(57)【要約】      （修正有）【課題】癌、免疫障害、及び神経障害等の、ＧＬＳＩ介在性障害に有効なグルタミナーゼ阻害薬の提供。【解決手段】式IIIで示される化合物。2020059715.tif 000221[式中、ｎは３、４、又は５；ＲＸ、ＲＹは、アルキル、シアノ、Ｈ又はハロゲン等；Ａ１はＣ又はＮ；Ａ２、Ａ３、Ａ４は、Ｎ、Ｏ、Ｓ又はＣＨ；Ｚ１はＣ；Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４はＮ又はＣＨ；R1、R2、R3,R6は特定の置換基を表す]【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ
【化１】
2020059715.tif 000212
（式中、
ｎは、３、４、および５から選択され；
各ＲＸおよびＲＹは、アルキル、シアノ、Ｈ、およびハロから独立して選択されるか、あるいは２つのＲＸ基はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にシクロアルキル環を形成し；
Ａ１は、ＣおよびＮから選択され；
Ａ２、Ａ３、およびＡ４は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＣＨから独立して選択され、ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３、およびＡ４のうちの少なくとも１つは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択され；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ任意選択的に１〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく、Ｒ１およびＲ２はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環を形成し、これは任意選択的に１〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；
Ｒ３は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヒドロキシル、Ｃ（Ｒ４）２Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｒ４）２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｒ４）２Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｒ４）２ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｒ４）２ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｒ４）２ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｒ４）２ＮＲ４Ｓ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｒ４）２ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ＮＲ４Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、およびＳ（Ｏ）２Ｒ４から選択され；
ここで、各Ｒ３は、任意選択的に１〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；
各Ｒ４は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、およびヒドロキシルから独立して選択され、ここで、各Ｒ４は任意選択的に１〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく、２つのＲ４基はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環を形成し、これは任意選択的に１〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；
各ＲＺ基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシアリールアルキル、アルコキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキルアルキル、アルコキシハロアルキル、アルコキシヘテロアリール、アルコキシヘテロアリールアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル、アルキルアリール、アルキルアリールアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールハロアルキル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルハロアルキル、シクロアルキルオキシ、Ｈ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルコキシアリール、ハロアルコキシアリールアルキル、ハロアルコキシシクロアルキル、ハロアルコキシシクロアルキルアルキル、ハロアルコキシヘテロアリール、ハロアルコキシヘテロアリールアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルアリール、ハロアルキルアリールアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキルアルキル、ハロアルキルヘテロアリール、ハロアルキルヘテロアリールアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアリール、ハロアリールアルキル、ハロアリールアルキルオキシ、ハロアリールオキシ、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロシクロアルキルオキシ、ハロヘテロアリール、ハロヘテロアリールアルキル、ハロヘテロアリールアルキルオキシ、ハロヘテロアリールオキシ、ハロヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールハロアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルハロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヒドロキシル、オキソ、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、およびＳ（Ｏ）２Ｒ５から独立して選択され；
各Ｒ５は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで、２つのＲ５基はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環を形成し、これは任意選択的に１〜３個のＲＸ基によって置換されていてもよく；そして
Ｚは、任意選択的に置換されていてもよい単環式ヘテロアリールである）
の化合物またはその塩。
【請求項２】
前記化合物が、構造式ＩＩ：
【化２】
2020059715.tif 000213
（式中、
ｎは、３、４、および５から選択され；
各ＲＸおよびＲＹは、アルキル、シアノ、Ｈ、およびハロから独立して選択されるか、あるいは２つのＲＸ基はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にシクロアルキル環を形成し；
Ａ１およびＺ１は、ＣおよびＮから独立して選択され；
Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＣＨから独立して選択され、ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３、およびＡ４のうちの少なくとも１つならびにＺ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４のうちの少なくとも１つはＮ、Ｏ、およびＳから選択され；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ任意選択的に１〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく、Ｒ１およびＲ２はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環を形成し、これは任意選択的に１〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；
Ｒ３は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヒドロキシル、Ｃ（Ｒ４）２Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｒ４）２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｒ４）２Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｒ４）２ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｒ４）２ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｒ４）２ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｒ４）２ＮＲ４Ｓ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｒ４）２ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ＮＲ４Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、およびＳ（Ｏ）２Ｒ４から選択され；
ここで、各Ｒ３は、任意選択的に１〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；
各Ｒ４は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、およびヒドロキシルから独立して選択され、ここで、各Ｒ４は任意選択的に１〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく、２つのＲ４基はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環を形成し、これは任意選択的に１〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；
各ＲＺ基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシアリールアルキル、アルコキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキルアルキル、アルコキシハロアルキル、アルコキシヘテロアリール、アルコキシヘテロアリールアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル、アルキルアリール、アルキルアリールアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールハロアルキル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルハロアルキル、シクロアルキルオキシ、Ｈ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルコキシアリール、ハロアルコキシアリールアルキル、ハロアルコキシシクロアルキル、ハロアルコキシシクロアルキルアルキル、ハロアルコキシヘテロアリール、ハロアルコキシヘテロアリールアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルアリール、ハロアルキルアリールアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキルアルキル、ハロアルキルヘテロアリール、ハロアルキルヘテロアリールアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアリール、ハロアリールアルキル、ハロアリールアルキルオキシ、ハロアリールオキシ、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロシクロアルキルオキシ、ハロヘテロアリール、ハロヘテロアリールアルキル、ハロヘテロアリールアルキルオキシ、ハロヘテロアリールオキシ、ハロヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールハロアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルハロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヒドロキシル、オキソ、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、およびＳ（Ｏ）２Ｒ５から独立して選択され；
各Ｒ５は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで、２つのＲ５基はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環を形成し、これは任意選択的に１〜３個のＲＸ基によって置換されていてもよい）
を有する、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
Ａ１、Ａ２、およびＡ３がＮであり、そして
Ａ４がＣＨである、
請求項２に記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ａ１がＣであり、
Ａ２およびＡ３がＮであり、そして
Ａ４がＳである、
請求項２に記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３がＮであり、
Ｚ４がＣＨであり、そして
Ｒ３が、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、およびＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から選択される、
請求項２に記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３がＮであり、
Ｚ４がＣＨであり、そして
Ｒ３が、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４から選択される、
請求項２に記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
Ｚ１がＣであり、
Ｚ２およびＺ３がＮであり、
Ｚ４がＳであり、そして
Ｒ３が、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、およびＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から選択される、
請求項２に記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
ｎが４である、
請求項２に記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
各ＲＸおよびＲＹが、Ｈおよびフルオロから独立して選択される、
請求項２に記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
ＲＸの１つが独立してフルオロである、
請求項２に記載の化合物またはその塩。
【請求項１１】
Ａ１、Ａ２、およびＡ３がＮであり、
Ａ４がＣＨであり、
ｎが４であり、
Ｚ１がＣであり、
Ｚ２およびＺ３がＮであり、
Ｚ４がＳであり、そして
Ｒ３が、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、およびＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から選択される、
請求項２に記載の化合物またはその塩。
【請求項１２】
Ａ１がＣであり、
Ａ２およびＡ３がＮであり、
Ａ４がＳであり、
ｎが４であり、
Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３がＮであり、
Ｚ４がＣＨであり、そして
Ｒ３が、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４から選択される、
請求項２に記載の化合物またはその塩。
【請求項１３】
Ａ１、Ａ２、およびＡ３がＮであり、
Ａ４がＣＨであり、
ｎが４であり、
Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３がＮであり、
Ｚ４がＣＨであり、そして
Ｒ３が、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、およびＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から選択される、
請求項２に記載の化合物またはその塩。
【請求項１４】
前記化合物が、構造式ＩＩＩ：
【化３】
2020059715.tif 000214
（式中、
ｎは、３、４、および５から選択され；
各ＲＸおよびＲＹは、アルキル、シアノ、Ｈ、およびハロから独立して選択されるか、あるいは２つのＲＸ基はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にシクロアルキル環を形成し；
Ａ１は、ＣおよびＮから選択され；
Ａ２、Ａ３、およびＡ４は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＣＨから独立して選択され、ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３、およびＡ４のうちの少なくとも１つは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択され；
Ｚ１はＣであり；
Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、ＮおよびＣＨから独立して選択され、ここで、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４のうちの少なくとも１つはＮであり；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ任意選択的に１〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく、Ｒ１およびＲ２はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環を形成し、これは任意選択的に１〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；
Ｒ３は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヒドロキシル、Ｃ（Ｒ４）２Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｒ４）２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｒ４）２Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｒ４）２ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｒ４）２ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｒ４）２ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｒ４）２ＮＲ４Ｓ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｒ４）２ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ＮＲ４Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、およびＳ（Ｏ）２Ｒ４から選択され；
ここで、各Ｒ３は、任意選択的に１〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；
各Ｒ４は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、およびヒドロキシルから独立して選択され、ここで、各Ｒ４は任意選択的に１〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく、２つのＲ４基はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環を形成し、これは任意選択的に１〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；
各ＲＺ基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシアリールアルキル、アルコキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキルアルキル、アルコキシハロアルキル、アルコキシヘテロアリール、アルコキシヘテロアリールアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル、アルキルアリール、アルキルアリールアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールハロアルキル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルハロアルキル、シクロアルキルオキシ、Ｈ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルコキシアリール、ハロアルコキシアリールアルキル、ハロアルコキシシクロアルキル、ハロアルコキシシクロアルキルアルキル、ハロアルコキシヘテロアリール、ハロアルコキシヘテロアリールアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルアリール、ハロアルキルアリールアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキルアルキル、ハロアルキルヘテロアリール、ハロアルキルヘテロアリールアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアリール、ハロアリールアルキル、ハロアリールアルキルオキシ、ハロアリールオキシ、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロシクロアルキルオキシ、ハロヘテロアリール、ハロヘテロアリールアルキル、ハロヘテロアリールアルキルオキシ、ハロヘテロアリールオキシ、ハロヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールハロアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルハロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヒドロキシル、オキソ、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、およびＳ（Ｏ）２Ｒ５から独立して選択され；
各Ｒ５は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで、２つのＲ５基はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環を形成し、これは任意選択的に１〜３個のＲＸ基によって置換されていてもよく；そして
Ｒ６は、アルキル、シアノ、シクロアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｒ３およびＲ６基はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環を形成し、これは任意選択的に１〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよい）
を有する、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項１５】
Ａ１がＣであり、
Ａ２およびＡ３がＮであり、そして
Ａ４がＳである、
請求項１４に記載の化合物またはその塩。
【請求項１６】
Ａ１、Ａ２、およびＡ３がＮであり、そして
Ａ４がＣＨである、
請求項１４に記載の化合物またはその塩。
【請求項１７】
ｎが４である、
請求項１４に記載の化合物またはその塩。
【請求項１８】
各ＲＸおよびＲＹが、Ｈおよびフルオロから独立して選択される、
請求項１４に記載の化合物またはその塩。
【請求項１９】
ＲＸの１つが独立してフルオロである、
請求項１４に記載の化合物またはその塩。
【請求項２０】
Ｒ１がメチルであり、
Ｒ２がＨである、
請求項１４に記載の化合物またはその塩。
【請求項２１】
Ｒ１がメチルであり、
Ｒ２がＨであり、そして
ＲＸの１つが独立してフルオロである、
請求項１４に記載の化合物またはその塩。
【請求項２２】
Ｚ２およびＺ３がＮであり、
Ｚ４がＣＨであり、
Ｒ３が、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、およびＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から選択され、そして
Ｒ６がＨである、
請求項１４に記載の化合物またはその塩。
【請求項２３】
Ａ１がＣであり、
Ａ２およびＡ３がＮであり、
Ａ４がＳであり、
ｎが４であり、
Ｚ２およびＺ３がＮであり、
Ｚ４がＣＨであり、
Ｒ３が、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、およびＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から選択され、そして
Ｒ６がＨである、
請求項１４に記載の化合物またはその塩。
【請求項２４】
Ａ１、Ａ２、およびＡ３がＮであり、
Ａ４がＣＨであり、
ｎが４であり、
Ｚ２およびＺ３がＮであり、
Ｚ４がＣＨであり、
Ｒ３が、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、およびＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から選択され、そして
Ｒ６がＨである、
請求項１４に記載の化合物またはその塩。
【請求項２５】
前記化合物が、構造式ＩＶ：
【化４】
2020059715.tif 000215
（式中、
ＲＸは、フルオロおよびＨから選択され；
Ｒ１は、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで、Ｒ１は任意選択的に１〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；
各Ｒ４は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、およびヒドロキシルから独立して選択され、ここで、Ｒ４は任意選択的に１〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；
各ＲＺ基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシアリールアルキル、アルコキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキルアルキル、アルコキシハロアルキル、アルコキシヘテロアリール、アルコキシヘテロアリールアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル、アルキルアリール、アルキルアリールアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールハロアルキル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルハロアルキル、シクロアルキルオキシ、Ｈ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルコキシアリール、ハロアルコキシアリールアルキル、ハロアルコキシシクロアルキル、ハロアルコキシシクロアルキルアルキル、ハロアルコキシヘテロアリール、ハロアルコキシヘテロアリールアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルアリール、ハロアルキルアリールアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキルアルキル、ハロアルキルヘテロアリール、ハロアルキルヘテロアリールアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアリール、ハロアリールアルキル、ハロアリールアルキルオキシ、ハロアリールオキシ、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロシクロアルキルオキシ、ハロヘテロアリール、ハロヘテロアリールアルキル、ハロヘテロアリールアルキルオキシ、ハロヘテロアリールオキシ、ハロヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールハロアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルハロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヒドロキシル、オキソ、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、およびＳ（Ｏ）２Ｒ５から独立して選択され；そして
各Ｒ５は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで、２つのＲ５基はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環を形成し、これは任意選択的に１〜３個のＲＸ基によって置換されていてもよい）
を有する、請求項１４に記載の化合物またはその塩。
【請求項２６】
Ｒ１がメチルである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
前記化合物が、構造式Ｖ：
【化５】
2020059715.tif 000216
（式中、
ＲＸは、フルオロおよびＨから選択され；
Ｒ１は、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで、Ｒ１は任意選択的に１〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；
各Ｒ４は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、およびヒドロキシルから独立して選択され、ここで、Ｒ４は任意選択的に１〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；
各ＲＺ基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシアリールアルキル、アルコキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキルアルキル、アルコキシハロアルキル、アルコキシヘテロアリール、アルコキシヘテロアリールアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル、アルキルアリール、アルキルアリールアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールハロアルキル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルハロアルキル、シクロアルキルオキシ、Ｈ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルコキシアリール、ハロアルコキシアリールアルキル、ハロアルコキシシクロアルキル、ハロアルコキシシクロアルキルアルキル、ハロアルコキシヘテロアリール、ハロアルコキシヘテロアリールアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルアリール、ハロアルキルアリールアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキルアルキル、ハロアルキルヘテロアリール、ハロアルキルヘテロアリールアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアリール、ハロアリールアルキル、ハロアリールアルキルオキシ、ハロアリールオキシ、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロシクロアルキルオキシ、ハロヘテロアリール、ハロヘテロアリールアルキル、ハロヘテロアリールアルキルオキシ、ハロヘテロアリールオキシ、ハロヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールハロアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルハロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヒドロキシル、オキソ、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、およびＳ（Ｏ）２Ｒ５から独立して選択され；そして
各Ｒ５は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで、２つのＲ５基はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環を形成し、これは任意選択的に１〜３個のＲＸ基によって置換されていてもよい）
を有する、請求項２５に記載の化合物またはその塩。
【請求項２８】
前記化合物が、構造式ＶＩ：
【化６】
2020059715.tif 000217
（式中、
ＲＸは、フルオロおよびＨから選択され；
Ｒ１は、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで、Ｒ１は任意選択的に１〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；
各Ｒ４は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、およびヒドロキシルから独立して選択され、ここで、Ｒ４は任意選択的に１〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；
各ＲＺ基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシアリールアルキル、アルコキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキルアルキル、アルコキシハロアルキル、アルコキシヘテロアリール、アルコキシヘテロアリールアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル、アルキルアリール、アルキルアリールアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールハロアルキル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルハロアルキル、シクロアルキルオキシ、Ｈ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルコキシアリール、ハロアルコキシアリールアルキル、ハロアルコキシシクロアルキル、ハロアルコキシシクロアルキルアルキル、ハロアルコキシヘテロアリール、ハロアルコキシヘテロアリールアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルアリール、ハロアルキルアリールアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキルアルキル、ハロアルキルヘテロアリール、ハロアルキルヘテロアリールアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアリール、ハロアリールアルキル、ハロアリールアルキルオキシ、ハロアリールオキシ、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロシクロアルキルオキシ、ハロヘテロアリール、ハロヘテロアリールアルキル、ハロヘテロアリールアルキルオキシ、ハロヘテロアリールオキシ、ハロヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールハロアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルハロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヒドロキシル、オキソ、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、およびＳ（Ｏ）２Ｒ５から独立して選択され；そして
各Ｒ５は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで、２つのＲ５基はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環を形成し、これは任意選択的に１〜３個のＲＸ基によって置換されていてもよい）
を有する、請求項２５に記載の化合物またはその塩。
【請求項２９】
前記化合物が、構造式ＶＩＩ：
【化７】
2020059715.tif 000218
（式中、
ＲＸは、フルオロおよびＨから選択され；
ＲＺ１およびＲＺ２のそれぞれは、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシアリールアルキル、アルコキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキルアルキル、アルコキシハロアルキル、アルコキシヘテロアリール、アルコキシヘテロアリールアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル、アルキルアリール、アルキルアリールアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールハロアルキル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルハロアルキル、シクロアルキルオキシ、Ｈ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルコキシアリール、ハロアルコキシアリールアルキル、ハロアルコキシシクロアルキル、ハロアルコキシシクロアルキルアルキル、ハロアルコキシヘテロアリール、ハロアルコキシヘテロアリールアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルアリール、ハロアルキルアリールアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキルアルキル、ハロアルキルヘテロアリール、ハロアルキルヘテロアリールアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアリール、ハロアリールアルキル、ハロアリールアルキルオキシ、ハロアリールオキシ、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロシクロアルキルオキシ、ハロヘテロアリール、ハロヘテロアリールアルキル、ハロヘテロアリールアルキルオキシ、ハロヘテロアリールオキシ、ハロヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールハロアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルハロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヒドロキシル、およびオキソから独立して選択される）
を有する、請求項２５に記載の化合物またはその塩。
【請求項３０】
ＲＸが、フルオロおよびＨから選択され、そして
ＲＺ１およびＲＺ２のそれぞれが、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルハロアルキル、シクロアルキルオキシ、Ｈ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアリール、ハロアルキル、ハロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルオキシから独立して選択される、
請求項２９に記載の化合物またはその塩。
【請求項３１】
ＲＸが、フルオロおよびＨから選択され、
ＲＺ１およびＲＺ２のそれぞれが、Ｈ、
【化８】
2020059715.tif 000219
から独立して選択される、
請求項２９に記載の化合物またはその塩。
【請求項３２】
前記化合物が、構造式ＶＩＩＩ：
【化９】
2020059715.tif 000220
（式中、
ＲＸは、フルオロおよびＨから選択され；
ＲＺ１は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシアリールアルキル、アルコキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキルアルキル、アルコキシハロアルキル、アルコキシヘテロアリール、アルコキシヘテロアリールアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル、アルキルアリール、アルキルアリールアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールハロアルキル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルハロアルキル、シクロアルキルオキシ、Ｈ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルコキシアリール、ハロアルコキシアリールアルキル、ハロアルコキシシクロアルキル、ハロアルコキシシクロアルキルアルキル、ハロアルコキシヘテロアリール、ハロアルコキシヘテロアリールアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルアリール、ハロアルキルアリールアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキルアルキル、ハロアルキルヘテロアリール、ハロアルキルヘテロアリールアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアリール、ハロアリールアルキル、ハロアリールアルキルオキシ、ハロアリールオキシ、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロシクロアルキルオキシ、ハロヘテロアリール、ハロヘテロアリールアルキル、ハロヘテロアリールアルキルオキシ、ハロヘテロアリールオキシ、ハロヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールハロアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルハロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヒドロキシル、およびオキソから選択される）
を有する、請求項１４に記載の化合物またはその塩。
【請求項３３】
前記化合物が、本明細書中で開示される実施例１〜６１１から選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３４】
請求項１に記載の化合物と、薬学的に許容可能な担体、補助剤、または媒体とを含む組成物。
【請求項３５】
生物サンプルにおいてＧＬＳ１活性を阻害する方法であって、前記生物サンプルを請求項１に記載の化合物と接触させるステップを含む方法。
【請求項３６】
ＧＬＳ１介在性障害を、それを必要としている被験者において処置する方法であって、請求項１に記載の化合物を前記被験者に投与するステップを含む方法。
【請求項３７】
前記被験者がヒトである、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記ＧＬＳ１介在性障害が、癌、免疫障害、および神経障害から選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
前記ＧＬＳ１介在性障害が癌である、請求項３６に記載の方法。
【請求項４０】
前記癌が、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄白血病（ＡＭＬ）、副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連癌（カポジ肉腫およびリンパ腫）、肛門癌、虫垂癌、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆管癌（肝外胆管癌を含む）、膀胱癌、骨癌（骨肉腫および悪性線維性組織球腫を含む）、脳腫瘍（例えば、星状細胞腫、脳脊髄腫瘍、脳幹神経膠腫、中枢神経系非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、中枢神経系胚芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣芽腫、上衣腫、髄芽腫、髄上皮腫、中間型松果体実質腫瘍、テント上原始神経外胚葉性腫瘍および松果体芽腫など）、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、基底細胞癌、胆管癌（肝外胆管癌を含む）、膀胱癌、骨癌（骨肉腫および悪性線維性組織球腫を含む）、カルチノイド腫瘍、原発不明の癌、中枢神経系（例えば、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、胚芽腫およびリンパ腫など）、子宮頸癌、小児癌、脊索腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性疾患、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（菌状息肉症およびセザリー症候群）、胆管（Ｄｕｃｔ，Ｂｉｌｅ）（肝外）、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、胚芽腫（中枢神経系）、子宮内膜癌、上衣芽腫、上衣腫、食道癌、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、眼癌（眼内黒色腫、網膜芽細胞腫など）、骨の線維性組織球腫（悪性および骨肉腫を含む）胆嚢癌、胃（胃の）癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍（頭蓋外、性腺外、卵巣）、妊娠性絨毛性腫瘍、神経膠腫、ヘアリーセル白血病、頭頸部癌、心臓癌、肝細胞（肝臓）癌、組織球増殖症、ランゲルハンス細胞、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼内黒色腫、島細胞腫瘍（内分泌、膵臓）、カポジ肉腫、腎臓（腎細胞を含む）、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭癌、白血病（急性リンパ芽球性（ＡＬＬ）、急性骨髄（ＡＭＬ）、慢性リンパ性（ＣＬＬ）、慢性骨髄性（ＣＭＬ）、ヘアリーセルを含む）、口唇および口腔癌、肝臓癌（原発性）、非浸潤性小葉癌（ＬＣＩＳ）、肺癌（非小細胞および小細胞）、リンパ腫（ＡＩＤＳ関連、バーキット、皮膚Ｔ細胞（菌状息肉症およびセザリー症候群）、ホジキン、非ホジキン、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）、マクログロブリン血症、ワルデンストレーム、男性乳癌、骨の悪性線維性組織球腫および骨肉腫、髄芽腫、髄上皮腫、黒色腫（眼内（目）を含む）、メルケル細胞癌、中皮腫（悪性）、原発不明の転移性頸部扁平上皮癌、ＮＵＴ遺伝子を含む正中管癌、口の癌、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍、骨髄性白血病、慢性（ＣＭＬ）、骨髄白血病、急性（ＡＭＬ）、骨髄腫および多発性骨髄腫、骨髄増殖性疾患（慢性）、鼻腔および副鼻腔癌、上咽頭癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、口内癌、口腔癌、口唇および中咽頭癌、骨肉腫および骨の悪性線維性組織球腫、卵巣癌（例えば、上皮の胚細胞腫瘍、および低悪性度腫瘍など）、膵癌（島細胞腫瘍を含む）、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔および鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、中間型松果体実質腫瘍、松果体芽腫およびテント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、形質細胞腫瘍／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、妊娠および乳癌、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞（腎臓）癌、腎盂および尿管、移行上皮癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、肉腫（ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、カポジ、軟部組織、子宮など）、セザリー症候群、皮膚癌（例えば、黒色腫、メルケル細胞癌、非黒色腫など）、小細胞肺癌、小腸癌、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、原発不明の頸部扁平上皮癌、転移性、胃の（胃）癌、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、Ｔ細胞リンパ腫（皮膚、菌状息肉症およびセザリー症候群）、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺癌、腎盂および尿管の移行上皮癌、絨毛性腫瘍（妊娠性）、原発不明、小児期の珍しい癌、尿管および腎盂、移行上皮癌、尿道癌、子宮癌、子宮内膜、子宮肉腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症およびウィルムス腫瘍、またはこれらの変異型から選択される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
ＧＬＳ１介在性障害を、それを必要としている被験者において処置する方法であって、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、別の治療薬との連続投与または同時投与を含む方法。
【請求項４２】
前記治療薬が、タキサン、ｂｃｒ−ａｂｌの阻害薬、ＥＧＦＲの阻害薬、ＤＮＡ傷害剤、および代謝拮抗薬から選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記治療薬が、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、ｂｃｇ、ビカルタミド、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カンポテシン（ｃａｍｐｏｔｈｅｃｉｎ）、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、クロランブシル、クロロキン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、コルヒチン、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デメトキシビリジン、ジクロロアセタート、ジエンエストロール、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、フィルグラスチム、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲムシタビン、ゲニステイン、ゴセレリン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、インターフェロン、イリノテカン、イロノテカン（ｉｒｏｎｏｔｅｃａｎ）、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミソール、ロムスチン、ロニダミン、メクロレタミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトホルミン、メトトレキセート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、ノコダゾール、オクトレオチド、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、ペントスタチン、ペリフォシン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、スラミン、タモキシフェン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、チオグアニン、チオテパ、チタノセンジクロリド、トポテカン、トラスツズマブ、トレチノイン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、およびビノレルビンから選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
前記方法が、非化学的な癌の処置方法を施すステップをさらに含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４５】
前記方法が、放射線治療を施すステップをさらに含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記方法が、手術、サーモアブレーション、集束超音波治療、凍結療法、またはこれらの任意の組み合わせを施すステップをさらに含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
ヒトの治療において使用するための、請求項１に記載の化合物。
【請求項４８】
ＧＬＳ１介在性疾患の処置において使用するための、請求項１に記載の化合物。
【請求項４９】
ＧＬＳ１介在性疾患の処置のための薬剤を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１４年７月３日に出願された米国仮特許出願第６２／０２０，５３９号の優先権の利益を主張し、その開示は、あたかもその全体が本明細書中に記載されたかのように参照によって本明細書に援用される。
【０００２】
本開示は、新規の複素環式化合物および組成物、ならびに疾患を処置するための医薬品としてのこれらの適用に関する。また、癌などの疾患の処置のための、ヒトまたは動物被験者におけるＧＬＳＩ活性の阻害方法も提供される。
【背景技術】
【０００３】
腫瘍はその急速な増殖を支持するために栄養素および巨大分子に対する需要の増大を示すので、代謝調節解除は癌の顕著な特徴である。循環中の最も大量のアミノ酸であるグルタミン（Ｇｌｎ）は、増殖および生存を支援するために必要とされる生合成中間体を癌細胞に提供するのに不可欠な役割を果たす。特に、グルタミノリシス、すなわちグルタミンからグルタメートへの酵素的変換は、アミノ酸およびヌクレオチド合成のための窒素源と、ＴＣＡサイクルによるＡＴＰおよびＮＡＤＰＨ合成を支持するための炭素骨格とを増殖性癌細胞に提供する。グルタメートは主要な細胞内抗酸化物質であるグルタチオンに変換され得るので、細胞成長を支援することに加えて、グルタミン代謝は細胞の酸化還元恒常性を維持するのに重要な役割を果たす。
【０００４】
グルタミノリシスは、Ｇｌｎからグルタメートおよびアンモニアへの変換を触媒する律速酵素であるミトコンドリアのグルタミナーゼ（ＧＬＳ）によって調節される。哺乳類細胞は、グルタミナーゼをコードする２つの遺伝子：腎臓型（ＧＬＳ１）および肝臓型（ＧＬＳ２）酵素を含有する。それぞれは複数の組織型で検出されており、ＧＬＳ１は，全身に広く分布している。ＧＬＳ１は、長鎖型（ＫＧＡと呼ばれる）および短鎖型（ＧＡＣ）の２つの主要なスプライスバリアント（これらはそのＣ末端配列だけが異なる）としてヒトに存在するリン酸活性化酵素である。両方のＧＬＳ１型が哺乳類細胞内のミトコンドリアの内膜に結合すると考えられるが、少なくとも１つの報告は、グルタミナーゼが膜から解離して膜内空間に存在し得ることを示唆する。ＧＬＳはヒト腫瘍において過剰発現されることが多く、Ｍｙｃなどの癌遺伝子によってポジティブに調節されることが示されている。観察される癌細胞株のグルタミン代謝への依存と一致して、ＧＬＳの薬理学的阻害は、Ｇｌｎ依存性の腫瘍を標的とする可能性を提供する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
従って、特異的であり、かつインビボ使用のために処方することができるグルタミナーゼ阻害薬が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
従って、本発明者らは、本明細書において、グルタミナーゼ活性を阻害するための新規の組成物および方法を開示する。
【０００７】
構造式Ｉ
【化１】
2020059715.tif 000002
の化合物またはその塩が提供され、式中、ｎは、３、４、および５から選択され；各ＲＸおよびＲＹは、アルキル、シアノ、Ｈ、およびハロから独立して選択されるか、あるいは２つのＲＸ基はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にシクロアルキル環を形成し；Ａ１は、ＣおよびＮから選択され；Ａ２、Ａ３、およびＡ４は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＣＨから独立して選択され、ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３、およびＡ４のうちの少なくとも１つは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択され；Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ任意選択的に１〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく、Ｒ１およびＲ２はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環を形成し、これは任意選択的に１〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；Ｒ３は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヒドロキシル、Ｃ（Ｒ４）２Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｒ４）２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｒ４）２Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｒ４）２ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｒ４）２ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｒ４）２ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｒ４）２ＮＲ４Ｓ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｒ４）２ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ＮＲ４Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、およびＳ（Ｏ）２Ｒ４から選択され；ここで、各Ｒ３は、任意選択的に１〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；各Ｒ４は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、およびヒドロキシルから独立して選択され、ここで、各Ｒ４は任意選択的に１〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく、２つのＲ４基はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環を形成し、これは任意選択的に１〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；各ＲＺ基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシアリールアルキル、アルコキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキルアルキル、アルコキシハロアルキル、アルコキシヘテロアリール、アルコキシヘテロアリールアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル、アルキルアリール、アルキルアリールアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールハロアルキル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルハロアルキル、シクロアルキルオキシ、Ｈ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルコキシアリール、ハロアルコキシアリールアルキル、ハロアルコキシシクロアルキル、ハロアルコキシシクロアルキルアルキル、ハロアルコキシヘテロアリール、ハロアルコキシヘテロアリールアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルアリール、ハロアルキルアリールアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキルアルキル、ハロアルキルヘテロアリール、ハロアルキルヘテロアリールアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアリール、ハロアリールアルキル、ハロアリールアルキルオキシ、ハロアリールオキシ、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロシクロアルキルオキシ、ハロヘテロアリール、ハロヘテロアリールアルキル、ハロヘテロアリールアルキルオキシ、ハロヘテロアリールオキシ、ハロヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールハロアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルハロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヒドロキシル、オキソ、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、およびＳ（Ｏ）２Ｒ５から独立して選択され；各Ｒ５は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで、２つのＲ５基はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環を形成し、これは任意選択的に１〜３個のＲＸ基によって置換されていてもよく；そしてＺは、任意選択的に置換されていてもよい単環式ヘテロアリールである。
【０００８】
式Ｉの化合物と、薬学的に許容可能な担体、補助剤、または媒体とを含む組成物が提供される。
【０００９】
生物サンプルを式Ｉの化合物と接触させるステップを含む、生物サンプルにおいてＧＬＳ１活性を阻害する方法が提供される。
【００１０】
式Ｉの化合物を被験者に投与するステップを含む、それを必要としている被験者においてＧＬＳ１介在性障害を処置する方法が提供される。
【００１１】
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、別の治療薬との連続投与または同時投与を含む、それを必要としている被験者においてＧＬＳ１介在性障害を処置する方法が提供される。
【００１２】
ヒトの治療において使用するための式Ｉのいずれかの化合物が提供される。
【００１３】
ＧＬＳ１介在性疾患の処置において使用するための、式Ｉのいずれかの化合物が提供される。
【００１４】
ＧＬＳ１介在性疾患の処置のための薬剤を製造するための式Ｉの化合物の使用が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
略語および定義
本開示の理解を促進するために、本明細書で使用されるいくつかの用語および略語は、以下において次のように定義される。
【００１６】
本開示またはその好ましい実施形態の要素を導入する場合、冠詞「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」および「前記（ｓａｉｄ）」は、１つまたは複数の要素が存在することを意味することが意図される。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および「有する（ｈａｖｉｎｇ）」という用語は包括的であることが意図され、記載される要素以外の付加的な要素が存在し得ることを意味する。
【００１７】
「および／または」という用語は、２つ以上の項目のリストにおいて使用される場合、記載される項目の任意の１つが、それだけで、あるいは記載される項目の任意の１つまたは複数と組み合わせて使用可能であることを意味する。例えば、「Ａおよび／またはＢ」という表現は、ＡおよびＢのいずれかまたは両方、すなわち、Ａ単独、Ｂ単独またはＡおよびＢの組み合わせを意味することが意図される。「Ａ、Ｂおよび／またはＣ」という表現は、Ａ単独、Ｂ単独、Ｃ単独、ＡおよびＢの組み合わせ、ＡおよびＣの組み合わせ、ＢおよびＣの組み合わせまたはＡ、Ｂ、およびＣの組み合わせを意味することが意図される。
【００１８】
値の範囲が開示され、「ｎ１・・・〜ｎ２」または「ｎ１・・・とｎ２との間」（ここで、ｎ１およびｎ２は数である）という表記が使用される場合、他に規定されない限り、この表記は、これらの数自体およびこれらの数の間の範囲を含むことが意図される。この範囲は、両端の値の間で、整数であっても連続していてもよく、両端の値を含む。例として、「２〜６個の炭素」という範囲は、炭素が整数単位になるので、２つ、３つ、４つ、５つ、および６つの炭素を含むことが意図される。例として、１μＭ、３μＭ、およびその間の任意の有効桁数のすべて（例えば、１．２５５μＭ、２．１μＭ、２．９９９９μＭなど）を含むことが意図される「１〜３μＭ（マイクロモル）」という範囲と比較されたい。
【００１９】
本明細書で使用される「約（ａｂｏｕｔ）」という用語は、この用語が修飾する数値がこのような値を誤差の範囲内の変数として示すものとすることが意図される。データのチャートまたは表で与えられる平均値に対する標準偏差などの特定の誤差の範囲が記載されていない場合、「約」という用語は、記載される値を包含し得る範囲を意味し、そして有効数字を考慮に入れて、その数字への切り上げまたは切り捨てによって含まれ得る範囲も意味すると理解されるべきである。
【００２０】
本明細書で使用される「アシル」という用語は単独または組み合わせで、アルケニル、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、または任意の他の部分に結合したカルボニルを指し、カルボニルに結合される原子は炭素である。「アセチル」基は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３基を指す。「アルキルカルボニル」または「アルカノイル」基は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルキル基を指す。このような基の例としては、メチルカルボニルおよびエチルカルボニルが挙げられる。アシル基の例としては、ホルミル、アルカノイルおよびアロイルが挙げられる。
【００２１】
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は単独または組み合わせで、１つまたは複数の二重結合を有し、かつ２〜２０個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを指す。特定の実施形態では、アルケニルは２〜６個の炭素原子を含み得る。「アルケニレン」という用語は、エテニレン［（−ＣＨ＝ＣＨ−），（−Ｃ：：Ｃ−）］などの、２つ以上の位置で結合される炭素−炭素二重結合系を指す。適切なアルケニルラジカルの例としては、エテニル、プロペニル、２−メチルプロペニル、１，４−ブタジエニルなどが挙げられる。他に規定されない限り、「アルケニル」という用語は、「アルケニレン」基を含み得る。
【００２２】
本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は単独または組み合わせで、アルキルエーテルラジカルを指し、ここで、アルキルという用語は以下に定義される通りである。適切なアルキルエーテルラジカルの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。
【００２３】
本明細書で使用される「アルキル」という用語は単独または組み合わせで、１〜２０個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキルラジカルを指す。特定の実施形態では、アルキルは、１〜１０個の炭素原子を含み得る。さらなる実施形態では、アルキルは、１〜６個の炭素原子を含み得る。アルキル基は、任意選択的に、以下に定義されるように置換されていてもよい。アルキルラジカルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ｉｓｏ−アミル、ヘキシル、オクチル、ノイル（ｎｏｙｌ）などが挙げられる。本明細書で使用される「アルキレン」という用語は単独または組み合わせで、メチレン（−ＣＨ２−）などの、２つ以上の位置で結合される直鎖または分枝鎖飽和炭化水素から誘導される飽和脂肪族基を指す。他に規定されない限り、「アルキル」という用語は、「アルキレン」基を含み得る。
【００２４】
本明細書で使用される「アルキルアミノ」という用語は単独または組み合わせで、アミノ基を介して親分子部分に結合されたアルキル基を指す。適切なアルキルアミノ基は、モノ−またはジアルキル化形成基、例えば、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−エチルメチルアミノなどであり得る。
【００２５】
本明細書で使用される「アルキリデン」という用語は単独または組み合わせで、炭素−炭素二重結合の１個の炭素原子が、アルケニル基が結合する部分に属するアルケニル基を指す。
【００２６】
本明細書で使用される「アルキルチオ」という用語は単独または組み合わせで、アルキルチオエーテル（Ｒ−Ｓ−）ラジカルを指し、ここで、アルキルという用語は上記の通りであり、硫黄は単一または二重に酸化され得る。適切なアルキルチオエーテルラジカルの例としては、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｉｓｏ−ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、メタンスルホニル、エタンスルフィニルなどが挙げられる。
【００２７】
本明細書で使用される「アルキニル」という用語は単独または組み合わせで、１つまたは複数の三重結合を有し、かつ２〜２０個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを指す。特定の実施形態では、アルキニルは２〜６個の炭素原子を含む。さらなる実施形態では、アルキニルは、２〜４個の炭素原子を含む。「アルキニレン」という用語は、エチニレン（−Ｃ：：：Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−）などの、２つの位置で結合される炭素−炭素三重結合を指す。アルキニルラジカルの例としては、エチニル、プロピニル、ヒドロキシプロピニル、ブチン−１−イル、ブチン−２−イル、ペンチン−１−イル、３−メチルブチン−１−イル、ヘキシン−２−イルなどが挙げられる。他に規定されない限り、「アルキニル」という用語は、「アルキニレン」基を含み得る。
【００２８】
本明細書で使用される「アミド」および「カルバモイル」という用語は単独または組み合わせで、カルボニル基を介して親分子部分に結合された、以下に記載されるようなアミノ基（またはその逆も同様）を指す。本明細書で使用される「Ｃ−アミド」という用語は単独または組み合わせで、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＲ’）基を指し、ＲおよびＲ’は本明細書中で定義される通りであるか、あるいは特に列挙された指定の「Ｒ」基によって定義される通りである。本明細書で使用される「Ｎ−アミド」という用語は単独または組み合わせで、ＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−基を指し、ＲおよびＲ’は本明細書中で定義される通りであるか、あるいは特に列挙された指定の「Ｒ」基によって定義される通りである。本明細書で使用される「アシルアミノ」という用語は単独または組み合わせで、アミノ基を介して親部分に結合したアシル基を包含する。「アシルアミノ」基の一例は、アセチルアミノ（ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）である。
【００２９】
本明細書で使用される「アミノ」という用語は単独または組み合わせで、−ＮＲＲ’を指し、ここで、ＲおよびＲ’は、水素、アルキル、アシル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され、これらはどれも、任意選択的に、それ自体が置換されていてもよい。さらに、ＲおよびＲ’は結合して、ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、そのいずれかは任意選択的に置換され得る。
【００３０】
本明細書で使用される「アリール」という用語は単独または組み合わせで、１つ、２つまたは３つの環を含有する炭素環式芳香族系を意味し、ここで、このような多環式環系は縮合される。「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、アントラセニル、およびフェナントリルなどの芳香族基を包含する。
【００３１】
本明細書で使用される「アリールアルケニル」または「アラルケニル」という用語は単独または組み合わせで、アルケニル基を介して親分子部分に結合されたアリール基を指す。
【００３２】
本明細書で使用される「アリールアルコキシ」または「アラルコキシ」という用語は単独または組み合わせで、アルコキシ基を介して親分子部分に結合されたアリール基を指す。
【００３３】
本明細書で使用される「アリールアルキル」または「アラルキル」という用語は単独または組み合わせで、アルキル基を介して親分子部分に結合されたアリール基を指す。
【００３４】
本明細書で使用される「アリールアルキニル」または「アラルキニル」という用語は単独または組み合わせで、アルキニル基を介して親分子部分に結合されたアリール基を指す。
【００３５】
本明細書で使用される「アリールアルカノイル」または「アラルカノイル」または「アロイル」という用語は単独または組み合わせで、ベンゾイル、ナプトイル（ｎａｐｔｈｏｙｌ）、フェニルアセチル、３−フェニルプロピオニル（ヒドロシンナモイル）、４−フェニルブチリル、（２−ナフチル）アセチル、４−クロロヒドロシンナモイルなどのアリール置換アルカンカルボン酸から誘導されるアシルラジカルを指す。
【００３６】
本明細書で使用されるアリールオキシという用語は単独または組み合わせで、オキシを介して親分子部分に結合されたアリール基を指す。
【００３７】
本明細書で使用される「ベンゾ」および「ベンズ」という用語は単独または組み合わせで、ベンゼンから誘導される二価のラジカルＣ６Ｈ４＝を指す。例としては、ベンゾチオフェンおよびベンゾイミダゾールが挙げられる。
【００３８】
本明細書で使用される「カルバマート」という用語は単独または組み合わせで、窒素または酸末端のいずれかから親分子部分に結合され得るカルバミン酸のエステル（−ＮＨＣＯＯ−）を指し、本明細書中で定義されるように任意選択的に置換され得る。
【００３９】
本明細書で使用される「Ｏ−カルバミル」という用語は単独または組み合わせで、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’基を指し、ＲおよびＲ’は本明細書中で定義される通りである。
【００４０】
本明細書で使用される「Ｎ−カルバミル」という用語は単独または組み合わせで、ＲＯＣ（Ｏ）ＮＲ’−基を指し、ＲおよびＲ’は本明細書中で定義される通りである。
【００４１】
本明細書で使用される「カルボニル」という用語は、単独の場合はホルミル［−Ｃ（Ｏ）Ｈ］を含み、組み合わせられる場合は−Ｃ（Ｏ）−基である。
【００４２】
本明細書で使用される「カルボキシル」または「カルボキシ」という用語は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは対応する「カルボキシラート」アニオン（カルボン酸塩における場合など）を指す。「Ｏ−カルボキシ」基はＲＣ（Ｏ）Ｏ−基を指し、ここでＲは、本明細書中で定義される通りである。「Ｃ−カルボキシ」基は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を指し、ここでＲは、本明細書中で定義される通りである。
【００４３】
本明細書で使用される「シアノ」という用語は単独または組み合わせで、−ＣＮを指す。
【００４４】
本明細書で使用される「シクロアルキル」、または代替的に「炭素環」という用語は単独または組み合わせで、飽和または部分飽和の単環式、二環式または三環式アルキル基を指し、ここで、各環状部分は３〜１２個の炭素原子環員を含有し、任意選択的に、本明細書中で定義されるように任意選択的に置換されたベンゾ縮合環系であってもよい。特定の実施形態では、シクロアルキルは５〜７個の炭素原子を含み得る。このようなシクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナプチル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎａｐｔｈｙｌ）、インダニル、オクタヒドロナフチル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、アダマンチルなどが挙げられる。本明細書で使用される「二環式」および「三環式」は、デカヒドロナフタレン、オクタヒドロナフタレンなどの縮合環系と、多環式（多中心）飽和または部分不飽和タイプとの両方を含むことが意図される。後者のタイプの異性体は、一般に、ビシクロ［１，１，１］ペンタン、カンファー、アダマンタン、およびビシクロ［３，２，１］オクタンによって例示される。
【００４５】
本明細書で使用される「エステル」という用語は単独または組み合わせで、炭素原子で結合される２つの部分を架橋するカルボキシ基を指す。
【００４６】
本明細書で使用される「エーテル」という用語は単独または組み合わせで、炭素原子で結合される２つの部分を架橋するオキシ基を指す。
【００４７】
本明細書で使用される「ハロ」、または「ハロゲン」という用語は単独または組み合わせで、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。
【００４８】
本明細書で使用される「ハロアルコキシ」という用語は単独または組み合わせで、酸素原子を介して親分子部分に結合されたハロアルキル基を指す。
【００４９】
本明細書で使用される「ハロアルキル」という用語は単独または組み合わせで、１つまたは複数の水素がハロゲンによって置換された上記で定義されるような意味を有するアルキルラジカルを指す。特に、モノハロアルキル、ジハロアルキルおよびポリハロアルキルラジカルが包含される。一例として、モノハロアルキルラジカルは、ラジカル内にヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロ原子を有し得る。ジハロおよびポリハロアルキルラジカルは、２つ以上の同じハロ原子または異なるハロラジカルの組み合わせを有し得る。ハロアルキルラジカルの例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルが挙げられる。「ハロアルキレン」は、２つ以上の位置で結合されるハロアルキル基を指す。例としては、フルオロメチレン（−ＣＦＨ−）、ジフルオロメチレン（−ＣＦ２−）、クロロメチレン（−ＣＨＣｌ−）などが挙げられる。
【００５０】
本明細書で使用される「ヘテロアルキル」という用語は単独または組み合わせで、完全飽和であるかまたは１〜３度の不飽和を含有し、規定の数の炭素原子と、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子とからなる、安定した直鎖、分枝鎖、もしくは環状炭化水素ラジカル、またはこれらの組み合わせを指し、ここで、窒素および硫黄原子は任意選択的に酸化されていてもよいし、窒素ヘテロ原子は任意選択的に四級化されていてもよい。ヘテロ原子のＯ、ＮおよびＳは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に配置され得る。例えば−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３など、最大２つのヘテロ原子が連続し得る。
【００５１】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は単独または組み合わせで、３〜１５員不飽和ヘテロ単環式環、または縮合単環式、二環式、もしくは三環式環系を指し、ここで、縮合環の少なくとも１つは、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群から選択される少なくとも１つの原子を含有する芳香族である。特定の実施形態では、ヘテロアリールは、５〜７個の炭素原子を含み得る。またこの用語は、複素環式環がアリール環と縮合されるか、ヘテロアリール環が他のヘテロアリール環と縮合されるか、ヘテロアリール環がヘテロシクロアルキル環と縮合されるか、あるいはヘテロアリール環がシクロアルキル環と縮合された縮合多環式基も包含する。ヘテロアリール基の例としては、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、ピラニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾロピリダジニル、テトラヒドロイソキノリニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニルなどが挙げられる。例示的な三環式複素環基としては、カルバゾリル、ベンジドリル、フェナントロリニル、ジベンゾフラニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどが挙げられる。
【００５２】
本明細書で使用される「ヘテロシクロアルキル」および互換的に「複素環」という用語は単独または組み合わせで、それぞれ、環員として少なくとも１つのヘテロ原子を含有する飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式、二環式、または三環式複素環基を指し、ここで、ヘテロ原子のそれぞれは、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立して選択され得る。特定の実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、環員として１〜４個のヘテロ原子を含み得る。さらなる実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、環員として１〜２個のヘテロ原子を含み得る。特定の実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、各環内に３〜８個の環員を含み得る。さらなる実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、各環内に３〜７個の環員を含み得る。またさらなる実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、各環内に５〜６個の環員を含み得る。「ヘテロシクロアルキル」および「複素環」は、スルホン、スルホキシド、第３級窒素環員のＮ−オキシド、ならびに炭素環式縮合およびベンゾ縮合環系を含むことが意図され、さらに、両方の用語とも、本明細書中で定義されるようなアリール基、または付加的な複素環基に複素環が縮合された系も含む。複素環基の例としては、アジリジニル、アゼチジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロシンノリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピリジニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、イソインドリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニルなどが挙げられる。特に禁止されない限り、複素環基は、任意選択的に置換され得る。
【００５３】
本明細書で使用される「ヒドラジニル」という用語は単独または組み合わせで、単結合で結合された２つのアミノ基、すなわち−Ｎ−Ｎ−を指す。
【００５４】
本明細書で使用される「ヒドロキシ」という用語は単独または組み合わせで、−ＯＨを指す。
【００５５】
本明細書で使用される「ヒドロキシアルキル」という用語は単独または組み合わせで、アルキル基を介して親分子部分に結合されたヒドロキシ基を指す。
【００５６】
本明細書で使用される「イミノ」という用語は単独または組み合わせで、＝Ｎ−を指す。
【００５７】
本明細書で使用される「イミノヒドロキシ」という用語は単独または組み合わせで、＝Ｎ（ＯＨ）および＝Ｎ−Ｏ−を指す。
【００５８】
「主鎖中で」という語句は、本明細書に開示される式のいずれか１つの化合物に対する基の結合点から始まる最も長い近接または隣接する炭素原子の鎖を指す。
【００５９】
「イソシアナト」という用語は、−ＮＣＯ基を指す。
【００６０】
「イソチオシアナト」という用語は、−ＮＣＳ基を指す。
【００６１】
「原子の直鎖」という語句は、炭素、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される原子の最も長い直鎖を指す。
【００６２】
本明細書で使用される「低級」という用語は単独または組み合わせで、他で特に定義されない場合には１〜６個の炭素原子を含有することを意味する。
【００６３】
本明細書で使用される「低級アリール」という用語は単独または組み合わせで、フェニルまたはナフチルを意味し、これらはいずれも規定されるように任意選択的に置換されていてもよい。
【００６４】
本明細書で使用される「低級ヘテロアリール」という用語は単独または組み合わせで、１）５個または６個の環員を含み、そのうちの１〜４個の環員がＯ、Ｓ、およびＮからなる群から選択されるヘテロ原子であり得る単環式ヘテロアリール、あるいは２）縮合環のいずれかが５個または６個の環員を含み、これらの間に、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む二環式ヘテロアリールのいずれかを意味する。
【００６５】
本明細書で使用される「低級シクロアルキル」という用語は単独または組み合わせで、３〜６個の環員を有する単環式シクロアルキルを意味する。低級シクロアルキルは不飽和であってもよい。低級シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。
【００６６】
本明細書で使用される「低級ヘテロシクロアルキル」という用語は単独または組み合わせで、３〜６個の環員を有し、そのうちの１〜４個がＯ、Ｓ、およびＮからなる群から選択されるヘテロ原子であり得る単環式ヘテロシクロアルキルを意味する。低級ヘテロシクロアルキルの例としては、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリニルが挙げられる。低級ヘテロシクロアルキルは不飽和であってもよい。
【００６７】
本明細書で使用される「低級アミノ」という用語は単独または組み合わせで、−ＮＲＲ’を指し、ここで、ＲおよびＲ’は、水素、低級アルキル、および低級ヘテロアルキルからなる群から独立して選択され、これらはどれも任意選択的に置換され得る。さらに、低級アミノ基のＲおよびＲ’は結合して、５員または６員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、これらはいずれも任意選択的に置換され得る。
【００６８】
本明細書で使用される「メルカプチル」という用語は単独または組み合わせで、ＲＳ−基を指し、ここで、Ｒは本明細書において定義される通りである。
【００６９】
本明細書で使用される「ニトロ」という用語は単独または組み合わせで、−ＮＯ２を指す。
【００７０】
本明細書で使用される「オキシ」または「オキサ」という用語は単独または組み合わせで、−Ｏ−を指す。
【００７１】
本明細書で使用される「オキソ」という用語は単独または組み合わせで、＝Ｏを指す。
【００７２】
「ペルハロアルコキシ」という用語は、水素原子が全てハロゲン原子によって置換されたアルコキシ基を指す。
【００７３】
本明細書で使用される「ペルハロアルキル」という用語は単独または組み合わせで、水素原子が全てハロゲン原子によって置換されたアルキル基を指す。
【００７４】
本明細書で使用される「スルホナート」、「スルホン酸」、および「スルホニック」という用語は単独または組み合わせで、−ＳＯ３Ｈ基およびそのアニオン（スルホン酸が塩の形態で使用される場合）を指す。
【００７５】
本明細書で使用される「スルファニル」という用語は単独または組み合わせで、−Ｓ−を指す。
【００７６】
本明細書で使用される「スルフィニル」という用語は単独または組み合わせで、−Ｓ（Ｏ）−を指す。
【００７７】
本明細書で使用される「スルホニル」という用語は単独または組み合わせで、−Ｓ（Ｏ）２−を指す。
【００７８】
「Ｎ−スルホンアミド」という用語はＲＳ（＝Ｏ）２ＮＲ’−基を指し、ＲおよびＲ’は本明細書において定義される通りである。
【００７９】
「Ｓ−スルホンアミド」という用語は−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＲ’，基を指し、ＲおよびＲ’は本明細書において定義される通りである。
【００８０】
本明細書で使用される「チア」および「チオ」という用語は単独または組み合わせで、−Ｓ−基または酸素が硫黄で置換されたエーテルを指す。チオ基の酸化誘導体、すなわちスルフィニルおよびスルホニルは、チアおよびチオの定義に含まれる。
【００８１】
本明細書で使用される「チオール」という用語は単独または組み合わせで、−ＳＨ基を指す。
【００８２】
本明細書で使用される「チオカルボニル」という用語は、単独の場合はチオホルミル−Ｃ（Ｓ）Ｈを含み、組み合わせられる場合は−Ｃ（Ｓ）−基である。
【００８３】
「Ｎ−チオカルバミル」という用語はＲＯＣ（Ｓ）ＮＲ’−基を指し、ＲおよびＲ’は本明細書中で定義される通りである。
【００８４】
「Ｏ−チオカルバミル」という用語は−ＯＣ（Ｓ）ＮＲＲ’基を指し、ＲおよびＲ’は本明細書中で定義される通りである。
【００８５】
「チオシアナト」という用語は−ＣＮＳ基を指す。
【００８６】
「トリハロメタンスルホンアミド」という用語は、Ｘ３ＣＳ（Ｏ）２ＮＲ−基を指し、Ｘはハロゲンであり、Ｒは本明細書中で定義される通りである。
【００８７】
「トリハロメタンスルホニル」という用語は、Ｘ３ＣＳ（Ｏ）２−基を指し、ここで、Ｘはハロゲンである。
【００８８】
「トリハロメトキシ」という用語は、Ｘ３ＣＯ−基を指し、ここで、Ｘはハロゲンである。
【００８９】
本明細書で使用される「三置換シリル」という用語は単独または組み合わせで、本明細書中で置換アミノの定義において記載された基によってその３つの遊離原子価において置換されたシリコーン基を指す。例としては、トリメチシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、トリフェニルシリルなどが挙げられる。
【００９０】
本明細書中の任意の定義は、任意の他の定義と組み合わせて使用されて、複合構造基を記述することができる。慣例により、任意のこのような定義の後方要素は、親部分に結合される要素である。例えば、複合基アルキルアミドは、アミド基を介して親分子に結合されたアルキル基を表し、アルコキシアルキルという用語は、アルキル基を介して親分子に結合されたアルコキシ基を表し得る。
【００９１】
基が「ｎｕｌｌ（無）である」と定義される場合、この基が存在しないことが意味される。
【００９２】
「任意選択的に置換された」という用語は、先行する基が置換されていても、非置換であってもよいことを意味する。置換される場合、「任意選択的に置換された」基の置換基は、以下の基または特定の指定された基のセットから独立して選択される１つまたは複数の置換基を単独または組み合わせで含み得るが、これらに限定されない：低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルカノイル、低級ヘテロアルキル、低級ヘテロシクロアルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルケニル、低級ハロアルキニル、低級ペルハロアルキル、低級ペルハロアルコキシ、低級シクロアルキル、フェニル、アリール、アリールオキシ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、オキソ、低級アシルオキシ、カルボニル、カルボキシル、低級アルキルカルボニル、低級カルボキシエステル、低級カルボキサミド、シアノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アミド、ニトロ、チオール、低級アルキルチオ、低級ハロアルキルチオ、低級ペルハロアルキルチオ、アリールチオ、スルホナート、スルホン酸、三置換シリル、Ｎ３、ＳＨ、ＳＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、ピリジニル、チオフェン、フラニル、低級カルバマート、および低級尿素。２つの置換基が一緒に連結されて、０〜３個のヘテロ原子からなる縮合された５員、６員、または７員炭素環式または複素環式環を形成してもよく、例えば、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシが形成される。任意選択的に置換された基は、非置換であっても（例えば、−ＣＨ２ＣＨ３）、完全に置換されていても（例えば、−ＣＦ２ＣＦ３）、一置換されていても（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、あるいは完全置換と一置換との間のいずれかのレベルで置換されていてもよい（例えば、−ＣＨ２ＣＦ３）。置換についての限定なしに置換基が記載される場合、置換形態および非置換形態の両方が包含される。置換基が「置換された」と限定される場合、置換形態が特に意図される。さらに、必要に応じて、特定の部分に対して異なる任意選択的な置換基セットが定義されてもよく、これらの場合、任意選択的な置換は、多くの場合、「ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｗｉｔｈ（〜によって任意選択的に置換された）」という語句の直後に定義される通りであろう。
【００９３】
単独で、かつ番号の指定なしに現れるＲまたはＲ’という用語は、他に定義されない限り、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択される部分を指し、これらはいずれも、任意選択的に置換され得る。このようなＲおよびＲ’基は、本明細書中で定義されるように任意選択的に置換されると理解されるべきである。Ｒ基が番号の指定を有するかどうかにかかわらず、Ｒ、Ｒ’およびＲｎ（ここで、ｎ＝（１、２、３、…ｎ）である）を含む全てのＲ基、全ての置換基、並びにすべての用語は、群からの選択に関して他の全てから独立していると理解されるべきである。任意の変数、置換基、または用語（例えば、アリール、複素環、Ｒなど）が式または一般構造中に２回以上出現すれば、各出現におけるその定義は、他の全ての出現における定義から独立している。当業者はさらに、特定の基が親分子に結合され得ること、あるいは記載されるようないずれかの端部からの元素鎖中の位置を占有し得ることを認識するであろう。従って、単なる例として、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−などの非対称基は、炭素または窒素のいずれかにおいて親部分に結合され得る。
【００９４】
本明細書に開示される化合物中には不斉中心が存在する。これらの中心は、キラル炭素原子のまわりの置換基の立体配置に応じて記号「Ｒ」または「Ｓ」で表される。本開示が、ジアステレオマー、エナンチオマー、およびエピマー形態、ならびにｄ−異性体およびｌ−異性体、そしてこれらの混合物を含む全ての立体化学的異性体を包含することは理解されるべきである。化合物の個々の立体異性体は、キラル中心を含有する市販の出発材料から合成的に調製することもできるし、あるいはエナンチオマー生成物の混合物を調製した後に、ジアステレオマー混合物への変換などの分離を行い、その後、分離または再結晶、クロマトグラフィ技術、キラルクロマトグラフィカラムにおけるエナンチオマーの直接分離、または当該技術分野で知られている任意の他の適切な方法を行うことによって調製することもできる。特定の立体化学の出発化合物は、市販されているか、あるいは当該技術分野で知られている技術によって作製および分割することができる。さらに、本明細書に開示される化合物は、幾何異性体として存在し得る。本開示は、全てのシス、トランス、シン、アンチ、ｅｎｔｇｅｇｅｎ（反対）（Ｅ）、およびｚｕｓａｍｍｅｎ（一緒）（Ｚ）異性体、ならびにこれらの適切な混合物を含む。さらに、化合物は、互変異性体として存在することができ、全ての互変異体は、本開示によって提供される。さらに、本明細書に開示される化合物は、非溶媒和形態、および水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒との溶媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であると考えられる。
【００９５】
「結合」という用語は、２つの原子の間、または結合によって結合された原子がより大きい部分構造の一部であると考えられる場合には２つの部分の間の共有結合を指す。結合は、他に規定されない限り、単結合、二重結合、または三重結合であり得る。分子の図における２つの原子間の破線は、その位置に付加的な結合が存在してもしなくてもよいことを示す。
【００９６】
本明細書で使用される「疾患」という用語は「障害」、「症候群」、および「状態」（病状などの場合）という用語と通常同義であることが意図され、そして互換的に使用され、ここで、これらは全て、正常な機能を損なうヒトまたは動物の身体またはその器官の１つの異常な状態を示し、通常、際立った徴候および症状によって顕在化され、ヒトまたは動物に寿命または生活の質の低下を引き起こす。
【００９７】
「併用療法」という用語は、本開示において記載される治療状態または障害を処置するための２つ以上の治療薬の投与を意味する。このような投与は、実質的に同時的な（例えば、固定された比率の活性成分を有する単一のカプセル、または各活性成分用の複数の別々のカプセルにおける）、これらの治療薬の同時投与を包含する。さらに、このような投与は、各タイプの治療薬の連続的な使用も包含する。いずれの場合も、処置計画は、本明細書に記載される状態または障害の処置において、薬物併用の有益な効果を提供するであろう。
【００９８】
ＧＬＳ１阻害薬は、本明細書において以下に概略的に記載されるＧＬＳ１酵素アッセイで測定したときに、ＧＬＳ１活性に関して、約１００μＭ以下、より典型的には約５０μＭ以下のＩＣ５０を示す化合物を指すために本明細書中で使用される。ＩＣ５０は、酵素（例えば、ＧＬＳ１）の活性を最大半量レベルまで低下させる阻害薬の濃度である。本明細書に開示される特定の化合物は、ＧＬＳ１に対する阻害を示すことが見出された。本明細書に記載されるＧＬＳ１結合アッセイで測定したときに、特定の実施形態では、化合物は、ＧＬＳ１に関して約１０μＭ以下のＩＣ５０を示し得る；さらなる実施形態では、化合物は、ＧＬＳ１に関して約５μＭ以下のＩＣ５０を示し得る；またさらなる実施形態では、化合物は、ＧＬＳ１に関して約１μＭ以下のＩＣ５０を示し得る；またさらなる実施形態では、化合物は、ＧＬＳ１に関して約２００ｎＭ以下のＩＣ５０を示し得る。
【００９９】
「治療的に有効な」という語句は、疾患または障害の処置において、または臨床的エンドポイントの達成において使用される活性成分の量を制限することが意図される。
【０１００】
「治療的に許容可能」という用語は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応なしに患者の組織と接触させて使用するのに適しており、合理的な利益／リスク比とつり合い、かつその意図される使用に対して効果的である化合物（または塩、プロドラッグ、互変異性体、両性イオン形態など）を指す。
【０１０１】
本明細書で使用される場合、患者の「処置」への言及は、予防を含むことが意図される。処置は本質的に先行的であってもよく、すなわち疾患の防止を含み得る。疾患の防止は、例えば病原体による感染の防止の場合など、疾患からの完全な保護を含むこともあるし、疾患の進行の防止を含むこともある。例えば、疾患の防止は、任意のレベルの疾患に関連するあらゆる効果の完全な排除を意味しなくてもよく、その代わりに、臨床的に有意なレベルまたは検出可能なレベルへの疾患の症状を防止することを意味し得る。また疾患の防止は、疾患が疾患の後期まで進行するのを防止することも意味し得る。
【０１０２】
「患者」という用語は、一般に、「被験者」という用語と同義であり、ヒトを含む全ての哺乳類が含まれる。患者の例としては、ヒト、雌ウシ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、およびウサギなどの家畜（農場動物）、ならびにイヌ、ネコ、ウサギ、およびウマなどのコンパニオンアニマルが挙げられる。好ましくは、患者はヒトである。
【０１０３】
「プロドラッグ」という用語は、インビボでより活性化される化合物を指す。本明細書に開示される特定の化合物は、「薬物およびプロドラッグ代謝における加水分解：化学、生化学、および酵素学（Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  ａｎｄ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ａｎｄ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ）」（Ｔｅｓｔａ，Ｂｅｒｎａｒｄ  ａｎｄ  Ｍａｙｅｒ，Ｊｏａｃｈｉｍ  Ｍ．Ｗｉｌｅｙ−ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ  ２００３）に記載されるように、プロドラッグとして存在することもできる。本明細書に記載される化合物のプロドラッグはその化合物の構造的に修飾された形態であり、生理的条件下で容易に化学変化を受けてその化合物を提供する。さらに、プロドラッグは、エキソビボ環境において、化学的または生化学的な方法によって化合物に変換され得る。例えば、プロドラッグは、適切な酵素または化学試薬と共に経皮パッチリザーバー内に配置されたときに、化合物にゆっくり変換され得る。プロドラッグは、いくつかの状況では、化合物、または親薬物よりも投与するのが容易であり得るので、有用であることが多い。プロドラッグは、例えば、親薬物はそうではないが、経口投与により生体利用可能であり得る。またプロドラッグは、親薬物と比較して、医薬組成物中で改善された溶解性を有し得る。プロドラッグの加水分解切断または酸化的活性化に依存するものなどの様々な種類のプロドラッグ誘導体が当該技術分野において知られている。プロドラッグの一例（限定はされない）は、エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、その後、活性の実体であるカルボン酸に代謝的に加水分解される化合物であり得る。付加的な例としては、化合物のペプチジル誘導体が挙げられる。
【０１０４】
本明細書に開示される化合物は、治療的に許容可能な塩として存在することができる。本開示は、酸付加塩を含む塩の形態での上記の化合物を含む。適切な塩としては、有機酸および無機酸の両方によって形成される塩が挙げられる。このような酸付加塩は、通常、薬学的に許容可能であろう。しかしながら、問題の化合物の調製および精製において薬学的に許容可能でない塩の塩が有用であることもある。塩基付加塩も形成され、薬学的に許容可能であり得る。塩の調製および選択のより完全な議論については、「薬学的な塩：特性、選択、および使用（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ）」（Ｓｔａｈｌ，Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ．Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ，２００２）を参照されたい。
【０１０５】
本明細書で使用される「治療的に許容可能な塩」という用語は、水溶性または油溶性または分散性であり、本明細書で定義されるように治療的に許容可能である、本明細書に開示される化合物の塩または両性イオン形態を表す。塩は、化合物の最終の単離および精製の間に、あるいは別途、遊離塩基の形態の適切な化合物を適切な酸と反応させることによって調製され得る。代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、Ｌ−アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、ジグルコン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、ゲンチジン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸）、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、ＤＬ−マンデル酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ホスホン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピログルタミン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、Ｌ−酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩（ｐ−トシル酸塩）、およびウンデカン酸塩が含まれる。また本明細書に開示される化合物中の塩基性基は、塩化、臭化、およびヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチル；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル；塩化、臭化、およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステリル（ｓｔｅｒｙｌ）；ならびに臭化ベンジルおよびフェネチルによって四級化することができる。治療的に許容可能な付加塩を形成するために使用可能な酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸などの無機酸と、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸、およびクエン酸などの有機酸とが挙げられる。また塩は、化合物と、アルカリ金属またはアルカリ土類金属イオンとの配位によって形成することもできる。従って、本開示は、本明細書に開示される化合物のナトリウム、カリウム、マグネシウム、およびカルシウム塩などを企図する。
【０１０６】
塩基付加塩は、カルボキシ基を、金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、または重炭酸塩などの適切な塩基と、あるいはアンモニアまたは有機第１級、第２級、もしくは第３級アミンと反応させることによって、化合物の最終の単離および精製の間に調製され得る。治療的に許容可能な塩のカチオンには、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウム、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェネチルアミン、１−エフェンアミン、およびＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどの非毒性第４級アミンカチオンが含まれる。塩基付加塩の形成のために有用な他の代表的な有機アミンには、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、およびピペラジンが含まれる。
【０１０７】
化合物の塩は、遊離塩基の形態の適切な化合物と、適切な酸とを反応させることによって作ることができる。
【０１０８】
化合物
本開示は、構造式Ｉ
【化２】
2020059715.tif 000003
の化合物またはその塩を提供し、式中、ｎは、３、４、および５から選択され；各ＲＸおよびＲＹは、アルキル、シアノ、Ｈ、およびハロから独立して選択されるか、あるいは２つのＲＸ基はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にシクロアルキル環を形成し；Ａ１は、ＣおよびＮから選択され；Ａ２、Ａ３、およびＡ４は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＣＨから独立して選択され、ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３、およびＡ４のうちの少なくとも１つは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択され；Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ任意選択的に１〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく、Ｒ１およびＲ２はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環を形成し、これは任意選択的に１〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；Ｒ３は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヒドロキシル、Ｃ（Ｒ４）２Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｒ４）２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｒ４）２Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｒ４）２ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｒ４）２ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｒ４）２ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｒ４）２ＮＲ４Ｓ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｒ４）２ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ＮＲ４Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、およびＳ（Ｏ）２Ｒ４から選択され；ここで、各Ｒ３は、任意選択的に１〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；各Ｒ４は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、およびヒドロキシルから独立して選択され、ここで、各Ｒ４は任意選択的に１〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく、２つのＲ４基はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環を形成し、これは任意選択的に１〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；各ＲＺ基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシアリールアルキル、アルコキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキルアルキル、アルコキシハロアルキル、アルコキシヘテロアリール、アルコキシヘテロアリールアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル、アルキルアリール、アルキルアリールアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールハロアルキル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルハロアルキル、シクロアルキルオキシ、Ｈ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルコキシアリール、ハロアルコキシアリールアルキル、ハロアルコキシシクロアルキル、ハロアルコキシシクロアルキルアルキル、ハロアルコキシヘテロアリール、ハロアルコキシヘテロアリールアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルアリール、ハロアルキルアリールアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキルアルキル、ハロアルキルヘテロアリール、ハロアルキルヘテロアリールアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアリール、ハロアリールアルキル、ハロアリールアルキルオキシ、ハロアリールオキシ、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロシクロアルキルオキシ、ハロヘテロアリール、ハロヘテロアリールアルキル、ハロヘテロアリールアルキルオキシ、ハロヘテロアリールオキシ、ハロヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールハロアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルハロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヒドロキシル、オキソ、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、およびＳ（Ｏ）２Ｒ５から独立して選択され；各Ｒ５は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで、２つのＲ５基はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環を形成し、これは任意選択的に１〜３個のＲＸ基によって置換されていてもよく；そしてＺは、任意選択的に置換されていてもよい単環式ヘテロアリールである。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、式ＩＩ
【化３】
2020059715.tif 000004
またはその塩を有し、式中、ｎは、３、４、および５から選択され；各ＲＸおよびＲＹは、アルキル、シアノ、Ｈ、およびハロから独立して選択されるか、あるいは２つのＲＸ基はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にシクロアルキル環を形成し；Ａ１およびＺ１は、ＣおよびＮから独立して選択され；Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＣＨから独立して選択され、ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３、およびＡ４のうちの少なくとも１つならびにＺ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４のうちの少なくとも１つはＮ、Ｏ、およびＳから選択され；Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ任意選択的に１〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく、Ｒ１およびＲ２はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環を形成し、これは任意選択的に１〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；Ｒ３は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヒドロキシル、Ｃ（Ｒ４）２Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｒ４）２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｒ４）２Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｒ４）２ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｒ４）２ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｒ４）２ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｒ４）２ＮＲ４Ｓ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｒ４）２ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ＮＲ４Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、およびＳ（Ｏ）２Ｒ４から選択され；ここで、各Ｒ３は、任意選択的に１〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；各Ｒ４は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、およびヒドロキシルから独立して選択され、ここで、各Ｒ４は任意選択的に１〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく、２つのＲ４基はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環を形成し、これは任意選択的に１〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；各ＲＺ基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシアリールアルキル、アルコキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキルアルキル、アルコキシハロアルキル、アルコキシヘテロアリール、アルコキシヘテロアリールアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル、アルキルアリール、アルキルアリールアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールハロアルキル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルハロアルキル、シクロアルキルオキシ、Ｈ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルコキシアリール、ハロアルコキシアリールアルキル、ハロアルコキシシクロアルキル、ハロアルコキシシクロアルキルアルキル、ハロアルコキシヘテロアリール、ハロアルコキシヘテロアリールアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルアリール、ハロアルキルアリールアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキルアルキル、ハロアルキルヘテロアリール、ハロアルキルヘテロアリールアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアリール、ハロアリールアルキル、ハロアリールアルキルオキシ、ハロアリールオキシ、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロシクロアルキルオキシ、ハロヘテロアリール、ハロヘテロアリールアルキル、ハロヘテロアリールアルキルオキシ、ハロヘテロアリールオキシ、ハロヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールハロアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルハロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヒドロキシル、オキソ、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、およびＳ（Ｏ）２Ｒ５から独立して選択され；各Ｒ５は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで、２つのＲ５基はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環を形成し、これは任意選択的に１〜３個のＲＸ基によって置換されていてもよい。
【０１１０】
特定の実施形態では、Ａ１、Ａ２、およびＡ３はＮであり、そしてＡ４はＣＨである。
【０１１１】
特定の実施形態では、Ａ１はＣであり、Ａ２およびＡ３はＮであり、そしてＡ４はＳである。
【０１１２】
特定の実施形態では、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３はＮであり、Ｚ４はＣＨであり、そしてＲ３は、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、およびＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から選択される。
【０１１３】
特定の実施形態では、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３はＮであり、Ｚ４はＣＨであり、そしてＲ３は、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４から選択される。
【０１１４】
特定の実施形態では、Ｚ１はＣであり、Ｚ２およびＺ３はＮであり、Ｚ４はＳであり、そしてＲ３は、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、およびＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から選択される。
【０１１５】
特定の実施形態では、ｎは４である。
【０１１６】
特定の実施形態では、各ＲＸおよびＲＹは、Ｈおよびフルオロから独立して選択される。
【０１１７】
特定の実施形態では、ＲＸの１つは独立してフルオロである。
【０１１８】
特定の実施形態では、Ａ１、Ａ２、およびＡ３はＮであり、Ａ４はＣＨであり、ｎは４であり、Ｚ１はＣであり、Ｚ２およびＺ３はＮであり、Ｚ４はＳであり、そしてＲ３は、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、およびＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から選択される。
【０１１９】
特定の実施形態では、Ａ１はＣであり、Ａ２およびＡ３はＮであり、Ａ４はＳであり、ｎは４であり、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３はＮであり、Ｚ４はＣＨであり、そしてＲ３は、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４から選択される。
【０１２０】
特定の実施形態では、Ａ１、Ａ２、およびＡ３はＮであり、Ａ４はＣＨであり、ｎは４であり、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３はＮであり、Ｚ４はＣＨであり、そしてＲ３は、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、およびＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から選択される。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、構造式ＩＩＩ：
【化４】
2020059715.tif 000005
またはその塩を有し、式中、ｎは、３、４、および５から選択され；各ＲＸおよびＲＹは、アルキル、シアノ、Ｈ、およびハロから独立して選択されるか、あるいは２つのＲＸ基はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にシクロアルキル環を形成し；Ａ１は、ＣおよびＮから選択され；Ａ２、Ａ３、およびＡ４は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＣＨから独立して選択され、ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３、およびＡ４のうちの少なくとも１つは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択され；Ｚ１はＣであり；Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、ＮおよびＣＨから独立して選択され、ここで、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４のうちの少なくとも１つはＮであり；Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ任意選択的に１〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく、Ｒ１およびＲ２はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環を形成し、これは任意選択的に１〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；Ｒ３は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヒドロキシル、Ｃ（Ｒ４）２Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｒ４）２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｒ４）２Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｒ４）２ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｒ４）２ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｒ４）２ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｒ４）２ＮＲ４Ｓ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｒ４）２ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ＮＲ４Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、およびＳ（Ｏ）２Ｒ４から選択され；ここで、各Ｒ３は、任意選択的に１〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；各Ｒ４は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、およびヒドロキシルから独立して選択され、ここで、各Ｒ４は任意選択的に１〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく、２つのＲ４基はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環を形成し、これは任意選択的に１〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；各ＲＺ基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシアリールアルキル、アルコキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキルアルキル、アルコキシハロアルキル、アルコキシヘテロアリール、アルコキシヘテロアリールアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル、アルキルアリール、アルキルアリールアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールハロアルキル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルハロアルキル、シクロアルキルオキシ、Ｈ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルコキシアリール、ハロアルコキシアリールアルキル、ハロアルコキシシクロアルキル、ハロアルコキシシクロアルキルアルキル、ハロアルコキシヘテロアリール、ハロアルコキシヘテロアリールアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルアリール、ハロアルキルアリールアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキルアルキル、ハロアルキルヘテロアリール、ハロアルキルヘテロアリールアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアリール、ハロアリールアルキル、ハロアリールアルキルオキシ、ハロアリールオキシ、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロシクロアルキルオキシ、ハロヘテロアリール、ハロヘテロアリールアルキル、ハロヘテロアリールアルキルオキシ、ハロヘテロアリールオキシ、ハロヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールハロアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルハロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヒドロキシル、オキソ、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、およびＳ（Ｏ）２Ｒ５から独立して選択され；各Ｒ５は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで、２つのＲ５基はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環を形成し、これは任意選択的に１〜３個のＲＸ基によって置換されていてもよく；そしてＲ６は、アルキル、シアノ、シクロアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｒ３およびＲ６基はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環を形成し、これは任意選択的に１〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよい。
【０１２２】
特定の実施形態では、Ａ１はＣであり、Ａ２およびＡ３はＮであり、そしてＡ４はＳである。
【０１２３】
特定の実施形態では、Ａ１、Ａ２、およびＡ３はＮであり、そしてＡ４はＣＨである。
【０１２４】
特定の実施形態では、ｎは４である。
【０１２５】
特定の実施形態では、各ＲＸおよびＲＹは、Ｈおよびフルオロから独立して選択される。
【０１２６】
特定の実施形態では、ＲＸの１つは独立してフルオロである。
【０１２７】
特定の実施形態では、Ｒ１はメチルであり、そしてＲ２はＨである。
【０１２８】
特定の実施形態では、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はＨであり、そしてＲＸの１つは独立してフルオロである。
【０１２９】
特定の実施形態では、Ｚ２およびＺ３はＮであり、Ｚ４はＣＨであり、Ｒ３は、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、およびＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から選択され、そしてＲ６はＨである。
【０１３０】
特定の実施形態では、Ａ１はＣであり、Ａ２およびＡ３はＮであり、Ａ４はＳであり、ｎは４であり、Ｚ２およびＺ３はＮであり、Ｚ４はＣＨであり、Ｒ３は、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、およびＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から選択され、そしてＲ６はＨである。
【０１３１】
特定の実施形態では、Ａ１、Ａ２、およびＡ３はＮであり、Ａ４はＣＨであり、ｎは４であり、Ｚ２およびＺ３はＮであり、Ｚ４はＣＨであり、Ｒ３は、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、およびＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から選択され、そしてＲ６はＨである。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、構造式ＩＶ：
【化５】
2020059715.tif 000006
またはその塩を有し、式中、ＲＸは、フルオロおよびＨから選択され；Ｒ１は、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで、Ｒ１は任意選択的に１〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；各Ｒ４は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、およびヒドロキシルから独立して選択され、ここで、Ｒ４は任意選択的に１〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；各ＲＺ基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシアリールアルキル、アルコキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキルアルキル、アルコキシハロアルキル、アルコキシヘテロアリール、アルコキシヘテロアリールアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル、アルキルアリール、アルキルアリールアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールハロアルキル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルハロアルキル、シクロアルキルオキシ、Ｈ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルコキシアリール、ハロアルコキシアリールアルキル、ハロアルコキシシクロアルキル、ハロアルコキシシクロアルキルアルキル、ハロアルコキシヘテロアリール、ハロアルコキシヘテロアリールアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルアリール、ハロアルキルアリールアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキルアルキル、ハロアルキルヘテロアリール、ハロアルキルヘテロアリールアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアリール、ハロアリールアルキル、ハロアリールアルキルオキシ、ハロアリールオキシ、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロシクロアルキルオキシ、ハロヘテロアリール、ハロヘテロアリールアルキル、ハロヘテロアリールアルキルオキシ、ハロヘテロアリールオキシ、ハロヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールハロアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルハロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヒドロキシル、オキソ、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、およびＳ（Ｏ）２Ｒ５から独立して選択され；そして各Ｒ５は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで、２つのＲ５基はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環を形成し、これは任意選択的に１〜３個のＲＸ基によって置換されていてもよい。
【０１３３】
特定の実施形態では、Ｒ１はメチルである。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、構造式Ｖ：
【化６】
2020059715.tif 000007
またはその塩を有し、式中、ＲＸは、フルオロおよびＨから選択され；Ｒ１は、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで、Ｒ１は任意選択的に１〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；各Ｒ４は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、およびヒドロキシルから独立して選択され、ここで、Ｒ４は任意選択的に１〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；各ＲＺ基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシアリールアルキル、アルコキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキルアルキル、アルコキシハロアルキル、アルコキシヘテロアリール、アルコキシヘテロアリールアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル、アルキルアリール、アルキルアリールアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールハロアルキル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルハロアルキル、シクロアルキルオキシ、Ｈ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルコキシアリール、ハロアルコキシアリールアルキル、ハロアルコキシシクロアルキル、ハロアルコキシシクロアルキルアルキル、ハロアルコキシヘテロアリール、ハロアルコキシヘテロアリールアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルアリール、ハロアルキルアリールアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキルアルキル、ハロアルキルヘテロアリール、ハロアルキルヘテロアリールアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアリール、ハロアリールアルキル、ハロアリールアルキルオキシ、ハロアリールオキシ、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロシクロアルキルオキシ、ハロヘテロアリール、ハロヘテロアリールアルキル、ハロヘテロアリールアルキルオキシ、ハロヘテロアリールオキシ、ハロヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールハロアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルハロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヒドロキシル、オキソ、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、およびＳ（Ｏ）２Ｒ５から独立して選択され；そして各Ｒ５は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで、２つのＲ５基はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環を形成し、これは任意選択的に１〜３個のＲＸ基によって置換されていてもよい。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、構造式ＶＩ：
【化７】
2020059715.tif 000008
またはその塩を有し、式中、ＲＸは、フルオロおよびＨから選択され；Ｒ１は、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで、Ｒ１は任意選択的に１〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；各Ｒ４は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、およびヒドロキシルから独立して選択され、ここで、Ｒ４は任意選択的に１〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；各ＲＺ基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシアリールアルキル、アルコキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキルアルキル、アルコキシハロアルキル、アルコキシヘテロアリール、アルコキシヘテロアリールアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル、アルキルアリール、アルキルアリールアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールハロアルキル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルハロアルキル、シクロアルキルオキシ、Ｈ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルコキシアリール、ハロアルコキシアリールアルキル、ハロアルコキシシクロアルキル、ハロアルコキシシクロアルキルアルキル、ハロアルコキシヘテロアリール、ハロアルコキシヘテロアリールアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルアリール、ハロアルキルアリールアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキルアルキル、ハロアルキルヘテロアリール、ハロアルキルヘテロアリールアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアリール、ハロアリールアルキル、ハロアリールアルキルオキシ、ハロアリールオキシ、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロシクロアルキルオキシ、ハロヘテロアリール、ハロヘテロアリールアルキル、ハロヘテロアリールアルキルオキシ、ハロヘテロアリールオキシ、ハロヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールハロアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルハロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヒドロキシル、オキソ、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、およびＳ（Ｏ）２Ｒ５から独立して選択され；そして各Ｒ５は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで、２つのＲ５基はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環を形成し、これは任意選択的に１〜３個のＲＸ基によって置換されていてもよい。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、構造式ＶＩＩ：
【化８】
2020059715.tif 000009
またはその塩を有し、式中、ＲＸは、フルオロおよびＨから選択され；ＲＺ１およびＲＺ２のそれぞれは、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシアリールアルキル、アルコキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキルアルキル、アルコキシハロアルキル、アルコキシヘテロアリール、アルコキシヘテロアリールアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル、アルキルアリール、アルキルアリールアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールハロアルキル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルハロアルキル、シクロアルキルオキシ、Ｈ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルコキシアリール、ハロアルコキシアリールアルキル、ハロアルコキシシクロアルキル、ハロアルコキシシクロアルキルアルキル、ハロアルコキシヘテロアリール、ハロアルコキシヘテロアリールアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルアリール、ハロアルキルアリールアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキルアルキル、ハロアルキルヘテロアリール、ハロアルキルヘテロアリールアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアリール、ハロアリールアルキル、ハロアリールアルキルオキシ、ハロアリールオキシ、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロシクロアルキルオキシ、ハロヘテロアリール、ハロヘテロアリールアルキル、ハロヘテロアリールアルキルオキシ、ハロヘテロアリールオキシ、ハロヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールハロアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルハロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヒドロキシル、およびオキソから独立して選択される。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、構造式ＶＩＩａまたはＶＩＩｂ：
【化９】
2020059715.tif 000010
またはその塩から選択され、式中、ＲＸは、フルオロおよびＨから選択され；ＲＺ１およびＲＺ２のそれぞれは、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシアリールアルキル、アルコキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキルアルキル、アルコキシハロアルキル、アルコキシヘテロアリール、アルコキシヘテロアリールアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル、アルキルアリール、アルキルアリールアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールハロアルキル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルハロアルキル、シクロアルキルオキシ、Ｈ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルコキシアリール、ハロアルコキシアリールアルキル、ハロアルコキシシクロアルキル、ハロアルコキシシクロアルキルアルキル、ハロアルコキシヘテロアリール、ハロアルコキシヘテロアリールアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルアリール、ハロアルキルアリールアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキルアルキル、ハロアルキルヘテロアリール、ハロアルキルヘテロアリールアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアリール、ハロアリールアルキル、ハロアリールアルキルオキシ、ハロアリールオキシ、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロシクロアルキルオキシ、ハロヘテロアリール、ハロヘテロアリールアルキル、ハロヘテロアリールアルキルオキシ、ハロヘテロアリールオキシ、ハロヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールハロアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルハロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヒドロキシル、およびオキソから独立して選択される。
【０１３８】
特定の実施形態では、ＲＸはフルオロおよびＨから選択され、そしてＲＺ１およびＲＺ２のそれぞれは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルハロアルキル、シクロアルキルオキシ、Ｈ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアリール、ハロアルキル、ハロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルオキシから独立して選択される。
【０１３９】
特定の実施形態では、ＲＸはフルオロおよびＨから選択され；ＲＺ１およびＲＺ２のそれぞれは、Ｈ、
【化１０】
2020059715.tif 000011
から独立して選択される。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、構造式ＶＩＩＩ：
【化１１】
2020059715.tif 000012
またはその塩を有し、式中、ＲＸは、フルオロおよびＨから選択され；ＲＺ１は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシアリールアルキル、アルコキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキルアルキル、アルコキシハロアルキル、アルコキシヘテロアリール、アルコキシヘテロアリールアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル、アルキルアリール、アルキルアリールアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールハロアルキル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルハロアルキル、シクロアルキルオキシ、Ｈ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルコキシアリール、ハロアルコキシアリールアルキル、ハロアルコキシシクロアルキル、ハロアルコキシシクロアルキルアルキル、ハロアルコキシヘテロアリール、ハロアルコキシヘテロアリールアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルアリール、ハロアルキルアリールアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキルアルキル、ハロアルキルヘテロアリール、ハロアルキルヘテロアリールアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアリール、ハロアリールアルキル、ハロアリールアルキルオキシ、ハロアリールオキシ、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロシクロアルキルオキシ、ハロヘテロアリール、ハロヘテロアリールアルキル、ハロヘテロアリールアルキルオキシ、ハロヘテロアリールオキシ、ハロヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールハロアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルハロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヒドロキシル、およびオキソから選択される。
【０１４１】
特定の実施形態では、化合物は、本明細書中に開示される実施例１〜６０９および予言的実施例１〜２から選択される。
【０１４２】
また、上記段落［０００６］および［０１０６］〜［０１３８］中の上記の実施形態のいずれかが、これらの実施形態のいずれか１つまたは複数と組み合わせられ得る（組み合わせは、互いに排他的ではないことを条件とする）実施形態も提供される。
【０１４３】
医薬組成物
主題の開示の化合物をそのままの化学物質として投与することが可能であり得るが、医薬製剤として提供することも可能である。従って、本明細書に開示される特定の化合物の１つまたは複数、またはその１つまたは複数の薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、アミド、もしくは溶媒和物を、その１つまたは複数の薬学的に許容可能な担体および任意選択的に１つまたは複数の他の治療成分と一緒に含む医薬製剤が本明細書において提供される。担体（単数または複数）は、製剤の他の成分と適合性であり、かつそのレシピエントに対して有害でないという意味において「許容可能」でなければならない。適切な製剤は、選択される投与経路によって決まる。適切であり、かつ当該技術分野（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）において理解されるような周知の技術、担体、および賦形剤はどれも使用することができる。本明細書に開示される医薬組成物は、当該技術分野において知られている任意の方法、例えば、従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠作製、糊状化（ｌｅｖｉｇａｔｉｎｇ）、乳化、カプセル化、封入または圧縮プロセスによって製造され得る。
【０１４４】
製剤には、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、関節内、および髄内を含む）、腹腔内、経粘膜、経皮、直腸および局所（真皮、頬側、舌下および眼内を含む）投与に適したものが含まれるが、最も適切な経路は、例えば、レシピエントの状態および障害に依存し得る。製剤は、都合よく、単位剤形で提供することができ、製薬の技術分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。通常、これらの方法は、主題の開示の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、アミド、プロドラッグまたは溶媒和物（「活性成分」）と、１つまたは複数の補助的な成分を構成する担体とを関連させるステップを含む。一般に、製剤は、活性成分と、液体担体または微粉化した固体担体またはその両方とを均一かつ密接に関連させ、次に必要に応じて生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。
【０１４５】
本明細書に記載される化合物は、以下のように投与することができる。
【０１４６】
経口投与
本発明の化合物は、経口的に（嚥下を含む）投与することができ、従って、化合物は消化管に入るか、あるいは口から直接血流中に吸収される（舌下または頬側投与を含む）。
【０１４７】
経口投与に適した組成物には、液体、ゲル、粉末、または顆粒を含有し得る錠剤、丸薬、カシェ剤、ロゼンジおよびハードまたはソフトカプセルなどの固体製剤が含まれる。
【０１４８】
錠剤またはカプセル剤形において、存在する薬物の量は、剤形の約０．０５重量％〜約９５重量％、より一般的には約２重量％〜約５０重量％であり得る。
【０１４９】
さらに、錠剤またはカプセルは、剤形の約０．５重量％〜約３５重量％、より一般的には約２重量％〜約２５重量％を構成する崩壊剤を含有し得る。崩壊剤の例としては、メチルセルロース、ナトリウムまたはカルシウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、デンプンなどが挙げられる。
【０１５０】
錠剤における使用に適した結合剤には、ゼラチン、ポリエチレングリコール、糖、ガム、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースなどが含まれる。錠剤における使用に適した希釈剤には、マンニトール、キシリトール、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトールおよびデンプンが含まれる。
【０１５１】
錠剤またはカプセルにおける使用に適した界面活性剤および流動化剤は約０．１重量％〜約３重量％の量で存在することができ、ポリソルベート８０、ドデシル硫酸ナトリウム、タルクおよび二酸化ケイ素が含まれる。
【０１５２】
錠剤またはカプセルにおける使用に適した潤滑剤は約０．１重量％〜約５重量％の量で存在することができ、ステアリン酸カルシウム、亜鉛またはマグネシウムや、フマル酸ステアリルナトリウムなどが含まれる。
【０１５３】
錠剤は、任意選択的に１つまたは複数の補助成分を用いて、圧縮または成形によって作製することができる。圧縮錠剤は、適切な機械において、任意選択的に結合剤、不活性希釈剤、または潤滑剤、界面活性剤または分散剤と混合して、粉末または顆粒などの自由流動形態の活性成分を圧縮することによって調製され得る。成形錠剤は、適切な機械において、液体希釈剤で湿潤させた粉末状化合物の混合物を成形することによって作製することができる。識別のため、あるいは活性化合物用量の異なる組み合わせを特徴付けるために、染料または顔料が錠剤に添加されてもよい。
【０１５４】
液体製剤は、ソフトまたはハードカプセル中で使用可能なエマルション、溶液、シロップ、エリキシル剤および懸濁液を含むことができる。このような製剤は、薬学的に許容可能な担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、セルロース、または油を含み得る。また製剤は、１つまたは複数の乳化剤および／または懸濁化剤も含み得る。
【０１５５】
経口投与のための組成物は、任意選択的に腸溶コーティングを用いて、即時または調節放出（遅延または持続放出を含む）として処方され得る。
【０１５６】
別の実施形態では、医薬組成物は、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体とを含む。
【０１５７】
非経口投与
本発明の化合物は、注射により、例えば、ボーラス注射または持続注入により、血流、筋肉、または内蔵に直接投与されてもよい。非経口投与に適した手段には、静脈内、筋肉内、皮下  動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、頭蓋内などが含まれる。非経口投与に適したデバイスには、注射器（有針および無針注射器を含む）および注入方法が含まれる。製剤は、単位用量または複数用量容器、例えば、密封アンプルおよびバイアルにおいて提供され得る。
【０１５８】
大部分の非経口製剤は、塩を含む賦形剤、緩衝液、懸濁化剤、安定剤および／または分散剤、抗酸化剤、静菌薬、防腐剤、および意図されるレシピエントの血液と製剤を等張性にする溶質、ならびに炭水化物を含有する水溶液である。
【０１５９】
また非経口製剤は、無水形態（例えば、凍結乾燥により）で、あるいは無菌非水溶液として調製され得る。これらの製剤は、滅菌水などの適切な媒体と共に使用することができる。また、非経口溶液の調製において溶解度増強剤も使用され得る。
【０１６０】
非経口投与のための組成物は、即時または調節放出（遅延または持続放出を含む）として処方され得る。化合物は、デポー製剤として処方されてもよい。このような長時間作用型製剤は、移植（例えば、皮下または筋肉内）によって、あるいは筋肉内注射によって投与され得る。従って、例えば、化合物は、適切な高分子または疎水性材料（例えば、許容可能な油中のエマルションとして）またはイオン交換樹脂と共に、または難溶性誘導体として、例えば、難溶性の塩として処方され得る。
【０１６１】
局所投与
本発明の化合物は、局所的（例えば、皮膚、粘膜、耳、鼻、または眼に対して）または経皮的に投与され得る。局所投与のための製剤は、ローション、溶液、クリーム、ゲル、ヒドロゲル、軟膏、フォーム、インプラント、パッチなどを含むことができるが、これらに限定されない。局所投与製剤のための薬学的に許容可能な担体は、水、アルコール、鉱油、グリセリン、ポリエチレングリコールなどを含むことができる。また局所投与は、例えば、エレクトロポレーション、イオントフォレーシス、フォノフォレーシスなどによって実施することができる。
【０１６２】
通常、局所投与のための活性成分は、製剤の０．００１％〜１０％ｗ／ｗ（重量による）を構成し得る。特定の実施形態では、活性成分は、製剤の１０％ｗ／ｗ程度；５％ｗ／ｗ未満；２％ｗ／ｗ〜５％ｗ／ｗ；または０．１％〜１％ｗ／ｗを構成し得る。
【０１６３】
局所投与のための組成物は、即時または調節放出（遅延または持続放出を含む）として処方され得る。
【０１６４】
直腸、頬側、および舌下投与
本発明の化合物の直腸投与のための坐薬は、活性剤を、ココアバター、合成モノ−、ジ−、またはトリグリセリド、脂肪酸、またはポリエチレングリコールなどの適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができ、この賦形剤は常温では固体であるが、直腸温度では液体であり、従って、直腸内で溶融して薬物を放出し得る。
【０１６５】
頬側または舌下投与の場合、組成物は、従来の方法で処方される錠剤、ロゼンジ、トローチ、またはゲルの形態をとることができる。このような組成物は、スクロースおよびアカシアまたはトラガカントなどの風味付けされた基剤中に活性成分を含み得る。
【０１６６】
吸入による投与
吸入による投与の場合、化合物は、都合よく、注入器、ネブライザー加圧パック、またはエアロゾルスプレーもしくは粉末を送達するのに便利な他の手段から送達され得る。加圧パックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガスなどの適切な噴射剤を含み得る。加圧エアロゾルの場合、投薬単位は、計量された量を送達するためのバルブを提供することにより決定することができる。あるいは、吸入または注入による投与の場合、本開示に従う化合物は、乾燥粉末組成物、例えば、化合物と、ラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤との粉末混合物の形態をとることができる。粉末組成物は、単位剤形、例えば、カプセル、カートリッジ、ゼラチンまたはブリスターパックにおいて提供することができ、吸入器または注入器を用いて、単位剤形から粉末が投与され得る。
【０１６７】
また、製薬の技術分野で知られている他の担体材料および投与モードが使用されてもよい。本発明の医薬組成物は、有効な処方および投与手順などの周知の製薬技術のいずれかによって調製され得る。好ましい単位剤形は、本明細書中に記載される活性成分の有効用量、またはその適切な画分を含有するものである。患者に投与される化合物の正確な量は、主治医の責任であり得る。任意の特定の患者に対する特定の用量レベルは、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康、性別、食事、投与の時間、投与経路、排出速度、複合薬、処置中の正確な障害、および処置中の徴候または状態の重症度を含む様々な因子に依存し得る。さらに、投与経路は、状態およびその重症度に応じて異なり得る。有効な処方および投与手順に関する上記の検討は当該技術分野において周知であり、標準的な教科書に記載されている。薬物の処方は、例えば、Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０；およびＫｉｂｂｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（第３版），Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，１９９９において議論される。
【０１６８】
処置方法
本開示は、グルタミナーゼ活性、特にＧＬＳ１活性を阻害し、従って、ＧＬＳ１に関連する疾患の処置または予防において有用である化合物および医薬組成物を提供する。本開示の化合物および医薬組成物はＧＬＳ１を選択的に調節し、従って、ＧＬＳ１に関する様々な障害の処置または予防において有用であり、ＧＬＳ１に関連する癌、免疫または神経疾患が含まれるが、これらに限定されない。
【０１６９】
神経障害
いくつかの実施形態では、本開示の化合物および医薬組成物は、神経疾患の処置または予防において有用であり得る。
【０１７０】
最も一般的な神経伝達物質は、グルタミナーゼによるグルタミンの酵素的変換から誘導されるグルタメートである。高レベルのグルタメートは神経毒性があることが示されている。神経細胞に対する外傷性侵襲の後、神経伝達物質、特にグルタメートの放出の増大が起こる。従って、グルタミナーゼの阻害は、脳卒中などの虚血侵襲後の処置手段であると仮定されている。
【０１７１】
ハンチントン病は、進行性で致死性の神経学的状態である。ハンチントン病の遺伝的マウスモデルでは、疾患の早期の徴候はグルタメート放出の調節不全と相関することが観察された（Ｒａｙｍｏｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０１１）。ＨＩＶ関連認知症において、ＨＩＶ感染性マクロファージは、グルタミナーゼ活性の上方制御およびグルタメート放出の増大を示し、神経損傷がもたらされる（Ｈｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２０１１）。同様に、別の神経疾患において、レット症候群における活性化ミクログリアはグルタメートを放出し、神経損傷が引き起こされる。過剰なグルタメートの放出は、グルタミナーゼの上方制御に関連している（Ｍａｅｚａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２０１０）。グルタミナーゼレベルが低減されるように繁殖されたマウスでは、アンフェタミンなどの精神刺激薬に対する感受性が劇的に低下し、従って、グルタミナーゼの阻害は統合失調症の処置において有益であり得ることが示唆される（Ｇａｉｓｌｅｒ−Ｓａｌｏｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００９）。双極性障害は、反復される躁病およびうつ病エピソードを特徴とする壊滅的な病気である。この疾患は、リチウムおよびバルプロアートなどの気分安定剤によって処置される；しかしながら、これらの薬物の慢性使用はグルタメートレセプターの存在量を増大させると思われ（Ｎａｎａｖａｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，２０１１）、これは、時間と共に薬物の有効性の低下をもたらし得る。従って、代替的な処置はグルタミナーゼを阻害することによってグルタメートの量を低減することであり得る。これは、気分安定剤と併用してもしなくてもよい。Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテートレセプター（ＮＭＤＡＲ）の部分アンタゴニストであるメマンチンは、アルツハイマー病の処置において認可された治療法である。現在、血管性認知症およびパーキンソン病を処置する手段としてメマンチンを検討する研究が行われている（Ｏｌｉｖｅｒａｒｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｒｅｓ．，２０１１）。メマンチンはＮＭＤＡグルタメートレセプターも部分的に遮断することが示されているので、グルタミナーゼを阻害することによるグルタメートレベルの低減もアルツハイマー病、血管性認知症およびパーキンソン病を処置し得ると推測することは非合理的ではない。アルツハイマー病、双極性障害、ＨＩＶ関連認知症、ハンチントン病、虚血侵襲、パーキンソン病、統合失調症、脳卒中、外傷性侵襲および血管性認知症は、グルタメートレベルの増大と相関している神経疾患のほんの一部にすぎない。従って、本明細書に記載される化合物によりグルタミナーゼを阻害すると、神経疾患が低減または予防され得る。従って、特定の実施形態では、本化合物は、神経疾患の処置または予防のために使用され得る。
【０１７２】
免疫障害
いくつかの実施形態では、本開示の化合物および医薬組成物は、免疫疾患の処置または予防において有用であり得る。
【０１７３】
Ｔリンパ球の活性化は、細胞の成長、増殖、およびサイトカイン産生を誘発し、それにより、細胞に対してエネルギーおよび生合成要求がかけられる。グルタミンはヌクレオチド合成のためのアミン基供与体としての機能を果たし、グルタミン代謝における第１の成分であるグルタメートは、アミノ酸およびグルタチオン合成における直接的な役割を果たすと共に、エネルギー生産のためのクレブス回路に入ることができる（Ｃａｒｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２０１０）。マイトジェン誘発性のＴ細胞増殖およびサイトカイン産生は高レベルのグルタミン代謝を必要とし、従って、グルタミナーゼの阻害は、免疫調節の手段として機能し得る。炎症性自己免疫疾患の多発性硬化症において、活性化ミクログリアはグルタミナーゼの上方制御を示し、増大したレベルの細胞外グルタメートを放出する。グルタミンレベルは敗血症、外傷、熱傷、手術および耐久力訓練によって低下される（Ｃａｌｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ，１９９９）。これらの状況は、個体を免疫抑制の危険にさらす。事実、一般に、グルタミナーゼ遺伝子発現および酵素活性はいずれもＴ細胞の活動中に増大される。骨髄移植の後にグルタミンを与えられた患者は、結果として、感染のレベルが低くなり、移植片対宿主病が低減される（Ｃｒｏｗｔｈｅｒ，Ｐｒｏｃ．Ｎｕｔｒ．Ｓｏｃ．，２００９）。Ｔ細胞の増殖および活性化は、炎症性腸疾患、クローン病、敗血症、乾癬、関節炎（関節リウマチを含む）、多発性硬化症、移植片対宿主病、感染症、ループスおよび糖尿病などの多数の免疫疾患に関与する。本発明の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、免疫疾患を処置または予防するために使用することができる。
【０１７４】
癌
いくつかの実施形態では、本開示の化合物および医薬組成物は、癌の処置または予防において有用であり得る。
【０１７５】
タンパク質合成の基本的な構成要素としての役割を果たすことに加えて、アミノ酸は、細胞の成長および分裂に重要な多数のプロセスに寄与することが示されており、これは特に癌細胞に当てはまる。癌のほぼ全ての定義は、増殖の調節不全への言及を含む。癌におけるグルタミン代謝に関する多数の研究は、多くの腫瘍が貪欲にグルタミンを消費することを示す（Ｓｏｕｂａ，Ａｎｎ．Ｓｕｒｇ．，１９９３；Ｃｏｌｌｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１９９８；Ｍｅｄｉｎａ，Ｊ．Ｎｕｔｒ．，２００１；Ｓｈａｎｗａｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，２０１１）。本発明の実施形態は、癌の処置のための、本明細書に記載される化合物の使用である。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、癌を予防または処置するために使用され得る。ここで、癌は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄白血病（ＡＭＬ）、副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連癌（カポジ肉腫およびリンパ腫）、肛門癌、虫垂癌、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆管癌（肝外胆管癌を含む）、膀胱癌、骨癌（骨肉腫および悪性線維性組織球腫を含む）、脳腫瘍（例えば、星状細胞腫、脳脊髄腫瘍、脳幹神経膠腫、中枢神経系非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、中枢神経系胚芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣芽腫、上衣腫、髄芽腫、髄上皮腫、中間型松果体実質腫瘍（Ｐｉｎｅａｌ  Ｐａｒｅｎｃｈｙｍａｌ  Ｔｕｍｏｒｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ）、テント上原始神経外胚葉性腫瘍および松果体芽腫など）、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、基底細胞癌、胆管癌（肝外胆管癌を含む）、膀胱癌、骨癌（骨肉腫および悪性線維性組織球腫を含む）、カルチノイド腫瘍、原発不明の癌、中枢神経系（例えば、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、胚芽腫およびリンパ腫など）、子宮頸癌、小児癌、脊索腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性疾患、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（菌状息肉症およびセザリー症候群）、胆管（Ｄｕｃｔ，Ｂｉｌｅ）（肝外）、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、胚芽腫（中枢神経系）、子宮内膜癌、上衣芽腫、上衣腫、食道癌、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、眼癌（眼内黒色腫、網膜芽細胞腫など）、骨の線維性組織球腫（悪性および骨肉腫を含む）胆嚢癌、胃（胃の）癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍（頭蓋外、性腺外、卵巣）、妊娠性絨毛性腫瘍、神経膠腫、ヘアリーセル白血病、頭頸部癌、心臓癌、肝細胞（肝臓）癌、組織球増殖症、ランゲルハンス細胞、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼内黒色腫、島細胞腫瘍（内分泌、膵臓）、カポジ肉腫、腎臓（腎細胞を含む）、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭癌、白血病（急性リンパ芽球性（ＡＬＬ）、急性骨髄（ＡＭＬ）、慢性リンパ性（ＣＬＬ）、慢性骨髄性（ＣＭＬ）、ヘアリーセルを含む）、口唇および口腔癌、肝臓癌（原発性）、非浸潤性小葉癌（ＬＣＩＳ）、肺癌（非小細胞および小細胞）、リンパ腫（ＡＩＤＳ関連、バーキット、皮膚Ｔ細胞（菌状息肉症およびセザリー症候群）、ホジキン、非ホジキン、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）、マクログロブリン血症、ワルデンストレーム、男性乳癌、骨の悪性線維性組織球腫および骨肉腫、髄芽腫、髄上皮腫、黒色腫（眼内（目）を含む）、メルケル細胞癌、中皮腫（悪性）、原発不明の転移性頸部扁平上皮癌、ＮＵＴ遺伝子を含む正中管癌（Ｍｉｄｌｉｎｅ  Ｔｒａｃｔ  Ｃａｒｃｉｎｏｍａ  Ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ  ＮＵＴ  Ｇｅｎｅ）、口の癌、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍、骨髄性白血病、慢性（ＣＭＬ）、骨髄白血病、急性（ＡＭＬ）、骨髄腫および多発性骨髄腫、骨髄増殖性疾患（慢性）、鼻腔および副鼻腔癌、上咽頭癌、神経���細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、口内癌、口腔癌、口唇および中咽頭癌、骨肉腫および骨の悪性線維性組織球腫、卵巣癌（例えば、上皮の胚細胞腫瘍、および低悪性度腫瘍など）、膵癌（島細胞腫瘍を含む）、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔および鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、中間型松果体実質腫瘍、松果体芽腫およびテント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、形質細胞腫瘍／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、妊娠および乳癌、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞（腎臓）癌、腎盂および尿管、移行上皮癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、肉腫（ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、カポジ、軟部組織、子宮など）、セザリー症候群、皮膚癌（例えば、黒色腫、メルケル細胞癌、非黒色腫など）、小細胞肺癌、小腸癌、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、原発不明の頸部扁平上皮癌、転移性、胃の（胃）癌、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、Ｔ細胞リンパ腫（皮膚、菌状息肉症およびセザリー症候群）、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺癌、腎盂および尿管の移行上皮癌、絨毛性腫瘍（妊娠性）、原発不明、小児期の珍しい癌、尿管および腎盂、移行上皮癌、尿道癌、子宮癌、子宮内膜、子宮肉腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症またはウィルムス腫瘍のうちの１つまたは変異型である。
【０１７７】
特定の実施形態では、処置すべき癌は、Ｔ細胞リンパ腫（ｌｙｍｐｈｏｍｉａ）およびリンパ芽球性（ｌｙｍｐｈｂｌａｓｔｉｃ）Ｔ細胞白血病などの、Ｔ細胞に特異的なものである。
【０１７８】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は病状を処置するために使用され、それを必要としている被験者に、治療的に有効な量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含み、ここで、病状は、化学療法薬物および／または電離放射線に対する耐性を生じた癌である。
【０１７９】
併用および併用療法
本発明の化合物は、上記で既に記載されたような状態を処置するために、単独または他の薬学的に活性な化合物と組み合わせて使用することができる。本発明の化合物（単数または複数）および他の薬学的に活性な化合物（単数または複数）は、同時に（同一の剤形または別々の剤形において）または連続して投与することができる。従って、一実施形態では、本発明は、治療的に有効な量の１つまたは複数の本発明の化合物および１つまたは複数の付加的な薬学的に活性な化合物を被験者に投与することによって状態を処置する方法を含む。
【０１８０】
別の実施形態では、１つまたは複数の本発明の化合物と、１つまたは複数の付加的な薬学的に活性な化合物と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物が提供される。
【０１８１】
別の実施形態では、１つまたは複数の付加的な薬学的に活性な化合物は、抗癌薬、抗増殖薬、および抗炎症薬からなる群から選択される。
【０１８２】
また本明細書に記載されるＧＬＳ１阻害組成物は、任意選択的に、処置すべき状態に対するその治療価値について選択される他の治療薬剤と組み合わせて使用される。一般に、本明細書に記載される化合物と、併用療法が使用される実施形態における他の薬剤とは、同一の医薬組成物中で投与される必要はなく、物理的および化学的特性が異なるので、任意選択的に、異なる経路で投与される。最初の投与は、通常、確立されたプロトコルに従って行われ、そしてその後、観察された効果に基づいて、投薬量、投与モードおよび投与時間が変更される。特定の例では、本明細書に記載されるＧＬＳ１阻害化合物を別の治療薬と併用して投与するのが適切である。単なる例として、ＧＬＳ１阻害薬の治療有効性は、同様に治療利益を有する別の治療薬（治療計画も含む）の投与によって高められる。処置されている疾患、障害または状態にかかわらず、患者が経験する総合的な利益は単に２つの治療薬の加算であるか、あるいは患者は増強した（すなわち、相乗的な）利益を経験する。あるいは、本明細書に開示される化合物が副作用を有する場合、副作用を低下させる薬剤を投与することが適切であり得る；あるいは、本明細書に記載される化合物の治療有効性は補助剤の投与によって増強され得る。
【０１８３】
処置の併用において薬物が使用される場合、治療的に有効な投薬量は異なる。併用処置計画において使用するための薬物および他の薬剤の治療的に有効な投薬量を経験的に決定するための方法は、文書化された方法論である。併用処置はさらに、患者の臨床管理を助けるために、種々の時点で開始及び終了する定期的な処置を含む。いずれの場合も、複数の治療薬（そのうちの１つは、本明細書に記載されるＧＬＳ１阻害薬である）は、任意の順序で、あるいは同時に投与され得る。同時の場合、複数の治療薬は、任意選択的に、単一の統合形態または複数の形態で（単なる例として、単一の丸薬または２つの別個の丸薬として）提供される。
【０１８４】
いくつかの実施形態では、治療薬の１つが複数用量で与えられるか、あるいは両方が複数用量として与えられる。同時でない場合、複数用量の間のタイミングは、任意選択的に、０週間超から１２週間未満まで様々である。
【０１８５】
さらに、併用の方法、組成物および製剤は、２つの薬剤だけの使用に限定されてはならず、複数の治療の併用も想定される。救済が求められる状態を処置、予防、または回復するための投与計画は、様々な因子に従って任意選択的に変更されることが理解される。これらの因子には、被験者が患っている障害、ならびに被験者の年齢、体重、性別、食事および病状が含まれる。従って、いくつかの実施形態では、実際に使用される投与計画は大きく異なり、従って本明細書に記載される投与計画から逸脱する。
【０１８６】
本明細書に開示される併用療法を構成する医薬品は、任意選択的に、実質的に同時投与を対象とする複合剤形または別々の剤形である。また併用療法を構成する医薬品は、任意選択的に、連続的に投与され、２段階投与を必要とする投与計画によりいずれかの薬剤が投与される。２段階投与計画は、任意選択的に、活性剤の連続投与、または別々の活性剤の間隔をあけた投与を必要とする。複数の投与ステップの間の時間は、医薬品の効力、溶解性、生物学的利用能、血漿中の半減期および動力学的プロファイルなどの各医薬品の特性に応じて、数分から数時間まで様々である。
【０１８７】
別の実施形態では、ＧＬＳ１阻害薬は、任意選択的に、付加的な利益を患者に提供する手順と組み合わせて使用される。ＧＬＳ１阻害薬および任意の付加的な治療は、任意選択的に、疾患または状態の発生の前、最中、または後に投与され、いくつかの実施形態では、ＧＬＳ１阻害薬を含有する組成物を投与するタイミングは異なる。従って、例えば、ＧＬＳ１阻害薬は予防薬として使用され、疾患または状態の発生を防止するために、状態または疾患を発症する傾向のある被験者に連続的に投与される。ＧＬＳ１阻害薬および組成物は、任意選択的に、症状の発症中、または発症後できるだけ早く被験者に投与される。本発明の実施形態は本明細書において表示および説明されているが、このような実施形態が単なる例として提供されることは当業者には明らかであろう。本発明から逸脱することなく、多数の変異、変化、および置換が、今では当業者には分かるであろう。本発明のいくつかの実施形態では、本発明の実施において、本明細書に記載される実施形態の種々の代替例が使用されることは理解されるべきである。
【０１８８】
ＧＬＳ１阻害薬は、以下の種類：アルキル化剤、代謝拮抗薬、植物性アルカロイドおよびテルペノイド、トポイソメラーゼ阻害薬、細胞毒性抗生物質、血管新生阻害薬およびチロシンキナーゼ阻害薬を含むがこれらに限定されない抗癌薬と併用することができる。
【０１８９】
癌および腫瘍性疾患における使用の場合、ＧＬＳ１阻害薬は、以下の抗癌剤の非限定的な例のうちの１つまたは複数と一緒に、最適に使用され得る：（１）シスプラチン（ＰＬＡＴＩＮ）、カルボプラチン（ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ）、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ）、ストレプトゾシン（ＺＡＮＯＳＡＲ）、ブスルファン（ＭＹＬＥＲＡＮ）およびシクロホスファミド（ＥＮＤＯＸＡＮ）を含むがこれらに限定されないアルキル化剤；（２）メルカプトプリン（ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ）、チオグアニン、ペントスタチン（ＮＩＰＥＮＴ）、シトシンアラビノシド（ＡＲＡ−Ｃ）、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ）、フルオロウラシル（ＣＡＲＡＣ）、ロイコボリン（ＦＵＳＩＬＥＶ）およびメトトレキセート（ＲＨＥＵＭＡＴＲＥＸ）を含むがこれらに限定されない代謝拮抗薬；（３）ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ）、ビンブラスチンおよびパクリタキセル（ＴＡＸＯＬ）を含むがこれらに限定されない植物性アルカロイドおよびテルペノイド；（４）イリノテカン（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ）、トポテカン（ＨＹＣＡＭＴＩＮ）およびエトポシド（ＥＰＯＳＩＮ）を含むがこれらに限定されないトポイソメラーゼ阻害薬；（５）アクチノマイシンＤ（ＣＯＳＭＥＧＥＮ）、ドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ）、ブレオマイシン（ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ）およびマイトマイシン（ＭＩＴＯＳＯＬ）を含むがこれらに限定されない細胞毒性抗生物質；（６）スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ）およびベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ）を含むがこれらに限定されない血管新生阻害薬；ならびに（７）イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ）、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ）、ラパチニンブ（ｌａｐａｔｉｎｉｎｂ）（ＴＹＫＥＲＢ）およびアキシチニブ（ＩＮＬＹＴＡ）を含むがこれらに限定されないチロシンキナーゼ阻害薬。
【０１９０】
被験者が炎症状態を患っているか、または患うリスクのある場合、本明細書に記載されるＧＬＳ１阻害化合物は、任意選択的に、炎症状態を処置するための１つまたは複数の薬剤または方法と一緒に、任意の組み合わせで使用される。自己免疫状態および／または炎症状態を処置するための治療薬／処置には、以下の例のいずれかが含まれるが、これらに限定されない：（１）コルチゾン、デキサメタゾン、およびメチルプレドニゾロンを含むがこれらに限定されない副腎皮質ステロイド；（２）イブプロフェン、ナプロキセン、アセトアミノフェン、アスピリン、フェノプロフェン（ＮＡＬＦＯＮ）、フルルビプロフェン（ＡＮＳＡＩＤ）、ケトプロフェン、オキサプロジン（ＤＡＹＰＲＯ）、ジクロフェナクナトリウム（ＶＯＬＴＡＲＥＮ）、ジクロフェナクカリウム（ＣＡＴＡＦＬＡＭ）、エトドラク（ＬＯＤＩＮＥ）、インドメタシン（ＩＮＤＯＣＩＮ）、ケトロラク（ＴＯＲＡＤＯＬ）、スリンダク（ＣＬＩＮＯＲＩＬ）、トルメチン（ＴＯＬＥＣＴＩＮ）、メクロフェナメート（ＭＥＣＬＯＭＥＮ）、メフェナム酸（ＰＯＮＳＴＥＬ）、ナブメトン（ＲＥＬＡＦＥＮ）およびピロキシカム（ＦＥＬＤＥＮＥ）を含むがこれらに限定されない非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）；（３）メトトレキセート（ＲＨＥＵＭＡＴＲＥＸ）、レフルノミド（ＡＲＡＶＡ）、アザチオプリン（ＩＭＵＲＡＮ）、シクロスポリン（ＮＥＯＲＡＬ、ＳＡＮＤＩＭＭＵＮＥ）、タクロリムスおよびシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ）を含むがこれらに限定されない免疫抑制薬；（４）リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ）を含むがこれらに限定されないＣＤ２０遮断薬；（５）エタネルセプト（ＥＮＢＲＥＬ）、インフリキシマブ（ＲＥＭＩＣＡＤＥ）およびアダリムマブ（ＨＵＭＩＲＡ）を含むがこれらに限定されない腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）遮断薬；（６）アナキンラ（ＫＩＮＥＲＥＴ）を含むがこれらに限定されないインターロイキン−１レセプターアンタゴニスト；（７）トシリズマブ（ＡＣＴＥＭＲＡ）を含むがこれらに限定されないインターロイキン−６阻害薬；（８）ＡＩＮ４５７を含むがこれらに限定されないインターロイキン−１７阻害薬；（９）タソシチニブ（ｔａｓｏｃｉｔｉｎｉｂ）を含むがこれらに限定されないヤヌスキナーゼ阻害薬；ならびに（１０）フォスタマチニブ（ｆｏｓｔａｍａｔｉｎｉｂ）を含むがこれらに限定されないｓｙｋ阻害薬。
【０１９１】
化合物の合成
本発明の化合物は、以下に詳述される一般的な合成スキームおよび実験手順において示される方法を用いて調製することができる。一般的な合成スキームおよび実験手順は説明のために提示されており、限定は意図されない。本発明の化合物を調製するために使用される出発材料は市販されているか、あるいは当該技術分野において知られている日常的な方法を用いて調製することができる。
【０１９２】
略語のリスト
Ａｃ２Ｏ＝無水酢酸；ＡｃＣｌ＝塩化アセチル；ＡｃＯＨ＝酢酸；ＡＩＢＮ＝アゾビスイソブチロニトリル；ａｑ．＝含水；ＢＡＳＴ＝ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド；Ｂｕ３ＳｎＨ＝水素化トリブチルスズ；ＣＤ３ＯＤ＝重水素化メタノール；ＣＤＣｌ３＝重水素化クロロホルム；ＣＤＩ＝１，１’−カルボニルジイミダゾール；ＤＡＳＴ＝（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド；ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＤＥＡＤ＝アゾジカルボン酸ジエチル；ＤＩＢＡＬ−Ｈ＝水素化ジイソブチルアルミニウム；ＤＩＥＡ＝ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ−ｄ６＝重水素化ジメチルスルホキシド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＤＰＰＡ＝ジフェニルホスホリルアジド；ＥＤＣ．ＨＣｌ＝ＥＤＣＩ．ＨＣｌ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩；Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ＥｔＯＨ＝エタノール；ｈ＝時間；ＨＡＴＵ＝２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートメタンアミニウム；ＨＭＤＳ＝ヘキサメチルジシラザン；ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ｉ−ＰｒＯＨ＝イソプロパノール；ＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム；ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド；ＬｉＨＭＤＳ＝リチウムビス（トリメチルシリル）アミド；ＭｅＣＮ＝アセトニトリル；ＭｅＯＨ＝メタノール；ＭＰ−カーボネート樹脂＝マクロ多孔質トリエチルアンモニウムメチルポリスチレンカーボネート樹脂；ＭｓＣｌ＝塩化メシル；ＭＴＢＥ＝メチル第三級ブチルエーテル；ｎ−ＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム；ＮａＨＭＤＳ＝ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド；ＮａＯＭｅ＝ナトリウムメトキシド；ＮａＯｔＢｕ＝ナトリウムｔ−ブトキシド；ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド；ＮＣＳ＝Ｎ−クロロスクシンイミド；ＮＭＰ＝Ｎ−メチル−２−ピロリドン；Ｐｄ（Ｐｈ３）４＝テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）；Ｐｄ２（ｄｂａ）３＝トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム；ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２＝ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド；ＰＧ＝保護基；ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ＝分取高速液体クロマトグラフィ；ＰＭＢＣｌ＝パラ−メトキシベンジルクロリド；ＰｙＢｏｐ＝ヘキサフルオロリン酸（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム；Ｐｙｒ＝ピリジン；ＲＴ＝室温；ＲｕＰｈｏｓ＝２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル；ｓａｔ．＝飽和；ｓｓ＝飽和溶液；ｔ−ＢｕＯＨ＝ｔｅｒｔ−ブタノール；Ｔ３Ｐ＝プロピルホスホン酸無水物；ＴＥＡ＝Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＴＦＡＡ＝トリフルオロ酢酸無水物；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；Ｔｏｌ＝トルエン；ＴｓＣｌ＝塩化トシル；Ｘａｎｔｐｈｏｓ＝４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン；Ｘ−Ｐｈｏｓ＝２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル。
【０１９３】
化合物の一般的な調製方法
以下のスキームは、本発明を実施するために使用することができる。付加的な構造基（本明細書中の他の箇所で定義され、スキーム中に記載される化合物には示されないものを含むがこれらに限定されない）を取り込んで、本明細書に開示される種々の化合物、または当業者に既知の技術を用いるさらなる操作の後に本発明の化合物に変換され得る中間化合物を与えることができる。例えば、特定の実施形態において、スキーム中に記載される構造のＡ環（ここで、Ａはヘテロ芳香族環である）は、本明細書中で定義される種々の基によって置換され得る。
【０１９４】
本発明の化合物を調製するための１つの経路はスキーム１に記載される。置換官能基化ハロ−ヘテロ芳香族アミンは、ＤＭＦ、ＤＣＭまたはＮＭＰなどの溶媒中、ＤＩＥＡまたはＴＥＡなどの塩基の存在下、適切な塩化アシルと反応される。得られたカルボキサミドは、例えば、適切に官能基化されたヒドロキシアルキンを用いた薗頭クロスカップリング反応によってさらに官能基化され得る（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１６：４４６７−４４７０）。通常、上記の転換は、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２またはＰｄ（ＰＰｈ３）４などの適切なＰｄ触媒と、銅共触媒、通常はＣｕＩまたはＣｕＢｒなどの銅（Ｉ）のハロゲン化物塩と、ＤＩＥＡまたはＴＥＡなどの塩基との存在下で実施される。転換は、通常、ＤＭＦ、トルエンおよびＥｔＯＡｃを含む様々な溶媒中、ＲＴまたは穏やかに加熱して実行され得る。さらなる官能基の操作には、Ｂｏｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９７７，１８，１９７７−１９８０において公開される手順に従った、ＥｔＯＨなどの溶媒中の適切なＰｄ触媒（例えば、Ｐｄ／ＣまたはＰｄ（ＯＨ２）など）の存在下における、得られたヘテロ芳香族アルキン誘導体の水素化と、例えば、トルエンなどの溶媒中で加熱するＤＰＰＡおよびＴＥＡなどの塩基を用いた処理によるヒドロキシル部分のアジドへの変換とが含まれる。あるいは、ヒドロキシル基は、対応するメシラートまたはトシラートに変換され、次にＤＭＦなどの適切な極性溶媒中でＮａＮ３によって置換され得る。得られたアジド誘導体は、次に、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ｔＢｕＯＨまたはＨ２Ｏなどの溶媒中、アスコルビン酸ナトリウムなどの還元剤の存在下、塩基（例えば、ＴＥＡまたはＤＩＥＡ）およびＣｕＩなどの銅（Ｉ）塩、またはＣｕＳＯ４などの銅（ＩＩ）塩の存在下で、適切なプロピオール酸アルキル（ａｌｋｙｌ  ｐｒｏｐｒｉｏｌａｔｅ）との銅介在性アジド−アルキン付加環化によって、対応するトリアゾール−４−カルボン酸エステルに進行され得る（Ｈ．Ｃ．Ｋｏｌｂ，Ｍ．Ｇ．Ｆｉｎｎ  ａｎｄ  Ｋ．Ｂ．Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ，Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ  Ｃｈｅｍｉｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００１，４０（１１）：２００４−２０２１）。最後に、ＤＭＦまたはＭｅＯＨなどの極性溶媒中で加熱する適切なアミンによるカルボン酸エステルの直接置換によって、トリアゾール環の４位に所望のアミドが導入され得る。あるいは、カルボン酸エステルの塩基介在性加水分解を行い、その後、ＤＭＦなどの極性溶媒中、ＴＥＡまたはＤＩＥＡなどの適切な塩基の存在下でＨＡＴＵ、ＰｙＢＯＰまたはＥＤＣＩ．ＨＣｌなどの標準カップリング試薬を用いて、得られたカルボン酸とアミンとをカップリングさせることを含む２段階シーケンスにより、同じ転換が達成され得る。
【化１２】
2020059715.tif 000013
【０１９５】
本発明の化合物を調製するための別の経路はスキーム２に記載される。適切に官能基化されたアルキンヒドラジドは、クロロオキソ酢酸エチルによるアシル化の後、Ｐ２Ｓ５の存在下、トルエンなどの溶媒中で加熱することによって、対応する１，３，４−チアジアゾール２−カルボキシラート誘導体に変換され得る。得られたアルキンチアジアゾールはさらに、このような転換についてスキーム１で記載されたものと同様の条件で、適切に置換された塩化ヘテロアリールを用いた薗頭クロスカップリングによって官能基化され得る。得られたヘテロ芳香族アルキンは、次に、ＥｔＯＨなどの溶媒中、適切なＰｄ触媒（例えば、Ｐｄ／ＣまたはＰｄ（ＯＨ２）など）の存在下で水素化によって還元することができる。最後に、２−カルボキシエステルチアダゾールを所望の２−カルボン酸アミド誘導体に進行させるために、スキーム１について記載されたものと同様の官能基の操作が使用され得る。
【化１３】
2020059715.tif 000014
【０１９６】
本発明に記載される化合物のさらなる調製経路はスキーム３に示される。保護ヒドロキシル部分を有する適切に官能基化されたアルキルニトリルは、ＴＦＡおよびヒドラジンカルボチオアミドの存在下で加熱することによって、５−アルキル−２−アミノチアダゾールに変換され得る。ヒドロキシル部分のための適切な保護基は、置換エーテル（例えば、ベンジルエーテル、３，４−ジメトキシ−ベンジルエーテル、ｔ−ブチルエーテル、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）、エステルまたは当業者に既知の他の適切な官能基の中から選択することができる（Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，”Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，第４版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓも参照されたい）。得られたチアダゾールは次に、ＤＣＭなどの溶媒中、ＴＥＡまたはＤＩＥＡなどの塩基の存在下で適切な塩化アシルを用いたアシル化によって、対応する２−カルボキサミド誘導体に進行され得る。当業者に既知の技術を用いたヒドロキシル保護基の除去（例えば、ベンジルエーテル基の還元除去；上記で引用された参考文献のＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅも参照されたい）は次に、スキーム１で記載されたものと同様の条件で、すなわちＴＥＡなどの塩基の存在下で加熱するＤＰＰＡによる処理による遊離ヒドロキシル部分のアジド基への変換を可能にするか、あるいは対応するメシラートまたはトシラートへの変換の後、ＤＭＦのような極性溶媒中でＮａＮ３による置換を可能にし得る。得られたアジドは次に、スキーム１および２について記載される条件と同様に、アスコルビン酸ナトリウムの存在下、ＤＩＥＡなどの塩基、およびＣｕＩ、またはＣｕＳＯ４のような銅化合物の存在下、適切なプロピオール酸アルキル（ａｌｋｙｌ  ｐｒｏｐｒｉｏｌａｔｅ）の存在下で、銅介在性アジド−アルキン付加環化によって、対応するトリアゾールに進行され得る。最後に、トリアゾール−２−カルボキシエステル誘導体は、スキーム１について詳細に記載されるものと同様の手順および条件を用いて、対応するトリアゾール−２−カルボキシアミドに変換され得る。
【化１４】
2020059715.tif 000015
【０１９７】
本発明の化合物を調製するための付加的な合成経路はスキーム４に記載される。
【０１９８】
保護ヒドロキシル部分を有する適切に官能基化されたアルキルヒドラジドは、スキーム２に記載される転換と同様に、トルエンなどの溶媒中、Ｐ２Ｓ５の存在下で加熱することによって、５−アルキル−２−アミノチアダゾールに変換され得る。ヒドロキシル部分のための適切な保護基は、Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，”Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，第４版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓに詳述されるように、置換エーテルおよび当業者に既知の他の適切な官能基の中から選択することができ、そこで報告される転換および手順の後に除去することができる。選択された保護基の除去の後、ヒドロキシル部分は次に、スキーム１および３に記載される転換を用いて、アジド基に変換され得る。得られた官能基化アミドは次に、２−カルボキシエステルトリアゾールを得るために適切なプロピオール酸アルキル（ａｌｋｙｌ  ｐｒｏｐｒｉｏｌａｔｅ）の存在下で銅介在性アジド−アルキン付加環化を用いることにより、所望のトリアゾール誘導体に進行され、その後スキーム１〜３について既に詳細に記載されたように、官能基の操作により２−カルボキシアミドが導入され得る。
【化１５】
2020059715.tif 000016
【０１９９】
本発明に記載される化合物の付加的な合成経路はスキーム５に記載される。適切なヒドロキシアルキンは、ＤＣＭのような溶媒中、ＴＥＡまたはＤＩＥＡなどの塩基の存在下における必須の塩化スルホニルによるメシル化またはトシル化と、その後の、ＤＭＦのような極性溶媒中でのＮａＮ３などの無機アジドによる置換とを含む２段階シーケンスによって、対応するアジドに進行され得る。適切なプロピオール酸アルキルの存在下における銅介在性アジド−アルキン付加環化は次に、スキーム１〜４について既に詳述されたものと同様の条件で、Ｎ−アルキン−２−カルボキシエステルトリアゾール誘導体を提供することができる。２−カルボキシエステルトリアゾール誘導体は次に、スキーム１〜４について記載されたものと同様の転換および条件を用いて、対応する２−カルボキシアミドに進行され得る。適切に官能基化されたアジドを用いる、スキーム１〜４で詳述されたものと類似した条件下におけるさらなる銅介在性アジド−アルキン付加環化ステップは次に、所望のビス−トリアゾロ誘導体を提供することができる。
【化１６】
2020059715.tif 000017
【０２００】
非限定的な例として、以下の化合物およびその薬学的に許容可能な塩が挙げられる。
【実施例】
【０２０１】
実施例１：Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１−［４−（５−｛２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセトアミド｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
【化１７】
2020059715.tif 000018
ステップ１〜４
【化１８】
2020059715.tif 000019
【０２０２】
ステップ１：安息香酸４−シアノブチル
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の安息香酸（０．５４３ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（１．０２ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴで１０分間攪拌した。５−ブロモペンタンニトリル（０．６０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を液滴で添加し、反応を密封バイアル中、８５℃で２．５時間加熱し、次に６０℃で１７時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、水（７５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を透明の油（７６５ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ、９７％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１２Ｈ１３ＮＯ２  理論値：２０３．１，実測値：２０４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２０３】
ステップ２：４−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチルベンゾアート
ＴＦＡ（１０ｍＬ）中の安息香酸４−シアノブチル（７６０ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）の溶液にヒドラジンカルボチオアミド（４０９ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８５℃で３時間攪拌した。反応混合物をＲＴまで冷却させ、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５ｍＬ、１／１（ｖ／ｖ））中に溶解させ、ＭＰ−カーボネート樹脂（６ｇ、６．０６ｍｍｏｌ／ｇ）を添加し、混合物をＲＴで３時間攪拌した。混合物をろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を白色固体（８２２ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ、７９％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ１５Ｎ３Ｏ２Ｓ  理論値：２７７．１，実測値：２７８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２０４】
ステップ３：４−（５−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチルベンゾアート
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の４−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチルベンゾアート（５７１ｍｇ２．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）酢酸（５４４ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３７８ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．４５ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ．ＨＣｌ（４７４ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで１８時間攪拌した。反応を氷水（２５０ｍＬ）上にゆっくり注ぎ、１時間攪拌した。混合物をろ過し、白色固体を水、飽和ＮａＨＣＯ３、水、およびヘキサンで洗浄し、表題化合物を白色固体（５３０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、５４％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓ  理論値：４７９．１，実測値：４８０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２０５】
ステップ４：Ｎ−（５−（４−ヒドロキシブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド
ＴＨＦ（７ｍＬ）および水（７ｍＬ）中の４−（５−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチルベンゾアート（５２７ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（２Ｍ水溶液、５．５０ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで５時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＤＣＭ（２００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２００ｍＬ）の間で分配させ、層を分離した。水相をＤＣＭ（３ｘ１００ｍＬ）により抽出し、有機層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物をオフホワイトの固体（３００ｍｇ、０．７９９ｍｍｏｌ、７３％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１５Ｈ１６Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓ  理論値：３７５．１，実測値：３７６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２０６】
ステップ５〜８
【化１９】
2020059715.tif 000020
【０２０７】
ステップ５：Ｎ−（５−（４−アジドブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ−（５−（４−ヒドロキシブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド（２９７ｍｇ、０．７９０ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．１７９ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＰＰＡ（０．２６ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を液滴で添加し、得られた混合物を６０℃で３時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ）により残渣を精製し、表題化合物を白色固体（２１７ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ、６９％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１５Ｈ１５Ｆ３Ｎ６Ｏ２Ｓ  理論値：４００．１，実測値：４０１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２０８】
ステップ６：エチル１−（４−（５−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラート
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＮ−（５−（４−アジドブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド（２１４ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（９．３μｌ、０．０５３ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（３．０６μｌ、０．０５３ｍｍｏｌ）、プロピオール酸エチル（０．０６５ｍＬ、０．６４１ｍｍｏｌ）、およびヨウ化銅（Ｉ）（５．１ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで１６時間攪拌した。反応を減圧下で濃縮し、残渣をＭｅＯＨ中に溶かし、飽和ＮＨ４Ｃｌ水の添加により生成物を沈殿させた。沈殿物を水、ヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥させ、表題化合物を白色固体（２１７ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ、８１％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２０Ｈ２１Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓ  理論値：４９８．１，実測値：４９９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２０９】
ステップ７：１−（４−（５−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ、１／１（ｖ／ｖ））中のエチル１−（４−（５−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラート（２１１ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＬｉＯＨ（２Ｍ水溶液、１．０６ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで１６時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、１ＮのＨＣｌ水の添加により水相をｐＨ２にし、得られた固体生成物をろ過により回収し、減圧下で乾燥させて、表題化合物を白色固体（１９３ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ、９７％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ１７Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓ  理論値：４７０．１，実測値：４７１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２１０】
ステップ８：Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１−（４−（５−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
ＤＭＳＯ（０．１ｍＬ）中の１−（４−（５−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（１０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（８．１７μｌ、０．０４７０ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−イルメタンアミン（２．３ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１２．１ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＲＴで１６時間攪拌し、水で希釈した。得られた沈殿物をろ過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。質量誘発（ｍａｓｓ−ｔｒｉｇｇｅｒｅｄ）分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝３０〜７０％；１２分；カラム：Ｃ１８）により残渣を精製し、表題化合物を白色固体（３．３ｍｇ、５．９μｍｏｌ、２８％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ２３Ｆ３Ｎ８Ｏ３Ｓ  理論値：５６０．２，実測値：５６１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．２５（ｍ，１Ｈ），８．７９−８．５６（ｍ，３Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９４−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．５９（ｍ，２Ｈ）．
【０２１１】
実施例２：Ｎ−メチル−１−（４−（５−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
【化２０】
2020059715.tif 000021
実施例１について記載したように調製した。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ２０Ｆ３Ｎ７Ｏ３Ｓ  理論値：４８３．１，実測値：４８４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．６９（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｑ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４８−４．４０（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ），１．９５−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．５８（ｍ，２Ｈ）．
【０２１２】
実施例３：１−（４−（５−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
【化２１】
2020059715.tif 000022
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１−（４−（５−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（実施例１について記載したように調製；１４ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＦＡ（０．１０６ｍＬ、１．３７５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで７時間攪拌した。反応を減圧下で濃縮し、残渣をＮａＨＣＯ３水（１０／１（ｖ／ｖ）水／飽和ＮａＨＣＯ３水）により研和した（ｔｒｉｔｕｒａｔｅ）。得られた固体をろ過し、水で洗浄して、表題化合物をオフホワイトの固体（７．４ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、６９％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ１８Ｆ３Ｎ７Ｏ３Ｓ  理論値：４６９．１，実測値：４７０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５３（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９５−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．６０（ｍ，２Ｈ）．
【０２１３】
実施例４：Ｎ−ベンジル−１−（５−（５−（２−フェニルアセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ペンチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
【化２２】
2020059715.tif 000023
安息香酸４−シアノブチルの代わりに安息香酸５−シアノペンチルを用いて、実施例１のように調製した。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２５Ｈ２７Ｎ７Ｏ２Ｓ  理論値：４８９．２，実測値：４９０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．０８（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４２−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．２７（ｍ，８Ｈ），４．６８−４．５９（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｍ，２Ｈ）．
【０２１４】
実施例５：Ｎ−ベンジル−１−（４−（６−（２−フェニルアセトアミド）ピリダジン−３−イル）ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
【化２３】
2020059715.tif 000024
ステップ１〜５
【化２４】
2020059715.tif 000025
【０２１５】
ステップ１：Ｎ−（６−クロロピリダジン−３−イル）−２−フェニルアセトアミド
ＮＭＰ（４０ｍＬ）中の６−クロロピリダジン−３−アミン（４．０ｇ、３１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６．５ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、塩化２−フェニルアセチル（４．４９ｍＬ、３４．０ｍｍｏｌ）を液滴で添加した。反応を０℃で３０分間攪拌し、１９時間にわたってＲＴまで温め、氷水（５００ｍＬ）上に注いだ。得られた沈殿物をろ過し、水およびＥｔ２Ｏ（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物をオフホワイトの固体（３．４ｇ、１３ｍｍｏｌ、４２％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１２Ｈ１０ＣｌＮ３Ｏ  理論値：２４７．１，実測値：２４８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２１６】
ステップ２：Ｎ−（６−（４−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル）ピリダジン−３−イル）−２−フェニルアセトアミド
ＤＭＦ（４ｍＬ）中のＮ−（６−クロロピリダジン−３−イル）−２−フェニルアセトアミドの溶液に、ＴＥＡ（２．０ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）およびブタ−３−イン−１−オール（０．３０６ｍＬ、４．０４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２の流れにより５分間脱気した。ヨウ化銅（Ｉ）（０．０３８ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０７１ｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を密封バイアル中、８５℃で１６時間加熱した。混合物をＲＴまで冷却し、揮発性物質を減圧下で除去し、シリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨ）により残渣を精製して、表題化合物を黄色の固体（２３８ｍｇ、０．８４６ｍｍｏｌ、４２％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ１５Ｎ３Ｏ２  理論値：２８１．１，実測値：２８２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２１７】
ステップ３：Ｎ−（６−（４−ヒドロキシブチル）ピリダジン−３−イル）−２−フェニルアセトアミド
Ｎ２下でＰｄ（ＯＨ）２（炭素上に２０重量％、３５３ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）を添加した後、Ｎ−（６−（４−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル）ピリダジン−３−イル）−２−フェニルアセトアミド（２３６ｍｇ、０．８３９ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコを排気し、Ｈ２を充填し、混合物を水素雰囲気下、ＲＴで３．５時間撹拌した。フラスコを排気し、Ｎ２を充填した。懸濁液をセライト（登録商標）パッドによりろ過し、ＭｅＯＨおよびＤＣＭで洗い流し、ろ液を減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の固体（２１０ｍｇ、０．７３５ｍｍｏｌ、８８％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ１９Ｎ３Ｏ２  理論値：２８５．２，実測値：２８６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２１８】
ステップ４：Ｎ−（６−（４−アジドブチル）ピリダジン−３−イル）−２−フェニルアセトアミド
実施例１、ステップ５について記載したように調製した。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ１８Ｎ６Ｏ  理論値：３１０．１，実測値：３１１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２１９】
ステップ５〜７
【化２５】
2020059715.tif 000026
実施例１、ステップ５〜７について記載したように調製した。
【０２２０】
ステップ５：エチル１−（４−（６−（２−フェニルアセトアミド）ピリダジン−３−イル）ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラート
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ２４Ｎ６Ｏ３  理論値：４０８．２，実測値：４０９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２２１】
ステップ６：１−（４−（６−（２−フェニルアセトアミド）ピリダジン−３−イル）ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ２０Ｎ６Ｏ３  理論値：３８０．２，実測値：３８１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２２２】
ステップ７：Ｎ−ベンジル−１−（４−（６−（２−フェニルアセトアミド）ピリダジン−３−イル）ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２６Ｈ２７Ｎ７Ｏ２  理論値：４６９．２，実測値：４７０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．２３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．０２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．２８（ｍ，８Ｈ），７．２７−７．１８（ｍ，２Ｈ），４．４９−４．４０（ｍ，４Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９４−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．５９（ｍ，２Ｈ）．
【０２２３】
実施例６：Ｎ−（２−メトキシエチル）−５−（４−（６−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド
【化２６】
2020059715.tif 000027
ステップ１〜３
【化２７】
2020059715.tif 000028
【０２２４】
ステップ１：エチル２−オキソ−２−（２−ペンタ−４−イノイルヒドラジニル）アセタート
ＤＣＭ／ＴＨＦ（２５ｍＬ／５ｍＬ）中のペンタ−４−インヒドラジド（５６０ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５３０ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、エチル２−クロロ−２−オキソアセタート（７１７ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。得られた混合物をＲＴまで温めながら３０分間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）により研和し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ９Ｈ１２Ｎ２Ｏ４，理論値：２１２．０８，実測値：２１３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２２５】
ステップ２：エチル５−（ブタ−３−イン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシラート
７０℃に加熱したトルエン（５０ｍＬ）中のエチル２−オキソ−２−（２−ペンタ−４−イノイルヒドラジニル）アセタート（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐ２Ｓ５（１．１１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加し、得られた混合物を７０℃で３０分間撹拌した。混合物をＲＴまで冷却し、ろ過し、ろ過ケーキをＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃ）により残渣を精製し、表題化合物を黄色の固体（５３２ｍｇ、５０％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ９Ｈ１０Ｎ２Ｏ２Ｓ，理論値：２１０．０５，実測値：２１１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．５４（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｔｄ，Ｊ＝７．０，２．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１３（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４９（ｍ，３Ｈ）．
【０２２６】
ステップ３：５−（ブタ−３−イニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド
エチル５−（ブタ−３−イニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシラート（３００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）および２−メトキシエタンアミン（２ｍＬ）の混合物を密封管中、８０℃で２時間加熱し、次に混合物をＲＴまで冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の固体（３１０ｍｇ、９１％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ１３Ｎ３Ｏ２Ｓ  理論値：２３９，実測値：２４０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２２７】
ステップ４：Ｎ−（６−ヨードピリダジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド
【化２８】
2020059715.tif 000029
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６−ヨードピリダジン−３−アミンヨウ化水素塩（１．０５ｇ、３．００ｍｍｏｌ）、２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）酢酸（７９２ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）、プロピルホスホン酸無水物（２．８６ｇ、４．５ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０重量％）、およびＤＩＰＥＡ（１．１６ｇ、９ｍｍｏｌ）の混合物をＲＴで１６間攪拌した。次に、混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中３０％のＥｔＯＡｃ）により残渣を精製し、表題化合物を白色固体（１．１ｇ、８７％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ９Ｆ３ＩＮ３Ｏ２  理論値：４２３，実測値：４２４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２２８】
ステップ５〜６
【化２９】
2020059715.tif 000030
【０２２９】
ステップ５：Ｎ−（２−メトキシエチル）−５−（４−（６−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ブタ−３−イニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＮ−（６−ヨードピリダジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド（１２０ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）、５−（ブタ−３−イニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド（１０５ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１１ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（８５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の混合物を３０℃で１６時間加熱した。次に、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１（ｖ／ｖ）、３ｘ２０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝３０〜７０％；１２分；カラム：Ｃ１８）により残渣を精製して、表題化合物が白色固体（８０ｍｇ、５４％）として提供された。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ２１Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓ  理論値：５３４，実測値：５３５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２３０】
ステップ６：Ｎ−（２−メトキシエチル）−５−（４−（６−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド
Ｎ２下で１０％Ｐｄ−Ｃ（１０ｍｇ）を含有するフラスコに、ＴＨＦ（１ｍＬ）を添加した後、Ｎ−（２−メトキシエチル）−５−（４−（６−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ブタ−３−イニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコを排気し、Ｈ２を充填し、混合物をＨ２雰囲気下、３０℃で３時間撹拌した。フラスコを排気し、Ｎ２を充填し、懸濁液をセライト（登録商標）パッドによりろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝３０〜７０％；１２分；カラム：Ｃ１８）により残渣を精製して、表題化合物が白色固体（２５ｍｇ、７８％）として提供された。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ２５Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓ  理論値：５３８，実測値：５３９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １１．３２（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．５１−３．３９（ｍ，４Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８３−１．７１（ｍ，４Ｈ）．
【０２３１】
実施例７：Ｎ−（２−メトキシエチル）−５−（４−（４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルカルバモイル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド
【化３０】
2020059715.tif 000031
ステップ１〜６
【化３１】
2020059715.tif 000032
【０２３２】
ステップ１：５−（ベンジルオキシ）ペンタン酸
トルエン（５０ｍＬ）中のテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（５．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（１５．８ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（１７．８ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１２５℃で１６時間攪拌した。溶液をＲＴまで冷却し、氷／Ｈ２Ｏ（７０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をＭＴＢＥ（３ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。次に、水層を０℃まで冷却し、濃ＨＣｌ水（１５ｍＬ）および６ＮのＨＣｌ水（８ｍＬ）の添加によりｐＨを３〜４に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（４ｘ５０ｍＬ）により抽出し、合わせた有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、５−（ベンジルオキシ）ペンタン酸を薄黄色の油（１０ｇ、９６％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１２Ｈ１６Ｏ３  理論値：２０８，実測値：２０９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２３３】
ステップ２：メチル５−（ベンジルオキシ）ペンタノアート
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の５−（ベンジルオキシ）ペンタン酸（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＳＯＣｌ２（０．３９ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、混合物をＲＴで１時間攪拌した。次に、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水（５ｍＬ）で処理し、揮発性物質を減圧下で除去し、水層をＤＣＭ（３ｘ１０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を塩水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、メチル５−（ベンジルオキシ）ペンタノアートが薄黄色の油（１．０ｇ、９４％）として提供された。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ１８Ｏ３  理論値：２２２，実測値：２２３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２３４】
ステップ３：５−（ベンジルオキシ）ペンタンヒドラジド
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のメチル５−（ベンジルオキシ）ペンタノアート（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＮＨ２（３５重量％Ｈ２Ｏ溶液、１．３ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）の混合物を圧力安全バイアル中で１８時間加熱還流させた。混合物をＲＴまで冷却し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をトルエン（２ｘ５ｍＬ）中に溶かし、再度濃縮した。得られた固体をヘキサン（２ｘ５ｍＬ）により研和し、ろ過して、５−（ベンジルオキシ）ペンタンヒドラジドを白色固体（８４０ｍｇ、８４％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１２Ｈ１８Ｎ２Ｏ２  理論値：２２２，実測値：２２３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２３５】
ステップ４：エチル２−（２−（５−（ベンジルオキシ）ペンタノイル）ヒドラジニル）−２−オキソアセタート
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の５−（ベンジルオキシ）ペンタンヒドラジド（５００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．６２７ｍＬ、４．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、エチル２−クロロ−２−オキソアセタート（０．４４８ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで３０分間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、表題化合物を白色固体（８００ｍｇ、１００％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ２２Ｎ２Ｏ５  理論値：３２２，実測値：３２３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２３６】
ステップ５：エチル５−（４−（ベンジルオキシ）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシラート
トルエン（５ｍＬ）中のエチル２−（２−（５−（ベンジルオキシ）ペンタノイル）ヒドラジニル）−２−オキソアセタート（４００ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）の混合物に、６０℃で、Ｐ２Ｏ５（５００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１５分間攪拌し、ＲＴまで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）の間で分配させた。有機層を回収し、塩水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中５％〜２０％のＥｔＯＡｃ）により残渣を精製し、表題化合物を黄色の油（１．３ｇ、４８％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ２０Ｎ２Ｏ３Ｓ  理論値：３２０，実測値：３２１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２３７】
ステップ６：エチル５−（４−ヒドロキシブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシラート
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のエチル５−（４−（ベンジルオキシ）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシラート（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ＦｅＣｌ３（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。反応混合物をＲＴで２５分間攪拌し、無水ＦｅＣｌ３（１．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）のさらなるアリコートを添加し、混合物をさらに１０分間攪拌した。次に、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）で処理し、層を分離し、水相をＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１（ｖ／ｖ）（３ｘ５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０％〜２％のＭｅＯＨ）により残渣を精製して、表題化合物を茶色の油（７３０ｍｇ、１００％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ９Ｈ１４Ｎ２Ｏ３Ｓ  理論値：２３０，実測値：２３１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２３８】
ステップ７〜１０
【化３２】
2020059715.tif 000033
【０２３９】
ステップ７：５−（４−（メチルスルホニルオキシ）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシラート
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中のエチル５−（４−ヒドロキシブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシラート（２．３０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ；実施例６、ステップ３について記載したように調製）およびＥｔ３Ｎ（３．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＭｓＣｌ（１．２ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を液滴で添加した。反応混合物を０℃で１０分間攪拌し、次にＲＴで２０分間撹拌した。次に、混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）により抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を油（３．０ｇ、９７％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ１６Ｎ２Ｏ５Ｓ２  理論値：３０８，実測値：３０９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２４０】
ステップ８：エチル５−（４−アジドブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシラート
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のエチル５−（４−（メチルスルホニルオキシ）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシラート（３．０ｇ、９．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＮ３（１．２６ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で２時間攪拌した。次に、混合物をＲＴまで冷却し、氷水（１００ｍＬ）上に注ぎ、ＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、表題化合物を油（２．４５ｇ、９６％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ９Ｈ１３Ｎ５Ｏ２Ｓ  理論値：２５５，実測値：２５６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２４１】
ステップ９：エチル５−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシラート
ｔ−ＢｕＯＨ（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５ｍＬ）中のエチル５−（４−アジドブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシラート（２．４５ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＳＯ４．５Ｈ２Ｏ（４９０ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）およびＬ−（＋）−アスコルビン酸（９８０ｍｇ、５．５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで３時間攪拌し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、表題化合物を薄黄色の固体（２．２ｇ、５．８ｍｍｏｌ、６０％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ２３Ｎ５Ｏ４Ｓ  理論値：３８１，実測値：３８２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２４２】
ステップ１０：１−（４−（５−（エトキシカルボニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のエチル５−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシラート（３．２ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５．０ｍＬ）を添加した。反応混合物をＲＴで１６時間攪拌し、次に、減圧下で濃縮した。ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）を添加することにより沈殿物の形成が起こり、これをろ過して、表題化合物を薄黄色の固体（１．３０ｇ、７０％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１２Ｈ１５Ｎ５Ｏ４Ｓ  理論値：３２５，実測値：３２６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２４３】
ステップ１１〜１２
【化３３】
2020059715.tif 000034
【０２４４】
ステップ１１：エチル５−（４−（４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルカルバモイル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシラート
ＤＭＦ（６．０ｍＬ）中の１−（４−（５−（エトキシカルボニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）および（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミン（５９２ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１．７５ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（９９０ｍｇ、７．７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで２時間攪拌し、次に、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。固体をろ過により回収して、表題化合物を薄黄色の固体（１．３５ｇ、９１％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２０Ｈ２１Ｆ３Ｎ６Ｏ３Ｓ  理論値：４８２，実測値：４８３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２４５】
ステップ１２：Ｎ−（２−メトキシエチル）−５−（４−（４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルカルバモイル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド
ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中のエチル５−（４−（４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルカルバモイル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシラート（９６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２−メトキシエタンアミン（０．０５ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を密封管中、８０℃で２時間加熱した。混合物をＲＴまで冷却し、固体をろ過し、ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）で洗浄して、表題化合物を白色固体（８２ｍｇ、７７％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ２４Ｆ３Ｎ７Ｏ３Ｓ  理論値：５１１，実測値：５１２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ９．２２（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），９．１３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６１−４．３５（ｍ，４Ｈ），３．５４−３．４１（ｍ，４Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），２．０１−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．６５（ｍ，２Ｈ）．
【０２４６】
実施例８：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（４−（４−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジルカルバモイル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化３４】
2020059715.tif 000035
ステップ１〜５
【化３５】
2020059715.tif 000036
【０２４７】
ステップ１：ヘキサ−５−イニル４−メチルベンゼンスルホナート
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中のヘキサ−５−イン−１−オール（１ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１．２４ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）および塩化４−メチルベンゼン−１−スホニル（１．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＲＴで１時間攪拌し、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の油（２．５ｇ、９７％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ１６Ｏ３Ｓ  理論値：２５２，実測値：２５３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２４８】
ステップ２：６−アジドヘキサ−１−イン
ＤＭＦ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中のヘキサ−５−イニル４−メチルベンゼンスルホナート（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＮ３（５２５ｍｇ、７．９０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で１２時間攪拌し、次にＲＴまで冷却し、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の間で分配させた。有機層を回収し、水（３０ｍＬ）、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下０℃で濃縮して、表題化合物を黄色の油（４６０ｍｇ、９４％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ６Ｈ９Ｎ３  理論値：１２３，実測値：１２４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２４９】
ステップ３：メチル１−（ヘキサ−５−イニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラート
ｔＢｕＯＨ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の６−アジドヘキサ−１−イン（４８８ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、プロピオール酸メチル（４９９ｍｇ、５．９０ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４．５Ｈ２Ｏ（１００ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）およびアスコルビン酸ナトリウム（２００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＲＴで１時間攪拌し、次に、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の間で分配させた。有機層を回収し、水（３０ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３ｘ３０ｍＬ）、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の固体（５００ｍｇ、６１％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ１３Ｎ３Ｏ２  理論値：２０７，実測値：２０８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２５０】
ステップ４：１−（ヘキサ−５−イニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中のメチル１−（ヘキサ−５−イニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラート（５００ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２５０ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで２時間攪拌した。反応をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の間で分配させ、有機層を回収し、水（３０ｍＬ）、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の固体（４５０ｍｇ、９６％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ９Ｈ１１Ｎ３Ｏ２  理論値：１９３，実測値：１９４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２５１】
ステップ５：１−（ヘキサ−５−イニル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の１−（ヘキサ−５−イニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（２３５ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタンアミン（２５５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６９５ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（４７２ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで１２時間攪拌した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の間で分配させ、有機層を回収し、水（３ｘ３０ｍＬ）、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜２０％のＭｅＯＨ）により残渣を精製して、表題化合物を黄色の固体（３００ｍｇ、６７％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ２  理論値：３６６，実測値：３６７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２５２】
ステップ６〜７
【化３６】
2020059715.tif 000037
【０２５３】
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル４−（アジドメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＴＥＡ（０．６７ｇ、６．９ｍｍｏｌ）および塩化メチルスルホニル（０．５７ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で０．５時間攪拌し、次に水（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を回収し、減圧下で濃縮した。残渣を直ちにＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶かし、ＮａＮ３（３３０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で２時間攪拌し、ＲＴまで冷却し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物が無色の油（０．９ｇ、８０％）として提供された。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．１５−４．１１（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．１８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），２．７２−２．６６（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．７０（ｍ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．１８−１．１４（ｍ，２Ｈ）．
【０２５４】
ステップ７：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（４−（４−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジルカルバモイル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔＢｕＯＨ（１．５ｍｌ）および水（１．５ｍｌ）中の１−（ヘキサ−５−イニル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＳＯ４（１０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、アスコルビン酸ナトリウム（２０ｍｇ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（アジドメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（４９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴで１時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝３０〜７０％；１２分；カラム：Ｃ１８）により残渣を精製して、表題化合物を白色固体（２５ｍｇ、３０％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．２０（ｍ，３Ｈ），（ｂｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１３−４．０８（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．７５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７０−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．９８（ｍ，３Ｈ），１．８０−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．２８−１．１５（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２８Ｈ３７Ｆ３Ｎ８Ｏ４  理論値：６０６，実測値：６０７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２５５】
実施例９：１−（４−（４−（メチルスルホンアミドメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
【化３７】
2020059715.tif 000038
ステップ１〜５
【化３８】
2020059715.tif 000039
【０２５６】
ステップ１：４−ヒドロキシブチルベンゾアート
ＭｅＣＮ（１８０ｍｌ）中のブタン−１，４−ジオール（７．４４ｍｌ、８４．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４．７０ｍｌ、２７．０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃において、反応混合物を０〜５℃に保持するような速度で、ＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中の塩化ベンゾイル（３．１３ｍｌ、２７．０ｍｍｏｌ）の溶液を液滴で添加した。混合物を０℃でさらに１５分間攪拌し、次にＲＴまで温め、１６時間撹拌し、減圧下で濃縮した。ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中２０％のＥｔＯＡＣ）により残渣を精製して、表題化合物を無色の油（４．８２ｇ、９２％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ１４Ｏ３  理論値：１９４，実測値：１９５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２５７】
ステップ２：４−（メチルスルホニルオキシ）ブチルベンゾアート
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の４−ヒドロキシブチルベンゾアート（５．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３．７ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｓＣｌ（２．５ｇ、２２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）中の溶液として液滴で添加した。混合物をＲＴで３０分間攪拌し、水（３０ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍｌ）により抽出した。有機層を減圧下で濃縮して、４−（メチルスルホニルオキシ）ブチルベンゾアートが無色の油（５．２ｇ、９８％）として提供された。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１２Ｈ１６Ｏ５Ｓ  理論値：２７３，実測値：２７４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２５８】
ステップ３：４−アジドブチルベンゾアート
ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の４−（メチルスルホニルオキシ）ブチルベンゾアート（３．０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＮ３（１．３５ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で１６時間攪拌した。次に、混合物をＲＴまで冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）により抽出した。有機層を減圧下で濃縮して、４−アジドブチルベンゾアートが黄色の油（３ｇ、９８％）として提供された。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ１３Ｎ３Ｏ２  理論値：２１９，実測値：２２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２５９】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（ベンゾイルオキシ）ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラート
ｔＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（２０ｍｌ、１／１（ｖ／ｖ））中の４−アジドブチルベンゾアート（５．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）、プロピオール酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．９０ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）およびＬ−（＋）−アスコルビン酸（１．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＣｕＳＯ４．５Ｈ２Ｏ（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴで１６時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣を水（５０ｍｌ）中に溶かし、混合物をＲＴで１５分間攪拌した。得られた固体をろ過により回収して、表題化合物が白色固体（６．５ｇ、８３％）として提供された。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ２３Ｎ３Ｏ４  理論値：３４５．２，実測値：３４６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２６０】
ステップ５：１−（４−（ベンゾイルオキシ）ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
ＴＦＡ／ＤＣＭ（４０ｍｌ、１／１（ｖ／ｖ））中のｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（ベンゾイルオキシ）ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラート（５．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）の混合物をＲＴで３時間攪拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣を水（３０ｍｌ）中に溶かし、混合物をＲＴで１５分間攪拌した。得られた固体をろ過により回収し、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏから結晶化させて、表題化合物が白色固体（３．８ｇ、９０％）として提供された。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ１５Ｎ３Ｏ４  理論値：２８９．１，実測値：２９０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２６１】
ステップ６〜９
【化３９】
2020059715.tif 000040
【０２６２】
ステップ６：４−（４−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジルカルバモイル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブチルベンゾアート
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の１−（４−（ベンゾイルオキシ）ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタンアミン（０．６６ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．３０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の混合物をＲＴで１６時間攪拌した。残渣を水（１００ｍｌ）中に溶かし、混合物をＲＴで１５分間攪拌した。得られた固体をろ過して、表題化合物を白色固体（１．０ｇ、６２％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏ４  理論値：４６２．２，実測値：４６３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２６３】
ステップ７：１−（４−ヒドロキシブチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１０ｍｌ、１／１（ｖ／ｖ））中の４−（４−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジルカルバモイル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブチルベンゾアート（１．０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．２７ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の混合物をＲＴで１６時間攪拌した。次に、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）の間で分配させた。有機層を回収し、減圧下で濃縮して、表題化合物を白色固体（６００ｍｇ、７７％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１５Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ３  理論値：３５８．１，実測値：３５９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２６４】
ステップ８：１−（４−アジドブチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の１−（４−ヒドロキシブチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（６００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３４０ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（５ｍｌ）中のＭｓＣｌ（２４０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の溶液を液滴で添加した。混合物をＲＴで３０分間攪拌し、次に、水（１０ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍｌ）により抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。残渣をＤＭＦ（３ｍｌ）中に溶かし、ＮａＮ３（１１０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で１時間攪拌し、次にＲＴまで冷却した。残渣を水（２０ｍｌ）中に溶かし、混合物をＲＴで１５分間攪拌した。得られた固体をろ過により回収して、表題化合物を白色固体（６００ｍｇ、９３％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１５Ｈ１６Ｆ３Ｎ７Ｏ２  理論値：３８３．１，実測値：３８４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２６５】
ステップ９：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（４−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジルカルバモイル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチルカルバマート
ｔＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（３ｍｌ、１／１（ｖ／ｖ））中の１−（４−アジドブチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルプロパ−２−イニルカルバマート（４０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｌ−（＋）−アスコルビン酸（４０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＣｕＳＯ４．５Ｈ２Ｏ（２０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物をＲＴで１６時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣を水（１０ｍｌ）中に溶かし、混合物をＲＴで１５分間攪拌した。得られた固体をろ過により回収し、表題化合物を白色固体（１００ｍｇ、７１％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ２９Ｆ３Ｎ８Ｏ４  理論値：５３８．２，実測値：５３９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２６６】
ステップ１０〜１１
【化４０】
2020059715.tif 000041
【０２６７】
ステップ１０：１−（４−（４−（アミノメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
ＴＦＡ／ＤＣＭ（３ｍｌ、１／１（ｖ／ｖ））中のｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（４−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジルカルバモイル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチルカルバマート（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液をＲＴで３時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣を水（１００ｍｌ）中に溶かし、混合物をＲＴで１５分間攪拌した。得られた固体をろ過により回収し、表題化合物を白色固体（７０ｍｇ、８６％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ２１Ｆ３Ｎ８Ｏ２  理論値：４３８．２，実測値：４３９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２６８】
ステップ１１：１−（４−（４−（メチルスルホンアミドメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
ＤＣＭ（３ｍｌ）中の１−（４−（４−（アミノメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（４８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（３６．７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴで３時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣を水（１０ｍｌ）中に溶かし、混合物をＲＴで１５分間攪拌した。得られた固体をろ過により回収し、表題化合物を白色固体（３７ｍｇ、４５％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ２３Ｆ３Ｎ８Ｏ４Ｓ  理論値：５１６，実測値：５１７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ９．２１（ｔ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．２０（ｍ，３Ｈ），４．５０−４．３２（ｍ，６Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝７．５，２Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），１．７８−１．７３（ｍ，４Ｈ）．
【０２６９】
実施例１５７：Ｎ−メチル−１−（４−（６−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
【化４１】
2020059715.tif 000042
ステップ１〜３
【化４２】
2020059715.tif 000043
【０２７０】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル１−（ブタ−３−イニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラート
１：１（ｖ：ｖ）のｔ−ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（４００ｍｌ）中の４−アジドブタ−１−イン（２０ｇ、０．２１ｍｏｌ）、プロピオール酸ｔ−ブチル（２６．５ｇ、０．２１ｍｏｌ）、Ｌ−（＋）−アスコルビン酸（８．０ｇ、４６ｍｍｏｌ）、およびＣｕＳＯ４（４．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）の混合物をＲＴで１６時間攪拌し、次に減圧下で濃縮した。水（２００ｍｌ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ３００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、黄色の固体が提供された。固体を石油エーテルで洗浄して、表題化合物を白色固体（２５ｇ、５４％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ１５Ｎ３Ｏ２  理論値：２２１，実測値：２２２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２７１】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（６−アミノピリダジン−３−イル）ブタ−３−イニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラート
３００ｍＬの無水ＴＨＦ中のｔｅｒｔ−ブチル１−（ブタ−３−イニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラート（１５ｇ、６８ｍｍｏｌ）、６−ヨードピリダジン−３−アミン（１５ｇ、６８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４．８ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１．３ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（３４．２ｇ、３３９ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下、６０℃で１６時間攪拌し、次に、ＲＴまで冷却させた。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１（ｖ：ｖ）混合物５００ｍＬ）を添加し、混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、黄色の油を得た。ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０％〜９％のＭｅＯＨ）により油を精製して  表題化合物を黄色の固体（１８．０ｇ、８４％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１５Ｈ１８Ｎ６Ｏ２  理論値：３１４，実測値：３１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２７２】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（６−アミノピリダジン−３−イル）ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（６−アミノピリダジン−３−イル）ブタ−３−イニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラート（３．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）、ラネーＮｉ（３００ｍｇ）およびＭｅＯＨ（２５０ｍｌ）の混合物を排気し、水素を再充填し、次にＨ２の雰囲気下、１気圧で１６時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、黄色の固体を得た。ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０％〜９％のＭｅＯＨ）により固体を精製して、表題化合物を黄色の固体（３．１７ｇ、８９％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１５Ｈ２２Ｎ６Ｏ２  理論値：３１８，実測値：３１９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６７（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｓ，２Ｈ），４．５２−４．３７（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９６−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．４２（ｍ，１１Ｈ）．
【０２７３】
ステップ４〜６
【化４３】
2020059715.tif 000044
【０２７４】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（６−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（６−アミノピリダジン−３−イル）ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラート（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．１０１ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）および２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）酢酸（８３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｔ３Ｐ（登録商標）（５０重量％、７９５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８０℃で１時間攪拌し、次にＲＴで１２時間攪拌した。反応を減圧下で濃縮し、ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（１％ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中０％〜１５％のＭｅＯＨ）により残渣を精製して、表題化合物をオレンジ色の固体（１３６ｍｇ、７８％収率）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ２７Ｆ３Ｎ６Ｏ４  理論値：５２０，実測値：５２１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２７５】
ステップ５：１−（４−（６−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（６−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラート（１３４ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（０．９９２ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１ｍＬ）の混合物をＲＴで１時間攪拌し、次にトルエンと共沸させながら減圧下で濃縮して、表題化合物をワックス様残渣（１２０ｍｇ、１００％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２０Ｈ１９Ｆ３Ｎ６Ｏ４  理論値：４６４，実測値：４６５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２７６】
ステップ６：Ｎ−メチル−１−（４−（６−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の１−（４−（６−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（１２０ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ中のメチルアミン（２．０Ｍ、０．２５８ｍＬ、０．５１７ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（１４９ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＥＡ（０．１３５ｍＬ、０．７７５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで１時間攪拌し、次に減圧下で濃縮した。質量誘発分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝２０〜６０％；２０分；カラム：Ｃ１８）により残渣を精製して、表題化合物をオフホワイトの固体（３５ｍｇ、２８％収率）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ２２Ｆ３Ｎ７Ｏ３  理論値：４７７，実測値：４７８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．３２（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．４７−８．４１（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２４（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ），１．９２−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．５９（ｍ，２Ｈ）．
【０２７７】
実施例１９２：Ｎ−メチル−１−（４−（６−（２−（４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
【化４４】
2020059715.tif 000045
ステップ１〜３
【化４５】
2020059715.tif 000046
【０２７８】
ステップ１：２−メチル−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン
ＤＭＥ（２３ｍＬ）中の４−ブロモ−２−メチルピリジン（１．２ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸（１．８７ｇ、９．０７ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（０．２８５ｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２により５分間バブリングすることによって脱気した。Ｋ２ＣＯ３水（２．０Ｍ、１０．５ｍＬ、２０．９ｍｍｏｌ）を添加し、Ｎ２によりさらに５分間バブリングすることによって混合物を脱気した。混合物を７０℃で１２時間攪拌し、次にＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）により抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中２０％のＭｅＯＨを有する０％〜１００％のＥｔＯＡｃ）により残渣を精製して、表題化合物を黄色の液体（１．６ｇ、９１％収率）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ１０Ｆ３ＮＯ  理論値：２５３，実測値：２５４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２７９】
ステップ２：メチル２−（４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）アセタート
ＴＨＦ（１２．６ｍｌ）中の２−メチル−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン（１．６ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、ＴＨＦ中のＬＤＡ（２．０Ｍ、９．４８ｍｌ、１９．０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。次に、炭酸ジメチル（０．６３９ｍｌ、７．５８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を−７８℃で１時間攪拌した。−７８℃において飽和ＮＨ４Ｃｌ水（１０ｍＬ）により反応を停止させ、水（１０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）により抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中２０％のＭｅＯＨを有する０％〜１００％のＥｔＯＡｃ）により残渣を精製して、表題化合物を茶色の液体（１．８ｇ、９２％収率）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１５Ｈ１２Ｆ３ＮＯ３  理論値：３１１，実測値：３１２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２８０】
ステップ３：リチウム２−（４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）アセタート
ＴＨＦ（２３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５．８ｍｌ）中のメチル２−（４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）アセタート（１．８ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＲＴで、ＬｉＯＨ水（２．０Ｍ、３．１ｍｌ、６．２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し（バス＜３５℃）、凍結乾燥して、表題化合物を薄オレンジ色の固体（１．７５ｇ、１００％収率）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ１０Ｆ３ＮＯ３  理論値：２９７，実測値：２９８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２８１】
ステップ４〜６
【化４６】
2020059715.tif 000047
【０２８２】
ステップ４：１−（４−（６−アミノピリダジン−３−イル）ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（６−アミノピリダジン−３−イル）ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラート（２６５ｍｇ、０．８３２ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（１．０ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２．１ｍＬ）の混合物をＲＴで１時間攪拌し、次にトルエンと共沸させながら減圧下で濃縮して、表題化合物がワックス様残渣として得られ、これを次のステップで直ちに使用した。
【０２８３】
ステップ５：１−（４−（６−アミノピリダジン−３−イル）ブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
ＤＭＦ（４．８ｍｌ）中の１−（４−（６−アミノピリダジン−３−イル）ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（０．８３２ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（９７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．４９９ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＨＡＴＵ（４７１ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（１％のＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中０％〜３０％のＭｅＯＨ）により残渣を精製して、表題化合物を淡黄色の固体（６６ｍｇ、２９％収率）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１２Ｈ１７Ｎ７Ｏ  理論値：２７５，実測値：２７６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２８４】
ステップ６：Ｎ−メチル−１−（４−（６−（２−（４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
ＤＭＦ（６．０ｍｌ）中のリチウム２−（４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）アセタート（７０２ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）および１−（４−（６−アミノピリダジン−３−イル）ブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（５００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、ＤＭＦ中のＴ３Ｐ（登録商標）（５０重量％、４６２ｍｇ、７．２６ｍｍｏｌ）を液滴で添加し、得られた混合物を３０分にわたってＲＴまで温め、次に２時間撹拌した。茶色の混合物をセライト（登録商標）上に吸着させ、ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（０．５％のＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中０％〜１５％のＭｅＯＨ）により精製して、黄褐色の固体を得た。次にこの固体をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）により研和し、表題化合物を淡黄褐色の固体（３６１ｍｇ、３４％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２６Ｈ２５Ｆ３Ｎ８Ｏ４  理論値：５５４，実測値：５５５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．３１（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４７−８．３７（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７２−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），１．９６−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．５９（ｍ，２Ｈ）．
【０２８５】
実施例２１１：１−（２−フルオロ−４−（６−（２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ブチル）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
【化４７】
2020059715.tif 000048
ステップ１〜４
【化４８】
2020059715.tif 000049
【０２８６】
ステップ１：６−ヨード−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ピリダジン−３−アミン
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の６−ヨードピリダジン−３−アミン（１．００ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．５４３ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。混合物をＲＴで２０分間攪拌し、次に０℃まで冷却した。次に、１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（１．５６ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）を添加してから、混合物をＲＴで３０分間攪拌し、ＭｅＯＨにより反応停止させ、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＣｌ水で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０％〜１００％のＥｔＯＡｃ）により残渣を精製して、表題化合物を黄色の液体（１．４１ｇ、６８％収率）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２０Ｈ２０ＩＮ３Ｏ２  理論値：４６１，実測値：４６２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２８７】
ステップ２：ジエチル２−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）ピリダジン−３−イル）マロナート
１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中のヨウ化銅（Ｉ）（０．１７８ｇ、０．９３２ｍｍｏｌ）、ピコリン酸（０．２３０ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９．１１ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）、６−ヨード−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ピリダジン−３−アミン（４．３０ｇ、９．３２ｍｍｏｌ）およびマロン酸ジエチル（２．９９ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）の混合物を排気し、窒素を３回バックフィルした。混合物を８５℃まで加熱し、１時間撹拌した。次に、混合物をＳｉＯ２ゲル（２０ｇ）で処理し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０％〜７５％のＥｔＯＡｃ）により残渣を精製して、表題化合物を茶色の液体（３．３ｇ、７２％収率）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２７Ｈ３１Ｎ３Ｏ６  理論値：４９３，実測値：４９４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２８８】
ステップ３：ジエチル２−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−２−（３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロプロピル）マロナート
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（４２８ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）、ジエチル２−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）ピリダジン−３−イル）マロナート（１．６７ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ−ブチル１−（２−フルオロ−３−ヨードプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラート（１．００ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）の混合物をＲＴで１６時間攪拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０％〜１００％のＥｔＯＡｃ）により残渣を精製して、表題化合物（１．０１ｇ、５０％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３７Ｈ４５ＦＮ６Ｏ８  理論値：７２０，実測値：７２１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２８９】
ステップ４：１−（４−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−２−フルオロブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
ジエチル２−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−２−（３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロプロピル）マロナート（０．９００ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３６ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）、および水（６ｍＬ）の混合物を水酸化リチウム（０．１５０ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）で処理し、４５℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次に、１：１（ｖ：ｖ）のＭｅＯＨ／水（２０ｍＬ）を添加した。１ＭのＨＣｌ水を用いてｐＨを慎重に４〜５に調整し、混合物を９０℃まで加熱し、２時間撹拌し、次に減圧下で濃縮し、ＤＣＭ中１５％のＭｅＯＨで処理した。混合物を激しく振とうさせ、セライト（登録商標）によりろ過し、減圧下で濃縮し、乾燥させて、表題化合物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２７Ｈ２９ＦＮ６Ｏ４  理論値：５２０，実測値：５２１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２９０】
ステップ５〜７
【化４９】
2020059715.tif 000050
【０２９１】
ステップ５：１−（４−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−２−フルオロブチル）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
ＤＭＦ（０．２ｍｌ）中の１−（４−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−２−フルオロブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（０．３６ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（０．３１５ｇ、０．８２８ｍｍｏｌ）、（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタンアミン（０．１５８ｇ、０．８９７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．４８２ｍｌ、２．７６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、沈殿物をろ過により単離し、表題化合物が固体として得られ、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３４Ｈ３４Ｆ４Ｎ８Ｏ３  理論値：６７８，実測値：６７９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２９２】
ステップ６：１−（４−（６−アミノピリダジン−３−イル）−２−フルオロブチル）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
１−（４−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−２−フルオロブチル）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（０．４７ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）に、０℃で硫酸（０．７３６ｍｌ、１３．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水で希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を減圧下で濃縮して、表題化合物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ１８Ｆ４Ｎ８Ｏ  理論値：４３８，実測値：４３９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２９３】
ステップ７：１−（２−フルオロ−４−（６−（２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ブチル）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
ＤＭＦ（０．２ｍｌ）中の１−（４−（６−アミノピリダジン−３−イル）−２−フルオロブチル）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（ピリジン−２−イル）酢酸塩酸塩（１０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２３ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０２９ｍｌ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＲＴで２０時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水の間で分配させ、有機層を飽和ＮａＣｌ水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた鮮黄色の残渣を、ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中３％〜５％のＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物をオレンジ色の固体（１２ｍｇ、４７％収率）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２５Ｈ２３Ｆ４Ｎ９Ｏ２  理論値：５５７，実測値：５５８［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ８．８０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄｔ，Ｊ＝１．８，８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），４．７７（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ）．
【０２９４】
実施例２５９：１−（２−フルオロ−４−（６−（２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ブチル）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
【化５０】
2020059715.tif 000051
ステップ１〜６
【化５１】
2020059715.tif 000052
【０２９５】
ステップ１：（Ｒ）−１−アジド−３−（ベンジルオキシ）プロパン−２−オール
ＭｅＯＨ（３９．５ｍｌ）および水（５．９ｍｌ）中の（Ｒ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）オキシラン（２．４２ｍｌ、１５．９ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（１．７ｇ、３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＮ３（５．２ｇ、７９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで１６時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（６０ｍＬ）の間で分配させた。２つの層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）により抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を無色の油（３．０１ｇ、９１％収率）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ１３Ｎ３Ｏ２  理論値：２０７，実測値：２０８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２９６】
ステップ２：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラート
ＤＣＭ（５８．１ｍｌ）中の（Ｒ）−１−アジド−３−（ベンジルオキシ）プロパン−２−オール（３．０１ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、プロピオール酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．３３ｍｌ、１７．４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．２５３ｍｌ、１．４５ｍｍｏｌ）、およびＡｃＯＨ（０．０８３ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１３８ｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで１６時間攪拌した。撹拌している混合物にシリカゲル（１０ｇ）を添加し、得られた懸濁液をろ過し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、粗製の表題化合物がオレンジ色の油として得られ、これをさらに精製することなく使用した（３．９５ｇ、８２％収率）。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ２３Ｎ３Ｏ４  理論値：３３３，実測値：３３４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２９７】
ステップ３：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（ベンジルオキシ）−２−フルオロプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラート
ＤＣＭ（２３．７ｍｌ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラート（３．９５ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．９０９ｍｌ、２３．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＤＡＳＴ（３．１３ｍｌ、２３．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＲＴで２．５時間攪拌し、次に、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗い流して、シリカゲル栓によりろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をセライト（登録商標）上に吸着させ、ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０％〜５０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を黄褐色の固体（１．７８ｇ、４５％収率）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ２２ＦＮ３Ｏ３  理論値：３３５，実測値：３３６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２９８】
ステップ４：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−フルオロ−３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラート
反応容器に、Ｎ２雰囲気下で、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（ベンジルオキシ）−２−フルオロプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラート（１．７８ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ（５３．１ｍｌ）を入れた。Ｎ２によりバブリングすることによって溶液を１０分間脱気し、次にまだＮ２を流しながら、炭素上の水酸化パラジウム（０．７４６ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液をＨ２により２分間パージし、次にＨ２の雰囲気下、１気圧で１２時間撹拌した。反応混合物をＮ２でパージし、セライト（登録商標）によりろ過し、減圧下で濃縮して、粗製の表題化合物を淡黄色の固体（１．３２ｇ、１０１％収率）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ１６ＦＮ３Ｏ３  理論値：２４５，実測値：２４６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２９９】
ステップ５：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−フルオロ−３−（トシルオキシ）プロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラート
ＤＣＭ（２６．９ｍｌ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−フルオロ−３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラート（１．３２ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．９８６ｇ、８．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、水浴により温度をＲＴに保持しながら、塩化４−トルエンスルホニル（１．２３ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで１．５時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水（２ｘ４０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製の表題化合物が得られ、これをさらに精製することなく使用した（１．８０ｇ、８４％収率）。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ２２ＦＮ３Ｏ５Ｓ  理論値：３９９，実測値：４００［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３００】
ステップ６：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−フルオロ−３−ヨードプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラート
アセトン（２６．５ｍｌ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−フルオロ−３−（トシルオキシ）プロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラート（２．１２ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＩ（０．７９６ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８０℃で３時間攪拌し、次にＲＴで１６時間攪拌した。追加のＮａＩ（２当量、１．６ｇ）を添加し、混合物を９０℃で２時間撹拌した。反応をＲＴまで冷却させ、５０：５０（ｖ：ｖ）のＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１５０ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０％〜５０％のＥｔＯＡｃ）により残渣を精製し、表題化合物を白色固体（１．７１ｇ、９１％収率）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ１５ＦＩＮ３Ｏ２  理論値：３５５，実測値：３５６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３０１】
ステップ７〜９
【化５２】
2020059715.tif 000053
【０３０２】
ステップ７：ジエチル２−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）マロナート
ＤＭＳＯ（２００ｍｌ）中のＣｓ２ＣＯ３（９０．８ｇ、２７９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（２５ｇ、１５０ｍｍｏｌ）およびマロン酸ジエチル（４６ｍｌ、３００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で２１時間攪拌した。得られた鮮黄色の反応混合物をＲＴまで冷却させ、溶液をデカントし、固体を過し、ＤＣＭ（全部で３００〜４００ｍＬを用いて）で洗浄した。合わせた有機層を水（２ｘ４００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０％〜１０％のＥｔＯＡｃ）により残渣を精製し、表題化合物を鮮黄色の液体（３２．３ｇ、７０％収率）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ１４Ｆ３ＮＯ４  理論値：３０５，実測値  ３０６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３０３】
ステップ８：メチル２−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アセタート
ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中のジエチル２−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）マロナート（１１．９ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ中のナトリウムメトキシド（２５重量％、１０．０ｍｌ、４３．７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を６０℃で４時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、氷スラリー上に注いだ。混合物をＨＣｌ水（１Ｍ、４５ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）で中和し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）により抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製の暗黄色の液体を得た。ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中１０％〜２０％のＥｔＯＡｃ）により残渣を精製して、表題化合物を淡黄色の液体（５．６６ｇ、６６％収率）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ９Ｈ８Ｆ３ＮＯ２  理論値：２１９，実測値  ２２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３０４】
ステップ９：２−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中のメチル２−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アセタート（６．０４ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、アンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｍ、４０ｍｌ、２８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで２１時間攪拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃ中に溶かし、ろ過した。回収した固体を乾燥させて、生成物の収穫が白色粉末として得られ、残りのろ液を減圧下で濃縮して、別の生成物の収穫が淡黄色の固体として得られた。合わせた生成物をさらに精製することなく使用した（５．４０ｇ、９６％収率）。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ８Ｈ７Ｆ３Ｎ２Ｏ  理論値：２０４，実測値  ２０５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３０５】
ステップ１０〜１３
【化５３】
2020059715.tif 000054
【０３０６】
ステップ１０：（Ｒ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロプロピル）−２−（６−ヨードピリダジン−３−イル）マロナート
Ｋ２ＣＯ３（２５７ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−ヨードピリダジン−３−イル）マロナート（７８１ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−フルオロ−３−ヨードプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラート（６００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の混合物を排気し、Ｎ２をバックフィルし、次にＤＭＦ（５．６ｍＬ）を添加した。混合物を排気し、Ｎ２を３回バックフィルし、次にＲＴで２４時間撹拌し、３３℃でさらに２４時間撹拌した。混合物を１：１（ｖ：ｖ）ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ、次に１５ｍＬ）で２回洗浄した。合わせた水層を１：１（ｖ：ｖ）ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、粗製の表題化合物が泡状固体として得られ、これをさらに精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２５Ｈ３５ＦＩＮ５Ｏ６  理論値：６４７，実測値：６４８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３０７】
ステップ１１：（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（６−ヨードピリダジン−３−イル）ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
ＤＣＭ（１４．１ｍｌ）中の（Ｒ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロプロピル）−２−（６−ヨードピリダジン−３−イル）マロナート（１．０９ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１４．１ｍｌ）を添加し、混合物を４０℃で１時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮して、油状混合物が得られ、これをＴＨＦ（１０ｍＬ）で処理し、次に減圧下で濃縮して、粗製の表題化合物が固体として得られ、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ１１ＦＩＮ５Ｏ２  理論値：３９１，実測値：３９２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３０８】
ステップ１２：（（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（６−ヨードピリダジン−３−イル）ブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
ＤＭＦ（８．４ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（６−ヨードピリダジン−３−イル）ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（６６１ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８６１ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の混合物をＤＩＥＡ（１．４７５ｍＬ、８．４６８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２０分間攪拌し、次にＴＨＦ中のメチルアミン（２．０Ｍ、１．６８９ｍＬ、３．３７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応を４０分間激しく撹拌し（時間と共に沈殿物が形成）、水（５ｍＬ）で希釈し、次に減圧下で濃縮して、固体が得られ、これを水により研和した。沈殿物をろ過により単離し、水で洗浄し、次にＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥させて、粗製の表題化合物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップで使用した（３８０ｍｇ、５６％収率）。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１２Ｈ１４ＦＩＮ６Ｏ  理論値：４０４，実測値：４０５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３０９】
ステップ１３：（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（６−（２−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中のＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１．４ｍｇ、９．９０μｍｏｌ）、キサントホス（１１．４ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６４．５ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）、２−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（２０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、および（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（６−ヨードピリダジン−３−イル）ブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（４０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）の混合物を排気し、Ｎ２を３回バックフィルした。混合物を７５℃で２．５時間攪拌した。反応混合物をシリカゲルに直接載せ、ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ中０％〜２５％のＤＣＭ）により精製して、純粋でない表題化合物を茶色の固体として得た。逆相分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝２０〜５０％；１２分；カラム：Ｃ１８）によるさらなる精製によって、表題化合物がオフホワイトの固体（２７ｍｇ、５７％収率）として得られた。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２０Ｈ２０Ｆ４Ｎ８Ｏ２  理論値：４８０，実測値：４８１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．３８（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｑ，Ｊ＝４．６，Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ）．
Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ４カラム（４．６Ｘ１５０ミリメートル、５マイクロメートル、１ｍＬ／分）を有するＳｈｉｍａｄｚｕ  Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ  ＨＰＬＣシステムにおいて、水：アセトニトリル（４０：６０）の移動相を用いて、表題化合物（１ｍｇ／ｍＬ、１回の注入につき１０μＬ）を分析し、９８％を超えるｅｅが示された。
【０３１０】
実施例２７２：（Ｒ）−１−（４−（６−（２−（４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）−２−フルオロブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
【化５４】
2020059715.tif 000055
【０３１１】
ステップ１：２−ブロモ−４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）ピリジン
ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の２−ブロモ−４−フルオロピリジン（５．０ｇ、２８ｍｍｏｌ）の溶液に、３，３−ジフルオロシクロブタノール（３．０７ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１８．５ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を６０℃で２時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。ＤＣＭを添加し、懸濁液をろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０％〜３０％のＥｔＯＡｃ）により残渣を精製して、表題化合物を淡黄色の液体（２．７ｇ、３６％収率）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ９Ｈ８ＣｌＦ２ＮＯ  理論値：２６３，実測値：２６４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３１２】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）ピリジン−２−イル）アセタート
２−ブロモ−４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）ピリジン（２．７ｇ、１０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ２Ｏ中の（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）塩化物（０．５Ｍ、４０．９ｍｌ、２０．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．４６８ｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）およびＸ−Ｐｈｏｓ（０．２４４ｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）中の脱気した溶液を６５℃で１時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水（３０ｍＬ）を添加した。水相をＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）により抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０％〜６０％のＥｔＯＡｃ）により残渣を精製して、表題化合物を淡黄色の液体（２．５ｇ、８２％収率）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１５Ｈ１９Ｆ２ＮＯ３  理論値：２９９，実測値：２４４［Ｍ−（ｔ−Ｂｕ）＋２Ｈ］＋．
【０３１３】
ステップ３：メチル２−（４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）ピリジン−２−イル）アセタート
ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）ピリジン−２−イル）アセタート（２．５ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アセチル（５．９ｍｌ、８４ｍｍｏｌ）を液滴で添加し、得られた混合物を６０℃で４時間攪拌し、次に減圧下で濃縮した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水（１００ｍＬ）の間で分配させた。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）により抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水で洗浄しＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物が黄色の液体として得られ、これをさらに精製することなく使用した（２．１ｇ、９８％収率）。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１２Ｈ１３Ｆ２ＮＯ３  理論値：２５７，実測値：２５８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３１４】
ステップ４：２−（４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）ピリジン−２−イル）アセトアミド
メチル２−（４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）ピリジン−２−イル）アセタート（２．１ｇ、８．２ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ中のアンモニア（７Ｍ、２３．３ｍｌ、１６３ｍｍｏｌ）の混合物を圧力容器中、８０℃で１６時間攪拌し、ＲＴまで冷却させ、次に、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏにより研和し、表題化合物を淡黄色の固体（１．９ｇ、９６％収率）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ１２Ｆ２Ｎ２Ｏ２  理論値：２４２，実測値：２４３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３１５】
ステップ５：（Ｒ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロプロピル）−２−（６−（２−（４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）マロナート
１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）中の２−（４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）ピリジン−２−イル）アセトアミド（１．１２ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロプロピル）−２−（６−ヨードピリダジン−３−イル）マロナート（３．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物（０．６５ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、キサントホス（１．０７２ｇ、１．８５３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３．０２ｇ、９．２７ｍｍｏｌ）の脱気した溶液を８０℃で１６時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０％〜４％のＭｅＯＨ）により残渣を精製して、表題化合物を黄色の固体（１．２１ｇ、３４％収率）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３６Ｈ４６Ｆ３Ｎ７Ｏ８  理論値：７６１，実測値：７６２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３１６】
ステップ６：（Ｒ）−１−（４−（６−（２−（４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）−２−フルオロブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
ＴＦＡ（５ｍｌ）および１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）中の（Ｒ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロプロピル）−２−（６−（２−（４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）マロナート（１．１５ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃で１６時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＡＣＮ（２０ｍｌ）で希釈し、ＴＥＡ（１ｍｌ）を添加した。得られた沈殿物をろ過により単離し、ＡＣＮで洗浄して、表題化合物を淡黄色の固体（４５５ｍｇ、６０％収率）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ２２Ｆ３Ｎ７Ｏ４  理論値：５０５，実測値：５０６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３１７】
ステップ７：（Ｒ）−１−（４−（６−（２−（４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）−２−フルオロブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
ＤＭＦ（４ｍｌ）中の（Ｒ）−１−（４−（６−（２−（４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）−２−フルオロブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（４１０ｍｇ、０．８１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（３３９ｍｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．４２５ｍｌ、２．４３３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ中のメチルアミン（２．０Ｍ、０．６０８ｍｌ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２０℃で０．５時間攪拌し、次に減圧下で濃縮した。水を添加し、得られた沈殿物をろ過により単離して、表題化合物を黄色の固体（３９５ｍｇ、９４％収率）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ２５Ｆ３Ｎ８Ｏ３  理論値：５１８，実測値：５１９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．２９（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｍ，１Ｈ），８．３６（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｍ，１Ｈ），４．９０−４．７０（ｍ，３Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．２８−  ３．２２（ｍ，２Ｈ），３．０８−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．７０（ｍ，５Ｈ），２．２０−１．９５（ｍ，２Ｈ）．
【０３１８】
実施例２５５：（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（６−（２−（４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
【化５５】
2020059715.tif 000056
【０３１９】
ステップ１：２−（４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
密封管に、メチル２−（４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）アセタート（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ中のアンモニア（７Ｍ、１１ｍｌ、７７ｍｍｏｌ）を入れた。溶液を密封し、８０℃で２４時間加熱し、次にＲＴまで冷却させ、減圧下で濃縮した。ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（１％のＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中０％〜１５％のＭｅＯＨ）により残渣を精製して、表題化合物をオフホワイトの固体（０．９２ｇ、９７％収率）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ１１Ｆ３Ｎ２Ｏ２  理論値：２９６，実測値：２９７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．４６（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ）．
【０３２０】
ステップ２：（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（６−（２−（４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
２−（４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（０．３６６ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（６−ヨードピリダジン−３−イル）ブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（０．５０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．８０６ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１４３ｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．１４３ｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（１２．４ｍＬ）をバイアルに入れた。懸濁液内にＮ２を５分間バブリングすることによって混合物を脱気した。混合物を８０℃で８時間加熱し、次にＲＴまで冷却させ、セライト（登録商標）上に吸着させ、ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（０．５％のＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中０％〜１５％のＭｅＯＨ）により精製して、黄色の固体（５５０ｍｇ）を得た。固体を２：１（ｖ：ｖ）のＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２ｘ１０ｍＬ）により研和し、表題化合物をオフホワイトの固体（３７９ｍｇ、５１％収率）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２６Ｈ２４Ｆ４Ｎ８Ｏ３  理論値：５７２，実測値：５７３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．３３（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｍ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８３−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｄｄｄｄ，Ｊ＝４９．４，１１．４，７．４，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８６−４．６７（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．０９−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ），２．２１−１．９３（ｍ，２Ｈ）．
Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ４カラム（４．６Ｘ１５０ミリメートル、５マイクロメートル、１ｍＬ／分）を有するＳｈｉｍａｄｚｕ  Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ  ＨＰＬＣシステムにおいて、水：アセトニトリル（２０：８０）の移動相を用いて、表題化合物（１ｍｇ／ｍＬ、１回の注入につき１０μＬ）を分析し、９８％を超えるｅｅが示された。
【０３２１】
実施例２７０：（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（６−（２−（１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
【化５６】
2020059715.tif 000057
ステップ１〜５
【化５７】
2020059715.tif 000058
【０３２２】
ステップ１：メチル２−（１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセタート
ＤＭＳＯ（５０ｍｌ）中の１−ブロモ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（２．６ｇ、１１ｍｍｏｌ）、メチル２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセタート（１．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２０５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、ピコリン酸（１３３ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１０．５ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下、１２０℃で１６時間攪拌した。混合物を水（１００ｍｌ）で処理し、ろ過し、残渣をＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）により抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を飽和ＮａＣｌ水（１００ｍｌ）で洗浄し、減圧下で濃縮し、ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（石油エーテル中２５％〜７５％のＥｔＯＡｃ）により残渣を精製して、表題化合物を薄茶色の固体（９８０ｍｇ、２５％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ１１Ｆ３Ｎ２Ｏ３  理論値：３００，実測値：３０１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３２３】
ステップ２：２−（１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）酢酸
メチル２−（１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセタート（９８０ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン中のＨＣｌ（４．０Ｍ、１０ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）の混合物を７５℃で１６時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、表題化合物を薄黄色の固体（９００ｍｇ、９０％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１２Ｈ９Ｆ３Ｎ２Ｏ３  理論値：２８６，実測値：２８７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３２４】
ステップ３：２−（１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセトアミド
ＤＭＦ（１．７ｍｌ）中の２−（１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）酢酸（１００ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．１４６ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１３３ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで１時間攪拌した。ＮＨ４ＯＨ水（１Ｍ、０．１１０ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴで１２時間攪拌し、次に減圧下で濃縮した。質量誘発分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝１０〜４０％；２０分；カラム：Ｃ１８）により残渣を精製して、表題化合物を黄色の液体（４８ｍｇ、３４％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１２Ｈ１０Ｆ３Ｎ３Ｏ２  理論値：２８５，実測値：２８６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３２５】
ステップ４：（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（６−（２−（１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
１，４−ジオキサン（１．２４ｍｌ）中の（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（６−ヨードピリダジン−３−イル）ブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、２−（１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセトアミド２，２，２−トリフルオロアセタート（４９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１４１ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）およびキサントホス（１４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２を１分間バブリングすることによって脱気し、次にＰｄ（Ｐｈ３）４（１４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１分間さらに脱気した。次に、反応混合物を７０℃で１２時間撹拌した。混合物をＲＴまで冷却し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で希釈し、セライト（登録商標）によりろ過し、減圧下で濃縮した。ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中３％〜１５％のＭｅＯＨ）により残渣を精製して、淡黄色の固体を得た。残渣を熱ＭｅＯＨ（１ｍＬ）から再結晶させ、ろ過により固体を単離し、ＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（３ｘ０．２ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を白色固体（２０ｍｇ、２９％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ２３Ｆ４Ｎ９Ｏ３  理論値：５６１，実測値：５６２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．１６（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｍ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｍ，１Ｈ），４．８６−４．６５（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．１４−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ）．
【０３２６】
実施例２６８：（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（６−（２−（６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
【化５８】
2020059715.tif 000059
【０３２７】
ステップ１：ジエチル２−（６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）マロナート
ＤＭＦ（１１６ｍＬ）中のＮａＨ（鉱油中６０％、１．３９ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、マロン酸ジエチル（５．３ｍｌ、３５ｍｍｏｌ）を液滴で添加し、混合物をＲＴまで温め、１５分間撹拌した。２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（２．５０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、次に混合物を７０℃で１８時間攪拌した。混合物をＲＴまで冷却させ、水により反応停止させ、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を水（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０％〜５％のＥｔＯＡｃ）により残渣を精製して、表題化合物を無色の液体（２．０ｇ、５２％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１２Ｈ１１ＣｌＦ３ＮＯ４  理論値：３３９，実測値：３４０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３２８】
ステップ２：ジエチル２−（６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）マロナート
ＴＨＦ（２４ｍＬ）およびＮＭＰ（５．９ｍＬ）中のジエチル２−（６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）マロナート（２．０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）およびアセチルアセトン酸第２鉄（２０８ｍｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ジエチルエーテル中のＭｅＭｇＢｒ（３．０Ｍ、５．９ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を液滴で添加し、得られた混合物を０℃で５分間攪拌し、次にＲＴまで温め、３０分間撹拌した。さらなるジエチルエーテル中のＭｅＭｇＢｒ（３．０Ｍ、全部で２９．５ｍＬ、全部で９０ｍｍｏｌ）を各３．０当量のアリコートで添加した。混合物を０℃までゆっくり冷却し、１ＭのＨＣｌ水（１００ｍＬ）により反応停止させ、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を水（４ｘ５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０％〜２０％のＥｔＯＡｃ）により残渣を精製して、表題化合物を黄色の液体（１．４６ｇ、７８％収率）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ１６Ｆ３ＮＯ４  理論値：３１９，実測値：３２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３２９】
ステップ３：メチル２−（６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アセタート
ＭｅＯＨ（４５．７ｍＬ）中のジエチル２−（６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）マロナート（１．４６ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ナトリウムメトキシド（７４１ｍｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで１２時間攪拌した。次に、混合物を４５℃で６時間撹拌してから、ＲＴまで冷却させ、減圧下で濃縮した。残渣を水（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）の間で分配させ、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を飽和Ｋ２ＣＯ３水（２ｘ１０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を無色の液体として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ１０Ｆ３ＮＯ２  理論値：２３３，実測値：２３４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３３０】
ステップ４：２−（６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
メチル２−（６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アセタート（８１３ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ中のアンモニア（７Ｍ、１０．０ｍｌ、６９．７ｍｍｏｌ）をバイアルに入れた。バイアルを密封し、反応混合物をＲＴで７２時間攪拌し、次に減圧下で濃縮して、表題化合物をオフホワイトの固体（７４８ｍｇ、９８％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ９Ｈ９Ｆ３Ｎ２Ｏ  理論値：２１８，実測値：２１９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３３１】
ステップ５：（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（６−（２−（６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
１，４−ジオキサン（１２．４ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（６−ヨードピリダジン−３−イル）ブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（５００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、２−（６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（２９７ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．０１ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ２により１分間バブリングすることによって脱気した。キサントホス（１４３ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ３）４（１４３ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）を添加し、Ｎ２によりさらに１分間バブリングすることによって混合物を脱気した。反応混合物を７０℃に加熱し、３時間撹拌した。混合物をＲＴまで冷却し、１：１（ｖ：ｖ）のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（４ｍＬ）で希釈し、セライト（登録商標）によりろ過し、１：１（ｖ：ｖ）のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（４ｘ３ｍＬ）で洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮した。ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０％〜６％のＭｅＯＨ）により残渣を精製して、オフホワイトの固体を得た。固体をＭｅＯＨ（２ｍＬ）により研和し、真空ろ過により回収し、冷ＭｅＯＨ（３ｘ０．５ｍＬ）で洗浄し、次にＡＣＮ／水（１：１）の混合物中に溶かし、超音波処理し、凍結乾燥して（ｌｙｏｐｈｏｌｉｚｅ）、表題化合物を白色固体（２７７ｍｇ、４４％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ２２Ｆ４Ｎ８Ｏ２  理論値：４９４，実測値：４９５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．３６（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｍ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），５．０２（ｍ，１Ｈ），４．８５−４．６９（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．１１−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ）．
【０３３２】
実施例２５１：１−（４−（６−（２−（４−シクロブトキシピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）−２−フルオロブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロアセタート
【化５９】
2020059715.tif 000060
【０３３３】
ステップ１：２−クロロ−４−シクロブトキシピリジン
ＤＭＦ（１９．０１ｍｌ）中のシクロブタノール（０．３２７ｍｌ、４．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．１９８ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで５分間攪拌した。次に、２−クロロ−４−フルオロピリジン（０．３４３ｍｌ、３．８０ｍｍｏｌ）を液滴で添加し、得られた混合物をＲＴまで温め、次に飽和ＮａＨＣＯ３水（５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０％〜１００％のＥｔＯＡｃ）により残渣を精製して、表題化合物を無色の液体（５７０ｍｇ、８２％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ９Ｈ１０ＣｌＮＯ  理論値：１８３，実測値：１８４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３３４】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）ピリジン−２−イル）アセタート２，２，２−トリフルオロアセタート
２−クロロ−４−シクロブトキシピリジン（２００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ２Ｏ中の（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）塩化物（０．５Ｍ、５．４５ｍｌ、２．７２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１００ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）およびＸ−Ｐｈｏｓ（２６ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）中の脱気した溶液を６５℃で２時間攪拌し、次に減圧下で濃縮した。水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ５ｍＬ）により抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。質量誘発分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝１０〜５０％；１２分；カラム：Ｃ１８）により残渣を精製して、表題化合物を白色固体（１８７ｍｇ、４６％収率）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１５Ｈ２１ＮＯ３  理論値：２６３，実測値：２６４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３３５】
ステップ３：２−（４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）ピリジン−２−イル）アセトアミド２，２，２−トリフルオロアセタート
ＴＦＡ（３ｍｌ）およびＤＣＭ（３ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（４−シクロブトキシピリジン−２−イル）アセタート２，２，２−トリフルオロアセタート（１８５ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）の溶液をＲＴで２時間攪拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（３ｍｌ）中に溶かし、塩化チオニル（０．０８２ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を６０℃で１時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣にＭｅＯＨ中のアンモニア（７Ｍ、３．０ｍｌ、２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を圧力管中、８０℃で１６時間加熱してから、ＲＴまで冷却させ、減圧下で濃縮した。質量誘発分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝０〜３０％；１２分；カラム：Ｃ１８）により残渣を精製して、表題化合物を無色の液体（１０２ｍｇ、８５％収率）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ１４Ｎ２Ｏ２  理論値：２０６，実測値：２０７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３３６】
ステップ４：１−（４−（６−（２−（４−シクロブトキシピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）−２−フルオロブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロアセタート
１，４−ジオキサン（２ｍｌ）中の１−（２−フルオロ−４−（６−ヨードピリダジン−３−イル）ブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、２−（４−シクロブトキシピリジン−２−イル）アセトアミド２，２，２−トリフルオロアセタート（５２．３ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、キサントホス（１７ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１４５ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）の脱気した懸濁液を９０℃で１６時間攪拌し、次に減圧下で濃縮した。質量誘発分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝１０〜４０％；２０分；カラム：Ｃ１８）により残渣を精製して、表題化合物を白色固体（３４ｍｇ、３８％収率）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ２７ＦＮ８Ｏ３  理論値：４８２，実測値：４８３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ８．５８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３９−８．３３（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１３−４．６８（ｍ，６Ｈ），３．１９−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．６４−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．３３−１．７７（ｍ，６Ｈ）．
【０３３７】
実施例２４５：１−（４−（６−（２−（５−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）ピリジン−３−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）−２−フルオロブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
【化６０】
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【０３３８】
ステップ１：３−ブロモ−５−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）ピリジン２，２，２−トリフルオロアセタート
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の５−ブロモピリジン−３−オール（１７４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．３８９ｍｌ、２．００ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５２５ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）および３，３−ジフルオロシクロブタノール（１３０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で２時間攪拌し、次に減圧下で濃縮した。質量誘発分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝３０〜７０％；１２分；カラム：Ｃ１８）により残渣を精製して、表題化合物を黄色の液体（１０５ｍｇ、２８％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ９Ｈ８ＢｒＦ２ＮＯ  理論値：２６３，実測値：２６４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３３９】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）ピリジン−３−イル）アセタート２，２，２−トリフルオロアセタート
３−ブロモ−５−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）ピリジン２，２，２−トリフルオロアセタート（１００ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ２Ｏ中の（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）塩化物（０．５Ｍ、２．１２ｍｌ、１．０６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）およびＸ−Ｐｈｏｓ（６．３ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）中の脱気した溶液を７０℃で１時間攪拌し、次に減圧下で濃縮した。質量誘発分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝１０〜４０％；２０分；カラム：Ｃ１８）により残渣を精製して、表題化合物を白色固体（７６ｍｇ、６９％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１５Ｈ１９Ｆ２ＮＯ３  理論値：２９９，実測値：３００［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３４０】
ステップ３：２−（５−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）ピリジン−３−イル）酢酸
ＴＦＡ（１ｍｌ）およびＤＣＭ（１ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）ピリジン−３−イル）アセタート２，２，２−トリフルオロアセタート（７５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を２０℃で２時間攪拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣を凍結乾燥して、表題化合物を白色固体（６５ｍｇ、１００％収率）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ１１Ｆ２ＮＯ３  理論値：２４３，実測値：２４４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３４１】
ステップ４：１−（４−（６−（２−（５−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）ピリジン−３−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）−２−フルオロブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロアセタート
ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の２−（５−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）ピリジン−３−イル）酢酸（１７．５ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１８．７ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（８．６μｌ、０．０４９ｍｍｏｌ）および１−（４−（６−アミノピリダジン−３−イル）−２−フルオロブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロアセタート（２０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２０℃で３時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。質量誘発分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝１０〜４０％；２０分；カラム：Ｃ１８）により残渣を精製して、表題化合物を白色固体（１１ｍｇ、３５％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ２５Ｆ３Ｎ８Ｏ３  理論値：５１８，実測値：５１９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．３５（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２２−８．１８（ｍ，３Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｍ，１Ｈ），４．８９−４．６９（ｍ，３Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．２８−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．０７−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．６８（ｍ，５Ｈ），２．２０−１．９３（ｍ，２Ｈ）．
【０３４２】
実施例２６２：１−（２−フルオロ−４−（６−（２−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
【化６１】
2020059715.tif 000062
【０３４３】
ステップ１：２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン
ＤＭＦ（３８ｍｌ）中の２，２，２−トリフルオロエタノール（０．７２ｍｌ、９．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、０．３９ｇ、９．８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで５分間攪拌した。２−クロロ−４−フルオロピリジン（０．６８ｍｌ、７．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応を１８時間撹拌した。追加のＮａＨ（鉱油中６０％、０．３９ｇ、９．８ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロエタノール（０．７２ｍｌ、９．８ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後に、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水（１０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）により抽出した。溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中２０％のＭｅＯＨを有する０％〜１００％のＥｔＯＡｃ）により残渣を精製して、表題化合物を無色の液体（１．１ｇ、７２％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ７Ｈ５ＣｌＦ３ＮＯ  理論値：２１１，実測値：２１２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３４４】
ステップ２：エチル２−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル）アセタート
（２−エトキシ−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）ブロミド試薬の調製：ＴＨＦ（４．５ｍｌ）中のＺｎ（１．２ｇ、１８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、クロロトリメチルシラン（０．１１ｍｌ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで１５分間攪拌した。ＴＨＦ（１３ｍｌ）中の２−ブロモ酢酸エチル（０．９９ｍｌ、８．９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を３０℃で３０分間攪拌した。薄緑色の混合物をシリンジ内にとり、０．４５ｕＭシリンジフィルタ（ＰＴＦＥ）を用いてろ過し、約０．５ＭのＴＨＦ溶液として（２−エトキシ−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）ブロミドを提供した。
【０３４５】
反応：２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン（２００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（３３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２１ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６．３ｍＬ）中の溶液を、Ｎ２により５分間バブリングすることによって脱気した。ＴＨＦ中の（２−エトキシ−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）ブロミド（約０．５Ｍ、５．６ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を添加し、Ｎ２により１０分間バブリングすることによって混合物を脱気した。混合物を１時間攪拌し、次にＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈、飽和ＮＨ４Ｃｌ水（５ｍＬ）で処理した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３ｘ５ｍＬ）により抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０％〜３０％のＭｅＯＨ）により残渣を精製して、表題化合物を無色の液体（２４９ｍｇ、９９％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ１２Ｆ３ＮＯ３  理論値：２６３，実測値：２６４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３４６】
ステップ３：２−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル）アセトアミド
エチル２−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル）アセタート（２４９ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）に、ＭｅＯＨ中のアンモニア（７Ｍ、２．０ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を６５℃で１８時間攪拌し、次にＲＴまで冷却させ、減圧下で濃縮した。質量誘発分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝１０〜４０％；１２分；カラム：Ｃ１８）により残渣を精製して、表題化合物を白色粉末（１９２ｍｇ、５８％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ９Ｈ９Ｆ３Ｎ２Ｏ２  理論値：２３４．０，実測値：２５６．２［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【０３４７】
ステップ４：１−（２−フルオロ−４−（６−（２−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
１−（２−フルオロ−４−（６−ヨードピリダジン−３−イル）ブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（２３ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、２−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル）アセトアミド２，２，２−トリフルオロアセタート（３０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびキサントホス（１３ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（０．５７ｍＬ）中の溶液を、Ｎ２により１０分間バブリングすることによって脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１３ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を添加し、Ｎ２により１０分間バブリングすることによって、得られた溶液を脱気した。混合物を７０℃で１８時間攪拌し、次にＲＴまで冷却させ、セライト（登録商標）によりろ過し、減圧下で濃縮した。質量誘発分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝１０〜４０％；２０分；カラム：Ｃ１８）により残渣を精製して、表題化合物をオフホワイトの固体（１３．１ｍｇ、３６％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ２２Ｆ４Ｎ８Ｏ３  理論値：５１０，実測値：５１１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．４５（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｑ，Ｊ＝３．８６Ｈｚ，１Ｈ）８．１９（ｄ，Ｊ＝９．６５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝９．２１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｑ，Ｊ＝９．８８Ｈｚ，２Ｈ），４．８７−４．６７（ｍ，２Ｈ），４．１４，（２，２Ｈ），３．０９−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝４．５８Ｈｚ，３Ｈ），２．２２−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．２１−１．１３（ｍ，１Ｈ）．
【０３４８】
実施例２５３：１−（２−フルオロ−４−（６−（２−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
【化６２】
2020059715.tif 000063
【０３４９】
ステップ１：２−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
メチル２−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）アセタート（１００ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ中のアンモニア（７Ｍ、６０７μｌ、４．２５ｍｍｏｌ）をバイアルに入れた。バイアルを密封し、６０℃で１２時間加熱してからＲＴまで冷却させ、減圧下で濃縮して、表題化合物を淡黄色の液体（９４ｍｇ、１００％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１２Ｈ１６Ｎ２Ｏ２  理論値：２２０，実測値：２２１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３５０】
ステップ２：１−（２−フルオロ−４−（６−（２−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドトリフルオロアセタート
１，４−ジオキサン（７２６μｌ）中の１−（２−フルオロ−４−（６−ヨードピリダジン−３−イル）ブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（２９ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、２−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（１６ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびキサントホス（１７ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２により１分間バブリングすることによって脱気し、次に、Ｐｄ（Ｐｈ３）４（１７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を添加し、Ｎ２により１分間バブリングすることによって混合物を脱気した。反応混合物を７０℃で３日間攪拌した。混合物をＲＴまで冷却させ、セライト（登録商標）によりろ過し、減圧下で濃縮した。質量誘発分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝１０〜４０％；２０分；カラム：Ｃ１８）により残渣を精製して、表題化合物をオフホワイトの固体（５．３ｍｇ、１２％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ２９ＦＮ８Ｏ３  理論値：４９６，実測値：４９７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ８．７２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３６−８．３０（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝６．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｍ，１Ｈ），４．８３−４．６８（ｍ，２Ｈ），４．１３−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．０７（ｍ，３Ｈ），２．９３（ｓ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．０１（ｍ，３Ｈ），１．９１−１．８６（ｍ，３Ｈ）．
【０３５１】
実施例２５８：Ｎ−メチル−１−（４−（６−（２−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
【化６３】
2020059715.tif 000064
【０３５２】
ステップ１：メチル２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセタート
１，４−ジオキサン（５．９ｍＬ）および水（０．６ｍＬ）中のメチル２−（４−ブロモピリジン−２−イル）アセタート（３００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、４，４，６−トリメチル−２−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボリナン（３４７ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５４１ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）の懸濁液をＮ２により１分間バブリングすることによって脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（５３ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を添加し、Ｎ２により１分間バブリングすることによって混合物を脱気した。混合物を９０℃で２時間攪拌し、次にＲＴまで冷却させ、セライト（登録商標）によりろ過し、水（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）の間で分配させた。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ５ｍＬ）により抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水（３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０％〜５０％のＥｔＯＡｃ）により残渣を精製して、表題化合物を淡黄色の液体（３１８ｍｇ、９９％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ１０Ｆ３ＮＯ２  理論値：２４５，実測値：２４６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３５３】
ステップ２：メチル２−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセタート
メチル２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセタート（１００ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（４３ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ（４．１ｍｌ）を、Ｎ２雰囲気下で反応容器に入れた。Ｎ２により１分間によりバブリングすることによって懸濁液を脱気し、Ｈ２により１分間パージした。反応混合物をＨ２の雰囲気下、１気圧で４時間撹拌した。反応混合物をＮ２でパージし、セライト（登録商標）によりろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を淡黄色の液体（９８ｍｇ、９７％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ１２Ｆ３ＮＯ２  理論値：２４７，実測値：２４８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３５４】
ステップ３：リチウム２−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセタート
ＴＨＦ（０．６９ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．１４ｍＬ）および水（０．１４ｍＬ）中のメチル２−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセタート（２４ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（５．８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで２時間攪拌した。混合物をろ過し、ＭｅＯＨにより洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮し、凍結乾燥により乾燥させて、表題化合物を白色固体（２３ｍｇ、１００％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ１０Ｆ３ＮＯ２  理論値：２３３，実測値：２３４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３５５】
ステップ４：Ｎ−メチル−１−（４−（６−（２−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
ＤＭＦ（０．５４ｍＬ）中の１−（４−（６−アミノピリダジン−３−イル）ブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（１８ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）およびリチウム２−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセタート（１３ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＴＥＡ（０．０２３ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（登録商標）（ＥｔＯＡｃ中５０重量％、０．０４８ｍＬ、０．０８２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を０℃で１時間攪拌した。混合物をＲＴまで温め、減圧下で濃縮した。質量誘発分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝２０〜５０％；１６分；カラム：Ｃ１８）により残渣を精製して、表題化合物を淡黄色の固体（３．４ｍｇ、１０％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ２５Ｆ３Ｎ８Ｏ２  理論値：４９０，実測値：４９１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ８．７０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．０４−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．５７（ｍ，３Ｈ）．
【０３５６】
実施例２６７：（Ｒ）−１−（４−（６−（２−（４−（シクロプロピルジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）−２−フルオロブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
【化６４】
2020059715.tif 000065
【０３５７】
ステップ１：Ｎ−メトキシ−Ｎ，２−ジメチルイソニコチンアミド
ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の２−メチルイソニコチン酸（４．０ｇ、２９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１６．５ｇ、１．１４ｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１５．０ｇ、１１６ｍｍｏｌ）の混合物をＲＴで３０分間攪拌し、次にＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３．４ｇ、３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴで１６時間攪拌し、次に水（１００ｍｌ）で希釈し、１０：１（ｖ：ｖ）のＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３ｘ２００ｍｌ）により抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水（３ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を茶色の油（４．０ｇ、７６％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ９Ｈ１２Ｎ２Ｏ２  理論値：１８０，実測値：１８１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３５８】
ステップ２：シクロプロピル（２−メチルピリジン−４−イル）メタノン
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＮ−メトキシ−Ｎ，２−ジメチルイソニコチンアミド（３．８ｇ、２１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＴＨＦ中のシクロプロピルマグネシウムブロミド（０．５Ｍ、６３ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合物を０℃で２時間攪拌し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ水（２０ｍＬ）で処理し、混合物をＤＣＭ（３ｘ３００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０％〜７％のＭｅＯＨ）により残渣を精製して、表題化合物を黄色の油（２．３ｇ、６７％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ１１ＮＯ  理論値：１６１，実測値：１６２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３５９】
ステップ３：４−（シクロプロピルジフルオロメチル）−２−メチルピリジン
シクロプロピル（２−メチルピリジン−４−イル）メタノン（１．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）およびＢＡＳＴ（５．５ｇ、２５ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で８時間攪拌し、次に氷水（３０ｍＬ）に添加した。得られた混合物をＤＣＭ（３ｘ５０ｍＬ）により抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮して、黒色の油を得た。この油を、分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％水酸化アンモニウム／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝アセトニトリル；勾配：Ｂ＝５％〜９５％（１８分）；カラム：Ｃ１８）により精製して、表題化合物を黒色の油（１５０ｍｇ、１３％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ１１Ｆ２Ｎ  理論値：１８３，実測値：１８４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３６０】
ステップ４：メチル２−（４−（シクロプロピルジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アセタート
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−（シクロプロピルジフルオロメチル）−２−メチルピリジン（１００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、ＴＨＦ中のＬＤＡ（２．０Ｍ、２．７５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。炭酸ジメチル（５９ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−７８℃で２時間攪拌した。−７８℃で水により反応を停止させ、ＲＴまで温め、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製の表題化合物を黄色の油（１３０ｍｇ、１００％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１２Ｈ１３Ｆ２ＮＯ２  理論値：２４１，実測値：２４２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３６１】
ステップ５：２−（４−（シクロプロピルジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
メチル２−（４−（シクロプロピルジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アセタート（１３０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ中のアンモニア（７Ｍ、６ｍＬ）の混合物を６０℃で１６時間攪拌し、次に減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％水酸化アンモニウム／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝アセトニトリル；勾配：Ｂ＝５％〜９５％（１８分）；カラム：Ｃ１８）により残渣を精製して、表題化合物を黄色の油（３３ｍｇ、２７％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ１２Ｆ２Ｎ２Ｏ  理論値：２２６，実測値：２２７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３６２】
ステップ６：（Ｒ）−１−（４−（６−（２−（４−（シクロプロピルジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）−２−フルオロブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
１，４−ジオキサン（０．２７ｍＬ）中のＰｄ（ＰＰｈ３）４（９．３ｍｇ、８．０μｍｏｌ）、キサントホス（９．３ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、２−（４−（シクロプロピルジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（２０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、および（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（６−ヨードピリダジン−３−イル）ブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（３２ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）の混合物を排気し、Ｎ２を３回バックフィルした。混合物を５５℃で１２時間攪拌し、次に減圧下で濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏ（４ｍＬ）および１：１（ｖ：ｖ）の飽和ＮＨ４Ｃｌ水／水（４ｍＬ）の間で分配させた。混合物をボルテックスし、沈殿物をろ過により単離し、Ｅｔ２Ｏおよび水で洗い流し、質量誘発分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝２０〜６０％；１２分；カラム：Ｃ１８）により精製して、表題化合物（３．２ｍｇ、８％収率）をオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ２５Ｆ３Ｎ８Ｏ２  理論値：５０２，実測値：５０３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．３６（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｑ，Ｊ＝４．６，Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ），２．０６（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｍ，１Ｈ），０．７２（ｍ，４Ｈ）．
【０３６３】
実施例２２７：Ｎ−メチル−１−（４−（６−（２−（２−オキソ−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
【化６５】
2020059715.tif 000066
【０３６４】
ステップ１：メチル２−（２−オキソ−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）アセタート
１，４−ジオキサン（３ｍｌ）中のメチル２−（２−オキソピペラジン−１−イル）アセタート塩酸塩（１０４ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（１２０ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１１ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、キサントホス（１４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４８７ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の脱気した懸濁液を１００℃で３時間攪拌した。反応混合物をセライト（登録商標）によりろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。質量誘発分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝３０〜７０％；１２分；カラム：Ｃ１８）により残渣を精製して、表題化合物を無色の液体（６６ｍｇ、５０％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ４  理論値：３３２，実測値：３３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３６５】
ステップ２：２−（２−オキソ−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）酢酸
ＴＨＦ（１ｍｌ）および水（１ｍｌ）中のメチル２−（２−オキソ−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）アセタート（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで１時間攪拌し、次に減圧下で濃縮した。質量誘発分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝２０〜６０％；１２分；カラム：Ｃ１８）により残渣を精製して、表題化合物を白色固体（４５ｍｇ、７８％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ１３Ｆ３Ｎ２Ｏ４  理論値：３１８，実測値：３１９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３６６】
ステップ３：Ｎ−メチル−１−（４−（６−（２−（２−オキソ−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロアセタート
ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の２−（２−オキソ−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）酢酸（１６ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、１−（４−（６−アミノピリダジン−３−イル）ブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロアセタート（２０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（登録商標）（ＥｔＯＡｃ中５０重量％、１６３ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０２１ｍｌ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で０．５時間攪拌し、次に減圧下で濃縮した。質量誘発分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝０〜３０％；２０分；カラム：Ｃ１８）により残渣を精製して、表題化合物を白色固体（５ｍｇ、１４％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２５Ｈ２８Ｆ３Ｎ９Ｏ４  理論値：５７５，実測値：５７６［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．２３（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），６．９８−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），３．６１−３．５５（ｍ，４Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ），１．９３−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．６２（ｍ，２Ｈ）．
【０３６７】
実施例２２８：Ｎ−メチル−１−（４−（６−（２−（４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
【化６６】
2020059715.tif 000067
【０３６８】
ステップ１：エチル２−（４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）アセタート
１，４−ジオキサン（３ｍｌ）中のエチル２−（ピペラジン−１−イル）アセタート（８６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（１２０ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１１ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、キサントホス（１４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４８８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の脱気した懸濁液を１００℃で３時間攪拌した。反応混合物をセライト（登録商標）によりろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。質量誘発分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝３０〜７０％；１２分；カラム：Ｃ１８）により残渣を精製し、表題化合物を無色の液体（１０８ｍｇ、６５％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１５Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ３  理論値：３３２，実測値：３３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３６９】
ステップ２：２−（４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）酢酸２，２，２−トリフルオロアセタート
ＴＨＦ（１ｍｌ）および水（１ｍｌ）中のエチル２−（４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）アセタート（１００ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１４．４ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで１時間攪拌し、次に減圧下で濃縮した。質量誘発分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝１０〜５０％；１２分；カラム：Ｃ１８）により残渣を精製して、表題化合物を白色固体（８９ｍｇ、７１％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ３  理論値：３０４，実測値：３０５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３７０】
ステップ３：Ｎ−メチル−１−（４−（６−（２−（４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロアセタート
ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の２−（４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）酢酸（２１ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（２１ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、１−（４−（６−アミノピリダジン−３−イル）ブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロアセタート（２０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０４５ｍｌ、０．２５７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで６時間攪拌し、次に減圧下で濃縮した。質量誘発分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝１０〜５０％；１２分；カラム：Ｃ１８）により残渣を精製して、表題化合物を白色固体（１８ｍｇ、５２％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２５Ｈ３０Ｆ３Ｎ９Ｏ３  理論値：５６１，実測値：５６２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．７１（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｍ，１Ｈ），８．２１（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ａｐｐａｒ  ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３５−４．３４（ｍ，ｂｒ，２Ｈ），３．９９−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．６２（ｍ，２Ｈ），（３．３４−３．２１（ｍ，４  Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ），１．９３−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．６２（ｍ，２Ｈ）．
【０３７１】
実施例２３３：１−（４−（６−（２−（４−シクロブトキシピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
【化６７】
2020059715.tif 000068
【０３７２】
ステップ１：２−クロロ−４−シクロブトキシピリジン
ＤＭＦ（３８．０ｍｌ）中のＮａＨ（鉱油中６０％、０．３９５ｇ、９．８８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、シクロブタノール（０．６５５ｍｌ、８．３６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を０℃で１５分間攪拌した。次に、０℃で２−クロロ−４−フルオロピリジン（０．６８７ｍｌ、７．６０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴまで温め、１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水（２０ｍＬ）を添加し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）により抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０％〜１００％のＥｔＯＡｃ）により残渣を精製して、表題化合物を無色の液体（１．３ｇ、９３％収率）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ９Ｈ１０ＣｌＮＯ  理論値：１８３，実測値：１８４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３７３】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−シクロブトキシピリジン−２−イル）アセタート
２−クロロ−４−シクロブトキシピリジン（０．５０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１２５ｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）、およびＸ−Ｐｈｏｓ（０．０６５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をバイアルに入れた。次に、Ｅｔ２Ｏ中の（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）塩化物（０．５Ｍ、１２ｍｌ、６．０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＮ２により５分間バブリングすることによって脱気した。混合物を４０℃で１時間加熱し、次に、シリカゲル上に吸着させ、ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（１％のＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中０％〜１０％のＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物を黄色の油（３５４ｍｇ、４９％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１５Ｈ２１ＮＯ３  理論値：２６３，実測値：２６４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３７４】
ステップ３：２−（４−シクロブトキシピリジン−２−イル）酢酸塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−シクロブトキシピリジン−２−イル）アセタート（７０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）に、０℃において、１，４−ジオキサン中のＨＣｌ（４．０Ｍ、０．６６５ｍＬ、２．６６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた黄色の溶液をＲＴで２時間攪拌した。溶液をヘプタンと共沸させながら減圧下で濃縮し、表題化合物を淡黄色の固体（６２ｍｇ、９６％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ１３ＮＯ３  理論値：２０７，実測値：２０８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３７５】
ステップ４：１−（４−（６−（２−（４−シクロブトキシピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
ＤＭＦ（０．９８ｍＬ）中の２−（４−シクロブトキシピリジン−２−イル）酢酸塩酸塩（６２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、および１−（４−（６−アミノピリダジン−３−イル）ブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロアセタート（７６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、４−メチルモルホリン（０．１０８ｍＬ、０．９７９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで２時間攪拌した。混合物をＭｅＯＨで希釈し、質量誘発分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝１０〜９０％；１６分；カラム：Ｃ１８）により精製して、表題化合物を黄色の固体（２３ｍｇ、２３％収率）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ２８Ｎ８Ｏ３  理論値：４６４，実測値：４６５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ８．５８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．０３−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．６６−２．５３（ｍ，３Ｈ），２．３４−２．２１（ｍ，３Ｈ），２．０３−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．８７−１．７１（ｍ，３Ｈ）．
【０３７６】
実施例２０８：Ｎ−メチル−１−（４−（６−（２−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
【化６８】
2020059715.tif 000069
【０３７７】
ステップ１：メチル２−（４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）アセタート
ＤＭＥ（３ｍＬ）中のメチル２−（４−クロロピリジン−２−イル）アセタート（３００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４０７ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（１３２ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ２により５分間バブリングすることによって脱気した。Ｋ２ＣＯ３水（２．０Ｍ、２．４２ｍｌ、４．８５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２によりさらに５分間バブリングすることによって脱気した。混合物を９０℃まで加熱し、１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）により抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（１％のＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中０％〜１０％のＭｅＯＨ）により残渣を精製して、表題化合物を茶色の液体（１５４ｍｇ、４１％収率）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ１５ＮＯ３  理論値：２３３，実測値：２３４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３７８】
ステップ２：メチル２−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）アセタート
メチル２−（４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）アセタート（１５０ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）、炭素上の１０％パラジウム（６８ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ（６．４ｍＬ）をＮ２雰囲気下で反応容器に入れた。Ｎ２により５分間バブリングすることによって懸濁液を脱気し、Ｈ２により５分間パージした。混合物をＨ２の雰囲気下、１気圧で２時間撹拌した。反応混合物をＮ２でパージし、セライト（登録商標）によりろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を透明な液体（１４８ｍｇ、９８％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ３  理論値：２３５，実測値：２３６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３７９】
ステップ３：リチウム２−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）アセタート２，２，２−トリフルオロアセタート
ＴＨＦ（２．４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．６０ｍＬ）中のメチル２−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）アセタート（１４０ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ水（２．０Ｍ、０．５９５ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を５０℃で１時間攪拌し、次に減圧下で濃縮した。質量誘発分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝０〜３０％；２０分；カラム：Ｃ１８）により残渣を精製して、表題化合物を淡黄色の残渣（９６ｍｇ、４８％収率）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１２Ｈ１５ＮＯ３  理論値：２２１，実測値：２２２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３８０】
ステップ４：Ｎ−メチル−１−（４−（６−（２−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
ＤＭＦ（０．２２ｍＬ）中の２−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）酢酸２，２，２−トリフルオロアセタート（３６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および１−（４−（６−アミノピリダジン−３−イル）ブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔ３Ｐ（登録商標）（ＥｔＯＡｃ中５０重量％、３４７ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで２時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、質量誘発分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝１０〜６０％；１２分；カラム：Ｃ１８）により残渣を精製して、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＳｔｒａｔｏＳｐｈｅｒｅｓ（登録商標）ＰＬ−ＨＣＯ３ＭＰ樹脂カラムにより残留ＴＦＡを中和した後、表題化合物をオレンジ色の固体（１９ｍｇ、３２％収率）として得た（１９ｍｇ、３２％収率）。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ３０Ｎ８Ｏ３  理論値：４７８，実測値：４７９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．２８（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．４６−８．３８（ｍ，２Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９９−３．９１（ｍ，４Ｈ），３．４４（ｔｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９１−２．７４（ｍ，６Ｈ），１．９４−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６２（ｍ，６Ｈ）．
【０３８１】
実施例２６１：１−（４−（６−（２−（４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
【化６９】
2020059715.tif 000070
【０３８２】
ステップ１：１−（４−（６−ブロモピリダジン−３−イル）ブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
ＡＣＮ（３５ｍｌ）中の臭化銅（ＩＩ）（１８５０ｍｇ、８．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、０〜５℃で、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５４０ｍｌ、４．５４ｍｍｏｌ）を１分間にわたって液滴で添加した。暗色の混合物を０〜５℃で５分間攪拌し、次に、１−（４−（６−アミノピリダジン−３−イル）ブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（１０２０ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を一度に全部添加した。混合物を０〜５℃で５分間攪拌し、次にＲＴで９０時間撹拌した。混合物に１０ｍＬの１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）の間で分配させた。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、黄色〜オレンジ色の固体を得た。この固体を熱ＭｅＯＨ（５ｍＬ）により研和し、次に混合物をフリーザー中、−ＲＴで１５分間冷やした。沈殿物をろ過により単離し、フリーザーで冷やしたＭｅＯＨで十分に洗い流し、空気を吸引することにより乾燥させて、表題化合物が黄色の固体（７６．１ｍｇ、６％）として提供された。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１２Ｈ１５ＢｒＮ６Ｏ  理論値：３３８／３４０，実測値：３６１／３６３（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０３８３】
ステップ２：１−（４−（６−（２−（４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロアセタート
１，４−ジオキサン（１ｍｌ）中の２−（４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）ピリジン−２−イル）アセトアミド２，２，２−トリフルオロアセタート（３０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、１−（４−（６−ブロモピリダジン−３−イル）ブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（２８ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９．７３ｍｇ、８．４２μｍｏｌ）、キサントホス（９．８ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（８２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の脱気した溶液を９０℃で１６時間攪拌し、次に減圧下で濃縮した。質量誘発分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝１０〜４０％；２０分；カラム：Ｃ１８）により残渣を精製して、表題化合物を白色固体（１０ｍｇ、１９％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ２６Ｆ２Ｎ８Ｏ３  理論値：５００，実測値：５０１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ８．６６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１５−５．０９（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３５−３．２６（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９５−２．８６（ｍ，５Ｈ），２．０３−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．７３（ｍ，２Ｈ）．
【０３８４】
実施例１８８：Ｎ−メチル−１−（４−（６−（２−（５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−３−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
【化７０】
2020059715.tif 000071
【０３８５】
ステップ１：メチル２−（５−ブロモピリジン−３−イル）アセタート塩酸塩
ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の２−（５−ブロモピリジン−３−イル）酢酸（２１６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．２１９ｍｌ、３．００ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を９０℃で２時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を凍結乾燥して、表題化合物を白色固体（２６６ｍｇ、１００％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ８Ｈ８ＢｒＮＯ２  理論値：２３０，実測値：２３１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３８６】
ステップ２：メチル２−（５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−３−イル）アセタート
ＤＭＥ（３ｍｌ）中のメチル２−（５−ブロモピリジン−３−イル）アセタート塩酸塩（８０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸（７４．２ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３水（２．０Ｍ、０．４５０ｍｌ、０．９００ｍｍｏｌ）の脱気した溶液を９０℃で１時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（３ｘ５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０％〜５０％のＥｔＯＡｃ）により残渣を精製して、表題化合物を無色の液体（８２ｍｇ、８８％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１５Ｈ１２Ｆ３ＮＯ３  理論値：３１１，実測値：３１２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３８７】
ステップ３：２−（５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−３−イル）酢酸
ＴＨＦ（１ｍｌ）および水（１ｍｌ）中のメチル２−（５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−３−イル）アセタート（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１２．３ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで１時間攪拌し、次に減圧下で濃縮した。水（３ｍｌ）を添加し、１０％（ｗ／ｖ）のクエン酸水により溶液をｐＨ３に酸性化した。沈殿物をろ過により単離して、表題化合物を白色固体（５８ｍｇ、７６％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ１０Ｆ３ＮＯ３  理論値：２９７，実測値：２９８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３８８】
ステップ４：Ｎ−メチル−１−（４−（６−（２−（５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−３−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロアセタート
ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の２−（５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−３−イル）酢酸（１５ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、１−（４−（６−アミノピリダジン−３−イル）ブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロアセタート（２０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（登録商標）（ＥｔＯＡｃ中５０重量％、１６５ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０２１ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で０．５時間攪拌し、次に減圧下で濃縮した。質量誘発分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝１０〜５０％；２０分；カラム：Ｃ１８）により残渣を精製して、表題化合物を白色固体（１８ｍｇ、５２％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２６Ｈ２５Ｆ３Ｎ８Ｏ３  理論値：５５４，実測値：５５５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．３９（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．４６−８．４１（ｍ，１Ｈ），８．２３−８．１８（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），１．９３−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．６０（ｍ，２Ｈ）．
【０３８９】
実施例２４３：シクロヘキシル（６−（４−（４−（メチルカルバモイル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブチル）ピリダジン−３−イル）カルバマート
【化７１】
2020059715.tif 000072
ＴＨＦ（１．０ｍｌ）中の１−（４−（６−アミノピリダジン−３−イル）ブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（３０．０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０１３ｍｌ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロヘキシルカルボノクロリデート（２１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴで４時間攪拌し、次に減圧下で濃縮した。質量誘発分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝２０〜６０％；１２分；カラム：Ｃ１８）により残渣を精製して、表題化合物を黄色の固体（７ｍｇ、１６％収率）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ２７Ｎ７Ｏ３  理論値：４０１，実測値  ４０２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．５５（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．４２（ａｐｐａｒ  ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７２−４．６３（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），１．９２−１．８２（ｍ，４Ｈ），１．７６−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．１９（ｍ，６Ｈ）．
【０３９０】
実施例２６９：（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（６−（２−（４−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）シクロブトキシ）ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
【化７２】
2020059715.tif 000073
【０３９１】
ステップ１：４−（３−（ベンジルオキシ）シクロブトキシ）−２−クロロピリジン
ＴＨＦ（５ｍｌ）中のＮａＨ（鉱油中６０％、１６８ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、３−（ベンジルオキシ）シクロブタノール（５００ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで１０分間攪拌した。２−クロロ−４−フルオロピリジン（３６９ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で２時間攪拌した。混合物をＲＴまで冷却させ、次に、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水（２０ｍＬ）で処理し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ１５ｍＬ）により抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０％〜４０％のＥｔＯＡｃ）により残渣を精製して、４−（３−（ベンジルオキシ）シクロブトキシ）−２−クロロピリジンを無色の液体（５８５ｍｇ、７２％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ１６ＣｌＮＯ２  理論値：２８９，実測値：２９０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３９２】
ステップ２：３−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）シクロブタノール
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の４−（３−（ベンジルオキシ）シクロブトキシ）−２−クロロピリジン（５８５ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＦ３Ｍｅ２Ｓ（５２５ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで４時間攪拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水（５０ｍＬ）の間で分配させ、層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）により抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０％〜５％のＭｅＯＨ）により残渣を精製して、表題化合物を無色の液体（３７０ｍｇ、９２％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ９Ｈ１０ＣｌＮＯ２  理論値：１９９，実測値：２００［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３９３】
ステップ３：２−クロロ−４−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）シクロブトキシ）ピリジン
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＮａＨ（鉱油中６０％、４４．５ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、３−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）シクロブタノール（３７０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を添加した。泡立ちが低下したら、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（１．２９ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を６０℃で５時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水（３０ｍＬ）を添加し、層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）により抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０％〜３０％のＥｔＯＡｃ）により残渣を精製して、表題化合物を淡黄色の液体（１９５ｍｇ、３７％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ１１ＣｌＦ３ＮＯ２  理論値：２８１，実測値：２８２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３９４】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）シクロブトキシ）ピリジン−２−イル）アセタート
２−クロロ−４−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）シクロブトキシ）ピリジン（１９５ｍｇ、０．６９２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ中の（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）塩化物（０．５Ｍ、２．７７ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３１．７ｍｇ、０．０３５０ｍｍｏｌ）およびＸ−Ｐｈｏｓ（１６．５ｍｇ、０．０３５０ｍｍｏｌ）の脱気した混合物を６０℃で０．５時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水（２０ｍＬ）を添加し、層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）により抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０％〜４０％のＥｔＯＡｃ）により残渣を精製して、表題化合物を淡黄色の液体（１７３ｍｇ、６９％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ２２Ｆ３ＮＯ４  理論値：３６１，実測値：３０６［Ｍ−ｔ（Ｂｕ）＋２Ｈ］＋．
【０３９５】
ステップ５：メチル２−（４−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）シクロブトキシ）ピリジン−２−イル）アセタート
ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）シクロブトキシ）ピリジン−２−イル）アセタート（１７２ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アセチル（０．３３８ｍｌ、４．７６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を６０℃で３時間攪拌し、次に減圧下で濃縮した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を飽和ＮａＣｌ水（１０ｍＬ）でさらに洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物が淡黄色の液体（１５０ｍｇ、９９％）として得られ、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ１６Ｆ３ＮＯ４  理論値：３１９，実測値：３２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３９６】
ステップ６：２−（４−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）シクロブトキシ）ピリジン−２−イル）アセトアミド
メチル２−（４−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）シクロブトキシ）ピリジン−２−イル）アセタート（１５０ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ中のアンモニア（７Ｍ、２．０１ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）の混合物を密封管中、８０℃で１６時間加熱し、次に減圧下で濃縮して、表題化合物が黄色の固体（１４０ｍｇ、９８％）として得られ、これをさらに精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ３  理論値：３０４，実測値：３０５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３９７】
ステップ７：（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（６−（２−（４−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）シクロブトキシ）ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロアセタート
１，４−ジオキサン（１ｍｌ）中の２−（４−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）シクロブトキシ）ピリジン−２−イル）アセトアミド（２２．６ｍｇ、０．０７４０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（６−ヨードピリダジン−３−イル）ブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、（ＰＰｈ３）２ＰｄＣｌ２（５．２１ｍｇ、７．４２μｍｏｌ）、キサントホス（８．５９ｍｇ、０．０１５０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４８．４ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）の脱気した溶液を、８０℃で１６時間攪拌し、次に減圧下で濃縮した。質量誘発分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝１０〜４０％；２０分；カラム：Ｃ１８）により残渣を精製して、表題化合物を白色固体（１０ｍｇ、１９％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２５Ｈ２８Ｆ４Ｎ８Ｏ４  理論値：５８０，実測値：５８１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ８．６０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３７−８．３２（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｍ，１Ｈ），４．８２−４．６９（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｑ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１８−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．７１−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．０２（ｍ，２Ｈ）．
【０３９８】
実施例２７４：１−（４−（６−（２−（４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）−２−フルオロブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
【化７３】
2020059715.tif 000074
【０３９９】
ステップ１：２−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン
ＤＭＦ（８ｍｌ）中の２−クロロピリジン−４−オール（１．０ｇ、７．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４．６ｇ、３３ｍｍｏｌ）および２−クロロ−２，２−ジフルオロ酢酸（１．０ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）（注：発熱！）を添加し、得られた混合物をＲＴで１時間攪拌し、次に８０℃で２時間撹拌した。追加の量の２−クロロ−２，２−ジフルオロ酢酸（２．０ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で１６時間攪拌し、次に８０℃で３０分間撹拌した。混合物を冷却させ、ろ過し、ろ液をＥｔＯＡｃおよび水の間で分配させた。有機層を水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中５０％〜１００％のＥｔＯＡｃ）により残渣を精製して、表題化合物を淡黄色の固体（１５７ｍｇ、１１％収率）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ６Ｈ４ＣｌＦ２ＮＯ  理論値：１７９，実測値：１８０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４００】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）アセタート２，２，２−トリフルオロアセタート
２−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン（３００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ２Ｏ中の（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）塩化物（０．５Ｍ、８．３５ｍｌ、４．１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５３ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）、およびＸ−Ｐｈｏｓ（４０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）中の脱気した溶液を、６５℃で２時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣に水（５０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ２５ｍＬ）により抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。質量誘発分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝３０〜７０％；１６分；カラム：Ｃ１８）により残渣を精製し、表題化合物が白色固体（１９ｍｇ、３％収率）として提供された。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１２Ｈ１５Ｆ２ＮＯ３  理論値：２５９，実測値：２０４［Ｍ−（ｔ−Ｂｕ）＋２Ｈ］＋．
【０４０１】
ステップ３：メチル２−（４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）アセタート
ＭｅＯＨ（２．００ｍｌ、４９．４ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）アセタート（２０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アセチル（０．０５５ｍｌ、０．７７ｍｍｏｌ）を５分間にわたって液滴で添加した。得られた混合物を６０℃で４時間攪拌し、次に減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の液体（１６ｍｇ、９６％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ９Ｈ９Ｆ２ＮＯ３  理論値：２１７，実測値  ２１８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４０２】
ステップ４：２−（４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）アセトアミド
メチル２−（４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）アセタート（１６ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ中のアンモニア（７Ｍ、１．０ｍｌ、７．０ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を反応容器内に密封し、６０℃で１６時間撹拌した。混合物を冷却させ、次に減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の固体（１２ｍｇ、８１％収率）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ８Ｈ８Ｆ２Ｎ２Ｏ２  理論値：２０２，実測値：２０３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４０３】
ステップ５：１−（４−（６−（２−（４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）−２−フルオロブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
１，４−ジオキサン（１．５ｍｌ）中の１−（２−フルオロ−４−（６−ヨードピリダジン−３−イル）ブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（２４ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、２−（４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）アセトアミド（１１ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、キサントホス（６．０ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６．０ｍｇ、０．００５２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ２により５分間バブリングすることによって脱気した。反応混合物を８０℃まで加熱し、５時間撹拌し、次にＲＴで１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ＤＭＳＯ中に溶解させ、ろ過し、質量誘発分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝１０〜４０％；２０分；カラム：Ｃ１８）によって、ろ液を直接精製して、表題化合物を黄色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２０Ｈ２１Ｆ３Ｎ８Ｏ３  理論値：４７８，実測値：４７９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．３５（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｍ，１Ｈ），４．８６−４．６９（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．１３−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ），２．２１−１．９６（ｍ，２Ｈ）．
【０４０４】
実施例２７５：（Ｒ）−１−（４−（６−（２−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）−２−フルオロブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
【化７４】
2020059715.tif 000075
【０４０５】
ステップ１：メチル２−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）アセタート
メチル２−（４−ブロモピリジン−２−イル）アセタート（５００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ中の臭化シクロプロピル亜鉛（ＩＩ）（０．５Ｍ、２．１７ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（８９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の脱気した溶液を６５℃で３時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の表題化合物が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ１３ＮＯ２  理論値：１９１，実測値：１９２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４０６】
ステップ２：２−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）アセトアミド
ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中のメチル２−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）アセタート（４１５ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ中のアンモニア（７Ｍ、１２．４ｍｌ、８６．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＲＴで２日間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０％〜２０％ＭｅＯＨ）により残渣を精製して、表題化合物を黄褐色の液体（２５０ｍｇ、６５％収率）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ１２Ｎ２Ｏ  理論値：１７６，実測値：１７７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４０７】
ステップ３：（Ｒ）−１−（４−（６−（２−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）−２−フルオロブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロアセタート
２−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）アセトアミド（２１．８ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（６−ヨードピリダジン−３−イル）ブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８１．０ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１．７ｍｇ、０．０１２０ｍｍｏｌ）、キサントホス（１４．３ｍｇ、０．０２５０ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（１．２４ｍＬ）をバイアルに入れた。混合物を排気し、Ｎ２を３回バックフィルし、次に６０℃で１６時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水で希釈し、ＤＣＭにより抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、質量誘発分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝１０〜３０％；１２分；カラム：Ｃ１８）によって残渣を精製して、表題化合物をオフホワイトの固体（９．０ｍｇ、１６％収率）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ２５ＦＮ８Ｏ２  理論値：４５２，実測値：４５３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．４８（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｑ，Ｊ＝４．６，Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ），２．０９（ｍ，３Ｈ），１．２８（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｍ，２Ｈ）．
【０４０８】
実施例６０５：Ｎ−メチル−１−（４−（６−（２−（４−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
【化７５】
2020059715.tif 000076
【０４０９】
ステップ１：１−（４−（６−（２−（４−ブロモピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の１−（４−（６−アミノピリダジン−３−イル）ブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（２．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）および２−（４−ブロモピリジン−２−イル）酢酸（１．６ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔ３Ｐ（登録商標）（ＥｔＯＡｃ中５０重量％、９．２ｇ、１４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２．７ｇ、２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴで３時間撹拌し、次に水（５０ｍＬ）を添加し、混合物を３０分間攪拌し、沈殿物をろ過により単離して、表題化合物を黄色の固体（１ｇ、４０％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ２１ＢｒＮ８Ｏ２  理論値：４７３，実測値：４７４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４１０】
ステップ２：Ｎ−メチル−１−（４−（６−（２−（４−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
１，４−ジオキサン（２ｍｌ）および水（０．２ｍｌ）中の１−（４−（６−（２−（４−ブロモピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、２−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１２．２ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で１６時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ＤＭＦ（３ｍＬ）を添加し、混合物をろ過し、分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％水酸化アンモニウム／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝アセトニトリル；勾配：Ｂ＝５％〜９５％（１８分）；カラム：Ｃ１８）によりろ液を精製して、表題化合物が白色固体（２８ｍｇ、４２％）として提供された。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２６Ｈ２５Ｆ３Ｎ８Ｏ２  理論値：５３８，実測値：５３９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．６３（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，３Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ａｐｐａｒ  ｍ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｍ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），１１．４２（ｓ，１Ｈ）．
【０４１１】
実施例２２９：Ｎ−メチル−５−（４−（６−（２−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド
【化７６】
2020059715.tif 000077
ステップ１〜５
【化７７】
2020059715.tif 000078
【０４１２】
ステップ１：ペンタ−４−インヒドラジド
ＥｔＯＨ（８００ｍＬ）中のメチルペンタ−４−イノアート（１００ｇ、５１０ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（１００ｍＬ、１５３０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下で還流させて１６時間攪拌した。混合物をトルエン（２ｘ２５０ｍＬ）と共沸させながら減圧下で濃縮して、表題化合物が白色固体（６１ｇ、１００％）として得られ、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ５Ｈ８Ｎ２Ｏ  理論値：１１２，実測値：１１３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４１３】
ステップ２：エチル２−オキソ−２−（２−ペンタ−４−イノイルヒドラジニル）アセタート
ＤＣＭ（５００ｍＬ）中のペンタ−４−インヒドラジド（２５．０ｇ、２２３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（６２．１ｍＬ、４４６ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、エチル２−クロロ−２−オキソアセタート（２７．４ｍＬ、２４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴで３０分間攪拌し、次にろ過し、ＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。合わせたろ液を減圧下で濃縮して、表題化合物が茶色の油（６０ｇ、＞１００％）として得られ、これをさらに精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ９Ｈ１２Ｎ２Ｏ４  理論値：２１２，実測値：２１３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４１４】
ステップ３：エチル５−（ブタ−３−イニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシラート
トルエン（３５０ｍＬ）中のエチル２−オキソ−２−（２−ペンタ−４−イノイルヒドラジニル）アセタート（１７．５ｇ、８．２０ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で１５分間攪拌し、次にＰ２Ｓ５（２０ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。混合物を６０℃で１５分間撹拌し、次にＲＴまで冷却させた。トルエン層を分離し、残った残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水（２５ｍＬ）中に溶かし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１８０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（石油エーテル中１８％〜３０％のＥｔＯＡｃ）により残渣を精製して、表題化合物が黄色の固体（３．９ｇ、２２％）として提供された。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ９Ｈ１０Ｎ２Ｏ２Ｓ  理論値：２１０，実測値：２１１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４１５】
ステップ４：エチル５−（４−（６−アミノピリダジン−３−イル）ブタ−３−イニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシラート
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のエチル５−（ブタ−３−イニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシラート（１３．６ｇ、６４．８ｍｍｏｌ）、６−ヨードピリダジン−３−アミン（１５．０ｇ、６８．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４．５５ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２．４７ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２７．０ｍＬ、１９４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下、５０℃で１時間攪拌し、次に、短いＳｉＯ２ゲルカラムによりろ過し、ＴＨＦ（５００ｍＬ）および４：１（ｖ：ｖ）のＤＣＭ／ＥｔＯＨ（８００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、４４ｇの茶色の油が得られ、これをＥｔ２Ｏ（２００ｍＬＸ２）および８：１（ｖ：ｖ）のＥｔ２Ｏ／ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄した。得られた茶色の油を９５％ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）および水（１６０ｍＬ）により研和し、ろ過により固体を除去し、ろ液をＤＣＭ（１５０ｍＬＸ３）により抽出した。合わせた最終有機層を減圧下で濃縮して、表題化合物が茶色の油（１８．９ｇ、９６％）として提供された。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ１３Ｎ５Ｏ２Ｓ  理論値：３０３，実測値：３０４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４１６】
ステップ５：エチル５−（４−（６−アミノピリダジン−３−イル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシラート
ＥｔＯＨ（８００ｍＬ）中のエチル５−（４−（６−アミノピリダジン−３−イル）ブタ−３−イニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシラート（１８．９ｇ、６２．４ｍｍｏｌ）およびラネーＮｉ（９．０ｇ）を含有する反応容器にＨ２を３回充填し、４０℃で１．５時間撹拌し、Ｎ２でパージし、ろ過し、熱ＥｔＯＨ（４００ｍＬ、７０〜８０℃）で洗浄し、減圧下で濃縮して、１６ｇの茶色の油が得られた。この油に、４０ｍＬのＥｔＯＡｃを添加し、混合物を１０分間攪拌してから、Ｅｔ２Ｏ（２００ｍＬ）をゆっくり添加した。混合物をＲＴで３０分間攪拌し、ろ過により固体を単離し、１：５（ｖ：ｖ）のＥｔＯＡｃ／Ｅｔ２Ｏ（２ｘ２０）で洗浄し、乾燥させて、表題化合物が白色固体（１１．６ｇ、６１％）として提供された。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ１７Ｎ５Ｏ２Ｓ  理論値：３０７，実測値：３０８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４１７】
ステップ６〜９
【化７８】
2020059715.tif 000079
【０４１８】
ステップ６：ジエチル２−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）マロナート
ＤＭＳＯ（２００ｍＬ）中の２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（２５ｇ、０．１５ｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（９７．５ｇ、０．３００ｍｏｌ）およびマロン酸ジエチル（４８ｇ、０．３０ｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２下、８０℃で３時間撹拌した。混合物をＲＴまで冷却させ、ろ過し、ろ液をＤＣＭ（２００ｍＬ）で処理した。粗製の表題化合物を溶液から白色固体として結晶化させ、これをさらに精製することなく使用した（４０ｇ、８７％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ１４Ｆ３ＮＯ４  理論値：３０５，実測値：３０６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４１９】
ステップ７：エチル２−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アセタート
ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中のジエチル２−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）マロナート（４．７ｇ、０．０１５ｍｏｌ）の溶液に、塩化リチウム（１．９ｇ、０．０４６ｍｏｌ）を添加し、溶液をＮ２下、１３０℃で３時間撹拌し、次にＲＴまで冷却させ、水（２０ｍＬ）で処理した。混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）により抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（石油エーテル中９％のＥｔＯＡｃ）により残渣を精製して、表題化合物を黄色の油（１．７ｇ、４９％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ１０Ｆ３ＮＯ２  理論値：２３３，実測値：２３４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４２０】
ステップ８：エチルリチウム２−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アセタート
水酸化リチウム（０．６１０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）中に溶解させ、次に２−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アセタート（１．７ｇ、７．２ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、反応混合物をＲＴで３時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮して、粗製の表題化合物が黄色の固体として得られ、これをさらに精製することなく使用した（１．３ｇ、８６％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ８Ｈ６Ｆ３ＮＯ２  理論値：２０５，実測値：２０６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４２１】
ステップ９：Ｎ−メチル−５−（４−（６−（２−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロアセタート
ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の粗製リチウム２−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アセタート（２１．７ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）の溶液に、５−（４−（６−アミノピリダジン−３−イル）ブチル）−Ｎ−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４２．９ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０５４ｍｌ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで２時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、質量誘発分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝１０〜５０％；１２分；カラム：Ｃ１８）により残渣を精製して、表題化合物を白色固体（３ｍｇ、５％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２０Ｈ２０Ｆ３Ｎ７Ｏ２Ｓ  理論値：４７９，実測値：４８０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ８．７７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），１．９５−１．８５（ｍ，４Ｈ）．
【０４２２】
実施例５０８：５−（３−フルオロ−４−（４−（メチルカルバモイル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブチル）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド
【化７９】
2020059715.tif 000080
【０４２３】
ステップ１：ペンタ−４−エンヒドラジド
１２０ｍＬのＭｅＯＨ中のペンタ−４−エン酸エチル（１９．５ｇ、１５２ｍｍｏｌ）の溶液にヒドラジン水和物（７．６０ｇ、１５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴで４８時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物を白色固体（１１ｇ、６４％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ５Ｈ１０Ｎ２Ｏ  理論値：１１４，実測値：１１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４２４】
ステップ２：エチル５−（ブタ−３−エニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシラート
無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のペンタ−４−エンヒドラジド（１．１４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．１ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、塩化エチルオキサリル（１．３４ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合物を０℃で３０分間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をトルエン（２０ｍＬ）中に溶解させた。Ｐ２Ｓ５（４．４４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で２０分間攪拌した。混合物をろ過し、残渣をＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（石油エーテル中２０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を黄色の油（１．６ｇ、７６％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ９Ｈ１２Ｎ２Ｏ２Ｓ  理論値：２１２，実測値：２１３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４２５】
ステップ３：エチル５−（４−アジド−３−ヒドロキシブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシラート
１０：１（ｖ：ｖ）のＤＣＭ／水（２２０ｍＬ）中のエチル５−（ブタ−３−エニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシラート（１０．０ｇ、４７．２ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（４０．０ｇ、４７６ｍｍｏｌ）の混合物に、ｍ−クロロ過安息香酸（１０．０ｇ、５６．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴで４０分間攪拌してから、追加のｍ−クロロ過安息香酸（６．００ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴで２時間攪拌してから、追加のｍ−クロロ過安息香酸（８．００ｇ、４７．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間攪拌し、次に、水により反応停止させ、ＤＣＭおよび水の間で分配させた。水層をＤＣＭ（３ｘ１００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を飽和Ｎａ２ＳＯ３水および飽和ＮａＨＣＯ３水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物が得られ、これを８０ｍＬのＤＭＦ中に溶解させた。この溶液に、ＮａＮ３（９．２０ｇ、１４２ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合物を６５℃で１６時間攪拌し、次に水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（石油エーテル中２５％〜５０％のＥｔＯＡｃ）により残渣を精製して、表題化合物を茶色の油（１０ｇ、２６％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ９Ｈ１３Ｎ５Ｏ３Ｓ  理論値：２７１，実測値：２７２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４２６】
ステップ４：エチル５−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−３−ヒドロキシブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシラート
１：１（ｖ：ｖ）のｔ−ＢｕＯＨ／水（２０ｍＬ）中のエチル５−（４−アジド−３−ヒドロキシブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシラート（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、プロピオール酸ｔｅｒｔ−ブチル（５５８ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４（２００ｍｇ）およびアスコルビン酸ナトリウム（４００ｍｇ）の混合物をＲＴで２時間攪拌した。混合物を水で希釈し、次にＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の固体（１．４ｇ、９６％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ２３Ｎ５Ｏ５Ｓ  理論値：３９７，実測値：４２０［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【０４２７】
ステップ５：エチル５−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−３−フルオロブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシラート
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のエチル５−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−３−ヒドロキシブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシラート（１．４ｇ、３．５ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１５０ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ＤＡＳＴ（２．２７ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合物を０℃で３０分間攪拌した。混合物を氷冷飽和ＮａＨＣＯ３溶液にゆっくり添加し、次にＤＣＭ（３ｘ３０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮した。ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（石油エーテル中２５％のＥｔＯＡｃ）により残渣を精製して、表題化合物をオレンジ色の固体（４４０ｍｇ、３１％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ２２ＦＮ５Ｏ４Ｓ  理論値：３９９，実測値：４２２［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【０４２８】
以下のステップは、ラセミ実施例５０８の調製を概説する。エナンチオマー濃縮実施例２２０および実施例２２１の調製については、この段階でキラル分離を実施し、同じ一般的な手順を用いて生成物を達成した。エチル５−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−３−フルオロブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシラートを、キラルＳＦＣ分離（カラム：ＩＣ４．６＊１５０ｍｍ  ５ｕｍ；溶媒：ＭｅＯＨ）を用いて、その別々のエナンチオマーに分離した。エナンチオマーは、最終生成物において任意に指定される。
【０４２９】
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−フルオロ−４−（５−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチルカルバモイル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラート
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のエチル５−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−３−フルオロブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシラート（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタンアミン（１００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の混合物を、密封管中、８０℃で３日間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物が黄色の固体（１９５ｍｇ、９８％）として提供された。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ２３Ｆ４Ｎ７Ｏ３Ｓ  理論値：５２９，実測値：５３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４３０】
ステップ７：１−（２−フルオロ−４−（５−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチルカルバモイル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル１−（２−フルオロ−４−（５−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチルカルバモイル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラート（１９５ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。混合物をＲＴで３時間攪拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣にＭｅＯＨを添加し沈殿物をろ過により単離して、表題化合物をベージュ色の固体（１７０ｍｇ、９８％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ１５Ｆ４Ｎ７Ｏ３Ｓ 理論値：４７３，実測値：４７４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４３１】
ステップ８：５−（３−フルオロ−４−（４−（メチルカルバモイル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブチル）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１−（２−フルオロ−４−（５−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチルカルバモイル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（４０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（９．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物をＲＴで２時間攪拌し、水で処理した。沈殿物をろ過により単離し、ＭｅＯＨで洗浄して、表題化合物を白色固体（２０ｍｇ、４９％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ１８Ｆ４Ｎ８Ｏ２Ｓ  理論値：４８６，実測値：４８７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．８１（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｍ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｍ，１Ｈ），４．８８−４．７３（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３４（ａｐｐａｒ  ｓ，２Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ），２．３６−２．０７（ｍ，２Ｈ）．
【０４３２】
実施例５４０：１−（２−フルオロ−４−（５−（２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
【化８０】
2020059715.tif 000081
【０４３３】
ステップ１：１，４−ジブロモ−２−フルオロブタン
ＤＣＭ（２００ｍｌ）中の１，４−ジブロモブタン−２−オール（５０．０ｇ、２１６ｍｍｏｌ）の溶液に、０〜５℃で、ＤＡＳＴ（３８．２ｇ、２３７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴまで温め、１６時間撹拌した。混合物を０〜５℃で飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍｌ）に添加し、ＤＣＭ（２ｘ２００ｍｌ）により抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、推定の表題化合物を黄色の油（４０．０ｇ、８０％）として得た。
【０４３４】
ステップ２：５−ブロモ−４−フルオロペンタンニトリル
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１，４−ジブロモ−２−フルオロブタン（５．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮ（１．０５ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）の溶液をＲＴで１６時間攪拌した。水（５０ｍｌ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ６０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製の表題化合物を黄色の油（３．７８ｇ、１００％）として得た。
【０４３５】
ステップ３：５−アジド−４−フルオロペンタンニトリル
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−ブロモ−４−フルオロペンタンニトリル（５４０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（１９５ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で１６時間攪拌して、表題化合物が溶液として得られ、これを精製することなく次のステップで使用した（仮定４２６ｍｇ、１００％粗製）。
【０４３６】
ステップ４：エチル１−（４−シアノ−２−フルオロブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラート
１：１（ｖ：ｖ）のｔ−ＢｕＯＨ／水（２０ｍｌ）中の粗製の５−アジド−４−フルオロペンタンニトリル（４２６ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、プロピオール酸エチル（４４１ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）Ｌ−（＋）−アスコルビン酸（１９２ｍｇ、０．９７０ｍｍｏｌ）およびＣｕＳＯ４．５Ｈ２Ｏ（８６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液をＲＴで３時間攪拌し、次にＥｔＯＡｃ（３ｘ６０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の油（４５０ｍｇ、６２％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ１３ＦＮ４Ｏ２  理論値：２４０，実測値：２４１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４３７】
ステップ５：エチル１−（４−シアノ−２−フルオロブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラート
ＴＦＡ（５ｍＬ）中のエチル１−（４−シアノ−２−フルオロブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラート（４５０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）およびヒドラジンカルボチオアミド（３４１ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で１６時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣に飽和ＮａＨＣＯ３水（２０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、黄色の固体が得られ、これを水（２０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）で洗浄して、表題化合物を白色固体（２００ｍｇ、３３％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ１５ＦＮ６Ｏ２Ｓ  理論値：３１４，実測値：３１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４３８】
ステップ６：エチル１−（２−フルオロ−４−（５−（２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラート
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のエチル１−（４−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−フルオロブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラート（１６０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、２−（ピリジン−２−イル）酢酸塩酸塩（８７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２８５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２０７ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の溶液をＲＴで１６時間攪拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、次に１０：１（ｖ：ｖ）のＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３ｘ５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を白色固体（１９４ｍｇ、８９％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ２０ＦＮ７Ｏ３Ｓ  理論値：４３３，実測値：４３４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４３９】
ステップ７：１−（２−フルオロ−４−（５−（２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
１：１（ｖ：ｖ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中のエチル１−（２−フルオロ−４−（５−（２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラート（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（１７ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液をＲＴで１６時間攪拌した。溶媒を除去し、分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％水酸化アンモニウム／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝アセトニトリル；勾配：Ｂ＝５％〜９５％（１８分）；カラム：Ｃ１８）により残渣を精製して、表題化合物を白色固体（１２０ｍｇ、６６％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ１６ＦＮ７Ｏ３Ｓ  理論値：４０５，実測値：４０６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４４０】
ステップ８：１−（２−フルオロ−４−（５−（２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１−（２−フルオロ−４−（５−（２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（４１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタンアミン（１８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液をＲＴで１６時間攪拌した。分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％水酸化アンモニウム／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝アセトニトリル；勾配：Ｂ＝５％〜９５％（１８分）；カラム：Ｃ１８）によって混合物を精製して、表題化合物が白色固体（２５ｍｇ、４５％）として提供された。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ２１Ｆ４Ｎ９Ｏ２Ｓ  理論値：５６３，実測値：５６４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．２５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｍ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．６２（ｍ，３Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ）５．０６（ｍ，１Ｈ），４．８９−４．６５（ｍ，４Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），２．２５−１．９８（ｍ，２Ｈ）．
【０４４１】
実施例３９７：１−（２−フルオロ−４−（５−（２−（４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロアセタート
【化８１】
2020059715.tif 000082
【０４４２】
ステップ１：エチル１−（２−フルオロ−４−（５−（２−（４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラート
ＤＭＦ（２ｍｌ）中のリチウム２−（４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）アセタート（０．１０４ｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）およびエチル１−（４−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−フルオロブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラート（０．０７３ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、Ｔ３Ｐ（登録商標）（ＤＭＦ中５０重量％、０．５５ｍｌ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で１時間攪拌してから、ＲＴで１時間撹拌した。得られた鮮黄色〜オレンジ色の混合物をＥｔＯＡｃおよび水の間で分配させ、有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中２％〜５％のＭｅＯＨ）により残渣を精製して、表題化合物を黄色の固体（６７ｍｇ、４９％収率）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２５Ｈ２３Ｆ４Ｎ７Ｏ４Ｓ  理論値：５９３，実測値：５９４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４４３】
ステップ２：１−（２−フルオロ−４−（５−（２−（４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロアセタート
１，４−ジオキサン（０．２ｍｌ）中のエチル１−（２−フルオロ−４−（５−（２−（４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラート（１０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルアミン水（４０％（ｗ／ｖ）、０．１０ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で１時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＭＳＯ中に溶解させ、質量誘発分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝３０〜７０％；１２分；カラム：Ｃ１８）により直接精製して、表題化合物を白色粉末（７．０ｍｇ、６０％収率）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ２２Ｆ４Ｎ８Ｏ３Ｓ  理論値：５７８，実測値：５７９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．７４（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｍ，１Ｈ），４．８５−４．６９（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），２．２１−１．９６（ｍ，２Ｈ）．
【０４４４】
実施例２５０：（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（５−（２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
【化８２】
2020059715.tif 000083
【０４４５】
ステップ１：（Ｓ）−２−ヒドロキシブタン−１，４−ジイルビス（４−メチルベンゼンスルホナート）
ＤＣＭ（４７ｍｌ）中の（Ｓ）−ブタン−１，２，４−トリオール（２．１０ｍｌ、２３．６ｍｍｏｌ）の０℃に冷却した溶液に、塩化４−トルエンスルホニル（１１．２ｇ、５８．９ｍｍｏｌ）を添加した後、ピリジン（５．６９ｍｌ、７０．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で１２時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０％〜１００％のＥｔＯＡｃ）により残渣を精製して、表題化合物を無色の液体（４．９８ｇ、５１％収率）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ２２Ｏ７Ｓ２  理論値：４１４，実測値：４１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４４６】
ステップ２：（Ｒ）−２−フルオロブタン−１，４−ジイルビス（４−メチルベンゼンスルホナート）
ＤＣＭ（６０ｍｌ）中の（Ｓ）−２−ヒドロキシブタン−１，４−ジイルビス（４−メチルベンゼンスルホナート）（４．９８ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の０℃に冷却した溶液に、ＤＡＳＴ（２．３９ｍｌ、１８．１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、ＲＴまで温まるように４時間撹拌した。混合物をＳｉＯ２ゲル栓によりろ過し、ＥｔＯＡｃで溶出させた。ろ液を減圧下で濃縮して、表題化合物を赤色の液体（４．２９ｇ、８５％収率）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ２１ＦＯ６Ｓ２  理論値：４１６，実測値：４３９［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【０４４７】
ステップ３：（Ｒ）−４−シアノ−２−フルオロブチル４−メチルベンゼンスルホナート
ＤＭＦ（２４ｍｌ）中の（Ｒ）−２−フルオロブタン−１，４−ジイルビス（４−メチルベンゼンスルホナート）（４．２９ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＣＮ（０．９５７ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８０℃で４時間攪拌した。混合物をＲＴまで冷却させ、ＥｔＯＡｃ（２４ｍＬ）で希釈し、ＳｉＯ２ゲル栓によりろ過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で溶出させた。ろ液を減圧下で濃縮して、表題化合物を無色の液体（２．４１ｇ、８６％収率）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１２Ｈ１４ＦＮＯ３Ｓ  理論値：２７１，実測値：２９４［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【０４４８】
ステップ４：エチル（Ｒ）−１−（４−シアノ−２−フルオロブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラート
ＤＭＦ（８．９ｍｌ）中の（Ｒ）−４−シアノ−２−フルオロブチル４−メチルベンゼンスルホナート（２．４ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＮ３（０．６９０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８０℃で３時間攪拌した。反応混合物をＲＴまで冷却させ、ＤＣＭ（８８ｍｌ）で希釈した。ＤＩＥＡ（０．１５３ｍｌ、０．８７９ｍｍｏｌ）、プロピオール酸エチル（１．３４ｍｌ、１３．２ｍｍｏｌ）、およびＡｃＯＨ（０．０５０ｍｌ、０．８７９ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。次に、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０８４ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴで１５時間攪拌した。反応を減圧下で濃縮し、ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０％〜１００％のＥｔＯＡｃ）により残渣を精製して、表題化合物を淡オレンジ色の固体（６７５ｍｇ、３２％収率）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ１３ＦＮ４Ｏ２  理論値：２４０，実測値：２４１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４４９】
ステップ５：エチル（Ｒ）−１−（４−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−フルオロブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラート
ＴＦＡ（１４ｍｌ）中の（Ｒ）−エチル１−（４−シアノ−２−フルオロブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラート（６７５ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ヒドラジンカルボチオアミド（３０７ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８０℃で５時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０％〜１０％のＭｅＯＨ）により残渣を精製して、表題化合物を淡黄色の固体（５５０ｍｇ、６２％収率）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ１５ＦＮ６Ｏ２Ｓ  理論値：３１４，実測値：３１５［Ｍ＋Ｈ］＋．キラルＳＦＣ（０．５％ＮＨ４ＯＨを含む３０％ＭｅＯＨ／ＣＯ２、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＣカラム、４．６ｘ１５０ｍｍ、５ｕｍ、３ｍＬ／分）によりエナンチオ純度を分析し、９８％を超えるｅｅが示された。
【０４５０】
ステップ６：エチル（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（５−（２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラート
ＤＭＦ（１．５９ｍＬ）中の（Ｒ）−エチル１−（４−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−フルオロブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）および２−（ピリジン−２−イル）酢酸塩酸塩（６１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、トリエチルアミン（０．１３３ｍＬ、０．９５４ｍｍｏｌ）を添加し、５分間撹拌した後、Ｔ３Ｐ（登録商標）（ＤＭＦ中５０重量％、０．２８４ｍＬ、０．４７７ｍｍｏｌ）を液滴で添加した。得られた混合物をＲＴで１５時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（１％ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中０％〜１０％のＭｅＯＨ）により残渣を精製して、表題化合物を黄色の固体（１２３ｍｇ、８９％収率）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ１０ＦＮ７Ｏ３Ｓ  理論値：４３３，実測値：４３４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４５１】
ステップ７：リチウム（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（５−（２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラート
ＭｅＯＨ（０．２８４ｍＬ）およびＴＨＦ（１．１３５ｍＬ）中の（Ｒ）−エチル１−（２−フルオロ−４−（５−（２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラート（１２３ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ水（２．０Ｍ、０．１７ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで４時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物が黄色の固体（１２６ｍｇ、＞１００％収率）として得られ、これをさらに精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ１６ＦＮ７Ｏ３Ｓ  理論値：４０５，実測値：４０６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４５２】
ステップ８：（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（５−（２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
ＤＭＦ（１．５３ｍＬ）中のリチウム（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（５−（２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラート（１２６ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１７５ｍｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）、および（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタンアミン二塩酸塩（９２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＥＡ（０．１６０ｍＬ、０．９１９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで７２時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をセライト（登録商標）上に吸着させ、ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（１％ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中０％〜１０％のＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物を黄褐色の固体（５１ｍｇ、３０％収率）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ２１Ｆ４Ｎ９Ｏ２Ｓ  理論値：５６３，実測値：５６４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．７２（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ａｐｐａｒ  ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ａｐｐａｒ  ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｍ，１Ｈ），４．８９−４．７０（ｍ，２Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．２２−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．２６−１．９８（ｍ，２Ｈ）．
【０４５３】
実施例８０：Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１−（４−（４−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
【化８３】
2020059715.tif 000084
ステップ１〜８
【化８４】
2020059715.tif 000085
【０４５４】
ステップ１：４−ヒドロキシブチルベンゾアート
ＤＣＭ（７５０ｍＬ）中の１，４−ブタンジオール（８２．６０ｍＬ、９３１．２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４３．２６ｍＬ、３１０．４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０℃で、塩化ベンゾイル（３６ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＲＴまで温め、６時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水（１５０ｍＬ）により反応停止させた。層を分離し、水層をＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水（１５０ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中９％〜５０％のＥｔＯＡｃ）により残渣を精製して、表題化合物を無色の油（４９．６ｇ；８２％収率）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ１４Ｏ３  理論値：１９４，実測値：１９５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４５５】
ステップ２：４−メチルスルホニルオキシブチルベンゾアート
ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の４−ヒドロキシブチルベンゾアート（２０．０ｇ、１０３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２８．７０ｍＬ、２０５．９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０℃で、塩化メタンスルホニル（１１．９５ｍＬ、１５４．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＲＴまで温め、６時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水（１２０ｍＬ）により反応停止させた。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ６０ｍＬ）により抽出した。次に、合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水（１５０ｍＬｘ２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を無色の油（２８．０２ｇ；１００％収率）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．９１−１．９３（ｍ，４Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），４．２９−４．３８（ｍ，４Ｈ），７．４２−８．０４（ｍ，５Ｈ）．
【０４５６】
ステップ３：４−アジドブチルベンゾアート
４−メチルスルホニルオキシブチルベンゾアート（４２．０６ｇ、１５４．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３００ｍＬ）中に溶解させた。ＮａＮ３（２０．２８ｇ、３０８．９ｍｍｏｌ）を慎重に添加した。溶液を６５℃までゆっくり加熱し、１６時間撹拌した。混合物をＲＴまで冷却させ、分液漏斗に移し、Ｅｔ２Ｏ（６００ｍＬ）で希釈し、次に水（３ｘ９０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物が黄色の油として得られ、これをさらに精製することなく使用した（３３．８６ｇ；１００％収率）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．７４−１．８９（ｍ，４Ｈ），３．３７（ｔ，２Ｈ），４．３５（ｔ，２Ｈ），７．４２−８．０５（ｍ，５Ｈ）．
【０４５７】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−ベンゾイルオキシブチル）トリアゾール−４−カルボキシラート
ｔ−ＢｕＯＨ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中の１−（４−アジドブチル）−Ｎ−［［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］トリアゾール−４−カルボキサミド（１２．０ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＳＯ４．５Ｈ２Ｏ（１．３８ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム塩（２．２０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルプロパ−２−イノアート（８．２９ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液をＲＴで１６時間激しく撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して有機層を除去し、氷冷水で希釈し、沈殿物をろ過により単離し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を薄茶色の固体（１８．１ｇ；９６％収率）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ２３Ｎ３Ｏ４  理論値：３４５，実測値：３４６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４５８】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−ヒドロキシブチル）トリアゾール−４−カルボキシラート
ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル１−（４−ベンゾイルオキシブチル）トリアゾール−４−カルボキシラート（３１ｇ；９０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１２．４０ｇ、８９．７５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴで４時間攪拌し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中２％〜１０％のＭｅＯＨ）により残渣を精製して、表題化合物を淡黄色の油（９．２７ｇ、４３％収率）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ１９Ｎ３Ｏ３  理論値：２４１，実測値：２４２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４５９】
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−メチルスルホニルオキシブチル）トリアゾール−４−カルボキシラート
ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル１−（４−ヒドロキシブチル）トリアゾール−４−カルボキシラート（８．８ｇ、３６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１０．１７ｍＬ、７２．９４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０℃で、塩化メタンスルホニル（４．２３ｍＬ、５４．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＲＴまで温め、３０分間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水（９０ｍＬ）により反応停止させた。層を分離し、水層をＤＣＭ（２ｘ３０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水（８０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物が無色の油として得られ、これをさらに精製することなく使用した（１１．２７ｇ；９７％収率）。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１２Ｈ２１Ｎ３Ｏ５Ｓ  理論値：３１９，実測値：３２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４６０】
ステップ７：ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−アジドブチル）トリアゾール−４−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−メチルスルホニルオキシブチル）トリアゾール−４−カルボキシラート（１１．２７ｇ、３５．２９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８０ｍＬ）中に溶解させた。ＮａＮ３（４．６３ｇ、７０．６ｍｍｏｌ）を慎重に添加した。溶液を６０℃までゆっくり加熱し、１６時間撹拌した。混合物をＲＴまで冷却させ、分液漏斗に移し、Ｅｔ２Ｏ（２５０ｍＬ）で希釈し、次に水（３ｘ６０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物が黄色の油（９．１ｇ；９７％収率）として提供され、これをさらに精製することなく使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．６１（ｍ，１１Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｔ，２Ｈ），４．４５（ｔ，２Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ）．
【０４６１】
ステップ８：メチル１−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラート
ｔ−ＢｕＯＨ（４０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル１−（４−アジドブチル）トリアゾール−４−カルボキシラート（９．１ｇ、３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＳＯ４．５Ｈ２Ｏ（８６２ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム塩（１．３７ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）およびメチルプロパ−２−イノアート（２．８７ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液をＲＴで１６時間激しく撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して有機層を除去し、氷冷水で希釈し、沈殿物をろ過により単離し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を固体（９．６４ｇ；８１％収率）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１５Ｈ２２Ｎ６Ｏ４  理論値：３５０，実測値：３５１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４６２】
ステップ９〜１２
【化８５】
2020059715.tif 000086
【０４６３】
ステップ９：１−（４−（４−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
ＤＣＭ（２８ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（４−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラート（１．００ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ＴＦＡ（４．４０ｍＬ、５７．１ｍｍｏｌ）を液滴で添加し、得られた混合物をＲＴで４時間攪拌した。混合物をトルエン（３ｘ２５ｍＬ）と共沸させながら減圧下で濃縮して、粗製の表題化合物が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ１４Ｎ６Ｏ４  理論値：２９４，実測値：２９５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４６４】
ステップ１０：メチル１−（４−（４−（（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）カルバモイル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラート
ＤＭＦ（２８ｍＬ）中の粗製１−（４−（４−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（８４０ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタンアミン（０．６５０ｍＬ、３．４３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．３ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．７５０ｍＬ、４．２８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＲＴで１６時間攪拌した。沈殿した固体をろ過により回収し、表題化合物をオフホワイトの粉末（７００ｍｇ、５２％収率）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ２０Ｆ３Ｎ７Ｏ４  理論値：４６７，実測値：４６８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４６５】
ステップ１１：１−（４−（４−（（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）カルバモイル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
ＴＨＦ（１．８ｍＬ）および水（０．１８ｍＬ）中のメチル１−（４−（４−（（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）カルバモイル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（５１ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで４時間攪拌した。ＭｅＯＨ中のＨＣｌ（１．２５Ｍ、１．７ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ）により溶液を中和し、混合物を減圧下で濃縮して、粗製の表題化合物が白色固体（９６ｍｇ、９９％）として得られ、これをそのまま使用した。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ１８Ｆ３Ｎ７Ｏ４  理論値：４５３，実測値：４５４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４６６】
ステップ１２：Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１−（４−（４−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
ＤＭＦ（４．３ｍＬ）中の１−（４−（４−（（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）カルバモイル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（１９４ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）の溶液に、（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン二塩酸塩（１１７ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２４４ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２６２ｍＬ、１．４９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＲＴで１８時間攪拌した。沈殿した固体をろ過により回収し、ＭｅＯＨで洗い流して、表題化合物を白色固体（１８０ｍｇ、６９％収率）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２５Ｈ２３Ｆ６Ｎ９Ｏ３  理論値：６１１，実測値：６１２．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），９．１９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．８９−８．８２（ｍ，２Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．１２（ａｐｐａｒ  ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ａｐｐａｒ  ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．５０−４．３９（ｍ，６Ｈ），１．８７−１．７７（ｍ，４Ｈ）．
【０４６７】
実施例４７５：１−（３−フルオロ−４−（４−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチルカルバモイル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
【化８６】
2020059715.tif 000087
【０４６８】
ステップ１：メチル１−（３−フルオロ−４−（トシルオキシ）ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラート
２−フルオロブタン−１，４−ジイルビス（４−メチルベンゼンスルホナート）（２０ｇ、４８ｍｏｌ）、ＮａＮ３（３．１ｇ、４８ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１００ｍｌ）の混合物を６０℃で１６時間攪拌し、次に水（５００ｍＬ）を添加した。混合物をＤＣＭ（８００ｍＬ）により抽出し、有機層を減圧下で濃縮した。残渣に、１：１（ｖ：ｖ）のｔ−ＢｕＯＨ／水（２００ｍＬ）、プロピオール酸メチル（４．０ｇ、４８ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４（１．２ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、およびＬ−アスコルビン酸（２．４ｇ、１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴで１６時間攪拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣に水（１５０ｍＬ）を添加し、混合物を３０分間攪拌し、沈殿物をろ過により単離して、表題化合物を白色固体（１２ｇ、６０％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１５Ｈ１８ＦＮ３Ｏ５Ｓ  理論値：３７１，実測値：３７２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４６９】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−フルオロ−４−（４−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラート
メチル１−（３−フルオロ−４−（トシルオキシ）ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラート（８．９ｇ、２４ｍｍｏｌ）、ＮａＮ３（１．５６ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（５０ｍｌ）の混合物を８０℃で１６時間攪拌し、次に水（５００ｍＬ）を添加した。混合物をＤＣＭ（６００ｍＬ）により抽出し、有機層を減圧下で濃縮した。残渣に、１：１（ｖ：ｖ）のｔ−ＢｕＯＨ／水（２００ｍＬ）、プロピオール酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４（０．６０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、およびＬ−アスコルビン酸（１．２ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴで１６時間攪拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣に水（１５０ｍｌ）を添加し、混合物を３０分間攪拌し、沈殿物をろ過により単離し、表題化合物を白色固体（７ｇ、８０％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１５Ｈ２１ＦＮ６Ｏ４  理論値：３６８，実測値：３６９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４７０】
ステップ３：１−（２−フルオロ−４−（４−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−フルオロ−４−（４−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラート（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）および１：１（ｖ：ｖ）のＴＦＡ／ＤＣＭ（２０ｍｌ）の混合物をＲＴで３時間攪拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣に水（１００ｍｌ）を添加し、混合物を２０分間攪拌し、沈殿物をろ過により単離して、表題化合物を白色固体（５００ｍｇ、６４％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ１３ＦＮ６Ｏ４  理論値：３１２，実測値：３１３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４７１】
ステップ４：メチル１−（３−フルオロ−４−（４−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチルカルバモイル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラート
１−（２−フルオロ−４−（４−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（５００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタンアミン（２８２ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９１２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（６００ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（５ｍｌ）の混合物をＲＴで２時間攪拌し、次に水（１００ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間攪拌した。沈殿物をろ過により単離して、表題化合物を薄茶色の固体（７００ｍｇ、９０％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ１８Ｆ４Ｎ８Ｏ３  理論値：４７０，実測値：４７１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４７２】
ステップ５：１−（３−フルオロ−４−（４−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチルカルバモイル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
メチル１−（３−フルオロ−４−（４−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチルカルバモイル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラート（７００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（７０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、および１：１（ｖ：ｖ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（８ｍｌ）の混合物をＲＴで３時間攪拌し、次に減圧下で濃縮して有機物を除去した。１ＭのＨＣｌ水によりｐＨ値を４．０に調整した。沈殿物をろ過により単離して、表題化合物を白色固体（６００ｍｇ、９１％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ１６Ｆ４Ｎ８Ｏ３  理論値：４５６，実測値：４５７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４７３】
ステップ６：１−（３−フルオロ−４−（４−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチルカルバモイル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
１−（３−フルオロ−４−（４−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチルカルバモイル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（４０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１ｍｌ）の混合物をＲＴで１６時間攪拌し、次に、分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％水酸化アンモニウム／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝アセトニトリル；勾配：Ｂ＝５％〜９５％（１８分）；カラム：Ｃ１８）により精製して、表題化合物が白色固体（２６ｍｇ、６０％）として提供された。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ１９Ｆ４Ｎ９Ｏ２  理論値：４６９，実測値：４７０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ９．２４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），８．４６（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．５０（ｍ，２Ｈ），５．００（ｍ，１Ｈ），４．８９−４．７１（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），２．３８−２．１０（ｍ，２Ｈ）．
【０４７４】
実施例２９７：１−［４−［４−［［２−（２−ピリジル）アセチル］アミノ］トリアゾール−１−イル］ブチル］−Ｎ−（２−ピリジルメチル）トリアゾール−４−カルボキサミド
【化８７】
2020059715.tif 000088
【０４７５】
ステップ１：１−（４−（ベンゾイルオキシ）ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
１：１（ｖ：ｖ）のＴＦＡ／ＤＣＭ（４０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（ベンゾイルオキシ）ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラート（５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の溶液をＲＴで３時間攪拌し、次に減圧下で濃縮した。水（３０ｍｌ）を添加し、混合物を１５分間攪拌し、沈殿物をろ過により単離し、次にアセトニトリル／水から再結晶させて、推定の表題生成物を白色固体（３．８ｇ、９０％）として得た。
【０４７６】
ステップ２：４−（４−（ピリジン−２−イルメチルカルバモイル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブチルベンゾアート
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１−（４−（ベンゾイルオキシ）ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（１．００ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＨＡＴＵ（１．８４ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．２１ｍＬ、６．９１ｍｍｏｌ）および２−ピリジンメタンアミン（４４９ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで１６時間攪拌した。水（９０ｍＬ）を添加し、沈殿物をろ過により単離し、水で洗浄し、乾燥させ、表題化合物を茶色の固体（１．２７ｇ；９７％収率）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２０Ｈ２１Ｎ５Ｏ３  理論値：３７９，実測値：３８０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４７７】
ステップ３：１−（４−ヒドロキシブチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中の４−（４−（ピリジン−２−イルメチルカルバモイル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブチルベンゾアート（１．２７ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４６３ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液をＲＴで３日間激しく撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（３ｘ４５ｍＬ）により抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、セライト（登録商標）によりろ過し、減圧下で濃縮した。ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（石油エーテル中２５％ＥｔＯＡｃ）により残渣を精製して、表題化合物を白色固体（０．８６ｇ、９３％収率）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ１７Ｎ５Ｏ２  理論値：２７５，実測値：２７６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４７８】
ステップ４：４−［４−（２−ピリジルメチルカルバモイル）トリアゾール−１−イル］ブチルメタンスルホナート
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１−（４−ヒドロキシブチル）−Ｎ−（２−ピリジルメチル）トリアゾール−４−カルボキサミド（０．８５ｇ；３．１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．８６１ｍＬ、６．１７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０℃で、塩化メタンスルホニル（０．３５８ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＲＴまで温め、３０分間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水（１５０ｍＬ）により反応停止させた。層を分離し、水層をＤＣＭ（２ｘ６０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を無色の油（１．０９ｇ；１００％収率）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ１９Ｎ５Ｏ４Ｓ  理論値：３５３，実測値：３５４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４７９】
ステップ５：１−（４−アジドブチル）−Ｎ−（２−ピリジルメチル）トリアゾール−４−カルボキサミド
４−［４−（２−ピリジルメチルカルバモイル）トリアゾール−１−イル］ブチルメタンスルホナート（１．０９ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）中に溶解させた。ＮａＮ３（４０５ｍｇ、６．１７ｍｍｏｌ）を慎重に添加した。溶液を６５℃にゆっくり加熱し、１６時間撹拌し、次にＲＴまで冷却させた。混合物を分液漏斗に移し、Ｅｔ２Ｏ（９０ｍＬ）で希釈し、次に水（３ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の固体（０．９ｇ；９７％収率）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ１６Ｎ８Ｏ  理論値：３００，実測値：３０１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４８０】
ステップ６：１−（４−（４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
ｔ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の１−（４−アジドブチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（９００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＳＯ４−５Ｈ２Ｏ（７５．６ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム塩（１２０ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）および２−エチニルイソインドリン−１，３−ジオン（５１３ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を添加した。この懸濁液をＲＴで１６時間激しく撹拌し、次に、減圧下で濃縮して有機層を除去した。混合物を氷冷水で希釈し、沈殿物をろ過により単離し、水で洗浄し、乾燥させ、表題化合物を固体（１．２８ｇ、９１％収率）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ２１Ｎ９Ｏ３  理論値：４７１，実測値：４７２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４８１】
ステップ７：１−（４−（４−アミノ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
ＭｅＯＨ（４５ｍＬ）中の１−（４−（４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（１．２８ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ヒドラジン一水和物（０．６６０ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で３０分間攪拌し、次に減圧下で濃縮して、固体が得られ、これを冷水（３ｘ１５ｍＬ）で洗浄して、表題化合物を茶色の固体（０．５７４ｇ、６２％収率）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１５Ｈ１９Ｎ９Ｏ  理論値：３４１，実測値：３４２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４８２】
ステップ８：１−［４−［４−［［２−（２−ピリジル）アセチル］アミノ］トリアゾール−１−イル］ブチル］−Ｎ−（２−ピリジルメチル）トリアゾール−４−カルボキサミド
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−ピリジル酢酸塩酸塩（２７．９ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７７．５ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．４６０ｍＬ、０．２６４ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（４−（４−アミノ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（４５．０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで１６時間攪拌した。分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％水酸化アンモニウム／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝アセトニトリル；勾配：Ｂ＝５％〜９５％（１８分）；カラム：Ｃ１８）によって混合物を直接精製して、表題化合物を白色固体（１５ｍｇ；２５％収率）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ２４Ｎ１０Ｏ２  理論値：４６０，実測値：４６１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ８．５２（ｍ，２Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．２６（ｍ，４Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），４．５１−４．４３（ｍ，４Ｈ），３．９６（ｍ，２Ｈ），１．９４（ａｐｐａｒ  ｓ，４Ｈ）．
【０４８３】
実施例３３２：１−（４−（４−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）アセトアミド）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
【化８８】
2020059715.tif 000089
【０４８４】
ステップ１：４−（４−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジルカルバモイル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブチルベンゾアート
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の１−（４−（ベンゾイルオキシ）ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタンアミン（０．６６ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．９ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物をＲＴで１６時間攪拌した。水（１００ｍｌ）を添加し、混合物を１０分攪拌し、沈殿物をろ過により単離して、表題化合物を白色固体（１ｇ、６２％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏ４  理論値：４６２，実測値：４６３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４８５】
ステップ２：１−（４−ヒドロキシブチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
ＴＨＦ（５ｍｌ）および水（５ｍｌ）中の４−（４−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジルカルバモイル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブチルベンゾアート（１．０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．２７ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の混合物をＲＴで１６時間攪拌し、次にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、表題化合物が白色固体（６００ｍｇ、７７％）として提供された。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１５Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ３  理論値：３５８，実測値：３５９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４８６】
ステップ３：１−（４−アジドブチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の１−（４−ヒドロキシブチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（６００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３４０ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＲＴで、ＤＣＭ（５ｍｌ）中の塩化メタンスルホニル（２４０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を液滴で添加した。混合物をＲＴで３０分間攪拌し、次に水（１０ｍｌ）で処理し、ＤＣＭ（２０ｍｌ）により抽出した。有機層を減圧下で濃縮して、白色固体（推定の粗製４−（４−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジルカルバモイル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブチルメタンスルホナート）が提供され、これをＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解させた。この溶液にＮａＮ３（１１０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で１時間攪拌し、次にＲＴまで冷却させた。水（２０ｍｌ）を添加し、混合物を１５分間攪拌し、沈殿物をろ過により単離して、表題化合物を白色固体（６００ｍｇ、９３％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１５Ｈ１６Ｆ３Ｎ７Ｏ２  理論値：３８３，実測値：３８４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４８７】
ステップ４：１−（４−（４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
１：１（ｖ：ｖ）のｔ−ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中の１−（４−アジドブチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（６００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、２−エチニルイソインドリン−１，３−ジオン（１３３ｍｇ、０．７８０ｍｍｏｌ）、Ｌ（＋）−アスコルビン酸（４０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、およびＣｕＳＯ４（２０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物をＲＴで１６時間攪拌し、次に減圧下で濃縮した。水（３０ｍｌ）を添加し、混合物を１５分間攪拌し、沈殿物をろ過により単離して、表題化合物を白色固体（６００ｍｇ、７１％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２５Ｈ２１Ｆ３Ｎ８Ｏ４  理論値：５５４，実測値：５５５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４８８】
ステップ５：１−（４−（４−アミノ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の１−（４−（４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（５００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（９０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の混合物をＲＴで３時間攪拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加し、混合物を１５分間攪拌し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、表題化合物を白色固体（３００ｍｇ、８６％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ１９Ｆ３Ｎ８Ｏ２  理論値：４２４，実測値：４２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４８９】
ステップ６：１−（４−（４−（２−クロロアセトアミド）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の１−（４−（４−アミノ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．７０５ｍｍｏｌ）、２−クロロアセチルクロリド（１２０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１７７ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の混合物をＲＴで２時間攪拌した。水（５０ｍｌ）を添加し、混合物を１０分間攪拌し、沈殿物をろ過により単離して、表題化合物を黄色の固体（２２０ｍｇ、６３％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ２０ＣｌＦ３Ｎ８Ｏ３  理論値：５０１，実測値：５０２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４９０】
ステップ７：１−（４−（４−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）アセトアミド）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の１−（４−（４−（２−クロロアセトアミド）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、３−フルオロアゼチジン（７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物を６５℃で２時間攪拌した。沈殿物をろ過により単離し、分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％水酸化アンモニウム／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝アセトニトリル；勾配：Ｂ＝５％〜９５％（１８分）；カラム：Ｃ１８）により精製して、表題化合物が白色固体（１２．７ｍｇ、５７％）として提供された。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ２８Ｆ５Ｎ９Ｏ３  理論値：５８５，実測値：５８６［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．７８（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｍ，４Ｈ），３．１６（ｍ，４Ｈ），３．９０（ｍ，２Ｈ），４．４０−４．４９（ｍ，６Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ａｐｐａｒ  ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）ｚＨｚ，８．２０（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１１．４５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
【０４９１】
実施例３４７：１−（３−フルオロ−４−（４−（２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
【化８９】
2020059715.tif 000090
【０４９２】
ステップ１：１，４−ジブロモ−２−フルオロブタン
ＤＣＭ（１４０ｍＬ）中の１，４−ジブロモブタン−２−オール（１０ｇ、４３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＤＡＳＴ（１３．９ｇ、８６．２ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合物をＲＴで１６時間攪拌し、次に、飽和ＮａＨＣＯ水により慎重に反応停止させた。混合物をＤＣＭ（３ｘ１００ｍＬ）により抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮して、推定の表題化合物（９．５ｇ、９４％）を黄色の油として得た。
【０４９３】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−ブロモ−３−フルオロブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラート
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１，４−ジブロモ−２−フルオロブタン（５．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）およびＮａＮ３（１．３２ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で１時間攪拌し、次にＲＴまで冷却させた。ＤＣＭ（１００ｍＬ）を添加した後、ＡｃＯＨ（１３０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２８０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、プロピオール酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．０４ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（２０３ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴで５時間攪拌し、水で希釈し、ＤＣＭ（２ｘ８０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮し、固体をＥｔ２Ｏで洗浄し、ろ過により単離して、表題化合物を茶色の固体（３．５ｇ、５１％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ１７ＢｒＦＮ３Ｏ２  理論値：３２１／３２３，実測値：３２２／３２４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４９４】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−３−フルオロブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラート
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル１−（４−ブロモ−３−フルオロブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラート（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）およびＮａＮ３（４００ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で１６時間攪拌し、次にＲＴまで冷却させた。ＤＣＭ（２０ｍＬ）を添加した後、ＡｃＯＨ（１９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、２−エチニルイソインドリン−１，３−ジオン（６４０ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴで５時間攪拌し、次に水で希釈し、飽和ＮＨ４ＯＨ水（２ｍＬ）で処理した。混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の油（１．３ｇ、９２％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ２２ＦＮ７Ｏ４  理論値：４５５，実測値：４５６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４９５】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（４−アミノ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−３−フルオロブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラート
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−３−フルオロブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラート（１．３ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（７１５ｍｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴで１時間攪拌し、次に減圧下で濃縮し、ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ）により残渣を精製して、表題化合物を黄色の固体（６５０ｍｇ、７０％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ２０ＦＮ７Ｏ２  理論値：３２５，実測値：３２６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４９６】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−フルオロ−４−（４−（２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラート
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（４−アミノ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−３−フルオロブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラート（３５０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、２−（ピリジン−２−イル）酢酸（２２０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６１４ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２０９ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の混合物をＲＴで２時間攪拌した。混合物を水で希釈し、１０：１（ｖ：ｖ）のＤＣＭ／ＭｅＯＨにより抽出した。有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物が茶色の油（５００ｍｇ、６０％）として提供された。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２０Ｈ２５ＦＮ８Ｏ３  理論値：４４４，実測値：４４５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４９７】
ステップ６：１−（３−フルオロ−４−（４−（２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル１−（３−フルオロ−４−（４−（２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラート（５００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。混合物を５０℃で１６時間攪拌した。水を添加し、混合物を減圧下で濃縮して有機層を除去した。水性混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、次に減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨで洗浄し、ろ過により固体を単離して、表題化合物をベージュ色の固体（３００ｍｇ、６８％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ１７ＦＮ８Ｏ３  理論値：３８８，実測値：３８９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４９８】
ステップ７：１−（３−フルオロ−４−（４−（２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１−（３−フルオロ−４−（４−（２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタンアミン（２４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物をＲＴで２時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、沈殿した固体をろ過により単離し、ＭｅＯＨで洗浄して、表題化合物を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ２３Ｆ４Ｎ９Ｏ３  理論値：５６１，実測値：５６２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．１７（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３１−７．２０（ｍ，３Ｈ），４．９４（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），２．３６−２．０９（ｍ，２Ｈ）．
【０４９９】
実施例３７２：１−（３−フルオロ−４−（４−（２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）アセトアミド）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブチル）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
【化９０】
2020059715.tif 000091
【０５００】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（４−（２−クロロアセトアミド）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−３−フルオロブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラート
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（４−アミノ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−３−フルオロブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラート（８００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６３５ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、２−クロロアセチルクロリド（５５６ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３０分間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏの間で分配させた。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物が黄色の油（９５０ｍｇ、９６％）として提供された。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１５Ｈ２１ＣｌＦＮ７Ｏ３  理論値：４０１，実測値：４０２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５０１】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−フルオロ−４−（４−（２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）アセトアミド）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラート
ＡＣＮ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（４−（２−クロロアセトアミド）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−３−フルオロブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラート（４５０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、３−フルオロアゼチジン塩酸塩（１３８ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３１０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で５時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ）により残渣を精製して、表題化合物を黄色の固体（３３０ｍｇ、６７％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ２６Ｆ２Ｎ８Ｏ３  理論値：４４０，実測値：４４１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５０２】
ステップ３：１−（３−フルオロ−４−（４−（２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）アセトアミド）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル１−（３−フルオロ−４−（４−（２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）アセトアミド）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラート（３３０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。混合物を５０℃で４時間攪拌した。水を添加し、混合物を凍結乾燥して、表題化合物を黄色の油（３５０ｍｇ、９４％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ１８Ｆ２Ｎ８Ｏ３  理論値：３８４，実測値：３８５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５０３】
ステップ８：１−（３−フルオロ−４−（４−（２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）アセトアミド）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブチル）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１−（３−フルオロ−４−（４−（２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）アセトアミド）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、（２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタンアミン（２５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物をＲＴで２時間攪拌した。水を添加し、沈殿した固体をろ過により単離し、分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％水酸化アンモニウム／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝アセトニトリル；勾配：Ｂ＝５％〜９５％（１８分）；カラム：Ｃ１８）によって精製して、表題化合物を白色固体（６ｍｇ、１０％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ２３Ｆ６Ｎ９Ｏ３  理論値：５７５，実測値：５７６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．６４（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．３０（ｍ，３Ｈ），５．１８（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｍ，１Ｈ），４．７３−４．６３（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７１−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．２４（ｍ，４Ｈ），２．３３−２．１３（ｍ，２Ｈ）．
【０５０４】
非限定的な実施例には、以下の化合物およびその薬学的に許容可能な塩が含まれる。
【０５０５】
【表１】
2020059715.tif 000092
【０５０６】
【表２】
2020059715.tif 000093
【０５０７】
【表３】
2020059715.tif 000094
【０５０８】
【表４】
2020059715.tif 000095
【０５０９】
【表５】
2020059715.tif 000096
【０５１０】
【表６】
2020059715.tif 000097
【０５１１】
【表７】
2020059715.tif 000098
【０５１２】
【表８】
2020059715.tif 000099
【０５１３】
【表９】
2020059715.tif 000100
【０５１４】
【表１０】
2020059715.tif 000101
【０５１５】
【表１１】
2020059715.tif 000102
【０５１６】
【表１２】
2020059715.tif 000103
【０５１７】
【表１３】
2020059715.tif 000104
【０５１８】
【表１４】
2020059715.tif 000105
【０５１９】
【表１５】
2020059715.tif 000106
【０５２０】
【表１６】
2020059715.tif 000107
【０５２１】
【表１７】
2020059715.tif 000108
【０５２２】
【表１８】
2020059715.tif 000109
【０５２３】
【表１９】
2020059715.tif 000110
【０５２４】
【表２０】
2020059715.tif 000111
【０５２５】
【表２１】
2020059715.tif 000112
【０５２６】
【表２２】
2020059715.tif 000113
【０５２７】
【表２３】
2020059715.tif 000114
【０５２８】
【表２４】
2020059715.tif 000115
【０５２９】
【表２５】
2020059715.tif 000116
【０５３０】
【表２６】
2020059715.tif 000117
【０５３１】
【表２７】
2020059715.tif 000118
【０５３２】
【表２８】
2020059715.tif 000119
【０５３３】
【表２９】
2020059715.tif 000120
【０５３４】
【表３０】
2020059715.tif 000121
【０５３５】
【表３１】
2020059715.tif 000122
【０５３６】
【表３２】
2020059715.tif 000123
【０５３７】
【表３３】
2020059715.tif 000124
【０５３８】
【表３４】
2020059715.tif 000125
【０５３９】
【表３５】
2020059715.tif 000126
【０５４０】
【表３６】
2020059715.tif 000127
【０５４１】
【表３７】
2020059715.tif 000128
【０５４２】
【表３８】
2020059715.tif 000129
【０５４３】
【表３９】
2020059715.tif 000130
【０５４４】
【表４０】
2020059715.tif 000131
【０５４５】
【表４１】
2020059715.tif 000132
【０５４６】
【表４２】
2020059715.tif 000133
【０５４７】
【表４３】
2020059715.tif 000134
【０５４８】
【表４４】
2020059715.tif 000135
【０５４９】
【表４５】
2020059715.tif 000136
【０５５０】
【表４６】
2020059715.tif 000137
【０５５１】
【表４７】
2020059715.tif 000138
【０５５２】
【表４８】
2020059715.tif 000139
【０５５３】
【表４９】
2020059715.tif 000140
【０５５４】
【表５０】
2020059715.tif 000141
【０５５５】
【表５１】
2020059715.tif 000142
【０５５６】
【表５２】
2020059715.tif 000143
【０５５７】
【表５３】
2020059715.tif 000144
【０５５８】
【表５４】
2020059715.tif 000145
【０５５９】
【表５５】
2020059715.tif 000146
【０５６０】
【表５６】
2020059715.tif 000147
【０５６１】
【表５７】
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【０５６２】
【表５８】
2020059715.tif 000149
【０５６３】
【表５９】
2020059715.tif 000150
【０５６４】
【表６０】
2020059715.tif 000151
【０５６５】
【表６１】
2020059715.tif 000152
【０５６６】
【表６２】
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【０５６７】
【表６３】
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【０５６８】
【表６４】
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【０５６９】
【表６５】
2020059715.tif 000156
【０５７０】
【表６６】
2020059715.tif 000157
【０５７１】
【表６７】
2020059715.tif 000158
【０５７２】
【表６８】
2020059715.tif 000159
【０５７３】
【表６９】
2020059715.tif 000160
【０５７４】
【表７０】
2020059715.tif 000161
【０５７５】
【表７１】
2020059715.tif 000162
【０５７６】
【表７２】
2020059715.tif 000163
【０５７７】
【表７３】
2020059715.tif 000164
【０５７８】
【表７４】
2020059715.tif 000165
【０５７９】
【表７５】
2020059715.tif 000166
【０５８０】
【表７６】
2020059715.tif 000167
【０５８１】
【表７７】
2020059715.tif 000168
【０５８２】
【表７８】
2020059715.tif 000169
【０５８３】
【表７９】
2020059715.tif 000170
【０５８４】
【表８０】
2020059715.tif 000171
【０５８５】
【表８１】
2020059715.tif 000172
【０５８６】
【表８２】
2020059715.tif 000173
【０５８７】
【表８３】
2020059715.tif 000174
【０５８８】
【表８４】
2020059715.tif 000175
【０５８９】
【表８５】
2020059715.tif 000176
【０５９０】
【表８６】
2020059715.tif 000177
【０５９１】
【表８７】
2020059715.tif 000178
【０５９２】
【表８８】
2020059715.tif 000179
【０５９３】
【表８９】
2020059715.tif 000180
【０５９４】
【表９０】
2020059715.tif 000181
【０５９５】
【表９１】
2020059715.tif 000182
【０５９６】
【表９２】
2020059715.tif 000183
【０５９７】
【表９３】
2020059715.tif 000184
【０５９８】
【表９４】
2020059715.tif 000185
【０５９９】
以下の表２は、各実施例の計算実測分子量と、その合成が実質的に類似している各実施例を参照することによって各化合物が作製され得る方法（当業者は、必要であれば当該技術分野で既知のバリエーションを用いて化合物を作り得る）とを報告する。
【０６００】
【表９５】
2020059715.tif 000186
【０６０１】
【表９６】
2020059715.tif 000187
【０６０２】
【表９７】
2020059715.tif 000188
【０６０３】
【表９８】
2020059715.tif 000189
【０６０４】
【表９９】
2020059715.tif 000190
【０６０５】
【表１００】
2020059715.tif 000191
【０６０６】
【表１０１】
2020059715.tif 000192
【０６０７】
【表１０２】
2020059715.tif 000193
【０６０８】
【表１０３】
2020059715.tif 000194
【０６０９】
【表１０４】
2020059715.tif 000195
【０６１０】
【表１０５】
2020059715.tif 000196
【０６１１】
【表１０６】
2020059715.tif 000197
【０６１２】
【表１０７】
2020059715.tif 000198
【０６１３】
【表１０８】
2020059715.tif 000199
【０６１４】
予言的実施例
以下に示される予言的実施例は、本開示の範囲をさらに説明する。非限定的な予言的実施例には、以下の化合物およびその薬学的に許容可能な塩が含まれる。
【０６１５】
実施例６１０：（Ｒ）−１−（４−（６−（２−（４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）−２−フルオロブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
【化９１】
2020059715.tif 000200
【０６１６】
実施例６１１：（Ｒ）−１−（４−（６−（２−（４−シクロプロピル−６−メチルピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）−２−フルオロブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
【化９２】
2020059715.tif 000201
当業者は、提供されるスキーム６および７にある程度基づいて、特許請求される化合物の合成方法が分かるであろうと考えられる。
【０６１７】
【化９３】
2020059715.tif 000202
【０６１８】
【化９４】
2020059715.tif 000203
【０６１９】
生物活性アッセイ
以下は、式（Ｉ）の化合物の生物学的効力を評価するために使用され得るアッセイである。
【０６２０】
ＧＬＳ１酵素活性アッセイ
阻害薬の濃度を変更することによる精製組換えヒトＧＡＣの阻害は、二重結合（ｄｕａｌ−ｃｏｕｐｌｅｄ）酵素アッセイにより評価される。グルタミナーゼ反応により生成されるグルタメートはグルタミン酸オキシダーゼにより使用されて、α−ケトグルタラート、アンモニア、および過酸化水素を生じ、この過酸化水素は次に、Ａｍｐｌｅｘ  ＵｌｔｒａＲｅｄの存在下、西洋わさびペルオキシダーゼにより使用されてレゾルフィンを生じる。アッセイ緩衝液は、５０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、０．２５ｍＭのＥＤＴＡおよび０．１ｍＭのＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００から構成した。ＧＡＣをリン酸カリウムと共にインキュベートした（室温で１０分）後、阻害薬と共にインキュベートした（室温で１０分）。最終反応条件は以下の通りであった：２ｎＭのＧＡＣ、５０ｍＭのリン酸カリウム、１００ｍＵ／ｍＬのグルタミン酸オキシダーゼ（Ｓｉｇｍａ）、１ｍＭのグルタミン（Ｓｉｇｍａ）、１００ｍＵ／ｍＬの西洋わさびペルオキシダーゼ（Ｓｉｇｍａ）、７５μＭのＡｍｐｌｅｘ  ＵｌｔｒａＲｅｄ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、および１％（ｖ／ｖ）のＤＭＳＯ。レゾルフィンの生成は、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（励起５３０ｎｍ、発光５９０ｎｍ）において、動態学モードまたはエンドポイントモードのいずれかで監視した（２０分）。４パラメータロジスティック曲線フィットを用いてＩＣ５０値を計算した。
【０６２１】
増殖アッセイ
加湿インキュベータ（３７℃、５％ＣＯ２および周囲Ｏ２）を用いて、１０％透析ウシ胎児血清を補充したＲＰＭＩ１６４０培地（Ｇｉｂｃｏカタログ番号１１８７５−０９３）中に、Ａ５４９細胞を常に保持した。生存率アッセイのための調製において、４０ｕＬの容積中、１０００細胞／セルの密度で、細胞を３８４ウェルの黒色ＣｕｌｔｕｒＰｌａｔｅｓ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）に播種した。３７℃、５％のＣＯ２および周囲Ｏ２において２４時間のインキュベーションの後、０．５％（ｖ／ｖ）の最終ＤＭＳＯ濃度の化合物（１０ｕＬ）により細胞を処理した。次に、マイクロプレートを７２時間（３７℃、５％ＣＯ２および周囲Ｏ２）インキュベートした。次に、Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｆｌｕｏｒ（Ｐｒｏｍｅｇａ）（１０ｕＬの６ｘ試薬）を添加し、室温で１５分間混合した。次に、プレートを３０分間（３７℃、５％ＣＯ２および周囲Ｏ２）インキュベートし、続いて、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーにおいて蛍光を読み取った。４パラメータロジスティック曲線フィットを用いてＩＣ５０値を計算した。
【０６２２】
非限定的な実施例には、以下の化合物およびその薬学的に許容可能な塩が含まれる。以下の表３はＧＬＳ１に対するＩＣ５０と、Ａ５４９細胞増殖に対するＥＣ５０とを報告しており、いずれもナノモル単位であり、いずれにおいてもＡ＜１００ｎＭ、Ｂ＝１００〜５００ｎＭ、Ｃ＞５００〜５０００ｎＭ、およびＤ＞５０００ｎＭである。「ＮＤ」はデータがないことを示す。本明細書に開示され、まだ試験されていない化合物は、これらのアッセイにおいて同様に活性を示すことが予想される。
【０６２３】
【表１０９】
2020059715.tif 000204
【０６２４】
【表１１０】
2020059715.tif 000205
【０６２５】
【表１１１】
2020059715.tif 000206
【０６２６】
【表１１２】
2020059715.tif 000207
【０６２７】
【表１１３】
2020059715.tif 000208
【０６２８】
【表１１４】
2020059715.tif 000209
【０６２９】
【表１１５】
2020059715.tif 000210
【０６３０】
【表１１６】
2020059715.tif 000211
【０６３１】
他の実施形態
上記の詳細な説明は、当業者が本開示を実施する助けとなるために提供される。しかしながら、これらの実施形態は本開示のいくつかの態様の説明を目的とするので、本明細書において記載および特許請求される開示は、本明細書に開示される特定の実施形態によってその範囲が限定されてはならない。あらゆる等価の実施形態は、本開示の範囲内にあることが意図される。実際、本明細書において表示および記載されたものに加えて、上記の記載から、本発明の発見の趣旨または範囲から逸脱することなく本開示の種々の変更が当業者に明らかになるであろう。このような変更も、特許請求の範囲の範囲内に含まれることが意図される。
【手続補正書】
【提出日】令和1年11月25日(2019.11.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式ＩＩＩ：
【化３】
2020059715.tif 000222
（式中、
ｎは、３、４、および５から選択され；
各ＲＸおよびＲＹは、アルキル、シアノ、Ｈ、およびハロから独立して選択されるか、あるいは２つのＲＸ基はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にシクロアルキル環を形成し；
Ａ１は、ＣおよびＮから選択され；
Ａ２、Ａ３、およびＡ４は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＣＨから独立して選択され、ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３、およびＡ４のうちの少なくとも１つは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択され；
Ｚ１はＣであり；
Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、ＮおよびＣＨから独立して選択され、ここで、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４のうちの少なくとも１つはＮであり；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ任意選択的に１〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく、Ｒ１およびＲ２はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環を形成し、これは任意選択的に１〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；
Ｒ３は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヒドロキシル、Ｃ（Ｒ４）２Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｒ４）２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｒ４）２Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｒ４）２ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｒ４）２ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｒ４）２ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｒ４）２ＮＲ４Ｓ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｒ４）２ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ＮＲ４Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、およびＳ（Ｏ）２Ｒ４から選択され；
ここで、各Ｒ３は、任意選択的に１〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；
各Ｒ４は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、およびヒドロキシルから独立して選択され、ここで、各Ｒ４は任意選択的に１〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく、２つのＲ４基はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環を形成し、これは任意選択的に１〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；
各ＲＺ基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシアリールアルキル、アルコキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキルアルキル、アルコキシハロアルキル、アルコキシヘテロアリール、アルコキシヘテロアリールアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル、アルキルアリール、アルキルアリールアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールハロアルキル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルハロアルキル、シクロアルキルオキシ、Ｈ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルコキシアリール、ハロアルコキシアリールアルキル、ハロアルコキシシクロアルキル、ハロアルコキシシクロアルキルアルキル、ハロアルコキシヘテロアリール、ハロアルコキシヘテロアリールアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルアリール、ハロアルキルアリールアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキルアルキル、ハロアルキルヘテロアリール、ハロアルキルヘテロアリールアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアリール、ハロアリールアルキル、ハロアリールアルキルオキシ、ハロアリールオキシ、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロシクロアルキルオキシ、ハロヘテロアリール、ハロヘテロアリールアルキル、ハロヘテロアリールアルキルオキシ、ハロヘテロアリールオキシ、ハロヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールハロアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルハロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヒドロキシル、オキソ、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、およびＳ（Ｏ）２Ｒ５から独立して選択され；
各Ｒ５は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで、２つのＲ５基はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環を形成し、これは任意選択的に１〜３個のＲＸ基によって置換されていてもよく；そして
Ｒ６は、アルキル、シアノ、シクロアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｒ３およびＲ６基はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環を形成し、これは任意選択的に１〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよい；
但し、ラジカル
2020059715.tif 000223
が、
2020059715.tif 000224
である場合に、
2020059715.tif 000225
は、
2020059715.tif 000226
ではない）
を有する、化合物またはその塩。
【請求項２】
Ａ１がＣであり、
Ａ２およびＡ３がＮであり、そして
Ａ４がＳである、
請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
Ａ１、Ａ２、およびＡ３がＮであり、そして
Ａ４がＣＨである、
請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
ｎが４である、
請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
各ＲＸおよびＲＹが、Ｈおよびフルオロから独立して選択される、
請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
ＲＸの１つが独立してフルオロである、
請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
Ｒ１がメチルであり、
Ｒ２がＨである、
請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
Ｒ１がメチルであり、
Ｒ２がＨであり、そして
ＲＸの１つが独立してフルオロである、
請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
Ｚ２およびＺ３がＮであり、
Ｚ４がＣＨであり、
Ｒ３が、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、およびＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から選択され、そして
Ｒ６がＨである、
請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
Ａ１がＣであり、
Ａ２およびＡ３がＮであり、
Ａ４がＳであり、
ｎが４であり、
Ｚ２およびＺ３がＮであり、
Ｚ４がＣＨであり、
Ｒ３が、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、およびＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から選択され、そして
Ｒ６がＨである、
請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項１１】
Ａ１、Ａ２、およびＡ３がＮであり、
Ａ４がＣＨであり、
ｎが４であり、
Ｚ２およびＺ３がＮであり、
Ｚ４がＣＨであり、
Ｒ３が、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、およびＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から選択され、そして
Ｒ６がＨである、
請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項１２】
前記化合物が、下記：
2020059715.tif 000227
2020059715.tif 000228
から選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項１３】
請求項１から１２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体、補助剤、または媒体とを含む組成物。
【請求項１４】
生物サンプルにおいてＧＬＳ１活性を阻害するための医薬の製造における、請求項１から１２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項１５】
ＧＬＳ１介在性障害を、それを必要としている被験者において処置するための医薬の製造における、請求項１から１２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項１６】
前記被験者がヒトである、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
前記ＧＬＳ１介在性障害が、癌、免疫障害、および神経障害から選択される、請求項１５に記載の使用。
【請求項１８】
前記ＧＬＳ１介在性障害が癌である、請求項１５に記載の使用。
【請求項１９】
前記癌が、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄白血病（ＡＭＬ）、副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連癌（カポジ肉腫およびリンパ腫）、肛門癌、虫垂癌、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆管癌（肝外胆管癌を含む）、膀胱癌、骨癌（骨肉腫および悪性線維性組織球腫を含む）、脳腫瘍（例えば、星状細胞腫、脳脊髄腫瘍、脳幹神経膠腫、中枢神経系非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、中枢神経系胚芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣芽腫、上衣腫、髄芽腫、髄上皮腫、中間型松果体実質腫瘍、テント上原始神経外胚葉性腫瘍および松果体芽腫など）、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、基底細胞癌、胆管癌（肝外胆管癌を含む）、膀胱癌、骨癌（骨肉腫および悪性線維性組織球腫を含む）、カルチノイド腫瘍、原発不明の癌、中枢神経系（例えば、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、胚芽腫およびリンパ腫など）、子宮頸癌、小児癌、脊索腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性疾患、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（菌状息肉症およびセザリー症候群）、胆管（Ｄｕｃｔ，Ｂｉｌｅ）（肝外）、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、胚芽腫（中枢神経系）、子宮内膜癌、上衣芽腫、上衣腫、食道癌、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、眼癌（眼内黒色腫、網膜芽細胞腫など）、骨の線維性組織球腫（悪性および骨肉腫を含む）胆嚢癌、胃（胃の）癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍（頭蓋外、性腺外、卵巣）、妊娠性絨毛性腫瘍、神経膠腫、ヘアリーセル白血病、頭頸部癌、心臓癌、肝細胞（肝臓）癌、組織球増殖症、ランゲルハンス細胞、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼内黒色腫、島細胞腫瘍（内分泌、膵臓）、カポジ肉腫、腎臓（腎細胞を含む）、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭癌、白血病（急性リンパ芽球性（ＡＬＬ）、急性骨髄（ＡＭＬ）、慢性リンパ性（ＣＬＬ）、慢性骨髄性（ＣＭＬ）、ヘアリーセルを含む）、口唇および口腔癌、肝臓癌（原発性）、非浸潤性小葉癌（ＬＣＩＳ）、肺癌（非小細胞および小細胞）、リンパ腫（ＡＩＤＳ関連、バーキット、皮膚Ｔ細胞（菌状息肉症およびセザリー症候群）、ホジキン、非ホジキン、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）、マクログロブリン血症、ワルデンストレーム、男性乳癌、骨の悪性線維性組織球腫および骨肉腫、髄芽腫、髄上皮腫、黒色腫（眼内（目）を含む）、メルケル細胞癌、中皮腫（悪性）、原発不明の転移性頸部扁平上皮癌、ＮＵＴ遺伝子を含む正中管癌、口の癌、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍、骨髄性白血病、慢性（ＣＭＬ）、骨髄白血病、急性（ＡＭＬ）、骨髄腫および多発性骨髄腫、骨髄増殖性疾患（慢性）、鼻腔および副鼻腔癌、上咽頭癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、口内癌、口腔癌、口唇および中咽頭癌、骨肉腫および骨の悪性線維性組織球腫、卵巣癌（例えば、上皮の胚細胞腫瘍、および低悪性度腫瘍など）、膵癌（島細胞腫瘍を含む）、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔および鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、中間型松果体実質腫瘍、松果体芽腫およびテント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、形質細胞腫瘍／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、妊娠および乳癌、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞（腎臓）癌、腎盂および尿管、移行上皮癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、肉腫（ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、カポジ、軟部組織、子宮など）、セザリー症候群、皮膚癌（例えば、黒色腫、メルケル細胞癌、非黒色腫など）、小細胞肺癌、小腸癌、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、原発不明の頸部扁平上皮癌、転移性、胃の（胃）癌、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、Ｔ細胞リンパ腫（皮膚、菌状息肉症およびセザリー症候群）、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺癌、腎盂および尿管の移行上皮癌、絨毛性腫瘍（妊娠性）、原発不明、小児期の珍しい癌、尿管および腎盂、移行上皮癌、尿道癌、子宮癌、子宮内膜、子宮肉腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症およびウィルムス腫瘍、またはこれらの変異型から選択される、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
ＧＬＳ１介在性障害をそれを必要としている被験者において処置するための、別の治療薬と組み合わせて使用される、請求項１から１２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物。
【請求項２１】
前記治療薬が、タキサン、ｂｃｒ−ａｂｌの阻害薬、ＥＧＦＲの阻害薬、ＤＮＡ傷害剤、および代謝拮抗薬から選択される、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記治療薬が、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、ｂｃｇ、ビカルタミド、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カンポテシン（ｃａｍｐｏｔｈｅｃｉｎ）、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、クロランブシル、クロロキン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、コルヒチン、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デメトキシビリジン、ジクロロアセタート、ジエンエストロール、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、フィルグラスチム、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲムシタビン、ゲニステイン、ゴセレリン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、インターフェロン、イリノテカン、イロノテカン（ｉｒｏｎｏｔｅｃａｎ）、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミソール、ロムスチン、ロニダミン、メクロレタミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトホルミン、メトトレキセート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、ノコダゾール、オクトレオチド、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、ペントスタチン、ペリフォシン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、スラミン、タモキシフェン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、チオグアニン、チオテパ、チタノセンジクロリド、トポテカン、トラスツズマブ、トレチノイン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、およびビノレルビンから選択される、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記医薬が、非化学的な癌の処置方法と組み合わせてさらに使用される、請求項１８に記載の使用。
【請求項２４】
前記医薬が、放射線治療と組み合わせてさらに使用される、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
前記医薬が、手術、サーモアブレーション、集束超音波治療、凍結療法、またはこれらの任意の組み合わせと組み合わせてさらに使用される、請求項２３に記載の使用。
【請求項２６】
ヒトの治療において使用するための、請求項１から１２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物。
【請求項２７】
ＧＬＳ１介在性疾患の処置において使用するための、請求項１から１２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物。
【請求項２８】
ＧＬＳ１介在性疾患の処置のための薬剤を製造するための、請求項１から１２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物の使用。
【外国語明細書】
2020059715000001.pdf
2020059715000002.pdf
2020059715000003.pdf