(57)【要約】      （修正有）【課題】肥満を処置するための化合物およびその使用方法を提供する。【解決手段】体重減少剤としての、ウィザフェリンＡまたはその類縁体で、薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを含み、それらを含有する組成物、およびそれらの使用方法。一部の実施形態では、本化合物は、ウィザフェリンＡである。他の実施形態では、本化合物は、ウィザフェリンＡのマイケル付加生成物である。本化合物は、やや肥満、肥満もしくは病的肥満の患者における体重減少を誘発するため、やや肥満、肥満もしくは病的肥満の患者における体脂肪を低減するため、やや肥満、肥満もしくは病的肥満の患者における食物摂取量を低減するため、やや肥満、肥満もしくは病的肥満の患者におけるグルコースホメオスタシスを改善するため、またはそれらの組み合わせのために投与することができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、肥満を処置する化合物、ならびにその作製方法および使用方法の分野にある
。
【背景技術】
【０００２】
肥満は、過剰の体脂肪が、健康に悪影響を及ぼし、余命を縮めるおよび／または健康問
題を増大させる恐れがある程度にまで蓄積した医学的状態である。体重と身長を比較する
測定値である、ボディマス指数（ＢＭＩ）により、そのＢＭＩが２５〜３０ｋｇ／ｍ２の
間である場合、過体重（またはやや肥満）の人、およびＢＭＩが３０ｋｇ／ｍ２を超える
と肥満の人と定義される。肥満は、世界中で、主要な予防可能な死亡原因であり、成人お
よび子供において罹患率が上昇しており、当局は、２１世紀の最も深刻な公衆衛生問題の
１つと見ている。
【０００３】
肥満は、多くの身体的および精神的状態のリスクを増大させる。過体重は、様々な疾患
、特に、心血管疾患、２型糖尿病、閉塞性睡眠時無呼吸、ある種のタイプのがん、および
変形性関節症に関連している。その結果、肥満は余命を縮めることが分かっている。これ
らの疾患は、肥満により直接引き起こされるか、または貧弱な食事もしくはセデンタリー
ライフスタイルなどの一般的な原因を共有するメカニズムにより間接的に関連しているか
のいずれかである。最も強力にリンクしているものの１つは、２型糖尿病である。男性に
おける糖尿病の症例の６４％、および女性における糖尿病の症例の７７％が、過剰な体脂
肪が根底にある。体脂肪の増加は、インスリンに対する身体の応答を変化させ、潜在的に
インスリン抵抗性になる。
【０００４】
肥満は、世界中で主要な予防可能な死亡の原因の１つである。肥満は、過剰のエネルギ
ー摂取、身体活動の欠如および遺伝的感受性の組み合わせにより最も一般的に引き起こさ
れるが、主に遺伝子、内分泌障害、投薬または精神疾患により引き起こされるものが数例
ある。社会的レベルにおける肥満率の増加は、容易に利用可能で口当たりのよい食事、車
への依存の増大および機械化された製造に起因すると感じられる。１９９４年にレプチン
が発見されて以来、食欲および食物摂取量の調節、脂肪組織の貯蔵パターン、ならびにイ
ンスリン抵抗性の発生に関与する、グレリン、インスリン、オレキシン、ＰＹＹ３−３６
、コレシストキニンおよびアディポネクチンを含めた多くの他のホルモンメカニズムが解
明されている。
【０００５】
アディポカインは、脂肪組織により産生される代謝のシグナルメディエーターである。
これらの作用は、多数の肥満関連疾患の状況において重要である。レプチンおよびグレリ
ンは、食欲に及ぼすその影響において補完的であると考えられており、グレリンは、食欲
の短期的な制御をモジュレートする胃によって産生される（すなわち、胃が空になると食
べ、胃が伸長すると止める）。レプチンは、身体において脂肪の貯蔵レベルのシグナルと
して脂肪組織により産生され、食欲の長期的な制御を媒介している（すなわち、脂肪の貯
蔵が少なくなるとより食べ、脂肪の貯蔵が多くなると、それほど食べなくなる）。レプチ
ンの投与は、レプチンを欠損している、肥満個体の小集団には有効となり得るが、ほとん
どの肥満個体はレプチン抵抗性と考えられ、高レベルのレプチンを有していることが見い
だされている。この抵抗性により、レプチンの投与が、大部分の肥満の人において、何故
、食欲を抑制するのに有効であることが示されないのかを部分的に、説明されると考えら
れる。
【０００６】
レプチンおよびグレリンは、末梢で産生されるが、中枢神経系にそれらが作用すること
により食欲を制御している。特に、それらおよび他の食欲関連ホルモンは、視床下部、す
なわち食物摂取量およびエネルギー消費の調節に中心となる脳の領域に作用している。食
欲の統合におけるその役割の一因となる視床下部内にいくつかの回路があり、メラノコル
チン経路が、最もよく理解されている。この回路は、外側視床下部（ＬＨ）および視床下
部腹内側部（ＶＭＨ）、それぞれ脳の摂取中枢および満腹中枢に対して出力する、弓状核
、すなわち視床下部の領域から始まる。
【０００７】
弓状核は、２つの異なるニューロンの群を含んでいる。最初の群は、ニューロペプチド
Ｙ（ＮＰＹ）およびアグーチ関連ペプチド（ＡｇＲＰ）を共発現しており、ＬＨに対して
刺激的入力を有しており、かつＶＭＨに対しては阻害的入力を有している。第２の群は、
プロ−オピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）、ならびにコカインおよびアンフェタミン調節
性転写産物（ＣＡＲＴ）を共発現し、ＶＭＨに対して刺激的入力を有しており、かつＬＨ
に対しては阻害的入力を有している。結果として、ＮＰＹ／ＡｇＲＰニューロンは摂食を
刺激し、満腹感を阻害する一方、ＰＯＭＣ／ＣＡＲＴニューロンは満腹感を刺激し、摂食
を阻害する。弓状核ニューロンの群のどちらも、レプチンにより一部調節される。レプチ
ンは、ＮＰＹ／ＡｇＲＰの群を阻害する一方、ＰＯＭＣ／ＣＡＲＴ群を刺激する。したが
って、レプチン欠損またはレプチン抵抗性のどちらかによるレプチンのシグナル伝達の欠
損は、過食に至る。このことは、肥満の遺伝的形態および獲得形態の一部に原因があり得
る。
【０００８】
食事療法および身体運動は、肥満の処置の主力である。これを補充するため、または失
敗した場合、抗肥満薬を摂取し、食欲を減退させるかまたは脂肪吸収を阻害させることが
できる。重篤な場合、手術が行われるか、または胃内バルーンが置かれて胃の容積および
／または腸の長さを縮小し、早期満腹感をもたらし、食事から栄養を吸収する能力を低下
させる。この体重減少の維持は、困難なことが多く、運動および低カロリー食を人のライ
フスタイルの恒久的な一部にすることを必要とすることが多い。ライフスタイルの変化に
伴う長期間の体重減少維持の成功率は、２〜２０％の範囲と低い。
【０００９】
肥満を処置するために利用可能な医薬は、限られた数しかない。副作用に関する懸念に
より、食欲抑制薬、特にフェンフルラミン、シブトラミンおよびフェンテルミンに対する
強い要望が低下しており、上記の薬物は、深刻なリスクを有しており、そして市場から取
り下げられた。フェンテルミンは、短期使用にのみ承認されている。オルリスタット（Ｘ
ｅｎｉｃａｌ）は、食事脂肪の吸収を遮断する医薬であり、より長期間の使用にも承認さ
れている。しかし、オルリスタットは、不快な副作用（脂ぎった便）を引き起こし、脂溶
性ビタミンの補給が必要とされる。
【００１０】
手術（胃のバイパスなど）は、肥満の処置の最後の手段であるが、極めて有効となり得
る。しかし、こうした手術は、とりわけ、術後期間において大きなリスクを有する恐れが
あるので、経験豊富な手術施設で行うべきである。意見の一致している推奨されるものは
、病的な肥満（ＢＭＩ＞４０、ＢＭＩ＞３５＋共存症、または糖尿病を制御できないＢＭ
Ｉ＞３０）の患者への手術療法に限定されている。
【００１１】
いくつかの体重減少用丸剤が、地域の薬局、スーパーマーケットまたは健康食品店で入
手可能である。さらに一層の選択肢がオンラインで利用可能である。大部分は、有効であ
ることが証明されておらず、一部のものは、まぎれもなく危険となり得る。表１（以下）
は、一般的な体重減少用丸剤、およびその研究がそれらの有効性および安全性に関して示
されたことを示している。
【００１２】
草本抽出物は不純であることが多く、かつかなり多量の異なる物質を含有しており、全
体としての混合物が有効であるかどうか、ましてや何が有効投与量を構成しているかを評
価するのは困難である。混合物中の数百またはそれ超の様々な化合物の場合、活性に必要
な化合物は２つ以上になるか、または他の化合物の活性を阻害する化合物が１つあること
があり、その結果、供給源および元来の供給源材料の加工により、不活性となるか、また
は危険な生成物になることさえある恐れがある。
【００１３】
【表１】
2020059744.tif 000002
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
したがって、本発明の目的は、体重減少を誘発するための、安全で、十分に特徴付けら
れた、有効な化合物、およびその使用方法を提供することである。
【００１５】
本発明のさらなる目的は、体重減少を促進するための経口用剤形、およびその使用方法
を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
体重減少を促進するための活性剤、ならびにこれらの活性剤を含有する製剤およびその
使用方法が、本明細書に記載されている。
【００１７】
例示的な体重減少剤には、式Ｉにより定義される化合物：
【化１】
2020059744.tif 000003
（式中、Ｒ１〜Ｒ７は、独立して、水素、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、ホルミル、アシ
ル、一級アミド（例えば、−ＣＯＮＨ２）、二級アミド（例えば、−ＣＯＮＨＲ８）、三
級アミド（例えば、−ＣＯＮＲ８Ｒ８）、二級カルバメート（例えば、−ＯＣＯＮＨＲ８
；−ＮＨＣＯＯＲ８）、三級カルバメート（例えば、−ＯＣＯＮＲ８Ｒ８；−ＮＲ８ＣＯ
ＯＲ７）、尿素（例えば、−ＮＨＣＯＮＨＲ８；−ＮＲ８ＣＯＮＨＲ８；−ＮＨＣＯＮＲ
８Ｒ８、−ＮＲ８ＣＯＮＲ８Ｒ８）、カルビノール（例えば、−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨＲ８
ＯＨ、−ＣＲ８Ｒ８ＯＨ）、エーテル（例えば、−ＯＲ８）、エステル（例えば、−ＣＯ
ＯＲ８）、アルコール（−ＯＨ）、チオール（−ＳＨ）、一級アミン（−ＮＨ２）、二級
アミン（例えば、−ＮＨＲ８）、三級アミン（例えば、−ＮＲ８Ｒ８）、チオエーテル（
例えば、−ＳＲ８）、スルフィニル基（例えば、−ＳＯＲ８）、スルホニル基（例えば、
−ＳＯＯＲ８）、スルフィノ基、ハロゲン、ニトリルもしくはＣＦ３；またはアルキル、
シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、
ニトリル、ＣＦ３、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸
、およびアリールから個別に選択される１〜５個の間の置換基で任意選択で置換されてい
る、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル
、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
Ｒ８は、存在する場合、出現毎に個別に、アルキル、シクロプロピル、シクロブチルエ
ーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、ＣＦ３、エステル、ア
ミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸およびアリールから個別に選択さ
れる１〜５個の間の置換基で任意選択で置換されている、アルキル、シクロアルキル、ヘ
テロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテ
ロアリール基であり、
点線は、単結合または二重結合を表す）
または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ
が含まれる。
【００１８】
一部の実施形態では、本化合物は、ウィザフェリンＡである。他の実施形態では、本化
合物は、ウィザフェリンＡのマイケル付加生成物である。マイケル付加反応は、環Ａおよ
び／または環Ｅで起こり得る。さらに他の実施形態では、本化合物は、２，３−ジヒドロ
ウィザフェリンＡ；２，３−ジヒドロ−２７−デオキシウィザフェリンＡ；２，３，２４
，２５−テトラヒドロ−２７−デオキシウィザフェリンＡ、４−デヒドロウィザフェリン
Ａ１；ウィザフェリンＡ二酢酸塩；１５β−ヒドロキシウィザフェリンＡ；１２β−ヒド
ロキシウィザフェリンＡ１；ＵＮ−Ｒ１（Ｒの代謝産物、単一）；ＵＮ−Ｒ２（Ｒの代謝
産物、単一）から選択される。
【００１９】
同様に、１種または複数の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせた、治療有効量の体
重減少剤、または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを含有する医薬製剤が
提供される。本医薬製剤は、やや肥満、肥満もしくは病的肥満の患者における体重減少を
誘発するため、やや肥満、肥満もしくは病的肥満の患者における体脂肪を低減するため、
やや肥満、肥満もしくは病的肥満の患者における食物摂取量を低減するため、やや肥満、
肥満もしくは病的肥満の患者におけるグルコースホメオスタシスを改善するため、または
それらの組み合わせのために投与することができる。
【００２０】
特定の実施形態では、本体重減少剤は、Ａｍｙｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
ｓ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆ．）から入手可能な、ｒ−ｍｅｔＨｕレプチン（Ａ
−１００、ＭＥＴＲＥＬＥＰＴＩＮ（登録商標））などの、レプチンまたはレプチンアナ
ログと一緒に共投与される。
【００２１】
一部の場合、１種または複数の体重減少剤を含有する医薬製剤は、体重減少を誘発する
ために治療的に有効な量で、好ましくは少なくとも１０％、より好ましくは少なくとも１
５％、最も好ましくは少なくとも２０％またはそれ超で体重または体脂肪を減少させるた
めに治療的に有効な量および投与時間で、やや肥満、肥満または病的肥満の患者に投与さ
れる。
【００２２】
一部の場合、１種または複数の体重減少剤を含有する医薬製剤は、食物摂取量、食欲、
またはそれらの組み合わせを低減するために治療的に有効な量で、好ましくは少なくとも
１５％、より好ましくは少なくとも２５％、最も好ましくは少なくとも３５％またはそれ
超で（カロリーの観点から）平均毎日食物摂取量（ａｖｅｒａｇｅ  ｄａｉｌｙ  ｆｏｏ
ｄ  ｉｎｔａｋｅ）を低減するために治療的に有効な量で、やや肥満、肥満または病的肥
満の患者に投与される。
【００２３】
一部の場合、１種または複数の体重減少剤を含有する医薬製剤は、グルコースホメオス
タシスを改善するために治療的に有効な量で、好ましくは少なくとも１０％、より好まし
くは少なくとも１５％、最も好ましくは少なくとも２０％またはそれ超で平均絶食時血漿
血中グルコースを低減するために治療的に有効な量で、やや肥満、肥満または病的肥満の
患者に投与される。医薬製剤が、血糖を正常化するために投与される場合、製剤は、約１
８０、１６０、１４０、１２０または１００ｍｇ／ｄＬ未満まで血中グルコースレベルを
低下させるのに有効な量で、好ましくは投与される。本製剤は、必要な場合、他の抗糖尿
病療法と共投与して、グルコースホメオスタシスを改善することができる。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
式Ｉ：
【化３】
2020059744.tif 000004
により定義される化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ
を含む、医薬製剤であって、
式中、Ｒ１〜Ｒ７は、独立して、水素、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、ホルミル、アシル、一級アミド（例えば、−ＣＯＮＨ２）、二級アミド（例えば、−ＣＯＮＨＲ８）、三級アミド（例えば、−ＣＯＮＲ８Ｒ８）、二級カルバメート（例えば、−ＯＣＯＮＨＲ８；−ＮＨＣＯＯＲ８）、三級カルバメート（例えば、−ＯＣＯＮＲ８Ｒ８；−ＮＲ８ＣＯＯＲ７）、尿素（例えば、−ＮＨＣＯＮＨＲ８；−ＮＲ８ＣＯＮＨＲ８；−ＮＨＣＯＮＲ８Ｒ８、−ＮＲ８ＣＯＮＲ８Ｒ８）、カルビノール（例えば、−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨＲ８ＯＨ、−ＣＲ８Ｒ８ＯＨ）、エーテル（例えば、−ＯＲ８）、エステル（例えば、−ＣＯＯＲ８）、アルコール（−ＯＨ）、チオール（−ＳＨ）、一級アミン（−ＮＨ２）、二級アミン（例えば、−ＮＨＲ８）、三級アミン（例えば、−ＮＲ８Ｒ８）、チオエーテル（例えば、−ＳＲ８）、スルフィニル基（例えば、−ＳＯＲ８）、スルホニル基（例えば、−ＳＯＯＲ８）、スルフィノ基、ハロゲン、ニトリルもしくはＣＦ３；またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、ＣＦ３、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、およびアリールから個別に選択される１〜５個の間の置換基で任意選択で置換されている、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
Ｒ８は、存在する場合、出現毎に個別に、アルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、ＣＦ３、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸およびアリールから個別に選択される１〜５個の間の置換基で任意選択で置換されている、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリール基であり、
点線は、単結合または二重結合を表し、ここで、
前記化合物が、やや肥満、肥満もしくは病的肥満の患者における体重減少を誘発するため、やや肥満、肥満もしくは病的肥満の患者における体脂肪を低減するため、やや肥満、肥満もしくは病的肥満の患者における食物摂取量を低減するため、やや肥満、肥満もしくは病的肥満の患者のグルコースホメオスタシスを改善するため、またはそれらの組み合わせのために治療的に有効な量で存在している、医薬製剤。
（項目２）
前記化合物が、ウィザフェリンＡである、項目１に記載の製剤。
（項目３）
前記化合物が、式Ｉの化合物のマイケル付加生成物である、項目１に記載の製剤。
（項目４）
前記マイケル付加官能基化が環Ａにおけるものである、項目３に記載の製剤。
（項目５）
前記マイケル付加官能基化が環Ｅにおけるものである、項目３に記載の製剤。
（項目６）
レプチン、レプチンアナログ、またはそれらの組み合わせをさらに含む、項目１に記載の製剤。
（項目７）
項目１から６のいずれか一項に記載の医薬製剤を投与するステップを含む、やや肥満、肥満または病的肥満の患者における体重減少を誘発する方法。
（項目８）
前記医薬製剤が、少なくとも１０％、より好ましくは少なくとも１５％、最も好ましくは少なくとも２０％、体重を減少させるために有効な量で投与される、項目７に記載の方法。
（項目９）
項目１から６のいずれか一項に記載の医薬製剤を投与するステップを含む、やや肥満、肥満または病的肥満の患者における体脂肪を低減する方法。
（項目１０）
前記医薬製剤が、少なくとも１０％、より好ましくは少なくとも１５％、最も好ましくは少なくとも２０％、体脂肪を減少させるために有効な量で投与される、項目９に記載の方法。
（項目１１）
項目１から６のいずれか一項に記載の医薬製剤を投与するステップを含む、やや肥満、肥満または病的肥満の患者における食物摂取量を低減する方法。
（項目１２）
前記医薬製剤が、少なくとも１５％、より好ましくは少なくとも２５％、最も好ましくは少なくとも３５％、（カロリーの観点から）平均毎日食物摂取量を低減するために有効な量で投与される、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
項目１から６のいずれか一項に記載の医薬製剤を投与するステップを含む、やや肥満、肥満または病的肥満の患者におけるグルコースホメオスタシスを改善する方法。
（項目１４）
前記医薬製剤が、少なくとも１０％、より好ましくは少なくとも１５％、最も好ましくは少なくとも２０％、平均絶食時血漿血中グルコースを低減するために有効な量で投与される、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記医薬製剤が、血中グルコースレベルを約１８０ｍｇ／ｄＬ未満に低下させるために有効な量で好ましくは投与される、項目１３に記載の方法。
（項目１６）
前記製剤が、グルコースホメオスタシスを改善する１種または複数の抗糖尿病剤をさらに含む、項目１３に記載の方法。
（項目１７）
項目１から６のいずれか一項に記載の医薬製剤を投与するステップを含む、正常、やや肥満、肥満または病的肥満の患者におけるボディマス指数の増加を防止する方法。
（項目１８）
レプチン、レプチンアナログまたはそれらの組み合わせを共投与するステップをさらに含む、項目７から１７のいずれか一項に記載の方法。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１−１】図１Ａは、ＨＦＤを給餌したＣ５７ＢＬ／６マウスに１６週間、投与した場合の、時間（日数）をわたっての体重（グラム）に及ぼすウィザフェリンＡ（２ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）の効果を示している線グラフである。図１Ｂは、ウィザフェリンＡ投与（２ｍｇ／ｋｇ／日）後の、時間（日数）をわたっての体重の低下率を示すグラフである。図１Ｃは、ウィザフェリンＡ投与中の２４時間の食物摂取量（ｇ／日）を示すグラフである。図１Ｄは、ウィザフェリンＡを投与して３週間後に測定した、ＨＦＤ給餌マウスの６時間の絶食時血中グルコース（ｍｇ／ｄｌ）を示すグラフである。群あたり、ｎ＝５匹のマウスである。スチューデントｔ検定により、＊、ｐ＜０．０５；＊＊、ｐ＜０．０１；＊＊＊、ｐ＜０．００１である。
【図１−２】図１Ａは、ＨＦＤを給餌したＣ５７ＢＬ／６マウスに１６週間、投与した場合の、時間（日数）をわたっての体重（グラム）に及ぼすウィザフェリンＡ（２ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）の効果を示している線グラフである。図１Ｂは、ウィザフェリンＡ投与（２ｍｇ／ｋｇ／日）後の、時間（日数）をわたっての体重の低下率を示すグラフである。図１Ｃは、ウィザフェリンＡ投与中の２４時間の食物摂取量（ｇ／日）を示すグラフである。図１Ｄは、ウィザフェリンＡを投与して３週間後に測定した、ＨＦＤ給餌マウスの６時間の絶食時血中グルコース（ｍｇ／ｄｌ）を示すグラフである。群あたり、ｎ＝５匹のマウスである。スチューデントｔ検定により、＊、ｐ＜０．０５；＊＊、ｐ＜０．０１；＊＊＊、ｐ＜０．００１である。
【図２Ａ】図２Ａは、通常食（ｃｈｏｗ  ｄｉｅｔ）を給餌したＣ５７ＢＬ／６マウスに投与した場合の、体重（ｇ）に及ぼすウィザフェリンＡ（２ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．１日１回）の投与効果を示しているグラフである。図２Ｂは、ウィザフェリンＡ投与中の、２４時間の食物摂取量（ｇ）を示すグラフである。図２Ｃは、ウィザフェリンＡを投与して３週間後に測定した、やせたマウスの６時間の絶食時血中グルコース（ｍｇ／ｄｌ）を示すグラフである。群あたり、ｎ＝５匹のマウスである。ＮＳ：非有意（スチューデントｔ検定によりｐ＞０．０５）。
【図２Ｂ】図２Ａは、通常食（ｃｈｏｗ  ｄｉｅｔ）を給餌したＣ５７ＢＬ／６マウスに投与した場合の、体重（ｇ）に及ぼすウィザフェリンＡ（２ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．１日１回）の投与効果を示しているグラフである。図２Ｂは、ウィザフェリンＡ投与中の、２４時間の食物摂取量（ｇ）を示すグラフである。図２Ｃは、ウィザフェリンＡを投与して３週間後に測定した、やせたマウスの６時間の絶食時血中グルコース（ｍｇ／ｄｌ）を示すグラフである。群あたり、ｎ＝５匹のマウスである。ＮＳ：非有意（スチューデントｔ検定によりｐ＞０．０５）。
【図２Ｃ】図２Ａは、通常食（ｃｈｏｗ  ｄｉｅｔ）を給餌したＣ５７ＢＬ／６マウスに投与した場合の、体重（ｇ）に及ぼすウィザフェリンＡ（２ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．１日１回）の投与効果を示しているグラフである。図２Ｂは、ウィザフェリンＡ投与中の、２４時間の食物摂取量（ｇ）を示すグラフである。図２Ｃは、ウィザフェリンＡを投与して３週間後に測定した、やせたマウスの６時間の絶食時血中グルコース（ｍｇ／ｄｌ）を示すグラフである。群あたり、ｎ＝５匹のマウスである。ＮＳ：非有意（スチューデントｔ検定によりｐ＞０．０５）。
【図３Ａ】図３Ａは、通常食を給餌した８週齢のｄｂ／ｄｂマウスに投与した場合の、体重（ｇ）に及ぼすウィザフェリンＡ（２ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．、１日１回）の投与効果を示しているグラフである。図３Ｂは、ウィザフェリンＡ投与中の、２４時間の食物摂取量（ｇ）を示すグラフである。図３Ｃは、ウィザフェリンＡを投与して３週間後に測定した、ｄｂ／ｄｂマウスの６時間の絶食時血中グルコース（ｍｇ／ｄｌ）を示すグラフである。群あたり、ｎ＝５匹のマウスである。ＮＳ：非有意（スチューデントｔ検定によりｐ＞０．０５）。
【図３Ｂ】図３Ａは、通常食を給餌した８週齢のｄｂ／ｄｂマウスに投与した場合の、体重（ｇ）に及ぼすウィザフェリンＡ（２ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．、１日１回）の投与効果を示しているグラフである。図３Ｂは、ウィザフェリンＡ投与中の、２４時間の食物摂取量（ｇ）を示すグラフである。図３Ｃは、ウィザフェリンＡを投与して３週間後に測定した、ｄｂ／ｄｂマウスの６時間の絶食時血中グルコース（ｍｇ／ｄｌ）を示すグラフである。群あたり、ｎ＝５匹のマウスである。ＮＳ：非有意（スチューデントｔ検定によりｐ＞０．０５）。
【図３Ｃ】図３Ａは、通常食を給餌した８週齢のｄｂ／ｄｂマウスに投与した場合の、体重（ｇ）に及ぼすウィザフェリンＡ（２ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．、１日１回）の投与効果を示しているグラフである。図３Ｂは、ウィザフェリンＡ投与中の、２４時間の食物摂取量（ｇ）を示すグラフである。図３Ｃは、ウィザフェリンＡを投与して３週間後に測定した、ｄｂ／ｄｂマウスの６時間の絶食時血中グルコース（ｍｇ／ｄｌ）を示すグラフである。群あたり、ｎ＝５匹のマウスである。ＮＳ：非有意（スチューデントｔ検定によりｐ＞０．０５）。
【図４】図４Ａは、レプチンをｉ．ｐ．で注射した後の、２０週齢のＨＦＤ給餌Ｃ５７ＢＬ／６マウスの終夜の食物摂取量（ｇ）を示すグラフである。図４Ｂは、８週齢のやせたＣ５７ＢＬ／６マウスの終夜の食物摂取量（ｇ）を示すグラフである。群あたり、ｎ＝６匹のマウスである。
【図５】図５Ａおよび図５Ｂは、ウィザフェリンＡをｉ．ｐ．で毎日、２週間、投与されたＨＦＤ給餌マウスの体組成をＤＥＸＡを用いて分析し、マウスの除脂肪体重（ｌｅａｎ  ｍａｓｓ）（ｇ）（図５Ａ）、および脂肪率（図５Ｂ）の測定を示すグラフである。
【図６−１】図６Ａ〜６Ｄは、ウィザフェリンＡまたはＤＭＳＯの注射を毎日、ｉ．ｐ．で投与されたＨＦＤ給餌マウスに行った、グルコース負荷試験（７日目）（図６Ａおよび６Ｂ）、およびインスリン負荷試験（１６日目）（図６Ｃおよび６Ｄ）の結果を示すグラフである。（ＡＵＣ：曲線下面積）、群あたりｎ＝５匹のマウス。スチューデントｔ検定により、＊、ｐ＜０．０５；＊＊、ｐ＜０．０１；＊＊＊、ｐ＜０．００１である。
【図６−２】図６Ａ〜６Ｄは、ウィザフェリンＡまたはＤＭＳＯの注射を毎日、ｉ．ｐ．で投与されたＨＦＤ給餌マウスに行った、グルコース負荷試験（７日目）（図６Ａおよび６Ｂ）、およびインスリン負荷試験（１６日目）（図６Ｃおよび６Ｄ）の結果を示すグラフである。（ＡＵＣ：曲線下面積）、群あたりｎ＝５匹のマウス。スチューデントｔ検定により、＊、ｐ＜０．０５；＊＊、ｐ＜０．０１；＊＊＊、ｐ＜０．００１である。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
１．定義
「アナログ」および「誘導体」は、本明細書では互換的に使用され、親化合物と同じス
テロイド系ラクトンコアを有するが、結合次数、１個もしくは複数の原子および／または
原子群の不在または存在、ならびにそれらの組み合わせの点で親化合物とは異なる、化合
物を指す。誘導体は、親化合物とは、例えば、ステロイド系ラクトンコア上に存在してい
る１つまたは複数の置換基の点で異なることができ、このラクトンコアは、１個もしくは
複数の原子、官能基または部分構造を含み得る。誘導体はまた、ステロイド系ラクトンコ
ア内の原子間の結合次数の点で親化合物とは異なり得る。一般に、誘導体は、化学的およ
び／または物理的過程により、少なくとも理論的にその親化合物から形成が想像され得る
ものである。例えば、ウィザフェリンＡの誘導体には、ステロイド系ラクトンコアに結合
している１つまたは複数の置換基を有する化合物が含まれる。
【００２６】
「共投与」には、本明細書で使用する場合、同時および逐次投与が含まれる。逐次投与
の適切な時間経過は、患者の病気の性質および患者の状態などの要因に従い、医師により
選択することができる。
【００２７】
「薬学的に許容される」とは、本明細書で使用する場合、化合物、材料、組成物および
／または剤形を指し、これらは、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレ
ルギー反応、もしくは他の問題、または合併症なく、ヒトおよび動物の組織に接触させて
使用するのに適しており、合理的な利益／リスク比と釣り合いのとれているものである。
【００２８】
「プロドラッグ」とは、本明細書で使用する場合、不活性（または、かなり活性に乏し
い）形態で、被験体に投与される、薬理学的物質（薬物）を指す。プロドラッグは、一旦
投与されると、体内（ｉｎ  ｖｉｖｏ）で代謝されて、所望の薬理学的活性を有する化合
物になる。
【００２９】
「アルキル」とは、本明細書で使用する場合、直鎖アルキル、アルケニルまたはアルキ
ニル基、分岐鎖アルキル、アルケニルまたはアルキニル基、シクロアルキル、シクロアル
ケニルまたはシクロアルキニル（脂環式）基、アルキル置換シクロアルキル、シクロアル
ケニルまたはシクロアルキニル基、およびシクロアルキル置換アルキル、アルケニルまた
はアルキニル基を含めた、飽和または不飽和の脂肪族基のラジカルを指す。特に示さない
限り、直鎖または分枝鎖アルキルは、その骨格に、３０個またはそれ未満の炭素原子（例
えば、直鎖の場合、Ｃ１〜Ｃ３０、分岐鎖の場合、Ｃ３〜Ｃ３０）、より好ましくは２０
個またはそれ未満の炭素原子、より好ましくは１２個またはそれ未満の炭素原子、および
最も好ましくは８個またはそれ未満の炭素原子を有する。同様に、好ましいシクロアルキ
ルは、その環構造中に、３〜１０個の炭素原子を有しており、より好ましくは、その環構
造中に、５個、６個または７個の炭素を有する。上で提示されている範囲は、最小値と最
大値との間の値をすべて含む。
【００３０】
用語「アルキル」には、「無置換アルキル」および「置換アルキル」のどちらも含まれ
、後者の置換アルキルは、炭化水素骨格の１個または複数の炭素上の水素を置き換える、
１つまたは複数の置換基を有するアルキル部分を指す。こうした置換基には、以下に限定
されないが、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（カルボキシル、アルコキシカルボニ
ル、ホルミルまたはアシルなど）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテートまた
はチオホルメートなど）、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホ
スフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフィ
ドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド
、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分が
含まれる。
【００３１】
炭素数が特に特定されていない限り、「低級アルキル」は、本明細書で使用する場合、
上で定義されているアルキル基であるが、その骨格構造中に、１個から１０個の炭素、よ
り好ましくは１個から６個の炭素骨格原子を有するアルキル基を意味する。同様に、「低
級アルケニル」および「低級アルキニル」は、同様の鎖長を有する。好ましいアルキル基
は、低級アルキルである。
【００３２】
アルキル基はまた、その炭素骨格内に１個または複数のヘテロ原子を含有してもよい。
好ましくは、炭素骨格に組み込まれているヘテロ原子は、酸素、窒素、硫黄、およびそれ
らの組み合わせである。ある特定の実施形態では、アルキル基は１個から４個の間のヘテ
ロ原子を含有する。
【００３３】
「アルケニル」および「アルキニル」は、本明細書で使用する場合、長さが類似（例え
ば、Ｃ２〜Ｃ３０）している１つもしくは複数の二重結合または三重結合、および上記の
アルキル基に可能な置換を含有する、不飽和脂肪族基を指す。
【００３４】
「アリール」とは、本明細書で使用する場合、５員、６員および７員の芳香族環を指す
。この環は、ハロゲン、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基により任意選択で置換
されている、炭素環式、複素環式、縮合炭素環式、縮合複素環式、二炭素環式または二複
素環式環系とすることができる。幅広く定義される「Ａｒ」は、本明細書で使用する場合
、０〜４個のヘテロ原子を含み得る５員、６員および７員の単環芳香族基、例えば、ベン
ゼン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリ
アゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジンおよびピリミジンなどを含む。
環構造中にヘテロ原子を有するアリール基は、「ヘテロアリール」、「アリール複素環」
または「ヘテロ芳香族」と呼ぶこともできる。この芳香族環は、上記のこうした置換基、
例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロア
ルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフィドリル、イミノ、アミ
ド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、ア
ルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシク
リル、芳香族またはヘテロ芳香族部分、−ＣＦ３、−ＣＮなどで、環の１つまたは複数の
位置において置換され得る。用語「Ａｒ」にはまた、２つまたはそれより多い環式環を有
する多環式環系が含まれ、２個またはそれより多い炭素が、隣接する２つの環に共通して
おり（これらの環は「縮合環」である）、この場合、これらの環の少なくとも１つは芳香
族であり、例えば、他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニ
ル、アリールおよび／または複素環とすることができる。複素環式環の例は、以下に限定
されないが、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフ
ェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリア
ゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾ
イミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨカルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロ
メニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル
、ジヒドロフロ［２，３  ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリ
ジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリ
ニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラ
ニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキ
ノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニ
ル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オ
キサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，
３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシインドリル、ピリ
ミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル
、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、
ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピ
ラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾ
ール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、
ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４
Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒ
ドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チア
ジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−
チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル
、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニルおよびキ
サンテニルが含まれる。
【００３５】
「アルキルアリール」とは、本明細書で使用する場合、アリール基（例えば、芳香族ま
たはヘテロ芳香族基）で置換されているアルキル基を指す。
【００３６】
「複素環」または「複素環式」とは、本明細書で使用する場合、炭素および１〜４個の
ヘテロ原子（それぞれ、非ペルオキシド酸素、硫黄およびＮ（Ｙ）からなる群から選択さ
れ、Ｙは、存在しないか、またはＨ、Ｏ、（Ｃ１〜４）アルキル、フェニルあるいはベン
ジルである）からなる３〜１０個の環原子、好ましくは５〜６個の環原子を含有する単環
式または二環式環の環炭素または窒素を介して結合している環式ラジカルであって、１つ
もしくは複数の二重結合または三重結合を任意選択で含有しており、１つまたは複数の置
換基で任意選択で置換されている、環式ラジカルを指す。用語「複素環」はまた、置換お
よび無置換ヘテロアリール環も包含する。複素環式環の例は、以下に限定されないが、ベ
ンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾ
オキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズ
テトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル
、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シン
ノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフ
ロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミ
ダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インド
リジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソク
ロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イ
ソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリ
ジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリ
ル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキ
サジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシインドリル、ピリミジニル、フ
ェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサ
チニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル
、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピ
ラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリド
イミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル
、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジ
ニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノ
リニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、
１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリ
ル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチア
ゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニルおよびキサンテニルが
含まれる。
【００３７】
「ヘテロアリール」とは、本明細書で使用する場合、炭素および１個、２個、３個また
は４個のヘテロ原子（それぞれ、非ペルオキシド酸素、硫黄およびＮ（Ｙ）からなる群か
ら選択され、Ｙは、存在しないか、またはＨ、Ｏ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、フェニルも
しくはベンジルである）からなる５個または６個の環原子を含有する、単環式芳香族環を
指す。ヘテロアリール基の非限定例には、フリル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリア
ジニル、オキサゾイル、イソオキサゾイル、チアゾリル、イソチアゾイル、ピラゾリル、
ピロリル、ピラジニル、テトラゾリル、ピリジル（またはそのＮ−オキシド）、チエニル
、ピリミジニル（またはそのＮ−オキシド）、インドリル、イソキノリル（またはそのＮ
−オキシド）、キノリル（またはそのＮ−オキシド）などが含まれる。用語「ヘテロアリ
ール」は、それから誘導される約８〜１０個の環原子のオルト縮合二環式複素環のラジカ
ル、特に、ベンゾ誘導体、またはそれにプロピレン、トリメチレンまたはテトラメチレン
ジラジカルが縮合することにより誘導されるものを含み得る。ヘテロアリールの例は、フ
リル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、オキサゾイル、イソオキサゾイル、
チアゾリル、イソチアゾイル、ピラキソリル、ピロリル、ピラジニル、テトラゾリル、ピ
リジル（またはそのＮ−オキシド）、チエンチル、ピリミジニル（またはそのＮ−オキシ
ド）、インドリル、イソキノリル（またはそのＮ−オキシド）、キノリル（またはそのＮ
−オキシド）などを挙げることができる。
【００３８】
「ハロゲン」とは、本明細書で使用する場合、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す
。
【００３９】
用語「置換されている」とは、本明細書で使用する場合、本明細書において記載されて
いる化合物の容認されるすべての置換基を指す。最も広義では、容認される置換基には、
有機化合物の、非環式および環式の分岐状および非分岐状の、炭素環式および複素環式、
芳香族性および非芳香族性置換基が含まれる。例示的な置換基には、以下に限定されない
が、ハロゲン、ヒドロキシル基、または任意の炭素原子数、好ましくは１〜１４個の炭素
原子を含有する、任意の他の有機基が含まれ、線状、分岐状または環式構造形式中に酸素
、硫黄または窒素基などの１個または複数のヘテロ原子が任意選択で含まれる。代表的な
置換基には、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換
アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換
ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、フェノキシ、置換
フェノキシ、アロキシ、置換アロキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、フェニルチオ
、置換フェニルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、シアノ、イソシアノ、置換イソ
シアノ、カルボニル、置換カルボニル、カルボキシル、置換カルボキシル、アミノ、置換
アミノ、アミド、置換アミド、スルホニル、置換スルホニル、スルホン酸、ホスホリル、
置換ホスホリル、ホスホニル、置換ホスホニル、ポリアリール、置換ポリアリール、Ｃ３
〜Ｃ２０環式、置換Ｃ３〜Ｃ２０環式、複素環式、置換複素環式、アミノ酸、ペプチドお
よびポリペプチド基が含まれる。
【００４０】
窒素などのヘテロ原子は、水素置換基、および／またはヘテロ原子の原子価を満足する
、本明細書に記載されている有機化合物の容認される任意の置換基を有することができる
。「置換」または「置換されている」には暗黙のものが含まれるが、但し、こうした置換
は、置換原子および置換基の容認される原子価に従うこと、および置換は、安定な化合物
、すなわち、転位、環化、脱離などにより変換を自発的に受けない化合物をもたらす条件
であることが理解される。
【００４１】
「肥満の」とは、本明細書で使用する場合、３０ｋｇ／ｍ２を超えるボディマス指数を
有する患者を指す。「過体重」および「やや肥満」とは、本明細書で使用する場合、２５
ｋｇ／ｍ２を超えるボディマス指数を有する患者を指す。「病的に肥満の」とは、本明細
書で使用する場合、４０ｋｇ／ｍ２を超えるボディマス指数、１つまたは複数の共存症と
組み合わせて３５ｋｇ／ｍ２を超えるボディマス指数、制御できない糖尿病と組み合わせ
て３０ｋｇ／ｍ２を超えるボディマス指数、またはそれらの組み合わせを有する患者を指
す。
【００４２】
「有効量」または「治療有効量」とは、本明細書で使用する場合、やや肥満、肥満もし
くは病的肥満の患者における体重減少を誘発するため、やや肥満、肥満もしくは病的肥満
の患者における体脂肪を低減するため、やや肥満、肥満もしくは病的肥満の患者における
食物摂取量を低減するため、やや肥満、肥満もしくは病的肥満の患者におけるグルコース
ホメオスタシスを改善するため、正常、やや肥満、肥満もしくは病的肥満の患者における
体重増加を防止するため、および／または上記の患者におけるボディマス指数の増加を防
止するため、またはそれらの組み合わせのために有効な体重減少剤の量を指す。
【００４３】
本体重減少剤はまた、上記の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩とすることもで
きる。一部の場合、安定性の向上または所望の溶解度もしくは溶解プロファイルなどの１
つまたは複数の塩の有利な物理特性のために、上記の化合物の塩を調製することが望まし
いことがある。
【００４４】
一般に、薬学的に許容される塩は、遊離酸または遊離塩基の形態の上記の化合物を化学
量論量の適切な塩基または酸を水中、有機溶媒中、またはこれら２つの混合物中で反応さ
せることにより調製することができる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イ
ソプロパノール、またはアセトニトリルを含む非水性媒体が好ましい。適切な塩の一覧は
、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第２０
版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｂａｌｔｉｍｏｒ
ｅ、ＭＤ、２０００年、７０４頁および「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕ
ｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，  ａｎｄ  
Ｕｓｅ」Ｐ．  Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  ＳｔａｈｌおよびＣａｍｉｌｌｅ  Ｇ．  Ｗｅｒｍｕ
ｔｈ（編）、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、２００２年において見いだされる
。
【００４５】
好適な薬学的に許容される酸付加塩には、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ホウ酸、
フルオロホウ酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、炭酸、スルホン酸および硫酸などの無機酸
、ならびに酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル
酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸（ｉｓｏｔｈｉｏｎｉｃ）、乳酸、ラクト
ビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、
コハク酸、トルエンスルホン酸、酒石酸およびトリフルオロ酢酸などの有機酸から誘導さ
れたものが含まれる。
【００４６】
好適な有機酸には、一般に、例えば、脂肪族、シクロ脂肪族、芳香族、アラリファティ
ック（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、複素環式、カルボン酸、およびスルホン酸のクラスの
有機酸が含まれる。好適な有機酸の具体例には、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ギ酸塩、
プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、二グルコン酸塩、乳酸塩
、リンゴ酸塩、酒石酸、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、グルクロン酸塩、マレイン酸塩
、フマル酸塩、ピルビン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、アント
ラニル酸、メシル酸塩、ステアリン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−ヒドロキシ安息香酸塩、フ
ェニル酢酸塩、マンデル酸塩、エンボン酸塩（パモ酸塩）、メタンスルホン酸塩、エタン
スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パントテン酸塩、トルエンスルホン酸塩、２−ヒ
ドロキシエタンスルホン酸塩、スルファニル酸塩、シクロヘキシルアミノスルホン酸塩、
アルゲン酸（ａｌｇｅｎｉｃ  ａｃｉｄ）、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸塩、ガラ
クツロン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、酪酸塩、カンフォレート、カンファースル
ホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、グリコヘプタン酸塩、グリ
セロリン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸
塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、３−フェニルプ
ロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカ
ン酸塩が含まれる。
【００４７】
一部の場合、薬学的に許容される塩は、ナトリウムまたはカリウム塩を含めたアルカリ
金属塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩、および好適な有
機配位子と形成される塩、例えば四級アンモニウム塩が含まれ得る。塩基の塩はまた、ア
ルミニウム、アルギニン、ベンザチン、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン
、リシン、メグルミン、オラミン、トロメタミンおよび亜鉛塩を含めた、非毒性塩を形成
する塩基から形成することができる。
【００４８】
有機塩は、トロメタミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、
クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−
メチルグルカミン）およびプロカインなどの二級、三級または四級アミン塩から作製する
ことができる。塩基性窒素を含有する基はまた、ハロゲン化低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）
（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル）、硫酸二ア
ルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル（ｄｉｂｕｙｔｌ）およびジアミル
）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル
およびステアリル）、ハロゲン化アリールアルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネ
チル）および他のものなどの作用物質により四級化することもできる。
【００４９】
本体重減少剤はまた、上記の化合物のいずれかの薬学的に許容されるプロドラッグとす
ることもできる。プロドラッグは、ｉｎ  ｖｉｖｏで代謝されると、所望の薬理学的活性
を有する化合物へと変換を受ける化合物である。プロドラッグは、例えば、Ｈ．  Ｂｕｎ
ｄｇａａｒ、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５年）において記載されて
いる通り、上記の化合物中に存在している適切な官能基を「前駆部分（ｐｒｏ−ｍｏｉｅ
ｔｙ）」により置き換えることにより調製することができる。プロドラッグの例には、上
記化合物のエステル、エーテルまたはアミド誘導体、上記化合物のポリエチレングリコー
ル誘導体、生物学的に還元されて活性なアミンとなるＮ−アシルアミン誘導体、ジヒドロ
ピリジンピリジン誘導体、ポリペプチドに結合体化されているアミノ含有誘導体、２−ヒ
ドロキシベンズアミド誘導体、カルバメート誘導体、Ｎ−オキシド誘導体、およびＮ−マ
ンニッヒ塩基誘導体が含まれる。プロドラッグのさらなる考察に関しては、例えば、Ｒａ
ｕｔｉｏ，  Ｊ．ら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．
、７巻：２５５〜２７０頁（２００８年）を参照されたい。
【００５０】
ＩＩ．体重減少剤
体重減少を促進する、体脂肪を低減するため、食物摂取量を低減するため、グルコース
ホメオスタシスを改善するため、またはそれらの組み合わせのために投与することができ
る、四環式トリテルペンが本明細書において提供される。
【００５１】
ある特定の実施形態では、体重減少剤は、式Ｉにより定義される化合物：
【化２】
2020059744.tif 000005
（式中、Ｒ１〜Ｒ７は、独立して、水素、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、ホルミル、アシ
ル、一級アミド（例えば、−ＣＯＮＨ２）、二級アミド（例えば、−ＣＯＮＨＲ８）、三
級アミド（例えば、−ＣＯＮＲ８Ｒ８）、二級カルバメート（例えば、−ＯＣＯＮＨＲ８
；−ＮＨＣＯＯＲ８）、三級カルバメート（例えば、−ＯＣＯＮＲ８Ｒ８；−ＮＲ８ＣＯ
ＯＲ７）、尿素（例えば、−ＮＨＣＯＮＨＲ８；−ＮＲ８ＣＯＮＨＲ８；−ＮＨＣＯＮＲ
８Ｒ８、−ＮＲ８ＣＯＮＲ８Ｒ８）、カルビノール（例えば、−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨＲ８
ＯＨ、−ＣＲ８Ｒ８ＯＨ）、エーテル（例えば、−ＯＲ８）、エステル（例えば、−ＣＯ
ＯＲ８）、アルコール（−ＯＨ）、チオール（−ＳＨ）、一級アミン（−ＮＨ２）、二級
アミン（例えば、−ＮＨＲ８）、三級アミン（例えば、−ＮＲ８Ｒ８）、チオエーテル（
例えば、−ＳＲ８）、スルフィニル基（例えば、−ＳＯＲ８）、スルホニル基（例えば、
−ＳＯＯＲ８）、スルフィノ基、ハロゲン、ニトリルもしくはＣＦ３；またはアルキル、
シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、
ニトリル、ＣＦ３、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸
、およびアリールから個別に選択される１〜５個の間の置換基で任意選択で置換されてい
る、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル
、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
Ｒ８は、存在する場合、出現毎に個別に、アルキル、シクロプロピル、シクロブチルエ
ーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、ＣＦ３、エステル、ア
ミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸およびアリールから個別に選択さ
れる１〜５個の間の置換基で任意選択で置換されている、アルキル、シクロアルキル、ヘ
テロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテ
ロアリール基であり、
点線は、単結合または二重結合を表す）
または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ
である。
【００５２】
一部の実施形態では、本化合物は、ウィザフェリンＡである。他の実施形態では、本化
合物は、ウィザフェリンＡのマイケル付加生成物である。マイケル付加反応は、環Ａおよ
び／または環Ｅで起こり得る。さらに他の実施形態では、本化合物は、２，３−ジヒドロ
ウィザフェリンＡ；２，３−ジヒドロ−２７−デオキシウィザフェリンＡ；２，３，２４
，２５−テトラヒドロ−２７−デオキシウィザフェリンＡ、４−デヒドロウィザフェリン
Ａ１；ウィザフェリンＡ二酢酸塩；１５β−ヒドロキシウィザフェリンＡ；１２β−ヒド
ロキシウィザフェリンＡ１；ＵＮ−Ｒ１（Ｒの代謝産物、単一）；ＵＮ−Ｒ２（Ｒの代謝
産物、単一）から選択される。
【００５３】
本体重減少剤は、１個または複数のキラル中心を有することがあり、したがって、１つ
または複数の立体異性体として存在する。こうした立体異性体は、単一鏡像異性体、鏡像
異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、またはラセミ混合物として存在することが
できる。
【００５４】
本明細書で使用する場合、用語「立体異性体」とは、同じ結合次数を有する同一原子か
ら構成されるが、互換可能ではない３次元の異なる原子配置を有する化合物を指す。３次
元構造は、立体配置と呼ばれる。本明細書で使用する場合、用語「鏡像異性体」とは、互
いに重なり合わせることができない鏡像である２つの立体異性体を指す。本明細書で使用
する場合、用語「光学異性体」は、用語「鏡像異性体」と等価である。本明細書で使用す
る場合、用語「ジアステレオマー」とは、鏡像ではないが、やはり重なり合わせることが
できない、２つの立体異性体を指す。用語「ラセミ体」、「ラセミ混合物」または「ラセ
ミ修飾」とは、等量部の鏡像異性体の混合物を指す。用語「キラル中心」とは、４つの異
なる基が結合している、炭素原子を指す。標準的な技法を使用する、一対の鏡像異性体の
分離を行うのに必要な適切なキラルカラム、溶離液および条件の選択は、当業者に周知で
ある（例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ，  Ｊ．ら、「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，  Ｒａｃｅｍａ
ｔｅｓ，  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎ
ｓ，  Ｉｎｃ．  １９８１年を参照されたい）。
【００５５】
上記の種類の構造は、特定の立体化学を示す。しかし、１個または複数の立体中心周り
の立体化学が異なる、他の鏡像異性体およびジアステレオマーは、本明細書に記載されて
いる通りである。
【００５６】
本体重減少剤はまた、上記の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩とすることもで
きる。一部の場合、安定性の向上または所望の溶解度もしくは溶解プロファイルなどの１
つまたは複数の塩の有利な物理特性のために、上記の化合物の塩を調製することが望まし
いことがある。
【００５７】
一般に、薬学的に許容される塩は、遊離酸または遊離塩基の形態の上記の化合物を化学
量論量の適切な塩基または酸を水中、有機溶媒中、またはこれら２つの混合物中で反応さ
せることにより調製することができる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イ
ソプロパノール、またはアセトニトリルを含む非水性媒体が好ましい。適切な塩の一覧は
、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第２０
版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｂａｌｔｉｍｏｒ
ｅ、ＭＤ、２０００年、７０４頁および「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕ
ｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，  ａｎｄ  
Ｕｓｅ」Ｐ．  Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  ＳｔａｈｌおよびＣａｍｉｌｌｅ  Ｇ．  Ｗｅｒｍｕ
ｔｈ（編）、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、２００２年において見いだされる
。
【００５８】
好適な薬学的に許容される酸付加塩には、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ホウ酸、
フルオロホウ酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、炭酸、スルホン酸および硫酸などの無機酸
、ならびに酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル
酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リ
ンゴ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、コハク酸、トルエンスルホ
ン酸、酒石酸およびトリフルオロ酢酸などの有機酸から誘導されたものが含まれる。
【００５９】
好適な有機酸には、一般に、例えば、脂肪族、シクロ脂肪族、芳香族、アラリファティ
ック、複素環式、カルボン酸、およびスルホン酸のクラスの有機酸が含まれる。好適な有
機酸の具体例には、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩
、グリコール酸塩、グルコン酸塩、二グルコン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸、クエ
ン酸塩、アスコルビン酸塩、グルクロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ピルビン酸塩
、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、アントラニル酸、メシル酸塩、ステ
アリン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−ヒドロキシ安息香酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩
、エンボン酸塩（パモ酸塩）、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスル
ホン酸塩、パントテン酸塩、トルエンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩
、スルファニル酸塩、シクロヘキシルアミノスルホン酸塩、アルゲン酸、β−ヒドロキシ
酪酸、ガラクタル酸塩、ガラクツロン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、酪酸塩、カン
フォレート、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩
、グリコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ニコチン酸塩
、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ペクチン酸塩、３−フェ
ニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウ
ンデカン酸塩が含まれる。
【００６０】
一部の場合、薬学的に許容される塩は、ナトリウムまたはカリウム塩を含めたアルカリ
金属塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩、および好適な有
機配位子と形成される塩（例えば、四級アンモニウム塩）が含まれ得る。塩基の塩はまた
、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリ
シン、リシン、メグルミン、オラミン、トロメタミンおよび亜鉛塩を含めた、非毒性塩を
形成する塩基から形成することができる。
【００６１】
有機塩は、トロメタミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、
クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−
メチルグルカミン）およびプロカインなどの二級、三級または四級アミン塩から作製する
ことができる。塩基性窒素を含有する基はまた、ハロゲン化低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）
（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル）、硫酸二ア
ルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル）、長鎖ハロゲン化
物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル）
、ハロゲン化アリールアルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）および他のも
のなどの作用物質により四級化することもできる。
【００６２】
本体重減少剤はまた、上記の化合物のいずれかの薬学的に許容されるプロドラッグとす
ることもできる。プロドラッグは、ｉｎ  ｖｉｖｏで代謝されると、所望の薬理学的活性
を有する化合物へと変換を受ける化合物である。プロドラッグは、例えば、Ｈ．  Ｂｕｎ
ｄｇａａｒ、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５年）において記載されて
いる通り、上記の化合物中に存在している適切な官能基を「前駆部分」により置き換える
ことにより調製することができる。プロドラッグの例には、上記化合物のエステル、エー
テルまたはアミド誘導体、上記化合物のポリエチレングリコール誘導体、生物学的に還元
されて活性なアミンとなるＮ−アシルアミン誘導体、ジヒドロピリジンピリジン誘導体、
ポリペプチドに結合体化されているアミノ含有誘導体、２−ヒドロキシベンズアミド誘導
体、カルバメート誘導体、Ｎ−オキシド誘導体、およびＮ−マンニッヒ塩基誘導体が含ま
れる。プロドラッグのさらなる考察に関しては、例えば、Ｒａｕｔｉｏ，  Ｊ．ら、Ｎａ
ｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．、７巻：２５５〜２７０頁
（２００８年）を参照されたい。
【００６３】
ＩＩＩ．調製方法
上記の体重減少剤は、当分野で公知の方法を使用して調製することができる。ある種の
活性剤を調製する代表的な方法が以下に記載されている。所与の体重減少剤の適切な合成
経路は、官能基の適合性、保護基戦略および不安定な結合の存在に関連するので、全体と
して、化合物の構造を鑑みて選択することができる。
【００６４】
ＩＶ．医薬製剤
１種または複数の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせた、本明細書に記載されてい
る治療有効量の体重減少剤、または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを含
有する医薬製剤が提供される。代表的な賦形剤には、溶媒、希釈剤、ｐＨ調整剤、保存剤
、抗酸化剤、懸濁化剤、湿潤剤、粘度調整剤、張度剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ  ａｇｅｎｔ）
、安定化剤、およびそれらの組み合わせが含まれる。好適な薬学的に許容される賦形剤は
、一般に安全と認められる（ＧＲＡＳ）材料から好ましくは選択され、望ましくない生物
学的副作用も望まない相互作用も引き越すことなく、個体に投与することができるもので
ある。
【００６５】
Ａ．追加の治療剤
一部の場合、本医薬製剤は、１種または複数の追加の活性剤をさらに含有することがで
きる。
【００６６】
ある特定の実施形態では、本医薬製剤はさらに、レプチン、レプチンアナログ、または
それらの組み合わせをさらに含有する。
【００６７】
レプチンは、食物摂取量および体重をｉｎ  ｖｉｖｏで調節するネガティブフィードバ
ックループにおいて、求心性シグナルとして役立ち得る、ペプチドホルモンである。プロ
セシングされていないヒトレプチンが、１６７アミノ酸の１６ｋＤａのタンパク質のプロ
ホルモンとしてｉｎ  ｖｉｖｏで合成される。プロセシングされていないレプチンには、
ポリペプチドの残部から開裂をして、成熟した循環レプチン（１４６個のアミノ酸を含有
する）を生じる、Ｎ−末端の２１−アミノ酸シグナル配列が含まれる。
【００６８】
用語「レプチン」および「レプチンアナログ」は、本明細書で使用する場合、天然に存
在するヒトレプチン、マウスまたはラットなどの非ヒト種により産生される天然に存在す
るレプチン、メトレレプチン（すなわち、組換えメチオニルヒトレプチン、または１４６
アミノ酸の成熟循環ヒトレプチンのＮ−末端アミノ酸に遺伝子工学的にメチオニンをＮ−
末端付加することにより生じる１４７アミノ酸レプチンアナログであるｒ−ｍｅｔＨｕレ
プチン）などの組換えにより産生した成熟レプチン、およびレプチン断片、レプチン変異
体、レプチン融合タンパク質、および生物活性を有する当分野で公知のそれらの他の誘導
体を包含する。
【００６９】
例示的なレプチンアナログおよび誘導体には、国際特許公開番号ＷＯ９６／０５３０９
、ＷＯ９６／４０９１２、ＷＯ９７／０６８１６、ＷＯ００／２０８７２、ＷＯ９７／１
８８３３、ＷＯ９７／３８０１４、ＷＯ９８／０８５１２、ＷＯ９８／１２２２４、ＷＯ
９８／２８４２７、ＷＯ９８／４６２５７、ＷＯ９８／５５１３９、ＷＯ００／０９１６
５、ＷＯ００／４７７４１、ＷＯ２００４／０３９８３２、ＷＯ９７／０２００４および
ＷＯ００／２１５７４；国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９６／２２３０８およびＰＣＴ／
ＵＳ９６／０１４７１；米国特許第５，５２１，２８３号、同第５，５３２，３３６号、
同第５，５５２，５２４号、同第５，５５２，５２３号、同第５，５５２，５２２号、同
第５，９３５，８１０号、同第６，００１，９６８号、同第６，４２９，２９０号、同第
６，３５０，７３０号、同第６，９３６，４３９号、同第６，４２０，３３９号、同第６
，５４１，０３３号、同第７，１１２，６５９号、同第７，１８３，２５４号および同第
７，２０８，５７７号、ならびに米国特許公開第２００５／０１７６１０７号、同第２０
０５／０１６３７９９号に記載されているものが含まれる。例示的なレプチンの変異体に
は、４３位のアミノ酸がＡｓｐまたはＧｌｕで置換されている、４８位がＡｌａで置換さ
れている、４９位がＧｌｕで置換されているか存在していない、７５位がＡｌａで置換さ
れている、８９位がＬｅｕで置換されている、９３位がＡｓｐまたはＧｌｕで置換されて
いる、９８位がＡｌａで置換されている、１１７位がＳｅｒで置換されている、１３９位
がＬｅｕで置換されている、１６７位がＳｅｒで置換されている、またはそれらの任意の
組み合わせのものが含まれる。
【００７０】
ある特定の実施形態では、本医薬製剤には、Ａｍｙｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃ
ａｌｓ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、Ｃａ１ｉｆ．）から入手可能なｒ−ｍｅｔＨｕレプチン（
Ａ−１００、ＭＥＴＲＥＬＥＰＴＩＮ（登録商標））が含まれる。
【００７１】
医薬製剤はまた、タンパク質、炭水化物、アミノ酸、脂肪酸、抗酸化剤、および植物も
しくは動物抽出物、またはそれらの組み合わせなどの、１種または複数のビタミン、無機
質、栄養補助食品（ｄｉｅｔａｒｙ  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）、栄養補助剤（ｎｕｔｒａ
ｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｇｅｎｔ）も含むことができる。好適なビタミン、無機質、栄養補
助剤、および栄養補助食品は、当分野で公知であり、例えば、Ｒｏｂｅｒｔｓら（Ｎｕｔ
ｒｉｃｅｕｔｉｃａｌｓ：  Ｔｈｅ  Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏ
ｆ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｓ，  Ｈｅｒｂｓ，  Ｖｉｔａｍｉｎｓ，  ａｎｄ  Ｈｅａｌ
ｉｎｇ  Ｆｏｏｄｓ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｎｕｔｒｉｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａ
ｔｉｏｎ、２００１年）に開示されている。栄養補助剤および栄養補助食品はまた、Ｔｈ
ｅ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｎｕｔｒｉｔｉ
ｏｎａｌ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｓ、第１版（２００１年）およびＴｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃ
ｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｈｅｒｂａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ
ｓ、第１版（２００１年）にも開示されている。
【００７２】
一部の実施形態では、本製剤は、ステロイド系ラクトンと組み合わせて、５−ＨＴ６受
容体親和性を有する化合物は含有しない。
【００７３】
Ｂ．経腸用製剤
好適な経口用剤形には、錠剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびロゼンジ
剤が含まれる。錠剤は、当分野で周知の圧縮または成形技法を使用して作製することがで
きる。ゼラチンまたは非ゼラチンカプセル剤は、硬質または軟質カプセルシェルとして調
製することがき、これらのシェルは、当分野で周知の技法を使用して、液体、固体および
半固体充填用材料を封入することができる。
【００７４】
希釈剤、保存剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、膨潤剤、充填剤、安定剤、およびそれらの
組み合わせを含めた、１種または複数の薬学的に許容される賦形剤を使用して製剤を調製
することができる。
【００７５】
可塑剤、顔料、着色剤、安定化剤および流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）を含めた賦形剤
を使用して、経腸投与向けのコーティングされた組成物を形成することもできる。遅延放
出投与製剤が、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍ  ｔａｂｌｅ
ｔｓ」、Ｌｉｂｅｒｍａｎら（編）（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，
Ｉｎｃ．、１９８９年）、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ  −  Ｔｈｅ  ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎ
ｄ  ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  ｐｈａｒｍａｃｙ」、第２０版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  
Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、ＭＤ、２０００年、およ
び「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  ｄｒｕｇ  ｄ
ｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍｓ」、第６版、Ａｎｓｅｌら、（Ｍｅｄｉａ、ＰＡ：Ｗｉ
ｌｌｉａｍｓおよびＷｉｌｋｉｎｓ、１９９５年）などの標準的な参照文献において記載
されている通り調製することができる。これらの参照文献は、錠剤およびカプセル剤、な
らびに錠剤、カプセル剤および顆粒剤の遅延放出剤形を調製するための賦形剤、材料、機
器および方法に関する情報を提供している。
【００７６】
好適なコーティング用材料の例には、以下に限定されないが、酢酸セルロースフタレー
ト、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースフタレートおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテ
ートスクシネートなどのセルロースポリマー、ポリビニルアセテートフタレート、アクリ
ル酸ポリマーおよびコポリマー、ならびにＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）という商標名で
市販されているメタクリル酸樹脂（Ｒｏｔｈ  Ｐｈａｒｍａ、Ｗｅｓｔｅｒｓｔａｄｔ、
ドイツ）、ゼイン、シェラックおよびポリサッカライドが含まれる。
【００７７】
「充填剤」とも呼ばれる希釈剤は、通常、固形剤形のかさを増加するのに必要であり、
そうして、錠剤の圧縮またはビーズ剤および顆粒剤の形成について実用的なサイズがもた
らされる。好適な希釈剤には、以下に限定されないが、リン酸二カルシウム二水和物、硫
酸カルシウム、ラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、微
結晶性セルロース、カオリン、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、加水分解デンプン、アル
ファ化デンプン、二酸化ケイ素、酸化チタン、ケイ酸アルミニウムマグネシウムおよび粉
末糖が含まれる。
【００７８】
結合剤を使用して、固形剤形製剤に粘着性質を付与し、こうして、錠剤またはビーズ剤
または顆粒剤が、剤形の形成後にインタクトのまま存在するのを確実にする。好適な結合
剤材料には、以下に限定されないが、デンプン、アルファ化デンプン、ゼラチン、糖（ス
クロース、グルコース、デキストロース、ラクトースおよびソルビトールを含む）、ポリ
エチレングリコール、ワックス、天然および合成ガム（アカシア、トラガカントなど）、
アルギン酸ナトリウム、セルロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルセルロース、エチルセルロースを含む）、およびビーガム、および合成ポリマー
（アクリル酸およびメタクリル酸コポリマー、メタクリル酸コポリマー、メタクリル酸メ
チルコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリアクリル酸／ポリメタ
クリル酸およびポリビニルピロリドンなど）が含まれる。
【００７９】
滑沢剤は、錠剤製造を容易にするために使用される。好適な滑沢剤の例には、以下に限
定されないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ベ
ヘン酸グリセロール、ポリエチレングリコール、タルク、および鉱油が含まれる。
【００８０】
崩壊剤は、投与後に剤形の崩壊または「破砕」を容易にするために使用され、一般に、
以下に限定されないが、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチル
デンプンナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセル
ロース、アルファ化デンプン、クレイ、セルロース、アルギニン、ガムまたは架橋ポリマ
ー（架橋ＰＶＰ（ＧＡＦ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＣｏｒｐからのＰｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ
（登録商標）ＸＬ）など）が含まれる。
【００８１】
安定剤は、例として、酸化反応を含む薬物の分解反応を阻害または遅延させるために使
用される。好適な安定剤には、以下に限定されないが、抗酸化剤、ブチル化ヒドロキシト
ルエン（ＢＨＴ）；アスコルビン酸、その塩およびエステル；ビタミンＥ、トコフェロー
ルおよびその塩；亜硝酸塩（メタ重亜硫酸ナトリウムなど）；システインおよびその誘導
体；クエン酸；没食子酸プロピル、およびブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）が含
まれる。
【００８２】
１．制御放出製剤
カプセル剤、錠剤、液剤および懸濁剤などの経口用剤形は、制御放出向けに製剤化する
ことができる。例えば、１つまたは複数の化合物および任意選択の１種または複数の追加
の活性剤が、ナノ粒子、マイクロ粒子およびそれらの組み合わせに製剤化して、軟質もし
くは硬質セラチン、または非ゼラチンカプセル中に封入するか、あるいは分散媒に分散さ
せて、経口用懸濁剤またはシロップ剤を形成することができる。粒子は、薬物および制御
放出ポリマーまたはマトリックスから形成され得る。あるいは、薬物粒子は、完成剤形に
組み込む前に、１種または複数の制御放出コーティングによりコーティングすることがで
きる。
【００８３】
別の実施形態では、１つまたは複数の化合物および任意選択の１種または複数の追加の
活性剤は、マトリックス材料中に分散され、このマトリックス材料は、生理学的流体など
の水性媒体に接触すると、ゲル化または乳化する。ゲル剤の場合、上記のマトリックスは
、膨潤して活性剤を捕捉し、この活性剤は、マトリックス材料の拡散および／または分解
により、時間をわたってゆっくりと放出される。こうしたマトリックスは、錠剤としてま
たは硬質および軟質カプセル用の充填用材料として製剤化することができる。
【００８４】
さらに別の実施形態では、１つまたは複数の化合物および任意選択の１種または複数の
追加の活性剤は、錠剤またはカプセル剤などの販売されている経口用剤形に製剤化され、
この固形剤形は、遅延放出用コーティングまたは徐放用コーティングなどの、１種または
複数の制御放出用コーティングによりコーティングされる。コーティング（単数または複
数）は、本化合物および／または追加の活性剤も含有することができる。
【００８５】
徐放性製剤
徐放性製剤は、一般に、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ  −  Ｔｈｅ  ｓｃｉｅｎｃｅ
ａｎｄ  ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  ｐｈａｒｍａｃｙ」（第２０版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏ
ｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、ＭＤ、２０００年
）において記載されている通り、拡散系または浸透系として調製される。拡散系は、通常
、２種のタイプの装置、すなわちレザーバーおよびマトリックスからなり、当分野で周知
であり記載されている。マトリックス装置は、一般に、薬物とゆっくりと溶解するポリマ
ー担体とを錠剤形態に圧縮することにより調製される。マトリックス装置の調製において
使用される３つの主なタイプの材料は、不溶性プラスチック、親水性ポリマーおよび脂肪
化合物である。プラスチック製マトリックスには、以下に限定されないが、アクリル酸メ
チル−メタクリル酸メチル、ポリ塩化ビニル、およびポリエチレンが含まれる。親水性ポ
リマーには、以下に限定されないが、セルロースポリマー（メチルおよびエチルセルロー
スなど）、ヒドロキシアルキルセルロース（ヒドロキシプロピル−セルロース、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースなど）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびＣ
ａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９３４、ポリエチレンオキシドおよびそれらの混合物が含ま
れる。脂肪化合物には、以下に限定されないが、様々なワックス（カルナウバワックスな
ど）および三ステアリン酸グリセリル、およびワックス型物質（水素化ヒマシ油または水
素化植物油を含む）またはそれらの混合物が含まれる。
【００８６】
ある特定の実施形態では、プラスチック製材料は、以下に限定されないが、アクリル酸
およびメタクリル酸コポリマー、メタクリル酸メチル、メタクリル酸メチルコポリマー、
メタクリル酸エトキシエチル、メタクリル酸シアノエチル、メタクリル酸アミノアルキル
コポリマー、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミン
コポリマー、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ（メタクリル酸）（無水物）、ポリメタ
クリレート、ポリアクリルアミド、ポリ（メタクリル酸無水物）、およびメタクリル酸グ
リシジルコポリマーを含む、薬学的に許容されるアクリルポリマーである。ある特定の実
施形態では、アクリルポリマーは、１種または複数のアンモニオメタクリレートコポリマ
ーからなる。アンモニオメタクリレートコポリマーは、当分野で周知であり、四級アンモ
ニウム基を低含有量で含む、アクリル酸エステルとメタクリル酸エステルとの完全重合コ
ポリマーとして、ＮＦ  ＸＶＩＩに記載されている。
【００８７】
一実施形態では、アクリルポリマーは、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）という商標名で
Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａから市販されているものなどのアクリル樹脂ラッカーである。さ
らに好ましい実施形態では、アクリルポリマーは、それぞれ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商
標）ＲＬ３０ＤおよびＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ３０Ｄという商標名でＲｏｈｍ
Ｐｈａｒｍａから市販されている２種のアクリル樹脂ラッカーの混合物を含む。ＥＵＤ
ＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ３０ＤおよびＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ３０Ｄは、
四級アンモニウム基を低含有量で含む、アクリル酸エステルとメタクリル酸エステルとの
コポリマーであって、アンモニウム基と残りの中性な（メタ）アクリル酸エステルとのモ
ル比が、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ３０Ｄでは１：２０、およびＥＵＤＲＡＧＩ
Ｔ（登録商標）ＲＳ３０Ｄでは１：４０である、コポリマーである。平均分子量は、約１
５０，０００である。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓ−１００およびＥＵＤＲＡＧＩＴ
（登録商標）Ｌ−１００も好ましい。コード名称ＲＬ（高浸透性）およびＲＳ（低浸透性
）は、これらの作用物質の透過特性を指す。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ／ＲＳの
混合物は水および消化液に不溶である。しかし、上記を含むよう形成される多粒子系は膨
潤性であり、水溶液および消化液に透過性である。
【００８８】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ／ＲＳなどの上記のポリマーは、所望の溶解プロフ
ァイルを有する持続放出製剤を最終的に得るために、任意の所望の比で一緒に混合するこ
とができる。例えば、１００％ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ、５０％ＥＵＤＲＡＧ
ＩＴ（登録商標）ＲＬと５０％ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ、および１０％ＥＵＤ
ＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬと９０％ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳから、所望の持
続放出性多粒子系を得ることができる。当業者は、例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標
）Ｌなどの他のアクリルポリマーもまた使用することができることを認識するであろう。
【００８９】
あるいは、徐放性製剤は、浸透系を使用して、または半透過性コーティングを剤形に適
用することにより、調製することができる。後者の場合、所望の薬物放出プロファイルは
、低浸透性コーティング材料と高浸透性コーティング材料とを好適な割合で合わせること
により達成することができる。
【００９０】
上記の様々な薬物放出機構を有する装置を、単回単位または多回単位を含む最終剤形中
に組み合わせることができる。多回単位の例には、以下に限定されないが、錠剤、ビーズ
剤または顆粒剤を含有する多層錠剤およびカプセル剤が含まれる。コーティング法または
圧縮法を使用して、徐放性コアの上部に即時放出層を適用することによるか、または徐放
性および即時放出性ビーズ剤を含有するカプセル剤などの多回単位系においてのどちらか
で、徐放系に即時放出部分を添加することができる。
【００９１】
親水性ポリマーを含有する徐放性錠剤は、直接圧縮、湿式造粒または乾式造粒などの当
分野で一般に公知の技法により調製することができる。それらの製剤は、通常、ポリマー
、希釈剤、結合剤および滑沢剤、ならびに活性医薬品成分を組み込む。通常の希釈剤には
、デンプン、粉末セルロース、とりわけ結晶性および微結晶性セルロース、糖（フルクト
ース、マンニトールおよびスクロースなど）、穀物粉および類似の可食性粉末などの、不
活性な粉末物質が含まれる。典型的な希釈剤には、例えば、様々なタイプのデンプン、ラ
クトース、マンニトール、カオリン、リン酸カルシウムまたは硫酸カルシウム、無機塩（
塩化ナトリウムなど）、および粉末糖が含まれる。粉末セルロース誘導体も有用である。
典型的な錠剤用結合剤には、デンプン、ゼラチン、およびラクトース、フルクトースおよ
びグルコースなどの糖などの物質が含まれる。アカシア、アルギネート、メチルセルロー
ス、およびポリビニルピロリドンを含む、天然および合成ガムも使用することができる。
ポリエチレングリコール、親水性ポリマー、エチルセルロースおよびワックスも、結合剤
として役立ち得る。滑沢剤は、ダイ中に錠剤および打錠器がひっつくのを防止するために
、錠剤製剤中に必要なものである。滑沢剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび
ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸および水素化植物油などのつるつるとした固体か
ら選択される。
【００９２】
ワックス材料を含有する徐放錠剤は、一般に、直接ブレンド方法、凝結方法および水性
分散方法などの当分野で公知の方法を使用して調製される。凝結方法では、薬物は、ワッ
クス材料と混合し、スプレー凝結するか、または凝結してふるいにかけて加工されるかの
いずれかである。
【００９３】
遅延放出製剤
遅延放出製剤は、ポリマーフィルムにより固形剤形をコーティングすることにより作製
することができ、このポリマーフィルムは、胃の酸性環境では不溶であり、小腸の中性環
境中では可溶である。
【００９４】
遅延放出投与単位は、例えば、薬物または薬物含有組成物を選択されたコーティング材
料によりコーティングすることにより、調製することができる。薬物含有組成物は、例え
ば、カプセル剤に組み込むための錠剤、「コーティングコア」剤形中の内部コアとして使
用するための錠剤、または錠剤もしくはカプセル剤のどちらかに組み込むための複数の薬
物含有ビーズ、粒子または顆粒とすることができる。好ましいコーティング材料には、生
体浸食性、徐々に加水分解され得る、徐々に水溶性になる、および／または酵素により分
解し得るポリマーが含まれ、従来の「腸溶性」ポリマーであり得る。腸溶性ポリマーは、
当業者により理解される通り、下部胃腸管のより高いｐＨ環境において可溶になるか、ま
たは胃腸管を剤形が通過するにつれてゆっくりと浸食される一方、酵素により分解され得
るポリマーは、下部胃腸管、特に結腸に存在する細菌の酵素により分解される。遅延放出
を行うための好適なコーティング材料には、以下に限定されないが、セルロースポリマー
、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチ
ルセルロース、エチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースアセテートフタレ
ート、セルロースアセテートトリメリテートおよびカルボキシメチルセルロースナトリウ
ム；好ましくは、アクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、メ
タクリル酸メチルおよび／またはメタクリル酸エチルから形成されるアクリル酸ポリマー
およびコポリマー、ならびにＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）（Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ；
Ｗｅｓｔｅｒｓｔａｄｔ、ドイツ）という商標名で市販されている他のメタクリル酸樹脂
（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５およびＬ１００−５５（ｐＨ５．５およ
びそれ超で可溶）、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ−１００（ｐＨ６．０およびそれ超
で可溶）、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓ（より高度のエステル化の結果として、ｐＨ
７．０およびそれ超で可溶）、およびＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ、ＲＬおよびＲ
Ｓ（様々な程度の透過性および拡張性を有する水不溶性ポリマー）を含む）；ビニルポリ
マーおよびコポリマー（ポリビニルピロリドン、酢酸ビニル、ビニルアセテートフタレー
ト、ビニルアセテートクロトン酸コポリマー、およびエチレン−酢酸ビニルコポリマーな
ど）；酵素により分解可能なポリマー（アゾポリマー、ペクチン、キトサン、アミロース
およびグアーガムなど）；ゼインおよびシェラックが含まれる。様々なコーティング材料
の組み合わせを使用することもできる。異なるポリマーを使用する、多層コーティングも
適用可能である。
【００９５】
特定のコーティング材料のための好ましいコーティングの重量は、異なる量の様々なコ
ーティング材料で調製した錠剤、ビーズ剤および顆粒剤に関する個々の放出プロファイル
を評価することにより、当業者により容易に決定することができる。それは、所望の放出
特徴を生じる、適用の材料、方法および形態の組み合わせであり、これは、臨床研究から
のみ決定することができる。
【００９６】
本コーティング組成物は、可塑剤、顔料、着色剤、安定化剤、流動促進剤などの従来の
添加物を含み得る。可塑剤は、通常、コーティングの脆さを低下させるために存在してお
り、一般に、ポリマーの乾燥重量に対して、約１０重量％〜５０重量％となる。典型的な
可塑剤の例には、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチン、フタ
ル酸ジメチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、クエン酸ト
リエチル、クエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリエチル、ヒマシ油およびアセチル
化モノグリセリドが含まれる。安定化剤は、好ましくは、分散物中の粒子を安定化するた
めに使用される。典型的な安定化剤は、ソルビタンエステル、ポリソルベートおよびポリ
ビニルピロリドンなどの非イオン性乳化剤である。流動促進剤は、フィルム形成および乾
燥中のひっつき作用を低減するために推奨されるものであり、一般に、コーティング溶液
中に、ポリマー重量の約２５重量％〜１００重量％となる。効果的な流動促進剤の１つは
タルクである。ステアリン酸マグネシウムおよびモノステアリン酸グリセロールなどの他
の流動促進剤も使用することができる。二酸化チタンなどの顔料も使用することができる
。シリコーン（例えば、シメチコン）などの消泡剤も少量、コーティング用組成物に添加
してもよい。
【００９７】
パルス放出
本製剤は、１つまたは複数の本明細書において開示されている化合物のパルス送達をも
たらすことができる。「パルスの」とは、複数の薬物用量が、時間間隔を設けて放出され
ることを意味する。一般に、剤形の摂取時に、初期用量の放出は実質的に即時となる。す
なわち、最初の薬物の放出「パルス」が摂取の約１時間以内に起こる。この初期パルスの
後に、最初の時間間隔（遅れ時間）が続き、この間に、薬物は剤形からほとんどまたはま
ったく放出されず、その後に、第２の用量が次に放出される。同様に、第２と第３の薬物
放出パルス間のほとんど薬物放出のない第２の時間間隔が設計され得る。ほとんど薬物放
出のない時間間隔の期間は、剤形設計、例えば、１日２回の投与プロファイル、１日３回
の投与プロファイルなどに応じて、様々となろう。１日２回の投与プロファイルをもたら
す剤形の場合、ほとんど薬物放出のない時間間隔が、第１と第２の用量の間の約３時間〜
１４時間の期間を有する。１日３回のプロファイルをもたらす剤形の場合、ほとんど薬物
放出のない時間間隔は、３回の用量の各間に約２時間〜８時間の期間を有する。
【００９８】
一実施形態では、パルス放出プロファイルは、少なくとも２種の薬物含有「投与量単位
」を収容している密閉式、好ましくは封止式カプセル剤である剤形を用いて達成され、こ
の場合、カプセル剤内の各投与量単位は、様々な薬物放出プロファイルを提供する。遅延
放出投与量単位の制御は、投与量単位に対して制御放出ポリマーコーティングによって、
または制御放出ポリマーマトリックス中に活性剤を組み込むことにより行われる。各投与
量単位は、圧縮または成形錠剤を含むことができ、カプセル剤内の各錠剤は、異なる薬物
放出プロファイルをもたらす。１日２回の投与プロファイルを模倣する剤形の場合、剤形
の摂取後、最初の錠剤は、実質的に即時に薬物を放出する一方、第２の錠剤は、剤形の摂
取後の約３時間〜１４時間未満に薬物を放出する。１日３回の投与プロファイルを模倣す
る剤形の場合、剤形の摂取後、最初の錠剤は、実質的に即時に薬物を放出し、第２の錠剤
は、剤形の摂取後の約３時間〜１０時間未満に薬物を放出し、第３の錠剤は、剤形の摂取
後、少なくとも５時間〜約１８時間に薬物を放出する。剤形には、３錠を超える錠剤が含
まれることが可能である。剤形は、一般に、第３の錠剤を超えて含有しないが、３錠を超
える錠剤を収容する剤形を利用することができる。
【００９９】
あるいは、カプセル剤中の各投与量単位は、複数の薬物含有ビーズ剤、顆粒剤または粒
子剤（ｐａｒｔｉｃｌｅ）を含むことができる。当分野で公知の通り、薬物含有「ビーズ
剤」とは、薬物、および１種または複数の賦形剤またはポリマーにより作製されたビーズ
剤を指す。薬物含有ビーズ剤は、薬物を不活性支持体（例えば、薬物によりコーティング
された不活性糖ビーズ）に適用することにより、または薬物と１種または複数の賦形剤の
両方を含む「コア」を作製することにより生成することができる。やはり公知の通り、薬
物含有「顆粒剤」および「粒子剤」は、１種または複数の追加の賦形剤またはポリマーを
含んでもよく、または含まなくてもよい薬物粒子を含む。薬物含有ビーズ剤とは対照的に
、顆粒剤および粒子剤は、不活性支持体を含有しない。顆粒剤は、一般に、薬物粒子を含
んでおり、さらなる加工が必要である。一般に、粒子剤は、顆粒剤よりも小さく、さらに
加工されない。ビーズ剤、顆粒剤および粒子剤を製剤化して、即時放出が提供されるが、
ビーズ剤および顆粒剤は一般に、遅延放出をもたらすために使用される。
【０１００】
Ｃ．非経口製剤
本化合物は、非経口投与向けに製剤化することができる。「非経口投与」とは、本明細
書で使用する場合、消化管以外の任意の方法、または非侵襲的局所もしくは局所経路によ
る投与を意味する。例えば、非経口投与には、患者の静脈内、皮内、腹腔内、胸膜内、気
管内、筋肉内、皮下、注射により、および注入による投与が含まれ得る。
【０１０１】
非経口製剤は、当分野で公知の技法を使用して、水性組成物として調製することができ
る。通常、こうした組成物は、注射可能な製剤、例えば、溶液または懸濁物；注射前に再
構成用媒体を添加して溶液または懸濁物を調製するために使用するのに好適な固体形態；
油中水（ｗ／ｏ）エマルション、水中油（ｏ／ｗ）エマルションおよびそれらのマイクロ
エマルション、リポソームまたはエマルソーム（ｅｍｕｌｓｏｍｅ）などのエマルション
として調製することができる。
【０１０２】
担体は、例えば、水、エタノール、１種または複数のポリオール（例えば、グリセロー
ル、プロピレングリコール、および液状ポリエチレングリコール）、油（植物油（例えば
、ピーナッツ油、トウモロコシ油、ゴマ油など）など）およびそれらの組み合わせを含有
する溶媒または分散媒とすることができる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコ
ーティングの使用により、分散物の場合、必要な粒子サイズを維持することにより、およ
び／または界面活性剤を使用することにより、維持することができる。多くの場合、等張
剤、例えば糖または塩化ナトリウムを含むのが好ましいであろう。
【０１０３】
遊離酸もしくは遊離塩基、または薬学的に許容されるそれらの塩としての活性化合物の
溶液および分散物は、以下に限定されないが、界面活性剤、分散剤、乳化剤、ｐＨ調整剤
およびそれらの組み合わせを含めた、１種または複数の薬学的に許容される賦形剤と好適
に混合した、水または別の溶媒または分散媒中で調製することができる。
【０１０４】
好適な界面活性剤は、陰イオン性、陽イオン性、両性または非イオン性の表面活性剤と
することができる。好適な陰イオン性界面活性剤には、以下に限定されないが、カルボン
酸イオン、スルホン酸イオンおよび硫酸イオンを含有するものが含まれる。陰イオン性界
面活性剤の例には、長鎖アルキルスルホン酸およびアルキルアリールスルホン酸のナトリ
ウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩（ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウムなど）；
スルホコハク酸ジアルキルナトリウム（ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウムなど）；
スルホコハク酸ジアルキルナトリウム（ビス−（２−エチルチオキシル）−スルホコハク
酸ナトリウムなど）；および硫酸アルキル（ラウリル硫酸ナトリウム）が含まれる。陽イ
オン性界面活性剤には、以下に限定されないが、四級アンモニウム化合物（塩化ベンザル
コニウム、塩化ベンゼトニウム、臭化セトリモニウム、塩化ステアリルジメチルベンジル
アンモニウム、ポリオキシエチレンおよびココナッツアミンなど）が含まれる。非イオン
性界面活性剤の例には、モノステアリン酸エチレングリコール、ミリスチン酸プロピレン
グリコール、モノステアリン酸グリセリル、ステアリン酸グリセリル、ポリグリセリル−
４−オレート、ソルビタンアシレート（ｓｏｒｂｉｔａｎ  ａｃｙｌａｔｅ）、スクロー
スアシレート（ｓｕｃｒｏｓｅ  ａｃｙｌａｔｅ）、ラウリン酸ＰＥＧ−１５０、モノラ
ウリン酸ＰＥＧ−４００、モノラウリン酸ポリオキシエチレン、ポリソルベート、ポリオ
キシエチレンオクチルフェニルエーテル、ＰＥＧ−１０００セチルエーテル、ポリオキシ
エチレントリデシルエーテル、ポリプロピレングリコールブチルエーテル、Ｐｏｌｏｘａ
ｍｅｒ（登録商標）４０１、ステアロイルモノイソプロパノールアミド、およびポリオキ
シエチレン水素化獣脂アミド（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔ
ｅｄ  ｔａｌｌｏｗ  ａｍｉｄｅ）が含まれる。両性界面活性剤の例には、Ｎ−ドデシル
−β−アラニンナトリウム、Ｎ−ラウリル−β−イミノ二プロピオン酸ナトリウム、ミリ
ストアンフォアセテート（ｍｙｒｉｓｔｏａｍｐｈｏａｃｅｔａｔｅ）、ラウリルベタイ
ンおよびラウリルスルホベタインが含まれる。
【０１０５】
本製剤は、微生物の増殖を防止するための保存剤を含有することができる。好適な保存
剤には、以下に限定されないが、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸
およびチメロサールが含まれる。本製剤は、活性剤の分解を防止するために、抗酸化剤を
含有することもできる。
【０１０６】
本製剤は、通常、非経口投与の場合、再構成時にｐＨ３〜８に緩衝化される。好適な緩
衝液には、以下に限定されないが、リン酸緩衝液、酢酸緩衝液およびクエン酸緩衝液が含
まれる。
【０１０７】
水溶性ポリマーは、非経口投与向けの製剤において使用されることが多い。好適な水溶
性ポリマーには、以下に限定されないが、ポリビニルピロリドン、デキストラン、カルボ
キシメチルセルロースおよびポリエチレングリコールが含まれる。
【０１０８】
滅菌注射溶液は、上で列挙されている１種または複数の賦形剤を含む、適切な溶媒また
は分散媒中、必要な量で活性化合物を組み込むことにより調製され、必要な場合、次いで
、ろ過滅菌することができる。一般に、分散物は、基礎の分散媒および上に列挙されてい
るものからの必要な他の成分を含有する滅菌ビヒクルに、無菌化した様々な活性成分を組
み込むことにより調製される。滅菌注射溶液を調製するための、滅菌散剤の場合、好まし
い調製方法は、真空乾燥および凍結乾燥技法であり、これらの技法は、先に滅菌ろ過した
その溶液から活性成分の粉末および任意の追加の所望成分が生じる。本散剤は、粒子を、
粒子の溶解を向上し得る多孔質の性質にするよう、調製することができる。多孔質粒子を
作製する方法は当分野で周知である。
【０１０９】
１．制御放出製剤
本明細書に記載されている非経口製剤は、即時放出、遅延放出、徐放、パルス放出およ
びそれらの組み合わせを含めた、制御放出向けに製剤化することができる。
【０１１０】
ナノおよびマイクロ粒子
非経口投与の場合、本化合物、および任意選択で１種または複数の追加の活性剤が、制
御放出をもたらすマイクロ粒子、ナノ粒子またはそれらの組み合わせに組み込むことがで
きる。本製剤が、２種またはそれ超の薬物を含有する実施形態では、これらの薬物は、同
じタイプの制御放出（例えば、遅延放出、徐放、即時放出またはパルス放出）するよう製
剤化することができ、またはこれらの薬物は、異なるタイプの放出（例えば、即時放出と
遅延放出、即時放出と徐放、遅延放出と徐放、即時放出とパルス放出など）をするよう独
立して製剤化することができる。
【０１１１】
例えば、本化合物および／または１種または複数の追加の活性剤を、薬物の制御放出を
もたらすポリマーマイクロ粒子に組み込むことができる。薬物の放出は、マイクロ粒子か
らの薬物の拡散、および／または加水分解によるポリマー粒子の分解、および／または酵
素による分解により制御される。好適なポリマーには、エチルセルロースおよび他の天然
または合成セルロース誘導体が含まれる。
【０１１２】
ゆっくりと溶解して、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはポリエチレンオキシ
ドなどの水性環境においてゲルを形成するポリマーもまた、薬物含有マイクロ粒子に対す
る材料として好適となり得る。他のポリマーには、以下に限定されないが、ポリ無水物、
ポリ（エステル無水物）、ポリヒドロキシ酸、例えば、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリグ
リコリド（ＰＧＡ）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）、ポリ−３−ヒ
ドロキシブチレート（ＰＨＢ）およびそのコポリマー、ポリ−４−ヒドロキシブチレート
（Ｐ４ＨＢ）およびそのコポリマー、ポリカプロラクトンおよびそのコポリマー、ならび
にそれらの組み合わせが含まれる。
【０１１３】
あるいは、本薬物は、水溶液に不溶な、または水溶液にゆっくりとした溶解性である材
料から調製されるマイクロ粒子に組み込むことができるが、酵素による分解、胆汁酸の界
面活性作用、および／または機械的浸食を含めた手段により、ＧＩ管内で分解することが
できる。本明細書で使用する場合、用語「ゆっくりとした水溶解性」とは、３０分以内で
は水に溶解しない材料を指す。好ましい例には、脂肪、脂肪物質、ワックス、ワックス様
物質、およびそれらの混合物が含まれる。好適な脂肪および脂肪物質には、脂肪アルコー
ル（ラウリル、ミリスチル、ステアリル、セチルまたはセトステアリルアルコールなど）
、脂肪酸および誘導体（以下に限定されないが、脂肪酸エステル、脂肪酸グリセリド（モ
ノ、ジおよびトリグリセリド）を含む）、および水素化脂肪が含まれる。具体例には、以
下に限定されないが、水素化植物油、水素化綿実油、水素化ヒマシ油、Ｓｔｅｒｏｔｅｘ
（登録商標）という商標名で入手可能な水素化油、ステアリン酸、カカオ脂およびステア
リルアルコールが含まれる。好適なワックスおよびワックス様材料には、天然または合成
ワックス、炭化水素およびノーマルワックス（ｎｏｒｍａｌ  ｗａｘ）が含まれる。ワッ
クスの具体例には、みつろう、グリコワックス（ｇｌｙｃｏｗａｘ）、キャスターワック
ス（ｃａｓｔｏｒ  ｗａｘ）、カルナウバワックス、パラフィンおよびカンデリラワック
ス（ｃａｎｄｅｌｉｌｌａ  ｗａｘ）が含まれる。本明細書で使用する場合、ワックス様
材料は室温で、通常、固体であり、約３０〜３００℃の融点を有する、任意の材料として
定義される。
【０１１４】
一部の場合、マイクロ粒子への水の浸透速度を改変するのが望ましいことがある。この
ために、速度制御（ウィッキング）剤は、上で列挙した脂肪またはワックスと一緒に製剤
化することができる。速度制御材料の例には、ある種のデンプン誘導体（例えば、ワック
ス状マルトデキストリンおよびドラム乾燥トウモロコシデンプン）、セルロース誘導体（
例えば、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチ
ルセルロースおよびカルボキシメチル−セルロース）、アルギン酸、ラクトースおよびタ
ルクが含まれる。さらに、こうしたマイクロ粒子の分解を促進するために、薬学的に許容
される界面活性剤（例えば、レシチン）を加えることができる。
【０１１５】
ゼインなどの水不溶性タンパク質もまた、薬物含有マイクロ粒子を形成するための材料
として使用することができる。さらに、水溶性のタンパク質、ポリサッカライドおよびそ
れらの組み合わせを、薬物と一緒にマイクロ粒子に製剤化し、続いて、架橋させて不溶性
ネットワークを形成することができる。例えば、シクロデキストリンは、個々の薬物分子
と複合体を形成させて、続いて架橋することができる。
【０１１６】
薬物を担体材料に封入するかまたは組み込んで薬物含有マイクロ粒子を生成するのは、
公知の医薬製剤技法により達成することができる。脂肪、ワックスまたはワックス様材料
中の製剤の場合、担体材料は、通常、その融点超で加熱し、薬物を加えて、担体材料中に
懸濁した薬物粒子、担体材料に溶解した薬物またはそれらの混合物を含む、混合物を形成
する。マイクロ粒子は、続いて、以下に限定されないが、凝結、押出成形、スプレー冷却
または水性分散を含めた、いくつかの方法により製剤化することができる。好ましい方法
では、ワックスは、その融点超に加熱し、薬物を加え、溶融ワックス−薬物混合物を冷却
しながら、一定の撹拌下で凝結させる。あるいは、溶融ワックス−薬物混合物を押出成形
し、球状化してペレットまたはビーズを形成させる。これらの方法の詳細な説明は、「Ｒ
ｅｍｉｎｇｔｏｎ−  Ｔｈｅ  ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  ｐｈ
ａｒｍａｃｙ」、第２０版、Ｊｅｎｎａｒｏら、（Ｐｈｉｌａ、Ｌｉｐｐｅｎｃｏｔｔ、
ＷｉｌｌｉａｍｓおよびＷｉｌｋｅｎｓ、２０００年）に見いだすことができる。
【０１１７】
一部の担体材料の場合、溶媒蒸発技法を使用して薬物含有マイクロ粒子を生成させるの
が望ましいことがある。この場合、薬物および担体材料は、相互溶媒（ｍｕｔｕａｌ  ｓ
ｏｌｖｅｎｔ）中に共溶解し、次いで、以下に限定されないが、水または他の適切な媒体
中でのエマルション形成、スプレー乾燥、またはバルク溶液からの溶媒の蒸発除去、得ら
れた材料のミリングを含めたいくつかの技法によりマイクロ粒子を生成させることができ
る。
【０１１８】
一部の実施形態では、粒子形態にある薬物は、水不溶性材料またはゆっくりとした水溶
性材料に均一に分散する。組成物内の薬物粒子のサイズを最小化するため、薬物粉末自体
をミリングして製剤化前に微細粒子を生成することができる。医薬品分野で公知のジェッ
トミリングの方法をこの目的のために使用することができる。一部の実施形態では、粒子
形態にある薬物は、ワックスまたはワックス様物質をその融点超で加熱して、この混合物
を撹拌しながら薬物粒子を加えることにより、ワックスまたはワックス様物質中に均一に
分散させる。この場合、薬学的に許容される界面活性剤が、この混合物に添加され、薬物
粒子の分散を容易にすることができる。
【０１１９】
粒子はまた、１種または複数の改変放出コーティングによりコーティングすることもで
きる。リパーゼにより加水分解される脂肪酸の固体エステルは、マイクロ粒子または薬物
粒子上にスプレーコーティングすることができる。ゼインが、天然の水不溶性タンパク質
の一例である。ゼインは、スプレーコーティング技法により、または湿式造粒技法により
、薬物含有マイクロ粒子または薬物粒子上にコーティングすることができる。天然の水不
溶性材料に加え、消化酵素の一部の基質が、架橋手順により処理されて、非可能性ネット
ワークが形成され得る。化学的および物理的手段の両方により開始されたタンパク質の架
橋方法の多くが、報告されている。架橋を得るための最も一般的な方法の１つは、化学的
架橋剤の使用である。化学的架橋剤の例には、アルデヒド（グルタルアルデヒドおよびホ
ルムアルデヒド）、エポキシ化合物、カルボジイミドおよびゲニピンが含まれる。これら
の架橋剤に加えて、酸化糖および天然の糖を使用してゼラチンを架橋している（Ｃｏｒｔ
ｅｓｉ，  Ｒ．ら、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ、１９巻（１９９８年）１６４１〜１６４
９頁）。架橋は酵素的手段を使用して行うこともできる。例えば、トランスグルタミナー
ゼが、海産物製品の架橋用にＧＲＡＳ物質として承認されている。最後に、架橋は、熱処
理、ＵＶ照射およびガンマ照射などの物理的手段により開始することができる。
【０１２０】
薬物含有マイクロ粒子または薬物粒子を取り囲む架橋タンパク質のコーティング層を生
成するため、水溶性タンパク質をマイクロ粒子上にスプレーコーティングし、続いて上記
の方法の１つにより架橋することができる。あるいは、薬物含有マイクロ粒子は、コアセ
ルベーション−相分離（例えば、塩の添加による）、続いて架橋することにより、タンパ
ク質内部にマイクロ封入（ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｅ）され得る。この目的の一
部の好適なタンパク質には、ゼラチン、アルブミン、カゼインおよびグルテンが含まれる
。
【０１２１】
ポリサッカライドはまた、架橋させて水不溶性ネットワークを形成することができる。
多くのポリサッカライドの場合、これは、主要なポリマー鎖を架橋するカルシウム塩また
は多価陽イオンとの反応により実施することができる。多価陽イオンの存在下で、ペクチ
ン、アルギネート、デキストラン、アミロースおよびグアーガムが架橋に供される。反対
の電荷を帯びているポリサッカライドとの間の複合体もまた、形成することができる。例
えば、ペクチンおよびキトサンが静電的相互作用により複合体を形成することができる。
【０１２２】
デポ製剤
活性剤はデポ注射向けに製剤化することができる。デポ注射では、活性剤は、注射後の
ある時間または日数をかけて、活性剤を徐々に放出するようもたらされる１種または複数
の薬学的に許容される担体を用いて製剤化することができる。デポ製剤は、任意の好適な
手段により投与することができる。しかし、デポ製剤は通常、皮下または筋肉内の注射に
より投与される。
【０１２３】
活性剤の制御放出をもたらすよう、様々な担体をデポ製剤に組み込むことができる。一
部の場合、デポ製剤は、１種または複数の生分解性ポリマーまたはオリゴマー担体を含有
する。好適なポリマー担体には、以下に限定されないが、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、ポリ
（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリ（乳酸）−ポリエチレングリコール（
ＰＬＡ−ＰＥＧ）ブロックコポリマー、ポリ無水物、ポリ（エステル無水物）、ポリグリ
コリド（ｐｐｏｌｙｇｌｙｃｏｌｉｄｅ）（ＰＧＡ）、ポリ−３−ヒドロキシブチレート
（ＰＨＢ）およびそのコポリマー、ポリ−４−ヒドロキシブチレート（Ｐ４ＨＢ）、ポリ
カプロラクトン、セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース
、およびブレンド、誘導体、コポリマー、ならびにそれらの組み合わせが含まれる。
【０１２４】
ポリマーまたはオリゴマー担体を含有するデポ製剤では、担体および活性剤は、液剤、
エマルション剤または懸濁剤として製剤化することができる。１種または複数の体重減少
剤、および任意選択で１種または複数の追加の活性剤を、ポリマーまたはオリゴマーマイ
クロ粒子、ナノ粒子、またはそれらの組み合わせに組み込むこともできる。
【０１２５】
一部の場合、本製剤は流体であり、注射時に、固化またはゲル化する（すなわち、ヒド
ロゲルまたはオルガノゲルを形成する）よう設計される。これは、注射時に、または例え
ば開始剤および／または架橋剤と混合したポリマー前駆体を注射することにより、組成物
の溶解度の変化に起因し得る。ポリマーマトリックス、ポリマー溶液、またはポリマー粒
子は、注射部位において活性剤を捕捉する。ポリマー担体が徐々に分解するにつれて、マ
トリックスから薬剤が拡散することにより、および／またはマトリックスが吸収されるに
つれてマトリックスが消滅することのどちらかで活性剤が放出される。注射部位からの活
性剤の放出速度は、例えば、ポリマー担体の化学組成、分子量、架橋密度および／または
濃度を変えることにより、制御することができる。こうした系の例には、米国特許第４，
９３８，７６３号、同第５，４８０，６５６号および同第６，１１３，９４３号に記載さ
れているものが含まれる。
【０１２６】
デポ製剤はまた、許容される油（例えば、ピーナッツ油、トウモロコシ油、ゴマ油、綿
実油など）、およびリン脂質、イオン交換樹脂、およびわずかに可溶性の担体を含めた、
疎水性材料を含む、他の速度制御賦形剤を使用することにより調製することができる。
【０１２７】
デポ製剤は、例えば、水、エタノール、１種または複数のポリオール（例えば、グリセ
ロール、プロピレングリコール、および液状ポリエチレングリコール）、油（植物油（例
えば、ピーナッツ油、トウモロコシ油、ゴマ油など）など）およびそれらの組み合わせを
含有する溶媒または分散媒をさらに含有することができる。適切な流動性は、例えば、レ
シチンなどのコーティングの使用により、分散物の場合、必要な粒子サイズを維持するこ
とにより、および／または界面活性剤を使用することにより、維持することができる。多
くの場合、等張剤、例えば糖または塩化ナトリウムを含むのが好ましいであろう。
【０１２８】
遊離酸もしくは遊離塩基、または薬学的に許容されるそれらの塩としての体重減少剤の
溶液および分散物は、以下に限定されないが、界面活性剤、分散剤、乳化剤、ｐＨ調整剤
およびそれらの組み合わせを含めた、１種または複数の薬学的に許容される賦形剤と好適
に混合した、水または別の溶媒または分散媒中で調製することができる。
【０１２９】
好適な界面活性剤は、陰イオン性、陽イオン性、両性または非イオン性の表面活性剤と
することができる。好適な陰イオン性界面活性剤には、以下に限定されないが、カルボン
酸イオン、スルホン酸イオンおよび硫酸イオンを含有するものが含まれる。陰イオン性界
面活性剤の例には、長鎖アルキルスルホン酸およびアルキルアリールスルホン酸のナトリ
ウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩（ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウムなど）；
スルホコハク酸ジアルキルナトリウム（ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウムなど）；
スルホコハク酸ジアルキルナトリウム（ビス−（２−エチルチオキシル）−スルホコハク
酸ナトリウムなど）；および硫酸アルキル（ラウリル硫酸ナトリウム）が含まれる。陽イ
オン性界面活性剤には、以下に限定されないが、四級アンモニウム化合物（塩化ベンザル
コニウム、塩化ベンゼトニウム、臭化セトリモニウム、塩化ステアリルジメチルベンジル
アンモニウム、ポリオキシエチレンおよびココナッツアミンなど）が含まれる。非イオン
性界面活性剤の例には、モノステアリン酸エチレングリコール、ミリスチン酸プロピレン
グリコール、モノステアリン酸グリセリル、ステアリン酸グリセリル、ポリグリセリル−
４−オレート、ソルビタンアシレート、スクロースアシレート、ラウリン酸ＰＥＧ−１５
０、モノラウリン酸ＰＥＧ−４００、モノラウリン酸ポリオキシエチレン、ポリソルベー
ト、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル、ＰＥＧ−１０００セチルエーテル、
ポリオキシエチレントリデシルエーテル、ポリプロピレングリコールブチルエーテル、Ｐ
ｏｌｏｘａｍｅｒ（登録商標）４０１、ステアロイルモノイソプロパノールアミド、およ
びポリオキシエチレン水素化獣脂アミドが含まれる。両性界面活性剤の例には、Ｎ−ドデ
シル−β−アラニンナトリウム、Ｎ−ラウリル−β−イミノ二プロピオン酸ナトリウム、
ミリストアンフォアセテート、ラウリルベタインおよびラウリルスルホベタインが含まれ
る。
【０１３０】
本製剤は、微生物の増殖を防止するための保存剤を含有することができる。好適な保存
剤には、以下に限定されないが、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸
およびチメロサールが含まれる。本製剤は、活性剤の分解を防止するために、抗酸化剤を
含有することもできる。
【０１３１】
本製剤は、通常、非経口投与の場合、再構成時にｐＨ３〜８に緩衝化される。好適な緩
衝液には、以下に限定されないが、リン酸緩衝液、酢酸緩衝液およびクエン酸緩衝液が含
まれる。
【０１３２】
水溶性ポリマーは、非経口投与向けの製剤において使用されることが多い。好適な水溶
性ポリマーには、以下に限定されないが、ポリビニルピロリドン、デキストラン、カルボ
キシメチルセルロースおよびポリエチレングリコールが含まれる。
【０１３３】
滅菌注射溶液は、上で列挙されている１種または複数の賦形剤を含む、適切な溶媒また
は分散媒中、必要な量で活性化合物を組み込むことにより調製され、必要な場合、次いで
、ろ過滅菌することができる。一般に、分散物は、基剤となる分散媒および上に列挙され
ているものからの必要な他の成分を含有する滅菌ビヒクルに、無菌化した様々な活性成分
を組み込むことにより調製される。滅菌注射溶液を調製するための、滅菌散剤の場合、好
ましい調製方法は、真空乾燥および凍結乾燥技法であり、これらの技法は、先に滅菌ろ過
したその溶液から活性成分の粉末および任意の追加の所望成分が生じる。本散剤は、粒子
を、粒子の溶解を向上し得る多孔質の性質にするよう、調製することができる。多孔質粒
子を作製する方法は当分野で周知である。
【０１３４】
インプラント
投与量の一定レベルを維持する、緩徐放出系または持続放出系の植込みもまた、本明細
書において企図される。こうした場合、本明細書において提供されている活性剤は、外側
の速度制御膜により任意選択でコーティングされている固体マトリックス中に分散するこ
とができる。化合物は、速度制御放出が持続される、固体マトリックス（および、任意選
択で、外側膜を通って）から拡散する。固体マトリックスおよび膜は、以下に限定されな
いが、ポリマー、生体浸食性ポリマー、およびヒドロゲルを含めた、当分野で公知の任意
の好適な材料からも形成することができる。
【０１３５】
Ｃ．肺用製剤
本明細書に記載されている化合物は、非経口投与向けに製剤化することができる。肺投
与向けの医薬製剤および方法は当分野において公知である。
【０１３６】
気道は、大気と血流との間のガス交換に関与する構造である。気道は、口腔咽頭部およ
び喉頭を含めた上気道、その後の下気道を包含し、この下気道は気管、次いで気管支およ
び細気管支への分岐を含む。上および下気道は、誘導気道と呼ばれる。次に、終末細気管
支は、呼吸細気管支に分かれ、次に、呼吸細気管支は、最終呼吸域、肺胞または肺深部に
通じており、ここでガス交換が行われる。
【０１３７】
肺胞表面積は呼吸系において最も広く、ここで、薬物の吸収が起こる。肺胞は、繊毛も
粘液表層もない薄い上皮により覆われており、界面活性剤であるリン脂質を分泌する。肺
経路を介して治療剤を有効に送達するには、活性剤が肺胞に到達するよう、製剤化するこ
とが必要とされる。
【０１３８】
肺投与の場合、製剤は乾燥粉末製剤および液状製剤に分類される。乾燥粉末および液状
製剤のどちらも使用されて、エアゾール製剤を形成することができる。本明細書で使用す
る場合、用語のエアゾールとは、微細霧状物の粒子の任意の調製物を指し、この粒子は、
噴霧体を使用して生成させるか否かにかかわらず、溶液または懸濁物中に存在し得る。
【０１３９】
化学療法薬を肺に送達するために有用な製剤、および製造方法は、Ｃａｒｙａｌｈｏら
により、Ｊ  Ａｅｒｏｓｏｌ  Ｍｅｄ  Ｐｕｌｍ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ．  ２０１１年
４月、２４巻（２号）６１〜８０頁、Ｅｐｕｂ  ２０１１年３月１６日に記載されている
。
【０１４０】
１．乾燥粉末製剤
乾燥粉末製剤は、肺投与に好適な１種または複数の活性剤を含有する、微細に分割され
た固体製剤である。乾燥粉末製剤では、１種または複数の活性剤は、結晶またはアモルフ
ァス形態に組み込むことができる。
【０１４１】
乾燥粉末製剤は、空気または好適な噴霧体以外の任意の担体の利用なしに、肺吸入によ
り患者に投与することができる。しかし、好ましくは、乾燥粉末製剤には、１種または複
数の薬学的に許容される担体が含まれる。
【０１４２】
医薬担体には、炭水化物（モノサッカライド、ポリサッカライドおよびシクロデキスト
リンを含む）、ポリペプチド、アミノ酸、およびそれらの組み合わせなどの増量剤（ｂｕ
ｌｋｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）が含まれ得る。好適な増量剤には、フルクトース、ガラクトー
ス、グルコース、ラクチトール、ラクトース、マルチトール、マルトース、マンニトール
、メレジトース、ミオイノシトール、パラチナイト、ラフィノース、スタキオース、スク
ロース、トレハロース、キシリトール、それらの水和物、およびそれらの組み合わせが含
まれ得る。
【０１４３】
医薬担体には、脂質または界面活性剤が含まれ得る。ジパルミトイルホスファチジルコ
リン（ＤＰＰＣ）などの天然界面活性剤が最も好ましい。これは、未熟児における、呼吸
窮迫症候群の処置向けに市販されている。合成および動物由来の肺用界面活性剤には、以
下が含まれる：
合成肺用界面活性剤
Ｅｘｏｓｕｒｆ−展着剤（展着剤）として添加される、ヘキサデカノールとチロキサポ
ールとのＤＰＰＣの混合物
Ｐｕｍａｃｔａｎｔ（人口肺拡張化合物（Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ  Ｌｕｎｇ  Ｅｘｐａ
ｎｄｉｎｇ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄ）またはＡＬＥＣ）−ＤＰＰＣとＰＧとの混合物
ＳＰ−Ｂの構造的特徴を模倣した２１アミノ酸合成ペプチドと合わせた、ＤＰＰＣ、パ
ルミトイル−オレオイルホスファチジルグリセロールおよびパルミチン酸からなるＫＬ−
４
Ｖｅｎｔｉｃｕｔｅ−ＤＰＰＣ、ＰＧ、パルミチン酸および組換えＳＰ−Ｃ
動物由来の界面活性剤
Ａｌｖｅｏｆａｃｔ−ウシ肺洗浄液から抽出
Ｃｕｒｏｓｕｒｆ−すりつぶしたブタの肺に由来する材料から抽出
Ｉｎｆａｓｕｒｆ−仔ウシ肺洗浄液から抽出
Ｓｕｒｖａｎｔａ−追加のＤＰＰＣ、パルミチン酸およびトリパルミチンを含むすりつ
ぶしたウシの肺から抽出
Ｅｘｏｓｕｒｆ、Ｃｕｒｏｓｕｒｆ、ＩｎｆａｓｕｒｆおよびＳｕｒｖａｎｔａは、米
国においてＦＤＡが現在、使用を承認した界面活性剤である。
【０１４４】
医薬担体はまた、１種または複数の安定化剤または分散化剤を含むことができる。医薬
担体はまた、１種または複数のｐＨ調整剤または緩衝剤を含むことができる。好適な緩衝
剤には、クエン酸ナトリウムまたはアスコルビン酸ナトリウムなどの有機酸および塩基か
ら調製される有機物の塩が含まれる。医薬担体はまた、塩化ナトリウムまたは塩化カリウ
ムなどの１種または複数の塩を含むことができる。
【０１４５】
乾燥粉末製剤は、通常、１種または複数の活性剤と医薬担体とをブレンドすることによ
り調製される。任意選択で、追加の活性剤を混合物に組み込むことができる。次に、この
混合物は、凍結乾燥、スプレー乾燥、凝集、スプレーコーティング、押出成形法、ホット
メルト粒子形成、相分離粒子形成（自発的エマルション粒子形成、溶媒蒸発粒子形成、お
よび溶媒除去粒子形成）、コアセルベーション、低温キャスティング、磨砕、ミリング（
例えば、空気摩滅ミリング（ａｉｒ−ａｔｔｒｉｔｉｏｎ  ｍｉｌｌｉｎｇ）（ジェット
ミリング）、ボールミリング）、高圧均質化および／または超臨界流体結晶化などの当分
野で公知の技法を使用して肺投与に好適な粒子に形成される。
【０１４６】
粒子形成の適切な方法は、所望の粒子サイズ、粒子サイズ分布、および粒子形態学に基
づいて選択することができる。一部の場合、粒子形成の方法は、肺投与向けの所望の粒子
サイズ、粒子サイズ分布を有する、粒子集団を生成するよう、選択することができる。あ
るいは、粒子形成の方法は、粒子集団を生成することができ、この集団から、肺投与向け
の所望の粒子サイズ、粒子サイズ分布を有する粒子集団が、例えば、ふるい分けにより単
離される。
【０１４７】
粒子形態学は、肺への粒子の浸透深さ、および薬物粒子の摂取に影響を及ぼすことが当
分野で公知である。上で議論した通り、薬物粒子は、肺胞に到達して治療的効力を最大化
すべきである。したがって、乾燥粉末製剤は、適切な空気動力学的中央粒子径（ＭＭＡＤ
）、タップ密度、および表面粗さを有する粒子に加工されて、１種または複数の活性剤の
肺深部への送達が達成される。肺深部への送達に対する好ましい粒子形態学は、当分野で
公知であり、例えば、Ｖａｎｂｅｖｅｒらへの米国特許第７，０５２，６７８号において
記載されている。
【０１４８】
約５ミクロン超の空気動力学的中央粒子径（ＭＭＡＤ）を有する粒子は、一般に、肺に
到達することはなく、代わりに、それらは、のどの後部に衝突する傾向があり、飲み込ま
れる。約３〜約５ミクロンの直径を有する粒子は、上部肺領域から中央肺領域（誘導気道
）に到達するには十分に小さいが、肺胞に到達するにはあまりにも大きすぎる恐れがある
。より小さな粒子（すなわち、約０．５〜約３ミクロン）は、肺胞領域に効果的に到達す
ることができる。約０．５ミクロン未満の直径を有する粒子もまた、沈着により肺胞領域
に堆積され得るが、非常に小さな粒子は呼出され得る。
【０１４９】
肺胞領域への送達を達成するのに有効な正確な粒子サイズ範囲は、送達される粒子のタ
ップ密度を含めた、いくつかの因子に依存することになろう。一般的に言えば、タップ密
度が低下するにつれて、肺の肺胞領域に効率よく到達することができる粒子のＭＭＡＤが
増加する。したがって、低タップ密度を有する粒子の場合、約３〜約５ミクロン、約５〜
約７ミクロン、または約７〜約９．５ミクロンの直径を有する粒子は、効率よく肺に送達
され得る。肺内に最大堆積させるための好ましい空気動力学的直径を算出することができ
る。例えば、Ｖａｎｂｅｖｅｒらへの米国特許第７，０５２，６７８号を参照されたい。
【０１５０】
一部の実施形態では、乾燥粉末製剤は、空気動力学的中央粒子径が約０．５〜約１０ミ
クロンの間、より好ましくは約０．５ミクロン〜約７ミクロンの間、最も好ましくは約０
．５〜約５ミクロンの間を有する、複数の粒子からなる。一部の実施形態では、乾燥粉末
製剤は、空気動力学的中央粒子径が約０．５〜約３ミクロンの間を有する、複数の粒子か
らなる。一部の実施形態では、乾燥粉末製剤は、空気動力学的中央粒子径が約３〜約５ミ
クロンの間を有する、複数の粒子からなる。一部の実施形態では、乾燥粉末製剤は、空気
動力学的中央粒子径が約５〜約７ミクロンの間を有する、複数の粒子からなる。一部の実
施形態では、乾燥粉末製剤は、空気動力学的中央粒子径が約７〜約９．５ミクロンの間を
有する、複数の粒子からなる。
【０１５１】
一部の場合、直径が約３ミクロンより大きい粒子を送達するのに利点があり得る。粒子
直径が約３ミクロンを超えて大きくなるにつれて、肺胞のマクロファージによる粒子の食
作用が急激に低下する。Ｋａｗａｇｕｃｈｉ，  Ｈ．ら、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ  ７
巻：６１〜６６頁（１９８６年）；およびＲｕｄｔ，  Ｓ．およびＭｕｌｌｅｒ，  Ｒ．
Ｈ．、Ｊ．  Ｃｏｎｔｒ．  Ｒｅｌ、２２巻：２６３〜２７２頁（１９９２年）。空気
動力学的体積が３ミクロン超の粒子を投与することにより、肺胞のマクロファージによる
食細胞貪食および肺からのクリアランスが最小限となり得る。
【０１５２】
一部の実施形態では、乾燥粉末製剤中の粒子の少なくとも約８０％、より好ましくは少
なくとも約９０％、最も好ましくは少なくとも約９５％が、約１０ミクロン未満、より好
ましくは約７ミクロン未満、最も好ましくは約５ミクロンの空気動力学的直径を有する。
一部の実施形態では、乾燥粉末製剤中の粒子の少なくとも約８０％、より好ましくは少な
くとも約９０％、最も好ましくは少なくとも約９５％が、約０．５ミクロン超の空気動力
学的直径を有する。一部の実施形態では、乾燥粉末製剤中の粒子の少なくとも約８０％、
より好ましくは少なくとも約９０％、最も好ましくは少なくとも約９５％が、約０．１ミ
クロン超の空気動力学的直径を有する。
【０１５３】
一部の実施形態では、乾燥粉末製剤中の粒子の少なくとも約８０％、より好ましくは少
なくとも約９０％、最も好ましくは少なくとも約９５％が、約０．５ミクロン超および約
１０ミクロン未満、より好ましくは約０．５ミクロン超および約７ミクロン未満、最も好
ましくは約０．５ミクロン超および約５ミクロン未満の空気動力学的直径を有する。一部
の実施形態では、乾燥粉末製剤中の粒子の少なくとも約８０％、より好ましくは少なくと
も約９０％、最も好ましくは少なくとも約９５％が、約０．５ミクロン超および約３ミク
ロン未満の空気動力学的直径を有する。一部の実施形態では、乾燥粉末製剤中の粒子の少
なくとも約８０％、より好ましくは少なくとも約９０％、最も好ましくは少なくとも約９
５％が、約３ミクロン超および約５ミクロン未満の空気動力学的直径を有する。一部の実
施形態では、乾燥粉末製剤中の粒子の少なくとも約８０％、より好ましくは少なくとも約
９０％、最も好ましくは少なくとも約９５％が、約５ミクロン超および約７ミクロン未満
の空気動力学的直径を有する。一部の実施形態では、乾燥粉末製剤中の粒子の少なくとも
約８０％、より好ましくは少なくとも約９０％、最も好ましくは少なくとも約９５％が、
約７ミクロン超および約９．５ミクロン未満の空気動力学的直径を有する。
【０１５４】
一部の実施形態では、粒子は、約０．４ｇ／ｃｍ３未満、より好ましくは約０．２５ｇ
／ｃｍ３未満、最も好ましくは約０．１ｇ／ｃｍ３未満のタップ密度を有する。低タップ
密度に寄与し得る特徴には、不規則な表面質感および多孔性構造が含まれる。
【０１５５】
一部の場合、粒子は球状であるか、または形状は卵形である。粒子は滑らかまたは粗い
表面質感を有することができる。粒子はまた、ポリマー、または肺中に１種または複数の
活性剤の放出を制御するのに好適な他の材料によりコーティングすることができる。
【０１５６】
乾燥粉末製剤は、当分野で公知の好適な方法を使用して、乾燥粉末として投与すること
ができる。あるいは、乾燥粉末製剤は、以下に記載されている液状製剤に懸濁することが
でき、液状製剤を送達するための分野において公知の方法を使用して、肺に投与すること
ができる。
【０１５７】
２．液状製剤
液状製剤は、液体医薬担体中に溶解または懸濁した１種または複数の体重減少剤を含有
する。
【０１５８】
好適な液体担体には、以下に限定されないが蒸留水、脱イオン水、純水または超純水、
生理食塩水、ならびに塩および／または緩衝液を含有する他の生理学的に許容される水溶
液、例えば、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム
、または動物もしくはヒトに投与するのに許容される任意の他の水溶液が含まれる。
【０１５９】
好ましくは、液状製剤は、ほぼ同じｐＨの生理学的流体、例えば、約ｐＨ４．０〜約ｐ
Ｈ７．４、より好ましくは約ｐＨ６．０〜ｐＨ７．０の範囲に等張性である。液体医薬担
体には、リン酸緩衝液などの１種または複数の生理学的に適合可能な緩衝液が含まれ得る
。当業者は、肺投与用の水溶液について、好適な塩類含有量およびｐＨを容易に決定する
ことができる。
【０１６０】
液状製剤には、セルロース誘導体、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ト
ラガカントガム、またはレシチンなどの１種または複数の懸濁化剤が含まれ得る。液状製
剤には、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピルなど
の１種または複数の保存剤が含まれ得る。
【０１６１】
一部の場合、本液状製剤は、低毒性有機物（すなわち、非水性）クラス３の残留溶媒（
エタノール、アセトン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、エチルエーテルおよびプロパ
ノールなど）である１種または複数の溶媒を含有してもよい。これらの溶媒は、製剤を容
易にエアゾール化することができる能力に基づいて選択することができる。液状製剤中に
含まれるこうした任意の溶媒は、液状製剤中に存在している１種または複数の活性剤と有
害に反応すべきではない。溶媒は、溶液または懸濁物のエアゾールの形成を可能にするの
に十分な揮発性を有するべきである。フレオン、アルコール、グリコール、ポリグリコー
ルまたは脂肪酸などの追加的な溶媒またはエアゾール化剤はまた、所望に応じて、揮発性
を高めるため、および／または溶液もしくは懸濁物のエアゾール化挙動を改変するために
、液状製剤中に含ませることができる。
【０１６２】
液状製剤はまた、ポリマー、界面活性剤、または当業者に周知の他の賦形剤を少量含有
してもよい。この文脈において、「少量」は、肺中への１種または複数の活性剤の摂取に
悪影響を及ぼす恐れがある賦形剤が存在しないことを意味する。
【０１６３】
３．エアゾール製剤
上記の乾燥粉末および液状製剤を使用して、肺投与向けのエアゾール製剤を形成するこ
とができる。気道へ治療剤を送達するためのエアゾールは、当分野で公知である。本明細
書で使用する場合、用語エアゾールとは、ガス中に懸濁している微細霧状物の固体または
液体粒子の任意の調製物を指す。一部の場合、ガスは噴霧体であり得る。しかし、これは
必須ではない。エアゾールは、超音波処理または高圧処理として含む、いくつかの標準技
法を使用して生成することができる。
【０１６４】
好ましくは、上記の乾燥粉末または液状製剤は、１種または複数の噴霧体を使用して、
エアゾール製剤に製剤化される。好適な噴霧体には、空気、炭化水素（ペンタン、イソペ
ンタン、ブタン、イソブタン、プロパンおよびエタンなど）、二酸化炭素、クロロフルオ
ロカーボン、フルオロカーボン、およびそれらの組み合わせが含まれる。好適なフルオロ
カーボンには、１〜６個の水素を含有するフルオロカーボン（ＣＨＦ２ＣＨＦ２、ＣＦ３
ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｆ２ＣＨ３およびＣＦ３ＣＨＦＣＦ３など）、およびフッ化エーテル（
ＣＦ３−Ｏ−ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ−Ｏ−ＣＨＦ２およびＣＦ３−ＣＦ２−Ｏ−ＣＦ２−ＣＨ
３など）が含まれる。好適なフルオロカーボンはまた、パーフルオロカーボン（ＣＦ３Ｃ
Ｆ３、ＣＦ３ＣＦ２ＣＦ３およびＣＦ３ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３を含む、１〜４個の炭素のパ
ーフルオロカーボンなど）を含む。
【０１６５】
好ましくは、噴霧体には、以下に限定されないが、１種または複数のヒドロフルオロア
ルカン（ＨＦＡ）が含まれる。好適なＨＦＡ噴霧体には、以下に限定されないが、１，１
，１，２，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパン（ＨＦＡ２２７）、１，１，１，２−
テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４）、１，１，１，２，２５  ３，３，３−ヘプタフ
ルオロプロパン（プロペラント２２７）、またはこれらの噴霧体の任意の混合物が含まれ
る。
【０１６６】
好ましくは、１種または複数の噴霧体は、噴霧体としてそれらを有効なものにするため
に十分な蒸気圧を有する。好ましくは、１種または複数の噴霧体は、エアゾール製剤中の
粒子の沈殿またはクリーム化を最小化するために、混合物の密度がエアゾール製剤中の粒
子の密度に適合するよう選択される。
【０１６７】
噴霧体は、好ましくは、エアゾールのキャニスターからエアゾール製剤の選択された複
数の用量を噴射するのに十分な量で存在する。
【０１６８】
４．肺投与用装置
一部の場合、装置を使用して肺に製剤を投与する。好適な装置には、以下に限定されな
いが、乾燥粉末吸入器、加圧式定量吸入器、ネブライザーおよび電気流体式エアゾール装
置が含まれる。
【０１６９】
吸入は、患者の鼻および／または口から行うことができる。投与は、吸入しながら製剤
の自己投与により、またはレスピレータを介して、レスピレータを装着した患者に製剤を
投与することにより、行うことができる。
【０１７０】
乾燥粉末吸入器
上記の乾燥粉末製剤は、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）を使用して患者の肺に投与すること
ができる。ＤＰＩ装置は、通常、容器内部に乾燥粉末の雲を作製するためのガスのバース
トなどのメカニズムを使用し、次に、これが患者により吸入され得る。
【０１７１】
乾燥粉末吸入器では、投与される用量は、加圧されていない乾燥粉末の形態で保管され
、吸入器の作動時に粉末の粒子が被験体により吸入される。一部の場合、圧縮ガス（すな
わち、噴霧体）を使用して、加圧式定量吸入器（ｐＭＤＩ）と同様に粉末を分注すること
ができる。一部の場合、ＤＰＩは呼吸により作動し、これは、エアゾールが吸息に正確に
応答して作製されることを意味する。通常、乾燥粉末吸入器は、咳の誘発を回避するため
、吸入あたり数十ミリグラム未満の用量を投与する。
【０１７２】
ＤＰＩは、肺に製剤を投与するための様々な機械的手段により機能する。一部のＤＰＩ
では、レザーバー中に含有される乾燥粉末製剤を横切ってドクターブレードまたはシャッ
ターがスライドし、製剤を流路に集め、これにより患者は、単回呼吸で粉末を吸入するこ
とができる。他のＤＰＩでは、乾燥粉末製剤は、ブリスター、タブレ（ｔａｂｕｌｅ）、
錠剤またはジェルキャップなどの予め形成された剤形中に包装され、これは、穿孔される
か、粉砕されるか、または他の方法により開封され、その後に吸入するために、乾燥粉末
製剤が流路に放出される。さらに他のＤＰＩは、チャンバーまたはカプセルに乾燥粉末製
剤を放出し、患者が吸入するまで乾燥粉末製剤を空気中に懸濁させて維持するよう、機械
的または電気的攪拌機を使用する。
【０１７３】
乾燥粉末製剤は、ＤＰＩのレザーバーへ挿入するための緩い粉末、ケーキまたは圧縮さ
れた形状などの様々な形態で包装することができる。
【０１７４】
上記の製剤を投与するための例示的な好適なＤＰＩには、Ｔｕｒｂｏｈａｌｅｒ（登録
商標）吸入器（Ａｓｔｒａｚｅｎｅｃａ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、Ｄｅｌ．）、Ｃｌｉｃ
ｋｈａｌｅｒ（登録商標）吸入器（Ｉｎｎｏｖａｔａ、Ｒｕｄｄｉｎｇｔｏｎ、Ｎｏｔｔ
ｉｎｇｈａｍ、英国）、Ｄｉｓｋｕｓ（登録商標）吸入器（Ｇｌａｘｏ、Ｇｒｅｅｎｆｏ
ｒｄ、Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ、英国）、ＥａｓｙＨａｌｅｒ（登録商標）（Ｏｒｉｏｎ、Ｅ
ｘｐｏｏ、ＦＩ）、Ｅｘｕｂｅｒａ（登録商標）吸入器（Ｐｆｉｚｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒ
ｋ、Ｎ．Ｙ．）、Ｑｄｏｓｅ（登録商標）吸入器（Ｍｉｃｒｏｄｏｓｅ、Ｍｏｎｍｏｕｔ
ｈ  Ｊｕｎｃｔｉｏｎ、Ｎ．Ｊ．）、およびＳｐｉｒｏｓ（登録商標）吸入器（Ｄｕｒａ
、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆ．）が含まれる。
【０１７５】
加圧式定量吸入器
上記の液状製剤は、加圧式定量噴霧式吸入（ｐＭＤＩ）を使用して患者の肺に投与する
ことができる。
【０１７６】
加圧式定量吸入器（ｐＭＤＩ）は、一般に、少なくとも２つの構成要素、すなわち１種
または複数の噴霧体と組み合わせて液状製剤が加圧下で保持されているキャニスター、お
よびキャニスターを保持して作動させるために使用されるレセプタクルである。このキャ
ニスターは、単回または多回用量の製剤を含有することができる。キャニスターは、弁、
通常、定量弁を含むことができ、ここからキャニスターの内容物を送り出すことができる
。エアゾール化薬物は、キャニスターに力を適用してレセプタクルに押し出すことによっ
てｐＭＤＩから分注され、これにより、弁を開けて、薬物粒子がレセプタクルの出口を通
ってこの弁から運ばれる。キャニスターから送り出される際に、液状製剤は噴霧化され、
エアゾールが形成される。
【０１７７】
ｐＭＤＩは、通常、１種または複数の噴霧体を使用して、キャニスターの内容物を加圧
し、レセプタクルの出口から液状製剤を噴射してエアゾールを形成する。上で議論したも
のを含む、任意の好適な噴霧体を利用することができる。噴霧体は、様々な形態をとるこ
とができる。例えば、噴霧体は、圧縮ガスまたは液化ガスとすることができる。クロロフ
ルオロカーボン（ＣＦＣ）は、かつては液体噴霧体として一般に使用されたが、今では禁
止されている。それらは、現在は、幅広く容認されているヒドロフルオロアルカン（ＨＦ
Ａ）噴霧体により置き換えられた。
【０１７８】
ｐＭＤＩは、３Ｍ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ａｖｅｎｔｉｓ、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ
Ｉｎｇｌｅｈｅｉｍ、Ｆｏｒｅｓｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｇｌａｘｏ−Ｗｅｌ
ｌｃｏｍｅ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＰｌｏｕｇｈおよびＶｅｃｔｕｒａを含めた、いくつか
の供給業者から入手可能である。一部の場合、患者は、吸息と協調してｐＭＤＩから手作
業によりエアゾール化製剤を送り出すことにより、エアゾール化製剤を投与する。この方
法では、エアゾール化製剤は、吸息の空気流内に取り込まれ、肺に運ばれる。
【０１７９】
他の場合では、Ｔｅｍｐｏ（登録商標）吸入器（ＭＡＰ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ
ｌｓ、Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ、Ｃａｌｉｆ．）に含まれるものなどの呼吸により作
動するトリガーが使用され、吸入を感知すると、製剤の用量が同時に送り出される。使用
者が吸入を開始すると、エアゾール製剤を送り出すこれらの装置は、呼吸作動式加圧式定
量吸入器（ｂａＭＤＩ）として公知である。
【０１８０】
ネブライザー
上記の液状製剤はまた、ネブライザーを使用して投与することができる。ネブライザー
は、上記の液状製剤、通常、水性ベースの組成物を、好ましくは５ミクロン未満の空気動
力学的中央粒子径の直径を有する霧状物または小滴の雲（これらが下気道に吸入され得る
）に変換する液体エアゾール生成器である。この方法は、噴霧化と呼ばれる。これらの液
滴は、エアゾールの雲が吸入されると、１種または複数の活性剤を鼻、上気道または肺深
部に運ばれる。以下に限定されないが、空気式（ジェット式）ネブライザーおよび電気機
械式ネブライザーを含む、任意のタイプのネブライザーが使用されて患者に製剤が投与さ
れ得る。
【０１８１】
空気式（ジェット式）ネブライザーは、液状製剤を噴霧化するための駆動力として加圧
ガス供給を使用する。圧縮ガスはノズルまたはジェットにより送達されて低圧場を作り出
し、この低圧場は、周囲の液状製剤を取り込み、薄いフィルムまたはフィラメントにせん
断する。このフィルムまたはフィラメントは不安定なものであり、圧縮ガス流により吸息
に運ばれる小滴に壊れる。液滴の噴煙に挿入されたバッフルにより大きな液滴が選別され
、この液滴は、バルク液体レザーバーに戻される。空気式ネブライザーの例には、以下に
限定されないが、ＰＡＲＩ  ＬＣ  Ｐｌｕｓ（登録商標）、ＰＡＲＩ  ＬＣ  Ｓｐｒｉｎ
ｔ（登録商標）、Ｄｅｖｉｌｂｉｓｓ  ＰｕｌｍｏＡｉｄｅ（登録商標）およびＢｏｅｈ
ｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  Ｒｅｓｐｉｍａ（登録商標）が含まれる。
【０１８２】
電気機械式ネブライザーは、電気的に発生した機械の力を使用して液状製剤を噴霧化す
る。例えば、超音波周波数で液状製剤を振動させることにより、または薄いフィルム中の
小さな穴にバルク液体を強制的に通すことにより、電気機械式駆動力を適用することがで
きる。この力により、薄い液体フィルムまたはフィラメントのストリームが生じ、これら
が小滴に壊れて、吸息の流れに取り込まれ得る、ゆっくりと動くエアゾールのストリーム
を形成する。
【０１８３】
一部の場合、この電気機械式ネブライザーは、超音波式ネブライザーであり、この場合
、液状製剤は、超音波範囲の周波数で振動している振動器に連結される。この連結は、液
体と保持用カップ中のプレートまたはリングなどの振動器とを直接接触させることにより
、または固体の振動式投射器（ホーン）に大きな液滴を入れることにより達成される。振
動により、直立する円形フィルムが生じ、これは、その縁で液滴に壊れ、液状製剤を噴霧
化する。超音波式ネブライザーの例には、ＤｕｒｏＭｉｓｔ（登録商標）、Ｄｒｉｖｅ  
Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｂｅｅｔｌｅ  Ｎｅｂ（登録商標）、Ｏｃｔｉｖｅ  Ｔｅｃｈ  Ｄｅｎ
ｓｙｌｏｇｉｃ（登録商標）、およびＪｏｈｎ  Ｂｕｎｎ  Ｎａｎｏ−Ｓｏｎｉｃ（登録
商標）が含まれる。
【０１８４】
一部の場合、電気機械式ネブライザーは、メッシュネブライザーであり、この場合、液
状製剤は、直径が２〜８ミクロンの範囲の小さな穴を有するメッシュまたは膜を通され、
小滴に壊れる薄いフィラメントが生じる。ある種の設計では、液状製剤は、ソレノイドピ
ストン推進器（例えば、ＡＥＲｘ（登録商標）ネブライザー）を用いて圧力をかけること
により、または圧電振動プレートとメッシュとの間に液体をはさむことにより、メッシュ
に強制的に通され、これにより、振動によるポンプ注入動作（例えば、ＥＦｌｏｗ（登録
商標）、ＡｅｒｏｖｅｃｔＲｘ（登録商標）またはＴｏｕｃｈＳｐｒａｙ（登録商標）ネ
ブライザー）が起こる。他の場合、このメッシュは、液体の直立カラムを通して前後に振
動し、液体を穴にポンプ押出する。こうしたネブライザーの例には、ＡｅｒｏＮｅｂ  Ｇ
ｏ（登録商標）、ＡｅｒｏＮｅｂ  Ｐｒｏ（登録商標）、ＰＡＲＩ  ＥＦｌｏｗ（登録商
標）、Ｏｍｒｏｎ  ２２ＵＥ（登録商標）およびＡｒａｄｉｇｍ  ＡＥＲｘ（登録商標）
が含まれる。
【０１８５】
電気流体力学的エアゾール装置
上記の液状製剤は、電気流体力学的（ＥＨＤ）エアゾール装置を使用して投与すること
もできる。ＥＨＤエアゾール装置は、電気エネルギーを使用して液体薬物の溶液または懸
濁物をエアゾール化する。ＥＨＤエアゾール装置の例は、当分野で公知である。例えば、
Ｎｏａｋｅｓらへの米国特許第４，７６５，５３９号およびＣｏｆｆｅｅ，Ｒ．Ａ．への
米国特許第４，９６２，８８５号を参照されたい。
【０１８６】
製剤の電気化学的特性は、ＥＨＤエアゾール装置を使用して肺に液状製剤を送達する場
合に最適化するための重要なパラメータとなり得、こうした最適化は、当業者により慣例
的に行われる。
【０１８７】
Ｖ．処置方法
本明細書に記載されている、１種または複数の体重減少剤を含有する医学製剤は、やや
肥満、肥満もしくは病的肥満の患者における体重減少を誘発するため、やや肥満、肥満も
しくは病的肥満の患者における体脂肪を低減するため、やや肥満、肥満もしくは病的肥満
の患者における食物摂取量を低減するため、やや肥満、肥満もしくは病的肥満の患者にお
けるグルコースホメオスタシスを改善するため、正常、やや肥満、肥満もしくは病的肥満
の患者における体重増加および／もしくはボディマス指数の増加を防止するため、または
それらの組み合わせのために投与され得る。
【０１８８】
ある特定の実施形態では、本医薬製剤は、肥満（例えば、やや肥満、肥満または病的肥
満の患者）、肥満関連疾患または障害、糖尿病、インスリン抵抗性症候群、リポジストロ
フィー、非アルコール性脂肪性肝炎、心血管疾患、多嚢胞性卵巣症候群、またはメタボリ
ックシンドロームを患う患者に投与される。
【０１８９】
医薬製剤が、血糖を正常化するために投与される場合、製剤は、約１８０ｍｇ／ｄＬ未
満まで血中グルコースレベルを低下させるのに有効な量で、好ましくは投与される。本製
剤は、必要な場合、他の抗糖尿病療法と共投与して、グルコースホメオスタシスを改善す
ることができる。
【０１９０】
医薬製剤はまた、バルデー−ビードル症候群、またはメラノコルチン受容体３（ＭＣ３
Ｒ）タンパク質をコードする遺伝子における変異（すなわち、ＭＣ３Ｒ変異）などの、肥
満を引き起こす疾患または障害を患う患者、または肥満になる素因を有する患者に投与す
ることもできる。
【０１９１】
高脂肪食（ＨＦＤ）給餌マウスでは、ウィザフェリンＡの投与により、体重（ｐ＜０．
００１）および食物摂取量（ｐ＜０．００１、薬物投与の最初の１週間以内の３日間の平
均）が有意に減少した。実験の２１日目に、ウィザフェリンＡにより、肥満マウスの血中
グルコースが減少した。１０週齢のやせたマウスに、３週間ｉ．ｐ．注射によりウィザフ
ェリンＡを２ｍｇ／ｋｇの通常食で投与した。ウィザフェリンＡは、やせたマウスにおい
て体重減少の誘発も食物摂取量の抑制もせず、ウィザフェリンＡの食欲減退効果は、肥満
動物に限られることを示唆している。処置の３週間後、血中グルコースレベルは変わらな
かった。
【０１９２】
ウィザフェリンＡの効果がレプチン依存的であるかどうかを探索するため、ウィザフェ
リンＡを、肥満のレプチン受容体欠損（ｄｂ／ｄｂ）マウスモデルに投与した。ｄｂ／ｄ
ｂマウスの体重は、ビヒクル処置群と同様に増加し続け、これらのマウスは、ウィザフェ
リンＡ投与時に、食物摂取量の低減を示さなかった。３週間の処置の終了時の血中グルコ
ースレベルは、減少する傾向を示したが、統計的に有意なレベルには到達しなかった。ウ
ィザフェリンＡが、ＨＦＤ給餌肥満マウスにおいて体重および食物摂取量を低減させたが
、ｄｂ／ｄｂマウスではそうではなかったという事実は、ウィザフェリンＡの食欲減退効
果がレプチンのシグナル伝達により媒介されることを示唆している。ＨＦＤ給餌肥満マウ
スでは、レプチンレベルが高いが、レプチン抵抗性を発現し、外因性レプチン投与に応答
しない。したがって、ウィザフェリンＡは、ＨＦＤ給餌肥満マウスの脳におけるレプチン
感受性の向上により、抗肥満効果を発揮する可能性がある。
【０１９３】
レプチンをウィザフェリンＡまたはビヒクル処置ＨＦＤ給餌肥満動物に投与した。ウィ
ザフェリンＡは、やせたマウスの食物摂取量を変化させず、ビヒクル処置したやせたマウ
スへのレプチン投与により、予期される通り、食物摂取量が抑制された。やせたまたはＨ
ＦＤマウスのどちらかへのウィザフェリンＡ投与により、レプチンの食欲抑制作用が有意
に増強された。ビヒクル処置した非レプチン群と比べて、ウィザフェリンＡ処置したやせ
たマウスはレプチン注射をすると約５０％の、およびＨＦＤ給餌肥満マウスは７５％とい
う驚くほどの食物摂取量の低下が示された。さらに、ＨＦＤ給餌肥満マウスは、ウィザフ
ェリンＡを受けない限り、レプチンの食物摂取量低減効果に対して抵抗性であった。恐ら
く、ＨＦＤ給餌肥満マウスのレプチンレベルが既に向上しているために、外因性レプチン
投与の非存在下で、ウィザフェリンＡ単独により、ＨＦＤ給餌肥満マウスの食物摂取量が
低減した。除脂肪体重は、２週間の慢性ウィザフェリンＡ投与後に変化しなかった。しか
し、脂肪率は、ウィザフェリンＡ処置ＨＦＤ給餌動物では有意に低下した。
【０１９４】
Ａ．投与量
患者に投与される正確な投与量は、患者の身体的特徴（例えば、体重）、処置される疾
患または障害の重症度、および合併している他の疾患もしくは障害の存在または不在を含
む、多くの因子に依存することになり、処方医により容易に決定され得る。
【０１９５】
ある特定の実施形態では、体重減少剤は、１日あたりの体重１ｋｇあたり約０．００５
ｍｇ〜約５００ｍｇの間、より好ましくは１日あたりの体重１ｋｇあたり約０．０５ｍｇ
〜約１００ｍｇの間、最も好ましくは１日あたりの体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ〜約１
０ｍｇの間の経口投与量に等しい投与量で投与される。特定の実施形態では、体重減少剤
は、１日あたりの体重１ｋｇあたり約１．０ｍｇ〜１５．０ｍｇの間、好ましくは体重１
ｋｇあたり約５．０ｍｇ〜約１５．０ｍｇの経口投与量に等しい投与量で投与される。一
部の実施形態では、投与量は体重１ｋｇあたり約１０ｍｇである。
【０１９６】
一部の場合、１種または複数の体重減少剤を含有する医薬製剤は、やや肥満、肥満また
は病的肥満の患者に、体重減少を誘発するために治療的に有効な量で投与される。ある特
定の実施形態では、１種または複数の体重減少剤を含有する医薬製剤は、やや肥満、肥満
または病的肥満の患者に、少なくとも１０％、より好ましくは少なくとも１５％、最も好
ましくは少なくとも２０％、体重を減少させるために治療的に有効な量で投与される。
【０１９７】
一部の場合、１種または複数の体重減少剤を含有する医薬製剤は、やや肥満、肥満また
は病的肥満の患者に、体脂肪を低減するために治療的に有効な量で投与される。ある特定
の実施形態では、１種または複数の体重減少剤を含有する医薬製剤は、やや肥満、肥満ま
たは病的肥満の患者に、少なくとも１０％、より好ましくは少なくとも１５％、最も好ま
しくは少なくとも２０％、体脂肪を減少させるために治療的に有効な量で投与される。
【０１９８】
一部の場合、１種または複数の体重減少剤を含有する医薬製剤は、やや肥満、肥満また
は病的肥満の患者に、食物摂取量、食欲またはそれらの組み合わせを低減するために治療
的に有効な量で投与される。ある特定の実施形態では、１種または複数の体重減少剤を含
有する医薬製剤は、やや肥満、肥満または病的肥満の患者に、少なくとも１５％、より好
ましくは少なくとも２５％、最も好ましくは少なくとも３５％、（カロリーの観点から）
平均毎日食物摂取量を低減するために治療的に有効な量で投与される。
【０１９９】
一部の場合、１種または複数の体重減少剤を含有する医薬製剤は、やや肥満、肥満また
は病的肥満の患者に、グルコースホメオスタシスを改善するために治療的に有効な量で投
与される。ある特定の実施形態では、１種または複数の体重減少剤を含有する医薬製剤は
、やや肥満、肥満または病的肥満の患者に、少なくとも１０％、より好ましくは少なくと
も１５％、最も好ましくは少なくとも２０％、平均絶食時血漿血中グルコースを低減する
ために治療的に有効な量で投与される。医薬製剤が、血糖を正常化するために投与される
場合、製剤は、約１８０ｍｇ／ｄＬ、１６０ｍｇ／ｄＬ、１４０ｍｇ／ｄＬ、１２０ｍｇ
／ｄＬまたは１００ｍｇ／ｄＬ未満まで終夜絶食時血漿中グルコースレベルを低下させる
のに有効な量で好ましくは投与される。
【０２００】
Ｂ．治療的投与
医薬製剤は、例えば、単回投与量で、連続投与量として、毎日１回または複数の回数、
または１週間に１回などのそれほど高くはない頻度で投与することができる。本医薬製剤
は、１日１回、または１日２回、１日３回、１日４回またはそれ超などの１日１回超で投
与することができる。ある特定の実施形態では、本製剤は、１日１回またはそれ未満で経
口投与される。
【０２０１】
本医薬製剤は、有効量で所望の治療的利益を発揮する有効な期間、投与される。ある特
定の実施形態では、本医薬製剤は、少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間、１か月
、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１
か月、１年またはそれ超の期間にわたり、毎日、週２回、毎週、月２回または１か月毎に
投与される。
【０２０２】
本医薬製剤は、予防的に、例えば、糖尿病または肥満などの疾患または障害のリスクに
ある患者または被験体に投与することもできる。すなわち、方法は、製剤の投与前に糖尿
病または肥満のリスクにある被験体を特定することも含む。
【０２０３】
必要とされる製剤の正確な量は、被験体の種、年齢、性別、体重および一般的状態、被
験体における疾患の程度、投与経路、別の薬物がレジメンに含まれるかどうかなどに応じ
て、被験体間で様々になろう。すなわち、製剤毎に正確な投与量を指定することは不可能
である。しかし、適切な投与量は、慣例的な実験だけを使用して、当業者により決定する
ことができる。例えば、組成物を投与するための有効な投与量およびスケジュールは、経
験的に決定することができ、こうした決定を行うことは、当分野の技量の範囲内である。
【０２０４】
投与量は変動し得、１日または数日間にわたり、１種または複数の用量の投与で毎日、
実施され得る。指針は、医薬製品の所与のクラスに関する適切な投与量に関する文献にお
いて見いだすことができる。
【０２０５】
１．活性剤との共投与
他の実施形態では、本明細書において開示されている化合物は、１種または複数の追加
の治療剤、予防剤または診断剤と共投与することができる。共投与には、本明細書で使用
する場合、同じ剤形内または異なる剤形内の投与が含まれる。本明細書に記載されている
化合物、および１種または複数の追加の治療剤、予防剤または診断剤が異なる剤形で投与
される実施形態の場合、剤形は、同時（例えば、同じ時間に、または本質的に同じ時間に
）または逐次に投与することができる。「本質的に同じ時間」は、本明細書で使用する場
合、一般に、１０分以内、好ましくは５分以内、より好ましくは２分以内、最も好ましく
は１分以内を意味する。逐次投与される剤形は、互いに数時間以内、例えば、１０時間、
９時間、８時間、７時間、６時間、５時間、４時間、３時間、２時間、１時間、３０分間
、２０分間または１５分間で投与され得る。
【０２０６】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載されている体重減少剤は、レプチンまたはレ
プチンアナログと共投与される。これらの場合、レプチンまたはレプチンアナログは、処
置期間の一部の間、または処置期間の全体の間に、本体重減少剤と共投与されてもよい。
好ましい実施形態では、本体重減少剤は、Ａｍｙｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
ｓ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、Ｃａ１ｉｆ．）により入手可能なｒ−ｍｅｔＨｕレプチン（Ａ
−１００、ＭＥＴＲＥＬＥＰＴＩＮ（登録商標））と共投与される。
【０２０７】
ある特定の実施形態では、患者は糖尿病を患っている。これらの場合、本明細書に記載
されている体重減少剤は、１種または複数の糖尿病の療法と一緒に共投与される。
【実施例】
【０２０８】
実施例１．肥満マウスへのウィザフェリンＡの投与
レプチン感受性の向上および食欲の低下により、ウィザフェリンＡが抗肥満薬として作
用し得るかどうかを検討するため、Ｃ５７Ｂｌ／６Ｊマウスを１６週間、高脂肪食（ＨＦ
Ｄ；研究用餌、Ｄ１２４５１、４５ｋｃａｌ％の脂肪）給餌においた。肥満およびレプチ
ン抵抗性の確立後、マウスにウィザフェリンＡ（ＤＭＳＯ２５μｌ中、２ｍｇ／ｋｇで、
１日１回）およびビヒクル（ＤＭＳＯ、２５μｌ）を腹腔内（ｉ．ｐ．）注射で投与した
。動物は、特に明記しない限り、餌および水を自由に摂取させた。すべての実験において
、薬物投与の３日前に、動物に馴化期間を過ごさせ、ここで、動物にＤＭＳＯ（２５μｌ
）が与えられて、ｉ．ｐ．注射により生じるストレスの影響を軽減した。
【０２０９】
３日間の馴化後、マウスに、ビヒクルとしてＤＭＳＯ２５μｌ中、２ｍｇ／ｋｇのｉ．
ｐ．注射でウィザフェリンＡを、３週間、毎日投与した一方、対照群は、同じ体積のＤＭ
ＳＯの投与を受けた。図１Ａに示されている通り、ウィザフェリンＡのｉ．ｐ．投与によ
り、ＨＦＤ給餌肥満マウスの体重（図１Ａ、ｐ＜０．００１；図１Ｂ、ｐ＜０．００１）
および食物摂取量（図１Ｃ、ｐ＜０．００１、薬物投与の最初の１週間以内の３日間の平
均）が有意に低下した。実験の２１日目に、マウスの６時間の絶食時血中グルコースを測
定した。図１Ｄは、ウィザフェリンＡは、肥満マウスの血中グルコースを減少させること
を示している。
【０２１０】
通常食の１０週齢のやせたマウスに、３週間、ｉ．ｐ．注射によりウィザフェリンＡを
２ｍｇ／ｋｇで投与した。図２Ａおよび図２Ｂに示されている通り、ウィザフェリンＡは
、やせたマウスにおいて体重減少の誘発も食物摂取量の抑制もせず、ウィザフェリンＡの
食欲減退効果は、肥満動物に限られることを示唆している。図２Ｃで分かる通り、処置の
３週間後、血中グルコースレベルは変わらなかった。これらの結果に基づくと、２ｍｇ／
ｋｇのウィザフェリンＡは、ＤＩＯマウスにおいて体重減少を誘発するのに有効な用量で
あるが、やせたマウスではそうではないと結論付けられた。
【０２１１】
ウィザフェリンＡの効果がレプチン依存的であるかどうかを探索するため、ウィザフェ
リンＡ（２ｍｇ／ｋｇ、１日１回、ＤＭＳＯ２５μｌ中）を、肥満のレプチン受容体欠損
（ｄｂ／ｄｂ）マウスモデルに投与した。ｄｂ／ｄｂマウスの体重は、ビヒクル処置群と
同様に増加し続け（図３Ａ）、これらのマウスは、ウィザフェリンＡ投与時に、食物摂取
量の低減を示さなかった（図３Ｂ）。３週間の処置の終了時の血中グルコースレベルは、
減少する傾向を示したが、統計的に有意なレベルには到達しなかった（図３Ｃ）。
【０２１２】
ウィザフェリンＡが、ＨＦＤ給餌肥満マウスにおいて体重および食物摂取量を低減させ
たが、ｄｂ／ｄｂマウスではそうではなかったという事実は、ウィザフェリンＡの食欲減
退効果がレプチンのシグナル伝達により媒介されることを示唆している。ＨＦＤ給餌肥満
マウスでは、レプチンレベルが高いが、これらマウスは、レプチン抵抗性を発現し、外因
性レプチン投与に応答しない。したがって、ウィザフェリンＡは、ＨＦＤ給餌肥満マウス
の脳におけるレプチン感受性の向上により、抗肥満効果を発揮する可能性がある。この仮
説を試験するため、レプチンをウィザフェリンＡまたはビヒクル処置ＨＦＤ給餌肥満動物
に投与した。ウィザフェリンＡ投与により生じる体重減少または食物摂取量の低下のあら
ゆる可能性のあるレプチン感作効果を防止するため、レプチン注射を急性ウィザフェリン
Ａ処置時に行った。やせたおよびＨＦＤ給餌肥満マウスを４つの群に分けた。１）ＤＭＳ
Ｏ＋生理食塩水、２）ＤＭＳＯ＋レプチン、３）ウィザフェリンＡ＋生理食塩水、および
４）ウィザフェリンＡ＋レプチン（１群あたりｎ＝６匹のマウス）。これらのマウスに、
暗サイクルの１時間前に、１．５ｍｇ／ｋｇウィザフェリンＡまたはビヒクル（ＤＭＳＯ
）を注射（ｉ．ｐ．）した（０日目）。２４時間後、ＤＭＳＯまたはウィザフェリンＡの
２回目および最後の注射を投与した。暗サイクルの３０分前に、マウスはレプチン（ＨＦ
Ｄマウスの場合、１ｍｇ／ｋｇ、生理食塩水に溶解、やせたマウスの場合５ｍｇ／ｋｇ）
、または生理食塩水を、単回でｉ．ｐ．注射を受けた。終夜、食物摂取量を記録した（Ｈ
ＦＤ、図４Ａ；通常食、図４Ｂ）。ウィザフェリンＡは、やせたマウスの食物摂取量を変
化させず、ビヒクル処置したやせたマウスへのレプチン投与により、予期される通り、食
物摂取量が抑制された。やせたまたはＨＦＤマウスのどちらかへのウィザフェリンＡ投与
により、レプチンの食欲抑制作用が有意に増強された。ビヒクル処置した非レプチン群と
比べて、ウィザフェリンＡ処置したやせたマウスはレプチン注射をすると約５０％の、お
よびＨＦＤ給餌肥満マウスは７５％という驚くほどの食物摂取量の低下が示された。さら
に、ＨＦＤ給餌肥満マウスは、ウィザフェリンＡを受けない限り、レプチンの食物摂取量
低減効果に対して抵抗性であった（図４Ａ）。注目すべきことに、恐らく、ＨＦＤ給餌肥
満マウスのレプチンレベルが既に向上しているために、外因性レプチン投与の非存在下で
、ウィザフェリンＡ単独により、予期される通り、ＨＦＤ給餌肥満マウスの食物摂取量が
低減した。
【０２１３】
ウィザフェリンＡ処置（ｉ．ｐ．２ｍｇ／ｋｇ）の間の体組成の変化を解析するため、
二重発光Ｘ線吸収測定法（ＤＥＸＡ）を用いてマウスの除脂肪体重および脂肪質量を測定
した。除脂肪体重は、２週間の慢性ウィザフェリンＡ投与後に変化しなかった（図５Ａ）
。しかし、脂肪率は、ウィザフェリンＡ処置ＨＦＤ給餌動物では有意に低下した（図５Ｂ
）。
【０２１４】
上で言及した通り、ウィザフェリンＡをｉ．ｐ．投与すると、ＨＦＤ給餌肥満マウスの
血中グルコースレベルが確実に減少する。グルコースホメオスタシスに及ぼすウィザフェ
リンＡの効果を解析するために、本発明者らは、ウィザフェリンＡのｉ．ｐでの慢性処置
（２ｍｇ／ｋｇ）の後に、グルコース負荷試験（ＧＴＴ）およびインスリン負荷試験（Ｉ
ＴＴ）を行った。ＧＴＴの場合、マウスは、１週間のウィザフェリンＡ処置の後に終夜、
絶食させ、朝に、Ｄ−グルコース（１ｇ／ｋｇ）のｉ．ｐ．注射を受けた。ＩＴＴの場合
、１６日のウィザフェリンＡ処置後、マウスは、６時間絶食させ（８ａ．ｍ．〜２ｐ．ｍ
．）、組換えヒトインスリン（１ＩＵ／ｋｇ、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙから）を腹腔内注射し
た。両方の手順において、注射の０、１５、３０、６０、９０および１２０分間後、尾部
静脈血から血中グルコースを測定した。図６Ａに示されている通り、１週間のウィザフェ
リンＡ処置後、グルコースホメオスタシスは、ＧＴＴの曲線下面積（ＡＵＣ）の差異から
明白な通り、ビヒクル処置マウスと比べると、ウィザフェリンＡ処置マウスではかなり改
善されている（図６Ｂ、ｐ＜０．０５）。１６日目に、ＩＴＴを行い、ＨＦＤ給餌肥満マ
ウスは、同様に、インスリン感受性が改善されたことを示した（図６Ｃ〜Ｄ、ｐ＜０．０
１）。
【図１−１】
2020059744.tif 000006
【図１−２】
2020059744.tif 000007
【図２Ａ】
2020059744.tif 000008
【図２Ｂ】
2020059744.tif 000009
【図２Ｃ】
2020059744.tif 000010
【図３Ａ】
2020059744.tif 000011
【図３Ｂ】
2020059744.tif 000012
【図３Ｃ】
2020059744.tif 000013
【図４】
2020059744.tif 000014
【図５】
2020059744.tif 000015
【図６−１】
2020059744.tif 000016
【図６−２】
2020059744.tif 000017
【手続補正書】
【提出日】令和1年12月16日(2019.12.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】
例示的な体重減少剤には、式Ｉにより定義される化合物：
【化１】
2020059744.tif 000018
（式中、Ｒ１〜Ｒ７は、独立して、水素、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、ホルミル、アシル、一級アミド（例えば、−ＣＯＮＨ２）、二級アミド（例えば、−ＣＯＮＨＲ８）、三級アミド（例えば、−ＣＯＮＲ８Ｒ８）、二級カルバメート（例えば、−ＯＣＯＮＨＲ８；−ＮＨＣＯＯＲ８）、三級カルバメート（例えば、−ＯＣＯＮＲ８Ｒ８；−ＮＲ８ＣＯＯＲ８）、尿素（例えば、−ＮＨＣＯＮＨＲ８；−ＮＲ８ＣＯＮＨＲ８；−ＮＨＣＯＮＲ８Ｒ８、−ＮＲ８ＣＯＮＲ８Ｒ８）、カルビノール（例えば、−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨＲ８ＯＨ、−ＣＲ８Ｒ８ＯＨ）、エーテル（例えば、−ＯＲ８）、エステル（例えば、−ＣＯＯＲ８）、アルコール（−ＯＨ）、チオール（−ＳＨ）、一級アミン（−ＮＨ２）、二級アミン（例えば、−ＮＨＲ８）、三級アミン（例えば、−ＮＲ８Ｒ８）、チオエーテル（例えば、−ＳＲ８）、スルフィニル基（例えば、−ＳＯＲ８）、スルホニル基（例えば、−ＳＯＯＲ８）、スルフィノ基、ハロゲン、ニトリルもしくはＣＦ３；またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、ＣＦ３、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、およびアリールから個別に選択される１〜５個の間の置換基で任意選択で置換されている、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
Ｒ８は、存在する場合、出現毎に個別に、アルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、ＣＦ３、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸およびアリールから個別に選択される１〜５個の間の置換基で任意選択で置換されている、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリール基であり、
点線は、単結合または二重結合を表す）
または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ
が含まれる。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２３】
一部の場合、１種または複数の体重減少剤を含有する医薬製剤は、グルコースホメオスタシスを改善するために治療的に有効な量で、好ましくは少なくとも１０％、より好ましくは少なくとも１５％、最も好ましくは少なくとも２０％またはそれ超で平均絶食時血漿血中グルコースを低減するために治療的に有効な量で、やや肥満、肥満または病的肥満の患者に投与される。医薬製剤が、血糖を正常化するために投与される場合、製剤は、約１８０、１６０、１４０、１２０または１００ｍｇ／ｄＬ未満まで血中グルコースレベルを低下させるのに有効な量で、好ましくは投与される。本製剤は、必要な場合、他の抗糖尿病療法と共投与して、グルコースホメオスタシスを改善することができる。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
式Ｉ：
【化３】
2020059744.tif 000019
により定義される化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ
を含む、医薬製剤であって、
式中、Ｒ１〜Ｒ７は、独立して、水素、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、ホルミル、アシル、一級アミド（例えば、−ＣＯＮＨ２）、二級アミド（例えば、−ＣＯＮＨＲ８）、三級アミド（例えば、−ＣＯＮＲ８Ｒ８）、二級カルバメート（例えば、−ＯＣＯＮＨＲ８；−ＮＨＣＯＯＲ８）、三級カルバメート（例えば、−ＯＣＯＮＲ８Ｒ８；−ＮＲ８ＣＯＯＲ８）、尿素（例えば、−ＮＨＣＯＮＨＲ８；−ＮＲ８ＣＯＮＨＲ８；−ＮＨＣＯＮＲ８Ｒ８、−ＮＲ８ＣＯＮＲ８Ｒ８）、カルビノール（例えば、−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨＲ８ＯＨ、−ＣＲ８Ｒ８ＯＨ）、エーテル（例えば、−ＯＲ８）、エステル（例えば、−ＣＯＯＲ８）、アルコール（−ＯＨ）、チオール（−ＳＨ）、一級アミン（−ＮＨ２）、二級アミン（例えば、−ＮＨＲ８）、三級アミン（例えば、−ＮＲ８Ｒ８）、チオエーテル（例えば、−ＳＲ８）、スルフィニル基（例えば、−ＳＯＲ８）、スルホニル基（例えば、−ＳＯＯＲ８）、スルフィノ基、ハロゲン、ニトリルもしくはＣＦ３；またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、ＣＦ３、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、およびアリールから個別に選択される１〜５個の間の置換基で任意選択で置換されている、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
Ｒ８は、存在する場合、出現毎に個別に、アルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、ＣＦ３、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸およびアリールから個別に選択される１〜５個の間の置換基で任意選択で置換されている、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリール基であり、
点線は、単結合または二重結合を表し、ここで、
前記化合物が、やや肥満、肥満もしくは病的肥満の患者における体重減少を誘発するため、やや肥満、肥満もしくは病的肥満の患者における体脂肪を低減するため、やや肥満、肥満もしくは病的肥満の患者における食物摂取量を低減するため、やや肥満、肥満もしくは病的肥満の患者のグルコースホメオスタシスを改善するため、またはそれらの組み合わせのために治療的に有効な量で存在している、医薬製剤。
（項目２）
前記化合物が、ウィザフェリンＡである、項目１に記載の製剤。
（項目３）
前記化合物が、式Ｉの化合物のマイケル付加生成物である、項目１に記載の製剤。
（項目４）
前記マイケル付加官能基化が環Ａにおけるものである、項目３に記載の製剤。
（項目５）
前記マイケル付加官能基化が環Ｅにおけるものである、項目３に記載の製剤。
（項目６）
レプチン、レプチンアナログ、またはそれらの組み合わせをさらに含む、項目１に記載の製剤。
（項目７）
項目１から６のいずれか一項に記載の医薬製剤を投与するステップを含む、やや肥満、肥満または病的肥満の患者における体重減少を誘発する方法。
（項目８）
前記医薬製剤が、少なくとも１０％、より好ましくは少なくとも１５％、最も好ましくは少なくとも２０％、体重を減少させるために有効な量で投与される、項目７に記載の方法。
（項目９）
項目１から６のいずれか一項に記載の医薬製剤を投与するステップを含む、やや肥満、肥満または病的肥満の患者における体脂肪を低減する方法。
（項目１０）
前記医薬製剤が、少なくとも１０％、より好ましくは少なくとも１５％、最も好ましくは少なくとも２０％、体脂肪を減少させるために有効な量で投与される、項目９に記載の方法。
（項目１１）
項目１から６のいずれか一項に記載の医薬製剤を投与するステップを含む、やや肥満、肥満または病的肥満の患者における食物摂取量を低減する方法。
（項目１２）
前記医薬製剤が、少なくとも１５％、より好ましくは少なくとも２５％、最も好ましくは少なくとも３５％、（カロリーの観点から）平均毎日食物摂取量を低減するために有効な量で投与される、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
項目１から６のいずれか一項に記載の医薬製剤を投与するステップを含む、やや肥満、肥満または病的肥満の患者におけるグルコースホメオスタシスを改善する方法。
（項目１４）
前記医薬製剤が、少なくとも１０％、より好ましくは少なくとも１５％、最も好ましくは少なくとも２０％、平均絶食時血漿血中グルコースを低減するために有効な量で投与される、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記医薬製剤が、血中グルコースレベルを約１８０ｍｇ／ｄＬ未満に低下させるために有効な量で好ましくは投与される、項目１３に記載の方法。
（項目１６）
前記製剤が、グルコースホメオスタシスを改善する１種または複数の抗糖尿病剤をさらに含む、項目１３に記載の方法。
（項目１７）
項目１から６のいずれか一項に記載の医薬製剤を投与するステップを含む、正常、やや肥満、肥満または病的肥満の患者におけるボディマス指数の増加を防止する方法。
（項目１８）
レプチン、レプチンアナログまたはそれらの組み合わせを共投与するステップをさらに含む、項目７から１７のいずれか一項に記載の方法。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４９】
本体重減少剤はまた、上記の化合物のいずれかの薬学的に許容されるプロドラッグとすることもできる。プロドラッグは、ｉｎ  ｖｉｖｏで代謝されると、所望の薬理学的活性を有する化合物へと変換を受ける化合物である。プロドラッグは、例えば、Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒ、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５年）において記載されている通り、上記の化合物中に存在している適切な官能基を「前駆部分（ｐｒｏ−ｍｏｉｅｔｙ）」により置き換えることにより調製することができる。プロドラッグの例には、上記化合物のエステル、エーテルまたはアミド誘導体、上記化合物のポリエチレングリコール誘導体、生物学的に還元されて活性なアミンとなるＮ−アシルアミン誘導体、ジヒドロピリジン誘導体またはピリジン誘導体、ポリペプチドに結合体化されているアミノ含有誘導体、２−ヒドロキシベンズアミド誘導体、カルバメート誘導体、Ｎ−オキシド誘導体、およびＮ−マンニッヒ塩基誘導体が含まれる。プロドラッグのさらなる考察に関しては、例えば、Ｒａｕｔｉｏ，  Ｊ．ら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．、７巻：２５５〜２７０頁（２００８年）を参照されたい。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５１】
ある特定の実施形態では、体重減少剤は、式Ｉにより定義される化合物：
【化２】
2020059744.tif 000020
（式中、Ｒ１〜Ｒ７は、独立して、水素、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、ホルミル、アシル、一級アミド（例えば、−ＣＯＮＨ２）、二級アミド（例えば、−ＣＯＮＨＲ８）、三級アミド（例えば、−ＣＯＮＲ８Ｒ８）、二級カルバメート（例えば、−ＯＣＯＮＨＲ８；−ＮＨＣＯＯＲ８）、三級カルバメート（例えば、−ＯＣＯＮＲ８Ｒ８；−ＮＲ８ＣＯＯＲ８）、尿素（例えば、−ＮＨＣＯＮＨＲ８；−ＮＲ８ＣＯＮＨＲ８；−ＮＨＣＯＮＲ８Ｒ８、−ＮＲ８ＣＯＮＲ８Ｒ８）、カルビノール（例えば、−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨＲ８ＯＨ、−ＣＲ８Ｒ８ＯＨ）、エーテル（例えば、−ＯＲ８）、エステル（例えば、−ＣＯＯＲ８）、アルコール（−ＯＨ）、チオール（−ＳＨ）、一級アミン（−ＮＨ２）、二級アミン（例えば、−ＮＨＲ８）、三級アミン（例えば、−ＮＲ８Ｒ８）、チオエーテル（例えば、−ＳＲ８）、スルフィニル基（例えば、−ＳＯＲ８）、スルホニル基（例えば、−ＳＯＯＲ８）、スルフィノ基、ハロゲン、ニトリルもしくはＣＦ３；またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、ＣＦ３、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、およびアリールから個別に選択される１〜５個の間の置換基で任意選択で置換されている、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
Ｒ８は、存在する場合、出現毎に個別に、アルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、ＣＦ３、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸およびアリールから個別に選択される１〜５個の間の置換基で任意選択で置換されている、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリール基であり、
点線は、単結合または二重結合を表す）
または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ
である。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６２】
本体重減少剤はまた、上記の化合物のいずれかの薬学的に許容されるプロドラッグとすることもできる。プロドラッグは、ｉｎ  ｖｉｖｏで代謝されると、所望の薬理学的活性を有する化合物へと変換を受ける化合物である。プロドラッグは、例えば、Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒ、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５年）において記載されている通り、上記の化合物中に存在している適切な官能基を「前駆部分」により置き換えることにより調製することができる。プロドラッグの例には、上記化合物のエステル、エーテルまたはアミド誘導体、上記化合物のポリエチレングリコール誘導体、生物学的に還元されて活性なアミンとなるＮ−アシルアミン誘導体、ジヒドロピリジン誘導体またはピリジン誘導体、ポリペプチドに結合体化されているアミノ含有誘導体、２−ヒドロキシベンズアミド誘導体、カルバメート誘導体、Ｎ−オキシド誘導体、およびＮ−マンニッヒ塩基誘導体が含まれる。プロドラッグのさらなる考察に関しては、例えば、Ｒａｕｔｉｏ，  Ｊ．ら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．、７巻：２５５〜２７０頁（２００８年）を参照されたい。
【外国語明細書】
2020059744000001.pdf