(57)【要約】      （修正有）【課題】患者における進行型多発性硬化症（ＭＳ）を治療するための方法と、そのような用途に対する指示書を含む製造品に関する。【解決手段】有効量の抗ＣＤ２０抗体を患者に投与することを含む患者における進行型多発性硬化症を治療する方法であって、治療が、（ａ）約５５歳未満の年齢、（ｂ）一又は複数のガドリニウム染色病変、（ｃ）治療開始前の２年にわたる総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）において少なくとも約１ポイントの増加、及び（ｄ）約５ポイントより大きい多発性硬化症重症度スコア（ＭＳＳＳ）からなる群から選択される一又は複数の特性を有する患者に基づく方法。【選択図】図１Ａ
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量の抗ＣＤ２０抗体を患者に投与することを含む患者における進行型多発性硬化症を治療する方法であって、治療が、（ａ）約５５歳未満の年齢、（ｂ）一又は複数のガドリニウム染色病変、（ｃ）治療開始前の２年にわたる総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）において少なくとも約１ポイントの増加、及び（ｄ）約５ポイントより大きい多発性硬化症重症度スコア（ＭＳＳＳ）からなる群から選択される一又は複数の特性を有する患者に基づく方法。
【請求項２】
進行型多発性硬化症が一次性進行型多発性硬化症である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
進行型多発性硬化症が二次性進行型多発性硬化症である請求項１に記載の方法。
【請求項４】
進行型多発性硬化症が進行性再発性多発性硬化症である請求項１に記載の方法。
【請求項５】
患者が治療開始時に再発寛解型多発性硬化症と診断されていない請求項１に記載の方法。
【請求項６】
患者が試料中に炎症のエビデンスを更に有している請求項１に記載の方法。
【請求項７】
試料が脳脊髄液試料である請求項６に記載の方法。
【請求項８】
炎症のエビデンスが、ＩｇＧインデックスの増加によって示される請求項７に記載の方法。
【請求項９】
炎症のエビデンスが、等電点電気泳動によって検出されるＩｇＧオリゴクローナルバンドによって示される請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
患者が約１５年未満の間、約５．０より大きいＥＤＳＳを有していた請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
患者が約１０年未満の間、約５．０か又は約５．０より小さいＥＤＳＳを有していた請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
治療開始前の２年にわたるＥＤＳＳの増加が再発に起因しうるものではない請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
ＥＤＳＳの増加が、治療開始前の２年にわたるＥＤＳＳにおける少なくとも約１．５ポイントの増加である請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
治療開始前の２年にわたるＥＤＳＳの増加が再発に起因しうるものではない請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
患者の年齢が約５１未満である請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
患者が治療開始前の２年以内に二回以上の再発を更に有していた請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
治療開始時のＥＤＳＳが約３．０と約６．５の間である請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
治療が、確認された無増悪期間を減少させる請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
確認された疾患進行が、１２週間の間維持されているＥＤＳＳの増加である請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
確認された疾患進行が、２４週間の間維持されているＥＤＳＳの増加である請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
抗ＣＤ２０抗体が、ａ）配列番号：１０、配列番号：１１、及び配列番号：１２を含む３つのＣＤＲ領域を含む重鎖可変領域、及びｂ）配列番号：４、配列番号：５、及び配列番号：６を含む３つのＣＤＲ領域を含む軽鎖可変領域を含む請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
抗ＣＤ２０抗体がオクレリズマブである請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
抗ＣＤ２０抗体がリツキシマブである請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
抗ＣＤ２０抗体がオファツムマブである請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
抗ＣＤ２０抗体がＴＲＵ−０１５又はＳＢＩ−０８７である請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
抗ＣＤ２０抗体がＧＡ１０１である請求項１に記載の方法。
【請求項２７】
抗ＣＤ２０抗体がｈＡ２０である請求項１に記載の方法。
【請求項２８】
有効量の抗ＣＤ２０抗体を患者に投与して、約０．３から約４．０グラムの間の初期の抗ＣＤ２０抗体暴露と、続く約０．３から約４．０グラムの間の第二の抗ＣＤ２０抗体暴露をもたらす請求項１に記載の方法。
【請求項２９】
初期の抗ＣＤ２０抗体暴露及び／又は第二の抗ＣＤ２０抗体暴露が約０．３から約１．５グラムの間である請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
第二の暴露が、初期の暴露から約１６から６０週までにはもたらされない請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
抗ＣＤ２０抗体暴露が、抗ＣＤ２０抗体の一又は二の用量として患者にもたらされる請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
（ａ）約５５歳未満の年齢、（ｂ）一又は複数のガドリニウム染色病変、（ｃ）治療開始前の２年にわたる総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）において少なくとも約１ポイントの増加、及び（ｄ）約５ポイントより大きい多発性硬化症重症度スコア（ＭＳＳＳ）からなる群から選択される一又は複数の特性を有することが患者に見いだされた場合の患者における進行型多発性硬化症を治療する方法であって、治療が有効量の抗ＣＤ２０抗体を患者に投与することを含む方法。
【請求項３３】
進行型多発性硬化症の治療方法であって、
（ａ）（ｉ）約５５歳未満の年齢、（ｉｉ）一又は複数のガドリニウム染色病変、（ｉｉｉ）治療開始前の２年にわたる総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）において少なくとも約１ポイントの増加、及び（ｉｖ）約５ポイントより大きい多発性硬化症重症度スコア（ＭＳＳＳ）からなる群から選択される一又は複数の特性を有する、進行型多発性硬化症の患者を選択し；
（ｂ）このようにして選択された患者に有効量の抗ＣＤ２０抗体を投与する
ことを含む方法。
【請求項３４】
進行型多発性硬化症の患者が抗ＣＤ２０抗体での治療に応答するかどうかを評価する方法であって、（ａ）約５５歳未満の年齢、（ｂ）一又は複数のガドリニウム染色病変、（ｃ）治療開始前の２年にわたる総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）において少なくとも約１ポイントの増加、及び（ｄ）約５ポイントより大きい多発性硬化症重症度スコア（ＭＳＳＳ）からなる群から選択される一又は複数の特性を評価することを含み、患者における該特性の一又は複数が、患者が該治療に対して応答性であることを示す方法。
【請求項３５】
抗ＣＤ２０抗体治療に応答する可能性のある進行型多発性硬化症の患者を同定する方法であって、
（ａ）（ｉ）約５５歳未満の年齢、（ｉｉ）一又は複数のガドリニウム染色病変、（ｉｉｉ）治療開始前の２年にわたる総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）において少なくとも約１ポイントの増加、及び（ｉｖ）約５ポイントより大きい多発性硬化症重症度スコア（ＭＳＳＳ）からなる群から選択される一又は複数の特性を評価し；
（ｂ）（ｉ）約５５歳未満の年齢、（ｉｉ）一又は複数のガドリニウム染色病変、（ｉｉｉ）治療開始前の２年にわたる総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）において少なくとも約１ポイントの増加、及び（ｉｖ）約５ポイントより大きい多発性硬化症重症度スコア（ＭＳＳＳ）からなる群から選択される一又は複数の特性を有する患者を同定する
ことを含む方法。
【請求項３６】
進行型多発性硬化症患者亜集団における使用のために抗ＣＤ２０抗体又はその薬学的に許容可能な組成物をマーケティングするための方法であって、（ａ）約５５歳未満の年齢、（ｂ）一又は複数のガドリニウム染色病変、（ｃ）治療開始前の２年にわたる総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）において少なくとも約１ポイントの増加、及び（ｄ）約５ポイントより大きい多発性硬化症重症度スコア（ＭＳＳＳ）からなる群から選択される一又は複数の特性を有する該亜集団の患者によって特徴付けられる患者亜集団を治療するために抗ＣＤ２０抗体を使用することをターゲットの聴衆に知らせることを含む方法。
【請求項３７】
抗ＣＤ２０抗体と薬学的に許容可能な担体を含有する薬学的組成物と、抗ＣＤ２０抗体又は薬学的組成物が、（ａ）約５５歳未満の年齢、（ｂ）一又は複数のガドリニウム染色病変、（ｃ）治療開始前の２年にわたる総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）において少なくとも約１ポイントの増加、及び（ｄ）約５ポイントより大きい多発性硬化症重症度スコア（ＭＳＳＳ）からなる群から選択される一又は複数の特性を有する多発性硬化症患者を治療する効能があることを示すラベルを、併せて包装して含む、製造品。
【請求項３８】
進行型多発性硬化症の患者が多発性硬化症を治療するために使用される薬剤での治療に応答するかどうかを予測する方法であって、（ａ）約５５歳未満の年齢、（ｂ）一又は複数のガドリニウム染色病変、（ｃ）治療開始前の２年にわたる総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）において少なくとも約１ポイントの増加、及び（ｄ）約５ポイントより大きい多発性硬化症重症度スコア（ＭＳＳＳ）からなる群から選択される一又は複数の特性を評価することを含み、年齢、ガドリニウム染色病変、治療開始前の２年にわたるＥＤＳＳの増加、ＭＳＳＳ、又はそれらの組み合わせが、患者が該治療に応答することを示す方法。
【請求項３９】
患者における多発性硬化症の治療方法において、有効量のオクレリズマブを患者に投与して、約０．３から約４．０グラムの間の初期のオクレリズマブ暴露と、続く約０．３から約４．０グラムの間の第二のオクレリズマブ暴露をもたらすことを含み、第二の暴露が、初期の暴露から約１６から６０週までにはもたらされず、オクレリズマブの各暴露は、オクレリズマブの一又は二の用量として患者にもたらされる方法。
【請求項４０】
最初のオクレリズマブ暴露がオクレリズマブの第一用量及び第二用量を含み、オクレリズマブの第一用量及び第二用量が約０．３グラムである請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
第二のオクレリズマブ暴露が単一用量のオクレリズマブを含み、ここで、オクレリズマブの単一用量が０．６グラムである請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
第二のオクレリズマブ暴露が最初のオクレリズマブ暴露からおよそ２４週後にもたらされる請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
第三のオクレリズマブ暴露をもたらすことを更に含む請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
第四のオクレリズマブ暴露をもたらすことを更に含む請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
第五のオクレリズマブ暴露をもたらすことを更に含む請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
約１回から約３回の続くオクレリズマブ暴露をもたらすことを更に含む請求項４２に記載の方法。
【請求項４７】
（ａ）オクレリズマブを収容する容器；及び
（ｂ）患者における多発性硬化症を治療するための指示書を含むパッケージ挿入物を含む製造品であって、該指示書が、約０．３から約０．６グラムの間の初期のオクレリズマブ暴露と、続く約０．３から約０．６グラムの間の第二のオクレリズマブ暴露をもたらすのに有効であるオクレリズマブの量が患者に投与されることを示し、第二の暴露が、初期の暴露から約１６から６０週までにはもたらされず、オクレリズマブの各暴露は、オクレリズマブの一又は二の用量として患者にもたらされる製造品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願とのクロスリファレンス）
この出願は、その全体が出典明示によりここに援用される２００８年９月１６日出願の合衆国仮出願第６１／０９７４６４号の優先権を主張する。
（発明の分野）
本発明は、患者における進行型多発性硬化症（ＭＳ）を治療するための方法と、そのような使用の指示書を含む製造品に関する。
【背景技術】
【０００２】
多発性硬化症
多発性硬化症（ＭＳ）はヒト中枢神経系（ＣＮＳ）の炎症性及び脱随性変性疾患である。それは合衆国においておよそ３０００００人の人々が罹患している世界的な疾患である；それは、若年成人の疾患であり、７０％−８０％が２０歳から４０歳の間で発症する（Anderson等 Ann Neurology 31(3):333-6 (1992)；Noonan等 Neurology 58:136-8 (2002)）。ＭＳは、臨床経過、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）スキャン評価、及びバイオプシー及びオートプシー材料の病理分析に基づく不均一な疾患である（Lucchinetti等 Ann Neurol 47:707-17 (2000)）。該疾患は、脊髄、脳幹、脳神経、小脳性、大脳性、及び認知症候群を含む欠陥の多数の可能な組み合わせに顕在化する。進行性能力障害は、特に２５年の見方を含めると、ＭＳの殆どの患者の運命である。ＭＳ患者の半分は、疾患発症から１５年以内に歩くのに杖を必要とする。ＭＳは若年及び中年成人に神経性能力障害の主要な原因であり、過去十年まで、有益な治療法は知られていなかった。ＭＳは、ＭＲＩスキャン、誘発電位、及び脳脊髄液（ＣＳＦ）研究からなる幾つかの先進技術を含む高度に構造化された診断基準の開発に至る非特異的な臨床所見のために診断が難しい。全ての診断基準は、異なった時点で生じる中枢白質中に病変が散在し、感染、血管障害、又は自己免疫疾患のような他の病因によって説明されない一般原理に依存する（McDonald等 Ann Neurol 50:121-7 (2001)）。ＭＳは、４つの疾患パターンを有している：再発寛解型ＭＳ（ＲＲＭＳ；発症症例の８０％−８５％）、一次性進行型ＭＳ（ＰＰＭＳ；発症の１０％−１５％）、進行性再発型ＭＳ（ＰＲＭＳ；発症の５％）；及び二次性進行型ＭＳＳＰＭＳ）（Kremenchutzky等 Brain 122 (Pt 10):1941-50 (1999)； Confavreux等 N Engl J Med 343(20):1430-8 (2000)）。ＲＲＭＳの患者の推定５０％が１０年でＳＰＭＳを発症し、ＲＲＭＳ患者の９０％までが最終的にＳＰＭＳを発症する（Weinshenker等 Brain 112(Pt 1):133-46 (1989)）。
【０００３】
現在、４つのクラスの６種の薬剤がＲＲＭＳの治療に対して合衆国で承認されているが、ＰＰＭＳに対してはどの薬剤も承認されていない。ＲＲＭＳ治療は次のものを含む：インターフェロンクラス、ＩＦＮ−β−１ａ（ＲＥＢＩＦ（登録商標）及びＡＶＯＮＥＸ（登録商標））及びＩＦＮ−β−１ｂ（ＢＥＴＡＳＥＲＯＮ（登録商標））；酢酸グラチラマー（ＣＯＰＡＸＯＮＥ（登録商標）），ポリペプチド；ナタリズマブ（ＴＹＳＡＢＲＩ（登録商標））；及びミトキサントロン（ＮＯＶＡＮＴＲＯＮＥ（登録商標）），細胞傷害剤。コルチコステロイド、メトトレキセート、シクロホスファミド、アザチオプリン、及び静脈内（ＩＶ）免疫グロブリンを含む他の薬剤は様々な成功度でもって使用されている。現在承認されている治療法の恩恵は、二つのメタアナリシスによって示唆されているように、ＲＲＭＳにおける再発割合及び能力障害の防止に対しては比較的中程度（〜３０％）である（Filippini等 Lancet 361:545-52 (2003)）。
【０００４】
他の臨床実験は、腫瘍壊死因子α阻害剤及び改変されたペプチドリガンドを含むＭＳにおける他の免疫調節剤を評価しており、それらはＭＳを改善するというよりも増悪させた（Lenercept Multiple Sclerosis Study Group and the University of British Columbia MS/MRI Neurology 53:457-65 (1999)；Bielekova等 Nat Med 2000; 6:1167-75 (2000), 正誤表がNat Med 6:1412 (2000)にある）。
【０００５】
ＭＳ病態生理学の支配的な見解は、炎症がＣＤ４＋Ｔｈ１ Ｔ細胞によって主として媒介されるということであった。ＩＦＮ−β及び酢酸グラチラマーのようなこの理論に基づく治療的アプローチ法は、増悪の発生又は能力障害の蓄積を減少させるが、十分には防止しない。
【０００６】
ヒトＭＳにおける体液性成分の存在は、ＭＳの診断基準におけるＣＳＦオリゴクローナルバンドの包含とクモ膜下腔内ＩｇＧ合成の増加によって証拠付けられるように、数十年の間暗黙的に認められてきた（Siden A. J Neurol 221:39-51(1979)；McDonald等 Ann Neurol 50:121-7 (2001)；Andersson等 Eur J Neurol 9:243-51 (2002)；O’Connor, P. Neurology 59:S1-33 (2002)）。 オリゴクローナルバンドの存在、遊離軽鎖の増加、及びクモ膜下腔内ＩｇＭ合成の増加はＭＳ疾患の活性と相関し、より重篤な結果の前兆となりうる（Rudick等 Mult Scler 1:150-5 (1995)；Zeman等 Acta Cytol 45:51-9 (2001)；Izquierdo等 Acta Neurol Scand 105:158-63 (2002)；Wolinsky J. J Neurol Sci 206:145-52 (2003)；Villar等 Ann Neurol 53:222-6 (2003)）。
【０００７】
抗ミエリン抗体（ミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）及びミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質（ＭＯＧ））が、ＭＳの進行及び再発型の患者の血清中で検出されている（Reindl等 Brain 122:2047-56 (1999)；Egg等 Mult Scler 7(5):285-9 (2001)）。抗ミエリン抗体はまたＭＳ患者のＣＳＦで検出されている（Reindl等 Brain 122:2047-56 (1999)；Egg等 Mult Scler 7(5):285-9 (2001)；Andersson等 Eur J Neurol 9:243-51 (2002)）。抗ガングリオシド抗体又は抗ニューロフィラメント抗体のような更なるタイプの抗体がＭＳの患者で観察されている（Mata等 Mult Scler 5:379-88 (1999)；Sadatipour等 Ann Neurol 44:980-3 (1998)）。ある報告では、血清抗ＭＯＧ及び抗ＭＢＰ抗体の存在は、臨床的に探し出された脱随事象から明確なＲＲＭＳまでの進行の強い前兆であったことが示されている（ Berger等 N Engl J Med 349:139-45 (2003)）。増悪を経験するための調整されたハザード比は、双方の抗体に対して血清陽性であった患者では７６．５であり、抗ＭＯＧに対してのみ血清陽性であった患者では３１．６であった。
【０００８】
国際的な病理コンソーシアムでは、ミエリンに結合した抗体がＭＳ患者の大半で存在していることが見出されており、形質細胞及びＢ細胞がまたＭＳ病変に見出され、ＭＳにおける体液の役割に対する更なる証拠を提供している（Prineas及びWright, Lab Invest 38:409-21 (1978)；Esiri M. Neuropathol Appl Neurobiol 6:9-21 (1980)；Genain等 Nat Med 5:170-5 (1999)；Lucchinetti等 Ann Neurol 47:707-17 (2000)；Wingerchuk等 Lab Invest 81:263-81 (2001)）。Ｂ細胞はＭＳの患者のＣＳＦにおいて検出することができ、比較的高い割合のＢ細胞の存在はより重篤な能力障害の進行の前兆でありうる（Cepok等 Brain 124(Pt 11):2169-76 (2001)）。
【０００９】
ＲＲＭＳ又は眼球クローヌス・ミオクローヌス症候群の患者では、リツキシマブが全ての患者で末梢Ｂ細胞を枯渇させ、ある患者においてＣＳＦのＢ細胞の数を減少させたことが報告されている（Pranzatelli等 Neurology 60(Suppl1) PO5.128:A395 (2003)；Cross等 “Preliminary Results from a Phase II Trial of Rituximab in MS” (abstract) Eighth Annual Meeting of the Americas Committees for Research and Treatment in Multiple Sclerosis ACTRIMS 20-1 (October, 2003)；Cross等 J. Neuroimmunol. 180:63-70 (2006)）。またCree等 “Tolerability and Effects of Rituximab “Anti-CD20 Antibody” in Neuromyelitis Optica and Rapidly Worsening Multiple Sclerosis” Meeting of the Am. Acad. Neurol. (April, 2004)；Cree等 Neurology 64:1270-2 (2005)を参照のこと。
【００１０】
ＣＤ２０抗体及びそれを用いた治療
リンパ球は、造血過程の間に骨髄において生産される多くのタイプの白血球のうちの１つである。リンパ球の２つの主な集団がある：Ｂリンパ球(Ｂ細胞)とＴリンパ球(Ｔ細胞)である。ここで特に対象とするリンパ球はＢ細胞である。
【００１１】
Ｂ細胞は骨髄内で成熟して、その細胞表面上に抗原結合抗体を発現する骨髄を残す。天然のＢ細胞がその膜結合性抗体が特異的である抗原と初めて遭遇すると、細胞は速やかに分裂し、その子孫はメモリーＢ細胞と「プラズマ細胞(形質細胞)」と呼ばれるエフェクター細胞に分化する。メモリーＢ細胞は長い寿命を持ち、元々の親細胞と同じ特異性を有する膜結合性抗体を発現し続ける。プラズマ細胞は、膜結合性抗体を産生しないが代わりに、分泌されうる形態で抗体を産生する。分泌された抗体は、体液性免疫の主要なエフェクター分子である。
【００１２】
ＣＤ２０抗原(ヒトＢリンパ球制限分化抗原、Ｂｐ３５とも呼ばれる)はプレＢ及び成熟Ｂリンパ球上に位置するおよそ３５ｋＤの分子量の疎水性膜貫通型タンパク質である(Valentine等, J. Biol. Chem. 264(19):11282-11287 (1989)；及びEinfeld等, EMBO J. 7(3):711-717(1988))。該抗原はまたＢ細胞非ホジキンリンパ腫(ＮＨＬ)の９０％以上に発現されるが(Anderson等, Blood 63(6):1424-1433 (1984))、造血幹細胞、プロＢ細胞、正常プラズマ細胞又は他の正常組織上には見出されない(Tedder等, J. Immunol. 135(2):973-979 (1985))。ＣＤ２０は分化及び細胞周期の開始の活性化過程における初期段階を調節し(上掲のTedder等)、おそらくはカルシウムイオンチャネルとして機能する(Tedder等, J. Cell. Biochem. 14D:195 (1990))。
【００１３】
Ｂ細胞リンパ腫ではＣＤ２０が発現されるため、この抗原はこのようなリンパ腫の「標的とする(ターゲティング)」ための候補となりうる。基本的に標的とするとは以下のことを言う：Ｂ細胞のＣＤ２０表面抗原に特異的な抗体を患者に投与する。これらの抗ＣＤ２０抗体は、正常及び悪性の何れのＢ細胞(表面上)のＣＤ２０抗原にも特異的に結合する；ＣＤ２０表面抗原に結合する抗体は、腫瘍性Ｂ細胞の破壊及び枯渇を生じせしめうる。また、腫瘍を破壊する可能性を有する化学薬剤又は放射性標識を抗ＣＤ２０抗体にコンジュゲートさせて、作用剤が腫瘍性Ｂ細胞まで特異的に「運ばれる」ようにすることができる。アプローチ法にかかわりなく、主たる目的は、腫瘍を破壊することにある；特定のアプローチ法は、使用される特定の抗ＣＤ２０抗体により決定することができ、よって、ＣＤ２０抗原を標的とする利用可能なアプローチ法はかなり変わりうる。
【００１４】
リツキシマブ(リツキサン(RITUXAN)(登録商標))抗体は、ＣＤ２０抗原に対する遺伝子的操作が施されたキメラマウス／ヒトモノクローナル抗体である。リツキシマブは１９９８年４月７日に発行された米国特許第５７３６１３７号(Anderson等)において「Ｃ２Ｂ８」と呼ばれている抗体である。リツキサン(登録商標)は、再発性又は難治性低悪性度又は濾胞性(follicular)の、ＣＤ２０陽性、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫の患者の治療のためのものである。インビトロ作用機序の研究では、リツキサン(登録商標)は、ヒト補体に結合し、補体依存性細胞傷害性(ＣＤＣ)を介してリンパ系Ｂ細胞系統を溶解することが実証されている（Reff等, Blood 83(2):435-445 (1994)）。また、それは抗体依存性細胞性細胞傷害性(ＡＤＣＣ)に対するアッセイで有意な活性を有している。より最近では、リツキサン(登録商標)はトリチウム標識チミジン取り込みアッセイにおいて抗増殖効果を有しており、アポトーシスを直接誘導することが示されたが、他の抗ＣＤ１９及びＣＤ２０抗体は誘導しない(Maloney等, Blood 88:637a (1996))。リツキサン(登録商標)及び化学療法剤及び毒素間の相乗効果もまた実験的に観察されている。特に、リツキサン(登録商標)は、ドキソルビシン、ＣＤＤＰ、ＶＰ−１６、ジフテリア毒素及びリシンの細胞傷害性効果に対する薬物耐性ヒトＢ細胞リンパ腫細胞系の感受性を高める(Demidem等 Cancer Chemotherapy & Radiopharmaceuticals 12(3):177-186 (1997))。インビボ前臨床研究では、リツキサン(登録商標)が、おそらくは補体及び細胞媒介プロセスを介してカニクイザルの末梢血、リンパ節及び骨髄のＢ細胞を減少させることが示されている（Reff等 Blood 83(2):435-445 (1994)）。
【００１５】
リツキシマブは、４回の投薬の間、毎週３７５ｍｇ／ｍ２の用量で再発性又は難治性低悪性度又は濾胞性のＣＤ２０＋Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）の患者の治療に対して１９７７年１１月に合衆国で承認された。２００１年４月に、食品医薬品局（ＦＤＡ）は、低悪性度ＮＨＬの治療に対して追加的申請を承認した：再治療（４回の投薬について毎週）及び追加的投薬レジメン（８回の投薬について毎週）。単剤療法として又は免疫抑制剤もしくは化学療法薬との併用の何れかとして３０００００名を越える患者がリツキシマブ暴露を受けている。患者はまた２年まで維持療法としてリツキシマブで治療されている（Hainsworth等 J Clin Oncol 21:1746-51 (2003)；Hainsworth等 J Clin Oncol 20:4261-7 (2002)）。
【００１６】
リツキシマブは様々な非悪性腫瘍性自己免疫疾患においてもまた研究されており、そこでは、Ｂ細胞と自己抗体が疾患病理学上の役割を担っているようである（Edwards等, Biochem Soc. Trans. 30:824-828 (2002)）。リツキシマブは、関節リウマチ（ＲＡ）（Leandro等, Ann. Rheum. Dis. 61:883-888 (2002)；Emery等, Arthritis Rheum. 48(9): S439 (2003)）、ループス（Eisenberg R. Arthritis Res Ther 5:157-159 (2003)；Leandro等 Arthritis Rheum. 46: 2673-2677 (2002)）；免疫性血小板減少性紫斑病（D’Arena等, Leuk. Lymphoma 44:561-562 (2003)）；自己免疫性貧血（Zaja等, Haematologica 87:189-195 (2002)（Haematologica 87:336 (2002)に誤植あり）、自己免疫性ニューロパチー(Pestronk等, J. Neurol Neurosurg Psychiatry 74:485-489 (2003))、腫瘍随伴性眼球クローヌス-筋クローヌス症候群（Pranzatelli等 Neurology 60(Suppl. 1) PO5.128:A395 (2003)）、及び再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）（Cross等 (abstract) Eighth Annual Meeting of the Americas Committees for Research and Treatment in Multiple Sclerosis 20-1 (2003)）の徴候及び症状を潜在的に軽減することが報告されている。
【００１７】
第ＩＩ相研究(ＷＡ１６２９１)が関節リウマチ(ＲＡ)患者で行われ、リツキシマブの安全性及び有効性に関する４８週のフォローアップデータが得られている（Emery等 Arthritis Rheum 48(9): S439 (2003)；Szczepanski等 Arthritis Rheum 48(9): S121 (2003)）。合計１６１人の患者が、４つの治療アームに均等に無作為化された：メトトレキセート、リツキシマブ単独、リツキシマブとメトトレキセート、及びリツキシマブとシクロホスファミド(ＣＴＸ)。リツキシマブの治療投薬計画は、第１日目と第１５日目に１ｇが静脈内投与された。殆どのＲＡ患者はリツキシマブを注入すると、十分な耐性となり、３６％の患者がその最初の注入の間に少なくとも一回の有害事象を経験し(これに対してプラセボ投与患者は３０％)。総括すると、大多数の有害事象は、重症度が軽度から中程度のものであると考えられ、全ての治療群にわたってよくバランスしていた。４８週間の４アームにわたる合計１９の重篤な有害事象があり、これはリツキシマブ／ＣＴＸ群において僅かに頻度が多かった。感染の発病は、全ての群にわたってバランスしていた。このＲＡ患者集団のける重篤な感染の平均割合は年間１００名の患者につき４．６６であり、これは地域に密着した疫学研究で報告されているＲＡ患者の入院を必要とする感染割合（年間１００患者につき９．５７）よりも低い（Doran等, Arthritis Rheum. 46:2287-2293 (2002)）。
【００１８】
少数の自己免疫神経障害(Pestronk等, J Neurol Neurosurg Psychiatry 74:485-9 (2003))、眼球クローヌス／筋クローヌス症候群(Pranzatelli等, Neurology 60(Suppl1) PO5.128:A395 (2003))及びＲＲＭＳ (Cross等, Preliminary results from a phase II trial of Rituximab in MS (abstract) Eighth Annual Meeting of the Americas Committees for Research and Treatment in Multiple Sclerosis 20-1 (2003))を含む神経病患者におけるリツキシマブの報告された安全特性が報告されている。ＲＲＭＳ患者においてインターフェロンβ(ＩＦＮ-β)又は酢酸グラチラマーと併用したリツキシマブの進行中の研究者主導試験(investigator-sponsored trial, IST)(Cross等, 上掲)では、１０名の治療患者のうちの１名がリツキシマブの最初の注入後に中程度の熱と悪寒を経験し、一晩観察のために病院に入院させられたが、他の９名の患者は何ら報告された有害事象はなく４回の注入投薬計画を終えた。
【００１９】
ＣＤ２０抗体、ＣＤ２０結合分子、及び自己抗原ワクチンに関する特許及び特許文献には、米国特許第５７７６４５６号、同第５７３６１３７号、同第５８４３４３９号、同第６３９９０６１号及び同第６６８２７３４号、並びに米国特許出願公開第２００２／０１９７２５５号、米国特許出願公開第２００３／００２１７８１号、米国特許出願公開第２００３／００８２１７２号、米国特許出願公開第２００３／００９５９６３号、米国特許出願公開第２００３／０１４７８８５号、米国特許出願公開第２００５／０１８６２０５号、及び国際公開第１９９４／１１０２６(Anderson等)；米国特許第６４５５０４３号、米国特許出願公開第２００３／００２６８０４号、米国特許出願公開第２００３／０２０６９０３号、及び国際公開第２０００／０９１６０号(Grillo-Lopez, A.)；国際公開第２０００／２７４２８号(Grillo-Lopez及びWhite)；米国特許出願公開第２００４／０２１３７８４号及び国際公開第２０００／２７４３３号(Grillo-Lopez及びLeonard)；国際公開第２０００／４４７８８号(Braslawsky等)；国際公開第２００１／１０４６２号(Rastetter, W.)；国際公開第２００１／１０４６１号(Rastetter及びWhite)；国際公開第２００１／１０４６０号(White及びGrillo-Lopez)；米国特許出願公開第２００１／００１８０４１号、米国特許出願公開第２００３／０１８０２９２号、米国特許出願公開第２００２／００２８１７８号、国際公開第２００１／３４１９４号、及び国際公開第２００２／２２２１２号(Hanna及びHariharan)；米国特許出願公開第２００２／０００６４０４号及び国際公開第２００２／０４０２１号(Hanna及びHariharan)；米国特許出願公開第２００２／００１２６６５号、米国特許出願公開第２００５／０１８０９７５号、国際公開第２００１／７４３８８号、及び米国特許第６８９６８８５号(Hanna, N.)；米国特許出願公開第２００２／００５８０２９号(Hanna, N.)；米国特許出願公開第２００３／０１０３９７１号(Hariharan及びHanna)；米国特許出願公開第２００５／０１２３５４０号(Hanna等)；米国特許出願公開第２００２／０００９４４４号及び国際公開第２００１／８０８８４号(Grillo-Lopez, A.)；国際公開第２００１／９７８５８号；米国特許出願公開第２００５／０１１２０６０号、米国特許出願公開第２００２／００３９５５７号、及び米国特許第６８４６４７６号(White, C.)；米国特許出願公開第２００２／０１２８４８８号及び国際公開第２００２／３４７９０号(Reff, M.)；国際公開第２００２／０６０９５５号(Braslawsky等)；国際公開第２００２／０９６９４８号(Braslawsky等)；国際公開第２００２／０７９２５５号(Reff及びDavies)；米国特許第６１７１５８６号及び同第６９９１７９０号、及び国際公開第１９９８／５６４１８(Lam等)；米国特許出願公開第２００４／０１９１２５６号及び国際公開第１９９８／５８９６４(Raju, S.)；国際公開第１９９９／２２７６４号(Raju, S.)；国際公開第１９９９／５１６４２号、米国特許第６１９４５５１号、米国特許第６２４２１９５号、米国特許第６５２８６２４号及び米国特許第６５３８１２４号(Idusogie等)；米国特許第７１２２６３７号、米国特許出願公開第２００５／０１１８１７４号、米国特許出願公開第２００５／０２３３３８２号、米国特許出願公開第２００６／０１９４２９１号、米国特許出���公開第２００６／０１９４２９０号、米国特許出願公開第２００６／０１９４９５７号、及び国際公開第２０００／４２０７２号(Presta, L.)；国際公開第２０００／６７７９６号(Curd等)；国際公開第２００１／０３７３４号(Grillo-Lopez等)；米国特許出願公開第２００２／０００４５８７号、米国特許出願公開第２００６／００２５５７６号、及び国際公開第２００１／７７３４２号(Miller及びPresta)；米国特許出願公開第２００２／０１９７２５６号及び国際公開第２００２／０７８７６６号(Grewal, I.)；米国特許出願公開第２００３／０１５７１０８号及び国際公開第２００３／０３５８３５号(Presta, L.)；米国特許第５６４８２６７号、同第５７３３７７９号、同第６０１７７３３号、及び同第６１５９７３０号、及び国際公開第１９９４／１１５２３号(Reff等、発現技術に関して)；米国特許第６５６５８２７号、同第６０９０３６５号、同第６２８７５３７号、同第６０１５５４２号、同第５８４３３９８号、及び同第５５９５７２１号(Kaminski等)；米国特許第５５００３６２号、同第５６７７１８０号、同第５７２１１０８号、同第６１２０７６７号、同第６６５２８５２号、及び同第６８９３６２５号並びに国際公開第１９８８／０４９３６号(Robinson等)；米国特許第６４１０３９１号(Zelsacher)；米国特許第６２２４８６６号及び国際公開第００／２０８６４号(Barbera-Guillem, E.)；国際公開第２００１／１３９４５号(Barbera-Guillem, E.)；国際公開第２０００／６７７９５号(Goldenberg)；米国特許第７０７４４０３号(Goldenberg及びHansen)；米国特許第７１５１１６４号(Hansen等)；米国特許出願公開第２００３／０１３３９３０号；国際公開第２０００／７４７１８号及び米国特許出願公開第２００５／０１９１３００Ａ１号(Goldenberg及びHansen)；米国特許出願公開第２００３／０２１９４３３号及び国際公開第２００３／６８８２１号(Hansen等)；国際公開第２００４／０５８２９８号(Goldenberg及びHansen)；国際公開第２０００／７６５４２号(Golay等)；国際公開第２００１／７２３３３号(Wolin及びRosenblatt)；米国特許第６３６８５９６号(Ghetie等)；米国特許第６３０６３９３号及び米国特許出願公開第２００２／００４１８４７号 (Goldenberg, D.)；米国特許出願公開第２００３／００２６８０１号(Weiner及びHartmann)；国際公開第２００２／１０２３１２号(Engleman, E.)；米国特許出願公開第２００３／００６８６６４号(Albitar等)；国際公開第２００３／００２６０７号(Leung, S.)；国際公開第２００３／０４９６９４号、米国特許出願公開第２００２／０００９４２７、及び同第２００３／０１８５７９６号(Wolin等)；国際公開第２００３／０６１６９４号(Sing及びSiegall)；米国特許出願公開第２００３／０２１９８１８号(Bohen等)；米国特許出願公開第２００３／０２１９４３３号及び国際公開第２００３／０６８８２１号(Hansen等)；米国特許出願公開第２００３／０２１９８１８号(Bohen等)；米国特許出願公開第２００２／０１３６７１９号(Shenoy等)；国際公開第２００４／０３２８２８号及び米国特許出願公開第２００５／０１８０９７２号(Wahl等)；及び国際公開第２００２／５６９１０号(Hayden-Ledbetter)を含む。また米国特許第５８４９８９８号及び欧州特許出願公開第３３０１９１号(Seed等)；欧州特許出願公開第３３２８６５Ａ２号(Meyer及びWeiss)；米国特許第４８��１５７９号(Meyer等)；米国特許出願公開第２００１／００５６０６６号(Bugelski等)；国際公開第１９９５／０３７７０号(Bhat等)；米国特許出願公開第２００３／０２１９４３３Ａ１号(Hansen等)；国際公開第２００４／０３５６０７号及び米国特許出願公開第２００４／１６７３１９号(Teeling等)；国際公開第２００５／１０３０８１号(Teeling等)；米国特許出願公開第２００６／００３４８３５号、米国特許出願公開第２００６／００２４３００号、及び国際公開第２００４／０５６３１２号(Lowman等)；米国特許出願公開第２００４／００９３６２１号(Shitara等)；国際公開第２００４／１０３４０４号(Watkins等)；国際公開第２００５／０００９０１号(Tedder等)；米国特許出願公開第２００５／００２５７６４号(Watkins等)；米国特許出願公開第２００６／０２５１６５２号(Watkins等)；国際公開第２００５／０１６９６９号(Carr等)；米国特許出願公開第２００５／００６９５４５号(Carr等)； 国際公開第２００５／０１４６１８号(Chang等)；米国特許出願公開第２００５／００７９１７４号(Barbera-Guillem及びNelson)；米国特許出願公開第２００５／０１０６１０８号(Leung及びHansen)；米国特許出願公開第２００５／０１２３５４６号(Umana等)；米国特許出願公開第２００４／００７２２９０号(Umana等)；米国特許出願公開第２００３／０１７５８８４号(Umana等)；及び国際公開第２００５／０４４８５９号(Umana等)；国際公開第２００５／０７０９６３号(Allan等)；米国特許出願公開第２００５／０１８６２１６号(Ledbetter及びHayden-Ledbetter)；米国特許出願公開第２００５／０２０２５３４号(Hayden-Ledbetter及びLedbetter)；米国特許出願公開第２００５／１３６０４９号(Ledbetter等)；米国特許出願公開第２００３／１１８５９２号(Ledbetter等)；米国特許出願公開第２００３／１３３９３９号(Ledbetter及びHayden-Ledbetter)；米国特許出願公開第２００５／０２０２０１２号(Ledbetter及びHayden-Ledbetter)；米国特許出願公開第２００５／０１７５６１４号(Ledbetter及びHayden-Ledbetter)；米国特許出願公開第２００５／０１８０９７０号(Ledbetter及びHayden-Ledbetter)；米国特許出願公開第２００５／０２０２０２８号(Hayden-Ledbetter及びLedbetter)；米国特許出願公開第２００５／０２０２０２３号(Hayden-Ledbetter及びLedbetter)； 国際公開第２００５／０１７１４８号(Ledbetter等)；国際公開第２００５／０３７９８９号(Ledbetter等)；米国特許第６１８３７４４号(Goldenberg)；米国特許第６８９７０４４号(Braslawski等)；国際公開第２００６／００５４７７号(Krause等)；米国特許出願公開第２００６／００２９５４３号(Krause等)；米国特許出願公開第２００６／００１８９００号(McCormick等)；米国特許出願公開第２００６／００５１３４９号 (Goldenberg及びHansen)；国際公開第２００６／０４２２４０号(Iyer及びDunussi-Joannopoulos)；米国特許出願公開第２００６／０１２１０３２号(Dahiyat等)；国際公開第２００６／０６４１２１号(Teillaud等)；米国特許出願公開第２００６／０１５３８３８号(Watkins)、中国特許出願公開第１７１８５８７号(Chen等)； 国際公開第２００６／０８４２６４号(Adams等)；米国特許出願公開第２００６／０１８８４９５号(Barron等)；米国特許出願公開第２００４／０２０２６５８号及び国際公開第２００４／０９１６５７号(Benynes, K.)；米国特許出願公開第２００５／００９５２４３号、米国特許出願��開第２００５／０１６３７７５号、国際公開第２００５／００３５１号、及び国際公開第２００６／０６８８６７号(Chan, A.)；米国特許出願公開第２００６／０１３５４３０号及び国際公開第２００５／００５４６２号(Chan等)；米国特許出願公開第２００５／００３２１３０号及び国際公開第２００５／０１７５２９号(Beresini等)；米国特許出願公開第２００５／００５３６０２号及び国際公開第２００５／０２３３０２号(Brunetta, P.)；米国特許出願公開第２００６／０１７９５０１号及び国際公開第２００４／０６００５２号(Chan等)； 国際公開第２００４／０６００５３号(Chan等)；米国特許出願公開第２００５／０１８６２０６号及び国際公開第２００５／０６０９９９号(Brunetta, P.)；米国特許出願公開第２００５／０１９１２９７号及び国際公開第２００５／０６１５４２号(Brunetta, P.)；米国特許出願公開第２００６／０００２９３０号及び国際公開第２００５／１１５４５３号(Brunetta等)；米国特許出願公開第２００６／００９９６６２号及び国際公開第２００５／１０８９８９号(Chuntharapai等)；中国特許出願公開第１４２０１２９Ａ号(Zhongxin Guojian Pharmaceutical)；米国特許出願公開第２００５／０２７６８０３号及び国際公開第２００５／１１３００３号(Chan等)；米国特許出願公開第２００５／０２７１６５８号及び国際公開第２００５／１１７９７２号(Brunetta等)；米国特許出願公開第２００５／０２５５５２７号及び国際公開第２００５／１１４２８号(Yang, J.)；米国特許出願公開第２００６／００２４２９５号及び国際公開第２００５／１２０４３７号(Brunetta, P.)；米国特許出願公開第２００６／００５１３４５号及び国際公開第２００５／１１７９７８号(Frohna, P.)；米国特許出願公開第２００６／００６２７８７号及び国際公開第２００６／０１２５０８号 (Hitraya, E.)；米国特許出願公開第２００
６／００６７９３０号及び国際公開第２００６／３１３７０号(Lowman等)； 国際公開第２００６／２９２２４号(Ashkenazi, A.)；米国特許出願公開第２００６／０１１０３８７号及び国際公開第２００６／４１６８０号(Brunetta, P.)；米国特許出願公開第２００６／０１３４１１１号及び国際公開第２００６／０６６０８６号(Agarwal, S.)；国際公開第２００６／０６９４０３号(Ernst及びYansura)；米国特許出願公開第２００６／０１８８４９５号及び国際公開第２００６／０７６６５１号(Dummer, W.)；国際公開第２００６／０８４２６４号(Lowman, H.)；国際公開第２００６／０９３９２３号(Quan及びSewell)； 国際公開第２００６／１０６９５９号(Numazaki等)；国際公開第２００６／１２６０６９号(Morawala)； 国際公開第２００６／１３０４５８号 (Gazit-Bornstein等)；米国特許出願公開第２００６／０２７５２８４号(Hanna, G.)；米国特許出願公開第２００７／００１４７８５号 (Golay等)；米国特許出願公開第２００７／００１４７２０号 (Gazit-Bornstein等)；及び米国特許出願公開第２００７／００２０２５９号 (Hansen等)；米国特許出願公開第２００７／００２０２６５号 (Goldenberg及びHansen)；米国特許出願公開第２００７／００１４７９７号 (Hitraya)；米国特許出願公開第２００７／０２２４１８９号(Lazar等)；国際公開第２００７／０１４２３８号(Bruge及びBruger)；及び国際公開第２００８／００３３１９号(Parren及びBaadsgaard)を参照のこと。これらのあるものは、とりわけ、多発性硬化症の治療を含んでいる。
【００２０】
リツキシマブを用いた治療法に関する文献には、Perotta及びAbuel “Response of chronic relapsing ITP of 10 years duration to Rituximab” Abstract # 3360 Blood 10(1)(part 1-2): p. 88B (1998)；Stashi等 “Rituximab chimeric anti-CD20 monoclonal antibody treatment for adults with chronic idopathic thrombocytopenic purpura” Blood 98(4):952-957 (2001)；Matthews, R. “Medical Heretics” New Scientist (7 April, 2001)；Leandro等 “Clinical outcome in 22 patients with rheumatoid arthritis treated with B lymphocyte depletion” Ann Rheum Dis 61:833-888 (2002)；Leandro等 “Lymphocyte depletion in rheumatoid arthritis: early evidence for safety, efficacy and dose response. Arthritis and Rheumatism 44(9): S370 (2001)；Leandro等 “An open study of B lymphocyte depletion in systemic lupus erythematosus”, Arthritis & Rheumatism 46(1):2673-2677 (2002)；Edwards及びCambridge “Sustained improvement in rheumatoid arthritis following a protocol designed to deplete B lymphocytes” Rhematology 40:205-211 (2001)；Edwards等 “B-lymphocyte depletion therapy in rheumatoid arthritis and other autoimmune disorders” Biochem. Soc. Trans. 30(4):824-828 (2002)；Edwards等 “Efficacy and safety of Rituximab, a B-cell targeted chimeric monoclonal antibody: A randomized, placebo controlled trial in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis and Rheumatism 46(9): S197 (2002)；Levine及びPestronk “IgM antibody-related polyneuropathies: B-cell depletion chemotherapy using Rituximab” Neurology 52: 1701-1704 (1999)；DeVita等 “Efficacy of selective B cell blockade in the treatment of rheumatoid arthritis” Arthritis & Rheum 46:2029-2033 (2002)；Hidashida等 “Treatment of DMARD-Refractory rheumatoid arthritis with Rituximab.” Presented at the Annual Scientific Meeting of the American College of Rheumatology; Oct 24-29; New Orleans, LA 2002；Tuscano, J. “Successful treatment of Infliximab-refractory rheumatoid arthritis with Rituximab” Presented at the Annual Scientific Meeting of the American College of Rheumatology; Oct 24-29; New Orleans, LA 2002；Specks等 “Response of Wegener’s granulomatosis to anti-CD20 chimeric monoclonal antibody therapy” Arthritis & Rheumatism 44(12):2836-2840 (2001)；Anolik等,“B lympocyte Depletion in the Treatment of Systemic Lupus (SLE): Phase I/II Trial of Rituximab (RITUXANa) in SLE” Arthritis And Rheumatism, 46(9), S289-S289 Abstract 717 (October, 2002)、及びAlbert等, “A Phase I Trial of Rituximab (Anti-CD20) for Treatment of Systemic Lupus Erythematosus” Arthritis And Rheumatism, 48(12): 3659-3659, Abstract LB9 (December, 2003)；Martin及びChan “Pathogenic Roles of B cells in Human Autoimmunity: Insights from the Clinic” Immunity 20:517-527 (2004)；Cree等 “An open label study of the effects of rituximab in neuromyelitis optica.” Neurology 64(7):1270-2 (2005)；Cross等 “Rituximab reduces B cells and T cells in cerebrospinal fluid of multiple sclerosis patients.” J Neuroimmunol, 180(1-2):63-70 (2006)；Bar-Or A.等, "Safety, pharmacodynamics, and activity of Rituximab in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: a phase I, multicentre, open-label clinical trial." Ann Neurol 63(3):395-400 (2008)；Hauser S.等, "B-cell depletion with Rituximab in relapsing-remitting multiple sclerosis." NEJM, 358(7):676-88, (2008)； Hawker K等, “Efficacy and Safety of rituximab in patients with primary progressive multiple sclerosis: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial.” Multiple Sclerosis 14(1):S299 (2008), Abstract; Hawker K等, “Efficacy and Safety of rituximab in patients with primary progressive multiple sclerosis: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial.” Neurology 72(S3):A254 (2009), Abstractが含まれる。
【発明の概要】
【００２１】
本発明は、有効量の抗ＣＤ２０抗体を患者に投与することを含む患者における進行型多発性硬化症を治療する方法であって、治療が、（ａ）約５５歳未満の年齢、（ｂ）一又は複数のガドリニウム染色病変、（ｃ）治療開始前の２年にわたる総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）において少なくとも約１ポイントの増加、及び（ｄ）約５ポイントより大きい多発性硬化症重症度スコア（ＭＳＳＳ）からなる群から選択される一又は複数の特性を有する患者に基づく方法を提供する。
【００２２】
幾つかの実施態様では、進行型多発性硬化症は一次性進行型多発性硬化症である。幾つかの実施態様では、進行型多発性硬化症は二次性進行型多発性硬化症である。幾つかの実施態様では、進行型多発性硬化症は進行性再発性多発性硬化症である。幾つかの実施態様では、患者は、治療開始の際には再発寛解型多発性硬化症とは診断されていない。
【００２３】
幾つかの実施態様では、患者は試料中に炎症のエビデンスを更に有している。幾つかの実施態様では、試料は脳脊髄液試料である。幾つかの実施態様では、炎症のエビデンスがＩｇＧインデックスの上昇によって示される。幾つかの実施態様では、炎症のエビデンスが、等電点電気泳動により検出されるＩｇＧオリゴクローナルバンドによって示される。
【００２４】
幾つかの実施態様では、患者は、約１５年未満の間、約５．０より大きいＥＤＳＳを有していた。幾つかの実施態様では、患者は、約１０年未満の間、約５．０以下のＥＤＳＳを有していた。幾つかの実施態様では、治療開始前の２年にわたるＥＤＳＳの増加が再発に起因しうるものではない。幾つかの実施態様では、ＥＤＳＳの増加が、治療開始前の２年にわたるＥＤＳＳの約１．５ポイントの増加である。幾つかの実施態様では、治療開始前の２年にわたるＥＤＳＳの約１．５ポイントの増加が再発に起因しうるものではない。幾つかの実施態様では、患者は治療開始前の２年以内に二回以上の再発を更に有していた。幾つかの実施態様では、治療開始の際のＥＤＳＳは約３．０から約６．５の間である。
【００２５】
幾つかの実施態様では、患者の年齢は約５１未満である。
【００２６】
幾つかの実施態様では、治療は確認された無増悪期間を低減する。幾つかの実施態様では、確認された疾患進行は、１２週間保持されるＥＤＳＳの増加である。幾つかの実施態様では、確認された疾患進行は、２４週間保持されるＥＤＳＳの増加である。
【００２７】
幾つかの実施態様では、有効量の抗ＣＤ２０抗体が患者に投与されて、約０．３から約４．０グラムの間の初期の抗ＣＤ２０抗体暴露と、続く約０．３から約４．０グラムの間の第二の抗ＣＤ２０抗体暴露がもたらされる。幾つかの実施態様では、初期の抗ＣＤ２０抗体暴露及び／又は第二の抗ＣＤ２０抗体暴露は約０．３から約１．５グラムの間である。幾つかの実施態様では、第二の暴露は、初期の暴露から約１６から６０週までにはもたらされない。幾つかの実施態様では、抗ＣＤ２０抗体の各暴露は、抗ＣＤ２０抗体の一又は二の用量として患者にもたらされる。
【００２８】
幾つかの実施態様では、抗ＣＤ２０抗体は、ａ）配列番号：１０、配列番号：１１、及び配列番号：１２を含む重鎖可変領域と、ｂ）配列番号：４、配列番号：５、及び配列番号：６を含む軽鎖可変領域とを含む。幾つかの実施態様では、抗ＣＤ２０抗体はオクレリズマブである。幾つかの実施態様では、抗ＣＤ２０抗体はリツキシマブである。幾つかの実施態様では、抗ＣＤ２０抗体はオファツムマブである。幾つかの実施態様では、抗ＣＤ２０抗体はＴＲＵ−０１５又はＳＢＩ−０８７である。幾つかの実施態様では、抗ＣＤ２０抗体はＧＡ１０１である。幾つかの実施態様では、抗ＣＤ２０抗体はｈＡ２０である。
【００２９】
本発明は、（ａ）約５５歳未満の年齢、（ｂ）一又は複数のガドリニウム染色病変、（ｃ）治療開始前の２年にわたる総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）において少なくとも約１ポイントの増加、及び（ｄ）約５ポイントより大きい多発性硬化症重症度スコア（ＭＳＳＳ）からなる群から選択される一又は複数の特性を有することが患者に見いだされた場合の患者における進行型多発性硬化症を治療する方法であって、治療が有効量の抗ＣＤ２０抗体を患者に投与することを含む方法を提供する。
【００３０】
幾つかの実施態様では、進行型多発性硬化症は一次性進行型多発性硬化症である。幾つかの実施態様では、進行型多発性硬化症は二次性進行型多発性硬化症である。幾つかの実施態様では、進行型多発性硬化症は進行性再発性多発性硬化症である。幾つかの実施態様では、患者は、治療開始の際には再発寛解型多発性硬化症とは診断されていない。
【００３１】
幾つかの実施態様では、患者は試料中に炎症のエビデンスを更に有している。幾つかの実施態様では、試料は脳脊髄液試料である。幾つかの実施態様では、炎症のエビデンスがＩｇＧインデックスの上昇によって示される。幾つかの実施態様では、炎症のエビデンスが、等電点電気泳動により検出されるＩｇＧオリゴクローナルバンドによって示される。
【００３２】
幾つかの実施態様では、患者は、約１５年未満の間、約５．０より大きいＥＤＳＳを有していた。幾つかの実施態様では、患者は、約１０年未満の間、約５．０以下のＥＤＳＳを有していた。幾つかの実施態様では、治療開始前の２年にわたるＥＤＳＳの増加が再発に起因しうるものではない。幾つかの実施態様では、ＥＤＳＳの増加が、治療開始前の２年にわたるＥＤＳＳの約１．５ポイントの増加である。幾つかの実施態様では、治療開始前の２年にわたるＥＤＳＳの約１．５ポイントの増加が再発に起因しうるものではない。幾つかの実施態様では、患者は治療開始前の２年以内に二回以上の再発を更に有していた。幾つかの実施態様では、治療開始の際のＥＤＳＳは約３．０から約６．５の間である。
【００３３】
幾つかの実施態様では、患者の年齢は約５１未満である。
【００３４】
幾つかの実施態様では、治療は確認された無増悪期間を低減する。幾つかの実施態様では、確認された疾患進行は、１２週間保持されるＥＤＳＳの増加である。幾つかの実施態様では、確認された疾患進行は、２４週間保持されるＥＤＳＳの増加である。
【００３５】
幾つかの実施態様では、有効量の抗ＣＤ２０抗体が患者に投与されて、約０．３から約４．０グラムの間の初期の抗ＣＤ２０抗体暴露と、続く約０．３から約４．０グラムの間の第二の抗ＣＤ２０抗体暴露がもたらされる。幾つかの実施態様では、初期の抗ＣＤ２０抗体暴露及び／又は第二の抗ＣＤ２０抗体暴露は約０．３から約１．５グラムの間である。幾つかの実施態様では、第二の暴露は、初期の暴露から約１６から６０週までにはもたらされない。幾つかの実施態様では、抗ＣＤ２０抗体の各暴露は、抗ＣＤ２０抗体の一又は二の用量として患者にもたらされる。
【００３６】
幾つかの実施態様では、抗ＣＤ２０抗体は、ａ）配列番号：１０、配列番号：１１、及び配列番号：１２を含む重鎖可変領域と、ｂ）配列番号：４、配列番号：５、及び配列番号：６を含む軽鎖可変領域とを含む。幾つかの実施態様では、抗ＣＤ２０抗体はオクレリズマブである。幾つかの実施態様では、抗ＣＤ２０抗体はリツキシマブである。幾つかの実施態様では、抗ＣＤ２０抗体はオファツムマブである。幾つかの実施態様では、抗ＣＤ２０抗体はＴＲＵ−０１５又はＳＢＩ−０８７である。幾つかの実施態様では、抗ＣＤ２０抗体はＧＡ１０１である。幾つかの実施態様では、抗ＣＤ２０抗体はｈＡ２０である。
【００３７】
本発明は、進行型多発性硬化症の治療方法であって、（ａ）（ｉ）約５５歳未満の年齢、（ｉｉ）一又は複数のガドリニウム染色病変、（ｉｉｉ）治療開始前の２年にわたる総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）において少なくとも約１ポイントの増加、及び（ｉｖ）約５ポイントより大きい多発性硬化症重症度スコア（ＭＳＳＳ）からなる群から選択される一又は複数の特性を有する、進行型多発性硬化症の患者を選択し；（ｂ）このようにして選択された患者に有効量の抗ＣＤ２０抗体を投与することを含む方法を提供する。
【００３８】
幾つかの実施態様では、進行型多発性硬化症は一次性進行型多発性硬化症である。幾つかの実施態様では、進行型多発性硬化症は二次性進行型多発性硬化症である。幾つかの実施態様では、進行型多発性硬化症は進行性再発性多発性硬化症である。幾つかの実施態様では、患者は、治療開始の際には再発寛解型多発性硬化症とは診断されていない。
【００３９】
幾つかの実施態様では、患者は試料中に炎症のエビデンスを更に有している。幾つかの実施態様では、試料は脳脊髄液試料である。幾つかの実施態様では、炎症のエビデンスがＩｇＧインデックスの上昇によって示される。幾つかの実施態様では、炎症のエビデンスが、等電点電気泳動により検出されるＩｇＧオリゴクローナルバンドによって示される。
【００４０】
幾つかの実施態様では、患者は、約１５年未満の間、約５．０より大きいＥＤＳＳを有していた。幾つかの実施態様では、患者は、約１０年未満の間、約５．０以下のＥＤＳＳを有していた。幾つかの実施態様では、治療開始前の２年にわたるＥＤＳＳの増加が再発に起因しうるものではない。幾つかの実施態様では、ＥＤＳＳの増加が、治療開始前の２年にわたるＥＤＳＳの約１．５ポイントの増加である。幾つかの実施態様では、治療開始前の２年にわたるＥＤＳＳの約１．５ポイントの増加が再発に起因しうるものではない。幾つかの実施態様では、患者は治療開始前の２年以内に二回以上の再発を更に有していた。幾つかの実施態様では、治療開始の際のＥＤＳＳは約３．０から約６．５の間である。
【００４１】
幾つかの実施態様では、患者の年齢は約５１未満である。
【００４２】
幾つかの実施態様では、治療は確認された無増悪期間を低減する。幾つかの実施態様では、確認された疾患進行は、１２週間保持されるＥＤＳＳの増加である。幾つかの実施態様では、確認された疾患進行は、２４週間保持されるＥＤＳＳの増加である。
【００４３】
幾つかの実施態様では、有効量の抗ＣＤ２０抗体が患者に投与されて、約０．３から約４．０グラムの間の初期の抗ＣＤ２０抗体暴露と、続く約０．３から約４．０グラムの間の第二の抗ＣＤ２０抗体暴露がもたらされる。幾つかの実施態様では、初期の抗ＣＤ２０抗体暴露及び／又は第二の抗ＣＤ２０抗体暴露は約０．３から約１．５グラムの間である。幾つかの実施態様では、第二の暴露は、初期の暴露から約１６から６０週までにはもたらされない。幾つかの実施態様では、抗ＣＤ２０抗体の各暴露は、抗ＣＤ２０抗体の一又は二の用量として患者にもたらされる。
【００４４】
幾つかの実施態様では、抗ＣＤ２０抗体は、ａ）配列番号：１０、配列番号：１１、及び配列番号：１２を含む重鎖可変領域と、ｂ）配列番号：４、配列番号：５、及び配列番号：６を含む軽鎖可変領域とを含む。幾つかの実施態様では、抗ＣＤ２０抗体はオクレリズマブである。幾つかの実施態様では、抗ＣＤ２０抗体はリツキシマブである。幾つかの実施態様では、抗ＣＤ２０抗体はオファツムマブである。幾つかの実施態様では、抗ＣＤ２０抗体はＴＲＵ−０１５又はＳＢＩ−０８７である。幾つかの実施態様では、抗ＣＤ２０抗体はＧＡ１０１である。幾つかの実施態様では、抗ＣＤ２０抗体はｈＡ２０である。
【００４５】
本発明は、進行型多発性硬化症の患者が抗ＣＤ２０抗体での治療に応答するかどうかを評価する方法であって、（ａ）約５５歳未満の年齢、（ｂ）一又は複数のガドリニウム染色病変、（ｃ）治療開始前の２年にわたる総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）において少なくとも約１ポイントの増加、及び（ｄ）約５ポイントより大きい多発性硬化症重症度スコア（ＭＳＳＳ）からなる群から選択される一又は複数の特性を評価することを含み、患者における該特性の一又は複数が、患者が該治療に対して応答性であることを示す方法を提供する。
【００４６】
幾つかの実施態様では、進行型多発性硬化症は一次性進行型多発性硬化症である。幾つかの実施態様では、進行型多発性硬化症は二次性進行型多発性硬化症である。幾つかの実施態様では、進行型多発性硬化症は進行性再発性多発性硬化症である。幾つかの実施態様では、患者は、治療開始の際には再発寛解型多発性硬化症とは診断されていない。
【００４７】
幾つかの実施態様では、患者は試料中に炎症のエビデンスを更に有している。幾つかの実施態様では、試料は脳脊髄液試料である。幾つかの実施態様では、炎症のエビデンスがＩｇＧインデックスの上昇によって示される。幾つかの実施態様では、炎症のエビデンスが、等電点電気泳動により検出されるＩｇＧオリゴクローナルバンドによって示される。
【００４８】
幾つかの実施態様では、患者は、約１５年未満の間、約５．０より大きいＥＤＳＳを有していた。幾つかの実施態様では、患者は、約１０年未満の間、約５．０以下のＥＤＳＳを有していた。幾つかの実施態様では、治療開始前の２年にわたるＥＤＳＳの増加が再発に起因しうるものではない。幾つかの実施態様では、ＥＤＳＳの増加が、治療開始前の２年にわたるＥＤＳＳの約１．５ポイントの増加である。幾つかの実施態様では、治療開始前の２年にわたるＥＤＳＳの約１．５ポイントの増加が再発に起因しうるものではない。幾つかの実施態様では、患者は治療開始前の２年以内に二回以上の再発を更に有していた。幾つかの実施態様では、治療開始の際のＥＤＳＳは約３．０から約６．５の間である。
【００４９】
幾つかの実施態様では、患者の年齢は約５１未満である。
【００５０】
幾つかの実施態様では、該方法は患者にアドバイスすることを更に含む。
【００５１】
幾つかの実施態様では、抗ＣＤ２０抗体は、ａ）配列番号：１０、配列番号：１１、及び配列番号：１２を含む重鎖可変領域と、ｂ）配列番号：４、配列番号：５、及び配列番号：６を含む軽鎖可変領域とを含む。幾つかの実施態様では、抗ＣＤ２０抗体はオクレリズマブである。幾つかの実施態様では、抗ＣＤ２０抗体はリツキシマブである。幾つかの実施態様では、抗ＣＤ２０抗体はオファツムマブである。幾つかの実施態様では、抗ＣＤ２０抗体はＴＲＵ−０１５又はＳＢＩ−０８７である。幾つかの実施態様では、抗ＣＤ２０抗体はＧＡ１０１である。幾つかの実施態様では、抗ＣＤ２０抗体はｈＡ２０である。
【００５２】
本発明は、また抗ＣＤ２０抗体治療に応答する可能性のある進行型多発性硬化症の患者を同定する方法であって、（ａ）（ｉ）約５５歳未満の年齢、（ｉｉ）一又は複数のガドリニウム染色病変、（ｉｉｉ）治療開始前の２年にわたる総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）において少なくとも約１ポイントの増加、及び（ｉｖ）約５ポイントより大きい多発性硬化症重症度スコア（ＭＳＳＳ）からなる群から選択される一又は複数の特性を評価し；（ｂ）（ｉ）約５５歳未満の年齢、（ｉｉ）一又は複数のガドリニウム染色病変、（ｉｉｉ）治療開始前の２年にわたる総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）において少なくとも約１ポイントの増加、及び（ｉｖ）約５ポイントより大きい多発性硬化症重症度スコア（ＭＳＳＳ）からなる群から選択される一又は複数の特性を有する患者を同定することを含む方法を提供する。
【００５３】
幾つかの実施態様では、進行型多発性硬化症は一次性進行型多発性硬化症である。幾つかの実施態様では、進行型多発性硬化症は二次性進行型多発性硬化症である。幾つかの実施態様では、進行型多発性硬化症は進行性再発性多発性硬化症である。幾つかの実施態様では、患者は、治療開始の際には再発寛解型多発性硬化症とは診断されていない。
【００５４】
幾つかの実施態様では、患者は試料中に炎症のエビデンスを更に有している。幾つかの実施態様では、試料は脳脊髄液試料である。幾つかの実施態様では、炎症のエビデンスがＩｇＧインデックスの上昇によって示される。幾つかの実施態様では、炎症のエビデンスが、等電点電気泳動により検出されるＩｇＧオリゴクローナルバンドによって示される。
【００５５】
幾つかの実施態様では、患者は、約１５年未満の間、約５．０より大きいＥＤＳＳを有していた。幾つかの実施態様では、患者は、約１０年未満の間、約５．０以下のＥＤＳＳを有していた。幾つかの実施態様では、治療開始前の２年にわたるＥＤＳＳの増加が再発に起因しうるものではない。幾つかの実施態様では、ＥＤＳＳの増加が、治療開始前の２年にわたるＥＤＳＳの約１．５ポイントの増加である。幾つかの実施態様では、治療開始前の２年にわたるＥＤＳＳの約１．５ポイントの増加が再発に起因しうるものではない。幾つかの実施態様では、患者は治療開始前の２年以内に二回以上の再発を更に有していた。幾つかの実施態様では、治療開始の際のＥＤＳＳは約３．０から約６．５の間である。
【００５６】
幾つかの実施態様では、患者の年齢は約５１未満である。
【００５７】
幾つかの実施態様では、該方法は患者にアドバイスすることを更に含む。
【００５８】
幾つかの実施態様では、抗ＣＤ２０抗体は、ａ）配列番号：１０、配列番号：１１、及び配列番号：１２を含む重鎖可変領域と、ｂ）配列番号：４、配列番号：５、及び配列番号：６を含む軽鎖可変領域とを含む。幾つかの実施態様では、抗ＣＤ２０抗体はオクレリズマブである。幾つかの実施態様では、抗ＣＤ２０抗体はリツキシマブである。幾つかの実施態様では、抗ＣＤ２０抗体はオファツムマブである。幾つかの実施態様では、抗ＣＤ２０抗体はＴＲＵ−０１５又はＳＢＩ−０８７である。幾つかの実施態様では、抗ＣＤ２０抗体はＧＡ１０１である。幾つかの実施態様では、抗ＣＤ２０抗体はｈＡ２０である。
【００５９】
本発明は、進行型多発性硬化症患者亜集団における使用のために抗ＣＤ２０抗体又はその薬学的に許容可能な組成物をマーケティングするための方法であって、（ａ）約５５歳未満の年齢、（ｂ）一又は複数のガドリニウム染色病変、（ｃ）治療開始前の２年にわたる総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）において少なくとも約１ポイントの増加、及び（ｄ）約５ポイントより大きい多発性硬化症重症度スコア（ＭＳＳＳ）からなる群から選択される一又は複数の特性を有する該亜集団の患者によって特徴付けられる患者亜集団を治療するために抗ＣＤ２０抗体を使用することをターゲットの聴衆に知らせることを含む方法を更に提供する。
【００６０】
幾つかの実施態様では、進行型多発性硬化症は一次性進行型多発性硬化症である。幾つかの実施態様では、進行型多発性硬化症は二次性進行型多発性硬化症である。幾つかの実施態様では、進行型多発性硬化症は進行性再発性多発性硬化症である。幾つかの実施態様では、患者は、治療開始の際には再発寛解型多発性硬化症とは診断されていない。
【００６１】
幾つかの実施態様では、患者は試料中に炎症のエビデンスを更に有している。幾つかの実施態様では、試料は脳脊髄液試料である。幾つかの実施態様では、炎症のエビデンスがＩｇＧインデックスの上昇によって示される。幾つかの実施態様では、炎症のエビデンスが、等電点電気泳動により検出されるＩｇＧオリゴクローナルバンドによって示される。
【００６２】
幾つかの実施態様では、患者の亜集団は、約１５年未満の間、約５．０より大きいＥＤＳＳを有していた。幾つかの実施態様では、患者の亜集団は、約１０年未満の間、約５．０以下のＥＤＳＳを有していた。幾つかの実施態様では、治療開始前の２年にわたるＥＤＳＳの増加が再発に起因しうるものではない。幾つかの実施態様では、ＥＤＳＳの増加が、治療開始前の２年にわたるＥＤＳＳの約１．５ポイントの増加である。幾つかの実施態様では、治療開始前の２年にわたるＥＤＳＳの約１．５ポイントの増加が再発に起因しうるものではない。幾つかの実施態様では、患者の亜集団は治療開始前の２年以内に二回以上の再発を更に有していた。幾つかの実施態様では、治療開始の際のＥＤＳＳは約３．０から約６．５の間である。
【００６３】
幾つかの実施態様では、患者の亜集団の年齢は約５１未満である。
【００６４】
幾つかの実施態様では、抗ＣＤ２０抗体は、ａ）配列番号：１０、配列番号：１１、及び配列番号：１２を含む重鎖可変領域と、ｂ）配列番号：４、配列番号：５、及び配列番号：６を含む軽鎖可変領域とを含む。幾つかの実施態様では、抗ＣＤ２０抗体はオクレリズマブである。幾つかの実施態様では、抗ＣＤ２０抗体はリツキシマブである。幾つかの実施態様では、抗ＣＤ２０抗体はオファツムマブである。幾つかの実施態様では、抗ＣＤ２０抗体はＴＲＵ−０１５又はＳＢＩ−０８７である。幾つかの実施態様では、抗ＣＤ２０抗体はＧＡ１０１である。幾つかの実施態様では、抗ＣＤ２０抗体はｈＡ２０である。
【００６５】
本発明は、抗ＣＤ２０抗体と薬学的に許容可能な担体を含有する薬学的組成物と、抗ＣＤ２０抗体又は薬学的組成物が、（ａ）約５５歳未満の年齢、（ｂ）一又は複数のガドリニウム染色病変、（ｃ）治療開始前の２年にわたる総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）において少なくとも約１ポイントの増加、及び（ｄ）約５ポイントより大きい多発性硬化症重症度スコア（ＭＳＳＳ）からなる群から選択される一又は複数の特性を有する多発性硬化症患者を治療する効能があることを示す（つまり、表示する）ラベルを、併せて包装して含む、製造品を提供する。
【００６６】
幾つかの実施態様では、進行型多発性硬化症は一次性進行型多発性硬化症である。幾つかの実施態様では、進行型多発性硬化症は二次性進行型多発性硬化症である。幾つかの実施態様では、進行型多発性硬化症は進行性再発性多発性硬化症である。幾つかの実施態様では、患者は、治療開始の際には再発寛解型多発性硬化症とは診断されていない。
【００６７】
幾つかの実施態様では、患者は試料中に炎症のエビデンスを更に有している。幾つかの実施態様では、試料は脳脊髄液試料である。幾つかの実施態様では、炎症のエビデンスがＩｇＧインデックスの上昇によって示される。幾つかの実施態様では、炎症のエビデンスが、等電点電気泳動により検出されるＩｇＧオリゴクローナルバンドによって示される。
【００６８】
幾つかの実施態様では、患者は、約１５年未満の間、約５．０より大きいＥＤＳＳを有していた。幾つかの実施態様では、患者は、約１０年未満の間、約５．０以下のＥＤＳＳを有していた。幾つかの実施態様では、治療開始前の２年にわたるＥＤＳＳの増加が再発に起因しうるものではない。幾つかの実施態様では、ＥＤＳＳの増加が、治療開始前の２年にわたるＥＤＳＳの約１．５ポイントの増加である。幾つかの実施態様では、治療開始前の２年にわたるＥＤＳＳの約１．５ポイントの増加が再発に起因しうるものではない。幾つかの実施態様では、患者は治療開始前の２年以内に二回以上の再発を更に有していた。幾つかの実施態様では、治療開始の際のＥＤＳＳは約３．０から約６．５の間である。
【００６９】
幾つかの実施態様では、患者の年齢は約５１未満である。
【００７０】
幾つかの実施態様では、抗ＣＤ２０抗体と薬学的に許容可能な担体を含有する薬学的組成物は容器に収容される。幾つかの実施態様では、容器は約０．３から約４．０グラムの間の抗ＣＤ２０抗体を含む。幾つかの実施態様では、容器は約０．３から約１．５グラムの間の抗ＣＤ２０抗体を含む。
【００７１】
幾つかの実施態様では、標識は指示書を提供し、ここで、該指示書は、有効量の抗ＣＤ２０抗体が患者に投与されて、約０．３から約４．０グラムの間の初期の抗ＣＤ２０抗体暴露と、続く約０．３から約４．０グラムの間の第二の抗ＣＤ２０抗体暴露がもたらされることを示す。幾つかの実施態様では、初期の抗ＣＤ２０抗体暴露及び／又は第二の抗ＣＤ２０抗体暴露は約０．３から約１．５グラムの間である。幾つかの実施態様では、第二の暴露は、初期の暴露から約１６から６０週までにはもたらされない。幾つかの実施態様では、抗ＣＤ２０抗体の各暴露は、抗ＣＤ２０抗体の一又は二の用量として患者にもたらされる。
【００７２】
幾つかの実施態様では、抗ＣＤ２０抗体は、ａ）配列番号：１０、配列番号：１１、及び配列番号：１２を含む重鎖可変領域と、ｂ）配列番号：４、配列番号：５、及び配列番号：６を含む軽鎖可変領域とを含む。幾つかの実施態様では、抗ＣＤ２０抗体はオクレリズマブである。幾つかの実施態様では、抗ＣＤ２０抗体はリツキシマブである。幾つかの実施態様では、抗ＣＤ２０抗体はオファツムマブである。幾つかの実施態様では、抗ＣＤ２０抗体はＴＲＵ−０１５又はＳＢＩ−０８７である。幾つかの実施態様では、抗ＣＤ２０抗体はＧＡ１０１である。幾つかの実施態様では、抗ＣＤ２０抗体はｈＡ２０である。
【００７３】
本発明は、進行型多発性硬化症の患者が多発性硬化症を治療するために使用される薬剤での治療に応答するかどうかを予測する方法であって、（ａ）約５５歳未満の年齢、（ｂ）一又は複数のガドリニウム染色病変、（ｃ）治療開始前の２年にわたる総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）において少なくとも約１ポイントの増加、及び（ｄ）約５ポイントより大きい多発性硬化症重症度スコア（ＭＳＳＳ）からなる群から選択される一又は複数の特性を評価することを含み、年齢、ガドリニウム染色病変、治療開始前の２年にわたるＥＤＳＳの増加、ＭＳＳＳ、又はそれらの組み合わせが、患者が該治療に応答することを示す方法を提供する。
【００７４】
幾つかの実施態様では、進行型多発性硬化症は一次性進行型多発性硬化症である。幾つかの実施態様では、進行型多発性硬化症は二次性進行型多発性硬化症である。幾つかの実施態様では、進行型多発性硬化症は進行性再発性多発性硬化症である。幾つかの実施態様では、患者は、治療開始の際には再発寛解型多発性硬化症とは診断されていない。
【００７５】
幾つかの実施態様では、患者は試料中に炎症のエビデンスを更に有している。幾つかの実施態様では、試料は脳脊髄液試料である。幾つかの実施態様では、炎症のエビデンスがＩｇＧインデックスの上昇によって示される。幾つかの実施態様では、炎症のエビデンスが、等電点電気泳動により検出されるＩｇＧオリゴクローナルバンドによって示される。
【００７６】
幾つかの実施態様では、患者は、約１５年未満の間、約５．０より大きいＥＤＳＳを有していた。幾つかの実施態様では、患者は、約１０年未満の間、約５．０以下のＥＤＳＳを有していた。幾つかの実施態様では、治療開始前の２年にわたるＥＤＳＳの増加が再発に起因しうるものではない。幾つかの実施態様では、ＥＤＳＳの増加が、治療開始前の２年にわたるＥＤＳＳの約１．５ポイントの増加である。幾つかの実施態様では、治療開始前の２年にわたるＥＤＳＳの約１．５ポイントの増加が再発に起因しうるものではない。幾つかの実施態様では、患者は治療開始前の２年以内に二回以上の再発を更に有していた。幾つかの実施態様では、治療開始の際のＥＤＳＳは約３．０から約６．５の間である。
【００７７】
幾つかの実施態様では、患者の年齢は約５１未満である。
【００７８】
ここに記載された方法又は製造品の何れかの幾つかの実施態様では、患者は（ａ）約５５歳未満の年齢、（ｂ）一又は複数のガドリニウム染色病変、（ｃ）治療開始前の２年にわたる総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）において少なくとも約１ポイントの増加からなる群から選択される一又は複数の特性を有している。
【００７９】
本発明は、有効量のオクレリズマブを患者に投与して、約０．３から約４．０グラムの間の初期のオクレリズマブ暴露と、続く約０．３から約４．０グラムの間の第二のオクレリズマブ暴露をもたらすことを含み、第二の暴露が、初期の暴露から約１６から６０週までにはもたらされず、オクレリズマブの各暴露は、オクレリズマブの一又は二の用量として患者にもたらされる、患者における多発性硬化症の治療方法を更に提供する。
【００８０】
幾つかの実施態様では、最初のオクレリズマブ暴露は約０．６グラムである。幾つかの実施態様では、第二のオクレリズマブ暴露は約０．６グラムである。幾つかの実施態様では、第二の暴露は、最初の暴露から約２４週後から投与される。幾つかの実施態様では、一又は複数回のオクレリズマブ暴露がオクレリズマブの一用量として患者にもたらされる。幾つかの実施態様では、一又は複数回のオクレリズマブ暴露がオクレリズマブの二用量として患者にもたらされる。幾つかの実施態様では、最初のオクレリズマブ暴露は、オクレリズマブの第一用量及び第二用量を含み、オクレリズマブの該第一用量及び第二用量は約０．３グラムである。幾つかの実施態様では、第二のオクレリズマブ暴露は単一用量のオクレリズマブを含み、ここで、オクレリズマブの単一用量は０．６グラムである。幾つかの実施態様では、該方法は第三のオクレリズマブ暴露をもたらすことを更に含む。幾つかの実施態様では、該方法は第四のオクレリズマブ暴露をもたらすことを更に含む。幾つかの実施態様では、該方法は第五のオクレリズマブ暴露をもたらすことを更に含む。該方法の何れかの幾つかの実施態様では、該方法は約一から約三の続くオクレリズマブ暴露をもたらすことを更に含む。
【００８１】
本発明はまた（ａ）オクレリズマブを収容する容器；及び（ｂ）患者における多発性硬化症を治療するための指示書を含むパッケージ挿入物を含む製造品であって、該指示書が、約０．３から約０．６グラムの間の初期のオクレリズマブ暴露と、続く約０．３から約０．６グラムの間の第二のオクレリズマブ暴露をもたらすのに有効であるオクレリズマブの量が患者に投与されることを示し、第二の暴露が、初期の暴露から約１６から６０週までにはもたらされず、オクレリズマブの各暴露は、オクレリズマブの一又は二の用量として患者にもたらされるものを提供する。
【００８２】
幾つかの実施態様では、最初のオクレリズマブ暴露は約０．６グラムである。幾つかの実施態様では、第二のオクレリズマブ暴露は約０．６グラムである。幾つかの実施態様では、第二の暴露は、最初の暴露から約２４週後から投与される。幾つかの実施態様では、一又は複数回のオクレリズマブ暴露がオクレリズマブの一用量として患者にもたらされる。幾つかの実施態様では、一又は複数回のオクレリズマブ暴露がオクレリズマブの二用量として患者にもたらされる。幾つかの実施態様では、最初のオクレリズマブ暴露は、オクレリズマブの第一用量及び第二用量を含み、オクレリズマブの該第一用量及び第二用量は約０．３グラムである。幾つかの実施態様では、指示書は第三のオクレリズマブ暴露をもたらすことを更に含む。幾つかの実施態様では、指示書は第四のオクレリズマブ暴露をもたらすことを更に含む。幾つかの実施態様では、指示書は第五のオクレリズマブ暴露をもたらすことを更に含む。該方法の何れかの幾つかの実施態様では、指示書は約一から約三の続くオクレリズマブ暴露をもたらすことを更に含む。
【図面の簡単な説明】
【００８３】
【図１Ａ】図１Ａは、マウス２Ｈ７（配列番号：１）、ヒト化２Ｈ７．ｖ１６変異体（配列番号：２）、及びヒトκ軽鎖サブグループＩ（配列番号：３）の各々の軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）のアミノ酸配列を比較する配列アラインメントである。２Ｈ７及びｈｕ２Ｈ７．ｖ１６のＶＬのＣＤＲｓは次の通りである：ＣＤＲ１（配列番号：４）、ＣＤＲ２（配列番号：５）、及びＣＤＲ３（配列番号：６）。
【図１Ｂ】図１Ｂは、マウス２Ｈ７（配列番号：７）、ヒト化２Ｈ７．ｖ１６変異体（配列番号：８）、及び重鎖サブグループＩＩＩのヒトコンセンサス配列（配列番号：９）の各々の重鎖可変ドメイン（ＶＨ）のアミノ酸配列を比較する配列アラインメントである。２Ｈ７及びｈｕ２Ｈ７．ｖ１６のＶＨのＣＤＲｓは次の通りである：ＣＤＲ１（配列番号：１０）、ＣＤＲ２（配列番号：１１）、及びＣＤＲ３（配列番号：１２）。図１Ａ及び図１Ｂ中、各鎖中のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３は角括弧内に含め、示しているようにフレームワーク領域ＦＲ１−ＦＲ４が側面に位置する。２Ｈ７はマウス２Ｈ７抗体を意味する。２行の配列間の星印は二つの配列間で異なっている位置を示す。残基番号付けは、Kabat等 Sequences of Immunological Interest, 5版Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991)に従い、挿入はａ、ｂ、ｃ、ｄ、及びｅとして示す。
【図２】図２は成熟２Ｈ７．ｖ１６軽鎖のアミノ酸配列（配列番号：１３）を示す。
【図３】図３は成熟２Ｈ７．ｖ１６重鎖のアミノ酸配列（配列番号：１４）を示す。
【図４】図４は成熟２Ｈ７．ｖ３１重鎖のアミノ酸配列（配列番号：１５）を示す。２Ｈ７．ｖ３１のＬ鎖は２Ｈ７．ｖ１６のものと同じである。
【図５】図５は、Ｋａｂａｔ可変ドメイン残基番号付け及びＥｕ定常ドメイン残基番号付けでの、成熟２Ｈ７．ｖ１６及び２Ｈ７．ｖ５１１軽鎖（それぞれ配列番号：１３及び１６）のアラインメントを示す。
【図６】図６は、Ｋａｂａｔ可変ドメイン残基番号付け及びＥｕ定常ドメイン残基番号付けでの、成熟２Ｈ７．ｖ１６及び２Ｈ７．ｖ５１１軽鎖（それぞれ配列番号：１４及び１７）のアラインメントを示す。
【図７】図７は、オクレリズマブを使用する再発寛解型多発性硬化症を治療するための研究設計の概要を示す。
【図８】図８は、プラセボ及びリツキシマブ群における被験者に対する確認された無増悪期間のカプラン・マイヤープロットを示す。
【図９】図９は、ベースラインから９６週までのＴ２病変体積の中央値変化を示す。Ｙ軸はＴ２病変体積ｍｍ３を示す。
【図１０】図１０は、プラセボ及びリツキシマブ群における被験者のベースライン特性及びハザード比のまとめを示す。
【図１１Ａ】図１１は、プラセボ及びリツキシマブ群における治療効果に対する年齢及びベースラインのガドリニウム（Ｇｄ）病変の相加的予測効果の多変量解析を示す。図１１Ａは、年齢＜５１及びベースラインのＧｄ病変＝０の多変量解析を示す。
【図１１Ｂ】図１１は、プラセボ及びリツキシマブ群における治療効果に対する年齢及びベースラインのガドリニウム（Ｇｄ）病変の相加的予測効果の多変量解析を示す。図１１Ｂは、年齢＝５１及びベースラインのＧｄ病変＝０の多変量解析を示す。
【図１１Ｃ】図１１は、プラセボ及びリツキシマブ群における治療効果に対する年齢及びベースラインのガドリニウム（Ｇｄ）病変の相加的予測効果の多変量解析を示す。図１１Ｃは、年齢＜５１及びベースラインのＧｄ病変＝１の多変量解析を示す。
【図１１Ｄ】図１１は、プラセボ及びリツキシマブ群における治療効果に対する年齢及びベースラインのガドリニウム（Ｇｄ）病変の相加的予測効果の多変量解析を示す。図１１Ａは、年齢＜５１及びベースラインのＧｄ病変＝０の多変量解析を示す。図１１Ｄは、年齢＝５１及びベースラインのＧｄ病変＝１の多変量解析を示す。
【図１２Ａ】図１２は、プラセボ及びリツキシマブ群における治療効果に対する年齢及び多発性硬化症重症度スコア（ＭＳＳＳ）の相加的予測効果の多変量解析を示す。図１２Ａは、年齢＝５５及びＭＳＳＳ＜５の多変量解析を示す。
【図１２Ｂ】図１２は、プラセボ及びリツキシマブ群における治療効果に対する年齢及び多発性硬化症重症度スコア（ＭＳＳＳ）の相加的予測効果の多変量解析を示す。図１２Ｂは、年齢＞５５及びＭＳＳＳ＜５の多変量解析を示す。図１２Ｃは、年齢＝５５及びＭＳＳＳ＝５の多変量解析を示す。
【図１２Ｃ】図１２は、プラセボ及びリツキシマブ群における治療効果に対する年齢及び多発性硬化症重症度スコア（ＭＳＳＳ）の相加的予測効果の多変量解析を示す。図１２Ｃは、年齢＝５５及びＭＳＳＳ＝５の多変量解析を示す。
【図１２Ｄ】図１２は、プラセボ及びリツキシマブ群における治療効果に対する年齢及び多発性硬化症重症度スコア（ＭＳＳＳ）の相加的予測効果の多変量解析を示す。図１２Ｄは、年齢＞５５及びＭＳＳＳ＝５の多変量解析を示す。
【図１３】図１３は、次の特性：年齢＝５５、３＝ベースラインＥＤＳＳ＝６．５を有し；そのベースラインＥＤＳＳ＜５ならば疾患期間＞１０年、又はそのベースラインＥＤＳＳ＝５ならば疾患期間＞１５の患者を除く、プラセボ及びリツキシマブ群における被験者の確認された無増悪期間に対するカプラン・マイヤープロットを示す。
【発明を実施するための形態】
【００８４】
Ｉ．定義
「Ｂ細胞」は、骨髄内で成熟するリンパ球であり、ナイーブＢ細胞、メモリーＢ細胞、又はエフェクターＢ細胞（プラズマ細胞）を含む。ここでのＢ細胞は正常な又は非悪性のＢ細胞でありうる。
【００８５】
ここでの「Ｂ細胞表面マーカー」又は「Ｂ細胞表面抗原」は、それに結合する抗体により標的とされうるＢ細胞の表面上に発現される抗原である。例示的なＢ細胞表面マーカーには、ＣＤ１０、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２１、ＣＤ２２、ＣＤ２３、ＣＤ２４、ＣＤ３７、ＣＤ４０、ＣＤ５３、ＣＤ７２、ＣＤ７３、ＣＤ７４、ＣＤｗ７５、ＣＤｗ７６、ＣＤ７７、ＣＤｗ７８、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ８０、ＣＤ８１、ＣＤ８２、ＣＤ８３、ＣＤｗ８４、ＣＤ８５及びＣＤ８６白血球表面マーカー（説明については、The Leukocyte Antigen Facts Book, 2版 1997, Barclay等編 Academic Press, Harcourt Brace & Co., New Yorkを参照）が含まれる。他のＢ細胞表面マーカーには、ＲＰ１０５、ＦｃＲＨ２、Ｂ細胞ＣＲ２、ＣＣＲ６、Ｐ２Ｘ５、ＨＬＡ−ＤＯＢ、ＣＸＣＲ５、ＦＣＥＲ２、ＢＲ３、Ｂｔｉｇ、ＮＡＧ１４、ＳＬＧＣ１６２７０、ＦｃＲＨ１、ＩＲＴＡ２、ＡＴＷＤ５７８、ＦｃＲＨ３、ＩＲＴＡ１、ＦｃＲＨ６、ＢＣＭＡ、及び２３９２８７が含まれる。ここで特に興味深いＢ細胞表面マーカーは、哺乳動物の他の非Ｂ細胞組織と比較してＢ細胞上に優先的に発現され、前駆Ｂ細胞及び成熟Ｂ細胞の双方に発現されうる。ここでの好ましいＢ細胞表面マーカーはＣＤ２０である。
【００８６】
「ＣＤ２０」抗原、又は「ＣＤ２０」は、末梢血又はリンパ系器官の９０％以上のＢ細胞の表面で見出される約３５ｋＤａの非グルコシル化リンタンパク質である。ＣＤ２０は正常Ｂ細胞及び悪性Ｂ細胞の双方に存在するが、幹細胞では発現されない。文献でのＣＤ２０の他の名称には、「Ｂリンパ球限局性抗原」及び「Ｂｐ３５」がある。ＣＤ２０抗原は、例えば、Clark等 Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 82:1766 (1985)に記載されている。
【００８７】
ここでの「抗体アンタゴニスト」とは、Ｂ細胞上のＢ細胞表面マーカーに結合する際に哺乳動物のＢ細胞を破壊又は枯渇させ、及び／又は、例えばＢ細胞により誘導される体液性反応を低減又は防止することによって、一又は複数のＢ細胞機能を妨害する抗体である。好ましくは、抗体アンタゴニストは、それによって治療される哺乳動物のＢ細胞を枯渇する(すなわち、循環中のＢ細胞レベルを下げる)ことができる。そのような枯渇は、抗体依存性細胞媒介性細胞障害(ＡＤＣＣ)及び／又は補体依存性細胞障害(ＣＤＣ)、Ｂ細胞増殖の阻害及び／又はＢ細胞死の誘導(例えばアポトーシスを介する)等の多様な機能を介して達成されうる。
【００８８】
「抗体依存性細胞媒介性傷害活性」及び「ＡＤＣＣ」は、Ｆｃレセプター(ＦｃＲ)を発現する非特異的細胞傷害性細胞(例えば、ナチュラルキラー(ＮＫ)細胞、好中球、及びマクロファージ)が標的細胞上の結合抗体を認識し、続いて標的細胞の溶解を引き起こす細胞媒介性反応を意味する。ＡＤＣＣを媒介する一次細胞であるＮＫ細胞は、ＦｃγＲＩＩＩのみを発現する一方、単球はＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ及びＦｃγＲＩＩＩを発現する。造血性細胞でのＦｃＲの発現は、Ravetch及びKinet, Annu.Rev.Immunol., 9:457-92(1991)の４６４頁の表３に要約されている。対象分子のＡＤＣＣ活性を評価するためには、米国特許第５５００３６２号又は同第５８２１３３７号に記載されているようなインビトロＡＤＣＣアッセイが実施されうる。そのようなアッセイのための有用なエフェクター細胞は、末梢血単核細胞(ＰＢＭＣ)及びナチュラルキラー細胞(ＮＫ)細胞を含む。別法として又は付加的に、対象分子のＡＤＣＣ活性を、例えばClynes等 .PNAS(USA), 95:652-656(1998)に開示されたもののような動物モデルでインビボで評価されうる。
【００８９】
「ヒトエフェクター細胞」とは、一又は複数のＦｃＲｓを発現し、エフェクター機能を実行する白血球のことである。ある実施態様では、その細胞は少なくともＦｃγＲＩＩＩを発現し、ＡＤＣＣエフェクター機能を実行する。ＡＤＣＣを媒介するヒト白血球の例として、末梢血液単核細胞(ＰＢＭＣ)、ナチュラルキラー(ＮＫ)細胞、単球、細胞傷害性Ｔ細胞及び好中球が含まれるが、ＰＢＭＣとＮＫ細胞が好ましい。
【００９０】
「Ｆｃレセプター」又は「ＦｃＲ」なる用語は、抗体のＦｃ領域に結合するレセプターを記述するために使用される。ある実施態様では、ＦｃＲは天然配列ヒトＦｃＲである。更に、好ましいＦｃＲは、ＩｇＧ抗体(γレセプター)に結合し、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ及びＦｃγＲＩＩＩサブクラスのレセプターを含むものであり、これらのレセプターの対立遺伝子変異体及び選択的スプライシング型を含む。ＦｃγＲＩＩレセプターは、ＦｃγＲＩＩＡ(「活性化レセプター」)及びＦｃγＲＩＩＢ(「阻害レセプター」)を含み、それらは、主としてその細胞質ドメインにおいて異なる類似のアミノ酸配列を有する。活性化レセプターＦｃγＲＩＩＡは、その細胞質ドメインに、免疫レセプターチロシンベース活性化モチーフ(ＩＴＡＭ)を有する。阻害レセプターＦｃγＲＩＩＢは、その細胞質ドメインに、免疫レセプターチロシンベース阻害モチーフ(ＩＴＩＭ)を有する(Daeron, Annu. Rev. Immunol., 15:203-234(1997)参照)。ＦｃＲはRavetch及びKinet, Annu. Rev. Immunol 9:457-92 (1991)；Capel等, Immunomethods 4:25-34 (1994)；及びde Haas等, J. Lab. Clin. Med. 126:330-41(1995)に概説されている。将来同定されるものも含む他のＦｃＲが、ここにおける「ＦｃＲ」なる用語に包含される。該用語は、胎児への母性ＩｇＧの移動の原因である新生児レセプターのＦｃＲｎもまた含む(Guyer等, J. Immumol. 117:587(1976)及びKim等, J. Immunol. 24:249 (1994))。
【００９１】
「補体依存性細胞傷害活性」もしくは「ＣＤＣ」は、補体の存在下で標的を溶解する分子の能力を意味する。補体活性化経路は補体系(Ｃｌｑ)の第１成分が、同族抗原と複合化した分子(例えば抗体)に結合することにより開始される。補体活性化を評価するためには、ＣＤＣアッセイを、例えばGazzano-Santoro等, J. Immunol. Methods 202:163(1996)に記載されているようにして実施することができる。
【００９２】
「増殖阻害」抗体は、抗体が結合する抗原を発現している細胞の増殖を阻害又は低減するものである。例えば、抗体はインビトロ及び／又はインビボでのＢ細胞の増殖を阻害又は低減しうる。
【００９３】
「アポトーシスを誘導する」抗体とは、標準的なアポトーシスアッセイにより測定される例えばＢ細胞などのプログラム細胞死、例えば、アネキシンＶの結合、ＤＮＡ断片化、細胞収縮、小胞体の肥大、細胞断片化、及び／又は膜小嚢の形成(アポトーシス体と呼称)を誘導するものである。
【００９４】
ここでの「抗体」なる用語は最も広義に使用され、特にモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２つのインタクトな抗体から形成される多重特異性抗体（例えば二重特異性抗体）、及びそれらが所望の生物活性を示す限り抗体断片を包含する。
【００９５】
「抗体断片」は、好ましくはその抗原結合領域を含む、インタクトな抗体の一部を含む。抗体断片の例には、Ｆａｂ、Ｆａｂ'、Ｆ(ａｂ')２及びＦｖ断片；ダイアボディ；直鎖状抗体；単鎖抗体分子；及び抗体断片から形成される多重特異性抗体が含まれる。
【００９６】
ここでの目的に対して、「インタクトな抗体」は重鎖及び軽鎖可変ドメイン並びにＦｃ領域を含むものである。
【００９７】
「天然抗体」は、通常は、２つの同一の軽(Ｌ)鎖及び２つの同一の重(Ｈ)鎖からなる約１５００００ダルトンのヘテロ四量体糖タンパク質である。各軽鎖は一つの共有ジスルフィド結合により重鎖に結合しており、ジスルフィド結合の数は、異なった免疫グロブリンアイソタイプの重鎖間で変化する。また各重鎖と軽鎖は、規則的に離間した鎖内ジスルフィド架橋を有している。各重鎖は、多くの定常ドメインが続く可変ドメイン(ＶＨ)を一端に有する。各軽鎖は、一端に可変ドメイン(ＶＬ)を、他端に定常ドメインを有し；軽鎖の定常ドメインは重鎖の第一定常ドメインと整列し、軽鎖の可変ドメインは重鎖の可変ドメインと整列している。特定のアミノ酸残基が、軽鎖及び重鎖可変ドメイン間の界面を形成すると考えられている。
【００９８】
「可変」という用語は、可変ドメインのある部位が、抗体の中で配列が広範囲に異なっており、その特定の抗原に対する各特定の抗体の結合性及び特異性に使用されているという事実を意味する。しかしながら、可変性は抗体の可変ドメインにわたって一様には分布していない。それは、軽鎖及び重鎖可変ドメインの両方の高頻度可変領域と呼ばれる３つのセグメントに集中している。可変ドメインのより高度に保存された部分はフレームワーク領域(ＦＲ)と呼ばれる。天然の重鎖及び軽鎖の可変ドメインは、βシート構造を連結し、ある場合にはその一部を形成するループを形成する３つの高頻度可変領域により連結されたβシート配置を主に採る４つのＦＲをそれぞれ含んでいる。各鎖の高頻度可変領域は、ＦＲによって近接して保持され、他の鎖の高頻度可変領域と共に、抗体の抗原結合部位の形成に寄与している(Kabat等, Sequence of Proteins of Immunological Interest, 第5版. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD. (1991))。定常ドメインは、抗体の抗原への結合に直接には関連していないが、様々なエフェクター機能、例えば抗体依存性細胞傷害活性(ＡＤＣＣ)における抗体の関与を示す。
【００９９】
抗体のパパイン消化は、「Ｆａｂ」断片と呼ばれる２つの同一の抗体結合断片を生成し、その各々は単一の抗原結合部位を持ち、残りは容易に結晶化する能力を反映して「Ｆｃ」断片と命名される。ペプシン処理は２つの抗原結合部位を持つＦ(ａｂ')２断片を生じ、尚、抗原と交差結合することができる。
【０１００】
「Ｆｖ」は、完全な抗原認識及び抗原結合部位を含む最小抗体断片である。この領域は、堅固な非共有結合をなした一つの重鎖及び一つの軽鎖可変ドメインの二量体からなる。各可変ドメインの３つの高頻度可変領域が相互に作用してＶＨ-ＶＬ二量体表面に抗原結合部位を定めるのはこの配置においてである。集合的に、６つの高頻度可変領域が抗体に抗原結合特異性を付与する。しかし、単一の可変ドメイン(又は抗原に対して特異的な３つの高頻度可変領域のみを含むＦｖの半分)でさえ、全結合部位よりも親和性が低くなるが、抗原を認識して結合する能力を有している。
【０１０１】
Ｆａｂ断片はまた軽鎖の定常ドメインと重鎖の第一定常領域(ＣＨ１)を有する。Ｆａｂ'断片は、抗体ヒンジ領域からの一又は複数のシステインを含む重鎖ＣＨ１ドメインのカルボキシ末端に数個の残基が付加されている点でＦａｂ断片とは異なる。Ｆａｂ'-ＳＨは、定常ドメインのシステイン残基が少なくとも一つの遊離チオール基を有しているＦａｂ'に対するここでの命名である。Ｆ(ａｂ')２抗体断片は、間にヒンジシステインを有するＦａｂ'断片の対として産生された。抗体断片の他の化学結合もまた知られている。
【０１０２】
任意の脊椎動物種からの抗体（免疫グロブリン）の「軽鎖」には、その定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパ(κ)及びラムダ(λ)と呼ばれる２つの明確に区別される型の一つを割り当てることができる。
【０１０３】
その重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に応じて、抗体には異なるクラスが割り当てられる。インタクトな抗体には５つの主なクラス：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ及びＩｇＭがあり、更にこれらの幾つかは、例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、及びＩｇＡ２等のサブクラス(アイソタイプ)に分かれる。抗体の異なるクラスに対応する重鎖定常ドメインはそれぞれα、δ、ε、γ、及びμと呼ばれる。免疫グロブリンの異なるクラスのサブユニット構造及び三次元立体配位はよく知られている。
【０１０４】
「一本鎖Ｆｖ」又は「ｓｃＦｖ」抗体断片は、抗体のＶＨ及びＶＬドメインを含み、これらのドメインは単一のポリペプチド鎖中に存在する。ある実施態様では、ＦｖポリペプチドはＶＨ及びＶＬドメイン間にポリペプチドリンカーをさらに含み、それによりｓｃＦｖが抗原結合に対して望ましい構造を形成するのが可能になる。ｓｃＦｖの概説については、The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg及びMoore編, Springer-Verlag, New York, pp. 269-315 (1994)のPluckthunを参照のこと。
【０１０５】
「ダイアボディ」なる用語は、二つの抗原結合部位を持つ小さい抗体断片を意味し、その断片は同一のポリペプチド鎖(ＶＨ-ＶＬ)内で軽鎖可変ドメイン(ＶＬ)に重鎖可変ドメイン(ＶＨ)が結合してなる。非常に短いために同一鎖上で二つのドメインの対形成が不可能なリンカーを使用して、ドメインを他の鎖の相補ドメインと強制的に対形成させ、二つの抗原結合部位を創製する。ダイアボディは、例えば、欧州特許出願公開第４０４０９７号；国際公開第９３／１１１６１号；及びHollinger等, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-6448(1993)により詳細に記載されている。
【０１０６】
ここで使用される「モノクローナル抗体」なる用語は、実質的に均一な抗体の集団から得られる抗体を指す、すなわち、集団を構成する個々の抗体は、一般に少量で存在しうるモノクローナル抗体の生産中に生じうる可能な変異体を除いて同一であり、及び／又は同じエピトープに結合する。異なる決定基(エピトープ)に対する異なる抗体を典型的には含むポリクローナル抗体調製物に対して、各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基に対するものである。その特異性に加えて、モノクローナル抗体は、それらが他の免疫グロブリンによって汚染されていない点で有利である。「モノクローナル」との修飾詞は、実質的に均一な抗体集団から得られているという抗体の特徴を示し、抗体を何か特定の方法で生産しなければならないことを意味するものではない。例えば、本発明に従って使用されるモノクローナル抗体は、最初にKohler等, Nature 256, 495 (1975)により記載されたハイブリドーマ法によって作製することができ、あるいは例えば組換えＤＮＡ法によって作製することができる(例えば、米国特許第４８１６５６７号参照)。また「モノクローナル抗体」は、例えばClackson等, Nature 352:624-628(1991)及びMarks等, J. Mol. Biol. 222:581-597(1991)に記載された技術を用いてファージ抗体ライブラリーから単離することもできる。
【０１０７】
ここでのモノクローナル抗体は、特に、重鎖及び／又は軽鎖の一部が特定の種由来の又は特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体中の対応配列に一致するか又は類似するが、鎖の残りは、他の種由来の又は他の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体、並びにそれらが所望の生物学的活性を示す限り、そのような抗体の断片における対応配列に一致するか又は類似する「キメラ」抗体(免疫グロブリン)を含む(米国特許第４８１６５６７号；及びMorrison等, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:6851-6855 (1984))。ここで対象とするキメラ抗体には、非ヒト霊長類（例えば、ヒヒ、アカゲザル又はカニクイザルなどの旧世界サル）由来の可変ドメイン抗原結合配列とヒト定常領域配列を含む「霊長類化」抗体を含む(米国特許第５６９３７８０号)。
【０１０８】
非ヒト(例えばマウス)の抗体の「ヒト化」型は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小配列を含むキメラ抗体である。大部分において、ヒト化抗体は、レシピエントの高頻度可変領域の残基が、マウス、ラット、ウサギ又は所望の特異性、親和性及び能力を有する非ヒト霊長類のような非ヒト種(ドナー抗体)からの高頻度可変領域の残基によって置換されたヒト免疫グロブリン(レシピエント抗体)である。例として、ヒト免疫グロブリンのフレームワーク領域(ＦＲ)残基は、対応する非ヒト残基によって置換される。更に、ヒト化抗体は、レシピエント抗体にも、もしくはドナー抗体にも見出されない残基を含んでいてもよい。これらの修飾は抗体の特性を更に洗練するために行われる。一般に、ヒト化抗体は、全てあるいは実質的に全ての高頻度可変ループが非ヒト免疫グロブリンのものに対応し、全てあるいは実質的に全てのＦＲが、上述のＦＲ置換を除いて、ヒト免疫グロブリン配列のものである、少なくとも一で、典型的には２つの可変ドメインの実質的に全てを含むであろう。また、ヒト化抗体は、場合によっては免疫グロブリン定常領域、典型的にはヒト免疫グロブリンのものの少なくとも一部も含む。更なる詳細については、Jones等, Nature 321:522-525 (1986)；Riechmann等, Nature 332:323-329 (1988)；及びPresta, Curr. Op. Struct. Biol. 2:593-596 (1992)を参照のこと。
【０１０９】
ここで使用されるときの「高頻度可変領域」なる用語は、抗原結合の原因である抗体のアミノ酸残基を意味する。高頻度可変領域は、「相補性決定領域」又は「ＣＤＲ」からのアミノ酸残基(例えば、軽鎖可変ドメインの残基２４−３４(Ｌ１)、５０−５６(Ｌ２)及び８９−９７(Ｌ３)、及び重鎖可変ドメインの３１−３５(Ｈ１)、５０−６５(Ｈ２)及び９５−１０２(Ｈ３)；Kabat等, Sequences of Proteins of Immunological Interest,５版, Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD.(1991))、及び／又は「高頻度可変ループ」由来の残基(例えば、軽鎖可変ドメインの残基２６−３２(Ｌ１)、５０−５２(Ｌ２)及び９１−９６(Ｌ３)及び重鎖可変ドメインの残基２６−３２(Ｈ１)、５３−５５(Ｈ２)及び９６−１０１(Ｈ３)；Chothia及びLesk J.Mol.Biol. 196:901-917 (1987))を含む。「フレームワーク」又は「ＦＲ」残基はここで定義される高頻度可変領域残基以外の可変ドメイン残基である。
【０１１０】
「ネイキッド抗体」とは、細胞傷害性部分又は放射標識等の異種性分子にコンジュゲートされていない(ここで定義される)抗体である。
【０１１１】
抗ＣＤ２０抗体の例には、今は「リツキシマブ」（「リツキサン(登録商標)／ＭＡＢＴＨＥＲＡ(登録商標)」）と呼ばれている「Ｃ２Ｂ８」（米国特許第５７３６１３７号）；Biogen Idec社から市販されている「Ｙ２Ｂ８」又は「イブリツモマブ・チウキセタン」（ゼバリン(登録商標)）と命名されているイットリウム-[９０]標識２Ｂ８マウス抗体（例えば米国特許第５７３６１３７号；１９９３年６月２２日に受託番号ＨＢ１１３８８でＡＴＣＣに寄託された２Ｂ８）；Corixaから市販されている「１３１Ｉ−Ｂ１」又は「ヨウ素Ｉ１３１トシツモマブ」抗体を産生するために１３１Ｉで標識されていてもよい「トシツモマブ」とも呼ばれるマウスＩｇＧ２ａ「Ｂ１」（ＢＥＸＸＡＲＴＭ）；マウスモノクローナル抗体「１Ｆ５」（例えばPress等 Blood 69(2):584-591 (1987)及び「パッチフレームワーク」を含むその変異体又はヒト化１Ｆ５（例えば国際公開第２００３／００２６０７, Leung, S.；ＡＴＣＣ寄託ＨＢ−９６４５０）；マウス２Ｈ７及びキメラ２Ｈ７抗体（例えば米国特許第５６７７１８０号）；２Ｈ７抗体（例えば国際公開第２００４／０５６３１２号（Lowman等）及び以下に記載のもの）；ＨＵＭＡＸ−ＣＤ２０ＴＭ（オファツムマブ）完全ヒト抗体（Genmab, Denmark；例えばGlennie及びvan de Winkel, Drug Discovery Today 8: 503-510 (2003)及びCragg等, Blood 101: 1045-1052 (2003)を参照）；国際公開第２００４／０３５６０７号及び国際公開第２００５／１０３０８１号（Teeling等, GenMab/Medarex）に記載されたヒトモノクローナル抗体；米国特許出願公開第２００４／００９３６２１号（Shitara等）に記載されたＦｃ領域に結合した複合Ｎ-グリコシド結合糖鎖を有する抗体；国際公開第２００６／１０６９５９号(Numazaki等, Biomedics Inc.)に記載されたＣＤ２０抗原の細胞外エピトープに対して高い結合親和性を有するキメラ化又はヒト化モノクローナル抗体；ＣＤ２０に結合するモノクローナル抗体及び抗原結合断片 (例えば国際公開第２００５／０００９０１号, Tedder等)、例えばＨＢ２０−３、ＨＢ２０−４、ＨＢ２０−２５、及びＭＢ２０−１１；限定しないがＴＲＵ−０１５を含むＣＤ２０に結合する単鎖タンパク質(例えば、米国特許出願公開第２００５／０１８６２１６号(Ledbetter及びHayden-Ledbetter)；米国特許出願公開第２００５／０２０２５３４号(Hayden-Ledbetter及びLedbetter)；米国特許出願公開第２００５／０２０２０２８号(Hayden-Ledbetter及びLedbetter)；米国特許出願公開第２００５／１３６０４９号(Ledbetter等)；米国特許出願公開第２００５／０２０２０２３号(Hayden-Ledbetter及びLedbetter) -Trubion Pharm Inc.)；例えば国際公開第２００４／１０３４０４号; 米国特許出願公開第２００５／００２５７６４号；及び米国特許出願公開第２００６／０２５１６５２号(Watkins等, Applied Molecular Evolution社）に記載されたＡＭＥ-１３３ＴＭ抗体のようなＡＭＥ抗体シリーズのようなＣＤ２０結合分子；及び例えば国際公開第２００５／０７０９６３号(Allan等, Applied Molecular Evolution, Inc.)に記載されたようなＦｃ変異を持つ抗ＣＤ２０抗体； 国際公開第２００５／０１６９６９号及び米国特許出願公開第２００５／００６９５４５号(Carr等)に記載されたもののようなＣＤ２０結合分子；例えば国際公開第２００５／０１４６１８号(Chang等)に記載されたような二重特異性抗体；例えば米国特許第７１５１１６４号(Hansen等, Immunomedics)；米国特許出願公開第２００５／０１０６１０８号(Leung及びHansen; Immunomedics)に記載されたヒト化ＬＬ２モノクローナル抗体及び他の抗ＣＤ２０抗体；例えば国際公開第２００６／１３０４５８号；Gazit等, Amgen/AstraZeneca)に記載されたようなＣＤ２０に対する完全なヒト抗体；例えば国際公開第２００６／１２６０６９号(Morawala, Avestha Gengraine Technologies Pvt Ltd.)に記載されたようなＣＤ２０に対する抗体；例えば国際公開第２００５／０４４８５９号；米国特許出願公開第２００５／０１２３５４６号；米国特許出願公開第２００４／００７２２９０号；及び米国特許出願公開第２００３／０１７５８８４号(Umana等; GlycArt Biotechnology AG)に記載されたようなＣＤ２０に対するキメラ又はヒト化Ｂ−Ｌｙ１抗体（例えばＧＡ−１０１）；キメラ又はヒト化Ａ２０抗体(それぞれcA20, hA20)及びIMMUN-106のようなＡ２０抗体又はその変異体 (例えば米国特許出願公開第２００３／０２１９４３３号, Immunomedics)；及びInternational Leukocyte Typing Workshopから入手可能なモノクローナル抗体Ｌ２７、Ｇ２８−２、９３−１Ｂ３、Ｂ−Ｃ１又はＮＵ−Ｂ２（例えばValentine等, In: Leukocyte Typing III (McMichael, Ed., p. 440, Oxford University Press (1987)）が含まれる。幾つかの実施態様では、ここでの抗ＣＤ２０抗体は、キメラ、ヒト化、又はヒト抗ＣＤ２０抗体、より好ましくは、リツキシマブ，２Ｈ７抗体、キメラ又はヒト化Ａ２０抗体(Immunomedics)、及びＨＵＭＡＸ−ＣＤ２０ＴＭヒト抗ＣＤ２０抗体(Genmab)である。
【０１１２】
ここで言う「リツキシマブ」又は「リツキサン(登録商標)」なる用語は、ＣＤ２０抗原に対する一般的に遺伝学的に操作したキメラのマウス／ヒトモノクローナル抗体を指し、米国特許第５７３６１３７号では「Ｃ２Ｂ８」と命名されるものであり、ＣＤ２０を結合する能力を保持する該抗体の断片を含みうる。リツキシマブはジェネンテックから市販されている。
【０１１３】
純粋にここでの目的のために、また別段の明記がなければ、「ヒト化２Ｈ７」は、ヒトＣＤ２０に結合するヒト化抗体、又はその抗原結合断片を意味し、ここで、該抗体はインビボで霊長類のＢ細胞を枯渇させるのに効果的であり、該抗体はそのＨ鎖可変領域(ＶＨ)に抗ヒトＣＤ２０抗体由来の配列番号：１２(図１Ｂ)の少なくともＣＤＲＨ３配列と実質的にヒト重鎖サブグループＩＩＩ（ＶＨＩＩＩ）のヒトコンセンサスフレームワーク(ＦＲ)残基を有するものである。幾つかの実施態様では、この抗体は更に配列番号：１０のＨ鎖ＣＤＲＨ１配列及び配列番号：１１のＣＤＲＨ２配列を含み、幾つかの実施態様では、更に配列番号：４のＬ鎖ＣＤＲＬ１配列、配列番号：５のＬ鎖ＣＤＲＬ２配列、配列番号：６のＬ鎖ＣＤＲＬ３配列及び実質的にヒト軽鎖κサブグループＩ（ＶκＩ）のヒトコンセンサスフレームワーク(ＦＲ)残基を含み、ここで、ＶＨ領域はヒトＩｇＧ鎖定常領域に結合されていてもよく、該領域は、例えばＩｇＧ１又はＩｇＧ３でありうる。幾つかの実施態様では、このような抗体は配列番号：８のＶＨ配列（図１Ｂに示されているｖ１６）を含み、場合によっては配列番号：２のＶＬ配列（図１Ａに示されているｖ１６）をまた含んでいてもよく、これはＨ鎖中にＤ５６Ａ及びＮ１００Ａの、及びＬ鎖中にＳ９２Ａのアミノ酸置換を有しうる（ｖ９６）。幾つかの実施態様では、抗体は、それぞれ図２及び３に示されるように、配列番号：１３及び１４の軽鎖及び重鎖アミノ酸配列を含むインタクト抗体である。幾つかの実施態様では、抗体は、それぞれ図２及び４に示されるように、配列番号：１３及び１５の軽鎖及び重鎖アミノ酸配列を含む２Ｈ７．ｖ３１である。ここでの抗体は、ＡＤＣＣ及び／又はＣＤＣ活性を改善する少なくとも一つのアミノ酸置換をＦｃ領域に更に含み得、例えばアミノ酸置換がＳ２９８Ａ／Ｅ３３３Ａ／Ｋ３３４Ａであるものであり、幾つかの実施態様では配列番号：１５の重鎖アミノ酸配列を有する２Ｈ７．ｖ３１である（図４に示す）。これらの抗体の何れも、例えば置換Ｋ３２２Ａを少なくとも含むＣＤＣ活性を低減させる少なくとも一つのアミノ酸置換をＦｃ領域に更に含みうる。米国特許第６５２８６２４Ｂ１号(Idusogie等)を参照のこと。
【０１１４】
ここでの「オクレリズマブ」なる用語は、ＣＤ２０抗原に対して産生された遺伝子操作され、（ａ）配列番号：１３のアミノ酸配列を含む軽鎖及び（ｂ）配列番号：１４のアミノ酸配列を含む重鎖を含むヒト化モノクローナル抗体を意味し、ＣＤ２０に結合する能力を保持しているその断片を含む。オクレリズマブはジェネンテックから入手可能である。
【０１１５】
「単離された」抗体は、同定されその自然環境の成分から分離され及び／又は回収されたものである。その自然環境の汚染成分とは、その抗体の診断又は治療への使用を妨害する物質であり、酵素、ホルモン、及び他のタンパク質様又は非タンパク質様溶質が含まれうる。幾つかの実施態様では、抗体は、（１）ローリー法で測定して９５重量％を越えるまで、幾つかの実施態様では９９重量％を越えるまで、（２）スピニングカップシークエネーターの使用により、少なくとも１５残基のＮ末端あるいは内部アミノ酸配列を得るのに充分なほど、又は（３）クーマシーブルー又は幾つかの実施態様では銀染色を用いた非還元又は還元条件下でのＳＤＳ-ＰＡＧＥにより均一性まで、精製される。単離された抗体には、抗体の自然環境の少なくとも一つの成分が存在しないため、組換え細胞内のインサイツの抗体が含まれる。しかしながら、通常は、単離された抗体は少なくとも一つの精製工程により調製される。
【０１１６】
ここでの「被験者」又は「患者」は、ヒト被験者又は患者である。一般に、被験者又は患者は多発性硬化症の治療に好適である。ここでの目的では、このような適格な被験者又は患者は、多発性硬化症の一又は複数の兆候、症状又は他の指標を経験しており、経験した、又は経験しそうである者；例えば新たに診断されたか（「新規発症」ＭＳ）、新たに再発又は増悪と診断されたか、過去に診断され寛解状態にある等、多発性硬化症と診断された者；及び／又は多発性硬化症を発症するリスクにある者である。多発性硬化症に罹っているか罹るリスクがある者は、場合によっては、血清、脳脊髄液（ＣＳＦ）及び／又はＭＳ病変中のＣＤ２０陽性Ｂ細胞のレベルの増加についてスクリーニングされ、及び／又は自己抗体を検出するアッセイを使用してスクリーニングされ、定性的に、また好ましくは定量的に評価される者として同定されてもよい。多発性硬化症に関連したそのような例示的な自己抗体は、抗ミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）、抗ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質（ＭＯＧ）、抗抗ガングリオシド及び／又は抗ニューロフィラメント抗体を含む。そのような自己抗体は被験者の血清、脳脊髄液（ＣＳＦ）及び／又はＭＳ病変で検出されうる。ここでの「上昇した」抗体又はＢ細胞レベルとは、ＭＳではない個体におけるレベルを有意に越えるそのような自己抗体又はＢ細胞のレベルを意味する。
【０１１７】
ここで使用される場合、「治療」又は「治療する」は、臨床結果を含む有益な又は所望の結果を得るためのアプローチである。この発明の目的では、有益な又は所望の結果は、限定するものではないが、次のものの一又は複数を含む：疾患から生じる一又は複数の症状を減少させ、疾患の程度を減少させ、疾患を安定化させ（例えば、疾患の悪化を防止又は遅延させ）、疾患の進行を遅延又は緩慢にさせ、疾患状態を寛解させ、疾患を治療するために必要とされる一又は複数の他の医薬の用量を減少させ、及び／又は生活の質を増大させる。
【０１１８】
ここで使用される場合、多発性硬化症の進行を「遅延させる」とは、疾患の発達を延期させ、妨げ、ゆっくりにし、遅らせ、安定化させ、及び／又は延ばすことを意味する。この遅延は、疾患の病歴及び／又は治療されている個体に応じて、様々な長さの時間でありうる。
【０１１９】
ここで使用される場合、「治療開始の際」は、抗ＣＤ２０抗体のような多発性硬化症薬剤への最初の暴露の時間又はその前の時間を意味する。幾つかの実施態様では、「治療開始の際」は、抗ＣＤ２０抗体のような多発性硬化症薬剤の一年、９ヶ月、６ヶ月、３ヶ月、２ヶ月、又は１ヶ月前の何れかについてである。幾つかの実施態様では、「治療開始の際」は、抗ＣＤ２０抗体のような多発性硬化症薬剤への最初の暴露と同時の直前である。
【０１２０】
ここで使用される場合、「に基づく」は、（１）ここに記載された患者の特徴を評価し、決定し、又は測定し、（好ましくは治療を受けるのに適した患者を選択し）、（２）ここに記載された治療を与薬することを含む。
ＭＳの「症状」は、被験者によって経験され、ＭＳを示している構造、機能、又は感覚における任意の病的現象又は正常からの逸脱である。
【０１２１】
「多発性硬化症」は、ミエリンの進行性破壊によって特徴付けられる中枢神経系の慢性でしばしば身体障害性の疾患を意味する。ＭＳの４種の国際的に認められた型、つまり一次性進行型多発性硬化症（ＰＰＭＳ）、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）、二次性進行型多発性硬化症（ＳＰＭＳ）、及び進行性再発性多発性硬化症（ＰＲＭＳ）がある。
【０１２２】
ここで使用される「進行型多発性硬化症」は、一次性進行型多発性硬化症（ＰＰＭＳ）、二次性進行型多発性硬化症（ＳＰＭＳ）、及び進行型再発性多発性硬化症（ＰＲＭＳ）を意味する。幾つかの実施態様では、進行型多発性硬化症は、臨床的再発に起因させることができない＝６ヶ月の間持続する神経性機能の実証された不可逆的な喪失によって特徴付けられる。
【０１２３】
「一次性進行型多発性硬化症」又は「ＰＰＭＳ」は、再発と寛解が重なることが全くないその発症からの疾患の徐々の進行によって特徴付けられる。疾患活動性の安定状態の期間がある場合があり、良い日又は週と悪い日又は週がある場合がある。ＰＰＭＳは、発症が典型的には３０代後半か４０代であり、男性も女性と同様にそれを発症しやすく、最初の疾患活動はしばしば脊髄中においてであり、脳ではない点でＲＲＭＳ及びＳＰＭＳとは異なる。ＰＰＭＳはしばしば脳内に移動するが、ＲＲＭＳ又はＳＰＭＳよりも脳の部位を損傷することが少ない。例えば、ＰＰＭＳの人々は、ＲＲＭＳ又はＳＰＭＳの人々よりも認知性の問題を発症する場合が少ない。ＰＰＭＳは、ＭＲＩスキャンで炎症性（ガドリニウム増強）病変を示す場合が最も少ないＭＳのサブタイプである。疾患の一次性進行型は多発性硬化症の全ての人々の１０から１５％が罹患している。ＰＰＭＳは、McDonald等 Ann Neurol 50:121-7 (2001)における基準に従って定義されうる。ここで治療されるＰＰＭＳの患者は、通常はＰＰＭＳの高可能性又は確定診断の者である。
【０１２４】
「再発寛解型多発性硬化症」又は「ＲＲＭＳ」は、その間に新しい症状が現れ得、古いものが再び現れ又は悪化する再発（増悪としてもまた知られている）によって特徴付けられる。再発には、寛解の期間が続き、その間に、人は再発中に獲得した欠陥から完全に又は部分的に回復する。再発は何日か、何週間か又は何ヶ月か続き得、回復はゆっくりで、徐々に又は殆ど瞬間的でありうる。ＭＳを呈する人々の大部分は最初はＲＲＭＳと診断される。これは、典型的には、人々が２０代か３０代のときであるが、更に早い又は遅い診断も知られている。男性の２倍多い女性がＭＳのこのサブタイプを呈する。再発中、ミエリン、つまり中枢神経系（ＣＮＳ）の白質領域中の神経線維（ニューロン）の回りの保護遮蔽鞘が、体の自身の免疫系による炎症応答で損傷を受けうる。これは、ＣＮＳのどの領域が損傷を受けているかに応じてかなり変動する広範な神経性症状を引き起こす。再発の直後に、炎症反応が治まり、（オリゴデンドロサイトと呼ばれる）ＣＮＳ中のグリア細胞の特別なタイプが再ミエリン化（軸索の回りのミエリン鞘が修復されうるプロセス）を支援する。寛解の原因となりうるのはこの再ミエリン化である。ＲＲＭＳの患者のおよそ５０％が疾患の発症から１０年以内にＳＰＭＳに転換する。３０年後、この数字は９０％まで上昇する。どの時点においても、該疾患の再発寛解型はＭＳの全ての人々のおよそ５５％を占める。
【０１２５】
「二次性進行型多発性硬化症」又は「ＳＰＭＳ」は、重なりあった再発とマイナーな寛解とプラトーを伴うか伴わない臨床的神経性損傷の着実な進行によって特徴付けられる。ＳＰＭＳを発症する人々は、２０年から４０年以上程度続く場合があるＲＲＭＳの期間を過去に経験しているであろう。そこで生じる任意の再発と寛解の重なりは、時間の経過に従って徐々に収まる傾向がある。該疾患の二次性進行段階の発症から、能力障害が始まり、ＲＲＭＳ中の場合よりもより速く進行するが、進行はなお個人によってはかなり遅い場合がある。１０年後、ＲＲＭＳの人々の５０％がＳＰＭＳを発症した。２５から３０年までに、その数字は９０％まで上昇した。ＳＰＭＳはＲＲＭＳにおけるよりも低レベルの炎症病変形成を伴う傾向にあるが、疾患の全負荷は進行し続ける。どの時点においても、ＳＰＭＳは多発性硬化症の全ての人々のおよそ３０％を占める。
【０１２６】
「進行型再発性多発性硬化症」は「ＰＲＭＳ」と言い、再発と寛解が重なった臨床的神経性損傷の着実な進行によって特徴付けられる。再発の直後に有意な回復があるが、再発の間に症状の徐々の悪化がある。ＰＲＭＳは多発性硬化症の全ての人々のおよそ５％が罹患している。神経内科医にはＰＲＭＳがＰＰＭＳの異型であると信じている者がいる。
【０１２７】
「有効量」なる表現は、多発性硬化症を寛解させ又は治療するのに効果的である抗体（又は他の薬剤）の量を意味する。そのような有効量は、一般に、ＭＳの徴候、症状又は他の指標における改善、例えば再発率の低減、身体障害の防止、脳ＭＲＩ病変の数及び／又は体積の減少、時間を限った２５フィート歩行の改善、疾患無増悪期間を延長等の疾患進行の緩慢化又は遅延化（例えば総合障害度評価尺度、ＥＤＳＳを使用）を生じる。
【０１２８】
「抗体曝露」とは、約１−２０日の期間にわたって投与される一又は複数用量のここでの抗体への接触又は曝露を意味する。該用量は、この曝露期間にわたって一回で又は決まった時間又は不規則な時間に投与されうる。最初及びその後（例えば２回目又は３回目）の抗体曝露は、ここで詳述されるように互いに時間を隔てたものである。
【０１２９】
補助療法に対してここで用いられる「免疫抑制剤」という用語は、ここで治療される哺乳動物の免疫系を抑制し又はマスクするように作用する物質を意味する。これは、サイトカイン産生を抑制し、自己抗原発現をダウンレギュレート又は抑制する、あるいはＭＨＣ抗原をマスクする物質を含む。そのような薬剤の例は、２-アミノ-６-アリール-５-置換ピリミジン類(米国特許第４６６５０７７号参照)；非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）；ガンシクロビル、タクロリムス、糖質コルチコステロイド類、例えばコルチゾール又はアルドステロン、抗炎症剤、例えばシクロオキシゲナーゼ阻害剤、５-リポキシゲナーゼ阻害剤、又はロイコトリエンレセプターアンタゴニスト；プリンアンタゴニスト、例えばアザチオプリン又はミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）；アルキル化剤、例えばシクロホスファミド；ブロモクリプチン；ダナゾール；ダプソン；グルタルアルデヒド(米国特許第４１２０６４９号に記載されているように、ＭＨＣ抗原をマスクする)；ＭＨＣ抗原及びＭＨＣ断片に対する抗イディオタイプ抗体；シクロスポリンＡ；ステロイド類、例えばコルチコステロイド又は糖質コルチコステロイド又は糖質コルチコイドアナログ、例えばプレドニゾン、メチルプレドニゾン、及びデキサメタゾン；ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤、例えばメトトレキセート（経口又は皮下）；ヒドロキシクロロキン；スルファサラジン；レフルノミド；抗インターフェロン-α、-β、又は-γ抗体を含むサイトカイン又はサイトカインレセプターアンタゴニスト、抗腫瘍壊死因子-α抗体（インフリキシマブ又はアダリムマブ）；抗ＴＮＦ-αイムノアドヘシン（エタネルセプト）、抗腫瘍壊死因子-β抗体、抗インターロイキン-２抗体及び抗ＩＬ-２レセプター抗体；抗ＣＤ１１ａ及び抗ＣＤ１８抗体を含む抗ＬＦＡ-１抗体；抗Ｌ３Ｔ４抗体；異種抗リンパ球グロブリン；Ｐａｎ-Ｔ抗体、好ましくは抗ＣＤ３又は抗ＣＤ４／ＣＤ４ａ抗体；ＬＦＡ-３結合ドメインを含む可溶型ペプチド(１９９０年７月２６日に公開の国際公開第９０／０８１８７号)；ストレプトキナーゼ；ＴＧＦ-β；ストレプトドルナーゼ；宿主由来のＲＮＡ又はＤＮＡ；ＦＫ５０６；ＲＳ-６１４４３；デオキシスパガリン；ラパマイシイン；Ｔ細胞レセプター(Cohen等, 米国特許第５１１４７２１号)；Ｔ細胞レセプター断片(Offner等, Science, 251:430-432 (1991)；国際公開第９０／１１２９４号；Ianeway, Nature, 341: 482 (1989)；及び国際公開第９１／０１１３３号)；及びＴ１０Ｂ９等のＴ細胞レセプター抗体(欧州特許出願公開第３４０１０９号)を含む。
【０１３０】
ここで使用される「細胞傷害剤」なる用語は、細胞の機能を阻害し又は防ぎ、及び／又は細胞の破壊をもたらす物質を意味する。この用語は、放射性同位体(例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２及びＬｕの放射性同位体)、化学療法剤、及び細菌、真菌、植物又は動物起源の酵素活性毒素又は小分子毒素などの毒素、又はそれらの断片を含むものである。
【０１３１】
「化学療法剤」は、癌の治療に有用な化学的化合物である。化学療法剤の例は、チオテパ及びCYTOXAN(登録商標)シクロホスファミドのようなアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファンのようなスルホン酸アルキル類；ベンゾドーパ(benzodopa)、カルボコン、メツレドーパ(meturedopa)、及びウレドーパ(uredopa)のようなアジリジン類；アルトレートアミン(altretamine)、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド(triethylenethiophosphaoramide)及びトリメチローロメラミン(trimethylolomelamine)を含むエチレンイミン類及びメチラメラミン類；アセトゲニン(特にブラタシン及びブラタシノン)；カンプトテシン(合成アナログトポテカンを含む)；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ-１０６５(そのアドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシン合成アナログを含む)；クリプトフィシン(特にクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８)；ドラスタチン；ドュオカルマイシン(合成アナログ、ＫＷ-２１８９及びＣＢ１-ＴＭ１を含む)；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチン；スポンジスタチン；クロラムブシル、クロルナファジン(chlornaphazine)、クロロホスファミド(cholophosphamide)、エストラムスチン、イフォスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン(novembichin)、フェネステリン(phenesterine)、プレドニムスチン(prednimustine)、トロフォスファミド(trofosfamide)、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン(chlorozotocin)、フォテムスチン(fotemustine)、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチンなどのニトロソウレア；抗生物質、例えばエネジイン抗生物質(例えば、カリケアマイシン(calicheamicin)、特にカリケアマイシンγ１Ｉ及びカリケアマイシンωＩ１(例えばAgnew, Chem Intl. Ed. Engl., 33:183-186(1994)参照)；ダイネマイシン(dynemicin)Ａを含むダイネマイシン；ビスホスホナート、例えばクロドロネート；エスペラマイシン；並びにネオカルチノスタチン発色団及び関連する色素タンパクエネジイン抗生物質発色団)、アクラシノマイシン(aclacinomysins)、アクチノマイシン、オースラマイシン(authramycin)、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン(cactinomycin)、カラビシン(carabicin)、カルミノマイシン、カルジノフィリン(carzinophilin)、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン(detorbicin)、６-ジアゾ-５-オキソ-Ｌ-ノルロイシン、ADRIAMYCIN(登録商標)ドキソルビシン(モルホリノ-ドキソルビシン、シアノモルホリノ-ドキソルビシン、２-ピロリノ-ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシンを含む)、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マーセロマイシン(marcellomycin)、マイトマイシンＣのようなマイトマイシン、マイコフェノール酸(mycophenolic acid)、ノガラマイシン(nogalamycin)、オリボマイシン(olivomycins)、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン(potfiromycin)、ピューロマイシン、ケラマイシン(quelamycin)、ロドルビシン(rodorubicin)、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン(tubercidin)、ウベニメクス、ジノスタチン(zinostatin)、ゾルビシン(zorubicin)；代謝拮抗剤、例えばメトトレキセート及び５-フルオロウラシル(５-ＦＵ)；葉酸アナログ、例えばデノプテリン(denopterin)、メトトレ��セート、プテロプテリン(pteropterin)、トリメトレキセート(trimetrexate)；プリンアナログ、例えばフルダラビン(fludarabine)、６-メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジンアナログ、例えばアンシタビン、アザシチジン(azacitidine)、６-アザウリジン(azauridine)、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン(enocitabine)、フロキシウリジン(floxuridine)；アンドロゲン、例えばカルステロン、ドロモスタノロンプロピオナート、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎剤、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸リプレニッシャー(replenisher)、例えばフロリン酸(frolinic acid)；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン(amsacrine)；ベストラブシル(bestrabucil)；ビサントレン(bisantrene)；エダトラキセート(edatraxate)；デフォファミン(defofamine)；デメコルシン(demecolcine)；ジアジコン(diaziquone)；エルフォルニチン(elfornithine)；酢酸エリプチニウム(elliptinium)；エトグルシド(etoglucid)；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン(lonidamine)；メイタンシノイド(maytansinoid)、例えばメイタンシン(maytansine)及びアンサミトシン(ansamitocine)；ミトグアゾン(mitoguazone)；ミトキサントロン；モピダモール(mopidamol)；ニトラクリン(nitracrine)；ペントスタチン；フェナメット(phenamet)；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２-エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ(登録商標)多糖複合体(JHS Natural Products, Eugene, OR)；ラゾキサン(razoxane)；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム(spirogermanium)；テニュアゾン酸(tenuazonic acid)；トリアジコン(triaziquone)；２,２',２''-トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン類(特にＴ-２毒素、ベラクリン(verracurin)Ａ、ロリジン(roridine)Ａ及びアングイジン(anguidine))；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン(mannomustine)；ミトブロニトール；ミトラクトール(mitolactol)；ピポブロマン(pipobroman)；ガシトシン(gacytosine)；アラビノシド(「Ａｒａ-Ｃ」)；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド類、例えばTAXOL(登録商標)パクリタキセル（Bristol- Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.）、パクリタキセルのABRAXANETMクレモフォー無添加アルブミン操作ナノ粒子製剤（American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Illinois）、及びTAXOTERE(登録商標)ドキセタキセル（Rhone-Poulenc Rorer, Antony, France）；クロランブシル；GEMZAR(登録商標)ゲムシタビン；６-チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキセート；プラチナアナログ、例えばシスプラチン及びカルボプラチン；ビンブラスチン；白金；エトポシド(ＶＰ-１６)；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；NAVELBINE(登録商標)ビノレルビン；ノバントロン(novantrone)；テニポシド；エダトレキセート；ダウノマイシン；アミノプテリン；キセローダ；イバンドロナート(ibandronate)；ＣＰＴ-１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチロールニチン(ＤＭＦＯ)；レチノイン酸などのレチノイド；カペシタビン；及び上述したものの何れかの薬学的に許容可能な塩、酸又は誘導体を含む。
【０１３２】
またこの定義に含まれるものは、腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害するように働く抗ホルモン剤、例えばタモキシフェン(NOLVADEX(登録商標)タモキシフェンを含む)、ラロキシフェン(raloxifene)、ドロロキシフェン(droloxifene)、４-ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン(trioxifene)、ケオキシフェン(keoxifene)、ＬＹ１１７０１８、オナプリストーン(onapristone)、及びFARESTONトレミフェンを含む抗エストロゲン及び選択的エストロゲン受容体調節因子(ＳＥＲＭ)；例えば４(５)-イミダゾール類、アミノグルテチミド、MEGASE(登録商標)メゲストール酢酸、AROMASIN(登録商標)エキセメスタン(exemestane)、フォルメスタン、ファドロゾール、RIVISOR(登録商標)ボロゾール、ＦＥＭＡＲＡ(登録商標)レトロゾール、及びARIMIDEX(登録商標)アナストロゾールなどの、副腎のエストロゲン産物を制御する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼインヒビター；及び抗アンドロゲン類、例えばフルタミド(flutamide)、ニルタミド(nilutamide)、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリン；並びにトロキサシタビン(１,３-ジオキソランヌクレオシドシトシンアナログ)；アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの、例えばＰＫＣ-α、Ｒａｆ及びＨ-Ｒａｓ；ワクチン、例えば遺伝子療法ワクチン、例えばALLOVECTIN(登録商標)ワクチン、LEUVECTIN(登録商標)ワクチン、及びVAXID(登録商標)ワクチン；PROLEUKIN(登録商標)ｒＩＬ-２；LURTOTECAN(登録商標)トポイソメラーゼ１インヒビター；ABARELIX(登録商標)ｒｍＲＨ；及び上記のものの製薬的に許容可能な塩、酸又は誘導体を含む。
【０１３３】
「サイトカイン」なる用語は、一つの細胞集団から放出されるタンパク質であって、他の細胞に対して細胞間メディエータとして作用するものの包括的な用語である。このようなサイトカインの例は、リンホカイン、モノカイン；ＩＬ-１、ＩＬ-１ａ、ＩＬ-２、ＩＬ-３、ＩＬ-４、ＩＬ-５、ＩＬ-６、ＩＬ-７、ＩＬ-８、ＩＬ-９、ＩＬ-１１、ＩＬ-１２、ＩＬ-１５等のインターロイキン(ＩＬ)、腫瘍壊死因子、例えばＴＮＦ-α又はＴＮＦ-β、及びＬＩＦ及びキットリガンド(ＫＬ)を含む他のポリペプチド因子である。ここで使用される場合、サイトカインなる用語は天然源由来あるいは組換え細胞培養物由来のタンパク質及び天然配列サイトカインの生物学的に活性な等価物、例えば合成して産生された小分子体及び製薬的に受容可能な誘導体及びその塩を含む。
【０１３４】
「ホルモン」なる用語は通常管を有する腺性器官によって分泌されるポリペプチドホルモンを意味する。ホルモンに含まれるものは、例えば、成長ホルモン、例えばヒト成長ホルモン、Ｎ-メチオニルヒト成長ホルモン、及びウシ成長ホルモン；副甲状腺ホルモン；チロキシン；インスリン；プロインスリン；リラクシン；プロリラクシン；卵胞刺激ホルモン(ＦＳＨ)、甲状腺刺激ホルモン(ＴＳＨ)、及び黄体形成ホルモン(ＬＨ)のような糖タンパク質ホルモン；プロラクチン、胎盤ラクトゲン、マウス性腺刺激ホルモン関連ペプチド；インヒビン；アクチビン；ミュラー阻害物質；及びトロンボポエチンである。ここで使用される場合、ホルモンなる用語は、天然源由来又は組換え細胞培養由来のタンパク質及び天然配列ホルモンの生物学的に活性な均等物、例えば合成的に産生される小分子体及びその薬学的に許容可能な誘導体及び塩を含む。
【０１３５】
「増殖因子」なる用語は増殖を促進するタンパク質を意味し、例えば、肝増殖因子；線維芽細胞増殖因子；血管内皮増殖因子；神経増殖因子、例えばＮＧＦ-β；血小板由来増殖因子；トランスフォーミング増殖因子(ＴＧＦ)、例えばＴＧＦ-α及びＴＧＦ-β；インスリン様増殖因子-Ｉ及び-ＩＩ；エリスロポエチン(ＥＰＯ)；骨誘導因子；インターフェロン、例えばインターフェロン-α、-β、及び-γ；及びコロニー刺激因子(ＣＳＦ)、例えばマクロファージ-ＣＳＦ(Ｍ-ＣＳＦ)、顆粒球-マクロファージ-ＣＳＦ(ＧＭ-ＣＳＦ)及び顆粒球-ＣＳＦ(Ｇ-ＣＳＦ)などがある。ここで使用される場合、増殖因子なる用語は、天然源由来あるいは組換え細胞培養物由来のタンパク質及び天然配列増殖因子の生物学的に活性な均等物、例えば合成して産生された小分子体及びその薬学的に許容可能な誘導体及び塩を含む。
【０１３６】
「インテグリン」なる用語は、細胞の細胞外基質への結合と応答の両方をさせるレセプタータンパク質であり、創傷治癒、細胞分化、腫瘍細胞のホーミング及びアポトーシスなどの様々な細胞性機能に関与するものを表す。これらは細胞-細胞外基質及び細胞間相互作用に関与する細胞接着レセプターの大きなファミリーの一部である。機能的なインテグリンは、非共有的に結合しているα及びβと呼ばれる２つの膜貫通性糖タンパク質サブユニットからなる。βサブユニットにおけるように、αサブユニットは全て互いに幾らかの相同性がある。レセプターは常に一つのα鎖と一つのβ鎖を含む。例は、α６β１、α３β１、α７β１、ＬＦＡ-１、α４インテグリン等である。ここで使用される場合、インテグリンなる用語は、天然源由来あるいは組換え細胞培養物由来のタンパク質及び天然配列インテグリンの生物学的に活性な均等物、例えば合成して産生された小分子体及びその薬学的に許容可能な誘導体及び塩を含む。
【０１３７】
ここでの「インテグリンアンタゴニスト又は抗体」の例は、ＬＦＡ-１抗体、例えばジェネンテックから市販されているエファリズマブ(RAPTIVA(登録商標))；Biogen Idec/Elan Pharmaceuticals, Inc.から入手可能なナタリズマブ(TYSABRI(登録商標))のようなα４インテグリン抗体；ジアザ環状フェニルアラニン誘導体（国際公開第２００３／８９４１０号）；フェニルアラニン誘導体（国際公開第２００３／７０７０９号、国際公開第２００２／２８８３０号、国際公開第２００２／１６３２９号及び国際公開第２００３／５３９２６号）；フェニルプロピオン酸誘導体（国際公開第２００３／１０１３５号）；エナミン誘導体（国際公開第２００１／７９１７３号）；プロパン酸誘導体（国際公開第２０００／３７４４４）；アルカン酸誘導体（国際公開第２０００／３２５７５号）；置換フェニル誘導体（米国特許第６６７７３３９号及び同第６３４８４６３号）；芳香族アミン誘導体（米国特許第６３６９２２９号）；及びＡＤＡＭディスインテグリンドメインポリペプチド（米国特許出願公開第２００２／００４２３６８号）、αβ３インテグリンに対する抗体（欧州特許出願公開第６３３９４５号）；アザ架橋二環式アミノ酸誘導体（国際公開第２００２／０２５５６号）等を含む。
【０１３８】
ここでの目的に対して、「腫瘍壊死因子α(ＴＮＦ-α)」とは、Pennica等, Nature, 312:721 (1984)又はAggarwal等, JBC, 260:2345 (1985)に記載のアミノ酸配列を含有するヒトＴＮＦα分子を意味する。
【０１３９】
ここでの「ＴＮＦαインヒビター」は、一般的にはＴＮＦαへの結合とその活性を中和することを通じてＴＮＦαの生物学的活性をある程度阻害する薬剤である。ここで考慮されるＴＮＦインヒビターの例は、エタネルセプト(ＥＮＢＲＥＬ(登録商標))、インフリキシマブ(ＲＥＭＩＣＡＤＥ(登録商標))及びアダリムマブ(ＨＵＭＩＲＡＴＭ)である。
【０１４０】
「疾患変更性抗リウマチ剤」又は「ＤＭＡＲＤ」の例には、ヒドロキシクロロキノン、スルファサラジン、メトトレキセート、レフルノミド、エタネルセプト、インフリキシマブ(プラス経口及び皮下用メトトレキセート)、アザチオプリン、Ｄ-ペニシラミン、ゴールド(経口)、ゴールド(筋肉内)、ミノサイクリン、シクロスポリン、ブドウ球菌プロテインＡ免疫吸着で、その塩及び誘導体を含むものなどがある。
【０１４１】
「非ステロイド系抗炎症薬」又は「ＮＳＡＩＤ」の例は、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、スリンダク、トルメチンで、その塩及び誘導体を含むものなどである。
【０１４２】
「副腎皮質ステロイド」は、天然に生じる副腎皮質ステロイドの効果を模倣するかあるいは増強するステロイドの一般的な化学構造を有する数種の合成又は天然に生じる物質の何か一つを指す。合成副腎皮質ステロイドの例は、プレドニゾン、プレドニゾロン(メチルプレドニゾロンを含む)、デキサメタゾン、グルココルチコイド及びベタメタゾンを含む。
【０１４３】
「パッケージ挿入物」は、効能、用途、服用量、投与、配合禁忌、パッケージされている製品と併用される他の治療薬、及び／又はそのような治療薬の使用に関する警告等についての情報を含む、治療薬の商業的包装に慣習的に含められる指示書を指すために使用される。
「ラベル」はここではバイアルのような容器及びパッケージ挿入物を含む薬学的製剤の商業的パッケージ、並びに他のタイプのパッケージに常套的に含められる情報を指すためにここで使用される。
【０１４４】
ここでの値又はパラメータの「約」という言及は、その値又はパラメータ自体に対する変動を含み（また記述）する。例えば、「約Ｘ」という記載は「Ｘ」の記述を含む。
ここで使用される場合及び添付の特許請求の範囲では、単数形「ａ」、「又は(or)」及び「その(the)」は、文脈が明らかに他の意味を示していない限り、複数の参照対象を含む。ここに記載された発明の態様及び変形例は、態様及び変形例「からなる」及び／又は「から本質的になる」ことを含む。
【０１４５】
ＩＩ．治療方法
本発明は、患者における進行型多発性硬化症を治療する方法であって、有効量の抗ＣＤ２０抗体を患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１４６】
幾つかの実施態様では、本発明は、有効量の抗ＣＤ２０抗体を患者に投与することを含む患者における進行型多発性硬化症を治療する方法であって、治療が、（ａ）約５５歳未満の年齢、（ｂ）一又は複数のガドリニウム染色病変、（ｃ）治療開始前の２年にわたる総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）において少なくとも約１ポイントの増加、及び（ｄ）約５ポイントより大きい多発性硬化症重症度スコア（ＭＳＳＳ）からなる群から選択される一又は複数の特性を有する患者に基づく方法を提供する。
【０１４７】
幾つかの実施態様では、本発明は、（ａ）約５５歳未満の年齢、（ｂ）一又は複数のガドリニウム染色病変、（ｃ）治療開始前の２年にわたる総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）において少なくとも約１ポイントの増加、及び（ｄ）約５ポイントより大きい多発性硬化症重症度スコア（ＭＳＳＳ）からなる群から選択される一又は複数の特性を有することが患者に見いだされた場合の患者における進行型多発性硬化症を治療する方法であって、治療が有効量の抗ＣＤ２０抗体を患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１４８】
幾つかの実施態様では、本発明は、患者に有効量の抗ＣＤ２０抗体を投与することを含む患者における進行型多発性硬化症の治療方法であって、該患者が治療開始時に、（ａ）約５５歳未満の年齢、（ｂ）一又は複数のガドリニウム染色病変、（ｃ）治療開始前の２年にわたる総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）において少なくとも約１ポイントの増加、及び（ｄ）約５ポイントより大きい多発性硬化症重症度スコア（ＭＳＳＳ）からなる群から選択される一又は複数の特性を有し、年齢、ガドリニウム染色病変、治療開始前の２年にわたるＥＤＳＳの増加、ＭＳＳＳ、又はその組合せが、患者が抗ＣＤ２０抗体での治療に応答することを示す方法を提供する。
【０１４９】
幾つかの実施態様では、本発明は、進行型多発性硬化症の治療方法であって、（ａ）（ｉ）約５５歳未満の年齢、（ｉｉ）一又は複数のガドリニウム染色病変、（ｉｉｉ）治療開始前の２年にわたる総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）において少なくとも約１ポイントの増加、及び（ｉｖ）約５ポイントより大きい多発性硬化症重症度スコア（ＭＳＳＳ）からなる群から選択される一又は複数の特性を有する患者を選択し；（ｂ）このようにして選択された患者に有効量の抗ＣＤ２０抗体を投与することを含む方法を提供する。
【０１５０】
幾つかの実施態様では、本発明は、患者に有効量の抗ＣＤ２０抗体を投与することを含む患者における進行型多発性硬化症の治療方法を提供し、ここで、（ａ）約５５歳未満の年齢、（ｂ）一又は複数のガドリニウム染色病変、（ｃ）治療開始前の２年にわたる総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）において少なくとも約１ポイントの増加、及び（ｄ）約５ポイントより大きい多発性硬化症重症度スコア（ＭＳＳＳ）からなる群から選択される一又は複数の特性が、治療を受ける患者を選択するための基礎として使用され、ここで、該治療が有効量の抗ＣＤ２０抗体を患者に投与することを含む。
【０１５１】
本発明は、患者における多発性硬化症の治療方法において、有効量のオクレリズマブを患者に投与して、約０．３から約４．０グラムの間の初期のオクレリズマブ暴露と、続く約０．３から約４．０グラムの間の第二のオクレリズマブ暴露をもたらすことを含み、第二の暴露が、初期の暴露から約１６から６０週までにはもたらされず、オクレリズマブの各暴露は、オクレリズマブの一又は二の用量として患者にもたらされる方法を更に提供する。幾つかの実施態様では、初期のオクレリズマブ暴露は約０．６グラムである。幾つかの実施態様では、第二のオクレリズマブ暴露は約０．６グラムである。 幾つかの実施態様では、第二の暴露は、初期の暴露の約２４週から投与される。幾つかの実施態様では、オクレリズマブ暴露の一又は複数がオクレリズマブの一投与量として患者にもたらされる。幾つかの実施態様では、オクレリズマブ暴露の一又は複数がオクレリズマブの二用量として患者にもたらされる。幾つかの実施態様では、オクレリズマブの二用量は約０．３グラムのオクレリズマブを含む。
【０１５２】
本発明は、抗ＣＤ２０抗体治療に対する進行型多発性硬化症の患者の応答性を評価し、及び／又は予測する方法をまた提供する。
【０１５３】
幾つかの実施態様では、本発明は、進行型多発性硬化症の患者が抗ＣＤ２０抗体での治療に応答するかどうかを評価する方法であって、（ａ）約５５歳未満の年齢、（ｂ）一又は複数のガドリニウム染色病変、（ｃ）治療開始前の２年にわたる総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）において少なくとも約１ポイントの増加、及び（ｄ）約５ポイントより大きい多発性硬化症重症度スコア（ＭＳＳＳ）からなる群から選択される一又は複数の特性を評価することを含み、患者における該特性の一又は複数が、患者が該治療に対して応答性であることを示す方法を提供する。
【０１５４】
幾つかの実施態様では、本発明は、進行型多発性硬化症の患者が抗ＣＤ２０抗体での治療に応答するかどうかを評価する方法であって、（ａ）（ｉ）約５５歳未満の年齢、（ｉｉ）一又は複数のガドリニウム染色病変、（ｉｉｉ）治療開始前の２年にわたる総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）において少なくとも約１ポイントの増加、及び（ｉｖ）約５ポイントより大きい多発性硬化症重症度スコア（ＭＳＳＳ）からなる群から選択される一又は複数の特性を評価し；（ｂ）患者が該治療に応答性であることを決定するためのアルゴリズムを実行し；（ｃ）試験されている患者に特異的な結果を記録することを含む方法を提供する。
【０１５５】
幾つかの実施態様では、本発明は、患者における進行型多発性硬化症を治療する方法であって、（ａ）（ｉ）約５５歳未満の年齢、（ｉｉ）一又は複数のガドリニウム染色病変、（ｉｉｉ）治療開始前の２年にわたる総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）において少なくとも約１ポイントの増加、及び（ｉｖ）約５ポイントより大きい多発性硬化症重症度スコア（ＭＳＳＳ）からなる群から選択される一又は複数の特性を評価し、ここで、患者が、（ｉ）約５５歳未満の年齢、（ｉｉ）一又は複数のガドリニウム染色病変、（ｉｉｉ）治療開始前の２年にわたる総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）において少なくとも約１ポイントの増加、及び（ｉｖ）約５ポイントより大きい多発性硬化症重症度スコア（ＭＳＳＳ）からなる群から選択される一又は複数の特性を有する患者に基づく治療に対して選択され；（ｂ）該選択された患者に有効量の抗ＣＤ２０抗体を投与することによって該選択された患者を治療することを含む方法を提供する。
【０１５６】
幾つかの実施態様では、本発明は、進行型多発性硬化症の患者及び／又は患者集団のための治療法を選択する方法であって、（ａ）（ｉ）約５５歳未満の年齢、（ｉｉ）一又は複数のガドリニウム染色病変、（ｉｉｉ）治療開始前の２年にわたる総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）において少なくとも約１ポイントの増加、及び（ｉｖ）約５ポイントより大きい多発性硬化症重症度スコア（ＭＳＳＳ）からなる群から選択される一又は複数の特性を評価し；（ｂ）患者又は患者集団が、（ｉ）約５５歳未満の年齢、（ｉｉ）一又は複数のガドリニウム染色病変、（ｉｉｉ）治療開始前の２年にわたる総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）において少なくとも約１ポイントの増加、及び（ｉｖ）約５ポイントより大きい多発性硬化症重症度スコア（ＭＳＳＳ）からなる群から選択される一又は複数の特性を有するならば治療に対して抗ＣＤ２０抗体を選択することを含む方法を提供する。
【０１５７】
幾つかの実施態様では、本発明は、進行型多発性硬化症の患者が抗ＣＤ２０抗体に応答するかどうかを予測する方法であって、（ａ）約５５歳未満の年齢、（ｂ）一又は複数のガドリニウム染色病変、（ｃ）治療開始前の２年にわたる総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）において少なくとも約１ポイントの増加、及び（ｄ）約５ポイントより大きい多発性硬化症重症度スコア（ＭＳＳＳ）からなる群から選択される一又は複数の特性を評価することを含み、それによって、年齢、ガドリニウム染色病変、治療開始前の２年にわたるＥＤＳＳの増加、ＭＳＳＳ、又はその組合せが、患者が抗ＣＤ２０抗体に応答することを示す方法を提供する。
【０１５８】
幾つかの実施態様では、本発明は、抗ＣＤ２０抗体治療に応答する可能性のある進行型多発性硬化症の患者を同定する方法であって、（ａ）（ｉ）約５５歳未満の年齢、（ｉｉ）一又は複数のガドリニウム染色病変、（ｉｉｉ）治療開始前の２年にわたる総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）において少なくとも約１ポイントの増加、及び（ｉｖ）約５ポイントより大きい多発性硬化症重症度スコア（ＭＳＳＳ）からなる群から選択される一又は複数の特性を評価し；（ｂ）（ｉ）約５５歳未満の年齢、（ｉｉ）一又は複数のガドリニウム染色病変、（ｉｉｉ）治療開始前の２年にわたる総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）において少なくとも約１ポイントの増加、及び（ｉｖ）約５ポイントより大きい多発性硬化症重症度スコア（ＭＳＳＳ）からなる群から選択される一又は複数の特性を有する患者を同定することを含む方法を提供する。
【０１５９】
ここに記載された治療し、応答性を評価し、及び／又は予測する方法の何れかの幾つかの実施態様では、患者は、（ａ）約５５歳未満の年齢、（ｂ）一又は複数のガドリニウム染色病変、及び（ｃ）治療開始前の２年にわたる総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）において少なくとも約１ポイントの増加からなる群から選択される一又は複数の特性を有している。
【０１６０】
ここに記載された応答性を評価し及び／又は予測する方法の何れかの幾つかの実施態様では、方法は患者にアドバイスをすることを更に含む。
【０１６１】
ここに記載された治療し、応答性を評価し、及び／又は予測する方法の何れかの幾つかの実施態様では、患者は、（ａ）約５５歳未満の年齢、（ｂ）一又は複数のガドリニウム染色病変、及び（ｃ）治療開始前の２年にわたる総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）において少なくとも約１ポイントの増加、及び（ｄ）約５ポイントより大きい多発性硬化症重症度スコア（ＭＳＳＳ）からなる群から選択される一又は複数の特性を有している。ここに記載された治療し、応答性を評価し、及び／又は予測する方法の何れかの幾つかの実施態様では、患者は、（ａ）約５５歳未満の年齢、（ｂ）一又は複数のガドリニウム染色病変、及び（ｃ）治療開始前の２年にわたる総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）において少なくとも約１ポイントの増加、及び（ｄ）約５ポイントより大きい多発性硬化症重症度スコア（ＭＳＳＳ）からなる群から選択される二つの特性を有している。幾つかの実施態様では、患者は、（ａ）約５５歳未満の年齢、（ｂ）一又は複数のガドリニウム染色病変、及び（ｃ）治療開始前の２年にわたるＥＤＳＳにおいて少なくとも約１ポイントの増加からなる群から選択される三つの特性を有している。幾つかの実施態様では、患者は、（ａ）約５５歳未満の年齢、（ｂ）一又は複数のガドリニウム染色病変、及び（ｃ）治療開始前の２年にわたる総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）において少なくとも約１ポイントの増加、及び（ｄ）約５ポイントより大きい多発性硬化症重症度スコア（ＭＳＳＳ）を有している。
【０１６２】
ここに記載された治療し、応答性を評価し、及び／又は予測する方法の何れかの幾つかの実施態様では、進行型多発性硬化症は一次性進行型多発性硬化症である。幾つかの実施態様では、進行型多発性硬化症は二次性進行型多発性硬化症である。幾つかの実施態様では、進行型多発性硬化症は進行性再発性多発性硬化症である。幾つかの実施態様では、患者及び／又は患者集団は治療開始の際は再発寛解型多発性硬化症と診断されていない。
【０１６３】
ここに記載された治療し、応答性を評価し、及び／又は予測する方法の何れかの幾つかの実施態様では、患者及び／又は患者集団は、試料中に炎症のエビデンスを更に有している。炎症のエビデンスは、炎症の一又は複数の徴候を評価することによって示される。試料は炎症を評価するのに適した試料でありうる。幾つかの実施態様では、試料は組織又は体液である。幾つかの実施態様では、体液試料は脳脊髄液試料である。幾つかの実施態様では、炎症のエビデンスは、上昇したＩｇＧインデックスによって示される。幾つかの実施態様では、炎症のエビデンスは、等電点電気泳動によって検出されるＩｇＧオリゴクローナルバンドによって示される。幾つかの実施態様では、炎症のエビデンスはＭＲＩによって検出される。幾つかの実施態様では、炎症のエビデンスは、Ｇｄ亢進病変又はＴ２病変の存在によって検出される。炎症のエビデンスを評価する他の方法は当該分野で知られている。
【０１６４】
ここに記載された治療し、応答性を評価し、及び／又は予測する方法の何れかの幾つかの実施態様では、患者及び／又は患者集団は、ある期間にわたるＥＤＳＳの変化によって特徴付けられる。幾つかの実施態様では、患者及び／又は患者集団は、抗ＣＤ２０抗体での治療を開始する前の２年にわたるＥＤＳＳの少なくとも約１ポイント、１．２５ポイント、１．５ポイント、１．７５ポイント、２ポイント、２．２５ポイント、２．５ポイント、２．７５ポイント、又は３ポイントの何れかの増加によって特徴付けられる。幾つかの実施態様では、ＥＤＳＳの増加は、治療開始前の２年にわたるＥＤＳＳの少なくとも約１．５ポイントの増加である。幾つかの実施態様では、治療開始前の２年にわたるＥＤＳＳの増加は再発に起因するものではない。幾つかの実施態様では、患者及び／又は患者集団は、約５年、６年、７年、８年、９年、１０年、１１年、１２年、１３年、１４年、１５年、１６年、１７年、１８年、１９年、又は２０年の何れか未満の間に約５．０を越えるＥＤＳＳを有していたことによって特徴付けられる。幾つかの実施態様では、患者及び／又は患者集団は、約１５年未満の間に約５．０を越えるＥＤＳＳを有していたことによって特徴付けられる。幾つかの実施態様では、患者及び／又は患者集団は、約５年、６年、７年、８年、９年、１０年、１１年、１２年、１３年、１４年、又は１５年の何れか未満の間に約５．０以下のＥＤＳＳを有していたことによって特徴付けられる。幾つかの実施態様では、患者及び／又は患者集団は、約１０年未満の間に約５．０以下のＥＤＳＳを有していたことによって特徴付けられる。
【０１６５】
ここに記載された治療し、応答性を評価し、及び／又は予測する方法の何れかの幾つかの実施態様では、患者及び／又は患者集団は、約１．５ポイントから７ポイント、１．５ポイントから６．５ポイント、２ポイントから６．５ポイント、又は３ポイントから６．５ポイントの何れかの間のＥＤＳＳを有していることによって特徴付けられる。幾つかの実施態様では、患者及び／又は患者集団は、約３．０から約６．５の間の治療開始時のＥＤＳＳを有していることによって特徴付けられる。
【０１６６】
ここに記載された治療し、応答性を評価し、及び／又は予測する方法の何れかの幾つかの実施態様では、患者及び／又は患者集団は、約６、７、８、又は９の何れかよりも多いＭＳＳＳを有していることによって特徴付けられる。ここに記載された治療し、応答性を評価し、及び／又は予測する方法の何れかの幾つかの実施態様では、患者及び／又は患者集団は、約９より多いＭＳＳＳを有していることによって特徴付けられる。
【０１６７】
ここに記載された治療し、応答性を評価し、及び／又は予測する方法の何れかの幾つかの実施態様では、患者及び／又は患者集団は、治療開始前の２年以内に二回以上の再発を有することによって更に特徴付けられる。幾つかの実施態様では、患者及び／又は患者集団は、治療開始前の２年以内に２回の再発、３回の再発、４回の再発、又は５回の再発の何れかを有することによって更に特徴付けられる。
【０１６８】
ここに記載された治療し、応答性を評価し、及び／又は予測する方法の何れかの幾つかの実施態様では、患者及び／又は患者集団は年齢によって特徴付けられる。幾つかの実施態様では、患者及び／又は患者集団は、約５５歳、５４歳、５３歳、５２歳、５１歳、又は５０歳の何れか未満の年齢を有することによって特徴付けられる。幾つかの実施態様では、患者及び／又は患者集団は約５１歳未満の年齢を有することによって特徴付けられる。
【０１６９】
ここに記載された治療し、応答性を評価し、及び／又は予測する方法の何れかの幾つかの実施態様では、治療は確認された疾患無増悪期間を減少させる。幾つかの実施態様では、確認された疾患進行は、約４週、８週、１２週、１６週、２０週、２４週、２８週、又は３２週の何れかの間、維持されるＥＤＳＳの増加である。幾つかの実施態様では、確認された疾患進行は、１２週間維持されるＥＤＳＳの増加である。幾つかの実施態様では、確認された疾患進行は、２４週間維持されるＥＤＳＳの増加である。
【０１７０】
ここに記載された治療し、応答性を評価し、及び／又は予測する方法の何れかの幾つかの実施態様では、抗ＣＤ２０抗体は、ａ）配列番号：１０、配列番号：１１、及び配列番号：１２を含む重鎖可変領域と、ｂ）配列番号：４、配列番号：５、及び配列番号：６を含む軽鎖可変領域とを含む。ここに記載された方法の何れかの幾つかの実施態様では、抗ＣＤ２０抗体はオクレリズマブである。ここに記載された方法の何れかの幾つかの実施態様では、抗ＣＤ２０抗体はリツキシマブである。ここに記載された方法の何れかの幾つかの実施態様では、抗ＣＤ２０抗体はオファツムマブである。ここに記載された方法の何れかの幾つかの実施態様では、抗ＣＤ２０抗体はＴＲＵ−０１５又はＳＢＩ−０８７である。ここに記載された方法の何れかの幾つかの実施態様では、抗ＣＤ２０抗体はＧＡ１０１である。ここに記載された方法の何れかの幾つかの実施態様では、抗ＣＤ２０抗体はｈＡ２０である。
【０１７１】
ここに記載された方法は、ここに記載された実施態様の任意の組合せを包含しうる。例えば、該方法は、患者が（ａ）約５５歳未満の年齢と（ｂ）一又は複数のガドリニウム染色病変を有する治療及び評価及び／又は予測方法を含む。
【０１７２】
ＩＩＩ．用量
ここに記載された方法又は製造品の何れかの幾つかの実施態様によれば、該方法又は指示書は、有効量の抗ＣＤ２０抗体を多発性硬化症患者に投与することを含み、約０．３から約４グラム（好ましくは約０．３から約１．５グラム、例えば約０．６グラム又は約１．０グラム）の初期の抗体暴露と、続く約０．３から約４グラム（好ましくは約０．３から約１．５グラム、例えば約０．６グラム又は約１．０グラム）の第二の抗体暴露をもたらし、該第二の抗体暴露が、初期の抗体暴露から約１６から約６０週までにはもたらされない。本発明の目的に対して、第二の抗体暴露は、最初の抗体暴露後の抗ＣＤ２０抗体で患者を治療する次の機会であり、最初の暴露と第二の暴露との間に介在する抗ＣＤ２０抗体治療又は暴露はない。幾つかの実施態様では、初期の抗体暴露及び／又は第二抗体暴露は、約０．３グラム、０．４グラム、０．５グラム、０．６グラム、０．７グラム、０．８グラム、０．９グラム、又は１．０グラムの何れかである。
【０１７３】
初期及び第二又は続く抗体暴露間の間隔は、初期抗体暴露の第一又は第二用量の何れかから測定することができるが、幾つかの実施態様では、初期の抗体暴露の第一用量から測定できる。
【０１７４】
幾つかの実施態様では、抗体暴露はおよそ２４週又は６ヶ月離れており、又はおよそ４８週又は１２ヶ月離れている。
【０１７５】
一実施態様では、第二抗体暴露は、最初の暴露から約２０から約３０週までもたらされず、場合によっては約０．３から約４グラム（好ましくは約０．３から約１．５グラム）の第三の抗体暴露が続き、第三の暴露は、最初の暴露から約４０から６０週（好ましくは約４６から５４週）までは投与されず、ついで、幾つかの実施態様では、最初の暴露から少なくとも約７０−７５週までは更なる抗体暴露はもたらされない。幾つかの実施態様では、第三の抗体暴露は約０．３グラム、０．４グラム、０．５グラム、０．６グラム、０．７グラム、０．８グラム、０．９グラム、又は１．０グラムの何れかである。
【０１７６】
他の実施態様では、第二抗体暴露は、最初の暴露から約４６から６０週まではもたらされず、次の抗体暴露は、あるならば、先の抗体暴露から約４６から６０週まではもたらされない。
【０１７７】
ここでの抗体暴露の何れか一又は複数が、抗体の単一用量として、又は抗体の別個の二用量として（つまり、第一及び第二用量を構成）患者にもたらされうる。各抗体暴露に用いられる特定数の用量（一又は二）は、例えば治療されるＭＳのタイプ、用いられた抗体のタイプ、第二の医薬がまたどのタイプが用いられるかどうか、及び投与の方法と頻度に依存する。別個の二用量が投与される場合、第二の用量が、好ましくは、最初の用量が投与されたときから約３から１７日、より好ましくは約６から１６日、最も好ましくは約１３から１６日で投与される。幾つかの実施態様では、別個の二用量が投与される場合、第二用量は約１４日である。別個の二用量が投与される場合、抗体の第一及び第二用量は好ましくは約０．３から１．５グラム、より好ましくは約０．３から約１．０グラムである。幾つかの実施態様では、別個の二用量が投与される場合、抗体の第一及び第二用量は約０．３グラム、０．４グラム、０．５グラム、又は０．６グラムの何れかである。幾つかの実施態様では、最初のオクレリズマブ暴露はオクレリズマブの第一用量及び第二用量を含み、ここで、オクレリズマブの第一用量及び第二用量は約０．３グラムである。幾つかの実施態様では、第二オクレリズマブ暴露は、オクレリズマブの単一用量を含み、ここで、オクレリズマブの単一用量は０．６グラムである。
【０１７８】
一実施態様では、患者には抗体の少なくとも約３、少なくとも約４、又は少なくとも約５の暴露、例えば約３から６０暴露、より詳細には約３から４０暴露、最も詳細には約３から３０暴露がもたらされる。該方法の何れかの幾つかの実施態様では、該方法は約１から約３の続くオクレリズマブ暴露を提供することを更に含む。幾つかの実施態様では、そのような暴露は、およそ２４週又は６ヶ月、又は４８週又は１２ヶ月の各々の間隔で投与される。一実施態様では、各抗体暴露は抗体の単一用量としてもたらされる。他の実施態様では、各抗体暴露は抗体の別個の二用量としてもたらされる。しかしながら、必ずしも全ての抗体暴露が単一用量として又は別個の二用量としてもたらされる必要はない。
【０１７９】
抗体はネイキッド抗体であり得、又は放射性化合物等の細胞傷害剤のような他の分子とコンジュゲートされうる。幾つかの実施態様では、抗体は、リツキシマブ、ヒト化２Ｈ７（例えば配列番号２及び８の可変ドメイン配列を含む）又は配列番号２３及び２４の可変ドメイン配列を含むヒト化２Ｈ７、又はｈｕＭａｘ-ＣＤ２０(Genmab)である。幾つかの実施態様では、抗体はオクレリズマブ（例えば（ａ）配列番号：１３のアミノ酸配列を含む軽鎖と（ｂ）配列番号：１４のアミノ酸配列を含む重鎖を含む）である。
【０１８０】
一実施態様では、患者は、多発性硬化症を治療するために免疫抑制剤のような薬剤で過去には決して治療されておらず、及び／又はＢ細胞表面マーカーに対する抗体で過去には決して治療されていない（例えばＣＤ２０抗体で過去には決して治療されていない）。
【０１８１】
抗体は、非経口、局所、皮下、腹腔内、肺内、鼻内、及び／又は病変内投与を含む任意の適切な手段によって投与される。非経口注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、又は皮下投与を含む。くも膜下腔内投与もまた考えられる（例えばＣＤ２０抗体のくも膜下腔内送達に関する米国特許出願公開第２００２／０００９４４４号, Grillo-Lopez, Aを参照）。また、抗体は、例えば減少用量の抗体を用いて、パルス注入によって適切に投与されうる。幾つかの実施態様では、投薬は、静脈内、皮下的又はくも膜下腔内に投与される。幾つかの実施態様では、投薬は静脈内注入によって与えられる。
【０１８２】
ＣＤ２０抗体は多発性硬化症を治療するために患者に投与される唯一の薬剤でありうるが、場合によっては第二の医薬、例えば細胞傷害剤、化学療法剤、免疫抑制剤、サイトカイン、サイトカインアンタゴニスト又は抗体、増殖因子、ホルモン、インテグリン、インテグリンアンタゴニスト又は抗体（例えばＬＦＡ-１抗体、例えばジェネンテックから市販されているエファリズマブ(RAPTIVA(登録商標))、又はBiogen Idec/Elan Pharmaceuticals, Inc.から入手可能なナタリズマブ(TYSABRI(登録商標))のようなα４インテグリン抗体を、Ｂ細胞表面マーカーに結合する抗体（例えばＣＤ２０抗体）と共に投与することができる。
【０１８３】
併用療法の幾つかの実施態様では、抗体が、インターフェロンクラス薬剤、例えばＩＦＮ−β−１ａ（ＲＥＢＩＦ（登録商標）及びＡＶＯＮＥＸ（登録商標））又はＩＦＮ−β−１ｂ（ＢＥＴＡＳＥＲＯＮ（登録商標））；酢酸グラチラマー（ＣＯＰＡＸＯＮＥ（登録商標））のようなオリゴペプチド；ミトキサントロン（ＮＯＶＡＮＴＲＯＮＥ（登録商標））、メトトレキセート、シクロホスファミド、クロラムブシル、アザチオプリンのような細胞傷害剤；静脈内免疫グロブリン（γグロブリン）；リンパ球枯渇療法（例えばミトキサントロン、シクロホスファミド、ＣＡＭＰＡＴＨ、抗ＣＤ４、クラドリビン、全身照射法、骨髄移植）；全身コルチコステロイド治療を含む副腎皮質ステロイド（例えば、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、デキサメタゾン、又はグルコルチコイド）；非リンパ球枯渇性免疫抑制療法（例えばミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）又はシクロスポリン）；「スタチン」クラスのコレステロール低下剤で、セリバスタチン（ＢＡＹＣＯＬ(登録商標)）、フルバスタチン（ＬＥＳＣＯＬ(登録商標)）、アトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ(登録商標)）、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ(登録商標)）、プラバスタチン（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ(登録商標)）、シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ(登録商標)）；エストラジオール；テストステロン（場合によっては高用量で；Stuve 等 Neurology 8:290-301 (2002)）；ホルモン補充療法；ＭＳの二次性又は関連する症状（例えば、痙性、失調症、疼痛、疲労）の治療、ＴＮＦインヒビター；疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）；非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）；血漿分離交換法；レボチロキシン；シクロスポリンＡ；ソマタスタチン(somatastatin)アナログ；サイトカイン又はサイトカインレセプターアンタゴニスト；抗代謝産物；免疫抑制剤；リハビリ手術；放射性ヨード；甲状腺除去；他のＢ細胞表面アンタゴニスト／抗体などと組み合わせられる。
【０１８４】
第二医薬は、ＣＤ２０抗体の初期暴露及び／又は後の暴露と共に投与され、このような併用投与は、別個の製剤又は単一の薬学的製剤を使用する同時投与、及び何れかの順の連続投与で、好ましくは双方の（又は全ての）活性剤が同時にその生物学的活性を奏する期間があるものを含む。
【０１８５】
患者への抗体の投与とは別に、本出願は遺伝子療法により抗体の投与を考慮する。抗体をコードする核酸のそのような投与は、抗体の「有効量」を投与する表現に包含される。例えば、細胞内抗体を産生させるための遺伝子療法の使用に関しては１９９６年３月１４日に公開の国際公開第９６／０７３２１号を参照のこと。
【０１８６】
患者の細胞中に核酸（場合によってはベクターに含まれる）を導入するために二つの主要なアプローチ法がある；インビボとエキソビボである。インビボ送達では、患者の通常は核酸が必要とされる部位に直接的に核酸が注入される。エキソビボ治療では、患者の細胞が取り除かれ、核酸がこれらの単離細胞中に導入され、改変された細胞が患者に、直接的に又は例えば患者に移植される多孔性膜内に封入されて、投与される（例えば米国特許第４８９２５３８号及び同第５２８３１８７号を参照）。生細胞中に核酸を導入するために利用できる様々な技術がある。該技術は、核酸がインビトロで培養された細胞中に移されるか、意図される宿主の細胞にインビボで移されるかに応じて、変わる。インビトロで哺乳動物細胞中に核酸を移送するのに適した技術は、リポソーム、電気穿孔法、マイクロインジェクション法、細胞融合、ＤＥＡＥ-デキストラン、リン酸カルシウム沈降法等の使用を含む。遺伝子のエキソビボ送達のために一般的に使用されるベクターはレトロウイルスである。
【０１８７】
幾つかの実施態様では、インビボ核酸移送技術は、ウイルスベクター（例えばアデノウイルス、単純ヘルペスＩウイルス、又はアデノ随伴ウイルス）及び脂質ベースシステム（遺伝子の脂質媒介移送に有用な脂質は例えばＤＯＴＭＡ、ＤＯＰＥ及びＤＣ-Ｃｈｏｌである）を用いたトランスフェクションを含む。ある状況では、核酸源に標的細胞を標的とする薬剤、例えば細胞表面膜タンパク質又は標的細胞に特異的な抗体、標的細胞上のレセプターのリガンド等を提供することが望ましい。リポソームが用いられる場合、エンドサイトーシスに関連する細胞表面膜タンパク質に結合するタンパク質をターゲティングのために、及び／又は取り込みを容易にするために使用することができ、例えば特定の細胞タイプに対して向性のカプシドタンパク質又はその断片、サイクリング中に内部移行を受けるタンパク質のための抗体、及び細胞内局在化を標的とし細胞内半減期を亢進させるタンパク質である。レセプター媒介エンドサイトーシスの技術は例えばWu等, J. Biol. Chem. 262:4429-4432 (1987)；及びWagner等, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:3410-3414 (1990)に記載されている。現在知られている遺伝子マーキング及び遺伝子療法プロトコルの概説については、Anderson等, Science 256:808-813 (1992)を参照のこと。また国際公開第９３／２５６７３号及びそこに引用されている文献を参照のこと。
【０１８８】
ＩＶ．抗体及びその生産
本発明の方法及び製造品は、Ｂ細胞表面マーカーに結合する抗体、特にＣＤ２０に結合するものを使用し又は導入する。従って、そのような抗体を産生する方法をここに記載する。
抗体の生産又はそのスクリーニングに使用されるＢ細胞表面マーカーは、マーカー又は例えば所望のエピトープを含むその部分の可溶型でありうる。あるいは、又は加えて、その細胞表面にマーカーを発現する細胞を、抗体を産生し、又はスクリーニングするために使用することができる。抗体を産生させるのに有用なＢ細胞表面マーカーの他の形態は当業者には明らかであろう。
【０１８９】
本発明において使用される抗体の産生のための例示的な技術について以下に説明する。
【０１９０】
（ｉ）ポリクローナル抗体
ポリクローナル抗体は、好ましくは、関連する抗原とアジュバントを複数回皮下(ｓｃ)又は腹腔内(ｉｐ)注射することにより動物において産生される。免疫化される種において免疫原性であるタンパク質、例えばキーホールリンペットヘモシアニン、血清アルブミン、ウシサイログロブリン、又は大豆トリプシンインヒビターに関連抗原を、二官能性又は誘導体形成剤、例えばマレイミドベンゾイルスルホスクシンイミドエステル(システイン残基による結合)、Ｎ-ヒドロキシスクシンイミド(リジン残基による)、グルタルアルデヒド、無水コハク酸、ＳＯＣｌ２、又はＲとＲ１が異なったアルキル基であるＲ１Ｎ＝Ｃ＝ＮＲにより結合させることが有用でありうる。
【０１９１】
動物を、例えばタンパク質又はコンジュゲート１００μｇ又は５μｇ(それぞれウサギ又はマウスの場合)を完全フロイントアジュバント３体積と併せ、この溶液を複数部位に皮内注射することによって、抗原、免疫原性コンジュゲート、又は誘導体に対して免疫化する。１ヶ月後、動物を、完全フロイントアジュバントに入れた元の量の１／５ないし１／１０のペプチド又はコンジュゲートを用いて複数部位に皮下注射することにより、追加免疫する。７ないし１４日後に動物を採血し、抗体価について血清を検定する。動物は、力価がプラトーに達するまで追加免疫する。幾つかの実施態様では、動物は、同じ抗原のコンジュゲートであるが、異なったタンパク質にコンジュゲートさせた、及び／又は異なった架橋剤によってコンジュゲートさせたコンジュゲートで追加免疫する。コンジュゲートはまたタンパク融合体として組換え細胞培養中で作製することもできる。また、ミョウバンのような凝集化剤が、免疫反応の増強のために好適に使用される。
【０１９２】
（ｉｉ）モノクローナル抗体
モノクローナル抗体は、実質的に均一な抗体の集団から得られる、すなわち、その集団を構成する個々の抗体が、モノクローナル抗体の生産中に生じ、一般には少量で存在する可能な変異体を除いて、同一であり、及び／又は同じエピトープに結合する。よって、「モノクローナル」との修飾語は、離散した又はポリクローナル抗体の混合物ではないという抗体の性質を示す。
【０１９３】
モノクローナル抗体は、Kohler等, Nature, 256:495 (1975)により最初に記載されたハイブリドーマ法を用いて作製でき、又は組換えＤＮＡ法(米国特許第４８１６５６７号)によって作製することができる。
【０１９４】
ハイブリドーマ法においては、マウス又はその他の適当な宿主動物、例えばハムスターをここに記載されるようにして免疫し、免疫化に用いられるタンパク質と特異的に結合する抗体を生産するか又は生産することのできるリンパ球を導き出す。別法として、リンパ球をインビトロで免疫することもできる。次に、リンパ球を、ポリエチレングリコールのような適当な融剤を用いてミエローマ細胞と融合させ、ハイブリドーマ細胞を形成する(Goding, Monoclonal Antibodies: Principles and Practice, 590-103頁(Academic Press, 1986))。
【０１９５】
このようにして調製されたハイブリドーマ細胞を、融合していない親のミエローマ細胞の増殖又は生存を阻害する一又は複数の物質を好ましくは含む適当な培地に蒔き、増殖させる。例えば、親のミエローマ細胞が酵素ヒポキサンチングアニジンホスホリボシルトランスフェラーゼ(ＨＧＰＲＴ又はＨＰＲＴ)を欠失するならば、ハイブリドーマのための培地は、典型的には、ＨＧＰＲＴ欠失細胞の増殖を妨げる物質であるヒポキサンチン、アミノプテリン及びチミジンを含むであろう(ＨＡＴ培地)。
【０１９６】
幾つかの実施態様では、ミエローマ細胞は、効率的に融合し、選択された抗体産生細胞による抗体の安定な高レベルの生産を支援し、ＨＡＴ培地のような培地に対して感受性であるものである。これらの中でも、幾つかの実施態様では、ミエローマ株化細胞は、マウスミエローマ系、例えば、ソーク・インスティテュート・セル・ディストリビューション・センター、サンディエゴ、カリフォルニア、ＵＳＡから入手し得るＭＯＰＣ-２１及びＭＰＣ-１１マウス腫瘍、及びアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション、ロックヴィル、メリーランド、ＵＳＡから入手し得るＳＰ-２又はＸ６３-Ａｇ８-６５３細胞から誘導されたものである。ヒトミエローマ及びマウス−ヒトヘテロミエローマ株化細胞もまたヒトモノクローナル抗体の産生のために開示されている(Kozbor, J.Immunol., 133:3001 (1984)；Brodeur等, Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications, 51-63頁(Marcel Dekker, Inc., New York, 1987))。
【０１９７】
ハイブリドーマ細胞が増殖している培地を、抗原に対するモノクローナル抗体の産生についてアッセイする。幾つかの実施態様では、ハイブリドーマ細胞により産生されるモノクローナル抗体の結合特異性が、免疫沈降又はインビトロ結合検定、例えばラジオイムノアッセイ(ＲＩＡ)又は酵素結合免疫吸着検定(ＥＬＩＳＡ)によって測定する。
モノクローナル抗体の結合親和性は、例えばMunson等, Anal. Biochem., 107:220 (1980)のスキャッチャード解析によって決定されうる。
【０１９８】
所望の特異性、親和性、及び／又は活性の抗体を産生するハイブリドーマ細胞が確定された後、該クローンを限界希釈法によりサブクローニングし、標準的な方法により増殖させることができる(Goding, Monoclonal Antibodies: Principles and Practice, 59-103頁(Academic Press, 1986))。この目的に対して好適な培地には、例えば、Ｄ-ＭＥＭ又はＲＰＭＩ-１６４０培地が含まれる。加えて、該ハイブリドーマ細胞は、動物において腹水腫瘍としてインビボで増殖させることができる。
【０１９９】
サブクローンにより分泌されたモノクローナル抗体は、例えばプロテインＡ-セファロース、ヒドロキシアパタイトクロマトグラフィー、ゲル電気泳動、透析、又はアフィニティクロマトグラフィーのような常套的な免疫グロブリン精製法により、培地、腹水、又は血清から好適に分離される。
【０２００】
モノクローナル抗体をコードしているＤＮＡは、常法を用いて(例えば、モノクローナル抗体の重鎖及び軽鎖をコードしている遺伝子に特異的に結合できるオリゴヌクレオチドプローブを用いることにより)直ぐに分離され配列決定される。幾つかの実施態様では、ハイブリドーマ細胞は、このようなＤＮＡの供給源となる。ひとたび分離されたならば、ＤＮＡを発現ベクター中に入れ、ついでこれを、そうしないと免疫グロブリンタンパク質を産生しない大腸菌細胞、サルＣＯＳ細胞、チャイニーズハムスター卵巣(ＣＨＯ)細胞、又はミエローマ細胞のような宿主細胞中にトランスフェクトし、組換え宿主細胞中でモノクローナル抗体の合成を達成することができる。抗体をコードするＤＮＡの細菌中での組換え発現に関する概説文献は、Skerra等, Curr. Opinion in Immunol., 5:256-262 (1993)及びPluckthun, Immunol. Revs., 130:151-188 (1992)を含む。
【０２０１】
更なる実施態様では、抗体又は抗体断片は、McCafferty等, Nature, 348:552-554 (1990)に記載された技術を使用して作製される抗体ファージライブラリーから単離することができる。Clackson等, Nature, 352:624-628 (1991)及びMarks等, J. Mol. Biol., 222:581-597 (1991)は、ファージライブラリーを使用するマウス及びヒト抗体のそれぞれの単離を記述している。次の刊行物は、鎖シャッフリングによる高親和性（ｎＭ範囲）ヒト抗体の生産(Marks等, Bio/Technology, 10:779-783 (1992))、並びに非常に大きいファージライブラリーを構築するための組合せの感染及びインビボ組換え(Waterhouse等, Nuc. Acids. Res., 21:2265-2266 (1993))を記述している。よって、これらの技術はモノクローナル抗体の単離のための伝統的なモノクローナル抗体ハイブリドーマ技術の実行可能な代替法である。
【０２０２】
ＤＮＡは、また例えばヒト重鎖及び軽鎖定常ドメインのコード化配列を相同的マウス配列に代えて置換することにより(米国特許第４８１６５６７号；Morrison等, Proc. Nat. Acad. Sci., USA, 81:6851 (1984))、又は免疫グロブリンコード配列に非免疫グロブリンポリペプチドのコード配列の全部又は一部を共有結合させることによって、修飾できる。
【０２０３】
典型的には、このような非免疫グロブリンポリペプチドは、抗体の定常ドメインに置換され、又は抗体の１つの抗原結合部位の可変ドメインに置換されて、抗原に対する特異性を有する一つの抗原結合部位と異なる抗原に対する特異性を有するもう一つの抗原結合部位を含むキメラ二価抗体がつくり出される。
【０２０４】
（ｉｉｉ）ヒト化抗体
非ヒト抗体をヒト化する方法は従来からよく知られている。幾つかの実施態様では、ヒト化抗体には非ヒト由来の一又は複数のアミノ酸残基が導入されている。これら非ヒトアミノ酸残基は、しばしば、典型的には「移入」可変ドメインから得られる「移入」残基と呼ばれる。ヒト化は、本質的にはヒト抗体の該当する高頻度可変領域配列を置換することによりウィンターと共同研究者の方法(Jones等, Nature, 321:522-525 (1986)；Riechmann等, Nature, 332:323-327 (1988)；Verhoeyen等, Science, 239:1534-1536(1988))を使用して実施することができる。従って、このような「ヒト化」抗体は、完全なヒト可変ドメインより実質的に少ない分が非ヒト種由来の対応する配列で置換されたキメラ抗体（米国特許第４８１６５６７号）である。実際には、ヒト化抗体は、典型的には幾らかの高頻度可変領域残基及び場合によっては幾らかのＦＲ残基が齧歯類抗体の類似部位からの残基によって置換されているヒト抗体である。
【０２０５】
抗原性を低減するには、ヒト化抗体を生成する際に使用するヒトの軽重両方の可変ドメインの選択が非常に重要である。いわゆる「ベストフィット」法では、齧歯動物抗体の可変ドメインの配列を既知のヒト可変ドメイン配列のライブラリー全体に対してスクリーニングする。次に齧歯動物のものと最も近いヒト配列をヒト化抗体のヒトフレームワーク領域(ＦＲ)として受け入れる(Sims等, J. Immunol., 151:2296 (1993)；Chothia等, J. Mol. Biol., 196:901(1987))。他の方法では、軽鎖又は重鎖の可変領域の特定のサブグループのヒト抗体全てのコンセンサス配列から誘導される特定のフレームワーク領域を使用する。同じフレームワークを幾つかの異なるヒト化抗体に使用できる(Carter等, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:4285 (1992)；Presta等, J. Immunol., 151:2623(1993))。
【０２０６】
更に、抗体を、抗原に対する高親和性や他の好ましい生物学的性質を保持してヒト化することが重要である。この目標を達成するべく、方法の幾つかの実施態様では、親及びヒト化配列の三次元モデルを使用して、親配列及び様々な概念的ヒト化産物の分析工程を経てヒト化抗体を調製する。三次元免疫グロブリンモデルは一般的に入手可能であり、当業者にはよく知られている。選択された候補免疫グロブリン配列の推測三次元立体配座構造を図解し、表示するコンピュータプログラムが入手可能である。これら表示を調べることで、候補免疫グロブリン配列の機能における残基のありそうな役割の分析、すなわち候補免疫グログリンの抗原との結合能力に影響を及ぼす残基の分析が可能になる。このようにして、例えば標的抗原に対する親和性が高まるといった、望ましい抗体特性が達成されるように、ＦＲ残基をレシピエント及び移入配列から選択し、組み合わせることができる。一般的に、高頻度可変領域残基は、直接的かつ最も実質的に抗原結合性に影響を及ぼしている。
【０２０７】
幾つかの実施態様では、ヒト化抗ＣＤ２０抗体はヒト化２Ｈ７抗体である。幾つかの実施態様では、ヒト化２Ｈ７抗体は、好ましくは次のＣＤＲ配列の１、２、３、４、５又は６を含む：
ＣＤＲ Ｌ１配列ＲＡＳＳＳＶＳＹＸＨ、ここでＸはＭ又はＬであり（配列番号１８）、例えば配列番号：４（図１Ａ）、
配列番号：５のＣＤＲ Ｌ２配列（図１Ａ）、
ＣＤＲ Ｌ３配列ＱＱＷＸＦＮＰＰＴ、ここでＸはＳ又はＡであり（配列番号１９）、例えば配列番号：６（図１Ａ）、
配列番号：１０のＣＤＲ  Ｈ１配列（図１Ｂ）、
ＣＤＲ Ｈ２配列ＡＩＹＰＧＮＧＸＴＳＹＮＱＫＦＫＧ、ここでＸはＤ又はＡであり（配列番号２０）、例えば配列番号：１１（図１Ｂ）、及び
ＣＤＲ Ｈ３配列ＶＶＹＹＳＸＸＹＷＹＦＤＶ、ここで６位のＸはＮ、Ａ、Ｙ、Ｗ又はＤであり、７位のＸはＳ又はＲであり（配列番号２１）、例えば配列番号：１２（図１Ｂ）。
【０２０８】
上記のＣＤＲ配列は、一般にヒト可変軽鎖及び可変重鎖フレームワーク配列内、例えば実質的にヒト軽鎖κサブグループＩ（ＶＬ６Ｉ）のヒトコンセンサスＦＲ残基、及び実質的にヒト重鎖サブグループＩＩＩ（ＶＨＩＩＩ）のヒトコンセンサスＦＲ残基に存在する。また、国際公開第２００４／０５６３１２号 (Lowman等)を参照のこと。
【０２０９】
幾つかの実施態様では、可変重鎖領域は、ヒトＩｇＧ鎖定常領域に結合され得、ここで、該領域は天然配列及び可変定常領域を含む、例えばＩｇＧ１又はＩｇＧ３でありうる。
【０２１０】
幾つかの実施態様では、かかる抗体は、配列番号：８の可変重鎖ドメイン配列（図１Ｂに示されるｖ１６）を含み、場合によってはまた配列番号：２の可変軽鎖ドメイン配列（図１Ａに示されるｖ１６）を含み、これは場合によっては位置５６、１００、及び／又は１００ａに一又は複数のアミノ酸置換、例えばＤ５６Ａ、Ｎ１００Ａ又はＮ１００Ｙ、及び／又はＳ１００ａＲを可変重鎖ドメインに、位置３２及び／又は９２に一又は複数のアミノ酸置換、例えばＭ３２Ｌ及び／又はＳ９２Ａを可変軽鎖ドメインに含む。幾つかの実施態様では、抗体は、配列番号１３又は１６の軽鎖アミノ酸配列と、配列番号１４、１５、１７、２２又は２５の重鎖アミノ酸配列を含むインタクトな抗体である。幾つかの実施態様では、ヒト化２Ｈ７抗体はオクレリズマブ（Genentech）である。
【０２１１】
実施態様では、ヒト化２Ｈ７は、可変軽鎖配列：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＳＳＶＳＹＭＨＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＰＬＩＹＡＰＳＮＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＷＳＦＮＰＰＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号：２）；
及び可変重鎖配列：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＴＳＹＮＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＡＩＹＰＧＮＧＤＴＳＹＮＱＫＦＫＧＲＦＴＩＳＶＤＫＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＶＶＹＹＳＮＳＹＷＹＦＤＶＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号：８）
を含むインタクトな抗体又は抗体断片である。
【０２１２】
幾つかの実施態様では、ヒト化２Ｈ７は、インタクトな抗体であり、幾つかの実施態様では、軽鎖アミノ酸配列：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＳＳＶＳＹＭＨＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＰＬＩＹＡＰＳＮＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＷＳＦＮＰＰＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号：１３）；  
及び重鎖アミノ酸配列：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＴＳＹＮＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＡＩＹＰＧＮＧＤＴＳＹＮＱＫＦＫＧＲＦＴＩＳＶＤＫＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＶＶＹＹＳＮＳＹＷＹＦＤＶＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号：１４）
又は重鎖アミノ酸配列：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＴＳＹＮＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＡＩＹＰＧＮＧＤＴＳＹＮＱＫＦＫＧＲＦＴＩＳＶＤＫＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＶＶＹＹＳＮＳＹＷＹＦＤＶＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＡＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＡＡＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号：１５）
を含む。
【０２１３】
幾つかの実施態様では、ヒト化２Ｈ７抗体は、２Ｈ７．ｖ５１１可変軽鎖ドメイン配列：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＳＳＶＳＹＬＨＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＰＬＩＹＡＰＳＮＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＷＡＦＮＰＰＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号：２３）
及び２Ｈ７．ｖ５１１可変重鎖ドメイン配列：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＴＳＹＮＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＡＩＹＰＧＮＧＡＴＳＹＮＱＫＦＫＧＲＦＴＩＳＶＤＫＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＶＶＹＹＳＹＲＹＷＹＦＤＶＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号：２４）
を含む。
【０２１４】
幾つかの実施態様では、ヒト化２Ｈ７．ｖ５１１抗体はインタクトな抗体であり、軽鎖アミノ酸配列：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＳＳＶＳＹＬＨＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＰＬＩＹＡＰＳＮＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＷＡＦＮＰＰＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号：１６）
及び配列番号１７又は：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＴＳＹＮＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＡＩＹＰＧＮＧＡＴＳＹＮＱＫＦＫＧＲＦＴＩＳＶＤＫＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＶＶＹＹＳＹＲＹＷＹＦＤＶＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＡＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＡＡＬＰＡＰＩＡＡＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号：２５）
の重鎖アミノ酸配列を含みうる。
【０２１５】
幾つかの実施態様では、ここでの抗体は、例えば重鎖残基のＥｕ番号付けを使用してアミノ酸置換が２９８、３３３、及び３３４位にあるもの、好ましくはＳ２９８Ａ、Ｅ３３３Ａ、及びＫ３３４Ａのように、ＡＤＣＣ活性を改善する少なくとも一つのアミノ酸置換をＦｃ領域に更に含みうる。米国特許第６７３７０５６Ｂ１号, Prestaをまた参照のこと。これらの抗体の何れも、Ｆｃ領域にＦｃＲｎ結合又は血清半減期を改善する少なくとも一つの置換、例えばＮ４３４Ｗのように重鎖４３４位に置換を含みうる。米国特許第６７３７０５６Ｂ１号, Prestaをまた参照のこと。これらの抗体の何れも、Ｆｃ領域にＣＤＣ活性を増大させる少なくとも一つのアミノ酸置換、好ましくはＫ３２６Ａ又はＫ３２６Ｗのように、例えば３２６位に少なくとも置換を含みうる。また米国特許第６５２８６２４Ｂ１号(Idusogie等)を参照のこと。
【０２１６】
幾つかの実施態様では、ヒト化２Ｈ７変異体は、配列番号：２の可変軽鎖ドメインと配列番号：８の可変重鎖ドメインを含むもので、（存在するならば）Ｆｃ領域に置換を伴うか伴わないもの、及び配列番号：８に、改変Ｎ１００Ａ；又はＤ５６Ａ及びＮ１００Ａ；又はＤ５６Ａ、Ｎ１００Ｙ、及びＳ１００ａＲを持つ可変重鎖と；配列番号：２に改変Ｍ３２Ｌ；又はＳ９２Ａ；又はＭ３２Ｌ及びＳ９２Ａを持つ可変軽鎖ドメインを含むものである。２Ｈ７．ｖ１６の可変重鎖ドメイン中のＭ３４は、抗体安定性の潜在源として同定されており、置換の他の潜在的な候補である。
【０２１７】
本発明の幾つかの実施態様では、２Ｈ７．ｖ１６に基づく変異体の可変領域は、以下の表に示されるアミノ酸置換の位置を除くｖ１６のアミノ酸配列を含む。別段の記載がない限り、２Ｈ７変異体はｖ１６のものと同じ軽鎖を有するであろう。
2020023507.tif 000003
【０２１８】
（ｉｖ）ヒト抗体
ヒト化のための別法として、ヒト抗体を生産することができる。例えば、内因性の免疫グロブリン産生がなくともヒト抗体の全レパートリーを免疫化時に産生することのできるトランスジェニック動物(例えば、マウス)を作製することが今は可能である。例えば、キメラ及び生殖系列突然変異体マウスにおける抗体重鎖結合領域(ＪＨ)遺伝子の同型接合除去が内因性抗体産生の完全な阻害をもたらすことが記載されている。このような生殖系列突然変異体マウスにおけるヒト生殖系列免疫グロブリン遺伝子列の転移は、抗原投与時にヒト抗体の産生をもたらす。Jakobovits等, Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 90:2551 (1993)；Jakobovits等, Nature 362:255-258 (1993)；Bruggerman等, Year in Immuno., 7:33 (1993)；及び米国特許第５５９１６６９号、同第５５８９３６９号及び同第５５４５８０７号を参照のこと。
【０２１９】
あるいは、ファージディスプレイ技術(McCafferty等, Nature 348：552-553(1990))を、非免疫化ドナーからの免疫グロブリン可変(Ｖ)ドメイン遺伝子レパートリーから、インビトロでヒト抗体及び抗体断片を産出させるために使用することができる。この技術によれば、抗体Ｖドメイン遺伝子は、糸状バクテリオファージ、例えばＭ１３又はｆｄの大きい又は小さいコートタンパク質遺伝子の何れかにおいてインフレームでクローニングされる。糸状粒子がファージゲノムの一本鎖ＤＮＡコピーを含んでいるので、抗体の機能特性に基づく選択により、その特性を示す抗体をコードする遺伝子の選択がなされる。よって、ファージはＢ細胞の特性の幾つかを模倣する。ファージディスプレイは多様な形式で実施されうる；その概説については、例えばJohnson, Kevin S. 及びChiswell, David J., Current Opinion in Structural Biology 3：564-571(1993)を参照のこと。Ｖ-遺伝子セグメントの幾つかの供給源がファージディスプレイのために使用されうる。Clackson等, Nature, 352：624-628(1991)は、免疫化されたマウス脾臓から得られたＶ遺伝子の小さいランダム組合せライブラリーからの抗オキサゾロン抗体の多様な配列を単離した。非免疫化ヒトドナーからのＶ遺伝子のレパートリーを構築することができ、抗原(自己抗原を含む)の多様なアレイを、Marks等, J. Mol. Biol. 222：581-597(1991)、又はGriffith等, EMBO J. 12：725-734(1993)に記載の技術に本質的に従って、単離することができる。また米国特許第５５６５３３２号及び同第５５７３９０５号を参照のこと。
ヒト抗体はまたインビトロ活性化Ｂ細胞によって産生させることもできる（米国特許第５５６７６１０号及び同第５２２９２７５号を参照）。  
【０２２０】
（ｖ）抗体断片
抗体断片を生産するために様々な技術が開発されている。伝統的には、これらの断片は、インタクトな抗体のタンパク分解性消化を介して誘導されていた(例えば、Morimoto等, Journal of Biochemical and Biophysical Methods 24:107-117 (1992)及びBrennan等, Science, 229:81(1985)を参照のこと）。しかし、これらの断片は現在は組換え宿主細胞により直接生産することができる。例えば、抗体断片は上で検討した抗体ファージライブラリーから単離することができる。別法として、Ｆａｂ'-ＳＨ断片は大腸菌から直接回収することができ、化学的に結合させてＦ(ａｂ')２断片を形成することができる(Carter等, Bio/Technology 10:163-167(1992))。他のアプローチ法によれば、Ｆ(ａｂ')２断片を組換え宿主細胞培養から直接分離することができる。抗体断片の生産のための他の技術は当業者には明らかであろう。他の実施態様では、選択抗体は単鎖Ｆｖ断片(ｓｃＦＶ)である。国際公開第９３／１６１８５号；米国特許第５５７１８９４号；及び米国特許第５５８７４５８号を参照のこと。また、抗体断片は、例えば米国特許第５６４１８７０号に記載されているような「直鎖状抗体」であってもよい。このような直鎖状抗体断片は単一特異性又は二重特異性でありうる。
【０２２１】
（ｖｉ）二重特異性抗体
二重特異性抗体は、少なくとも２つの異なるエピトープに対して結合特異性を有する抗体である。例示的な二重特異性抗体は、Ｂ細胞表面マーカーの２つの異なるエピトープに結合しうる。他のこのような抗体はＢ細胞表面マーカーに結合し得、更に第二の異なったＢ細胞表面マーカーに結合しうる。あるいは、抗Ｂ細胞表面マーカー結合アームは、Ｂ細胞に細胞防御メカニズムを集中させるように、ＦｃγＲＩ(ＣＤ６４)、ＦｃγＲＩＩ(ＣＤ３２)及びＦｃγＲＩＩＩ(ＣＤ１６)等のＩｇＧ(ＦｃγＲ)に対するＦｃレセプター、又はＴ細胞レセプター分子(例えばＣＤ２又はＣＤ３)等の白血球上のトリガー分子に結合するアームと組み合わされうる。また、二重特異性抗体はＢ細胞に細胞傷害剤を局在化するためにも使用されうる。これらの抗体はＢ細胞表面マーカー結合アーム及び細胞傷害剤(例えば、サポリン、抗インターフェロン-ａ、ビンカアルカロイド、リシンＡ鎖、メトトレキセート又は放射性同位体ハプテン)と結合するアームを有する。二重特異性抗体は完全長抗体又は抗体断片(例えばＦ(ａｂ')２二重特異性抗体)として調製することができる。
【０２２２】
二重特異性抗体を作製する方法は当該分野において知られている。完全長二重特異性抗体の伝統的な産生は二つの免疫グロブリン重鎖軽鎖対の同時発現に基づき、ここで二つの鎖は異なる特異性を持っている(Millstein等, Nature, 305:537-539(1983))。免疫グロブリン重鎖及び軽鎖が無作為に取り揃えられているため、これらのハイブリドーマ(四部雑種)は１０個の異なる抗体分子の可能性ある混合物を産生し、そのうちただ一つが正しい二重特異性構造を有する。通常、アフィニティークロマトグラフィー工程により行われる正しい分子の精製は、かなり煩わしく、生成物収率は低い。同様の手順が国際公開第９３／８８２９号及びTraunecker等、EMBO J. 10:3655-3659(1991)に開示されている。
【０２２３】
異なったアプローチ法によれば、所望の結合特異性を有する抗体可変ドメイン（抗体-抗原結合部位）が免疫グロブリン定常ドメイン配列に融合される。幾つかの実施態様では、融合は、ヒンジ、ＣＨ２、及びＣＨ３領域の少なくとも一部を含む免疫グロブリン重鎖定常ドメインとである。幾つかの実施態様では、軽鎖結合に必要な部位を含む第一の重鎖定常領域（ＣＨ１）が融合体の少なくとも一つに存在する。免疫グロブリン重鎖融合体をコードするＤＮＡと、所望されるならば、免疫グロブリン軽鎖が別個の発現ベクターに挿入され、適切な宿主生物中に同時形質移入される。これは、構築に使用される３つのポリペプチド鎖の不等の比が最適な収率をもたらす実施態様において３つのポリペプチド断片の相互の割合の調節に多大な柔軟性をもたらす。しかしながら、等しい比の少なくとも二つのポリペプチド鎖の発現が高収率となるとき、又は比が特に意義を持たない場合に二つ又は三つ全てのポリペプチド鎖のコード配列を一つの発現ベクターに挿入することができる。
【０２２４】
このアプローチ法の幾つかの実施態様では、二重特異性抗体は、第一の結合特異性を有する一方のアームのハイブリッド免疫グロブリン重鎖と他方のアームのハイブリッド免疫グロブリン重鎖-軽鎖対(第二の結合特異性を提供する)とからなる。二重特異性分子の半分にしか免疫グロブリン軽鎖がないと容易な分離法が提供されるため、この非対称的構造は、所望の二重特異性化合物を不要な免疫グロブリン鎖の組み合わせから分離することを容易にすることが分かった。このアプローチ法は、国際公開第９４／０４６９０号に開示されている。二重特異性抗体を産生する更なる詳細については、例えばSuresh等, Methods in Enzymology, 121:210 (1986)を参照のこと。
【０２２５】
米国特許第５７３１１６８号に記載された他のアプローチ法によれば、一対の抗体分子間の界面を操作して組換え細胞培養から回収されるヘテロ二量体のパーセントを最大にすることができる。幾つかの実施態様では、界面は抗体定常ドメインのＣＨ３ドメインの少なくとも一部を含む。この方法では、第一抗体分子の界面からの一又は複数の小さいアミノ酸側鎖がより大きな側鎖(例えばチロシン又はトリプトファン)と置き換えられる。大きな側鎖と同じ又は類似のサイズの相補的な「キャビティ」を、大きなアミノ酸側鎖を小さいもの(例えばアラニン又はスレオニン)と置き換えることにより第二の抗体分子の界面に作り出す。これにより、ホモ二量体のような不要の他の最終産物に対してヘテロ二量体の収量を増大させるメカニズムが提供される。
【０２２６】
二特異性抗体は、架橋又は「ヘテロコンジュゲート」抗体を含む。例えば、ヘテロコンジュゲートの一方の抗体がアビジンと結合され、他方がビオチンと結合されうる。このような抗体は、例えば、免疫系細胞を不要な細胞に対してターゲティングさせること（米国特許第４６７６９８０号）及びＨＩＶ感染の治療（国際公開第９１／００３６０号、国際公開第９２／２００３７３号、及び欧州特許出願公開第０３０８９号）等の用途が提案されてる。ヘテロコンジュゲート抗体は任意の簡便な架橋方法によって作製されうる。適切な架橋剤は当該分野でよく知られており、多くの架橋技術と共に米国特許第４６７６９８０号に開示されている。
【０２２７】
抗体断片から二重特異性抗体を産生する技術もまた文献に記載されている。例えば、化学結合を使用して二重特異性抗体を調製することができる。Brennan等, Science, 229:81 (1985) はインタクトな抗体をタンパク分解性に切断してＦ(ａｂ')２断片を産生する手順を記述している。これらの断片は、ジチオール錯体形成剤亜砒酸ナトリウムの存在下で還元して近接ジチオールを安定化させ、分子間ジスルヒド形成を防止する。産生されたＦａｂ'断片はついでチオニトロベンゾアート(ＴＮＢ)誘導体に転換される。Ｆａｂ'-ＴＮＢ誘導体の一つをついでメルカプトエチルアミンでの還元によりＦａｂ'-チオールに再転換し、他のＦａｂ'-ＴＮＢ誘導体の等モル量と混合して二重特異性抗体を形成する。作られた二重特異性抗体は酵素の選択的固定化用の薬剤として使用することができる。
【０２２８】
組換え細胞培養から直接的に二重特異性抗体断片を作製し単離する様々な方法もまた記述されている。例えば、二重特異性抗体はロイシンジッパーを使用して生産されている。Kostelny等, J. Immunol., 148(5):1547-1553 (1992)。Ｆｏｓ及びＪｕｎタンパク質からのロイシンジッパーペプチドを遺伝子融合により二つの異なった抗体のＦａｂ'部分に結合させた。抗体ホモ二量体をヒンジ領域で還元して単量体を形成し、ついで再酸化して抗体ヘテロ二量体を形成する。この方法はまた抗体ホモ二量体の生産に対して使用することができる。Hollinger等, Proc.Natl.Acad.Sci. USA, 90:6444-6448 (1993)により記述された「ダイアボディ」技術は二重特異性抗体断片を作製する別のメカニズムを提供した。断片は、同一鎖上の２つのドメイン間の対形成を可能にするのに十分に短いリンカーにより軽鎖可変ドメイン(ＶＬ)に重鎖可変ドメイン(ＶＨ)を結合してなる。従って、一つの断片のＶＨ及びＶＬドメインは他の断片の相補的ＶＬ及びＶＨドメインと強制的に対形成させ、２つの抗原結合部位を形成する。単鎖Ｆｖ(ｓＦｖ)二量体を使用する二重特異性抗体断片の他の製造方策もまた報告されている。Gruber等, J.Immunol., 152:5368 (1994)を参照のこと。
【０２２９】
二価より多い抗体も考えられる。例えば、三重特異性抗体を調製することができる。Tutt等 J.Immunol. 147:60(1991)。
【０２３０】
Ｖ．抗体のコンジュゲート及び他の修飾
ここでの方法に用いられ又は製造品に含められる抗体は場合によっては細胞傷害剤にコンジュゲートされる。例えば、抗体は、国際公開第２００４／０３２８２８号に記載されるように薬剤にコンジュゲートされうる。
そのような抗体-細胞傷害剤コンジュゲートの生産に有用な化学療法剤は前述している。
【０２３１】
抗体と一又は複数の小分子毒素、例えばカリケアマイシン、メイタンシン(米国特許第５２０８０２０号）、トリコセン(trichothene）及びＣＣ１０６５のコンジュゲートもまたここで考慮される。本発明の一実施態様では、抗体は、一又は複数のメイタンシン分子(例えば、抗体分子当たり約１から約１０のメイタンシン分子）とコンジュゲートされる。メイタンシンは例えばＭａｙ−ＳＳ−Ｍｅへ転換され、これがＭａｙ−ＳＨ３へ還元され、修飾抗体と反応させられて(Chari等，Cancer Research 52:127-131(1992))、メイタンシノイド−抗体コンジュゲートが生産される。
【０２３２】
あるいは、抗体は一又は複数のカリケアマイシン分子にコンジュゲートされる。抗生物質のカリケアマイシンファミリーは、サブピコモル濃度で、二本鎖ＤＮＡの破壊を作ることができる。使用されうるカリケアマイシンの構造アナログは、限定されるものではないが、γ１Ｉ、α２Ｉ、α３Ｉ、Ｎ−アセチルγ１Ｉ、ＰＳＡＧ及びθＩ１（Hinman等, Cancer Research 53:3336-3342(1993)及びLode等，Cancer Research 58:2925-2928(1998)）を含む。
【０２３３】
使用可能な酵素的に活性な毒素及びその断片には、ジフテリアＡ鎖、ジフテリア毒素の非結合性活性断片、外毒素Ａ鎖(シュードモナス・アエルギノーサ(Pseudomonas aeruginosa)由来)、リシンＡ鎖、アブリンＡ鎖、モデシン(modeccin)Ａ鎖、アルファ-サルシン(sarcin)、アレウライツ・フォルディイ(Aleurites fordii)プロテイン、ジアンチンタンパク質、フィトラッカ・アメリカーナ(Phytolaca americana)プロテイン(ＰＡＰＩ、ＰＡＰＩＩ及びＰＡＰ-Ｓ)、モモルディカ・キャランティア(momordica charantia)インヒビター、クルシン(curcin)、クロチン、サパオナリア(sapaonaria)オフィシナリスインヒビター、ゲロニン、ミトゲリン(mitogellin)、レストリクトシン(restrictocin)、フェノマイシン、エノマイシン及びトリコテシン(tricothecenes)が含まれる。例えば、１９９３年１０月２８日に公開の国際公開第９３／２１２３２号を参照のこと。
【０２３４】
本発明は、核酸分解性活性を持つ化合物(例えば、リボムクレアーゼ又はＤＮＡエンドヌクレアーゼ、例えばデオキシリボヌクレアーゼ；ＤＮＡ分解酵素）とコンジュゲートされた抗体について更に考慮する。
様々な放射性同位元素が放射性コンジュゲート抗体の生産に利用できる。例にはＡｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２及びＬｕの放射線同位元素が含まれる。
【０２３５】
抗体と細胞傷害剤のコンジュゲートは、種々の二官能性タンパク質カップリング剤、例えばＮ-スクシンイミジル-３-(２-ピリジルジチオール)プロピオナート(ＳＰＤＰ)、スクシインミジル１-４-(Ｎ-マレイミドメチル)シクロヘキサン-1-カルボキシレート、イミノチオラン(ＩＴ)、イミドエステル類の二官能性誘導体(例えばジメチルアジピミダートＨＣＬ)、活性エステル類(例えば、スベリン酸ジスクシンイミジル)、アルデヒド類(例えば、グルタルアルデヒド)、ビス-アジド化合物(例えば、ビス(ｐ-アジドベンゾイル)ヘキサンジアミン)、ビス-ジアゾニウム誘導体(例えば、ビス-(ｐ-ジアゾニウムベンゾイル)-エチレンジアミン)、ジイソシアネート(例えば、トリエン-２,６-ジイソシアネート)、及び二活性フッ素化合物(例えば、１,５-ジフルオロ-２,４-ジニトロベンゼン)を使用して作製されうる。例えば、リシン免疫毒素は、Vitetta等, Science 238:1098(1987)に記載されているようにして調製することができる。炭素-１４標識１-イソチオシアナトベンジル-３-メチルジエチレン-トリアミン五酢酸(ＭＸ-ＤＴＰＡ)が抗体に放射性ヌクレオチドをコンジュゲートするためのキレート剤の例である。国際公開９４／１１０２６号を参照のこと。リンカーは、細胞内で細胞傷害剤の放出を容易にする「切断可能なリンカー」でありうる。例えば、酸不安定性リンカー、ペプチダーゼ感受性リンカー、ジメチルリンカー又はジスルフィド含有リンカー(Chari 等 Cancer Research 52: 127-131 (1992))を用いることができる。
【０２３６】
あるいは、抗体及び細胞傷害剤を含んでなる融合タンパク質を、例えば組換え技術又はペプチド合成によって製造してもよい。
更に他の実施態様では、腫瘍の事前ターゲティングに利用するために、「レセプター」(例えばストレプトアビジン)に抗体をコンジュゲートすることができ、ここで、抗体-レセプターコンジュゲートを患者に投与し、続いて清澄化剤を使用し、循環から未結合コンジュゲートを除去し、細胞傷害剤(例えば放射性ヌクレオチド)にコンジュゲートする「リガンド」(例えばアビジン)を投与する。
【０２３７】
また、本発明の抗体を、プロドラッグ(例えばペプチジル化学療法剤、国際公開第８１／０１１４５号を参照）を活性な抗癌剤に転化させるプロドラッグ活性化酵素にコンジュゲートさせてもよい。例えば国際公開第８８／０７３７８号及び米国特許第４９７５２７８号を参照のこと。
そのようなコンジュゲートの酵素成分には、より活性な細胞毒形態にそれを転化するようにプロドラッグに作用し得る任意の酵素が含まれる。
【０２３８】
この発明の方法に有用な酵素には、限定されるものではないが、ホスファート含有プロドラッグを遊離の薬剤に転化するのに有用なアルカリ性ホスファターゼ；スルファート含有プロドラッグを遊離の薬剤に転化するのに有用なアリールスルファターゼ；非毒性５-フルオロシトシンを抗癌剤５-フルオロウラシルに転化するのに有用なシトシンデアミナーゼ；プロテアーゼ、例えばセラチアプロテアーゼ、サーモリシン、サブチリシン、カルボキシペプチダーゼ及びカテプシン(例えば、カテプシンＢ及びＬ)で、ペプチド含有プロドラッグを遊離の薬剤に転化するのに有用なもの；Ｄ-アミノ酸置換基を含むプロドラッグの転化に有用なＤ-アラニルカルボキシペプチダーゼ；炭水化物切断酵素、例えばグリコシル化プロドラッグを遊離の薬剤に転化するのに有用なノイラミニダーゼ及びβガラクトシダーゼ；βラクタムで誘導体化された薬剤を遊離の薬剤に転化させるのに有用なβラクタマーゼ；及びペニシリンアミダーゼ、例えばそれぞれフェノキシアセチル又はフェニルアセチル基で、それらのアミン性窒素において誘導体化された薬剤を遊離の薬剤に転化するのに有用なペニシリンＶアミダーゼ又はペニシリンＧアミダーゼが含まれる。あるいは、「アブザイム」としてもまた当該分野で知られている酵素活性を有する抗体を、遊離の活性薬剤に本発明のプロドラッグを転化させるために使用することもできる(例えば、Massey, Nature 328:457-458(1987)を参照)。抗体-アブザイムコンジュゲートを、ここで記載されているようにして、腫瘍細胞集団にアブザイムを送達するために調製することができる。
【０２３９】
この発明の酵素は、当該分野においてよく知られている技術、例えば上で検討したヘテロ二官能性架橋試薬を使用することにより、抗体に共有的に結合させることができる。あるいは、本発明の抗体の少なくとも抗原結合領域を本発明の酵素の少なくとも機能的に活性な部位に結合せしめてなる融合タンパク質を、当該分野においてよく知られている組換えＤＮＡ技術を使用して構築することができる（例えばNeuberger等, Nature 312:604-608(1984)参照）。
【０２４０】
抗体の他の修飾がここで検討される。例えば、抗体は、様々な非タンパク質性ポリマー、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール、ポリオキシアルキレン類、又はポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールのコポリマーの一つに結合させることができる。幾つかの実施態様では、Ｆａｂ'などの抗体断片を一又は複数のＰＥＧ分子に結合させる。
【０２４１】
ここで開示される抗体はまたリポソームとして製剤化されうる。抗体を含むリポソームは、Epstein等., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82:3688 (1985)；Hwang等., Proc. Natl Acad. Sci. USA, 77:4030 (1980)；米国特許第4485045号及び同第4544545号；及び１９９７年１０月２３日に公開の国際公開第９７／３８７３１号に記載されているような当該分野において知られている方法によって調製される。長い循環時間のリポソームは、米国特許第５０１３５５６号に開示されている。
【０２４２】
特に有用なリポソームは、ホスファチジルコリン、コレステロール及びＰＥＧ-誘導体化ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥＧ-ＰＥ）を含む脂質組成物を用いた逆相蒸発法によって生成することができる。所望の直径を有するリポソームを得るためにリポソームを規定の孔径のフィルターに通して押し出す。本発明の抗体のＦａｂ’断片を、ジスルフィド交換反応を介してMartin等. J. Biol. Chem. 257: 286-288 (1982)に記載のようにリポソームにコンジュゲートさせることができる。場合によっては、化学療法剤をリポソーム内に含有せしめる。Gabizon等 J. National Cancer Inst.81(19)1484 (1989)を参照。
【０２４３】
抗体のアミノ酸配列修飾が考慮される。例えば、抗体の結合親和性及び／又は他の生物学的特性を改善することが望ましい場合がある。抗体のアミノ酸配列変異体は、適当なヌクレオチド変化を抗体核酸に導入することにより、又はペプチド合成により調製される。そのような修飾は、例えば、抗体のアミノ酸配列内の残基の欠失、及び／又は挿入及び／又は置換を含む。欠失、挿入、及び置換の任意の組み合わせは、最終コンストラクトに達するまでなされるが、但しその最終コンストラクトは所望の特徴を有する。また、アミノ酸変化は、グリコシル化部位の数又は位置の変化など、抗体の翻訳後過程を変更しうる。
【０２４４】
突然変異誘発のための好ましい位置である抗体のある種の残基又は領域を同定するために有用な方法は、Cunningham及びWells , Science 244: 1081-1085 (1989)に記載されているように「アラニンスキャンニング突然変異誘発」と呼ばれる。ここで、標的残基の残基又は基が同定され（例えば、ａｒｇ、ａｓｐ、ｈｉｓ、ｌｙｓ、及びｇｌｕ等の荷電残基）、中性又は負荷電アミノ酸（最も好ましくはアラニン又はポリアラニン）に置換され、アミノ酸と抗原との相互作用に影響を及ぼす。ついで置換に対する機能的感受性を示すこれらのアミノ酸の位置は、置換部位において又はそれに対して更に又は他の置換を導入することにより精密にされる。よって、アミノ酸配列変異を導入する部位は予め決定されるが、変異自体の性質は予め決める必要はない。例えば、与えられた部位における変異の性能を分析するために、ａｌａスキャンニング又はランダム突然変異誘発を標的コドン又は領域で実施し、発現された抗体変異体を所望の活性についてスクリーニングする。
【０２４５】
アミノ酸配列挿入は、１残基から１００以上の残基を含むポリペプチドの長さの範囲のアミノ-及び／又はカルボキシル末端融合物、並びに一又は複数のアミノ酸残基の配列内挿入物を含む。末端挿入物の例は、Ｎ末端メチオニル残基を持つ抗体又は細胞傷害ポリペプチドに融合した抗体を含む。抗体分子の他の挿入変異体は、抗体の血清半減期を向上させる酵素(ＡＤＥＰＴ)又はポリペプチドの抗体のＮ又はＣ末端への融合物を含む。
【０２４６】
他の型の変異体はアミノ酸置換変異体である。これらの変異体は、抗体分子中における少なくとも一つのアミノ酸残基が異なる残基によって置き換えられている。抗体抗体の置換突然変異誘発について最も関心ある部位は高度可変領域を含むが、ＦＲ改変もまた考慮される。保存的置換は、「好ましい置換」と題して表２に示される。このような置換が生物学的活性の変化をもたらす場合、表２に「例示的置換」と名前を付けたより実質的な変化が導入され得、生成物がスクリーニングされる。
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【０２４７】
抗体の生物学的性質における実質的な修飾は、（ａ）置換領域のポリペプチド骨格の構造、例えばシート又は螺旋配置、（ｂ）標的部位の分子の電荷又は疎水性、又は（ｃ）側鎖の嵩の維持についてのその効果が有意に異なる置換を選択することにより達成される。アミノ酸は、その側鎖の特性の類似性に従ってグループ化することができる(A. L. Lehninger, in Biochemistry, 2版, pp. 73-75, Worth Publishers, New York (1975))：
（１）無極性：Ａｌａ（Ａ），Ｖａｌ（Ｖ），Ｌｅｕ（Ｌ），Ｉｌｅ（Ｉ），Ｐｒｏ（Ｐ），Ｐｈｅ（Ｆ），Ｔｒｐ（Ｗ），Ｍｅｔ（Ｍ）；
（２）無電荷極性：Ｇｌｙ（Ｇ），Ｓｅｒ（Ｓ），Ｔｈｒ（Ｔ），Ｃｙｓ（Ｃ），Ｔｙｒ（Ｙ），Ａｓｎ（Ｎ），Ｇｌｎ（Ｑ）；
（３）酸性：Ａｓｐ（Ｄ），Ｇｌｕ（Ｅ）；
（４）塩基性：Ｌｙｓ（Ｋ），Ａｒｇ（Ｒ），Ｈｉｓ（Ｈ）。
【０２４８】
別法では、天然に生じる残基は共通の側鎖特性に基づいて群に分けることができる：
（１）疎水性：ノルロイシン、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ；
（２）中性の親水性：Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ；
（３）酸性：Ａｓｐ、Ｇｌｕ；
（４）塩基性：Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ；
（５）鎖配向に影響する残基：Ｇｌｙ、Ｐｒｏ；
（６）芳香族：Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ。
【０２４９】
非保存的置換は、これらの分類の一つのメンバーを他の分類に交換することを必要とするであろう。
抗体の適切な高次構造の維持に関与しない任意のシステイン残基も、一般的には、セリンと置換して、分子の酸化的安定性を改善して、異常な架橋を防ぐことができる。逆に、システイン結合を抗体に付加して、その安定性を改善してもよい(特に抗体がＦｖ断片などの抗体断片である場合)。
【０２５０】
特に好ましい型の置換変異体は、親抗体の一又は複数の高頻度可変領域残基の置換を含む。一般に、更なる開発のために選択される得られた変異体は、それらが作製された親抗体と比較して向上した生物学的特性を有するであろう。そのような置換変異体を作製する簡便な方法は、ファージディスプレイを使用するアフィニティ成熟である。簡潔に言えば、幾つかの高頻度可変領域部位(例えば６−７部位)を突然変異させて各部位に全ての可能なアミノ酸置換を生成させる。このようにして生成された抗体変異体は、糸状ファージ粒子から、各粒子内に充填されたＭ１３の遺伝子ＩＩＩ産物への融合物としてディスプレイされる。ファージディスプレイ変異体は、ついで、ここに開示されるようなそれらの生物学的活性(例えば、結合親和性)についてスクリーニングされる。修飾のための候補となる高頻度可変領域部位を同定するために、アラニンスキャンニング突然変異誘発を実施し、抗原結合に有意に寄与する高頻度可変領域残基を同定することができる。別法として、又はそれに加えて、抗原-抗体複合体の結晶構造を分析して抗体と抗原の接点を特定するのが有利である場合もある。このような接触残基及び隣接残基は、ここに述べた技術に従う置換の候補である。そのような変異体がひとたび生成されると、変異体のパネルにここに記載するようなスクリーニングを施し、一又は複数の関連アッセイにおいて優れた特性を持つ抗体を更なる開発のために選択することができる。
【０２５１】
抗体のアミノ酸変異の他の型は、抗体の元のグリコシル化パターンを改変する。そのような改変とは、抗体に見い出される一又は複数の糖鎖部分の欠失、及び／又は抗体に存在しない一又は複数のグリコシル化部位の付加等を含む。
ポリペプチドのグリコシル化は、典型的には、Ｎ結合又はＯ結合の何れかである。Ｎ結合とは、アスパラギン残基の側鎖への炭水化物部分の結合を意味する。アスパラギン-Ｘ-セリン及びアスパラギン-Ｘ-スレオニン(ここでＸはプロリンを除く任意のアミノ酸)のトリペプチド配列は、アスパラギン側鎖への糖鎖部分の酵素的結合のための認識配列である。従って、ポリペプチド中にこれらのトリペプチド配列の何れかが存在すると、潜在的なグリコシル化部位が作出される。Ｏ結合グリコシル化は、ヒドロキシアミノ酸、最も一般的にはセリン又はスレオニンに、糖類Ｎ-アセチルガラクトサミン、ガラクトース、又はキシロースの一つが結合することを意味するが、５-ヒドロキシプロリン又は５-ヒドロキシリジンもまた用いられる。
【０２５２】
抗体へのグリコシル化部位の付加は、アミノ酸配列を、それが一又は複数の上述したトリペプチド配列(Ｎ結合グリコシル化部位のもの)を含むように変化させることによって簡便に達成される。該変化は、元の抗体の配列への一又は複数のセリン又はスレオニン残基の付加、又はこれによる置換によってもなされる(Ｏ-結合グリコシル化部位の場合)。
抗体がＦｃ領域を含有する場合、それに接着する炭水化物を変更してもよい。例えば、抗体のＦｃ領域に接着するフコースを欠損する成熟炭水化物構造の抗体は、米国特許出願公開第２００３／０１５７１０８Ａ１号(Presta, L.)に記載されている；ＣＤ２０抗体組成物に関する米国特許出願公開第２００４／００９３６２１Ａ１号(Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.)も参照のこと。抗体のＦｃ領域に結合した糖鎖内のＮ-アセチルグルコサミン(ＧｌｃＮＡｃ)を二分する抗体は、国際公開第０３／０１１８７８号, Jean-Mairet等、及び米国特許第６６０２６８４号, Umana等が参照される。抗体のＦｃ領域に結合するオリゴサッカライド内の少なくとも一のガラクトース残基を有する抗体は、国際公開第９７／３００８７号, Patel 等に報告されている；また、そのＦｃ領域に結合した改変糖鎖を有する抗体については、国際公開第９８／５８９６４号(Raju, S.)及び国際公開第９９／２２７６４号(Raju, S.)も参照のこと。
【０２５３】
幾つかの実施態様では、ここでのグリコシル化変異体はＦｃ領域を含み、Ｆｃ領域に結合した糖鎖構造はフコースを欠いている。このような変異体は改善されたＡＤＣＣ機能を有する。場合によっては、Ｆｃ領域は、ＡＤＣＣを更に改善する一又は複数のアミノ酸置換、例えばＦｃ領域の位置２９８、３３３及び／又は３３４の置換(Ｅｕ残基番号付け)を更に含む。「脱フコシル化」または「フコース欠失」抗体に関する文献の例は以下のものを含む：米国特許出願公開第２００３／０１５７１０８Ａ１号, Presta, L；国際公開第２０００／６１７３９Ａ１号；国際公開第２００１／２９２４６Ａ１号；米国特許出願公開第２００３／０１１５６１４Ａ１号；米国特許出願公開第２００２／０１６４３２８Ａ１号；米国特許出願公開第２００４／００９３６２１Ａ１号；米国特許出願公開第２００４／０１３２１４０Ａ１号；米国特許出願公開第２００４／０１１０７０４Ａ１号；米国特許出願公開第２００４／０１１０２８２Ａ１号；米国特許出願公開第２００４／０１０９８６５Ａ１号；国際公開第２００３／０８５１１９Ａ１号；国際公開第２００３／０８４５７０Ａ１号；国際公開第２００５／０３５７７８号；国際公開第２００５／０３５５８６号（フコシル化のＲＮＡ阻害（ＲＮＡｉ）を記載する）；Okazaki等 J. Mol. Biol. 336:1239-1249 (2004)；Yamane-Ohnuki等 Biotech. Bioeng.87: 614 (2004)。脱フコシル化抗体を産生する細胞株の例は、タンパク質フコシル化欠損Ｌｅｃ１３ ＣＨＯ細胞 (Ripka 等 Arch. Biochem. Biophys. 249:533-545 (1986)；米国特許出願公開第２００３／０１５７１０８Ａ１号， Presta, L；及び国際公開第２００４／０５６３１２号, Adams 等, 特に実施例１１)、及びノックアウト細胞株、例えばα-１,６-フコシルトランスフェラーゼ遺伝子，ＦＵＴ８，ノックアウトＣＨＯ細胞 (Yamane-Ohnuki等 Biotech. Bioeng. 87: 614 (2004))を含む。
【０２５４】
抗体のアミノ酸配列変異体をコードする核酸分子は、当該分野で知られた様々な方法によって調製される。これらの方法は、限定するものではないが、天然源からの単離(天然に生じるアミノ酸配列変異体の場合)又は先に調製された抗体の変異体又は非変異体のオリゴヌクレオチド媒介(又は部位特異的)突然変異誘発、ＰＣＲ突然変異誘発、及びカセット突然変異誘発による調製を含む。
【０２５５】
エフェクター機能に関して、例えば抗体の抗原依存性細胞媒介性細胞傷害性(ＡＤＣＣ)及び／又は補体依存性細胞傷害性(ＣＤＣ)を向上させるために、本発明の抗体を修飾することが望ましい。これは、抗体のＦｃ領域に一又は複数のアミノ酸修飾を導入することによって達成されうる。あるいは又は加えて、Ｆｃ領域にシステイン残基を導入することができ、それによってこの領域での鎖間ジスルフィド結合形成が起こりうる。このようにして生成されたホモ二量体抗体は改善された内部移行能及び／又は増強された補体媒介性細胞死滅化及び抗体依存性細胞傷害性(ＡＤＣＣ)を有しうる。Caron等, J. Exp Med. 176:1191-1195 (1992)及びShopes, B. J. Immunol. 148:2918-2922 (1992)を参照。抗腫瘍活性が亢進されたホモ二量体抗体もまた、Wolff等 Cancer Research 53:2560-2565 (1993)に記載されているヘテロ二官能性架橋剤を用いて調製されうる。あるいは、抗体を二重のＦｃ領域を持つように操作し、それによって亢進された補体溶解及びＡＤＣＣ能を有しうる。Stevenson等 Anti-Cancer Drug Design 3:219-230 (1989)を参照のこと。
【０２５６】
国際公開第００／４２０７２号(Presta, L.)は、ヒトエフェクター細胞の存在下で改善されたＡＤＣＣ機能を有する抗体を記述し、そこでは、抗体がそのＦｃ領域内にアミノ酸置換を含む。幾つかの実施態様では、改善されたＡＤＣＣを有する抗体はＦｃ領域内の位置２９８、３３３及び／又は３３４に置換を有する。幾つかの実施態様では、改変されたＦｃ領域は、これらの位置のうちの１、２又は３つに置換を含むか又はそれらからなるヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域である。
改変されたＣ１ｑ結合及び／又は補体依存性細胞傷害性(ＣＤＣ)を有する抗体は、国際公開第９９／５１６４２号、米国特許第６１９４５５１Ｂ１号、米国特許第６２４２１９５Ｂ１号、米国特許第６５２８６２４Ｂ１号及び米国特許第６５３８１２４号 (Idusogie 等)に記載される。抗体は、そのＦｃ領域のアミノ酸位置２７０、３２２、３２６、３２７、３２９、３１３、３３３及び／又は３３４の一又は複数にアミノ酸置換を含む。
【０２５７】
抗体の血清半減期を増加させるために、例えば米国特許第5739277号に記載されているように、抗体(特に抗体断片)中にサルベージレセプター結合エピトープを導入しうる。ここで使用される場合、「サルベージレセプター結合エピトープ」は、ＩｇＧ分子のインビボ血清半減期の延長に関与するＩｇＧ分子(例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４)のＦｃ領域のエピトープを意味する。そのＦｃ領域に置換を有し、血清半減期が延長された抗体は国際公開第００／４２０７２号(Presta, L.)にも記載されている。
３又はそれ以上（好ましくは４）の機能的抗原結合部位を有する操作された抗体もまた考えられる(米国特許出願公開第２００２／０００４５８７Ａ１号, Miller等)。
【０２５８】
ＶＩ．薬学的製剤
本発明に従って使用される抗体の治療用製剤は、所望の純度を有する抗体を任意の薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は安定剤と混合することによって凍結乾燥製剤又は水溶液の形態で、貯蔵のために調製される(Remington's Pharmaceutical Sciences 16版, Osol, A.編(1980))。許容可能な担体、賦形剤、又は安定化剤は、用いられる用量及び濃度でレシピエントに非毒性であり、リン酸、クエン酸、及び他の有機酸などのバッファー；アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤；保存料(オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロライド；ヘキサメトニウムクロライド；ベンズアルコニウムクロライド；ベンゼトニウムクロライド；フェノール；ブチル又はベンジルアルコール；メチル又はプロピルパラベン等のアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３-ペンタノール；及びｍ-クレゾールなど)；低分子量(約１０残基未満)ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、又は免疫グロブリン等のタンパク質；ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、又はリジン等のアミノ酸；グルコース、マンノース、又はデキストリンを含む単糖類、二糖類、及び他の炭水化物；ＥＤＴＡ等のキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロース又はソルビトールなどの糖；ナトリウムなどの塩形成対イオン；金属錯体(例えば、Ｚｎ-タンパク質錯体)又はＴＷＥＥＮＴＭ、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳＴＭ又はポリエチレングリコール(ＰＥＧ)等の非イオン性界面活性剤を含む。
【０２５９】
例示的抗ＣＤ２０抗体製剤は国際公開第９８／５６４１８号に記載されている。この公報は、２〜８℃で２年間の最小有効期間を持つ４０ｍｇ／ｍＬのリツキシマブ、２５ｍＭの酢酸塩、１５０ｍＭのトレハロース、０．９％のベンジルアルコール、０．０２％のポリソルベート２０，ｐＨ５．０を含む液体複数回用量製剤を記述する。対象の他の抗ＣＤ２０製剤は、リツキシマブ１０ｍｇ／ｍＬ、塩化ナトリウム９．０ｍｇ／ｍＬ、クエン酸ナトリウム二水和物７．３５ｍｇ／ｍＬ、ポリソルベート８０ ０．７ｍｇ／ｍＬ、及び注射用滅菌水を含むｐＨ６．５のものである。
【０２６０】
皮下投与に適合させられた凍結乾燥製剤は米国特許第６２６７９５８号(Andya等)に記載されている。そのような凍結乾燥製剤は適当な希釈剤で高タンパク質濃度に再構成され得、再構成された製剤形はここで治療される哺乳動物に皮下的に投与されうる。
抗体又は抗体の結晶化形態もまた考慮される。例えば米国特許出願公開第２００２／０１３６７１９Ａ１号(Shenoy等)を参照のこと。
【０２６１】
ここでの製剤は、治療される特定の徴候のための必要に応じて一を越える活性化合物、幾つかの実施態様では互いに悪影響を及ぼさない相補的活性を有するものをまた含みうる。例えば、細胞傷害剤、化学療法剤；免疫抑制剤；サイトカイン；サイトカインアンタゴニスト又は抗体；増殖因子；ホルモン；インテグリン；インテグリンアンタゴニスト又は抗体（例えばＬＦＡ-１抗体、例えばジェネンテックから市販されているエファリズマブ（ＲＡＰＴＩＶＡ（登録商標））、又はBiogen Idec/Elan Pharmaceuticals, Inc.から入手可能なナタリズマブ（ＴＹＳＡＢＲＩ（登録商標））のようなα４インテグリン抗体）；インターフェロンクラス薬剤、例えばＩＦＮ−β−１ａ（ＲＥＢＩＦ（登録商標）及びＡＶＯＮＥＸ（登録商標））及びＩＦＮ−β−１ｂ（ＢＥＴＡＳＥＲＯＮ（登録商標））；酢酸グラチラマー（ＣＯＰＡＸＯＮＥ（登録商標））のようなオリゴペプチド；ミトキサントロン（ＮＯＶＡＮＴＲＯＮＥ（登録商標））、メトトレキセート、シクロホスファミド、クロラムブシル、又はアザチオプリンのような細胞傷害剤；静脈内免疫グロブリン（γグロブリン）；リンパ球枯渇薬（例えばミトキサントロン、シクロホスファミド、Ｃａｍｐａｔｈ、抗ＣＤ４、又はクラドリビン）；非リンパ球枯渇性免疫抑制薬（例えばミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）又はシクロスポリン）；「スタチン」クラスのコレステロール低下剤；エストラジオール；テストステロン；ホルモン補充療法；ＭＳの二次性又は関連する症状（例えば、痙性、失調症、疼痛、疲労）を治療する薬剤；ＴＮＦインヒビター；疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）；非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）；コルチコステロイド（例えばメチルプレドニゾロン、プレドニゾン、デキサメタゾン、又はグルコルチコイド）；レボチロキシン；シクロスポリンＡ；ソマタスタチン(somatastatin)アナログ；サイトカインアンタゴニスト；抗代謝産物；免疫抑制剤；インテグリンアンタゴニスト又は抗体（例えばＬＦＡ-１抗体、例えばエファリズマブ又は例えばナタリズマブのようなα４インテグリン抗体；又は他のＢ細胞表面アンタゴニスト／抗体等を製剤中に更に提供することが望ましい場合がある。そのような他の薬剤のタイプ及び有効量は、例えば製剤中に存在する抗体の量、治療されている多発性硬化症のタイプ、及び患者の臨床パラメータに依存する。これらは一般にこれまでに使用されている同じ投薬量及び投与経路で又はこれまでに用いられている投薬量のおよそ１から９９％で使用される。
【０２６２】
活性成分は、例えばコアセルべーション技術又は界面重合により調製したマイクロカプセル、例えば、それぞれコロイド状ドラッグデリバリーシステム（例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフィア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子及びナノカプセル）又はマクロエマルジョンの、ヒドロキシメチルセルロース又はゼラチン-マイクロカプセル及びポリ(メチルメタクリレート)マイクロカプセル中に捕捉することもできる。このような技術は、Remington's Pharmaceutical Sciences 16版, Osol, A. Ed. (1980)に開示されている。
【０２６３】
徐放製剤を調製してもよい。徐放製剤の好適な例は、抗体を含む固形疎水性ポリマーの半透過性基質を含み、該基質は、成形品、例えばフィルム、又はマイクロカプセルの形である。徐放性基質の例は、ポリエステル、ヒドロゲル(例えば、ポリ(２-ヒドロキシエチル-メタクリレート)、又はポリ(ビニルアルコール))、ポリ乳酸(米国特許第３７７３９１９号)、Ｌ-グルタミン酸及びγエチル-Ｌ-グルタメートの共重合体、非分解性エチレン-酢酸ビニル、分解性乳酸-グリコール酸共重合体、例えばＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴＴＭ(乳酸-グリコール酸共重合体及び酢酸ロイプロリドからなる注射可能なミクロスフィア)、及びポリ-Ｄ-(-)-３-ヒドロキシ酪酸を含む。
インビボ投与に使用される製剤は無菌でなければならない。これは、滅菌濾過膜を通す濾過によって容易に達成される。
【０２６４】
幾つかの実施態様では、製剤は、ヒスチジンバッファー、トレハロース、スクロース、及びポリソルベート２０からなる群の一又は複数を含有する。幾つかの実施態様では、ヒスチジンバッファーはヒスチジン-アセテートバッファー，ｐＨ６．０である。抗ＣＤ２０抗体の投与に適した製剤の例は、製剤に関してその全体が出典明示により援用されるAndya等の米国特許出願公開第２００６／００８８５２３号に見出される。
【０２６５】
例示的な抗ＣＤ２０抗体製剤は、その全体が出典明示により援用されるAndya等の米国特許出願公開第２００６／００８８５２３号及び国際公開第９８／５６４１８号に記載されている。幾つかの実施態様では、製剤は、２〜８℃で２年間貯蔵の最小有効期間を持つ４０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ２０抗体、２５ｍＭの酢酸塩、１５０ｍＭのトレハロース、０．９％のベンジルアルコール、０．０２％のポリソルベート２０，ｐＨ５．０を含む液体複数回用量製剤である。幾つかの実施態様では、興味ある抗ＣＤ２０製剤は、抗体１０ｍｇ／ｍＬ、塩化ナトリウム９．０ｍｇ／ｍＬ、クエン酸ナトリウム二水和物７．３５ｍｇ／ｍＬ、ポリソルベート８０ ０．７ｍｇ／ｍＬ、及び注射用滅菌水（ｐＨ６．５）を含む。幾つかの実施態様では、抗ＣＤ２０抗体は、約ｐＨ４．８〜約ｐＨ５．５、好ましくはｐＨ５．５の１０−３０ｍＭの酢酸ナトリウム、約０．０１−０．１％ｖ／ｖ量の界面活性剤としてのポリソルベート、約２−１０％ｗ／ｖの量のトレハロース、保存料としてのベンジルアルコール（その全体を出典明示により援用する米国特許第６１７１５８６号）を含む水性薬学的製剤中に含まれる。皮下投与に適合させた凍結乾燥製剤は国際公開第９７／０４８０１号に記載され、その全体が出典明示により援用される。そのような凍結乾燥製剤は適当な希釈剤で高タンパク質濃度まで再構成され得、再構成された製剤はここで治療される哺乳動物に皮下的に投与されうる。
【０２６６】
幾つかの実施態様では、ヒト化２Ｈ７変異体製剤は、１０ｍＭヒスチジン、６％スクロース、０．０２％ポリソルベート２０，ｐＨ５．８中の１２−１４ｍｇ／ｍＬでの抗体である。特定の実施態様では、２Ｈ７変異体及び特に２Ｈ７．ｖ１６は、１０ｍＭヒスチジン硫酸塩、６０ｍｇ／ｍｌスクロース、０．２ｍｇ／ｍｌポリソルベート２０、及び注射用滅菌水（ｐＨ５．８）中に２０ｍｇ／ｍＬで製剤化される。特定の実施態様では、ヒト化２Ｈ７ ｖ１６の一ＩＶ製剤は、２０ｍＭの酢酸ナトリウム、４％のトレハロース二水和物、０．０２％のポリソルベート２０（Ｔｗｅｅｎ２０ＴＭ），ｐＨ５．３中の３０ｍｇ／ｍｌの抗体である。幾つかの実施態様では、ヒト化２Ｈ７．ｖ５１１変異体製剤は、１０ｍＭヒスチジン硫酸塩、６０ｍｇ／ｍｌスクロース（６％）、０．２ｍｇ／ｍｌポリソルベート２０（０．０２％）、及び注射用滅菌水（ｐＨ５．８）中、１５−３０ｍｇ／ｍＬの抗体、好ましくは２０ｍｇ／ｍＬの抗体である。また他の実施態様では、２Ｈ７変異体、特に２Ｈ７．ｖ５１１の製剤は、静脈内投与用の、２０ｍｇ／ｍｌの２Ｈ７、２０ｍＭの酢酸ナトリウム、４％のトレハロース二水和物、０．０２％のポリソルベート２０、ｐＨ５．５である。幾つかの実施態様では、２Ｈ７．ｖ１１４製剤は、２０ｍＭの酢酸ナトリウム、２４０ｍＭ（８％）のトレハロース二水和物、０．０２％のポリソルベート２０（ｐＨ５．３）中に１５−２５ｍｇ／ｍｌ、好ましくは２０ｍｇ／ｍｌの抗体である。
【０２６７】
ＶＩＩ．製造品及び製造方法
本発明は、（ａ）オクレリズマブを収容する容器；及び（ｂ）患者における多発性硬化症を治療するための指示書を含むパッケージ挿入物を含む製造品であって、該指示書が、約０．３から約０．６グラムの間の初期のオクレリズマブ暴露と、続く約０．３から約０．６グラムの間の第二のオクレリズマブ暴露をもたらすのに有効であるオクレリズマブの量が患者に投与されることを示し（つまり、指示し）、第二の暴露が、初期の暴露から約１６から６０週までにはもたらされず、オクレリズマブの各暴露は、オクレリズマブの一又は二の用量として患者にもたらされる製造品を提供する。幾つかの実施態様では、初期のオクレリズマブ暴露は約０．６グラムである。幾つかの実施態様では、第二のオクレリズマブ暴露は約０．６グラムである。幾つかの実施態様では、第二の暴露は、最初の暴露から約２４週後から投与される。幾つかの実施態様では、一又は複数回のオクレリズマブ暴露がオクレリズマブの一用量として患者にもたらされる。幾つかの実施態様では、一又は複数回のオクレリズマブ暴露がオクレリズマブの二用量として患者にもたらされる。幾つかの実施態様では、オクレリズマブの二用量は約０．３グラムのオクレリズマブを含む。
【０２６８】
本発明はここに記載された進行型多発性硬化症の治療に有用な材料を含む製造品を更に提供する。幾つかの実施態様では、製造品は、抗ＣＤ２０抗体と薬学的に許容可能な担体を含有する薬学的組成物と、抗ＣＤ２０抗体又は薬学的組成物が、（ａ）約５５歳未満の年齢、（ｂ）一又は複数のガドリニウム染色病変、（ｃ）治療開始前の２年にわたる総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）において少なくとも約１ポイントの増加、及び（ｄ）約５ポイントより大きい多発性硬化症重症度スコア（ＭＳＳＳ）からなる群から選択される一又は複数の特性を有する多発性硬化症患者を治療する効能があることを示すラベルを、併せて包装して含む。
【０２６９】
幾つかの実施態様では、製造品は、抗ＣＤ２０抗体と薬学的に許容可能な担体を含有する薬学的組成物と、抗ＣＤ２０抗体又は薬学的組成物が、（ａ）約５５歳未満の年齢、（ｂ）一又は複数のガドリニウム染色病変、（ｃ）治療開始前の２年にわたる総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）において少なくとも約１ポイントの増加、及び（ｄ）約５ポイントより大きい多発性硬化症重症度スコア（ＭＳＳＳ）からなる群から選択される一又は複数の特性を有する患者に基づくことを示すラベルを、併せて包装して含む。
【０２７０】
幾つかの実施態様では、製造品は、抗ＣＤ２０抗体と薬学的に許容可能な担体を含有する薬学的組成物と、薬学的組成物が選択される患者に投与されることを示すラベルを、荒らせて包装して含み、ここで、選択される患者が、（ａ）約５５歳未満の年齢、（ｂ）一又は複数のガドリニウム染色病変、（ｃ）治療開始前の２年にわたる総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）において少なくとも約１ポイントの増加、及び（ｄ）約５ポイントより大きい多発性硬化症重症度スコア（ＭＳＳＳ）からなる群から選択される一又は複数の特性を有する。
【０２７１】
ここに記載された製造品の何れかの幾つかの実施態様では、患者は、（ａ）約５５歳未満の年齢、（ｂ）一又は複数のガドリニウム染色病変、及び（ｃ）治療開始前の２年にわたる総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）において少なくとも約１ポイントの増加からなる群から選択される一又は複数の特性を有する。
【０２７２】
ここに記載された製造品の何れかの幾つかの実施態様では、患者は、（ａ）約５５歳未満の年齢、（ｂ）一又は複数のガドリニウム染色病変、（ｃ）治療開始前の２年にわたる総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）において少なくとも約１ポイントの増加、及び（ｄ）約５ポイントより大きい多発性硬化症重症度スコア（ＭＳＳＳ）からなる群から選択される一を越える特性を有する。ここに記載された製造品の何れかの幾つかの実施態様では、患者は、（ａ）約５５歳未満の年齢、（ｂ）一又は複数のガドリニウム染色病変、及び（ｃ）治療開始前の２年にわたる総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）において少なくとも約１ポイントの増加からなる群から選択される二つの特性を有する。幾つかの実施態様では、患者は、（ａ）約５５歳未満の年齢、（ｂ）一又は複数のガドリニウム染色病変、（ｃ）治療開始前の２年にわたる総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）において少なくとも約１ポイントの増加、及び（ｄ）約５ポイントより大きい多発性硬化症重症度スコア（ＭＳＳＳ）からなる群から選択される３つの特性を有する。幾つかの実施態様では、患者は、（ａ）約５５歳未満の年齢、（ｂ）一又は複数のガドリニウム染色病変、（ｃ）治療開始前の２年にわたる総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）において少なくとも約１ポイントの増加、及び（ｄ）約５ポイントより大きい多発性硬化症重症度スコア（ＭＳＳＳ）を有する。
【０２７３】
製造品の何れかの幾つかの実施態様では、進行型多発性硬化症は一次性進行型多発性硬化症である。幾つかの実施態様では、進行型多発性硬化症は二次性進行型多発性硬化症である。幾つかの実施態様では、進行型多発性硬化症は進行性再発性多発性硬化症である。幾つかの実施態様では、患者は、治療開始の際は再発寛解型多発性硬化症と診断されていない。
【０２７４】
製造品の何れかの幾つかの実施態様では、患者は試料中に炎症のエビデンスを更に有している。幾つかの実施態様では、試料は脳脊髄液試料である。幾つかの実施態様では、炎症のエビデンスはＩｇＧインデックスの上昇によって示される。幾つかの実施態様では、炎症のエビデンスは、等電点電気泳動によって検出されるＩｇＧオリゴクローナルバンドによって示される。
【０２７５】
製造品の何れかの幾つかの実施態様では、治療開始前の２年にわたるＥＤＳＳの増加が再発に起因しうるものではない。幾つかの実施態様では、患者は、約１５年未満の間、約５．０より大きいＥＤＳＳを有していた。幾つかの実施態様では、患者は、約１０年未満の間、約５．０以下のＥＤＳＳを有していた。幾つかの実施態様では、治療開始の際のＥＤＳＳは約３．０から約６．５の間である。幾つかの実施態様では、ＥＤＳＳの増加が、治療開始前の２年にわたるＥＤＳＳの少なくとも約１．５ポイントの増加である。幾つかの実施態様では、治療開始前の２年にわたるＥＤＳＳの約１．５ポイントの増加が再発に起因しうるものではない。幾つかの実施態様では、患者は治療開始前の２年以内に二回以上の再発を更に有していた。
【０２７６】
ここに記載された製造品の何れかの幾つかの実施態様では、患者及び／又は患者集団は、約６、７、８、又は９の何れかよりも多いＭＳＳＳを有していることによって特徴付けられる。何れかの幾つかの実施態様では、患者及び／又は患者集団は、約９より多いＭＳＳＳを有していることによって特徴付けられる。
製造品の何れかの幾つかの実施態様では、患者の年齢は約５１未満である。
製造品の何れかの幾つかの実施態様では、治療は、確認された無増悪期間を減少させる。幾つかの実施態様では、確認された疾患進行は、１２週間保持されるＥＤＳＳの増加である。幾つかの実施態様では、確認された疾患進行は、２４週間保持されるＥＤＳＳの増加である。
【０２７７】
製造品の何れかの幾つかの実施態様では、抗ＣＤ２０抗体は、ａ）配列番号：１０、配列番号：１１、及び配列番号：１２を含む重鎖可変領域と、ｂ）配列番号：４、配列番号：５、及び配列番号：６を含む軽鎖可変領域とを含む。幾つかの実施態様では、抗ＣＤ２０抗体はオクレリズマブである。幾つかの実施態様では、抗ＣＤ２０抗体はリツキシマブである。幾つかの実施態様では、抗ＣＤ２０抗体はオファツムマブである。幾つかの実施態様では、抗ＣＤ２０抗体はＴＲＵ−０１５又はＳＢＩ−０８７である。幾つかの実施態様では、抗ＣＤ２０抗体はＧＡ１０１である。幾つかの実施態様では、抗ＣＤ２０抗体はｈＡ２０である。
【０２７８】
製造品は、容器と、容器上又は容器に付随したラベル又はパッケージ挿入物を含む。適切な容器は、例えばビン、バイアル、シリンジ等を含む。容器は、ガラス又はプラスチックのような様々な材料から形成されうる。容器は、多発性硬化症の治療に効果的な組成物を収容し又は含み、滅菌のアクセスポートを有しうる（例えば容器は皮下注射針が突き通すことが可能なストッパーを有する静脈内溶液バッグ又はバイアルでありうる）。組成物中の少なくとも一種の活性剤は抗体である。幾つかの実施態様では、容器は約０．３から約４．０グラムの抗ＣＤ２０抗体を含む。幾つかの実施態様では、容器は、約０．３から約１．５グラムの抗ＣＤ２０抗体を含む。
【０２７９】
ラベル又はパッケージ挿入物は、組成物が、多発性硬化症をそれに罹っている患者において治療するために使用されることを示しており、抗体と提供される任意の他の薬剤の投薬量及び間隔に関する特定のガイドを含んでいる。製造品は、薬学的に許容可能な希釈剤バッファー、例えば注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー液及びデクストロース液を含有する第二の容器を更に含みうる。製造品は、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針、及びシリンジを含む商業的及び使用者の観点から望ましい他の材料を更に含みうる。
【０２８０】
場合によっては、ここでの製造品は、治療のための抗体以外の薬剤を含み、そのような薬剤での患者の治療についての指示書を更に含む容器を更に含み、かかる薬剤は好ましくは化学療法剤又は免疫抑制剤、インターフェロンクラス薬剤、例えばＩＦＮ−β−１ａ（ＲＥＢＩＦ（登録商標）及びＡＶＯＮＥＸ（登録商標））又はＩＦＮ−β−１ｂ（ＢＥＴＡＳＥＲＯＮ（登録商標））；酢酸グラチラマー（ＣＯＰＡＸＯＮＥ（登録商標））のようなオリゴペプチド；ミトキサントロン（ＮＯＶＡＮＴＲＯＮＥ（登録商標））、メトトレキセート、シクロホスファミド、クロラムブシル、アザチオプリンのような細胞傷害剤；静脈内免疫グロブリン（γグロブリン）；リンパ球枯渇療法（例えばミトキサントロン、シクロホスファミド、Ｃａｍｐａｔｈ、抗ＣＤ４、又はクラドリビン）；非リンパ球枯渇性免疫抑制薬（例えばミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）又はシクロスポリン）；「スタチン」クラスのコレステロール低下剤；エストラジオール；ホルモン補充療法；ＭＳの二次性又は関連する症状（例えば、痙性、失調症、疼痛、疲労）を治療する薬剤；ＴＮＦインヒビター；疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）；非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）；コルチコステロイド（例えばメチルプレドニゾロン、プレドニゾン、デキサメタゾン、又はグルコルチコイド）；レボチロキシン；シクロスポリンＡ；ソマタスタチン(somatastatin)アナログ；サイトカイン又はサイトカインレセプターアンタゴニスト；抗代謝産物；免疫抑制剤；インテグリンアンタゴニスト又は抗体（例えばＬＦＡ-１抗体、例えばエファリズマブ又は例えばナタリズマブのようなα４インテグリン抗体）；及び他のＢ細胞表面マーカー抗体等である。
【０２８１】
幾つかの実施態様では、ラベルはここに記載の実施態様の何れかを更に示しうる。例えば、ラベルは、患者が（ａ）約５５歳未満の年齢と（ｂ）一又は複数のガドリニウム染色病変を有することを示しうる。
本発明の他の実施態様では、ここに記載の進行型多発性硬化症の治療に有用な材料を含む製造方法が提供される。幾つかの実施態様では、抗ＣＤ２０抗体又はその薬学的組成物を製造するための方法は、抗ＣＤ２０抗体又は薬学的組成物及び抗ＣＤ２０抗体又は薬学的組成物が進行型多発性硬化症の患者の治療に効能があることを示すラベルをパッケージ中に組み合わせることを含み、ここで、患者は、（ａ）約５５歳未満の年齢、（ｂ）一又は複数のガドリニウム染色病変、及び（ｃ）治療開始前の２年にわたる総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）において少なくとも約１ポイントの増加、及び（ｄ）約５ポイントより大きい多発性硬化症重症度スコア（ＭＳＳＳ）からなる群から選択される一又は複数の特性を有する。
【０２８２】
ここに記載の製造方法の何れかの幾つかの実施態様では、患者は、（ａ）約５５歳未満の年齢、（ｂ）一又は複数のガドリニウム染色病変、及び（ｃ）治療開始前の２年にわたる総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）において少なくとも約１ポイントの増加からなる群から選択される一又は複数の特性を有する。
【０２８３】
ＶＩＩＩ．広告及びマーケティング方法
本発明はまた抗ＣＤ２０抗体又はその薬学的に許容可能な組成物を宣伝するための方法であって、聴衆に、進行型多発性硬化症の患者又は患者集団を治療するための抗ＣＤ２０抗体又はその薬学的組成物の使用を促進することを含み、ここで患者又は患者集団は（ａ）約５５歳未満の年齢、（ｂ）一又は複数のガドリニウム染色病変、（ｃ）治療開始前の２年にわたる総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）において少なくとも約１ポイントの増加、及び（ｄ）約５ポイントより大きい多発性硬化症重症度スコア（ＭＳＳＳ）からなる群から選択される一又は複数の特性を有する方法を提供する。
【０２８４】
ここで提供されるものはまた進行型多発性硬化症患者亜集団における使用のために抗ＣＤ２０抗体又はその薬学的に許容可能な組成物をマーケティングするための方法であって、（ａ）約５５歳未満の年齢、（ｂ）一又は複数のガドリニウム染色病変、（ｃ）治療開始前の２年にわたる総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）において少なくとも約１ポイントの増加、及び（ｄ）約５ポイントより大きい多発性硬化症重症度スコア（ＭＳＳＳ）からなる群から選択される一又は複数の特性を有する該亜集団の患者によって特徴付けられる患者亜集団を治療するために抗ＣＤ２０抗体を使用することをターゲットの聴衆に知らせることを含む方法である。
【０２８５】
また、本発明は、進行型多発性硬化症患者亜集団における使用のために抗ＣＤ２０抗体を特定する方法であって、（ａ）約５５歳未満の年齢、（ｂ）一又は複数のガドリニウム染色病変、（ｃ）治療開始前の２年にわたる総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）において少なくとも約１ポイントの増加、及び（ｄ）約５ポイントより大きい多発性硬化症重症度スコア（ＭＳＳＳ）からなる群から選択される一又は複数の特性を有する該亜集団の患者によって特徴付けられる患者亜集団に抗ＣＤ２０抗体又はその薬学的に許容可能な組成物を投与するの指示書を提供することを含む方法を提供する。
【０２８６】
本発明は、進行型多発性硬化症の患者に対して治療オプションを提供する方法であって、進行型多発性硬化症の患者を治療するための指示書を含むパッケージ挿入物と共にバイアル中に抗ＣＤ２０抗体を包装することを含み、ここで、患者が（ａ）約５５歳未満の年齢、（ｂ）一又は複数のガドリニウム染色病変、（ｃ）治療開始前の２年にわたる総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）において少なくとも約１ポイントの増加、及び（ｄ）約５ポイントより大きい多発性硬化症重症度スコア（ＭＳＳＳ）からなる群から選択される一又は複数の特性を有する方法を更に提供する。
方法の何れかの幾つかの実施態様では、患者は（ａ）約５５歳未満の年齢、（ｂ）一又は複数のガドリニウム染色病変、及び（ｃ）治療開始前の２年にわたる総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）において少なくとも約１ポイントの増加からなる群から選択される一又は複数の特性を有する。
【０２８７】
方法の何れかの幾つかの実施態様では、患者は、（ａ）約５５歳未満の年齢、（ｂ）一又は複数のガドリニウム染色病変、（ｃ）治療開始前の２年にわたる総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）において少なくとも約１ポイントの増加、及び（ｄ）約５ポイントより大きい多発性硬化症重症度スコア（ＭＳＳＳ）からなる群から選択される二の特性を有する。幾つかの実施態様では、患者は、（ａ）約５５歳未満の年齢、（ｂ）一又は複数のガドリニウム染色病変、及び（ｃ）治療開始前の２年にわたる総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）において少なくとも約１ポイントの増加、及び（ｄ）約５ポイントより大きい多発性硬化症重症度スコア（ＭＳＳＳ）からなる群から選択される三つの特性を有する。幾つかの実施態様では、患者は、（ａ）約５５歳未満の年齢、（ｂ）一又は複数のガドリニウム染色病変、（ｃ）治療開始前の２年にわたる総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）において少なくとも約１ポイントの増加、及び（ｄ）約５ポイントより大きい多発性硬化症重症度スコア（ＭＳＳＳ）を有する。
【０２８８】
方法の何れかの幾つかの実施態様では、進行型多発性硬化症は一次性進行型多発性硬化症である。幾つかの実施態様では、進行型多発性硬化症は二次性進行型多発性硬化症である。幾つかの実施態様では、進行型多発性硬化症は進行性再発性多発性硬化症である。幾つかの実施態様では、患者は、治療開始の際は再発寛解型多発性硬化症と診断されていない。
【０２８９】
方法の何れかの幾つかの実施態様では、患者は試料中に炎症のエビデンスを更に有している。幾つかの実施態様では、試料は脳脊髄液試料である。幾つかの実施態様では、炎症のエビデンスはＩｇＧインデックスの上昇によって示される。幾つかの実施態様では、炎症のエビデンスは、等電点電気泳動によって検出されるＩｇＧオリゴクローナルバンドによって示される。
【０２９０】
方法の何れかの幾つかの実施態様では、治療開始前の２年にわたるＥＤＳＳの増加が再発に起因しうるものではない。幾つかの実施態様では、患者は、約１５年未満の間、約５．０より大きいＥＤＳＳを有していた。幾つかの実施態様では、患者は、約１０年未満の間、約５．０以下のＥＤＳＳを有していた。幾つかの実施態様では、治療開始の際のＥＤＳＳは約３．０から約６．５の間である。幾つかの実施態様では、ＥＤＳＳの増加が、治療開始前の２年にわたるＥＤＳＳの少なくとも約１．５ポイントの増加である。幾つかの実施態様では、治療開始前の２年にわたるＥＤＳＳの約１．５ポイントの増加が再発に起因しうるものではない。幾つかの実施態様では、患者は治療開始前の２年以内に二回以上の再発を更に有していた。
【０２９１】
方法の何れかの幾つかの実施態様では、患者の年齢は約５１未満である。
方法の何れかの幾つかの実施態様では、治療は、確認された無増悪期間を減少させる。幾つかの実施態様では、確認された疾患進行は、１２週間保持されるＥＤＳＳの増加である。幾つかの実施態様では、確認された疾患進行は、２４週間保持されるＥＤＳＳの増加である。
【０２９２】
方法の何れかの幾つかの実施態様では、抗ＣＤ２０抗体はオクレリズマブである。方法の何れかの幾つかの実施態様では、抗ＣＤ２０抗体はリツキシマブである。方法の何れかの幾つかの実施態様では、抗ＣＤ２０抗体はオファツムマブである。方法の何れかの幾つかの実施態様では、抗ＣＤ２０抗体はＴＲＵ−０１５又はＳＢＩ−０８７である。方法の何れかの幾つかの実施態様では、抗ＣＤ２０抗体はＧＡ１０１である。方法の何れかの幾つかの実施態様では、抗ＣＤ２０抗体はｈＡ２０である。
【０２９３】
ここに記載された方法は、ここに記載された実施態様の任意の組合せを包含しうる。例えば、該方法は、患者が、（ａ）約５５歳未満の年齢、（ｂ）一又は複数のガドリニウム染色病変を有する方法を含む。
【０２９４】
ＩＸ．多発性硬化症治療に対する応答性を予測するためのシステム及び方法
本発明はまた進行型多発性硬化症の患者が多発性硬化症を治療するために使用される薬剤での治療に応答するかどうかを分析するためのシステム及び方法を提供する。本発明は、多発性硬化症を治療するために使用される薬剤での治療に対する進行型多発性硬化症の患者の応答性を解析するためのシステムであって、（ａ）（ｉ）約５５歳未満の年齢、（ｉｉ）一又は複数のガドリニウム染色病変、（ｉｉｉ）治療開始前の２年にわたる総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）において少なくとも約１ポイントの増加、及び（ｉｖ）約５ポイントより大きい多発性硬化症重症度スコア（ＭＳＳＳ）からなる群から選択される一又は複数の特性を評価すること；（ｂ）（ａ）の評価を実施するためのハードウェア；及び（ｃ）患者が上記治療に感受性又は応答性であるかどうかを決定するためにアルゴリズムを実施する計算手段を具備するシステムを提供する。
【０２９５】
本発明は、進行型多発性硬化症の患者が多発性硬化症を治療するために使用される薬剤での治療に応答するかどうかを予測する方法であって、（ａ）約５５歳未満の年齢、（ｂ）一又は複数のガドリニウム染色病変、（ｃ）治療開始前の２年にわたる総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）において少なくとも約１ポイントの増加、及び（ｄ）約５ポイントより大きい多発性硬化症重症度スコア（ＭＳＳＳ）からなる群から選択される一又は複数の特性を評価することを含み、年齢、ガドリニウム染色病変、治療開始前の２年にわたるＥＤＳＳの増加、ＭＳＳＳ、又はそれらの組み合わせが、患者が該治療に応答することを示す方法を提供する方法を更に提供する。
【０２９６】
システム及び／又は方法の何れかの幾つかの実施態様では、患者は（ａ）約５５歳未満の年齢、（ｂ）一又は複数のガドリニウム染色病変、及び（ｃ）治療開始前の２年にわたる総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）において少なくとも約１ポイントの増加からなる群から選択される一又は複数の特性を有する。
【０２９７】
システム及び／又は方法の何れかの幾つかの実施態様では、患者は、（ａ）約５５歳未満の年齢、（ｂ）一又は複数のガドリニウム染色病変、（ｃ）治療開始前の２年にわたる総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）において少なくとも約１ポイントの増加、及び（ｄ）約５ポイントより大きい多発性硬化症重症度スコア（ＭＳＳＳ）からなる群から選択される一を越える特性を有する。システム及び／又は方法の何れかの幾つかの実施態様では、患者は、（ａ）約５５歳未満の年齢、（ｂ）一又は複数のガドリニウム染色病変、（ｃ）治療開始前の２年にわたる総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）において少なくとも約１ポイントの増加、及び（ｄ）約５ポイントより大きい多発性硬化症重症度スコア（ＭＳＳＳ）からなる群から選択される二つの特性を有する。幾つかの実施態様では、患者は、（ａ）約５５歳未満の年齢、（ｂ）一又は複数のガドリニウム染色病変、及び（ｃ）治療開始前の２年にわたる総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）において少なくとも約１ポイントの増加、及び（ｄ）約５ポイントより大きい多発性硬化症重症度スコア（ＭＳＳＳ）からなる群から選択される三つの特性を有する。幾つかの実施態様では、患者は、（ａ）約５５歳未満の年齢、（ｂ）一又は複数のガドリニウム染色病変、（ｃ）治療開始前の２年にわたる総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）において少なくとも約１ポイントの増加、及び（ｄ）約５ポイントより大きい多発性硬化症重症度スコア（ＭＳＳＳ）を有する。
【０２９８】
システム及び／又は方法の何れかの幾つかの実施態様では、進行型多発性硬化症は一次性進行型多発性硬化症である。幾つかの実施態様では、進行型多発性硬化症は二次性進行型多発性硬化症である。幾つかの実施態様では、進行型多発性硬化症は進行性再発性多発性硬化症である。幾つかの実施態様では、患者は、治療開始の際は再発寛解型多発性硬化症と診断されていない。
【０２９９】
システム又は方法の何れかの幾つかの実施態様では、患者は試料中に炎症のエビデンスを更に有している。幾つかの実施態様では、試料は脳脊髄液試料である。幾つかの実施態様では、炎症のエビデンスはＩｇＧインデックスの上昇によって示される。幾つかの実施態様では、炎症のエビデンスは、等電点電気泳動によって検出されるＩｇＧオリゴクローナルバンドによって示される。
【０３００】
システム及び／又は方法の何れかの幾つかの実施態様では、治療開始前の２年にわたるＥＤＳＳの増加が再発に起因しうるものではない。幾つかの実施態様では、患者は、約１５年未満の間、約５．０より大きいＥＤＳＳを有していた。幾つかの実施態様では、患者は、約１０年未満の間、約５．０以下のＥＤＳＳを有していた。幾つかの実施態様では、治療開始の際のＥＤＳＳは約３．０から約６．５の間である。幾つかの実施態様では、ＥＤＳＳの増加が、治療開始前の２年にわたるＥＤＳＳの少なくとも約１．５ポイントの増加である。幾つかの実施態様では、治療開始前の２年にわたるＥＤＳＳの約１．５ポイントの増加が再発に起因しうるものではない。幾つかの実施態様では、患者は治療開始前の２年以内に二回以上の再発を更に有していた。
【０３０１】
システム及び／又は方法の何れかの幾つかの実施態様では、患者の年齢は約５１未満である。
システム及び／又は方法の何れかの幾つかの実施態様では、システム又は方法は患者にアドバイスすることを更に含む。
システム及び／又は方法の何れかの幾つかの実施態様では、治療は、確認された無増悪期間を減少させる。幾つかの実施態様では、確認された疾患進行は、１２週間保持されるＥＤＳＳの増加である。幾つかの実施態様では、確認された疾患進行は、２４週間保持されるＥＤＳＳの増加である。
【０３０２】
システム及び／又は方法の何れかの幾つかの実施態様では、薬剤はインターフェロンβ−１ｂ（例えばＢｅｔａｓｅｒｏｎ（登録商標））、インターフェロンβ−１ａ（Ａｖｏｎｅｚ（登録商標）又はＲｅｂｉｆ（登録商標））；グラチラマー（例えばＣｏｐａｘｏｎｅ（登録商標））、ミトキサントロン（例えばＮｏｖａｎｔｒｏｎｅ）、副腎皮質ステロイド（例えばエチルプレドニゾロン、プレドニゾン、デキサメタゾン）、３-４ジアミノピリジン、ＡＢＴ-８７４、アレムツズマブ、アルブテロール（Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標））、ＡＴＬ１１０２、アトルバスタチン（Ｌｉｐｉｔｏｒ（登録商標））、アザチオプリン、ＢＧ０００１２（フマル酸ジメチル）、ＢＨＴ-３００９、ボツリヌス毒素Ａ（Ｂｏｔｏｘ（登録商標））、Ｃ-１０５、カンナドール(cannador)、ドロナビノール、テトラヒドロカンナビノール、カンナビジオール、ＣＤＰ３２３、クラドリビン、ＣＮＴＯ１２７５、シクロホスファミド、ダクリズマブ、デキストロメトルファン／キニジン（ＡＶＰ−９２３、ＺｅｎｖｉａＴＭ）、ドネペジル（Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標））、ドキシサイクリン、エストラジオール、エストリオール、エストロプロジェスチン(Estroprogestins）、Ｆａｍｐｒｉｄｉｎｅ-ＳＲ（４−アミノピリジン，徐放性）、フィンゴリモド（ＦＴＹ７２０）、インターフェロンτ、ラモトリギン（Ｌａｍｉｃｔａｌ（登録商標））、ラキニモド（Ｌａｑｕｉｎｉｍｏｄ）、リドカイン＋プリロカイン（ＥＭＬＡ）、ＭＢＰ８２９８（合成ミエリン塩基性タンパク質ペプチド）、メマンチン（Ｎａｍｅｎｄａ（登録商標））、メチルプレドニゾロン、ＭＮ−１６６、モダフィニル（Ｐｒｏｖｉｇｉｌ（登録商標））、ミコフェノール酸モフェチル（Ｃｅｌｌｃｅｐｔ（登録商標））、ナルトレキソン、ナタリズマブ（Ｔｙｓａｂｒｉ（登録商標））、パロキセチン（Ｐａｘｉｌ（登録商標））、ＰＩ−２３０１（コポリマー）、ピオグリタゾン（Ａｃｔｏｓ（登録商標））、ピクサントロン（ＢＢＲ２７７８）、プラバスタチン（Ｐｒａｖａｃｈｏｌ（登録商標））、プレガバリン（Ｌｙｒｉｃａ（登録商標））、プロゲステロン、ＲＧ２０７７、リルゾール（Ｒｉｌｕｔｅｋ（登録商標））、ロリプラム（ホスホジエステラーゼ−４阻害剤）、ＲＴＬ１０００、ＳＢ−６８３６９９、シンバスタチン（Ｚｏｃｏｒ（登録商標））、Ｔ細胞レセプターペプチドワクチン（ＮｅｕｒｏＶａｘＴＭ）、テリフルノミド(Teriflunomide）、テストステロンゲル（Ａｎｄｒｏｇｅｌ（登録商標））、又はトリメトプリムである。
【０３０３】
システム及び／又は方法の何れかの幾つかの実施態様では、多発性硬化症を治療するために使用される薬剤は抗ＣＤ２０抗体である。幾つかの実施態様では、抗ＣＤ２０抗体は、ａ）配列番号：１０、配列番号：１１、及び配列番号：１２を含む重鎖可変領域と、ｂ）配列番号：４、配列番号：５、及び配列番号：６を含む軽鎖可変領域とを含む。幾つかの実施態様では、抗ＣＤ２０抗体はオクレリズマブである。幾つかの実施態様では、抗ＣＤ２０抗体はリツキシマブである。幾つかの実施態様では、抗ＣＤ２０抗体はオファツムマブである。幾つかの実施態様では、抗ＣＤ２０抗体はＴＲＵ−０１５又はＳＢＩ−０８７である。幾つかの実施態様では、抗ＣＤ２０抗体はＧＡ１０１である。幾つかの実施態様では、抗ＣＤ２０抗体はｈＡ２０である。
【０３０４】
ここに記載されたシステム及び／又は方法は、ここに記載された実施態様の任意の組合せを包含しうる。例えば、該方法は、患者が、（ａ）約５５歳未満の年齢、（ｂ）一又は複数のガドリニウム染色病変を有する方法を含む。
【０３０５】
本発明の更なる詳細は次の非限定的実施例によって例証する。明細書中の全ての引用文献の開示は出典明示によりここに明示的に援用する。
【実施例】
【０３０６】
本発明を純粋に例示することを意図し、従って発明を決して限定するものと考えるべきではない実施例がまた上で検討した発明の詳細な態様及び実施態様を記載する。次の実施例及び詳細な記載は例示のために提供されるものであり、限定するものではない。
【０３０７】
実施例１：再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）におけるオクレリズマブの第ＩＩ相試験
再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）の患者におけるオクレリズマブの二用量レジメンの、脳核磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）病変によって測定した効能、及び安全性を評価するために第ＩＩ相の多施設無作為、平行群、部分盲検、プラセボ及びＡｖｏｎｅｘ制御用量所見研究を実施する。
調査される二種のオクレリズマブ用量レジメンは次の通りである：１）オクレリズマブ１０００ｍｇ用量レジメン：第１回目の治療サイクルに対する１０００ｍｇの二回注入に次の治療サイクルに対する１０００ｍｇの単一注入が続くものからなる、及び２）オクレリズマブ６００ｍｇ用量レジメン：第１回目の治療サイクルに対する３００ｍｇの二回注入に次の治療サイクルに対する６００ｍｇの単一注入が続くものからなる。
適格の患者を図７に記載するように４組の治療群Ａ、Ｂ、Ｃ又はＤの一つに無作為化（１：１：１：１）する。研究デザインの概要を図７に示す。
【０３０８】
Ａ群（オクレリズマブ１０００ｍｇ）：第１回目の治療サイクルでは１４日をあけて各１０００ｍｇのオクレリズマブの２回の静脈内（ｉ．ｖ．）注入。患者はついで維持用量のレジメン、つまり次の２４週の各治療サイクルに対して１０００ｍｇの単一注入を受ける。次に、第二回目の治療サイクル中に研究を二重盲検として維持するために、患者は１４日をあけて、第一の注入がオクレリズマブ１０００ｍｇで第二の注入がプラセボである二回の注入を受ける。第三回目及び第四回目のサイクルでは、好ましい用量が主要解析に基づいて選択されるまで二重盲検の形で第二回目のプラセボ注入なしに、患者を単一の１０００ｍｇ注入で処置する。
【０３０９】
Ｂ群（オクレリズマブ６００ｍｇ）：第１回目の治療サイクルでは１４日をあけて各３００ｍｇのオクレリズマブの２回のｉ．ｖ．注入。患者はついで維持用量のレジメン、つまり次の２４週の各治療サイクルに対して６００ｍｇの単一注入を受ける。次に、第二回目の治療サイクル中に研究を二重盲検として維持するために、患者は１４日をあけて、第一の注入がオクレリズマブ６００ｍｇで第二の注入がプラセボである二回の注入を受ける。第三回目及び第四回目のサイクルでは、好ましい用量が主要解析に基づいて選択されるまで二重盲検の形で第二回目のプラセボ注入なしに、患者を単一の６００ｍｇ注入で処置する。
【０３１０】
Ｃ群（プラセボ）：第１回目の治療サイクルでは１４日をあけてプラセボの２回のｉ．ｖ．注入。その後、患者を、第二回目の治療サイクルの開始時に１４日をあけてオクレリズマブ３００ｍｇの二回の二重盲検ｉ．ｖ．注入で開始してオクレリズマブの６００ｍｇ用量レジメンに配する。ついで患者は維持用量レジメンを受ける、つまり、第三回目及び第四回目のサイクルでは、好ましい用量が主要解析に基づいて選択されるまで二重盲検の形で単一注入の６００ｍｇを投与する。
【０３１１】
Ｄ群（Ａｖｏｎｅｘ）：第１回目の治療サイクルでは毎週Ａｖｏｎｅｘ３０μｇの筋肉内（ｉ．ｍ．）。その後、患者には自発的に非盲検ベースで、第２回目の治療サイクルの開始時に１４日をあけて２回のオクレリズマブ３００ｍｇのｉ．ｖ．注入で始めてオクレリズマブ６００ｍｇ用量のレジメンを提案する。第三回目及び第四回目のサイクルでは、患者を、好ましい用量が主要解析に基づいて選択されるまで単一の６００ｍｇ注入で処置する。
【０３１２】
全ての群に対して、研究者及び倫理委員会に好ましい用量が知らされた後、患者はその次の逐次の治療サイクル時に単一注入として好ましい用量（６００ｍｇ又は１０００ｍｇ）を受ける。
ｉ．ｖ．注入（オクレリズマブ又はプラセボ）であれ、又はＡｖｏｎｅｘの最初のｉ．ｍ．注射であれ、研究医薬の最初の投与が治療期間の最初（１日目）を定める。全ての患者はまた研究の１日目に１００ｍｇのメチルプレドニゾロンのｉ．ｖ．注入を受け、それぞれ次に又はオクレリズマブ注入に必要な時点に従ってＡｖｏｎｅｘを受ける患者（Ｄ群）に対してはオクレリズマブ又はプラセボ注入を受ける。
【０３１３】
４回の治療サイクルがある。つまり、サイクル１＝ベースラインから２４週目；サイクル２＝２４週目から４８週目；サイクル３＝４８週目から７２週目；サイクル４＝７２週目から９６週目。１回目のサイクル注入往診後（それぞれ１日目及び２週目の往診２及び３）、往診は４週目と、その後、最初の２４週の間は４週毎に行う。２回目のサイクル注入往診後（それぞれ２４週目及び２６週目の往診９及び１０）、往診は３６週目と、その後、治療の終了と追跡調査期間を通して１２週毎に行う。提供されたウィンドウ内に往診をスケジュールするためにあらゆる努力がなされなければならない。潜在的な再発、新しい神経性徴候又は安全事象の評価のための更なる予定外の往診がいつでも起こりうる。
【０３１４】
調査集団及び選択基準
改訂されたマクドナルド基準（２００５）に従って再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）と診断され、以下に提供される組み入れ／除外基準に合致する１８から５５歳の年齢の男性及び女性が調査への登録に適格である。
【０３１５】
組み入れ基準：
患者は治験エントリーに適格であるには次の基準に合致しなければならない：
１．改訂されたマクドナルド基準（２００５）に従うＲＲＭＳ；
２．年齢１８−５５歳；
３．スクリーニング前の最近３年以内に少なくとも２回の実証された再発があり、その少なくとも１回がスクリーニング前の最後の年に起きている；
４．１．０から６．０ポイントのベースラインでの総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）；
５．以下に定義された多発性硬化症（ＭＳ）疾患負荷のエビデンス
ａ．局所的読み取りに基づくスクリーニング前の年になされたＭＲＩスキャンで少なくとも６つのＴ２病変。ＭＲＩスキャンが最後の年に利用できないか６つ未満のＴ２病変を示す場合には、少なくとも６つのＴ２病変のスクリーニングＭＲＩスキャンが患者が適格であるために必要とされ、又は
ｂ．患者がスクリーニング前の年内に２回の実証された再発を有していた。
【０３１６】
次の基準に合致する患者が治験エントリーから除外される：
１．スクリーニング時に二次性又は一次性進行型多発性硬化症（往診１）；
２．ＥＤＳＳ＝２．０の患者における１５年を越える疾患期間。
【０３１７】
効能分析
この研究における第一の目的は、プラセボと比較して１２週目、１６週目、２０週目及び２４週目に脳のＭＲＩスキャンで観察されるガドリニウム増強Ｔ１病変の全数に対する６００又は１００ｍｇの静脈内二用量レジメンとして投与されたオクレリズマブの効果（図７を参照）を調査することである。
【０３１８】
この研究の第二の目的は、次のものに反映されるプラセボと比較したオクレリズマブの効能と安全性を評価することである：２４週目でプラセボ及びＡｖｏｎｅｘと比較したＲＲＭＳの患者におけるオクレリズマブの二用量レジメンの安全性と耐容性、及び９６週目までに投与されたオクレリズマブの全体的安定性を評価し、オクレリズマブの薬物動態及び他の薬力学的研究エンドポイントを調査するための、２４週目までの年換算されたプロトコル定義再発率；２４週目まで再発なしとなる患者の割合（プロトコル定義再発）；４、８、１２、１６、２０及び２４週目の脳のＭＲＩスキャンで観察されたガドリニウム増強Ｔ１病変の全数；４、８、１２、１６、２０及び２４週目の脳のＭＲＩスキャンでの新しい及び／又は持続性ガドリニウム増強Ｔ１病変の全数；ベースラインから２４週目までの脳のＭＲＩスキャンでのＴ２病変の全体積変化。
【０３１９】
この実施例では、再発はＭＳに起因する新たな又は悪化した神経性症状の出現として定義され、少なくとも３０日の比較的安定な又は改善している神経性状態が直前に先行する。症状は＞２４時間持続しなければならず、交絡臨床因子（例えば、発熱、感染、傷害、併用医薬に対する有害反応）に起因するものであってはならない。新たな又は悪化した神経性症状には、ＥＤＳＳについて少なくとも半分の段階、又は適切な機能系スコア（ＦＳＳ）の一つの２ポイント、又は適切なＦＳＳの二以上について１ポイントの増加に一致した客観的な神経性悪化症状が伴わなければならない。該変化は、選択されるＦＳＳ（つまり、錐体、歩行、小脳、脳幹、感覚、又は視覚）に影響を及ぼさなければならない。感覚変化、突発性攣縮、疲労、気分変動又は膀胱又は腸緊急性又は失禁は再発を確立するには十分ではない。検査する研究者が上記の基準に従う再発を確認する。
【０３２０】
この治験において探索している目的は、限定されうるものではないが、ベースラインスキャンから１２週目までの脳のＭＲＩスキャンでの脳体積の変化；オクレリズマブが投与された患者サブグループにおける１２週目から９６週目までの脳のＭＲＩスキャンでの脳体積の変化；４、８、１２、１６、２０及び２４週目において脳のＭＲＩスキャンで観察された新しい及び／又は大きくなっているＴ２病変の全数；２４週目までに新しいガドリニウム増強Ｔ１病変がないままの患者の割合；２４週にわたって発達する最初の新しいガドリニウム増強Ｔ１病変までの時間；患者のサブグループにおいて４回までのオクレリズマブ治療サイクルを受けてから４８週後のガドリニウム増強Ｔ１病変の全数により治療離脱効果を評価すること；各治療サイクルの間及び４８及び９６週目において再発（臨床的かつプロトコル定義再発）がないままの患者の割合；各治療サイクルの間及び４８及び９６週目においてＭＳ再発のための全身性メチルプレドニソロン治療を必要とする患者の割合；各治療サイクルの間及び４８及び９６週目において年換算された臨床的及びプロトコル定義再発率；２４週目までの最初のプロトコル定義再発までの時間；９６週目までの最初のプロトコル定義再発までの時間；９６週目までの１２週間における１．０ポイント以上のＥＤＳＳの維持された悪化によって定義される維持された能力障害進行の発症までの時間；９６週目までの２４週間における１．０ポイント以上のＥＤＳＳの維持された悪化によって定義される維持された能力障害進行の発症までの時間；主要及び副次治験エンドポイントでのオクレリズマブ対Ａｖｏｎｅｘの効果の探求；ＲＲＭＳ罹患率に関連した遺伝子の多形変異体及びオクレリズマブ活性及びＲＲＭＳ患者におけるオクレリズマブへの治療的応答の相関の探求；ＲＲＭＳ罹患率に関連した循環バイオマーカー及びオクレリズマブ活性及びＲＲＭＳ患者におけるオクレリズマブへの治療的応答の関係の探求；ベースラインから２４及び４８週目までの変更された疲労インパクトスケール（ＭＦＩＳ）の変化；ベースラインから２４及び４８週目までの運動・認知機能の疲労スケール（ＦＳＭＣ）の変化；ベースラインを２４及び４８週目と比較して、ＦＳＭＣで「重篤」から「中程度」まで、及び「中程度」から「軽度」の疲労へ移った患者の割合の変化；ベースラインから２４及び４８週目までの抑うつ状態自己評価尺度（ＣＥＳ-Ｄ）の変化；及びベースラインを２４及び４８週目と比較して、ＣＥＳ-Ｄでより深刻な鬱病性総体症状の状態から少ない鬱病性総体症状の状態へ移った患者の割合の変化を含む。
【０３２１】
脳ＭＲＩ
ＭＲＩはＭＳにおける中枢神経系（ＣＮＳ）病変をモニターするために有用なツールである。脳ＭＲＩスキャンは、幾人かの患者では（二次エンドポイントを参照）スクリーニング時にのみ、ベースラインでは全ての患者において、及びベースラインと２４週目の間で４週間隔で得られる。また、患者のサブグループ（Ａ群及びＢ群）では、脳ＭＲＩが９６週目（往診１６）及び４８週後、つまり１４４週目に実施される。
ＭＲＩは各時点における次のスキャンの獲得を含む：Ｔ２強調ＭＲＩスキャン、Ｔ１強調ＭＲＩスキャン（ガドリニウム増強を伴わず）、及びＴ１強調ＭＲＩスキャン（ガドリニウム増強を伴う）。
【０３２２】
能力障害の評価
ＥＤＳＳによって測定される能力障害は、２４週後に能力障害進行が評価される観察期間まで治験の全体にわたってスクリーニング時と１２週毎に独立の研究者に全ての患者において評価される。
【０３２３】
能力障害進行は、ベースライン尺度が５．０以下の場合は、他の病因（例えば発熱、同時発生の病気、又は併用医薬）に起因しないベースラインＥＤＳＳから＝１．０ポイントの増加として、ベースライン尺度が５．５以上の時は＝０．５の増加として定義される。疾患進行は、進行の最初の記述から少なくとも１２週後の規則的に予定された往診時にＥＤＳＳの増加が確認されるときに持続していると考えられる。持続される能力障害進行の別の定義は、ＥＤＳＳの増加が進行の最初の記述から少なくとも２４週後に確認されることを必要とする。
【０３２４】
ＥＤＳＳは標準的な神経学的検査に基づく；機能系を表すＥＤＳＳの７のカテゴリー（錐体、小脳、脳幹、感覚、腸及び膀胱、視覚及び／又は精神、プラス「その他」）を評価し、尺度を付ける（集合的に機能系スコア又はＦＳＳ）。ＦＳＳの各スコアは、０から５又は６までの範囲の順位臨床評価尺度である。ついで、これらの評価を、歩行運動に関する観察及び情報及び支援機器の使用との関連で使用し、ＥＤＳＳスコアを決定する。ＥＤＳＳは０（正常）から１０（死亡）までの０．５ポイント段階での範囲である能力障害スケールである。
【０３２５】
実施例２：一次性進行型多発性硬化症（ＰＰＭＳ）におけるリツキシマブの第ＩＩ／ＩＩＩ相治験
マクドナルド等（Ann Neurol 50:121-7(2001)）によって定義された一次性進行型多発性硬化症（ＰＰＭＳ）の成人におけるリツキシマブの安全性及び効能を評価するために無作為化、二重盲検、群間、プラセボ対照多施設第ＩＩ／ＩＩＩ相治験（Ｕ２７８６ｇ）を実施した。
【０３２６】
被験者を２：１の比で無作為化してリツキシマブかプラセボの何れかを受けさせた。ジェネンテックから市販されているリツキシマブは、９．０ｍｇ／ｍｌの塩化ナトリウム、０．７ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０、７．３５ｍｇ／ｍｌの無水クエン酸ナトリウム、及び注射用滅菌水（ｐＨ６．５）中の滅菌製品として静脈内投与用に製剤化されていた。治験薬の各コースは、１０００ｍｇのリツキシマブ又はプラセボの２回の静脈内注入（１４日をあける）から構成された。被験者は１日目及び１５日目に最初の治療コースを受け、２４、４８、及び７２週目に更なるコースを受けた。被験者は各注入開始の３０−６０分前にアセトアミノフェン（１ｇ）及びジフェンヒドラミンＨＣｌ（５０ｍｇ）、又は等価物を受けた。グルココルチコイドは注入前には投与されなかった。９６週の治験期間中、被験者は規則的に予定がたてられた往診時に身体検査、神経学的及びＭＲＩ評価で診断され、有害事象及びバイタルサインが集められ、常套的な血液検査、血清化学、尿検査研究室試験が徹底された。
【０３２７】
ＩＴＴ（Intent-To-Treat）被験者のベースライン個体群統計を表３にまとめる。
2020023507.tif 000005
【０３２８】
ＭＳ疾患期間は双方の治療群において同様であった。ベースラインＭＲＩの結果を表４にまとめる。ベースラインＭＲＩ特性はプラセボ及びリツキシマブ群において同様であった。
2020023507.tif 000006
【０３２９】
無作為化は治験場所；ＥＤＳＳによって定義されるベースライン疾患重篤度に従って層別化した（≦４．０，＞４．０）。ベースラインＥＤＳＳを表５にまとめる。動的無作為化の結果、各治療群における被験者の割合は層別化因子の全てのレベルで同様であった。
2020023507.tif 000007
【０３３０】
加えて、二つの治療群は他のベースライン疾患重篤度尺度：ＥＤＳＳ、Ｋｕｒｔｚｋｅ機能系スコア、多発性硬化症機能複合スケール（ＭＳＦＣＳ）尺度及びＭＳＦＣＳ成分（時限２５フィート歩行、９ホールペグ試験、及びＰＡＳＡＴ−３）において同様であった。
【０３３１】
効能結果
この治験に対する主要効能解析は、リツキシマブとプラセボ間で９６週の治療期間の間、確認された無増悪期間を比較した。疾患進行は、ベースラインＥＤＳＳが２．０と５．５ポイントの間（臨界値含む）ならば、ベースラインＥＤＳＳから＝１．０ポイントの増加として(Kurtzke J. Neurology 33(11):1444-52 (1983))、あるいはベースラインＥＤＳＳが＞５．５ポイントならば＝０．５の増加として定義され、その変化は他の病因（例えば発熱、同時発生の病気、ＭＳ再発又は増悪、又は併用医薬）には起因しない。
【０３３２】
層別化解析は、リツキシマブがプラセボと比較して確認された疾患進行を有意には遅延させなかったことを示していた（ｐ＝０．１４４２，層別化ログランク）。９６週までに進行する患者の割合は、プラセボ及びリツキシマブ群に対してそれぞれ３８．５％及び３０．２％と推定された（表６）。確認された無増悪期間に対するカプラン・マイヤープロットを図８に示す。
2020023507.tif 000008
【０３３３】
副次的効能エンドポイントはベースラインから９６週目までのＴ２病変の全体積変化及びベースラインから９６週目までの脳体積変化を含む。Ｈｏｃｈｂｅｒｇ-Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ法を使用して、これらの二つの副次的エンドポイントの試験におけるＩ型エラー割合を管理した。ベースラインから９６週目までの脳体積変化は二つの治療群において有意には異なっていなかった（ｐ＝０．６２３７）。表７を参照。
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【０３３４】
ベースラインから９６週目までのＴ２病変体積の変化については二つの治療間で有意差が観察された（ｐ＝０．０００８）。Ｔ２病変の体積の中央値増加はプラセボ及びリツキシマブ群においてそれぞれ８０９．５０ｍｍ３及び３０１．９５ｍｍ３であった。（表８及び図９を参照のこと）。
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【０３３５】
Ｔ２病変体積変化、拡大しているＴ２病変及び新しいＴ２病変を除く全ての探索エンドポイントの分析は、プラセボ及びリツキシマブアーム間に統計的に非有意な差を示した。プラセボと比較して、リツキシマブ群には４８週目及び１２２週目にＴ２病変体積の有意に少ない増加があり（それぞれｐ＝０．００５１及び０．０２２２）；４８週目及び９６週目に小さい新しいＴ２病変があり（ｐ＜０．００１）；４８週目及び９６週目に少し拡大したＴ２病巣カウントがあった（それぞれｐ＝０．００８及び０．０７２）。
【０３３６】
サブグループ解析
主要エンドポイントに対するサブグループ解析は、次の個体群統計学及びベースライン疾患特性に従って確認された疾患無増悪期間を含んでいた：場所、年齢、性別、人種、先のＭＳ療法、ベースラインＥＤＳＳ、ＭＳ症状発症及びベースラインガドリニウム（Ｇｄ）病変以来の期間、及びベースライン多発性硬化症重症度スコア（ＭＳＳＳ）(如何に速く患者が進行したかの指標；Roxburgh等 Neurology 64; 1144-1151 (2005)を参照)。
【０３３７】
サブグループ解析の結果は、より若く、より速く進行し（より高いＭＳＳＳ）又はベースラインのＧｄ病巣を持つ患者における潜在的な治療効果を示唆している（図１０）。更に、治療効果に対する年齢、ベースラインのＧｄ病巣及びＭＳＳＳの相加的予測効果が多変量解析法を使用して実証された（図１１及び図１２）。また表９を参照のこと。ＭＳＳＳでのこれらの知見に基づいて、長年の疾患を持ち進行が遅い歳をとった患者を除く治験集団のサブグループを、修正した組み込み／除外基準（年齢≦５５．３≦ベースラインＥＤＳＳ≦６．５、そのベースラインＥＤＳＳ＜５の場合は疾患期間＞１０又はそのベースラインＥＤＳＳ≧５の場合は＞１５の疾患期間の患者を除外）を使用して選択した。有意な治療効果はこのサブグループに対してもまた示された（層別化ログランク検定Ｐ-値＝０．０１；図１３）。
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【０３３８】
サブグループ解析は、活動性の疾患のエビデンスを持つＰＰＭＳ患者が、確認された疾患無増悪期間並びにベースラインからのＥＤＳＳの変化、ＭＳＦＣ、及び脳ＭＲＩでのＴ２病変によって測定して治療関連ベネフィットの有意な臨床的徴候を示すことを示唆している（データは示さず）。プラセボ群における疾患進行の前兆となるように思われ、リツキシマブ群での治療応答を潜在的に予測する独立の因子は、次のものを含んでいた：若い年齢、特に５１歳未満；脳ＭＲＩでのベースラインの造影病変の存在；及びより高いＭＳ重篤度スコア。これらの観察は、適切に選択された進行型発症ＭＳ患者における確認された疾患進行に対するＢ細胞枯渇の潜在的な治療ベネフィットを支持する仮設の一般化の役割を果たす。
【０３３９】
この治験はＰＰＭＳ集団全体における主要効能を証明できなかったが、サブグループ効能解析は、ベースラインの造影脳ＭＲＩ病変を持つ患者が潜在的にリツキシマブでの治療に応答したことを示しており、プラセボに対して治療群において確認された疾患進行のハザード（１-ＨＲ）が５７％相対的に減少し、これは、９６週で５２．８％の非常に高いプラセボ確認疾患進行（ＣＤＰ）率によって大きく推進されるが完全にではない（図１０）。５１歳未満のＰＰＭＳ患者にもまたベネフィットがあり、確認された疾患進行のハザードが４３％相対的に減少し、プラセボ進行率は４４．９％である。造影病変の存在と年齢＜５１は相関していたが、双方の特性を示す７２名の患者の事後解析は、より顕著で明らかな効果を明らかにし、確認された疾患進行のハザードが７７％相対的に減少した（表９）。このサブグループでは、５１．６％のプラセボ進行率はベースラインの増強ＭＲＩ病変の全ての患者に対する率より高くはないが、リツキシマブ群における進行の低い率（２４．６％）は治療での潜在的により大きなリスク減少を説明する。これらのＯＬＹＭＰＵＳプラセボデータは、臨床での自然の履歴観察とＰＰＭＳ患者のＭＲＩ不均一性を実証する（Sastre-Garriga等 Neurology 65(4):633-5 (2005), Ingle等 Brain 126(Pt 11):2528-36 (2003), Tremlett等 Mult Scler. 14(3):314-24 (2008), Tremlett等 Neurology 65(12):1919-23 (2005), Kremenchutzky等 Brain 129(Pt 3):584-94. (2006)）。更に、ＭＡＧＮＩＭＳ臨床及びＭＲＩコホート研究は、疾患過程の早期により炎症性のＭＲＩ活性を持ち能力障害進行に対して悪い予後を持つＰＰＭＳ患者のサブセットを記載しており (Ingle等 J. Neurol Neurosurg Psychiatry 76(9):1255-8 (2005))；ＯＬＹＭＰＵＳプラセボデータはこれらの観察を最初に確認したようである。
【０３４０】
実施例３：進行型多発性硬化症におけるオクレリズマブの第ＩＩＩ相治験
進行型ＭＳの成人におけるプラセボと比較した６００ｍｇのオクレリズマブの安全性及び効能を評価するために第ＩＩＩ相、無作為化二重盲検、群間、多施設治験が実施される。
【０３４１】
全体で６３０名の進行型ＭＳ患者（３１５名が進行型発症、３１５名が再発発症ＭＳ）が登録され、多発性硬化症のタイプ及びサイトによって層別化されたオクレリズマブアームか又はプラセボアームの何れかにあてがわれた（２：１の無作為化）。この治験は全ての患者に対して適用される次の３期間からなる：スクリーニング期間、治療期間及び治療のない追跡期間。治験の最初の過程において、薬物治療（３００ｍｇのオクレリズマブ又はプラセボ注入×２）を１日目と１５日目に投与した。次の治療過程では、患者に、最後に登録された患者が９６週目に投与される最後の治療過程を受けるまで２４週毎に投薬された（６００ｍｇのオクレリズマブの単一注入）。
【０３４２】
各治験での薬剤注入の前に、患者は、鎮痛薬／解熱薬、例えばアセトアミノフェン／パラセタモール（１グラム）及び静脈内又は経口抗ヒスタミン薬（例えばジフェンヒドラミン５０ｍｇ）、及び１００ｍｇの静脈内のメチルプレドニゾロン又は等価物での処置を受け、潜在的な注入反応の発生が低減させられる。呼吸器症状（狭窄音、喘鳴又は気管支痙攣）を伴う有害事象共通用語規準（ＣＴＣＡＥ）でグレード３又はそれ以上（重篤）の注入反応を示す患者では、気管支拡張薬での更なる治療が指示されうる。
【０３４３】
常套的な研究室検査が治験を通じて得られ、更なる試験が治験薬治療の過程に続く。免疫パネル、血清ヒト抗ヒト抗体（ＨＡＨＡ）、及び甲状腺試験をまた実施する。全患者の血清試料が薬物動態分析のために集められ、血液試料がＢ細胞数決定のために集められる。Ｂ細胞数はオクレリズマブの薬力学的マーカーとして追跡される。
【０３４４】
患者集団及び選択基準
この治験に対する標的集団は、重なった再発の病歴を持つか持たない進行型ＭＳの患者を含む。この治験に適格な進行型ＭＳの患者は、改訂されたマクドナルド基準（２００５）に従った診断と、再発の不存在下での６ヶ月以上の神経学的機能の実証された不可逆的喪失期間によって特徴付けられる。進行型ＭＳ患者での過去の臨床試験において潜在的なリスク因子として同定された基準を使用して、活動的な疾患のエビデンスとより速い能力障害進行の高いリスクを持つ患者が選択される。これらの因子は、より若い年齢、脳脊髄液（ＣＳＦ）における炎症のエビデンス（オリゴクローナルバンド又は上昇したＩｇＧインデックス）、脳ＭＲＩでの造影病変、再発に関連しない進行と重なった高い再発活動性、及び能力障害の履歴的により速い蓄積を含む。
【０３４５】
治験へ志願しその参加に適格な全ての患者を次の組み入れ及び除外基準に従ってスクリーニングする：
組み入れ基準は次のものを含む：
１．改訂されたマクドナルド基準（２００５）に従う多発性硬化症の診断。
２．臨床的再発に起因させることができない＝６ヶ月の間、持続する神経学的機能の実証された不可逆的喪失によって特徴付けられる進行型ＭＳ。
３．年齢１８−５５歳；
４．３．０から６．５ポイントのスクリーニング時のＥＤＳＳ。
５．より低い四肢所見による錐体路系又は歩行に対して機能系（ＦＳ）尺度で＝２．０のスコア。
６．例えばＩｇＧインデックスの上昇及び／又は等電点電気泳動により検出されるＩｇＧオリゴクローナルバンドにより示される過去６ヶ月内に文献で実証され又はスクリーニング期間中に得られたＣＳＦ検体における次の研究室知見の一つの存在。
７．次の基準の少なくとも一つの存在：
・年齢＜５０
・スクリーニング時又はスクリーニング前の６ヶ月以内の脳ＭＲＩでのＧｄ＋病変
・再発に起因しない過去２年にわたるＥＤＳＳの少なくとも１．５ポイントの増加
・過去２年における２回の再発
【０３４６】
除外基準は次のものを含む：
１．スクリーニング時（往診１）における再発寛解型多発性硬化症
２．ＭＳ症状の発症からの疾患期間：スクリーニング時にＥＤＳＳ＞５．０の患者では１５年を越えるか、又はスクリーニング時にＥＤＳＳ＝５．０の患者では１０年を越える。
【０３４７】
効能解析
主要効能エンドポイントは確認された無増悪期間である。疾患進行は、ベースラインＥＤＳＳが２．０と５．５ポイントの間（臨界値含む）ならば、ベースラインＥＤＳＳから＝１．０ポイントの増加として、あるいはベースラインＥＤＳＳが＞５．５ポイントならば＝０．５の増加として定義され、その変化は他の病因（例えば発熱、同時発生の病気、ＭＳ再発又は増悪、又は併用医薬）には起因しない。
【０３４８】
ＥＤＳＳは標準的な神経学的検査に基づく；機能系を表すＥＤＳＳの７のカテゴリー（錐体、小脳、脳幹、感覚、腸及び膀胱、視覚及び／又は精神、プラス「その他」）を評価し、尺度を付ける（集合的に機能系スコア又はＦＳＳ）。ＦＳＳの各スコアは、０から５又は６までの範囲の順位臨床評価尺度である。ついで、これらの評価を、歩行運動に関する観察及び情報及び支援機器の使用との関連で使用し、ＥＤＳＳスコアを決定する。ＥＤＳＳは０（正常）から１０（死亡）までの０．５ポイント段階での範囲である能力障害スケールである。
【０３４９】
主要効能エンドポイントを支援する副次的効能エンドポイントは、脳ＭＲＩスキャンでのＴ２病変の全体積のベースラインから１２０週目までの変化、２５フィートの時限歩行のベースラインから１２０週目までの変化、確認された疾患無増悪期間を、最初の疾患進行後の少なくとも２４週（＝１６８日）で生じることの確認と共に含む。
【０３５０】
再発の評価
患者は治験を通じて各往診時に治療している研究者によって再発について評価され、必要ならば予定外の往診時に往診の間に生じる再発が確認される。プロトコル定義再発の基準に合致するためには、再発はＭＳに起因する新たな又は悪化した神経性症状の出現として定義され、少なくとも３０日の比較的安定な又は改善している神経性状態が直前に先行する。症状は＞２４時間持続しなければならず、交絡臨床因子（例えば、発熱、感染、傷害、併用医薬に対する有害反応）に起因するものであってはならない。新たな又は悪化した神経性症状には、ＥＤＳＳについて少なくとも半分の段階、又は適切なＦＳＳの一つの２ポイント、又は適切なＦＳＳの二以上について１ポイントの増加に一致した客観的な神経性悪化症状が伴わなければならない。該変化は、選択されるＦＳＳ（つまり、錐体、歩行、小脳、脳幹、感覚、又は視覚）に影響を及ぼさなければならない。突発性攣縮、性機能不全、疲労、気分変動又は膀胱又は腸緊急性又は失禁は再発を確立するには十分ではない。
【０３５１】
脳ＭＲＩ画像診断
脳及び頸髄の核磁気共鳴画像診断が、ベースラインの際を含めてこの治験中の複数の時点で得られる。脳ＭＲＩは、各時点での次のスキャンの獲得を含む：Ｔ２強調ＭＲＩスキャン及びＴ１強調ＭＲＩスキャン（ガドリニウム増強なし）。
【０３５２】
Ｔ２病変の全体積のベースラインから１２０週目までの変化と時限２５フィート歩行を、ランク分散解析を使用してオクレリズマブとプラセボ間で比較する。モデルは、主要解析で着目された二つの層別化因子を含む。
【０３５３】
実施例４：一次性進行型多発性硬化症におけるオクレリズマブの第ＩＩＩ相治験
一次性進行型ＭＳの成人におけるプラセボと比較したオクレリズマブの２種の用量レジメンの一つの安全性及び効能を評価するために第ＩＩＩ相、無作為化二重盲検、群間、多施設治験が実施される。
調査される二種のオクレリズマブ用量レジメンは次の通りである：１）オクレリズマブ１０００ｍｇ用量レジメン：第１回目の治療サイクルに対する１０００ｍｇの二回注入に次の治療サイクルに対する１０００ｍｇの単一注入が続くものからなる、及び２）オクレリズマブ６００ｍｇ用量レジメン：第１回目の治療サイクルに対する３００ｍｇの二回注入に次の治療サイクルに対する６００ｍｇの単一注入が続くものからなる。
【０３５４】
全体で６３０名の一次性進行型ＭＳ患者が登録され、多発性硬化症のタイプ及びサイトによって層別化されたオクレリズマブアームか又はプラセボアームの何れかにあてがわれた（２：１の無作為化）。この治験は全ての患者に対して適用される次の３期間からなる：スクリーニング期間、治療期間及び安全性追跡期間。治験の最初の過程において、薬物治療（３００ｍｇのオクレリズマブ又はプラセボ注入×２）を１日目と１５日目に投与する。次の治療過程では、患者に、最後に登録された患者が９６週目に投与される最後の治療過程を受けるまで２４週毎に投薬される（オクレリズマブ又はプラセボの単一注入）。
【０３５５】
各治験での薬剤注入の前に、患者は、鎮痛薬／解熱薬、例えばアセトアミノフェン／パラセタモール（１グラム）及び静脈内又は経口抗ヒスタミン薬（例えばジフェンヒドラミン５０ｍｇ）、及び１００ｍｇの静脈内のメチルプレドニゾロン又は等価物での処置を受け、潜在的な注入反応の発生が低減させられる。呼吸器症状（狭窄音、喘鳴又は気管支痙攣）を伴う有害事象共通用語規準（ＣＴＣＡＥ）でグレード３又はそれ以上（重篤）の注入反応を示す患者では、気管支拡張薬での更なる治療が指示されうる。
【０３５６】
常套的な研究室検査が治験を通じて得られ、更なる試験が治験薬治療の過程に続く。免疫パネル、血清ヒト抗ヒト抗体（ＨＡＨＡ）、及び甲状腺試験をまた実施する。全患者の血清試料が薬物動態分析のために集められ、血液試料がＢ細胞数決定のために集められる。Ｂ細胞数はオクレリズマブの薬力学的マーカーとして追跡される。
【０３５７】
患者集団及び選択基準
この治験に対する標的集団は、一次性進行型ＭＳの患者を含む。この治験に適格な一次性進行型ＭＳの患者は、改訂されたマクドナルド基準（２００５）に従った診断によって特徴付けられる。進行型ＭＳ患者での過去の臨床試験において潜在的なリスク因子として同定された基準を使用して、活動的な疾患のエビデンスとより速い能力障害進行の高いリスクを持つ患者が選択される。これらの因子は、より若い年齢、脳脊髄液（ＣＳＦ）における炎症のエビデンス（オリゴクローナルバンド又は上昇したＩｇＧインデックス）、及び能力障害の履歴的により速い蓄積を含む。
【０３５８】
治験へ志願しその参加に適格な全ての患者を次の組み入れ及び除外基準に従ってスクリーニングする：
組み入れ基準は次のものを含む：
１．改訂されたマクドナルド基準（２００５）に従う一次性進行型多発性硬化症の診断；
２．年齢１８−５５歳；
３．３．０から６．５ポイントのスクリーニング時のＥＤＳＳ。
４．より低い四肢所見による錐体路系に対して機能系（ＦＳ）尺度で＝２．０のスコア。
５．ＣＳＦ検体においてＩｇＧインデックスの上昇及び／又は等電点電気泳動により検出されるＩｇＧオリゴクローナルバンドにより示される実験室所見の少なくとも一つのスクリーニング時における存在又は実証された病歴。
６．ＭＳ症状の発症からの疾患期間：スクリーニング時に＞５．０のＥＤＳＳを持つ患者において１５年未満、又はスクリーニング時に＝５．０のＥＤＳＳの患者において１０年未満。
【０３５９】
除外基準は次のものを含む：
１．スクリーニング時（往診１）における再発寛解型、二次性進行型、又は進行性再発性多発性硬化症の病歴。
【０３６０】
効能解析
主要効能エンドポイントは確認された無増悪期間である。疾患進行は、ベースラインＥＤＳＳが２．０と５．５ポイントの間（臨界値含む）ならば、ベースラインＥＤＳＳから＝１．０ポイントの増加として、あるいはベースラインＥＤＳＳが＞５．５ポイントならば＝０．５の増加として定義され、その変化は他の病因（例えば発熱、同時発生の病気、ＭＳ再発又は増悪、又は併用医薬）には起因しない。
【０３６１】
ＥＤＳＳは標準的な神経学的検査に基づく；機能系を表すＥＤＳＳの７のカテゴリー（錐体、小脳、脳幹、感覚、腸及び膀胱、視覚及び／又は精神、プラス「その他」）を評価し、尺度を付ける（集合的に機能系スコア又はＦＳＳ）。ＦＳＳの各スコアは、０から５又は６までの範囲の順位臨床評価尺度である。ついで、これらの評価を、歩行運動に関する観察及び情報及び支援機器の使用との関連で使用し、ＥＤＳＳスコアを決定する。ＥＤＳＳは０（正常）から１０（死亡）までの０．５ポイント段階での範囲である能力障害尺度である。
【０３６２】
主要効能エンドポイントを支援する副次的効能エンドポイントは、脳ＭＲＩスキャンでのＴ２病変の全体積のベースラインから１２０週目までの変化、確認された疾患無増悪期間を、最初の疾患進行後の少なくとも２４週（＝１６８日）で生じることの確認と共に含む。
【０３６３】
再発の評価
患者は治験を通じて各往診時に治療している研究者によって再発について評価され、必要ならば予定外の往診時に往診の間に生じる再発が確認される。プロトコル定義再発の基準に合致するためには、再発はＭＳに起因する新たな又は悪化した神経性症状の出現として定義され、少なくとも３０日の比較的安定な又は改善している神経性状態が直前に先行する。症状は＞２４時間持続しなければならず、交絡臨床因子（例えば、発熱、感染、傷害、併用医薬に対する有害反応）に起因するものであってはならない。新たな又は悪化した神経性症状には、ＥＤＳＳについて少なくとも半分の段階、又は適切なＦＳＳの一つの２ポイント、又は適切なＦＳＳの二以上について１ポイントの増加に一致した客観的な神経性悪化症状が伴わなければならない。該変化は、選択されるＦＳＳ（つまり、錐体、歩行、小脳、脳幹、感覚、又は視覚）に影響を及ぼさなければならない。突発性攣縮、性機能不全、疲労、気分変動又は膀胱又は腸緊急性又は失禁は再発を確立するには十分ではない。
【０３６４】
脳ＭＲＩ画像診断
脳及び頸髄の核磁気共鳴画像診断が、ベースラインの際を含めてこの治験中の複数の時点で得られる。脳ＭＲＩは、各時点での次のスキャンの獲得を含む：Ｔ２強調ＭＲＩスキャン及びＴ１強調ＭＲＩスキャン（ガドリニウム増強なし）。
【０３６５】
Ｔ２病変の全体積のベースラインから１２０週目までの変化と時限２５フィート歩行を、ランク分散解析を使用してオクレリズマブとプラセボ間で比較する。モデルは、主要解析で着目された二つの層別化因子を含む。
【図１Ａ】
2020023507.tif 000012
【図１Ｂ】
2020023507.tif 000013
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１Ａ】
2020023507.tif 000023
【図１１Ｂ】
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【図１１Ｃ】
2020023507.tif 000025
【図１１Ｄ】
2020023507.tif 000026
【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
2020023507.tif 000028
【図１２Ｃ】
2020023507.tif 000029
【図１２Ｄ】
2020023507.tif 000030
【図１３】
2020023507.tif 000031
【配列表】
2020023507000001.app
【手続補正書】
【提出日】令和1年10月24日(2019.10.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載の発明。
【外国語明細書】
2020023507000001.pdf