(57)【要約】【課題】本発明は、難治性癌の腫瘍成長抑制のための、難治性癌の治療のための、あるいは他の癌治療の効果を強化するための食事療法の提供を目的とする。【解決手段】本発明によれば、難治性癌の腫瘍成長抑制、難治性癌の治療および／または癌治療の効果の強化に用いるための、糖質制限高脂肪組成物が提供される。本発明の組成物は、組成物に含まれる固形分全体に対して約５５質量％以上の脂肪を含むものとすることができる。本発明の組成物はまた、組成物に含まれる固形分全体に対して約０質量％〜約１５質量％の糖質を含むものとすることができる。本発明の組成物はまた、脂肪として中鎖脂肪酸油を含むものとすることができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
難治性癌の腫瘍成長抑制、難治性癌の治療および／または癌治療の効果の強化に用いるための、糖質制限高脂肪組成物。
【請求項２】
組成物に含まれる固形分全体に対して約５５質量％以上の脂肪を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
脂肪として中鎖脂肪酸油を含む、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
脂肪のうち約３０質量％以上が中鎖脂肪酸油である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
組成物に含まれる固形分全体に対して約０質量％〜約１５質量％の糖質を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
糖質として乳糖を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
組成物に含まれる固形分全体に対して約５質量％〜約４０質量％のタンパク質を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
組成物に含まれる固形分全体に対して、約２５質量％〜約４０質量％の長鎖脂肪酸油、約３０質量％〜約５０質量％の中鎖脂肪酸油、約０質量％〜約１５質量％の糖質および約１０質量％〜約３０質量％のタンパク質を含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
脂肪摂取量を、実質体重５０ｋｇを基準とした場合に１日あたり１２０ｇ以上、または１日の総摂取エネルギーの７０％以上とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
糖質摂取量を、実質体重５０ｋｇを基準とした場合に１日あたり３０ｇ以下とする、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記組成物による１日あたりの摂取カロリーが、実質体重５０ｋｇを基準とした場合に１０００ｋｃａｌ以上となるように摂取させる、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記組成物が修正アトキンス食の一部または全部を構成し、該修正アトキンス食が、
（１）最初の一週間は、実質体重を５０ｋｇを基準とした場合、１日カロリー約１５００ｋｃａｌ、脂質約１４０ｇ：タンパク質約６０ｇ：糖質（食物繊維以外の炭水化物）約１０ｇの比率で対象に提供され、
（２）２週目〜３か月目では、糖質の１日摂取量は約２０ｇ以下とし、１日カロリー約１４００〜約１６００ｋｃａｌ、脂質約１２０〜約１４０ｇ：タンパク質約７０ｇ：糖質約２０ｇの比率で対象に提供され、
（３）３か月目以降は、糖質の１回摂取量は、約１０ｇ／回として、１日摂取量は約３０ｇ以下とし、その他は、前記（２）に準じて対象に提供される
ことを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
難治性癌が、膵臓癌、乳癌、多発骨転移、咽頭間隙悪性腫瘍、乳腺悪性腫瘍、軟骨肉腫、星芽腫、上咽頭癌および腹壁脂肪肉腫からなる群から選択される１種または２種以上である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
他の癌治療と組み合わせて使用するための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
他の癌治療が、手術療法、化学療法および放射線療法並びにこれらの一部または全部の組み合わせからなる群から選択される、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
ステージ４の難治性癌患者に摂取させる、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
パフォーマンスステータス２以下の難治性癌患者に摂取させる、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
経口摂取用または経口投与用組成物である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１９】
冷凍食品、乳製品、チルド食品、栄養食品、流動食、介護食および飲料からなる群から選択されるいずれかの形態で提供される、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２０】
難治性癌の腫瘍成長抑制、難治性癌の治療および／または癌治療の効果の強化に用いるための、糖質制限高脂肪食。
【請求項２１】
脂肪摂取量を、実質体重５０ｋｇを基準とした場合に１日あたり１２０ｇ以上、または１日の総摂取エネルギーの７０％以上とする、請求項２０に記載の糖質制限高脂肪食。
【請求項２２】
糖質摂取量を、実質体重５０ｋｇを基準とした場合に１日あたり３０ｇ以下とする、請求項２０または２１に記載の糖質制限高脂肪食。
【請求項２３】
１日あたりの摂取カロリーを、実質体重５０ｋｇを基準とした場合に１０００ｋｃａｌ以上とする、請求項２０〜２２のいずれか一項に記載の糖質制限高脂肪食。
【請求項２４】
前記高脂肪食が、修正アトキンス食であり、該修正アトキンス食が、
（１）最初の一週間は、実質体重を５０ｋｇを基準とした場合、１日カロリー約１５００ｋｃａｌ、脂質約１４０ｇ：タンパク質約６０ｇ：糖質（食物繊維以外の炭水化物）約１０ｇの比率で対象に提供され、
（２）２週目〜３か月目では、糖質の１日摂取量は約２０ｇ以下とし、１日カロリー約１４００〜約１６００ｋｃａｌ、脂質約１２０〜約１４０ｇ：タンパク質約７０ｇ：糖質約２０ｇの比率で対象に提供され、
（３）３か月目以降は、糖質の１回摂取量は、約１０ｇ／回として、１日摂取量は約３０ｇ以下とし、その他は、前記（２）に準じて対象に提供される
ことを特徴とする、請求項２０〜２３のいずれか一項に記載の糖質制限高脂肪食。
【請求項２５】
前記高脂肪食の一部または全部が、請求項１〜１９のいずれか一項に記載された糖質制限高脂肪組成物により構成された、請求項２０〜２４のいずれか一項に記載の糖質制限高脂肪食。
【請求項２６】
前記高脂肪食が、請求項１〜１９のいずれか一項に記載された糖質制限高脂肪組成物と、中鎖脂肪酸油とから構成された、請求項２０〜２５のいずれか一項に記載の糖質制限高脂肪食。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、難治性癌の食事療法およびそれに適した治療食に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、食生活の欧米化に伴い、胃癌に代わり大腸癌、乳癌、肺癌および前立腺癌等の欧米に多くみられる癌が増加している。早期発見により切除可能な胃癌や大腸癌等の癌腫では患者の生命予後は改善されつつあるが、難治性の癌である膵臓癌や骨肉腫等の多くは早期発見が困難であり臨床的な対応は大きな課題として存在する。既存の癌治療は、主として、外科的切除、化学療法および放射線治療であり、肺癌や膵臓癌では化学療法による治療効果は十分といえない。よって、癌患者における有効な療法の開発が更に求められており、とりわけ難治性の癌患者への新たな療法が強く求められている。
【０００３】
ケトン体は、アセト酢酸、β−ヒドロキシ酪酸、アセトンの総称であり、生体内では脂肪酸のβ酸化によって肝臓で合成される。ヒトは絶食状態や長時間の運動によりグルコースの供給が不足した際には、脂肪を分解して脂肪酸からケトン体を産生し、それをエネルギー源とする（非特許文献１）。体内でケトン体が多く産生されるように考案された食事として、高脂質低糖質食であるケトン食が古くから知られ、ケトン食の摂取によって血中のケトン体濃度が上昇する。ケトン食を用いた食事療法は、難治性てんかんやＧＬＵＴ１欠損症の治療、難治性てんかんにおける発作抑制に有用であることが知られている（非特許文献２）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Vidali S, et al., Int J Biochem Cell Biol. 63, 55-59 (2015)
【非特許文献２】藤井達哉、「ケトン食の基礎から実践まで」、診断と治療社（2011）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、難治性癌の腫瘍成長抑制、難治性癌の治療または難治性癌の他の治療の効果の強化のための食事療法と、該食事療法に適した組成物を提供することを目的とする。
【０００６】
本発明者らは今般、膵臓癌、乳癌、多発骨転移、咽頭間隙悪性腫瘍、乳腺悪性腫瘍、軟骨肉腫、星芽腫、上咽頭癌および腹壁脂肪肉腫の末期癌患者に糖質を制限した高脂肪食療法を実施して、腫瘍成長を検証したところ、腫瘍が縮小されるか、腫瘍成長が抑制され安定状態となることを見出した。本発明はこれらの知見に基づくものである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明によれば以下の発明が提供される。
［１］難治性癌の腫瘍成長抑制、難治性癌の治療および／または癌治療の効果の強化に用いるための、糖質制限高脂肪組成物。
［２］組成物に含まれる固形分全体に対して約５５質量％以上の脂肪を含む、上記［１］に記載の組成物。
［３］脂肪として中鎖脂肪酸油を含む、上記［１］または［２］に記載の組成物。
［４］脂肪のうち約３０質量％以上が中鎖脂肪酸油である、上記［１］〜［３］のいずれかに記載の組成物。
［５］組成物に含まれる固形分全体に対して約０質量％〜約１５質量％の糖質を含む、上記［１］〜［４］のいずれかに記載の組成物。
［６］糖質として乳糖を含む、上記［１］〜［５］のいずれかに記載の組成物。
［７］組成物に含まれる固形分全体に対して約５質量％〜約４０質量％のタンパク質を含む、上記［１］〜［６］のいずれかに記載の組成物。
［８］組成物に含まれる固形分全体に対して、約２５質量％〜約４０質量％の長鎖脂肪酸油、約３０質量％〜約５０質量％の中鎖脂肪酸油、約０質量％〜約１５質量％の糖質および約１０質量％〜約３０質量％のタンパク質を含む、上記［１］〜［７］のいずれかに記載の組成物。
［９］脂肪摂取量を、実質体重５０ｋｇを基準とした場合に１日あたり１２０ｇ以上、または１日の総摂取エネルギーの７０％以上とする、上記［１］〜［８］のいずれかに記載の組成物。
［１０］糖質摂取量を、実質体重５０ｋｇを基準とした場合に１日あたり３０ｇ以下とする、上記［１］〜［９］のいずれかに記載の組成物。
［１１］前記組成物による１日あたりの摂取カロリーが、実質体重５０ｋｇを基準とした場合に１０００ｋｃａｌ以上となるように摂取させる、上記［１］〜［１０］のいずれかに記載の組成物。
［１２］前記組成物が修正アトキンス食の一部または全部を構成し、該修正アトキンス食が、
（１）最初の一週間は、実質体重を５０ｋｇを基準とした場合、１日カロリー約１５００ｋｃａｌ、脂質約１４０ｇ：タンパク質約６０ｇ：糖質（食物繊維以外の炭水化物）約１０ｇの比率で対象に提供され、
（２）２週目〜３か月目では、糖質の１日摂取量は約２０ｇ以下とし、１日カロリー約１４００〜約１６００ｋｃａｌ、脂質約１２０〜約１４０ｇ：タンパク質約７０ｇ：糖質約２０ｇの比率で対象に提供され、
（３）３か月目以降は、糖質の１回摂取量は、約１０ｇ／回として、１日摂取量は約３０ｇ以下とし、その他は、前記（２）に準じて対象に提供されることを特徴とする、上記［１］〜［１１］のいずれかに記載の組成物。
［１３］難治性癌が、膵臓癌、乳癌、多発骨転移、咽頭間隙悪性腫瘍、乳腺悪性腫瘍、軟骨肉腫、星芽腫、上咽頭癌および腹壁脂肪肉腫からなる群から選択される１種または２種以上である、上記［１］〜［１２］のいずれかに記載の組成物。
［１４］他の癌治療と組み合わせて使用するための、上記［１］〜［１３］のいずれかに記載の組成物。
［１５］他の癌治療が、手術療法、化学療法および放射線療法並びにこれらの一部または全部の組み合わせからなる群から選択される、上記［１４］に記載の組成物。
［１６］ステージ４の難治性癌患者に摂取させる、上記［１］〜［１５］のいずれかに記載の組成物。
［１７］パフォーマンスステータス２以下の難治性癌患者に摂取させる、上記［１］〜［１６］のいずれかに記載の組成物。
［１８］経口摂取用または経口投与用組成物である、上記［１］〜［１７］のいずれかに記載の組成物。
［１９］冷凍食品、乳製品、チルド食品、栄養食品、流動食、介護食および飲料からなる群から選択されるいずれかの形態で提供される、上記［１］〜［１８］のいずれかに記載の組成物。
［２０］難治性癌の腫瘍成長抑制、難治性癌の治療および／または癌治療の効果の強化に用いるための、糖質制限高脂肪食。
［２１］脂肪摂取量を、実質体重５０ｋｇを基準とした場合に１日あたり１２０ｇ以上、または１日の総摂取エネルギーの７０％以上とする、上記［２０］に記載の糖質制限高脂肪食。
［２２］糖質摂取量を、実質体重５０ｋｇを基準とした場合に１日あたり３０ｇ以下とする、上記［２０］または［２１］に記載の糖質制限高脂肪食。
［２３］１日あたりの摂取カロリーを、実質体重５０ｋｇを基準とした場合に１０００ｋｃａｌ以上とする、上記［２０］〜［２２］のいずれかに記載の糖質制限高脂肪食。
［２４］前記高脂肪食が、修正アトキンス食であり、該修正アトキンス食が、（１）最初の一週間は、実質体重を５０ｋｇを基準とした場合、１日カロリー約１５００ｋｃａｌ、脂質約１４０ｇ：タンパク質約６０ｇ：糖質（食物繊維以外の炭水化物）約１０ｇの比率で対象に提供され、
（２）２週目〜３か月目では、糖質の１日摂取量は約２０ｇ以下とし、１日カロリー約１４００〜約１６００ｋｃａｌ、脂質約１２０〜約１４０ｇ：タンパク質約７０ｇ：糖質約２０ｇの比率で対象に提供され、
（３）３か月目以降は、糖質の１回摂取量は、約１０ｇ／回として、１日摂取量は約３０ｇ以下とし、その他は、前記（２）に準じて対象に提供される
ことを特徴とする、上記［２０］〜［２３］のいずれかに記載の糖質制限高脂肪食。
［２５］前記高脂肪食の一部または全部が、上記［１］〜［１９］のいずれかに記載された糖質制限高脂肪組成物により構成された、上記［２０］〜［２４］のいずれかに記載の糖質制限高脂肪食。
［２６］前記高脂肪食が、上記［１］〜［１９］のいずれかに記載された糖質制限高脂肪組成物と、中鎖脂肪酸油とから構成された、上記［２０］〜［２５］のいずれかに記載の糖質制限高脂肪食。
［２７］難治性癌の腫瘍成長抑制剤、難治性癌の治療剤および／または癌治療の効果の強化剤の製造のための、難治性癌の腫瘍成長抑制剤、難治性癌の治療剤および／または癌治療の効果の強化剤としての、あるいは、難治性癌の腫瘍成長抑制、難治性癌の治療および／または癌治療の効果の強化のための、糖質制限高脂肪組成物の使用。
［２８］前記糖質制限高脂肪組成物または前記用剤が、上記［２］〜［１９］のいずれかに記載されたものである、上記［２７］に記載の使用。
［２９］難治性癌の腫瘍成長抑制剤、難治性癌の治療剤および／または癌治療の効果の強化剤の製造のための、難治性癌の腫瘍成長抑制剤、難治性癌の治療剤および／または癌治療の効果の強化剤としての、あるいは、難治性癌の腫瘍成長抑制、難治性癌の治療および／または癌治療の効果の強化のための、糖質制限高脂肪食の使用。
［３０］前記糖質制限高脂肪食または前記用剤が、上記［２１］〜［２６］のいずれかに記載されたものである、上記［２９］に記載の使用。
【０００８】
本発明の糖質制限高脂肪食によれば、有効な治療法がないとされる難治性癌の腫瘍成長を抑制できることから、本発明は難治性癌の新たな治療法を提供するものである。本発明はまた、手術療法、化学療法および放射線療等の癌の通常の治療法と併用することで通常の癌の治療法の回数や程度を減ずることができることから、患者ＱＯＬの改善のみならず、医療費削減に寄与する点で有利である。
【発明の具体的説明】
【０００９】
＜＜糖質制限高脂肪食＞＞
本発明により提供される「糖質制限高脂肪食」とは、糖質制限された高脂肪食を意味する。ここで、「高脂肪食」は、総摂取エネルギー量に対して約３０％以上のエネルギーに相当する脂肪を摂取させるものをいう。この数値は、平成１７年および１８年国民健康・栄養調査２，３）によれば、通常、総摂取エネルギー量の３０％以上を脂質から摂取するとされていることに基づく。「高脂肪食」により摂取される脂肪量の下限値は、総摂取エネルギー量に対して約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％または約９０％とすることができ、上限値は、総摂取エネルギー量に対して約９５％、約９０％、約８５％または約８０％とすることができる。これらの下限値および上限値はそれぞれ任意に組み合わせることができ、「高脂肪食」は、例えば、総摂取エネルギー量に対して約５０％〜約９５％、約６０％〜約９０％、約６５％〜約８５％または約７０％〜約８０％のエネルギーに相当する脂肪を摂取させるものとすることができる。なお、本発明においてエネルギー比率は、脂肪１ｇあたり９ｋｃａｌで計算する。「高脂肪食」はまた、実質体重５０ｋｇを基準とした場合に、１日あたり約８０ｇ以上の脂肪を摂取させるものをいう。「高脂肪食」により摂取される脂肪量の下限値は、約９０ｇ、約１００ｇ、約１１０ｇ、約１１５ｇ、約１２０ｇ、約１２５ｇ、約１３０ｇ、約１３５ｇ、約１４０ｇ、約１４５ｇまたは約１５０ｇとすることができ、上限値は、約１８０ｇ、約１７０ｇ、約１６０ｇ、約１５０、約１４０ｇとすることができる。これらの下限値および上限値はそれぞれ任意に組み合わせることができ、「高脂肪食」は、実質体重５０ｋｇを基準とした場合に、１日あたり約８０ｇ〜約１８０ｇ、１日あたり約９０ｇ〜約１７０ｇ、１日あたり約１００ｇ〜約１６０ｇ、１日あたり約１１０ｇ〜約１５０ｇまたは１日あたり約１２０ｇ〜約１４０ｇの脂肪を摂取させるものとすることができる。
【００１０】
また、「糖質制限」は、実質体重５０ｋｇを基準とした場合に、１日あたり約１００ｇ以下の糖質を摂取させることをいう。この数値は、２０１０年の厚生労働省の栄養の報告書において、「仮に基礎代謝量を１，５００ｋｃａｌ／日とすれば、脳のエネルギー消費量は３００ｋｃａｌ／日になり、ぶどう糖７５ｇ／日に相当する。上記のように脳以外の組織もぶどう糖をエネルギー源として利用することから、ぶどう糖の必要量は少なくとも１００ｇ／日と推定され、すなわち、消化性炭水化物の最低必要量はおよそ１００ｇ／日と推定される」と記述されていることから算出されるものであり、変動し得ることが理解される。糖質制限食により摂取される糖質量の上限値は、約９０ｇ、約８０ｇ、約７０ｇ、約６０ｇ、約５０ｇ、約４０ｇ、約３５ｇ、約３０ｇ、約２５ｇ、約２０ｇ、約１５ｇまたは約１０ｇとすることができ、下限値は、約５ｇ、約１０ｇ、約１５ｇ、約２０ｇ、約２５ｇ、約３０ｇ、約６０ｇとすることができる。これらの下限値および上限値はそれぞれ任意に組み合わせることができ、糖質制限食は、実質体重５０ｋｇを基準とした場合に、１日あたり約６０〜７０ｇ、１日あたり約５ｇ〜約１５ｇ、１日あたり約１５ｇ〜約２５ｇまたは１日あたり約２５ｇ〜約３５ｇの糖質を摂取させるものとすることができる。
【００１１】
本発明により提供される「糖質制限高脂肪食」の好ましい態様においては、導入期の糖質制限をさらに制限してもよく、例えば、約２０ｇ／日以下あるいは約１０ｇ／日以下に制限してもよい。導入期の糖質制限をさらに限定することにより血中ケトン体（アセト酢酸、βヒドロキシ酪酸）を急速に誘導することが可能となり、その結果が癌患者の予後を改善する。但し、導入初期の食事内容は、従来の食習慣と異なることから、継続が困難であり、徐々に糖質摂取量の制限を軽減していくことで、糖質制限高脂肪食の継続が可能となり、治療効果も認められる。従って、糖質の制限量（炭水化物の摂取量）は、初期量において厳格な制限（例えば、約１０ｇ／日以下）から徐々に緩やかにするという特徴を有する限り、約１０ｇ／日→約２０ｇ／日→約３０ｇ／日等に限定されるものではない。従って、初期導入量では例えば、場合により約５〜約１５ｇ／日あるいはその前後（±約５ｇ／日）で開始することができ、第２段階では約１５〜約２５ｇ／日あるいはその前後（±約５ｇ／日）で維持することができ、最後の維持段階では、約２５〜約３５ｇ／日あるいはその前後（±約１０ｇ／日）で継続することができる。
【００１２】
本発明の糖質制限高脂肪食は、糖質制限（例えば、上記の１日糖質摂取量）のもとで、グルコース（ブドウ糖）、フルクトース（果糖）、ガラクトース等の単糖類、マルトース（麦芽糖）、スクロース（ショ糖）、ラクトース（乳糖）等の二糖類、またはデンプン（アミロース、アミロペクチン）、グリコーゲン、デキストリン等の多糖類、あるいはこれらの任意の組合せを含んでもよい。本発明の糖質制限高脂肪食はまた、グルコースまたはグルコースを基本構成要素とする多糖類を含まないものとしてもよい。本発明の糖質制限高脂肪食は、腫瘍の減縮効果や予後の改善の観点から、糖質制限（例えば、上記の１日糖質摂取量）のもとで、ラクトース（乳糖）を含むものが好ましく、グルコースを含まずラクトース（乳糖）を糖質として含むものがより好ましく、実質的にラクトース（乳糖）のみを糖質として含むものが特に好ましい。
【００１３】
本発明の糖質制限高脂肪食は、１日摂取カロリーが約２０ｋｃａｌ／ｋｇ体重以上（標準体重５０ｋｇで約１０００ｋｃａｌ以上）となるように摂取させることができる。以下の理論に拘束されるものではないが、低カロリー（例えば、標準体重５０ｋｇで約６００ｋｃａｌ／日）を回避することで、予後の改善が期待できるからである。従って、２０ｋｃａｌ／ｋｇ体重／日以下の摂取カロリーでも、例えば、約１４ｋｃａｌ／ｋｇ体重／日以上、約１６ｋｃａｌ／ｋｇ体重／日以上、約１８ｋｃａｌ／ｋｇ体重／日以上等の摂取カロリーでも、場合によっては利用することができる。あるいは本発明においては、好ましくは、約２２ｋｃａｌ／ｋｇ体重／日以上の摂取カロリーであってもよく、約２４ｋｃａｌ／ｋｇ体重／日以上、約２６ｋｃａｌ／ｋｇ体重／日以上、約２８ｋｃａｌ／ｋｇ体重／日以上等の摂取カロリーであってもよく、代表例では、約３０ｋｃａｌ／ｋｇ体重／日の摂取カロリーが利用され得る。
【００１４】
本発明により提供される「糖質制限高脂肪食」の好ましい態様においては、糖質制限高脂肪か否かは、ケトン比（脂質／（タンパク質＋糖質））（質量比）に基づいて判断することができ、ケトン比が約１と等しいか、あるいはそれよりも高い（脂質が多い）場合が糖質制限高脂肪食として好ましい。ケトン比が約１以上である場合はどのような比率でもよいが、例えば、約１〜約２に設定してもよく、導入時は約２であることが好ましい。タンパク質および糖質の量はケトン比がこの定義を充足する限り任意の量とすることができるが、好ましくは、１日約３０ｇ以下であり、より好ましくは１日約２０ｇ以下であり、さらに好ましくは１日約１０ｇ以下であり、あるいは時期によってこれらを組み合わせてもよい。１回の摂取量は、１日の摂取量の範囲であればどのような範囲でもよいが、好ましくは、１回約１０ｇ以下とすることができる。
【００１５】
本発明により提供される「糖質制限高脂肪食」のより好ましい態様においては、小児に使用される場合はアトキンス食を使用してもよく、成人には修正アトキンス食を使用してもよい。修正アトキンス食は以下のとおりである。
（１）最初の１週間は、カロリーは、実質体重をもとに約３０ｋｃａｌ／ｋｇ体重とし脂質制限なし、タンパク質制限なし、糖質（食物繊維以外の炭水化物）約１０ｇ以下を目標とする。具体的には、導入初期には、実質体重を５０ｋｇとして、１日カロリー約１５００ｋｃａｌ、脂質約１４０ｇ：タンパク質約６０ｇ：糖質約１０ｇの比率とする。ケトン比（脂質／（タンパク質＋糖質））は２を目標とする。その他の栄養素は制限なく摂取可能とする。必要な微量元素やビタミンはサプリメント等の使用で適宜摂取する。期間は、適宜伸縮することができ数日から数週間にしてもよい。
（２）２週目〜３か月目では、血中ケトン体の値を参考に、糖質量並びにケトンフォーミュラおよびＭＣＴオイルによる中鎖脂肪酸の摂取量を調整する。例えば、アセト酢酸５００μｍｏｌ／Ｌ以上、βヒドロキシ酪酸１０００μｍｏｌ／Ｌ以下にならないように指導し、可能であれば、アセト酢酸１０００μｍｏｌ／Ｌ以上、βヒドロキシ酪酸２０００μｍｏｌ／Ｌ以上を目標にする。糖質の１日摂取量は約２０ｇ以下とし、１日カロリー約１４００〜約１６００ｋｃａｌ、脂質約１２０〜約１４０ｇ：タンパク質約７０ｇ：糖質約２０ｇの比率とし、ケトン比は約１〜約２を目標とする。カロリー補給に際しては、好ましくは、ＭＣＴオイルおよびケトンフォーミュラを使用することができる。期間は、適宜伸縮することができ２週間を少し前後してもよく、３カ月目も多少前後ずれてもよい（１、２週間または数週間のずれ程度は許容される）。
（３）３か月目以降は、炭水化物（食物繊維以外の炭水化物であり糖質に相当）の１回摂取量は、１０ｇ／回として、１日摂取量は約３０ｇ以下とし、その他は上記（２）に準じる。（２）以降であるため３カ月目がずれた場合は自ずからずれることになる。
【００１６】
本発明の糖質制限高脂肪食は、種々のモジュールの組合せで提供することができ、１種の栄養組成物で提供することのみならず、種々の成分（個別の食物や栄養組成物）のキットまたは組み合わせで提供されることが理解される。
【００１７】
＜＜糖質制限高脂肪組成物＞＞
本発明によれば、本発明の糖質制限高脂肪食に適した栄養組成物が提供される。すなわち、本発明によれば、脂肪を高含有量で含み、かつ、糖質を低含有量で含む糖質制限高脂肪組成物が提供される。このような糖質制限高脂肪組成物は、本発明の糖質制限高脂肪食で求められる摂取形態（例えば、脂肪摂取量、糖質摂取量および１日あたりの摂取カロリー）を満たすように使用することができる。
【００１８】
すなわち、本発明の糖質制限高脂肪組成物は脂肪を高含有量で含むものとすることができる。本発明の糖質制限高脂肪組成物における脂肪の含有比率の下限値は、組成物に含まれる固形分全体に対して約５５質量％（好ましくは約６０質量％、約７０質量％、約８０質量％）とすることができ、脂肪の含有比率の上限値は、組成物に含まれる固形分全体に対して約９５質量％または約９０質量％とすることができる。これらの下限値および上限値はそれぞれ任意に組み合わせることができ、組成物に含まれる固形分全体に対する脂肪の含有比率の範囲は、例えば、約５５質量％〜約９５質量％または約５５質量％〜約９０質量％とすることができる。
【００１９】
本発明の糖質制限高脂肪組成物における脂肪の含有比率は該組成物の全エネルギー量（ｋｃａｌ）に対する脂肪エネルギー量（ｋｃａｌ）の比率（％エネルギー、本明細書中、単に「％」と表記することがある）で表すことができる。該比率の下限値は約７０％（好ましくは約８０％、約８５％、約９０％）とすることができ、該比率の上限値は約９５％または約９０％とすることができる。これらの下限値および上限値はそれぞれ任意に組み合わせることができ、本発明の糖質制限高脂肪組成物における脂肪の含有比率（組成物の全エネルギー量に対する脂肪エネルギー量の比率）の範囲は、例えば、約７０％〜約９５％または約８０％〜約９０％とすることができる。
【００２０】
本発明において脂肪は、低鎖脂肪酸油、中鎖脂肪酸油および長鎖脂肪酸油並びにこれらの任意の組合せであり得る。本発明の糖質制限高脂肪組成物および本発明の糖質制限高脂肪食に含まれる脂肪は、中鎖脂肪酸油の含有比率が高いものが好ましく、例えば、中鎖脂肪酸油の脂肪全体に対する比率の下限値は、約１０質量％、約２０質量％、約３０質量％、約４０質量％、約５０質量％、約６０質量％、約７０質量％または約８０質量％とすることができ、上限値は約９０質量％、約８０質量％、約７０質量％または約６０質量％とすることができる。これらの下限値および上限値はそれぞれ任意に組み合わせることができ、本発明の糖質制限高脂肪組成物および本発明の糖質制限高脂肪食における中鎖脂肪酸油の脂肪全体に対する比率の範囲は、例えば、約１０質量％〜約９０質量％、約２０質量％〜約８０質量％、約３０質量％〜約８０質量％または約４０質量％〜約７０質量％であり、好ましくは、約５０質量％〜約６０質量％とすることができる。
【００２１】
本発明において「中鎖脂肪酸油」とは、油脂中を構成する脂肪酸の長さが中鎖であるものをいい、ＭＣＴ（Ｍｅｄｉｕｍ Ｃｈａｉｎ Ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）または中鎖脂肪酸トリグリセリドとも称され、代表的には炭素数が６〜１２、好ましくは炭素数８〜１２の脂肪酸で構成されるもの、炭素数８〜１１の脂肪酸で構成されるもの、あるいは炭素数８〜１０の脂肪酸で構成されるものを指す。一般的な油より消化吸収がよく、エネルギーになりやすい。中鎖脂肪酸としては、例えば、ヘキサン酸（カプロン酸；Ｃ６）、オクタン酸（カプリル酸；Ｃ８）、ノナン酸（ペラルゴン酸；Ｃ９）、デカン酸（カプリン酸；Ｃ１０）、ドデカン酸（ラウリン酸；Ｃ１２）が挙げられる。
【００２２】
中鎖脂肪酸油はココナッツ、パームフルーツ等のヤシ科植物等の植物体や、牛乳等の乳製品に含まれる油脂中に存在するため、これらの油脂（好ましくはパーム核油等の植物油脂）から抽出（粗抽出を含む）あるいは精製（粗精製を含む）した中鎖脂肪酸油をそのまままたは原料として使用することができる。あるいは、化学合成法による産物や市販品を中鎖脂肪酸油として使用してもよい。中鎖脂肪酸油は、例えば、日清ＭＣＴオイル、日清ＭＣＴパウダー、エキストラバージンココナッツオイル（いずれも日清オイリオグループ株式会社製）を利用することができる。
【００２３】
本発明の糖質制限高脂肪組成物はまた、糖質の含有量が制限されたものとすることができる。本発明の糖質制限高脂肪組成物における糖質の含有比率の下限値は、組成物に含まれる固形分全体に対して約０質量％または約５質量％とすることができ、糖質の含有比率の上限値は、組成物に含まれる固形分全体に対して約１５質量％または約１０質量％とすることができる。これらの下限値および上限値はそれぞれ任意に組み合わせることができ、組成物に含まれる固形分全体に対する糖質の含有比率の範囲は、例えば、約０質量％〜約１５質量％または約５質量％〜約１０質量％とすることができる。
【００２４】
本発明において「糖質」とは、食物繊維ではない炭水化物をいい、単糖類、二糖類、および多糖類が含まれる。単糖類としては、グルコース（ブドウ糖）、フルクトース（果糖）、ガラクトース等が挙げられる。二糖類としては、マルトース（麦芽糖）、スクロース（ショ糖）、ラクトース（乳糖）等が挙げられる。多糖類としては、デンプン（アミロース、アミロペクチン）、グリコーゲン、デキストリン等が挙げられる。
【００２５】
本発明の糖質制限高脂肪組成物および本発明の糖質制限高脂肪食においては、糖質としてラクトースを含むものが好ましく、グルコースを含まずラクトースを糖質として含むものがより好ましく、実質的にラクトースのみを糖質として含むものが特に好ましい。本発明の糖質制限高脂肪組成物および本発明の糖質制限高脂肪食がラクトースを含む場合、例えば、全糖質のうち約１０質量％以上、約２０質量％以上、約３０質量％以上、約４０質量％以上、約５０質量％以上、約６０質量％以上、約７０質量％以上、約８０質量％以上、約９０質量％以上をラクトースとすることができ、好ましくは、すべての糖質（糖質の１００質量％）をラクトースとすることができる。
【００２６】
本発明において「炭水化物」とは、単糖を構成成分とする有機化合物をいう。本発明の糖質制限高脂肪組成物および高脂肪食の文脈において使用される「炭水化物」は、食物繊維以外の炭水化物、すなわち糖質を指し、「炭水化物」と「糖質」は互換可能に使用される。
【００２７】
本発明の糖質制限高脂肪組成物はまた、タンパク質を含んでいてもよい。本発明の糖質制限高脂肪組成物におけるタンパク質の含有比率の下限値は、組成物に含まれる固形分全体に対して約５質量％または約１０質量％とすることができ、タンパク質の含有比率の上限値は、組成物に含まれる固形分全体に対して約４０質量％または約２０質量％とすることができる。これらの下限値および上限値はそれぞれ任意に組み合わせることができ、組成物に含まれる固形分全体に対するタンパク質の含有比率の範囲は、例えば、約５質量％〜約４０質量％または約１０質量％〜約２０質量％とすることができる。
【００２８】
本発明の糖質制限高脂肪組成物の好ましい態様としては、組成物に含まれる固形分全体に対して、約２５質量％〜約４０質量％の長鎖脂肪酸油、約３０質量％〜約５０質量％の中鎖脂肪酸油、約０質量％〜約１５質量％の糖質および約１０質量％〜約３０質量％のタンパク質を含む組成物が挙げられる。
【００２９】
本発明の糖質制限高脂肪組成物の好ましい態様としてはまた、ケトン比（脂質／（タンパク質＋糖質））（質量比）が約１以上（好ましくは約２以上、より好ましくは約２．５以上）である組成物が挙げられ、ケトン比の上限値は例えば約４または約３．５とすることができる。
【００３０】
本発明の糖質制限高脂肪組成物のより好ましい態様としては、ケトンフォーミュラ（８１７−Ｂ；株式会社明治製）およびこれと同等の組成を有する組成物並びにその改変物（例えば、ケトンフォーミュラ（８１７−Ｂ）において糖質および／またはタンパク質をさらに低減したもの（例えば、ケトンフォーミュラ（８１７−Ｂ）において各成分について独立して±約５％、±約１０％、±約１５％、±約２０％または±約２５％変更したもの））が挙げられる。ケトンフォーミュラ（８１７−Ｂ）の組成は、後記表１および表２に示される通りである。
【００３１】
本発明の糖質制限高脂肪組成物は、本発明の糖質制限高脂肪食（好ましくは修正アトキンス食）として用いることができる。本発明の好ましい態様においては、本発明の糖質制限高脂肪組成物を、修正アトキンス食の一部または全部を構成するものとすることができ、より好ましくは、本発明の糖質制限高脂肪組成物を中鎖脂肪酸油と組合せて修正アトキンス食の一部または全部を構成するものとすることができる。
【００３２】
本発明の糖質制限高脂肪組成物は、後述のように経口摂取させるか、あるいは経口投与するものであることから、食品組成物として提供することができる。本明細書において、「食品」とは、栄養素を１種以上含む天然物およびその加工品をいい、あらゆる飲食物を含み、例えば弁当の形態やレストランや給食として提供される一式の食事形態を含む。「食品」は、ヒト以外の哺乳動物を対象として使用される場合には、飼料を含む意味で用いることができる。食品としては、例えば、冷凍食品、乳製品、チルド食品、栄養食品、流動食、介護食、飲料等が挙げられるが、これらに限定されない。別の実施形態では、本発明の糖質制限高脂肪組成物は、胃瘻（いろう）により提供される場合がある。末期癌患者が、食物を経口摂取することが不可能または困難な場合があるからである。本発明の糖質制限高脂肪組成物は、中鎖脂肪酸油および／またはケトンフォーミュラを添加することにより調製されてもよい。本発明の糖質制限高脂肪組成物はあらかじめ栄養素の組成が調整された組成物であることから、本発明の糖質制限高脂肪食を実施する点で有利である。
【００３３】
＜＜用途＞＞
本発明の糖質制限高脂肪組成物および本発明の糖質制限高脂肪食は、難治性癌の腫瘍成長抑制、難治性癌の治療および他の癌治療の効果の強化のいずれかまたはすべてに用いることができる。従って、本発明の糖質制限高脂肪組成物は医薬品（例えば医薬組成物）として用いることができ、本発明の糖質制限高脂肪食は治療食（medical diet）として用いることができる。
【００３４】
難治性癌は、ステージ４（ステージＩＶ）の末期癌、切除困難な癌、早期発見が困難な癌、転移性の癌等の、従来治療が難しいとされていた種類やステージの癌が挙げられ、例えば、膵臓癌（転移性のものを含む）、乳癌（転移性のものを含む）、多発骨転移、咽頭間隙悪性腫瘍、乳腺悪性腫瘍（転移性のものを含む）、軟骨肉腫、星芽腫、上咽頭癌、腹壁脂肪肉腫が挙げられる。
【００３５】
本発明において「転移」（metastasis）とは、癌が体の原発部位から他の領域に広がるか、移って新しい場所に類似した癌性の病巣が発達する過程を指す。「転移性」または「転移する」細胞は、隣接細胞との接着性接触を失い、血流またはリンパを通して疾患の原発部位から移動して、近隣の体構造に侵入する細胞である。
【００３６】
本発明において「腫瘍成長抑制」とは、腫瘍の大きさを減少させることのみならず、腫瘍の成長を見かけ上停止させる（すなわち、腫瘍の大きさが維持される）ことを含む意味で用いられるものとする。また、本発明において「治療」は、症状の緩和および寛解並びに疾患進行速度の低下を含む意味で用いられるものとする。
【００３７】
本発明の糖質制限高脂肪組成物および本発明の糖質制限高脂肪食は、他の癌治療と組み合わせて使用することが好ましい。他の癌治療としては、癌の治療として使用されているものであれば、どのようなものも利用することができ、例えば、手術療法（例えば、切除・摘出術）、化学療法および放射線療法等が挙げられる。本発明の糖質制限高脂肪組成物および本発明の糖質制限高脂肪食を他の癌治療と組み合わせて使用することにより、癌治療の効果を強化することができる。すなわち、本発明の糖質制限高脂肪組成物および本発明の糖質制限高脂肪食は既存の癌治療を補助するために使用することができ、既に治療を受けている難治性癌患者に対して追加で実施することができる。
【００３８】
手術療法とは、癌の病巣を切除し、その臓器の周辺組織やリンパ節に転移があれば、一緒に切り取るあるいは臓器自体を摘出することをいう。早期の癌や、ある程度進行している癌でも、切除可能な状態であれば、手術療法が積極的に行われる。切除する範囲をできるだけ最小限にとどめる方法（縮小手術）や、内視鏡（小型カメラ）を使った腹腔鏡下手術、胸腔鏡下手術等も開発されており、これらも手術療法に含まれる。
【００３９】
化学療法とは、主に、抗癌剤によって癌細胞を死滅させたり、増殖を抑えたりする治療方法である。抗癌剤の投与方法は、点滴や注射、内服等がある。血液を通して全身をめぐるため、ごく小さな転移にも効果がある。ホルモン療法（内分泌療法）もこの化学療法に含まれることがある。
【００４０】
放射線療法とは、癌の病巣部に放射線を照射して、癌細胞を死滅させる局所療法である。治療前の検査技術や照射方法の進歩によって、癌の大きさや位置を正確に測り、その部分だけに集中的に照射することが可能である。体の外側から放射線を照射する「外部照射」だけでなく、放射線を出す物質を密封した針やカプセルを病巣部に挿入する「密封小線源治療」、放射性物質を注射や内服で投与する「放射性同位元素内用療法」がある。放射線療法に使われる放射線としてＸ線がよく使用されるが、粒子線を使う陽子線治療や重粒子線（炭素イオン線）治療も利用され得る。
【００４１】
本発明において対象となる患者はどのような状態でも対象とすることができるが、食事療法を支障なく実施する観点から、患者はパフォーマンスステータス（ＰＳ）２以下であることが好ましい。また、糖尿病患者は別途糖質の制限をする必要があるため、本発明において対象となる患者は、糖尿病を合併していないものとすることができる。但し、糖質を糖尿病にも対応するよう適宜制限することで、本発明の糖質制限高脂肪組成物および本発明の糖質制限高脂肪食による癌治療等を併用することができる。後記実施例に記載のオープントライアル試験において糖尿病患者を除外したのは、倫理委員会に提出した際に、安全性を優先したからであり、糖質制限を行っても、筋肉や肝臓からの糖質の供給で、低血糖が起こらないことが確認できているので、糖尿病患者でも本発明は実施可能である。
【００４２】
本発明の糖質制限高脂肪組成物および本発明の糖質制限高脂肪食を摂取させうる対象としては、任意の哺乳動物を挙げることができ、例えば、マウス、ラット、ハムスター、モルモット等のげっ歯類；ウサギ等のウサギ目；ブタ、ウシ、ヤギ、ウマ、ヒツジ等の有蹄目；イヌ、ネコ等のネコ目；ヒト、サル、アカゲザル、カニクイザル、マーモセット、オランウータン、チンパンジー等の霊長類が挙げられる。哺乳動物は、好ましくはげっ歯類（マウス等）または霊長類（ヒト等）であり、より好ましくは霊長類、さらに好ましくはヒトである。
【００４３】
本発明の糖質制限高脂肪組成物および本発明の糖質制限高脂肪食は、経口摂取させるか、あるいは経口投与することができるが、場合によっては、点滴、胃瘻等により摂取させるか、あるいは投与してもよい。従って、本発明の糖質制限高脂肪組成物および本発明の糖質制限高脂肪食は、輸液の形態で提供されうる。
【００４４】
本発明の糖質制限高脂肪組成物および本発明の糖質制限高脂肪食の摂取頻度は、通常１日に３回に分けて摂取されるが、１日２回、または１回でもよく、逆に４回でも５回でもよいことが理解される。上述のように、導入期（通常最初の一週間）、遷移期（通常２週間から３カ月）、および維持期（通常３カ月経過後）に別々の処方がされることから、摂取方法あるいは投与方法を適宜変更してもよく、あるいは同一であってもよい。
【００４５】
＜＜食事療法＞＞
本発明の食事療法は、難治性癌の腫瘍成長抑制、難治性癌の治療および／または癌治療の効果の強化のための方法であり、本発明の糖質制限高脂肪食を対象に提供することにより実施することができる。すなわち、本発明によれば、本発明の糖質制限高脂肪食を、それを必要とする対象に提供することを含んでなる、難治性癌の腫瘍成長抑制方法、難治性癌の治療方法および癌治療の効果の強化方法と、本発明の糖質制限高脂肪組成物を、それを必要とする対象に摂取させることを含んでなる、難治性癌の腫瘍成長抑制方法、難治性癌の治療方法および癌治療の効果の強化方法が提供され、これらは本発明の食事療法に包含される。
【００４６】
本発明の食事療法（すなわち、本発明の難治性癌の腫瘍成長抑制方法、難治性癌の治療方法および癌治療の効果の強化方法）は、下記工程を含むものとすることができる：
（１）実質体重をもとに約３０±１０ｋｃａｌ／ｋｇ体重のカロリーで、脂質制限なし、タンパク質制限なし、糖質（食物繊維以外の炭水化物）約４０ｇ以下、望ましくは１０ｇ以下で最初の約１週間（期間は、適宜伸縮することができ数日から数週間にしてもよい）対象に食事を提供する工程（好ましくは、実質体重を５０ｋｇとして１日カロリー約１５００±５００ｋｃａｌ、脂質約１１０〜１７０ｇ：タンパク質約３５〜８５ｇ：糖質約１０〜４０ｇの比率（ケトン比（脂質／（タンパク質＋糖質））は約２±１）で対象に食事を提供し、その他の栄養素は制限なく摂取可能とし、必要な微量元素やビタミンはサプリメント等の使用で適宜摂取させる工程）；
（２）約２週目〜約３か月目（期間は、適宜伸縮することができ約２週間を少し前後してもよく、３カ月目も多少前後ずれてもよい（１、２週間または数週間のずれ程度は許容される））において、糖質の１日摂取量は約４０ｇ以下とし、１日カロリー約１２００〜約２０００ｋｃａｌ、脂質約９０〜１７０ｇ：タンパク質約４５〜９５ｇ：炭水化物約１０〜４０ｇの比率とし、ケトン比は約１〜約２を目標として対象に食事を提供する工程であって、場合によっては、血中ケトン体の値を参考に、アセト酢酸約５００±１００μｍｏｌ／Ｌ以上、βヒドロキシ酪酸約１０００±２００μｍｏｌ／Ｌ以下にならないように指導し、可能であれば、アセト酢酸約１０００±２００μｍｏｌ／Ｌ以上、βヒドロキシ酪酸約２０００±４００μｍｏｌ／Ｌ以上を目標にする工程（好ましくは、上記工程において中鎖脂肪酸油および本発明の糖質制限高脂肪組成物を用いて食事を提供する工程、より好ましくは、上記工程において中鎖脂肪酸油およびケトンフォーミュラ（８１７−Ｂ）またはその改変物を用いて対象に食事を提供する工程）；および
（３）３か月目以降（上記（２）の終期がずれた場合は自ずからずれることになる）において、糖質の１回摂取量を約３０ｇ以下／回として、１日摂取量を約７５ｇ以下、望ましくは３０ｇ以下とし、その他は、上記（２）に準じて対象に食事を提供する工程。
【００４７】
本発明の食事療法（すなわち、本発明の難治性癌の腫瘍成長抑制方法、難治性癌の治療方法および癌治療の効果の強化方法）は、前記修正アトキンス法に従って実施することができ、下記工程を含むものとすることができる：
（１）実質体重をもとに約３０ｋｃａｌ／ｋｇ体重のカロリーで、脂質制限なし、タンパク質制限なし、糖質（食物繊維以外の炭水化物）約１０ｇ以下で最初の約１週間（期間は、適宜伸縮することができ数日から数週間にしてもよい）対象に食事を提供する工程（好ましくは、実質体重を５０ｋｇとして１日カロリー約１５００ｋｃａｌ、脂質約１４０ｇ：タンパク質的約６０ｇ：糖質約１０ｇの比率（ケトン比（脂質／（タンパク質＋炭水化物））は約２）で対象に食事を提供し、その他の栄養素は制限なく摂取可能とし、必要な微量元素やビタミンはサプリメント等の使用で適宜摂取させる工程）；
（２）約２週目〜約３か月目（期間は、適宜伸縮することができ約２週間を少し前後してもよく、３カ月目も多少前後ずれてもよい（１、２週間または数週間のずれ程度は許容される））において、糖質の１日摂取量は約２０ｇ以下とし、１日カロリー約１４００〜約１６００ｋｃａｌ、脂質約１２０〜約１４０ｇ：タンパク質約７０ｇ：炭水化物約２０ｇの比率とし、ケトン比は約１〜約２を目標として対象に食事を提供する工程であって、場合によっては、血中ケトン体の値を参考に、アセト酢酸約５００μｍｏｌ／Ｌ以上、βヒドロキシ酪酸約１０００μｍｏｌ／Ｌ以下にならないように指導し、可能であれば、アセト酢酸約１０００μｍｏｌ／Ｌ以上、βヒドロキシ酪酸約２０００μｍｏｌ／Ｌ以上を目標にする工程（好ましくは、上記工程において中鎖脂肪酸油および本発明の糖質制限高脂肪組成物を用いて食事を提供する工程、より好ましくは、上記工程において中鎖脂肪酸油およびケトンフォーミュラ（８１７−Ｂ）またはその改変物を用いて対象に食事を提供する工程）；および
（３）３か月目以降（上記（２）の終期がずれた場合は自ずからずれることになる）において、糖質の１回摂取量を約１０ｇ／回として、１日摂取量を約３０ｇ以下とし、その他は、上記（２）に準じて対象に食事を提供する工程。
【００４８】
本発明の別の面によれば、中鎖脂肪酸油を含む、難治性癌の腫瘍成長抑制、難治性癌の治療および／または難治性癌の他の治療の効果の強化に用いるための、組成物が提供される。この組成物の好ましい形態によれば、組成物に含まれる固形分全体に対して約３０質量％以上、約４０質量％以上、約５０％質量以上、約６０質量％以上、約７０質量％以上、約８０質量％以上の中鎖脂肪酸油を含む組成物が提供され、より好ましくは組成物に含まれる固形分全体に対して約９０質量％以上の中鎖脂肪酸を含む組成物が提供される。
【００４９】
本明細書の記載は、本発明の糖質制限高脂肪組成物および本発明の糖質制限高脂肪食を非治療目的および治療目的のいずれで使用する場合にも適用があり、治療目的の場合には摂取は投与に読み替えることができる。
【００５０】
本明細書において「質量」は特に断らない限り、固形分換算値である。また本明細書において「固形分」とは、水分を除いた成分を意味する。
【００５１】
本明細書において記載される脂肪、糖質またはタンパク質の１日摂取量のグラム数は、実質体重５０ｋｇを基準としている。本明細書において使用される「実質体重」とは、現実の体重をいう。当業者であれば、実質体重が異なれば、１日摂取量のグラム数も変動し得ることを理解する。例えば、実質体重が８０ｋｇの場合、実質体重５０ｋｇを基準とした摂取量の１．６倍の摂取量となることが理解される。
【００５２】
本発明の別の側面によれば、糖質制限高脂肪組成物を含んでなる、難治性癌の腫瘍成長抑制剤、難治性癌の治療剤および／または癌治療の効果の強化剤が提供される。
【００５３】
本発明の別の側面によればまた、難治性癌の腫瘍成長抑制剤、難治性癌の治療剤および／または癌治療の効果の強化剤の製造のための、難治性癌の腫瘍成長抑制剤、難治性癌の治療剤および／または癌治療の効果の強化剤としての、あるいは、難治性癌の腫瘍成長抑制、難治性癌の治療および／または癌治療の効果の強化のための、糖質制限高脂肪組成物の使用が提供される。
【００５４】
本発明の別の側面によればまた、難治性癌の腫瘍成長抑制剤、難治性癌の治療剤および／または癌治療の効果の強化剤の製造のための、難治性癌の腫瘍成長抑制剤、難治性癌の治療剤および／または癌治療の効果の強化剤としての、あるいは、難治性癌の腫瘍成長抑制、難治性癌の治療および／または癌治療の効果の強化のための、糖質制限高脂肪食の使用が提供される。
【００５５】
本発明の用剤および使用は、本発明の糖質制限高脂肪組成物および本発明の糖質制限高脂肪食に関する記載に従って実施することができる。
【００５６】
本明細書において、範囲を示す「Ｘ〜Ｙ」は「Ｘ以上、Ｙ以下」を意味する。また、「約」が付された数値は特に断らない限り、その有効数字を示す。また、「下限値」として示された数値は、その数値「以上」の場合と、その数値を「超える」場合のいずれをも含むものとする。また、「上限値」として示された数値は、その数値「以下」の場合と、その数値「未満」の場合のいずれをも含むものとする。
【実施例】
【００５７】
以下の例に基づき本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの例に限定されるものではない。臨床試験はヘルシンキ宣言に従うとともに、大阪大学内の基準に従って行った。
【００５８】
例１：ケトン食による難治性癌の抑制効果
本実施例では、１３人の癌患者について単施設オープントライアル試験を行った。
【００５９】
（１）被験者の選抜
ア  適応基準
切除標本や生検による病理により診断された癌患者で、ステージ４、ＰＳ２以下の患者を対象とする。患者本人ならびに家族が食事療法を継続することを了承している患者を対象とする。
イ  除外基準
経口摂取不可能な癌患者またはＰＳ３以上の癌患者は対象外とする。また、糖尿病を合併している患者も対象外とする。
ウ  評価項目
選抜した患者について、ケトン食導入前後でのＰＥＴ−ＣＴによる画像を評価した。具体的には、ケトン食開始前の画像と、ケトン食開始から３か月後の画像を評価した。
【００６０】
（２）試験方法
様々な癌の患者に対して通常の治療（手術療法、化学療法、放射線療法、）に加えて、ケトン食療法を実施した。具体的には、ケトン食として修正アトキンス食を指導した。ケトン食導入の際には、一時的な低血糖、嘔気、倦怠感等が出現することを説明し、実際の栄養学的な指導は、てんかん患者を対象にケトン食の指導を長年実施した栄養士の指導のもとで行った。調理対象者は、栄養指導に同席して行った。ケトン食療法の詳細は以下の通りであった。
【００６１】
ア  最初の１週間は、カロリーは、実質体重をもとに３０ｋｃａｌ／ｋｇとし、脂質制限なし、タンパク質制限なし、炭水化物（食物繊維以外の炭水化物であり糖質に相当、以下同様。）の１日摂取量は１０ｇ以下を目標とした。具体的には、体重を５０ｋｇとして、１日当たり摂取カロリー１５００ｋｃａｌとし、脂質１４０ｇ：タンパク質６０ｇ：炭水化物１０ｇの比率とした。ケトン比［脂質（ｇ）：（タンパク質（ｇ）＋炭水化物（ｇ））］は２を目標とした。その他の栄養素は制限なく摂取可能とした。必要な微量元素やビタミンはサプリメント等を使用して適宜摂取させた。ケトン食導入に際しては、栄養士が作成したメニューに従った食事を摂取させた。
【００６２】
イ  ２週目〜３か月目では、血中ケトン体の値を参考に、糖質量並びにケトンフォーミュラおよびＭＣＴオイルによる中鎖脂肪酸の摂取量を調整した。血中ケトン体の値は、アセト酢酸５００μｍｏｌ／Ｌ以上、βヒドロキシ酪酸１０００μｍｏｌ／Ｌ以下にならないように指導し、可能であれば、アセト酢酸１０００μｍｏｌ／Ｌ以上、βヒドロキシ酪酸２０００μｍｏｌ／Ｌ以上を目標にした。炭水化物の１日摂取量は２０ｇ以下として、１日当たり摂取カロリー１４００〜１６００ｋｃａｌとし、脂質１２０〜１４０ｇ：タンパク質７０ｇ：炭水化物２０ｇの比率とした。また、カロリー補給に際しては、中鎖脂肪酸油（ＭＣＴオイル、日清オイリオグループ株式会社製）およびケトンフォーミュラ（８１７−Ｂ、明治社製）を使用した。ケトンフォーミュラ（８１７−Ｂ）の組成は表１に示される通りであった。
【００６３】
【表１】
2020059699.tif 000002
【００６４】
ケトンフォーミュラ（８１７−Ｂ）は、上記主成分の他、ビタミンＡ、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、パントテン酸、ナイアシン、葉酸、カルシウム、マグネシウム、ナトリウム、カリウム、リン、塩素、鉄、銅および亜鉛を含んでおり、その組成は以下の通りである。
【００６５】
【表２】
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【００６６】
ウ  ３か月目以降は、炭水化物の１回摂取量を１０ｇとして、１日摂取量は３０ｇ以下とし、その他はイに準じた。
【００６７】
ケトン食（Ｋｅｔｏｇｅｎｉｃ Ｄｉｅｔともいう。脂質７５〜８０％）は小児てんかん患者に対して長期投与が行われており、その安全性も確かめられているため、２０１０年版COCHRANE  LIBRARYに記載されており、実際の方針については同文献も参考として援用した。導入初期に、嘔気、倦怠感、低血糖等が一時的にみられることがあるが、十分対処可能であることが確認されている。脂質の多い食事になるため、嗜好の問題により、ケトン食を継続できない患者が一定の割合で出る可能性がある。これらの問題に対して、栄養士と共同して対処していくことができる。
【００６８】
（３）評価方法
癌に対する治療効果は、ケトン食導入前後でのＰＥＴ−ＣＴによる画像をＲＥＣＩＳＴガイドライン（Therasse P, et al., J Natl Cancer Inst, 2000, Vol 92, No. 3, 205-216）に則って判定した。 
【００６９】
（４）結果
結果は、表３に示す通りであった。なお、腫瘍が３０％以上小さくなった「部分奏功（ｐａｒｔｉａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）」をＰＲ、腫瘍のサイズが変わらない「安定（ｓｔａｂｌｅ  ｄｉｓｅａｓｅ）」をＳＤと表記した。
【００７０】
【表３】
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【００７１】
表３の結果から、ケトン食療法は、膵臓癌について１例で部分奏功および２例で安定が認められ、乳癌について３例で安定が認められた。また、多発骨転移について１例で部分奏功が認められ、咽頭間隙悪性腫瘍、乳腺悪性腫瘍、軟骨肉腫、星芽腫、上咽頭癌および腹壁脂肪肉腫について各１例で安定が認められた。以上の結果から、本発明の食事療法は難治性の癌種に対して腫瘍成長を抑制し、治療効果を有することが確認された。