【事件の表示】
　特許第６８０４９１１号発明「抗ポルフィロモナス・ジンジバリス組成物」の特許異議申立事件について、次のとおり決定する。
【結　論】
　特許第６８０４９１１号の請求項１ないし４に係る特許を維持する。
【理　由】
［第１］手続の経緯
　特許第６８０４９１１号の請求項１〜４に係る特許についての出願は、平成２８年９月１６日の出願であって、令和２年１２月７日にその特許権の設定登録がされ、同年１２月２３日に特許掲載公報が発行され、令和３年６月２３日にその特許に対し、特許異議申立人：山崎浩一郎（「崎」の原文はたつさき。以下、単に「申立人」ということがある）により特許異議の申立てがされたものである。
［第２］本件特許発明
　特許第６８０４９１１号の請求項１〜４の特許に係る発明は、その特許請求の範囲の請求項１〜４に記載された事項により特定される次のとおりのものである。
「　【請求項１】
ラクトフェリンを有効成分として含む、ポルフィロモナス・ジンジバリスを抑制及び／又は除去するための嚥下組成物。
【請求項２】
ラクトフェリンを有効成分として含む、唾液内への免疫グロブリンＡ分泌促進用嚥下組成物。
【請求項３】
食品組成物又は医薬組成物である、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
ラクトフェリンを含んだリポソームを有効成分として含む、請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。　」
　　　
（※当審注：
　以下、上記請求項１〜請求項４に係る発明を順に「特許発明１」〜「特許発明４」ということがあり、また、これらをまとめて単に「特許発明」ということがある。）
［第３］特許異議申立ての理由
　申立人は、特許異議申立書（以下、単に「異議申立書」ということがある）において、以下の甲第１号証〜甲第１０号証（以下、順に「甲１」〜「甲１０」等ということがある）を提出しつつ、特許発明は概要次の理由１〜３（以下、「申立理由１」〜「申立理由３」等ということがある）により取り消されるべきものと主張している。
１　申立理由１：特許法第２９条第１項第３号（同法第１１３条第２号）
（１）　特許発明１は、甲１、甲２又は甲３に記載された発明である。
　　　　また、特許発明１は、甲５記載の周知技術からみて、甲４に記載された発明である。
（２）　特許発明２は、甲１、甲２又は甲３に記載された発明である。
　　　　また、特許発明２は、甲８記載の周知技術からみて、甲６又は甲７に記載された発明である。
（３）　特許発明３は、甲１又は甲２に記載された発明である。
（４）　特許発明４は、甲３に記載された発明である。
２　申立理由２：特許法第２９条第２項（同法第１１３条第２号）
（１）　特許発明１は、甲１及び甲３に記載された発明に基づいて、甲１に記載された発明及び甲６〜甲９の記載事項に基づいて、甲２及び甲３に記載された発明に基づいて、甲２に記載された発明及び甲６〜甲９の記載事項に基づいて、甲３に記載された発明及び甲６〜甲９の記載事項に基づいて、若しくは、甲４に記載された発明及び甲５〜甲９の記載事項に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものである。
（２）　特許発明２は、甲６又は甲７のいずれかに記載された発明、甲３の記載事項及び甲６〜甲９の記載事項に基づいて、若しくは、甲１〜甲３のいずれかに記載された発明及び甲８〜甲９の記載事項に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものである。
（３）　特許発明３は、甲１及び甲１０に記載された発明に基づいて、甲２及び甲１０に記載された発明に基づいて、甲３及び甲１０に記載された発明に基づいて、甲４及び甲１０に記載された発明に基づいて、甲６及び甲１０に記載された発明に基づいて、若しくは、甲７及び甲１０に記載された発明に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものである。
（４）　特許発明４は、甲１及び甲３に記載された発明に基づいて、甲１及び甲１０に記載された発明に基づいて、甲２及び甲３に記載された発明に基づいて、甲２及び甲１０に記載された発明に基づいて、甲３に記載された発明に基づいて、甲３及び甲１０に記載された発明に基づいて、甲４及び甲３に記載された発明に基づいて、甲４及び甲１０に記載された発明に基づいて、甲６及び甲３に記載された発明に基づいて、甲６及び甲１０に記載された発明に基づいて、甲７及び甲３に記載された発明に基づいて、若しくは、甲７及び甲１０に記載された発明に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものである。
３　申立理由３：特許法第３６条第６項第２号（同法第１１３条第４号）
　請求項１〜４の「嚥下組成物」の語が明確でないため、いかなるものがこれに該当するのか不明であり、発明が不明確である。
［甲号証］
・甲第１号証：日本歯科保存学雑誌, (2008) 51(3) p.281-291
・甲第２号証：Geriatr. Gerontol. Int., (2017) 17(5) p.714-721
　（First published：06 May 2016）
・甲第３号証：国際公開第２０１０／０４１４００号
・甲第４号証：第２回ラクトフェリンフォーラム実行委員会編「ラクトフェリン　２００７」, (2007) p.214-219
・甲第５号証：Microbes and Infection, (2002) 4  p.679-683
・甲第６号証：Mucosal Immunology, (2015) 8(4) p.906-917
・甲第７号証：Jpn. J. Cancer Res., (2000) 91 p.1022-1027
・甲第８号証：食物学会誌，(2010) (65) p.5-12
・甲第９号証：歯科学報 (1999) 99(11) p.965-971
・甲第１０号証：特開２００４−３５９６４８号公報
（※当審注：
　なお、申立人が提出した甲２のプリントアウト物では、頁番号が714-721ではなく1-8とされているが、以下、甲２の頁番号は統一して714-721と記す。）
［第４］当審の判断
　当審は、申立人の主張する［第３］の申立理由１〜３のいずれについても、理由がないものと判断する。
　以下、［４−１］で、各甲号証の記載事項を摘示して記載すると共に、［４−２］で、特許発明には申立理由１、２における主引例：甲１〜甲４、甲６、甲７のいずれに基づく新規性否定の理由も進歩性否定の理由も存在しないこと、及び、［４−３］で、申立理由３についても理由がないことについて、詳述する。
［４−１］甲号証の記載事項
（※当審注：
　・下線は当審による。
　・甲２、甲５、甲６、甲７は原文が英語のため、それぞれ申立人が提出した抄訳を考慮しつつ当審で作成した日本語訳文にて記す。）
（１）甲１
・甲１−１（標題）
　「　歯周炎患者におけるウシラクトフェリン経口投与の影響　」
・甲１−２（抄録）
　「　抄録： 母乳に含まれるラクトフェリン（LF）は鉄結合性糖タンパク質であり，抗菌作用などの生理活性を有することが知られている．本研究では，ウシLF配合錠菓（森永乳業）を３カ月間摂取した場合の歯周炎患者に及ぼす影響を，臨床的，細菌学的，および生化学的に検討した．
　同意が得られた
軽度慢性歯周炎患者
ウンLF 含有錠菓摂取群（実験群： ８名）
錠菓を１ 日３回（１回２錠）３カ月間摂取し続け
　本実験期間中でウシLF 錠菓摂取に伴う副作用は一切認められず，同錠菓の安全性が再確認された．
実験群ではコントロール群と比べてベースラインに対する歯肉縁下プラーク細菌数変化量の有意な低下が，総菌数（1カ月後〉，P.gingivalis数（１，３カ月後），　P. intermedia数（１週後）においてそれぞれ認められた．
　以上から，
ウシLF配合錠菓の継続的な経口投与により，歯周病原細菌が減少する
ウシLFのレベルがGCFである程度維持され，歯肉縁下プラーク細菌を抑制した可能性が考えられる．
・甲１−３（２８２頁右欄２〜３７行）
　「　１．被験者
　群馬県藤岡市近藤歯科医院を受診し，本研究の趣旨や内容を十分に理解したうえで，署名・捺印による同意が得られた歯周炎患者18 名を対象とした．・・・
　・・・
　２．錠菓
　森永乳業にて製造された
ウシLF0.3ｇ配合錠菓
　被験者18名には実験期間中どちらかの錠菓を１日３回（朝食後，昼食後，夕食後），１回２錠ずつ３カ月間摂取し続けてもらった．
摂取方法は，錠菓を噛まずに口の中で溶かしてもらうように統一した．
・甲１−４（２８５頁左欄１〜１５行）
　「　３．細菌検査所見
　・・・
　２）　P.gingivalis数について　
　
錠菓摂取開始１カ月後および３カ月後で，歯肉縁下プラークのP.gingivalis数変化量で有 意な群間差が認められ，いずれも実験群で減少した（p＜0.05）．
・甲１−５（２８６頁右欄５行〜２８７頁右欄１０行）
　「　今回の定量的ポリメラーゼ連鎖反応では，生菌および死菌の双方を含めて定量した．
ウシLF 配合錠菓を継続的に摂取した結果，歯肉縁下プラーク内の細菌の有意な減少が認められた．
歯周病原細菌P.gingivalis，P.intermediaでも同様
　
LF は，P.gingivalisのヘモグロビンレセプターと結合し遊離させることで鉄イオン摂取を遮断させ，P.gingivalisの増殖を抑制する９）．
　
歯肉縁下プラーク細菌での抑制効果は，LFの有効濃度の維持が関連していると考えられる．
LF は，グリコサミノグリカンなど細胞外基質タンパクと接着することが示されており２６），歯周ポケット内に残留しやすい傾向があるのかもしれない．
（※当審注：
　上の甲１−５中の「Periopaper（Ｒ）」における「（Ｒ）」は、原文中では○中にＲで記載されている。）
・甲１−６（２８９頁左欄９〜１２行）
　「　
9)
（※当審注：
　甲１−５第２段落中で引用されている参照文献９）（甲１−６）は、後で摘記する甲２中（甲２−７）で引用されている参照文献２１（甲２−８）と同一の文献と認められる。）
（２）甲２
・甲２−１（標題）
　「　高齢者の口腔衛生状態に対するラクトフェリン及びラクトペルオキシダーゼ含有食品の効果：　無作為化二重盲検プラセボ対照臨床試験　」
・甲２−２（要約）
　「　目的：　ラクトフェリン及びラクトペルオキシダーゼは口腔内病原体に対して抗菌作用を有する。この無作為化二重盲検プラセボ対照並行群間試験では、ラクトフェリンおよびペルオキシダーゼ含有錠（LF+LPO錠）の高齢者の口腔衛生状態の改善における有効性を試験した。
方法：　合計４６名（３１名の介護施設入居者及び１５名の健康な高齢者）の参加者が、ラクトフェリン及びラクトペルオキシダーゼ含有錠又はプラセボ錠のいずれかの投与を受けるために無作為に割付けられ、
８週間毎食後に１錠を祇めてもらうよう
結果：　有効性解析には合計４７名（試験群ｎ＝２０名、平均年齢８０．４±６．４歳；プラセボ群ｎ＝１７名、平均年齢８５．９±６．７歳）の参加者が含まれていた。試験群では、
４週時及び８週時にはベースライン時に比して舌苔中の総細菌数が有意に減少し、８週時にはPorphyromonas gingivalis及びFusobacterium nucleatumの菌数が有意に減少した
歯肉緑上プラーク中の総細菌数及びP.gingivalisの菌数は８週時に有意に減少した
結論：
ラクトフェリン及びラクトペルオキシダーゼを含有する錠剤の摂取は、舌苔や歯肉縁上プラーク中に存在する歯周病菌に対して抗菌効果を及ぼす
・甲２−３（７１４頁右欄３〜１３行）
　「　本研究で我々は、高齢者の健康及び口腔衛生の維持及び改善における、食品中に存在する多機能性タンパク質である
ラクトフェリン（LF）
LF
抗菌作用
・甲２−４（７１５頁左欄２３〜３４行）
　「　LF+LPO錠
　LF+LPO錠の総重量は1.0ｇであった。このLF+LPO錠は窒息や誤嚥を防ぐために易溶性の穿孔タイプのものであった。このLF+LPO錠は80mgのLF+LPO粉末（オーラバリア、森永乳業、東京、日本）が有効成分として混合されていた；80mgのLF+LPO粉末は20mgのLF、2.6mg（＞25単位）のLPO、さらに2.6mg（＞25単位）のグルコースオキシダーゼ、グルコース及びｐＨ調整剤を含んでいた。プラセボ錠はLF+LPO粉末のかわりにデキストリン及び着色材料を含んでいた。LF+LPO錠及びプラセボ錠は重量、質感及び外観において同一であった。　」
・甲２−５（７１５頁右欄４〜８行）
　「　・・・。参加者は、 LF+LPO錠の経口投与（試験群）とプラセボ錠の経口投与（プラセボ群）に無作為に割付けられた。彼らは８週間毎食後に
錠剤を舐め、
・甲２−６（７１６頁右欄８〜２７行）
　「　細菌学的評価
　歯肉縁上プラーク中の細菌数
８週間後のP. gingivalisの菌数の変化において群間で有意な差異が観察され、プラセボ群よりも試験群の方が低い値を示した（ｐ＜0.05；図２）。
総菌数及びP. gingivalisの菌数は、試験群では８週間後にベースラインと比較して有意に減少した（それぞれＰ＜0.01及びＰ＜0.05）
舌苔中の細菌数
試験群では、 舌苔中の総菌数は４週間後及び８週間後でベースラインと比較して顕著に減少し（それぞれＰ＜0.05及びＰ＜0.01；図３）、 P. gingivalisとF. nucleatum の菌数は８週間後で有意に減少した（Ｐ＜0.05）。
                         
・甲２−７（７１８頁左欄５行〜７１９頁左欄５行）
　「　歯周縁上プラークにおけるP. gingivalis 数の有意な減少がLF+LPO錠の継続摂取により生じ、P. gingivalis 数の変化における群間の差異が８週時においてみられた。これはこの歯周縁上プラークにおける歯周病細菌数の差異がみられることを示した最初の研究である。本研究で用いられた錠剤中のＬＦ及びＬＰＯの量（ＬＦ　２０．０ｍｇ／錠、ＬＰＯ　２．６ｍｇ／錠）は以前の治験で用いられた量（ＬＦ　１００ｍｇ／錠、ＬＰＯ　１．８ｍｇ／錠）に比して少なかったが、歯周病原性細菌への抑制効果が確認された。１２錠剤の抗微生物性構成要素は歯肉縁下プラークに比して舌苔及び歯肉縁上プラークへより容易に接近し得ることが示唆された。
ＬＦは、P.gingivalisの細胞表面のヘモグロビン受容体に結合してこれを除去し、その結果としてそのヘモグロビン鉄の取込み系を破壊することによる静菌活性を有している。２１
本研究の結果はLF+LPO錠の歯周病原性細菌への作用を示し、これらの作用は以前の報告と一致していた。
・甲２−８（７２１頁右欄２５〜２８行）　　
　「　
21
（※当審注：
　甲２−７中で引用されている参照文献２１（甲２−８）は、先に摘記した甲１−５の第２段落中で引用されている参照文献９）（甲１−６）と同一の文献と認められる。）
（３）甲３
・甲３−１（請求の範囲）
　「　［請求項１］
　
ラクトフェリン
バイオフィルム形成抑制剤
［請求項２］
　ラクトフェリンを
８〜２０００μｇ／ｍｌ
［請求項３］
　ラクトフェリンが、アポラクトフェリン、天然型ラクトフェリン、またはホロラクトフェリンからなる群より選択された１種または２種以上である、請求項１〜２の何れかに記載のバイオフィルム形成抑制剤。
［請求項４］
　バイオフィルムが
ポルフィロモナス・ジンジバリス
　・・・　　」
・甲３−２（[0027]）
　「　[0027]　［バイオフィルム］
　細菌は、自らの生存環境を整えるために、菌体の周囲に物質を分泌して、いわば細菌の巣を形成する。本発明のバイオフィルムは、細菌が菌体の周囲に産生する多糖物質を主要成分とすることから、
菌体外多糖物質
バイオフィルムは菌体外多糖と言い換えることができる
・甲３−３（[0029]）
　「　[0029]　［細菌］
　本発明での細菌は、バイオフィルムを形成する細菌であれば特に制限されるものではないが、
口腔内でバイオフィルムを形成するグラム陰性嫌気性桿菌
ポルフィロモナス・ジンジバリス（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ　ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ）
ポルフィロモナス・ジンジバリス（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ　ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ）が特に好ましい
　
・甲３−４（[0030]〜[0034]）
　「　[0030]　［バイオフィルム形成抑制剤］
　本発明のバイオフィルム形成抑制剤によれば、歯面や歯周ポケット、舌や頬における
バイオフィルムの形成を抑制することによって、これらの部位への歯周病原細菌の付着や凝集を防止する
[0031]　本発明における
バイオフィルムの形成抑制とは
バイオフィルムと呼ばれる菌体外多糖の量（特に質量）の増大を抑制すること、あるいは菌体外多糖の量（特に質量）を減少させること
[0032]　本発明のバイオフィルム形成抑制剤は非常に低い濃度において有効であり、
ラクトフェリンについて殺菌作用も含めた如何なる作用効果も知られていないほどの低濃度において
ラクトフェリンを８〜２０００μｇ／ｍｌ（０．００８〜２ｍｇ／ｍｌ）の濃度で含有することが好ましく
[0033]　このため本発明のバイオフィルム形成抑制剤は、
有効量を投与する場合の濃度が非常に低く、ラクトフェリンの安全性に加えて、この低濃度の観点からもまた副作用のおそれがなく、長期にわたる日常的な投与を行ったとしても、ヒトに対して安全性の不安は全くない
[0034]　本発明のバイオフィルム形成抑制剤は、
ラクトフェリンについて殺菌作用も含めた如何なる作用効果も知られていないほどの低濃度において
本発明のバイオフィルム形成抑制の効果は、ラクトフェリンの殺菌作用に基づくものではない
金属飽和してキレート能を有しないホロラクトフェリンによっても、バイオフィルム形成抑制効果が有効に発揮されている
本発明のバイオフィルム形成抑制の効果は、ラクトフェリンの殺菌作用に基づくものではない
・甲３−５（[0037]〜[0040]）
　「　[0037]　本発明のバイオフィルム形成抑制剤は、公知の方法により種々の態様に製剤化して投与することができ、
好適な実施の態様において経口投与することができる
　・・・
[0039]　本発明のバイオフィルム形成抑制剤は、ラクトフェリンを薬学的に許容され得る賦形剤等の任意の添加剤を用いて製剤化することにより製造できる。製剤化にあたっては、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤、注射剤用溶剤等の添加剤を使用できる。具体的製剤として、錠剤（糖衣錠、
腸溶性コーティング錠
腸溶性カプセル
封入リポソーム剤
[0040]　本発明のバイオフィルム形成抑制剤は、
一定濃度のラクトフェリンを口腔内に保持することによって
トローチ剤の形態が特に好ましい
　本発明のバイオフィルム形成抑制剤がトローチ剤である場合、
ラクトフェリンが口腔内に８〜２０００μｇ／ｍｌの濃度で１時間以上残存することが好ましく
　トローチ剤中のラクトフェリンの含有量は、当該トローチ剤の総質量に対し、１０〜３０％であることが好ましく、１５〜２５％であることがより好ましい。　」
・甲３−６（[0059]〜[0060]）
　「　[0059]　［製造例１］
　ラクトフェリン（森永乳業社製、鉄飽和度１５％）３００ｇ、還元麦芽糖水飴（東和化成社製）８１０ｇ、粉あめ（昭和産業社製）１７２．５ｇ、コーンスターチ（三栄源エフ・エフ・アイ社製）１．５ｇ、ヨーグルト香料（長谷川香料社製）６ｇ、及びグリセリン脂肪酸エステル（三栄源エフ・エフ・アイ社製）４５ｇを均一に混合して混合粉末を得た。
　この混合粉末を、打錠機（畑鉄工所社製）を使用して、１錠当り１．５ｇ、１２錠／分の打錠速度で連続的に打錠し、硬度７．３ｋｇのトローチ剤９００錠（約１３５０ｇ）を製造した。得られたトローチ剤１錠中のラクトフェリン含量は０．３ｇである。
[0060]　［製造例２］
　ラクトフェリン（森永乳業社製、鉄飽和度２０％）２５０ｇ、マルツデキストリン（松谷化学工業社製）６３５ｇ、脱脂粉乳（森永乳業社製）８５ｇ、ステビア甘味料（三栄源エフ・エフ・アイ社製）１ｇ、ヨーグルト・フレーバー（三栄源エフ・エフ・アイ社製）５ｇ、及びグリセリン脂肪酸エステル（理研ビタミン社製）２４ｇを均一に混合して混合粉末を得た。
　この混合粉末を、打錠機（畑鉄工所社製）を使用して、１錠当り１．５ｇ、１２錠／分の打錠速度で連続的に打錠し、硬度８．５ｋｇのトローチ剤６００錠（約９００ｇ）を製造した。得られたトローチ剤１錠中のラクトフェリンの含有量は０．３ｇである。　」
・甲３−７（[0064]〜[0071]）
　「　[0064]　・・・
［試験例１］
　・・・
[0065]　（１）試料の調製
　ラクトフェリン試料として、１０％飽和量の鉄を結合した天然型ラクトフェリン（森永乳業社製）、鉄を全く結合していないアポラクトフェリン、鉄を飽和量結合したホロラクトフェリンを使用した。天然型ラクトフェリンは牛乳から精製したものを用いた。アポラクトフェリン及びホロラクトフェリンは、天然型ラクトフェリン（森永乳業社製）を原料として使用し、インオーガニカ・シミカ・アクタ（Ｉｎｏｒｇａｎｉｃａ　Ｃｈｉｍｉｃａ　Ａｃｔａ、スイス、１９７９年、第３３巻、ｐ．１４９−１５３）の方法に従ってそれぞれ製造した。
[0066]　バイオフィルムを形成する細菌として、
ポルフィロモナス・ジンジバリス（ＡＴＣＣ３３２７７）
[0067]　試験用菌液は、ポルフィロモナス・ジンジバリスをヘミン（５μｇ／ｍｌ）、ビタミンＫ１（５μｇ／ｍｌ）、イーストエクストラクト（１ｍｇ／ｍｌ）を添加したトリプチケイス・ソイ液体培地（日本ベクトン・ディッキンソン社製）中で、３７℃で培養することで調製し、バイオフィルム形成試験及び発育抑制試験に用いた。
[0068]　（２）試験方法
　バイオフィルム形成量の測定は、カレント・プロトコルズ・イン・マイクロバイオロジー（Current Protocols in Microbiology、アメリカ合衆国、２００５年、ｐ．１Ｂ．１．１−１Ｂ．１．１７）に記載の方法に従い、
マイクロタイタープレート・バイオフィルム・アッセイ
試験試料
を添加し、約１０７／ｍｌの試験菌を２４時間培養した
[0069]　２４時間の培養の後に、浮遊細菌を水で洗い流し、各ウェルを０．１％クリスタル・バイオレット液１２５μｌで１０分間インキュベートして、バイオフィルムに色素を吸着させた。水で洗浄後、空気中で乾燥し、それぞれのウェルを９５％エタノール１５０μｌで１０分間インキュベートし、色素を抽出した。色素を抽出した溶液から１２５μｌをポリスチレン製の９６穴マイクロタイタープレート（日本ベクトン・ディッキンソン社製）に移し、マイクロプレート・リーダーMTP-32（コロナ電気社製）で５５０ｎｍの吸光度を測定し、バイオフィルム形成量とした。各サンプル３検体についてバイオフィルム形成量を測定し、平均値を求めた。
[0070]　（３）試験結果
　ラクトフェリン類によるポルフィロモナス・ジンジバリスのバイオフィルム形成量の結果を図１に示す。・・・
[0071]　すなわち、
いずれのラクトフェリン類も０．００８ｍｇ／ｍｌ〜２ｍｇ／ｍｌ（８μｇ／ｍｌ〜２０００μｇ／ｍｌ）の濃度においてバイオフィルムを効果的に形成抑制する
このバイオフィルム形成抑制の効果は、ラクトフェリンを最小の濃度で投与した場合にも十分に有意なものであり
このバイオフィルム形成抑制の効果が、ラクトフェリンの殺菌作用を介した効果ではない
・甲３−８（[0072]〜[0082]）
　「　[0072]　［試験例２］
　・・・
[0073]　（１）試料の調整
　ラクトフェリン試料として、１０％飽和量の鉄を結合した天然型ラクトフェリン（森永乳業社製）、鉄を全く結合していないアポラクトフェリン、鉄を飽和量結合したホロラクトフェリンを使用した。天然型ラクトフェリンは牛乳から精製したものを用いた。アポラクトフェリン及びホロラクトフェリンは、天然型ラクトフェリン（森永乳業社製）を原料として使用し、インオーガニカ・シミカ・アクタ（Ｉｎｏｒｇａｎｉｃａ　Ｃｈｉｍｉｃａ　Ａｃｔａ、スイス、１９７９年、第３３巻、ｐ．１４９−１５３）の方法に従ってそれぞれ製造した。
[0074]　バイオフィルムを形成する細菌として、
ポルフィロモナス・ジンジバリス（ＡＴＣＣ３３２７７）
[0075]　試験用菌液は、ポルフィロモナス・ジンジバリスをヘミン５μｇ／ｍｌ、ビタミンＫ１　５μｇ／ｍｌ、イーストエクストラクト１ｍｇ／ｍｌを添加したトリプチケイス・ソイ液体培地（日本ベクトン・ディッキンソン社製）中で、３７℃で培養することにより調製した。
[0076]　（２）試験方法
　バイオフィルム残存量の測定は、カレント・プロトコルズ・イン・マイクロバイオロジー（Current Protocols in Microbiology、アメリカ合衆国、２００５年、ｐ．１Ｂ．１．１−１Ｂ．１．１７）に記載の方法に従い、
マイクロタイタープレート・バイオフィルム・アッセイ
約１０７／ｍｌの試験菌を２４時間培養した
[0077]　２４時間の培養の後に、
バイオフィルムが形成されたのを確認後
ラクトフェリンを添加して５時間培養した
[0078]　ラクトフェリン試料の添加量は、０ｍｇ／ｍｌ（コントロール）、０．００８ｍｇ／ｍｌ、０．０３１ｍｇ／ｍｌ、０．１３ｍｇ／ｍｌ、０．５ｍｇ／ｍｌ、及び２ｍｇ／ｍｌの４倍希釈系列である。ラクトフェリン試料を添加して５時間経過後にバイオフィルムの残存量を確認した。
[0079]　５時間経過後、浮遊細菌を水で洗い流し、各ウェルを０．１％クリスタル・バイオレット液１２５μｌで１０分間インキュベートして、バイオフィルムに色素を吸着させた。水で洗浄後、空気中で乾燥し、それぞれのウェルを９５％エタノール１５０μｌで１０分間インキュベートし、色素を抽出した。色素を抽出した溶液から１２５μｌをポリスチレン製の９６穴マイクロタイタープレート（日本ベクトン・ディッキンソン社製）に移し、マイクロプレート・リーダーMTP-32（コロナ電気社製）で５５０ｎｍの吸光度を測定し、バイオフィルム残存量とした。各サンプル３検体についてバイオフィルム残存量を測定し、平均値を求めた。
[0080]　（３）試験結果
　各ラクトフェリンを使用したときのバイオフィルム残存量を図２に示す。・・・
[0081]　
いずれのラクトフェリンも、いったん形成されたバイオフィルムの量を減少させる効果を十分に有意に示した。
[0082]　本試験の結果から、ラクトフェリンには
バイオフィルムの新たな形成を阻害してその量の増大を抑制するだけでなく、既に形成されたバイオフィルムの量を減少させる効果を有する
本発明によるバイオフィルム形成抑制は、殺菌作用とは異なった未知のメカニズムによるものである
・甲３−９（[0083]〜[0087]）
　「　[0083]　［試験例３］
　・・・
[0084]　（１）試料の調製及び試験方法
　
試験例１と同様の方法にて、ラクトフェリン試料と歯周病原細菌を調製した。
ラクトフェリン試料
約１０７／ｍｌの歯周病原細菌を８時間または２４時間培養した
[0085]　（２）結果
　ポルフィロモナス・ジンジバリスに０．１３〜８ｍｇ／ｍｌのアポラクトフェリン、天然型ラクトフェリン、ホロラクトフェリンを添加して８時間培養したときの結果を図３に示す。ラクトフェリン類を含まないコントロールの発育量に対して、ほぼ同程度の結果となり、抗菌活性は全くみられなかった。
[0086]　すなわち、
アポラクトフェリン、天然型ラクトフェリン、及びホロラクトフェリンはいずれも、０．１３〜８ｍｇ／ｍｌの濃度範囲において、ポルフィロモナス・ジンジバリスに対する抗菌効果を示さない
[0087]　このように、
ラクトフェリンはバイオフィルム形成抑制効果を示す濃度において、バイオフィルムの形成に関与する細菌の増殖を抑制せず、殺菌作用を全く発揮していなかった
従来から知られているような細菌の増殖抑制効果や死滅させる効果（殺菌効果）に基づいたメカニズム以外のメカニズムによって、バイオフィルムの形成を抑制するという効果が発揮されている
（※当審注：
　なお、特許明細書の【０００４】〜【０００５】及び【０００７】で「特許文献１」として引用されている　
　特開２０１３−７５９２７号公報　
に係る特許出願である　
　特願２０１３−１７５５７号　
は、甲３の国際出願に基づく日本国特許庁を指定官庁とする特許出願：特願２０１０−５０９６０７号　の分割出願であって、上記「特許文献１」の【０００１】〜【０１０７】並びに図１〜図５の記載内容は、甲３の対応する[0001]〜[0107]並びに図１〜図５の記載内容と同じと認められる。　）
（４）甲４
・甲４−１（２１４頁　標題）
　「　ラクトフェリンの口臭抑制効果　」
・甲４−２（２１４頁　中段要約欄２〜１０行）
　「　ラクトフェリンの歯科応用の一例として，最近，社会全体の関心の高い口臭をとり上げ，その有用性を検討してみた．
口臭の要因にはいろいろある
最大原因物質といわれている揮発性硫化物
大きな要因といわれている舌苔の性状変化
　今回用いたラクトフェリンは，
牛乳から抽出したウシラクトフェリンを腸溶性カプセルに充填したもの
腸溶性ラクトフェリンの服用は，揮発性硫化物の濃度軽減，舌苔の正常化など，口臭改善に有用性を認めた
・甲４−３（２１４頁左欄１〜６行）
　「　近年，口臭を主訴として歯科の外来を訪れる患者が増えている．口臭の病態は，原因疾患が認められない生理的なものと，原因物質が明らかなものがある．さらに患者の心理的要因が加わり，その病態は多岐にわたる．現在，一般に用いられている口臭の国際分類を表１に示す．」
・甲４−４（２１５頁　表１（※当審注：枠囲い線は省略））
　「　表１　口臭症の国際分類
１．真性口臭症・・・社会的容認限度を超える明らかな口臭が認められるもの
　１）生理的口臭
　　　器質的変化，原因疾患がないもの
　２）病的口臭
　　　ａ）口腔由来の病的口臭  
　　　　　口腔内の原疾患，器質的変化，機能低下などによる口臭（舌苔，プラークなどを含む）
　　　ｂ）全身由来の病的口臭
　　　　　耳鼻咽喉，呼吸器系疾患など
２．仮性口臭症・・・患者は口臭を訴えるが，社会的容認限度を超える口臭は認められず，検査結果などの説明により，訴えの改善が期待できるもの
３．口臭恐怖症・・・真性口臭症，仮性口臭症に対する治療では訴えの改善が期待できないもの　」
・甲４−５（２１４頁左欄７行〜右欄１２行、２１６頁左欄１行〜右欄４行）
　「　口臭の原因物質は，主に
揮発性硫黄化合物
ＶＳＣ
硫化水素，メチルメルカプタン，ジメチルサルファイド
口腔内の偏性嫌気性菌によって代謝を受けＶＳＣが産生される
　またこれらの揮発性硫化物は，細胞や組織に対する毒性も強く，口臭の原因物質となるだけでなく，歯周病の原因にもなる．生成されたＶＳＣは一度唾液中に溶け込み，引きつづき唾液から揮発し，呼気中に混入する．唾液が多量に分泌されると，唾液中の濃度は低下するし，
唾液が少ないと逆に高濃度となって口臭の原因となる
唾液の減少を招く疾患や薬剤の服用は口臭の危険因子となる
　筆者らは，
ラクトフェリン腸溶性剤を２〜４週間（０．２５〜０．５ｇ／ｄａｙ）摂取したボランティアから体験談を集めたところ
口腔内環境が改善される例を多数認めた
　そこで，充分インフォームド・コンセントの得られた
患者を対象にラクトフェリンを服用してもらい，口臭測定を行い，その有用性を検討した
口臭発生の大きな要因となっている舌表面の舌苔の付着状況についても観察した
・甲４−６（２１６頁右欄５〜１０行，２１８頁左欄１〜１１行）
　「　材料と方法
　今回の対象患者は１２名（男２名，女１０名），年齢は３２〜７７歳．腸溶性ラクトフェリン（ＮＲＬファーマ社製）を３００ｍｇ／ｄａｙ摂取，起床時より絶食，口腔内非清掃の状態で，毎週同時間に来院，口臭および口腔内の審査を行った．
　口臭については，簡易ガスクロマトグラフィー方式のオーラルクロマ（アビリット社製）（図１）を用い，硫化水素，メチルメルカプタン，ジメチルサルファイドの濃度測定を行った．
主に硫化水素は舌表面の舌苔から，メチルメルカプタンは歯周ポケットから
の影響が大きいといわれている．
　今回用いた測定器では，ジメチルサルファイドについては測定精度の問題から省略し，
結果については硫化水素，メチルメルカプタンのみを示した
・甲４−７（２１８頁左欄１２行〜２１９頁左欄１１行）
　（※　当審注：原文中の例えば　○中の１　は、(丸数字１)　のように表記している．○中の２〜○中の４　についても同様）
　「　結果と考察
　ＶＳＣの計測は，わずかな条件で大きく異なることから，不合理な測定器は省いて比較検討してみた．また１週ごとの計測ではばらつきが大きく（図２，３），傾向をうまく掴めなかったので４週後のデータ（図４，５）で傾向を比較した．また，
メチルメルカプタン対硫化水素比（ＣＨ３ＳＨ／Ｈ２Ｓ）が歯周病の重症度に伴って上昇するといわれている
　(丸数字１)　　硫化水素は約９１．７％が減少，喫煙者１人のみ上昇，非喫煙者の平均減少数が−４．２８（ｎｇ／１０ｍＬ）だったのにくらべ，喫煙者は−１．０２（ｎｇ／１０ｍＬ）の減少だった（表２）．
　(丸数字２)　　メチルメルカプタンは３名が計測不能で，残り９名のデータで検討した．約６６．７％が減少，９名中３名が上昇，非喫煙者の平均減少量が−８．８２（ｎｇ／１０ｍＬ）にくらべ，喫煙者は−０．５８（ｎｇ／１０ｍＬ）であった（表３）．
　(丸数字３)　　ＣＨ３ＳＨ／Ｈ２Ｓも計測できた９名のデータで検討した．約５５．６％が減少，非喫煙の平均減少量は−０．２５，喫煙者は０．４１上昇した．この結果は上記の二つのガスと同様の傾向を示したが，非喫煙者の６名のうち半数がわずかながら上昇しており，今後のさらなる検討の必要がある（表４）．
　(丸数字４)　　一人の治験者の舌表面の光学写真を図６に提示したが，
ラクトフェリン服用前にくらべ服用後は舌苔が薄くなる傾向を認めた
口臭の原因に大きく関与している舌背後方部において，舌正中溝が少しずつ露顕してくるのを認めた
・甲４−８（２１９頁左欄１２行〜右欄４行）
　「　口臭の原因に大きなウェイトを占めるのは，舌表面の舌苔の異常であるといわれている．
舌苔は，舌背の糸状乳頭という上皮組織が毛のように伸び，そこに粘膜剥離上皮，白血球，細菌，食物残渣などが付着して白濁化したものである．
　しかし，
口腔の機能低下により，落屑が減り，異常に伸張し舌背に白い毛状となり，そこにプラークが付着し，舌表面に苔が生えたようになる．これが異常な舌苔
異常な舌苔の誘因
ドライマウス，シェーグレン症候群，胃腸障害，糖尿病，腎疾患，血管疾患，喫煙，飲酒，各種薬物など
これらと舌苔との関係は必ずしも明確ではない
舌苔の異常な伸長は，ある種の防御反応として起こるよう
消化管に吸収障害がある場合，糸状乳頭の角質化が亢進して舌苔の伸長が起こる．これに白血球や食物残渣が付着して舌苔ができる．
吸収障害で弱った粘膜を保護する目的と，消化管に食物があまりこないようにするため
消化管の症状を改善させれば，舌苔の異常の改善も出来るはずで
　
舌の表面は上皮細胞に覆われており，舌苔形成は角化現象の一種
酸化ストレスを回避できれば，メラニン合成と角質化は防げる
舌苔の正常化はラクトフェリンによる酸化ストレス回避による若返り現象と関係している
・甲４−９（２１９頁右欄５〜１７行）
　「　今回の治験例は多くはないが，喫煙・非喫煙者のいずれにも
ラクトフェリン服用後に明らかにＶＳＣの減少傾向が認められたほか，舌苔の正常化傾向もみられた
舌のみならず，歯周組織の改善傾向も認められた
舌苔や歯周ポケット内の細菌などのさまざまな因子がＶＳＣに関係しているといわれている
ラクトフェリンの抗菌作用や免疫力向上作用により口腔内環境が改善したためＶＳＣの減少につながった
・甲４−１０（２１９頁右欄１８〜４１行）
　「　最近，口臭で悩んでいる患者は増加傾向にあり，さまざまな口臭防止商品が数多く発売されてきているが，直接口臭を防止する作用は弱く，香料によるにおいの遮蔽効果を狙ったものや精神的に安心感を与えるような心理効果を狙ったものなどが多く，根本的な口臭発生の原因除去にはつながっていない．
ラクトフェリンは全身的な体調の改善をきたしながら，副次的には口腔内環境も改善し，その結果として口臭の減少も期待できる．
抗ストレス作用
病的口臭症のみならず，仮性口臭症，口臭恐怖症などの心因的要因の絡んだ口臭症の改善にも期待できる
　従来，歯科疾患の予防には歯磨きを主体として行われてきており，
免疫賦活
もともと歯科疾患は，口腔内の日和見病原微生物により惹起されるものであるから，それらを免疫的に排除する方法は合理的である．
　　　　　　　　　　　　　文　献　
１）原田悦守：ミルク由来ラクトフェリンの体内移行動態とその新規作用−抗ストレス，鎮痛，抗炎症作用−．　慢性疼痛　２３（１）：９−２２，２００４．　」
　
（５）甲５
・甲５−１（標題）
　「　口臭−歯周細菌間の相関関係　」
・甲５−２（要約欄）
　「　
硫化水素、 メチルメルカプタン、 及びジメチルスルファイドを含む揮発性硫黄化合物（ＶＳＣｓ）は、口臭に主に関与している。
・甲５−３（６８１頁右欄３〜１９行）
　「　５．口腔内細菌によるＶＳＣｓの形成
　
P.gingivalis
Ｌ−システイン補充ブロス培養下で硫化水素を産生する
P.gingivalis
メチルメルカプタンをも産生する
　我々は、 P.gingivalis、F.nucleatum、Actinobacillus actinomycetemcomitans、及びEscherichia coliがＬ−メチオニンからメチルメルカプタンを生成する能力を調べた[26]。上記の反応の蒸気に含まれる密閉管内の細胞懸濁液を含む反応混合物の蒸気中のメチルメルカプタンの量は、ガスクロマトグラフィーにより測定した。 
P.gingivalisとF.nucleatumはＬ−メチオニンからメチルメルカプタンを生成した。
多くの歯周病菌がＶＳＣｓを形成する能力が高い
（６）甲６
・甲６−１（標題）
　「　
ラクトフェリン
ＩｇＡ及びＩｇＧ２ｂアイソタイプへの切り換えを引き起こす
・甲６−２（要約）
　「　
ラクトフェリン（ＬＦ）
Ｂ細胞を刺激してＩｇＡ及びＩｇＧ２ｂを産生せしめた
ＬＦがＩｇＡ分泌性Ｂ細胞の発生頻度を増大せしめる
ＬＦの経口投与は腸管／血清ＩｇＡ産生並びにＩｇＡプラズマ細胞数を粘膜固有層において増大させた。
ＬＦが、非毒素産生性S.typhimuriumが経口接種された際にアジュバント活性を有し、毒素産生性S.typhimuriumの胃内感染に対して防護作用を与える
ＬＦが粘膜性／全身性ＩｇＡ応答に重要な作用を有し腸管病原体に対する保護に寄与し得る
・甲６−３（９０７頁左欄２０〜４２行）
　「　これまでLFは免疫系において多機能であることが明らかにされて来ているが、１５
リポ多糖(LPS)刺激
・甲６−４（９１２頁右欄１行〜９１４頁左欄９行）
　「　LFは強力な粘膜アジュバント活性を示す
　in vivoでのIg産生におけるLFの役割を決定するために、LFがマウスに経口投与され、ELISAがIg合成測定のため実施された。LFの投与は、糞便ペレット中のIgA及び血漿中のIgA／IgG2bのより高いレベルをもたらし、これと同時にIgMの減少がもたらされた（図６ａ）。我々の観測と一致して、
LFの経口投与
S.typhimuriumが
S.typhimurium特異的Igsは
Ag特異的なIgA、IgG2b及びIgGl
マウスは最初に非毒素産生性S.typhimuriumを、LFを伴うか又は伴わずに接種され、次いで胃内で毒素産生性S.typhimuriumに感染させられた（図６ｅ）。非毒素産生性S.typhimurium＋LFの接種は、非毒素産生性S.typhimuriumのみの投与に比して、感染マウスの生存率を顕著に増強した。
LFが腸管感染に対する防護作用による粘膜アジュバント活性を示す
・甲６−５（９１６頁左欄２４〜３９行）
　「　Salmonella感染研究。　　５匹のBalb/cマウス（７週齢）２群に対し、経口で100μlのPBSに溶解された天然LF（5mg kg−１）が週３回で１０週間投与された。血清及び糞便ペレットが採取、貯蔵され、ELISA用に上清が収集される前に10,000×ｇで10分間遠心分離された。LFのアジュバント効果を試験するため、５匹のBalb/cマウス（７週齢）２群に対し経口でLF（5mg kg−１）が週３回で１０週間投与された。マウスは経口で100μl用量（１０８CFU）の非病原性S.typhimuriumFB331株（・・・）が最初のLF処置から７日後及び１４日後に接種された。糞便ペレット及び血清が２１日目に採取、貯蔵され、S.typhimurium特異的IgA産生が抗原特異的ELISAにより測定された。S.typhimurium感染に対するLFの防護効果を試験するために、マウスに対し１０８CFUの毒素産生性S.typhimurium（ST198株）が胃内に投与された。　」
（７）甲７
・甲７−１（標題）
　「　ラクトフェリンによる腫瘍担持マウス腸管粘膜免疫の活性化　」
・甲７−２（要約）
　「　我々は以前、
ウシラクトフェリン（ｂＬＦ）の経口投与
ｂＬＦ及びｂＬＦ−加水分解物（ｂＬＦＨ）の経口投与
マウス、特にCo26Lu細胞が皮下移植された腫瘍担持動物
小腸の粘膜固有層におけるＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞並びにアシアロＧＭ１＋細胞の強い増加
当該小腸の粘膜固有層におけるＩｇＭ＋及びＩｇＡ＋Ｂ細胞もまたｂＬＦやｂＬＦＨにより著しく増大した。
ｂＬＦ及びｂＬＦＨはサイトカインを誘導してＴ細胞、Ｂ細胞及びアシアロＧＭ１＋細胞を活性化した。ｂＬＦやｂＬＦＨの投与は、小腸粘膜におけるインターロイキン−１８（ＩＬ−１８）、インターフェロン−ガンマ（ＩＦＮ−γ）及びカスパーゼ−１の産生を増大させた
ｂＬＦ処置によるＩＬ−１８及びＩＦＮ−γ並びにカスパーゼ１の増強された産生は腸管粘膜免疫の上昇のために重要である
・甲７−３（１０２３頁左欄１１〜２０行）
　「　マウス結腸癌26Lu(Co26Lu)の移植　　　高転移性の
Co26Lu株
bLF、bLFH及びbTFが経口で
　組織切片及び染色　　　300mg/kgのbLFが３日間経口投与された２４時間後、マウスは麻酔されて殺され、小腸が切除された。・・・　」
・甲７−４（１０２３頁左欄４０行〜１０２４頁左欄９行）
　「　結果
マウス小腸及び大腸におけるＴ，Ｂ及びアシアロＧＭ１＋細胞へのbLF、bLFH及びbTFの経口投与の影響　　　bLF及びbLFHの投与は肺転移に対し予防上及び治療上の効果を有している。１）本研究では、我々は経口投与されたbLF又はbLFHが正常又は腫瘍担持マウスの小腸及び大腸のリンパ組織において免疫調節機能を有しているか否かを調べた。bLFの経口投与はＣＤ４＋（図１）、ＣＤ８＋（図２）、及びアシアロＧＭ１＋細胞（図３）の小腸リンパ組織（Ａ）並びに粘膜固有層（Ｂ）における細胞数を顕著に増大させたが、bTFは増大させなかった。大腸のリンパ組織では、ＣＤ８＋細胞もまたbLF処置により顕著に増大した（図４Ｂ）。対照的に、アシアロＧＭ１＋細胞は顕著に減少した（図４Ｃ）。
ＩｇＭ＋（図５Ａ）及びＩｇＡ＋（図５Ｂ）細胞もまた、小腸において、特に腫瘍担持マウスで顕著に増大した。
bLF、bLFH及びbTF処置によるＩＬ−１８及びＩＦＮ−γ陽性細胞の誘導　　　ＩＬ−１８は恒常的に（構成的に）小腸上皮で発現している。８）　bLFがマウスに経口投与された場合、高レベルのＩＬ−１８が小腸上皮内に見出された（図６、Ａ及びＢ）。ＩＬ−１８はＴ細胞及びＮＫ細胞を活性化することが報じられており１２）、１３）、それらはＩＦＮ−γを産生する。１４）　図６Ｃ及び６ＤはＩＦＮ−γ陽性細胞はbLFで顕著に増大したが、bTF処置で群では増大しなかった（表１）。bLF及びbLFH処置は、非処置腫瘍担持マウスに比してＩＦＮ−γ陽性細胞を１．８倍及び２．０倍増大させた。
bLF、bLFH及びbTF処置後のカスパーゼ−１産生　　　マウスＩＬ−１８はプロＩＬ−１８（２４ｋＤ）として合成され、ＩＬ−１β変換酵素（ＩＣＥ、カスパーゼ−１）により切断されて活性体（１８ｋＤ）となる。１５）　図６Ｅ及びＦに示されるとおり、カスパーゼ−１はまたbLF後に上昇したが、bTF処置後には上昇しなかった。　」
（８）甲８
・甲８−１（標題）
　「　ヒト外分泌液中の食品タンパク質特異的ＩｇＡおよびその免疫複合体　」
・甲８−２（５頁左欄１２行〜６頁左欄１８行）
　「　
腸管の粘膜固有層には全身に存在する形質細胞の約70〜80%を占めるIgA産生細胞が存在しており
唾液腺
などの腺組織へも移行してIgAを産生する
分泌型lgA(secretory　IgA:sIgA)が粘膜表層に分泌され
　これまでslgAのほとんどが微生物やハウスダストに対するものであると報告され，食物抗原に対するものは注目されていなかったが，我々は，ヒト母乳中に主要食物アレルゲンである卵白オボムコイドが特異的slgAとの免疫複合体として存在していることを発見した3)。Corthesyらが，
腸管M細胞に発現されたIgA受容体がIgA免疫複合体を積極的に取り込んで抗原特異的IgA産生を誘導する
　本研究では，
唾液
中の食物抗原特異的IgAおよびIgA免疫複合体を解析し，母乳のみならず外分泌液におけるこれらの存在の普遍性を確認した
唾液中の食物抗原特異的IgAによる食物アレルギー評価系の確立を目指し
・甲８−３（６頁左欄１９行〜右欄４６行）
　「　II．試料および方法
１）唾液および涙の採取および処理
　唾液試料への食事残渣の混入を防ぐために，唾液採取は食後を避けて行うこととした。さらに，唾液採取前には研磨剤を付けずに約3分間，舌下も含めて出血しないように歯を磨いた後，水道水で十分うがいをした。うがい後は水道水によって唾液が薄まっているので，すぐに唾液採取を開始せずしばらく待ち，きれいに洗った手で脱脂綿を折りたたんで舌下に入れた。3分後，唾液を吸収した脱脂綿をきれいな手で取り出し，15mL遠心チューブに入れて直ちに凍結し，IgA測定まで−20℃ で保存した。測定時に試料を緩慢解凍し15mL遠心チューブの蓋に脱脂綿をかませた状態で，10，000g×10分，4℃ で遠心することにより唾液を回収し，沈殿した夾雑物を除いた上清を唾液試料とした。
・・・　
２）試料中のIgAの測定(酵素免疫吸着測定法:　Enzyme　Linked　Immunosorbent　Assay)
　唾液および涙試料中の総IgA，および食品タンパク質・IgA免疫複合体をサンドイッチELISA，食品タンパク質特異的lgAを固相ELISAにより測定した。
２−１）総lgAの測定
　・・・
２−２）
食品タンパク質・IgA免疫複合体の測定
　
卵白タンパク質であるオボアルブミン(OVA)，オボムコイド(OM)，および牛乳タンパク質であるカゼインについて
２−３）
食品タンパク質特異的lgAの測定
　OVA(京都大学　北畠研究室)，OM(第一化成)，もしくはα−カゼイン(SIGMA)をそれぞれ５μｇ／ｍｌ，50μL／wellで固相化し，１％BSA／PBSによりブロッキングした。その後は，IgA免疫複合体の測定と同様に行った。よって，本研究では特異的IgAもsIgA当量として示している。　」
・甲８−４（７頁左欄１１行〜８頁左欄７行）
　「　III．結果および考察
１．外分泌液中における食品タンパク質・lgA免疫複合体の存在
１）唾液中の
食品タンパク質・lgA免疫複合体
　平均年齢22.6±0.5歳成人男女12名から，3分おきに5回
唾液
OVA・IgA免疫複合体と特異的IgAの両者が測定でき
OMや牛乳カゼインの免疫複合体も唾液中に確認された
２）涙中の食品タンパク質・lgA免疫複合体
　次に，平均年齢22.6±0.5歳成人女性14名(A〜L)に協力を頂き，食後を避けた自由な時間に涙と唾液の同時採取を1週間に3回行った。個人の中でも，3回の採取試料における検出レベルにばらつきの大きいものが多かったが，両外分泌液中にカゼイン・IgA免疫複合体が同レベル(唾液45.6±37.3ng/ml，涙液47.3±43.5ng/ml)で検出できた（図２−１）。また，両外分泌液中のlgA免疫複合体量は，総IgA量の約1万分の1であった（図２−１，２）。他の食品タンパク質・IgA免疫複合体および特異的IgAに関しても，同様の結果が得られた。以前，同時採取した唾液と母乳中のIgA免疫複合体および特異的IgAを解析したところ，唾液の方が母乳の約10倍高値を示し，
母乳と唾液では両者のlgA濃度に相関が見られた
唾液と涙液における食品タンパク質特異的IgA濃度には相関関係は見られなかった
　以上の結果より，食品タンパク質が涙中に存在し，これがIgA免疫複合体を形成していることから，外分泌液中にIgA免疫複合体が分泌されることは，個体，食品タンパク質，外分泌液の違いに依存しない普遍的事実であることが明らかとなった。食事後血中に食品タンパク質が検出されること10)や，外分泌液中にlgAが多く存在することは今までに報告されてきたが，
母乳同様食品タンパク質がlgAとの免疫複合体として唾液や涙に存在すること
２．ライフステージによる唾液中のIgAおよびlgA免疫複合体の濃度変化
　次に，0〜12ヵ月(平均5.4±3.8ヵ月齢)の健康な乳児13名，成人男女12名(平均22.6±0.5歳)，授乳婦16名(平均31.8±3.8歳)から唾液を採取し，
OVA特異的lgA及びOVA・IgA免疫複合体
・甲８−５（１１頁左欄２０行〜右欄１２行）
　「　ＩＶ．今後に向けて
　我々はこれまでに，母乳中のlgA免疫複合体による経口免疫寛容の誘導食物アレルギーの予防というアイデアを提唱してきたが，本研究により，
IgA免疫複合体が母乳のみならず外分泌液中に普遍的に存在する
食事由来タンパク質をリサイクルして外分泌液中にIgA免疫複合体として分泌し，常に自ら免疫系の活性化を行う機構が本来我々には備わっているのではないだろうか
母乳および唾液中のIgA免疫複合体が，我が子および自分自身のための食物アレルギー予防の天然の飲むワクチンであること
（９）甲９
・甲９−１（標題）
　「　唾液分泌型ＩｇＡによる歯周病原菌感染予防戦略　」
・甲９−２（９６５頁左欄１行〜右欄８行）
「　１）はじめに
　歯周病は，個人の生活習慣と密接に関連した感染症である。そして，歯の支持組織で起こる炎症である。現在，歯周病の発生，進行に関わる細菌として，
Porphyromonas gingivalis
　ヒトの体内に広がる粘膜は・・・摂食，消化吸収，呼吸，性交渉等で外界と接することになる。このとき，病原微生物を含めた様々な異種抗原も外界から入ってくることになり，特に口腔，鼻腔の粘膜はそのとき病原微生物に対して，最初の防御壁になる２，３）。
　
粘膜面における体液性免疫反応はIgGが主体の血清中とはやや異なり，分泌型IgAが防御の主体としての役割を担っており，
IgA誘導組織
実際に分泌型IgAを粘膜に分泌する唾液腺
などのIgA実効組織
・甲９−３（９６６頁　図１説明文）
　「　図１　腸管粘膜のパイエル板が分泌型IgA抗体
誘導組織
実効組織
マクロファージから抗原提示を受けたヘルパーＴ細胞とIgA産生Ｂ細胞は，腸管リンパ節から胸管を経て血流中に入り実効組織にホーミングする。そこでＴｈ２型ヘルパーＴ細胞の産生するＩＬ−４，ＩＬ−５，ＩＬ−６の影響下で分泌型IgA産生形質細胞へと分化して，Ｊ鎖で結びつけた２量体のIgAを分泌する。粘膜上反を通過するさいに分泌片を共有して，分泌型IgAとなる
・甲９−４（９６５頁右欄９行〜９６７頁左欄６行）
　「　近年，この粘膜免疫のコンセプトを応用したワクチンが注目を浴びている。粘膜免疫ワクチンは，経口，あるいは経鼻で投与される，いわゆる“吸う”，あるいは“飲む”ワクチンであり，有効に抗原に対する特異的な抗体を誘導させる免疫方法の確立や，注射によるワクチンと比較して抗原量が多くなってしまうことなど課題もあるが，今までの注射によるワクチンと比較して，疼痛を伴わず投与が容易であること等のメリットも多い５）。
　口腔の疾患であり，また粘膜の感染症である歯周病における予防ワクチンの開発を考えたときに，上記のような粘膜免疫のコンセプトを応用したワクチンを検討することは非常に有益であると考えられる。
　我々は，A. actinomycetemcomitansの宿主への定着因子である線毛の一部のアミノ酸配列を読みとると共に，その遺伝子をクローニングすることができた６，７）。私共は線毛のアミノ酸配列の中で免疫原性の高いと考えられる合成ペプチドを複数作りその合成ペプチド抗原による粘膜免疫ワクチンの開発を試みている。また，
P.gingivalisに対する粘膜免疫を応用した歯周病原菌感染予防ワクチンについて
・甲９−５（９６９頁右欄５行〜９７０頁左欄２４行）
　「　３）
P.gingivalis感染防御性ＤＮＡワクチン
　合成ペプチドワクチンや特定の遺伝子を組み込んだDNAワクチンは，新世代ワクチンと言われる。私共は，P.gingivalisの付着に閲わる遺伝子を組み込んだＤＮＡワクチンの開発にも取り組んでいる。
　ＤＮＡワクチンの特徴は，細胞内で発現させた抗原による抗体産生を導くものであり，免疫原性が高い利点がある。さらに主要組織適合性抗原(major histocompatibility antigen, ＭＨＣ）クラスＩおよびクラスIIに関連した抗原性刺激となるため強い細胞性免疫を誘導することも可能である。私共は，
P.gingivalisのアルギニン特異的システインプロテアーゼ（Arg-gingipain）という付着因子としても作用する遠伝子を，組み込んだＤＮＡワクチン
　特に，本ＤＮＡワクチン抗原を
耳下腺
効果的に感染を防ぐ分泌型IgA産生を誘導することができるか否かについても展開していく計画
（１０）甲１０
・甲１０−１（特許請求の範囲）
　「　【特許請求の範囲】
【請求項１】
生理活性物質が封入され、レシチン及びステロールを含んだ
リポソーム
　・・・
【請求項７】
生理活性蛋白質が、
ラクトフェリン
【請求項８】
生理活性蛋白質が、
ラクトフェリン
【請求項９】
経口摂取用組成物が
食品組成物
【請求項１０】
薬学的に許容される担体を含有し、経口摂取用組成物が
医薬組成物
【請求項１１】
医薬組成物が
免疫増強剤
・甲１０−２（【０００２】〜【００１６】）
　「　【０００２】
【従来の技術】
ペプチド性化合物、フラボノイド等の生理活性物質を
経口摂取した場合、胃酸や消化管内の種々の酵素の作用により分解され容易に不活化されてしまう
ペプチド性化合物等の生理活性物質は水溶性である場合が多く、その分子量も大きいため消化管粘膜からの膜透過性が悪いために、消化管からほとんど吸収されない
【０００３】
近年、剤型修飾を施す方法の一つとして微粒子製剤を薬物キャリアーとして利用する研究が精力的になされており、その中の一つとして、リポソームを経口投与の薬物キャリアーとして利用する検討も過去になされてきている。例示すれば、通常経口投与では無効とされていたインスリンを修飾したリポソームに封入することによって経口投与時のインスリンのバイオアベイラビリティーが増加することが認められている（非特許文献１〜３）。また、エリスロポエチンをリポソームに封入することによりそのバイオアベイラビリティーが上昇することも報告されている（非特許文献４）。しかしながら、これらのペプチド性化合物封入リポソームは注射に比べて高投与量が必要であることや吸収が変動し易いこと等の難点があり、現在においてまだ完全な実用化に至っておらず、ペプチド性化合物は臨床では注射剤として利用されているのが現状である。
　・・・
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、
免疫増強作用を有する経口摂取用組成物
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明は、上記課題を解決するために脂質膜微小運搬体であるリポソームに生理活性物質を封入することによって、免疫増強作用を有するリポソーム含有経口摂取用組成物としたものである。
　・・・
【００１６】
本発明では、レシチンとして、卵黄レシチン、大豆レシチン、ナタネレシチン、コーンレシチン、ひまわりレシチン、ピーナッツレシチンなどが挙げられる。本発明では、これらの水素添加物を用いることもできる。レシチンはホスファチジルコリン又は１，２−ジアシルグリセロール  ３−ホスホコリンとも称され、一般的に、グリセロールの１位及び２位に脂肪酸が結合している。本発明では、上記例示のレシチンに加えて、１位及び２位の両方又は片方に炭素数１２〜２４の不飽和脂肪酸が結合しているレシチンを使用することが好ましく、１位に炭素数１２〜２４の飽和脂肪酸、２位に炭素数１２〜２４の不飽和脂肪酸が結合しているレシチンを使用することが特に好ましい。ここで、飽和脂肪酸及び不飽和脂肪酸は直鎖状及び分枝状のいずれでもよい。このようなレシチンを使用することにより、
リポソームに封入された生理活性物質の腸吸収性が向上する
・甲１０−３（【００３４】〜【００３６】）
　「　【００３４】
本発明の経口摂取用
食品組成物
【００３５】
また、本発明の経口摂取用組成物は、生理活性物質を封入したリポソーム及び薬学的に許容される担体を含有し、液剤、錠剤、顆粒剤、細粒剤、粉剤などの固形剤或いは当該液剤又は固形剤を封入したカプセル剤等の経口投与可能な
医薬組成物
等の各種添加剤を含むこともできる。このような医薬組成物は、リポソームに封入された生理活性物質の機能に応じ、各種疾患の予防又は治療剤として用いることができる。
【００３６】
特に、
ラクトフェリン
ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−４、ＩＬ−１２、Ｂ細胞、Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞等の値の向上がみられることから、免疫増強作用を有しており、
腸管感染症
細菌性疾患
ガン
・甲１０−４（【００３８】〜【００４１】）
　「　【００３８】
実施例１
ラクトフェリン封入リポソームの調製
薄膜水和法により、ラクトフェリンを封入したリポソーム製剤を調製した。卵黄レシチンとフィトステロールをモル比が７：３となるように量りとり（卵黄レシチン  ６３．０ｍｇ、フィトステロール  １４．５５ｍｇ）、エタノール  ６ｍｌを加えて溶解した。この溶液からロータリーエバポレーターにて溶媒留去し、薄膜を形成させた。この薄膜にラクトフェリン１８０ｍｇを溶解させたクエン酸緩衝液（ｐＨ  ６．６９）の６ｍｌを加え、ボルテックスミキサーにより２０００ｒｐｍにて３分間程度撹拌を行い、リポソーム懸濁液を得た。この懸濁液を０．４μｍの孔径のポリカーボネート膜を用いて濾過し、ラクトフェリン封入リポソームを得た。なお、このリポソームを１％リンタングステン酸処理によりネガティブ染色し、乾燥後、これを電子顕微鏡で観察して、多重膜リポソームが形成されていることを確認した。
【００３９】
実施例２
ラクトフェリン封入リポソーム錠の製造
表１に示した原料を混合した後、３５０μｍ幅の篩にかけ、篩を通過したものを単発式打錠機にて直径１１．０ｍｍに直接圧縮し、錠剤（１錠あたり０．５ｇ）を作成した。
【００４０】
【表１】
 
【００４１】
なお、ラクトフェリン封入リポソームは実施例１で得られたリポソーム懸濁液を凍結乾燥したものであり、１錠あたりのラクトフェリン含有量は２５ｍｇである。　」
・甲１０−５（【００４２】〜【００４８】）
　「　【００４２】
実施例３
ヒトに対するラクトフェリン封入リポソーム含有錠剤の摂取試験
本試験の目的と内容を理解し、文書及び口頭にて同意を得られた２６歳〜３７歳までの健常人５名を対象とした。なお、試験開始前２週間以内にラクトフェリンを含有する食品を摂取した者、食物アレルギーを有する者は除外した。
【００４３】
試験デザインはオープントライアル試験とした。被験者５名に実施例２で得られた錠剤を１回４錠、１日３回、食間に摂取するよう指導した。摂取期間は１週間とした。試験食品は１ボトルに１２０錠入れて配布した。
【００４４】
摂取前及び摂取１週間後に被験者から採血を行い、一般血液検査（アルブミン、Ａ／Ｇ比、ＧＯＴ、ＧＰＴ、γ−ＧＴＰ、ＡＬＰ、血糖、ＨｂＡ１ｃ、中性脂肪、総コレステロール、ＨＤＬ−コレステロール、動脈硬化指数、尿素窒素、クレアチニン、尿酸、アミラーゼ、白血球数、赤血球数、ヘモグロビン、ヘマトクリット値、血小板数、好中球、好酸球、好塩基球、単球、リンパ球）の測定を行った。免疫学的検査［全血法ＩＦＮ−α産生能、ＰＨＡ刺激サイトカイン産生能（ＩＦＮ−γ、ＩＬ−４、ＩＬ−１２）、ＮＫ活性値（４０：１）、Ｂ−ｃｅｌｌ（ＣＤ１９）、Ｔ−ｃｅｌｌ（ＣＤ３＋５６−）、ヘルパー  Ｔ−ｃｅｌｌ（ＣＤ４）］の測定を行った。
【００４５】
一般血液検査の結果はすべて正常範囲内の値であり、安全性に問題ないことが確認された。
【００４６】
次に、免疫学的検査の結果を表２に示す。試験食品１週間摂取後に、Ｂ−ｃｅｌｌ、Ｔ−ｃｅｌｌ、ヘルパーＴ−ｃｅｌｌの数が有意に増加した（図１）。一方、ＮＫ活性に変化が認められなかった。ＰＨＡ刺激によるサイトカイン産生において、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−４、ＩＬ−１２の産生能が増加していることより（図２）、ヘルパーＴ−ｃｅｌｌのＴｈ１、Ｔｈ２タイプのサイトカインの両方を活性化した。また、全血法におけるＩＦＮ−αの産生能においても有意な増加が認められた（図３）。
【００４７】
以上より、ラクトフェリン封入リポソームはＣ型肝炎をはじめとする種々の感染症、ウイルス性疾患やガンなどに対して有効である。
【００４８】
【表２】
 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　」
　
・甲１０−６（【００５３】〜【００５４】）
　「　【００５３】
【発明の効果】
生理活性蛋白質を経口摂取したとき、胃酸や胃内、小腸内のタンパク分解酵素によって分解され生理活性が抑制されてしまうため、経口摂取による利用が普及していなかったが、
蛋白質をリポソームに封入することにより、ペプチド性化合物の生理活性の低下を抑制または生理活性を増強することができるため、このリポソームの経口摂取により蛋白質の生理活性を有効に利用できる
【００５４】
特に
ラクトフェリン封入リポソーム
、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−４、ＩＬ−１２、Ｂ細胞、Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞等の値の向上がみられる
免疫増強作用
各種の感染症
ガン
食品組成物、医薬組成物
［４−２］申立理由１，２について
（※当審注：
　以下、特許明細書又は甲号証の記載に応じ、特許発明における「ラクトフェリン」を「ＬＦ」と記すことがあり、また、同「ポルフィロモナス・ジンジバリス」（「Porphyromonas　gingivalis」）を「P.gingivalis」又は「Ｐ．ｇ」と記すことがある。）
１．甲１を主引例とする新規性及び進歩性の判断
１．１．甲１に記載された発明
　［４−１］（１）の摘記甲１−１〜甲１−５のうち、甲１−２〜甲１−４によれば、甲１には、次の発明：
　「　ウシラクトフェリン（ＬＦ）が配合された錠菓であって、歯周炎患者に対し噛まずに口の中で溶かして作用させることにより、当該患者における歯肉縁下プラーク内のPorphyromonas　gingivalis数を減少させるための、錠菓　」
（以下、単に「甲１発明」ということがある）が、記載されているものと認められる。
１．２．特許発明との対比・判断
（１）特許発明１について
ア．　特許発明１と甲１発明とを対比するに、
　・甲１発明に係る錠菓は、ＬＦ及びそれ以外の成分を含む組成物を錠剤形態としたものであること（甲１−３）；
　・甲１発明の「患者における歯肉縁下プラーク内のPorphyromonas　gingivalis数を減少させるための」が、特許発明１における「ポルフィロモナス・ジンジバリスを抑制及び／又は除去するための」に相当すること；
を踏まえると、両者は
　「　ラクトフェリンを有効成分として含む、ポルフィロモナス・ジンジバリスを抑制及び／又は除去するための組成物　」
の点で一致するが、次の点１）：
　１）　「組成物」の作用様式に関し、特許発明１が適用対象者において「嚥下」させて作用させるものであるのに対し、甲１発明は適用対象者において「噛まずに口の中で溶かして」作用させるものである点
（以下、単に「相違点１」ということがある）において、相違する。
イ．以下、上記相違点１について判断する。
（ア）（特許発明１に係る「嚥下」組成物について）
　「嚥下」とは、一般的に、飲み込むことにより体内に取り入れることを意味するから、特許発明１に係る「嚥下組成物」とは、そのように飲み込むことで体内に取り入れられる組成物であることは明らかである。そして、特許発明１には、「嚥下」されるまでに組成物が口腔内に一定時間とどまることを特定する記載は何ら存在しない。
　また、これらのことと符号して、特許明細書中の【００３５】においても、特許発明に係る組成物における「嚥下（組成物）」の意味について、次のように記載されている。（下線は当審による。以下同様。）　
「　【００３５】
　本発明に包含される上記抗Ｐ．ｇ経口組成物（及び含有されるラクトフェリン）は、
口腔内に存在するＰ．ｇに対して直接作用させることで効果を奏するのではなく
嚥下する（つまり、飲み込む）ことにより、間接的にＰ．ｇを抑制する効果を奏するもの
嚥下組成物は、経口組成物であり、且つ飲み込むことを目的に用いられる組成物という意味合いである
使用後に吐き出すことを目的としている組成物や、最終的には飲み込むとしても口腔内で長時間保持して口腔内に適用することを目的とする組成物等は、ここでの嚥下組成物には該当しない
トローチやキャンディー（飴）等、口腔内で長時間保持して嗜好するものも、ここでいう嚥下組成物ではない
　以上の点を踏まえると、特許発明１に係る「嚥下」組成物とは、有効成分であるラクトフェリン（ＬＦ）を
口腔内で当該口腔内に存在するＰ．ｇに対し直接作用させてその抑制及び／又は除去をもたらすように用いられるものではなく
間接的に口腔内のＰ．ｇに作用するものである
（　後述する特許発明２〜４に係る「嚥下」組成物についても同様である。）
（イ）（相違点１について）
　ａ．他方、甲１発明に係る錠菓は、経口投与されるものであるとはいえ、Ｐ．ｇのヘモグロビン受容体によるヘモグロビンからの鉄イオン摂取を遮断することによりＰ．ｇに対し直接的な抗菌活性を示すことが知られたＬＦ（甲１−５第２段落）を、適用対象歯周炎患者の
口腔内で噛まずに口の中で溶かして（甲１−３）
ＬＦを一定以上の濃度で口腔内に維持することにより
Ｐ．ｇに対して直接的に抗菌作用を及ぼす
　してみれば、甲１の記載からでは、甲１発明に係る錠菓を、口の中で溶かして用いることに代えて嚥下させて用いることにより、口腔内のＰ．ｇに対し抗菌作用を及ぼしめることについて、当業者が容易に想到し得たということはできない。
　ｂ．また、次の（ａ）〜（ｉ）に述べるとおり、甲２〜甲１０には、甲１発明に係る錠菓を嚥下して（飲み込んで）ＬＦを作用させること、及び、そうすることにより、当該嚥下された後のＬＦを以て、口腔内での直接的な作用によることなく間接的に口腔内のＰ．ｇに対し抗菌作用をもたらしめることについて、何ら具体的な動機付けとなる記載乃至示唆を見出すことはできない。
　（ａ）　甲２には、高齢者における舌苔や歯肉縁上プラーク内のPorphyromonas gingivalis及びFusobacterium nucleatumを含む歯周病菌の数を減少させるための、ラクトフェリン（ＬＦ）及びラクトペルオキシダーゼ（ＬＰＯ）を含む錠剤（LF+LPO錠剤）について記載されている（甲２−２〜甲２−６）が、ここでいう錠剤は、口腔内で舐めて作用させるものであり（甲２−２、甲２−５）、この点、甲１発明に係る錠菓と同様である。また、甲２には、当該LF+LPO錠剤を舐めて作用させることに代えて嚥下して（飲み込んで）作用させること、及び、そうすることにより、当該嚥下された後のＬＦが、例えば腸管免疫系の刺激作用を介して唾液中のｓＩｇＡ分泌を促進せしめ、当該分泌促進されたｓＩｇＡが口腔内のＰ．ｇに対し抗菌作用を及ぼしめる、といったような間接的な抗Ｐ．ｇ作用をもたらすことについてまでは、記載も示唆もされていない。
　（ｂ）　甲３には、ラクトフェリンを８〜２０００μｇ／ｍｌの濃度で有効成分として含有する経口投与用のバイオフィルム形成抑制剤であって、バイオフィルムが口腔内でバイオフィルムを形成するグラム陰性嫌気性桿菌であるＰ．ｇにより産生されたものである、バイオフィルム形成抑制剤について記載されている（甲３−１の請求項１，２及び４；甲３−７、甲３−８等）。
　しかしながら、ここでいうバイオフィルム形成抑制剤は、「一定濃度のラクトフェリンを口腔内に保持することによって効果を発揮する」ものであって、例えばトローチ剤である場合「ラクトフェリンが口腔内に８〜２０００μｇ／ｍｌの濃度で１時間以上残存することが好まし」いとされているものである（（甲３−５[0040]）。そして、実際、バイオフィルム形成抑制に係る試験（甲３−７、甲３−８）で採用されているマイクロタイタープレート・バイオフィルム・アッセイ系では、ポリ塩化ビニル製の９６穴マイクロタイタープレート（日本ベクトン・ディッキンソン社製）のウェル内で、ＬＦ試料とＰ．ｇとを共存させて２４時間（甲３−７）、若しくは、ＬＦ試料と同菌により形成されたバイオフィルムとを共存させて５時間（甲３−８）、それぞれ培養させているところ、これらの試験条件は、実際の被験者においてＬＦ試料を口腔内で（即ち、口腔内のＰ．ｇ若しくはそれにより形成された口腔内バイオフィルムの共存下で）上記各時間の間保持した場合に相当するものである。
　また、甲３には、ＬＦを腸溶性コーティング錠又は腸溶性カプセルとして製剤化することや封入リポソーム剤とし得ることの記載もみられる（甲３−５[0039]）が、甲３には、そのような腸溶性コーティング錠等を実際に製造して経口投与し、そのバイオフィルム形成抑制効果が得られたことを裏付ける記載が認められるわけではなく、ましてや、甲３発明をそのような腸溶性コーティング錠等に製剤化して経口投与することにより、腸内で溶出されたＬＦが、例えば腸管免疫系の刺激作用を介して唾液中のｓＩｇＡ分泌を促進せしめ、当該分泌促進されたｓＩｇＡが口腔内のＰ．ｇに対し抗菌作用を及ぼしめる、といったような間接的な抗Ｐ．ｇ作用をもたらすことについてまでは、当業者といえども何ら具体的に想起し得たとはいえない。
　しかも、そもそも甲３における「８〜２０００μｇ／ｍｌ」のＬＦ濃度は、バイオフィルム形成抑制には有効であっても、Ｐ．ｇに対し直接的な抗菌作用を及ぼし得る程の濃度のものですらない（甲３−４[0032]〜[0034]、甲３−９）。
　そうすると、これらの甲３の記載を以ては、甲１発明のような口腔内で溶かして作用させる錠菓を口腔中で一定時間以上保持することなく嚥下して（飲み込んで）作用させること、及び、そうすることにより、当該嚥下された後のＬＦが口腔内での存在によることなく間接的に口腔内のＰ．ｇに対し抗菌作用をもたらしめることの動機付けは、当業者といえども得ることはできなかったというほかはない。
　（ｃ）　甲４には、牛乳から抽出したＬＦを腸溶性カプセルに充填してなる経口服用剤について記載されており、当該ＬＦ含有腸溶性カプセルが、実際の経口服用により、口腔内ＶＳＣ産生の抑制や異常な舌苔の軽減化をもたらし口臭を抑制し得ることが記載されている（甲４−１、甲４−２、甲４−６〜甲４−８）。
　しかしながら、甲４で経口服用されているＬＦは、上述のとおり「腸溶性」カプセルに充填されてなるもの、即ち、腸内でカプセルから溶出されて作用することが企図されているものであって、上記カプセルを敢えて口腔中で溶かしてＬＦを口腔内に溶出せしめ、当該ＬＦを直接的に口腔内で作用させることを企図したものでないことは明らかである。そして、甲４には、腸内でカプセルから溶出されたＬＦが、例えば腸管免疫系の刺激作用を介して唾液中のｓＩｇＡ分泌を促進せしめ、当該分泌促進されたｓＩｇＡが口腔内のＰ．ｇに対し抗菌作用を及ぼしめた、といったような、腸内ＬＦによる抗Ｐ．ｇ免疫賦活作用がもたらされたことを裏付ける、現実の試験結果等の具体的な記載も認められない。
　そうすると、かかる甲４の記載を以ては、当業者といえども、甲１発明のような口腔中で溶かしてＬＦを作用させることが企図された錠菓を、甲４の腸溶性カプセルのように（口腔中で溶かすことなく）腸内でＬＦが作用するように服用することの動機付けを直ちに得ることができたとはいえないし、ましてや、そのように服用することで、当該腸内のＬＦの作用により、例えば腸管免疫系の刺激作用を介して唾液中のｓＩｇＡ分泌を促進せしめ、当該分泌促進されたｓＩｇＡが口腔内のＰ．ｇに対し抗菌作用を及ぼしめる、といったような間接的な抗Ｐ．ｇ作用をもたらすことについてまでは、当業者といえども容易に想起し得たとはいえない。
　（ｄ）　甲５には、P.gingivalis（Ｐ．ｇ）やF.nucleatumといった歯周病菌が口臭に関与する揮発性硫黄化合物（ＶＳＣ）である硫化水素やメチルメルカプタンを生成する能力が高いことが記載されている（甲５−１〜甲５−３）。
　しかしながら、甲５には、当該Ｐ．ｇに対し抗菌作用をもたらすためにＬＦを用いることは具体的に記載乃至示唆されておらず、ましてや、甲１発明に係るＬＦ配合錠菓を嚥下させる（飲み込ませる）こと、及び、そうすることで、当該嚥下された錠菓中のＬＦを以て、例えば腸管免疫系の刺激作用を介して唾液中のｓＩｇＡ分泌を促進せしめ、当該分泌促進されたｓＩｇＡが口腔内のＰ．ｇに対し抗菌作用を及ぼしめる、といったような間接的な抗Ｐ．ｇ作用をもたらすことについてまでは、当業者といえども具体的に想起し得たとはいえない。
　（ｅ）　甲６には、非毒素産生性S.typhimurium（Ａｇ）の胃内接種に際して経口投与ＬＦを併用することにより、糞便及び血清中のＡｇ特異的なＩｇＡ、ＩｇＧ２ｂ及びＩｇＧｌのレベルを顕著に増加させ、その後の毒素産生性S.typhimurium（腸管感染性）の胃内接種に対してより強い防護作用がもたらされたこと、即ち、経口投与ＬＦによる非毒素産生性S.typhimurium免疫接種に際してのアジュバント作用が発揮されたことが記載されている（甲６−２、甲６−４）。
　しかしながら、かかる甲６の記載は、上述のとおり、腸内感染性の毒素産生性S.typhimuriumに対する特異的な免疫防護作用を付与するための非毒素産生性S.typhimuriumの胃内接種において、それに対するより高められた免疫応答を誘導するアジュバントとしてLFが併用経口投与され得ることを示すものであって、甲１における歯周炎患者等の口腔内に存在するＰ．ｇを標的とすることや、当該Ｐ．ｇの抑制又は除去のために、例えば口腔内唾液中のｓＩｇＡを分泌促進せしめることについて、何ら記載も示唆もされていない。
　また、そもそも甲６は、甲１のようなＬＦの口腔内での直接的抗菌作用に係るものではなく、甲１発明に係る錠菓を口の中で溶かして用いることに代えて嚥下させて用いることで、口腔内で直接的にＰ．ｇに対し抗菌作用を及ぼしめることについて、何ら動機付けとなるものではない。
　（ｆ）　甲７には、結腸癌細胞であるCo26Luが皮下移植された腫瘍担持マウスにおいて、ＬＦを経口投与することにより、小腸粘膜においてＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞並びにＮＫ（アシアロＧＭ１＋）細胞が増加し、またＩｇＭ＋及びＩｇＡ＋Ｂ細胞並びにＩＬ−１８、ＩＦＮ−γ及びカスパーゼ−１の産生が増大し、以て腸管粘膜免疫の増強をもたらされたことが記載されている（甲７−１〜甲７−４）。
　しかしながら、かかる甲７の記載は、上述のとおり、結腸腫瘍を担持する動物において、ＬＦの経口投与により、小腸粘膜において、非腫瘍担持動物に比してより大きいＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞並びにＮＫ（アシアロＧＭ１＋）細胞の増加や、ＩｇＭ＋及びＩｇＡ＋Ｂ細胞並びにＩＬ−１８、ＩＦＮ−γ及びカスパーゼ−１の産生増がみられたことを示すものであって、甲１における歯周炎患者等の口腔内に存在するＰ．ｇを標的とすることや、当該Ｐ．ｇの抑制のために、例えば口腔内唾液中のｓＩｇＡの分泌促進を企図することについて、何ら具体的に記載乃至示唆するものではない。
　また、そもそも甲７は、甲６と同様、甲１のようなＬＦの口腔内での直接的抗菌作用に係るものではなく、甲１発明に係る錠菓を口の中で溶かして用いることに代えて嚥下させて用いることで、口腔内で直接的にＰ．ｇに対し抗菌作用を及ぼしめることについて、何ら動機付けとなるものではない。
　（ｇ）　甲８には、腸管粘膜に存在するＩｇＡ産生細胞はホーミング現象によって遠隔の粘膜固有層や乳腺、唾液腺、涙腺等へも移行してＩｇＡを産生する（甲８−２）ところ、OVAやOM等のアレルゲンとして周知の食品タンパク質がＩｇＡとの免疫複合体として母乳のみならず唾液や涙液中にも微量存在することが見出された旨記載され（甲８−３〜甲８−４）、併せて、それらの免疫複合体が上記食品タンパク質に対し常に自らの免疫系の活性化を行うよう作用しているのではないか、との示唆がなされている（甲８−５）。
　しかしながら、甲８は、歯周炎患者等の口腔内に存在するＰ．ｇを抗菌の標的とすることや、ＬＦを経口で「嚥下」させることによりその後のＬＦを以て、口腔内Ｐ．ｇに対し間接的に抗菌作用を及ぼしめることについて、何ら具体的に記載乃至示唆するものではない。
　（ｈ）　甲９には、「唾液分泌型ＩｇＡによる歯周病原菌感染予防戦略」（甲９−１）として、マクロファージから抗原提示を受けたヘルパーＴ細胞とＩｇＡ産生Ｂ細胞は、腸管リンパ節から胸管を経て血流中に入り実効組織である唾液腺、乳腺等にホーミングし、そこでＴｈ２型ヘルパーＴ細胞の産生するＩＬ−４，ＩＬ−５，ＩＬ−６の影響下で分泌型IgA産生形質細胞へと分化してsIgAを分泌すること（甲９−２、甲９−３）を踏まえ、歯周病の発生、進行に関わる細菌であるＰ．ｇのアルギニン特異的システインプロテアーゼ遠伝子を組み込んだＤＮＡワクチンを作製し、これを遺伝子銃等で導入したり耳下腺に接種したりすることで効果的にＰ．ｇ感染を防ぐsIgA産生の誘導が見込まれること（甲９−４、甲９−５）が記載されている。
　しかしながら、甲９もまた、ＬＦを経口で「嚥下」させることによりその後のＬＦを以て口腔内Ｐ．ｇに対し間接的に抗菌作用を及ぼしめることについて、何ら具体的に記載乃至示唆するものではない。
　（ｉ）　甲１０には、生理活性蛋白質であるＬＦをレシチン及びステロールを含むリポソーム中に封入してなる経口摂取用組成物であって（甲１０−１請求項１、８、甲１０−４）、胃腸のタンパク質分解酵素による生理活性の低下が抑制され（甲１０−６【００５３】）またＬＦの腸吸収性が向上され（甲１０−２【００１６】）てなる組成物が記載されている。また、当該ＬＦ封入リポソームを含む経口投与用組成物が、実際に健常人被験者に経口投与されることで当該被験者における血中のＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−４、ＩＬ−１２、Ｂ細胞、Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞等の値の向上をもたらし、以て免疫増強作用を有しているといえることも、そのことを示す試験結果のデータと共に記載されている（甲１０−３【００３６】、甲１０−６【００５４】、甲１０−５）。
　即ち、甲１０に係るＬＦ封入リポソーム含有経口摂取用組成物は、ＬＦの腸での吸収性を高めて免疫応答を増強せしめることを企図して製剤化されてなるものであって、甲１発明に係る錠菓のように口の中で溶かしてＬＦの抗菌作用を口腔内で直接的に及ぼしめることを企図するものではないから、甲１０を併せみた当業者といえども、甲１発明に係る錠菓において、例えば口の中で溶かすことなくそのまま嚥下して（飲み込んで）ＬＦを腸内まで達せしめことに代えて甲１０記載の上記ＬＦ封入リポソーム含有経口摂取用組成物を用いることの動機付けを直ちに得ることができたとはいえない。
　また、そもそも甲１０は、歯周炎患者等の口腔内に存在するＰ．ｇを抗菌の標的とすることや、上記免疫増強作用として、ＬＦの腸での吸収後の腸管免疫賦活化及びそれに伴う唾液内ｓＩｇＡ分泌を特に促進する作用をもたらしめることについて、何ら具体的に記載乃至示唆するものでもない。
　ｃ．以上のａ．及びｂ．（ａ）〜（ｉ）での検討を踏まえると、甲１〜甲１０の記載事項のいずれか一又は二以上を併せ考慮しても、甲１発明に係る錠菓を嚥下して（飲み込んで）作用させること、及び、そうすることにより、当該嚥下された後のＬＦにより、例えば腸管免疫系の刺激作用を介して唾液中のｓＩｇＡ分泌を促進せしめ、当該分泌促進されたｓＩｇＡが口腔内のＰ．ｇに対し抗菌作用を及ぼしめる、といったような間接的な抗Ｐ．ｇ作用をもたらすことについてまでは、当業者といえども容易に想到し得たということはできない。
（ウ）（特許発明の効果について）
　ａ．（ａ）　特許明細書の【実施例】の項（【００４６】〜【００５４】）には、概要次の（ｉ）〜（ｉｉｉ）の試験結果が記載されている。
（ｉ）（【００４６】〜【００４９】；図１）
　・ＭＬＦ−ＥＸ（森永乳業株式会社製、ウシ由来ＬＦを９０％以上含む食品用原料）を大豆レシチンで構成されるリポソーム中に封入せしめた懸濁液にデキストリンを加えて乾燥粉末化し、さらに他成分を加えて打錠してなるＬＦ内包リポソーム含有錠剤（１錠３００ｍｇあたりＬＦ４５ｍｇ含有）を製造した。
　・当該ＬＦ内包リポソーム含有錠剤を、被験者（【００４８】）に対し１日６錠ずつ４週間被験者に摂取させた群（ＬＬＦ群）において、唾液中のｓＩｇＡ（分泌型免疫グロブリンＡ）濃度およびｓＩｇＡ分泌速度は、０週と比較して２週および４週に増加し、また、唾液ｓＩｇＡ分泌速度、唾液ｓＩｇＡ濃度及びｓＩｇＡ分泌速度のΔ４週（０週目から４週目までの変化量）は、プラセボ群（ＬＦをデキストリンに置き換えたプラセボ錠剤を同様に投与した群）に比して、有意又は有意傾向を以て増加した（図１）。
（ｉｉ）（【００５０】〜【００５２】；図２）
　・上記ＬＦ内包リポソーム含有錠剤を、成人女性（平均年齢５８．７歳）（【００５０】。なお、【００４０】には、特に３０歳以上のヒトにおける歯周病の割合は非常に高いことが記載されている）に対し、１日６錠ずつ３ヶ月間摂取させたところ、それら被験者の摂取直前及び摂取３ヶ月後の各採血試料中の抗Ｐ．ｇ血漿抗体価（ＩｇＧ抗体価）は、平均値及び中央値共にＬＦ摂取前より摂取後の方が低下していた（図２）。　
　・（ｉ）の唾液中へのＩｇＡ分泌促進に係る試験結果に加え、このＰ．ｇに対する血漿抗体価の低下に係る試験結果からも、ＬＦを摂取することでＰ．ｇの活動を抑制し及び／又は除去できることが分かった。
（ｉｉｉ）（【００５３】〜【００５４】；図３，図４）
　・賦形剤の組成を変えた以外は（ｉ）と同様に製造したＬＦ内包リポソーム含有錠剤（１錠３００ｍｇあたりＬＦ４５ｍｇ含有）を、歯周病罹患者（４２〜５９歳、いずれも歯周ポケット≧３ｍｍの部位を５箇所以上有する者）（【００５３】）を被験者として１日４錠ずつ４週間摂取させた後、アンケートを取ったところ、歯茎からの出血及び歯茎の膨張（はれ）のいずれについても、ＬＦを摂取することで改善されることが分かり（図３）、この点からも、ＬＦ摂取によりＰ．ｇの活動を抑制し及び／又は除去できることが裏付けられた。
　・また、被験者から試験開始時及び４週間目の歯肉溝滲出液（ＧＣＦ）を採取してＩＬ−６（炎症性サイトカインであって、Ｐ．ｇの存在により強く誘導されることが知られている）の濃度を測定し比較したところ、平均値、中央値共にＬＦを摂取することで低下する傾向があることが分かり（図４）、このことからも、ＬＦを摂取することでＰ．ｇの活動を抑制し及び／又は除去できることが裏付けられた。
　（ｂ）　なお、ここで、（ａ）の【実施例】の項中（【００４６】〜【００５４】）には、上記（ａ）の（ｉ）〜（ｉｉｉ）中の各被験者によるＬＦ内包リポソーム含有錠剤の「摂取」が「嚥下」によること（口腔中に保持せずに飲み込む（飲み下す）こと）の特段の記載はないが、次の二点：
　・（ｂ１）　当該【実施例】の項中には、上の（ｉ）〜（ｉｉｉ）の試験において、錠剤を「口腔内に存在するＰ．ｇに対して直接作用させ」（【００３５】）た旨、及び／又は、「口腔内で長時間保持して口腔内に適用」（【００３５】）した旨の、特段の記載はないこと；
　・（ｂ２）　特許明細書の【０００４】〜【０００７】では、先行技術文献である「
特許文献１
特許明細書の【００３５】にいう「口腔内に存在するＰ．ｇに対して直接作用させ」る場合に相当するが、特許明細書中では、そのような「特許文献１」の内容を踏まえた上で、
　「　【課題を解決するための手段】
【０００７】
　本発明者らは、
特許文献１のようにラクトフェリンを直接Ｐ．ｇに作用させるのではなく、
経口摂取
とされていること；
を併せ踏まえると、上記【０００７】の「
特許文献１のようにラクトフェリンを直接Ｐ．ｇに作用させるのではなく、
経口摂取
経口摂取
のではなく
「嚥下」して（飲み込んで（若しくは飲み下して））作用させたものとみるのが自然
　ｂ．　即ち、特許明細書の【実施例】には、上記相違点１に係る事項を併せ具備してなる特許発明に係る「嚥下」組成物が、次の（ｂ１）及び（ｂ２）：
　（ｂ１）　唾液中のｓＩｇＡ濃度及びその分泌速度を促進すると共に、血中の抗Ｐ．ｇ抗体価（ＩｇＧ抗体価）は減少せしめること；
　（ｂ２）　（ｂ１）の唾液ｓＩｇＡの分泌促進及び血中抗Ｐ．ｇＩｇＧ抗体価の減少に伴って、歯周病罹患者口腔中の歯茎の状態を改善し、且つ、それら患者の歯肉溝滲出液中のＩＬ−６（Ｐ．ｇの存在により強く誘導される炎症性サイトカイン）の濃度を低下させること；
を併せもたらす、という、各甲号証の記載乃至示唆からは予期し得ない、口腔内Ｐ．ｇの抑制及び／又は除去に係る種々の優れた効果を併せ奏することが、示されているといえる。
ウ．　以上のア．〜イ．での検討のとおり、特許発明１は、甲１発明と上記相違点１において相違していることから、特許発明１は甲１に記載された発明ではなく、また、特許発明１は、甲１発明及び甲１〜甲１０の記載事項のいずれか１又は２以上に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものともいえない。
（２）特許発明２について
ア．　（１）ア．で述べたことを踏まえつつ、特許発明２と甲１発明とを対比するに、両者は
　「　ラクトフェリンを有効成分として含む、組成物　」
の点で一致するが、（１）ア．で挙げた次の点１）：
　１）　「組成物」の作用様式に関し、特許発明２が適用対象者において「嚥下」させて作用させるものであるのに対し、甲１発明は適用対象者において「噛まずに口の中で溶かして」作用させるものである点
（上述の相違点１）に加え、次の点２）：
　２）　「組成物」の用途に関し、特許発明２が「唾液内への免疫グロブリンＡ分泌促進用」のものであるのに対し、甲１発明は「歯周炎患者における歯肉縁下プラーク内のPorphyromonas　gingivalis数を減少させるため」のものである点
（以下、単に「相違点２」ということがある）において、相違する。
イ．以下、上の相違点１、２について検討する。
（ア）（特許発明２に係る「嚥下」組成物について）
　特許発明２に係る組成物における「嚥下（組成物）」の意味については、（１）イ．（ア）で特許発明１に係る「嚥下」組成物について述べたのと同様である。
（イ）（相違点１について）
　他方、（１）イ．（イ）ａ．〜ｂ．で述べたとおり、甲１発明に係るＬＦ含有錠菓は、歯周炎患者の口腔内で噛まずに口の中で溶かして（甲１−３）ＬＦを作用させるものであって、当該ＬＦを一定以上の濃度で口腔内に維持することにより（甲１−５）Ｐ．ｇに対して直接的に抗菌作用を及ぼすものであるところ、甲１〜甲１０の記載事項を併せ考慮しても、甲１発明に係る錠菓を嚥下して（飲み込んで）作用させること、及び、そうすることにより、当該嚥下された後のＬＦにより、例えば腸管免疫系の刺激作用を介して唾液中のｓＩｇＡ分泌を促進せしめ、当該分泌促進されたｓＩｇＡが口腔内のＰ．ｇに対し抗菌作用を及ぼしめる、といったような間接的な抗Ｐ．ｇ作用をもたらすことについてまでは、当業者といえども容易に想到し得たということはできない。
（ウ）（相違点２について）
　上述のとおり、甲１の記載から、甲１発明に係る錠菓が、口の中で溶かしてＬＦを口腔内でＰ．ｇに対し直接作用させて抗菌作用を及ぼしめることを企図するものであることが把握できるが、そのような甲１の記載からでは、ＬＦが有効量腸内に達して腸管粘膜層におけるＩｇＡ産生細胞の増大、及びそのホーミング現象による唾液腺での口腔内ｓＩｇＡ分泌促進に寄与すること、及び、そのことによって口腔内のＰ．ｇに対し抗菌作用を（間接的に）有意にもたらすことについて、当業者といえども何ら具体的に想起し得るものではない。口腔内のＰ．ｇ等の歯周病菌を標的としていない甲６、甲７の記載事項や、ＬＦの使用について何ら具体的に示唆されてもいない甲８、甲９の記載事項、若しくは、その他の甲２〜甲５、甲１０の記載事項を併せ踏まえても同様である。
（エ）（特許発明の効果について）
　そして、特許発明２は、上記相違点１及び２に係る事項を併せ具備することにより、（１）イ．（ウ）で述べたとおりの、甲１〜甲１０の記載からは予期し得ない、特許明細書に記載された種々の優れた効果を奏するものである。
ウ．　以上のア．〜イ．での検討のとおり、特許発明２は、甲１発明と上記相違点１及び２において相違していることから、甲１に記載された発明ではなく、また、特許発明２は、甲１発明及び甲１〜甲１０の記載事項のいずれか１又は２以上に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものともいえない。
（３）特許発明３，４について
　特許発明３、４は、いずれも特許発明１又は特許発明２を直接又は間接的に引用してなる従属発明である。
　そうすると、これらの特許発明３、４についてはいずれも、特許発明１、２に係る上記相違点１、２以外の相違点の有無、並びにその容易想到性等について検討するまでもなく、特許発明１について（１）に、また、特許発明２について（２）で述べたのと同様の理由により、甲１に記載された発明であるとはいえないし、また、甲１発明及び甲１〜甲１０の記載事項のいずれか１又は２以上に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものともいえない。
（４）小括
　よって、申立理由１、２のうち、甲１を主引例とする新規性否定、進歩性否定に係る申立理由は、いずれも理由がない。
２．甲２を主引例とする新規性及び進歩性の判断
２．１．甲２に記載された発明
　［４−１］（２）の甲２−２〜甲２−６によれば、甲２には、次の発明：
　「　ラクトフェリン（ＬＦ）及びラクトペルオキシダーゼ（ＬＰＯ）を含むLF+LPO錠剤であって、舐めて作用させることにより、高齢者の舌苔や歯肉縁上プラーク内のPorphyromonas gingivalis及びFusobacterium nucleatumを含む歯周病菌の数を減少させるための、LF+LPO錠剤　」
（以下、単に「甲２発明」ということがある）が、記載されているものと認められる。
２．２．特許発明との対比・判断
（１）特許発明１について
ア．特許発明１と甲２発明とを対比するに、
　・甲２発明に係る錠剤は、ＬＦ及びそれ以外のＬＰＯやその他の成分を含む組成物を錠剤形態としたものであること（甲２−４）；
　・甲２発明の「高齢者の舌苔や歯肉縁上プラーク内のPorphyromonas gingivalis・・・を含む歯周病菌の数を減少させるための」が、特許発明１における「ポルフィロモナス・ジンジバリスを抑制及び／又は除去するための」に相当すること；
を踏まえると、両者は
　「　ラクトフェリンを有効成分として含む、ポルフィロモナス・ジンジバリスを抑制及び／又は除去するための組成物　」
の点で一致するが、次の点３）：
　３）　「組成物」の作用様式に関し、特許発明１が適用対象者において「嚥下」させて作用させるものであるのに対し、甲２発明は適用対象者（高齢者）において「舐めて」作用させるものである点
（以下、単に「相違点３」ということがある）において、相違する。
イ．以下、上記相違点３について検討する。
（ア）（特許発明１に係る「嚥下」組成物について）
　特許発明１に係る組成物における「嚥下（組成物）」の意味については、１．２．（１）イ．（ア）で述べたとおりである。
（イ）（相違点３について）
　ａ．他方、甲２発明に係るLF+LPO錠剤は、口腔中で「舐め」ることにより当該錠剤中のＬＦ（及びＬＰＯ）を口腔中で溶出させて作用させることを企図するものと解される。そして、当該ＬＦのＰ．ｇに対する抗菌作用が、Ｐ．ｇのヘモグロビン受容体によるヘモグロビンからの鉄イオン摂取を遮断することによる、Ｐ．ｇに対する直接的な抗菌活性に基づくものであることが、参照文献２１（甲２−８）を引用しつつ示唆されている（甲２−７。なお、この「参照文献２１」は、甲１の参照文献「９）」と同一文献である。要すれば［４−１］（２）の「（※当審注）」欄参照））。
　そうすると、甲２に記載された、甲２発明に係るLF+LPO錠剤中のＬＦは、甲１発明に係るＬＦ配合錠菓中のＬＦと同様に、Ｐ．ｇに対し直接的な抗菌活性を示すことが知られたＬＦを適用対象者（高齢者）の口腔内で噛まずに（「舐めて」）溶かし、当該口腔内のＰ．ｇに対して上記の直接的な抗菌作用を及ぼすように適用されると解されるものである。
　そして、甲２には、そのような甲２発明に係る錠剤を、口の中で舐めて溶かして作用させることに代えて、嚥下して（飲み込んで（飲み下して））作用させること、及び、当該嚥下された後の錠剤中のＬＦにより、例えば腸管免疫系の刺激作用を介して唾液中のｓＩｇＡ分泌を促進せしめ、当該分泌促進されたｓＩｇＡが口腔内のＰ．ｇに対し抗菌作用を及ぼしめる、といったような間接的な抗Ｐ．ｇ作用をもたらすことについて、何ら具体的に記載乃至示唆されていない。
　してみれば、甲２の記載からでは、甲２発明に係る錠剤を、「舐めて」（即ち、口の中で噛まずに溶かして）用いることに代えて嚥下させて用いること、及び、そうすることにより口腔内のＰ．ｇに対し抗菌作用を及ぼしめることについて、当業者が容易に想到し得たということはできない。
　ｂ．また、１．２．（１）イ．（イ）ａ．〜ｂ．や同（２）イ．（イ）での相違点１に係る検討結果と同様に、甲１〜甲１０の記載事項のいずれか一又は二以上を併せ考慮しても、甲２発明に係る錠剤を嚥下して（飲み込んで）作用させること、及び、当該嚥下された後の錠剤中のＬＦにより、例えば腸管免疫系の刺激作用を介して唾液中のｓＩｇＡ分泌を促進せしめ、当該分泌促進されたｓＩｇＡが口腔内のＰ．ｇに対し抗菌作用を及ぼしめる、といったような間接的な抗Ｐ．ｇ作用をもたらすことについて、当業者といえども容易に想到し得たということはできない。
（ウ）（特許発明の効果について）
　そして、特許発明１は、上記相違点３に係る事項を併せ具備することにより、１．２．（１）イ．（ウ）で述べたとおりの、甲１〜甲１０の記載からは予期し得ない、特許明細書に記載された種々の優れた効果を奏するものである。
ウ．　以上のア．〜イ．での検討のとおり、特許発明１は、上記相違点３において甲２発明と相違していることから、甲２に記載された発明ではなく、また、特許発明１は、甲２発明及び甲１〜甲１０の記載事項のいずれか１又は２以上に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものともいえない。
（２）特許発明２について
ア．　（１）ア．で述べたことを踏まえつつ、特許発明２と甲２発明とを対比するに、両者は
　「　ラクトフェリンを有効成分として含む、組成物　」
の点で一致するが、（１）ア．で挙げた次の点３）：
　３）　「組成物」の作用様式に関し、特許発明２が適用対象者において「嚥下」させて作用させるものであるのに対し、甲２発明は適用対象者（高齢者）において「舐めて」作用させるものである点
（上述の相違点３）に加え、次の４）：
　４）　「組成物」の用途に関し、特許発明２が「唾液内への免疫グロブリンＡ分泌促進用」のものであるのに対し、甲２発明は「舌苔や歯肉縁上プラーク内のPorphyromonas gingivalis・・・を含む歯周病菌の数を減少させるための」ものである点
（以下、単に「相違点４」ということがある）において、相違する。
イ．以下、上の相違点３、４について検討する。
（ア）（特許発明２に係る「嚥下」組成物について）
　特許発明２に係る組成物における「嚥下（組成物）」の意味については、（１）イ．（ア）で特許発明１に係る「嚥下」組成物について述べたのと同様である。
（イ）（相違点３について）
　他方、（１）イ．（イ）ａ．〜ｂ．で述べたとおり、甲２発明に係るLF+LPO錠剤は、被験者である高齢者の口腔内で舐めて（即ち、噛まずに）口の中で溶かしてＬＦを作用させるものであり、当該ＬＦを一定以上の濃度で口腔内に維持することによりＰ．ｇに対して直接的に抗菌作用を及ぼすことを企図したものである（甲２−７）ところ、甲１〜甲１０の記載事項を併せ考慮しても、甲２発明に係る錠剤を嚥下して（飲み込んで）作用させること、及び、そうすることにより、当該嚥下された後のＬＦにより、口腔内での直接的作用によることなく間接的に口腔内のＰ．ｇに対し抗菌作用をもたらしめること、について、当業者といえども容易に想到し得たということはできない。
（ウ）（相違点４について）
　上述のとおり、甲２の記載から、甲２発明に係る錠剤が、「舐め」ることにより口の中で溶かしてＬＦを口腔内でＰ．ｇに対し直接作用させて抗菌作用を及ぼしめることを企図するものであることが把握できるが、そのような甲２の記載からでは、ＬＦが有効量腸内に達して腸管粘膜層におけるIgA産生細胞の増大、及びそのホーミング現象による唾液腺での口腔内ｓＩｇＡ分泌促進に寄与すること、並びに、そのことによっても口腔内のＰ．ｇに対し抗菌作用が（間接的に）有意にもたらされ得ることについて、当業者といえども何ら具体的に想起し得るものではない。口腔内のＰ．ｇ等の歯周病菌を標的としていない甲６、甲７の記載事項や、ＬＦの使用について何ら具体的に示唆されてもいない甲８、甲９の記載事項、若しくは、その他の甲１、甲３〜甲５、甲１０の記載事項を併せ踏まえても同様である。
（エ）（特許発明の効果について）
　そして、特許発明２は、上記相違点３及び４に係る事項を併せ具備することにより、（１）イ．（ウ）で述べたとおりの、甲１〜甲１０の記載からは予期し得ない、特許明細書に記載された種々の優れた効果を奏するものである。
ウ．　以上のア．〜イ．での検討のとおり、特許発明２は、甲２発明と上記相違点３及び４において相違していることから、甲２に記載された発明ではなく、また、特許発明２は、甲２発明及び甲１〜甲１０の記載事項のいずれか１又は２以上に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものともいえない。
（３）特許発明３，４について
　特許発明３、４は、いずれも特許発明１又は特許発明２を直接又は間接的に引用してなる従属発明である。
　そうすると、これらの特許発明３、４についてはいずれも、特許発明１、２に係る上記相違点３、４以外の相違点の有無、並びにその容易想到性等について検討するまでもなく、特許発明１について（１）に、また、特許発明２について（２）で述べたのと同様の理由により、甲２に記載された発明であるとはいえないし、また、甲２発明及び甲１〜甲１０の記載事項のいずれか１又は２以上に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものともいえない。
（４）小括
　よって、申立理由１、２のうち、甲２を主引例とする新規性否定、進歩性否定に係る申立理由は、いずれも理由がない。
３．甲３を主引例とする新規性及び進歩性の判断
３．１．甲３に記載された発明
　甲３−１の請求項１の発明に係るバイオフィルム形成抑制剤に関し、同請求項４中の「ポルフィロモナス・ジンジバリス」が「口腔内でバイオフィルムを形成するグラム陰性嫌気性桿菌」（甲３−３）であること、並びに、当該剤が好ましくは経口投与に適するよう製剤化されてなるものであること（甲３−５）を踏まえると、甲３−１の請求項１、２及び４によれば、甲３には、次の発明：
　「　ラクトフェリンを８〜２０００μｇ／ｍｌの濃度で有効成分として含有する、経口投与用のバイオフィルム形成抑制剤であって、バイオフィルムが口腔内でポルフィロモナス・ジンジバリス（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ　ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ）により形成されるものである、バイオフィルム形成抑制剤　」
（以下、単に「甲３発明」ということがある）が記載されているものと認められる。
３．２．特許発明との対比・判断
（１）特許発明１について
ア．特許発明１と甲３発明とを対比するに、
　・甲３発明に係る剤は、好適にはＬＦ及びそれ以外の成分を含む組成物を製剤化して用いられるものであること（甲３−５、甲３−６）；
を踏まえると、両者は
　「　ラクトフェリンを有効成分として含む、経口投与用の組成物　」
の点で一致するが、次の点５）、６）：
　５）　「組成物」の作用様式に関し、特許発明１が適用対象者において「嚥下」させて作用させるものであるのに対し、甲３発明ではそのような限定はない点
　６）　「組成物」の用途に関し、特許発明１が「ポルフィロモナス・ジンジバリスを抑制及び／又は除去するための」ものであるのに対し、甲３発明が「バイオフィルム形成抑制」のためのものであって「バイオフィルムが口腔内でポルフィロモナス・ジンジバリス（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ　ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ）により形成されるものである」点
（以下、単に「相違点５」、「相違点６」ということがある）において、相違する。
イ．以下、上記相違点５、６について検討する。
（ア）（特許発明１に係る「嚥下」組成物について）
　特許発明１に係る組成物における「嚥下（組成物）」の意味については、１．２．（１）イ．（ア）で述べたとおりである。
（イ）（相違点５について）
　ａ．他方、甲３発明に係るバイオフィルム形成抑制剤は、１．２．（１）イ．（イ）ｂ．（ｂ）で述べたとおり、「一定濃度のラクトフェリンを口腔内に保持することによって効果を発揮する」ものである（甲３−５[0040]）。
　そして、そのような甲３発明に係る甲３の記載からでは、甲３発明に係る剤を口腔中で一定時間以上保持することなく嚥下して（飲み込んで）作用させること、及び、そうすることで、当該嚥下された後の錠剤中のＬＦにより、例えば腸管免疫系の刺激作用を介して唾液中のｓＩｇＡ分泌を促進せしめ、当該分泌促進されたｓＩｇＡが口腔内のＰ．ｇに対し抗菌作用を及ぼしめる、といったような間接的な抗Ｐ．ｇ作用をもたらすことについて、当業者といえども容易に想到し得たということはできない。なお、この点、甲３におけるＬＦを腸溶性コーティング錠又は腸溶性カプセルとして製剤化することや封入リポソーム剤とし得ることの記載（甲３−５[0039]）を考慮しても同様である（要すれば［４−１］（３）の甲３の記載事項、及びそれを踏まえた１．２．（１）イ．（イ）ｂ．（ｂ）の説示事項を併せ参照のこと）。
　ｂ．また、１．２．（１）イ．（イ）や２．２．（１）イ．（イ）等での相違点１や相違点３に係る検討結果を踏まえると、甲１〜甲１０の記載事項のいずれか一又は二以上を併せ考慮しても、甲３発明に係る剤を嚥下して（飲み込んで）作用させることについて、当業者といえども容易に想到し得たということはできないし、ましてや、そのように嚥下して（飲み込んで）作用させることにより、その後のＬＦが口腔内での存在によることなく間接的に口腔内のＰ．ｇに対し抗菌作用をもたらしめることも、当業者にとり容易に想起し得なかったというほかはない。
（ウ）（相違点６について）
　（イ）で述べたとおり、甲３の記載からでは、甲３発明に係る剤を口腔中で一定時間以上保持することなく嚥下して（飲み込んで）作用させること、及び、そうすることで、当該嚥下された後の錠剤中のＬＦにより、例えば腸管免疫系の刺激作用を介して唾液中のｓＩｇＡ分泌を促進せしめ、当該分泌促進されたｓＩｇＡが口腔内のＰ．ｇに対し抗菌作用を及ぼしめる、といったような間接的な抗Ｐ．ｇ作用をもたらすことについて、当業者といえども容易に想到し得たということはできない。
　また、そもそも甲３における「８〜２０００μｇ／ｍｌ」のＬＦ濃度は、バイオフィルム形成抑制には有効であっても、Ｐ．ｇに対し直接的な抗菌作用を及ぼし得る程の濃度のものですらない（甲３−４[0032]〜[0034]、甲３−９。また、要すれば１．２．（１）イ．（イ）ｂ．（ｂ）の説示事項を併せ参照のこと）。
　そうすると、これの点からみて、甲３の記載を以ては、甲３発明に係るバイオフィルム形成抑制剤を口腔中で一定時間以上保持することなく嚥下して（飲み込んで）作用させること、及び、そうすることにより、当該嚥下された後のＬＦが口腔内での存在によることなく間接的に口腔内のＰ．ｇに対し抗菌作用をもたらしめることの動機付けは、当業者といえども到底得ることはできなかったというほかはない。甲１、甲２、甲４〜甲１０の記載事項を併せ考慮しても同様である。
（エ）（特許発明の効果について）
　そして、特許発明１は、上記相違点５及び相違点６に係る事項を併せ具備することにより、１．２．（１）イ．（ウ）等で述べたとおりの、甲１〜甲１０の記載からは予期し得ない、特許明細書に記載された種々の優れた効果を奏するものである。
ウ．　以上のア．〜イ．での検討のとおり、特許発明１は、甲３発明と上記相違点５、６において相違していることから、甲３に記載された発明ではなく、また、特許発明１は、甲３発明及び甲１〜甲１０の記載事項のいずれか１又は２以上に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものともいえない。
（２）特許発明２について
ア．　（１）ア．で述べたことを踏まえつつ、特許発明２と甲３発明とを対比するに、両者は
　「　ラクトフェリンを有効成分として含む、組成物　」
の点で一致するが、次の点７）、８）：
　７）　「組成物」の作用様式に関し、特許発明２が適用対象者において「嚥下」させて作用させるものであるのに対し、甲３発明ではそのような限定はない点
　８）　「組成物」の用途に関し、特許発明２が「唾液内への免疫グロブリンＡ分泌促進用」のものであるのに対し、甲３発明が「バイオフィルム形成抑制」のためのものであって「バイオフィルムが口腔内でポルフィロモナス・ジンジバリス（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ　ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ）により形成されるものである」点
（以下、順に「相違点７」、「相違点８」ということがある）において、相違する。
イ．以下、上の相違点７、８について検討する。
（ア）（特許発明２に係る「嚥下」組成物について）
　特許発明２に係る組成物における「嚥下（組成物）」の意味については、（１）イ．（ア）で特許発明１に係る「嚥下」組成物について述べたのと同様である。
（イ）（相違点７について）
　相違点７は特許発明１における上記相違点５と実質的に同じであることから、相違点５について（１）イ．（イ）ａ．〜ｂ．で述べたとおり、甲１〜甲１０の記載事項を併せ考慮しても、甲３発明に係る剤を嚥下して（飲み込んで）作用させること、及び、そうすることで、当該嚥下された後のＬＦにより、例えば腸管免疫系の刺激作用を介して唾液中のｓＩｇＡ分泌を促進せしめ、当該分泌促進されたｓＩｇＡが口腔内のＰ．ｇに対し抗菌作用を及ぼしめる、といったような間接的な抗Ｐ．ｇ作用をもたらすことについて、当業者といえども容易に想到し得たということはできない。
（ウ）（相違点８について）
　上述のとおり、甲３の記載から、甲３発明に係る剤が「一定濃度のラクトフェリンを口腔内に保持することによって効果を発揮する」ものであること（甲３−５[0040]）が把握できるが、そのような甲３の記載からでは、ＬＦが有効量腸内に達して腸管粘膜層におけるIgA産生細胞の増大、及びそのホーミング現象による唾液腺での口腔内ｓＩｇＡ分泌促進に寄与すること、並びに、そのことによっても口腔内のＰ．ｇに対し抗菌作用が（間接的に）有意にもたらされ得ることについて、当業者といえども何ら具体的に想起し得るものではない。口腔内のＰ．ｇ等の歯周病菌を標的としていない甲６、甲７の記載事項や、ＬＦの使用について何ら具体的に示唆されてもいない甲８、甲９の記載事項、若しくは、その他の甲１、甲２、甲４、甲５、甲１０の記載事項を併せ踏まえても同様である。
（エ）（特許発明の効果について）
　そして、特許発明２は、上記相違点７及び相違点８に係る事項を併せ具備することにより、１．２．（１）イ．（ウ）等で述べたとおりの、甲１〜甲１０の記載からは予期し得ない、特許明細書に記載された種々の優れた効果を奏するものである。
ウ．　以上のア．〜イ．での検討のとおり、特許発明２は、甲３発明と上記相違点７及び８において相違していることから、甲３に記載された発明ではなく、また、特許発明２は、甲３発明及び甲１〜甲１０の記載事項のいずれか１又は２以上に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものともいえない。
（３）特許発明３，４について
　特許発明３、４は、いずれも特許発明１又は特許発明２を直接又は間接的に引用してなる従属発明である。
　そうすると、これらの特許発明３、４についてはいずれも、特許発明１、２に係る上記相違点７、８以外の相違点の有無、並びにその容易想到性等について検討するまでもなく、特許発明１について（１）に、また、特許発明２について（２）で述べたのと同様の理由により、甲３に記載された発明であるとはいえないし、また、甲３発明及び甲１〜甲１０の記載事項のいずれか１又は２以上に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものともいえない。
（４）小括
　よって、申立理由１、２のうち、甲３を主引例とする新規性否定、進歩性否定に係る申立理由は、いずれも理由がない。
４．甲４を主引例とする新規性及び進歩性の判断
４．１．甲４に記載された発明
　［４−１］（４）の甲４−１、甲４−２、甲４−５〜甲４−７によれば、甲４には、次の発明：
　「　ラクトフェリンを腸溶性カプセルに充填してなる、口臭抑制用の経口服用剤　」
（以下、単に「甲４発明」ということがある）が記載されているものと認められる。
４．２．特許発明との対比・判断
（１）特許発明１について
ア．特許発明１と甲４発明とを対比するに、甲４発明に係る剤が少なくともＬＦ及び腸溶性カプセル構成成分を含む組成物と認められるものであることを踏まえると、両者は
　「　ラクトフェリンを有効成分として含む、経口投与用の組成物　」
の点で一致するが、次の点９）、１０）：
　９）　「組成物」の作用様式に関し、特許発明１が適用対象者において「嚥下」させて作用させるものであるのに対し、甲４発明ではそのような特段の限定はない点
　１０）　「組成物」の用途に関し、特許発明１が「ポルフィロモナス・ジンジバリスを抑制及び／又は除去するための」ものであるのに対し、甲４発明が「口臭抑制用」のものである点
（以下、単に「相違点９」、「相違点１０」ということがある）において、相違する。
イ．以下、相違点９、１０について検討する。
（ア）（特許発明１に係る「嚥下」組成物について）
　特許発明１に係る組成物における「嚥下（組成物）」の意味については、１．２．（１）イ．（ア）で述べたとおりである。
（イ）（相違点９について）
　甲４発明に係る経口服用剤は、ＬＦが「腸溶性」カプセルに充填されてなるもの、即ち、嚥下された（飲み込まれた）後に腸内でカプセルからＬＦが溶出して作用するものと認められることから、例えば甲１〜甲３のような、ＬＦを口腔内に溶出せしめて当該ＬＦを口腔内で作用させるものではなく、そのまま「嚥下」させて（飲み込ませて）腸内に達するように作用させるものである。
　よって、甲４発明に係る経口服用剤は、上述の（ア）の「嚥下」組成物に該当するものということができるから、相違点９は、実質的な相違点ではない。
（ウ）（相違点１０について）
　ａ．甲４には、甲４発明に係る剤の抑制対象である口臭の最大原因物質が、硫化水素、メチルメルカプタン及びジメチルサルファイドの三種を代表化合物とするＶＳＣ（揮発性硫化物）であり（甲４−２、甲４−５）、それらＶＳＣが、粘膜脱離上皮細胞、唾液中の蛋白、食物残渣に由来するシステイン、メチオニン等が口腔内の偏性嫌気性菌による代謝を受けて産生されることも併せて記載されている（甲４−５）。そして、ここでいう偏性嫌気性菌の代表の一としてＰ．ｇが挙げられることも、甲５（甲５−２〜甲５−３）等の記載にみられるように、公知又は周知であったと認められる。
　しかしながら、甲４には、併せて、
　・口臭の病態は多岐にわたること（甲４−３、甲４−４）；
や、
　・口臭の原因に大きなウェイトを占めるのは舌苔の異常であるところ、当該舌苔の異常の誘因としては、「ドライマウス，シェーグレン症候群，胃腸障害，糖尿病，腎疾患，血管疾患，喫煙，飲酒，各種薬物など」が挙げられ、また、消化管の症状を改善させれば舌苔の異常の改善も出来るはずであること（甲４−８第１〜第２段落）；
　・酸化ストレスを回避できればメラニン合成と角質化が防げるといわれており、したがって、甲４−７でみられたような舌苔の正常化は、ＬＦによる酸化ストレス回避による若返り現象と関係しているものと思われること（甲４−８第３段落）；
等も記載されていることを踏まえると、これらの甲４の記載から、少なくとも、甲４発明に係る剤の抑制対象である口臭の原因が、専ら（若しくは主として）Ｐ．ｇ等の口腔内偏性嫌気性細菌の増加／活性化と密接に関連しているものと理解することはできない。
　そうすると、甲４発明に係る剤における「口臭抑制」と、特許発明１に係る組成物における「ポルフィロモナス・ジンジバリスを抑制及び／又は除去する」こととは、実質的に同等の用途であるとはいえない。
　よって、特許発明１と甲４発明とは、相違点１０において明確に相違する。
　ｂ．また、甲４には、甲４発明に係る剤の経口服用により、口腔内ＶＳＣ（揮発性硫黄化合物）産生の抑制や異常な舌苔の軽減化をもたらし口臭を抑制し得る旨記載されている（甲４−１、甲４−２、甲４−６〜甲４−７）ことと併せて、ＬＦの服用により舌のみならず歯周組織の改善傾向も認められ、特に歯周ポケット測定時における出血部位の割合（bleeding on plobing：ＢＯＰ）は顕著な低下が認められた旨記載されており、この点について、「舌苔や歯周ポケット内の細菌などのさまざまな因子がＶＳＣに関係しているといわれているが，ラクトフェリンの抗菌作用や免疫力向上作用により口腔内環境が改善したためＶＳＣの現象につながったものと考えられる」との考察がなされている（甲４−９）。
　しかしながら、甲４には、甲４発明に係る剤の経口服用後に腸内でカプセルから溶出されたＬＦが、例えば腸管免疫系の刺激作用を介して唾液中のｓＩｇＡ分泌を促進せしめ、当該分泌促進されたｓＩｇＡが口腔内のＰ．ｇに対し抗菌作用を及ぼしめた、といったような、腸内ＬＦによる抗Ｐ．ｇ免疫賦活作用がもたらされたことを裏付ける、現実の試験結果等の具体的な記載までがなされているわけではない。
　また、甲４には、上述のような歯周ポケットにおける出血等を伴うことが周知である歯周病の原因として、ＶＳＣそれ自体も挙げられることが記載されている（甲４−５第２段落）。
　そうすると、これらの甲４の記載からでは、上述のＬＦの服用による歯周組織の改善傾向が、例えば（ＬＦによる）何らかの消化管の症状の改善（甲４−８第２段落）や、ＬＦの酸化ストレス回避作用に基づく舌苔の正常化（甲４−８第３段落）を介した口腔内ＶＳＣの減少（のみ）に因るのではなく、口腔内のＶＳＣ産生菌であるＰ．ｇに対する抗菌作用又は免疫力向上作用を介した口腔内ＶＳＣの減少に因るものである、とまでは、たとえ当業者といえども直ちに推測し得たとはいえない。
　ｃ．以上のａ．〜ｂ．での検討を併せ踏まえれば、甲４発明に係る剤を経口服用することで、腸内で溶出されたＬＦにより、例えば腸管免疫系の刺激作用を介して唾液中のｓＩｇＡ分泌を促進せしめ、当該分泌促進されたｓＩｇＡが口腔内のＰ．ｇに対し抗菌作用を及ぼしめる、といったような間接的な抗Ｐ．ｇ作用をもたらしめることまでも、甲４の記載に基づいて当業者が容易に想到し得た、とまではいえない。口腔内のＰ．ｇ等の歯周病菌を標的としていない甲６、甲７の記載事項や、ＬＦの使用について何ら具体的に示唆されてもいない甲８、甲９の記載事項、若しくは、その他の甲１〜甲３、甲５、甲１０の記載事項を併せ考慮しても同様である。
　
（エ）（特許発明の効果について）
　そして、特許発明１は、上記相違点１０に係る事項を併せ具備することにより、１．２．（１）イ．（ウ）等で述べたとおりの、甲１〜甲１０の記載からは予期し得ない、特許明細書に記載された種々の優れた効果を奏するものである。
ウ．　以上のア．〜イ．での検討のとおり、特許発明１は、甲４発明と上記相違点１０において相違していることから、特許発明１は甲４に記載された発明ではなく、また、特許発明１は、甲４発明及び甲１〜甲１０の記載事項のいずれか１又は２以上に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものともいえない。
（２）特許発明２について
ア．　（１）ア．で述べたことを踏まえつつ、特許発明２と甲４発明とを対比するに、両者は
　「　ラクトフェリンを有効成分として含む、経口投与用の組成物　」
の点で一致するが、次の点１１）、１２）：
　１１）　「組成物」の作用様式に関し、特許発明２が適用対象者において「嚥下」させて作用させるものであるのに対し、甲４発明ではそのような特段の限定はない点
　１２）　「組成物」の用途に関し、特許発明２が「唾液内への免疫グロブリンＡ分泌促進用」のものであるのに対し、甲４発明が「口臭抑制用」のものである点
（以下、単に「相違点１１」、「相違点１２」ということがある）において、相違する。
イ．以下、相違点１１、１２について検討する。
（ア）（特許発明２に係る「嚥下」組成物について）
　特許発明２に係る組成物における「嚥下（組成物）」の意味については、（１）イ．（ア）で特許発明１に係る「嚥下」組成物について述べたのと同様である。
（イ）（相違点１１について）
　相違点１１は特許発明１における上記相違点９と実質的に同じであることから、相違点９について（１）イ．（イ）で述べたのと同様の理由により、相違点１１は、実質的な相違点ではない。
（ウ）（相違点１２について）
　（１）イ．（ウ）ａ．〜ｃ．で相違点１０について検討したとおり、甲４発明に係る剤を経口服用することで、口臭抑制のみならず、例えば腸内で溶出されるＬＦによる腸管免疫系の刺激作用を介した唾液中のｓＩｇＡ分泌の促進作用をももたらしめることについて、甲４の記載に基づいて当業者が容易に想到し得た、とまではいえないし、ましてや、当該分泌促進されたｓＩｇＡによる口腔内のＰ．ｇに対する抗菌作用をももたらしめることについてまで、甲４の記載に基づいて当業者が容易に想到し得た、ともいえない。口腔内のＰ．ｇ等の歯周病菌を標的としていない甲６、甲７の記載事項や、ＬＦの使用について何ら具体的に示唆されてもいない甲８、甲９の記載事項、若しくは、その他の甲１〜甲３、甲５、甲１０の記載事項を併せ考慮しても同様である。
　
（エ）（特許発明の効果について）
　そして、特許発明２は、上記相違点１２に係る事項を併せ具備することにより、１．２．（１）イ．（ウ）等で述べたとおりの、甲１〜甲１０の記載からは予期し得ない、特許明細書に記載された種々の優れた効果を奏するものである。
ウ．　以上のア．〜イ．での検討のとおり、特許発明２は、甲４発明及び甲１〜甲１０の記載事項のいずれか１又は２以上に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものとはいえない。
（３）特許発明３，４について
　特許発明３、４は、いずれも特許発明１又は特許発明２を直接又は間接的に引用してなる従属発明である。
　そうすると、これらの特許発明３、４についてはいずれも、特許発明１、２に係る上記相違点１０、１２以外の相違点の有無、並びにその容易想到性等について検討するまでもなく、特許発明１について（１）に、また、特許発明２について（２）で述べたのと同様の理由により、甲４発明及び甲１〜甲１０の記載事項のいずれか１又は２以上に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものとはいえない。
（４）小括
　よって、申立理由１、２のうち、甲４を主引例とする新規性否定、進歩性否定に係る申立理由は、いずれも理由がない。
５．甲６を主引例とする新規性及び進歩性の判断
５．１．甲６に記載された発明
　［４−１］（６）の甲６−２、甲６−４、甲６−５によれば、非毒素産生性S.typhimurium（Ag）の経口投与による胃内免疫接種に際し、PBSに溶解したLF液剤の経口投与を併用することにより、糞便及び血清中のAg特異的なIgA、IgG2b及びIgGlのレベルを顕著に増加させ、その後の毒素産生性S.typhimurium（腸管感染性）の胃内接種に対してより強い防護作用がもたらされること（即ち、経口投与LF液剤による非毒素産生性S.typhimurium免疫接種に際してのアジュバント作用が発揮されたこと）が把握できるから、甲６には、次の発明：
　「　マウスへの非毒素産生性S.typhimuriumの経口投与による胃内免疫接種において、糞便及び血清中の特異的なIgA、IgG2b及びIgGlのレベルを増加させ、毒素産生性S.typhimuriumの腸管感染に対しより強い防護作用をもたらすための、LFを有効成分とする経口投与液剤　」
（以下、単に「甲６発明」ということがある）が、記載されているものと認められる。
５．２．特許発明との対比・判断
（１）特許発明１について
ア．　特許発明１と甲６発明とを対比するに、甲６発明に係る剤がＬＦ及びＰＢＳを含んでおり（甲６−５）組成物と認められるものであることを踏まえると、両者は
　「　ラクトフェリンを有効成分として含む、経口投与用の組成物　」
の点で一致するが、次の点１３）、１４）：
　１３）　「組成物」の作用様式に関し、特許発明１が適用対象者において「嚥下」させて作用させるものであるのに対し、甲６発明ではそのような特段の限定はない点
　１４）　「組成物」の用途に関し、特許発明１が「ポルフィロモナス・ジンジバリスを抑制及び／又は除去するための」ものであるのに対し、甲６発明が「マウスへの非毒素産生性S.typhimuriumの経口投与による胃内免疫接種において、糞便及び血清中の特異的なIgA、IgG2b及びIgGlのレベルを増加させ、毒素産生性S.typhimuriumの腸管感染に対しより強い防護作用をもたらすための」ものである点
（以下、単に「相違点１３」、「相違点１４」ということがある）において、相違する。
イ．以下、相違点１３、１４について検討する。
（ア）（特許発明１に係る「嚥下」組成物について）
　特許発明１に係る組成物における「嚥下（組成物）」の意味については、１．２．（１）イ．（ア）で述べたとおりである。
（イ）（相違点１３について）
　甲６には、甲６発明に係る剤の経口投与時に、当該剤を投与対象マウスの口腔内で一定時間以上保持せしめたこと等の特段の記載はない。また、甲６には、甲６発明に係る剤に含まれるＬＦの作用により、非毒素産生性S.typhimurium（Ag）投与マウスの粘膜固有層における腸管免疫系が刺激されてＩｇＡ産生細胞が増大したことが記載されているところ（甲６−２、甲６−４）、これは、同剤中のＬＦが経口投与後に（胃腸内での過度な消化等を受けることなく）腸内（の免疫系）に達して作用し得たことを示すものである。
　そうすると、甲６発明に係る剤中のＬＦは、例えば甲１〜甲３のような、口腔中でＬＦを口腔内に溶出せしめて当該ＬＦを口腔内で作用させるものではなく、そのまま「嚥下」させて（飲み込ませて）腸内に達するように作用させるものであると認められる。
　よって、甲４発明に係る経口服用剤は、上述の（ア）の「嚥下」組成物に該当するものということができるから、相違点１３は、実質的な相違点ではない。
（ウ）（相違点１４について）
　甲６には、甲６発明に係る剤の標的を口腔中のＰ．ｇとすることや、甲６発明に係る剤中のＬＦにより唾液中のｓＩｇＡ分泌を促進せしめて当該ｓＩｇＡにより口腔中のＰ．ｇに対する抗菌作用をもたらしめることについて、記載も示唆もされていない。
　また、同じく口腔内のＰ．ｇを標的としていない甲７の記載事項や、ＬＦの使用について何ら具体的に示唆されてもいない甲８、甲９の記載事項、若しくは、その他の甲１〜甲５、甲１０の記載事項を併せ考慮したところで、甲６発明に係る剤を、唾液中のｓＩｇＡ分泌を促進せしめることで当該ｓＩｇＡにより口腔中のＰ．ｇに対する抗菌作用をもたらしめるために用いることについて、当業者といえども容易に想到し得たとはいえない。
（エ）（特許発明の効果について）
　そして、特許発明１は、上記相違点１４に係る事項を併せ具備することにより、１．２．（１）イ．（ウ）等で述べたとおりの、甲１〜甲１０の記載からは予期し得ない、特許明細書に記載された種々の優れた効果を奏するものである。
ウ．　以上のア．〜イ．での検討のとおり、特許発明１は、甲６発明と上記相違点１４において相違していることから、特許発明１は甲６に記載された発明ではなく、また、特許発明１は、甲６発明及び甲１〜甲１０の記載事項のいずれか１又は２以上に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものともいえない。
（２）特許発明２について
ア．　（１）ア．で述べたことを踏まえつつ、特許発明２と甲６発明とを対比するに、両者は
　「　ラクトフェリンを有効成分として含む、経口投与用の組成物　」
の点で一致するが、次の点１５）、１６）：
　１５）　「組成物」の作用様式に関し、特許発明２が適用対象者において「嚥下」させて作用させるものであるのに対し、甲６発明ではそのような特段の限定はない点
　１６）　「組成物」の用途に関し、特許発明２が「唾液内への免疫グロブリンＡ分泌促進用」のものであるのに対し、甲６発明が「マウスへの非毒素産生性S.typhimuriumの経口投与による胃内免疫接種において、糞便及び血清中の特異的なIgA、IgG2b及びIgGlのレベルを増加させ、毒素産生性S.typhimuriumの腸管感染に対しより強い防護作用をもたらすための」ものである点
（以下、単に「相違点１５」、「相違点１６」ということがある）において、相違する。
イ．以下、相違点１５、１６について検討する。
（ア）（特許発明２に係る「嚥下」組成物について）
　特許発明２に係る組成物における「嚥下（組成物）」の意味については、（１）イ．（ア）で特許発明１に係る「嚥下」組成物について述べたのと同様である。
（イ）（相違点１５について）
　相違点１５は特許発明１における上記相違点１３と実質的に同じであることから、相違点１３について（１）イ．（イ）で述べたのと同様の理由により、相違点１５は、実質的な相違点ではない。
（ウ）（相違点１６について）
　（１）イ．（ウ）で特許発明１における相違点１４について述べたとおり、甲６には、甲６発明に係る剤の標的を口腔中のＰ．ｇとすることや、甲６発明に係る剤中のＬＦにより唾液中のｓＩｇＡ分泌を促進せしめることについて、一切記載も示唆もされていないから、かかる甲６の記載を以て、甲６発明に係る剤を口腔唾液内へのｓＩｇＡ分泌を促進するために用いることについて、当業者といえども容易に想到し得たということはできない。甲１〜甲６、甲８〜甲１０の記載事項を併せ考慮しても同様である。
（エ）（特許発明の効果について）
　そして、特許発明２は、上記相違点１６に係る事項を併せ具備することにより、１．２．（１）イ．（ウ）等で述べたとおりの、甲１〜甲１０の記載からは予期し得ない、特許明細書に記載された種々の優れた効果を奏するものである。
ウ．　以上のア．〜イ．での検討のとおり、特許発明２は、甲６発明と上記相違点１６において相違していることから、特許発明２は甲６に記載された発明ではなく、また、特許発明２は、甲６発明及び甲１〜甲１０の記載事項のいずれか１又は２以上に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものともいえない。
（３）特許発明３，４について
　特許発明３、４は、いずれも特許発明１又は特許発明２を直接又は間接的に引用してなる従属発明である。
　そうすると、これらの特許発明３、４についてはいずれも、特許発明１、２に係る上記相違点１４、１６以外の相違点の有無、並びにその容易想到性等について検討するまでもなく、特許発明１について（１）に、また、特許発明２について（２）で述べたのと同様の理由により、甲６に記載された発明ではなく、また、甲６発明及び甲１〜甲１０の記載事項のいずれか１又は２以上に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものとはいえない。
（４）小括
　よって、申立理由１、２のうち、甲６を主引例とする新規性否定、進歩性否定に係る申立理由は、いずれも理由がない。
６．甲７を主引例とする新規性及び進歩性の判断
６．１．甲７に記載された発明
　［４−１］（７）の甲７−１〜甲７−４によれば、甲７には、次の発明：
　「　Co26Lu腫瘍を担持するマウスにおいて、小腸粘膜におけるＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞並びにＮＫ（アシアロＧＭ１＋）細胞を増加させ、またＩｇＭ＋及びＩｇＡ＋Ｂ細胞並びにＩＬ−１８、ＩＦＮ−γ及びカスパーゼ−１の産生を増強せしめ、腸管粘膜免疫の上昇をもたらすための、LFを有効成分とする経口投与剤　」
（以下、単に「甲７発明」ということがある）が、記載されているものと認められる。
６．２．特許発明との対比・判断
（１）特許発明１について
ア．　特許発明１と甲７発明とを対比するに、両者は
　「　ラクトフェリンを有効成分とする、経口投与物　」
の点で一致するが、次の点１７）〜１９）：
　１７）　特許発明１がＬＦを有効成分として含む「組成物」の形態であるのに対し、甲７発明は「組成物」形態であることの特段の限定はない点
　１８）　「組成物」の作用様式に関し、特許発明１が適用対象者において「嚥下」させて作用させるものであるのに対し、甲７発明ではそのような特段の限定はない点
　１９）　「組成物」の用途に関し、特許発明１が「ポルフィロモナス・ジンジバリスを抑制及び／又は除去するため」のものであるのに対し、甲７発明が「Co26Lu腫瘍を担持するマウスにおいて、小腸粘膜におけるＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞並びにＮＫ（アシアロＧＭ１＋）細胞を増加させ、またＩｇＭ＋及びＩｇＡ＋Ｂ細胞並びにＩＬ−１８、ＩＦＮ−γ及びカスパーゼ−１の産生を増強せしめ、腸管粘膜免疫の上昇をもたらすため」のものである点
（以下、順に「相違点１７」〜「相違点１９」ということがある）において、相違する。
イ．以下、相違点１７〜１９について検討する。
（ア）（特許発明１に係る「嚥下」組成物について）
　特許発明１に係る組成物における「嚥下（組成物）」の意味については、１．２．（１）イ．（ア）で述べたとおりである。
（イ）（相違点１７について）
　甲７発明に係るＬＦの経口投与に際し、ＬＦを例えば甲６−５のＰＢＳのような適切な溶媒若しくはその他の賦形剤等と混合して液剤等の組成物形態として投与することは、当該分野において慣用手段であるから、甲７発明におけるＬＦを組成物の形態として投与することは、甲７中に実質的に記載された範囲であるか、仮にそうでなくとも、当業者にとり上記慣用手段の付加により補い得る範囲の事項に過ぎない。
　そうすると、相違点１７は、実質的な相違点とはいえない。
（ウ）（相違点１８について）
　甲７には、甲７発明に係る剤の経口投与時に、当該剤を投与対象マウスの口腔内で一定時間以上保持せしめたこと等の特段の記載はない。また、甲７には、甲７発明に係る剤に含まれるＬＦの作用により、非毒素産生性S.typhimurium（Ag）投与マウスの粘膜固有層における腸管免疫系が刺激されてＩｇＡ産生細胞が増大したことが記載されているところ（甲７−２、甲７−４）、これは、同剤中のＬＦが経口投与後に（胃腸内での過度な消化等を受けることなく）腸内（の免疫系）に達して作用し得たことを示すものである。
　そうすると、甲７発明に係る剤中のＬＦは、例えば甲１〜甲３のような、口腔中でＬＦを口腔内に溶出せしめて当該ＬＦを口腔内で作用させるものではなく、そのまま「嚥下」させて（飲み込ませて）腸内に達するように作用させるものであると認められる。
　よって、甲７発明に係る剤は、上述の（ア）の「嚥下」組成物に該当するものということができるから、相違点１８は、実質的な相違点ではない。
（エ）（相違点１９について）
　甲７には、甲７発明に係る剤の標的を口腔中のＰ．ｇとすることや、甲７発明に係る剤中のＬＦにより唾液中のｓＩｇＡ分泌を促進せしめて当該ｓＩｇＡにより口腔中のＰ．ｇに対する抗菌作用をもたらしめることについて、一切記載も示唆もされていない。
　また、同じく口腔内のＰ．ｇを標的としていない甲６の記載事項や、ＬＦの使用について何ら具体的に示唆されてもいない甲８、甲９の記載事項、若しくは、その他の甲１〜甲５、甲１０の記載事項を併せ考慮したところで、甲７発明に係る剤を、唾液中のｓＩｇＡ分泌を促進せしめることを介して当該ｓＩｇＡにより口腔中のＰ．ｇに対する抗菌作用をもたらしめるために用いることについて、当業者といえども容易に想到し得たとはいえない。
（オ）（特許発明の効果について）
　そして、特許発明１は、上記相違点１９に係る事項を併せ具備することにより、１．２．（１）イ．（ウ）等で述べたとおりの、甲１〜甲１０の記載からは予期し得ない、特許明細書に記載された種々の優れた効果を奏するものである。
ウ．　以上のア．〜イ．での検討のとおり、特許発明１は、甲７発明と上記相違点１９において相違していることから、特許発明１は甲７に記載された発明ではなく、また、特許発明１は、甲７発明及び甲１〜甲１０の記載事項のいずれか１又は２以上に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものともいえない。
（２）特許発明２について
ア．特許発明２と甲７発明とを対比するに、両者は
　「　ラクトフェリンを有効成分とする、経口投与物　」
の点で一致するが、次の点２０）〜２２）：
　２０）　特許発明２がＬＦを有効成分として含む「組成物」の形態であるのに対し、甲７発明は「組成物」形態であることの特段の限定はない点
　２１）　「組成物」の作用様式に関し、特許発明２が適用対象者において「嚥下」させて作用させるものであるのに対し、甲７発明ではそのような特段の限定はない点
　２２）　「組成物」の用途に関し、特許発明２が「唾液内への免疫グロブリンＡ分泌促進用」のものであるのに対し、甲７発明が「Co26Lu腫瘍を担持するマウスにおいて、小腸粘膜におけるＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞並びにＮＫ（アシアロＧＭ１＋）細胞を増加させ、またＩｇＭ＋及びＩｇＡ＋Ｂ細胞並びにＩＬ−１８、ＩＦＮ−γ及びカスパーゼ−１の産生を増強せしめ、腸管粘膜免疫の上昇をもたらすため」のものである点
（以下、順に「相違点２０」〜「相違点２２」ということがある）において、相違する。
イ．以下、相違点２０〜２２について検討する。
（ア）（特許発明２に係る「嚥下」組成物について）
　特許発明２に係る組成物における「嚥下（組成物）」の意味については、（１）イ．（ア）で特許発明１に係る「嚥下」組成物について述べたのと同様である。
（イ）（相違点２０について）
　相違点２０は特許発明１における上記相違点１７と実質的に同じであることから、相違点１７について（１）イ．（イ）で述べたのと同様の理由により、相違点２０は、実質的な相違点ではない。
（ウ）（相違点２１について）
　相違点２１は特許発明１における上記相違点１８と実質的に同じであることから、相違点１８について（１）イ．（ウ）で述べたのと同様の理由により、相違点２１は、実質的な相違点ではない。
（エ）（相違点２２について）
　（１）イ．（エ）で特許発明１における相違点１９について述べたとおり、甲７には、甲７発明に係る剤の標的を口腔中のＰ．ｇとすることや、甲７発明に係る剤中のＬＦにより唾液中のｓＩｇＡ分泌を促進せしめることについて、一切記載も示唆もされていないから、かかる甲７の記載を以て、甲７発明に係る剤を口腔唾液内へのｓＩｇＡ分泌を促進するために用いることについて、当業者といえども容易に想到し得たということはできない。甲１〜甲６、甲８〜甲１０の記載事項を併せ考慮しても同様である。
（オ）（特許発明の効果について）
　そして、特許発明２は、上記相違点２２に係る事項を併せ具備することにより、１．２．（１）イ．（ウ）等で述べたとおりの、甲１〜甲１０の記載からは予期し得ない、特許明細書に記載された種々の優れた効果を奏するものである。
ウ．　以上のア．〜イ．での検討のとおり、特許発明２は、甲７発明と上記相違点２２において相違していることから、特許発明２は甲７に記載された発明ではなく、また、特許発明２は、甲７発明及び甲１〜甲１０の記載事項のいずれか１又は２以上に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものともいえない。
（３）特許発明３，４について
　特許発明３、４は、いずれも特許発明１又は特許発明２を直接又は間接的に引用してなる従属発明である。
　そうすると、これらの特許発明３、４についてはいずれも、特許発明１、２に係る上記相違点１９、２２以外の相違点の有無、並びにその容易想到性等について検討するまでもなく、特許発明１について（１）に、また、特許発明２について（２）で述べたのと同様の理由により、甲７に記載されて発明ではなく、また、甲７発明及び甲１〜甲１０の記載事項のいずれか１又は２以上に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものとはいえない。
（４）小括
　よって、申立理由１、２のうち、甲７を主引例とする新規性否定、進歩性否定に係る申立理由は、いずれも理由がない。
７．申立人の主張について
　なお、申立理由１に関し、申立人は異議申立書において、主引例とする甲１〜甲４、甲６、甲７について、概要次の（１）（ｉ）〜（ｖｉ）の主張をしているが、以下の（２）で述べるとおり、それらの主張はいずれも当を得たものではなく、採用できない。
（１）申立人の主張の概要
（ｉ）　甲１に記載されているのは「錠菓」であり、出願時の技術常識に基づけば、錠菓が嚥下して摂取されるものであることは明らかであるし、甲１には甲１発明に係る錠菓を口腔内で長時間保持して口腔内に適用することを目的としたという明示的な記載もない。また、錠菓は一般的に口腔内で容易に崩壊し得ることから噛まずに口の中で溶かした後に続けて嚥下されて経口摂取されるものである。
　よって、甲１における錠菓について「摂取方法は、錠菓を噛まずに口の中で溶かしてもらうように統一した。」と記載されていることのみをもって、「口腔内で長時間保持して口腔内に適用することを目的とする組成物」（特許明細書【００３５】）であると認めることはできない。
　仮に、ＬＦ含有組成物を例えば口腔内で溶かして摂取した場合と、口腔内に保持させずに嚥下した場合とで、摂取形態が形式的に異なるとしても、いずれもＬＦ含有組成物を経口摂取し、最終的には嚥下されるものであるから、特許発明１と甲１発明とは実施上区別がつかず、実質的に甲１発明は特許発明１に係る嚥下組成物と同一である。
（ｉｉ）　甲２にも、LF+LPO錠剤を口腔内で長時間保持して口腔内に適用することを目的としたという明示的な記載はない。また、錠剤は一般的に口腔内で容易に崩壊し得ることから噛まずに口の中で溶かした後に続けて嚥下されて経口摂取されるものである。
　よって、甲２における錠剤について「舐めて摂取してもらった」と記載されていることのみをもって、「口腔内で長時間保持して口腔内に適用することを目的とする組成物」（特許明細書【００３５】）であると認めることはできない。
　仮に、ＬＦ含有組成物を例えば口腔内で溶かして摂取した場合と、口腔内に保持させずに嚥下した場合とで、摂取形態が形式的に異なるとしても、いずれもＬＦ含有組成物を経口摂取し、最終的には嚥下されるものであるから、特許発明１と甲２発明とは実施上区別がつかず、実質的に甲２発明は特許発明１に係る嚥下組成物と同一である。
（ｉｉｉ）　甲３には、ＬＦを含むバイオフィルム形成抑制剤が、その殺菌作用とは異なる作用に基づき、バイオフィルムの形成を抑制する、即ち、バイオフィルムを巣とするボルフィロモナス・ジンジバリスの活動を抑制することが記載されている。また、当該バイオフィルム形成抑制剤として、糖衣錠、腸溶性コーティング状、カプセル剤（腸溶性カプセル等を含む）、顆粒剤封入リポソーム剤などが挙げられており、これらはいずれも口腔内に保持させずに嚥下されるものである。
　したがって、甲３には、
　（ａ’’）ラクトフェリンを有効成分として含む、
　（ｂ’’）ポルフィロモナス・ジンジバリスの活動を抑制することができる、
　（ｃ’’）嚥下組成物
（甲３発明）が記載されており、特許発明１は当該甲３発明と同一である。
（ｉｖ）　甲４における腸溶性カプセルは口腔内に保持させずに嚥下されるものであること等を踏まえると、甲４には
　（ａ’’’）ラクトフェリンを有効成分として含む、
　（ｂ’’’）揮発性硫黄化合物を抑制することができる及び／又は歯周組織を含む口腔内環境を改善することができる、
　（ｃ’’’）嚥下組成物
（甲４発明）が記載されている。
　甲４には、「ポルフィロモナス・ジンジバリスを抑制及び／又は除去するための」について明示的な記載はないが、甲５に記載されるように、口臭の原因物質であるＶＳＣ（揮発性硫黄化合物）はＰ．ｇにより生成されるものであり、また歯周病とは歯周組織の悪化であるところ、特許明細書【０００２】にもあるようにＰ．ｇは歯周病の病原菌の１つである。
　そうすると、甲４発明に係る組成物のＶＳＣ抑制作用及び／又は歯周組織を含む口腔内環境の改善作用が生じる機序としてＰ．ｇの抑制及び／又は除去が生じている蓋然性が高い。してみれば、特許発明１は、甲４発明の医薬用途（ＶＳＣの抑制及び／又は歯周組織を含む口腔内環境の改善）をその機序（Ｐ．ｇの抑制及び／又は除去）で書き換えて表現したものに過ぎず、この点、実質的に同一であると言え、特許発明１は甲４発明と同一である。
（ｖ）　甲６には、
　（ｄ）ラクトフェリンを有効成分として含む、
　（ｅ）糞便及び血清中のＩｇＡの分泌を促進できる、
　（ｆ）経口摂取組成物
（甲６発明）が記載されている。
　甲６発明においては、唾液内への免疫グロブリンＡの分泌が促進されることは直接的に特定されていないが、甲８に記載されるように、ＩｇＡ産生細胞が唾液腺を含む全身の粘膜に移行し、ＩｇＡを産生することは周知であるから、甲６発明において、唾液内へのＩｇＡ分泌も促進されている蓋然性が高い。したがって、特許発明２と甲６発明とは、唾液内へのＩｇＡの分泌を促進するものである点でも一致する。
　また、甲６発明は、嚥下で摂取されるものであることを直接特定していないが、被験動物において経口投与後に飲み下されて実質的に嚥下摂取されていた蓋然性が高く、甲６発明は実質的に嚥下組成物を開示しているといえる。
（ｖｉ）　甲７には、唾液内への免疫グロブリンＡの分泌が促進されることは直接的に特定されていないが、甲８に記載されるように、ＩｇＡ産生細胞が唾液腺を含む全身の粘膜に移行し、ＩｇＡを産生することは周知であるから、甲７発明において、唾液内へのＩｇＡ分泌も促進されている蓋然性が高い。したがって、特許発明２と甲７発明とは、唾液内へのＩｇＡの分泌を促進するものである点でも一致する。
　また、甲７発明は、嚥下で摂取されるものであることを直接特定していないが、被験動物において経口投与後に飲み下されて実質的に嚥下摂取されていた蓋然性が高く、甲７発明は実質的に嚥下組成物を開示しているといえる。
（２）申立人の主張（ｉ）〜（ｖｉ）に対する合議体の判断
ア．（ｉ）〜（ｉｉｉ）について
　１．２．（１）イ．（ア）〜（イ）、２．２．（１）イ．（ア）〜（イ）及び３．２．（１）イ．（ア）〜（イ）で相違点１、３及び５について詳述したとおり、
　・特許発明に係る「嚥下組成物」とは、有効成分であるラクトフェリン（ＬＦ）を口腔内で当該口腔内に存在するＰ．ｇに対し直接作用させてその抑制及び／又は除去をもたらすように用いられるものではなく、同じ経口投与ではあっても文字通り「嚥下」され（飲み込まれ（若しくは、飲み下され））てその後に間接的に口腔内のＰ．ｇに作用するものである；
のに対し、
　・甲１発明〜甲３発明はいずれも、口腔内で保持することによりＬＦを口腔内に溶出せしめ、当該口腔内のＬＦを口腔内で直接作用せしめるものである；
ことから、かかるＬＦの作用様式において、両者は明確に相違している。
　また、それ故に、単に両者が共に経口摂取され最終的には嚥下されるものであることを以て、両者が実質的に同一であるなどとはいえない。
イ．（ｉｖ）について
　４．２．（１）イ．（ウ）で相違点１０について詳述したとおり、甲４には、甲４発明の経口服用により、腸内で溶出したＬＦを以て、例えば腸管免疫系の刺激作用を介して唾液中のｓＩｇＡ分泌を促進せしめ、当該分泌促進されたｓＩｇＡが口腔内のＰ．ｇに対し抗菌作用を及ぼしめた、といったようなことを裏付ける、現実の試験結果等の具体的な記載までがなされているわけではない。
　また、甲４には、
　・口臭の病態は多岐にわたること（甲４−３、甲４−４）；
や、
　・口臭の原因に大きなウェイトを占めるのは舌苔の異常であるところ、当該舌苔の異常の誘因としては、「ドライマウス，シェーグレン症候群，胃腸障害，糖尿病，腎疾患，血管疾患，喫煙，飲酒，各種薬物など」が挙げられ、また、消化管の症状を改善させれば舌苔の異常の改善も出来るはずであること（甲４−８第１〜第２段落）；
　・酸化ストレスを回避できればメラニン合成と角質化が防げるといわれており、したがって、甲４−７でみられたような舌苔の正常化は、ＬＦによる酸化ストレス回避による若返り現象と関係しているものと思われること（甲４−８第３段落）；
等が記載されていることを踏まえると、これらの甲４の記載から、少なくとも、甲４発明に係る剤の抑制対象である口臭の原因が、専ら（若しくは主として）Ｐ．ｇ等の口腔内偏性嫌気性細菌の増加／活性化と密接に関連しているものと理解することはできない。
　そうすると、甲４発明に係る「口臭抑制」のための剤と、特許発明１に係る組成物における「ポルフィロモナス・ジンジバリスを抑制及び／又は除去する」ための組成物とは、その用途において同等とはいえない。
ウ．（ｖ）、（ｖｉ）について
　５．２．（２）イ．（ウ）及び６．２．（２）イ．（エ）で相違点１４及び１９について述べたとおり、甲６にも甲７にも、甲６発明又は甲７発明の標的を口腔中のＰ．ｇとすることや、甲６発明に係る剤中のＬＦにより唾液中のｓＩｇＡ分泌を促進せしめることについて、一切記載も示唆もされていないから、それら甲６発明、甲７発明のいずれも、その用途において特許発明１、２のいずれとも明確に相違している。
８．１．〜７．のまとめ
　以上１．〜７．で述べたとおりであるから、申立人のいう申立理由１（【第３】１（１）〜（４））、申立理由２（（【第３】２（１）〜（４））のいずれも、理由がない。
［４−３］申立理由３について
（１）　［４−２］１．２．（１）イ．（ア）で述べたとおり、「嚥下」とは、一般的に、飲み込むことにより体内に取り入れることを意味するから、本件の請求項１及び２に記載の「嚥下組成物」とはその記載から、そのように飲み込むことで体内に取り入れられる組成物であることは明らかである。この一方、本件の請求項１〜４のいずれにも、組成物が嚥下されるまでに、口腔内に一定時間とどまることを特定する記載は何ら存在しない。そして、特許明細書の【００３５】の記載からみても、特許発明に係る「嚥下」組成物とは、有効成分であるラクトフェリン（ＬＦ）を
口腔内で当該口腔内に存在するＰ．ｇに対し直接作用させてその抑制及び／又は除去をもたらすように用いられるものではなく
間接的に口腔内のＰ．ｇに作用するもの
　即ち、経口投与されたＬＦが口腔内でＰ．ｇに直接作用する組成物は、特許発明に係る「嚥下」組成物に該当しないものと理解できるのであるから、同じ「経口」投与であるとはいえ、例えば甲１発明〜甲３発明のような、口腔内での保持によりＬＦが当該口腔内で直接（抗Ｐ．ｇ作用又はＰ．ｇによるバイオフィルム形成の抑制といった）作用をもたらしめるものは、その作用様式において特許発明に係る「嚥下」組成物と異なるものであることは、特許明細書の【００３５】等の記載を踏まえた当業者であれば、明確に区別して把握することができる。
（２）　よって、「嚥下組成物」とは、飲み込むことで体内に取り入れられる組成物であることはその記載から明らかであるし、そして、特許明細書の記載を踏まえた当業者であれば、本件の請求項１〜４の「嚥下組成物」としていかなるものがこれに該当し、また、いかなるものがこれに該当しないのかを、理解することができるといえるから、「嚥下組成物」の語が明確でない、とはいえない。
　そうすると、本件の請求項１〜４における記載によって特定される特許発明１〜４が不明確である、とはいえない。
（３）　なお、申立人は、特許異議申立書において、特許発明では経口摂取してから「嚥下」するまでの口腔内での保持時間の長さが特定されていないことを指摘しているが、そのことは上の（１）〜（２）の判断事項を何ら妨げるものではない。
（４）　よって、申立理由３は、理由がない。
［第５］むすび
　以上のとおりであるから、特許異議申立人による特許異議の申立ての理由及び証拠によっては、本件の請求項１〜４に係る特許を取り消すことはできない。
　また、他に本件の請求項１〜４に係る特許を取り消すべき理由を発見しない。
　よって、結論のとおり決定する。
【異議決定日】
令和３年１１月８日（２０２１．１１．８）