(57)【要約】      （修正有）【課題】ＣＯＰＤの長期的な治療及びＣＯＰＤの急性的な増悪の治療における使用のための、また、ＣＯＰＤの急性的な増悪の治療のために救済治療薬として必要に応じて（p.r.n.）、投与される組成物の提供。【解決手段】フォルモテロール又はその薬学的に許容可能な塩及びブデソニドを含む、ＣＯＰＤの長期的な治療及びＣＯＰＤの急性的な増悪の治療における使用のための固定用量の組成物であって、前記組成物はＣＯＰＤの長期的な治療のために維持的な用量で、またＣＯＰＤの急性的な増悪の治療のために救済治療薬として必要に応じて（p.r.n.）、投与されることを特徴とする、組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
フォルモテロール又はその薬学的に許容可能な塩及びブデソニドを含む、ＣＯＰＤの長期的な治療及びＣＯＰＤの急性的な増悪の治療における使用のための固定用量の組成物であって、前記組成物はＣＯＰＤの長期的な治療のために維持的な用量で、またＣＯＰＤの急性的な増悪の治療のために救済治療薬として必要に応じて（p.r.n.）、投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項２】
前記組成物がドライパウダー製剤であり、さらに粗粒キャリアを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記キャリアがラクトースである、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
フォルモテロールがフマル酸フォルモテロールとして存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記フォルモテロールの送達用量が、フォルモテロールの量に基づいて１〜２０μｇである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
前記ブデソニドの送達用量が、５〜５００μｇである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
前記フォルモテロール／ブデソニドの送達用量が、μｇ単位で、８０／４．５、１６０／４．５又は３２０／９である、請求項５又は６のいずれかに記載の組成物。
【請求項８】
前記組成物が、維持的な用量として一日に２〜４回投与される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
前記組成物が維持的な用量として１日に２回投与される、請求項７に記載の組成物。
【請求項１０】
前記組成物が、救済治療薬として、必要に応じて１０回を超えない回数投与される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記組成物が、救済治療薬として、必要に応じて８回を超えない回数投与される、請求項９に記載の組成物。
【請求項１２】
前記組成物が、維持的な用量として１日に２回投与され、また、救済治療薬として、必要に応じて８回を超えない回数投与される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、呼吸器疾患の治療、また特に、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療における使用のための、フォルモテロール及びブデソニドを含む固定用量の組成物に関する。
【０００２】
ＣＯＰＤは世界的に主要な死亡原因である。世界的な傾向は事例の頻度が上昇し続けるであろうことを示しており、２０３０年までに、ＣＯＰＤは世界で第４番目の死亡原因となるだろう。ＣＯＰＤは回避可能で治療可能な疾患だと考えられており、完全に可逆的ではない持続性の気流制限によって特徴づけられる。通常この制限は進行性であり、また、初期的には肺における有害な粒子又はガスに対する異常な炎症反応を伴う。
【０００３】
ＣＯＰＤは、不均一な長期疾患であり、慢性気管支炎、肺気腫を含み、気道末梢にも関連する。ＣＯＰＤの患者に生じる病理学的な変化は、気道、肺実質、肺血管系に主に局在する。表現型としては、これらの変化は、気体を吸引及び排出するという肺の健康な能力を低減する。
【０００４】
気管支炎は、気管支の長期的な炎症によって特徴づけられる。共通の症状は、喘鳴、短息、咳、及び喀痰の喀出を含み、それらはいずれも非常に不愉快であり患者の生活の質を毀損する。肺気腫もまた長期的な気管支の炎症と関連し、炎症反応が肺組織の破壊と気道の進行的な狭窄化を生じる。やがて肺組織は本来の弾性を失い、拡大する。こうしてガス交換効率が減退し、吸気がしばしば肺の中にトラップされる。これは局所的な低酸素症を生じ、呼吸ごとに患者の血流中に送達される酸素量を低減する。それゆえ患者は、息が短くなり、呼吸困難の事例となる。
【０００５】
ＣＯＰＤとともに生きる患者は、すべてではないにしても、これらの症状の多くを日々経験する。患者の深刻度は、要因の範囲によって決定されるが、最も一般的には疾患の進行に関連付けられるだろう。これらの症状は、その深刻度と独立して、安定にＣＯＰＤの徴候となり、この疾患の状態は、様々な薬の投与を通じて維持管理される。治療は様々であるが、しばしば、吸入される気管支拡張剤、抗コリン作用を有する薬剤、長期作用型及び短期作用型のβ２−アゴニスト及びコルチコステロイドを含む。薬剤はしばしば、単一の治療、あるいは、コルチコステロイドと長期作用型β２−アゴニストとの組み合わせ治療として投与される。
【０００６】
安定したＣＯＰＤは無期限に維持されうるが、またこの疾患は、当業者には増悪として知られる、急性型をも示し得る。ＣＯＰＤの増悪は、日差変動のベースラインを超えた患者の呼吸器症状の悪化によって特徴づけられる急性事象であり、しばしば、投薬の変更を導きうる。増悪は、例えば要求される薬剤（例えば経口コルチコステロイド）や転帰（例えば入院）に基づいて、軽度、中度又は重度にサブカテゴライズされうるが、実際上は、疾患の急性的な悪化のスペクトラムである。増悪はいくつかの要素によって誘発されうるが、共通する原因としては呼吸器の感染（ウィルス、細菌）、微粒子物質（空気汚染）への曝露の増加、及び、患者のコンプライアンス（服薬遵守）不足（服薬忘れや抵抗）であると広く受け止められている。これらの症状の発現は患者の生活の質にネガティブに影響し、肺機能の低下率を加速し、しばしば、特に入院が必要とされる場合に、顕著な死亡率を伴う。増悪の間、薬剤の助けを求める患者はしばしば短期作用型β２−アゴニスト、コルチコステロイド及び抗生物質で処置されるが、最近の知見では、症状は発症から数週間持続し、根本的な病態生理はこのアプローチによって解決されないことを示唆している。さらに、ＣＯＰＤの患者はしばしば症状の変化を経験することが一般的に報告されている。危惧すべき数の患者が増悪を経験しているがそれらは報告されておらず、またその直接的な結果として、彼らは回復不可能な肺のダメージを被っていると予測される。これらの知見は、安定的なＣＯＰＤを管理し、かつ増悪の間の救済となる、改良された治療のための未解決の臨床的ニーズを浮き彫りにするものである。
【０００７】
すなわち本発明は、ＣＯＰＤの長期的な治療、及び、ＣＯＰＤの急性的な増悪の治療における使用のためのフォルモテロール又はその薬学的に許容可能な塩とブデソニドとを含む固定用量の組成物を提供するものであって、前記組成物は、ＣＯＰＤの長期的な治療のために維持的な用量（maintenance dose）で投与され、また、ＣＯＰＤの急性的な増悪の治療のために救済治療薬（rescue medication）として必要に応じて（p.r.n.）投与される。
【０００８】
本発明は、単一の装置における、吸入されるコルチコステロイド及びβ２−アゴニストの組み合わせ治療に基づき、これは、患者が、毎日の維持的な投薬と救済的な治療との利益を、一つの処方された用量（“固定用量配合”又は“ＦＤＣ”と称する）内で受けられるようにするものである。患者の症状が悪化すると（増悪を生じると）、患者は第二の（頻度が示される）用量指示に従って、同じ装置を救済治療薬として用いる。装置を複数回作動させて、患者は、気管支拡張をもたらし症状の救済を与える、より多い用量のβ２−アゴニストを得る。さらにこのアプローチは、単一の装置の中に多面的な治療を集約させることを通して、患者の利便性とコンプライアンス（服薬遵守）の向上を提供する。本発明は、第一に簡単に、患者に、互いに別の薬を収容する２つの別々の吸入器ではなく、１つの吸入器を持ち運ぶようにさせる。第二に、患者のコンプライアンスが直接的に対処され、向上される。すなわち、救済治療薬として用いられる時、患者はβ２−アゴニストを受容することによる救済を受けるだけでなく、追加容量のステロイドをも受容する。本発明のこの特徴は、症状の悪化の根底にあるであろう炎症に対処する吸入コルチコステロイドの増加した用量を同時に与えるものであるため、患者が維持的な用量の摂取を逃したという状況において、特に重要で利益がある。
【０００９】
ブデソニド及びフォルモテロールの組み合わせは、単一の装置において、ＣＯＰＤの処置のための維持的治療として投与されることができ、また、必要に応じて（増やされた作動頻度を通じて）救済治療薬としても用いられうるということが見出された。
【００１０】
つまり、本発明は、ＣＯＰＤの長期的な治療と、ＣＯＰＤの急性的な増悪の治療の両方を提供する。長期的な治療は、毎日の維持的な用量の投与に関する。治療は、典型的には６ヶ月を超え、通常、１２か月を超える。多くの患者がその治療を緩和的に受けるだろう。疾患のこの局面は、“安定的なＣＯＰＤ”と称されうる。急性的な治療は増悪に対するものであり、上記に定義される。増悪はp.r.n.に、つまり必要に応じて、処置される。本発明は患者のケアを向上させ、ポジティブな患者の予後を維持する。特に、日々の症状を救済する治療を提供し、また、家庭で起こる増悪の早い段階（もしくはその間）において、患者の苦痛を低減させる。この理由で、これはしばしば“救済治療薬”と称される。これは、肺の適切な位置において、治療の対象である持続性の炎症を抑制する。
【００１１】
フォルモテロールは、作用の即効性を示す長期作用型β２−アゴニストである。４種の独立したステレオな異性体として合成され、また、本発明はこれらの形態のそれぞれを含みうる。典型的には(R,R)-フォルモテロール、又は、(R,R)-及び(S,S)-フォルモテロールのラセミ混合物として投与される。好適なフォルモテロールの薬学的に許容可能な塩は公知のものを含んでおり、薬剤に無機酸又は有機酸を添加することによって共通して誘導される。非限定的な例示は、塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、蟻酸塩、ハロ及びアルキルベンゾエート、酒石酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、トリフロ酸塩又はサリチル酸塩を含む。特に興味ある例は、フマル酸フォルモテロール、例えば、フマル酸フォルモテロール２水和物である。
【００１２】
フマル酸フォルモテロールの実質的に全ての粒子は１０μｍ未満のサイズであることが好ましい。このことはまた、粒子が空気流に効果的に引き入れられ、作用部位である肺下部に配置されることを確実にする。好ましくは、フォルモテロールの粒子サイズ分布はｄ１０＜１μｍ、ｄ５０＝＜５μｍ、ｄ９０＝＜１０μｍ及びＮＬＴ９９％＜１０μｍである；より好ましくはフマル酸フォルモテロールの粒子サイズ分布はｄ１０＜１μｍ、ｄ５０＝１−３μｍ、ｄ９０＝３．５−６μｍ及びＮＬＴ９９％＜１０μｍである。
【００１３】
フォルモテロールの送達用量は好ましくは１作動あたり１〜２０μｇであり、特定の例では１作動あたり４．５及び９μｇである。用量は、存在するフォルモテロールの量に基づく（すなわち、存在する場合、対イオンの質量の寄与を含むことなく量が算出される）。実際に処方される用量は、患者の年齢、体重、疾患の深刻度及び治療への反応性に依存するだろう。
【００１４】
本発明はまた、第二の薬学的な活性物質としてコルチコステロイドブデソニドを含む。
【００１５】
実質的に全てのコルチコステロイド粒子が、１０μｍ未満のサイズであることが好ましい。これは、ＤＰＩで投与されるときに、粒子が空気流に効果的に引き入れられ、作用部位である肺下部に配置されることを確実にする。好ましくは、コルチコステロイドの粒子サイズ分布はｄ１０＜１μｍ、ｄ５０＝＜５μｍ、ｄ９０＝＜１０μｍ及びＮＬＴ９９％＜１０μｍである。
【００１６】
ブデソニドの送達用量（患者に実際に送達される量）は、好ましくは１作動あたり５０−５００μｇであり、特定の例としては１作動あたり８０、１６０及び３２０μｇである。ここでも、実際に処方される用量は、患者の年齢や体重、疾患の深刻度や治療への反応性などに依存するだろう。
【００１７】
特に好ましいブデソニド／フォルモテロールの送達用量は、μｇ単位で、８０／４．５、１６０／４．５及び３２０／９である。ブデソニド／フォルモテロールのモル比は、４０：１と１０：１の範囲内であることが特に好ましく、ここでフォルモテロールのモルは、存在量に基づく（つまり、対イオンの質量の寄与を含まずに計算される）。
【００１８】
製剤は本願の技術分野において公知の吸入装置を通じて投与されうる。これらはドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）及び加圧計量式吸入器（ｐＭＤＩ）を含み、これらに制限されない。
【００１９】
組成物は好ましくはドライパウダー製剤であり、さらに、粗粒キャリアを含む。キャリアは例えばグルコースやラクトース等の糖類から選択されうる。キャリアは好ましくはラクトースであり、より好ましくはラクトース１水和物（α−ラクトース１水和物）であり、また、例えば篩のような標準的な技術で製造されうる。ラクトースキャリアは好ましくはｄ１０＝２０−６５μｍ、ｄ５０＝８０−１２０μｍ、ｄ９０＝１３０−１８０μｍ及び＜１０μｍ＝＜１０％の粒子サイズ分布を有する。好ましくは、ラクトースの粒子サイズ分布はｄ１０＝２０−６５μｍ、ｄ５０＝８０−１２０μｍ、ｄ９０＝１３０−１８０μｍ及び＜１０μｍ＝＜６％である。
【００２０】
本発明を実行するために好適な吸入器はテバファーマシューティカル社から提供されるスピロマックス（登録商標）ＤＰＩである。
【００２１】
活性薬剤の送達用量は、ＵＳＰ＜６０１＞に基づいて、次の方法で測定される。真空ポンプ（MSP HCP-5）がレギュレータ（Copley TPK 2000）に接続される。レギュレータはＤＵＳＡサンプリングチューブ（Dosage Unit Sampling Apparatus, Copley）における要求される落下圧力Ｐ１を調節するために用いられる。吸入器はマウスピースアダプタに挿入され、確実に気密シールされる。Ｐ１はサンプルテストの目的のために、４．０ＫＰａ（３．９５−４．０４ＫＰａ）の圧力落下に調節される。吸入器の作動の後、ＤＵＳＡは取り外され、トランスファーピペットの助けでろ紙が中に押し込まれる。既知量の溶媒（アセトニトリル：メタノール：水（４０：４０：２０））を用いて、マウスピースアダプタがリンスされＤＵＳＡ中に入れられる。サンプルを完全に溶解させるためにＤＵＳＡがシェイクされる。サンプル溶液の一部が、Ａｃｒｏｄｉｓｃ ＰＳＦ ０．４５μｍフィルターが取り付けられた５ｍＬシリンジに移される。フィルターからの最初の数滴は捨てられ、ろ過された溶液がＵＰＬＣバイアルに移される。続いて、標準的なＵＰＬＣのテクニックが、ＤＵＳＡに送達された活性薬剤の量を決定するために用いられる。吸入器の送達用量は、吸入器の寿命の初期、中間及び終期に、典型的には異なる３日に、収集される。
【００２２】
組成物が維持的な用量として１日に２〜４回投与される一つの実施態様において、より好ましくは、組成物は維持的な用量として１日に２回（いわゆるb.i.d.）投与される。B.i.d.投与は、維持的な用量として典型的には毎朝及び毎夕の投与であり、吸入器を１回か２回吸引することで必要な用量が投与されうる。
【００２３】
組成物は好ましくは、救済治療薬として必要に応じて１０回を超えない回数投与され、より好ましくは救済治療薬として必要に応じて８回を超えない回数、投与される。特に好ましい態様において、組成物は維持用量として１日に２回投与され、また、救済治療薬として必要に応じて８回を超えない回数投与される。理想的には、患者は２４時間内に１２０μｇのフォルモテロール、２４時間内に３，２００μｇのブデソニドを超えるべきではない。
【００２４】
本発明は、次に実施例を参照して説明されるが、実施例に制限されることを意図するものではない。
【００２５】
［実施例］
［実施例１］
ブデソニド／フォルモテロール（ＢＦ）スピロマックス（テバファーマシューティカル）の３種類の製剤：低強度（吸入１２０回、各回８０μｇブデソニド及び４．５μｇフォルモテロールを送達）、中強度（吸入１２０回、１吸入当たり１６０μｇブデソニド及び４．５μｇフォルモテロール）、及び、高強度（吸入６０回、１吸入当たり３２０μｇブデソニド及び９μｇフォルモテロール）が準備された。
【００２６】
３種類の強度のＢＦスピロマックスの１収容容器あたりの組成物が表１〜３に示される。
【００２７】
【表１】
2020023536.tif 000002
【００２８】
【表２】
2020023536.tif 000003
【００２９】
【表３】
2020023536.tif 000004
【００３０】
［実施例２］
これは、ブデソニド／フォルモテロールを用いた、症状の影響を受ける維持及び緩和／救済治療が、固定された維持用量のフルチカゾン／サルメテロールと救済治療薬としてのサルブタモールとの複数装置による投与と比較して、ＣＯＰＤの増悪回数を管理及び低減し、単一の装置による多重治療レジメとしてより効果的がどうかを確認する、並行２群間比較試験である。
【００３１】
患者群Ａ（本発明）
被験者は、スピロマックス（登録商標）ブデソニド／フォルモテロール１６０／４．５μｇをを１日２回、２吸引し、付加的に、救済的な使用のために１日当たり最大８回の追加吸引で、必要に応じてスピロマックス（登録商標）ブデソニド／フォルモテロール１６０／４．５μｇを摂取する。
【００３２】
患者群Ｂ（比較例）
被験者はディスカス（登録商標）フルチカゾン／サルメテロール（ステロイド／長期作用型β２−アゴニスト）５００／５０μｇを１日２回、１吸引し、付加的に、必要に応じて１日当たり最大８回の追加吸引でサルブタモール（短期作用型β２−アゴニスト）１００μｇを摂取する。比較例は、現在のＣＯＰＤの標準治療の例を示す。
【００３３】
被験者は、試験期間を通じて常時評価の対象とされた。評価されたキーパラメーターは、増悪回数の低減（中度及び重度増悪の合計）、悪化の間の入院の減少、患者のコンプライアンス（服薬遵守）と利便性の向上、一般的な肺機能（ＰＥＦ、ＦＥＶ１、ＦＥＶ１／ＦＶＣ、ＦＥＶ２５−７５％、ＲＶ、ＴＬＣ、ＲＶ／ＴＬＣ、ＲＶ／ＴＬＣ％、予測）を含み、これらに制限されない。
【手続補正書】
【提出日】令和1年11月8日(2019.11.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
フォルモテロール又はその薬学的に許容可能な塩及びブデソニドを含む、ＣＯＰＤの治療における使用のための固定用量の組成物であって、前記組成物はＣＯＰＤの急性的な増悪の治療のために救済治療薬として必要に応じて（p.r.n.）、ＣＯＰＤの長期的な治療のために維持的な用量で前記組成物を受容している患者に、投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項２】
前記組成物がドライパウダー製剤であり、さらに粗粒キャリアを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記キャリアがラクトースである、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
フォルモテロールがフマル酸フォルモテロールとして存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記フォルモテロールの送達用量が、フォルモテロールの量に基づいて１〜２０μｇである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
前記ブデソニドの送達用量が、５〜５００μｇである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
前記ブデソニド／フォルモテロールの送達用量が、μｇ単位で、８０／４．５、１６０／４．５又は３２０／９である、請求項５又は６のいずれかに記載の組成物。
【請求項８】
前記組成物が、維持的な用量として一日に２〜４回投与される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
前記組成物が維持的な用量として１日に２回投与される、請求項７に記載の組成物。
【請求項１０】
前記組成物が、救済治療薬として、必要に応じて１０回を超えない回数投与される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記組成物が、救済治療薬として、必要に応じて８回を超えない回数投与される、請求項９に記載の組成物。
【請求項１２】
前記組成物が、維持的な用量として１日に２回投与され、また、救済治療薬として、必要に応じて８回を超えない回数投与される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【外国語明細書】
2020023536000001.pdf