(57)【要約】      （修正有）【課題】レチノイン酸受容体関連オーファン受容体γt阻害作用を有し、自己免疫疾患やアレルギー疾患などの予防又は治療剤として有用な新規化合物の提供。【解決手段】１−（tert−ブチル）−４−クロロ−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドや１−（tert−ブチル）−４−エチル−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド等の下記式で表されるピラゾール誘導体又はその塩。2020059651.tif 000072【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2020059651.tif 000066
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されていても良いＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル基、ＣＯＲａ（ここでＲａは、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基もしくはＮＨ２を示す）、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基または４〜６員のオキサシクロアルキル基を示すか、あるいはＲ３とＲ４が結合する炭素原子と一体となって３〜６員のシクロアルキルもしくは４〜６員のオキサシクロアルキルを形成していても良く、
Ｒ５は、Ｒｋで置換されていても良いＣ１〜Ｃ６アルキル基（ここで、Ｒｋは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基もしくは４〜６員のオキサシクロアルキル基を示す）、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基またはＮＨＲｂ（ここでＲｂは、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基もしくは４〜６員のオキサシクロアルキル基を示す）、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＲｃ１、ＣＲｃ２、ＣＲｃ３もしくはＣＲｃ４（ここで、Ｒｃ１、Ｒｃ２、Ｒｃ３およびＲｃ４は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基もしくはＣ１〜Ｃ６ハロアルキル基を示す）、
Ｒ７は、水素原子；ハロゲン原子；シアノ基；Ｒｄで置換されていても良いＣ１〜Ｃ６アルキル基（ここで、Ｒｄは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基もしくはジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基を示す）；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基；水酸基で置換されていても良いＣ１〜Ｃ６ハロアルキル基；水酸基で置換されても良いＣ２〜Ｃ６アルキニル基；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ基；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基もしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基で置換されていても良いＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル基；ＯＲｅ（ここでＲｅは、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル基もしくは４〜６員のオキサシクロアルキル基を示す）；ＮＲｆＲｇ（ここで、ＲｆおよびＲｇは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ基で置換されていても良いＣ１〜Ｃ６アルキル基、水酸基で置換されていても良いＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル基またはＲｆとＲｇが隣接する窒素原子と一体となって４〜６員の含窒素複素環を形成していても良く、また当該含窒素複素環は、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基もしくはＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル基で置換されていても良い）；ＮＲｈＲｉで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基（ここで、ＲｈおよびＲｉは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ基で置換されていても良いＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル基またはＲｈとＲｉが隣接する窒素原子と一体となって４〜６員の含窒素複素環を形成していても良く、また当該含窒素複素環は、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基もしくはＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル基で置換されていても良い）；またはＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基、
Ｒ８は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ基またはＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル基、
Ｒ９は、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキル基、
Ｘａは、酸素原子またはＮＲｊ（ここで、Ｒｊは、水素原子もしくはＣ１〜Ｃ６アルキル基を示す）であり、
Ｘｂは、酸素原子またはＮＨ、
ｎは０〜３のいずれかの整数、
環Ａは、６〜１０員のアリールまたは５〜１０員のヘテロアリールを示す］
で表される化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
前記一般式（Ｉ）中、Ｒ５がＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、Ｘｂが酸素原子である請求項１に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
前記一般式（Ｉ）中、Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、Ｒ２がＣ１〜Ｃ６アルキル基である請求項１または請求項２に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
前記一般式（Ｉ）中、環Ａが、フェニルまたはピリジルである請求項１〜３のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
前記一般式（Ｉ）中、
Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、Ｒ２がＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して水素原子あるいはヒドロキシメチル基であり、Ｒ５がＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、Ｒ８がＣ１〜Ｃ６ハロアルキル基であり、Ｘａが酸素原子であり、環Ａがフェニル又はピリジルである請求項１に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
前記一般式（Ｉ）中、Ｒ５がメチル基またはエチル基であり、Ｘｂが酸素原子である請求項１〜５のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
前記一般式（Ｉ）中、Ｒ１がｔｅｒｔ−ブチル基であり、Ｒ２がメチル基またはエチル基である請求項１〜６のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
前記一般式（Ｉ）中、環Ａがピリジルである請求項１〜７のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
環Ａが２−ピリジルまたは３−ピリジルである請求項８に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
２−ピリジルまたは３−ピリジルである環Ａにおいて、Ｒ７およびＲ８の置換位置が
【化２】
2020059651.tif 000067
である請求項９に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
前記一般式（Ｉ）中、Ｒ８がトリフルオロメチル基である請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
前記一般式（Ｉ）中、Ｒ７がヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシプロピル基、シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル基、２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル基または２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル基である請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、
【化３】
2020059651.tif 000068
【化４】
2020059651.tif 000069
【化５】
2020059651.tif 000070
【化６】
2020059651.tif 000071
のいずれかである請求項１に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有し、薬学的に許容される担体を含む医薬。
【請求項１５】
RORγt阻害剤である請求項１４に記載の医薬。
【請求項１６】
Th17細胞の分化及び／又は活性化を抑制する請求項１５に記載の医薬。
【請求項１７】
Th17細胞が関与する疾患の予防及び／又は治療のための請求項１４〜１６のいずれかに記載の医薬。
【請求項１８】
炎症性サイトカインが関与する疾患の予防及び／又は治療のための請求項１４又は請求項１５に記載の医薬。
【請求項１９】
炎症性サイトカインがIL-17A及び／又はIL-17Fである請求項１８に記載の医薬。
【請求項２０】
乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、多発性硬化症、強皮症、ブドウ膜炎、喘息、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、アトピー性皮膚炎および慢性閉塞性肺疾患からなる群より選択される１以上の疾患の治療及び／又は予防のための請求項１４〜１９のいずれかに記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はレチノイン酸受容体関連オーファン受容体γt （retinoic acid receptor-related orphan receptor-γt：RORγt）阻害作用を有する新規なピラゾール誘導体又はその塩、及び該ピラゾール誘導体又はその塩を有効成分として含有する医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
レチノイン酸受容体関連オーファン受容体（retinoic acid receptor-related orphan receptor：ROR）は、オーファン核内受容体サブファミリーの１つであり、RORα、RORβ及びRORγの３つのサブタイプが存在する。RORγtはRORγのスプライシングバリアントであり、主に免疫系の細胞に発現する。近年、RORγtはTh17細胞分化の重要な制御因子として機能していることが明らかとなった（非特許文献１）。Th17細胞の分化におけるRORγtの重要性とTh17細胞の疾患への関与については、RORγtノックアウトマウスのT細胞においてTh17細胞への分化とIL-17産生が抑制されること、多発性硬化症の病態モデルであるExperimental Autoimmune encephalomyelitisの病態が抑制されることにより示されている（非特許文献２）。
【０００３】
Th17細胞は、IL-17A、IL-17F、IL-21及びIL-22などの炎症性サイトカンを産生する、ヘルパーT細胞サブセットの１つである。Th17細胞あるいはIL-17AやIL-17Fなどの炎症性サイトカインは、乾癬、多発性硬化症、炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎等）、関節リウマチ、全身性エリテマトーデスをはじめとする各種自己免疫疾患やアレルギー性疾患においてその関連性が示されている（非特許文献３）。したがって、RORγtの作用を阻害する薬剤は、Th17細胞の分化ならびに活性化を抑制し、Th17細胞あるいはIL-17AやIL-17Fなどの炎症性サイトカインが関与する各種疾患において治療又は予防効果を発揮することが期待される。
【０００４】
これまでに、RORγt阻害剤として、例えば、下記式で示される化合物が知られている（特許文献１〜６）。
（特許文献１）
【化１】
2020059651.tif 000002
（式中、Ｘは酸素又は窒素を示す。詳細は当該文献を参照のこと。）
【０００５】
（特許文献２）
【化２】
2020059651.tif 000003
（式中、Ｒ3は６〜１０員環の１又は２環性の芳香環、若しくは、５〜１４員環の１，２又は３環性のヘテロ芳香環で、Ｎ，Ｏ又はＳのいずれかのヘテロ原子を１〜５個含む。詳細は当該文献を参照のこと。）
【０００６】
（特許文献３）
【化３】
2020059651.tif 000004
（式中、Ｘ、Ｙ及びＺは窒素原子若しくはＲeが置換した炭素原子を示す。詳細は当該文献を参照のこと。）
【０００７】
（特許文献４）
【化４】
2020059651.tif 000005
（式中、Ｘは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−又はＮＨＣ（＝Ｏ）−を示す。詳細は当該文献を参照のこと。）
【０００８】
（特許文献５）
【化５】
2020059651.tif 000006
（式中、Ｒ3はΗ, Ｆ, Ｃｌ, ＣＨ3又はＣＦ3を示す。詳細は当該文献を参照のこと。）
【０００９】
（特許文献６）
【化６】
2020059651.tif 000007
（式中、Ｒ3及びＲ4はΗ又はＣＨ3を示す。詳細は当該文献を参照のこと。）
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開WO2012/100734号パンフレット
【特許文献２】国際公開WO2014/023367号パンフレット
【特許文献３】国際公開WO2015/017335号パンフレット
【特許文献４】国際公開WO2015/116904号パンフレット
【特許文献５】国際公開WO2015/129926号パンフレット
【特許文献６】国際公開WO2016/061160号パンフレット
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Jetten、Nuclear Receptor Signaling、2009年、第7巻、e003
【非特許文献２】Ivanovら、Cell、2006年、第126巻、p.1121-1133
【非特許文献３】Maddurら、Am. J. Pathol、2012年、第181巻、p.8-18
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の課題は、RORγt阻害作用を有し、自己免疫疾患やアレルギー疾患などの予防又は治療剤として有用な新規化合物又はその塩を提供することにある。
また、本発明の別な課題は、上記の新規化合物又はその塩を有効成分として含み、自己免疫疾患やアレルギー疾患などの予防又は治療のために有用な医薬を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らは、前記課題を解決するため鋭意研究を行った結果、下記一般式（Ｉ）で表されるピラゾール誘導体が優れたRORγt阻害作用を有することを見出し、この知見に基づいて本発明を完成した。
以下、本発明を詳細に説明する。なお、以下の説明では、一般式（Ｉ）で表される化合物若しくは薬学的に許容されるその塩を総称して「本発明のピラゾール誘導体」という。
【００１４】
本発明の態様は、以下に示すものである。
（１）一般式（Ｉ）：
【化７】
2020059651.tif 000008
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されていても良いＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル基、ＣＯＲａ（ここでＲａは、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基若しくはＮＨ２を示す）、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基又は４〜６員のオキサシクロアルキル基を示すか、あるいはＲ３とＲ４が結合する炭素原子と一体となって３〜６員のシクロアルキル若しくは４〜６員のオキサシクロアルキルを形成していてもよく、
Ｒ５は、Ｒｋで置換されていても良いＣ１〜Ｃ６アルキル基（ここで、Ｒｋは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基若しくは４〜６員のオキサシクロアルキル基を示す）、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基又はＮＨＲｂ（ここでＲｂは、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基若しくは４〜６員のオキサシクロアルキル基を示す）、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４は、それぞれ独立して、Ｎ又はＣＲｃ１、ＣＲｃ２、ＣＲｃ３若しくはＣＲｃ４（ここで、Ｒｃ１、Ｒｃ２、Ｒｃ３及びＲｃ４は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基若しくはＣ１〜Ｃ６ハロアルキル基を示す）、
Ｒ７は、水素原子；ハロゲン原子；シアノ基；Ｒｄで置換されていても良いＣ１〜Ｃ６アルキル基（ここで、Ｒｄは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基若しくはジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基を示す）；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基；水酸基で置換されていても良いＣ１〜Ｃ６ハロアルキル基；水酸基で置換されても良いＣ２〜Ｃ６アルキニル基；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ基；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基若しくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基で置換されていても良いＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル基；ＯＲｅ（ここでＲｅは、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル基若しくは４〜６員のオキサシクロアルキル基を示す）；ＮＲｆＲｇ（ここで、Ｒｆ及びＲｇは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ基で置換されていても良いＣ１〜Ｃ６アルキル基、水酸基で置換されていても良いＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル基又はＲｆとＲｇが隣接する窒素原子と一体となって４〜６員の含窒素複素環を形成していてもよく、また当該含窒素複素環は、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基若しくはＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル基で置換されていても良い）；ＮＲｈＲｉで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基（ここで、Ｒｈ及びＲｉは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ基で置換されていても良いＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル基又はＲｈとＲｉが隣接する窒素原子と一体となって４〜６員の含窒素複素環を形成していてもよく、また当該含窒素複素環は、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基若しくはＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル基で置換されていても良い）；又はＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基、
Ｒ８は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ基又はＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル基、
Ｒ９は、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキル基、
Ｘａは、酸素原子又はＮＲｊ（ここで、Ｒｊは、水素原子若しくはＣ１〜Ｃ６アルキル基を示す）であり、
Ｘｂは、酸素原子又はＮＨ、
ｎは０〜３のいずれかの整数、
環Ａは、６〜１０員のアリール又は５〜１０員のヘテロアリールを示す］
で表される化合物若しくは薬学的に許容されるその塩。
【００１５】
（２）前記一般式（Ｉ）中、Ｒ５がＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、Ｘｂが酸素原子である（１）記載の化合物若しくは薬学的に許容されるその塩。
（３）前記一般式（Ｉ）中、Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、Ｒ２がＣ１〜Ｃ６アルキル基である（１）又は（２）に記載の化合物若しくは薬学的に許容されるその塩。
（４）前記一般式（Ｉ）中、環Ａが、フェニル又はピリジルである（１）〜（３）のいずれかに記載の化合物若しくは薬学的に許容されるその塩。
（５）前記一般式（Ｉ）中、
Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、Ｒ２がＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して水素原子あるいはヒドロキシメチル基であり、Ｒ５がＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、Ｒ８がＣ１〜Ｃ６ハロアルキル基であり、Ｘａが酸素原子であり、環Ａがフェニル又はピリジルである（１）に記載の化合物若しくは薬学的に許容されるその塩。
（６）前記一般式（Ｉ）中、Ｒ５がメチル基又はエチル基であり、Ｘｂが酸素原子である（１）〜（５）に記載の化合物若しくは薬学的に許容されるその塩。
（７）前記一般式（Ｉ）中、Ｒ１がｔｅｒｔ−ブチル基であり、Ｒ２がメチル基又はエチル基である（１）〜（６）のいずれかに記載の化合物若しくは薬学的に許容されるその塩。
【００１６】
（８）前記一般式（Ｉ）中、環Ａがピリジルである（１）〜（７）のいずれかに記載の化合物若しくは薬学的に許容されるその塩。
（９）環Ａが２−ピリジル又は３−ピリジルである（８）に記載の化合物若しくは薬学的に許容されるその塩。
（１０）２−ピリジル又は３−ピリジルである環Ａにおいて、Ｒ７及びＲ８の置換位置が
【化８】
2020059651.tif 000009
である（９）に記載の化合物若しくは薬学的に許容されるその塩。
（１１）前記一般式（Ｉ）中、Ｒ８がトリフルオロメチル基である（１）〜（１０）のいずれかに記載の化合物若しくは薬学的に許容されるその塩。
（１２）前記一般式（Ｉ）中、Ｒ７がヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシプロピル基、シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル基、２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル基又は２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル基である（１）〜（１１）のいずれかに記載の化合物若しくは薬学的に許容されるその塩。
【００１７】
（１３）前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、
【化９】
2020059651.tif 000010
【化１０】
2020059651.tif 000011
【化１１】
2020059651.tif 000012
【化１２】
2020059651.tif 000013
のいずれかである（１）に記載の化合物若しくは薬学的に許容されるその塩。
【００１８】
（１４）（１）〜（１３）のいずれかに記載の化合物若しくは薬学的に許容されるその塩を有効成分として含有し、薬学的に許容される担体を含む医薬。
（１５）RORγt阻害剤である（１４）に記載の医薬。
（１６）Th17細胞の分化及び／又は活性化を抑制する（１５）に記載の医薬。
（１７）Th17細胞が関与する疾患の予防及び／又は治療のための（１４）〜（１６）のいずれかに記載の医薬。
（１８）炎症性サイトカインが関与する疾患の予防及び／又は治療のための（１４）又は（１５）に記載の医薬。
（１９）炎症性サイトカインがIL-17A及び／又はIL-17Fである（１８）に記載の医薬。
（２０）乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、多発性硬化症、強皮症、ブドウ膜炎、喘息、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、アトピー性皮膚炎及び慢性閉塞性肺疾患からなる群より選択される１以上の疾患の治療及び／又は予防のための（１４）〜（１９）のいずれかに記載の医薬。
【００１９】
（２１）上記（１４）〜（２０）のいずれかに記載の医薬の製造のための（１）に記載の化合物若しくは薬学的に許容されるその塩の使用。
（２２）ヒトを含む哺乳類動物の体内においてRORγtを阻害する方法であって、（１）に記載の化合物若しくは薬学的に許容されるその塩の有効量を哺乳類動物に投与する工程を含む方法。
（２３）ヒトを含む哺乳類動物の体内においてTh17細胞の分化及び／又は活性化を抑制する方法であって、（１）に記載の化合物若しくは薬学的に許容されるその塩の有効量を哺乳類動物に投与する工程を含む方法。
（２４）ヒトを含む哺乳類動物においてTh17細胞が関与する疾患を予防及び／又は治療する方法であって、（１）に記載の化合物若しくは薬学的に許容されるその塩の治療及び／又は予防有効量を治療又は予防を必要とする哺乳類動物に投与する工程を含む方法。
（２５）ヒトを含む哺乳類動物において炎症性サイトカイン、好ましくはIL-17A及び／又はIL-17Fが関与する疾患を予防及び／又は治療する方法であって、（１）に記載の化合物若しくは薬学的に許容されるその塩の治療及び／又は予防有効量を治療又は予防を必要とする哺乳類動物に投与する工程を含む方法。
（２７）ヒトを含む哺乳類動物における乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、多発性硬化症、強皮症、ブドウ膜炎、喘息、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、アトピー性皮膚炎及び慢性閉塞性肺疾患からなる群より選択される１以上の疾患を治療又は予防する方法であって、（１）に記載の化合物若しくは薬学的に許容されるその塩の治療及び／又は予防有効量を治療又は予防を必要とする哺乳類動物に投与する工程を含む方法。
【発明の効果】
【００２０】
本発明のピラゾール誘導体又はその塩は優れたRORγt阻害作用を有しており、Th17細胞の分化及び／又は活性化を抑制して、IL-17A及び／又はIL-17Fなどの炎症性サイトカインの産生を抑制できる。従って、本発明のピラゾール誘導体又は薬学的に許容されるその塩を有効成分として含む医薬は、例えば、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎等）、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、ブドウ膜炎等の各種自己免疫疾患やアレルギー性疾患（喘息、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患等）など、Th17細胞あるいはIL-17AやIL-17Fなどの炎症性サイトカインが関与する疾患の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用である。さらに、本発明のピラゾール誘導体又はその塩は、溶解性、安全性や薬物動態などにおいても優れた性質を有する。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
つぎに、本発明についてさらに詳細に説明する。
まず、前記一般式（Ｉ）における各置換基について説明する。
各置換の定義において用いられる用語の意味は以下のとおりである。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。
「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」とは、直鎖又は分岐状の炭素原子数１〜６のアルキル基を表し、具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ペンタン−３−イル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、３−メチルブチル基（イソペンチル基）、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基などが挙げられる。
【００２２】
「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基」とは、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基に１個又はそれ以上のハロゲン原子が置換可能な任意の位置で置換された基を意味し、具体例としては、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、１，１，１−トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、トリクロロメチル基、３−クロロプロピル基、１，１，１−トリフルオロプロピル基、２，２−ジフルオロプロピル基、４−ブロモブチル基、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル基などが挙げられる。
「Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル基」とは、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基にヒドロキシ基が置換可能な任意の位置で置換した基を意味し、具体例としては、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル基、１−ヒドロキシブチル基、４−ヒドロキシブチル基などが挙げられる。
【００２３】
「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基」とは、アルキル部分が前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基と同義であるアルコキシ基を表し、具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−アミルオキシ基、３−メチルブトキシ基、ネオペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基などが挙げられる。
【００２４】
「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ基」とは、前記Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基に１個又はそれ以上のハロゲン原子が置換可能な任意の位置で置換した基を意味し、具体例としては、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、フルオロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、トリクロロメトキシ基、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロポキシ基などが挙げられる。
「Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基」とは、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基がカルボニル基に結合した基を表し、具体例としては、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基などが挙げられる。
【００２５】
「ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基」は、２個の前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基がアミノ基に結合した基を表し、具体例としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジペンチルアミノ基などが挙げられる。
「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル」とは、炭素原子数３〜６の単環のシクロアルキルを表し、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを意味する。
「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル基」とは、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基に前記Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基が置換した基を表し、具体例としては、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、２−シクロペンチルエチル基、３−シクロヘキシルプロピル基などが挙げられる。
【００２６】
「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基」とは、直鎖又は分鎖状の炭素原子数２〜６個のアルケニル基を表し、具体的には、ビニル基、アリル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、２−メチル−２−プロペニル基、１−メチル−２−プロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、１−ペンテニル基、１−ヘキセニル基などが挙げられる。
「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基」とは、直鎖又は分鎖状の炭素原子数２〜６個のアルキニル基を表し、具体的には、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、３−メチル−１−ブチニル基、２−メチル−３−ブチニル基、１−ペンチニル基、１−ヘキシニル基などが挙げられる。
【００２７】
「６〜１０員のアリール」とは、単環式又は二環式の芳香族炭素環を表し、具体的には、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルを意味する。
「４〜６員のオキサシクロアルキル」とは、炭素原子及び酸素原子を環構成原子とする、４〜６員の飽和単環式の環を表し、具体例としては、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルなどが挙げられる。
「４〜６員の含窒素複素環」とは、少なくとも１つ以上の窒素原子を環構成原子に含む４〜６員の飽和単環式の環を表し、具体例としては、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環などが挙げられる。
【００２８】
「５〜１０員のヘテロアリール」とは、環構成原子中に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を少なくとも１つ以上含む５〜１０員の単環式又は二環式の芳香族環を表し、具体例としては、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、テトラゾリルなどが挙げられる。
【００２９】
一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物において、不斉炭素が存在する場合には、ラセミ体、ジアステレオ異性体混合物又は個々の光学活性体のいずれの形態であってもよい。幾何異性体が存在する場合には（Ｅ）体、（Ｚ）体又はそれらの混合物のいずれの形態であってもよい。また、アルキル基やアルコキシ基などの置換基に存在する１個又は２個以上の水素原子のうち、任意の水素原子が重水素原子で置き換わっていてもよい。
【００３０】
一般式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容される塩としては、薬学的に許容されるものであればとくに制限されず、たとえば、有機酸との塩、無機酸との塩及びアミノ酸との塩などが挙げられる。有機酸との塩の例としては、ギ酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、フマル酸、マレイン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、クエン酸、リンゴ酸塩、アスコルビン酸塩、シュウ酸塩、グリコール酸塩、フェニル酢酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩などが挙げられる。無機酸との塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、スルファミン酸塩、硝酸塩、硫酸塩などが挙げられる。また、アミノ酸との塩の例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などが挙げられる。
【００３１】
つぎに、本発明の好ましい態様について説明する。
Ｒ１は、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であり、より好ましくは、tert−ブチル基である。
Ｒ２は、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であり、より好ましくは、メチル基又はエチル基であり、メチル基がさらに一層好ましい。
Ｒ３及びＲ４は、好ましくは、Ｒ３とＲ４が、共に水素原子であるか、Ｒ３とＲ４の一方が水素原子、他方がＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル基であり、より好ましくは、Ｒ３とＲ４が、共に水素原子であるか、Ｒ３とＲ４の一方が水素原子で、他方がヒドロキシメチル基である。
【００３２】
Ｒ５は、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であり、より好ましくは、メチル基又はエチル基である。
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４は、好ましくは、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４のすべてがＣＨであるか、Ｙ１がＮであり、かつＹ２、Ｙ３及びＹ４がいずれもＣＨである。
Ｒ７は、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基若しくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基で置換されていても良いＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシ基であり、より好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基若しくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基で置換されていても良いＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル基であり、よりいっそう好ましくは、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシプロピル基、シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル基、２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル基、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル基である。
【００３３】
Ｒ８は、好ましくは、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキル基であり、より好ましくはトリフルオロメチル基又はジフルオロメチル基である。
Ｘａは、好ましくは酸素原子又はＮＨであり、より好ましくは酸素原子である。
Ｘｂは、好ましくは酸素原子である。
【００３４】
環Ａは、好ましくはフェニル又はピリジルであり、より好ましくは２−ピリジル又は３−ピリジルである。
前記環Ａがフェニル又はピリジルの場合、置換基Ｒ７及びＲ８の置換位置は、
【化１３】
2020059651.tif 000014
が好ましく、
【化１４】
2020059651.tif 000015
がより好ましい。
【００３５】
また、一般式（Ｉ）におけるＲ1、Ｒ2、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｘａ、Ｘｂ、Ｙ１、Ｙ2、Ｙ３、Ｙ４、環Ａ及びｎについて、以下の組合せのものは好ましい。
Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、かつ、Ｒ２がＣ１〜Ｃ６アルキル基であるものが好ましく、Ｒ１がtert−ブチル基であり、かつ、Ｒ２がメチル基又はエチル基であるものがより好ましい。
Ｒ５がＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、かつＸｂが酸素原子であるものは好ましく、Ｒ５がメチル基又はエチル基であり、かつＸｂが酸素原子であるものはより好ましい。
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４のすべてがＣＨであり、Ｒ５がメチル基又はエチル基であり、Ｘｂが酸素原子であるものは、好ましい。
Ｙ１がＮであり、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４がいずれもＣＨであり、Ｒ５がメチル基又はエチル基であり、Ｘｂが酸素原子であるものは、好ましい。
【００３６】
Ｒ３とＲ４が、共に水素原子であり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４のすべてがＣＨであり、Ｒ５がメチル基又はエチル基であり、Ｘｂが酸素原子であるものは、好ましい。
Ｒ３とＲ４が、共に水素原子であり、Ｙ１がＮであり、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４がいずれもＣＨであり、Ｒ５がメチル基又はエチル基であり、Ｘｂが酸素原子であるものは、好ましい。
Ｒ３とＲ４の一方が水素原子で、他方がヒドロキシメチル基であり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４のすべてがＣＨであり、Ｒ５がメチル基又はエチル基であり、Ｘｂが酸素原子であるものは、好ましい。
Ｘａが酸素原子であり、環Ａがフェニル又はピリジルであり、Ｒ７がＣ１〜Ｃ６ハロアルキル基若しくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基で置換されていても良いＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル基であり、Ｒ８がＣ１〜Ｃ６アルキル基又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキル基であり、ｎが０であるものは好ましく、Ｘａが酸素原子であり、環Ａが２−ピリジル又は３−ピリジルであり、Ｒ７がヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシプロピル基、シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル基、２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル基又は２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル基であり、Ｒ８がジフルオロメチル基又はトリフルオロメチル基であり、ｎが０であるものはより好ましい。
【００３７】
さらに、一般式（Ｉ）におけるＲ1、Ｒ2、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｘａ、Ｘｂ、Ｙ１、Ｙ2、Ｙ３、Ｙ４、環Ａ及びｎについて、以下の組合せの化合物は好ましい。
Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ２がＣ１〜Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ３とＲ４が、共に水素原子であるか、Ｒ３とＲ４の一方が水素原子、他方がＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル基であり；
Ｒ５がＣ１〜Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ７がＣ１〜Ｃ６ハロアルキル基若しくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基で置換されていても良いＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル基であり；
Ｒ８がＣ１〜Ｃ６アルキル基又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキル基であり；
Ｘａが酸素原子であり；
Ｘｂが酸素原子であり；
ｎが０であり；
環Ａがピリジルである化合物。
【００３８】
＜本発明のピラゾール誘導体の製造方法＞
一般式（Ｉ）で表される化合物は、種々の方法で製造できるが、例えば以下の反応式−１（工程１−１〜工程１−５）に示される方法により製造することができる。
【００３９】
＜反応式−１＞
【化１５】
2020059651.tif 000016
［式中、環Ａ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｘａ、Ｘｂ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４は前述の一般式（Ｉ）の定義と同じ；Ｒ２ａは水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基を表し、Ｒ２ｂはハロゲン原子を表し、Ｒ６はメチル基又はエチル基であり、Ｘｃは、フッ素原子又は塩素原子であり、ｍは０〜２を表す。］
【００４０】
（工程１−１）
工程１−１においては、一般式（II）で表される化合物と一般式（III）で表される化合物を、酸又は塩基の存在下、あるいは非存在下で反応し、一般式（IV）で表される化合物を製造することができる。酸を用いる場合、使用する酸としては、ギ酸、酢酸、塩酸、硫酸、又はトルエン−４−スルホン酸等が挙げられる。塩基を用いる場合、使用する塩基としては、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、リン酸三カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、カリウムtert−ブトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、フッ化カリウム、カリウムヘキサメチルジシラザン、又は水素化ナトリウム等が挙げられる。反応溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であれば特に限定されず、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテル、２−メトキシエタノール、水又はそれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は特に限定されず、通常室温〜１５０℃で行われる。反応時間は、特に限定されず、１時間〜２４時間が好ましい。
【００４１】
（工程１−２）
工程１−２においては、一般式（IV）で表される化合物と一般式（V）で表される化合物を、塩基存在下ＳＮアリール反応をすることにより一般式（VI−１）で表される化合物を製造することができる。使用する塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、リン酸三カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、カリウムtert−ブトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、フッ化カリウム、カリウムヘキサメチルジシラザン、又は水素化ナトリウム等の無機塩基又は、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリプロピルアミン、トリイソプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ナノ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）等の有機アミン類が挙げられる。反応溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されず、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン、ジクロロメタン、クロロホルム、又はそれらの混合溶媒等が挙げられ、反応溶媒に水を添加することもできる。反応温度は特に限定されず、通常室温〜１５０℃で行われる。反応時間は、特に限定されず、１時間〜２４時間が好ましい。
【００４２】
（工程１−３）
工程１−３は、工程１−２で製造された化合物のうち、一般式（VI−１−１）で表される化合物（Ｒ２ａが水素原子であるもの）を用いて、Ｒ２部分にハロゲン原子が導入された一般式（VI−２）で表される化合物を製造する工程である。具体的には、一般式（VI−１−１）で表される化合物に、１−クロロメチル−４−フルオロ−１,４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・ビス（テトラフルオロボラート）、Ｎ−クロロスクシンイミド、又はＮ−ブロモスクシンイミド等を作用させることにより一般式（VI−２）で表される化合物へと変換することができる。反応溶媒としては、不活性溶媒であれば特に制限されず、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類等が挙げられる。反応温度は特に限定されず、通常室温〜１５０℃で行われる。反応時間は特に限定されず、１時間〜２４時間が好ましい。
【００４３】
また、得られた一般式（VI−１）または一般式（VI−２）で表される化合物は、例えば、縮合反応、付加反応、酸化反応、還元反応、置換反応、カップリング反応、ハロゲン化反応、脱水反応若しくは加水分解等の当業者にとって一般的な反応に付すことによって、又はそれらの反応を適宜組み合わせることによって、別の一般式（VI−１）または一般式（VI−２）で表される化合物に変換することもできる。
【００４４】
（工程１−４）
工程１−４においては、一般式（VI）で表される化合物（工程１−２で製造した一般式（VI−１）で表される化合物および工程１−３で製造した一般式（VI−２）で表される化合物）を、塩基の存在下で加水分解することにより、一般式（VII）で表される化合物を製造することができる。使用する塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられ、当該塩基は水溶液として用いてもよい。反応溶媒としては、メタノール、エタノール、２−プロパノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル等が挙げられる。反応温度は特に限定されず、通常室温〜９０℃で行われる。反応時間は、特に限定されず、１時間〜２４時間が好ましい。
【００４５】
（工程１−５）
工程１−５は、一般式（VII）で表される化合物と、一般式（VIII）で表される化合物とを反応させ、一般式（Ｉ）で表される化合物を製造する工程である。具体的には、一般式（VII）で表される化合物と、一般式（VIII）で表される化合物を不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、縮合剤を用いた縮合反応を実施することによって一般式（Ｉ）で表される化合物を製造することができる。縮合剤としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、１，１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ素、１−プロピルホスホン酸環状無水物（ＰＰＡ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）等が挙げられる。塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリプロピルアミン、トリイソプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ナノ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）のような有機アミン類が挙げられる。溶媒としては、ジクロロメタン等のハロゲン系炭化水素類；酢酸エチル等のエステル類；テトラヒドロフラン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類；トルエン等の芳香族系炭化水素類、又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。必要に応じて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）等の反応試薬を添加してもよい。反応温度は特に限定されず、例えば０℃〜８０℃が好ましい。反応時間は特に限定されず、１時間〜２４時間が好ましい。
【００４６】
また、一般式（VII）で表される化合物をカルボキシル基に対する活性化剤を用いて反応中間体へと誘導した後、一般式（VIII）で表される化合物と反応させることによっても一般式（Ｉ）で表される化合物を製造することができる。カルボキシル基に対する活性化剤としては、塩化チオニル、塩化オキサリル、オキシ塩化リン、ホスゲン、トリホスゲン、１，１’−カルボニルジイミダゾール、クロロ炭酸エチル等が挙げられる。溶媒としては、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、ニトロベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素溶媒；テトラヒドロフラン等のエーテル類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル溶媒、又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。必要に応じてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類を触媒量加えてもよい。反応温度は特に限定されず、例えば０℃〜８０℃が好ましい。反応時間は特に限定されず、１時間〜２４時間が好ましい。
【００４７】
前記反応式−１における一般式（IV）で表される化合物のうち、Ｒ２ａが水素原子である化合物（IV−１）は、以下の反応式−２（工程２−１）によって製造することもできる。
＜反応式−２＞
【化１６】
2020059651.tif 000017
［式中、Ｒ１は前述の一般式（Ｉ）の定義と同じ；Ｒ６はメチル基またはエチル基であり、ｍは０〜２を表す。］
【００４８】
（工程２−１）
工程２−１においては、一般式（II）で表される化合物とアセチレンジカルボン酸ジメチル又はアセチレンジカルボン酸ジエチルを、酸又は塩基の存在下、あるいは非存在下で反応し、一般式（IV−１）で表される化合物を製造することができる。酸を使用する場合、使用する酸としては、ギ酸、酢酸、塩酸、硫酸、又はトルエン−４−スルホン酸等が挙げられる。塩基を使用する場合、使用する塩基としては、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、リン酸三カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、カリウムtert−ブトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、フッ化カリウム、カリウムヘキサメチルジシラザン、又は水素化ナトリウム等が挙げられる。反応溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であれば特に限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテル、２−メトキシエタノール、又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は特に限定されず、通常室温〜１５０℃で行われる。反応時間は特に限定されず、１時間〜２４時間が好ましい。
【００４９】
このようにして得られた一般式（Ｉ）で表される化合物は、例えば、縮合反応、付加反応、酸化反応、還元反応、置換反応、カップリング反応、ハロゲン化反応、脱水反応若しくは加水分解等の当業者にとって一般的な反応に付すことによって、又はそれらの反応を適宜組み合わせることによって、別の一般式（Ｉ）で表される化合物に誘導することもできる。
【００５０】
前述した方法で製造される一般式（Ｉ）で表される化合物は遊離化合物、その塩、その水和物若しくはエタノール和物などの各種溶媒和物又は結晶多形の物質として単離精製される。本発明化合物の薬学的に許容される塩は常法の造塩反応により製造することができる。単離精製は抽出分別、結晶化、各種分画クロマトグラフィー等の化学操作を適用して行なわれる。また、光学活性体は適当な原料化合物を選択することにより、又はラセミ体から常法の光学分割により立体化学的に純粋な異性体として得ることができる。例えば、ラセミ体をキラルカラムを用いて光学分割する場合には、当業者における公知の方法（例えば、『光学異性体の分離』（季刊化学総説No.6、 1989 日本化学会編  学会出版センター）など参照）に準じて行えばよい。また、用いるキラルカラムは多様なものが市販されており、適宜、適切なものを選択すればよく、好ましくは、（株）ダイセル社製のCHIRALPAK IA、CHIRALFLASH IAなどが挙げられる。
【００５１】
本発明のピラゾール誘導体は、優れたRORγt阻害活性を示すことから、本発明のピラゾール誘導体又は薬学的に許容されるその塩を有効成分として含む医薬は、この作用に基づく医薬としても有用である。いかなる特定の理論に拘泥するわけではないが、本発明のピラゾール誘導体を有効成分として含む本発明の医薬は、RORγt阻害活性によりTh17細胞への分化及びTh17細胞の活性化を抑制することができ、Th17細胞が関与する各種疾患あるいはIL-17AやIL-17Fなどの炎症性サイトカインが関与する各種疾患の予防及び／又は治療に有用である。そのような疾患としては、例えば、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患（クローン病や潰瘍性大腸炎など）、多発性硬化症、強皮症、ブドウ膜炎、喘息、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、Ｉ型糖尿病、円形脱毛症、糸球体腎炎、視神経脊髄炎、シェーグレン症候群、セリアック病、ドライアイ及び移植片対宿主病などが挙げられるが、これらに限定されることはない。
【００５２】
本発明の医薬は、好ましくは、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、多発性硬化症、強皮症、ブドウ膜炎、喘息、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、アトピー性皮膚炎及び慢性閉塞性肺疾患などの予防又は治療剤として用いることができる。
【００５３】
本発明のピラゾール誘導体を含有する医薬は、全身的又は局所的に投与することができる。投与経路も特に限定されず、経口による投与、又は非経口による投与、例えば、経皮、経鼻、経気道、経肺、点眼、静脈内注射、皮下注射、直腸内投与などで投与することができる。また、剤形は、投与経路に応じて適宜選択することができ、たとえば、錠剤、トローチ剤、舌下錠、糖衣錠、カプセル錠、丸剤、散剤、顆粒剤、液剤、乳剤、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、ゼリー剤、懸濁剤、シロップ剤、点眼剤、点鼻剤、吸入剤、坐剤、注射剤などが挙げられる。また、本発明のピラゾール誘導体を含有する医薬は、薬学的に許容されるキャリヤー、すなわち賦形剤、さらには必要に応じて、結合剤、崩壊剤、コーティング剤、滑沢剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、安定剤、保存剤、着色剤、甘味剤、溶解補助剤などの一般的に用いられる各種の添加剤を適宜含んでいてもよく、当該技術分野の常法に従って調製することができる。
【００５４】
本発明のピラゾール誘導体を含有する医薬の投与量は、投与対象、投与ルート、症状等の条件によって適宜決定すればよく、たとえば、成人の患者に対して経口投与する場合、有効成分である本化合物を通常１回量として、約０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．１〜５００ｍｇの範囲であればよく、１日１〜３回投与するのが好ましい。
【実施例】
【００５５】
以下に実施例と試験例を挙げて本発明の特徴をさらに具体的に説明する。
以下の実施例に示す材料、使用量、割合、処理内容、処理手順等は、本発明の趣旨を逸脱しない限り適宜変更することができる。
従って、本発明の範囲は以下に示す具体例により限定的に解釈されるべきものではない。
【００５６】
以下に示す1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、重クロロホルム（ＣＤＣｌ３）又は重ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）を溶媒とし、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準として、ＪＮＭ−ＥＣＡ４００型スペクトルメーター（４００ＭＨｚ、日本電子（株）製）又はＡＶＡＮＣＥIII  ＨＤ４００型（４００ＭＨｚ、ブルカー・バイオスピン（株）製）で測定した。化学シフトの測定結果は、δ値をｐｐｍで示し、結合定数のＪ値をＨｚで示した。略号のｓはsinglet、ｄはdoublet、ｔはtriplet、ｑはquartet、ｍはmultiplet、ｂｒはbroadを意味する。質量スペクトル（ＥＳＩ−ＭＳ）は、エレクトロスプレーイオン化法によりＥｘａｃｔｉｖｅ（サーモフィッシャーサイエンティフィック（株）製）で測定した。各実施例における化合物（Ｉ−１）〜化合物（Ｉ−３５３）の化学構造式及び物性値は表１〜表４６に示した。
【００５７】
各実施例において各略語は以下の意味を有する。
HATU：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
m−CPBA：メタクロロ過安息香酸
sec：secondary（第二級）
tert：tertiary（第三級）
n：normal
【００５８】
実施例１
１−（tert−ブチル）−４−クロロ−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１）の製造
工程１
tert−ブチルヒドラジン塩酸塩（1.00 g、8.03 mmol）および炭酸カリウム（1.11 g、8.03 mmol）のメタノール（8.0 mL）懸濁液に、アセチレンジカルボン酸ジメチル（983 μL、8.02 mmol）を加え5時間加熱還流した。反応液を濾過し減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝ 70：30 → 40：60）で精製し、１−（tert−ブチル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（収量 821 mg, 収率 52％）を得た。
【００５９】
工程２
１−（tert−ブチル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（300 mg、1.51 mmol）および炭酸セシウム（740 mg、2.27 mmol）のジメチルスルホキシド（3.0 mL）懸濁液に、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジン（502 mg、3.02 mmol）を加え80℃で16時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル = 75：25 → 40：60）で精製し、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（収量 485 mg, 収率 93％）を得た。
【００６０】
工程３
１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（600 mg、1.74 mmol）のアセトニトリル（17.4 mL）溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（1.16 g、8.69 mmol）を加え80℃で2時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル = 80：20 → 50：50）で精製し、１−（tert−ブチル）−４−クロロ−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（収量 646 mg, 収率 98％）を得た。
【００６１】
工程４
１−（tert−ブチル）−４−クロロ−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（385 mg、1.21 mmol）にエタノール（5.6 mL）および4 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（840 μL、3.36 mmol）を加え、室温で6時間撹拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することで１−（tert−ブチル）−４−クロロ−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（収量 355 mg, 収率 96％）を粗生成物として得た。
【００６２】
工程５
１−（tert−ブチル）−４−クロロ−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（49 mg、0.15 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（0.68 mL）溶液に、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（30 mg、0.13 mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（58 μL、0.34 mmol）およびHATU（61 mg、0.16 mmol）を順次加え、室温で17時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、n−ヘキサン：酢酸エチル = 50：50 → 0：100）で精製し、表題化合物（Ｉ−１）（収量 67 mg, 収率 99％）を得た。
【００６３】
実施例２
１−（tert−ブチル）−４−クロロ−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）−５−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２）の製造
実施例１と同様の方法で、工程２の３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンを用いて化合物（Ｉ−２）を得た。
【００６４】
実施例３
４−クロロ−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−１−イソブチル−Ｎ−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−３）の製造
実施例１の工程１における、tert−ブチルヒドラジン塩酸塩の代わりにイソブチルヒドラジン塩酸塩を用い、また、実施例１の工程５における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、４−（メタンスルホニル）ベンジルアミン塩酸塩を用いることにより、実施例１と同様の方法にて化合物（Ｉ−３）を得た。
【００６５】
実施例４
１−（tert−ブチル）−４−クロロ−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）−５−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−４）の製造
実施例１と同様の方法で、工程２の３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジンを用いて化合物（Ｉ−４）を得た。
【００６６】
実施例５
１−（tert−ブチル）−４−クロロ−Ｎ−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）−５−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−５）の製造
実施例１の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、また、実施例１の工程５における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、４−（メタンスルホニル）ベンジルアミン塩酸塩を用いることにより、実施例１と同様の方法にて化合物（Ｉ−５）を得た。
【００６７】
実施例６
４−ブロモ−１−（tert−ブチル）−Ｎ−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）−５−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−６）の製造
実施例１の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、実施例１の工程３における、Ｎ−クロロスクシンイミドの代わりに、Ｎ−ブロモスクシンイミドを用い、また、実施例１の工程５における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、４−（メタンスルホニル）ベンジルアミン塩酸塩を用いることにより、実施例１と同様の方法にて化合物（Ｉ−６）を得た。
【００６８】
参考例１
（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−１）の製造
工程１
５−ブロモピリジン−２−カルボニトリル（40.0 g、218.6 mmol）にＮ−メチルピロリドン（60 mL）、ナトリウムメタンチオラート（22.9 g、327.9 mmol）および炭酸カリウム（60.3 g、437.2 mmol）を加え、封管中20時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することで５−（メチルチオ）ピコリノニトリル（収量18.0 g、収率55％）を得た。
【００６９】
工程２ 
５−（メチルチオ）ピコリノニトリル（18.0 g、120 mmol）にジクロロメタン（400 mL）を加え−15℃に冷却した。同温でm−CPBA（61.9 g、360 mmol）を加えた後、室温で2時間撹拌した。反応液を亜硫酸ナトリウム水溶液に注ぎ入れた後、混合液を30分撹拌し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することで５−（メチルスルホニル)ピリジン−２−カルボニトリル（収量19.0 g、収率87％）を得た。
【００７０】
工程３
５−（メチルスルホニル)ピリジン−２−カルボニトリル（11.0 g、60.1 mmol）にメタノール（200 mL）、塩化水素tert−ブチルメチルエーテル溶液（22 mL）および10％パラジウム炭素（2 g）を加え、水素雰囲気下、室温で17時間撹拌した。反応液をセライト濾過後、減圧下で溶媒を留去した。水を加えた後、乾燥することで（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−１）（収量6.5 g、収率50％）を得た。
【００７１】
実施例７
１−（tert−ブチル）−４−クロロ−Ｎ−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−７）の製造
実施例１の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、また、実施例１の工程５における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例１に記載の方法で合成した（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−１）を用いることにより、実施例１と同様の方法にて化合物（Ｉ−７）を得た。
【００７２】
参考例２
２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−２）の製造
工程１
２−アミノ−２−（４−ブロモフェニル）酢酸メチルエステル（10.0 g、41.0 mmol）のテトラヒドロフラン（164 mL）懸濁液に、二炭酸ジtert−ブチル（9.88 mL、43.9 mmol）を加え室温で１時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル = 80：20 → 50：50）で精製し、２−（４−ブロモフェニル）−２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸メチルエステル（収量 9.01 g, 収率 64％）を得た。
【００７３】
工程２
２−（４−ブロモフェニル）−２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸メチルエステル（9.01 g, 26.2 mmol）、エチルスルフィン酸ナトリウム（15.2 g、131 mmol）およびヨウ化銅（24.9 g、131 mmol）のジメチルスルホキシド（131 mL）懸濁液を110℃で19時間撹拌した。反応液に、1 mol/L塩酸を加え30分撹拌した。反応液をセライト濾過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル = 70：30 → 30：70）で精製し、２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）酢酸メチルエステル（収量 5.32 g, 収率 57％）を得た。
【００７４】
工程３
２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）酢酸メチルエステル（513 mg、26.2 mmol）のテトラヒドロフラン（7.2 mL）溶液に、3 mol/L水素化ホウ素リチウムテトラヒドロフラン溶液（1.4 mL、4.2 mmol）を加え、室温で30分撹拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル = 50：50 → 0：100）で精製し、tert−ブチル（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシメチル）カーバメート（収量 220 mg, 収率 47％）を得た。
【００７５】
工程４
tert−ブチル（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシメチル）カーバメート（220 mg、0.668 mmol）のクロロホルム（3.3 mL）溶液に、4 mol/L塩化水素酢酸エチル溶液（3.3 mL）を加え、室温で1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去することで、２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−２）（収量 174 mg, 収率 98％）を得た。
【００７６】
実施例８
１−（tert−ブチル）−４−クロロ−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−８）の製造
実施例１と同様の方法で、工程５の４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−２）を用いて化合物（Ｉ−８）を得た。
【００７７】
実施例９
１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−９）の製造
工程１
tert−ブチルヒドラジン塩酸塩（4.70 g, 37.7 mmol）および炭酸カリウム（10.4 g, 75.2 mmol）のエタノール（75.5 mL）懸濁液に、２−メチル−３−オキソコハク酸ジエチル（7.00 mL, 37.7 mmol）を加え22時間加熱還流した。沈殿物を濾過し減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル = 85：15 → 70：30）で精製し、１−（tert−ブチル）−５−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（収量 6.10 g, 収率 71％）を得た。
【００７８】
工程２
１−（tert−ブチル）−５−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（400 mg, 1.77 mmol）および炭酸セシウム（864 mg, 2.56 mmol）のジメチルスルホキシド（3.5 mL）懸濁液に、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジン（440 mg, 2.65 mmol）を加え100℃で2時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル = 85：15 → 80：20）で精製し、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（収量 658 mg, 定量的）を得た。
【００７９】
工程３
１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（658 mg, 1.77 mmol）に、エタノール（8.8 mL）および4 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（1.33 mL, 5.32 mmol）を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することで１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（収量 621 mg, 定量的）を粗生成物として得た。
【００８０】
工程４
１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（46 mg, 0.13 mmol）に、テトラヒドロフラン（1.3 mL）、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（30 mg, 0.13 mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（56 μL, 0.33 mmol）およびHATU（60 mg, 0.16 mmol）を加え、室温で16時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム：メタノール = 99：1 → 90：10）で精製し、表題化合物（Ｉ−９）（収量 69 mg, 定量的）を得た。
【００８１】
実施例１０
１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−Ｎ−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１０）の製造
実施例９と同様の方法で、工程４の４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに４−（メタンスルホニル）ベンジルアミン塩酸塩を用いて化合物（Ｉ−１０）を得た。
【００８２】
実施例１１
１−（tert−ブチル）−４−メチル−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）−５−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１１）の製造
実施例９と同様の方法で、工程２の３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジンを用いて化合物（Ｉ−１１）を得た。
【００８３】
実施例１２
１−（tert−ブチル）−４−メチル−Ｎ−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）−５−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１２）の製造
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、４−（メタンスルホニル）ベンジルアミン塩酸塩を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−１２）を得た。
【００８４】
実施例１３
１−イソブチル−４−メチル−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）−５−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１３）の製造
実施例９の工程１における、tert−ブチルヒドラジン塩酸塩の代わりにイソブチルヒドラジン塩酸塩を用い、また、実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジンを用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−１３）を得た。
【００８５】
実施例１４
１−イソブチル−４−メチル−Ｎ−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）−５−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１４）の製造
実施例９の工程１における、tert−ブチルヒドラジン塩酸塩の代わりにイソブチルヒドラジン塩酸塩を用い、実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、４−（メタンスルホニル）ベンジルアミン塩酸塩を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−１４）を得た。
【００８６】
参考例３
４−（アミノメチル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（VIII−３）の製造
工程１
フタル酸無水物（2.76 g, 18.6 mmol）の酢酸（18.7 mL）溶液に、ベンジルアミン（2.00 g, 18.7 mmol）を加え4時間加熱還流した。沈殿物をろ取し水洗いし粗生成物としてＮ−ベンジルフタルイミドを得た。
【００８７】
工程２
クロロスルホン酸（7.3 mL）を0℃に冷却し、Ｎ−ベンジルフタルイミドを加えた。反応液を60℃に昇温し、1時間撹拌した。反応液を氷に注ぎ入れ、沈殿物をろ取した。得られた固体を水で洗浄することで、粗生成物として４−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）ベンゼン−１−スルホニルクロリドを得た。
【００８８】
工程３
４−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）ベンゼン−１−スルホニルクロリドにテトラヒドロフラン（36.3 mL）を加え0℃とした。メチルアミンのメタノール溶液（5.56 mmol, 54.5 mmol）を加え、同温で1時間撹拌した。沈殿物をろ取することで４−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドを粗生成物として得た。
【００８９】
工程４
４−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドにエタノール（36.3 mL）およびヒドラジン１水和物（885 μL, 18.2 mmol）を加え3時間加熱還流した。反応液を冷却後、濾過し減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム：メタノール = 99：1 → 80：20）で精製した。塩化水素の4 mol/L酢酸エチル溶液（10 mL）を加え沈殿物をろ取することで、４−（アミノメチル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（VIII−３）（収量 2.86 g, 4工程収率 67％）を得た。
【００９０】
実施例１５
１−（tert−ブチル）−４−メチル−Ｎ−（４−（Ｎ−メチルスルファモイル）ベンジル）−５−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２ イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１５）の製造
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例３に記載の方法で合成した４−（アミノメチル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（VIII−３）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−１５）を得た。
【００９１】
実施例１６
１−（tert−ブチル）−５−（４−クロロ−２−シアノフェノキシ）−４−メチル−Ｎ−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１６）の製造
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに５−クロロ−２−フルオロベンゾニトリルを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、４−（メタンスルホニル）ベンジルアミン塩酸塩を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−１６）を得た。
【００９２】
実施例１７
１−（tert−ブチル）−４−メチル−Ｎ−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１７）の製造
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例１に記載の方法で合成した（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−１）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−１７）を得た。
【００９３】
実施例１８
１−（tert−ブチル）−５−（（３−シアノ−４−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−Ｎ−（４−（Ｎ−メチルスルファモイル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１８）の製造
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２−クロロ−３−シアノ−４−メトキシピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例３に記載の方法で合成した４−（アミノメチル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（VIII−３）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−１８）を得た。
【００９４】
実施例１９
１−（tert−ブチル）−５−（（５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１９）の製造
実施例９と同様の方法で、工程２の３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２，５−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジンを用いて化合物（Ｉ−１９）を得た。
【００９５】
実施例２０
１−（tert−ブチル）−５−（（５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−Ｎ−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２０）の製造
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２，５−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例１に記載の方法で合成した（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−１）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−２０）を得た。
【００９６】
実施例２１
１−（tert−ブチル）−５−（（５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−Ｎ−（４−（Ｎ−メチルスルファモイル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２１）の製造
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２，５−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例３に記載の方法で合成した４−（アミノメチル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（VIII−３）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−２１）を得た。
【００９７】
参考例４
２−エチル−３−オキソコハク酸ジエチル（III−１）の製造
酪酸エチル（1.82 mL, 13.7 mmol）およびシュウ酸ジエチル（2.00 g, 13.7 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（13.7 mL）溶液に、室温で水素化ナトリウム（657 mg, 16.4 mmol）を加え、100℃で2時間撹拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル = 80：20 → 60：40）で精製し、２−エチル−３−オキソコハク酸ジエチル（III−１）（収量 2.45 g, 収率 83％）を得た。
【００９８】
実施例２２
１−（tert−ブチル）−４−エチル−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）−５−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２２）の製造
実施例９の工程１における、２−メチル−３−オキソコハク酸ジエチルの代わりに、参考例４に記載の方法で合成した２−エチル−３−オキソコハク酸ジエチル（III−１）を用い、また、実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジンを用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−２２）を得た。
【００９９】
実施例２３
１−（tert−ブチル）−４−エチル−Ｎ−（４−（Ｎ−メチルスルファモイル）ベンジル）−５−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２３）の製造
実施例９の工程１における、２−メチル−３−オキソコハク酸ジエチルの代わりに、参考例４に記載の方法で合成した２−エチル−３−オキソコハク酸ジエチル（III−１）を用い、実施例９の工程２における３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例３に記載の方法で合成した４−（アミノメチル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（VIII−３）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−２３）を得た。
【０１００】
実施例２４
１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−エチル−Ｎ−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２４）の製造
実施例９の工程１における、２−メチル−３−オキソコハク酸ジエチルの代わりに、参考例４に記載の方法で合成した２−エチル−３−オキソコハク酸ジエチル（III−１）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例１に記載の方法で合成した（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−１）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−２４）を得た。
【０１０１】
実施例２５
１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−エチル−Ｎ−（４−（Ｎ−メチルスルファモイル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２５）の製造
実施例９の工程１における、２−メチル−３−オキソコハク酸ジエチルの代わりに、参考例４に記載の方法で合成した２−エチル−３−オキソコハク酸ジエチル（III−１）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例３に記載の方法で合成した４−（アミノメチル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（VIII−３）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−２５）を得た。
【０１０２】
実施例２６
１−（tert−ブチル）−４−メチル−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）−５−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２６）の製造
実施例９と同様の方法で、工程２の３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジンを用いて化合物（Ｉ−２６）を得た。
【０１０３】
実施例２７
１−（tert−ブチル）−４−メチル−Ｎ−（４−（Ｎ−メチルスルファモイル）ベンジル）−５−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２７）の製造
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例３に記載の方法で合成した４−（アミノメチル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（VIII−３）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−２７）を得た。
【０１０４】
参考例５
（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）の製造
工程１
５−ブロモピコリノニトリル（4.50 g, 24.6 mmol）およびエタンスルフィン酸ナトリウム（4.28 g, 36.9 mmol）にジメチルスルホキシド（24.6 mL）を加え110℃で19時間撹拌した。反応液に水（75 mL）を加え沈殿物をろ取することで５−（エチルスルホニル）ピコリノニトリル（収量3.66 g, 収率76％）を得た。
【０１０５】
工程２
５−（エチルスルホニル）ピコリノニトリル（3.66 g, 18.7 mmol）、10％パラジウム炭素（366 mg）メタノール（93.3 mL）および濃塩酸（3.11 mL, 18.7 mmol）を耐圧容器に入れ、0.3 MPaの水素雰囲気下、室温で18時間撹拌した。反応液を濾過後、減圧下で溶媒を留去した。得られた固体をクロロホルムで洗浄することで（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）（収量2.91 g, 収率66％）を得た。
【０１０６】
実施例２８
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−５−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２８）の製造
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−２８）を得た。
【０１０７】
実施例２９
１−（tert−ブチル）−５−（（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２９）の製造
実施例９と同様の方法で、工程２の３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２，３−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンを用いて化合物（Ｉ−２９）を得た。
【０１０８】
実施例３０
１−（tert−ブチル）−５−（（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−Ｎ−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−３０）の製造
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２，３−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例１に記載の方法で合成した（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−１）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−３０）を得た。
【０１０９】
実施例３１
１−（tert−ブチル）−５−（（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−Ｎ−（４−（Ｎ−メチルスルファモイル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−３１）の製造
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２，３−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例３に記載の方法で合成した４−（アミノメチル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（VIII−３）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−３１）を得た。
【０１１０】
実施例３２
１−（tert−ブチル）−５−（２−シアノ−３−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ）−４−メチル−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−３２）の製造
実施例９と同様の方法で、工程２の３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロベンゾニトリルを用いて化合物（Ｉ−３２）を得た。
【０１１１】
実施例３３
１−（tert−ブチル）−５−（２−シアノ−３−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ）−４−メチル−Ｎ−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−３３）
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロベンゾニトリルを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例１に記載の方法で合成した（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−１）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−３３）を得た。
【０１１２】
実施例３４
１−（tert−ブチル）−５−（２−シアノ−３−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ）−４−メチル−Ｎ−（４−（Ｎ−メチルスルファモイル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−３４）の製造
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロベンゾニトリルを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例３に記載の方法で合成した４−（アミノメチル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（VIII−３）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−３４）を得た。
【０１１３】
実施例３５
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−５−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−３５）の製造
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−２）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−３５）を得た。
【０１１４】
実施例３６
１−（tert−ブチル）−４−エチル−Ｎ−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−３６）の製造
実施例９の工程１における、２−メチル−３−オキソコハク酸ジエチルの代わりに、参考例４に記載の方法で合成した２−エチル−３−オキソコハク酸ジエチル（III−１）を用い、実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例１に記載の方法で合成した（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−１）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−３６）を得た。
【０１１５】
実施例３７
１−（tert−ブチル）−４−エチル−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−３７）の製造
実施例９の工程１における、２−メチル−３−オキソコハク酸ジエチルの代わりに、参考例４に記載の方法で合成した２−エチル−３−オキソコハク酸ジエチル（III−１）を用い、実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−３７）を得た。
【０１１６】
実施例３８
１−（tert−ブチル）−５−（２−シアノ−３−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−３８）の製造
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロベンゾニトリルを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−３８）を得た。
【０１１７】
参考例６
（５−（エチルスルホニル）ピリミジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−５）の製造
工程１
５−ブロモピリミジン−２−カルボニトリル（1.00 g, 5.44 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（10.9 mL）溶液に、炭酸カリウム（2.25 g, 16.3 mmol）およびエタンチオール（380 μL, 5.13 mmol）を順次加え、室温で2時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル = 80：20 → 70：30）で精製し、５−（エチルチオ）ピリミジン−２−カルボニトリル（収量 885 mg, 収率 99％）を得た。
【０１１８】
工程２
５−（エチルチオ）ピリミジン−２−カルボニトリル（885 mg, 5.36 mmol）のアセトン（5.4 mL）および水（5.4 mL）溶液に、Oxone（登録商標）（7.57 g, 12.3 mmol）を加え40℃で18時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することで５−（エチルスルホニル）ピリミジン−２−カルボニトリル（収量 990 mg, 収率 94％）を得た。
【０１１９】
工程３
５−（エチルスルホニル）ピリミジン−２−カルボニトリル（490 mg, 2.48 mmol）、10％パラジウム炭素（49.0 mg）、メタノール（25.0 mL）および濃塩酸（207 μL, 2.48 mmol）を耐圧容器に入れ、0.3 MPaの水素雰囲気下、室温で20時撹拌した。反応液を濾過後、減圧下で溶媒を留去することで（５−（エチルスルホニル）ピリミジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−５）（収量569 mg, 収率96％）を得た。
【０１２０】
実施例３９
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリミジン−２−イル）メチル）−４−メチル−５−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−３９）の製造
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例６に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリミジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−５）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−３９）を得た。
【０１２１】
実施例４０
１−（tert−ブチル）−４−エチル−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリミジン−２−イル）メチル）−５−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−４０）の製造
実施例９の工程１における、２−メチル−３−オキソコハク酸ジエチルの代わりに、参考例４に記載の方法で合成した２−エチル−３−オキソコハク酸ジエチル（III−１）を用い、実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例６に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリミジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−５）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−４０）を得た。
【０１２２】
実施例４１
１−（tert−ブチル）−５−（４−シアノ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−４−メチル−Ｎ−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−４１）の製造
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例１に記載の方法で合成した（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−１）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−４１）を得た。
【０１２３】
実施例４２
１−（tert−ブチル）−５−（４−シアノ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−４２）の製造
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−４２）を得た。
【０１２４】
実施例４３
１−（tert−ブチル）−５−（４−シアノ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリミジン−２−イル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−４３）の製造
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例６に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリミジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−５）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−４３）を得た。
【０１２５】
実施例４４
２−（１−（tert−ブチル）−４−メチル−５−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エチルアセテート（Ｉ−４４）の製造
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−５−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−３５）（40 mg, 0.072 mmol）のテトラヒドロフラン（1.4 mL）溶液に、無水酢酸（8 μL, 0.080 mmol）、トリエチルアミン（12 μL, 0.086 mmol）および４−ジメチルアミノピリジン（1.8 mg, 0.015 mmol）を加え室温で1時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル = 50：50 → 20：80）で精製し、化合物（Ｉ−４４）（収量 37 mg, 収率 86％）を得た。
【０１２６】
実施例４５
１−（tert−ブチル）−４−メチル−Ｎ−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−４５）の製造
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例１に記載の方法で合成した（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−１）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−４５）を得た。
【０１２７】
実施例４６
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−５−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−４６）の製造
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−４６）を得た。
【０１２８】
実施例４７
１−（tert-ブチル）−４−エチル−Ｎ−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−４７）の製造
実施例９の工程１における、２−メチル−３−オキソコハク酸ジエチルの代わりに、参考例４に記載の方法で合成した２−エチル−３−オキソコハク酸ジエチル（III−１）を用い、実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例１に記載の方法で合成した（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−１）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−４７）を得た。
【０１２９】
実施例４８
１−（tert−ブチル）−４−エチル−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−４８）の製造
実施例９の工程１における、２−メチル−３−オキソコハク酸ジエチルの代わりに、参考例４に記載の方法で合成した２−エチル−３−オキソコハク酸ジエチル（III−１）を用い、実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−４８）を得た。
【０１３０】
実施例４９
１−（tert−ブチル）−５−（（５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−４９）の製造
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２，５−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−４９）を得た。
【０１３１】
実施例５０
１−（tert−ブチル）−５−（（５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−５０）の製造
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２，５−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−２）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−５０）を得た。
【０１３２】
実施例５１
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−５−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−５１）の製造
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−２）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−５１）を得た。
【０１３３】
実施例５２
１−（tert−ブチル）−４−エチル−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−５２）の製造
実施例９の工程１における、２−メチル−３−オキソコハク酸ジエチルの代わりに、参考例４に記載の方法で合成した２−エチル−３−オキソコハク酸ジエチル（III−１）を用い、実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−２）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−５２）を得た。
【０１３４】
実施例５３
１−（tert−ブチル）−４−エチル−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−５３）の製造
実施例９の工程１における、２−メチル−３−オキソコハク酸ジエチルの代わりに、参考例４に記載の方法で合成した２−エチル−３−オキソコハク酸ジエチル（III−１）を用い、実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−２）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−５３）を得た。
【０１３５】
実施例５４
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−（（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−５４）の製造
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２，３−ジフルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−２）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−５４）を得た。
【０１３６】
実施例５５
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−メトキシエチル）−４−メチル−５−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−５５）の製造
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−５−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−３５）（0.10 g, 0.18 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（1.8 mL）溶液に、炭酸セシウム（0.18 g, 0.55 mmol）およびヨードメタン（34 μL, 0.55 mmol）を加え70℃で3時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル = 70：30 → 20：80）で精製し、化合物（Ｉ−５５）（収量 33 mg, 収率 32％）を得た。
【０１３７】
参考例７
２−アミノ−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）酢酸エチル塩酸塩（VIII−６）の製造
工程１
２−ブロモ−５−エチルスルホニルピリジン（1.00 g, 4.00 mmol）に、（ジフェニルメチレンアミノ）酢酸エチル（1.60 g, 5.99 mmol）、tert−ブトキシリチウム（0.512 g, 6.40 mmol）、ｎ−ブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（0.287 g, 0.801 mmol）、酢酸パラジウム（0.180 g, 0.802 mmol）および１，４−ジオキサン（13.3 mL）を加え、マイクロウェーブ照射下、110℃で5時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル= 80：20 → 40：60）で精製し、２−（（ジフェニルメチレン）アミノ）−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）酢酸エチル（収量 0.832 g, 収率 48％）を得た。
【０１３８】
工程２
２−（（ジフェニルメチレン）アミノ）−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）酢酸エチル（0.832 g, 1.91 mmol）に2.0 mol/L塩化水素エタノール溶液（2.9 mL, 5.8 mmol）を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル= 50：50 → 0：100）で精製した。精製物に2.0 mol/L塩化水素エタノール溶液（1.0 mL, 2.1 mmol）を加え、室温で1時間撹拌した後、減圧下で溶媒を留去することで２−アミノ−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）酢酸エチル塩酸塩（VIII−６）（収量 0.521 g, 収率 89％）を得た。
【０１３９】
実施例５６
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−５−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−５６）の製造
工程１
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例７に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）酢酸エチル塩酸塩（VIII−６）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて２−（１−（tert−ブチル）−４−メチル−５−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）酢酸エチルを得た。
【０１４０】
工程２
２−（１−（tert−ブチル）−４−メチル−５−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）酢酸エチル（22.5 mg, 0.0377 mmol）のエタノール（0.50 mL）溶液に、0℃で水素化ホウ素ナトリウム（4.3 mg, 0.11 mmol）を加え、室温で3時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル = 60：40 → 0：100）で精製し、化合物（Ｉ−５６）（収量10.0 mg, 収率 48%）を得た。
【０１４１】
実施例５７
１−（tert−ブチル）−５−（（３,５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−５７）の製造
実施例９と同様の方法で、工程４の４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−２）を用いて化合物（Ｉ−５７）を得た。
【０１４２】
実施例５８
１−（tert−ブチル）−５−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−５８）の製造
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２，３−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−５８）を得た。
【０１４３】
実施例５９
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−５−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−５９）の製造
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−５９）を得た。
【０１４４】
実施例６０
１−（tert−ブチル）−５−（（３−クロロピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−６０）の製造
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに３−クロロ−２−フルオロピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−２）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−６０）を得た。
【０１４５】
実施例６１
１−（tert−ブチル）−５−（（３−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−６１）の製造
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに３−ジフルオロメチル−２−フルオロピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−２）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−６１）を得た。
【０１４６】
参考例８
３−アミノ−３−（４−（エチルスルホニル）フェニル）プロパン酸メチルエステル塩酸塩（VIII−７）の製造
工程１
３−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）プロパン酸メチルエステル（500 mg、1.94 mmol）に、テトラヒドロフラン（10 mL）、トリエチルアミン（0.30 mL、2.2 mmol）および二炭酸ジtert-ブチル（0.47 mL、0.20 mmol）を加え、室温で60時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル = 85：15 → 70：30）で精製し、３−（４−ブロモフェニル）−３−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸メチルエステル（収量 594 mg, 収率 86％）を得た。
【０１４７】
工程２
３−（４−ブロモフェニル）−３−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸メチルエステル（594 mg, 1.66 mmol）に、エチルスルフィン酸ナトリウム（963 mg、8.29 mmol）、ヨウ化銅（1.58 g、8.30 mmol）およびジメチルスルホキシド（8.0 mL）を加え、110℃で18時間撹拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え20分撹拌後、セライト濾過した。ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル = 80：20 → 40：60）で精製し、３−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−（エチルスルホニル）フェニル）プロパン酸メチルエステル（収量 297 mg, 収率 48％）を得た。
【０１４８】
工程３
３−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−（エチルスルホニル）フェニル）プロパン酸メチルエステル（297 mg、0.800 mmol）の酢酸エチル（2.0 mL）溶液に、4 mol/L塩酸（2.0 mL）を加え、室温で16時間撹拌した。減圧下溶媒を留去することで、３−アミノ−３−（４−（エチルスルホニル）フェニル）プロパン酸メチルエステル塩酸塩（VIII−７）（収量 240 mg, 収率 98％）を得た。
【０１４９】
実施例６２
３−（１−（tert−ブチル）−４−メチル−５−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）−３−（４−（エチルスルホニル）フェニル）プロパン酸メチルエステル（Ｉ−６２）の製造
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例８に記載の方法で合成した３−アミノ−３−（４−（エチルスルホニル）フェニル）プロパン酸メチルエステル塩酸塩（VIII−７）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−６２）を得た。
【０１５０】
実施例６３
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−４−メチル−５−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−６３）の製造
３−（１−（tert−ブチル）−４−メチル−５−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）−３−（４−（エチルスルホニル）フェニル）プロパン酸メチルエステル（Ｉ−６２）（60.0 mg, 0.101 mmol）のテトラヒドロフラン（1.0 mL）溶液に、氷冷下3 mol/L水素化ホウ素リチウムテトラヒドロフラン溶液（0.10 mL, 0.30 mmol）を加え、室温で3時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することで１−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−４−メチル−５−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−６３）（収量 56.8 mg, 収率 99％）を得た。
【０１５１】
参考例９
１−（tert−ブチル）−５−（（３−（１，１−ジフルオロエチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−１）の製造
工程１
１−（tert−ブチル）−５−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（300 mg, 1.33 mmol）に、ジメチルスルホキシド（2.0 mL）、１−（２−クロロピリジン−３−イル）エタノン（309 mg, 1.99 mmol）および炭酸セシウム（864 mg, 2.65 mmol）を加え、100℃で16時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、n−ヘキサン：酢酸エチル = 95：5 → 70：30）で精製し、５−（（３−アセチルピリジン−２−イル）オキシ）−１−（tert−ブチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（収量53.8 mg, 収率 12％）を得た。
【０１５２】
工程２
５−（（３−アセチルピリジン−２−イル）オキシ）−１−（tert−ブチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（150 mg, 0.434 mmol）のジクロロメタン（1.5 mL）溶液に、三フッ化Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ硫黄（0.56 mL, 4.2 mmol）を加え、45℃で20時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。そのまま有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル = 95：5 → 75：25）で精製し、１−（tert−ブチル）−５−（（３−（１，１−ジフルオロエチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（収量 26.7 mg, 収率 17％)を得た。
【０１５３】
工程３
１−（tert−ブチル）−５−（（３−（１，１−ジフルオロエチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（5.0 mg, 0.014 mmol）に、エタノール（0.50 mL）および4 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（0.10 mL, 0.40 mmol）を加え、室温で4時間撹拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1 mol/L塩酸および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することで１−（tert−ブチル）−５−（（３−（１，１−ジフルオロエチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−１）（収量4.2 mg, 収率 91％）を得た。
【０１５４】
実施例６４
１−（tert−ブチル）−５−（（３−（１，１−ジフルオロエチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−６４）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例９に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（（３−（１，１−ジフルオロエチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−１）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−６４）を得た。
【０１５５】
実施例６５
１−（tert−ブチル）−５−（（５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−４−エチル−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−６５）の製造
実施例９の工程１における、２−メチル−３−オキソコハク酸ジエチルの代わりに、参考例４に記載の方法で合成した２−エチル−３−オキソコハク酸ジエチル（III−１）を用い、実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２，５−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−６５）を得た。
【０１５６】
実施例６６
１−（tert−ブチル）−５−（（５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−４−エチル−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−６６）の製造
実施例９の工程１における、２−メチル−３−オキソコハク酸ジエチルの代わりに、参考例４に記載の方法で合成した２−エチル−３−オキソコハク酸ジエチル（III−１）を用い、実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２，５−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−２）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−６６）を得た。
【０１５７】
参考例１０
２−アミノ−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）エタノール塩酸塩（VIII−８）の製造
工程１
亜硫酸ナトリウム（5.65 g, 44.8 mmol）および炭酸水素ナトリウム（3.96 g, 47.1 mmol）の水（118 mL）溶液を、75℃で1時間撹拌した。反応液に６−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド（5.00 g, 23.6 mmol）を加えて、1時間撹拌した後、減圧条件下で溶媒を留去した。残留物に、炭酸水素ナトリウム（3.96 g, 47.1 mmol）、ヨウ化エチル（2.09 mL, 25.9 mmol）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（42.9 mL）を加え、75℃で3時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル= 80：20 → 30：70）で精製し、２−クロロ−５−（エチルスルホニル）ピリジン（収量 2.56 g, 収率 53％）を得た。
【０１５８】
工程２
２−クロロ−５−（エチルスルホニル）ピリジン（2.56 g, 12.4 mmol）に（ジフェニルメチレンアミノ）酢酸エチル（4.99 g, 18.7 mmol）、tert−ブトキシリチウム（1.59 g, 19.9 mmol）およびジメチルスルホキシド（41.5 mL）を加え、マイクロウェーブ照射下、150℃で0.5時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル= 80：20 → 40：60）で精製し、２−（（ジフェニルメチレン）アミノ）−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）酢酸エチル（収量 3.25 g, 収率 60％）を得た。
【０１５９】
工程３
２−（（ジフェニルメチレン）アミノ）−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）酢酸エチル（3.25 g, 7.45 mmol）に2.0 mol/L塩化水素エタノール溶液（11 mL, 22 mmol）を加え、室温で12時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去することで２−アミノ−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）酢酸エチル塩酸塩（VIII−６）を、粗生成物として得た。
【０１６０】
工程４
工程３で得られた２−アミノ−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）酢酸エチル塩酸塩（VIII−６）に、二炭酸ジtert−ブチル（1.79 g, 8.20 mmol）、トリエチルアミン（1.66 g, 16.4 mmol）およびジクロロメタン（24.8 mL）を加え、室温で3時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することで２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）酢酸エチルを、粗生成物として得た。
【０１６１】
工程５
氷冷した２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）酢酸エチルのエタノール（24.8 mL）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（0.563 g, 14.9 mmol）を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル= 60：40 → 0：100）で精製し、tert−ブチル（１−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）カーバメート（収量 1.22 g, 3工程収率 50％）を得た。
【０１６２】
工程６
tert−ブチル（１−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）カーバメート（1.22 g, 3.69 mmol）の酢酸エチル（3.69 mL）溶液に、4.0 mol/L塩化水素酢酸エチル溶液（1.9 mL, 7.6 mmol）を加えて、室温で1時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去することで２−アミノ−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）エタノール塩酸塩（VIII−８）（収量 0.981 g, 定量的）を得た。
【０１６３】
実施例６７
１−（tert−ブチル）−４−エチル−Ｎ−（１−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）−５−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−６７）の製造
実施例９の工程１における、２−メチル−３−オキソコハク酸ジエチルの代わりに、参考例４に記載の方法で合成した２−エチル−３−オキソコハク酸ジエチル（III−１）を用い、実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例１０に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）エタノール塩酸塩（VIII−８）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−６７）を得た。
【０１６４】
実施例６８
１−（tert−ブチル）−５−（（５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（１−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−６８）の製造
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２，５−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例１０に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）エタノール塩酸塩（VIII−８）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−６８）を得た。
【０１６５】
実施例６９
１−（tert−ブチル）−５−（（５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−４−エチル−Ｎ−（１−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−６９）の製造
実施例９の工程１における、２−メチル−３−オキソコハク酸ジエチルの代わりに、参考例４に記載の方法で合成した２−エチル−３−オキソコハク酸ジエチル（III−１）を用い、実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２，５−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例１０に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）エタノール塩酸塩（VIII−８）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−６９）を得た。
【０１６６】
実施例７０
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−５−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−７０）の製造
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例１０に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）エタノール塩酸塩（VIII−８）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−７０）を得た。
【０１６７】
実施例７１
１−（tert−ブチル）−４−エチル−Ｎ−（１−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）−５−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−７１）の製造
実施例９の工程１における、２−メチル−３−オキソコハク酸ジエチルの代わりに、参考例４に記載の方法で合成した２−エチル−３−オキソコハク酸ジエチル（III−１）を用い、実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例１０に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）エタノール塩酸塩（VIII−８）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−７１）を得た。
【０１６８】
実施例７２
１−（tert−ブチル）−５−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−７２）の製造
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２，３−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−２）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−７２）を得た。
【０１６９】
実施例７３
５−（（３−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）−１−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−７３）の製造
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに３−ブロモ−２−フルオロピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−２）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−７３）を得た。
【０１７０】
実施例７４
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−５−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−７４）の製造
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−２）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−７４）を得た。
【０１７１】
実施例７５
１−（tert−ブチル）−５−（（３−シアノ−２−エトキシピリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−７５）の製造
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２，４−ジクロロ−３−シアノピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−７５）を得た。
【０１７２】
実施例７６
１−（tert−ブチル）−５−（（３−シアノ−２−エトキシピリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−７６）の製造
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２，４−ジクロロ−３−シアノピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−２）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−７６）を得た。
【０１７３】
実施例７７
１−（tert−ブチル）−５−（２−シアノフェノキシ）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−７７）の製造
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２−フルオロベンゾニトリルを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−２）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−７７）を得た。
【０１７４】
実施例７８
１−（tert−ブチル）−５−（３−クロロ−２−シアノフェノキシ）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−７８）の製造
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２，６−ジクロロベンゾニトリルを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−７８）を得た。
【０１７５】
実施例７９
１−（tert−ブチル）−５−（３−クロロ−２−シアノフェノキシ）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−７９）の製造
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２，６−ジクロロベンゾニトリルを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−２）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−７９）を得た。
【０１７６】
実施例８０
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−５−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール-３-カルボキサミド（Ｉ−８０）の製造
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−８０）を得た。
【０１７７】
実施例８１
１−（tert−ブチル）−５−（２−シアノ−３−エトキシフェノキシ）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−８１）の製造
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２−エトキシ−６−フルオロベンゾニトリルを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−８１）を得た。
【０１７８】
参考例１１
（５−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−９）の製造
工程１
５−フルオロピコリノニトリル（10.0 g, 82.0 mmol）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（50 mL）および硫化ナトリウム（21.6 g, 90.2 mmol）を加え、窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（500 mL）を加え、ジクロロメタンで抽出した。水層に6 mol/L塩酸をpHが１〜２になるまで加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することで５−メルカプトピコリノニトリル（収量 5.0 g, 収率 45％）を得た。
【０１７９】
工程２
５−メルカプトピコリノニトリル（2.0 g, 14.7 mmol）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（30 mL）およびブロモメチルシクロプロパン（2.0 g, 14.7 mmol）を加え0℃に冷却した。水素化ナトリウム（0.9 g, 22.1 mmol）を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することで５−（（シクロプロピルメチル）チオ）ピコリノニトリル（収量 2.0 g, 収率 72％）を得た。
【０１８０】
工程３
５−（（シクロプロピルメチル）チオ）ピコリノニトリル（2.0 g, 10.5 mmol）にジクロロメタン（30 mL）を加え0℃に冷却した。m−CPBA（5.4 g, 31.6 mmol）を加え、室温で1時間撹拌した。飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することで５−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）ピコリノニトリル（収量 1.5 g, 収率 64％）を得た。
【０１８１】
工程４
５−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）ピコリノニトリル（1.5 g, 6.7 mmol）にメタノール（30 mL）および10％パラジウム炭素（150 mg）を加え、水素雰囲気下、室温で18時間撹拌した。反応液を濾過後、4 mol/L塩化水素酢酸エチル溶液（2 mL）を加えた。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（５−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−９）（収量 300 mg, 収率 20％）を得た。
【０１８２】
実施例８２
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−５−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−８２）の製造
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例１１に記載の方法で合成した（５−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−９）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−８２）を得た。
【０１８３】
参考例１２
１−（tert−ブチル）−５−（２−（ジフルオロメチル）フェノキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−２）の製造
参考例９と同様の方法で、工程１の３−アセチル−２−クロロピリジンの代わりに２−フルオロベンズアルデヒドを用いて１−（tert−ブチル）−５−（２−（ジフルオロメチル）フェノキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−２）を得た。
【０１８４】
実施例８３
１−（tert−ブチル）−５−(２−（ジフルオロメチル）フェノキシ)−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−８３）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例１２に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（２−（ジフルオロメチル）フェノキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−２）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−８３）を得た。
【０１８５】
参考例１３
２−アミノ−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−１０）の製造
参考例２と同様の方法で、工程２のエチルスルフィン酸ナトリウムの代わりにメチルスルフィン酸ナトリウムを用いて、２−アミノ−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−１０）を得た。
【０１８６】
実施例８４
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エチル）−４−メチル−５−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−８４）の製造
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例１３に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−１０）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−８４）を得た。
【０１８７】
実施例８５
１−（tert−ブチル）−４−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エチル）−５−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−８５）の製造
実施例９の工程１における、２−メチル−３−オキソコハク酸ジエチルの代わりに、参考例４に記載の方法で合成した２−エチル−３−オキソコハク酸ジエチル（III−１）を用い、実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例１３に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−１０）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−８５）を得た。
【０１８８】
実施例８６
１−シクロブチル−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−５−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−８６）の製造
実施例９の工程１における、tert−ブチルヒドラジン塩酸塩の代わりにシクロブチルヒドラジン二塩酸塩を用い、実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−２）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−８６）を得た。
【０１８９】
参考例１４
２−フルオロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾニトリル（V−１）の製造
２−フルオロ−６−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（500 mg, 3.65 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（12 mL）溶液に、炭酸カリウム（756 mg, 5.47 mmol）、メタンスルホン酸２,２,２−トリフルオロエチル（0.79 mL, 5.5 mmol）およびヨウ化カリウム（60.5 mg, 0.364 mmol）を加え、室温で5時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチル/ヘキサン混液で抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル = 95：5 → 70：30）で精製し、２−フルオロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾニトリル（V−１）（収量 740 mg, 収率 93％)を得た。
【０１９０】
実施例８７
１−（tert−ブチル）−５−（２−シアノ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−８７）の製造
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに、参考例１４に記載の方法で合成した２−フルオロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾニトリル（V−１）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−８７）を得た。
【０１９１】
実施例８８
１−（tert−ブチル）−５−（２−シアノ−３−エトキシフェノキシ）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−８８）の製造
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２−エトキシ−６−フルオロベンゾニトリルを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−２）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−８８）を得た。
【０１９２】
実施例８９
１−（tert−ブチル）−５−（２−シアノ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−８９）の製造
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに、参考例１４に記載の方法で合成した２−フルオロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾニトリル（V−１）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−２）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−８９）を得た。
【０１９３】
実施例９０
１−（tert−ブチル）−５−（（５−エトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−９０）の製造
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに、３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−９０）を得た。
【０１９４】
実施例９１
１−（tert−ブチル）−５−（（５−エトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−９１）の製造
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに、３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−２）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−９１）を得た。
【０１９５】
実施例９２
Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−１−ネオペンチル−５−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−９２）の製造
実施例９の工程１における、tert−ブチルヒドラジン塩酸塩の代わりに２，２−ジメチルプロピルヒドラジン二塩酸塩を用い、実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−９２）を得た。
【０１９６】
実施例９３
Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−１−ネオペンチル−５−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−９３）の製造
実施例９の工程１における、tert−ブチルヒドラジン塩酸塩の代わりに２，２−ジメチルプロピルヒドラジン二塩酸塩を用い、実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−２）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−９３）を得た。
【０１９７】
参考例１５
２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド塩酸塩（VIII−１１）の製造
工程１
参考例２の工程２で製造した、２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）酢酸メチルエステル（300 mg, 0.839 mmol）に、メタノール（4.0 mL）および4 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（0.63 mL, 2.5 mmol）を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1 mol/L塩酸および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することで２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）酢酸（収量280 mg, 収率 97％）を得た。
【０１９８】
工程２
２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）酢酸（100 mg, 0.291 mmol）に、テトラヒドロフラン（3.0 mL）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（0.25 mL, 1.4 mmol）、塩化アンモニウム（46.7 mg, 0.873 mmol）およびHATU（166 mg, 0.437 mmol）を加え、室温で16時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル = 60：40 → 0：100）で精製し、tert−ブチル−Ｎ−（２−アミノ−１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−オキソ−エチル）カーバメート（収量 76.6 mg, 収率 77％）を得た。
【０１９９】
工程３
tert−ブチル−Ｎ−（２−アミノ−１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−オキソ−エチル）カーバメート（74.5 mg, 0.218 mmol）に、酢酸エチル（1.0 mL）、メタノール（1.0 mL）および4 mol/L塩酸（1.0 mL）を加え、室温で16時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去することで２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド塩酸塩（VIII−１１）（収量 41.3 mg, 収率 68％）を得た。
【０２００】
実施例９４
Ｎ−（２−アミノ−１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−オキソエチル）−１−（tert−ブチル）−４−メチル−５−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−９４）の製造
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例１５に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド塩酸塩（VIII−１１）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−９４）を得た。
【０２０１】
実施例９５
Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−１−プロピル−５−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−９５）の製造
実施例９の工程１における、tert−ブチルヒドラジン塩酸塩の代わりにプロピルヒドラジン二塩酸塩を用い、実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−９５）を得た。
【０２０２】
実施例９６
Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−１−プロピル−５−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−９６）の製造
実施例９の工程１における、tert−ブチルヒドラジン塩酸塩の代わりにプロピルヒドラジン二塩酸塩を用い、実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−２）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−９６）を得た。
【０２０３】
実施例９７
１−（sec−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−５−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−９７）の製造
実施例９の工程１における、tert−ブチルヒドラジン塩酸塩の代わりにsec−ブチルヒドラジン二塩酸塩を用い、実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−９７）を得た。
【０２０４】
実施例９８
１−（sec−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−５−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−９８）の製造
実施例９の工程１における、tert−ブチルヒドラジン塩酸塩の代わりにsec−ブチルヒドラジン二塩酸塩を用い、実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−２）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−９８）を得た。
【０２０５】
実施例９９
Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１−イソブチル−４−メチル−５−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−９９）の製造
実施例９の工程１における、tert−ブチルヒドラジン塩酸塩の代わりにイソブチルヒドラジン塩酸塩を用い、実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−９９）を得た。
【０２０６】
実施例１００
Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−イソブチル−４−メチル−５−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１００）の製造
実施例９の工程１における、tert−ブチルヒドラジン塩酸塩の代わりにイソブチルヒドラジン塩酸塩を用い、実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−２）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−１００）を得た。
【０２０７】
実施例１０１
１−（tert−ブチル）−５−（（３−クロロピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（（５−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１０１）の製造
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２−フルオロ−３−クロロピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例１１に記載の方法で合成した（５−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−９）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−１０１）を得た。
【０２０８】
実施例１０２
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−５−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１０２）の製造
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例１１に記載の方法で合成した（５−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−９）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−１０２）を得た。
【０２０９】
実施例１０３
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−エチル−５−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１０３）の製造
実施例９の工程１における、２−メチル−３−オキソコハク酸ジエチルの代わりに、参考例４に記載の方法で合成した２−エチル−３−オキソコハク酸ジエチル（III−１）を用い、実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例１１に記載の方法で合成した（５−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−９）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−１０３）を得た。
【０２１０】
実施例１０４
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−５−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１０４）の製造
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例１１に記載の方法で合成した（５−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−９）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−１０４）を得た。
【０２１１】
実施例１０５
１−（tert−ブチル）−５−（２−（ジフルオロメチル）フェノキシ）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１０５）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例１２に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（２−（ジフルオロメチル）フェノキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−２）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−２）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−１０５）を得た。
【０２１２】
実施例１０６
１−（tert−ブチル）−５−（（３−シアノ−２−エトキシピリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（（５−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１０６）の製造
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２，４−ジクロロ−３−シアノピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例１１に記載の方法で合成した（５−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−９）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−１０６）を得た。
【０２１３】
実施例１０７
Ｎ−（（５−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−１−プロピル−５−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１０７）の製造
実施例９の工程１における、tert−ブチルヒドラジン塩酸塩の代わりにプロピルヒドラジン二塩酸塩を用い、実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例１１に記載の方法で合成した（５−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−９）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−１０７）を得た。
【０２１４】
実施例１０８
１−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−５−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１０８）の製造
実施例９の工程１における、tert−ブチルヒドラジン塩酸塩の代わりに（シクロプロピルメチル）ヒドラジン二塩酸塩を用い、実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−１０８）を得た。
【０２１５】
実施例１０９
１−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−５−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１０９）の製造
実施例９の工程１における、tert−ブチルヒドラジン塩酸塩の代わりに（シクロプロピルメチル）ヒドラジン二塩酸塩を用い、実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−２）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−１０９）を得た。
【０２１６】
実施例１１０
Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−１−（ペンタン−３−イル）−５−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１１０）の製造
実施例９の工程１における、tert−ブチルヒドラジン塩酸塩の代わりにペンタン−３−イルヒドラジン塩酸塩を用い、実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−１１０）を得た。
【０２１７】
実施例１１１
Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−１−（ペンタン−３−イル）−５−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１１１）の製造
実施例９の工程１における、tert−ブチルヒドラジン塩酸塩の代わりにペンタン−３−イルヒドラジン塩酸塩を用い、実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−２）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−１１１）を得た。
【０２１８】
実施例１１２
１，４−ジエチル−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１１２）の製造
実施例９の工程１における、tert−ブチルヒドラジン塩酸塩の代わりにエチルヒドラジン二塩酸塩を用い、実施例９の工程１における、２−メチル−３−オキソコハク酸ジエチルの代わりに、参考例４に記載の方法で合成した２−エチル−３−オキソコハク酸ジエチル（III−１）を用い、実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−１１２）を得た。
【０２１９】
実施例１１３
１，４−ジエチル−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１１３）の製造
実施例９の工程１における、tert−ブチルヒドラジン塩酸塩の代わりにエチルヒドラジン二塩酸塩を用い、実施例９の工程１における、２−メチル−３−オキソコハク酸ジエチルの代わりに、参考例４に記載の方法で合成した２−エチル−３−オキソコハク酸ジエチル（III−１）を用い、実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−２）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−１１３）を得た。
【０２２０】
実施例１１４
４−エチル−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１−プロピル−５−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１１４）の製造
実施例９の工程１における、tert−ブチルヒドラジン塩酸塩の代わりにプロピルヒドラジン二塩酸塩を用い、実施例９の工程１における、２−メチル−３−オキソコハク酸ジエチルの代わりに、参考例４に記載の方法で合成した２−エチル−３−オキソコハク酸ジエチル（III−１）を用い、実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−１１４）を得た。
【０２２１】
実施例１１５
４−エチル−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−プロピル−５−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１１５）の製造
実施例９の工程１における、tert−ブチルヒドラジン塩酸塩の代わりにプロピルヒドラジン二塩酸塩を用い、実施例９の工程１における、２−メチル−３−オキソコハク酸ジエチルの代わりに、参考例４に記載の方法で合成した２−エチル−３−オキソコハク酸ジエチル（III−１）を用い、実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−２）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−１１５）を得た。
【０２２２】
参考例１６
（５−（エチルスルホニル）−３−メチルピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−１２）の製造
工程１
５−ブロモ−３−メチルピコリノニトリル（10.0 g, 50.8 mmol）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（100mL）、エチルメルカプタン（3.8 g, 60.9 mmol）、ヨウ化銅（0.97 g, 5.1 mmol）、テトラブチルアンモニウムブロミド（5.9 g, 5.1 mmol）およびリン酸三カリウム（21.6 g, 101.5 mmol）を加え、130℃で18時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、５−（エチルチオ）−３−メチルピコリノニトリル（収量 8.0 g，収率 89％)を得た。
【０２２３】
工程２
５−（エチルチオ）−３−メチルピコリノニトリル（8.0 g, 44.9 mmol）にジクロロメタン（120 mL）およびm−CPBA（19.3 g, 112.3 mmol）を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に亜硫酸ナトリウム水溶液および炭酸ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残留物を石油エーテルで洗浄することで、５−（エチルスルホニル）−３−メチルピコリノニトリル（収量 9.0 g, 収率 95％）を得た。
【０２２４】
工程３
５−（エチルスルホニル）−３−メチルピコリノニトリル（2.0 g, 9.5 mol）にパラジウム炭素（200 mg）およびメタノール（40 mL）を加え、水素雰囲気下、室温で16時間撹拌した。反応液を濾過した後減圧下で溶媒を留去することで（５−（エチルスルホニル）−３−メチルピリジン−２−イル）メタンアミン（2.0 g）を粗生成物として得た。
【０２２５】
工程４
（５−（エチルスルホニル）−３−メチルピリジン−２−イル）メタンアミン（2.0 g）に、ジクロロメタン（40 mL）、炭酸水素ナトリウム（2.0 g, 23.8 mol）および二炭酸ジtert−ブチル（3.1 g, 14.3 mol）を加え、室温で4時間撹拌した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、tert−ブチル（（５−（エチルスルホニル）−３−メチルピリジン−２−イル）メチル）カーバメート（収量 2.0 g, 収率 67％）を得た。
【０２２６】
工程５
tert−ブチル（（５−（エチルスルホニル）−３−メチルピリジン−２−イル）メチル）カーバメート（2.0 g, 6.4 mmol）に、酢酸エチル（20 mL）および4 mol/L塩化水素酢酸エチル溶液（1.6 mL）を加え、室温で30分撹拌した。沈殿物をろ取し、酢酸エチルで洗浄することで（５−（エチルスルホニル）−３−メチルピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−１２）（収量1.5 g, 収率 88％）を得た。
【０２２７】
実施例１１６
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）−３−メチルピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−５−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１１６）の製造
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例１６に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）−３−メチルピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−１２）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−１１６）を得た。
【０２２８】
参考例１７
３−（４−（エチルスルホニル）フェニル）オキセタン−３−アミン（VIII−１３）の製造
工程１
１，２−ジエチルジスルファン（10.6 g, 87.2 mmol）および亜硝酸tert−ブチル（8.9 g, 87.2 mmol）のジクロロエタン（100 mL）溶液に、４−ブロモアニリン（10.0 g, 58.1 mmol）のジクロロエタン（100 mL）溶液を40℃で1時間かけて滴下した。反応液を室温で16時間撹拌後、水を加え、10分撹拌した。有機層を分離し有機層を1 mol/L塩酸および水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル = 30：1）で精製し、（４−ブロモフェニル）（エチル）スルファン（収量7.0 g, 収率58％）を得た。
【０２２９】
工程２
２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（7.5 g, 104 mmol）および３−オキセタノン（12.6 g, 104 mmol）のテトラヒドロフラン（123 mL）溶液に、オルトチタン酸テトライソプロピル（45 mL, 208 mmol）を、室温で15分かけて滴下した。反応液を50℃で4時間撹拌した後、飽和食塩水を加えた。懸濁液を濾過後、固体を酢酸エチルで洗浄した。ろ液を飽和炭酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することで２−メチル−Ｎ−（オキセタン−３−イリデン）プロパン−２−スルフィンアミド（収量13.0 g）を粗生成物として得た。
【０２３０】
工程３
n−ブチルリチウムヘキサン溶液（13 mL, 32.3 mmol）を、−78℃で（４−ブロモフェニル）（エチル）スルファン（7.0 g, 32.3 mmol）のテトラヒドロフラン（150 mL）溶液に滴下した。反応液を、同温で1時間撹拌後、２−メチル−Ｎ−（オキセタン−３−イリデン）プロパン−２−スルフィンアミド（4.7 g, 26.9 mmol）のテトラヒドロフラン（25 mL）溶液を同温で滴下した。反応液を−78℃でさらに30分撹拌後、室温に昇温した。反応液を室温で1時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を炭酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル = 50：50 → 0：100、後、メタノール：酢酸エチル＝5：95）で精製し、Ｎ−（３−（４−（エチルチオ）フェニル）オキセタン−３−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（収量3.1 g, 収率37％）を得た。
【０２３１】
工程４
Ｎ−（３−（４−（エチルチオ）フェニル）オキセタン−３−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（0.9 g, 2.9 mmol）の酢酸エチル（3 mL）溶液に、0℃で塩化水素tert−ブチルメチルエーテル溶液（3 mL）を加え、10分撹拌した。沈殿物をろ取し、酢酸エチルで洗浄することで、３−（４−（エチルチオ）フェニル）オキセタン−３−アミン塩酸塩（収量0.6 g, 収率86％）を得た。
【０２３２】
工程５
３−（４−（エチルチオ）フェニル）オキセタン−３−アミン塩酸塩（2.8 g, 11.5 mmol）にテトラヒドロフラン（60 mL）および飽和炭酸ナトリウム水溶液（60 mL）を加えた後、二炭酸ジtert−ブチル（3.8 g, 17.3 mmol）のテトラヒドロフラン（30 mL）溶液を加え、室温で16時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去することでtert−ブチル（３−（４−（エチルチオ）フェニル）オキセタン−３−イル）カーバメート（収量3.4 g, 収率63％）を得た。
【０２３３】
工程６
tert−ブチル（３−（４−（エチルチオ）フェニル）オキセタン−３−イル）カーバメート（2.8 g, 11.5 mmol）のジクロロメタン（60 mL）溶液に、m−CPBA（4.7 g, 27.5 mmol）を0℃で加え、同温で1時間撹拌した。反応液に亜硫酸ナトリウム水溶液（20 mL）を加え、10分撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去することでtert−ブチル（３−（４−（エチルスルホニル）フェニル）オキセタン−３−イル）カーバメート（収量1.8 g, 収率49％）を得た。
【０２３４】
工程７
tert−ブチル（３−（４−（エチルスルホニル）フェニル）オキセタン−３−イル）カーバメート（1.8 g, 5.3 mmol）のジクロロメタン（40 mL）溶液に、トリフルオロ酢酸（10 mL）を0℃で加えた後、室温で2時間撹拌した。反応液に水（20 mL）を加えた後、飽和炭酸ナトリウム水溶液を反応液が塩基性になるまで加えた。ジクロロメタンで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去することで３−（４−（エチルスルホニル）フェニル）オキセタン−３−アミン（VIII−１３）（収量0.7 g, 収率54％）を得た。
【０２３５】
実施例１１７
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（３−（４−（エチルスルホニル）フェニル）オキセタン−３−イル）−４−メチル−５−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１１７）の製造
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例１７に記載の方法で合成した３−（４−（エチルスルホニル）フェニル）オキセタン−３−アミン（VIII−１３）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−１１７）を得た。
【０２３６】
実施例１１８
１−（tert−ブチル）−５−（（３−シアノ−２−プロポキシピリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１１８）の製造
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２，４−ジクロロ−３−シアノピリジンを用い、実施例９の工程３における、エタノールの代わりに１−プロパノールを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−１１８）を得た。
【０２３７】
参考例１８
１−（tert−ブチル）−５−（（４−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−３）の製造
参考例９と同様の方法で、工程１の３−アセチル−２−クロロピリジンの代わりに３−フルオロ−４−ピリジンカルボキシアルデヒドを用いて１−（tert−ブチル）−５−（（４−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−３）を得た。
【０２３８】
実施例１１９
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−（（４−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１１９）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例１８に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（（４−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−３）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例１１に記載の方法で合成した（５−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−９）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−１１９）を得た。
【０２３９】
実施例１２０
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−（（５−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１２０）の製造
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに、３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、実施例９の工程３における、エタノールの代わりにメタノールを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−１２０）を得た。
【０２４０】
実施例１２１
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−（（５−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１２１）の製造
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに、３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、実施例９の工程３における、エタノールの代わりにメタノールを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−２）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−１２１）を得た。
【０２４１】
参考例１９
（４−（エチルスルホニル）−２−フルオロフェニル）メタンアミン塩酸塩（VIII−１４）の製造
工程１
４−アミノ−２−フルオロベンゾニトリル（1.00 g, 7.35 mmol）にジクロロメタン（10 mL）および１，２−ジエチルジスルファン（1.16 g, 9.56 mmol）を加え、亜硝酸tert−ブチル（1.00 g, 9.71 mmol）のジクロロメタン溶液（10 mL）を窒素雰囲気下60℃で滴下した。反応液を60℃で2時間撹拌後、水を加え、抽出した。有機層を飽和食塩水および2 mol/L塩酸で順次洗浄し、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル = 50：50 → 0：100、後、メタノール：酢酸エチル＝20：1）で精製し、４−（エチルチオ）−２−フルオロベンゾニトリル（収量860 mg, 収率65％）。
【０２４２】
工程２
m−CPBA（19.0 g, 110.5 mmol）を４−（エチルチオ）−２−フルオロベンゾニトリル（5.0 g, 27.6 mmol）のジクロロメタン（150 mL）溶液に加えた。 反応液を室温で5時間撹拌後、沈殿物を濾過した。ろ液を飽和炭酸水素ナトリウム、水および飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することで４−（エチルスルホニル）−２−フルオロベンゾニトリル（収量3.8 g, 収率65％）を得た。 
【０２４３】
工程３
４−（エチルスルホニル）−２−フルオロベンゾニトリル（2.0 g, 9.38 mmol）に、パラジウム炭素（0.5 g）およびメタノール（20 mL）を加え、封管中、水素雰囲気下、室温で12時間撹拌した。反応液を濾過後、ろ液に塩化水素メタノール溶液を加え、減圧下で溶媒を留去した。残留物をエタノールで再結晶することで、（４−（エチルスルホニル）−２−フルオロフェニル）メタンアミン塩酸塩（VIII−１４）（収量0.8 g, 収率34％）を得た。
【０２４４】
実施例１２２
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（４−（エチルスルホニル）−２−フルオロベンジル）−４−メチル−５−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１２２）の製造
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例１９に記載の方法で合成した（４−（エチルスルホニル）−２−フルオロフェニル）メタンアミン塩酸塩（VIII−１４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−１２２）を得た。
【０２４５】
実施例１２３
５−（（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１２３）の製造
実施例９の工程１における、tert−ブチルヒドラジン塩酸塩の代わりにプロピルヒドラジン二塩酸塩を用い、実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２，３−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−２）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−１２３）を得た。
【０２４６】
参考例２０
２−アミノ−２−（４−（プロピルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−１５）の製造
実施例２と同様の方法で、工程２のエチルスルフィン酸ナトリウムの代わりにn−プロピルスルフィン酸ナトリウムを用いて２−アミノ−２−（４−（プロピルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−１５）を得た。
【０２４７】
実施例１２４
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−（４−（プロピルスルホニル）フェニル）エチル）−４−メチル−５−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１２４）の製造
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例２０に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（プロピルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−１５）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−１２４）を得た。
【０２４８】
実施例１２５
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−（（５−エトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１２５）の製造
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに、３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例１１に記載の方法で合成した（５−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−９）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−１２５）を得た。
【０２４９】
実施例１２６
１−（tert−ブチル）−５−（（５−エトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−Ｎ−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１２６）の製造
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに、３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例１に記載の方法で合成した（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−１）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−１２６）を得た。
【０２５０】
実施例１２７
１−（tert−ブチル）−５−（（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１２７）の製造
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに、３，５−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−１２７）を得た。
【０２５１】
実施例１２８
１−（tert−ブチル）−５−（（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１２８）の製造
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに、３，５−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−２）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−１２８）を得た。
【０２５２】
実施例１２９
１−（tert−ブチル）−５−（（５−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−Ｎ−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１２９）の製造
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに、３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、実施例９の工程３における、エタノールの代わりにメタノールを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例１に記載の方法で合成した（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−１）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−１２９）を得た。
【０２５３】
実施例１３０
１−（tert−ブチル）−５−（（３−クロロ−２−エトキシピリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１３０）の製造
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２，３，４−トリクロロピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−１３０）を得た。
【０２５４】
実施例１３１
１−（tert−ブチル）−５−（（２,３−ジクロロピリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１３１）の製造
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２，３，４−トリクロロピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−１３１）を得た。
【０２５５】
参考例２１
１−（tert−ブチル）−４−メチル−５−（（４−（トリフルオロメチル）−５−ビニルピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−４）の製造
工程１
１−（tert−ブチル）−５−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（1.00 g, 4.42 mmol）に、ジメチルスルホキシド（9.0 mL）、３，５−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（1.43 g, 6.62 mmol）および炭酸セシウム（2.16 g, 6.63 mmol）を加え、110℃で3時間撹拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル = 95：5 → 60：40）で精製し、１−（tert−ブチル）−５−（（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（収量517 mg, 収率29％）を得た。
【０２５６】
工程２
１−（tert−ブチル）−５−（（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（50.0 mg, 0.123 mmol）に、カリウムビニルトリフルオロボラート（82.5 mg, 0.616 mmol）、炭酸セシウム（201 mg, 0.617 mmol）、ビス（ジ−tert−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）（8.7 mg, 0.012 mmol）および１，４−ジオキサン（1.0 mL）を加え、マイクロウェーブ照射下、120℃で30分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル = 95：5 → 60：40）で精製し、１−（tert−ブチル）−４−メチル−５−（（４−（トリフルオロメチル）−５−ビニルピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（収量34.8 mg, 収率71％）を得た。
【０２５７】
工程３
１−（tert−ブチル）−４−メチル−５−（（４−（トリフルオロメチル）−５−ビニルピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（34.8 mg, 0.0876 mmol）にエタノール（1.0 mL）および4 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（0.13 mL, 0.52 mmol）を加え、室温で3時間撹拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1 mol/L塩酸および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することで１−（tert−ブチル）−４−メチル−５−（（４−（トリフルオロメチル）−５−ビニルピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−４）（収量27.7 mg, 収率86％）を得た。
【０２５８】
実施例１３２
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−５−（（４−（トリフルオロメチル）−５−ビニルピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１３２）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例２１に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−４−メチル−５−（（４−（トリフルオロメチル）−５−ビニルピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−４）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−１３２）を得た。
【０２５９】
実施例１３３
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−５−（（４−（トリフルオロメチル）−５−ビニルピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１３３）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例２１に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−４−メチル−５−（（４−（トリフルオロメチル）−５−ビニルピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−４）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−２）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−１３３）を得た。
【０２６０】
実施例１３４
１−（tert−ブチル）−５−（（３−クロロ−２−エトキシピリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１３４）の製造
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２，３，４−トリクロロピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−２）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−１３４）を得た。
【０２６１】
実施例１３５
１−（tert−ブチル）−５−（（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１３５）の製造
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２，３，４−トリクロロピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−２）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−１３５）を得た。
【０２６２】
実施例１３６
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−（（５−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１３６）の製造
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに、３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、実施例９の工程３における、エタノールの代わりにテトラヒドロフランを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−１３６）を得た。
【０２６３】
実施例１３７
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−５−（（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１３７）の製造
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに、３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、実施例９の工程３における、エタノールの代わりに２,２,２−トリフルオロエタノールを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−１３７）を得た。
【０２６４】
実施例１３８
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−（（５−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１３８）の製造
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに、３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、実施例９の工程３における、エタノールの代わりにテトラヒドロフランを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−２）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−１３８）を得た。
【０２６５】
実施例１３９
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−５−（（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１３９）の製造
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに、３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、実施例９の工程３における、エタノールの代わりに２,２,２−トリフルオロエタノールを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−２）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−１３９）を得た。
【０２６６】
実施例１４０
１−（tert−ブチル）−５−（（５−エチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１４０）の製造
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−５−（（４−（トリフルオロメチル）−５−ビニルピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１３２）（12.6 mg, 0.0228 mmol）に、メタノール（1.5 mL）およびパラジウム炭素（3.0 mg）を加え、水素雰囲気下、室温で16時間撹拌した。反応液を濾過し、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル = 60：40 → 20：80）で精製し、化合物（Ｉ−１４０）（収量9.8 mg, 収率77％)を得た。
【０２６７】
実施例１４１
１−（tert−ブチル）−５−（（５−エチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１４１）の製造
実施例１４０と同様の方法で、工程２の１−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−５−（（４−（トリフルオロメチル）−５−ビニルピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１３２）の代わりに１−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルエステル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−５−（（４−（トリフルオロメチル）−５−ビニルピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１３３）を用いて化合物（Ｉ−１４１）を得た。
【０２６８】
実施例１４２
１−エチル−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−（（５−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１４２）の製造
実施例９の工程１における、tert−ブチルヒドラジン塩酸塩の代わりにエチルヒドラジン二塩酸塩を用い、実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに、３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、実施例９の工程３における、エタノールの代わりにメタノールを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−１４２）を得た。
【０２６９】
実施例１４３
１−エチル−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−（（５−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１４３）の製造
実施例９の工程１における、tert−ブチルヒドラジン塩酸塩の代わりにエチルヒドラジン二塩酸塩を用い、実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに、３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、実施例９の工程３における、エタノールの代わりにメタノールを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−２）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−１４３）を得た。
【０２７０】
実施例１４４
５−（（５−エトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１−エチル−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１４４）の製造
実施例９の工程１における、tert−ブチルヒドラジン塩酸塩の代わりにエチルヒドラジン二塩酸塩を用い、実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに、３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−１４４）を得た。
【０２７１】
実施例１４５
５−（（５−エトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１−エチル−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１４５）の製造
実施例９の工程１における、tert−ブチルヒドラジン塩酸塩の代わりにエチルヒドラジン二塩酸塩を用い、実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに、３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−２）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−１４５）を得た。
【０２７２】
参考例２２
５−（プロピルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−１６）の製造
工程１
５−ブロモピリジン−２−カルボニトリル（100 mg, 0.546 mmol）にジメチルスルホキシド（2.7 mL）、n−プロピルスルフィン酸ナトリウム（355 mg, 2.73 mmol）およびヨウ化銅（520 mg, 2.73 mmol）を加え、110℃で16時間撹拌した。反応液に、1 mol/L塩酸を加え、室温で30分撹拌した。沈殿物を濾過し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、５−プロピルスルホニルピリジン−２−カルボニトリル（収量88 mg, 収率77％）を得た。
【０２７３】
工程２
５−プロピルスルホニルピリジン−２−カルボニトリル（88 mg, 0.42 mmol）、白金炭素（5 mg）、メタノール（2.1 mL）および濃塩酸（0.08 mL）を耐圧容器に入れ、0.3 MPaの水素雰囲気下、室温で4時間撹拌した。反応液を濾過後、減圧下で溶媒を留去することで５−（プロピルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−１６）（収量97 mg, 収率92％）を得た。
【０２７４】
実施例１４６
１−（tert−ブチル）−４−メチル−Ｎ−（（５−（プロピルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１４６）の製造
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例２２に記載の方法で合成した５−（プロピルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−１６）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−１４６）を得た。
【０２７５】
参考例２３
１−（tert−ブチル）−５−（２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロフェノキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−５）の製造
参考例９と同様の方法で、工程１の３−アセチル−２−クロロピリジンの代わりに２,６−ジフルオロベンズアルデヒドを用いて１−（tert−ブチル）−５−（２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロフェノキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−５）を得た。
【０２７６】
実施例１４７
１−（tert−ブチル）−５−（２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１４７）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例２３に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロフェノキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−５）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−１４７）を得た。
【０２７７】
実施例１４８
１−（tert−ブチル）−５−（２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（１−
（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１４８）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例２３に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロフェノキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−５）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−２）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−１４８）を得た。
【０２７８】
参考例２４
１−（tert−ブチル）−５−（２−（ジフルオロメチル）−４−フルオロフェノキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−６）の製造
参考例９と同様の方法で、工程１の３−アセチル−２−クロロピリジンの代わりに２,６−ジフルオロベンズアルデヒドを用いて１−（tert−ブチル）−５−（２−（ジフルオロメチル）−４−フルオロフェノキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−６）を得た。
【０２７９】
実施例１４９
１−（tert−ブチル）−５−（２−（ジフルオロメチル）−４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（（５−(エチルスルホニル)ピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１４９）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例２４に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（２−（ジフルオロメチル）−４−フルオロフェノキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−６）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−１４９）を得た。
【０２８０】
実施例１５０
１−（tert−ブチル）−５−（２−（ジフルオロメチル）−４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１５０）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例２４に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（２−（ジフルオロメチル）−４−フルオロフェノキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−６）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−２）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−１５０）を得た。
【０２８１】
実施例１５１
Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−５−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１５１）の製造
実施例９の工程１における、tert−ブチルヒドラジン塩酸塩の代わりに（３，３，３−トリフルオロプロピル）ヒドラジン二塩酸塩を用い、実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−２）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−１５１）を得た。
【０２８２】
実施例１５２
Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−５−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１５２）の製造
実施例９の工程１における、tert−ブチルヒドラジン塩酸塩の代わりに（３，３，３−トリフルオロプロピル）ヒドラジン二塩酸塩を用い、実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−２）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−１５２）を得た。
【０２８３】
参考例２５
４−（アミノメチル）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（VIII−１７）の製造
参考例３と同様の方法で、工程３のメチルアミンのメタノール溶液の代わりに３−オキセタナミンを用いて、４−（アミノメチル）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（VIII−１７）を得た。
【０２８４】
実施例１５３
１−（tert−ブチル）−４−メチル−Ｎ−（４−（Ｎ−（オキセタン−３−イル）スルファモイル）ベンジル）−５−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１５３）の製造
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例２５に記載の方法で合成した４−（アミノメチル）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（VIII−１７）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−１５３）を得た。
【０２８５】
参考例２６
４−（アミノメチル）−Ｎ−シクロプロピルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（VIII−１８）の製造
参考例３と同様の方法で、工程３のメチルアミンのメタノール溶液の代わりにシクロプロピルアミンを用いて、４−（アミノメチル）−Ｎ−シクロプロピルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（VIII−１８）を得た。
【０２８６】
実施例１５４
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（４−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）ベンジル）−４−メチル−５−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１５４）の製造
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例２６に記載の方法で合成した４−（アミノメチル）−Ｎ−シクロプロピルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（VIII−１８）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−１５４）を得た。
【０２８７】
実施例１５５
１−（tert−ブチル）−５−（（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−Ｎ−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１５５）の製造
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに、３，５−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例１に記載の方法で合成した（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−１）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−１５５）を得た。
【０２８８】
参考例２７
１−（tert−ブチル）−５−（（５−（エチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−７）の製造
工程１
１−（tert−ブチル）−５−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（600 mg, 2.65 mmol）に、ジメチルスルホキシド（5.0 mL）、３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（583 mg, 3.18 mmol）、および炭酸セシウム（1.30 g, 3.99 mmol）を加え、120℃で16時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。そのまま有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル = 95：5 → 70：30）で精製し、１−（tert−ブチル）−５−（（５−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（収量418 mg, 収率41％）を得た。
【０２８９】
工程２
１−（tert−ブチル）−５−（（５−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（50.0 mg, 0.128 mmol）にテトラヒドロフラン（0.50 mL）および水（0.50 mL）を加えた後、エチルアミン塩酸塩（26.2 mg, 0.321 mmol）および水酸化リチウム（15.4 mg, 0.643 mmol）を加え、室温で18時間撹拌した。その後、水酸化リチウム（15.4 mg, 0.643 mmol）を加え、60℃で24時間撹拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1 mol/L塩酸および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することで１−（tert−ブチル）−５−（（５−（エチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−７）（収量49.6 mg, 収率99％）を得た。
【０２９０】
実施例１５６
１−（tert−ブチル）−５−（（５−（エチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−（（５-（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１５６）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例２７に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（（５−（エチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−７）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−１５６）を得た。
【０２９１】
実施例１５７
１−（tert−ブチル）−５−（（５−（エチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１５７）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例２７に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（（５−（エチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−７）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−２）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−１５７）を得た。
【０２９２】
実施例１５８
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−５−（（５−プロポキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１５８）の製造
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに、３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、実施例９の工程３における、エタノールの代わりに１−プロパノールを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−１５８）を得た。
【０２９３】
実施例１５９
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−５−（（５−プロポキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１５９）の製造
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに、３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、実施例９の工程３における、エタノールの代わりに１−プロパノールを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−２）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−１５９）を得た。
【０２９４】
参考例２８
（４−（（ジフルオロメチル）スルホニル）フェニル）メタンアミン（VIII−１９）の製造
工程１
１−（クロロメチル）−４−（（ジフルオロメチル）スルホニル）ベンゼン（100 mg, 0.416 mmol）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（4.1 mL）、および（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）カリウム（154 mg, 0.831 mmol）を加え、50℃で2時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２−（４−（（ジフルオロメチル）スルホニル）ベンジル）イソインドリン−１，３−ジオン（収量88 mg, 収率77％）を得た。
【０２９５】
工程２
２−（４−（（ジフルオロメチル）スルホニル）ベンジル）イソインドリン−１，３−ジオン（110 mg, 0.313 mmol）にエタノール（3 mL）およびヒドラジン１水和物（0.14 mL）を加え、室温で3時間撹拌した。反応液を濾過後、減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（４−（（ジフルオロメチル）スルホニル）フェニル）メタンアミン（VIII−１９）（収量66 mg, 収率95％）を得た。
【０２９６】
実施例１６０
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（４−（（ジフルオロメチル）スルホニル）ベンジル）−４−メチル−５−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１６０）の製造
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例２８に記載の方法で合成した（４−（（ジフルオロメチル）スルホニル）フェニル）メタンアミン（VIII−１９）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−１６０）を得た。
【０２９７】
実施例１６１
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−５−（メチル（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１６１）の製造
工程１
シュウ酸ジエチル（5.00 g, 34.2 mmol）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（34.2 mL）、プロピオニトリル（2.41 mL, 34.2 mmol）および水素化ナトリウム（1.64 g, 41.0 mmol）を加え、100℃で2時間撹拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル = 60：40 → 20：80）で精製し、３−シアノ−２−オキソ酪酸エチルエステル（収量3.50 g, 収率66％）を得た。
【０２９８】
工程２
tert−ブチルヒドラジン塩酸塩（2.81 g, 22.6 mmol）に、エタノール（45.1 mL）、炭酸カリウム（3.12 g, 22.6 mmol）、および３−シアノ−２−オキソ酪酸エチルエステル（3.50 g, 22.6 mmol）を加え、17時間加熱還流した。反応液を濾過後、減圧下で溶媒を留去した。残留物に1 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル = 70：30 → 30：70）で精製し、５−アミノ−１−（tert−ブチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（収量3.40 g, 収率67％）を得た。
【０２９９】
工程3
５−アミノ−１−（tert−ブチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（200 mg, 0.888 mmol）に、トルエン（3.0 mL）、２−ブロモ−３−トリフルオロメチルピリジン（241 mg, 1.07 mmol）、（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（55.3 mg, 0.0888 mmol）、炭酸セシウム（434 mg, 1.33 mmol）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（40.6 mg, 0.0443 mmol）を加え、100℃で16時間撹拌した。反応液を濾過後、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１−（tert−ブチル）−４−メチル−５−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピラゾール−３-カルボン酸エチルエステル（収量119 mg, 収率36％）を得た。
【０３００】
工程４
１−（tert−ブチル）−４−メチル−５−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（35.0 mg, 0.0945 mmol）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（1.0 mL）および水素化ナトリウム（5.7 mg, 0.14 mmol）を氷冷下で加え、室温で20分間撹拌した。その後、ヨードメタン（7.1 μL, 0.11 mmol）を加え、室温で16時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１−（tert−ブチル）−４−メチル−５−（メチル−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（収量13.2 mg, 収率36％）を得た。
【０３０１】
工程５
１−（tert−ブチル）−４−メチル−５−（メチル−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（13.2 mg, 0.0343 mmol）にエタノール（1.0 mL）および4 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（52 μL, 0.208 mmol）を氷冷下で加え、室温で6時間撹拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1 mol/L塩酸および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することで１−（tert−ブチル）−４−メチル−５−（メチル−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピラゾール−３−カルボン酸（収量10.2 mg, 収率83％）を得た。
【０３０２】
工程６
１−（tert−ブチル）−４−メチル−５−（メチル−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピラゾール−３−カルボン酸（5.0 mg, 0.014 mmol）にテトラヒドロフラン（0.50 mL）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（7.3 μL, 0.042 mmol）、（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）（5.0 mg, 0.021 mmol）、およびHATU（8.0 mg, 0.021 mmol）を加え、室温で16時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル = 60：40 → 20：80）で精製し、１−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−５−（メチル（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１６１）（収量6.5 mg, 収率86％）を得た。
【０３０３】
実施例１６２
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−５−（メチル（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１６２）の製造
実施例１６１と同様の方法で、工程６の（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）の代わりに、参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−２）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−１６２）を得た。
【０３０４】
参考例２９
１−（tert−ブチル）−５−（（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−８）の製造
参考例９と同様の方法で、工程１の３−アセチル−２−クロロピリジンの代わりに３−フルオロ−２−ピリジンカルボキシアルデヒドを用いて１−（tert−ブチル）−５−（（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−８）を得た。
【０３０５】
実施例１６３
１−（tert−ブチル）−５−（（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１６３）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例２９に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−８）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−１６３）を得た。
【０３０６】
実施例１６４
１−（tert−ブチル）−５−（（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１６４）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例２９に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−８）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−２）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−１６４）を得た。
【０３０７】
参考例３０
１−（tert−ブチル）−４−メチル−５−（（５−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−９）の製造
参考例２１と同様の方法で、工程２のカリウムビニルトリフルオロボラートの代わりにメチルボロン酸を用いて１−（tert−ブチル）−４−メチル−５−（（５−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−９）を得た。
【０３０８】
実施例１６５
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−５−（（５−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１６５）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例３０に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−４−メチル−５−（（５−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−９）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−１６５）を得た。
【０３０９】
実施例１６６
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−５−（（５−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１６６）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例３０に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−４−メチル−５−（（５−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−９）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−２）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−１６６）を得た。
【０３１０】
参考例３１
１−（tert−ブチル）−５−（（５−（ヒドロキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−１０）の製造
工程１
１−（tert−ブチル）−４−メチル−５−（（４−（トリフルオロメチル）−５−ビニルピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（53.0 mg, 0.133 mmol）に、１，４−ジオキサン（1.8 mL）、水（0.30 mL）、２，６−ジメチルピリジン（31 μL, 0.267 mmol）、過ヨウ素酸ナトリウム（114 mg, 0.533 mmol）、および2.5％四酸化オスミウムtert−ブタノール溶液（68 μL, 0.0067 mmol）を加え、室温で20時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１−（tert−ブチル）−５−（（５−ホルミル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（収量42.8 mg, 収率80％）を得た。
【０３１１】
工程２
１−（tert−ブチル）−５−（（５−ホルミル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（42.8 mg, 0.107 mmol）に、テトラヒドロフラン（1.0 mL）および水素化ホウ素ナトリウム（4.1 mg, 0.11 mmol）を氷冷下で加え、0℃で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル = 90：10 → 20：80）で精製し、１−（tert−ブチル）−５−（（５−（ヒドロキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（収量21.6 mg, 収率50％）を得た。
【０３１２】
工程３
１−（tert−ブチル）−５−（（５−（ヒドロキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（10.8 mg, 0.0269 mmol）にエタノール（1.0 mL）および4 mol/L水酸化ナトリウム（40 μL, 0.16 mmol）を氷冷下で加え、室温で6時間撹拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1 mol/L塩酸および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することで１−（tert−ブチル）−５−（（５−（ヒドロキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−１０）（収量10.0 mg, 定量的）を得た。
【０３１３】
実施例１６７
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−（（５−（ヒドロキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１６７）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例３１に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（（５−（ヒドロキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−１０）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−１６７）を得た。
【０３１４】
実施例１６８
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−（（５−（ヒドロキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１６８）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例３１に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（（５−（ヒドロキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−１０）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−２）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−１６８）を得た。
【０３１５】
実施例１６９
１−（tert−ブチル）−４−メチル−Ｎ−（４−（Ｎ−（オキセタン−３−イル）スルファモイル）ベンジル）−５−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１６９）の製造
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例２５に記載の方法で合成した４−（アミノメチル）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（VIII−１７）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−１６９）を得た。
【０３１６】
実施例１７０
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（４−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）ベンジル）−４−メチル−５−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１７０）の製造
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例２６に記載の方法で合成した４−（アミノメチル）−Ｎ−シクロプロピルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（VIII−１８）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−１７０）を得た。
【０３１７】
実施例１７１
１，４−ジエチル−Ｎ−（４−（Ｎ−（オキセタン−３−イル）スルファモイル）ベンジル）−５−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１７１）の製造
実施例９の工程１における、tert−ブチルヒドラジン塩酸塩の代わりにエチルヒドラジン二塩酸塩を用い、実施例９の工程１における、２−メチル−３−オキソコハク酸ジエチルの代わりに、参考例４に記載の方法で合成した２−エチル−３−オキソコハク酸ジエチル（III−１）を用い、実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例２５に記載の方法で合成した４−（アミノメチル）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（VIII−１７）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−１７１）を得た。
【０３１８】
実施例１７２
Ｎ−（４−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）ベンジル）−１，４−ジエチル−５−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１７２）の製造
実施例９の工程１における、tert−ブチルヒドラジン塩酸塩の代わりにエチルヒドラジン二塩酸塩を用い、実施例９の工程１における、２−メチル−３−オキソコハク酸ジエチルの代わりに、参考例４に記載の方法で合成した２−エチル−３−オキソコハク酸ジエチル（III−１）を用い、実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例２６に記載の方法で合成した４−（アミノメチル）−Ｎ−シクロプロピルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（VIII−１８）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−１７２）を得た。
【０３１９】
参考例３２
（５−（エチルスルホニル）−３−フルオロピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−２０）の製造
工程１
５−ブロモ−３−フルオロピコリノニトリル（869 mg, 4.98 mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（95.1 mg, 0.199 mmol）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（230 mg, 0.398 mmol）に、窒素雰囲気下トルエン（8.5 mL）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（1.85 mL, 10.8 mmol）を加えた後、エタンチオール（368 μL, 4.98 mmol）を加え80℃で1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル ＝ 90：10 → 80：20）で精製し、５−（エチルチオ）−３−フルオロピコリノニトリル（収量682 mg, 収率87%）を得た。
【０３２０】
工程２
５−（エチルチオ）−３−フルオロピコリノニトリル（779 mg, 4.28 mmol）の酢酸（0.44 mL）溶液に、水（30 mL）に溶解させた過マンガン酸カリウム（1.01 g, 6.41 mmol）を滴下し、室温で17時間撹拌した。反応液に酢酸（0.44 mL）および水（30 mL）に溶解させた過マンガン酸カリウム（1.01 g, 6.41 mmol）を加え、室温で18時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、セライト濾過後、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル ＝ 60：40）で精製し、５−（エチルスルホニル）−３−フルオロピコリノニトリル（収量640 mg, 収率70%）を得た。
【０３２１】
工程３
５−（エチルスルホニル）−３−フルオロピコリノニトリル（640 mg, 2.99 mmol）に、メタノール（64 mL）および10%パラジウム炭素（130 mg）を加え、水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。反応液をセライト濾過後、減圧下溶媒を留去し、（５−（エチルスルホニル）−３−フルオロピリジン−２−イル）メタンアミン（収量636 mg, 収率97%）を得た。
【０３２２】
工程４
（５−（エチルスルホニル）−３−フルオロピリジン−２−イル）メタンアミン（536 mg, 2.45 mmol）に酢酸エチル（60 mL）および、4 mol/l塩化水素酢酸エチル溶液（3 mL）を加え、室温で5分撹拌した。沈殿物をろ取し、酢酸エチルで洗浄し、（５−（エチルスルホニル）−３−フルオロピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−２０）（収量474 mg, 収率76%）を得た。
【０３２３】
実施例１７３
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）−３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−５−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１７３）の製造
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例３２に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）−３−フルオロピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−２０）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−１７３）を得た。
【０３２４】
参考例３３
１−（tert−ブチル）−５−（（５−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−１１）の製造
参考例２７と同様の方法で、工程２のエチルアミン塩酸塩の代わりにエチレングリコールを用いて１−（tert−ブチル）−５−（（５−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−１１）を得た。
【０３２５】
実施例１７４
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−（（５−（２−ヒドロキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１７４）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例３３に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（（５−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−１１）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−１７４）を得た。
【０３２６】
実施例１７５
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−（（５−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１７５）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例３３に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（（５−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−１１）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−２）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−１７５）を得た。
【０３２７】
参考例３４
１−（tert−ブチル）−５−（（５−エトキシ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−１２）の製造
工程１
１−（tert−ブチル）−５−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（400 mg, 1.77 mmol）に、ジメチルスルホキシド（3.0 mL）、５−ブロモ−２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（691 mg, 2.65 mmol）、および炭酸セシウム（864 mg, 2.65 mmol）を加え、120℃で16時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。そのまま有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル = 95：5 → 70：30）で精製し、５−（（５−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１−（tert−ブチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（収量536 mg, 収率67％）を得た。
【０３２８】
工程２
５−（（５−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１−（tert−ブチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（180 mg, 0.400 mmol）のテトラヒドロフラン（0.80 mL）溶液に、1.3 mol/Lイソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体テトラヒドロフラン溶液（0.37 mL, 0.48 mmol）を−78℃で加え、同温で1時間撹拌した。その後、1.3 mol/Lイソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体テトラヒドロフラン溶液（0.37 mL, 0.48 mmol）を−78℃で加え、同温で30分間撹拌した。その後、ホウ酸トリイソプロピル（0.28 mL, 1.2 mmol）を−78℃で加えた後、室温に昇温し16時間撹拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1 mol/L塩酸および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することでボロン酸中間体を粗生成物として得た。
【０３２９】
ボロン酸中間体のアセトン（2.0 mL）溶液に、0.3 mol/Lペルオキシ一硫酸カリウム（295 mg, 0.480 mmol）水溶液（1.6 mL）を氷冷下で加え、室温で1時間撹拌した。反応液に20％亜硫酸ナトリウム溶液を氷冷下で加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を亜硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１−（tert−ブチル）−５−（（５−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸イソプロピルエステル（収量73.8 mg, 収率46％）を得た。
【０３３０】
工程３
１−（tert−ブチル）−５−（（５−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸イソプロピルエステル（73.8 mg, 0.184 mmol）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（1.0 mL）、炭酸カリウム（50.8 mg, 0.368 mmol）およびヨードエタン（22 μL, 0.274 mmol）を加え、室温で16時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１−（tert−ブチル）−５−（（５−エトキシ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸イソプロピルエステル（収量65.1 mg, 収率83％）を得た。
【０３３１】
工程４
１−（tert−ブチル）−５−（（５−エトキシ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸イソプロピルエステル（65.1 mg, 0.152 mmol）にテトラヒドロフラン（0.80 mL）、エタノール（0.80 mL）、および8 mol/L水酸化カリウム水溶液（0.19 mL, 1.5 mmol）を加え、50℃で30分間撹拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1 mol/L塩酸および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することで１−（tert−ブチル）−５−（（５−エトキシ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−１２）（収量58.7 mg, 定量的）を得た。
【０３３２】
実施例１７６
１−（tert−ブチル）−５−（（５−エトキシ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１７６）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例３４に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（（５−エトキシ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−１２）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−１７６）を得た。
【０３３３】
実施例１７７
１−（tert−ブチル）−５−（（５−エトキシ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１７７）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例３４に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（（５−エトキシ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−１２）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−２）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−１７７）を得た。
【０３３４】
参考例３５
１−（tert−ブチル）−５−（（５−（ジフルオロメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−１３）の製造
工程１
１−（tert−ブチル）−５−（（５−ホルミル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（44.0 mg, 0.110 mmol）に、ジクロロメタン（1.0 mL）および三フッ化Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ硫黄（44 μL, 0.33 mmol）を加え、室温で4時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル = 95：5 → 60：40）で精製し、１−（tert−ブチル）−５−（（５−（ジフルオロメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（収量29.9 mg, 収率64％）を得た。
【０３３５】
工程２
１−（tert−ブチル）−５−（（５−（ジフルオロメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（29.9 mg, 0.0710 mmol）にエタノール（1.0 mL）および4 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（0.11 mL, 0.44 mmol）を氷冷下で加え、室温で3時間撹拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1 mol/L塩酸および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することで１−（tert−ブチル）−５−（（５−（ジフルオロメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−１３）（収量27.9 mg, 定量的）を得た。
【０３３６】
実施例１７８
１−（tert−ブチル）−５−（（５−（ジフルオロメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１７８）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例３５に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（（５−（ジフルオロメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−１３）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−１７８）を得た。
【０３３７】
実施例１７９
１−（tert−ブチル）−５−（（５−（ジフルオロメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１７９）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例３５に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（（５−（ジフルオロメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−１３）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−２）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−１７９）を得た。
【０３３８】
実施例１８０
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−（（５−イソプロポキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１８０）の製造
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに、３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、実施例９の工程３における、エタノールの代わりに２−プロパノールを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−１８０）を得た。
【０３３９】
実施例１８１
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−（（５−イソプロポキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１８１）の製造
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに、３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、実施例９の工程３における、エタノールの代わりに２−プロパノールを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−２）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−１８１）を得た。
【０３４０】
実施例１８２
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−（（５−（メトキシ−Ｄ３）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１８２）の製造
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに、３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、実施例９の工程３における、エタノールの代わりに重メタノールを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−１８２）を得た。
【０３４１】
実施例１８３
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−（（５−（メトキシ−Ｄ３）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１８３）の製造
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに、３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、実施例９の工程３における、エタノールの代わりに重メタノールを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−２）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−１８３）を得た。
【０３４２】
参考例３６
１−（tert−ブチル）−５−（（５−（メトキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−１４）の製造
工程１
１−（tert−ブチル）−５−（（５−（ヒドロキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（14.9 mg, 0.0371 mmol）にジクロロメタン（1.0 mL）、トリエチルアミン（31 μL, 0.22 mmol）およびメタンスルホニルクロリド（8.7 μL, 0.11 mmol）を加え、室温で30分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することで１−（tert−ブチル）−４−メチル−５−（（５−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（収量17.8 mg, 定量的）を得た。
【０３４３】
工程２
１−（tert−ブチル）−４−メチル−５−（（５−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（17.8 mg, 0.0371 mmol）にテトラヒドロフラン（0.50 mL）、メタノール（0.50 mL）および4 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（0.10 mL, 0.40 mmol）を氷冷下で加え、室温で4時間撹拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1 mol/L塩酸および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することで１−（tert−ブチル）−５−（（５−（メトキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−１４）（収量14.4 mg, 定量的）を得た。
【０３４４】
実施例１８４
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−（（５−（メトキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１８４）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例３６に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（（５−（メトキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−１４）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−１８４）を得た。
【０３４５】
実施例１８５
１−（tert−ブチル）−５−（（５−エトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１８５）の製造
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに、３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例１３に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−１０）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−１８５）を得た。
【０３４６】
実施例１８６
１−（tert−ブチル）−５−（（５−エトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリミジン−２−イル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１８６）の製造
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに、３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例６に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリミジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−５）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−１８６）を得た。
【０３４７】
参考例３７
（４−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェニル）メタンアミン（VIII−２１）の製造
工程１
４−（メチルチオ）ベンズアルデヒド（50 g, 0.33 mol）のメタノール（500 mL）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（25 g, 0.66 mol）を0℃で加えた後、室温で2時間撹拌した。反応液を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することで（４−（メチルチオ）フェニル）メタノール（収量45 g, 収率90％）を得た。
【０３４８】
工程２
窒素雰囲気下、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（67 g, 0.33 mol）を、（４−（メチルチオ）フェニル）メタノール（45 g, 0.3 mol）、フタルイミド（44 g, 0.3 mol）およびトリフェニルホスフィン（78.6 g, 0.3 mol）のテトラヒドロフラン（500 mL）溶液に滴下した。反応液を室温で18時間撹拌した。反応液を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することで２−（４−（メチルチオ）ベンジル）イソインドリン−１，３−ジオン（収量69 g, 収率84％）を粗生成物として得た。
【０３４９】
工程３
２−（４−（メチルチオ）ベンジル）イソインドリン−１，３−ジオン（69 g, 0.24 mol）のジクロロメタン（700 mL）溶液にm−CPBA（42 g, 0.24 mol）を0℃で加えた。反応液を室温で16時間撹拌した。反応液を亜硫酸ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、30分撹拌後ジクロロメタンで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２−（４−（メチルスルフィニル）ベンジル）イソインドリン−１，３−ジオン（収量45 g, 収率62％）を得た。
【０３５０】
工程４
２−（４−（メチルスルフィニル）ベンジル）イソインドリン−１，３−ジオン（45 g, 0.15 mol）にジクロロメタン（500 mL）およびＯ−（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミン（107 g, 0.5 mol）を加え、室温で24時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去することで２−（４−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ベンジル）イソインドリン−１，３−ジオンを混合物で得た。
【０３５１】
工程５
２−（４−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ベンジル）イソインドリン−１，３−ジオン（20 g, 0.06 mol）にエタノール（200 mL）およびヒドラジン一水和物（40 mL）を加え、20時間加熱還流した。反応液を濾過後、減圧下で溶媒を留去することで（４−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェニル）メタンアミン（VIII−２１）（収量6 g, 収率51％）を得た。
【０３５２】
実施例１８７
１−（tert−ブチル）−５−（（５−エトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−Ｎ−（４−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１８７）の製造
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに、３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例３７に記載の方法で合成した（４−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェニル）メタンアミン（VIII−２１）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−１８７）を得た。
【０３５３】
実施例１８８
１−（tert−ブチル）−５−（（４−エトキシ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１８８）の製造
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに、２−クロロ−４−エトキシ−３−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−１８８）を得た。
【０３５４】
実施例１８９
１−（tert−ブチル）−５−（（４−エトキシ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１８９）の製造
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに、２−クロロ−４−エトキシ−３−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−２）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−１８９）を得た。
【０３５５】
実施例１９０
１−（tert-ブチル）−５−（（５−クロロ−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１９０）の製造
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに、３，５−ジクロロ−４−（ジフルオロメチル）ピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−１９０）を得た。
【０３５６】
実施例１９１
１−（tert−ブチル）−５−（（５−クロロ−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１９１）の製造
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに、３，５−ジクロロ−４−（ジフルオロメチル）ピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−２）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−１９１）を得た。
【０３５７】
実施例１９２
１−（tert−ブチル）−５−（（５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１９２）の製造
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに、３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、実施例９の工程３における、エタノールの代わりに２,２−ジフルオロエタノールを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−１９２）を得た。
【０３５８】
実施例１９３
１−（tert−ブチル）−５−（（５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１９３）の製造
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに、３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、実施例９の工程３における、エタノールの代わりに２,２−ジフルオロエタノールを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−２）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−１９３）を得た。
【０３５９】
実施例１９４
１−（tert−ブチル）−５−（（５−（シクロプロピルメトキシ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１９４）の製造
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに、３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、実施例９の工程３における、エタノールの代わりにシクロプロパンメタノールを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−１９４）を得た。
【０３６０】
実施例１９５
１−（tert−ブチル）−５−（（５−（シクロプロピルメトキシ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１９５）の製造
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに、３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、実施例９の工程３における、エタノールの代わりにシクロプロパンメタノールを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−２）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−１９５）を得た。
【０３６１】
参考例３８
１−（tert−ブチル）−５−（（５−（１−ヒドロキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−１５）の製造
工程１
１−（tert−ブチル）−５−（（５−ホルミル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（50.0 mg, 0.125 mmol）のテトラヒドロフラン（1.0 mL）溶液に、3 mol/Lメチルマグネシウムブロミドテトラヒドロフラン溶液（50 μL, 0.15 mmol）を−78℃で加え、同温で1時間撹拌した。その後、3 mol/Lメチルマグネシウムブロミドテトラヒドロフラン溶液（25 μL, 0.075 mmol）を−78℃で加え、同温で15分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル = 90：10 → 60：40）で精製し、１−（tert−ブチル）−５−（（５−（１−ヒドロキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（収量39.2 mg, 収率75％）を得た。
【０３６２】
工程２
１−（tert−ブチル）−５−（（５−（１−ヒドロキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（39.2 mg, 0.0944 mmol）に、エタノール（1.0 mL）および4 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（0.14 mL, 0.56 mmol）を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1 mol/L塩酸および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することで１−（tert−ブチル）−５−（（５−（１−ヒドロキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−１５）（収量36.6 mg, 定量的）を得た。
【０３６３】
実施例１９６
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−（（５−（１−ヒドロキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１９６）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例３８に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（（５−（１−ヒドロキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−１５）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−１９６）を得た。
【０３６４】
実施例１９７
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−（（５−（１−ヒドロキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１９７）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例３８に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（（５−（１−ヒドロキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−１５）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−２）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−１９７）を得た。
【０３６５】
参考例３９
１−（tert−ブチル）−４−メチル−５−（（５−（オキセタン−３−イルオキシ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−１６）の製造
参考例２７と同様の方法で、工程２のエチルアミン塩酸塩の代わりにオキセタン−３−オールを用いて１−（tert−ブチル）−４−メチル−５−（（５−（オキセタン−３−イルオキシ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−１６）を得た。
【０３６６】
実施例１９８
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−５−（（５−（オキセタン−３−イルオキシ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１９８）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例３９に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−４−メチル−５−（（５−（オキセタン−３−イルオキシ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−１６）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−１９８）を得た。
【０３６７】
実施例１９９
１−（tert−ブチル）−４−メチル−Ｎ−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−（（５−（オキセタン−３−イルオキシ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１９９）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例３９に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−４−メチル−５−（（５−（オキセタン−３−イルオキシ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−１６）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例１に記載の方法で合成した（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−１）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−１９９）を得た。
【０３６８】
参考例４０
１−（tert−ブチル）−５−（（５−（シクロプロピルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−１７）の製造
参考例２７と同様の方法で、工程２のエチルアミン塩酸塩の代わりにシクロプロピルアミンを用いて１−（tert−ブチル）−５−（（５−（シクロプロピルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−１７）を得た。
【０３６９】
実施例２００
１−（tert−ブチル）−５−（（５−（シクロプロピルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２００）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例４０に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（（５−（シクロプロピルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−１７）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−２００）を得た。
【０３７０】
実施例２０１
１−（tert−ブチル）−５−（（５−（シクロプロピルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２０１）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例４０に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（（５−（シクロプロピルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−１７）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−２）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−２０１）を得た。
【０３７１】
参考例４１
１−（tert−ブチル）−５−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−１８）の製造
工程１
１−（tert−ブチル）−５−（（５−ホルミル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（50.0 mg, 0.125 mmol）のジクロロメタン（1.0 mL）溶液に、ジメチルアミン塩酸塩（20.4 mg, 0.250 mmol）およびトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（79.6 mg, 0.376 mmol）を加え、室温で16時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル = 95：5 → 60：40）で精製し、１−（tert−ブチル）−５−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（収量23.9 mg, 収率45％）を得た。
【０３７２】
工程２
１−（tert−ブチル）−５−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（23.9 mg, 0.0558 mmol）に、エタノール（1.0 mL）および4 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（84 μL, 0.34 mmol）を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することで１−（tert−ブチル）−５−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−１８）（収量19.0 mg, 収率85％）を得た。
【０３７３】
実施例２０２
１−（tert−ブチル）−５−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２０２）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例４１に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−１８）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−２０２）を得た。
【０３７４】
実施例２０３
１−（tert−ブチル）−５−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２０３）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例４１に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−１８）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−２）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−２０３）を得た。
【０３７５】
参考例４２
１−（tert−ブチル）−４−メチル−５−（（５−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−１９）の製造
参考例２７と同様の方法で、工程２のエチルアミン塩酸塩の代わりにモルホリンを用いて１−（tert−ブチル）−４−メチル−５−（（５−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−１９）を得た。
【０３７６】
実施例２０４
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−５−（（５−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２０４）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例４２に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−４−メチル−５−（（５−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−１９）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−２０４）を得た。
【０３７７】
実施例２０５
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−５−（（５−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２０５）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例４２に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−４−メチル−５−（（５−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−１９）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−２）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−２０５）を得た。
【０３７８】
参考例４３
１−（tert−ブチル）−５−（（５−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−２０）の製造
工程１
１−（tert−ブチル）−５−（（５−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（50.0 mg, 0.128 mmol）に、１−メチル−２−ピロリジノン（0.60 mL）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（0.22 mL, 1.3 mmol）および３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩（42.2 mg, 0.385 mmol）を加え、マイクロウェーブ照射下、160℃で1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル = 95：5 → 60：40）で精製し、１−（tert−ブチル）−５−（（５−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（収量29.6 mg, 収率52％）を得た。
【０３７９】
工程２
１−（tert−ブチル）−５−（（５−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（29.6 mg, 0.0669 mmol）に、エタノール（1.0 mL）および4 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（0.10 mL, 0.40 mmol）を加え、室温で4時間撹拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することで１−（tert−ブチル）−５−（（５−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−２０）（収量27.7 mg, 定量的）を得た。
【０３８０】
実施例２０６
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−（（５−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２０６）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例４３に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（（５−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−２０）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−２０６）を得た。
【０３８１】
実施例２０７
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−（（５−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２０７）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例４３に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（（５−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−２０）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−２）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−２０７）を得た。
【０３８２】
実施例２０８
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−（（５−（２−メトキシエトキシ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２０８）の製造
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに、３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、実施例９の工程３における、エタノールの代わりに２−メトキシエタノールおよびテトラヒドロフランを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−２０８）を得た。
【０３８３】
実施例２０９
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−（（５−（２−メトキシエトキシ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２０９）の製造
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに、３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、実施例９の工程３における、エタノールの代わりに２−メトキシエタノールおよびテトラヒドロフランを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−２）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−２０９）を得た。
【０３８４】
参考例４４
１−（tert−ブチル）−５−（（５−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−２１）の製造
参考例４３と同様の方法で、工程１の３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩の代わりにエタノールアミンを用いて１−（tert−ブチル）−５−（（５−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−２１）を得た。
【０３８５】
実施例２１０
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−（（５−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２１０）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例４４に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（（５−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−２１）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−２１０）を得た。
【０３８６】
実施例２１１
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−（（５−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２１１）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例４４に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（（５−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−２１）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−２）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−２１１）を得た。
【０３８７】
参考例４５
１−（tert−ブチル）−５−（（４−（ジフルオロメチル）−５−エトキシピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−２２）の製造
参考例３４と同様の方法で、工程１の５−ブロモ−２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに３−ブロモ−４−（ジフルオロメチル）−５−フルオロピリジンを用いて１−（tert−ブチル）−５−（（４−（ジフルオロメチル）−５−エトキシピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−２２）を得た。
【０３８８】
実施例２１２
１−（tert−ブチル）−５−（（４−（ジフルオロメチル）−５−エトキシピリジン−３−イル）オキシ−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２１２）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例４５に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（（４−（ジフルオロメチル）−５−エトキシピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−２２）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−２１２）を得た。
【０３８９】
実施例２１３
１−（tert−ブチル）−５−（（４−（ジフルオロメチル）−５−エトキシピリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２１３）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例４５に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（（４−（ジフルオロメチル）−５−エトキシピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−２２）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−２）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−２１３）を得た。
【０３９０】
参考例４６
１−（tert−ブチル）−５−（（４−（ジフルオロメチル）−５−（１−ヒドロキシプロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−２３）の製造
工程１
１−（tert−ブチル）−５−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（1.10 g, 4.86 mmol）に、ジメチルスルホキシド（9.0 mL）、炭酸セシウム（2.38 g, 7.30 mmol）、および３−ブロモ−４−（ジフルオロメチル）−５−フルオロピリジン（1.43 g, 6.33 mmol）を加え、100℃で3時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル = 75：25 → 40：60）で精製し、５−（（５−ブロモ−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１−（tert−ブチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（収量1.37 g, 収率65％）を得た。
【０３９１】
工程２
５−（（５−ブロモ−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１−（tert−ブチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（40.0 mg, 0.0925 mmol）のテトラヒドロフラン（0.50 mL）溶液に、1.3 mol/Lイソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体テトラヒドロフラン溶液（0.21 mL, 0.27 mmol）を−40℃で加え、同温で30分間撹拌した。その後、プロピオンアルデヒド（10 μL, 0.19 mmol）を−40℃で加え、同温で1時間撹拌した。その後、プロピオンアルデヒド（10 μL, 0.19 mmol）を加え、−25℃で1時間撹拌した。その後、プロピオンアルデヒド（10 μL, 0.19 mmol）を加え、0℃で2時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1 mol/L塩酸および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル = 90：10 → 50：50）で精製し、１−（tert−ブチル）−５−（（４−（ジフルオロメチル）−５−（１−ヒドロキシプロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（収量6.8 mg, 収率18％）を得た。
【０３９２】
工程３
１−（tert−ブチル）−５−（（４−（ジフルオロメチル）−５−（１−ヒドロキシプロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（6.8 mg, 0.017 mmol）に、エタノール（0.50 mL）、テトラヒドロフラン（0.50 mL）、および4 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（30 μL, 0.12 mmol）を加え、室温で3時間撹拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1 mol/L塩酸および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することで１−（tert−ブチル）−５−（（４−（ジフルオロメチル）−５−（１−ヒドロキシプロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−２３）（収量6.3 mg, 収率99％）を得た。
【０３９３】
実施例２１４
１−（tert−ブチル）−５−（（４−（ジフルオロメチル）−５−（１−ヒドロキシプロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２１４）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例４６に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（（４−（ジフルオロメチル）−５−（１−ヒドロキシプロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−２３）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−２１４）を得た。
【０３９４】
実施例２１５
１−（tert−ブチル）−５−（（４−シアノ−５−エトキシピリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２１５）の製造
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに、３，５−ジフルオロピリジン−４−カルボニトリルを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−２１５）を得た。
【０３９５】
参考例４７
２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−フルオロベンゾニトリル（V−２）の製造
２−フルオロ−６−ヒドロキシベンゾニトリル（200 mg, 1.46 mmol）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（4.9 mL）、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（468 mg, 2.19 mmol）、炭酸カリウム（302 mg, 2.19 mmol）およびヨウ化カリウム（24.3 mg, 0.146 mmol）を加え、室温で3時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル = 95：5 → 65：35）で精製し、２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−フルオロベンゾニトリル（V−２）（収量258 mg, 収率88％）を得た。
【０３９６】
実施例２１６
１−（tert−ブチル）−５−（２−シアノ−３−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェノキシ）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２１６）の製造
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに、参考例４７に記載の方法で合成した２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−フルオロベンゾニトリル（V−２）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−２１６）を得た。
【０３９７】
実施例２１７
１−（tert−ブチル）−５−（２−シアノ−３−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェノキシ）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２１７）の製造
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに、参考例４７に記載の方法で合成した２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−フルオロベンゾニトリル（V−２）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−２）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−２１７）を得た。
【０３９８】
参考例４８
１−（tert−ブチル）−４−エチル−５−（（５−（ヒドロキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−２４）の製造
工程１
tert−ブチルヒドラジン塩酸塩（824 mg, 6.61 mmol）に、エタノール（20 mL）、２−エチル−３−オキソコハク酸ジエチル（III−１）（1.43 g, 6.61 mmol）および炭酸カリウム（1.83 g, 13.2 mmol）を加え、加熱還流下、20時間撹拌した。反応液を濾過し、エタノールで洗浄した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル = 85：15 → 50：50）で精製し、１−（tert−ブチル）−４−エチル−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（収量780 mg, 収率49％）を得た。
【０３９９】
工程２
１−（tert−ブチル）−４−エチル−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（800 mg, 3.33 mmol）に、ジメチルスルホキシド（6.5 mL）、炭酸セシウム（1.63 g, 5.00 mmol）および３，５−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（1.08 g, 5.00 mmol）を加え、100℃で16時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル ＝ 75：25 → 40：60）で精製し１−（tert−ブチル）−５−（（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（収量684 mg, 収率49％）を得た。
【０４００】
工程３
１−（tert−ブチル）−５−（（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（300 mg, 0.715 mmol）に、カリウムビニルトリフルオロボラート（479 mg, 3.58 mmol）、炭酸セシウム（1.16 g, 3.56 mmol）、ビス（ジ−tert−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（25.3 mg, 0.0357 mmol）および１，４−ジオキサン（7.0 mL）を加え、封管中、120℃で1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、n−ヘキサン：酢酸エチル = 95：5 → 70：30）で精製し、１−（tert−ブチル）−４−エチル−５−（（４−（トリフルオロメチル）−５−ビニルピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（収量270 mg, 収率92％）を得た。
【０４０１】
工程４
１−（tert−ブチル）−４−エチル−５−（（４−（トリフルオロメチル）−５−ビニルピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（53.4 mg, 0.130 mmol）の１，４−ジオキサン（2.0 mL）および水（0.20 mL）溶液に、２，６−ジメチルピリジン（30 μL, 0.26 mmol）、過ヨウ素酸ナトリウム（111 mg, 0.519 mmol）および2.5％四酸化オスミウムtert−ブタノール溶液（66 μL, 0.0065 mmol）を加え、室温で16時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル = 90：10 → 50：50）で精製し１−（tert−ブチル）−４−エチル−５−（（５−ホルミル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（収量37.9 mg, 収率71％）を得た。
【０４０２】
工程５
１−（tert−ブチル）−４−エチル−５−（（５−ホルミル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（18.9 mg, 0.0457 mmol）のテトラヒドロフラン（1.0 mL）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（2.6 mg, 0.069 mmol）を氷冷下で加え、0℃で30分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル = 85：15 → 50：50）で精製し、１−（tert−ブチル）−４−エチル−５−（（５−（ヒドロキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（収量7.9 mg, 収率42％）を得た。
【０４０３】
工程６
１−（tert−ブチル）−４−エチル−５−（（５−（ヒドロキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（7.9 mg, 0.019 mmol）に、エタノール（1.0 mL）および4 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（29 μL, 0.12 mmol）を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧で溶媒を留去し、１−（tert−ブチル）−４−エチル−５−（（５−（ヒドロキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−２４）（収量7.4 mg, 定量的）を得た。
【０４０４】
実施例２１８
１−（tert−ブチル）−４−エチル−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−（（５−（ヒドロキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２１８）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例４８に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−４−エチル−５−（（５−（ヒドロキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−２４）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−２１８）を得た。
【０４０５】
参考例４９
１−（tert−ブチル）−４−エチル−５−（（５−（１−ヒドロキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−２５）の製造
参考例３８の工程１における、１−（tert−ブチル）−５−（（５−ホルミル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルの代わりに１−（tert−ブチル）−４−エチル−５−（（５−ホルミル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを用いることで、１−（tert−ブチル）−４−エチル−５−（（５−（１−ヒドロキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−２５）を得た。
【０４０６】
実施例２１９
１−（tert−ブチル）−４−エチル−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−（（５−（１−ヒドロキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２１９）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例４９に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−４−エチル−５−（（５−（１−ヒドロキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−２５）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−２１９）を得た。
【０４０７】
参考例５０
（５−（（オキセタン−３−イルメチル）スルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−２２）の製造
工程１
５−フルオロピコリノニトリル（9.00 g, 73.7 mmol）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（45 mL）および硫化ナトリウム（6.33 g, 81.1 mmol）を加え、室温で3時間撹拌した。反応液に1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。水層に6 mol/L塩酸を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残留物に10%塩酸（360 mL）および亜鉛粉末（36.1 g）を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、室温で30分撹拌した。反応液を濾過後、有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、５−メルカプトピコリノニトリル（収量4.35 g, 収率43%）を得た。
【０４０８】
工程２
５−メルカプトピコリノニトリル（817 mg, 5.99 mmol）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（12 mL）および炭酸カリウム（1.66 mg, 12.0 mmol）を加えた後、0℃で３−（ブロモメチル）オキセタン（929 mg, 6.29 mmol）を加え、同温で1時間撹拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル ＝ 30：70）で精製し、５−（（オキセタン−３−イルメチル）チオ）ピコリノニトリル（収量939 mg, 収率84%）を得た。
【０４０９】
工程３
５−（（オキセタン−３−イルメチル）チオ）ピコリノニトリル（939 mg, 4.55 mmol）の酢酸（864 μL）溶液に、水（60 mL）に溶解させた過マンガン酸カリウム（1.99 g, 12.6 mmol）を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、セライト濾過した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル ＝ 50：50）で精製し、５−（（オキセタン−３−イルメチル）スルホニル）ピコリノニトリル（収量635 mg, 収率59%）を得た。
【０４１０】
工程４
５−（（オキセタン−３−イルメチル）スルホニル）ピコリノニトリル（635 mg, 2.67 mmol）に、メタノール（60 mL）および10%パラジウム炭素（133 mg）を加え、水素雰囲気下、室温で26時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、減圧下溶媒を留去し、（５−（（オキセタン−３−イルメチル）スルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン（収量0.64 g, 収率99%）を得た。
【０４１１】
工程５
（５−（（オキセタン−３−イルメチル）スルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン（544 mg, 2.24 mmol）にメタノール（13 mL）および4 mol/L塩化水素酢酸エチル溶液（2 mL）を加え、室温で5分撹拌した。沈殿物をろ取し、酢酸エチルで洗浄することで、（５−（（オキセタン−３−イルメチル）スルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−２２）（収量413 mg, 収率66%）を得た。
【０４１２】
実施例２２０
１−（tert−ブチル）−４−メチル−Ｎ−（（５−（（オキセタン−３−イルメチル）スルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２２０）の製造
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５０に記載の方法で合成した（５−（（オキセタン−３−イルメチル）スルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−２２）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−２２０）を得た。
【０４１３】
参考例５１
３−（４−（エチルスルホニル）フェニル）テトラヒドロフラン−３−アミン（VIII−２３）の製造
工程１
テトラヒドロフラン−３−オン（2 g, 23 mmol）に、テトラヒドロフラン（30 mL）、２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（2.8 g, 23 mmol）およびオルトチタン酸テトライソプロピル（14 mL, 47 mmol）を加え、70℃で16時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、30分撹拌後、セライト濾過した。ろ液をクロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（Ｚ）−Ｎ−（ジヒドロフラン−３（２Ｈ）−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（収量2.4 g, 収率55％）を得た。
【０４１４】
工程２
（Ｚ）−Ｎ−（ジヒドロフラン−３（２Ｈ）−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（1.05 g, 5.55 mmol）のテトラヒドロフラン（9.2 mL）溶液に、−78℃で2.6 mol/Lノルマルブチルリチウムノルマルヘキサン溶液（1.9 mL, 4.9 mmol）を加え同温で10分撹拌した。−78℃で１−ブロモ−４−エチルスルファニル−ベンゼン（1.00 g, 4.61 mmol）のトルエン（4.0 mL）溶液を加え、同温で30分撹拌後、0℃に昇温した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−（３−（４−（エチルチオ）フェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（収量540 mg, 収率36％）を得た。
【０４１５】
工程３
Ｎ−（３−（４−（エチルチオ）フェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（540 mg, 1.65 mmol）に、ジクロロメタン（60 mL）および4 mol/L塩酸（1 mL, 0.004 mol）を加え、室温で30分撹拌した。反応液にn−ヘキサンを加え、沈殿物をろ取することで、３−（４−（エチルチオ）フェニル）テトラヒドロフラン−３−アミン塩酸塩（収量380 mg, 収率89％）を得た。
【０４１６】
工程４
３−（４−（エチルチオ）フェニル）テトラヒドロフラン−３−アミン塩酸塩（380 mg, 1.46 mmol）に、テトラヒドロフラン（4.9 mL）、炭酸ナトリウム（465 mg, 4.39 mmol）および二炭酸ジtert−ブチル（0.40 mL, 1.7 mmol）を加え、室温で12時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、tert−ブチル（３−（４−（エチルチオ）フェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）カーバメート（収量288 mg, 収率61％）を得た。
【０４１７】
工程５
tert−ブチル（３−（４−（エチルチオ）フェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）カーバメート（288 mg, 0.891 mmol）に、ジクロロメタン（8.9 mL）、りん酸水素二ナトリウム（506 mg, 3.56 mmol）およびm−CPBA（473 mg, 1.78 mmol）を加え、室温で2時間撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、tert−ブチル（３−（４−（エチルスルホニル）フェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）カーバメート（収量145 mg, 収率46％）を得た。
【０４１８】
工程６
tert−ブチル（３−（４−（エチルスルホニル）フェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）カーバメート（144 mg, 0.405 mmol）のジクロロメタン（4 mL）溶液に、0℃で２，２，２−トリフルオロ酢酸（1 mL）を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に炭酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することで３−（４−（エチルスルホニル）フェニル）テトラヒドロフラン−３−アミン（VIII−２３）（収量69.3 mg, 収率67％）を得た。
【０４１９】
実施例２２１
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（３−（４−（エチルスルホニル）フェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）−４−メチル−５−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２２１）の製造
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５１に記載の方法で合成した３−（４−（エチルスルホニル）フェニル）テトラヒドロフラン−３−アミン（VIII−２３）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−２２１）を得た。
【０４２０】
実施例２２２
１−（tert−ブチル）−５−（（５−エトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−エチル−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２２２）の製造
実施例９の工程１における、２−メチル−３−オキソコハク酸ジエチルの代わりに、参考例４に記載の方法で合成した２−エチル−３−オキソコハク酸ジエチル（III−１）を用い、実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに、３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−２２２）を得た。
【０４２１】
実施例２２３
１−（tert−ブチル）−５−（（５−エトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−エチル−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２２３）の製造
実施例９の工程１における、２−メチル−３−オキソコハク酸ジエチルの代わりに、参考例４に記載の方法で合成した２−エチル−３−オキソコハク酸ジエチル（III−１）を用い、実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに、３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−２）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−２２３）を得た。
【０４２２】
実施例２２４
５−（（５−アセチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２２４）の製造
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−（（５−（１−ヒドロキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１９６）（63.0 mg, 0.111 mmol）に、ジクロロメタン（1.1 mL）およびデス−マーチンペルヨージナン（93.8 mg, 0.221 mmol）を加え、室温で2時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル = 80：20 → 20：80）で精製し、化合物（Ｉ−２２４）（収量17.3 mg, 収率28％）を得た。
【０４２３】
参考例５２
１−（tert−ブチル）−５−（（５−（２−ヒドロキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−２６）の製造
工程１
１−（tert−ブチル）−５−（（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（200 mg, 0.493 mmol）に、１，４−ジオキサン（5.0 mL）、（Ｅ）−１−エトキシエテン−２−ボロン酸ピナコールエステル（488 mg, 2.46 mmol）、炭酸セシウム（803 mg, 2.46 mmol）およびビス（ジ−tert−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（17.4 mg, 0.0246 mmol）を加え、封管中、120℃で2.5時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル = 95：5 → 60：40）で精製し、（Ｅ)−１−（tert−ブチル）−５−（（５−（２−エトキシビニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（収量198 mg, 収率91％）を得た。
【０４２４】
工程２
（Ｅ)−１−（tert−ブチル）−５−（（５−（２−エトキシビニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（150 mg, 0.340 mmol）に、酢酸エチル（1.0 mL）および4 mol/L塩化水素酢酸エチル溶液（1.0 mL, 4.0 mmol）を加え、室温で16時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル = 95：5 → 60：40）で精製し、１−（tert−ブチル）−４−メチル−５−（（５−（２−オキソエチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（収量97.6 mg, 収率70％）を得た。
【０４２５】
工程３
１−（tert−ブチル）−４−メチル−５−（（５−（２−オキソエチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（60.0 mg, 0.145 mmol）のテトラヒドロフラン（1.0 mL）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（8.2 mg, 0.22 mmol）を氷冷下で加え、0℃で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル = 70：30 → 0：100）で精製し、１−（tert−ブチル）−５−（（５−（２−ヒドロキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（収量30.1 mg, 収率50％）を得た。
【０４２６】
工程４
１−（tert−ブチル）−５−（（５−（２−ヒドロキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（30.1 mg, 0.0725 mmol）に、エタノール（1.0 mL）および4 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（0.11 mL, 0.44 mmol）を加え、室温で3時間撹拌した。反応液に1 mol/L 塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することで１−（tert−ブチル）−５−（（５−（２−ヒドロキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−２６）（収量28.1 mg, 定量的）を得た。
【０４２７】
実施例２２５
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−（（５−（２−ヒドロキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２２５）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例５２に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（（５−（２−ヒドロキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−２６）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−２２５）を得た。
【０４２８】
実施例２２６
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−（（５−（２−ヒドロキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２２６）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例５２に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（（５−（２−ヒドロキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−２６）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−２）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−２２６）を得た。
【０４２９】
参考例５３
１−（tert−ブチル）−５−（（５−（２−エトキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−２７）の製造
工程１
（Ｅ）−１−（tert−ブチル）−５−（（５−（２−エトキシビニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（48.0 mg, 0.109 mmol）に、酢酸エチル（1 mL）およびパラジウム炭素（10.0 mg）を加え、水素雰囲気下、室温で16時間撹拌した。その後、メタノール（1.0 mL）および水酸化パラジウム炭素（10.0 mg）を加え、水素雰囲気下、室温で5時間撹拌した。反応液を濾過し、減圧化で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル = 90：10 → 50：50）で精製し、１−（tert−ブチル）−５−（（５−（２−エトキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（収量32.7 mg, 収率68％）を得た。
【０４３０】
工程２
１−（tert−ブチル）−５−（（５−（２−エトキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（32.7 mg, 0.0737 mmol）に、エタノール（1.0 mL）および4 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（0.11 mL, 0.44 mmol）を加え、室温で5時間撹拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することで１−（tert−ブチル）−５−（（５−（２−エトキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−２７）（収量30.6 mg, 定量的）を得た。
【０４３１】
実施例２２７
１−（tert−ブチル）−５−（（５−（２−エトキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２２７）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例５３に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（（５−（２−エトキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−２７）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−２２７）を得た。
【０４３２】
実施例２２８
１−（tert−ブチル）−５−（（５−（２−エトキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２２８）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例５３に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（（５−（２−エトキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−２７）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−２）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−２２８）を得た。
【０４３３】
参考例５４
１−（tert−ブチル）−５−（（５−（２−ヒドロキシプロピル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−２８）の製造
工程１
１−（tert−ブチル）−４−メチル−５−（（５−（２−オキソエチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（35.0 mg, 0.0847 mmol）のテトラヒドロフラン（0.80 mL）溶液に、3 mol/Lメチルマグネシウムブロミドテトラヒドロフラン溶液（50 μL, 0.15 mmol）を−78℃で加え、同温で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル = 90：10 → 50：50）で精製し、１−（tert−ブチル）−５−（（５−（２−ヒドロキシプロピル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（収量12.5 mg, 収率34％）を得た。
【０４３４】
工程２
１−（tert−ブチル）−５−（（５−（２−ヒドロキシプロピル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（12.5 mg, 0.0291 mmol）に、エタノール（0.50 mL）および4 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（44 μL, 0.176 mmol）を加え、室温で3時間撹拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することで１−（tert−ブチル）−５−（（５−（２−ヒドロキシプロピル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−２８）（収量11.7 mg, 定量的）を得た。
【０４３５】
実施例２２９
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−（（５−（２−ヒドロキシプロピル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２２９）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例５４に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（（５−（２−ヒドロキシプロピル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−２８）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−２２９）を得た。
【０４３６】
参考例５５
１−（tert−ブチル）−５−（（５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−２９）の製造
参考例４３と同様の方法で、工程１の３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩の代わりに３−ピロリジノールを用いて１−（tert−ブチル）−５−（（５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−２９）を得た。
【０４３７】
実施例２３０
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−（（５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２３０）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例５５に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（（５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−２９）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−２３０）を得た。
【０４３８】
実施例２３１
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−（（５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２３１）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例５５に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（（５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−２９）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−２）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−２３１）を得た。
【０４３９】
参考例５６
３−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−アミン（VIII−２４）の製造
工程１
参考例５１の工程２と同様の方法で、１−ブロモ−４−エチルスルファニル−ベンゼンの代わりに２，５−ジブロモピリジンを用いてＮ−（３−（５−ブロモピリジン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを得た。
【０４４０】
工程２
Ｎ−（３−（５−ブロモピリジン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（886 mg, 2.55 mmol）に、ジクロロメタン（60 mL）および4 mol/L塩酸（1.5 mL, 6.1 mmol）を加え、室温で30分撹拌した。反応液にn−ヘキサンを加え、沈殿物をろ取することで３−（５−ブロモピリジン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−アミン塩酸塩（収量802 mg）を粗生成物として得た。
【０４４１】
工程３
３−（５−ブロモピリジン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−アミン塩酸塩（120 mg, 0.429 mmol）に、ピリジン（8.4 mL）およびクロロギ酸ベンジル（0.08 mL）を加え、室温で12時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ベンジル（３−（５−ブロモピリジン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−イル）カーバメート（収量140 mg, 収率86％）を得た。
【０４４２】
工程４
ベンジル（３−（５−ブロモピリジン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−イル）カーバメート（140 mg, 0.371 mmol）に、ジメチルスルホキシド（6.5 mL）、エタンスルフィン酸ナトリウム（216 mg, 1.86 mmol）およびヨウ化銅（354 mg, 1.86 mmol）を加え、マイクロウェーブ照射下100℃で2時間撹拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、室温で30分撹拌した。反応液を濾過後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ベンジル（３−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−イル）カーバメート（収量78 mg, 収率54％）を得た。
【０４４３】
工程５
ベンジル（３−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−イル）カーバメート（78 mg, 0.200 mmol）に、メタノール（2 mL）および水酸化パラジウム炭素（8 mg）を加え、水素雰囲気下、室温で30分撹拌した。反応液を濾過後、減圧下で溶媒を留去することで３−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−アミン（VIII−２４）（収量36 mg, 収率70％）を得た。
【０４４４】
実施例２３２
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（３−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−イル）−４−メチル−５−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２３２）の製造
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５６に記載の方法で合成した３−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−アミン（VIII−２４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−２３２）を得た。
【０４４５】
参考例５７
３−アミノ−３−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）プロパン−１−オール塩酸塩（VIII−２５）の製造
工程１
５−ブロモピコリンアルデヒド（5.0 g, 27 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（50 mL）溶液に、エタンチオール（2.0 g, 32.4 mmol）、テトラブチルアンモニウムブロミド（0.8 g, 2.7 mmol）、ヨウ化銅（0.3 g, 27 mmol）およびリン酸三カリウム（11.5 g, 54 mmol）を加え、窒素雰囲気下100℃で2時間撹拌した。反応液を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、５−（エチルチオ）ピコリンアルデヒド（収量2.6 g, 収率58%）を得た。
【０４４６】
工程２
５−（エチルチオ）ピコリンアルデヒド（2.6 g, 15.6 mmol）に、ジクロロメタン（40 mL）、２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（3.8 g, 31.2 mmol）および硫化銅（II）５水和物（7.8 g, 31.2 mmol）を加え、窒素雰囲気下室温で18時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を水に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、Ｎ−（（５−（エチルチオ）ピリジン−２−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（収量4.0 g, 収率95%）を得た
【０４４７】
工程３
アセトニトリル（1.3 g, 31.2 mmol）のテトラヒドロフラン（84 mL）溶液に、窒素雰囲気下、−78℃でn−ブチルリチウム（12.5 mL, 31.2 mmol）を加え、同温で30分撹拌した。反応液に、Ｎ−（（５−（エチルチオ）ピリジン−２−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（4.2 g, 15.6 mmol）のテトラヒドロフラン（84 mL）溶液を加え、同温で1時間撹拌後、室温まで昇温した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−（２−シアノ−１−（５−（エチルチオ）ピリジン−２−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（収量3.3 g, 収率69％）を得た。
【０４４８】
工程４
Ｎ−（２−シアノ−１−（５−（エチルチオ）ピリジン−２−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（3.0 g, 9.6 mmol）に、塩化水素メタノール溶液（30 mL）を加え80℃で3時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、３−アミノ−３−（５−（エチルチオ）ピリジン−２−イル）プロパン酸メチルエステル塩酸塩（収量2.0 g, 収率87％）を得た。
【０４４９】
工程５
３−アミノ−３−（５−（エチルチオ）ピリジン−２−イル）プロパン酸メチルエステル塩酸塩（9.0 g, 32.5 mmol）に、ジクロロメタン（200 mL）、トリエチルアミン（8.2 g, 81.3 mmol）および二炭酸ジtert−ブチル（7.8 g, 35.7 mmol）を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（５−（エチルチオ）ピリジン−２−イル）プロパン酸メチルエステル（収量11 g, 定量的）を得た。
【０４５０】
工程６
３−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（５−（エチルチオ）ピリジン−２−イル）プロパン酸メチルエステル（10.0 g, 29.3 mmol）のジクロロメタン（50 mL）溶液に、0℃でm−CPBA（10.1 g, 58.6 mmol）加え、同温で30分撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）プロパン酸メチルエステル（収量9.0 g, 収率83％）を得た。
【０４５１】
工程７
３−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）プロパン酸メチルエステル（1.50 g, 4.02 mmol）のテトラヒドロフラン（30 mL）溶液に、0℃で水素化ホウ素リチウム（0.13 g, 6.03 mmol）およびエタノール（0.18 g, 4.02 mmol）を加え、室温で5時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、tert−ブチル（１−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシプロピル）カーバメート（収量0.8 g, 収率58％）を得た。
【０４５２】
工程８
tert−ブチル（１−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシプロピル）カーバメート（0.8 g, 2.3 mmol）に、塩化水素メタノール溶液（10 mL）を加え、室温で1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、３−アミノ−３−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）プロパン−１−オール塩酸塩（VIII−２５）（収量0.36 g, 収率56％）を得た。
【０４５３】
実施例２３３
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシプロピル）−４−メチル−５−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２３３）の製造
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５７に記載の方法で合成した３−アミノ−３−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）プロパン−１−オール塩酸塩（VIII−２５）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−２３３）を得た。
【０４５４】
参考例５８
（５−（（（１−メチルシクロプロピル）メチル）スルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−２６）の製造
工程１
５−メルカプトピコリノニトリル（5.0 g, 36.8 mmol）のテトラヒドロフラン（100 mL）溶液に、（１−メチルシクロプロピル）メタノール（3.16 g, 36.8 mmol）、トリフェニルホスフィン（12.5 g, 47.8 mmol）およびアゾジカルボン酸ジエチル（8.3 g, 47.8 mol）を加え、窒素雰囲気下、室温で20時間撹拌した。反応液を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、５−（（（１−メチルシクロプロピル）メチル）チオ）ピコリノニトリル（収量2.0 g, 収率27％）を得た。
【０４５５】
工程２
５−（（（１−メチルシクロプロピル）メチル）チオ）ピコリノニトリル（2.0 g, 9.8 mmol）のジクロロメタン（30 mL）溶液に、0℃でm−CPBA（5.1 g, 29.4 mmol）を加え室温で4時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、５−（（（１−メチルシクロプロピル）メチル）スルホニル）ピコリノニトリル（収量1.5 g, 収率65％）を得た。
【０４５６】
工程３
５−（（（１−メチルシクロプロピル）メチル）スルホニル）ピコリノニトリル（800 g, 3.4 mmol）に、酢酸エチル（30 mL）および10％パラジウム炭素（100 mg）を加え、水素雰囲気下、室温で4時間撹拌した。反応液を濾過後、4 mol/L塩化水素酢酸エチル溶液（2 mL）を加え、沈殿物をろ取することで（５−（（（１−メチルシクロプロピル）メチル）スルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−２６）（収量400 mg, 収率50％）を得た。
【０４５７】
実施例２３４
１−（tert−ブチル）−４−メチル−Ｎ−（（５−（（（１−メチルシクロプロピル）メチル）スルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２３４）の製造
【０４５８】
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５８に記載の方法で合成した（５−（（（１−メチルシクロプロピル）メチル）スルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−２６）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−２３４）を得た。
【０４５９】
参考例５９
１−（tert−ブチル）−４−エチル−５−（（５−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−３０）の製造
工程１
１−（tert−ブチル）−４−エチル−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（300 mg, 1.25 mmol）に、ジメチルスルホキシド（2.5 mL）、３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（343 mg, 1.87 mmol）および炭酸セシウム（610 mg, 1.87 mmol）を加え、100℃で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル = 95：5 → 60：40）で精製し、１−（tert−ブチル）−４−エチル−５−（（５−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（収量373 mg, 収率74％）を得た。
【０４６０】
工程２
１−（tert−ブチル）−４−エチル−５−（（５−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（50.0 mg, 0.124 mmol）に、テトラヒドロフラン（0.50 mL）、水（0.50 mL）、エチレングリコール（76.9 mg, 1.24 mmol）および水酸化リチウム（29.7 mg, 1.24 mmol）を加え、60℃で18時間撹拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残留物にエチレングリコール（1.0 mL）を加え、120℃で6時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、１−（tert−ブチル）−４−エチル−５−（（５−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−３０）（収量51.7 mg, 定量的）を得た。
【０４６１】
実施例２３５
１−（tert−ブチル）−４−エチル−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−（（５−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２３５）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例５９に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−４−エチル−５−（（５−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−３０）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−２３５）を得た。
【０４６２】
実施例２３６
１−（tert−ブチル）−４−エチル−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−（（５−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２３６）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例５９に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−４−エチル−５−（（５−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−３０）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−２）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−２３６）を得た。
【０４６３】
参考例６０
１−（tert−ブチル）−５−（（４−（ジフルオロメチル）−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−３１）の製造
工程１
５−（（５−ブロモ−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１−（tert−ブチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（250 mg, 0.578 mmol）に、１，４−ジオキサン（5.5 mL）、カリウムビニルトリフルオロボラート（387 mg, 2.89 mmol）、炭酸セシウム（942 mg, 2.89 mmol）およびビス（ジ−tert−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）（20.5 mg, 0.0290 mmol）を加え、120℃で1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル = 95：5 → 60：40）で精製し、１−（tert−ブチル）−５−（（４−（ジフルオロメチル）−５−ビニルピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（収量142 mg, 収率65％）を得た。
【０４６４】
工程２
１−（tert−ブチル）−５−（（４−（ジフルオロメチル）−５−ビニルピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（142 mg, 0.374 mmol）の、１，４−ジオキサン（5.0 mL）および水（0.50 mL）溶液に、２，６−ジメチルピリジン（87 μL, 0.75 mmol）、過ヨウ素酸ナトリウム（320 mg, 1.50 mmol）および2.5％四酸化オスミウムtert−ブタノール溶液（0.19 mL, 0.019 mmol）を加え、室温で16時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル = 90：10 → 50：50）で精製し、１−（tert−ブチル）−５−（（４−（ジフルオロメチル）−５−ホルミルピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（収量137 mg, 収率96％）を得た。
【０４６５】
工程３
１−（tert−ブチル）−５−（（４−（ジフルオロメチル）−５−ホルミルピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（25 mg, 0.0656 mmol）のテトラヒドロフラン（1.3 mL）溶液に、0℃で水素化ホウ素ナトリウム（37.2 mg, 0.983 mmol）を加え、同温で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル ＝ 90：10 → 40：60）で精製し、１−（tert−ブチル）−５−（（４−（ジフルオロメチル）−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（収量11.2 mg, 収率45％）を得た。
【０４６６】
工程４
１−（tert−ブチル）−５−（（４−（ジフルオロメチル）−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（10.5 mg, 0.0274 mmol）に、エタノール（0.170 mL）および4 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（40 μL, 0.16 mmol）を加え、室温で30分撹拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することで、１−（tert−ブチル）−５−（（４−（ジフルオロメチル）−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−３１）（収量8.5 mg, 収率87％）を得た。
【０４６７】
実施例２３７
１−（tert−ブチル）−５−（（４−（ジフルオロメチル）−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２３７）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例６０に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（（４−（ジフルオロメチル）−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−３１）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−２３７）を得た。
【０４６８】
参考例６１
１−（tert−ブチル）−５−（（４−（ジフルオロメチル）−５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−３２）の製造
参考例３８と同様の方法で、工程１の１−（tert−ブチル）−５−（（５−ホルミル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルの代わりに、１−（tert−ブチル）−５−（（４−（ジフルオロメチル）−５−ホルミルピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを用いることにより、１−（tert−ブチル）−５−（（４−（ジフルオロメチル）−５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−３２）を得た。
【０４６９】
実施例２３８
１−（tert−ブチル）−５−（（４−（ジフルオロメチル）−５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２３８）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例６１に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（（４−（ジフルオロメチル）−５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−３２）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−２３８）を得た。
【０４７０】
実施例２３９
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（３−（４−（エチルスルホニル）フェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）−５−（（５−（ヒドロキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２３９）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例３１に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（（５−（ヒドロキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−１０）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５１に記載の方法で合成した３−（４−（エチルスルホニル）フェニル）テトラヒドロフラン−３−アミン（VIII−２３）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−２３９）を得た。
【０４７１】
実施例２４０
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（３−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−イル）−５−（（５−（ヒドロキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２４０）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例３１に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（（５−（ヒドロキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−１０）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５６に記載の方法で合成した３−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−アミン（VIII−２４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−２４０）を得た。
【０４７２】
参考例６２
（５−（エチルスルホニル）チアゾール−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−２７）の製造
工程１
tert−ブチル（（５−ブロモチアゾール−２−イル）メチル）カーバメート（1.21 g, 4.09 mmol）に、トルエン（81.8 mL）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（197 mg, 0.205 mmol）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９,９−ジメチルキサンテン（214 mg, 0.344 mmol）、（２Ｒ）−１−（（１Ｒ）−１−（ジシクロヘキシルホスフィノ）エチル）−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（69.0 mg, 0.115 mmol）およびトリエチルアミン（649 μL, 4.66 mmol）を加え、窒素雰囲気下、120℃で1時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、エタンチオール（363 μL, 4.91 mmol）を加え、120℃で3時間撹拌した。反応液を濾過後、減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝80：20）で精製し、tert−ブチル（（５−（エチルチオ）チアゾール−２−イル）メチル）カーバメート（収量1.12 g, 定量的）を得た。
【０４７３】
工程２
tert−ブチル（（５−（エチルチオ）チアゾール−２−イル）メチル）カーバメート（1.12 g, 4.07 mmol）のアセトン（78 mL）溶液に、Oxone（登録商標）（5.50 g, 8.95 mmol）の水（39 mL）溶液を加え、17時間撹拌した。減圧下でアセトンを留去し、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルのみ）で精製し、tert−ブチル（（５−（エチルスルホニル）チアゾール−２−イル）メチル）カーバメート（収量1.15 g, 収率92%）を得た。
【０４７４】
工程３
tert−ブチル（（５−（エチルスルホニル）チアゾール−２−イル）メチル）カーバメート（1.15 g, 3.76 mmol）に、ジクロロメタン（21 mL）および4 mol/L塩化水素１,４−ジオキサン溶液（9.5 mL）を加え、室温で3時間撹拌した。4 mol/L塩化水素１,４−ジオキサン溶液（4.5 mL）を追加し、室温で1時間撹拌した。沈殿物をろ取し、ジクロロメタンで洗浄することで、（５−（エチルスルホニル）チアゾール−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−２７）（収量871 mg, 収率95%）を得た
【０４７５】
実施例２４１
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）チアゾール−２−イル）メチル）−４−メチル−５−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２４１）の製造
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例６２に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）チアゾール−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−２７）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−２４１）を得た。
【０４７６】
参考例６３
（４−（エチルスルホニル）フェニル）（オキセタン−３−イル）メタンアミン（VIII−２８）の製造
工程１
１−ブロモ−４−エチルスルファニルベンゼン（908 mg, 4.18 mmol）のテトラヒドロフラン（14 mL）溶液に、−78℃で2.6 mol/Lノルマルブチルリチウムノルマルヘキサン溶液（1.5 mL, 3.9 mmol）を加え、同温で10分撹拌した。オキセタン−３−カルボアルデヒド（300 mg, 3.49 mmol）のトルエン（4 mL）溶液を加え、同温で30分撹拌した。0℃に昇温し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（４−（エチルチオ）フェニル）（オキセタン−３−イル）メタノール（収量566 mg, 収率72％）を得た。
【０４７７】
工程２
（４−（エチルチオ）フェニル）（オキセタン−３−イル）メタノール（97 mg, 0.433 mmol）に、ジクロロメタン（4.4 mL）、りん酸水素二ナトリウム（250 mg, 1.76 mmol）およびm−CPBA（344 mg, 1.30 mmol）を加え、室温で2時間撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（４−（エチルスルホニル）フェニル）（オキセタン−３−イル）メタノール（収量78.9 mg, 収率71％）を得た。
【０４７８】
工程３
（４−（エチルスルホニル）フェニル）（オキセタン−３−イル）メタノール（35 mg, 0.137 mmol）に、無水酢酸（1 mL）およびジメチルスルホキシド（2 mL）を加え、室温で4時間撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（４−（エチルスルホニル）フェニル）（オキセタン−３−イル）メタノン（収量19.2 mg, 収率55％）を得た。
【０４７９】
工程４
（４−（エチルスルホニル）フェニル）（オキセタン−３−イル）メタノン（63.8 mg, 0.251 mmol）にメタノール（1 mL）、酢酸アンモニウム（193 mg, 2.50 mmol）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（44.8 mg, 0.713 mmol）を加え、70℃で38時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、（４−（エチルスルホニル）フェニル）（オキセタン−３−イル）メタンアミン（VIII−２８）（収量28.8 mg, 収率45％）を得た。
【０４８０】
実施例２４２
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（（４−（エチルスルホニル）フェニル）（オキセタン−３−イル）メチル）−４−メチル−５−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２４２）の製造
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例６３に記載の方法で合成した（４−（エチルスルホニル）フェニル）（オキセタン−３−イル）メタンアミン（VIII−２８）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−２４２）を得た。
【０４８１】
参考例６４
１−（tert−ブチル）−５−（（５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−３３）の製造
参考例４３と同様の方法で、工程１の３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩の代わりに４−ヒドロキシピペリジンを用いて１−（tert−ブチル）−５−（（５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−３３）を得た。
【０４８２】
実施例２４３
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−（（５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２４３）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例６４に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（（５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−３３）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−２４３）を得た。
【０４８３】
実施例２４４
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−（（５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２４４）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例６４に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（（５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−３３）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−２）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−２４４）を得た。
【０４８４】
参考例６５
（Ｓ）−１−（tert−ブチル）−５−（（５−（２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−３４）の製造
参考例４３と同様の方法で、工程１の３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩の代わりに（Ｓ）−アゼチジン−２−イルメタノールを用いて（Ｓ）−１−（tert−ブチル）−５−（（５−（２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−３４）を得た。
【０４８５】
実施例２４５
（Ｓ）−１−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−（（５−（２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２４５）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例６５に記載の方法で合成した（Ｓ）−１−（tert−ブチル）−５−（（５−（２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−３４）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−２４５）を得た。
【０４８６】
実施例２４６
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−（（５−（（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２４６）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例６５に記載の方法で合成した（Ｓ）−１−（tert−ブチル）−５−（（５−（２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−３４）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−２）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−２４６）を得た。
【０４８７】
参考例６６
１−（tert−ブチル）−５−（（５−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−３５）の製造
参考例４３と同様の方法で、工程１の３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩の代わりに１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−オールを用いて１−（tert−ブチル）−５−（（５−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−３５）を得た。
【０４８８】
実施例２４７
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−（（５−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２４７）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例６６に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（（５−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−３５）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−２）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−２４７）を得た。
【０４８９】
参考例６７
１−（tert−ブチル）−４−メチル−５−（（５−（（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−３６）の製造
参考例４３と同様の方法で、工程１の３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩の代わりに２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エタンアミンを用いて１−（tert−ブチル）−４−メチル−５−（（５−（（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−３６）を得た。
【０４９０】
実施例２４８
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−５−（（５−（（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２４８）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例６７に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−４−メチル−５−（（５−（（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−３６）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−２４８）を得た。
【０４９１】
実施例２４９
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−５−（（５−（（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２４９）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例６７に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−４−メチル−５−（（５−（（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−３６）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−２）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−２４９）を得た。
【０４９２】
参考例６８
１−（tert−ブチル）−５−（（５−（（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−３７）の製造
参考例４３と同様の方法で、工程１の３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩の代わりに２−アミノ−２−メチル−プロパン−１−オールを用いて１−（tert−ブチル）−５−（（５−（（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−３７）を得た。
【０４９３】
実施例２５０
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−（（５−（（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２５０）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例６８に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（（５−（（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−３７）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−２５０）を得た。
【０４９４】
実施例２５１
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−（（５−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２５１）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例６６に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（（５−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−３５）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−２５１）を得た。
【０４９５】
参考例６９
１−（tert−ブチル）−５−（（５−（（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−３８）の製造
参考例４３と同様の方法で、工程１の３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩の代わりに２−アミノプロパン−１−オールを用いて１−（tert−ブチル）−５−（（５−（（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−３８）を得た。
【０４９６】
実施例２５２
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−（（５−（（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２５２）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例６９に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（（５−（（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−３８）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−２５２）を得た。
【０４９７】
参考例７０
１−（tert−ブチル）−５−（（５−（tert−ブチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−３９）の製造
参考例４３と同様の方法で、工程１の３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩の代わりにtert−ブチルアミンを用いて１−（tert−ブチル）−５−（（５−（tert−ブチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−３９）を得た。
【０４９８】
実施例２５３
１−（tert−ブチル）−５−（（５−（tert−ブチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２５３）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例７０に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（（５−（tert−ブチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−３９）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−２５３）を得た。
【０４９９】
参考例７１
１−（tert−ブチル）−５−（（４−（ジフルオロメチル）−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−４０）の製造
工程１
１−（tert−ブチル）−４−エチル−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（300 mg, 1.25 mmol）に、ジメチルスルホキシド（2.5 mL）、炭酸セシウム（610 mg, 1.87 mmol）および３−ブロモ−４−（ジフルオロメチル）−５−フルオロピリジン（339 mg, 1.50 mmol）を加え、100℃で3時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝75：25 → 40：60）で精製し５−（（５−ブロモ−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１−（tert−ブチル）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（収量187 mg, 収率34％）を得た。
【０５００】
工程２
５−（（５−ブロモ−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１−（tert−ブチル）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（187 mg, 0.419 mmol）に、１，４−ジオキサン（4.0 mL）、カリウムビニルトリフルオロボラート（281 mg, 2.10 mmol）、炭酸セシウム（683 mg, 2.10 mmol）およびビス（ジ−tert−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）（14.8 mg, 0.0209 mmol）を加え、マイクロウェーブ照射下、120℃で30分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル = 95：5 → 60：40）で精製し、１−（tert−ブチル）−５−（（４−（ジフルオロメチル）−５−ビニルピリジン−３−イル）オキシ）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（収量101 mg, 収率61％）を得た。
【０５０１】
工程３
１−（tert−ブチル）−５−（（４−（ジフルオロメチル）−５−ビニルピリジン−３−イル）オキシ）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（101 mg, 0.257 mmol）の１，４−ジオキサン（3.5 mL）および水（0.35 mL）溶液に、２，６−ジメチルピリジン（60 μL, 0.52 mmol）、過ヨウ素酸ナトリウム（220 mg, 1.03 mmol）および2.5％四酸化オスミウムtert−ブタノール溶液（0.13 mL, 0.013 mmol）を加え、室温で16時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル = 90：10 → 50：50）で精製し、１−（tert−ブチル）−５−（（４−（ジフルオロメチル）−５−ホルミルピリジン−３−イル）オキシ）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（収量100 mg, 収率99％）を得た。
【０５０２】
工程４
１−（tert−ブチル）−５−（（４−（ジフルオロメチル）−５−ホルミルピリジン−３−イル）オキシ）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（60.0 mg, 0.152 mmol）のテトラヒドロフラン（1.5 mL）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（8.6 mg, 0.23 mmol）を0℃で加え、同温で1.5時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル = 85：15 → 50：50）で精製し、１−（tert−ブチル）−５−（（４−（ジフルオロメチル）−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（収量22.7 mg, 収率38％）を得た。
【０５０３】
工程５
１−（tert−ブチル）−５−（（４−（ジフルオロメチル）−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（22.7 mg, 0.0571 mmol）に、エタノール（0.50 mL）、テトラヒドロフラン（0.50 mL）および4 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（86 μL, 0.344 mmol）を加え、室温で4時間撹拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することで、１−（tert−ブチル）−５−（（４−（ジフルオロメチル）−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−４０）（収量21.1 mg, 定量的）を得た。
【０５０４】
実施例２５４
１−（tert−ブチル）−５−（（４−（ジフルオロメチル）−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−エチル−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２５４）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例７１に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（（４−（ジフルオロメチル）−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−４０）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−２５４）を得た。
【０５０５】
参考例７２
１−（tert−ブチル）−５−（（４−（ジフルオロメチル）−５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−４１）の製造
参考例３８と同様の方法で、工程１における、１−（tert−ブチル）−５−（（５−ホルミル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルの代わりに、１−（tert−ブチル）−５−（（４−（ジフルオロメチル）−５−ホルミルピリジン−３−イル）オキシ）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを用いることで、１−（tert−ブチル）−５−（（４−（ジフルオロメチル）−５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−４１）を得た。
【０５０６】
実施例２５５
１−（tert−ブチル）−５−（（４−（ジフルオロメチル）−５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−エチル−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２５５）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例７２に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（（４−（ジフルオロメチル）−５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−４１）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−２５５）を得た。
【０５０７】
実施例２５６
１−（tert−ブチル）−４−エチル−５−（（５−（ヒドロキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２５６）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例４８に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−４−エチル−５−（（５−（ヒドロキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−２４）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例１に記載の方法で合成した（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−１）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−２５６）を得た。
【０５０８】
実施例２５７
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（（４−（エチルスルホニル）フェニル）（オキセタン−３−イル）メチル）−５−（（５−（ヒドロキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２５７）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例３１に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（（５−（ヒドロキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−１０）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例６３に記載の方法で合成した（４−（エチルスルホニル）フェニル）（オキセタン−３−イル）メタンアミン（VIII−２８）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−２５７）を得た。
【０５０９】
実施例２５８
１−（tert−ブチル）−５−（（５−（tert−ブチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２５８）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例７０に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（（５−（tert−ブチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−３９）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−２）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−２５８）を得た。
【０５１０】
参考例７３
１−（tert−ブチル）−４−メチル−５−（（５−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−４２）の製造
参考例４３と同様の方法で、工程１の３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩の代わりにピロリジンを用いて１−（tert−ブチル）−４−メチル−５−（（５−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−４２）を得た。
【０５１１】
実施例２５９
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−５−（（５−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２５９）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例７３に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−４−メチル−５−（（５−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−４２）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−２５９）を得た。
【０５１２】
実施例２６０
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−５−（（５−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２６０）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例７３に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−４−メチル−５−（（５−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−４２）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−２）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−２６０）を得た。
【０５１３】
参考例７４
１−（tert−ブチル）−５−（（５−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−４３）の製造
参考例４３と同様の方法で、工程１の３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩の代わりに２−（メチルアミノ）エタノールを用いて１−（tert−ブチル）−５−（（５−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−４３）を得た。
【０５１４】
実施例２６１
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−（（５−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２６１）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例７４に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（（５−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−４３）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−２６１）を得た。
【０５１５】
実施例２６２
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−（（５−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２６２）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例７４に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（（５−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−４３）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−２）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−２６２）を得た。
【０５１６】
参考例７５
１−（tert−ブチル）−５−（（５−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−４４）の製造
参考例４３と同様の方法で、工程１の３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩の代わりにピペリジン−３−オール塩酸塩を用いて１−（tert−ブチル）−５−（（５−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−４４）を得た。
【０５１７】
実施例２６３
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−（（５−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２６３）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例７５に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（（５−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−４４）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−２６３）を得た。
【０５１８】
参考例７６
１−（tert−ブチル）−４−エチル−５−（（５−（２−ヒドロキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−４５）の製造
参考例５２と同様の方法で、工程１の、１−（tert−ブチル）−５−（（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルの代わりに、１−（tert−ブチル）−５−（（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを用いることにより、１−（tert−ブチル）−４−エチル−５−（（５−（２−ヒドロキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−４５）を得た。
【０５１９】
実施例２６４
１−（tert−ブチル）−４−エチル−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−（（５−（２−ヒドロキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２６４）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例７６に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−４−エチル−５−（（５−（２−ヒドロキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−４５）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−２６４）を得た。
【０５２０】
参考例７７
１−（tert−ブチル）−５−（（５−（１−ヒドロキシプロピル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−４６）の製造
工程１
１−（tert−ブチル）−５−（（５−ホルミル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（500 mg, 1.25 mmol）のテトラヒドロフラン（6.0 mL）溶液に、ビニルマグネシウムブロミド14%テトラヒドロフラン溶液（1.9 mL, 1.9 mmol）を−50℃で加え、同温で1時間撹拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1 mol/L塩酸および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NHシリカゲル、n−ヘキサン：酢酸エチル = 90：10 → 50：50）で精製し、１−（tert−ブチル）−５−（（５−（１−ヒドロキシアリル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（収量435 mg, 収率81％）を得た。
工程２
１−（tert−ブチル）−５−（（５−（１−ヒドロキシアリル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（75.7 mg, 0.177 mmol）のメタノール（1.5 mL）溶液に、10%パラジウム炭素（15.1 mg）を加え、水素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。反応液をろ過した後、減圧下で溶媒を留去し、１−（tert−ブチル）−５−（（５−（１−ヒドロキシプロピル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（収量 71.8 mg, 収率94%）を得た。
工程３
１−（tert−ブチル）−５−（（５−（１−ヒドロキシプロピル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（35 mg, 0.082 mmol）に、エタノール（1.0 mL）および4 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（0.12 mL, 0.48 mmol）を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1 mol/L塩酸および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することで１−（tert−ブチル）−５−（（５−（１−ヒドロキシプロピル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−４６）（収量33 mg, 定量的）を得た。
【０５２１】
実施例２６５
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−（（５−（１−ヒドロキシプロピル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２６５）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例７７に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（（５−（１−ヒドロキシプロピル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−４６）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−２６５）を得た。
【０５２２】
参考例７８
１−（tert−ブチル）−４−エチル−５−（（５−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−４７）の製造
工程１
１−（tert−ブチル）−４−エチル−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（300 mg, 1.25 mmol）に、ジメチルスルホキシド（2.5 mL）、３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（343 mg, 1.87 mmol）および炭酸セシウム（610 mg, 1.87 mmol）を加え、100℃で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル = 95：5 → 60：40）で精製し、１−（tert−ブチル）−４−エチル−５−（（５−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（収量373 mg, 収率74％）を得た。
【０５２３】
工程２
１−（tert−ブチル）−４−エチル−５−（（５−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（53.0 mg, 0.131 mmol）の１−メチル−２−ピロリドン（0.70 mL）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（0.11 mL, 0.64 mmol）およびエタノールアミン（24 μL, 0.40 mmol）を加え、マイクロウェーブ照射下、160℃で1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル = 95：5 → 50：50）で精製し、１−（tert−ブチル）−４−エチル−５−（（５−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（収量27.2 mg, 収率47％）を得た。
【０５２４】
工程３
１−（tert−ブチル）−４−エチル−５−（（５−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（27.2 mg, 0.0612 mmol）に、エタノール（1.0 mL, 17 mmol）および4 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（0.10 mL, 0.40 mmol）を加え、室温で16時間撹拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1 mol/L塩酸および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧で溶媒を留去し、１−（tert−ブチル）−４−エチル−５−（（５−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−４７）（収量22.9 mg, 収率90％）を得た。
【０５２５】
実施例２６６
１−（tert−ブチル）−４−エチル−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−（（５−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２６６）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例７８に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−４−エチル−５−（（５−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−４７）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−２６６）を得た。
【０５２６】
実施例２６７
１−（tert−ブチル）−４−エチル−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−（（５−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２６７）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例７８に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−４−エチル−５−（（５−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−４７）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−２）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−２６７）を得た。
【０５２７】
参考例７９
１−（tert−ブチル）−５−（２−（ジフルオロメチル）−３−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−４８）の製造
工程１
１−（tert−ブチル）−５−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（500 mg, 2.21 mmol）に、ジメチルスルホキシド（4.0 mL）、２−ブロモ−６−フルオロベンズアルデヒド（673 mg, 3.32 mmol）および炭酸セシウム（1.44 g, 4.42 mmol）を加え、マイクロウェーブ照射下、150℃で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル = 95：5 → 60：40）で精製し、５−（３−ブロモ−２−ホルミルフェノキシ）−１−（tert−ブチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（収量360 mg, 収率40％）を得た。
【０５２８】
工程２
５−（３−ブロモ−２−ホルミルフェノキシ）−１−（tert−ブチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（360 mg, 0.880 mmol）のジクロロメタン（5.0 mL）溶液に、ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド（0.57 mL, 2.7 mmol）を0℃で加え、室温で3時間撹拌した。反応液に氷冷下で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、n−ヘキサン：酢酸エチル = 95：5 → 70：30）で精製し、５−（３−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）フェノキシ）−１−（tert−ブチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（収量298 mg, 収率79％）を得た。
【０５２９】
工程３
５−（３−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）フェノキシ）−１−（tert−ブチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（298 mg, 0.691 mmol）に、１，４−ジオキサン（4.0 mL）、カリウムビニルトリフルオロボラート（463 mg, 3.46 mmol）、炭酸セシウム（1.13 g, 3.47 mmol）およびビス（ジ−tert−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）（24.5 mg, 0.0346 mmol）を加え、封管中、120℃で2時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル = 95：5 → 60：40）で精製し、１−（tert−ブチル）−５−（２−（ジフルオロメチル）−３−ビニルフェノキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（収量206 mg, 収率79％）を得た。
【０５３０】
工程４
１−（tert−ブチル）−５−（２−（ジフルオロメチル）−３−ビニルフェノキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（206 mg, 0.544 mmol）の１，４−ジオキサン（5.0 mL）および水（0.50 mL）溶液に、２，６−ジメチルピリジン（0.13 mL, 1.1 mmol）、過ヨウ素酸ナトリウム（466 mg, 2.18 mmol）および2.5％四酸化オスミウムtert−ブタノール溶液（0.28 mL, 0.028 mmol）を順次加え、室温で16時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル = 90：10 → 50：50）で精製し、１−（tert−ブチル）−５−（２−（ジフルオロメチル）−３−ホルミルフェノキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（収量141 mg, 収率68％）を得た。
【０５３１】
工程５
１−（tert−ブチル）−５−（２−（ジフルオロメチル）−３−ホルミルフェノキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（80.0 mg, 0.210 mmol）のテトラヒドロフラン（2.0 mL）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（11.9 mg, 0.315 mmol）を0℃で加え、同温で2時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することで１−（tert−ブチル）−５−（２−（ジフルオロメチル）−３−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（収量80.4 mg, 定量的）を得た。
【０５３２】
工程６
１−（tert−ブチル）−５−（２−（ジフルオロメチル）−３−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（80.4 mg, 0.210 mmol）に、エタノール（1.0 mL）および4 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（0.32 mL, 1.3 mmol）を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1 mol/L塩酸および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧で溶媒を留去し、１−（tert−ブチル）−５−（２−（ジフルオロメチル）−３−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−４８）（収量74.2 mg, 定量的）を得た。
【０５３３】
実施例２６８
１−（tert−ブチル）−５−（２−（ジフルオロメチル）−３−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２６８）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例７９に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（２−（ジフルオロメチル）−３−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−４８）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−２６８）を得た。
【０５３４】
実施例２６９
１−（tert−ブチル）−５−（２−（ジフルオロメチル）−３−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２６９）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例７９に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（２−（ジフルオロメチル）−３−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−４８）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−２）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−２６９）を得た。
【０５３５】
参考例８０
１−（tert−ブチル）−５−（２−（ジフルオロメチル）−３−（１−ヒドロキシエチル）フェノキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−４９）の製造
参考例３８と同様の方法で、工程１における１−（tert−ブチル）−５−（（５−ホルミル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルの代わりに、１−（tert−ブチル）−５−（２−（ジフルオロメチル）−３−ホルミルフェノキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを用いることにより、１−（tert−ブチル）−５−（２−（ジフルオロメチル）−３−（１−ヒドロキシエチル）フェノキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−４９）を得た。
【０５３６】
実施例２７０
１−（tert−ブチル）−５−（２−（ジフルオロメチル）−３−（１−ヒドロキシエチル）フェノキシ）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２７０）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例８０に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（２−（ジフルオロメチル）−３−（１−ヒドロキシエチル）フェノキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−４９）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−２７０）を得た。
【０５３７】
実施例２７１
１−（tert−ブチル）−５−（２−（ジフルオロメチル）−３−（１−ヒドロキシエチル）フェノキシ）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２７１）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例８０に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（２−（ジフルオロメチル）−３−（１−ヒドロキシエチル）フェノキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−４９）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−２）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−２７１）を得た。
【０５３８】
参考例８１
１−（tert−ブチル）−５−（（６−エトキシ−５−ホルミルピリミジン−４−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−５０）の製造
工程１
１−（tert−ブチル）−５−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（100 mg, 0.442 mmol）に、ジメチルスルホキシド（0.88 mL）、４，６−ジクロロピリミジン−５−カルボアルデヒド（93.9 mg, 0.531 mmol）および炭酸セシウム（288 mg, 0.884 mmol）を加え、120℃で16時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル = 85：15 → 70：30）で精製し１−（tert−ブチル）−５−（（６−クロロ−５−ホルミルピリミジン−４−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（収量76.8 mg, 収率47％）を得た。
【０５３９】
工程２
１−（tert−ブチル）−５−（（６−クロロ−５−ホルミルピリミジン−４−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（72.0 mg, 0.196 mmol）のジクロロメタン（0.65 mL）溶液に、0℃でビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド（126 μL, 0.587 mmol）を加え、室温で3時間撹拌した。反応液に0℃で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル ＝ 70：30 → 10：90）で精製し、１−（tert−ブチル）−５−（（６−クロロ−５−（ジフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（収量59.8 mg, 収率78％）を得た。
【０５４０】
工程３
１−（tert−ブチル）−５−（（６−クロロ−５−（ジフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（55.0 mg, 0.141 mmol）に、エタノール（0.82 mL）および4 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（212 μL, 0.848 mmol）を加え、室温で3時間撹拌した。反応液に2 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し１−（tert−ブチル）−５−（（６−エトキシ−５−ホルミルピリミジン−４−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−５０）（56.5 mg, 定量的）を得た。
【０５４１】
実施例２７２
１−（tert−ブチル）−５−（（５−（ジフルオロメチル）−６−エトキシピリミジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２７２）の製造
工程１
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例８１に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（（６−エトキシ−５−ホルミルピリミジン−４−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−５０）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて１−（tert−ブチル）−５−（（６−エトキシ−５−ホルミルピリミジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを得た。
【０５４２】
工程２
１−（tert−ブチル）−５−（（６−エトキシ−５−ホルミルピリミジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（24.0 mg, 0.0452 mmol）のジクロロメタン（0.45 mL）溶液に、0℃でビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド（29 μL, 0.14 mmol）を加え、室温で3時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル ＝ 70：30 → 10：90）で精製し、化合物（Ｉ−２７２）（収量20.1 mg, 収率80％）を得た。
【０５４３】
実施例２７３
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−５−（（６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２７３）の製造
実施例９の工程２における、３，５−ジクロロ−２−フルオロピリジンの代わりに、２−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）−１，３−ベンゾチアゾールを用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−２）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−２７３）を得た。
【０５４４】
参考例８２
１−（tert−ブチル）−５−（（５−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−５１）の製造
参考例４３と同様の方法で、工程１の３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩の代わりに（１−アミノシクロプロピル）メタノールを用いて１−（tert−ブチル）−５−（（５−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−５１）を得た。
【０５４５】
実施例２７４
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−（（５−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２７４）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例８２に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（（５−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−５１）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−２７４）を得た。
【０５４６】
実施例２７５
１−（tert−ブチル）−４−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エチル）−５−（（５−（ヒドロキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２７５）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例４８に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−４−エチル−５−（（５−（ヒドロキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−２４）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例１３に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−１０）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−２７５）を得た。
【０５４７】
実施例２７６
１−（tert−ブチル）−４−エチル−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−（（５−（１−ヒドロキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２７６）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例４９に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−４−エチル−５−（（５−（１−ヒドロキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−２５）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−２）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−２７６）を得た。
【０５４８】
実施例２７７
１−（tert−ブチル）−４−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エチル）−５−（（５−（１−ヒドロキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２７７）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例４９に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−４−エチル−５−（（５−（１−ヒドロキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−２５）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例１３に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−１０）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−２７７）を得た。
【０５４９】
参考例８３
１−（tert−ブチル）−５−（（５−（３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−５２）の製造
参考例４３と同様の方法で、工程１の３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩の代わりにアゼチジン−３−イルメタノール塩酸塩を用いて１−（tert−ブチル）−５−（（５−（３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−５２）を得た。
【０５５０】
実施例２７８
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−（（５−（３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２７８）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例８３に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（（５−（３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−５２）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−２７８）を得た。
【０５５１】
実施例２７９
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−（（５−（３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２７９）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例８３に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（（５−（３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−５２）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−２）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−２７９）を得た。
【０５５２】
実施例２８０
１−（tert−ブチル）−５−（（５−（ヒドロキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−Ｎ−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２８０）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例３１に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（（５−（ヒドロキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−１０）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、（４−（メチルスルホニル）フェニル）メタンアミン塩酸塩を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−２８０）を得た。
【０５５３】
参考例８４
１−（tert−ブチル）−５−（（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−５３）の製造
参考例４３と同様の方法で、工程１の３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩の代わりに（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロペンタノール塩酸塩を用いて１−（tert−ブチル）−５−（（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−５３）を得た。
【０５５４】
実施例２８１
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−（（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２８１）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例８４に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−５３）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−２８１）を得た。
【０５５５】
実施例２８２
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−（（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２８２）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例８４に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−５３）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−２）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−２８２）を得た。
【０５５６】
参考例８５
１−（tert−ブチル）−５−（（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−５４）の製造
工程１
１−（tert−ブチル）−５−（（５−（１−ヒドロキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（81.6 mg, 0.196 mmol）にジクロロメタン（1.5 mL）およびデス−マーチンペルヨージナン（167 mg, 0.394 mmol）を加え、室温で2時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し５−（（５−アセチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１−（tert−ブチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（収量67.4 mg, 収率83％）を得た。
【０５５７】
工程２
５−（（５−アセチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１−（tert−ブチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（67.4 mg, 0.163 mmol）のテトラヒドロフラン（4 mL）溶液に、−78℃で1.13 mol/Lメチルリチウムジエチルエーテル溶液（0.15 mL, 0.17 mmol）を加えた後、−60℃で30分撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し１−（tert−ブチル）−５−（（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（収量41.5 mg, 収率59％）を得た。
【０５５８】
工程３
１−（tert−ブチル）−５−（（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（41.5 mg, 0.0966 mmol）に、メタノール（1 mL）および1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（0.48 mL, 0.48 mmol）を加え、室温で3時間撹拌した。水を加え酢酸エチルで抽出した。水層に1 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することで１−（tert−ブチル）−５−（（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−５４）（収量32.2 mg, 収率83％）を得た。
【０５５９】
実施例２８３
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−（（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２８３）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例８５に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−５４）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−２８３）を得た。
【０５６０】
参考例８６
１−（tert−ブチル）−５−（（５−（（３−ヒドロキシシクロブチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−５５）の製造
参考例４３と同様の方法で、工程１の３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩の代わりに３−アミノシクロブタノール塩酸塩を用いて１−（tert−ブチル）−５−（（５−（（３−ヒドロキシシクロブチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−５５）を得た。
【０５６１】
実施例２８４
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−（（５−（（３−ヒドロキシシクロブチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２８４）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例８６に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（（５−（（３−ヒドロキシシクロブチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−５５）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−２８４）を得た。
【０５６２】
実施例２８５
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−（（５−（（３−ヒドロキシシクロブチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２８５）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例８６に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（（５−（（３−ヒドロキシシクロブチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−５５）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−２）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−２８５）を得た。
【０５６３】
実施例２８６
１−（tert−ブチル）−４−エチル−５−（（５−（ヒドロキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２８６）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例４８に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−４−エチル−５−（（５−（ヒドロキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−２４）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、（４−（メチルスルホニル）フェニル）メタンアミン塩酸塩を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−２８６）を得た。
【０５６４】
参考例８７
１−（tert−ブチル）−５−（（５−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−５６）の製造
参考例４３と同様の方法で、工程１の３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩の代わりに２−ピペラジン−１−イルエタノールを用いて１−（tert−ブチル）−５−（（５−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−５６）を得た。
【０５６５】
実施例２８７
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−（（５−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２８７）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例８７に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（（５−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−５６）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−２８７）を得た。
【０５６６】
実施例２８８
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−（（５−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２８８）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例８７に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（（５−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−５６）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−２）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−２８８）を得た。
【０５６７】
参考例８８
１−（tert−ブチル）−４−メチル−５−（（５−（３−オキソピペラジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−５７）の製造
参考例４３と同様の方法で、工程１の３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩の代わりにピペラジン−２−オンを用いて１−（tert−ブチル）−４−メチル−５−（（５−（３−オキソピペラジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−５７）を得た。
【０５６８】
実施例２８９
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−５−（（５−（３−オキソピペラジン−１−イル）−４−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２８９）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例８８に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−４−メチル−５−（（５−（３−オキソピペラジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−５７）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−２８９）を得た。
【０５６９】
実施例２９０
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−（（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２９０）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例８５に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−５４）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−２）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−２９０）を得た。
【０５７０】
実施例２９１
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エチル）−５−（（５−（１−ヒドロキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２９１）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例３８に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（（５−（１−ヒドロキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−１５）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例１３に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−１０）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−２９１）を得た。
【０５７１】
参考例８９
１−（tert−ブチル）−５−（（５−（（３−ヒドロキシプロピル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−５８）の製造
参考例４３と同様の方法で、工程１の３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩の代わりに３−アミノ−１−プロパノールを用いて１−（tert−ブチル）−５−（（５−（（３−ヒドロキシプロピル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−５８）を得た。
【０５７２】
実施例２９２
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−（（５−（（３−ヒドロキシプロピル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２９２）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例８９に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（（５−（（３−ヒドロキシプロピル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−５８）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−２９２）を得た。
【０５７３】
実施例２９３
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−（（５−（（３−ヒドロキシプロピル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２９３）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例８９に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（（５−（（３−ヒドロキシプロピル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−５８）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−２）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−２９３）を得た。
【０５７４】
参考例９０
1−（tert−ブチル）−5−（（5−（3−ヒドロキシ−１−プロピン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−５９）の製造
工程１
１−（tert−ブチル）−５−（（５−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（300 mg, 0.771 mmol）の１−メチル−２−ピロリドン（3.5 mL）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（1.3 mL, 7.5 mmol）および塩化アンモニウム（206 mg, 3.85 mmol）を加え、マイクロウェーブ照射下、160℃で1時間撹拌した。その後、マイクロウェーブ照射下、200℃で1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル = 85：15 → 60：40）で精製し、５−（（５−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１−（tert−ブチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（収量238 mg, 収率80％）を得た。
【０５７５】
工程２
５−（（５−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１−（tert−ブチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（238 mg, 0.616 mmol）のテトラヒドロフラン（5.0 mL）溶液に、亜硝酸アミル（0.25 mL, 1.9 mmol）、ジヨードメタン（0.50 mL, 6.2 mmol）およびヨウ化銅（58.7 mg, 0.308 mmol）を順次加え、60℃で16時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル = 95：5 → 50：50）で精製し、１−（tert−ブチル）−５−（（５−ヨード−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（収量58.0 mg, 収率19％）を得た。
【０５７６】
工程３
１−（tert−ブチル）−５−（（５−ヨード−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（58.0 mg, 0.117 mmol）のアセトニトリル（0.5 mL）溶液に、プロパルギルアルコール（41 mL, 0.69 mmol）、トリエチルアミン（0.10 mL, 0.72 mmol）およびヨウ化銅（4.4 mg, 0.023 mmol）を順次加え、80℃で6時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル = 95：5 → 50：50）で精製し、1−（tert−ブチル）−5−（（5−（3−ヒドロキシ−１−プロピン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（収量36.1 mg, 収率73％）を得た。
【０５７７】
工程４
１−（tert−ブチル）−５−（（５−（３−ヒドロキシ−１−プロピン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（36.1 mg, 0.0849 mmol）のエタノール（1.0 mL）溶液に、4 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（0.13 mL, 0.52 mmol）を加え、室温で3時間撹拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することで１−（tert−ブチル）−５−（（５−（３−ヒドロキシ−１−プロピン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−５９）（収量33.7 mg, 定量的）を得た。
【０５７８】
実施例２９４
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−（（５−（３−ヒドロキシプロピル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２９４）の製造
工程１
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例９０に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（（５−（３−ヒドロキシ−１−プロピン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−５９）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて１−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−（（５−（３−ヒドロキシ−１−プロピン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを得た。
【０５７９】
工程２
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−（（５−（３−ヒドロキシ−１−プロピン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（5.9 mg, 0.010 mmol）に、エタノール（0.50 mL）およびパラジウム炭素（1.0 mg）を加え、水素雰囲気下、室温で16時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、n−ヘキサン：酢酸エチル = 60：40 → 0：100）で精製し、化合物（Ｉ−２９４）を得た。
【０５８０】
実施例２９５
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−（（５−（３−ヒドロキシプロピル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２９５）の製造
実施例２９４と同様の方法で、工程１の（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）の代わりに参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−２）を用いて化合物（Ｉ−２９５）を得た。
【０５８１】
参考例９１
１−（tert−ブチル）−４−メチル−５−（（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−６０）の製造
工程１
１−（tert−ブチル）−５−（（５−ホルミル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（100 mg, 0.250 mmol）のテトラヒドロフラン（2.0 mL）溶液に、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（0.11 mL, 0.74 mmol）、1 mol/Lテトラブチルアンモニウムフルオリドテトラヒドロフラン溶液（0.73 mL, 0.73 mmol）を氷冷下で順次加え、室温で2時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル = 90：10 → 60：40）で精製し、１−（tert−ブチル）−４−メチル−５−（（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（収量87.4 mg, 収率74％）を得た。
【０５８２】
工程２
１−（tert−ブチル）−４−メチル−５−（（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（87.4 mg, 0.186 mmol）に、エタノール（2.0 mL）および4 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（0.28 mL, 1.1 mmol）を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することで１−（tert−ブチル）−４−メチル−５−（（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−６０）（収量82.2 mg, 定量的）を得た。
【０５８３】
実施例２９６
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−５−（（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２９６）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例９１に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−４−メチル−５−（（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−６０）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−２９６）を得た。
【０５８４】
実施例２９７
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−５−（（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２９７）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例９１に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−４−メチル−５−（（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−６０）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−２）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−２９７）を得た。
【０５８５】
参考例９２
１−（tert−ブチル）−５−（（２−（１−ヒドロキシエチル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−６１）の製造
工程１
１−（tert−ブチル）−５−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（200 mg, 0.884 mmol）に、ジメチルスルホキシド（1.8 mL）、炭酸セシウム（432 mg, 1.33 mmol）および２，４−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（286 mg, 1.32 mmol）を加え、100℃で2時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル ＝ 85：15 → 80：20）で精製し、１−（tert−ブチル）−５−（（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（収量316 mg, 収率88％）を得た。
【０５８６】
工程２
１−（tert−ブチル）−５−（（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（316 mg, 0.779 mmol）に、１，４−ジオキサン（11.6 mL）、カリウムビニルトリフルオロボラート（522 mg, 3.89 mmol）、炭酸セシウム（1.27 g, 3.90 mmol）およびビス（ジ−tert−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）（27.6 mg, 0.0390 mmol）を加え、120℃で3時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１−（tert−ブチル）−４−メチル−５−（（３−（トリフルオロメチル）−２−ビニルピリジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（収量421 mg）を粗生成物として得た。
【０５８７】
工程３
１−（tert−ブチル）−４−メチル−５−（（３−（トリフルオロメチル）−２−ビニルピリジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（201 mg, 0.507 mmol）の１，４−ジオキサン（5.0 mL）および水（0.50 mL）溶液に、２，６−ジメチルピリジン（0.117 mL, 1.01 mmol）、過ヨウ素酸ナトリウム（434 mg, 2.03 mmol）および2.5％四酸化オスミウムtert−ブタノール溶液（0.26 mL, 0.026 mmol）を加え、室温で12時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１−（tert−ブチル）−５−（（２−ホルミル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（収量149 mg, 収率73％）を得た。
【０５８８】
工程４
１−（tert−ブチル）−５−（（２−ホルミル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（41.3 mg, 0.103 mmol）のテトラヒドロフラン（1.0 mL）溶液に、0℃で0.97 mol/Lメチルマグネシウムブロミドテトラヒドロフラン溶液（0.13 mL, 0.13 mmol）を加え、同温で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１−（tert−ブチル）−５−（（２−（１−ヒドロキシエチル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（収量36.6 mg, 収率85％）を得た。
【０５８９】
工程５
１−（tert−ブチル）−５−（（２−（１−ヒドロキシエチル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（36.6 mg, 0.0881 mmol）にエタノール（0.9 mL）および4 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（0.235 mL, 0.940 mmol）を加え、室温で12時間撹拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することで、
１−（tert−ブチル）−５−（（２−（１−ヒドロキシエチル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−６１）（収量32.2 mg, 収率94％）を得た。
【０５９０】
実施例２９８
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−（（２−（１−ヒドロキシエチル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２９８）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例９２に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（（２−（１−ヒドロキシエチル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−６１）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−２９８）を得た。
【０５９１】
参考例９３
１−（tert−ブチル）−５−（（５−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−６２）の製造
１−（tert−ブチル）−５−（（５−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（149 mg, 0.383 mmol）に、テトラヒドロフラン（3.8 mL）および4 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（574 μL, 2.30 mmol）を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1 mol/L塩酸および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧で溶媒を留去することで、１−（tert−ブチル）−５−（（５−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−６２）（収量138 mg, 定量的）を得た。
【０５９２】
実施例２９９
１−（tert−ブチル）−５−（（５−（３−シアノプロポキシ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−２９９）の製造
工程１
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例９３に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（（５−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−６２）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて１−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−（（５−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを得た。
【０５９３】
工程２
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−（（５−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（16.0 mg, 0.0295 mmol）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（0.3 mL）、４−ブロモブタンニトリル（4 μL, 0.0403 mmol）、炭酸カリウム（8.2 mg, 0.059 mmol）、およびヨウ化カリウム（2.5 mg, 0.015 mmol）を加え、室温で3時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、n−ヘキサン：酢酸エチル = 70：30 → 15：85）で精製し、化合物（Ｉ−２９９）（収量12.6 mg, 収率70％)を得た。
【０５９４】
実施例３００
１−（tert−ブチル）−４−エチル−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−（（５−（ヒドロキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−３００）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例４８に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−４−エチル−５−（（５−（ヒドロキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−２４）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−２）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−３００）を得た。
【０５９５】
実施例３０１
１−（tert−ブチル）−４−エチル−５−（（５−（１−ヒドロキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−３０１）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例４９に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−４−エチル−５−（（５−（１−ヒドロキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−２５）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例１に記載の方法で合成した（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−１）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−３０１）を得た。
【０５９６】
参考例９４
１−（tert−ブチル）−５−（（５−（１，２−ジヒドロキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−６３）の製造
工程１
１−（tert−ブチル）−４−メチル−５−（（４−（トリフルオロメチル）−５−ビニルピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（97.4 mg, 0.245 mmol）に、１，４−ジオキサン（2.0 mL）、水（0.2 mL）、４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（86.1 mg, 0.735 mmol）および2.5％四酸化オスミウムtert−ブタノール溶液（0.12 mL, 0.012 mmol）を順次加え、室温で16時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル = 40：60 → 0：100）で精製し、１−（tert−ブチル）−５−（（５−（１，２−ジヒドロキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（収量97.0 mg, 収率92％）を得た。
【０５９７】
工程２
１−（tert−ブチル）−５−（（５−（１，２−ジヒドロキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（97.0 mg, 0.225 mmol）に、エタノール（1.0 mL）および4 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（0.34 mL, 1.4 mmol）を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することで１−（tert−ブチル）−５−（（５−（１，２−ジヒドロキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−６３）（収量87.5 mg, 収量97％)を得た。
【０５９８】
実施例３０２
１−（tert−ブチル）−５−（（５−（１，２−ジヒドロキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−３０２）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例９４に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（（５−（１，２−ジヒドロキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−６３）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−３０２）を得た。
【０５９９】
参考例９５
１−（tert−ブチル）−５−（（５−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−６４）の製造
参考例９０の工程３における、プロパルギルアルコールの代わりに、２−メチル−３−ブチン−２−オールを用いることにより、参考例９０と同様の方法にて１−（tert−ブチル）−５−（（５−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−６４）を得た。
【０６００】
実施例３０３
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−（（５−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−３０３）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例９５に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（（５−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−６４）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−３０３）を得た。
【０６０１】
実施例３０４
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−（（５−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−３０４）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例９５に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（（５−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−６４）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−２）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−３０４）を得た。
【０６０２】
参考例９６
１−（tert−ブチル）−５−（（５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−６５）の製造
工程１
１−（tert−ブチル）−５−（（５−ヨード−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（30.0 mg, 0.0603 mmol）のテトラヒドロフラン（0.50 mL, 6.2 mmol）懸濁液に、1.3 mol/Lイソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体テトラヒドロフラン溶液（0.10 mL, 0.13 mmol）を−60℃で加え15分間撹拌した。その後、３−オキセタノン（10 μL, 0.16 mmol）を−60℃で加え、−40℃に昇温し、2時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル = 95：5 → 50：50）で精製し、１−（tert−ブチル）−５−（（５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（収量2.1 mg, 収率8%)を得た。
【０６０３】
工程２
１−（tert−ブチル）−５−（（５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（2.1 mg, 0.0047 mmol）に、エタノール（0.5 mL）および4 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（0.030 mL, 0.12 mmol）を加え、室温で5時間撹拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することで１−（tert−ブチル）−５−（（５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−６５）（収量2.0 mg, 定量的）を得た。
【０６０４】
実施例３０５
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−（（５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−３０５）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例９６に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（（５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−６５）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−３０５）を得た。
【０６０５】
参考例９７
（４−（エチルスルホニル）フェニル）メタンアミン塩酸塩（VIII−２９）の製造
参考例５の工程１における、５−ブロモピコリノニトリルの代わりに、４−フルオロベンゾニトリルを用いることにより、参考例５と同様の方法にて（４−（エチルスルホニル）フェニル）メタンアミン塩酸塩（VIII−２９）を得た。
【０６０６】
実施例３０６
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（４−（エチルスルホニル）ベンジル）−５−（（５−（ヒドロキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−３０６）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例３１に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（（５−（ヒドロキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−１０）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例９７に記載の方法で合成した（４−（エチルスルホニル）フェニル）メタンアミン塩酸塩（VIII−２９）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−３０６）を得た。
【０６０７】
参考例９８
１−（tert−ブチル）−４−メチル−５−（（５−（（３−メチレンシクロブチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−６６）の製造
参考例４３と同様の方法で、工程１の３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩の代わりに３−メチレンシクロブタンアミン塩酸塩を用いて、１−（tert−ブチル）−４−メチル−５−（（５−（（３−メチレンシクロブチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−６６）を得た。
【０６０８】
実施例３０７
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−５−（（５−（（３−メチレンシクロブチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−３０７）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例９８に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−４−メチル−５−（（５−（（３−メチレンシクロブチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−６６）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−３０７）を得た。
【０６０９】
実施例３０８
１−（tert−ブチル）−５−（（５−（１−ヒドロキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−Ｎ−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−３０８）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例３８に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（（５−（１−ヒドロキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−１５）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例１に記載の方法で合成した（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−１）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−３０８）を得た。
【０６１０】
実施例３０９
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−５−（（５−（（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ)メチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−３０９）の製造
工程１
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−（（５−（ヒドロキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１６７）（300 mg, 0.540 mmol）に、ジクロロメタン（3.0 mL）およびテトラヒドロフラン（3.0 mL）を加え、0℃に冷却し、同温でデス−マーチンペルヨージナン（458 mg, 1.08 mmol）を加えた後、室温で2時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル = 60：40 → 20：80）で精製し、１−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−（（５−ホルミル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（収量192 mg, 収率64％）を得た。
【０６１１】
工程２
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−（（５−ホルミル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（30.0 mg, 0.0542 mmol）に、ジクロロメタン（0.50 mL）、２，２，２−トリフルオロエチルアミン塩酸塩（14.6 mg, 0.108 mmol）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（22.9 mg, 0.108 mmol）、および酢酸（1 滴）を順次加え、室温で18時間撹拌した。反応液を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、n−ヘキサン：酢酸エチル = 60：40 → 20：80）で精製し、化合物（Ｉ−３０９）（収量2.7 mg, 収率8％）を得た。
【０６１２】
実施例３１０
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−（（５−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−３１０）の製造
実施例３０９と同様の方法で、工程２の２，２，２−トリフルオロエチルアミン塩酸塩の代わりに３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩を用いて化合物（Ｉ−３１０）を得た。
【０６１３】
実施例３１１
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−５−（（５−（モルホリノメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−３１１）の製造
実施例３０９と同様の方法で、工程２の２，２，２−トリフルオロエチルアミン塩酸塩の代わりにモルホリンを用いて化合物（Ｉ−３１１）を得た。
【０６１４】
参考例９９
１−（tert−ブチル）−５−（（５−（１，２−ジヒドロキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−６７）の製造
参考例９４と同様の方法で、工程１の１−（tert−ブチル）−４−メチル−５−（（４−（トリフルオロメチル）−５−ビニルピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルの代わりに、参考例４８の工程２に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−４−エチル−５−（（４−（トリフルオロメチル）−５−ビニルピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを用いて、１−（tert−ブチル）−５−（（５−（１，２−ジヒドロキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−６７）を得た。
【０６１５】
実施例３１２
１−（tert−ブチル）−５−（（５−（１，２−ジヒドロキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−エチル−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−３１２）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例９９に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（（５−（１，２−ジヒドロキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−６７）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−３１２）を得た。
【０６１６】
実施例３１３
１−（tert−ブチル）−５−（（５−（１，２−ジヒドロキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−エチル−Ｎ−（４−（エチルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−３１３）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例９９に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（（５−（１，２−ジヒドロキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−６７）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例９７に記載の方法で合成した（４−（エチルスルホニル）フェニル）メタンアミン塩酸塩（VIII−２９）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−３１３）を得た。
【０６１７】
実施例３１４
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（３−（４−（エチルスルホニル）フェニル）オキセタン−３−イル）−５−（（５−（ヒドロキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−３１４）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例３１に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（（５−（ヒドロキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−１０）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例１７に記載の方法で合成した３−（４−（エチルスルホニル）フェニル）オキセタン−３−アミン（VIII−１３）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−３１４）を得た。
【０６１８】
参考例１００
（４−（エチルスルホンイミドイル）フェニル）メタンアミン塩酸塩（VIII−３０）の製造
参考例３７と同様の方法で、工程１の４−（メチルチオ）ベンズアルデヒドの代わりに、４−（エチルチオ）ベンズアルデヒドを用いることにより、（４−（エチルスルホンイミドイル）フェニル）メタンアミン塩酸塩（VIII−３０）を得た。
【０６１９】
実施例３１５
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（４−（エチルスルホンイミドイル）ベンジル）−５−（（５−（ヒドロキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−３１５）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例３１に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（（５−（ヒドロキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−１０）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例１００に記載の方法で合成した（４−（エチルスルホンイミドイル）フェニル）メタンアミン塩酸塩（VIII−３０）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−３１５）を得た。
【０６２０】
参考例１０１
１−（tert−ブチル）−５−（（５−（（３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−６８）の製造
工程１
１−（tert−ブチル）−５−（（５−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（100 mg, 0.257 mmol）の１−メチル−２−ピロリジノン（1.3 mL）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（444 μL, 2.57 mmol）および３−メチレンシクロブタンアミン塩酸塩（65.2 mg, 0.545 mmol）を加え、マイクロウェーブ照射下、160℃で1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル = 95：5 → 60：40）で精製し、１−（tert−ブチル）−４−メチル−５−（（５−（（３−メチレンシクロブチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（収量106 mg, 収率91%）を得た。
【０６２１】
工程２
１−（tert−ブチル）−４−メチル−５−（（５−（（３−メチレンシクロブチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（50.0 mg, 0.110 mmol）の１,４−ジオキサン（1.1 mL）および水（0.11 mL）溶液に、４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（38.8 mg, 0.331 mmol）および2.5％四酸化オスミウムtert−ブタノール溶液（56 μL, 0.0055 mmol）を順次加え、室温で16時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル = 40：60 → 0：100）で精製し、１−（tert−ブチル）−５−（（５−（（３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（収量54.3 mg, 定量的）を得た。
【０６２２】
工程３
１−（tert−ブチル）−５−（（５−（（３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（50.0 mg, 0.103 mmol）に、エタノール（1.0 mL）および4 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（154 μL, 0.616 mmol）を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することで１−（tert−ブチル）−５−（（５−（（３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−６８）（収量49.0 mg, 定量的）を得た。
【０６２３】
実施例３１６
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−（（５−（（３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−３１６）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例１０１に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（（５−（（３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−６８）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−３１６）を得た。
【０６２４】
参考例１０２
１−（tert−ブチル）−５−（（５−（（（cis）−３−ヒドロキシシクロブチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−６９）の製造
参考例４３と同様の方法で、工程１の３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩の代わりに（cis）−３−アミノシクロブタノール塩酸塩を用いることにより、１−（tert−ブチル）−５−（（５−（（（cis）−３−ヒドロキシシクロブチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−６９）を得た。
【０６２５】
実施例３１７
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−（（５−（（（cis）−３−ヒドロキシシクロブチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−３１７）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例１０２に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（（５−（（（cis）−３−ヒドロキシシクロブチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−６９）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−３１７）を得た。
【０６２６】
実施例３１８
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−（（５−（（（cis）−３−ヒドロキシシクロブチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−３１８）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例１０２に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（（５−（（（cis）−３−ヒドロキシシクロブチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−６９）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−２）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−３１８）を得た。
【０６２７】
実施例３１９
１−（tert−ブチル）−５−（（５−（（３−ヒドロキシシクロブチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−Ｎ−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−３１９）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例８６に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（（５−（（３−ヒドロキシシクロブチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−５５）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、（４−（メチルスルホニル）フェニル）メタンアミン塩酸塩を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−３１９）を得た。
【０６２８】
実施例３２０
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（４−（エチルスルホニル）ベンジル）−５−（（５−（（３−ヒドロキシシクロブチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−３２０）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例８６に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（（５−（（３−ヒドロキシシクロブチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−５５）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例９７に記載の方法で合成した（４−（エチルスルホニル）フェニル）メタンアミン塩酸塩（VIII−２９）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−３２０）を得た。
【０６２９】
実施例３２１
１−（tert−ブチル）−５−（（５−（（３−ヒドロキシシクロブチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−N−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−３２１）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例８６に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（（５−（（３−ヒドロキシシクロブチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−５５）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例１に記載の方法で合成した（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−１）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−３２１）を得た。
【０６３０】
参考例１０３
１−（tert−ブチル）−５−（（５−（（（cis）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−７０）の製造
参考例４３と同様の方法で、工程１の３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩の代わりに（cis）−４−アミノシクロヘキサノール塩酸塩を用いることにより、１−（tert−ブチル）−５−（（５−（（（cis）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−７０）を得た。
【０６３１】
実施例３２２
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−（（５−（（（cis）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−３２２）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例１０３に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（（５−（（（cis）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−７０）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−３２２）を得た。
【０６３２】
実施例３２３
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−（（５−（（（cis）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−３２３）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例１０３に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（（５−（（（cis）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−７０）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−２）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−３２３）を得た。
【０６３３】
実施例３２４
１−（tert−ブチル）−５−（（５−（１，２−ジヒドロキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−（４−（エチルスルホニル）ベンジル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−３２４）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例９４に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（（５−（１，２−ジヒドロキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−６３）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例９７に記載の方法で合成した（４−（エチルスルホニル）フェニル）メタンアミン塩酸塩（VIII−２９）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−３２４）を得た。
【０６３４】
実施例３２５
１−（tert−ブチル）−４−メチル−Ｎ−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−（（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−３２５）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例９１に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−４−メチル−５−（（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−６０）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例１に記載の方法で合成した（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−１）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−３２５）を得た。
【０６３５】
参考例１０４
１−（tert−ブチル）−５−（３−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−７１）の製造
工程１
１−（tert−ブチル）−５−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（450 mg, 1.99 mmol）に、ジメチルスルホキシド（4.0 mL）、炭酸セシウム（972 mg, 2.98 mmol）、３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（495 mg, 2.58 mmol）を加え、110℃で3時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル ＝ 75：25 → 40：60）で精製し、１−（tert−ブチル）−５−（３−ホルミル−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（収量62.1 mg, 収率8％）を得た。
【０６３６】
工程２
１−（tert−ブチル）−５−（３−ホルミル−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（10.6 mg, 0.0266 mmol）のテトラヒドロフラン（0.50 mL）溶液に、0℃で水素化ホウ素ナトリウム（1.5 mg, 0.040 mmol）を加え、同温で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することで１−（tert−ブチル）−５−（３−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（収量10.7 mg, 定量的）を得た。
【０６３７】
工程３
１−（tert−ブチル）−５−（３−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（10.7 mg, 0.0267 mmol）に、エタノール（1.0 mL）および4 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（40 μL, 0.16 mmol）を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧で溶媒を留去し、１−（tert−ブチル）−５−（３−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−７１）（収量8.8 mg, 収率88％）を得た。
【０６３８】
実施例３２６
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−（３−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−３２６）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例１０４に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（３−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−７１）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−３２６）を得た。
【０６３９】
参考例１０５
１−（tert−ブチル）−５−（（５−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−７２）の製造
工程１
１−（tert−ブチル）−５−（（５−ホルミル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（37.5 mg, 0.0939 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（1.0 mL）溶液に、（ジフルオロメチル）トリメチルシラン（27 μL, 0.19 mmol）およびフッ化セシウム（2.9 mg, 0.019 mmol）を加え、室温で20時間撹拌した。反応液に1 mol/Lテトラブチルアンモニウムフルオリドテトラヒドロフラン溶液（1.0 mL, 1.0 mmol）を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル = 90：10 → 50：50）で精製し、１−（tert−ブチル）−５−（（５−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（収量8.9 mg, 収率21％）を得た。
【０６４０】
工程２
１−（tert−ブチル）−５−（（５−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（8.9 mg, 0.020 mmol）に、エタノール（0.50 mL）および4 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（30 μL, 0.12 mmol）を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1 mol/L塩酸および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧で溶媒を留去し、１−（tert−ブチル）−５−（（５−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−７２）（収量6.8 mg, 収率81％）を得た。
【０６４１】
実施例３２７
１−（tert−ブチル）−５−（（５−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−３２７）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例１０５に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（（５−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−７２）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−３２７）を得た。
【０６４２】
実施例３２８
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（４−（エチルスルホンイミドイル）ベンジル）−５−（（５−（１−ヒドロキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−３２８）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例３８に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（（５−（１−ヒドロキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−１５）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例１００に記載の方法で合成した（４−（エチルスルホンイミドイル）フェニル）メタンアミン塩酸塩（VIII−３０）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−３２８）を得た。
【０６４３】
実施例３２９
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（３−（４−（エチルスルホニル）フェニル）オキセタン−３−イル）−５−（（５−（１−ヒドロキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−３２９）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例３８に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（（５−（１−ヒドロキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−１５）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例１７に記載の方法で合成した３−（４−（エチルスルホニル）フェニル）オキセタン−３−アミン（VIII−１３）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−３２９）を得た。
【０６４４】
参考例１０６
１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−メトキシエタンアミン塩酸塩（VIII−３１）の製造
工程１
tert−ブチル（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）カーバメート（1.12 g, 3.40 mmol）に、n−ヘキサン（34 mL）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（23 mg, 0.068 mmol）、50％水酸化ナトリウム水溶液（0.82 mL）および硫酸ジメチル（0.77 mL）を加え、室温で6時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、tert−ブチル（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−メトキシエチル）カーバメート（収量897 mg, 収率77％）を得た。
【０６４５】
工程２
tert−ブチル（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−メトキシエチル）カーバメート（897 mg, 2.61 mmol）のジクロロメタン（20 mL）溶液に、0℃で4 mol/L塩化水素酢酸エチル溶液（2.5 mL, 10 mmol）を加え、室温で1時間撹拌した。減圧下、溶媒を留去することで、１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−メトキシエタンアミン塩酸塩（VIII−３１）（収量778 mg, 定量的）を得た。
【０６４６】
実施例３３０
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−メトキシエチル）−５−（（５−（１−ヒドロキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−３３０）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例３８に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（（５−（１−ヒドロキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−１５）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例１０６に記載の方法で合成した１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−メトキシエタンアミン塩酸塩（VIII−３１）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−３３０）を得た。
【０６４７】
参考例１０７
１−（tert−ブチル）−５−（（５−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−７３）の製造
工程１
１−（tert−ブチル）−５−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（300 mg, 1.33 mmol）に、炭酸セシウム（648 mg, 1.99 mmol）、ジメチルスルホキシド（2.7 mL）および６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（449 mg, 1.99 mmol）を加え、100℃で4時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。水層に1 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残留物に、テトラヒドロフラン（6.6 mL）および1 mol/Lボランテトラヒドロフランコンプレックステトラヒドロフラン溶液（6.63 mL, 6.63 mmol）を加え、室温で22時間撹拌した。反応液にメタノールを加え、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル ＝ 50：50 → 0：100）で精製し、１−（tert−ブチル）−５−（（５−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（収量193 mg, 収率36％）を得た。
【０６４８】
工程２
１−（tert−ブチル）−５−（（５−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（193 mg, 0.481 mmol）に、エタノール（2.4 mL）および4 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（361 μL, 1.44 mmol）を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル ＝ 50：50 → 0：100）で精製し、１−（tert−ブチル）−５−（（５−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−７３）（収量61.1 mg, 収率34％）を得た。
【０６４９】
実施例３３１
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−（（５−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−３３１）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例１０７に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（（５−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−７３）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−３３１）を得た。
【０６５０】
実施例３３２
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−（（５−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−３３２）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例１０７に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（（５−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−７３）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−２）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−３３２）を得た。
【０６５１】
実施例３３３
１−（tert−ブチル）−５−（（４−（ジフルオロメチル）−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−（４−（エチルスルホニル）ベンジル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−３３３）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例６０に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（（４−（ジフルオロメチル）−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−３１）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例９７に記載の方法で合成した（４−（エチルスルホニル）フェニル）メタンアミン塩酸塩（VIII−２９）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−３３３）を得た。
【０６５２】
実施例３３４
１−（tert−ブチル）−５−（（４−（ジフルオロメチル）−５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−（４−（エチルスルホニル）ベンジル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−３３４）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例６１に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（（４−（ジフルオロメチル）−５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−３２）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例９７に記載の方法で合成した（４−（エチルスルホニル）フェニル）メタンアミン塩酸塩（VIII−２９）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−３３４）を得た。
【０６５３】
参考例１０８
１−（tert−ブチル）−５−（３−（１，２−ジヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−７４）の製造
工程１
メチル（トリフェニル）ホスホニウムブロミド（143 mg, 0.400 mmol）のテトラヒドロフラン（1.0 mL）懸濁液に、0℃でtert−ブトキシカリウム（47.4 mg, 0.401 mmol）を加え、室温で30分間撹拌した。反応液に１−（tert−ブチル）−５−（３−ホルミル−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（32.0 mg, 0.0803 mmol）のテトラヒドロフラン（1.0 mL）溶液を加え、室温で17時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル = 95：5 → 60：40）で精製し、１−（tert−ブチル）−４−メチル−５−（２−（トリフルオロメチル）−３−ビニルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（収量20.1 mg, 収率63％）を得た。
【０６５４】
工程２
１−（tert−ブチル）−４−メチル−５−（２−（トリフルオロメチル）−３−ビニルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（28.0 mg, 0.0706 mmol）の１，４−ジオキサン（1.0 mL）および水（0.1 mL）溶液に、４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（24.8 mg, 0.212 mmol）および2.5％四酸化オスミウムtert−ブタノール溶液（36 μL, 0.0035 mmol）を加え、室温で20時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル = 85：15 → 50：50）で精製し、１−（tert−ブチル）−５−（３−（１，２−ジヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（収量22.7 mg, 収率75％）を得た。
【０６５５】
工程３
１−（tert−ブチル）−５−（３−（１，２−ジヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（22.7 mg, 0.0527 mmol）に、エタノール（1.0 mL）および4 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（79 μL, 0.32 mmol）を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧で溶媒を留去し、１−（tert−ブチル）−５−（３−（１，２−ジヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−７４）（収量21.2 mg, 定量的）を得た。
【０６５６】
実施例３３５
１−（tert−ブチル）−５−（３−（１，２−ジヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−３３５）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例１０８に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（３−（１，２−ジヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−７４）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−３３５）を得た。
【０６５７】
参考例１０９
１−（tert−ブチル）−５−（（４−（ジフルオロメチル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−７５）の製造
工程１
１−（tert−ブチル）−５−（（４−（ジフルオロメチル）−５−ビニルピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（337 mg, 0.888 mmol）の１，４−ジオキサン（8.5 mL）および水（0.85 mL）溶液に、２，６−ジメチルピリジン（0.21 mL, 1.8 mmol）、過ヨウ素酸ナトリウム（760 mg, 3.55 mmol）および2.5％四酸化オスミウムtert−ブタノール溶液（0.45 mL, 0.044 mmol）を加え、室温で16時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１−（tert−ブチル）−５−（（４−（ジフルオロメチル）−５−ホルミルピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（収量313 mg, 収率92％）を得た。
【０６５８】
工程２
１−（tert−ブチル）−５−（（４−（ジフルオロメチル）−５−ホルミルピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（156 mg, 0.409 mmol）のテトラヒドロフラン（4.0 mL）溶液に、0℃でトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（0.18 mL, 1.2 mmol）および1 mol/Lテトラブチルアンモニウムフルオリドテトラヒドロフラン溶液（1.2 mL, 1.2 mmol）を加え、室温で30分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル = 85：15 → 50：50）で精製し、１−（tert−ブチル）−５−（（４−（ジフルオロメチル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（収量76.4 mg, 収率41％）を得た。
【０６５９】
工程３
１−（tert−ブチル）−５−（（４−（ジフルオロメチル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（76.4 mg, 0.169 mmol）に、エタノール（1.7 mL）および4 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（0.25 mL, 1.0 mmol）を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧で溶媒を留去し、１−（tert−ブチル）−５−（（４−（ジフルオロメチル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−７５）（収量71.6 mg, 定量的）を得た。
【０６６０】
実施例３３６
１−（tert−ブチル）−５−（（４−（ジフルオロメチル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−３３６）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例１０９に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（（４−（ジフルオロメチル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−７５）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−３３６）を得た。
【０６６１】
実施例３３７
１−（tert−ブチル）−５−（（４−（ジフルオロメチル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−３３７）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例１０９に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（（４−（ジフルオロメチル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−７５）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例２に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（VIII−２）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−３３７）を得た。
【０６６２】
実施例３３８
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（４−（エチルスルホンイミドイル）ベンジル）−４−メチル−５−（（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−３３８）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例９１に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−４−メチル−５−（（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−６０）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例１００に記載の方法で合成した（４−（エチルスルホンイミドイル）フェニル）メタンアミン塩酸塩（VIII−３０）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−３３８）を得た。
【０６６３】
実施例３３９
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−メトキシエチル）−５−（（５−（ヒドロキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−３３９）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例３１に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（（５−（ヒドロキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−１０）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例１０６に記載の方法で合成した１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−メトキシエタンアミン塩酸塩（VIII−３１）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−３３９）を得た。
【０６６４】
実施例３４０
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）−５−（（５−（ヒドロキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−３４０）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例３１に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（（５−（ヒドロキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−１０）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例１０に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）エタノール塩酸塩（VIII−８）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−３４０）を得た。
【０６６５】
実施例３４１
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）−５−（（５−（１−ヒドロキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−３４１）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例３８に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（（５−（１−ヒドロキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−１５）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例１０に記載の方法で合成した２−アミノ−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）エタノール塩酸塩（VIII−８）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−３４１）を得た。
【０６６６】
実施例３４２
１−（tert−ブチル）−５−（（５−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−Ｎ−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−３４２）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例１０５に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（（５−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−７２）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例１に記載の方法で合成した（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−１）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−３４２）を得た。
【０６６７】
参考例１１０
１−（tert−ブチル）−５−（（５−（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−７６）の製造
参考例３８と同様の方法で、工程１の3 mol/Lメチルマグネシウムブロミドテトラヒドロフラン溶液の代わりに、0.7 mol/Lシクロプロピルマグネシウムブロミドテトラヒドロフラン溶液を用いることにより、１−（tert−ブチル）−５−（（５−（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−７６）を得た。
【０６６８】
実施例３４３
１−（tert−ブチル）−５−（（５−（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−３４３）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例１１０に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（（５−（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−７６）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例５に記載の方法で合成した（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−４）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−３４３）を得た。
【０６６９】
実施例３４４
１−（tert−ブチル）−５−（（５−（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−Ｎ−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−３４４）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例１１０に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（（５−（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−７６）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例１に記載の方法で合成した（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−１）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−３４４）を得た。
【０６７０】
実施例３４５
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−５−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−３５）の光学分割
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−５−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−３５）（811 mg）をエタノール（20 mL）およびn−ヘキサン（20 mL）の混合溶液に溶解し、HPLC分取（カラム：CHIRALPAK IA 2 cm x 25 cm、展開溶媒：n−ヘキサン／エタノール＝50／50、流速：5 mL/min、注入量：2 mL、室温）に付し、isomer A（Ｉ−３４５−Ａ）（溶出時間：約15分）（収量343 mg, 収率42%）およびisomer B（Ｉ−３４５−Ｂ）（溶出時間：約22分）（収量365 mg, 収率45%）を得た。
【０６７１】
実施例３４６
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−５−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−５１）の光学分割
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−５−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−５１）（93.6 mg）をエタノール（5 mL）およびn−ヘキサン（5 mL）の混合溶液に溶解し、HPLC分取（カラム：CHIRALPAK IA 2 cm x 25 cm、展開溶媒：n−ヘキサン／エタノール＝50／50、流速：5 mL/min、注入量：2 mL、室温）に付し、isomer A（Ｉ−３４６−Ａ）（溶出時間：約22分）（収量43.1 mg, 収率46%）およびisomer B（Ｉ−３４６−Ｂ）（溶出時間：約26分）（収量43.3 mg, 収率46%）を得た。
【０６７２】
実施例３４７
１−（tert−ブチル）−４−エチル−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−５３）の光学分割
１−（tert−ブチル）−４−エチル−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−５３）（116 mg）をエタノール（6 mL）およびn−ヘキサン（6 mL）の混合溶液に溶解し、HPLC分取（カラム：CHIRALPAK IA 2 cm x 25 cm、展開溶媒：n−ヘキサン／エタノール＝50／50、流速：5 mL/min、注入量：2 mL、室温）に付し、isomer A（Ｉ−３４７−Ａ）（溶出時間：約14分）（収量55.0 mg, 収率47%）およびisomer B（Ｉ−３４７−Ｂ）（溶出時間：約18分）（収量55.4 mg, 収率48%）を得た。
【０６７３】
実施例３４８
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−（（５−（１−ヒドロキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１９６）の光学分割
１−（tert−ブチル）−Ｎ−（（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−５−（（５−（１−ヒドロキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１９６）（36.1 mg）をエタノール（4 mL）に溶解し、HPLC分取（カラム：CHIRALPAK IA 2 cm x 25 cm、展開溶媒：n−ヘキサン／エタノール＝30／70、流速：10 mL/min、注入量：2 mL、室温）に付し、isomer A（Ｉ−３４８−Ａ）（溶出時間：約6分）（収量14.6 mg, 収率41%）およびisomer B（Ｉ−３４８−Ｂ）（溶出時間：約11分）（収量15.1 mg, 収率42%）を得た。
【０６７４】
実施例３４９
１−（tert−ブチル）−５−（（５−（１−ヒドロキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−Ｎ−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−３０８）の光学分割
１−（tert−ブチル）−５−（（５−（１−ヒドロキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−Ｎ−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−３０８）（150 mg）をエタノール（6 mL）に溶解し、HPLC分取（カラム：CHIRALPAK IA 2 cm x 25 cm、展開溶媒：n−ヘキサン／エタノール＝30／70、流速：10 mL/min、注入量：2 mL、室温）に付し、isomer A（Ｉ−３４９−Ａ）（溶出時間：約13分）（収量70.1 mg, 収率47%）およびisomer B（Ｉ−３４９−Ｂ）（溶出時間：約20分）（収量69.8 mg, 収率47%）を得た。
【０６７５】
実施例３５０
１−（tert−ブチル）−５−（（５−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−Ｎ−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−３４２）の光学分割
１−（tert−ブチル）−５−（（５−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−Ｎ−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−３４２）（24.0 mg）をエタノール（5 mL）に溶解し、HPLC分取（カラム：CHIRALPAK IA 2 cm x 25 cm、展開溶媒：n−ヘキサン／エタノール＝30／70、流速：10 mL/min、注入量：1 mL、室温）に付し、isomer A（Ｉ−３５０−Ａ）（溶出時間：約11分）（収量11.7 mg, 収率49%）およびisomer B（Ｉ−３５０−Ｂ）（溶出時間：約20分）（収量11.4 mg, 収率48%）を得た。
【０６７６】
実施例３５１
１−（tert−ブチル）−５−（（５−（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−Ｎ−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−３４４）の光学分割
１−（tert−ブチル）−５−（（５−（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−Ｎ−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−３４４）（22.0 mg）をエタノール（3 mL）およびn−ヘキサン（1 mL）の混合溶媒に溶解し、中圧分取（カラム：CHIRALFLASH IA 3 cm x 10 cm、展開溶媒：n−ヘキサン／エタノール＝30／70、流速：12 mL/min、注入量：4 mL、室温）に付し、isomer A（Ｉ−３５１−Ａ）（溶出時間：約11分）（収量9.2 mg, 収率42%）およびisomer B（Ｉ−３５１−Ｂ）（溶出時間：約22分）（収量9.0 mg, 収率41%）を得た。
実施例３５２
１‐（tert−ブチル）‐５‐（（５‐（１‐ヒドロキシプロピル）‐４‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）オキシ）‐４‐メチル‐Ｎ‐（（５‐（メチルスルホニル）ピリジン‐２‐イル）メチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボキサミド（Ｉ−３５２）の製造
実施例９の工程４における、１−（tert−ブチル）−５−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに、参考例７７に記載の方法で合成した１−（tert−ブチル）−５−（（５−（１−ヒドロキシプロピル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（VII−４６）を用い、また、実施例９の工程４における、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の代わりに、参考例１に記載の方法で合成した（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（VIII−１）を用いることにより、実施例９と同様の方法にて化合物（Ｉ−３５２）を得た。
実施例３５３
１‐（tert−ブチル）‐５‐（（５‐（１‐ヒドロキシプロピル）‐４‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）オキシ）‐４‐メチル‐Ｎ‐（（５‐（メチルスルホニル）ピリジン‐２‐イル）メチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボキサミド（Ｉ−３５２）の光学分割
１‐（tert−ブチル）‐５‐（（５‐（１‐ヒドロキシプロピル）‐４‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）オキシ）‐４‐メチル‐Ｎ‐（（５‐（メチルスルホニル）ピリジン‐２‐イル）メチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボキサミド（Ｉ−３５２）（79.3 mg）をエタノール（1 mL）に溶解し、中圧分取（カラム：CHIRALFLASH IA 3 cm x 10 cm、展開溶媒：n−ヘキサン／エタノール＝30／70、流速：12 mL/min、注入量：1 mL、室温）に付し、isomer A（Ｉ−３５３−Ａ）（溶出時間：約11分）（収量35.8 mg, 収率45%）およびisomer B（Ｉ−３５３−Ｂ）（溶出時間：約25分）（収量31.7 mg, 収率40%）を得た。
【０６７７】
以下、表１〜表４６に、実施例１〜実施例３５３で合成した化合物の化学構造式と機器分析データを示す。なお、表４４〜表４６において、構造式中のアスタリスク（＊）は、光学的に純粋な形態であることを意味する。
【０６７８】
【表１】
2020059651.tif 000018
【０６７９】
【表２】
2020059651.tif 000019
【０６８０】
【表３】
2020059651.tif 000020
【０６８１】
【表４】
2020059651.tif 000021
【０６８２】
【表５】
2020059651.tif 000022
【０６８３】
【表６】
2020059651.tif 000023
【０６８４】
【表７】
2020059651.tif 000024
【０６８５】
【表８】
2020059651.tif 000025
【０６８６】
【表９】
2020059651.tif 000026
【０６８７】
【表１０】
2020059651.tif 000027
【０６８８】
【表１１】
2020059651.tif 000028
【０６８９】
【表１２】
2020059651.tif 000029
【０６９０】
【表１３】
2020059651.tif 000030
【０６９１】
【表１４】
2020059651.tif 000031
【０６９２】
【表１５】
2020059651.tif 000032
【０６９３】
【表１６】
2020059651.tif 000033
【０６９４】
【表１７】
2020059651.tif 000034
【０６９５】
【表１８】
2020059651.tif 000035
【０６９６】
【表１９】
2020059651.tif 000036
【０６９７】
【表２０】
2020059651.tif 000037
【０６９８】
【表２１】
2020059651.tif 000038
【０６９９】
【表２２】
2020059651.tif 000039
【０７００】
【表２３】
2020059651.tif 000040
【０７０１】
【表２４】
2020059651.tif 000041
【０７０２】
【表２５】
2020059651.tif 000042
【０７０３】
【表２６】
2020059651.tif 000043
【０７０４】
【表２７】
2020059651.tif 000044
【０７０５】
【表２８】
2020059651.tif 000045
【０７０６】
【表２９】
2020059651.tif 000046
【０７０７】
【表３０】
2020059651.tif 000047
【０７０８】
【表３１】
2020059651.tif 000048
【０７０９】
【表３２】
2020059651.tif 000049
【０７１０】
【表３３】
2020059651.tif 000050
【０７１１】
【表３４】
2020059651.tif 000051
【０７１２】
【表３５】
2020059651.tif 000052
【０７１３】
【表３６】
2020059651.tif 000053
【０７１４】
【表３７】
2020059651.tif 000054
【０７１５】
【表３８】
2020059651.tif 000055
【０７１６】
【表３９】
2020059651.tif 000056
【０７１７】
【表４０】
2020059651.tif 000057
【０７１８】
【表４１】
2020059651.tif 000058
【０７１９】
【表４２】
2020059651.tif 000059
【０７２０】
【表４３】
2020059651.tif 000060
【０７２１】
【表４４】
2020059651.tif 000061
【０７２２】
【表４５】
2020059651.tif 000062
【０７２３】
【表４６】
2020059651.tif 000063
【０７２４】
試験例１：RORγt阻害作用評価
被験化合物のRORγt阻害作用は、以下のレポーター遺伝子アッセイを用いて評価した。
アッセイに用いるJurkat細胞は、10（v/v）％のウシ胎児血清を含むRPMI 1640培地で培養した。試験当日に、Jurkat細胞を遠心操作（1000 rpm、5分間）により回収し、0.5（w/v）％のウシ血清アルブミン（シグマアルドリッチ社）を含むPBS（リン酸緩衝生理食塩水）に懸濁した。再度遠心操作により細胞を回収し、3×106 個の細胞に対しCell Line Nucleofector Solution V（Amaxa Cell line nucleofector kit V、Lonza社）100 μLを加え懸濁した。この細胞懸濁液100 μLに、RORγtの配列をCMVプロモーター下流へ挿入したベクター（TrueClone Full-Length cDNA Clones、Origene社）2 μg、及びヒトIL-17のRORレスポンスエレメントをpGL4.15（プロメガ社）のルシフェラーゼ遺伝子上流に挿入したレポーターベクター3 μgを添加し、エレクトロポレーション装置（Nucleofector、Lonza社）にてX-005の条件で遺伝子導入した。
【０７２５】
遺伝子導入後の細胞は、10（v/v）％のウシ胎児血清を含むRPMI 1640培地で5時間培養した後、遠心操作により回収し、アッセイ培地（10（v/v）％のウシ胎児血清、10 mMのHEPES及び1 mMのピルビン酸ナトリウムを含むRPMI 1640, no phenol red培地（ライフテクノロジーズ社））に懸濁して、1×105 cells/50 μL/wellずつ96穴プレート（B&W IsoPlate-96TC、パーキンエルマー社）に播種した。被験化合物は、ジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解し、試験当日にアッセイ培地で希釈して細胞に添加した。被験化合物は20 μL/well添加し、最終のDMSO濃度は0.1（v/v）％とした。被験化合物添加後、細胞をインキュベーターにて一晩培養した。細胞に刺激溶液（最終濃度50 ng/mLのホルボール−12-ミリステート−13−アセテート（シグマアルドリッチ社）及び最終濃度1 μMのイオノマイシン(シグマアルドリッチ社)）を10 μL添加してインキュベーターにて7時間20分培養した。
【０７２６】
細胞生存率は、CellTiter-Fluor cell viability assay（プロメガ社）による蛍光法を用いて測定した。CellTiter-Fluor reagent を20 μLずつ96穴プレートに添加し、インキュベーターにて40分インキュベートした。マイクロプレートリーダーを用いて、励起波長340 nmを用いて495 nmの蛍光を測定した。被験化合物処理後の生細胞率は、0.1（v/v）％のDMSOのみで処理し、刺激溶液を添加した細胞の測定値を100％とした％ of controlで表現した。
【０７２７】
RORγt活性は、Bright-Glo Luciferase Assay System（プロメガ社）を用いて、ルシフェラーゼ活性を指標に測定した。細胞生存率の測定後、Bright-Glo reagent 100 μLを添加して室温で3分間インキュベーションした。マイクロプレートリーダーを用いて発光量を測定した。0.1（v/v）％のDMSOのみで処理し、刺激溶液を添加したウェルの発光量を100％、0.1（v/v）％のDMSOのみで処理し、刺激溶液を添加しなかったウェルの発光量を0％として、被験化合物処理後のルシフェラーゼ活性を％ of controlで表現した。被験化合物のIC50値は、50％ of controlを挟む２点を通る直線の一次式から算出した。
【０７２８】
表４７及び表４８にRORγt阻害作用評価の結果を示す。300 nM未満のIC50値を有する化合物は、文字「Ａ」で示され、300 nM以上900 nM未満のIC50値を有する化合物は、文字「Ｂ」で示される。
【０７２９】
【表４７】
2020059651.tif 000064
【０７３０】
【表４８】
2020059651.tif 000065
【産業上の利用可能性】
【０７３１】
本発明のピラゾール誘導体は、優れたRORγt阻害作用を有しており、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎等）、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、ブドウ膜炎等の各種自己免疫疾患やアレルギー性疾患（喘息、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患等）の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用である。