(57)【要約】【課題】  ソマトスタチン受容体サブタイプ２作動化合物を含有してなる医薬組成物の提供。【解決手段】  本発明で開示される、一般式（Ｉ）で示される化合物、またはその塩を含有してなる医薬組成物は、ソマトスタチン受容体サブタイプ２に対して強力な作動活性を有する医薬組成物であり、経口投与が可能であるため、容易に服用可能で患者の治療に伴う苦痛を軽減することができる。また、本医薬組成物は、ＳＳＴＲ２アゴニスト活性に対してｈＥＲＧ阻害活性、またはホスホリピドーシス作用が十分に弱いため、それら作用に起因する副作用を抑制、あるいは軽減させることができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2020023490.tif 000048
（式中、Ｒ１は、３−オキセタニル、３，３，３−トリフルオロプロピル、エチル、または水素原子を表わし、Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲン、ニトリル、またはＣ１〜４アルコキシカルボニルを表わし、Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキル、または水素原子を表わし、Ｒ４は、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、１〜３個のＲ７で置換されていてもよいＣ５〜６単環炭素環、または１〜３個のＲ８で置換されていてもよい５〜６員単環複素環を表わし、Ｒ７は、ハロゲン、またはＣ１〜４アルキルを表わし、Ｒ８は、ハロゲン、またはＣ１〜４アルキルを表わし、２個以上のＲ７がＣ５〜６単環炭素環に置換するとき、複数のＲ７は同じでも異なっていてもよく、２個以上のＲ８が５〜６員単環複素環に置換するとき、複数のＲ８は同じでも異なっていてもよく、Ｒ５は、Ｃ１〜４アルキル、または水素原子を表わし、ｒｉｎｇ１は、Ｃ５〜６単環炭素環、または５〜６員単環複素環を表わし、Ｒ６は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、またはハロゲンを表わし、ｍは０〜３の整数を表わし、ｎは０〜３の整数を表わし、ｍが２以上のとき、複数のＲ２は同じでも異なっていてもよく、ｎが２以上のとき、複数のＲ６は同じでも異なっていてもよい。）で示される化合物、またはその塩（ただし、ｒａｃ−（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−［３−（３，５−ジメトキシフェニル）−５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−ピリジニル］−３−ピぺリジノール、ｒａｃ−（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−［３−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−４−ピリジニル］−３−ピぺリジノール、およびｒａｃ−（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−［３−（６−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−４−ピリジニル］−３−ピぺリジノールを除く。）および薬学的に許容される担体を含有してなる医薬組成物。
【請求項２】
一般式（Ｉ）で示される化合物が、一般式（ＩＢ）
【化２】
2020023490.tif 000049
（式中、Ｒ１−１は、３−オキセタニル、３，３，３−トリフルオロプロピル、またはエチルを表わし、その他の記号は請求項１と同じ意味を表わす。）
で示される化合物である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
一般式（ＩＢ）で示される化合物が、一般式（ＩＢ−１）
【化３】
2020023490.tif 000050
（式中、すべての記号は請求項１または２と同じ意味を表わす。）
で示される化合物である、請求項１または２記載の医薬組成物。
【請求項４】
Ｒ２が、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲン、またはＣ１〜４アルコキシカルボニルであり、Ｒ６が、Ｃ１〜４アルコキシ、またはハロゲンである、請求項１から３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
Ｒ６がハロゲンであり、ｎが２である、請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
化合物が、
（１）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［３−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−ピリジニル］−４−（３−オキセタニルアミノ）−３−ピペリジノール、
（２）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−ピリジニル］−４−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］−３−ピペリジノール、
（３）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［３−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−ピリジニル］−４−（エチルアミノ）−３−ピペリジノール、
（４）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［３−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−４−ピリジニル］−４−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］−３−ピペリジノール、または
（５）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−（６−フルオロ−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−ピリジニル］−４−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］−３−ピペリジノール
である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項７】
Ｒ４が、Ｃ１〜４アルキル、１〜３個のＲ７で置換されていてもよいＣ５〜６単環炭素環、または１〜３個のＲ８で置換されていてもよい５〜６員単環複素環である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項８】
一般式（Ｉ）で示される化合物が、一般式（Ｉ−１）
【化４】
2020023490.tif 000051
（式中、Ｒ４−１は、Ｃ１〜４アルキル、１〜３個のＲ７で置換されていてもよいＣ５〜６単環炭素環、または１〜３個のＲ８で置換されていてもよい５〜６員単環複素環を表わし、その他の記号は請求項１と同じ意味を表わす。）
で示される化合物である、請求項１または７記載の医薬組成物。
【請求項９】
Ｒ２が、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲン、またはＣ１〜４アルコキシカルボニルであり、Ｒ６が、Ｃ１〜４アルコキシ、またはハロゲンである、請求項７または８記載の医薬組成物。
【請求項１０】
Ｒ６がハロゲンであり、ｎが２である、請求項７から９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
化合物が、
（１）（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−［３−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−ピリジニル］−３−ピペリジノール、
（２）メチル  ２−｛４−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−２−メチル−３−ピリジニル｝−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキシラート、
（３）メチル  ２−｛４−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−３−ピリジニル｝−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキシラート、
（４）（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−［５−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−３−（５，６，７−トリフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−ピリジニル］−３−ピペリジノール、
（５）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチル−４−ピリジニル］−４−（３−オキセタニルアミノ）−３−ピペリジノール、
（６）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（５−フルオロ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチル−４−ピリジニル］−４−（エチルアミノ）−３−ピペリジノール、
（７）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチル−４−ピリジニル］−４−（３−オキセタニルアミノ）−３−ピペリジノール、
（８）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［３−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−４−ピリジニル］−４−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］−３−ピペリジノール、
（９）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［５−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−３−（５，６，７−トリフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−ピリジニル］−４−（エチルアミノ）−３−ピペリジノール、または
（１０）メチル  ２−｛４−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル｝−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキシラート
である、請求項７記載の医薬組成物。
【請求項１２】
Ｒ４が、水素原子である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１３】
一般式（Ｉ）で示される化合物が、一般式（Ｉ−２）
【化５】
2020023490.tif 000052
（式中、すべての記号は請求項１と同じ意味を表わす。）
で示される化合物である、請求項１または１２記載の医薬組成物。
【請求項１４】
Ｒ２が、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲン、またはＣ１〜４アルコキシカルボニルであり、Ｒ６が、Ｃ１〜４アルコキシ、またはハロゲンである、請求項１２または１３記載の医薬組成物。
【請求項１５】
Ｒ６がハロゲンであり、ｎが２である、請求項１２から１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
化合物が、
（１）（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−［３−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−ピリジニル］−３−ピペリジノール、
（２）（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−ピリジニル］−３−ピペリジノール、
（３）（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−ピリジニル］−３−ピペリジノール、または
（４）メチル  ２−｛４−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−ピリジニル｝−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキシラート
である、請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１７】
一般式（Ｉ）で示される化合物、またはその塩がソマトスタチン受容体作動剤である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１８】
ソマトスタチン関連疾患の予防および／または治療剤である請求項１から１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
ソマトスタチン関連疾患が、先端巨大症、消化管閉塞に伴う消化器症状、常染色体優性多発性嚢胞腎、または神経内分泌腫瘍である請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［３−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−ピリジニル］−４−（３−オキセタニルアミノ）−３−ピペリジノール、またはその塩を含有してなる医薬組成物。
【請求項２１】
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［３−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−ピリジニル］−４−（エチルアミノ）−３−ピペリジノール、またはその塩を含有してなる医薬組成物。
【請求項２２】
ソマトスタチン関連疾患の予防および／または治療剤である請求項２０または２１記載の医薬組成物。
【請求項２３】
ソマトスタチン関連疾患が、先端巨大症、消化管閉塞に伴う消化器症状、常染色体優性多発性嚢胞腎、または神経内分泌腫瘍である請求項２２記載の医薬組成物。
【請求項２４】
一般式（Ｉ）
【化６】
2020023490.tif 000053
（式中、Ｒ１は、３−オキセタニル、３，３，３−トリフルオロプロピル、エチル、または水素原子を表わし、Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲン、ニトリル、またはＣ１〜４アルコキシカルボニルを表わし、Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキル、または水素原子を表わし、Ｒ４は、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、１〜３個のＲ７で置換されていてもよいＣ５〜６単環炭素環、または１〜３個のＲ８で置換されていてもよい５〜６員単環複素環を表わし、Ｒ７は、ハロゲン、またはＣ１〜４アルキルを表わし、Ｒ８は、ハロゲン、またはＣ１〜４アルキルを表わし、２個以上のＲ７がＣ５〜６単環炭素環に置換するとき、複数のＲ７は同じでも異なっていてもよく、２個以上のＲ８が５〜６員単環複素環に置換するとき、複数のＲ８は同じでも異なっていてもよく、Ｒ５は、Ｃ１〜４アルキル、または水素原子を表わし、ｒｉｎｇ１は、Ｃ５〜６単環炭素環、または５〜６員単環複素環を表わし、Ｒ６は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、またはハロゲンを表わし、ｍは０〜３の整数を表わし、ｎは０〜３の整数を表わし、ｍが２以上のとき、複数のＲ２は同じでも異なっていてもよく、ｎが２以上のとき、複数のＲ６は同じでも異なっていてもよい。）で示される化合物、またはその塩（ただし、ｒａｃ−（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−［３−（３，５−ジメトキシフェニル）−５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−ピリジニル］−３−ピぺリジノール、ｒａｃ−（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−［３−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−４−ピリジニル］−３−ピぺリジノール、およびｒａｃ−（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−［３−（６−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−４−ピリジニル］−３−ピぺリジノールを除く。）を含有してなる、ソマトスタチン関連疾患の予防および／または治療剤。
【請求項２５】
ソマトスタチン関連疾患が、先端巨大症、消化管閉塞に伴う消化器症状、常染色体優性多発性嚢胞腎、または神経内分泌腫瘍である請求項２４記載の剤。
【請求項２６】
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［３−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−ピリジニル］−４−（３−オキセタニルアミノ）−３−ピペリジノール、またはその塩を含有してなる、ソマトスタチン関連疾患の予防および／または治療剤。
【請求項２７】
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［３−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−ピリジニル］−４−（エチルアミノ）−３−ピペリジノール、またはその塩を含有してなる、ソマトスタチン関連疾患の予防および／または治療剤。
【請求項２８】
ソマトスタチン関連疾患が先端巨大症、消化管閉塞に伴う消化器症状、常染色体優性多発性嚢胞腎、または神経内分泌腫瘍である、請求項２６または２７に記載の剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ソマトスタチン受容体、特にソマトスタチン受容体サブタイプ２の作動活性を有する後述の一般式（Ｉ）で示される化合物、またはその塩を含有してなる医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
先端巨大症（末端肥大症）は、下垂体腺腫などの原因で下垂体から成長ホルモンの過剰分泌が起こることによりもたらされるホルモン障害であり、罹患した患者は頭や手足の骨、軟部組織の肥大をきたす。先端巨大症は、有病率が１００万人あたり約６０人程度と必ずしも高い有病率を示す疾患ではないが、その患者は身体各部の異常により生活に支障を受け、また患者の３分の１には心疾患が発生するなど、死亡リスクを増大させる重大な疾患である。
【０００３】
先端巨大症患者の治療としては現在、成長ホルモンを分泌する腺腫を外科的に除去する手術や放射線治療に加え、成長ホルモンの分泌を抑制するホルモンであるソマトスタチンの類似体を外的に投与するという薬物治療などが行われている。このようなソマトスタチン類似体には、ノバルティスファーマシューティカルズ社の酢酸オクトレオチド（登録商標：サンドスタチン）や、イプセン・ファルマ・エスエーエス社の酢酸ランレオチド（登録商標：ソマチュリン）があり、これら薬剤の有用性は確かなものと認知されているが、一方で、これらの薬剤はペプチド医薬であるがために注射での投与が必要であり、その持続性製剤を数週間に一度筋肉内に注射する際にはかなりの痛みが伴うとされている。この問題点を解決するためには、注射を必要とするペプチド医薬ではなく、非ペプチド型で経口投与可能な低分子化合物を得ることが最良の選択であると考えられる。
【０００４】
一方、ソマトスタチンの受容体にはこれまで、ＳＳＴＲ１からＳＳＴＲ５までの５つのサブタイプが存在することが明らかとなっており、上記の酢酸オクトレオチドや酢酸ランレオチドは、ソマトスタチン受容体サブタイプ２（ＳＳＴＲ２）に高い親和性をもって結合するとされている。また、これらの薬物は、ソマトスタチン受容体サブタイプ３（ＳＳＴＲ３）やソマトスタチン受容体サブタイプ５（ＳＳＴＲ５）に対しては中程度の親和性で結合し、ソマトスタチン受容体サブタイプ１（ＳＳＴＲ１）やソマトスタチン受容体サブタイプ４（ＳＳＴＲ４）に対しては結合しないということも報告されている。
【０００５】
このように、酢酸オクトレオチドや酢酸ランレオチドのこれら受容体サブタイプに対する親和性の違いが科学的に明らかにされるにつれ、非ペプチド型で低分子のソマトスタチン受容体作動薬が幾つか合成されてきた。
【０００６】
例えば、特許文献１には、一般式（Ａ）：
【０００７】
【化１】
2020023490.tif 000002
【０００８】
（式中、Ｒ１Ａは、（１）ハロゲン原子、（２）置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、または（３）Ｃ１−４アルコキシ等を表し；
ｐＡは、０−３の整数を表し；
ｐＡが２以上の場合、複数のＲ１Ａは同じでも異なっていてもよく；
Ｒ２Ａは、（１）ハロゲン原子、（２）−ＯＲ３Ａ、（３）−ＣＯＯＲ５Ａ、または（４）置換されていてもよいＣ１−４アルキル等を表し；
Ｒ３Ａは、Ｃ１−４アルキル等を表し；
Ｒ５Ａは、Ｃ１−４アルキル等を表し；
ｑＡは、０−３の整数を表し；
ｑＡが２以上の場合、複数のＲ２Ａは同じでも異なっていてもよく；
環ＡＡは、５−１０員の単環または二環式複素環等を表し；
環ＧＡは、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラゾール、チアゾール、またはフラン環等を表し；
ＷＡおよびＹＡは、それぞれ独立して窒素原子または炭素原子を表し；
ｒＡは、０または１を表し；
環ＢＡは、ＷＡおよびＹＡの少なくとも一方が窒素原子を表しかつｒＡが０または１を表す場合にはピリジン環等を表し；
ＬＡは、結合手等を表し；
ＭＡは、結合手等を表し；
ＺＡは、（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）−ＮＲ５３ＡＲ５４Ａ、（ｃ）−ＯＲ５５Ａ、（ｄ）−ＮＲ５６ＡＲ５７Ａおよび／または−ＯＲ５８Ａで置換されていてもよいＣ１−４アルキル、および（ｅ）オキソからなる群より選択される置換基で置換されていてもよい５−１０員の単環または二環式含窒素複素環等を表し；
Ｒ５３Ａ−Ｒ５８Ａは、それぞれ独立して水素原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、オキセタニル等を表す。）
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグがＳＳＴＲ２選択的なアゴニストであり、先端巨大症や消化管閉塞に伴う消化器症状の予防および／または治療に有用である旨記載されている。
【０００９】
また、特許文献２には、一般式（Ｂ）：
【００１０】
【化２】
2020023490.tif 000003
【００１１】
（式中、Ｒ１Ｂは、（１）ハロゲン原子、（２）シアノ基、（３）Ｃ１−４アルキル、（４）Ｃ１−４アルコキシ等を表し；
ｐＢは、０−２の整数を表し；
ｐＢが２の場合、複数のＲ１Ｂは、同じでも異なっていてもよく；
Ｒ２ＢおよびＲ３Ｂは、それぞれ独立して水素原子またはＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ４Ｂは、水素原子を表し；
または、Ｒ２ＢとＲ４Ｂは、それらが結合する原子と一緒になって５−８員含窒素飽和複素環を形成してもよく；
ＬＢは、（１）結合手、（２）−ＣＲＡＢ＝ＣＲＢＢ→、または（３）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＤＢ→（各基中、矢印はピリジン環との結合部位を表す。）を表し；
ＲＡＢ、ＲＢＢおよびＲＤＢは、それぞれ独立して水素原子またはＣ１−４アルキルを表し；
Ｘ１ＢおよびＸ２Ｂは、それぞれ独立してハロゲン原子を表す。）
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグがＳＳＴＲ２選択的なアゴニストであり、先端巨大症や消化管閉塞に伴う消化器症状の予防および／または治療に有用である旨記載されている。
【００１２】
しかしながら、本発明で開示する後述の化合物、またはその塩と、それらの医薬用途は、何れの先行技術にも記載されていない。
【００１３】
ところで、例えば、先端巨大症治療のように、長期にわたって服用する医薬品においては、できる限り副作用が少ないものが望まれる。例えば、主作用以外に、ｈＥＲＧ阻害活性やホスホリピドーシス作用がある場合、ＱＴ延長作用や薬剤が蓄積する臓器で重篤な副作用が生じる可能性がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】国際公開第２０１４／００７２２８号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２０１５／０４６４８２号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明の課題は、より強力なＳＳＴＲ２アゴニスト活性を有し、且つ、ｈＥＲＧ阻害活性がより十分に乖離し、またホスホリピドーシス作用がさらに弱いといった、副作用を生じさせる可能性のある作用がＳＳＴＲ２アゴニスト活性に対して十分に弱い低分子化合物を含有してなる医薬組成物を提供することにある。また、一態様において、長期服用が可能な医薬組成物の提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明者らは、上記の課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、後述の一般式（Ｉ）で示される化合物、またはその塩を含有してなる医薬組成物が上記の課題を解決するものであることを見出し、さらに検討を重ねることにより本発明を完成した。
【００１７】
すなわち、本発明は、
［１］  一般式（Ｉ）
【００１８】
【化３】
2020023490.tif 000004
【００１９】
（式中、Ｒ１は、３−オキセタニル、３，３，３−トリフルオロプロピル、エチル、または水素原子を表わし、Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲン、ニトリル、またはＣ１〜４アルコキシカルボニルを表わし、Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキル、または水素原子を表わし、Ｒ４は、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、１〜３個のＲ７で置換されていてもよいＣ５〜６単環炭素環、または１〜３個のＲ８で置換されていてもよい５〜６員単環複素環を表わし、Ｒ７は、ハロゲン、またはＣ１〜４アルキルを表わし、Ｒ８は、ハロゲン、またはＣ１〜４アルキルを表わし、２個以上のＲ７がＣ５〜６単環炭素環に置換するとき、複数のＲ７は同じでも異なっていてもよく、２個以上のＲ８が５〜６員単環複素環に置換するとき、複数のＲ８は同じでも異なっていてもよく、Ｒ５は、Ｃ１〜４アルキル、または水素原子を表わし、ｒｉｎｇ１は、Ｃ５〜６単環炭素環、または５〜６員単環複素環を表わし、Ｒ６は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、またはハロゲンを表わし、ｍは０〜３の整数を表わし、ｎは０〜３の整数を表わし、ｍが２以上のとき、複数のＲ２は同じでも異なっていてもよく、ｎが２以上のとき、複数のＲ６は同じでも異なっていてもよい。）で示される化合物、またはその塩（ただし、ｒａｃ−（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−［３−（３，５−ジメトキシフェニル）−５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−ピリジニル］−３−ピぺリジノール、ｒａｃ−（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−［３−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−４−ピリジニル］−３−ピぺリジノール、およびｒａｃ−（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−［３−（６−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−４−ピリジニル］−３−ピぺリジノールを除く。）および薬学的に許容される担体を含有してなる医薬組成物、
［２］  一般式（Ｉ）で示される化合物が、一般式（ＩＢ）
【００２０】
【化４】
2020023490.tif 000005
【００２１】
（式中、Ｒ１−１は、３−オキセタニル、３，３，３−トリフルオロプロピル、またはエチルを表わし、その他の記号は前記［１］と同じ意味を表わす。）
で示される化合物である、前記［１］記載の医薬組成物、
［３］  一般式（ＩＢ）で示される化合物が、一般式（ＩＢ−１）
【００２２】
【化５】
2020023490.tif 000006
【００２３】
（式中、すべての記号は前記［１］または［２］と同じ意味を表わす。）
で示される化合物である、前記［１］または［２］記載の医薬組成物、
［４］  Ｒ２が、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲン、またはＣ１〜４アルコキシカルボニルであり、Ｒ６が、Ｃ１〜４アルコキシ、またはハロゲンである、前記［１］から［３］のいずれか一項に記載の医薬組成物、
［５］  Ｒ６がハロゲンであり、ｎが２である、前記［１］から［４］のいずれか一項に記載の医薬組成物、
［６］  化合物が、
（１）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［３−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−ピリジニル］−４−（３−オキセタニルアミノ）−３−ピペリジノール、
（２）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−ピリジニル］−４−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］−３−ピペリジノール、
（３）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［３−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−ピリジニル］−４−（エチルアミノ）−３−ピペリジノール、
（４）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［３−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−４−ピリジニル］−４−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］−３−ピペリジノール、または
（５）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−（６−フルオロ−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−ピリジニル］−４−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］−３−ピペリジノール
である、前記［２］に記載の医薬組成物、
［７］  Ｒ４が、Ｃ１〜４アルキル、１〜３個のＲ７で置換されていてもよいＣ５〜６単環炭素環、または１〜３個のＲ８で置換されていてもよい５〜６員単環複素環である、前記［１］記載の医薬組成物、
［８］  一般式（Ｉ）で示される化合物が、一般式（Ｉ−１）
【００２４】
【化６】
2020023490.tif 000007
【００２５】
（式中、Ｒ４−１は、Ｃ１〜４アルキル、１〜３個のＲ７で置換されていてもよいＣ５〜６単環炭素環、または１〜３個のＲ８で置換されていてもよい５〜６員単環複素環を表わし、その他の記号は前記［１］と同じ意味を表わす。）
で示される化合物である、前記［７］記載の医薬組成物、
［９］  Ｒ２が、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲン、またはＣ１〜４アルコキシカルボニルであり、Ｒ６が、Ｃ１〜４アルコキシ、またはハロゲンである、前記［７］または［８］記載の医薬組成物、
［１０］  Ｒ６がハロゲンであり、ｎが２である、前記［７］から［９］のいずれか一項に記載の医薬組成物、
［１１］  化合物が、
（１）（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−［３−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−ピリジニル］−３−ピペリジノール、
（２）メチル  ２−｛４−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−２−メチル−３−ピリジニル｝−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキシラート、
（３）メチル  ２−｛４−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−３−ピリジニル｝−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキシラート、
（４）（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−［５−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−３−（５，６，７−トリフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−ピリジニル］−３−ピペリジノール、
（５）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチル−４−ピリジニル］−４−（３−オキセタニルアミノ）−３−ピペリジノール、
（６）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（５−フルオロ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチル−４−ピリジニル］−４−（エチルアミノ）−３−ピペリジノール、
（７）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチル−４−ピリジニル］−４−（３−オキセタニルアミノ）−３−ピペリジノール、
（８）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［３−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−４−ピリジニル］−４−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］−３−ピペリジノール、
（９）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［５−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−３−（５，６，７−トリフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−ピリジニル］−４−（エチルアミノ）−３−ピペリジノール、または
（１０）メチル  ２−｛４−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル｝−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキシラート
である、前記［７］記載の医薬組成物、
［１２］  Ｒ４が、水素原子である、前記［１］記載の医薬組成物、
［１３］  一般式（Ｉ）で示される化合物が、一般式（Ｉ−２）
【００２６】
【化７】
2020023490.tif 000008
【００２７】
（式中、すべての記号は前記［１］と同じ意味を表わす。）
で示される化合物である、前記［１］または［１２］記載の医薬組成物、
［１４］  Ｒ２が、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲン、またはＣ１〜４アルコキシカルボニルであり、Ｒ６が、Ｃ１〜４アルコキシ、またはハロゲンである、前記［１２］または［１３］記載の医薬組成物、
［１５］  Ｒ６がハロゲンであり、ｎが２である、前記［１２］から［１４］のいずれか一項に記載の医薬組成物、
［１６］  化合物が、
（１）（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−［３−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−ピリジニル］−３−ピペリジノール、
（２）（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−ピリジニル］−３−ピペリジノール、
（３）（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−ピリジニル］−３−ピペリジノール、または
（４）メチル  ２−｛４−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−ピリジニル｝−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキシラート
である、前記［１２］記載の医薬組成物、
［１７］  一般式（Ｉ）で示される化合物、またはその塩がソマトスタチン受容体作動剤である前記［１］記載の医薬組成物、
［１８］  ソマトスタチン関連疾患の予防および／または治療剤である前記［１］から［１７］のいずれか一項に記載の医薬組成物、
［１９］  ソマトスタチン関連疾患が、先端巨大症、消化管閉塞に伴う消化器症状、常染色体優性多発性嚢胞腎、または神経内分泌腫瘍である前記［１８］に記載の医薬組成物、
［２０］  該組成物が、該組成物を必要とする対象（患者）に反復投与される、前記［１］から［１９］のいずれか一項に記載の医薬組成物、
［２１］  長期間にわたり服用する必要のある患者に対して投与される、前記［１］から［２０］のいずれか一項に記載の医薬組成物、
［２２］  一般式（Ｉ）
【００２８】
【化８】
2020023490.tif 000009
【００２９】
（式中、Ｒ１は、３−オキセタニル、３，３，３−トリフルオロプロピル、エチル、または水素原子を表わし、Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲン、ニトリル、またはＣ１〜４アルコキシカルボニルを表わし、Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキル、または水素原子を表わし、Ｒ４は、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、１〜３個のＲ７で置換されていてもよいＣ５〜６単環炭素環、または１〜３個のＲ８で置換されていてもよい５〜６員単環複素環を表わし、Ｒ７は、ハロゲン、またはＣ１〜４アルキルを表わし、Ｒ８は、ハロゲン、またはＣ１〜４アルキルを表わし、２個以上のＲ７がＣ５〜６単環炭素環に置換するとき、複数のＲ７は同じでも異なっていてもよく、２個以上のＲ８が５〜６員単環複素環に置換するとき、複数のＲ８は同じでも異なっていてもよく、Ｒ５は、Ｃ１〜４アルキル、または水素原子を表わし、ｒｉｎｇ１は、Ｃ５〜６単環炭素環、または５〜６員単環複素環を表わし、Ｒ６は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、またはハロゲンを表わし、ｍは０〜３の整数を表わし、ｎは０〜３の整数を表わし、ｍが２以上のとき、複数のＲ２は同じでも異なっていてもよく、ｎが２以上のとき、複数のＲ６は同じでも異なっていてもよい。）で示される化合物、またはその塩（ただし、ｒａｃ−（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−［３−（３，５−ジメトキシフェニル）−５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−ピリジニル］−３−ピぺリジノール、ｒａｃ−（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−［３−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−４−ピリジニル］−３−ピぺリジノール、およびｒａｃ−（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−［３−（６−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−４−ピリジニル］−３−ピぺリジノールを除く。）を含有してなる、ソマトスタチン関連疾患（例えば先端巨大症、消化管閉塞に伴う消化器症状、常染色体優性多発性嚢胞腎、または神経内分泌腫瘍）の予防および／または治療剤、
［２３］  ペグビソマント、ブロモクリプチン、およびカベルゴリンからなる群より選択される少なくとも１つの薬物とともに投与されることを特徴とする、前記［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、またはその塩を含有してなるソマトスタチン関連疾患の予防および／または治療剤、
［２４］  プロクロルペラジン、レボメプロマジン、リスペリドン、メトクロプラミド、ドンペリドン、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、ジメンヒドリナート、プロメタジン、ジプロフィリン、ファモチジン、シメチジン、スコポラミン、トロピセトロン、グラニセトロン、オンダンセトロン、アザセトロン、ラモセトロン、インジセトロン、パロノセトロン、シサプリド、モサプリド、デキサメタゾン、ベタメタゾン、プレドニゾロン、アプレピタント、オランザピン、クエチアピン、ペロスピロン、メチルナルトレキソンおよびモルヒネからなる群より選択される少なくとも１つの薬物とともに投与されることを特徴とする、前記［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、またはその塩を含有してなるソマトスタチン関連疾患の予防および／または治療剤、
［２５］  オクトレオチド、ランレオチド、パシレオチド、トルバプタン、カプトプリル、エナラプリル、アラセプリル、デラプリル、リシノプリル、イミダプリル、ベナゼプリル、シラザプリル、テモカプリル、トランドラプリル、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン、レブクロマカリム、ＡＬ０６７１、ＮＩＰ−１２１、ロサルタン、カンデサルタン  シレキセチル、エプロサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン  メドキソミル、Ｅ４１７７、１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−２−エトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸、エタノール、ブチルシアノアクリレート、ミノマイシン、テトラサイクリン、およびオレイン酸モノエタノールアミンからなる群より選択される少なくとも１つの薬物とともに投与されることを特徴とする、前記［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、またはその塩を含有してなるソマトスタチン関連疾患の予防および／または治療剤、および、
［２６］  オクトレオチド、ランレオチド、パシレオチド、テロトリスタット、ロペラミド、ラベプラゾール、ファモチジン、シメチジン、ジアゾキシド、インスリン、ペグビソマント、ミトタン、ケトコナゾール、インターフェロンα、シクロホスファミド、イホスファミド、エベロリムス、スニチニブ、およびインジウムペンテトレオチドからなる群より選択される少なくとも１つの薬物とともに投与されることを特徴とする、前記［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、またはその塩を含有してなるソマトスタチン関連疾患の予防および／または治療剤、
［１−１］  （３Ｓ，４Ｒ）−１−［３−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−ピリジニル］−４−（３−オキセタニルアミノ）−３−ピペリジノールまたはその塩を含有してなる医薬組成物、
［１−２］  （３Ｓ，４Ｒ）−１−［３−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−ピリジニル］−４−（エチルアミノ）−３−ピペリジノール、またはその塩を含有してなる医薬組成物、
［１−３］  ソマトスタチン関連疾患の予防および／または治療剤である前記［１−１］または［１−２］記載の医薬組成物、
［１−４］  ソマトスタチン関連疾患が、先端巨大症、消化管閉塞に伴う消化器症状、常染色体優性多発性嚢胞腎、または神経内分泌腫瘍である前記［１−３］記載の医薬組成物、
［１−５］  ソマトスタチン関連疾患が、先端巨大症である前記[１９]または［１−３］記載の医薬組成物、
［１−６］  ソマトスタチン関連疾患が、常染色体優性多発性嚢胞腎である前記[１９]または［１−３］記載の医薬組成物、
［１−７］  該組成物が、該組成物を必要とする対象（患者）に反復投与される、前記［１］から［２１］および［１−１］から［１−６］のいずれかに記載の医薬組成物、
［１−８］  長期間にわたり服用する必要のある患者に対して長期間にわたり投与される、前記［１］から［２１］および［１−１］から［１−７］のいずれかに記載の医薬組成物、
［２−１］  （３Ｓ，４Ｒ）−１−［３−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−ピリジニル］−４−（３−オキセタニルアミノ）−３−ピペリジノールまたはその塩を含有してなるソマトスタチン関連疾患の予防および／または治療剤、
［２−２］  （３Ｓ，４Ｒ）−１−［３−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−ピリジニル］−４−（エチルアミノ）−３−ピペリジノールまたはその塩を含有してなるソマトスタチン関連疾患の予防および／または治療剤、
［２−３］  ソマトスタチン関連疾患が先端巨大症、消化管閉塞に伴う消化器症状、常染色体優性多発性嚢胞腎、または神経内分泌腫瘍である、前記［２−１］または［２−２］に記載の剤、
［２−４］  ソマトスタチン関連疾患が、先端巨大症である前記[２２]および［２−１］から［２−３］のいずれかに記載の剤、
［２−５］  ソマトスタチン関連疾患が、常染色体優性多発性嚢胞腎である前記[２２]および［２−１］から［２−３］記載の剤、
［２−６］  該剤を必要とする対象（患者）に反復投与される、前記［２２］から［２６］および［２−１］から［２−５］のいずれかに記載の剤、
［２−７］  長期間にわたり服用する必要のある患者に対して長期間にわたり投与される、前記［２２］から［２６］および［２−１］から［２−６］のいずれかに記載の剤、等に関する。
【発明の効果】
【００３０】
本発明で開示される、一般式（Ｉ）で示される化合物、またはその塩（以下、総じて本発明化合物と略記する場合がある。）を含有してなる医薬組成物（以下、本発明の医薬組成物または本医薬組成物と略記する場合がある。）は、ソマトスタチン受容体のうち、特にソマトスタチン受容体サブタイプ２（ＳＳＴＲ２）に対して強力な作動活性を有する医薬組成物であり、経口投与が可能であるため、酢酸オクトレオチドや酢酸ランレオチドに代表される既存のペプチド医薬のように投与に際して筋肉内注射を必須とするものではなく、容易に服用可能で患者の治療に伴う苦痛を軽減することができる。また、本医薬組成物は、ＳＳＴＲ２アゴニスト活性に対して、ｈＥＲＧ阻害活性、および／またはホスホリピドーシス作用が十分に弱いため、それら作用に起因する副作用を抑制、あるいは軽減させることができる。そのため、その投与を必要とするソマトスタチン関連疾患の患者、特に先端巨大症や消化管閉塞の患者は、安全に本医薬組成物を使用することができる。また、一態様において本医薬組成物は、安全性に優れるため長期服用が可能である。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
本発明において、「ハロゲン」には、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子が含まれる。
【００３２】
本発明において、「Ｃ１〜４アルキル」には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびイソブチル基が含まれる。
【００３３】
本発明において、「Ｃ１〜４アルコキシ」には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、およびイソブトキシ基が含まれる。
【００３４】
本発明において、「Ｃ１〜４アルコキシカルボニル」には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、およびイソブトキシカルボニル基が含まれる。
【００３５】
本発明において、「Ｃ５〜６単環炭素環」には、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、ベンゼン環が含まれる。
【００３６】
本発明において、「５〜６員単環複素環」には、例えば、「１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜６員単環複素環」等が含まれる。該「１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜６員の単環複素環」には、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、ピラン、チオフェン、チオピラン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、ジオキソラン、ジオキサン、ジオキソール環等が含まれる。
【００３７】
なお、本発明においては、特に断らない限り、当業者にとって明らかなように記号
【００３８】
【化９】
2020023490.tif 000010
【００３９】
は紙面の向こう側（すなわちα−配置）に結合していることを表わし、
【００４０】
【化１０】
2020023490.tif 000011
【００４１】
は、α−配置、β−配置またはそれらの任意の混合物であることを表わす。
【００４２】
本発明において、Ｒ１として好ましくは、例えば、３−オキセタニル、３，３，３−トリフルオロプロピル、またはエチルが挙げられる。また、水素原子も好ましい。
【００４３】
本発明において、Ｒ２として好ましくは、例えば、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲン、またはＣ１〜４アルコキシカルボニルが挙げられる。より好ましくは、例えば、Ｃ１〜４アルコキシ、またはハロゲンである。特に好ましくは、例えば、フッ素である。
【００４４】
本発明において、Ｒ３として好ましくは、例えば、水素原子が挙げられる。
【００４５】
本発明において、Ｒ４として好ましくは、例えば、水素原子、またはＣ１〜４アルキルが挙げられる。より好ましくは、例えば、水素原子、またはメチルである。特に好ましくは、例えば、メチルである。また、水素原子も特に好ましい。
【００４６】
本発明において、Ｒ５として好ましくは、例えば、水素原子が挙げられる。
【００４７】
本発明において、ｒｉｎｇ１として好ましくは、例えば、Ｃ５〜６単環炭素環、または５〜６員単環複素環が挙げられる。より好ましくは、例えば、ベンゼン環である。
【００４８】
本発明において、Ｒ６として好ましくは、例えば、Ｃ１〜４アルコキシ、またはハロゲンが挙げられる。より好ましくは、例えば、メトキシ、フッ素、または塩素である。
【００４９】
本発明において、Ｒ２−１として好ましくは、例えば、フッ素である。
【００５０】
本発明において、Ｒ６−１として好ましくは、例えば、フッ素である。
【００５１】
本発明において、ｍとして好ましくは、例えば、２である。
【００５２】
本発明において、ｎとして好ましくは、例えば、２である。
【００５３】
本発明において、一般式（Ｉ）として好ましくは、例えば、一般式（ＩＢ）：
【００５４】
【化１１】
2020023490.tif 000012
【００５５】
（式中、Ｒ１−１は、３−オキセタニル、３，３，３−トリフルオロプロピル、またはエチルを表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）、一般式（ＩＢ−１）：
【００５６】
【化１２】
2020023490.tif 000013
【００５７】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、一般式（Ｉ−１）：
【００５８】
【化１３】
2020023490.tif 000014
【００５９】
（式中、Ｒ４−１は、Ｃ１〜４アルキル、１〜３個のＲ７で置換されていてもよいＣ５〜６単環炭素環、または１〜３個のＲ８で置換されていてもよい５〜６員単環複素環を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）、一般式（Ｉ−２）：
【００６０】
【化１４】
2020023490.tif 000015
【００６１】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、一般式（Ｉ−３）：
【００６２】
【化１５】
2020023490.tif 000016
【００６３】
（式中、Ｒ６−１はハロゲンを表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）、一般式（Ｉ−４）：
【００６４】
【化１６】
2020023490.tif 000017
【００６５】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、一般式（Ｉ−５）：
【００６６】
【化１７】
2020023490.tif 000018
【００６７】
（式中、Ｒ２−１はハロゲンを表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わし、Ｒ２−１およびＲ６−１で表されるハロゲンは、それぞれ同じでも異なっていてもよい。）が挙げられる。より好ましくは、例えば、一般式（Ｉ−Ａ）：
【００６８】
【化１８】
2020023490.tif 000019
【００６９】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、一般式（ＩＢ−Ａ）：
【００７０】
【化１９】
2020023490.tif 000020
【００７１】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、一般式（ＩＢ−１−１）：
【００７２】
【化２０】
2020023490.tif 000021
【００７３】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、一般式（Ｉ−１−１）：
【００７４】
【化２１】
2020023490.tif 000022
【００７５】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、一般式（Ｉ−２−１）：
【００７６】
【化２２】
2020023490.tif 000023
【００７７】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、一般式（Ｉ−３−１）：
【００７８】
【化２３】
2020023490.tif 000024
【００７９】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、一般式（Ｉ−４−１）：
【００８０】
【化２４】
2020023490.tif 000025
【００８１】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、一般式（Ｉ−５−１）：
【００８２】
【化２５】
2020023490.tif 000026
【００８３】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）である。
【００８４】
本発明において、化合物として好ましくは、例えば、
（１）（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−［３−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−ピリジニル］−３−ピペリジノール、
（２）メチル  ２−｛４−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−２−メチル−３−ピリジニル｝−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキシラート、
（３）メチル  ２−｛４−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−３−ピリジニル｝−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキシラート、
（４）（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−［５−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−３−（５，６，７−トリフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−ピリジニル］−３−ピペリジノール、
（５）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチル−４−ピリジニル］−４−（３−オキセタニルアミノ）−３−ピペリジノール、
（６）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（５−フルオロ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチル−４−ピリジニル］−４−（エチルアミノ）−３−ピペリジノール、
（７）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチル−４−ピリジニル］−４−（３−オキセタニルアミノ）−３−ピペリジノール、
（８）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［３−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−４−ピリジニル］−４−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］−３−ピペリジノール、
（９）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［５−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−３−（５，６，７−トリフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−ピリジニル］−４−（エチルアミノ）−３−ピペリジノール、または
（１０）メチル  ２−｛４−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル｝−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキシラート、
またはその塩が挙げられる。
【００８５】
より好ましくは、例えば、
（１）メチル  ２−｛４−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−２−メチル−３−ピリジニル｝−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキシラート、
（２）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（５−フルオロ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチル−４−ピリジニル］−４−（エチルアミノ）−３−ピペリジノール、
（３）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチル−４−ピリジニル］−４−（３−オキセタニルアミノ）−３−ピペリジノール、
（４）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［３−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−４−ピリジニル］−４−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］−３−ピペリジノール、または
（５）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［５−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−３−（５，６，７−トリフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−ピリジニル］−４−（エチルアミノ）−３−ピペリジノール、
またはその塩である。
【００８６】
特に好ましくは、例えば、
メチル  ２−｛４−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−２−メチル−３−ピリジニル｝−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキシラート、またはその塩である。
【００８７】
また、（３Ｓ，４Ｒ）−１−［５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（５−フルオロ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチル−４−ピリジニル］−４−（エチルアミノ）−３−ピペリジノール、またはその塩も特に好ましい。
【００８８】
また、（３Ｓ，４Ｒ）−１−［５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチル−４−ピリジニル］−４−（３−オキセタニルアミノ）−３−ピペリジノール、またはその塩も特に好ましい。
【００８９】
また、（３Ｓ，４Ｒ）−１−［３−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−４−ピリジニル］−４−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］−３−ピペリジノール、またはその塩も特に好ましい。
【００９０】
また、（３Ｓ，４Ｒ）−１−［５−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−３−（５，６，７−トリフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−ピリジニル］−４−（エチルアミノ）−３−ピペリジノール、またはその塩も特に好ましい。
【００９１】
また、
（１）（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−［３−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−ピリジニル］−３−ピペリジノール、
（２）（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−ピリジニル］−３−ピペリジノール、
（３）（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−ピリジニル］−３−ピペリジノール、
（４）メチル  ２−｛４−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−ピリジニル｝−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキシラート、
（５）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［３−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−ピリジニル］−４−（３−オキセタニルアミノ）−３−ピペリジノール、
（６）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−ピリジニル］−４−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］−３−ピペリジノール、
（７）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［３−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−ピリジニル］−４−（エチルアミノ）−３−ピペリジノール、
（８）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［３−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−４−ピリジニル］−４−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］−３−ピペリジノール、または
（９）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−（６−フルオロ−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−ピリジニル］−４−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］−３−ピペリジノール、
またはその塩も好ましい。
【００９２】
より好ましくは、例えば、
（１）（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−［３−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−ピリジニル］−３−ピペリジノール、
（２）メチル  ２−｛４−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−ピリジニル｝−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキシラート、
（３）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［３−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−ピリジニル］−４−（３−オキセタニルアミノ）−３−ピペリジノール、
（４）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［３−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−ピリジニル］−４−（エチルアミノ）−３−ピペリジノール、または
（５）（３Ｓ，４Ｒ）−１−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−（６−フルオロ−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−ピリジニル］−４−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］−３−ピペリジノール、
またはその塩である。
【００９３】
特に好ましくは、例えば、
（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−［３−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−ピリジニル］−３−ピペリジノール、またはその塩である。
【００９４】
また、メチル  ２−｛４−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−ピリジニル｝−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキシラート、またはその塩も特に好ましい。
【００９５】
また、（３Ｓ，４Ｒ）−１−［３−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−ピリジニル］−４−（３−オキセタニルアミノ）−３−ピペリジノール、またはその塩も特に好ましい。
【００９６】
また、（３Ｓ，４Ｒ）−１−［３−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−ピリジニル］−４−（エチルアミノ）−３−ピペリジノール、またはその塩も特に好ましい。
【００９７】
また、（３Ｓ，４Ｒ）−１−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−（６−フルオロ−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−ピリジニル］−４−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］−３−ピペリジノール、またはその塩も特に好ましい。
【００９８】
［異性体］
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、アルコキシ基等には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体（Ｅ、Ｚ、シス、トランス体）、不斉炭素の存在等による異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β体、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。また、本発明においては、互変異性による異性体もすべて包含される。
【００９９】
［塩、溶媒和物］
本発明で開示される、一般式（Ｉ）で示される化合物の塩には薬学的に許容されるものすべてが含まれる。薬学的に許容される塩は毒性の低い、水溶性のものが好ましい。適当な塩として、例えば、酸付加塩（例えば、無機酸塩［例：塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩など］、有機酸塩［例：酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩など］、酸性天然アミノ酸との塩［例：アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩など］など）などが挙げられる。
【０１００】
さらに塩には、四級アンモニウム塩も含まれる。四級アンモニウム塩とは、一般式（Ｉ）で示される化合物の窒素原子が、Ｒ０基によって四級化されたものを表わす。ここでＲ０基は、例えば、フェニル基によって置換されていてもよいＣ１−８アルキル基などを表わす。
【０１０１】
一般式（Ｉ）で示される化合物は、公知の方法により上記の塩やＮ−オキシド体、溶媒和物に変換することができる。
【０１０２】
一般式（Ｉ）で示される化合物のＮ−オキシド体とは、一般式（Ｉ）で示される化合物の窒素原子が酸化されたものを表わす。また、かかるＮ−オキシド体は、例えば、上記の酸付加物塩などのような塩を形成していてもよい。
【０１０３】
一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、またはそのＮ−オキシド体は、例えば、水やアルコール系溶媒（例えば、エタノールなど）などと溶媒和物を形成していてもよい。溶媒和物は低毒性かつ水溶性であるものが好ましい。
【０１０４】
一般式（Ｉ）で示される化合物またはその塩は、溶媒和していない形態で存在してもよいし、水、エタノールなどの薬学的に許容できる溶媒と溶媒和した形態で存在してもよい。溶媒和物として好ましくは水和物である。一般式（Ｉ）で示される化合物およびその塩は、公知の方法で溶媒和物に変換することができる。
【０１０５】
一般式（Ｉ）で示される化合物またはその塩は、適切な共結晶形成剤と共結晶を形成することができる。共結晶としては、薬学的に許容される共結晶形成剤と形成される、薬学的に許容されるものが好ましい。共結晶は、典型的に、２種以上の異なる分子がイオン結合とは異なる分子間相互作用で形成される結晶として定義される。また、共結晶は中性分子と塩の複合体であってもよい。共結晶は、公知の方法、例えば、融解結晶化により、溶媒からの再結晶により、又は成分を一緒に物理的に粉砕することにより、調製することができる。適当な共結晶形成剤としては、国際公開第２００６／００７４４８号パンフレットに記載のものを含む。
【０１０６】
本発明において、本発明化合物に関する言及はすべて、一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物（例えば、水和物）、そのＮ−オキシド体、もしくはその共結晶、または一般式（Ｉ）で示される化合物の塩の溶媒和物（例えば、水和物）、そのＮ−オキシド体、もしくはその共結晶を包含する。
【０１０７】
すなわち、本発明において、一般式（Ｉ）で示される化合物、またはその塩は、一般式（Ｉ）で示される化合物の溶媒和物（例えば、水和物）、そのＮ−オキシド体、もしくはその共結晶、または一般式（Ｉ）で示される化合物の塩の溶媒和物（例えば、水和物）、そのＮ−オキシド体、もしくはその共結晶を包含する。
【０１０８】
［プロドラッグ］
一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグとは、生体内において酵素や胃酸などによる反応により一般式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物をいう。一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグとしては、例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物がアミノ基を有する場合、該アミノ基が、アシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物のアミノ基が、エイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、アセトキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物など）など；一般式（Ｉ）で示される化合物が水酸基を有する場合、該水酸基が、アシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物の水酸基が、アセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）などが挙げられる。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは、廣川書店「医薬品の開発」第７巻「分子設計」１６３−１９８頁（１９９０年刊）に記載されているような、生理的条件で一般式（Ｉ）で示される化合物に変化するものであってもよい。これら一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは、自体公知の方法によって製造することができる。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは、一般式（Ｉ）で示される化合物と同様に、例えば、上記の酸付加物塩などのような塩を形成していてもよく、例えば、水やアルコール系溶媒（例えば、エタノールなど）などと溶媒和物を形成していてもよい。
【０１０９】
［標識化合物］
本発明において、一般式（Ｉ）で示される化合物、またはその塩は、それらを構成する各原子の一部または全部がその同位元素によって置換された、いわゆる標識化合物をも包含する。これら標識化合物は、自体公知の方法によって製造することができる。標識のために用いられる同位元素としては、これに限定されないが、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１６Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、７７Ｂｒ、１２５Ｉなどを好適に用いることができる。
【０１１０】
［製造方法］
［本発明化合物の製造方法］
一般式（Ｉ）で示される化合物、またはその塩は、公知の方法、例えば、以下に示す方法、これらに準ずる方法、実施例に示す方法、実施例に準ずる方法、またはコンプリヘンシヴ・オーガニック・トランスフォーメーションズ：ア・ガイド・トゥ・ファンクショナル・グループ・プレパレーションズ、セカンド・エディション［Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)］に記載された方法等を適宜改良し、組み合わせることによって製造することができるが、これに限定されるものではない。なお、以下の各製造方法において、原料化合物は塩を形成したものを用いてもよい。このような塩としては、前記した一般式（Ｉ）で示される化合物の塩として記載したものが挙げられる。
【０１１１】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、Ｒ１が水素原子である化合物、すなわち一般式（ＩＡ）
【０１１２】
【化２６】
2020023490.tif 000027
【０１１３】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、一般式（ＩＩ）
【０１１４】
【化２７】
2020023490.tif 000028
【０１１５】
（式中、Ｒ１００は酸性条件下脱保護される基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を、酸性条件の脱保護反応に付すことにより製造することができる。またその際必要に応じて官能基の保護反応および／または脱保護反応を行ってもよい。
【０１１６】
酸性条件の脱保護反応は、例えば、水または有機溶媒（例：ジクロロメタン、クロロホルム、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、アニソール、またはそれらの混合溶媒等）中、有機酸（例：酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等）、無機酸（例：塩酸、硫酸等）、もしくはそれらの混合物（例：臭化水素／酢酸等）中、０〜１００℃の温度で行うことができる。
【０１１７】
酸性条件下脱保護される基としては、例えば、ｔ−ブトキシカルボニル（Boc）基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、２−トリメチルシリルエトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル（Alloc）基、ビニルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル（Cbz）基、１−メチル−１−（４−ビフェニル）エトキシカルボニル（Bpoc）基、ホルミル基、ベンゾイル基、ｐ−メトキシベンジル基、ベンジルオキシメチル（BOM）基、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（SEM）基、トリフェニルメチル基、ｐ−トルエンスルホニル基等が挙げられる。
【０１１８】
酸性条件下脱保護される基としては、上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス［Protective Groups in Organic Synthesis (T. W. Greene, John Wiley & Sons Inc, 1999)］に記載されたものも用いることができる。
【０１１９】
当業者には容易に理解できることではあるが、これらの脱保護反応を使い分けることによって、目的とする本発明化合物を容易に製造することができる。
【０１２０】
さらに必要であれば、この反応に引き続いて公知の方法によって、目的の塩に変換する操作を行ってもよい。
【０１２１】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、Ｒ１が３−オキセタニル、３，３，３−トリフルオロプロピル、またはエチルである化合物、すなわち一般式（ＩＢ）
【０１２２】
【化２８】
2020023490.tif 000029
【０１２３】
（式中、Ｒ１−１は３−オキセタニル、３，３，３−トリフルオロプロピル、またはエチルを表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、一般式（ＩＡ）で示される化合物と、３−オキセタノン、３，３，３−トリフルオロプロパナール、またはアセトアルデヒドを、還元的アミノ化反応に付すことにより製造することができる。またその際必要に応じて官能基の保護反応および／または脱保護反応を行ってもよい。
【０１２４】
この還元的アミノ化反応は公知であり、反応で生成するイミンを単離した後還元してもよく、また反応系中にイミンを生成させ、単離せずに（ワンポットで）還元してもよい。このイミンの生成反応は公知であり、例えば、有機溶媒（例：メタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、またはそれらの混合溶媒等）中、脱水剤（例：無水硫酸マグネシウム、モレキュラーシーブ（商品名）等）の存在下または非存在下、酸（例：塩酸、酢酸等）の存在下または非存在下、２０℃〜還流温度で行うことができる。イミンの還元反応も公知であり、例えば、有機溶媒（例：テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジクロロエタン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、酢酸、メタノール、エタノール、またはそれらの混合物等）中、還元剤（例：水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素亜鉛、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、２−ピコリンボラン錯体等）の存在下、０〜４０℃の温度で行うか、または溶媒（例：エーテル系（例：テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等）、アルコール系（例：メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（例：ベンゼン、トルエン等）、ニトリル系（例：アセトニトリル等）、アミド系（例：ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸エチル、酢酸、またはそれらの混合溶媒等）中、触媒（例：パラジウム−炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等）の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下、０〜２００℃の温度で行うことができる。また、イミンを単離せずに行う還元的アミノ化反応は公知であり、例えば、有機溶媒（例：ジクロロエタン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、酢酸、またはそれらの混合物等）中、還元剤（例：水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、２−ピコリンボラン錯体等）の存在下、０〜４０℃の温度で行うことができる。
【０１２５】
また、例えば、有機溶媒（例：ジクロロエタン、ジクロロメタン、またはそれらの混合溶媒等）中、三級アミン（例：トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、ルイス酸（例：四塩化チタン等）を用いて、０〜４０℃で反応させ、さらに、還元剤（例：水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、２−ピコリンボラン錯体等）の存在下、０〜４０℃の温度で行うこともできる。
【０１２６】
さらに必要であれば、この反応に引き続いて公知の方法によって、目的の塩に変換する操作を行ってもよい。
【０１２７】
一般式（ＩＩ）で示される化合物は、以下の反応工程式１に記載の方法により製造することができる。反応工程式１中、Ｘ１は臭素、塩素、ヨウ素、メシラート、またはトリフラートを表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。
【０１２８】
【化２９】
2020023490.tif 000030
【０１２９】
一般式（Ｖ）で示される化合物は、一般式（ＩＩＩ）で示される化合物と、一般式（ＩＶ）で示される化合物を、カップリング反応に付すことにより製造することができる。
【０１３０】
このカップリング反応は公知であり、例えば、有機溶媒（例：ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノール、アセトニトリル、ジメトキシエタン、アセトン、またはそれらの混合溶媒など）中、塩基（例：ナトリウムエチラート、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸タリウム、リン酸三カリウム、フッ化セシウム、水酸化バリウム、フッ化テトラブチルアンモニウムなど）、あるいはそれらの水溶液、もしくはそれらの混合物と、触媒（例：ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（(A-taPhos)2PdCl2）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Pd(PPh3)4）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（PdCl2(PPh3)2）、酢酸パラジウム（Pd(OAc)2）、パラジウム黒、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）ジクロロパラジウム（PdCl2(dppf)2）、二塩化ジアリルパラジウム（PdCl2(allyl)2）、ヨウ化フェニルビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（PhPdI(PPh3)2）など）存在下、室温〜１５０℃で反応させることにより行うことができる。
【０１３１】
一般式（ＩＩ）で示される化合物は、一般式（Ｖ）で示される化合物と、一般式（ＶＩ）で示される化合物を、環化反応に付すことにより製造することができる。
【０１３２】
この環化反応は公知であり、例えば、有機溶媒（例：エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドまたはそれらの混合溶媒など）中、酸（例：酢酸、亜硫酸水素ナトリウムなど）または亜ジチオン酸ナトリウム存在下、室温〜還流温度で反応させることにより行うことができる。
【０１３３】
一般式（ＩＩＩ）で示される化合物のうち、Ｒ４がＣ１〜４アルキル、１〜３個のＲ７で置換されていてもよいＣ５〜６単環炭素環、または１〜３個のＲ８で置換されていてもよい５〜６員単環複素環である化合物、すなわち一般式（ＩＩＩ−１）で示される化合物は、以下の反応工程式２に記載の方法により製造することができる。反応工程式２中、Ｘ２は臭素またはヨウ素を表わし、Ｘ３は塩素を表わし、Ｒ４−１はＣ１〜４アルキル、１〜３個のＲ７で置換されていてもよいＣ５〜６単環炭素環、または１〜３個のＲ８で置換されていてもよい５〜６員単環複素環である化合物を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。
【０１３４】
【化３０】
2020023490.tif 000031
【０１３５】
一般式（ＶＩＩＩ）で示される化合物は、一般式（ＶＩＩ）で示される化合物をホルミル化反応に付すことにより製造することができる。
【０１３６】
このホルミル化反応は公知であり、例えば、有機溶媒（例：テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、またはそれらの混合溶媒など）中、塩基（例：リチウムジイソプロピルアミド、ｎ−ブチルリチウムなど）存在下、ホルミル化剤（例：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ギ酸メチル、ギ酸エチルなど）を加え、−７８℃〜室温で反応させることにより行うことができる。
【０１３７】
一般式（Ｘ）で示される化合物は、一般式（ＶＩＩＩ）で示される化合物と、一般式（ＩＸ）で示される化合物を、付加反応に付すことにより製造することができる。
【０１３８】
この付加反応は公知であり、例えば、有機溶媒（例：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、２−プロパノール、ジメチルスルホキシド、またはそれらの混合溶媒など）中、塩基（例：トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸三カリウムなど）存在下、室温〜１２０℃で反応させることにより行うことができる。
【０１３９】
一般式（ＩＩＩ−１）で示される化合物は、一般式（Ｘ）で示される化合物と、一般式（ＸＩ）で示される化合物を、カップリング反応に付すことにより製造することができる。一般式（ＩＸ）で示される化合物は、公知の化合物であるか、或いは、公知の方法、例えば、日本特許公開公報第2009-155283号の記載に従いまたは準じて製造することができる。
【０１４０】
このカップリング反応は公知であり、前記一般式（Ｖ）で示される化合物を製造する方法と同様の条件で行うことができる。
【０１４１】
一般式（ＩＩＩ）で示される化合物のうち、Ｒ４が水素原子である化合物、すなわち一般式（ＩＩＩ−２）で示される化合物は、以下の反応工程式３に記載の方法により製造することができる。反応工程式３中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。
【０１４２】
【化３１】
2020023490.tif 000032
【０１４３】
一般式（ＩＩＩ−２）で示される化合物は、一般式（ＸＩＩ）で示される化合物と、一般式（ＩＸ）で示される化合物を、付加反応に付すことにより製造することができる。
【０１４４】
この付加反応は公知であり、前記一般式（Ｘ）で示される化合物を製造する方法と同様の条件で行うことができる。
【０１４５】
本発明化合物のうち、光学活性を有する化合物は、光学活性を有する出発原料または試薬を用いて製造するか、ラセミ体の製造中間体を光学分割し、次いで本発明化合物に導くか、あるいはラセミ体の本発明化合物を光学分割することで製造することができる。
【０１４６】
光学分割の方法は公知であり、例えば、他の光学活性な化合物と塩・錯体などを形成させ、再結晶を行った後、目的とする化合物を単離するか、あるいは直接キラルカラムなどを用いて分離する方法などが挙げられる。
【０１４７】
原料化合物として用いる一般式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＩＸ）、（ＸＩ）、および（ＸＩＩ）で示される化合物は、それ自体公知であるか、公知の方法、例えば、コンプリヘンシヴ・オーガニック・トランスフォーメーションズ：ア・ガイド・トゥ・ファンクショナル・グループ・プレパレーションズ、セカンド・エディション［Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)］に記載された方法などを組み合わせて用いることで容易に製造することができる。
【０１４８】
本明細書に例示する各反応においては、加熱の際に、水浴、油浴、砂浴、またはマイクロウェーブなど、任意の加熱手法を用いてもよい。
【０１４９】
本明細書に例示する各反応においては、適宜、高分子ポリマー（例えば、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリプロピレン、ポリエチレングリコールなど）に担持させた固相担持試薬を用いてもよい。
【０１５０】
本明細書に例示する各反応の生成物は、通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲル、イオン交換樹脂、スカベンジャー樹脂、またはケイ酸マグネシウムを用いた各種クロマトグラフィー（例えば、高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、またはカラムクロマトグラフィーなど）、あるいは洗浄や再結晶などの方法により精製することができる。精製は反応ごとに行ってもよいし、いくつかの反応終了後に行ってもよい。
【０１５１】
［毒性］
本発明化合物の毒性は低いものであるため、医薬品として安全に使用することができる。
【０１５２】
［医薬品への適用］
本発明化合物はソマトスタチン受容体作動活性を有するので、哺乳動物、特にヒトにおいて、ソマトスタチン関連疾患（ソマトスタチンそれ自体またはソマトスタチンが調節するホルモンが関与し得る疾患）を予防および／または治療するための薬剤として使用することができる。
【０１５３】
また、本発明化合物はｈＥＲＧ阻害活性やホスホリピドーシス誘発能が十分に弱いため、長期服用を可能とする。
【０１５４】
したがって、本発明の医薬組成物は、長期間にわたり服用する必要のある患者に対して、反復して投与される（反復投与）。
【０１５５】
本発明において、「長期間にわたり服用する必要のある患者」とは、慢性的な疾病の予防・治療の目的で服用する患者であれば特に限定はないが、例えば、ソマトスタチン関連疾患等の患者を挙げることができる。
【０１５６】
本発明において、反復投与とは、投与を繰り返し行うことを意味し、各投与量や各投与間隔等は、同一であっても異なってもよい。
【０１５７】
ソマトスタチン関連疾患としては、例えば、ホルモン病［hormonal disease］（例：先端巨大症、巨人症、下垂体性巨人症、クッシング病、グレーブス病、甲状腺機能亢進症等）、発育不全［ateliosis］（例：骨格形成異常、ヌーナン症候群、肥満症、肥満に伴う発育不全、子宮発育不全症、発育不全に伴う腎不全症、症候群Ｘ等）、癌または腺腫［cancer or adenoma］（例：白血病、軟骨肉腫、黒色腫、脂肪腫、髄膜腫、神経芽細胞腫、下垂体腺腫、下垂体腺腫に伴う頭痛、非機能性下垂体腺腫、成長ホルモン産生腺腫、成長ホルモン放出因子産生腺腫、ゴナドトロピン産生腺腫、プロラクチン産生腺腫、甲状腺刺激ホルモン産生腺腫、ＶＩＰ産生腺腫、ＡＣＴＨ産生腺腫、甲状腺癌、甲状腺髄質癌、肺癌、乳癌、肝癌、神経内分泌腫瘍（神経内分泌腺腫瘍）、胃腸膵の神経内分泌腺腫瘍、ガストリン産生腫瘍、カルチノイド症候群、結腸直腸癌、膵臓癌、膵島細胞腫、インスリン産生腫瘍、グルカゴン産生腫瘍、前立腺癌、癌性悪液質、大腸血管腫瘍等）、消化管疾患［gastrointestinal disease］（例：消化管閉塞に伴う消化器症状、胃食道逆流、胃十二指腸逆流、過剰な胃酸分泌、消化性潰瘍、ゾリンジャー・エリソン症候群、蛋白漏出性胃腸症、ダンピング症候群、短小腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病、過敏性腸症候群、過敏性結腸症候群、腸皮フィステル、機能性ディスペプシア、嘔気、嘔吐、腹部膨満感等）、下痢［diarrhea］（例：水性下痢症候群、慢性続発性下痢、化学療法誘発下痢、後天性免疫不全症候群に伴う難治性の下痢、過敏性腸症候群に伴う下痢、手術後の下痢等）、血管疾患［vascular disease］（例：増殖性網膜症、黄斑変性症、加齢に伴う黄斑変性症、胃腸の出血、胃十二指腸潰瘍に伴う出血、食道静脈瘤の出血、肝硬変患者の静脈瘤出血、門脈圧亢進症、移植血管の出血、再狭窄、傷の瘢痕化、乾癬、全身性硬化症（強皮症）、同種移植片の慢性拒絶反応、低血圧症、アテローム性動脈硬化症、ＰＴＣＡ後の再狭窄、肥大性心筋症、動脈硬化症、心弁膜症、心筋梗塞等）、線維症［fibrosis］（例：皮膚線維症、中枢神経系線維症、鼻線維症、肺線維症、肝線維症、腎線維症、化学療法誘発線維症等）、糖尿病およびその合併症［diabetes and diabetic complication］（例：糖尿病、インスリン依存性糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、あけぼの現象、インスリン不応症、高インスリン血症、高脂血症等）、炎症性疾患［inflammatory disease］（例：関節炎、関節リウマチ、乾癬、局所炎症、日焼け、湿疹等）、中枢神経系疾患［central nervous system disease］（例：認知症、アルツハイマー病、てんかん等）、呼吸器疾患［respiratory disease］（例：睡眠時無呼吸症候群等）、膵疾患［pancreatic disease］（例：膵炎、急性膵炎、慢性膵炎、膵皮フィステル、膵偽嚢胞、腹水症、膵液瘻、膵臓外科手術に伴う症状等）、肝疾患［hepatic disease］（例：嚢胞肝等）、腎疾患［renal disease］（例：肝腎症候群、嚢胞腎、腎症等）、卵巣疾患［ovarian disease］（例：多嚢胞性卵巣症候群等）、骨関節疾患［bone and joint disease］（例：骨粗鬆症、変形性関節症等）、疼痛、頭痛等を例示することができる。さらに、本発明化合物は、本発明化合物に直接または適当なスペーサーを介して放射性物質（例：１２３Ｉ、１２５Ｉ、１１１Ｉｎ等���を導入することによって、ソマトスタチン受容体を有する腫瘍のイメージングに用いることができ、また、本発明化合物に直接または適当なスペーサーを介して制癌剤を導入することによって、ソマトスタチン受容体を有する腫瘍のターゲッティングに用いることもできる。
【０１５８】
なかでも、先端巨大症、巨人症、下垂体性巨人症、下垂体腺腫、下垂体腺腫に伴う頭痛、非機能性下垂体腺腫、成長ホルモン産生腺腫、神経内分泌腫瘍（神経内分泌腺腫瘍）、胃腸膵の神経内分泌腺腫瘍、ガストリン産生腫瘍、カルチノイド症候群、インスリン産生腫瘍、グルカゴン産生腫瘍、消化管閉塞に伴う消化器症状、嚢胞腎、嚢胞肝、食道静脈瘤の出血、門脈圧亢進症、糖尿病性網膜症、認知症、アルツハイマー病、疼痛、頭痛等の予防および／または治療に本発明化合物は有用であり、とりわけ、先端巨大症や、消化管閉塞に伴う消化器症状の予防および／または治療に本発明化合物は好適である。本発明において、「治療」には、その疾患自体を治すことのみならず、その疾患に伴う症状を改善または緩和する効果、すなわち「症状改善」も含まれる。
【０１５９】
消化管閉塞に伴う消化器症状には、例えば、進行・再発癌患者の緩和医療における消化管閉塞（進行・再発癌患者の悪性消化管閉塞）に伴う消化器症状も含まれ、本発明化合物はこれを改善することができる。本発明化合物は、消化管閉塞に伴う消化器症状改善剤、または、進行・再発癌患者の緩和医療における消化管閉塞（進行・再発癌患者の悪性消化管閉塞）に伴う消化器症状改善剤としても有用である。
【０１６０】
嚢胞腎には、例えば、常染色体優性多発性嚢胞腎および常染色体劣性多発性嚢胞腎も含まれる。
【０１６１】
嚢胞肝には、例えば、常染色体優性多嚢胞性肝疾患および常染色体優性多発性嚢胞腎に合併した多発性肝嚢胞も含まれる。
【０１６２】
神経内分泌腫瘍は、神経内分泌細胞由来の非癌性若しくは癌性の腫瘍の総称である。神経内分泌腫瘍は内分泌臓器のみではなく全身臓器に発生することが知られている。神経内分泌腫瘍は特に膵臓や消化管などの消化器や肺に生じることが多いが、下垂体、副甲状腺、甲状腺、副腎や胸腺に発生することもある。多発性内分泌腫瘍１型（ＭＥＮ１）や多発性内分泌腫瘍２型（ＭＥＮ２）、副甲状腺機能亢進症の合併などに伴い発生することもある。
【０１６３】
神経内分泌腫瘍は、その症状から、ホルモンの過剰産生が認められる機能性神経内分泌腫瘍と、ホルモンの過剰産生が認められない非機能性神経内分泌腫瘍に大別される。機能性神経内分泌腫瘍としては、例えば、カルチノイド症候群、セロトニン産生腫瘍、 ガストリン産生腫瘍（ガストリノーマ、ゾリンジャー‐エリソン症候群）、グルカゴン産生腫瘍（グルカゴノーマ）、インスリン産生腫瘍（インスリノーマ）、血管作動性腸管ペプチド産生腫瘍（ＶＩＰオーマ）、ソマトスタチン産生腫瘍（ソマトスタチノーマ）、成長ホルモン放出ホルモン産生腫瘍（ＧＲＨオーマ）、副腎皮質刺激ホルモン産生腫瘍（ＡＣＴＨオーマ）、副甲状腺ホルモン関連蛋白産生腫瘍（ＰＴＨｒＰオーマ）、コレシストキニン産生腫瘍（ＣＣＫオーマ）、レニン産生腫瘍、エリスロポエチン産生腫瘍、黄体形成ホルモン産生腫瘍（ＬＨ産生腫瘍）、インスリン様成長因子−２産生腫瘍（ＩＧＦ−２）、グルカゴン様ペプチド−１産生腫瘍（ＧＬＰ−１産生腫瘍）等が挙げられる。また、これらの腫瘍から、肝臓等の他の臓器へ転移した腫瘍も含まれる。非機能性神経内分泌腫瘍としては、例えば、膵臓、消化管、肺、下垂体、副甲状腺、甲状腺、副腎および／または胸腺等に形成される、内分泌細胞由来の非癌性または癌性の腫瘍等が挙げられる。また、これらの腫瘍から、肝臓等の他の臓器へ転移した腫瘍も含まれる。
【０１６４】
本発明化合物の薬理活性を評価するための、実施例記載以外の試験方法としては、例えば、ラットを用いた胃酸分泌抑制作用の評価系がある。例えば、下記の方法を用いることで、本発明化合物の胃酸分泌抑制作用を評価することができる。
【０１６５】
（ラットを用いた胃酸分泌抑制作用の評価）
評価前日より一晩絶食し、評価２時間前より絶水させたラット（７週齢雄性Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）ＩＧＳラット（日本チャールス・リバー株式会社））の尾部にイソフルラン麻酔下で留置針を留置する。ラットを麻酔から覚醒させた後、留置針を介して媒体（生理食塩水（大塚生食注、株式会社大塚製薬工場））もしくは媒体に溶解した被験化合物の静脈内持続投与を開始する。投与開始１時間後、ラットをイソフルラン麻酔下で開腹して、胃の幽門部を糸で結紮する。開腹部を閉じた後、麻酔から回復させる。投与開始５時間（幽門部結紮後４時間）の時点で再度イソフルラン麻酔下で開腹し、胃の噴門部を鉗子で閉じた後、放血致死させる。胃の内容物を５００×ｇで１５分間遠心分離し、上清を胃液として回収した後、体重当たりの値として胃液量（ｍＬ／１００ｇ  ＢＷ）を求める。また、胃液中の酸濃度（ｍｍｏｌ／ｍＬ）をＣＯＭ−１６００ＳＴ自動滴定装置（日立ハイテク（平沼産業））を用いた逆滴定により測定する。胃液量および酸濃度の積を胃酸分泌量（ｍｍｏｌ／１００ｇ  ＢＷ）として、胃酸分泌の抑制率（％）を数式｛［胃酸分泌の抑制率（％）］＝（［媒体投与群の胃酸分泌量］−［被験化合物投与群の胃酸分泌量］）／［媒体投与群の胃酸分泌量］×１００｝により求める。本評価系によれば、例えば、オクトレオチドは１μｇ／ｋｇ／ｈの投与速度で３９％の胃酸分泌抑制率を示すことが本発明者らの検討結果により得られている。
【０１６６】
また、本発明化合物は、上記に列挙した疾患以外にも、ソマトスタチンが関係する種々の病理学的疾病、例えば、ライフサイエンシズ（Life Sciences）、１９８７年、４０巻、４１９−４３７頁や、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・メディシン（The European Journal of Medicine）、１９９３年、２巻、９７−１０５頁等に記載の疾患の予防および／または治療にも使用することができる。
【０１６７】
本発明化合物を医薬適用するにあたっては、本発明化合物は、単剤として用いられるだけではなく、例えば、（１）その予防、治療および／または症状改善効果の補完および／または増強、（２）その動態・吸収改善、投与量の低減、および／または（３）その副作用の軽減のために、他の有効成分、例えば、以下に列挙するような薬物等と組み合わせ、併用剤として用いてもよい。
【０１６８】
本発明化合物を先端巨大症の予防および／または治療に用いる場合、本発明化合物と組み合わせて用いられる薬物としては、例えば、ソマトスタチンアナログ、ソマトスタチン受容体作動薬、成長ホルモン受容体拮抗薬、ドパミン受容体作動薬等が挙げられる。
【０１６９】
また、先端巨大症の患者は、糖尿病、高血圧、高脂血症、肥満等の生活習慣病やその他の種々の疾患を合併することが多いので、本発明化合物は、例えば、糖尿病治療薬（例：インスリン抵抗性改善薬、インスリン分泌促進薬（例：スルホニル尿素剤等）、ビグアナイド薬、インスリン、α−グルコシダーゼ阻害薬、β３アドレナリン受容体作動薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、アミリンアゴニスト、ホスホチロシンホスファターゼ阻害薬、糖新生阻害薬、ＳＧＬＴ（sodium-glucose co-transporter）阻害薬、あるいはその他の糖尿病治療薬等）、糖尿病合併症治療薬（例：アルドース還元酵素阻害薬、グリケーション阻害薬、プロテインキナーゼＣ阻害薬、神経栄養因子、神経栄養因子増加薬、神経再生促進薬、あるいはその他の糖尿病合併症治療薬等）、高血圧治療薬（例：アンギオテンシン変換酵素阻害薬、カルシウム拮抗薬、カリウムチャネル開口薬、アンギオテンシンＩＩ拮抗薬等）、高脂血症治療薬（例：ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、フィブラート系化合物、スクアレン合成酵素阻害薬、抗酸化剤等）、抗肥満薬（例：膵リパーゼ阻害薬、中枢性抗肥満薬、ペプチド性食欲抑制薬、コレシストキニンアゴニスト、その他の抗肥満薬等）、関節炎治療薬、抗不安薬、抗うつ薬、骨粗鬆症治療薬、抗てんかん薬、化学療法薬、免疫療法薬、抗ＰＤ−１抗体、抗血栓薬、認知症治療薬、勃起不全改善薬、尿失禁／頻尿治療薬、排尿困難治療薬、非ステロイド系抗炎症薬、局所麻酔薬、ビタミン類等と組み合わせて用いてもよい。また、他の成長ホルモン分泌を促進するホルモン（例：ＧＨＲＨ）、ＧＨ、ＩＧＦ−１、サイトカイン類、あるいはサイトカイン作用増強剤等と組み合わせることもできる。
【０１７０】
さらに、本発明化合物を消化管閉塞に伴う消化器症状の予防および／または治療に用いる場合、本発明化合物と組み合わせて用いられる薬物としては、例えば、ソマトスタチンアナログ、ソマトスタチン受容体作動薬、ドパミンＤ２受容体拮抗薬、ヒスタミンＨ１受容体拮抗薬、ヒスタミンＨ１受容体拮抗薬とＰＤＥ阻害薬の配合剤、ヒスタミンＨ２受容体拮抗薬、抗コリン薬、セロトニン５ＨＴ３受容体拮抗薬、セロトニン５ＨＴ４受容体拮抗薬、コルチコステロイド、ＮＫ１受容体拮抗薬、非定型抗精神病薬（MARTA）、オピオイド、オピオイド拮抗薬等が挙げられる。また、その他にも、例えば、プロクロルペラジン（prochlorperazine）、レボメプロマジン（levomepromazine）等と組み合わせてもよい。
【０１７１】
本発明化合物を常染色体優性多発性嚢胞腎の予防および／または治療に用いる場合、本発明化合物と組み合わせて用いられる薬物としては、例えば、ソマトスタチンアナログ、ソマトスタチン受容体作動薬、バソプレシンＶ２受容体拮抗薬、高血圧治療薬（例：アンギオテンシン変換酵素阻害薬、カルシウム拮抗薬、カリウムチャネル開口薬、アンギオテンシンＩＩ拮抗薬等）、硬化剤等が挙げられる。
また、常染色体優性多発性嚢胞腎の患者は、疼痛、嚢胞感染、嚢胞出血やその他の種々の疾患を合併することが多いので、本発明化合物は、例えば、非ステロイド系抗炎症薬、オピオイド、抗菌薬、止血薬等と組み合わせて用いても良い。
【０１７２】
本発明化合物を常染色体優性多嚢胞性肝疾患の予防および／または治療に用いる場合、本発明化合物と組み合わせて用いられる薬物としては、例えば、ソマトスタチンアナログ、ソマトスタチン受容体作動薬、硬化剤等が挙げられる。
また、常染色体優性多嚢胞性肝疾患の患者は、疼痛、嚢胞感染、嚢胞出血やその他の種々の疾患を合併することが多いので、本発明化合物は、例えば、非ステロイド系抗炎症薬、オピオイド、抗菌薬、止血薬等と組み合わせて用いても良い。
【０１７３】
本発明化合物を神経内分泌腫瘍の予防および／または治療に用いる場合、本発明化合物と組み合わせて用いられる薬物としては、例えば、ホルモン過剰産生に伴う症状を改善する目的で、ソマトスタチンアナログ及びソマトスタチン受容体作動薬、セロトニン合成酵素阻害剤、オピオイド受容体作動薬、プロトンポンプ阻害剤、ヒスタミンＨ２受容体拮抗薬、低血糖症治療薬、インスリン製剤、成長ホルモン受容体拮抗剤、ステロイド合成阻害剤、ステロイド産生抑制剤等が挙げられる。
また、例えば、腫瘍増殖に伴う症状を改善する目的で、ソマトスタチンアナログ及びソマトスタチン受容体作動薬、インターフェロン製剤、アルキル化剤、分子標的薬、ペプチド受容体放射性核種療法薬等が挙げられる。
また、例えば、神経内分泌腫瘍を診断する目的で、ソマトスタチン受容体シンチグラフィー（インジウムペンテトレオチド（１１１Ｉｎ）等）等が挙げられる。
【０１７４】
ソマトスタチンアナログとしては、例えば、オクトレオチド（octreotide）、ランレオチド（lanreotide）、パシレオチド（pasireotide）等が挙げられる。
【０１７５】
ソマトスタチン受容体作動薬としては、例えば、国際公開第２００２／０９１１２５号パンフレットに記載の化合物、国際公開第２００３／０４２２３４号パンフレットに記載の化合物、国際公開第２００３／０４５９２６号パンフレットに記載の化合物、国際公開第２００８／０５１２７２号パンフレットに記載の化合物、国際公開第２００４／０４６１０７号パンフレットに記載の化合物、国際公開第２０１７／００３７２３号パンフレットに記載の化合物、国際公開第２０１７／００３７２４号パンフレットに記載の化合物等が挙げられる。
【０１７６】
成長ホルモン受容体拮抗薬としては、例えば、ペグビソマント（pegvisomant）等が挙げられる。
【０１７７】
ドパミン受容体作動薬としては、例えば、ブロモクリプチン（bromocriptine）、カベルゴリン（cabergoline）等が挙げられる。
【０１７８】
インスリン抵抗性改善薬としては、例えば、バラグリタゾン（balaglitazone）、ネトグリタゾン（netoglitazone）、ピオグリタゾン（pioglitazone）、リボグリタゾン（rivoglitazone）、ロシグリタゾン（rosiglitazone）、ファルグリタザル (farglitazar) 、ムラグリタザール（muraglitazar)、ナベグリタザール（naveglitazar）、ラガグリタザール（ragaglitazar）、テサグリタザール（tesaglitazar）、レグリキサン（reglixane)、ＢＭ−１３.１２５８、ＦＫ−６１４、ＫＲＰ−２９７、ＬＭ−４１５６、ＬＹ−５１０９２９、ＭＢＸ−１０２、ＭＸ−６０５４、Ｒ−１１９７０２、Ｔ−１３１、ＴＨＲ−０９２１、国際公開第２００１／０３８３２５号パンフレットに記載の化合物、国際公開第１９９９／０５８５１０号パンフレットに記載の化合物（例えば、（Ｅ）−４−［４−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）ベンジルオキシイミノ］−４−フェニル酪酸）等が挙げられる。
【０１７９】
スルフォニル尿素剤としては、例えば、アセトヘキサミド（acetohexamide）、クロルプロパミド（chlorpropamide）、グリベンクラミド（glibenclamide）、グリクラジド（gliclazide）、グリメピリド（glimepiride）、グリピザイド（glipizide）、グリブゾール（glybuzole）、グリクロピラミド（glyclopyramide）、ミチグリニド（mitiglinide ）、ナテグリニド（nateglinide）、レパグリニド（repaglinide）、セナグリニド（senaglinide）、トラザミド（tolazamide）、トルブタミド（tolbutamide）、ＪＴＴ−６０８等が挙げられる。
【０１８０】
ビグアナイド薬としては、例えば、ブホルミン（buformin）、フェンホルミン（fenformin）、メトホルミン（metformin）等が挙げられる。
【０１８１】
インスリンとしては、例えば、ウシやブタの膵臓から抽出された動物インスリン、ブタの膵臓から抽出したインスリンから酵素的に合成された半合成ヒトインスリン、大腸菌やイーストを用いて遺伝子工学的に合成したヒトインスリン、０．４５から０．９（ｗ／ｗ）％の亜鉛を含むインスリン亜鉛、塩化亜鉛、硫酸プロタミンおよびインスリンから製造されるプロタミンインスリン亜鉛等が挙げられる。また、インスリンは、そのフラグメントあるいは誘導体（例：ＩＮＳ−１等）であってもよく、経口インスリン製剤であってもよい。さらに、インスリンには、超速効型、速効型、二相型、中間型、持続型等種々のものが含まれるが、これらは患者の病態により適宜選択することもできる。
【０１８２】
α−グルコシダーゼ阻害薬としては、例えば、アカルボース（acarbose）、エミグリテート（emiglitate）、ミグリトール（miglitol）、ボグリボース（voglibose）等が挙げられる。
【０１８３】
β３アドレナリン受容体作動薬としては、例えば、ＡＪ−９６７７、ＡＺ４０１４０等が挙げられる。
【０１８４】
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬としては、例えば、シタグリプチン（sitagliptin）、アログリプチン（alogliptin）、ビルダグリプチン（vildagliptin）、リナグリプチン（linagliptin）、アナグリプチン（anagliptin）、サキサグリプチン（saxagliptin）、テネリグリプチン（teneligliptin）、ビセグリプチン（bisegliptin）、カルメグリプチン（carmegliptin）、エボグリプチン（evogliptin）、オマリグリプチン（omarigliptin）、デナグリプチン（denagliptin）、デュトグリプチン（dutogliptin）、ゲミグリプチン（gemigliptin）、ゴソグリプチン（gosogliptin）、メログリプチン（melogliptin）、ＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８、ＰＴ−１００、Ｐ３２／９８、ＴＳ−０２１、ＴＡ−６６６６、ＫＲＰ-１０４、ＤＳＰ-７２３８、ＳＹＲ−４７２（trelagliptin）、ＴＡＫ−１００等が挙げられる。
【０１８５】
アミリンアゴニストとしては、例えば、プラムリンチド（pramlintide）等が挙げられる。
【０１８６】
ホスホチロシンホスファターゼ阻害薬としては、例えば、バナジン酸ナトリウム（sodium vanadate）等が挙げられる。
【０１８７】
糖新生阻害薬としては、例えば、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、グルカゴン拮抗薬等が挙げられる。
【０１８８】
ＳＧＬＴ（sodium-glucose co-transporter）阻害薬としては、例えば、イプラグリフロジン（ipragliflozin）、ルセオグリフロジン（luseogliflozin）、トホグリフロジン（tofogliflozin）、カナグリフロジン（canagliflozin）、ダパグリフロジン（dapagliflozin）等が挙げられる。
【０１８９】
上記以外の糖尿病治療薬としては、例えば、ブロモクリプチン（bromocriptine）、レプチン（leptin）、ＢＡＹ−２７−９９５５、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト（例：ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１ＭＲ剤、リラグルチド（liraglutide）、ＡＣ−２９９３（exendin-4）、ＢＩＭ−５１０７７、Ａｉｂ（８，３５）ｈＧＬＰ−１（７，３７）ＮＨ２、ＣＪＣ−１１３１、エキセナチド（exenatide）等）、ＧＰＲ４０アゴニスト（例：ＴＡＫ−８７５等）、ＧＰＲ１１９アゴニスト、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例：ＢＶＴ−３４９８等）、アディポネクチンまたはその作動薬、ＩＫＫ阻害薬（例：ＡＳ−２８６８等）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬（例：国際公開第２００１／０２５２２８号パンフレット、国際公開第２００３／０４２２０４号パンフレット、国際公開第１９９８／０４４９２１号パンフレット、国際公開第１９９８／０４５２８５号パンフレット、国際公開第１９９９／０２２７３５号パンフレット記載の化合物等）、グルコキナーゼ活性化薬（例：ＲＯ−２８−１６７５等）等が挙げられる。
【０１９０】
アルドース還元酵素阻害薬としては、例えば、トルレスタット（tolrestat）、エパルレスタット（epalrestat）、イミレスタット（imirestat）、ゼナレスタット（zenarestat）、フィダレスタット（fidarestat）、ゾポルレスタット（zopolrestat）、ミナルレスタット（minalrestat）、ラニレスタット（ranirestat）、ＣＴ−１１２等が挙げられる。
【０１９１】
グリケーション阻害薬としては、例えば、ピマゲジン（pimagedine）、ＡＬＴ−９４６、ＡＬＴ７６６、ＥＸＯ−２２６等が挙げられる。
【０１９２】
プロテインキナーゼＣ阻害薬としては、例えば、ルボキシスタウリン  メシレート（ruboxistaurin mesylate）等が挙げられる。
【０１９３】
神経栄養因子としては、例えば、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ等が挙げられる。
【０１９４】
神経栄養因子増加薬としては、例えば、国際公開第２００１／０１４３７２号パンフレットに記載のニューロトロフィン産生／分泌促進薬（例：４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾール等）等が挙げられる。
【０１９５】
神経再生促進薬としては、例えば、Ｙ−１２８、ＶＸ−８５３、プロサプチド（prosaptide）等が挙げられる。
【０１９６】
上記以外の糖尿病合併症治療薬としては、例えば、アルプロスタジル（alprostadil）、チアプリド（tiapride）、シロスタゾール（cilostazol）、メキシレチン（mexiletine）、イコサペント酸エチル（ethyl icosapentate）、メマンチン（memantine）、ピマゲドリン（pimagedline）、ＡＧＥ阻害薬（例：ＡＬＴ−９４６、アラゲブリウム（alagebrium）、ピリドリン（pyridorin）、ピリドキサミン（pyridoxamine）等）、活性酸素消去薬（例：チオクト酸（thioctic acid）等）、ソマトスタチン受容体作動薬（例：ＢＩＭ−２３１９０）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ−１（ＡＳＫ−１）阻害薬等が挙げられる。
【０１９７】
アンジオテンシン変換酵素阻害薬としては、例えば、カプトプリル（captopril）、エナラプリル（enalapril）、アラセプリル（alacepril）、デラプリル（delapril）、リシノプリル（lisinopril）、イミダプリル（imidapril）、ベナゼプリル（benazepril）、シラザプリル（cilazapril）、テモカプリル（temocapril）、トランドラプリル（trandolapril）等が挙げられる。
【０１９８】
カルシウム拮抗薬としては、例えば、マニジピン（manidipine）、ニフェジピン（nifedipine）、アムロジピン（amlodipine）、エホニジピン（efonidipine）、ニカルジピン（nicardipine）等が挙げられる。
【０１９９】
カリウムチャネル開口薬としては、例えば、レブクロマカリム（levcromakalim）、ＡＬ０６７１、ＮＩＰ−１２１等が挙げられる。
【０２００】
アンジオテンシンＩＩ拮抗薬としては、例えば、ロサルタン（losartan）、カンデサルタン  シレキセチル（candesartan cilexetil）、エプロサルタン（eprosartan）、バルサルタン（valsartan）、イルベサルタン（irbesartan）、オルメサルタン メドキソミル（olmesartan medoxomil）、Ｅ４１７７、１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−２−エトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸等が挙げられる。
【０２０１】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬としては、例えば、プラバスタチン（pravastatin）、シンバスタチン（simvastatin）、アトルバスタチン（atorvastatin）、フルバスタチン（fluvastatin）、ピタバスタチン（pitavastatin）、ロスバスタチン（rosuvastatin）等が挙げられる。
【０２０２】
フィブラート系化合物としては、例えば、ベザフィブラート（bezafibrate）、クリノフィブラート（clinofibrate）、クロフィブラート（clofibrate）、シンフィブラート（simfibrate）、フェノフィブラート（fenofibrate）等が挙げられる。
【０２０３】
スクアレン合成酵素阻害薬としては、例えば、国際公開第１９９７／０１０２２４号パンフレットに記載の化合物（例：Ｎ−［［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセチル］ピペリジン−４−酢酸等）等が挙げられる。
【０２０４】
抗酸化剤としては、例えば、リポ酸（lipoic acid）、プロブコール（probucol）等が挙げられる。
【０２０５】
膵リパーゼ阻害薬としては、例えば、オルリスタット（orlistat）、セチリスタット（cetilistat）等が挙げられる。
【０２０６】
中枢性抗肥満薬としては、例えば、マジンドール（mazindol）、デキスフェンフルラミン（dexfenfluramine）、フルオキセチン（fluoxetine）、シブトラミン（sibutramine）、フェンフルラミン（fenfluramine）、フェンテルミン（phentermine）、アンフェプラモン（amfepramone）、デキサンフェタミン（dexamfetamine）、フェニルプロパノールアミン（phenylpropanolamine）、クロベンゾレックス（clobenzorex）等が挙げられる。
【０２０７】
ペプチド性食欲抑制薬としては、例えば、レプチン（leptin）、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）等が挙げられる。
【０２０８】
コレシストキニンアゴニストとしては、例えば、リンチトリプト（lintitript）、ＦＰＬ−１５８４９等が挙げられる。
【０２０９】
上記以外の抗肥満薬としては、例えば、リプスタチン（lipstatin）、ＭＣＨ受容体拮抗薬（例：ＳＢ−５６８８４９、ＳＮＡＰ−７９４１、国際公開第２００１／０８２９２５号パンフレットに記載の化合物、および国際公開第２００１／０８７８３４号パンフレットに記載の化合物等）、ニューロペプチドＹ拮抗薬（例：ＣＰ−４２２９３５等）、カンナビノイド受容体拮抗薬（例：ＳＲ−１４１７１６、リモナバン（rimonabant）等）、グレリン拮抗薬、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例：ＢＶＴ−３４９８等）、β３アゴニスト（例：ＡＪ−９６７７、ＡＺ４０１４０等）、摂食抑制薬（例：Ｐ−５７等）等が挙げられる。
【０２１０】
関節炎治療薬としては、例えば、イブプロフェン（ibuprofen）等が挙げられる。
【０２１１】
抗不安薬としては、例えば、クロルジアゼポキシド（chlordiazepoxide）、ジアゼパム（diazepam）、オキサゾラム（oxazolam）、メダゼパム（medazepam）、クロキサゾラム（cloxazolam）、ブロマゼパム（bromazepam）、ロラゼパム（lorazepam）、アルプラゾラム（alprazolam）、フルジアゼパム（fludiazepam）等が挙げられる。
【０２１２】
抗うつ薬としては、例えば、フルオキセチン（fluoxetine）、フルボキサミン（fluvoxamine）、イミプラミン（imipramine）、パロキセチン（paroxetine）、サートラリン（sertraline）等が挙げられる。
【０２１３】
骨粗鬆症治療薬としては、例えば、アルファカルシドール（alfacalcidol）、カルシトリオール（calcitriol）、エルカトニン（elcatonin）、サケカルシトニン（calcitonin salmon）、エストリオール（estriol）、イプリフラボン（ipriflavone）、リセドロン酸二ナトリウム（risedronate disodium）、パミドロン酸二ナトリウム（pamidronate disodium）、アレンドロン酸ナトリウム水和物（alendronate sodium hydrate）、インカドロン酸二ナトリウム（incadronate disodium）等が挙げられる。
【０２１４】
抗てんかん薬としては、例えば、ガバペンチン（gabapentin）、トリレプタル（trileptal）、ケプラ（keppra）、ゾネグラン（zonegran）、プレギャバリン（pregabalin）、ハーコセライド（harkoseride）、カルバマゼピン（carbamazepine）等が挙げられる。
【０２１５】
化学療法薬としては、例えば、アルキル化剤（例：シクロホスファミド（cyclophosphamide）、イホスファミド（ifosfamide）等）、代謝拮抗剤（例：メトトレキサート（methotrexate）、５−フルオロウラシル（5-fluorouracil）、５−フルオロウラシル誘導体（例：ドキシフルリジン(doxifluridine)等）等）、抗癌性抗生物質（例：マイトマイシン（mitomycin）、ドキソルビシン（doxorubicin）等）、植物由来抗癌剤（例：ビンクリスチン（vincristine）、ビンデシン（vindesine）、パクリタキセル（paclitaxel）等）、シスプラチン（cisplatin）、カルボプラチン（carboplatin）、エトポシド（etoposide）等が挙げられる。
【０２１６】
免疫療法薬としては、例えば、微生物または細菌成分（例：ムラミルジペプチド（muramyl dipeptide）誘導体、ピシバニール（picibanil）等）、免疫増強活性のある多糖類（例：レンチナン（lentinan）、シゾフィラン（sizofiran）、クレスチン（Krestin：登録商標）等）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例：インターフェロン（interferon）、インターロイキン（interleukin：ＩＬ）（例：ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２等）等）、コロニー刺激因子（例：顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン（erythropoietin：ＥＰＯ）等）等が挙げられる。
【０２１７】
抗ＰＤ−１抗体としては、例えば、ニボルマブ（nivolumab）、ペンブロリズマブ（pembrolizumab）等が挙げられる。
【０２１８】
抗血栓薬としては、例えば、ヘパリン（例：ダルテパリン（dalteparin ）、ヘパリン（heparin）等）、ワルファリン（例：ワルファリン（warfarin）等）、抗トロンビン薬（例：アルガトロバン（argatroban）等）、血栓溶解薬（例：ウロキナーゼ（urokinase）、チソキナーゼ（tisokinase）、アルテプラーゼ（alteplase）、ナテプラーゼ（nateplase）、モンテプラーゼ（monteplase）、パミテプラーゼ（pamiteplase）等）、血小板凝集抑制薬（例：チクロピジン（ticlopidine）、シロスタゾール（cilostazol）、イコサペント酸エチル（ethyl icosapentate）、ベラプロスト（beraprost）、サルポグレラート（sarpogrelate）等）等が挙げられる。
【０２１９】
認知症治療薬としては、例えば、ドネペジル（donepezil）、ガランタミン（galanthamine）、リバスチグミン（rivastigmine）、タクリン（tacrine）等が挙げられる。
【０２２０】
勃起不全改善薬としては、例えば、アポモルフィン（apomorphine）、シルデナフィル（sildenafil）等が挙げられる。
【０２２１】
尿失禁／頻尿治療薬としては、例えば、フラボキサート（flavoxate）、イミダフェナシン（imidafenacin）、オキシブチニン（oxybutynin）、プロピベリン（propiverine）等が挙げられる。
【０２２２】
排尿困難治療薬としては、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例：ジスチグミン（distigmine）等）等が挙げられる。
【０２２３】
非ステロイド系抗炎症薬としては、例えば、アセトアミノフェン（acetaminophen）、アスピリン（aspirin）、インドメタシン（indometacin）等が挙げられる。
【０２２４】
局所麻酔薬としては、例えば、カプサイシン（capsaicin）、リドカイン（lidocaine）等が挙げられる。
【０２２５】
ビタミン類としては、例えば、ビタミン（vitamin）Ｂ１、ビタミン（vitamin）Ｂ１２等が挙げられる。
【０２２６】
ドパミンＤ２受容体拮抗薬としては、例えば、プロクロルペラジン（prochlorperazine）、レボメプロマジン（levomepromazine）、リスペリドン（risperidone）、メトクロプラミド（metoclopramide）、ドンペリドン（domperidone）等が挙げられる。
【０２２７】
ヒスタミンＨ１受容体拮抗薬としては、例えば、ジフェンヒドラミン（diphenhydramine）、クロルフェニラミン（chlorpheniramine）、ジメンヒドリナート（dimenhydrinate）、プロメタジン（promethazine）等が挙げられる。
【０２２８】
ヒスタミンＨ１受容体拮抗薬とＰＤＥ阻害薬の配合剤としては、例えば、ジフェンヒドラミン／ジプロフィリン（diphenhydramine/diprophylline）配合剤等が挙げられる。
【０２２９】
ヒスタミンＨ２受容体拮抗薬としては、例えば、ファモチジン（famotidine）、シメチジン（cimetidine）等が挙げられる。
【０２３０】
抗コリン薬としては、例えば、スコポラミン（scopolamine）等が挙げられる。
【０２３１】
セロトニン５ＨＴ３受容体拮抗薬としては、例えば、トロピセトロン（tropisetron）、グラニセトロン（granisetron）、オンダンセトロン（ondansetron）、アザセトロン（azasetron）、ラモセトロン（ramosetron）、インジセトロン（indisetron）、パロノセトロン（palonosetron）等が挙げられる。
【０２３２】
セロトニン５ＨＴ４受容体拮抗薬としては、例えば、シサプリド（cisapride）、モサプリド（mosapride）等が挙げられる。
【０２３３】
コルチコステロイドとしては、例えば、デキサメタゾン（dexamethasone）、ベタメタゾン（betamethasone）、プレドニゾロン（prednisolone）等が挙げられる。
【０２３４】
ＮＫ１受容体拮抗薬としては、例えば、アプレピタント（aprepitant）、ホスアプレピタント（fosaprepitant）等が挙げられる。
【０２３５】
非定型抗精神病薬（MARTA）としては、例えば、オランザピン（olanzapine）、クエチアピン（quetiapine）、ペロスピロン（perospirone）等が挙げられる。
【０２３６】
オピオイドとしては、例えば、モルヒネ（morphine）等が挙げられる。
【０２３７】
オピオイド拮抗薬としては、例えば、メチルナルトレキソン（methylnaltrexone）等が挙げられる。
【０２３８】
バソプレシンＶ２受容体拮抗薬としては、例えば、トルバプタン（tolvaptan）等が挙げられる。
【０２３９】
硬化剤としては、エタノール（ethanol）、ブチルシアノアクリレート（butyl cyanoacrylate）、ミノマイシン（minomycin）、テトラサイクリン（tetracycline）、オレイン酸モノエタノールアミン（monoethanolamine oleate）等が挙げられる。
【０２４０】
止血薬としては、例えば、トラネキサム酸（tranexamic acid）等が挙げられる。
【０２４１】
セロトニン合成酵素阻害剤としては、例えば、テロトリスタット（telotristat）等が挙げられる。
【０２４２】
オピオイド受容体作動薬としては、例えば、ロペラミド（loperamide）等が挙げられる。
【０２４３】
プロトンポンプ阻害剤としては、例えば、ラベプラゾール（rabeprazole）等が挙げられる。
【０２４４】
低血糖症治療薬としては、例えば、ジアゾキシド（diazoxide）等が挙げられる。
【０２４５】
成長ホルモン受容体拮抗剤としては、例えば、ペグビソマント（pegvisomant）等が挙げられる。
【０２４６】
ステロイド合成阻害剤としては、例えば、ミトタン（mitotane）等が挙げられる。
【０２４７】
ステロイド産生抑制剤としては、例えば、ケトコナゾール（ketoconazole）等が挙げられる。
【０２４８】
インターフェロン製剤としては、例えば、インターフェロンα（interferon α）が挙げられる。
【０２４９】
分子標的薬としては、例えば、エベロリムス（everolimus）、スニチニブ（sunitinib）が挙げられる。
【０２５０】
本発明化合物とこれら他の薬剤の併用剤は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、別々の製剤を同一投与経路または別投与系路で投与する形態をとってもよい。別々の製剤を投与する場合は、必ずしも同時投与である必要はなく、必要に応じて投与に時間差を設けてもよい。また、投与に時間差を設ける場合、投与の順序に特に制限はなく、望む薬効が得られるように適宜調節すればよい。
【０２５１】
本発明化合物と組み合わせて用いられるこれら他の薬剤の投与量は、その薬剤もしくは類似薬の臨床上用いられている用量を基準に適宜増減することができる。また、本発明化合物と他の薬剤との配合比は、投与対象の年齢や体重、投与方法、投与時間、対象疾患、症状等を考慮して適宜調節することができる。おおむね、１重量部の本発明化合物に対して、他の薬剤を０．０１から１００重量部までの範囲で組み合わせればよい。他の薬剤は複数のものを用いてもよい。また、他の薬剤は、上に列挙したもののほか、それと同一メカニズムを有する薬物であってもよい。このような薬物には、現在までに見出されているものだけでなく、今後見出されるものも含まれる。
【０２５２】
本発明化合物の投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人１人当たり、１回につき、０．１ｍｇから３００ｍｇの範囲で１日１回から数回経口投与するか、または成人１人当たり、１回につき、０．１ｍｇから１５０ｍｇの範囲で１日１回から数回非経口投与するか、または１日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与すればよい。
【０２５３】
もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。
【０２５４】
本発明化合物を単剤として、あるいは本発明化合物と他の薬剤とを組み合わせた併用剤として、上記の疾患の予防および／または治療の目的に用いるには、有効成分である当該物質を、通常、各種の添加剤または溶媒等の薬学的に許容される担体とともに製剤化したうえで、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。ここで、薬学的に許容される担体とは、一般的に医薬品の製剤に用いられる、有効成分以外の物質を意味する。薬学的に許容される担体は、その製剤の投与量において薬理作用を示さず、無害で、有効成分の治療効果を妨げないものが好ましい。また、薬学的に許容される担体は、有効成分および製剤の有用性を高める、製剤化を容易にする、品質の安定化を図る、または使用性を向上させる等の目的で用いることもできる。具体的には、薬事日報社２０００年刊「医薬品添加物事典」（日本医薬品添加剤協会編集）等に記載されているような物質を、適宜目的に応じて選択すればよい。
【０２５５】
投与に用いられる剤型としては、例えば、経口投与用製剤（例：錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、経口液剤、シロップ剤、経口ゼリー剤等）、口腔用製剤（例：口腔用錠剤、口腔用スプレー剤、口腔用半固形剤、含嗽剤等）、注射用製剤（例：注射剤等）、透析用製剤（例：透析用剤等）、吸入用製剤（例：吸入剤等）、眼科用製剤（例：点眼剤、眼軟膏剤等）、耳科用製剤（例：点耳剤等）、鼻科用製剤（例：点鼻剤等）、直腸用製剤（例：坐剤、直腸用半固形剤、注腸剤等）、腟用製剤（例：腟錠、腟用坐剤等）、および皮膚用製剤（例：外用固形剤、外用液剤、スプレー剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、貼付剤等）等が挙げられる。
【０２５６】
［経口投与用製剤］
経口投与用製剤には、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、経口液剤、シロップ剤、経口ゼリー剤等が含まれる。また、経口投与用製剤には、製剤からの有効成分の放出性を特に調節していない速崩性製剤と、固有の製剤設計および製法により放出性を目的にあわせて調節した、例えば、腸溶性製剤や徐放性製剤等の放出調節製剤がある。腸溶性製剤は、有効成分の胃内での分解を防ぐ、または有効成分の胃に対する刺激作用を低減させる等の目的で、有効成分を胃内で放出せず、主として小腸内で放出するよう設計された製剤をいい、通常、酸不溶性の腸溶性基剤を用いて皮膜を施すことにより製造することができる。徐放性製剤は、投与回数の減少または副作用の低減を図る等の目的で、製剤からの有効成分の放出速度、放出時間、放出部位を調節した製剤をいい、通常、適切な徐放化剤を用いることにより製造することができる。経口投与用製剤のうち、カプセル剤、顆粒剤、錠剤等では、服用を容易にする、または有効成分の分解を防ぐ等の目的で、糖類または糖アルコール類、高分子化合物等適切なコーティング剤で剤皮を施すこともできる。
【０２５７】
（１）錠剤
錠剤は、経口的に投与される一定の形状を有する固形の製剤であり、素錠、フィルムコーティング錠、糖衣錠、多層錠、有核錠等の一般的に錠剤と称されるもののほか、口腔内速崩錠、チュアブル錠、発泡錠、分散錠、溶解錠等が含まれる。素錠を製造する際には、通常、下記の（ａ）、（ｂ）、または（ｃ）の手法：
（ａ）有効成分に賦形剤、結合剤、崩壊剤等の添加剤を加えて混和して均質とし、水または結合剤を含む溶液を用いて適切な方法で粒状とした後、滑沢剤等を加えて混和し、圧縮成形する；
（ｂ）有効成分に賦形剤、結合剤、崩壊剤等の添加剤を加えて混和して均質としたものを、直接圧縮成形するか、または予め添加剤で製した顆粒に有効成分および滑沢剤等を加えて混和して均質とした後、圧縮成形する；
（ｃ）有効成分に賦形剤、結合剤等の添加剤を加えて混和して均質とし、溶媒で湿潤させた練合物を一定の型に流し込んで成形した後、適切な方法で乾燥する；
が用いられる。フィルムコーティング錠は、通常、素錠に高分子化合物等の適切なコーティング剤で薄く剤皮を施すことにより製造することができる。糖衣錠は、通常、素錠に糖類または糖アルコールを含むコーティング剤で剤皮を施すことにより製造することができる。多層錠は、適切な方法により、組成の異なる粉粒体を層状に積み重ね、圧縮成形することにより製造することができる。有核錠は、内核錠を組成の異なる外層で覆うことにより製造することができる。また、錠剤は、公知の適切な手法を用いて腸溶錠または徐放錠とすることもできる。口腔内速崩錠、チュアブル錠、発泡錠、分散錠、および溶解錠は、添加剤の適切な選択により錠剤に独特の機能を付与したものであり、前記錠剤の製造手法に準じて製造することができる。なお、口腔内速崩錠とは、口腔内で速やかに溶解または崩壊させて服用できる錠剤を；チュアブル錠とは、咀嚼して服用する錠剤を；発泡錠とは、水中で急速に発泡しながら溶解または分散する錠剤を；分散錠とは、水に分散して服用する錠剤を；溶解錠とは、水に溶解して服用する錠剤をいう。発泡錠は、適切な酸性物質、炭酸塩、炭酸水素塩等を添加剤に用いることにより製造することができる。
【０２５８】
（２）カプセル剤
カプセル剤は、カプセルに充填またはカプセル基剤で被包成形した製剤であり、硬カプセル剤、軟カプセル剤等が含まれる。硬カプセル剤は、有効成分に賦形剤等の添加剤を加えて混和して均質としたもの、または適切な方法で粒状もしくは成形物としたものを、カプセルにそのまま、または軽く成形して充填することにより製造することができる。軟カプセル剤は、有効成分に添加剤を加えたものを、グリセリン、Ｄ−ソルビトール等を加えて塑性を増したゼラチン等の適切なカプセル基剤で、一定の形状に被包成形することにより製造することができる。カプセル剤は、公知の適切な手法を用いて腸溶性カプセル剤または徐放性カプセル剤とすることもでき、また、カプセル基剤に着色剤または保存剤等を加えることもできる。
【０２５９】
（３）顆粒剤
顆粒剤は、粒状に造粒した製剤であり、一般的に顆粒剤と称されるもののほか、発泡性顆粒剤等も含まれる。顆粒剤を製造する際には、通常、下記の（ａ）、（ｂ）、または（ｃ）の手法：
（ａ）粉末状の有効成分に賦形剤、結合剤、崩壊剤、またはその他の添加剤を加えて混和して均質にした後、適切な方法により粒状とする；
（ｂ）予め粒状に製した有効成分に賦形剤等の添加剤を加えて混和し、均質とする；
（ｃ）予め粒状に製した有効成分に賦形剤等の添加剤を加えて混和し、適切な方法により粒状とする；
が用いられる。顆粒剤には、必要に応じて剤皮を施すこともでき、また、公知の適切な手法を用いて腸溶性顆粒剤または徐放性顆粒剤とすることもできる。発泡顆粒剤は、適切な酸性物質、炭酸塩、炭酸水素塩等を添加剤に用いることにより製造することができる。なお、発泡顆粒剤とは、水中で急速に発泡しながら溶解または分散する顆粒剤をいう。顆粒剤は、粒子の大きさを調節することにより、細粒剤とすることもできる。
【０２６０】
（４）散剤
散剤は、粉末状の製剤であり、通常、有効成分に賦形剤またはその他の添加剤を加えて混和し、均質とすることにより製造することができる。
【０２６１】
（５）経口液剤
経口液剤は、液状または流動性のある粘稠なゲル状の製剤であり、一般的に経口液剤と称されるもののほか、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、リモナーデ剤等が含まれる。経口液剤は、通常、有効成分に添加剤および精製水を加え、混和して均質に溶解、または乳化もしくは懸濁し、必要に応じて濾過することにより製造することができる。エリキシル剤とは、甘味および芳香のあるエタノールを含む澄明な液状の経口液剤をいい、通常、固形の有効成分またはその浸出液に、エタノール、精製水、着香剤、および白糖、その他の糖類、または甘味剤を加えて溶かし、濾過またはその他の方法によって澄明な液とすることにより製造することができる。懸濁剤とは、有効成分を微細均質に懸濁した経口液剤をいい、通常、固形の有効成分に懸濁化剤またはその他の添加剤と精製水または油を加え、適切な方法で懸濁し、全体を均質とすることにより製造することができる。乳剤とは、有効成分を微細均質に乳化した経口液剤をいい、通常、液状の有効成分に乳化剤と精製水を加え、適切な方法で乳化し、全体を均質とすることにより製造することができる。なお、リモナーデ剤とは、甘味および酸味のある澄明な液状の経口液剤をいう。
【０２６２】
（６）シロップ剤
シロップ剤は、糖類または甘味剤を含む粘稠性のある液状または固形の製剤であり、シロップ用剤等が含まれる。シロップ剤は、通常、白糖、その他の糖類、もしくは甘味剤の溶液、または単シロップに有効成分を加えて溶解、混和、懸濁、または乳化し、必要に応じて混液を煮沸した後、熱時濾過することにより製造することができる。シロップ用剤とは、水を加えるとシロップ剤となる顆粒状または粉末状の製剤をいい、ドライシロップ剤とも称されることがある。シロップ用剤は、通常、糖類または甘味剤を添加剤として用いて、前記顆粒剤または散剤の製造手法に準じて製造することができる。
【０２６３】
（７）経口ゼリー剤
経口ゼリー剤は、流動性のない成形したゲル状の製剤であり、通常、有効成分に添加剤および高分子ゲル基剤を加えて混和し、適切な方法でゲル化させ一定の形状に成形することにより製造することができる。
【０２６４】
［口腔用製剤］
（１）口腔用錠剤
口腔用錠剤は、口腔内に適用する一定の形状の固形の製剤であり、トローチ剤、舌下錠、バッカル錠、付着錠、ガム剤等が含まれる。口腔用錠剤は、通常、前記錠剤の製造手法に準じて製造することができる。なお、トローチ剤とは、口腔内で徐々に溶解または崩壊させ、口腔、咽頭等の局所に適用する口腔用錠剤を；舌下錠とは、有効成分を舌下で速やかに溶解させ、口腔粘膜から吸収させる口腔用錠剤を；バッカル錠とは、有効成分を臼歯と頬の間で徐々に溶解させ、口腔粘膜から吸収させる口腔用錠剤を；付着錠とは、口腔粘膜に付着させて用いる口腔用錠剤を；ガム剤とは、咀嚼により有効成分を放出する口腔用錠剤をいう。
【０２６５】
（２）口腔用スプレー剤
口腔用スプレー剤は、有効成分を霧状、粉末状、泡沫状、またはペースト状等として噴霧する製剤であり、通常、溶剤等に有効成分および添加剤を溶解または懸濁させ、必要に応じて濾過した後、液化ガスまたは圧縮ガスと共に容器に充填するか、あるいは、有効成分および添加剤を用いて溶液または懸濁液を調製し、容器に充填後、スプレー用ポンプを装着することにより製造することができる。
【０２６６】
（３）口腔用半固形剤
口腔用半固形剤は、口腔粘膜に適用する製剤であり、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤等が含まれる。口腔用半固形剤は、通常、有効成分を添加剤と共に精製水およびワセリン等の油性成分で乳化するか、または高分子ゲルもしくは油脂を基剤として有効成分および添加剤と共に混和して均質とすることにより製造することができる。クリーム剤とは、水中油型または油中水型に乳化した半固形の製剤をいい、油中水型に乳化した親油性の製剤については油性クリーム剤とも呼ばれることがある。クリーム剤は、通常、ワセリン、高級アルコール等をそのまま、または乳化剤等の添加剤を加えて油相とし、別に、精製水をそのまま、または乳化剤等の添加剤を加えて水相とし、そのいずれかの相に有効成分を加えて、それぞれ加温し、油相および水相をあわせて全体が均質になるまでかき混ぜて乳化することにより製造することができる。ゲル剤とは、ゲル状の製剤をいい、水性ゲル剤、油性ゲル剤等が含まれる。水性ゲル剤は、有効成分に高分子化合物、その他の添加剤および精製水を加えて溶解または懸濁させ、加温および冷却、またはゲル化剤を加えて架橋させることにより製造することができる。油性ゲル剤は、有効成分にグリコール類、高級アルコール等の液状の油性基剤およびその他の添加剤を加えて混和することにより製造することができる。軟膏剤とは、有効成分を基剤に溶解または分散させた半固形の製剤をいい、油脂性軟膏剤、水溶性軟膏剤等が含まれる。油脂性軟膏剤は、通常、油脂類、ろう類、パラフィン等の炭化水素類等の油脂性基剤を加温して融解し、有効成分を加え、混和して溶解または分散させ、全体が均質になるまで混ぜて練り合わせることにより製造することができる。水溶性軟膏剤は、通常、マクロゴール等の水溶性基剤を加温して融解し、有効成分を加え、全体が均質になるまで混ぜて練り合わせることにより製造することができる。
【０２６７】
（４）含嗽剤
含嗽剤は、口腔、咽頭等の局所に適用する液状の製剤であり、用時溶解して用いる固形の製剤等も含まれる。含嗽剤は、通常、有効成分に溶剤および添加剤を加えて混和して均質に溶解し、必要に応じて濾過することにより製造することができる。用時溶解して用いる固形の製剤の場合は、通常、前記錠剤または顆粒剤等の製造手法に準じて製造することができる。
【０２６８】
［注射用製剤］
（１）注射剤
注射剤は、皮下、筋肉内、または血管等の体内組織や器官に直接投与する、溶液、懸濁液、もしくは乳濁液、または用時溶解もしくは用時懸濁して用いる固形の無菌製剤であり、一般的に注射剤と称されるもののほか、凍結乾燥注射剤、粉末注射剤、充填済みシリンジ剤、カートリッジ剤、輸液剤、埋め込み注射剤、および持続性注射剤等が含まれる。注射剤を製造する際には、通常、下記の（ａ）または（ｂ）の手法：
（ａ）有効成分をそのまま、または有効成分に添加剤を加えたものを注射用水、他の水性溶剤、または非水性溶剤等に溶解、懸濁、もしくは乳化して均質としたものを注射剤用の容器に充填して密封し、滅菌する；
（ｂ）有効成分をそのまま、または有効成分に添加剤を加えたものを注射用水、他の水性溶剤、または非水性溶剤等に溶解、懸濁、もしくは乳化して均質としたものを無菌濾過するか、無菌的に調製して均質としたものを注射剤用の容器に充填して密封する；
が用いられる。凍結乾燥注射剤は、通常、有効成分をそのまま、または有効成分および賦形剤等の添加剤を注射用水に溶解し、無菌濾過し、注射剤用の容器に充填した後に凍結乾燥するか、または専用容器で凍結乾燥した後に直接の容器に充填することにより製造することができる。粉末注射剤は、通常、無菌濾過により処理した後、晶析により得た粉末またはその粉末に滅菌処理した添加剤を加えて注射剤用の容器に充填することにより製造することができる。充填済みシリンジ剤は、通常、有効成分をそのまま、または有効成分および添加剤を用いて溶液、懸濁液、または乳濁液を調製して注射筒に充填することにより製造することができる。カートリッジ剤とは、薬液が充填されたカートリッジを専用の注射器に入れて用いる注射剤をいい、薬液が充填されたカートリッジは、通常、有効成分をそのまま、または有効成分および添加剤を用いて溶液、懸濁液、または乳濁液を調製してカートリッジに充填することにより製造することができる。輸液剤とは、静脈内に投与される通常１００ｍＬ以上の注射剤をいう。埋め込み注射剤とは、長期にわたる有効成分の放出を目的として、皮下、筋肉内等に埋め込み用の器具を用いて、または手術により適用する固形またはゲル状の注射をいう。埋め込み注射剤は、通常、生分解性高分子化合物を用い、ペレット、マイクロスフェア、またはゲル状にすることにより製造することができる。持続性注射剤とは、長期にわたる有効成分の放出を目的として、筋肉内等に適用する注射剤をいい、通常、有効成分を植物油等に溶解もしくは懸濁するか、または生分解性高分子化合物を用いたマイクロスフェアの懸濁液とすることにより製造することができる。
【０２６９】
［透析用製剤］
（１）透析用剤
透析用剤は、腹膜透析または血液透析に用いる液状もしくは用時溶解する固形の製剤であり、腹膜透析用剤、血液透析用剤が含まれる。腹膜透析用剤とは、腹膜透析に用いる無菌の透析用剤をいい、通常、有効成分に添加剤を加え、溶剤に溶解して一定容量としたもの、または有効成分に添加剤を加えたものを容器に充填し、密封し、必要に応じて滅菌処理を施すことにより製造することができる。用時溶解する固形の製剤の場合は、通常、前記錠剤または顆粒剤等の製造手法に準じて製造することができる。血液透析用剤とは、血液透析に用いる透析用剤をいい、通常、有効成分に添加剤を加え、溶剤に溶解して一定容量としたもの、または有効成分に添加剤を加えたものを容器に充填することにより製造することができる。用時溶解する固形の製剤の場合は、通常、前記錠剤または顆粒剤等の製造手法に準じて製造することができる。
【０２７０】
［吸入用製剤］
（１）吸入剤
吸入剤は、有効成分をエアゾールとして吸入し、気管支または肺に適用する製剤であり、粉末吸入剤、吸入液剤、吸入エアゾール剤等が含まれる。粉末吸入剤とは、吸入量が一定となるように調製された、固体粒子のエアゾールとして吸入する製剤をいい、通常、有効成分を微細な粒子とし、必要に応じて乳糖等の添加剤と混和して均質とすることにより製造することができる。吸入液剤とは、ネブライザ等により適用する液状の吸入剤をいい、通常、有効成分に溶剤および適切な等張化剤、ｐＨ調節剤等を加え、混和して均質に溶解または懸濁し、必要に応じて濾過することにより製造することができる。吸入エアゾール剤とは、容器に充填した噴射剤と共に、一定量の有効成分を噴霧する定量噴霧式吸入剤をいう。吸入エアゾール剤は、通常、有効成分に溶剤および適切な分散剤、安定化剤等を加えて、溶液または懸濁液とし、液状の噴射剤と共に耐圧性の容器に充填し、定量バルブを装着することにより製造することができる。
【０２７１】
［眼科用製剤］
（１）点眼剤
点眼剤は、結膜嚢等の眼組織に適用する、液状、または用時溶解もしくは用時懸濁して用いる固形の無菌製剤である。点眼剤は、通常、有効成分に添加剤を加え、溶剤等に溶解もしくは懸濁して一定容量としたもの、または有効成分に添加剤を加えたものを容器に充填することにより製造することができる。
【０２７２】
（２）眼軟膏剤
眼軟膏剤は、結膜嚢等の眼組織に適用する半固形の無菌製剤であり、通常、ワセリン等の基剤と有効成分の溶液または微細な粉末を混和して均質とし、容器に充填することにより製造することができる。
【０２７３】
［耳科用製剤］
（１）点耳剤
点耳剤は、外耳または中耳に投与する、液状、半固形、または用時溶解もしくは用時懸濁して用いる固形の製剤である。点耳剤は、通常、有効成分に添加剤を加え、溶剤等に溶解もしくは懸濁して一定容量としたもの、または有効成分に添加剤を加えたものを容器に充填することにより製造することができる。
【０２７４】
［鼻科用製剤］
（１）点鼻剤
点鼻剤は、鼻腔または鼻粘膜に投与する製剤であり、点鼻粉末剤、点鼻液剤等が含まれる。点鼻粉末剤とは、鼻腔に投与する微粉状の点鼻剤をいい、通常、有効成分を適度に微細な粒子とし、必要に応じて添加剤と混和して均質とすることにより製造することができる。点鼻液剤とは、鼻腔に投与する液状、または用時溶解もしくは用時懸濁して用いる固形の点鼻剤をいい、通常、有効成分に溶剤および添加剤等を加え、溶解または懸濁し、必要に応じて濾過することにより製造することができる。点鼻液剤の添加剤としては、等張化剤、ｐＨ調節剤等を用いることができる。
【０２７５】
［直腸用製剤］
（１）坐剤
坐剤は、直腸内に適用する、体温によって溶融するか、または水に徐々に溶解もしくは分散することにより有効成分を放出する一定の形状の半固形の製剤である。坐剤は、通常、有効成分に分散剤、乳化剤等の添加剤を加えて混和して均一としたものを、加熱する等して液状化させた基剤中に溶解または均一に分散させ、容器に一定量充填し、固化／成形することにより製造することができる。坐剤の基剤としては、通常、油脂性基剤または親水性基剤が用いられる。
【０２７６】
（２）直腸用半固形剤
直腸用半固形剤は、肛門周囲または肛門内に適用する製剤であり、直腸用クリーム剤、直腸用ゲル剤、直腸用軟膏剤等が含まれる。直腸用半固形剤は、通常、有効成分を添加剤と共に精製水およびワセリン等の油性成分で乳化するか、または高分子ゲルもしくは油脂を基剤として有効成分および添加剤と共に混和して均質とすることにより製造することができる。直腸用クリーム剤は、通常、ワセリン、高級アルコール等をそのまま、または乳化剤等の添加剤を加えて油相とし、別に、精製水をそのまま、または乳化剤等の添加剤を加えて水相とし、そのいずれかの相に有効成分を加えて、それぞれ加温し、油相および水相をあわせて全体が均質になるまでかき混ぜて乳化することにより製造することができる。直腸用ゲル剤とは、ゲル状の製剤をいい、水性ゲル剤、油性ゲル剤等が含まれる。水性ゲル剤は、有効成分に高分子化合物、その他の添加剤および精製水を加えて溶解または懸濁させ、加温および冷却、またはゲル化剤を加えて架橋させることにより製造することができる。油性ゲル剤は、有効成分にグリコール類、高級アルコール等の液状の油性基剤およびその他の添加剤を加えて混和することにより製造することができる。直腸用軟膏剤とは、有効成分を基剤に溶解または分散させた半固形の製剤をいい、油脂性軟膏剤、水溶性軟膏剤等が含まれる。油脂性軟膏剤は、通常、油脂類、ろう類、パラフィン等の炭化水素類等の油脂性基剤を加温して融解し、有効成分を加え、混和して溶解または分散させ、全体が均質になるまで混ぜて練り合わせることにより製造することができる。水溶性軟膏剤は、通常、マクロゴール等の水溶性基剤を加温して融解し、有効成分を加え、全体が均質になるまで混ぜて練り合わせることにより製造することができる。
【０２７７】
（３）注腸剤
注腸剤は、肛門を通して適用する液状または粘稠なゲル状の製剤であり、通常、精製水または適切な水性溶剤を用い、有効成分を溶剤等に溶解または懸濁して一定容量とし、容器に充填することにより製造することができる。注腸剤の添加剤としては、分散剤、安定化剤、ｐＨ調節剤等を用いることができる。
【０２７８】
［腟用製剤］
（１）腟錠
腟錠は、腟に適用する、水に徐々に溶解または分散することにより有効成分を放出する一定の形状の固形の製剤であり、通常、前記錠剤の製造手法に準じて製造することができる。
【０２７９】
（２）腟用坐剤
腟用坐剤は、腟に適用する、体温によって溶融するか、または水に徐々に溶解もしくは分散することにより有効成分を放出する一定の形状の半固形の製剤であり、通常、前記直腸用坐剤等の製造手法に準じて製造することができる。
【０２８０】
［皮膚用製剤］
（１）外用固形剤
外用固形剤は、頭皮を含む皮膚または爪に、塗布または散布する固形の製剤であり、外用散剤等が含まれる。外用散剤とは、粉末状の外用固形剤をいい、通常、有効成分に賦形剤等の添加剤を加えて混和して均質とした後、粉末状とすることにより製造することができる。
【０２８１】
（２）外用液剤
外用液剤は、頭皮を含む皮膚または爪に塗布する液状の製剤であり、リニメント剤、ローション剤等が含まれる。外用液剤は、通常、有効成分に溶剤、添加剤等を加え、溶解、乳化、または懸濁し、必要に応じて濾過することにより製造することができる。リニメント剤とは、皮膚にすり込んで用いる液状または泥状の外用液剤をいう。ローション剤とは、有効成分を水性の液に溶解または乳化もしくは微細に分散させた外用液剤をいい、通常、有効成分、添加剤、および精製水を用いて、溶液、懸濁液、または乳濁液として全体を均質とすることにより製造することができる。
【０２８２】
（３）スプレー剤
スプレー剤は、有効成分を霧状、粉末状、泡沫状、またはペースト状等として皮膚に噴霧する製剤であり、外用エアゾール剤、ポンプスプレー剤等が含まれる。スプレー剤は、通常、有効成分の溶液または懸濁液を調製し、必要に応じて濾過した後、容器に充填することにより製造することができる。外用エアゾール剤とは、容器に充填した液化ガスまたは圧縮ガスと共に有効成分を噴霧するスプレー剤をいう。外用エアゾール剤は、通常、有効成分の溶液または懸濁液を調製し、液状の噴射剤と共に耐圧性の容器に充填し、連続噴射バルブを装着することにより製造することができる。外用エアゾール剤には、必要に応じて、分散剤、安定化剤等の添加剤を加えることもできる。ポンプスプレー剤とは、ポンプにより容器内の有効成分を噴霧するスプレー剤をいう。ポンプスプレー剤は、通常、有効成分および添加剤を溶解または懸濁し、充填後の容器にポンプを装着して製造することができる。
【０２８３】
（４）軟膏剤
軟膏剤は、皮膚に塗布する、有効成分を基剤に溶解または分散させた半固形の製剤であり、油脂性軟膏剤、水溶性軟膏剤等が含まれる。油脂性軟膏剤は、通常、油脂類、ろう類、パラフィン等の炭化水素類等の油脂性基剤を加温して融解し、有効成分を加え、混和して溶解または分散させ、全体が均質になるまで混ぜて練り合わせることにより製造することができる。水溶性軟膏剤は、通常、マクロゴール等の水溶性基剤を加温して融解し、有効成分を加え、全体が均質になるまで混ぜて練り合わせることにより製造することができる。
【０２８４】
（５）クリーム剤
クリーム剤は、皮膚に塗布する、水中油型または油中水型に乳化した半固形の製剤であり、油中水型に乳化した親油性の製剤については油性クリーム剤とも呼ばれることもある。クリーム剤は、通常、ワセリン、高級アルコール等をそのまま、または乳化剤等の添加剤を加えて油相とし、別に、精製水をそのまま、または乳化剤等の添加剤を加えて水相とし、そのいずれかの相に有効成分を加えて、それぞれ加温し、油相および水相をあわせて全体が均質になるまでかき混ぜて乳化することにより製造することができる。
【０２８５】
（６）ゲル剤
ゲル剤は、皮膚に塗布するゲル状の製剤であり、水性ゲル剤、油性ゲル剤等が含まれる。水性ゲル剤は、有効成分に高分子化合物、その他の添加剤および精製水を加えて溶解または懸濁させ、加温および冷却、またはゲル化剤を加えて架橋させることにより製造することができる。油性ゲル剤は、有効成分にグリコール類、高級アルコール等の液状の油性基剤およびその他の添加剤を加えて混和することにより製造することができる。
【０２８６】
（７）貼付剤
貼付剤は、皮膚に貼付する製剤であり、テープ剤、パップ剤等が含まれる。貼付剤は、通常、高分子化合物またはこれらの混合物を基剤とし、有効成分を基剤と混和し均質として、支持体またはライナー（剥離体）に展延して成形することにより製造することができる。また、放出調節膜を用いて経皮吸収型製剤とすることもできる。貼付剤には、必要に応じて、粘着剤や吸収促進剤等の添加剤を用いることもできる。テープ剤とは、ほとんど水を含まない基剤を用いる貼付剤をいい、プラスター剤、硬膏剤等が含まれる。テープ剤は、通常、樹脂、プラスチック、ゴム等の非水溶性の天然または合成高分子化合物を基剤とし、有効成分をそのまま、または有効成分に添加剤を加え、全体を均質とし、布に展延またはプラスチック製フィルム等に展延もしくは封入して成形することにより製造することができる。また、有効成分と基剤またはその他の添加剤からなる混合物を放出調節膜、支持体およびライナー（剥離体）でできた放出体に封入して成形することにより製造することもできる。パップ剤とは、水を含む基剤を用いる貼付剤をいい、通常、有効成分を精製水、グリセリン等の液状の物質と混和し、全体を均質にするか、水溶性高分子、吸水性高分子等の天然または合成高分子化合物を精製水と混ぜて練り合わせ、有効成分を加え、全体を均質にし、布等に展延して成形することにより製造することができる。
【０２８７】
他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての技術的、科学的用語、および略語は、本発明の分野に属する当業者によって普通に理解されるものと同様の意味を有する。
【０２８８】
また、本明細書において、明示的に引用される全ての特許文献および非特許文献もしくは参考文献の内容は、全て本明細書の一部としてここに引用し得る。
【実施例】
【０２８９】
以下、実施例および生物学的実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。本発明の化合物名および実施例に示す化合物名は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ（バージョン６．００、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｉｎｃ．社製）、もしくはＣｈｅｍｄｒａｗ  Ｕｌｔｒａ（バージョン１２．０、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｓｏｆｔ社製）によって命名した。
【０２９０】
中圧分取液体クロマトグラフィーの箇所に示されている括弧内のHi-flash SIまたはHi-flash NHの記載はそれぞれ、用いたカラムの種別（Hi-flash SI：シリカゲル（山善株式会社製）、Hi-flash NH：アミノプロピル基担持型シリカゲル（山善株式会社製））を表わす。
HPLC保持時間（分）は、下記条件：
カラム：ＹＭＣ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８（粒子径：1.9 x 10-6 m；カラム長：30 x 2.0 mm I.D.）；流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃；移動相（Ａ）：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液；移動相（Ｂ）：０．１％トリフルオロ酢酸−アセトニトリル溶液；グラジエント（移動相（Ａ）：移動相（Ｂ）の比率を記載）：［０分］９５：５；［０．１分］９５：５；［１．２分］５：９５；［１．４分］５：９５；［１．４１分］９５：５；［１．５分］９５：５；検出器：ＵＶ（ＰＤＡ）、ＥＬＳＤ、ＭＳ
での測定値である。
【０２９１】
ＮＭＲの箇所に示した数値は記載した測定溶媒を用いた時の１Ｈ−ＮＭＲの測定値（化学シフト値）である。
【０２９２】
また、後述の生物学的実施例４は先端巨大症に対する本発明化合物の有用性を示す試験の一例として、生物学的実施例５は常染色体優性多発性嚢胞腎に対する本発明化合物の有用性を示す試験の一例として挙げたものであるが、本発明化合物が対象とする疾患はこの限りで無い。本発明化合物がソマトスタチンそれ自体またはソマトスタチンが調節するホルモンが関与し得る疾患全般の予防および／または治療に有用であることは前記のとおりである。
【０２９３】
参考例１
２，５−ジブロモ−４−クロロピリジン−３−カルバルデヒド
３，５−ジブロモ−４−クロロピリジン（CAS番号13626-17-0、ＭＩＬＥＳＴＯＮＥ社、N24466）（2ｇ）のテトラヒドロフラン（以下、THFと略記）溶液（28ｍＬ）に、−７８℃でリチウム  ジイソプロピルアミド（１Ｍ  THF溶液、7.74ｍＬ）を２０分かけて滴下した。−７８℃で５分撹拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下、DMFと略記）（0.688ｍＬ）を３分かけて滴下した。−７８℃で１０分撹拌した後、酢酸（1.69ｍＬ）を加え、反応液を室温まで昇温後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮して得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー（Hi-flash SI）（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜０：１００）で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（1.95ｇ）を得た。
HPLC保持時間（分）：1.01；
MS(ESI, Pos.)：300(M+H)+；
1H-NMR(CDCl3)：δ 10.1, 8.86。
【０２９４】
参考例２
ｔｅｒｔ−ブチル  （３ａＳ，７ａＲ）−５−（２，５−ジブロモ−３−ホルミルピリジン−４−イル）−２，２−ジメチルヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
参考例１で製造した化合物（1.3ｇ）、およびｔｅｒｔ−ブチル  （３ａＳ，７ａＲ）−２，２−ジメチルヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（CAS番号1173005-74-7、日本特許公開公報第2009-155283号の実施例８に記載の化合物）（1.1ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（以下、DMAと略記）溶液（13ｍＬ）に、トリエチルアミン（1.8ｍＬ）を加え、５０℃で２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮して得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー（Hi-flash SI）（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜０：１００）で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（1.2ｇ）を得た。
HPLC保持時間（分）：1.24；
MS(ESI, Pos.)：520(M+H)+。
【０２９５】
参考例３
ｔｅｒｔ−ブチル  （３ａＳ，７ａＲ）−５−［５−ブロモ−３−ホルミル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル］−２，２−ジメチルヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
窒素雰囲気下、参考例２で製造した化合物（100ｍｇ）の１，４−ジオキサン（0.8ｍＬ）溶液に、（１−メチルピラゾール−４−イル）ボロン酸（24ｍｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（31.5ｍｇ）、および２Ｍリン酸三カリウム水溶液（32μＬ）を加え、５０℃で５時間撹拌した。放冷後、酢酸エチルで希釈し、不溶物をろ過後減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー（Hi-flash SI）（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜０：１００）により精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
HPLC保持時間（分）：0.88；
MS(ESI, Pos.)：522(M+H)+。
【０２９６】
参考例４
ｔｅｒｔ−ブチル  （３ａＳ，７ａＲ）−５−［５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−ホルミル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル］−２，２−ジメチルヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
窒素雰囲気下、参考例３で製造した化合物の１，４−ジオキサン（1.0ｍＬ）溶液に、３，５−ジフルオロフェニルボロン酸（30.4ｍｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（31.5ｍｇ）、および２Ｍリン酸三カリウム水溶液（32μＬ）を加え、９０℃で１時間撹拌した。放冷後、酢酸エチルで希釈し、不溶物をろ過後減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー（Hi-flash SI）（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜０：１００）により精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（13ｍｇ）を得た。
HPLC保持時間（分）：0.92；
MS(ESI, Pos.)：554(M+H)+。
【０２９７】
参考例５
ｔｅｒｔ−ブチル  （３ａＳ，７ａＲ）−５−［５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［７−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル］−２，２−ジメチルヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
酸素雰囲気下、参考例４で製造した化合物（13ｍｇ）のエタノール（1.0ｍＬ）溶液に、メチル  ２，３−ジアミノベンゾアート（5.8ｍｇ）、および酢酸（13.5μＬ）を加えて８０℃で１３時間撹拌した。放冷後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー（Hi-flash SI）（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜０：１００）により精製し、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
HPLC保持時間（分）：0.95；
MS(ESI, Pos.)：700(M+H)+。
【０２９８】
実施例１
メチル  ２−｛４−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−ピリジニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキシラート
【０２９９】
【化３２】
2020023490.tif 000033
【０３００】
窒素雰囲気下、参考例５で製造した化合物のジクロロメタン（1.0ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（87μＬ）を加えて室温で３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー（Hi-flash NH）（酢酸エチル：メタノール＝１００：０〜８０：２０）により精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（7ｍｇ）を得た。
HPLC保持時間（分）：0.57；
MS(ESI, Pos.)：560(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD)：δ 8.38, 8.04, 8.02, 7.51-7.41, 7.28-7.18, 7.08-6.98, 6.85, 3.96, 3.72, 3.37-3.28, 3.21-3.09, 2.93-2.73, 2.46-2.37, 2.23-2.17, 1.09-0.79。
【０３０１】
実施例１（１）〜１（４）
（１−メチルピラゾール−４−イル）ボロン酸の代わりに相当するボロン酸化合物を用い、３，５−ジフルオロフェニルボロン酸の代わりに相当するボロン酸化合物を用い、メチル  ２，３−ジアミノベンゾアートの代わりに相当するベンゼン−１，２−ジアミン化合物を用いて、参考例３→参考例４→参考例５→実施例１と同様の操作を行い、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
【０３０２】
実施例１（１）
（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−［３−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２，５−ビス（３，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−４−イル］ピペリジン−３−オール
HPLC保持時間（分）：0.63；
MS(ESI, Pos.)：570(M+H)+；
1H-NMR(CDCl3)：δ 11.46, 8.43, 7.42, 7.20-7.09, 6.96-6.86, 6.82, 6.73-6.62, 3.64-3.42, 2.98-2.57, 2.29-2.20, 1.14-0.97, 0.81-0.63。
【０３０３】
実施例１（２）
（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−［３−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−ピリジニル］−３−ピペリジノール
HPLC保持時間（分）：0.58；
MS(ESI, Pos.)：538(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD)：δ 8.36, 7.54, 7.37, 7.20, 7.09-6.97, 6.89-6.83, 3.73, 3.42-3.34, 3.18-3.04, 2.89-2.68, 2.54-2.41, 2.28-2.16, 1.12-0.98, 0.95-0.76。
【０３０４】
実施例１（３）
メチル  ２−｛４−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−ピリジニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキシラート
HPLC保持時間（分）：0.60；
MS(ESI, Pos.)：560(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD)：δ 8.43, 7.98, 7.95, 7.46-7.33, 7.29-7.20, 7.11-6.99, 6.01, 3.98, 3.67, 3.40-3.32, 3.22-3.10, 2.95-2.78, 2.50-2.40, 2.25-2.15, 1.13-0.80。
【０３０５】
実施例１（４）
メチル  ２−｛４−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−ピリジニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキシラート
HPLC保持時間（分）：0.63；
MS(ESI, Pos.)：560(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD)：δ 8.50, 7.98, 7.92, 7.38, 7.35-7.24, 7.14, 7.12-7.01, 5.74, 3.97, 3.93, 3.41-3.35, 3.22-3.09, 2.96-2.79, 2.50-2.40, 2.30-2.19, 1.11-0.84。
【０３０６】
参考例６
ｔｅｒｔ−ブチル  （３ａＳ，７ａＲ）−５−（５−ブロモ−３−ホルミル−２−メチルピリジン−４−イル）−２，２−ジメチルヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
参考例２で製造した化合物（200ｍｇ）の１，４−ジオキサン（1.5ｍＬ）溶液に、２Ｍリン酸三カリウム水溶液（0.40ｕＬ）、トリメチルボロキシン（16.9ｍｇ）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（22ｍｇ）を加え、１２０℃で３０分撹拌した。反応液を室温に戻し、酢酸エチルで希釈した後、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥後、濃縮した。得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー（Hi-flash SI）（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜０：１００）で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（58ｍｇ）を得た。
HPLC保持時間（分）：0.81；
MS(ESI, Pos.)：454(M+H)+；
1H-NMR(CDCl3)：δ 10.45, 8.57, 3.99-4.31, 3.15-3.58, 2.65, 2.14-2.48, 1.48-2.03, 1.48。
【０３０７】
実施例２
（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−［５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチル−４−ピリジニル］−３−ピペリジノール
【０３０８】
【化３３】
2020023490.tif 000034
【０３０９】
参考例３で製造した化合物の代わりに参考例６で製造した化合物を用い、３，５−ジフルオロフェニルボロン酸の代わりに３−クロロ−５−フルオロフェニルボロン酸を用い、メチル  ２，３−ジアミノベンゾアートの代わりに４−メトキシベンゼン−１，２−ジアミンを用いて、参考例４→参考例５→実施例１と同様の操作を行い、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
HPLC保持時間（分）：0.52；
MS(ESI, Pos.)：482(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD)：δ 8.21, 7.58-7.42, 7.37-7.20, 7.18-7.09, 7.00-6.90, 3.87, 3.43-3.36, 3.11-2.98, 2.91-2.70, 2.50-2.39, 2.36, 2.19-2.07, 1.12-0.95。
【０３１０】
実施例２（１）〜２（１３）
参考例３で製造した化合物の代わりに参考例６で製造した化合物を用い、３，５−ジフルオロフェニルボロン酸の代わりに相当するボロン酸化合物を用い、メチル  ２，３−ジアミノベンゾアートの代わりに相当するベンゼン−１，２−ジアミン化合物を用いて、参考例４→参考例５→実施例１と同様の操作を行い、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
【０３１１】
実施例２（１）
（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−［３−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−４−ピリジニル］−３−ピペリジノール
HPLC保持時間（分）：0.54；
MS(ESI, Pos.)：472(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD)：δ 8.24, 7.61-7.54, 7.20, 7.08-6.96, 3.64-3.56, 3.17-3.04, 2.96-2.69, 2.34, 2.20-2.10, 1,34-1.18, 1.21-1.10。
【０３１２】
実施例２（２）
メチル  ２−｛４−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−３−ピリジニル｝−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキシラート
HPLC保持時間（分）：0.59；
MS(ESI, Pos.)：512（M+H)+；
1H-NMR(CD3OD)：δ 8.24, 7.80-7.70, 7.25-7.18, 7.08-6.96, 4.01, 3.41-3.36, 3.16-3.02, 2.90-2.80, 2.79-2.70, 2.54-2.41, 2.32, 2.21-2.12, 1.34-1.18, 1.12-0.95。
【０３１３】
実施例２（３）
メチル  ２−｛４−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−２−メチル−３−ピリジニル｝−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキシラート
【０３１４】
【化３４】
2020023490.tif 000035
【０３１５】
HPLC保持時間（分）：0.59；
MS(ESI, Pos.)：528(M+H)+；
1H-NMR(CDCl3)：δ11.24, 8.32, 7.79-7.70, 7.16-7.09, 6.94-6.88, 4.01, 3.46-3.42, 3.14-3.05, 2.85-2.71, 2.67-2.59, 2.50, 2.22-2.15, 1.03-0.93, 0.66-0.49。
【０３１６】
実施例２（４）
（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−［５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチル−４−ピリジニル］−３−ピペリジノール
HPLC保持時間（分）：0.58；
MS(ESI, Pos.)：488(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD)：δ8.36, 7.64, 7.56-7.49, 7.43-7.37, 3.69-3.65, 3.21-2.94, 2.42, 2.37-2.29, 1.40-1.20。
【０３１７】
実施例２（５）
（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−［５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチル−４−ピリジニル］−３−ピペリジノール
HPLC保持時間（分）：0.50；
MS(ESI, Pos.)：466(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD)：δ 8.21, 7.54, 7.28-7.12, 7.10-6.92, 3.86, 3.40, 3.11-2.99, 2.88-2.75, 2.47-2.38, 2.35, 2.21-2.10, 1.10-0.90。
【０３１８】
実施例２（６）
（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−［５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（５−フルオロ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチル−４−ピリジニル］−３−ピペリジノール
HPLC保持時間（分）：0.52；
MS(ESI, Pos.)：484(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD)：δ 8.22, 7.40, 7.30, 7.24-7.16, 7.09-6.94, 3.94, 3.40, 3.10-2.98, 2.88-2.72, 2.50-2.40, 2.35, 2.21-2.10, 1.12-0.91。
【０３１９】
実施例２（７）
エチル  ２−｛４−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−３−ピリジニル｝−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキシラート
HPLC保持時間（分）：0.60；
MS(ESI, Pos.)：526(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD)：δ 8.23, 7.79-7.70, 7.24-7.18, 7.05-6.95, 4.49, 3.38-3.35, 3.13-3.02, 2.88-2.72, 2.46-2.38, 2.32, 2.19-2.12, 1.43, 1.07-0.85。
【０３２０】
実施例２（８）
（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−［５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−（５−フルオロ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチル−４−ピリジニル］−３−ピペリジノール
HPLC保持時間（分）：0.55；
MS(ESI, Pos.)：500(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD)：δ 8.21, 7.50-7.20, 3.95, 3.45-3.37, 3.12-2.95, 2.89-2.70, 2.50-2.39, 2.35, 2.18-2.07, 1.14-0.92。
【０３２１】
実施例２（９）
（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−［３−（５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−４−ピリジニル］−３−ピペリジノール
HPLC保持時間（分）：0.59；
MS(ESI, Pos.)：488(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD)：δ 8.23, 7.82-7.71, 7.59-7.47, 7.26-7.12, 7.10-6.94, 3.47-3.38, 3.15-2.98, 2.91-2.72, 2.57-2.41, 2.36, 2.24-2.12, 1.21-0.87。
【０３２２】
実施例２（１０）
（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−［５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチル−４−ピリジニル］−３−ピペリジノール
HPLC保持時間（分）：0.50；
MS(ESI, Pos.)：466(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD)：δ 8.20, 7.55, 7.34-7.17, 7.14, 6.96, 3.87, 3.43-3.36, 3.06-2.94, 2.89-2.72, 2.54-2.42, 2.38, 2.34-2.25, 1.11-0.97, 0.95-0.80。
【０３２３】
実施例２（１１）
（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−［３−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−４−ピリジニル］−３−ピペリジノール
HPLC保持時間（分）：0.55；
MS(ESI, Pos.)：472(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD)：δ 8.35, 7.62, 7.41-7.23, 3.72-3.55, 3.13-2.88, 2.51-2.42, 2.39, 1.38-1.25。
【０３２４】
実施例２（１２）
メチル  ２−｛４−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−３−ピリジニル｝−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキシラート
性状：アモルファス；
HPLC保持時間（分）：0.56；
MS(ESI, Pos.)：512(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD)：δ 8.24, 7.78-7.70, 7.34-7.16, 4.01, 3.08-2.99, 2.86-2.73, 2.49-2.40, 2.38-2.27, 1.05-0.95, 0.84-0.69。
【０３２５】
実施例２（１３）
（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−［５−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−３−（５，６，７−トリフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−ピリジニル］−３−ピペリジノール
HPLC保持時間（分）：0.58；
MS(ESI, Pos.)：490(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD)：δ 8.22, 7.40-7.30, 7.22-7.13, 7.07-6.97, 3.47-3.40, 3.17-3.03, 2.91-2.73, 2.60-2.50, 2.35, 2.22-2.14, 1.18-0.88。
【０３２６】
実施例３
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチル−４−ピリジニル］−４−（３−オキセタニルアミノ）−３−ピペリジノール
【０３２７】
【化３５】
2020023490.tif 000036
【０３２８】
窒素雰囲気下、実施例２で製造した化合物（48ｍｇ）のメタノール（1.0ｍＬ）懸濁液に酢酸（30μＬ）を加え、次いで３−オキセタノン（58μＬ）、および２−ピコリンボラン錯体（19.3ｍｇ）を加えて室温で撹拌した。１３時間後、３−オキセタノン（39μＬ）および２−ピコリンボラン錯体（13.9ｍｇ）を追加し室温で１３時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー（Hi-flash NH）（酢酸エチル：メタノール＝１００：５〜８０：２０）により精製して、以下の物性値を有する本発明化合物（45ｍｇ）を得た。
性状：アモルファス；
HPLC保持時間（分）：0.54；
MS(ESI, Pos.)：538(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD)：δ 8.20, 7.65-7.50, 7.49-7.43, 7.38-7.22, 7.21-7.06, 7.00-6.91, 4.70-4.57, 4.41, 4.26, 3.97-3.82, 3.87, 3.43-3.38, 3.13-3.01, 2.93-2.69, 2.35, 2.33-2.23, 2.17-2.06, 1.08-0.94。
【０３２９】
実施例３（１）〜３（１６）
参考例３で製造した化合物の代わりに参考例６で製造した化合物を用い、３，５−ジフルオロフェニルボロン酸の代わりに相当するボロン酸化合物を用い、メチル  ２，３−ジアミノベンゾアートの代わりに相当するベンゼン−１，２−ジアミン化合物を用い、３−オキセタノンの代わりに相当するアルデヒド化合物を用いて、参考例４→参考例５→実施例１→実施例３と同様の操作を行い、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
【０３３０】
実施例３（１）
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［３−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−４−ピリジニル］−４−（エチルアミノ）−３−ピペリジノール
HPLC保持時間（分）：0.60；
MS(ESI, Pos.)：498(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD)：δ 8.23, 7.68, 7.64, 7.31, 7.23-7.18, 7.07-6.96, 3.65-3.61, 3.19-3.05, 2.97-2.73, 2.63-2.50, 2.50-2.39, 2.35, 2.34-2.26, 2.14-2.06, 1.20-1.05, 1.01, 0.97-0.90。
【０３３１】
実施例３（２）
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチルピリジン−４−イル］−４−（エチルアミノ）ピペリジン−３−オール
HPLC保持時間（分）：0.53；
MS(ESI, Pos.)：494(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD)：δ 8.21, 7.55, 7.24-7.17, 7.15, 7.06-6.99, 6.96, 3.87, 3.65-3.61, 3.16-3.04, 2.96-2.86, 2.85-2.73, 2.62-2.50, 2.49-2.37, 2.35, 2.33-2.24, 2.14-2.06, 1.17-1.05, 1.00, 1.00-0.93。
【０３３２】
実施例３（３）
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［３−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−メチル−４−ピリジニル］−４−（エチルアミノ）−３−ピペリジノール
HPLC保持時間（分）：0.60；
MS(ESI, Pos.)：524(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD)：δ 8.20, 7.61-7.51, 6.61-6.51, 3.83, 3.66-3.61, 3.20-3.12, 2.95-2.86, 2.82-2.71, 2.64-2.55, 2.52-2.42, 2.37, 2.36-2.27, 2.24-2.16, 1.17-1.07, 1.03, 0.95-0.86。
【０３３３】
実施例３（４）
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（５−フルオロ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチル−４−ピリジニル］−４−（エチルアミノ）−３−ピペリジノール
【０３３４】
【化３６】
2020023490.tif 000037
【０３３５】
HPLC保持時間（分）：0.56；
MS(ESI, Pos.)：512(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD)：δ 8.21, 7.40, 7.30, 7.20, 7.01, 3.94, 3.66-3.60, 3.16-3.07, 2.91-2.86, 2.84-2.75, 2.61-2.37, 2.35, 2.36-2.26, 2.13-2.05, 1.18-0.84, 1.01。
【０３３６】
実施例３（５）
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチル−４−ピリジニル］−４−（３−オキセタニルアミノ）−３−ピペリジノール
【０３３７】
【化３７】
2020023490.tif 000038
【０３３８】
HPLC保持時間（分）：0.59；
MS(ESI, Pos.)：544(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD)：δ 8.22, 7.56, 7.45, 7.33-7.23, 4.65, 4.43, 4.31, 3.97-3.88, 3.43-3.38, 3.11-3.02, 2.90-2.68, 2.39- 2.31, 2.34, 2.12-2.05, 1.04-0.97。
【０３３９】
実施例３（６）
メチル  ２−｛５−（３，５−ジメトキシフェニル）−４−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（エチルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−２−メチル−３−ピリジニル｝−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキシラート
HPLC保持時間（分）：0.61；
MS(ESI, Pos.)：564(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD)：δ 8.22, 7.78-7.70, 6.64-6.57, 6.56-6.50, 4.01, 3.83, 3.60-3.53, 2.98-2.90, 2.79-2.68, 2.58-2.49, 2.46-2.37, 2.32, 2.30-2.24, 2.23-2.16, 1.14-1.03, 0.99, 0.91-0.78。
【０３４０】
実施例３（７）
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［５−（３，５−ジメトキシフェニル）−３−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチル−４−ピリジニル］−４−（エチルアミノ）−３−ピペリジノール
HPLC保持時間（分）：0.55；
MS(ESI, Pos.)：518(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD)：δ 8.18, 7.55, 7.15, 6.95, 6.62-6.56, 6.56-6.49, 3.90, 3.83, 3.65-3.60, 3.22-3.11, 2.96 - 2.86, 2.82-2.69, 2.60-2.51, 2.47-2.39, 2.37, 2.31-2.22, 2.23-2.15, 1.15-1.05, 1.00, 0.94-0.84。
【０３４１】
実施例３（８）
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチル−４−ピリジニル］−４−（エチルアミノ）−３−ピペリジノール
HPLC保持時間（分）：0.53；
MS(ESI, Pos.)：494(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD)：δ 8.20, 7.55, 7.33-7.13, 6.96, 3.87, 3.64-3.58, 3.13-3.05, 2.95-2.76, 2.61-2.49, 2.49-2.39, 2.38, 2.34-2.19, 1.14-1.04, 0.99, 0.90-0.75。
【０３４２】
実施例３（９）
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（５−フルオロ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチル−４−ピリジニル］−４−（エチルアミノ）−３−ピペリジノール
HPLC保持時間（分）：0.56；
MS(ESI, Pos.)：512(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD)：δ 8.20, 7.41, 7.35-7.15, 3.94, 3.64-3.57, 3.12-3.03, 2.94-2.75, 2.60-2.49, 2.48-2.40, 2.38, 2.35-2.20, 1.14-1.05, 1.00, 0.88-0.72。
【０３４３】
実施例３（１０）
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［３−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−４−ピリジニル］−４−（エチルアミノ）−３−ピペリジノール
HPLC保持時間（分）：0.58；
MS(ESI, Pos.)：500(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD)：δ 8.21, 7.62-7.49, 7.33-7.15, 3.64-3.58, 3.11-3.01, 2.93-2.75, 2.61-2.51, 2.48-2.40, 2.40, 2.36-2.20, 1.13-1.05, 1.01, 0.88-0.70。
【０３４４】
実施例３（１１）
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−（５−フルオロ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチル−４−ピリジニル］−４−（３−オキセタニルアミノ）−３−ピペリジノール
HPLC保持時間（分）：0.57；
MS(ESI, Pos.)：556(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD)：δ 8.21, 7.50-7.22, 4.70-4.58, 4.42, 4.28, 3.97-3.83, 3.95, 3.42-3.37, 3.12-3.00, 2.91-2.69, 2.34, 2.33-2.23, 2.13-2.05, 1.06-0.95。
【０３４５】
実施例３（１２）
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［３−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−４−ピリジニル］−４−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］−３−ピペリジノール
【０３４６】
【化３８】
2020023490.tif 000039
【０３４７】
HPLC保持時間（分）：0.69；
MS(ESI, Pos.)：568(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD)：δ 8.23, 7.65-7.50, 7.22-7.14, 7.06-6.95, 3.62-3.56, 3.13-3.02, 2.92-2.55, 2.42-2.11, 2.35, 1.18-0.85。
【０３４８】
実施例３（１３）
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチル−４−ピリジニル］−４−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］−３−ピペリジノール
HPLC保持時間（分）：0.71；
MS(ESI, Pos.)：584(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD)：δ 8.22, 7.63-7.43, 7.35-7.22, 3.63-3.55, 3.12-3.00, 2.93-2.57, 2.42-2.09, 2.34, 1.18-0.90。
【０３４９】
実施例３（１４）
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［３−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−４−ピリジニル］−４−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］−３−ピペリジノール
HPLC保持時間（分）：0.65；
MS(ESI, Pos.)：568(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD)：δ 8.21, 7.62-7.50, 7.33-7.17, 3.59-3.50, 3.09-2.96, 2.90-2.55, 2.44-2.15, 2.37, 1.13-1.00, 0.92-0.77。
【０３５０】
実施例３（１５）
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［５−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−３−（５，６，７−トリフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−ピリジニル］−４−（エチルアミノ）−３−ピペリジノール
【０３５１】
【化３９】
2020023490.tif 000040
【０３５２】
性状：アモルファス；
HPLC保持時間（分）：0.62；
MS(ESI, Pos.)：518(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD)：δ 8.20, 7.38-7.29, 7.24-7.12, 7.05-6.96, 3.70-3.60, 3.23-3.10, 2.99-2.88, 2.84-2.71, 2.70-2.42, 2.34, 2.16-2.06, 1.23-1.10, 1.06, 1.05-0.87。
【０３５３】
実施例３（１６）
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［５−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−３−（５，６，７−トリフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−ピリジニル］−４−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］−３−ピペリジノール
HPLC保持時間（分）：0.69；
MS(ESI, Pos.)：586(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD)：δ 8.23, 7.43-7.37, 7.25-7.12, 7.08-6.97, 3.63-3.54, 3.14-3.02, 2.94-2.57, 2.42-2.12, 2.36, 1.21-0.90。
【０３５４】
参考例７
ｔｅｒｔ−ブチル  （３ａＳ，７ａＲ）−５−（３−ブロモ−５−ホルミルピリジン−４−イル）−２，２−ジメチルヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
５−ブロモ−４−クロロピリジン−３−カルバルデヒド（CAS番号1060802-24-5、ＡＳＴＡＴＥＣＨ社カタログ番号66142）（3.58ｇ）およびｔｅｒｔ−ブチル  （３ａＳ，７ａＲ）−２，２−ジメチルヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（4.99ｇ）のDMA溶液（40ｍＬ）にトリエチルアミン（4.53ｍＬ）を加え、１００℃で５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮して得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー（Hi-flash SI）（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜０：１００）で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（6.08ｇ）を得た。
HPLC保持時間（分）：0.84；
MS(ESI, Pos.)：440(M+H)+；
1H-NMR(CDCl3)：δ 10.30, 8.74, 8.72, 4.19-3.93, 3.83-3.72, 3.58 - 3.27, 2.43-2.17, 2.11-1.94, 1.74-1.43。
【０３５５】
参考例８
ｔｅｒｔ−ブチル  （３ａＳ，７ａＲ）−５−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−ホルミルピリジン−４−イル］−２，２−ジメチルヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
参考例７で製造した化合物（100ｍｇ）の１，４−ジオキサン（10ｍＬ）溶液に、リン酸三カリウム（144ｍｇ）、水（3ｍＬ）、３，５−ジフルオロフェニルボロン酸（54ｍｇ）、およびビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（4.8ｍｇ）を加え、１００℃で１時間撹拌した。反応液を室温に戻し、酢酸エチルで希釈した後、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を減圧下濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物（107ｍｇ）を得た。
HPLC保持時間（分）：0.92；
MS(ESI, Pos.)：474(M+H)+。
【０３５６】
参考例９
ｔｅｒｔ−ブチル  （３ａＳ，７ａＲ）−５−［３−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−４−イル］−２，２−ジメチルヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
参考例８で製造した化合物（56ｍｇ）、および１，２−ジアミノ−４，５−ジフルオロベンゼン（19ｍｇ）のDMA（3ｍＬ）溶液に、亜硫酸水素ナトリウム（25ｍｇ）を加え、１２０℃で５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物（70ｍｇ）を得た。
HPLC保持時間（分）：0.95；
MS(ESI, Pos.)：598(M+H)+。
【０３５７】
実施例４
（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−［３−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−ピリジニル］−３−ピペリジノール
【０３５８】
【化４０】
2020023490.tif 000041
【０３５９】
参考例９で製造した化合物（70ｍｇ）のジクロロメタン（2ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（2ｍＬ）を室温で加え、３０分間撹拌した後、濃縮した。得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー（Hi-flash NH）（酢酸エチル：メタノール＝１００：０〜８０：２０）で精製することにより、以下の物性値を有する本発明化合物（37ｍｇ）を得た。
HPLC保持時間（分）：0.53；
MS(ESI, Pos.)：458(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD)：δ 8.91, 8.35, 7.58, 7.28-6.99, 3.73-3.69, 3.18-2.94, 2.92-2.74, 2.65-2.58, 2.39-2.33, 1.60-1.28。
【０３６０】
実施例４（１）〜４（１６）
３，５−ジフルオロフェニルボロン酸の代わりに相当するボロン酸化合物を用い、１，２−ジアミノ−４，５−ジフルオロベンゼンの代わりに相当するベンゼン−１，２−ジアミン化合物を用いて、参考例８→参考例９→実施例４と同様の操作を行い、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
【０３６１】
実施例４（１）
（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−（５，７−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−ピリジニル］−３−ピペリジノール
HPLC保持時間（分）：0.52；
MS(ESI, Pos.)：450(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD)：δ 8.85, 8.31, 7.28, 7.14-7.05, 6.95, 3.67, 3.17-3.06, 3.05-2.93, 2.88-2.80, 2.62, 2.60-2.52, 2.44, 2.38-2.31, 1.60-1.42, 1.36-1.27。
【０３６２】
実施例４（２）
（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−（７−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−ピリジニル］−３−ピペリジノール
HPLC保持時間（分）：0.47；
MS(ESI, Pos.)：436(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD)：δ8.86, 8.33, 7.52-7.46, 7.23-7.16, 7.14-7.04, 3.70-3.64, 3.18-3.08, 3.06-2.93, 2.89-2.80, 2.65, 2.62-2.54, 2.38-2.31, 1.60-1.43, 1.36-1.26。
【０３６３】
実施例４（３）
（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−［３−（５，７−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−フェニル−４−ピリジニル］−３−ピペリジノール
HPLC保持時間（分）：0.50；
MS(ESI, Pos.)：414(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD)：δ 8.89, 8.45, 7.62-7.54, 7.51, 7.27, 3.87, 3.53-3.42, 3.27-2.98, 2.68, 2.66-2.59, 2.53, 1.79-1.62, 1.42-1.32。
【０３６４】
実施例４（４）
（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−ピリジニル］−３−ピペリジノール
HPLC保持時間（分）：0.47；
MS(ESI, Pos.)：422(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD)：δ 8.93, 8.36, 7.73-7.68, 7.36-7.32, 7.17-7.08, 3.71, 3.18-3.11, 3.08-2.95, 2.91-2.83, 2.64-2.54, 2.43-2.35, 1.62-1.47, 1.38-1.30。
【０３６５】
実施例４（５）
２−｛４−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−ピリジニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル
HPLC保持時間（分）：0.55；
MS(ESI, Pos.)：447(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD)：δ 8.95, 8.39, 8.13, 7.82, 7.62, 7.15-7.03, 3.77-3.72, 3.20-2.97, 2.93-2.85, 2.78-2.69, 2.43-2.35, 1.63-1.28。
【０３６６】
実施例４（６）
（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−［３−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−ピリジニル］−３−ピペリジノール
HPLC保持時間（分）：0.73；
MS(ESI, Pos.)：458(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD)：δ 8.95, 8.33, 7.62-7.53, 7.40-7.17, 3.73-3.69, 3.12-2.87, 2.63-2.54, 2.44-2.31, 1.55-1.28。
【０３６７】
実施例４（７）
（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−［３−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−４−ピリジニル］−３−ピペリジノール
HPLC保持時間（分）：0.63；
MS(ESI, Pos.)：440(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD)：δ 8.91, 8.34, 7.62-7.50, 7.27-7.17, 3.72-3.68, 3.18-2.93, 2.87-2.77, 2.70-2.60, 2.36-2.26, 1.62-1.43, 1.41-1.30。
【０３６８】
実施例４（８）
（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−［３−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−（３，５−ジメトキシフェニル）−４−ピリジニル］−３−ピペリジノール
HPLC保持時間（分）：0.56；
MS(ESI, Pos.)：482(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD)：δ 8.89, 8.34, 7.59, 6.62-6.50, 3.83, 3.82-3.78, 3.20-2.86, 2.50-2.41, 1.78-1.60, 1.52-1.40。
【０３６９】
実施例４（９）
（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−［３−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−ピリジニル］−３−ピペリジノール
HPLC保持時間（分）：0.58；
MS(ESI, Pos.)：474(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD)：δ 8.89, 8.41, 7.70-7.50, 7.40-7.26, 3.90-3.86, 3.28-2.95, 2.60-2.48, 1.80-1.62, 1.57-1.43。
【０３７０】
実施例４（１０）
（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−［３−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−（２，５−ジメチル−３−フリル）−４−ピリジニル］−３−ピペリジノール
HPLC保持時間（分）：0.55；
MS(ESI, Pos.)：440(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD)：δ 8.90, 8.22, 7.56, 6.02, 3.90-3.82, 3.14-2.75, 2.31, 2.22, 1.75-1.57, 1.52-1.39。
【０３７１】
実施例４（１１）
（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−（５−フルオロ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−ピリジニル］−３−ピペリジノール
HPLC保持時間（分）：0.55；
MS(ESI, Pos.)：470(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD)：δ 8.88, 8.32, 7.41, 7.31, 7.15-7.04, 3.95, 3.73-3.68, 3.17-3.06, 3.06-2.97, 2.89-2.80, 2.65-2.56, 2.39-2.31, 1.62-1.45, 1.40-1.25。
【０３７２】
実施例４（１２）
（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−ピリジニル］−３−ピペリジノール
HPLC保持時間（分）：0.56；
MS(ESI, Pos.)：452(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD)：δ 8.85, 8.32, 7.57, 7.19-7.03, 6.95, 3.87, 3.80-3.75, 3.20-3.10, 3.07-2.95, 2.96-2.80, 2.43-2.37, 1.75-1.57, 1.46-1.34。
【０３７３】
実施例４（１３）
（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−［３−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−（２，３，５−トリフルオロフェニル）−４−ピリジニル］−３−ピペリジノール
HPLC保持時間（分）：0.58；
MS(ESI, Pos.)：476(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD)：δ 8.94, 8.36, 7.58, 7.43-7.30, 7.20-7.03, 3.78-3.72, 3.12-2.89, 2.74-2.62, 2.50-2.37, 1.57-1.28。
【０３７４】
実施例４（１４）
（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−［３−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−（３，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−４−ピリジニル］−３−ピペリジノール
HPLC保持時間（分）：0.57；
MS(ESI, Pos.)：488(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD)：δ 8.95, 8.89 ,8.34, 7.59, 7.27-7.15, 7.13-7.05, 6.96-6.85, 3.90, 3.87-3.76, 3.61, 3.28-2.87, 2.54-2.30, 1.75-1.37。
【０３７５】
実施例４（１５）
（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−ピリジニル］−３−ピペリジノール
性状：アモルファス；
HPLC保持時間（分）：0.57；
MS(ESI, Pos.)：452(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD)：δ 8.92, 8.29, 7.55, 7.39-7.13, 7.15, 6.94, 3.87, 3.72-3.67, 3.10-2.86, 2.61-2.51, 2.44-2.28, 1.60-1.42, 1.26-1.23。
【０３７６】
実施例４（１６）
メチル  ２−｛４−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−ピリジニル｝−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキシラート
【０３７７】
【化４１】
2020023490.tif 000042
【０３７８】
性状：アモルファス；
HPLC保持時間（分）：0.59；
MS(ESI, Pos.)：498(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.62, 8.34, 7.89, 7.64, 7.55-7.30, 3.95. 2.98-2.07, 1.15-1.05。
【０３７９】
実施例５
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［３−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−ピリジニル］−４−（３−オキセタニルアミノ）−３−ピペリジノール
【０３８０】
【化４２】
2020023490.tif 000043
【０３８１】
実施例４で製造した化合物（72ｍｇ）および３−オキセタノン（90ｍｇ）のメタノール（5ｍＬ）溶液に２−ピコリンボラン錯体（34ｍｇ）および酢酸（0.1ｍＬ）を加え、室温で２４時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮して得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー（Hi-flash NH）（酢酸エチル：メタノール＝１００：０〜８０：２０）で精製することにより、以下の物性値を有する本発明化合物（60ｍｇ）を得た。
性状：アモルファス；
HPLC保持時間（分）：0.59；
MS(ESI, Pos.)：514(M+H)+；
1H-NMR(CDCl3)：δ 12.55, 9.34, 8.36, 7.67-7.55, 7.29-7.16, 6.99-6.79, 4.89-4.80, 4.50-4.36, 4.08-3.97, 3.75-3.69, 3.18-2.85, 2.55-2.45, 2.37-2.29, 1.65-1.50, 1.40-1.31。
【０３８２】
実施例５（１）〜５（９）
３，５−ジフルオロフェニルボロン酸の代わりに相当するボロン酸化合物を用い、１，２−ジアミノ−４，５−ジフルオロベンゼンの代わりに相当するベンゼン−１，２−ジアミン化合物を用い、３−オキセタノンの代わりに相当するアルデヒド化合物を用いて、参考例８→参考例９→実施例４→実施例５と同様の操作を行い、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
【０３８３】
実施例５（１）
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［３−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−ピリジニル］−４−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］−３−ピペリジノール
HPLC保持時間（分）：0.69；
MS(ESI, Pos.)：554(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD)：δ 8.91, 8.35, 7.59, 7.17-7.03, 3.92-3.88, 3.20-2.74, 2.55-2.30, 1.58-1.39。
【０３８４】
実施例５（２）
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−ピリジニル］−４−（３−オキセタニルアミノ）−３−ピペリジノール
HPLC保持時間（分）：0.60；
MS(ESI, Pos.)：530(M+H)+；
1H-NMR(CDCl3)：δ 12.51, 9.36, 8.37, 7.67-7.58, 7.35-6.91, 4.89-4.80, 4.50-4.37, 4.07-3.98, 3.74-3.63, 3.19-2.85, 2.55-2.45, 2.36-2.28, 1.54-1.33。
【０３８５】
実施例５（３）
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−ピリジニル］−４−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］−３−ピペリジノール
【０３８６】
【化４３】
2020023490.tif 000044
【０３８７】
HPLC保持時間（分）：0.70；
MS(ESI, Pos.)：570(M+H)+；
1H-NMR(CDCl3)：δ 12.58, 9.36, 8.37, 7.67-7.58, 7.26-7.11, 7.01-6.91, 3.86-3.81, 33.19-3.04, 2.99-2.86, 2.61-2.52, 2.44-2.24, 1.51-1.37。
【０３８８】
実施例５（４）
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［３−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−ピリジニル］−４−（エチルアミノ）−３−ピペリジノール
【０３８９】
【化４４】
2020023490.tif 000045
【０３９０】
HPLC保持時間（分）：0.60；
MS(ESI, Pos.)：486(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD)：δ 8.96, 8.34, 7.66-7.58, 7.39-7.18, 3.97-3.93, 3.11-2.89, 2.76-2.30, 1.61-1.42, 1.16。
【０３９１】
実施例５（５）
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［３−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−４−ピリジニル］−４−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］−３−ピペリジノール
HPLC保持時間（分）：0.72；
MS(ESI, Pos.)：566(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD)：δ 8.93, 8.34, 7.64-7.54, 6.87-6.73, 3.92-3.85, 3.87, 3.21-2.96, 2.94-2.75, 2.55-2.28, 1.58-1.38。
【０３９２】
実施例５（６）
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−（６−フルオロ−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−ピリジニル］−４−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］−３−ピペリジノール
【０３９３】
【化４５】
2020023490.tif 000046
【０３９４】
HPLC保持時間（分）：0.67；
MS(ESI, Pos.)：566(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD)：δ 8.87, 8.30, 7.41, 7.30, 7.14-7.05, 3.94, 3.99-3.82, 3.17-3.07, 3.05-2.97, 2.92-2.71, 2.57-2.45, 2.44-2.28, 1.56-1.47, 1.47-1.36。
【０３９５】
実施例５（７）
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−ピリジニル］−４−（３−オキセタニルアミノ）−３−ピペリジノール
HPLC保持時間（分）：0.55；
MS(ESI, Pos.)：508(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD)：δ 8.93, 8.29, 7.60, 7.41-7.14, 6.96, 4.82-4.68, 4.54, 4.43, 4.09-3.98, 3.89, 3.72-3.67, 3.12-2.87, 2.47-2.30, 1.62-1.43, 1.33-1.22。
【０３９６】
実施例５（８）
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−（６−フルオロ−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−ピリジニル］−４−（３−オキセタニルアミノ）−３−ピペリジノール
HPLC保持時間（分）：0.57；
MS(ESI, Pos.)：526(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD)：δ 8.87, 8.32-8.28, 7.45, 7.35, 7.21-7.04, 4.73, 4.56, 4.45, 4.13-4.00, 3.95, 3.81-3.64, 3.16-3.05, 3.03-2.88, 2.87-2.73, 2.50-2.39, 2.36-2.26, 1.62-1.44, 1.36-1.18。
【０３９７】
実施例５（９）
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−（５−フルオロ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−ピリジニル］−４−（３−オキセタニルアミノ）−３−ピペリジノール
HPLC保持時間（分）：0.56；
MS(ESI, Pos.)：526(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD)：δ 8.93, 8.29, 7.48, 7.41-7.15, 7.35, 4.81-4.66, 4.55, 4.44, 4.13-3.97, 3.96, 3.72-3.66, 3.12-2.84, 2.46-2.27, 1.61-1.42, 1.34-1.22。
【０３９８】
参考例１０
ｔｅｒｔ−ブチル  （３ａＳ，７ａＲ）−５−（２−ブロモ−３−ホルミルピリジン−４−イル）−２，２−ジメチルヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
２−ブロモ−４−クロロピリジン−３−カルバルデヒド（4.5ｇ）（CAS番号1289197-78-9、ＳＩＧＭＡＡＬＤＲＩＣＨ社カタログ番号762180）およびｔｅｒｔ−ブチル  （３ａＳ，７ａＲ）−２，２−ジメチルヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（5.2ｇ）のDMA（45ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（8.5ｍＬ）を加え、８０℃で２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮して得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー（Hi-flash SI）（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜０：１００）で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（7.5ｇ）を得た。
HPLC保持時間（分）：0.99；
MS(ESI, Pos.)：440(M+H)+。
【０３９９】
参考例１１
ｔｅｒｔ−ブチル  （３ａＳ，７ａＲ）−５−［３−ホルミル−２−（モルホリン−４−イル）ピリジン−４−イル］−２，２−ジメチルヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
参考例１０で製造した化合物（300ｍｇ）ＤＭＡ（3.0ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（0.190ｍＬ）およびモルホリン（70.7μＬ）を加えた。反応液を１００℃で１時間撹拌後、１２０℃に昇温し１７時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水を加えた。有機層を酢酸エチルで３回抽出後、有機層をあわせて飽和食塩水で洗浄した。有機層に硫酸ナトリウムを加え、ろ過した。ろ液を濃縮して得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー（Hi-flash SI）（ヘキサン-酢酸エチル＝９０：１０〜０：１００）で精製することにより、標題化合物を得た。
【０４００】
参考例１２
ｔｅｒｔ−ブチル  （３ａＳ，７ａＲ）−５−［５−ブロモ−３−ホルミル−２−（モルホリン−４−イル）ピリジン−４−イル］−２，２−ジメチルヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
参考例１１で製造した化合物をアセトニトリル（1.5ｍＬ）に溶かし、Ｎ−ブロモスクシンイミド（94.6ｍｇ）を加えて室温で１０分撹拌した。反応液に１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和硫酸水素ナトリウム水溶液を順次加えて反応を停止した。反応液を酢酸エチルで２回抽出し、有機層をあわせた。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液をろ過後濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシア  SI50）（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜０：１００）で精製して、以下の物性値を有する標題化合物（192ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)：δ 9.66, 8.15, 4.16-4.09, 3.98, 3.96-3.72, 3.64, 3.62-3.47, 3.30, 2.38-2.05, 1.74-1.61, 1.58-1.41。
【０４０１】
実施例６
メチル  ２−｛４−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル｝−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキシラート
【０４０２】
【化４６】
2020023490.tif 000047
【０４０３】
参考例３で製造した化合物の代わりに参考例１２で製造した化合物を用い、メチル  ２，３−ジアミノベンゾアートの代わりにメチル  ２，３−ジアミノ−５−フルオロベンゾアートを用いて、参考例４→参考例５→実施例１と同様の操作を行い、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
性状：アモルファス；
HPLC保持時間（分）：0.65；
MS(ESI, Pos.)：583(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD)：δ 8.10, 7.74, 7.71, 7.09, 6.99, 4.03, 3.47, 3.40-3.34, 3.15-2.95, 2.92-2.74, 2.46-2.37, 2.25-2.18, 1.10-0.82。
【０４０４】
生物学的実施例１：
ヒトＳＳＴＲ２発現細胞を用いたＳＳＴＲ２作動活性の評価
［操作］
（１）ヒトＳＳＴＲ２遺伝子の単離
ヒト脳ｃＤＮＡは、Ａｍｂｉｏｎ（カタログ番号：７９６２；ロット番号：０４０２００１２１）から購入した。ＰＣＲプライマーである、ｈＳＳＴＲ２＿Ｆ１＿ＸｈｏＩ：５’−ＣＡＣＣＣＴＣＧＡＧＧＡＣＡＴＧＧＣＧＧＡＴＧＡＧＣＣＡＣＴＣＡＡＴ−３’（配列番号１）、およびｈＳＳＴＲ２＿Ｒ１＿ＥｃｏＲＩ：５’−ＣＣＴＴＧＡＡＴＴＣＧＡＴＡＣＴＧＧＴＴＴＧＧＡＧＧＴＣＴＣＣＡＴＴ−３’（配列番号２）は、ＧｅｎＢａｎｋ  ＮＭ＿００１０５０の配列に基いて設計した。
【０４０５】
ヒト脳ｃＤＮＡを鋳型とし、ＫＯＤ−ｐｌｕｓ−（東洋紡）を用いて、ＰＣＲ反応（９５℃で２分→［９８℃で１０秒、６０℃で３０秒、６８℃で９０秒］×３０回）を行なった。増幅したＰＣＲ産物を、１％アガロースゲル電気泳動後、ＱＩＡｑｕｉｃｋ  Ｇｅｌ  Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ  Ｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ）を用いて精製し、制限酵素ＸｈｏＩおよびＥｃｏＲＩで切断した。切断した断片を、発現ベクター（ｐＩＲＥＳｎｅｏ−Ｍｙｃ）にＤＮＡ  Ｌｉｇａｔｉｏｎ  Ｋｉｔ  Ｖｅｒ．２（Ｔａｋａｒａ）を用いて連結し、大腸菌ＤＨ５ａに形質転換した。このプラスミドｐＩＲＥＳｎｅｏ−Ｍｙｃ／ｈＳＳＴＲ２を調製し、ＤＮＡ配列を確認した。
【０４０６】
（２）ＣＨＯ−Ｋ１細胞の培養
ＣＨＯ−Ｋ１（−）は、Ｈａｍ’ｓ  Ｆ−１２培地（ウシ胎児血清（１０％）、ペニシリン（１００Ｕ／ｍＬ）、ストレプトマイシン（０．１ｍｇ／ｍＬ）含有）を用いて培養した。また、形質導入した細胞は、前記培地にジェネティシン（１ｍｇ／ｍＬ）を添加し、培養した。
【０４０７】
（３）ＣＨＯ−Ｋ１細胞への形質導入
Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  ２０００（インビトロジェン）を用いて、プラスミドｐＩＲＥＳｎｅｏ−Ｍｙｃ／ｈＳＳＴＲ２をＣＨＯ−Ｋ１（−）細胞に形質導入した。４８時間後、１ｍｇ／ｍＬのジェネティシンを含む培地に交換して選択を行ない、安定過剰発現細胞（ＳＳＴＲ２−ＣＨＯ−Ｋ１）を樹立した。
【０４０８】
（４）ＳＳＴＲ２作動活性の評価
被験化合物のヒトＳＳＴＲ２作動活性は、フォルスコリン刺激による細胞内サイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）産生に対する抑制作用を指標として、以下の手順により評価した。０．２５ｍｇ／ｍＬのジェネティシンを含むＨａｍ’ｓ  Ｆ−１２培地（ウシ胎児血清（１０％）、ペニシリン（１００Ｕ／ｍＬ）、ストレプトマイシン（０．１ｍｇ／ｍＬ）含有）に懸濁したＳＳＴＲ２−ＣＨＯ−Ｋ１細胞を、１ウェルあたり４．０×１０４  ｃｅｌｌｓ／０．１ｍＬの密度で９６ウェルプレートに播種した。翌日、培地を除去し、０．１ｍＬのウォッシュバッファー［０．１％  ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、２０ｍｍｏｌ／Ｌ  ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）含有ハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）］で２回洗浄した。アッセイバッファー［５００ｎｍｏｌ／Ｌ  ３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ）、０．１％  ＢＳＡ、２０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＨＥＰＥＳ含有ＨＢＳＳ］を、１ウェルあたり０．０６ｍＬ添加し、５％二酸化炭素、３７℃の条件下で１５分間インキュベーションした。続いて、終濃度の２倍濃度の被験化合物と０．０２ｍｍｏｌ／Ｌのフォルスコリンとを含有するアッセイバッファーを、１ウェルあたり０．０６ｍＬ添加し、５％二酸化炭素、３７℃の条件下で３０分間インキュベーションした。その後、ｃＡＭＰ−Ｓｃｒｅｅｎ（登録商標）キット（アプライドバイオシステムズ社製）に付属のＡｓｓａｙ／Ｌｙｓｉｓ  ｂｕｆｆｅｒを、１ウェルあたり０．１２ｍＬ添加し、５％二酸化炭素、３７℃の条件下で３０分間インキュベーションした。サンプル中のｃＡＭＰ濃度は、キットに付属の説明書に従い、ＥＬＩＳＡ法にて測定した。ヒトＳＳＴＲ２に対するアゴニスト作用の５０％有効濃度（ＥＣ５０値）は、フォルスコリン刺激によるｃＡＭＰ産生に対する抑制作用の反応率（％）を、１０００ｎｍｏｌ／Ｌのオクトレオチドの反応率を１００％として各サンプル毎に求め、被験化合物の常用対数濃度を独立変数、対応する濃度の反応率を従属変数として非線形回帰分析により算出した。
【０４０９】
［結果］
本発明化合物は、１ｎｍｏｌ／Ｌ以下のＥＣ５０値を示し、強力なＳＳＴＲ２作動活性を示した。例えば、実施例１（２）で製造した化合物は０．０３２ｎｍｏｌ／Ｌ、実施例２（３）で製造した化合物は０．０１９ｎｍｏｌ／Ｌ、実施例２（１２）で製造した化合物は０．０１６ｎｍｏｌ／Ｌ、実施例２（１３）で製造した化合物は０．０１７ｎｍｏｌ／Ｌ、実施例３で製造した化合物は０．０２７ｎｍｏｌ／Ｌ、実施例３（４）で製造した化合物は０．０５６ｎｍｏｌ／Ｌ、実施例３（５）で製造した化合物は０．０２３ｎｍｏｌ／Ｌ、実施例３（１２）で製造した化合物は１．０ｎｍｏｌ／Ｌ、実施例３（１５）で製造した化合物は０．４７ｎｍｏｌ／Ｌ、実施例４で製造した化合物は０．０１５ｎｍｏｌ／Ｌ、実施例４（４）で製造した化合物は０．００９３ｎｍｏｌ／Ｌ、実施例４（１５）で製造した化合物は０．０１２ｎｍｏｌ／Ｌ、実施例４（１６）で製造した化合物は０．００５０ｎｍｏｌ／Ｌ、実施例５で製造した化合物は０．１４ｎｍｏｌ／Ｌ、実施例５（３）で製造した化合物は０．２８ｎｍｏｌ／Ｌ、実施例５（４）で製造した化合物は０．０３１ｎｍｏｌ／Ｌ、実施例５（５）で製造した化合物は０．４２ｎｍｏｌ／Ｌ、実施例５（６）で製造した化合物は０．０６７ｎｍｏｌ／Ｌ、実施例６で製造した化合物は０．０８１ｎｍｏｌ／ＬのＥＣ５０値を示した。
【０４１０】
また、本評価系によれば、例えば、国際公開第２０１４／００７２２８号パンフレットに記載の実施例２１（２７）の化合物は０．０２６ｎｍｏｌ／Ｌ、実施例２１（２８）の化合物は０．０１９ｎｍｏｌ／Ｌ、実施例２１（２９）の化合物は０．０３８ｎｍｏｌ／ＬのＥＣ５０値を示した。
【０４１１】
生物学的実施例２：
ｈｕｍａｎ  ＥＲＧ発現細胞を用いたｈＥＲＧ  Ｋ＋  チャネル阻害作用の評価
[操作]
（１）ｈｕｍａｎ  ＥＲＧ（ｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｇｅｎｅ）遺伝子を導入したＣＨＯ−Ｋ１細胞の培養
ｈｕｍａｎ  ＥＲＧ（ｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｇｅｎｅ）遺伝子を導入したＣＨＯ−Ｋ１細胞を、１０％非働化済牛胎児血清、１００  ＩＵ／ｍＬ  Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ−１００μｇ／ｍＬ  Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎおよび２００μｇ／ｍＬ  Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎを含むＦ−１２培地［Ｆ−１２  Ｎｕｔｒｉｅｎｔ  Ｍｉｘｔｕｒｅ  （ＨＡＭ）］で、継代培養した。
【０４１２】
（２）ｈＥＲＧ  Ｋ＋  チャネル阻害作用の評価
アンフォテリシンＢにより穿孔パッチ形成されたｈｕｍａｎ  ＥＲＧ遺伝子を導入したＣＨＯ−Ｋ１細胞を用いて全自動にてパッチクランプを実施した。実験には３８４穴のＰａｔｃｈＰｌａｔｅＴＭを用い、細胞懸濁液および化合物を添加した。ＩＫｒ電流はコマンド電圧として保持電位−８０  ｍＶ、脱分極電位＋４０  ｍＶ（２秒間）、再分極電位−５０  ｍＶ（２秒間）にて測定した。刺激頻度は薬物処理前と処理後（各化合物の評価濃度は１、３、および１０μｍｏｌ／Ｌ、５分間のインキュベーション）の２回（シングルパルス刺激）とし、Ｉｋｒの最大電流を測定した。ｈｕｍａｎ  ＥＲＧ遺伝子を導入したＣＨＯ−Ｋ１細胞に対する阻害率（％）は、被験物質の添加前後の最大ｔａｉｌ電流の変化率を媒体処置群での変化率で補正することにより求めた（阻害率（％）＝（１−被験物質添加前後の電流変化率／媒体添加前後の電流変率）×１００）。５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）は、阻害率５０％を挟む２点を結んだ直線から算出した。
【０４１３】
[結果]
本発明化合物は、３μｍｏｌ／Ｌ以上のＩＣ５０値を示し、ＳＳＴＲ２作動活性に比べてｈＥＲＧ阻害活性は十分弱かった。例えば、実施例１（２）で製造した化合物は１０μｍｏｌ／Ｌ、実施例２（３）で製造した化合物は５．２μｍｏｌ／Ｌ、実施例２（１２）で製造した化合物は９．４μｍｏｌ／Ｌ、実施例２（１３）で製造した化合物は１０μｍｏｌ／Ｌ、実施例３で製造した化合物は１０μｍｏｌ／Ｌ、実施例３（４）で製造した化合物は１０μｍｏｌ／Ｌ、実施例３（５）で製造した化合物は９．６μｍｏｌ／Ｌ、実施例３（１２）で製造した化合物は５．１μｍｏｌ／Ｌ、実施例３（１５）で製造した化合物は５．８μｍｏｌ／Ｌ、実施例４で製造した化合物は６．９μｍｏｌ／Ｌ、実施例４（４）で製造した化合物は６．７μｍｏｌ／Ｌ、実施例４（１５）で製造した化合物は９．１μｍｏｌ／Ｌ、実施例４（１６）で製造した化合物は３．９μｍｏｌ／Ｌ、実施例５で製造した化合物は７．６μｍｏｌ／Ｌ、実施例５（３）で製造した化合物は１０μｍｏｌ／Ｌ、実施例５（４）で製造した化合物は８．４μｍｏｌ／Ｌ、実施例５（５）で製造した化合物は１０μｍｏｌ／Ｌ、実施例５（６）で製造した化合物は１０μｍｏｌ／Ｌ、実施例６で製造した化合物は４．４μｍｏｌ／ＬのＩＣ５０値を示した。
【０４１４】
また、本評価系によれば、例えば、国際公開第２０１４／００７２２８号パンフレットに記載の実施例２１（２７）の化合物は１．０μｍｏｌ／Ｌ、実施例２１（２８）の化合物は１．６μｍｏｌ／Ｌ、実施例２１（２９）の化合物は０．１０μｍｏｌ／ＬのＩＣ５０値を示した。
【０４１５】
生物学的実施例３：
培養細胞株を用いたホスホリピドーシス誘発能の評価
［操作］
チャイニーズハムスター肺由来のＣＨＬ／ＩＵ細胞を、非必須アミノ酸、ピルビン酸ナトリウム、および１０％ウシ胎児血清を含むＭＥＭ−Ｅ培養液に懸濁後、９６ウェルプレートに播種した。培養器（５％二酸化炭素、９５％空気、３７℃）中で一晩培養した細胞は、その培養液を被験物質を６．２５、１２．５、２５、５０、１００μｍｏｌ／Ｌの濃度を含み、かつモレキュラー・プローブズ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）社より入手したＮＢＤ−ＰＥ（蛍光標識Ｎ−（７−ニトロベンズ−２−オキサ−１，３−ジアゾール−４−イル）−１，２−ジヘキサデカノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン  トリエチルアンモニウム塩）を含むものと交換した後、さらに２４時間の培養に付した。ホスホリピドーシス誘発能は、細胞内に取り込まれたＮＢＤ−ＰＥ濃度を測定することにより評価した。具体的には、細胞を２回ＰＢＳで洗浄した後、細胞内に取り込まれたＮＢＤ−ＰＥの蛍光（励起波長：４８５ｎｍ、蛍光波長：５３５ｎｍ）をモレキュラー・デバイス（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｄｅｖｉｃｅ）社のＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  ｐｌａｔｅ  ｒｅａｄｅｒにて測定することにより評価した。また、ＮＢＤ−ＰＥの蛍光測定後、タカラバイオ社より入手したＰｒｅｍｉｘ  ＷＳＴ−１  Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  Ａｓｓａｙ  Ｓｙｓｔｅｍを用いて細胞生存率を評価した。細胞生存率が５０％以上となる用量において、陽性対照であるアミオダロンの最大反応（アミオダロン投与後、細胞内に取り込まれたＮＢＤ−ＰＥ濃度を１００％とした）の２５％以上の反応（被験化合物投与後に取り込まれたＮＢＤ−ＰＥ濃度）が認められた場合、ホスホリピドーシス誘発能が陽性であると判断した。
【０４１６】
[結果]
本発明化合物は、６．２５μｍｏｌ／Ｌ以上でホスホリピドーシス誘発能が陽性であると判断され、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいてホスホリピドーシス誘発能が十分低いことを示した。例えば、実施例１（２）で製造した化合物、実施例３で製造した化合物、実施例３（５）で製造した化合物、実施例３（１２）で製造した化合物、実施例５で製造した化合物、実施例５（３）で製造した化合物、実施例５（４）で製造した化合物、実施例５（５）で製造した化合物、実施例５（６）で製造した化合物は、ホスホリピドーシス誘発能が陰性であると判断した。また、例えば、実施例２（３）で製造した化合物は１２．５μｍｏｌ／Ｌ以上、実施例２（１２）で製造した化合物は５０μｍｏｌ／Ｌ以上、実施例２（１３）で製造した化合物は２５μｍｏｌ／Ｌ以上、実施例３（４）で製造した化合物は５０μｍｏｌ／Ｌ以上、実施例３（１５）で製造した化合物は２５μｍｏｌ／Ｌ以上、実施例４で製造した化合物は１２．５μｍｏｌ／Ｌ以上、実施例４（４）で製造した化合物は２５μｍｏｌ／Ｌ、実施例４（１５）で製造した化合物は２５μｍｏｌ／Ｌ、実施例４（１６）で製造した化合物は２５μｍｏｌ／Ｌ、実施例６で製造した化合物は５０μｍｏｌ／Ｌでホスホリピドーシス誘発能が陽性であると判断した。
【０４１７】
さらに、本評価系によれば、例えば、国際公開第２０１４／００７２２８号パンフレットに記載の実施例２１（２７）の化合物は３．１２５μｍｏｌ／Ｌ以上、実施例２１（２８）の化合物は３．１２５μｍｏｌ／Ｌ、実施例２１（２９）の化合物は１．５６μｍｏｌ／Ｌ以上でホスホリピドーシス誘発能が陽性であると判断した。
【０４１８】
生物学的実施例４：
ラットを用いた成長ホルモン（ＧＨ）分泌抑制作用の評価
［操作］
ラット（７週齢雄性Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）ＩＧＳラット（日本チャールス・リバー株式会社））に媒体（蒸留水（大塚蒸留水、株式会社大塚製薬工場））もしくは媒体に溶解した被験化合物を経口投与し、７時間５７分後に５０ｍｇ／ｋｇのペントバルビタールナトリウム（ソムノペンチル、共立製薬株式会社）を尾静脈より投与して麻酔した。ペントバルビタールナトリウム投与３分後、０．０１ｍｇ／ｋｇの成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ、Ｂａｃｈｅｍ）を尾静脈より投与し、ＧＨ分泌を惹起した。血中ＧＨ濃度を測定するため、ＧＨＲＨ投与５分後に頚静脈から０．２ｍＬの血液を採取した。採取した血液を４℃、１３，０００×ｇで５分間遠心分離して血漿を得た。血中ＧＨ濃度は、Ｒａｔ／Ｍｏｕｓｅ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｈｏｒｍｏｎｅ  ＥＬＩＳＡ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を用い、キットの手順書に従って測定した。ＧＨ分泌の抑制率（％）は、得られた血中ＧＨ濃度の値を用いて、数式｛［ＧＨ分泌の抑制率（％）］＝（［媒体投与群の血中ＧＨ濃度］−［被験化合物投与群の血中ＧＨ濃度］）／［媒体投与群の血中ＧＨ濃度］×１００｝により求めた。なお、式中の媒体投与群とは、媒体を投与した動物群を指し、被験化合物投与群とは、媒体に溶解した被験化合物を投与した動物群を指す。
【０４１９】
［結果］
本発明化合物は、強力なＧＨ分泌抑制作用を示した。例えば、実施例２（３）で製造した化合物は１ｍｇ／ｋｇの投与量で７６％、実施例３（４）で製造した化合物は１ｍｇ／ｋｇの投与量で７１％、実施例３（５）で製造した化合物は１ｍｇ／ｋｇの投与量で８３％、実施例３（１２）で製造した化合物は１ｍｇ／ｋｇの投与量で８５％、実施例３（１５）で製造した化合物は１ｍｇ／ｋｇの投与量で６６％、実施例４（１６）で製造した化合物は１ｍｇ／ｋｇの投与量で６７％、実施例５で製造した化合物は１ｍｇ／ｋｇの投与量で９２％、実施例５（４）で製造した化合物は１ｍｇ／ｋｇの投与量で９０％、実施例５（６）で製造した化合物は１ｍｇ／ｋｇの投与量で８３％のＧＨ分泌抑制率を示した。
【０４２０】
生物学的実施例５：
多発性嚢胞腎ラットを用いた腎重量及び肝重量増加抑制作用の評価
［操作］
ＰＣＫラット（１２週齢雄性ＰＣＫ／ＣｒｌｊＣｒｌ−Ｐｋｈｄ１ｐｃｋ／ＣｒｌＣｒｌｊラット（日本チャールス・リバー株式会社））に媒体（蒸留水（大塚蒸留水、株式会社大塚製薬工場））もしくは媒体に溶解した被験化合物を、１日１回，経口投与した。投与開始８４日目に、イソフルラン吸入麻酔液（マイラン製薬株式会社）を吸入させ麻酔した。腹部大動脈を切断して放血致死した後、両腎及び肝を摘出し、電子天秤を用いて重量を測定した。腎重量増加抑制率（％）及び肝重量増加抑制率（％）は、得られた腎重量及び肝重量の値を用いて、数式｛［腎重量増加抑制率（％）］＝（［媒体投与群の腎重量］−［被験化合物投与群の腎重量］）／［媒体投与群の腎重量］×１００｝及び｛［肝重量増加抑制率（％）］＝（［媒体投与群の肝重量］−［被験化合物投与群の肝重量］）／［媒体投与群の肝重量］×１００｝により求めた。なお、式中の媒体投与群とは、媒体を投与した動物群を指し、被験化合物投与群とは、媒体に溶解した被験化合物を投与した動物群を指す。
【０４２１】
［結果］
本発明化合物は、多発性嚢胞腎ラットにおいて、強力な腎重量増加抑制作用及び肝重量増加抑制作用を示した。実施例５（４）で製造した化合物は１ｍｇ／ｋｇの投与量で２３％の腎重量増加抑制率及び３５％の肝重量増加抑制率を示した。
【０４２２】
製剤例１：
メチル  ２−｛４−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−２−メチル−３−ピリジニル｝−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキシラート  ５ｍｇ含有錠
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に５ｍｇの活性成分を含有する錠剤１万錠を得ることができる。
・メチル  ２−｛４−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−２−メチル−３−ピリジニル｝−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキシラート：５０ｇ
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤）：２０ｇ
・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）：１０ｇ
・微結晶セルロース：９２０ｇ
製剤例２：
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［３−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−ピリジニル］−４−（３−オキセタニルアミノ）−３−ピペリジノール  ５ｍｇ含有錠
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に５ｍｇの活性成分を含有する錠剤１万錠を得ることができる。
・（３Ｓ，４Ｒ）−１−［３−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−ピリジニル］−４−（３−オキセタニルアミノ）−３−ピペリジノール：５０ｇ
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤）：２０ｇ
・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）：１０ｇ
・微結晶セルロース：９２０ｇ
製剤例３：
メチル  ２−｛４−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル｝−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキシラート  ２０ｍｇ含有注射剤
以下の各成分を常法により混合した後、溶液を常法により滅菌し、５ｍＬずつアンプルに充填し、常法により凍結乾燥し、１アンプル中２０ｍｇの活性成分を含有するアンプル１万本を得ることができる。
・メチル  ２−｛４−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル｝−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキシラート：２００ｇ
・マンニトール：２０ｇ
・蒸留水：５０Ｌ
【産業上の利用可能性】
【０４２３】
本発明化合物を含んでなる医薬組成物は、ソマトスタチン受容体、特にソマトスタチン受容体サブタイプ２に対して強力な作動活性を有する医薬組成物であるため、ソマトスタチンそれ自体またはソマトスタチンが調節するホルモンが関与し得る各種疾患、とりわけ先端巨大症や、消化管閉塞に伴う消化器症状の予防および／または治療薬として有用である。
【配列表】
2020023490000001.app