(57)【要約】【課題】式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である化学成分（式中、Ｙ、Ｒａ、Ｒａ’、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒｄ、Ｚ１、及びＺ２は、本明細書に記載の値を有し、アステリスクを付された位置に示されている立体化学的配置は、絶対立体化学を示す）を提供すること。【解決手段】本開示による化学成分は、Ｓｕｍｏ活性化酵素（ＳＡＥ）の阻害薬として有用であり得る。さらに、本開示の化合物を含む医薬組成物、ならびに増殖性、炎症性、心臓血管、及び神経変性疾患または障害の処置において該組成物を使用する方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、それらすべてが全体で参照によって本明細書に組み込まれる２０１４年７月
１日出願の米国特許仮出願第６２／０１９，７５６号及び２０１５年６月２８日出願の米
国特許仮出願第６２／１８５，６７８号の利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
低分子ユビキチン様修飾因子（ＳＵＭＯ）は、Ｕｂコンジュゲーションと同様の手法で
細胞タンパク質に共有結合によってコンジュゲートされるユビキチン様タンパク質（Ｕｂ
ｌ）ファミリーのメンバーである（Ｋｅｒｓｃｈｅｒ，Ｏ．，Ｆｅｌｂｅｒｂａｕｍ，Ｒ
．，ａｎｄ  Ｈｏｃｈｓｔｒａｓｓｅｒ，Ｍ．，２００６．，Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ
ｏｆ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｂｙ  ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ  ａｎｄ  ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ−
ｌｉｋｅ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ．，Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｃｅｌｌ  Ｄｅｖ  Ｂｉｏｌ．２２
：１５９〜８０）。哺乳動物細胞は、３種の主なアイソフォーム、すなわちＳＵＭＯ１、
ＳＵＭＯ２、及びＳＵＭＯ３を発現する。ＳＵＭＯ２及びＳＵＭＯ３は、約９５％のアミ
ノ酸配列相同性を共有するが、ＳＵＭＯ１とは約４５％の配列相動性を有する（Ｋａｍｉ
ｔａｎｉ，Ｔ．，Ｋｉｔｏ，Ｋ．，Ｎｇｕｙｅｎ，Ｈ．Ｐ．，Ｆｕｋｕｄａ−Ｋａｍｉｔ
ａｎｉ，Ｔ．，ａｎｄ  Ｙｅｈ，Ｅ．Ｔ．，１９９８．，Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉ
ｏｎ  ｏｆ  ａ  ｓｅｃｏｎｄ  ｍｅｍｂｅｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｅｎｔｒｉｎ  ｆａｍ
ｉｌｙ  ｏｆ  ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ−ｌｉｋｅ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃ
ｈｅｍ．２７３（１８）：１１３４９〜５３）。ＳＵＭＯタンパク質は、タンパク質の単
一のリシン残基にコンジュゲートされ得るか（モノＳＵＭＯ化）、またはタンパク質にす
でにコンジュゲートされている第２のＳＵＭＯタンパク質にコンジュゲートされて、ＳＵ
ＭＯ鎖を形成し得る（ポリＳＵＭＯ化）。内部コンセンサスＳＵＭＯ修飾部位を保有する
ため、ＳＵＭＯ２／３のみが、そのような鎖を形成し得る（Ｔａｔｈａｍ，Ｍ．Ｈ．、Ｊ
ａｆｆｒａｙ，Ｅ．，Ｖａｕｇｈａｎ，Ｏ．Ａ．，Ｄｅｓｔｅｒｒｏ，Ｊ．Ｍ．，Ｂｏｔ
ｔｉｎｇ，Ｃ．Ｈ．、Ｎａｉｓｍｉｔｈ，Ｊ．Ｈ．、Ｈａｙ，Ｒ．Ｔ．，２００１．，Ｐ
ｏｌｙｍｅｒｉｃ  ｃｈａｉｎｓ  ｏｆ  ＳＵＭＯ−２  ａｎｄ  ＳＵＭＯ−３  ａｒｅ
ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ  ｔｏ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｓｕｂｓｔｒａｔｅｓ  ｂｙ  ＳＡＥ
１／ＳＡＥ２  ａｎｄ  Ｕｂｃ９．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２７６（３８）：３５３
６８〜７４）。追加のアイソフォームであるＳＵＭＯ４は、腎臓、リンパ節、及び脾臓細
胞において見出されているが、ＳＵＭＯ４が細胞タンパク質にコンジュゲートされ得るか
どうかは知られていない。
【０００３】
ＳＵＭＯ１、ＳＵＭＯ２、及びＳＵＭＯ３は、ＳＵＭＯ活性化酵素（ＳＡＥ）によって
ＡＴＰ依存的に活性化される。ＳＡＥは、ＳＡＥ１（ＳＵＭＯ活性化酵素サブユニット１
）及びＳＡＥ２（ＵＢＡ２）からなるヘテロ二量体である。ＳＵＭＯのＣ末端グリシン残
基をアデニル化するために、ＳＡＥは、他のＥ１活性化酵素と同様に、ＡＴＰを使用する
。第２のステップでは、チオエステル中間体が、ＳＵＭＯのＣ末端グリシンとＳＡＥ２中
のシステイン残基との間に形成される。次に、ＳＵＭＯは、Ｅ１から、ＳＵＭＯコンジュ
ゲート酵素（Ｅ２）、ＵＢＣ９のシステイン残基に移される。多くのＥ２酵素を含有する
Ｕｂ経路とは異なり、Ｕｂｃ９は、現在のところ唯一公知である、ＳＵＭＯのためのコン
ジュゲート酵素であり、ＳＵＭＯ１、ＳＵＭＯ２、及びＳＵＭＯ３タンパク質と共に機能
する。次いで、ＳＵＭＯタンパク質は、直接的に、またはＥ３リガーゼと併せて、ターゲ
ットタンパク質上のリシン側鎖のイプシロンアミノ基とのイソペプチド結合形成により、
ターゲットタンパク質にコンジュゲートされる。ＰＩＡＳ（活性化シグナル伝達性転写因
子タンパク質のタンパク質阻害物質）タンパク質、及びＲａｎ結合タンパク質２（Ｒａｎ
ＢＰ２）、及びポリコーム２（Ｐｃ２）を含む数種のＳＵＭＯ  Ｅ３リガーゼが特定され
ている（Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｅ．Ｓ．ａｎｄ  Ｇｕｐｔａ，Ａ．Ａ．，２００１．，Ａｎ  
Ｅ３−ｌｉｋｅ  ｆａｃｔｏｒ  ｔｈａｔ  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ＳＵＭＯ  ｃｏｎｊｕｇ
ａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｙｅａｓｔ  ｓｅｐｔｉｎｓ．，Ｃｅｌｌ．１０６（６）：
７３５〜４４、Ｐｉｃｈｌｅｒ，Ａ．，Ｇａｓｔ，Ａ．，Ｓｅｅｌｅｒ，Ｊ．Ｓ．，Ｄｅ
ｊｅａｎ，Ａ．、Ｍｅｌｃｈｉｏｒ，Ｆ．２００２．，Ｔｈｅ  ｎｕｃｌｅｏｐｏｒｉｎ
ＲａｎＢＰ２  ｈａｓ  ＳＵＭＯ１  Ｅ３  ｌｉｇａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ．，Ｃｅ
ｌｌ．１０８（１）：１０９〜２０、Ｋａｇｅｙ，Ｍ．Ｈ．、Ｍｅｌｈｕｉｓｈ，Ｔ．Ａ
．、ａｎｄ  Ｗｏｔｔｏｎ，Ｄ．，２００３．，Ｔｈｅ  ｐｏｌｙｃｏｍｂ  ｐｒｏｔｅ
ｉｎ  Ｐｃ２  ｉｓ  ａ  ＳＵＭＯ  Ｅ３．，Ｃｅｌｌ．１１３（１）：１２７〜３７）
。細胞ターゲットに結合すると、ＳＵＭＯは、基質タンパク質の機能、細胞内局在、複合
体形成、及び／または安定性を調節する（Ｍｕｅｌｌｅｒ，Ｓ．，Ｈｏｅｇｅ，Ｃ．、Ｐ
ｙｒｏｗｏｌａｋｉｓ，Ｇ．，ａｎｄ  Ｊｅｎｔｓｃｈ，Ｓ．，２００１．，ＳＵＭＯ，
ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ’ｓ  ｍｙｓｔｅｒｉｏｕｓ  ｃｏｕｓｉｎ．，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  
Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２（３）：２０２〜１０）。ＳＵＭＯコンジュゲーション
は、ＳＥＮＰと呼ばれる脱ＳＵＭＯ化酵素の作用により可逆的であり（Ｈａｙ，Ｒ．Ｔ．
，２００７．，ＳＵＭＯ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｐｒｏｔｅａｓｅｓ：ａ  ｔｗｉｓｔ  ｉ
ｎ  ｔｈｅ  ｔａｉｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，１７（８）：３７０〜
６）、次いで、ＳＵＭＯタンパク質は、追加のコンジュゲーションサイクルに関係し得る
。
【０００４】
ＳＡＥ開始ＳＵＭＯコンジュゲーションは、細胞周期調節、転写調節、細胞タンパク質
ターゲティング、ゲノム完全性の維持、染色体分離、及びタンパク質安定性を含む多様な
細胞プロセスの調節において主要な役割を果たしている（Ｈａｙ，Ｒ．Ｔ．，，２００５
．，ＳＵＭＯ：  ａ  ｈｉｓｔｏｒｙ  ｏｆ  ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ．，Ｍｏｌ  Ｃ
ｅｌｌ．１８（１）：１〜１２、Ｇｉｌｌ，Ｇ．，２００４．，ＳＵＭＯ  ａｎｄ  ｕｂ
ｉｑｕｉｔｉｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｎｕｃｌｅｕｓ：ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ｆｕｎｃｔｉｏ
ｎｓ，ｓｉｍｉｌａｒ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ？，Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．１８（１７）：
２０４６〜５９）。例えば、ＳＵＭＯコンジュゲーションは、それを核膜孔複合体にター
ゲティングすることによって、ＲａｎＧＡＰ１の細胞内局在に変化をもたらす（Ｍａｈａ
ｊａｎ，Ｒ．，Ｄｅｌｐｈｉｎ，Ｃ．，Ｇｕａｎ，Ｔ．，Ｇｅｒａｃｅ，Ｌ．，ａｎｄ  
Ｍｅｌｃｈｉｏｒ，Ｆ．，１９９７．，Ａ  ｓｍａｌｌ  ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ−ｒｅｌａ
ｔｅｄ  ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ  ｉｎｖｏｌｖｅｄ  ｉｎ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  Ｒａ
ｎＧＡＰ１  ｔｏ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｐｏｒｅ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒａ
ｎＢＰ２．，Ｃｅｌｌ．８８（１）：９７〜１０７０）。ＳＵＭＯ化は、ユビキチン化を
妨害し、続いて、ＩκＢの分解をブロックし、それによって、ＮＦ−κＢ活性化を負に調
節する（Ｄｅｓｔｅｒｒｏ，Ｊ．Ｍ．，Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ，Ｍ．Ｓ．，Ｈａｙ，Ｒ．Ｔ
．，１９９８．，ＳＵＭＯ−１  ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＩｋａｐｐａＢａｌ
ｐｈａ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ＮＦ−ｋａｐｐａＢ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ．，Ｍｏｌ  Ｃ
ｅｌｌ．２（２）：２３３〜９）。ＳＵＭＯ化は、転写において重要な役割を果たし、抑
制作用及び刺激作用の両方を示すと報告されている。調節される転写節の多くは、がんに
おいて重要な役割を果たす。例えば、ＳＵＭＯ化は、ｐ５３及びＨＳＦ２などの転写因子
の転写活性を刺激する（Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ，Ｍ．Ｓ．，Ｄｅｓｔｅｒｒｏ，Ｊ．Ｍ．，
Ｌａｉｎ，Ｓ．，Ｍｉｄｇｌｅｙ，Ｃ．Ａ．、Ｌａｎｅ，Ｄ．Ｐ．，ａｎｄ  Ｈａｙ，Ｒ
．Ｔ．，１９９９．，ＳＵＭＯ−１  ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｃｔｉｖａｔｅｓ  
ｔｈｅ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｏｆ  ｐ５３．，ＥＭＢ
Ｏ  Ｊ．１８（２２）：６４５５〜６１、Ｇｏｏｄｓｏｎ，Ｍ．Ｌ．，Ｈｏｎｇ，Ｙ．，
Ｒｏｇｅｒｓ，Ｒ．，Ｍａｔｕｎｉｓ，Ｍ．Ｊ．，Ｐａｒｋ−Ｓａｒｇｅ，Ｏ．Ｋ．，Ｓ
ａｒｇｅ，Ｋ．Ｄ．，２００１．，Ｓｕｍｏ−１  ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｒｅｇｕ
ｌａｔｅｓ  ｔｈｅ  ＤＮＡ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｈｅａｔ  ｓ
ｈｏｃｋ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒ  ２，  ａ  ｐｒｏｍｙｅｌｏｃ
ｙｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｂｏｄｙ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｔｒ
ａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．  ２７６（２１）
：１８５１３−８）。対照的に、ＳＵＭＯコンジュゲーションは、ＬＥＦ（Ｓａｃｈｄｅ
ｖ，Ｓ．，Ｂｒｕｈｎ，Ｌ．，Ｓｉｅｂｅｒ，Ｈ．，Ｐｉｃｈｌｅｒ，Ａ．，Ｍｅｌｃｈ
ｉｏｒ，Ｆ．，Ｇｒｏｓｓｃｈｅｄｌ，Ｒ．，２００１．，ＰＩＡＳｙ，ａ  ｎｕｃｌｅ
ａｒ  ｍａｔｒｉｘ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ＳＵＭＯ  Ｅ３  ｌｉｇａｓｅ，  ｒｅｐ
ｒｅｓｓｅｓ  ＬＥＦ１  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｂｙ  ｓｅｑｕｅｓｔｒａｔｉｏｎ  ｉｎ
ｔｏ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｂｏｄｉｅｓ．，Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．１５（２３）：３０８８
〜１０３）及びｃ−Ｍｙｂ（Ｂｉｅｓ，Ｊ．，Ｍａｒｋｕｓ，Ｊ．，ａｎｄ  Ｗｏｌｆｆ
，Ｌ．，２００２．，Ｃｏｖａｌｅｎｔ  ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＳＵＭ
Ｏ−１  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  ｄ
ｏｍａｉｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃ−Ｍｙｂ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒ  
ｍｏｄｉｆｉｅｓ  ｉｔｓ  ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  ｔｒａｎｓａｃｔｉｖａｔｉ
ｏｎ  ｃａｐａｃｉｔｙ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２７７（１１）：８９９９〜９０
０９）などの転写因子の転写活性を抑制する。したがって、ＳＵＭＯコンジュゲーション
は、がん細胞の生存に重要な遺伝子発現及び増殖制御経路を制御する。
【０００５】
ＳＡＥ経路構成要素の発現の変更が、多発性骨髄腫（Ｄｒｉｓｃｏｌｌ，Ｊ．Ｊ．，Ｐ
ｅｌｌｕｒｕ，Ｄ．，Ｌｅｆｋｉｍｍｉａｔｉｓ，Ｋ．，Ｆｕｌｃｉｎｉｔｉ，Ｍ．，Ｐ
ｒａｂｈａｌａ，Ｒ．Ｈ．，Ｇｒｅｉｐｐ，Ｐ．Ｒ．，Ｂａｒｌｏｇｉｅ，Ｂ．，Ｔａｉ
，Ｙ．Ｔ．，Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｋ．Ｃ．，Ｓｈａｕｇｈｎｅｓｓｙ，Ｊ．Ｄ．Ｊｒ．，
Ａｎｎｕｎｚｉａｔａ，Ｃ．Ｍ．，ａｎｄ  Ｍｕｎｓｈｉ，Ｎ．Ｃ．，２０１０．，Ｔｈ
ｅ  ｓｕｍｏｙｌａｔｉｏｎ  ｐａｔｈｗａｙ  ｉｓ  ｄｙｓｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｉｎ
ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｍｙｅｌｏｍａ  ａｎｄ  ｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ
ａｄｖｅｒｓｅ  ｐａｔｉｅｎｔ  ｏｕｔｃｏｍｅ．，Ｂｌｏｏｄ．１１５（１４）：
２８２７〜３４）、及び乳がん（Ｃｈｅｎ，Ｓ．Ｆ．，Ｇｏｎｇ，Ｃ．，Ｌｕｏ，Ｍ．，
Ｙａｏ，Ｈ．Ｒ．，Ｚｅｎｇ，Ｙ．Ｊ．，ａｎｄ  Ｓｕ，Ｆ．Ｘ．，２０１１．Ｕｂｃ９
ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｐｒｅｄｉｃｔｓ  ｃｈｅｍｏｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｉｎ  
ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ．Ｃｈｉｎ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ．３０（９）：６３８〜４４
）を含む様々ながん種において言及されている：（Ｍｏｓｃｈｏｓ，Ｓ．Ｊ．，Ｊｕｋｉ
ｃ，Ｄ．Ｍ．、Ａｔｈａｎａｓｓｉｏｕ，Ｃ．，Ｂｈａｒｇａｖａ，Ｒ．，．Ｄａｃｉｃ
，Ｓ．，Ｗａｎｇ，Ｘ．，Ｋｕａｎ，Ｓ．Ｆ．，Ｆａｙｅｗｉｃｚ，Ｓ．Ｌ．，Ｇａｌａ
ｍｂｏｓ，Ｃ．，Ａｃｑｕａｆｏｎｄａｔａ，Ｍ．，Ｄｈｉｒ，Ｒ．，ａｎｄ  Ｂｅｃｋ
ｅｒ，Ｄ．，２０１０．，Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｕｂｃ９，
ｔｈｅ  ｓｉｎｇｌｅ  ｓｍａｌｌ  ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ−ｌｉｋｅ  ｍｏｄｉｆｉｅ
ｒ（ＳＵＭＯ）Ｅ２  ｃｏｎｊｕｇａｔｉｎｇ  ｅｎｚｙｍｅ，ｉｎ  ｎｏｒｍａｌ  ａ
ｎｄ  ｍａｌｉｇｎａｎｔ  ｔｉｓｓｕｅｓ．，Ｈｕｍ  Ｐａｔｈｏｌ．４１（９）：１
２８６〜９８０）。加えて、前臨床研究は、Ｍｙｃ駆動がんが、ＳＡＥ阻害に対して特に
感受性があり得ることを示している（Ｋｅｓｓｌｅｒ，Ｊ．Ｄ．，Ｋａｈｌｅ，Ｋ．Ｔ．
、Ｓｕｎ，Ｔ．，Ｍｅｅｒｂｒｅｙ，Ｋ．Ｌ．，Ｓｃｈｌａｂａｃｈ，Ｍ．Ｒ．，Ｓｃｈ
ｍｉｔｔ，Ｅ．Ｍ．，Ｓｋｉｎｎｅｒ，Ｓ．Ｏ．，Ｘｕ，Ｑ．，Ｌｉ，Ｍ．Ｚ．，Ｈａｒ
ｔｍａｎ，Ｚ．Ｃ．，Ｒａｏ，Ｍ．，Ｙｕ，Ｐ．，Ｄｏｍｉｎｇｕｅｚ−Ｖｉｄａｎａ，
Ｒ．，Ｌｉａｎｇ，Ａ．Ｃ．，Ｓｏｌｉｍｉｎｉ，Ｎ．Ｌ．、Ｂｅｒｎａｒｄｉ，Ｒ．Ｊ
．，Ｙｕ，Ｂ．、Ｈｓｕ，Ｔ．，Ｇｏｌｄｉｎｇ，Ｉ．，Ｌｕｏ，Ｊ．，Ｏｓｂｏｒｎｅ
，Ｃ．Ｋ．，Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ，Ｃ．Ｊ．，Ｈｉｌｓｅｎｂｅｃｋ，Ｓ．Ｇ．，Ｓｃｈ
ｉｆｆ，Ｒ．，Ｓｈａｗ，Ｃ．Ａ．，Ｅｌｌｅｄｇｅ，Ｓ．Ｊ．，ａｎｄ  Ｗｅｓｔｂｒ
ｏｏｋ，Ｔ．Ｆ．２０１２．Ａ  ＳＵＭＯｙｌａｔｉｏｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｔｒａ
ｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ  ｓｕｂｐｒｏｇｒａｍ  ｉｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｆｏｒ  
Ｍｙｃ−ｄｒｉｖｅｎ  ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ．３３５（６０
６６）：３４８〜５３、Ｈｏｅｌｌｅｉｎ，Ａ．，Ｆａｌｌａｈｉ，Ｍ．，Ｓｃｈｏｅｆ
ｆｍａｎｎ，Ｓ．，Ｓｔｅｉｄｌｅ，Ｓ．，Ｓｃｈａｕｂ，Ｆ．Ｘ．，Ｒｕｄｅｌｉｕｓ
，Ｍ．，Ｌａｉｔｉｎｅｎ，Ｉ．Ｎｉｌｓｓｏｎ，Ｌ．，Ｇｏｇａ，Ａ．，Ｐｅｓｃｈｅ
ｌ，Ｃ．，Ｎｉｌｓｓｏｎ，Ｊ．Ａ．，Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，Ｊ．Ｌ．，ａｎｄ  Ｋｅｌ
ｌｅｒ，Ｕ．、２０１４．Ｍｙｃ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ＳＵＭＯｙｌａｔｉｏｎ  ｉｓ  ａ
ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｖｕｌｎｅｒａｂｉｌｉｔｙ  ｆｏｒ  Ｂ−ｃｅｌｌ  ｌｙ
ｍｐｈｏｍａ．，Ｂｌｏｏｄ．，１２４（１３）：２０８１〜９０）。ＳＵＭＯコンジュ
ゲーションは腫瘍細胞の増殖及び生存の一因となる基本的な細胞機能を調節するため、Ｓ
ＡＥのターゲティングは、がんなどの増殖性障害を処置する一手法であり得る。
【０００６】
また、ＳＡＥ阻害薬は、腫瘍以外の他の疾患及び状態を処置に適用可能であり得る。例
えば、ＳＵＭＯは、神経変性疾患において重要な役割を果たすタンパク質を修飾する（Ｓ
ｔｅｆｆａｎ，Ｊ．Ｓ．，Ａｇｒａｗａｌ，Ｎ．，Ｐａｌｌｏｓ，Ｊ．，Ｒｏｃｋａｂｒ
ａｎｄ，Ｅ．，Ｔｒｏｔｍａｎ，Ｌ．Ｃ．，Ｓｌｅｐｋｏ，Ｎ．，Ｉｌｌｅｓ，Ｋ．，Ｌ
ｕｋａｃｓｏｖｉｃｈ，Ｔ．，Ｚｈｕ，Ｙ．Ｚ．，Ｃａｔｔａｎｅｏ，Ｅ．，Ｐａｎｄｏ
ｌｆｉ，Ｐ．Ｐ．，Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｌ．Ｍ．，Ｍａｒｓｈ，Ｊ．Ｌ．，２００４．，
ＳＵＭＯ  ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ  ａｎｄ  Ｈｕｎｔ
ｉｎｇｔｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ．，３０４
（５６６７）：１００〜４）、Ｄｏｒｖａｌ，Ｖ．ａｎｄ  Ｆｒａｓｅｒ，Ｐ．Ｅ．，２
００６．，Ｓｍａｌｌ  ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ−ｌｉｋｅ  ｍｏｄｉｆｉｅｒ  （ＳＵＭＯ
）  ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎａｔｉｖｅｌｙ  ｕｎｆｏｌｄｅｄ  ｐｒｏｔ
ｅｉｎｓ  ｔａｕ  ａｎｄ  ａｌｐｈａ−ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅ
ｍ．，２８１（１５）：９９１９〜２４、Ｂａｌｌａｔｏｒｅ，Ｃ．，Ｌｅｅ，Ｖ．Ｍ．
，ａｎｄ  Ｔｒｏｊａｎｏｗｓｋｉ，Ｊ．Ｑ．，２００７．，Ｔａｕ−ｍｅｄｉａｔｅｄ
ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓ
ｅ  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｎｅｕｒｏｓｃ
ｉ．，８（９）：６６３〜７２）。ＳＵＭＯ化はまた、病原性ウイルス感染症、炎症、及
び心臓機能において重要な役割を果たすことが報告されている（Ｌｅｅ，Ｈ．Ｒ．，Ｋｉ
ｍ，Ｄ．Ｊ．，Ｌｅｅ，Ｊ．Ｍ．，Ｃｈｏｉ，Ｃ．Ｙ．，Ａｈｎ，Ｂ．Ｙ．，Ｈａｙｗａ
ｒｄ，Ｇ．Ｓ．，ａｎｄ  Ａｈｎ，Ｊ．Ｈ．，２００４．，Ａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈ
ｅ  ｈｕｍａｎ  ｃｙｔｏｍｅｇａｌｏｖｉｒｕｓ  ＩＥ１  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｔｏ  ｍ
ｏｄｕｌａｔｅ  ｓｕｍｏｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＰＭＬ  ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ  ｗｉ
ｔｈ  ｉｔｓ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｉｎ  ｔｒａｎｓｃｒｉ
ｐｔｉｏｎａｌ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｆｅｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｃｕ
ｌｔｕｒｅｄ  ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｃｅｌｌｓ．，Ｊ  Ｖｉｒｏｌ．７８（１２）：
６５２７〜４２、Ｌｉｕ，Ｂ．ａｎｄ  Ｓｈｕａｉ，Ｋ．，２００９．，Ｓｕｍｍｏｎ  
ＳＵＭＯ  ｔｏ  ｗｒｅｓｔｌｅ  ｗｉｔｈ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．，Ｍｏｌ  Ｃ
ｅｌｌ．，３５（６）：７３１〜２，Ｗａｎｇ，Ｊ．，ａｎｄ  Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｒ．
Ｊ．，２０１０．Ｓｕｍｏｙｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃａ
ｒｄｉａｃ  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ．Ｃｉｒｃ  Ｒｅｓ．１０７（１）：１９
〜２９）。
したがって、特に増殖性、炎症性、心臓血管、及び神経変性の障害を処置するために良
好な治療特性を保有する新規のＳＡＥ阻害薬を提供することは有利である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｋｅｒｓｃｈｅｒ，Ｏ．，Ｆｅｌｂｅｒｂａｕｍ，Ｒ．，ａｎｄ  Ｈｏｃｈｓｔｒａｓｓｅｒ，Ｍ．，２００６．，Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｂｙ  ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ  ａｎｄ  ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ−ｌｉｋｅ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ．，Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｃｅｌｌ  Ｄｅｖ  Ｂｉｏｌ．２２：１５９〜８０
【非特許文献２】Ｋａｍｉｔａｎｉ，Ｔ．，Ｋｉｔｏ，Ｋ．，Ｎｇｕｙｅｎ，Ｈ．Ｐ．，Ｆｕｋｕｄａ−Ｋａｍｉｔａｎｉ，Ｔ．，ａｎｄ  Ｙｅｈ，Ｅ．Ｔ．，１９９８．，Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｓｅｃｏｎｄ  ｍｅｍｂｅｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｅｎｔｒｉｎ  ｆａｍｉｌｙ  ｏｆ  ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ−ｌｉｋｅ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２７３（１８）：１１３４９〜５３
【非特許文献３】Ｔａｔｈａｍ，Ｍ．Ｈ．、Ｊａｆｆｒａｙ，Ｅ．，Ｖａｕｇｈａｎ，Ｏ．Ａ．，Ｄｅｓｔｅｒｒｏ，Ｊ．Ｍ．，Ｂｏｔｔｉｎｇ，Ｃ．Ｈ．、Ｎａｉｓｍｉｔｈ，Ｊ．Ｈ．、Ｈａｙ，Ｒ．Ｔ．，２００１．，Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  ｃｈａｉｎｓ  ｏｆ  ＳＵＭＯ−２  ａｎｄ  ＳＵＭＯ−３  ａｒｅ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ  ｔｏ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｓｕｂｓｔｒａｔｅｓ  ｂｙ  ＳＡＥ１／ＳＡＥ２  ａｎｄ  Ｕｂｃ９．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２７６（３８）：３５３６８〜７４
【非特許文献４】Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｅ．Ｓ．ａｎｄ  Ｇｕｐｔａ，Ａ．Ａ．，２００１．，Ａｎ  Ｅ３−ｌｉｋｅ  ｆａｃｔｏｒ  ｔｈａｔ  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ＳＵＭＯ  ｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｙｅａｓｔ  ｓｅｐｔｉｎｓ．，Ｃｅｌｌ．１０６（６）：７３５〜４４
【非特許文献５】Ｐｉｃｈｌｅｒ，Ａ．，Ｇａｓｔ，Ａ．，Ｓｅｅｌｅｒ，Ｊ．Ｓ．，Ｄｅｊｅａｎ，Ａ．、Ｍｅｌｃｈｉｏｒ，Ｆ．２００２．，Ｔｈｅ  ｎｕｃｌｅｏｐｏｒｉｎ  ＲａｎＢＰ２  ｈａｓ  ＳＵＭＯ１  Ｅ３  ｌｉｇａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ．，Ｃｅｌｌ．１０８（１）：１０９〜２０
【非特許文献６】Ｋａｇｅｙ，Ｍ．Ｈ．、Ｍｅｌｈｕｉｓｈ，Ｔ．Ａ．、ａｎｄ  Ｗｏｔｔｏｎ，Ｄ．，２００３．，Ｔｈｅ  ｐｏｌｙｃｏｍｂ  ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｐｃ２  ｉｓ  ａ  ＳＵＭＯ  Ｅ３．，Ｃｅｌｌ．１１３（１）：１２７〜３７
【非特許文献７】Ｍｕｅｌｌｅｒ，Ｓ．，Ｈｏｅｇｅ，Ｃ．、Ｐｙｒｏｗｏｌａｋｉｓ，Ｇ．，ａｎｄ  Ｊｅｎｔｓｃｈ，Ｓ．，２００１．，ＳＵＭＯ，  ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ’ｓ  ｍｙｓｔｅｒｉｏｕｓ  ｃｏｕｓｉｎ．，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２（３）：２０２〜１０
【非特許文献８】Ｈａｙ，Ｒ．Ｔ．，，２００５．，ＳＵＭＯ：  ａ  ｈｉｓｔｏｒｙ  ｏｆ  ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ．，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ．１８（１）：１〜１２
【非特許文献９】Ｇｉｌｌ，Ｇ．，２００４．，ＳＵＭＯ  ａｎｄ  ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｎｕｃｌｅｕｓ：ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ，ｓｉｍｉｌａｒ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ？，Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．１８（１７）：２０４６〜５９
【非特許文献１０】Ｍａｈａｊａｎ，Ｒ．，Ｄｅｌｐｈｉｎ，Ｃ．，Ｇｕａｎ，Ｔ．，Ｇｅｒａｃｅ，Ｌ．，ａｎｄ  Ｍｅｌｃｈｉｏｒ，Ｆ．，１９９７．，Ａ  ｓｍａｌｌ  ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ  ｉｎｖｏｌｖｅｄ  ｉｎ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ＲａｎＧＡＰ１  ｔｏ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｐｏｒｅ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ＲａｎＢＰ２．，Ｃｅｌｌ．８８（１）：９７〜１０７０
【非特許文献１１】Ｄｅｓｔｅｒｒｏ，Ｊ．Ｍ．，Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ，Ｍ．Ｓ．，Ｈａｙ，Ｒ．Ｔ．，１９９８．，ＳＵＭＯ−１  ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＩｋａｐｐａＢａｌｐｈａ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ＮＦ−ｋａｐｐａＢ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ．，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ．２（２）：２３３〜９
【非特許文献１２】Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ，Ｍ．Ｓ．，Ｄｅｓｔｅｒｒｏ，Ｊ．Ｍ．，Ｌａｉｎ，Ｓ．，Ｍｉｄｇｌｅｙ，Ｃ．Ａ．、Ｌａｎｅ，Ｄ．Ｐ．，ａｎｄ  Ｈａｙ，Ｒ．Ｔ．，１９９９．，ＳＵＭＯ−１  ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｃｔｉｖａｔｅｓ  ｔｈｅ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｏｆ  ｐ５３．，ＥＭＢＯ  Ｊ．１８（２２）：６４５５〜６１
【非特許文献１３】Ｇｏｏｄｓｏｎ，Ｍ．Ｌ．，Ｈｏｎｇ，Ｙ．，Ｒｏｇｅｒｓ，Ｒ．，Ｍａｔｕｎｉｓ，Ｍ．Ｊ．，Ｐａｒｋ−Ｓａｒｇｅ，Ｏ．Ｋ．，Ｓａｒｇｅ，Ｋ．Ｄ．，２００１．，Ｓｕｍｏ−１  ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ｔｈｅ  ＤＮＡ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｈｅａｔ  ｓｈｏｃｋ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒ  ２，  ａ  ｐｒｏｍｙｅｌｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｂｏｄｙ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．  ２７６（２１）：１８５１３−８
【非特許文献１４】Ｓａｃｈｄｅｖ，Ｓ．，Ｂｒｕｈｎ，Ｌ．，Ｓｉｅｂｅｒ，Ｈ．，Ｐｉｃｈｌｅｒ，Ａ．，Ｍｅｌｃｈｉｏｒ，Ｆ．，Ｇｒｏｓｓｃｈｅｄｌ，Ｒ．，２００１．，ＰＩＡＳｙ，ａ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｍａｔｒｉｘ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ＳＵＭＯ  Ｅ３  ｌｉｇａｓｅ，  ｒｅｐｒｅｓｓｅｓ  ＬＥＦ１  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｂｙ  ｓｅｑｕｅｓｔｒａｔｉｏｎ  ｉｎｔｏ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｂｏｄｉｅｓ．，Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．１５（２３）：３０８８〜１０３
【非特許文献１５】Ｂｉｅｓ，Ｊ．，Ｍａｒｋｕｓ，Ｊ．，ａｎｄ  Ｗｏｌｆｆ，Ｌ．，２００２．，Ｃｏｖａｌｅｎｔ  ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＳＵＭＯ−１  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  ｄｏｍａｉｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃ−Ｍｙｂ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒ  ｍｏｄｉｆｉｅｓ  ｉｔｓ  ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  ｔｒａｎｓａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｃａｐａｃｉｔｙ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２７７（１１）：８９９９〜９００９
【非特許文献１６】Ｄｒｉｓｃｏｌｌ，Ｊ．Ｊ．，Ｐｅｌｌｕｒｕ，Ｄ．，Ｌｅｆｋｉｍｍｉａｔｉｓ，Ｋ．，Ｆｕｌｃｉｎｉｔｉ，Ｍ．，Ｐｒａｂｈａｌａ，Ｒ．Ｈ．，Ｇｒｅｉｐｐ，Ｐ．Ｒ．，Ｂａｒｌｏｇｉｅ，Ｂ．，Ｔａｉ，Ｙ．Ｔ．，Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｋ．Ｃ．，Ｓｈａｕｇｈｎｅｓｓｙ，Ｊ．Ｄ．Ｊｒ．，Ａｎｎｕｎｚｉａｔａ，Ｃ．Ｍ．，ａｎｄ  Ｍｕｎｓｈｉ，Ｎ．Ｃ．，２０１０．，Ｔｈｅ  ｓｕｍｏｙｌａｔｉｏｎ  ｐａｔｈｗａｙ  ｉｓ  ｄｙｓｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｉｎ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｍｙｅｌｏｍａ  ａｎｄ  ｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ａｄｖｅｒｓｅ  ｐａｔｉｅｎｔ  ｏｕｔｃｏｍｅ．，Ｂｌｏｏｄ．１１５（１４）：２８２７〜３４
【非特許文献１７】Ｃｈｅｎ，Ｓ．Ｆ．，Ｇｏｎｇ，Ｃ．，Ｌｕｏ，Ｍ．，Ｙａｏ，Ｈ．Ｒ．，Ｚｅｎｇ，Ｙ．Ｊ．，ａｎｄ  Ｓｕ，Ｆ．Ｘ．，２０１１．Ｕｂｃ９  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｐｒｅｄｉｃｔｓ  ｃｈｅｍｏｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｉｎ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ．Ｃｈｉｎ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ．３０（９）：６３８〜４４
【非特許文献１８】Ｍｏｓｃｈｏｓ，Ｓ．Ｊ．，Ｊｕｋｉｃ，Ｄ．Ｍ．、Ａｔｈａｎａｓｓｉｏｕ，Ｃ．，Ｂｈａｒｇａｖａ，Ｒ．，．Ｄａｃｉｃ，Ｓ．，Ｗａｎｇ，Ｘ．，Ｋｕａｎ，Ｓ．Ｆ．，Ｆａｙｅｗｉｃｚ，Ｓ．Ｌ．，Ｇａｌａｍｂｏｓ，Ｃ．，Ａｃｑｕａｆｏｎｄａｔａ，Ｍ．，Ｄｈｉｒ，Ｒ．，ａｎｄ  Ｂｅｃｋｅｒ，Ｄ．，２０１０．，Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｕｂｃ９，  ｔｈｅ  ｓｉｎｇｌｅ  ｓｍａｌｌ  ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ−ｌｉｋｅ  ｍｏｄｉｆｉｅｒ（ＳＵＭＯ）Ｅ２  ｃｏｎｊｕｇａｔｉｎｇ  ｅｎｚｙｍｅ，ｉｎ  ｎｏｒｍａｌ  ａｎｄ  ｍａｌｉｇｎａｎｔ  ｔｉｓｓｕｅｓ．，Ｈｕｍ  Ｐａｔｈｏｌ．４１（９）：１２８６〜９８０
【非特許文献１９】Ｋｅｓｓｌｅｒ，Ｊ．Ｄ．，Ｋａｈｌｅ，Ｋ．Ｔ．、Ｓｕｎ，Ｔ．，Ｍｅｅｒｂｒｅｙ，Ｋ．Ｌ．，Ｓｃｈｌａｂａｃｈ，Ｍ．Ｒ．，Ｓｃｈｍｉｔｔ，Ｅ．Ｍ．，Ｓｋｉｎｎｅｒ，Ｓ．Ｏ．，Ｘｕ，Ｑ．，Ｌｉ，Ｍ．Ｚ．，Ｈａｒｔｍａｎ，Ｚ．Ｃ．，Ｒａｏ，Ｍ．，Ｙｕ，Ｐ．，Ｄｏｍｉｎｇｕｅｚ−Ｖｉｄａｎａ，Ｒ．，Ｌｉａｎｇ，Ａ．Ｃ．，Ｓｏｌｉｍｉｎｉ，Ｎ．Ｌ．、Ｂｅｒｎａｒｄｉ，Ｒ．Ｊ．，Ｙｕ，Ｂ．、Ｈｓｕ，Ｔ．，Ｇｏｌｄｉｎｇ，Ｉ．，Ｌｕｏ，Ｊ．，Ｏｓｂｏｒｎｅ，Ｃ．Ｋ．，Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ，Ｃ．Ｊ．，Ｈｉｌｓｅｎｂｅｃｋ，Ｓ．Ｇ．，Ｓｃｈｉｆｆ，Ｒ．，Ｓｈａｗ，Ｃ．Ａ．，Ｅｌｌｅｄｇｅ，Ｓ．Ｊ．，ａｎｄ  Ｗｅｓｔｂｒｏｏｋ，Ｔ．Ｆ．２０１２．Ａ  ＳＵＭＯｙｌａｔｉｏｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ  ｓｕｂｐｒｏｇｒａｍ  ｉｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｆｏｒ  Ｍｙｃ−ｄｒｉｖｅｎ  ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ．３３５（６０６６）：３４８〜５３
【非特許文献２０】Ｈｏｅｌｌｅｉｎ，Ａ．，Ｆａｌｌａｈｉ，Ｍ．，Ｓｃｈｏｅｆｆｍａｎｎ，Ｓ．，Ｓｔｅｉｄｌｅ，Ｓ．，Ｓｃｈａｕｂ，Ｆ．Ｘ．，Ｒｕｄｅｌｉｕｓ，Ｍ．，Ｌａｉｔｉｎｅｎ，Ｉ．Ｎｉｌｓｓｏｎ，Ｌ．，Ｇｏｇａ，Ａ．，Ｐｅｓｃｈｅｌ，Ｃ．，Ｎｉｌｓｓｏｎ，Ｊ．Ａ．，Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，Ｊ．Ｌ．，ａｎｄ  Ｋｅｌｌｅｒ，Ｕ．、２０１４．Ｍｙｃ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ＳＵＭＯｙｌａｔｉｏｎ  ｉｓ  ａ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｖｕｌｎｅｒａｂｉｌｉｔｙ  ｆｏｒ  Ｂ−ｃｅｌｌ  ｌｙｍｐｈｏｍａ．，Ｂｌｏｏｄ．，１２４（１３）：２０８１〜９０
【非特許文献２１】Ｓｔｅｆｆａｎ，Ｊ．Ｓ．，Ａｇｒａｗａｌ，Ｎ．，Ｐａｌｌｏｓ，Ｊ．，Ｒｏｃｋａｂｒａｎｄ，Ｅ．，Ｔｒｏｔｍａｎ，Ｌ．Ｃ．，Ｓｌｅｐｋｏ，Ｎ．，Ｉｌｌｅｓ，Ｋ．，Ｌｕｋａｃｓｏｖｉｃｈ，Ｔ．，Ｚｈｕ，Ｙ．Ｚ．，Ｃａｔｔａｎｅｏ，Ｅ．，Ｐａｎｄｏｌｆｉ，Ｐ．Ｐ．，Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｌ．Ｍ．，Ｍａｒｓｈ，Ｊ．Ｌ．，２００４．，ＳＵＭＯ  ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ  ａｎｄ  Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ．，３０４（５６６７）：１００〜４
【非特許文献２２】Ｄｏｒｖａｌ，Ｖ．ａｎｄ  Ｆｒａｓｅｒ，Ｐ．Ｅ．，２００６．，Ｓｍａｌｌ  ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ−ｌｉｋｅ  ｍｏｄｉｆｉｅｒ  （ＳＵＭＯ）  ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎａｔｉｖｅｌｙ  ｕｎｆｏｌｄｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｔａｕ  ａｎｄ  ａｌｐｈａ−ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．，２８１（１５）：９９１９〜２４
【非特許文献２３】Ｂａｌｌａｔｏｒｅ，Ｃ．，Ｌｅｅ，Ｖ．Ｍ．，ａｎｄ  Ｔｒｏｊａｎｏｗｓｋｉ，Ｊ．Ｑ．，２００７．，Ｔａｕ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，８（９）：６６３〜７２
【非特許文献２４】Ｌｅｅ，Ｈ．Ｒ．，Ｋｉｍ，Ｄ．Ｊ．，Ｌｅｅ，Ｊ．Ｍ．，Ｃｈｏｉ，Ｃ．Ｙ．，Ａｈｎ，Ｂ．Ｙ．，Ｈａｙｗａｒｄ，Ｇ．Ｓ．，ａｎｄ  Ａｈｎ，Ｊ．Ｈ．，２００４．，Ａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｃｙｔｏｍｅｇａｌｏｖｉｒｕｓ  ＩＥ１  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｔｏ  ｍｏｄｕｌａｔｅ  ｓｕｍｏｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＰＭＬ  ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ  ｗｉｔｈ  ｉｔｓ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｉｎ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｆｅｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｃｕｌｔｕｒｅｄ  ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｃｅｌｌｓ．，Ｊ  Ｖｉｒｏｌ．７８（１２）：６５２７〜４２
【非特許文献２５】Ｌｉｕ，Ｂ．ａｎｄ  Ｓｈｕａｉ，Ｋ．，２００９．，Ｓｕｍｍｏｎ  ＳＵＭＯ  ｔｏ  ｗｒｅｓｔｌｅ  ｗｉｔｈ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ．，３５（６）：７３１〜２，Ｗａｎｇ，Ｊ．，ａｎｄ  Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｒ．Ｊ．，２０１０．Ｓｕｍｏｙｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃａｒｄｉａｃ  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ．Ｃｉｒｃ  Ｒｅｓ．１０７（１）：１９〜２９
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本出願は、ＳＡＥの阻害薬であり、したがって、増殖性、炎症性、心臓血管、及び神経変性の障害を処置するために有用である化学成分を提供する。本開示の化学成分は、式（Ｉ）：
【化１】
2020023538.tif 000002
によって表されるものであるか、またはその薬学的に許容される塩である（式中、
アステリスクを付された位置に示されている立体化学的配置は、絶対立体化学を示し、
Ｙは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、または−Ｎ（Ｈ）−であり、
Ｒａは、水素、フルオロ、−ＮＨ２、またはヒドロキシルであり、
Ｒａ’は、水素またはフルオロであるが、ただし、Ｒａが−ＮＨ２またはヒドロキシルである場合、Ｒａ’は水素であり、
Ｒｂは、水素であるか、またはそれが結合している酸素と一緒に、プロドラッグを形成しており、
Ｒｃは、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒｄは、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｘ１は、Ｃ（Ｈ）、Ｃ（Ｆ）、またはＮであり、
Ｘ２は、ＳまたはＯであり、
Ｘ３は、Ｃ（Ｒｘ３）またはＮであり、
Ｒｘ３は、水素、メチル、またはハロゲンであり、
Ｚ１は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｒｚ３、−Ｓ−Ｒｚ３、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｚ３、または−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｚ３であり、
Ｒｚ３は、任意に置換されているフェニル、任意に置換されている５〜７員脂環族、任意に置換されている５〜７員ヘテロシクリル、または任意に置換されているＣ１〜４脂肪族であり、
Ｚ２が水素またはメチルでない場合、Ｚ１は、水素、ハロゲン、メチル、またはシアノではなく、
（ａ）Ｚ２は、１〜２個のヘテロ原子を有する任意に置換されている５〜７員ヘテロシクリルまたは任意に置換されている５〜７員脂環族を有する環系であって、該１〜２個のヘテロ原子を有する任意に置換されている５〜７員ヘテロシクリルまたは任意に置換されている５〜７員脂環族が、
（ｉ）任意に置換されている５員ヘテロアリール、または任意に置換されている６員アリールもしくはヘテロアリールに縮合して二環式基を形成しているか、または
（ｉｉ）任意に置換されている９員ヘテロアリール、または任意に置換されている１０員アリールもしくはヘテロアリールに縮合して三環式基を形成している、
環系であるか、または
（ｂ）Ｚ２は、Ｌ−Ｒｅであり、Ｌは、−Ｌ１−、−Ｖ１−Ｌ２−、または−Ｌ１−Ｖ１−Ｌ２−であり、
Ｌ１は、Ｃ１〜３アルキレン鎖であり、この場合、１または２個の飽和炭素原子は、（Ｒｆ）（Ｒｆ’）によって任意に置換されていてよく、任意選択により、１または２の不飽和度が存在し、
各Ｒｆは独立して、水素、ヒドロキシル、−Ｎ（Ｒｈ）（Ｒｈ’）、ヒドロキシル、−ＯＣＨ３、もしくはシクロプロピルで任意に置換されているＣ１〜４脂肪族、ヒドロキシル、−ＯＣＨ３、もしくはシクロプロピルで任意に置換されている−Ｏ−Ｃ１〜４脂肪族であるか、または、Ｒｆ’及びそれらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ＝ＣＨ２、または３〜６員炭素環、または４〜６員複素環であって、Ｎ（プロトン化またはＣ１〜４アルキル化されていてもよい）、Ｏ、もしくはＳから選択される1個のヘテロ原子を含み、
該ヘテロ原子が任意に、複素環の第四級炭素に直接隣接して位置している、４〜６員複素環を形成しており、
各Ｒｆ’は独立して、水素、ヒドロキシル、−ＯＣＨ３、もしくはシクロプロピルで任意に置換されているＣ１〜４脂肪族、ヒドロキシル、−ＯＣＨ３、もしくはシクロプロピルで任意に置換されている−Ｏ−Ｃ１〜４脂肪族であるか、または、Ｒｆ及びそれらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ＝ＣＨ２、または３〜６員炭素環、または４〜６員複素環であって、Ｎ（プロトン化またはＣ１〜４アルキル化されていてもよい）、Ｏ、もしくはＳから選択される1個のヘテロ原子を含み、該ヘテロ原子が任意に、複素環の第四級炭
素に直接隣接して位置している４〜６員複素環を形成しており、Ｒｆがヒドロキシルである場合、Ｒｆ’は、ヒドロキシル、−ＯＣＨ３、またはシクロプロピルで任意に置換されている−Ｏ−Ｃ１〜４脂肪族ではなく、
Ｒｈ及びＲｈ’はそれぞれ独立して、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｖ１は、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒｇ）−であり、
Ｌ２は、１個の飽和炭素原子が（Ｒｆ）（Ｒｆ’）によって任意に置換されているＣ０〜２アルキレン鎖であり、
Ｒｇは、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
（ｉ）Ｒｅは、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＣＦ３、または任意に置換されているＣ１〜４脂肪族であるが、
ただし、Ｒｆ及びＲｆ’が存在して環を形成している場合、Ｒｅは、水素ではないか、
または（ｉｉ）Ｒｅは、任意に置換されている６員アリール、任意に置換されている５〜６員ヘテロアリール、任意に置換されている３〜７員脂環族、または任意に置換されている４〜７員ヘテロシクリルから選択される環であって、該環は、第２の任意に置換されている６員アリール、任意に置換されている５〜６員ヘテロアリール、任意に置換されている３〜７員脂環族、または任意に置換されている４〜７員ヘテロシクリルに任意で縮合している、環であるか、または
Ｚ２は、水素である）。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
式（Ｉ）：
【化２８２】
2020023538.tif 000003
の化合物または薬学的に許容される塩である化学成分(式中、
アステリスクを付された位置に示されている立体化学的配置は、絶対立体化学を示し、
Ｙは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、または−Ｎ（Ｈ）−であり、
Ｒａは、水素、フルオロ、−ＮＨ２、またはヒドロキシルであり、
Ｒａ’は、水素またはフルオロであるが、ただし、Ｒａが−ＮＨ２またはヒドロキシルである場合、Ｒａ’は、水素であり、
Ｒｂは、水素であるか、またはそれが結合している酸素と一緒に、プロドラッグを形成しており、
Ｒｃは、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒｄは、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｘ１は、Ｃ（Ｈ）、Ｃ（Ｆ）、またはＮであり、
Ｘ２は、ＳまたはＯであり、
Ｘ３は、Ｃ（Ｒｘ３）またはＮであり、
Ｒｘ３は、水素、メチル、またはハロゲンであり、
Ｚ１は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｒｚ３、−Ｓ−Ｒｚ３、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｚ３、または−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｚ３であり、
Ｒｚ３は、任意に置換されているフェニル、任意に置換されている５〜７員脂環族、任意に置換されている５〜７員ヘテロシクリル、または任意に置換されているＣ１〜４脂肪族であり、
Ｚ２が水素またはメチルである場合、Ｚ１は、水素、ハロゲン、メチル、またはシアノではなく、
（ａ）Ｚ２は、１〜２個のヘテロ原子を有する任意に置換されている５〜７員ヘテロシクリルまたは任意に置換されている５〜７員脂環族を有する環系であって、該１〜２個のヘテロ原子を有する任意に置換されている５〜７員ヘテロシクリルまたは任意に置換されている５〜７員脂環族は、
（ｉ）任意に置換されている５員ヘテロアリール、または任意に置換されている６員アリールもしくはヘテロアリールに縮合して二環式基を形成しているか、または
（ｉｉ）任意に置換されている９員ヘテロアリール、または任意に置換されている１０員アリールもしくはヘテロアリールに縮合して三環式基を形成している、
環系であるか、
または
（ｂ）Ｚ２は、Ｌ−Ｒｅであり、Ｌは、−Ｌ１−、−Ｖ１−Ｌ２−、または−Ｌ１−Ｖ１−Ｌ２−であり、
Ｌ１は、Ｃ１〜３アルキレン鎖であり、この場合、１または２個の飽和炭素原子は、（Ｒｆ）（Ｒｆ’）によって任意に置換されていて、任意に、１または２の不飽和度が存在し、
各Ｒｆは独立して、水素、ヒドロキシル、−Ｎ（Ｒｈ）（Ｒｈ’）、ヒドロキシル、−ＯＣＨ３、もしくはシクロプロピルで任意に置換されているＣ１〜４脂肪族、ヒドロキシル、−ＯＣＨ３、もしくはシクロプロピルで任意に置換されている−Ｏ−Ｃ１〜４脂肪族であるか、または、Ｒｆ’及びそれらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ＝ＣＨ２、または３〜６員炭素環、または４〜６員複素環であって、Ｎ（プロトン化またはＣ１〜４アルキル化されていてもよい）、Ｏ、もしくはＳから選択される1個のヘテロ原子を含み、
前記ヘテロ原子が任意に、前記複素環の第四級炭素に直接隣接して位置している、前記４〜６員複素環を形成しており、
各Ｒｆ’は独立して、水素、ヒドロキシル、−ＯＣＨ３、もしくはシクロプロピルで任意に置換されているＣ１〜４脂肪族、ヒドロキシル、−ＯＣＨ３、もしくはシクロプロピルで任意に置換されている−Ｏ−Ｃ１〜４脂肪族であるか、または、Ｒｆ及びそれらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ＝ＣＨ２、または３〜６員炭素環、または４〜６員複素環であって、Ｎ（プロトン化またはＣ１〜４アルキル化されていてもよい）、Ｏ、もしくはＳから選択される1個のヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子が任意に、前記複素環の第
四級炭素に直接隣接して位置している、前記４〜６員複素環を形成しており、Ｒｆがヒドロキシルである場合、Ｒｆ’は、ヒドロキシル、−ＯＣＨ３、またはシクロプロピルで任意に置換されている−Ｏ−Ｃ１〜４脂肪族ではなく、
Ｒｈ及びＲｈ’はそれぞれ独立して、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｖ１は、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒｇ）−であり、
Ｌ２は、Ｃ０〜２アルキレン鎖であり、１個の飽和炭素原子が、（Ｒｆ）（Ｒｆ’）によって任意に置換されており、
Ｒｇは、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
（ｉ）Ｒｅは、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＣＦ３、または任意に置換されているＣ１〜４脂肪族であるが、ただし、Ｒｆ及びＲｆ’が存在して環を形成している場合、Ｒｅは、水素ではないか、
または（ｉｉ）Ｒｅは、任意に置換されている６員アリール、任意に置換されている５〜６員ヘテロアリール、任意に置換されている３〜７員脂環族、または任意に置換されている４〜７員ヘテロシクリルから選択される環であって、該環は、第２の任意に置換されている６員アリール、任意に置換されている５〜６員ヘテロアリール、任意に置換されている３〜７員脂環族、または任意に置換されている４〜７員ヘテロシクリルに任意で縮合している、環であるか、または
（ｃ）Ｚ２は、水素である）。
（項目２）
（ａ）Ｚ２が、１〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員ヘテロシクリルまたは５〜７員脂環族を有する環系であって、該１〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員ヘテロシクリルまたは５〜７員脂環族が、
（ｉ）５員ヘテロアリール、または６員アリールもしくはヘテロアリールに縮合して二環式基を形成しているか、または
（ｉｉ）９員ヘテロアリール、または１０員アリールもしくはヘテロアリールに縮合して三環式基を形成している、
環系であり、
前記環系が、独立して存在する１〜３のハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、−Ｓ−Ｃ１〜４脂肪族、−Ｓ−Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、−Ｎ（Ｒｚ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒｚ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ８、−Ｃ（Ｏ）２Ｒｚ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ７）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｚ７）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ７）２、−Ｎ（Ｒｚ７）Ｃ（Ｏ）Ｒｚ８、−Ｎ（Ｒｚ７）ＳＯ２Ｒｚ８、−Ｎ（Ｒｚ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ８、Ｔ２−Ｒｚ９、５〜６員ヘテロアリール、６員アリール、３〜６員脂環族、または４〜６員ヘテロシクリルで任意に置換されており、かつ前記環系が、１個の飽和炭素において、オキソ、スピロ環式３〜６員炭素環、またはスピロ環式４〜６員複素環で任意に置換されており、
存在するＲｚ７がそれぞれ独立して、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
存在するＲｚ８がそれぞれ独立して、Ｃ１〜４アルキルであり、
Ｔ２が、Ｃ１〜２アルキレン鎖であり、
Ｒｚ９が、シアノ、−Ｎ（Ｒｚ７）２、−ＯＲｚ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ８、−Ｃ（Ｏ）２Ｒｚ７、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ７）２であるか、または
（ｂ）Ｚ２が、Ｌ−Ｒｅであり、
（ｉ）Ｒｅが、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＣＦ３、または1個もしくは複数個
のヒドロキシル、ハロゲン、もしくはＣ１〜４脂肪族で任意に置換されているＣ１〜４脂肪族であるが、ただし、Ｒｆ及びＲｆ’が存在して環を形成している場合、Ｒｅは、水素ではないか、
または（ｉｉ）Ｒｅが、６員アリール、５〜６員ヘテロアリール、３〜７員脂環族、または４〜７員ヘテロシクリルから選択される環であって、該環が、第２の６員アリール、５〜６員ヘテロアリール、３〜７員脂環族、または４〜７員ヘテロシクリルに任意で縮合している、環であり、Ｒｅが、独立して存在する１〜３のハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｓ−Ｃ１〜４脂肪族、Ｓ−Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、−Ｎ（Ｒｚ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒｚ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ８、−Ｃ（Ｏ）２Ｒｚ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ７）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｚ７）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ７）２、−Ｎ（Ｒｚ７）Ｃ（Ｏ）Ｒｚ８、−Ｎ（Ｒｚ７）ＳＯ２Ｒｚ８、−Ｎ（Ｒｚ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ８、Ｔ２−Ｒｚ９、５〜６員ヘテロアリール、６員アリール、３〜６員脂環族、または４〜６員ヘテロシクリルで任意に置換されており、かつ１個の飽和炭素において、オキソ、スピロ環式３〜６員炭素環、またはスピロ環式４〜６員複素環で任意に置換されており、
存在するＲｚ７がそれぞれ独立して、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
存在するＲｚ８がそれぞれ独立して、Ｃ１〜４アルキルであり、
Ｔ２が、Ｃ１〜Ｃ２アルキレン鎖であり、
Ｒｚ９が、シアノ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｚ７）２、−ＯＲｚ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ８、−Ｃ（Ｏ）２Ｒｚ７、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ７）２である、項目１に記載の化学成分。（項目３）
Ｌが、−Ｃ（Ｒｆ）（Ｒｆ’）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−Ｃ（Ｒｆ）（Ｒｆ’）−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−Ｃ（Ｒｆ）（Ｒｆ’）−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒｆ）（Ｒｆ’）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒｆ）（Ｒｆ’）−Ｓ−、−Ｃ（Ｒｆ）（Ｒｆ’）−Ｎ（Ｒｇ）−、−Ｃ（Ｒｆ）（Ｒｆ’）−Ｎ（Ｒｇ）−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｒｆ）（Ｒｆ’）−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｒｆ）（Ｒｆ’）−ＣＨ２−ＣＨ２−、または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒｆ）（Ｒｆ’）−である、項目１または項目２に記載の化学成分。
（項目４）
Ｚ１が、水素、ハロゲン、シアノ、Ｒｚ３、−Ｓ−Ｒｚ３、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｚ３、または−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｚ３であり、
Ｒｚ３が、フェニル、５〜７員脂環族、５〜７員ヘテロシクリル、またはＣ１〜４脂肪族であり、それらのいずれも、独立して選択される１個または複数個のＲｚ４で置換されていてよく、
Ｒｚ４が、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、−Ｎ（Ｒｚ５）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ６、−Ｃ（Ｏ）２Ｒｚ５、５−もしくは６員脂環族もしくはヘテロシクリル、または独立して選択される１個または複数個のハロゲンで任意に置換されているフェニルであり、
存在するＲｚ５がそれぞれ独立して、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
存在するＲｚ６がそれぞれ独立して、Ｃ１〜４アルキルである、項目１〜３のいずれか一項に記載の化学成分。
（項目５）
Ｚ１が、水素、ハロゲン、シアノ、独立して選択される１個または複数個のハロゲンで任意に置換されているフェニル、６員アリールに任意で縮合している５〜７員脂環族もしくはヘテロシクリル（６員アリールに任意で縮合している前記５〜７員脂環族もしくはヘテロシクリルは、独立して選択される１個または複数個のハロゲンで任意に置換されている）、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、または1個もしくは複数個のヒドロキシル、Ｃ１〜４ア
ルコキシ、独立して選択されるもう１個のハロゲンで任意に置換されているフェニル、５−もしくは６員脂環族、５−もしくは６員ヘテロシクリル、もしくは−Ｎ（Ｒｚ５）２で任意に置換されているＣ１〜４脂肪族基である、項目４に記載の化学成分。
（項目６）
Ｚ２が、
（ｉ）５員ヘテロアリール、または６員アリールもしくはヘテロアリールに縮合して二環式基を形成しているか、または
（ｉｉ）９員ヘテロアリール、または１０員アリールもしくはヘテロアリールに縮合して三環式基を形成している、１〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員ヘテロシクリルまたは５〜７員脂環族を有する環系であり、
前記環系が、独立して存在する１〜３のハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｓ−Ｃ１〜４脂肪族、Ｓ−Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、−Ｎ（Ｒｚ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒｚ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ８、−Ｃ（Ｏ）２Ｒｚ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ７）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｚ７）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ７）２、−Ｎ（Ｒｚ７）Ｃ（Ｏ）Ｒｚ８、−Ｎ（Ｒｚ７）ＳＯ２Ｒｚ８、−Ｎ（Ｒｚ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ８、Ｔ２−Ｒｚ９、５〜６員ヘテロアリール、６員アリール、３〜６員脂環族、またはヘテロシクリルで任意に置換されており、かつ前記環系が、１個の飽和炭素において、オキソ、スピロ環式３〜６員炭素環、またはスピロ環式４〜６員複素環で任意に置換されており、
存在するＲｚ７がそれぞれ独立して、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
存在するＲｚ８がそれぞれ独立して、Ｃ１〜４アルキルであり、
Ｔ２が、Ｃ１〜２アルキレン鎖であり、
Ｒｚ９が、シアノ、−Ｎ（Ｒｚ７）２、−ＯＲｚ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ８、−Ｃ（Ｏ）２Ｒｚ７、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ７）２である、項目２〜５のいずれか一項に記載の化学成分。
（項目７）
Ｚ２が、５員ヘテロアリール、または６員アリールもしくはヘテロアリール環に縮合して二環式基を形成している、１〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員ヘテロシクリルまたは５〜７員脂環族であり、前記環系が、項目６で定義されるとおりに任意で置換されている、項目６に記載の化学成分。
（項目８）
Ｚ２が、６員ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルが１個のＮまたはＯ原子を含有し、６員アリールまたはヘテロアリール環に縮合して二環式基を形成しており、前記環系が、項目７で定義されるとおりに任意で置換されている、項目７に記載の化学成分。
（項目９）
式（Ｖ）：  
【化２８３】
2020023538.tif 000004
の化合物または薬学的に許容される塩である、項目６に記載の化学成分（式中、
ｍは、０、１、または２であり、
Ｘ４は、Ｓ、Ｏ、またはＮ（Ｒｎ４）であり、
Ｘ５は、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、またはＣ（Ｒｘ５）（Ｒｘ５’）であり、Ｘ４がＮ（Ｒｎ４）またはＳである場合、Ｘ５は、Ｏではなく、
Ｒｎ４は、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒｘ５は、水素、フルオロ、ヒドロキシル、またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒｘ５’は、水素、フルオロ、またはＣ１〜４アルキルであり、Ｒｘ５がヒドロキシルである場合、Ｒｘ５’は、フルオロではないか、
またはＲｘ５及びＲｘ５’は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、スピロ環式３〜６員炭素環、または１個のみのヘテロ原子を含むスピロ環式４〜６員複素環を形成しており、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択され、
破線は、単結合または二重結合を示し、
環Ａは、独立して存在する１〜３のハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、−Ｓ−Ｃ１〜４脂肪族、−Ｓ−Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、−Ｎ（Ｒｚ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒｚ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ８、−Ｃ（Ｏ）２Ｒｚ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ７）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｚ７）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ７）２、−Ｎ（Ｒｚ７）Ｃ（Ｏ）Ｒｚ８、−Ｎ（Ｒｚ７）ＳＯ２Ｒｚ８、−Ｎ（Ｒｚ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ８、Ｔ２−Ｒｚ９、５〜６員ヘテロアリール、６員アリール、３〜６員脂環族、または４〜６員ヘテロシクリルで任意に置換されている縮合５員ヘテロアリール、または６員アリールもしくはヘテロアリールであり、
Ｔ２は、Ｃ１〜Ｃ２アルキレン鎖であり、
Ｒｚ９は、シアノ、−Ｎ（Ｒｚ７）２、−ＯＲｚ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ８、−Ｃ（Ｏ）２Ｒｚ７、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ７）２であり、
Ｒｋは、水素またはメチルである）。
（項目１０）
式（ＶＩ）：  
【化２８４】
2020023538.tif 000005
の化合物または薬学的に許容される塩である、項目９に記載の化学成分（式中、
ｍは、１または２であり、
Ｘ６は、ＮまたはＣ（Ｒｘ６）であり、
Ｘ６’は、ＮまたはＣ（Ｒｘ６’）であり、
Ｒｘ６、Ｒｘ６’、Ｒｊ、及びＲｍのそれぞれは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、−Ｎ（Ｒｚ７）２、−Ｃ（Ｏ）２Ｒｚ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ７）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｚ７）２、−ＣＨ２−ＯＲｚ７、−ＣＨ２ＮＲｚ７、３〜６員脂環族、または４〜６員ヘテロシクリルであり、
Ｒｘ６、Ｒｘ６’、Ｒｊ及びＲｍの少なくとも１個は、水素である）。
（項目１１）
ｍが、１であり、
Ｘ５が、ＣＨ２であり、
Ｒｎ４が、水素またはメチルであり、
Ｒｘ６、Ｒｘ６’、Ｒｊ、及びＲｍのそれぞれが独立して、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、イソプロピル、シアノ、シクロプロピル、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−Ｃ≡ＣＨであり、
Ｒｘ６、Ｒｘ７、Ｒｊ、及びＲｍの少なくとも１個が、水素である、項目１０に記載の化学成分。
（項目１２）
Ｘ４が、ＯまたはＮ（Ｈ）であり、
Ｘ６が、ＮまたはＣ（Ｈ）であり、
Ｘ６’が、Ｃ（Ｈ）であり、
Ｒｍが、水素、フルオロ、またはクロロであり、
Ｒｊが、メチル、エチル、イソプロピル、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シクロプロピル、−Ｃ≡ＣＨ、または−ＣＦ３である、項目１０または１１に記載の化学成分。
（項目１３）
式（ＶＩａ）または（ＶＩｂ）：
【化２８５】
2020023538.tif 000006
の化合物または薬学的に許容される塩である、項目１０〜１２のいずれか一項に記載の化学成分。
（項目１４）
Ｚ２が、
【化２８６】
2020023538.tif 000007
であり、式中、
Ｘ４が、ＯまたはＮ（Ｒｎ４）であり、
Ｘ５が、Ｃ（Ｒｘ５）（Ｒｘ５’）であり、
Ｘ６が、ＮまたはＣ（Ｒｘ６）であり、
Ｘ７が、ＯまたはＳであり、
Ｘ８が、ＳまたはＮ（Ｈ）であり、
Ｒｘ６及びＲｊがそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、−Ｎ（Ｒｚ７）２、−Ｃ（Ｏ）２Ｒｚ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ７）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｚ７）２、−ＣＨ２−ＯＲｚ７、−ＣＨ２Ｎ（Ｒｚ７）２、３〜６員脂環族、または４〜６員ヘテロシクリルである、項目９に記載の化学成分。
（項目１５）
Ｚ２が、
【化２８７】
2020023538.tif 000008
であり、式中、
Ｘ４が、ＯまたはＮ（Ｒｎ４）であり、
Ｘ５が、Ｃ（Ｒｘ５）（Ｒｘ５’）であり、
Ｘ６が、ＮまたはＣ（Ｒｘ６）であり、
Ｘ６’が、ＮまたはＣ（Ｒｘ６）であり、
各Ｒｘ６、Ｒｊ、及びＲｍが独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、−Ｎ（Ｒｚ７）２、−Ｃ（Ｏ）２Ｒｚ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ７）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｚ７）２、−ＣＨ２−ＯＲｚ７、−ＣＨ２Ｎ（Ｒｚ７）２、３〜６員脂環族、または４〜６員ヘテロシクリルであり、
Ｒｘ６、Ｒｊ、またはＲｍの少なくとも１個が、水素である、項目９に記載の化学成分。
（項目１６）
Ｚ２が、
【化２８８】
2020023538.tif 000009
であり、
Ｘ５が、Ｃ（Ｒｘ５）（Ｒｘ５’）であり、
Ｒｘ５及びＲｘ５’が独立して、水素またはフルオロであるか、またはそれらが結合している炭素と一緒に、シクロプロピル環を形成しており、
Ｒｊが、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、エチル、イソプロピル、シアノ、シクロプロピル、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−Ｃ≡ＣＨであり、
Ｒｍが、水素、フルオロ、またはクロロである、項目９に記載の化学成分。
（項目１７）
Ｚ２が、
【化２８９】
2020023538.tif 000010
であり、
Ｘ４が、ＯまたはＮ（Ｒｎ４）であり、
Ｘ６が、ＮまたはＣ（Ｒｘ６）であり、
Ｘ６’が、ＮまたはＣ（Ｒｘ６）であり、
Ｒｎ４が、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒｘ６、Ｒｊ、またはＲｍのそれぞれが独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、−Ｎ（Ｒｚ７）２、−Ｃ（Ｏ）２Ｒｚ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ７）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｚ７）２、−ＣＨ２−ＯＲｚ７、−ＣＨ２ＮＲｚ７、３〜６員脂環族、または４〜６員ヘテロシクリルである、項目９に記載の化学成分。
（項目１８）
Ｚ２がＬ−Ｒｅである、項目１〜５のいずれか一項に記載の化学成分。
（項目１９）
Ｌが、−Ｃ（Ｒｆ）（Ｒｆ’）−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｒｆ）（Ｒｆ’）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒｆ）（Ｒｆ’）−Ｓ−、−Ｃ（Ｒｆ）（Ｒｆ’）−Ｎ（Ｒｇ）−、−Ｃ（Ｒｆ）（Ｒｆ’）−ＣＨ２−、または−Ｃ（Ｒｆ）（Ｒｆ’）−Ｃ≡Ｃ−である、項目１８に記載の化学成分。
（項目２０）
式（ＶＩＩＩ）：
【化２９０】
2020023538.tif 000011
の化合物または薬学的に許容される塩である、項目１８または１９に記載の化学成分。
（項目２１）
Ｒｅが、３〜７員脂環族または４〜７員ヘテロシクリルから選択される環であって、該環は、第２の６員アリール、５〜６員ヘテロアリール、３〜７員脂環族、または４〜７員ヘテロシクリルに任意で縮合していて、かつ独立して存在する１〜３のハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｓ−Ｃ１〜４脂肪族、Ｓ−Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、−Ｎ（Ｒｚ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒｚ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ８、−Ｃ（Ｏ）２Ｒｚ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ７）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｚ７）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ７）２、−Ｎ（Ｒｚ７）Ｃ（Ｏ）Ｒｚ８、−Ｎ（Ｒｚ７）ＳＯ２Ｒｚ８、−Ｎ（Ｒｚ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ８、Ｔ２−Ｒｚ９、５〜６員ヘテロアリール、６員アリール、３〜６員脂環族、または４〜６員ヘテロシクリルによって任意に置換されていて、かつ１個の飽和炭素において、オキソ、スピロ環式３〜６員炭素環、またはスピロ環式４〜６員複素環で任意に置換されている、環であり、
存在するＲｚ７がそれぞれ独立して、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
存在するＲｚ８がそれぞれ独立して、Ｃ１〜４アルキルであり、
Ｔ２が、Ｃ１〜Ｃ２アルキレン鎖であり、
Ｒｚ９が、シアノ、−Ｎ（Ｒｚ７）２、−ＯＲｚ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ８、−Ｃ（Ｏ）２Ｒｚ７、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ７）２である、項目１８〜２０のいずれか一項に記載の化学成分。
（項目２２）
各Ｒｆが独立して、水素、ヒドロキシル、Ｎ（Ｒｈ）（Ｒｈ’）、Ｃ１〜４アルコキシ、シクロプロピル、またはヒドロキシルもしくは−ＯＣＨ３で任意に置換されているＣ１〜４アルキルであり、
各Ｒｆ’が独立して、水素、シクロプロピル、またはヒドロキシルもしくは−ＯＣＨ３で任意に置換されているＣ１〜４アルキルであり、
Ｒｅが、５〜７員脂環族環または１個のみのヘテロ原子を有する５〜７員ヘテロシクリルであり、前記環が、項目１８〜２１のいずれか一項で定義されるとおりに任意で置換されている、項目１８〜２１のいずれか一項に記載の化学成分。
（項目２３）
Ｒｅが、
【化２９１】
2020023538.tif 000012
【化２９２】
2020023538.tif 000013
であり、式中、
破線が、単結合または二重結合を示し、
Ｅ１が、ＮまたはＣ（Ｈ）であり、
Ｅ２が、Ｏ、Ｓ、またはＣＨ２であり、
Ｅ３が、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒｅ３）、またはＣ（Ｈ）（Ｒｅ３）であり、
Ｅ３’が、Ｏ、Ｎ（Ｒｅ３）、またはＣ（Ｈ）（Ｒｅ３）であり、
Ｒｅ１及びＲｅ１’がそれぞれ独立して、水素またはフルオロであり、
Ｒｅ２が、水素またはメチルであり、
Ｒｅ３が、水素またはメチルである、項目１８〜２２のいずれか一項に記載の化学成分。
（項目２４）
Ｒｆ及びＲｆ’がそれぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、もしくはシクロプロピルであるか、または一緒になって、＝ＣＨ２を形成しており、
Ｒｅが、６員アリールまたは５〜６員ヘテロアリールから選択される環であって、該環は、第２の６員アリール、５〜６員ヘテロアリール、３〜７員脂環族、または４〜７員ヘテロシクリルに任意で縮合していて、かつ独立して存在する１〜３のハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、−Ｎ（Ｒｚ７）２、−Ｃ（Ｏ）２Ｒｚ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ７）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｚ７）２、−ＣＨ２−ＯＲｚ７、−ＣＨ２ＮＲｚ７、または３〜６員脂環族もしくは４〜６員ヘテロシクリルで任意に置換されている、環である、項目２０に記載の化学成分。
（項目２５）
Ｒｆが、水素、ヒドロキシル、Ｎ（Ｒｈ）（Ｒｈ’）、−ＯＣＨ３、シクロプロピル、またはヒドロキシルもしくは−ＯＣＨ３で任意に置換されているＣ１〜４脂肪族であり、
Ｒｆ’が、水素、シクロプロピル、またはヒドロキシルもしくは−ＯＣＨ３で任意に置換されているＣ１〜４脂肪族であるか、または、それらが結合している炭素原子、Ｒｆ、及びＲｆ’と一緒になって、４〜６員複素環であって、Ｎ（プロトン化またはＣ１〜４アルキル化されていてよい）、Ｏ、またはＳから選択される１個のヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子が任意に、複素環の第四級炭
素に直接隣接して位置している、前記４〜６員複素環を形成しており、
Ｒｆ及びＲｆ’  の少なくとも１個が、少なくとも１個のヘテロ原子を含み、
Ｒｅが、６員アリールまたは５〜６員ヘテロアリールから選択される環であって、該環は、第２の６員アリール、５〜６員ヘテロアリール、３〜７員脂環族、または４〜７員ヘテロシクリルに任意で縮合していて、かつ1個または複数個のハロゲン、独立して
存在する１〜３のハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、−Ｎ（Ｒｚ７）２、−Ｃ（Ｏ）２Ｒｚ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ７）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｚ７）２、−ＣＨ２−ＯＲｚ７、−ＣＨ２ＮＲｚ７、３〜６員脂環族、もしくは４〜６員ヘテロシクリルで任意に置換されているＣ１〜４脂肪族で任意に置換されている、環である、項目２０に記載の化学成分。
（項目２６）
Ｒｅが、６員アリールまたは５〜６員ヘテロアリールから選択される環であって、該環は、独立して存在する１〜３のクロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、シアノ、シクロプロピル、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−Ｃ≡ＣＨで任意に置換されている、環である、項目１８〜２０または２４〜２５のいずれか一項に記載の化学成分。
（項目２７）
Ｒｅが、
【化２９３】
2020023538.tif 000014
であり、
Ｅ４が、ＳまたはＯであり、
Ｅ５が、ＮまたはＣ（Ｒｅ５）であり、
Ｅ６が、ＮまたはＣ（Ｈ）であり、
Ｒｅ４が、水素、メチル、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、シアノ、または−ＣＦ３であり、
Ｒｅ５が、水素またはハロゲンである、項目１８〜２０または２４〜２６のいずれか一項に記載の化学成分。
（項目２８）
Ｒｅが、
【化２９４】
2020023538.tif 000015
であり、
Ｅ５が、ＮまたはＣ（Ｒｅ５）であり、
Ｅ６が、ＮまたはＣ（Ｈ）であり、
Ｒｅ５、Ｒｅ６、Ｒｅ７、及びＲｅ８のそれぞれが独立して、水素、ハロゲン、メチル、エチル、イソプロピル、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、または−Ｃ≡ＣＨであり、
Ｒｅ５、Ｒｅ６、Ｒｅ７、及びＲｅ８の少なくとも２個が、水素である、項目１８〜２０または２４〜２６のいずれか一項に記載の化学成分。
（項目２９）
Ｒｅが、
【化２９５】
2020023538.tif 000016
であり、
Ｅ５が、ＮまたはＣ（Ｒｅ５）であり、
Ｅ６が、ＮまたはＣ（Ｈ）であり、
Ｒｅ５が、水素、ハロゲン、メチル、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、または−Ｃ≡ＣＨであり、
Ｒｅ６が、水素、フルオロ、またはクロロであり、
Ｒｅ７が、水素、フルオロ、またはクロロであり、
Ｒｅ８が、水素、ハロゲン、メチル、−ＯＣＨ３、またはシアノであり、
Ｒｅ６、Ｒｅ７、及びＲｅ８の少なくとも１個が、水素である、項目１８〜２０または２４〜２６のいずれか一項に記載の化学成分。
（項目３０）
式（ＶＩＩＩａ）または（ＶＩＩＩｂ）：  
【化２９６】
2020023538.tif 000017
の化合物または薬学的に許容される塩である、項目２８または２９に記載の化学成分。
（項目３１）
Ｒｅが、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＣＦ３、または1個もしくは複数個のヒド
ロキシル、ハロゲン、もしくはＣ１〜４アルキルで任意に置換されているＣ１〜４アルキルである、項目１８〜２０のいずれか一項に記載の化学成分。
（項目３２）
Ｚ１が、水素、ハロゲン、シアノ、または1個もしくは複数個のヒドロキシル、Ｃ１〜
４アルコキシ、−Ｎ（Ｒｚ５）２、もしくはもう独立して選択される１個のハロゲンで任意に置換されているフェニルで任意に置換されているＣ１〜４脂肪族であり、
存在するＲｚ５がそれぞれ独立して、水素またはＣ１〜４アルキルである、項目１〜３１のいずれか一項に記載の化学成分。
（項目３３）
Ｚ１が、水素、クロロ、またはメチルである、項目１〜３２のいずれか一項に記載の化学成分。
（項目３４）
Ｚ２が水素である、項目５に記載の化学成分。
（項目３５）
Ｒｂが、水素である、項目１〜３４のいずれか一項に記載の化学成分。
（項目３６）
Ｒｂが、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂｘであり、
Ｒｂｘが、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ（Ｒｂｙ）−ＮＨ２、ピロリジニル、または−Ｌｂ−ＯＰＯ３Ｈ２であり、
Ｒｂｙが、ヒドロキシル、フェニル、フェノリル、イミダゾリル、カルボキシル、アミノ、グアニジノ、−ＳＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはインドリルで任意に置換されているＣ１〜４アルキルであり、
Ｌｂが、Ｃ１〜４アルキレン、−（ＣＨ２）ｎ１−フェニレン−（ＣＨ２）ｎ２−から選択される二価リンカーであり、ｎ１が０または１であり、ｎ２が１または２である、項目１〜３４のいずれか一項に記載の化学成分。
（項目３７）
下記：
Ｙが、−Ｏ−である、
Ｒａが、水素である、
Ｒａ’が、水素である、
Ｒｃが、水素である、
Ｘ１が、Ｎである、
Ｒｄが、水素である、または
Ｘ３が、Ｃ（Ｈ）である
の少なくとも１つが当てはまる、項目１〜３６のいずれか一項に記載の化学成分
（項目３８）
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｓ）−１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−１−ヒドロキシエチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｒ）−１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−１−ヒドロキシエチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛５−クロロ−４−［（Ｓ）−（６−クロロピリジン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛５−クロロ−４−［（Ｒ）−（６−クロロピリジン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｒ）−１−（３−ブロモフェニル）−１−ヒドロキシエチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｓ）−１−（３−ブロモフェニル）−１−ヒドロキシエチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（Ｓ）−（３−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−１−ヒドロキシエチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−１−ヒドロキシエチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（Ｒ）−アミノ（３−クロロフェニル）メチル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（Ｓ）−アミノ（３−クロロフェニル）メチル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−５−（メトキシメチル）−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（Ｓ）−（３−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−５−（メトキシメチル）−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｓ）−１−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｒ）−１−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛５−クロロ−４−［（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛５−クロロ−４−［（Ｓ）−（３−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル2
］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（Ｒ）−アミノ（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル］−５−クロロ−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（Ｓ）−アミノ（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル］−５−クロロ−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（Ｓ）−（３−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｓ）−１−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｒ）−１−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−５−（ヒドロキシメチル）−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（Ｓ）−（３−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−５−（ヒドロキシメチル）−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（Ｒ）−アミノ（３−クロロフェニル）メチル］−５−クロロ−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（Ｓ）−アミノ（３−クロロフェニル）メチル］−５−クロロ−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（Ｒ）−アミノ（３−クロロフェニル）メチル］−５−クロロ−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（Ｓ）−アミノ（３−クロロフェニル）メチル］−５−クロロ−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（Ｓ）−（３−ブロモフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−５−クロロ−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（Ｒ）−（３−ブロモフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−５−クロロ−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（Ｒ）−（３−ブロモフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（Ｓ）−（３−ブロモフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（Ｒ）−アミノ（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル］−５−クロロ−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（Ｓ）−アミノ（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル］−５−クロロ−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（Ｒ）−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（Ｓ）−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（２Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）テトラヒドロフラン−２−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）テトラヒドロフラン−２−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（Ｓ）−（５−クロロ−２−フリル）（ヒドロキシ）メチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（Ｒ）−（５−クロロ−２−フリル）（ヒドロキシ）メチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（Ｒ）−アミノ（３−ブロモフェニル）メチル］−５−クロロ−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（Ｓ）−アミノ（３−ブロモフェニル）メチル］−５−クロロ−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（Ｒ）−アミノ（３−ブロモフェニル）メチル］−５−クロロ−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（Ｓ）−アミノ（３−ブロモフェニル）メチル］−５−クロロ−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（Ｓ）−アミノ（６−クロロピリジン−２−イル）メチル］−５−クロロ−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（Ｒ）−アミノ（６−クロロピリジン−２−イル）メチル］−５−クロロ−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［４−（３−ブロモベンジル）−２−チエニル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｓ）−１−アミノ−１−（３−ブロモフェニル）エチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｒ）−１−アミノ−１−（３−ブロモフェニル）エチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（Ｒ）−（３−クロロフェニル）スルフィニル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（Ｓ）−（３−クロロフェニル）スルフィニル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（Ｓ）−（６−クロロピリジン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（Ｒ）−（６−クロロピリジン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛４−［（１Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−１−ヒドロキシエチル］−２−フロイル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファマート、
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛４−［（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−１−ヒドロキシエチル］−２−フロイル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（２Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）ピロリジン−２−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）ピロリジン−２−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛４−［（２Ｓ）−２−フェニルテトラヒドロフラン−２−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛４−［（２Ｒ）−２−フェニルテトラヒドロフラン−２−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛５−［４−（３−クロロベンジル）−５−メチル−２−フロイル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛５−［４−（３−ブロモベンジル）−５−メチル−２−フロイル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［４−（３−クロロベンジル）−５−（ヒドロキシメチル）−２−チエニル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（Ｒ）−アミノ（３−クロロフェニル）メチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（Ｓ）−アミノ（３−クロロフェニル）メチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛４−［（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（２Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）ピロリジン−２−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）ピロリジン−２−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛５−クロロ−４−［（Ｒ）−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛５−クロロ−４−［（Ｓ）−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−（３−クロロベンジル）−５−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−（３−クロロベンジル）−５−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛４−［（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−２−フロイル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファマート、
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛４−［（Ｓ）−（３−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−２−フロイル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファマート、
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［４−（３−クロロベンジル）−２−チエニル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファマート、
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［４−（３−クロロベンジル）−５−（メトキシメチル）−２−チエニル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファマート、
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（５−｛［５−メチル−４−（３−メチルベンジル）−２−チエニル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンチル｝メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル］−５−クロロ−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（メチルアミノ）メチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（Ｓ）−（３−クロロフェニル）（メチルアミノ）メチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛５−クロロ−４−［（Ｒ）−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛５−クロロ−４−［（Ｓ）−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛５−クロロ−４−［（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロキシプロピル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛５−クロロ−４−［（１Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロキシプロピル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（Ｓ）−（３−クロロフェニル）（シクロプロピル）ヒドロキシメチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（シクロプロピル）ヒドロキシメチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［４−（３−クロロベンジル）−５−メチル−２−チエニル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファマート、
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［４−（３−ブロモベンジル）−５−メチル−２−チエニル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｓ）−１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−１−ヒドロキシエチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｒ）−１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−１−ヒドロキシエチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛５−クロロ−４−［（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛５−クロロ−４−［（Ｓ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（｛５−［４−（３−メチルベンジル）−２−フロイル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロペンチル］メチルスルファマート、
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（５−｛４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−２−フロイル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンチル｝メチルスルファマート、
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（５−｛４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−２−フロイル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンチル｝メチルスルファマート、
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［４−（３−ブロモベンジル）−２−チエニル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファマート、
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（５−｛［４−（３−メチルベンジル）−２−チエニル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンチル｝メチルスルファマート、
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［４−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−２−チエニル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファマート、
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（５−｛［４−（３−ヨードベンジル）−２−チエニル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンチル｝メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛５−クロロ−４−［（Ｒ）−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛５−クロロ−４−［（Ｓ）−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛５−［４−（３−ブロモベンジル）−５−メチル−２−フロイル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−（｛５−［５−メチル−４−（３−メチルベンジル）−２−フロイル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（５−クロロ−２−フリル）メチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛５−クロロ−４−［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）オキセタン−２−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛５−クロロ−４−［（２Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）オキセタン−２−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛５−メチル−４−［（Ｒ）−フェニルスルフィニル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛５−メチル−４−［（Ｓ）−フェニルスルフィニル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（｛５−［（５−メチル−４−｛（Ｒ）−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルフィニル｝−２−チエニル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（｛５−［（５−メチル−４−｛（Ｓ）−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルフィニル｝−２−チエニル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロペンチル］メチルスルファマート、
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［４−（３−エチニルベンジル）−２−チエニル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（６−クロロピリジン−２−イル）メチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛５−［５−クロロ−４−（３−クロロベンジル）−２−フロイル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（Ｒ）−（３−ブロモフェニル）（メトキシ）メチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（Ｓ）−（３−ブロモフェニル）（メトキシ）メチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛４−［（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛５−［４−（３−クロロベンジル）−５−メチル−２−フロイル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［４−（３−ブロモベンジル）−５−クロロ−２−チエニル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−（３−クロロベンジル）−５−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛５−メチル−４−［（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛５−［４−（３−クロロベンジル）−２−フロイル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛４−［（２−メトキシフェノキシ）メチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛４−［３−（メチルスルファニル）ベンジル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛５−［５−（３−ブロモベンジル）−２−フロイル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［４−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−チエニル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛５−クロロ−４−［（Ｒ）−ヒドロキシ（２−メトキシフェニル）メチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛５−クロロ−４−［（Ｓ）−ヒドロキシ（２−メトキシフェニル）メチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛５−クロロ−４−［（Ｓ）−（２−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛５−クロロ−４−［（Ｒ）−（２−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（５−ベンジル−２−フロイル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛５−［（４−ベンジル−２−チエニル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［４−（３−クロロベンジル）−５−フルオロ−２−チエニル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛５−クロロ−４−［（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（メトキシ）メチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛５−クロロ−４−［（Ｓ）−（３−クロロフェニル）（メトキシ）メチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（５−｛［４−（フェノキシメチル）−２−チエニル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンチル｝メチルスルファマート、
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（５−｛［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イルメチル）−２−チエニル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンチル｝メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛５−［５−（３−クロロベンジル）−２−フロイル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛５−クロロ−４−［（Ｒ）−（３−クロロフェニル）スルフィニル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛５−クロロ−４−［（Ｓ）−（３−クロロフェニル）スルフィニル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛５−クロロ−４−［（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（メチルアミノ）メチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛５−クロロ−４−［（Ｓ）−（３−クロロフェニル）（メチルアミノ）メチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛５−［（４−ベンジル−５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［４−（３−フルオロベンジル）−２−チエニル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（２−ブロモフェノキシ）メチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−［（５−｛［４−（３−ヨードベンジル）−２−チエニル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンチル｝メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［１−（３−クロロフェニル）ビニル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［（５−｛［４−（３−ブロモベンジル）−２−チエニル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛５−クロロ−４−［（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−１−ヒドロキシエチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛５−クロロ−４−［（１Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−１−ヒドロキシエチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛５−クロロ−４−［（Ｓ）−（５−クロロ−２−チエニル）（ヒドロキシ）メチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛５−クロロ−４−［（Ｒ）−（５−クロロ−２−チエニル）（ヒドロキシ）メチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［４−（３，４−ジクロロベンジル）−２−チエニル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛４−［（３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛４−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛４−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファマート、
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［５−クロロ−４−（３−クロロベンジル）−２−チエニル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファマート、
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（５−｛［４−（２−フェニルエチル）−２−チエニル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンチル｝メチルスルファマート、
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（５−｛［５−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）−２−チエニル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンチル｝メチルスルファマート、
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［４−（３−クロロベンジル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２−チエニル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファマート、
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［４−（３−エチルベンジル）−５−メチル−２−チエニル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファマート、
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［４−（３−ブロモベンジル）−５−クロロ−２−チエニル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［３−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（５−｛［４−（１Ｈ−インドール−１−イルメチル）−２−チエニル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンチル｝メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（｛５−［（５−ベンジル−２−チエニル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（２Ｓ）−２−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（２Ｒ）−２−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）エチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［５−ブロモ−４−（３−クロロベンジル）−２−チエニル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（｛５−［（４−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−フリル］メチル｝−２−チエニル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（３−クロロフェノキシ）メチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛５−メチル−４−［（２Ｓ）−２−フェニルテトラヒドロフラン−２−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛５−メチル−４−［（２Ｒ）−２−フェニルテトラヒドロフラン−２−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛５−［（５−クロロ−４−｛（Ｒ）−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルフィニル｝−２−チエニル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛５−［（５−クロロ−４−｛（Ｓ）−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルフィニル｝−２−チエニル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（５−｛［４−（３−メトキシベンジル）−２−チエニル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンチル｝メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（２−シアノフェノキシ）メチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（６−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛４−［（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファマート、［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（５−ベンジル−２−フロイル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（６−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（２−クロロフェノキシ）メチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（｛５−［（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−２−チエニル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛４−［（２−メチルフェノキシ）メチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛４−［（６−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−｛［５−（５−フェニル−２−フロイル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エチル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）エチル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛５−クロロ−４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛５−クロロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（５−｛［５−メチル−４−（フェニルスルファニル）−２−チエニル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンチル｝メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛５−［（４−｛［（３−クロロフェニル）（メチル）アミノ］メチル｝−２−チエニル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（４，５−ジベンジル−２−フロイル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［４−（シクロヘキサ−１−エン−１−イルメチル）−２−チエニル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛５−クロロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロパ−２−エン−１−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛５−クロロ−４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロパ−２−エン−１−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［５−（３−クロロベンジル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−チエニル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（３−クロロフェニル）スルファニル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛５−［（４，５−ジベンジル−２−チエニル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（｛５−［（５−メチル−４−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルファニル｝−２−チエニル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛５−［（４−｛［（２−クロロフェニル）スルファニル］メチル｝−２−チエニル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（４−ブロモ−２−シアノ−１Ｈ−ピロル−１−イル）メチル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛５−クロロ−４−［（Ｒ）−（２，５−ジクロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛５−クロロ−４−［（Ｓ）−（２，５−ジクロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛５−クロロ−４−［（１Ｒ）−３−シクロプロピル−１−ヒドロキシプロパ−２−イン−１−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛５−クロロ−４−［（１Ｓ）−３−シクロプロピル−１−ヒドロキシプロパ−２−イン−１−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛５−［（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−１−ヒドロキシエチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛５−［（１Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−１−ヒドロキシエチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（ジメチルアミノ）メチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（Ｓ）−（３−クロロフェニル）（ジメチルアミノ）メチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（２Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［４−（２，３−ジクロロベンジル）−２−チエニル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（２−エトキシフェノキシ）メチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［４−（４−クロロベンジル）−２−チエニル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（｛５−［５−（２−クロロフェニル）−２−フロイル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛４−［（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛４−［（２−ヨードフェノキシ）メチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛５−［（４−ベンジル−５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［１−（３−ブロモフェニル）ビニル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［４−（２−クロロベンジル）−２−チエニル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（２Ｓ）−２−シクロヘキシルテトラヒドロフラン−２−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（２Ｒ）−２−シクロヘキシルテトラヒドロフラン−２−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルメチル）−２−チエニル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファマート、
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［４−（６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イルメチル）−２−チエニル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（６−シアノ−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛４−［（３−メチル−１Ｈ−ピロル−１−イル）メチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファマート、
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イルメチル）−５−メチル−２−チエニル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファマート、［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛５−クロロ−４−［（Ｒ）−シクロヘキシル（ヒドロキシ）メチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛５−クロロ−４−［（Ｓ）−シクロヘキシル（ヒドロキシ）メチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルメチル）−２−チエニル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛５−クロロ−４−［（Ｒ）−ヒドロキシ（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛５−クロロ−４−［（Ｓ）−ヒドロキシ（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛５−クロロ−４−［（３−クロロフェニル）スルファニル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（｛５−［（４−｛［２−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］メチル｝−２−チエニル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛４−［（フェニルスルファニル）メチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［４−（３−クロロベンジル）−５−シアノ−２−チエニル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（２，３−ジクロロフェノキシ）メチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（３−クロロフェニル）スルホニル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（２−エチルフェノキシ）メチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛４−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（｛５−［（４−｛［６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル］メチル｝−２−チエニル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロペンチル］メチルスルファマート、
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［４−（３−シアノベンジル）−２−チエニル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファマート、
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（５−｛［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−２−チエニル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンチル｝メチルスルファマート、
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［４−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルメチル）−２−チエニル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（｛５−［（４−｛［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル｝−２−チエニル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛５−［（５−クロロ−４−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルファニル｝−２−チエニル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［４−（５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イルメチル）−２−チエニル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛４−［（２−イソプロピルフェノキシ）メチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファマート、
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾｌ−１−イルメチル）−２−チエニル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファマート、
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［４−（２，５−ジヒドロフラン−３−イルメチル）−２−チエニル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（３−シアノ−１Ｈ−ピロル−１−イル）メチル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛５−クロロ−４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛５−クロロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２−チエニル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファマート、
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（５−｛４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロパ−２−エン−１−イル］−２−フロイル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンチル｝メチルスルファマート、
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（５−｛４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロパ−２−エン−１−イル］−２−フロイル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンチル｝メチルスルファマート、
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［４−（シクロヘキシルメチル）−２−チエニル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファマート、
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（５−｛［４−（フェニルスルホニル）−２−チエニル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンチル｝メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛４−［（２−イソプロポキシフェノキシ）メチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファマート、
｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−［（５−｛［５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−チエニル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンチル｝メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛５−クロロ−４−［（３−クロロフェニル）スルホニル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［４−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イルメチル）−２−チエニル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファマート、
｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［（５−｛［５−（３−クロロベンジル）−２−チエニル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（｛５−［５−（ヒドロキシメチル）−２−フロイル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロペンチル］メチルスルファマート、
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［５−クロロ−４−（３−クロロベンゾイル）−２−チエニル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（４−ベンゾイル−２−フロイル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［（２Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，３’−ビチオフェン−５’−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファマート、｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，３’−ビチオフェン−５’−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファマート、［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（５−クロロピリジン−３−イル）メチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［５−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）−２−チエニル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（｛５−［５−（メトキシメチル）−２−フロイル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロペンチル］メチルスルファマート、［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛５−［（４−ベンゾイル−５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（｛５−［４−（ヒドロキシメチル）−２−フロイル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロペンチル］メチルスルファマート、
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（５−｛［４−（メトキシメチル）−２−チエニル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンチル｝メチルスルファマート、
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［５−クロロ−４−（メトキシメチル）−２−チエニル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファマート、
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロル−１−イルメチル）−２−チエニル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（｛５−［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−フロイル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロペンチル］メチルスルファマート、
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［４−（｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝メチル）−２−チエニル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（ベンジルアミノ）メチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（｛５−［４−（メトキシメチル）−２−フロイル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロペンチル］メチルスルファマート、［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（｛５−［（４−｛［（３Ｒ）−３−メチルピペリジン−１−イル］メチル｝−２−チエニル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（｛５−［（４−｛［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］メチル｝−２−チエニル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛５−クロロ−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛５−クロロ−４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（２Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−１−メチルピロリジン−２−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−１−メチルピロリジン−２−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛５−［（４−アセチル−２−チエニル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（５−｛［４−（ヒドロキシメチル）−２−チエニル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンチル｝メチルスルファマート、
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（５−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−２−チエニル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンチル｝メチルスルファマート、
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［５−（３−クロロベンジル）−３−メチル−２−チエニル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（４−アセチル−２−フロイル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（５−｛［５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−チエニル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンチル｝メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［２−クロロ−５−（５−フェニル−２−フロイル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛４−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（２Ｓ）−２−シクロプロピルテトラヒドロフラン−２−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（２Ｒ）−２−シクロプロピルテトラヒドロフラン−２−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（｛５−［５−（フェニルスルホニル）−２−フロイル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロペンチル］メチルスルファマート、
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（５−｛［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−チエニル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンチル｝メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛４−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛５−［（４−アセチル−５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｒ）−７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｓ）−７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｓ）−７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｒ）−７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛５−クロロ−４−［（１Ｒ）−７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛５−クロロ−４−［（１Ｓ）−７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｒ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｒ）−７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル］−５−クロロ−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｓ）−７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル］−５−クロロ−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｒ）−７−エチニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｓ）−７−エチニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛５−クロロ−４−［（８Ｓ）−２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−８−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛５−クロロ−４−［（８Ｒ）−２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−８−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｒ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛５−クロロ−４−［（１Ｒ）−７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛５−クロロ−４−［（１Ｓ）−７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｒ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｒ）−７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｓ）−７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛５−メチル−４−［（１Ｒ）−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛５−メチル−４−［（１Ｓ）−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｒ）−７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル］−５−クロロ−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｓ）−７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル］−５−クロロ−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（８Ｒ）−２−クロロ−５，５−ジフルオロ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］ピリジン−８−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（８Ｓ）−２−クロロ−５，５−ジフルオロ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］ピリジン−８−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｒ）−７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｓ）−７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛５−クロロ−４−［（１Ｒ）−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛５−クロロ−４−［（１Ｓ）−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｓ）−７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｒ）−７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｓ）−７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｒ）−７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｒ）−６−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｓ）−６−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛５−クロロ−４−［（８Ｓ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］ピリジン−８−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛５−クロロ−４−［（８Ｒ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］ピリジン−８−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｒ）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｓ）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｒ）−７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｓ）−７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（７Ｓ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−７−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（７Ｒ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−７−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛４−［（１Ｒ）−７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル］−５−メチル−２−フロイル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファマート、
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛４−［（１Ｓ）−７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル］−５−メチル−２−フロイル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｒ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛４−［（１Ｒ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル］−５−メチル−２−フロイル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファマート、
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛４−［（１Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル］−５−メチル−２−フロイル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｒ）−６，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｓ）−６，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｒ）−７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｓ）−７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（４Ｓ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−４−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（４Ｒ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−４−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛５−クロロ−４−［（８Ｓ）−２−クロロ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］ピリジン−８−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛５−クロロ−４−［（８Ｒ）−２−クロロ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］ピリジン−８−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｒ）−７−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｓ）−７−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｒ）−７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソチオクロメン−１−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｓ）−７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソチオクロメン−１−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛５−クロロ−４−［（１Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛５−クロロ−４−［（１Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（４Ｒ）−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−４−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（４Ｓ）−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−４−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛４−［（１’Ｒ）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソクロメン］−１’−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファマート、［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛４−［（１’Ｓ）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソクロメン］−１’−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファマート、［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛５−クロロ−４−［（１Ｒ）−７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛５−クロロ−４−［（１Ｓ）−７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛４−［（１Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛４−［（１Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛５−クロロ−４−［（１Ｒ）−６−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛５−クロロ−４−［（１Ｓ）−６−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（８Ｓ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］ピリジン−８−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（８Ｒ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］ピリジン−８−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（８Ｓ）−２−クロロ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］ピリジン−８−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（８Ｒ）−２−クロロ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］ピリジン−８−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛５−メチル−４−［（４Ｓ）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアゾール−４−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛５−メチル−４−［（４Ｒ）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアゾール−４−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｒ）−７−クロロ−４，４−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｓ）−７−クロロ−４，４−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｒ）−７−クロロ−４，４−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｓ）−７−クロロ−４，４−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛５−クロロ−４−［（１Ｒ）−６，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛５−クロロ−４−［（１Ｓ）−６，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛５−メチル−４−［（８Ｓ）−２−メチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］ピリジン−８−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛５−メチル−４−［（８Ｒ）−２−メチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］ピリジン−８−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛５−メチル−４−［（１Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛５−メチル−４−［（１Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｓ）−４，４−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛５−クロロ−４−［（１Ｒ）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛５−クロロ−４−［（１Ｓ）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−｛［５−（｛４−［（１Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−｛［５−（｛４−［（１Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛５−メチル−４−［（８Ｓ）−３−メチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛５−メチル−４−［（８Ｒ）−３−メチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛５−メチル−４−［（８Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］ピリジン−８−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛５−メチル−４−［（８Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］ピリジン−８−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（４Ｒ）−２−クロロ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピラン−４−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（４Ｓ）−２−クロロ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピラン−４−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛５−クロロ−４−［（１Ｒ）−７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル］−２−フロイル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファマート、
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛５−クロロ−４−［（１Ｓ）−７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル］−２−フロイル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｒ）−７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル］−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｓ）−７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル］−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｒ）−５−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｓ）−５−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛５−クロロ−４−［（１Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛５−クロロ−４−［（１Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｒ）−７−クロロ−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｓ）−７−クロロ−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛５−クロロ−４−［（１Ｒ）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛５−クロロ−４−［（１Ｓ）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛５−メチル−４−［（４Ｓ）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］チアゾール−４−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛５−メチル−４−［（４Ｒ）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］チアゾール−４−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｓ）−７−クロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｒ）−７−クロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｒ）−７−クロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｓ）−７−クロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛４−［（１Ｒ）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛４−［（１Ｓ）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛５−メチル−４−［（８Ｓ）−２−メチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛５−メチル−４−［（８Ｒ）−２−メチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛５−クロロ−４−［（１Ｒ）−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−１−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛５−クロロ−４−［（１Ｓ）−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−１−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛５−クロロ−４−［（１Ｒ）−７−クロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛５−クロロ−４−［（１Ｓ）−７−クロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｒ）−７−シアノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｓ）−７−シアノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｒ）−８−クロロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２−ベンゾオキセピン−１−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｓ）−８−クロロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２−ベンゾオキセピン−１−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛５−メチル−４−［（４Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアゾール−４−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛５−メチル−４−［（４Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアゾール−４−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｒ）−７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｓ）−７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｒ）−７−クロロ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｓ）−７−クロロ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛４−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛４−［（１Ｓ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛５−クロロ−４−［（１Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−１−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛５−クロロ−４−［（１Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−１−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｒ）−７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソチオクロメン−１−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｓ）−７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソチオクロメン−１−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｒ）−７−クロロ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｓ）−７−クロロ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｒ）−５−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｓ）−５−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛５−クロロ−４−［（１Ｒ）−７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛５−クロロ−４−［（１Ｓ）−７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛５−シアノ−４−［（１Ｒ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛５−シアノ−４−［（１Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛５−［（１Ｒ）−５−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛５−［（１Ｓ）−５−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛５−クロロ−４−［（１Ｒ）−６−クロロ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−１−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛５−クロロ−４−［（１Ｓ）−６−クロロ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−１−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛５−［（４−｛（１Ｒ）−７−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル｝−５−メチル−２−チエニル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛５−［（４−｛（１Ｓ）−７−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル｝−５−メチル−２−チエニル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｒ）−７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−［（スルファモイルオキシ）メチル］シクロペンチルアミノアセタート
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（５Ｒ）−８，８−ジフルオロ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（５Ｓ）−８，８−ジフルオロ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛４−［（４Ｓ）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛４−［（４Ｒ）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛４−［（４Ｓ）−３−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛４−［（４Ｒ）−３−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファマート、
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ）−７−クロロ−１−（５−｛［４−（｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［（スルファモイルオキシ）メチル］シクロペンチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］カルボニル｝−３−チエニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−７−クロロ−１−（５−｛［４−（｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［（スルファモイルオキシ）メチル］シクロペンチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］カルボニル｝−３−チエニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｒ）−７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｓ）−７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ）−７−クロロ−１−（２−クロロ−５−｛［４−（｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［（スルファモイルオキシ）メチル］シクロペンチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］カルボニル｝−３−チエニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−７−クロロ−１−（２−クロロ−５−｛［４−（｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［（スルファモイルオキシ）メチル］シクロペンチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］カルボニル｝−３−チエニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛５−メチル−４−［（８Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛５−メチル−４−［（８Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファマート、
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｒ）−７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−［（スルファモイルオキシ）メチル］シクロペンチル（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノアート［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛４−［（８Ｓ）−２−メトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］ピリジン−８−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛４−［（８Ｒ）−２−メトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］ピリジン−８−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛４−［（１Ｒ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛４−［（１Ｓ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛４−［（１Ｒ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛４−［（１Ｓ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛５−［（１Ｒ）−８−クロロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２−ベンゾオキセピン−１−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛５−［（１Ｓ）−８−クロロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２−ベンゾオキセピン−１−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］ベンゾイミダゾｌ−１−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｒ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］ベンゾイミダゾｌ−１−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｒ）−７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−［（スルファモイルオキシ）メチル］シクロペンチル３−［（ホスホノオキシ）メチル］ベンゾアート
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｒ）−７−エチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｓ）−７−エチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛５−メチル−４−［（１Ｒ）−７−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファマート、［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛５−メチル−４−［（１Ｓ）−７−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファマート、［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛５−メチル−４−［（８Ｒ）−２−（ピロリジン−１−イル）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］ピリジン−８−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛５−メチル−４−［（８Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イル）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］ピリジン−８−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｒ）−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｓ）−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（｛５−［（５−ベンジル−１，３−チアゾール−２−イル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（５−｛［４−（３−メチルベンジル）−１，３−チアゾール−２−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンチル｝メチルスルファマート、
｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［４−（３−クロロベンジル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファマート、
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［４−（３−クロロベンジル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファマート、
｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［４−（３−ブロモベンジル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（Ｓ）−（３−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
またはその薬学的に許容される塩である、項目１に記載の化学成分。
（項目３９）
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（８Ｒ）−２，３−ジメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（８Ｓ）−２，３−ジメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（８Ｒ）−２，３−ジメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（８Ｓ）−２，３−ジメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（８Ｒ）−２，３−ジメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（８Ｓ）−２，３−ジメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｒ）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｓ）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｒ）−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾチオフェン−１−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｓ）−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾチオフェン−１−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｒ）−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾチオフェン−１−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｓ）−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾチオフェン−１−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［４−（７−クロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−イル）−５−メチル−２−チエニル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｒ）−７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル］−５−（ジフルオロメチル）−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｓ）−７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル］−５−（ジフルオロメチル）−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｒ）−７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−［（スルファモイルオキシ）メチル］シクロペンチル（２Ｓ）−２−アミノプロパノアート、
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｒ）−７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−［（スルファモイルオキシ）メチル］シクロペンチル（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチルペンタノアート、
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｒ）−７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−［（スルファモイルオキシ）メチル］シクロペンチル［４−（ホスホノオキシ）フェニル］アセタート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｒ）−８−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｓ）−８−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｒ）−７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル］−５−（ヒドロキシメチル）−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］（メチル）アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｓ）−７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル］−５−（ヒドロキシメチル）−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］（メチル）アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
またはその薬学的に許容される塩である、項目１に記載の化学成分。
（項目４０）
項目１〜３８のいずれか一項に記載の化学成分と、薬学的に許容される担体とを含む
、医薬組成物。
（項目４１）
対象においてがんを処置する方法であって、がんを有する対象に、治療有効量の項目
１〜３８のいずれか一項に記載の化学成分を投与することを含む、前記方法。
（項目４２）
がんの処置において使用するための、項目１〜３８のいずれか一項に記載の化学成分
。
（項目４３）
がんを処置するための、項目１〜３８のいずれかに記載の化学成分の使用。
（項目４４）
がんを処置するための医薬品の製造における、項目１〜３８のいずれかに記載の化学
成分の使用。
（項目４５）
項目１〜３８のいずれかに記載の化学成分と、薬学的に許容される担体とを含む、が
んの処置を必要とする患者においてがんを処置するための医薬組成物。
（項目４６）
項目３９に記載の化学成分と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
（項目４７）
対象においてがんを処置する方法であって、がんを有する対象に、治療有効量の項目
３９に記載の化学成分を投与することを含む、前記方法。
（項目４８）
がんの処置において使用するための、項目３９に記載の化学成分。
（項目４９）
がんを処置するための、項目３９に記載の化学成分の使用。
（項目５０）
がんを処置するための医薬品の製造における項目３９に記載の化学成分の使用。
（項目５１）
項目３９に記載の化学成分と、薬学的に許容される担体とを含む、がんの処置を必要
とする患者においてがんを処置するための医薬組成物。
（項目５２）
【化２９７】
2020023538.tif 000018
【化２９８】
2020023538.tif 000019
【化２９９】
2020023538.tif 000020
【化３００】
2020023538.tif 000021
【化３０１】
2020023538.tif 000022
【化３０２】
2020023538.tif 000023
【化３０３】
2020023538.tif 000024
【化３０４】
2020023538.tif 000025
である化学成分、またはその薬学的に許容される塩。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】化合物Ｉ−２５７ｂ形態１のＸＲＰＤパターンである。
【図２】化合物Ｉ−２６３ａ形態１のＸＲＰＤパターンである。
【図３】化合物Ｉ−２５６ｂ形態１のＸＲＰＤパターンである。
【図４】Ｉ−２６３ａ形態１での示差走査熱分析（ＤＳＣ）サーモグラムである。
【図５】Ｉ−２６３ａ形態１での熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムである。
【図６】５００ｃｍ−１〜３０００ｃｍ−１の領域のデータを含む、Ｉ−２６３ａ形態１でのラマンパターンである。
【図７】２００ｃｍ−１〜１６００ｃｍ−１の領域のデータを含む、Ｉ−２６３ａ形態１でのラマンパターンである。
【図８】Ｉ−２５７ｂ形態１での示差走査熱分析（ＤＳＣ）サーモグラムである。
【図９】Ｉ−２５７ｂ形態１での熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムである。
【図１０】５００ｃｍ−１〜３０００ｃｍ−１の領域のデータを含む、Ｉ−２５７ｂ形態１でのラマンパターンである。
【図１１】２００ｃｍ−１〜１６００ｃｍ−１の領域のデータを含む、Ｉ−２５７ｂ形態１でのラマンパターンである。
【図１２】Ｉ−２５６ｂ形態１での示差走査熱分析（ＤＳＣ）サーモグラムである。
【図１３】Ｉ−２５６ｂ形態１での熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムである。
【図１４】化合物Ｉ−２６３ａ形態２のＸＲＰＤパターンである。
【図１５】化合物Ｉ−２６３ａ形態３のＸＲＰＤパターンである。
【図１６】Ｉ−２６３ａ形態３での熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムである。
【図１７】Ｉ−２６３ａ形態３での示差走査熱分析（ＤＳＣ）サーモグラムである。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本開示の化学成分は、上記式（Ｉ）で一般に記載されるものを含み、本明細書において
開示するクラス、サブクラス、及び種によってさらに例示される。本明細書に記載の各可
変要素について記載される好ましいサブセットは、構造サブセットのいずれについても使
用され得ることを理解されたい。本明細書において使用する場合、別段に示さない限り、
次の定義が適用されることとする。
【００１１】
本明細書に記載される本開示の化学成分は、上記で全体的に開示されるもの、または本
明細書において開示する特定のクラス、サブクラス、及び種によって例示されるものなど
の１個または複数個の置換基で任意に置換されていてよい。「任意に置換されている」と
いう語句は、「置換または非置換の」という語句と互換的に使用されることを理解された
い。一般に、「置換（置換されている）」という用語は、「任意に」という用語が先行し
てもしなくても、指定部分の水素ラジカルが規定の置換基のラジカルで置き換えられてい
ることを意味するが、ただし、その置換は、安定しているか、または化学的に実現可能な
化学成分をもたらすことを条件とする。「置換可能な」という用語は、指定の原子に関連
して使用する場合、その原子に結合しているのが水素ラジカルであり、その水素原子を適
切な置換基のラジカルで置き換えることができることを意味する。別段に示さない限り、
「任意に置換されている」基は、その基の各置換可能な位置に置換基を有してよく、任意
の所与の構造中で１個よりも多い位置が、規定の基から選択される１個よりも多い基で置
換されていてもよい場合、置換基は、すべての位置で、同じでも異なってもよい。本開示
によって構想される置換基の組合せは、例えば、安定しているか、または化学的に実現可
能な化学成分の形成をもたらすものである。
【００１２】
安定な化学成分または化学的に実現可能な化学成分は、水分または他の化学的反応性条
件の不在下で少なくとも１週間にわたって約−８０℃〜約＋４０℃の温度で維持された場
合でも化学構造が実質的に変化しないか、または患者への治療的もしくは予防的投与に有
用であるために十分に長期にわたってその完全性を維持する化学成分である。
【００１３】
「１個または複数個の置換基」という語句は、本明細書において使用する場合、利用可
能な結合部位の数に基づいて想定される置換基の１個〜最大数に相当する数を指すが、た
だし、安定性及び化学的実現可能性の上記の条件を満たすことを条件とする。
【００１４】
本明細書において使用する場合、「独立して選択される」という用語は、単一の化学成
分における所与の可変要素の複数の事例について、同じまたは異なる値を選択してよいこ
とを意味する。
【００１５】
本明細書において使用する場合、「窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される
０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員飽和、部分不飽和、もしくは芳香族単環式環、ま
たは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８
〜１０員部分不飽和、もしくは芳香族二環式環系」には、脂環族、複素環式、アリール、
及びヘテロアリール環が含まれる。
【００１６】
本明細書において使用する場合、「芳香族」という用語には、下記及び本明細書におい
て全体的に記載されるアリール及びヘテロアリール基が含まれる。
【００１７】
「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、本明細書において使用する場合、完全に
飽和しているか、または１つまたは複数の不飽和ユニットを含有するが、芳香族ではない
、任意に置換されている直鎖もしくは分枝Ｃ１〜１２炭化水素、または環式Ｃ１〜１２炭
化水素を意味する（本明細書では、「炭素環」、「脂環族」、「シクロアルキル」、また
は「シクロアルケニル」とも称される）。例えば、適切な脂肪族基には、任意に置換され
ている直鎖、分枝、または環式アルキル、アルケニル、アルキニル基、及びそれらのハイ
ブリッド、例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、また
は（シクロアルキル）アルケニルが含まれる。別段の指定がない限り、様々な実施形態に
おいて、脂肪族基は、１〜１２、１〜１０、１〜８、１〜６、１〜５、１〜４、１〜３、
または１〜２の炭素原子を有する。
【００１８】
単独で、またはより大きな部分の一部として使用される「アルキル」という用語は、１
〜１２、１〜１０、１〜８、１〜６、１〜５、１〜４、１〜３、または１〜２の炭素原子
を有する任意に置換されている直鎖または分枝鎖飽和炭化水素基を指す。
【００１９】
単独で、またはより大きな部分の一部として使用される「アルケニル」という用語は、
少なくとも１個の二重結合を有し、かつ２〜１２、２〜１０、２〜８、２〜６、２〜５、
２〜４、または２〜３の炭素原子を有する任意に置換されている直鎖または分枝鎖炭化水
素基を指す。
【００２０】
単独で、またはより大きな部分の一部として使用される「アルキニル」という用語は、
少なくとも１個の三重結合を有し、かつ２〜１２、２〜１０、２〜８、２〜６、２〜５、
２〜４、または２〜３の炭素原子を有する任意に置換されている直鎖または分枝鎖炭化水
素基を指す。
【００２１】
単独で、またはより大きな部分の一部として使用される「脂環族」、「炭素環」、「カ
ルボシクリル」、「カルボシクロ」、または「炭素環式」という用語は、３〜約１４個の
環炭素原子を有する任意に置換されている飽和または部分不飽和環式脂肪族環系を指す。
一部の実施形態では、脂環族基は、３〜８または３〜６の環炭素原子を有する任意に置換
されている単環式炭化水素である。脂環族基には、任意に置換されているシクロプロピル
、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニ
ル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル、シクロオクテニル、またはシ
クロオクタジエニルが含まれるが、これらに限定されない。「脂環族」、「炭素環」、「
カルボシクリル」、「カルボシクロ」、または「炭素環式」という用語には、６〜１２、
６〜１０、または６〜８の環炭素原子を有し、二環式系中の任意の個々の環が３〜８の環
炭素原子を有する任意に置換されている架橋または縮合二環式環も含まれる。
【００２２】
「シクロアルキル」という用語は、約３〜約１０個の環炭素原子の任意に置換されてい
る飽和環系を指す。例示的な単環式シクロアルキル環には、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルが含まれる。
【００２３】
「シクロアルケニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有し、
かつ約３〜約１０個の炭素原子を有する任意に置換されている非芳香族単環式または多環
式環系を指す。例示的な単環式シクロアルケニル環には、シクロペンテニル、シクロヘキ
セニル、及びシクロヘプテニルが含まれる。
【００２４】
「ハロ脂肪族」、「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、及び「ハロアルコキシ」と
いう用語は、場合によって１個または複数個のハロゲン原子で置換されている脂肪族、ア
ルキル、アルケニル、またはアルコキシ基を指す。本明細書において使用する場合、「ハ
ロゲン」または「ハロ」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。「フルオ
ロ脂肪族」という用語は、全フッ素置換脂肪族基を含む、ハロゲンがフルオロであるハロ
脂肪族を指す。フルオロ脂肪族基の例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフ
ルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，１，２−ト
リフルオロエチル、１，２，２−トリフルオロエチル、及びペンタフルオロエチルが含ま
れるが、これらに限定されない。
【００２５】
「ヘテロ原子」という用語は、酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素の１つまたは複
数を指す（窒素、硫黄、リン、もしくはケイ素の任意の酸化形態の、任意の塩基性窒素の
第四級化形態または、複素環式環の置換可能な窒素、例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−ピロリル中においてなど）、ＮＨ（ピロリジニル中においてなど）、もしくはＮＲ＋
（Ｎ−置換ピロリジニルにおいてなど）を含む）。
【００２６】
単独で、またはより大きな部分の一部として使用される「アリール」及び「アル（ａｒ
）−」という用語、例えば、「アラルキル」、「アラルコキシ」、または「アリールオキ
シアルキル」は、１〜３個の芳香環を含む任意に置換されているＣ６〜１４芳香族炭化水
素部分を指す。少なくとも１つの実施形態では、アリール基は、Ｃ６〜１０アリール基で
ある。アリール基には、任意に置換されているフェニル、ナフチル、またはアントラセニ
ルが含まれるが、これらに限定されない。「アリール」及び「アル（ａｒ）−」という用
語には、本明細書において使用する場合、アリール環が１個または複数個の脂環族環に縮
合して、任意に置換されている環式構造、例えば、テトラヒドロナフチル、インデニル、
またはインダニル環を形成している基も含まれる。「アリール」という用語は、「アリー
ル基」、「アリール環」、及び「芳香環」という用語と互換的に使用され得る。
【００２７】
「アラルキル」または「アリールアルキル」基は、そのいずれかが独立して任意に置換
されている、アルキル基に共有結合により結合したアリール基を含む。少なくとも１つの
実施形態では、アラルキル基は、ベンジル、フェネチル、及びナフチルメチルを含むがそ
れらに限定されないＣ６〜１０アリールＣ１〜６アルキルである。
【００２８】
単独で、またはより大きな部分の一部として使用される「ヘテロアリール」及び「ヘテ
ロアル（ｈｅｔｅｒｏａｒ）−」という用語、例えば、「ヘテロアラルキル」または「ヘ
テロアラルコキシ」は、５〜１４の環原子、例えば、５、６、９、または１０の環原子を
有し、環式アレイにおいて共有される６、１０、または１４のパイ電子を有し、かつ炭素
原子に加えて、１〜５個のヘテロ原子を有する基を指す。ヘテロアリール基は、単環式、
二環式、三環式、または多環式、例えば単環式、二環式、または三環式、例えば、単環式
または二環式であってよい。「ヘテロアル」成分に関連して、「ヘテロ原子」という用語
は、窒素、酸素、または硫黄を指し、窒素または硫黄の任意の酸化形態、及び塩基性窒素
の任意の四級化形態を含む。例えば、ヘテロアリールの窒素原子は、塩基性窒素原子であ
ってよく、対応するＮ−オキシドに任意で酸化されていてもよい。ヘテロアリールが、ヒ
ドロキシ基によって置換されている場合、これは、その対応する互変異性体も含む。「ヘ
テロアリール」及び「ヘテロアル−」という用語には、本明細書において使用する場合、
ヘテロ芳香環が１個または複数個のアリール、脂環族、またはヘテロ脂環族環に縮合して
いる基も含まれる。ヘテロアリール基の非限定的例には、チエニル、フラニル、ピロリル
、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサ
ゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、
ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル
、プテリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベ
ンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソ
キノリル、シノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジ
ニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニ
ル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、及びピリド［２，３−ｂ］
−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンが含まれる。「ヘテロアリール」という用語は
、いずれの用語は、任意に置換されている環を含む「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリ
ール基」、または「ヘテロ芳香族」という用語と互換的に使用されてよい。「ヘテロアラ
ルキル」という用語は、ヘテロアリールによって置換されているアルキル基を指し、この
場合、アルキル及びヘテロアリール部分は独立して、任意に置換されている。
【００２９】
本明細書において使用する場合、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカ
ル」、及び「複素環式環」という用語は、互換的に使用され、飽和または部分不飽和であ
り、炭素原子に加えて、上記で定義したとおりの１個または複数個、例えば１〜４個のヘ
テロ原子を有する安定な３〜８員単環式または７〜１０員二環式複素環式部分を指す。複
素環の環原子に関連して使用する場合、「窒素」という用語は、置換窒素を含む。例とし
て、酸素、硫黄、または窒素から選択される０〜３のヘテロ原子を有する飽和または部分
不飽和環では、窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおいてのとおり）、Ｎ
Ｈ（ピロリジニルにおいてのとおり）、またはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニルにおいての
とおり）であってよい。
【００３０】
複素環式環は、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子で、そのペンダ
ント基に結合していてよく、環原子のいずれも、任意に置換されていてよい。そのような
飽和または部分不飽和複素環式ラジカルの例には、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ
チエニル、ピペリジニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジ
オキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキソアゼピニル、チアゼピニル、モルホ
リニル、及びチアモルホリニルが含まれるが、これらに限定されない。ヘテロシクリル基
は、単環式、二環式、三環式、または多環式、例えば、単環式、二環式、または三環式、
例えば、単環式または二環式であってよい。「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、
ヘテロシクリルによって置換されているアルキル基を指し、この場合、アルキル及びヘテ
ロシクリル部分は独立して、任意に置換されている。加えて、複素環式環には、複素環式
環が１個または複数個のアリール環に縮合されている基も含まれる。
【００３１】
本明細書において使用する場合、「部分不飽和」という用語は、環原子間に少なくとも
１個の二重または三重結合を含む環部分を指す。「部分不飽和」という用語は、不飽和の
多数の部位を有する環を包含することが意図するが、本明細書において定義しているとお
り、芳香族（例えば、アリールまたはヘテロアリール）部分を含むことは意図しない。
【００３２】
「アルキレン」という用語は、二価アルキル基を指す。「アルキレン鎖」は、ポリメチ
レン基、すなわち、−（ＣＨ２）ｎ−である（式中、ｎは、正の整数、例えば、１〜６、
１〜５、１〜４、１〜３、１〜２、または２〜３である）。任意に置換されているアルキ
レン鎖は、１個または複数個のメチレン水素原子が置換基で任意に置き換えられているポ
リメチレン基である。適切な置換基には、置換脂肪族基について下記で記載するものが含
まれ、本明細書において記載するものも含まれる。アルキレン基の２個の置換基が一緒に
なって、環系を形成してもよいことを理解されたい。ある特定の実施形態では、２個の置
換基は一緒になって、３〜７員環を形成し得る。置換基は、同じまたは異なる原子上に存
在し得る。
【００３３】
アルキレン鎖は、官能基によって任意に中断されていてもよい。、内部メチレンユニッ
トが官能基によって中断されている場合に、アルキレン鎖は官能基によって「中断」され
ている。適切な「中断官能基」の例は、本明細書及び特許請求の範囲に記載されており、
それには、アルキレン鎖中の炭素間の二重及び／または三重結合が含まれる。
【００３４】
明瞭化を目的として、例えば、上記のアルキレン鎖リンカーを含む本明細書に記載の二
価基はすべて左から右へと読み取り、それに対応して、可変要素が出現する式または構造
は左から右へ読み取ることを意図している。
【００３５】
アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを含む）またはヘ
テロアリール（ヘテロアラルキル及びヘテロアリールアルコキシなどを含む）基は、１個
または複数個の置換基を含有してよく、したがって、「任意に置換されて」よい。上記及
び本明細書において定義される置換基に加えて、アリールまたはヘテロアリール基の不飽
和炭素原子上の適切な置換基は、一般に、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒ＋、−Ｃ（Ｒ
＋）＝Ｃ（Ｒ＋）２、−Ｃ°Ｃ−Ｒ＋、−ＯＲ＋、−ＳＲ°、−Ｓ（Ｏ）Ｒ°、−ＳＯ２
Ｒ°、−ＳＯ３Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＲ＋Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、
−ＮＲ＋Ｃ（Ｓ）Ｒ＋、−ＮＲ＋Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＲ＋Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２
、−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｒ°、−
ＮＲ＋ＣＯ２Ｒ＋、−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ°、−ＮＲ＋ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）
Ｒ＋、−Ｏ−ＣＯ２Ｒ＋、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｓ）Ｒ°
、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（
Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）−ＯＲ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（
Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（＝ＮＲ＋）
−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＲ＋）−ＯＲ＋、−Ｎ（Ｒ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｎ
Ｒ＋）−Ｎ（Ｒ＋）−ＯＲ＋、−Ｃ（Ｒ°）＝Ｎ−ＯＲ＋、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ＋）２、−Ｐ
（Ｏ）（ＯＲ＋）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）−ＯＲ＋、及び−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）
２も包含し、かつ一般にそれらから選択され、式中、Ｒ＋は独立して、水素、または任意
に置換されている脂肪族、アリール、ヘテロアリール、脂環族、もしくはヘテロシクリル
基であるか、または独立して存在する２つのＲ＋は、それらの介在原子（複数可）と一緒
になって、任意に置換されている５〜７員アリール、ヘテロアリール、脂環族、またはヘ
テロシクリルを形成している。各Ｒ°は独立して、任意に置換されている脂肪族、アリー
ル、ヘテロアリール、脂環族、またはヘテロシクリル基である。
【００３６】
脂肪族もしくはヘテロ脂肪族基、または非芳香族炭素環式もしくは複素環式環は、１個
または複数個の置換基を含有してよく、したがって、「任意に置換されて」よい。上記及
び本明細書において別段に定義されていない限り、脂肪族もしくはヘテロ脂肪族基、また
は非芳香族炭素環式もしくは複素環式環の飽和炭素上の適切な置換基は、アリールまたは
ヘテロアリール基の不飽和炭素について上記で列挙したものから選択され、加えて、＝Ｏ
、＝Ｓ、＝Ｃ（Ｒ＊）２、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ＊）２、＝Ｎ−ＯＲ＊、＝Ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊
、＝Ｎ−ＮＨＣＯ２Ｒ°＝Ｎ−ＮＨＳＯ２Ｒ°、または＝Ｎ−Ｒ＊を包含し、式中、Ｒ°
は、上記で定義されており、各Ｒ＊は、水素または任意に置換されているＣ１〜６脂肪族
基から独立して選択される。
【００３７】
上記及び本明細書において定義した置換基に加えて、非芳香族複素環式環の窒素上の任
意の置換基は、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ＋、−Ｃ（Ｏ
）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ＋、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（
Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２、または−Ｎ（Ｒ＋
）Ｓ（Ｏ）２Ｒ＋も包含し、かつそれらから一般に選択され、式中、各Ｒ＋は、上記で定
義したものとなる。ヘテロアリールまたは非芳香族複素環式環の環窒素原子はまた、酸化
されて、対応するＮ−ヒドロキシまたはＮ−オキシド化学成分を形成していてもよい。酸
化環窒素原子を有するそのようなヘテロアリールの非限定的な例は、Ｎ−オキシドピリジ
ルである。
【００３８】
上記で詳述したとおり、一部の実施形態では、独立して存在する２つのＲ＋（または本
明細書及び特許請求の範囲において同様に定義される任意の他の可変要素）は、それらの
介在原子（複数可）と一緒になって、３〜１３員脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から
独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する３〜１２員ヘテロシクリル、６〜１０
員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５のヘテロ原
子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される単環式または二環式環を形成してい
る。
【００３９】
独立して存在する２つのＲ＋（または本明細書及び特許請求の範囲において同様に定義
された任意の他の可変要素）が、それらの介在原子（複数可）と一緒になった場合に形成
される例示的な環には、ａ）同じ原子に結合し、その原子と一緒になって環を形成してい
る、独立して存在する２つのＲ＋（または本明細書及び特許請求の範囲において同様に定
義された任意の他の可変要素）、例えば、Ｎ（Ｒ＋）２（この場合、存在するＲ＋の両方
が、窒素原子と一緒になって、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、またはモ
ルホリン−４−イル基を形成している）、及びｂ）異なる原子に結合し、それらの原子の
両方と一緒になって環を形成している、独立して存在する２つのＲ＋（または本明細書及
び特許請求の範囲において同様に定義された任意の他の可変要素）、例えば、フェニル基
が、存在する２つのＯＲ＋
【化２】
2020023538.tif 000026
で置換されていて、独立して存在するこれら２つのＲ＋が、それらが結合している酸素原
子と一緒になって、酸素含有縮合６員環：
【化３】
2020023538.tif 000027
を形成しているものが含まれるが、これらに限定されない。独立して存在する２つのＲ＋
（または本明細書及び特許請求の範囲において同様に定義された任意の他の可変要素）が
、それらの介在原子（複数可）と一緒になった場合に、様々な他の環（例えば、スピロ及
び架橋環）が形成され得ること、及び上記で詳述した例が、限定を意図したものではない
ことを理解されたい。
【００４０】
別段に示されない限り、本明細書において示す構造は、構造のすべての異性（例えば、
鏡像異性、ジアステレオ、及び幾何（または配座異性））形態、例えば、各不斉中心での
Ｒ及びＳ配置、（Ｚ）及び（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）及び（Ｅ）配座異性体
も包含することが意図されている。したがって、単一の立体化学異性体、さらには、本化
学成分の鏡像異性、ジアステレオ、及び幾何（または配座異性）混合物も、本開示の範囲
内のものである。別段に述べない限り、本明細書において開示する化学成分のすべての互
変異性型は、本開示の範囲内でのものある。加えて、別段に述べない限り、本明細書にお
いて示す構造は、１個または複数個の同位体濃縮原子の存在下でのみ異なる化学成分も含
むことが意図されている。例えば、水素がジュウテリウムまたはトリチウムに置き換えら
れているか、または炭素が１３Ｃ−または１４Ｃ−濃縮炭素によって置き換えられている
本構造を有する化学成分は、本開示の範囲内でのものある。そのような化学成分は、非限
定的例として、バイオアッセイにおける分析ツールまたはプローブとして有用である。
【００４１】
開示する化学成分が少なくとも１個のキラル中心を有する場合、本開示は、対応する光
学異性体を含まない阻害薬の１つの鏡像異性体、阻害薬のラセミ混合物、及びその対応す
る光学異性体に対して１つの鏡像異性体で濃縮されている混合物を包含することを理解さ
れたい。混合物が、その光学異性体に対して１つの鏡像異性体で濃縮されている場合、混
合物は、例えば、少なくとも５０％、７５％、９０％、９５％、９９％、または９９．５
％の鏡像異性体過剰率を含む。
【００４２】
本開示の鏡像異性体は、当業者に公知の方法によって、例えば、例えば結晶化によって
分離することができるジアステレオ異性体塩の形成、例えば結晶化、気液、もしくは液体
クロマトグラフィーによって分離することができるジアステレオ異性誘導体もしくは複合
体の形成、鏡像異性体特異的試薬との１つの鏡像異性体の選択的反応、例えば、酵素的エ
ステル化、またはキラル環境下での、例えばキラル支持体、例えば、結合キラルリガンド
を含むシリカ上で、もしくはキラル溶媒の存在下の気液もしくは液体クロマトグラフィー
によって分割することができる。所望の鏡像異性体を、上記の分離手順の１つによって別
の化学成分に変換する場合、所望の鏡像異性形態を遊離するために、さらなるステップが
必要である。別法では、特定の鏡像異性体を、光学的に活性な試薬、基質、触媒、もしく
は溶媒を使用する不斉合成によって、または不斉変換により１つの鏡像異性体を他のもの
に変換することによって合成することができる。
【００４３】
開示する化学成分が少なくとも２個のキラル中心を有する場合、本開示は、他のジアス
テレオマーを含まないジアステレオマー、他のジアステレオマー対を含まないジアステレ
オマー対、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマー対の混合物、１つのジアステレ
オマーが他のジアステレオマー（複数可）に対して濃縮されているジアステレオマーの混
合物、ならびに１つのジアステレオマー対が他のジアステレオマー対（複数可）に対して
濃縮されているジアステレオマー対の混合物を包含する。混合物が、他のジアステレオマ
ーまたはジアステレオマー対（複数可）に対して１つのジアステレオマーまたはジアステ
レオマー対（複数可）で濃縮されている場合、その混合物は、例えば、化学成分に対して
、少なくとも５０％、７５％、９０％、９５％、９９％または９９．５％のモル過剰で、
他のジアステレオマーまたはジアステレオマー対（複数可）に対して、図示または言及さ
れているジアステレオマーまたはジアステレオマー対（複数可）で濃縮されている。
【００４４】
ジアステレオ異性体対を、当業者に公知の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは結
晶化によって分離してよく、各対内の個々の鏡像異性体を、上記のとおりに分離してよい
。本明細書において開示する化学成分の調製において使用される前駆体のジアステレオマ
ー対をクロマトグラフィーによって分離するための具体的な手順は、本明細書において実
施例で提示する。
【００４５】
疑義を回避するために、本明細書に記載の化学成分について、化学成分が単一のジアス
テレオマーであり、かつそのキラル中心の絶対配置が既知である場合には、化学成分の名
称は、各立体化学中心で帰属する配置を反映する（例えば、化学成分Ｉ−４３：｛（１Ｒ
，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［４−（３−クロロベンジル）−２−チエニル］カルボ
ニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルフ
ァマート）。化学成分が単一のジアステレオマーであり、かつ絶対配置が一部のキラル中
心では既知であるが１つのキラル中心では未知である場合、名称は２つの可能性を反映し
、「または」によって分離される（例えば、化学成分Ｉ−１ａ：［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，
４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｓ）−１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−１
−ヒドロキシエチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−
２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマートまたは［（１Ｒ，２Ｒ，３
Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｒ）−１−（６−ブロモピリジン−２−イル）
−１−ヒドロキシエチル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ
｝−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート）。化学成分が２種以
上のジアステレオマーの混合物である場合、その名称は、混合物を構成している個々のジ
アステレオマーの名称間に「及び」を使用することによって、２つ以上の可能性を反映す
る（例えば、化学成分Ｉ−１：［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［
（１Ｓ）−１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−１−ヒドロキシエチル］−２−チエ
ニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２，３−ジヒドロキシシクロペン
チル］メチルスルファマート及び［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−
［（１Ｒ）−１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−１−ヒドロキシエチル］−２−チ
エニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２，３−ジヒドロキシシクロペ
ンチル］メチルスルファマート）。
【００４６】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化学成分は、式（Ｉ−ａ）：
【化４】
2020023538.tif 000028
またはその薬学的に許容される塩によって表される（式中、Ｒａ、Ｒａ’、Ｒｂ、Ｘ１、
Ｘ２、Ｘ３、Ｒｄ、Ｚ１、及びＺ２は、本明細書に記載の値を有し、アステリスクを付さ
れた位置に示されている立体化学的配置は、絶対立体化学を示す）。  
【００４７】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化学成分は、式（ＩＩ）：
【化５】
2020023538.tif 000029
によって表される（式中、Ｒａ、Ｒａ’、Ｒｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｚ１、及びＺ２は、
本明細書に記載の値を有し、アステリスクを付された位置に示されている立体化学的配置
は、絶対立体化学を示す）。
【００４８】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化学成分は、式（ＩＩ−ａ）もしくは（ＩＩ−ｂ）：
【化６】
2020023538.tif 000030
またはその薬学的に許容される塩によって表される（式中、Ｒａ、Ｒａ’、Ｒｂ、Ｘ２、
Ｘ３、Ｚ１、及びＺ２は、本明細書に記載の値を有し、アステリスクを付された位置に示
されている立体化学的配置は、絶対立体化学を示す）。一部の実施形態では、式（Ｉ）の
化学成分は、式（ＩＩ−ａ）によって表される（式中、Ｒａ、Ｒａ’、Ｒｂ、Ｘ２、Ｘ３
、Ｚ１、及びＺ２が本明細書に記載の値を有し、アステリスクを付された位置に示されて
いる立体化学的配置が絶対立体化学を示す）。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化学成分
は、式（ＩＩ−ｂ）によって表される（式中、Ｒａ、Ｒａ’、Ｒｂ、Ｘ２、Ｘ３、Ｚ１、
及びＺ２が本明細書に記載の値を有し、アステリスクを付された位置に示されている立体
化学的配置が絶対立体化学を示す）。
【００４９】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化学成分は、式（ＩＩＩ−ａ）もしくは（ＩＩＩ−ｂ
）：
【化７】
2020023538.tif 000031
またはその薬学的に許容される塩によって表される（式中、Ｒａ、Ｒａ’、Ｒｂ、Ｚ１、
及びＺ２は、本明細書に記載の値を有し、アステリスクを付された位置に示されている立
体化学的配置は、絶対立体化学を示す）。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化学成分は、
式（ＩＩＩ−ａ）によって表される（式中、Ｒａ、Ｒａ’、Ｒｂ、Ｚ１、及びＺ２が本明
細書に記載の値を有し、アステリスクを付された位置に示されている立体化学的配置が絶
対立体化学を示す）。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化学成分は、式（ＩＩＩ−ｂ）に
よって表される（式中、Ｒａ、Ｒａ’、Ｒｂ、Ｚ１、及びＺ２が本明細書に記載の値を有
し、アステリスクを付された位置に示されている立体化学的配置が絶対立体化学を示す）
。
【００５０】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化学成分は、式（ＩＶ−ａ）もしくは（ＩＶ−ｂ）：
【化８】
2020023538.tif 000032
またはその薬学的に許容される塩によって表される（式中、Ｒｂ、Ｚ１、及びＺ２は、本
明細書に記載の値を有し、アステリスクを付された位置に示されている立体化学的配置は
、絶対立体化学を示す）。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化学成分は、式（ＩＶ−ａ）
によって表される（式中、Ｒｂ、Ｚ１、及びＺ２が本明細書に記載の値を有し、アステリ
スクを付された位置に示されている立体化学的配置が絶対立体化学を示す）。一部の実施
形態では、式（Ｉ）の化学成分は、式（ＩＶ−ｂ）によって表される（式中、Ｒｂ、Ｚ１
、及びＺ２が本明細書に記載の値を有し、アステリスクを付された位置に示されている立
体化学的配置が絶対立体化学を示す）。
【００５１】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化学成分は、式（Ｖ）：
【化９】
2020023538.tif 000033
またはその薬学的に許容される塩によって表される（式中、破線は、単結合または二重結
合を示し、Ｙ、Ｒａ、Ｒａ’、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒｄ、Ｚ１、Ｒｋ、Ｘ４
、Ｘ５、ｍ、及び環Ａは、本明細書に記載の値を有し、アステリスクを付された位置に示
されている立体化学的配置は、絶対立体化学を示す）。
【００５２】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化学成分は、式（Ｖ−ａ）もしくは（Ｖ−ｂ）：
【化１０】
2020023538.tif 000034
またはその薬学的に許容される塩によって表される（式中、破線は、単結合または二重結
合を示し、Ｒｂ、Ｚ１、Ｒｋ、Ｘ４、Ｘ５、ｍ、及び環Ａは、本明細書に記載の値を有し
、アステリスクを付された位置に示されている立体化学的配置は、絶対立体化学を示す）
。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化学成分は式（Ｖ−ａ）によって表される（式中、Ｒ
ｂ、Ｚ１、Ｒｋ、Ｘ４、Ｘ５、ｍ、及び環Ａが本明細書に記載の値を有し、アステリスク
を付された位置に示されている立体化学的配置が絶対立体化学を示す）。一部の実施形態
では、式（Ｉ）の化学成分は式（Ｖ−ｂ）によって表される（式中、Ｒｂ、Ｚ１、Ｒｋ、
Ｘ４、Ｘ５、ｍ、及び環Ａが本明細書に記載の値を有し、アステリスクを付された位置に
示されている立体化学的配置が絶対立体化学を示す）。
【００５３】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化学成分は、式（ＶＩ）：
【化１１】
2020023538.tif 000035
またはその薬学的に許容される塩によって表される（式中、Ｙ、Ｒａ、Ｒａ’、Ｒｂ、Ｒ
ｃ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒｄ、Ｚ１、Ｒｋ、Ｘ４、Ｘ５、ｍ、Ｘ６、Ｘ６’、Ｒｊ、及び
Ｒｍは、本明細書に記載の値を有し、アステリスクを付された位置に示されている立体化
学的配置は、絶対立体化学を示す）。
【００５４】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化学成分は、式（ＶＩ−ａ）もしくは（ＶＩ−ｂ）：
【化１２】
2020023538.tif 000036
【化１３】
2020023538.tif 000037
またはその薬学的に許容される塩によって表される（式中、Ｒａ、Ｒａ’、Ｒｂ、Ｘ１、
Ｚ１、Ｒｋ、Ｘ４、Ｘ５、ｍ、Ｘ６、Ｘ６’、Ｒｊ、及びＲｍは、本明細書に記載の値を
有し、アステリスクを付された位置に示されている立体化学的配置は、絶対立体化学を示
す）。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化学成分は式（ＶＩ−ａ）によって表される（式
中、Ｒａ、Ｒａ’、Ｒｂ、Ｘ１、Ｚ１、Ｒｋ、Ｘ４、Ｘ５、ｍ、Ｘ６、Ｘ６’、Ｒｊ、及
びＲｍが本明細書に記載の値を有し、アステリスクを付された位置に示されている立体化
学的配置が絶対立体化学を示す）。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化学成分は式（ＶＩ
−ｂ）によって表される（式中、Ｒａ、Ｒａ’、Ｒｂ、Ｘ１、Ｚ１、Ｒｋ、Ｘ４、Ｘ５、
ｍ、Ｘ６、Ｘ６’、Ｒｊ、及びＲｍが本明細書に記載の値を有し、アステリスクを付され
た位置に示されている立体化学的配置が絶対立体化学を示す）。
【００５５】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化学成分は、式（ＶＩＩ）：
【化１４】
2020023538.tif 000038
によって表される
（式中、Ｒａ、Ｒａ’、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｘ１、Ｒｄ、Ｚ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｌ、及びＲｅは、
本明細書に記載の値を有し、アステリスクを付された位置に示されている立体化学的配置
は、絶対立体化学を示す）。
【００５６】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化学成分は、式（ＶＩＩ−ａ）もしくは（ＶＩＩ−ｂ
）：
【化１５】
2020023538.tif 000039
【化１６】
2020023538.tif 000040
またはその薬学的に許容される塩によって表される（式中、Ｒｂ、Ｚ１、Ｌ、及びＲｅは
、本明細書に記載の値を有し、アステリスクを付された位置に示されている立体化学的配
置は、絶対立体化学を示す）。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化学成分は式（ＶＩＩ−
ａ）によって表される（式中、Ｒｂ、Ｚ１、Ｌ、及びＲｅが本明細書に記載の値を有し、
アステリスクを付された位置に示されている立体化学的配置が絶対立体化学を示す）。一
部の実施形態では、式（Ｉ）の化学成分は式（ＶＩＩ−ｂ）によって表される（式中、Ｒ
ｂ、Ｚ１、Ｌ、及びＲｅが本明細書に記載の値を有し、アステリスクを付された位置に示
されている立体化学的配置が絶対立体化学を示す）。
【００５７】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化学成分は、式（ＶＩＩＩ）：
【化１７】
2020023538.tif 000041
またはその薬学的に許容される塩によって表される（式中、Ｙ、Ｒａ、Ｒａ’、Ｒｂ、Ｒ
ｃ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒｄ、Ｚ１、Ｒｆ、Ｒｆ’、及びＲｅは、本明細書に記載の値を
有し、アステリスクを付された位置に示されている立体化学的配置は、絶対立体化学を示
す）。
【００５８】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化学成分は、式（ＶＩＩＩ−ａ）もしくは（ＶＩＩＩ
−ｂ）：
【化１８】
2020023538.tif 000042
【化１９】
2020023538.tif 000043
またはその薬学的に許容される塩によって表される（式中、Ｙ、Ｒａ、Ｒａ’、Ｒｂ、Ｘ
１、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｚ１、Ｒｆ、Ｒｆ’、Ｅ５、Ｅ６、Ｒｅ６、Ｒｅ７、及びＲｅ８は、本
明細書に記載の値を有し、アステリスクを付された位置に示されている立体化学的配置は
、絶対立体化学を示す）。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化学成分は式（ＶＩＩＩ−ａ
）によって表される（式中、Ｙ、Ｒａ、Ｒａ’、Ｒｂ、Ｘ１、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｚ１、Ｒｆ、
Ｒｆ’、Ｅ５、Ｅ６、Ｒｅ６、Ｒｅ７、及びＲｅ８が本明細書に記載の値を有し、アステ
リスクを付された位置に示されている立体化学的配置が絶対立体化学を示す）。一部の実
施形態では、式（Ｉ）の化学成分は式（ＶＩＩＩ−ｂ）によって表される（式中、Ｙ、Ｒ
ａ、Ｒａ’、Ｒｂ、Ｘ１、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｚ１、Ｒｆ、Ｒｆ’、Ｅ５、Ｅ６、Ｒｅ６、Ｒｅ
７、及びＲｅ８が本明細書に記載の値を有し、アステリスクを付された位置に示されてい
る立体化学的配置が絶対立体化学を示す）。
【００５９】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化学成分は、式（ＩＸ）：
【化２０】
2020023538.tif 000044
またはその薬学的に許容される塩によって表される(式中、Ｒａ、Ｒａ’、Ｒｂ、Ｘ２、
Ｘ３、Ｚ１、Ｒｆ、Ｒｆ’、Ｒｅ５、Ｅ６、Ｒｅ６、Ｒｅ７、及びＲｅ８は、本明細書に
記載の値を有し、アステリスクを付された位置に示されている立体化学的配置は、絶対立
体化学を示す)。
【００６０】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化学成分は、式（ＩＸ−ａ）もしくは（ＩＸ−ｂ）：
【化２１】
2020023538.tif 000045
【化２２】
2020023538.tif 000046
またはその薬学的に許容される塩によって表される（式中、Ｒａ、Ｒａ’、Ｒｂ、Ｚ１、
Ｒｆ、Ｒｆ’、Ｒｅ５、Ｅ６、Ｒｅ６、Ｒｅ７、及びＲｅ８は、本明細書に記載の値を有
し、アステリスクを付された位置に示されている立体化学的配置は、絶対立体化学を示す
）。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化学成分は式（ＩＸ−ａ）によって表される（式中
、Ｒａ、Ｒａ’、Ｒｂ、Ｚ１、Ｒｆ、Ｒｆ’、Ｒｅ５、Ｅ６、Ｒｅ６、Ｒｅ７、及びＲｅ
８が本明細書に記載の値を有し、アステリスクを付された位置に示されている立体化学的
配置が絶対立体化学を示す）。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化学成分は式（ＩＸ−ｂ
）によって表される（式中、Ｒａ、Ｒａ’、Ｒｂ、Ｚ１、Ｒｆ、Ｒｆ’、Ｒｅ５、Ｅ６、
Ｒｅ６、Ｒｅ７、及びＲｅ８が本明細書に記載の値を有し、アステリスクを付された位置
に示されている立体化学的配置が絶対立体化学を示す）。
【００６１】
次の値を、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（ＩＩ）、（ＩＩ−ａ）、（ＩＩ−ｂ）、（ＩＩＩ
−ａ）、（ＩＩＩ−ｂ）、（ＩＶ−ａ）、（ＩＶ−ｂ）、（Ｖ）、（Ｖ−ａ）、（Ｖ−ｂ
）、（ＶＩ）、（ＶＩ−ａ）、（ＶＩ−ｂ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩ−ａ）、（ＶＩＩ−
ｂ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩ−ａ）、（ＶＩＩＩ−ｂ）、（ＩＸ）、（ＩＸ−ａ）、
または（ＩＸ−ｂ）のいずれかについて記載する。
【００６２】
一部の実施形態では、Ｙは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、または−Ｎ（Ｈ）−である。一部の
実施形態では、Ｙは、−Ｏ−である。一部の実施形態では、Ｙは、−ＣＨ２−である。一
部の実施形態では、Ｙは、−Ｎ（Ｈ）−である。
【００６３】
一部の実施形態では、Ｒａは、水素、フルオロ、−ＮＨ２、または−ＯＨである。一部
の実施形態では、Ｒａは、水素、フルオロ、または−ＯＨである。一部の実施形態では、
Ｒａは、水素または−ＯＨである。一部の実施形態では、Ｒａは、水素である。一部の実
施形態では、Ｒａは、−ＯＨである。
【００６４】
一部の実施形態では、Ｒａ’は、水素またはフルオロであるが、ただし、Ｒａが−ＮＨ
２または−ＯＨである場合、Ｒａ’は水素である。一部の実施形態では、Ｒａ’は、水素
である。
【００６５】
一部の実施形態では、Ｒａは、水素であり、Ｒａ’は、水素である。一部の実施形態で
は、Ｒａは、フルオロであり、Ｒａ’は、フルオロである。一部の実施形態では、Ｒａは
、−ＮＨ２であり、Ｒａ’は、水素である。一部の実施形態では、Ｒａは、水素であり、
Ｒａ’は、フルオロである。一部の実施形態では、Ｒａは、−ＯＨであり、Ｒａ’は、水
素である。一部の実施形態では、Ｒａは、フルオロまたは水素であり、Ｒａ’は、フルオ
ロである。
【００６６】
一部の実施形態では、Ｒｃは、水素またはＣ１〜４アルキルである。一部の実施形態で
は、Ｒｃは、水素またはメチルである。一部の実施形態では、Ｒｃは、水素である。
【００６７】
一部の実施形態では、Ｒｄは、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、またはＣ１〜４アルキルで
ある。一部の実施形態では、Ｒｄは、水素、フルオロ、クロロ、またはメチルである。一
部の実施形態では、Ｒｄは、水素である。
【００６８】
一部の実施形態では、Ｘ１は、Ｃ（Ｈ）、Ｃ（Ｆ）、またはＮである。一部の実施形態
では、Ｘ１は、Ｃ（Ｈ）またはＮである。一部の実施形態では、Ｘ１は、Ｃ（Ｈ）である
。一部の実施形態では、Ｘ１は、Ｎである。
【００６９】
一部の実施形態では、Ｘ２は、ＳまたはＯである。一部の実施形態では、Ｘ２は、Ｓで
ある。一部の実施形態では、Ｘ２は、Ｏである。
【００７０】
一部の実施形態では、Ｘ３は、Ｃ（Ｒｘ３）またはＮであり、Ｒｘ３は、本明細書に記
載の値を有する。一部の実施形態では、Ｘ３は、Ｃ（Ｒｘ３）であり、Ｒｘ３は、本明細
書に記載の値を有する。一部の実施形態では、Ｘ３は、Ｎである。一部の実施形態では、
Ｘ３は、Ｃ（Ｈ）である。
【００７１】
一部の実施形態では、Ｒｘ３は、水素、メチル、またはハロゲンである。一部の実施形
態では、Ｒｘ３は、水素、メチル、フルオロ、またはクロロである。一部の実施形態では
、Ｒｘ３は、水素またはメチルである。一部の実施形態では、Ｒｘ３は、水素である。
【００７２】
一部の実施形態では、Ｚ１は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｒｚ３、−Ｓ−Ｒｚ３、−Ｓ
（Ｏ）−Ｒｚ３、または−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｚ３であり、Ｒｚ３は、本明細書に記載の値を
有し、Ｚ２が水素またはメチルである場合、Ｚ１は、水素、ハロゲン、メチル、またはシ
アノではない。
【００７３】
一部の実施形態では、Ｚ１は、水素、ハロゲン、シアノ、独立して選択される１個もし
くは複数個のハロゲンで任意に置換されているフェニル、６員アリールに任意で縮合して
いる５〜７員脂環族もしくはヘテロシクリル（６員アリールに任意で縮合している５〜７
員脂環族もしくはヘテロシクリルは、独立して選択される１個もしくは複数個のハロゲン
で任意に置換されている）、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、または１個もしくは複数個のヒド
ロキシル、Ｃ１〜４アルコキシ、独立して選択されるもう１個のハロゲンで任意に置換さ
れているフェニル、５−もしくは６員脂環族、５−もしくは６員ヘテロシクリル、もしく
は−Ｎ（Ｒｚ５）２で任意に置換されているＣ１〜４脂肪族基であり、各Ｒｚ５は独立し
て、本明細書に記載の値を有し、Ｚ２が水素またはメチルである場合、Ｚ１は、水素、ハ
ロゲン、メチル、またはシアノではない。一部の実施形態では、Ｚ１は、フェニル、ハロ
フェニル、または６員アリールに任意で縮合している５〜７員脂環族もしくはヘテロシク
リルであり、６員アリールに任意で縮合している５〜７員脂環族またはヘテロシクリルは
、1個または複数個のハロゲンで任意に置換されている。一部の実施形態では、Ｚ１は、
（ｉ）1個または複数個のフェニル、ハロフェニル、５−または６員脂環族またはヘテロ
シクリルで置換されていて、かつ（ｉｉ）1個または複数個のヒドロキシル、−ＯＣ１〜
４脂肪族、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、アセチル、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、シア
ノ、−Ｎ（Ｒｚ５）２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、または−ＣＦ３で任意に置換され
ているＣ１〜４脂肪族基であり、各Ｒｚ５は独立して、本明細書に記載の値を有する。
【００７４】
一部の実施形態では、Ｚ１は、水素、ハロゲン、シアノ、または1個もしくは複数個の
ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｎ（Ｒｚ５）２、もしくは独立して選択されるも
う１個のハロゲンで任意に置換されているフェニルで任意に置換されているＣ１〜４脂肪
族であり、各Ｒｚ５は独立して、本明細書に記載の値を有し、Ｚ２が水素またはメチルで
ある場合、Ｚ１は、水素、ハロゲン、メチル、またはシアノではない。一部の実施形態で
は、Ｚ１は、水素、クロロ、またはメチルであり、Ｚ２は、水素またはメチルではない。
一部の実施形態では、Ｚ１は、水素であり、Ｚ２は、水素またはメチルではない。一部の
実施形態では、Ｚ１は、クロロであり、Ｚ２は、水素またはメチルではない。一部の実施
形態では、Ｚ１は、メチルであり、Ｚ２は、水素またはメチルではない。
【００７５】
一部の実施形態では、Ｒｚ３は、任意に置換されているフェニル、任意に置換されてい
る５〜７員脂環族、任意に置換されている５〜７員ヘテロシクリル、または任意に置換さ
れているＣ１〜４脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒｚ３は、フェニル、５〜７員脂
環族、５〜７員ヘテロシクリル、またはＣ１〜４脂肪族であり、それらのいずれも、存在
するｎ個のＲ２で任意に置換されており、ｎ及びＲ２は、本明細書に記載の値を有する。
一部の実施形態では、Ｒｚ３は、フェニル、５〜７員脂環族、５〜７員ヘテロシクリル、
またはＣ１〜４脂肪族であり、それらのいずれも、独立して選択される１個または複数個
のＲｚ４で置換されていてよく、各Ｒｚ４は独立して、本明細書に記載の値を有する。一
部の実施形態では、Ｒｚ３は、フェニル、５〜７員脂環族、５〜７員ヘテロシクリル、ま
たはＣ１〜４脂肪族であり、それらのいずれも、独立して選択される１〜３個のＲｚ４で
任意に置換されており、各Ｒｚ４は独立して、本明細書に記載の値を有する。一部の実施
形態では、Ｒｚ３は、フェニル、５〜７員脂環族、５〜７員ヘテロシクリル、またはＣ１
〜４脂肪族であり、それらのいずれも、独立して選択される１〜２個のＲｚ４で置換され
ていてよく、各Ｒｚ４は独立して、本明細書に記載の値を有する。一部の実施形態では、
Ｒｚ３は、フェニル、５〜７員脂環族、５〜７員ヘテロシクリル、またはＣ１〜４脂肪族
であり、それらのいずれも、１個のＲｚ４で置換されていてよく、Ｒｚ４は、本明細書に
記載の値を有する。一部の実施形態では、Ｒｚ３は、フェニル、５〜７員脂環族、または
Ｃ１〜４脂肪族であり、それらのいずれも、１〜３個のＲｚ４で置換されていてよく、各
Ｒｚ４は独立して、本明細書に記載の値を有する。一部の実施形態では、Ｒｚ３は、フェ
ニル、５〜７員脂環族、またはＣ１〜４脂肪族であり、それらのいずれも、１個のＲｚ４
で置換されていてよく、Ｒｚ４は、本明細書に記載の値を有する。
【００７６】
一部の実施形態では、存在するＲｚ４のそれぞれは独立して、ヒドロキシル、ハロゲン
、シアノ、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フ
ルオロアルコキシ、−Ｎ（Ｒｚ５）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ６、−Ｃ（Ｏ）２Ｒｚ５、５−も
しくは６員脂環族もしくはヘテロシクリル、または独立して選択される１個または複数個
のハロゲンで任意に置換されているフェニルであり、各Ｒｚ５は独立して、本明細書に記
載の値を有し、Ｒｚ６は、本明細書に記載の値を有する。一部の実施形態では、存在する
Ｒｚ４のそれぞれは独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４脂肪族、またはＣ１〜４フル
オロ脂肪族である。一部の実施形態では、存在するＲｚ４のそれぞれは独立して、クロロ
、ブロモ、フルオロ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ
、エトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメ
チル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ジメチル
アミノ、ジエチルアミノ、エチン、シクロプロピル、またはフェニルである。一部の実施
形態では、存在するＲｚ４のそれぞれは独立して、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、
メチル、エチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エチン、シクロプロピル
、またはフェニルである。一部の実施形態では、存在するＲｚ４のそれぞれは独立して、
クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、またはトリフルオロメチルである。一部の
実施形態では、存在するＲｚ４のそれぞれは独立して、クロロ、ブロモ、ヨード、または
メチルである。
【００７７】
一部の実施形態では、各Ｒｚ５は独立して、水素またはＣ１〜４アルキルである。一部
の実施形態では、各Ｒｚ５は独立して、水素またはメチルである。一部の実施形態では、
Ｒｚ５は、水素である。一部の実施形態では、Ｒｚ５は、メチルである。一部の実施形態
では、各Ｒｚ５は独立して、メチルまたはエチルである。
【００７８】
一部の実施形態では、Ｒｚ６は、Ｃ１〜４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒｚ
６は、メチルである。一部の実施形態では、Ｒｚ６は、メチルまたはエチルである。
【００７９】
一部の実施形態では、（ａ）Ｚ２は、１〜２のヘテロ原子を有する任意に置換されている５〜７員ヘテロシクリルまたは任意に置換されている５〜７員脂環族を有する環系であって、該１〜２のヘテロ原子を有する任意に置換されている５〜７員ヘテロシクリルまたは任意に置換されている５〜７員脂環族は、
（ｉ）任意に置換されている５員ヘテロアリール、または任意に置換されている６員アリールもしくはヘテロアリールに縮合して二環式基を形成しているか、または
（ｉｉ）任意に置換されている９員ヘテロアリール、または任意に置換されている１０員アリールもしくはヘテロアリールに縮合して三環式基を形成している、
環系であるか、
または（ｂ）Ｚ２は、Ｌ−Ｒｅであり、Ｌ及びＲｅは本明細書に記載の値を有するか、
または（ｃ）Ｚ２は、水素である。
【００８０】
一部の実施形態では、（ａ）Ｚ２は、１〜２のヘテロ原子を有する５〜７員ヘテロシクリルまたは５〜７員脂環族を有する環系であって、該１〜２のヘテロ原子を有する５〜７員ヘテロシクリルまたは５〜７員脂環族は、
（ｉ）５員ヘテロアリール、または６員アリールもしくはヘテロアリールに縮合して二環式基を形成しているか、または
（ｉｉ）９員ヘテロアリール、または１０員アリールもしくはヘテロアリールに縮合して三環式基を形成している、
環系であり、
その環系が、存在するｎ個のＲ２によって任意に置換されており、ｎ及びＲ２が本明細書に記載の値を有するか、
または
（ｂ）Ｚ２は、Ｌ−Ｒｅであり、Ｌは、−Ｌ１−、−Ｖ１−Ｌ２−、または−Ｌ１−Ｖ１−Ｌ２−であり、
Ｒｅは、
（ｉ）水素、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＣＦ３、または1個もしくは複数個のヒド
ロキシル、ハロゲン、もしくはＣ１〜４脂肪族で任意に置換されているＣ１〜４脂肪族（ただし、Ｒｆ及びＲｆ’が存在して環を形成している場合、Ｒｅは、水素ではない）、
または（ｉｉ）３〜７員脂環族または４〜７員ヘテロシクリルから選択される環であって、該環は、第２の６員アリール、５〜６員ヘテロアリール、３〜７員脂環族、または４〜７員ヘテロシクリルに任意で縮合している、環（Ｒｅ環（複数可）は、存在するｎ個のＲ２によって任意に置換されており、ｎ及びＲ２は、本明細書に記載の値を有する）
のいずれかであり、
Ｌ１は、１または２の飽和炭素原子が、（Ｒｆ）（Ｒｆ’）によって任意に置換されており、任意に、１または２の不飽和度が存在するＣ１〜３アルキレン鎖であり、
Ｖ１は、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒｇ）−であり、Ｒｇは、本明細書に記載の値を有し、
Ｌ２は、１個の飽和炭素原子が（Ｒｆ）（Ｒｆ’）によって任意に置換されているＣ０〜２アルキレン鎖であり、
Ｒｆ及びＲｆ’は、本明細書に記載の値を有する。
【００８１】
一部の実施形態では、（ａ）Ｚ２は、１〜２のヘテロ原子を有する５〜７員ヘテロシクリルまたは５〜７員脂環族を有する環系であって、該１〜２のヘテロ原子を有する５〜７員ヘテロシクリルまたは５〜７員脂環族は、
（ｉ）５員ヘテロアリール、または６員アリールもしくはヘテロアリールに縮合して二環式基を形成しているか、または
（ｉｉ）９員ヘテロアリール、または１０員アリールもしくはヘテロアリールに縮合して三環式基を形成している、
環系であり、
その環系は、独立して存在する１〜３のハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、−Ｓ−Ｃ１〜４脂肪族、−Ｓ−Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、−Ｎ（Ｒｚ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒｚ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ８、−Ｃ（Ｏ）２Ｒｚ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ７）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｚ７）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ７）２、−Ｎ（Ｒｚ７）Ｃ（Ｏ）Ｒｚ８、−Ｎ（Ｒｚ７）ＳＯ２Ｒｚ８、−Ｎ（Ｒｚ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ８、Ｔ２−Ｒｚ９、５〜６員ヘテロアリール、６員アリール、３〜６員脂環族、または４〜６員ヘテロシクリルによって任意に置換されており、かつその環系は、１個の飽和炭素において、オキソ、スピロ環式３〜６員炭素環、または４〜６員複素環で任意に置換されており、
存在するＲｚ７のそれぞれは独立して、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
存在するＲｚ８のそれぞれは独立して、Ｃ１〜４アルキルであり、
Ｔ２は、Ｃ１〜Ｃ２アルキレン鎖であり、
Ｒｚ９は、シアノ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｚ７）２、−ＯＲｚ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ８、−Ｃ（Ｏ）２Ｒｚ７、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ７）２であるか、
または
（ｂ）Ｚ２は、Ｌ−Ｒｅであり、
（ｉ）Ｒｅは、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＣＦ３、または1個もしくは複数
個のヒドロキシル、ハロゲン、もしくはＣ１〜４脂肪族で任意に置換されているＣ１〜４脂肪族であり
（ただし、Ｒｆ及びＲｆ’が存在して環を形成している場合、Ｒｅは、水素ではない）、
または（ｉｉ）Ｒｅは、第２の６員アリール、５〜６員ヘテロアリール、３〜７員脂環族、または４〜７員ヘテロシクリルに任意で縮合している６員アリール、５〜６員ヘテロアリール、３〜７員脂環族、または４〜７員ヘテロシクリルから選択される環であり（Ｒｅは、独立して存在する１〜３のハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｓ−Ｃ１〜４脂肪族、Ｓ−Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、−Ｎ（Ｒｚ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒｚ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ８、−Ｃ（Ｏ）２Ｒｚ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ７）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｚ７）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ７）２、−Ｎ（Ｒｚ７）Ｃ（Ｏ）Ｒｚ８、−Ｎ（Ｒｚ７）ＳＯ２Ｒｚ８、−Ｎ（Ｒｚ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ８、Ｔ２−Ｒｚ９、５〜６員ヘテロアリール、６員アリール、３〜６員脂環族、または４〜６員ヘテロシクリルによって任意に置換されており、１個の飽和炭素において、オキソ、スピロ環式３〜６員炭素環、またはスピロ環式４〜６員複素環で任意に置換されている）、
存在するＲｚ７のそれぞれは独立して、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
存在するＲｚ８のそれぞれは独立して、Ｃ１〜４アルキルであり、
Ｔ２は、Ｃ１〜Ｃ２アルキレン鎖であり、
Ｒｚ９は、シアノ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｚ７）２、−ＯＲｚ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ８、−Ｃ（Ｏ）２Ｒｚ７、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ７）２である。
【００８２】
一部の実施形態では、（ａ）Ｚ２は、
（ｉ）５員ヘテロアリール、または６員アリールもしくはヘテロアリールに縮合して二
環式基を形成しているか、または
（ｉｉ）９員ヘテロアリール、または１０員アリールもしくはヘテロアリールに縮合し
て三環式基を形成している、１〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員ヘテロシクリルまた
は５〜７員脂環族を有する環系であり、
その環系は、存在するｎ個のＲ２によって任意に置換されており、ｎ及びＲ２は、本明
細書に記載の値を有する。
【００８３】
一部の実施形態では、Ｚ２は、
（ｉ）５員ヘテロアリール、または６員アリールもしくはヘテロアリールに縮合して二
環式基を形成しているか、または
（ｉｉ）９員ヘテロアリール、または１０員アリールもしくはヘテロアリールに縮合し
て三環式基を形成している、１〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員ヘテロシクリルまた
は５〜７員脂環族を有する環系であり、
その環系は、独立して存在する１〜３のハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜４脂
肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、−
Ｓ−Ｃ１〜４脂肪族、−Ｓ−Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、−Ｎ（Ｒｚ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ
ｚ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒｚ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ８、−Ｃ（Ｏ）２Ｒｚ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ
ｚ７）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｚ７）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ７）２、−Ｎ（Ｒｚ７）
Ｃ（Ｏ）Ｒｚ８、−Ｎ（Ｒｚ７）ＳＯ２Ｒｚ８、−Ｎ（Ｒｚ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ８、Ｔ２
−Ｒｚ９、５〜６員ヘテロアリール、６員アリール、３〜６員脂環族、または４〜６員ヘ
テロシクリルによって任意に置換されており、その環系は、１個の飽和炭素において、オ
キソ、スピロ環式３〜６員炭素環、または４〜６員複素環で任意に置換されており、
各Ｒｚ７は独立して、本明細書に記載の値を有し、Ｒｚ８、Ｔ２、及びＲｚ９は、本明
細書に記載の値を有する。
【００８４】
一部の実施形態では、Ｚ２は、５員ヘテロアリールまたは６員アリールもしくはヘテロ
アリールに縮合して二環式基を形成している、１〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員ヘ
テロシクリルまたは５〜７員脂環族を有する環系であり、その環系は、独立して存在する
１〜３のハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、
Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、−Ｓ−Ｃ１〜４脂肪族、−Ｓ−Ｃ１
〜４フルオロ脂肪族、−Ｎ（Ｒｚ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒｚ８、−Ｓ（
Ｏ）２Ｒｚ８、−Ｃ（Ｏ）２Ｒｚ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ７）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｚ
７）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ７）２、−Ｎ（Ｒｚ７）Ｃ（Ｏ）Ｒｚ８、−Ｎ（Ｒｚ７）
ＳＯ２Ｒｚ８、−Ｎ（Ｒｚ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ８、Ｔ２−Ｒｚ９、５〜６員ヘテロアリー
ル、６員アリール、３〜６員脂環族、または４〜６員ヘテロシクリルの１〜３回の独立し
た出現によって任意に置換されており、その環系は、１個の飽和炭素において、オキソ、
スピロ環式３〜６員炭素環、またはスピロ環式４〜６員複素環で任意に置換されており、
各Ｒｚ７は独立して、本明細書に記載の値を有し、Ｒｚ８、Ｔ２、Ｒｚ９は、本明細書
に記載の値を有する。
【００８５】
一部の実施形態では、Ｚ２は、６員ヘテロシクリルであり、そのヘテロシクリルは、１
個のＮまたはＯ原子を含有し、６員アリールまたはヘテロアリール環に縮合されて、二環
式基を形成しており、その環系は、独立して存在する１〜３のハロゲン、ヒドロキシル、
シアノ、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フル
オロアルコキシ、−Ｓ−Ｃ１〜４脂肪族、−Ｓ−Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、−Ｎ（Ｒｚ７
）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒｚ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ８、−Ｃ（Ｏ）２Ｒｚ７
、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ７）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｚ７）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ７）
２、−Ｎ（Ｒｚ７）Ｃ（Ｏ）Ｒｚ８、−Ｎ（Ｒｚ７）ＳＯ２Ｒｚ８、−Ｎ（Ｒｚ７）Ｃ（
Ｏ）ＯＲｚ８、Ｔ２−Ｒｚ９、５〜６員ヘテロアリール、６員アリール、３〜６員脂環族
、または４〜６員ヘテロシクリルによって任意に置換されており、その環系は、１個の飽
和炭素において、オキソ、スピロ環式３〜６員炭素環、または４〜６員複素環で任意に置
換されており、各Ｒｚ７は独立して、本明細書に記載の値を有し、Ｒｚ８、Ｔ２、及びＲ
ｚ９は、本明細書に記載の値を有する。
【００８６】
一部の実施形態では、Ｒｚ７は、水素またはＣ１〜４アルキルである。一部の実施形態
では、Ｒｚ７は、水素またはメチルである。一部の実施形態では、Ｒｚ７は、水素である
。一部の実施形態では、Ｒｚ７は、メチルである。一部の実施形態では、Ｒｚ７は、メチ
ルまたはエチルである。
【００８７】
一部の実施形態では、Ｒｚ８は、Ｃ１〜４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒｚ
８は、メチルである。一部の実施形態では、Ｒｚ８は、メチルまたはエチルである。
【００８８】
一部の実施形態では、Ｔ２は、任意に置換されているＣ１〜２アルキレン鎖である。一
部の実施形態では、Ｔ２は、独立して存在する０〜３のＲｔ２で任意に置換されているＣ
１〜Ｃ２アルキレン鎖であり、Ｒｔ２は、本明細書に記載の値を有する。一部の実施形態
では、Ｔ２は、Ｃ１〜２アルキレン鎖である。一部の実施形態では、Ｔ２は、−ＣＨ２−
ＣＨ２−である。一部の実施形態では、Ｔ２は、−Ｃ（ＣＨ３）２−である。一部の実施
形態では、Ｔ２は、−ＣＨ２−である。
【００８９】
一部の実施形態では、存在するＲｔ２のそれぞれは独立して、Ｃ１〜４アルキルである
。一部の実施形態では、存在するＲｔ２のそれぞれは独立して、メチルまたはエチルであ
る。一部の実施形態では、Ｒｔ２は、メチルである。
【００９０】
一部の実施形態では、Ｒｚ９は、シアノ、−Ｎ（Ｒｚ７）２、−ＯＲｚ７、−Ｃ（Ｏ）
Ｒｚ８、−Ｃ（Ｏ）２Ｒｚ７、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ７）２であり、Ｒｚ７及びＲｚ
８は、本明細書に記載の値を有する。
【００９１】
一部の実施形態では、Ｚ２は、
【化２３】
2020023538.tif 000047
である(式中、Ｘ４、Ｘ５、Ｒｋ、ｍ、及び環Ａは、本明細書に記載の値を有する
)。
【００９２】
一部の実施形態では、Ｒｋは、水素またはメチルである。一部の実施形態では、Ｒｋは
、ジュウテリウムである。一部の実施形態では、Ｒｋは、水素である。
【００９３】
一部の実施形態では、Ｘ４は、Ｓ、Ｏ、またはＮ（Ｒｎ４）であり、Ｒｎ４は、本明細
書に記載の値を有する。一部の実施形態では、Ｘ４は、ＯまたはＮ（Ｒｎ４）であり、Ｒ
ｎ４は、本明細書に記載の値を有する。一部の実施形態では、Ｘ４は、Ｎ（Ｒｎ４）であ
り、Ｒｎ４は、本明細書に記載の値を有する。一部の実施形態では、Ｘ４は、ＯまたはＮ
（Ｈ）である。一部の実施形態では、Ｘ４は、Ｏである。一部の実施形態では、Ｘ４は、
Ｎ（Ｈ）である。
【００９４】
一部の実施形態では、Ｒｎ４は、水素またはＣ１〜４アルキルである。一部の実施形態
では、Ｒｎ４は、水素またはメチルである。一部の実施形態では、Ｒｎ４は、水素である
。
【００９５】
一部の実施形態では、Ｘ５は、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、またはＣ（Ｒｘ５）（Ｒｘ５’）であり
、Ｒｘ５及びＲｘ５’は、本明細書に記載の値を有する。一部の実施形態では、Ｘ５は、
Ｏである。一部の実施形態では、Ｘ５は、Ｃ（Ｒｘ５）（Ｒｘ５’）である。一部の実施
形態では、Ｘ５は、ＣＤ２である。一部の実施形態では、Ｘ５は、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、または
Ｃ（Ｒｘ５）（Ｒｘ５’）であり、Ｘ４がＮ（Ｒｎ４）またはＳである場合、Ｘ５は、Ｏ
ではない。一部の実施形態では、Ｘ５は、ＣＨ２である。
【００９６】
一部の実施形態では、Ｒｘ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、またはＣ１〜４アル
キルであるか、またはＲｘ５及びＲｘ５’は、それらが結合している炭素原子と一緒にな
って、スピロ環式３〜６員炭素環、またはＯ、Ｎ、もしくはＳから選択される１個のヘテ
ロ原子を含むスピロ環式４〜６員複素環を形成している。一部の実施形態では、Ｒｘ５は
、水素、フルオロ、ヒドロキシル、またはＣ１〜４アルキルであるか、またはＲｘ５及び
Ｒｘ５’は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、スピロ環式３〜６員炭素環
、またはＯ、Ｎ、もしくはＳから選択される１個のヘテロ原子を含むスピロ環式４〜６員
複素環を形成している。一部の実施形態では、Ｒｘ５は、水素、フルオロ、ヒドロキシル
、またはＣ１〜４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒｘ５は、水素、フルオロ、ク
ロロ、ヒドロキシル、またはメチルである。一部の実施形態では、Ｒｘ５は、水素または
メチルである。一部の実施形態では、Ｒｘ５は、水素である。
【００９７】
一部の実施形態では、Ｒｘ５’は、水素、ハロゲン、またはＣ１〜４アルキルであるか
、またはＲｘ５及びＲｘ５’は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、スピロ
環式３〜６員炭素環、またはＯ、Ｎ、もしくはＳから選択される１個のヘテロ原子を含む
スピロ環式４〜６員複素環を形成しており、Ｒｘ５がヒドロキシルである場合、Ｒｘ５’
は、ハロゲンではない。一部の実施形態では、Ｒｘ５’は、水素、フルオロ、またはＣ１
〜４アルキルであるか、またはＲｘ５及びＲｘ５’は、それらが結合している炭素原子と
一緒になって、スピロ環式３〜６員炭素環、またはＯ、Ｎ、もしくはＳから選択される１
個のヘテロ原子を含むスピロ環式４〜６員複素環を形成しており、Ｒｘ５がヒドロキシル
である場合、Ｒｘ５’は、ハロゲンではない。一部の実施形態では、Ｒｘ５’は、水素、
フルオロ、またはＣ１〜４アルキルであり、Ｒｘ５がヒドロキシルである場合、Ｒｘ５’
は、フルオロではない。一部の実施形態では、Ｒｘ５’は、水素、フルオロ、クロロ、ま
たはメチルであり、Ｒｘ５がヒドロキシルである場合、Ｒｘ５’は、フルオロではない。
一部の実施形態では、Ｒｘ５’は、水素である。
【００９８】
一部の実施形態では、Ｒｘ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、またはＣ１〜４アル
キルであり、Ｒｘ５’は、水素である。一部の実施形態では、Ｒｘ５は、水素、フルオロ
、クロロ、ヒドロキシル、またはメチルであり、Ｒｘ５’は、水素である。一部の実施形
態では、Ｒｘ５は、水素またはメチルであり、Ｒｘ５’は、水素である。一部の実施形態
では、Ｒｘ５は、水素であり、Ｒｘ５’は、水素である。一部の実施形態では、Ｒｘ５は
、フルオロであり、Ｒｘ５’は、フルオロである。一部の実施形態では、Ｒｘ５は、メチ
ルであり、Ｒｘ５’は、メチルである。一部の実施形態では、Ｒｘ５及びＲｘ５’は、そ
れらが結合している炭素原子と一緒になって、スピロ環式３〜６員炭素環、またはＯ、Ｎ
、またはＳから選択される１個のヘテロ原子を含むスピロ環式４〜６員複素環を形成して
いる。一部の実施形態では、Ｒｘ５及びＲｘ５’は、それらが結合している炭素原子と一
緒になって、スピロ環式３〜６員炭素環を形成している。一部の実施形態では、Ｒｘ５及
びＲｘ５’は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成
している。一部の実施形態では、Ｒｘ５及びＲｘ５’は独立して、水素またはフルオロで
あるか、または、それらが結合している炭素と一緒になってシクロプロピル環を形成して
いる。
【００９９】
一部の実施形態では、環Ａは、縮合５員ヘテロアリール、または６員アリールもしくは
ヘテロアリールであり、独立して存在する１〜３のハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ
１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルコ
キシ、−Ｓ−Ｃ１〜４脂肪族、−Ｓ−Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、−Ｎ（Ｒｚ７）２、−Ｃ
（Ｏ）Ｒｚ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒｚ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ８、−Ｃ（Ｏ）２Ｒｚ７、−Ｃ（Ｏ
）Ｎ（Ｒｚ７）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｚ７）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ７）２、−Ｎ（
Ｒｚ７）Ｃ（Ｏ）Ｒｚ８、−Ｎ（Ｒｚ７）ＳＯ２Ｒｚ８、−Ｎ（Ｒｚ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ
８、Ｔ２−Ｒｚ９、５〜６員ヘテロアリール、６員アリール、３〜６員脂環族、または４
〜６員ヘテロシクリルで任意に置換されており、Ｒｚ７、Ｒｚ８、Ｔ２、及びＲｚ９は、
本明細書に記載の値を有する。一部の実施形態では、環Ａは、１個のヘテロ原子を有する
縮合６員アリールまたはヘテロアリールであり、独立して存在する１〜３のハロゲン、ヒ
ドロキシル、シアノ、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、Ｃ１〜４アルコキシ、
Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、−Ｓ−Ｃ１〜４脂肪族、−Ｓ−Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、
−Ｎ（Ｒｚ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒｚ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ８、−Ｃ（
Ｏ）２Ｒｚ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ７）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｚ７）２、−ＯＣ（Ｏ）
Ｎ（Ｒｚ７）２、−Ｎ（Ｒｚ７）Ｃ（Ｏ）Ｒｚ８、−Ｎ（Ｒｚ７）ＳＯ２Ｒｚ８、−Ｎ（
Ｒｚ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ８、Ｔ２−Ｒｚ９、５〜６員ヘテロアリール、６員アリール、３
〜６員脂環族、または４〜６員ヘテロシクリルで任意に置換されており、Ｒｚ７、Ｒｚ８
、Ｔ２、及びＲｚ９は、本明細書に記載の値を有する。
【０１００】
一部の実施形態では、環Ａは、縮合５員ヘテロアリール、または６員アリールもしくは
ヘテロアリールであり、独立して存在する１〜３のクロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、イ
ソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオ
ロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ジメチルアミノ、ジエチ
ルアミノ、シアノ、エチン、シクロプロピル、またはフェニルで任意に置換されている。
一部の実施形態では、環Ａは、縮合６員アリールまたはヘテロアリールであり、独立して
存在する１〜３のクロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキ
シ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキ
シ、トリフルオロメチルチオ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シアノ、エチン、シク
ロプロピル、またはフェニルで任意に置換されている。
【０１０１】
一部の実施形態では、環Ａは、縮合フェニルまたはピリジルであり、独立して存在する
１〜３のクロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ジフ
ルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリ
フルオロメチルチオ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シアノ、エチン、シクロプロピ
ル、またはフェニルで任意に置換されている。一部の実施形態では、環Ａは、縮合６員ア
リールまたはヘテロアリールであり、独立して存在するクロロ、ブロモ、フルオロ、ヨー
ド、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ
、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフ
ルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ジメチルアミノ、シ
アノ、ジエチルアミノ、エチン、シクロプロピル、またはフェニルで任意に置換されてい
る。
【０１０２】
一部の実施形態では、Ｚ２は、
【化２４】
2020023538.tif 000048
である（式中、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ６’、Ｒｍ、及びＲｊは、本明細書に記載の値を有
する）。
【０１０３】
一部の実施形態では、Ｚ２は、
【化２５】
2020023538.tif 000049
である（式中、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ６’、Ｒｍ、及びＲｊは、本明細書に記載の値を有
する）。一部の実施形態では、Ｚ２は（ａ−ｉｉｉ）である（式中、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、
Ｘ６’、Ｒｍ、及びＲｊが本明細書に記載の値を有する）。一部の実施形態では、Ｚ２は
（ａ−ｉｖ）である（式中、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ６’、Ｒｍ、及びＲｊが本明細書に記
載の値を有する）。
【０１０４】
一部の実施形態では、Ｚ２は、
【化２６】
2020023538.tif 000050
である（式中、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、及びＲｊは、本明細書に記載の値を有す
る）。一部の実施形態では、Ｚ２は（ａ−ｖ）である（式中、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、
Ｘ８、及びＲｊが本明細書に記載の値を有する）。一部の実施形態では、Ｚ２は（ａ−ｖ
ｉ）である（式中、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、及びＲｊが本明細書に記載の値を有
する）。一部の実施形態では、Ｘ７は、ＯまたはＳである。一部の実施形態では、Ｘ８は
、ＳまたはＮ（Ｈ）である。
【０１０５】
一部の実施形態では、Ｚ２は、
【化２７】
2020023538.tif 000051
である（式中、Ｘ４、Ｘ５、Ｒｍ、及びＲｊは、本明細書に記載の値を有する）。一部の
実施形態では、Ｚ２は（ａ−ｖｉｉ）である（式中、Ｘ４、Ｘ５、Ｒｍ、及びＲｊが本明
細書に記載の値を有する）。一部の実施形態では、Ｚ２は（ａ−ｖｉｉｉ）である（式中
、Ｘ５及びＲｊが本明細書に記載の値を有する）。一部の実施形態では、Ｚ２は（ａ−ｉ
ｘ）である（式中、Ｘ５及びＲｊが本明細書に記載の値を有する）。一部の実施形態では
、Ｚ２は（ａ−ｘ）である（式中、Ｘ５及びＲｊが本明細書に記載の値を有する）。一部
の実施形態では、Ｚ２は（ａ−ｘｉ）である（式中、Ｘ５及びＲｊが本明細書に記載の値
を有する）。一部の実施形態では、Ｚ２は（ａ−ｘｉｉ）である（式中、Ｘ４、Ｒｍ、及
びＲｊが本明細書に記載の値を有する）。一部の実施形態では、Ｚ２は、
【化２８】
2020023538.tif 000052
である（式中、Ｘ４、Ｘ６、Ｘ６’、及びＲｊは、本明細書に記載の値を有する）。
【０１０６】
一部の実施形態では、Ｘ６は、ＮまたはＣ（Ｒｘ６）であり、Ｒｘ６は、本明細書に記
載の値を有する。一部の実施形態では、Ｘ６は、ＮまたはＣ（Ｈ）である。一部の実施形
態では、Ｘ６は、Ｎである。一部の実施形態では、Ｘ６は、Ｃ（Ｒｘ６）であり、Ｒｘ６
は、本明細書に記載の値を有する。一部の実施形態では、Ｘ６は、Ｃ（Ｈ）である。
【０１０７】
一部の実施形態では、Ｒｘ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜４脂
肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、−
Ｎ（Ｒｚ７）２、−Ｃ（Ｏ）２Ｒｚ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ７）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ
ｚ７）２、−ＣＨ２−ＯＲｚ７、−ＣＨ２ＮＲｚ７、３〜６員脂環族、または４〜６員ヘ
テロシクリルであり、各Ｒｚ７は独立して、本明細書に記載の値を有する。一部の実施形
態では、Ｒｘ６は、水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、メチル、エチル、プロピ
ル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ジ
フルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ト
リフルオロメチルチオ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチン、またはシクロプロピ
ルである。一部の実施形態では、Ｒｘ６は、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、
メチル、エチル、イソプロピル、シアノ、シクロプロピル、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣ
Ｈ２ＣＨ３、または−Ｃ≡ＣＨである。一部の実施形態では、Ｒｘ６は、水素、フルオロ
、クロロ、ブロモ、ヨード、またはメチルである。一部の実施形態では、Ｒｘ６は、水素
、フルオロ、クロロ、またはメチルである。一部の実施形態では、Ｒｘ６は、水素、フル
オロ、またはクロロである。一部の実施形態では、Ｒｘ６は、水素である。
【０１０８】
一部の実施形態では、Ｘ６’は、ＮまたはＣ（Ｒｘ６’）であり、Ｒｘ６’は、本明細
書に記載の値を有する。一部の実施形態では、Ｘ６’は、ＮまたはＣ（Ｒｘ６）であり、
Ｒｘ６は、本明細書に記載の値を有する。一部の実施形態では、Ｘ６’は、ＮまたはＣ（
Ｈ）である。一部の実施形態では、Ｘ６’は、Ｎである。一部の実施形態では、Ｘ６’は
、Ｃ（Ｒｘ６’）であり、Ｒｘ６’は、本明細書に記載の値を有する。一部の実施形態で
は、Ｘ６’は、Ｃ（Ｈ）である。
【０１０９】
一部の実施形態では、Ｒｘ６’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜４
脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、
−Ｎ（Ｒｚ７）２、−Ｃ（Ｏ）２Ｒｚ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ７）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（
Ｒｚ７）２、−ＣＨ２−ＯＲｚ７、−ＣＨ２ＮＲｚ７、３〜６員脂環族、または４〜６員
ヘテロシクリルであり、各Ｒｚ７は独立して、本明細書に記載の値を有する。一部の実施
形態では、Ｒｘ６’は、水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、メチル、エチル、プ
ロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ
、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ
、トリフルオロメチルチオ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチン、またはシクロプ
ロピルである。一部の実施形態では、Ｒｘ６’は、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨ
ード、メチル、エチル、イソプロピル、シアノ、シクロプロピル、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、
−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−Ｃ≡ＣＨである。一部の実施形態では、Ｒｘ６’は、水素、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、またはメチルである。一部の実施形態では、Ｒｘ６
’は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、またはメチルである。一部の実施形態
では、Ｒｘ６’は、水素、フルオロ、クロロ、またはメチルである。一部の実施形態では
、Ｒｘ６’は、水素、フルオロ、またはクロロである。一部の実施形態では、Ｒｘ６’は
、水素である。
【０１１０】
一部の実施形態では、Ｒｊは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜４脂肪
族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、−Ｎ
（Ｒｚ７）２、−Ｃ（Ｏ）２Ｒｚ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ７）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｚ
７）２、−ＣＨ２−ＯＲｚ７、−ＣＨ２ＮＲｚ７、３〜６員脂環族、または４〜６員ヘテ
ロシクリルであり、各Ｒｚ７は独立して、本明細書に記載の値を有する。一部の実施形態
では、Ｒｊは、水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、
ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ジフル
オロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフ
ルオロメチルチオ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチン、またはシクロプロピルで
ある。一部の実施形態では、Ｒｊは、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル
、エチル、イソプロピル、シアノ、シクロプロピル、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ
Ｈ３、または−Ｃ≡ＣＨである。一部の実施形態では、Ｒｊは、メチル、エチル、イソプ
ロピル、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シクロプロピル、−Ｃ≡ＣＨ、または−ＣＦ
３である。一部の実施形態では、Ｒｊは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ま
たはメチルである。一部の実施形態では、Ｒｊは、水素、フルオロ、クロロ、またはメチ
ルである。一部の実施形態では、Ｒｊは、フルオロ、クロロ、またはメチルである。一部
の実施形態では、Ｒｊは、水素、フルオロ、またはクロロである。一部の実施形態では、
Ｒｊは、水素である。一部の実施形態では、Ｒｊは、フルオロまたはクロロである。一部
の実施形態では、Ｒｊは、メチルである。一部の実施形態では、Ｒｊは、フルオロである
。一部の実施形態では、Ｒｊは、クロロである。
【０１１１】
一部の実施形態では、Ｒｍは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜４脂肪
族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、−Ｎ
（Ｒｚ７）２、−Ｃ（Ｏ）２Ｒｚ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ７）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｚ
７）２、−ＣＨ２−ＯＲｚ７、−ＣＨ２ＮＲｚ７、３〜６員脂環族、または４〜６員ヘテ
ロシクリルであり、各Ｒｚ７は独立して、本明細書に記載の値を有する。一部の実施形態
では、Ｒｍは、水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、
ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ジフル
オロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフ
ルオロメチルチオ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチン、またはシクロプロピルで
ある。一部の実施形態では、Ｒｍは、水素、フルオロ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨー
ド、メチル、エチル、イソプロピル、シアノ、シクロプロピル、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−
ＯＣＨ２ＣＨ３、または−Ｃ≡ＣＨである。一部の実施形態では、Ｒｍは、水素、フルオ
ロ、クロロ、ブロモ、ヨード、またはメチルである。一部の実施形態では、Ｒｍは、水素
、フルオロ、クロロ、またはメチルである。一部の実施形態では、Ｒｍは、水素、フルオ
ロ、またはクロロである。一部の実施形態では、Ｒｍは、水素である。
【０１１２】
一部の実施形態では、各Ｒｘ６、Ｒｘ６’、Ｒｊ、及びＲｍは独立して、水素、ハロゲ
ン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、Ｃ１〜４アルコ
キシ、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、−Ｎ（Ｒｚ７）２、−Ｃ（Ｏ）２Ｒｚ７、−Ｃ（Ｏ
）Ｎ（Ｒｚ７）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｚ７）２、−ＣＨ２−ＯＲｚ７、−ＣＨ２ＮＲｚ
７、３〜６員脂環族、または４〜６員ヘテロシクリルであり、各Ｒｚ７は独立して、本明
細書に記載の値を有し、Ｒｘ６、Ｒｘ６’、Ｒｊ、及びＲｍの少なくとも１個は、水素で
ある。一部の実施形態では、Ｒｘ６、Ｒｘ６’、Ｒｊ、及びＲｍのそれぞれは独立して、
水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、イソプロピル、シアノ、シ
クロプロピル、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−Ｃ≡ＣＨであり、Ｒｘ
６、Ｒｘ７、Ｒｊ、及びＲｍの少なくとも１個は、水素である。一部の実施形態では、各
Ｒｘ６、Ｒｘ６’、Ｒｊ、及びＲｍは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ
、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロア
ルコキシ、−Ｎ（Ｒｚ７）２、−Ｃ（Ｏ）２Ｒｚ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ７）２、−Ｓ（
Ｏ）２Ｎ（Ｒｚ７）２、−ＣＨ２−ＯＲｚ７、−ＣＨ２ＮＲｚ７、３〜６員脂環族、また
は４〜６員ヘテロシクリルであり、各Ｒｚ７は独立して、本明細書に記載の値を有し、Ｒ
ｘ６、Ｒｘ６’、Ｒｊ、及びＲｍの少なくとも１個は、水素である。一部の実施形態では
、Ｒｘ６、Ｒｘ６’、Ｒｊ、及びＲｍのそれぞれは独立して、水素、クロロ、フルオロ、
ブロモ、ヨード、メチル、エチル、イソプロピル、シアノ、シクロプロピル、ＣＦ３、−
ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−Ｃ≡ＣＨであり、Ｒｘ６、Ｒｘ７、Ｒｊ、及びＲ
ｍの少なくとも２個は、水素である。一部の実施形態では、各Ｒｘ６、Ｒｘ６’、Ｒｊ及
びＲｍは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４
フルオロ脂肪族、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、−Ｎ（Ｒｚ７）２
、−Ｃ（Ｏ）２Ｒｚ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ７）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｚ７）２、−Ｃ
Ｈ２−ＯＲｚ７、−ＣＨ２ＮＲｚ７、３〜６員脂環族、または４〜６員ヘテロシクリルで
あり、各Ｒｚ７は独立して、本明細書に記載の値を有し、Ｒｘ６、Ｒｘ６’、Ｒｊ、及び
Ｒｍの少なくとも１個は、水素である。一部の実施形態では、Ｒｘ６、Ｒｘ６’、Ｒｊ、
及びＲｍのそれぞれは独立して、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エ
チル、イソプロピル、シアノ、シクロプロピル、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３
、または−Ｃ≡ＣＨであり、Ｒｘ６、Ｒｘ７、Ｒｊ、及びＲｍの少なくとも２個は、水素
である。
【０１１３】
一部の実施形態では、Ｒｘ６は、水素であり、Ｒｘ６’は、水素であり、Ｒｊ及びＲｍ
は独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオ
ロ脂肪族、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、−Ｎ（Ｒｚ７）２、−Ｃ
（Ｏ）２Ｒｚ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ７）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｚ７）２、−ＣＨ２−
ＯＲｚ７、−ＣＨ２ＮＲｚ７、３〜６員脂環族、または４〜６員ヘテロシクリルであり、
各Ｒｚ７は独立して、本明細書に記載の値を有する。一部の実施形態では、Ｒｘ６は、水
素であり、Ｒｘ６’は、水素であり、Ｒｊ及びＲｍは独立して、水素、クロロ、フルオロ
、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、イソプロピル、シアノ、シクロプロピル、ＣＦ３、
−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−Ｃ≡ＣＨである。一部の実施形態では、Ｒｘ６
は、水素であり、Ｒｘ６’は、水素であり、Ｒｍは、水素であり、Ｒｊは、メチル、エチ
ル、イソプロピル、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シクロプロピル、−Ｃ≡ＣＨ、ま
たは−ＣＦ３である。一部の実施形態では、Ｒｘ６は、水素であり、Ｒｘ６’は、水素で
あり、Ｒｍは、水素であり、Ｒｊは、水素、フルオロ、クロロ、またはメチルである。
【０１１４】
一部の実施形態では、ｍは、０〜２である。一部の実施形態では、ｍは、１〜２である
。一部の実施形態では、ｍは、０〜１である。一部の実施形態では、ｍは、０である。一
部の実施形態では、ｍは、１である。一部の実施形態では、ｍは、２である。
【０１１５】
一部の実施形態では、Ｚ２は、Ｌ−Ｒｅである。
【０１１６】
一部の実施形態では、Ｌは、−Ｌ１−、−Ｖ１−Ｌ２−、または−Ｌ１−Ｖ１−Ｌ２−
であり、Ｌ１、Ｖ１、及びＬ２は、本明細書に記載の値を有する。一部の実施形態では、
Ｌは、−Ｃ（Ｒｆ）（Ｒｆ’）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）
−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−Ｃ（Ｒｆ）（Ｒｆ’）−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−Ｃ（Ｒｆ）（
Ｒｆ’）−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒｆ）（Ｒｆ’）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒｆ）（Ｒｆ’）−Ｓ−、
−Ｃ（Ｒｆ）（Ｒｆ’）−Ｎ（Ｒｇ）−、−Ｃ（Ｒｆ）（Ｒｆ’）−Ｎ（Ｒｇ）−ＣＨ２
−、−Ｃ（Ｒｆ）（Ｒｆ’）−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｒｆ）（Ｒｆ’）−ＣＨ２−ＣＨ２−、
または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒｆ）（Ｒｆ’）−であり、Ｒｆ、Ｒｆ’、及びＲｇは、本明細
書に記載の値を有する。一部の実施形態では、Ｌは、−Ｃ（Ｒｆ）（Ｒｆ’）−、−Ｓ−
、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｒｆ）（Ｒｆ’）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒｆ）（Ｒｆ’）−Ｓ−、−
Ｃ（Ｒｆ）（Ｒｆ’）−Ｎ（Ｒｇ）−、−Ｃ（Ｒｆ）（Ｒｆ’）−ＣＨ２−、または−Ｃ
（Ｒｆ）（Ｒｆ’）−Ｃ≡Ｃ−であり、Ｒｆ、Ｒｆ’、及びＲｇは、本明細書に記載の値
を有する。
【０１１７】
一部の実施形態では、Ｌは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）
−、−ＣＨ（ＮＨ２）−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＮＨ２）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ
）−、
【化２９】
2020023538.tif 000053
である。一部の実施形態では、Ｌは、−ＣＨ（ＯＨ）−、または−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）
−である。一部の実施形態では、Ｌは、−ＣＨ（ＮＨ２）−、または−Ｃ（ＣＨ３）（Ｎ
Ｈ２）−である。一部の実施形態では、Ｌは、−ＣＨ（ＯＨ）−または−ＣＨ（ＮＨ２）
−である。一部の実施形態では、Ｌは、−Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）−または−Ｃ（ＣＨ３）
（ＮＨ２）−である。一部の実施形態では、Ｌは、
【化３０】
2020023538.tif 000054
である。一部の実施形態では、Ｌは、−ＣＨ２−である。一部の実施形態では、Ｌは、−
ＣＨ（ＯＨ）−である。一部の実施形態では、Ｌは、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）−である。
一部の実施形態では、Ｌは、−ＣＨ（ＮＨ２）−である。一部の実施形態では、Ｌは、−
Ｃ（ＣＨ３）（ＮＨ２）−である。一部の実施形態では、Ｌは、−ＣＨ２−ＣＨ２−であ
る。一部の実施形態では、Ｌは、−Ｓ（Ｏ）−である。一部の実施形態では、Ｌは、
【化３１】
2020023538.tif 000055
である。一部の実施形態では、Ｌは、
【化３２】
2020023538.tif 000056
である。一部の実施形態では、Ｌは、
【化３３】
2020023538.tif 000057
である。
【０１１８】
一部の実施形態では、Ｌ１は、Ｃ１〜３アルキレン鎖であり、この場合、１または２個
の飽和炭素原子は、（Ｒｆ）（Ｒｆ’）によって任意に置換されており、任意に１または
２の不飽和度が存在し、Ｒｆ及びＲｆ’は、本明細書に記載の値を有する。一部の実施形
態では、Ｌ１は、−Ｃ（Ｒｆ）（Ｒｆ’）−であり、Ｒｆ及びＲｆ’は、本明細書に記載
の値を有する。一部の実施形態では、Ｌ１は、−ＣＨ２−である。一部の実施形態では、
Ｌ１は、
【化３４】
2020023538.tif 000058
である。
【０１１９】
一部の実施形態では、各Ｒｆは独立して、水素、ヒドロキシル、−Ｎ（Ｒｈ）（Ｒｈ’
）、ヒドロキシル、−ＯＣＨ３、もしくはシクロプロピルで任意に置換されているＣ１〜
４脂肪族、ヒドロキシル、−ＯＣＨ３、もしくはシクロプロピルで任意に置換されている
−Ｏ−Ｃ１〜４脂肪族であるか、または、Ｒｆ’及びそれらが結合している炭素原子と一
緒になってＣ＝ＣＨ２、３〜６員炭素環、またはＮ（プロトン化またはＣ１〜４アルキル
化されていてよい）、４〜６員複素環であって、Ｏ、もしくはＳから選択される1個のヘ
テロ原子を含み、そのヘテロ原子が任意に、複素環の第四級炭素に直接隣接して位置して
いる４〜６員複素環を形成している。一部の実施形態では、各Ｒｆは独立して、水素、ヒ
ドロキシル、Ｎ（Ｒｈ）（Ｒｈ’）、−ＯＣＨ３、シクロプロピル、またはヒドロキシル
もしくは−ＯＣＨ３で任意に置換されているＣ１〜４脂肪族であり、Ｒｈ及びＲｈ’は、
本明細書に記載の値を有するか、または、それらが結合している炭素原子、Ｒｆ及びＲｆ
’と一緒になって、４〜６員複素環であって、Ｎ（プロトン化またはＣ１〜４アルキル化
されていてよい）、Ｏ、もしくはＳから選択される1個のヘテロ原子を含み、そのヘテロ
原子が任意に、複素環の第四級炭素に直接隣接して位置している４〜６員複素環を形成し
ている。一部の実施形態では、各Ｒｆは独立して、水素、ヒドロキシル、Ｎ（Ｒｈ）（Ｒ
ｈ’）、−ＯＣＨ３、シクロプロピル、またはヒドロキシルもしくは−ＯＣＨ３で任意に
置換されているＣ１〜４脂肪族であるか、またはそれらが結合している炭素原子、Ｒｆ及
びＲｆ’と一緒になって、
【化３５】
2020023538.tif 000059
を形成しており、Ｘ９は、本明細書に記載の値を有する。一部の実施形態では、各Ｒｆは
独立して、水素、ヒドロキシル、Ｎ（Ｒｈ）（Ｒｈ’）、Ｃ１〜４アルコキシ、シクロプ
ロピル、またはヒドロキシルもしくは−ＯＣＨ３で任意に置換されているＣ１〜４アルキ
ルである。一部の実施形態では、各Ｒｆは独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、またはシ
クロプロピルである。一部の実施形態では、各Ｒｆは独立して、水素、メチル、エチル、
またはイソプロピルである。一部の実施形態では、各Ｒｆは独立して、水素またはメチル
である。一部の実施形態では、各Ｒｆは、水素である。
【０１２０】
一部の実施形態では、各Ｒｆ’は独立して、水素、ヒドロキシル、−ＯＣＨ３、もしく
はシクロプロピルで任意に置換されているＣ１〜４脂肪族、ヒドロキシル、−ＯＣＨ３、
もしくはシクロプロピルで任意に置換されている−Ｏ−Ｃ１〜４脂肪族であるか、または
Ｒｆ及びそれらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ＝ＣＨ２、３〜６員炭素環、
または４〜６員複素環であって、Ｎ（プロトン化またはＣ１〜４アルキル化されていてよ
い）、Ｏ、もしくはＳから選択される１個のヘテロ原子を含み、そのヘテロ原子が任意に
、複素環の第四級炭素に直接隣接して位置している４〜６員複素環を形成しており、Ｒｆ
が、ヒドロキシルである場合、Ｒｆ’は、ヒドロキシル、−ＯＣＨ３、またはシクロプロ
ピルで任意に置換されている−Ｏ−Ｃ１〜４脂肪族ではない。一部の実施形態では、各Ｒ
ｆ’は独立して、水素、シクロプロピル、またはヒドロキシルもしくは−ＯＣＨ３で任意
に置換されているＣ１〜４脂肪族であるか、またはそれらが結合している炭素原子、Ｒｆ
及びＲｆ’と一緒になって、Ｎ（プロトン化またはＣ１〜４アルキル化されていてよい）
、Ｏ、もしくはＳから選択され、任意に複素環の第四級炭素に直接隣接して位置する1個
のヘテロ原子を含む４〜６員複素環を形成しているか、または、それらが結合している炭
素原子、Ｒｆ及びＲｆ’と一緒になって、
【化３６】
2020023538.tif 000060
を形成しており、Ｘ９は、本明細書に記載の値を有する。一部の実施形態では、各Ｒｆ’
は独立して、水素、シクロプロピル、またはヒドロキシルもしくは−ＯＣＨ３で任意に置
換されているＣ１〜４アルキルである。一部の実施形態では、各Ｒｆ’は独立して、水素
、Ｃ１〜４アルキル、またはシクロプロピルである。一部の実施形態では、各Ｒｆ’は独
立して、水素、メチル、エチル、またはイソプロピルである。一部の実施形態では、各Ｒ
ｆ’は独立して、水素またはメチルである。一部の実施形態では、各Ｒｆ’は独立して、
水素またはメチルである。一部の実施形態では、各Ｒｆ’は、水素である。
【０１２１】
一部の実施形態では、各Ｒｆは独立して、水素、ヒドロキシル、Ｎ（Ｒｈ）（Ｒｈ’）
、−ＯＣＨ３、シクロプロピル、またはヒドロキシルもしくは−ＯＣＨ３で任意に置換さ
れているＣ１〜４脂肪族であり、各Ｒｆ’は独立して、水素、シクロプロピル、またはヒ
ドロキシルもしくは−ＯＣＨ３で任意に置換されているＣ１〜４脂肪族であり、Ｒｆ及び
Ｒｆ’  の少なくとも１個は、少なくとも１個のヘテロ原子を含むか、または、それらが
結合している炭素原子、Ｒｆ及びＲｆ’と一緒になって、４〜６員複素環であって、Ｎ（
プロトン化またはＣ１〜４アルキル化されていてよい）、Ｏ、もしくはＳから選択される
1個のヘテロ原子を含み、そのヘテロ原子が任意に、複素環の第四級炭素に直接隣接して
位置している４〜６員複素環を形成している。一部の実施形態では、それらが結合してい
る炭素原子と一緒に、Ｒｆ及びＲｆ’は、
【化３７】
2020023538.tif 000061
を形成しており、Ｘ９は、本明細書に記載の値を有する。一部の実施形態では、それらが
結合している炭素原子と一緒に、Ｒｆ及びＲｆ’は、
【化３８】
2020023538.tif 000062
を形成している。一部の実施形態では、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｒｆ及
びＲｆ’は、
【化３９】
2020023538.tif 000063
を形成しており、Ｘ９は、本明細書に記載の値を有する。一部の実施形態では、各Ｒｆは
独立して、水素、ヒドロキシル、Ｎ（Ｒｈ）（Ｒｈ’）、Ｃ１〜４アルコキシ、シクロプ
ロピル、またはヒドロキシルもしくは−ＯＣＨ３で任意に置換されているＣ１〜４アルキ
ルであり、各Ｒｆ’は独立して、水素、シクロプロピル、またはヒドロキシルもしくは−
ＯＣＨ３で任意に置換されているＣ１〜４アルキルである。一部の実施形態では、各Ｒｆ
及びＲｆ’は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、またはシクロプロピルであるか、また
は一緒になって、＝ＣＨ２を形成している。一部の実施形態では、各Ｒｆ及びＲｆ’は独
立して、水素、メチル、エチル、またはイソプロピルである。一部の実施形態では、各Ｒ
ｆ及びＲｆ’は独立して、水素またはメチルである。
【０１２２】
一部の実施形態では、Ｒｈ及びＲｈ’はそれぞれ独立して、水素またはＣ１〜４アルキ
ルである。一部の実施形態では、Ｒｈ及びＲｈ’はそれぞれ独立して、水素またはメチル
である。一部の実施形態では、Ｒｈ及びＲｈ’はそれぞれ、水素である。一部の実施形態
では、Ｒｈは、水素またはＣ１〜４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒｈは、水素
またはメチルである。一部の実施形態では、Ｒｈは、水素である。一部の実施形態では、
Ｒｈは、水素またはＣ１〜４アルキルであり、Ｒｈ’は、水素である。一部の実施形態で
は、Ｒｈは、水素またはメチルであり、Ｒｈ’は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ
ｈは、メチルであり、Ｒｈ’は、メチルである。
【０１２３】
一部の実施形態では、Ｘ９は、Ｏ、Ｎ（Ｒｈ）、またはＳであり、Ｒｈは、本明細書に
記載の値を有する。一部の実施形態では、Ｘ９は、Ｏ、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（ＣＨ３）、または
Ｓである。一部の実施形態では、Ｘ９は、Ｏである。一部の実施形態では、Ｘ９は、Ｎ（
Ｈ）である。一部の実施形態では、Ｘ９は、Ｎ（ＣＨ３）である。一部の実施形態では、
Ｘ９は、Ｓである。
【０１２４】
一部の実施形態では、Ｖ１は、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ
（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒｇ）−であり、Ｒｇは、本明細書に記載の値を有する。一部の
実施形態では、Ｖ１は、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（Ｒｇ）−であり、Ｒｇは、本明細書に
記載の値を有する。一部の実施形態では、Ｖ１は、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（
Ｏ）２−である。一部の実施形態では、Ｖ１は、−Ｏ−である。
【０１２５】
一部の実施形態では、Ｒｇは、水素またはＣ１〜４アルキルである。一部の実施形態で
は、Ｒｇは、水素、メチル、エチル、またはイソプロピルである。一部の実施形態では、
Ｒｇは、水素またはメチルである。一部の実施形態では、Ｒｇは、水素である。一部の実
施形態では、Ｒｇは、メチルである。
【０１２６】
一部の実施形態では、Ｌ２は、Ｃ０〜２アルキレン鎖であり、１個の飽和炭素原子は、
（Ｒｆ）（Ｒｆ’）によって任意に置換されており、Ｒｆ及びＲｆ’は、本明細書に記載
の値を有する。一部の実施形態では、Ｌ２は、−Ｃ（Ｒｆ）（Ｒｆ’）−である。一部の
実施形態では、Ｌ２は、−ＣＨ２−である。一部の実施形態では、Ｌ２は、−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２−である。一部の実施形態では、Ｌ２は、存在しない。
【０１２７】
一部の実施形態では、Ｒｅは、（ｉ）水素、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＣＦ３、また
は任意に置換されているＣ１〜４脂肪族（ただし、Ｒｆ及びＲｆ’が存在して環を形成し
ている場合、Ｒｅは、水素ではない）であるか、または（ｉｉ）Ｒｅは、任意に置換され
ている第２の６員アリール、任意に置換されている５〜６員ヘテロアリール、任意に置換
されている３〜７員脂環族、または任意に置換されている４〜７員ヘテロシクリルに任意
で縮合している任意に置換されている６員アリール、任意に置換されている５〜６員ヘテ
ロアリール、任意に置換されている３〜７員脂環族、または任意に置換されている４〜７
員ヘテロシクリルから選択される環である。一部の実施形態では、Ｒｅは、水素、ヒドロ
キシル、ハロゲン、−ＣＦ３、または1個もしくは複数個のヒドロキシル、ハロゲン、も
しくはＣ１〜４アルキルで任意に置換されているＣ１〜４アルキルであるが、ただし、Ｒ
ｆ及びＲｆ’が存在して環を形成している場合、Ｒｅは水素ではない。一部の実施形態で
は、Ｒｅは、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＣＦ３、または1個もしくは複数個のヒドロキ
シル、ハロゲン、もしくはＣ１〜４アルキルで任意に置換されているＣ１〜４アルキルで
ある。
【０１２８】
一部の実施形態では、Ｒｅは、任意に置換されている第２の６員アリール、５〜６員ヘ
テロアリール、３〜７員脂環族、または４〜７員ヘテロシクリルに任意で縮合している３
〜７員脂環族または４〜７員ヘテロシクリルから選択される任意に置換されている環であ
る。一部の実施形態では、Ｒｅは、第２の６員アリール、５〜６員ヘテロアリール、３〜
７員脂環族、または４〜７員ヘテロシクリルに任意で縮合している３〜７員脂環族または
４〜７員ヘテロシクリルから選択される環であり、Ｒｅ環（複数可）は、存在するｎ個の
Ｒ２によって任意に置換されており、ｎ及びＲ２は、本明細書に記載の値を有する。
【０１２９】
一部の実施形態では、Ｒｅは、第２の６員アリール、５〜６員ヘテロアリール、３〜７
員脂環族、または４〜７員ヘテロシクリルに任意で縮合している３〜７員脂環族または４
〜７員ヘテロシクリルから選択される環であり、Ｒｅ環（複数可）は、独立して存在する
１〜３のハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、
Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｓ−Ｃ１〜４脂肪族、Ｓ−Ｃ１〜４
フルオロ脂肪族、−Ｎ（Ｒｚ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒｚ８、−Ｓ（Ｏ）
２Ｒｚ８、−Ｃ（Ｏ）２Ｒｚ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ７）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｚ７）
２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ７）２、−Ｎ（Ｒｚ７）Ｃ（Ｏ）Ｒｚ８、−Ｎ（Ｒｚ７）ＳＯ
２Ｒｚ８、−Ｎ（Ｒｚ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ８、Ｔ２−Ｒｚ９、５〜６員ヘテロアリール、
６員アリール、３〜６員脂環族、または４〜６員ヘテロシクリルによって任意に置換され
ており、かつ１個の飽和炭素において、オキソ、スピロ環式３〜６員炭素環、または４〜
６員複素環で任意に置換されており、各Ｒｚ７は独立して、本明細書に記載の値を有し、
Ｒｚ８、Ｔ２、及びＲｚ９は、本明細書に記載の値を有する。一部の実施形態では、Ｒｅ
は、独立して存在する１〜３のハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１
〜４フルオロ脂肪族、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｓ−Ｃ１〜４
脂肪族、Ｓ−Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、−Ｎ（Ｒｚ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ８、−Ｓ（Ｏ
）Ｒｚ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ８、−Ｃ（Ｏ）２Ｒｚ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ７）２、−Ｓ
（Ｏ）２Ｎ（Ｒｚ７）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ７）２、−Ｎ（Ｒｚ７）Ｃ（Ｏ）Ｒｚ８
、−Ｎ（Ｒｚ７）ＳＯ２Ｒｚ８、−Ｎ（Ｒｚ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ８、Ｔ２−Ｒｚ９、５〜
６員ヘテロアリール、６員アリール、３〜６員脂環族、または４〜６員ヘテロシクリルに
よって任意に置換されていて、かつ１個の飽和炭素において、オキソ、スピロ環式３〜６
員炭素環、または４〜６員複素環で任意に置換されているＲＲであり、各Ｒｚ７は独立し
て、本明細書に記載の値を有し、ＲＲ、Ｒｚ８、Ｔ２、及びＲｚ９は、本明細書に記載の
値を有する。
【０１３０】
一部の実施形態では、Ｒｅは、５〜７員脂環族環、または１個のみのヘテロ原子を有す
る５〜７員ヘテロシクリルであり、その環は任意に置換されている。一部の実施形態では
、Ｒｅは、５〜７員脂環族環、または１個のみのヘテロ原子を有する５〜７員ヘテロシク
リルであり、その環は、存在するｎ個のＲ２によって任意に置換されており、ｎ及びＲ２
は、本明細書に記載の値を有する。一部の実施形態では、Ｒｅは、５〜７員脂環族環、ま
たは１個のみのヘテロ原子を有する５〜７員ヘテロシクリルであり、その環は、独立して
存在する１〜３のハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ
脂肪族、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｓ−Ｃ１〜４脂肪族、Ｓ−
Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、−Ｎ（Ｒｚ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒｚ８、−
Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ８、−Ｃ（Ｏ）２Ｒｚ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ７）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（
Ｒｚ７）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ７）２、−Ｎ（Ｒｚ７）Ｃ（Ｏ）Ｒｚ８、−Ｎ（Ｒｚ
７）ＳＯ２Ｒｚ８、−Ｎ（Ｒｚ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ８、Ｔ２−Ｒｚ９、５〜６員ヘテロア
リール、６員アリール、３〜６員脂環族、または４〜６員ヘテロシクリルによって任意に
置換されており、かつ１個の飽和炭素において、オキソ、スピロ環式３〜６員炭素環、ま
たは４〜６員複素環で任意に置換されており、各Ｒｚ７は独立して、本明細書に記載の値
を有し、Ｒｚ８、Ｔ２、及びＲｚ９は、本明細書に記載の値を有する。
【０１３１】
一部の実施形態では、Ｒｅは、
【化４０】
2020023538.tif 000064
【化４１】
2020023538.tif 000065
である（式中、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ３’、Ｒｅ１、Ｒｅ１’、及びＲｅ２は、本明細書
に記載の値を有し、破線は、単結合または二重結合を示す）。一部の実施形態では、Ｒｅ
は（ｂ−ｉ）である（式中、Ｅ１、Ｒｅ１、及びＲｅ１’が本明細書に記載の値を有する
）。一部の実施形態では、Ｒｅは（ｂ−ｉｉ）である（式中、Ｅ１が本明細書に記載の値
を有する）。一部の実施形態では、Ｒｅは（ｂ−ｉｉｉ）である（式中、Ｅ２が本明細書
に記載の値を有し、破線が単結合または二重結合を示す）。一部の実施形態では、Ｒｅは
（ｂ−ｉｖ）である（式中、Ｅ３、Ｒｅ１、Ｒｅ１’、及びＲｅ２が本明細書に記載の値
を有し、破線が単結合または二重結合を示す）。一部の実施形態では、Ｒｅは（ｂ−ｖ）
である（式中、Ｅ３’、Ｒｅ１、Ｒｅ１’、及びＲｅ２が本明細書に記載の値を有する）
。一部の実施形態では、Ｒｅは（ｂ−ｖｉ）である（式中、Ｒｅ１、Ｒｅ１’、及びＲｅ
２が本明細書に記載の値を有する）。一部の実施形態では、Ｅ１は、ＮまたはＣ（Ｈ）で
ある。一部の実施形態では、Ｅ２は、Ｏ、Ｓ、またはＣＨ２である。一部の実施形態では
、Ｅ３は、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒｅ３）、またはＣ（Ｈ）（Ｒｅ３）であり、Ｒｅ３は、本明細
書に記載の値を有する。一部の実施形態では、Ｅ３’は、Ｏ、Ｎ（Ｒｅ３）、またはＣ（
Ｈ）（Ｒｅ３）であり、Ｒｅ３は、本明細書に記載の値を有する。一部の実施形態では、
Ｒｅ１及びＲｅ１’はそれぞれ独立して、水素またはフルオロである。一部の実施形態で
は、Ｒｅ２は、水素またはメチルである。一部の実施形態では、Ｒｅ３は、水素またはメ
チルである。
【０１３２】
一部の実施形態では、Ｒｅは、第２の６員アリール、５〜６員ヘテロアリール、３〜７
員脂環族、または４〜７員ヘテロシクリルに任意で縮合している６員アリールまたは５〜
６員ヘテロアリールであり、Ｒｅ環（複数可）は、任意に置換されている。一部の実施形
態では、Ｒｅは、第２の６員アリール、５〜６員ヘテロアリール、３〜７員脂環族、また
は４〜７員ヘテロシクリルに任意で縮合している６員アリールまたは５〜６員ヘテロアリ
ールであり、Ｒｅ環（複数可）は、独立して存在するｎ個のＲ２で任意に置換されており
、ｎ及びＲ２は、本明細書に記載の値を有する。一部の実施形態では、Ｒｅは、第２の６
員アリール、５〜６員ヘテロアリール、３〜７員脂環族、または４〜７員ヘテロシクリル
に任意で縮合している６員アリールまたは５〜６員ヘテロアリールであり、Ｒｅ環（複数
可）は、独立して存在する１〜３のハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜４脂肪族、
Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ
ｚ７）２、−Ｃ（Ｏ）２Ｒｚ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ７）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｚ７）
２、−ＣＨ２−ＯＲｚ７、−ＣＨ２ＮＲｚ７、または３〜６員脂環族もしくは４〜６員ヘ
テロシクリルで任意に置換されており、各Ｒｚ７は独立して、本明細書に記載の値を有す
る。一部の実施形態では、Ｒｅは、独立して存在する１〜３のクロロ、フルオロ、ブロモ
、ヨード、メチル、エチル、シアノ、シクロプロピル、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２
ＣＨ３、または−Ｃ≡ＣＨで任意に置換されている６員アリールまたは５〜６員ヘテロア
リールである。
【０１３３】
一部の実施形態では、Ｒｅは、
【化４２】
2020023538.tif 000066
である(式中、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、及びＲｅ４は、本明細書に記載の値を有する)。一部の
実施形態では、Ｒｅは（ｂ−ｖｉｉ）である(式中、Ｅ４及びＲｅ４が本明細書に記載の
値を有する)。一部の実施形態では、Ｒｅは（ｂ−ｖｉｉｉ）である（式中、Ｅ５、Ｅ６
、及びＲｅ４が本明細書に記載の値を有する）。一部の実施形態では、Ｒｅは、
【化４３】
2020023538.tif 000067
である（式中、Ｅ５、Ｅ６、Ｒｅ６、Ｒｅ７、及びＲｅ８は、本明細書に記載の値を有す
る）。
【０１３４】
一部の実施形態では、Ｅ４は、Ｓ、Ｏ、またはＮ（Ｒｎ４）であり、Ｒｎ４は、本明細
書に記載の値を有する。一部の実施形態では、Ｅ４は、ＳまたはＯである。一部の実施形
態では、Ｅ４は、Ｓである。一部の実施形態では、Ｅ４は、Ｏである。
【０１３５】
一部の実施形態では、Ｒｅ４は、水素、メチル、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、
シアノ、または−ＣＦ３である。一部の実施形態では、Ｒｅ４は、水素、メチル、クロロ
、フルオロ、シアノ、または−ＣＦ３である。一部の実施形態では、Ｒｅ４は、水素、メ
チル、クロロ、またはフルオロである。一部の実施形態では、Ｒｅ４は、水素またはメチ
ルである。一部の実施形態では、Ｒｅ４は、水素である。
【０１３６】
一部の実施形態では、Ｅ５は、ＮまたはＣ（Ｒｅ５）であり、Ｒｅ５は、本明細書に記
載の値を有する。一部の実施形態では、Ｅ５は、Ｃ（Ｒｅ５）であり、Ｒｅ５は、本明細
書に記載の値を有する。一部の実施形態では、Ｅ５は、ＮまたはＣ（Ｈ）である。一部の
実施形態では、Ｅ５は、Ｃ（Ｈ）である。一部の実施形態では、Ｅ５は、Ｎである。
【０１３７】
一部の実施形態では、Ｒｅ５は、水素、ハロゲン、メチル、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、
−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、または−Ｃ≡ＣＨである。一部の実施形態では、
Ｒｅ５は、水素、ハロゲン、メチル、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、または−Ｃ≡ＣＨである。
一部の実施形態では、Ｒｅ５は、水素またはハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒｅ
５は、水素、フルオロ、またはクロロである。一部の実施形態では、Ｒｅ５は、水素、メ
チル、フルオロ、またはクロロである。一部の実施形態では、Ｒｅ５は、水素である。
【０１３８】
一部の実施形態では、Ｅ６は、ＮまたはＣ（Ｈ）である。一部の実施形態では、Ｅ６は
、Ｎである。一部の実施形態では、Ｅ６は、Ｃ（Ｈ）である。
【０１３９】
一部の実施形態では、Ｒｅ６は、水素、ハロゲン、メチル、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、
−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、または−Ｃ≡ＣＨである。一部の実施形態では、
Ｒｅ６は、水素、ハロゲン、メチル、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、または−Ｃ≡ＣＨである。
一部の実施形態では、Ｒｅ６は、水素またはハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒｅ
６は、水素、フルオロ、またはクロロである。一部の実施形態では、Ｒｅ６は、水素、メ
チル、フルオロ、またはクロロである。一部の実施形態では、Ｒｅ６は、水素である。
【０１４０】
一部の実施形態では、Ｒｅ７は、水素、ハロゲン、メチル、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、
−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、または−Ｃ≡ＣＨである。一部の実施形態では、
Ｒｅ７は、水素、ハロゲン、メチル、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、または−Ｃ≡ＣＨである。
一部の実施形態では、Ｒｅ７は、水素またはハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒｅ
７は、水素、フルオロ、またはクロロである。一部の実施形態では、Ｒｅ７は、水素、メ
チル、フルオロ、またはクロロである。一部の実施形態では、Ｒｅ７は、水素である。
【０１４１】
一部の実施形態では、Ｒｅ８は、水素、ハロゲン、メチル、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、
−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、または−Ｃ≡ＣＨである。一部の実施形態では、
Ｒｅ８は、水素、ハロゲン、メチル、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、または−Ｃ≡ＣＨである。
一部の実施形態では、Ｒｅ８は、水素またはハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒｅ
８は、水素、フルオロ、またはクロロである。一部の実施形態では、Ｒｅ８は、水素、メ
チル、フルオロ、またはクロロである。一部の実施形態では、Ｒｅ８は、水素である。
【０１４２】
一部の実施形態では、Ｒｅ５、Ｒｅ６、Ｒｅ７、及びＲｅ８のそれぞれは独立して、水
素、ハロゲン、メチル、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、または−Ｃ≡ＣＨであり、Ｒｅ５、Ｒｅ
６、Ｒｅ７、及びＲｅ８の少なくとも１個は、水素である。一部の実施形態では、Ｒｅ５
、Ｒｅ６、Ｒｅ７、及びＲｅ８のそれぞれは独立して、水素、ハロゲン、メチル、−ＯＣ
Ｈ３、−ＣＦ３、または−Ｃ≡ＣＨであり、Ｒｅ５、Ｒｅ６、Ｒｅ７、及びＲｅ８の少な
くとも２個は、水素である。
【０１４３】
一部の実施形態では、Ｒｅ６は、水素、フルオロ、またはクロロであり、Ｒｅ７は、水
素、フルオロ、またはクロロであり、Ｒｅ８は、水素、ハロゲン、メチル、−ＯＣＨ３、
またはシアノであり、Ｒｅ６、Ｒｅ７、及びＲｅ８の少なくとも１個は、水素である。一
部の実施形態では、Ｒｅ６は、水素、フルオロ、またはクロロであり、Ｒｅ７は、水素、
フルオロ、またはクロロであり、Ｒｅ８は、水素、ハロゲン、メチル、−ＯＣＨ３、また
はシアノであり、Ｒｅ６、Ｒｅ７、及びＲｅ８の少なくとも２個は、水素である。
【０１４４】
一部の実施形態では、ＲＲは、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾ
リル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリ
ル、トリアゾリル、チアジアゾリル、フェニル、ナフチル、ピラニル、ピリジル、ピリダ
ジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリジニル、イミダゾピリジル
、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル
、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾチ
アジアゾリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロリル、
ピラゾロピリミジニル、プリニル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリニル、
テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、シノリニル、フタラジニル
、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、テトラヒドロフラニ
ル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、インダニル、テ
トラヒドロインダゾリル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピロリニル、デ
カヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジアゼピニル、
オキサアゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、チオモルホリニル、キヌクリジニル、
フェナントリジニル、テトラヒドロナフチル、オキソジヒドロピリジル、インドリニル、
ベンゾジオキサニル、クロマニル、オキセタニル、シクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シ
クロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ビシクロヘプタニル、アザビシ
クロオクタニル、オキサビシクロオクタニル、ビシクロノニル、ビシクロオクタニル、ま
たはアダマンチルである。一部の実施形態では、ＲＲは、フラニル、チエニル、フェニル
、ナフチル、ピリジル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、シクロヘキシル、またはシク
ロヘキセニルである。
【０１４５】
一部の実施形態では、Ｚ２は、水素である。一部の実施形態では、Ｚ２は、クロロであ
り、Ｚ１は、水素、ハロゲン、メチル、またはシアノではない。
【０１４６】
一部の実施形態では、Ｒｂは、水素であるか、またはそれが結合している酸素と一緒に
、プロドラッグを形成している。一部の実施形態では、Ｒｂは、水素または−Ｃ（Ｏ）−
Ｒｂｘであり、Ｒｂｘは、本明細書に記載の値を有する。一部の実施形態では、Ｒｂは、
水素である。一部の実施形態では、Ｒｂは、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂｘであり、Ｒｂｘは、本明
細書に記載の値を有する。
【０１４７】
一部の実施形態では、Ｒｂｘは、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ（Ｒｂｙ）−ＮＨ２、ピロ
リジニル、または−Ｌｂ−ＯＰＯ３Ｈ２であり、Ｌｂ及びＲｂｙは、本明細書に記載の値
を有する。一部の実施形態では、Ｒｂｘは、−ＣＨ（Ｒｂｙ）−ＮＨ２であり、Ｒｂｙは
、本明細書に記載の値を有する。一部の実施形態では、Ｒｂｘは、−Ｌｂ−ＯＰＯ３Ｈ２
であり、Ｌｂは、本明細書に記載の値を有する。一部の実施形態では、Ｒｂｘは、Ｃ１〜
４アルキルである。
【０１４８】
一部の実施形態では、Ｒｂｙは、ヒドロキシル、フェニル、フェノリル、イミダゾリル
、カルボキシル、アミノ、グアニジノ、−ＳＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはインドリ
ルで任意に置換されているＣ１〜４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒｂｙは、ヒ
ドロキシル、フェニル、カルボキシル、アミノ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２で任意に置換さ
れているＣ１〜４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒｂｙは、Ｃ１〜４アルキルで
ある。一部の実施形態では、Ｒｂｙは、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、ブチ
ル、またはイソブチルである。一部の実施形態では、Ｒｂｙは、メチル、エチル、イソプ
ロピル、またはイソブチルである。一部の実施形態では、Ｒｂｙは、メチルである。一部
の実施形態では、Ｒｂｙは、エチルである。一部の実施形態では、Ｒｂｙは、イソプロピ
ルである。一部の実施形態では、Ｒｂｙは、イソブチルである。
【０１４９】
一部の実施形態では、Ｌｂは、Ｃ１〜４アルキレンまたは−（ＣＨ２）ｎ１−フェニレ
ン−（ＣＨ２）ｎ２−から選択される二価リンカーであり、ｎ１は、０または１であり、
ｎ２は、１または２である。一部の実施形態では、Ｌｂは、Ｃ１〜４アルキレンである。
一部の実施形態では、Ｌｂは、Ｃ１〜４メチレンである。一部の実施形態では、Ｌｂは、
Ｃ１〜４エチレンである。一部の実施形態では、Ｌｂは、−（ＣＨ２）ｎ１−フェニレン
−（ＣＨ２）ｎ２−であり、ｎ１は、０または１であり、ｎ２は、１または２である。一
部の実施形態では、Ｌｂは、−フェニレン−（ＣＨ２）ｎ２−であり、ｎ２は、１または
２である。一部の実施形態では、Ｌｂは、−ＣＨ２−フェニレン−（ＣＨ２）ｎ２−であ
り、ｎ２は、１または２である。一部の実施形態では、Ｌｂは、−（ＣＨ２）ｎ１−フェ
ニレン−ＣＨ２−であり、ｎ１は、０または１である。一部の実施形態では、Ｌｂは、−
（ＣＨ２）ｎ１−フェニレン−（ＣＨ２）ｎ２−であり、ｎ１は、０または１であり、ｎ
２は、２である。
【０１５０】
一部の実施形態では、下記の少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少な
くとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、またはすべてが当てはまる：Ｙは、−Ｏ
−である、Ｒａは、ヒドロキシルである、Ｒａ’は、水素である、Ｒｃは、水素である、
Ｘ１は、Ｎである、Ｒｄは、水素である、またはＸ３は、Ｃ（Ｈ）である。一部の実施形
態では、下記の少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少
なくとも５つ、少なくとも６つ、またはすべてが当てはまる：Ｙは、−Ｏ−である、Ｒａ
は、水素である、Ｒａ’は、水素である、Ｒｃは、水素である、Ｘ１は、Ｎである、Ｒｄ
は、水素である、またはＸ３は、Ｃ（Ｈ）である。
【０１５１】
一部の実施形態では、ｎは、１〜５である。一部の実施形態では、ｎは、１〜４である
。一部の実施形態では、ｎは、１〜３である。一部の実施形態では、ｎは、１〜２である
。一部の実施形態では、ｎは、１である。
【０１５２】
一部の実施形態では、存在するＲ２はそれぞれ独立して、−Ｒ２ａ、−Ｔ３−Ｒ２ｄ、
−Ｔ３−Ｒ２ａ、または−Ｖ２−Ｔ３−Ｒ２ｄであり、Ｒ２ａ、Ｔ３、Ｒ２ｄ、Ｖ２、及
びＴ３は、本明細書に記載の値を有する。一部の実施形態では、存在するＲ２はそれぞれ
独立して、−Ｒ２ａまたはＴ３−Ｒ２ａであり、Ｒ２ａ及びＴ３は、本明細書に記載の値
を有する。一部の実施形態では、存在するＲ２はそれぞれ独立して、−Ｒ２ａであり、Ｒ
２ａは、本明細書に記載の値を有する。一部の実施形態では、存在するＲ２はそれぞれ独
立して、ハロゲン、−Ｒ２ｃ、−Ｎ（Ｒ２ｂ）２、−ＯＲ２ｂ、−ＳＲ２ｃ、Ｃ１〜６脂
肪族、またはＣ１〜６フルオロ脂肪族であり、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、本明細書に記載の値
を有する。
【０１５３】
一部の実施形態では、存在するＲ２ａはそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ
２、−Ｒ２ｃ、−Ｎ（Ｒ２ｂ）２、−ＯＲ２ｂ、−ＳＲ２ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２ｃ、−Ｓ（
Ｏ）２Ｒ２ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ｂ）２、−
Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ｂ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ｂ）２、−Ｎ（Ｒ２ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２
ｂ、−Ｎ（Ｒ２ｅ）ＳＯ２Ｒ２ｃ、−Ｎ（Ｒ２ｅ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ｂ、−Ｎ（Ｒ２ｅ）Ｃ
（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ｂ）２、−Ｎ（Ｒ２ｅ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２ｂ）２、もしくは−Ｓｉ（Ｒ２ｃ
）３、またはＣ１〜６脂肪族もしくはＣ１〜６ハロ脂肪族であり、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及び
Ｒ２ｅは、本明細書に記載の値を有する。
【０１５４】
一部の実施形態では、存在するＲ２ｂはそれぞれ独立して、水素、またはＣ１〜６脂肪
族、Ｃ１〜６ハロ脂肪族、３〜１０員脂環族、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択さ
れる１〜５のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、もし
くは窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５のヘテロ原子を有する５〜１０
員ヘテロアリールから選択される基であるか、または存在する２つのＲ２ｂは、それらが
結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から選択される０〜１の追
加のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリルを形成している。
【０１５５】
一部の実施形態では、存在するＲ２ｃはそれぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、Ｃ１〜
Ｃ６ハロ脂肪族、３〜１０員脂環族、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜
５のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、
酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロア
リールから選択される基である。
【０１５６】
一部の実施形態では、存在するＲ２ｄはそれぞれ独立して、水素、または３〜１０員脂
環族、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５のヘテロ原子を有する４〜１
０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、もしくは窒素、酸素、及び硫黄から独立して
選択される１〜５のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される基であ
る。
【０１５７】
一部の実施形態では、存在するＲ２ｅはそれぞれ独立して、水素またはＣ１〜６脂肪族
基である。
【０１５８】
一部の実施形態では、存在するＶ２はそれぞれ独立して、−Ｎ（Ｒ２ｅ）−、−Ｏ−、
−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
（Ｒ２ｅ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ｅ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ｅ）−、−Ｎ（Ｒ２
ｅ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２ｅ）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ２ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２ｅ
）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ｅ）−、−Ｎ（Ｒ２ｅ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２ｅ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、ま
たは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ｅ）−Ｏ−であり、Ｒ２ｅは、本明細書に記載の値を有する。
【０１５９】
一部の実施形態では、存在するＴ３はそれぞれ、Ｃ１〜６アルキレン鎖であり、そのア
ルキレン鎖は、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ
（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）−、−Ｏ
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ４）
Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）
−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−Ｏ−によって任意に中断されている
か、またはＴ３またはその部分は、３〜７員脂環族または４〜７員ヘテロシクリルの部分
を任意に形成しており、Ｒ４は、水素または、Ｃ１〜４脂肪族基である。
【０１６０】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化学成分は、式（Ｘ−ａ）：
【化４４】
2020023538.tif 000068
またはその薬学的に許容される塩によって表される（式中、
アステリスクを付された位置に示されている立体化学的配置は、絶対立体化学を示し、
Ｒａは、水素であり、Ｒａ’は、水素であり、Ｒａは、水素であり、Ｒａ’は、フルオ
ロであり、Ｒａは、フルオロであり、かつＲａ’は、フルオロであるか、またはＲａは、
ＯＨであり、かつＲａ’は、水素であり、
Ｚ１は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｒｚ３、−Ｓ−Ｒｚ３、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｚ３、また
は−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｚ３であり、
Ｒｚ３は、フェニル、５〜７員脂環族、５〜７員ヘテロシクリル、またはＣ１〜４脂肪
族であり、それらのいずれも、独立して選択される１個または複数個のＲｚ４で置換され
ていてよく、
Ｒｚ４は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪
族、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、−Ｎ（Ｒｚ５）２、−Ｃ（Ｏ）
Ｒｚ６、−Ｃ（Ｏ）２Ｒｚ５、５−もしくは６員脂環族もしくはヘテロシクリル、または
独立して選択される１個もしくは複数個のハロゲンで任意に置換されているフェニルであ
り、
各Ｒｚ５は独立して、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒｚ６は、Ｃ１〜４アルキルであり、
Ｘ４は、ＯまたはＮ（Ｒｎ４）であり、
Ｒｎ４は、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｘ６は、ＮまたはＣ（Ｒｘ６）であり、
Ｒｘ６、Ｒｘ６’、Ｒｊ及びＲｍのそれぞれは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ
ル、シアノ、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４
フルオロアルコキシ、−Ｎ（Ｒｚ７）２、−Ｃ（Ｏ）２Ｒｚ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ７）
２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｚ７）２、−ＣＨ２−ＯＲｚ７、−ＣＨ２ＮＲｚ７、３〜６員脂
環族、または４〜６員ヘテロシクリルであり、Ｒｘ６、Ｒｘ６’、Ｒｊ、及びＲｍの少な
くとも１個は、水素であり、
各Ｒｚ７は独立して、水素またはＣ１〜４アルキルである）。
【０１６１】
直前に記載した一部のそのような実施形態では、
Ｚ１は、水素、ハロゲン、シアノ、または1個もしくは複数個のヒドロキシル、Ｃ１〜
４アルコキシ、−Ｎ（Ｒｚ５）２、もしくは独立して選択されるもう１個のハロゲンで任
意に置換されているフェニルで任意に置換されているＣ１〜４脂肪族であり、
Ｘ４は、ＯまたはＮ（Ｈ）であり、
Ｘ６は、ＮまたはＣ（Ｈ）であり、
Ｒｘ６’は、水素であり、
Ｒｍは、水素、フルオロ、またはクロロであり、
Ｒｊは、メチル、エチル、イソプロピル、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シクロプ
ロピル、−Ｃ≡ＣＨ、または−ＣＦ３である。
【０１６２】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化学成分は、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［７−クロロ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリン−１−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン
−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛５−クロロ−４−［７−クロロ−１，２，３
，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン
−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［７−クロロ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリン−１−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］
アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛５−クロロ−４−［７−クロロ−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリ
ミジン−４−イル］アミノ｝−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマ
ート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ
−イソクロメン−１−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４
−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメ
ン−１−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミ
ノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛５−クロロ−４−［７−クロロ−３，４−ジ
ヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４
−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ
−イソクロメン−１−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミ
ノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
またはその薬学的に許容される塩である。
【０１６３】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化学成分は、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｒ）−７−クロロ−１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）
ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマー
ト、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛５−クロロ−４−［７−クロロ−１，２，３
，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン
−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［７−クロロ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリン−１−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］
アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛５−クロロ−４−［７−クロロ−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリ
ミジン−４−イル］アミノ｝−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマ
ート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｒ）−７−クロロ−３，４−ジヒ
ドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリ
ミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［（１Ｒ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−
イソクロメン−１−イル］−５−メチル−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−
イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛５−クロロ−４−［７−クロロ−３，４−ジ
ヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４
−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛４−［７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ
−イソクロメン−１−イル］−２−チエニル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミ
ノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファマート、
またはその薬学的に許容される塩である。
【０１６４】
一部の実施形態では、下記の化学成分を提供する：
【表Ａ−１】
2020023538.tif 000069
【表Ａ−２】
2020023538.tif 000070
【表Ａ−３】
2020023538.tif 000071
【表Ａ−４】
2020023538.tif 000072
【表Ａ−５】
2020023538.tif 000073
【表Ａ−６】
2020023538.tif 000074
【表Ａ−７】
2020023538.tif 000075
【表Ａ−８】
2020023538.tif 000076
【表Ａ−９】
2020023538.tif 000077
またはその薬学的に許容される塩。
【０１６５】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化学成分は、式（Ｘ−ｂ）：
【化４５】
2020023538.tif 000078
またはその薬学的に許容される塩によって表される（式中、
アステリスクを付された位置に示されている立体化学的配置は、絶対立体化学を示し、
Ｒａは、水素であり、かつＲａ’は、水素であり、Ｒａは、水素であり、かつＲａ’は
、フルオロであり、Ｒａは、フルオロであり、かつＲａ’は、フルオロであるか、または
Ｒａは、ＯＨであり、かつＲａ’は、水素であり、
Ｚ１は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｒｚ３、−Ｓ−Ｒｚ３、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｚ３、また
は−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｚ３であり、
Ｒｚ３は、フェニル、５〜７員脂環族、５〜７員ヘテロシクリル、またはＣ１〜４脂肪
族であり、それらのいずれも、独立して選択される１個または複数個のＲｚ４で置換され
ていてよく、
Ｒｚ４は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪
族、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、−Ｎ（Ｒｚ５）２、−Ｃ（Ｏ）
Ｒｚ６、−Ｃ（Ｏ）２Ｒｚ５、５−もしくは６員脂環族もしくはヘテロシクリル、または
独立して選択される１個または複数個のハロゲンで任意に置換されているフェニルであり
、
各Ｒｚ５は独立して、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒｚ６は、Ｃ１〜４アルキルであり、
Ｘ４は、ＯまたはＮ（Ｒｎ４）であり、
Ｒｎ４は、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｘ６は、ＮまたはＣ（Ｒｘ６）であり、
Ｒｘ６、Ｒｘ６’、Ｒｊ、及びＲｍのそれぞれは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキ
シル、シアノ、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜
４フルオロアルコキシ、−Ｎ（Ｒｚ７）２、−Ｃ（Ｏ）２Ｒｚ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ７
）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｚ７）２、−ＣＨ２−ＯＲｚ７、−ＣＨ２Ｎ（Ｒｚ７）２、３
〜６員脂環族、または４〜６員ヘテロシクリルであり、Ｒｘ６、Ｒｘ６’、Ｒｊ、及びＲ
ｍの少なくとも１個は、水素であり、
各Ｒｚ７は独立して、水素またはＣ１〜４アルキルである）。
【０１６６】
直前に記載した一部のそのような実施形態では、
Ｚ１は、水素、ハロゲン、シアノ、または１個もしくは複数個のヒドロキシル、Ｃ１〜
４アルコキシ、−Ｎ（Ｒｚ５）２、もしくは独立して選択されるもう１個のハロゲンで任
意に置換されているフェニルで任意に置換されているＣ１〜４脂肪族であり、
Ｘ４は、ＯまたはＮ（Ｈ）であり、
Ｘ６は、ＮまたはＣ（Ｈ）であり、
Ｒｘ６’は、水素であり、
Ｒｍは、水素、フルオロ、またはクロロであり、
Ｒｊは、メチル、エチル、イソプロピル、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シクロプ
ロピル、−Ｃ≡ＣＨ、または−ＣＦ３である］。
【０１６７】
式（Ｉ）の化学成分の代表的な例を、下記の表１において示す。
【表１−１】
2020023538.tif 000079
【表１−２】
2020023538.tif 000080
【表１−３】
2020023538.tif 000081
【表１−４】
2020023538.tif 000082
【表１−５】
2020023538.tif 000083
【表１−６】
2020023538.tif 000084
【表１−７】
2020023538.tif 000085
【表１−８】
2020023538.tif 000086
【表１−９】
2020023538.tif 000087
【表１−１０】
2020023538.tif 000088
【表１−１１】
2020023538.tif 000089
【表１−１２】
2020023538.tif 000090
【表１−１３】
2020023538.tif 000091
【表１−１４】
2020023538.tif 000092
【表１−１５】
2020023538.tif 000093
【表１−１６】
2020023538.tif 000094
【表１−１７】
2020023538.tif 000095
【表１−１８】
2020023538.tif 000096
【表１−１９】
2020023538.tif 000097
【表１−２０】
2020023538.tif 000098
【表１−２１】
2020023538.tif 000099
【表１−２２】
2020023538.tif 000100
【表１−２３】
2020023538.tif 000101
【表１−２４】
2020023538.tif 000102
【表１−２５】
2020023538.tif 000103
【表１−２６】
2020023538.tif 000104
【表１−２７】
2020023538.tif 000105
【表１−２８】
2020023538.tif 000106
【表１−２９】
2020023538.tif 000107
【表１−３０】
2020023538.tif 000108
【表１−３１】
2020023538.tif 000109
【表１−３２】
2020023538.tif 000110
【表１−３３】
2020023538.tif 000111
【表１−３４】
2020023538.tif 000112
【表１−３５】
2020023538.tif 000113
【表１−３６】
2020023538.tif 000114
【表１−３７】
2020023538.tif 000115
【表１−３８】
2020023538.tif 000116
【表１−３９】
2020023538.tif 000117
【表１−４０】
2020023538.tif 000118
【表１−４１】
2020023538.tif 000119
【表１−４２】
2020023538.tif 000120
【表１−４３】
2020023538.tif 000121
【表１−４４】
2020023538.tif 000122
【表１−４５】
2020023538.tif 000123
【表１−４６】
2020023538.tif 000124
【表１−４７】
2020023538.tif 000125
【表１−４８】
2020023538.tif 000126
【表１−４９】
2020023538.tif 000127
【表１−５０】
2020023538.tif 000128
【表１−５１】
2020023538.tif 000129
【表１−５２】
2020023538.tif 000130
【表１−５３】
2020023538.tif 000131
【０１６８】
表１における化学成分を、次の化学名によって特定することもできる：
【表２−１】
2020023538.tif 000132
【表２−２】
2020023538.tif 000133
【表２−３】
2020023538.tif 000134
【表２−４】
2020023538.tif 000135
【表２−５】
2020023538.tif 000136
【表２−６】
2020023538.tif 000137
【表２−７】
2020023538.tif 000138
【表２−８】
2020023538.tif 000139
【表２−９】
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【表２−１０】
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【表２−１１】
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【表２−１２】
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【表２−１３】
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【表２−１４】
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【表２−１５】
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【表２−１６】
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【表２−１７】
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【表２−１８】
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【表２−１９】
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【表２−２０】
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【表２−２１】
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【表２−２２】
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【表２−２３】
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【表２−２４】
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【表２−２５】
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【表２−２６】
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【表２−２７】
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【表２−２８】
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【表２−２９】
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【表２−３０】
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【表２−３１】
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【表２−３２】
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【表２−３３】
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【表２−３４】
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【表２−３５】
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【表２−３６】
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【表２−３７】
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【表２−３８】
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【表２−３９】
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【表２−４０】
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【表２−４１】
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【表２−４２】
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【表２−４３】
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【表２−４４】
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【表２−４５】
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【表２−４６】
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【表２−４７】
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【表２−４８】
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【表２−４９】
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【表２−５０】
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【表２−５１】
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【表２−５２】
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【表２−５３】
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【表２−５４】
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【表２−５５】
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【表２−５６】
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【表２−５７】
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【表２−５８】
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【表２−５９】
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【表２−６０】
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【表２−６１】
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【表２−６２】
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【表２−６３】
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【表２−６４】
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【表２−６５】
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【表２−６６】
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【表２−６７】
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【表２−６８】
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【表２−６９】
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【表２−７０】
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【表２−７１】
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【表２−７２】
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【表２−７３】
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【表２−７４】
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【表２−７５】
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【表２−７６】
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【表２−７７】
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【表２−７８】
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【表２−７９】
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【表２−８０】
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【表２−８１】
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【表２−８２】
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【表２−８３】
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【表２−８４】
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【表２−８５】
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【表２−８６】
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【表２−８７】
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【表２−８８】
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【表２−８９】
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【表２−９０】
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【表２−９１】
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【表２−９２】
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【表２−９３】
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【表２−９４】
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【表２−９５】
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【表２−９６】
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【表２−９７】
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【表２−９８】
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【表２−９９】
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【表２−１００】
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【表２−１０１】
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【表２−１０２】
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【表２−１０３】
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【表２−１０４】
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【表２−１０５】
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【表２−１０６】
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【表２−１０７】
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【表２−１０８】
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【表２−１０９】
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【表２−１１０】
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【表２−１１１】
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【表２−１１２】
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【表２−１１３】
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【表２−１１４】
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【表２−１１５】
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【表２−１１６】
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【表２−１１７】
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【表２−１１８】
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【表２−１１９】
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【表２−１２０】
2020023538.tif 000251
【表２−１２１】
2020023538.tif 000252
【表２−１２２】
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【表２−１２３】
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【表２−１２４】
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【表２−１２５】
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【表２−１２６】
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【表２−１２７】
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【表２−１２８】
2020023538.tif 000259
【表２−１２９】
2020023538.tif 000260
【表２−１３０】
2020023538.tif 000261
【表２−１３１】
2020023538.tif 000262
【表２−１３２】
2020023538.tif 000263
【表２−１３３】
2020023538.tif 000264
【表２−１３４】
2020023538.tif 000265
【表２−１３５】
2020023538.tif 000266
【表２−１３６】
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【表２−１３７】
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【表２−１３８】
2020023538.tif 000269
【表２−１３９】
2020023538.tif 000270
【表２−１４０】
2020023538.tif 000271
【表２−１４１】
2020023538.tif 000272
【表２−１４２】
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【表２−１４３】
2020023538.tif 000274
【表２−１４４】
2020023538.tif 000275
【表２−１４５】
2020023538.tif 000276
【表２−１４６】
2020023538.tif 000277
【表２−１４７】
2020023538.tif 000278
【表２−１４８】
2020023538.tif 000279
【表２−１４９】
2020023538.tif 000280
【表２−１５０】
2020023538.tif 000281
【表２−１５１】
2020023538.tif 000282
【表２−１５２】
2020023538.tif 000283
【表２−１５３】
2020023538.tif 000284
【表２−１５４】
2020023538.tif 000285
【表２−１５５】
2020023538.tif 000286
【表２−１５６】
2020023538.tif 000287
【表２−１５７】
2020023538.tif 000288
【表２−１５８】
2020023538.tif 000289
【表２−１５９】
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【表２−１６０】
2020023538.tif 000291
【表２−１６１】
2020023538.tif 000292
【０１６９】
本開示の化学成分を官能基において誘導体化して、ｉｎ  ｖｉｖｏで親化学成分に変換
し戻すすることができるプロドラッグ誘導体を得ることができることを理解されたい。そ
のようなプロドラッグの例には、生理学的に許容され、かつ代謝的に不安定な誘導体が含
まれる。より具体的には、本開示の化学成分のプロドラッグは、化学成分の−ＯＨ基のエ
ーテルまたはエステルである。本開示によるプロドラッグには、上記で論述したとおり、
Ｒｂが−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂｘであるものが含まれる（式中、Ｒｂｘは本明細書に記載の値を
有する）。さらに、例えば、Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ｏｆ  Ｎｕｃｌ
ｅｏｓｉｄｅ  Ａｎａｌｏｇｕｅｓ  ｆｏｒ  Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｏｒａｌ  Ａｂｓｏｒ
ｐｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．
，９７、１１０９〜３４（２００８）、Ｒａｕｔｉｏ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｒｏｄｒｕｇ
ｓ：ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ”，Ｎａｔ．
Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ７、２５５〜２７０（２００８）、及びＲａｕ
ｔｉｏ，Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｗｉｌｅｙ
−ＶＣＨ（２０１１）（ＩＳＢＮ−１０：  ３５２７３２６０３０）において記載されて
いるとおり、プロドラッグを得るための様々な手法が当業者に知られている。
【０１７０】
本明細書において使用する場合、「結晶質」は、構成原子、分子、またはイオンが高度
に規則的な化学構造を有する規則的に並べられた繰り返し三次元パターンで充填されてい
る固体を指す。とりわけ、結晶質化合物または塩は、１種または複数種の結晶形態として
生成され得るであろう。本出願では、「結晶形態」及び「多形」という用語は、同意語で
あり、この用語は、異なる特性（例えば、異なるＸＲＰＤパターン、異なるＤＳＣスキャ
ン結果）を有する結晶間で区別されるものである。擬多形性は典型的には、物質の異なる
溶媒和物であり、したがって、擬多形性の特性は、相互に異なる。したがって、各別個の
多形及び擬多形性は、本明細書において、別個の結晶形態と判断される。
【０１７１】
「実質的結晶（質）」は、少なくとも特定の重量パーセントの結晶質である化合物また
は塩を指す。一部の実施形態では、化合物または塩は、実質的結晶質である。結晶形態ま
たは実質的結晶形態の例には、単一結晶形態または異なる結晶形態の混合物が含まれる。
特定の重量パーセンテージには、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、８
７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９
７％、９８％、９９％、９９．５％、及び９９．９％が含まれる。一部の実施形態では、
実質的結晶質は、少なくとも７０％結晶質である化合物または塩を指す。一部の実施形態
では、実質的結晶質は、少なくとも８０％結晶質である化合物または塩を指す。一部の実
施形態では、実質的結晶質は、少なくとも８５％結晶質である化合物または塩を指す。一
部の実施形態では、実質的結晶質は、少なくとも９０％結晶質である化合物または塩を指
す。一部の実施形態では、実質的結晶質は、少なくとも９５％結晶質である化合物または
塩を指す。
【０１７２】
「水和物」という用語には、例えば、半水和物、一水和物、セスキ水和物、二水和物、
及び三水和物が含まれる。一部の実施形態では、セスキ水和物などの水和物は、エタノー
ル／蒸留水から本明細書において開示する化学成分を結晶化することにより調製すること
ができる。一部の実施形態では、約ｐＨ４．５の５０ｍＭクエン酸水性緩衝液から本明細
書において開示する化学成分を結晶化することにより、水和物を調製することができる。
【０１７３】
「接種」という用語は、結晶化を開始するために、結晶質物質を溶液または混合物に添
加することを指す。
【０１７４】
一部の実施形態は、少なくとも特定の重量パーセンテージの化合物または塩が結晶質で
ある化合物または塩を対象とする。一部の実施形態は、少なくとも特定の重量パーセンテ
ージの化合物または塩が結晶質である化合物または塩を対象とする。特定の重量パーセン
テージには、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０
％、８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５
％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、及び９９．９％が含まれる。特定の
重量パーセンテージの化合物または塩が結晶質である場合、残りの化合物または塩は、非
晶質形態の化合物または塩である。特定の重量パーセンテージの化合物または塩が指定の
結晶形態である場合、残りの化合物または塩は、非晶質形態の化合物または塩と、指定の
結晶形態以外の１種または複数種の結晶形態の化合物または塩との何らかの組合せである
。
【０１７５】
結晶形態の化合物または塩を、ＤＳＣプロファイルの１つまたは複数の温度（例えば、
吸熱転移、溶融の開始など）を使用して特定する場合、それぞれの温度値は、所与の値±
２℃を意味すると理解する。
【０１７６】
結晶形態の化合物または塩を、ｃｍ−１として表されるラマンパターンの１つまたは複
数のピークを使用して特定する場合、それは、別段に表さない限り、所与の値±０．２ｃ
ｍ−１を意味すると理解する。
【０１７７】
固体状形態のＩ−２５７ｂ。特徴情報の分類を本明細書中に提供する。これは、結晶形
態１無水化合物Ｉ−２５７（「Ｉ−２５７ｂ形態１」）を説明するには十分なものではあ
るが、それらすべてが必要とされるわけではない。
【０１７８】
図１は、ＣｕＫα放射線を使用して得た形態１の化合物Ｉ−２５７ｂＸ線粉末回折（Ｘ
ＲＰＤ）パターンを示す。図１において特定されるピークには、下記の表において列挙す
るものが含まれる。
【表３−１】
2020023538.tif 000293
【表３−２】
2020023538.tif 000294
【０１７９】
一部の実施形態では、Ｉ−２５７ｂ形態１は、２θ角度２５．２°にピークを有するＸ
ＲＰＤパターンによって特徴付けられる。一部の実施形態では、Ｉ−２５７ｂ形態１は、
２５．２°及び１８．６°の２θ角度にピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付
けられる。一部の実施形態では、Ｉ−２５７ｂ形態１は、２５．２°、２１．７°、１８
．６°、及び１４．５°の２θ角度にピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付け
られる。一部の実施形態では、Ｉ−２５７ｂ形態１は、２５．２°、２１．７°、１８．
６°、１４．５°、２２．６°、２０．７°、及び２７．９°の２θ角度にピークを有す
るＸＲＰＤパターンを特長とする。一部の実施形態では、Ｉ−２５７ｂ形態１は、２５．
２°、２１．７°、１８．６°、１４．５°、２２．６°、２０．７°、２７．９°、２
４．０°、１９．１°、２５．８°、及び２１．４°の２θ角度にピークを有するＸＲＰ
Ｄパターンによって特徴付けられる。一部の実施形態では、上記２θ角度は、±０．１°
の許容誤差を有する。一部の実施形態では、上記２θ角度は、±０．２°の許容誤差を有
する。一部の実施形態では、上記２θ角度は、±０．３°の許容誤差を有する。一部の実
施形態では、Ｉ−２５７ｂ形態１は、実質的に図１において示されているようなＸＲＰＤ
パターンによって特徴付けられる。
【０１８０】
一部の実施形態では、Ｉ−２５７ｂ形態１は、１４．５±０．３°の２θ角度の基準ピ
ークを有し、かつ基準ピークに対して４．１°、７．２°、及び１０．７°の２θ角度の
ピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。「基準ピーク」という用語は
、当業者が、多形形態の物質の情報を提供するものと判断する、すなわち、機器ノイズか
ら識別されるＸＲＰＤディフラクトグラムのピークを指す。「相対」とは、各ピークの観
察された２θ角度が、基準ピークの２θ角度とそのピークの相対２θ角度との合計となる
ことを意味する。例えば、基準ピークが１４．２°の２θ角度を有する場合、相対ピーク
は、１８．３°、２１．４°、及び２４．９°の２θ角度を有することとなり、基準ピー
クが１４．３°の２θ角度を有する場合、相対ピークは、１８．４°、２１．５°、及び
２５．０°の２θ角度を有することとなり、基準ピークが１４．４°の２θ角度を有する
場合、相対ピークは、１８．５°、２１．６°、及び２５．１°の２θ角度を有すること
となる。一部の実施形態では、Ｉ−２５７ｂ形態１は、１４．５±０．３°の２θ角度の
基準ピークを有し、かつ基準ピークに対して４．１°、６．２°、７．２°、８．１°、
１０．７°、及び１３．４°の２θ角度のピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴
付けられる。一部の実施形態では、Ｉ−２５７ｂ形態１は、１４．５±０．３°の２θ角
度の基準ピークを有し、かつ基準ピークに対して４．１°、４．６°、６．２°、６．９
°、７．２°、８．１°、９．５°、１０．７°、１１．３°、及び１３．４°の２θ角
度のピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。当業者が、多形形態の物
質の情報を提供するものと判断するピークのいずれも、基準ピークとして機能し得、次い
で、その相対ピークを計算することができる。例えば、基準ピークが２５．２°の２θ角
度を有する場合、相対ピークは、基準ピークに対して−３．５°、−６．６°、及び−１
０．７°の２θ角度を有することとなる。
【０１８１】
一部の実施形態では、本開示による化学成分は、実質的結晶質Ｉ−２５７ｂ形態１であ
るか、またはそれを含む。一部の実施形態では、本開示による化学成分は、少なくとも７
０重量％の結晶質Ｉ−２５７ｂ形態１を含む。一部の実施形態では、本開示による化学成
分は、少なくとも８０重量％の結晶質Ｉ−２５７ｂ形態１を含む。一部の実施形態では、
本開示による化学成分は、少なくとも９０重量％の結晶質Ｉ−２５７ｂ形態１を含む。一
部の実施形態では、本開示による化学成分は、少なくとも９５重量％の結晶質Ｉ−２５７
ｂ形態１を含む。
【０１８２】
図８は、Ｉ−２５７ｂ形態１の示差走査熱分析（ＤＳＣ）プロファイルを示している。
ＤＳＣサーモグラムは、熱流量をサンプルの温度の関数としてプロットしており、この場
合、温度速度変化は、約１０℃／分である。一部の実施形態では、Ｉ−２５７ｂ形態１は
、実質的に図８において示されているようなＤＳＣプロファイルによって特徴付けられる
。図８は、約５７．８℃で開始し、約８３．２℃のピークを有する吸熱イベントを示して
いる。図８はまた、約１３５．０℃で開始し、約１４３．８℃のピークを有する吸熱イベ
ントを示している。一部の実施形態では、Ｉ−２５７ｂ形態１は、約５７．８℃で開始す
る吸熱イベントを有するＤＳＣプロファイルによって特徴付けられる。一部の実施形態で
は、Ｉ−２５７ｂ形態１は、約８３．２℃のピークを有する吸熱イベントを有するＤＳＣ
プロファイルによって特徴付けられる。一部の実施形態では、Ｉ−２５７ｂ形態１は、約
１３５．０℃で開始する吸熱イベントを有するＤＳＣプロファイルによって特徴付けられ
る。一部の実施形態では、Ｉ−２５７ｂ形態１は、約１４３．８℃のピークを有する吸熱
イベントを有するＤＳＣプロファイルによって特徴付けられる。
【０１８３】
図９は、Ｉ−２５７ｂ形態１の熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルを示している。ＴＧ
Ａサーモグラムは、サンプルの重量損失パーセントを温度の関数としてプロットしており
、この場合、温度速度変化は、約１０℃／分である。図９は、７９．５℃に至るまでの重
量損失が約２．７％であることを示している。一部の実施形態では、Ｉ−２５７ｂ形態１
は、実質的に図９において示されているようなＴＧＡプロファイルによって特徴付けられ
る。一部の実施形態では、Ｉ−２５７ｂ形態１は、７９．５℃に至るまでの重量損失が約
２．７％であるＴＧＡプロファイルによって特徴付けられる。
【０１８４】
図１０は、５００ｃｍ−１〜３０００ｃｍ−１の領域のデータを含む、Ｉ−２５７ｂ形
態１のラマンパターンを示している。一部の実施形態では、Ｉ−２５７ｂ形態１は、実質
的に図１０において示されているようなラマンパターンによって特徴付けられる。図１１
は、２００ｃｍ−１〜１６００ｃｍ−１の領域のデータを含む、Ｉ−２５７ｂ形態１のラ
マンパターンを示している。一部の実施形態では、Ｉ−２５７ｂ形態１は、実質的に図１
１において示されているようなラマンパターンによって特徴付けられる。
【０１８５】
一部の実施形態では、Ｉ−２５７ｂ形態１は、１４５０ｃｍ−１のピークを有するラマ
ンパターンによって特徴付けられる。一部の実施形態では、Ｉ−２５７ｂ形態１は、１５
７２ｃｍ−１のピークを有するラマンパターンによって特徴付けられる。一部の実施形態
では、Ｉ−２５７ｂ形態１は、１４２２ｃｍ−１のピークを有するラマンパターンによっ
て特徴付けられる。一部の実施形態では、Ｉ−２５７ｂ形態１は、７５４ｃｍ−１のピー
クを有するラマンパターンによって特徴付けられる。一部の実施形態では、Ｉ−２５７ｂ
形態１は、１４５０、１５７２、１４２２、及び７５４ｃｍ−１のピークを有するラマン
パターンによって特徴付けられる。一部の実施形態では、Ｉ−２５７ｂ形態１は、１４５
０、１５７２、及び１４２２ｃｍ−１のピークを有するラマンパターンによって特徴付け
られる。一部の実施形態では、Ｉ−２５７ｂ形態１は、１４５０及び１５７２ｃｍ−１の
ピークを有するラマンパターンによって特徴付けられる。
【０１８６】
一部の実施形態では、Ｉ−２５７ｂ形態１は、次の特徴（Ｉ−ｉ）〜（Ｉ−ｖ）の少な
くとも１つによって特徴付けられる。
（Ｉ−ｉ）２５．２°、２１．７°、１８．６°、及び１４．５°の２θ角度のピークを
有するＸＲＰＤパターン、
（Ｉ−ｉｉ）実質的に図８において示されているようなＤＳＣプロファイル、
（Ｉ−ｉｉｉ）実質的に図９において示されているようなのＴＧＡプロファイル、
（Ｉ−ｉｖ）実質的に図１０において示されているようなラマンパターン、
（Ｉ−ｖ）実質的に図１１において示されているようなラマンパターン。
【０１８７】
一部の実施形態では、Ｉ−２５７ｂ形態１は、特徴（Ｉ−ｉ）〜（Ｉ−ｖ）の少なくと
も２つによって特徴付けられる。一部の実施形態では、Ｉ−２５７ｂ形態１は、特徴（Ｉ
−ｉ）〜（Ｉ−ｖ）の少なくとも３つによって特徴付けられる。一部の実施形態では、Ｉ
−２５７ｂ形態１は、特徴（Ｉ−ｉ）〜（Ｉ−ｖ）の少なくとも４つによって特徴付けら
れる。一部の実施形態では、Ｉ−２５７ｂ形態１は、特徴（Ｉ−ｉ）〜（Ｉ−ｖ）の５つ
すべてによって特徴付けられる。
【０１８８】
Ｉ−２６３ａの固体態形態。特徴情報の分類を本明細書中に提供する。これは、結晶形
態１無水化合物Ｉ−２６３ａ（「Ｉ−２６３ａ形態１」）を説明するには十分なものでは
あるが、それらすべてが必要とされるわけではない。
【０１８９】
図２は、ＣｕＫα放射線を使用して得た形態１の化合物Ｉ−２６３ａのＸ線粉末回折（
ＸＲＰＤ）パターンを示す。図２において特定されるピークには、下記の表において列挙
するものが含まれる。
【表４−１】
2020023538.tif 000295
【表４−２】
2020023538.tif 000296
【０１９０】
一部の実施形態では、Ｉ−２６３ａ形態１は、２θ角度２１．６°のピークを有するＸ
ＲＰＤパターンによって特徴付けられる。一部の実施形態では、Ｉ−２６３ａ形態１は、
２１．６°及び１９．５°の２θ角度のピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付
けられる。一部の実施形態では、Ｉ−２６３ａ形態１は、２１．６°、１９．５°、１８
．９°、及び２７．２°の２θ角度のピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付け
られる。一部の実施形態では、Ｉ−２６３ａ形態１は、２１．６°、１９．５°、１８．
９°、２７．２°、２６．３°、１５．１°、及び２３．５°の２θ角度のピークを有す
るＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。一部の実施形態では、Ｉ−２６３ａ形態１
は、２１．６°、１９．５°、１８．９°、２７．２°、２６．３°、１５．１°、２３
．５°、１６．３°、１７．０°、２８．８°、及び９．７°の２θ角度のピークを有す
るＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。一部の実施形態では、上記２θ角度は、±
０．１°の許容誤差を有する。一部の実施形態では、上記２θ角度は、±０．２°の許容
誤差を有する。一部の実施形態では、上記２θ角度は、±０．３°の許容誤差を有する。
一部の実施形態では、Ｉ−２６３ａ形態１は、実質的に図２において示されているような
ＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
【０１９１】
一部の実施形態では、Ｉ−２６３ａ形態１は、１８．９±０．３°の２θ角度の基準ピ
ークを有し、かつ基準ピークに対して０．６°、２．７°、及び８．３°の２θ角度のピ
ークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。「基準ピーク」という用語は、
当業者が、多形形態の物質の情報を提供するものと判断する、すなわち、機器ノイズから
識別されるＸＲＰＤディフラクトグラムのピークを指す。「相対」とは、各ピークの観察
された２θ角度が、基準ピークの２θ角度とそのピークの相対２θ角度との合計となるこ
とを意味する。例えば、基準ピークが１８．６°の２θ角度を有する場合、相対ピークは
、１９．２°、２１．３°、及び２６．９°の２θ角度を有することとなり、基準ピーク
が１８．７°の２θ角度を有する場合、相対ピークは、１９．３°、２１．４°、及び２
７．０°の２θ角度を有することとなり、基準ピークが１８．８°の２θ角度を有する場
合、相対ピークは、１９．４°、２１．５°、及び２７．１°の２θ角度を有することと
なる。一部の実施形態では、Ｉ−２６３ａ形態１は、１８．９±０．３°の２θ角度の基
準ピークを有し、かつ基準ピークに対して−３．８°、０．６°、２．７°、４．６°、
７．４°、及び８．３°の２θ角度のピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付け
られる。一部の実施形態では、Ｉ−２６３ａ形態１は、１８．９±０．３°の２θ角度の
基準ピークを有し、かつ基準ピークに対して−９．２°、−３．８°、−２．６°、−１
．９°、０．６°、２．７°、４．６°、７．４°、及び８．３°、及び９．９°の２θ
角度のピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。当業者が、多形形態の
物質の情報を提供するものと判断するピークのいずれも、基準ピークとして機能し得、そ
の相対ピークを計算することができる。例えば、基準ピークが２１．６°の２θ角度を有
する場合、相対ピークは、基準ピークに対して−２．７°、−２．１°、及び５．６°の
２θ角度を有することとなる。
【０１９２】
一部の実施形態では、本開示による化学成分は、実質的結晶質Ｉ−２６３ａ形態１であ
るか、またはそれを含む。一部の実施形態では、本開示による化学成分は、少なくとも７
０重量％の結晶質Ｉ−２６３ａ形態１を含む。一部の実施形態では、本開示による化学成
分は、少なくとも８０重量％の結晶質Ｉ−２６３ａ形態１を含む。一部の実施形態では、
本開示による化学成分は、少なくとも９０重量％の結晶質Ｉ−２６３ａ形態１を含む。一
部の実施形態では、本開示による化学成分は、少なくとも９５重量％の結晶質Ｉ−２６３
ａ形態１を含む。
【０１９３】
図４は、Ｉ−２６３ａ形態１の示差走査熱分析（ＤＳＣ）プロファイルを示している。
ＤＳＣサーモグラムは、熱流量をサンプルの温度の関数としてプロットしており、この場
合、温度速度変化は、約１０℃／分である。一部の実施形態では、Ｉ−２６３ａ形態１は
、実質的に図４において示されているようなＤＳＣプロファイルによって特徴付けられる
。図４は、約１７９．４℃で開始し、約１８４．０℃のピークを有する吸熱イベントを示
している。図４はまた、約２７９．０℃で開始し、約２８２．４℃のピークを有する発熱
イベントを示している。一部の実施形態では、Ｉ−２６３ａ形態１は、約１７９．４℃で
開始する吸熱イベントを有するＤＳＣプロファイルによって特徴付けられる。一部の実施
形態では、Ｉ−２６３ａ形態１は、約１８４．０℃のピークを有する吸熱イベントを有す
るＤＳＣプロファイルによって特徴付けられる。一部の実施形態では、Ｉ−２６３ａ形態
１は、約２７９．０℃で開始する発熱イベントを有するＤＳＣプロファイルによって特徴
付けられる。一部の実施形態では、Ｉ−２６３ａ形態１は、約２８２．４℃のピークを有
する発熱イベントを有するＤＳＣプロファイルによって特徴付けられる。
【０１９４】
図５は、Ｉ−２６３ａ形態１の熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルを示している。ＴＧ
Ａサーモグラムは、サンプルの重量損失パーセントを温度の関数としてプロットしており
、この場合、温度速度変化は、約１０℃／分である。図５は、１７０．４℃に至るまでの
重量損失が約０．９％であることを示している。一部の実施形態では、Ｉ−２６３ａ形態
１は、実質的に図５において示されているようなＴＧＡプロファイルによって特徴付けら
れる。一部の実施形態では、Ｉ−２６３ａ形態１は、１７０．４℃に至るまでの重量損失
が約０．９％であるＴＧＡプロファイルによって特徴付けられる。
【０１９５】
図６は、５００ｃｍ−１〜３０００ｃｍ−１の領域のデータを含む、Ｉ−２６３ａ形態
１のラマンパターンを示している。一部の実施形態では、Ｉ−２６３ａ形態１は、実質的
に図６において示されているようなラマンパターンによって特徴付けられる。図７は、２
００ｃｍ−１〜１６００ｃｍ−１の領域のデータを含む、Ｉ−２６３ａ形態１のラマンパ
ターンを示している。一部の実施形態では、Ｉ−２６３ａ形態１は、実質的に図７におい
て示されているようなラマンパターンによって特徴付けられる。
【０１９６】
一部の実施形態では、Ｉ−２６３ａ形態１は、１４４１ｃｍ−１のピークを有するラマ
ンパターンによって特徴付けられる。一部の実施形態では、Ｉ−２６３ａ形態１は、１６
０４ｃｍ−１のピークを有するラマンパターンによって特徴付けられる。一部の実施形態
では、Ｉ−２６３ａ形態１は、１５８３ｃｍ−１のピークを有するラマンパターンによっ
て特徴付けられる。一部の実施形態では、Ｉ−２６３ａ形態１は、１３８１ｃｍ−１のピ
ークを有するラマンパターンによって特徴付けられる。一部の実施形態では、Ｉ−２６３
ａ形態１は、１４４１、１６０４、１５８３、及び１３８１ｃｍ−１のピークを有するラ
マンパターンによって特徴付けられる。一部の実施形態では、Ｉ−２６３ａ形態１は、１
４４１、１６０４、及び１５８３ｃｍ−１のピークを有するラマンパターンによって特徴
付けられる。一部の実施形態では、Ｉ−２６３ａ形態１は、１４４１及び１６０４ｃｍ−
１のピークを有するラマンパターンによって特徴付けられる。
【０１９７】
一部の実施形態では、Ｉ−２６３ａ形態１は、次の特徴（Ｉ−ｉ）〜（Ｉ−ｖ）の少な
くとも１つによって特徴付けられる。
（Ｉ−ｉ）２１．６°、１９．５°、１８．９°、及び２７．２°の２θ角度のピークを
有するＸＲＰＤパターン、
（Ｉ−ｉｉ）実質的に図４において示されているようなＤＳＣプロファイル、
（Ｉ−ｉｉｉ）実質的に図５において示されているようなＴＧＡプロファイル、
（Ｉ−ｉｖ）実質的に図６において示されているようなラマンパターン、
（Ｉ−ｖ）実質的に図７において示されているようなラマンパターン。
【０１９８】
一部の実施形態では、Ｉ−２６３ａ形態１は、特徴（Ｉ−ｉ）〜（Ｉ−ｖ）の少なくと
も２つによって特徴付けられる。一部の実施形態では、Ｉ−２６３ａ形態１は、特徴（Ｉ
−ｉ）〜（Ｉ−ｖ）の少なくとも３つによって特徴付けられる。一部の実施形態では、Ｉ
−２６３ａ形態１は、特徴（Ｉ−ｉ）〜（Ｉ−ｖ）の少なくとも４つによって特徴付けら
れる。一部の実施形態では、Ｉ−２６３ａ形態１は、特徴（Ｉ−ｉ）〜（Ｉ−ｖ）の５つ
すべてによって特徴付けられる。
【０１９９】
一部の実施形態では、化学成分Ｉ−２６３ａは、水和物である。一部の実施形態では、
化学成分Ｉ−２６３ａは、セスキ水和物である。一部の実施形態では、化学成分Ｉ−２６
３ａは、２〜３当量のＨ２Ｏを含む水和物である。
【０２００】
Ｉ−２６３ａ形態２。特徴情報の分類を本明細書中に提供する。これは、結晶形態２セ
スキ水和物化合物Ｉ−２６３ａ（「Ｉ−２６３ａ形態２」）を説明するには十分なもので
はあるが、それらすべてが必要されるわけではない。Ｉ−２６３ａ形態２は、水（例えば
、蒸留水）及び有機溶媒、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、
アセトニトリル、ホルムアミド、または１，４−ジオキサンを含有する溶媒系からＩ−２
６３ａを結晶化させることによって調製することができる。
【０２０１】
図１４は、ＣｕＫα放射線を使用して得たＩ−２６３ａ形態２のＸ線粉末回折（ＸＲＰ
Ｄ）パターンを示す。図１４において特定されるピークには、下記の表において列挙する
ものが含まれる。
【表５−１】
2020023538.tif 000297
【表５−２】
2020023538.tif 000298
【０２０２】
一部の実施形態では、Ｉ−２６３ａ形態２は、２θ角度１９．０°のピークを有するＸ
ＲＰＤパターンによって特徴付けられる。一部の実施形態では、Ｉ−２６３ａ形態２は、
１９．０°及び１３．０°の２θ角度のピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付
けられる。一部の実施形態では、Ｉ−２６３ａ形態２は、１９．０°、１３．０°、２２
．０°、及び３．１°の２θ角度のピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けら
れる。一部の実施形態では、Ｉ−２６３ａ形態２は、１９．０°、１３．０°、２２．０
°、３．１°、２７．１°、１０．９°、及び２２．４°の２θ角度のピークを有するＸ
ＲＰＤパターンによって特徴付けられる。一部の実施形態では、Ｉ−２６３ａ形態２は、
１９．０°、１３．０°、２２．０°、３．１°、２７．１°、１０．９°、２２．４°
、２６．２°、１１．９°、２５．１°、及び２１．１°の２θ角度のピークを有するＸ
ＲＰＤパターンによって特徴付けられる。一部の実施形態では、上記２θ角度は、±０．
１°の許容誤差を有する。一部の実施形態では、上記２θ角度は、±０．２°の許容誤差
を有する。一部の実施形態では、上記２θ角度は、±０．３°の許容誤差を有する。一部
の実施形態では、Ｉ−２６３ａ形態２は、実質的に図１４において示されているようなＸ
ＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
【０２０３】
一部の実施形態では、Ｉ−２６３ａ形態２は、３．１±０．３°の２θ角度の基準ピー
クを有し、かつ基準ピークに対して９．９°、１５．９°、及び１８．９°の２θ角度の
ピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。「基準ピーク」という用語は
、当業者が、多形形態の物質の情報を提供するものと判断する、すなわち、機器ノイズか
ら識別されるＸＲＰＤディフラクトグラムのピークを指す。「相対」とは、各ピークの観
察された２θ角度が、基準ピークの２θ角度とそのピークの相対２θ角度との合計となる
ことを意味する。例えば、基準ピークが２．８°の２θ角度を有する場合、相対ピークは
、１２．７°、１８．７°、及び２１．７°の２θ角度を有することとなり、基準ピーク
が２．９°の２θ角度を有する場合、相対ピークは、１２．８°、１８．８°、及び２１
．８°の２θ角度を有することとなり、基準ピークが３．０°の２θ角度を有する場合、
相対ピークは、１２．９°、１８．９°、及び２１．９°の２θ角度を有することとなる
。一部の実施形態では、Ｉ−２６３ａ形態２は、３．１±０．３°の２θ角度の基準ピー
クを有し、かつ基準ピークに対して７．８°、９．９°、１５．９°、１８．９°、１９
．３°、及び２４．０°の２θ角度のピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付け
られる。一部の実施形態では、Ｉ−２６３ａ形態２は、３．１±０．３°の２θ角度の基
準ピークを有し、かつ基準ピークに対して７．８°、８．８°、９．９°、１５．９°、
１８．０°、１８．９°、１９．３°、２２．０°、２３．１°、及び２４．０°の２θ
角度のピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。当業者が、多形形態の
物質の情報を提供するもの判断するピークのいずれも、基準ピークとして機能し得、その
相対ピークを計算することができる。例えば、基準ピークが１９．０°の２θ角度を有す
る場合、相対ピークは、基準ピークに対して、−１５．９°、−６．０°、及び３．０°
の２θ角度を有することになる。
【０２０４】
Ｉ−２６３ａ形態２のカール・フィッシャー測定は、約４．８％の含水率を示す。Ｉ−
２６３ａ形態２の熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルは、温度速度変化が約１０℃／分で
ある場合に、温度の関数としての、５０．７℃に至るまでのサンプルの重量損失パーセン
トが、約５％であることを示し得る。ＴＧＡプロファイルはまた、温度速度変化が約１０
℃／分である場合に、温度の関数としての、２５２．８℃に至るまでのサンプルの重量損
失パーセントが、約１０．１％であることを示し得る。Ｉ−２６３ａ形態２の示差走査熱
分析（ＤＳＣ）プロファイルは、温度速度変化が約１０℃／分である場合の、Ｉ−２６３
ａ形態２のサンプルの温度の関数としての熱流に関して、下記を示し得る。一部の実施形
態では、Ｉ−２６３ａ形態２は、約４７．７℃のピークを有する吸熱イベントによって特
徴付けられる。一部の実施形態では、Ｉ−２６３ａ形態２は、約６０．７℃のピークを有
する吸熱イベントによって特徴付けられる。一部の実施形態では、Ｉ−２６３ａ形態２は
、約７３．８℃のピークを有する吸熱イベントによって特徴付けられる。一部の実施形態
では、Ｉ−２６３ａ形態２は、約１３２．９℃のピークを有する発熱イベントによって特
徴付けられる。一部の実施形態では、Ｉ−２６３ａ形態２は、約１４９．３℃のピークを
有する発熱イベントによって特徴付けられる。
【０２０５】
一部の実施形態では、Ｉ−２６３ａ形態２は、次の特徴（Ｉ−ｉ）〜（Ｉ−ｉｖ）の少
なくとも１つによって特徴付けられる。
（Ｉ−ｉ）図１４において示されているように、３．１°、１３．０°、１９．０°、及
び２２．０°の２θ角度のピークを有するＸＲＰＤパターン、
（Ｉ−ｉｉ）約４７．７℃のピークを有する吸熱イベント、約６０．７℃のピークを有す
る吸熱イベント、約７３．８℃のピークを有する吸熱イベント、約１３２．９℃のピーク
を有する発熱イベント、及び約１４９．３℃のピークを有する発熱イベントの少なくとも
２つによって特徴付けられるＤＳＣプロファイル、
（Ｉ−ｉｉｉ）５０．７℃に至るまでの重量損失が約５％であること、及び２５２．８℃
に至るまでの重量損失が約１０．１％であること少なくとも１つによって特徴付けられる
ＴＧＡプロファイル、
（Ｉ−ｉｖ）カール・フィッシャー測定による約４．８％の含水率。
【０２０６】
一部の実施形態では、Ｉ−２６３ａ形態２は、特徴（Ｉ−ｉ）〜（Ｉ−ｉｖ）の少なく
とも２つによって特徴付けられる。一部の実施形態では、Ｉ−２６３ａ形態２は、特徴（
Ｉ−ｉ）〜（Ｉ−ｉｖ）の少なくとも３つによって特徴付けられる。一部の実施形態では
、Ｉ−２６３ａ形態２は、特徴（Ｉ−ｉ）〜（Ｉ−ｉｖ）の４つすべてによって特徴付け
られる。
【０２０７】
Ｉ−２６３ａ形態３。特徴情報の分類を本明細書中に提供する。これは、結晶形態３水
和物化合物Ｉ−２６３ａ（「Ｉ−２６３ａ形態３」）を説明するには十分なものではある
が、それらすべてが必要とされるわけではない。Ｉ−２６３ａ形態３は、約ｐＨ４．５の
５０ｍＭクエン酸水性緩衝液からＩ−２６３ａを結晶化させることによって調製すること
ができる。
【０２０８】
図１５は、ＣｕＫα放射線を使用して得たＩ−２６３ａ形態３のＸ線粉末回折（ＸＲＰ
Ｄ）パターンを示す。図１５において特定されるピークには、下記の表において列挙する
ものが含まれる。
【表６−１】
2020023538.tif 000299
【表６−２】
2020023538.tif 000300
【０２０９】
一部の実施形態では、Ｉ−２６３ａ形態３は、２θ角度１５．６°のピークを有するＸ
ＲＰＤパターンによって特徴付けられる。一部の実施形態では、Ｉ−２６３ａ形態３は、
１５．６°及び１６．２°の２θ角度のピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付
けられる。一部の実施形態では、Ｉ−２６３ａ形態３は、１５．６°、１６．２°、１８
．０°、及び２０．０°の２θ角度のピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付け
られる。一部の実施形態では、Ｉ−２６３ａ形態３は、１５．６°、１６．２°、１８．
０°、１９．２°、２０．０°、２２．３°、及び２３．１°の２θ角度のピークを有す
るＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。一部の実施形態では、Ｉ−２６３ａ形態３
は、１５．６°、１６．２°、１８．０°、１９．２°、２０．０°、２２．３°、２３
．１°、２０．３°、２０．７°、２１．８°、及び２５．４°の２θ角度のピークを有
するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。一部の実施形態では、上記２θ角度は、
±０．１°の許容誤差を有する。一部の実施形態では、上記２θ角度は、±０．２°の許
容誤差を有する。一部の実施形態では、上記２θ角度は、±０．３°の許容誤差を有する
。一部の実施形態では、Ｉ−２６３ａ形態３は、実質的に図１４において示されているよ
うなＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
【０２１０】
一部の実施形態では、Ｉ−２６３ａ形態３は、１５．６±０．３°の２θ角度の基準ピ
ークを有し、かつ基準ピークに対して０．６°、２．４°、及び４．４°の２θ角度のピ
ークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。「基準ピーク」という用語は、
当業者が多形形態の物質の情報を提供するものと判断する、すなわち、機器ノイズから識
別されるＸＲＰＤディフラクトグラムのピークを指す。「相対」とは、各ピークの観察さ
れた２θ角度が、基準ピークの２θ角度とそのピークの相対２θ角度との合計となること
を意味する。例えば、基準ピークが１５．３°の２θ角度を有する場合、相対ピークは、
１５．９°、１７．７°、及び１９．７°の２θ角度を有することとなり、基準ピークが
１５．４°の２θ角度を有する場合、相対ピークは、１６．０°、１７．８°、及び１９
．８°の２θ角度を有することとなり、基準ピークが１５．５°の２θ角度を有する場合
、相対ピークは、１６．１°、１７．９°、及び１９．９°の２θ角度を有することとな
る。一部の実施形態では、Ｉ−２６３ａ形態３は、１５．６±０．３°の２θ角度の基準
ピークを有し、かつ基準ピークに対して０．６°、２．４°、３．６°、４．４°、６．
７°、及び７．５°の２θ角度のピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ
る。一部の実施形態では、Ｉ−２６３ａ形態３は、１５．６±０．３°の２θ角度を有す
る基準ピークを有し、かつ基準ピークに対して０．６°、２．４°、３．６°、４．４°
、４．７°、５．１°、６．２°、６．７°、７．５°、及び９．８°の２θ角度のピー
クを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。当業者が、多形形態の物質の情報
を提供するものと判断するピークのいずれも、基準ピークとして機能し得、その相対ピー
クを計算することができる。例えば、基準ピークが１８．０°の２θ角度を有する場合、
相対ピークは、基準ピークに対して−２．４°、−１．８°、及び２．０°の２θ角度を
有することとなる。
【０２１１】
図１６は、Ｉ−２６３ａ形態３の熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルを示している。Ｔ
ＧＡサーモグラムは、サンプルの重量損失パーセントを温度の関数としてプロットしてお
り、この場合、温度速度変化は、約１０℃／分である。図１６は、１１０．３℃に至るま
での重量損失が約７．６％をであることを示している。図１６はまた、２３７．８℃に至
るまでの重量損失が約１５．２％であることを示している。一部の実施形態では、Ｉ−２
６３ａ形態３は、実質的に図１６において示されているようなＴＧＡプロファイルによっ
て特徴付けられる。一部の実施形態では、Ｉ−２６３ａ形態３は、１１０．３℃に至るま
での重量損失が約７．６％であることを示すＴＧＡプロファイルによって特徴付けられる
。一部の実施形態では、Ｉ−２６３ａ形態３は、２３７．８℃に至るまでの重量損失が約
１５．２％であることを示すＴＧＡプロファイルによって特徴付けられる。ＴＧＡプロフ
ァイルにおいて示されている１１０．３℃に至るまでの約７．６％の重量損失は、約２〜
約３モル当量のＨ２Ｏの含水量と一致する。
【０２１２】
図１７は、Ｉ−２６３ａ形態３の示差走査熱分析（ＤＳＣ）プロファイルを示している
。ＤＳＣサーモグラムは、熱流量をサンプルの温度の関数としてプロットしており、この
場合、温度速度変化は、約１０℃／分である。一部の実施形態では、Ｉ−２６３ａ形態３
は、実質的に図１７において示されているようなＤＳＣプロファイルによって特徴付けら
れる。図１７は、約５０．１℃で開始し、約７２．３℃のピークを有する吸熱イベントを
示している。図４はまた、約１４８．０℃で開始し、約１６４．３℃のピークを有する発
熱イベントを示している。一部の実施形態では、Ｉ−２６３ａ形態３は、約５０．１℃で
開始する吸熱イベントを有するＤＳＣプロファイルによって特徴付けられる。一部の実施
形態では、Ｉ−２６３ａ形態３は、約７２．３℃のピークを有する吸熱イベントを有する
ＤＳＣプロファイルによって特徴付けられる。一部の実施形態では、Ｉ−２６３ａ形態３
は、約１４８．０℃で開始する発熱イベントを有するＤＳＣプロファイルによって特徴付
けられる。一部の実施形態では、Ｉ−２６３ａ形態３は、約１６４．３℃のピークを有す
る発熱イベントを有するＤＳＣプロファイルによって特徴付けられる。
【０２１３】
一部の実施形態では、Ｉ−２６３ａ形態３の化合物Ｉ−１０１は、次の特徴（Ｉ−ｉ）
〜（Ｉ−ｉｉｉ）の少なくとも１つによって特徴付けられる。
（Ｉ−ｉ）図１５において示されているような、１５．６°、１６．２°、１８．０°、
及び２０．０°の２θ角度のピークを有するＸＲＰＤパターン、
（Ｉ−ｉｉ）実質的に図１７において示されているようなＤＳＣプロファイル、
（Ｉ−ｉｉｉ）実質的に図１６において示されているようなＴＧＡプロファイル。
【０２１４】
一部の実施形態では、Ｉ−２６３ａ形態３は、特徴（Ｉ−ｉ）〜（Ｉ−ｉｉｉ）の少な
くとも２つによって特徴付けられる。一部の実施形態では、Ｉ−２６３ａ形態３は、特徴
（Ｉ−ｉ）〜（Ｉ−ｉｉｉ）の３つすべてによって特徴付けられる。
【０２１５】
Ｉ−２５６ｂの固体態形態。特徴情報の分類を本明細書中に提供する。これは、結晶形
態１無水化合物Ｉ−２５６ｂ（「Ｉ−２５６ｂ形態１」）を説明するには十分なものでは
あるが、それらすべてが必要とされるわけではない。
【０２１６】
図３は、ＣｕＫα放射線を使用して得た形態１の化合物Ｉ−２５６ｂのＸ線粉末回折（
ＸＲＰＤ）パターンを示す。図３において特定されるピークには、下記の表において列挙
するものが含まれる。
【表７−１】
2020023538.tif 000301
【表７−２】
2020023538.tif 000302
【０２１７】
一部の実施形態では、Ｉ−２５６ｂ形態１は、２θ角度２１．１°のピークを有するＸ
ＲＰＤパターンによって特徴付けられる。一部の実施形態では、Ｉ−２５６ｂ形態１は、
２１．１°及び２２．８°の２θ角度のピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付
けられる。一部の実施形態では、Ｉ−２５６ｂ形態１は、２１．１°、２２．８°、２０
．１°、及び１８．９°の２θ角度のピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付け
られる。一部の実施形態では、Ｉ−２５６ｂ形態１は、２１．１°、２２．８°、２０．
１°、１８．９°、２７．０°、１６．３°、及び１８．７°の２θ角度のピークを有す
るＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。一部の実施形態では、Ｉ−２５６ｂ形態１
は、２１．１°、２２．８°、２０．１°、１８．９°、２７．０°、１６．３°、１８
．７°、２３．３°、１７．５°、２４．１°、及び２７．５°の２θ角度のピークを有
するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。一部の実施形態では、上記２θ角度は、
±０．１°の許容誤差を有する。一部の実施形態では、上記２θ角度は、±０．２°の許
容誤差を有する。一部の実施形態では、上記２θ角度は、±０．３°の許容誤差を有する
。一部の実施形態では、Ｉ−２５６ｂ形態１は、実質的に図３において示されているよう
なＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
【０２１８】
一部の実施形態では、Ｉ−２５６ｂ形態１は、１８．９±０．３°の２θ角度の基準ピ
ークを有し、かつ基準ピークに対して１．２°、２．２°、及び３．９°の２θ角度のピ
ークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。「基準ピーク」という用語は、
当業者が、多形形態の物質の情報を提供するものと判断する、すなわち、機器ノイズから
識別されるＸＲＰＤディフラクトグラムのピークを指す。「相対」とは、各ピークの観察
された２θ角度が、基準ピークの２θ角度とそのピークの相対２θ角度との合計となるこ
とを意味する。例えば、基準ピークが１８．６°の２θ角度を有する場合、相対ピークは
、１９．８°、２０．８°、及び２２．５°の２θ角度を有することとなり、基準ピーク
が１８．７°の２θ角度を有する場合、相対ピークは、１９．９°、２０．９°、及び２
２．６°の２θ角度を有することとなり、基準ピークが１８．８°の２θ角度を有する場
合、相対ピークは、２０．０°、２１．０°、及び２２．７°の２θ角度を有することと
なる。一部の実施形態では、Ｉ−２５６ｂ形態１は、１８．９±０．３°の２θ角度の基
準ピークを有し、かつ基準ピークに対して−２．６°、−０．２°、１．２°、２．２°
、３．９°、及び８．１°の２θ角度のピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付
けられる。一部の実施形態では、Ｉ−２５６ｂ形態１は、±０．３°の２θ角度の基準ピ
ークを有し、かつ基準ピークに対して−２．６°、−１．４°、−０．２°、１．２°、
２．２°、３．９°、４．４°、５．２°、８．１°、及び８．６°の２θ角度のピーク
を有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。当業者が多形形態物質の情報を提供
するものと判断するピークのいずれも、基準ピークとして機能し得、その相対ピークを計
算することができる。例えば、基準ピークが２１．１°の２θ角度を有する場合、相対ピ
ークは、基準ピークに対して−２．２°、−１．０°、及び１．７°の２θ角度を有する
こととなる。
【０２１９】
一部の実施形態では、本開示による化学成分は、実質的結晶質Ｉ−２５６ｂ形態１であ
るか、またはそれを含む。一部の実施形態では、本開示による化学成分は、少なくとも７
０重量％の結晶質Ｉ−２５６ｂ形態１を含む。一部の実施形態では、本開示による化学成
分は、少なくとも８０重量％の結晶質Ｉ−２５６ｂ形態１を含む。一部の実施形態では、
本開示による化学成分は、少なくとも９０重量％の結晶質Ｉ−２５６ｂ形態１を含む。一
部の実施形態では、本開示による化学成分は、少なくとも９５重量％の結晶質Ｉ−２５６
ｂ形態１を含む。
【０２２０】
図１２は、Ｉ−２５６ｂ形態１の示差走査熱分析（ＤＳＣ）プロファイルを示している
。ＤＳＣサーモグラムは、熱流量をサンプルの温度の関数としてプロットしており、この
場合、温度速度変化は、約１０℃／分である。一部の実施形態では、Ｉ−２５６ｂ形態１
は、実質的に図１２において示されているようなＤＳＣプロファイルによって特徴付けら
れる。図１２は、約１５７．７℃で開始し、約１６３．９℃のピークを有する吸熱イベン
トを示している。図１２はまた、約１６７．１℃で開始し、約１７２．６℃のピークを有
する発熱イベントを示している。一部の実施形態では、Ｉ−２５６ｂ形態１は、約１５７
．７℃で開始する吸熱イベントを有するＤＳＣプロファイルによって特徴付けられる。一
部の実施形態では、Ｉ−２５６ｂ形態１は、約１６３．９℃にピークを有する吸熱イベン
トを有するＤＳＣプロファイルによって特徴付けられる。一部の実施形態では、Ｉ−２５
６ｂ形態１は、約１６７．１℃で開始する発熱イベントを有するＤＳＣプロファイルによ
って特徴付けられる。一部の実施形態では、Ｉ−２５６ｂ形態１は、約１７２．６℃のピ
ークを有する発熱イベントを有するＤＳＣプロファイルによって特徴付けられる。
【０２２１】
図１３は、Ｉ−２５６ｂ形態１の熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルを示している。Ｔ
ＧＡサーモグラムは、サンプルの重量損失パーセントを温度の関数としてプロットしてお
り、この場合、温度速度変化は、約１０℃／分である。図１３は、１４１．３℃に至るま
での重量損失が約０．３％であることを示している。一部の実施形態では、Ｉ−２５６ｂ
形態１は、実質的に図１３において示されているようなＴＧＡプロファイルによって特徴
付けられる。一部の実施形態では、Ｉ−２５６ｂ形態１は、１４１．３℃に致るまでの重
量損失が約０．３％であるＴＧＡプロファイルによって特徴付けられる。
【０２２２】
一部の実施形態では、Ｉ−２５６ｂ形態１は、次の特徴（Ｉ−ｉ）〜（Ｉ−ｉｉｉ）の
少なくとも１つによって特徴付けられる。
（Ｉ−ｉ）２１．１°、２２．８°、２０．１°、及び１８．９°の２θ角度のピークを
有するＸＲＰＤパターン、
（Ｉ−ｉｉ）実質的に図１２において示されているようなＤＳＣプロファイル、
（Ｉ−ｉｉｉ）実質的に図１３において示されているようなＴＧＡプロファイル。
【０２２３】
一部の実施形態では、Ｉ−２５６ｂ形態１は、特徴（Ｉ−ｉ）〜（Ｉ−ｉｉｉ）の少な
くとも２つによって特徴付けられる。一部の実施形態では、Ｉ−２５６ｂ形態１は、特徴
（Ｉ−ｉ）〜（Ｉ−ｖ）の少なくとも３つによって特徴付けられる。一部の実施形態では
、Ｉ−２５６ｂ形態１は、特徴（Ｉ−ｉ）〜（Ｉ−ｖ）の少なくとも４つによって特徴付
けられる。一部の実施形態では、Ｉ−２５６ｂ形態１は、特徴（Ｉ−ｉ）〜（Ｉ−ｉｉｉ
）の３つすべてによって特徴付けられる。
【０２２４】
以上で考察したとおり、本開示は、ＳＡＥの阻害薬として有用である化学成分を提供し
、したがって、本化学成分は、増殖性、炎症性、心臓血管、及び神経変性障害を処置する
ために有用であり得る。
【０２２５】
本開示の化学成分及び医薬組成物は、がんを処置するために有用であり得る。本明細書
において使用する場合、「がん」という用語は、細胞増殖、細胞分化の低下、周囲組織を
侵襲する不適切な能力、及び／または異所性部位で新たな成長を確立する能力が制御不能
または調節不能であることによって特徴付けられる細胞障害を指す。「がん」という用語
には、充実性腫瘍及び血液由来腫瘍（血液悪性疾患）が含まれるが、これらに限定されな
い。「がん」という用語は、皮膚、組織、器官、骨、軟骨、血液、及び血管の疾患を包含
する。「がん」という用語はさらに、原発性及び転移がんを包含する。
【０２２６】
したがって、一部の実施形態では、本開示は、がんの処置において使用するための式（
Ｉ）の化学成分、またはその薬学的に許容される塩を提供する。一部の実施形態では、本
開示は、式（Ｉ）の化学成分、またはその薬学的に許容される塩を含む、がんを処置する
ための（本明細書において記載されるような）医薬組成物を提供する。一部の実施形態で
は、本開示は、がんを処置するための（本明細書において記載されるような）医薬組成物
を調製するための、式（Ｉ）の化学成分、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供
する。一部の実施形態では、本開示は、がんを処置するための有効量の式（Ｉ）の化学成
分、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。一部の実施形態では、本開示は
、がんの処置において使用するための医薬品を調製するための、式（Ｉ）の化学成分、ま
たはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０２２７】
開示の阻害薬で処置することができる充実性腫瘍の非限定的例には、膵臓がん、侵襲性
膀胱がんを含む膀胱がん、結腸直腸がん、甲状腺がん、胃がん、転移性乳がんを含む乳が
ん、アンドロゲン依存性及びアンドロゲン非依存性前立腺がんを含む前立腺がん、例えば
、転移性腎細胞がんを含む腎臓がん、例えば、肝細胞がん及び肝臓内胆管を含む肝臓がん
、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、扁平上皮肺がん、細気管支肺胞がん腫（ＢＡＣ）、肺
の腺がん、及び小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）を含む肺及び気管支がん、例えば、進行性上皮
性または原発性腹膜がんを含む卵巣がん、子宮頸がん、例えば、子宮体部及び子宮頸を含
む子宮がん、子宮内膜がん、胃がん、食道がん、例えば、頭頚部の扁平上皮細胞がん、鼻
咽頭がん、口腔及び咽頭を含む頭頚部がん、黒色腫、転移性神経内分泌腫瘍を含む神経内
分泌がん、例えば、膠腫／神経膠芽細胞腫、未分化乏突起神経膠腫、成人多形神経膠芽細
胞腫、及び成人未分化神経膠星状細胞腫を含む脳がん、転移性神経内分泌腫瘍を含む神経
内分泌、骨がん、ならびに軟部組織肉腫が含まれる。
【０２２８】
開示の阻害薬で処置することができる血液悪性疾患の非限定的例には、急性骨髄性白血
病（ＡＭＬ）、促進ＣＭＬ及びＣＭＬ急性転化期（ＣＭＬ−ＢＰ）を含む慢性骨髄性白血
病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、
ホジキン病（ＨＤ）、濾胞性リンパ腫及びマントル細胞リンパ腫を含む非ホジキンリンパ
腫（ＮＨＬ）、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を含むＢ細胞リンパ腫、Ｔ細胞
リンパ腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）、アミロイドーシス、ワルデンストロームマクログロブ
リン血症、不応性貧血（ＲＡ）、環状鉄芽球を伴う不応性貧血（ＲＡＲＳ）、（過剰芽球
を伴う不応性貧血（ＲＡＥＢ）、及び形質転換におけるＲＡＥＢ（ＲＡＥＢ−Ｔ）を含む
骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、辺縁帯リンパ腫、くす
ぶり型多発性骨髄腫、ならびに骨髄増殖性症候群が含まれる。
【０２２９】
一部の実施形態では、本開示の化学成分は、乳がん、肺がん、卵巣がん、多発性骨髄腫
、急性骨髄性白血病、または急性リンパ芽球性白血病の処置に適している。一部の実施形
態では、本開示の化学成分は、ＮＨＬの処置に適している。一部の実施形態では、本開示
の化学成分は、無痛ＮＨＬの処置に適している。一部の実施形態では、本開示の化学成分
は、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、または辺縁帯リン
パ腫の処置に適している。一部の実施形態では、本開示の化学成分は、びまん性大Ｂ細胞
リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）または慢性リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ）の処置に適している。
一部の実施形態では、本開示の化学成分は、多発性骨髄腫の処置に適している。一部の実
施形態では、本開示の化学成分は、ＡＬＬ、ＡＭＬ、またはＭＤＳの処置に適している。
【０２３０】
他の実施形態では、本開示の化学成分は、アレルギー／アナフィラキシー、急性及び／
または慢性炎症、関節リウマチ、自己免疫障害、血栓症、高血圧、心臓肥大、心不全、ハ
ンチントン病、ならびにアルツハイマーを含むがこれらに限定されない炎症性、心臓血管
、及び神経変性障害の処置に適している。
【０２３１】
したがって、本開示の別の態様では、医薬組成物を提供するが、これらの組成物は、本
明細書に記載されるような化学成分のいずれかを含み、任意に、薬学的に許容される担体
、アジュバント、またはビヒクルを含む。ある特定の実施形態では、これらの組成物は任
意に、１種または複数種の追加の治療薬をさらに含む。
【０２３２】
本開示のある種の化学成分が、処置のために遊離形態で存在し得るか、または適切な場
合には、その薬学的に許容される誘導体として存在し得ることも理解されたい。本開示に
よれば、薬学的に許容される誘導体には、必要とする患者に投与すると、本明細書に別途
記載されるような化学成分、またはその代謝産物もしくは残基を、直接的または間接的に
提供することができる薬学的に許容されるプロドラッグ、塩、エステル、そのようなエス
テルの塩、または他の任意の付加物もしくは誘導体が含まれるが、これらに限定されない
。
【０２３３】
本明細書において使用する場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、適正な医学
的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを伴うことなく、ヒト及び他
の哺乳動物の組織と接触させて使用することに適していて、かつ合理的なベネフィット／
リスク比に見合う塩を指す。「薬学的に許容される塩」は、受容者に投与すると、本開示
の化合物またはその阻害活性な代謝産物もしく残基を直接的または間接的に提供すること
ができる本開示の化合物の任意の非毒性塩またはエステルの塩を意味する。本明細書にお
いて使用する場合、「その阻害活性な代謝産物または残基」は、その代謝産物または残基
もＳＡＥの阻害薬であることを意味する。
【０２３４】
薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは
、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７，６６，１−１９に
おいて、薬学的に許容される塩を詳細に記載している。本開示の化学成分には、薬学的に
許容される塩、例えば、適切な無機及び有機の酸及び塩基に由来するものが含まれる。薬
学的に許容される非毒性酸付加塩の例は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、
硫酸、及び過塩素酸と共に、または有機酸、例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石
酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸と共に、または当技術分野で使用される他の
方法、例えば、イオン交換を使用することによって形成されるアミノ基の塩である。他の
薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラ
ギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩
、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ド
デシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプト酸塩、グリセロ
リン酸塩、グルコン酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２
−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリ
ル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレ
ンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、
パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン
酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、
チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる
。適切な塩基に由来する塩には、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、及び
Ｎ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が含まれる。本開示はまた、本明細書において開示する化
学成分の任意の塩基性窒素含有基の第四級化を企図している。そのような第四級化によっ
て、水溶性もしくは油溶性または分散性生成物を得ることができる。代表的なアルカリ金
属またはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネ
シウムなどを含む。さらなる薬学的に許容される塩は、適切な場合には、対イオン、例え
ば、ハライド、ヒドロキシド、カルボキシラート、スルファート、ホスファート、ニトラ
ート、低級アルキルスルホナート、及びアリールスルホナートを使用して形成される非毒
性アンモニウム、第四級アンモニウム、及びアミンカチオンを含む。
【０２３５】
上記のとおり、本開示の薬学的に許容される組成物はさらに、薬学的に許容される担体
、アジュバント、またはビヒクルを含み、これらには、本明細書において使用する場合、
所望の特定の剤形に適した、任意及びすべての溶媒、希釈剤、または他の液体ビヒクル、
分散もしくは懸濁補助剤、界面活性剤、等張化剤、増粘剤もしくは乳化剤、防腐剤、固体
結合剤、滑沢剤などが含まれる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ
ｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（
Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）では、薬
学的に許容される組成物の製剤化において使用される様々な担体、及びそれを調製するた
めの公知の技術を開示している。任意の従来の担体媒体が、例えば、何らかの望ましくな
い生物学的作用をもたらすか、さもなければ、薬学的に許容される組成物の他の任意の成
分（複数可）と有害に相互作用することにより、本開示の化学成分と不適合となる場合を
除いて、その使用は、本開示の範囲内のものであると企図される。薬学的に許容される担
体として機能し得る物質の一部の例には、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミ
ニウム、レシチン、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えば、
リン酸塩（リン酸緩衝溶液を含むむが、これに限定されない）、グリシン、ソルビン酸、
またはソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電
解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナ
トリウム、及び亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン
、ポリアクリレート、ろう、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、
羊毛脂、糖、例えば、ラクトース、グルコース、及びスクロース、デンプン、例えば、ト
ウモロコシデンプン及びバレイショデンプン、セルロース及びその誘導体、例えば、カル
ボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及び酢酸セルロース、粉末ト
ラガカント、麦芽、ゼラチン、タルク、賦形剤、例えば、カカオバター及び坐剤用ろう、
油、例えば、ラッカセイ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリブ油、トウモロコシ油、
及びダイズ油、グリコール、例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコー
ル、エステル、例えば、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル、寒天、緩衝剤、例えば
、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム、アルギン酸、発熱物質不含水、等張性生
理食塩水、リンゲル液、エチルアルコール、ならびに非毒性適合性滑沢剤、例えば、ラウ
リル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムが含まれるが、これらに限定されない
。さらに、着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤及び芳香剤、防腐剤、なら
びに抗酸化剤も、配合者の判断に従って、組成物中に存在させることができる。一部の実
施形態では、本開示の薬学的に許容される組成物は、式（Ｉ）の化合物（５ｍｇ／ｍＬ）
、β−シクロデキストリンスルホブチルエーテル、ナトリウム塩（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登
録商標））（Ｌｉｇａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ）（１０重量体積
％）（その組成物は、２５ｍＭ  ＨＣｌ及びＨ３ＰＯ４を使用して２±０．２のｐＨに調
節される）、及び注射用水（適量〜全容量、例えば、５ｍＬまたは１０ｍＬ）を含む。一
部の実施形態では、本開示の薬学的に許容される組成物は、式（Ｉ）の化合物（１０ｍｇ
／ｍＬ）、β−シクロデキストリンスルホブチルエーテル、ナトリウム塩（Ｃａｐｔｉｓ
ｏｌ（登録商標））（Ｌｉｇａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ）（１０
重量体積％）（その組成物は、５０ｍＭ  Ｈ３ＰＯ４を使用して２±０．２のｐＨに調節
される）、及び注射用水（適量〜全容量、例えば、１０ｍＬ）を含む。
【０２３６】
また別の態様では、増殖性、炎症性、心臓血管、または神経変性障害の処置方法であっ
て、有効量の化学成分または医薬組成物をそれが必要な対象に投与することを含む、方法
を提供する。本開示のある特定の実施形態では、化学成分または医薬組成物の「有効量」
は、増殖性、炎症性、感染性、神経学的、または心臓血管障害の処置に有効な量であるか
、またはがんの処置に有効な量である。他の実施形態では、化学成分の「有効量」は、Ｓ
ＡＥの結合を阻害する量である。
【０２３７】
化学成分及び組成物を、本開示の方法により、疾患の処置に有効な任意の量及び任意の
投与経路を使用して投与してよい。必要とされる正確な量は、対象の種、年齢、及び全身
状態、感染の重症度、特定の薬剤、その投与様式などに応じて、対象ごとに異なる。本開
示の化学成分は往々にして、投与を容易にし、かつ投薬量を均一にするために、投薬単位
形態で製剤化される。「投薬単位形態」という表現は、本明細書において使用する場合、
処置を受ける患者に適した薬剤の物理的に別個の単位を指す。しかしながら、本開示の化
学成分及び組成物の１日総使用量は、適正な医学的判断の範囲内で主治医によって決定さ
れることを理解されたい。任意の特定の患者または生体での具体的な有効用量レベルは、
処置される疾患及び疾患の重症度、使用される特定の化学成分の活性、使用される特定の
組成物、患者の年齢、体重、全身健康、性別、及び食事、使用される特定の化学成分の投
与時間、投与経路、及び排泄率、処置期間、使用される特定の化学成分と組み合わせてま
たはそれと同時に使用される薬物、ならびに医学分野において周知の同様の因子を含む様
々な因子によって決定されることとなる。「患者」という用語は、本明細書において使用
する場合、動物、例えば、ヒトなどの哺乳動物を意味する。
【０２３８】
本開示の薬学的に許容される組成物は、処置される感染症の重症度に応じて、ヒト及び
他の動物に、経口または経鼻噴霧剤などとして、経口、直腸、非経口、槽内、膣内、腹腔
内、局所（散剤、軟膏剤、ローション剤、膏薬、または滴剤によって）、頬側投与するこ
とができる。ある特定の実施形態では、本開示の化学成分を、所望の治療効果を得るため
に、１日１回または複数回で、１日当たり対象の体重につき約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５
０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの投薬量レベルで経口または
非経口投与してよい。
【０２３９】
経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容される乳剤、マイクロ乳剤、液剤、懸濁
剤、シロップ剤、及びエリキシル剤が含まれるが、これらに限定されない。活性化学成分
に加えて、液体剤形は、当技術分野で一般に使用される不活性な希釈剤、例えば、水また
は他の溶媒、可溶化剤、及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコー
ル、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリ
コール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（例えば、綿実油、ラ
ッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テ
トラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エ
ステル、及びそれらの混合物などを含有してよい。不活性な希釈剤の他に、経口組成物は
また、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、甘味剤、香味剤、ならびに
芳香剤を含むことができる。
【０２４０】
公知の技術に従って、適切な分散剤または湿潤剤及び懸濁化剤を使用して、注射用製剤
、例えば、無菌注射用水性または油性懸濁剤を製剤化してもよい。無菌注射用製剤はまた
、無菌注射用液剤、懸濁剤、または乳剤を含む非毒性希釈剤または溶媒であってよく、例
えば、１，３−ブタンジオールを含む液剤であってよい。許容される使用可能なビヒクル
及び溶媒には、水、リンゲル液Ｕ．Ｓ．Ｐ．、及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。加
えて、無菌不揮発性油を従来どおり、溶媒または懸濁媒として使用する。この目的のため
に、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激不揮発性油を使用するこ
とができる。加えて、脂肪酸、例えば、オレイン酸を、注射剤の調製において使用する。
【０２４１】
例えば、細菌保持フィルターを介する濾過によって、または使用前に無菌水または他の
無菌注射用媒体中に溶解または分散させることができる無菌固体組成物の形態の滅菌剤を
組み込むことによって、注射用配合物を滅菌することができる。
【０２４２】
本開示の化学成分の作用を延長するために、皮下または筋肉内注射の化学成分の吸収の
速度を減速させることが望ましい場合が多い。これは、水溶性に乏しい結晶質または非晶
質物質の液体懸濁液の使用によって達成され得る。さらに、化学成分の吸収速度は、その
溶解速度によって決定され、その溶解速度は、結晶サイズ及び結晶形態によって決定され
得る。代替として、非経口投与された化学成分形態の吸収の遅延は、油ビヒクルに化学成
分を溶解または懸濁させることによって達成される。生分解性ポリマー、例えば、ポリラ
クチド−ポリグリコリド中で化学成分のマイクロカプセルマトリックスを形成することに
よって、注射用デポ剤形態は作製される。化学成分対ポリマーの割合、及び使用する特定
のポリマーの性質に応じて、化学成分放出速度を制御することができる。他の生分解性ポ
リマーの例には、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が含まれる。体組織と適合
するリポソームまたはマイクロ乳剤中に化学成分を封入することによって、注射用デポ製
剤も調製される。
【０２４３】
直腸または膣投与用の組成物は、例えば、本開示の化学成分と適切な非刺激性添加剤ま
たは担体、例えば、周囲温度では固体であるが、体温では液体であり、したがって、直腸
または膣腔で溶融して、活性化学成分を放出するカカオバター、ポリエチレングリコール
、または坐剤用ろうとを混合することによって調製され得る坐剤である。
【０２４４】
経口投与のための固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、及び顆粒剤が含まれ
る。そのような固体剤形では、活性化学成分は、少なくとも１種の不活性な薬学的に許容
される添加剤または担体、例えば、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム、な
らびに／またはａ）充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、
グルコース、マンニトール、及びケイ酸、ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロ
ース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、及びアラビアゴ
ムなど、ｃ）保湿剤、例えば、グリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウ
ム、バレイショもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のケイ酸塩、及び炭酸
ナトリウム、ｅ）溶解遅延剤、例えば、パラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば、第四級ア
ンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコール及びグリセロールモノステア
ラートなど、ｈ）吸収剤、例えば、カオリン及びベントナイト粘土、ならびにｉ）滑沢剤
、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチ
レングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ならびにそれらの混合物と混合されている。
カプセル剤、錠剤、及び丸剤の場合、剤形は、緩衝剤も含んでよい。
【０２４５】
同様の種類の固体組成物をまた、ラクトースまたは乳糖、及び高分子量ポリエチレング
リコールなどの賦形剤を使用する軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル剤において、充填剤
として使用することもできる。錠剤、糖剤、カプセル剤、丸剤、及び顆粒剤の固体剤形を
、コーティング及びシェル、例えば、腸溶コーティング及び医薬製剤分野で周知の他のコ
ーティングと共に調製することができる。それらは任意に、不透明化剤を含有してもよく
、かつ、または例えば、腸管の特定の部分において、活性成分（複数可）の放出のみを任
意に遅延させる組成物のものであってよい。使用可能な包埋組成物の例には、ポリマー物
質及びろうが含まれる。同様の種類の固体組成物をまた、ラクトースまたは乳糖、及び高
分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用する軟質及び硬質充填ゼラチンカプセ
ル剤において、充填剤として使用することもできる。
【０２４６】
活性化学成分はまた、上記１種または複数種の賦形剤を含むマイクロカプセル化形態の
ものであり得る。錠剤、糖剤、カプセル剤、丸剤、及び顆粒剤の固体剤形は、コーティン
グ及びシェル、例えば、腸溶コーティング、放出制御コーティング、及び医薬製剤分野で
周知の他のコーティングと共に調製することができる。そのような固体剤形では、活性化
学成分を、少なくとも１種の不活性な希釈剤、例えば、スクロース、ラクトース、または
デンプンと混合してもよい。そのような剤形はまた、通常の実施のとおり、不活性な希釈
剤以外の追加の物質、例えば、製錠滑沢剤及び他の製錠補助剤、例えば、ステアリン酸マ
グネシウム及び微結晶性セルロースを含んでよい。カプセル剤、錠剤、及び丸剤の場合に
は、剤形はまた、緩衝剤を含んでよい。これらは、不透明化剤を任意に含有してよく、か
つ、または例えば、腸管の特定の部分において、活性成分（複数可）の放出のみを、任意
に遅延させる組成物のものであってよい。使用可能な包埋組成物の例には、ポリマー物質
及びろうが含まれる。
【０２４７】
本開示の化学成分を局所または経皮投与するための剤形には、軟膏剤、ペースト剤、ク
リーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、噴霧剤、吸入剤、または貼付剤が含まれ
る。活性成分を、無菌条件下で、薬学的に許容される担体、及び必要とされ得る場合には
、任意の必要な防腐剤または緩衝剤と混合する。眼製剤、耳用滴剤、及び点眼剤も、本開
示の範囲内のものと企図される。加えて、本開示では、化学成分が身体に送達されるのを
制御する追加の利点を有する経皮貼付剤の使用を企図している。化学成分を適正な媒体中
に溶解または分散させることによって、そのような剤形を作製することができる。皮膚を
通過する化学成分の流量を増大させるために、吸収促進剤を使用することもできる。速度
制御膜を提供するか、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中に化学成分を分散させ
ることによって、速度を制御することができる。
【０２４８】
一部の実施形態では、本開示の化学成分またはその医薬組成物を、抗がん薬と併せて投
与する。本明細書において使用する場合、「抗がん薬」という用語は、がんを処置する目
的で、がんを有する対象に投与される任意の薬剤を指す。併用療法は、治療薬を同時に、
または順に投与することを含む。代替として、治療薬を、１つの組成物に合わせることが
でき、それを患者に投与する。
【０２４９】
一実施形態では、本開示の化学成分を、他の治療薬と組み合わせて使用する。一部の実
施形態では、追加の治療薬を、ＳＡＥの他の阻害薬から選択する。他の実施形態では、本
開示の化学成分を、細胞傷害性薬物からなる群から選択される治療薬、放射線療法、及び
免疫療法と併せて投与する。一部の実施形態では、本開示の化学成分を、ＤＬＢＣＬ及び
ＣＬＬを含む再発／難治性非ホジキンリンパ腫を処置するための化学療法レジメンと組み
合わせて使用することができる。化学療法レジメンには、限定されないが、Ｒ−ＩＣＥ（
リツキシマブ、イホスファミド、カルボプラチン、及びエトポシド）、Ｒ−ＤＨＡＰ（リ
ツキシマブ、デキサメタゾン、高用量シタラビン、及びシスプラチン）、及びＲ−ＧＤＰ
（リツキシマブ、ゲムシタビン、シスプラチン、及びデキサメタゾン）が含まれる。本発
明の範囲内に留まりながら、他の組合せを試みてもよいことは理解されたい。
【０２５０】
それらの追加の薬剤を、提供する併用療法とは別に、複数の投与レジメンの一部として
投与してもよい。代替として、それらの薬剤は、本開示の化学成分と一緒に混合された単
一剤形の一部であってよい。併用療法の一部として投与する場合、２種の治療薬を同時に
、順に、または断続的にに提供してもよい。本明細書に記載の治療指標のいずれかに合わ
せて、併用療法を使用することができる。一部の実施形態では、併用療法は、患者の増殖
性障害（例えば、がん）の処置を目的とするものである。一部の実施形態では、増殖性障
害は、乳がん、肺がん、卵巣がん、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、または急性リンパ
芽球性白血病である。
【０２５１】
本開示の別の態様は、生体試料または患者においてＳＡＥ活性を阻害することに関し、そ
の方法は、患者に、式（Ｉ）の化学成分、または上記化学成分を含む組成物を投与するこ
と、または上記生体試料とそれらとを接触させることを含む。「生体試料」という用語に
は、本明細書において使用する場合、一般に、ｉｎ  ｖｉｖｏ、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、及び
ｅｘ  ｖｉｖｏ物質が含まれ、かつ限定されないが、細胞培養物またはその抽出物、哺乳
動物から得られた生検物質またはその抽出物、及び血液、唾液、尿、糞便、精液、涙液、
もしくは他の体液、またはその抽出物も含まれる。
【０２５２】
本開示のまた別の態様は、単一パッケージ内に別々のコンテナを含むキットであって、
ＳＡＥが関与する１種または複数種の障害、症状、及び疾患の処置において使用するため
に、本明細書において開示する化合物またはその医薬組成物及び／もしくは塩を１種また
は複数種の薬学的に許容される担体と組み合わせて提供する、キットを提供することであ
る。
【０２５３】
一般合成法及び中間体
本開示及び当技術分野の知識を考慮し、かつ／または下記に示すスキーム及び合成例を
参照することによって、当業者は、本開示の化学成分を調製することができる。例示的な
合成経路を、下記のスキーム及び実施例において記述する。
【０２５４】
スキーム１：アルデヒドｖを調製するための一般方法
【化４６】
2020023538.tif 000303
スキーム１は、アルデヒドｖの合成を図示している。化合物ｉからｉｉｉへの変換は、
適切な溶媒、例えば、１，４−ジオキサンまたはＴＨＦ中、高温またはマイクロ波照射で
のオルガノ亜鉛試薬ｉｉとのパラジウム媒介カップリング反応によって達成する（方法Ａ
）。ｉｉｉのＴＢＳ基の脱保護は、ＴＢＡＦまたは酸、例えば、ＨＣｌまたはＴＦＡ水溶
液で処理することによって行う（方法Ｂ）。ＤＣＭ中で酸化試薬、例えば、ＭｎＯ２また
はデス−マーチンペルヨージナンでさらに処理して、アルデヒドｖを得る（方法Ｃ）。
【０２５５】
スキーム２：アルデヒドｘｉを調製するための一般方法
【化４７】
2020023538.tif 000304
スキーム２は、アルデヒドｘｉの合成を図示している。アルキルリチウム、例えば、ｎ
−ＢｕＬｉまたはｔ−ＢｕＬｉ、及びＤＭＦの存在下、ＴＨＦ中、冷温で、適切なヘテロ
アリールｖｉをホルミル化して、アルデヒドｖｉｉを得（方法Ｄ）、次いで、それを、Ｔ
ＢＡＦまたは酸、例えば、ＨＣｌまたはＴＦＡ水溶液で脱保護して、式ｖｉｉｉの化合物
を得る（方法Ｅ）。臭化メチレンの形成を、適切な試薬、例えば、ＤＣＭ中のＰＰｈ３及
びＣＢｒ４を使用して達成して、式ｉｘのハロゲン化物を得る（方法Ｆ）。ハロゲン化物
ｉｘが、適切な条件、例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｋ２ＣＯ３下、適切な溶媒、例えば
、ジオキサン−水混合物中、高温またはマイクロ波照射下で、ボロン酸誘導体ｘとのカッ
プリング反応を受けると、式ｘｉの化合物を得ることができる（方法Ｇ）。
【０２５６】
スキーム３：アルデヒドｘｉｖを調製するための一般方法
【化４８】
2020023538.tif 000305
スキーム３は、アルデヒドｘｉｖの合成を図示している。適切なボロン酸誘導体ｘｉｉ
を、標準的なＳｕｚｕｋｉカップリング条件、例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｎａ２ＣＯ
３、ジオキサン／水、高温またはマイクロ波照射下で、アルキルまたはアリールハロゲン
化物、例えば、臭化ベンジルとカップリングさせると、式ｘｉｖの化合物を得ることがで
きる（方法Ｈ）。
【０２５７】
スキーム４：アルデヒドｘｖｉｉを調製するための一般方法
【化４９】
2020023538.tif 000306
スキーム４は、アルデヒドｘｖｉｉの合成を図示している。アルキルリチウム、例えば
、ｎ−ＢｕＬｉまたはｔ−ＢｕＬｉを使用して、適切なヘテロアリール臭化物ｘｖをリチ
ウム化し、適切なアルデヒドまたはケトンを添加して、アルコールｘｖｉを得る（方法Ｉ
）。そのアルコールを、例えば、ＴＩＰＳまたはＴＢＳ基で保護し、続いて、酸性条件、
例えば、ＨＣｌ／ＴＨＦ水溶液またはＤｏｗｅｘ樹脂を含む適切な溶媒、例えば、アセト
ンを使用してアセタール基を切断して、アルデヒドｘｖｉｉを得る（方法Ｊ）。別法では
、シリルエーテルｘｖｉｉｉを類似の様式でリチウム化し、適切なアルデヒドまたはケト
ンと反応させて、アルコールｘｉｘを得る。保護し、続いて、緩酸性条件、例えば、１％
ＨＣｌ含有エタノールで、第一級シリルエーテルを選択的に脱保護し、続いて、デス−マ
ーチンペルヨージナンまたはＭｎＯ２を含む適切な溶媒、例えば、ＤＣＭを使用して酸化
させて、アルデヒドｘｖｉｉを得る（方法Ｋ）。
【０２５８】
スキーム５：イソクロマン置換アルデヒドｘｘｉｉｉを調製するための一般方法
【化５０】
2020023538.tif 000307
スキーム５は、イソクロマン環で置換されているアルデヒドｘｘｉｉｉの合成を図示し
ている。アルキルリチウム、例えば、ｎ−ＢｕＬｉまたはｔ−ＢｕＬｉを使用して適切な
臭化物ｘｘをリチウム化し、続いて、アルデヒドｘｘｉを添加して、アルコールｘｘｉｉ
を得る（方法Ｌ）。酸性条件、例えば、ＨＣｌ／ＴＨＦ水溶液またはＴＦＡ／水下で、環
化及び脱保護すると、アルデヒドｘｘｉｉｉが形成する（方法Ｍ）。別法では、第一級シ
リルエーテルの脱保護、続く、第一級アルコールの活性化、例えば、ヨウ化物またはメシ
ラートへの変換は、Ａｇ２Ｏまたは塩基、例えば、ＮａＨを含む適切な溶媒、例えば、Ｅ
ｔ２ＯまたはＤＭＦを使用する環化を容易にする。アセタールを脱保護して、アルデヒド
ｘｘｉｉｉを得る（方法Ｎ）。
【０２５９】
スキーム６：イソクロマン置換アルデヒドｘｘｖｉｉｉを調製するための一般方法
【化５１】
2020023538.tif 000308
スキーム３ｂは、イソクロマン環で置換されているアルデヒドｘｘｖｉｉｉの代替合成
を図示している。低温でアルキルリチウム、例えば、ｎ−ＢｕＬｉまたはｔ−ＢｕＬｉを
使用して適切な臭化物をリチウム化し、続いて、ラクトンｘｘｖを添加して、ケトンｘｘ
ｖｉを得る（方法Ｏ）。還元剤、例えば、ＮａＢＨ４を含む適切な溶媒、例えば、ＴＨＦ
によってケトンを還元して、アルコールｘｘｖｉｉを得る（方法Ｐ）。酸性条件、例えば
、ＨＣｌ／ＴＨＦ水溶液またはＴＦＡ／水下で、環化及び脱保護すると、アルデヒドｘｘ
ｖｉｉｉが形成される（方法Ｑ）。別法では、第一級アルコールの活性化、例えば、ヨウ
化物またはメシラートへの変換は、Ａｇ２Ｏまたは塩基、例えば、ＮａＨを含む適切な溶
媒、例えば、Ｅｔ２ＯまたはＤＭＦを使用する環化を容易にする。酸性条件、例えば、Ｈ
Ｃｌ／ＴＨＦ水溶液またはＴＦＡ／水下でアセタールを脱保護して、アルデヒドｘｘｖｉ
ｉｉを得る（方法Ｒ）。
【０２６０】
スキーム７：テトラヒドロイソキノリン置換アルデヒドｘｘｘｉｉを調製するための一般
方法
【化５２】
2020023538.tif 000309
スキーム４は、テトラヒドロイソキノリン環で置換されているアルデヒドｘｘｘｉｉの
合成を図示している。低温でアルキルリチウム、例えば、ｎ−ＢｕＬｉまたはｔ−ＢｕＬ
ｉを使用して適切なヘテロアリール臭化物をリチウム化し、ルイス酸、例えば、ＢＦ３ 
Ｅｔ２Ｏ複合体の存在下でジヒドロイソキノリン（イミン）ｘｘｉｘを添加して、テトラ
ヒドロイソキノリンｘｘｘを得る（方法Ｓ）。一般的な条件、例えば、（Ｂｏｃ）２Ｏ／
ＤＭＡＰを含むアセトニトリルで、アミンを保護して、カルバマートｘｘｘｉを得る（方
法Ｔ）。例えば、アセトン中で、酸性条件、例えば、ＨＣｌ／ＴＨＦ水溶液またはＤｏｗ
ｅｘ樹脂を含む適切な溶媒を使用してアセタール基を切断して、アルデヒドｘｘｘｉｉを
得る（方法Ｊ）。
【０２６１】
スキーム８：ピロリジン置換アルデヒドｘｘｘｖを調製するための一般方法
【化５３】
2020023538.tif 000310
スキーム８は、ピロリジン環で置換されているアルデヒドの合成を図示している。低温
でアルキルリチウム、例えば、ｎ−ＢｕＬｉまたはｔ−ＢｕＬｉを使用して適切な臭化物
をリチウム化し、ジヒドロピロリジン（イミン）ｘｘｘｉｉｉを添加して、ピロリジン中
間体ｘｘｘｉｖを得る（方法Ｕ）。アセタールｘｘｘｉｖを、酸性条件、例えば、ＨＣｌ
／アセトン水溶液ＨＣｌ／アセトン水溶液またはＤｏｗｅｘ／アセトン水溶液で処理し、
続いて、通常の条件、例えば、（Ｂｏｃ）２Ｏ、ＤＭＡＰを含む適切な溶媒、例えば、ア
セトニトリルでアミンを保護して、アルデヒドｘｘｘｖを得る（方法Ｖ）。
【０２６２】
スキーム９：チオフェン及びフランアルデヒドｘｘｘｖｉｉｉを調製するための一般方法
【化５４】
2020023538.tif 000311
スキーム９は、アルデヒドｘｘｘｖｉｉｉの合成を図示している。アルコールｘｘｘｖ
ｉｉは、スキーム５において記載された類似の反応条件下で、適切な臭化物ｘｘｉｖ及び
フェニルケトン誘導体ｘｘｘｖｉによって調製することができる（方法Ｌ）。酸性条件、
例えば、ＨＣｌ／ＴＨＦ水溶液またはＴＦＡ／水下で、環化及び脱保護すると、アルデヒ
ドｘｘｘｖｉｉｉが形成する（方法Ｍ）。別法では、第一級シリルエーテルの脱保護、続
く、第一級アルコールの活性化、例えば、ヨウ化物またはメシラートへの変換は、Ａｇ２
Ｏまたは塩基、例えば、ＮａＨを含む適切な溶媒、例えば、Ｅｔ２ＯまたはＤＭＦを使用
する環化を容易にする。酸性条件、例えば、ＨＣｌ／アセトン水溶液またはＤｏｗｅｘ／
アセトン水溶液でアセタールを脱保護して、アルデヒドｘｘｘｖｉｉｉを得る（方法Ｎ）
。別法では、ＴＢＳエーテル基の代わりにトリチル硫黄基で、対応するアルデヒドｘｘｘ
ｖｉｉｉを得る。
【０２６３】
スキーム１０：アルデヒドｘｌｖを調製するための一般方法
【化５５】
2020023538.tif 000312
スキーム１０は、アルデヒドｘｌｖの合成を図示している。低温でアルキルリチウム、
例えば、ｎ−ＢｕＬｉまたはｔ−ＢｕＬｉを使用して適切な臭化物ｘｘｘｉｘをリチウム
化し、ワインレブアミドｘｌを添加して、対応するケトンｘｌｉを得る（方法Ｗ）。低温
で、適切なグリニャール試薬またはアルキルリチウム試薬を含む適切な溶媒、例えば、Ｔ
ＨＦを用いて、ケトンｘｌｉをアルキル化して、アルコールｘｌｉｉを得る（方法Ｘ）。
ＴＢＳ基を脱保護し、続いて、酸性条件、例えば、１％ＨＣｌ含有エタノールで内部環化
して、テトラヒドロフラン誘導体ｘｌｉｉｉを得（方法Ｙ）、次いで、ＴＢＡＦまたは酸
、例えば、ＨＣｌ／ＴＨＦ水溶液またはＴＦＡ／水を使用してＴＩＰＳ基を脱保護し（方
法Ｚ）、続いて、ＭｎＯ２またはデス−マーチンペルヨージナンを含む適切な溶媒、例え
ば、ＤＣＭによって酸化して、アルデヒドｘｌｖを得る（方法ＡＡ）。
【０２６４】
スキーム１１：アルデヒドｘｌｖｉｉｉを調製するための一般方法
【化５６】
2020023538.tif 000313
スキーム１１は、アルデヒドｘｌｖｉｉｉの合成を図示している。低温でアルキルリチ
ウム、例えば、ｎ−ＢｕＬｉまたはｔ−ＢｕＬｉを使用して適切な臭化物ｘｘｉｖをリチ
ウム化し、スルホンアミドｘｌｖｉを添加して、式ｘｌｖｉｉの化合物を得る（方法ＡＢ
）。スキーム５において記載した条件と類似の条件下でアセタール基を脱保護して、アル
デヒドｘｌｖｉｉｉを得る（方法Ｊ）。
【０２６５】
スキーム１２：アルデヒドｌｉｉｉを調製するための一般方法
【化５７】
2020023538.tif 000314
スキーム１２は、アルデヒドｌｉｉｉの合成を図示している。ルイス酸、例えば、Ｔｉ
（ＯＥｔ）４を含む適切な溶媒、例えば、ＴＨＦを使用して適切なケトンｘｌｉｘ及び２
−メチルプロパン−２−スルフィンアミドｌを縮合して、中間体ｌｉを得る。化合物ｌｉ
を、低温にてＭｅＬｉで処理して、式ｌｉｉの化合物を得、スキーム５において記載した
条件と類似の条件下でアセタール基を脱保護して、アルデヒドｌｉｉｉを得る（方法Ｊ）
。
【０２６６】
スキーム１３：ジアリールケトンｌｖｉｉを調製するための一般方法
【化５８】
2020023538.tif 000315
スキーム１３は、ジアリールケトン中間体ｌｖｉｉの合成を図示している。ビス−ハロ
ゲン化ピリミジンまたはピリジンｌｖをリチウム化して、続いてアルデヒドｌｉｖを添加
して、ジアリールアルコールｌｖｉを得る（方法ＡＥ）。例えば、ＭｎＯ２またはデス−
マーチンペルヨージナンを用いて酸化させて、ジアリールケトンｌｖｉｉを得る（方法Ａ
Ｆ）。
【０２６７】
スキーム１４：ジアリールケトンｌｉｘを調製するための一般方法
【化５９】
2020023538.tif 000316
スキーム１４は、ワインレブアミドｌｖｉｉｉをビス−ハロゲン化ピリミジンまたはピ
リジンｌｖと、を反応させることによっても、ジアリールケトンｌｉｘを得ることができ
ることを図示している（方法ＡＥ）。
【０２６８】
スキーム１５：ケトアリールアミンｌｘｉ及びｌｘｉｉを合成するための一般方法
【化６０】
2020023538.tif 000317
スキーム１５は、式ｌｘｉ及びｌｘｉｉの化合物を調製するための合成経路を示してい
る。ジアリールケトンｌｖｉｉを、適切な塩基、例えば、Ｋ２ＣＯ３、ＤＩＥＡまたはＴ
ＥＡの存在下、極性溶媒、例えば、ｉＰｒＯＨ、ＰｒＯＨ、ｎＢｕＯＨまたはＤＭＦ中で
、適切なアミン、例えば、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−１−アミノ−２，３−（イソプ
ロピリデニル）ジヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルシクロペンタンｌｉｘ（Ｃｌａｉｂ
ｏｒｎｅ,Ｃ．Ｆ  ｅｔ  ａｌ；ＰＣＴ出願公開ＷＯ２００８／０１９１２４に従って調
製）またはｌｘで処理することができる（方法ＡＧ）。
【０２６９】
この反応（方法ＡＧ、スキーム１５）において、代替アミン、例えば、一般式ｌｘｉｉ
ｉによって示され、かつ下記のダイアグラムＡにおいてｌｘｉｖ〜ｌｘｉｘによって表さ
れるものを使用することができる。適切な当量の塩基を用いたこの反応において、アミン
の塩、例えば、塩酸塩を通常は使用することができる。アミンｌｘｉｖでは、Ｏｂｅｒ，
Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００５、１２７、１８１４３〜１８１
４９、ｌｘｖでは、Ａｒｍｉｔａｇｅ，Ｉ．ｅｔ  ａｌ．米国特許出願公開第２００９／
００３６６７８号、ｌｘｖｉ、ｌｘｖｉｉ、ｌｘｉｘでは、Ｂｉｇｇａｄｉｋｅ，Ｋ．ｅ
ｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．，１９８８、３、５４９
〜５５４；Ｂｏｒｔｈｗｉｃｋ，Ａ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９０
，３３，１７９〜１８６を参照されたい。
ダイアグラムＡ
【化６１】
2020023538.tif 000318
【０２７０】
スキーム１６：ケトアリール中間体ｌｘｘｉｖを調製するための一般方法
【化６２】
2020023538.tif 000319
スキーム１６は、ジ−アリールケトン中間体ｌｘｘｉｖの合成を図示している。アルコ
ール中間体ｌｘｘを、アルデヒドｌｘｘｉに酸化させることができる（方法ＡＦ）。アル
デヒドｌｘｘｉを、適切なグリニャール試薬またはオルガノリチウム試薬と反応させると
、式ｌｘｘｉｉの化合物を得ることができる（方法ＡＨ）。一般条件下でＴＢＳまたはＴ
ＩＰＳ基などで適切に保護し（方法ＡＩ）、かつ緩酸性条件、例えば、１％ＨＣｌ水溶液
含有エタノールで、低温で第一級ＴＢＳエーテルを脱保護して、式ｌｘｘｉｖの化合物を
得る（方法ＡＪ）。
【０２７１】
スキーム１７：ケトアリール中間体ｌｘｘｖｉｉｉを調製するための一般方法
【化６３】
2020023538.tif 000320
スキーム１７は、ケトアリール中間体ｌｘｘｖｉｉｉの合成を図示している。アルコー
ル中間体ｌｘｘｖを、例えば、標準的な条件、例えば、ＣＢｒ４またはＣＣｌ４を伴うＰ
Ｐｈ３を含む適切な溶媒、例えば、ＤＣＭで、臭化物または塩化物に変換することによっ
て活性化させて、中間体アルキルハロゲン化物ｌｘｘｖｉ（方法ＡＫ）を得、塩基、例え
ば、ＤＩＥＡまたはＥｔ３Ｎの存在下で、適切なアミンと反応させて、アミン誘導体ｌｘ
ｘｖｉｉを得る（方法ＡＬ）。追加の求核試薬も使用してよい。例えば、臭化物を、アル
コールまたはアルコキシドと反応させて、エーテルを得てよい。窒素求核試薬が、芳香環
、例えば、ピロール、イミダゾール、またはインドールの一部であってよい。スキーム１
６における方法ＡＪで示したものなどの適切な保護／脱保護方針によって、中間体ｌｘｘ
ｖｉｉｉを得る。
【０２７２】
スキーム１８：ケトアリール中間体ｌｘｘｘｉを調製するための一般方法
【化６４】
2020023538.tif 000321
スキーム１８は、Ｖ１がＳまたはＯであるケトアリール中間体ｌｘｘｘｉの合成を図示
している。アルコールを、例えば、臭化物または塩化物への変換によって活性化させ、適
切なアルコールまたはチオール誘導体、例えば、場合により置換されているフェノールま
たはベンゼンチオールと反応させて、エーテルまたはチオエーテル中間体ｌｘｘｘｉを得
る。
【０２７３】
スキーム１９：ケトアリールアミンのスルファマート誘導体を調製するための一般方法
【化６５】
2020023538.tif 000322
スキーム１９は、一般構造式ｌｘｘｘｉｖ及びｌｘｘｘｖを有する化合物の合成を図示
している。スルファミン化及び脱保護からなる２ステップシークエンスによって、ケトピ
リミジン（ケトピリジン）ｌｘｘｘｉｖ及びｌｘｘｘｖの合成が完了する。アセトニドを
、酸性条件、例えば、ＨＣｌ／ＴＨＦ水溶液またはＴＦＡ／水下で除去することができ、
シリル基を、酸性条件、例えば、ＨＣｌ／ＴＨＦ水溶液、Ｈ３ＰＯ４／アセトニトリル水
溶液、またはＴＦＡ／水下で、または適切なフルオリド供給源、例えば、ＴＢＡＦまたは
ＴＡＳＦを使用することによって除去することができる。ビス保護ジオール、例えば、ｌ
ｘｉｘを使用する場合、スルファミン化の前に、シリル基（ＴＢＳ）を第一級アルコール
から選択的に除去することができる（例えば、低温での緩酸性条件、例えば、４℃にて１
％ＨＣｌ含有ＥｔＯＨで）。保護されていないアルコールを有するアミン、例えば、ｌｘ
ｉｖ〜ｌｘｖｉｉｉを使用する場合、適切な保護基方針を使用して、所望のスルファマー
トを得ることができる。例えば、遊離アルコールの保護は、ＴＢＳＣｌを含むＤＭＦで長
時間処理することによって達成することができ、これによって、低温にて、緩酸での第一
級シリル基を選択的に脱保護する。その後のスルファミン化及び脱保護によって、所望の
スルファマートを得る。
【０２７４】
スキーム２０：選択的にスルファミン化するための手順
【化６６】
2020023538.tif 000323
スキーム１１において示されているような選択的スルファミン化手順も使用することが
できる。その手順は、変性Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬（Ａｒｍｉｔａｇｅ，Ｉ．ｅｔ  ａｌ．Ｏ
ｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０１２，１４，２６２６〜２６２９）を使用し、次いで、スルファマ
ートを脱保護するために酸で処理する（方法ＡＯ）。
【０２７５】
例示的な化学成分の調製
定義
ＡＡ  酢酸アンモニウムを使用するＬＣＭＳ法
ＡＣＮ  アセトニトリル
ａｑ  水性（水溶液）
Ｂｏｃ  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢＰＲ  背圧調節器
Ｃ  摂氏
ＣＢＳ  Ｃｏｒｅｙ−Ｂａｋｓｈｉ−Ｓｈｉｂａｔａ
ＤＣＭ  塩化メチレン
ＤＥＡ  ジエチルアミン
ＤＩＡＤ  ジイソプロピルアゾジカルボキシラート
ＤＩＢＡｌ−Ｈ  ジイソブチルアルミニウムヒドリド
ＤＩＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ  ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ  Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン
ＤＭＥ  ジメチルエーテル
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＦＡ  ギ酸を使用するＬＣＭＳ法
ＦＲ  流速
ｈ  時間（複数可）
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
ＩＣ５０  ５０％阻害濃度
ＫＨＭＤＳ  カリウムヘキサメチルジシラジド
ＬＡＨ  水素化アルミニウムリチウム
ＬＣＭＳ  液体クロマトグラフィー質量分析法
ＬＣ  液体クロマトグラフィー
ｍ／ｚ  質量対電荷
ｍｉｎ  分（複数可）
ＮＢＳ  Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＣＳ  Ｎ−クロロスクシンイミド
ＮＭＭ  Ｎ−メチルモルホリン
ＮＭＰ  Ｎ−メチルピロリドン
ＮＭＲ  核磁気共鳴
ＰＰｈ３  トリフェニルホスフィン
ＰＰＴＳ  ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム
ｐｓｉ  ポンド／平方インチ
ＰＴＳＡ  ｐ−トルエンスルホン酸
Ｒｆ  保持係数
ｒｔ  室温
ＳＦＣ  超臨界流体クロマトグラフィー
ＳＴＡＢ  ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
ＴＡＳ−Ｆ  トリス（ジメチルアミノ）スルホニウムジフルオロトリメチルシリカート
ＴＢＡＦ  テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＳ  ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＥＡ  トリエチルアミン
ＴＥＭＰＯ  ２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル）オキシル
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＩＰＳ  トリイソプロピルシリル
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ  トリメチルシリル
【０２７６】
分析法
【０２７７】
ＮＭＲ条件：別段に述べない限り、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、４００ＭＨｚ  Ｂｒｕｋ
ｅｒで実行する。
【０２７８】
ＬＣＭＳ条件：
ＬＣＭＳスペクトルを、逆相Ｃ１８カラムを使用するＭｉｃｒｏｍａｓｓ質量分析計に
接続されたＨｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ  ＨＰ１１００またはＡｇｉｌｅｎｔ  １１
００  Ｓｅｒｉｅｓ  ＬＣシステムで記録する。化合物を最も良好に特性決定するために
、様々な勾配及び実行時間を選択する。移動相は、ＡＣＮ／水勾配に基づくものであり、
０．１％ギ酸（ＦＡと示される方法）または１０ｍＭ酢酸アンモニウム（ＡＡと示される
方法）を含有する。使用する溶媒勾配の一例は、１ｍＬ／分の流速で１６．５分間にわた
る、１００％移動相Ａ（移動相Ａ＝９９％水＋１％ＡＣＮ＋０．１％ギ酸）対１００％移
動相Ｂ（移動相Ｂ＝９５％ＡＣＮ＋５％水＋０．１％ギ酸）である。
【０２７９】
当業者は、勾配、カラム長さ、及び流速の変更が想定され、かつ分析する化学種によっ
ては、一部の条件が、他のものよりも、化合物の特性決定により適している場合があるこ
とを認識する。
【実施例】
【０２８０】
実施例１：２−（４−ブロモ−５−メチル−２−チエニル）−１，３−ジオキソラン  Ｉ
ｎｔ−１
【化６７】
2020023538.tif 000324
【０２８１】
ステップ１：４−ブロモ−５−メチル−２−チオフェンカルボアルデヒド
１０００ｍＬ丸底フラスコに、５−メチル−２−チオフェンカルボキサルデヒド（１５
ｇ、１２０ｍｍｏｌ）及び酢酸（２００ｍＬ、４０００ｍｍｏｌ）を装入した。三臭化ピ
リジニウム（４８．５ｇ、１３７ｍｍｏｌ）を添加し、４０℃油浴中で２４時間にわたっ
て加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（１Ｌ）に注ぎ入れた。層を分離し、水層を
ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機物を飽和ＮａＨＣＯ３、次いで、ブラインで洗
浄した。有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン／Ｅ
ｔＯＡｃ勾配で溶離するＩＳＣＯクロマトグラフィーを行い、標題化合物を白色の固体と
して得た（収量１１．４４ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ａｃｅｔｏｎｅ−
ｄ６）  δ  ９．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ２．５２  （
ｓ，  ３Ｈ）。
【０２８２】
ステップ２：２−（４−ブロモ−５−メチル−２−チエニル）−１，３−ジオキソラン
丸底フラスコに、４−ブロモ−５−メチル−２−チオフェンカルボアルデヒド（４．２
３ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）、１，２−エタンジオール（７．８０ｍＬ、１．４０Ｅ２ｍｍ
ｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．３９ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、及びトルエ
ン１００ｍｌを添加した。生じた反応混合物をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップで終夜加熱
還流させた。その混合物を室温に冷却した。ＥｔＯＡｃを添加し、その混合物を飽和Ｎａ
ＨＣＯ３水溶液及び水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した
。残渣をクロマトグラフィー処理して（溶離液はヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９／１）、標題
化合物４．２ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ６
．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１５  −  ４．０９  （
ｍ，  ２Ｈ），  ４．０６  −  ３．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４０  （ｓ，  ３Ｈ
）。
【０２８３】
実施例２：２−（４−ブロモ−５−クロロ−２−チエニル）−１，３−ジオキソラン  Ｉ
ｎｔ−２
【化６８】
2020023538.tif 000325
ステップ１：４−ブロモ−５−クロロチオフェン−２−カルボアルデヒド
４−ブロモチオフェン−２−カルボアルデヒド（２０ｇ、１００ｍｍｏｌ）を含むＤＭ
Ｆ（４９ｍＬ、６３０ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（２１ｇ、１６０ｍ
ｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を５０℃で終夜撹拌した。生じた溶液を室温に
冷却し、次いで、氷水５００ｍＬに注いだ（薄ピンク色の沈澱物が形成した）。沈殿物を
真空濾過により収集し、次いで、真空炉内で乾燥させて、標題化合物１９．３５ｇを薄褐
色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ９．
７９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｓ，  １Ｈ）。
【０２８４】
ステップ２：２−（４−ブロモ−５−クロロ−２−チエニル）−１，３−ジオキソラン
４−ブロモ−５−クロロチオフェン−２−カルボアルデヒド（１９．３５ｇ、８５．８
１ｍｍｏｌ）を含むトルエン（３００ｍＬ、２０００ｍｍｏｌ）溶液に、１，２−エタン
ジオール（２３．９ｍＬ、４２９ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．
８１６ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップ
に装着し、還流状態にて終夜アルゴンガス下で撹拌した。反応物を水（３００ｍＬ）でク
エンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製生成物約２８ｇを茶色の油として得た。生成物を
、２０分かけて０〜１０％のＥｔＯＡｃ含有ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフ
ィー（３３０ｇカラム、ＤＣＭ装填）によって精製して、標題化合物２１．２５ｇをコハ
ク色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ６．
９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．
１５  −  ４．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０７  −  ３．９９  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０２８５】
下記の表に列挙されている化合物を、上記の様式と類似の様式で、対応する出発物質か
ら開始して調製した：
【表８】
2020023538.tif 000326
【０２８６】
実施例３：［（４−ブロモ−２−チエニル）メトキシ］（トリイソプロピル）シラン  Ｉ
ｎｔ−４
【化６９】
2020023538.tif 000327
（４−ブロモ−２−チエニル）メタノール（９．１１ｇ、４７．２ｍｍｏｌ）を含むＤ
ＣＭ（２００ｍＬ、４０００ｍｍｏｌ）溶液に、室温で１Ｈ−イミダゾール（４．８２ｇ
、７０．８ｍｍｏｌ）を、続いて、塩化トリイソプロピルシリル（１２．５ｍＬ、５９．
０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を終夜撹拌した。反応物を水（１５０ｍＬ）の添加によっ
てクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾
燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製残渣をヘキサン中の溶液として、カラムに装填
した。クロマトグラフィーを行って（３３０ｇカラム、４０分かけて０〜５％のＥｔＯＡ
ｃ：ヘキサン）、標題化合物を得た。収量１５．６ｇ。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ
，クロロホルム−ｄ）  δ  ７．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８４  （ｓ，  １Ｈ），
４．９５  （ｓ，  ２Ｈ），  １．２６  −  １．０４  （ｍ，  ２１Ｈ）。
【０２８７】
下記の表に列挙されている化合物を、上記の様式と類似の様式で、ＴＩＰＳＣｌの代わ
りにＴＢＳＣｌを使用して調製した：
【表９−１】
2020023538.tif 000328
【表９−２】
2020023538.tif 000329
【０２８８】
実施例４：［（４−ブロモ−５−クロロ−２−チエニル）メトキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル
）ジメチルシラン  Ｉｎｔ−６
【化７０】
2020023538.tif 000330
ステップ１：（４−ブロモ−５−クロロ−２−チエニル）メタノール
（４−ブロモ−２−チエニル）メタノール（５．００ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）を含むＤ
ＭＦ（１０．０ｍＬ）溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（４．１５ｇ、３１．１ｍｍｏ
ｌ）を添加し、反応物を６０℃で３時間にわたって加熱した。反応物を室温に冷却し、１
４時間にわたって撹拌した。反応物を真空中で濃縮した。残渣にＥｔ２Ｏを添加し、懸濁
液を濾過した。濾液を濃縮し、次いで、ＩＳＣＯシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
１２０ｇ、１５％のＥｔＯＡｃ含有ヘキサンで溶離、流速７０ｍＬ／分）によって精製し
て、標題化合物４．０８ｇを無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，
クロロホルム−ｄ）  δ  ６．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６
．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０２８９】
ステップ２：［（４−ブロモ−５−クロロ−２−チエニル）メトキシ］（ｔｅｒｔ−ブチ
ル）ジメチルシラン
（４−ブロモ−５−クロロ−２−チエニル）メタノール（３．５０ｇ、１５．４ｍｍｏ
ｌ）を含むＤＣＭ（４８．３ｍＬ）溶液に、室温で１Ｈ−イミダゾール（１．５７ｇ、２
３．１ｍｍｏｌ）を、続いて、ＴＢＳＣｌ（２．５５ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を添加し、
その混合物を２時間にわたって撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）の添加によってクエ
ンチし、ヘキサン（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥
させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＩＳＣＯシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（１２０ｇ、３分間にわたって０％のＥｔＯＡｃ含有ヘキサンで、次いで、１０分かけて
５％のＥｔＯＡｃ含有ヘキサンへと勾配させて溶離、流速５０ｍＬ／分）によって精製し
て、標題化合物５．０１ｇを無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，
クロロホルム−ｄ）  δ  ６．６０  （ｔ，  Ｊ  ＝  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．
６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．８２  （ｓ，  ９Ｈ），  −０
．００  （ｓ，  ６Ｈ）。
【０２９０】
実施例５：３−ブロモ−２−メチル−５−［（トリチルオキシ）メチル］フラン  Ｉｎｔ
−７
【化７１】
2020023538.tif 000331
ステップ１：（４，５−ジブロモ−２−フリル）メタノール
４，５−ジブロモ−２−フロ酸（１０．０ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１７
４．８ｍＬ、２１５４ｍｍｏｌ）溶液に、１．０Ｍボラン含有ＴＨＦ（５２．４ｍＬ、５
２．４ｍｍｏｌ）を緩徐に添加し、その際、ガスが発生した。ボランの添加が終了に向か
うにつれて、反応混合物は、透明な溶液から、次第に白色の濁った混合物となった。発泡
が止まった時に、還流凝縮器を取り付け、生じた反応混合物を８０℃で終夜加熱した。加
熱の最初の１時間にわたって、濁った混合物は、次第に透明なピンク色の溶液になった。
反応物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によってクエンチした（ガスの発
生に注意）。反応混合物を分液漏斗に移し、Ｅｔ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈した。層を分
離し、水層をＥｔ２Ｏ（４０ｍＬ）で１回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾
燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（２２０ｇカラム、溶離液は０
〜３０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）を行って、標題化合物を得た。収量７．２５ｇ。１Ｈ
ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ６．４１  （ｓ，  １Ｈ），  
４．５９  （ｓ，  ２Ｈ）。
【０２９１】
ステップ２：２，３−ジブロモ−５−［（トリチルオキシ）メチル］フラン
（４，５−ジブロモ−２−フリル）メタノール（１０．５ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）及び
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１８．４ｍＬ、１２３ｍｍ
ｏｌ）を含むＤＭＦ（４１．０ｍＬ、５．３０Ｅ２ｍｍｏｌ）溶液に、塩化トリフェニル
メチル（２８．６ｇ、１０２ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を室温で終夜撹拌した
。反応混合物を水（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に分液した。層を分離し、
水層をＥｔＯＡｃ（それぞれ１００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ
４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。カラムへの乾燥装填のために、粗製残渣をセ
ライト（７５ｍＬ）に吸着させた。クロマトグラフィー（３３０ｇカラム、溶離液は０〜
８％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）を行って、標題化合物を得た。収量１９．５ｇ。１Ｈ  Ｎ
ＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ７．５５  −  ７．４５  （ｍ，  
６Ｈ），  ７．３９  −  ７．２４  （ｍ，  ９Ｈ），  ６．３２  （ｓ，  １Ｈ），  
４．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．６  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０２９２】
ステップ３：３−ブロモ−２−メチル−５−［（トリチルオキシ）メチル］フラン
２，３−ジブロモ−５−［（トリチルオキシ）メチル］フラン（９．５ｇ、１９ｍｍｏ
ｌ）含有ＴＨＦ（１１０ｍＬ、１４００ｍｍｏｌ）溶液に、２．００Ｍ塩化メチル亜鉛含
有ＴＨＦ（３８．１４ｍＬ、７６．２７ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を真空／アルゴ
ンアルゴンでパージした。次いで、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）
クロリド（１．３３８ｇ、１．９０７ｍｍｏｌ）を添加し、生じた混合物を終夜室温で撹
拌した。反応混合物を、セライトで濾過し、次いで、濾液を真空中で濃縮した。カラムへ
の乾燥装填のために、粗製残渣をセライト（１００ｍＬ）に吸着させた。クロマトグラフ
ィー（溶離液は０〜５％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン、２２０ｇカラム）を行って、標題化合
物を得た。収量５．０６ｇ。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ
７．５５  −  ７．４５  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．３７  −  ７．３０  （ｍ，  ６Ｈ
），  ７．２８  −  ７．２３  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．
０２  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０２９３】
実施例６：４−ブロモ−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチ
ル）−５−メチル−１，３−チアゾール  Ｉｎｔ−８
【化７２】
2020023538.tif 000332
ステップ１：（４−ブロモ−チアゾール−２−イル）−メタノール
４−ブロモ−２−ホルミルチアゾール（４．００ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を含むメタノ
ール（６０．０ｍＬ、１４８０ｍｍｏｌ）溶液に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．
９４６ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を緩徐に添加し、反応物を室温で２０分間にわたって撹拌
した。反応物を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で２回、次いで、ブラインで１
回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、カ
ラムクロマトグラフィー（４０ｇカラム、３０分かけて２０％〜５０％のＥｔＯＡｃ含有
ヘキサン）によって精製して、薄黄色の油を得た。収量３．２８ｇ。１Ｈ  ＮＭＲ  （４
００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ７．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９５  （ｄ
，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  
１Ｈ）。  ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  １９６．０  ｍ／ｚ  （Ｍ  ＋  １）。
【０２９４】
ステップ２：４−ブロモ−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メ
チル）−１，３−チアゾール
（４−ブロモ−チアゾール−２−イル）−メタノール（３．２８ｇ、１６．９ｍｍｏｌ
）、ＤＣＭ（３２．８ｍＬ、５１２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリ
ド（３．１８ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）、１Ｈ−イミダゾール（２．８８ｇ、４２．２ｍｍ
ｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１０３ｍｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）を室
温で、２５０ｍＬ丸底フラスコ内で合わせ、終夜撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ及び水で
希釈し、有機層を水で１回、飽和ＮＨ４Ｃｌで２回、ブラインで１回洗浄した。次いで、
有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマト
グラフィー（４０ｇのＩＳＣＯ、４％のＥｔＯＡｃ含有ヘキサン定組成）によって精製し
て、標題化合物を無色透明の油として得た。収量５．０９ｇ。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  
ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ７．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９４  （ｓ，  ２
Ｈ），  ０．９５  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．１３  （ｓ，  ６Ｈ）。
【０２９５】
ステップ３：４−ブロモ−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メ
チル）−５−メチル−１，３−チアゾール
４−ブロモ−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１
，３−チアゾール（０．５００ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１．５０ｍＬ、１
８．５ｍｍｏｌ）溶液を−７８℃に冷却した。−７８℃で０．８Ｍリチウムジイソプロピ
ルアミド含有ＴＨＦ（２．２５ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加時、反応
物は黄色になった。反応物を３０分間にわたってアルゴン雰囲気下、−７８℃で撹拌した
。ヨウ化メチル（０．５００ｍＬ、８．０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を−７８℃で３
０分間にわたって撹拌し、次いで、室温に加温した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチ
し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌで２回、ブラインで１回洗浄し、次
いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。その物質を、カラムクロマ
トグラフィー（２４ｇのＩＳＣＯ、１％のＥｔＯＡｃ含有ヘキサン定組成）によって精製
して、無色透明の油を得た。収量４５２ｍｇ。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタ
ノール−ｄ４）  δ  ４．８５  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．
９６  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．１５  （ｓ，  ６Ｈ）。  ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ３２４
．４  ｍ／ｚ  （Ｍ  ＋  １）。
【０２９６】
実施例７：［２−（２−ブロモ−４−クロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］（ｔｅ
ｒｔ−ブチル）ジメチルシラン  Ｉｎｔ−９
【化７３】
2020023538.tif 000333
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（３−クロロ−２−フルオロフェニル）カルバマート
２−フルオロ−３−クロロアニリン（３．００ｇ、０．０２０６ｍｏｌ）、二炭酸ジ−
ｔｅｒｔ−ブチル（９．４４ｇ、０．０４３３ｍｏｌ）、ＴＨＦ（４６．３ｍＬ、０．５
７１ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２５２ｍｇ、０．００２０６ｍｏｌ）
を激しく撹拌しながら２５０ｍＬ丸底フラスコ内で合わせ、室温で終夜加熱した。反応物
をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、
真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（０．５％のＥｔＯＡｃ含有ヘキ
サン定組成溶離液、８０ｇのＩＳＣＯカラム、５０ｍＬ／分）によって精製して、生成物
３．４０ｇ（６７％）を無色透明の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ク
ロロホルム−ｄ）  δ  ８．０６  −  ７．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０７  −  ６
．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７０  （ｓ，  １Ｈ），  １．５３  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０２９７】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル［３−クロロ−２−フルオロ−６−（２−ヒドロキシエチ
ル）フェニル］カルバマート
ｔｅｒｔ−ブチル（３−クロロ−２−フルオロフェニル）カルバマート（１．５８ｇ、
６．４３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（２０．０ｍＬ、２４６ｍｍｏｌ）中に溶解させて
、アルゴン雰囲気下で、−７８℃に冷却した。Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレ
ンジアミン（２．２７ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）、続いて、１．４０Ｍのｓｅｃ−ブチル
リチウム含有シクロヘキサン（１０．４ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）を添加すると、その溶
液は薄黄色になった。反応物を０℃に加温し、直ちに−７８℃まで再び冷却した。別途、
酸化エチレン（１．６１ｍＬ、３２．２ｍｍｏｌ）を０℃で凝縮し、カニューレを介して
反応物に移した。反応物を−７８℃で３０分間にわたって撹拌し、次いで、室温に加温し
た。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機物
をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、カ
ラムクロマトグラフィー（８０ｇのＩＳＣＯ、１０％〜５０％のＥｔＯＡｃ含有ヘキサン
）によって精製して、生成物０．８５２ｇ（４５％）をオフホワイト色の固体として得た
。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ７．２５  −  ７．１９
（ｍ，  １Ｈ），  ６．９６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ）
，  ６．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９０  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ）
，  ２．８７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９６  （ｔ，  Ｊ  ＝
４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５０  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０２９８】
ステップ３：２−（２−アミノ−４−クロロ−３−フルオロフェニル）エタノール
ｔｅｒｔ−ブチル［３−クロロ−２−フルオロ−６−（２−ヒドロキシエチル）フェニ
ル］カルバマート（０．７５２ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を５０ｍＬ丸底フラスコ内で秤量
した。フラスコに、ＴＦＡ（４．００ｍＬ、５１．９ｍｍｏｌ）を添加し、その時点で、
ガスが発生した。ガスの発生が止まったら、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、Ｄ
ＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮
した。残渣を、５０％のＥｔＯＡｃ含有ヘキサン定組成で溶離する４０ｇのＧｏｌｄ  Ｉ
ＳＣＯカラムに装填し、生成物０．４２１ｇ（８６％）を白色の固体として得た。１Ｈ  
ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ６．８０  −  ６．７２  （ｍ，
２Ｈ），  ３．９２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８１  （ｔ，
Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０２９９】
ステップ４：２−（２−ブロモ−４−クロロ−３−フルオロフェニル）エタノール
１００ｍＬ丸底フラスコに、［２−（２−アミノ−４−クロロ−３−フルオロフェニル
）エタノール（０．４２０ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）及び８．９０Ｍ臭化水素酸含有水（３
．６１ｍＬ、３２．２ｍｍｏｌ）を装入し、その混合物を氷浴中で冷却した。これに、亜
硝酸ナトリウム（０．１５３ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）含有水約１ｍＬの氷冷溶液を滴下添
加した。茶色の溶液が生じた。別のフラスコ内で、臭化銅（Ｉ）（０．３１８ｇ、２．２
２ｍｍｏｌ）及び８．９０Ｍ臭化水素酸含有水（０．７２３ｍＬ、６．４３ｍｍｏｌ）を
合わせ、氷浴内で冷却した。第２の溶液を、迅速な滴下添加により第１の溶液に添加し、
その混合物を室温に加温した。反応物を水でクエンチし、水性混合物をＤＣＭで３回抽出
した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で
濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（２４ｇのＧｏｌｄ  ＩＳＣＯ、３０％の
ＥｔＯＡｃ含有ヘキサン定組成、２５ｍＬ／分）によって精製して、生成物０．４４２ｇ
（７９％）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６
）  δ  ７．５８  −  ７．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８
．４，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ
），  ３．６５  −  ３．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８
Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０３００】
ステップ５：［２−（２−ブロモ−４−クロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］（ｔ
ｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン
２−（２−ブロモ−４−クロロ−３−フルオロフェニル）エタノール（０．４４２ｇ、
１．７４ｍｍｏｌ）含有ＤＣＭ（４．７８ｍＬ、７４．６ｍｍｏｌ）溶液に、１Ｈ−イミ
ダゾール（０．３０８ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）を、続いて、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リルクロリド（０．３０９ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３０分間にわた
って室温で撹拌した。反応物を水でクエンチし、層を分離し、水層をＤＣＭで２回抽出し
た。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃
縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（４０ｇのＩＳＣＯ、０〜１０％のＥｔＯＡ
ｃ含有ヘキサンで２０分にわたって）によって精製して、無色透明の油０．６２０ｇ（９
７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ７．２９  
−  ７．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  １．４  Ｈ
ｚ，  １Ｈ），  ３．８１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９８  （
ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．８６  （ｓ，  ９Ｈ），  −０．０２  
（ｓ，  ６Ｈ）。
【０３０１】
実施例８：５−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−２
−クロロピリジン  Ｉｎｔ−１０
【化７４】
2020023538.tif 000334
この化合物を、実施例１１、ステップ１において記載した様式と類似の様式で、（２−
クロロピリジル）−５−酢酸から開始して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．
８０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ
＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ２Ｈ）
，  ２．８３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．８７  （ｓ，  ９Ｈ）
，  −０．００  （ｓ，  ６Ｈ）。
【０３０２】
実施例９：１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−Ｎ−メチルメタンアミン  Ｉｎｔ
−１１
【化７５】
2020023538.tif 000335
２−ブロモ−４−クロロベンズアルデヒド（３．００ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）含有エタ
ノール（１０．０ｍＬ、１７１ｍｍｏｌ）溶液に、８．４Ｍメチルアミン含有エタノール
（３．２７ｍＬ、２７．３ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を４時間にわたって室温で撹
拌した。その混合物を０℃で冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３．０４
ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応物を１時間にわたって撹拌した。反応
物を真空中で濃縮し、次いで、残渣に１Ｎ  ＮａＯＨ（２００ｍＬ）を添加し、その混合
物をＤＣＭ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、
濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＩＳＣＯシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０
ｇ、５分間にわたって５％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭで、次いで、１５分かけて１０％ＭｅＯＨ
含有ＤＣＭへと勾配させて溶離、流速４０ｍＬ／分）によって精製して、標題化合物２．
５ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．７１  （
ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，
１Ｈ），  ７．４６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．
２９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２２  （ｓ，  １Ｈ）。
【０３０３】
下記の表に列挙されている化合物を、上記の様式と類似の様式で、対応する出発物質か
ら開始して調製した：
【表１０】
2020023538.tif 000336
【０３０４】
実施例１０：ｔｅｒｔ−ブチル（２−ブロモ−４−クロロベンジル）カルバマート  Ｉｎ
ｔ−１４
【化７６】
2020023538.tif 000337
マイクロ波バイアル内で、２−ブロモ−４−クロロベンゾニトリル（１．０ｇ、４．６
ｍｍｏｌ）含有トルエン（６．００ｍＬ、５６．３ｍｍｏｌ）溶液をアルゴンでパージし
、隔膜で密閉した。その溶液に、室温で１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン（０
．８１６ｍＬ、４．６２ｍｍｏｌ）を、続いて、チタンテトライソプロポキシド（１．３
６ｍＬ、４．６２ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を６０℃で２４時間にわたって撹拌し
た。反応物を室温に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌの添加によってクエンチした。その混合物をＥ
ｔＯＡｃで（×２）で洗浄した。水層を３Ｎ  ＮａＯＨの添加によって、ｐＨ約１０まで
塩基性化し、ＤＣＭ（×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾
過し、真空中で濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ（３．００ｍＬ、５７．４ｍｍｏｌ）中に溶
解させ、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．０１ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）を添加した。多
少の無色の沈澱物が観察された。その混合物に、トリエチルアミン（０．９６５８ｍＬ、
６．９３０ｍｍｏｌ）を添加すると、懸濁液は、透明な溶液になった。３０分後に、その
混合物を真空中で濃縮し、残渣をＩＳＣＯシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２４ｇ
、５％のＥｔＯＡｃ含有ヘキサンで溶離、流速４０ｍＬ／分）によって精製して、標題化
合物を無色の固体として得た。収量４０４ｍｇ（２７％）。
【０３０５】
実施例１１：２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−
５−クロロベンズアルデヒド  Ｉｎｔ−１５
【化７７】
2020023538.tif 000338
ステップ１：［２−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）エトキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル
）ジメチルシラン
（２−ブロモ−４−クロロフェニル）酢酸（２５．０ｇ、１００ｍｍｏｌ含有ＴＨＦ（
４００ｍＬ、５０００ｍｍｏｌ）溶液に、１．０Ｍボラン含有ＴＨＦ（１２０．２ｍＬ、
１２０．２ｍｍｏｌ）を室温で緩徐に添加した。発泡が止まったら、生じた反応混合物を
６０℃で終夜加熱した。反応物を、１．０Ｍ  ＨＣｌ水（３００ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）
を緩徐に慎重に添加することによってクエンチした。ＴＨＦを真空中で除去し、生じた残
渣をＥｔ２Ｏと水に分液した。層を分離し、水層をＥｔ２Ｏで２回抽出した。合わせた有
機溶媒を乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。租収量：２３．１ｇ。
上記で生成した粗製アルコール（２３．５ｇ、９９．８ｍｍｏｌ）含有ＤＣＭ（４３５．
２ｍＬ、６７８９ｍｍｏｌ）溶液に、室温で１Ｈ−イミダゾール（１１．８９ｇ、１７４
．６ｍｍｏｌ）を、続いて、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２２．５６ｇ、
１４９．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２４時間にわたって撹拌した。反応物を水（２
５０ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＤＣＭで（３×）抽出した。合わせた有機層をＭ
ｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＩＳＣＯシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（７５０ｇ、ヘキサン、次いで、５０分かけて０〜１０％のＥｔＯＡｃ／
ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。収量：２３．９ｇ（２ステップで６９
％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ７．５７  （ｄ，  
Ｊ  ＝  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  ２Ｈ
），  ３．８３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９６  （ｔ，  Ｊ  
＝  ６．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．８９  （ｓ，  ９Ｈ），  −０．００  （ｓ，  ６
Ｈ）。
【０３０６】
ステップ２：反応条件Ａ（実施例１１において示されているとおり）：２−（２−｛［ｔ
ｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−エチル）−５−クロロベンズアルデヒド
［２−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）エトキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチル
シラン（１５．５ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）含有ＴＨＦ（１９７ｍＬ、２４３０ｍｍｏｌ）
溶液を−７８℃に冷却し、この時点で、２．５０Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ含有ヘキサン（２４．
８ｍＬ、６２．０ｍｍｏｌ）を添加した。５分間にわたって撹拌した後に、ＤＭＦ（５．
１５ｍＬ、６６．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を−７８℃で１０分間にわたって撹
拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５０ｍＬ）の添加によってクエンチし、次い
で、室温に加温した。反応混合物を水（白色の固体を完全に溶解するのに十分な６０ｍＬ
）でさらに希釈した。ＴＨＦを真空中で除去した。水性残渣をＥｔ２Ｏ（３００ｍＬ）で
希釈し、層を分離し、水層をＥｔ２Ｏ（それぞれ７０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有
機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製残渣を、ヘキサン中の
溶液としてカラムに装填した。クロマトグラフィー（３３０ｇカラム、５０分かけて０〜
２０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）を行って、標題化合物を得た。収量１２．７ｇ（９６％
）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  １０．２５  （ｓ，  
１Ｈ），  ７．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０  −  ７．
４５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．
２０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．８１  （ｓ，  ９Ｈ），  −０
．０９  （ｓ，  ６Ｈ）。
【０３０７】
ステップ２のための代替条件：反応条件Ｂ（例えば、下記のエントリー８）：
３−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−６−クロロピ
リジン−２−カルボアルデヒド
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエタノール（４．４３０ｍＬ、４４．０８ｍｍｏｌ）含有ヘキ
サン（２５．０ｍＬ、１９１ｍｍｏｌ）の０℃冷却溶液に、２．５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ含有
ヘキサン溶液（３６．７ｍＬ、９１．７ｍｍｏｌ）をシリンジによって３０分かけて滴下
添加した。反応混合物を０℃で撹拌し、次いで、−７８℃に冷却した。生じた混合物に、
５−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−２−クロロピ
リジン（４．００ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）含有ヘキサン（２５．０ｍＬ、１９１ｍｍｏｌ
）溶液をシリンジによって１５分かけて滴下添加した。反応混合物を−７８℃で１時間に
わたって撹拌し、続いて、ＤＭＦ（５．１３ｍＬ、６６．２ｍｍｏｌ）含有ＴＨＦ（２６
ｍＬ、３２０ｍｍｏｌ）溶液をシリンジによって１５分かけて滴下添加した。生じた溶液
を、−７８℃で１時間にわたって撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、
ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、濾過し、濃縮して、粗製生成物６．６５５ｇを茶色の油として得た。粗製物質を、０
〜５％のＥｔＯＡｃ含有ヘキサンで溶離するＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィーによ
って精製して、標題化合物（５５％）２．４３９ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  Ｍ
Ｈｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  １０．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｄ，  Ｊ
＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ）
，  ７．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  ２Ｈ）
，  ３．３２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．８９  （ｓ，  ９Ｈ）
，  −０．００  （ｓ，  ６Ｈ）；  ＬＣＭＳ  （ＦＡ）  Ｍ＋１    ３００．１。
【０３０８】
下記の表に列挙されている化合物を、上記の様式と類似の様式で、適切な出発物質から
開始して調製した：
【表１１−１】
2020023538.tif 000339
【表１１−２】
2020023538.tif 000340
【表１１−３】
2020023538.tif 000341
【表１１−４】
2020023538.tif 000342
【表１１−５】
2020023538.tif 000343
【０３０９】
実施例１２：３−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）ピ
リジン−２−カルボアルデヒド  Ｉｎｔ−２４
【化７８】
2020023538.tif 000344
ステップ１：［３−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）
ピリジン−２−イル］メタノール
３−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−６−クロロ
ピリジン−２−カルボアルデヒド（Ｉｎｔ−２３、２．２９９ｇ、７．６６７ｍｍｏｌ）
含有エタノール（７５．４ｍＬ、１２９０ｍｍｏｌ）溶液に、ＮａＨＣＯ３（２．５７６
ｇ、３０．６７ｍｍｏｌ）及びＰｅａｒｌｍａｎ触媒（炭素の水酸化パラジウム）（１０
：９０、水酸化パラジウム：メタン、０．５３８ｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）を添加した。
生じた混合物を水素ガスでパージし、次いで、室温にて水素ガスのバルーン下で１５時間
にわたって撹拌した。反応混合物をセライトのパッド上で濾過し、濾液を濃縮して、粗製
生成物を灰色の残渣として得た。粗製物質を、０〜５％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭで溶離するＩ
ＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（９５％）１．９５
５ｇを透明な油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ
８．５４  −  ８．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６６  −  ７．５４  （ｍ，  １Ｈ
），  ７．３１  −  ７．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．
８７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４
Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．８８  （ｓ，  ９Ｈ），  −０．００  （ｓ，  ６Ｈ）；  Ｌ
ＣＭＳ  （ＦＡ）  Ｍ＋１    ２６８．２
【０３１０】
ステップ２：３−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）ピ
リジン−２−カルボアルデヒド
［３−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）ピリジン−
２−イル］メタノール（１．９９５ｇ、７．４６０ｍｍｏｌ）含有ＤＣＭ（７１．５ｍＬ
、１１２０ｍｍｏｌ）溶液に、ＭｎＯ２（６．４９ｇ、７４．７ｍｍｏｌ）を添加した。
反応混合物を室温で２０時間にわたって撹拌し、次いで、セライトのパッドで濾過した。
生じた濾液を濃縮して、粗製生成物２．４２１ｇを得た。粗製物質を、０〜２０％のＥｔ
ＯＡｃ含有ヘキサンで溶離するＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して
、標題化合物（６６％）１．３０８ｇを透明な油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  
ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  １０．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．５  Ｈｚ，  １Ｈ
），  ８．８３  −  ８．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９１  −  ７．７２  （ｍ，  
１Ｈ），  ７．５５  −  ７．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６
．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．
９０  （ｓ，  ９Ｈ），  −０．００  （ｓ，  ６Ｈ）；  ＬＣＭＳ  （ＦＡ）  Ｍ＋１
２６６．２。
【０３１１】
実施例１３：２−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）
−５−クロロベンズアルデヒド  Ｉｎｔ−２５
【化７９】
2020023538.tif 000345
ステップ１：メチル（２Ｅ）−３−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）アクリラート
フラスコに、２−ブロモ−４−クロロベンズアルデヒド（３．００ｇ、０．０１３７ｍ
ｏｌ）が溶解したＴＨＦ（４０ｍＬ、０．５ｍｏｌ）を添加した。その溶液を、０℃に冷
却し、（カルボメトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（５．２６ｇ、０．０１５７
ｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を０℃で３０分間にわたって、室温で終夜撹拌し、次
いで、セライトを反応物に添加し、続いて、濃縮乾固させた。残渣を固体装填し、ＩＳＣ
Ｏシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇカラム、２５分かけて０〜３０〜５０％のＥｔ
ＯＡｃ／Ｈｅｘで溶離）によって精製して、標題化合物３．１５ｇ（８４％）をトランス
とシスの２：１混合物として得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ２７５．２  （
Ｍ＋Ｈ）。
【０３１２】
ステップ２：メチル３−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）プロパノアート
一つ口丸底フラスコに、メチル（２Ｅ）−３−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）ア
クリラート（１．７８ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）を溶解させたエタノール（２０．０ｍＬ、
３４２ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１０．０ｍＬ、１２３ｍｍｏｌ）を添加した。トリス（ト
リフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）クロリド（０．５９８ｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）
を添加し、その混合物をＨ２ガスバルーン（３×）でパージした。次いで、生じた混合物
を室温で週末にかけて、Ｈ２ガスのバルーン下で撹拌した。バルーンを除去し、その混合
物をアルゴンでフラッシュした。次いで、セライトを反応混合物に添加し、濃縮乾固した
。残渣を固体装填し、ＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカラム、２０分か
けて０〜３０〜５０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで溶離）によって精製して、標題化合物１．
６２ｇ（９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  
７．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４  −  ７．１７  （ｍ
，  ２Ｈ），  ３．６８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ
，  ２Ｈ），  ２．６３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０３１３】
ステップ３及び４：２−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロ
ピル）−５−クロロベンズアルデヒド
これらのステップを、実施例１１と類似の様式で、ステップ１のＢＨ３／ＴＨＦの代わ
りにＬｉＢＨ４を使用し、かつステップ２の反応条件Ａを使用して行った。１Ｈ  ＮＭＲ
（４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  １０．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８
１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２
，  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５  −  ７．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６４
（ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１１  −  ３．０４  （ｍ，  ２Ｈ
），  １．８６  −  １．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．６
Ｈｚ，  ９Ｈ），  ０．０６  （ｓ，  ６Ｈ）。
【０３１４】
実施例１４：３−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−
６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボアルデヒド  Ｉｎｔ−２６
【化８０】
2020023538.tif 000346
ステップ１：５−［（Ｅ）−２−メトキシビニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリジ
ン及び５−［（Ｚ）−２−メトキシビニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリジン
（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（１１．７ｇ、３４．３ｍｍｏ
ｌ）を、アルゴン雰囲気下で２５０ｍｌ二つ口丸底フラスコ内に入れた。ＴＨＦ（１．０
０ｅ２ｍｌ、１２３０ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を−７８℃で冷却した。２．５Ｍのｎ
−ＢｕＬｉ含有ヘキサン（１２．８ｍｌ、３２．０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物は
オレンジ色になったが、懸濁液が残留した。反応物を０℃で加温すると、暗オレンジ色に
なり、溶液として出現し、これを、０℃で３０分間にわたって、アルゴン雰囲気下で撹拌
した。その溶液に、５−ホルミル−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（４．００ｇ、
２２．８ｍｍｏｌ）含有ＴＨＦ（１０．０ｍｌ、１２３ｍｍｏｌ）を０℃で迅速に滴下添
加した。反応物を３０分間にわたって０℃で、アルゴン雰囲気下で撹拌した。反応物を室
温に加温し、クエンチした。ＴＬＣ（１０％のＥｔＯＡｃ含有ヘキサン）は、その直上の
メジャーなスポットを有して残留する出発物質を示さなかった。反応物を水及び飽和ＮＨ
４Ｃｌでクエンチした。反応物をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗
浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭと共に２２０
ｇのｇｏｌｄ  ｉｓｃｏカラム（１０％のＥｔＯＡｃ含有ヘキサン定組成、１００ｍｌ／
分）上に装填して、生成物を標題生成物の１：１混合物として、黄色の油として得た。Ｌ
ＣＭＳ  （ＦＡ）  ２０３．９  （ｍ  ＋  １）。
【０３１５】
ステップ２：［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］アセトアルデヒド
５−［（Ｚ）−２−メトキシビニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（１．３
０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）及び５−［（Ｅ）−２−メトキシビニル］−２−（トリフルオロ
メチル）ピリジン（１．３０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）含有ＴＨＦ（１００ｍＬ、１０００ｍ
ｍｏｌ）溶液に、１Ｎ  ＨＣｌを添加した。反応物を終夜撹拌した。反応物を、飽和Ｎａ
ＨＣＯ３の添加によって塩基化し、その混合物を、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わ
せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロ
マトグラフィー（８０ｇのＩＳＣＯ、３０％のＥｔＯＡｃ含有ヘキサン定組成）によって
精製して、標題化合物を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロ
ホルム−ｄ）  δ  ９．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７
９  −  ７．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  ２Ｈ）。
【０３１６】
ステップ３及び４：３−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エ
チル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボアルデヒド
これらのステップを、実施例１１と類似の様式で、ステップ１のＢＨ３／ＴＨＦの代わ
りにＮａＢＨ４を使用し、かつステップ２の反応条件Ｂを使用して行った。ＬＣＭＳ  （
ＦＡ）  ３３５．２  （Ｍ  ＋  １）
【０３１７】
実施例１５：２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）チ
オフェン−３−カルボアルデヒド  Ｉｎｔ−２７
【化８１】
2020023538.tif 000347
ステップ１：３−チオフェンカルボキサルデヒドエチレンアセタール
３−チオフェンカルボキサルデヒド（５．８３４１ｇ、５２．０２０ｍｍｏｌ）及び１
，２−エタンジオール（９．６８６３ｇ、１５６．０６ｍｍｏｌ）を、トルエン（１８０
ｍＬ、１７００ｍｍｏｌ）に添加し、次いで、その溶液に、トルエンスルホン酸（０．３
５８３２ｇ、２．０８０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を還流状態で２４時間にわたっ
て撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、水４０ｍｌで３回洗浄した。有機層を
濃縮して、標題化合物７．３４ｇ（９０％）を粗製油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４０
０  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ７．４４  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．０，  １．
２，  ０．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．０，  ３．０  Ｈ
ｚ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．０，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  
５．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１５  −  ４．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０７  
−  ４．０１  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０３１８】
ステップ２：２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）チ
オフェン−３−カルボアルデヒド
３−チオフェンカルボキサルデヒドエチレンアセタール（４．３３ｇ、２７．７ｍｍｏ
ｌ）含有ＴＨＦ（１３０．０ｍＬ、１６０３ｍｍｏｌ）溶液を−７８℃に冷却し、その時
点で、２．５０Ｍのｎ−ＢｕＬｉ含有ヘキサン（１７．７４ｍＬ、４４．３５ｍｍｏｌ）
を添加した。溶液に、硫酸エチレン（３．７８４６ｇ、３０．４９２ｍｍｏｌ）含有ＴＨ
Ｆ（１０．０ｍＬ、１２３ｍｍｏｌ）溶液を添加し、反応物を３０分間にわたって−７８
℃で撹拌した。反応物を真空中で、元の体積の約２０％に濃縮し、次いで、９８％Ｈ２Ｓ
Ｏ４６ｍｌ含有水溶液３０ｍｌを、その混合物に添加した。次いで、この混合物を７５℃
で終夜撹拌した。その溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液１５０ｍｌに緩徐に添加して中和さ
せ、次いで、ＤＣＭ５０ｍｌで３回抽出した。合わせた有機層を濃縮乾固し、残渣をＤＣ
Ｍ（１００ｍＬ、２０００ｍｍｏｌ）中に溶解させ、それに、１Ｈ−イミダゾール（３．
７７４ｇ、５５．４４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（５．０
１３ｇ、３３．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３０分間にわたって撹拌し、水６０
ｍｌに注ぎ入れた。その水溶液をＤＣＭ４０ｍＬで２回抽出した。合わせた有機層を真空
中で濃縮し、フラッシュカラム（８０ｇ、溶離液は１５分かけた０〜２５％のＥｔＯＡｃ
含有ヘキサンであった）によって精製して、標題化合物３．１０２ｇ（４１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  １０．０４  （ｓ，  １Ｈ
），  ７．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｄｄ，  Ｊ
＝  ５．４，  ０．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ
，  ２Ｈ），  ３．４０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．８８  （ｓ
，  ９Ｈ），  −０．００  （ｓ，  ６Ｈ）。
【０３１９】
実施例１６：１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−
４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボアルデヒド（Ｉｎｔ−２８）及び１−（２
−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−５−メチル−１Ｈ−イ
ミダゾール−２−カルボアルデヒド（Ｉｎｔ−２９）
【化８２】
2020023538.tif 000348
ステップ１：ベンジル（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセタート及びベ
ンジル（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセタート
オーブン乾燥させた５００ｍＬ二つ口丸底フラスコに窒素下で、４−メチルイミダゾー
ル（２．００ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）及び２−メチルテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を
装入し、次いで、７０℃油浴に入れた。１．００Ｍのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド含有
ＴＨＦ（２６．８ｍＬ、２６．８ｍｍｏｌ）を流れで添加した。２−ブロモ酢酸ベンジル
（４．２５ｍＬ、２６．８ｍｍｏｌ）を一度に添加し、３０分後に、氷を添加することに
よってクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有
機部分をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮し
た。油が残留した。残渣に、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配で溶離するＩＳＣＯクロマトグラフィ
ーを行い、茶色の油（２．０６ｇ）を得た。ＬＣＭＳは、この物質が標題化合物の混合物
であることを示す。次のステップにおいてそのまま使用した。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ
＋１    ２３１．１
【０３２０】
ステップ２及び３：１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチ
ル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボアルデヒド及び１−（２−｛［ｔｅ
ｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール
−２−カルボアルデヒド
これらのステップを、実施例１１と類似の様式で、ステップ１のＢＨ３／ＴＨＦの代わ
りにテトラヒドロアルミン酸リチウムを使用し、かつステップ２の反応条件Ａを使用して
行った。メジャー異性体：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  
９．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４８  −  ４．４３  
（ｍ，  ２Ｈ），  ３．８８  −  ３．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ３
Ｈ），  ０．８３  （ｓ，  ９Ｈ），  −０．０９  （ｓ，  ６Ｈ）。
【０３２１】
実施例１７：１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−
４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボアルデヒド  Ｉｎｔ−３
０
【化８３】
2020023538.tif 000349
ステップ１：１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−
４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（Ａ）及び１−（２−｛［ｔｅｒｔ−
ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イ
ミダゾール
４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（６．２３３ｇ、４５．８０ｍｍｏ
ｌ）含有Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３０．０ｍＬ、３２３ｍｍｏｌ）溶液に、炭酸
エチレン（４．８４０ｇ、５４．９７ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（０．２５７０ｇ、
４．５８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１６０℃で２時間にわたって加熱し、次いで
、０℃に冷却した。冷却混合物に、ＤＣＭ（８０．０ｍＬ、１２５０ｍｍｏｌ）及び１Ｈ
−イミダゾール（６．２３７ｇ、９１．６１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その溶液にｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（８．９７５ｇ、５９．５５ｍｍｏｌ）を緩徐に
添加した。反応物を室温でさらに２時間にわたって撹拌した。次いで、その混合物を水１
５０ｍｌに注ぎ入れ、ＤＣＭ５０ｍｌで２回抽出した。有機層を真空中で濃縮し、フラッ
シュカラム（８０ｇ）によって精製した。生成物は、立体異性体（ＮＭＲによるとＡ／Ｂ
＝９０／１０）を含有し、これは、クロマトグラフィーによっては分離することができな
かった。混合物の全回収量：油として９．７０ｇ（７２％）。生成物をそのまま、次のス
テップにおいて使用した。
【０３２２】
ステップ２：１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−
４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボアルデヒド
上記で単離した１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル
）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（９．５０ｇ、３２．３ｍｍｏｌ
）及び１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−５−（
トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（０．９５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の９０：１
０混合物をＴＨＦ（１５０．０ｍＬ、１８４９ｍｍｏｌ）中に溶解させて、その溶液を−
７８℃に冷却した。その溶液に、２．５０Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（２０．６５ｍＬ、５１．６
３ｍｍｏｌ）含有ヘキサンを−７８℃で１５分かけて添加し、次いで、その溶液に、ＤＭ
Ｆ（７．７８４ｇ、１０６．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３０分間にわたって撹拌
し、その時点で、酢酸（３．６７０ｍＬ、６４．５４ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を
室温に加温した。その溶液を、水２００ｍｌに注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ１５０ｍｌで３回抽
出した。有機層を合わせ、濃縮し、次いで、ＩＳＣＯカラム（８０ｇ、溶離液は１５分か
けた０〜３５％のＥｔＯＡｃ含有ヘキサンであった）によって精製して、粗製生成物７．
３５ｇを得、これは、位置異性体の９０：１０混合物を含有した。粗製生成物を、３０％
ＤＣＭ含有ヘキサンから結晶化させて、標題化合物３．４５２ｇ（３３％）を単一の位置
異性体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ９．９
２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６
９  −  ４．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０４  −  ３．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ０
．９０  （ｓ，  ９Ｈ），  −０．００  （ｓ，  ６Ｈ）。  ＬＣＭＳ  （ＡＡ）  Ｍ＋
１  ３２３
【０３２３】
実施例１８：２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−
５−クロロ−３−フルアルデヒド  Ｉｎｔ−３１
【化８４】
2020023538.tif 000350
ステップ１：メチル３−（メトキシカルボニル）−２−フランアセタート
（メチル３−（メトキシカルボニル）−２−フランアセタートを、Ｍ．Ｔａｄａ，ｅｔ
ａｌ．Ｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４２（１０），２１６７〜２１６９，１９９
４において報告された手順に従って調製した。５０％クロロアセトアルデヒド含有水溶液
（４．６４ｍＬ、３６．５ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら室温でジメチル１，３−アセトン
ジカルボキシラート（５．００ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）含有ピリジン（１０．０ｍＬ、１
２４ｍｍｏｌ）の溶液に滴下添加した。僅かな発熱が観察された。次いで、そのオレンジ
色の溶液をアルゴン下で１８時間にわたって、５０℃で加熱した。反応物を室温に冷却し
、水とＥｔＯＡｃに分液した。有機層を順に１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、１
Ｎ  ＮａＯＨ及びブラインで洗浄した。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過
し、濃縮した。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜２５％のＥｔＯＡ
ｃ含有ヘキサン）によって精製して、生成物３．３８６ｇ（６０％）を無色の油として得
た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ７．３４  （ｄ，  Ｊ
＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ）
，  ４．０８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７３  （ｓ，  ３
Ｈ）；  ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  （Ｍ＋Ｈ）  １９９．１
【０３２４】
ステップ２：メチル５−クロロ−２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−３−フロア
ート
還流凝縮器を備えた１００ｍＬ丸底フラスコ内で、メチル３−（メトキシカルボニル）
−２−フランアセタート（２．３２８０ｇ、１１．７４７ｍｍｏｌ）及びＮ−クロロスク
シンイミド（１．５７ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）含有ＤＭＦ（２３．６ｍＬ）溶液を５０℃
で２時間にわたって撹拌した。Ｎ−クロロスクシンイミド（１．５７ｇ、１１．７ｍｍｏ
ｌ）を添加し、反応物を５０℃で１．５時間にわたって撹拌した。反応物を水でクエンチ
し、ＥｔＯＡｃで抽出し、飽和Ｎａ２ＳＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥さ
せ、濾過し、濃縮した。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１５％の
ＥｔＯＡｃ含有ヘキサン）によって精製して、生成物２．０６２ｇ（７５％）を無色の油
として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ６．４８  （
ｓ，  １Ｈ），  ４．０４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７４
（ｓ，  ３Ｈ）；  ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  （Ｍ＋Ｈ）  ２３３．０／２３５．０
【０３２５】
ステップ３：２−［５−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）−２−フリル］エタノール
メチル５−クロロ−２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−３−フロアート（２．
０４８ｇ、８．８０４ｍｍｏｌ）含有エーテル（７．９３１ｍＬ）中の溶液に、０℃、ア
ルゴン下で、１．０Ｍテトラヒドロアルミン酸リチウム含有ＴＨＦ（２６．５０ｍＬ、２
６．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３時間にわたって室温で撹拌した。次いで、反
応物を０℃に冷却し、水及び１Ｎ  ＨＣｌでクエンチした。層を分離し、水層をＥｔＯＡ
ｃで（２×）抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾
過し、濃縮した。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ
含有ＤＣＭ、ＵＶ及びＫＭｎＯ４染色を用いるＴＬＣによってモニター）によって精製し
て、生成物１．００９ｇ（６５％）を茶色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  Ｍ
Ｈｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ６．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４２  （ｓ，  ２Ｈ
），  ３．８３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８９  （ｔ，  Ｊ  
＝  ５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２２  （ｓ，  ２Ｈ）；  ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  
（Ｍ−ＯＨ）  １５９．０
【０３２６】
ステップ４：２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−
５−クロロ−３−フルアルデヒド
２−［５−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）−２−フリル］エタノール（０．７９６
ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）含有ＤＣＭ（１６７ｍＬ）溶液に、室温でＭｎＯ２（３．９２ｇ
、４５．１ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を２時間にわたって撹拌した。ＭｎＯ２（３
．９２ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で２．５時間にわたって撹拌
した。その混合物を、セライトのパッドで濾過し、濾過ケークをＥｔＯＡｃで洗浄した。
濾液を５００ｍＬ丸底フラスコに移し、溶媒の体積を、約１００ｍＬが残留するまで減少
させて、５−クロロ−２−（２−ヒドロキシエチル）−３−フルアルデヒドの溶液を得た
。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  （Ｍ＋Ｈ）  １７５．０／１７７．０
この５−クロロ−２−（２−ヒドロキシエチル）−３−フルアルデヒドの溶液に、１Ｈ−
イミダゾール（０．６１４ｇ、９．０１ｍｍｏｌ）を、続いて、ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリルクロリド（１．０２ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を室温、
アルゴン下で数分間にわたって撹拌し、次いで、冷蔵庫内で１７時間保存した。反応混合
物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで（２×）抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗
浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製油をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（０〜１０％のＥｔＯＡｃ含有ヘキサン）によって精製して、２−（２−｛［
ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−５−クロロ−３−フルアルデ
ヒド５１３ｍｇ（３９％）を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ク
ロロホルム−ｄ）  δ  ９．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ３
．８９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．
０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．８３  （ｓ，  ９Ｈ），  −０．０３  （ｓ，  ６Ｈ）；  
ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  （Ｍ＋Ｈ）  ２８９．１／２９１．１
【０３２７】
実施例１９：５−クロロ−２−｛２−［（４−メトキシベンジル）スルファニル］エチル
｝ベンズアルデヒド  Ｉｎｔ−３２
【化８５】
2020023538.tif 000351
ステップ１：２−ブロモ−１−（２−ブロモエチル）−４−クロロベンゼン
２−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）エタノール（１．９７ｇ、８．３６ｍｍｏｌ
）及び四臭化炭素（３．６１ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０．０ｍＬ、４６８ｍ
ｍｏｌ）中に溶解させ、次いで、室温でトリフェニルホスフィン（３．２９ｇ、１２．５
ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間にわたって撹拌した。反応混合物に、撹拌
しながらヘキサン１００ｍＬを添加し、その時点で、沈澱物が形成し、これを、濾過によ
って除去した。濾液を濃縮し、フラッシュカラム（８０ｇカラム、溶離液は１００％ヘキ
サン）によって精製して、標題化合物１．９２ｇ（７７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４
００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ７．５５  −  ７．４１  （ｓ，  １Ｈ），  
７．２３  −  ７．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１３  （ｄ
，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  
２Ｈ），  ３．１８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０３２８】
ステップ２：２−ブロモ−４−クロロ−１−｛２−［（４−メトキシベンジル）スルファ
ニル］エチル｝ベンゼン４−（｛［２−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）エチル］ス
ルファニル｝メチル）フェニルメチルエーテル
２−ブロモ−１−（２−ブロモエチル）−４−クロロベンゼン（２．４７ｇ、８．２８
ｍｍｏｌ）及びｐ−メトキシ−α−トルエンチオール（１．３２６２ｍＬ、９．５１９０
ｍｍｏｌ）含有ジメチルスルホキシド（６．００ｍＬ、８４．５ｍｍｏｌ）溶液に、炭酸
カリウム（２．２８８０ｇ、１６．５５５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で７２時間
にわたって撹拌した。反応物を、水４０ｍｌに注ぐことによってクエンチし、層を分離し
、水層をＤＣＭ１５ｍｌで２回抽出した。合わせた有機層を濃縮し、フラッシュカラム（
８０ｇ、溶離液は１５分間にわたる０〜１５％のＥｔＯＡｃ含有ヘキサン）によって精製
して、標題化合物１．９５ｇ（６４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロ
ロホルム−ｄ）  δ  ７．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２３  −  ７．１３  （ｍ，  
３Ｈ），  ７．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８０  （ｄ，  
Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６４  （ｓ，  
２Ｈ），  ２．９３  −  ２．７９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．
６５  −  ２．５１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０３２９】
ステップ３：５−クロロ−２−｛２−［（４−メトキシベンジル）スルファニル］エチル
｝ベンズアルデヒド
２−ブロモ−４−クロロ−１−｛２−［（４−メトキシベンジル）スルファニル］エチ
ル｝ベンゼン４−（｛［２−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）エチル］スルファニル
｝メチル）フェニルメチルエーテル（１．１０２ｇ、２．９６４ｍｍｏｌ）含有ＴＨＦ（
４０．０ｍＬ、４９３ｍｍｏｌ）溶液を−７８℃に冷却した。２．５０Ｍのｎ−ＢｕＬｉ
含有ヘキサン（２．０１６ｍＬ、５．０４０ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を−７８℃
で１０分間にわたって撹拌した。次いで、ＤＭＦ（１．１４８ｍＬ、１４．８２ｍｍｏｌ
）を添加し、その混合物を−７８℃で５分間にわたって撹拌した。その混合物を１０分か
けて室温に加温し、次いで、その溶液をブライン３０ｍｌに注ぎ入れた。層を分離し、水
層をＥｔＯＡｃ４０ｍｌで３回抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣をクロマトグラ
フィー処理して（溶離液はヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３／１）、標題化合物０．４５７２ｇ
（４８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  １０．
１７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８
．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ６．
８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８４  −  ３．７８  （ｓ，  
３Ｈ），  ３．６９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  
２Ｈ），  ２．６７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０３３０】
実施例２０：２−（トリフルオロメチル）−５−｛２−［（トリイソプロピルシリル）オ
キシ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボアルデヒド  Ｉｎｔ−３３
【化８６】
2020023538.tif 000352
ステップ１：メチル５−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−４
−カルボキシラート
ジメチル３−ブロモ−２−オキソペンタンジオアート（７．５２ｇ、２９．７ｍｍｏｌ
）含有メタノール（１００ｍＬ、２０００ｍｍｏｌ）溶液に、メタンチオアミド（２．７
２ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を還流状態で２時間にわたって撹拌した。
反応混合物を真空中で濃縮し、次いで、残渣にＴＨＦ２５ｍｌを添加した。その溶液に、
撹拌しながらヘキサン４０ｍｌを添加し、その時点で、混合物を濾過し、濾液を濃縮し、
フラッシュカラム（８０ｇ、溶離液は２０分間にわたる３０〜９０％のＥｔＯＡｃ含有ヘ
キサンであった）によって精製して、標題化合物４．１８ｇ（６５％）を得た。１Ｈ  Ｎ
ＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ８．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．
３７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０３３１】
ステップ２：メチル５−｛２−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］エチル｝−１，３
−チアゾール−４−カルボキシラート
メチル５−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキ
シラート（１．４５ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）及び２，６−ルチジン（１．３４７ｍＬ、１
１．６３ｍｍｏｌ）含有ＤＣＭ（６０．０ｍＬ、９３６ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、トリイ
ソプロピルシリルトリフラート（２．２９３ｍＬ、８．５３１ｍｍｏｌ）を添加し、その
混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）の添加によってクエ
ンチし、次いで、生じた混合物をＤＣＭ（７０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を
ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＩＳＣ
Ｏシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液は０〜５０％のＥｔＯＡｃ含有ヘキサン
であった）によって精製して、標題化合物１．５５３ｇ（５１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ
（４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ８．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９６
（ｓ，  ３Ｈ），  ３．９５  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．５７  −  ３．５２  （ｔ，  
２Ｈ）。
【０３３２】
ステップ３：（５−｛２−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］エチル｝−１，３−チ
アゾール−４−イル）メタノール
メチル５−｛２−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］エチル｝−１，３−チアゾー
ル−４−カルボキシラート（１．７０ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）含有ＴＨＦ（６０．０ｍＬ
、７．４０Ｅ２ｍｍｏｌ）溶液に、テトラヒドロアルミン酸リチウム（０．２８１７ｇ、
７．４２２ｍｍｏｌ）を０℃で緩徐に添加した。反応物を０℃で３０分間にわたって撹拌
し、次いで、撹拌しながら２時間にわたって室温に加温した。その溶液を、撹拌しながら
水８０ｍｌと酢酸５ｍｌとの混合物に緩徐に注いだ。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ７０
ｍｌで３回抽出した。有機層を濃縮し、フラッシュカラム（４０ｇ、溶離液は０〜９０％
のＥｔＯＡｃ含有ヘキサンであった）によって精製して、標題化合物（０．８０９０ｇ、
５２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ８．６２
（ｓ，  １Ｈ），  ３．９５  （ｍ，  Ｊ  ＝  １０．１，  ４．２  Ｈｚ，  ５Ｈ）
，  ３．５１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．０８  −  ０．９４  
（ｍ，  ２１Ｈ）。
【０３３３】
ステップ４：４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−
｛２−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］エチル｝−１，３−チアゾール
丸底フラスコに、（５−｛２−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］エチル｝−１，
３−チアゾール−４−イル）メタノール（０．８０９０ｇ、２．５６４ｍｍｏｌ）、１Ｈ
−イミダゾール（０．５２３６ｇ、７．６９１ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ６０ｍｌ、及びｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（０．６１８３ｇ、４．１０２ｍｍｏｌ）を添加した
。生じた反応混合物を、室温で４時間にわたって撹拌した。その混合物を真空中で濃縮し
、残渣をＥｔＯＡｃ中に懸濁させた。その混合物を、セライトで濾過し、濾液を真空中で
濃縮した。残渣をクロマトグラフィー処理して（４０ｇカラム、０〜３０％のＥｔＯＡｃ
含有ヘキサン）、標題化合物０．８０４３ｇ（７３％）を油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  
（４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ８．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７４  
（ｓ，  ２Ｈ），  ３．８０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０４  
（ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．９８  −  ０．９３  （ｍ，  ２１Ｈ
），  ０．８１  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．００  （ｓ，  ６Ｈ）。
【０３３４】
ステップ５：４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−
ヨード−５−｛２−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］エチル｝−１，３−チアゾー
ル
４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−｛２−［（
トリイソプロピルシリル）オキシ］エチル｝−１，３−チアゾール（０．４３２０ｇ、１
．００５ｍｍｏｌ）含有ＴＨＦ（２０．０ｍＬ、２４６ｍｍｏｌ）溶液を−７８℃に冷却
した。２．５０Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（１．２０６ｍＬ、３．０１５ｍｍｏｌ）含有ヘキサン
を、続いて、ヨウ素（０．３３１６ｇ、１．３０７ｍｍｏｌ）含有ＴＨＦ２ｍｌ溶液を添
加し、反応物を３０分間にわたって−７８℃で撹拌した。反応物に、酢酸（０．１８１１
ｇ、３．０１５ｍｍｏｌ）含有ＴＨＦ１ｍｌ溶液を添加し、次いで、溶媒を真空中で除去
した。残渣をフラッシュカラム（２４ｇカラム、溶離液は０〜１０％のＥｔＯＡｃ含有ヘ
キサンであった）によって精製して、標題化合物０．４２１０ｇ（７５％）を得た。１Ｈ
ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ４．７０  （ｓ，  ２Ｈ），  
３．７６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６
．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．００  −  ０．９５  （ｍ，  ２１Ｈ），  ０．８１  （
ｓ，  ９Ｈ），  −０．００  （ｓ，  ６Ｈ）。
【０３３５】
ステップ６：［２−（トリフルオロメチル）−５−｛２−［（トリイソプロピルシリル）
オキシ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−イル］メタノール
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．４２５８ｇ、３．７９４ｍｍｏｌ）、ｏ−フェナ
ントロリン（０．６８３７ｇ、３．７９４ｍｍｏｌ）及び一塩化銅（０．３７５６ｇ、３
．７９４ｍｍｏｌ）を、ヒートガンによって乾燥させた１００ｍｌフラスコに添加した。
フラスコを、ゴムストッパーで密閉し、真空でパージし、次いで、アルゴンを逆充填した
。フラスコにＤＭＦ（８．００ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で３
０分間にわたって撹拌し、その時点で、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（０．
５９２９ｍＬ、３．７９４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を３０分間にわたって室温で撹拌
した。次に、その混合物に、４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝
メチル）−２−ヨード−５−｛２−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］エチル｝−１
，３−チアゾール（０．４２１７ｇ、０．７５８８ｍｍｏｌ）含有ＤＭＦ２ｍｌ溶液を添
加し、反応物を５０℃で１時間にわたって撹拌した。反応物を水１００ｍｌに注ぎ入れ、
層を分離し、水層をＤＣＭ５０ｍｌで３回抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮した
。生じた残渣を１％ＨＣｌメタノール溶液３０ｍｌ中で溶解させ、反応物を室温で３０分
間にわたって撹拌した。次いで、その溶液を飽和ＮａＣｌ６０ｍｌに注ぎ入れ、層を分離
し、水層をＤＣＭ４０ｍｌで３回抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、生じた残
渣をフラッシュカラム（２４ｇカラム、溶離液は０〜２０％のＥｔＯＡｃ含有ヘキサンで
あった）によって精製して、標題化合物０．１７３２ｇ（６０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ
（４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ４．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈ
ｚ，  ２Ｈ），  ３．８２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０４  （
ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．０４  −  ０．８４  （ｍ，  ２１Ｈ）
。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）  Ｍ＋１  ３８４。
【０３３６】
ステップ７：２−（トリフルオロメチル）−５−｛２−［（トリイソプロピルシリル）オ
キシ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボアルデヒド
［２−（トリフルオロメチル）−５−｛２−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］エ
チル｝−１，３−チアゾール−４−イル］メタノール（０．２２９７ｇ、０．５９８９ｍ
ｍｏｌ）含有ＤＣＭ（４０．０ｍＬ、６２４ｍｍｏｌ）溶液に、ＭｎＯ２（０．６２４８
ｇ、７．１８７ｍｍｏｌ）を添加し、生じた混合物を室温で終夜撹拌した。反応が完了し
なかったため、ＭｎＯ２（０．２０８３ｇ、２．３９６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をさ
らに８時間にわたって室温で撹拌した。その混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、
標題化合物（１３７ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ
）  δ  １０．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  
２Ｈ），  ３．４８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．０６  −  ０．
９３  （ｍ，  ２１Ｈ）。
【０３３７】
実施例２１：５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）チオフ
ェン−３−カルボアルデヒド  Ｉｎｔ−３４
【化８７】
2020023538.tif 000353
ヒートガン乾燥させた２５０ｍＬ丸底フラスコに、２．５０Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ（８．５
９０ｍＬ、２１．４８ｍｍｏｌ）含有ヘキサン及びＴＨＦ（３０．０ｍＬ、３．７０Ｅ２
ｍｍｏｌ）を装入し、−７８℃に冷却した。次に、Ｉｎｔ−５（６．００ｇ、１９．５ｍ
ｍｏｌ）を添加し（未希釈）、その溶液を５分間にわたって−７８℃で撹拌した。次いで
、その混合物に、ＤＭＦ（２．２６８ｍＬ、２９．２８ｍｍｏｌ）を迅速に滴下添加し、
反応物を１０分間にわたって−７８℃で撹拌した。反応物を、水（８０ｍＬ）の添加によ
ってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで
洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製残渣を、ヘキサン中
の溶液としてカラムに装填した。クロマトグラフィーを行って（２２０ｇカラム、溶離液
は０〜１０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）、１つのマイナーなピーク、次いで、メジャーな
標題生成物ピークを得た。収量１．９５ｇ。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホ
ルム−ｄ）  δ  ９．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈ
ｚ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７８  −  ４．７３  （ｍ，  ２Ｈ
），  ０．８２  （ｓ，  ９Ｈ），  −０．００  （ｓ，  ６Ｈ）。
【０３３８】
下記の表に列挙されている化合物を、上記の様式と類似の様式で、対応する出発物質か
ら開始して調製した：
【表１２】
2020023538.tif 000354
【０３３９】
実施例２２：２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ベンズアルデヒド
Ｉｎｔ−３７
【化８８】
2020023538.tif 000355
２−ヒドロキシベンズアルデヒド（２．６２ｍＬ、２４．６ｍｍｏｌ）含有ＤＣＭ（３
０ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）溶液に、１Ｈ−イミダゾール（５．０２ｇ、７３．７ｍｍｏｌ
）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（５．５５ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）を添
加した。次いで、濃厚なスラリーを終夜室温で撹拌した。水（２０ｍＬ）でクエンチし、
追加のＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＤＣＭ（それぞれ４０ｍＬ）
で２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した
。乾燥装填のために、粗製残渣をセライト（５０ｍＬ）に吸着させた。クロマトグラフィ
ー（８０ｇカラム、０〜５％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）を行って、１つのメジャーなピー
クを得た。収量５．２ｇ。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  
１０．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １．８  Ｈｚ
，  １Ｈ），  ７．４６  −  ７．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９７  （ｔ，  Ｊ  ＝
７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  
０．９６  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．２２  （ｓ，  ６Ｈ）。
【０３４０】
実施例２３：［２−（２−ブロモ−４−メトキシフェニル）エトキシ］（ｔｅｒｔ−ブチ
ル）ジメチルシラン  Ｉｎｔ−３８
【化８９】
2020023538.tif 000356
このシークエンスを、実施例１１のステップ１において記載した様式と類似の様式で、
出発物質として２−ブロモ−４−メトキシフェニル酢酸で開始して行った。１Ｈ  ＮＭＲ
（４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ７．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈ
ｚ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８０  （
ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８２  −  ３．７６  （ｍ
，  ５Ｈ），  ２．９２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．８８  （ｓ
，  ９Ｈ），  −０．００  （ｓ，  ６Ｈ）。
【０３４１】
実施例２４：４，４−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−オン  
Ｉｎｔ−３９
【化９０】
2020023538.tif 000357
ステップ１：メチル２−（２−エトキシ−１，１−ジフルオロ−２−オキソエチル）ベン
ゾアート
２−ヨード安息香酸メチル（１．１２ｍＬ、７．６３ｍｍｏｌ）含有ジメチルスルホキ
シド（３３．４ｍＬ、４．７０Ｅ２ｍｍｏｌ）溶液に、室温でブロモジフルオロ酢酸エチ
ル（１．４７５ｍＬ、１１．４５ｍｍｏｌ）を、続いて、活性化銅（１．４５５ｇ、２２
．９０ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器をアルゴンでパージした後に、反応物を７５℃で
１４時間にわたって加熱した。室温に冷却した後に、反応物を１Ｎ  ＫＨ２ＰＯ４溶液（
２００ｍＬ）の添加によってクエンチし、その混合物を３０分間にわたって撹拌した。混
合物を分液漏斗に移し、ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）で希釈した。下方の水層は、青色の懸
濁固体を含有し、上方の有機層は、黄色の懸濁固体を含有した。層を分離し、ＥｔＯＡｃ
層（黄色の固体を含有）を濾過した。濾液を水で２回かつブラインで１回洗浄し、次いで
、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製残渣をヘキサン中の溶液と
して、完全な溶解のために少量のＤＣＭと共にカラムに装填した。クロマトグラフィー（
８０ｇカラム、３５分かけて０〜２５％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）を行って、２つの非常
にマイナーな副産物ピークを、次いで、メジャーな標題化合物ピークを得た。収量１．７
５ｇ。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ８．０３  （ｄ，  
Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ
），  ７．６９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｔ，  Ｊ  
＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），
３．９０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０３４２】
ステップ２：２，２−ジフルオロ−２−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］エタノー
ル。
メチル２−（２−エトキシ−１，１−ジフルオロ−２−オキソエチル）ベンゾアート（
１．７５ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）含有ＴＨＦ（７９．２ｍＬ、９７７ｍｍｏｌ）溶液に、
２．００Ｍホウ水素化リチウム含有ＴＨＦ（１０．２ｍＬ、２０．３ｍｍｏｌ）を添加し
、その混合物を冷蔵庫（約４℃）内で終夜撹拌した。反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３（３０
ｍＬ）の添加によって慎重にクエンチした。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ
）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（それぞれ４０ｍＬ）で２回抽出した。合
わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製残渣をＤＣＭ
中の溶液として、カラムに装填した。クロマトグラフィー（４０ｇカラム、２５分かけて
０〜５０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）を行って、１種のメジャーな化合物を得た。収量９
０９ｍｇ。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ７．５７  （ｄ
，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  
１Ｈ），  ７．４３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８７  （ｓ，  
２Ｈ），  ４．１０  （ｔ，  Ｊ  ＝  １３．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３６  （ｓ，
１Ｈ），  ２．０７  （ｓ，  １Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ  （ＦＡ）：    Ｍ＋Ｎａ  ＝  ２
１１。
【０３４３】
ステップ３：４，４−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
２，２−ジフルオロ−２−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］エタノール（０．９
０５ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）含有クロロホルム（６０．１３ｍＬ、７５１．６ｍｍｏｌ）
溶液に、室温でＭｎＯ２（５．２８４ｇ、６０．７８ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を
１８時間にわたって５０℃で撹拌した。室温に冷却した後に、反応物を、セライトパッド
で濾過し、残渣の固体をＥｔＯＡｃで複数回すすいだ。濾液を真空中で濃縮して、標題化
合物を得た。収量６４２ｍｇ。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  
δ  ８．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６  −  ７．７７  
（ｍ，  ２Ｈ），  ７．７３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７１  
（ｔ，  Ｊ  ＝  １０．７  Ｈｚ，  ２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ  （ＦＡ）：  Ｍ＋Ｈ  ＝  １
８５。
【０３４４】
下記の表に列挙されている化合物を、上記の様式と類似の様式で、適切な出発物質から
開始して調製した：
【表１３−１】
2020023538.tif 000358
【表１３−２】
2020023538.tif 000359
【０３４５】
実施例２５：７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４，３−ｃ］ピリジン−１
−オン  Ｉｎｔ−４２
【化９１】
2020023538.tif 000360
ステップ１：５−ブロモ−２−クロロ−４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジ
ン
５−ブロモ−２−クロロピリジン−４−カルボキサルデヒド（５．２３５ｇ、２３．７
５ｍｍｏｌ）及び１，２−エタンジオール（６．６２ｍＬ、１１９ｍｍｏｌ）含有トルエ
ン（３６．０ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．２２６ｇ、１．１９
ｍｍｏｌ）を添加した。反応フラスコに、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップ（還流凝縮器が
装着されている）を装着し、反応混合物を、還流状態で、アルゴン下で１７時間にわたっ
て撹拌した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、分液漏斗に移した。その混合
物を飽和ＮａＨＣＯ３（２×）及びブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ
、濾過し、濃縮した。暗茶色の油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１５％の
ＥｔＯＡｃ含有ヘキサン）によって精製して、生成物６．００ｇ（９６％）を白色の固体
として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．６５  （
ｓ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ５．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１３
−  ３．９７  （ｍ，  ４Ｈ）；  ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  Ｍ＋１  ２６４．０／２６
６．０
【０３４６】
ステップ２：２−［６−クロロ−４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−３
−イル］エタノール
５−ブロモ−２−クロロ−４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン（５．６
０ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）をアルゴン下でＴＨＦ（３５．２９ｍＬ）中に溶解させて、生
じた黄色の溶液を−７８℃に冷却した。内部温度を−７０℃未満に維持しながら、その混
合物に、２．５０Ｍのｎ−ＢｕＬｉ含有ヘキサン（１１．８５ｍＬ、２９．６４ｍｍｏｌ
）を滴下添加した。生じた茶色の混合物を１時間にわたって−７８℃で撹拌し、その時点
で、シリンジによって２．５０Ｍ酸化エチレン含有ＴＨＦ（１２．７０ｍＬ、３１．７６
ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を５分間にわたって撹拌し、次いで、温度を−７０℃
未満に維持しながら、三フッ化ホウ素エーテラート（４．８２９ｍＬ、３８．１１ｍｍｏ
ｌ）を滴下添加した。反応物を−７８℃で１時間にわたって撹拌した。反応物を、飽和Ｎ
ａＨＣＯ３（２６ｍＬ）及びブライン（２６ｍＬ）の添加によってクエンチし、反応物を
室温に加温した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで（２×）抽出した。合わせた有機層を
ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。黄色の油を、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ含有ヘキサン）によって精製し
て、標題化合物０．９７３ｇ（２０％）をオレンジ色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  
（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４４  
（ｓ，  １Ｈ），  ６．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．２  
Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０９  −  ３．９５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．６４  −  ３．５
６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ＬＣＭ
Ｓ：  （ＡＡ）  Ｍ＋１  ２３０．０／２３２．０。
【０３４７】
ステップ３：７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４，３−ｃ］ピリジン−１
−オール
２−［６−クロロ−４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−３−イル］エ
タノール（９７２．０ｍｇ、４．２３２ｍｍｏｌ）含有ギ酸（１４．５３ｍＬ、３８５．
１ｍｍｏｌ）及び水（１４．４９ｍＬ、８０４．１ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で３時間
にわたって撹拌した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、分液漏斗に移し、飽
和ＮａＨＣＯ３（２×）及びブラインで洗浄した。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥
させ、濾過し、濃縮して、粗製標題化合物７１９ｍｇ（８２％）をベージュ色の固体とし
て得、これを、精製せずに次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｓ，  １Ｈ），  
７．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６
．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０６  −  ３．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８９  −  
３．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７９  −  ２．７１  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＬＣＭＳ：
（ＡＡ）  Ｍ＋１  １８６．１／１８８．１
【０３４８】
ステップ４：７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４，３−ｃ］ピリジン−１
−オン
７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４，３−ｃ］ピリジン−１−オール（
７０８．０ｍｇ、３．８１４ｍｍｏｌ）含有ＤＣＭ（１４１．３ｍＬ）溶液に、ＭｎＯ２
（３．３２ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で２３時間にわたって撹
拌した。反応物を、セライトのパッドで濾過し、濾過ケークをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾
液を真空中で濃縮して、標題化合物５７２ｍｇ（８２％）を黄色の固体として得た。１Ｈ
ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．６２  −  ８．５８  （ｍ
，  １Ｈ），  ７．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ
，  ２Ｈ），  ３．１０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ＬＣＭＳ：  （
ＡＡ）  Ｍ＋１  １８４．０／１８６．０
【０３４９】
実施例２６：７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−オン  Ｉｎｔ−
４３
【化９２】
2020023538.tif 000361
ステップ１：７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
三つ口１Ｌ丸底フラスコに、１８．４Ｍ硫酸含有水（５５．６ｍＬ、１０２０ｍｍｏｌ
）を装入し、０℃に冷却した。内部温度を＋５℃未満に維持しながら、イソクロマン−１
−オン（２０．００ｇ、１３５．０ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下添加した。内部温度を
０℃以下に維持しながら、硝酸カリウム（１３．８ｇ、１３６ｍｍｏｌ）含有１８．４Ｍ
硫酸含有水溶液（７７．８ｍＬ、１４３０ｍｍｏｌ）を１００分かけて滴下添加した。そ
の混合物を室温に加温し、氷及び水に注いで、白色の沈澱物を得た。この不均一な混合物
を室温で撹拌し、次いで、白色の固体生成物を、真空濾過によって単離した。濾過ケーク
を、真空吸引することによって週末にかけて乾燥させ、次いで、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾
配で溶離するＩＳＣＯクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色の固体と
して得た、１８ｇ（７０％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  
δ  ８．２８  −  ８．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７０  −  ７．６０  （ｍ，  １
Ｈ），  ７．２０  −  ７．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６０  −  ４．４６  （ｍ，
２Ｈ），  ３．０８  −  ２．９６  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０３５０】
ステップ２：７−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
１Ｌ丸底フラスコに、７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
（１２．２４ｇ、６３．３７ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）を装入した。この
溶液に、炭素上の１０％パラジウム（１．００ｇ）を添加し、反応混合物を水素のバルー
ン圧力下で１８時間にわたって撹拌した。その混合物を、セライトで濾過し、濾液を真空
中で濃縮して、白色の固体を得、これをそのまま、次のステップで使用した。
【０３５１】
ステップ３：７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
１Ｌ丸底フラスコに、７−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
（１３．４０ｇ、８２．１２ｍｍｏｌ）及び８．９０Ｍ臭化水素酸水（１３４ｍＬ、１１
９０ｍｍｏｌ）を装入し、生じた混合物を氷浴中で冷却した。この白色の懸濁液に、内部
温度を＋５℃未満に維持しながら、亜硝酸ナトリウム（５．６６ｇ、８２．１ｍｍｏｌ）
を含む約２ｍＬの氷冷水溶液を滴下添加した。別のフラスコ内で、臭化銅（Ｉ）（１１．
８ｇ、８２．１ｍｍｏｌ）及び８．９０Ｍ臭化水素酸水（２６．８ｍＬ、２３８ｍｍｏｌ
）を合わせ、氷浴中で冷却し、その時点で、この溶液を、第１の溶液に迅速に添加した。
反応混合物を室温に加温し、次いで、水約１Ｌを添加した。生じた褐色の沈澱物を、真空
濾過によって単離し、真空下で終夜乾燥させた。次いで、固体に、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ
勾配で溶離するＩＳＣＯクロマトグラフィーを行い、淡茶色固体１２．９１ｇ（６９％）
を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ８．２９  −  ８
．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７３  −  ７．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１９  −
７．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６１  −  ４．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０９
−  ２．９５  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０３５２】
実施例２７：４，５−ジヒドロ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−７−オン  Ｉｎｔ
−４４
【化９３】
2020023538.tif 000362
ステップ１：２−（３−チエニル）エタノール
チオフェン−３−酢酸（４．９８２ｇ、３５．０４ｍｍｏｌ）含有ＴＨＦ（１２０ｍＬ
、１５００ｍｍｏｌ）溶液を０℃に冷却し、テトラヒドロアルミン酸リチウム（１．５９
６ｇ、４２．０５ｍｍｏｌ）を１５分かけて緩徐に添加した。反応物を室温に加温し、２
時間にわたって撹拌した。反応物を、水（５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）の添加に
よってクエンチした。その混合物を濾過し、濾過ケークをＥｔＯＡｃ３０ｍｌで洗浄した
。濾液を真空中で濃縮して、標題化合物（３．５９ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００
ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ７．３１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．９，  ３．０  
Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１１  −  ７．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０５  −  ６．９
７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９
２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７１  （ｓ，  １Ｈ）。
【０３５３】
ステップ２：４，５−ジヒドロ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−７−オン
２−（３−チエニル）エタノール（２．１８ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）含有ＤＣＭ（６０
．０ｍＬ、９３６ｍｍｏｌ）溶液を０℃に冷却し、次いで、トリホスゲン（３．２８０１
ｇ、１１．０５４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１５分間にわたって０℃で撹拌した。そ
の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．４４３１ｍＬ、２５．５０８ｍｍ
ｏｌ）を１５分かけて滴下添加し、生じた混合物を室温に加温し、１時間にわたって撹拌
した。その溶液を、１Ｎ  ＨＣｌ溶液８０ｍｌに注ぎ入れ、層を分離し、水層をＤＣＭ６
０ｍｌで２回抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮して、粗製中間体クロロホルマー
ト（３．１８ｇ）を得、これを、トルエン（５０．０ｍＬ、４６９ｍｍｏｌ）中に溶解さ
せて、０℃に冷却した。この溶液に、０℃で三塩化アルミニウム（３．４０１３ｇ、２５
．５０８ｍｍｏｌ）を添加し、生じた混合物を室温に加温し、１時間にわたって撹拌した
。反応物を、酒石酸カリウム四水和物（２８．７９６ｇ、１０２．０３ｍｍｏｌ）含有水
１５０ｍｌの溶液の添加によりクエンチした。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ６０ｍｌで
３回抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、フラッシュカラム（８０ｇカラム、溶
離液は０〜７０％のＥｔＯＡｃであった）によって精製して、標題化合物を茶色の固体（
１．１２４ｇ、４３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−
ｄ）  δ  ７．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｄ，  
Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６６  −  ４．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．
０４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０３５４】
実施例２８：４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３，４−ジヒド
ロ−１Ｈ−イソクロメン−１−オン  Ｉｎｔ−４５
【化９４】
2020023538.tif 000363
ステップ１：１Ｈ−イソクロメン−１，４（３Ｈ）−ジオン
２−アセチル安息香酸（８．４５８ｇ、５１．５２ｍｍｏｌ）含有酢酸（５０．０ｍＬ
、８７９ｍｍｏｌ）溶液に、３０ｍｌの３３％ＨＢｒ含有酢酸を添加した。次に、その溶
液に、臭素（８．６４６ｇ、５４．１０ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌しながら、反応物を３
０分間にわたって４０℃に加熱した。反応混合物を水３００ｍｌに注ぎ入れ、層を分離し
、水層をＤＣＭ１００ｍｌで３回抽出した。有機層を合わせ、真空中で濃縮して、粗製中
間体を得、これを、酢酸２５ｍｌ、トルエン１３０ｍｌ、及び水３０ｍｌ中に溶解させた
。生じた混合物を還流状態で終夜撹拌した。反応物を室温に冷却し、層を分離した。有機
層を真空中で濃縮し、フラッシュカラム（１２０ｇカラム、溶離液は０〜５５％のＥｔＯ
Ａｃ含有ヘキサン）によって精製して、標題化合物５．２４ｇ（６３％）を得た。１Ｈ  
ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ８．３６  −  ８．２８  （ｍ，
１Ｈ），  ８．１７  −  ８．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９５  −  ７．７９  （
ｍ，  ２Ｈ），  ５．１６  （ｓ，  ２Ｈ）。
【０３５５】
ステップ２：４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
１Ｈ−イソクロメン−１，４（３Ｈ）−ジオン（３．０５ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）含有
メタノール（６０．０ｍＬ、１４８０ｍｍｏｌ）溶液を０℃に冷却し、テトラヒドロホウ
酸ナトリウム（１．０６７ｇ、２８．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温に加温し
、６０分間にわたって撹拌した。その混合物を水２００ｍｌに注ぎ入れ、層を分離し、水
層をＤＣＭ６０ｍｌで３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、
真空中で濃縮して、標題化合物２．６９ｇ（８７％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）  Ｍ＋
１  １６５
【０３５６】
ステップ３：４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３，４−ジヒド
ロ−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
丸底フラスコに、４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
（０．３０５２ｇ、１．８５９ｍｍｏｌ）、１Ｈ−イミダゾール（０．５０６３ｇ、７．
４３７ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ６０ｍｌ、及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（０
．８４０６ｇ、５．５７８ｍｍｏｌ）を添加した。生じた反応混合物を室温で４時間にわ
たって撹拌した。その混合物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ中に懸濁させた。その
混合物を、セライトで濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー処理
し（溶離液は１００％ヘキサン）、標題化合物（０．５８１２ｇ、９０％）を油として得
た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ７．９７  （ｄｄ，  
Ｊ  ＝  ８．１，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７  −  ７．５１  （ｍ，  １Ｈ
），  ７．３９  −  ７．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．９１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．
５，  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．８，  ４．４  
Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．８，  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ）
，  ０．８４  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ６Ｈ）
。
【０３５７】
実施例２９：２−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チ
アゾール−４−オン  Ｉｎｔ−４６
【化９５】
2020023538.tif 000364
ステップ１：メチル５−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２−メチル−１，３−チ
アゾール−４−カルボキシラート
メチル３−ブロモ−２−オキソペンタンジオアート（２３ｇ、７３ｍｍｏｌ）含有メタ
ノール（２５０．０ｍＬ、６１７２ｍｍｏｌ）溶液に、エタンチオアミド（１０．６５ｇ
、１４１．８ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を還流状態で２時間にわたって撹拌し、
次いで、室温に冷却した。揮発性物質を真空中で除去し、撹拌しながら、残渣をＴＨＦ２
５ｍｌ及びヘキサン４０ｍｌ中に懸濁させた。固体（エタンチオアミド）を濾過し、濾液
を濃縮し、フラッシュカラム（１２０ｇカラム、溶離液は０〜７０％のＥｔＯＡｃ含有ヘ
キサンであった）によって精製して、標題化合物１０．０１ｇ（６０％）を得た。１Ｈ  
ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ４．２７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３
．９０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２
．６９  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０３５８】
ステップ２：２−［４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１，３−チアゾール−５−
イル］エタノール
エチル５−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２−メチル−１，３−チアゾール−
４−カルボキシラート（１．７９ｇ、７．８１ｍｍｏｌ）含有ＴＨＦ（５０．０ｍＬ、６
１６ｍｍｏｌ）溶液に、テトラヒドロアルミン酸リチウム（０．５９２７ｇ、１５．６２
ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を２０分間にわたって撹拌した。反応物を水２ｍｌの添
加によってクエンチし、固体を濾過し、濾過ケークをメタノール３０ｍｌで洗浄した。濾
液を濃縮し、フラッシュカラム（４０ｇカラム、溶離液は０〜２０％のメタノール含有Ｅ
ｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物０．７１２１ｇ（５３％）を得た。１Ｈ  ＮＭ
Ｒ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ４．６１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７
９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  
Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６３  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０３５９】
ステップ３：２−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チ
アゾール−４−オン
２−［４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル］エタ
ノール（０．０９２６２ｇ、０．５３４６ｍｍｏｌ）含有ＤＣＭ（１０．０ｍＬ、１５６
ｍｍｏｌ）溶液に、ＭｎＯ２（１．８５９ｇ、２１．３９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を
室温で終夜撹拌した。固体を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、フラッシュカラム（２４ｇ
カラム、溶離液は０〜６０％のＥｔＯＡｃ含有ヘキサンであった）によって精製して、標
題化合物０．０２４４ｇ（２７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホ
ルム−ｄ）  δ  ４．５４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１３  （
ｔ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６７  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０３６０】
実施例３０：２−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］
オキサジン−４−オン  Ｉｎｔ−４７
【化９６】
2020023538.tif 000365
ステップ１：２−クロロエチル３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート
３−メチル−５−ピラゾールカルボン酸（１．００ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）含有２−ク
ロロエタノール（７．９７ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（６０３ｍｇ
、３．１７ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌しながら反応混合物を終夜１１５℃に加熱した。そ
の混合物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣ
Ｏ３水溶液で希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮ
ａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製生成物を、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（０〜８０％のＥｔＯＡｃ含有ヘキサン）によって精製して、標題生成
物７２８ｍｇ（４９％）を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ク
ロロホルム−ｄ）  δ  １０．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６４  （ｓ，  １Ｈ），  
４．５６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５
．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３７  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ
＝  １８９．０  （Ｍ＋Ｈ）。
【０３６１】
ステップ２：２−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］
オキサジン−４−オン
２−クロロエチル５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（６９０ｍｇ
、３．６６ｍｍｏｌ）含有ＤＭＦ（２．３４ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．７９ｇ、
５．４９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を、セライトパ
ッドで濾過し、濾液を真空中で濃縮した。生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ含有ヘキサン）によって精製して、標題生成物２９９ｍ
ｇ（５４％）を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム
−ｄ）  δ  ６．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７１  −  ４．６６  （ｍ，  ２Ｈ），
４．４２  −  ４．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３４  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＬＣＭＳ
（ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  １５３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６２】
下記の表に列挙されている化合物を、上記の様式と類似の様式で、対応する出発物質か
ら開始して調製した：
【表１４】
2020023538.tif 000366
【０３６３】
実施例３１：５−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１，１−
ジフルオロエチル）−２−クロロピリジン  Ｉｎｔ−４９
【化９７】
2020023538.tif 000367
ステップ１及び２を、実施例２４、ステップ１及び２において記載した様式と類似の様
式で行った。ステップ３を、実施例４、ステップ２において記載した様式と類似の様式で
行った。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ８．５４  （ｄ，
Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ２．５
Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９８
（ｔ，  Ｊ  ＝  １１．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．８４  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．０
２  （ｓ，  ６Ｈ）。
【０３６４】
実施例３２：７−クロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン  Ｉｎｔ−５０
【化９８】
2020023538.tif 000368
７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（１．１５ｇ、６．８６ｍ
ｍｏｌ）含有ＤＣＭ（７０．０ｍＬ、１０９０ｍｍｏｌ）溶液に、室温でＭｎＯ２（５．
９６ｇ、６８．６ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１６時間にわたって撹拌した。反応
物を、セライトパッドで濾過し、残留固体をＤＣＭで複数回すすいだ。濾液を真空中で濃
縮し、残渣をＩＳＣＯシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０ｇ、５０％のＥｔＯＡ
ｃ含有ＤＣＭで溶離、流速５０ｍＬ／分）によって精製して、標題化合物９１５ｍｇを無
色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．
３５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２
Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ）
，  ７．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７０  −  ３．６３  
（ｍ，  ２Ｈ），  ２．７１  −  ２．６５  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０３６５】
下記の表に列挙されている化合物を、上記の様式と類似の様式で、対応する出発物質か
ら開始して調製した：
【表１５】
2020023538.tif 000369
【０３６６】
実施例３３：ｒａｃ−４−｛１−フェニル−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル
｝−２−フルアルデヒド  Ｉｎｔ−５３
【化９９】
2020023538.tif 000370
ステップ１：ｒａｃ−１−（３−フリル）−１−フェニルエトキシ］（トリメチル）シラ
ン。
１−（３−フリル）−１−フェニルエタノール（１．５３ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）をＤ
ＭＦ（８．６２ｍＬ）中に溶解させて、その溶液を０℃に冷却した。イミダゾール（１．
６６ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）及びＴＭＳＣｌ（１．５５ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）を添加
した。反応物を室温に加温し、１時間にわたって撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水
溶液の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水及びブライ
ンで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＩＳＣＯカラ
ムクロマトグラフィー（溶離液は０％〜５％のＥｔＯＡｃ含有ヘキサン）によって精製し
て、標題生成物２．１１ｇ（９９％）を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  
ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ７．４５  −  ７．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３
４  −  ７．２７  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２４  −  ７．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ６
．２２  −  ６．１６  （ｍ，  １Ｈ），  １．８６  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．０４  （
ｓ，  ９Ｈ）。
【０３６７】
ステップ２：ｒａｃ−４−｛１−フェニル−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル
｝−２−フルアルデヒド。
［１−（３−フリル）−１−フェニルエトキシ］（トリメチル）シラン（１．３２ｇ、
５．０７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２３．３ｍＬ）中に溶解させて、次いで、−７８℃で冷却
した。その溶液に、−７８℃で１．４０Ｍのｓｅｃ−ＢｕＬｉ含有シクロヘキサン（４．
７１ｍＬ、６．５９ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後に、その溶液に、ＤＭＦ（１．１８
ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ）を添加し、生じた混合物を１０分間にわたって撹拌した。反応
物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によってクエンチし、室温に加温し、ＥｔＯＡｃで抽出
した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で
濃縮した。残渣をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィー（溶離液は０％〜１０％のＥｔＯＡ
ｃ含有ヘキサン）によって精製して、標題化合物１．０２ｇ（７０％）を無色の油として
得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ９．５６  （ｓ，  
１Ｈ），  ７．５８  −  ７．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４２  −  ７．３７  （ｍ
，  ２Ｈ），  ７．３５  −  ７．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２５  −  ７．２２  
（ｍ，  １Ｈ），  ７．０４  −  ７．０２  （ｍ，  １Ｈ），  １．９２  （ｓ，  ３
Ｈ），  ０．０４  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０３６８】
下記の表に列挙されている化合物を、上記の様式と類似の様式で、対応する出発物質か
ら開始して調製した：
【表１６−１】
2020023538.tif 000371
【表１６−２】
2020023538.tif 000372
【０３６９】
実施例３４：ｒａｃ−４−［｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（３−
クロロフェニル）メチル］−２−フルアルデヒド  Ｉｎｔ−５５
【化１００】
2020023538.tif 000373
ステップ１：ｒａｃ−４−［（３−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−２−フル
アルデヒド。
ｒａｃ−（３−クロロフェニル）（３−フリル）メタノール（２．００ｇ、９．５８ｍ
ｍｏｌ）含有Ｅｔ２Ｏ（４０．０ｍＬ）溶液に、−７８℃で１．７０Ｍのｔｅｒｔ−Ｂｕ
Ｌｉ含有ペンタン（１４．１ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃で３０分間
にわたって撹拌した後に、その混合物に、ＤＭＦ（１．１１ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）を
添加した。次いで、反応混合物を０℃に加温し、１時間にわたって撹拌した。反応混合物
を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に室温で注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水
及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＩＳ
ＣＯカラムクロマトグラフィー（溶離液は１０％〜３０％のＥｔＯＡｃ含有ヘキサン）に
よって精製して、標題化合物８６２ｍｇ（３８％）を淡黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ
（４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ９．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．６  Ｈ
ｚ，  １Ｈ），  ７．６４  −  ７．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４２  −  ７．３６
（ｍ，  １Ｈ），  ７．３４  −  ７．２４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１５  −  ７．
０８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ２．５７  −  ２．３８  （ｂ
ｒ  ｓ，  １Ｈ）。
【０３７０】
ステップ２：ｒａｃ−４−［｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（３−
クロロフェニル）メチル］−２−フルアルデヒド。
ｒａｃ−４−［（３−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−２−フルアルデヒド
（５５０ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）含有ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）溶液に、室温でイミダゾ
ール（３９６ｍｇ、５．８１ｍｍｏｌ）及びＴＢＳＣｌ（４２０ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ
）を添加した。一晩経過した後に、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ入れ、Ｅ
ｔＯＡｃで抽出した。抽出物を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し
、真空中で濃縮した。残渣をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィー（溶離液は０％〜１０％
のＥｔＯＡｃ含有ヘキサン）によって精製して、標題化合物４７８ｍｇ（５９％）を淡黄
色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ９．５７
（ｄ，  Ｊ  ＝  ０．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．８  Ｈ
ｚ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｔ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１  −
７．２１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０７  −  ７．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．６９
（ｓ，  １Ｈ），  ０．９１  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．０６  （ｓ，  ３Ｈ），  −０
．０１  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０３７１】
実施例３５：ｒａｃ−４−｛１−（３−クロロフェニル）−１−［（トリメチルシリル）
オキシ］エチル｝−２−フルアルデヒド  Ｉｎｔ−５６
【化１０１】
2020023538.tif 000374
ステップ１：（３−クロロフェニル）（３−フリル）メタノン。
ｒａｃ−（３−クロロフェニル）（３−フリル）メタノール（１．８１ｇ、８．６８ｍ
ｍｏｌ）含有ＤＣＭ（３０．０ｍＬ）溶液に、室温でＭｎＯ２（１１．３ｇ、１３０ｍｍ
ｏｌ）を添加した。終夜撹拌した後に、反応混合物を、セライトパッドで濾過し、ＤＣＭ
で洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィー（溶離
液は０％〜５％のＥｔＯＡｃ含有ヘキサン）によって精製して、標題化合物１．６０ｇ（
９０％）を白色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ
）  δ  ７．９３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．４，  ０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８３
（ｔ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．７，
１．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  ２．１，  １
．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４  −  ７．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｔ
，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．９，  ０．
８  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０３７２】
ステップ２：ｒａｃ−１−（３−クロロフェニル）−１−（３−フリル）エタノール。
（３−クロロフェニル）（３−フリル）メタノン（１．６０ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）含
有Ｅｔ２Ｏ（３０ｍＬ）溶液に、０℃で３．０ＭのＭｅＭｇＩ含有Ｅｔ２Ｏ（３．８７ｍ
Ｌ、１１．６ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１時間にわたって撹拌した後に、反応混合物
を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に室温で注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで
洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＩＳＣＯカラムクロ
マトグラフィー（溶離液は１０％〜３０％のＥｔＯＡｃ含有ヘキサン）によって精製して
、標題化合物１．４８ｇ（８６％）を淡赤色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  
ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ７．５０  −  ７．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３
９  −  ７．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３５  −  ７．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７
．２９  −  ７．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．３５  −  ６．２４  （ｍ，  １Ｈ），
２．１５  −  ２．０７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １．８５  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０３７３】
ステップ３：ｒａｃ−［１−（３−クロロフェニル）−１−（３−フリル）エトキシ］（
トリメチル）シラン。
ｒａｃ−１−（３−クロロフェニル）−１−（３−フリル）エタノール（１．４８ｇ、
６．６５ｍｍｏｌ）含有ＤＭＦ（２０．０ｍＬ）溶液に、室温でイミダゾール（１．１３
ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）及びＴＭＳＣｌ（１．０１ｍＬ、７．９８ｍｍｏｌ）を添加した
。終夜撹拌した後に、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に室温で注ぎ入れ、ＥｔＯＡ
ｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真
空中で濃縮した。残渣をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィー（溶離液は１００％ヘキサン
）によって精製して、標題化合物１．６５ｇ（８４％）を無色の油として得た。１Ｈ  Ｎ
ＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ７．４３  −  ７．４０  （ｍ，  
１Ｈ），  ７．３７  −  ７．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３４  −  ７．３１  （ｍ
，  １Ｈ），  ７．２７  −  ７．１６  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．２０  −  ６．１２  
（ｍ，  １Ｈ），  １．８４  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．０５  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０３７４】
ステップ４：ｒａｃ−４−｛１−（３−クロロフェニル）−１−［（トリメチルシリル）
オキシ］エチル｝−２−フルアルデヒド。
ｒａｃ−［１−（３−クロロフェニル）−１−（３−フリル）エトキシ］（トリメチル
）シラン（１．６４ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）含有Ｅｔ２Ｏ（２０．０ｍＬ）溶液に、−７
８℃で１．７０Ｍのｔｅｒｔ−ＢｕＬｉ含有ペンタン（４．９１ｍＬ、８．３４ｍｍｏｌ
）を添加した。−７８℃で３０分間にわたって撹拌した後に、その混合物に、ＤＭＦ（０
．６５ｍＬ、８．３４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を０℃に加温し、１時
間にわたって撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に室温で注ぎ入れ、ＥｔＯＡ
ｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃
縮した。残渣をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィー（溶離液は０％〜５％のＥｔＯＡｃ含
有ヘキサン）によって精製して、標題化合物５４９ｍｇ（３１％）を淡黄色油として得た
。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ９．５８  （ｓ，  １Ｈ
），  ７．６０  −  ７．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４２  −  ７．３７  （ｍ，  
１Ｈ），  ７．２６  −  ７．２０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０
．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９０  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．０６  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０３７５】
実施例３６：５−ベンジル−２−フルアルデヒド  Ｉｎｔ−５７
【化１０２】
2020023538.tif 000375
ステップ１：５−ベンジル−２−フルアルデヒド。
５−ブロモ−２−フルアルデヒド（１．００ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ
３）４（１３２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）含有ＴＨＦ（３５．７ｍＬ）溶液をアルゴンガ
スで脱気した。０．５０Ｍのベンジル亜鉛ブロミド含有ＴＨＦ（１４．３ｍＬ、７．１４
ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応混合物を、７０℃で２時間にわたって撹拌した。その
溶液を濃縮して、溶媒を除去し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を１Ｍ  ＨＣｌ、飽和Ｎ
ａＨＣＯ３、及びブラインで洗浄した。生じた溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次
いで、真空中で濃縮した。粗製物質を、ＩＳＣＯカラムクロマトグラフィー（溶離液は０
％〜３０％のＥｔＯＡｃ含有ヘキサン）によって精製して、標題化合物５５４ｍｇ（５２
％）をオレンジ色の残渣として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ
６）  δ  ９．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ，  
１Ｈ），  ７．３８  −  ７．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３２  −  ７．２２  （ｍ
，  ２Ｈ），  ７．２２  −  ７．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１２  （ｓ，  ２Ｈ）
。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ＝１８７．２  （Ｍ＋Ｈ）。
【０３７６】
下記の表に列挙されている化合物を、上記の様式と類似の様式で、対応する出発物質か
ら出発して開始した：
【表１７】
2020023538.tif 000376
【０３７７】
実施例３７：５−（３−ブロモベンジル）−２−フルアルデヒド  Ｉｎｔ−５９
【化１０３】
2020023538.tif 000377
ステップ１：メチル５−（３−ブロモベンジル）−２−フロアート。
マイクロ波反応管に、メチル５−ブロモフラン−２−カルボキシラート（７７５ｍｇ、
３．７８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２１８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を装入し
た。フラスコを密閉し、アルゴンで５分間にわたってパージし、次いで、ＴＨＦ（１０．
０ｍＬ）を反応容器に添加した。次いで、その溶液に、０．５Ｍの３−ブロモベンジル亜
鉛ブロミド含有ＴＨＦ（８．３２ｍＬ、４．１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を７０℃で
１日加熱した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで（×３）抽出した。
次いで、合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を使用して乾燥させ、濾
過し、濃縮した。残渣をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィー（溶離液は０％〜３０％のＥ
ｔＯＡｃ含有ヘキサン）によって精製して、標題化合物０．６０ｇ（５４％）を得た。１
Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ７．４０  −  ７．３６  （
ｍ，  ２Ｈ），  ７．２０  −  ７．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  Ｊ  
＝  ３．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．４  Ｈｚ，  １Ｈ），
４．０１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０３７８】
ステップ２：［５−（３−ブロモベンジル）−２−フリル］メタノール
丸底フラスコに、メチル５−（３−ブロモベンジル）−２−フロアート（７３３ｍｇ、
２．４８ｍｍｏｌ）含有ＴＨＦ（８．００ｍＬ）を添加し、０℃で冷却した。次いで、１
．０Ｍのテトラヒドロアルミン酸リチウム含有Ｅｔ２Ｏ（３．２３ｍＬ、３．２３ｍｍｏ
ｌ）を緩徐に添加し、生じた混合物を０℃で２時間にわたって撹拌した。水１ｍＬを緩徐
に添加して、反応混合物をクエンチし、次いで、固体Ｎａ２ＳＯ４を添加した。その混合
物を室温で１時間にわたって撹拌し、次いで、セライトのパッドで濾過した。濾液を濃縮
乾固し、さらに精製せずに、粗製標題化合物６１０ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００
ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ７．３９  −  ７．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．
３２  −  ７．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２５  −  ７．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  
７．１８  −  ７．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２２  −  ６．１７  （ｍ，  １Ｈ）
，  ５．９８  −  ５．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９
４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．７  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０３７９】
ステップ３：５−（３−ブロモベンジル）−２−フルアルデヒド
丸底フラスコ内に、粗製［５−（３−ブロモベンジル）−２−フリル］メタノール（６
０９ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を溶解させたＤＣＭ（１０．０ｍＬ）を添加した。デス−
マーチンペルヨージナン（１．１６ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を添加し、生じた反応混合物
を室温で１時間にわたって撹拌した。次いで、反応物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の添加によっ
てクエンチし、ＤＣＭで（×３）抽出した。次いで、合わせた有機層を水、ブラインで洗
浄し、Ｎａ２ＳＯ４を使用して乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＩＳＣＯカラムクロ
マトグラフィー（溶離液は０％〜５０％のＥｔＯＡｃ含有ヘキサン）によって精製して、
標題化合物１６７ｍｇ（２８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホル
ム−ｄ）  δ  ９．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４３  −  ７．３７  （ｍ，  ２Ｈ）
，  ７．２３  −  ７．１４  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．５  
Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０３  （ｓ，  ２Ｈ）。
【０３８０】
実施例３８：５−クロロ−４−（３−クロロベンジル）−２−フルアルデヒド  Ｉｎｔ−
６０
【化１０４】
2020023538.tif 000378
ステップ１：メチル５−クロロ−４−（３−クロロベンジル）−２−フロアート。
メチル４−ブロモ−５−クロロ−２−フロアート（１．２０ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）含
有ＴＨＦ（２０．０ｍＬ）の溶液（窒素ガスで脱気した）に、室温でＰｄ２（ｄｂａ）３
（１８４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフル
オロボラート（１１６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０分間にわたって
撹拌した後に、その混合物に、０．５Ｍの塩化３−クロロベンジル亜鉛含有ＴＨＦ（１５
．０ｍＬ、７．５２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で４時間にわたって撹拌した後に、反応
混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブ
ラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＩＳＣＯカ
ラムクロマトグラフィー（溶離液は０％〜５％のＥｔＯＡｃ含有ヘキサン）によって精製
して、標題化合物６２８ｍｇ（４４％）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００
ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ７．２９  −７．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２
０  −  ７．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１１  −７．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．
０１  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７４  （ｓ，  ２Ｈ）。
【０３８１】
ステップ２：［５−クロロ−４−（３−クロロベンジル）−２−フリル］メタノール。
メチル５−クロロ−４−（３−クロロベンジル）−２−フロアート（７００ｍｇ、２．
４６ｍｍｏｌ）含有トルエン（１０．０ｍＬ）溶液に、−７８℃で１．０ＭのＤＩＢＡＬ
−Ｈ含有トルエン（６．１４ｍＬ、６．１４ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃で３０分間
にわたって撹拌した後に、反応混合物を飽和Ｒｏｃｈｅｌｌｅ塩水溶液に室温で注ぎ入れ
、その混合物にＥｔＯＡｃを添加した。生じた混合物を室温で１時間にわたって激しく撹
拌した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空
中で濃縮した。残渣をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィー（溶離液は０％〜３０％のＥｔ
ＯＡｃ含有ヘキサン）によって精製して、標題化合物５２８．２ｍｇ（８４％）を無色の
油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ７．３０  
−  ７．１７  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１２  −  ７．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．１
５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６
８  （ｓ，  ２Ｈ），  １．９３  −  １．８１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）。
【０３８２】
ステップ３：５−クロロ−４−（３−クロロベンジル）−２−フルアルデヒド。
［５−クロロ−４−（３−クロロベンジル）−２−フリル］メタノール（５１０ｍｇ、
１．９８ｍｍｏｌ）含有ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）溶液に、室温でＭｎＯ２（２．５９ｇ、
２９．８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で終夜撹拌した後に、その混合物を、セライトパッ
ドで濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をＩＳＣＯカラムクロマ
トグラフィー（溶離液は０％〜３０％のＥｔＯＡｃ含有ヘキサン）によって精製して、標
題化合物３３２ｍｇ（６６％）を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ
，クロロホルム−ｄ）  δ  ９．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３２  −７．２３  （ｍ
，  ２Ｈ），  ７．２２  −７．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１３  −７．０８  （ｍ
，  １Ｈ），  ７．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ２Ｈ）。
【表１８】
2020023538.tif 000379
【０３８３】
実施例３９：４−（３−クロロベンジル）−２−フルアルデヒド  Ｉｎｔ−６２
【化１０５】
2020023538.tif 000380
ステップ１：４−（３−クロロベンジル）−２−フルアルデヒド。
２０ｍＬのマイクロ波容器に、４−ブロモ−２−フルアルデヒド（５００ｍｇ、２．８
６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５２．３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、及びトリ−ｔ
ｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート（３３．２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ
）を装入した。その混合物に、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）を添加し、反応容器をアルゴンでパ
ージし、続いて、キャップで密閉した。その混合物を５分間にわたって室温で撹拌した後
に、その混合物に、０．５Ｍの塩化３−クロロベンジル亜鉛含有ＴＨＦ（７．４３ｍＬ、
３．７２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、生じた混合物を５０℃で１時間にわたって加熱し
た。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水及びブラインで洗浄した
。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後に、その混合物を、ガラスフリット漏斗で濾過し、濾液を
真空中で濃縮した。残渣をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィー（溶離液はヘキサン中の１
０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物１３５ｍｇ（２０％）を得た。
【０３８４】
実施例４０：４−（３−ブロモベンジル）−５−メチル−２−フルアルデヒド  Ｉｎｔ−
６３
【化１０６】
2020023538.tif 000381
ステップ１：５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサ
ボロラン−２−イル）−２−フルアルデヒド。
４−ブロモ−５−メチル−２−フルアルデヒド（８８０ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ）含有
１，４−ジオキサン（１５．０ｍＬ）の溶液に、室温でビス（ピナコラト）ジボロン（１
．５４ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．３７ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）及び［
１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（
１９２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。１００℃で終夜撹拌した後に、反応混合物
を、室温で水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、次
いで、その混合物に、活性炭を添加し、１５分間にわたって室温で撹拌した。その混合物
を、セライトパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、粗製標
題化合物１．９４ｇを得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝２３７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８５】
ステップ２：４−（３−ブロモベンジル）−５−メチル−２−フルアルデヒド。
粗製５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラ
ン−２−イル）−２−フルアルデヒド（１．０９ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）含有１，４−ジ
オキサン（４０．０ｍＬ）及び水（１０．０ｍＬ）の溶液に、室温で臭化３−ブロモベン
ジル（１．２８ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５３８ｍｇ、０．４７ｍ
ｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３（１．４８ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を添加し、７５℃で終夜
撹拌した後に、反応混合物を室温で水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラ
インで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマ
トグラフィー（溶離液は０％〜２０％のＥｔＯＡｃ含有ヘキサン）によって精製して、標
題生成物２９１ｍｇ（２２％）を茶色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，
クロロホルム−ｄ）  δ  ９．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４０  −  ７．３３  （ｍ
，  １Ｈ），  ７．２９  （ｔ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２２  −  
７．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１３  −  ７．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９８  
（ｓ，  １Ｈ），  ３．７２  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．３７  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０３８６】
実施例４１：４−（３−メチルベンジル）−２−フルアルデヒド  Ｉｎｔ−６４
【化１０７】
2020023538.tif 000382
ステップ１：メチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラ
ン−２−イル）−２−フロアート。
メチル４−ブロモフラン−２−カルボキシラート（１．００ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）、
ビス（ピナコラト）ジボロン（１．６１ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（１．
４４ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル内で秤量し、そのバイアルに、１，４
−ジオキサン（１５．０ｍＬ）を添加した。その混合物をアルゴンでパージし、この懸濁
液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジク
ロリド（２０１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を終夜、油浴中で１０
０℃にて加熱した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで（３×）抽出した。次いで、
合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を使用して乾燥させ、濾過し、濃
縮した。残渣をＩＳＣＯ塩基性アルミナカラムクロマトグラフィー（溶離液は０％〜１０
％のＭｅＯＨ含有ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：
ｍ／ｚ  ＝  ２５３．１  （Ｍ＋Ｈ）。
【０３８７】
ステップ２：メチル４−（３−メチルベンジル）−２−フロアート。
１−ブロモメチル−３−メチルベンゼン（１１０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及びメチル
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２
−フロアート（６００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を、撹拌棒を備えたマイクロ波バイアル
内で秤量した。１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）及び水（１．３０ｍＬ、７２．２ｍｍ
ｏｌ）を、続いて、Ｎａ２ＣＯ３（１８９ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を添加した。その混
合物をアルゴンでパージし、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６８．８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を
添加した。生じた反応混合物を８０℃に加熱し、終夜撹拌した。反応物を水でクエンチし
、ＥｔＯＡｃで（×３）抽出した。次いで、合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎ
ａ２ＳＯ４を使用して乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＩＳＣＯカラムクロマトグラ
フィー（溶離液は０％〜３０％のＥｔＯＡｃ含有ヘキサン）によって精製して、標題化合
物１３０ｍｇ（９５％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ２３１．０  （Ｍ
＋Ｈ）。
【０３８８】
ステップ３：［４−（３−メチルベンジル）−２−フリル］メタノール。
丸底フラスコに、メチル４−（３−メチルベンジル）−２−フロアート（２８３ｍｇ、
１．２３ｍｍｏｌ）含有ＴＨＦ（４．０ｍＬ）を添加し、０℃で冷却した。次いで、１．
０Ｍのテトラヒドロアルミン酸リチウム含有Ｅｔ２Ｏ（１．６０ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ
）を緩徐に添加し、生じた混合物を０℃で１時間にわたって撹拌した。水１ｍＬを緩徐に
添加して、反応混合物をクエンチし、次いで、固体Ｎａ２ＳＯ４を添加した。その混合物
を室温で１時間にわたって撹拌し、次いで、セライトのパッドで濾過した。濾液を濃縮乾
固し、さらに精製せずに、粗製標題化合物２３０ｍｇ（９３％）を得た。ＬＣＭＳ  （Ｆ
Ａ）：  ｍ／ｚ  ＝  ２０３．５  （Ｍ＋Ｈ）。
【０３８９】
ステップ４：４−（３−メチルベンジル）−２−フルアルデヒド。
一つ口丸底フラスコ内に、粗製［４−（３−メチルベンジル）−２−フリル］メタノー
ル（２３０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を溶解させたＤＣＭ（５．０ｍＬ）を添加した。次
いで、デス−マーチンペルヨージナン（５７９ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を添加し、生じ
た反応混合物を室温で１時間にわたって撹拌した。反応物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の添加に
よってクエンチし、ＤＣＭで（×３）抽出した。次いで、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣ
Ｏ３、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を使用して乾燥させ、濾過し、濃縮した。残
渣をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィー（溶離液は０％〜５０％のＥｔＯＡｃ含有ヘキサ
ン）によって精製して、標題化合物１２９ｍｇ（５７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４０
０  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ９．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｓ，
１Ｈ），  ７．２４  −  ７．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１０  −  ７．０４  （
ｍ，  ２Ｈ），  ７．０３  −  ６．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ２Ｈ
），  ２．３３  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０３９０】
実施例４２：５−メチル−４−（３−メチルベンジル）−２−フルアルデヒド  Ｉｎｔ−
６５
【化１０８】
2020023538.tif 000383
ステップ１：４−（ブロモメチル）−５−メチル−２−フルアルデヒド。
丸底フラスコに、４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）
−５−メチル−２−フルアルデヒド（０．５６ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）
、及び１，４−ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を添加した。生じた反応混合物を
室温で２時間にわたって撹拌した。その混合物を真空中で濃縮した。残渣に、室温でＤＣ
Ｍ（５ｍＬ）及びＰＢｒ３（０．２９ｍＬ、３．０８ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を
２０分間にわたって撹拌した。反応物を、水の添加によってクエンチし、生じた混合物を
ＤＣＭで抽出した。真空中で濃縮した後に、残渣をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィー（
溶離液は３０％のＥｔＯＡｃ含有ヘキサン）によって精製して、標題化合物０．１９ｇ（
４２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ９．４２
（ｓ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２４  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．
３２  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０３９１】
ステップ２：５−メチル−４−（３−メチルベンジル）−２−フルアルデヒド。
４−（ブロモメチル）−５−メチル−２−フルアルデヒド（０．５２ｇ、２．６ｍｍｏ
ｌ）及びｍ−トリルボロン酸（６９６ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ）を、攪拌棒を備えたマイ
クロ波バイアル内で秤量した。その反応容器に、１，４−ジオキサン（１２．０ｍＬ）及
び水（２．００ｍＬ）を添加した。次いで、Ｃｓ２ＣＯ３（２．９２ｇ、８．９６ｍｍｏ
ｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（４４４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応
混合物をマイクロ波中で２５分間にわたって１３０℃に加熱した。その混合物を、セライ
トで濾過し、濾過物を真空中で濃縮した。残渣をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィー（溶
離液は３０％のＥｔＯＡｃ含有ヘキサン）によって精製して、標題化合物２６８ｍｇ（４
９％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝２１５．２    （Ｍ＋Ｈ）。
【０３９２】
実施例４３：４，５−ジベンジル−２−フルアルデヒド  Ｉｎｔ−６６
【化１０９】
2020023538.tif 000384
ステップ１：４，５−ジベンジル−２−フルアルデヒド
密閉可能な反応容器に、４，５−ジブロモ−２−フルアルデヒド（１．００ｇ、３．９
４ｍｍｏｌ）、ベンジルトリフルオロホウ酸カリウム塩（１．９５ｇ、９．８５ｍｍｏｌ
）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．８９ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホ
スフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（６４８ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ
）を装入した。内容物をＴＨＦ（４８ｍＬ）及び水（４．７ｍＬ、２６０ｍｍｏｌ）中に
溶解させて、撹拌棒を付加した。容器を密閉し、生じた溶液を８０℃で終夜撹拌し、次い
で、反応物を８時間にわたって１１０℃で撹拌した。反応混合物を、セライトパッドで濾
過し、濾液を水（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に分液した。層を分離し、水層
をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次い
で、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製残渣をＩＳＣＯカラムク
ロマトグラフィー（溶離液は０％〜１５％のＥｔＯＡｃ含有ヘキサン）によって精製して
、標題化合物１４１ｍｇ（１３％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ２７７
．５  （Ｍ＋Ｈ）。
【０３９３】
実施例４４：４−ベンジル−５−クロロチオフェン−２−カルボアルデヒド  Ｉｎｔ−６
７。
【化１１０】
2020023538.tif 000385
ステップ１：メチル４−ベンジル−５−クロロチオフェン−２−カルボキシラート。
マイクロ波バイアルに、攪拌棒、メチル４−ブロモ−５−クロロチオフェン−２−カル
ボキシラート（０．１０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ベンジルトリフルオロホウ酸カリウム
塩（９４．０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．３９ｇ、１．１８ｍｍｏｌ
）、及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジ
クロリド（６４．４ｍｇ、７８．３ｕｍｏｌ）を装入した。その混合物をアルゴン雰囲気
下で密閉した。次いで、ＴＨＦ（４．７ｍＬ）及び水（０．４７ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を
添加し、生じた溶液を７５℃で１６時間にわたって撹拌した。反応物を濃縮した。粗製生
成物をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィー（溶離液は０％〜５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン
）で精製して、標題化合物（収量７４ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝
２６７．０  （Ｍ＋１）
【０３９４】
ステップ２：（４−ベンジル−５−クロロ−２−チエニル）メタノール。
１．０Ｍのテトラヒドロアルミン酸リチウム含有ＴＨＦ（０．５５ｍＬ、０．５５ｍｍ
ｏｌ）を、メチル４−ベンジル−５−クロロチオフェン−２−カルボキシラート（０．１
０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）含有Ｅｔ２Ｏ（３．５ｍＬ）の氷浴冷却溶液に添加した。生じ
た溶液を０℃で４５分分間にわたって撹拌した。反応物を０℃にて水（約１ｍＬ）でクエ
ンチした。Ｎａ２ＳＯ４十二水和物（約２ｇ）をＥｔＯＡｃ約１５ｍＬと共に添加し、そ
の混合物を室温に加温し、その混合物を２時間にわたって撹拌した。その混合物を濾過し
、濾過ケークをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮した。粗製生成物をＩＳＣＯカラムク
ロマトグラフィー（溶離液は０％〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、標題化
合物（収量８０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  
δ  ７．３３  −  ７．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２５  −  ７．１７  （ｍ，  ３
Ｈ），  ６．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８８  （ｓ，
２Ｈ），  １．８２  （ｓ，  １Ｈ）。
【０３９５】
ステップ３：４−ベンジル−５−クロロチオフェン−２−カルボアルデヒド。
（４−ベンジル−５−クロロ−２−チエニル）メタノール（０．２１ｇ、０．８８ｍｍ
ｏｌ）をＤＣＭ（１５．３ｍＬ）中に溶解させ、次いで、この溶液に、デス−マーチンペ
ルヨージナン（０．４５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間にわた
って撹拌した。反応物を濃縮し、粗製物質をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィー（溶離液
は０％〜１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、標題化合物（収量１９０ｍｇ）を
得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ９．６８  （ｓ，  
１Ｈ），  ７．３８  −  ７．３０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２９  −  ７．２３  （ｍ
，  １Ｈ），  ７．２３  −  ７．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９６  （ｓ，  ２Ｈ）
。
【０３９６】
実施例４５：４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）チオフェン−２−カルボアルデ
ヒド  Ｉｎｔ−６８。
【化１１１】
2020023538.tif 000386
ステップ１：４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）チオフェン−２−カルボアルデ
ヒド。
丸底フラスコに、−７８℃でＴＨＦ（５０ｍＬ）及び２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉ含有ヘキ
サン（３．１ｍＬ、７．６６ｍｍｏｌ）を添加した。２−（４−ブロモチオフェン−２−
イル）−１，３−ジオキソラン（１．５０ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）含有ＴＨＦ５ｍＬを添
加し、その混合物を３０秒間にわたって撹拌した。その混合物に、アセトン（２．００ｍ
Ｌ、２７．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を−７８℃で１０分間にわたって撹拌した。反
応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌの添加によってクエンチし、反応物を室温に加温した。その混合
物をＥｔＯＡｃで（×２）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４下
で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣に、アセトン４０ｍｌ及びＤｏｗｅｘ  ５
０ＷＸ２−２００イオン交換樹脂３ｇを添加し、その混合物を２時間にわたって室温で撹
拌し、その混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー
（溶離液は５０％のＥｔＯＡｃ含有ヘキサン）によって精製して、標題化合物０．７６ｇ
（７０％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  １７１．１  （Ｍ＋１）。
【０３９７】
下記の表に列挙されている化合物を、上記の方法と同様の方法を使用し、列挙されてい
る出発物質から開始して調製した。
【表１９−１】
2020023538.tif 000387
【表１９−２】
2020023538.tif 000388
【０３９８】
実施例４６：ｒａｃ−（３−クロロフェニル）［５−（１，３−ジオキソラン−２−イル
）−３−チエニル］メタノール  Ｉｎｔ−７１及びｒａｃ−｛３−［｛［ｔｅｒｔ−ブチ
ル（ジメチル）シリル］オキシ｝（３−クロロフェニル）メチル］−５−（１，３−ジオ
キソラン−２−イル）−２−チエニル｝メタノール  Ｉｎｔ−７２
【化１１２】
2020023538.tif 000389
ステップ１：ｒａｃ−（３−クロロフェニル）［５−（１，３−ジオキソラン−２−イル
）−３−チエニル］メタノール。
２．５０Ｍのｎ−ＢｕＬｉ含有ヘキサン（４．０８ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）含有ＴＨ
Ｆ（４０ｍＬ）の−７８℃冷却溶液に、２−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−１，
３−ジオキソラン（２．００ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）含有ＴＨＦ（４ｍＬ）の溶液を滴下
添加した。添加が完了した直後に、３−クロロベンズアルデヒド（０．９７ｍＬ、８．５
０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）中に溶液として滴下添加した（約２分）。生じた混合物
を３０分間にわたって−７８℃で撹拌した。反応物を水でクエンチし、その後はずっと室
温に加温した。その混合物をＥｔＯＡｃで（２×）抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４
で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物を、０％〜３０％のＥｔＯＡｃ含有ヘキサン
で溶離するＩＳＣＯカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物１．７ｇ（
６７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ７．４２
（ｓ，  １Ｈ），  ７．３５  −  ７．２４  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２１  （ｓ，  
１Ｈ），  ７．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ５．８２  （ｄ
，  Ｊ  ＝  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２１  −  ３．９４  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０３９９】
ステップ２：ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル｛（３−クロロフェニル）［５−（１，３−ジオ
キソラン−２−イル）−３−チエニル］メトキシ｝ジメチルシラン。
（３−クロロフェニル）［５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−３−チエニル］
メタノール（３．０２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）含有ＤＭＦ（１０６ｍＬ）溶液に、ＴＢＳ
Ｃｌ（４．６０ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）及び１Ｈ−イミダゾール（２．０８ｇ、３０．５
ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で４時間にわたって撹拌した。その混合物を
水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を１０％ＬｉＣｌ水溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物質を、０％〜１０
％のＥｔＯＡｃ含有ヘキサンで溶離するＩＳＣＯカラムクロマトグラフィーによって精製
して、標題化合物４．１５ｇ（９９％）を透明な油として得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  
ｍ／ｚ  ＝  ４１１．４  （Ｍ＋１）。
【０４００】
ステップ３：ｒａｃ−３−［｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（３−
クロロフェニル）メチル］−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）チオフェン−２−
カルボアルデヒド。
２．５０Ｍのｎ−ＢｕＬｉ含有ヘキサン（０．４６ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）及びＴＨ
Ｆ（３．００ｍＬ）の−７８℃冷却溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル｛（３−クロロフェニル）
［５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−３−チエニル］メトキシ｝ジメチルシラン
（２３４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）含有ＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液を添加した。反応混合
物を−７８℃で１５分間にわたって撹拌した。ＤＭＦ（８８．２ｕＬ、１．１４ｍｍｏｌ
）含有ＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液を滴下添加し、次いで、さらに１時間にわたって撹拌し
た。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４
で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物質を、０％〜１０％のＥｔＯＡｃ含有ヘ
キサンで溶離するＩＳＣＯカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物１４
１ｍｇ（５６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  
１０．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４８  −  ７．３９
（ｍ，  ３Ｈ），  ７．４１  −  ７．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．５８  （ｓ，  
１Ｈ），  ６．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０９  −  ３．９２  （ｍ，  ４Ｈ），  
０．９０  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．０８  −  −０．０４  （ｍ，  ６Ｈ）。  ＬＣＭＳ
（ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４３９．５  （Ｍ＋１）。
【０４０１】
ステップ４：ｒａｃ−｛３−［｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（３
−クロロフェニル）メチル］−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−チエニル
｝メタノール。
３−［｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（３−クロロフェニル）メ
チル］−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）チオフェン−２−カルボアルデヒド（
１４１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）含有ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）及びＤＣＭ（１．５ｍＬ）
の０℃冷却溶液に、ＮａＢＨ４（１８．２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混
合物を室温で終夜撹拌し、次いで、濃縮して溶媒を除去した。生じた残渣を水で希釈し、
ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮
した。粗製物質を、０％〜２５％のＥｔＯＡｃ含有ヘキサンで溶離するＩＳＣＯカラムク
ロマトグラフィーによって精製して、標題化合物１００ｍｇ（７１％）を得た。ＬＣＭＳ
（ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４４１．５  （Ｍ＋１）。
【０４０２】
実施例４７：ｒａｃ−４−［｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（３−
クロロフェニル）メチル］−５−（メトキシメチル）チオフェン−２−カルボアルデヒド
Ｉｎｔ−７３
【化１１３】
2020023538.tif 000390
ステップ１：ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル｛（３−クロロフェニル）［５−（１，３−ジオ
キソラン−２−イル）−２−（メトキシメチル）−３−チエニル］メトキシ｝ジメチルシ
ラン
Ｉｎｔ−７２（４８０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）含有Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）溶液に、Ａ
ｇ２Ｏ（６３０ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（２．７１ｍＬ、４３．５ｍｍｏｌ
）を添加した。生じた混合物を室温で５日間にわたって撹拌し、次いで、セライトのパッ
ドで濾過した。濾液を真空中で濃縮した。粗製物質を、０％〜１０％のＥｔＯＡｃ含有ヘ
キサンで溶離するＩＳＣＯカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物３７
１ｍｇ（７５％）を透明な油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ
−ｄ６）  δ  ７．５２  −  ７．３２  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．１６  −  ６．９１  
（ｍ，  １Ｈ），  ６．４１  −  ６．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．０４  −  ５．９
９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７４  −  ４．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１７  −  ３
．９２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４０  −  ３．３５  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．９４  （
ｓ，  ９Ｈ），  ０．１２  −  −０．０３  （ｍ，  ６Ｈ）；  ＬＣＭＳ  （ＦＡ）  
Ｍ＋１  ４５５．５
【０４０３】
ステップ２：ｒａｃ−４−［｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（３−
クロロフェニル）メチル］−５−（メトキシメチル）チオフェン−２−カルボアルデヒド
。
ｔｅｒｔ−ブチル｛（３−クロロフェニル）［５−（１，３−ジオキソラン−２−イル
）−２−（メトキシメチル）−３−チエニル］メトキシ｝ジメチルシラン（３７１ｍｇ、
０．８２ｍｍｏｌ）含有アセトン（１０．８ｍＬ）溶液に、ＤＯＷＥＸ  ５０ＷＸ２−２
００（Ｈ）３８０ｍｇを添加した。生じた混合物を室温で２時間にわたって撹拌し、次い
で、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、粗製物質を、０％〜１０％のＥｔＯＡｃ含有ヘキ
サンで溶離するＩＳＣＯカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物２８３
ｍｇ（８４％）を透明な油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−
ｄ６）  δ  １０．４１  −  ９．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０２  −  ７．２２  
（ｍ，  ５Ｈ），  ６．６１  −  ６．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８２  −  ４．６
１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４０  −  ３．２８  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．９５  −  ０
．８３  （ｍ，  ９Ｈ），  ０．０９  −  −０．０４  （ｍ，  ６Ｈ）。ＬＣＭＳ  （
ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４１１．４  （Ｍ＋１）。
【０４０４】
実施例４８：ｒａｃ−４−［｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（３−
クロロフェニル）メチル］−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝
メチル）チオフェン−２−カルボアルデヒド  Ｉｎｔ−７４
【化１１４】
2020023538.tif 000391
ステップ１：ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（｛３−［｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シ
リル］オキシ｝（３−クロロフェニル）メチル］−５−（１，３−ジオキソラン−２−イ
ル）−２−チエニル｝メトキシ）ジメチルシラン
Ｉｎｔ−７２（６４８ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）含有ＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＴＢ
ＳＣｌ（６６４ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）及び１Ｈ−イミダゾール（３００ｍｇ、４．４
１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１７時間にわたって撹拌し、次いで、水で
クエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、１０％Ｌ
ｉＣｌ水溶液で洗浄し、濾過し、真空中で濃縮し、粗製物質を、０％〜５％のＥｔＯＡｃ
含有ヘキサンで溶離するＩＳＣＯカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合
物３７３ｍｇ（４６％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５５５．６  （Ｍ
＋１）。
【０４０５】
ステップ２：ｒａｃ−４−［｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（３−
クロロフェニル）メチル］−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝
メチル）チオフェン−２−カルボアルデヒド。
ｔｅｒｔ−ブチル（｛３−［｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（３
−クロロフェニル）メチル］−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−チエニル
｝メトキシ）ジメチルシラン（３７３ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）含有アセトン（８．９ｍ
Ｌ）溶液に、ＤＯＷＥＸ  ５０ＷＸ２−２００（Ｈ）３８０ｍｇを添加した。生じた混合
物を室温で２時間にわたって撹拌し、次いで、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、粗製物
質を、０％〜１０％のＥｔＯＡｃ含有ヘキサンで溶離するＩＳＣＯカラムクロマトグラフ
ィーによって精製して、標題化合物２８９ｍｇ（８４％）を透明な油として得た。１Ｈ  
ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ７
．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４０  −  ７．２４  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．９８  （
ｓ，  １Ｈ），  ４．８６  （ｓ，  ２Ｈ），  ０．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．９  Ｈ
ｚ，  １６Ｈ），  ０．０４  −  −０．０２  （ｍ，  ６Ｈ），  −０．０３  −  −
０．１１  （ｍ，  ６Ｈ）。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５１１．６  （Ｍ＋１
）。
【０４０６】
実施例４９：ｒａｃ−４−｛（５−クロロ−２−フリル）［（トリイソプロピルシリル）
オキシ］メチル｝チオフェン−２−カルボアルデヒド。Ｉｎｔ−７５
【化１１５】
2020023538.tif 000392
ステップ１：ｒａｃ−｛（５−クロロ−２−フリル）［５−（１，３−ジオキソラン−２
−イル）−３−チエニル］メトキシ｝（トリイソプロピル）シラン。
２．５０Ｍのｎ−ＢｕＬｉ含有ヘキサン（２．６８ｍＬ、６．６９ｍｍｏｌ）を、−７
８℃でシリンジを介してＴＨＦ（４０ｍＬ）に滴下添加した。その溶液に、−７８℃で２
−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−１，３−ジオキソラン（１．０５ｇ、４．４６
ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その溶液に、−７８℃で５−クロロ−２−フルアルデヒド
（５８２ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を−７８℃で１５分間にわ
たって撹拌した。その溶液に、ＴＩＰＳＣｌ（１．７２ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）を添加し
、生じた混合物を室温に加温し、続いて、４時間にわたって還流させた。その溶液を、水
６０ｍｌに注ぎ入れ、その混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有
機層を真空中で濃縮した。残渣を、ＩＳＣＯカラムクロマトグラフィー（溶離液は０％〜
３０％のＥｔＯＡｃ含有ヘキサン）によって精製して、標題化合物１．５１ｇ（７６％）
を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ７
．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．１２  （ｄ，  １Ｈ），
６．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），
５．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２０  −  ４．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０７
−  ３．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０７  （ｓ，  ２１Ｈ）。
【０４０７】
ステップ２：ｒａｃ−４−｛（５−クロロ−２−フリル）［（トリイソプロピルシリル）
オキシ］メチル｝チオフェン−２−カルボアルデヒド。
｛（５−クロロ−２−フリル）［５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−３−チエ
ニル］メトキシ｝（トリイソプロピル）シラン（１．９６ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）含有Ｔ
ＨＦ（２０．０ｍＬ）溶液に、室温で水（１．００ｍＬ、５５．５ｍｍｏｌ）、続いて、
２％ＨＣｌ２０ｍｌ含有ＴＨＦ溶液を添加した。反応物を１５分間にわたって同じ温度で
撹拌した。その溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液３０ｍｌ及び水溶液３０ｍｌの溶液に注ぎ
入れた。その混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を真空中
で濃縮し、残渣を、ＩＳＣＯカラムクロマトグラフィー（溶離液は０％〜３０％のＥｔＯ
Ａｃ含有ヘキサン）によって精製して、標題化合物１．１８ｇ（６７％）を白色の固体と
して得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ９．８０  （ｓ
，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５  −  
７．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．００  （ｄ，  Ｊ  ＝
３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８０  （ｓ，  １Ｈ），  １．０３  −  ０．８９  
（ｍ，  ２１Ｈ）。
【０４０８】
実施例５０：ｒａｃ−ブロモ［１−（３−クロロフェニル）エチル］亜鉛。Ｉｎｔ−７６
【化１１６】
2020023538.tif 000393
ステップ１：ｒａｃ−ブロモ［１−（３−クロロフェニル）エチル］亜鉛。
塩化リチウム（０．３９ｇ、９．１１ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、オーブン乾
燥させた５０ｍＬ二つ口丸底フラスコに添加した。その容器を高真空下で排気し、１０分
間にわたってヒートガンで加熱し、室温に冷却した後に、アルゴンを逆充填した。亜鉛粉
末（０．５９６ｇ、９．１１ｍｍｏｌ）を添加した。容器を、高真空下で１０分間にわた
ってヒートガンで加熱し、室温に冷却した後に、アルゴンを逆充填した。ＴＨＦ（４．６
ｍＬ）、続いて、１，２−ジブロモエタン（２０ｕＬ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反
応物を６０℃で２０分間にわたって加熱した。ＴＭＳＣｌ（５．７８ｕＬ、４５．６ｕｍ
ｏｌ）及びヨウ素（５．７８ｍｇ、２２．８ｕｍｏｌ）含有ＴＨＦ（０．５ｍＬ）をシリ
ンジによって容器に添加し、反応物を２０分間にわたって６０℃で加熱した。１−（１−
ブロモエチル）−３−クロロベンゼン（１．００ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を添加し、反応
物を５０℃で２時間にわたって加熱した。ＴＬＣは、出発物質の残留を示さず、より極性
の低い新たなスポットを示した。さらなるＴＨＦ５ｍＬを添加した。さらなる精製されな
い、次の反応におけるＩｎｔ−７６の溶液。
【０４０９】
実施例５１：ｔｅｒｔ−ブチル｛［４−（３−クロロベンジル）−２−チエニル］メトキ
シ｝ジメチルシラン  Ｉｎｔ−７７、及び４−（３−クロロベンジル）チオフェン−２−
カルボアルデヒド  Ｉｎｔ−７８
【化１１７】
2020023538.tif 000394
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル｛［４−（３−クロロベンジル）−２−チエニル］メトキ
シ｝ジメチルシラン。
２０ｍＬのマイクロ波容器に、（（４−ブロモチオフェン−２−イル）メトキシ）（ｔ
ｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（４２５ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）
３（２５．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、及びトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテト
ラフルオロボラート（１６．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を装入した。その混合物に、Ｔ
ＨＦ（１８．２ｍＬ）を添加し、反応容器をアルゴンでパージし、続いて、キャップで密
閉した。その混合物を５分間にわたって室温で撹拌した後に、その混合物に、０．５Ｍの
３−クロロベンジル亜鉛クロリド溶液含有ＴＨＦ（３．１８ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ）を
添加した。反応物を５０℃で１時間にわたって加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯ
Ａｃで希釈した。有機層を、セライトパッドで濾過し、濾液を水で、続いて、ブラインで
洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を、ＩＳＣＯカラムク
ロマトグラフィー（溶離液は５％のＥｔＯＡｃ含有ヘキサン）によって精製して、標題化
合物４７５ｍｇ（９２％）を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  
ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．３５  −  ７．１７  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．１２  （ｓ，
１Ｈ），  ６．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８８  （
ｓ，  ２Ｈ），  ０．８６  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．０４  （ｓ，  ６Ｈ）。
【０４１０】
ステップ２：［４−（３−クロロベンジル）−２−チエニル］メタノール。
ｔｅｒｔ−ブチル｛［４−（３−クロロベンジル）−２−チエニル］メトキシ｝ジメチ
ルシラン（１．６８ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）含有ＴＨＦ（１５．０ｍＬ）溶液に、室温で
ＴＢＡＦ水和物（１．８７ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を終夜撹拌した。そ
の混合物を真空中で濃縮し、残渣をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィー（溶離液は４０％
のＥｔＯＡｃ含有ヘキサン）によって精製して、標題化合物０．８２ｇ（７２％）を得た
。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ７．１４  −  ７．０６
（ｍ，  ３Ｈ），  ７．０２  −  ６．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８２  −  ６．
７７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６６  （ｓ，  ２Ｈ），  
３．７９  （ｓ，  ２Ｈ）。
【０４１１】
ステップ３：４−（３−クロロベンジル）チオフェン−２−カルボアルデヒド。
［４−（３−クロロベンジル）−２−チエニル］メタノール（０．８２ｇ、３．４ｍｍ
ｏｌ）含有ＤＣＭ（３０．０ｍＬ）溶液に、室温でデス−マーチンペルヨージナン（１．
５３ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２時間にわたって撹拌した。その混合物
を、セライトパッドで濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をＩＳＣＯカラムクロマト
グラフィー（溶離液は１０％のＥｔＯＡｃ含有ヘキサン）によって精製して、標題化合物
０．８０ｇ（９８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  
ｄ  ９．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｓ，  １
Ｈ），  ７．２８  −  ７．１７  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０９  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７
．２，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９６  （ｓ，  ２Ｈ）。
【０４１２】
下記の表に列挙されている化合物を、上記の様式と同様の様式で、列挙されている出発
物質から開始して調製した。記載の反応ステップにおいて、次の代替条件を使用すること
ができる。ステップ１：Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ２（ｄｂａ）３の代替の７０℃のＴＨ
Ｆ（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボラートと共に使用する）、５
０℃のＴＨＦ。
【表２０−１】
2020023538.tif 000395
【表２０−２】
2020023538.tif 000396
【表２０−３】
2020023538.tif 000397
【０４１３】
実施例５２：ｒａｃ−４−（１−フェニルエチル）チオフェン−２−カルボアルデヒド。
Ｉｎｔ−８１
【化１１８】
2020023538.tif 000398
ステップ１：ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）｛［４−（１−フェニルエチル）−
２−チエニル］メトキシ｝シラン。
（（４−ブロモチオフェン−２−イル）メトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラ
ン（１３５ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７．１ｍｇ、０．０３２ｍ
ｍｏｌ）、及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノ）ビフェニル（２１．２ｍｇ、４８．６ｕｍｏｌ）をマイクロ波反応バイアルに添
加した。そのバイアルをアルゴンでパージし、トルエン（１．００ｍＬ）を添加した。そ
の暗赤色の溶液に室温で、０．５Ｍのアルファ−メチルベンジル亜鉛ブロミド含有ＴＨＦ
（１．３２ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下添加し、反応物を１時間にわた
って撹拌した。反応物を０．５Ｍ  ＨＣｌでクエンチし、水及びＥｔＯＡｃで希釈した。
層を分離し、水層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮
した。残渣をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィー（溶離液は２％定組成ＥｔＯＡｃ含有ヘ
キサン）によって精製して、標題化合物を無色透明の油（収量１３４ｍｇ）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ７．３２  −  ７．２６  
（ｍ，  ２Ｈ），  ７．２２  −  ７．１８  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．８６  −  ６．８
４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６９  −  ６．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７８  （ｄ，
Ｊ  ＝  ０．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０８  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １
Ｈ），  １．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９０  （ｓ，  ９
Ｈ），  ０．０７  （ｓ，  ６Ｈ）。
【０４１４】
ステップ２：ｒａｃ−［４−（１−フェニルエチル）−２−チエニル］メタノール。
ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）｛［４−（１−フェニルエチル）−２−チエニル］メト
キシ｝シラン（１３４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４．０ｍＬ）、及びＴＢＡＦ
水和物（２２５ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ丸底フラスコ内で合わせ、反応物
を１０分間にわたって撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、ＩＳＣＯカラムクロマトグラ
フィー（溶離液は２０％のＥｔＯＡｃ含有ヘキサン定組成）によって精製して、標題化合
物を無色の油（収量９０ｍｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホ
ルム−ｄ）  δ  ７．３４  −  ７．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２４  −  ７．１４
（ｍ，  ３Ｈ），  ６．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．
７４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０９  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．
６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０４１５】
ステップ３：ｒａｃ−４−（１−フェニルエチル）チオフェン−２−カルボアルデヒド。
［４−（１−フェニルエチル）−２−チエニル］メタノール（１３２ｍｇ、０．６１ｍ
ｍｏｌ）含有ＤＣＭ（１２ｍＬ）溶液に、室温でデス−マーチンペルヨージナン（３８５
ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を３０分間にわたって撹拌した。反応物
を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で
抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空
中で濃縮した。残渣をＩＳＣＯシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液は５％のＥ
ｔＯＡｃ含有ヘキサン）によって精製して、標題化合物を無色の油（収量９８ｍｇ）とし
て得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ９．８３  （ｄ，
Ｊ  ＝  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．３  Ｈｚ，  １
Ｈ），  ７．４４  −  ７．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．
４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２５  −  ７．１６  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．１７  （ｑ，
Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３
Ｈ）。
【０４１６】
下記の表に列挙されている化合物を、上記の様式と類似の様式で、列挙されている出発
物質から開始して調製した：
【表２１−１】
2020023538.tif 000399
【表２１−２】
2020023538.tif 000400
【０４１７】
実施例５３：４−（３−クロロベンジル）−５−フルオロチオフェン−２−カルボアルデ
ヒド  Ｉｎｔ−８３
【化１１９】
2020023538.tif 000401
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル｛［４−（３−クロロベンジル）−５−フルオロ−２−チ
エニル］メトキシ｝ジメチルシラン。
１００ｍＬ二つ口丸底フラスコ内のｔｅｒｔ−ブチル｛［４−（３−クロロベンジル）
−２−チエニル］メトキシ｝ジメチルシラン（Ｉｎｔ−７７、３８０ｍｇ、１．０８ｍｍ
ｏｌ）を、アルゴン雰囲気下でＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中に溶解させ、その溶液を−７８
℃で冷却した。その溶液に、２．５０Ｍのｎ−ＢｕＬｉ含有ヘキサン（０．６５ｍＬ、１
．６２ｍｍｏｌ）を滴下添加し、明オレンジ色の溶液を３０分間にわたって−７８℃で撹
拌した。その溶液に、−７８℃でＮ−フルオロ−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンゼンス
ルホンアミド（５０９ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）含有ＴＨＦ（４．０ｍＬ）溶液を滴下添
加し、反応物を３０分間にわたって撹拌した。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）の
添加によってクエンチし、ヘキサン（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ
２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＩＳＣＯカラムクロマトグラフ
ィー（溶離液は０．５％のＥｔＯＡｃ含有ヘキサン）によって精製して、標題化合物２８
３ｍｇ（６７％）を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ
−ｄ６）  δ  ７．３３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３０  −  
７．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  
６．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２
．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ２Ｈ），  ０．８５  （ｓ，  ９Ｈ），  
０．０４  （ｓ，  ６Ｈ）。
【０４１８】
ステップ２：［４−（３−クロロベンジル）−５−フルオロ−２−チエニル］メタノール
。
ｔｅｒｔ−ブチル｛［４−（３−クロロベンジル）−５−フルオロ−２−チエニル］メ
トキシ｝ジメチルシラン（２８３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）含有ＴＨＦ（１０．０ｍＬ、
１２３ｍｍｏｌ）に、室温でＴＢＡＦ水和物（３２０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）含有ＴＨ
Ｆ（２．０ｍＬ）溶液を添加し、その混合物を３０分間にわたって撹拌した。反応物を水
（８０ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わ
せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ
（ＦＡ、４５％〜８０％のＣＨ３ＣＮ含有水、ＵＶ：２３２）によって精製した。生成物
画分を合わせ、真空中で濃縮して、有機溶媒を除去した。残留水層に、飽和ＮａＨＣＯ３
２０ｍＬを添加し、次いで、その混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わ
せた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、
標題化合物１８５ｍｇ（９５％）を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨ
ｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．３７  −  ７．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３０  
−  ７．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ）
，  ６．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４６  （ｔ，  Ｊ  ＝
５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４８  −  ４．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８０  
（ｓ，  ２Ｈ）。
【０４１９】
ステップ３：４−（３−クロロベンジル）−５−フルオロチオフェン−２−カルボアルデ
ヒド。
［４−（３−クロロベンジル）−５−フルオロ−２−チエニル］メタノール（１８０ｍ
ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）含有ＤＣＭ（１０．０ｍＬ、１５６ｍｍｏｌ）溶液に、室温でデ
ス−マーチンペルヨージナン（４４６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を３０
分間にわたって撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（６０ｍＬ）の添加によってクエン
チし、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、
濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＩＳＣＯシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離
液は５％〜１０％のＥｔＯＡｃ含有ヘキサン）によって精製して、標題化合物１２５ｍｇ
（７０％）を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６
）  δ  ９．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｄ，  Ｊ
＝  ４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０  −  ７．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３
１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  
Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９５  （ｓ，  ２Ｈ）。
【０４２０】
実施例５４：４−（３−クロロベンジル）−５−メチルチオフェン−２−カルボアルデヒ
ド。Ｉｎｔ−８４
【化１２０】
2020023538.tif 000402
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル｛［４−（３−クロロベンジル）−５−メチル−２−チエ
ニル］メトキシ｝ジメチルシラン。
Ｉｎｔ−７７（０．６７ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中に溶解さ
せて−７８℃で冷却した。この溶液に、−７８℃でシリンジを介して２．５０Ｍのｎ−Ｂ
ｕＬｉ含有ヘキサン（６．０８ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ）を滴下添加し、その混合物を３
０分間にわたって撹拌した。その混合物に、ヨウ化メチル（１．１８ｍＬ、１９．０ｍｍ
ｏｌ）を添加し、反応物を−７８℃で３０分間にわたって撹拌した。反応物を、−７８℃
で水３０ｍｌを添加することによってクエンチし、その混合物を室温で加温し、生じた混
合物をＤＣＭ（３０ｍｌ×２）で抽出した。有機層を合わせ、真空中で濃縮して、標題化
合物５７４ｍｇ（８２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ
）  δ  ７．１２  −  ７．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ６
．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ４
．６６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７１  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．２６  （ｓ，  ３Ｈ），
０．８３  （ｓ，  ９Ｈ），  −０．００  （ｓ，  ６Ｈ）。
【０４２１】
ステップ２：［４−（３−クロロベンジル）−５−メチル−２−チエニル］メタノール。
ｔｅｒｔ−ブチル｛［４−（３−クロロベンジル）−５−メチル−２−チエニル］メト
キシ｝ジメチルシラン（０．６２ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を、２０ｍｌの１％ＨＣｌ含有
ＥｔＯＨ溶液中に溶解させ、その混合物を室温で３０分間にわたって撹拌した。その溶液
を飽和ＮａＨＣＯ３溶液３０ｍｌに注ぎ入れ、その混合物をＤＣＭ（３０ｍｌ×２）で抽
出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、その混合物をＩＳＣＯカラムクロマトグラフ
ィー（溶離液は０％〜６０％のＥｔＯＡｃ含有ヘキサン）によって精製して、標題化合物
３３２．５ｍｇ（７８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ
）  δ  ７．２６  −  ７．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ７
．０５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．１，  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６５  （ｓ，  
１Ｈ），  ４．７１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８２  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．３９  （ｓ
，  ３Ｈ）。
【０４２２】
ステップ３：４−（３−クロロベンジル）−５−メチルチオフェン−２−カルボアルデヒ
ド。
［４−（３−クロロベンジル）−５−メチル−２−チエニル］メタノール（３２４．２
ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）含有ＤＣＭ（４０．０ｍＬ）溶液に、ＭｎＯ２（１．６７ｇ、
１９．２ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で６時間にわたって撹拌した。反応混合
物を、セライトパッドで濾過し、濾過ケークをＤＣＭで複数回洗浄した。濾液を真空中で
濃縮して、標題化合物２８９．２ｍｇ（９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨ
ｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ９．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｓ，  １Ｈ）
，  ７．３０  −  ７．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１
１  −  ７．００  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９０  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．４８  （ｓ，
３Ｈ）。
【０４２３】
実施例５５：４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−
メチルチオフェン−２−カルボアルデヒド  Ｉｎｔ−８５、及び４−（３−ブロモベンジ
ル）−５−メチルチオフェン−２−カルボアルデヒド  Ｉｎｔ−８６
【化１２１】
2020023538.tif 000403
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）［（２−メチル−３−チエニル）メトキシ］
シラン。
（２−メチル−３−チエニル）メタノール（２．６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）含有ＤＣＭ
（６４．２ｍＬ）溶液に、室温で１Ｈ−イミダゾール（２．０７ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）
を、続いて、ＴＢＳＣｌ（３．２１ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を６時
間にわたって撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）の添加によってクエンチし、次いで、混
合物をＥｔＯＡｃ（１×）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し
、濃縮した。残渣をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィー（溶離液は０％〜２５％のＥｔＯ
Ａｃ含有ヘキサン）で精製して、標題化合物４．４４ｇ（９０％）を無色の油として得た
。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ７．００  （ｄ，  Ｊ  
＝  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），
４．６３  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９２  （ｓ，  ９Ｈ
），  ０．０７  （ｓ，  ６Ｈ）。
【０４２４】
ステップ２：４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−
メチルチオフェン−２−カルボアルデヒド。
ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）［（２−メチル−３−チエニル）メトキシ］シラン（１
．０ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）を、２５０ｍＬ二つ口丸底フラスコ内で秤量し、その反応容
器をアルゴンでパージした。内容物をＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中に溶解させ、その溶液を
−７８℃で冷却した。この溶液に、２．５０Ｍのｎ−ＢｕＬｉ含有ヘキサン（１．７３ｍ
Ｌ、４．３３ｍｍｏｌ）を滴下添加し、その混合物を３０分間にわたって撹拌した。次い
で、その混合物に、−７８℃でＤＭＦ（０．４８ｍＬ、６．１９ｍｍｏｌ）を滴下添加し
た。反応物を３０分間にわたって撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（８０ｍＬ）の添加
によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２
ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィ
ー（溶離液は５％のＥｔＯＡｃ含有ヘキサン）によって精製して、標題化合物８８８ｍｇ
を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ９
．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６２  （ｓ，  ２Ｈ），
２．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５５  （ｓ，  ２Ｈ），  ０．９３  （ｓ，  ９Ｈ
），  ０．１０  （ｓ，  ６Ｈ）。
【０４２５】
ステップ３：４−（ヒドロキシメチル）−５−メチルチオフェン−２−カルボアルデヒド
。
４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−メチルチオ
フェン−２−カルボアルデヒド（８５０．０ｍｇ、３．１４３ｍｍｏｌ）含有ＴＨＦ（２
０．０ｍＬ）溶液に、室温でＴＢＡＦ一水和物（９６６ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を添加
し、その混合物を３０分間にわたって撹拌した。反応物を水（６０ｍＬ）の添加によって
クエンチし、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄
し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＩＳＣＯシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶離液は５０％のＥｔＯＡｃ含有ヘキサン）によって精製して
、標題化合物３９５ｍｇ（８１％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／
ｚ  ＝  １５６．９  （Ｍ＋Ｈ）。
【０４２６】
ステップ４：４−（ブロモメチル）−５−メチルチオフェン−２−カルボアルデヒド。
４−（ヒドロキシメチル）−５−メチルチオフェン−２−カルボアルデヒド（３１６ｍ
ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）含有ＤＣＭ（３１．６ｍＬ）に、室温でＰＰｈ３（６８９．８ｍ
ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を、続いてＣＢｒ４（８０５ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を添加し
、その混合物を１時間にわたって撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、残渣をＩＳＣＯカ
ラムクロマトグラフィー（溶離液は０％〜３０％のＥｔＯＡｃ含有ヘキサン）によって精
製して、標題化合物３６５ｍｇ（８２％）を薄黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （
４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ９．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６６  （
ｓ，  １Ｈ），  ４．４４  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．５４  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０４２７】
ステップ５：４−（３−ブロモベンジル）−５−メチルチオフェン−２−カルボアルデヒ
ド。
マイクロ波反応バイアルに、４−（ブロモメチル）−５−メチルチオフェン−２−カル
ボアルデヒド（９５．０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、３−ブロモフェニルボロン酸（８７
．１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．１８ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、及びＰ
ｄ（ＰＰｈ３）４（２５．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を装入した。内容物を１，４−ジ
オキサン（２．０ｍＬ）中に溶解させ、続いて、水（０．５ｍＬ）を添加し、バイアルを
、アルゴン雰囲気下、キャップで密閉した。反応物を８０℃で１時間にわたって加熱した
。反応物を室温で冷却し、ＥｔＯＡｃ及び水含有分液漏斗に移した。その混合物をＥｔＯ
Ａｃ（×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃
縮した。残渣をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィー（溶離液は１０％のＥｔＯＡｃ含有ヘ
キサン）によって精製して、標題化合物９２ｍｇを薄黄色の油として得た。ＬＣＭＳ  （
ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ２９６．９  （Ｍ＋Ｈ）。
【０４２８】
下記の表に列挙されている化合物を、上記の様式と類似の様式で、列挙されている出発
物質から開始して調製した：
【表２２−１】
2020023538.tif 000404
【表２２−２】
2020023538.tif 000405
【０４２９】
実施例５６：ｒａｃ−４−｛（３−ブロモフェニル）［（トリイソプロピルシリル）オキ
シ］メチル｝チオフェン−２−カルボアルデヒド  Ｉｎｔ−８８
【化１２２】
2020023538.tif 000406
ステップ１：ｒａｃ−（３−ブロモフェニル）［５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル
）シリル］オキシ｝メチル）−３−チエニル］メタノール。Ｉｎｔ−８９
２．５０Ｍのｎ−ＢｕＬｉ含有ヘキサン（５．９９ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を、−７
８℃でＴＨＦ（７５．０ｍＬ）中に溶解させ、次いで、この溶液に、−７８℃で（（４−
ブロモチオフェン−２−イル）メトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（３．８
３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を２分間にわたって撹拌した。その溶液
に、−７８℃で３−ブロモベンズアルデヒド（２．４２ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を添加し
、反応物を−７８℃で１５分間にわたって撹拌した。その溶液を、１００ｍｌの酢酸５ｇ
含有水溶液に注ぎ入れ、生じた混合物をＤＣＭ（７０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有
機層を真空中で濃縮した。残渣をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィー（溶離液は０％〜１
５％のＥｔＯＡｃ含有ヘキサン）によって精製して、標題化合物４．０５ｇ（７９％）を
得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ７．４７  （ｓ，，
１Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３，  １Ｈ），  ７．２２  （ｄ，  Ｊ  
＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），
７．０４  −  ６．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６９  （ｓ，，  １Ｈ），  ５．６
９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７２  （ｓ，  ２Ｈ），  ０．８３  （ｓ，，  ９Ｈ），  
０．０１  （ｓ，  ６Ｈ）。
【０４３０】
ステップ２：ｒａｃ−（４−｛（３−ブロモフェニル）［（トリイソプロピルシリル）オ
キシ］メチル｝−２−チエニル）メタノール。
ｒａｃ−（３−ブロモフェニル）［５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］
オキシ｝メチル）−３−チエニル］メタノール（１．３２ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）及び１
Ｈ−イミダゾール（３．２６ｇ、４７．９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０．０ｍＬ）中に溶解
させ、次いで、この溶液に、室温でＴＩＰＳＣｌ（６．１６ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）を添
加した。溶媒を蒸発によって除去した。未希釈の反応混合物を８０℃で２時間にわたって
加熱した。反応物を、水３０ｍｌの添加によってクエンチし、その混合物をＤＣＭ（１０
ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、残渣をＩＳＣＯカラムクロマ
トグラフィー（溶離液は０％〜８％のＥｔＯＡｃ含有ヘキサン）によって精製して、ジシ
リル化中間体を得た。その混合物を３０ｍｌの１％ＨＣｌ含有ＥｔＯＨ溶液３０ｍＬ中に
溶解させ、生じた混合物を１５分間にわたって室温で撹拌した。反応物を、飽和ＮａＨＣ
Ｏ３（３０ｍＬ）の添加によってクエンチし、その混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽
出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中
で濃縮した。残渣をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィー（溶離液は０％〜３０％のＥｔＯ
Ａｃ含有ヘキサン）によって精製して、標題化合物０．５０ｇ（３４％）を得た。ＬＣＭ
Ｓ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４５５．０  （Ｍ＋１）。
【０４３１】
ステップ３：ｒａｃ−４−｛（３−ブロモフェニル）［（トリイソプロピルシリル）オキ
シ］メチル｝チオフェン−２−カルボアルデヒド。
ｒａｃ−（４−｛（３−ブロモフェニル）［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチ
ル｝−２−チエニル）メタノール（０．５０ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０．０
ｍＬ）中に溶解させ、次いで、この溶液に、ＭｎＯ２（１．４３ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）
を添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。その混合物を、セライトパッドで濾過し、Ｄ
ＣＭで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィー（溶
離液は０％〜２０％のＥｔＯＡｃ含有ヘキサン）によって精製して、標題化合物２０１．
３ｍｇ（４０％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホ
ルム−ｄ）  δ  ９．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６９  −
７．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６５  −  ７．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５９
−  ７．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４２  −  ７．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．
３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８
Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８７  （ｓ，  １Ｈ），  １．１９  −  ０．９５  （ｍ，  
２１Ｈ）。
【０４３２】
下記の表に列挙されている化合物を、上記の様式と類似の様式で、列挙されている出発
物質から開始して調製した：
【表２３−１】
2020023538.tif 000407
【表２３−２】
2020023538.tif 000408
【表２３−３】
2020023538.tif 000409
【０４３３】
実施例５７：５−｛２−［（トリメチルシリル）オキシ］プロパン−２−イル｝チオフェ
ン−２−カルボアルデヒド。Ｉｎｔ−９２
【化１２３】
2020023538.tif 000410
ステップ１：｛［２−（５−ブロモ−２−チエニル）プロパン−２−イル］オキシ｝（ト
リメチル）シラン。
２−（５−ブロモ−２−チエニル）プロパン−２−オール（８２１ｍｇ、３．７１ｍｍ
ｏｌ）含有ＤＭＦ（１４．０ｍＬ）の溶液に、室温で１Ｈ−イミダゾール（７５８ｍｇ、
１１．１ｍｍｏｌ）及びＴＭＳＣｌ（０．７１ｍＬ、５．５７ｍｍｏｌ）を添加し、反応
物を終夜撹拌した。次いで、反応混合物を、室温で飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ入れ、
ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４
を使用して乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィー（溶
離液は０％〜５％のＥｔＯＡｃ含有ヘキサン）によって精製して、標題化合物８３５ｍｇ
（７７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ６．８
４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．８  
Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６１  （ｓ，  ６Ｈ），  ０．１１  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０４３４】
ステップ２：５−｛２−［（トリメチルシリル）オキシ］プロパン−２−イル｝チオフェ
ン−２−カルボアルデヒド。
−７８℃で冷却した丸底フラスコに、２．５０Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（１．２５ｍＬ、３．
１３ｍｍｏｌ）含有ヘキサンを添加した。そのｎ−ＢｕＬｉ溶液に、｛［２−（５−ブロ
モ−２−チエニル）プロパン−２−イル］オキシ｝（トリメチル）シラン（８３５ｍｇ、
２．８５ｍｍｏｌ）含有ＴＨＦ（９．０ｍＬ）溶液を迅速に滴下添加し、その混合物を５
分間にわたって−７８℃で撹拌した。その混合物に、ＤＭＦ（０．３３ｍＬ、４．２７ｍ
ｍｏｌ）含有ＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液を迅速に滴下添加し、反応物を３０分間にわたっ
て撹拌した。次いで、反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。次いで
、合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を使用して乾燥させ、濾過し、
濃縮した。残渣をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィー（溶離液は０％〜５％のＥｔＯＡｃ
含有ヘキサン）によって精製して、標題化合物４９４ｍｇ（７２％）を得た。１Ｈ  ＮＭ
Ｒ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ９．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６
０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．９  
Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６６  （ｓ，  ６Ｈ），  ０．１４  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０４３５】
実施例５８：ｒａｃ−５−｛１−（３−クロロフェニル）−１−［（トリメチルシリル）
オキシ］エチル｝チオフェン−２−カルボアルデヒド  Ｉｎｔ−９３
【化１２４】
2020023538.tif 000411
ステップ１：ｒａｃ−１−（５−ブロモ−２−チエニル）−１−（３−クロロフェニル）
エタノール。
丸底フラスコに、２−ブロモ−５−アセチルチオフェン（１．００ｇ、４．８８ｍｍｏ
ｌ）を溶解させたＴＨＦ（１０．０ｍＬ）を添加した。その混合物を０℃に冷却し、３−
クロロフェニルマグネシウムブロミド含有ＴＨＦ（１９．５ｍＬ、９．７５ｍｍｏｌ）の
０．５Ｍ溶液を３０分かけて滴下添加した。次いで、その混合物を０℃で１時間にわたっ
て撹拌し、室温に加温し、終夜撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯ
Ａｃ（３×）で抽出した。次いで、合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ
４を使用して乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィー（
溶離液は０％〜３０％のＥｔＯＡｃ含有ヘキサン）によって精製して、標題化合物１．２
０ｇ（７８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ７
．５１  −  ７．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３６  −  ７．３２  （ｍ，  １Ｈ），
７．２８  −  ７．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．８  Ｈ
ｚ，  １Ｈ），  ６．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３６  （
ｓ，  １Ｈ），  １．９６  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０４３６】
ステップ２：ｒａｃ−［１−（５−ブロモ−２−チエニル）−１−（３−クロロフェニル
）エトキシ］（トリメチル）シラン。
ｒａｃ−１−（５−ブロモ−２−チエニル）−１−（３−クロロフェニル）エタノール
（５９０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）含有ＤＭＦ（７．０ｍＬ）溶液に、室温で１Ｈ−イミ
ダゾール（３７９ｍｇ、５．５７ｍｍｏｌ）及びＴＭＳＣｌ（０．３５ｍＬ、２．７９ｍ
ｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を室温で２時間にわたって撹拌した。反応混合物を
飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。次いで、有機層を
水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を使用して乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＩ
ＳＣＯカラムクロマトグラフィー（溶離液は０％〜５％のＥｔＯＡｃ含有ヘキサン）によ
って精製して、標題化合物５２３ｍｇ（７２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨ
ｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ７．４４  −  ７．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２９  
−  ７．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２３  −  ７．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８
４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．８  
Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９５  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．０８  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０４３７】
ステップ３：ｒａｃ−５−｛１−（３−クロロフェニル）−１−［（トリメチルシリル）
オキシ］エチル｝チオフェン−２−カルボアルデヒド。
−７８℃で冷却した丸底フラスコに、２．５０Ｍのｎ−ＢｕＬｉ含有ヘキサン（０．５
９ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）を添加した。そのｎ−ＢｕＬｉ溶液に、ｒａｃ−［１−（５
−ブロモ−２−チエニル）−１−（３−クロロフェニル）エトキシ］（トリメチル）シラ
ン（５２３ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）含有ＴＨＦ（４．００ｍＬ）溶液を迅速に滴下添加
し、その混合物を５分間にわたって−７８℃で撹拌した。その混合物に、ＤＭＦ（０．１
６ｍＬ、２．０１ｍｍｏｌ）含有ＴＨＦ（１．００ｍＬ）溶液を迅速に滴下添加し、反応
物を１０分間にわたって撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出
した。次いで、合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を使用して乾燥さ
せ、濾過し、濃縮した。残渣をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィー（溶離液は０％〜３０
％のＥｔＯＡｃ含有ヘキサン）によって精製して、標題化合物３６２ｍｇ（８０％）を得
た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ９．８３  （ｓ，  １
Ｈ），  ７．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５  −  ７．４
２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３３  −  ７．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２５  −  ７
．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２
．０３  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．０８  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０４３８】
実施例５９：３−（３−クロロベンジル）チオフェン−２−カルボアルデヒド  Ｉｎｔ−
９４及び４−（３−クロロベンジル）−５−（メトキシメチル）チオフェン−２−カルボ
アルデヒド  Ｉｎｔ−９５
【化１２５】
2020023538.tif 000412
ステップ１：３−（３−クロロベンジル）チオフェン−２−カルボアルデヒド
２−ホルミル−３−チオフェンボロン酸（３．０５ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）、１−（ブ
ロモメチル）−３−クロロベンゼン（２．８２ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）、及びＮａ２Ｃ
Ｏ３（６．２１ｇ、５８．６ｍｍｏｌ）含有１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）及び水（１
５ｍＬ、８３０ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．２６ｇ、１．９５ｍ
ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７５℃で１５時間にわたって撹拌し、次いで、水でク
エンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ブラインで
洗浄し、濾過し、真空中で濃縮し、粗製物質を、０％〜１０％のＥｔＯＡｃ含有ヘキサン
で溶離するＩＳＣＯカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物３．８６ｇ
（８４％）を褐色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６
）  δ  １０．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｄ，  
Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３  −  ７．２０  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．
１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３８  （ｓ，  ２Ｈ）。ＬＣＭ
Ｓ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ２３７．３  （Ｍ＋１）。
【０４３９】
ステップ２：［３−（３−クロロベンジル）−２−チエニル］メタノール
３−（３−クロロベンジル）チオフェン−２−カルボアルデヒド（３．５４ｇ、１５．
０ｍｍｏｌ）含有ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）及びＤＣＭ（５０ｍＬ、８００ｍｍｏｌ）の０℃
撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（８４８ｍｇ、２２．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０
℃で１５時間にわたって撹拌し、次いで、水でクエンチし、濃縮して、溶媒を除去した。
生じた水層をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、
真空中で濃縮し、粗製物質を、０％〜１０％のＥｔＯＡｃ含有ヘキサンで溶離するＩＳＣ
Ｏカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物３．３４ｇ（９４％）を透明
な油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．３７
−  ７．１１  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ
），  ５．４２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６２  （ｄ，  Ｊ  
＝  ５．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９１  （ｓ，  ２Ｈ）。
【０４４０】
ステップ３：［３−（３−クロロベンジル）−２−チエニル］メチルメチルエーテル３−
（３−クロロベンジル）−２−（メトキシメチル）チオフェン
［３−（３−クロロベンジル）−２−チエニル］メタノール（９７９ｍｇ、４．１０ｍ
ｍｏｌ）含有Ｅｔ２Ｏ（２６ｍＬ）溶液に、ＭｅＩ（１０．２ｍＬ、１６４ｍｍｏｌ）及
びＡｇ２Ｏ（２．３８ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間にわ
たって撹拌し、次いで、セライトのパッドで濾過した。生じた濾液を真空中で濃縮し、粗
製物質を、０％〜１０％のＥｔＯＡｃ含有ヘキサンで溶離するＩＳＣＯカラムクロマトグ
ラフィーによって精製して、標題化合物４５０ｍｇ（４４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （
４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ７．２４  −  ７．１６  （ｍ，  ４Ｈ），
７．０４  −  ６．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８２  −  ６．７８  （ｍ，  １Ｈ
），  ４．５７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４０  （ｓ，  
３Ｈ）。
【０４４１】
ステップ４：４−（３−クロロベンジル）−５−（メトキシメチル）チオフェン−２−カ
ルボアルデヒド
［３−（３−クロロベンジル）−２−チエニル］メチルメチルエーテル３−（３−クロ
ロベンジル）−２−（メトキシメチル）チオフェン（５４１ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）含
有ＴＨＦ（１５．０ｍＬ）の−７８℃冷却溶液に、シリンジを介してｎ−ＢｕＬｉ含有ヘ
キサン（１．７１ｍＬ、４．２８ｍｍｏｌ）２．５０Ｍ溶液を滴下添加した。生じた混合
物を３０分間にわたって撹拌し、続いて、シリンジを介してＤＭＦ（１．６６ｍＬ、２１
．４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を−７８℃でさらに３０分間にわたって撹拌し、
次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層
をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ブラインで洗浄し、濾過し、真空中で濃縮し、粗製物質を、０
％〜１５％のＥｔＯＡｃ含有ヘキサンで溶離するＩＳＣＯカラムクロマトグラフィーによ
って精製して、標題化合物３０５ｍｇ（５１％）を薄茶色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ
（４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ９．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４６
（ｓ，  １Ｈ），  ７．３５  −  ７．２０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１７  （ｓ，  
１Ｈ），  ７．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６０  （ｓ，  
２Ｈ），  ３．９６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４５  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ  （ＦＡ
）：  ｍ／ｚ  ＝  ２８１．４  （Ｍ＋１）。
【０４４２】
下記の表に列挙されている化合物を、上記の様式と類似の様式で、列挙されている出発
物質から開始して調製した：
【表２４】
2020023538.tif 000413
【０４４３】
実施例６０：４−（３−クロロベンジル）−５−［（ジメチルアミノ）メチル］チオフェ
ン−２−カルボアルデヒド  Ｉｎｔ−９７
【化１２６】
2020023538.tif 000414
ステップ１：１−［３−（３−クロロベンジル）−２−チエニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメ
タンアミン
Ｉｎｔ−９４（４１５ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）含有ＭｅＯＨ（１２．３ｍＬ）溶液に
、Ｍｅ２ＮＨ含有ＭｅＯＨ（１．７５ｍＬ、３．５１ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセ
トキシボロヒドリド（７４３ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）の２．０Ｍ溶液を添加した。反応
混合物を室温で２４時間にわたって撹拌し、次いで、濃縮して、溶媒を除去した。残渣を
水中で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し
、真空中で濃縮し、粗製物質を、０％〜５０％のＥｔＯＡｃ含有ヘキサンで溶離するＩＳ
ＣＯカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物３５７ｍｇ（７７％）を透
明な油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．３
７  −  ７．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２７  −  ７．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７
．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．
１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５４  （ｓ，  ２Ｈ），  ２
．１６  （ｓ，  ６Ｈ）。  ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ２６６．３  （Ｍ＋１
）。
【０４４４】
ステップ２：４−（３−クロロベンジル）−５−［（ジメチルアミノ）メチル］チオフェ
ン−２−カルボアルデヒド。
１−［３−（３−クロロベンジル）−２−チエニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
（３５７ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）含有ＴＨＦ（１２．６ｍＬ）−７８℃冷却溶液に、シ
リンジを介してｎ−ＢｕＬｉ含有ヘキサン（１．０７ｍＬ、２．６９ｍｍｏｌ）２．５０
Ｍ溶液を滴下添加した。反応物を−７８℃で２０分間にわたって撹拌し、続いて、シリン
ジを介してＤＭＦ（０．２１ｍＬ、２．６９ｍｍｏｌ）含有ＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を滴下
添加した。３０分後に、反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた
有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、粗製物質を、０％〜５％Ｍｅ
ＯＨ含有ＤＣＭで溶離するＩＳＣＯカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化
合物２７０ｍｇ（６９％）を薄黄色の油として得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝
２９５．９  （Ｍ＋１）。
【０４４５】
実施例６１：４−ベンジルチオフェン−２−カルボアルデヒド  Ｉｎｔ−９８
【化１２７】
2020023538.tif 000415
ステップ１：４−ベンジルチオフェン−２−カルボアルデヒド。
２−ホルミル−４−チオフェンボロン酸（５０９ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）、臭化ベン
ジル（５５８ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３（６９２ｍｇ、６．５３ｍｍ
ｏｌ）含有１，４−ジオキサン（２４．４ｍＬ）の脱気溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３
７７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で３時間にわたって撹拌
し、次いで、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇ２ＳＯ４で
乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、粗製物質を、０％〜１０％のＥｔＯＡｃ含有ヘキサ
ンで溶離するＩＳＣＯカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物３７７ｍ
ｇ（５７％）を薄黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−
ｄ６）  δ  ９．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｄ，
Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３８  −  ７．１８  （ｍ，  ５Ｈ），  ４
．００  （ｓ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ２０３．０  （Ｍ＋１）
。
【０４４６】
下記の表に列挙されている化合物を、上記の様式と類似の様式で、適切な出発物質から
開始して調製した。記載の反応ステップにおいて、次の代替条件を使用することができた
。条件Ａ：Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｎａ２ＣＯ３、ジオキサン、水、８０℃、Ｂ：Ｐｄ（Ｐ
Ｐｈ３）４、Ｋ２ＣＯ３、ジオキサン、水、８０℃、Ｃ：ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、Ｃｓ
２ＣＯ３、ジオキサン、水、６０℃、Ｄ：Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｃｓ２ＣＯ３、ジオキサ
ン、水、７５℃、Ｅ：ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、Ｃｓ２ＣＯ３、ＴＨＦ、水、７０℃。
【表２５−１】
2020023538.tif 000416
【表２５−２】
2020023538.tif 000417
【表２５−３】
2020023538.tif 000418
【表２５−４】
2020023538.tif 000419
【表２５−５】
2020023538.tif 000420
【０４４７】
実施例６２：５−ブロモ−４−（３−クロロベンジル）チオフェン−２−カルボアルデヒ
ド  Ｉｎｔ−１０６
【化１２８】
2020023538.tif 000421
ステップ１：５−ブロモ−４−（３−クロロベンジル）チオフェン−２−カルボアルデヒ
ド。
Ｉｎｔ−７８（６３７ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（７１８ｍｇ、４．０４ｍ
ｍｏｌ）含有ＤＭＦ（２７ｍＬ）溶液に。反応混合物を５０℃で１５時間にわたって撹拌
し、次いで、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を１０％ＬｉＣｌ
水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、粗製物質を、０％〜
２５％のＥｔＯＡｃ含有ヘキサンで溶離するＩＳＣＯカラムクロマトグラフィーによって
精製して、標題化合物２８９ｍｇ（３４％）を透明な油として得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）
：  ｍ／ｚ  ＝  ３１７．０  （Ｍ＋１）。
【０４４８】
下記の表に列挙されている化合物を、上記の様式と類似の様式で、適切な出発物質から
開始して調製した。記載の反応ステップにおいて、次の代替条件を使用することができた
。ステップ１：ＮＣＳハロゲン化の代替のＮＢＳ。
【表２６−１】
2020023538.tif 000422
【表２６−２】
2020023538.tif 000423
【０４４９】
実施例６３：２−［５−ブロモ−４−（３−クロロベンジル）−２−チエニル］−１，３
−ジオキソラン  Ｉｎｔ−１１０及び４−（３−クロロベンジル）−５−（テトラヒドロ
−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）チオフェン−２−カルボアルデヒド  Ｉｎｔ−１１１
【化１２９】
2020023538.tif 000424
ステップ１：２−［５−ブロモ−４−（３−クロロベンジル）−２−チエニル］−１，３
−ジオキソラン。
１Ｌ丸底フラスコに窒素下で、Ｉｎｔ−１０６（１．７０ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）、ト
ルエン（２０ｍＬ）、１，２−エタンジオール（１．５０ｍＬ、２６．９ｍｍｏｌ）、及
びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５１．２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を装入した。Ｄ
ｅａｎ−Ｓｔａｒｋ  Ｔｒａｐ及び凝縮器を装着し、終夜加熱還流させた。反応混合物を
室温に冷却し、水でクエンチした。その溶液をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）で抽出した。
合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃
縮した。残渣にＩＳＣＯカラムクロマトグラフィー（溶離液は０％〜３０％のＥｔＯＡｃ
含有ヘキサン）を行い、標題化合物１．８ｇ（９３％）をコハク色の油として得た。１Ｈ
ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ７．２３  −  ７．１５  （ｍ
，  ３Ｈ），  ７．０９  −  ７．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７５  （ｓ，  １Ｈ）
，  ５．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１１  −  ４．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０
１  −  ３．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  ２Ｈ）。
【０４５０】
ステップ２：４−｛［３−（３−クロロベンジル）−５−（１，３−ジオキソラン−２−
イル）−２−チエニル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
１００ｍＬ二つ口丸底フラスコに亜鉛粉末（５４８ｍｇ、８．３８ｍｍｏｌ）を装入し
、その反応容器をアルゴンでパージした。ＤＭＡ（６ｍＬ）をフラスコに添加し、その懸
濁液にヨウ素（３６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を、ヨウ素の赤
色が薄くなるまで撹拌した。その混合物に、４−ブロモメチルテトラヒドロピラン（１ｇ
、６ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１２時間にわたって７０℃で撹拌した。室温に冷
却した後に、灰色の溶液をＡｃｒｏｄｉｓｃ  Ｒフィルターに通し、この１．０Ｍ溶液を
精製せずに、次の反応まで保持した。
【０４５１】
２０ｍＬのマイクロ波容器に、２−［５−ブロモ−４−（３−クロロベンジル）−２−
チエニル］−１，３−ジオキソラン（５００ｍｇ、１ｍｍｏｌ））、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（
１５．６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−
ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（６０．７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を装入
した。その混合物にトルエン（４．２６ｍＬ）を添加し、続いて、１．０Ｍ［（テトラヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］亜鉛（ＩＩ）ブロミド含有ＤＭＡ溶液（２．７
８ｍＬ、２．７８ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下添加した。その溶液を添加すると、濃赤
色になり、反応容器をアルゴンでパージし、続いて、キャップで密閉した。反応混合物を
１６時間にわたって室温で撹拌した。反応混合物を０．５Ｍ  ＨＣｌでクエンチし、水及
びＥｔＯＡｃで希釈した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ
、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィー（溶離液は０％
〜４０％のＥｔＯＡｃ含有ヘキサン）によって精製して、標題化合物１８６ｍｇ（４０％
）をオレンジ色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）
δ  ７．２０  −  ７．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．
９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ５．
９５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１５  −  ４．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０１  −  
３．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．０，  ５．０  Ｈｚ
，  ２Ｈ），  ３．８２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２９  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．６６  
（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６５  −  １．５８  （ｍ，  ２Ｈ）
，  １．５６  （ｓ，  １Ｈ），  １．３０  −  １．２３  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０４５２】
ステップ３：４−（３−クロロベンジル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イ
ルメチル）チオフェン−２−カルボアルデヒド。
４−｛［３−（３−クロロベンジル）−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２
−チエニル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１７０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）含
有ＴＨＦ（３．０ｍＬ）溶液に、室温で１．０ＭのＨＣｌ（１．２１ｍＬ）含有水を添加
した。２時間後に、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で塩基化し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×
２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、ＩＳＣＯ
カラムクロマトグラフィー（溶離液は０％〜４０％のＥｔＯＡｃ含有ヘキサン）によって
精製して、標題化合物１２８ｍｇ（８５％）を淡黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （
４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ９．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４６  （
ｓ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８  （
ｓ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈ
ｚ，  １Ｈ），  ３．９９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．４，  ３．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），
３．９５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３７  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．１  Ｈｚ，  ２Ｈ）
，  ２．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１０  （ｓ，  １Ｈ）
，  １．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３７  （ｄｄ，  Ｊ
＝  １２．５，  ４．１  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０４５３】
実施例６４：ｒａｃ−４−（３−クロロベンジル）−５−（テトラヒドロフラン−２−イ
ル）チオフェン−２−カルボアルデヒド。Ｉｎｔ−１１２
【化１３０】
2020023538.tif 000425
ステップ１：１−［３−（３−クロロベンジル）−５−（１，３−ジオキソラン−２−イ
ル）−２−チエニル］−４−ヒドロキシブタン−１−オン。
Ｉｎｔ−１１０（１２０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）含有無水Ｅｔ２Ｏ（３ｍＬ）撹拌溶
液に、−７８℃で１．６Ｍのｎ−ＢｕＬｉ含有ヘキサン（０．２５ｍＬ、０．４０ｍｍｏ
ｌ）を滴下添加した。その溶液を３０分間にわたって−７８℃で撹拌した。γ−ブチロラ
クトン（４０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）含有Ｅｔ２Ｏ（０．５ｍＬ）溶液を緩徐にい添加し
、１５分間にわたって−７８℃で撹拌した。その溶液の温度を室温にして、その溶液を１
時間にわたって撹拌した。その溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、Ｅ
ｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過
し、真空中で濃縮した。残渣をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィー（溶離液は０％〜８０
％のＥｔＯＡｃ含有ヘキサン）によって精製して、標題化合物７５ｍｇ（６１％）を得た
。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ７．３２  （ｓ，  １Ｈ
），  ７．２５  −  ７．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１８  −  ７．１１  （ｍ，  
１Ｈ），  ６．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３８  （ｓ
，  ２Ｈ），  ４．１８  −  ４．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１１  −  ４．０４  
（ｍ，  ２Ｈ），  ３．７７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０６  
（ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０４  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ
，  ２Ｈ）。
【０４５４】
ステップ２：ｒａｃ−１−［３−（３−クロロベンジル）−５−（１，３−ジオキソラン
−２−イル）−２−チエニル］ブタン−１，４−ジオール。
１−［３−（３−クロロベンジル）−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−
チエニル］−４−ヒドロキシブタン−１−オン（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）含有ＭｅＯ
Ｈ（５ｍＬ）溶液に、０℃でＮａＢＨ４（６．１９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、
反応物を２時間にわたって０℃で撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）の
添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮ
ａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＩＳＣＯカラムクロマトグラ
フィー（溶離液は０％〜１００％のＥｔＯＡｃ含有ヘキサン）によって精製して、標題化
合物４０ｍｇ（８０％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３６９．５  （Ｍ
＋１）。
【０４５５】
ステップ３：ｒａｃ−４−（３−クロロベンジル）−５−（テトラヒドロフラン−２−イ
ル）チオフェン−２−カルボアルデヒド。
ｒａｃ−１−［３−（３−クロロベンジル）−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル
）−２−チエニル］ブタン−１，４−ジオール（８１５ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）をＤＣ
Ｍ（５．１ｍＬ）中に溶解させ、次いで、この溶液に、ＴＦＡ（１８ｍＬ、２３０ｍｍｏ
ｌ）を室温で撹拌しながら添加した。反応混合物を室温で２時間にわたって撹拌し、水で
クエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥
させ、濾過し、濃縮した。残渣をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィー（溶離液は０％〜３
５％のＥｔＯＡｃ含有ヘキサン）によって精製して、標題化合物６８１ｍｇ（９２％）を
ピンク色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  
９．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４２  −  ７．３３  
（ｍ，  ３Ｈ），  ７．１５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．４，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），
５．３１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２９  −  ４．２１  （
ｍ，  ２Ｈ），  ４．０６  −  ４．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４６  −  ２．３７
（ｍ，  １Ｈ），  ２．２８  −  ２．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９８  −  １．
８８  （ｍ，  １Ｈ）。
【０４５６】
実施例６５：３−（３−クロロベンジル）−５−ホルミルチオフェン−２−カルボニトリ
ル  Ｉｎｔ−１１３
【化１３１】
2020023538.tif 000426
ステップ１：３−（３−クロロベンジル）チオフェン−２−カルボニトリル。
３−ブロモチオフェン−２−カルボニトリル（４１９ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）含有Ｔ
ＨＦ（１０．０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ト
リ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート（２５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を
添加した。反応混合物を５０℃で２４時間にわたって撹拌し、次いで、水でクエンチし、
ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物質をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィー（溶離液
は０％〜１０％のＥｔＯＡｃ含有ヘキサン）によって精製して、標題化合物２２５ｍｇ（
４３％）を透明な油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４
）  δ  ７．８３  −  ７．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３８  −  ７．１３  （ｍ，
４Ｈ），  ７．１２  −  ７．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１５  （ｓ，  ２Ｈ）。
【０４５７】
ステップ２：３−（３−クロロベンジル）−５−ホルミルチオフェン−２−カルボニトリ
ル。
３−（３−クロロベンジル）チオフェン−２−カルボニトリル（１５０ｍｇ、０．６４
ｍｍｏｌ）含有ＴＨＦ（６．０４ｍＬ）の−７８℃冷却溶液に、シリンジを介してｎ−Ｂ
ｕＬｉ含有ヘキサン（０．３９ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）２．５０Ｍ溶液を滴下添加した
。反応混合物を２０分間にわたって撹拌し、続いて、シリンジを介してＤＭＦ（０．１０
ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）含有ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を滴下添加した。生じた混合物をさ
らに１時間にわたって撹拌し、次いで、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせ
た有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した
。粗製物質をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィー（溶離液は０％〜１０％のＥｔＯＡｃ含
有ヘキサン）によって精製して、標題化合物８４ｍｇ（５０％）を白色の固体として得た
。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  １０．７６  （ｓ，  
１Ｈ），  ８．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２９  −  ８．１３  （ｍ，  ３Ｈ），  
８．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１４  （ｓ，  ２Ｈ）。
【０４５８】
実施例６６：４−（３−ヨードベンジル）チオフェン−２−カルボアルデヒド。Ｉｎｔ−
１１４
【化１３２】
2020023538.tif 000427
ステップ１：メチル４−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ベンジル｝
チオフェン−２−カルボキシラート。
ねじ込み式２５０ｍＬ丸底フラスコに、５−（メトキシカルボニル）チオフェン−３−
ボロン酸（１．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル［３−（ブロモメチル）フェニ
ル］カルバマート（３．００ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３．３３ｇ、３１
．４ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（８９．２ｍＬ）、及び水（２２．８ｍＬ）を装入
した。その混合物を窒素で１５分間にわたって脱気した。その混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３
）４（１．２１ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応容器を密閉した。反応物を８５℃
油浴内で１８時間にわたって加熱した。その混合物を真空中で濃縮して、ジオキサンを除
去し、続いて、水を添加した。生じた混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、次いで、合わせ
た有機部分をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残
渣に、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配で溶離するＩＳＣＯクロマトグラフィーを行い、標題化
合物を黄色の固体（２．２５ｇ（６２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ
，クロロホルム−ｄ）  δ  ７．６１  −  ７．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２５  −
７．１７  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１７  −  ７．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８８
−  ６．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９２  −  ３．
９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５１  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０４５９】
ステップ２：メチル４−（３−アミノベンジル）チオフェン−２−カルボキシラート。
１００ｍＬ丸底フラスコに、メチル４−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ア
ミノ］ベンジル｝チオフェン−２−カルボキシラート（３．２８ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）
及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を装入し、その溶液を、氷浴中で冷却した。その溶液に、４
Ｍ  ＨＣｌ含有１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）を添加し、その混合物を室温で１８時間
にわたって撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ入れ、次いで、その混合物をＥｔ
ＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機部分をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾
過し、真空中で濃縮した。残渣に、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配で溶離するＩＳＣＯクロマ
トグラフィーを行い、標題化合物を黄色の油２．２０ｇ，（９４％）として得た。１Ｈ  
ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ７．６５  −  ７．５６  （ｍ，
１Ｈ），  ７．１８  −  ７．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１２  −  ７．０５  （
ｍ，  １Ｈ），  ６．６２  −  ６．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５７  −  ６．５３
（ｍ，  １Ｈ），  ６．５１  −  ６．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８９  −  ３．
８０  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．６２  （ｓ，  ２Ｈ）。
【０４６０】
ステップ３：メチル４−（３−ヨードベンジル）チオフェン−２−カルボキシラート。
５０ｍＬ丸底フラスコに、メチル４−（３−アミノベンジル）チオフェン−２−カルボ
キシラート（２．２０ｇ、８．９０ｍｍｏｌ）、酢酸（４．４ｍＬ）、及び１２Ｍ  ＨＣ
ｌ水（１．８ｍＬ）を装入した。この混合物に、内部温度を１０℃未満に維持しながら、
亜硝酸ナトリウム（０．６５ｇ、９．４ｍｍｏｌ）含有水溶液（３．１ｍＬ）を滴下添加
し、その混合物を、冷却しながら２０分間にわたって撹拌した。その混合物に、ＫＩ（１
．７７ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）及びＩ２（１．３２ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）含有水溶液（
１．８ｍＬ）を滴下添加し、反応物を３０分間にわたって撹拌した。生じた混合物を分離
漏斗に移し、１０％亜硫酸水素ナトリウム溶液を添加した。その混合物をＥｔＯＡｃで３
回抽出し、合わせた有機部分をブラインで洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過
し、真空中で濃縮した。残渣に、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配で溶離するＩＳＣＯクロマト
グラフィーを行い、標題化合物を無色の油１．３５ｇ（４２％）として得た。１Ｈ  ＮＭ
Ｒ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ７．５９  −  ７．５３  （ｍ，  ３
Ｈ），  ７．１８  −  ７．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０７  −  ７．０１  （ｍ，
１Ｈ），  ３．８９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０４６１】
ステップ４：［４−（３−ヨードベンジル）−２−チエニル］メタノール。
５００ｍＬ丸底フラスコに、窒素下でメチル４−（３−ヨードベンジル）チオフェン−
２−カルボキシラート（１．３５ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（８７ｍＬ）を装入
した。その溶液を−６５℃に冷却し、次いで、その溶液に、内部温度を−６０℃未満に維
持しながら１．０ＭのＤＩＢＡＬ−Ｈ（１５ｍＬ）含有トルエンを滴下添加した。反応物
を１時間にわたって−６０℃で撹拌し、続いて、３時間にわたって−４０℃で撹拌した。
反応物をＲｏｃｈｅｌｌｅ塩の１０％溶液の添加によってクエンチし、その混合物をＥｔ
ＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、
濾過し、真空中で濃縮した。残渣に、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配で溶離するＩＳＣＯクロ
マトグラフィーを行い、標題化合物を無色の油１．２４ｇ（９４％）として得た。１Ｈ  
ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ７．５８  −  ７．５２  （ｍ，
２Ｈ），  ７．１８  −  ７．１３  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