(57)【要約】      （修正有）【課題】本開示は、デキストロメトルファンと組み合わせてエリトロヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグをヒトに投与する方法の提供。【解決手段】デキストロメトルファンまたはデキストロルファンおよびエリトロヒドロキシブプロピオンまたはエリトロヒドロキシブプロピオンのプロドラッグに関連する剤形、薬物送達システム、および方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトの鬱病を治療する薬を製造する為の、ブプロピオンとデキストロメトルファンとの組み合わせの使用であって、
前記薬は、単一の剤形で、１）ブプロピオンと２）デキストロメトルファンとを含み、
前記デキストロメトルファンは、前記単一の剤形に、約４０ｍｇから約１００ｍｇ含まれており、
前記デキストロメトルファン対前記ブプロピオンの重量比率は、約０．２から約１．０であり、
前記単一の剤形が、１日１回又は１日２回投与され、
前記ブプロピオンと前記デキストロメトルファンとを組み合わせて前記ヒトに投与することにより、前記ブプロピオンを単独で前記ヒトに投与する場合と比較して、より大きな効能を提供する、
ヒトの鬱病を治療する薬を製造する為の、ブプロピオンとデキストロメトルファンとの組み合わせの使用。
【請求項２】
前記薬は、少なくとも８日間連続で投与される、
請求項１に記載の使用。
【請求項３】
８日目に、前記デキストロメトルファンは、前記薬の投与後１２時間で、ブプロピオン無しで同量の前記デキストロメトルファンを投与したことにより達成されるＡＵＣの、少なくとも５０倍のＡＵＣを有する、
請求項２に記載の使用。
【請求項４】
約４０ｍｇから約１４０ｍｇの前記デキストロメトルファンが、１日当たり投与される、
請求項１から３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５】
約６０ｍｇから約１００ｍｇの前記デキストロメトルファンが、１日当たり投与される、
請求項４に記載の使用。
【請求項６】
約１００ｍｇから約２５０ｍｇの前記ブプロピオンが、１日当たり投与される、
請求項１から５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項７】
約２００ｍｇから約２５０ｍｇの前記ブプロピオンが、１日当たり投与される、
請求項１から５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項８】
８日目で、前記ブプロピオンは、ブプロピオン無しで同量の前記デキストロメトルファンが投与された場合の、少なくとも２０倍のデキストロメトルファンのＣ最大を生じさせる量で、前記ヒトに投与される、
請求項１から７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項９】
前記薬は、少なくとも３０日間投与される、
請求項１から８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１０】
約４５ｍｇの前記デキストロメトルファンが、１日１回投与される、
請求項４に記載の使用。
【請求項１１】
約４５ｍｇの前記デキストロメトルファンが、１日２回投与される、
請求項４に記載の使用。
【請求項１２】
約１０５ｍｇの前記ブプロピオンが、１日１回投与される、
請求項１又は１０に記載の使用。
【請求項１３】
約１０５ｍｇの前記ブプロピオンが、１日２回投与される、
請求項１又は１１に記載の使用。
【請求項１４】
約８０ｍｇから約１００ｍｇの前記デキストロメトルファンが、１日１回投与される、
請求項１に記載の使用。
【請求項１５】
約１８０ｍｇから約２２０ｍｇの前記ブプロピオンが、１日１回投与される、
請求項１又は１４に記載の使用。
【請求項１６】
前記薬は、治療抵抗性鬱病を治療する為に投与される、
請求項１に記載の使用。
【請求項１７】
前記ヒトは、前記デキストロメトルファンの高代謝群である、
請求項１に記載の使用。
【請求項１８】
少なくとも８日間連続の前記剤形の使用は、８日目に、前記デキストロメトルファンを単独で投与した場合と比較して、前記デキストロメトルファンの排出半減期（Ｔ１／２）を増加させる、
請求項２に記載の使用。
【請求項１９】
前記剤形は、錠剤の形態内に存在し、
前記デキストロメトルファンは、デキストロメトルファンの即時放出を前記ヒトの体内で提供する形態内に、存在する、
請求項１に記載の使用。
【請求項２０】
前記剤形は、錠剤の形態内に存在し、
前記ブプロピオンは、ブプロピオンの持続放出を前記ヒトの体内で提供する形態内に、存在する、
請求項１に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００１】
いくつかの実施形態は、エリトロヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグをデキストロメトルファンと共にヒトに共投与することを含み、エリトロヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグが、少なくとも約４０ｎｇ・時間／ｍＬであるデキストロメトルファンのＡＵＣ０−１２をもたらす量で投与される、ヒトにおけるデキストロメトルファン血漿濃度を増大する方法を含む。
【０００２】
いくつかの実施形態は、エリトロヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグをデキストロメトルファンと共にヒトに共投与することを含み、エリトロヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグが、少なくとも約６ｎｇ／ｍＬであるデキストロメトルファンのＣ最大をもたらす量で投与される、ヒトにおけるデキストロメトルファン血漿濃度を増大する方法を含む。
【０００３】
いくつかの実施形態は、エリトロヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグをデキストロメトルファンと共にヒトに共投与することを含み、エリトロヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグが、デキストロメトルファンの２回の別々且つ連続投与の間の期間にわたり、少なくとも約５ｎｇ／ｍＬであるデキストロメトルファンのＣ平均をもたらす量で投与される、ヒトにおけるデキストロメトルファン血漿濃度を増大する方法を含む。
【０００４】
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトに、トレオヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグを投与することを含み、ヒトはデキストロメトルファンの高代謝群であり、デキストロメトルファンはトレオヒドロキシブプロピオンと同時にヒトの体内に存在する、デキストロメトルファンの代謝寿命を増大する方法を含む。
【０００５】
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒト患者に、トレオヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグ、およびデキストロメトルファンを共投与することを含み、ヒト患者は、デキストロメトルファンで治療された結果として有害事象を経験する危険性がある、デキストロメトルファンでの治療に伴う有害事象を低減する方法を含む。
【０００６】
いくつかの実施形態は、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物のいずれかのプロドラッグ、デキストロメトルファン、および水溶性ビヒクルを含む、デキストロメトルファンのための経口徐放性送達システムを含む。
【０００７】
いくつかの実施形態は、有効量のブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物のいずれかのプロドラッグを、デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトに経口投与することを含む、有効性を失うことなく投与され得るデキストロメトルファンの投与回数を低減させる方法を含む。
【０００８】
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンによる治療を必要とするヒトに、トレオヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグ、およびデキストロメトルファンを共投与することを含み、トレオヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグを、デキストロメトルファンでの治療の少なくとも２日間の最初の日に投与し、トレオヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグ無しで投与される同量のデキストロメトルファンと比較して、トレオヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンが共投与される最初の日にデキストロルファン血漿濃度の低減が起こる、デキストロルファン血漿濃度を低減させる方法を含む。
【０００９】
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンによる治療を必要とするヒトに、ヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグ、およびデキストロメトルファンを共投与することを含み、ヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグを、デキストロメトルファンでの治療の少なくとも２日間の最初の日に投与し、ヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグ無しで投与される同量のデキストロメトルファンと比較して、ヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンが共投与される最初の日にデキストロルファン血漿濃度の低減が起こる、デキストロルファン血漿濃度を低減させる方法を含む。
【００１０】
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトに、ブプロピオンおよびデキストロメトルファンを共投与することを含み、ブプロピオンを、デキストロメトルファンでの治療の少なくとも２日間の最初の日に投与し、ブプロピオン無しで投与される同量のデキストロメトルファンと比較して、ブプロピオンおよびデキストロメトルファンが共投与される最初の日にデキストロルファン血漿濃度の低減が起こる、デキストロルファン血漿濃度を低減させる方法を含む。
【００１１】
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトに、エリトロヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグ、およびデキストロメトルファンを共投与することを含み、エリトロヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグを、デキストロメトルファンでの治療の少なくとも２日間の最初の日に投与し、エリトロヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグ無しで投与される同量のデキストロメトルファンと比較して、エリトロヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンが共投与される最初の日にデキストロルファン血漿濃度の低減が起こる、デキストロルファン血漿濃度を低減させる方法を含む。
【００１２】
いくつかの実施形態は、ブプロピオンおよびデキストロメトルファンを、少なくとも８日間連続してデキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトに共投与することを含み、８日目に、ブプロピオン無しで投与される同量のデキストロメトルファンを８日間連続して投与することによって達成されたであろうデキストロルファン血漿濃度よりも、デキストロルファン血漿濃度が低い、デキストロメトルファン血漿濃度を低減する方法を含む。
【００１３】
いくつかの実施形態は、ヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンを、少なくとも８日間連続してデキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトに共投与することを含み、８日目に、ヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグ無しで投与される同量のデキストロメトルファンを８日間連続して投与することによって達成されたであろうデキストロルファン血漿濃度よりも、デキストロルファン血漿濃度が低い、デキストロメトルファン血漿濃度を低減する方法を含む。
【００１４】
いくつかの実施形態は、エリトロヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンを、少なくとも８日間連続してデキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトに共投与することを含み、８日目に、エリトロヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグ無しで投与される同量のデキストロメトルファンを８日間連続して投与することによって達成されたであろうデキストロルファン血漿濃度よりも、デキストロルファン血漿濃度が低い、デキストロメトルファン血漿濃度を低減する方法を含み、。
【００１５】
いくつかの実施形態は、トレオヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンを、少なくとも８日間連続してデキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトに共投与することを含み、８日目に、トレオヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグ無しで投与される同量のデキストロメトルファンを８日間連続して投与することによって達成されたであろうデキストロルファン血漿濃度よりも、デキストロルファン血漿濃度が低い、デキストロルファン血漿濃度を低減する方法を含む。
【００１６】
ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、もしくは代謝産物、またはこれらの化合物のいずれかのプロドラッグのような抗うつ剤化合物は、デキストロメトルファンの神経障害の治療のような治療的特性の改善のために使用され得る。ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、もしくは代謝産物、またはこれらの化合物のいずれかのプロドラッグは、立体化学に関係なく、何人かのヒトにおけるデキストロメトルファンの代謝産物を阻害するまたは低減するのに効果があり得る。これは、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、もしくは代謝産物、またはこれらの化合物のいずれかのプロドラッグとデキストロメトルファンの共投与により達成され得る。
【００１７】
いくつかの実施形態は、必要とするヒトに抗うつ剤およびデキストロメトルファンを投与することを含む神経障害を治療する方法を含み、ヒトは、デキストロメトルファンの高代謝群である。
【００１８】
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトにおけるデキストロメトルファン血漿濃度を増大する方法を含み、ヒトは、デキストロメトルファンの高代謝群であり、ヒトに対してデキストロメトルファンとブプロピオンとを共投与することを含む。
【００１９】
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンの代謝産物を阻害する方法を含み、ヒトにブプロピオンを投与することを含み、ヒトは、デキストロメトルファンの高代謝群であり、且つデキストロメトルファンは、ブプロピオンと同時にヒトの身体に存在する。
【００２０】
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンの代謝産物寿命を増大する方法を含み、デキストロメトルファンでの治療の必要のあるヒトにブプロピオンを投与することを含み、ヒトは、デキストロメトルファンの高代謝群であり、且つデキストロメトルファンは、ブプロピオンと同時にヒトの身体に存在する。
【００２１】
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンの高代謝産物を補正する方法を含み、必要とするヒトにブプロピオンを投与することを含む。
【００２２】
いくつかの実施形態は、咳の治療を必要とするヒトにデキストロメトルファンの投与と組み合わせてブプロピオンを投与することを含むデキストロメトルファンの鎮咳薬特性を改善する方法を含む。
【００２３】
いくつかの実施形態は、必要とするヒトにブプロピオンとデキストロメトルファンとの組み合わせを投与することを含む咳の治療方法を含む。
【００２４】
いくつかの実施形態は、必要とするヒトにブプロピオンおよびデキストロメトルファンを投与することを含む神経障害を治療する方法を含み、ブプロピオンおよびデキストロメトルファンは、８日間少なくとも１日１回投与される。
【００２５】
いくつかの実施形態は、必要とするヒトに、約１５０ｍｇ／日から約３００ｍｇ／日のブプロピオンおよび約１５ｍｇ／日から約６０ｍｇ／日のデキストロメトルファンを投与することを含む神経障害を治療する方法を含む。
【００２６】
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトにおけるデキストロメトルファン血漿濃度を増大する方法を含み、ヒトは、デキストロメトルファンの高代謝群であり、ヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグをデキストロメトルファンとともにヒトに共投与することを含む。
【００２７】
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトにおけるデキストロメトルファン血漿濃度を増大する方法を含み、ヒトは、デキストロメトルファンの高代謝群であり、エリトロヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグをデキストロメトルファンとともにヒトに共投与することを含む。
【００２８】
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトにおけるデキストロメトルファン血漿濃度を増大する方法を含み、ヒトは、デキストロメトルファンの高代謝群であり、トレオヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグをデキストロメトルファンとともにヒトに共投与することを含む。
【００２９】
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンの代謝産物を阻害する方法を含み、ヒトにブプロピオンを投与することを含み、ヒトは、デキストロメトルファンの高代謝群であり、且つデキストロメトルファンは、ブプロピオンと同時にヒトの身体に存在する。
【００３０】
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンの代謝産物を阻害する方法を含み、ヒトにヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグを投与することを含み、ヒトは、デキストロメトルファンの高代謝群であり、且つデキストロメトルファンは、ヒドロキシブプロピオンと同時にヒトの身体に存在する。
【００３１】
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンの代謝産物を阻害する方法を含み、ヒトにエリトロヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグを投与することを含み、ヒトは、デキストロメトルファンの高代謝群であり、且つデキストロメトルファンは、エリトロヒドロキシブプロピオンと同時にヒトの身体に存在する。
【００３２】
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンの代謝産物を阻害する方法を含み、ヒトにトレオヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグを投与することを含み、ヒトは、デキストロメトルファンの高代謝群であり、且つデキストロメトルファンは、トレオヒドロキシブプロピオンと同時にヒトの身体に存在する。
【００３３】
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンの代謝寿命を増大する方法を含み、デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトにヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグを投与することを含み、ヒトは、デキストロメトルファンの高代謝群であり、且つデキストロメトルファンは、ヒドロキシブプロピオンと同時にヒトの身体に存在する。
【００３４】
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンの代謝寿命を増大する方法を含み、デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトにエリトロヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグを投与することを含み、ヒトは、デキストロメトルファンの高代謝群であり、且つデキストロメトルファンは、エリトロヒドロキシブプロピオンと同時にヒトの身体に存在する。
【００３５】
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトにブプロピオンおよびデキストロメトルファンを共投与することを含むデキストロメトルファン血漿濃度を増大する方法を含み、ブプロピオンは、デキストロメトルファンとブプロピオンとの共投与の少なくとも２日（少なくとも２日間の共投与）の第１日目投与され、デキストロメトルファン血漿濃度の増大は、ブプロピオン無しのデキストロメトルファンの同じ量の投与と比べて、ブプロピオンおよびデキストロメトルファンが共投与される第１日目に起こる。
【００３６】
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトにヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンを共投与することを含むデキストロメトルファン血漿濃度を増大する方法を含み、ヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグは、デキストロメトルファンとヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグとの共投与の少なくとも２日の第１日目に投与され、デキストロメトルファン血漿濃度の増大は、ヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグ無しのデキストロメトルファンの同じ量の投与と比べて、ヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンが共投与される第１日目に起こる。
【００３７】
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトにエリトロヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンを共投与することを含むデキストロメトルファン血漿濃度を増大する方法を含み、エリトロヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグは、デキストロメトルファンとヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグとの共投与の少なくとも２日の第１日目に投与され、デキストロメトルファン血漿濃度の増大は、エリトロヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグ無しのデキストロメトルファンの同じ量の投与と比べて、エリトロヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンが共投与される第１日目に起こる。
【００３８】
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトにトレオヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンを共投与することを含むデキストロメトルファン血漿濃度を増大する方法を含み、トレオヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグは、デキストロメトルファンとヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグとの共投与の少なくとも２日の第１日目に投与され、デキストロメトルファン血漿濃度の増大は、トレオヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグ無しのデキストロメトルファンの同じ量の投与と比べて、トレオヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンが共投与される第１日目に起こる。
【００３９】
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトに、少なくとも５日間連続、ブプロピオンおよびデキストロメトルファンを共投与することを含むデキストロメトルファン血漿濃度を増大する方法を含み、５日目に、デキストロメトルファン血漿濃度は、５日間連続のブプロピオン無しで投与される同じ量のデキストロメトルファンを投与することにより達成されるデキストロメトルファン血漿濃度と比べて高い。
【００４０】
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトに、少なくとも５日間連続、ヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンを共投与することを含むデキストロメトルファン血漿濃度を増大する方法を含み、５日目に、デキストロメトルファン血漿濃度は、５日間連続のヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグ無しで投与される同じ量のデキストロメトルファンを投与することにより達成されるデキストロメトルファン血漿濃度と比べて高い。
【００４１】
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトに、少なくとも５日間連続、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンを共投与することを含むデキストロメトルファン血漿濃度を増大する方法を含み、５日目に、デキストロメトルファン血漿濃度は、５日間連続のエリトロヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグ無しで投与される同じ量のデキストロメトルファンを投与することにより達成されるデキストロメトルファン血漿濃度と比べて高い。
【００４２】
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトに、少なくとも５日間連続、トレオヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンを共投与することを含むデキストロメトルファン血漿濃度を増大する方法を含み、５日目に、デキストロメトルファン血漿濃度は、５日間連続のトレオヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグ無しで投与される同じ量のデキストロメトルファンを投与することにより達成されるデキストロメトルファン血漿濃度と比べて高い。
【００４３】
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトに、少なくとも６日間連続、ブプロピオンおよびデキストロメトルファンを共投与することを含むデキストロメトルファン血漿濃度を増大する方法を含み、６日目に、デキストロメトルファン血漿濃度は、６日間連続のブプロピオン無しで投与される同じ量のデキストロメトルファンを投与することにより達成されるデキストロメトルファン血漿濃度と比べて高い。
【００４４】
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトに、少なくとも６日間連続、ヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンを共投与することを含むデキストロメトルファン血漿濃度を増大する方法を含み、６日目に、デキストロメトルファン血漿濃度は、６日間連続のヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグ無しで投与される同じ量のデキストロメトルファンを投与することにより達成されるデキストロメトルファン血漿濃度と比べて高い。
【００４５】
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトに、少なくとも６日間連続、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンを共投与することを含むデキストロメトルファン血漿濃度を増大する方法を含み、６日目に、デキストロメトルファン血漿濃度は、６日間連続のエリトロヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグ無しで投与される同じ量のデキストロメトルファンを投与することにより達成されるデキストロメトルファン血漿濃度と比べて高い。
【００４６】
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトに、少なくとも６日間連続、トレオヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンを共投与することを含むデキストロメトルファン血漿濃度を増大する方法を含み、６日目に、デキストロメトルファン血漿濃度は、６日間連続のトレオヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグ無しで投与される同じ量のデキストロメトルファンを投与することにより達成されるデキストロメトルファン血漿濃度と比べて高い。
【００４７】
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトに、デキストロメトルファンとともにブプロピオンを共投与することを含むデキストロメトルファンのトラフ効果（ｔｒｏｕｇｈ  ｅｆｆｅｃｔ）を低減する方法を含み、デキストロルファンは、ブプロピオン無しの同じ量のデキストロメトルファンの投与により達成される血漿濃度の少なくとも２倍であるデキストロメトルファンとのブプロピオンの共投与後１２時間の血漿濃度を有する。
【００４８】
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒト患者に、デキストロメトルファンとともにヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグを共投与することを含むデキストロメトルファンのトラフ効果を低減する方法を含み、デキストロルファンは、ヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグ無しの同じ量のデキストロメトルファンの投与により達成される血漿濃度の少なくとも２倍であるデキストロメトルファンとのヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグの共投与後１２時間の血漿濃度を有する。
【００４９】
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒト患者に、デキストロメトルファンとともにエリトロヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグを共投与することを含むデキストロメトルファンのトラフ効果を低減する方法を含み、デキストロルファンは、エリトロヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグ無しの同じ量のデキストロメトルファンの投与により達成される血漿濃度の少なくとも２倍であるデキストロメトルファンとのエリトロヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグの共投与後１２時間の血漿濃度を有する。
【００５０】
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンでの治療を必要とするヒト患者に、デキストロメトルファンとともにトレオヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグを共投与することを含むデキストロメトルファンのトラフ効果を低減する方法を含み、デキストロルファンは、トレオヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグ無しの同じ量のデキストロメトルファンの投与により達成される血漿濃度の少なくとも２倍であるデキストロメトルファンとのトレオヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグの共投与後１２時間の血漿濃度を有する。
【００５１】
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファン治療を必要とするヒト患者にブプロピオンおよびデキストロメトルファンを共投与することを含むデキストロメトルファンでの治療に関連する有害事象を低減する方法を含み、ヒト患者は、デキストロメトルファンで治療された結果のような有害事象を経験する危険がある。
【００５２】
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファン治療を必要とするヒト患者にヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンを共投与することを含むデキストロメトルファンでの治療に関連する有害事象を低減する方法を含み、ヒト患者は、デキストロメトルファンで治療された結果のような有害事象を経験する危険がある。
【００５３】
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファン治療を必要とするヒト患者にエリトロヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンを共投与することを含むデキストロメトルファンでの治療に関連する有害事象を低減する方法を含み、ヒト患者は、デキストロメトルファンで治療された結果のような有害事象を経験する危険がある。
【００５４】
いくつかの実施形態は、ブプロピオンによる治療に関連する有害事象を低減する方法を含み、ブプロピオン治療の必要あるヒト患者にデキストロメトルファンおよびブプロピオンを共投与することを含み、ヒト患者は、ブプロピオンでの治療結果と同じ有害事象を経験する危険がある。
【００５５】
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンの高代謝産物を補正する方法を含み、ヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグを必要とするヒトに投与することを含む。
【００５６】
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンの高代謝産物を補正する方法を含み、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグを必要とするヒトに投与することを含む。
【００５７】
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンの高代謝産物を補正する方法を含み、トレオヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグを必要とするヒトに投与することを含む。
【００５８】
いくつかの実施形態は、咳の治療を必要とするヒトにデキストロメトルファンの投与と組み合わせてブプロピオンを投与することを含む、デキストロメトルファンの鎮咳特性を改善する方法を含む。
【００５９】
いくつかの実施形態は、咳の治療を必要とするヒトにデキストロメトルファンの投与と組み合わせてヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグを投与することを含む、デキストロメトルファンの鎮咳特性を改善する方法を含む。
【００６０】
いくつかの実施形態は、咳の治療を必要とするヒトにデキストロメトルファンの投与と組み合わせてエリトロヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグを投与することを含む、デキストロメトルファンの鎮咳特性を改善する方法を含む。
【００６１】
いくつかの実施形態は、咳の治療を必要とするヒトにデキストロメトルファンの投与と組み合わせてトレオヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグを投与することを含む、デキストロメトルファンの鎮咳特性を改善する方法を含む。
【００６２】
いくつかの実施形態は、必要とするヒトにヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンの組み合わせを投与することを含む咳を治療する方法を含む。
【００６３】
いくつかの実施形態は、必要とするヒトにエリトロヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンの組み合わせを投与することを含む咳を治療する方法を含む。
【００６４】
いくつかの実施形態は、必要とするヒトにトレオヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンの組み合わせを投与することを含む咳を治療する方法を含む。
【００６５】
いくつかの実施形態は、必要とするヒトにブプロピオンおよびデキストロメトルファンを投与することを含む神経障害を治療する方法を含み、ブプロピオンおよびデキストロメトルファンは、少なくとも８日間１日１回投与される。
【００６６】
いくつかの実施形態は、必要とするヒトにヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンを投与することを含む神経障害を治療する方法を含み、ブプロピオンおよびデキストロメトルファンは、少なくとも８日間１日１回投与される。
【００６７】
いくつかの実施形態は、必要とするヒトにエリトロヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンを投与することを含む神経障害を治療する方法を含み、ブプロピオンおよびデキストロメトルファンは、少なくとも８日間１日１回投与される。
【００６８】
いくつかの実施形態は、必要とするヒトにトレオヒドロキシブプロピオン、またはそのプロドラッグおよびデキストロメトルファンを投与することを含む神経障害を治療する方法を含み、ブプロピオンおよびデキストロメトルファンは、少なくとも８日間１日１回投与される。
【００６９】
いくつかの実施形態は、治療的に有効量のデキストロトメトルファンと、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物のいずれかのプロドラッグのような抗うつ剤と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物、剤形、または薬剤を含む。
【図面の簡単な説明】
【００７０】
【図１】図１は、デキストロメトルファン単独、またはデキストロメトルファンおよびブプロピオンの対象への投与について８日目に投与した後、経時デキストロメトルファンの平均血漿中濃度のプロットである。
【図２】図２は、デキストロメトルファン単独、またはデキストロメトルファンおよびブプロピオンの対象への投与について８日目のデキストロメトルファンの平均ＡＵＣ０−１２を示す。
【図３】図３は、デキストロメトルファン単独、またはデキストロメトルファンおよびブプロピオンの対象への投与について８日目のデキストロメトルファンの平均ＡＵＣ０−２４を示す。
【図４】図４は、デキストロメトルファン単独、またはデキストロメトルファンおよびブプロピオンの対象への投与について８日目のデキストロメトルファンの平均ＡＵＣ０−ｉｎｆを示す。
【図５】図５は、デキストロメトルファンおよびブプロピオンと比べたデキストロメトルファン単独での対象への投与について８日目のデキストロメトルファンのＡＵＣにおける倍率変化を示す。
【図６】図６は、デキストロメトルファン単独、またはデキストロメトルファンおよびブプロピオンの対象への投与について１日目および８日目のデキストロメトルファンの平均ＡＵＣ０−１２を示す。
【図７】図７は、デキストロメトルファン単独、またはデキストロメトルファンおよびブプロピオンの対象への投与について血漿濃度中の平均デキストロメトルファンを示す。
【図８】図８は、デキストロメトルファン単独、またはデキストロメトルファンおよびブプロピオンの対象への投与について１日目および８日目の平均デキストロメトルファン最大血漿濃度を示す。
【図９】図９は、デキストロメトルファン単独、またはデキストロメトルファンおよびブプロピオンの対象への投与について８日目の投与後の経時デキストロルファンの平均血漿濃度のプロットを示す。
【図１０】図１０は、デキストロメトルファン単独、またはデキストロメトルファンおよびブプロピオンの対象への投与について１日目および８日目の投与後の平均デキストロルファン最大血漿濃度を示す。
【図１１】図１１は、デキストロメトルファン単独、またはデキストロメトルファンおよびブプロピオンの対象への投与について１日目および８日目のデキストロルファンの平均ＡＵＣ０−１２を示す。
【図１２】図１２は、ヒト肝臓ミクロソームにおけるデキストロメトルファンの代謝の阻害に対する種々の抗うつ剤化合物の効力を示す。
【発明を実施するための形態】
【００７１】
いくつかの実施形態は、神経障害の治療を必要とする人に、治療的有効量のデキストロメトルファンと、治療的有効量のブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグのような抗うつ剤とを投与することを含む神経障害を治療する方法を含む。
【００７２】
いくつかの実施形態は、神経障害を治療においてデキストロメトルファンの治療特性を増強する方法を含み、デキストロメトルファンと、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグのような抗うつ剤とを共投与することを含む。
【００７３】
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンの高代謝群であるヒトにおけるデキストロメトルファン血漿濃度を増大する方法を含み、ヒトに、ブプロピオンのような抗うつ剤化合物およびデキストロメトルファンを共投与することを含む。
【００７４】
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンの代謝産物を阻害する方法を含み、ヒトにブプロピオンのような抗うつ剤化合物を投与することを含み、ヒトは、デキストロメトルファンの高代謝群であり、且つデキストロメトルファンは、抗うつ剤と同時にヒトの身体に存在する。
【００７５】
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンの排出半減期（Ｔ１／２）を増大する方法を含む、デキストロメトルファンの代謝産物寿命を増大する方法を含む。これらの実施形態は、ヒトに、ブプロピオンのような抗うつ剤化合物を投与することを含み得、ヒトは、デキストロメトルファンの高代謝群であり、且つデキストロメトルファンは、抗うつ剤化合物と同時にヒトの身体に存在する。
【００７６】
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンの高代謝産物を補正する方法を含み、痛みの治療を必要とするヒトのような、前記補正を必要とするヒトにブプロピオンのような抗うつ剤化合物を投与することを含む。
【００７７】
いくつかの実施形態は、神経障害の治療を必要とするヒトにデキストロメトルファンの投与と組み合わせて、ブプロピオンのような抗うつ剤化合物を投与することを含む神経障害の治療おけるデキストロメトルファンの治療特性を改善する方法を含む。
【００７８】
いくつかの実施形態は、神経障害の治療を必要とするヒトにブプロピオンのような抗うつ剤化合物およびデキストロメトルファンを組み合わせて投与することを含む神経障害を治療する方法を含む。
【００７９】
デキストロメトルファンと、例えばブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、または抗うつ剤化合物のプロドラッグのような抗うつ剤化合物との共投与は、１日、または２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、１４日間、３０日間、６０日間、９０日間、もしくはそれ以上の期間連続して１回以上起こる。いくつかの実施形態において、共投与は、少なくとも２日間連続して少なくとも毎日である。
【００８０】
デキストロメトルファンは以下の構造を含む。
【化１】
2020023527.tif 000002
【００８１】
デキストロメトルファンは、咳抑制剤として使用されている。ＯＴＣモノグラフ［２１ＣＦＲ３４１．７４］の下でＦＤＡのデキストロメトルファン製品のラベル表示要件によると、デキストロメトルファンは、１日６回（４時間ごと）、１日４回（６時間ごと）、または１日３回（８時間ごと）投与されるべきである。
【００８２】
デキストロメトルファンは、ヒトの肝臓で超高速に代謝される。この超高速な肝代謝は、高代謝群である個人における全身薬物暴露を制限し得る。ヒトは、１）デキストロメトルファンの高代謝群−超高速にデキストロメトルファンを代謝するヒト、２）デキストロメトルファンの低代謝群−デキストロメトルファンをわずかにしか代謝しないヒト、または３）デキストロメトルファンの中間代謝群−デキストロメトルファンの代謝が高代謝群および低代謝群の間のどこかにあるヒトであり得る。デキストロメトルファンの高代謝群は、超高速代謝群でもあり得る。デキストロメトルファンの高代謝群は人口のかなりの部分である。例えば、デキストロメトルファンは、デキストロルファンに代謝され得る。
【００８３】
同じ経口投与量のデキストロメトルファンが与えられた場合、デキストロメトルファンの血漿濃度は、デキストロメトルファンの高代謝群と比較して低代謝群または中間代謝群において有意に高い。デキストロメトルファンの低血漿濃度は、デキストロメトルファンの高代謝群、および場合によっては中間代謝のための単剤としての臨床的有用性を制限し得る。ブプロピオンなどのいくつかの抗うつ剤は、デキストロメトルファンの代謝を阻害し、そうしてその治療効果を向上し得る。同様に、抗うつ剤は、治療効果を失うことなく、１日２回の代わりに１日１回、１日３回の代わりに１日１回、１日４階の代わりに１日１回、１日３回の代わりに１日２回、または１日４回の代わりに１日２回のような少ない頻度でデキストロルファンを与えられるようにし得る。
【００８４】
デキストロメトルファンまたはデキストロルファンと、例えばブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物のいずれかの代謝産物もしくはプロドラッグのような抗うつ剤との共投与は、デキストロメトルファンおよびデキストロルファンの作用機序または薬理学的特性を高め得る。デキストロメトルファンおよびデキストロルファンの作用機序としては、シグマ−１アゴニストおよびＮＭＤＡアンタゴニスト特性、カルシウムチャンネル遮断、ムスカリン結合、セロトニントランスポーター（５ＨＴＴ）阻害およびミュー受容体増強が挙げられ得る。
【００８５】
いくつかの実施形態は、シグマ−１受容体、またはＮＭＤＡ受容体を作動させ、それに拮抗し、またはそれを調節し、カルシウムチャネルを遮断し、ムスカリン受容体に結合し、セロトニントランスポーター（５ＨＴＴ）を阻害し、またはミュー受容体を増強するための、デキストロメトルファンまたはデキストロルファンと、例えばブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物のいずれかの代謝産物もしくはプロドラッグのような抗うつ剤との共投与を含む。
【００８６】
デキストロメトルファンおよびデキストロルファンの薬理学的特性には、ＮＭＤＡ高親和性サイト、ＮＭＤＲ−２Ａ、および機能的ＮＭＤＲ−２Ｂ受容体拮抗作用、シグマ−１刺激、推定ｍＴＯＲ活性化（シグマ−１刺激、ミュー増強、ベータアドレナリン受容体刺激、および５ＨＴＴ阻害による）、推定ＡＭＰＡ受容体輸送（ｍＴＯＲ活性化、ＰＣＰ拮抗作用、シグマ−１刺激、ベータ刺激、ミュー増強、および５ＨＴＴ阻害による）、および樹状突起形成、紡錘体形成、シナプス形成、ＮＭＤＡ拮抗作用およびシグマ−１およびｍＴＯＲシグナリングによるニューロンの生存が含まれ得る。いくつかの実施形態は、ＮＭＤＡ高親和性部位、ＮＭＤＲ−２Ａ、機能的ＮＭＤＲ−２Ｂ受容体、シグマ−１受容体、推定ｍＴＯＲ受容体（シグマ−１の刺激、ミュー受容体の増強、ベータアドレナリン受容体の刺激、または５ＨＴＴの阻害などによる）、または推定ＡＭＰＡ受容体（例えば、ｍＴＯＲの活性化、ＰＣＰ活性の拮抗、シグマ−１受容体の刺激、ベータアドレナリン作動性受容体の刺激、ミュー受容体の増強、または５ＨＴＴの阻害などによる）に結合し、それを作動させ、それに拮抗し、それを刺激し、それを活性化し、それを阻害する、それの輸送に影響を及ぼし、またはそれを調節するための、デキストロメトルファンまたはデキストロルファンと、例えばブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物のいずれかの代謝産物またはプロドラッグのような抗うつ剤との共投与を含む。いくつかの実施形態は、樹状突起形成、紡錘体形成、またはシナプス形成を引き起こし、増大し、低減し、またはそれを調節するための、デキストロメトルファンまたはデキストロルファンと、例えばブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物のいずれかの代謝産物もしくはプロドラッグのような抗うつ剤との共投与を含む。いくつかの実施形態は、ＮＭＤＡ拮抗作用および／またはシグマ−１および／またはｍＴＯＲシグナリングによるニューロンの生存を引き起こし、増大し、低減し、または調節するための、デキストロメトルファンまたはデキストロルファンと、例えばブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物のいずれかの代謝産物もしくはプロドラッグのような抗うつ剤との共投与を含む。
【００８７】
デキストロメトルファンおよびデキストロルファンの薬理学的特性は、５ＨＴＴおよびノルエピネフリン輸送体阻害、シグマ−１刺激、ＮＭＤＡおよびＰＣＰ拮抗作用、ならびにセロトニン５ＨＴ１ｂ／ｄ受容体が存在すればその刺激を含み得る。いくつかの実施形態は、５ＨＴＴおよび／もしくはノルエピネフリン輸送体、シグマ−１受容体、ＮＭＤＡおよび／もしくはＰＣＰ受容体に結合し、それを作動させ、それに拮抗し、それを刺激し、それを活性化し、それを阻害し、それの輸送に影響を及ぼし、またはそれを調節し、および／もしくはセロトニン５ＨＴ１ｂ／ｄ受容体を刺激するための、デキストロメトルファンまたはデキストロルファンと、例えばブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物のいずれかの代謝産物もしくはプロドラッグのような抗うつ剤との共投与を含む。
【００８８】
デキストロメトルファンおよびデキストロファンのさらなる特性には、シナプス前アルファ−２アドレナリン受容体が存在すればその拮抗作用またはシナプス後アルファ−２刺激、ベータ刺激および可能なムスカリン性およびミュー拮抗作用が含まれ得る。いくつかの実施形態は、シナプス前アルファ−２アドレナリン受容体、シナプス後アルファ−２受容体、ベータアドレナリン受容体、ムスカリン受容体、またはミュー受容体に結合し、それを作動させ、それに拮抗し、それを刺激し、それを活性化し、それを阻害し、それの輸送に影響を及ぼし、それを調節するための、デキストロメトルファンまたはデキストロルファンと、例えばブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物のいずれかの代謝産物もしくはプロドラッグのような抗うつ剤との共投与を含む。デキストロメトルファンおよびデキストロルファンは、グリア細胞調節剤であり得る。いくつかの実施形態は、グリア細胞を調節するための、デキストロメトルファンまたはデキストロルファンと、例えばブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物のいずれかの代謝産物もしくはプロドラッグのような抗うつ剤との共投与を含む。
【００８９】
疼痛または他の神経障害は、治療有効量のデキストロルファンと、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物のその代謝産物もしくはプロドラッグのような治療有効量の抗うつ剤化合物とを疼痛または他の神経障害の治療を必要とする人に投与することを含む方法により治療され得る。
【００９０】
デキストロルファンと、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグのような抗うつ剤との組み合わせにより、治療または増大した効能を伴って治療され得る神経障害の例は、限定されないが、感情障害、精神障害、脳機能障害、運動障害、認知症、運動ニューロン疾患、神経変性疾患、発作障害、および頭痛を含む。
【００９１】
デキストロメトルファンと、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグのような抗うつ剤との組み合わせにより、治療され得る情動障害は、限定されないが、うつ病、大うつ病、治療抵抗性うつ病および治療抵抗性双極性うつ病、循環気質を含む双極性障害、季節性情動障害、気分障害、躁病、不安障害、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、多動を含む注意欠陥障害多動（ＡＤＤＨ）、注意欠陥／多動性障害（ＡＤ／ＨＤ）、双極性および躁状態、強迫性障害、過食症、肥満または体重増加、ナルコレプシー、慢性疲労症候群、月経前症候群、物質中毒または乱用、ニコチン中毒、心理性的機能不全、仮性影響、および情緒不安定を含む。
【００９２】
うつ病は、気分の変化、激しい悲しみの感情、絶望、精神機能低下、集中力の低下、悲観的心配、動揺および自己卑下によって明らかにされ得る。うつ病の身体症状は、不眠、食欲不振、体重減少、エネルギーおよび性欲の低減、ならびに異常なホルモンの概日リズムを含む。
【００９３】
デキストロメトルファンと、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグのような抗うつ剤との組み合わせによって治療され得る精神障害は、限定されないが、恐怖症、全般性不安障害、社会不安障害、パニック障害、広場恐怖症、強迫性障害、および心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）を含むがこれらに限定されない不安障害、躁病、躁うつ病、軽躁病、単極性うつ病、うつ病、ストレス障害、身体表現性障害、人格障害、精神病、統合失調症、妄想性障害、統合失調性感情障害、統合失調症傾向、攻撃性、アルツハイマー病における攻撃性、動揺、ならびにアルツハイマー病における動揺を含む。
【００９４】
デキストロメトルファンと、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグのような抗うつ剤との組み合わせによって治療され得る物質中毒乱用は、限定されないが、コカインへの薬物依存、中毒、精神刺激薬（例えば、クラック、コカイン、スピード、メタ）、ニコチン、アルコール、オピオイド、抗不安薬や睡眠薬、大麻（マリファナ）、アンフェタミン、幻覚剤、フェンシクリジン、揮発性溶媒、および揮発性亜硝酸塩を含む。ニコチン中毒は、喫煙タバコ、葉巻および／またはパイプのような全ての既知の形態のニコチン中毒、ならびに噛みタバコ中毒を含む。
【００９５】
デキストロメトルファンと、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグのような抗うつ剤との組み合わせによって治療され得る脳機能障害は、限定されないが、老人性認知症、アルツハイマー型認知症、記憶喪失、健忘症／健忘症候群、てんかん、意識障害、昏睡、注意の低下、言語障害、音声のけいれん、パーキンソン病、レノックス・ガストー症候群、自閉症、多動症候群、および統合失調症のような知的障害を含む障害を含む。脳機能障害はまた、限定されないが、脳卒中、脳梗塞、脳出血、脳動脈硬化症、脳静脈血栓症、頭部外傷等であって、その症状は、意識障害、老人性痴呆症、昏睡、注意の低下、および言語障害を含むような症状のものを含む、脳血管疾患によって引き起こされる障害を含む。
【００９６】
デキストロメトルファンと、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグのような抗うつ剤との組み合わせによって治療され得る運動障害は、限定されないが、アカシジア、無動、関連する運動、アテトーゼ、運動失調、バリズム、ヘミバリズム、動作緩慢、脳性麻痺、舞踏病、ハンチントン病、リウマチ性舞踏病、シデナム舞踏病、ジスキネジー、遅発性ジスキネジー、ジストニア、眼瞼痙攣、痙性斜頸、ドーパミン応答性ジストニア、パーキンソン病、下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）、振戦、本態性振戦、およびトゥレット症候群、およびウィルソン病を含む。
【００９７】
デキストロメトルファンと、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグのような抗うつ剤との組み合わせによって治療され得る痴呆は、限定されないが、アルツハイマー病、パーキンソン病、血管性認知症、レビー小体を有する痴呆症、混合型認知症、前頭側頭認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病、正常圧水頭症、ハンチントン病、ウェルニッケ・コルサコフ症候群、およびピック病を含む。
【００９８】
デキストロメトルファンと、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグのような抗うつ剤との組み合わせによって治療され得る運動ニューロン疾患は、限定されないが、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、進行性球麻痺、原発性側索硬化症（ＰＬＳ）、進行性筋萎縮症、ポリオ後症候群（ＰＰＳ）、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、脊髄性筋萎縮症、テイ・サックス病、サンドホフ病、および遺伝性痙性対麻痺を含む。
【００９９】
デキストロメトルファンと、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグのような抗うつ剤との組み合わせによって治療され得る神経変性疾患は、限定されないが、アルツハイマー病、プリオン関連疾患、小脳性運動失調症、脊髄小脳変性症（ＳＣＡ）、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、延髄性筋萎縮症、フリードライヒ失調症、ハンチントン病、レビー小体病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳまたはルー・ゲーリック病）、多発性硬化症（ＭＳ）、多系統萎縮症、シャイ・ドレーガー症候群、大脳皮質基底核変性症、進行性核上性麻痺、ウィルソン病、メンケス病、副腎白質ジストロフィー、皮質下梗塞および白質脳症（ＣＡＤＡＳＩＬ）を伴う脳常染色体優性動脈症、筋ジストロフィー、シャルコー・マリー・トゥース（ＣＭＴ）、家族性痙性対麻痺、神経線維腫症、オリーブ橋小脳萎縮または変性症、線条体黒質変性症、ギラン・バレー症候群、および痙性対麻痺を含む。
【０１００】
デキストロメトルファンと、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグのような抗うつ剤との組み合わせによって治療され得る発作障害は、限定されないが、てんかん発作、非てんかん性発作、てんかん、熱性けいれん、単純部分発作、ジャクソン発作、複雑部分発作、および持続性部分てんかんを含むがこれらに限定されない部分発作、全身性強直間代発作、欠神発作、脱力発作、ミオクローヌス発作、若年性ミオクローヌス発作、および乳児痙攣を含むがこれらに限定されない一般化された発作、およびてんかん重積状態を含む。
【０１０１】
デキストロメトルファンと、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグのような抗うつ剤との組み合わせによって治療され得る頭痛の種類は、限定されないが、片頭痛、緊張、およびクラスタ頭痛を含む。
【０１０２】
デキストロメトルファンと、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグのような抗うつ剤との組み合わせによって治療され得るその他の神経障害は、レット症候群、自閉症、耳鳴り、意識障害の乱れ、性的機能不全、難治性の咳、ナルコレプシー、脱力発作、外転筋痙攣性発声障害、内転筋痙攣性発声障害、筋肉の緊張の発声障害、およびボーカル振戦を含むがこれらに限定されない制御されない喉頭筋痙攣による音声障害、糖尿病性神経障害、メトトレキサート神経毒性のような化学療法誘発性神経毒性、腹圧性尿失禁、切迫性尿失禁、および便失禁を含むがこれらに限定されない失禁、および勃起不全を含む。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、デキストロメトルファンと、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグのような抗うつ剤との組み合わせは、痛み、関節痛、鎌状赤血球症に関連する痛み、情動調節障害、うつ病（治療抵抗性うつ病を含む）、記憶および認知症に関連する障害、統合失調症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、レット症候群、発作、咳（慢性の咳を含む）などの治療に用いられ得る。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、デキストロメトルファンと、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグなどの抗うつ剤との組み合わせを治療不応性うつ病の治療に使用することができる。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、デキストロメトルファンと、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグのような抗うつ剤との組み合わせは、アロディニアの治療に用いられ得る。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、デキストロメトルファンと、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグなどの抗うつ剤との組み合わせを治療不応性痛覚過敏の治療に使用することができる。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、デキストロメトルファンと、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグなどの抗うつ剤との組み合わせを皮膚炎の治療に使用することができる。
【０１０８】
デキストロルファンの痛み緩和特性は、デキストロメトルファンと、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグのような抗うつ剤とをデキストロメトルファンとともに共投与することを含む方法により増強され得る。
【０１０９】
ブプロピオンの痛み緩和特性は、デキストロメトルファンを、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグと一緒に共投与することを含む方法により増強され得る。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、ケタミンまたは他のＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグなどの抗うつ剤と投与され得る。
【０１１１】
いくつかの実施形態において、デキストロメトルファンおよびキニジンは、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグなどの抗うつ剤と共投与され得る。
【０１１２】
これらの方法は、限定されないが、筋骨格系疼痛、神経因性疼痛、癌関連疼痛、急性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、関節炎痛、複合性局所疼痛症候群などを含む任意のタイプの痛みを治療または緩和を与えるために用いられ得る。
【０１１３】
いくつかの実施形態において、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物の代謝産物またはプロドラッグとデキストロメトルファンとの共投与は、炎症に関連する疼痛を含むクローン病などの炎症または炎症状態を治療または軽減するために使用され得る。
【０１１４】
いくつかの実施形態において、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物の代謝産物またはプロドラッグとデキストロメトルファンとの共投与は、乾癬、癌、ウイルス感染の治療に、または多発性骨髄腫のアジュバント治療として用いることができる。
【０１１５】
筋骨格系疼痛の例は、腰痛（すなわち腰仙痛み）、原発性月経困難症、および関節リウマチに関連する痛み、若年性関節リウマチ、変形性関節症、強直性脊椎炎を含む軸性脊椎関節炎のような関節痛、椎骨クラッシュ骨折に関連する痛み、線維性異形成、骨形成不全症、骨のパジェット病、一時的な骨粗鬆症、股関節の一時的な骨粗鬆症等を含む。
【０１１６】
いくつかの実施形態において、デキストロメトルファンとブプロピオンのような抗うつ剤との組み合わせは、腰痛、関節リウマチに関連する疼痛、若年性関節リウマチ、変形性関節症、びらん性変形性関節症、血清陰性（非リウマチ様）関節症、非関節リウマチ、関節周囲障害、強直性脊椎炎を含む軸索脊椎関節症、パジェット病、線維性異形成、ＳＡＰＨＯ症候群、一時的な股関節の変形性関節症、椎骨圧迫骨折（ｖｅｒｔｅｂｒａｌ  ｃｒｕｓｈ  ｆｒａｃｔｕｒｅｓ）、骨粗鬆症などを含む筋骨格痛を緩和するために経口投与され得る。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、デキストロメトルファンとブプロピオンのような抗うつ剤との組み合わせは、筋骨格痛、関節炎痛および複合型局所疼痛症候群を含む炎症性疼痛を緩和するために投与され得る。
【０１１８】
関節炎は、疼痛と関連し得る炎症性関節疾患を指す。関節炎の痛みの例としては、変形性関節症、びらん性変形性関節症、リウマチ性関節炎、若年性リウマチ性関節炎、血清陰性（非リウマチ様）関節症、非関節リウマチ、関節周囲障害、シャルコーの足を含む神経因性関節症、強直性脊椎炎を含む軸索脊椎関節症、ＳＡＰＨＯ症候群に関連する疼痛を含む。
【０１１９】
いくつかの実施形態において、デキストロルファンとブプロピオンのような抗うつ剤との組み合わせは、慢性筋骨格痛の治療に用いられ得る。
【０１２０】
いくつかの実施形態において、デキストロメトルファンとブプロピオンのような抗うつ剤との組み合わせは、複合型局所疼痛症候群Ｉ型（ＣＲＰＳ−Ｉ）、複合型局所疼痛症候群ＩＩ型（ＣＲＰＳ−ＩＩ）、ＣＲＰＳ−ＮＯＳ、または他のタイプのＣＲＰＳなどの複合型局所疼痛症候群を緩和するために投与され得る。ＣＲＰＳは炎症性疼痛の一種である。ＣＲＰＳはまた、神経障害成分を有し得る。複合型局所的疼痛症候群は衰弱性疼痛症候群である。浮腫、自律神経、運動および感覚変化を伴いうる四肢の重度の痛みを特徴とする。
【０１２１】
いくつかの実施形態において、デキストロメトルファンとブプレピオンのような抗うつ剤との組み合わせは、神経因性疼痛を緩和するために経口投与され得る。
【０１２２】
神経因性疼痛の例は、糖尿病性末梢神経障害、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、モノラディキュロパシー（ｍｏｎｏｒａｄｉｃｕｌｏｐａｔｈｉｅｓ）、幻肢痛、中枢性疼痛等を含む。神経因性疼痛の他の原因は、癌関連疼痛、腰部神経根圧迫、脊髄損傷、脳卒中後疼痛、中枢多発性硬化症痛、ＨＩＶ関連神経障害、放射線療法または化学療法関連神経障害等を含む。
【０１２３】
いくつかの実施形態において、デキストロメトルファンとブプレピオンのような抗うつ剤との組み合わせは、線維筋痛症を緩和するために経口投与され得る。
【０１２４】
用語「治療する」または「治療」は、ヒトまたは他の動物における疾患の診断、治癒、緩和、治療、もしくは予防、またはさもなくばヒトもしくは他の動物の体の構造もしくは任意の機能に影響を与えるいずれかの活動を含む。
【０１２５】
任意の抗うつ剤は、デキストロメトルファンの治療特性を改善するために、デキストロメトルファンと組み合わせて使用し得る。デキストロメトルファンおよび抗うつ剤化合物は、別々の組成物もしくは投与形態で投与され得るか、または両方を含む単一の組成物もしくは投薬形態で投与され得る。
【０１２６】
デキストロルファンと共投与され得る抗うつ剤組成物は、限定されないが、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、クロミプラミン、ドキセピン、フルオキセチン、ミアンセリン、イミプラミン、２−クロミプラミン、アミトリプチリン、アモキサピン、デシプラミン、プロトリプチリン、トリミプラミン、ノルトリプチリン、マプロチリン、フェネルジン、イソカルボキサジド、トラニルシプロミン、パロキセチン、トラゾドン、シタロプラム、セルトラリン、アリールオキシインダンアミン、ベナクチジン、エスシタロプラム、フルボキサミン、ベンラファキシン、デスベンラファキシン、デュロキセチン、ミルタザピン、ネファゾドン、セレギリン、シブトラミン、ミルナシプラン、テソフェンシン（ｔｅｓｏｆｅｎｓｉｎｅ）、ブラソフェンシン（ｂｒａｓｏｆｅｎｓｉｎｅ）、モクロベミド、ラサギリン、ニアラミド、イプロニアジド、イプロクロジド、トロキサトン、ブトリプチリン、ドスレピン、ジベンゼピン、イプリンドール、ロフェプラミン、オピプラモール、ノルフルオキセチン、ダポキセチンなど、またはこれらの化合物の任意の代謝産物もしくはプロドラッグ、またはこれらの化合物の任意の薬学的に許容される塩を含む。
【０１２７】
ブプロピオンは、以下に示す構造を有する（ブプロピオン塩酸塩形態が示される）。
【化２】
2020023527.tif 000003
【０１２８】
デキストロメトルファンとブプロピオンを組み合わせは、いずれか一方の成分を投与することによって達成される場合よりも、大きな疼痛緩和のようなより高い効果を提供し得る。高代謝群において、デキストロメトルファンは、急速且つ広範囲に代謝され得、高用量でさえも低全身曝露をもたらす。ブプロピオンは、抗うつおよび鎮痛特性を有する他に、デキストロメトルファン代謝の阻害剤である。ブプロピオンは、ドーパミンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤である。それはまた、ニコチン性アセチルコリン受容体アンタゴニストであり得、それは炎症性疾患に関連するサイトカインを調節することができる。ブプロピオンは、腫瘍壊死因子−アルファおよびインターフェロン−γの濃度に影響を及ぼし得る。ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン（トレオヒドロブプロピオンまたはトレオジヒドロブプロピオンとしても知られている）、およびエリトロヒドロキシブプロピオン（またエリトロヒドロブプロピオンまたはエリトロジヒドロブプロピオンとしても知られている）を含むブプロピオンの代謝産物は、デキストロメトルファンの代謝の阻害剤でもある。したがって、体内で急速に変換されるブプロピオンの形態（例えば、塩、水和物、溶媒和物、多形体等）を含むブプロピオンは、プロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロブプロピオン、およびエリトロヒドロブプロピオンのプロドラッグである。ブプロピオンのプロドラッグには、Ｎ−メチルブプロピオンおよびＮ−ベンジルブプロピオンが含まれ得る。
【０１２９】
上述したように、この阻害は、痛み、鬱病、禁煙等を含む神経障害の緩和のような相加または相乗効果をもたらす、デキストロメトルファンの血漿濃度を増大し得る。したがって、デキストロメトルファン代謝の阻害は組み合わせの多くの潜在的な利点のうちの１つだけであるが、ブプロピオンとデキストロメトルファンの共投与は、それによって多くの個人にブプロピオンの有効性を増強し得る。ブプロピオンとデキストロメトルファンの共投与は、多くの個人のブプロピオンの鎮痛特性を増強し得る。ブプロピオンとデキストロメトルファンの共投与はまた、作用のより早い開始を含む、多くの個人のブプロピオンの抗うつ特性を増強し得る。
【０１３０】
デキストロメトルファンおよびブプロピオンの共投与の別の潜在的利点は、デキストロメトルファンによる治療に関連したそのような傾眠などの有害事象の可能性を低減に有用であり得ることである。これは、例えば、デキストロメトルファンで治療される結果として有害事象を経験する危険性のあるヒト患者において、有用であり得る。
【０１３１】
デキストロメトルファンおよびブプロピオンの共投与の別の潜在的な利点は、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物のいずれかの代謝産物もしくはプロドラッグによる治療に関連した、発作のような有害事象の可能性を低減するために有用であり得ることである。これは、例えば、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグで治療される結果として有害事象を経験する危険性のあるヒト患者において、有用であり得る。
【０１３２】
デキストロメトルファン、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグに関して、共投与は、中枢神経系有害事象、胃腸の事象、またはこれらのいずれかの化合物に関連した別のタイプの有害事象を低減し得る。中枢神経系（ＣＮＳ）の有害事象は、限定されないが、神経質、めまい、不眠、ふらつき、振戦、幻覚、痙攣、ＣＮＳ抑制、恐怖、不安、頭痛、増大した神経過敏または興奮、耳鳴り、眠気、めまい、鎮静、傾眠、錯乱、見当識障害、倦怠感、協調運動障害、疲労、幸福感、神経過敏、不眠、睡眠の乱れ、けいれん発作、興奮、緊張のような状態、ヒステリー、幻覚、妄想、パラノイア、頭痛および／または片頭痛、ならびに眼球運動危機、斜頸、過剰興奮性、筋緊張の増大、運動失調および舌突出のような錐体外路症状を含む。
【０１３３】
胃腸の有害事象は、限定されないが、吐き気、嘔吐、腹痛、嚥下障害、消化不良、下痢、腹部膨満、鼓腸、出血を伴う消化性潰瘍、軟便、便秘、胃の痛み、胸焼け、ガス、食欲不振、胃の膨満感、消化不良、膨満感、胃酸過多、口渇、胃腸障害、および胃の痛みを含む。
【０１３４】
デキストロメトルファンと、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグのような抗うつ剤との共投与は、２つの化合物が同じ剤形で投与されることを必ずしも必要としない。例えば、２つの化合物は、単一剤形で投与され得、またはそれらは、２つの別々の剤形で投与され得る。さらに、２つの化合物は同時に投与され得るが、これは必須ではない。共投与による治療が実行されている時間の少なくとも一部の時間において同時にヒトの身体に両方がある限り、化合物は異なる時間に与えられ得る。
【０１３５】
いくつかの実施形態において、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグとデキストロルファンとの組み合わせからなる共投与は、組み合わせの疼痛緩和特性に寄与するブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグおよびデキストロメトルファンの両方をもたらす。例えば、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグ単独またはデキストロルファン単独と比較して、組み合わせは、作用の潜在的により早い開始を含む疼痛緩和特性を改善し得る。
【０１３６】
いくつかの実施形態において、組み合わせは、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグ単独と比較して、少なくとも約０．５％、少なくとも約１％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約５０％、少なくとも約１００％、約５００％まで、もしくは１０００％まで、約０．５％〜約１０００％、約１０％〜約２０％、約２０％〜約３０％、約３０％〜約４０％、約４０％〜約５０％、約５０％〜約６０％、約６０％〜約７０％、約７０％〜約８０％、約８０％〜約９０％、約９０％〜約１００％、約１００％〜約１１０％、約１１０％〜約１２０％、約１２０％〜約１３０％、約１３０％〜約１４０％、約１４０％〜約１５０％、約１５０％〜約１６０％、約１６０％〜約１７０％、約１７０％〜約１８０％、約１８０％〜約１９０％、約１９０％〜約２００％、またはこれらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意の疼痛緩和の量、またはこれらの任意の値の間の任意の疼痛緩和の量の疼痛緩和特性を改善し得る。
【０１３７】
いくつかの実施形態において、組み合わせは、デキストロルファン単独と比較して、少なくとも約０．５％、少なくとも約１％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約５０％、少なくとも約１００％、約５００％まで、もしくは１０００％まで、約０．５％〜約１０００％、約１０％〜約２０％、約２０％〜約３０％、約３０％〜約４０％、約４０％〜約５０％、約５０％〜約６０％、約６０％〜約７０％、約７０％〜約８０％、約８０％〜約９０％、約９０％〜約１００％、約１００％〜約１１０％、約１１０％〜約１２０％、約１２０％〜約１３０％、約１３０％〜約１４０％、約１４０％〜約１５０％、約１５０％〜約１６０％、約１６０％〜約１７０％、約１７０％〜約１８０％、約１８０％〜約１９０％、約１９０％〜約２００％、またはこれらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意の疼痛緩和の量、またはこれらの任意の値の間の任意の疼痛緩和の量の疼痛緩和特性を改善し得る。
【０１３８】
特に断りのない限り、構造、名称、または任意の他の手段により、デキストロメトルファン、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオンのような本明細書に記載されている化合物への言及は、薬学的に許容される塩、多形体、溶媒和物、水和物などの代替固体形態、互変異性体、重水素変性デキストロメトルファンのような重水素変性物、化合物が本明細書に記載のように用いられる条件下で本明細書に記載の化合物に急速に変換しうる任意の化学種を含む。
【０１３９】
重水素変性デキストロメトルファンの例は、限定されないが、以下に示すものを含む。
【化３】
2020023527.tif 000004
【０１４０】
剤形または組成物は、単独またはビヒクル内で、デキストロメトルファンと、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物またはプロドラッグのような、デキストロメトルファンの代謝を阻害する化合物との配合物または混合物であり得る。例えば、デキストロメトルファンおよびブプロピオンは、ビヒクル内で互い分散され得、またはビヒクル内で一緒に分散され得る。分散液は固体材料の混合物を含み、小さな個々の粒子は、実質的に１つの化合物であるが、２つの異なる薬剤の２つの粉体が固体ビヒクル材料と配合される場合に起こり得るような、小さな粒子同士が互いに分散され、配合が固体形態において行われる。いくつかの実施形態において、デキストロメトルファンおよびブプロピオンは、組成物または剤形内に実質的に均一に分散され得る。代わりに、デキストロメトルファンおよびブプロピオンは、組成物または剤形内で別個のドメインまたは相にあり得る。例えば、一方の薬剤はコーティングにあり得、他方の薬物はコーティング内のコアにあり得る。例えば、一方の薬剤は持続放出のために処方され得、他方の薬剤は即時放出のために処方され得る。
【０１４１】
いくつかの実施形態は、持続放出を提供する剤形のブプロピオンと即時放出を提供する剤形のデキストロメトルファンとを含む錠剤の投与を含む。ブプロピオンの持続放出を達成し得る様々な方法があるが、いくつかの実施形態において、ブプロピオンは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースと組み合わされる。例えば、ブプロピオン塩酸塩の粒子は、配合粉末の混合物を形成するために、微結晶性セルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えばＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標））と配合され得る。これは、単一の錠剤の即時放出のデキストロメトルファンと組み合わせ得る。
【０１４２】
デキストロメトルファンおよび／もしくはブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロブプロピオン、およびエリトロヒドロブプロピオンのような抗うつ剤、または非ブプロピオン抗うつ剤（便宜上本明細書でまとめてすべて「治療化合物」と呼ばれる）は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２００５に記載の投与の選択された経路および標準薬務に基づき選択された医薬キャリアと組み合わされ得る。有効成分およびキャリアの相対的な割合は、例えば、化合物の溶解度および化学性質、投与の選択された経路ならびに標準薬務により決定され得る。
【０１４３】
治療化合物は、患者の体内の所望の部位または作用部位（１または複数）との活性剤の接触をもたらす任意の手段によって投与され得る。化合物は、個々の治療薬としてまたは治療薬の組み合わせのいずれかとして、医薬と併せて使用可能な任意の従来の手段によって投与され得る。例えば、それらは、医薬組成物中で唯一の活性剤として投与され得、またはそれらは他の治療的に活性成分と組み合わせて使用され得る。
【０１４４】
治療化合物は、例えば経口または非経口的に、選択された投与経路に適合する種々の形態でヒト患者に投与され得る。この点において、非経口投与は、以下の経路による投与を含む。すなわち、静脈内、筋肉内、皮下、眼内、滑液嚢内、経皮、眼、舌下および頬を含む経上皮；、通気、エアロゾルおよび直腸全身を介した眼科、皮膚、眼、直腸および鼻吸入を含む局所的投与である。
【０１４５】
デキストロメトルファン対ブプロピオンの比率は変化し得る。いくつかの実施形態において、デキストロメトルファン対ブプロピオンの重量比率は、０．１から約１０、約０．１から約２、約０．２から約１、約０．１から約０．５、約０．１から約０．３、約０．２から約０．４、約０．３から約０．５、約０．５から約０．７、約０．８から約１、約０．２、約０．３、約０．４、約０．４５、約０．６、約０．９、またはこれらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意の比率、またはこれらの任意の値の間の任意の比率である。０．１の比率は、デキストロメトルファンの重量がブプロピオンのそれの１／１０であることを示す。１０の比率は、デキストロメトルファンの重量がブプロピオンのそれの１０倍であることを示す。
【０１４６】
治療組成物におけるデキストロメトルファンの量は、変化し得る。例えば、いくつかの液体組成物は、約０．０００１％（ｗ／ｖ）から約５０％（ｗ／ｖ）、約０．０１％（ｗ／ｖ）から約２０％（ｗ／ｖ）、約０．０１％から約１０％（ｗ／ｖ）、約０．００１％（ｗ／ｖ）から約１％（ｗ／ｖ）、約０．１％（ｗ／ｖ）から約０．５％（ｗ／ｖ）、約１％（ｗ／ｖ）から約３％（ｗ／ｖ）、約３％（ｗ／ｖ）から約５％（ｗ／ｖ）、約５％（ｗ／ｖ）から約７％（ｗ／ｖ）、約７％（ｗ／ｖ）から約１０％（ｗ／ｖ）、約１０％（ｗ／ｖ）から約１５％（ｗ／ｖ）、約１５％（ｗ／ｖ）から約２０％（ｗ／ｖ）、約２０％（ｗ／ｖ）から約３０％（ｗ／ｖ）、約３０％（ｗ／ｖ）から約４０％（ｗ／ｖ）、または約４０％（ｗ／ｖ）から約５０％（ｗ／ｖ）のデキストロメトルファンを含み得る。
【０１４７】
いくつかの液体剤形は、約１０ｍｇから約５００ｍｇ、約３０ｍｇから約３５０ｍｇ、約５０ｍｇから約２００ｍｇ、約５０ｍｇから約７０ｍｇ、約２０ｍｇから約５０ｍｇ、約３０ｍｇから約６０ｍｇ、約４０ｍｇから約５０ｍｇ、約４０ｍｇから約４２ｍｇ、約４２ｍｇから約４４ｍｇ、約４４ｍｇから約４６ｍｇ、約４６ｍｇから約４８ｍｇ、約４８ｍｇから約５０ｍｇ、約８０ｍｇから約１００ｍｇ、約１１０ｍｇから約１３０ｍｇ、約１７０ｍｇから約１９０ｍｇ、約４５ｍｇ、約６０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１２０ｍｇ、もしくは約１８０ｍｇのデキストロメトルファン、またはこれらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意のデキストロメトルファンの量、またはこれらの任意の値の間の任意のデキストロメトルファンの量を含み得る。
【０１４８】
いくつかの固体組成物は、少なくとも約５％（ｗ／ｗ）、少なくとも約１０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約２０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約５０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約７０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約８０％、約１０％（ｗ／ｗ）から約３０％（ｗ／ｗ）、約１０％（ｗ／ｗ）から約２０％（ｗ／ｗ）、約２０％（ｗ／ｗ）から約３０％（ｗ／ｗ）、約３０％（ｗ／ｗ）から約５０％（ｗ／ｗ）、約３０％（ｗ／ｗ）から約４０％（ｗ／ｗ）、約４０％（ｗ／ｗ）から約５０％（ｗ／ｗ）、約５０％（ｗ／ｗ）から約８０％（ｗ／ｗ）、約５０％（ｗ／ｗ）から約６０％（ｗ／ｗ）、約７０％（ｗ／ｗ）から約８０％（ｗ／ｗ）、または約８０％（ｗ／ｗ）から約９０％（ｗ／ｗ）のデキストロメトルファンを含み得る。
【０１４９】
いくつかの固体剤形は、約１０ｍｇから約５００ｍｇ、約３０ｍｇから約３５０ｍｇ、約２０ｍｇから約５０ｍｇ、約３０ｍｇから約６０ｍｇ、約４０ｍｇから約５０ｍｇ、約４０ｍｇから約４２ｍｇ、約４２ｍｇから約４４ｍｇ、約４４ｍｇから約４６ｍｇ、約４６ｍｇから約４８ｍｇ、約４８ｍｇから約５０ｍｇ、約５０ｍｇから約２００ｍｇ、約５０ｍｇから約７０ｍｇ、約８０ｍｇから約１００ｍｇ、約１１０ｍｇから約１３０ｍｇ、約１７０ｍｇから約１９０ｍｇ、約６０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１２０ｍｇ、もしくは約１８０ｍｇのデキストロメトルファン、またはこれらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意のデキストロメトルファンの量、またはこれらの任意の値の間の任意のデキストロメトルファンの量を含み得る。
【０１５０】
治療用組成物におけるブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物のいずれかの代謝産物もしくはプロドラッグの量は、変化し得る。デキストロメトルファンの血漿濃度の増大が望まれる場合、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグは、デキストロメトルファンの血漿濃度を増加させる量で投与されるべきである。例えば、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグは、８日目で、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグ無しで投与されるデキストロメトルファンの同じ量の血漿濃度の少なくとも約２倍、少なくとも約５倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約３０倍、少なくとも約４０倍、少なくとも約５０倍、少なくとも約６０倍、少なくとも約７０倍、または少なくとも約８０倍であるヒトにおけるデキストロメトルファンの血漿濃度をもたらす量で投与され得る。
【０１５１】
いくつかの実施形態において、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物のいずれかの代謝産物もしくはプロドラッグは、８日目で、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグ無しで投与されるデキストロメトルファンの同じ量の血漿濃度の少なくとも約２倍、少なくとも約５倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約３０倍、少なくとも約４０倍、少なくとも約５０倍、少なくとも約６０倍、少なくとも約７０倍、または少なくとも約８０倍である、投与時間からの曲線下の１２時間領域（ＡＵＣ０−１２）または投与後１２時間後（Ｃ平均）についてのヒトにおける平均血漿濃度をもたらす、デキストロメトルファンの量でヒトに投与され得る。
【０１５２】
いくつかの実施形態において、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物のいずれかの代謝産物もしくはプロドラッグは、８日目で、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグ無しで投与されるデキストロメトルファンの同じ量の血漿濃度の少なくとも約２倍、少なくとも約５倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約３０倍、または少なくとも約４０倍である、ヒトにおける最大血漿濃度（Ｃ最大）をもたらす、デキストロメトルファンの量でヒトに投与され得る。
【０１５３】
ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグの共投与のために、デキストロメトルファン血漿濃度の増大は、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグ無しの投与されるデキストロメトルファンの同じ量と比較して、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグが投与される第１日目に生じ得る。例えば、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグが投与される第１日目のデキストロメトルファン血漿濃度は、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグ無しのデキストロメトルファンの同じ量の投与で達成され得る水準の少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約６倍、少なくとも約７倍、少なくとも約８倍、少なくとも約９倍、または少なくとも約１０倍であり得る。
【０１５４】
いくつかの実施形態において、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグが投与される第１日目のデキストロメトルファンＡＵＣは、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグ無しのデキストロメトルファンの同じ量の投与で達成され得るＡＵＣの少なくとも２倍であり得る。
【０１５５】
いくつかの実施形態において、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物のいずれかの代謝産物もしくはプロドラッグが投与される最初の日のデキストロメトルファンＡＵＣ０−１２は、少なくとも約１５ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１７ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１９ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２０ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２２ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２３ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２４ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２５ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２６ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２７ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２８ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２９ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約３０ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約３１ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約３２ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約３３ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約３４ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約３５ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約３６ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約３７ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約３８ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約３９ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約４０ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約４１ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約４２ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約４３ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約４４ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約４５ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約４６ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約４７ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約４８ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約４９ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約５０ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約５１ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約５２ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約５３ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約５４ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約５５ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約５６ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約５６．７ｎｇ・時間／ｍＬ、および１０，０００ｎｇ・時間／ｍＬまでであり得る。
【０１５６】
いくつかの実施形態において、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物のいずれかの代謝産物もしくはプロドラッグが投与される８日目のデキストロメトルファンＡＵＣ０−１２は、少なくとも約４０ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約５０ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約６０ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約７０ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約８０ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約９０ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１５０ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２５０ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約３００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約３５０ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約４００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約４５０ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約５００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約５５０ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約６００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約６５０ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約７００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約７５０ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約８００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約８５０ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約９００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約９５０ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１０００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１０５０ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１１００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１１５０ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１２００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１２５０ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１３００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１３５０ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１４００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１４５０ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１５００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１５５０ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１６００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１６２５ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１６５０ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１６７５ｎｇ・時間／ｍＬ、または少なくとも約１６８６．３ｎｇ・時間／ｍＬであり得、いくつかの実施形態において、約５０，０００ｎｇ・時間／ｍＬまでであり得る。
【０１５７】
いくつかの実施形態において、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物のいずれかの代謝産物もしくはプロドラッグが投与される８日目のデキストロメトルファンＡＵＣ０−２４は、少なくとも約５０ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約７５ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約３００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約４００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約５００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約６００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約７００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約８００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約９００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１０００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１１００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１２００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１３００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１４００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１５００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１６００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１７００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１８００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１９００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２０００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２１００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２２００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２３００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２４００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２５００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２６００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２７００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２８００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１８５０ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２９００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２９５０ｎｇ・時間／ｍＬ、または少なくとも約２９７５．３ｎｇ・時間／ｍＬであり得、いくつかの実施形態において、約１００，０００ｎｇ・時間／ｍＬまでであり得る。
【０１５８】
いくつかの実施形態において、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物のいずれかの代謝産物もしくはプロドラッグが投与される８日目のデキストロメトルファンＡＵＣ０−ｉｎｆは、少なくとも約７５ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約３００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約４００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約５００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約６００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約７００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約８００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約９００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１０００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１１００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１２００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１３００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１４００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１５００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１６００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１７００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１８００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１９００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２０００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２１００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２２００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２３００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２４００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２５００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２６００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２７００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２８００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２９００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約３０００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約３１００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約３２００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約３３００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約３４００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約３５００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約３６００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約３７００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約３８００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約３９００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約４０００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約４１００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約４２００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約４３００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約４４００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約４５００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約４６００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約４７００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約４８００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約４９００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約５０００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約５１００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約５２００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約５３００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約５４００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約５５００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約５６００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約５７００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約５８００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約５９００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約６０００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約６１００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約６２００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約６３００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約６４００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約６５００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約６６００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約６７００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約６８００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約６９００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約７０００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約７１００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約７１５０ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約７２００ｎｇ・時間／ｍＬ、または少なくとも約７２３７．３ｎｇ・時間／ｍＬであり得、いくつかの実施形態において、約１００，０００ｎｇ・時間／ｍＬまでであり得る。
【０１５９】
いくつかの実施形態において、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグが投与される第１日目のデキストロメトルファンＣ最大は、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグ無しのデキストロメトルファンの同じ量の投与で達成され得るＣ最大の少なくとも２倍であり得る。
【０１６０】
いくつかの実施形態において、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物のいずれかの代謝産物もしくはプロドラッグが投与される最初の日のデキストロメトルファンＣ最大は、少なくとも約１．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１．５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２．５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３．１ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３．２ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３．３ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３．４ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３．５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３．６ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３．７ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３．８ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３．９ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４．１ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４．２ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４．３ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４．４ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４．５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４．６ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４．７ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４．８ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４．９ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５．１ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５．２ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５．３ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５．４ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５．５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５．６ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５．７ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５．７ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５．８ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５．９ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６．１ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６．２ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６．３ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６．４ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６．５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６．６ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６．７ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６．８ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６．９ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７．１ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７．２ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７．３ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７．４ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７．５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７．６ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７．７ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７．８ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７．９ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８．１ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８．２ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８．３ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８．４ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８．５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８．６ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも約８．７ｎｇ／ｍＬであり得、いくつかの実施形態において、約１０００ｎｇ・時間／ｍＬまでであり得る。
【０１６１】
いくつかの実施形態において、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物のいずれかの代謝産物もしくはプロドラッグが投与される８日目のデキストロメトルファンＣ最大は、少なくとも約６．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１０５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１１０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１１５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１２０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１２５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１３０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１３５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１４０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１４５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１５５ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも約１５８．１ｎｇ／ｍＬであり得、いくつかの実施形態において約１０，０００ｎｇ／ｍＬまでであり得る。
【０１６２】
いくつかの実施形態において、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物のいずれかの代謝産物もしくはプロドラッグは、デキストロメトルファンの２回の別々且つ連続投与の間の期間にわたって、少なくとも約４．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１０５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１１０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１１５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１２０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１２５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１３０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１３５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１４０ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも約１４０．５ｎｇ／ｍＬであり、いくつかの実施形態において約１０，０００ｎｇ／ｍＬまでであり得るデキストロメトルファンＣ平均をもたらす量で投与される。例えば、デキストロメトルファンを１日目の午前８時および午後８時に投与し、デキストロメトルファンを１日目の午前８時後および午後８時前に投与しない場合、デキストロメトルファンの２回の別々且つ連続投与の間の期間は、１日目の午前８時の直後から午後８時の直前までである。
【０１６３】
いくつかの実施形態において、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物のいずれかの代謝産物もしくはプロドラッグが投与される８日目のデキストロメトルファンＣ平均は、少なくとも約４．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１０５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１１０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１１５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１２０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１２５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１３０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１３５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１４０ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも約１４０．５ｎｇ／ｍＬであり得、いくつかの実施形態において、約１０，０００ｎｇ／ｍＬまでであり得る。上記のＣ平均値は、デキストロメトルファンの２回の別々且つ連続投与の間の期間、またはデキストロメトルファンが８日目に１度だけ投与される場合、Ｃ平均はデキストロメトルファンの最初の投与後１２時間に対するものであり得る。
【０１６４】
いくつかの実施形態において、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグが投与される第１日目のデキストロメトルファントラフ濃度（例えば、投与後１２時間の血漿濃度；「Ｃ最小」とも呼ばれる）は、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグ無しのデキストロメトルファンの同じ量の投与で達成され得るトラフ濃度（ｔｒｏｕｇｈ  ｌｅｖｅｌ）の少なくとも２倍であり得る。
【０１６５】
いくつかの実施形態において、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物のいずれかの代謝産物もしくはプロドラッグが投与される最初の日のデキストロメトルファンＣ最小は、少なくとも約０．８ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約０．９ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１．１ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１．２ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１．３ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１．４ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１．５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１．６ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１．７ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１．８ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１．９ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２．１ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２．２ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２．３ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２．４ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２．５ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも約２．５ｎｇ／ｍＬであり得、約１００ｎｇ／ｍＬまでであり得る。
【０１６６】
いくつかの実施形態において、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物のいずれかの代謝産物もしくはプロドラッグが投与される５日目のデキストロメトルファンＣ最小は、少なくとも約１．５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２５ｍＬ、少なくとも約３０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８０ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも約８０．９ｎｇ／ｍＬであり得、約１０，０００ｎｇ／ｍＬまでであり得る。
【０１６７】
いくつかの実施形態において、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物のいずれかの代謝産物もしくはプロドラッグが投与される６日目のデキストロメトルファンＣ最小は、少なくとも約１．５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも約１０２．２ｎｇ／ｍＬであり得、約１０，０００ｎｇ／ｍＬまでであり得る。
【０１６８】
いくつかの実施形態において、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物のいずれかの代謝産物もしくはプロドラッグが投与される７日目のデキストロメトルファンＣ最小は、少なくとも約１．５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１０５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１１０ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも約１１０．６ｎｇ／ｍＬであり得、約１０，０００ｎｇ／ｍＬまでであり得る。
【０１６９】
いくつかの実施形態において、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物のいずれかの代謝産物もしくはプロドラッグが投与される８日目のデキストロメトルファンＣ最小は、少なくとも約１．５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１０５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１１０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１１５ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも約１１９．３ｎｇ／ｍＬであり得、約１０，０００ｎｇ／ｍＬまでであり得る。
【０１７０】
いくつかの実施形態において、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグは、デキストロメトルファンでの治療の少なくとも２日の第１日目に投与され、デキストロメトルファン血漿濃度における低減は、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグ無しで投与されるデキストロメトルファンの同じ量と比べて、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグおよびデキストロメトルファンが共投与される第１日目に起こる。例えば、第１日目のデキストロメトルファンの血漿濃度は、ブプロピオン無しのデキストロメトルファンの同じ量の投与により達成され得るデキストロメトルファン血漿濃度と比べて少なくとも５％低減し得る。
【０１７１】
いくつかの実施形態において、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグは、少なくとも５日連続してデキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトに共投与され、５日目のデキストロメトルファン血漿濃度は、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグ無しで５日間連続投与された同じ量の投与で達成され得るデキストロメトルファン血漿濃度よりも高い。例えば、５日目のデキストロメトルファン血漿濃度（例えば、投与後０時間、１時間、３時間、６時間、または１２時間で）は、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグ無しで５日間連続投与されたデキストロメトルファンの同じ量の投与で達成され得る水準の少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも４０倍、少なくとも５０倍、少なくとも６０倍、少なくとも６５倍、または上限約５００倍であり得る。
【０１７２】
いくつかの実施形態において、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグおよびデキストロメトルファンは、少なくとも６日連続してデキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトに共投与され、６日目のデキストロメトルファン血漿濃度は、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグ無しで６日間連続投与されたデキストロメトルファンの同じ量の投与で達成され得るデキストロメトルファン血漿濃度よりも高い。例えば、６日目のデキストロメトルファン血漿濃度（例えば、投与後０時間、１時間、３時間、６時間、または１２時間で）は、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグ無しで６日間連続投与されたデキストロメトルファンの同じ量の投与で達成され得る水準の少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも３０倍、少なくとも５０倍、少なくとも６０倍、少なくとも７０倍、少なくとも７５倍、または上限約５００倍であり得る。
【０１７３】
いくつかの実施形態において、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグおよびデキストロメトルファンは、少なくとも７日連続してデキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトに共投与され、７日目のデキストロメトルファン血漿濃度は、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグ無しで７日間連続投与されたデキストロメトルファンの同じ量の投与で達成され得るデキストロメトルファン血漿濃度よりも高い。例えば、７日目のデキストロメトルファン血漿濃度（例えば、投与後０時間、１時間、３時間、６時間、または１２時間で）は、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグ無しで７日間連続投与されたデキストロメトルファンの同じ量の投与で達成され得る水準の少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも３０倍、少なくとも５０倍、少なくとも７０倍、少なくとも８０倍、少なくとも９０倍、または上限約５００倍であり得る。
【０１７４】
いくつかの実施形態において、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグおよびデキストロメトルファンは、少なくとも８日連続して共投与され、８日目において、デキストロメトルファンは、例えば、共投与後０時間、１時間、３時間、６時間、または１２時間で、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグ無しで８日間連続投与されたデキストロメトルファンの同じ量の投与で達成され得る血漿濃度の少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも３０倍、少なくとも５０倍、少なくとも６０倍、少なくとも７０倍、少なくとも８０倍、少なくとも９０倍、少なくとも１００倍、または上限約１０００倍の血漿濃度を有する。
【０１７５】
いくつかの実施形態において、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグおよびデキストロメトルファンは、少なくとも８日連続してデキストロメトルファンでの治療を必要とするヒトに共投与され、８日目のデキストロルファン血漿濃度は、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグ無しで８日間連続投与されたデキストロメトルファンの同じ量の投与で達成され得るデキストロルファン血漿濃度よりも低い。例えば、８日目のデキストロルファン血漿濃度（例えば、投与後０時間、１時間、３時間、６時間、または１２時間で）は、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝産物もしくはプロドラッグ無しで８日間連続投与されたデキストロメトルファンの同じ量の投与で達成され得るデキストロルファン血漿濃度と比べて、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、または少なくとも５０％低減され得る。
【０１７６】
いくつかの実施形態において、ブプロピオンは、８日目において、少なくとも約１００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約５００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約６００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約７００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約８００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約９００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１，０００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１，２００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも１，６００ｎｇ・時間／ｍＬ、または上限約１５，０００ｎｇ・時間／ｍＬである、ヒトにおけるブプロピオンのＡＵＣ０−１２をもたらす量でヒトに投与され得る。
【０１７７】
いくつかの実施形態において、ブプロピオンは、８日目において、少なくとも約１０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも１２０ｎｇ／ｍＬ、または上限約１，５００ｎｇ／ｍＬである、ヒトにおけるブプロピオンのＣ平均をもたらす量でヒトに投与され得る。
【０１７８】
いくつかの実施形態において、ブプロピオンは、８日目において、少なくとも約１０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１１０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１２０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１３０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１４０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも２００ｎｇ／ｍＬ、または上限約１，５００ｎｇ／ｍＬである、ヒトにおけるブプロピオンのＣ最大をもたらす量でヒトに投与され得る。
【０１７９】
いくつかの液体組成物は、約０．０００１％（ｗ／ｖ）から約５０％（ｗ／ｖ）、約０．０１％（ｗ／ｖ）から約２０％（ｗ／ｖ）、約０．０１％から約１０％（ｗ／ｖ）、約１％（ｗ／ｖ）から約３％（ｗ／ｖ）、約３％（ｗ／ｖ）から約５％（ｗ／ｖ）、約５％（ｗ／ｖ）から約７％（ｗ／ｖ）、約５％（ｗ／ｖ）から約１５％（ｗ／ｖ）、約７％（ｗ／ｖ）から約１０％（ｗ／ｖ）、約１０％（ｗ／ｖ）から約１５％（ｗ／ｖ）、約１５％（ｗ／ｖ）から約２０％（ｗ／ｖ）、約２０％（ｗ／ｖ）から約３０％（ｗ／ｖ）、約３０％（ｗ／ｖ）から約４０％（ｗ／ｖ）、もしくは約４０％（ｗ／ｖ）から約５０％（ｗ／ｖ）のブプロピオン、またはこれらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意のブプロピオンの量、またはこれらの任意の値の間の任意のブプロピオンの量を含み得る。
【０１８０】
いくつかの液体剤形は、約１０ｍｇから約１０００ｍｇ、約５０ｍｇから約１０００ｍｇ、約１０ｍｇから約５０ｍｇ、約５０ｍｇから約１００ｍｇ、約４０ｍｇから約９０ｍｇ、約２００ｍｇから約３００ｍｇ、約７０ｍｇから約９５ｍｇ、約１００ｍｇから約２００ｍｇ、約１０５ｍｇから約２００ｍｇ、約１１０ｍｇから約１４０ｍｇ、約１８０ｍｇから約２２０ｍｇ、約２８０ｍｇから約３２０ｍｇ、約２００ｍｇ、約１５０ｍｇ、もしくは約３００ｍｇのブプロピオン、またはこれらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意のブプロピオンの量、またはこれらの任意の値の間の任意のブプロピオンの量を含み得る。
【０１８１】
いくつかの固体組成物は、少なくとも約５％（ｗ／ｗ）、少なくとも約１０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約２０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約５０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約７０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約８０％、約１０％（ｗ／ｗ）から約３０％（ｗ／ｗ）、約１０％（ｗ／ｗ）から約２０％（ｗ／ｗ）、約２０％（ｗ／ｗ）から約３０％（ｗ／ｗ）、約３０％（ｗ／ｗ）から約５０％（ｗ／ｗ）、約３０％（ｗ／ｗ）から約４０％（ｗ／ｗ）、約４０％（ｗ／ｗ）から約５０％（ｗ／ｗ）、約５０％（ｗ／ｗ）から約８０％（ｗ／ｗ）、約５０％（ｗ／ｗ）から約６０％（ｗ／ｗ）、約７０％（ｗ／ｗ）から約８０％（ｗ／ｗ）、もしくは約８０％（ｗ／ｗ）から約９０％（ｗ／ｗ）のブプロピオン、またはこれらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意のブプロピオンの量、またはこれらの任意の値の間の任意のブプロピオンの量を含み得る。
【０１８２】
いくつかの固体剤形は、約１０ｍｇから約１０００ｍｇ、約５０ｍｇから約１０００ｍｇ、約１０ｍｇから約５０ｍｇ、約５０ｍｇから約１００ｍｇ、約４０ｍｇから約９０ｍｇ、約２００ｍｇから約３００ｍｇ、約７０ｍｇから約９５ｍｇ、約１００ｍｇから約２００ｍｇ、約１０５ｍｇから約２００ｍｇ、約１１０ｍｇから約１４０ｍｇ、約５０ｍｇから約１５０ｍｇ、約１８０ｍｇから約２２０ｍｇ、約２８０ｍｇから約３２０ｍｇ、約２００ｍｇ、約１５０ｍｇ、もしくは約３００ｍｇのブプロピオン、またはこれらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意のブプロピオンの量、またはこれらの任意の値の間の任意のブプロピオンの量を含み得る。
【０１８３】
いくつかの実施形態において、ブプロピオンは、約０．１μＭから約１０μＭ、約０．１μＭから約５μＭ、約０．２μＭから約３μＭ、０．１μＭから約１μＭ、約０．２μＭから約２μＭ、１μＭから約１０μＭ、約１μＭから約５μＭ、約２μＭから約３μＭ、もしくは約２．８μＭから約３μＭ、約１．５μＭから約２μＭ、約４．５μＭから約５μＭ、約２．５μＭから約３μＭ、約１．８μＭ、約４．８μＭ、約２．９μＭ、約２．８μＭのブプロピオン血漿濃度、またはこれらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意の血漿濃度をもたらす用量、またはこれらの任意の値の間の任意の血漿濃度をもたらす用量で投与される。
【０１８４】
いくつかの実施形態において、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、またはヒドロキシブプロピオンのプロドラッグは、０．１μＭから約１０μＭ、約０．１μＭから約５μＭ、約０．２μＭから約３μＭ、０．１μＭから約１μＭ、約０．２μＭから約２μＭ、１μＭから約１０μＭ、約１μＭから約５μＭ、約２μＭから約３μＭ、もしくは約２．８μＭから約３μＭ、約１．５μＭから約２μＭ、約４．５μＭから約５μＭ、約２．５μＭから約３μＭ、約１．８μＭ、約４．８μＭ、約２．９μＭ、約２．８μＭのヒドロキシブプロピオン血漿濃度、またはこれらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意の血漿濃度をもたらす用量、またはこれらの任意の値の間の任意の血漿濃度をもたらす用量で投与される。
【０１８５】
いくつかの実施形態において、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、またはヒドロキシブプロピオンのプロドラッグは、８日目において、少なくとも約３，０００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約７，０００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１０，０００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１５，０００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２０，０００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約３０，０００ｎｇ・時間／ｍＬ、上限約５０，０００ｎｇ・時間／ｍＬ、上限約１５０，０００ｎｇ・時間／ｍＬ、またはこれらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意のＡＵＣ、またはこれらの任意の値の間の任意のＡＵＣである、ヒトにおけるヒドロキシブプロピオンのＡＵＣ０−１２をもたらす量でヒトに投与され得る。
【０１８６】
いくつかの実施形態において、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、またはヒドロキシブプロピオンのプロドラッグは、８日目において、少なくとも約３００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１，０００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１，５００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２，０００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４，０００ｎｇ／ｍＬ、上限約１０，０００ｎｇ／ｍＬ、上限約５０，０００ｎｇ／ｍＬ、またはこれらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意のＣ最大、またはこれらの任意の値の間の任意のＣ最大である、ヒトにおけるヒドロキシブプロピオンのＣ最大をもたらす量でヒトに投与され得る。
【０１８７】
いくつかの実施形態において、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、またはヒドロキシブプロピオンのプロドラッグは、８日目において、少なくとも約２００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１，０００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１，５００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２，０００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４，０００ｎｇ／ｍＬ、上限約１０，０００ｎｇ／ｍＬ、上限約５０，０００ｎｇ／ｍＬ、またはこれらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意のＣ平均、またはこれらの任意の値の間の任意のＣ平均である、ヒトにおけるヒドロキシブプロピオンのＣ平均をもたらす量でヒトに投与され得る。
【０１８８】
いくつかの実施形態において、ブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはトレオヒドロキシブプロピオンのプロドラッグは、約０．１μＭから約１０μＭ、約０．１μＭから約５μＭ、約０．２μＭから約３μＭ、０．１μＭから約１μＭ、約０．２μＭから約２μＭ、１μＭから約１０μＭ、約１μＭから約５μＭ、約２μＭから約３μＭ、もしくは約２．８μＭから約３μＭ、約１．５μＭから約２μＭ、約４．５μＭから約５μＭ、約２．５μＭから約３μＭ、約１．８μＭ、約４．８μＭ、約２．９μＭ、約２．８μＭのトレオヒドロキシブプロピオン血漿濃度、またはこれらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意の血漿濃度をもたらす用量、またはこれらの任意の値の間の任意の血漿濃度をもたらす用量で投与される。
【０１８９】
いくつかの実施形態において、ブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはトレオヒドロキシブプロピオンのプロドラッグは、８日目において、少なくとも約１，０００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約２，０００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約４，０００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約５，０００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約８，０００ｎｇ・時間／ｍＬ、上限約１０，０００ｎｇ・時間／ｍＬ、上限約４０，０００ｎｇ・時間／ｍＬ、またはこれらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意のＡＵＣ、またはこれらの任意の値の間の任意のＡＵＣである、ヒトにおけるトレオヒドロキシブプロピオンのＡＵＣ０−１２をもたらす量でヒトに投与され得る。
【０１９０】
いくつかの実施形態において、ブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはトレオヒドロキシブプロピオンのプロドラッグは、８日目において、少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８００ｎｇ／ｍＬ、上限約２，０００ｎｇ／ｍＬ、上限約１０，０００ｎｇ／ｍＬ、またはこれらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意のＣ最大、またはこれらの任意の値の間の任意のＣ最大である、ヒトにおけるトレオヒドロキシブプロピオンのＣ最大をもたらす量でヒトに投与され得る。
【０１９１】
いくつかの実施形態において、ブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはトレオヒドロキシブプロピオンのプロドラッグは、８日目において、少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８００ｎｇ／ｍＬ、上限約２，０００ｎｇ／ｍＬ、上限約１０，０００ｎｇ／ｍＬ、またはこれらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意のＣ平均、またはこれらの任意の値の間の任意のＣ平均である、ヒトにおけるトレオヒドロキシブプロピオンのＣ平均をもたらす量でヒトに投与され得る。
【０１９２】
いくつかの実施形態において、ブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはエリトロヒドロキシブプロピオンのプロドラッグは、約０．１μＭから約１０μＭ、約０．１μＭから約５μＭ、約０．２μＭから約３μＭ、０．１μＭから約１μＭ、約０．２μＭから約２μＭ、１μＭから約１０μＭ、約１μＭから約５μＭ、約２μＭから約３μＭ、もしくは約２．８μＭから約３μＭ、約１．５μＭから約２μＭ、約４．５μＭから約５μＭ、約２．５μＭから約３μＭ、約１．８μＭ、約４．８μＭ、約２．９μＭ、約２．８μＭのエリトロヒドロキシブプロピオン血漿濃度、またはこれらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意の血漿濃度をもたらす用量、またはこれらの任意の値の間の任意の血漿濃度をもたらす用量で投与される。
【０１９３】
いくつかの実施形態において、ブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはエリトロヒドロキシブプロピオンのプロドラッグは、８日目において、少なくとも約２００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約４００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約７００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１，０００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約１，５００ｎｇ・時間／ｍＬ、少なくとも約３，０００ｎｇ・時間／ｍＬ、上限約５，０００ｎｇ・時間／ｍＬ、上限約３０，０００ｎｇ・時間／ｍＬ、またはこれらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意のＡＵＣ、またはこれらの任意の値の間の任意のＡＵＣである、ヒトにおけるエリトロヒドロキシブプロピオンのＡＵＣ０−１２をもたらす量でヒトに投与され得る。
【０１９４】
いくつかの実施形態において、ブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはエリトロヒドロキシブプロピオンのプロドラッグは、８日目において、少なくとも約３０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３００ｎｇ／ｍＬ、上限約１，０００ｎｇ／ｍＬ、またはこれらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意のＣ最大、またはこれらの任意の値の間の任意のＣ最大である、ヒトにおけるエリトロヒドロキシブプロピオンのＣ最大をもたらす量でヒトに投与され得る。
【０１９５】
いくつかの実施形態において、ブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、またはエリトロヒドロキシブプロピオンのプロドラッグは、８日目において、少なくとも約２０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３００ｎｇ／ｍＬ、上限約１，０００ｎｇ／ｍＬ、上限約５，０００ｎｇ／ｍＬ、これらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意のＣ平均、またはこれらの任意の値の間の任意のＣ平均である、ヒトにおけるエリトロヒドロキシブプロピオンのＣ平均をもたらす量でヒトに投与され得る。
【０１９６】
デキストロメトルファンおよびブプロピオンを含む組成物について、いくつかの液体は、約０．０００１％（ｗ／ｖ）から約５０％（ｗ／ｖ）、約０．０１％（ｗ／ｖ）から約２０％（ｗ／ｖ）、約０．０１％から約１０％（ｗ／ｖ）、約１％（ｗ／ｖ）から約３％（ｗ／ｖ）、約３％（ｗ／ｖ）から約５％（ｗ／ｖ）、約５％（ｗ／ｖ）から約７％（ｗ／ｖ）、約５％（ｗ／ｖ）から約１５％（ｗ／ｖ）、約７％（ｗ／ｖ）から約１０％（ｗ／ｖ）、約１０％（ｗ／ｖ）から約１５％（ｗ／ｖ）、約１５％（ｗ／ｖ）から約２０％（ｗ／ｖ）、約２０％（ｗ／ｖ）から約３０％（ｗ／ｖ）、約３０％（ｗ／ｖ）から約４０％（ｗ／ｖ）、約４０％（ｗ／ｖ）から約５０％（ｗ／ｖ）の組み合わされたデキストロメトルファンおよびブプロピオン、またはこれらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意の量、またはこれらの任意の値の間の任意の量を含み得る。いくつかの固体組成物は、少なくとも約５％（ｗ／ｗ）、少なくとも約１０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約２０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約５０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約７０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約８０％、約１０％（ｗ／ｗ）から約３０％（ｗ／ｗ）、約１０％（ｗ／ｗ）から約２０％（ｗ／ｗ）、約２０％（ｗ／ｗ）から約３０％（ｗ／ｗ）、約３０％（ｗ／ｗ）から約５０％（ｗ／ｗ）、約３０％（ｗ／ｗ）から約４０％（ｗ／ｗ）、約４０％（ｗ／ｗ）から約５０％（ｗ／ｗ）、約５０％（ｗ／ｗ）から約８０％（ｗ／ｗ）、約５０％（ｗ／ｗ）から約６０％（ｗ／ｗ）、約７０％（ｗ／ｗ）から約８０％（ｗ／ｗ）、約８０％（ｗ／ｗ）から約９０％（ｗ／ｗ）の組み合わされたデキストロメトルファンおよびブプロピオン、またはこれらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意の量、またはこれらの任意の値の間の任意の量を含み得る。いくつかの実施形態において、単一の組成物または剤形中のブプロピオンに対するデキストロメトルファンの重量割合は、約０．１から約２、約０．２から約１、約０．１から約０．３、約０．２から約０．４、約０．３から約０．５、約０．５から約０．７、約０．８から約１、約０．２、約０．３、約０．４、約０．４５、約０．６、約０．９、またはこれらの任意の値によって境界づけられる範囲の任意の値、またはこれらの任意の値の間の任意の値であり得る。
【０１９７】
治療化合物の治療的有効量は、状況に依存して変化し得る。例えば、デキストロメトルファンの１日の用量は、いくつかの例において、約０．１ｍｇから約１０００ｍｇ、約４０ｍｇから約１０００ｍｇ、約２０ｍｇから約６００ｍｇ、約６０ｍｇから約７００ｍｇ、約１００ｍｇから約４００ｍｇ、約１５ｍｇから約２０ｍｇ、約２０ｍｇから約２５ｍｇ、約２５ｍｇから約３０ｍｇ、約３０ｍｇから約３５ｍｇ、約３５ｍｇから約４０ｍｇ、約４０ｍｇから約４５ｍｇ、約４５ｍｇから約５０ｍｇ、約５０ｍｇから約５５ｍｇ、約５５ｍｇから約６０ｍｇ、約２０ｍｇから約６０ｍｇ、約６０ｍｇから約１００ｍｇ、約１００ｍｇから約２００ｍｇ、約１００ｍｇから約１４０ｍｇ、約１６０ｍｇから約２００ｍｇ、約２００ｍｇから約３００ｍｇ、約２２０ｍｇから約２６０ｍｇ、約３００ｍｇから約４００ｍｇ、約３４０ｍｇから約３８０ｍｇ、約４００ｍｇから約５００ｍｇ、約５００ｍｇから約６００ｍｇ、約１５ｍｇ、約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約３６０ｍｇの範囲、またはこれらの任意の値によって境界づけられる範囲の１日の用量、またはこれらの任意の値の間の任意の１日の用量であり得る。デキストロメトルファンは、１日１回、またはそれぞれ毎日の用量の約半分、１／３、１／４、もしくは１／６の量で１日２回もしくは１２時間毎、１日３回、１日４回、または１日６回投与され得る。
【０１９８】
ブプロピオンの１日の用量は、いくつかの例において、約１０ｍｇから約１０００ｍｇ、約５０ｍｇから約６００ｍｇ、約１００ｍｇから約２０００ｍｇ、約５０ｍｇから約１００ｍｇ、約７０ｍｇから約９５ｍｇ、約１００ｍｇから約２００ｍｇ、約１０５ｍｇから約２００ｍｇ、約１００ｍｇから約１５０ｍｇ、約１５０ｍｇから約３００ｍｇ、約１５０ｍｇから約２００ｍｇ、約２００ｍｇから約２５０ｍｇ、約２５０ｍｇから約３００ｍｇ、約２００ｍｇ約３００ｍｇ、約３００ｍｇから約４００ｍｇ、約４００ｍｇから約５００ｍｇ、約４００ｍｇから約６００ｍｇ、約３６０ｍｇから約４４０ｍｇ、約５６０ｍｇから約６４０ｍｇ、または約５００ｍｇから約６００ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約６００ｍｇの範囲、またはこれらの任意の値によって境界づけられる範囲の１日の用量、またはこれらの任意の値の間の任意の１日の用量であり得る。ブプロピオンは、１日１回；、またはそれぞれ毎日の用量の約半分、または１／３の量で１日２回もしくは１２時間毎、または１日３回投与され得る。
【０１９９】
いくつかの実施形態において、１）約５０ｍｇ／日から約１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日から約１５０ｍｇ／日、約１５０ｍｇ／日から約３００ｍｇ／日、約１５０ｍｇ／日から約２００ｍｇ／日、約２００ｍｇ／日から約２５０ｍｇ／日、約２５０ｍｇ／日から約３００ｍｇ／日のブプロピオン、もしくは約３００ｍｇ／日から約５００ｍｇ／日のブプロピオン、および／または２）約１５ｍｇ／日から約６０ｍｇ／日、約１５ｍｇ／日から約３０ｍｇ／日、約３０ｍｇ／日から約４５ｍｇ／日、約４５ｍｇ／日から約６０ｍｇ／日、約６０ｍｇ／日から約１００ｍｇ／日、約８０ｍｇ／日から約１１０ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日から約１５０ｍｇ／日、もしくは約１００ｍｇ／日から約３００ｍｇ／日のデキストロメトルファンが、それを必要とするヒトに投与される。
【０２００】
いくつかの実施形態において、約１５０ｍｇ／日のブプロピオンおよび約３０ｍｇ／日のデキストロメトルファン、約１５０ｍｇ／日のブプロピオンおよび約６０ｍｇ／日のデキストロメトルファン、約１５０ｍｇ／日のブプロピオンおよび約９０ｍｇ／日のデキストロメトルファン、約１５０ｍｇ／日のブプロピオンおよび約１２０ｍｇ／日のデキストロメトルファン、約２００ｍｇ／日のブプロピオンおよび約３０ｍｇ／日のデキストロメトルファン、約２００ｍｇ／日のブプロピオンおよび約６０ｍｇ／日のデキストロメトルファン、約２００ｍｇ／日のブプロピオンおよび約９０ｍｇ／日のデキストロメトルファン、約２００ｍｇ／日のブプロピオンおよび約１２０ｍｇ／日のデキストロメトルファン、約３００ｍｇ／日のブプロピオンおよび約３０ｍｇ／日のデキストロメトルファン、約３００ｍｇ／日のブプロピオンおよび約６０ｍｇ／日のデキストロメトルファン、約３００ｍｇ／日のブプロピオンおよび約９０ｍｇ／日のデキストロメトルファン、または約３００ｍｇ／日のブプロピオンおよび約１２０ｍｇ／日のデキストロメトルファンがヒトに投与される。
【０２０１】
いくつかの実施形態において、約１００ｍｇ／日のブプロピオンおよび約１５ｍｇ／日のデキストロメトルファンが１、２、または３日間ヒトに投与され、続いて約２００ｍｇ／日のブプロピオンおよび約３０ｍｇ／日のデキストロメトルファンが投与される。いくつかの実施形態において、約１００ｍｇ／日のブプロピオンおよび約３０ｍｇ／日のデキストロメトルファンが１、２、または３日間ヒトに投与され、続いて約２００ｍｇ／日のブプロピオンおよび約６０ｍｇ／日のデキストロメトルファンが投与される。
【０２０２】
いくつかの実施形態において、約７５ｍｇ／日のブプロピオンおよび約１５ｍｇ／日のデキストロメトルファンが１、２、または３日間ヒトに投与され、続いて約１５０ｍｇ／日のブプロピオンおよび約３０ｍｇ／日のデキストロメトルファンが投与される。いくつかの実施形態において、約７５ｍｇ／日のブプロピオンおよび約３０ｍｇ／日のデキストロメトルファンが１、２、または３日間ヒトに投与され、続いて約１５０ｍｇ／日のブプロピオンおよび約６０ｍｇ／日のデキストロメトルファンが投与される。
【０２０３】
ブプロピオンのような抗うつ剤化合物は、疼痛、うつ病または咳などの神経的状態を治療するために必要とされるだけ投与され得る。いくつかの実施形態において、ブプロピオンのような抗うつ剤組成物およびデキストロメトルファンは、少なくとも１日間、少なくとも３日間、少なくとも５日間、少なくとも７日間、少なくとも８日間、少なくとも１４日間、少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間、少なくとも１８０日間、少なくとも３６５日間、もしくはそれより長く、１日１回もしくは１日２回のような少なくとも１日１回で投与される。
【０２０４】
治療化合物は、例えば、不活性希釈剤または食用担体と一緒に、経口投与のために処方され得る。または、ハードもしくはソフトシェルゼラチンカプセル内に封入されてもよいし、錠剤中に圧縮されていてもよいし、食事の食物に直接組み込まれていてもよい。経口治療投与では、活性化合物は、賦形剤と共に組み込まれていてもよく、経口摂取錠剤、バッカル錠、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウェハース等の形態において使用され得る。
【０２０５】
錠剤、トローチ、ピル、カプセル等は、次の１以上をも含有してもよい。すなわち、トラガカントガム、アカシア、トウモロコシデンプンもしくはゼラチンのような結合剤、リン酸二カルシウムのような賦形剤、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、スクロース、ラクトースもしくはサッカリンのような甘味剤、または、ペパーミント、ウィンターグリーン油もしくはチェリー香料のような香味剤である。ユニット剤形がカプセルである場合、上記の種類の材料に加えて、液体担体を含有し得る。様々な他の材料がコーティング剤として存在してもよく、例えば、錠剤、ピルまたはカプセルは、シェラック、糖またはその両方を用いてコーティングされ得る。シロップまたはエリキシルは、活性化合物、甘味剤としてのスクロース、保存剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、色素、ならびに、チェリーまたはオレンジフレーバーのような香料を含有し得る。剤形または医薬組成物における当該材料は、使用される量において薬学的に純粋で実質的に非毒性であることが、所望され得る。
【０２０６】
ある組成物または剤形は、液体であってもよいし、または液体中に分散された固体相を含んでもよい。
【０２０７】
治療化合物は、非経口または腹腔内投与のために処方され得る。遊離塩基または薬学的に許容される塩のような、活性化合物の溶液は、ヒドロキシプロピルセルロースのような界面活性剤と適切に混合された水の中において調製することができる。分散液は、グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物内に、またはそれらの中に、分散された油を有することもできる。通常の保存および使用の条件下で、これらの製剤は、微生物の増殖を防ぐための保存剤を含有してもよい。
【０２０８】
特に意図する実施形態
（実施形態１）
必要とする人に、治療的有効量のデキストロメトルファンおよび治療的有効量の抗うつ剤化合物を投与することを含む、疼痛または神経障害を治療する方法。
（実施形態２）
必要とするヒトに、抗うつ剤化合物およびデキストロメトルファンの組み合わせを投与することを含む、疼痛を治療する方法。
（実施形態３）
デキストロメトルファンおよび抗うつ剤化合物を共投与することを含む、デキストロメトルファンの疼痛緩和特性を増強する方法。
（実施形態４）
デキストロメトルファンを含む治療を受けるヒトに抗うつ剤化合物を共投与することを含む、デキストロメトルファンの高代謝群であるヒトにおけるデキストロメトルファン血漿濃度を増大する方法。
（実施形態５）
ヒトに抗うつ剤化合物を投与することを含むデキストロメトルファンの代謝を阻害する方法であって、前記ヒトは、デキストロメトルファンの高代謝群であり、デキストロメトルファンは、前記抗うつ剤化合物と同時に前記ヒトの身体に存在する。
（実施形態６）
ヒトに抗うつ剤化合物を投与することを含むデキストロメトルファンの代謝寿命を増大する方法であって、前記ヒトは、デキストロメトルファンの高代謝群であり、デキストロメトルファンは、前記抗うつ剤化合物と同時に前記ヒトの身体に存在する。
（実施形態７）
必要とするヒトに抗うつ剤化合物を投与することを含む、デキストロメトルファンの高代謝産物を補正する方法。
（実施形態８）
疼痛の治療を必要とするヒトにデキストロメトルファンの投与とともに抗うつ剤化合物を投与することを含むデキストロメトルファンの疼痛緩和特性を改善する方法。
（実施形態９）
咳の治療を必要とするヒトにデキストロメトルファンの投与とともに抗うつ剤化合物を投与することを含むデキストロメトルファンの鎮咳特性を改善する方法。
（実施形態１０）
必要とするヒトに抗うつ剤化合物およびデキストロメトルファンの組み合わせを投与することを含む咳を治療する方法。
（実施形態１１）
神経障害の治療が必要なヒトにデキストロメトルファンの投与とともに抗うつ剤化合物を投与することを含むデキストロメトルファンの治療特性を改善する方法。
（実施形態１２）
必要とするヒトに抗うつ剤化合物およびデキストロメトルファンの組み合わせを投与することを含む神経障害を治療する方法。
（実施形態１３）
必要とするヒトに抗うつ剤化合物およびデキストロメトルファンを投与することを含む神経障害を治療する方法であって、前記ヒトは、デキストロメトルファンの高代謝群である、方法。
（実施形態１４）
前記デキストロメトルファンおよび前記抗うつ剤化合物は、分離した剤形で投与される、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、または１３に記載の方法。
（実施形態１５）
治療的有効量のデキストロメトルファンと、治療的有効量の抗うつ剤化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
（実施形態１６）
デキストロメトルファンの高代謝群であるヒトのデキストロメトルファンの代謝を阻害するための、少なくとも２０ｍｇのデキストロメトルファンおよび有効量の抗うつ剤化合物を含む経口剤形。
（実施形態１７）
約３０ｍｇから約３５０ｍｇのデキストロメトルファンが前記剤形に存在する、実施形態１６に記載の経口剤形。
（実施形態１８）
約１００ｍｇから約４００ｍｇのブプロピオンが前記剤形に存在する、実施形態１６または１７に記載の経口剤形。
（実施形態１９）
前記経口剤形がヒトに投与される場合、約０．１μＭから約１０μＭのブプロピオン血漿濃度をもたらすブプロピオンの量を含む、実施形態１６、１７、または１８に記載の経口剤形。
（実施形態２０）
前記経口剤形がヒトに投与される場合、約０．１μＭから約２μＭのブプロピオン血漿濃度をもたらすブプロピオンの量を含む、実施形態１９に記載の経口剤形。
（実施形態２１）
ブプロピオンは、約０．１μＭから約１０μＭのブプロピオン血漿濃度をもたらす量で投与される、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、または１３に記載の方法。
（実施形態２２）
ブプロピオンは、約０．３μＭから約１μＭのブプロピオン血漿濃度をもたらす量で投与される、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態２１に記載の方法。
（実施形態２３）
前記抗うつ剤化合物は、ブプロピオンまたはその代謝物である、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、または１７に記載の方法、組成物、または剤形。
（実施形態２４）
前記抗うつ剤化合物は、ブプロピオンである、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、または１７に記載の方法、組成物、または剤形。
（実施形態２５）
前記抗うつ剤化合物は、クロミプラミン、ドキセピン、フルオキセチン、ミアンセリン、イミプラミン、２−クロミプラミン、アミトリプチリン、アモキサピン、デシプラミン、プロトリプチリン、トリミプラミン、ノルトリプチリン、マプロチリン、フェネルジン、イソカルボキサジド、トラニルシプロミン、パロキセチン、トラゾドン、シタロプラム、セルトラリン、オキシインダンアミン、ベナクチジン、エスシタロプラム、フルボキサミン、ベンラファキシン、デスベンラファキシン、デュロキセチン、ミルタザピン、ネファゾドン、セレギリン、またはその薬学的に許容される塩である、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、または１７に記載の方法、組成物、または剤形。
（実施形態２６）
デキストロメトルファンは、咳の治療のために前記ヒトに投与される、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、１１、１２、１３、１４、２１、２２、２３、２４、または２５に記載の方法。
（実施形態２７）
必要とするヒトに約１５０ｍｇ／日から約３００ｍｇ／日のブプロピオンおよび約３０ｍｇ／日から約１２０ｍｇ／日のデキストロメトルファンを投与することを含む神経障害を治療する方法。
（実施形態２８）
必要とするヒトにブプロピオンおよびデキストロメトルファンを投与することを含む神経障害を治療する方法であって、前記ブプロピオンおよびデキストロメトルファンは、少なくとも８日間少なくとも１日１回投与される、方法。
（実施形態２９）
ブプロピオンは、少なくとも８日間少なくとも毎日前記ヒトに投与される、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、２１、２２、２３、２４、２５、２６、または２７に記載の方法。
（実施形態３０）
デキストロメトルファンは、少なくとも８日間少なくとも毎日前記ヒトに投与される、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７または２８に記載の方法。
（実施形態３１）
ブプロピオンは、８日目において、ブプロピオン無しで投与されたデキストロメトルファンの同じ量の血漿濃度の少なくとも１０倍である前記ヒトにおけるデキストロメトルファンの血漿濃度をもたらす量で投与される、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態２８、２９、または３０に記載の方法。
（実施形態３２）
ブプロピオンは、８日目において、少なくとも約３０００ｎｇ・時間／ｍＬであるヒドロキシブプロピオンのＡＵＣ０−１２をもたらす量で投与される、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態２８、２９、３０、または３１に記載の方法。
（実施形態３３）
ブプロピオンは、８日目において、少なくとも約４００ｎｇ・時間／ｍＬであるエリトロヒドロキシブプロピオンのＡＵＣ０−１２をもたらす量で投与される、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態２８、２９、３０、３１または３２に記載の方法。
（実施形態３４）
ブプロピオンは、８日目において、少なくとも約２０００ｎｇ・時間／ｍＬであるトレオヒドロキシブプロピオンのＡＵＣ０−１２をもたらす量で投与される、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態２８、２９、３０、３１、３２または３３に記載の方法。
（実施形態３５）
ブプロピオンに対するデキストロメトルファンの質量割合は、約０．１から約０．５である、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、または３４に記載の方法、組成物、または剤形。
（実施形態３６）
前記ヒトは、デキストロメトルファンの高代謝群である、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、または３５に記載の方法。
（実施形態３７）
約１５０ｍｇ／日のブプロピオンおよび約３０ｍｇ／日のデキストロメトルファンが前記ヒトに投与される、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、または３６に記載の方法。
（実施形態３８）
約１５０ｍｇ／日のブプロピオンおよび約６０ｍｇ／日のデキストロメトルファンが前記ヒトに投与される、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、または３６に記載の方法。
（実施形態３９）
約２００ｍｇ／日のブプロピオンおよび約３０ｍｇ／日のデキストロメトルファンが前記ヒトに投与される、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、または３６に記載の方法。
（実施形態４０）
約１から約３日間約１００ｍｇ／日のブプロピオンおよび約１５ｍｇ／日のデキストロメトルファンが前記ヒトに投与され、約２００ｍｇ／日のブプロピオンおよび約３０ｍｇ／日のデキストロメトルファンが続く、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、または３６に記載の方法。
（実施形態４１）
約２００ｍｇ／日のブプロピオンおよび約６０ｍｇ／日のデキストロメトルファンが前記ヒトに投与される、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、または３６に記載の方法。
（実施形態４２）
約１から約３日間約１００ｍｇ／日のブプロピオンおよび約３０ｍｇ／日のデキストロメトルファンが前記ヒトに投与され、約２００ｍｇ／日のブプロピオンおよび約６０ｍｇ／日のデキストロメトルファンが続く、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、または３６に記載の方法。
（実施形態４３）
デキストロメトルファンは、疼痛の治療のために前記ヒトに投与される、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態４、５、６、７、９、１０、１１、１２、１３、１４、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、または４２に記載の方法。
（実施形態４４）
前記疼痛は、後疼痛、癌性疼痛、関節痛、腰仙部の痛み、筋骨格系疼痛、中枢多発性硬化症の痛み、侵害受容性疼痛、または神経因性疼痛を含む、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態４３に記載の方法。
（実施形態４５）
疼痛は、筋骨格疼痛、神経因性疼痛、癌関連疼痛、急性疼痛、または侵害受容性疼痛を含む、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態４３に記載の方法。
（実施形態４６）
前記疼痛は、術後疼痛を含む、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態４３に記載の方法。
（実施形態４７）
前記疼痛は、癌性疼痛を含む、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態４３に記載の方法。
（実施形態４８）
前記疼痛は、関節痛を含む、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態４３に記載の方法。
（実施形態４９）
前記疼痛は、腰仙部痛を含む、実施形態４３に記載の方法。
（実施形態５０）
前記疼痛は、筋骨格疼痛を含む、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態４３に記載の方法。
（実施形態５１）
前記疼痛は、神経因性疼痛を含む、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態４３に記載の方法。
（実施形態５２）
前記疼痛は、侵害受容性疼痛を含む、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態４３に記載の方法。
（実施形態５３）
前記疼痛は、慢性筋骨格痛を含む、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態４３に記載の方法。
（実施形態５４）
前記疼痛は、関節リウマチと関連している、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態４３に記載の方法。
（実施形態５５）
前記疼痛は、若年性関節リウマチと関連している、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態４３に記載の方法。
（実施形態５６）
前記疼痛は、変形性関節症と関連している、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態４３に記載の方法。
（実施形態５７）
前記疼痛は、軸脊椎関節炎と関連している、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態４３に記載の方法。
（実施形態５８）
前記疼痛は、強直性脊椎炎に関連している、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態４３に記載の方法。
（実施形態５９）
前記疼痛は、糖尿病性末梢神経障害に関連している、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態４３に記載の方法。
（実施形態６０）
前記疼痛は、後神経痛に関連している、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態４３に記載の方法。
（実施形態６１）
前記疼痛は、三叉神経痛に関連している、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態４３に記載の方法。
（実施形態６２）
前記疼痛は、モノ神経根疾患（ｍｏｎｏｒａｄｉｃｕｌｏｐａｔｈｉｅｓ）に関連付けられている、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態４３に記載の方法。
（実施形態６３）
前記疼痛は、幻肢痛に関連している、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態４３に記載の方法。
（実施形態６４）
前記疼痛は、中枢性疼痛に関連している、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態４３に記載の方法。
（実施形態６５）
前記疼痛は、癌関連疼痛を含む、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態４３に記載の方法。
（実施形態６６）
前記疼痛は、腰部神経根圧迫に関連している、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態４３に記載の方法。
（実施形態６７）
前記疼痛は、脊髄損傷に関連している、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態４３に記載の方法。
（実施形態６８）
前記疼痛は、脳卒中後疼痛に関連する、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態４３に記載の方法。
（実施形態６９）
前記疼痛は、中央多発性硬化症の痛みに関連している、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態４３に記載の方法。
（実施形態７０）
前記疼痛は、ＨＩＶ関連神経障害に関連している、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態４３に記載の方法。
（実施形態７１）
前記疼痛は、放射線療法関連神経障害に関連している、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態４３に記載の方法。
（実施形態７２）
前記疼痛は、化学療法関連神経障害に関連している、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態４３に記載の方法。
（実施形態７３）
前記疼痛は、歯痛を含む、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態４３に記載の方法。
（実施形態７４）
前記疼痛は、原発性月経困難症に関連している、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態４３に記載の方法。
（実施形態７５）
９０ｍｇ／日のデキストロメトルファンが前記ヒトに投与される、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態４、５、６、７、９、１０、１１、１２、１３、１４、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２の方法、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、または７４に記載の方法。
（実施形態７６）
４５ｍｇのデキストロメトルファンが前記ヒトに１日２回投与される、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態７５に記載の方法。
（実施形態７７）
１５０ｍｇ／日のブプロピオンが前記ヒトに投与される、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態７５または７６に記載の方法。
（実施形態７８）
１８０ｍｇ／日のブプロピオンが前記ヒトに投与される、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態７５または７６に記載の方法。
（実施形態７９）
２００ｍｇ／日のブプロピオンが前記ヒトに投与される、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態７５または７６に記載の方法。
（実施形態８０）
３００ｍｇ／日のブプロピオンが前記ヒト投与される、いずれかの先行実施形態、例えば請求項１２３または１２４に記載の方法。
（実施形態８１）
トレオヒドロキシブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、ブプロピオンまたはそれらのプロドラッグをデキストロメトルファンと共にヒトに共投与することを含み、トレオヒドロキシブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、ブプロピオンまたはそれらのプロドラッグが、少なくとも約４０ｎｇ・時間／ｍＬであるデキストロメトルファンのＡＵＣ０−１２をもたらす量で投与される、ヒトにおけるデキストロメトルファン血漿濃度を増大する方法。
（実施形態８２）
前記デキストロメトルファンのＡＵＣ０−１２は、少なくとも約５０ｎｇ・時間／ｍＬである、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態８１に記載の方法。
（実施形態８３）
前記ヒトは、デキストロメトルファンでの治療を必要とする、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態８１または８２に記載の方法。
（実施形態８４）
前記ヒトは、デキストロメトルファンの高代謝群である、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態８１、８２または８３に記載の方法。
（実施形態８５）
トレオヒドロキシブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、ブプロピオン、またはそれらのプロドラッグ、およびデキストロメトルファンを少なくとも８日間少なくとも毎日前記ヒトに投与する、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態８１、８２、８３または８４に記載の方法。
（実施形態８６）
８日目の前記デキストロメトルファンのＡＵＣ０−１２は、少なくとも約１００ｎｇ・時間／ｍＬである、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態８５に記載の方法。
（実施形態８７）
８日目の前記デキストロメトルファンのＡＵＣ０−１２は、少なくとも約４００ｎｇ・時間／ｍＬである、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態８５または８６に記載の方法。
（実施形態８８）
８日目の前記デキストロメトルファンのＡＵＣ０−１２は、少なくとも約８００ｎｇ・時間／ｍＬである、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態８５、８６または８７に記載の方法。
（実施形態８９）
８日目の前記デキストロメトルファンのＡＵＣ０−１２は、少なくとも約１５００ｎｇ・時間／ｍＬである、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態８５、８６、８７または８８に記載の方法。
（実施形態９０）
８日目の前記デキストロメトルファンのＡＵＣ０−２４は、少なくとも約１００ｎｇ・時間／ｍＬである、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態８５、８６、８７、８８または８９に記載の方法。
（実施形態９１）
８日目の前記デキストロメトルファンのＡＵＣ０−２４は、少なくとも約１５００ｎｇ・時間／ｍＬである、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態８５、８６、８７、８８、８９または９０に記載の方法。
（実施形態９２）
８日目の前記デキストロメトルファンのＡＵＣ０−２４は、少なくとも約２９００ｎｇ・時間／ｍＬである、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態８５、８６、８７、８８、８９、９０または９１に記載の方法。
（実施形態９３）
８日目の前記デキストロメトルファンのＡＵＣ０−ｉｎｆは、少なくとも約１００ｎｇ・時間／ｍＬである、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１または９２に記載の方法。
（実勢形態９４）
８日目の前記デキストロメトルファンのＡＵＣ０−ｉｎｆは、少なくとも約１５００ｎｇ・時間／ｍＬである、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２または９３に記載の方法。
（実施形態９５）
８日目の前記デキストロメトルファンのＡＵＣ０−ｉｎｆは、少なくとも約３５００ｎｇ・時間／ｍＬである、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３または９４に記載の方法。
（実施形態９６）
８日目の前記デキストロメトルファンのＡＵＣ０−ｉｎｆは、少なくとも約５０００ｎｇ・時間／ｍＬである、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４または９５に記載の方法。
（実施形態９７）
トレオヒドロキシブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、ブプロピオンまたはそれらのプロドラッグをデキストロメトルファンと共にヒトに共投与することを含み、トレオヒドロキシブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、ブプロピオンまたはそれらのプロドラッグが、少なくとも約６ｎｇ／ｍＬであるデキストロメトルファンのＣ最大をもたらす量で投与される、ヒトにおけるデキストロメトルファン血漿濃度を増大する方法。
（実施形態９８）
前記ヒトは、デキストロメトルファンでの治療を必要とする、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態９７に記載の方法。
（実施形態９９）
前記ヒトは、デキストロメトルファンの高代謝群である、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態９７または９８に記載の方法。
（実施形態１００）
トレオヒドロキシブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、ブプロピオン、またはそれらのプロドラッグ、およびデキストロメトルファンを少なくとも８日間少なくとも毎日前記ヒトに投与する、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態９７、９８または９９に記載の方法。
（実施形態１０１）
８日目の前記デキストロメトルファンのＣ最大は、少なくとも約２０ｎｇ／ｍＬである、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態１００に記載の方法。
（実施形態１０２）
８日目の前記デキストロメトルファンのＣ最大は、少なくとも約６０ｎｇ／ｍＬである、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態１００または１０１に記載の方法。
（実施形態１０３）
８日目の前記デキストロメトルファンのＣ最大は、少なくとも約１２０ｎｇ／ｍＬである、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態１００、１０１または１０２に記載の方法。
（実施形態１０４）
トレオヒドロキシブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、ブプロピオンまたはそれらのプロドラッグをデキストロメトルファンと共にヒトに共投与することを含み、トレオヒドロキシブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、ブプロピオンまたはそれらのプロドラッグが、１回投与後の１２時間の期間にわたり、少なくとも約５ｎｇ／ｍＬであるデキストロメトルファンのＣ平均をもたらす量で投与される、ヒトにおけるデキストロメトルファン血漿濃度を増大する方法。
（実施形態１０５）
前記ヒトは、デキストロメトルファンでの治療を必要とする、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態１０４に記載の方法。
（実施形態１０６）
前記ヒトは、デキストロメトルファンの高代謝群である、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態１０４または１０５に記載の方法。
（実施形態１０７）
トレオヒドロキシブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、ブプロピオン、またはそれらのプロドラッグ、およびデキストロメトルファンを少なくとも８日間少なくとも毎日前記ヒトに投与する、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態１０４、１０５または１０６に記載の方法。
（実施形態１０８）
８日目の前記デキストロメトルファンのＣ平均は、少なくとも約２０ｎｇ／ｍＬである、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態１０７に記載の方法。
（実施形態１０９）
８日目の前記デキストロメトルファンのＣ平均は、少なくとも約７０ｎｇ／ｍＬである、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態１０７または１０８に記載の方法。
（実施形態１１０）
８日目の前記デキストロメトルファンのＣ平均は、少なくとも約１２０ｎｇ／ｍＬである、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態１０７、１０８または１０９に記載の方法。
（実施形態１１１）
ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物のいずれかのプロドラッグをデキストロメトルファンと共にヒトに共投与することを含み、ブプロピオンまたはそのプロドラッグが、少なくとも約４０ｎｇ・時間／ｍＬであるデキストロメトルファンのＡＵＣ０−１２をもたらす量で投与される、ヒトにおけるデキストロメトルファン血漿濃度を増大する方法。
（実施形態１１２）
前記デキストロメトルファンのＡＵＣ０−１２は、少なくとも約５０ｎｇ・時間／ｍＬである、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態１１１に記載の方法。
（実施形態１１３）
前記ヒトは、デキストロメトルファンでの治療を必要とする、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態１１１または１１２に記載の方法。
（実施形態１１４）
前記ヒトは、デキストロメトルファンの高代謝群である、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態１１１、１１２または１１３に記載の方法。
（実施形態１１５）
ブプロピオンまたはそのプロドラッグが少なくとも２日間連続して少なくとも毎日デキストロメトルファンと共投与される、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態１１１、１１２、１１３または１１４に記載の方法。
（実施形態１１６）
ブプロピオン、またはそのプロドラッグ、およびデキストロメトルファンを少なくとも８日間少なくとも毎日前記ヒトに投与する、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態１１５に記載の方法。
（実施形態１１７）
８日目の前記デキストロメトルファンのＡＵＣ０−１２は、少なくとも約１００ｎｇ・時間／ｍＬである、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態１１６に記載の方法。
（実施形態１１８）
８日目の前記デキストロメトルファンのＡＵＣ０−１２は、少なくとも約８００ｎｇ・時間／ｍＬである、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態１１６に記載の方法。
（実施形態１１９）
８日目の前記デキストロメトルファンのＡＵＣ０−１２は、少なくとも約１５００ｎｇ・時間／ｍＬである、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態１１６に記載の方法。
（実施形態１２０）
８日目の前記デキストロメトルファンのＡＵＣ０−２４は、少なくとも約１００ｎｇ・時間／ｍＬである、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態１１６に記載の方法。
（実施形態１２１）
８日目の前記デキストロメトルファンのＡＵＣ０−２４は、少なくとも約１５００ｎｇ・時間／ｍＬである、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態１１６に記載の方法。
（実施形態１２２）
８日目の前記デキストロメトルファンのＡＵＣ０−ｉｎｆは、少なくとも約１００ｎｇ・時間／ｍＬである、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態１１６に記載の方法。
（実施形態１２３）
８日目の前記デキストロメトルファンのＡＵＣ０−ｉｎｆは、少なくとも約３５００ｎｇ・時間／ｍＬである、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態１１６に記載の方法。
（実施形態１２４）
８日目の前記デキストロメトルファンのＡＵＣ０−ｉｎｆは、少なくとも約５０００ｎｇ・時間／ｍＬである、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態１１６に記載の方法。
（実施形態１２５）
ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物のいずれかのプロドラッグをデキストロメトルファンと共にヒトに共投与することを含み、ブプロピオンまたはそのプロドラッグが、少なくとも約６ｎｇ／ｍＬであるデキストロメトルファンのＣ最大をもたらす量で投与される、ヒトにおけるデキストロメトルファン血漿濃度を増大する方法。
（実施形態１２６）
前記ヒトは、デキストロメトルファンでの治療を必要とする、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態１２５に記載の方法。
（実施形態１２７）
前記ヒトは、デキストロメトルファンの高代謝群である、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態１２５または１２６に記載の方法。
（実施形態１２８）
ブプロピオンまたはそのプロドラッグが少なくとも２日間連続して少なくとも毎日デキストロメトルファンと共投与される、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態１２６、１２７または１２８に記載の方法。
（実施形態１２９）
ブプロピオン、またはそのプロドラッグ、およびデキストロメトルファンを少なくとも８日間少なくとも毎日前記ヒトに共投与する、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態１２８に記載の方法。
（実施形態１３０）
８日目の前記デキストロメトルファンのＣ最大は、少なくとも約１０ｎｇ／ｍＬである、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態１２９に記載の方法。
（実施形態１３１）
８日目の前記デキストロメトルファンのＣ最大は、少なくとも約６０ｎｇ／ｍＬである、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態１２９に記載の方法。
（実施形態１３２）
８日目の前記デキストロメトルファンのＣ最大は、少なくとも約１２０ｎｇ／ｍＬである、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態１２９に記載の方法。
（実施形態１３３）
ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらの化合物のいずれかのプロドラッグをデキストロメトルファンと共にヒトに共投与することを含み、ブプロピオンまたはそのプロドラッグが、デキストロメトルファンの２回の別々且つ連続投与の間の期間にわたり、少なくとも約５ｎｇ／ｍＬであるデキストロメトルファンのＣ平均をもたらす量で投与される、ヒトにおけるデキストロメトルファン血漿濃度を増大する方法。
（実施形態１３４）
ブプロピオンまたはそのプロドラッグが、デキストロメトルファンの２回の別々且つ連続投与の間の期間にわたり、少なくとも約６０ｎｇ／ｍＬであるデキストロメトルファンのＣ平均をもたらす量で投与される、いずれかの実施形態、例えば実施形態１３４に記載の方法。
（実施形態１３５）
前記ヒトは、デキストロメトルファンでの治療を必要とする、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態１３４に記載の方法。
（実施形態１３６）
前記ヒトは、デキストロメトルファンの高代謝群である、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態１３４または１３５に記載の方法。
（実施形態１３７）
ブプロピオンまたはそのプロドラッグが少なくとも２日間連続して少なくとも毎日デキストロメトルファンと共投与される、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態１３４、１３５または１３６に記載の方法。
（実施形態１３８）
ブプロピオン、またはそのプロドラッグ、およびデキストロメトルファンを少なくとも８日間少なくとも毎日前記ヒトに投与する、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態１３７に記載の方法。
（実施形態１３９）
８日目の前記デキストロメトルファンのＣ平均は、少なくとも約８ｎｇ／ｍＬであり、
前記Ｃ平均は、デキストロメトルファンの２回の別々の投与および連続投与の間の期間に対するものである、または、
デキストロメトルファンが８日目に１度だけ投与される場合、前記Ｃ平均は、８日目のデキストロメトルファンの最初の投与後１２時間に対するものである、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態１３８に記載の方法。
（実施形態１４０）
８日目の前記デキストロメトルファンのＣ平均は、少なくとも約１２０ｎｇ／ｍＬであり、
前記Ｃ平均は、デキストロメトルファンの２回の別々の投与および連続投与の間の期間に対するものである、または、
デキストロメトルファンが８日目に１度だけ投与される場合、前記Ｃ平均は、８日目のデキストロメトルファンの最初の投与後１２時間に対するものである、いずれかの先行実施形態、例えば実施形態１３８に記載の方法。
【０２０９】
以下の文書は、その全体が参照により組み込まれる：米国仮特許出願第６１／９００，３５４号明細書；ＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／６４１８４号；米国特許出願第１４／５５４，９４７号明細書；米国特許出願第１４／５５４，９８８号明細書；米国特許出願第１４／５５０，６１８号明細書；および米国特許出願第１４／５５５，０８５号明細書；米国特許出願第１４／６０２，１７７号明細書；米国特許出願第１４／６０４，３９７号明細書。
【実施例】
【０２１０】
実施例１
以下の表１に示すように、１５人のヒト被験者は、デキストロメトルファン（ＤＭ）単独、またはブプロピオンと組み合わせてＤＭを受ける２つの処置群の１つに無作為抽出された。
【表１】
2020023527.tif 000005
【０２１１】
すべての被験者は、ＣＹＰ２Ｄ６遺伝子検査によって決定されるようなデキストロメトルファンの高（超高速を含む）代謝群であった。デキストロメトルファンは、１〜８日１２時間の間隔で投与され、８日目の朝の投与が最終である。ブプロピオンは、１〜３日に１日１回、１２時間間隔で投与され、８日目の朝の投与が最終である。
【０２１２】
血漿試料は、１日目および８日目のデキストロメトルファン、全デキストロルファン、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、およびトレオヒドロキシブプロピオンの濃度分析のために採取された。デキストロメトルファンのトラフ濃度の決定のための血漿試料は、１、５、６、８日目の投与から約１２時間後に得られた。
【０２１３】
デキストロメトルファン、全デキストロルファン（非コンジュゲートおよびグルクロニド形態）、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、およびトレオヒドロキシブプロピオンの濃度は、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳを用いて測定された。薬物動態学的パラメーターが計算された。
【０２１４】
デキストロメトルファン代謝状態の表現型の決定を、Ｊｕｒｉｃａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，  ２０１２，  ３７，  ４８６〜４９０に記載されているようなデキストロメトルファン／デキストロルファンの代謝率を算出することにより行った。投与後３時間のデキストロメトルファンおよびデキストロルファンの血漿濃度が、低代謝表現型を示す０．３以上のデキストロメトルファン／デキストロルファンの比で用いられた。
【０２１５】
結果
図１および表２に示すように、デキストロメトルファンの血漿濃度は、ブプロピオン投与でかなり増大した。
【表２−１】
2020023527.tif 000006
【０２１６】
図２〜４に示すように、デキストロメトルファンのＡＵＣは、ブプロピオンの投与でかなり増大した。図５および表２Ａに示すように、デキストロメトルファンとのブプロピオンの投与は、デキストロメトルファン単独の投与と比べて８日目におけるそれぞれの平均デキストロメトルファンのＡＵＣ０−１２、ＡＵＣ０−２４、およびＡＵＣ０−ｉｎｆにおいて約６０倍、８０倍、および１７５倍の増大をもたらした。図６および表２Ｂに示すように、デキストロメトルファンＡＵＣにおいての増大は、１日目と同じぐらい早く起こった（ＡＵＣ０−１２においての増大の約３倍）。
【表２−２】
2020023527.tif 000007
【表２−３】
2020023527.tif 000008
【０２１７】
図７ならびに表２Ａおよび３に示すように、デキストロメトルファンのトラフ血漿濃度（「最小平均血漿濃度」または「Ｃ最小」とも呼ばれる）は、ブプロピオンの投与でかなり増加した。デキストロメトルファンとのブプロピオンの投与は、デキストロメトルファンの単独投与と比べて、８日目におけるデキストロメトルファンの平均トラフ血漿中濃度において約１０５倍の増加をもたらした。
【０２１８】
表２Ａに示すように、８日目のデキストロメトルファンの平均血漿濃度（Ｃ平均）は、単独のデキストロメトルファンの投与と比較して、ブプロピオン投与で約６０倍に増加した。最大平均血漿濃度（Ｃ最大）も、図８および表２Ａに示すように、かなり増大した。
【表３】
2020023527.tif 000009
【０２１９】
デキストロメトルファンのＴ最大および排出半減期（Ｔ１／２ｅｌ）は、８日目にブプロピオンの投与でかなり増加した。デキストロメトルファンとのブプロピオンの投与は、デキストロメトルファン単独の２．３時間と比べて、３．６時間の平均Ｔ最大をもたらした。デキストロメトルファンとのブプロピオンの投与は、デキストロメトルファン単独の６．６時間と比べて、２７．７時間の平均Ｔ１／２ｅｌをもたらした。
【０２２０】
図９および表４に示すように、デキストロファンの血漿濃度は、ブプロピオン投与でかなり低減した。
【表４】
2020023527.tif 000010
【０２２１】
図１０〜１１に示すように、平均デキストロルファンのＣ最大において約７８％の減少、およびブプロピオンの投与で８日目の平均デキストロルファンのＡＵＣ０−１２において約５５％の減少があった。
【０２２２】
デキストロメトルファン代謝状態の表現型の決定は、いずれかの治療における対象が、１日目での低代謝がなかったことを示した。しかしながら、８日目で、デキストロメトルファン単独で治療された対象が０％であるのと比べて、ブプロピオンで治療された１００％の対象は低代謝群状態に変換された。平均血漿デキストロメトルファン／デキストロファンの代謝率は、ブプロピオンの投与で１日目の０．０１から８日目の０．７１まで増加した。ＤＭ単独投与された群における平均率は、１日目で０．００であり、８日目での変化しないままであった。
【０２２３】
８日目において、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、およびトレオヒドロキシブプロピオンの平均血漿濃度は、ブプロピオン投与後それぞれ、少なくとも１０ｎｇ／ｍＬ、２００ｎｇ／ｍＬ、２０ｎｇ／ｍＬ、および１００ｎｇ／ｍＬであった。
【０２２４】
このセクションで使用される場合、用語「倍変化」または「倍増加」は、単独でのデキストロメトルファンの同じ値に対するデキストロメトルファンとのブプロピオンの値の割合を指す（つまり、単独でのデキストロメトルファンの同じ値で割られたデキストロメトルファンとのブプロピオンの値）。
【０２２５】
実施例２
デキストロメトルファンの代謝を阻害する種々の抗うつ剤化合物の能力をヒト肝臓ミクロソームを用いて調べた。各抗うつ剤化合物を３７℃、デキストロメトルファン（５μＭ）の存在下で、７つの増加濃度（０．１〜１００μＭ）で２通り作製し、ヒト肝臓ミクロソーム（０．５ｍｇ／ｍＬ）と共にインキュベートした。アッセイは、２００μｌアッセイの最終体積において、５ｍＭ塩化マグネシウムを含有する１００ｍＭリン酸カリウム（ｐＨ７．４）中の２ｍＭのＮＡＤＰＨの存在下で行った。
【０２２６】
３７℃で最適にインキュベートした後、分析定量のために内部標準を含むメタノールを加えて反応を停止させた。クエンチした試料を４℃で１０分間インキュベートし、４℃で１０分間遠心分離した。上清を除去し、デキストロメトルファン（デキストロルファン）の代謝産物をＬＣ−ＭＳ／ＭＳで分析した。ビヒクル対照と比較した代謝産物の形成の低減の度合いを用いて、各抗うつ剤化合物についてのＩＣ５０値（デキストロメトルファン代謝の５０％阻害を生じる試験濃度）を計算し、ＩＣ５０が低いほど効力が高いことを示した。
【０２２７】
結果を以下の表５に要約し、対応する効力を図１２に示す。
【表５】
2020023527.tif 000011
【０２２８】
特に断りのない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される成分の量、分子量、反応条件などの性質を表すすべての数字は、すべての場合において、示された正確な値および「約」という用語によって修飾された値の両方を示すものとして理解されるべきである。したがって、反対に示されない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲に記載される数値パラメーターは、得ようとする所望の特性に応じて変化し得る近似値である。最低限、特許請求の範囲への均等論の適用を制限しようとする試みとしてではなく、各数値パラメーターは少なくとも報告された有効数字の数と通常の四捨五入技術を適用して解釈されるべきである。
【０２２９】
本発明を説明する文脈で（特に添付の特許請求の範囲の文脈において）使用される用語「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」および同様の指示物は、他に指示がない限りまたは文脈によって明らかに矛盾しない限り、単数形および複数形の両方を包含すると解釈されるべきである。本明細書中に記載される全ての方法は、本明細書中で他に指示されない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で実施され得る。本明細書で提供される任意およびすべての例、または例示的な言語（例えば、「など」）の使用は、単に本発明をよりよく説明することを意図しており、特許請求の範囲を限定するものではない。本明細書におけるいかなる言葉も、本発明の実施に不可欠な任意の請求されていない要素を示すものとして解釈されるべきではない。
【０２３０】
本明細書に開示された代替要素または実施形態の群分けは、限定として解釈されるべきではない。各群のメンバーは、個別に、または本群の他のメンバーまたは本明細書に見いだされる他の要素と任意に組み合わせて参照され、請求されることがある。利便性および／または特許性の理由から、１つまたは複数の群のメンバーが群に含まれるか、群から削除されることが予想される。そのような包含または削除が生じた場合、本明細書は、変更された群を含むとみなされ、したがって、添付の特許請求の範囲で使用されるすべてのマーカッシュ群の記載要件を満たすものとみなされる。
【０２３１】
本発明を実施するために本発明者らに知られている最良の形態を含む特定の実施形態を本明細書に記載する。当然のことながら、これらの記載された実施形態の変形形態は、上記の説明を読めば当業者には明らかになるであろう。本発明者は、当業者がそのような変形を適切に使用することを期待しており、本発明者らは本発明が本明細書に具体的に記載されている以外の方法で実施されることを意図する。したがって、特許請求の範囲は、準拠法によって許容されるように、特許請求の範囲に記載された主題の全ての改変および均等物を含む。さらに、本明細書中で他に指示されない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、すべての可能な変形における上記の要素の任意の組み合わせが企図される。
【０２３２】
最後に、本明細書に開示された実施形態は、特許請求の範囲の原理の例示であることを理解されたい。使用され得る他の改変は、特許請求の範囲内である。したがって、限定ではなく例として、本明細書の教示に従って別の実施形態を利用することができる。したがって、特許請求の範囲は、示されたようにおよび説明したように、実施形態に正確に限定されない。
【０２３３】
（付記）
（付記１）
エリトロヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグをデキストロメトルファンと共にヒトに共投与することを含む、ヒトにおけるデキストロメトルファン血漿濃度を増大する方法。
【０２３４】
（付記２）
ブプロピオンまたはそのプロドラッグをデキストロメトルファンと共にヒトに共投与することを含む、ヒトにおけるデキストロメトルファン血漿濃度を増大する方法。
【０２３５】
（付記３）
ヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグをデキストロメトルファンと共にヒトに共投与することを含む、ヒトにおけるデキストロメトルファン血漿濃度を増大する方法。
【０２３６】
（付記４）
トレオヒドロキシブプロピオンまたはそのプロドラッグをデキストロメトルファンと共にヒトに共投与することを含む、ヒトにおけるデキストロメトルファン血漿濃度を増大する方法。
【０２３７】
（付記５）
少なくとも約４０ｎｇ・時間／ｍＬであるデキストロメトルファンのＡＵＣ０−１２をもたらす量でブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはそれらのプロドラッグを投与する、付記１、２、３または４に記載の方法。
【０２３８】
（付記６）
前記デキストロメトルファンのＡＵＣ０−１２は、少なくとも約５０ｎｇ・時間／ｍＬである、付記５に記載の方法。
【０２３９】
（付記７）
少なくとも約６ｎｇ／ｍＬであるデキストロメトルファンのＣ最大をもたらす量でブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはそれらのプロドラッグを投与する、付記１、２、３、４、５または６に記載の方法。
【０２４０】
（付記８）
デキストロメトルファン２回の別々且つ連続投与の間の期間にわたり、少なくとも約５ｎｇ／ｍＬであるデキストロメトルファンのＣ平均をもたらす量でブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはそれらのプロドラッグを投与する、付記１、２、３、４、５、６または７に記載の方法。
【０２４１】
（付記９）
デキストロメトルファン２回の別々且つ連続投与の間の期間にわたり、少なくとも約６０ｎｇ／ｍＬであるデキストロメトルファンのＣ平均をもたらす量でブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはそれらのプロドラッグを投与する、付記８に記載の方法。
【０２４２】
（付記１０）
ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオンまたはそれらのプロドラッグが少なくとも２日間連続して少なくとも毎日デキストロメトルファンと共に共投与される、付記１、２、３、４、５、６、７、８または９に記載の方法。
【０２４３】
（付記１１）
ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリトロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはそれらのプロドラッグ、およびデキストロメトルファンが少なくとも８日間少なくとも毎日ヒトに共投与される、付記１０に記載の方法。
【０２４４】
（付記１２）
８日目の前記デキストロメトルファンのＣ平均は、少なくとも約８ｎｇ／ｍＬであり、
前記Ｃ平均は、デキストロメトルファンの２回の別々且つ連続投与の間の期間に対するものである、または、
デキストロメトルファンが８日目に１度だけ投与される場合、前記Ｃ平均は、８日目のデキストロメトルファンの最初の投与後１２時間に対するものである、付記１１に記載の方法。
【０２４５】
（付記１３）
８日目の前記デキストロメトルファンのＣ平均は、少なくとも約３０ｎｇ／ｍＬである、付記１２に記載の方法。
【０２４６】
（付記１４）
８日目の前記デキストロメトルファンのＡＵＣ０−１２は、少なくとも約１００ｎｇ・時間／ｍＬである、付記１１、１２または１３に記載の方法。
【０２４７】
（付記１５）
８日目の前記デキストロメトルファンのＡＵＣ０−１２は、少なくとも約４００ｎｇ・時間／ｍＬである、付記１４に記載の方法。
【０２４８】
（付記１６）
８日目の前記デキストロメトルファンのＡＵＣ０−１２は、少なくとも約７００ｎｇ・時間／ｍＬである、付記１４に記載の方法。
【０２４９】
（付記１７）
８日目の前記デキストロメトルファンのＡＵＣ０−１２は、少なくとも約８００ｎｇ・時間／ｍＬである、付記１４に記載の方法。
【０２５０】
（付記１８）
８日目の前記デキストロメトルファンのＡＵＣ０−２４は、少なくとも約１００ｎｇ・時間／ｍＬである、付記１１、１２、１３、１４、１５、１６または１７に記載の方法。
【０２５１】
（付記１９）
８日目の前記デキストロメトルファンのＡＵＣ０−２４は、少なくとも約１０００ｎｇ・時間／ｍＬである、付記１８に記載の方法。
【０２５２】
（付記２０）
８日目の前記デキストロメトルファンのＡＵＣ０−ｉｎｆは、少なくとも約１００ｎｇ・時間／ｍＬである、付記１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８または１９に記載の方法。
【０２５３】
（付記２１）
８日目の前記デキストロメトルファンのＡＵＣ０−ｉｎｆは、少なくとも約２０００ｎｇ・時間／ｍＬである、付記２０に記載の方法。
【０２５４】
（付記２２）
８日目の前記デキストロメトルファンのＡＵＣ０−ｉｎｆは、少なくとも約３０００ｎｇ・時間／ｍＬである、付記２０に記載の方法。
【０２５５】
（付記２３）
８日目の前記デキストロメトルファンのＣ最大は、少なくとも約１０ｎｇ／ｍＬである、付記１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１または２２に記載の方法。
【０２５６】
（付記２４）
８日目の前記デキストロメトルファンのＣ最大は、少なくとも約６０ｎｇ／ｍＬである、付記２３に記載の方法。
【０２５７】
（付記２５）
８日目の前記デキストロメトルファンのＣ最大は、少なくとも約８０ｎｇ／ｍＬである、付記２３に記載の方法。
【０２５８】
（付記２６）
前記ヒトは、デキストロメトルファンでの治療を必要とする、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４または２５に記載の方法。
【０２５９】
（付記２７）
前記ヒトは、デキストロメトルファンの高代謝群である、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５または２６に記載の方法。
【０２６０】
（付記２８）
８日目の前記デキストロメトルファンのＡＵＣ０−１２は、少なくとも約１５００ｎｇ・時間／ｍＬである、付記１４に記載の方法。
【０２６１】
（付記２９）
８日目の前記デキストロメトルファンのＡＵＣ０−２４は、少なくとも約１５００ｎｇ・時間／ｍＬである、付記１８に記載の方法。
【０２６２】
（付記３０）
８日目の前記デキストロメトルファンのＡＵＣ０−ｉｎｆは、少なくとも約３５００ｎｇ・時間／ｍＬである、付記２０に記載の方法。
【０２６３】
（付記３１）
８日目の前記デキストロメトルファンのＡＵＣ０−ｉｎｆは、少なくとも約５０００ｎｇ・時間／ｍＬである、付記２０に記載の方法。
【０２６４】
（付記３２）
８日目の前記デキストロメトルファンのＣ最大は、少なくとも約１２０ｎｇ／ｍＬである、付記２３に記載の方法。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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