(57)【要約】      （修正有）【課題】対象においてサイトカインレベルを調整し、それによって炎症関連障害を処置する医薬組成物の提供。【解決手段】少なくとも１つの金属、具体的にはＺｎ２＋またはＧａ３＋または銀または金とのノカルダミン（デスフェリオキサミンＥ）の錯体またはそれらの何らかの組み合わせを含む医薬組成物。さらに、当該医薬組成物の調製のための手順ならびに組成物および錯体を使用する方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの金属との少なくとも１つのノカルダミン（デスフェリオキサミンＥ）の錯体を含む組成物であって、任意選択により希釈剤、担体、賦形剤のうち少なくとも１つをさらに含む、組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の組成物であって、前記少なくとも１つの金属が、ランタニド、アクチニド、ポスト遷移金属または遷移金属からなる群から選択される、組成物。
【請求項３】
請求項１および請求項２の何れか１項に記載の組成物であって、少なくとも１つの金属が、亜鉛、ガリウム、アルミニウム、銀、金、コバルト、モリブデン、バナジウムまたはそれらの何らかのイオン形態からなる群から選択される、組成物。
【請求項４】
請求項１〜３の何れか１項に記載の組成物であって、前記少なくとも１つの金属イオンがＺｎ２＋である、組成物。
【請求項５】
請求項４に記載の組成物であって、前記錯体が、Ｚｎ２＋を伴うノカルダミン（デスフェリオキサミンＥ）である、組成物。
【請求項６】
請求項１〜３の何れか１項に記載の組成物であって、前記錯体が、Ｇａ３＋を伴うノカルダミン（デスフェリオキサミンＥ）である、組成物。
【請求項７】
請求項１〜６の何れか１項に記載の組成物であって、医薬組成物であり、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、希釈剤、賦形剤を含む、組成物。
【請求項８】
細胞においてサイトカインレベルを調整するための方法であって、前記細胞を有効量の少なくとも１つの金属との少なくとも１つのノカルダミンの錯体、前記錯体の何らかの組み合わせ、何らかの担体、マトリクスまたはビヒクルを含む前記錯体の何らかの医薬組成物と接触させる段階を含む、方法。
【請求項９】
請求項８に記載の方法であって、少なくとも１つの金属が、ランタニド、アクチニド、ポスト遷移金属または遷移金属からなる群から選択される、方法。
【請求項１０】
請求項９に記載の方法であって、少なくとも１つの金属が、亜鉛、ガリウム、アルミニウム、銀、金、コバルト、モリブデン、バナジウムまたはそれらの何らかのイオン形態からなる群から選択される、方法。
【請求項１１】
請求項１０に記載の方法であって、少なくとも１つの金属イオンがＺｎ２＋である、方法。
【請求項１２】
請求項１１に記載の方法であって、前記錯体が、Ｚｎ２＋とのノカルダミンの錯体である、方法。
【請求項１３】
請求項１０に記載の方法であって、前記錯体が、Ｇａ３＋とのノカルダミンの錯体である、方法。
【請求項１４】
請求項８に記載の方法であって、前記調整が、前記細胞におけるサイトカインレベルの低下または上昇のうち少なくとも１つである、方法。
【請求項１５】
請求項１４に記載の方法であって、前記サイトカインが、少なくとも１つの炎症促進性
サイトカインおよび少なくとも１つの抗炎症性サイトカインのうち少なくとも１つである、方法。
【請求項１６】
請求項１５に記載の方法であって、前記細胞において少なくとも１つの炎症促進性サイトカインのレベルを低下させ、前記炎症促進性サイトカインがＩＬ−１α、ＩＬ−６、ＴＮＦ−αおよびＩＬ−１７のうち少なくとも１つである、方法。
【請求項１７】
請求項１５に記載の方法であって、前記細胞において少なくとも１つの抗炎症性サイトカインのレベルを上昇させ、前記抗炎症性サイトカインがＩＬ−１３、ＩＬ−４およびＩＬ−１０のうち少なくとも１つである、方法。
【請求項１８】
対象においてサイトカインレベルを調整するための、請求項８〜１３の何れか１項に記載の方法であって、有効量の、少なくとも１つの金属との少なくとも１つのノカルダミンの錯体、前記錯体の何らかの組み合わせ、何らかの担体、マトリクスまたはビヒクルを含む、前記錯体の何らかの医薬組成物を前記対象に投与する段階を含む、方法。
【請求項１９】
請求項１８に記載の方法であって、前記調整が、前記対象における少なくとも１つの炎症促進性サイトカインのレベルの低下であり、前記炎症促進性サイトカインがＩＬ−１α、ＩＬ−６、ＴＮＦ−αおよびＩＬ−１７のうち少なくとも１つである、方法。
【請求項２０】
請求項１８に記載の方法であって、調整が、前記対象における少なくとも１つの抗炎症性サイトカインのレベルの上昇であり、前記抗炎症性サイトカインが、ＩＬ−１３、ＩＬ−４およびＩＬ−１０のうち少なくとも１つである、方法。
【請求項２１】
請求項１８に記載の方法であって、前記対象が、少なくとも１つの炎症促進性サイトカインのレベル上昇および少なくとも１つの抗炎症性サイトカインのレベル低下のうち少なくとも１つと関連する障害に罹患している、方法。
【請求項２２】
請求項２１に記載の方法であって、前記障害が、炎症性、感染性、自己免疫、増殖性、虚血性、代謝性、神経変性障害、脊髄損傷および外傷および急性もしくは慢性創傷または損傷のうち少なくとも１つである、方法。
【請求項２３】
必要とする対象における病態または障害を、処置する、予防する、阻害する、軽減する、排除する、防御する、またはその発症を遅延させる方法であって、治療的有効量の、少なくとも１つの金属との少なくとも１つのノカルダミンの錯体、前記錯体の何らかの組み合わせ、何らかの担体、マトリクスまたはビヒクルを含む前記錯体の何らかの医薬組成物を前記対象に投与する段階を含む、方法。
【請求項２４】
請求項２３に記載の方法であって、少なくとも１つの金属が、ランタニド、アクチニド、ポスト遷移金属または遷移金属からなる群から選択される、方法。
【請求項２５】
請求項２４に記載の方法であって、少なくとも１つの金属が、亜鉛、ガリウム、アルミニウム、銀、金、コバルト、モリブデン、バナジウムまたはそれらの何らかのイオン形態からなる群から選択される、方法。
【請求項２６】
請求項２５に記載の方法であって、少なくとも１つの金属イオンがＺｎ２＋である、方法。
【請求項２７】
請求項２６に記載の方法であって、前記錯体がＺｎ２＋とのノカルダミンの錯体である、方法。
【請求項２８】
請求項２５に記載の方法であって、前記錯体が、Ｇａ３＋とのノカルダミンの錯体である、方法。
【請求項２９】
請求項２３に記載の方法であって、前記障害が、炎症促進性サイトカインのレベル上昇および抗炎症性サイトカインのレベル低下のうち少なくとも１つと関連する、方法。
【請求項３０】
請求項２９に記載の方法であって、前記障害が、炎症性、感染性、自己免疫、増殖性、虚血性、代謝性、自己免疫、神経変性障害、脊髄損傷および外傷および急性もしくは慢性創傷または損傷のうち少なくとも１つである、方法。
【請求項３１】
請求項３０に記載の方法であって、炎症性障害が、炎症性皮膚障害、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、関節炎および炎症性呼吸器障害のうち少なくとも１つである、方法。
【請求項３２】
請求項３１に記載の方法であって、前記炎症性障害が、少なくとも１つの慢性または急性炎症性皮膚障害および少なくとも１つの急性もしくは慢性創傷または損傷のうち少なくとも１つである、方法。
【請求項３３】
請求項３０に記載の方法であって、前記障害が、細菌性病原体、ウイルス病原体および寄生虫のうち少なくとも１つにより引き起こされる感染性疾患である、方法。
【請求項３４】
請求項３３に記載の方法であって、前記細菌性病原体が、腸管病原性エシェリキア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）（ＥＰＥＣ）、シュードモナス・エルギノーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）およびスタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）のうち少なくとも１つである、方法。
【請求項３５】
請求項３３に記載の方法であって、前記ウイルス病原体が、ヘルペス、肝炎ウイルス、インフルエンザウイルス、アデノウイルス、パポバウイルスおよびポックスウイルスのうち少なくとも１つである、方法。
【請求項３６】
請求項３０に記載の方法であって、前記増殖性障害が、炎症促進性サイトカインのレベル上昇および抗炎症性サイトカインのレベル低下のうち少なくとも１つと関連する悪性腫瘍である、方法。
【請求項３７】
請求項３０に記載の方法であって、前記代謝性疾患が、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病および何らかの糖尿病関連状態のうち少なくとも１つである、方法。
【請求項３８】
少なくとも１つの金属とのノカルダミンの錯体。
【請求項３９】
請求項３８に記載の錯体であって、少なくとも１つの金属が、ランタニド、アクチニド、ポスト遷移金属または遷移金属からなる群から選択される、錯体。
【請求項４０】
請求項３９に記載の錯体であって、少なくとも１つの金属が、亜鉛、ガリウム、アルミニウム、銀、金、コバルト、モリブデン、バナジウムまたはそれらの何らかのイオン形態からなる群から選択される、錯体。
【請求項４１】
請求項４０に記載の錯体であって、少なくとも１つの金属イオンがＺｎ２＋である、錯体。
【請求項４２】
請求項４１に記載の錯体であって、Ｚｎ２＋とのノカルダミンの錯体である、錯体。
【請求項４３】
請求項１〜７の何れか１項に記載の組成物であって、必要とする対象において、病態または障害を、処置する、予防する、阻害する、軽減する、排除する、防御する、またはその発症を遅延させる方法での使用のための、組成物。
【請求項４４】
（ｉ）ランタニド、アクチニド、ポスト遷移金属または遷移金属から選択される少なくとも１つの金属またはその塩、エステルおよびアミドの何らかの形態の前記錯体の何らかの組み合わせまたは薬学的に許容可能なその誘導体および薬学的に許容可能な担体または希釈剤と、
（ｉｉ）ノカルダミンまたは薬学的に許容可能なその誘導体と、
を含む、キット。
【請求項４５】
請求項４４に記載のキットであって、必要とする対象において、病態または障害を、処置する、予防する、阻害する、軽減する、排除する、防御する、またはその発症を遅延させる方法での使用のための、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、金属または金属の組み合わせとのノカルダミン（デスフェリオキサミンＥ）の新規錯体および、細胞内および細胞外で、炎症促進性および抗炎症性サイトカインを調整する、抗菌物質として作用する、および不安定なおよび酸化還元活性のある鉄をキレートすることのうち少なくとも１つにおけるその使用に関する。より具体的には、本発明は、炎症、感染および鉄過剰が関連する状態を処置するための、組成物、方法およびキットを提供する。
【背景技術】
【０００２】
今回開示される主題に対する背景として関係があると考えられる参考文献を以下で列挙する：
１．  Ｆｅｒｒｅｒｏ−Ｍｉｌａｎｉ  Ｌ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ２００７；  １４７（２）：  ２２７-２３５
２．  Ａｎｄｅｒｓｅｎ  ＣＪ．  Ｎｕｔｒｉｅｎｔｓ． ２０１５；  ７（９）：７８
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３．  Ｄｉａｚ−Ｇｏｎｓａｌｅｚ  Ｆ  ｅｔ  ａｌ．  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．
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１１．  ＵＳ  ５，０７５，４６９
１２．  ＷＯ  ２０１１／０２１２０３
１３．  ＷＯ  ２００４０６０４９０
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【０００３】
本明細書中の上記参考文献の謝辞は、これらが、今回開示される主題の特許性に何らかの形で関連することを意味するものとして推論されるべきものではない。
【０００４】
炎症は、病原体、損傷細胞または刺激物など、刺激に対する身体組織の複雑な生物学的反応の一部である。炎症は、免疫細胞、血管および分子メディエーターを含む防御反応である（１）。炎症の目的は、細胞損傷の最初の原因を排除すること、元の傷害および炎症過程から損傷を受けた壊死細胞および組織を取り除くこと、および組織修復を開始することである。急性炎症の古典的な生理学的徴候は、疼痛、発熱、発赤、腫脹および機能喪失である。炎症は、一般的な反応であり、したがって自然免疫の機序として考えられる。炎症は急性または慢性の何れかとして分類され得る。急性炎症は、有害な刺激に対する身体の最初の反応であり、受傷組織への血液からの白血球、特に顆粒球の動員増加によって達成される。一連の生化学的事象は、受傷組織内の局所血管系、免疫系および様々な細胞を含む炎症性反応を広め、促進する。慢性炎症は炎症の延長であり、これは炎症部位に存在する細胞のタイプが進行性に転換していくことにつながり、炎症過程に関与する組織の同時的な破壊および治癒を特徴とする（２）。
【０００５】
多くの生理活性化合物は、様々な機序を介して作用する抗炎症特性を保有する。この機序のうち１つはシクロオキシゲナーゼ活性の直接的な妨害を含み得、それによって炎症促進性分子−プロスタグランジンの産生を相殺する。他の生理活性分子は、炎症促進性サイトカインの活性を抑制するか、または炎症反応中に好中球におけるＬ−セレクチン機能を妨げる（３）。
【０００６】
したがって、具体的には炎症促進性および抗炎症性サイトカインおよび何らかの他の免疫調整因子の調整を介して免疫反応を調整する化合物は、免疫反応を調整し、関連する障害を調節するためのツールとして価値がある。
【０００７】
ノカルダミン−シデロホア（ＣＡＳ＃２６６０５−１６−３）は、細菌、真菌および植物細胞への鉄輸送に関与する。鉄は、生体系において重要な役割を果たす必須元素である。鉄はヒト身体で多量にある金属である。健康な成人において、鉄の総量は３〜４グラムであり、その殆どは赤血球細胞中のヘモグロビン−酸素輸送タンパク質および主要なタンパク質成分内にある。身体の鉄のうち僅かなものが、酸素結合タンパク質−ミオグロビンとして筋肉にある。身体の鉄の約１％は、呼吸および電子伝達に関与するタンパク質を含む、様々な鉄含有酵素および多量の鉄依存性酸化還元タンパク質に結合する。一方で、「不安定な」および酸化還元活性のある鉄プールの一部は、フェントン反応を介したヒドロキシルラジカルを含む反応性酸素由来の種（ＲＯＳ）の形成において重要な関与物となり、したがって炎症状態の発現など、組織誘導性損傷を触媒する（４）。実際に、様々な臓器および組織において、過剰な組織鉄といくつかの病理学的および炎症性現象との間には直接的な関連がある（５）。したがって、鉄封鎖は、病原性微生物において静菌性および殺菌性効果を有し得る（６、７）。
【０００８】
鉄は、細菌増殖を含め、細胞増殖に必要とされる。微生物において、鉄獲得には低分子量第二鉄イオン選択的配位子のファミリー−シデロホアが介在し、細胞結合型受容体および関連する細胞内利用構成要素に相当する受容体介在機序を介して鉄を細胞と往復させる。
【０００９】
金属イオンとシデロホアの錯体形成は、金属の溶解度向上に、および遷移金属イオンが細胞膜を横切って錯体として細胞および組織に浸透する能力の向上に、関与し得る。さらに、これらの遷移金属イオンは、抗炎症性および／または抗菌活性を促進し得る（８、９）。いくつかの金属は、それ自身抗炎症性活性を示すが、それらがシデロホアとの錯体として投与される場合、相乗効果が明らかになり得る（１０）。
【００１０】
米国特許第５，０７５，４６９号明細書（１１）は、鉄介在性の障害の処置のために使用される医薬組成物に関する。この組成物は、虚血性障害、サラセミアおよびヘモクロマ
トーシスの処置において、デスフェリオキサミンＢまたはペニシラミンの亜鉛錯体を含有する。
【００１１】
発明者らの以前の刊行物である国際公開第２０１１／０２１２０３号パンフレット（１２）は、喘息、ＩＩ型およびＩ型糖尿病および乾癬を含む様々な免疫関連障害を、予防する、処置する、改善する、または阻害するために使用されるＤＦＯ−Ｂ金属錯体を含む医薬組成物に関する。
【００１２】
国際公開第２００４／０６０４９０号パンフレット（１３）は、化学兵器に曝露された組織に対する損傷、例えばマスタードガス誘導性の皮膚熱傷および損傷の、局所処置および／または予防のためのデスフェリオキサミンＢ−金属錯体の使用に関する。
【００１３】
米国特許第５，０５１，５２３号明細書（１４）は、マンガンおよび放射性同位体Ｇａ−６７とのノカルダミン（デスフェリオキサミンＥ）錯体の形成に関する。後者は、癌診断における、およびサルコイドーシスまたは結核での炎症過程の位置特定におけるＰＥＴスキャンに適用可能であるが、処置には適用可能ではない。
【００１４】
ノカルダミンとのマンガン錯体は、スーパーオキシドジスムターゼ活性を模倣することが示されている。このような錯体は、一連の疾患に対する治療として適用され得、おそらくスーパーオキシドラジカルイオンが介在するが、水素−ペルオキシダーゼのレベル上昇には影響を受けず、これは、不均化反応、例えば虚血再かん流傷害およびいくつかの他の炎症性過程の産物である（１５）。
【００１５】
欧州特許第２１２９７６２号明細書（１６）は、界面活性剤および、金属−シデロホア錯体、具体的にはＤＦＯ−Ｅ金属錯体を含む洗浄剤およびブリーチ触媒（ｂｌｅａｃｈ  ｃａｔａｌｙｓｔ）としてのそれらの使用を開示する。
【００１６】
したがって、多岐にわたる疾患に適用可能であり得る効率的な抗炎症性化合物を開発する必要があり、それらの病態形成は、抗炎症性化合物、抗生物質および鉄キレート剤としての新規金属−ノカルダミン錯体のいくつかの作用方式に関与する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１７】
ある態様によれば、本発明は、少なくとも１つの金属との少なくとも１つのノカルダミン（デスフェリオキサミンＥ）の錯体を含む組成物を提供する。より具体的には、亜鉛、ガリウム、アルミニウム、銀、金、コバルト、モリブデン、バナジウムまたはそれらの何らかのイオン形態のうち少なくとも１つとのノカルダミンの錯体である。またいくつかのさらなる実施形態において、本発明の組成物は、任意選択により希釈剤、担体、賦形剤のうち少なくとも１つをさらに含み得る。
【００１８】
また別の態様において、本発明は、細胞においてサイトカインレベルを調整するための方法に関する。いくつかの具体的な実施形態において、本発明の方法は、有効量の、少なくとも１つの金属との少なくとも１つのノカルダミンの錯体またはその何らかの誘導体、それらを含む組成物または何らかのビヒクル、マトリクス、ナノもしくはマイクロ粒子と細胞を接触させる段階を含む。いくつかのさらなる実施形態において、本発明は、有効量の、少なくとも１つの金属との少なくとも１つのノカルダミンの錯体またはその何らかの誘導体、それらを含むその組成物または何らかのビヒクル、マトリクス、ナノもしくはマイクロ粒子を対象に投与することによって、対象においてサイトカインレベルを調整するための方法を提供する。
【００１９】
本発明のさらなる態様は、必要とする対象において、病態または障害を、処置する、予防する、阻害する、軽減する、排除する、防御する、またはその発症を遅延させる方法に関する。いくつかの実施形態において、本方法は、治療的有効量の少なくとも１つの金属との少なくとも１つのノカルダミンの錯体またはそれらの何らかの組み合わせまたはそれらを含む何らかの医薬組成物、ビヒクル、マトリクス、ナノもしくはマイクロ粒子を対象に投与する段階を含む。
【００２０】
本発明は、少なくとも１つの金属、具体的には、亜鉛、ガリウム、銀、金、アルミニウム、コバルト、モリブデンまたはバナジウムとのノカルダミンの錯体をさらに提供する。
【００２１】
本発明のさらなる態様は、必要とする対象において、病態または障害を、処置する、予防する、阻害する、軽減する、排除する、防御する、またはその発症を遅延させる方法における使用のための本発明の組成物に関する。
【００２２】
また別の態様において、本発明は、（ｉ）その塩、エステルおよびアミドまたは薬学的に許容可能なそれらの誘導体の何れかの形態の、ランタニド、アクチニド、ポスト遷移金属または遷移金属またはそれらの何らかの組み合わせのうち少なくとも１つから選択される少なくとも１つの金属および薬学的に許容可能な希釈剤、担体、賦形剤または希釈剤と、（ｉｉ）ノカルダミンまたは薬学的に許容可能なその誘導体と、を含むキットに関する。
【００２３】
本発明のこれらおよび他の態様は、記載が進むにつれて明らかになろう。
【００２４】
本明細書中で開示される主題をより詳細に理解するために、および実際にはそれがどのように行われ得るかを例示するために、付随する図面を参照して、単なる非限定例としてここで実施形態を記載する。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１Ａ−Ｃ】ノカルダミン、亜鉛−ノカルダミン錯体およびガリウム−ノカルダミン錯体の比較質量分析。図１Ａは、ノカルダミンの質量分析を示す。図１Ｂは亜鉛−ノカルダミン錯体の質量分析を示す。実験手順で概説するように、調製し、８９．８％まで精製した亜鉛−ノカルダミン錯体について質量分析を使用して試験した。直接注入後（イオン源：エレクトロスプレーイオン化（正）；噴霧器温度：２００℃；毛細管温度１００℃；流速：０．００５ｍＬ／分（１００％水）；注入体積：５μＬ）、代表的なスペクトルを示す。図１Ｃは、ガリウム−ノカルダミン錯体の質量分析を示す。実験手順において概説されるように、塩化ガリウム（＞９９．９９９％純度）溶液（製造者の詳細な情報による）およびノカルダミン（＞９８％純度）からガリウム−ノカルダミン錯体を調製した。質量分析を使用して錯体を試験した。直接注入後（イオン源：エレクトロスプレーイオン化（正）；噴霧器温度：２００℃；毛細管温度１００℃；流速：０．００５ｍＬ／分（１００％水）；注入体積：５μＬ）、代表的なスペクトルを示す。
【図２Ａ−Ｂ】マウス耳におけるクロトン油誘発性刺激性接触皮膚炎（ＩＣＤ）モデルの処置。図２Ａ：２つのマウス群を使用し、両方ともクロトン油に曝露した。曝露から３時間後、ワセリンのみ（ビヒクルのみ）を含有する軟膏で一方の群を処置し、第２の群は処置しなかった。この図は、刺激物への曝露後のある時間にわたる耳厚の差分を示す。平均±ＳＥＭを示す。図２Ｂ：４群のマウスを使用した。未処置マウス（群４）と比較した場合、３群は、ノカルダミン（０．５％）（群１）、亜鉛−ノカルダミン（０．５％）（群２）またはベタメタゾン吉草酸エステル（０．１％）（群３）の何れかを含有する軟膏で処置した。平均±ＳＥＭを示す。
【図３】亜鉛−ノカルダミン軟膏でのＩＣＤのマウスモデルの処置：用量反応。１２週齢のＢａｌｂ／ｃ雌マウスを使用した。１群あたり８匹で、次のように３２匹のマウスを４群に分けた：群１−未処置対照；群２−亜鉛−ノカルダミン０．１％で処置；群３−亜鉛−ノカルダミン０．２％で処置；群４−亜鉛−ノカルダミン０．５％で処置。刺激物に曝露してから３時間後、曝露した耳に個々の軟膏を指先で塗布した。平均±ＳＥＭを示す。
【図４】ＩＣＤのマウスモデルを用いた、亜鉛−ノカルダミン錯体含有軟膏による、炎症性過程の処置または予防。１２週齢のＢａｌｂ／ｃ雌マウスを使用した。１群あたり８匹で、４０匹のマウスを５群に分け；群１−刺激物への曝露の１時間前に亜鉛−ノカルダミン（０．５％軟膏）で処置したマウス；群２−未処置対照；群３−刺激物への曝露から３時間後に亜鉛−ノカルダミン（０．５％軟膏）で処置；群４−刺激物への曝露から３〜６時間後に亜鉛−ノカルダミン（０．５％軟膏）で処置；群５−刺激物への曝露から６時間後に亜鉛−ノカルダミン（０．５％軟膏）で処置。平均±ＳＥＭを示す。
【図５】ＩＣＤのマウスモデルにおける局所適用亜鉛−ノカルダミンの全身的効果。１２週齢のＢａｌｂ／ｃ雌マウスを使用した。１群あたり５匹で、次のように２０匹のマウスを４群に分けた：群１−未処置対照；群２−右耳をクロトン油に曝露し、曝露から３時間後に亜鉛−ノカルダミン０．５％で処置；群３−両耳をクロトン油に曝露し、曝露から３時間後に右耳のみを亜鉛−ノカルダミン０．５％で処置；群４−右耳をクロトン油に曝露し、曝露から３時間後に亜鉛−ノカルダミン０．５％軟膏を指先で尾の中間部に塗布した。平均±ＳＥＭを示す。
【図６Ａ−Ｄ】炎症促進性サイトカインのレベルに対するＩＣＤの亜鉛−ノカルダミンでの処置の効果。図６Ａは、クロトン油に曝露したマウスの耳におけるＩＬ−１αのレベルを示す。図６Ｂは、クロトン油に曝露したマウスの耳におけるＩＬ−６のレベルを示す。図６Ｃは、クロトン油に曝露したマウスの耳におけるＴＮＦ−αのレベルを示す。図６Ｄは、クロトン油に曝露したマウスの耳におけるＩＬ−１７のレベルを示す。平均±ＳＥＭを示す。図面（６Ａ〜６Ｄ）の各パネルの左のバーは、刺激物への曝露前（ｔ＝０）の対応するサイトカインのレベルを示し、左から２番目のバーは、刺激物への曝露後ｔ＝６ｈの対応するサイトカインのレベルを示す。右から２番目のバーは、刺激物への曝露後、ｔ＝６ｈの対応するサイトカインのレベルを示すが、刺激物への曝露後ｔ＝３ｈにこれらの耳を軟膏で１回処置した。右のバーは、刺激物への曝露後ｔ＝３ｈの対応するサイトカインのレベルを示す。
【図７】抗炎症性サイトカインＩＬ−１３のレベルにおけるＩＣＤの亜鉛−ノカルダミン処置の効果。左のバーは、刺激物への曝露前（ｔ＝０）のＩＬ−１３のレベルを示し、左から２番目のバーは、刺激物への曝露後ｔ＝６ｈのＩＬ−１３のレベルを示す。右から２番目のバーは、刺激物への曝露後ｔ＝６ｈのＩＬ−１３のレベルを示す（一方で、曝露後ｔ＝３ｈでの本発明の錯体での処置を行った。右のバーは、刺激物への曝露後ｔ＝３ｈのＩＬ−１３のレベルを示す（処置なし）。平均±ＳＥＭを示す。
【図８Ａ−Ｃ】細菌増殖における亜鉛−ノカルダミン錯体の抗細菌効果。図８Ａは、病原性エシェリキア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）における亜鉛−ノカルダミンの効果を示す。図８Ｂは、シュードモナス・エルギノーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）における亜鉛−ノカルダミンの効果を示す。図８Ｃは、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）における亜鉛−ノカルダミンの効果を示す。
【図９Ａ−Ｃ】エシェリキア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、シュードモナス・エルギノーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）およびスタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）における亜鉛−ノカルダミンの殺菌活性。次の細菌に対して亜鉛−ノカルダミン錯体の殺菌活性を評価した：図９Ａ：Ｅ．コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）；図９Ｂ：Ｐ．エルギノーサ（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）；および図９Ｃ：適切な培地を用いてペトリ皿上で増殖させたＳ．アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）。ペトリ皿の四分円における亜鉛−ノカルダミンの濃度（１〜４）を次のように設定した：１〜０ｍｇ／ｍＬ；２〜５ｍｇ／ｍＬ；３〜１．７ｍｇ／ｍＬ；４〜０．５ｍｇ／ｍＬ。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
発明者らは、本明細書中で初めて、亜鉛イオンとのシデロホア（ノカルダミン）の錯体が高い抗炎症活性を呈することを報告する。これらはまた、この活性の基礎となる機序も明らかにする。実施例２〜７で示されるように、マウス耳上のクロトン油塗布によって局所的な炎症反応を誘発する刺激性接触皮膚炎（ＩＣＤ）モデルにおいて、この抗炎症性錯体を試験した。比較的少量の亜鉛−ノカルダミン錯体を含有する軟膏を指先で処置することによって、ＩＣＤモデルにおいて生じた炎症が急速に軽減される。
【００２７】
発明者らによって金属−デスフェリオキサミンＢ錯体の抗炎症効果が以前示されたにもかかわらず（１２）、本発明により示されるような金属−ノカルダミン錯体の抗炎症効果は予想外である。より具体的には、驚くべきことに、Ｄｈｕｎｇａｎａら（８）の教示と対照的に、発明者らによって、ノカルダミンの金属錯体が細胞に急速に浸透し得ることが見出された。デスフェリオキサミンＢおよびノカルダミンの三価鉄錯体の結晶構造を互いに比較した。デスフェリオキサミンＢ錯体において、分子の末端にプロトン化一級アミノ基があるペンダントペンタン鎖がそのコイル構造で見出された。このような鎖は、その閉鎖環構造および一級アミノ基の欠如ゆえに、鉄−ノカルダミンにおいて検出され得ない。また、この鎖は、アミド連結環から外れた方向を向き、カルボニル基を含有するその分子の面に面していることが分かった。ノカルダミンにおけるこの特性の欠如は、膜輸送過程を損なうと予想される（８）。したがって、ノカルダミンが効果的に細胞に浸透するという事実は予想外である。このように、ノカルダミンは、細胞に浸透する薬物の調製に対して選択されていないはずであり、細胞内鉄活性、抗生物質活性および抗炎症性活性の迅速なキレート化の特性を呈する。またさらに、デスフェリオキサミンＢは、親水性が高い分子であり、約５０ｍｇ／ｍＬの水溶性である。一方で、ノカルダミンは、加熱により水中で可溶性であるとして記載される、かなり脂溶性が高い化合物である。デスフェリオキサミンＢとより類似の化学特性を保有する他のシデロホアがある。したがって、ノカルダミンの選択は、当分野において学者の自然な選択に逆らうものである。さらに、デスフェリオキサミンＢとは異なり、ノカルダミンは、昆虫ボムビクス・モリ（Ｂｏｍｂｙｘ  ｍｏｒｉ）（カイコ）卵巣由来培養細胞株細胞の形態をスピンドル様の配置に変化させることが報告された。配置が変化したこれらの細胞は、正常なものよりもかなり強く培養フラスコに付着したままであった。変化の機序は依然として不明確なままであるが、卵巣細胞におけるこの特性は、腫瘍形成過程の指標として解釈されており、同様に卵巣癌につながる。ノカルダミンのこれらの報告されたリスクの観点において、本発明の金属−ノカルダミン錯体の安全な使用および抗癌適用は驚くべきものである。さらに、実施例７で開示されるように、本発明の金属−ノカルダミン錯体は、予想外の抗細菌効果を明らかに示す。より具体的には、多くの以前の刊行物において、発明者らは、そのアポ状態における直線構造からボール型へのデスフェリオキサミンＢの空間的構造における明確な構造変化、コイルド構造が金属イオン（例えば三価鉄、ガリウムおよび亜鉛）の結合時に起こることを示した。金属結合へのこの変化は、この錯体の細胞内の入り口を促進することにおいて主要な役割を果たし、これにより、その抗微生物効果がもたらされる（１７）。標的微生物のシデロホア受容体により（アポ−）シデロホアの直線構造が認識されない一方で、鉄結合型のシデロホアに部分的に似ているより球形の亜鉛−シデロホア錯体ほど、受容体に結合し、微生物細胞に輸送されているが、これは、その亜鉛錯体から（アポ−）シデロホアを放出せず、し���がって、生物の鉄移入機構に害を与え、その結果静菌性および殺菌効果が得られる。したがって、本発明の金属−ノカルダミン錯体の有効な抗微生物特性は予想外である。また、本発明は今回、驚くべきことに、金属−ノカルダミン錯体の予想外の抗炎症効果を示す。
【００２８】
したがって、第一の態様において、本開示は、少なくとも１つの金属キレート錯体および具体的には金属との環状シデロホア、デスフェリオキサミンＥ（ノカルダミンまたはＤ
ＦＯ−Ｅとしても示される）の錯体を含む組成物を提供する。いくつかの任意の実施形態において、本発明の組成物は、希釈剤、担体および賦形剤のうち少なくとも１つをさらに含み得る。当然のことながら、ある一定の実施形態において、本発明の組成物は、いくつかの異なる金属−ＤＦＯ  Ｅ錯体またはそれらの何らかの組み合わせを含み得る。
【００２９】
「キレート化」という用語は、イオンおよび分子が金属イオンに結合する特定の方法に関する。国際純正および応用化学連合（ＩＵＰＡＣ）によれば、キレート化は、多座の（複数結合）配位子と単一の中心原子との間の２つ以上の個別の配位結合の形成または存在を含む。通常、これらの配位子は有機化合物であり、キレート剤（ｃｈｅｌａｎｔｓ、ｃｈｅｌａｔｏｒｓ、ｃｈｅｌａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）または金属イオン封鎖剤と呼ばれる。キレート効果とは、同じ金属に対する同様の非キレート（単座）配位子の一群の親和性と比較した、金属イオンに対するキレート配位子の親和性向上を言う。
【００３０】
ノカルダミンは、安全な（ＧＲＡＳ）細菌ストレプトマイセス・オリバセウス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｏｌｉｖａｃｅｕｓ）として一般に認識されるものを含め、いくつかの微生物により合成されるシデロホア（ＣＡＳ＃２６６０５−１６−３）である。ノカルダミンは、個々のヒドロキサメート基の間に−（ＣＨ２）５−および−（ＣＨ２）２−のスペーサーがある、環状トリヒドロキサメート（ｔｒｉｈｙｄｒｏｘａｍａｔｅ）分子である。ノカルダミンは遷移金属およびポスト遷移金属と非共有結合で相互作用し、１：１の化学量論の錯体を形成する。三価鉄（Ｆｅ３＋）錯体は非常に高い安定度定数を示し、歪んだ八面体を構造的特徴とする。
【００３１】
またいくつかの具体的な実施形態において、本発明の組成物のノカルダミンは式Ｉの構造において与えられるとおりである：
【化１】
2020023558.tif 000002
【００３２】
本明細書中で詳述するように、ノカルダミンはキレート剤である。これは、いくつかのヒドロキサミン酸基を含み、ヒドロキサミンは、金属イオンに結合して錯体を形成するヒドロキサメートへと脱プロトン化する。
【００３３】
本明細書中で使用される場合、「錯体」（錯体イオンまたは配位錯体としても知られる）という用語は、複数の結合部位（多座配位子）および金属イオンを有する配位子から構
成される化学的な化合物を指す。キレート剤である配位子は少なくとも１つの金属イオンと会合している。
【００３４】
本明細書中で使用される場合、「会合」という用語は、２つの実体を一緒に保持する（すなわち配位子および金属イオン）化学的または物理学的な力を指す。このような力は、当業者にとって公知の何らかのタイプの化学的または物理学的結合相互作用であり得る。このような会合相互作用の非限定例は、イオン結合、共有結合、配位結合、錯体化、水素結合、ファンデルワールス結合、疎水性−親水性相互作用などである。
【００３５】
いくつかの実施形態において、会合は共有結合を介し得る。他の具体的な実施形態において、会合は配位結合を介し得る。本明細書中で使用される場合、配位結合（ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｖｅ  ｂｏｎｄｉｎｇまたはｃｏｏｒｄｉｎａｔｅ  ｂｏｎｄ）という用語は、２つの共有される電子が同じ原子起源であるタイプの共有結合を指す（配位結合として知られる）。本開示との関連で、配位子と金属との間の会合は、金属上のいくつかの部位での配位子中の複数の原子を介した会合を含む。したがって、会合は、複数の結合、時折２つの共有結合、時折１つの共有結合および１つの配位結合、時折２つの配位結合を含むとみなされ得る。結合数は錯体の配位数として知られる。結合は、単結合（σ結合）および／または二重結合（π）結合を含み得、双極子結合であり得る。
【００３６】
当業者にとって理解されるべきであるのは、一部の場合において、２つの原子または２つの化学実体間の結合性の相互作用が複数のタイプの化学的および／または物理学的相互作用を含み得る。
【００３７】
金属に言及する場合、遷移金属、ポスト遷移金属、ランタニド、アクチニドおよびメタロイドとして一般的に知られる元素のうち何れか１つ以上を含むものとして理解されたい。
【００３８】
いくつかの実施形態において、金属は、供与ルイス塩基（すなわちキレート剤）から電子対を受容し、したがって錯体または錯体イオンを形成することによってルイス酸として作用し得る。注目すべきは、電子供与性は、空の金属の電子軌道に供与される電子対としてみなされ得る。本開示との関連で、金属は「中心金属」と呼ばれ得る。
【００３９】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの金属は、亜鉛、ガリウム、アルミニウム、銀、金、コバルト、モリブデン、バナジル基を含むバナジウムまたはそれらの何らかのイオン形態からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、金属はヒト身体で見られ得、すなわち内因性、非毒性金属であり得る。
【００４０】
本開示によれば、少なくとも１つの金属は金属イオンである。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの金属イオンは、Ｚｎ２＋、Ｇａ３＋、Ａｌ３＋、Ａｇ１＋、Ａｕ３＋、Ａｕ１＋、Ｃｏ３＋、Ｖ４＋、Ｖ５＋、［ＶＯ］２＋、Ｍｏ４＋、Ｍｏ６＋からなる群から選択され得る。
【００４１】
本明細書中で詳述されるように、組織または生物への錯体の投与時に、配位子と金属との間の会合は可逆的であるので、金属イオンは、内在源とは異なる金属イオンによって置き換えられ得、次に別の細胞構成要素に結合し得るか、または配位子不含／未結合形態で循環に放出され得る。配位子不含／未結合の形態に言及する場合、注目すべきは、金属イオンが配位子不含であるかまたは配位子に未結合であることである（すなわちノカルダミン）。
【００４２】
錯体および異なる金属イオンによる随伴する置換からの金属イオンの放出は、配位子（
すなわちノカルダミン）からの２つの金属イオンの各１つの解離定数の相違に由来することが示唆された。言い換えると、配位子（すなわちノカルダミン）との「新しい」金属の会合定数が元来の金属イオンに対するものよりも高いので、置換は、解離定数の相違が、熱力学的に錯体の解離および金属イオンの放出が都合のよいようなものである場合に都合がよい。理論により縛られるものではないが、デスフェリオキサミンＥおよびＺｎ２＋の錯体が金属イオン（すなわちＺｎ２＋）を放出し、Ｆｅ３＋に結合する傾向を有することが示唆された。いくつかの実施形態において、金属イオンの遊離未結合形態は、生理学的効果、例えば抗酸化効果を有し得る。ノカルダミン、デスフェリオキサミンＥまたはＤＦＯ  Ｅという命名は同じ化合物に関し、本文書を通じて交換可能に使用されることを理解されたい。いくつかのさらなる実施形態において、この化合物は、本明細書中の前記の部分で式Ｉにより開示される。
【００４３】
いくつかの他の実施形態において、金属イオンは酸化還元不活性金属である。言い換えると、金属イオンは、体内で酸化−還元反応に関与しない。
【００４４】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの金属イオンはＺｎ２＋である。またいくつかのさらなる実施形態において、少なくとも１つの金属イオンはＧａ３＋である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの金属イオンはＡｇ１＋である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの金属イオンはＡｌ３＋である。いくつかの他の実施形態において、少なくとも１つの金属イオンはＡｕ３＋またはＡｕ１＋である。またいくつかの他の実施形態において、少なくとも１つの金属イオンはＣｏ３＋である。いくつかのさらなる実施形態において、少なくとも１つの金属イオンはＶ４＋、Ｖ５＋または［ＶＯ］２＋である。またいくつかのさらなる実施形態において、少なくとも１つの金属イオンはＭｏ４＋またはＭｏ６である。
【００４５】
またさらに、本発明の組成物は、少なくとも１つのＺｎ２＋とのノカルダミンの錯体を含み得る。いくつかの具体的な実施形態において、本発明の組成物の錯体は、式ＩＩにより与えられるような構造または類似構造を有し得、（ノカルダミンに存在する３個からの）何れか２個のヒドロキサメート基が亜鉛金属に結合される。
【化２】
2020023558.tif 000003
【００４６】
またいくつかの他の実施形態において、本発明の組成物は、少なくとも１つのＧａ３＋とのノカルダミンの錯体を含み得る。またさらに、ある一定の実施形態において、Ｇａ３＋とのノカルダミンの錯体は式ＩＩＩにより与えられ得る。注目すべきは、式ＩＩＩがガ
リウム−ノカルダミン錯体の構造を示すことであり、これは、３個のヒドロキサメート基が金属イオンに結合させられている対応する鉄錯体と同様である。
【化３】
2020023558.tif 000004
【００４７】
当然のことながら、本発明の組成物は、少なくとも１つの金属−ノカルダミンの錯体を含み得る。またいくつかの他の実施形態において、本発明の組成物は、本発明により記載されるように、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、５０、５０、６０、７０、８０、９０、１００以上の錯体を含み得る。またさらに、何らかの比率、例えば１：１で、０．０００１〜１００，０００以上で、本発明の組成物中でこれらの錯体またはそれらの何らかの組み合わせが与えられ得ることが認められなければならない。
【００４８】
またいくつかのさらなる実施形態において、本発明の組成物は、少なくとも１つのＧａ３＋とのノカルダミンの錯体および少なくとも１つのＺｎ２＋とのノカルダミンの錯体を含み得る。注目すべきは、ある一定の実施形態において、このような組み合わせが、何らかの比率で、例えば約１：１〜０．０００１：１００，０００〜１００，０００：０．０００１の範囲の比率で、前記の組成物中に存在し得ることである。より具体的には、０．１：１、０．２：１、０．３：１、０．４：１、０．５：１、０．６：１、０．７：１、０．８：１、０．９：１、１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０以上である。
【００４９】
一実施形態により、金属イオンまたはノカルダミンの何れかが酸を伴う塩の形態であり、および／または錯体は、シデロホアおよび金属イオンに加えて酸を含む。酸は、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、２，２−ジクロロ酢酸、２−オキソグルタル酸、４−アセトアミド安息香酸、４−アミノサリチル酸、酢酸、アルカンスルホン酸、アルケンスルホン酸、何らかの置換があるアルキンスルホン酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、ショウノウ酸、カンファ−１０−スルホン酸、デカン酸、ヘキサン酸、オクタン酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸またはその誘導体または置換されているヒドロカルビルスルホン酸、例えばヒドロキシ−、アルコキシ−、アシルオキシ−、アルコキシカルボニル−、ハロゲン−、芳香族−またはアミノ−置換アルキルスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、サリ
チル酸、セバシン酸、セレニン酸、セレノン酸または何らかの、既に言及したスルホン化合物のセレニンまたはセレノン類似体、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、チオシアン酸、ウンデシレン酸である、非限定例から選択され得る。
【００５０】
金属−ノカルダミン錯体は、そのままで適用され得るか、または糖、デンプン、アミノ酸、ポリエチレングリコールまたはポリグリセロールに基づく化合物と複合化して適用され得る。
【００５１】
金属−ノカルダミン錯体は、そのままで適用され得るか、またはヒドラジン、ヒドロキシルアミン、アミン、ハロゲン化物、脂肪族、芳香族、複素環化合物または何らかの他の薬学的に許容可能な基と複合化して適用され得る。
【００５２】
別の実施形態において、本発明の組成物は、医薬組成物中で処方され得る。より具体的には、本発明の組成物は、活性成分としての上記のような本発明の金属−ノカルダミン錯体のうち少なくとも１つまたはそれらの何らかの組み合わせと、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、希釈剤、賦形剤と、を含む。
【００５３】
本明細書中で使用される場合、「薬学的に許容可能な担体」は、ありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティングなどを含む。医薬活性物質に対するこのような媒体および物質の使用は当技術分野で周知である。活性成分と不適合である何らかの従来の媒体または物質を除き、治療用組成物でのその使用が企図される。
【００５４】
いくつかの実施形態において、本発明の医薬組成物は、全身投与に適切である。本発明の医薬組成物は、適正な医療行為に従い、本発明の方法により投与および投薬され得る。より具体的には、本明細書中で後に記載の本発明の方法およびキットにおいて使用される組成物は、全身性、非経口、腹腔内、経皮、経口（頬側または舌下を含む）、直腸、局所（頬側または舌下を含む）、膣、鼻腔内および何らかの他の適切な経路による投与に適合させ得る。このような処方物は、例えば活性成分を担体（単数または複数）または賦形剤（単数または複数）と会合させることにより、薬学の技術分野で公知の何らかの方法により調製され得る。
【００５５】
「全身投与」、「全身投与される」という句は、本明細書中で使用される場合、患者の系にそれが入り、したがって代謝および他の同様の過程に供されるような、中枢血液系に直接的ではない、化合物、薬物または他の材料の投与を意味する。「非経口投与」および「非経口投与される」という句は、本明細書中で使用される場合、通常は注射による、腸内および局所投与以外の投与方式を意味し、これには、静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、関節内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、アーティキュラーレ内、嚢下、くも膜下、脊髄内および胸骨内注射および点滴が含まれるが限定されない。
【００５６】
全身投与は、静脈内ボーラス注射による、静脈内点滴による、皮下、筋肉内、腹腔内注射による、または坐薬による、パッチによる、非経口注射または、許容可能な担体中で適用される場合、これらの錯体およびそれらの組み合わせを含有する、錠剤、丸剤、薬用キャンディー、トローチ、カプセル、飲用可能な製剤、軟膏、クリーム、ペースト、カプセル封入ジェル、パッチ、ボーラスまたは噴霧可能なエアロゾルまたは蒸気を含む、何らかの他の臨床的に許容される方法によるものを含む。あるいは、液体噴霧器、エアロゾルに基づく定量噴霧式吸入剤（ＭＤＩ）または乾燥粉末散布装置を使用することによるなど、経口吸入によるような何らかの肺送達に対するものである。
【００５７】
他の実施形態において、本医薬組成物は、局所投与に適している。「局所投与」とは、
皮膚上、経口、気管支肺胞洗浄、眼科投与、浣腸、鼻腔投与、耳への投与、吸入による投与を含め、医薬組成物および担体を何らかの方式の局所投与に適応させ得ることを意味する。
【００５８】
選択される投与経路にかかわらず、適切な水和物の形態で使用され得る本発明の化合物および／または本発明の医薬組成物は、当業者にとって公知の従来の方法により薬学的に許容可能な剤形に処方される。
【００５９】
本発明に従い必要とする対象を処置するために使用される医薬組成物は、一般に、緩衝剤、その浸透圧を調整する物質および任意選択により１つ以上の薬学的に許容可能な担体、賦形剤および／または当技術分野で公知のような添加物を含む。補助的な活性成分も本組成物中に組み込まれ得る。担体は、例えば，水、エタノールおよびそれらの適切な混合物を含有する溶媒または分散媒であり得る。例えばレシチンなどのコーティングの使用によって、分散の場合には必要とされる粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって、適正な流動性を維持し得る。
【００６０】
いくつかの実施形態において、活性成分として金属とともにデスフェリオキサミンＥを含む医薬組成物は、単独で、または他の金属−ノカルダミン錯体と組み合わせるかの何れかで投与され得る。
【００６１】
特に関連するものは、ナノもしくはマイクロ粒子としての使用に適している本発明の錯体または何らかの組成物の処方物である。リポソームおよびナノ粒子を用いたナノスケール薬物送達システムは合理的薬物送達に対する新たな技術であり、これにより薬物動態学的特性の向上、薬物の制御および持続放出がもたらされ、より重要なこととして全身毒性が低くなる。特に所望される溶液によって、カプセル化化合物の放出が外部的に惹起されるようになる。外部的制御放出は、薬物送達ビヒクル、例えばリポソームまたは多価電解質多層カプセルなどがナノ粒子（ＮＰ）作動装置を組み込む場合に遂行され得る。より具体的には、制御薬物送達システム（ＤＤＳ）は、薬物の従来的な形態と比較していくつかの長所を有する。薬物が作用部位に輸送され、ゆえに生体組織におけるその影響および望ましくない副作用を最小限に抑え得る。標的部位における治療用化合物の蓄積が増加し、結果的に必要とされる薬物の用量が低くなる。この形態の治療は、薬物の用量または濃度とその治療結果または毒性効果との間に食い違いがある場合に特に重要である。特別に設計した担体に薬物を付着させることによって細胞特異的な標的化を遂行し得る。薬物送達システムにおいて、リポソーム、ポリマー、デンドリマー、ケイ素または炭素材料および磁性ナノ粒子を含む様々なナノ構造を担体として試験した。したがって、当然のことながら、本明細書中で開示されるナノもしくはマイクロ粒子の何れかにおいて、本発明の錯体またはその何らかの組成物が処方され得る。
【００６２】
本発明のさらなる態様は、細胞中でサイトカインレベルを調整する方法に関する。より具体的には、本発明の方法は、前記の細胞を有効量の少なくとも１つの金属との少なくとも１つのノカルダミンの錯体またはその何らかの誘導体、それらを含む組成物または何らかのビヒクル、マトリクス、ナノもしくはマイクロ粒子と接触させる段階を含み得る。したがって、いくつかの実施形態において、本発明の金属−ノカルダミン錯体は、細胞中でのサイトカインレベルを調整する。本明細書中で後に示されるように、調整すること、とは、本明細書中で使用される場合、本明細書中で後に記載のように、細胞または対象において、サイトカインレベルを上昇させるかまたは低下させることの何れかであり得る。
【００６３】
またさらに、いくつかの実施形態において、細胞中でサイトカインレベルを調整するために、本発明の錯体を細胞と接触させ得る。「接触させる」という用語は、一緒にする、まとめる、一緒に温置する、または一緒に混合することを意味する。そのようなものとし
て、２つの物品が一緒にされるかまたはまとめられる場合、例えばそれらを互いに触れさせるかまたはそれらを組み合わせることによって、第一の物品を第二の物品と接触させる。本発明との関連で、「接触させる」という用語は、本明細書中で後に特定されるような、本発明の錯体と調整しようとする細胞または対象との間の相互作用をもたらす、全ての方策または段階を含む。
【００６４】
いくつかの実施形態において、本発明の方法により使用される錯体の金属は、ランタニド、アクチニド、ポスト遷移金属または遷移金属からなる群から選択され得る。別の実施形態において、本発明の方法により使用される錯体の金属は、亜鉛、ガリウム、アルミニウム、銀、金、コバルト、モリブデン、バナジウムまたはそれらの何らかのイオン形態からなる群から選択され得る。
【００６５】
さらなる実施形態において、本発明の方法により使用される錯体の金属イオンは、Ｚｎ２＋、Ｇａ３＋、Ａｌ３＋、Ａｇ＋およびＡｕ３＋、Ｃｏ３＋、バナジウムおよびモリブデンからなる群から選択され得る。
【００６６】
またいくつかの特定の実施形態において、本発明の方法により使用される錯体の金属イオンはＺｎ２＋であり得る。いくつかの具体的な実施形態において、本発明の方法は、本明細書中で前に記載のように、少なくとも１つのＺｎ２＋とのノカルダミンの錯体を使用し得る。
【００６７】
代替的な特定の実施形態において、本発明の方法により使用される錯体の金属イオンはＧａ３＋であり得る。
【００６８】
いくつかのさらなる実施形態において、本発明の方法は、Ｇａ３＋とのデスフェリオキサミンＥの少なくとも１つの錯体を使用し得る。
【００６９】
上で示されるように、本発明は、細胞においてサイトカインレベルを調整するための方法を提供する。調整する、という用語は、本明細書中で使用される場合、その細胞におけるサイトカインレベルの低下またはあるいは上昇を指す。
【００７０】
またより具体的な実施形態において、本発明の金属−ノカルダミン錯体は、本発明の錯体での処置を受けていない細胞または対象と比較して、本発明の錯体と接触させられた細胞において、またはこれを投与された対象において、少なくとも約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または約１００％の、サイトカインレベルの低下、低減、排除、減弱または阻害を導き得る。あるいは、いくつかの実施形態において、調整は、本発明の錯体での処置を受けていない細胞または対象と比較して、本発明の錯体と接触させられたかまたはこれを投与された細胞または対象において、少なくとも約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４
％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、１００％、２００％、３００％、４００％、５００％、６００％、７００％、８００％、９００％または約１０００％の、サイトカインレベルの増大、上昇、促進または増強に関し得る。
【００７１】
具体的に、本発明によるサイトカインの調整の方法は、少なくとも１つの炎症促進性サイトカインおよび少なくとも１つの抗炎症性サイトカインの調整に関する。
【００７２】
「サイトカイン」は、細胞により放出される小さなタンパク質（約５〜２０ｋＤａ）のカテゴリーであり、細胞間の相互作用において、細胞間でのコミュニケーションにおいて、または細胞の挙動において、特異的な効果を有する。サイトカインは自己分泌シグナル伝達にも関与し得る。サイトカインとしては、ケモカイン、インターフェロン、インターロイキン、リンホカイン、腫瘍壊死因子が挙げられるが、一般に（一部の用語の重複があるが）ホルモンまたは増殖因子ではない。サイトカインは、マクロファージ、Ｂリンパ球、Ｔリンパ球および肥満細胞のような免疫細胞ならびに内皮細胞、線維芽細胞および様々な間質細胞を含む幅広い範囲の細胞により産生され；ある種のサイトカインは、複数のタイプの細胞により産生され得る。注目すべきは、いくつかの実施形態において、上記のように何らかのサイトカインレベルを調整することにおいて本発明の方法が適用可能であり得ることである。
【００７３】
またさらに、いくつかの他の実施形態において、本発明の方法は、細胞において炎症促進性サイトカインのレベルを調整するために使用され得る。「炎症促進性サイトカイン」は、全身性の炎症を促進するサイトカインである。それらの炎症促進性作用ゆえに、それらは、病態過程を開始させ、または発熱、浮腫、炎症、組織破壊を生じさせることによりそれを悪化させ、一部のケースではショックおよび死亡さえ起こる。炎症促進性サイトカインに対する非限定例としては、ＩＬ１−α、ＩＬ１−β、ＩＬ６およびＴＮＦ−α、ＩＬ２０ファミリーのメンバー、ＩＬ３３  ＬＩＦ、ＩＦＮ−γ、ＯＳＭ、ＣＮＴＦ、ＴＧＦ−β、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ１１、ＩＬ１２、ＩＬ１７、ＩＬ１８、ＩＬ８および炎症性細胞を化学的に誘引する様々な他のケモカインが挙げられるが限定されない。
【００７４】
いくつかの実施形態において、炎症促進性サイトカインの調整は、本明細書中で使用される場合、次のサイトカイン：ＩＬ−１α、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６およびＩＬ−１７を指す。より具体的な実施形態において、本発明の方法は、炎症促進性サイトカインのレベルの低下に、具体的にはＩＬ−１α、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６およびＩＬ−１７のうち少なくとも１つのレベルの低下につながり得る。
【００７５】
またいくつかのさらなる実施形態において、本発明の方法は、細胞において抗炎症性サイトカインのレベルを調整するために使用され得る。抗炎症性サイトカインは、炎症促進性サイトカイン反応を調節し、特異的なサイトカイン阻害剤および可溶性サイトカイン受容体と協調して作用して炎症性免疫反応を下方制御する一連の免疫制御分子である。主要な抗炎症性サイトカインとしては、インターロイキンＩＬ−１受容体アンタゴニスト、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１およびＩＬ−１３が挙げられるが限定されない。白血病抑制因子、インターフェロン−アルファおよび形質転換増殖因子ＴＧＦ−βは、様々な状況下で抗炎症性または炎症促進性サイトカインの何れかとして分類される。ＩＬ−１、ＴＮＦ−αおよびＩＬ−１８に対する特異的なサイトカイン受容体も炎症促進性サイトカイ
ンに対する阻害剤として機能する。いくつかの具体的な実施形態において、本発明の方法は、ＩＬ−１３、ＩＬ−１０およびＩＬ−４のうち少なくとも１つのレベルの調整にもつながり得る。
【００７６】
またいくつかの他の実施形態において、本発明の方法は、細胞における少なくとも１つの抗炎症性サイトカインのレベル、およびより具体的には、少なくとも１つのＩＬ−１３、ＩＬ−４およびＩＬ−１０のレベルの上昇につながり得る。
【００７７】
さらなる実施形態によって、本発明は、対象においてサイトカインレベルを調整するための方法を提供する。より具体的には、いくつかの実施形態において、本発明の方法は、有効量の少なくとも１つの、その少なくとも１つの金属とのノカルダミンの錯体および、それを含む何らかの組成物または何らかのビヒクル、マトリクス、ナノもしくはマイクロ粒子を前記の対象に投与する段階を含み得る。当然のことながら、ある一定の実施形態において、この方法は、本発明により記載される何らかの錯体、他の金属−ノカルダミン錯体とのそれらの何らかの組み合わせまたはそれを含む何らかの組成物、具体的には本発明により記載されるものを使用し得る。
【００７８】
したがって、またいくつかの具体的な実施形態において、本発明は、対象において炎症促進性サイトカインレベルを調整するための方法を提供する。さらなる具体的な実施形態において、本発明の方法は、対象において少なくとも１つの炎症促進性サイトカインのレベルを低下させ得る。より具体的な実施形態において、このような炎症促進性サイトカインは、ＩＬ−１α、ＩＬ−６、ＴＮＦ−αおよびＩＬ−１７のうち少なくとも１つであり得る。
【００７９】
またさらに、いくつかの具体的な実施形態において、本発明は、対象において抗炎症性サイトカインレベルを調整するための方法を提供する。より具体的な実施形態において、本発明の方法は、対象において少なくとも１つの抗炎症性サイトカインのレベルを上昇させ得る。より具体的な実施形態において、このような抗炎症性サイトカインは、ＩＬ−１３、ＩＬ−４およびＩＬ−１０のうち少なくとも１つであり得る。
【００８０】
炎症促進性サイトカインの生物学的活性を低下させる、またはあるいはまたはさらに、抗炎症性サイトカインのレベルまたは活性を上昇させることによって、炎症促進性サイトカインが介在する疾患の攻撃の重症度が軽減され得る。したがって、ＩＬ−１αおよびＴＮＦ−αの生物学的活性を低下させることは、いくつかの異なる非常に特異的なストラテジーにより遂行され得、これには、不活性前駆体を活性型の成熟分子に変換するプロテアーゼの、中和抗体、可溶性受容体、受容体アンタゴニストおよび阻害剤が含まれる。ＩＬ−１αまたはＴＮＦ−αを阻止することは、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患または移植片対宿主病の患者において非常に良好なものとなっている。
【００８１】
したがって、ある一定の実施形態において、本発明の方法は、炎症促進性サイトカインのレベル上昇および抗炎症性サイトカインのレベル低下のうち少なくとも１つが関連するか、または何らかの他の免疫介在性もしくは関連障害からの障害に罹患している対象に対して特に適用可能であり得る。
【００８２】
より具体的には、本発明は、炎症性、感染性、増殖性、神経変性、虚血性、代謝性、脊髄損傷、外傷、自己免疫障害および急性もしくは慢性創傷または損傷などの障害に罹患している対象に対して適切である。
【００８３】
注目すべきは、いくつかの実施形態において、障害のこれらの群の一般的な共通因子は、障害が活性であるときに、上昇する炎症促進性サイトカイン、すなわちＩＬ−１α、Ｉ
Ｌ−６、ＴＮＦ−αおよびＩＬ−１７、および／または低下する抗炎症性サイトカイン、具体的にはＩＬ−１３、ＩＬ−１０またはＩＬ−４に対するそれらの関係性であり得、それらは特定の処置後にベースラインレベルに戻る。
【００８４】
実施例５で示されるように、本発明の方法は、炎症促進性サイトカイン、具体的にはＩＬ−１α、ＩＬ−６、ＴＮＦ−αおよびＩＬ−１７のうち少なくとも１つのレベルの明確な低下につながり得る。炎症促進性サイトカインの発現またはレベルを「低下させる」または「低減させる」ことを示すいくつかの実施形態によれば、ＩＬ−１α、ＩＬ−６、ＴＮＦ−αおよびＩＬ−１７のうち何れか１つは、このような低下または低減が、このようなサイトカインの発現の約１０％〜１００％の間の低下または抑制であり得るということである。「低下」、「減弱」および「排除」という用語は、本明細書中で使用される場合、大きさ、量、数または強度が徐々に小さくなる作用に関する。特に、適切な対照と比較した場合、発現の１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または１００％の低下である。さらに注意すべきこととして、低下または低減は、約２〜１００倍の低減でもあり得る。またさらに、当然のことながら、前記の炎症促進性サイトカインのレベルまたは発現の低下は、前記のサイトカインの転写、翻訳または安定性の何れかにおけるものであり得る。上記に関して、提供される場合、例えば、１０％、５０％、１２０％、５００％などのパーセンテージの値はそれぞれ、「倍単位の変化」の値、すなわち０．１、０．５、１．２、５などと交換可能であることを理解されたい。
【００８５】
いくつかの実施形態において、ヘマトポエチン−１としても知られるインターロイキン−１アルファ（ＩＬ−１α）は、本明細書中で使用される場合、ヒトにおいてＩＬ１Ａ遺伝子によりコードされるインターロイキン１ファミリーのタンパク質である。一般に、インターロイキン１は、炎症の生成ならびに発熱および敗血症の促進に関与する。ＩＬ−１α阻害剤は、これらの過程を妨害し、疾患を処置するために開発されている。
【００８６】
ＩＬ−１αは、主に活性化マクロファージ、ならびに好中球、上皮細胞および内皮細胞によって産生される。刺激時の多岐にわたる他の細胞は、ＩＬ−１αの前駆体型を産生し得る。とりわけ、線維芽細胞、マクロファージ、顆粒球、好酸球、肥満細胞および好塩基球、内皮細胞、血小板、単球および骨髄細胞系列、血液Ｔリンパ球およびＢリンパ球、星状細胞、腎臓メサンギウム細胞、ランゲルハンス細胞、真皮樹状細胞、ナチュラルキラー細胞、大型顆粒リンパ球、ミクログリア、好中球、リンパ節細胞、母体胎盤細胞およびいくつかの他の細胞型である。ＩＬ−１αは、代謝性、生理学的、造血性の活性を保持し、免疫反応の制御において中心的役割の１つを果たす。これは、インターロイキン−１受容体に結合し、それによって腫瘍壊死因子−アルファを活性化する経路を開始させる。
【００８７】
またさらに、インターロイキン−６（ＩＬ−６）は、本明細書中で使用される場合、古典的な炎症促進性サイトカインとして作用するインターロイキンである。これは、急性期反応の重要なメディエーターである。これは、ストレスメディエーターの数に反応して、マクロファージ、好中球、脂肪細胞および筋肉細胞によって分泌され得、したがって好中球のさらなる産生を刺激し、いくつかの細胞ストレス誘発性機序を開始させる。ＩＬ−６は、乾癬、両タイプの糖尿病、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、刺激性接触皮膚炎および敗血症などの多くの疾患において炎症および自己免疫過程を刺激する。
【００８８】
カシェキシン（ｃａｃｈｅｘｉｎ）またはカケクチンとしても知られる腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α）は、全身性炎症に関与するサイトカインである。ＴＮＦ−αは、急性期反応を刺激するサイトカインの群のメンバーである。これは活性化マクロファージにより主に産生されるが、好中球、肥満細胞、好酸球、筋細胞、内皮細胞、ファイブロバスト（ｆｉｂｒｏｂａｓｔｓ）およびナチュラルキラー細胞によっても分泌され得る。こ
のサイトカインの主要であるが唯一ではない機能は免疫細胞を制御することである。様々なストレス関連刺激による活性化後、これは、多くのタイプの細胞においていくつかの異なる機序を用いて、発熱、炎症、アポトーシス細胞死を誘導し得る。ＴＮＦ−α濃度の上昇は、多大な様々な炎症性疾患に関連付けられてきた。ＴＮＦ−α濃度の局所的上昇は、炎症：熱、腫脹、発赤、疼痛および機能喪失の典型的な徴候を誘導することが明らかになった。ＩＬ−１スーパーファミリー、ＩＬ−６およびＴＮＦ−αなどのサイトカインのクロストークおよび相互の活性化について複数の報告がある。
【００８９】
元来げっ歯類Ｔ細胞ハイブリドーマからの転写物として同定されたインターロイキン１７Ａ（ＩＬ−１７またはＩＬ−１７Ａ）は、本明細書中で使用される場合、ＩＬ−１７ファミリーと呼ばれるサイトカイン群の当初からのメンバーである。げっ歯類においてＣＴＬＡ８として知られているが、ＩＬ−１７は、Ｔリンパ球向性ラジノウイルス、サイミリヘルペスウイルス（Ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｕｓ  ｓａｉｍｉｒｉ）のオープンリーディングフレームによりコードされるウイルスＩＬ−１７に対して高い相同性を示す。インターロイキン１７は、インターフェロンガンマと同様に、単球および好中球を炎症部位に動員するために、様々な組織においてケモカイン産生を増加させることによって遅延型反応において強力なメディエーターとして作用するサイトカインである。ＩＬ−１７はＴ−ヘルパー細胞により産生され、ＩＬ−２３により誘導され、その結果、遅延型反応において破壊的な組織損傷が起こる。インターロイキン１７は、細胞外病原体による免疫系の侵入に反応する炎症促進性サイトカインとして機能し、病原体の細胞マトリクスの破壊を誘導する。インターロイキン１７は、腫瘍壊死因子およびインターロイキン−１と相乗的に作用する。その機能を誘発するために、ＩＬ−１７は、少なくとも３つの変異体ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１７ＲＢおよびＩＬ１７ＲＣがあるＩＬ−１７Ｒと呼ばれるＩ型の細胞表面受容体に結合する。
【００９０】
サイトカインのＩＬ−１７ファミリーに対しては、おそらくそれらの多くの免疫シグナル伝達分子の誘導ゆえに、多くの免疫制御機能が報告されている。ＩＬ−１７の最も注目に値する役割は、炎症促進性反応を誘導し、それを伝えることにおけるその関与である。ＩＬ−１７は一般的にアレルギー性反応に関連する。ＩＬ−１７は、多くの細胞タイプ（線維芽細胞、内皮細胞、上皮細胞、角化細胞およびマクロファージ）からの、多くの他のサイトカイン（ＩＬ−６、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−１β、ＴＧＦ−β、ＴＮＦ−αなど）、ケモカイン（ＩＬ−８、ＧＲＯ−αおよびＭＣＰ−１を含む）およびプロスタグランジン（例えばＰＧＥ２）の産生を誘導する。サイトカインの放出は、多くの機能、例えばＩＬ−１７反応の特徴である気道組織修復を引き起こす。ケモカインの発現上昇は、好中球を含むが好酸球を含まない他の細胞を誘引する。ＩＬ−１７機能は、Ｔヘルパー１７（Ｔｈ１７）細胞と呼ばれるＣＤ４＋Ｔ細胞のサブセットに対しても必須である。これらの役割の結果として、ＩＬ−１７ファミリーは、関節リウマチ、喘息、狼瘡、同種移植片拒絶、抗腫瘍免疫および最近は乾癬および多発性硬化症を含め、多くの免疫／自己免疫関連疾患と結び付けられている。特に、このファミリーの中でも、ＩＬ−１７Ｆは、インビトロおよびインビボの両方での特徴がよく調べられており、喘息において炎症促進性の役割を有することが示されており、その発現レベルは疾患重症度と相関する。ゆえに、ＩＬ−１７Ｆは、アレルギー性の気道炎症において重要な役割を有し得、喘息において重要な治療との関連を有する。免疫制御機能におけるその関与のために、ＩＬ−１７阻害剤は、関節リウマチ、乾癬および炎症性腸疾患などの自己免疫疾患に対する可能性のある処置として調べられている。
【００９１】
最近、理論的根拠のうち少なくとも１つが炎症促進性サイトカインレベルを低下させることであるという、炎症性障害に対する新しい処置が開発された。例えば、ＴＮＦ−αは炎症反応を促進することが知られているので、乾癬、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、クローン病および強直性脊椎炎など、炎症が付随する疾患を処置するために、このサイトカイ
ンを阻害するためのモノクローナル抗体が開発されてきた。別のＴＮＦ−α阻害剤である循環型の受容体融合タンパク質が乾癬、関節リウマチおよび強直性脊椎炎の処置に対して使用されている。
【００９２】
ＩＬ−１およびＴＮＦの生物学的活性の低下は、いくつかの異なる非常に特異的なストラテジーにより遂行され、このストラテジーは、抗体、可溶性受容体、受容体アンタゴニストおよび不活性前駆体を活性型成熟分子に変化させるプロテアーゼの阻害剤を中和することを含む。ＩＬ−１またはＴＮＦの阻止は、関節リウマチ、炎症性腸疾患または移植片対宿主病である患者の非常に良好な処置であることが判明した。同様に、ＩＬ−１７の阻害剤を使用することも、炎症が付随する他の障害の処置のためのストラテジーとされている。動物モデルからの新たに出現した証拠に基づいて、ＩＬ−１７が、発作後の回復を促進し、皮膚癌の形成を軽減するための抗炎症治療に対する標的として示唆されている。ＩＬ−１７は多発性硬化症にも関連付けられている。ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７ＦおよびＩＬ−１７Ａ／Ｆ−受容体阻害剤：ブロダルマブ、イクセキズマブおよびセクキヌマブは、最近、乾癬の処置に対する承認を受けた。したがって、開示される、本発明の金属−ＤＦＯ  Ｅ錯体、組成物、キットおよび方法は、炎症促進性サイトカインのレベル上昇が付随する何らかの障害、具体的には本明細書中、上記で言及される障害を処置および予防するための新規ツールを提供する。
【００９３】
またさらに、実施例６で示されるように、本発明の方法は、抗炎症性サイトカイン、具体的には、ＩＬ−１３  ＩＬ−１０およびＩＬ−４のうち少なくとも１つのレベルの上昇につながり得る。抗炎症性サイトカイン、例えばＩＬ−１３、ＩＬ−１０およびＩＬ−４のうち何れか１つ、具体的にはＩＬ−１３のレベルの発現を「上昇させる」または「向上させる」ことを示すいくつかの実施形態によれば、これは、このような増加または向上が、このようなサイトカインの発現の約１０％〜１００％の上昇または向上であり得るものとする。「上昇」、「増大」および「向上」という用語は、本明細書中で使用される場合、大きさ、量、数または強度が徐々に大きくなるという作用に関する。特に、適切な対照と比較した場合の発現の１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または１００％の上昇である。さらに注意すべきこととして、上昇または向上は、約２〜１００倍の上昇でもあり得る。またさらに、当然のことながら、前記のＩＬ−１３サイトカインのレベルまたは発現の上昇は、前記のサイトカインの、転写、翻訳または安定性の何れかにおけるものであり得る。上記に関して、提供される場合、例えば、１０％、５０％、１２０％、５００％などのパーセンテージの値は、「倍単位の変化」の値、すなわちそれぞれ０．１、０．５、１．２、５と交換可能であることを理解されたい。
【００９４】
インターロイキン−１３（ＩＬ−１３）は、本明細書中で使用される場合、抗炎症性サイトカインに対する例である。ＩＬ−１３は多くの細胞タイプにより分泌されるが、特に２型Ｔヘルパー（Ｔｈ２）細胞により分泌される。いくつかの刊行物はアレルギー性「炎症」および疾患のメディエーターとしてそれを記載し、一方では、これは強力な抗炎症性の役割を果たすメディエーターとしても記載されている。さらに、ＩＬ−１３は、寄生虫（蠕虫）に反発する環境を生じさせる、腸におけるいくつかの変化を誘導し、最終的には腸壁からの寄生生物の脱離およびそれらの除去につながることが示された。
【００９５】
インターロイキン−１０（ＩＬ−１０）は、ヒト免疫反応内で見出される主要な抗炎症性サイトカインである。これは、ＩＬ−２およびＩＦＮ−γの両方を含む、Ｔｈ１サイトカインの強力な阻害剤である。この活性は、サイトカイン合成阻害因子としてのその最初の指摘に相当する。ＩＬ−１０は、Ｔｈ２リンパ球サイトカインとしてのその活性に加えて、単球／マクロファージ炎症促進性サイトカイン合成の強力な脱活性化因子でもある。その高親和性１１０−ｋｄ細胞受容体に結合した後、ＩＬ−１０は単球／マクロファージ
由来ＴＮＦ−アルファ、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、顆粒球コロニー刺激因子、ＭＩＰ−１ａおよびＭＩＰ−２ａを阻害する。
【００９６】
実施例５および６（具体的には図２〜７）において本発明により与えられる結果は、炎症関連皮膚炎のマウスモデルにおける炎症の徴候を軽減することにおける亜鉛−ノカルダミン錯体の治療可能性を明らかに示す。したがって、本発明の医薬組成物は、具体的に炎症が関連する障害の処置に適切であり得る。
【００９７】
特異的な抗炎症処置の利用可能性が不十分であること、およびいくつかの障害群の病態形成における炎症促進性サイトカインの役割の認識に基づき、新しい抗炎症処置の開発が期待される。したがって、治療における本発明の使用が現在必要とされている。
【００９８】
したがって、本発明の別の態様は、必要とする対象において、病態または障害を、処置する、予防する、阻害する、軽減する、排除する、防御する、またはその発症を遅延させる方法に関する。いくつかの具体的な実施形態において、本方法は、処置される対象に治療的有効量の、少なくとも１つの金属との少なくとも１つのノカルダミンの錯体または他の金属−ノカルダミン錯体とのそれらの何らかの組み合わせまたはそれらを含む何らかの医薬組成物、担体、マトリクスまたはビヒクルを投与する段階を含む。いくつかの具体的な実施形態において、これらの障害および／または疾患は、不安定鉄または銅がキレートされる場合、および、より具体的にはこれらの障害と関連がある炎症促進性サイトカインが軽減される（下方制御される）場合、および／またはこれらの障害と関連がある抗炎症性サイトカインが上昇する（上方制御される）場合に、有効な臨床効果を有することを特徴とし得る。より具体的な実施形態において、本発明は、治療的有効量の少なくとも１つの金属との少なくとも１つのノカルダミンの錯体、それを含む担体、マトリクスまたはビヒクルを必要とする対象に投与することによって、炎症促進性サイトカインの上昇を付随する障害を、処置する、予防する、軽減する、減弱させる、阻害するおよび排除するための方法を提供する。
【００９９】
いくつかの実施形態において、本発明の方法により使用される錯体の金属は、ランタニド、アクチニド、ポスト遷移金属または遷移金属からなる群から選択され得る。
【０１００】
別の実施形態において、本発明の方法により使用される錯体の金属は、亜鉛、ガリウム、アルミニウム、銀、金、コバルト、モリブデン、バナジウムまたはそれらの何らかのイオン形態からなる群から選択され得る。
【０１０１】
さらなる実施形態において、本発明の方法により使用される錯体の金属イオンは、Ｚｎ２＋、Ｇａ３＋、Ａｌ３＋、Ａｇ＋およびＡｕ３＋、Ｃｏ３＋、バナジウムおよびモリブデンからなる群から選択され得る。
【０１０２】
また特定の実施形態において、本発明の方法により使用される錯体の金属イオンはＺｎ２＋であり得る。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、本明細書中で前に記載のように、少なくとも１つの、Ｚｎ２＋とのノカルダミンの錯体を使用し得る。
【０１０３】
代替的な特定の実施形態において、本発明の方法により使用される錯体の金属イオンはＧａ３＋であり得る。
【０１０４】
いくつかのさらなる実施形態において、本発明の方法は、少なくとも１つの、Ｇａ３＋とのノカルダミンの錯体を使用し得る。
【０１０５】
本明細書中で既に開示されるように、具体的な実施形態によれば、本発明は、疾患また
は病態または障害を、処置する、予防する、阻害する、軽減する、排除する、防御する、またはその発症を遅延させる方法を提供し、前記の障害は、炎症促進性サイトカインのレベル上昇および抗炎症性サイトカインのレベル低下のうち少なくとも１つと関連する。具体的には、炎症促進性サイトカインは、ＩＬ−１α、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６およびＩＬ−１７のうち少なくとも１つであり得る。いくつかのさらなる実施形態において、抗炎症性サイトカインは、ＩＬ−１３、ＩＬ−１０およびＩＬ−４のうち少なくとも１つであり得る。
【０１０６】
上記のように、いくつかの実施形態において、本発明は、炎症促進性サイトカインのレベル上昇および抗炎症性サイトカインのレベル低下のうち少なくとも１つと関連する疾患または障害を、処置する、予防する、阻害する、軽減する、排除する、防御する、またはその発症を遅延させる方法に関する。より具体的な実施形態において、障害は、炎症性、感染性、増殖性、神経変性、虚血性、代謝性、脊髄損傷、外傷、自己免疫障害および急性もしくは慢性創傷または損傷のうち少なくとも１つであり得る。
【０１０７】
具体的な実施形態において、本発明は、治療的有効量の少なくとも１つの金属との少なくとも１つのノカルダミンの錯体、それを含む、担体、マトリクスまたはビヒクルを前記の対象に投与する段階を含む、必要とする対象において炎症性障害を処置するための方法を提供し、ここで炎症性障害は、炎症性皮膚障害、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、具体的に潰瘍性大腸炎およびクローン病、関節炎および炎症性呼吸器障害、具体的には喘息から選択される、何らかの障害／疾患、状態に関する。
【０１０８】
一般的用語「炎症性障害」は、炎症が、有害刺激、例えば病原体、損傷細胞または刺激物などに対する主要な反応である障害に関する。炎症は、免疫細胞、血管および分子メディエーターならびに長期酸化ストレスの結果を含む防御反応である。
【０１０９】
「炎症性障害」は、非常に多様なヒト疾患の根底にある、障害の大きな群である。また、免疫系は、それ自身の物質に対する生物の異常な免疫反応から生じる炎症性障害または未知の理由に対する炎症過程の開始、すなわちそれぞれ自己免疫および自己炎症性障害に関与し得る。炎症過程に病因学的起源がある非免疫性疾患としては、癌、アテローム性動脈硬化症および虚血性心疾患が挙げられる。
【０１１０】
炎症の目的は、細胞損傷の最初の原因を排除し、壊死細胞および組織を一掃し、組織修復を開始させることである。急性炎症の古典的な生理学的徴候は、疼痛、熱、発赤、腫脹および機能喪失である。一連の生化学的事象は、損傷組織内で、局所的な血管系、免疫系および様々な細胞を含め、炎症反応を広め、成熟させる。「慢性炎症」として知られる長引く炎症は、炎症部位に存在する細胞タイプの進行性のシフトにつながり、炎症過程からの組織の破壊および治癒が同時に起こることを特徴とする。炎症はまた、ＩＬ−１α、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１７およびＩＬ−１８を含む炎症促進性サイトカインと呼ばれる特異的なサイトカインの高い全身レベルも誘導する。炎症反応は、組織への不必要な「第三者的」障害を防ぐためにもはや必要とされなくなった場合に能動的に終結させねばならない。このようにできないと、その結果、慢性炎症となり、細胞が破壊される。炎症の消散は、異なる組織によって異なる機序により起こる。急性炎症は通常、依然として幾分理解し難い機序によって消散する。現在、新しい証拠から、消散の能動的な協調したプログラムが、炎症反応開始後の最初の数時間に開始されることが示唆される。顆粒球は、組織に侵入後、リポキシンに対するアラキドン酸由来プロスタグランジンおよびロイコトリエンのスイッチを促進し、これが終結の道筋を開始させる。したがって、好中球動員が終わり、アポトーシスによるプログラム死（プログラム細胞死）が関与する。これらの事象は、レゾルビンおよびプロテクチンのオメガ３ポリ不飽和脂肪酸からの生合成と一致し、これは、アポトーシスを開始させることによって好中球浸潤の
期間を決定的に短くする。結果として、アポトーシス好中球はマクロファージによる食作用を受け、これは、好中球クリアランスおよび形質転換増殖因子−β１などの抗炎症性および修復サイトカインの放出につながる。抗炎症プログラムは、リンパ系を通じたマクロファージの逸脱により終了する。
【０１１１】
「炎症が付随する病態」という用語は、本明細書中で使用される場合、次のもの：関節炎（強直性脊椎炎、全身性紅斑性狼瘡、変形性関節症、関節リウマチ、乾癬性関節炎）、喘息、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎）、皮膚炎（乾癬を含む）のうち、少なくとも１つであるが限定されないものに関する。
【０１１２】
実施例（具体的には図２〜６）により示されるように、ＩＣＤモデルを用いた本発明の亜鉛−ノカルダミン錯体の適用は、炎症の顕著な低減を示した。さらに、本発明の亜鉛−ノカルダミン錯体のこの抗炎症効果には、炎症促進性サイトカインＩＬ−１α、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６およびＩＬ−１７における顕著な低減が付随した（図６）。したがって、炎症の排除とともに炎症促進性サイトカインのレベルを低下させるための本発明の亜鉛−ノカルダミン錯体の能力によって、その抗炎症特性に対する実質的な証拠がもたらされる。これらの結果と一致して、図７で明らかにされるように、本発明の亜鉛−ノカルダミン錯体での処置後、抗炎症性サイトカインＩＬ−１３の上昇が観察された。まとめると、本発明の金属−ノカルダミン錯体は、炎症が基礎的機序である障害に対する適切な処置として使用され得ると結論付け得る。
【０１１３】
炎症（ＩＣＤ）のマウスモデルを使用して、上記で示されるように、次の実施例（具体的には図２〜６）は、急性および慢性炎症性皮膚障害を処置するための、本発明の錯体、ならびにその組成物、方法およびキットの適用性を明確に示す。したがって、いくつかの実施形態において、本発明で詳述されるような処置の方法は、炎症性障害、例えば慢性または急性炎症性皮膚障害などを処置するのに適切であり得る。
【０１１４】
慢性または急性炎症性皮膚の病態には、皮膚炎、炎症性皮膚損傷、皮膚色素の炎症に関連するかく乱、例えば、白斑および湿疹が含まれる。より具体的には、本発明のある一定の実施形態は、皮膚炎を処置するための、本発明の錯体、ならびにその組成物、方法およびキットの使用に関する。「皮膚炎」という用語は、一般的には皮膚の炎症を指す。様々な種類が、通常は、特異的なアレルゲンに対するアレルギー性反応を共通して有する。この用語は、皮膚炎湿疹または湿疹性皮膚炎としても知られる湿疹を指すために使用され得る。湿疹の診断はアトピー性皮膚炎（小児湿疹）を意味することが多いが、適切な事情なく、これは「発疹」、すなわち一次的な皮膚炎症を意味するに過ぎない。いくつかの言語において、「皮膚炎」および湿疹は同義であり、一方で他の言語では「皮膚炎」は急性状態を意味し、「湿疹」は慢性のものを意味する。この２つの状態は一緒に分類されることが多い。いくつかの具体的な実施形態において、本発明の方法、錯体および組成物は、あらゆるタイプの皮膚炎、具体的にはアトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、脂漏性（ｓｅｂｏｒｒｈｏｅｉｃまたはＳｓｅｂｏｒｒｈｅｒｉｃ）皮膚炎および乾燥性湿疹に適用可能であり得る。より具体的には、本明細書中で使用される場合、アトピー性皮膚炎は、遺伝性の構成成分を有し、家族のメンバーも喘息を有する家族性に起こることが多いと考えられるアレルギー性疾患である。かゆみを伴う発疹は、頭部および頭皮、頸部、肘の内側、膝の裏および臀部において特に顕著である。これは、先進国において非常によく見られ、増加している。刺激性接触皮膚炎は、アトピー性皮膚炎として誤診されることがある。またさらに、接触性皮膚炎は、本明細書中で使用される場合、２つのタイプである：アレルギー性（ツタウルシ、ニッケルまたはバルサム・オブ・ペルー（Ｂａｌｓａｍ  ｏｆ  Ｐｅｒｕ）などのアレルゲンに対する遅延性反応によるもの）および刺激物（例えばラウリル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤に対する直接反応によるもの）。乾燥性湿疹（乾皮性湿疹、ひび割れまたは皮膚の亀裂がある湿疹、冬のかゆみ、寒冷により起こるかゆみ（ｐｒ
ｕｒｉｔｕｓ  ｈｉｅｍａｌｉｓ）としても知られる）は、本明細書中で使用される場合、非常に重症になって湿疹となる乾燥皮膚である。これは乾燥した冬の天候で悪化し、四肢および体幹が最も影響を受けることが多い。痒みがある敏感な皮膚は、乾燥し、ひび割れた川床に似ている。最終的に、本明細書中で使用される場合、ふけと密接に関係がある湿疹の一形態として分類されることがある状態である、脂漏性皮膚炎または脂漏性皮膚炎（乳幼児における「新生児頭部皮膚炎」）を処置するために本発明の方法を使用し得る。これにより、頭皮、眉毛および顔面および時として体幹の乾燥または脂肪性の剥離（ｇｒｅａｓｙ  ｐｅｅｌｉｎｇ）が起こる。この状態は、新生児頭部皮膚炎のうち重症の場合を除き、無害である。新生児において、これにより、新生児頭部皮膚炎と呼ばれる、厚く、黄色で外皮様の頭皮の発疹が起こるが、これはビオチンの欠失に関連すると思われ、治癒可能であることが多い。当然のことながら、本発明の方法は、本明細書中で開示される皮膚炎のあらゆる形態に対して適用可能であり得る。
【０１１５】
当然のことながら、その抗炎症性の質に基づき、本発明の錯体および組成物は、別の炎症性皮膚障害、具体的には乾癬の処置に対して適用可能であり得る。
【０１１６】
乾癬は、炎症促進性および抗炎症性サイトカインが介在する炎症性障害でもある。乾癬の正確な原因および病態形成は不明であるものの、プロ炎症性、１型（Ｔｈ１）サイトカインの過剰発現が乾癬において明らかになっており、これが病態生理学的に重要であると考えられている。重要なこととして、他の炎症性皮膚炎と比較して、皮膚ＩＬ−１０ｍＲＮＡ発現が相対的に欠乏していることが明らかとなった。さらに、先行する刊行物により、確立された抗乾癬療法中の患者が、治療前の患者よりも、末梢血液単核細胞のより高いＩＬ−１０  ｍＲＮＡ発現を示したことが明らかである。これは、ＩＬ−１０が抗乾癬能を有し得ることを示唆する。実際に、ＩＬ−１０の皮下投与によって、患者において免疫抑制性の効果（単球ＨＬＡ−ＤＲ発現、ＴＮＦ−アルファおよびＩＬ−１２分泌能、ＩＬ−１２血漿レベルおよびリコール抗原に対する反応性が降下）が生じ、２型（Ｔｈ２）サイトカインパターン（ＩＬ−４、ＩＬ−５およびＩＬ−１０産生Ｔ細胞の割合の上昇、ＩｇＥ血清レベルの選択的上昇）への移行が観察された。より具体的には、乾癬は、鱗屑を伴う、皮膚炎症の斑状で、隆起し、赤みを帯びた領域を備える、よく見られる皮膚状態である。乾癬は、肘および膝の先、頭皮、臍および陰部または肛門周囲の領域で起こることが多い。皮膚細胞の増殖周期の速度を上げる誤ったシグナルを免疫系が送信した場合にこれが起こる。一般的に乾癬により引き起こされる、乾癬性プラークと呼ばれる鱗屑のある斑状部分は、炎症および過剰な皮膚産生の領域である。これらの部位で皮膚が急速に蓄積し、これにより外観が銀白色になる。プラークは肘および膝の皮膚上で起こることが多いが、頭皮、掌および足底および陰部を含むあらゆる領域で起こり得る。湿疹と対照的に、乾癬は関節の外側でみられることがより多い。この障害は、軽度の局所的な斑から全身的なものまで重症度が変動する慢性的な再発状態である。手指爪および足指爪で起こることが多く（乾癬性爪ジストロフィー）、孤立した症状として見られ得る。乾癬は、関節の炎症も引き起こし得、これは乾癬性関節炎として知られる。乾癬がある者のうち１０〜１５パーセントが、慢性的な再発性の関節炎である、乾癬性関節炎を発症する。乾癬の症状は、様々な形態で現れ得る。異型のものは、プラーク、膿疱性、滴状および屈側性乾癬を含む。乾癬は、非膿疱性および膿疱性のタイプに分類され得る。
【０１１７】
非膿疱性乾癬は、尋常性乾癬および乾癬性紅皮症を含む。尋常性乾癬（慢性定常性乾癬または斑様乾癬としても知られる）は、最もよく見られる形態の乾癬である。これは、乾癬がある者のうち８０〜９０％で起こる。斑様乾癬は、一般的には銀白色の鱗状皮膚で覆われた炎症性の皮膚の隆起領域に見える。これらの領域はプラークと呼ばれる。
【０１１８】
乾癬性紅皮症（乾癬性紅皮症）は、体表面の殆どに及ぶ皮膚の広範な炎症および落屑を含む。これには重度のそう痒、腫脹および疼痛が伴い得る。これは、特に全身性処置の突
然の中止後、不安定な斑様乾癬の増悪の結果であることが多い。この形態の乾癬は、極端な炎症および落屑が身体の体温制御能および皮膚のバリア機能を発揮する能力を破壊するので、致死的であり得る。
【０１１９】
また別の具体的な実施形態において、本発明の方法は、膿疱性乾癬を処置するために使用され得る。膿疱性乾癬は、非感染性の膿疱で満たされる隆起した瘤に見える。膿疱の下または周囲の皮膚は赤く、柔らかい。膿疱性乾癬は、一般的には手足に局在化し得る（掌蹠膿疱症）か、または身体のあらゆる部分に無作為に生じる広範囲の斑が全般的になり得る。膿疱性乾癬サブタイプとしては、全身性膿疱性乾癬（ｖｏｎ  Ｚｕｍｂｕｓｃｈ型の膿疱性乾癬）、掌蹠膿疱症（持続性掌蹠膿疱症、Ｂａｒｂｅｒ型の膿疱性乾癬、四肢の膿疱性乾癬）、環膿疱性乾癬、稽留性肢端皮膚炎および疱疹状膿痂疹が挙げられる。
【０１２０】
当然のことながら、本発明の方法は、乾癬の何らかのさらなるタイプ、例えば薬物誘導性乾癬、逆乾癬または屈側性乾癬を処置するためにも適用可能であり得る。後者は、特に陰部周辺（大腿と鼠径部との間）、腋窩、肥満者の胃の下（パンヌス）および乳房の下の、皮膚の襞状部分における皮膚の平滑で炎症性の斑に見える（襞部の炎症）。これは、摩擦および汗によって増悪し、真菌感染を起こし易い。
【０１２１】
またさらに、本発明の方法は、滴状乾癬を処置するために使用され得る。このタイプの乾癬は、多くの小さく、鱗状で赤またはピンクのティアドロップ型の病変を特徴とする。これらの多くの乾癬スポットが身体の広い領域にわたり、主に体幹で出現するが、肢および頭皮でも見られる。滴状乾癬には、ストレプトコッカス感染、一般的にはストレプトコッカス性咽頭炎が先行して起こることが多い。
【０１２２】
本発明の方法によってまた処置し得る爪乾癬は、手指および足指の爪の外観に様々な変化を生じさせる。これらの変化としては、爪甲下の変色、爪の孔、爪に走る線、爪の下の皮膚の肥厚および爪の弛緩（爪甲離床症）および崩壊が挙げられる。
【０１２３】
また別の実施形態において、本発明の方法は、乾癬性関節炎を処置するために使用され得る。乾癬性関節炎は、関節および結合組織炎症を含む。乾癬性関節炎はあらゆる関節で発症し得るが、手指および足指の関節で最もよく見られる。この結果、指炎としても知られる、手指および足指のソーセージ型の腫脹が起こり得る。乾癬性関節炎は臀部、膝および脊椎（脊椎炎）でも起こり得る。乾癬がある者のうち約１０〜１５％は乾癬性関節炎も有する。
【０１２４】
いくつかの実施形態において、乾癬に罹患している対象の処置は、対象の生理学的状態を向上させ得、例えば疾患ゆえに荒れた皮膚が平滑化する。好ましい実施形態において、このような心理学的改善は、本発明の金属−錯体の局所適用によって達成され得、これは、皮膚を刺激せず、炎症を促進しない。
【０１２５】
当然のことながら、本発明の錯体、ならびにそれらの組成物および方法は、乾癬ならびに乾癬性関節炎を含む乾癬の余分な皮膚科学的特性を処置するために適用可能であり得る。
【０１２６】
ざ瘡は、本発明の方法により処置し得る皮膚炎症性障害に対する別の非限定例である。ざ瘡は、皮膚の発疹性疾患に対して使用される一般的な用語である。これは尋常性ざ瘡に対する同義語として使用されることがある。しかし、いくつかの異なるタイプのざ瘡がある。これらには、尋常性ざ瘡、集簇性座瘡、粟粒性壊死性ざ瘡、熱帯性ざ瘡、小児ざ瘡／新生児ざ瘡、引っ掻きにきび、電撃性ざ瘡、薬物誘導性ざ瘡／薬物性ざ瘡（ステロイドざ瘡）、ハロゲンざ瘡（ヨウ素疹、臭素疹、塩素疹）、油疹、タールざ瘡、化粧品によるざ
瘡、職業的ざ瘡、夏期ざ瘡、ケロイドざ瘡、機械的ざ瘡、顔面浮腫を伴うざ瘡、ポマードざ瘡、壊死性ざ瘡、毛穴の黒ずみおよび顔面播種状粟粒性狼瘡が含まれる。
【０１２７】
本発明の方法により処置し得る炎症関連皮膚障害には、虫刺されおよび昆虫刺傷も含まれ得る。刺咬昆虫がギ酸および／または毒素を注入する間、これらは、急速な皮膚反応を引き起こし得、その結果、損傷領域で発赤および腫脹が起こることが多い。ハチ目（Ｈｙｍｅｎｏｐｔｅｒａ  ｏｒｄｅｒ）からの刺咬は、通常疼痛があり、リスクがある患者において、アナフィラキシーと呼ばれる生命を脅かす全身性アレルギー反応を刺激し得る。全身性アレルギー性刺咬反応の結果、単独で、または他のあまり一般的ではない標的組織の関与の可能性との何らかの組み合わせの何れかで、皮膚、血管または呼吸器症状および徴候が生じることが多い。心臓アナフィラキシーは、徐脈、不整脈、アンギナまたは心筋梗塞も引き起こし得る。蚊、ノミおよびダニからの刺咬は、疼痛よりも痒みを引き起こす可能性がより高い。虫刺されおよび昆虫刺咬に対する皮膚反応は通常、最長で数日間続く。しかし、一部のケースにおいて、局所反応が最長で２年間続き得る。刺咬に対する反応は３つのタイプがある。正常な反応は、虫刺されの周囲の領域の発赤、痒みおよび疼痛を含む。腫脹領域が５ｃｍ（直径）より大きい場合、大きな局所反応が起こる。全身性反応は、虫刺されの領域以外の領域で症状が生じる場合である。
【０１２８】
また別の実施形態において、本発明の方法は、白斑を処置するために適用可能であり得る。白斑は、本明細書中で使用される場合、皮膚の色素脱失斑を生じさせる慢性障害である。これは、メラニン形成細胞が、死滅するかまたは機能できない場合に起こる。白斑の原因は不明であるが、研究から、自己免疫、遺伝的、酸化ストレス、神経またはウイルス性の原因から生じ得ることが示唆される。世界中での発生は１％未満であり、最もよくある形態は非区域性の白斑である。症状は通常、１０歳〜３０歳の間に始まり、毛髪の白髪化または灰色化、口腔内側の皮膚の脱色および眼の色の脱色を含む。白斑の最も顕著な症状は、四肢で起こる皮膚の斑状の色素脱失である。非区域性の白斑（ＮＳＶ）において、通常は、色素脱失の斑の場所においてある種の対称性がある。新しい斑はまた、時間とともに出現し、身体の広い部分にわたり全般化され得るか、または特定の領域に局在化し得る。色素がある皮膚があまり残っていない白斑は、汎発性白斑と呼ばれる。ＮＳＶは、１０代での発生が圧倒的に多い区域性の白斑と異なり、あらゆる年齢で起こり得る。非区域性白斑のクラスには、全身性白斑、汎発性白斑、局限型白斑、四肢顔面白斑および粘膜性の白斑が含まれる。区域性白斑（ＳＶ）は、外観、病因論および有病率が関連する疾患とは異なる。その処置はＮＳＶの場合と異なる。これは、脊椎からの後根と関連する皮膚の領域で起こる傾向がある。これは、ＮＳＶよりもかなり急速に広がり、処置をしないと、ある過程を経て非常に安定または定常的となり、自己免疫疾患とは関連がなく、局所処置に反応する処置可能な状態である。
【０１２９】
当然のことながら、本発明の金属−ノカルダミン錯体、本発明により記載される、組成物、錯体、キットおよび方法は、炎症性皮膚障害のあらゆる形態に、具体的には本明細書中で開示される皮膚炎または乾癬のあらゆる形態に適用可能であり得る。
【０１３０】
またさらに、当然のことながら、ある一定の実施形態において、本発明の方法は、急性または慢性創傷を処置するのに適用可能であり得る。またいくつかのさらなる実施形態において、本発明の方法は、化学的または熱による熱傷により、および機械的な衝撃／一撃により引き起こされる急性または慢性損傷を処置するために適用可能であり得る。それ自体、本発明は、創傷治癒のための方法を提供する。
【０１３１】
創傷という用語は、本明細書中で使用される場合、皮膚の裂傷、切り傷または刺し傷（開いた創傷）が生じたときに、または鈍力外傷が打撲傷（閉じた創傷）を引き起こす場合、比較的急速に起こるあるタイプの損傷である。病理学において、これは、具体的に、皮
膚の真皮に損傷を与える鋭利な損傷を指す。創傷は、貫通性および非貫通性としてさらに分類され得る。貫通性の創傷は、皮膚の厚さ全体を完全に打ち破り；下層の組織および器官に到達する外傷から生じるものである。非貫通性創傷は、通常、鈍力外傷または他の面との摩擦の結果であり、この種類の創傷は、皮膚を打ち破らない。混合型の創傷は、熱による創傷を含み得るが限定されず：熱いかまたは冷たいかの何れかの極端な温度の結果、熱傷が起こり得る（やけど、日焼けおよび凍傷など）。熱傷は、沸騰水、蒸気、熱い料理用油、火および熱い物体など、熱せられた物体との接触の結果起こるある種のやけどである。熱湯や湯気による熱傷は、小児において起こる最も一般的なタイプのやけどであり、一方で、成人の場合、熱傷は、火により起こるものが最も一般的である。熱傷は一般に、１度〜４度まで、重症度により分類されるが、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｂｕｒｎ  Ａｓｓｏｃｃｉａｔｉｏｎ（ＡＢＡ）は、ほぼ唯一熱傷の深度およびサイズに基づいて、熱傷を軽度、中度および重度としてカテゴリーに分けている。化学的創傷：これらは、皮膚または肺の損傷を引き起こす化学物質との接触または吸入の結果起こる。化学熱傷は、生きている組織が、強酸または塩基などの腐食性の物質に曝露される場合に起こる。化学熱傷は標準的な熱傷の分類に従い、広範な組織損傷を引き起こし得る。刺激物および／または腐食性製品の主要なタイプは、酸、塩基、酸化剤／還元剤、溶媒およびアルキル化剤である。さらに、化学熱傷は、一部のタイプの化学兵器、例えばマスタードガスおよびＬｅｗｉｓｉｔｅなどの発疱剤または、ホスゲンオキシムなどの蕁麻疹発生物質（ｕｒｔｉｃａｎｔ）により引き起こされ得る。咬傷および刺傷：咬傷は、ヒト、イヌ、蝙蝠、げっ歯類、ヘビ、サソリ、クモおよびダニからのものであり得る。電気的創傷：これらは通常、身体を通じた高電圧の電流の流れの後に起こる、表面的な熱傷様のまたは刺し傷様の創傷を伴い存在し、より重度の内部損傷を含み得る。
【０１３２】
創傷の治癒時間に依存して、創傷は急性または慢性として分類され得る。急性創傷として分類されるものは、予想される時間で順調に治癒する（合併症なし）。慢性創傷として分類されるものは治癒により長い時間がかかり、幾分かの合併症を有し得る。非治癒慢性創傷に関与する因子は、糖尿病、静脈または動脈疾患、感染および高齢者の代謝欠損である。
【０１３３】
糖尿病患者の足の非治癒創傷は、糖尿病の最も著しい合併症の１つとみなされ、患者のクオリティーオブライフに大きく影響する主要な世界中の医学的、社会的および経済的負担となっている。不適切な循環、静脈の機能不全および不動性と関連して、非治癒創傷は、国民の年齢の上昇および慢性疾患の増加とともに急激に増加している集団である糖尿病者で最も頻繁に起こる。
【０１３４】
糖尿病は様々に身体を破壊し得るが、足および下腿における非治癒潰瘍はこの疾患の共通する表面上の所見である。また、糖尿病は、患者の足および脚において神経損傷を引き起こすことが多く、それによって、小さな創傷または炎症が気付かないうちに悪化する。糖尿病の微小血管系の異常および他の副作用を考えると、これらの創傷は治癒に長い時間がかかり、適正な治癒のために特別な処置アプローチを必要とする。
【０１３５】
床擦れ（ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｓｏｒｅｓ、ｂｅｄｓｏｒｅｓ）および褥瘡性潰瘍としても知られる褥瘡は、皮膚および／または下層組織に損傷が局在し、これは通常、圧力、またはずれおよび／または摩擦と組み合わさった圧力の結果として、骨ばっている隆起上に起こる。最も一般的な部位は、仙骨、尾骨、かかとまたは臀部に重なる皮膚であるが、肘、膝、足首または頭蓋の後部などの他の部位でも起こり得る。
【０１３６】
褥瘡は軟組織にかかる圧力ゆえに起こり、その圧力の結果、完全にまたは部分的に軟組織への血流が遮られる。ずれも原因であるが、それは、ずれによって皮膚に分布する血管が引っ張られ得るからである。褥瘡は、寝たきりの者または常に車椅子を使用している者
など、動き回ることがない個体において最もよく発生する。圧力およびずれに対して、他の因子が皮膚の耐性に影響し得、それによって褥瘡発生のリスクが上昇すると広く考えられている。これらの因子は、タンパク質カロリー栄養不良、微気候（発汗または失禁により起こる皮膚湿潤）、皮膚への血流を低下させる疾患、例えば動脈硬化など、または皮膚における感覚を低下させる疾患、例えば麻痺またはニューロパチーなどである。褥瘡の治癒は、患者の年齢、医学的状態（動脈硬化、糖尿病または感染）など、喫煙または抗炎症薬などの投薬によって遅くなり得る。
【０１３７】
上記で示されるように、いくつかの実施形態において、本発明は、創傷治癒のための方法をさらに提供する。創傷治癒は、皮膚または他の身体組織がそれ自身で修復するかまたは損傷後に修復される複雑な過程である。正常な皮膚において、表皮（表面層）および真皮（より深い層）は、外部環境に対する防御バリアを形成する。このバリアが壊れた場合、生化学的事象の協調カスケードが急に動き出して、損傷を修復する。この過程は、予想可能な相：血液凝固（止血）、炎症、新しい組織の成長（増殖）および組織のリモデリング（成熟）に分けられる。
【０１３８】
本発明の組成物は、特に炎症性皮膚障害を処置するために使用される場合、局所適用組成物として許容可能であり得ることを見落とすべきではない。具体的な実施形態は、軟膏、クリーム、懸濁液、ペースト、ローション、粉末、溶液、油、カプセル化ジェル、錯体を含有するリポソーム、本発明の錯体を含有する何らかのナノ粒子または噴霧可能なエアロゾルまたはこれらの錯体の組み合わせを含有するガスの、罹患皮膚領域の局所投与による皮膚炎症状態、具体的には乾癬の処置を企図する。従来からの医薬担体、水性、粉末または油性基剤、増粘剤などが必要とされ得るかまたは所望され得る。「局所的に適用」または「局所的に投与される」という用語は、軟膏、クリーム、皮膚軟化剤、バーム、ローション、溶液、サルブ、軟膏または何らかの他の医薬形態が、乾癬または他の皮膚病変の１つ以上の症状であるか、またはその症状であり続けているか、それが起きているか、またはそれを示すかまたはそれを示している患者皮膚の皮膚の部分の一部または全てに適用されることを意味する。
【０１３９】
類推によって、金属−ノカルダミン錯体または本発明またはその何らかの医薬組成物ならびに本発明の方法は、別の炎症／免疫介在性障害、例えば炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、具体的には潰瘍性大腸炎およびクローン病を予防する、処置する、改善する、または阻害するために適用可能であり得る。
【０１４０】
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）は、一般的な胃腸障害であり、免疫反応のＴｈ１−炎症促進性とＴｈ２−抗炎症性サブタイプとの間の不均衡の結果であるものとして理解され得る。ＩＢＤは、結腸および小腸の炎症状態の群である。ＩＢＤの主要なタイプはクローン病および潰瘍性大腸炎（ＵＣ）である。ＩＢＤの他の形態は症例が非常に少ない。これらは、膠原線維性大腸炎、リンパ球性大腸炎、虚血性大腸炎、空置大腸炎および不確定大腸炎であり、これらの場合、潰瘍性大腸炎とクローン病を区別する確定診断を行うのは不可能である。
【０１４１】
クローン病とＵＣとの間の主な相違は、炎症性変化の位置および性質である。クローン病は、口腔から肛門まで消化管のあらゆる部分で起こり得る（皮膚病変）が、殆どの場合が回腸終端部で始まる。潰瘍性大腸炎は、対照的に、結腸および直腸に限定される。顕微鏡的に、潰瘍性大腸炎は粘膜（腸の上皮内層）に限定され、一方でクローン病は、腸壁全体で起こる。最終的に、クローン病および潰瘍性大腸炎は、様々な割合で腸外の所見とともに見付かる（肝臓の問題、関節炎、皮膚所見および眼の問題など）。クローン病および潰瘍性大腸炎は、下痢、嘔吐、体重低下、発熱および腹痛など、同じ症状を共有する。
【０１４２】
最近の仮説では、寄生虫および蠕虫などの従来からの標的の欠失のために、過剰活性免疫系が消化管の様々な組織を攻撃することによってＩＢＤが引き起こされ得ると仮定される。ＩＢＤと診断されている者の数は、回虫、鉤虫およびヒト鞭虫などの寄生虫による感染数が減少していくとともに増加しており、この状態は、寄生虫感染が普通である国々では依然として稀である。
【０１４３】
ＩＢＤに付随するいくつかの腸外所見があり、例えば：免疫複合体が標的臓器障害に関与している自己免疫現象である。ＩＢＤ患者は、結腸細胞の構成成分およびいくつかの異なる細菌性抗原に対する抗体を有する。これらの抗原は、上皮損傷の結果として、免疫系に接近する。Ｔ細胞刺激への反応性低下など、Ｔ細胞介在性免疫の異常もこれらの患者において記載されている。さらに、粘膜ＩｇＧ細胞の濃度上昇およびＴ細胞サブセットの変化を含む粘膜細胞介在性の変化が同定され、これは、抗原刺激を示唆する。感染性、免疫または毒性損傷後の標的抗原の曝露は粘膜免疫細胞の活性化につながり、その結果、粘膜炎症反応に至るサイトカインが生じる。ＩＦＮ−γなどの炎症促進性サイトカインの分泌は、粘膜透過性の向上に関与し、ＩＢＤの動物モデルにおいて記載されている。
【０１４４】
多くの他の慢性炎症性疾患と同じように、クローン病は、様々な全身性の症状を引き起こし得る。小児の中では成長阻害がよく見られる。多くの小児は、成長を維持できないことに基づいて最初にクローン病（小児クローン病）と診断される。全身および胃腸の関与に加えて、クローン病は、多くの他の臓器系に影響し得る。ブドウ膜炎として知られる目の内部の炎症は、特に光に曝露された場合に眼の疼痛を引き起こし得る（羞明）。炎症は、眼の白色部分（強膜）も含み得、これは上強膜炎と呼ばれる状態である。上強膜炎およびぶどう膜炎の両者とも、処置しない場合は失明につながり得る。
【０１４５】
クローン病は、血清陰性脊椎関節症として知られるあるタイプのリウマチ性疾患と関連する。この疾患群は、１つ以上の関節（関節炎）または筋付着部（腱付着部炎）の炎症を特徴とする。関節炎は、膝または肩などのより大きい関節で起こり得るか、または手および足の小さな関節を専ら含み得る。関節炎はまた脊椎も含み得、これは、脊椎全体が含まれる場合は強直性脊椎炎につながるか、または低部の脊椎のみが含まれる場合は単純に仙腸関節炎につながる。関節炎の症状としては、疼痛、温感、腫脹、関節拘縮および関節運動性または機能の喪失が挙げられる。
【０１４６】
大腸内視鏡検査は、直接結腸および回腸終端部を見ることができるのでクローン病の診断を行うための最良の検査であり、疾患関与のパターンが同定される。結腸または回腸を含むが直腸は含まない疾患の斑状分布の発見は、クローン病を示唆する。
【０１４７】
現在、クローン病に対する治療法はなく、寛解は不可能であり得るかまたは達成された場合、緩慢であり得る。クローン病に対する処置は、疾患が活動性である場合のみ指示され、急性の問題を最初に処置し、その後寛解を維持することを含む。
【０１４８】
潰瘍性大腸炎は、消化管の内層の別の慢性炎症である。潰瘍性大腸炎は、米国では１００，０００人あたり３５〜１００人、または人口の０．１％未満で起こる。この疾患は、北半球の国で、ならびに個々の国または他の領域の北部領域により多い。北米での潰瘍性大腸炎の発生率は、１年に１００，０００人あたり１０〜１２例の新しい症例というものであり、潰瘍性大腸炎の発生のピークは１５〜２５歳の間である。有病率は１０００人あたり１人である。発症年齢は二峰性分布と考えられ、発生の第二のピークは５０代である。この疾患は、男性よりも女性でよく発症する。潰瘍性大腸炎およびクローン病の地理的分布は、世界中で同様であり、発症が最も多いのは、米国、カナダ、イギリスおよびスカンジナビアである。発生率がより高い地域は、欧米の南の地域に比べて、北の地域で見られる。
【０１４９】
クローン病と同様に、潰瘍性大腸炎の有病率はアシュケナージ系ユダヤ人でより高く、ユダヤ人系統の他のグループ、非ユダヤ系白人、アフリカ系、ヒスパニック系およびアジア系の順に低くなる。
【０１５０】
潰瘍性大腸炎の臨床症状は、疾患過程の程度に依存する。患者は通常、緩やかに始まる、血液および粘液混じりの下痢を呈する。患者はまた、体重減少および直腸検査時の血液の徴候も有し得る。疾患は通常、軽い不快感から重度の疼痛のある痙攣といった、様々な程度の腹痛を伴う。
【０１５１】
潰瘍性大腸炎は通常結腸（大腸）に限定され、直腸はほぼ全体的に含まれる。罹患結腸の内層は炎症を起こし、出血し、膿を生じる開いた傷口および潰瘍を特徴とする。結腸における炎症によってまた結腸が頻繁に空になり、血液が混じった下痢を引き起こす。潰瘍性大腸炎は断続的な疾患であり、症状が悪化する期間と比較的無症状の期間とがある。潰瘍性大腸炎の症状が自然に消失し得ることもあるが、この疾患は通常、寛解に入るために処置を必要とする。
【０１５２】
潰瘍性大腸炎は、身体の多くの部分に影響する一般的な炎症過程を伴う。しばしば、１０代での疼痛、膝の関節炎など、これらの付随する腸外症状がこの疾患の最初の徴候である。しかし、腸の所見の開始まで、疾患の存在を確認することはできない。
【０１５３】
潰瘍性大腸炎と診断された者のうち約半数の症状は軽度である。他の者では、頻繁な発熱、血性の下痢、吐き気および重度の腹部痙攣がある。潰瘍性大腸炎はまた、関節炎（血清陰性関節炎、強直性脊椎炎、仙腸関節炎）、眼の炎症（虹彩炎、ブドウ膜炎、上強膜炎）、肝臓疾患および骨粗鬆症などの問題も引き起こし得る。潰瘍性大腸炎がある者では免疫系が異常なので、これらの合併症は、免疫系により惹起される炎症の結果であり得る。
【０１５４】
いくつかの実施形態によれば、本発明の方法は、炎症性関節炎を予防する、処置する、改善する、または阻害するために特に適用可能であり得る。
【０１５５】
関節炎の場合、関連状態としては、例として、全てのタイプの原発性炎症性関節炎、例えば関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎（以前はベヒテレフ病またはベヒテレフ症候群として知られていた）、若年性特発性関節炎（ＪＩＡ）および痛風（代謝性関節炎）が挙げられ得る。示される関節炎の全ての原発性形態に加えて、本発明により処置される状態としては、全ての二次的な形態の関節炎、例えば、紅斑性狼瘡、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、ヘモクロマトーシス、肝炎、ヴェーゲナー肉芽腫（および多くの他の脈管炎症候群）、ライム病および家族性地中海熱が挙げられ得る。
【０１５６】
炎症過程は免疫介在性障害の中心なので、本発明の組成物は、本発明の組成物の抗炎症効果によって、免疫介在性障害、例えば様々な形態の関節炎に罹患している対象の処置に適切となる。
【０１５７】
当然のことながら、様々な形態の関節炎は一般に２つの主要なカテゴリー、炎症性関節炎および変形性関節炎に分類され得、これらはそれぞれ異なる原因を有する。したがって、ある具体的な実施形態によれば、本発明の金属−ノカルダミン錯体または何らかのその医薬組成物は、具体的に炎症性障害、例えば炎症性関節炎の処置および／または改善を対象とし得る。
【０１５８】
炎症性関節炎は、滑膜炎、骨侵食、骨減少症、軟組織腫脹および均一な関節腔狭窄を特徴とする。より具体的には、関節の炎症の特徴は、滑膜炎および骨の侵食である。後者は
、薄く、白色の肋軟骨下骨板の局限的な不連続として最初に出現する。通常、この肋軟骨下骨板は重度の骨減少症のケースでも見られ得、一方でその不連続性は侵食を示す。関節周囲の骨減少症および局限性の肋軟骨下骨減少症が真の骨侵食前に出現し得ることは真実であるものの、これは、限定的な関節の炎症を示す骨侵食の存在である。骨侵食が拡大する場合、骨の破壊が髄質腔内で柵状織に拡張する。炎症性関節炎のある重要な特性は、辺縁骨侵食の概念に関連する。この用語は、炎症性の滑膜関節の縁に位置する骨侵食に付与される。この具体的な位置は、関節内であるが硝子軟骨により覆われていない関節の部分に相当する。したがって、初期の関節の炎症は、関節面の下の肋軟骨下骨板の侵食前の縁部の侵食を生じさせる。骨侵食を探す場合、様々な骨表面をプロファイリングするために関節の複数の観点が必須である。炎症関節過程の第二の重要な特徴は均一な関節腔狭窄である。これは、関節軟骨の破壊が関節腔内全体で均一であるために起こる。炎症性関節疾患の第三の指摘事項は軟組織腫脹である。
【０１５９】
当然のことながら、炎症性関節炎は、いくつかのサブグループにさらに分けられ得、したがって、本明細書中に記載の、本発明の、金属−ノカルダミン錯体、組成物および方法は、異なるサブグループの関節炎を含む全ての炎症性関節炎を処置するために適用可能であり得る。
【０１６０】
全身性関節炎は複数の関節の関与を特徴とし、２つの主要なカテゴリー、関節リウマチおよび血清陰性脊椎関節症を含む。
【０１６１】
ある実施形態によれば、本発明の、金属−ノカルダミン錯体、組成物ならびに方法は、関節リウマチの処置および／または改善のために使用され得る。関節リウマチ（ＲＡ）は、最も一般的には、貧血とともに、関節（関節炎）および腱鞘において炎症および組織損傷を引き起こす慢性の全身性自己免疫障害である。これはまた、肺、心膜、胸膜および眼の強膜においてびまん性炎症およびまた、最も一般的には皮下組織での、結節性病変も引き起こし得る。これは、支障をきたし、疼痛がある状態であり得、実質的な機能および運動不全につながり得る。リウマチ因子および環状シトルリン化ペプチドに対する抗体などの血清学的マーカーは関節リウマチの重要な指標である。関節リウマチのＸ線検査特性は関節の炎症のものであり、特定の骨減少症、均一な関節腔欠損、骨侵食および軟組織腫脹を含む。炎症の慢性的性質のために、関節亜脱臼および肋軟骨下嚢胞などのさらなる指摘事項も明らかであり得る。
【０１６２】
血清陰性脊椎関節症カテゴリーには、乾癬性関節炎、反応性関節炎および強直性脊椎炎が含まれ、炎症の徴候、複数の関節の関与および、骨増殖の特性が付加された手足における遠位性の関与を特徴とする。したがって、ある実施形態によれば、本発明の金属−ノカルダミン錯体、組成物および方法は、血清陰性脊椎関節症カテゴリーの何らかの状態の処置および／または改善のために使用され得る。
【０１６３】
より具体的には、非限定実施形態によれば、本発明の金属−ノカルダミン錯体、組成物および方法は、乾癬性関節炎を含む関節炎の何らかのタイプを予防する、処置する、改善する、または阻害するために使用され得る。乾癬性関節炎は、皮膚（乾癬）および関節（関節炎）の炎症を特徴とする慢性疾患である。
【０１６４】
男女等しく乾癬に罹患すると思われる。乾癬性関節炎の場合、男性は脊椎炎性の形態を有する可能性がより高く（脊椎で起こる）、女性はリウマチ形態を有する可能性がより高い（多くの関節が関与し得る）。乾癬性関節炎は通常、３５〜５５歳の者において発症する。しかし、これは、ほぼあらゆる年齢の者で発症し得る。乾癬性関節炎は、強直性脊椎炎、反応性関節炎およびクローン病および潰瘍性大腸炎に付随する関節炎など、いくつかの他の関節炎状態と多くの特性を共有する。これらの状態は全て、脊椎および関節におい
て、眼、皮膚、口腔および様々な臓器において炎症を引き起こし得る。
【０１６５】
別の非限定実施形態によれば、本発明の金属−ノカルダミン錯体、組成物および方法は、強直性脊椎炎を予防する、処置する、改善する、または阻害するために使用され得る。
【０１６６】
強直性脊椎炎（ＡＳ、以前はベヒテレフ病、ベヒテレフ症候群、マリー・シュトリュンペル病および脊椎関節炎の一形態として知られていた）は通常、慢性で進行性の形態の関節炎であり、複数の関節、特徴的には脊椎の椎間関節および脊椎の基部の仙腸関節の炎症により引き起こされる。強直性脊椎炎がこれらの関節および脊椎周辺の軟組織で起こる傾向がある一方で、他の関節ならびに関節周囲の組織でも起こり得る（腱付着部、腱および靭帯が骨に付着する部分）。強直性脊椎炎は、眼、心臓および肺など、関節以外の身体領域も含み得る。この障害の結果、骨性強直（または融合）が起こり、ゆえに強直性という用語は、ギリシャ語アンキロス（ａｎｋｙｌｏｓ）に由来し、関節の硬化を意味する。脊椎症は、椎骨（または脊椎）を意味し、１つ以上の椎骨の炎症を指す。
【０１６７】
この疾患は、一般集団のおよそ０．１〜０．２％で起こると推定される。強直性脊椎炎は主に若年男性で起こる。男性が強直性脊椎炎になる可能性は女性の４〜１０倍高い。この疾患の患者の殆どは、１５〜３５歳で発症し、発症時の平均年齢は２６歳である。
【０１６８】
正確な原因は不明であるが、強直性脊椎炎は、遺伝的影響と引き金となる環境因子との組み合わせによるものであると考えられる。一般集団中では７％であるのに対して、強直性脊椎炎患者のおよそ９０〜９５％が、組織抗原ヒト白血球抗原Ｂ２７（ＨＬＡ−Ｂ２７）を有する。強直性脊椎炎の者は、この疾患の家族歴を有することが多い。
【０１６９】
また別の実施形態において、本発明の金属−ノカルダミン錯体、組成物ならびに方法は、反応性関節炎（ＲｅＡ）を予防する、処置する、改善する、または阻害するために使用され得る。反応性関節炎は、別のタイプの血清陰性脊椎関節症であり、身体の別の部分での感染に反応して発症する自己免疫状態である。細菌と接触し、感染を発現することによって、反応性関節炎が惹起され得る。これは、リウマチなど、まとめて「関節炎」として知られる様々な他の状態と同様の症状を有する。これは別の感染により引き起こされ、したがって「反応性」であり、すなわち他の状態に依存する。「トリガー」感染は、治癒していることが多いかまたは慢性の場合は寛解しており、このように最初の原因の決定が困難となっている。
【０１７０】
反応性関節炎の症状は、３つの一見したところ似ていない症状、大きな関節の炎症性関節炎、眼の炎症（結膜炎およびぶどう膜炎）および尿道炎の組み合わせを含むことが非常に多い。ドイツ人医師Ｈａｎｓ  Ｒｅｉｔｅｒの後、ＲｅＡがまたライター症候群としても知られることが示されるべきであり、これは尿道関節炎（ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｕｒｅｔｈｒｉｔｉｃａ）、性器関節炎および腸管多発動脈炎としても知られる。
【０１７１】
当然のことながら、若年性特発性関節炎、痛風および偽痛風、ならびに大腸炎または乾癬に付随する関節炎を含め、多くの他の形態の炎症性関節炎がある。したがって、当然のことながら、本発明の金属−ノカルダミン錯体、組成物、ならびに方法はこれらの状態に対しても適用可能である。
【０１７２】
したがって、本発明の金属−ノカルダミン錯体、組成物および方法は、若年性特発性関節炎（ＪＩＡ）を予防する、処置する、改善する、または阻害するために使用され得る。ＪＩＡは、小児における持続性関節炎の最も一般的な形態である（この文脈における若年は、１６歳前の発症を指し、特発性は、原因が明確ではない状態を指し、関節炎は、関節の滑膜の炎症である）。ＪＩＡは、小児で見られる関節炎のサブセットであり、一時的お
よび自然治癒性または慢性であり得る。これは、成人でよく見られる関節炎（関節リウマチ）および慢性状態である小児で存在し得る他のタイプの関節炎（例えば乾癬性関節炎および強直性脊椎炎）とは顕著に異なる。
【０１７３】
またさらに、炎症性障害に対するいくつかの具体的な実施形態において、喘息などの何らかの炎症性−呼吸器疾患は、本発明の金属−ノカルダミン錯体，組成物での処置が有効であり得、その組成物の治療的有効量をこの疾患に罹患している対象に投与する。したがって、具体的な実施形態において、呼吸器障害、具体的には喘息の、予防、処置および／または改善のために本発明の方法を使用し得る。
【０１７４】
喘息は、変化し易く再発する症状、可逆的な気流閉塞および気管支痙攣を特徴とする、よく見られる気道の慢性炎症性疾患である。一般的な症状としては、喘鳴、咳、胸部絞扼感および息切れが挙げられる。
【０１７５】
喘息は、遺伝的因子と環境的因子との組み合わせにより引き起こされると考えられる。その診断は通常、症状のパターン、治療に対する経時的な反応および肺活量測定に基づく。これは、症状の頻度、１秒強制呼気量（ＦＥＶ１）およびピーク呼気気流速度に従い臨床的に分類される。喘息は、アトピー（外因性）または非アトピー（内因性）としても分類され得、アトピーは、１型過敏症反応の発症に対する素因を指す。
【０１７６】
喘息の急性症状の処置は通常、吸入される短時間作用型のベータ−２アゴニスト（サルブタモールなど）および経口コルチコステロイドを伴うものである。非常に重度のケースにおいて、静脈内コルチコステロイド、硫酸マグネシウムおよび入院が必要となり得る。症状は、アレルゲンおよび刺激物などのトリガーを回避することによって、および吸入型のコルチコステロイドの使用によって、予防し得る。喘息症状が制御されないままである場合、吸入型コルチコステロイドに加えて、長時間作用型のベータアゴニスト（ＬＡＢＡ）または抗ロイコトリエン剤を使用し得る。
【０１７７】
喘息は、気道の慢性炎症の結果であり、その後、結果として周囲の平滑筋の収縮性が向上する。とりわけこの因子は、気道の狭窄の発作および喘鳴の古典的な症状につながる。狭窄は一般的には、処置ありまたはなしで可逆的である。時折、気道それ自身が変化する。気道における典型的な変化としては、好酸球の増加および網状板の肥厚が挙げられる。臨床的に、気道の平滑筋は、粘液腺の増加とともにサイズが大きくなり得る。関与する他の細胞タイプとしては、Ｔリンパ球、マクロファージおよび好中球が挙げられる。サイトカイン、ケモカイン、ヒスタミンおよびロイコトリエンを含む、免疫系の他の構成成分の関与もあり得る。
【０１７８】
喘息に対する治療法がない一方で、症状は一般に好転し得る。積極的に監視し、症状を管理するための具体的な個々に応じた計画を作成すべきである。この計画は、アレルゲンへの曝露の低減、症状の重症度を評価するための検査および薬物療法の使用を含むべきである。この処置計画は、症状における変化に従い、処置に対する調整を記し、助言すべきである。
【０１７９】
重要なこととして、金属−シデロホア、具体的には本発明の金属−ノカルダミン錯体は、現在利用可能な薬物療法に対するさらなる治療の次元を提供するが、これは、それらが、記載される呼吸器障害病変の発症に対する予防対策となるだけでなく、次の組織損傷を軽減するからである。
【０１８０】
注目すべきは、喘息および他の呼吸関連障害に対する薬物療法が、一般には喘息スペーサーと組み合わせて定量吸入器（ＭＤＩ）として、または乾燥粉末吸入器として提供され
ることである。スペーサーは、薬物と空気を混合して、薬物の完全な用量を受け入れ易くするプラスチック製のシリンダーである。噴霧器も使用し得る。したがって、本発明の金属−ＤＦＯ  Ｅ錯体は、このようなＭＤＩを使用して投与され得、何らかの他の喘息薬、具体的に上記で示されるものとも組み合わせられ得る。
【０１８１】
上記で示されるように、本発明は、様々な免疫関連呼吸器疾患の処置のための方法を企図する。喘息に加えて、このような呼吸器疾患は、気道における何らかの他の急性アレルギーの所見、慢性副鼻腔炎（ＣＲＳ）、アレルギー性鼻炎、ＣＯＰＤ、鼻ポリープ（ＮＰ）、血管運動性鼻炎、気道応答亢進性、嚢胞性線維症および肺線維症またはアレルギー性副鼻腔炎を含み得る。したがって、本発明は、上記の呼吸器疾患の何れかを、予防する、処置する、改善する、または阻害するための、方法、組成物の組み合わせおよびキットを提供する。
【０１８２】
したがって、ある一定の実施形態において、本発明は、副鼻腔炎を処置するための、方法、組成物およびキットを提供する。副鼻腔炎は、副鼻腔の炎症であり、感染、アレルギーまたは自己免疫問題によるものであり得る。殆どのケースはウイルス感染によるものであり、１０日間のうちに消散する。これはよく見られる状態で、米国で年間２４００万を超える症例が起こっている。
【０１８３】
定義により、慢性副鼻腔炎は、３か月を超えて続き、よく見られる症状として洞の慢性炎症を共有する多くの異なる疾患により引き起こされ得る。慢性副鼻腔炎の症例は、ポリープがある症例およびポリープがない症例にさらに分類される。ポリープが存在する場合、その状態は慢性過形成性副鼻腔炎と呼ばれるが；その原因はあまりよく分かっておらず、アレルギー、埃または汚染などの環境因子、細菌感染または真菌（アレルギー性、感染性または反応性の何れか）を含み得る。血管運動性鼻炎などの非アレルギー性因子も慢性的な洞の問題を引き起こし得る。
【０１８４】
本発明の方法により処置し得るアレルギー性鼻炎、花粉アレルギーまたは枯草熱は、鼻気道のアレルギー性炎症である。これは、免疫系の感受性が高い個体が花粉または埃などのアレルゲンを吸入し、抗体産生が惹起される場合に起こる。これらの抗体はほぼ、ヒスタミンを含有する肥満細胞に結合する。花粉および埃により肥満細胞が刺激されると、ヒスタミン（および他の化学物質）が放出される。これにより、かゆみ、腫脹および粘液産生が引き起こされる。症状の重症度は個体間で変動する。非常に感受性が高い個体は蕁麻疹または他の発疹を起こし得る。
【０１８５】
慢性閉塞肺疾患（ＣＯＬＤ）、慢性閉塞性気道疾患（ＣＯＡＤ）、慢性気流制限（ＣＡＬ）および慢性閉塞性呼吸器疾患（ＣＯＲＤ）としても知られる慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、慢性気管支炎および肺気腫を指し、これらは、気道が狭くなるという、共存することが多い肺疾患のペアである。これは、肺へおよび肺からの空気の流れの制限につながり、息切れを引き起こす。喘息とは対照的に、気流の制限はあまり可逆的ではなく、通常、時とともに徐々に悪化していく。ＣＯＰＤは、有害な粒子またはガスにより、通常は、肺における異常な炎症反応を惹起する喫煙から引き起こされる。より太い気道における炎症反応は慢性気管支炎として知られ、これは、たびたび咳をして痰を排出する場合、臨床的に診断される。肺胞において、炎症反応は肺組織の破壊を引き起こし、これは肺気腫として知られる過程である。ＣＯＰＤの自然な経過は、時折、急性増悪と呼ばれる症状の急激な悪化が起こることを特徴とし、これらの殆どは、感染または大気汚染により引き起こされる。本発明の方法、組成物の組み合わせおよびキットは、ＣＯＡＤおよびＣＯＰＤを処置するために適用可能である。
【０１８６】
またさらに、本発明の方法は、鼻腔ポリープを処置するために使用し得る。鼻腔ポリー
プは、主に鼻の粘膜および副鼻腔から生じるポリープ状の塊である。これらは、アレルギー性鼻炎を伴うことが多い粘膜の過剰増殖である。これらは、自由に運動可能で、非圧痛性である。鼻腔ポリープは通常、後鼻孔鼻茸および篩骨ポリープに分類される。後鼻孔鼻茸は上顎洞から生じ、それほど多くなく、篩骨ポリープは篩骨洞から生じる。後鼻孔鼻茸は通常、単一および片側性であるが、一方で篩骨ポリープは複数で両側性である。
【０１８７】
非アレルギー性鼻炎は、アレルギーによるものではない鼻汁を指す。非アレルギー性鼻炎は、非炎症性または炎症性鼻炎の何れかとして分類され得る。アレルギーと混同されることがある、ある非常によく見られるタイプの非炎症性、非アレルギー性鼻炎は血管運動性鼻炎と呼ばれ、匂い、煙霧、煤煙、埃および温度変化などのある種の非アレルギー性のトリガーが鼻炎を引き起こす。これらの非アレルギー性トリガーは、鼻の内層において血管の拡張を引き起こし、その結果、腫脹および排出が起こると考えられる。血管運動性鼻炎はアレルギー性鼻炎と同時に存在し得、これは「混合性鼻炎」と呼ばれる。血管運動性鼻炎は、男性よりも女性で著しく多いと思われ、このことから、一部の研究者は、ホルモンが関与すると考えるようになった。一般に、発症年齢は２０歳以降であり、あらゆる年齢で発症し得るアレルギー性鼻炎とは対照的である。血管運動性鼻炎がある者は、一般的には一年中症状があるが、症状は、急激な天候変化がより多く見られる春および秋に悪化し得る。推定で１７００万人の米国市民が血管運動性鼻炎を有する。抗ヒスタミンアゼラスチンは、アレルギー性、混合性および血管運動性鼻炎に有効であることが示されている。
【０１８８】
気道反応亢進性（または気管支または過剰反応性との他の組み合わせ）は、容易に惹起される気管支痙攣を特徴とする状態である（細気管支または末梢気道の収縮）。気道反応亢進性は気管支負荷試験により評価し得る。これは、メタコリンまたはヒスタミンのような製品を最もよく使用する。これらの化学物質は、正常な個体でも気管支痙攣を惹起するが、気管支反応亢進性がある者は閾値が低い。気管支反応亢進性は喘息の特徴であるが、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）に罹患している者でも頻繁に起こる。
【０１８９】
（ＣＦとしても知られる）嚢胞性線維症は、本発明の方法により処置し得る状態に対する別の例であり、全身で起こる一般的な疾患であり、徐々に身体障害が進み、早期死亡となることが多い。嚢胞性線維症という名称は、膵臓内の特徴的な瘢痕化（線維症）および嚢胞形成を指す。呼吸困難が最も重大な症状であり、これは、頻繁な肺感染からの結果であり、抗生物質および他の薬物によって処置されるが治癒しない。副鼻腔感染症、成長不良、下痢および不妊を含む複数の他の症状は、他の身体部位のＣＦの影響によるものである。ＣＦは、タンパク質嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）に対する遺伝子における突然変異により引き起こされ、常染色体劣性疾患と考えられる。
【０１９０】
肺線維症は、肺における過剰な線維性結合組織（線維症）の形成または発達である。これは「肺の瘢痕化」として記載され得る。肺線維症は、正常な肺実質が線維性組織で徐々に置き換えられることを含む。瘢痕組織の肥厚化により、酸素拡散容量の不可逆的な低下が起こる。さらに、適合性低下によって、肺線維症が拘束性肺疾患となる。これは、肺実質に固有の拘束性肺疾患の主な原因である。
【０１９１】
いくつかの実施形態は、特に呼吸器疾患を処置するための、本発明による方法に関する。ある実施形態によれば、このような組成物は、経口または鼻腔吸入によって肺送達に特に適応させ得る。より具体的には、肺送達は、液体噴霧器、エアロゾルに基づく定量噴霧式吸入剤（ＭＤＩ）または乾燥粉末散布装置の使用を必要とし得る。
【０１９２】
さらなる実施形態において、本発明は、何らかの病原体、具体的には細菌病原体、ウイルス病原体および寄生虫のうち少なくとも１つにより引き起こされる哺乳動物対象におけ
る感染性疾患または状態を処置または予防する方法を提供する。より具体的には、本方法は、有効量の本発明の金属−ノカルダミン錯体またはその何らかの組成物を必要とする対象に投与する段階を含む。
【０１９３】
「感染」は、本明細書中で使用される場合、疾患を引き起こすものによる生物の身体組織侵入、それらの複製およびこれらの生物およびそれらが産生する毒素に対する宿主組織の反応である。感染疾患または伝染性疾患としても知られる感染性疾患は、感染の結果起こる疾病である。当然のことながら、感染性疾患は、本明細書中で使用される場合、病原体により引き起こされる何らかの感染性疾患も包含する。病原体としては、細菌、ウイルス、原核微生物、下等真核微生物、複雑な真核生物、プリオン、寄生虫、酵母、寄生性回虫および蟯虫などの線虫、マダニ、ダニ、ノミおよびシラミなどの節足動物、白癬などの真菌およびサナダムシおよび他の蠕虫などの他の大寄生虫が挙げられる。
【０１９４】
原核微生物としては、後に本明細書中で詳述されるような細菌、例えばグラム陽性、グラム陰性、グラム不定細菌、抗酸生物および細胞内細菌が挙げられる。
【０１９５】
下等真核生物としては、酵母または真菌、例えば、ニューモシスチス・カリニ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  ｃａｒｉｎｉｉ）、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）、アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）、ヒストプラズマ・カプスラツム（Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ  ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ）、ブラストマイセス・デルマティティディス（Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ）、クリプトコッカス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）、トリコフィトン（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ）およびミクロスポルム（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ）が挙げられるが限定されない。
【０１９６】
複雑な真核生物としては、蠕虫、昆虫、クモ類、線虫、アエモーブ（ａｅｍｏｂｅ）、エントアメーバ・ヒストリチカ（Ｅｎｔａｍｏｅｂａ  ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ）、ギアルディア・ランブリア（Ｇｉａｒｄｉａ  ｌａｍｂｌｉａ）、トリコモナス・バジナリス（Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ  ｖａｇｉｎａｌｉｓ）、トリパノソーマ・ブルセイ・ガンビエンス（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｂｒｕｃｅｉ  ｇａｍｂｉｅｎｓｅ）、トリパノソーマ・クルジ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｃｒｕｚｉ）、バランチジウム・コリ（Ｂａｌａｎｔｉｄｉｕｍ  ｃｏｌｉ）、トキソプラズマ・ゴンジイ（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉｉ）、クリプトスポリジウム（Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ）またはリーシュマニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ）が挙げられる。
【０１９７】
「ウイルス」という用語は、アデノウイルス科、パポバウイルス科、ヘルペスウイルス科（単純、水痘帯状疱疹、エプスタイン−バー、ＣＭＶ）、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、インフルエンザウイルスＡおよびＢ、ポックスウイルス：天然痘、ワクシニア、ライノウイルス、ポリオウイルス、風疹ウイルス、アルボウイルス、狂犬病ウイルス、フラビウイルス、麻疹ウイルス、流行性耳下腺炎ウイルス、ＨＩＶ、ＨＴＬＶ  ＩおよびＩＩのウイルスを含むようなその最も広い意味で使用される。
【０１９８】
「真菌」という用語は、例えば、白癬、ヒストプラズマ症、ブラストミセス症、アスペルギルス症、クリプトコッカス症、スポロトリクム症、コクシジオイデス症、パラコッキジオ−イドイニコシス（ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏ−ｉｄｏｉｎｙｃｏｓｉｓ）およびカンジダ症などの疾患を引き起こす真菌を含む。
【０１９９】
「寄生虫」という用語は、ソマティック（ｓｏｍａｔｉｃ）条虫、住血吸虫、組織回虫、アメーバおよびマラリア原虫、トリパノソーマ、リーシュマニアおよびトキソプラズマ種により引き起こされる感染を含むが限定されない。
【０２００】
注目すべきは、少なくとも１つの金属とのノカルダミンの錯体が不安定な鉄および／または銅をキレートし得、それにより微生物の合成および増殖目的のための不安定な鉄の利用可能性が低下し、それによって病原性微生物の増殖が阻害され、感染／炎症の程度が低下することである。
【０２０１】
したがって、いくつかの実施形態において、本発明は、細菌性病原体により引き起こされる感染性疾患を処置するための方法を提供する。
【０２０２】
いくつかの具体的な実施形態において、細菌性病原体は、腸管病原性エシェリキア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）（ＥＰＥＣ）、シュードモナス・エルギノーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）およびスタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）のうち少なくとも１つであり得る。
【０２０３】
細菌性感染は、炎症関連障害に対する例である。本発明は、細菌感染を予防する、処置する、改善する、または阻害するための、本発明の錯体またはそれらの何らかの組み合わせならびにその医薬組成物の使用のための方法をさらに提供する。図８および９で与えられるように、次のタイプの病原性細菌：Ｅ．コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）、Ｐ．エルギノーサ（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）およびＳ．アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）において亜鉛−ノカルダミンの抗細菌効果が明らかになった。より具体的には、本発明の錯体の殺菌活性（細菌生存能の阻害）により、Ｅ．コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）、Ｐ．エルギノーサ（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）およびＳ．アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）の増殖阻害が明らかになった。
【０２０４】
より具体的には、「細菌感染」という用語は、細菌により引き起こされる感染に関する。この文脈における「細菌」（単数形は「ｂａｃｔｅｒｉｕｍ」）という用語は、何らかのタイプの単細胞微生物を指す。この用語は、本明細書中で、それらの基本的形態、すなわち球状（球菌）、杆状体（桿菌）、らせん（らせん菌）、コンマ型（ビブリオ）またはらせん状（スピロヘータ）に従う一般的クラスに属する細菌ならびに、単細胞、対で、鎖状またはクラスターとして存在する細菌を包含する。
【０２０５】
より具体的な実施形態において、「細菌」という用語は、具体的にグラム陽性、グラム陰性または抗酸生物を指す。グラム陽性細菌は、細菌を差別化するグラム染色法で使用されるクリスタルバイオレット染色を保持するものとして認識され得、したがって顕微鏡下で紫色に見える。グラム陰性細菌はクリスタルバイオレットを保持せず、これにより陽性同定が可能となる。言い換えると、「細菌」という用語は、本明細書中で、細胞膜の外側の細胞壁中に厚いペプチドグリカン層がある細菌（グラム陽性）および内側の細胞質細胞膜と細菌の外膜との間に挟まれる細胞壁の薄いペプチドグリカン層がある細菌（グラム陰性）に適用される。
【０２０６】
本発明は、さらに亜鉛−ノカルダミン錯体の生物学的活性に関し：それは抗炎症剤として、静菌および／または殺菌剤として、不安定なおよび酸化還元活性鉄の強力なキレート剤として作用する。
【０２０７】
いくつかの実施形態において、本明細書中で企図される細菌の例としては、トレポネーマ属（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｓｐ．）、ボレリア属（Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｓｐ．）、ナイセリア属（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｓｐ．）、レジオネラ属（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｓｐ．）、ボルデテラ属（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｓｐ．）、エシュリキア属（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｓｐ．）、サルモネラ属（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｓｐ．）、シゲラ属（Ｓ
ｈｉｇｅｌｌａ  ｓｐ．）、クレブシエラ属（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｓｐ．）、エルシニア属（Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｓｐ．）、ビブリオ属（Ｖｉｂｒｉｏ  ｓｐ．）、ヘモフィルス属（Ｈｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｓｐ．）、リケッチア属（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ  ｓｐ．）、クラミジア属（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｓｐ．）、マイコプラズマ属（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｓｐ．）、スタフィロコッカス属（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．）、ストレプトコッカス属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．）、バチルス属（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｐ．）、クロストリジウム属（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｓｐ．）、コリネバクテリウム属（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐ．）、プロプリオニバクテリウム属（Ｐｒｏｐｒｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐ．）、マイコバクテリウム属（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐ．）、ウレアプラズマ属（Ｕｒｅａｐｌａｓｍａ  ｓｐ．）およびリステリア属（Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｓｐ．）の種が挙げられる。またいくつかのより具体的な実施形態において、本発明の文脈における細菌病原体としては、腸管病原性エシェリキア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）（ＥＰＥＣ）、シュードモナス・エルギノーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、ストレプトコッカス・ピオゲネス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、クロストリジウム・ディフィシル（Ｃｌｏｓｔｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）、エンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ）、クレブシエラ・ニューモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、アシネバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉ）およびエンテロバクター種（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｅｃｉｅｓ）、マイコバクテルム・ツベルキュロシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、アルカリゲネス・フェカリス（Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ）、ナイセリア・メニンギティディス（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｓ）、プレボテラ・インテルメディア（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ
ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａ）、ポルフィロモナス・ギンギバリス（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ）、サルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、シゲラ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）、プロテウス（Ｐｒｏｔｅｕｓ）、プロビデンシア（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ）、エンテロバクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）およびモルガネラ（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ）の種が挙げられ得るが限定されない。
【０２０８】
したがって、本発明の組成物は、実質的な抗細菌効果を示し、これにより、感染介在性障害の処置に適用可能となる。これもまた当然のことながら、本発明の金属−ＤＦＯ  Ｅ錯体または何らかの本発明の組成物の有益な抗細菌効果は、他の公知の抗細菌剤とのそれらの組み合わせによって促進され得る。
【０２０９】
またいくつかのさらなる実施形態において、本発明の方法は、ウイルス病原体、具体的には、ヘルペスウイルス、（単純、水痘帯状疱疹）、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、インフルエンザウイルスＡおよびＢ、アデノウイルス、パポバウイルス、エプスタイン−バー、ＣＭＶ、ポックスウイルス：天然痘、ワクシニア、Ｂ型肝炎、ライノウイルス、ポリオウイルス、風疹ウイルス、アルボウイルス、狂犬病ウイルス、フラビウイルス、麻疹ウイルス、流行性耳下腺炎ウイルス、ＨＩＶ、ＨＴＬＶ  ＩおよびＩＩのうち少なくとも１つにより引き起こされる感染性疾患を処置および／または予防するために特に適用可能であり得る。
【０２１０】
またいくつかの実施形態において、本発明の方法は、必要とする対象において増殖性障害を処置するために適用可能であり得る。いくつかの具体的な実施形態において、本発明の方法は、治療的有効量の少なくとも１つの金属との少なくとも１つのノカルダミンの錯体または、それらを含む、本発明により開示されるような何らかの医薬組成物、担体、マトリクスまたはビヒクルを対象に投与する段階を含み得る。さらに当然のことながら、本発明の方法は、具体的に、炎症促進性サイトカインレベル上昇および抗炎症性サイトカイ
ンのレベル低下のうち少なくとも１つと関連する悪性腫瘍である増殖性障害に適しているものであり得る。
【０２１１】
「増殖性障害」という用語は、正常な細胞ターンオーバー、代謝、成長または生物全体の増殖の一部ではない細胞分裂および増殖を意味する。細胞の不要な増殖は、腫瘍および細胞の他の病的増殖で見られ、これは正常な機能を果たさず、殆どの部分に対して、外部からの介入なく正常な組織の細胞のそれを超える増殖速度で、抑制のきかない状態であり続ける。細胞の不要な増殖ゆえに後に続いて起こる病的状態は、本明細書中で「過剰増殖性疾患」または「過剰増殖性障害」と呼ばれる。注目すべきは、「増殖性障害」、「癌」、「腫瘍」および「悪性腫瘍」という用語は全て、等しく組織または臓器の過形成に関する。一般に、本発明の組成物および方法は、非固形および固形腫瘍の処置において使用され得る。
【０２１２】
またさらに、本発明で企図される場合、悪性腫瘍は、癌腫、メラノーマ、リンパ腫、白血病、骨髄腫および肉腫の何れか１つであり得る。
【０２１３】
癌腫は、本明細書中で使用される場合、形質転換された上皮細胞からなる浸潤性悪性腫瘍を指す。あるいは、これは、未知の組織形成の形質転換細胞から構成される悪性腫瘍を指すが、これは、サイトケラチン産生または細胞間架橋の生成など、上皮細胞と関連する特異的な分子または組織学的特徴を保持する。
【０２１４】
メラノーマは、本明細書中で使用される場合、メラニン形成細胞の悪性腫瘍である。メラニン形成細胞は、皮膚の色に関与する、濃い色の色素、メラニンを産生する細胞である。これらは主に皮膚で生じるが、腸および眼を含め、身体の他の部分でも見られる。メラノーマは、メラニン形成細胞を含有する身体のあらゆる部分で生じ得る。
【０２１５】
白血病は、血液形成臓器の進行性の悪性疾患を指し、一般に血液および骨髄中の白血球およびそれらの前駆細胞の増殖および発生のひずみを特徴とする。白血病は、一般に、（１）疾患の持続期間および特徴−急性または慢性；（２）関与する細胞のタイプ；骨髄（骨髄性）、リンパ（リンパ性）または単球性；および（３）血液中の異常細胞の数の増加または非増加−白血病性または無白血病性（亜白血病性）に基づいて臨床的に分類される。
【０２１６】
肉腫は、形質転換した結合組織細胞から生じる癌である。これらの細胞は、骨、軟骨および脂肪組織を形成する、胚体中胚葉または中層に由来する。これは、上皮に由来する癌腫とは対照的である。上皮は、身体全体の構造の表面を裏打ちし、乳房、結腸および膵臓における癌の起源である。
【０２１７】
本明細書中で言及される場合、骨髄腫は、通常は抗体の産生に関与するあるタイプの白血球細胞である形質細胞の癌である。異常な細胞の集まりが骨に蓄積し、それらが骨病変を引き起こし、骨髄に蓄積して正常な血液細胞の産生を妨害する。骨髄腫の殆どの症例は、パラプロテイン、腎障害を引き起こし、正常な抗体産生を妨害し得る異常な抗体産生も特徴とし、これは免疫不全につながる。高カルシウム血症（高カルシウムレベル）が起こることが多い。
【０２１８】
リンパ腫は、免疫系のリンパ系細胞における癌である。一般的には、リンパ腫はリンパ系細胞の固形腫瘍として存在する。これらの悪性細胞は、リンパ節由来であることが多く、リンパ節の腫脹（腫瘍）として現れる。これは、他の臓器でも起こり得、その場合、結節外リンパ腫と呼ばれる。リンパ腫に対する非限定例としては、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫およびバーキットリンパ腫が挙げられる。
【０２１９】
本発明における有用性を見出し得るさらなる悪性腫瘍は、血液悪性腫瘍（上記のような、リンパ腫、白血病および骨髄増殖性障害を含む）、低形成および再生不良性貧血（ウイルス誘導性および特発性の両方）、骨髄異形成症候群、腫瘍随伴症候群の全てのタイプ（免疫介在性および特発性の両方）および固形腫瘍（ＧＩ管、結腸、肺、肝臓、乳房、前立腺、膵臓およびカポジ肉腫を含む）を含み得るが限定されない。本発明は、口唇および口腔、咽頭、喉頭、副鼻腔、大唾液腺、甲状腺、食道、胃、小腸、結腸、結腸直腸、肛門管、肝臓、胆嚢、肝外胆管、ファーター膨大部（胆膵管）、膵外分泌部、肺、胸膜中皮腫、骨、軟組織肉腫、皮膚の癌腫および悪性メラノーマ、乳房、外陰部、膣、子宮頸部、子宮体部、卵巣、ファロピウス管、妊娠性絨毛性腫瘍、陰茎、前立腺、精巣、腎臓、腎盂、尿管、膀胱、尿道、眼瞼の癌腫、結膜の癌腫、結膜の悪性メラノーマ、ブドウ膜の悪性メラノーマ、網膜芽細胞腫、涙腺の癌腫、眼窩の肉腫、脳、脊髄、血管系、血管肉腫およびカポジ肉腫における腫瘍などの固形腫瘍の処置または阻害にも適用可能であり得る。
【０２２０】
いくつかのさらなる実施形態において、本発明は、必要とする対象に治療的有効量の少なくとも１つの金属との少なくとも１つのノカルダミンの錯体またはそれらの何らかの組み合わせまたはそれらを含む何らかの医薬組成物、担体、マトリクスまたはビヒクルを投与する段階を含む、必要とする対象における神経変性障害の処置のための方法を提供する。いくつかの実施形態において、神経変性障害は、神経変性過程を特徴とする「神経変性疾患」の群のうち少なくとも１つであり、次のもの：筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病およびハンチントン病のうち少なくとも１つを含む。このような疾患は、不治であり、その結果、進行性の変性および／またはニューロン細胞の死が起こる。
【０２２１】
「神経変性」という用語は、それらの死につながるニューロンの構造または機能の進行性の喪失に対する一般用語である。神経変性疾患に対する最大のリスク因子は加齢である。ミトコンドリアＤＮＡ突然変異ならびに酸化ストレスは両方とも加齢に関与する。これらの疾患の多くは遅発型であり、各疾患に対して、年齢に伴い変化するいくつかの因子があることを意味する。ある定常的な因子は、各疾患において、年齢とともに疾患が進行するのでニューロンが徐々に機能を喪失することである。
【０２２２】
またいくつかのさらなる実施形態において、本発明の方法は、脊髄損傷および外傷を処置するために適用可能であり得る。
【０２２３】
脊髄損傷（ＳＣＩ）は、その機能の変化を引き起こす脊髄に対する障害である。損傷は、脊髄のあらゆるレベルで生じ得、完全な損傷、感覚および筋肉機能の完全喪失または、不完全な喪失、つまり一部の神経シグナルが脊髄の損傷領域を伝わり得ることとして分類され得る。脊髄に沿った障害の位置および重症度に依存して、症状は、疼痛またはしびれなどの軽症から麻痺および失調などの重症まで広く変動し得る。
【０２２４】
脊髄損傷は外傷性または非外傷性であり得、原因：機械的な力、毒性および虚血（不十分な血液供給から）に基づいて３つのタイプに分類され得る。この障害は、一次および二次的損傷にも分けられ得：一時的損傷では、元来の損傷ですぐに細胞死が生じ；二次的損傷では、元来の傷害により開始される生化学的カスケードが、虚血性カスケードの活性化、炎症、腫脹、細胞の自殺および神経伝達物質不均衡を含むさらなる組織損傷を引き起こし得る。これらは、損傷後数分間または数週間にわたり起こり得る。
【０２２５】
通常、損傷は、自動車事故、銃撃、転落またはスポーツ損傷などの物理的外傷の結果であるが、これはまた、感染、不十分な血流または腫瘍からの圧力など、他の原因からの結果でもあり得る。
【０２２６】
非物理的外傷性ＳＣＩは、全ＳＣＩのうち３０〜８０％の範囲である。ＳＣＩは感染、椎間板疾患および脊髄血管疾患で起こり得る。自発的出血は、脊髄を裏打ちする保護膜内または保護膜の外側で起こり得、椎間板が脱出し得る。障害は、動静脈形成異常における場合、または血管において血餅が詰まるようになり、脊髄への血液供給を遮断する場合、血管の機能不全の結果であり得る。全身の血圧が低下する場合、脊髄への血流が減少し得、病に侵された脊髄レベルにより供給される領域において感覚および随意運動の喪失が引き起こされる可能性がある。脊髄を圧迫する先天性状態および腫瘍は、椎骨の脊椎症および虚血を引き起こし得るので、ＳＣＩも引き起こし得る。多発性硬化症は、例えば結核、帯状疱疹または単純ヘルペス、髄膜炎、脊髄炎および梅毒など、感染性または炎症状態であり得るように、脊髄に損傷を与え得る疾患である。先進国において、非外傷性ＳＣＩの最も一般的な原因は変形性疾患であり、続いて腫瘍であり；多くの発展途上国において、第一の原因は、ＨＩＶおよび結核などの感染である。
【０２２７】
ＳＣＩは、機能障害の度合いによっても分類される。Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｐｉｎａｌ
Ｉｎｊｕｒｙ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（ＡＳＩＡ）により刊行されたＴｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｐｉｎａｌ  Ｃｏｒｄ  Ｉｎｊｕｒｙ（ＩＳＮＣＳＣＩ）は、ＳＣＩ後の感覚および運動機能障害を実証するために広く使用される。これは、神経反応、各真皮節において試験される触覚および針刺し感覚および身体の両側で重要な動きを調節する筋肉の強度に基づく。
【０２２８】
予後は、完全回復から、頸部レベルでの損傷において四肢麻痺と呼ばれる（四肢の麻痺とも呼ばれる）四肢の永久的麻痺、および下肢損傷における対麻痺（二肢の麻痺）まで幅広い。損傷後の短期および長期で起こり得る合併症としては、筋肉萎縮、褥瘡、感染および呼吸器障害が挙げられる。
【０２２９】
腫脹は、血液供給を低下させ、虚血を引き起こすことによって脊髄に対してさらなる損傷を引き起こし得、これは、ニューロンに損傷を与える毒素の放出を伴う虚血性カスケードを生じさせ得る。
【０２３０】
さらに当然のことながら、本発明の方法は、本明細書中に記載の脊椎損傷の何れかに対して、および何らかの関連状態または合併症に対して、適用可能であり得る。
【０２３１】
さらなる実施形態において、本発明は、必要とする対象における虚血性障害の処置のための方法であって、治療的有効量の少なくとも１つの金属との少なくとも１つのノカルダミンの錯体、それらの何らかの組み合わせまたはそれらを含む何らかの医薬組成物、担体、マトリクスまたはビヒクルを、その対象に投与する段階を含み、虚血性障害が、心臓、脳、腕、脚、骨盤および腎臓における動脈のアテローム性動脈硬化症のうち少なくとも１つである方法を提供する。
【０２３２】
「虚血」という用語は、「血液供給低下」を意味する。「虚血性障害」という用語は、本明細書中で使用される場合、虚血性血管疾患−血管内で形成され、それにより血液の正常な流れを制限するプラークと呼ばれるろう様物質を特徴とする障害の群を指す。プラークが動脈で形成される場合、その状態は、「アテローム性動脈硬化症」と呼ばれる。アテローム性動脈硬化症は、心臓、脳、腕、脚、骨盤および腎臓における動脈を含め、身体のあらゆる動脈で起こり得る。結果として、どの動脈で起こるかに基づいて様々な疾患が発症し得る。
【０２３３】
「虚血性血管疾患」（ＩＶＤ）は、プラークの形成により引き起こされる疾患の群を含
む用語である。次のものは、ＩＶＤの具体的な非限定例である。
【０２３４】
またさらに、いくつかの実施形態において、本発明の方法は、冠動脈心疾患（ＣＨＤ）に対して適用可能であり得る。冠動脈心疾患は、アテローム性動脈硬化症が心臓において冠動脈で起こるものである。心筋への酸素豊富な血液の流れが減少するかまたは遮断される場合、アンギナ（疼痛）または心臓発作がそれぞれ起こり得る。
【０２３５】
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、心臓発作に対して適用可能であり得る。心臓発作は、心筋のセクションへの酸素豊富な血液の流れが遮断される場合に起こる。血流がすぐに回復しない場合、心筋のセクションが死滅し始める。迅速な処置がない場合、心臓発作は、重篤な障害およびさらには死につながり得る。またさらに、いくつかの実施形態において、本発明の方法は、頸動脈疾患（ＣＡＤ）に対して適用可能であり得る。頸動脈疾患は、頸動脈の何れかの側の動脈でプラークが形成される場合に起こる。これらの動脈は、酸素豊富な血液を脳に供給する。したがって、たとえ数分間でも脳への血流が減少するかまたは遮断される場合、酸素欠乏により脳細胞の損傷または死が起こり得、これは脳卒中と呼ばれる。脳卒中によって脳細胞が死ぬかまたは損傷を受ける場合、これらの脳細胞が制御する身体の部分で症状が起こる。脳卒中の症状の例としては、突発性の脱力；顔面、腕または脚の麻痺またはしびれ；発話困難または会話の理解不能；および見えにくいことが挙げられる。
【０２３６】
またいくつかのさらなる実施形態において、本発明の方法は、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）に対して適用可能であり得る。ＰＡＤは、脚または腕の動脈においてプラークが形成される疾患である。脚への血流遮断によって、疼痛およびしびれが起こり得る。これにより、罹患四肢において感染が起こるリスクも上昇し得る。十分に重篤である場合、血流遮断によって壊疽（組織死）が起こり得る。
【０２３７】
上記で述べられるように、全てのタイプの虚血性血管疾患はアテローム性動脈硬化症により引き起こされる。アテローム性動脈硬化症は、ある種の因子が動脈の内層に損傷を与えるときに始まり得る。これらの因子としては、喫煙、血中の大量のある種の脂肪およびコレステロール、高血圧およびインスリン抵抗性または糖尿病による血中の大量の糖が挙げられる。
【０２３８】
いくつかのさらなる実施形態において、本発明は、治療的有効量の少なくとも１つの金属との少なくとも１つのノカルダミンの錯体、それらの何らかの組み合わせまたはそれらを含む何らかの医薬組成物、担体、マトリクスまたはビヒクルを、必要とする対象に投与する段階を含む、前記必要とする対象における代謝性疾患の処置のための方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、具体的に代謝性疾患、具体的にはＩ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病および何らかの糖尿病関連状態のうち少なくとも１つに適しているものであり得る。
【０２３９】
代謝は、エネルギーを得るかまたは作るために身体が食物を使用する過程である。食物は、タンパク質、炭水化物および脂肪から構成される。消化系の化学物質は、食物要素を糖および酸に分解し、身体がこれらの分解産物をすぐに使用できるか、または、肝臓、筋肉および体脂肪など、身体組織においてエネルギーを貯蔵し得る。
【０２４０】
「代謝性疾患」は、異常な化学反応がこの過程を混乱させる場合に起こる。個体は、一部の臓器、例えば肝臓または膵臓などが疾患状態になるか、または正常に機能しない場合に代謝性疾患を発症し得る。糖尿病は代謝性疾患の非限定例である。一般に糖尿病と呼ばれる真性糖尿病（ＤＭ）は、長期間にわたり高血糖レベルがある代謝性疾患の一群である。未処置のままにすると、糖尿病は多くの合併症を引き起こし得る。急性合併症としては
、糖尿病性ケトアシドーシスおよび非ケトン性高浸透圧性昏睡が挙げられる。重篤な長期合併症としては、循環器疾患、脳卒中、慢性腎不全、足部潰瘍および眼に対する損傷が挙げられる。糖尿病は、膵臓により十分なインスリンが産生されない（Ｉ型糖尿病）か、または産生されたインスリンに対する身体の細胞による適正な反応が欠如している（ＩＩ型糖尿病）かの何れかによる。
【０２４１】
炎症と２型糖尿病の病態形成との間のつながりに対する証拠が増加している。インスリン抵抗性および２型糖尿病が免疫要素を有し得ることを示唆するこの新たに出現した概念は、２型糖尿病に対する抗炎症治療についての新たな道を提供する。したがって、その抗炎症効果に基づき、本発明の組成物、ならびに方法は、自己免疫障害、例えば糖尿病などの処置および／または改善のために使用され得る。
【０２４２】
真性糖尿病は、ホルモンインスリンが低レベルであるかまたはインスリンの効果に対する異常な抵抗性とそれを補おうとする不適切なレベルのインスリン分泌の組み合わせの何れかによる代謝異常および不適切に高い血糖（高血糖）を特徴とする症候群である。特徴的な症状は、過剰な尿産生（多尿）、過剰な口渇および液体摂取増加（多飲症）および霧視であり；これらの症状は、血糖が軽度にしか上昇しない場合にはないと思われる。
【０２４３】
糖尿病には主に３つの形態：１型、２型および妊娠糖尿病（妊娠中に起こる）がある。１型糖尿病は、インスリンの欠損につながる、膵臓におけるランゲルハンス島のインスリン産生ベータ細胞の喪失を特徴とする。このベータ細胞喪失の主な原因は、Ｔ細胞介在性の自己免疫攻撃である。１型糖尿病に対して実施され得る予防手段は知られていない。殆どの罹患者は、発症時、それ以外は健康であり健康な体重である。インスリンに対する感受性および反応性は通常、特に初期段階では正常である。１型糖尿病は、小児または成人で起こり得、これは糖尿病罹患小児の殆どの症例に相当するので、従来、「若年性糖尿病」と呼ばれていた。
【０２４４】
また別の具体的な実施形態において、本発明の組成物は、２型糖尿病を予防する、処置する、改善する、または阻害するために使用され得る。２型糖尿病または非インスリン−依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）または成人発症型糖尿病は、インスリン抵抗性および相対的なインスリン欠損に関連する高血糖を特徴とする代謝性障害である。状態が進行するにつれ、投薬が必要とされ得る。高血糖からの長期合併症としては、心臓発作、脳卒中、切断術および腎不全のリスク向上が挙げられる。２型糖尿病を発症または悪化させ得る可能性がある多くの因子がある。これらには肥満、高血圧、高コレステロール（高脂血症と合わせて）が含まれ、メタボリックシンドロームと呼ばれることが多い状態が付随する（これは、シンドロームＸ、レーバンズ症候群（Ｒｅａｖａｎ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）またはＣＨＡＯＳとしても知られる）が含まれる。他の原因としては、先端巨大症、クッシング症候群、甲状腺中毒症、褐色細胞腫、慢性膵炎、癌および薬物が挙げられる。２型糖尿病のリスクを上昇させることが分かっているさらなる因子としては、加齢、高脂肪食および非活動的なライフスタイルが挙げられる。
【０２４５】
インスリン抵抗性は、インスリンが存在するときに身体の細胞が適切に反応しないことを意味する。１型糖尿病とは異なり、インスリン抵抗性は、一般に「受容体後」であり、これはインスリン産生による問題ではなく、インスリンに反応する細胞による問題であることを意味する。腎不全、勃起機能不全、失明，創傷治癒の遅延（術創を含む）および、冠動脈疾患を含む動脈疾患を含め、重篤な合併症は、２型糖尿病が適正に管理されなかったことによるものであり得る。２型の発症は、中年以降であることが最も多いが、小児肥満および非活動性の増加ゆえに、青年期および若年成人でもより頻繁に見られている。
【０２４６】
さらに当然のことながら、本発明の方法、キットおよび錯体は、糖尿病関連状態を処置
することに対して適用可能であり得る。交換可能に使用される用語「関連する（ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ）」および「関する（ｒｅｌａｔｅｄ）」は、本明細書中で病態を指す場合、因果関係を共有すること、偶然に起こる頻度よりも高く同時に存在すること、または少なくとも１つの疾患、障害状態もしくは病態が二次疾患、障害、状態または病態を引き起こす場合のうち少なくとも１つである、疾患、障害、状態または何らかの病態を意味することを理解されたい。このような状態は、例えば、眼に関連する合併症（白内障、緑内障、網膜症）、ニューロパチー、腎症、心筋症、脳卒中、高血圧、末梢動脈疾患およびひりひり感および何らかの潰瘍、慢性潰瘍または何らかの治癒が遅い潰瘍または糖尿病性状態と関連がある皮膚もしくは臓器損傷を含み得る。本発明によれば、処置または予防される望ましくない副作用は、好ましくは眼および／または視覚、例えば白内障などに関する望ましくない副作用である。
【０２４７】
本発明の処置および使用の方法は、高インスリン血症、脂質異常症、高コレステロール血症、耐糖能障害、高血圧、循環器疾患、糖尿病性心筋症、糖尿病性心臓リズム障害、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性ニューロパチー、糸球体腎炎、糸球体硬化、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎疾患、微量アルブミン尿およびアルブミン尿を含む糖尿病関連または糖尿病に関連する疾患もしくは障害に罹患している患者の利益のためにも利用され得る。
【０２４８】
高インスリン血症（ｈｙｐｅｒｉｎｓｕｌｉｎｅｍｉａまたはｈｙｐｅｒｉｎｓｕｌｉｎａｅｍｉａ）は、本明細書中で使用される場合、血中で循環インスリンの過剰レベルがある状態である。前糖尿病、インスリン抵抗性およびシンドロームＸとしても知られており、高インスリン血症は女性におけるＰＣＯＳ（多嚢胞性卵巣症候群）と関連することが多い。高インスリン血症は、糖尿病または低血糖に間違えられることが多く、この両者とも別個の状態である。高インスリン血症は、監視せず、処置しない場合、糖尿病に発展し得、糖尿病発症時に依然として存在し得る。一般的に考えられているように、これは糖尿病により引き起こされない。高インスリン血症は、一部の患者において低血糖を引き起こし得る。
【０２４９】
脂質異常症は、本明細書中で使用される場合、血中の脂質の量の混乱である。先進国の社会において、殆どの脂質異常症は高脂血症、すなわち、食事およびライフスタイルによるものであることが多い、血中の脂質の増加である。インスリンレベルの長引く上昇は脂質異常症につながり得る。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃトランスフェラーゼ（ＯＧＴ）レベルの上昇は脂質異常症を引き起こすことが知られている。
【０２５０】
耐糖能障害（ＩＧＴ）は、インスリン抵抗性および心血管系病態のリスク上昇が関連する血糖異常の前糖尿病状態である。ＩＧＴは、長い年月、ＩＩ型糖尿病に先行し得る。
【０２５１】
高血圧（ＨＴＮ）または高血圧は、本明細書中で使用される場合、動脈における血圧が上昇している慢性的な医学的状態である。これは低血圧の反対である。これは、原発性（本態性）または二次性の何れかとして分類される。症例のうち約９０〜９５％は、「原発性高血圧」と呼ばれ、これは、医学的原因が見つけられない高血圧を指す。症例の残りの５〜１０％（二次性高血圧）は、腎臓、動脈、心臓または内分泌系で起こる他の状態により引き起こされる。持続性高血圧は、脳卒中、心臓発作、心不全および動脈瘤に対するリスク因子の１つであり、慢性腎不全の主要な原因である。
【０２５２】
心筋症は、本明細書中で使用される場合、心筋機能の低下、例えば、動脈アテローム性動脈硬化症および高血圧がない糖尿病患者において心室機能不全冠が発症した場合に診断される臨床または亜臨床状態である。これは、機能的な面では、心室拡張、筋細胞肥大、間質性線維症および弛緩機能不全がある状態での収縮機能の低下または維持を特徴とする
。
【０２５３】
アテローム性動脈硬化症（動脈硬化性血管疾患またはＡＳＶＤとしても知られる）は、コレステロールなどの脂肪物質の蓄積の結果として動脈壁が肥厚している状態である。これは、動脈血管で起こる症候群であり、大部分がマクロファージ白血球細胞の蓄積ゆえの動脈壁での慢性炎症反応であり、機能的な高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）によるマクロファージからの脂肪およびコレステロールの適正な除去がなく、低密度リポタンパク質（コレステロールおよびトリグリセリドを保有する血漿タンパク質）により促進される。これは、一般的に動脈の硬化またはファーリング（ｆｕｒｒｉｎｇ）と呼ばれる。これは、動脈内での複数のプラークの形成により引き起こされる。
【０２５４】
キンメルスチール−ウィルソン症候群または結節性糖尿病性糸球体硬化症および毛細血管間糸球体腎炎としても知られる、糖尿病性腎障害（糖尿病性腎症）は、腎臓糸球体における毛細管の血管障害により引き起こされる進行性の腎臓病である。これは、ネフローゼ症候群およびびまん性糸球体硬化症を特徴とする。これは長期間にわたる糖尿病によるものであり、多くの西側諸国で透析に対する第一の適応症である。
【０２５５】
糸球体の腎炎（ＧＮ）としても知られる糸球体腎炎は、糸球体または腎臓の小血管の炎症を特徴とする腎臓疾患である。これは、孤発の血尿および／またはタンパク尿（尿中に血液および／またはタンパク質が存在）とともに；またはネフローゼ症候群、腎炎症候群、急性腎不全または慢性腎不全として存在し得る。これらは、いくつかの異なる病態パターンに分けられ、これらは、広く、非増殖型または増殖型にグループ分けされる。根本原因は腎臓に固有のものであり、一方で二次的な原因は、ある種の感染（細菌、ウイルスまたは寄生虫病原体）、薬物、全身性障害（ＳＬＥ、脈管炎）または糖尿病に関連がある。
【０２５６】
糸球体硬化は、腎臓における糸球体の硬化を指す。これは、腎臓糸球体の瘢痕化を述べる一般用語である。タンパク尿（尿中に多量のタンパク質がある）は、糸球体硬化症の徴候の１つである。糖尿病は糸球体硬化のよくある原因である。
【０２５７】
ネフローゼ症候群は、腎臓が損傷を受け、それにより、血液から尿へ大量のタンパク質が漏出する非特異的障害である（タンパク尿は少なくとも３．５グラム／日／１．７３ｍ２体表面積）。
【０２５８】
ネフローゼ症候群に侵された腎臓は、タンパク尿（および続いてタンパク質アルブミンの一部が血液から尿に流れるので低アルブミン血症となる）となるのに十分に大きいが、細胞が通過するには大きさが不十分な（ゆえに血尿なし）小さな孔が有足細胞にある。対照的に、腎炎症候群において、ＲＢＣは孔を通過し、血尿を引き起こす。糖尿病はネフローゼ症候群の基礎となる原因であることが多い。
【０２５９】
高血圧性腎症または高血圧性腎硬化症または高血圧性腎臓疾患は、慢性高血圧ゆえの腎臓への損傷を指す医学的状態である。腎臓において、良性動脈性高血圧の結果として、硝子質（ピンク色、非晶質、均一な物質）が小さな動脈および細動脈の壁に蓄積し、その壁の肥厚および管腔の狭窄−硝子質細動脈硬化を生じさせる。結果としての虚血によって、尿細管萎縮、間質性線維症、糸球体の変質（様々な程度のヒアリン化があるより小さい糸球体−軽症から糸球体硬化まで）および傍糸球体線維症が生じる。進んだ段階において、腎不全が起こる。機能的なネフロンは尿細管が拡張しており、管腔において硝子質キャストを伴うことが多い。高血圧性腎症に付随することが多いさらなる合併症としては、糸球体損傷が挙げられ、その結果タンパク尿および血尿となる。
【０２６０】
末期腎臓疾患は、慢性腎臓病（ＣＫＤ）の進行した段階であり、慢性腎臓疾患としても
知られる。ＣＫＤは、数カ月または数年にわたる腎臓機能の進行性の喪失として現れる。腎臓機能悪化の症状は非特異的であり、一般に体調不良を感じることおよび食欲減退が起こることを含み得る。最近の専門家のガイドラインは慢性腎臓病の重症度を５段階に分類しており、ステージ１は最も軽度で通常はあまり症状がなく、ステージ５は処置しない場合は予後が悪い重篤な疾病である。ステージ５のＣＫＤは、確立した慢性腎臓病とも呼ばれ、現在そぐわなくなった用語、末期腎臓疾患（ＥＳＲＤ）、慢性腎不全（ＣＫＦ）または慢性腎不全（ＣＲＦ）と同義である。
【０２６１】
上記で示されるように、本発明の方法は、何らかの免疫関連障害を処置するために使用され得る。注目すべきは、「免疫関連障害」が、免疫系の活性化または抑制の何れかを通して対象の免疫系と関連するか、または対象における免疫反応、例えば適応もしくは自然免疫反応などのある種の構成成分を標的化することによって処置、予防もしくは診断され得る状態であるということである。このような障害は、炎症性疾患または自己免疫疾患のうち何れか１つであり得る。
【０２６２】
ある具体的な実施形態によれば、本発明の方法は、炎症性疾患または炎症関連状態を処置するのに具体的に適切であり得る。「炎症性疾患」または「炎症関連状態」という用語は、少なくとも１つの炎症性パラメーターの低減、例えばＩＦＮ−ガンマおよびＩＬ−２などの炎症性サイトカインの誘発が有益であり得る何らかの疾患または病的状態を指す。この状態は（最初に）炎症から引き起こされ得るか、または炎症が別の生理学的原因により引き起こされる疾患の所見の１つであり得る。
【０２６３】
本発明の方法およびキットにより処置され得る他の免疫関連障害の例としては、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸疾患（ＩＢＤ）、円形脱毛症、狼瘡、強直性脊椎炎、メニエール病、抗リン脂質症候群、混合性結合組織疾患、自己免疫アジソン病、多発性硬化症、自己免疫溶血性貧血、重症筋無力症、自己免疫肝炎、尋常性天疱瘡、ベーチェット病、悪性貧血、水疱性類天疱瘡、結節性多発性関節炎、心筋症、多発性軟骨炎、ヘルペス状皮膚炎、多腺性症候群、慢性疲労症候群（ＣＦＩＤＳ）、リウマチ性多発性筋痛、慢性炎症性脱髄、多発性筋炎および皮膚筋炎、慢性炎症性多発ニューロパチー、原発性無ガンマグロブリン血症、チャーグ・ストラウス症候群、原発性胆汁性肝硬変、瘢痕性類天疱瘡、乾癬、ＣＲＥＳＴ症候群、レイノー現象、寒冷凝集素症、ライター症候群、リウマチ熱、円板狼瘡、関節リウマチ、本態性混合型クリオグロブリン血症、サルコイドーシス、線維筋痛症、強皮症、グレーブス病、シェーグレン症候群、ギランバレー病、全身硬直症候群、橋本甲状腺炎、高安動脈炎、特発性肺線維症、側頭動脈炎／巨細胞動脈炎、特発性紫斑血小板減少症（ＩＴＰ）、ＩｇＡ腎症、ブドウ膜炎、脈管炎、扁平苔癬および白斑が挙げられるが限定されない。本明細書中に記載の金属−ノカルダミン錯体は、上記疾患に関連する異常または不要な免疫反応が関連する障害を処置または予防するために、対象に投与され得る。
【０２６４】
本発明は、上記の傷害に関連する何らかの状態を処置するための本発明の組成物の使用をさらに包含する。本明細書中で病態を指す場合、「関連する（ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ）」および「関する（ｒｅｌａｔｅｄ）」という用語が交換可能に使用され、因果関係を共有すること、偶然に起こる頻度よりも高く同時に存在すること、または少なくとも１つの疾患、障害、状態または病態が二次疾患、障害、状態または病態を引き起こす場合のうち少なくとも１つである、疾患、障害、状態または何らかの病態を意味することを理解されたい。
【０２６５】
またさらに、当然のことながら、筋萎縮性側索硬化症、加齢性黄斑変性症、白内障、敗血症、創傷治癒、化学物質、熱または冷却物への曝露による損傷、虚血および再かん流傷害、脳卒中、電離放射線損傷、サラセミアに関連する損傷およびヘモクロマトーシスおよ
びウィルソン病の処置を含むが限定されない、本発明のこれらの錯体に対する多くの潜在的な臨床適用がある。
【０２６６】
またさらに、注目すべきは、ある一定の実施形態において、本発明の方法が、ＩＬ−１αのレベル上昇が関連する何らかの障害を処置するために適用可能であり得ることである。このような障害の例としては、敗血症、関節リウマチ、クローン病、炎症性腸疾患、心筋梗塞、冠動脈疾患、アテローム性動脈硬化症、炎症性心筋症、心臓肥大、変形性関節症、ＣＡＰＳ、シュニッツラー症候群、強直性脊椎炎、全身性紅斑性狼瘡、家族性地中海熱、全身型若年性特発性関節炎、マックル・ウェルズ症候群、痛風、偽痛風、２型糖尿病、乾癬性関節炎、乾癬、抗シンテターゼ症候群、膝関節前十字靭帯断裂、再発性多発性軟骨炎、手のヘモクロマトーシス関連関節炎、慢性再発性多巣性骨髄炎、手のびらん性変形性関節症、心不全、糖尿病誘発性心筋症、くすぶり型骨髄腫、巨細胞動脈炎、ドライアイ疾患、メタボリックシンドローム、化膿性汗腺炎、ざ瘡、ベーチェット病、ブラウ症候群／肉芽腫性関節炎、メバロン酸キナーゼ欠損症、マジード症候群、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、特発性再発性心膜炎、マクロファージ活性化症候群、スイート症候群／好中球性皮膚症、好中球性脂肪織炎、エルドハイム・チェスター病／組織球増殖症、多中心性キャッスルマン病、ジェスナー・カノフ（Ｊｅｓｓｎｅｒ−Ｋａｎｏｆ）病、川崎病、慢性肉芽腫症における大腸炎、ＰＡＰＡ症候群、ＳＡＰＨＯ症候群、肝細胞癌、膵管腺癌、線維肉腫、１型糖尿病、脳卒中、急性脳損傷、アルツハイマー病、結腸直腸癌、乳癌、メラノーマ、神経膠腫、前立腺癌、子宮頸癌、肺癌および膀胱癌、パジェット病、腫瘍壊死因子関連周期性症候群のうち何れか１つが挙げられるが限定されない。
【０２６７】
他の実施形態において、本発明の方法は、ＴＮＦ−αのレベル上昇が関連する何らかの障害を処置するために適用可能であり得る。非限定例としては、敗血症性ショック、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、若年性特発性関節炎、高安動脈炎、病理学的な角膜血管形成およびリンパ脈管新生、サルコイドーシス、アミロイドーシス、術後性認知機能不全、卵巣癌、脳卒中、関節リウマチ、強直性脊椎炎、クローン病、炎症性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎、小児クローン病、小児潰瘍性大腸炎、結腸直腸癌、特発性肺線維症、嚢胞性線維症、網膜色素変性症、膵臓癌、パジェット病、腫瘍壊死因子関連周期性症候群が挙げられる。
【０２６８】
またさらに、注目すべきは、ある一定の実施形態において、本発明の方法が、ＩＬ−６のレベル上昇が関連する何らかの障害を処置するために適用可能であり得ることである。このような障害としては、関節リウマチ、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、歯周炎、肺臓炎、特発性肺線維症、うつ、結腸直腸癌、ブドウ膜炎、キャッスルマン病、全身性若年性特発性関節炎、全身性狼瘡、全身性硬化症、多発性筋炎、脈管炎症候群、脊椎関節炎、再発性多発性軟骨炎、後天性血友病Ａ、自己免疫溶血性貧血、成人発症スティル病、アミロイドＡアミロイドーシス、リウマチ性多発性筋痛、圧痕浮腫を伴う寛解型血清陰性対称性滑膜炎、ベーチェット病、移植片対宿主病、腫瘍壊死因子関連周期性症候群、肺動脈高血圧、アトピー性皮膚炎、坐骨神経痛、再発性多発性軟骨炎、２型糖尿病、肥満、グレーブス眼病、リウマチ性関節炎における循環器疾患、巨細胞動脈炎、非ＳＴ上昇心筋梗塞、統合失調症、卵巣癌、線維性骨異形成、原発性シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、エルドハイム・チェスター病、ＡＮＣＡ関連脈管炎、視神経脊髄炎、慢性糸球体腎炎、高安動脈炎、前立腺癌、腎細胞癌、多発性骨髄腫、リンパ腫、サイトカイン放出症候群、リステリア症、喘息、ＣＯＰＤ、乾癬、多発性硬化症、変形性関節症、敗血症、間質性肺疾患、眼内炎症、子宮内膜症、アルツハイマー病、脳外傷、乳癌、膵臓癌、ＡＩＤＳ関連病態、皮膚および全身性形質細胞増加症、胃癌、子宮頸癌、メラノーマ、肝細胞癌、白血病、神経膠芽腫、子宮癌、嚢胞性線維症、口腔癌、パジェット病が挙げられる。
【０２６９】
ある一定の実施形態において、本発明の方法は、ＩＬ−１７のレベル上昇が関連する何
らかの障害を処置するために適用可能であり得る。このような障害の例としては、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎関節炎、多発性硬化症、喘息、結腸直腸癌、肺癌、肝細胞癌、肝臓線維症、食道扁平上皮癌、神経膠芽腫、卵巣癌、乳癌、メラノーマ、胃癌、頭頸部癌、鼻咽頭癌、ＣＯＰＤ、ＳＡＰＨＯ症候群、肺線維症、心臓線維症、腎臓線維症、パジェット病、骨肉腫、胃潰瘍、膀胱癌、全身性若年性特発性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、気道好中球増加症、嚢胞性線維症、アレルギー性鼻炎、円形脱毛症、アトピー性皮膚炎、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、肥満細胞症が挙げられ得る。
【０２７０】
本明細書中で使用される場合「方法」という用語は、化学、薬理学、生物学、生化学および医学の技術分野の技術者にとって公知であるかまたは、それらによって公知の方式、手段、技術および手順から容易に開発されるかの何れかの、方式、手段、技術および手順を含むが限定されない、ある課題を遂行するための、方式、手段、技術および手順を指す。
【０２７１】
本明細書中で使用される場合、「疾患」、「障害」、「状態」などは、それらが対象の健康に関する場合、交換可能に使用され、それぞれおよびこのような用語全てに帰する意味を有する。
【０２７２】
「処置」という用語は、本明細書中で使用される場合、疾患発症前にこのような症状の発現を予防するために、症状の進行を遅延させるために、症状の悪化を遅延させるために、寛解期の始まりを促進するために、疾患の進行性の慢性段階で引き起こされる不可逆的な損傷を遅延させるために、この進行性のステージの始まりを遅延させるために、重症度を軽減するために、または疾患を治癒させるために、生存率またはより迅速な回復を改善するために、または疾患における上記の２つ以上の発生または組み合わせを予防するために、疾患と関連する望ましくない症状を改善するのに有効である本発明の組成物の治療的な量を投与することを指す。
【０２７３】
本明細書中で開示される目的のための「有効量」は、当技術分野で知られ得るような検討事項により決定される。この量は、とりわけ、処置しようとする疾患のタイプおよび重症度および治療計画に依存して、上記のように所望の治療効果を達成するために有効でなければならない。有効量は、一般的には、適切に設計された臨床試験（用量範囲試験）において決定され、当技術分野を熟知している者は、有効量を決定するためにこのような試験をどのようにして的確に行うかを知っている。一般に知られているように、有効量は、体内の分布プロファイル、体内での半減期などの様々な薬理学的パラメーターを含む様々な因子に、望ましくない副作用、もしあれば、年齢および性別などの因子に依存する。
【０２７４】
より具体的には、本発明の金属−ノカルダミン錯体を含有する組成物またはその何らかの組み合わせ、混合物もしくはカクテルを予防的および／または治療的処置のために投与し得る。治療適用において、組成物は、状態およびその合併症を治癒させるかまたは少なくとも部分的に進行停止させるのに十分な量で、既に炎症または免疫関連障害、または具体的には炎症促進性サイトカインのレベル上昇および抗炎症性サイトカインのレベル低下のうち少なくとも１つが関連する障害が起こっている患者に投与される。これを遂行するために的確な量は「治療的有効用量」として定義される。この使用のために有効な量は、状態の重症度および患者自身の免疫系の全般的状態に依存するが、一般に約０．０１〜約１０，０００ｍｇ／ｋｇ、具体的には約０．０１〜約１０００、５００、２５０、１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１、０．１ｍｇ／ｋｇの範囲である。注目すべきは、ある一定の実施形態において、有効量が１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０ｍｇ／ｋｇ以上であり得ることである。
またいくつかのさらなる実施形態において、有効量は、２．５ｍｇ／ｋｇの本発明の錯体またはそれらの何らかの組み合わせであり得る。処置を行う医師により選択されている用量レベルおよびパターンで、１日単位、１週間単位または１カ月単位のスケジュールでの単回または複数回投与を行い得る。より具体的な実施形態は、一般的には１週間あたり２〜３回の使用に関する。
【０２７５】
「予防」という用語は、生物学的または医学的事象の出現、具体的には、研究者、獣医師、医師または他の臨床家によって組織、系、動物またはヒトにおいて予防することが求められる、炎症促進性サイトカインのレベル上昇および抗炎症性サイトカインのレベル低下のうち少なくとも１つが関連する障害の出現または再出現のリスクの予防または低減を指し、「予防的有効量」という用語は、この目的を達成する医薬組成物の量を意味するものとする。したがって、特定の実施形態において、本発明の方法は、予防、すなわち感染性疾患が関連する状態の予防において特に有効である。したがって、この組成物を投与される対象は、この感染状態が関連する症状を経験する可能性がより低く、また過去にそれらを既に経験したことがある対象において再発する可能性もより低い。
【０２７６】
「改善」という用語は、本明細書中で言及される場合、本発明による組成物および方法によってもたらされる、症状の軽減および対象の状態の向上に関し、この向上は、本明細書中に記載の免疫関連障害が関連する病的過程の阻害、それらの程度の顕著な低下または疾患対象の生理学的状態の向上の形態で現われ得る。
【０２７７】
「阻害する」という用語およびこの用語の全ての変形物は、病的症状または病的過程の進行および増悪の制限または禁止を包含するものとし、この病的過程の症状または過程は関連がある。
【０２７８】
「排除する」という用語は、任意選択により以下に記載の本発明の方法に従う、病的症状およびおそらく病因の実質的な根絶または除去に関する。
【０２７９】
「遅延させる」、「発症を遅延させる」、「遅らせる」という用語およびその全ての変形物は、本発明による処置がない場合よりも遅く出現するように、病的障害または感染性疾患およびそれらの症状の進行および／または増悪を遅延させること、それらの進行、さらには増悪または発現を遅延させることを包含するものとする。
【０２８０】
より具体的には、処置または予防は、疾患の発現の予防または減速、症状の発現の予防または減速および／または発現するかまたは発現すると予想されるこのような症状の重症度の低下を含む。これらはさらに、既存の症状の改善、さらなる症状の予防および症状の基礎となる代謝性の原因の改善または予防を含む。当然のことながら、「阻害」、「調整」、「低減」または「減弱」という用語は、本明細書中で指す場合、約１％〜９９．９％の何れか１つ、具体的には約１％〜約５％、約５％〜１０％、約１０％〜１５％、約１５％〜２０％、約２０％〜２５％、約２５％〜３０％、約３０％〜３５％、約３５％〜４０％、約４０％〜４５％、約４５％〜５０％、約５０％〜５５％、約５５％〜６０％、約６０％〜６５％、約６５％〜７０％、約７５％〜８０％、約８０％〜８５％  約８５％〜９０％、約９０％〜９５％、約９５％〜９９％または約９９％〜９９．９％の、進行の、減速、制限または低減に関する。
【０２８１】
本発明は、必要とする対象または患者の処置に関する。「患者」または「必要とする対象」とは、ヒト、家畜および非家畜哺乳動物、例えばイヌおよびネコ対象、ウシ、サル、ウマおよびマウス対象、げっ歯類、飼育されている鳥、水産養殖物、魚類および観賞用熱帯魚を含む、上述の病原体に感染し得る、および本明細書中に記載の防御および予防キット、系および方法が所望される、何らかの生物を意味する。当然のことながら、処置され
る対象は、何らかの爬虫類または動物園の動物でもあり得る。より具体的には、本発明のキットおよび方法は、哺乳動物において病態を予防するためのものである。「哺乳動物対象」とは、ヒト、ウマ、イヌおよびネコ対象を含む、最も具体的にはヒトを含む、提案される治療が所望される何らかの哺乳動物を意味する。注目すべきは、具体的に非ヒト対象の場合、注射、飲用水、餌、噴霧、強制経口投与を介した投与、およびそれを必要とする対象の消化管への直接的な投与を使用して本発明の方法が行われ得ることである。
【０２８２】
本発明の別の態様は、少なくとも１つの金属とのノカルダミンの錯体に関する。
【０２８３】
いくつかの実施形態において、ランタニド、アクチニド、ポスト遷移金属または遷移金属からなる群から選択される少なくとも１つの金属とのノカルダミンの錯体である。
【０２８４】
別の実施形態において、本発明は、亜鉛、ガリウム、アルミニウム、銀、金、コバルト、モリブデンおよびバナジウムからなる群から選択される、少なくとも１つの金属とのノカルダミンの錯体に関する。
【０２８５】
さらなる実施形態において、この錯体は、Ｚｎ２＋、Ｇａ３＋、Ａｌ３＋、Ａｇ＋およびＡｕ３＋、Ｃｏ３＋からなる群から選択される少なくとも１つの金属とのノカルダミンの錯体である。
【０２８６】
具体的な実施形態において、本錯体は、Ｚｎ２＋とのノカルダミンの錯体である。
【０２８７】
またいくつかの他の実施形態において、本発明の錯体はＧａ３＋とのノカルダミンであり得る。
【０２８８】
いくつかの具体的な実施形態において、本発明は、必要とする対象において病態または障害を、処置する、予防する、阻害する、軽減する、排除する、防御する、またはその発症を遅延させる方法での使用のための、少なくとも１つの金属とのノカルダミンの組成物に関する。
【０２８９】
本発明はまた、さらなる態様として、キット形態で個別の医薬組成物を組み合わせることにも関する。本キットは、その塩、エステルおよびアミドの何らかの形態の、少なくとも２つの個別の医薬組成物：（ｉ）ランタニド、アクチニド、ポスト遷移金属または遷移金属またはそれらの何らかの組み合わせのうち少なくとも１つと、薬学的に許容可能な担体または希釈剤と、（ｉｉ）ノカルダミンまたは薬学的に許容可能なその誘導体と、を含む。
【０２９０】
またいくつかの具体的な実施形態において、本発明のキット中に含有される金属は、亜鉛、ガリウム、アルミニウム、銀、金、モリブデンおよびバナジウムのうち少なくとも１つであり得る。
【０２９１】
いくつかの具体的な実施形態において、本発明のキットは、亜鉛を含み得る。またいくつかのさらなる実施形態において、本発明のキットは、ガリウムを含み得る。またさらに、いくつかの実施形態において、本発明のキットは、亜鉛およびガリウムを含み得る。
【０２９２】
より具体的には、本キットは、分割された瓶または分割されたホイルパックなど、個別の組成物の両方を含有するための容器手段を含む。しかし、個別の組成物は、単一の分割されていない容器内にも含有され得る。一般的には、本キットは、個別の構成成分の投与に対する指示書を含む。キット形態は、個別の構成成分が好ましくは異なる剤型（例えば、非経口と局所）で投与され、異なる投与間隔で投与される場合に、または処方医師によ
り組み合わせの個別の構成成分の滴定が所望される場合に特に有利である。
【０２９３】
本発明のキットは、分離された容器中に酸をさらに含み得る。いくつかの実施形態において、酸は、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、２，２−ジクロロ酢酸、２−オキソグルタル酸、４−アセトアミド安息香酸、４−アミノサリチル酸、酢酸、アルカンスルホン酸、アルケンスルホン酸、何らかの置換があるアルキンスルホン酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、ショウノウ酸、カンファ−１０−スルホン酸、デカン酸、ヘキサン酸、オクタン酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸またはその誘導体または置換ヒドロカルビルスルホン酸、例えばヒドロキシ−、アルコキシ−、アシルオキシ−、アルコキシカルボニル−、ハロゲン−、芳香族−またはアミノ置換アルキルスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、サリチル酸、セバシン酸、セレニン酸、セレノン酸または何らかの既に言及したスルホン化合物のセレニンまたはセレノン酸類似体、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、チオシアン酸、ウンデシレン酸からなるリストから選択される。
【０２９４】
いくつかの実施形態において、本発明のキットは、必要とする対象において病態または障害を、処置する、予防する、阻害する、軽減する、排除する、防御する、またはその発症を遅延させる方法において、活性成分の使用を可能にする。
【０２９５】
またいくつかの他の特定のおよび非限定的な実施形態において、本発明は、上記で概説されるような病的障害または疾患に罹患している対象に、任意選択により少なくとも１つの治療用化合物と組み合わせて、治療的有効量の本発明のキットを投与する段階を含む、ＩＬ−１α、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６およびＩＬ−１７の上昇が関連する障害に罹患している対象においてＩＬ−１α、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６およびＩＬ−１７のレベルを低下させるための治療方法をさらに提供する。さらに注意すべきこととして、本発明のキットまたは何らかのその構成成分の適用は、上記で概説されるような病的障害または疾患に罹患している対象に対して補完的な治療計画を形成し得る。
【０２９６】
またさらに、本発明のキットおよび錯体および何らかのその構成成分は、好ましくは１〜７日ごとに、１日１回の投与としてまたは１日複数回の投与として適用され得る。このような適用が１日１回、２回、３回、４回、５回または６回行われ得るか、または１日１回、２日に１回、３日に１回、４日に１回、５日に１回、６日に１回、１週間、２週間、３週間、４週間またはさらに１カ月に１回、行われ得ることが具体的に企図される。本発明のキットまたは何らかのその構成成分の適用は、最長で１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週間、２週間、３週間、４週間、１カ月、２カ月、３カ月またはさらにそれ以上続き得る。具体的には、適用は１日〜１カ月続き得る。最も具体的には、適用は１〜７日間続き得る。
【０２９７】
本発明はさらに、コバルトまたはモリブデンまたはバナジルの形態を含むバナジウム、または亜鉛またはアルミニウムまたは銀または金の何れかとのノカルダミンの錯体の産生のための方法に関する。本方法は、以下に記載の条件下で、１：０．０１〜１：１００、一般的には１：１の金属とノカルダミンとのモル比で含有される場合、コバルトまたはモリブデン、バナジウム、亜鉛、銀または金との混合ノカルダミン（デスフェリオキサミンＥ）を含む。
【０２９８】
１つの選択肢により、混合は、１：０．０１〜１：１００、一般的には１：１の酸とノ
カルダミンとのモル比での、例えば、非限定例からなる次のリスト：１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、２，２−ジクロロ酢酸、２−オキソグルタル酸、４−アセトアミド安息香酸、４−アミノサリチル酸、酢酸、アルカンスルホン酸、アルケンスルホン酸、何らかの置換があるアルキンスルホン酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、ショウノウ酸、カンファ−１０−スルホン酸、デカン酸、ヘキサン酸、オクタン酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸またはその誘導体または置換ヒドロカルビルスルホン酸、例えばヒドロキシ−、アルコキシ−、アシルオキシ−、アルコキシカルボニル−、ハロゲン−、芳香族−またはアミノ置換アルキルスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、サリチル酸、セバシン酸、セレニン酸、セレノン酸または既に述べたスルホン化合物の何らかのセレニンまたはセレノン類似体、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、チオシアン酸、ウンデシレン酸からの酸の存在下におけるものである。
【０２９９】
本発明の別の態様は、１：０．０１〜１：１００の金属とノカルダミンとのモル比で含有される場合に、コバルトまたはモリブデンまたはバナジルの形態を含むバナジウムまたは亜鉛、アルミニウム、銀または金からなる群から選択される金属イオンとノカルダミンを接触させることを含む、金属イオンとのノカルダミンの錯体の調製の工程を包含する。
【０３００】
いくつかの選択的な実施形態において、金属とノカルダミンとの化学量論比は１：１である。
【０３０１】
いくつかの実施形態において、金属イオンとのノカルダミン錯体の生成のための工程は、次の段階：コバルトまたはモリブデンまたはバナジルの形態を含むバナジウムまたは亜鉛、アルミニウム、銀または金からなる群から選択される金属イオンとノカルダミン（デスフェリオキサミンＥ）を接触させる段階を含み、酸の存在下で１：０．０１〜１：１００の金属とノカルダミンとのモル比で含有される場合、ノカルダミンおよび／または金属イオンの何れかが塩の形態であり、この酸は、１：０．０１〜１：１００の酸とノカルダミンとのモル比で、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、２，２−ジクロロ酢酸、２−オキソグルタル酸、４−アセトアミド安息香酸、４−アミノサリチル酸、酢酸、アルカンスルホン酸、アルケンスルホン酸、何らかの置換があるアルキンスルホン酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、ショウノウ酸、カンファ−１０−スルホン酸、デカン酸、ヘキサン酸、オクタン酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸またはその誘導体または置換ヒドロカルビルスルホン酸、例えばヒドロキシ−、アルコキシ−、アシルオキシ−、アルコキシカルボニル−、ハロゲン−、芳香族−またはアミノ−置換アルキルスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、サリチル酸、セバシン酸、セレニン酸、セレノン酸または既に述べたスルホン化合物の何らかのセレニンまたはセレノン類似体、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、チオシアン酸、ウンデシレン酸からなる群から選択される。
【０３０２】
本発明の他の目的および長所は、記載が進むにつれて明らかになろう。前述の記載において、本発明の数個の具体的な実施形態のみを詳細に記載するが、本発明がそれに限定されず、本明細書中で開示される本発明の範囲および精神から逸脱することなく、または特
許請求の範囲を超えることなく、形態および詳細において他の変形物が可能であり得ることが当業者により理解されよう。
【０３０３】
特許請求の範囲により定められるような発明、その内容が明細書の開示内に含まれるものとして読まれるべきであり、ここで、添付の図面を参照して例として記載する。
【０３０４】
本明細書中で使用される全ての科学および技術用語は、別段の指定がない限り、当技術分野で一般的に使用される意味を有する。本明細書中で提供される定義は、本明細書中で頻繁に使用されるある一定の用語の理解を促進するためであり、本開示の範囲を限定するものではない。
【０３０５】
本明細書中で使用される場合、「約」という用語は、±１０％を指す。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「有すること（ｈａｖｉｎｇ）」という用語およびそれらの同根語は、「含むが限定されない」ことを意味する。「基本的にからなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」という用語は、組成物、方法または構造が、さらなる成分、段階および／または部分を含み得ることを意味するが、さらなる成分、段階および／または部分が、主張される組成物、方法または構造の基本的および新規特徴を実質的に変化させない場合のみである。
【０３０６】
「約」という用語は、本明細書中で使用される場合、最大で１％、より具体的には５％、より具体的には１０％、より具体的には１５％逸脱し得る、一部のケースでは整数値を含む逸脱範囲を指す値よりも最大２０％高いかまたは低いものであり得る値を示し、必要に応じて、連続する範囲を構成する非整数値も示す。本明細書中で使用される場合、「約」という用語は±１０％を指す。
【０３０７】
本明細書および実施例および続く特許請求の範囲を通じて、文脈から必要とされない限り、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という語および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変形物は、述べられる整数もしくは段階または整数もしくは段階の群の包含を示すが、何らかの他の整数もしくは段階または整数もしくは段階の群の排除を示すものではないと理解される。
【０３０８】
注目すべきは、本発明の様々な実施形態が範囲方式で与えられ得ることである。範囲方式での記載は、単なる利便性および簡潔性のためであり、本発明の範囲において柔軟性のない限定として解釈されるべきものではないことを理解されたい。したがって、範囲の記載は、具体的に開示されている全ての可能なサブ範囲ならびにその範囲内の個々の数値を有すると考えるべきである。例えば１〜６などの範囲の記載は、１〜３、１〜４、１〜５、２〜４、２〜６、３〜６などの具体的に開示されるサブ範囲ならびにその範囲内の個々の数値、例えば、１、２、３、４、５および６を有すると考えるべきである。これは、範囲の広がりにかかわらず適用される。数値範囲が本明細書中で指示される場合は常に、指示範囲内の何らかの引用される数値（分数または整数）を含むものとする。第一の指定数と第二の指定数との「間の範囲」および第一の指定数「から」、第二の指定数「まで」の範囲という句は、本明細書中で交換可能に使用され、第一および第二の指定数およびその間にある全ての分数および整数を含むことを意味する。
【０３０９】
本明細書中で使用される場合、「方法」という用語は、公知であるかまたは、化学、薬理学、生物学、生化学および医学の技術分野の技術者によって公知の方式、手段、技術および手順から容易に開発されるかの何れかの、方式、手段、技術および手順を含むが限定されないある種の課題を遂行するための方式、手段、技術および手順を指す。
【０３１０】
当然のことながら、個別の実施形態の文脈で明確にするために記載される本発明のある一定の特性はまた、単一の実施形態において組み合わせて提供され得る。反対に、単一の実施形態の文脈において簡略化するために記載される本発明の様々な特性もまた、個別に、または何らかの適切な副結合において、または必要に応じて何らかの他の記載の本発明の実施形態において、提供され得る。様々な実施形態の文脈で記載されるある一定の特性は、それらの要素なしではその実施形態が無効となる場合を除き、それらの実施形態の必須の特性とみなされるべきではない。
【０３１１】
本明細書中、上記で記述されるような、および以下の特許請求の範囲で主張されるような本発明の様々な実施形態および態様は、次の実施例において実験的サポートを提供する。
【０３１２】
開示され記載されるように、本発明は、このような方法段階および組成物が幾分か変動し得るので、本明細書中で開示される特定の例、方法段階および組成物に限定されないことを理解されたい。本発明の範囲は添付の特許請求の範囲およびその同等物によってのみ限定されるので、本明細書中で使用される用語は、特定の実施形態のみを記載する目的のために使用され、限定するものではないことも理解されたい。
【０３１３】
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用する場合に注意しなければならないことは、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」が、文脈から明らかに示されない限り、複数の指示対象を含むことである。
【０３１４】
次の例は、本発明の態様を実施する際に発明者らにより使用される技術の代表例である。当然のことながら、これらの技術は、本発明の実施のための好ましい実施形態の代表例である一方、本開示に照らして、当業者は、本発明の精神および意図される範囲から逸脱することなく、多くの変更をなし得ることを認識する。
【実施例】
【０３１５】
さらなる詳細なく、当業者は、先行する記述を使用して、その最大限まで本発明を利用し得ると考えられる。したがって、次の好ましい具体的な実施形態は、単なる例示として解釈されるべきであり、主張する発明を何ら限定するものではない。
【０３１６】
本明細書中に具体的に記載されない当技術分野で公知の標準的な分子生物学プロトコールは、一般的には、基本的にはＳａｍｂｒｏｏｋら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇｓ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｎｅｗ−Ｙｏｒｋ（１９８９，１９９２）およびＡｕｓｕｂｅｌら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ（１９８８）に従い行われる。
【０３１７】
本明細書中に具体的に記載されない当技術分野で公知の標準的な有機合成プロトコールは、一般的には、基本的にはＯｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ：Ｖｏｌ．１−７９，ｅｄｉｔｏｒｓ  ｖａｒｙ，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、（１９４１−２００３）；Ｇｅｗｅｒｔら、Ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｗｏｒｋｂｏｏｋ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ（２０００）；ＳｍｉｔｈおよびＭａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ；５ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（２００１）におけるように行われる。
【０３１８】
本明細書中に具体的に記載されない当技術分野で公知の標準的な医薬品化学の方法は、一般的には、基本的に、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓにより刊行された、様々な著者お
よび編集者による「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」シリーズにおけるように行われる。
【０３１９】
さらなる詳細なく、当業者は、先行する記述を使用して、その最大限に本発明を利用し得ると考えられる。したがって、次の好ましい具体的な実施形態は、単なる例示として解釈されるべきであり、主張する発明を何ら限定するものではない。
【０３２０】
本明細書中に具体的に記載されない当技術分野で公知の標準的な分子生物学プロトコールは、一般には、基本的にＶａｎｄｅｒｋｅｒｋｅｎ  Ｋ  Ｔｈｅ  ５Ｔ２ＭＭ  ｍｕｒｉｎｅ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｍｙｅｌｏｍａ：ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ  ａｎｄ  ａｎａｌｙｓｉｓ［Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．１１３：１９１−２０５（２００５）；Ｅｐｓｔｅｉｎ  Ｊ．Ｔｈｅ  ＳＣＩＤ−ｈｕ  ｍｙｅｌｏｍａ  ｍｏｄｅｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．１１３：１８３−９０（２００５）］におけるように行われる。
【０３２１】
動物
＊刺激性接触皮膚炎（ＩＣＤ）モデルについては、１２週齢のＢａｌｂ／ｃ雌マウスを使用した。アセトンおよびオリーブ油（４：１）中の１５μＬの１％クロトン油溶液をマウスの右耳の皮膚に適用することによって刺激性接触皮膚炎を誘発した。
＊アジュバント誘発性関節炎モデルについては、６〜８週齢雌同系交配Ｌｅｗｉｓラット（Ｈａｒｌａｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｓｒａｅｌ）の尾の基部にＣＦＡ（Ｄｉｆｃｏ）中の１ｍｇのマイコバクテリウム・ツベクローシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）（ＭＴ）Ｈ３７Ｒａ（Ｄｉｆｃｏ，Ｄｅｔｒｏｉｔ，ＭＩ）を内皮注射する。
＊コラーゲン誘発関節炎モデルについては、９週齢雄ＤＢＡ／１マウス（Ｈａｒｌａｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｓｒａｅｌ）を使用する。ＣＦＡ（Ｄｉｆｃｏ）中で乳化させた２００μｇのＩＩ型コラーゲンをマウスの尾の基部にｓ．ｃ．注射する。３週間後、マウスに対して同じ濃度のＩＩ型コラーゲンを用いてｓ．ｃ．で追加免疫を行う。
＊ＴＮＢＳ大腸炎モデルについては、Ｂａｌｂ／ｃマウスに対して、皮膚ペインティングにより５０％エタノール中２．５％濃度の１６０μＬのハプテン化剤ＴＮＢＳ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）で感作する。
＊Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）雄ラットについては、Ｈａｒｌａｎ−Ｉｓｒａｅｌの施設から購入し、Ｉ型糖尿病モデルとして使用するためにストレプトゾトシン（７０ｍｇ／ｋｇ）で処置する。
＊８週齢雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスについては、ＭＳモデルとして使用するために、５ｍｇ／ｍＬ加熱死菌マイコバクテリウム・ツベクローシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）を含有する完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）中で乳化させた１２５μｇのミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質３５−５５ペプチド（ＭＯＧ３５−５５）を左傍腰部（ｐａｒａ−ｌｕｍｂａｒ）神経領域にｓ．ｃ．注射することによる。
【０３２２】
実験手順
ノカルダミン単離
Ｍｅｉｗｅｓら（１８）により記載される適用方法を発明者らが改変した。ｐＨ７．３の水道水１Ｌあたり４ｇグルコース、１０ｇ麦芽抽出物、４ｇ酵母抽出物、２０ｇ寒天を含有したＨＡ培地上にＳ．オリバセウス（Ｓ．ｏｌｉｖａｃｅｕｓ）を播種し、２７℃で１０日間温置した。ｐＨ７．５で１Ｌの脱イオン水あたり：２０ｇダイズミールおよび２０ｇマンニトールを含有する予備培養液にＳ．オリバセウス（Ｓ．ｏｌｉｖａｃｅｕｓ）の胞子を接種し、回転式振盪機（１２０ｒｐｍ）上２７℃で４８時間温置した。生成培地の接種用にこれらの培養物を使用した。基本生成培地は、脱イオン水１Ｌあたり、３０ｇ
スクロース、３ｇ（ＮＨ４）２ＳＯ４、０．５ｇ  ＮａＣｌ、０．２ｇ  ＭｇＳＯ４＊７Ｈ２Ｏ、０．１ｇ  ＣａＣｌ２−２Ｈ２Ｏ、２ｍｇ  ＺｎＳＯ４−７Ｈ２Ｏ、１ｇ  ＫＨ２ＰＯ４、１００ｍＭ  Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）メチル−２−アミノエタンスルホン酸（ＴＥＳ）、５ｇリジンを含有し、３Ｎ  ＮａＯＨでｐＨを７．５に調整した。Ｃｈｅｌｅｘ  １００ビーズおよびコンアルブミンを使用して、培地のそれぞれ１つにおける鉄濃度をナノモル濃度レベルに低下させた。生成培地入りのフラスコを予備培養と同じ条件下で４８時間温置した。培地をろ過し、液相を凍結乾燥させた。１−ブタノールで水相の抽出を行った。ブタノール抽出物を蒸発させ、残渣をエーテルとともに粉砕し、エーテルを除去した。次いで、残渣を熱メタノール中で溶解させ、活性炭を添加した。−２０℃で４８時間温置した後、沈殿物が形成され、これをさらにろ過し、乾燥させた。移動相としてメタノールとジクロロメタンとの混合物を使用して、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）により、得られた乾燥沈殿物を精製した。ロータリーエバポレーターを使用して溶出物を乾燥させ、分光光度滴定（λ＝４３５ｎｍ）によって、得られたノカルダミンの純度を試験した。ノカルダミンが本物であることを質量分析によって確認し、これは、Ａｌｅｘｉｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｓａｎ
Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，ＵＳＡ）から購入したノカルダミンと同一であった。
【０３２３】
亜鉛−ノカルダミン錯体調製−方法Ｉ
構造／化学研究用の亜鉛−ノカルダミン錯体を得るために、塩化亜鉛およびノカルダミンの等モルの水溶液を調製した。錯体を形成させるために、等体積の溶液を混合し、次いで４℃に冷却し、ギ酸９８％を用いてｐＨ２．９６に滴定し、次いで最初に２５％ＮＨ４ＯＨによって、後にＮＨ４ＯＨ、５％溶液でｐＨを７．０６にした。混合物を４５℃で３０分間温置し、室温に冷却した。溶液を凍結乾燥し、その純度を分光光度計（λ＝４３５ｎｍ）で測定した。ノカルダミンと亜鉛との結合が完全であると想定して、質量分析によって亜鉛−ノカルダミン錯体の形成を検証した。
【０３２４】
亜鉛−ノカルダミン錯体調製−方法ＩＩ
製薬学的用途のための亜鉛−ノカルダミン錯体を得るために、等モル濃度の塩化亜鉛およびノカルダミンの水溶液を調製した。錯体を形成させるために、等体積の溶液を室温で混合した。錯体形成を促進するために、１Ｎ  ＨＣｌを使用して混合物のｐＨを３にし、次いでＮａＯＨ溶液で７にした。４５℃で３０分間混合物を温置し、室温に冷却した。溶液を凍結乾燥し、三価鉄との反応後に、分光光度計によりその純度を測定し（λ＝４３５ｎｍ）、亜鉛−ノカルダミン錯体の形成が完全であると推定した。
【０３２５】
亜鉛−ノカルダミン軟膏調製
０．５％亜鉛−ノカルダミン錯体を含有する３ｇのワセリンベースの軟膏を調製するために、１５ｍｇの純粋なノカルダミンを使用し；そのために（１６．７ｍｇの８９．８％純度のノカルダミンを計量した）。ガラス試験管中でノカルダミン粉末を４６５μＬ  ＤＤＷ中で溶解させた。１７μＬの１９２ｍｇ／ｍＬ  Ｚｎ２＋（ＺｎＣｌ２水溶液として）を添加し、試験管をボルテックス処理し、再び超音波処理した。塩酸を使用してｐＨを３に低下させ、次いでＮａＯＨ溶液で７にした。次に、１３５μＬのＴｗｅｅｎ８０を添加した。試験管を２分間ボルテックス処理し、超音波処理した。別個のガラス試験管（試験管Ｂ）において、２．４ｇワセリンを６５℃に予め温めた水浴中で溶融させ、亜鉛−ノカルダミン錯体水溶液を含有する試験管Ａを試験管Ｂに注いだ。試験管Ｂを６５℃で１５秒間撹拌し、氷上に置いた。３ｇ軟膏の量を得た。
【０３２６】
ガリウム−ノカルダミン錯体調製−方法Ｉ
構造／化学研究のためにガリウム−ノカルダミン錯体を得るために、等モル濃度の塩化ガリウム（９９．９９９％純度）およびノカルダミン（８９．８％純度）の水溶液を調製した。当体積の溶液を混合し、次いで１０℃に冷却し、ギ酸（９８％）を使用してｐＨ３
．２に滴定し、次いで最初にＮＨ４ＯＨ２５％により、後にＮＨ４ＯＨ、５％溶液でｐＨを７．１にした。混合物を４５℃で３０分間温置し、室温に冷却した。溶液を凍結乾燥させ、その純度を分光光度計により（λ＝４３５ｎｍ）測定した。質量分析によって、ガリウム−ノカルダミン錯体の形成を検証した。
【０３２７】
ガリウム−ノカルダミン錯体調製−方法ＩＩ
薬学的使用のためのガリウム−ノカルダミン錯体を得るために、塩化ガリウムおよびノカルダミンの当モル濃度水溶液を調製した。当体積の溶液を室温で混合した。１Ｎ  ＨＣｌを使用して混合物のｐＨを３．２にし、次いでＮａＯＨ溶液で７にした。混合物を４５℃で３０分間温置し、室温に冷却した。溶液を凍結乾燥し、三価鉄との反応後、その純度を分光光度計により測定した（λ＝４３５ｎｍ）。
【０３２８】
銀−ノカルダミン錯体調製
次のように銀−ノカルダミン錯体を調製した：１００ｍＬ二重蒸留水（ＤＤＷ）中で１ｍｍｏｌｅ（２０３ｍｇ）の銀メタンスルホン酸を溶解させた。８０ｍＬのＤＤＷ中で等量のノカルダミン（１ｍｍｏｌｅ−６００ｍｇ）を溶解させた。溶液を混合し、５０℃で１０分間連続的に撹拌しながら、合わせた溶液を暗所で維持した。次いで、ｐＨを６．８〜７．４に調整した。混合物を室温に冷却し、凍結乾燥し、灰色−白色粉末を得た。
【０３２９】
金−ノカルダミン錯体調製−方法Ｉ
金−ノカルダミン錯体を次のように調製した：２０μｍｏｌｅの金塩化物（［ＨＡｕＣｌ４・４Ｈ２Ｏ］として、ＭＷ＝４１２、金含量４８％）（８．２ｍｇ）を５ｍＬ  ＤＤＷ中で溶解させた。等量のノカルダミン（２０μｍｏｌｅ−１２ｍｇ）を２ｍＬ  ＤＤＷ中で溶解させた。２つの溶液を混合し、ｐＨを３にし、５０℃で１０分間連続的に撹拌しながら、合わせた溶液を暗所で維持した。次いで、ｐＨを６．８〜７．４に調整した。混合物を凍結乾燥し、黄色粉末を得た。
【０３３０】
金−ノカルダミン錯体調製−方法ＩＩ
金−ノカルダミンメシレート錯体を次のように調製した：２０μｍｏｌｅのＡｕＣｌ３（６．０ｍｇ）および２０μｍｏｌｅのメタンスルホン酸ナトリウム（２．２ｍｇ）を５ｍＬ  ＤＤＷ中で溶解させた。等量のノカルダミン（２０μｍｏｌｅ＝１２．０ｍｇ）を１．６ｍＬ  ＤＤＷ中で溶解させた。溶液を一緒に混合し、５０℃で１０分間連続的に撹拌しながら、暗所でｐＨを６．８〜７．４に調整し、室温に冷却した。混合物を凍結乾燥させ、黄色粉末を得た。
【０３３１】
金−ノカルダミン錯体調製−方法ＩＩＩ
金−ノカルダミンメシレート錯体を次のように調製した。３ｍＬ  ＤＤＷ中の２０μｍｏｌｅのＡｕＣｌ３（６．０ｍｇ）の溶液および等量の１．６ｍＬ  ＤＤＷ中のノカルダミン（２０μｍｏｌｅ＝１２．０ｍｇ）を混合した。２０μｍｏｌｅのメタンスルホン酸ナトリウム（２．２ｍｇ）を４００μＬ  ＤＤＷ中で溶解させ、金塩化物およびノカルダミンの既に混合した溶液と合わせた。ｐＨを５に調整し、５で２０分間維持し；次いでｐＨを６．８に調整し、５０℃で１０分間連続的に撹拌しながら、暗所で維持した。次にこれを室温に冷却し、凍結乾燥させ、黄色粉末を得た。
【０３３２】
質量分析
直接注入（エレクトロスプレー陽イオン化；噴霧器温度２００℃；毛細管温度１００℃；流速：０．００５ｍＬ／分（１００％水）；注入体積：５μＬ）によって、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＴＳＱ  ＭＳ装置（ＭＡ、ＵＳＡ）上で質量分析を行った。
【０３３３】
抗細菌効果
次のタイプの病原性細菌において亜鉛−ノカルダミンの抗細菌効果を評価した：Ｅ．コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）（グラム陰性）、Ｐ．エルギノーサ（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）（グラム陰性）およびＳ．アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）（グラム陽性）（Ｈａｄａｓｓａｈ−Ｅｉｎ  Ｋａｒｅｍ  Ｈｏｓｐｉｔａｌにおいて分離）。より具体的には、次のように実験を行った：、適切な培地（ＬＢブロス中でＥＰＥＣ（Ｅ．コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ））およびＰ．エルギノーサ（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、ＢＨＩブロス中でＳ．アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ））で、２００ｒｐｍのエアレーション下で各細菌株を３７℃で一晩増殖させた。両培地とも、ＢＤ（ＮＪ，ＵＳＡ）から購入した。９６ウェルプレート中で一連の３倍連続希釈を行い、次いで、０．０１の最終ＯＤ６００になるように細菌をウェルに添加した。全ての３つの株を用いた実験を２つ組で行った。亜鉛−ノカルダミン１０ｍｇ／ｍＬ水溶液を前もって調製し；実験前にこれを１：２の比で適切な培地中で希釈して、５ｍｇ／ｍＬのストック濃度を得た。このストックを１．７、０．５、０．１８、０．０６、０．０２、０．００２、０．０００７および０．０００２ｍｇ／ｍＬにさらに希釈し、適切なウェルに添加した。次いでプレートリーダー中でプレートを２４時間温置し、Ｅｏｎプレートリーダー（ＢｉｏＴｅｋ，ＶＥ，，ＵＳＡ）によってＯＤ測定の反応速度を２０分ごとに記録した。細菌増殖曲線を各株に対して分析し−示されたデータは、次の亜鉛−ノカルダミン（単位はｍｇ／ｍＬ）０、５、１．７および０．５の濃度を与える希釈物に対応する、２つ組の平均値を示し、増殖における効果が認められた。適切な培地を用いてペトリ皿上で細菌生存能実験を行った。
【０３３４】
サイトカインレベルの測定
試料をホモジェナイズ処理し、ブラッドフォード法によってタンパク質濃度を測定した。製造者（ＲａｙＢｉｏｔｅｃｈ，ＧＡ，ＵＳＡ）のプロトコールに従い、市販のキットを用いて、ＥＬＩＳＡ法によってサイトカインの濃度を決定した。
【０３３５】
刺激性接触皮膚炎（ＩＣＤ）モデル
クロトン油誘発性刺激性接触皮膚炎（ＩＣＤ）モデルはよく確立されており、皮膚炎症に対するモデルとして広く使用されている（１９）。１２週齢のＢａｌｂ／ｃ雌マウスを使用した。別段の言及がない場合は、アセトンおよびオリーブ油（４：１）中の１５μＬの１％クロトン油溶液の右耳の皮膚上への適用によりＩＣＤを誘発した。直前およびクロトン油適用から３、６、８および１０時間後にエンジニアマイクロメーター（ｅｎｇｉｎｅｅｒ’ｓ  ｍｉｃｒｏｍｅｔｅｒ）を使用して耳の厚さを測定した。耳の腫脹を測定し、曝露前の厚さの値を曝露後の厚さの値から差し引くことによって表した。
【０３３６】
アジュバント誘発性関節炎の誘発および臨床評価
６〜８週齢の雌同系交配ルイスラットの尾の基部にＣＦＡ（Ｄｉｆｃｏ）中の１ｍｇのマイコバクテリウム・ツベクローシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）（ＭＴ）Ｈ３７Ｒａ（Ｄｉｆｃｏ，Ｄｅｔｒｏｉｔ，ＭＩ）を皮内注射する。次のように盲検観察者によって１日おきに関節炎の重症度（関節炎指数）を評価する：０、関節炎なし；１、関節の発赤；２、関節の発赤および腫脹。各足の足首および足根中足関節をスコア化する。最大スコア１６を得ることができる。
【０３３７】
アジュバント誘発性関節炎における組織病理学的評価
ラットを麻酔し、後肢を切り離し、ホルマリン中で固定する。関節をヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ）で染色し、専門的な獣医学の病理学者が評価する。
【０３３８】
コラーゲン誘発性関節炎の誘発および臨床評価
９週齢雄ＤＢＡ／１マウスの尾の基部にＣＦＡ（Ｄｉｆｃｏ）中で乳化した２００μｇ
ＩＩ型コラーゲンをｓ．ｃ．注射する。３週間後、同じ濃度のＩＩ型コラーゲンを用いてマウスにｓ．ｃ．で追加免疫する。ノギスにより盲検観察者が後ろの足および前の足の
直径を測定することによって、関節炎の重症度を毎日評価する。対照として、コラーゲンを注射していない同じ週齢の４匹のマウスを使用する。健康なマウスの平均を「カットオフ」測定とした。追加免疫注射後第５日から開始して、健康なマウスの平均を上回るスコア値（片側の足以上）がある全てのマウスを処置群の１つに割り当てる。
【０３３９】
ハプテン介在性（ＴＮＢＳ）大腸炎の誘発および臨床評価
Ｂａｌｂ／ｃマウスに対して、皮膚ペインティングにより、５０％エタノール中２．５％の濃度の１６０μＬのハプテン化剤ＴＮＢＳで感作を行う。１週間後、３．５フレンチのカテーテルを介して、５０％エタノール中の１２０μＬの１％ＴＮＢＳを直腸内投与する。直腸内ＴＮＢＳ投与から３日後にマウスを屠殺する。感作時、直腸内投与時およびその後屠殺まで毎日、動物の体重を測定する。体重減少および死後の結腸組織の組織病理学を評価することによって臨床評価を行う。
【０３４０】
ＴＮＢＳ大腸炎における組織病理学評価
４％ホルマリンを含有するリン酸緩衝食塩水中で組織を固定し、パラフィン中で包埋する。ヘマトキシリンおよびエオシンで切片（５μｍ）を染色する。次の０〜４のスコア化システムを用いて盲検の病理学者が炎症の程度を評価する：０−炎症の徴候なし；１−低レベルの白血球浸潤；２−中度レベルの白血球浸潤；３−高レベルの白血球浸潤、高血管密度、腸管壁の肥厚；４−貫壁性の浸潤、杯細胞の欠失、高血管密度、強い腸管壁の肥厚、浮腫。
【０３４１】
ＭＳに対する実験的自己免疫脳脊髄炎（ＥＡＥ）モデル
５ｍｇ／ｍＬ加熱死菌マイコバクテリウム・ツベクローシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）を含有する完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）中で乳化した１２５μｇのミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質３５−５５ペプチド（ＭＯＧ３５−５５）を左側傍腰部（ｐａｒａ−ｌｕｍｂａｒ）領域にｓ．ｃ．注射することによって、８週齢雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおいてＥＡＥを誘発する。その後すぐに、および４８時間後に再び、０．５ｍＬの百日咳毒素（４００ｎｇ）をマウスにｉ／ｐ接種する。７日後、右側傍腰部（ｐａｒａ−ｌｕｍｂａｒ）領域に、ＣＦＡ中のＭＯＧ３５−５５ペプチドを注入するさらなる注射によってマウスに対してさらに負荷を行う。本発明のノカルダミン−金属錯体または指示される適切な対照でマウスを処置する。
ＥＡＥ臨床スコアは次のとおり評価する：
０−臨床疾患なし；
１−尾部の脱力；
２−立ち直りに障害が出るのに十分な後肢脱力
３−片肢のプラジック（ｐｌａｇｉｃ）；
４−前肢脱力がある対麻痺；
５−四肢麻痺；
６−死亡。
【０３４２】
実施例１
ノカルダミン、亜鉛−ノカルダミンおよびガリウム−ノカルダミン錯体の比較質量分析（ＭＳ）の分析
実験手順において記載されるように調製した亜鉛−ノカルダミン錯体についてＭＳを使用して調べた。ｍ／ｚ＝６６３−６６７周辺のピークのファミリーは、亜鉛の天然に豊富に存在する同位体とのノカルダミンの錯体を反映し、この錯体の存在が明らかになる（図１Ｂ）。ｍ／ｚ＝７２６．９周辺のピークのファミリーは、実験中にＭＳ機器内で形成されたＺｎ２−ノカルダミンに相当する（図１Ｂ）。６２３．２１のピークは、実験中にＭＳ機器内で形成されたナトリウム−ノカルダミン種に相当する。６０１．１６のピークは、ノカルダミン単独の単プロトン化形態に相当する（図１Ａ）。
【０３４３】
実験手順に記載のようにガリウム−ノカルダミン錯体を調製し、ＭＳによって調べた。ｍ／ｚ＝６６７周辺のピークは、２つの天然に豊富に存在するガリウム同位体とのノカルダミンの錯体を反映し、この錯体の存在が明らかになる（図１Ｃ）。明らかに、ノカルダミン分子は全て、殆どガリウムに結合している。
【０３４４】
実施例２
刺激性接触皮膚炎（ＩＣＤ）モデルを使用した、皮膚炎症における亜鉛−ノカルダミン錯体の抗炎症性効果
マウスＩＣＤモデルにおいて抗炎症剤としての亜鉛−ノカルダミン錯体の治療活性を試験した。
【０３４５】
軟膏の治療効果が亜鉛−ノカルダミン錯体から生じたものであり、ワセリンベースのビヒクルからではないことを確認するために、適正な予備実験を行った。１６匹のマウスを１群あたり８匹で２群に分けた。２つの群のマウスを刺激物−クロトン油に曝露した。曝露から３時間後に、ビヒクル（ワセリン）のみを含有する軟膏で第一の群を処置し、一方で第２の群は全く処置しなかった。これらの群間で差は認められず、このことから、ビヒクルは有益な治療効果を提供しないことが明らかになる（図２Ａ）。
【０３４６】
治療効果が亜鉛−ノカルダミン錯体から生じるものであるか否かを試験するために、発明者らは、実験手順において概説されるように、亜鉛−ノカルダミン錯体（０．５％；ｗ／ｗ）を含有する軟膏を調製した。クロトン油への曝露から３時間後に、この錯体をマウスの右耳に指先で適用し、この処置の抗炎症効果を次の実験群間で比較した：群１−クロトン油に曝露したが処置せず−対照（ｎ＝８）；群２−曝露し、ノカルダミン（０．５％：ｗ／ｗ）を含有する軟膏で処置；群３−曝露し、亜鉛−ノカルダミン（０．５％；ｗ／ｗ）を含有する軟膏で処置；および群４−曝露し、市販のベタメタゾン吉草酸エステル軟膏０．１％で処置。これらの動物をｔ＝０で刺激物に曝露し、刺激物への曝露後ｔ＝３ｈで曝露した耳に個々の軟膏を指先で適用することによって処置し；曝露後ｔ＝６ｈで検査を行った。
【０３４７】
図２Ｂで示されるように、刺激物への曝露から３時間後、予想通り、両群の曝露した耳が同程度に腫脹した。曝露した耳を亜鉛−ノカルダミン軟膏で単剤処置することによって、ＩＣＤに対して、市販のベタメタゾン軟膏で観察されるものと同程度の高い有効性が明らかになった（図２Ｂ）。亜鉛−ノカルダミン軟膏での処置によって、浮腫の急速で顕著な軽減が起こった。さらに、この実験から、ノカルダミン単独と比較した場合の、亜鉛−ノカルダミン錯体の治療効果との間の実質的な相違が示された。ノカルダミン単独で処置した動物が未処置マウスよりも良好に回復した一方で、ノカルダミン単独処置マウスの回復は、亜鉛−ノカルダミン錯体を投与されたマウスにおいて観察される回復よりも大幅に遅かった（図２Ｂ）。
【０３４８】
ワセリンベースの軟膏において亜鉛−ノカルダミンの最適濃度を確立するために、刺激物への曝露から３時間後にマウスの右耳に適用する亜鉛−ノカルダミンの濃度を上昇させた。この用量反応実験の結果から、ワセリンベース軟膏中の亜鉛−ノカルダミン錯体の最適濃度が０．５％であることが示される（図３）。したがって、続く実験においてこの濃度を使用した。
【０３４９】
実施例３
炎症の後期段階のＩＣＤにおける亜鉛−ノカルダミン錯体の抗炎症効果
発明者らは、次に、炎症過程の後期（曝露後６時間）での実験的ＩＣＤの処置が依然として有益であるか否かを試験した（図４）。さらに、クロトン油への曝露の１時間前に錯
体を含有する軟膏を適用することによって、亜鉛−ノカルダミン錯体の予防効果を調べた（図４）。この実験の結果から、刺激物への曝露１時間前の亜鉛−ノカルダミン軟膏での処置が、炎症傷害性効果をほぼ消失させることが明らかになった。さらに、炎症過程の進行した（後期の）ステージで適用した場合でも、亜鉛−ノカルダミン軟膏が有効であることが示された（図４）。また、刺激物への曝露から６時間後に処置が適用された場合、浮腫の急速な軽減が認められた（図４）。
【０３５０】
実施例４
ＩＣＤモデルを用いた、局所適用亜鉛−ノカルダミン錯体の全身性治療効果の評価
この実験は、局所適用された亜鉛−ノカルダミン軟膏の局所効果を、この処置がもたらす、その仮定される全身性効果と比較するために行った。図５で示されるように、亜鉛−ノカルダミン軟膏が反対側の耳に適用された場合でも、耳浮腫がＩＣＤ低下により顕著に誘発された。同様に、軟膏をマウス尾部に適用した場合に耳浮腫軽減が認められた。この実験の結果から、亜鉛−ノカルダミン錯体が、刺激を受けた皮膚の部位に直接適用されない場合でも、刺激性接触皮膚炎に対して顕著な治療効果を示すことが示される（図５）。これらの知見から、亜鉛−ノカルダミン軟膏の、細胞膜を通過し、血流に至り、治療活性濃度を達成する高い能力が明らかになる。
【０３５１】
実施例５
炎症促進性サイトカインにおける亜鉛−ノカルダミンの効果
亜鉛−ノカルダミン錯体の基礎となる機序を調べるために、耳において、実験プロトコールに沿って、様々な炎症促進性サイトカイン、具体的にはＩＬ−１α、ＩＬ−６、ＩＬ−１７およびＴＮＦ−α、の濃度を測定することによって、その推定される抗炎症活性を試験した。クロトン油に曝露させた耳組織においてこれらのサイトカインの濃度を測定し（ｔ＝０）、ｔ＝６ｈまで未処置のままにした。ｔ＝０で曝露した耳において濃度をｔ＝６ｈの濃度と比較し、ｔ＝３ｈで錯体により処置した。
【０３５２】
耳組織内のＩＬ−１α、ＩＬ−６、ＴＮＦ−αおよびＩＬ−１７の濃度におけるＩＣＤ誘発性炎症過程の影響を図６Ａ〜６Ｄで示す。より具体的には、２２匹のマウスを次のように４群に分けた：群１（ｎ＝６）−対照マウス、刺激物へ曝露せず、未処置；群２（ｎ＝６）：クロトン油に曝露し、未処置、曝露から６時間後に屠殺、その間に炎症はそのピークに到達すると予想；群３（ｎ＝６）：耳をクロトン油に曝露し（ｔ＝０）、亜鉛−ノカルダミン（０．５％）を含有する軟膏を指先で局所的に処置（ｔ＝６ｈ）；群４（ｎ＝４）：耳をクロトン油に曝露し、左側は未処置、曝露後ｔ＝３ｈで屠殺、このようにして炎症過程のダイナミクスを評価する。製造者のプロトコール（ＲａｙＢｉｏｔｅｃｈ，ＧＡ，ＵＳＡ）に従い、市販のキットを使用して、ＥＬＩＳＡ法によってサイトカインの濃度を決定した。
【０３５３】
クロトン油への曝露から３時間後にＩＬ−１α、ＩＬ−６、ＴＮＦ−αの濃度が著しく上昇し、ＩＬ−１αの場合は２．８倍、ＩＬ−６の場合は１．８倍、ＴＮＦ−αの場合は１．８倍となった。しかし、刺激物への曝露から３時間後のＩＬ−１７の濃度の変化は統計学的に有意ではなかった（図６Ｄ）。刺激物への曝露から６時間後、炎症を起こした耳組織内で各サイトカインのさらなる顕著な上昇が認められた。上昇幅は、ＩＬ−１αについては７．９倍、ＩＬ−６については３．２倍、ＴＮＦ−αについては３．７倍およびＩＬ−１７については２．１倍であった。亜鉛−ノカルダミン（０．５％）での処置によって、炎症効果が短縮され、サイトカインの濃度が基底レベル近くまで低下した。
【０３５４】
当然の処置なしで、刺激物に曝露されたマウス耳において炎症性サイトカインの変化のパターンを調べると、曝露後ｔ＝６ｈで浮腫の程度がそのピークに達することが分かり得る。曝露から３時間後には耳がそれらのピークの半分程度まで腫脹する。
【０３５５】
処置後のサイトカインＩＬ−１、ＩＬ−６  ＩＬ−１７およびＴＮＦ−αのタンパク質レベルの低下によって、亜鉛−ノカルダミン錯体の抗炎症効果についてのさらなる証拠が提供され、それにより、炎症促進性サイトカインの低下が所望される状態における、本発明の金属−ノカルダミン錯体使用の実現可能性が明らかになる。
【０３５６】
実施例６
抗炎症性サイトカインにおける亜鉛−ノカルダミン錯体の効果
マウス耳組織において、様々な抗炎症性サイトカイン、具体的にはＩＬ−４、ＩＬ−１０およびＩＬ−１３の濃度を測定することによって、亜鉛−ノカルダミン錯体の推定される抗炎症活性を試験した。これらのサイトカインの濃度を測定し、実験に沿ったそれらの変化パターンを互いに比較した：ベースラインｔ＝０（曝露なし）、クロトン油への曝露後ｔ＝３ｈ、クロトン油への曝露後ｔ＝６ｈおよびクロトン油への曝露後６ｈ、これらの耳をクロトン油への曝露後ｔ＝３ｈに亜鉛−ノカルダミン錯体で処置した。耳組織内での実験プロトコールに沿ったＩＬ−１３のレベルを図７で示す。より具体的には、２２匹のマウスを次のように４つの群に分けた：群１（ｎ＝６）−対照マウス（曝露なしおよび未処置）；群２（ｎ＝６）−耳をクロトン油に曝露し、処置せず、曝露後６ｈに屠殺、その間に炎症がその最大に到達すると予想；群３（ｎ＝６）：耳をクロトン油に曝露し（ｔ＝０）、亜鉛−ノカルダミン（０．５％軟膏）を指先で局所的に処置（ｔ＝３ｈ）；群４（ｎ＝４）：耳をクロトン油に曝露（ｔ＝０）し、処置せず、曝露後ｔ＝３ｈで屠殺。図は炎症性過程のダイナミクスを示す。製造者のプロトコール（ＲａｙＢｉｏｔｅｃｈ，ＧＡ，ＵＳＡ；Ｄｉａｃｌｏｎｅ，Ｂｅｓａｎｃｏｎ，Ｆｒａｎｃｅ）に従い、市販のＥＬＩＳＡキットを用いて、ＥＬＩＳＡ法によってサイトカインの濃度を決定した。
【０３５７】
クロトン油への曝露後３ｈで測定したＩＬ−１３の濃度は、ベースラインレベルと比較した場合、２．５倍低下した（図７）。刺激物への曝露後６時間で、この低下が幾分回復したが、依然としてベースラインレベルを１．４倍下回っていた。ｔ＝３ｈでの亜鉛−ノカルダミン（０．５％軟膏）での処置によって、ｔ＝６ｈにおけるＩＬ−１３レベルのベースラインレベルへの回復によって示されるように、抗炎症効果が促進された。
【０３５８】
実施例７
亜鉛−ノカルダミンの抗細菌特性
亜鉛−ノカルダミンの抗細菌特性を図８で示す。次のタイプの病原性細菌：Ｅ．コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）（グラム陰性）、Ｐ．エルギノーサ（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）（グラム陰性）およびＳ．アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）（グラム陽性）（Ｈａｄａｓｓａｈ−Ｅｉｎ  Ｋａｒｅｍ  Ｈｏｓｐｉｔａｌで分離）において、亜鉛−ノカルダミンの抗細菌性効果を評価した。より具体的には、次のように実験を行った：各細菌株を次のように一晩増殖させた：ＥＰＥＣ（Ｅ．コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ））およびＰ．エルギノーサ（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）をＬＢブロス中で増殖させた。ＢＨＩブロス中でＳ．アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）を増殖させた。亜鉛−ノカルダミン１０ｍｇ／ｍＬ水溶液を予め調製し、実験前にこれを１：２の比で適切な培地中で希釈して、５ｍｇ／ｍＬの濃度にした。９６ウェルプレート中で一連の３倍連続希釈を行い、次いで０．０１の最終ＯＤ６００になるように細菌をウェルに添加した。全３つの株を用いた実験は全て２つ組で行った。次いでプレートリーダー中でプレートを２４時間温置し、ＯＤ測定の反応速度を２０分ごとに記録した。細菌増殖曲線を各株について分析し−示されたデータは、亜鉛−ノカルダミン０、５、１．７および０．５ｍｇ／ｍＬを与える希釈物に対応する、２つ組の平均値を示し、増殖効果が認められた。適切な培地を用いてペトリ皿上で細菌生存能実験を行った。
【０３５９】
図８で示されるように、１．７ｍｇ／ｍＬの亜鉛−ノカルダミン錯体で、Ｅ．コリ（Ｅ
．ｃｏｌｉ）、Ｐ．エルギノーサ（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）（軽度阻害）またはＳ．アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）のそれぞれに対して、増殖阻害が認められた。さらに、０．５ｍｇ／ｍＬの錯体でＳ．アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）増殖阻害が認められた。
【０３６０】
適切な培地を用いて、ペトリ皿上で殺菌活性（細菌生存能の阻害）実験を行い、図９で示す。５ｍｇ／ｍＬの亜鉛−ノカルダミン錯体で、Ｅ．コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）、Ｐ．エルギノーサ（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）およびＳ．アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）のそれぞれに対して、殺菌活性が得られた。
【０３６１】
実施例８
喘息の実験モデルにおける亜鉛−ノカルダミン錯体の効果
オボアルブミン（ＯＶＡ）誘発性喘息のマウスモデルを用いて実験を行う。３２匹のＢａｌｂ／ｃ雌８週齢マウスを次のように４群に分ける（ｎ＝８）：（１）対照；（２）喘息性、偽処置；（３）喘息性、金属−ノカルダミン錯体で腹腔内（ｉ／ｐ）および鼻腔内（ｉ／ｎ）処置および；（４）喘息性、金属−ノカルダミン錯体でｉ／ｎによってのみ処置。実験の第０、７および１４日に、腹腔内への１００μＬ注射（０．９％食塩水中１０μｇオボアルブミンおよび３ｍｇ  Ａｌ（ＯＨ）３）注射によって、これらの動物においてオボアルブミンに対する感作を行う。第１７、１９、２０および２３日にマウスに対するＯＶＡ（５０μＬ）の鼻腔滴下をさらに行う。
【０３６２】
最初の感作の５日および１日前に、２回のｉ／ｐ注射（各１００μＬ、１ｍｇの金属−ノカルダミン錯体／ｋｇ体重を含有、食塩緩衝液中で溶解）によって群３のマウスに予防的処置を行う。続いて、ＯＶＡ感作の１日前および１日後に用量の１／３のみ（０．３ｍｇ／ｋｇ）を含有するｉ／ｐ注射行い、一方で感作当日に１ｍｇ／ｋｇ体重の用量を与える。第１５日から、錯体をｉ／ｎで与える。
【０３６３】
群３と同様の投与パターンに基づき、群４のマウスに５ｍｇ／ｋｇの金属−ノカルダミン錯体をｉ／ｎによってのみ与える。群１および２の動物には食塩水注射および同じ投与計画による鼻腔滴下を行う。実験終了時、第２４日に、ケタミン／キシラジン混合物の注射で動物を安楽死させる。
【０３６４】
安楽死直後に、食塩水溶液での気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）を行う。ＢＡＬ液を固定し、サイトスピンスライド上で染色し、ＢＡＬ中の好酸球および好中球を数える。洗浄後、肺を切り出し、肺組織からの試料をホモジェナイズ処理用に採取する。ホモジェネート中でフェリチンおよびフェリチン結合鉄を定量する。
【０３６５】
各群からの５匹のマウスの肺に４％パラホルムアルデヒド溶液を満たし、長軸方向に３つの部分に切り分ける。３つのうち中央の部分をパラフィン中に包埋し、無作為に切り分け、エオシン−ヘマトキシリンで染色する。気管支周囲および血管周囲の細胞浸潤および粘膜内容物の強度を評価する。上皮細胞異形成を評価するために、過ヨウ素酸シッフ（ＰＡＳ）染色を使用し、線維性結合組織の存在を評価するために、Ｍａｓｓｏｎのトリクロム染色を使用する。
【０３６６】
実施例９
脊髄損傷モデルにおける亜鉛−ノカルダミン錯体の効果
Ｉｎｆｉｎｉｔｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ脊髄インパクターを使用して、挫傷脊髄損傷モデルを調べる。麻酔し、固定したマウス（Ｃ５７ＢＬ  ８週齢、雄）の露出されたＴ１２椎骨上に、７０ｋｄｙｎを１００ｍｓの力の設定で損傷を与える。オープンフィールドＢａｓｓｏマウススケール（ＢＭＳ）を使用して、次のとおり、処置ありまたはなしのマウスの外傷後回復をその後の４２日間にわたり毎日評価する：
０−足首の動きなし；
１−僅かな足首の動き；
２−大きな足首の動き；
３−体重サポートありまたはなしでの足底の踏み直り−または−
時折、頻繁なまたは一貫した背側ステッピング（ｄｏｒｓａｌ  ｓｔｅｐｐｉｎｇ）があるが、足底のステッピングなし；
４−時折、足底のステッピング；
５−頻繁な、または一貫した足底のステッピング、協調なし−または−
頻繁な、または一貫した足底のステッピング、幾分協調、最初の接触およびリフトオフ（ｌｉｆｔ  ｏｆｆ）時に足を回転させる（Ｒ／Ｒ）；
６−頻繁な、または一貫した足底のステッピング、幾分協調、最初の接触時に足が平行になる（Ｐ／Ｒ、Ｐ／Ｐ）−または−
頻繁な、または一貫した足底のステッピング、ほぼ協調、最初の接触およびリフトオフ（ｌｉｆｔ  ｏｆｆ）時に足を回転させる（Ｒ／Ｒ）；
７−頻繁な、または一貫した足底のステッピング、ほぼ協調、最初の接触時に足を平行にし、リフトオフ（ｌｉｆｔ  ｏｆｆ）時に回転させる（Ｐ／Ｒ）−または−
頻繁な、または一貫した足底のステッピング、ほぼ協調、最初の接触時およびリフトオフ（ｌｉｆｔ  ｏｆｆ）時に足を平行にする（Ｐ／Ｐ）、および体幹の重度の不安定性；
８−頻繁な、または一貫した足底のステッピング、ほぼ協調、最初の接触およびリフトオフ（ｌｉｆｔ  ｏｆｆ）時に足を平行にする（Ｐ／Ｐ）、および体幹の軽度の不安定性−または−
頻繁な、または一貫した足底のステッピング、ほぼ協調、最初の接触およびリフトオフ（ｌｉｆｔ  ｏｆｆ）時に足を平行にする（Ｐ／Ｐ）、および正常な体幹の安定性および尾部を下げているかまたは上下運動；
９−頻繁な、または一貫した足底のステッピング、ほぼ協調、最初の接触およびリフトオフ（ｌｉｆｔ  ｏｆｆ）時に足を平行にする（Ｐ／Ｐ）、および正常な体幹の安定性および尾部を常に持ち上げている；
Ｐ−平行；Ｒ−回転。
【０３６７】
実施例１０
ＩＩ型糖尿病のデブスナネズミ（プサモミス・オベサス（Ｐｓａｍｍｏｍｙｓ  Ｏｂｅｓｕｓ））モデルにおける亜鉛−ノカルダミン錯体の効果
ＩＩ型糖尿病はインスリン抵抗性および進行性のベータ細胞不全を特徴とする。インスリン前駆体分子の割合が増加したインスリン分泌欠損はＩＩ型糖尿病の共通した特性であり；この結果、ベータ細胞機能が不適格となり、および／またはベータ細胞量が減少し得る。スナネズミ（プサモミス・オベサス（Ｐｓａｍｍｏｍｙｓ  Ｏｂｅｓｕｓ））は、栄養的に誘発される糖尿病におけるインスリン抵抗性およびベータ細胞不全の役割に関連する疑問に対処するための良好なモデルである。その天然の低カロリー食から高カロリーの実験食への変化時に、Ｐ．オベサス（Ｐ．ｏｂｅｓｕｓ）は、食後高血糖が付随する中度肥満になる。一旦食後高血糖を発症すると（非空腹血中グルコース＞８．３ｍｍｏｌ／ｌ）、糖尿病の進行は非常に速く、高カロリー食開始から４〜６週間以内に重度の低インスリン血症、高脂血症およびケトーシスを特徴とする疾患の末期に達する。疾患の低インスリン血症末期を除き、Ｐ．オベサス（Ｐ．ｏｂｅｓｕｓ）における高血糖は可逆的であり；カロリー摂取を制限することによって、正常血糖を再び得ることができる。その自然インスリン抵抗性と重なる連続的な食事負荷の結果、膵臓インスリン貯蔵が枯渇し、膵臓および血中でのインスリン前駆体分子の割合が増加する。インスリン上昇の必要性に対するプレプロインスリン遺伝子の不適格な反応は、糖尿病進行の重要な原因である。主要な責任病変は、結果としてインスリン貯蔵の枯渇を伴う、不適切なインスリン産生である。同様の機序は、ヒトにおけるＩＩ型糖尿病の進行中に作動し得る。高血糖スナネズミは、微小血管障害性の合併症を発症する傾向があり、その結果、糖尿病性腎症および糖尿病誘発
性白内障が起こる。
【０３６８】
３２匹の雄スナネズミ（プサモミス・オベサス（Ｐｓａｍｍｏｍｙｓ  Ｏｂｅｓｕｓ））、体重１６０〜１９０ｇを４つの群に分けた（各ｎ＝８）−群１−低エネルギー食を与えた対照動物；群２〜４−高エネルギー糖尿病発症食を付与。６３日間にわたり３〜５日ごとに血糖レベルおよび体重を監視する。群１および２の動物を１００μＬの食塩水の腹腔内注射で処置する。群３の動物を亜鉛−ノカルダミン（２．５ｍｇ／ｋｇ）で処置し、群４をガリウム−ノカルダミン（２．５ｍｇ／ｋｇ）で処置する。最初の２週間は週に３回処置を行い、実験終了まで週に２回処置を行う。
【０３６９】
実施例１１
糖尿病性マウスモデルを用いた糖尿病の処置のための金属−ノカルダミン錯体
ＩＣＤモデルを用いて明らかにされる炎症性状態における本発明の金属−ノカルダミン錯体の有益な効果により促されて、発明者らは、次に、マウス糖尿病モデルを用いて、別の免疫関連障害における金属−ノカルダミン錯体の潜在的な有益効果を調べる。したがって、糖尿病に対するモデルとしてＮＯＤマウスを使用して、糖尿病の予防および／または改善における金属−ノカルダミン錯体の可能性のある使用を次に調べる。
【０３７０】
発明者らは、第８週および１２週に本発明の金属−ノカルダミン錯体をｉ．ｖ．投与することにより、ＮＯＤマウスを使用して金属−ノカルダミン錯体の効果を調べる。対照マウスにＰＢＳを与える。血糖値レベルおよび体重について隔週でマウスを監視する。
【０３７１】
実施例１２
コラーゲン誘発性関節炎における金属−ノカルダミン錯体の効果
マウスにおけるコラーゲン誘発性関節炎（ＣＩＡ）モデルの実験モデルを用いて金属−ノカルダミン錯体のインビボ効果を調べる。関節炎を誘発するために、第０日にＣＦＡ中で乳化させたＩＩ型コラーゲンを用いて雄ＤＢＡ／１マウスに免疫付与し、追加免疫投与を第２１日に行う。殆どのマウスが追加免疫注射後２．５週間以内にＣＩＡを発症する。疾患の臨床徴候時に、本発明の金属−ノカルダミン錯体または適切な対照としての食塩水の何れかの単回投与でマウスを処置する。
【０３７２】
実施例１３
確立されたアジュバント誘発性関節炎における金属−ノカルダミン錯体の効果
確立された関節炎の実験モデルにおける金属−ノカルダミン錯体のインビボ効果を次に調べる。関節炎を誘発するために第０日にＬｅｗｉｓラットにＭＴ／ＣＦＡで免疫付与し；臨床スコアリングを介して関節炎重症度を評価する。第１４日にラットを実験群に分ける。第１５日に、疾患のピークの少し前に、本発明の金属−ノカルダミン錯体で、または適切な対照としての食塩水でラットを処置する。
【０３７３】
実施例１４
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の動物モデルであるＴＮＢＳ誘発性実験大腸炎における本発明の金属−ノカルダミン錯体の効果
自己免疫炎症性疾患のさらなる実験モデルにおいて本発明の金属−ノカルダミン錯体の効果を調べる。本明細書中で挙げられるモデルは、ＴＮＢＳ大腸炎モデルであり、広く受容され、使用されているＩＢＤの動物モデルである。
【０３７４】
ＴＮＢＳ皮膚ペインティングによって２０匹のＢａｌｂ／ｃマウスに対して感作を行い（第−７日とする）、続いて１週間後にＴＮＢＳの直腸内投与を行う（第０日とする）。ｉ．ｐ．注射を介して３つの時点（−６、−２、＋１）で金属−ノカルダミン錯体を処置群の動物に投与し、これを未処置対照動物と比較する。感作時、直腸内投与時およびそれ
ぞれ翌日に動物全ての体重を測定する。直腸内投与から３日後に動物を屠殺し（第＋３日とする）、結腸組織を取り出し、組織病理学的分析に供する。
【０３７５】
実施例１５
ヒト患者における乾癬の処置のための金属−ノカルダミン錯体
男性１０名および女性１０名、１７〜７１歳の２０名の患者の試料でヒト実験を行う。乾癬の全ての形態：プラーク乾癬、頭皮乾癬、滴乾癬、乾癬性紅皮症および逆乾癬に相当する。
【０３７６】
この処置は、第１，２，４、７、１０および１４日での本錯体の薄層の適用を用いた、本発明の金属−ノカルダミン錯体の局所適用からなる。必要に応じて、さらに１週間、処置を継続する。
【０３７７】
この実験中、得られる結果に本発明の金属−ノカルダミン錯体のみが寄与し得るように、乾癬に対する通常の処置は使用しない。
【０３７８】
上記で示されるように処置を行い、処置された乾癬性プラークの平滑化ならびに正常な見かけの皮膚への治癒を観察する。
【０３７９】
実施例１６
マウスにおける実験的自己免疫脳脊髄炎（ＥＡＥ）の処置および予防における金属−ノカルダミン錯体
免疫関連障害における金属−ノカルダミン錯体の効果をさらに調べるために、多発性硬化症（ＭＳ）に対するモデルとしてのＥＡＥを次に使用する。実験の第１日および７日にミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質３５−５５ペプチド（ＭＯＧ３５−５５）を注射することによって、８週齢雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおいてＥＡＥを誘発する。実験手順で示されるように、実験の第１日および第２日に百日咳毒素をマウスにさらに接種する。実験手順で詳述するように、臨床スコアについて４群のマウス（各マウス１０匹）を評価する。金属−ノカルダミン錯体の予防および防御効果の可能性を調べる第一の群（Ａ）は、週に３回の金属−ノカルダミン錯体の処置を毎週受ける。処置はＭＯＧ注射の３日前に開始し、第３７日に終了し、第３７日から第５２日までビヒクルでの処置を続ける。ＭＯＧ注射後第７日に開始し、第５２日の実験終了まで、第２の群（Ｂ）のマウスを金属−ノカルダミン錯体で週に３回、毎週処置する。第３群（Ｃ）は、第１日に開始して、第５２日の実験終了まで、金属−ノカルダミン錯体で週に３回、毎週処置する。対照群（Ｄ）は、第１日に開始して、第５２日の実験終了まで、適切な対照として食塩水で処置する。実験手順で示される基準に従い、マウスを臨床的にスコア化する。
【０３８０】
実施例１７
ヘルペス（口唇ヘルペス）の処置のための金属−ノカルダミン錯体
年齢２８〜３８歳の８名の患者（男性４名および女性４名）において試験を行う。３連続日にわたる口唇における１日２回の本発明の亜鉛−ノカルダミン錯体（０．５％）を含有する軟膏の局所適用によって、全ての患者において単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）所見（口唇ヘルペス）を処置する（全部で６回投与）。
【０３８１】
本発明の亜鉛−ノカルダミン錯体軟膏の適用と並行して他の薬物（薬剤）は使用しない。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図６Ｄ】
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【図７】
2020023558.tif 000017
【図８Ａ】
2020023558.tif 000018
【図８Ｂ】
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【図８Ｃ】
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【図９Ａ−９Ｃ】
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【手続補正書】
【提出日】令和1年11月14日(2019.11.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｚｎ２＋とのノカルダミン（デスフェリオキサミンＥ）の錯体。
【請求項２】
Ｚｎ２＋とのノカルダミン（デスフェリオキサミンＥ）の錯体を含む、組成物。
【請求項３】
任意選択により希釈剤、担体、賦形剤のうち少なくとも１つをさらに含み、ヒトおよび非ヒトを対象とする医学的、医薬的または薬学的な使用のための、
請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
任意選択により希釈剤、担体、賦形剤のうち少なくとも１つをさらに含み、鉄過剰および酸化ストレスに関連した状態を治療する方法での使用のための、
請求項２に記載の組成物。
【請求項５】
任意選択により希釈剤、担体、賦形剤のうち少なくとも１つをさらに含み、亜鉛欠乏および亜鉛恒常性障害に関連した状態を治療する方法での使用のための、
請求項２に記載の組成物。
【請求項６】
（ｉ）Ｚｎ２＋、および、薬学的に許容可能な担体または希釈剤と、
（ｉｉ）ノカルダミンと、
を含む、キット。
【請求項７】
ヒトおよび非ヒトを対象とする医学的、医薬的または薬学的な使用のための、
請求項６に記載のキット。
【請求項８】
鉄過剰および酸化ストレスに関連した、または、亜鉛欠乏および亜鉛恒常性障害に関連した状態を治療する方法での使用のための、
請求項６に記載のキット。