(57)【要約】【課題】ＡＫＴ阻害剤を調製する方法を提供すること。【解決手段】本開示は、（シクロペンチル［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン化合物を調製する方法に関し、より特定すれば、（Ｒ）−４−（５−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジンおよびそのＮ−保護誘導体を調製する方法に関し、これらは、イパタセルチブ（すなわち、（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）−プロパン−１−オン）の合成に中間体として使用できる。本開示は、これらの方法に用いられる中間体である様々な化合物にさらに関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書中に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の優先権
本出願は、２０１４年９月２６日に出願された米国仮出願第62/055,893号からの優先権
を主張する。この仮出願の全内容はこれにより本明細書において参照として援用される。
本開示の分野
本開示は、（シクロペンチル［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン化合物を調製す
る方法に関し、より特定すれば（Ｒ）−４−（５−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒド
ロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジンおよびそのＮ−保護誘
導体を調製する方法に関し、これらは、イパタセルチブ（すなわち、（Ｓ）−２−（４−
クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７
−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）
−３−（イソプロピルアミノ）−プロパン−１−オン）の合成に中間体として使用できる
。本開示は、これらの方法に用いられる中間体である様々な化合物にさらに関する。
【背景技術】
【０００２】
本開示の背景
ＡＫＴ（タンパク質キナーゼＢとしても公知）は、ある特定のヒト腫瘍で過剰発現する
セリン／トレオニンタンパク質キナーゼである。イパタセルチブは、現在、固形腫瘍、胃
がんおよび前立腺がんを処置するための臨床試験で評価されているＡＫＴ阻害剤である。
イパタセルチブは、例えば、米国特許第８，０６３，０５０号（例えば、実施例１４を参
照されたい）、ならびに国際特許出願公開第２００８／００６０４０号で開示されている
。
【０００３】
（Ｒ）−４−（５−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ
］ピリミジン−４−イル）ピペラジンまたはそのＮ−保護誘導体は、イパタセルチブの合
成に中間体として使用できる。この中間体を調製する方法は、例えば、国際特許出願公開
第２０１３／１７３７３６号および国際特許出願公開第２０１３／１７３７６８号で報告
されている。国際特許出願公開第２０１３／１７３７６８号のスキーム１を以下に示す：
【化１】
2020059762.tif 000002
本開示は、（シクロペンチル［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン化合物、より特
定すれば、（Ｒ）−（５−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ
［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン、ならびにそのＮ−保護誘導体を大規模に製造
する、改善した方法を提供する。現在公知の方法と比較して、本開示の方法は、例えば、
処理条件、試薬の選択、必要とされる単位操作の複雑さ、大規模拡張化などにおける改善
を有利に提供する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許第８，０６３，０５０号明細書
【特許文献２】国際公開第２００８／００６０４０号
【特許文献３】国際公開第２０１３／１７３７３６号
【特許文献４】国際公開第２０１３／１７３７６８号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本開示の要旨
本開示は、（シクロペンチル［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン化合物、より特
定すれば、（Ｒ）−４−（５−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペ
ンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジンならびにそのＮ−保護誘導体、例えばｔｅ
ｒｔ−ブチル−（Ｒ）−４−（５−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シク
ロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを調製する改
善した方法を提供する。本開示は、ＡＫＴ阻害剤、特に、イパタセルチブを調製する方法
、これらの（シクロペンチル［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン化合物およびその
Ｎ−保護誘導体を調製する、改善した方法の使用をさらに提供する。
【０００６】
一実施形態では、本開示は、式Ｉ：
【化２】
2020059762.tif 000003
の化合物またはその塩を調製する方法であって、式ＩＩＩ：
【化３】
2020059762.tif 000004
の化合物またはその塩を、メタル化剤と接触させて、式Ｉの化合物またはその塩を形成す
るステップを含む（式中、Ｒ１は、水素またはアミノ保護基である）、方法を対象とする
。
【０００７】
この、または別の実施形態では、本開示は、式ＩＩＩの化合物またはその塩は、式ＩＶ
：
【化４】
2020059762.tif 000005
（式中、Ｙはクロロおよびブロモから選択される）の化合物またはその塩を、構造：
【化５】
2020059762.tif 000006
（式中、Ｌｖは脱離基であり、Ｒ１はアミノ保護基である）を有するピペラジン化合物ま
たはその塩と接触させるステップにより調製される方法を、さらに対象とする。
【０００８】
この、またはさらに別の実施形態では、本開示は、式ＩＶの化合物またはその塩は、式
Ｖ：
【化６】
2020059762.tif 000007
（式中、各Ｘは、クロロおよびヒドロキシルから独立して選択される）の化合物またはそ
の塩を臭素化するステップにより調製される方法を、さらになお対象とする。特定の一実
施形態では、本開示は、式ＩＶの化合物または塩は、上で詳述されているように、式Ｖの
化合物または塩の臭素化の後で、およびピペラジン化合物との反応の前に単離されない方
法を対象とする。
【０００９】
この、またはさらに別の実施形態では、本開示は、式ＩＶ（式中、ＹはＢｒである）の
化合物または塩は、式Ｖｂ：
【化７】
2020059762.tif 000008
の化合物またはその塩を臭素化して、式ＩＶの化合物または塩を形成するステップにより
調製される方法を、さらになお対象とする。あるいは、式ＩＶ（式中、ＹはＣｌ、より特
定すればＢｒである）の化合物または塩は、式Ｖｂの化合物またはその塩を塩素化して、
式Ｖｃ：
【化８】
2020059762.tif 000009
の化合物またはその塩を形成するステップ；ならびに、式Ｖｃの化合物または塩を臭素化
して、式ＩＶの化合物またはその塩を形成するステップにより調製される。特定の一実施
形態では、本開示は、式Ｖｃの化合物または塩は、式Ｖｂの化合物または塩の塩素化の後
で、および臭素化の前に単離されない方法を対象とする。
【００１０】
この、またはさらに別の実施形態では、本開示は、式Ｖｃの化合物または塩は、式Ｖｂ
の化合物または塩の塩素化の後で、および臭素化の前に単離されず、式ＩＶの化合物また
は塩を形成し、さらに、式ＩＶの化合物または塩は、式Ｖｃの化合物または塩の臭素化の
後で、およびピペラジン化合物との反応の前に単離されず、式ＩＩＩの化合物または塩を
形成する方法をさらになお対象とする。
【００１１】
この、またはさらに別の実施形態では、式Ｖｂの化合物または塩は、ＶＩｂ：
【化９】
2020059762.tif 000010
の化合物またはその塩を環化するステップにより調製される。
【００１２】
この、またはさらに別の実施形態では、式ＩＶｂの化合物またはその塩は、（ｉ）クロ
トノニトリルをマロネートと接触させて、式ＶＩａ：
【化１０】
2020059762.tif 000011
の化合物および式ＶＩｂの化合物を含む異性体混合物、またはそれらの塩を形成するステ
ップ、次いで（ｉｉ）式ＶＩｂの化合物または塩を、異性体混合物中の式ＶＩａの化合物
または塩から分離するステップにより調製される。特定の一実施形態では、式ＶＩｂの化
合物またはその塩は、異性体混合物から酵素的分割により分離される。この、または別の
特定の実施形態では、異性体混合物は、式ＶＩｂの化合物またはその塩の分離前に、クロ
トノニトリルをマロネートと接触させるステップから生じる反応生成混合物からは単離さ
れない；すなわち、式ＶＩｂの化合物またはその塩は、反応生成混合物から直接分離され
る。
【００１３】
さらに別の実施形態では、本開示は、式ＩＸ：
【化１１】
2020059762.tif 000012
（式中、Ｒ２は、水素またはアミノ保護基である）の化合物またはその塩を調製する方法
であって、（ｉ）式ＩＩＩ
【化１２】
2020059762.tif 000013
（式中、Ｒ１は、水素またはアミノ保護基である）の化合物またはその塩をメタル化剤と
接触させて、式Ｉ：
【化１３】
2020059762.tif 000014
の化合物またはその塩を形成するステップ；（ｉｉ）式Ｉの化合物またはその塩を還元し
て、式ＶＩＩａ：
【化１４】
2020059762.tif 000015
の化合物またはその塩を形成するステップ；（ｉｉｉ）式ＶＩＩａの化合物、またはその
塩を、任意選択で脱保護して、式ＶＩＩｂ：
【化１５】
2020059762.tif 000016
の化合物またはその塩を形成するステップ；ならびに（ｉｖ）式ＶＩＩｂの化合物または
その塩を、式ＶＩＩＩ：
【化１６】
2020059762.tif 000017
の化合物またはその塩と接触させて、式ＩＸの化合物またはその塩を形成するステップを
含む、方法をさらになお対象とする。
【００１４】
さらに別の実施形態では、本開示は、式Ｖｂ：
【化１７】
2020059762.tif 000018
の化合物またはその塩をさらになお対象とする。
【００１５】
さらに別の実施形態では、本開示は、式Ｖｃ：
【化１８】
2020059762.tif 000019
の化合物またはその塩をさらになお対象とする。
【００１６】
さらに別の実施形態では、本開示は、式ＩＶｂ：
【化１９】
2020059762.tif 000020
の化合物またはその塩をさらになお対象とする。
【００１７】
さらに別の実施形態では、本開示は、式ＩＶｃ：
【化２０】
2020059762.tif 000021
の化合物またはそれらの塩をさらになお対象とする。
【００１８】
さらに別の実施形態では、本開示は、さらになお式ＩＩＩ：
【化２１】
2020059762.tif 000022
（式中、Ｒ１は、水素またはアミノ保護基である）の化合物またはその塩を対象とする。
【００１９】
上の実施形態の１つまたは複数、ならびに、それらに関連したさらなる詳細に関する任
意選択の改変は、本明細書において以下でさらに示される。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本開示の詳細な説明
本明細書において以下でさらに詳述されているように、本開示は、一般的に、（シクロ
ペンチル［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン化合物を調製する、改善した方法を対
象とし、より特定すれば、（Ｒ）−４−（５−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−
５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン、ならびにそのＮ−保護誘
導体、例えば、一般的に以下のスキーム２で例示されているｔｅｒｔ−ブチル−（Ｒ）−
４−（５−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジ
ン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを調製する、改善した方法を対象とす
る：
【化２２】
2020059762.tif 000023
【００２１】
スキーム２に関して、ジヒドロキシ−ニトリルピリミジンは、直接臭素化されていても
よく、あるいは最初に塩素化されて、生じた塩素化反応生成物が、続いて臭素化されても
よいことは注目されるべきである。
【００２２】
スキーム２に関して、ここで例示されている１つまたは複数の化合物は、特定の異性体
もしくは立体化学的配置として調製することができ、および／または利用することができ
、あるいは、ラセミ化合物または立体異性体の混合物として調製することができ、および
／または利用することができることはさらに注目されるべきである。しかし、特定の一実
施形態では、反応生成物の１つまたは複数のＲ−異性体は、当業界で一般的に公知の手段
を使用して、および／またはさらに本明細書で詳述されているように調製または単離され
、任意選択で、後続のいずれかの反応ステップにおいてさらに使用される。例えば、酵素
的分割は、優先的には、共役付加反応生成物（式ＶＩｂの化合物）のＲ−異性体を得るた
めに使用され得、次いでＲ−異性体は、以下のスキーム３でさらに例示されているように
、後続反応ステップにおいて使用され得る：
【化２３】
2020059762.tif 000024
【００２３】
本方法は有利なことに、本方法におけるヨード化ステップおよび／またはヨウ化物含有
試薬の使用の必要性を省き、ひいてはそれらを利用する他の方法よりもコスト効率に優れ
、環境に配慮している。本方法は、特に、環化または閉環反応ステップを伴って、式Ｉの
化合物のシクロペンチル環を形成し、これは、例えばヨードエステル、ヨード酸またはヨ
ードアミドで置換されている類似体化合物ではなく、ブロモ−ニトリルで置換されている
式ＩＩＩの化合物を利用する。本明細書で以下に示されている比較の結果によりさらに例
示されている（例えば、実施例６を参照されたい）ように、これまでの経験から、クロロ
−ニトリルで置換されている類似体化合物が使用される場合、環化または閉環反応は、さ
ほど有効ではないことが示唆される。
【００２４】
本方法は、例えば、式Ｖｂおよび式Ｖｃの化合物にニトリル部分が存在することで、（
ｉ）より反応性の、もしくはより強力な臭素化剤、および／または（ｉｉ）より厳格な、
もしくは広い範囲のハロゲン化反応条件（例えば、より高い反応温度）を使用して、臭素
化ステップを実行できる。一方、ブロモエステル置換類似体化合物を調製するために、そ
のような臭素化剤および／またはそのような厳格な反応条件を使用することにより、エス
テル切断、および同時にラクトン形成が引き起こされる。
【００２５】
本方法は、臭素化反応ステップに使用される臭素化剤を適正に選択することにより、蒸
留で除去できる揮発性副生成物が形成されるので、さらになお有利である。この点におい
て、一般的に、反応を実行する際には、これらの副生成物を混合物から除去することによ
り、反応の平衡をより正しく制御でき、その結果、反応は、両方の位置における臭素の交
換に都合がよく；すなわち、例えば上のスキーム３では、式Ｖｃの化合物における両方の
塩素原子、または式Ｖｂの化合物におけるヒドロキシル部分が臭素で置き換えられると考
えられる。そのような方法により、望ましい反応生成物（すなわち、式ＩＶｂの化合物）
への優れた変換を可能にし、反応混合物に別に存在し得る不純物の量を減少させる。
【００２６】
本方法は、ニトリルで置換されている式Ｖｃの化合物の臭素化により、例えばヨード化
剤の当量と比較してより少ない臭素化剤の当量を、上のスキーム１に例示したように、エ
ステルで置換されている類似体化合物のヨード化反応に使用できる（例えば、化合物１．
１から化合物１．２のヨード化）ので、さらになお有利である。
【００２７】
本方法は、例えば、上のスキーム１に例示したように、典型的には６０℃で実行される
、ヨードエステルで置換されている類似体化合物とピペラジン化合物の反応（例えば、化
合物１．２から化合物１．３）と比較して、ブロモ−ニトリルで置換されている式ＩＶｂ
および式ＩＶｃの化合物とピペラジン化合物の反応をより低い温度、特にほぼ室温で実行
できるので、さらになお有利である。反応温度がより低いと、有利にエネルギーを変換で
きる、かつ／または望ましくない副生成物が形成される見込みを低下できる。
【００２８】
本方法は、１つまたは複数の反応ステップを一貫プロセス方式で実行できるようにし、
ひいては、１つまたは複数の後続の反応ステップを実行する前に、中間反応生成物を単離
する必要性をなくすので、さらになお有利である。特に、（ｉ）臭素化ステップの反応生
成物（すなわち、式ＩＶｂおよびＩＶｃの化合物）は、ピペラジン化合物との反応の前に
単離する必要がなく、かつ／または（ｉｉ）塩素化ステップの反応生成物（すなわち、式
Ｖｃの化合物）は、臭素化ステップの前に単離する必要がなく、かつ／または（ｉｉｉ）
共役付加ステップの反応生成物（すなわち、式ＶＩａおよびＶＩｂの化合物）は、分離前
にそれらを含む反応生成混合物から（例えば、酵素的分割により）単離する必要がない。
【００２９】
本方法の特定の一実施形態では、例えば、エステルで置換されている類似体化合物（例
えば、スキーム１で例示されている）を調製するために、これらの一貫プロセス利点を利
用しないようなプロセスと比較して、上記の一貫プロセス利点は、いずれも、全体の生成
サイクルの継続時間を、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％またはそれ
超短縮するために用いられる（例えば、スキーム３で例示されている）。さらに、この特
定の実施形態では、式Ｖｃの化合物は、臭素化の前に単離されず、臭素化反応は、本明細
書でさらに詳述されているように、より反応性の臭素化剤、およびより厳格な臭素化反応
条件を使用して実行される。臭素化反応は、揮発性の反応副生成物の蒸留によりさらにな
お実行される。さらになお、式ＶＩａおよびＶＩｂの化合物を含む異性体混合物は、酵素
的分割を施す前に、反応生成混合物から単離されない。さらになお、ブロモ−ニトリルで
置換されている式ＩＶｂおよびＩＶｃの化合物は、ほぼ室温でピペラジン化合物と反応さ
せる。
【００３０】
本開示は、本方法により調製される１つまたは複数の中間反応生成物もしくは化合物、
またはそれらの塩をさらになお対象とする。
Ａ．（シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン化合物
１．環化ステップ
【００３１】
一実施形態では、本開示は、式Ｉ：
【化２４】
2020059762.tif 000025
（式中、Ｒ１は、水素またはアミノ保護基である）の化合物またはその塩を調製する方法
を対象とする。この方法は、式ＩＩＩ：
【化２５】
2020059762.tif 000026
の化合物またはその塩を、メタル化剤と接触させて、（式中、Ｒ１は、水素またはアミノ
保護基である）式Ｉの化合物またはその塩を形成するステップを含む。より特定すれば、
この方法は、式ＩＩＩの化合物またはその塩を、メタル化剤と接触させて、式ＩＩ：
【化２６】
2020059762.tif 000027
（式中、Ｒ１は既に定義した通りであり、Ｍは、以下にさらに詳述されているように金属
または遷移金属（例えばリチウムまたはマグネシウム）である）の化合物またはその塩を
形成し、次いで式ＩＩの化合物またはその塩を環化して、式Ｉの化合物またはその塩を形
成するステップを含む。
【００３２】
ある特定の実施形態では、本明細書において以下の他箇所で定義されている通り、Ｒ１
はアミノ保護基である。１つまたは複数の特定の実施形態では、Ｒ１は、フタルイミジル
、ベンジル、トリフェニルメチル、ベンジリデニル、ｐ−トルエンスルホニル（p-toluen
esufonyl）およびｐ−メトキシベンジルから選択され得る。Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄま
たは−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄからも選択され得、式中、Ｒｄは、水素、置換もしくは非置換アル
キル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非
置換シクロアルキル、置換もしくは非置換フェニルまたは置換もしくは非置換ヘテロシク
リルから独立して選択される。例示的な実施形態は、式中、Ｒ１は：（ｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ
Ｒｄであり、さらに、式中、Ｒｄは、ｔ−ブチル、ベンジルもしくはフルオレニルメチル
（すなわち、Ｒ１は、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニルも
しくはフルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）である）；または、（ｉｉ）−
Ｃ（Ｏ）Ｒｄであり、さらに、式中、Ｒｄはメチルもしくはトリフルオロメチル（すなわ
ち、Ｒ１はアセチルもしくはトリフルオロアセチルである）であるものを含む。代替の例
示的な実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒｄであり、式中、Ｒ
ｄは、水素およびＣ１〜Ｃ１０アルキルから選択され、さらに、前記アルキルは、任意選
択で、オキソ、ハロまたはフェニル部分で置換される。ある特定の好ましい実施形態では
、Ｒ１は、アセチル、トリフルオロアセチル、フタルイミジル、ベンジル、トリフェニル
メチル、ベンジリデニル、ｐ−トルエンスルホニル、ｐ−メトキシベンジル、ｔｅｒｔブ
チルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニルおよびカルボベンジル
オキシから選択される。
【００３３】
金属および遷移金属を包含すると理解されるメタル化剤は、一般に、環化または閉環を
促進して、シクロペンチル環を形成する任意のメタル化剤から選択され得る。典型的には
、メタル化剤は、例えば、リチウムおよびマグネシウム、ならびに／またはハロゲンの１
つまたは複数を含み得る有機金属化合物である。より特定すれば、メタル化剤は、有機リ
チウム化合物もしくは試薬（例えば、ＲｘＬｉ）、有機マグネシウム化合物もしくは試薬
（例えば、ＲｘＭｇＺ）、または有機マグネシウム−リチウム化合物もしくは試薬（例え
ば、（Ｒｘ）３ＭｇＬｉ）であってよく：（ｉ）存在する各Ｒｘは、任意選択で置換され
ているＣ１〜１０アルキル、任意選択で置換されているＣ３〜７シクロアルキル、任意選
択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリールもしくは任意選
択で置換されているヘテロシクリルから独立して選択されるか、または２つのＲｘ基は、
それらが結合している原子と一緒になって、５〜７員環の、任意選択で置換されている環
を形成し；（ｉｉ）Ｚは、ハロゲン、より特定すれば、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。いく
つかの実施形態では、各Ｒｘは、任意選択で置換されているＣ１〜１０アルキルおよび任
意選択で置換されているＣ３〜７シクロアルキルから独立して選択されるが、より特定す
れば、イソプロピル（ｉＰｒ）またはブチル（ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔ−ブ
チル）から選択される。任意選択で、メタル化剤の反応性および／または安定性を調節す
るように作用する添加剤も使用してよい（例えば、アミン、より詳細にはジアミンの添加
剤または調節剤）。
【００３４】
例示的な有機マグネシウム化合物または試薬は、Ｃ１〜Ｃ６ハロゲン化アルキルマグネ
シウムのようなグリニャール試薬を含み、より特定すれば、単体で使用しても、塩化リチ
ウム錯体（例えば、ｉＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ）の一部として使用してもよいｉＰｒＭｇ
Ｃｌまたはｓｅｃ−ブチルＭｇＣｌを含む（例えば、Organomet.  Chem.、２０１１年、
３７巻、１〜２６、７〜１３頁；ならびにA.  KrasovskiyおよびP.  Knochel、Angew.  C
hem.、Int.  Ed.、２００４年、４３巻、３３３頁を参照されたい。）。例示的な有機リ
チウム化合物または試薬は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルリチウムを含み、より特定すれば、ｎ−
ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウムおよびｔ−ブチルリチウムを含む。例示的な有
機マグネシウム−リチウム化合物または試薬（すなわち、（Ｒｘ）３ＭｇＬｉ）は、式中
、ＲｘはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、より特定すれば、例えばイソプロピルまたはブチル
（例えば、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔ−ブチル）であるものを含み、そのよう
な化合物は、リチウムトリ−ｎ−ブチルマグネシエート（ｌｉｔｈｉｕｍ  ｔｒｉ−ｎ−
ｂｕｔｙｌｍａｇｎｅｓｉａｔｅ）、リチウムトリイソプロピルマグネシエート（ｌｉｔ
ｈｉｕｍ  ｔｒｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｍａｇｎｅｓｉａｔｅ）およびリチウム（イソプロ
ピル）（ジ−ｎ−ブチル）マグネシエート（ｌｉｔｈｉｕｍ（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ）（ｄ
ｉ−ｎ−ｂｕｔｙｌ）ｍａｇｎｅｓｉａｔｅ）を含む。
【００３５】
反応時間、温度、溶媒、試薬、試薬（複数可）の量、試薬添加の順序、ｐＨなどのうち
の１つまたは複数を含む特定の処理条件は、反応生成物の純度および／または収率を最適
化するために選択され得、特に、式ＩＩＩの化合物は、約１から約１．５モル当量のメタ
ル化剤、より特定すれば、約１から約１．４または約１．０５から約１．２モル当量のメ
タル化剤と接触させられ得る。さらに、特定の一実施形態では、式ＩＩＩの化合物をメタ
ル化剤と組み合わせる、または接触させるステップの作用は、一定時間にわたって、また
はこの反応ステップ中の段階で発生し得、各添加の量および／またはタイミングは、収率
および／もしくは純度を最適化するために、ならびに／または反応時間の終了間際で発生
する最終添加を確実にするために決定される。例えば、メタル化剤は、式ＩＩＩの化合物
を含有する反応混合物に、一定時間にわたり（例えば、約４時間）ほぼ等しい分量で添加
されてよく、その最終分量は、望ましい反応時間の終了間際で添加される。
【００３６】
様々な実施形態では、式Ｉの化合物またはその塩を調製する方法は、エーテルもしくは
炭化水素溶媒、またはこれらの溶媒の混合物（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、
２−メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴ
ＢＥ）、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、ジエチルエーテル、ジイソプロピ
ルエーテル、ジフェニルエーテル、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、クメン、ペン
タンまたはヘプタン）中で実行され得る。例示的な反応条件は：（ｉ）約２０℃、約１５
℃、約１０℃、約５℃、約０℃もしくはそれ未満（例えば、約−１０℃、約−２５℃、約
−５０℃もしくは約−７５℃）の反応温度；および／または（ｉｉ）実質的に無水条件下
での反応の実行（例えば、約１００ｐｐｍ、約５０ｐｐｍ、約２５ｐｐｍもしくは約１０
ｐｐｍもしくはそれ未満の水）；および／または（ｉｉｉ）不活性雰囲気下（例えば、ヘ
リウム、ネオン、アルゴンもしくは窒素雰囲気下）での反応の実行を含む。特定の実施形
態では、式ＩＩＩの化合物またはその塩から式Ｉの化合物またはその塩を調製する方法は
、ＭｅＴＨＦ中において、単体で、またはトルエンと組み合わせて、約−１５℃から約１
５℃、約−１０℃から約１０℃、または約０℃から約５℃の温度にて、任意選択で、無水
条件下で、および／または任意選択で不活性雰囲気（例えば、窒素）下にて実行される。
【００３７】
さらに、望ましい最終生成物（すなわち、式Ｉの化合物）を得るために、当業界で公知
の手段、例えばエナミン反応中間体の加水分解を使用して、上記環化または閉環反応から
生じた生成物の１つまたは複数のさらなる処理または後処理を実行して、最終ケトン生成
物が得られ得ることは理解されるべきである。例えば、ＷＯ２０１３／１７３７８４を参
照されたく、この内容は、関連し、一致しているいかなる目的について、参照により組み
込まれる。
【００３８】
様々な実施形態では、式ＩＩＩの化合物の、式Ｉの化合物への変換または環化は、約９
０％、約９５％、約９９％もしくはそれ超であり、そして／または式Ｉの化合物の収率は
、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％もしくはそれ超である。
２．ピペラジン添加ステップ
【００３９】
一実施形態では、式ＩＩＩの化合物またはその塩は、式ＩＶ：
【化２７】
2020059762.tif 000028
（式中、Ｙはクロロおよびブロモから選択される）の化合物またはその塩を、構造：
【化２８】
2020059762.tif 000029
（式中、Ｌｖは脱離基であり、Ｒ１はアミノ保護基であり、いずれも本明細書において以
下の他箇所で定義されている）を有するピペラジン化合物またはその塩と接触させるステ
ップにより調製される。例示的な実施形態では、Ｙはブロモである。この、または別の例
示的な実施形態では、Ｒ１は、例えば、アルコキシカルボニル（例えばｔ−ブトキシカル
ボニル）またはアリールオキシカルボニル（例えばベンジルオキシカルボニル）であって
よい。これらの、または他の例示的な実施形態では、Ｌｖは、例えば水素またはハロゲン
であってよい。しかしあるいは、Ｒ１およびＬｖの片方または両方は、本開示の意図した
範囲から逸脱することなく、本明細書の以下の他箇所で示されている定義で列挙された他
の選択肢の中から、あるいは当業者に公知のアミノ保護基および脱離基から、選択され得
る。
【００４０】
反応時間、温度、溶媒、試薬、試薬（複数可）の量、試薬添加の順序、ｐＨなどを含む
特定の処理条件は、反応生成物の純度および／または収率を最適化するために選択され得
るが、特に式ＩＶの化合物は、約１から１．５モル当量のピペラジン化合物と接触させら
れ得、より典型的には、約１．０５から約１．４、または約１．１から約１．２モル当量
のピペラジン化合物と接触させられ、特定の一実施形態では、約１．１５当量のピペラジ
ン化合物が使用される。
【００４１】
この点において、考慮すべき事項（例えば、添加される塩基、または使用される溶媒の
種類および／または量）の中でも、反応温度および／または添加されるピペラジン化合物
の量は、ジピペラジンで置換されている反応副生成物が形成される（すなわち、両方の臭
素原子がピペラジン化合物と取って代えられた、または交換された化合物が形成される）
量を限定するために、典型的には制御または最適化されることは注目されるべきである。
例えば、１つまたは複数の実施形態では、反応は、約６０℃未満の温度で、約５０℃未満
の温度で、約４０℃未満の温度で、または約３０℃未満の温度でさえ実行され、特定の一
実施形態における反応は、ほぼ室温（例えば、約２０℃または約２５℃）にて、例えばＮ
，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）を塩基（例えば、その約１．５、約１．
７５、約２またはそれ超のモル当量）として、およびアセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）を溶
媒（単体で、または水と組み合わせて）として使用して実行される。
【００４２】
様々な実施形態では、式ＩＩＩの化合物の収率は約８５％、約９０％、約９５％もしく
はそれ超であり、そして／またはその純度は約９０％、約９５％、約９８％もしくはそれ
超である。
３．臭素化ステップ
【００４３】
一実施形態では、式ＩＶの化合物またはその塩は、式Ｖ：
【化２９】
2020059762.tif 000030
（式中、各Ｘは、クロロおよびヒドロキシルから独立して選択される）の化合物またはそ
の塩を臭素化するステップにより調製される。特定の実施形態では、置換基Ｘはいずれも
ヒドロキシルであるが、別の実施形態では、置換基Ｘはいずれもクロロである。
【００４４】
この点において、いくつかの例では、生じた反応混合物は、ジブロモで置換されている
式ＩＶの化合物、ならびに存在する場合は少ない反応生成物であるブロモ−クロロで置換
されている類似体化合物の両方を含有し得ることは注目されるべきである。一般的に、ジ
ブロモ化合物対ブロモ−クロロ化合物のモル比は、例えば、約９５：１、約９６：１、約
９７：１、約９８：１またはそれ超である。より特定すれば、式Ｖのジクロロ化合物に臭
素化を施す場合、生じた反応混合物は、式ＩＶｂの化合物（式ＩＶにおけるＹはブロモで
ある）、ならびに式ＩＶｃの化合物（式ＩＶにおけるＹはクロロである）の両方を含有し
得る：
【化３０】
2020059762.tif 000031
２つの化合物のモル比は、上記の通りである。
【００４５】
反応のための臭素化剤は、適切な反応条件下で式Ｖの化合物と接触させる場合、公知の
臭素化剤の中から選択され、揮発性副生成物、より特定すれば、蒸留により反応混合物か
ら除去できる副生成物が形成される。この点において、反応を実行する際に、これらの副
生成物を混合物から除去することにより、反応の平衡をより正しく制御でき、その結果、
反応は、両方の位置でのハロゲン（すなわち臭素）交換に都合がよくなる、より特定すれ
ば、式Ｖの化合物における両方のＸ部分（すなわち、式Ｖｃの化合物における両方の塩素
原子、または式Ｖｂの化合物における両方のヒドロキシル部分）が、臭素原子で置き換え
られると、一般的に考えられる。そのような手法により、望ましい反応生成物への優れた
変換が可能になり、別に形成される不純物の量が減少する。
【００４６】
例示的な臭素化剤は、臭素、ブロモトリメチルシラン（または臭化トリメチルシリル（
ＴＭＳＢｒ））、オキシ臭化リン（ＰＯＢｒ３）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）
および三臭化リン（ＰＢｒ３）を含むが、それらに限定されない。
【００４７】
この点において、臭素化剤は、当業界で一般的に公知の方法を使用して、反応混合物に
添加してよい、あるいはｉｎ  ｓｉｔｕで形成され得ることは注目されるべきである。例
えば、ＴＭＳＢｒは、トリメチルシリルクロリド（ＴＭＳＣｌ）および臭化ナトリウム（
ＮａＢｒ）または別のアルカリ金属臭化物（例えば、ＫＢｒ、ＬｉＢｒ、ＭｇＢｒ２、Ｚ
ｎＢｒ２、または臭化テトラアルキルアンモニウム）を、反応混合物に添加することによ
り、ｉｎ  ｓｉｔｕで作られ得る。
【００４８】
反応時間、温度、溶媒、試薬、試薬（複数可）の量、試薬添加の順序、ｐＨなどを含む
特定の処理条件は、反応生成物の純度および／または収率を最適化するために選択され得
るが、特に式Ｖの化合物は、約２から約７モル当量の臭素化剤、より典型的には約２．５
から約６、または約３から約５モル当量の臭素化剤と接触させられ、特定の一実施形態で
は、約３．５当量の臭素化剤が使用され、臭素化剤は一定時間にわたり単一アリコートま
たは複数アリコートで添加される。さらに、またはあるいは、反応は、約６５℃から約８
０℃、または約７０℃から約７５℃の温度で、例えば、アセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）を
溶媒として使用して、約１５時間から約２０時間、または約１６時間から約１８時間、実
行され得る。
【００４９】
様々な実施形態では、式Ｖの化合物から式ＩＶの化合物への変換は約８５％、約９０％
、約９５％またはそれ超である。
４．塩素化ステップ
【００５０】
式ＩＶの化合物またはその塩は、例えば、オキシ臭化リンまたは三臭化リン、あるいは
、以下の式Ｖｂの化合物またはその塩を使用して、式Ｖの化合物または塩を直接臭素化す
るステップにより調製され得る。しかし、特定の一実施形態では、式ＩＶの化合物または
その塩は、式Ｖｂ：
【化３１】
2020059762.tif 000032
の化合物またはその塩を最初に塩素化して、式Ｖｃ：
【化３２】
2020059762.tif 000033
の化合物またはその塩を形成し、次いで、式Ｖｃの化合物または塩を臭素化して、上で詳
述されているように、式ＩＶの化合物または塩を形成するステップにより調製される。
【００５１】
反応時間、温度、溶媒選択、試薬、試薬（複数可）の量、試薬添加の順序、ｐＨなどを
含む特定の処理条件は、反応生成物の純度および／または収率を最適化するために選択さ
れ得る。例えば、様々な実施形態では、式Ｖｂの化合物は、約１．５から約５モル当量の
塩素化剤と接触させられ、より典型的には、約２から約４、または約２．５から３．５モ
ル当量の塩素化剤と接触させられ、特定の一実施形態では、約３当量の塩素化剤が使用さ
れる。これらの、または他の実施形態では、中でも適切な塩素化剤は、例えば、オキシ塩
化リン（ＰＯＣｌ３）および三塩化リン（ＰＣｌ３）を含む。これらの、またはさらに他
の実施形態では、反応は溶媒なしで実行され得、塩素化剤（例えば、ＰＯＣｌ３）は、適
切な量の塩基、例えば約１、約１．１、約１．２またはそれ超のモル当量の、例えば２，
６−ルチジンまたはＮ，Ｎ−ジメチルアニリンと、溶媒なしで添加される。あるいは、塩
基および／または溶媒（例えば、２，６−ルチジンと、溶媒としてトルエン）の選択は、
本明細書において、他箇所でさらに論じられているように、一貫プロセッシングの達成を
可能にし得る。
５．ピリミジン合成ステップ
【００５２】
本開示によれば、式Ｖｂのピリミジン化合物またはその塩は、式ＶＩｂ：
【化３３】
2020059762.tif 000034
の化合物またはその塩を環化するステップにより調製される。この方法は、式ＶＩｂの化
合物またはその塩を、ホルムアミジン、より特定すれば、例えば酢酸塩を含むその塩（す
なわち、ホルムアミジン酢酸塩）と接触させるステップを含む。
【００５３】
反応時間、温度、溶媒選択、試薬、試薬（複数可）の量、試薬添加の順序、ｐＨなどを
含む特定の処理条件は、反応生成物の純度および／または収率を最適化するために選択さ
れ得る。例えば、様々な実施形態では、反応は、アルコール溶媒（例えば、メタノール）
中で実行され得る。これらの、または他の実施形態では、式ＶＩｂの化合物またはその塩
は、約１から約１．２５モル当量のホルムアミジンと接触させられ、より典型的には約１
から約１．１５、または約１から約１．０５モル当量のホルムアミジンと接触させられ、
特定の一実施形態では、約１．０５当量のホルムアミジンが使用される。さらに、約２、
約２．５、約３モル当量またはそれ超の塩基、例えばＮａＯＭｅも、反応に使用され得る
。
【００５４】
様々な実施形態では、式Ｖｂの化合物またはその塩の収率は、約７５％、約８０％、約
８５％またはそれ超である。
６．共役付加ステップおよび酵素的分割ステップ
【００５５】
さらに、式ＶＩｂの化合物またはその塩は、クロトノニトリルをマロネートと接触させ
て、式ＶＩａの化合物および式ＶＩｂの化合物：
【化３４】
2020059762.tif 000035
またはそれらの塩の異性体混合物を形成し；式ＶＩａの化合物または塩から式ＶＩｂの化
合物または塩を分離するステップにより調製される。
【００５６】
反応時間、温度、溶媒選択、試薬、試薬（複数可）の量、試薬添加の順序、ｐＨなどを
含む特定の処理条件は、反応生成物の純度および／または収率を最適化するために選択さ
れ得る。例えば、様々な実施形態では、クロトノニトリルとマロネートの反応は、アルコ
ール溶媒（例えば、メタノール）中で、または溶媒、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ
）中で実行され得る。これらの、または他の実施形態では、クロトノニトリルは、約１か
ら約１．５モル当量のマロネートと接触させられ、より典型的には約１．０５から約１．
４、または約１．１から約１．３モル当量のマロネートと接触させられ、特定の一実施形
態では、約１．１当量のマロネートが使用される。さらに、約０．２から約０．８または
約０．４から約０．６モル当量の塩基、例えばナトリウムメトキシド（ＮａＯＭｅ）、ナ
トリウムｔｅｒｔ−ペントキシド（またはナトリウムｔｅｒｔ−アミレート、ｔ−ＡｍＯ
Ｎａ）およびカリウムｔｅｒｔ−ペントキシドが添加され得、特定の一実施形態では、約
０．５モル当量の塩基が使用され得る。
【００５７】
様々な実施形態では、式ＶＩａの化合物またはその塩の収率は、約７０％、約７５％、
約８０％またはそれ超である。
【００５８】
式ＶＩｂの化合物またはその塩は、当業界で一般的に公知の、異性体の分離に関する技
術を使用して、式ＶＩａの化合物またはその塩から分離され得る。しかし、特定の一実施
形態では、式ＶＩｂの化合物またはその塩は、それおよび式ＶＩａの化合物またはその塩
を含有する異性体混合物から、酵素的分割により分離される。異性体混合物の酵素的分割
は、式ＶＩａの化合物またはその塩のエステル部分を選択的に加水分解するために、例え
ば、異性体混合物を適切なリパーゼ酵素と接触させるステップを含む、当業界で一般的に
公知の技術を使用して達成され得、その結果、式ＶＩｂの化合物またはその塩は、加水分
解された化合物から分離され得る。適切なリパーゼ酵素は、例えば、Ｃａｎｄｉｄａとい
う微生物、例えばＣａｎｄｉｄａ  ｃｙｌｉｎｄｒａｃｅａおよびＣａｎｄｉｄａ  ｒｕ
ｇｏｓａ、Ｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｃｈｏｃｏｌａｔｕｍという微生物、ブタ
肝臓および好熱性微生物を起源とする酵素を含む。他の適切なリパーゼ酵素は、例えばＷ
Ｏ２０１３／１７３７３６（その全体の内容は、関連し、一致しているいかなる目的につ
いて、参照により本明細書に組み込まれる）で、ならびに本明細書の実施例２ｂおよび２
ｃで言及されている。あるいは、より特定すれば、異性体混合物の酵素的分割は、式ＶＩ
ａの化合物またはその塩のニトリル部分を選択的に加水分解するために、異性体混合物を
適切なニトリラーゼ酵素と接触させるステップにより達成され得、その結果、式ＶＩｂの
化合物またはその塩は、加水分解された化合物から分離され得る。適切なニトリラーゼ酵
素は、例えば、本明細書の実施例２ａ、２ｄおよび２ｅで言及されている酵素を含む。
【００５９】
酵素の種類、反応時間、温度、溶媒選択、試薬、試薬（複数可）の量、試薬添加の順序
、ｐＨなどを含む、式ＶＩａの化合物または塩からの式ＶＩｂの化合物または塩の、分離
、より特定すれば、酵素的分割の特定の処理技術および条件は、望ましい生成物の純度お
よび／または収率および／または反応時間を最適化するために選択され得る。例えば、様
々な実施形態では、式ＩＶａおよびＩＶｂの化合物またはそれらの塩を含む混合物、ニト
リラーゼ酵素、溶媒（例えば水）、塩基（例えばＮａＯＨ）ならびに／または緩衝液（例
えば、ＫＨ２ＳＯ４もしくはＫ２ＳＯ４もしくはＮａ２Ｂ４Ｏ７・１０Ｈ２Ｏ）が、酵素
的分割をほぼ室温（例えば、約２０〜２５℃）で、約２４時間、約３６時間、約４８時間
またはそれ超にわたって実行するために使用され得、１つまたは複数の実施形態では、典
型的には約２４から約４８時間の期間が使用され得る。
【００６０】
様々な実施形態では、式ＶＩｂの化合物またはその塩の収率は、約３０％、約３５％、
約４０％、約４５％またはそれ超である。
７．一貫プロセス改善および全プロセス効率
【００６１】
例示する目的のため、以下のスキーム４は、本開示の方法の代表的な実施形態、ならび
に本開示に包含される様々な化合物および中間体を一般的に例示する。特定の処理条件お
よび試薬を含むより詳細な実施形態は、後に続く実施例でさらに示される。試薬、試薬濃
度またはモル当量、溶媒、反応温度、反応継続時間などを含む他の反応条件、ならびに必
要な後処理（例えば、酸または塩基処理）が、望ましい化合物および中間体を得るために
、本開示の意図した範囲から逸脱することなく、本方法と一致して使用され得ることを当
業者は理解する。したがって、ここで提示されている詳細は、限定的な意味で考えるべき
ではない。
【化３５】
2020059762.tif 000036
【００６２】
例えば上のスキーム４で例示されているように、２つまたはそれ超の方法のステップは
、中間反応生成物を単離せずに連続して、または順番に実行され得るため、本開示の方法
は特に有利であることは注目されるべきである。
【００６３】
特定の一実施形態では、式Ｖｂの化合物またはその塩の塩素化の後で、生じた式Ｖｃの
化合物またはその塩は、これに臭素化を施して式ＩＶの化合物（すなわち、ＩＶｂおよび
ＩＶｃ）またはそれらの塩を形成する前に、単離されない。この、または別の特定の実施
形態では、式ＩＶの化合物（すなわち、ＩＶｂおよびＩＶｃ）またはそれらの塩は、上で
詳述されているように、式Ｖｃの化合物またはその塩の臭素化の後で、ピペラジン化合物
との反応の前に単離されない。上記の中間体を単離せずにこの３ステップの反応シークエ
ンスが実行される（すなわち、式Ｖｃ、ＩＶｂ／ＩＶｃおよびＩＩＩの化合物またはその
塩をそれぞれ単離せずに、塩素化、臭素化およびピペラジン付加反応が実行される）実施
形態では、平均収率は、典型的には約８０％、約８５％、約９０％、約９５％またはそれ
超である。この、またはさらに別の特定の実施形態では、式ＶＩａおよび式ＶＩｂの化合
物またはそれらの塩を含む異性体混合物は、式ＶＩｂの化合物またはその塩を、式ＶＩａ
の化合物またはその塩からさらに分離する前に反応生成混合物から単離されない；すなわ
ち、式ＶＩａおよび式ＶＩｂの化合物、またはそれらの塩は、式ＶＩａの化合物またはそ
の塩を、適切な酵素（例えば、ニトリラーゼ酵素）と反応させる前に単離されないが、そ
れは、そこから式ＶＩｂの化合物またはその塩を分離するためである。
【００６４】
したがって、本開示は有利なことに、上記の一貫プロセス反応ステップを実行し、また
は実行を可能にし、したがって、複数の反応中間体を単離する必要性がなくなる（例えば
、塩素化／臭素化は一貫プロセスで行われ、臭素化／ピペラジン添加は一貫プロセスで行
われ、塩素化／臭素化／ピペラジン添加は一貫プロセスで行われ、酵素的分割は一貫プロ
セスで行われ、またはこれらの記載した反応すべてのステップは、一貫プロセスで行われ
る）。
【００６５】
本方法の例示的な一実施形態では、上記一貫プロセスステップのすべてが利用される；
すなわち、酵素的分割ステップ、ならび塩素化／臭素化／ピペラジン添加ステップが一貫
プロセスで行われ、各ステップで形成される様々な反応生成物は、次の反応ステップが実
行される前に単離されない。したがって、本方法は有利なことに、プロセス効率における
著しい改善を可能にする。例えば、本方法の生成サイクル全体（例えば、スキーム４で例
示されている）の、エステルで置換されている類似体化合物（例えば、スキーム１で例示
されている）を調製する平均継続時間は、例えば、これらの一貫プロセス利点を利用しな
い方法に対する生成サイクル全体の平均継続時間と比較して、約３０％、約４０％、約５
０％、約６０％、約７０％またはそれ超減少しているが、これは、利用される処理ステッ
プが少ない（例えば、単離ステップがより少ない）ため、および／または反応時間が短い
ため（例えば、リパーゼ酵素を使用した酵素的分割と比較して、ニトリラーゼ酵素を使用
した酵素的分割で必要になる時間が短い）である。別の実施形態では、上昇したｐＨ（例
えば、ｐＨ約９．２）でニトリラーゼ酵素を使用した酵素的分割は、開始ｐＨ約７．２を
有するニトリラーゼ分割またはリパーゼ酵素を使用した分割と比較して、約２倍の反応速
度、およびより高い選択性（Ｅ）を呈する。
８．例示的な実施形態
【００６６】
本開示の第１の例示的な実施形態では、式Ｉ：
【化３６】
2020059762.tif 000037
（式中、Ｒ１は、水素またはアミノ保護基である）の化合物またはその塩が、（ａ）式Ｉ
Ｖ：
【化３７】
2020059762.tif 000038
（式中、Ｙはクロロおよびブロモから選択される）の化合物の化合物またはその塩を、構
造：
【化３８】
2020059762.tif 000039
（式中、Ｌｖは脱離基であり、Ｒ１はアミノ保護基である）を有するピペラジン化合物ま
たはその塩と接触させて、式ＩＩＩ：
【化３９】
2020059762.tif 000040
の化合物またはその塩を形成するステップ；ならびに、（ｂ）式ＩＩＩの化合物またはそ
の塩を、メタル化剤と接触させて、式Ｉの化合物またはその塩を形成するステップを含む
方法により調製される。
【００６７】
第１の例示的な実施形態の一態様では、Ｒ１はＨ、またはｔ−ブトキシカルボニル、ベ
ンジルオキシカルボニルおよびフルオレニルメチルオキシカルボニルから選択されるアミ
ノ保護基である。別の態様では、Ｙはブロモである。別の態様では、Ｌｖは水素またはハ
ロゲンである。別の態様では、式ＩＶの化合物またはその塩は、約１から約１．５または
約１．１から約１．２モル当量のピペラジン化合物と接触させられ、別の態様では、この
反応はほぼ室温で実行される。別の態様では、式ＩＩＩの化合物またはその塩は、約１か
ら約１．５または約１．０５から約１．２のモル当量のメタル化剤と接触させられ、別の
態様では、メタル化剤は、有機マグネシウムハロゲン化物および有機リチウム試薬から選
択されるグリニャール試薬である。
【００６８】
本開示の第２の例示的な実施形態では、式Ｉ：
【化４０】
2020059762.tif 000041
（式中、Ｒ１は、水素またはアミノ保護基である）の化合物またはその塩が、（ａ）式Ｖ
：
【化４１】
2020059762.tif 000042
（式中、各Ｘは、クロロおよびヒドロキシルから独立して選択される）の化合物またはそ
の塩を臭素化して、式ＩＶ：
【化４２】
2020059762.tif 000043
（式中、Ｙはクロロおよびブロモから選択される）の化合物またはその塩を形成するステ
ップ；（ｂ）式ＩＶの化合物またはその塩を、構造：
【化４３】
2020059762.tif 000044
（式中、Ｌｖは脱離基であり、Ｒ１はアミノ保護基である）を有するピペラジン化合物ま
たはその塩と接触させて、式ＩＩＩ：
【化４４】
2020059762.tif 000045
の化合物またはその塩を形成するステップ；ならびに、（ｃ）式ＩＩＩの化合物またはそ
の塩を、メタル化剤と接触させて、式Ｉの化合物またはその塩を形成するステップを含む
方法により調製される。
【００６９】
第２の例示的な実施形態の一態様では、Ｒ１はＨ、または、ｔ−ブトキシカルボニル、
ベンジルオキシカルボニルおよびフルオレニルメチルオキシカルボニルから選択されるア
ミノ保護基である。別の態様では、Ｘはクロロである。別の態様では、Ｙはブロモである
。別の態様では、Ｌｖは、水素またはハロゲンである。別の態様では、式Ｖの化合物また
はその塩は、約２から約７または約３から約５モル当量の臭素化剤と接触させられ、別の
態様では、臭素化剤は臭化トリメチルシリルである。別の態様では、臭素化反応は、約７
０℃から約７５℃で実行され、別の態様では、揮発性副生成物を除去するために蒸留が使
用される。別の態様では、式ＩＶの化合物またはその塩は、約１から約１．５または約１
．１から約１．２モル当量のピペラジン化合物と接触させられ、別の態様では、この反応
はほぼ室温で実行される。別の態様では、式ＩＩＩの化合物またはその塩は、約１から約
１．５または約１．０５から約１．２モル当量のメタル化剤と接触させられ、別の態様で
は、メタル化剤は、有機マグネシウムハロゲン化物および有機リチウム試薬から選択され
るグリニャール試薬である。別の態様では、式ＩＶの化合物またはその塩は、臭素化反応
の後で、およびピペラジン化合物との反応の前に単離されない。
【００７０】
本開示の第３の例示的実施形態では、式Ｉ：
【化４５】
2020059762.tif 000046
（式中、Ｒ１は、水素またはアミノ保護基である）の化合物またはその塩が、（ａ）式Ｖ
ｂ：
【化４６】
2020059762.tif 000047
の化合物またはその塩を塩素化して、式Ｖｃ：
【化４７】
2020059762.tif 000048
の化合物またはその塩を形成するステップ；（ｂ）式Ｖｃの化合物、またはその塩を臭素
化して、式ＩＶ：
【化４８】
2020059762.tif 000049
（式中、Ｙはクロロおよびブロモから選択される）の化合物またはその塩を形成するステ
ップ；（ｃ）式ＩＶの化合物またはその塩を、構造：
【化４９】
2020059762.tif 000050
（式中、Ｌｖは脱離基であり、Ｒ１はアミノ保護基である）を有するピペラジン化合物と
接触させて、式ＩＩＩ：
【化５０】
2020059762.tif 000051
の化合物またはその塩を形成するステップ；ならびに、（ｄ）式ＩＩＩの化合物またはそ
の塩を、メタル化剤と接触させて、式Ｉの化合物またはその塩を形成するステップを含む
方法により調製される。
【００７１】
第３の例示的実施形態の一態様では、Ｒ１はＨ、またはｔ−ブトキシカルボニル、ベン
ジルオキシカルボニルおよびフルオレニルメチルオキシカルボニルから選択されるアミノ
保護基である。別の態様では、Ｙはブロモである。別の態様では、Ｌｖは、水素またはハ
ロゲンである。別の態様では、式Ｖｂの化合物、またはその塩は、約１．５から約５また
は約２から約４モル当量の塩素化剤と接触させられ、別の態様では、塩素化剤はオキシ塩
化リンである。別の態様では、式Ｖの化合物またはその塩は、約２から約７または約３か
ら約５モル当量の臭素化剤と接触させられ、別の態様では、臭素化剤は臭化トリメチルシ
リルである。別の態様では、臭素化反応は、約７０℃から約７５℃で実行され、別の態様
では、揮発性副生成物を除去するために蒸留が使用される。別の態様では、式ＩＶの化合
物またはその塩は、約１から約１．５または約１．１から約１．２モル当量のピペラジン
化合物と接触させられ、別の態様では、この反応はほぼ室温で実行される。別の態様では
、式ＩＩＩの化合物またはその塩は、約１から約１．５または約１．０５から約１．２モ
ル当量のメタル化剤と接触させられ、別の態様では、メタル化剤は、有機マグネシウムハ
ロゲン化物および有機リチウム試薬から選択されるグリニャール試薬である。別の態様で
は、式ＩＶの化合物またはその塩は、臭素化反応の後で、およびピペラジン化合物との反
応の前に単離されない。別の態様では、式Ｖｃの化合物またはその塩は、塩素化反応の後
で、および臭素化反応の前に単離されない。
【００７２】
本開示の第４の例示的な実施形態では、式Ｉ：
【化５１】
2020059762.tif 000052
（式中、Ｒ１は、水素もしくはアミノ保護基である）の化合物またはその塩が：（ａ）ク
ロトノニトリルをマロネートと接触させて、式ＶＩａの化合物および式ＶＩｂ：
【化５２】
2020059762.tif 000053
の化合物またはそれらの塩を含む異性体混合物を形成するステップ；（ｂ）異性体混合物
中の式ＶＩｂの化合物またはその塩を、式ＶＩａの化合物またはその塩から分離するステ
ップ；（ｃ）分離した式ＶＩｂの化合物またはその塩を、ホルムアミジン塩と接触させて
、式Ｖｂ：
【化５３】
2020059762.tif 000054
の化合物またはその塩を形成するステップ；（ｄ）式Ｖｂの化合物またはその塩を塩素化
して、式Ｖｃ：
【化５４】
2020059762.tif 000055
の化合物またはその塩を形成するステップ；（ｅ）式Ｖｃの化合物またはその塩を臭素化
して、式ＩＶ：
【化５５】
2020059762.tif 000056
（式中、Ｙは、クロロおよびブロモから選択される）の化合物またはその塩を形成するス
テップ；（ｆ）式ＩＶの化合物またはその塩を、構造：
【化５６】
2020059762.tif 000057
（式中、Ｌｖは脱離基であり、Ｒ１  はアミノ保護基である）を有するピペラジン化合物
またはその塩と接触させて、式ＩＩＩ：
【化５７】
2020059762.tif 000058
の化合物またはその塩を形成するステップ；ならびに、（ｇ）式ＩＩＩの化合物、または
その塩を、メタル化剤と接触させて、式Ｉの化合物またはその塩を形成するステップを含
む方法により調製される。
【００７３】
第４の例示的な実施形態の一態様では、Ｒ１はＨ、またはｔ−ブトキシカルボニル、ベ
ンジルオキシカルボニルおよびフルオレニルメチルオキシカルボニルから選択されるアミ
ノ保護基である。別の態様では、Ｙはブロモである。別の態様では、Ｌｖは、水素または
ハロゲンである。別の態様では、クロトノニトリルは約１から約１．５または約１．１か
ら約１．３モル当量のマロネートと接触させられる。別の態様では、式ＶＩｂの化合物ま
たはその塩は、酵素的分割により異性体混合物中の式ＶＩａの化合物またはその塩から分
離され、別の態様では、式ＶＩｂの化合物またはその塩は、異性体混合物をニトリラーゼ
酵素と接触させるステップにより分離される。別の態様では、分離した式ＶＩｂの化合物
、またはその塩は、約１から約１．２５または約１から約１．１５モル当量のホルムアミ
ジン塩と接触させられて、式Ｖｂの化合物を形成し、別の態様では、ホルムアミジン塩は
、ホルムアミジン酢酸塩である。別の態様では、式Ｖｂの化合物またはその塩は、約１．
５から約５または約２から約４モル当量の塩素化剤と接触させられ、別の態様では、塩素
化剤はオキシ塩化リンである。別の態様では、式Ｖの化合物またはその塩は、約２から約
７または約３から約５モル当量の臭素化剤と接触させられ、別の態様では、臭素化剤は臭
化トリメチルシリルである。別の態様では、臭素化反応は、約７０℃から約７５℃で実行
され、別の態様では、揮発性副生成物を除去するために蒸留が使用される。別の態様では
、式ＩＶの化合物またはその塩は、約１から約１．５または約１．１から約１．２モル当
量のピペラジン化合物と接触させられ、別の態様では、この反応はほぼ室温で実行される
。別の態様では、式ＩＩＩの化合物またはその塩は、約１から約１．５または約１．０５
から約１．２モル当量のメタル化剤と接触させられ、別の態様では、メタル化剤は、有機
マグネシウムハロゲン化物および有機リチウム試薬から選択されるグリニャール試薬であ
る。別の態様では、式ＩＶの化合物またはその塩は、臭素化反応の後で、およびピペラジ
ン化合物との反応の前に単離されない。別の態様では、式Ｖｃの化合物またはその塩は、
塩素化反応の後で、および臭素化反応の前に単離されない。別の態様では、異性体混合物
中の式ＶＩｂおよびＶＩａの化合物またはそれらの塩は、酵素的分割の前に単離されない
。
Ｂ．ＡＫＴ阻害剤合成
【００７４】
本開示は、式Ｉの化合物またはその塩の、例えば米国特許第８，０６３，０５０号（例
えば、その実施例１４を参照されたい）で開示されているイパタセルチブ（すなわち、（
Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５
−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラ
ジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）−プロパン−１−オン）の合成における
中間体としての使用をさらになお対象とする。以下のスキーム５は、本開示の方法の実施
形態、ならびに本開示に包含される様々な化合物および中間体を一般的に例示し、式Ｉの
化合物またはその塩が、保護形態または非保護形態のイパタセルチブまたはその塩を調製
するために使用される。
【化５８】
2020059762.tif 000059
【００７５】
特に、式Ｉの化合物またはその塩は、式ＩＸ：
【化５９】
2020059762.tif 000060
（式中、Ｒ２は、水素またはアミノ保護基であり、本明細書において以下の他箇所で定義
されている通りであり、より特定すれば、上記Ｒ１の文脈において定義されている通りで
ある）の化合物またはその塩（すなわち、保護形態または非保護形態のイパタセルチブま
たはその塩）を調製するために使用できる。
【００７６】
この点において、様々な適切な反応スキームおよび方法は、式Ｉの化合物またはその塩
を、式ＩＸの化合物またはその塩に変換するために、本開示に従って使用できることは注
目されるべきである。しかし、特定の一実施形態では、この方法は、最初に、式Ｉの化合
物またはその塩を、上記のように調製するステップを含む。次いで、式Ｉの化合物または
その塩は還元されて、式ＶＩＩａ：
【化６０】
2020059762.tif 000061
の化合物またはその塩を形成する。より特定すれば、式ＶＩＩａの異性体を得るために、
例えばＷＯ２０１３／１７３７８４（その内容は、関連し、一致しているいかなる目的に
ついて、参照により本明細書に組み込まれる）で開示されているように、適切な酵素、例
えばケトレダクターゼ酵素および任意選択で水素化物源を含む還元剤と接触させることに
より、式Ｉの化合物またはその塩は立体選択的還元を施される。
【００７７】
Ｒ１が保護基である場合、式ＶＩＩａの化合物またはその塩は、当業界で一般的に公知
の手段（例えば、適切な酸、例として塩酸との反応）を使用して脱保護されて、式ＶＩＩ
ｂ
【化６１】
2020059762.tif 000062
の化合物またはその塩を形成できる。次いで、式ＶＩＩｂの化合物またはその塩は、式Ｖ
ＩＩＩ：
【化６２】
2020059762.tif 000063
の化合物またはその塩と接触させられて、式ＩＸの化合物を得る。式ＶＩＩｂの化合物ま
たはその塩と、式ＶＩＩＩの化合物または塩のカップリングは、当業界で公知の手段、お
よび／または、例えばＷＯ２０１３／１７３７８４もしくはＷＯ２０１３／１７３７７９
で開示されている手段を使用して達成され得、一実施形態では、そこに開示されている適
切なカップリング剤の使用を含み得る。さらに、式ＶＩＩＩの化合物またはその塩を作る
方法は、例えば、米国特許第８，０６３，０５０号およびＷＯ２０１３／１７３７７９に
記載されている（Ｕ．Ｓ．８，０６３，０５０、ＷＯ２０１３／１７３７８４およびＷＯ
２０１３／１７３７９の全体の内容は、関連し、一致しているいかなる目的について、参
照により本明細書に組み込まれる）。
Ｃ．反応生成物および中間体化合物
【００７８】
本開示は、本明細書において上で定義されている、例えば、式Ｖｂ、Ｖｃ、ＩＶｂおよ
び／もしくはＩＩＩの化合物、またはそれらの塩を含む、本明細書で例示されている方法
により調製される１つもしくは複数のニトリルで置換されている反応生成物もしくは反応
中間体化合物、またはそれらの塩をさらになお対象とすることは注目されるべきである。
Ｄ．定義
【００７９】
本開示について、以下の用語は、以下に明記されている意味を有する。
【００８０】
「アシル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒにより表される置換基を含有するカルボニルを意味し
、式中、Ｒは水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル置換ア
ルキルまたはヘテロシクリル置換アルキルであり、前記のアルキル、アルコキシ、シクロ
アルキルおよびヘテロシクリルは、独立して、任意選択で置換されており、本明細書で定
義されている通りである。アシル基は、アルカノイル（例えば、アセチル）、アロイル（
例えば、ベンゾイル）およびヘテロアロイル（例えば、ピリジノイル）を含む。
【００８１】
本明細書で使用されている「アルキル」という用語は、炭素原子が１から１２個、別の
実施形態では炭素原子が１から６個の、飽和直鎖または分枝鎖の一価炭化水素ラジカルを
指し、前記アルキルラジカルは、本明細書に記載されている１つまたは複数の置換基で、
独立して、任意選択で置換されていてもよい。アルキル基の例は、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ
３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−Ｃ
Ｈ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉＰｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１
−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プ
ロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ
−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ
ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ
２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−
ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）
、３−メチル−２−ブチル（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチ
ル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３
）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘ
キシル（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２Ｃ
Ｈ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｃ
Ｈ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ
３）、４−メチル−２−ペンチル（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチ
ル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（
ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ
３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３
）２、１−ヘプチル、１−オクチルなどを含むが、それらに限定されない。
【００８２】
本明細書で使用されている「アルキレン」という用語は、炭素原子が１から１２個、別
の実施形態では炭素原子が１から６個の、直鎖または分枝鎖の飽和二価炭化水素ラジカル
を指し、アルキレンラジカルは、本明細書に記載されている１つまたは複数の置換基で、
独立して、任意選択で置換されていてよい。例は、メチレン、エチレン、プロピレン、２
−メチルプロピレン、ペンチレンなどを含むが、それらに限定されない。
【００８３】
本明細書で使用されている「アルケニル」という用語は、少なくとも１箇所が不飽和、
すなわち、炭素−炭素のｓｐ２二重結合である、炭素原子が２から１２個、別の実施形態
では炭素原子が２から６個の直鎖または分枝鎖の一価炭化水素ラジカルを指し、前記アル
ケニルラジカルは、本明細書に記載されている１つまたは複数の置換基で、独立して、任
意選択で置換されていてよく、「ｃｉｓ」および「ｔｒａｎｓ」配向、あるいは「Ｅ」お
よび「Ｚ」配向を有するラジカルを含む。例は、エチレニルまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ
２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、１−プロペニル、１−ブテン−１−イル、１−
ブテン−２−イルなどを含むが、それらに限定されない。
【００８４】
本明細書で使用されている「アルキニル」という用語は、少なくとも１箇所が不飽和、
すなわち、炭素−炭素のｓｐ三重結合を有する、炭素原子が２から１２個、別の実施形態
では炭素原子が２から６個の、直鎖または分枝鎖の一価炭化水素ラジカルを指し、前記ア
ルキニルラジカルは、本明細書に記載されている１つまたは複数の置換基で、独立して、
任意選択で置換されていてよい。例は、エチニル（−Ｃ＝ＣＨ）およびプロピニル（プロ
パルギル、−ＣＨ２Ｃ＝ＣＨ）を含むが、それらに限定されない。
【００８５】
「アルコキシ」という用語は、式−ＯＲにより表される直鎖または分枝鎖の一価ラジカ
ルを指し、式中、Ｒはアルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルであり、
さらに任意選択で、本明細書で定義されている通り置換されていてよい。アルコキシ基は
、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、モノ、ジおよびトリフルオロメト
キシならびにシクロプロポキシを含む。
【００８６】
「アミノ」は、任意選択で置換されている第１級（すなわち、−ＮＨ２）、第２級（す
なわち、−ＮＲＨ）、第３級（すなわち、−ＮＲＲ）および第４級（すなわち、−Ｎ＋Ｒ
ＲＲＸ−）アミンを意味し、式中、Ｒは独立してアルキル、アルコキシ、シクロアルキル
、ヘテロシクリル、シクロアルキル、−置換アルキルまたはヘテロシクリル置換アルキル
であり、前記のアルキル、アルコキシ、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、本明細
書で定義されている通りである。特定の第２級および第３級アミンは、アルキルアミン、
ジアルキルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、アラルキルアミンおよびジアラ
ルキルアミンであり、前記のアルキルおよびアリールは、本明細書で定義されている通り
であり、独立して任意選択で置換される。特定の第２級および第３級アミンは、メチルア
ミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、フェニルアミン、ベンジル
アミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミンおよびジイソプロピルアミ
ンである。
【００８７】
本明細書で使用されている「シクロアルキル」、「炭素環」、「カルボシクリル」およ
び「炭素環式環」という用語は、互換的に使用され、３から１２個の炭素原子、別の実施
形態では、３から８個の炭素原子を有する飽和または部分不飽和の環状炭化水素ラジカル
を指す。「シクロアルキル」という用語は、単環式および多環式（例えば、二環式および
三環式）のシクロアルキル構造を含み、多環式構造は、任意選択で、飽和、部分不飽和ま
たは芳香族のシクロアルキルまたはヘテロ環式環に縮合した、飽和または部分不飽和のシ
クロアルキル環を含む。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニ
ル、シクロヘプテニルなどを含むが、それらに限定されない。二環式炭素環は、例えば、
ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］もしくは［６，６］系として、または架橋
系、例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタンおよび
ビシクロ［３．２．２］ノナンとして配置された７から１２個の環原子を有するものを含
む。前記シクロアルキルは、本明細書に記載されている１つまたは複数の置換基で、独立
して、任意選択で置換されていてよい。
【００８８】
本明細書で使用されている「アリール」という用語は、親芳香族環系の単一の炭素原子
から１個の水素原子を除去することに由来する炭素原子が６〜２０個の一価芳香族炭化水
素ラジカルを意味する。アリールは、飽和、部分不飽和の環または芳香族の炭素環式環も
しくはヘテロ環式環に縮合した芳香族環を含む二環式ラジカルを含む。
【００８９】
例示的なアリール基は、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニル、インデン
、インダン、１，２−ジヒドロナフタレン(1,2-dihydronapthalene)、１，２，３，４−
テトラヒドロナフタレン(1,2,3,4-tetrahydronapthalene)などに由来するラジカルを含む
が、それらに限定されない。アリール基は、本明細書に記載されている１つまたは複数の
置換基で、独立して、任意選択で置換されていてよい。
【００９０】
本明細書で使用されている「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」および「ヘテロ環式環」
という用語は、互換的に使用され、少なくとも１個の環原子は、窒素、酸素および硫黄か
ら独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子はＣである、３から１２員の環原
子の飽和または部分不飽和の炭素環式ラジカルを指し、１個または複数の環原子は、以下
に記載されている１個または複数の置換基で、独立して、任意選択で置換されていてよい
。一実施形態は、少なくとも１個の環原子は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択さ
れるヘテロ原子であり、残りの環原子はＣである、３から７員の環原子のヘテロ環を含み
、１個または複数の環原子は、以下に記載されている１つまたは複数の置換基で、独立し
て、任意選択で置換されていてよい。前記ラジカルは、炭素ラジカルまたはヘテロ原子ラ
ジカルであってよい。「ヘテロ環」という用語は、ヘテロシクロアルコキシを含む。「ヘ
テロシクリル」は、ヘテロ環ラジカルが、飽和、部分不飽和または芳香族の炭素環式また
はヘテロ環式環と縮合しているラジカルも含む。ヘテロ環式環の例は、ピロリジニル、テ
トラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル
、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホ
リノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、
チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピ
ニル、チアゼピニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル
、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル
、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジ
ニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ（azabicyco）［３．１．０
］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２
］ヘキサニル、３Ｈ−インドリル  キノリジニルおよびＮ−ピリジル尿素を含むが、それ
らに限定されない。スピロ部分も、この定義の範囲内に含まれる。ヘテロ環は、可能であ
ればＣ−結合であってもＮ−結合であってもよい。例えば、ピロールに由来する基は、ピ
ロール−１−イル（Ｎ−結合）であってもピロール−３−イル（Ｃ−結合）であってもよ
い。さらに、イミダゾールに由来する基は、イミダゾール−１−イル（Ｎ−結合）であっ
てもイミダゾール−３−イル（Ｃ−結合）であってもよい。２個の環炭素原子が、オキソ
（＝Ｏ）部分で置換されているヘテロ環式基の例は、イソインドリン−１，３−ジオニル
および１，１−ジオキソ−チオモルホリニルである。本明細書のヘテロ環基は、本明細書
に記載されている１つまたは複数の置換基で、独立して、任意選択で置換されている。
【００９１】
本明細書で使用されている「ヘテロアリール」という用語は、５、６または７員環の一
価芳香族ラジカルを指し、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される、少なくとも１
個のヘテロ原子を含有する５〜１０個の原子の縮合環系（その少なくとも１つは芳香族で
ある）を含む。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニ
ル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チ
エニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キ
ノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノ
リニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、
イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジア
ゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾ
チアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、お
よびフロピリジニルを含むが、それらに限定されない。スピロ部分も、この定義の範囲内
に含まれる。ヘテロアリール基は、本明細書に記載されている１つまたは複数の置換基で
、独立して、任意選択で置換されていてよい。
【００９２】
「脱離基」は、化学反応における第１の反応物から取って代えられた、化学反応におけ
る第１の反応物の一部を指す。脱離基の例は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、スルフ
ヒドリル基、アミノ基（例えば−ＮＲＲ、式中、Ｒは独立して、アルキル、アルケニル、
アルキニル、シクロアルキル、フェニルまたはヘテロシクリルであり、Ｒは、独立して、
任意選択で置換されている）、シリル基（例えば−ＳｉＲＲＲ、式中、Ｒは独立して、ア
ルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニルまたはヘテロシクリルであ
り、Ｒは独立して、任意選択で置換されている）、−Ｎ（Ｒ）ＯＲ（式中、Ｒは、独立し
て、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニルまたはヘテロシクリ
ルであり、Ｒは独立して、任意選択で置換されている）、アルコキシ基（例えば−ＯＲ、
式中、Ｒは独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニルまた
はヘテロシクリルであり、Ｒは独立して、任意選択で置換されている）、チオール基（例
えば−ＳＲ、式中、Ｒは独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、
フェニルまたはヘテロシクリルであり、Ｒは、独立して、任意選択で置換されている）、
スルホニルオキシ基（例えば−ＯＳ（Ｏ）１〜２Ｒ、式中、Ｒは、独立して、アルキル、
アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニルまたはヘテロシクリルであり、Ｒは
、独立して、任意選択で置換されている）、スルファメート基（例えば−ＯＳ（Ｏ）１〜
２ＮＲＲであり、式中、Ｒは、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロア
ルキル、フェニルまたはヘテロシクリルであり、Ｒは、独立して、任意選択で置換されて
いる）、カルバメート基（例えば−ＯＣ（Ｏ）２ＮＲＲ、式中、Ｒは、独立して、アルキ
ル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニルまたはヘテロシクリルであり、
Ｒは、独立して、任意選択で置換されている）およびカーボネート基（例えば−ＯＣ（Ｏ
）２ＲＲであり、式中、Ｒは、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロア
ルキル、フェニルまたはヘテロシクリルであり、Ｒは、独立して、任意選択で置換されて
いる）を含むが、それらに限定されない。スルホニルオキシ基の例は、アルキルスルホニ
ルオキシ基（例えばメチルスルホニルオキシ（メシレート基）およびトリフルオロメチル
スルホニルオキシ（トリフレート基））およびアリールスルホニルオキシ基（例えばｐ−
トルエンスルホニルオキシ（トシレート基）およびｐ−ニトロスルホニルオキシ（ノシレ
ート基））を含むが、それらに限定されない。脱離基の他の例は、置換および非置換アミ
ノ基、例えばアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシルアミノ、アルコ
キシルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アルコキシアミノ、アシルアミノ、スルホニルアミノ
などを含む。
【００９３】
本明細書で使用されている「アミノ保護基」は、他の官能基で反応を実行する最中に、
アミノ基が反応することを避けるために一般的に用いられる基を指す。そのような保護基
の例は、カルバメート、アミド、アルキルおよびアリール基、イミン、ならびに、除去し
て望ましいアミン基を再生できる多くのＮ−ヘテロ原子誘導体を含む。特定のアミノ保護
基は、Ａｃ（アセチル）、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ（ベンジル）、Ｔ
ｒ（トリフェニルメチルまたはトリチル）、ベンジリデニル、ｐ−トルエンスルホニル、
Ｐｍｂ（ｐ−メトキシベンジル）、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル）、Ｆｍｏ
ｃ（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）およびＣｂｚ（カルボベンジルオキシ）
である。これらの基のさらなる例は：Wuts,  P.  G.  M.およびGreene,  T.  W.（２００
６年）Frontmatter,  in  Greene's  Protective  Groups  in  Organic  Synthesis、第
４版、John  Wiley  &  Sons,  Inc.、Hoboken、NJ、USAに見出される。「保護アミノ」
という用語は、上のアミノ保護基の１つで置換したアミノ基を指す。
【００９４】
本明細書で使用されている「置換（されている）」という用語は、少なくとも１個の水
素原子が、置換基で置き換えられている上の基のいずれか（例えば、アルキル、アルキレ
ン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロ
アリール）を意味する。オキソ置換基（＝Ｏ）の場合、２個の水素原子が置き換えられる
。本発明の文脈内の「置換基」は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、ア
ミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロ
アルキル、アルコキシ、置換アルキル、チオアルキル、ハロアルキル（ペルハロアルキル
を含む）、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置
換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘ
テロ環、置換ヘテロ環、−ＮＲｅＲｒ、−ＮＲｅＣ（＝Ｏ）Ｒｆ、−ＮＲｅＣ（＝Ｏ）Ｎ
ＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（＝Ｏ）ＯＲｆ  −ＮＲｅＳＯ２Ｒｒ、−ＯＲｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ
ｅ  −Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＳＲ
ｅ、−ＳＯＲｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ（
式中、ＲｅおよびＲｆは同一または異なり、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、
アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シク
ロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環
、置換ヘテロ環である）を含むが、それらに限定されない。
【００９５】
本明細書で使用されている「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロ
ロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【００９６】
本明細書で使用されている「１つの（ａ）」という用語は、１つまたは複数を意味する
。
【００９７】
本明細書における「約」の値またはパラメータに関しては、値またはパラメータそれ自
体が対象である実施形態を含み（および、記載し）、一実施形態では、所定の値のプラス
またはマイナス２０％である。例えば、「約Ｘ」を指す記載は、「Ｘ」の記載を含む。
【００９８】
本明細書で開示され、調製される様々な化合物および中間体の「塩」は、本開示の化合
物および中間体の製造に適切と当業者に認識されている、本質的に任意の塩形態を一般的
に指す。本明細書で使用されている「塩」は、「薬学的に許容される塩」を包含するがそ
れに限定されず、酸付加塩および塩基付加塩をいずれも含むと理解される。例示的な塩は
、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫
酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン
酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコ
ルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩（ｇｅｎｔｉｓｉｎａｔｅ）、
フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グ
ルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−
トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒ
ドロキシ−３−ナフトエート））を含むが、それらに限定されない。薬学的に許容される
塩は、別の分子、例えば酢酸イオン、コハク酸イオンまたは他の対イオンの包含に関与し
得る。対イオンは、親化合物における電荷を安定させる、任意の有機または無機部分であ
ってもよい。
【００９９】
「薬学的に許容される酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的有効性および性質を保ち、な
らびに、生物学的に、または別の点で望ましくないことがなく、無機酸、例えば塩酸、臭
化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸など、ならびに、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂
肪族（araliphatic）、ヘテロ環式、カルボン酸およびスルホン酸クラスの有機酸、例え
ばギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸
、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸(maloneic  acid)、コハク酸、フマル酸、酒石酸、ク
エン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、
ケイ皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸(salicyclic  acid)など
から選択され得る有機酸と形成されるこれらの塩を指す。
【０１００】
「薬学的に許容される塩基付加塩」は、無機塩基、例えばナトリウム、カリウム、リチ
ウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウ
ム塩などに由来するものを含む。特に塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウ
ム、カルシウムおよびマグネシウム塩である。薬学的に許容される有機非毒性塩基に由来
する塩は、第１級、第２級および第３級アミン、天然に発生する置換アミンを含む置換ア
ミン、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂（例えばイソプロピルアミン、トリメ
チルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミ
ン、２−ジエチルアミノエタノール、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リシン、
アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、
エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジ
ン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂など）の塩を含む。特に、有機
非毒性塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トロメタミン
、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインである。
【０１０１】
本発明の化合物は、別段指示がない限り、１つまたは複数の同位体濃縮原子の存在に関
してのみ異なる化合物を含む。例えば、１つもしくは複数の水素原子が、重水素もしくは
三重水素で置き換えられている、または１つもしくは複数の炭素原子が、１３Ｃもしくは
１４Ｃ炭素原子で置き換えられている、または１つもしくは複数の窒素原子が、１５Ｎ窒
素原子で置き換えられている、または１つもしくは複数の硫黄原子が、３３Ｓ、３４Ｓも
しくは３６Ｓ硫黄原子で置き換えられている、または１つもしくは複数の酸素原子が、１
７Ｏもしくは１８Ｏ酸素原子で置き換えられている、本発明の化合物は、本発明の範囲内
である。
【０１０２】
本明細書で詳述されている化合物が、１つまたは複数のキラル中心を含有し得ることは
注目されるべきである。したがって、必要に応じて、そのような化合物は、純粋な立体異
性体として（例えば、個々の鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体として、または立体
異性体濃縮混合物として）調製または単離され得る。そのような立体異性体（および濃縮
混合物）はすべて、別段指示がない限り、本開示の範囲内に含まれる。純粋な立体異性体
（または濃縮混合物）は、例えば、当業界で周知の光学活性出発材料または立体選択的試
薬を使用して調製され得る。あるいは、そのような化合物のラセミ混合物または立体異性
体濃縮混合物は、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、キラル分割剤などを使用し
て分離され得る。
【０１０３】
本明細書に引用されているすべての特許、特許出願、文書および論文は、関連し、一致
しているいかなる目的について、参照により、その全体が本明細書に組み込まれることは
さらに注目されるべきである。
【０１０４】
本開示の方法および化合物は、特定の列挙した実施形態と併せて本明細書に記載されて
いるが、これらは、これらの実施形態に対して本開示の範囲を限定するよう意図されてい
ないことは理解されるべきである。それどころか、本開示は、すべての代用物、改変物お
よび同等物を包括するよう意図されている。当業者は、本明細書に記載されているものと
類似した、または同等の、本方法の実践に使用され得る多くの方法および材料を認識する
。したがって、本開示は、本明細書に記載されている方法および材料に一切限定されない
。
【０１０５】
さらに、以下に限定されないが、定義した用語、用語使用、記載されている技術などを
含めた、１つまたは複数の組み込まれた文献および類似した材料が本開示と異なる、また
は矛盾する場合は、本開示が優先される。
【実施例】
【０１０６】
本開示は、以下の実施例を参照することによりさらに理解され得、これは、上のスキー
ム４で例示されている、様々な化合物を調製するための詳細を示す。
（実施例１）：マロネート共役付加
【化６３】
2020059762.tif 000064
【０１０７】
ジメチル−２−（１−シアノプロパン−２−イル）マロネート：ナトリウムｔｅｒｔ−
ペントキシド（６５．７ｇ）をＴＨＦ（９００ｇ）に添加し、混合物を３０分間（分）撹
拌した。ジメチルマロネート（４３３ｇ）を添加し、次いで、混合物を６０〜７０℃に加
熱した。内部温度を６０〜７０℃で保持しつつ、クロトノニトリル（２００ｇ）を添加し
た。反応が完了するまで混合物を撹拌し、次いで、室温に冷却した。混合物のｐＨが７〜
８の間に達するまで、メタノール（ＭｅＯＨ）中の塩酸（ＨＣｌ）を添加し、次いで、こ
れを濾過した。濾過ケーキをＴＨＦ（３６０ｇ）ですすいだ。収集した溶液または濾液を
蒸留して、揮発性物質を除去し、無色から薄黄色油状物として粗ジメチル−２−（１−シ
アノプロパン−２−イル）マロネートを得て、これを次のステップに直接使用した。1H  
NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  3.67  (s,  6H),  3.51  (d,  1H,  J  =  7.5  Hz),
2.68  (dd,  1H,  J    =  5,  17  Hz),  2.54  (dd,  1H,  J  =  8,  17  Hz),  2.
44  (m,  1H),  1.04  (d,  3H,  J  =  7  Hz).
（実施例２）：酵素的分割
【化６４】
2020059762.tif 000065
【０１０８】
例示的な酵素的分割を、以下にさらに詳述されているように実行した。
【０１０９】
（実施例２ａ）−ニトリラーゼを用いてのジメチル−（Ｒ）−２−（１−シアノプロパ
ン−２−イル）マロネート。ＫＰＧ撹拌機、温度計および滴下漏斗を備えた１５００ｍＬ
の四口丸底フラスコに、８００ｍＬの脱イオン水（ｐＨ４．８５）中の６９．７ｇ（４０
０ｍｍｏｌ）の硫酸カリウムおよび５．４４ｇ（４０ｍｍｏｌ）のリン酸二水素カリウム
を入れた。水酸化ナトリウム（３．８７ｇ、３２％水溶液）を最終ｐＨ７．２まで撹拌し
ながら滴下添加し、次いで溶液を１５分間撹拌した。ジメチル２−（１−シアノプロパン
−２−イル）マロネート（１９９．５ｇ、１．００ｍｏｌ、９８％ｗ／ｗ）を添加し、次
いで二相エマルジョンを２０〜２５℃で５分間撹拌した。（ｐＨは未変化のまま留まった
）。
【０１１０】
３９ｍＬのニトリラーゼ溶液Ｎｉｔ−ＢＸ４−５６−Ｈ６（ｃ−Ｌｅｃｔａ、Ｌｅｉｐ
ｚｉｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ、カタログ番号１０９０６−３Ｌ；５００Ｕ／ｍＬ）を５分以内
に添加することにより、エナンチオ選択性加水分解を開始した。添加漏斗を８ｍＬの脱イ
オン水ですすぎ、反応混合物（ｐＨ７．１８）を２０〜２５℃で撹拌した。保たれている
望ましいニトリルの鏡像体過剰率が９９．７％ｅｅに達した際（約５５％の変換後；Ｅ約
５０；４３時間後；ｐＨ６．９３）は、反応混合物のｐＨを、約９６ｇの２５％塩酸を滴
下添加することにより２．０に調整した（温度２８℃未満；タンパク質が多量に沈殿）。
エマルジョン／懸濁液を１０分間撹拌し、次いで、約８５ｇの３２％水酸化ナトリウム溶
液（温度３５℃未満）を添加することにより、ｐＨ７．５に再調整した。混合物を１０分
間撹拌し、次いで５００ｍＬの酢酸エチルを添加し、懸濁液／エマルジョンをさらに５分
間撹拌した。２つの相を分離させて（約３分間；タンパク質が有機相に大量に沈殿してい
る）、次いで、濾布（９ｃｍ、２０μｍ）で連続して濾過した。５００ｍＬの酢酸エチル
でこのフィルタをすすぎ、濾液中の有機相を合わせて、次いで、水性相から分離させた。
後者を１Ｌの酢酸エチルで再度抽出した。合わせた有機相を２００ｍＬの１Ｍ  重炭酸ナ
トリウムおよび１００ｍＬの脱イオン水でそれぞれ連続して洗浄し、５０℃／４０ｍｂａ
ｒ／１．５時間で蒸発乾固させて、９０．７ｇ（４５％）のジメチル−（Ｒ）−２−（１
−シアノプロパン−２−イル）マロネートを薄黄色油状物として得た：1H  NMR  (500  M
Hz,  DMSO-d6)  δ  3.67  (s,  6H),  3.51  (d,  1H,  J  =  7.5  Hz),  2.68  (dd,
1H,  J    =  5,  17  Hz),  2.54  (dd,  1H,  J  =  8,  17  Hz),  2.44  (m,  1H)
,  1.04  (d,  3H,  J  =  7  Hz);  13C  NMR  (125  MHz,  DMSO-d6)  δ  168.43,  1
19.30,  55.36,  53.00,  52.95,  30.41,  21.89,  17.17;［α］４３６２０  −２．２
（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）；ＨＲＭＳ  Ｃ１９Ｈ１２ＮＯ４［Ｍ−Ｈ］−の計算値：１９８．
０７７２；実測値：１９８．０７７０。分析値：９５．３％ＧＣ（ＢＳＴＦＡでトリメチ
ルシリル化）；９９．７％ｅｅ（ＢＧＢ−１７５でのＧＣ；３０ｍ×０．２５ｍｍ、０．
２５μｍ；Ｈ２；１３５ｋＰａ；２℃／分で９０℃から１５０℃、２０℃／分で１８０℃
まで；注入温度２００℃；検出温度２５０℃；注入体積１ｍｌ；スプリット１５：１；３
０．７７分間（Ｒ）−１、３１．０９分間（Ｓ）−１；２．５％酢酸エチルおよび＜０．
１％水を含有する）。
【０１１１】
（実施例２ｂ）−リパーゼＣＲＬ３を使用したエステル加水分解を用いたジメチル−（
Ｒ）−２−（１−シアノプロパン−２−イル）マロネート。ジメチル２−（１−シアノプ
ロパン−２−イル）マロネート（３．０ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を反応器に入れ、続いて
、２１ｍＬのｐＨ５．２の０．０３Ｍ  酢酸緩衝液、１．９６ｇの硫酸カリウムおよび６
．０ｍＬのヘプタンを添加した。５分間撹拌した後で、Ｃａｎｄｉｄａ  ｃｙｃｌｉｎｄ
ｒａｃｅａ［Ｒｏｃｈｅ、ロット番号１０３４７３２２］（ｓ／ｅ  ５０）からの６０．
０ｍｇのコレステロールエステラーゼを添加し、エステル加水分解を室温（約２３℃）で
開始した。１．０Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加することにより、ｐＨを一定に維持し、
５０時間の撹拌中に７．６ｍＬ（７．６ｍｍｏｌ）を消費した。酢酸エチル（３０ｍＬ）
を添加し、続いて、反応混合物を１５分間激しく撹拌し、エマルジョンを形成した。１．
５ｇの濾過助剤（Ｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標））を添加し、続いて、反応混合物をさら
に１５分間激しく撹拌してから、濾過助剤床（Ｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標））を通して
濾過した。２つの相を分離した。水性相を酢酸エチル（５０ｍＬ）でさらに２回抽出した
。有機相を合わせて、５０ｍＬのｐＨ７．２の１００ｍＭリン酸カリウム緩衝液で３回洗
浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、１．２６ｇの（Ｒ
）−ジメチル２−（１−シアノプロパン−２−イル）マロネート（９９．６％純度；４２
％収率）を無色油状物として得た。鏡像体過剰率＝１００％ｅｅ（ＨＰＬＣ法：カラム：
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ−３  １５０ｍｍ＊４．６ｍｍ、３μｍ；定組成Ａ：９５％ヘ
プタン＋０．１０％ＴＦＡ  Ｂ：５％エタノール；流量２ｍｌ／分；３０℃；２１４ｎｍ
；１３０ｂａｒ；保持時間：（Ｓ）−ニトリル３．４分間、（Ｒ）−ニトリル３．８９分
間）。
【０１１２】
（実施例２ｃ）−リパーゼＥＬ０３０（ＩＩＩ）を使用したエステル加水分解を用いた
ジメチル−（Ｒ）−２−（１−シアノプロパン−２−イル）マロネート。ジメチル２−（
１−シアノプロパン−２−イル）マロネート（３００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を反応器
に入れ、続いて、２９．７ｍＬの０．０３Ｍ  ＭＥＳ緩衝液（ｐＨ６．２）および３００
ｍｇのβ−シクロデキストリンを添加した。５分間撹拌した後で、６０．０ｍｇのＥＬ０
３０（ＩＩＩ）［ＥＵＣＯＤＩＳ、ロット番号０４８０４０１２ＳＳ０９１１］（ｓ／ｅ
５）を添加して、エステル加水分解を室温（約２３℃）で開始した。１．０Ｎ水酸化ナ
トリウム溶液を添加することにより、ｐＨを一定に維持し、４８時間の撹拌中に１．０５
ｍＬ（１．０５ｍｍｏｌ）を消費し、Ｃｈｉｒａｌ  ＨＰＬＣ分析で、ジメチル−（Ｒ）
−２−（１−シアノプロパン−２−イル）マロネートの鏡像体過剰率＝１００％ｅｅと判
定された。
【０１１３】
（実施例２ｄ）−ｐＨ９のニトリラーゼを用いたジメチル−（Ｒ）−２−（１−シアノ
プロパン−２−イル）マロネート。ＫＰＧ撹拌機、温度計および滴下漏斗を備えた３５０
ｍＬの四口丸底フラスコに、２００ｍＬの脱イオン水（ｐＨ９．２）中の１７．５ｇ（１
００ｍｍｏｌ）の硫酸カリウム、１．３６ｇ（１０ｍｍｏｌ）のリン酸二水素カリウムお
よび１．３２５ｇの炭酸ナトリウム（１２．５ｍｍｏｌ）を入れ、溶液を１５分間撹拌し
た。ジメチル２−（１−シアノプロパン−２−イル）マロネート（５０．０ｇ、２５０ｍ
ｍｏｌ、９８％ｗ／ｗ）を５分間かけて添加し、次いで、二相エマルジョンを２０〜２５
℃で５分間撹拌した。
【０１１４】
９．７５ｍＬ（４８７５Ｕ）のニトリラーゼ溶液Ｎｉｔ−ＢＸ４−５６−Ｈ６（ｃ−Ｌ
ｅｃｔａ、Ｌｅｉｐｚｉｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ、カタログ番号１０９０６−３Ｌ；５００Ｕ
／ｍＬ）を２分以内に添加することにより、エナンチオ選択性加水分解を開始した。添加
漏斗を２ｍＬの脱イオン水ですすぎ、反応混合物を２０〜２５℃で撹拌した。保たれてい
る望ましいニトリルの鏡像体過剰率が９９％ｅｅに達した際（約５３％変換後；Ｅ約８０
；１８時間後；ｐＨ８．２）、約２４．７ｇの２５％塩酸を滴下添加することにより、反
応混合物のｐＨを２．０に調整した（温度２７℃未満；タンパク質が多量に沈殿）。エマ
ルジョン／懸濁液を１０分間撹拌し、次いで、約２３．１ｇの３２％水酸化ナトリウム溶
液（温度３５℃未満）を添加することにより、ｐＨを７．５に再調整した。混合物を１０
分間撹拌し、次いで１２５ｍＬの酢酸エチルを添加し、懸濁液／エマルジョンをさらに５
分間撹拌した。２つの相を分離させて（約３分間；タンパク質が有機相に大量に沈殿して
いる）、次いで、濾布（３ｃｍ、２０μｍ）で連続して濾過した。１２５ｍＬの酢酸エチ
ルでこのフィルタをすすぎ、濾液中の有機相を合わせて、次いで、水性相から分離させた
。後者を２５０ｍＬの酢酸エチルで再度抽出した。合わせた有機相を５０ｍＬの１Ｍ  重
炭酸ナトリウムおよび２５ｍＬの脱イオン水で連続してそれぞれ洗浄し、５０℃／４０ｍ
ｂａｒ／１．５時間で蒸発乾固させて、２３．１ｇ（４６．２％）のジメチル−（Ｒ）−
２−（１−シアノプロパン−２−イル）マロネートを、薄黄色油状物として、９９％ｅｅ
および９４．９％ＧＣで得た（実施例２ａを参照されたい）。
【０１１５】
（実施例２ｅ）−ｐＨ９のニトリラーゼを用いてのジメチル−（Ｒ）−２−（１−シア
ノプロパン−２−イル）マロネート。５０．０ｇのジメチル２−（１−シアノプロパン−
２−イル）マロネート（２５０ｍｍｏｌ、９８％ｗ／ｗ）を含有する、ＫＰＧ撹拌機、温
度計および滴下漏斗を備えた３５０ｍＬの四口丸底フラスコに、２００ｍＬの脱イオン水
（ｐＨ９．３）中の７．６２ｇ（２０ｍｍｏｌ）の四ホウ酸二ナトリウム十水和物および
１７．５ｇ（１００ｍｍｏｌ）の硫酸カリウムの溶液を添加し、二相エマルジョンを２０
〜２５℃で１０分間撹拌した。
【０１１６】
９．７５ｍＬ（４８７５Ｕ）のニトリラーゼ溶液Ｎｉｔ−ＢＸ４−５６−Ｈ６（ｃ−Ｌ
ｅｃｔａ、Ｌｅｉｐｚｉｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ、カタログ番号１０９０６−３Ｌ；５００Ｕ
／ｍＬ）を２分以内に添加することにより、エナンチオ選択性加水分解を開始した。２ｍ
Ｌの脱イオン水で添加漏斗をすすぎ、反応混合物を２０〜２５℃で撹拌した。保たれてい
る望ましいニトリルの鏡像体過剰率が９９．８％ｅｅに達した際（１８時間後；ｐＨ８．
４）、約２７．７ｇの２５％塩酸を滴下添加することにより、反応混合物のｐＨを２．０
に調整した（温度２７℃未満；タンパク質が多量に沈殿）。エマルジョン／懸濁液を１０
分間撹拌し、次いで、約２５．３ｇの３２％水酸化ナトリウム溶液（温度３２℃未満）を
添加することにより、ｐＨを８．０に再調整した。混合物を１０分間撹拌し、次いで１２
５ｍＬのメチルｔｅｒｔ．ブチルエーテルを添加し、懸濁液／エマルジョンをさらに５分
間撹拌し、次いで、濾布（５ｃｍ、２０μｍ）で濾過した。反応容器およびこのフィルタ
を、さらに１２５ｍＬのメチルｔｅｒｔ．ブチルエーテルですすぎ、濾液中の有機相を合
わせて、次いで、水性相から分離させた。後者を２５０ｍＬのメチルｔｅｒｔ．ブチルエ
ーテルで再度抽出した。合わせた有機相を、５０ｍＬの１Ｍ  重炭酸ナトリウムおよび２
５ｍＬの脱イオン水でそれぞれ連続して洗浄し、５０℃／７ｍｂａｒ／２時間で蒸発乾固
させて、２１．３２ｇ（４２．２％）のジメチル−（Ｒ）−２−（１−シアノプロパン−
２−イル）マロネートを薄黄色油状物として、＞９９％ｅｅおよび９５．７％ＧＣで得た
（実施例２ａを参照されたい）。
（実施例３）：ピリミジン合成
【化６５】
2020059762.tif 000066
【０１１７】
（Ｒ）−３−（４，６−ジヒドロキシピリミジン−５−イル）ブタンニトリル。反応器
に、ホルムアミジン酢酸塩（２．９ｇ）およびＭｅＯＨ（１３．０ｍＬ、２．６ｍＬ／ｇ
）を入れた。混合物をＮ２下で５℃に冷却し、次いで、ＮａＯＭｅ（１７．０ｍＬ）を反
応器に入れ、わずかな発熱が生じた。５℃に冷却した後で、ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）中の
ジメチル（Ｒ）−２−（１−シアノプロパン−２−イル）マロネート（５．０ｇ）の溶液
を上の懸濁液にゆっくり添加し、次いで、反応混合物を２５℃に温めた。撹拌を約２時間
続け、次いで、水（１５．０ｍＬ）を添加し、温度を３０℃未満に維持しながら、濃ＨＣ
ｌ（４．１ｍＬ）を少しずつ添加することによりｐＨを５〜７に調整した。反応混合物を
真空下で開始体積の約１／３に濃縮し、次いでＭｅＯＨ内容物を試料採取した。ＭｅＯＨ
が１０〜２０％になったら、スラリーを５℃に冷却し、濃ＨＣｌ（１．２５ｍＬ、０．２
５ｍＬ／ｇ）を添加することにより、ｐＨを４〜６に調整した。５℃にて１時間撹拌した
後で、生じた固体を濾過により収集した。冷水（１５．０ｍＬ、３．０ｖｏｌ、５℃）で
濾過ケーキを洗浄し、７０℃にて真空オーブン中で終夜乾燥させて、（Ｒ）−３−（４，
６−ジヒドロキシピリミジン−５−イル）ブタンニトリルをオフホワイト固体（３．８６
ｇ、８６％収率）として得た：1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.85  (bs,  2H),
7.96  (s,  1H),  3.27  (m,  1H),  2.90  (dd,  1H,  J  =  9,  17  Hz),  2.74  (
dd,  1H,  J  =  7,  17  Hz),  1.17  (d,  1H,  J  =  7  Hz),  13C  NMR  (125  MHz
,  DMSO-d6)  δ  164.15,  148.16,  120.62,  103.17,  26.86,  21.07,  18.00;［α
］４３６２０  −６９．９（ｃ＝１、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）；ＨＲＭＳ  Ｃ８
Ｈ８Ｎ３Ｏ２［Ｍ−Ｈ］−の計算値：１７８．０６２２、実測値：１７８．０６２２．
（実施例４）：塩素化−臭素化−ＳＮＡｒ一貫プロセス
【化６６】
2020059762.tif 000067
【０１１８】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（６−ブロモ−５−（１−シアノプロパン−２−イル）
ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート。還流冷却器を備えた反応器
に、室温にて、Ｎ２雰囲気下で（Ｒ）−３−（４，６−ジヒドロキシピリミジン−５−イ
ル）ブタンニトリル（６０．０ｇ、３３４．９ｍｍｏｌ、１当量）、トルエン（７２０ｍ
Ｌ、１２ｖｏｌ．）および２，６−ルチジン（３９．０ｍＬ、１．０当量）を入れた。混
合物を１１０℃に加熱し、温度を１０５〜１１５℃に保持しつつ、ＰＯＣｌ３（９３．４
ｍＬ、３当量）をゆっくり添加した。２時間後、ＨＰＬＣ（＞９９％）により検出すると
、出発原料が完全に消費された。二相の反応混合物を、１０〜２０℃の内部温度に冷却し
た。別の反応器に、室温にてＮ２雰囲気下で、ｐＨ７の０．４Ｍ  Ｋ３ＰＯ４緩衝液（３
００ｍＬ、５ｖｏｌ．）を添加した。温度を３０℃未満に維持しつつ、塩素化反応混合物
を緩衝溶液にゆっくり添加した。さらに、５０％ＮａＯＨ水溶液（２６６ｇ、４．４ｗｔ
．）を使用して、クエンチした混合物のｐＨを５〜７に保持した。クエンチが完了したら
、層を分離し、水性層をトルエン（３００ｍＬ、５ｖｏｌ．）で抽出した。合わせた有機
相を、０．２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２５０ｍＬ、４．２ｖｏｌ）で洗浄した。有機溶液を水
（２×２００ｍＬ）で洗浄した。生じた溶液は、ＧＣ分析により判定して、粗生成物中の
トルエンのレベルが２０ｗｔ％未満になるまで、真空下で蒸留した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン（１：１）を溶離液として使用して、濃縮試料のシリカゲルによるクロマトグラフィー
により、分析試料を得た。（Ｒ）−３−（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）ブタ
ンニトリル：1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.83  (s,  1H),  3.93  (m,  1H),
3.11  (m,  2H),  1.43  (d,  3H,  J  =  7  Hz);  13C  NMR  (125  MHz,  DMSO-d6)
δ  161.40,  157.05,  133.07,  119.25,  32.57,  20.84,  16.80;［α］４３６２０
＋１６．８（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）；ＨＲＭＳ  Ｃ８Ｈ８Ｃｌ２Ｎ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算
値：２１６．００９２、実測値：２１６．００９２。
【０１１９】
アセトニトリル（２１６．０ｍＬ、３．６Ｖ）を粗生成物に添加した。これに、反応器
のヘッドスペースを流れ、蒸留ヘッドの後で流出させるように、窒素ラインを構成した。
次いで、反応混合物を７０〜８０℃（標的＝７５℃）に加熱して、黄色溶液を生成した。
次いで、ブロモトリメチルシラン（９０ｍＬ、１．５Ｖ、２００ｍｏｌ％）を７５℃で１
０分間かけて添加した。これにより、反応温度を約２〜５℃ずつ下落させ、蒸留をゆっく
り始めた。７５℃で３０分間撹拌した後で、追加のブロモトリメチルシラン（６６ｍＬ、
１．１Ｖ、１５０ｍｏｌ％）を７５℃で９０分間かけて添加した。この溶液を温度で合計
１６〜１８時間撹拌させ、次いで、試料を抜き取り、ＨＰＬＣにより変換について分析し
た。（完了していなければ、望ましいレベルになるまで、０．２５当量の増量で追加のブ
ロモトリメチルシランを添加する）。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）を溶離液として使
用して、シリカゲルによる濃縮試料のクロマトグラフィーにより分析試料を得た。（Ｒ）
−３−（４，６−ジブロモピリミジン−５−イル）ブタンニトリル：1H  NMR  (500  MHz
,  DMSO-d6)  δ  8.68  (s,  1H),  3.97  (m,  1H),  3.23  (dd,  1H,  J    =  9,  
17  Hz),  3.13  (dd,  1H,  J  =  8,  17  Hz),  1.44  (d,  3H,  J    =  7  Hz);  
13C  NMR  (125  MHz,  DMSO-d6)  δ  157.04,  137.23,  119.13,  36.00,  20.77,  1
6.73;［α］４３６２０  ＋３９．５（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）；ＨＲＭＳ  Ｃ８Ｈ８Ｂｒ２
Ｎ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３０３．９０７９、実測値：３０３．９０８７。
【０１２０】
反応混合物を、内部温度２０〜２５℃に冷却し、アセトニトリル（０．５Ｍ溶液を得る
のに十分な量）で希釈した。次いで、トリエチルアミン（９３．６ｍＬ、１．５６Ｖ、２
００ｍｏｌ％）および水（３６．０ｍＬ、０．６０Ｖ）を反応物にゆっくり加え、ｐＨ測
定のために試料を取り出した（水中に１：１００に希釈）。ｐＨが１０超の場合、Ｎ−Ｂ
ＯＣ−ピペラジン（７１．５ｇ、１．１９Ｗ、１１５ｍｏｌ％）を添加し、撹拌を２０〜
２５℃で続ける。ｐＨが１０未満の場合、望ましいｐＨに達するまでトリエチルアミンを
添加する。反応物を２０〜２５℃で１６〜１８時間撹拌した。試料を抜き取り、ＨＰＬＣ
により変換について分析した（Ｇ０２８５５６１４≦２％）。固体が存在しなければ、ｔ
ｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（６−ブロモ−５−（１−シアノプロパン−２−イル）ピリ
ミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６．９ｇ、０．１２ｗｔ）を使
用してシード添加する。水（７２０．０ｍＬ、１８．０Ｖ）をゆっくり添加して、生成物
を沈殿させた。混合物を５℃に冷却し、少なくとも２時間撹拌し、次いで濾過した。室温
の水（３６０．０ｍＬ、６．０Ｖ）で濾過ケーキを洗浄し、次いで、ｔｅｒｔ−ブチル（
Ｒ）−４−（６−ブロモ−５−（１−シアノプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル
）ピペラジン−１−カルボキシレートのオフホワイトから白色の一定重量の粉末が得られ
るまで、７０〜８０℃の真空オーブン中に入れた（１２３ｇ、９０％収率）：1H  NMR  (
500  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.41  (s,  1H),  3.41  (bm,  4H),  3.24  (bm,  4H),  3.
08  (m,  2H),  1.48  (d,  3H,  J  =  7  Hz),  1.41  (s,  9H);  13C  NMR  (125  M
Hz,  DMSO-d6)  δ  168.23,  155.67,  154.44,  152.15,  125.08,  119.51,  79.62,
50.27,  31.37,  28.52,  21.64,  17.66;［α］４３６２０  ＋７８．９（ｃ＝０．３
、ＭｅＯＨ）；ＨＲＭＳ  Ｃ１７Ｈ２５ＢｒＮ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４１０．１
１８６、実測値：４１０．１１８０。
（実施例５）：グリニャール環化
【化６７】
2020059762.tif 000068
【０１２１】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（５−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−
シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート。無水２
−ＭｅＴＨＦ（５．００ｍＬ）および無水トルエン（５．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチ
ル（Ｒ）−４−（６−ブロモ−５−（１−シアノプロパン−２−イル）ピリミジン−４−
イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２．００ｇ）の溶液を、５０ｍＬ容器中で５
℃に冷却した。５±３℃でバッチ温度を保持しつつ、シリンジポンプによりｉＰｒＭｇＣ
ｌの溶液（３．５２ｍＬ、１０５ｍｏｌ％、ＴＨＦ中１．４５Ｍ）を４時間かけて添加し
た。２０±５℃でバッチ温度を保持しつつ、オレンジ色がかった褐色反応混合物を、Ｎａ
ＨＳＯ４水溶液中で５分間かけてクエンチした。水性層のｐＨ値は、ｐＨ紙により約５と
測定された。混合物を２０±５℃で３０分間撹拌し、層を分離した。溶液の濃度が１９０
〜２１０ｍｇ／ｇになるまで、有機層を真空下（Ｔｊ＝３５℃、１００ｍｂａｒ）で濃縮
した。次いで、溶液を、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（５−メチル−７−オキソ−６，
７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カル
ボキシレート（０．１０ｇ、０．０５ｇ／ｇ）でシード添加し、２０〜２５℃で１時間撹
拌した。脱気したヘプタン（１４．０ｍＬ、７．０ｍＬ／ｇ）を２時間かけて添加し、次
いで、溶液を濾過し、室温のヘプタン／トルエン（８０：２０、６．０ｍＬ、３．０ｍＬ
／ｇ）で洗浄し、黄褐色がかったオレンジ色の一定重量の粉末が得られるまで、６０℃に
て真空オーブン中で乾燥させた。乾燥させた粗ケトン（１．２５ｇ、１．０ｗｔ）、２−
プロパノール（５．０ｍＬ、４．０ｍＬ／ｇ）および水（１．２５ｍＬ、１．０ｍＬ／ｇ
）を、５０ｍＬ容器に入れた。スラリーをＮ２で少なくとも１０分間脱気し、次いで、す
べての固体が溶解するまで４０℃に加熱した。次いで、この溶液を２５℃に冷却し、シー
ド添加し（０．０６ｇ、０．０５ｇ／ｇ）、少なくとも１時間撹拌した。スラリーを−５
℃に１時間かけて冷却し、次いで脱気した水（６．０４ｍＬ、４．８３ｍＬ／ｇ）を１時
間かけて添加した。このスラリーを終夜撹拌させ、次いで、濾過し、２−プロパノール（
１．５ｍＬ、１．２ｍＬ／ｇ）および水（３．５ｍＬ、２．８ｍＬ／ｇ）の、脱気して予
冷した（−５℃）混合物で洗浄した。黄褐色がかったオレンジ色の一定重量の粉末が得ら
れるまで、固体を７０℃にて真空オーブン中で乾燥させた。プロセスの全収率は、約６８
〜７３％（１．１ｇ）であった：1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.60  (s,  1H),
3.82  (m,  2H),  3.72  (m,  1H),  3.65  (m,  2H),  3.50  (m,  2H),  3.42  (m,
2H),  2.90  (dd,  1H,  J  =  7,  19  Hz),  2.25  (dd,  1H,  J  =  2,  19  Hz),
1.41  (s,  9H),  1.19  (d,  3H,  J  =  7  Hz);  13C  NMR  (125  MHz,  DMSO-d6)
δ  205.75,  161.96,  158.89,  157.97,  154.34,  137.39,  79.67,  45.77,  43.3
9,  43.25,  31.22,  28.52,  20.40;［α］４３６２０  ＋４５３．７（ｃ＝１、ＭｅＯ
Ｈ）；ＨＲＭＳ  Ｃ１７Ｈ２４Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３３３．１９２１、実測
値：３３３．１９１６。
（実施例６）：比較例−グリニャールの試行
クロロ−ニトリルで置換されている類似体化合物の環化
【化６８】
2020059762.tif 000069
【０１２２】
最初に、遷移金属触媒（例えば、Ｐｄ、Ｒｈ、Ｉｒ）と多彩なホスフィンリガンドを使
用して、クロロピリミジン化合物の環化を試した。デス−クロロ−ピリミジンが、この反
応の主な生成物であることを矛盾なく見出した。
【０１２３】
対応するクロロピリミジン−ニトリル、例えば以下でさらに詳述されているもののケト
ンへの環化における試行を、Ｉｒ、Ｎｉ、Ｐｄ、ＲｈおよびＲｕを含む多彩な遷移金属プ
レ触媒を使用して行った。これらのプレ触媒は、反応を開始する前の様々な単座および二
座のホスフィンリガンドと錯化した。添加剤、例えばルイス酸およびブレンステッド酸、
水、遷移触媒および相間移動触媒の使用も試験した。還元剤は、無機金属、例えば亜鉛か
ら、ギ酸塩のような有機還元剤にまで及んだ。最後に、水混和性エーテル、アルコール、
極性非プロトン性から非極性の炭化水素およびカーボネートを含む、多様な溶媒のセット
を調査した。これらの場合のすべてにおいて、スクリーニング実験から得られる最大収率
は、約２０％の望ましいケトン生成物であり、残りは出発原料の分解生成物であった。こ
れらの反応の多くで形成された主な副生成物は、デス−クロロ還元生成物であった。
【０１２４】
（実施例６ａ）：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−メチル−７−オキソ−５，６−ジヒドロ
シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート。Ｐｄ（
ＯＡｃ）２（６．１ｍｇ、０．１０当量）、ジメチルフェニルホスフィン（１５．１ｍｇ
、０．４０当量）および１，２−ジクロロエタン（２．０ｍＬ、２０．０ｍＬ／ｇ）のス
ラリーを２０〜２５℃で１５分間撹拌し、次いで、溶媒を真空で除去した。亜鉛粉末（３
５．７ｍｇ、２．０当量）、ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−クロロ−５−（２−シアノ−１
−メチル−エチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１００
．０ｍｇ、１．０当量）およびＤＭＦ（６．０ｍＬ、６０．０ｍＬ／ｇ）を添加し、スラ
リーを１１０℃で１８時間加熱した。粗反応混合物のアッセイ収率は１５．８％（１４．
４ｍｇ）であった。
【０１２５】
（実施例６ｂ）：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−メチル−７−オキソ−５，６−ジヒドロ
シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート。ＮｉＣ
ｌ２（ＤＭＥ）（２４．０ｍｇ、０．４０当量）、ジメチルフェニルホスフィン（１５．
１ｍｇ、０．４０当量）および１，２−ジクロロエタン（２．０ｍＬ、２０．０ｍＬ／ｇ
）のスラリーを２０〜２５℃で１５分間撹拌し、次いで、溶媒を真空で除去した。亜鉛粉
末（３５．７ｍｇ、２．０当量）、ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−クロロ−５−（２−シア
ノ−１−メチル−エチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（
１００．０ｍｇ、１．０当量）およびＤＭＦ（６．０ｍＬ、６０．０ｍＬ／ｇ）を添加し
、スラリーを１１０℃で１８時間加熱した。粗反応混合物のＬＣアッセイ収率は、１４．
５％（１３．２ｍｇ）であった。
【０１２６】
（実施例６ｃ）：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−メチル−７−オキソ−５，６−ジヒドロ
シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート。ＮｉＣ
ｌ２（ＤＭＥ）（２４．０ｍｇ、０．４０当量）、ジメチルフェニルホスフィン（１５．
１ｍｇ、０．４０当量）および１，２−ジクロロエタン（２．０ｍＬ、２０．０ｍＬ／ｇ
）のスラリーを２０〜２５℃で１５分間撹拌し、次いで、溶媒を真空で除去した。亜鉛粉
末（３５．７ｍｇ、２．０当量）、ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−クロロ−５−（２−シア
ノ−１−メチル−エチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（
１００．０ｍｇ、１．０当量）、Ｍｇ（ＯＥｔ）２（１３．２ｍｇ、０．４０当量）およ
びＤＭＦ（６．０ｍＬ、６０．０ｍＬ／ｇ）を添加し、スラリーを１１０℃で１８時間加
熱した。粗反応混合物のＬＣアッセイ収率は、１９．０％（１７．３ｍｇ）であった。
（実施例７）：比較例−ＨＢｒを使用した臭素化反応の試行
【０１２７】
多彩な溶媒中で、過剰なＨＢｒおよび酢酸または臭化ナトリウム、ならびにメタンスル
ホン酸または銅触媒での活性化を用いたジクロロピリミジンニトリルの臭素化を試したが
、有用な量の対応するジブロモピリミジンニトリルは得られなかった。
【０１２８】
例えば、酢酸中の過剰なＨＢｒまたはＮａＢｒと、アセトニトリル中の化学量論量のメ
タンスルホン酸を使用したジクロロピリミジンニトリルの臭素化では、望ましいジブロモ
ピリミジンへの変換は不完全にしかならず、反応混合物のＨＰＬＣ分析に基づく可逆性お
よび生成物分解の証拠を得た。あるいは、アセトニトリル、ジオキサンまたは１−ブタノ
ール中での、ジクロロピリミジンニトリルと、過剰な臭化ナトリウムおよび触媒としての
５ｍｏｌ％のＣｕＩおよびリガンドとしての１０ｍｏｌ％のＮ，Ｎ’−ジメチルエチレン
ジアミンまたは４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ビピリジンとの８０〜１２
０℃での反応は、望ましい生成物も、溶媒またはジアミンリガンドのピリミジン環への競
合付加も示さなかった。
【０１２９】
さらに、例えば試薬濃度または比、反応時間、反応温度などを含む、本明細書における
列挙された特定の数値は、その間にあるすべての値、ならびにその任意の２つの値を選択
することにより作り出され得るすべての範囲を開示し、包含するよう意図されていること
は理解されるべきである。例えば、「約２０℃、１０℃、約０℃またはそれ未満」という
反応温度への言及は、約０℃から約２０℃、約０℃から約１０℃、約１０℃から約２０℃
、またはその間の任意の２つの値の反応温度の範囲を包含することが理解されるべきであ
る。
【０１３０】
本特許出願（特許請求の範囲を含む）における「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」または
「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」または「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用
語に関しては、本出願人は、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、それらの用語が排他
的ではなく包含的に解釈されるべきであるという原則、および明らかな理解のもとにそれ
らの用語が使用されていることを指摘し、それらの用語のそれぞれが、以下の特許請求の
範囲を含め、この特許出願を解釈するにあたり、そのように解釈されるべきであると本出
願人が意図していることも指摘する。
【０１３１】
本明細書で使用されている、「１つの（ａ）」または「１つの（ａｎ）」への言及は、
「１つまたは複数の（one  or  more）」を意味する。全体をとおして、数の指示以外の複数形および単数形は、互換的に扱うべきである。例えば、「化合物（a  compound）」への言及は、単一の化合物および１つまたは複数の追加の化合物を含み、「薬学的に許容される担体（a  pharmaceutically  acceptable  carrier）」への言及は、単一の薬学的に許容される担体、および１つまたは複数の追加の薬学的に許容される担体などを含む。例えば、本発明は、以下の項目を提供する。
（項目１）
式Ｉ：
【化６９】
2020059762.tif 000070
の化合物またはその塩を調製する方法であって、式ＩＩＩ：
【化７０】
2020059762.tif 000071
の化合物またはその塩を、メタル化剤と接触させて、式Ｉの化合物またはその塩を形成させるステップを含む（式中、Ｒ１は、水素またはアミノ保護基である）、方法。
（項目２）
式ＩＩＩの前記化合物またはその塩が、式ＩＶ：
【化７１】
2020059762.tif 000072
（式中、Ｙは、ブロモまたはクロロである）の化合物またはその塩を、構造：
【化７２】
2020059762.tif 000073
（式中、Ｌｖは脱離基であり、Ｒ１はアミノ保護基である）を有するピペラジン化合物またはその塩と接触させるステップにより調製される、項目１に記載の方法。
（項目３）
Ｙがブロモである、項目２に記載の方法。
（項目４）
Ｌｖが、水素およびハロゲンから選択され、Ｒ１が、アセチル、トリフルオロアセチル、フタルイミジル、ベンジル、トリフェニルメチル、ベンジリデニル、ｐ−トルエンスルホニル、ｐ−メトキシベンジル、ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル、９−フルオレニルメ
チルオキシカルボニルおよびカルボベンジルオキシから選択される、項目２または項目３に記載の方法。
（項目５）
式ＩＶの前記化合物またはその塩が、約１モル当量から約１．５モル当量の前記ピペラジン化合物と接触させられる、項目２から４のいずれか一項に記載の方法。
（項目６）
式ＩＶの前記化合物またはその塩が、前記ピペラジン化合物と、室温で接触させられる、項目２から５のいずれか一項に記載の方法。
（項目７）
式ＩＶの前記化合物またはその塩が、式Ｖ：
【化７３】
2020059762.tif 000074
（式中、各Ｘは、クロロおよびヒドロキシルから独立して選択される）の化合物またはその塩を臭素化するステップにより調製される、項目２から６のいずれか一項に記載の方法。
（項目８）
各Ｘがクロロである、項目７に記載の方法。
（項目９）
各Ｘがヒドロキシルである、項目７に記載の方法。
（項目１０）
前記臭素化剤が、臭素、ブロモトリメチルシラン、オキシ臭化リン、Ｎ−ブロモスクシンイミドおよび三臭化リンから選択される、項目７から９のいずれか一項に記載の方法。（項目１１）
式Ｖの前記化合物またはその塩が、約２モル当量から約７モル当量の前記臭素化剤と接触させられる、項目７から１０のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２）
前記臭素化反応が、約７０℃から約７５℃の温度で実行される、項目７から１１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３）
式ＩＶの前記化合物または塩が、式Ｖの前記化合物または塩の前記臭素化の後で、および前記ピペラジン化合物との反応の前に単離されない、項目７から１２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４）
臭素化反応中に、揮発性副生成物を除去するために蒸留が使用される、項目７から１３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５）
式ＩＶの前記化合物または塩が：
（ｉ）式Ｖｂ：
【化７４】
2020059762.tif 000075
の化合物またはその塩を塩素化して、式Ｖｃ：
【化７５】
2020059762.tif 000076
の化合物またはその塩を形成するステップ；ならびに
（ｉｉ）式Ｖｃの前記化合物または塩を臭素化して、式ＩＶの前記化合物またはその塩を形成するステップ
により調製される、項目２から１４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６）
式Ｖｃの前記化合物または塩が、Ｖｂの前記化合物または塩の前記塩素化の後で、および臭素化の前に単離されない、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
塩素化剤が、オキシ塩化リンおよび三塩化リンから選択される、項目１５または項目１６に記載の方法。
（項目１８）
式Ｖｂの前記化合物またはその塩が、約１．５モル当量から約５モル当量の前記塩素化剤の前記と接触させられる、項目１５から１７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１９）
式Ｖｂの前記化合物または塩が、ＶＩｂ：
【化７６】
2020059762.tif 000077
の化合物またはその塩を環化するステップにより調製される、項目１５から１８のいずれか一項に記載の方法。
（項目２０）
式ＶＩｂの前記化合物または塩をホルムアミジン塩と接触させて、式ＶＩｂの前記化合物またはその塩を環化するステップを含む、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
式ＩＶｂの前記化合物またはその塩が：
（ｉ）クロトノニトリルをマロネートと接触させて、式ＶＩａ：
【化７７】
2020059762.tif 000078
の化合物またはその塩、および式ＶＩｂの化合物またはその塩を含む異性体混合物を形成するステップ；ならびに
（ｉｉ）式ＶＩｂの前記化合物またはその塩を、式ＶＩａの前記化合物またはその塩から分離するステップ
により調製される、項目１９または項目２０に記載の方法。
（項目２２）
分離が、酵素的分割により達成され、さらに、前記酵素的分割が、式ＩＶａおよび式ＶＩｂの前記化合物、またはそれらの塩を含む前記異性体混合物を、ニトリラーゼ酵素またはリパーゼ酵素と接触させるステップにより達成される、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
酵素的分割が、ニトリラーゼ酵素を使用することにより達成される、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
前記異性体混合物が、酵素的分割の前に、反応生成混合物から単離されない、項目２２または項目２３に記載の方法。
（項目２５）
前記クロトノニトリルが、約１から約１．５モル当量のマロネートと接触させられる、項目２１から２４のいずれか一項に記載の方法。
（項目２６）
Ｒ１がアミノ保護基である、項目１から２５のいずれか一項に記載の方法。
（項目２７）
Ｒ１が、アセチル、トリフルオロアセチル、フタルイミジル、ベンジル、トリフェニルメチル、ベンジリデニル、ｐ−トルエンスルホニル、ｐ−メトキシベンジル、ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニルおよびカルボベンジルオキシから選択される、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
メタル化剤が有機金属化合物である、項目１から２７のいずれか一項に記載の方法。
（項目２９）
前記有機金属化合物が、マグネシウムまたはリチウムを含む、項目２８に記載の方法。（項目３０）
前記有機金属化合物が、イソプロピルマグネシウムクロリド、イソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体、ｓｅｃ−ブチルマグネシウムクロリド、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、リチウムトリ−ｎ−ブチルマグネシエート、リチウムトリイソプロピルマグネシエートおよびリチウム（イソプロピル）（ジ−ｎ−ブチル）マグネシエートから選択される、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
式ＩＩＩの前記化合物またはその塩が、約１モル当量から約１．５モル当量の前記メタル化剤の前記と接触させられる、項目１から３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目３２）
先行する項目のいずれか一項に記載の方法により調製される、式Ｉの化合物。
（項目３３）
式ＩＸ：
【化７８】
2020059762.tif 000079
（式中、Ｒ２は、水素またはアミノ保護基である）の化合物またはその塩を調製する方法であって、
（ｉ）式ＩＩＩ
【化７９】
2020059762.tif 000080
（式中、Ｒ１は、水素またはアミノ保護基である）の化合物またはその塩を、メタル化剤と接触させて、式Ｉ：
【化８０】
2020059762.tif 000081
の化合物またはその塩を形成するステップ；
（ｉｉ）式Ｉの前記化合物またはその塩を還元して、式ＶＩＩａ：
【化８１】
2020059762.tif 000082
の化合物またはその塩を形成するステップ；
（ｉｉｉ）式ＶＩＩａの前記化合物またはその塩を、任意選択で脱保護して、式ＶＩＩｂ：
【化８２】
2020059762.tif 000083
の化合物またはその塩を形成するステップ；ならびに
（ｉｖ）式ＶＩＩｂの前記化合物またはその塩を、式ＶＩＩＩ：
【化８３】
2020059762.tif 000084
の化合物またはその塩と接触させて、式ＩＸの前記化合物またはその塩を形成するステップを含む、方法。
（項目３４）
項目３３に記載の方法により調製される、式ＩＸの化合物。
（項目３５）
式Ｖｂ：
【化８４】
2020059762.tif 000085
の化合物またはその塩。
（項目３６）
式Ｖｃ：
【化８５】
2020059762.tif 000086
の化合物またはその塩。
（項目３７）
式ＩＶｂ：
【化８６】
2020059762.tif 000087
の化合物またはその塩。
（項目３８）
式ＩＶｃ：
【化８７】
2020059762.tif 000088
の化合物またはその塩。
（項目３９）
式ＩＩＩ：
【化８８】
2020059762.tif 000089
（式中、Ｒ１は、水素またはアミノ保護基である）の化合物またはその塩。
【外国語明細書】
2020059762000001.pdf