子又はメトキシ基を表す）
で表される基である］
で表される基である、項２９〜３５のいずれか一項に記載の医薬。
【００５０】
［項４２］
式（３−１）が、式（ＭＤＦ−１）、式（ＭＤＦ−２）、式（ＭＤＦ−３）又は式（ＭＤＦ−４）：
【化４５】
2020132639.tif 000046
（式中、ｈ、Ｙ’及びＺは、上記と同義である）
である、項２９〜３２のいずれか一項に記載の医薬。
【００５１】
［項４３］
項１４〜２８のいずれか一項に記載の医薬を含有する、医薬組成物。
【００５２】
［項４４］
項１４〜２８のいずれか一項に記載の医薬と、
抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、抗がん性セリンスレオニンキナーゼ阻害剤、抗がん性リン脂質キナーゼ阻害剤、抗がん性モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、ホルモン剤、免疫チェックポイント阻害剤、エピジェネティクス関連分子阻害剤、及びタンパク質翻訳後修飾阻害剤からなる群より選択される１種以上の抗がん性化合物又はその製薬学的に許容される塩と、を含む医薬組成物。
【００５３】
［項４５］
項１４〜２８のいずれか一項に記載の医薬を含有する、抗がん剤。
【００５４】
［項４６］
がんが、乳がん、胃がん、肺がん、肝臓がん、子宮頸がん、大腸がん、直腸がん、結腸がん、神経膠腫、リンパ腫、卵巣がん、膵がん、前立腺がん、腎がん、尿路上皮がん、皮膚がん、甲状腺がん、膀胱がん、頭頸部がん、子宮体がん、中皮腫、黒色腫、多発性骨髄腫又は白血病である、項４５に記載の抗がん剤。
【００５５】
［項４７］
治療が必要な患者に、項１４〜２８のいずれか一項に記載の医薬を投与することを含む、がんの治療方法。
【００５６】
［項４８］
抗がん剤を製造するための、項１〜１３のいずれか一項に記載の医薬の使用。
【００５７】
［項４９］
抗がん剤を製造するための、項１４〜２８のいずれか一項に記載の医薬の使用。
【００５８】
［項５０］
抗がん剤を製造するための、項２９〜４２のいずれか一項に記載の医薬の使用。
【００５９】
［項５１］
がんの治療に使用するための、項１４〜２８のいずれか一項に記載の医薬。
【００６０】
［項５２］
抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、抗がん性セリンスレオニンキナーゼ阻害剤、抗がん性リン脂質キナーゼ阻害剤、抗がん性モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、ホルモン剤、免疫チェックポイント阻害剤、エピジェネティクス関連分子阻害剤、及びタンパク質翻訳後修飾阻害剤からなる群より選択される１種以上の抗がん性化合物と併用してがんを治療するための、項１４〜２８のいずれか一項に記載の医薬。
【発明の効果】
【００６１】
本発明のヘミアスタリン誘導体と抗体とで形成した抗体薬物複合体を含有する医薬は、抗原発現細胞に対して特異的に細胞傷害活性を示し、抗原発現細胞以外の細胞での細胞毒性が低いため、安全性に優れた抗がん剤と成り得る。
【図面の簡単な説明】
【００６２】
【図１】実施例４、９、２３、２８、４３及び４４の、ブタチューブリンの重合阻害活性を示す図である。
【図２】実施例１４、２４及び２７の、ブタチューブリンの重合阻害活性を示す図である。
【図３】ＳＣＩＤマウスに移植したＫａｒｐａｓ−２９９異種移植片腫瘍(ＣＤ３０抗原陽性)に対する実施例ＡＤＣ１及び実施例ＡＤＣ２の治療効果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００６３】
＜ヘミアスタリン誘導体＞
式（１）又は式（１ａ）で表される化合物又はその塩（以下、「本発明のヘミアスタリン誘導体」と称することもある。）は、以下のとおりである。
【化４６】
2020132639.tif 000047
【００６４】
ＡＡは、グルタミン酸残基、アスパラギン酸残基、リシン残基、システイン残基、ホスホチロシン残基、ホスホセリン残基若しくはシステイン酸残基、又はこれらのＣ１−６アルキルエステル体を表す。
【００６５】
本明細書において、特に区別する必要がある場合を除き、α−アミノ酸及び対応するアミノ酸残基の両方を表すのに、下記の３文字略語表記を用いることがある。また、α−アミノ酸の光学活性は、特に指定していない場合は、ＤＬ体、Ｄ体又はＬ体のいずれをも含み得るものとする。例えば、「グルタミン酸」又は「Ｇｌｕ」は、ＤＬ−グルタミン酸若しくはその残基、Ｄ−グルタミン酸若しくはその残基、又はＬ−グルタミン酸若しくはその残基を表している。
Ａｌａ…アラニン、Ａｒｇ…アルギニン、Ａｓｎ…アスパラギン、Ａｓｐ…アスパラギン酸、Ｃｉｔ…シトルリン、Ｃｙｓ…システイン、Ｇｌｎ…グルタミン、Ｇｌｕ…グルタミン酸、Ｇｌｙ…グリシン、Ｈｉｓ…ヒスチジン、Ｉｌｅ…イソロイシン、Ｌｅｕ…ロイシン、Ｌｙｓ…リシン、Ｍｅｔ…メチオニン、Ｐｈｅ…フェニルアラニン、Ｐｒｏ…プロリン、Ｓｅｒ…セリン、Ｔｒｐ…トリプトファン、Ｔｈｒ…トレオニン、Ｔｙｒ…チロシン、Ｖａｌ…バリン
【００６６】
ＡＡがアミノ酸残基である場合、ヘミアスタリン誘導体は、所定のアミノ酸残基を含む（ＡＡ）ｍ構造を有することで、細胞膜透過性が低くなり、仮に血液中に遊離ヘミアスタリン誘導体が存在していても、細胞に取り込まれにくくなるため、正常細胞への細胞傷害が抑えられる。
【００６７】
アミノ酸残基であるＡＡとしては、好ましくはＧｌｕ又はＡｓｐが挙げられ、より具体的には、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｌ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ａｓｐ又はＬ−Ａｓｐが挙げられる。ＡＡが複数ある場合は、それぞれのＡＡは互いに同一であっても異なっていてもよい。
【００６８】
一方、ＡＡがアミノ酸残基のＣ１−６アルキルエステル体である場合、ヘミアスタリン誘導体の細胞膜透過性は、ＡＡがアミノ酸残基である場合と比べると高いものの、薬物として投与した場合、エステル結合は血液中に存在するエステラーゼなどの酵素によって速やかに加水分解される。したがって、所定のアミノ酸残基のＣ１−６アルキルエステル体を含む（ＡＡ）ｍ構造を有するヘミアスタリン誘導体は、血中で所定のアミノ酸残基を含む（ＡＡ）ｍ構造を有するヘミアスタリン誘導体となるため、細胞膜透過性が低くなり、正常細胞への細胞傷害が抑えられる。
【００６９】
「Ｃ１−６アルキルエステル体」とは、エステル（−ＣＯＯＲ’）のＲ’が下記「Ｃ１−６アルキル基」であるエステル体を意味する。
【００７０】
「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素原子数が１〜６の直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味する。「Ｃ１−６アルキル基」として、好ましくは「Ｃ１−４アルキル基」が挙げられ、より好ましくは「Ｃ１−３アルキル基」が挙げられ、さらに好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基が挙げられ、特に好ましくはメチル基又はエチル基が挙げられる。
【００７１】
「Ｃ１−３アルキル基」の具体例としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基及びイソプロピル基が挙げられる。「Ｃ１−４アルキル基」の具体例としては、例えば、「Ｃ１−３アルキル基」の具体例として挙げたものに加え、ブチル基、１、１−ジメチルエチル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロピル基等が挙げられる。「Ｃ１−６アルキル基」の具体例として、例えば、「Ｃ１−４アルキル基」の具体例として挙げたものに加え、ペンチル基、３−メチルブチル基、２−メチルブチル基、２，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、１，１−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、４−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、１−メチルペンチル基、３，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基等が挙げられる。
【００７２】
「Ｃ１−６アルキルエステル」として、好ましくは「Ｃ１−４アルキルエステル」が挙げられ、より好ましくは「Ｃ１−３アルキルエステル」が挙げられ、さらに好ましくはメチルエステル、エチルエステル、イソプロピルエステル又はターシャリーブチルエステルが挙げられ、特に好ましくはメチルエステル又はエチルエステルが挙げられる。
【００７３】
「Ｃ１−３アルキルエステル」の具体例として、例えば、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル又はイソプロピルエステルが挙げられる。「Ｃ１−４アルキルエステル」の具体例としては、例えば、「Ｃ１−３アルキルエステル」の具体例として挙げたものに加え、ブチルエステル、ターシャリーブチルエステル等が挙げられる。「Ｃ１−６アルキルエステル」の具体例としては、例えば、「Ｃ１−４アルキルエステル」の具体例として挙げたものに加え、ペンチルエステル、３−メチルブチルエステル、２−メチルブチルエステル、２，２−ジメチルプロピルエステル、１−エチルプロピルエステル、１，１−ジメチルプロピルエステル、ヘキシルエステル、４−メチルペンチルエステル、３−メチルペンチルエステル、２−メチルペンチルエステル、１−メチルペンチルエステル、３，３−ジメチルブチルエステル、２，２−ジメチルブチルエステル、１，１−ジメチルブチルエステル、１，２−ジメチルブチルエステル等が挙げられる。
【００７４】
ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０である。ｍの１態様としては、１〜５の整数、又は、１〜３の整数が挙げられ、また、別の態様として２〜１０の整数、又は、３〜１０の整数が挙げられる。
【００７５】
ＡＡが複数ある場合、それぞれのＡＡは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、ＡＡ同士はアミド結合を介して結合している。「ＡＡ同士はアミド結合を介して結合」とは、一のアミノ酸又はそのＣ１−６アルキルエステル体のカルボキシル基と、他のアミノ酸又はそのＣ１−６アルキルエステル体のアミノ基とが縮合し、アミド結合を形成していることを意味する。例えば、式（１）において、ｍが２であり、２つのＡＡが共にＧｌｕである場合、一のＧｌｕの窒素原子（ｄ）と他のＧｌｕのカルボニル基（ｃ）が、下式で表すようにアミド結合を形成して連結していてもよい。
【化４７】
2020132639.tif 000048
【００７６】
１態様では、ｍが２〜１０の整数であり、（ＡＡ）ｍが、直鎖ペプチド残基である。別の１態様では、ｍが３〜１０の整数であり、（ＡＡ）ｍが、１又は２の分岐点を有する分岐ペプチド残基である。
【００７７】
「直鎖ペプチド残基」とは、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、Ｃｙｓ、ホスホチロシン、ホスホセリン及びシステイン酸からなる群から独立して選択される２〜１０のアミノ酸又はそのＣ１−６アルキルエステル体が、一のアミノ酸又はそのＣ１−６アルキルエステル体のカルボキシル基と他のアミノ酸又はそのＣ１−６アルキルエステル体のアミノ基とが縮合してアミド結合（−ＣＯＮＨ−）を形成することにより、１本鎖のアミノ酸連結構造となっていること意味する。「直鎖ペプチド残基」として、好ましくは３〜７アミノ酸残基で構成される直鎖ペプチド残基が挙げられ、より好ましくは３〜５アミノ酸残基で構成される直鎖ペプチド残基が挙げられ、さらに好ましくは３アミノ酸残基で構成される直鎖ペプチド残基が挙げられる。
【００７８】
「１又は２の分岐点を有する分岐ペプチド残基」とは、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、Ｃｙｓ、ホスホチロシン、ホスホセリン及びシステイン酸からなる群から独立して選択される３〜１０のアミノ酸が、一のアミノ酸又はそのＣ１−６アルキルエステル体のカルボキシル基と他のアミノ酸又はそのＣ１−６アルキルエステル体のアミノ基とが縮合してアミド結合を形成することにより、構造中に枝分かれした箇所を１又は２有するアミノ酸連結構造となっていること意味する。「１又は２の分岐点を有する分岐ペプチド残基」として、好ましくは３〜７アミノ酸残基で構成される１又は２の分岐点を有する分岐ペプチド基が挙げられ、より好ましくは３〜５アミノ酸残基で構成される１又は２の分岐点を有する分岐ペプチド残基等が挙げられ、さらに好ましくは３アミノ酸残基で構成される１の分岐点を有する分枝ペプチド残基が挙げられる。
【００７９】
（ＡＡ）ｍは、式（Ａ−１）：
【化４８】
2020132639.tif 000049
（式中、ＡＡ１、ＡＡ２及びＡＡ３は、それぞれ独立して、Ｇｌｕ、Ａｓｐ又はＬｙｓを表す）
で表される基であることが好ましい。ＡＡ２−ＡＡ１−ＡＡ３は、Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕであることが好ましい。
【００８０】
（ＡＡ）ｍのＮ末端窒素原子は、カルボニル基（ａ）と共にアミド結合を形成している。「ＡＡのＮ末端窒素原子はカルボニル基（ａ）と共にアミド結合を形成している」とは、例えば、ＡＡがＡｓｐである場合、Ａｓｐの窒素原子（ｂ）とカルボニル基（ａ）が、下式で表すようにアミド結合を形成して連結していることを意味する。
【化４９】
2020132639.tif 000050
【００８１】
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して水素原子又はＣ１−６アルキル基を表す。Ｒ１ａ及びＲ１ｂとしては、好ましくはそれぞれ独立して、水素原子又はＣ１−３アルキル基が挙げられ、より好ましくは水素原子、メチル基又はエチル基が挙げられ、特に好ましくは水素原子又はメチル基が挙げられる。最も好ましくは、Ｒ１ａがメチル基であり、Ｒ１ｂが水素原子である。
【００８２】
本明細書において、水素原子は１Ｈであっても、２Ｈ（Ｄ）であってもよい。すなわち、例えば、式（１）で表される化合物の１つ又は２つ以上の１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も、式（１）で表される化合物に包含される。
【００８３】
Ｒａｄは、水素原子又はＣ１−６アルキル基を表す。Ｒａｄは、好ましくは水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基である。
【００８４】
Ｑは、式（Ｑ−１）、式（Ｑａ−２）、式（Ｑａ−３）、式（Ｑａ−４）、式（Ｑａ−５）、式（Ｑａ−６）又は式（Ｑａ−７）：
【化５０】
2020132639.tif 000051
で表される基を表す。
【００８５】
式（Ｑ−１）において、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ及びＲ２ｅは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、又は１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を表し、Ｒ２ｆは、水素原子又はＣ１−６アルキル基を表す。式（Ｑａ−２）において、Ｒａａ、Ｒａｂ及びＲａｃは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アミノ基、カルボキシル基、フェニル基、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はＣ１−６アルキルエステル基を表す。
【００８６】
「Ｃ１−６アルキル基」は、上記と同義である。「置換されていてもよい」と定義される基における置換基の数は、特に指定した場合を除き、置換可能であれば特に制限はない。また、特に指定した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分又は置換基である場合にも該当する。
【００８７】
「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、「Ｃ１−６アルキル基」によって置換されたオキシ基を意味する。「Ｃ１−６アルコキシ基」として、好ましくは「Ｃ１−４アルコキシ基」が挙げられ、より好ましくは「Ｃ１−３アルコキシ基」が挙げられ、さらに好ましくはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基又は１−メチルエトキシ基が挙げられ、特に好ましくはメトキシ基又はエトキシ基が挙げられる。
【００８８】
「Ｃ１−３アルコキシ基」の具体例としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基又は１−メチルエトキシ基が挙げられる。「Ｃ１−４アルコキシ基」の具体例としては、例えば、「Ｃ１−３アルコキシ基」の具体例として挙げたものに加え、ブトキシ基、１，１−ジメチルエトキシ基、１−メチルプロポキシ基、２−メチルプロポキシ基等が挙げられる。「Ｃ１−６アルコキシ基」の具体例としては、例えば、「Ｃ１−４アルコキシ基」の具体例として挙げたものに加え、ペンチロキシ基、３−メチルブトキシ基、２−メチルブトキシ基、２，２−ジメチルプロポキシ基、１−エチルプロポキシ基、１，１−ジメチルプロポキシ基、ヘキシロキシ基、４−メチルペンチロキシ基、３−メチルペンチロキシ基、２−メチルペンチロキシ基、１−メチルペンチロキシ基、３，３−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、１，２−ジメチルブトキシ基等が挙げられる。
【００８９】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられる。好ましくはフッ素原子又は塩素原子が挙げられ、より好ましくはフッ素原子が挙げられる。
【００９０】
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ及びＲ２ｅとして、好ましくはそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−３アルキル基、又は１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ基が挙げられ、より好ましくは水素原子、フッ素原子、塩素原子、Ｃ１−３アルキル基又はＣ１−３アルコキシ基が挙げられ、さらに好ましくは水素原子、フッ素原子又はＣ１−３アルコキシ基が挙げられ、特に好ましくは水素原子、フッ素原子又はメトキシ基が挙げられ、最も好ましくは水素原子が挙げられる。Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ及びＲ２ｅは、同一であっても異なっていてもよい。
【００９１】
Ｒ２ｆとして、好ましくは水素原子又はＣ１−３アルキル基が挙げられ、より好ましくは水素原子、メチル基又はエチル基が挙げられ、特に好ましくは水素原子又はメチル基が挙げられ、最も好ましくはメチル基が挙げられる。
【００９２】
Ｒａａ、Ｒａｂ及びＲａｃとしては、好ましくはそれぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、シアノ基、カルボキシル基、フェニル基、トリフルオロメチル基、メチル基、メトキシ基、メチルエステル基、エチルエステル基又はｔｅｒｔ−ブチルエステル基であり、より好ましくは、いずれも水素原子である。
【００９３】
Ｑは、式（Ｑａ−２）又は式（Ｑ−１）で表される基であってよく、無置換フェニル基又は式（Ｑ−１）で表される基であってよく、式（Ｑ−２）：
【化５１】
2020132639.tif 000052
で表される基であってもよい。式（Ｑ−２）中、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−６アルコキシ基であり、より好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子又はメトキシ基であり、さらに好ましくは、それぞれ水素原子である。
【００９４】
本発明のヘミアスタリン誘導体の１つの態様としては、以下の（１−Ａ）が挙げられる。
（１−Ａ）
式（１）において、
ＡＡが、Ｇｌｕ又はＡｓｐであり、
Ｑが、式（Ｑ−２）で表される基であり、
Ｒ１ａが、メチル基であり、
Ｒ１ｂが、水素原子であり、
Ｒ２ｂ及びＲ２ｃが、水素原子であり、
ｍが１又は２である、
化合物又はその塩。
【００９５】
本発明のヘミアスタリン誘導体の１つの態様としては、以下の（１−Ｂ）が挙げられる。
（１−Ｂ）
式（１）において、
ＡＡが、Ｇｌｕ又はＡｓｐであり、
Ｑが、無置換フェニル基であり、
Ｒ１ａが、メチル基であり、
Ｒ１ｂが、水素原子であり、
ｍが１又は２である、
化合物又はその塩。
【００９６】
本発明のヘミアスタリン誘導体の１つの態様としては、以下の（１−Ｃ）が挙げられる。
（１−Ｃ）
式（１）において、
ＡＡが、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ又はＣｙｓであり、
Ｑが、式（Ｑ−２）で表される基であり、
Ｒ１ａが、メチル基であり、
Ｒ１ｂが、水素原子であり、
Ｒ２ｂ及びＲ２ｃが、水素原子であり、
ｍが１である、
化合物又はその塩。
【００９７】
本発明のヘミアスタリン誘導体の１つの態様としては、以下の（１−Ｄ）が挙げられる。
（１−Ｄ）
式（１）において、
ＡＡが、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ又はＣｙｓであり
Ｑが、無置換フェニル基であり、
Ｒ１ａが、メチル基であり、
Ｒ１ｂが、水素原子であり、
ｍが１である、
化合物又はその塩。
【００９８】
本発明のヘミアスタリン誘導体の１態様としては、以下の化合物が挙げられる。
【化５２】
2020132639.tif 000053
【００９９】
＜抗体薬物複合体＞
式（２）で表される抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩（以下、「本発明の抗体薬物複合体」と称することもある。）は、下に示すように、抗体分子由来の抗体部分と薬物分子由来の薬物部分が、リンカーを介して共有結合している複合体である。本明細書において、「抗体薬物複合体」を「ＡＤＣ」という場合もある。
【化５３】
2020132639.tif 000054
【０１００】
薬物部分の「Ｚ」は、下記の式（Ｚ−１）、式（Ｚ−２）、式（Ｚ−３）、式（Ｚ−４）、式（Ｚ−５）、式（Ｚ−６）、式（Ｚａ−１）、式（Ｚａ−２）、式（Ｚａ−３）、式（Ｚａ−４）、式（Ｚａ−５）、式（Ｚａ−６）、式（Ｚａ−７）、式（Ｚａ−８）、式（Ｚａ−９）又は式（Ｚａ−１０）で表される基である。
【化５４】
2020132639.tif 000055
【化５５】
2020132639.tif 000056
【化５６】
2020132639.tif 000057
ただし、後述するＹ’が単結合であるとき、Ｚは式（Ｚ−２）、式（Ｚ−３）、式（Ｚ−４）、式（Ｚａ−１）、式（Ｚａ−２）、式（Ｚａ−３）、式（Ｚａ−７）又は式（Ｚａ−８）で表される基である。
【０１０１】
これらの式におけるＡＡ、（ＡＡ）ｍ、Ｑ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒａｄの詳細については、特に指定されたものを除き、上記式（１）又は式（１ａ）の化合物における説明と同義である。（ＡＡ）ｎのＮ末端窒素原子がカルボニル基（ａ）と共にアミド結合を形成していることとは、上記の（ＡＡ）ｍのＮ末端窒素原子がカルボニル基（ａ）と共にアミド結合を形成していることと同義である。
【０１０２】
Ｚの１態様としては、式（Ｚ−１）、式（Ｚ−５）又は式（Ｚ−６）で表される基が挙げられ、別の１態様としては、式（Ｚ−２）、式（Ｚ−３）又は式（Ｚ−４）で表される基が挙げられる。
【０１０３】
ｎは、０、１、２、３、又は４である。ｎの１態様としては、０〜２の整数が挙げられ、別の１態様としては、０又は１が挙げられ、別の１態様としては、１又は２が挙げられ、別の１態様としては、１〜３の整数が挙げられ、別の１態様としては０が挙げられる。
【０１０４】
Ｒ４は、−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯＲ７を表し、ｕは１又は２を表す。Ｒ５及びＲ７は、それぞれ独立して、−ＯＲ８又は−（ＡＢ）ｐを表す。ＡＢは、Ｇｌｕ、Ａｓｐ又はＬｙｓを表し、ＡＢが複数ある場合、それぞれのＡＢは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、ＡＢ同士はアミド結合を介して結合している。
【０１０５】
ｐは、１、２、３、又は４である。ｐの１態様としては、１又は２が挙げられ、別の１態様としては、１が挙げられ、別の１態様としては、２が挙げられ、別の１態様としては、１〜３の整数が挙げられ、別の１態様としては、３が挙げられる。
【０１０６】
Ｒ５又はＲ７が−（ＡＢ）ｐである場合、ｎとｐの和は、１、２、３、４又は５である。ｎとｐの和の１態様としては１〜４の整数が挙げられ、別の１態様としては１〜３の整数が挙げられ、別の１態様としては１又は２が挙げられる。
【０１０７】
Ｒ６及びＲ８は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキル基を表す。Ｒ６及びＲ８として、好ましくはそれぞれ独立して、水素原子又はＣ１−３アルキル基が挙げられ、より好ましくは水素原子、メチル基又はエチル基が挙げられ、特に好ましくは水素原子又はメチル基が挙げられ、最も好ましくは水素原子が挙げられる。
【０１０８】
リンカー部分の一部であり、薬物部分Ｚと結合しているＹは、単結合又は式（Ｙ−１）で表される基であり、式（Ｙ−１）で表される基の＊１末端はＺと結合している。
【化５７】
2020132639.tif 000058
【０１０９】
式（Ｙ−１）におけるＹ’は、単結合又はカルボニル基を表し、Ｒ３は、ハロゲン原子、シアノ基、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、又は１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を表し、Ｒ３が複数ある場合、それぞれのＲ３は互いに同一であっても異なっていてもよい。Ｒ３の１態様としては、フッ素原子、Ｃ１−３アルキル基又はＣ１−３アルコキシ基が挙げられ、Ｒ３が複数ある場合、それぞれのＲ３は互いに同一であっても異なっていてもよい。ｆは０〜２の整数であり、ｆの１態様としては０が挙げられ、別の１態様としては１が挙げられ、別の１態様としては２が挙げられる。
【０１１０】
リンカー部分の一部であり、Ｙと結合している（Ｇ）ｇにおけるＧは、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｖａｌ又はＣｉｔを表す。Ｇが複数ある場合、それぞれのＧは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、Ｇ同士はアミド結合を介して結合しており、（Ｇ）ｇの＊２末端はＹと結合している。
【０１１１】
（Ｇ）ｇの１態様として、＊２−Ｇｌｙ−、＊２−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−、＊２−Ｌｙｓ−、＊２−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−、＊２−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−、＊２−Ｌｙｓ−Ａｌａ−、＊２−Ｃｉｔ−Ｖａｌ−、＊２−Ｃｉｔ−Ｐｈｅ−、＊２−Ｃｉｔ−Ｌｅｕ−、＊２−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−、＊２−Ｃｉｔ−Ｉｌｅ−、＊２−Ｃｉｔ−Ｔｒｐ−、＊２−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−、＊２−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−Ａｌａ−、＊２−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−、＊２−Ａｓｎ−、＊２−Ａｓｎ−Ａｌａ−、＊２−Ａｓｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−、＊２−Ａｓｎ−Ａｌａ−Ｔｈｒ−、＊２−Ａｓｎ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−、＊２−Ａｓｎ−Ａｌａ−Ｖａｌ−、＊２−Ａｓｎ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−、＊２−Ａｓｎ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−、＊２−Ａｓｎ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−、＊２−Ａｓｎ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−、＊２−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ａｌａ−、＊２−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−、＊２−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ−、＊２−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−、＊２−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−又は＊２−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−であって、（Ｇ）ｇの＊２末端はＹと結合している態様が挙げられる。
【０１１２】
本発明の抗体薬物複合体は、生体内において、まず式（２）におけるＹ−（Ｇ）ｇ間の結合において切断され、次いで、ＺとＹの間の結合において切断されることにより、薬物部分Ｚを放出すると推定される。
【０１１３】
Ｙ−（Ｇ）ｇの結合は、細胞内環境中（例えば、リソソーム、エンドソーム又はカベオラ（ｃａｖｅｏｌｅａ）内）に存在する、細胞内ペプチダーゼ、プロテアーゼ（例えば、リソソームプロテアーゼ又はエンドソームプロテアーゼ）等によって切断される。
【０１１４】
細胞内環境中に存在するプロテアーゼとしては、例えば、カテプシンＢが知られている。カテプシンＢによるＹ−（Ｇ）ｇ結合の切断については、Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋ  Ｇ．Ｍ．，ｅｔ．ａｌ，１９９８,Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，８：３３４１−３３４６等に記載されている。カテプシンＢにより切断されるＹ−（Ｇ）ｇの具体例としては、例えば、Ｙ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ、Ｙ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ、Ｙ−Ｌｙｓ−Ａｌａ、Ｙ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ、Ｙ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−Ａｌａ、Ｙ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ、Ｙ−Ｌｙｓ、Ｙ−Ｃｉｔ−Ｖａｌ、Ｙ−Ｃｉｔ−Ｐｈｅ、Ｙ−Ｃｉｔ−Ｌｅｕ、Ｙ−Ｃｉｔ−Ｉｌｅ、Ｙ−Ｃｉｔ−Ｔｒｐ、Ｙ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ等が挙げられる。
【０１１５】
細胞内環境中に存在する他のプロテアーゼとしては、例えば、アスパラギンエンドペプチダーゼが知られている。アスパラギンエンドペプチダーゼによるＹ−（Ｇ）ｇ結合の切断については、ＤａｎｄｏＭ．Ｐ．，ｅｔ．ａｌ，１９９９，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３３９：７４３−７４９等に記載されている。アスパラギンエンドペプチダーゼにより切断されるＹ−（Ｇ）ｇの具体例としては、例えば、Ｙ−Ａｓｎ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｙ−Ａｓｎ−Ａｌａ−Ｔｈｒ、Ｙ−Ａｓｎ−Ａｌａ−Ｖａｌ、Ｙ−Ａｓｎ−Ａｌａ−Ｐｒｏ、Ｙ−Ａｓｎ−Ａｌａ−Ｐｈｅ、Ｙ−Ａｓｎ−Ａｌａ−Ｔｙｒ、Ｙ−Ａｓｎ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｙ−Ａｓｎ−Ａｌａ−Ｇｌｙ等が挙げられる。
【０１１６】
細胞内環境中において、Ｙが式（Ｙ−１）で表される基である本発明の抗体薬物複合体から薬物が放出される推定機構を下に示す。これらの薬物放出機構は、Ｔｏｋｉらによる報告（非特許文献７）に基づいている。
【化５８】
2020132639.tif 000059
【０１１７】
（Ｇ）ｇの１態様としては、＊２−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−、＊２−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−、＊２−Ｌｙｓ−Ａｌａ−、＊２−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−、＊２−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−Ａｌａ−、＊２−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−、＊２−Ｌｙｓ−、＊２−Ｃｉｔ−Ｖａｌ−、＊２−Ｃｉｔ−Ｐｈｅ−、＊２−Ｃｉｔ−Ｌｅｕ−、＊２−Ｃｉｔ−Ｉｌｅ−、＊２−Ｃｉｔ−Ｔｒｐ−、及び＊２−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−が挙げられる。また、（Ｇ）ｇの別の１態様としては、＊２−Ａｓｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−、＊２−Ａｓｎ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−、＊２−Ａｓｎ−Ａｌａ−Ｖａｌ−、＊２−Ａｓｎ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−、＊２−Ａｓｎ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−、＊２−Ａｓｎ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−、及び＊２−Ａｓｎ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−が挙げられる。
【０１１８】
（Ｇ）ｇの別の１態様としては、式（Ｇ−１）、式（Ｇ−２）、式（Ｇ−３）又は式（Ｇ−４）で表される基が挙げられる。ここで、「＊２」とは、（Ｇ）ｇの２つの末端のうち、Ｙと結合している方の末端を示している。すなわち、（Ｇ）ｇはＹと＊２側で結合している。
【化５９】
2020132639.tif 000060
【０１１９】
ｇは、１、２、３又は４である。ｇの１態様としては、１〜３の整数が挙げられ、別の１態様としては、２又は３が挙げられる。
【０１２０】
ｈは、１、２、３、４又は５である。ｈの１態様としては、２〜５の整数が挙げられ、別の１態様としては、３〜５の整数が挙げられ、別の１態様としては、４又は５が挙げられる。
【０１２１】
本発明の抗体薬物複合体の１態様は、式（２）において、
Ｚが、式（Ｚ−２）、式（Ｚ−３）又は式（Ｚ−４）で表される基であり、
Ｑが無置換フェニル基又は式（Ｑ−２）で表される基であり、
Ｒ５及びＲ７が−ＯＨであり、
ｎが０又は１である、
抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩である。
【０１２２】
本発明の抗体薬物複合体の１態様は、式（２）において、
Ｚが、式（Ｚ−２）、式（Ｚ−３）又は式（Ｚ−４）で表される基であり、
Ｑが無置換フェニル基又は式（Ｑ−２）で表される基であり、
Ｒ５及びＲ７が−（ＡＢ）ｐであり、
ｎが０であり、ｐは２であるか、又はｎ及びｐがそれぞれ１である、
抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩である。
【０１２３】
本発明の抗体薬物複合体におけるＺ−Ｙの１態様は、下記の式（ＺＹ−１）で表される基である。
【化６０】
2020132639.tif 000061
（式中、ＡＡ及びｍは上記と同義であり、Ｑは無置換フェニル基又は式（Ｑ−２）で表される基である。）
【０１２４】
本発明の薬物抗体薬物複合体におけるＺ−Ｙの１態様は、下記の式（ＺＹ−２）で表される基である。
【化６１】
2020132639.tif 000062
（式中、ＡＡ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ６及びｎは上記と同義であり、Ｑは無置換フェニル基又は式（Ｑ−２）で表される基である）
【０１２５】
ｑは、式（２）で表される抗体薬物複合体分子における、薬物抗体比（Ｄｒｕｇ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｒａｔｉｏ、又はＤＡＲともいう。）を示す。薬物抗体比ｑは、抗体薬物複合体１分子において、抗体分子１つ当たりの、すなわち、抗体薬物複合体１分子当たりの、薬物分子の数を意味する。なお、化学合成により得られる抗体薬物複合体は、異なる薬物抗体比ｑを有し得る複数の抗体薬物複合体分子の混合物である場合が多い。本明細書において、このような抗体薬物複合体の混合物における全体の薬物抗体比（すなわち、それぞれの抗体薬物複合体の薬物抗体比ｑの平均値）を、「平均薬物抗体比」又は「平均ＤＡＲ」と呼ぶ。
【０１２６】
ｑは、１、２、３、４、５、６、７又は８である。ｑの１態様としては、２〜８の整数が挙げられ、別の１態様としては、２〜６の整数が挙げられ、別の１態様としては、４〜８の整数が挙げられ、別の１態様としては、２又は４が挙げられ、別の１態様としては、６又は８が挙げられ、別の１態様としては、８が挙げられる。
【０１２７】
平均ＤＡＲの１態様としては、２〜８が挙げられ、別の１態様としては、３．５〜４．５が挙げられ、別の１態様としては、１〜２、２〜３、３〜４、４〜５、５〜６、６〜７又は７〜８が挙げられる。平均ＤＡＲは、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ、質量分析、ＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着アッセイ）、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）等の、平均ＤＡＲの決定に通常用いられる方法によって決定することができる。疎水性相互作用カラムクロマトフィー（ＨＩＣ）ＨＰＬＣ、逆相ＨＰＬＣ、電気泳動等の方法により、異なるＤＡＲを有する複数の抗体薬物複合体の混合物から、特定のＤＡＲの抗体薬物複合体の分離、精製及び特性決定を行うことができる。
【０１２８】
抗体ｍＡｂは、標的細胞の表面に存在する抗原を認識し得る抗体であれば特に制限されない。標的細胞は、ヘミアスタリン誘導体による治療を必要とする細胞であればよく、がん細胞であることが好ましい。標的細胞の表面に存在する抗原は、正常細胞で発現されない又は発現量の少ない、標的細胞に特異的な抗原であることが好ましい。ｍＡｂの１態様としては上記列挙された既知の抗体が挙げられ、別の一態様としては、ブレンツキシマブ、トラスツズマブ、イノツズマブ、ゲムツズマブ、グレムバツムマブ、ラベツズマブ、サシツズマブ、リファスツズマブ、インデュサツマブ、ポラツズマブ、ピナツズマブ、コルツキシマブ、インダツキシマブ、ミラツズマブ、ロバルピツズマブ、アネツマブ、チソツマブ、ミアベツキシマブ、ロルボツズマブ（ｌｏｒｖｏｔｕｚｕｍａｂ）、リツキシマブ、デパツキシズマブ、デニンツズマブ、テルソツズマブ、バンドルツズマブ、ソフィツズマブ、ボルセツズマブ、ミルベツキシマブ（ｍｉｒｖｅｔｕｘｉｍａｂ）、ナラツキシマブ、カンツズマブ、ラプリツキシマブ、ビバツズマブ、バダスツキシマブ、ルパルツマブ、アプルツマブ、アバゴボマブ、アブシキシマブ、アビツズマブ、アブリルマブ、アクトクスマブ、アダリブマブ、アデカツムマブ、アデュカヌマブ、アファセビクマブ、アフェリモマブ、アラシズマブ、アレムツズマブ、アリロクマブ、アルツモマブ、アマツキシマブ、アナツモマブ、アニフロルマブ、アンルキンズマブ、アポリズマブ、アルシツモマブ、アスクリンバクマブ、アセリズマブ、アテゾリズマブ、アチヌマブ、アトロリムマブ、アベルマブ、アジンツキシズマブ、バピネズマブ、バシリキシマブ、バビツキシマブ、ベクツモマブ、ベゲロマブ、ベリムマブ、ベンラリズマブ、ベルチリムマブ、ベシレソマブ、ベバシズマブ、ベズロトクスマブ、ビシロマブ、ビマグルマブ、ビメキズマブ、ブレセルマブ、ブリナツモマブ、ブロンツベトマブ、ブロソズマブ、ボコシズマブ、ブラジクマブ、ブリアキヌマブ、ブロダルマブ、ブロルシズマブ、ブロンチクツズマブ、ブロスマブ、カビラリズマブ、カムレリズマブ、カプラシズマブ、カプロマブ、カルルマブ、カロツキシマブ、カツマゾマブ、セデリズマブ、セルトリズマブ、セツキシマブ、シタツズマブ、シキスツムマブ、セレノリキシマブ、クリバツズマブ、コドリツズマブ、コナツムマブ、コンシズマブ、コスフロビキシマブ、クレネズマブ、クリザンリズマブ、クロテデュマブ、ダセツズマブ、ダクリズマブ、ダロツズマブ、ダピロリズマブ、ダラツムマブ、デクトレクマブ、デムシズマブ、デノスマブ、デツモマブ、デザミズマブ、ジヌツキシマブ、ジリダブマブ、ドマグロズマブ、ドルリモマブ、ドロジツマブ、デュリゴツズマブ、デュピルマブ、デュルバルマブ、デュシギツマブ、デュボルツキシズマブ、エクロメキシマブ、エクリズマブ、エドバコマブ、エドレコロマブ、エファリズマブ、エフングマブ、エルデルマブ、エレザムマブ、エロツズマブ、エルシリモマブ、エマクツズマブ、エマパルマブ、エミベツズマブ、エミシズマブ、エナバツズマブ、エンリモマブ、エノブリツズマブ、エノキズマブ、エノチクマブ、エンシツキシマブ、エピツモマブ、エプラツズマブ、エプチネズマブ、エレヌマブ、エルリズマブ、エルツマキソマブ、エタラシズマブ、エトロリズマブ、エビナクマブ、エボロクマブ、エクスビビルマブ、ファラリモマブ、ファルレツズマブ、ファシヌマブ、フェルビズマブ、フェザキヌマブ、フィクラツズマブ、フィギツムマブ、フィリブマブ、フラボツマブ、フレチクマブ、フォントリズマブ、フォラルマブ、フォラビルマブ、フレマネズマブ、フレソリムマブ、フルネベトマブ、フルラヌマブ、フツキシマブ、ガルカネズマブ、ガリキシマブ、ガニツマブ、ガンテネルマブ、ガチポツズマブ、ガビリモマブ、ゲディブマブ、ゲボキズマブ、ギルベトマブ、ギレンツキシマブ、ゴリムマブ、グセルクマブ、イバリズマブ、イブリツモマブ、イクルクマブ、イダルシズマブ、イファボツズマブ、イゴボマブ、イマルマブ、イムシロマブ、イムガツズマブ、インクラクマブ、イネビリズマブ、インフリキシマブ、イノリモマブ、インテツムマブ、イピリムマブ、イラツムマブ、イサツキシマブ、イトリズマブ、イキセキズマブ、ケリキシマブ、ラクノツマブ、ランパリズマブ、ラナデルマブ、ランドグロズマブ、ラルカビキシマブ、レブリキズマブ、レマレソマブ、レンジルマブ、レルデリムマブ、レソファブマブ、レトリズマブ、レキサツムマブ、リビリルマブ、リファツズマブ、リゲリズマブ、リロトマブ、リンツズマブ、リリルマブ、ロデルシズマブ、ロキベトマブ、ロロボツズマブ、ロサツキシマブ、ルカツムマブ、ルリズマブ、ルムレツズマブ、ルチキズマブ、マパツムマブ、マルゲツキシマブ、マサリモマブ、マツズマブ、マブリリムマブ、メポリズマブ、メテリムマブ、ミニテルモマブ、ミツモマブ、モドツキシマブ、モガムリズマブ、モナリズマブ、モロリズマブ、モタビズマブ、モキセツモマブ、ムロモナブ、ナコロマブ、ナミルマブ、ナプツモマブ、ナルナルマブ、ナタリズマブ、ナビシキシズマブ、ナビブマブ、ネバクマブ、ネシツムマブ、ネモリズマブ、ネレリモマブ、ネスバクマブ、ニモツズマブ、ニボルマブ、オビルトキサキシマブ、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オクレリズマブ、オデュリモマブ、オファツムマブ、オララツマブ、オレクルマブ、オレンダリズマブ、オロキズマブ、オマリズマブ、オナルツズマブ、オンツキシズマブ、オピシヌマブ、オポルツズマブ、オレゴボマブ、オレチクマブ、オルチクマブ（ｏｒｔｉｃｕｍａｂ）、オテリキシズマブ、オトレルツズマブ、オキセルマブ、オザネズマブ、オゾラリズマブ、パギバキシマブ、パリビズマブ、パムレブルマブ、パニツムマブ、パノバクマブ、パルサツズマブ、パスコリズマブ、パソツキシズマブ、パテクリズマブ、パトリツマブ、ペンブロリズマブ、ペラキズマブ、ペルツズマブ、ペキセリズマブ、ピディリズマブ、プラクルマブ、プロザリズマブ、ポネズマブ、ポルガビキシマブ、プレザルマブ、プリリキシマブ、プリトキサキシマブ、プリツムマブ、クイリズマブ、ラコツモマブ、ラドレツマブ、ラフィビルマブ、ラルパンシズマブ、ラムシルマブ、ラネベトマブ、ラニビズマブ、ラキシバクマブ、レファネズマブ、レガビルマブ、レムトルマブ、レスリズマブ、リロツムマブ、リニクマブ、リサンキズマブ、リババズマブ、ロバツムマブ、ロレデュマブ、ロモソズマブ、ロンタリズマブ、ロスマンツズマブ、ロベリズマブ、ロザノリキシズマブ、ルプリズマブ、サマリズマブ、サリルマブ、サトラリズマブ、サツモマブ、セクキヌマブ、セリクレルマブ、セリバンツマブ、セトキサキシマブ、セビルマブ、シブロツズマブ、シファリムマブ、シルツキシマブ、シムツズマブ、シプリズマブ、シルクマブ、ソラネズマブ、ソリトマブ、ソンツズマブ、スタムルマブ、スレソマブ、スムタブマブ、スビズマブ、スブラトクマブ、タバルマブ、タドシズマブ、タリズマブ、タムツベトマブ、タネズマブ、タプリツモマブ、タレクスツマブ、タボリキシズマブ、ファノレソマブ、ノフェツモマブ、ピンツモマブ、テフィバズマブ、テリモマブ、テリソズマブ、テナツモマブ、テネリキシマブ、テプリズマブ、テプロツムマブ、テシドルマブ、テゼペルマブ、ティガツズマブ、ティルドラキズマブ、チミグツズマブ、チモルマブ、トシリズマブ、トムゾツキシマブ、トラリズマブ、トサトクスマブ、トシツモマブ、トベツマブ、トラロキヌマブ、トレガリズマブ、トレメリムマブ、トレボグルマブ、ツコツズマブ、ツビルマブ、ウブリツキシマブ、ウロクプルマブ、ウレルマブ、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、ウトミルマブ、バンチクツマブ、バヌシズマブ、バパリキシマブ、バリサクマブ、バルリルマブ、バテリズマブ、ベドリズマブ、べルツズマブ、ベパリモマブ、ベセンクマブ、ビシリズマブ、ボバリリズマブ、ボロシキシマブ、ボンレロリズマブ、ボツムマブ、ブナキズマブ、タカツズマブ、ザルツズマブ、ザノリムマブ、ジラリムマブ、ゾリモマブ又は抗エンビジン抗体が挙げられ、別の１態様としては、ブレンツキシマブ、トラスツズマブ、イノツズマブ、ゲムツズマブ、ラベツズマブ、ポラツズマブ、コルツキシマブ、インダツキシマブ、アネツマブ、リツキシマブ、デニンツズマブ、ラプリツキシマブ、バダスツキシマブ、グレムバツムマブ、セツキシマブ、アレムツズマブ、デパツキシズマブ又は抗エンビジン抗体が挙げられ、別の１態様としてはブレンツキシマブ、トラスツズマブ、リツキシマブ又は抗エンビジン抗体が挙げられ、別の１態様としてはブレンツキシマブ又はトラスツズマブが挙げられる。
【０１２９】
ｍＡｂの別の１態様として、抗１９Ａ抗体、抗ＡＸＬ抗体、抗ＢＣＭＡ抗体、抗Ｃ４．４ａ抗体、抗ＣＡ６抗体、抗ＣＡ９抗体、抗ＣＡ−１２５抗体、抗カドヘリン−６抗体、抗ＣＤ１６６抗体、抗ＣＤ１９抗体、抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＤ２２抗体、抗ＣＤ２５抗体、抗ＣＤ２７抗体、抗ＣＤ３０抗体、抗ＣＤ３３抗体、抗ＣＤ３７抗体、抗ＣＤ４０抗体、抗ＣＤ４１抗体、抗ＣＤ４４ｖ６抗体、抗ＣＤ５１抗体、抗ＣＤ５２抗体、抗ＣＤ５６抗体、抗ＣＤ７０抗体、抗ＣＤ７４抗体、抗ＣＤ７９抗体、抗ＣＤ７９ｂ抗体、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体、抗ｃ−Ｍｅｔ抗体、抗ＤＬＬ３抗体、抗ＤＰＥＰ３抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ抗体、抗ＥＮＰＰ３抗体、抗ＥｐＣＡＭ抗体、抗ＥｐｈＡ４抗体、抗ＦＧＦＲ２抗体、抗ＦＧＦＲ３抗体、抗ＦＴＬ３抗体、抗葉酸受容体α抗体、抗グリピカン３抗体、抗ｇｐＮＭＢ抗体、抗ＨＥＲ２抗体、抗ＨＥＲ３抗体、抗ＩＬ−３ＲＡ抗体、抗ＬＡＭＰ１抗体、抗ＬＩＶ−１抗体、抗ＬＲＲＣ１５抗体、抗Ｌｙ６Ｅ抗体、抗メソテリン抗体、抗ＭＵＣ−１６抗体、抗ＮａＰｉ２ｂ抗体、抗ネクチン−４抗体、抗ＣＤ３５２抗体、抗Ｐ−カドヘリン抗体、抗ＰＭＳＡ抗体、抗プロテインチロシンキナーゼ７抗体、抗ＳＬＩＴＲＫ抗体、抗ＳＴＥＡＰ１抗体、抗ＣＤ１３８抗体、抗組織因子抗体、抗ＣＤ７１抗体、抗ＴＩＭ−１抗体、抗Ｔｒｏｐ２抗体、抗５Ｔ４抗体、抗Ｂ７−Ｈ３抗体、抗ＣＤ１６３マクロファージ受容体抗体、抗ＣＤ３８抗体、抗ＣＤ４８抗体、抗ｃＫｉｔ抗体、抗グアニル酸シクラーゼＣ抗体、抗ガストリン放出ペプチド抗体、抗溶質輸送体抗体、抗腫瘍関係ＭＵＣ−１抗体、抗ＧＤ２抗体、抗α４β７インテグリン抗体、又は抗エンビジン抗体が挙げられる。ｍＡｂの別の１態様として、抗ＣＤ１９抗体、抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＤ２２抗体、抗ＣＤ３０抗体、抗ＣＤ３３抗体、抗ＣＤ５２抗体、抗ＣＤ７０抗体、抗ＣＤ７９ｂ抗体、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ抗体、抗ｇｐＮＭＢ抗体、抗ＨＥＲ２抗体、抗メソテリン抗体、抗ＣＤ１３８抗体、抗ＣＤ３８抗体、又は抗ＧＤ２抗体が挙げられる。ｍＡｂの別の１態様として、抗ＣＤ１９抗体、抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＤ２２抗体、抗ＣＤ３０抗体、抗ＣＤ３３抗体、抗ＣＤ５２抗体、抗ＣＤ７９ｂ抗体、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ抗体、抗ｇｐＮＭＢ抗体、抗ＨＥＲ２抗体、抗メソテリン抗体、又は抗ＣＤ１３８抗体が挙げられる。
【０１３０】
ここで、「抗体」は、少なくとも重鎖の可変ドメイン及び軽鎖の可変ドメインを含む抗体であればよく、完全抗体であっても、完全抗体の断片であって抗原認識部位を有する抗原結合断片であってもよい。完全抗体は、２つの全長の軽鎖と２つの全長の重鎖とを有し、それぞれの軽鎖と重鎖とはジスルフィド結合によって連結されている。完全抗体は、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＭ及びＩｇＧを含み、ＩｇＧは、サブタイプとして、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４を含む。また、抗体はモノクローナル抗体であることが好ましい。抗体部分とリンカー部分とは、抗体中のジスルフィド結合が還元され得られたスルフヒドリル基を介して結合している。
【０１３１】
また、抗体は、ヒトの抗体に限られず、サル、マウス、ラット、ヤギ又はウサギ等の抗体も含むものである。
【０１３２】
「ＡＭＧ５９５の抗体」とは、Mol. Cancer Ther., 2015, 14,1614-1624に記載された方法で得られる抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ抗体を意味する。
【０１３３】
本発明の抗体薬物複合体の１つの態様としては、以下の（２−Ａ）が挙げられる。
（２−Ａ）
式（２）において、
ｍＡｂが、ブレンツキシマブ又はトラスツズマブであり、
ｑが、１〜８の整数であり、
ｈが２、３、４又は５であり、
（Ｇ）ｇが、式（Ｇ−１）で表される基であり、
Ｙが、式（Ｙ−１）で表される基であり、
Ｙ’が、カルボニル基であり、
ｆが０であり、
Ｚが、式（Ｚ−１）で表される基であり、
Ｑが、無置換フェニル基又は式（Ｑ−２）で表される基であり、
Ｒ１ａが、メチル基であり、
Ｒ２ｂ及びＲ２ｃが、水素原子であり、
ＡＡが、Ｇｌｕ又はＡｓｐであり、
ｍが１又は２である、
抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
【０１３４】
本発明の抗体薬物複合体の１つの態様としては、以下の（２−Ｂ）が挙げられる。
（２−Ｂ）
式（２）において、
ｍＡｂが、ブレンツキシマブ又はトラスツズマブであり、
ｑが、１〜８の整数であり、
ｈが２、３、４又は５であり、
（Ｇ）ｇが、式（Ｇ−２）、式（Ｇ−３）又は式（Ｇ−４）で表される基であり、
Ｙが、式（Ｙ−１）で表される基であり、
Ｙ’が、カルボニル基であり、
ｆが０であり、
Ｚが、式（Ｚ−１）で表される基であり、
Ｑが、無置換フェニル基又は式（Ｑ−２）で表される基であり、
Ｒ１ａが、メチル基であり、
Ｒ２ｂ及びＲ２ｃが、水素原子であり、
ＡＡが、Ｇｌｕ又はＡｓｐであり、
ｍが１又は２である、
抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
【０１３５】
本発明の抗体薬物複合体の１つの態様としては、以下の（２−Ｃ）が挙げられる。
（２−Ｃ）
式（２）において、
ｍＡｂが、ブレンツキシマブ又はトラスツズマブであり、
ｑが、１〜８の整数であり、
（Ｇ）ｇが、式（Ｇ−１）で表される基であり、
ｈが２、３、４又は５であり、
Ｙが、式（Ｙ−１）で表される基であり、
Ｙ’が、カルボニル基であり、
ｆが０であり、
Ｚが、式（Ｚ−５）又は式（Ｚ−６）で表される基であり、
Ｑが、無置換フェニル基又は式（Ｑ−２）で表される基であり、
Ｒ１ａが、メチル基であり、
Ｒ１ｂが、水素原子であり、
Ｒ２ｂ及びＲ２ｃが、水素原子であり、
ＡＡが、Ｇｌｕ又はＡｓｐであり、
ｎが１であり、
Ｒ６が、水素原子である、
抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
【０１３６】
本発明の抗体薬物複合体の１つの態様としては、以下の（２−Ｄ）が挙げられる。
（２−Ｄ）
式（２）において、
ｍＡｂが、ブレンツキシマブ又はトラスツズマブであり、
ｑが、１〜８の整数であり、
ｈが２、３、４又は５であり、
（Ｇ）ｇが、式（Ｇ−２）、式（Ｇ−３）又は式（Ｇ−４）で表される基であり、
Ｙが、式（Ｙ−１）で表される基であり、
Ｙ’が、カルボニル基であり、
ｆが０であり、
Ｚが、式（Ｚ−５）又は式（Ｚ−６）で表される基であり、
Ｑが、無置換フェニル基又は式（Ｑ−２）で表される基であり、
Ｒ１ａが、メチル基であり、
Ｒ１ｂが、水素原子であり、
Ｒ２ｂ及びＲ２ｃが、水素原子であり、
ＡＡが、Ｇｌｕ又はＡｓｐであり、
ｎが１であり、
Ｒ６が、水素原子である、
抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
【０１３７】
本発明の抗体薬物複合体の１つの態様としては、以下の（２−Ｅ）が挙げられる。
（２−Ｅ）
式（２）において、
ｍＡｂが、ブレンツキシマブ又はトラスツズマブであり、
ｑが、１〜８の整数であり、
ｈが２、３、４又は５であり、
（Ｇ）ｇが、式（Ｇ−２）、式（Ｇ−３）又は式（Ｇ−４）で表される基であり、
Ｙが、単結合であり、
Ｚが、式（Ｚ−１）で表される基であり、
Ｑが、無置換フェニル基又は式（Ｑ−２）で表される基であり、
Ｒ１ａが、メチル基であり、
Ｒ２ｂ及びＲ２ｃが、水素原子であり、
ＡＡが、Ｇｌｕ又はＡｓｐであり、
ｍが１又は２である、
抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
【０１３８】
本発明の抗体薬物複合体の１つの態様としては、以下の（２−Ｆ）が挙げられる。
（２−Ｆ）
式（２）において、
ｍＡｂが、ブレンツキシマブ又はトラスツズマブであり、
ｑが、１〜８の整数であり、
ｈが２、３、４又は５であり、
（Ｇ）ｇが、式（Ｇ−２）、式（Ｇ−３）又は式（Ｇ−４）で表される基であり、
Ｙが、単結合であり、
Ｚが、式（Ｚ−５）又は式（Ｚ−６）で表される基であり、
Ｑが、無置換フェニル基又は式（Ｑ−２）で表される基であり、
Ｒ１ａが、メチル基であり、
Ｒ１ｂが、水素原子であり、
Ｒ２ｂ及びＲ２ｃが、水素原子であり、
ＡＡが、Ｇｌｕ又はＡｓｐであり、
ｎが１であり、
Ｒ６が、水素原子である、
抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
【０１３９】
本発明の抗体薬物複合体の１つの態様としては、以下の（２−Ｇ）が挙げられる。
（２−Ｇ）
式（２）において、
ｍＡｂが、イノツズマブ、ゲムツズマブ、ラベツズマブ、ポラツズマブ、コルツキシマブ、インダツキシマブ、アネツマブ、リツキシマブ、デニンツズマブ、ラプリツキシマブ、バダスツキシマブ、グレムバツムマブ、セツキシマブ、アレムツズマブ、デパツキシズマブ又は抗エンビジン抗体であり、
ｑが、１〜８の整数であり、
ｈが２、３、４又は５であり、
（Ｇ）ｇが、式（Ｇ−１）で表される基であり、
Ｙが、式（Ｙ−１）で表される基であり、
Ｙ’が、カルボニル基であり、
ｆが０であり、
Ｚが、式（Ｚ−１）で表される基であり、
Ｑが、無置換フェニル基又は式（Ｑ−２）で表される基であり、
Ｒ１ａが、メチル基であり、
Ｒ２ｂ及びＲ２ｃが、水素原子であり、
ＡＡが、Ｇｌｕ又はＡｓｐであり、
ｍが１又は２である、
抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
【０１４０】
本発明の抗体薬物複合体の１つの態様としては、以下の式（ＹＧ−１）、式（ＹＧ−２）、式（ＹＧ−３）若しくは式（ＹＧ−４）で表される抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩が挙げられる。
【化６２】
2020132639.tif 000063
（式中、ｍＡｂ、Ｚ、Ｙ’、ｈ及びｑは上記と同義である）
【０１４１】
一般に、抗体薬物複合体の作製及び解析は、当業者に公知の任意の方法によって行うことができる。このような方法としては、例えば、Ａｎｔｉｂｏｄｙ−Ｄｒｕｇ  Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ（Ｌａｕｒｅｎｔ  Ｄｕｃｒｙ編集、Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ刊行、２０１３年）等に記載の方法が挙げられる。
【０１４２】
本発明の抗体薬物複合体は、例えば、抗体中のジスルフィド結合をスルフヒドリル基に還元し、このスルフヒドリル基を、ＡＤＣ中間体と反応させることによって形成することができる。ここで、ＡＤＣ中間体は、ヘミアスタリン誘導体に、マレイミド基を含むリンカー化合物を結合させることにより得られる。
【０１４３】
抗体薬物複合体は、抗体−抗原反応を利用した細胞内への取り込みにより、特定の抗原発現細胞内に特異的に送達された後、上述の機構で薬物部分を放出することで特定の細胞のみで薬効を発揮させることが推定される。抗体薬物複合体は、がん細胞特異的に取り込まれ得るため、がん細胞に対しては強い薬効を発揮すると期待できる。
【０１４４】
一方、抗体薬物複合体は、標的細胞に送達される前に、血液中に含まれるプロテアーゼ等によって分解され、血液中で薬物部分を放出してしまうことがあると考えられる。その際、従来の抗体薬物複合体の場合は、薬物部分の細胞膜透過性が高いため、血液中に放出された薬物は、正常細胞にも受動拡散して取り込まれてしまう。そのため、意図していない全身暴露となり、副作用が起こりやすいことから、好ましくない。
【０１４５】
これに対し、本発明の抗体薬物複合体の薬物部分は細胞膜透過性が低いため、仮に標的細胞に到達する前に血液中で薬物部分が放出されても、薬物は正常細胞に受動拡散されにくく、速やかに代謝及び排泄されるため、全身暴露による副作用が少ないことが期待できる。
【０１４６】
さらに、薬物部分として低膜透過性の化合物を用いた場合、標的細胞内で放出された薬物部分が細胞膜を介して細胞の外に流出することが抑えられるため、薬物は標的細胞内に長期間滞在でき、良好な薬効が発揮されることが期待される。
【０１４７】
すなわち、本発明の抗体薬物複合体は細胞膜透過性の低いヘミアスタリン誘導体を薬物部分として有するため、がん細胞特異的に薬効を発揮し、かつ、正常細胞への影響が少なく安全性が高いことが期待される。
【０１４８】
＜ＡＤＣ中間体＞
本発明の抗体薬物複合体を合成するための合成中間体（以下、「本発明のＡＤＣ中間体」ともいう）は、下記式（３−１）又は式（３−２）で表される、化合物又はその塩である。
【化６３】
2020132639.tif 000064
【０１４９】
上記式中における各符号の詳細については、特に指定されたものを除き、上記式（１）若しくは式（１ａ）及び式（２）の化合物における説明と同義である。ｉは１〜１２の整数である。
【０１５０】
本発明のＡＤＣ中間体としては、好ましくは、式（ＭＤＦ−１）、式（ＭＤＦ−２）、式（ＭＤＦ−３）又は式（ＭＤＦ−４）で表される化合物又はその塩が挙げられる。
【化６４】
2020132639.tif 000065
（式中、ｈ、Ｙ’及びＺは、上記と同義である）
【０１５１】
本発明のＡＤＣ中間体の１つの態様としては、以下の（３−１−Ａ）が挙げられる。
（３−１−Ａ）
式（３−１）において、
（Ｇ）ｇが、式（Ｇ−１）で表される基であり、
ｈが２、３、４又は５であり、
Ｙが、式（Ｙ−１）で表される基であり、
Ｙ’が、カルボニル基であり、
ｆが０であり、
Ｚが、式（Ｚ−１）で表される基であり、
Ｑが、無置換フェニル基又は式（Ｑ−２）で表される基であり、
Ｒ１ａが、メチル基であり、
Ｒ２ｂ及びＲ２ｃが、水素原子であり、
ＡＡが、Ｇｌｕ又はＡｓｐであり、
ｍが１又は２である、
化合物又はその塩。
【０１５２】
本発明のＡＤＣ中間体の１つの態様としては、以下の（３−１−Ｂ）が挙げられる。
（３−１−Ｂ）
式（３−１）において、
（Ｇ）ｇが、式（Ｇ−２）、式（Ｇ−３）又は式（Ｇ−４）で表される基であり、
ｈが２、３、４又は５であり、
Ｙが、式（Ｙ−１）で表される基であり、
Ｙ’が、カルボニル基であり、
ｆが０であり、
Ｚが、式（Ｚ−１）で表される基であり、
Ｑが、無置換フェニル基又は式（Ｑ−２）で表される基であり、
Ｒ１ａが、メチル基であり、
Ｒ２ｂ及びＲ２ｃが、水素原子であり、
ＡＡが、Ｇｌｕ又はＡｓｐであり、
ｍが１又は２である、
化合物又はその塩。
【０１５３】
本発明のＡＤＣ中間体の１つの態様としては、以下の（３−１−Ｃ）が挙げられる。
（３−１−Ｃ）
式（３−１）において、
（Ｇ）ｇが、式（Ｇ−１）で表される基であり、
ｈが２、３、４又は５であり、
Ｙが、式（Ｙ−１）で表される基であり、
Ｙ’が、カルボニル基であり、
ｆが０であり、
Ｚが、式（Ｚ−５）又は式（Ｚ−６）で表される基であり、
Ｑが、無置換フェニル基又は式（Ｑ−２）で表される基であり、
Ｒ１ａが、メチル基であり、
Ｒ１ｂが、水素原子であり、
Ｒ２ｂ及びＲ２ｃが、水素原子であり、
ＡＡが、Ｇｌｕ又はＡｓｐであり、
ｎが１であり、
Ｒ６が、水素原子である、
化合物又はその塩。
【０１５４】
本発明のＡＤＣ中間体の１つの態様としては、以下の（３−１−Ｄ）が挙げられる。
（３−１−Ｄ）
式（３−１）において、
（Ｇ）ｇが、式（Ｇ−２）、式（Ｇ−３）又は式（Ｇ−４）で表される基であり、
ｈが２、３、４又は５であり、
Ｙが、式（Ｙ−１）で表される基であり、
Ｙ’が、カルボニル基であり、
ｆが０であり、
Ｚが、式（Ｚ−５）又は式（Ｚ−６）で表される基であり、
Ｑが、無置換フェニル基又は式（Ｑ−２）で表される基であり、
Ｒ１ａが、メチル基であり、
Ｒ１ｂが、水素原子であり、
Ｒ２ｂ及びＲ２ｃが、水素原子であり、
ＡＡが、Ｇｌｕ又はＡｓｐであり、
ｎが１であり、
Ｒ６が、水素原子である、
化合物又はその塩。
【０１５５】
本発明のＡＤＣ中間体の１つの態様としては、以下の（３−１−Ｅ）が挙げられる。
（３−１−Ｅ）
式（３−１）において、
（Ｇ）ｇが、式（Ｇ−２）、式（Ｇ−３）又は式（Ｇ−４）で表される基であり、
ｈが２、３、４又は５であり、
Ｙが、単結合であり、
Ｚが、式（Ｚ−１）で表される基であり、
Ｑが、無置換フェニル基又は式（Ｑ−２）で表される基であり、
Ｒ１ａが、メチル基であり、
Ｒ２ｂ及びＲ２ｃが、水素原子であり、
ＡＡが、Ｇｌｕ又はＡｓｐであり、
ｍが１又は２である、
化合物又はその塩。
【０１５６】
本発明のＡＤＣ中間体の１つの態様としては、以下の（３−１−Ｆ）が挙げられる。
（３−１−Ｆ）
式（３−１）において、
（Ｇ）ｇが、式（Ｇ−２）、式（Ｇ−３）又は式（Ｇ−４）で表される基であり、
ｈが２、３、４又は５であり、
Ｙが、単結合であり、
Ｚが、式（Ｚ−５）又は式（Ｚ−６）で表される基であり、
Ｑが、無置換フェニル基又は式（Ｑ−２）で表される基であり、
Ｒ１ａが、メチル基であり、
Ｒ１ｂが、水素原子であり、
Ｒ２ｂ及びＲ２ｃが、水素原子であり、
ＡＡが、Ｇｌｕ又はＡｓｐであり、
ｎが１であり、
Ｒ６が、水素原子である、
化合物又はその塩。
【０１５７】
「塩」は、本発明のヘミアスタリン誘導体及びＡＤＣ中間体の好適な塩及び医薬品原料として許容しうる塩であり、好ましくは慣用の無毒性塩である。「塩」としては、例えば、有機酸塩（例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ギ酸塩又はｐ−トルエンスルホン酸塩等）及び無機酸塩（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩又はリン酸塩等）のような酸付加塩、アミノ酸（例えばアルギニン、アスパラギン酸又はグルタミン酸等）との塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩又はカリウム塩等）及びアルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩又はマグネシウム塩等）等の金属塩、アンモニウム塩、又は有機塩基塩（例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩又はＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等）等の他、適当な塩を当業者が適宜選択することができる。
【０１５８】
「製薬学的に許容される塩」としては、酸付加塩及び塩基付加塩が挙げられる。例えば、酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、又はクエン酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。また、塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩、アルミニウム塩等の無機塩基塩、又はトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン］、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチルアミン等の有機塩基塩が挙げられる。さらに、「製薬学的に許容される塩」としては、アルギニン、リシン、オルニチン、アスパラギン酸、グルタミン酸等の、塩基性アミノ酸又は酸性アミノ酸との塩（アミノ酸塩）も挙げられる。
【０１５９】
本発明ヘミアスタリン誘導体、抗体薬物複合体又はＡＤＣ中間体の塩を取得したいとき、目的の化合物が塩の形で得られる場合には、それをそのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、それを適当な有機溶媒に溶解若しくは懸濁させ、酸又は塩基を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。
【０１６０】
本発明のヘミアスタリン誘導体、抗体薬物複合体及びＡＤＣ中間体は、水和物及び／又は各種溶媒との溶媒和物（エタノール和物等）の形で存在することもあり、これらの水和物及び／又は溶媒和物も本発明のヘミアスタリン誘導体、抗体薬物複合体及びＡＤＣ中間体に含まれる。さらに、本発明には、本発明のヘミアスタリン誘導体、抗体薬物複合体及びＡＤＣ中間体のあらゆる様態の結晶形も含まれる。
【０１６１】
本発明のヘミアスタリン誘導体、抗体薬物複合体及びＡＤＣ中間体の中には、光学活性中心に基づく光学異性体、分子内回転の束縛により生じた軸性又は面性キラリティーに基づくアトロプ異性体、その他のあらゆる立体異性体、互変異性体、及び幾何異性体等が存在し得るものがあるが、これらを含め、全ての可能な異性体は本発明の範囲に包含される。
【０１６２】
特に、光学異性体やアトロプ異性体は、ラセミ体として得ることができ、また光学活性の出発原料や中間体が用いられた場合には光学活性体として得ることができる。必要であれば、下記製造法の適切な段階で、対応する原料、中間体又は最終品のラセミ体を、光学活性カラムを用いた方法、分別結晶化法等の、公知の分離方法によって、物理的に又は化学的に光学対掌体に光学分割することができる。具体的には、例えばジアステレオマー法では、光学活性分割剤を用いる反応によってラセミ体から２種のジアステレオマーを形成する。この異なるジアステレオマーは一般に物理的性質が異なるため、分別結晶化等の公知の方法によって光学分割することができる。
【０１６３】
本発明のヘミアスタリン誘導体の製造方法について以下に述べる。式（１）又は式（１ａ）で表される本発明のヘミアスタリン誘導体は、例えば、下記の製造法Ａ〜Ｆ、Ｌ〜Ｐ、Ｔ又はＷにより製造することができる。
【０１６４】
製造法Ａ
Ｑが式（Ｑ−１）で表される基の場合、式（１）で表される化合物は、例えば、下記の製法によって製造することができる。
【化６５】
2020132639.tif 000066
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｑ、ＡＡ及びｍは、項２に定義されるとおりであり、Ｒａ、Ｒｘ、Ｒｙ及びＲｚは、それぞれ独立に、Ｃ１−６アルキル基又はベンジル基を表し、ＰＸはアミノ基の保護基を意味する。）
【０１６５】
上記ＰＸで表されるアミノ基の保護基としては、ProtectiveGroups in Organic Synthesis（TheodoraW. Greene, Peter G.M. Wuts著、John Wiley & Sons,Inc.発行、1999年）に記載の保護基等を使用できる。
【０１６６】
化合物ａ１は、例えば、J. Med. Chem., 2007, 50,4329-4339等に記載されている方法により製造できるか、又は市販品として購入できる。化合物ａ１５は、例えば、Tetrahedron Lett., 1997, 38, 317-320等に記載されている方法により製造できるか、又は市販品として購入できる。
【０１６７】
［Ａ−１工程］
化合物ａ２は、化合物ａ１を、適当な塩基存在下、適当な溶媒中で、種々のメチル化試薬を反応させることにより製造することができる。メチル化試薬としては、例えば、ハロゲン化メチル等が挙げられ、好ましくはヨウ化メチル、臭化メチル、塩化メチル等が挙げられる。塩基としては、好ましくはカリウムヘキサメチルジシラジドが挙げられる。溶媒としては、好ましくはテトラヒドロフランが挙げられる。反応時間は、通常５分〜４８時間であり、好ましくは１０分〜２時間である。反応温度は、通常−７８℃〜１００℃であり、好ましくは−７８℃〜１０℃である。本工程は、J. Nat. Prod. 2003, 66, 183-199等に記載されている方法に準じて行うことができる。
【０１６８】
［Ａ−２工程］
化合物ａ３は、化合物ａ２より、上記Ａ−１工程に記載の方法に準じて製造することができる。
【０１６９】
［Ａ−３工程］
化合物ａ４は、化合物ａ３を、適当な溶媒中で、適当な還元剤と反応させることにより製造することができる。還元剤としては、通常の有機合成反応に用いられる還元剤から適宜選択されるが、好ましくは水素化ジイソブチルアルミニウムが挙げられる。溶媒としては、好ましくはジエチルエーテルが挙げられる。反応時間は、通常５分〜４８時間であり、好ましくは１０分〜２４時間である。反応温度は、通常−７８℃〜１００℃であり、好ましくは−７８℃〜５０℃である。本工程は、J. Nat. Prod. 2003, 66, 183-199等に記載されている方法に準じて行うことができる。
【０１７０】
［Ａ−４工程］
化合物ａ５は、化合物ａ４を、適当な溶媒中、適当な酸化剤を用いて酸化することにより製造することができる。酸化剤としては、通常の有機合成反応に用いられる酸化剤から適宜選択することができるが、好ましくは過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムが挙げられる。溶媒としては、好ましくはジクロロメタンが挙げられる。反応時間は、通常５分〜７２時間であり、好ましくは３０分〜２４時間である。反応温度は、通常−７８℃〜１００℃であり、好ましくは、−７８℃〜５０℃である。本工程は、J. Nat. Prod. 2003, 66, 183-199等に記載されている方法に準じて行うことができる。
【０１７１】
［Ａ−５工程］
化合物ａ６は、化合物ａ５のアルデヒドを、適当な溶媒中、α−アミノシアノ化することにより製造することができる。溶媒としては、好ましくはトルエン及びジクロロメタンが挙げられる。反応時間は、通常５分〜９６時間であり、好ましくは２４時間〜７２時間である。反応温度は、通常０℃〜２００℃であり、好ましくは０℃〜１００℃である。本工程は、Org. Lett. 2002, 4, 695-697等に記載されている方法に準じて行うことができる。
【０１７２】
［Ａ−６工程］
化合物ａ７は、化合物ａ６を、適当な塩基存在下又は非存在下、適当な溶媒中で、適当な酸化剤を用いて製造することができる。酸化剤としては、通常の有機合成反応で用いられる酸化剤から適宜選択することができるが、好ましくは過酸化水素が挙げられる。塩基としては、好ましくは炭酸カリウムが挙げられる。溶媒としては、好ましくはメタノールが挙げられる。反応時間は、通常５分〜７２時間であり、好ましくは３０分〜２４時間である。反応温度は、通常０℃〜２００℃であり、好ましくは０℃〜６０℃である。本工程は、J. Org. Chem. 2001, 66, 7355-7364等に記載されている方法に準じて行うことができる。
【０１７３】
［Ａ−７工程］
化合物ａ８は、化合物ａ７を、適当な溶媒中、適当な触媒存在下で、適当な還元剤を用いて還元することにより製造することができる。還元剤としては、通常の有機合成反応で用いられる還元剤から適宜選択することができるが、好ましくは水素、ギ酸アンモニウム等のギ酸の塩又はヒドラジンが挙げられる。触媒としては、パラジウム、ニッケル、ロジウム、コバルト、白金等の遷移金属、その塩、若しくはその錯体又は上記遷移金属をポリマー等の担体に担持させたものが挙げられる。溶媒としては、好ましくはエタノール又はメタノールが挙げられる。反応時間は、通常５分〜７２時間であり、好ましくは３０分〜２４時間である。反応温度は、通常０℃〜２００℃であり、好ましくは０℃〜１００℃である。本工程は、J. Org. Chem. 2001, 66, 7355-7364等に記載されている方法に準じて行うことができる。
【０１７４】
［Ａ−８工程］
化合物ａ９は、化合物ａ８のアミノ基を保護基ＰＸで保護することにより製造することができる。本工程は、Protective Groups in Organic Synthesis（TheodoraW.Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons,Inc.発行、1999年）に記載されている方法等に準じて行うことができる。
【０１７５】
［Ａ−９工程］
化合物ａ１１は、化合物ａ９と種々のアシル化試薬（例えば、化合物ａ１０）を、適当な塩基存在下又は非存在下、適当な溶媒中で、反応させることにより製造することができる。アシル化試薬としては、例えば、カルボン酸ハロゲン化物、カルボン酸無水物等が挙げられ、好ましくはジ−ｔｅｒｔブチルジカルボネートが挙げられる。塩基としては、好ましくはジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。溶媒としては、好ましくはクロロホルムが挙げられる。反応時間は、通常５分〜７２時間であり、好ましくは３０分〜２４時間である。反応温度は、通常０℃〜２００℃であり、好ましくは０℃〜５０℃である。
【０１７６】
［Ａ−１０工程］
化合物ａ１２は、化合物ａ１１を、適当な溶媒中、適当なアルカリ金属アルコキシド類と反応させることにより製造することができる。アルカリ金属アルコキシド類としては、通常の有機合成反応で用いられるアルカリ金属アルコキシド類から適宜選択することができるが、好ましくはリチウムメトキシド又はリチウムエトキシドが挙げられる。溶媒としては、好ましくはメタノール又はエタノールが挙げられる。反応時間は、通常５分〜７２時間であり、好ましくは３０分〜６時間である。反応温度は、通常−７８℃〜２００℃であり、好ましくは−７８℃〜５０℃である。
【０１７７】
［Ａ−１１工程］
化合物ａ１３は、化合物ａ１２に、適当な塩基存在下、適当な溶媒中で、種々のアルキル化試薬を反応させることにより製造することができる。アルキル化試薬としては、例えば、ハロゲン化アルキル等が挙げられ、好ましくはヨウ化アルキル、臭化アルキル、塩化アルキル等が挙げられる。塩基としては、好ましくは水素化ナトリウムが挙げられる。溶媒としては、好ましくはテトラヒドロフランが挙げられる。反応時間は、通常５分〜４８時間であり、好ましくは１０分〜２時間である。反応温度は、通常−７８℃〜１００℃であり、好ましくは−７８℃〜１０℃である。
【０１７８】
［Ａ−１２工程］
化合物ａ１４は、化合物ａ１３のエステルを、適当な塩基存在下、適当な溶媒中で、加水分解することにより製造できる。塩基としては、好ましくは水酸化リチウムが挙げられる。溶媒としては、好ましくは水又はメタノールが挙げられる。反応時間は、通常５分〜７２時間であり、好ましくは３０分〜２４時間である。反応温度は、通常０℃〜２００℃、好ましくは０℃〜１００℃である。
【０１７９】
［Ａ−１３工程］
化合物ａ１６は、化合物ａ１４と化合物ａ１５を、適当な溶媒中、適当な塩基存在下で、種々の縮合剤を用いて、縮合することにより製造することができる。縮合剤としては、通常の有機合成反応に用いられる種々の縮合剤を使用することができるが、好ましくは（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド又はブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートが挙げられる。また、必要に応じて、縮合反応の効率を向上させるために、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等のカルボニル活性化試薬を共に用いることができる。塩基としては、好ましくはジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。溶媒としては、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられる。反応時間は、通常５分〜７２時間であり、好ましくは３０分〜２４時間である。反応温度は、通常−７８℃〜２００℃であり、好ましくは０℃〜１００℃である。本工程は、Tetrahedron Lett., 1997, 38, 317-320等に記載されている方法に準じて行うことができる。
【０１８０】
［Ａ−１４工程］
化合物ａ１７は、化合物ａ１６のエステルを、上記Ａ−１２工程に記載の方法に準じて加水分解することにより、製造することができる。本工程は、Tetrahedron Lett., 1997, 38, 317-320等に記載されている方法に準じて行うことができる。
【０１８１】
［Ａ−１５工程］
化合物ａ１８は、化合物ａ１７とＮ−ヒドロキシスクシンイミドを、適当な溶媒中、適当な塩基存在下で、種々の縮合剤を用いて反応させることにより製造することができる。縮合剤としては、通常の有機合成反応に用いられる種々の縮合剤を使用することができるが、好ましくは（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート又はＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートが挙げられる。また、必要に応じて、反応の効率を向上させるために、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等のカルボニル活性化試薬を共に用いることができる。塩基としては、好ましくはジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。溶媒としては、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられる。反応時間は、通常５分〜７２時間であり、好ましくは３０分〜２４時間である。反応温度は、通常−７８℃〜２００℃であり、好ましくは０℃〜１００℃である。
【０１８２】
［Ａ−１６工程］
化合物ａ１９は、化合物ａ１８を、適当な塩基存在下、適当な溶媒中で、−（ＡＡ）ｍ基の原料となるアミノ酸又はペプチドと反応させることにより製造することができる。塩基としては、好ましくはジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。溶媒としては、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられる。反応時間は、通常５分〜７２時間であり、好ましくは３０分〜２４時間である。反応温度は、通常０℃〜２００℃であり、好ましくは０℃〜１００℃である。
【０１８３】
［Ａ−１７工程］
化合物Ａ１は、化合物ａ１９のアミノ基の保護基ＰＸを、脱保護することにより製造することができる。本工程は、Protective Groups in Organic Synthesis（TheodoraW.Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons,Inc.発行、1999年）に記載されている方法等に準じて行うことができる。また、（ＡＡ）ｍがエステルを有する場合、必要に応じて、本脱保護工程でエステルの加水分解を行なうこともできる。
【０１８４】
［Ａ−１８工程］
化合物Ａ２は、化合物Ａ１とアルキルアルデヒドを、適当な溶媒中で、適当な還元剤とともに反応させることで製造することができる。溶媒としては、好ましくはアセトニトリルが挙げられる。還元剤としては、通常の有機合成反応に用いられる種々の還元剤を使用することができるが、好ましくは水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムが挙げられる。反応時間は、通常５分〜７２時間であり、好ましくは３０分〜２４時間である。反応温度は、通常０℃〜約２００℃であり、好ましくは０℃〜１００℃である。
【０１８５】
製造法Ｂ
Ｒ１ａ及びＲ１ｂが水素原子の場合、式（１）で表される化合物は、例えば、下記の製法によって製造することができる。
【化６６】
2020132639.tif 000067
（式中、Ｑ、ＡＡ及びｍは、項２に定義されるとおりであり、Ｒａ、Ｒｘ及びＰｘは、上記と同義である。）
【０１８６】
化合物ｂ２は、例えば、Tetrahedron Lett., 1997, 38,317-320等に記載されている方法により製造できるか、又は市販品として購入できる。
【０１８７】
［Ｂ−１工程］
化合物ｂ１は、化合物ａ１２より、上記Ａ−１２工程に記載の方法に準じて製造することができる。
【０１８８】
［Ｂ−２工程］
化合物ｂ３は、化合物ｂ１と化合物ｂ２より、上記Ａ−１３工程に記載の方法に準じて製造することができる。
【０１８９】
［Ｂ−３工程］
化合物ｂ４は、化合物ｂ３より、上記Ａ−１４工程に記載の方法に準じて製造することができる。
【０１９０】
［Ｂ−４工程］
化合物ｂ５は、化合物ｂ４より、上記Ａ−１５工程に記載の方法に準じて製造することができる。
【０１９１】
［Ｂ−５工程］
化合物ｂ６は、化合物ｂ５より、上記Ａ−１６工程に記載の方法に準じて製造することができる。
【０１９２】
［Ｂ−６工程］
化合物Ｂ１は、化合物ｂ６より、上記Ａ−１７工程に記載の方法に準じて製造することができる。
【０１９３】
製造法Ｃ
式（１）で表される化合物は、例えば、下記の製法によって製造することができる。
【化６７】
2020132639.tif 000068
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｑ、ＡＡ及びｍは、項２に定義されるとおりであり、ＰＸは上記と同義である。）
【０１９４】
［Ｃ−１工程］
化合物ｃ１は、化合物ａ１７に、上記Ａ−１３工程に記載の方法に準じて−（ＡＡ）ｍ基の原料となるアミノ酸又はペプチドを反応させることにより、製造することができる。
【０１９５】
［Ｃ−２工程］
化合物Ｃ１は、化合物ｃ１より、上記Ａ−１７工程に記載の方法に準じて製造することができる。
【０１９６】
［Ｃ−３工程］
化合物Ｃ２は、化合物Ｃ１より、上記Ａ−１８工程に記載の方法に準じて製造することができる。
【０１９７】
製造法Ｄ
式（１）で表される化合物は、例えば、下記の製法によって製造することができる。
【化６８】
2020132639.tif 000069
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｑ、ＡＡ及びｍは、項２に定義されるとおりであり、ｋは、１〜８の整数を表し、ここにおいて、ｍ＞ｋであり、（ＡＡ）ｍ−ｋは、（ＡＡ）ｍよりＡＡがｋ個少ないことを意味し、ＰＸは上記と同義である。）
【０１９８】
［Ｄ−１工程］
化合物ｄ１は、化合物ａ１８より、上記Ａ−１６工程に記載の方法に準じて製造することができる。
【０１９９】
［Ｄ−２工程］
化合物ｄ２は、化合物ｄ１より、上記Ａ−１３工程に記載の方法に準じて、ｋ個のアミノ酸残基を有するペプチドと（ただし、ｋ＝１の場合はアミノ酸と）反応させることにより、製造することができる。
【０２００】
［Ｄ−３工程］
化合物Ｄ１は、化合物ｄ２より、上記Ａ−１７工程に記載の方法に準じて製造することができる。
【０２０１】
［Ｄ−４工程］
化合物Ｄ２は、化合物Ｄ１より、上記Ａ−１８工程に記載の方法に準じて製造することができる。
【０２０２】
製造法Ｅ
式（１）で表される化合物は、例えば、下記の製法によって製造することができる。
【化６９】
2020132639.tif 000070
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｑ、ＡＡ及びｍは、項２に定義されるとおりであり、Ｒａ及びＰＸは、上記と同義である。）
【０２０３】
化合物ｅ１は、例えば、Tetrahedron Lett., 1997, 38,317-320等に記載されている方法により製造できるか、又は市販品として購入できる。化合物ｅ５は、例えば、J.Nat. Prod. 2003, 66, 183-199、J. Med.Chem., 2004, 47,4774-4786等に記載されている方法により製造できるか、又は市販品として購入できる。
【０２０４】
［Ｅ−１工程］
化合物ｅ２は、化合物ｅ１より、上記Ａ−１２工程に記載の方法に準じて製造することができる。
【０２０５】
［Ｅ−２工程］
化合物ｅ３は、化合物ｅ２に、上記Ａ−１３工程に記載の方法に準じて−（ＡＡ）ｍ基の原料となるアミノ酸又はペプチドを反応させることにより、製造することができる。
【０２０６】
［Ｅ−３工程］
化合物ｅ４は、化合物ｅ３より、上記Ａ−１７工程に記載の方法に準じて製造することができる。
【０２０７】
［Ｅ−４工程］
化合物ｅ６は、化合物ｅ４と化合物ｅ５より、上記Ａ−１３工程に記載の方法に準じて製造することができる。
【０２０８】
［Ｅ−５工程］
化合物Ｅ１は、化合物ｅ６より、上記Ａ−１７工程に記載の方法に準じて製造することができる。
【０２０９】
［Ｅ−６工程］
化合物Ｅ２は、化合物Ｅ１より、上記Ａ−１８工程に記載の方法に準じて製造することができる。
【０２１０】
製造法Ｆ
Ｑが無置換フェニル基の場合、式（１）で表される化合物は、例えば、下記の製法によって製造することができる。
【化７０】
2020132639.tif 000071
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、ＡＡ及びｍは、項２に定義されるとおりであり、Ｒａ、Ｒｘ及びＰＸは、上記と同義である。）
【０２１１】
化合物ｆ１は、例えば、市販品として購入できる。化合物ｆ１１は、例えば、TetrahedronLett., 1997, 38, 317-320等に記載されている方法により製造できるか、又は市販品として購入できる。
【０２１２】
［Ｆ−１工程］
化合物ｆ２は、化合物ｆ１に、種々のルイス酸存在下、ベンゼンを反応させることにより製造することができる。ルイス酸としては、例えば、ハロゲン化ホウ素、ハロゲン化アルミニウム、ハロゲン化ガリウム、ハロゲン化鉄、ハロゲン化チタン等が挙げられ、好ましくは塩化アルミニウム、塩化鉄等が挙げられる。反応時間は、通常５分〜４８時間であり、好ましくは３０分〜４時間である。反応温度は、通常−７８℃〜２００℃であり、好ましくは５０℃〜１５０℃である。本工程は、J. Nat. Prod. 2003, 66, 183-199等に記載されている方法に準じて行うことができる。
【０２１３】
［Ｆ−２工程］
化合物ｆ３は、化合物ｆ２を、適当な塩基存在下、適当な溶媒中で、種々のカルボン酸ハロゲン化物と反応させた後、アルカリ金属化４−アルキル−２−オキサゾリジノンを反応させることにより製造することができる。塩基としては、好ましくはトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。溶媒としては、好ましくはテトラヒドロフランが挙げられる。カルボン酸ハロゲン化物としては、例えば、カルボン酸塩化物等が挙げられ、好ましくはピバロイルクロライド等が挙げられる。アルカリ金属化４−アルキル−２−オキサゾリジノンとしては、４−アルキル−２−オキサゾリジノンリチウム、４−アルキル−２−オキサゾリジノンナトリウム等が挙げられ、好ましくは４−イソプロピル−２−オキサゾリジノンリチウムが挙げられる。反応時間は、通常５分〜４８時間であり、好ましくは１０分〜２４時間である。反応温度は、通常−７８℃〜１００℃であり、好ましくは−７８℃〜５０℃である。本工程は、J. Nat. Prod. 2003, 66, 183-199等に記載されている方法に準じて行うことができる。
【０２１４】
［Ｆ−３工程］
化合物ｆ４は、化合物ｆ３を、適当な塩基存在下、適当な溶媒中で、種々のアジド化試薬と反応させることにより製造することができる。アジド化試薬としては、例えば、アジ化ナトリウム、トリメチルシリルアジド、ジフェニルリン酸アジド等が挙げられ、好ましくはトリメチルシリルアジドが挙げられる。塩基としては、好ましくはカリウムヘキサメチルジシラジドが挙げられる。溶媒としては、好ましくはテトラヒドロフランが挙げられる。反応時間は、通常５分〜７２時間であり、好ましくは３０分〜２４時間である。反応温度は、通常−７８℃〜２００℃であり、好ましくは−７８℃〜７５℃である。本工程は、J. Nat. Prod. 2003, 66, 183-199等に記載されている方法に準じて行うことができる。
【０２１５】
［Ｆ−４工程］
化合物ｆ５は、化合物ｆ４より、上記Ａ−７工程に記載の方法に準じて製造することができる。
【０２１６】
［Ｆ−５工程］
化合物ｆ６は、化合物ｆ５より、上記Ａ−８工程に記載の方法に準じて製造することができる。
【０２１７】
［Ｆ−６工程］
化合物ｆ７は、化合物ｆ６を、適当な塩基存在下、適当な溶媒中で、適当な酸化剤を用いることにより製造することができる。塩基としては、好ましくは水酸化リチウムが挙げられる。溶媒としては、好ましくはメタノール、テトラヒドロフラン又は水が挙げられる。酸化剤としては、通常の有機合成反応で用いられる酸化剤から適宜選択することができるが、好ましくは過酸化水素が挙げられる。反応時間は、通常５分〜７２時間であり、好ましくは３０分〜２４時間である。反応温度は、通常０℃〜２００℃であり、好ましくは０℃〜６０℃である。本工程は、J. Nat. Prod. 2003, 66, 183-199等に記載されている方法に準じて行うことができる。
【０２１８】
［Ｆ−７工程］
化合物ｆ８は、化合物ｆ７に、適当な塩基存在下、適当な溶媒中で、種々のアルキル化試薬を反応させることにより製造することができる。アルキル化試薬としては、例えば、ハロゲン化アルキル等が挙げられ、好ましくはヨウ化アルキル、臭化アルキル、塩化アルキル等が挙げられる。塩基としては、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウムが挙げられる。溶媒としては、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられる。反応時間は、通常５分〜４８時間であり、好ましくは１０分〜２時間である。反応温度は、通常−７８℃〜１００℃であり、好ましくは−１０℃〜２５℃である。本工程は、Protective Groups in Organic Synthesis（TheodoraW.Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons,Inc.発行、1999年）に記載されている方法等に準じて行うことができる。
【０２１９】
［Ｆ−８工程］
化合物ｆ９は、化合物ｆ８より、上記Ａ−１１工程に記載の方法に準じて製造することができる。
【０２２０】
［Ｆ−９工程］
化合物ｆ１０は、化合物ｆ９より、上記Ａ−１２工程に記載の方法に準じて製造することができる。
【０２２１】
［Ｆ−１０工程］
化合物ｆ１２は、化合物ｆ１０と化合物ｆ１１より、上記Ａ−１３工程に記載の方法に準じて製造することができる。
【０２２２】
［Ｆ−１１工程］
化合物ｆ１３は、化合物ｆ１２のエステルを、上記Ａ−１２工程に記載の方法に準じて加水分解することにより、製造することができる。
【０２２３】
［Ｆ−１２工程］
化合物ｆ１４は、化合物ｆ１３より、上記Ａ−１５工程に記載の方法に準じて製造することができる。
【０２２４】
［Ｆ−１３工程］
化合物ｆ１５は、化合物ｆ１４より、上記Ａ−１６工程に記載の方法に準じて製造することができる。
【０２２５】
［Ｆ−１４工程］
化合物Ｆ１は、化合物ｆ１５より、上記Ａ−１７工程に記載の方法に準じて製造することができる。
【０２２６】
［Ｆ−１５工程］
化合物Ｆ２は、化合物Ｆ１より、上記Ａ−１８工程に記載の方法に準じて製造することができる。
【０２２７】
製造法Ｌ
化合物ｌ６は、Ｑが式（Ｑ−１）、式（Ｑａ−２）、式（Ｑａ−３）、式（Ｑａ−４）、式（Ｑａ−５）又は式（Ｑａ−６）で表される基である、式（１）で表される化合物の、製造中間体である。化合物ｌ６は、例えば、下記の製法によって製造することができる。また、化合物Ｌ１は、化合物ｌ６より、製造法ＡのＡ−１６工程からＡ−１８工程に記載の製造法に準じて、製造することができる。
【化７１】
2020132639.tif 000072
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、ＡＡ、ｍ及び（ａ）は項１に定義されるとおりであり、ＲａはＣ１−６アルキル基を表す。）
【０２２８】
化合物ｌ１は、例えば、市販品として購入できる。化合物ａ１５は、例えば、製造法Ａに記載の方法で製造できる。
【０２２９】
［Ｌ−１工程］
化合物ｌ２は、例えば、Bioorg. Med. Chem. Lett. 14(2004) 5317-5322等に記載されている方法に準じて製造することができる。
【０２３０】
［Ｌ−２工程］
化合物ｌ３は、例えば、Bioorg. Med. Chem. Lett. 14(2004) 5317-5322等に記載されている方法に準じて製造することができる。
【０２３１】
［Ｌ−３工程］
化合物ｌ４は、例えば、Bioorg. Med. Chem. Lett. 14(2004) 5317-5322等に記載されている方法に準じて製造することができる。
【０２３２】
［Ｌ−４工程］
化合物ｌ５は、化合物ｌ４より、製造法ＡのＡ−１４工程に準じて製造することができる。
【０２３３】
［Ｌ−５工程］
化合物ｌ６は、化合物ｌ５より、製造法ＡのＡ−１５工程に準じて製造することができる。
【０２３４】
製造法Ｍ
化合物ｍ７は、Ｑが式（Ｑａ−７）で表される基である、式（１）で表される化合物の、製造中間体である。化合物ｍ７は、例えば、下記の製法によって製造することができる。また、化合物Ｍａ１は、化合物ｍ７より、製造法ＡのＡ−１６工程からＡ−１８工程に記載の製造法に準じて、製造することができる。
【化７２】
2020132639.tif 000073
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、ＡＡ、ｍ及び（ａ）は項１に定義されるとおりであり、ＲａはＣ１−６アルキル基を表す。）
【０２３５】
化合物ｍ１は、例えば、市販品として購入できる。化合物ａ１５は例えば製造法Ａに記載の方法で製造できる。
【０２３６】
［Ｍ−１工程］
化合物ｍ２は、例えば、Bioorg. Med. Chem. Lett. 14(2004) 5317−5322等に記載されている方法に準じて製造することができる。
【０２３７】
［Ｍ−２工程］
化合物ｍ３は、例えば、Bioorg. Med. Chem. Lett. 14(2004) 5317−5322等に記載されている方法に準じて製造することができる。
【０２３８】
［Ｍ−３工程］
化合物ｍ４は、例えば、J. Med. Chem. 2004, 47,4774-4786等に記載されている方法に準じて製造することができる。
【０２３９】
［Ｍ−４工程］
化合物ｍ５は、例えば、Bioorg. Med. Chem. Lett. 14(2004) 5317−5322等に記載されている方法に準じて製造することができる。
【０２４０】
［Ｍ−５工程］
化合物ｍ６は、化合物ｍ５より、製造法ＡのＡ−１４工程に準じて製造することができる。
【０２４１】
［Ｍ−６工程］
化合物ｍ７は、化合物ｍ６より、製造法ＡのＡ−１５工程に準じて製造することができる。
【０２４２】
製造法Ｎ
化合物ｎ５は、式（１ａ）で表される化合物の製造中間体である。化合物ｎ５は、例えば、下記の製法によって製造することができる。また、化合物Ｎ１は、化合物ｎ５より、製造法ＡのＡ−１６工程からＡ−１７工程に記載の製造法に準じて、製造することができる。
【化７３】
2020132639.tif 000074
（式中、Ｒａｄ、ＡＡ、ｍ及び（ａ）は項７に定義されるとおりであり、ＲａはＣ１−６アルキル基を表す。）
【０２４３】
化合物ｎ１は、例えば、市販品として購入できる。化合物ａ１５は、例えば、製造法Ａに記載の方法で製造できる。
【０２４４】
［Ｎ−１工程］
化合物ｎ２は、例えば、国際公開第２００３／０８２２６８号等に記載されている方法に準じて製造することができる。
【０２４５】
［Ｎ−２工程］
化合物ｎ３は、化合物ｎ２より、Ａ−１３工程に記載されている方法に準じて製造することができる。
【０２４６】
［Ｎ−３工程］
化合物ｎ４は、化合物ｎ３より、Ａ−１４工程に記載されている方法に準じて製造することができる。
【０２４７】
［Ｎ−４工程］
化合物ｎ５は、化合物ｎ４より、製造法ＡのＡ−１５工程に準じて製造することができる。
【０２４８】
製造法Ｏ
化合物Ｏ１、Ｏ２、Ｏ３及びＯ４は、Ｑが式（Ｑａ−２）で表される基であり、Ｒａａ、Ｒａｂ又はＲａｃがカルボキシル基又はＣ１−６アルキルエステル基である、式（１）で表される化合物である。化合物Ｏ１、Ｏ２、Ｏ３及びＯ４は、例えば、下記の製法によって製造することができる。
【化７４】
2020132639.tif 000075
（式中、ＡＡ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びｍは項１に定義されるとおりであり、ＥＬは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメチルスルホニル基又はトシル基を表し、Ｒｚｚは水素原子又は−ＣＯＯＲａを表し、Ｐｘはアミノ基の保護基を表し、Ｒａ、Ｒｙ及びＲｚはＣ１−６アルキル基を表す）
【０２４９】
化合物ｏ１は、例えば、国際公開第２００４／０２６２９３号、国際公開第２０１６／１２３５８２号等に記載されている方法により製造できるか、又は市販品として購入できる。化合物ａ１５は、例えば、製造法Ａに記載の方法で製造できる。
【０２５０】
［Ｏ−１工程］
化合物ｏ２は、化合物ｏ１より、例えば、国際公開第２００４／０２６２９３号、Bioorg.Med. Chem. Lett. 14 (2004) 5317-5322等に記載されている方法に準じて製造することができる。
【０２５１】
［Ｏ−２工程］
化合物ｏ３は、化合物ｏ２より、上記Ａ−８工程に記載の方法に準じて製造することができる。
【０２５２】
［Ｏ−３工程］
化合物ｏ４は、化合物ｏ３より、上記Ａ−１１工程に記載の方法に準じて製造することができる。
【０２５３】
［Ｏ−４工程］
化合物ｏ５は、化合物ｏ４より、例えば、国際公開第２００４／０２６２９３号に記載されている方法等により製造できる。
【０２５４】
［Ｏ−５工程］
化合物ｏ６は、化合物ｏ５より、例えば、国際公開第２００４／０２６２９３号等に記載されている方法により製造できる。
【０２５５】
［Ｏ−６工程］
化合物ｏ７は、化合物ｏ６より、例えば、ＷＯ２００４０２６２９３Ａ２等に記載されている方法により製造できる。
【０２５６】
［Ｏ−７工程］
化合物ｏ８は、化合物ｏ７のカルボキシル基をエステル化することにより製造することができる。本工程は、Protective Groups in Organic Synthesis（TheodoraW.Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons,Inc.発行、1999年）に記載されている方法等に準じて行うことができる。
【０２５７】
［Ｏ−８工程］
化合物ｏ９は、化合物ｏ８より、上記Ａ−１２工程に記載の方法に準じて製造することができる。
【０２５８】
［Ｏ−９工程］
化合物ｏ１０は、化合物ｏ９より、上記Ａ−１３工程に記載の方法に準じて製造することができる。
【０２５９】
［Ｏ−１０工程］
化合物ｏ１１は、化合物ｏ１０より、上記Ａ−１４工程に記載の方法に準じて製造することができる。
【０２６０】
［Ｏ−１１工程］
化合物ｏ１２は、化合物ｏ１１より、上記Ａ−１５工程に記載の方法に準じて製造することができる。
【０２６１】
［Ｏ−１２工程］
化合物ｏ１３は、化合物ｏ１２より、上記Ａ−１６工程に記載の方法に準じて製造することができる。
【０２６２】
［Ｏ−１３工程］
化合物Ｏ１は、化合物ｏ１３より、保護基Ｐｘを脱保護することにより製造することができる。本工程は、Protective Groups in Organic Synthesis（TheodoraW.Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons,Inc.発行、1999年）に記載されている方法等に準じて行うことができる。また、（ＡＡ）ｍがエステル又は保護されたアミノ基を有する場合、縮合反応後、必要に応じて、Protective Groups in Organic Synthesis（TheodoraW.Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons,Inc.発行、1999年）に記載されている方法等に準じて、エステルの加水分解及びアミノ基の保護基の脱保護を行なうこともできる。
【０２６３】
［Ｏ−１４工程］
化合物Ｏ２は、化合物Ｏ１より、Protective Groups inOrganic Synthesis（TheodoraW. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons,Inc.発行、1999年）に記載されている方法等に準じて製造することができる。
【０２６４】
［Ｏ−１５工程］
化合物Ｏ３は、化合物Ｏ２より、上記Ａ−１１工程及び上記Ａ−１８工程に記載の方法に準じて製造することができる。
［Ｏ−１６工程］
化合物Ｏ４は、化合物Ｏ３より、上記Ｏ−１３工程に記載の方法に準じて製造することができる。
【０２６５】
製造法Ｐ
化合物Ｐ１及び化合物Ｐ２は、Ｑが式（Ｑａ−２）で表される基であり、Ｒａａ、Ｒａｂ又はＲａｃが水酸基である、式（１）で表される化合物である。化合物Ｐ１及び化合物Ｐ２は、例えば、下記の製法によって製造することができる。
【化７５】
2020132639.tif 000076
（式中、ＡＡ、ｍ、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは項１に定義されるとおりであり、Ｐｘはアミノ基の保護基を表し、Ｐｚは水酸基の保護基を表し、ＲａはＣ１−６アルキル基を表す）
【０２６６】
化合物ｐ１は、例えば、市販品として購入できる。化合物ａ１５は、例えば、製造法Ａに記載の方法で製造できる。
【０２６７】
［Ｐ−１工程］
化合物ｐ２は、化合物ｐ１より、例えば国際公開第２００４／０２６２９３号等に記載されている方法に準じて製造することができる。
【０２６８】
［Ｐ−２工程］
化合物ｐ３は、化合物ｐ２より、保護基Ｐｚを脱保護することにより製造することができる。本工程は、Protective Groups in Organic Synthesis（TheodoraW.Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons,Inc.発行、1999年）に記載されている方法等に準じて行うことができる。
【０２６９】
［Ｐ−３工程］
化合物ｐ４は、化合物ｐ３より、例えば国際公開第２００４／０２６２９３号等に記載されている方法に準じて製造することができる。
【０２７０】
［Ｐ−４工程］
化合物ｐ５は、化合物ｐ４のアミノ基及び水酸基を、保護基Ｐｘ及び保護基Ｐｚでそれぞれ保護することにより製造することができる。本工程は、Protective Groups in Organic Synthesis（TheodoraW.Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons,Inc.発行、1999年）に記載されている方法等に準じて行うことができる。
【０２７１】
［Ｐ−５工程］
化合物ｐ６は、化合物ｐ５より、保護基Ｐｚを脱保護することにより製造することができる。本工程は、Protective Groups in Organic Synthesis（TheodoraW.Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons,Inc.発行、1999年）に記載されている方法やTetrahedron Lett.45 (2004)495-499等に準じて行うことができる。
【０２７２】
［Ｐ−６工程］
化合物ｐ７は、化合物ｐ６より、Ａ−１３工程に記載されている方法に準じて製造することができる。
【０２７３】
［Ｐ−７工程］
化合物ｐ８は、化合物ｐ７より、上記Ａ−１７工程に記載の方法に準じて製造することができる。
【０２７４】
［Ｐ−８工程］
化合物Ｐ１は、化合物ｐ８より、上記Ａ−１３工程に記載の方法に準じて縮合することにより、製造することができる。また、（ＡＡ）ｍがエステル又は保護されたアミノ基を有する場合、縮合反応後、必要に応じて、Protective Groups in Organic Synthesis（TheodoraW.Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons,Inc.発行、1999年）に記載されている方法等に準じて、エステルの加水分解及びアミノ基の保護基の脱保護を行なうこともできる。
【０２７５】
［Ｐ−９工程］
化合物Ｐ２は、化合物Ｐ１より、上記Ａ−１８工程に記載されている方法に準じて製造することができる。
【０２７６】
製造法Ｔ
化合物Ｔ１及び化合物Ｔ２は、Ｑが式（Ｑａ−２）で表される基であり、Ｒａａ、Ｒａｂ又はＲａｃがアミノ基である、式（１）で表される化合物である。化合物Ｔ１及び化合物Ｔ２は、例えば、下記の製法によって製造することができる。
【化７６】
2020132639.tif 000077
（式中、ＡＡ、ｍ、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは項１に定義されるとおりであり、ＥＬは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメチルスルホニル基又はトシル基を表し、Ｐｘ及びＰｙはアミノ基の保護基を表し、ＲａはＣ１−６アルキル基を表す）
【０２７７】
化合物ｔ１は、例えば、ＷＯ２００４０２６２９３Ａ２、ＷＯ２０１６１２３５８２Ａ１等に記載されている方法により製造できるか、又は市販品として購入できる。化合物ａ１５は、例えば、製造法Ａに記載の方法で製造できる。
【０２７８】
［Ｔ−１工程］
化合物ｔ２は、化合物ｔ１より、例えば国際公開第２００４／０２６２９３、Bioorg.Med. Chem. Lett. 14 (2004) 5317-5322等に記載されている方法に準じて製造することができる。
【０２７９】
［Ｔ−２工程］
化合物ｔ３は、化合物ｔ２より、上記Ａ−８工程に記載の方法に準じて製造することができる。
【０２８０】
［Ｔ−３工程］
化合物ｔ４は、化合物ｔ３より、例えば、国際公開第２０１６／１２３５８２号等に記載されている方法により製造できる。
【０２８１】
［Ｔ−４工程］
化合物ｔ５は、化合物ｔ４のアミノ基を保護基Ｐｙで保護することにより製造することができる。本工程は、Protective Groups in Organic Synthesis（TheodoraW.Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons,Inc.発行、1999年）に記載されている方法等に準じて行うことができる。
【０２８２】
［Ｔ−５工程］
化合物ｔ６は、化合物ｔ５より、上記Ａ−１３工程に記載されている方法に準じて製造することができる。
【０２８３】
［Ｔ−６工程］
化合物ｔ７は、化合物ｔ６より、上記Ａ−１４工程に記載の方法に準じて製造することができる。
【０２８４】
［Ｔ−７工程］
化合物ｔ８は、化合物ｔ７より、上記Ａ−１３工程に記載されている方法に準じて製造することができる。
【０２８５】
［Ｔ−８工程］
化合物Ｔ１は、化合物ｔ８の保護基Ｐｘ及びＰｙを脱保護することにより製造することができる。本工程は、Protective Groups in Organic Synthesis（TheodoraW.Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons,Inc.発行、1999年）に記載されている方法、Tetrahedron Lett.45 (2004)495-499等に準じて行うことができる。また、（ＡＡ）ｍがエステル又は保護されたアミノ基を有する場合、必要に応じて、本脱保護工程でエステルの加水分解及びアミノ基の保護基の脱保護を行なうこともできる。
【０２８６】
［Ｔ−９工程］
化合物Ｔ２は、化合物Ｔ１より、上記Ａ−１８工程に記載されている方法に準じて製造することができる。
【０２８７】
製造法Ｗ
Ｒａｄが水素原子である、式（１ａ）で表される化合物であるＷ１は、例えば、下記の製法によって製造することができる。
【化７７】
2020132639.tif 000078
（式中、ＡＡ及びｍは、項７に定義されるとおりであり、Ｐｘはアミノ基の保護基を表し、ＲａはＣ１−６アルキル基を表す）
【０２８８】
化合物ｗ１は、例えば、市販品として購入できる。化合物ａ１５は、例えば、製造法Ａに記載の方法で製造できる。
【０２８９】
［Ｗ−１工程］
化合物ｗ２は、化合物ｗ１のアミノ基を、保護基Ｐｘで保護することにより製造することができる。本工程は、Protective Groups in Organic Synthesis（TheodoraW.Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons,Inc.発行、1999年）に記載されている方法等に準じて行うことができる。
【０２９０】
［Ｗ−２工程］
化合物ｗ３は、化合物ｗ２より、上記Ａ−１３工程に記載されている方法に準じて製造することができる。
【０２９１】
［Ｗ−３工程］
化合物ｗ４は、化合物ｗ３より、上記Ａ−１４工程に記載されている方法に準じて製造することができる。
【０２９２】
［Ｗ−４工程］
化合物ｗ５は、化合物ｗ４より、上記Ａ−１３工程に記載されている方法に準じて製造することができる。
【０２９３】
［Ｗ−５工程］
化合物Ｗ１は、化合物ｗ５の保護基Ｐｘを脱保護することにより製造することができる。本工程は、Protective Groups in Organic Synthesis（TheodoraW.Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons,Inc.発行、1999年）に記載されている方法、Tetrahedron Lett.45 (2004)495-499等に準じて行うことができる。また、（ＡＡ）ｍがエステル又は保護されたアミノ基を有する場合、必要に応じて、本脱保護工程でエステルの加水分解及びアミノ基の保護基の脱保護を行なうこともできる。
【０２９４】
式（３−１）で表される化合物は、例えば、下記の製造法ＭＡ、ＭＢ、ＭＣ、ＭＤ、ＭＥ、ＭＦ、ＭＧ、ＭＨ又はＭＩにより製造することができる。
【０２９５】
製造法ＭＡ
Ｙが式（Ｙ−１）で表される基であり、Ｙ’がカルボニル基であり、Ｚが式（Ｚ−１）で表される基の場合、式（３−１）で表される化合物は、例えば、下記の製法によって製造することができる。
【化７８】
2020132639.tif 000079
（式中、Ｑ、Ｒ１ａ、ＡＡ、ｍ、Ｒ３、ｆ、Ｇ、ｇ及びｈは、項３０に記載される通りであり、Ｒａ、Ｒｘ及びＰＸは、上記と同義である。）
【０２９６】
化合物ｇ１は、例えば、市販品として購入できる。化合物ｇ４は、例えば、J. Nat.Prod. 2003, 66, 183-199、J. Med.Chem., 2004, 47,4774-4786等に記載されている方法により製造できるか、又は市販品として購入できる。化合物ｇ７は、例えば、TetrahedronLett., 1997, 38, 317-320等に記載されている方法により製造できるか、又は市販品として購入できる。
【０２９７】
［Ｇ−１工程］
化合物ｇ２は、化合物ｇ１と−（Ｇ）ｇ基の原料となるアミノ酸又はペプチドとを、適当な溶媒中、適当な塩基存在下で、種々の縮合剤を用いて、縮合することにより製造することができる。縮合剤としては、通常の有機合成反応に用いられる種々の縮合剤を使用することができるが、好ましくは１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）が挙げられる。また、必要に応じて、縮合反応の効率を向上させるために、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等のカルボニル活性化試薬を共に用いることができる。塩基としては、好ましくはジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。溶媒としては、好ましくはジクロロメタンが挙げられる。反応時間は、通常５分〜７２時間であり、好ましくは３０分〜２４時間である。反応温度は、通常−７８℃〜２００℃であり、好ましくは０℃〜５０℃である。本工程は、Bioconjugate Chem. 2002, 13, 855-869等に記載されている方法に準じて行うことができる。
【０２９８】
［Ｇ−２工程］
化合物ｇ３は、化合物ｇ２に、適当な塩基存在下、適当な溶媒中で、種々のｐ−ニトロフェニル炭酸エステル化試薬を反応させることにより製造することができる。ｐ−ニトロフェニル炭酸エステル化試薬としては、例えば、クロロギ酸４−ニトロフェニル、ビス（４−ニトロフェニル）カルボナート等が挙げられ、好ましくはビス（４−ニトロフェニル）カルボナートが挙げられる。塩基としては、好ましくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。溶媒としては、好ましくはテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられる。反応時間は、通常５分〜７２時間であり、好ましくは１時間〜２４時間である。反応温度は、通常−７８℃〜２００℃であり、好ましくは１０℃〜５０℃である。本工程は、Bioconjugate Chem. 2002, 13, 855-869やBioconjugateChem.2015, 26, 650-659等に記載されている方法に準じて行うことができる。
【０２９９】
［Ｇ−３工程］
化合物ｇ５は、化合物ｇ３と化合物ｇ４とを、適当な塩基存在下、適当な溶媒中で、反応させることにより製造することができる。また、必要に応じて、縮合反応の効率を向上させるために、１−ヒドロキシ−７−ベンゾトリアゾール等のカルボニル活性化試薬を共に用いることができる。塩基としては、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、２，６−ルチジンが挙げられる。溶媒としては、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられる。反応時間は、通常５分〜７２時間であり、好ましくは１時間〜２４時間である。反応温度は、通常−７８℃〜２００℃であり、好ましくは１０℃〜５０℃である。本工程は、Bioconjugate Chem. 2002, 13, 855-869やBioconjugateChem.2015, 26, 650-659等に記載されている方法に準じて行うことができる。
【０３００】
［Ｇ−４工程］
化合物ｇ６は、化合物ｇ５のエステルを、上記Ａ−１２工程に記載の方法に準じて加水分解することにより、製造することができる。
【０３０１】
［Ｇ−５工程］
化合物ｇ８は、化合物ｇ６と化合物ｇ７より、上記Ａ−１３工程に記載の方法に準じて製造することができる。
【０３０２】
［Ｇ−６工程］
化合物ｇ９は、化合物ｇ８のエステルを、上記Ａ−１２工程に記載の方法に準じて加水分解することにより製造することができる。
【０３０３】
［Ｇ−７工程］
化合物ｇ１０は、化合物ｇ９より、上記Ａ−１５工程に記載の方法に準じて製造することができる。
【０３０４】
［Ｇ−８工程］
化合物ｇ１１は、化合物ｇ１０より、上記Ａ−１６工程に記載の方法に準じて製造することができる。
【０３０５】
［Ｇ−９工程］
化合物ｇ１２は、化合物ｇ１１より、上記Ａ−１７工程に記載の方法に準じて製造することができる。
【０３０６】
［Ｇ−１０工程］
化合物Ｇ１は、化合物ｇ１２より、上記Ａ−１３工程又はＡ−１６工程に記載の方法に準じて製造することができる。
【０３０７】
製造法ＭＢ
Ｙが式（Ｙ−１）で表される基であり、Ｙ’がカルボニル基であり、Ｚが式（Ｚ−１）で表される基の場合、式（３−２）で表される化合物は、例えば、下記の製法によって製造することができる。
【化７９】
2020132639.tif 000080
（式中、Ｑ、Ｒ１ａ、ＡＡ、ｍ、Ｒ３、ｆ、Ｇ、ｇ及びｉは、項３０に定義される通りである。）
【０３０８】
［Ｈ−１工程］
化合物Ｈ１は、化合物ｇ１２より、上記Ａ−１３工程又はＡ−１６工程に記載の方法に準じて製造することができる。
【０３０９】
製造法ＭＣ
Ｙが式（Ｙ−１）で表される基であり、Ｙ’が単結合であり、Ｚが式（Ｚ−２）、式（Ｚ−３）又は式（Ｚ−４）で表される基の場合、式（３−１）で表される化合物は、例えば、下記の製法によって製造することができる。
【化８０】
2020132639.tif 000081
（式中、Ｑ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、ＡＡ、ｎ、ｈ、Ｇ、ｇ、Ｒ３及びｆは、項３０に定義される通りであり、ＰＸは、上記と同義であり、ＰＹはアミノ基の保護基を意味する。）
【０３１０】
［Ｊ−１工程］
化合物ｊ１は、化合物ｇ２とアミノ酸誘導体を、適当なスルホニル化試薬及びイミダゾール類存在下、適当な溶媒中で、縮合反応させることにより製造することができる。スルホニル化試薬としては、例えば、メチルスルホニルクロリドやｐ−トルエンスルホニルクロリド等が挙げられ、好ましくはｐ−トルエンスルホニルクロリドが挙げられる。イミダゾール類としては、イミダゾールや１−メチルイミダゾール等が挙げられるが、好ましくは１−メチルイミダゾールが挙げられる。溶媒としては、好ましくはアセトニトリルが挙げられる。反応時間は、通常５分〜７２時間であり、好ましくは３０分〜２４時間である。反応温度は、通常−７８℃〜２００℃であり、好ましくは０℃〜５０℃である。
【０３１１】
［Ｊ−２工程］
化合物ｊ２は、化合物ｊ１より、上記Ａ−１７工程に記載の方法に準じて製造することができる。
【０３１２】
［Ｊ−３工程］
化合物ｊ３は、化合物ｊ２より、上記Ａ−１３工程又はＡ−１６工程に記載の方法に準じて製造することができる。
【０３１３】
［Ｊ−４工程］
化合物ｊ４は、化合物ｊ３より、上記Ａ−１７工程に記載の方法に準じて製造することができる。
【０３１４】
［Ｊ−５工程］
化合物Ｊ１は、化合物ｊ４より、上記Ａ−１３工程又はＡ−１６工程に記載の方法に準じて製造することができる。
【０３１５】
製造法ＭＤ
Ｙが式（Ｙ−１）で表される基であり、Ｙ’がカルボニル基であり、Ｚが式（Ｚ−５）又は式（Ｚ−６）で表される基の場合、式（３−１）で表される化合物は、例えば、下記の製法によって製造することができる。
【化８１】
2020132639.tif 000082
（式中、Ｑ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＡＡ、ｎ、ｈ、Ｇ、ｇ、Ｒ３及びｆは、項３０に定義される通りであり、ＰＸは、上記と同義である。）
【０３１６】
［Ｋ−１工程］
化合物ｋ３は、化合物ｋ１と化合物ｋ２より、上記Ｇ−３工程に記載の方法に準じて製造することができる。
【０３１７】
［Ｋ−２工程］
化合物ｋ４は、化合物ｋ３より、上記Ａ−１７工程に記載の方法に準じて製造することができる。
【０３１８】
［Ｋ−３工程］
化合物Ｋ１は、化合物ｋ４より、上記Ａ−１３工程又はＡ−１６工程に記載の方法に準じて製造することができる。
【０３１９】
製造法ＭＥ
Ｙが式（Ｙ−１）で表される基であり、Ｙ’が単結合であり、Ｚが式（Ｚａ−１）、式（Ｚａ−２）又は式（Ｚａ−３）で表される基の場合、式（３−１）で表される化合物は、例えば、下記の製法によって製造することができる。
【化８２】
2020132639.tif 000083
（式中、Ｒａｄ、ＡＡ、ｍ、ｈ、Ｇ、ｇ、Ｒ３及びｆは、項２９に定義される通りであり、ＰＸは、上記と同義である。）
【０３２０】
［ＪＪ−１工程］
化合物ｊｊ１は、化合物ｊ２より、上記Ａ−１３工程又はＡ−１６工程に記載の方法に準じて製造することができる。
【０３２１】
［ＪＪ−２工程］
化合物ｊｊ２は、化合物ｊｊ１より、上記Ａ−１７工程に記載の方法に準じて製造することができる。
【０３２２】
［ＪＪ−３工程］
化合物ＪＪ１は、化合物ｊｊ２より、上記Ａ−１３工程又はＡ−１６工程に記載の方法に準じて製造することができる。
【０３２３】
製造法ＭＦ
Ｙが式（Ｙ−１）で表される基であり、Ｙ’がカルボニル基であり、Ｚが式（Ｚａ−４）又は式（Ｚａ−５）で表される基の場合、式（３−１）で表される化合物は、例えば、下記の製法によって製造することができる。
【化８３】
2020132639.tif 000084
（式中、Ｒａｄ、ＡＡ、ｎ、ｈ、Ｇ、ｇ、Ｒ３及びｆは、項２９に定義される通りであり、ＰＸは、上記と同義である。）
【０３２４】
［ＫＫ−１工程］
化合物ｋｋ２は、化合物ｋ１と化合物ｋｋ１より、上記Ｇ−３工程に記載の方法に準じて製造することができる。
【０３２５】
［ＫＫ−２工程］
化合物ｋｋ３は、化合物ｋｋ２より、上記Ａ−１７工程に記載の方法に準じて製造することができる。
【０３２６】
［ＫＫ−３工程］
化合物ＫＫ１は、化合物ｋｋ３より、上記Ａ−１３工程又はＡ−１６工程に記載の方法に準じて製造することができる。
【０３２７】
製造法ＭＧ
Ｙが式（Ｙ−１）で表される基であり、Ｙ’がカルボニル基であり、Ｚが式（Ｚａ−６）で表される基の場合、式（３−１）で表される化合物は、例えば、下記の製法によって製造することができる。
【化８４】
2020132639.tif 000085
（式中、ＡＡ、ｍ、ｈ、Ｇ、ｇ、Ｒ３及びｆは、項２９に定義される通りであり、ＰＸは、上記と同義である。）
【０３２８】
［ＫＫＫ−１工程］
化合物ｋｋｋ２は、化合物ｋ１と化合物ｋｋｋ１より、上記Ｇ−３工程に記載の方法に準じて製造することができる。
【０３２９】
［ＫＫＫ−２工程］
化合物ｋｋｋ３は、化合物ｋｋｋ２より、上記Ａ−１７工程に記載の方法に準じて製造することができる。
【０３３０】
［ＫＫＫ−３工程］
化合物ＫＫＫ１は、化合物ｋｋｋ３より、上記Ａ−１３工程又はＡ−１６工程に記載の方法に準じて製造することができる。
【０３３１】
製造法ＭＨ
Ｙが式（Ｙ−１）で表される基であり、Ｙ’が単結合であり、Ｚが式（Ｚａ−７）又は式（Ｚａ−８）で表される基の場合、式（３−１）で表される化合物は、例えば、下記の製法によって製造することができる。
【化８５】
2020132639.tif 000086
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、ＡＡ、ｍ、ｈ、Ｇ、ｇ、Ｒ３及びｆは、項２９に定義される通りであり、ＰＸは、上記と同義である。）
【０３３２】
［ＪＪＪ−１工程］
化合物ｊｊｊ１は、化合物ｇ２と化合物Ｏ２又は化合物Ｏ４より、上記Ｊ−１工程に記載の方法に準じて製造することができる。
【０３３３】
［ＪＪＪ−２工程］
化合物ｊｊｊ２は、化合物ｊｊｊ１より、上記Ａ−１７工程に記載の方法に準じて製造することができる。
【０３３４】
［ＪＪＪ−３工程］
化合物ＪＪＪ１は、化合物ｊｊｊ２より、上記Ａ−１３工程又はＡ−１６工程に記載の方法に準じて製造することができる。
【０３３５】
製造法ＭＩ
Ｙが式（Ｙ−１）で表される基であり、Ｙ’がカルボニル基であり、Ｚが式（Ｚａ−９）又は式（Ｚａ−１０）で表される基の場合、式（３−１）で表される化合物は、例えば、下記の製法によって製造することができる。
【化８６】
2020132639.tif 000087
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＡＡ、ｍ、ｈ、Ｇ、ｇ、Ｒ３及びｆは、項２９に定義される通りであり、ＰＸは、上記と同義である。）
【０３３６】
［ＪＪＪＪ−１工程］
化合物ｊｊｊｊ１は、化合物ｋ１と化合物Ｔ１又は化合物Ｔ２より、上記Ｇ−３工程に記載の方法に準じて製造することができる。
【０３３７】
［ＪＪＪＪ−２工程］
化合物ｊｊｊｊ２は、化合物ｊｊｊｊ１より、上記Ａ−１７工程に記載の方法に準じて製造することができる。
【０３３８】
［ＪＪＪＪ−３工程］
化合物ＪＪＪＪ１は、化合物ｊｊｊｊ２より、上記Ａ−１３工程又はＡ−１６工程に記載の方法に準じて製造することができる。
【０３３９】
式（２）で表される本発明の抗体薬物複合体は、例えば、下記の製造法ＡＡにより製造することができる。
【０３４０】
製造法ＡＡ
【化８７】
2020132639.tif 000088
（式中、ｍＡｂ、ｑ、ｈ、Ｇ、ｇ、Ｙ及びＺは、項１４と同義であり、ｍＡｂ’は、ジスルフィド結合を還元したｍＡｂを表し、ｑｑは１〜８の整数を表す。）
【０３４１】
［Ｐ−１工程］
化合物ｐ２は、化合物ｐ１を、適当なジスルフィド還元剤と、適当な緩衝液中で、反応させることにより製造することができる。ジスルフィド還元剤としては、例えば、ジチオトレイトール、メルカプトエタノール、トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン等が挙げられ、好ましくはトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィンが挙げられる。緩衝液としては、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ＰＢＳ、ＨＥＰＥＳ、酢酸系、ホウ酸系、リン酸系、炭酸系緩衝液が挙げられ、好ましくは、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌやＰＢＳが挙げられる。反応時のｐＨは、通常２〜１２であり、好ましくは４〜９である。反応時間は、通常５分〜２４時間であり、好ましくは５分〜５時間である。反応温度は、通常−１０℃〜５０℃であり、好ましくは０℃〜４０℃である。
【０３４２】
［Ｐ−２工程］
化合物Ｐ１は、化合物ｐ２と化合物ｐ３を、適当な緩衝液中で、反応させることにより製造することができる。緩衝液としては、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ＰＢＳ、ＨＥＰＥＳ、酢酸系、ホウ酸系、リン酸系、炭酸系緩衝液が挙げられ、好ましくは、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌやＰＢＳが挙げられる。反応時のｐＨは、通常２〜１２であり、好ましくは４〜９である。反応時間は、通常５分〜７２時間であり、好ましくは３０分〜２４時間である。反応温度は、通常−７８℃〜２００℃であり、好ましくは０℃〜２５℃である。
【０３４３】
上記の各製造法の各工程において使用される適当な塩基は、反応や原料化合物の種類等によって適宜選択されるべきであるが、例えば、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム等の重炭酸アルカリ類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ類；水素化ナトリウム、水素化カリウム等の金属水素化物；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔ-ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド類；ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等の有機金属塩基類；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）等の有機塩基類等が挙げられる。
【０３４４】
上記の各製造法の各工程において使用される適当な溶媒は、反応や原料化合物の種類等によって適時選択されるべきであるが、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；アセトン、メチルケトン等のケトン類；塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン等のエーテル類；トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピル等のエステル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等のスルホキシド類；アセトニトリル等のニトリル類；蒸留水等が挙げられ、これらの溶媒は単独又は２種類以上を混合して用いることができる。また、反応の種類によっては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基類を溶媒として用いてもよい。
【０３４５】
本発明のヘミアスタリン誘導体、抗体薬物複合体及びＡＤＣ中間体は、当業者に公知の方法で分離、精製することができる。例えば、抽出、分配、再沈殿、カラムクロマトグラフィー（例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、イオン交換カラムクロマトグラフィー若しくは分取液体クロマトグラフィー）又は再結晶等が挙げられる。
【０３４６】
再結晶溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒；ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒；酢酸エチル等のエステル系溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒；アセトン等のケトン系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒；ヘキサン等の炭化水素系溶媒；ジメチルホルムアミドアセトニトリル等の非プロトン系溶媒；水；又はこれらの混合溶媒等を用いることができる。
【０３４７】
その他の精製方法としては、実験化学講座（日本化学会編、丸善）１巻等に記載されている方法等を用いることができる。また、本発明のヘミアスタリン誘導体、抗体薬物複合体及びＡＤＣ中間体の分子構造の決定は、それぞれの原料化合物に由来する構造を参照して、核磁気共鳴法、赤外吸収法、円二色性スペクトル分析法等の分光学的手法、又は質量分析法により容易に行える。
【０３４８】
また、上記製造方法における中間体又は最終生成物は、その官能基を適宜変換すること、また特に、アミノ基、水酸基、カルボニル基、ハロゲン原子等を足がかりに種々の側鎖を伸張すること、及びその際に必要に応じて上記官能基の保護、脱保護を行うことによって、本発明に含まれる別の化合物へ導く事もできる。官能基の変換及び側鎖の伸張は、通常行われる一般的方法（例えば、Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, John Wiley&Sons Inc.(1999)等を参照）によって行うことができる。
【０３４９】
本発明のヘミアスタリン誘導体、抗体薬物複合体及びＡＤＣ中間体には、不斉が生じる場合又は不斉炭素を有する置換基を有する場合があり、そのような化合物にあっては光学異性体が存在する。光学異性体は通常の方法に従って製造することができる。製造方法としては、例えば、不斉点を有する原料を用いる方法又は途中の段階で不斉を導入する方法が挙げられる。例えば、光学異性体の場合、光学活性な原料を用いるか、製造工程の適当な段階で光学分割等を行うことで、光学異性体を得ることができる。光学分割法としては例えば、本発明のヘミアスタリン誘導体又はその中間体が、塩基性官能基を有する場合には、不活性溶媒中（例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒；ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒；酢酸エチル等のエステル系溶媒；トルエン等の炭化水素系溶媒；アセトニトリル等の非プロトン系溶媒；又は上記溶媒から選択される２種以上の混合溶媒）で、光学活性な酸（例えば、マンデル酸、Ｎ−ベンジルオキシアラニン、乳酸等のモノカルボン酸；酒石酸、ｏ−ジイソプロピリデン酒石酸、リンゴ酸等のジカルボン酸；カンファースルホン酸、ブロモカンファースルホン酸等のスルホン酸等）を用いて、塩を形成させるジアステレオマー法が挙げられる。本発明のヘミアスタリン誘導体、抗体薬物複合体又はＡＤＣ中間体が、カルボキシル基等の酸性官能基を有する場合には、光学活性なアミン（例えば、１−フェニルエチルアミン、キニン、キニジン、シンコニジン、シンコニン、ストリキニーネ等の有機アミン）を用いて、塩を形成させることにより、光学分割を行うこともできる。
【０３５０】
塩を形成させる温度としては、−５０℃から溶媒の沸点までの範囲が挙げられ、好ましくは０℃から沸点までの範囲が挙げられ、より好ましくは室温から溶媒の沸点までの範囲が挙げられる。光学純度を向上させるためには、一旦、溶媒の沸点付近まで温度を上げることが望ましい。析出した塩を濾取する際、必要に応じて冷却し、収率を向上させることができる。光学活性な酸又はアミンの使用量は、基質に対し約０．５〜約２．０当量の範囲が挙げられ、好ましくは１当量前後の範囲が挙げられる。必要に応じて、結晶を不活性溶媒中（例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒；ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒；酢酸エチル等のエステル系溶媒；トルエン等の炭化水素系溶媒；アセトニトリル等の非プロトン系溶媒；又は上記溶媒から選択される２種以上の混合溶媒）で再結晶し、高純度の光学活性な塩を得ることもできる。また、必要に応じて、光学分割した塩を通常の方法で酸又は塩基で処理し、フリー体として得ることもできる。
【０３５１】
上記の各々の製造法における原料又は中間体のうち、特にあらためてその製造法を記載しなかったものについては、市販化合物であるか、又は市販化合物から当業者に公知の方法若しくはそれに準じた方法によって合成することができる。
【０３５２】
本発明の医薬は、本発明の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩を含有する。また、本発明の医薬組成物は、上記医薬を含有する。本発明の医薬及び医薬組成物は、抗がん剤（例えば、乳がん、胃がん、肺がん、肝臓がん、子宮頸がん、大腸がん、直腸がん、結腸がん、神経膠腫、リンパ腫、卵巣がん、膵がん、前立腺がん、腎がん、尿路上皮がん、皮膚がん、甲状腺がん、膀胱がん、頭頸部がん、子宮体がん、中皮腫、黒色腫、多発性骨髄腫、白血病等の治療薬）として有用である。
【０３５３】
本発明の抗体薬物複合体は、直接又は適当な剤形を用いて医薬として製剤化し、経口投与又は非経口投与により投与することができる。剤形は、例えば、液剤、懸濁剤、注射剤等が挙げられるがこれに限らない。これらの製剤は、薬学的に許容される添加剤を用いて、公知の方法で製造される。
【０３５４】
添加剤としては、目的に応じて、賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、コーティング剤、溶解剤、溶解補助剤、増粘剤、分散剤、安定化剤、甘味剤、香料等を用いることができる。具体的には、例えば、乳糖、マンニトール、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、部分α化デンプン、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、酸化チタン、タルク等が挙げられる。
【０３５５】
本発明の医薬と併用又は組み合わせることができる「抗がん性化合物」としては、例えば、抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、抗がん性セリンスレオニンキナーゼ阻害剤、抗がん性リン脂質キナーゼ阻害剤、抗がん性モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、ホルモン剤、免疫チェックポイント阻害剤、エピジェネティクス関連分子阻害剤、タンパク質翻訳後修飾阻害剤、及びその他抗腫瘍剤からなる群から選択される１種以上の抗がん性化合物が挙げられる。併用又は組み合わせることができる「抗がん性化合物」の具体例としては、例えば、アザシチジン、ボリノスタット、デシタビン、ロミデプシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エノシタビン、シタラビン、ミトキサントロン、チオグアニン、エトポシド、イホスファミド、シクロフォスファミド、ダカルバジン、テモゾロミド、ニムスチン、ブスルファン、プロカルバジン、メルファラン、ラニムスチン、オールトランス型レチノイン酸、タミバロテン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、イリノテカン、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、メトトレキサート、パクリタキセル、ドセタキセル、ゲムシタビン、タモキシフェン、チオテパ、テガフール、フルオロウラシル、エベロリムス、テムシロリムス、ゲフィチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、クリゾチニブ、オシメルチニブ、アファチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、バンデタニブ、スニチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、レンバチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、イブルチニブ、セリチニブ、アレクチニブ、トファシチニブ、バリシチニブ、ルキソリチニブ、オラパリブ、ソラフェニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、パルボシクリブ、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、リツキシマブ、セツキシマブ、トラスツズマブ、ベバシズマブ、パニツムマブ、ニボルマブ、アテゾリズマブ、モガムリズマブ、アレムツズマブ、オファツムマブ、イピリムマブ、ラムシルマブ、ブレンツキシマブ  ベドチン、トラスツズマブ  エムタンシン、ゲムツズマブ  オゾガマイシン、イノツズマブ  オゾガマイシン等が挙げられる。
【０３５６】
以上より、本発明の医薬及び医薬組成物は、がんの治療に使用することができる。すなわち、本発明の１態様は、がんを患う対象に、本発明の医薬又は医薬組成物を投与することを含む、がんの治療方法であるともいえる。がんを患う対象は、ヒト患者であってもよいし、ヒト以外の動物であってもよい。
【実施例】
【０３５７】
以下に本発明を、参考例、実施例及び試験例により、さらに具体的に説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。なお、以下の参考例及び実施例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。
【０３５８】
参考例及び実施例の化合物は、反応後の処理等の方法により、ＴＦＡ塩等の酸付加塩として得られることもある。
【０３５９】
明細書の記載を簡略化するために参考例、実施例及び実施例中の表において以下に示すような略号を用いることもある。置換基として用いられる略号として、Ｍｅはメチル基、Ｅｔはエチル基、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、Ｆｍｏｃは９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基、ｔｒｔはトリチル基、Ｐｈはフェニル基、ｔＢｕはｔｅｒｔ−ブチル基を意味する。Ａｌｋｏはｐ−アルコキシベンジルアルコール、ＰＥＧはポリエチレングリコールを意味する。ＴＦＡはトリフルオロ酢酸、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＴＣＥＰはトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌはトリスヒドロキシメチルアミノメタン塩酸塩、ＰＢＳはリン酸緩衝生理食塩水、ＨＥＰＥＳは２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］エタンスルホン酸、ＰＩＰＥＳはピペラジン−１，４−ビス（２−エタンスルホン酸）を意味する。ＮＭＲは核磁気共鳴を意味する。ＮＭＲに用いられる記号として、ｓは一重線、ｄは二重線、ｄｄは二重線の二重線、ｔは三重線、ｑは四重線、ｍは多重線、ｂｒは幅広い、ｂｒｓは幅広い一重線、ｂｒｄは幅広い二重線、ｂｒｍは幅広い多重線、Ｊは結合定数を意味する。
【０３６０】
高速液体クロマト質量分析計；ＬＣＭＳの測定条件は、以下の通りであり、観察された質量分析の値［ＭＳ（ｍ／ｚ）］を［Ｍ＋ｎＨ］ｎ＋／ｎ、［Ｍ＋Ｎａ］＋、［Ｍ−ｎＨ］ｎ−／ｎで、保持時間をＲｔ（ｍｉｎ）で示す。なお、各実測値においては、測定に用いた測定条件をＡ〜Ｇ又はＪで付記する。
【０３６１】
測定条件Ａ
検出機器：島津  ＬＣＭＳ−ＩＴ−ＴＯＦ
Ｃｏｌｕｍｎ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ（１．７μｍ  Ｃ１８，５０ｍｍ×２．１０ｍｍ）
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：０．１％ＨＣＯＯＨ／ＣＨ３ＣＮ、Ｂ液：０．１％ＨＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ
Ｇｒａｄｉｅｎｔ  Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
０．０分；Ａ／Ｂ＝１：９９
０．０−１．４分Ｌｉｎｅａｒ  ｇｒａｄｉｅｎｔ  ｆｒｏｍ  Ａ  １％  ｔｏ  ９５％
１．４−１．６分；Ａ／Ｂ＝９５：５
１．６−２．０分；Ａ／Ｂ＝１：９９
Ｆｌｏｗ  ｒａｔｅ：１．２ｍＬ／分
ＵＶ：２２０／２５４ｎｍ
カラム温度：４０℃
【０３６２】
測定条件Ｂ
検出機器：島津  ＬＣＭＳ−ＩＴ−ＴＯＦ
Ｃｏｌｕｍｎ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ（１．７μｍ  Ｃ１８，５０ｍｍ×２．１０ｍｍ）
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：０．１％ＨＣＯＯＨ／ＣＨ３ＣＮ、Ｂ液：０．１％ＨＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ
Ｇｒａｄｉｅｎｔ  Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
０．０分；Ａ／Ｂ＝１０：９０
０．０−１．４分  Ｌｉｎｅａｒ  ｇｒａｄｉｅｎｔ  ｆｒｏｍ  Ａ  １０％  ｔｏ  ９０％
１．４−１．６分；Ａ／Ｂ＝９０：１０
１．６−２．０分；Ａ／Ｂ＝１０：９０
Ｆｌｏｗ  ｒａｔｅ：１．２ｍＬ／分
ＵＶ：２２０／２５４ｎｍ
カラム温度：４０℃
【０３６３】
測定条件Ｃ
検出機器：島津  ＬＣＭＳ−ＩＴ−ＴＯＦ
Ｃｏｌｕｍｎ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ（１．７μｍ  Ｃ８，５０ｍｍ×２．１０ｍｍ）
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：０．１％ＨＣＯＯＨ／ＣＨ３ＣＮ、Ｂ液：０．１％ＨＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ
Ｇｒａｄｉｅｎｔ  Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
０．０分；Ａ／Ｂ＝１：９９
０．０−１．４分  Ｌｉｎｅａｒ  ｇｒａｄｉｅｎｔ  ｆｒｏｍ  Ａ  １％  ｔｏ  ９５％
１．４−１．６分；Ａ／Ｂ＝９５：５
１．６−２．０分；Ａ／Ｂ＝１：９９
Ｆｌｏｗ  ｒａｔｅ：１．２ｍＬ／分
ＵＶ：２２０／２５４ｎｍ
カラム温度：４０℃
【０３６４】
測定条件Ｄ
検出機器：島津  ＬＣＭＳ−ＩＴ−ＴＯＦ
Ｃｏｌｕｍｎ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ（１．７μｍ  Ｃ８，５０ｍｍ×２．１０ｍｍ）
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：０．１％ＨＣＯＯＨ／ＣＨ３ＣＮ、Ｂ液：０．１％ＨＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ
Ｇｒａｄｉｅｎｔ  Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
０．０分；Ａ／Ｂ＝１０：９０
０．０−１．４分  Ｌｉｎｅａｒ  ｇｒａｄｉｅｎｔ  ｆｒｏｍ  Ａ  １０％  ｔｏ  ９０％
１．４−１．６分；Ａ／Ｂ＝９０：１０
１．６−２．０分；Ａ／Ｂ＝１０：９０
Ｆｌｏｗ  ｒａｔｅ：１．２ｍＬ／分
ＵＶ：２２０／２５４ｎｍ
カラム温度：４０℃
【０３６５】
測定条件Ｅ
検出機器：ＡＣＱＵＩＴＹ（登録商標）ＳＱｄｅｔｅｃｔｅｒ（Ｗａｔｅｒｓ社）
ＨＰＬＣ：ＡＣＱＵＩＴＹ（登録商標）ｓｙｓｔｅｍ
Ｃｏｌｕｍｎ：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ  Ｃ１８（１．７μｍ，２．１ｍｍ×３０ｍｍ）
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：０．０６％ギ酸／ＣＨ３ＣＮ、Ｂ液：０．０６％ギ酸／Ｈ２Ｏ
Ｇｒａｄｉｅｎｔ  Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：０．０−１．３ｍｉｎ  Ｌｉｎｅａｒ  ｇｒａｄｉｅｎｔ  ｆｒｏｍ  Ａ  ２％  ｔｏ  ９６％
Ｆｌｏｗ  ｒａｔｅ：０．８ｍＬ／分
ＵＶ：２２０／２５４ｎｍ
カラム温度：２５℃
【０３６６】
測定条件Ｆ
検出機器：  Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ  １５０ＥＸ  Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ
ＨＰＬＣ：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ  １０ＡＴＶＰ
Ｃｏｌｕｍｎ：Ｓｈｉｓｅｉｄｏ  ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  Ｃ１８  ＡＣＲ  （Ｓ−５μｍ，４．６ｍｍ×５０ｍｍ）
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：０．０３５％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ、Ｂ液：０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ
Ｇｒａｄｉｅｎｔ  Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：０．０−０．５分  Ａ液１０％，０．５−４．８分  Ａ液  Ｌｉｎｅａｒ  ｇｒａｄｉｅｎｔ  ｆｒｏｍ  Ａ  １０％  ｔｏ  ９９％，４．８−５．０分  Ａ液  ９９％
Ｆｌｏｗ  ｒａｔｅ：３．５ｍＬ／分
ＵＶ：２２０／２５４ｎｍ
カラム温度：２５℃
【０３６７】
測定条件Ｇ
検出機器：Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ  １５０ＥＸ  Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（４０ｅＶ）
ＨＰＬＣ：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ  １０ＡＴＶＰ
Ｃｏｌｕｍｎ：Ｓｈｉｓｅｉｄｏ  ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  Ｃ１８  ＡＣＲ（Ｓ−５μｍ，４．６ｍｍ×５０ｍｍ）
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：０．０３５％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ、Ｂ液：０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ
Ｇｒａｄｉｅｎｔ  Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：０．０−０．５分  Ａ液４０％，０．５−４．８分  Ａ液  Ｌｉｎｅａｒ  ｇｒａｄｉｅｎｔ  ｆｒｏｍ  Ａ  ４０％  ｔｏ  ９９％，４．８−５．０分  Ａ液  ９９％
Ｆｌｏｗ  ｒａｔｅ：３．５ｍＬ／分
ＵＶ：２２０／２５４ｎｍ
カラム温度：２５℃
【０３６８】
測定条件Ｊ
検出機器：島津  ＬＣＭＳ−ＩＴ−ＴＯＦ
Ｃｏｌｕｍｎ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ（１．７μｍ  Ｃ８，５０ｍｍ×２．１０ｍｍ）
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：０．１％ＨＣＯＯＨ／ＣＨ３ＣＮ、Ｂ液：０．１％ＨＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ
Ｇｒａｄｉｅｎｔ  Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
０．０分；Ａ／Ｂ＝１０：９０
０．０−１．４分  Ｌｉｎｅａｒ  ｇｒａｄｉｅｎｔ  ｆｒｏｍ  Ａ  １０％  ｔｏ  ９５％
１．４−１．６分；Ａ／Ｂ＝９５：５
１．６−２．０分；Ａ／Ｂ＝１０：９０
Ｆｌｏｗ  ｒａｔｅ：１．２ｍＬ／分
ＵＶ：２２０／２５４ｎｍ
カラム温度：４０℃
【０３６９】
高速液体クロマトグラフ；平均ＤＡＲを求める測定条件は、以下の通りであり、保持時間をＲｔ（ｍｉｎ）で示す。なお、各実測値においては、測定に用いた測定条件をＨ又はＩで付記する。
【０３７０】
測定条件Ｈ
ＨＰＬＣ：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−１０Ａｓｅｒｉｅｓ
Ｃｏｌｕｍｎ：ｎｏｎｐｏｒｏｕｓＴＳＫｇｅｌ  Ｂｕｔｙｌ−ＮＰＲ  ｃｏｌｕｍｎ（ＴｏｓｏｈＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，２．５μｍ，３５ｍｍ×４．６ｍｍ）
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：１．５ｍｏｌ／Ｌ硫酸アンモニウム，２５ｍｍｏｌ／Ｌリン酸ナトリウム水溶液（ｐＨ６．９５）、Ｂ液：２５％イソプロパノール／２５ｍｍｏｌ／Ｌリン酸ナトリウム水溶液（ｐＨ６．９５）
Ｇｒａｄｉｅｎｔ  Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
０．０分；Ａ／Ｂ＝１００：０
０．０−１２．０分  Ｌｉｎｅａｒ  ｇｒａｄｉｅｎｔ  ｆｒｏｍ  Ｂ  ０％  ｔｏ  １００％
１２．１−１８．０分；Ａ／Ｂ＝１００：０
Ｆｌｏｗ  ｒａｔｅ：０．８ｍＬ／分
ＵＶ：２３０ｎｍ
カラム温度：２５℃
【０３７１】
測定条件Ｉ
ＨＰＬＣ：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−１０Ａ  ｓｅｒｉｅｓ
Ｃｏｌｕｍｎ：ｎｏｎｐｏｒｏｕｓＴＳＫｇｅｌ  Ｂｕｔｙｌ−ＮＰＲ  ｃｏｌｕｍｎ（ＴｏｓｏｈＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，２．５μｍ，３５ｍｍ×４．６ｍｍ）
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：１．５ｍｏｌ／Ｌ硫酸アンモニウム，２５ｍｍｏｌ／Ｌリン酸ナトリウム水溶液（ｐＨ６．９５）、Ｂ液：２５％イソプロパノール／２５ｍｍｏｌ／Ｌリン酸ナトリウム水溶液（ｐＨ６．９５）
Ｇｒａｄｉｅｎｔ  Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
０．０分；Ａ／Ｂ＝１００：０
０．０−２４．０分  Ｌｉｎｅａｒ  ｇｒａｄｉｅｎｔ  ｆｒｏｍ  Ｂ  ０％  ｔｏ  １００％
２４．１−６０．０分；Ａ／Ｂ＝１００：０
Ｆｌｏｗ  ｒａｔｅ：０．８ｍＬ／分
ＵＶ：２３０ｎｍ
カラム温度：２５℃
【０３７２】
参考例１
メチル  Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ，β，β，１−テトラメチル−Ｌ−トリプトファナート
【化８８】
2020132639.tif 000089
【０３７３】
ａ）メチル  ２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノエート（化合物Ｑ１）の製造
窒素雰囲気下、−７８℃のインドール−３−酢酸  メチルエステル（３．８ｇ）のテトラヒドロフラン（８７ｍＬ）溶液にカリウムヘキサメチルジシラジド（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、６５．５ｍＬ）を滴下した後、０℃で２時間撹拌した。反応液を−７８℃に冷却後、ヨウ化メチル（２３ｇ）を滴下した後、０℃で３時間撹拌した。反応終了後、水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより化合物Ｑ１（３．９５ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3):1.60(3H, d, J =7.1 Hz),3.67 (3H, s), 3.76 (3H,s), 4.02 (1H, q, J = 7.1 Hz), 7.00(1H, s), 7.12 (1H, t,J = 7.8 Hz), 7.23 (1H, t,J = 7.8 Hz), 7.29(1H, d,J = 7.8Hz),7.66(1H, d, J= 7.8 Hz).
【０３７４】
ｂ）メチル  ２−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノエート（化合物Ｑ２）の製造
窒素雰囲気下、−７８℃の化合物Ｑ１（３．９４ｇ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液にカリウムヘキサメチルジシラジド（１ｍｏｌ／Ｌ  テトラヒドロフラン溶液、２７．７ｍＬ）を滴下した後、０℃で２時間撹拌した。反応液を−７８℃に冷却後、ヨウ化メチル（１５．４ｇ）を滴下した後、０℃で３時間撹拌した。反応終了後、水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより化合物Ｑ２（３．５９ｇ）を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):1.66(6H,s), 3.61 (3H,s), 3.73 (3H,s), 6.91 (1H,s), 7.06 (1H, t,J = 8.0 Hz), 7.19(1H, t,J = 8.0 Hz), 7.27(1H, d,J = 8.0 Hz), 7.61 (1H, d,J = 7.9 Hz).
【０３７５】
ｃ）２−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−１−オール（化合物Ｑ３）の製造
窒素雰囲気下、−７８℃の化合物Ｑ２（３．５９ｇ）のジエチルエーテル（１６９ｍＬ）及びジクロロメタン（４７ｍＬ）溶液に水素化ジイソブチルアルミニウム（１ｍｏｌ／Ｌ  ｎ−ヘキサン溶液、３８．８ｍＬ）を滴下した後、０℃で１時間撹拌した。反応終了後、水を加えた後、２５℃の反応混合物を飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液を加えた後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより化合物Ｑ３（３．１４ｇ）を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):1.42(6H,s), 3.74 (3H,s), 3.77 (2H,s), 6.87 (1H,s), 7.07 (1H,t, J = 7.9 Hz), 7.20(1H,t, J = 7.9 Hz), 7.29(1H,d, J = 8.0 Hz), 7.75 (1H,d,J = 8.0 Hz).
【０３７６】
ｄ）２−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパナール（化合物Ｑ４）の製造
窒素雰囲気下、化合物Ｑ３（３．１４ｇ）、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（２７１ｍｇ）、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（３．２６ｇ）及びモレキュラーシーブ４Ａ（７．７ｇ）のジクロロメタン（１１０ｍＬ）混合溶液を、２５℃で１時間撹拌した。反応終了後、セライトにて濾過後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより化合物Ｑ４（２．４ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3):1.53(6H,s), 3.77 (3H,s), 6.94 (1H,s), 7.07 (1H,t, J = 8.0 Hz), 7.22 (1H,t, J = 8.0Hz), 7.30(1H,d, J = 8.0 Hz), 7.53 (1H,d,J = 8.0 Hz), 9.47 (1H,s).
【０３７７】
ｅ）（２Ｓ）−２−｛［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］アミノ｝−３−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタンニトリル（化合物Ｑ５）の製造
窒素雰囲気下、化合物Ｑ４（２．４ｇ）及び（Ｒ）−（−）−２−フェニルグリシノール（１．６３ｇ）のトルエン（４７ｍＬ）溶液を１．５時間加熱還流し、ディーン・スターク装置で水を留去した後、溶媒を留去した。窒素雰囲気下、残渣に０℃のジクロロメタン（６９ｍＬ）を加えた後、トリメチルシリルシアニド（２．３６ｇ）を加え、２５℃で９６時間撹拌した。反応溶液にフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、１ｍＬ）を加え、さらに３０分間撹拌した後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより化合物Ｑ５（２．７４ｇ）を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):1.64(3H,s), 1.65 (3H,s), 3.49-3.55 (1H,m), 3.73 (1H,dd, J = 10.9, 4.2 Hz), 3.79(1H,s), 3.80 (3H,s), 4.05 (1H,dd, J = 7.9, 3.6 Hz), 6.96-7.00 (2H,m),7.11(2H,d, J = 8.0 Hz), 7.21-7.40 (6H,m).
【０３７８】
ｆ）Ｎα−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−β，β，１−トリメチル−Ｌ−トリプトファンアミド（化合物Ｑ６）の製造
化合物Ｑ５（２．７４ｇ）、ジメチルスルホキシド（６．１６ｇ）及び炭酸カリウム（１０．９ｇ）のメタノール（５０ｍＬ）及び水（２．１ｍＬ）懸濁液に３０％過酸化水素水（８．９４ｍＬ）を０℃で加えた後、４５℃で１．５時間撹拌した。反応終了後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール）で精製することにより化合物Ｑ６（２．３２ｇ）を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):1.49(3H,s),1.51 (3H, s), 2.06-2.14 (1H, br), 2.37 (1H,dd, J = 6.0, 6.0 Hz),3.44-3.50 (1H, m),3.50-3.54 (1H, m), 3.56-3.63(m, 2H), 3.75 (3H, s), 5.52 (1H,brs), 6.14 (1H, brs), 6.71-6.73 (2H, m), 6.81-6.85(2H, m), 6.97-7.00 (2H, m),7.10-7.18 (2H, m), 7.24-7.28 (2H, m).
【０３７９】
ｇ）β，β，１−トリメチル−Ｌ−トリプトファンアミド（化合物Ｑ７）の製造
化合物Ｑ６（２．３２ｇ）のメタノール（６５ｍＬ）溶液に水酸化パラジウム／炭素（２．８ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて３時間攪拌した。セライトにて濾過後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール）で精製することにより化合物Ｑ７（１．２７ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz,DMSO-d6):1.24 (2H, brs), 1.28 (3H, s), 1.42 (3H, s), 3.68 (1H, s), 3.71 (3H,s),6.93-7.00 (2H, m), 7.06 (1H, s), 7.11 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.29 (1H, brs),7.36(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.88 (1H, d, J = 8.2 Hz).
【０３８０】
ｈ）Ｎα−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−β，β，１−トリメチル−Ｌ−トリプトファンアミド（化合物Ｑ８）の製造
化合物Ｑ７（１．２７ｇ）、炭酸水素ナトリウム（５２２ｍｇ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１．３５ｇ）、テトラヒドロフラン（１３ｍＬ）、クロロホルム（１３ｍＬ）及び水（６．５ｍＬ）の混合液を２５℃にて１６時間攪拌した。反応終了後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール）で精製することにより化合物Ｑ８（１．８０ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3):1.33(3H, s), 1.47 (9H, s), 1.50 (3H, s), 3.73 (3H, d, J = 1.3 Hz),4.51 (1H, brs),4.86 (1H, brs), 5.02 (1H, brd, J = 8.2 Hz), 5.59 (1H, brd, J =6.4 Hz), 6.83(1H, d, J = 1.8 Hz), 7.15 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.21-7.25 (1H, m),7.30 (1H, d, J= 8.2 Hz), 8.05 (1H, brd, J = 7.3 Hz).
LC-MS: 346 (M+H)+ (1.211min, 測定条件A).
【０３８１】
ｉ）Ｎ，Ｎ，Ｎα−トリス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−β，β，１−トリメチル−Ｌ−トリプトファンアミド（化合物Ｑ９）の製造
化合物Ｑ８（１．７９ｇ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２．８ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．６８ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．１９ｇ）及びクロロホルム（２０ｍＬ）の混合液を２５℃にて２．５時間撹拌した。反応終了後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより化合物Ｑ９（１．９９ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3):1.08-1.58(33H, m), 3.70 (3H, s), 4.67-4.90 (0.2H, m), 5.25-5.45(0.8H, m), 6.00-6.03 (1H,m), 6.81-6.87 (1H, m), 7.04-7.09 (1H, m), 7.13-7.18(1H. m), 7,21-7,27 (1H, m),7.91-7.94 (1H, m).
LC-MS: 546 (M+H)+ (1.630min, 測定条件A)
【０３８２】
ｊ）メチル  Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−β，β，１−トリメチル−Ｌ−トリプトファンエート（化合物Ｑ１０）の製造
窒素雰囲気下、化合物Ｑ９（２．２９ｇ）のメタノール溶液（２１ｍＬ）に、リチウムメトキシド（１７６ｍｇ）を０℃で加えた後、２５℃にて２時間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより化合物Ｑ１０（９２７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3):1.17-1.59(15H, m), 3.45 and 3.58 (3H, 2brs), 3.71 (3H, s), 4.56-4.73 (1.2H,m), 5.06(0.8H, brd, J = 7.3 Hz), 6.81-6.82 (1H, m), 7.05-7.10 (1H, m),7.16-7.21 (1H,m), 7.24-7.29 (1H, m), 7.73-7.80 (1H, m).
LC-MS: 361 (M+H)+ (1.379min, 測定条件A).
【０３８３】
ｋ）メチル  Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ，β，β，１−テトラメチル−Ｌ−トリプトファナート（参考例１）の製造
窒素雰囲気下、化合物Ｑ１０（９２７ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１３ｍＬ）に、６０％含有水素化ナトリウム（１６８ｍｇ）を０℃で加えた後、２５℃にて１５分撹拌した。反応懸濁液を０℃にした後、ヨウ化メチル（１．１ｇ）を加え、その後、２５℃にて１時間撹拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより参考例１（９１５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3):1.42(9H,s), 1.52 and 1.64 (6H, 2s), 2.80 and 2.86 (3H, 2s), 3.46 (3H, s), 3.71 (3H,s),5.27 and 5.52 (1H, 2s), 6.85 (1H, s), 7.07-7.27(3H, m), 7.78 and 7.92 (1H, 2d,J= 7.88 Hz).
LC-MS: 397 (M+Na)+ (1.406min, 測定条件B)
【０３８４】
参考例２
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ，β，β，１−テトラメチル−Ｌ−トリプトフイル−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｅ）−６−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−２、５−ジメチル−６−オキソヘキサ−４−エン−３−イル｝−Ｎ，３−ジメチル−Ｌ−バリンアミド
【化８９】
2020132639.tif 000090
【０３８５】
ａ）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ，β，β，１−テトラメチル−Ｌ−トリプトファン（化合物Ａ１１）の製造
参考例１（６３９ｍｇ）の水（１１ｍＬ）−メタノール（４４ｍＬ）溶液に、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化リチウム（１３．５ｍＬ）を加え、６０℃にて２４時間撹拌した。反応終了後、１ｍｏｌ／Ｌシュウ酸水溶液を加え、反応溶液をｐＨ４にした後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール）で精製することにより化合物Ａ１１（６１０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3):1.43(9H,s), 1.53 (3H, s), 1.63 (3H, s), 2.76 and 2.89 (3H, 2s), 3.71 (3H, s), 5.36and5.44 (1H, 2s), 6.85 and 6.87 (1H, 2s), 7.02-7.11 (1H, m), 7.18 (1H, t, J =7.3Hz), 7.24-7.27 (1H, m), 7.81 and 7.96 (1H, 2d, J = 7.9 Hz).
LC-MS: 361 (M+H)+, 359 (M-H)-(1.300 min, 測定条件A).
【０３８６】
ｂ）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ，β，β，１−テトラメチル−Ｌ−トリプトフイル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−エトキシ−２，５−ジメチル−６−オキソヘキサ−４−エン−３−イル］−Ｎ，３−ジメチル−Ｌ−バリンアミド（化合物Ａ１２）の製造
化合物Ａ１１（５００ｍｇ）、エチル（２Ｅ，４Ｓ）−２，５−ジメチル−４−［メチル（３−メチル−Ｌ−バリル）アミノ］ヘキサ−２−エノエート（５２０ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３９９ｍｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール・１水和物（４２５ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の混合液を、２５℃にて１６時間撹拌した。反応終了後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより化合物Ａ１２（７５９ｍｇ）を得た。
LC-MS: 655 (M+H)+ (1.714 min, 測定条件A)
【０３８７】
ｃ）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ，β，β，１−テトラメチル−Ｌ−トリプトフイル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−５−カルボキシ−２−メチルヘキサ−４−エン−３−イル］−Ｎ，３−ジメチル−Ｌ−バリンアミド（化合物Ａ１３）の製造
化合物Ａ１２（１２７ｍｇ）の水（１．５５ｍＬ）−メタノール（４．６５ｍＬ）溶液に、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化リチウム（１．６５ｍＬ）を加え、２５℃にて２４時間撹拌した。反応終了後、１ｍｏｌ／Ｌシュウ酸水溶液を加え、反応溶液をｐＨ４にした後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール）で精製することにより化合物Ａ１３（９３ｍｇ）を得た。
LC-MS: 627 (M+H)+ (1.508 min, 測定条件A)
【０３８８】
ｄ）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ，β，β，１−テトラメチル−Ｌ−トリプトフイル−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｅ）−６−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−２、５−ジメチル−６−オキソヘキサ−４−エン−３−イル｝−Ｎ，３−ジメチル−Ｌ−バリンアミド（参考例２）の製造
化合物Ａ１３（１８５ｍｇ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（９７ｍｇ）、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（３９１ｍｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（１０２ｍｇ）、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０８ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．８ｍＬ）の混合液を、２５℃にて４時間撹拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール）で精製することにより参考例２（１６６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3):8.27and 7.96 (1H, 2d, J = 7.9 Hz), 7.16-7.04 (4H, m), 6.88 (1H, d, J = 9.1Hz), 6.17and 6.09 (1H, 2d, J = 8.5 Hz), 5.96 and 5.66 (1H, 2s), 5.07 (1H, t, J= 9.3 Hz),4.45 and 3.87 (1H, 2d, J = 8.6 Hz), 3.74 and 3.73 (3H, 2s), 2.99(3H, s), 2.95(3H, s), 2.83 (4H, brs), 1.97 (3H, s), 1.92-1.86 (1H, m),1.57-1.42 (14H, m),0.89 (3H, d, J = 6.1 Hz), 0.83-0.80 (3H, m), 0.48 and 0.41(9H, 2s).
LC-MS: 724 (M+H)+ (1.573min, 測定条件A)
【０３８９】
参考例３
（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１３Ｅ，１７Ｒ）−９−ｔｅｒｔ−ブチル−１７−（エトキシカルボニル）−２，２，５，１１，１４−ペンタメチル−６−［２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル］−４，７，１０，１５−テトラオキソ−１２−（プロパン−２−イル）−３−オキサ−５，８，１１，１６−テトラアザイコサ−１３−エン−２０−カルボン酸
【化９０】
2020132639.tif 000091
参考例２（１６０ｍｇ）、α−エチル  Ｄ−グルタミン酸エステル・トリフルオロ酢酸塩（１２２ｍｇ）、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１００ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．２ｍＬ）の混合液を、２５℃にて６時間撹拌した。反応終了後、１ｍｏｌ／Ｌシュウ酸水溶液でｐＨ４にし、クロロホルムで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール）で精製することにより参考例３（１５５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3):8.26and 7.97 (1H, 2d, J = 7.9 Hz), 7.32-7.05 (4H, m), 6.71 (1H, t, J = 6.7 Hz),6.45(1H, d, J = 8.6 Hz), 6.31-6.26 (1H, m), 5.95 and 5.63 (1H, 2s), 4.94-4.82(1H,m), 4.64-4.59 (1H, m), 4.51 and 4.41 (1H, 2d, J = 9.1 Hz), 4.21 (2H, q, J= 7.3Hz), 3.75 and 3.74 (3H, 2s), 3.00 (3H, s), 2.97 and 2.95 (3H, 2s),2.52-2.38(2H, m), 2.29-2.20 (1H, m), 2.10-2.00 (1H, m), 1.98-1.90 (1H, m),1.90 (3H, s),1.57-1.45 (14H, m), 1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz), 0.88 (3H, d, J =6.1 Hz), 0.82(3H, d, J = 6.7 Hz), 0.53 and 0.46 (9H, 2s).
LC-MS: 784 (M+H)+, 782(M-H)- (1.472 min, 測定条件A)
【０３９０】
参考例４
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ，β，β，１−テトラメチル−Ｌ−トリプトフイル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−｛［（１Ｒ）−１，３−ジカルボキシプロピル］アミノ｝−２、５−ジメチル−６−オキソヘキサ−４−エン−３−イル］−Ｎ，３−ジメチル−Ｌ−バリンアミド
【化９１】
2020132639.tif 000092
参考例３（１０３ｍｇ）の水（０．８ｍＬ）−メタノール（３．３ｍＬ）溶液に、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化リチウム（１ｍＬ）を加え、２５℃にて１６時間撹拌した。反応終了後、１ｍｏｌ／Ｌシュウ酸水溶液を加え、反応溶液をｐＨ４にした後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール）で精製することにより参考例４（１００ｍｇ）を得た。
LC-MS: 756 (M+H)+, 754(M-H)- (1.388 min, 測定条件A)
【０３９１】
参考例５
Ｎ−［（２Ｅ，４Ｓ）−４−｛［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ，β，β，１−テトラメチル−Ｌ−トリプトフイル−３−メチル−Ｌ−バリル］（メチル）アミノ｝−２，５−ジメチルヘキサ−２−エノイル］−Ｌ−α−アスパラチル−Ｌ−α−アスパラチル−Ｌ−α−アスパラチル−Ｌ−α−アスパラチル−Ｌ−α−アスパラギン酸
【化９２】
2020132639.tif 000093
参考例２（２０ｍｇ）、Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−α−アスパラギン酸（１６ｍｇ）、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）の混合液を、２５℃にて６８時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を逆相カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；０．１％ＴＦＡアセトニトリル：水）で精製することにより参考例５（１６ｍｇ）を得た。
LC-MS: 1200 (M-H)- (1.304min, 測定条件D)
【０３９２】
参考例６
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ，β，β，１−テトラメチル−Ｌ−トリプトフイル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−（｛（２Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−オキソヘキサン−２−イル｝アミノ）−２，５−ジメチル−６−オキソヘキサ−４−エン−３−イル］−Ｎ，３−ジメチル−Ｌ−バリンアミド
【化９３】
2020132639.tif 000094
参考例２−ｂ）と同様の手法で、化合物Ａ１３（５０ｍｇ）から参考例６（５７ｍｇ）を得た。
LC-MS: 911 (M+H)+ (1.756 min, 測定条件D)
【０３９３】
参考例７
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（２Ｅ，４Ｓ）−４−｛［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ，β，β，１−テトラメチル−Ｌ−トリプトフイル−３−メチル−Ｌ−バリル］（メチル）アミノ｝−２，５−ジメチルヘキサ−２−エノイル］−Ｄ−γ−グルタミル−Ｎ６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−リジナート
【化９４】
2020132639.tif 000095
【０３９４】
ａ）２２−ｔｅｒｔ−ブチル  １７−エチル（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１３Ｅ，１７Ｒ，２２Ｒ）−９−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２，５，１１，１４，３０，３０−ヘプタメチル−６−［２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル］−４，７，１０，１５，２０，２８−ヘキサオキソ−１２−（プロパン−２−イル）−３，２９−ジオキサ−５，８，１１，１６，２１，２７−ヘキサアザヘントリアコント−１３−エン−１７，２２−ジカルボキシレート（化合物Ｇ１）の製造
参考例２−ｂ）と同様の手法で、参考例３（４０ｍｇ）から化合物Ｇ１（５４ｍｇ）を得た。
LC-MS: 1068 (M+H)+ (1.751min, 測定条件D).
【０３９５】
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（２Ｅ，４Ｓ）−４−｛［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ，β，β，１−テトラメチル−Ｌ−トリプトフイル−３−メチル−Ｌ−バリル］（メチル）アミノ｝−２，５−ジメチルヘキサ−２−エノイル］−Ｄ−γ−グルタミル−Ｎ６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−リジナート（参考例７）の製造
参考例４と同様の手法で、化合物Ｇ１（５４ｍｇ）から参考例７（３７ｍｇ）を得た。
LC-MS: 1038 (M-H)- (1.672min, 測定条件D).
【０３９６】
参考例８
ジエチル（２Ｒ）−２−｛［（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１３Ｅ）−９−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２，１１，１４−テトラメチル−６−［２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル］−４，７，１０，１５−テトラオキソ−１２−（プロパン−２−イル）−３−オキサ−５，８，１１−トリアザペンタデカ−１３−エン−１５−イル］アミノ｝ペンタンジエステル
【化９５】
2020132639.tif 000096
【０３９７】
ａ）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−β，β，１−トリメチル−Ｌ−トリプトファン（化合物Ｂ１）の製造
参考例２−ａ）と同様の手法で、化合物Ｑ１０（４０ｍｇ）から化合物Ｂ１（３８ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):1.34 (9H, s), 1.48 (3H, s), 1.53 (3H, s), 3.72 (3H,s), 4.88 (1H,brd, J = 4.3 Hz), 5.11 (1H, brd, J = 6.7 Hz), 6.85 (1H, s), 7.09(1H, t, J =7.3Hz), 7.20 (1H, t, J = 8.5 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.88(1H, brd, J =7.3 Hz).
【０３９８】
ｂ）ジエチル（２Ｒ）−２−｛［（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１３Ｅ）−９−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２，１１，１４−テトラメチル−６−［２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル］−４，７，１０，１５−テトラオキソ−１２−（プロパン−２−イル）−３−オキサ−５，８，１１−トリアザペンタデカ−１３−エン−１５−イル］アミノ｝ペンタンジエステル（参考例８）の製造
参考例２−ｂ）と同様の手法で、化合物Ｂ１（３８ｍｇ）から参考例８（８０ｍｇ）を得た。
LC-MS: 798 (M+H)+ (1.606 min, 測定条件D)
【０３９９】
参考例９
ジエチル（２Ｓ）−２−｛［（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１３Ｅ）−９−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２，５，１１，１４−ペンタメチル−４，７，１０，１５−テトラオキソ−６−（２−フェニルプロパン−２−イル）−１２−（プロパン−２−イル）−３−オキサ−５，８，１１−トリアザペンタデカ−１３−エン−１５−イル］アミノ｝ペンタンジエステル
【化９６】
2020132639.tif 000097
【０４００】
ａ）３−メチル−３−フェニルブタン酸（化合物Ｊ１）の製造
３−メチル−２−ブテン酸（１５ｇ）のベンゼン（１００ｍＬ）溶液に、１０℃にて塩化アルミニウム（２４．１ｇ）を加え、３０分撹拌した後、４０℃で１時間撹拌した。０℃に冷却後、氷水を加え、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出し、ある程度濃縮し、有機層を飽和炭酸水素化ナトリウム水溶液で抽出した。水層を濃塩酸でｐＨ２にし、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、化合物Ｊ１（２６．３ｇ）を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):1.46 (6H, s), 2.65 (2H, s), 7.20 (1H, t, J = 7.2Hz), 7.31 (1H, t, J= 7.2 Hz), 7.37 (2H, d, J = 7.2 Hz).
【０４０１】
ｂ）（４Ｓ）−３−（３−メチル−３−フェニルブタノイル）−４−（プロパン−２−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（化合物Ｊ２）の製造
化合物Ｊ１（１７．２ｇ）のＴＨＦ溶液（９００ｍＬ）に、−７８℃でトリエチルアミン（２３．７ｍＬ）及びピバロイルクロリド（１５．３ｍＬ）を加えた。０℃に昇温して１時間撹拌した。別途、（Ｓ）−イソプロピルオキサゾリジノン（１９．５ｇ）のＴＨＦ溶液（７６０ｍＬ）に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（１．６４ｍｏｌ／Ｌヘキサン溶液８９．８ｍＬ）を加え、３０分撹拌し、リチウム塩を調製した。先の反応液を−７８℃にし、リチウム塩を滴下し、１時間撹拌した後、０℃に昇温し、さらに３０分撹拌した後、水を加え、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル）で精製し、化合物Ｊ２（２７．０ｇ）を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):0.723 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.80 (3H, d, J = 6.8Hz), 1.49 (s, 6H),2.13-2.18 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.99-4.09 (m, 2H), 4.20-4.23(m, 1H),7.16-7.20 (m, 1H), 7.28-7.32 (m, 2H), 7.38-7.40 (m, 2H).
【０４０２】
ｃ）（４Ｓ）−３−［（２Ｓ）−２−アジド−３−メチル−３−フェニルブタノイル］−４−（プロパン−２−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（化合物Ｊ３）の製造
化合物Ｊ２（２７．０ｇ）のＴＨＦ懸濁液（５６０ｍＬ）を、−７８℃に冷却し、カリウムヘキサメチルジシラジド（１．０６ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、９９．５ｍＬ）を加え、１．５時間撹拌した。−７８℃の２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルアザイド（４０ｇ）のＴＨＦ溶液（３３０ｍＬ）を加え、１０分後、酢酸（２４．５ｍＬ）を加え、４０℃に昇温し、１時間撹拌した。飽和食塩水を加え、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：クロロホルム）にて精製し、化合物Ｊ３（１６．４ｇ）を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):0.80 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.84 (3H, d, J = 7.2 Hz),1.54 (3H, s),1.56 (3H, s), 2.28-2.33 (1H, m), 3.54-3.59 (1H, m), 3.87-3.90 (1H,m),3.95-3.98 (1H, m), 5.66 (1H, s), 7.23-7.420 (5H, m).
【０４０３】
ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル｛（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１−［（４Ｓ）−２−オキソ−４−（プロパン−２−イル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−３−フェニルブタン−２−イル｝カルバメート（化合物Ｊ４）の製造
化合物Ｊ３（１６．４ｇ）の酢酸エチル溶液（１２００ｍＬ）に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２４．０ｇ）及び１０％Ｐｄ−Ｃ（１１．６ｇ、５０％ウェット）を加え、水素雰囲気下、２時間撹拌した。セライトろ過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル）にて精製し、化合物Ｊ４（１６．１ｇ）を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):0.77 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.82 (3H, d, J = 6.8 Hz),1.42 (3H, s),1.43 (9H, s), 1.48 (3H, s), 2.20-2.29 (1H, m), 3.45 (1H, t, J =8.8 Hz),3.80-3.83 (1H, m), 3.89-3.92 (1H, dd, J = 2.0 Hz, J = 8.4 Hz), 5.16(1H, brs),6.13 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.21-7.26 (1H, m), 7.29-7.33 (2H, m). 7.42(2H, d, J= 7.2 Hz).
【０４０４】
ｅ）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−β，β−ジメチル−Ｌ−フェニルアラニン（化合物Ｊ５）の製造
化合物Ｊ４（１６．１ｇ）のＴＨＦ（４６８ｍＬ）及び水（１１７ｍＬ）溶液に、０℃にて３０％過酸化水素水（３２．５ｍＬ）及び水酸化リチウム水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ，１１９ｍＬ）を加え、２５℃に昇温し、３時間撹拌した。０℃にて硫酸水素ナトリウム水溶液（１．５ｍｏｌ／Ｌ，４７０ｍＬ）を加え、２５℃に昇温し、１時間撹拌した。クエン酸水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ３にし、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、化合物Ｊ５（１４．２ｇ）を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):1.38 (9H, s), 1.44 (3H, s), 1.46 (3H, s), 4.56 (1H,brd, J = 11.6Hz), 4.94 (1H, brd, J = 14.4 Hz), 7.21-7.38 (5H, m).
【０４０５】
ｆ）メチル  Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−β，β−ジメチル−Ｌ−フェニルアラニンエステル（化合物Ｊ６）の製造
化合物Ｊ５（１４．２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（８４ｍＬ）に、炭酸ナトリウム（８．４４ｇ）及びヨウ化メチル（９．９１ｍＬ）を加え、２５℃で１５時間撹拌した。０℃に冷却後、冷水を加え、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル）で精製し、化合物Ｊ６（１１．１ｇ）を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):1.36 (9H, s), 1.37 (3H, s), 1.41 (3H, s), 3.48 (3H,brs), 4.49 (1H,brd, J = 9.8 Hz), 4.98 (1H, brd, J = 9.1 Hz), 7.18-7.22 (1H, m),7.27-7.33 (4H,m).
【０４０６】
ｇ）メチル  Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ，β，β−トリメチル−Ｌ−フェニルアラニンエステル（化合物Ｊ７）の製造
参考例１−ｋ）と同様の手法で、化合物Ｊ６（３０７ｍｇ）から化合物Ｊ７（２４５ｍｇ）を得た。
LC-MS: 344 (M+Na)+ (1.589 min, 測定条件C)
【０４０７】
ｈ）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ，β，β−トリメチル−Ｌ−フェニルアラニン（化合物Ｊ８）の製造
参考例２−ａ）と同様の手法で、化合物Ｊ７（２３５ｍｇ）から化合物Ｊ８（１９５ｍｇ）を得た。
LC-MS: 330 (M+Na)+ (1.420 min, 測定条件C)
【０４０８】
ｉ）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ，β，β−トリメチル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−エトキシ−２，５−ジメチル−６−オキソヘキサ−４−エン−３−イル］−Ｎ，３−ジメチル−Ｌ−バリンアミド（化合物Ｊ９）の製造
参考例２−ｂ）と同様の手法で、化合物Ｊ８（１９５ｍｇ）からＪ９（３０７ｍｇ）を得た。
LC-MS: 624 (M+Na)+ (1.797 min, 測定条件C)
【０４０９】
ｊ）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ，β，β−トリメチル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−５−カルボキシ−２−メチルヘキサ−４−エン−３−イル］−Ｎ，３−ジメチル−Ｌ−バリンアミド（化合物Ｊ１０）の製造
参考例２−ｃ）と同様の手法で、化合物Ｊ９（３０７ｍｇ）からＪ１０（２８６ｍｇ）を得た。
LC-MS: 596 (M+Na)+, 572 (M-H)-(1.596 min, 測定条件C)
【０４１０】
ｋ）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ，β，β−トリメチル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｅ）−６−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−２、５−ジメチル−６−オキソヘキサ−４−エン−３−イル｝−Ｎ，３−ジメチル−Ｌ−バリンアミド（化合物Ｊ１１）の製造
参考例２−ｄ）と同様の手法で、化合物Ｊ１０（２８６ｍｇ）からＪ１１（２２７ｍｇ）を得た。
LC-MS: 693 (M+Na)+ (1.658 min, 測定条件C)
【０４１１】
ｌ）ジエチル（２Ｓ）−２−｛［（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１３Ｅ）−９−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２，５，１１，１４−ペンタメチル−４，７，１０，１５−テトラオキソ−６−（２−フェニルプロパン−２−イル）−１２−（プロパン−２−イル）−３−オキサ−５，８，１１−トリアザペンタデカ−１３−エン−１５−イル］アミノ｝ペンタンジエステル（参考例９）の製造
参考例３と同様の手法で、化合物Ｊ１１（２２７ｍｇ）から参考例９（２３２ｍｇ）を得た。
LC-MS: 781 (M+Na)+ (1.707 min, 測定条件C)
【０４１２】
参考例１０
Molecules 2015, 20(6), 10004-10031記載の方法に準じて反応及び処理し、下表に示す化合物を合成した。
【表１】
2020132639.tif 000098
【０４１３】
参考例１１
テトラエチル  ２，２’−（（（Ｓ）−２−アミノペンタンジオイル）ビス（アザネジイル））（２Ｓ，２’Ｓ）−ジグルタレート
【化９７】
2020132639.tif 000099
【０４１４】
ａ）（２Ｓ，２’Ｓ）−テトラエチル  ２，２’−（（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタンジオイル）ビス（アザネジイル））ジペンタンジオエートの製造
参考例２−ｂ）と同様の手法で、（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタン二酸（５００ｍｇ）から（２Ｓ，２’Ｓ）−テトラエチル  ２，２’−（（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタンジオイル）ビス（アザネジイル））ジペンタンジオエート（７４１ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：６１８（Ｍ＋Ｈ）＋／１．２６７ｍｉｎ、測定条件Ｃ
【０４１５】
ｂ）テトラエチル  ２，２’−（（（Ｓ）−２−アミノペンタンジオイル）ビス（アザネジイル））（２Ｓ，２’Ｓ）−ジグルタレート（参考例１１）の製造
参考例１０１−ａ）工程と同様の手法で、参考例１１（４５０ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：５１８（Ｍ＋Ｈ）＋／１．２６３ｍｉｎ、測定条件Ｃ
【０４１６】
参考例１２〜１５
Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ａｌｋｏ−ＰＥＧ樹脂（１．００ｇ、渡辺化学製；０．２３ｍｍｏｌ／ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を出発原料とし、Ｆｍｏｃ法による固相合成により、下表に示すペプチドの合成を行った。なお、Ｆｍｏｃ法は、ペプチド合成の基礎と実験（泉屋信夫、加藤哲夫、青柳東彦、脇道典  著、丸善株式会社発行、１９８５年）等に記載されている方法で行うことができる。固相合成には、ＣＳ  Ｂｉｏ社製ＣＳ３３６Ｘ型ペプチド合成機を用いた。Ｆｍｏｃ基の脱保護は、２０％ピペリジンのＤＭＦ溶液で２５分間処理することにより行った。ペプチド合成のためのカップリング反応は、Ｆｍｏｃ保護されたアミノ酸（１．０５ｍｍｏｌ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液と当該樹脂上のアミノ酸又はペプチド（０．２３ｍｍｏｌ）とを１時間反応させることにより行った。得られた樹脂をＤＭＦ及びエーテル洗浄後減圧乾燥することにより、ペプチド樹脂を得た。このペプチド樹脂にＴＦＡ／水／トリイソプロピルシラン（体積比：９５／２．５／２．５）の混合液（１０ｍＬ）を加え、室温にて２時間振とうした。樹脂を濾去後、反応液を減圧濃縮した。反応液を氷冷し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を加えた。生じた沈殿物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄後、減圧乾燥することにより粗ペプチドを得た。得られた粗ペプチドを２０％酢酸水とアセトニトリル混合液（体積比１／１）に溶解し、逆相ＨＰＬＣ（移動相は０．１％ｖ／ｖＴＦＡ水及び０．０３５％ｖ／ｖＴＦＡアセトニトリル）により精製し、下表に示すペプチドを得た。
【０４１７】
【表２】
2020132639.tif 000100
【０４１８】
参考例１６
ジエチル  （（Ｓ，Ｅ）−４−（（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，３，３−トリメチルブタナミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エノイル）−Ｄ−グルタミン酸
【化９８】
2020132639.tif 000101
【０４１９】
ａ）（Ｓ，Ｅ）−４−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−Ｎ，３，３−トリメチルブタナミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エノン酸の製造
参考例２−ｃ）と同様の手法で、エチル  （Ｓ，Ｅ）−４−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−Ｎ，３，３−トリメチルブタナミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エノエート（１．６４ｇ）から（Ｓ，Ｅ）−４−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−Ｎ，３，３−トリメチルブタナミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エノン酸（１．５５ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：３８５（Ｍ＋Ｈ）＋／０．９８６ｍｉｎ、測定条件Ｅ
【０４２０】
ｂ）ジエチル（（Ｓ，Ｅ）−４−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−Ｎ，３，３−トリメチルブタナミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エノイル）−Ｄ−グルタミン酸の製造
参考例２−ｂ）と同様の手法で、（Ｓ，Ｅ）−４−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−Ｎ，３，３−トリメチルブタナミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エノン酸（３７６ｍｇ）からジエチル  （（Ｓ，Ｅ）−４−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−Ｎ，３，３−トリメチルブタナミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エノイル）−Ｄ−グルタミン酸（５００ｍｇ）を得た。
【０４２１】
ｃ）ジエチル（（Ｓ，Ｅ）−４−（（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，３，３−トリメチルブタナミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エノイル）−Ｄ−グルタミン酸（参考例１６）の製造
参考例１０１−ａ）と同様の手法で、ジエチル  （（Ｓ，Ｅ）−４−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−Ｎ，３，３−トリメチルブタナミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エノイル）−Ｄ−グルタミン酸（５２８ｍｇ）から参考例１６（５１５ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：４７０（Ｍ＋Ｈ）＋／１．２２３ｍｉｎ、測定条件Ｃ
【０４２２】
参考例１７
ジエチル（（Ｒ）−２−（（Ｓ，Ｅ）−４−（（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，３，３−トリメチルブタナミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エナミド）−５−メトキシ−５−オキソペンタノイル）−Ｄ−グルタミン酸
【化９９】
2020132639.tif 000102
【０４２３】
ａ）２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（Ｓ，Ｅ）−４−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−Ｎ，３，３−トリメチルブタナミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エノレートの製造
参考例２−ｄ）工程と同様の手法で、（Ｓ，Ｅ）−４−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−Ｎ，３，３−トリメチルブタナミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エノン酸（１９２ｍｇ）から２，５−ジオキソピロリジン−１−イル  （Ｓ，Ｅ）−４−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−Ｎ，３，３−トリメチルブタナミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エノレート（２２０ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：４８２（Ｍ＋Ｈ）＋／１．４０４ｍｉｎ、測定条件Ｃ
【０４２４】
ｂ）ジエチル  （（Ｒ）−２−（（Ｓ，Ｅ）−４−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−Ｎ，３，３−トリメチルブタナミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エナミド）−５−メトキシ−５−オキソペンタノイル）−Ｄ−グルタミン酸の製造
参考例３と同様の手法で、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（Ｓ，Ｅ）−４−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−Ｎ，３，３−トリメチルブタナミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エノレート（４８ｍｇ）からジエチル  （（Ｒ）−２−（（Ｓ，Ｅ）−４−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−Ｎ，３，３−トリメチルブタナミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エナミド）−５−メトキシ−５−オキソペンタノイル）−Ｄ−グルタミン酸（５１．２ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：７３５（Ｍ＋Ｎａ）＋／１．４６９ｍｉｎ、測定条件Ｊ
【０４２５】
ｃ）ジエチル  （（Ｒ）−２−（（Ｓ，Ｅ）−４−（（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，３，３−トリメチルブタナミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エナミド）−５−メトキシ−５−オキソペンタノイル）−Ｄ−グルタミン酸（参考例１７）の製造
参考例１０１−ａ）工程と同様の手法で、ジエチル  （（Ｒ）−２−（（Ｓ，Ｅ）−４−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−Ｎ，３，３−トリメチルブタナミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エナミド）−５−メトキシ−５−オキソペンタノイル）−Ｄ−グルタミン酸（５１．２  ｍｇ）から参考例１７（４１．２ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：６１３（Ｍ＋Ｈ）＋／１．０６６ｍｉｎ、測定条件Ｊ
【０４２６】
参考例１８
対応する原料化合物を用い、参考例１及び参考例２と同様に反応及び処理をし、下表に示す化合物を得た。
【表３】
2020132639.tif 000103
【０４２７】
参考例１９〜２１
対応する原料化合物を用い、参考例１及び参考例２と同様に反応及び処理をし、下表に示す化合物を得た。
【表４】
2020132639.tif 000104
【０４２８】
参考例２２
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−メチル−１−（（（Ｓ）−１−（（４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）フェニル）アミノ）−１−オキソ−５−ウレイドペンタン−２−イル）アミノ）−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート
【化１００】
2020132639.tif 000105
【０４２９】
ａ）２，５−ジオキソピロリジン−１−イル  （ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリネートの製造
参考例２−ｄ）と同様の手法で、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリン（３．７２ｇ）から２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリネート（４．９ｇ）を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):1.01(3H,d,J=7.2Hz), 1.05(3H,d,J=6.8Hz), 1.44(9H,s), 2.28(1H,m), 2.82(4H,s),4.58(1H,m), 4.97(1H,m)
【０４３０】
ｂ）（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタナミド）−５−ウレイドペンタン酸の製造
参考例３と同様の手法で、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル  （ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリネート（４．９ｇ）から（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタナミド）−５−ウレイドペンタン酸（５．３１ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：３７５（Ｍ＋Ｈ）＋／０．９７２ｍｉｎ、測定条件Ｃ
【０４３１】
ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）アミノ）−１−オキソ−５−ウレイドペンタン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメートの製造
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタナミド）−５−ウレイドペンタン酸（７０１ｍｇ）、４−アミノベンジルアルコール（４６１ｍｇ）、エチル  ２−エトキシキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（９２６ｍｇ）、メタノール（１０ｍＬ）及びジクロロメタン（２０ｍＬ）の混合液を遮光下、室温にて２４時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール）にて精製することにより、ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）アミノ）−１−オキソ−５−ウレイドペンタン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート（２４３ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：４８０（Ｍ＋Ｈ）＋／１．５８３ｍｉｎ、測定条件Ｊ
【０４３２】
ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−メチル−１−（（（Ｓ）−１−（（４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）フェニル）アミノ）−１−オキソ−５−ウレイドペンタン−２−イル）アミノ）−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート（参考例２２）の製造
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）アミノ）−１−オキソ−５−ウレイドペンタン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート（２．０ｇ）、ビス（４−ニトロフェニル）カーボネート（３．８１ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチレンジアミン（２．１７９ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合液を室温にて２時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後に、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール）で精製することにより、参考例２２（２．１ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：６４５（Ｍ＋Ｈ）＋／１．２２５ｍｉｎ、測定条件Ｊ
【０４３３】
参考例２３
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−メチル−１−（（（Ｓ）−１−（（４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート
【化１０１】
2020132639.tif 000106
【０４３４】
ａ）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニンの製造
参考例３と同様の手法で、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル  （ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリネート（１．０ｇ）から（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニン（６７６ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：２７８（Ｍ―Ｈ）−／０．９２５ｍｉｎ、測定条件Ｊ
【０４３５】
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメートの製造
参考例２２のｃ）工程と同様の手法で、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニン（６７６ｍｇ）からｔｅｒｔ−ブチル  （（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート（４００ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：３９４（Ｍ＋Ｈ）＋／０．９７４ｍｉｎ、測定条件Ｊ
【０４３６】
ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル  （（Ｓ）−３−メチル−１−（（（Ｓ）−１−（（４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート（参考例２３）の製造
参考例２２のｄ）工程と同様の手法で、ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート（４００ｍｇ）から参考例２３（５６７ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：５５９（Ｍ＋Ｈ）＋／１．２１７ｍｉｎ、測定条件Ｊ
【０４３７】
参考例２４〜２６
参考例１０３のＦ３中間体を用い、対応する原料化合物を用いて参考例１０３と同様に反応及び処理をし、下表に示す化合物を得た。
【表５】
2020132639.tif 000107
【０４３８】
参考例２７〜４５
対応する原料化合物を用いて、参考例３と同様に反応及び処理をし、下表に示す化合物を得た。
【表６−１】
2020132639.tif 000108
【表６−２】
2020132639.tif 000109
【表６−３】
2020132639.tif 000110
【０４３９】
参考例４６〜４９
対応する原料化合物を用いて、参考例２のｂ）工程と同様に反応及び処理をし、下表に示す化合物を得た。
【表７】
2020132639.tif 000111
【０４４０】
参考例５０〜５６
対応する原料化合物を用いて、参考例２のｂ）工程と同様に反応及び処理をし、下表に示す化合物を得た。
【表８−１】
2020132639.tif 000112
【表８−２】
2020132639.tif 000113
【０４４１】
参考例５９
対応する原料化合物を用いて、参考例９のｆ）工程と同様に反応及び処理をし、下表に示す化合物を得た。
【表９】
2020132639.tif 000114
【０４４２】
参考例６０〜６９
対応する原料化合物を用いて、実施例２と同様に反応及び処理をし、下表に示す化合物を得た。
【表１０−１】
2020132639.tif 000115
【表１０−２】
2020132639.tif 000116
【０４４３】
参考例７０〜７６の合成
対応する原料化合物を用いて、実施例１と同様に反応及び処理をし、下表に示す化合物を得た。
【表１１−１】
2020132639.tif 000117
【表１１−２】
2020132639.tif 000118
【０４４４】
参考例７７
参考例１０１に記載のＥ１１及び対応する原料化合物を用い、参考例１０１と同様に反応及び処理し、下表に示す化合物を得た。
【表１２】
2020132639.tif 000119
【０４４５】
参考例１０１
ジエチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１２Ｅ）−１−（４−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル］アミノ｝−５−（カルバモイルアミノ）ペンタノイル］アミノ｝フェニル）−８−ｔｅｒｔ−ブチル−４、１０、１３−トリメチル−５−［２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル］−３，６，９，１４−テトラオキソ−１１−（プロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１０−トリアザテトラデカ−１２−エン−１４−イル］アミノ｝ペンタンジオエート
【化１０２】
2020132639.tif 000120
【０４４６】
ａ）メチル  Ｎ，β，β，１−テトラメチル−Ｌ−トリプトファンエステル（化合物Ｅ１１）の製造
参考例１（４０２ｍｇ）のクロロホルム（５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えて、２５℃にて４５分間撹拌した。反応終了後、反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；メタノール：クロロホルム）で精製することにより化合物Ｅ１１（３０６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3):1.47-1.48(6H,m), 2.21 (3H, d, J = 1.8 Hz), 3.61 (3H, d, J = 2.3 Hz), 3.71 (1H, d, J =1.8Hz), 3.72 (3H, d, J = 1.8 Hz), 6.83 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.08 (1H, t, J =8.2Hz), 7.19 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.27 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.81 (1H, d, J =8.2Hz).
LC-MS: 275 (M+H)+ (0.856min, 測定条件D)
【０４４７】
ｂ）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−｛４−［（｛［（２Ｓ）−１−メトキシ−３−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソブタン−２−イル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｌ−オルニチンアミド（化合物Ｅ１２）の製造
化合物Ｅ１１（３０６ｍｇ）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−［４−（｛［（４−ニトロフェノキシ）カルボニル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミド（７９１ｍｇ）、１−ヒドロキシ−７−ベンゾトリアゾール（１０１ｍｇ）、２，６−ルチジン（６６３ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．５ｍＬ）の混合液を４５℃にて８時間撹拌した。反応終了後、水を加え加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水と飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール）で精製することにより化合物Ｅ１２（５１６ｍｇ）を得た。
LC-MS: 780 (M+H)+ (1.369 min, 測定条件D)
【０４４８】
ｃ）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−｛４−［（｛［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｌ−オルニチンアミド（化合物Ｅ１３）の製造
参考例２−ａ）と同様の手法で、化合物１２（５１６ｍｇ）から化合物Ｅ１３（１７５ｍｇ）を得た。
LC-MS: 766 (M+H)+, 764 (M-H)-(1.285 min, 測定条件D) 
【０４４９】
ｄ）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１２Ｅ）−８−ｔｅｒｔ−ブチル−４、１０、１３−トリメチル−５−［２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル］−３，６，９，１４−テトラオキソ−１１−（プロパン−２−イル）−２，１５−ジオキサ−４，７，１０−トリアザヘプタデカ−１２−エン−１−イル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（化合物Ｅ１４）の製造
参考例２−ｂ）と同様の手法で、化合物Ｅ１３（１３０ｍｇ）から化合物Ｅ１４（１４６ｍｇ）を得た。
LC-MS: 1060 (M+H)+ (1.380 min, 測定条件D)
【０４５０】
ｅ）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１２Ｅ）−８−ｔｅｒｔ−ブチル−１３−カルボキシ−４，１０−ジメチル−５−［２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル］−３，６，９−トリオキソ−１１−（プロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１０−トリアザテトラデカ−１２−エン−１−イル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（化合物Ｅ１５）の製造
参考例２−ｃ）と同様の手法で、化合物Ｅ１４（１４８ｍｇ）から化合物Ｅ１５（１４５ｍｇ）を得た。
LC-MS: 1032 (M+H)+ (1.231 min, 測定条件D)
【０４５１】
ｆ）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１２Ｅ）−８−ｔｅｒｔ−ブチル−１４−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−４、１０、１３−トリメチル−５−［２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル］−３，６，９，１４−テトラオキソ−１１−（プロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１０−トリアザテトラデカ−１２−エン−１−イル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（化合物Ｅ１６）の製造
参考例２−ｄ）と同様の手法で、化合物Ｅ１５（１４５ｍｇ）から化合物Ｅ１６（１３９ｍｇ）を得た。
LC-MS: 1129 (M+H)+ (1.271 min, 測定条件D)
【０４５２】
ｇ）ジエチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１２Ｅ）−１−（４−｛［（２Ｓ）−２−（｛（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝アミノ）−５−（カルバモイルアミノ）ペンタノイル］アミノ｝フェニル）−８−ｔｅｒｔ−ブチル−４、１０、１３−トリメチル−５−［２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル］−３，６，９，１４−テトラオキソ−１１−（プロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１０−トリアザテトラデカ−１２−エン−１４−イル］アミノ｝ペンタンジオエート（化合物Ｅ１７）の製造
参考例３と同様の手法で、化合物Ｅ１６（１３９ｍｇ）から化合物Ｅ１７（１５４ｍｇ）を得た。
LC-MS: 1217 (M+H)+ (1.533 min, 測定条件D)
【０４５３】
ｈ）ジエチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１２Ｅ）−１−（４−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル］アミノ｝−５−（カルバモイルアミノ）ペンタノイル］アミノ｝フェニル）−８−ｔｅｒｔ−ブチル−４、１０、１３−トリメチル−５−［２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル］−３，６，９，１４−テトラオキソ−１１−（プロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１０−トリアザテトラデカ−１２−エン−１４−イル］アミノ｝ペンタンジオエート（参考例１０１）の製造
参考例１０１−ａ）と同様の手法で、化合物Ｅ１７（９２ｍｇ）から参考例１０１（８７ｍｇ）を得た。
LC-MS: 1117 (M+H)+ (1.279 min, 測定条件D)
【０４５４】
参考例１０２
Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１２Ｅ，１６Ｒ）−８−ｔｅｒｔ−ブチル−１６，１８−ジカルボキシ−４，１０，１３−トリメチル−５−［２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル］−３，６，９，１４−テトラオキソ−１１−（プロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１０，１５−テトラアザオクタデカ−１２−エン−１−イル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド
【化１０３】
2020132639.tif 000121
参考例２−ｃ）と同様の手法で合成を行い、逆相カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；０．１％ＴＦＡアセトニトリル：水）で精製することにより参考例１０１（８７ｍｇ）から参考例１０２（７９ｍｇ）を得た。
LC-MS: 1061 (M+H)+ (1.124 min, 測定条件D)
【０４５５】
参考例１０３
Ｌ−プロリル−Ｌ−アラニル−Ｎ１−（４−｛［（Ｎ−｛（２Ｅ，４Ｓ）−２，５−ジメチル−４−［メチル（Ｎ、β、β、１−テトラメチル−Ｌ−トリプトフイル−３−メチル−Ｌ−バリル）アミノ］ヘキサ−２−エノイル｝−Ｌ−α−グルタミル）オキシ］メチル｝フェニル）−Ｌ−アスパルトアミド
【化１０４】
2020132639.tif 000122
【０４５６】
ａ）９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル［（２Ｓ）−１−｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］アミノ｝−１，４−ジオキソ−４−（トリチルアミノ）ブタン−２−イル］カルバメート（化合物Ｆ１）の製造
Ｎ２−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ−トリチル−Ｌ−アスパラギン（Ｆｍｏｃ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、１８ｇ）とｐ−アミノベンジルアルコール（３．９ｇ）のＴＨＦ溶液（１５０ｍＬ）に１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）（８．６ｇ）を加えて、室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下、留去し得られた残査に酢酸エチルを加えて、室温で撹拌した。得られた固体をろ過によって回収し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で乾燥した。同様の洗浄をもう一度行い、化合物Ｆ１（１９．２ｇ）を得た。
LC-MS: 702 (M+H)+ (3.36 min, 測定条件G)
【０４５７】
ｂ）Ｎ１−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ４−トリチル−Ｌ−アスパルトアミド（化合物Ｆ２）の製造
化合物Ｆ１（３．０ｇ）に３０％ピペリジン−ＴＨＦ溶液を加えて、室温で５時間撹拌した。減圧下で濃縮し、得られた残査にジエチルエーテルを加えて、洗浄し固体をろ過によって回収した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。同様の洗浄工程を再度行い、化合物Ｆ２（１．８２ｇ）を得た。
LC-MS: 480 (M+H)+ (3.00 min, 測定条件F)
【０４５８】
ｃ）Ｌ−アラニル−Ｎ１−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ４−トリチル−Ｌ−アスパルトアミド（化合物Ｆ３）の製造
化合物Ｆ２（１．５ｇ）、Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−アラニン（Ｆｍｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ、１．２３ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（７１４ｍｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール・１水和物（５０５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１５ｍＬ）を室温で一晩撹拌した。酢酸エチルを加えた後に、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し有機溶媒層を回収、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムの除去後、濃縮し、得られたアモルファスをショートカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；メタノール：クロロホルム）によって精製した。得られたアモルファスに３０％ピペリジン−ＴＨＦ溶液を加えて、室温で５時間撹拌した。減圧下で濃縮し、得られた残査をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；メタノール：クロロホルム）によって精製し、化合物Ｆ３（５６２ｍｇ）を得た。
LC-MS: 551 (M+H)+ (2.89 min, 測定条件F)
【０４５９】
ｄ）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−アラニル−Ｎ１−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ４−トリチル−Ｌ−アスパルトアミド（化合物Ｆ４）の製造
化合物Ｆ３（２７５ｍｇ）、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリン（Ｂｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、１１８ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（７１４ｍｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール・１水和物（５０５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１５ｍＬ）を室温で一晩撹拌した。酢酸エチルを加えた後に、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し有機溶媒層を回収、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムの除去後、濃縮し、得られたアモルファスをカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；メタノール：クロロホルム）によって精製し、化合物Ｆ４（３２１ｍｇ）を得た。
LC-MS: 748 (M+H)+ (2.42 min, 測定条件G)
【０４６０】
ｅ）１−（４−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−（｛［（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）プロパノイル］アミノ｝−４−オキソ−４−（トリチルアミノ）ブタノイル］アミノ｝ベンジル）５−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝ペンタンジオエート（化合物Ｆ５）の製造
化合物Ｆ４（２４２ｍｇ）、（２Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−オキソペンタン酸・１水和物（Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ・Ｈ２Ｏ、１５０ｍｇ）、塩化パラトルエンスルホニル（ＴｓＣｌ）（６５ｍｇ）をアセトニトリル（５．０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。そのアセトニトリル溶液に１−メチルイミダゾール（０．０６ｍＬ）を加えて、室温に戻しながら一晩撹拌した。酢酸エチルを加えた後に、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し有機溶媒層を回収、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムの除去後、濃縮し、得られたアモルファスをカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；メタノール：クロロホルム）によって精製し、化合物Ｆ５（３４２ｍｇ）を得た。
LC-MS: 1155 (M+H)+ (4.60 min, 測定条件G)
【０４６１】
ｆ）１−（４−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−（｛［（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）プロパノイル］アミノ｝−４−オキソ−４−（トリチルアミノ）ブタノイル］アミノ｝ベンジル）５−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−アミノペンタンジオエート（化合物Ｆ６）の製造
参考例１０３−ｂ）と同様の手法で、化合物Ｆ５（３４２ｍｇ）から化合物Ｆ６（１１０ｍｇ）を得た。
LC-MS: 933 (M+H)+ (2.23 min, 測定条件G)
【０４６２】
ｇ）１−（４−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−（｛［（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）プロパノイル］アミノ｝−４−オキソ−４−（トリチルアミノ）ブタノイル］アミノ｝ベンジル）５−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛［（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１３Ｅ）−９−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２，５，１１，１４−ペンタメチル−６−［２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル］−４，７，１０，１５−テトラオキソ−１２−（プロパン−２−イル）−３−オキサ−５，８，１１−トリアザペンタデカ−１３−エン−１５−イル］アミノ｝ペンタンジオエート（化合物Ｆ７）の製造
化合物Ｆ６（３０ｍｇ）、化合物Ａ１３（２２ｍｇ）、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（２０ｍｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。その混合溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１７ｍＬ）を滴下し、室温に戻しながら一晩攪拌した。酢酸エチルを加えて、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムの除去後、濃縮し、得られたアモルファスをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；メタノール：クロロホルム）によって精製し、化合物Ｆ７（４２ｍｇ）を得た。
LC-MS: 1541 (M+H)+ (5.23 min, 測定条件G)
【０４６３】
ｈ）Ｌ−プロリル−Ｌ−アラニル−Ｎ１−（４−｛［（Ｎ−｛（２Ｅ，４Ｓ）−２，５−ジメチル−４−［メチル（Ｎ、β、β、１−テトラメチル−Ｌ−トリプトフイル−３−メチル−Ｌ−バリル）アミノ］ヘキサ−２−エノイル｝−Ｌ−α−グルタミル）オキシ］メチル｝フェニル）−Ｌ−アスパルトアミド（参考例１０３）の製造
参考例１０１−ａ）と同様の手法で合成を行い、逆相カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；０．１％ＴＦＡアセトニトリル：水）で精製することにより、化合物Ｆ７（４２ｍｇ）から参考例１０３（１０．３ｍｇ）を得た。
LC-MS: 1043 (M+H)+ (2.79 min, 測定条件F)
【０４６４】
参考例１０４〜１０６
対応する原料化合物を用い、実施例１及び参考例１２と同様に反応及び処理し、下表に示す化合物を得た。
【表１３】
2020132639.tif 000123
【０４６５】
参考例１０８〜１１０
対応する原料化合物を用い、参考例１０１のｂ）工程と同様に反応及び処理し、下表に示す化合物を得た。
【表１４】
2020132639.tif 000124
【０４６６】
参考例１１１〜１２１
Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004 Nov1;14(21):5317-22、J. Med. Chem. 2004 Sep9;47(19):4774-86．、国際公開第２００３／０８２２６８号、国際公開第２０１６／１２３５８２号等に記載の方法に従い、下表に示す化合物を得た。
【表１５−１】
2020132639.tif 000125
【表１５−２】
2020132639.tif 000126
【０４６７】
参考例１２２
Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−（ｍ−トリル）ブタナミド）ブタナミド）ヘキサ−２−エノン酸
【化１０５】
2020132639.tif 000127
（Ｓ，Ｅ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（３−ブロモフェニル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタナミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタナミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エノン酸（６２．５ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（１３．０７ｍｇ）、ジメチル亜鉛（０．１１３ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（５ｍＬ）の混合液を６０℃にて２時間半攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール）で精製することにより参考例１２２（２９．７ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：４８８（Ｍ＋Ｈ）＋／０．６８ｍｉｎ、測定条件Ｅ
【０４６８】
参考例１２３
（Ｓ，Ｅ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（３−シアノフェニル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタナミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタナミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エノン酸
【化１０６】
2020132639.tif 000128
（Ｓ，Ｅ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（３−ブロモフェニル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタナミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタナミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エノン酸（７６．１ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（１５．９２ｍｇ）、亜鉛（１８．０１ｍｇ）、シアン化亜鉛（３２．３ｍｇ）及びＮ，Ｎージメチルホルムアミド（１ｍＬ）の混合液を１２０℃にてマイクロ波照射下１時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール）で粗精製後、逆相ＨＰＬＣ（移動相は０．１％ＴＦＡ水／０．０３５％ＴＦＡアセトニトリル溶媒）により参考例１２３（５３．５ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：４９９（Ｍ＋Ｈ）＋／０．９９ｍｉｎ、測定条件Ｅ
【０４６９】
参考例１２４
（Ｓ，Ｅ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタナミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタナミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エノン酸
【化１０７】
2020132639.tif 000129
（Ｓ，Ｅ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（３−ブロモフェニル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタナミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタナミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エノン酸（６４．３ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（１３．４５ｍｇ）、フェニルボラン酸（２８．４ｍｇ）、炭酸ナトリウム（２４．６７ｍｇ）及びテトラヒドロフラン（５ｍＬ）の混合液を８０℃にて３時間半攪拌した。溶媒を減圧留去した。逆相ＨＰＬＣ（移動相は０．１％ＴＦＡ水／０．０３５％ＴＦＡアセトニトリル溶媒）により参考例１２４（１０．７ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：５５０（Ｍ＋Ｈ）＋／０．８８ｍｉｎ、測定条件Ｅ
【０４７０】
参考例１２５
（Ｓ，Ｅ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル）−３−メチル−２−（メトキシアミノ）ブタナミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタナミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エノン酸
【化１０８】
2020132639.tif 000130
【０４７１】
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（Ｓ）−４−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｅ）−６−エトキシ−２，５−ジメチル−６−オキソヘキサ−４−エン−３−イル）（メチル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−メチル−３−（メチルアミノ）−４−オキソブタン−２−イル）ベンゾエートの製造
４−（４−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｅ）−６−エトキシ−２，５−ジメチル−６−オキソヘキサ−４−エン−３−イル）（メチル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−メチル−３−（メチルアミノ）−４−オキソブタン−２−イル）安息香酸（１０４．０ｍｇ）及びトルエン（１ｍＬ）の混合液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルフルオロアミド−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセテート（０．４５６ｍＬ）を加え１４時間加熱還流した。溶媒を減圧留去した後に、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（Ｓ）−４−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｅ）−６−エトキシ−２，５−ジメチル−６−オキソヘキサ−４−エン−３−イル）（メチル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−メチル−３−（メチルアミノ）−４−オキソブタン−２−イル）ベンゾエート（２１．０ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：６０２（Ｍ＋Ｈ）＋／１．４７ｍｉｎ，測定条件Ｅ
【０４７２】
ｂ）（Ｓ，Ｅ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル）−３−メチル−２−（メトキシアミノ）ブタナミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタナミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エノン酸（参考例１２５）の製造
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（Ｓ）−４−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｅ）−６−エトキシ−２，５−ジメチル−６−オキソヘキサ−４−エン−３−イル）（メチル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−メチル−３−（メチルアミノ）−４−オキソブタン−２−イル）ベンゾエート（１０．５ｍｇ）、メタノール（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合液に水酸化リチウム（４．３９ｍｇ）を加えて、室温にて２日間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相は０．１％ＴＦＡ水／０．０３５％ＴＦＡアセトニトリル溶媒）にて精製し、参考例１２５（７．０ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：５７４（Ｍ＋Ｈ）＋／１．４９ｍｉｎ，測定条件Ｅ
【０４７３】
参考例１２６
４−（（Ｓ）−４−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｅ）−５−カルボキシ−２−メチルヘキサ−４−エン−３−イル）（メチル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−メチル−３−（メチルアミノ）−４−オキソブタン−２−イル）安息香酸
【化１０９】
2020132639.tif 000131
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（Ｓ）−４−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｅ）−６−エトキシ−２，５−ジメチル−６−オキソヘキサ−４−エン−３−イル）（メチル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−メチル−３−（メチルアミノ）−４−オキソブタン−２−イル）ベンゾエート（１０．５ｍｇ）、メタノール（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合液に水酸化リチウム（４．３９ｍｇ）を加え室温にて５日間攪拌した。溶媒を減圧留去した後に、残渣をクロロホルム（４ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温にて１７時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後に、残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相は０．１％ＴＦＡ水／０．０３５％ＴＦＡアセトニトリル溶媒）にて精製し、参考例１２６（７．４０ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：５１８（Ｍ＋Ｈ）＋／１．０８ｍｉｎ、測定条件Ｅ
【０４７４】
参考例１２７
（４Ｓ，Ｅ）−４−（（２Ｓ）−２−（３−（４−ハイドロキシフェニル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブチル）−Ｎ，３，３−トリメチルブタナミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エノン酸
【化１１０】
2020132639.tif 000132
【０４７５】
ａ）３−（４−ハイドロキシフェニル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタン酸の製造
窒素雰囲気下、３−（４−ハイドロキシフェニル）−３−メチル−２−オキソブタン酸（５４．９ｇ）の無水テトラヒドロフラン（４８０ｍＬ）溶液を氷冷し、メチルアミン（２８０ｍＬ）（２ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液）を滴下した。室温にて１時間攪拌した後、ボラン−ピリジン錯体（２７．５ｍＬ）を滴下して、５５℃で２時間半攪拌した。氷冷下、メタノール（２４０ｍＬ）を滴下した後、室温にて２時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、テトラヒドロフランを加え懸濁液を吸引濾過した。粉末をテトラヒドロフランで洗浄し３−（４−ハイドロキシフェニル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタン酸（４０．７ｇ）を得た。
【０４７６】
ｂ）２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）フェニル）−３−メチルブタン酸の製造
窒素雰囲気下、３−（４−ハイドロキシフェニル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタン酸（１０．２ｇ）の１，４−ジオキサン／水（１：１）（１６０ｍＬ）の懸濁液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート（３９．９ｇ）及び炭酸カリウム（２５．４ｇ）を加え、４０℃で終夜攪拌した。反応液に酢酸エチル及び水を加え、１ｍｏｌ／Ｌ硫酸水素カリウム水溶液でｐＨ２〜３とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール）にて精製することにより２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）フェニル）−３−メチルブタン酸を得た。
【０４７７】
ｃ）（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−（４−ハイドロキシフェニル）−３−メチルブタン酸（１５３．７ｍｇ）、エチル  （Ｓ，Ｅ）−４−（（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，３，３−トリメチルブタナミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エノエート塩酸塩の製造
窒素雰囲気下、２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）フェニル）−３−メチルブタン酸（１５．７ｇ）をジクロロメタン（３７０ｍＬ）に溶解し、２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液（１５．８ｇ）とメタノール（１４ｍＬ）を加え、室温で１時間半攪拌した。反応液に酢酸エチル及び４％硫酸水素カリウム水溶液を加え抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール）にて精製することにより、（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−（４−ハイドロキシフェニル）−３−メチルブタン酸（１５３．７ｍｇ）、エチル  （Ｓ，Ｅ）−４−（（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，３，３−トリメチルブタナミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エノエート塩酸塩（９．７３ｇ）を得た。
【０４７８】
ｄ）エチル（９Ｓ，１２Ｓ，Ｅ）−９−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（２−（４−ハイドロキシフェニル）プロパン−２−イル）−１２−イソプロピル−２，２，５，１１，１４−ペンタメチル−４，７，１０−トリオキソ−３−オキサ−５，８，１１−トリアザペンタデク−１３−エン−１５−オエートの製造
（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−（４−ハイドロキシフェニル）−３−メチルブタン酸（１５３．７ｍｇ）、エチル（Ｓ，Ｅ）−４−（（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，３，３−トリメチルブタナミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エノエート塩酸塩（１１７．６ｍｇ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１７２ｍＬ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１２９ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０３ｍｇ）及びＤＭＦ（５ｍＬ）の懸濁液を室温にて１７時間攪拌した。溶媒を減圧留去後にクロロホルムを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、エチル（９Ｓ，１２Ｓ，Ｅ）−９−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（２−（４−ハイドロキシフェニル）プロパン−２−イル）−１２−イソプロピル−２，２，５，１１，１４−ペンタメチル−４，７，１０−トリオキソ−３−オキサ−５，８，１１−トリアザペンタデク−１３−エン−１５−オエート（２０６．３ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：６１８（Ｍ＋Ｈ）＋／１．６９ｍｉｎ、測定条件Ｅ
【０４７９】
ｅ）エチル（４Ｓ，Ｅ）−４−（（２Ｓ）−２−（３−（４−ハイドロキシフェニル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタナミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタナミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エノエートの製造
エチル（９Ｓ，１２Ｓ，Ｅ）−９−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（２−（４−ハイドロキシフェニル）プロパン−２−イル）−１２−イソプロピル−２，２，５，１１，１４−ペンタメチル−４，７，１０−トリオキソ−３−オキサ−５，８，１１−トリアザペンタデク−１３−エン−１５−オエート（１８９．２ｍｇ）及びクロロホルム（４ｍＬ）混合液にＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、室温にて１時間攪拌した。溶媒を減圧留去した。クロロホルムを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することによりエチル（４Ｓ，Ｅ）−４−（（２Ｓ）−２−（３−（４−ハイドロキシフェニル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタナミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタナミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エノエート（１１０．１ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：５１８（Ｍ＋Ｈ）＋／１．０９ｍｉｎ、測定条件Ｅ
【０４８０】
ｆ）（４Ｓ，Ｅ）−４−（（２Ｓ）−２−（３−（４−ハイドロキシフェニル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブチル）−Ｎ，３，３−トリメチルブタナミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エノン酸（参考例１２７）の製造
エチル（４Ｓ，Ｅ）−４−（（２Ｓ）−２−（３−（４−ハイドロキシフェニル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタナミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタナミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エノエート（１１０．１ｍｇ）、メタノール（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合液に氷冷下、水酸化リチウム（３５．７ｍｇ）を加え室温にて２日間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相は０．１％ＴＦＡ水／０．０３５％ＴＦＡアセトニトリル溶媒）で精製することにより参考例１２７（１１３．２ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：４９０（Ｍ＋Ｈ）＋／１．０３ｍｉｎ、測定条件Ｅ
【０４８１】
参考例１２８〜１３１
対応する原料化合物を用いて、参考例２のｄ）工程と同様に反応及び処理をし、下表に示す化合物を得た。
【表１６】
2020132639.tif 000133
【０４８２】
参考例１３２〜１４３
対応する原料化合物を用いて、参考例２のｂ）工程と同様に反応及び処理をし、下表に示す化合物を得た。
【表１７−１】
2020132639.tif 000134
【表１７−２】
2020132639.tif 000135
【０４８３】
実施例１
ジエチル（２Ｒ）−２−｛［（２Ｅ，４Ｓ）−４−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタノイル］アミノ｝−３，３−ジメチルブタノイル］（メチル）アミノ｝−２，５−ジメチルヘキサ−２−エノイル］アミノ｝ペンタンンジエステル
【化１１１】
2020132639.tif 000136
参考例８（７０ｍｇ）のクロロホルム溶液（１．０ｍＬ）にトリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）を加えて、２５℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；メタノール：クロロホルム）で精製することにより実施例１（４７ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：６９８（Ｍ＋Ｈ）＋（１．２０５ｍｉｎ，測定条件Ｄ）
【０４８４】
実施例２
β、β、１−トリメチル−Ｌ−トリプトフイル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−｛［（１Ｒ）−１，３−ジカルボキシプロピル］アミノ｝−２，５−ジメチル−６−オキソヘキサ−４−エン−３−イル］−Ｎ，３−ジメチル−Ｌ−バリンアミド
【化１１２】
2020132639.tif 000137
実施例１（４２ｍｇ）のメタノール溶液（１．０ｍＬ）に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化リチウム（０．３６ｍＬ）を加え、２５℃にて１２時間撹拌した。反応終了後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール）で精製することにより実施例２（２８ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：６４２（Ｍ＋Ｈ）＋６４０（Ｍ−Ｈ）−（１．０５６ｍｉｎ，測定条件Ｄ）
【０４８５】
実施例３
Ｎ−｛（２Ｅ，４Ｓ）−２，５−ジメチル−４−［メチル（Ｎ，β，β，１−テトラメチル−Ｌ−トリプトフイル−３−メチル−Ｌ−バリル）アミノ］ヘキサ−２−エノイル｝−Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−α−アスパラギン酸
【化１１３】
2020132639.tif 000138
参考例５（１６ｍｇ）のクロロホルム溶液（０．８ｍＬ）にトリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）を加えて、２５℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応液を逆相カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；０．１％ＴＦＡアセトニトリル：水）で精製することにより実施例３（８．９ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：１１０２（Ｍ＋Ｈ）＋，１１００（Ｍ−Ｈ）−（０．９８６ｍｉｎ，測定条件Ｄ）
【０４８６】
実施例４〜５１
対応する原料化合物を用いて実施例１、２又は３と同様に反応及び処理し、下記表１８〜表２０に示す化合物を得た。
【０４８７】
【表１８−１】
2020132639.tif 000139
【表１８−２】
2020132639.tif 000140
【表１８−３】
2020132639.tif 000141
【０４８８】
【表１９】
2020132639.tif 000142
【０４８９】
【表２０】
2020132639.tif 000143
【０４９０】
実施例２２〜２３の別の合成法
J. Med. Chem. 2006, 49, 4392-4408に記載の合成法に準じて、参考例３１又は６０を原料化合物とし、メタノール及び酢酸エチル混合溶媒中、ジチオトレイトールリン酸水溶液及びトリエチルアミン四酢酸リン酸水溶液にて処理することで、下表に示す化合物を得た。
【表２１】
2020132639.tif 000144
【０４９１】
実施例５２
参考例１９を用いて、参考例３及び実施例１と同様に反応及び処理をし、下表に示す化合物を得た。
【表２２】
2020132639.tif 000145
【０４９２】
実施例５３〜５４
参考例９のＪ１１及び対応する原料化合物を用いて、参考例９と同様に反応及び処理をし、下表に示す化合物を得た。
【表２３】
2020132639.tif 000146
【０４９３】
実施例５５〜６６
対応する原料化合物を用いて、参考例２のａ）工程と同様に反応及び処理をし、下表に示す化合物を得た。
【表２４−１】
2020132639.tif 000147
【表２４−２】
2020132639.tif 000148
【０４９４】
実施例６７〜６９
対応する原料化合物を用いて、参考例３と同様に反応及び処理をし、下表に示す化合物を得た。
【表２５】
2020132639.tif 000149
【０４９５】
実施例７０
参考例１２５を用いて、参考例２のａ）工程及び参考例１０１のａ）工程と同様に反応及び処理をし、下表に示す化合物を得た。
【表２６】
2020132639.tif 000150
【０４９６】
実施例７１
実施例６６を用いて、実施例１と同様に反応及び処理をし、下表に示す化合物を得た。
【表２７】
2020132639.tif 000151
【０４９７】
実施例７２〜７３
参考例２から参考例３と同様に反応及び処理をし、下表に示す化合物を得た。
【表２８】
2020132639.tif 000152
【０４９８】
実施例Ｍ１
ジエチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１２Ｅ）−８−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−｛［（２Ｓ）−５−（カルバモイルアミノ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］アミノ｝−３−メチルブタノイル］アミノ｝ペンタノイル］アミノ｝フェニル）−４，１０，１３−トリメチル−５−［２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル］−３，６，９，１４−テトラオキソ−１１−（プロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１０−トリアザテトラデカ−１２−エン−１４−イル］アミノ｝ペンタンジオエート
【化１１４】
2020132639.tif 000153
参考例１０１（１４ｍｇ）、Ｎ−スクシンイミジル６−マレイミドヘキサノエート（４．７ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）の混合液を、２５℃にて４８時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を逆相カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；０．１％ＴＦＡアセトニトリル：水）で精製することにより実施例Ｍ１（５．８ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：１３１０（Ｍ＋Ｈ）＋（１．３９８ｍｉｎ，測定条件Ｄ）
【０４９９】
実施例Ｍ２〜Ｍ１２
対応する原料化合物を用いて実施例１、３又はＭ１と同様に反応及び処理し、下記表２９及び表３０に示す化合物を得た。
【０５００】
【表２９】
2020132639.tif 000154
【０５０１】
【表３０】
2020132639.tif 000155
【０５０２】
実施例Ｍ１３
対応する原料化合物を用いて実施例Ｍ１と同様に反応及び処理し、次に示す化合物を得た。
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（５Ｓ、８Ｓ、１１Ｓ、１２Ｅ、１６Ｒ）−８−ｔｅｒｔ−ブチル−１６，１８−ジカルボキシ−４，１０，１３−トリメチル−３，６，９，１４−テトラオキソ−５−（２−フェニルプロパン−２−イル）−１１−（プロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１０，１５−テトラアザオクタデカ−１２−エン−１−イル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド
【化１１５】
2020132639.tif 000156
ＬＣ−ＭＳ：１２０１（Ｍ＋Ｈ）＋（１．１１０ｍｉｎ，測定条件Ｄ）
【０５０３】
実施例Ｍ１４
対応する原料化合物を用いて、実施例Ｍ１と同様に反応及び処理をし、下表に示す化合物を得た。
【表３１】
2020132639.tif 000157
【０５０４】
実施例４、３２、５３〜６０、６５〜６９及び７１のＮＭＲデータを下表に示す。
【表３２−１】
2020132639.tif 000158
【表３２−２】
2020132639.tif 000159
【０５０５】
実施例ＡＤＣに用いた抗体は、購入可能であるか、又は下表に示す文献に従って製造することができる。
【表３３】
2020132639.tif 000160
【０５０６】
実施例ＡＤＣ１
ブレンツキシマブ−実施例Ｍ２複合体（平均ＤＡＲ：７．４１）
【化１１６】
2020132639.tif 000161
ブレンツキシマブ（９１ｍｇ）のリン酸緩衝生理水溶液（３．７７ｍＬ、ｐＨ７．４）に、１ｍｍｏｌ／Ｌのトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）のトリスヒドロキシメチルアミノメタン塩酸緩衝液（１２．２ｍＬ、ｐＨ７．５）を加え、３７℃にて４５分間インキュベートした。抗体溶液を０℃に冷却した後、リン酸緩衝生理水溶液（ｐＨ７．４）で予備平衡させたＰＤ−１０脱塩カラムで処理することにより、還元された抗ＣＤ３０抗体（ブレンツキシマブ）のリン酸緩衝生理水溶液（ｐＨ７．４）を得た。これを０℃に冷却した後、リン酸緩衝生理水溶液（ｐＨ７．４）で１０倍希釈した、実施例Ｍ２（１２．２ｍＬ）の１ｍｍｏｌ／Ｌ  ＤＭＳＯ溶液を修飾化剤として加え、完全に混合し、４℃にて１６時間インキュベートした。その後、リン酸緩衝生理水溶液（ｐＨ７．４）で予備平衡させたＰＤ−１０脱塩カラムで精製した後、遠心濃縮することで、実施例ＡＤＣ１（７８．２ｍｇ）を得た。
【０５０７】
得られたＡＤＣの平均ＤＡＲは、還元性若しくは非還元性ＳＤＳ−ＰＡＧＥ、又はＨＰＬＣ−ＨＩＣによって測定した。また、平均ＤＡＲは、紫外可視吸収分光法（ＵＶ−Ｖｉｓ）、還元性又は非還元性ＳＤＳ−ＰＡＧＥ、ＨＰＬＣ−ＨＩＣ、ＳＥＣ、ＲＰ−ＨＰＬＣ、ＬＣ−ＭＳ等によって、定性的又は定量的に測定することができる。これらの方法は、Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｄｒｕｇ  Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｖｏｌ．１０４５，２０１３．ｐｐ２６７−２８４．Ｌ．Ｄｕｃｒｙ，Ｅｄ．に記載される。
【０５０８】
ヒトＩｇＧ１抗体で作製したＡＤＣの平均薬物抗体比が８の場合、還元性及び非還元性ＳＤＳ−ＰＡＧＥの結果からＡＤＣの生成を推定することもできる。具体的には、ＳｅｅＢｌｕｅ（登録商標）Ｐｌｕｓ２（サーモフィッシャーサイエンティフィック社）をマーカーに、実施例ＡＤＣをジスルフィド非還元条件下でＳＤＳ−ＰＡＧＥ解析した結果、分子量５０ｋＤａ及び分子量２５ｋＤａ付近のバンドを強く検出した場合、これは、抗体の軽鎖−重鎖間及びヒンジのジスルフィド結合に関与するシステイン残基に修飾化剤がコンジュゲートしたことを示し、即ち、平均薬物抗体比が８のＡＤＣが得られたことを意味する。
【０５０９】
ＨＰＬＣ−ＨＩＣ解析により求めた実施例ＡＤＣ１の平均ＤＡＲは、７．４１であった。
【０５１０】
実施例ＡＤＣ２
ブレンツキシマブ−実施例Ｍ２複合体（平均ＤＡＲ：３．７６）
【化１１７】
2020132639.tif 000162
実施例ＡＤＣ１のプロトコールにおいて、ＴＣＥＰ又は修飾化剤の添加量を変更することで、ＡＤＣのＤＡＲを調整することができる。実施例ＡＤＣ１のプロトコールに従い、ＴＣＥＰを４当モル量用いることで実施例ＡＤＣ２を得た。
【０５１１】
実施例ＡＤＣ３〜２２
対応する抗体と修飾化剤を用いて、実施例ＡＤＣ１と同様に反応及び処理し、下記表３４に示すＡＤＣを得た。また、これらのＡＤＣの平均ＤＡＲを、実施例ＡＤＣ１と同様に、ＵＶ−Ｖｉｓ、ＨＰＬＣ−ＨＩＣ又はＳＤＳ−ＰＡＧＥ解析から算出又は推定した。
【化１１８】
2020132639.tif 000163
【表３４】
2020132639.tif 000164
【０５１２】
実施例ＡＤＣ２３〜３９
対応する抗体と修飾化剤（実施例の化合物）とを用いて、実施例ＡＤＣ１と同様に反応及び処理し、下表に示す実施例ＡＤＣを得た。
【表３５】
2020132639.tif 000165
【０５１３】
上表における実施例のＡＤＣのＲｔ（ｍｉｎ）は、ＨＰＬＣ−ＨＩＣ解析（測定条件Ｈ）により観測された、ＤＡＲが８であるＡＤＣのピークのものである。
【０５１４】
試験例
以下に、本発明ヘミアスタリン誘導体、抗体薬物複合体及びＡＤＣ中間体の特定の実施例に係る薬理試験結果を示し、これらの薬理作用を説明するが、本発明はこれらの試験例で示される化合物又は抗体薬物複合体に限定されるものではない。
【０５１５】
試験例１：ブタチューブリンを用いた微小管重合阻害活性評価（１）
Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ社より購入したチューブリン重合阻害アッセイキット（カタログ番号：ＢＫ００６Ｐ）を用い、キットに付属するプロトコールに従って、濃度０．９１μＭの実施例の化合物の重合阻害活性を評価した。プロトコールを要約すると、９６穴マイクロプレートに、評価対象の化合物の８０ｍＭ  ＰＩＰＥＳ  ｐＨ６．９、２ｍＭ  ＭｇＣｌ、０．５ｍＭ  ＥＧＴＡ、及び５％ＤＭＳＯ緩衝液を、１０μＬずつ添加し、これらに３ｍｇ／ｍＬのブタチューブリン  ８０ｍＭ  ＰＩＰＥＳ  ｐＨ６．９、２ｍＭ  ＭｇＣｌ、０．５ｍＭ  ＥＧＴＡ、１ｍＭ  ＧＴＰ、及び１０．２％ｇｌｙｃｅｒｏｌ溶液を１００μＬずつ添加した。チューブリンの重合する様子を経時的に調べるため、３４０ｎｍの吸光度を、マイクロプレートリーダーを用いて、３７℃にて測定した。チューブリンの重合が進むにつれて３４０ｎｍの吸光度が上昇する。結果を図１及び２に示す。
【０５１６】
図１に示すように、実施例４、９、２３、２８、４３及び４４は、微小管重合阻害評価試験において微小管重合阻害活性を示した。特に、実施例４は、より強い重合阻害活性を示した。
【０５１７】
図２に示すように、実施例１４、２４及び２７は微小管重合阻害評価試験において微小管重合阻害活性を示した。実施例１４は、濃度依存的に重合阻害活性を示した。
【０５１８】
試験例２：ブタチューブリンを用いた微小管重合阻害活性評価（２）
Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ社より購入したチューブリン重合阻害アッセイキット（カタログ番号：ＢＫ００６Ｐ）を用い、キットに付属するプロトコールに従って、濃度９．１１μＭの実施例の化合物の重合阻害活性を評価した。９６穴マイクロプレートに、評価対象の化合物の８０ｍＭ  ＰＩＰＥＳ  ｐＨ６．９、２ｍＭ  ＭｇＣｌ、０．５ｍＭ  ＥＧＴＡ、及び５％ＤＭＳＯ緩衝液を、１０μＬずつ添加し、これらに３ｍｇ／ｍＬのブタチューブリン  ８０ｍＭ  ＰＩＰＥＳ  ｐＨ６．９、２ｍＭ  ＭｇＣｌ、０．５ｍＭ  ＥＧＴＡ、１ｍＭ  ＧＴＰ、及び１０．２％ｇｌｙｃｅｒｏｌ溶液を１００μＬずつ添加した。チューブリンが重合する様子を経時的に調べるため、３４０ｎｍの吸光度を、マイクロプレートリーダーを用いて、３７℃にて測定した。チューブリンの重合が進むにつれて、３４０ｎｍの吸光度は上昇する。
【０５１９】
チューブリン重合阻害活性は、アッセイ開始６０分後における、重合したチューブリンの割合によって評価した。具体的には、化合物を加えていないウェルにおける重合したチューブリンの吸光度で、化合物を加えたウェルにおける重合したチューブリンの吸光度を除し、その値を１００倍することで、微小管重合率（％）を算出した。
【表３６】
2020132639.tif 000166
【０５２０】
微小管重合率が低い値であるほど、化合物が微小管の重合を強く阻害していることを示す。
【０５２１】
試験例１及び試験例２の結果が示すように、本発明のへミアスタリン誘導体は、チュ−ブリン重合阻害活性を示すことが明らかとなった。
【０５２２】
試験例３：細胞傷害性試験（１）
ヒトリンパ腫細胞株である、ＳＵ−ＤＨＬ−１細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、以下、ＡＴＣＣ）及びＫａｒｐａｓ−２９９細胞（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｕｔｈｅｎｔｉｃａｔｅｄ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅｓ、以下、ＥＣＡＣＣ）を、１０％のウシ胎児血清（ＭＰ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ）を含むＲＰＭＩ１６４０（ＧＩＢＣＯ）（以下、この試験において、「培地」という）で培養した。ＳＵ−ＤＨＬ−１細胞及びＫａｒｐａｓ−２９９細胞を培地で２×１０６ｃｅｌｌｓ／ｍＬになるように調製し、９６穴細胞培養用マイクロプレートに５０μＬずつ添加した。培地で８段階に４倍希釈した実施例の化合物又はヘミアスタリンを、マイクロプレートに５０μＬずつ添加した。被検物質を添加しなかったウェルには培地を５０μＬずつ添加した。これらを３７度、５％ＣＯ２下で４日間培養した。培養後、マイクロプレートをインキュベーターから取り出し、室温で１０分間静置した。各ウェルに５０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加し、撹拌した。この混合物を暗所で２０分インキュベートした。マイクロプレートルミノメーターを用いて各ウェルにおける発光を計測することにより、被検物質の濃度ごとに細胞生存率を算出した。細胞生存率から、被検物質のＩＣ５０値を求めた。結果を表３７及び表３８に示す。
【０５２３】
ＩＣ５０値は下式で算出した。
ＩＣ５０（ｎＭ）＝ａｎｔｉｌｏｇ（ＬＯＧ１０（ａ÷ｂ）×（ｅ−ｄ）÷（ｃ−ｄ）＋ＬＯＧ１０ｂ）
ａ：被検物質の濃度ａ
ｂ：被検物質の濃度ｂ
ｃ：濃度ａの被検物質を添加した時の細胞生存率
ｄ：濃度ｂの被検物質を添加した時の細胞生存率
ｅ：各濃度の被験物質を添加した時の細胞生存率の中で、最大と最小の中間値
（ａ、ｂは細胞生存率ｅをまたぐ濃度で、ａ＞ｂを表す。）
【０５２４】
各濃度における細胞生存率は次式で算出した。
細胞生存率（％）＝ａ’÷ｂ’×１００
ａ’：被検物質を添加したウェルの発光量の平均値（ｎ＝６）
ｂ’：被検物質を添加しなかったウェルの発光量の平均値（ｎ＝６）
（ｎは被験物質１濃度当りに実施した評価の数を表す）
【０５２５】
【表３７】
2020132639.tif 000167
【表３８】
2020132639.tif 000168
【０５２６】
試験例４：細胞傷害性試験（２）
ヒト乳がん細胞株であるＳＫ−ＢＲ−３細胞（ＡＴＣＣ）を１０％のウシ胎児血清（ＭＰ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ）を含むＭｃＣｏｙ’ｓ５Ａ（ＧＩＢＣＯ）（以下、この試験において、「培地」という）で培養した。ＳＫ−ＢＲ−３細胞を培地で２×１０６ｃｅｌｌｓ／ｍＬになるように調製し、９６穴細胞培養用マイクロプレートに５０μＬずつ添加し、３７度、５％ＣＯ２下で一晩培養した後、培地で８段階に４倍希釈した実施例の化合物又はヘミアスタリンを、マイクロプレートに５０μＬずつ添加した。被検物質を添加しなかったウェルには培地を５０μＬずつ添加した。これらを３７度、５％ＣＯ２下で３日間培養した。培養後、マイクロプレートをインキュベーターから取り出し、室温で１０分間静置した。５０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加し、撹拌した。この混合物を暗所で２０分インキュベートした。マイクロプレートルミノメーターを用いて各ウェルにおける発光を計測することにより、被験物質の濃度ごとに細胞生存率を算出した。ＩＣ５０値は、試験例３に記載の方法に従い算出した。結果を表３９に示す。
【０５２７】
【表３９】
2020132639.tif 000169
【０５２８】
上表３７〜表３９に示すように、ヘミアスタリンと同等の微小管重合阻害活性を示すことが試験例１及び試験例２において示された化合物が、細胞傷害性試験ではヘミアスタリンと異なる活性を示した。
【０５２９】
試験例５：膜透過性試験
人工膜透過性試験（ＰＡＭＰＡ）により、次のように実施例の化合物の膜透過性を試験した。Ｄｏｎｏｒ  ｐｌａｔｅに実施例の化合物を添加したＳｙｓｔｅｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ｐＩＯＮ  ｉｎｃ．）を２００μＬ、ＧＩＴ  Ｌｉｐｉｄ−０（ｐＩＯＮ  ｉｎｃ．）を４μＬずつ添加した。Ａｃｃｅｐｔｏｒ  ｐｌａｔｅにＡｃｃｅｐｔｏｒ  Ｓｉｎｋ  Ｂｕｆｆｅｒ（ｐＩＯＮ  ｉｎｃ．）を２００μＬ添加した。両プレートを重ね合わせ、３７℃で４時間インキュベートした後、アクセプター側及びドナー側の溶液のＵＶを、ＵＶ  ｐｌａｔｅ  ｒｅａｄｅｒ（１９０−５００ｎｍ）にて測定した。ＵＶ吸収の乏しい化合物はＬＣ−ＭＳにて測定した。薬物の透過係数Ｐｅ（１０−６ｃｍ／ｓｅｃ）を下式により算出した。結果を表４０及び表４１に示す。
【数１】
2020132639.tif 000170
【０５３０】
【表４０】
2020132639.tif 000171
【表４１】
2020132639.tif 000172
【０５３１】
試験例３〜５の結果から、ヘミアスタリンと同等の微小管重合阻害活性を有する実施例の化合物が、細胞傷害性試験においてはヘミアスタリンよりも低い活性を示す結果となったのは、これら化合物の細胞膜透過性の違いに基づくものと推察される。すなわち、重合阻害活性評価における活性と比べて、細胞傷害性試験における活性が低下したのは、実施例の化合物の細胞膜透過性が低く、細胞内への実施例化合物の移行が抑えられたためであると考えられる。
【０５３２】
試験例６：ＡＤＣの細胞傷害性試験（１）
ＣＤ３０抗原陽性細胞のＳＵ−ＤＨＬ−１細胞（ＡＴＣＣ）及びＣＤ３０抗原陽性細胞のＫａｒｐａｓ−２９９細胞（ＥＣＡＣＣ）を、１０％のウシ胎児血清（ＭＰ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ）を含むＲＰＭＩ１６４０（ＧＩＢＣＯ）（以下、この試験において、「培地Ａ」という）で培養した。また、ＣＤ３０抗原陰性細胞のＳＫ−ＢＲ−３細胞（ＡＴＣＣ）を、１０％のウシ胎児血清（ＭＰ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ）を含むＭｃＣｏｙ’ｓ５Ａ（ＧＩＢＣＯ）（以下、この試験において、「培地Ｂ」という）で培養した。ＳＵ−ＤＨＬ−１細胞、Ｋａｒｐａｓ−２９９細胞及びＳＫ−ＢＲ−３細胞を培地Ａ又は培地Ｂで２×１０６ｃｅｌｌｓ／ｍＬになるように調製し、９６穴細胞培養用マイクロプレートに５０μＬずつ添加した。ＳＫ−ＢＲ−３細胞は、添加後、３７度、５％ＣＯ２下で一晩培養した。培地Ａ又は培地Ｂで８段階に４倍希釈した希釈したＡＤＣを、マイクロプレートに５０μＬずつ添加した。ＡＤＣを添加しなかったウェルには培地Ａ又は培地Ｂを５０μＬずつ添加し、３７度、５％ＣＯ２下で、ＳＵ−ＤＨＬ−１細胞及びＫａｒｐａｓ−２９９細胞を４日間、ＳＫ−ＢＲ−３細胞を３日間培養した。培養後、マイクロプレートをインキュベーターから取り出し、室温で１０分間静置した。各ウェルに５０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加し、撹拌した。この混合物を暗所で２０分インキュベートした。マイクロプレートルミノメーターを用いて発光を計測することにより、ＡＤＣの濃度ごとに細胞生存率を算出した。ＩＣ５０値は、試験例３に記載の方法に従い算出した。結果を表４２に示す。
【０５３３】
【表４２】
2020132639.tif 000173
【０５３４】
上表４２に示すように、それぞれ実施例４、９及び１４とブレンツキシマブの抗体薬物複合体である、実施例ＡＤＣ１、ＡＤＣ３及びＡＤＣ４は、ＣＤ３０抗原陽性細胞に対して、選択的に細胞傷害活性を示した。この結果は、低膜透過性によって細胞傷害性が弱い化合物であっても、抗体と複合体を形成することで、強力な細胞傷害活性を示すことを表している。さらに、実施例ＡＤＣ１、ＡＤＣ３及びＡＤＣ４以外の抗体薬物複合体も、同様に強力な細胞傷害活性を示した。
【０５３５】
試験例７：マウスを用いた薬物動態評価試験
実施例４を１．０ｍｇ／ｋｇの用量でマウスに単回静脈内投与し、薬物動態評価試験を実施した。濃度既知の実施例４の測定値から検量線を作成し、これに各検体の測定値を内挿することにより、各血漿中の単位容量当たりに含まれる化合物量をＬＣ−ＭＳを用いて算出した。化合物１４及びヘミアスタリンの薬物動態も同様に評価した。結果を表４３及び表４４に示す。
【０５３６】
【表４３】
2020132639.tif 000174
【０５３７】
【表４４】
2020132639.tif 000175
（表中のｎ．ｄ．は、検出限界値（０．５ｎｇ／ｍＬ）未満を意味する。）
【０５３８】
各化合物の半減期を求めたところ、実施例４の半減期は０．５時間未満であり、実施例１４の半減期は０．５時間未満であり、ヘミアスタリンの半減期は１３．１時間であった。実施例１４は、体内で加水分解を受けて、主に実施例４を生成し、消失していると考察される。これらの結果より、本発明のへミアスタリン誘導体は、血液中に遊離した場合、速やかに消失することが示された。
【０５３９】
試験例８：ＣＢ−１７ＳＣＩＤマウスを用いた、Ｋａｒｐａｓ−２９９腫瘍型における抗体薬物複合体の有効性試験
本試験は、薬物の抗腫瘍作用を評価する代表的な試験である。Ｋａｒｐａｓヒト未分化巨大細胞のリンパ腫モデルは、ＣＢ−１７ＳＣＩＤマウスに、５×１０６個の細胞を皮下移植することにより作製した。当該腫瘍モデルにおいて、腫瘍が９０〜１１０ｍｍ３平均体積に達した後に、治療を開始した。マウスに、実施例ＡＤＣ１をリン酸緩衝生理食塩水に溶かしたものを、１回静脈内注射した。腫瘍体積は、式：０．５（最長寸法×垂直寸法２）を使用して計算した。腫瘍が約２０００ｍｍ３になったとき、マウスを試験から除外し、平均腫瘍サイズはそれ以降プロットしなかった。実施例ＡＤＣ２、及び、実施例４とブレンツキシマブとの混合物の有効性についても、同様に試験した。なお、本試験の方法は、Ｈａｍｂｌｅｔｔ  Ｋ．Ｊ．  ｅｔ．ａｌ．  Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２００４，１０，７０６３−７０７０等に記載されている。
【０５４０】
結果を図３に示す。実施例ＡＤＣ１又は実施例ＡＤＣ２を投与したマウスでは、良好な腫瘍の退縮が見られた。一方、実質的に等量の実施例４とブレンツキシマブとの混合物を与えたマウスでは、腫瘍が進行した。
【０５４１】
試験例９：Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを用いた、薬物又は抗体薬物複合体の毒性（安全性）試験
本試験は、薬物又は抗体薬物複合体の毒性（安全性）を評価する代表的な試験である。毒性は、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに、薬物又は抗体薬物複合体を、単回又は反復尾静脈内投与し、一般症状観察、血液学的検査、血液生化学的検査、骨髄検査、剖検、臓器重量、病理組織学的検査等を実施することによって、確認することができる。なお本試験は、新版トキシコロジー、日本トキシコロジー学会教育委員会  編、朝倉書店  （２００９）、独立行政法人  医薬品医療機器総合機構  ブレンツキシマブ  ベトチン申請資料概要等に記載されている。
【０５４２】
試験例１０：ＡＤＣの細胞傷害性試験（２）
試験例６に記載の方法に従い、実施例ＡＤＣを用いた際の細胞生存率を測定した。ただし、細胞生存率は、ある濃度の抗体を添加したウェルの発光量（ｎ＝１）に対する、同じ濃度の実施例ＡＤＣを添加したウェルの発光量の平均値（ｎ＝３）の百分率として求めた。下表にその結果を示す。
【表４５】
2020132639.tif 000176
【０５４３】
試験例１０に示す通り、実施例ＡＤＣを用いた場合は、その抗体部分を用いた場合と比較して、より顕著な細胞数の減少が確認された。このことから、本発明のＡＤＣは、抗体それ自体と比べて、より強い細胞傷害性を示すことが明らかとなった。
【０５４４】
以上の結果から、実施例の化合物は、細胞傷害性試験において、比較例化合物よりも低い活性を示すことが分かった。一方で、実施例化合物は、へミアスタリン構造に由来するチューブリン重合阻害活性を失うことはなかった。また、実施例化合物と抗体とを結合することにより得られる抗体薬物複合体は、細胞傷害性試験において高い活性を示した。これらの結果から、比較例化合物と実施例化合物の細胞傷害性の差は、細胞膜透過性の違いに基づくものと推察される。すなわち、実施例の化合物の細胞膜透過性が低く、細胞内への実施例化合物の移行が抑えられたため、比較例化合物よりも弱い細胞傷害性を示したのであると考えられる。したがって、実施例の化合物を含む抗体薬物複合体によれば、全身血液中で抗体部分と薬物部分の可逆的な解離が生じたとしても、細胞膜透過性の低い実施例の化合物が正常細胞内に移行されることが抑制され、副作用を低減できることが示唆された。
【産業上の利用可能性】
【０５４５】
以上で説明したように、本発明の抗体薬物複合体は、抗原発現細胞で選択的に細胞傷害活性を示し、正常細胞での細胞毒性が低いことから、本発明の抗体薬物複合体を含有する医薬は安全性に優れた抗がん剤となることが期待される。
【図１】
2020132639.tif 000196
【図２】
2020132639.tif 000197
【図３】
2020132639.tif 000198