(57)【要約】      （修正有）【課題】Ｏ−アシルアミドオキシム化合物から、１，２，４−オキサジアゾール誘導体を製造する方法の提供。【解決手段】下記一般式（Ｉ）［Ｒ1及びＲ2は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、又はヘテロ環基］で表されるＯ−アシルアミドオキシム化合物を、少なくとも１種の無機塩基性化合物及び少なくとも１種の相間移動触媒の存在下で閉環反応させて一般式（ＩＩ）で表される１，２，４−オキサジアゾール誘導体を製造する。2010070528.tif 000016【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）
【化１】
2010070528.tif 000012
［式中、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立に、置換もしくは無置換の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、またはヘテロ環基を表す。］で表されるＯ−アシルアミドオキシム化合物を、少なくとも１種の無機塩基性化合物及び少なくとも１種の相間移動触媒の存在下で閉環反応させることを特徴とする、下記一般式（ＩＩ）
【化２】
2010070528.tif 000013
［式中、Ｒ1及びＲ2は前記と同じ］で表される１，２，４−オキサジアゾール誘導体の製造方法。
【請求項２】
一般式（Ｉ）及び一般式（ＩＩ）において、Ｒ1及びＲ2がそれぞれ独立に、置換もしくは無置換の、アリール基又はヘテロ環基であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
下記一般式（ＩＩＩ）又は下記一般式（ＩＶ）
【化３】
2010070528.tif 000014
［式中、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ独立に、置換もしくは無置換の、アリール基又はヘテロ環基を表し、ｍ及びｎはそれぞれ独立に１〜６の整数を表す。］で表されるＯ−アシルアミドオキシム化合物を、少なくとも１種の無機塩基性化合物及び少なくとも１種の相間移動触媒の存在下で閉環反応させることを特徴とする、下記一般式（Ｖ）又は下記一般式（ＶＩ）
【化４】
2010070528.tif 000015
［式中、Ｒ3、Ｒ4、ｍ及びｎは前記と同義］で表される１，２，４−オキサジアゾール誘導体の製造方法。
【請求項４】
前記少なくとも１種の無機塩基性化合物が、リン酸塩であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記少なくとも１種の相間移動触媒が、クラウンエーテル類であることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１，２，４−オキサジアゾール誘導体の製造方法に関する。１，２，４−オキサジアゾール誘導体は医薬品、農薬、電子輸送材料、及び液晶材料等として有用である。
【背景技術】
【０００２】
１，２，４−オキサジアゾールの製造方法としては、Ｏ−アシルアミドオキシムの閉環が最も一般的な手法であり、Ｏ−アシルアミドオキシム化合物を高温で加熱するか、あるいは、反応助剤として、塩化アセチル、無水酢酸、環状酸無水物、モレキュラーシーブを用いる方法などが知られている（非特許文献１および特許文献１）。しかしながら、これらの方法では、一般的に、８０℃以上の高温で反応を進行させるか、又は長時間反応を進行させる必要があり、室温付近で、且つ短時間で反応が完結する方法についての報告はほとんどない。テトラブチルアンモニウムフルオリドを反応助剤として用いた例では、室温付近で反応が進行するものの、Ｏ−アシルアミドオキシムの置換基がアリール基又はヘテロ環基である例がほとんどないか（非特許文献２）、又は収率が悪く、ほとんどが５０％未満である（非特許文献３）。
【非特許文献１】Z.Chem.,1969年,9巻,58頁
【非特許文献２】Tetrahedron Lett.,2001年,42巻,1441頁
【非特許文献３】Bioorg. Med. Chem. Lett.,2001年,11巻,753頁
【特許文献１】特開２００７−０８４４４９号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、穏和な条件により、１，２，４−オキサジアゾール誘導体を製造可能な新規な方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
前記課題を解決するための手段は、以下の通りである。
［１］  下記一般式（Ｉ）
【化１】
2010070528.tif 000002
［式中、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立に、置換もしくは無置換の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、またはヘテロ環基を表す。］で表されるＯ−アシルアミドオキシム化合物を、少なくとも１種の無機塩基性化合物及び少なくとも１種の相間移動触媒の存在下で閉環反応させることを特徴とする、下記一般式（ＩＩ）
【化２】
2010070528.tif 000003
［式中、Ｒ1及びＲ2は前記と同じ］で表される１，２，４−オキサジアゾール誘導体の製造方法。
［２］  一般式（Ｉ）及び一般式（ＩＩ）において、Ｒ1及びＲ2がそれぞれ独立に、置換もしくは無置換の、アリール基又はヘテロ環基であることを特徴とする［１］の方法。
［３］  下記一般式（ＩＩＩ）又は下記一般式（ＩＶ）
【化３】
2010070528.tif 000004
［式中、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ独立に、置換もしくは無置換の、アリール基又はヘテロ環基を表し、ｍ及びｎはそれぞれ独立に１〜６の整数を表す。］で表されるＯ−アシルアミドオキシム化合物を、少なくとも１種の無機塩基性化合物及び少なくとも１種の相間移動触媒の存在下で閉環反応させることを特徴とする、下記一般式（Ｖ）又は下記一般式（ＶＩ）
【化４】
2010070528.tif 000005
［式中、Ｒ3、Ｒ4、ｍ及びｎは前記と同義］で表される１，２，４−オキサジアゾール誘導体の製造方法。
［４］  前記少なくとも１種の無機塩基性化合物が、リン酸塩であることを特徴とする［１］〜［３］のいずれかの方法。
［５］  前記少なくとも１種の相間移動触媒が、クラウンエーテル類であることを特徴とする［１］〜［４］のいずれかの方法。
【発明の効果】
【０００５】
本発明の方法によれば、穏和な条件、例えば、室温付近で且つ短時間で、１，２，４−オキサジアゾール誘導体を製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
以下、本発明について詳細に説明する。尚、本願明細書において「〜」とはその前後に記載される数値を下限値及び上限値として含む意味で使用される
本発明は、１，２，４−オキサジアゾール誘導体の製造方法に関する。本発明の製造方法で得られる１，２，４−オキサジアゾール誘導体は、下記一般式（II）で表される化合物である。
【０００７】
【化５】
2010070528.tif 000006
【０００８】
一般式（II）中、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立に、置換もしくは無置換の、アルキル基（好ましくはＣ1〜Ｃ20のアルキル基）、アルケニル基（好ましくはＣ2〜Ｃ20のアルケニル基）、アルキニル基（好ましくはＣ2〜Ｃ20のアルケニル基）、アリール基（好ましくはＣ6〜Ｃ18のアリール基）、又はヘテロ環基（好ましくは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１種のへテロ環を含む５〜７員の単環及び他の環との縮合環）を表す。Ｒ1及びＲ2として好ましくは、置換もしくは無置換の、アリール基又はヘテロ環基であり、さらに好ましくは、置換もしくは無置換の、ベンゼン環基（フェニル基）又はナフタレン環基（ナフチル基）である。Ｒ1及びＲ2は、さらに置換基を有していてもよく、該置換基の化学的性質及び構造的特徴は、反応進行にほとんど影響することはないので、置換基の種類については特に制限はない。該置換基の例には、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、置換もしくは無置換のＣ1〜Ｃ20のアルキル基、Ｃ2〜Ｃ20のアルケニル基、Ｃ2〜Ｃ20のアルキニル基、Ｃ6〜Ｃ18のアリール基、ヘテロ環基、Ｃ1〜Ｃ20のアルコキシ基、Ｃ2〜Ｃ20のアシル基、Ｃ1〜Ｃ20のアルキルチオ基、Ｃ2〜Ｃ20のアシルオキシ基、Ｃ1〜Ｃ20のアルコキシカルボニル基、Ｃ1〜Ｃ20のカルバモイル基、Ｃ2〜Ｃ20のアシルアミノ基、スルホニルオキシ基、Ｃ1〜Ｃ20のアルコキシスルホニル基等が含まれる。
【０００９】
また、本発明の製造方法は、前記一般式（II）で表される化合物の中でも、下記一般式（Ｖ）又は一般式（VI）で表される化合物を得る方法として、特に有効である。
【００１０】
【化６】
2010070528.tif 000007
【００１１】
一般式（Ｖ）及び一般式（VI）中、Ｒ3及びＲ4は、Ｒ1又はＲ2と同義であり、好ましい範囲も同一であり、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ、置換もしくは無置換の、ベンゼン環基（フェニル基）又はナフタレン環基（ナフチル基）であるのが特に好ましい。ベンゼン環基（フェニル基）又はナフタレン環基（ナフチル基）は、置換基を有していてもよく、置換基の例は、Ｒ1及びＲ2が有していてもよい置換基の例と同様である。Ｒ3及びＲ4がそれぞれ、ｐ−位に置換基を有するフェニル基である場合には、該置換基が電子供与性基であるほど反応が速やかに進み、逆に電子求引性基であるほど反応は遅くなる。しかしながら、そのような傾向がありながらも、本発明の方法に拠れば現実的かつ経済的な時間の範囲内で反応を完結させることが可能である。本発明に適用可能な置換基の例としては、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、置換もしくは無置換のＣ1〜Ｃ20のアルキル基、Ｃ2〜Ｃ20のアルケニル基、Ｃ2〜Ｃ20のアルキニル基、Ｃ6〜Ｃ18のアリール基、ヘテロ環基、Ｃ1〜Ｃ20のアルコキシ基、Ｃ2〜Ｃ20のアシル基、Ｃ1〜Ｃ20のアルキルチオ基、Ｃ2〜Ｃ20のアシルオキシ基、Ｃ1〜Ｃ20のアルコキシカルボニル基、Ｃ1〜Ｃ20のカルバモイル基、Ｃ2〜Ｃ20のアシルアミノ基、スルホニルオキシ基、Ｃ1〜Ｃ20のアルコキシスルホニル基等が含まれる。また、ｍ−位に置換基を有するフェニル基や、ｏ−位に置換基を有するフェニル基を用いた場合にも、それぞれの置換基の種類に起因する電子効果、立体効果により反応性の差が見られることもあるが、いずれにおいてもｐ−位に置換基を有するフェニル基と同様に用いることができる。
ｍ及びｎはそれぞれ独立に、１〜６の整数であり、好ましくは２（例えば、１、及び３位置換）又は３（例えば、１、３及び５位置換）であり、より好ましくは３である。
【００１２】
本発明の方法では、出発原料として、下記一般式（Ｉ）で表されるＯ−アシルアミドオキシム化合物を用いる。
【００１３】
【化７】
2010070528.tif 000008
【００１４】
式中、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立に、置換もしくは無置換の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、またはヘテロ環基を表す。式中のＲ1及びＲ2は、前記一般式（II）中のそれぞれと同義であり、好ましい範囲も同様である。
【００１５】
前記一般式（Ｉ）で表されるＯ−アシルアミドオキシム化合物は、既知の手法によって合成することがでる。アミドオキシムと、酸ハライドや酸無水物などのアシル化剤とを反応させて製造する方法が簡便である。
【００１６】
【化８】
2010070528.tif 000009
【００１７】
式中、Ｒ1及びＲ2は、前記一般式（Ｉ）及び（II）中のそれぞれと同義である。
【００１８】
上記方法により生成したＯ−アシルアミドオキシム化合物を単離してもよいし、また単離せずに、反応混合物のまま、本発明の製造方法にかかわる閉環反応工程の出発原料として用いてもよい。上記反応は、通常は溶媒中で行われる。使用可能な溶媒の例には、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等のエステル類；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のＮ，Ｎ−ジアルキルアミド類；及びＮ−メチル−２−ピロリドン等のＮ−アルキルラクタム類；などが含まれる。これらの溶媒は、それぞれ単独もしくは２種類以上を混合して用いることができる。反応は、約−２０℃〜６０℃の温度で、好ましくは約−１０℃〜２０℃の温度で進行する。反応時間は通常０．５〜９６時間、好ましくは０．５〜８時間である。アミドオキシムの使用量はアシル化剤１モルに対し（それぞれ）１〜２０モル当量、好ましくは１〜６モル当量である。塩基の存在下で、前記反応の進行を促進してもよく、塩基の使用量は、アミドオキシム１モルに対し１〜１０モル当量、好ましくは１〜２モル当量である。
【００１９】
本発明の製造方法では、以下に示す通り、前記一般式（Ｉ）で表されるＯ−アシルアミドオキシム化合物を、少なくとも１種の無機塩基性化合物及び少なくとも１種の相間移動触媒の存在下で閉環反応させて、前記一般式（II）で表される１，２，４−オキサジアゾール誘導体を製造する。なお、本発明の方法に用いる相間移動触媒は、相間移動活性を持つカチオンとなり得ればよく、以下に示す反応において、二相間を移動する触媒として作用していることを必要とするものではない。
【００２０】
【化９】
2010070528.tif 000010
【００２１】
この反応は通常溶媒の存在下で行われる。使用可能な溶媒の例には、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等のエステル類；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のＮ，Ｎ−ジアルキルアミド類；Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のＮ−アルキルラクタム類；およびこれらの混合物が含まれる。好ましくは、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンおよびこれらの混合物である。前述の通り、アミドオキシムとアシル化剤からＯ−アシルアミドオキシム化合物を生成させ、その混合物から引き続き閉環反応を行ってもよく、混合物に、前述の塩基が混ざっていても反応進行の妨げにはならない。この場合にはＯ−アシルアミドオキシム化合物が生成したことを確認した後に、無機塩基性化合物及び相間移動触媒を添加し、閉環反応を行うことが望ましい。
【００２２】
Ｏ−アシルアミドオキシム化合物の閉環反応は、アミノ基のカルボニル基への付加反応、続く脱水反応により進行すると推測されている。従来知見より、塩基性化合物はこのいずれか、または両者の反応速度を高めると考えられているが、本発明においては、相関移動触媒と併用することで、安価且つ安全な無機塩基性化合物を用いることが可能となる。本反応に適用可能な無機塩基性化合物としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等の水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素塩；りん酸三ナトリウム、りん酸三カリウム、ピロりん酸カリウム等のりん酸塩；が含まれる。好ましくは、炭酸ナトリウム及び炭酸カリウム等の炭酸塩；並びにりん酸三ナトリウム及びりん酸三カリウム等のリン酸塩である。より好ましくは、リン酸塩であり、中でも、りん酸三ナトリウム及びりん酸三カリウムが好ましい。
前記無機塩基性化合物の使用量は、Ｏ−アシルアミドオキシム化合物に対し０．１〜２０モル当量、好ましくは０．１〜６モル当量である。
【００２３】
前記反応に用いられる相間移動触媒の例には、塩化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、硫酸テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、塩化トリエチルベンジルアンモニウム、塩化トリオクチルメチルアンモニウム等の４級アンモニウム塩；臭化トリメチルフェニルホスホニウム等の４級ホスホニウム塩；塩化ｎ−ドデシルピリジニウム等のピリジニウム塩；１８−クラウン−６、１５−クラウン−５等のクラウンエーテル類；が含まれる。好ましくは、塩化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、硫酸テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、及び塩化トリエチルベンジルアンモニウム等の４級アンモニウム塩；ならびに１８−クラウン−６、及びジベンゾ−１８−クラウン−６等のクラウンエーテル類；である。
前記相間移動触媒の使用量は、Ｏ−アシルアミドオキシム化合物に対し０．０００１〜２モル当量、好ましくは０．００１〜１モル当量である。
【００２４】
前記反応は、温度−１０℃〜１２０℃で進行させるのが好ましく、０℃〜８０℃で進行させるのがより好ましく、０〜６０℃で進行させるのが更に好ましい。反応時間については特に制限は無いが、３０分〜８時間程度が経済的に好ましい。
【００２５】
前記方法によって得られる前記式（II）で表される目的化合物を、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、蒸留等の、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法によって、分離及び精製することができる。より具体的には、シリカゲル、アルミナ、マグネシウムーシリカゲル系のフロリジルのような担体を用いた吸着カラムクロマトグラフィー法；セファデックスＬＨ−２０（ファルマシア社製）、アンバーライトＸＡＤ−１１（ローム・アンド・ハース社製）、ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化成社製）のような担体を用いた分配カラムクロマトグラフィー等の合成吸着剤を使用する方法；イオン交換クロマトを使用する方法；又は、シリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順相・逆相カラムクロマトグラフィー法（好適には、高速液体クロマトグラフィーである。）を適宜組合せる方法；等により、適切な溶離剤で溶出して、分離、精製することができる。
【００２６】
なお、上記では、前記一般式（Ｉ）で表される化合物から一般式（II）で表される化合物を製造する態様について、詳細に説明したが、一般式（III）で表される化合物から一般式（Ｖ）で表される化合物を製造する態様、及び一般式（IV）で表される化合物から一般式（VI）で表される化合物を製造する態様についても、上記条件により、目的生成物を得ることができる。
【実施例】
【００２７】
以下に実施例と比較例を挙げて本発明の特徴をさらに具体的に説明する。以下の実施例に示す材料、使用量、割合、処理内容、処理手順等は、本発明の趣旨を逸脱しない限り適宜変更することができる。したがって、本発明の範囲は以下に示す具体例により限定的に解釈されるべきものではない。
【００２８】
［実施例１］
特開２００６−０７６９９２号公報に記載の実施例１に従い、下記化合物Ｄ−３Ｂを合成した。
次に、合成した化合物Ｄ−３Ｂを出発原料として、下記のスキームにより化合物Ｄ−３を合成した。
【００２９】
【化１０】
2010070528.tif 000011
【００３０】
Ｄ−３Ｂ（２９．０ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（１８．６ｇ）を酢酸エチル３００ｍＬに溶解させ、氷浴にて冷却し、トリメシン酸トリクロライド（１０．２ｇ）を酢酸エチル３０ｍＬに溶解させて滴下した。室温にて１時間攪拌した後、２％塩酸２００ｍＬで有機層を洗浄し、続いて水２００ｍＬで２回洗浄した。有機層を減圧濃縮して固体３３ｇを得た。この固体が、ＨＰＬＣによりＤ−３Ｃ及び数種の不純物であることを確認した。
この固体を、テトラヒドロフラン１５０ｍＬに溶解させ、無機塩基性化合物であるりん酸三カリウム（２４．５ｇ）、及び相間移動触媒である１８−クラウン−６（会社名：Aldrich  品番：186651）（３．０ｇ）を加えた。室温にて２時間攪拌し、ＨＰＬＣにてＤ−３Ｃの消失およびＤ−３の生成を確認した。塩化メチレン２００ｍＬを加え、水２００ｍＬで３回洗浄した。有機層にメタノール８００ｍＬを加えて結晶を析出させ、ろ別してメタノールで洗浄、乾燥した。結晶を酢酸エチルに溶解させてアルミナ及びシリカゲルで吸着操作を行い、再びメタノールで結晶化させて、１，２，４−オキサジアゾール化合物（Ｄ−３）を２８．８ｇ（白色結晶、収率９２．５％、ＨＰＬＣ純度９６％）得た。得られたＤ−３のＮＭＲスペクトルは以下の通りであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：ＣＤＣｌ3、基準：テトラメチルシラン）δ（ｐｐｍ）：０．８５（９Ｈ、ｔ），１．２５−１．３５（１２Ｈ、ｍ），１．３５−１．４５（６Ｈ、ｍ），１．７０−１．８０（６Ｈ、ｍ），３．９５（６Ｈ、ｔ），６．９５（６Ｈ、ｄ），８．０５（６Ｈ、ｄ），９．１０（３Ｈ、ｓ）．
【００３１】
［実施例２］
実施例１において、テトラヒドロフランの代わりにアセトニトリルを、りん酸三カリウムの代わりに、無機塩性化合物である炭酸カリウム（１６．０ｇ）を、１８−クラウン−６の代わりに、他の相間移動触媒である硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（３．５ｇ）を用いた以外は、実施例１と同様にして反応を進行させた。室温にて６時間攪拌したところ、ＨＰＬＣにてＤ−３Ｃの消失およびＤ−３の生成を確認した。その後は、実施例１と同様の方法の単離操作により、１，２，４−オキサジアゾール化合物（Ｄ−３）を収率９１．２％、ＨＰＬＣ純度９５％で得た。
【００３２】
［比較例１］
実施例１において、りん酸三カリウム及び１８−クラウン−６を添加せず、代わりにテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（３．０ｇ）を添加した以外は、実施例１と同様の方法で反応を進行させたが、８時間攪拌しても、ＨＰＬＣにおいてＤ−３Ｃの消失は確認できず、また、Ｄ−３の生成も確認できなかった。