(57)【要約】【課題】  現在、利用可能なジアザビシクロオクタン骨格を有するβ−ラクタマ−ゼ阻害剤は、β−ラクタマーゼ産生菌のうちクラスＡ型、クラスＣ型に効果を示す一方、クラスＤ型に対する効果は部分的であり、基質拡張型β−ラクタマーゼ産生菌に対する効果は十分とは言えない。本発明はこれらのβ−ラクタマーゼ産生菌に起因する細菌感染症の治療に用いる新規なβ−ラクタマーゼ阻害剤を提供する。【解決手段】  以下の一般式（１）で表される化合物、その医学的に許容されうる塩、又はその溶媒和物。【化１】2020023484.tif 000034【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）で示される化合物、その医学的に許容されうる塩、又はその溶媒和物。
【化１】
2020023484.tif 000032
［上記式（１）中、Ｒ１は、−ＮＨＣＯＲ２又は−ＯＲ３であり、
Ｒ２はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、アミノ、フェニル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、
前記Ｒ２は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、フェニル、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、ヘテロシクリル及びヘテロアリールからなる群から選択される１から４個の基で置換されていてもよく、
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリ−ルであり、
前記Ｒ３は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、フェニル、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルコキシ、カルボキシ、アミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、スルファモイル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、次式：−ＮＨＣＯＲ４で表される基、ヘテロシクリル及びヘテロアリールからなる群から選択される１から４個の基で置換されていてもよく、
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、アミノ、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、
前記Ｒ４は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、フェニル、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ及びＣ１−６アルキルからなる群から選択される１から４個の基で置換されていてもよく、
Ｍは、水素原子、ナトリウム原子又はカリウム原子を示す。］
【請求項２】
前記式（１）中、Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基であり、
前記Ｒ２は、アミノ基で置換されていてもよく、
Ｒ３が、ヘテロシクリル基である請求項１に記載の化合物、その医学的に許容されうる塩、又はその溶媒和物。
【請求項３】
前記式（１）で表される化合物が、
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（２−アミノエトキシ）−３−メチル−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボキサミド、
（２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−７−オキソ−Ｎ‘−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−カルボニル］−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボヒドラジド、
ナトリウム[({（２Ｓ，５Ｒ）−２−[(２−メトキシエトキシ）カルバモイル］−３−メチル−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル｝オキシ）スルホニル］オキシダニド、
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｓ）−アゼチジン−２−イル］メトキシ｝−３−メチル−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボキサミド、
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（３−アミノプロポキシ）−３−メチル−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボキサミド、
（２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−７−オキソ−Ｎ−｛［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］メトキシ｝−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボキサミド、
（２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−７−オキソ−Ｎ−｛［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］メトキシ｝−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボキサミド、
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−アミノプロポキシ］−３−メチル−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボキサミド、
（２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−７−オキソ−Ｎ−｛［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イル］メトキシ｝−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボキサミド、
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−［２−（エチルアミノ）エトキシ］−３−メチル−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボキサミド、
（２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エトキシ］−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボキサミド、
（２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−７−オキソ−Ｎ−｛［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］オキシ｝−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボキサミド、
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［アゼチジン−３−イル］メトキシ｝−３−メチル−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボキサミド、
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ‘−［（２Ｓ）−２−アミノプロパノイル］−３−メチル−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボヒドラジド
（２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−７−オキソ−Ｎ‘−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−カルボニル］−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボヒドラジド、
ナトリウム ({［（２Ｓ，５Ｒ）−２− (エトキシカルバモイル）−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル］オキシ｝スルホニル）オキシダニド、
ナトリウム ({［（２Ｓ，５Ｒ）−２−{［ ２−(ジメチルアミノ) −２−オキソエトキシ］カルバモイル｝−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル］オキシ｝スルホニル）オキシダニド、
ナトリウム ({［（２Ｓ，５Ｒ）−２− (メトキシカルバモイル）−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル］オキシ｝スルホニル）オキシダニド、
ナトリウム［({（２Ｓ，５Ｒ）−２−［ (シクロプロピルメトキシ) カルバモイル］−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル｝オキシ）スルホニル］オキシダニド、
ナトリウム ({［（２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−７−オキソ−２− (フェノキシカルバモイル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル］オキシ｝スルホニル）オキシダニド、又は
ナトリウム ({［（２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−２−｛［(オキセタン−３−イル)メトキシ］カルバモイル｝−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル］オキシ｝スルホニル）オキシダニド
である請求項１又は２に記載の化合物、その医学的に許容されうる塩、又はその溶媒和物。
【請求項４】
前記式（１）で表される化合物が、下記式：
【化２】
2020023484.tif 000033
である請求項１又は２に記載の化合物、その医学的に許容されうる塩、又はその溶媒和物。
【請求項５】
請求項１から４のうちのいずれか一項に記載の化合物、その医学的に許容されうる塩、及びその溶媒和物からなる群から選択される少なくとも１種を有効成分として含有し、場合によっては医学的に許容される担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項６】
β−ラクタム系抗生物質と併用して投与するための、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
細菌感染症を治療するための、請求項５又は６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
請求項１から４のうちのいずれか一項に記載の化合物、その薬理的に許容される塩、及びその溶媒和物からなる群から選択される少なくとも１種を有効成分として含有するβ−ラクタマーゼ阻害剤。
【請求項９】
請求項８に記載のβ−ラクタマーゼ阻害剤と、β−ラクタム系抗生物質と、場合によっては医学的に許容される担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項１０】
β−ラクタム系抗生物質が、アンピシリン、アモキシシリン、ピペラシリン、チカルシリン、フロモキセフ、セフォタキシム、セフトリアキソン、セフタジジム、セフェピム、セフタロリン、セフトロザン、セフィデロコール、イミペネム、メロペネム、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム又はアズトレオナムである請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
請求項８に記載のβ−ラクタマーゼ阻害剤と、β−ラクタム系抗生物質とを併用して投与する細菌感染症の治療方法。
【請求項１２】
β−ラクタム系抗生物質が、アンピシリン、アモキシシリン、ピペラシリン、チカルシリン、フロモキセフ、セフォタキシム、セフトリアキソン、セフタジジム、セフェピム、セフタロリン、セフトロザン、セフィデロコール、イミペネム、メロペネム、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム又はアズトレオナムである請求項１１に記載の細菌感染症の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なジアザビシクロオクテン誘導体、医学的に許容されうる塩、及びその溶媒和物に関する。また、本発明はこれらβ−ラクタマーゼ阻害剤の細菌感染症治療における使用に関するものである。さらには、本発明は医薬組成物及び本発明の化合物を用いた細菌感染症の治療方法に関する。
【０００２】
【化１】
2020023484.tif 000002
【背景技術】
【０００３】
ペニシリンやセファロスポリンは、その骨格中にβ−ラクタム環を有する医療現場にて最も広くかつ頻繁に使用され、β−ラクタム系抗生物質と称される。しかしながら、近年、種々の感染原因菌がβ−ラクタム系抗生物質に対し、耐性を獲得し、その治療効果が低下している。最も顕著な耐性メカニズムは、活性中心にセリン残基を有するクラスＡ型、Ｃ型及びＤ型のβ−ラクタマーゼの産生である。これらの酵素はβ−ラクタム系抗生物質を分解し、抗菌力の失活に至らせるものである。クラスＡ型β−ラクタマーゼは主にペニシリン系薬剤に、クラスＣ型β−ラクタマーゼは主にセファロスポリン系薬剤に対する基質特異性を有している。市販で入手可能なβ−ラクタマーゼ阻害剤であるクラブラン酸、スルバクタム、タゾバクタムは主にクラスＡ型β−ラクタマーゼ産生菌に有効で、ペニシリン系抗生物質と配合されている。また、アビバクタム（Ａｖｉｂａｃｔａｍ）においてはクラスＡ型及びＣ型β−ラクタマーゼ産生菌に対して有効であるものの、クラスＤ型β−ラクタマ−ゼ産生菌に対しては限定的な効果に留まっている。
【０００４】
１５００種類以上のβ−ラクタマーゼが報告されている状況下、クラスＣ型β−ラクタマーゼやクラスＡ型及びＤ型に属する基質特異性拡張型β−ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）の拡散等、上記市販阻害剤の無効例に対し、新規阻害剤の開発が要望されている。また、近年では上記耐性菌を原因菌とする感染症は、重症感染症ばかりか市中感染症にさえ散見されてきており、市中で第一選択薬剤（例えばペニシリン類またはセファロスポリン類など）と併用可能な新規阻害剤の開発が強く望まれている。しかしながら潜在的な阻害剤の報告と重症感染症治療を目的とした報告はあるものの開発が継続されている開発候補化合物は多くはない。
【０００５】
近年、国際公開第２００２／０１０１７２号（特許文献１）、または国際公開第２００３／０６３８６４号（特許文献２）にて、ある種のジアザビシクロオクタン誘導体が、非β−ラクタム骨格を有する抗菌剤、あるいはβ−ラクタマーゼ阻害剤として感染症治療に有望な化合物であることが開示されている。製造法としては上記文献に加えて国際公開第２０１３／１５０２９６号（特許文献３）の方法が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２００２／０１０１７２号
【特許文献２】国際公開第２００３／０６３８６４号
【特許文献３】国際公開第２０１３／１５０２９６号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
現在、利用可能なジアザビシクロオクタン骨格を有するβ−ラクタマーゼ阻害剤であるアビバクタム及びリレバクタム（Ｒｅｌｅｂａｃｔａｍ）は、β−ラクタマーゼ産生菌のうちクラスＡ型、クラスＣ型に効果を示す。一方、クラスＤ型に対する効果は限定的であり、基質拡張型β−ラクタマーゼ産生菌（ＥＳＢＬ）に対する効果は十分とは言えない。本発明は、これらすべてのβ−ラクタマーゼ産生菌に起因する細菌感染症の治療に用いる新規なβ−ラクタマーゼ阻害剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは前記問題となっているβ−ラクタマーゼ産生菌、とりわけクラスＡ型、クラスＣ型及びクラスＤ型β−ラクタマーゼに有効な新規β−ラクタマーゼ阻害剤の探索研究を行い、式（１）で示される新規なジアザビシクロオクテン誘導体を見出した。また、本発明の化合物は、β−ラクタム系抗生物質と併用することにより、それらの前記抗生物質抵抗性の細菌に対する抗菌力を強力に回復させることも見出し、本発明を完成した。
【０００９】
すなわち、本発明は以下の態様を含む。
［１］下記式（１）で表される化合物、その医学的に許容されうる塩、又はその溶媒和物。
【化２】
2020023484.tif 000003
［式（１）中、Ｒ１は、−ＮＨＣＯＲ２又は−ＯＲ３であり、
Ｒ２はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、アミノ、フェニル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、
前記Ｒ２は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、フェニル、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、ヘテロシクリル及びヘテロアリールからなる群から選択される１から４個の基で置換されていてもよく、
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリ−ルであり、
前記Ｒ３は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、フェニル、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルコキシ、カルボキシ、アミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、スルファモイル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、次式：−ＮＨＣＯＲ４で表される基、ヘテロシクリル及びヘテロアリールからなる群から選択される１から４個の基で置換されていてもよく、
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、アミノ、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、
前記Ｒ４は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、フェニル、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ及びＣ１−６アルキルからなる群から選択される１から４個の基で置換されていてもよく、
Ｍは、水素原子、ナトリウム原子又はカリウム原子である。］
［２］前記式（１）中、Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基であり、
前記Ｒ２は、アミノ基で置換されていてもよく、
Ｒ３が、ヘテロシクリル基である［１］に記載の化合物、その医学的に許容されうる塩、又はその溶媒和物。
［３］前記式（１）で表される化合物が、
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（２−アミノエトキシ）−３−メチル−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボキサミド、
（２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−７−オキソ−Ｎ‘−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−カルボニル］−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボヒドラジド、
ナトリウム[({（２Ｓ，５Ｒ）−２−[(２−メトキシエトキシ）カルバモイル］−３−メチル−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル｝オキシ）スルホニル］オキシダニド、
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｓ）−アゼチジン−２−イル］メトキシ｝−３−メチル−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボキサミド、
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（３−アミノプロポキシ）−３−メチル−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボキサミド、
（２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−７−オキソ−Ｎ−｛［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］メトキシ｝−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボキサミド、
（２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−７−オキソ−Ｎ−｛［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］メトキシ｝−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボキサミド、
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−アミノプロポキシ］−３−メチル−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボキサミド、
（２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−７−オキソ−Ｎ−｛［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イル］メトキシ｝−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボキサミド、
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−［２−（エチルアミノ）エトキシ］−３−メチル−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボキサミド、
（２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エトキシ］−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボキサミド、
（２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−７−オキソ−Ｎ−｛［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］オキシ｝−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボキサミド、
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［アゼチジン−３−イル］メトキシ｝−３−メチル−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボキサミド、
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ‘−［（２Ｓ）−２−アミノプロパノイル］−３−メチル−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボヒドラジド、
（２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−７−オキソ−Ｎ‘−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−カルボニル］−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボヒドラジド、
ナトリウム ({［（２Ｓ，５Ｒ）−２− (エトキシカルバモイル）−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル］オキシ｝スルホニル）オキシダニド、
ナトリウム ({［（２Ｓ，５Ｒ）−２−{［ ２−(ジメチルアミノ) −２−オキソエトキシ］カルバモイル｝−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル］オキシ｝スルホニル）オキシダニド、
ナトリウム ({［（２Ｓ，５Ｒ）−２− (メトキシカルバモイル）−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル］オキシ｝スルホニル）オキシダニド、
ナトリウム［({（２Ｓ，５Ｒ）−２−［ (シクロプロピルメトキシ) カルバモイル］−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル｝オキシ）スルホニル］オキシダニド、
ナトリウム ({［（２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−７−オキソ−２− (フェノキシカルバモイル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル］オキシ｝スルホニル）オキシダニド、又は
ナトリウム ({［（２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−２−｛［(オキセタン−３−イル)メトキシ］カルバモイル｝−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル］オキシ｝スルホニル）オキシダニドである［１］又は［２］に記載の化合物、その医学的に許容されうる塩、又はその溶媒和物。
［４］前記式（１）で表される化合物が、下記式：
【化３】
2020023484.tif 000004
である［１］又は［２］に記載の化合物、その医学的に許容されうる塩、又はその溶媒和物。
［５］［１］から［４］のうちのいずれかに記載の化合物、その医学的に許容されうる塩、及びその溶媒和物からなる群から選択される少なくとも１種を有効成分として含有し、場合によっては医学的に許容される担体を含んでなる医薬組成物。
［６］β−ラクタム系抗生物質と併用して投与するための、［５］に記載の医薬組成物。
［７］細菌感染症を治療するための、［５］又は［６］に記載の医薬組成物。
［８］［１］から［４］のうちのいずれかに記載の化合物、その薬理的に許容される塩、及びその溶媒和物からなる群から選択される少なくとも１種を有効成分として含有するβ−ラクタマーゼ阻害剤。
［９］［８］に記載のβ−ラクタマーゼ阻害剤と、β−ラクタム系抗生物質と、場合によっては医学的に許容される担体を含んでなる医薬組成物。
［１０］β−ラクタム系抗生物質が、アンピシリン、アモキシシリン、ピペラシリン、チカルシリン、フロモキセフ、セフォタキシム、セフトリアキソン、セフタジジム、セフェピム、セフタロリン、セフトロザン、セフィデロコール、イミペネム、メロペネム、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム又はアズトレオナムである［９］に記載の医薬組成物。
［１１］［８］に記載のβ−ラクタマーゼ阻害剤と、β−ラクタム系抗生物質とを併用して投与する細菌感染症の治療方法。
［１２］β−ラクタム系抗生物質が、アンピシリン、アモキシシリン、ピペラシリン、チカルシリン、フロモキセフ、セフォタキシム、セフトリアキソン、セフタジジム、セフェピム、セフタロリン、セフトロザン、セフィデロコール、イミペネム、メロペネム、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム又はアズトレオナムである［１１］に記載の細菌感染症の治療方法。
【発明の効果】
【００１０】
本発明が提供する前記式（１）で示される新規ジアザビシクロオクテン誘導体は、各種β−ラクタマーゼに対し、強い阻害活性を示し、とりわけ、クラスＡ型、クラスＣ型、クラスＤ型β−ラクタマーゼに対して強い阻害活性を有する。具体的には、クラスＣ型β−ラクタマーゼ、基質特異性拡張型β−ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）、ＫＰＣ−２並びにＯＸＡ−４８β−ラクタマーゼに対し強い阻害活性を示し、これらのβ−ラクタマーゼを産生するβ−ラクタム系抗生物質抵抗性の細菌に対し、既存のβ−ラクタム系抗生物質と併用することによりβ−ラクタム系抗生物質の抗菌力を強力に回復させることができる。このように本発明の化合物は、優れたβ−ラクタマーゼ阻害活性を有しており、細菌感染症の治療に有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
１実施形態において、本発明は、下記式（１）で表される化合物、その医学的に許容されうる塩、又は、その溶媒和物、さらに、下記式（１）を含有してなるβ−ラクタマーゼ阻害剤を提供する。
【００１２】
【化４】
2020023484.tif 000005
【００１３】
上記式（１）中、Ｒ１は、−ＮＨＣＯＲ２又は−ＯＲ３であり、
Ｒ２はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、アミノ、フェニル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、
前記Ｒ２は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、フェニル、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、ヘテロシクリル及びヘテロアリールからなる群から選択される１から４個の基で置換されていてもよく、
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリ−ルであり、
前記Ｒ３は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、フェニル、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルコキシ、カルボキシ、アミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、スルファモイル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、次式：−ＮＨＣＯＲ４で表される基、ヘテロシクリル及びヘテロアリールからなる群から選択される１から４個の基で置換されていてもよく、
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、アミノ、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、
前記Ｒ４は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、フェニル、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ及びＣ１−６アルキルからなる群から選択される１から４個の基で置換されていてもよく、
Ｍは、水素原子、ナトリウム原子又はカリウム原子である。
【００１４】
以下に、本発明の式（１）で表される化合物、並びにβ−ラクタマーゼ阻害剤、本発明の化合物の細菌感染症治療に対する使用について、詳細に説明するが、本発明は提示した具体例の範囲に限定されるものではない。
【００１５】
本明細書中において、
「塩」とは、医薬的に許容されうる塩であって、無機酸もしくは有機酸からなら酸付加塩等が挙げられる。
【００１６】
「溶媒和物」としては、水和物、メタノール和物、エタノール和物、イソプロパノール和物、アセトン和物、メチルエチルケトン和物等が挙げられ、好ましくは水和物である。
【００１７】
「Ｃ１−６アルキル」とは、炭素数１〜６のアルキル基を意味し、直鎖状又は分岐鎖状でもよい。Ｃ１−６アルキルの具体的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、ネオペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、イソペンチル、ヘキシルなどのアルキル基が挙げられ、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルである。
【００１８】
「Ｃ３−６シクロアルキル」とは、炭素数３〜６のシクロアルキル基、又は炭素数３〜５の環状アルキル基が結合したメチル基を意味する。「Ｃ３−６シクロアルキル」の具体的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチルなどのシクロアルキル基及びシクロアルキルメチル基が挙げられ、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチルである。
【００１９】
「Ｃ１−６アルコキシ」とは、酸素原子に前記Ｃ１−６アルキルが１つ結合してなる基を意味する。Ｃ１−６アルコキシの具体的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、イソブトキシ、ｎ−ペントキシ、１，１−ジメチルプロポキシ、１，２−ジメチルプロポキシ、ネオペントキシ、１−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、イソペントキシ、ヘキシルオキシ、ベンジルオキシなどのアルコキシ基が挙げられ、好ましくはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシである。
【００２０】
「Ｃ３−６シクロアルコキシ」とは、酸素原子に前記Ｃ３−６シクロアルキルが１つ結合してなる基を意味する。Ｃ３−６シクロアルコキシの具体的な例としては、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシなどのシクロアルコキシ基が挙げられ、好ましくはシクロプロポキシ、シクロブチルメトキシである。
【００２１】
「ヘテロシクリル」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員の単環式の非芳香族複素環を意味する。  ヘテロシクリルの具体的な例としては、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、イミダゾリジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン、ヘキサヒドロピリダジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、１，２−オキサゾリジン、１，２−オキサジナン、１，４−ジオキサン、１，２−チアジナン、アゼパン、オキセパン、チエパン、１，４−ジアゼパン、１，４−オキサゼパン、１，４−チアゼパン、１，２，５−トリアゼパン、１，４，５−オキサジアゼパン、１，２，５−オキサジアゼパン、１，４，５−チアジアゼパン、１，５，２−ジオキサゼパン、１，５，２−オキサチアゼパン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール、４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール、４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン、１，２，３，６−テトラヒドロピラジン、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，２−オキサジン、３，６−ジヒドロ−２−Ｈ−１，４−オキサジンから誘導される基などが挙げられ、好ましくはアゼチジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、ピペリジン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、イミダゾリジン、オキサゾリジン、１，２−オキサゾリジン、ヘキサヒドロピリダジン、ピペラジン、モルホリン、１，２−オキサジナン、アゼパン、１，４−ジアゼパン、１，２−オキサゼパン、オキセタンから誘導される基である。
【００２２】
「ヘテロアリール」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式の芳香族複素環を意味する。ヘテロアリールの具体的な例としては、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、１，２−オキサゾール、１，３−オキサゾール、１，２−チアゾール、１，３−チアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジンから誘導される基などが挙げられ、好ましくはピロール、フラン、イミダゾール、オキサゾール、ピリジンから誘導される基である。
【００２３】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。
【００２４】
「置換されていてもよい」及び「置換されていてもよく」とは、各々の基が１個以上の置換基でさらに置換されていてもよいことをいう。
【００２５】
「Ｃ１−６アルキルアミノ」とは、アミノ基の１つの水素原子が前記Ｃ１−６アルキルで置換されてなる基を意味する。Ｃ１−６アルキルアミノの具体的な例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｓ−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ペンチルアミノ、１，１−ジメチルプロピルアミノ、１，２−ジメチルプロピルアミノ、ネオペンチルアミノ、１−メチルブチルアミノ、２−メチルブチルアミノ、イソペンチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノなどのアルキルアミノ基が挙げられる。
【００２６】
「ジＣ１−６アルキルアミノ」とは、アミノ基の２つの水素原子が前記Ｃ１−６アルキルで置換されてなる基を意味する。ジＣ１−６アルキルアミノの具体的な例としては、ジメチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−ｎ−プロピルアミノ、ジイソプロピルアミノなどのジアルキルアミノ基が挙げられる。
【００２７】
「ヘテロシクリルアミノカルボニル」とは、アミノカルボニル基のアミノ基の１つの水素原子が前記ヘテロシクリルで置換されてなる基を意味する。ヘテロシクリルアミノカルボニルの具体的な例としては、（ピペリジン−４−イル）アミノカルボニル、（ピペリジン−３−イル）アミノカルボニル、（ピロリジン−３−イル）アミノカルボニル、（アゼチジン−３−イル）アミノカルボニルなどが挙げられる。
【００２８】
「Ｃ３−６シクロアルキルアミノ」とは、アミノ基の１つの水素原子が前記Ｃ３−６シクロアルキルで置換されてなる基を意味する。Ｃ３−６シクロアルキルアミノの具体的な例としては、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、シクロブチルメチルアミノ、シクロペンチルメチルアミノなどのシクロアルキルアミノ基及びシクロアルキルメチルアミノ基が挙げられ、好ましくはシクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、シクロブチルメチルアミノなどが挙げられる。
【００２９】
「ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル」とは、カルボニル基に前記ジＣ１−６アルキルアミノ基がアミド結合してなる基を意味する。ジＣ１−６アルキルアミノカルボニルの具体的な例としては、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、ジイソプロピルアミノカルボニル、ジ−ｎ−ブチルアミノカルボニルなどのジアルキルアミノカルボニル基が挙げられ、好ましくはジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニルである。
【００３０】
「Ｃ１−６アルキルスルホニル」とは、スルホニル基に前記Ｃ１−６アルキルが結合してなる基を意味する。Ｃ１−６アルキルスルホニルの具体的な例としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ｓ−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｎ−ペンチルスルホニル、１，１−ジメチルプロピルスルホニル、１，２−ジメチルプロピルスルホニル、ネオペンチルスルホニル、１−メチルブチルスルホニル、２−メチルブチルスルホニル、イソペンチルスルホニル、ｎ−ヘキシルスルホニルなどのアルキルスルホニル基が挙げられ、好ましくはメチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニルである。
【００３１】
「酸付加塩」を形成する酸の具体的な例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、ヘミ硫酸、チオシアン酸、酢酸、酪酸、プロピオン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸、ピバリン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、３−フェニルプロピオン酸、ウンデカン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、林檎酸、マレイン酸、フマル酸、アジピン酸、アルギン酸、アスパラギン酸、安息香酸、ジグルコン酸、ニコチン酸、パモ酸、ペクチン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、ベンゼンスルホン酸、トシル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、カンファースルホン酸、ドデシル硫酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、及び２−ナフタレンスルホン酸などが挙げられ、好ましくは塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、林檎酸、クエン酸、メタンスルホン酸、トシル酸などが挙げられる。
【００３２】
前記式（１）中、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４が「Ｃ１−６アルキル」である場合、置換されていてもよい基として「ヒドロキシ」基が置換した「Ｃ１−６アルキル」としては、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピルが好ましい。
【００３３】
前記式（１）中、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４が「Ｃ１−６アルキル」である場合、置換されていてもよい基として「アミノ」基が置換した「Ｃ１−６アルキル」としては、アミノメチル、２−アミノエチル、２−アミノプロピル、３−アミノプロピル、２−アミノ−１−メチルエチル、２−アミノブチル、３−アミノブチル、４−アミノブチル、２−アミノ−１，１−ジメチルエチル、２−アミノ−１−メチルプロピル、３−アミノ−２−メチルプロピルが好ましい。
【００３４】
前記式（１）中、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４が「Ｃ１−６アルキル」である場合、置換されていてもよい基として「Ｃ１−６アルキルアミノ」基が置換した「Ｃ１−６アルキル」としては、２−メチルアミノエチル、２−エチルアミノエチル、２−プロピルアミノエチル、２−イソプロピルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、３−エチルアミノプロピル、３−プロピルアミノプロピル、３−イソプロピルアミノプロピルが好ましい。
【００３５】
前記式（１）中、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４が「Ｃ１−６アルキル」である場合、置換されていてもよい基として「ジＣ１−６アルキルアミノ」基が置換した「Ｃ１−６アルキル」としては、２−ジメチルアミノエチル、２−エチルメチルアミノエチル、２−ジエチルアミノエチル、２−ジプロピルアミノエチル、２−ジイソプロピルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、３−ジエチルアミノプロピル、３−ジプロピルアミノプロピル、３−ジイソプロピルアミノプロピルが好ましい。
【００３６】
前記式（１）中、Ｒ２又はＲ３が「Ｃ１−６アルキル」である場合、置換されていてもよい基として「ヘテロシクリル」基が置換した「Ｃ１−６アルキル」のうち、メチル基又はエチル基に置換した具体的な例としては、アゼチジン−２−イルメチル、アゼチジン−３−イルメチル、ピロリジン−２−イルメチル、２−（ピロリジン−２−イル）エチル、ピロリジン−３−イルメチル、テトラヒドロフラン−３−イルメチル、テトラヒドロチオフェン−３−イルメチル、ピラゾリジン−４−イルメチル、１，２−オキサゾリジン−３−イルメチル、ピペリジン−２−イルメチル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルメチル、ヘキサヒドロピリダジン−４−イルメチル、ピペラジン−２−イルメチル、２−（ピペラジン−２−イル）エチル、１，２−オキサジナン−３−イルメチル、モルホリン−２−イルメチル、モルホリン−３−イルメチル、チオモルホリン−２−イルメチル、チオモルホリン−３−イルメチル、アゼパン−２−イルメチル、アゼパン−４−イルメチル、オキセパン−２−イルメチル、オキセパン−４−イルメチル、１，４−ジアゼパン−２−イルメチル、１，４−ジアゼパン−６−イルメチル、２−（アゼチジン−１−イル）エチル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、２−（ピラゾリジン−１−イル）エチル、２−（ピペリジン−１−イル）エチル、２−（ヘキサヒドロピリダジン−１−イル）エチル、２−（ピペラジン−１−イル）エチル、２−（モルホリン−４−イル）エチル、２−（チオモルホリン−４−イル）エチル、２−（１，２−オキサゾリジン−２−イル）エチル、２−（１，２−オキサジナン−２−イル）エチル、２−（アゼパン−１−イル）エチル、２−（１，４−ジアゼパン−１−イル）エチル、オキセタン−３−イルメチルなどが挙げられる。
【００３７】
前記式（１）中、Ｒ２又はＲ３が「Ｃ１−６アルキル」である場合、置換されていてもよい基として「ヘテロアリール」基が置換した「Ｃ１−６アルキル」のうち、メチル基又はエチル基に置換した具体的な例としては、ピロール−２−イルメチル、フラン−２−イルメチル、ピラゾール−３−イルメチル、ピラゾール−４−イルメチル、２−（ピラゾール−４−イル）エチル、イミダゾール−２−イルメチル、イミダゾール−４−イルメチル、１，２−オキサゾール−３−イルメチル、２−（１，２−オキサゾール−４−イル）エチル、１，３−オキサゾール−２−イルメチル、１，３−オキサゾール−４−イルメチル、１，３−チアゾール−２−イルメチル、１，３−チアゾール−４−イルメチル、１，２，３−トリアゾール−４−イルメチル、１，２，３−オキサジアゾール−４−イルメチル、１，２，４−トリアゾール−３−イルメチル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イルメチル、テトラゾール−５−イルメチル、ピリジン−２−イルメチル、ピリジン−３−イルメチル、ピリジン−４−イルメチル、２−（ピリジン−４−イル）エチル、ピリダジン−３−イルメチル、ピリダジン−４−イルメチル、ピリミジン−２−イルメチル、ピリミジン−４−イルメチル、ピラジン−２−イルメチル、１，２，４−トリアジン−３−イルメチル、１，２，４−トリアジン−５−イルメチル、１，３，５−トリアジン−２−イルメチル、２−（ピロール−１−イル）エチル、２−（ピラゾール−１−イル）エチル、２−（イミダゾール−１−イル）エチル、２−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル、２−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）エチル、２−（テトラゾール−１−イル）エチルなどが挙げられる。
【００３８】
前記式（１）中、Ｒ３が「Ｃ１−６アルキル」である場合、置換されていてもよい基として「Ｃ１−６アルキルスルホニル」基が置換した「Ｃ１−６アルキル」のうち、メチル基又はエチル基に置換した具体的な例としては、２−（メチルスルホニル）エチル、２−（エチルスルホニル）エチル、エチルスルホニルメチルなどが挙げられる。
【００３９】
前記式（１）中、Ｒ３が「Ｃ１−６アルキル」である場合、置換されていてもよい基として「アミノカルボニル」基が置換した「Ｃ１−６アルキル」のうち、メチル基又はエチル基に置換した具体的な例としては、アミノカルボニルメチル、２−アミノカルボニルエチル、３−アミノカルボニルプロピルなどが挙げられる。
【００４０】
前記式（１）中、Ｒ３が「Ｃ１−６アルキル」である場合、置換されていてもよい基として「ヘテロシクリルアミノカルボニル」基が置換した「Ｃ１−６アルキル」のうち、メチル基又はエチル基に置換した具体的な例としては、Ｎ−（ピペリジン−４−イル）アミノカルボニルメチル、Ｎ−（ピロリジン−３−イル）アミノカルボニルメチルなどが挙げられる。
【００４１】
前記式（１）中、Ｒ３が「Ｃ１−６アルキル」である場合、置換されていてもよい基として「ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル」基が置換した「Ｃ１−６アルキル」のうち、メチル基又はエチル基に置換した具体的な例としては、ジメチルアミノカルボニルメチル、２−ジメチルアミノカルボニルエチル、３−ジメチルアミノカルボニルプロピルなどが挙げられる。
【００４２】
前記式（１）中、Ｒ２又はＲ３が「Ｃ１−６アルキル」である場合、置換されていてもよい基として「Ｃ１−６アルコキシ」基が置換した「Ｃ１−６アルキル」のうち、メチル基又はエチル基に置換した具体的な例としては、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、メトキシメチル、エトキシメチルなどが挙げられる。
【００４３】
前記式（１）中、Ｒ３が「Ｃ１−６アルキル」である場合、置換されていてもよい基として「スルファモイル」基が置換した「Ｃ１−６アルキル」のうち、メチル基又はエチル基に置換した具体的な例としては、２−スルファモイルエチル、スルファモイルメチルなどが挙げられる。
【００４４】
前記式（１）中、Ｒ３が「Ｃ１−６アルキル」である場合、置換されていてもよい基として次式：「−ＮＨＣＯＲ４」で表される基が置換した「Ｃ１−６アルキル」のうち、メチル基又はエチル基に置換した具体的な例としては、アセトアミドメチル、シクロプロパンカルボキサミドメチル、ベンズアミドメチル、３，４−ジヒドロベンズアミドメチル、２−クロロ−３，４−ジヒドロベンズアミドメチル、２−ベンズアミドエチル、２−（２−クロロ−３，４−ジヒドロベンズアミド）エチル、Ｎ−２−（カルバミド）エチル、２−アセトアミドエチル、２−（３，４−ジヒドロベンズアミド）エチルなどが挙げられる。
【００４５】
本発明により供される化合物のより具体的な例としては、好ましくは：
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（２−アミノエトキシ）−３−メチル−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボキサミド、
（２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−７−オキソ−Ｎ‘−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−カルボニル］−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボヒドラジド、
ナトリウム[({（２Ｓ，５Ｒ）−２−[(２−メトキシエトキシ）カルバモイル］−３−メチル−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル｝オキシ）スルホニル］オキシダニド、
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｓ）−アゼチジン−２−イル］メトキシ｝−３−メチル−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボキサミド、
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（３−アミノプロポキシ）−３−メチル−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボキサミド、
（２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−７−オキソ−Ｎ−｛［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］メトキシ｝−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボキサミド、
（２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−７−オキソ−Ｎ−｛［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］メトキシ｝−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボキサミド、
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−アミノプロポキシ］−３−メチル−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボキサミド、
（２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−７−オキソ−Ｎ−｛［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イル］メトキシ｝−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボキサミド、
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−［２−（エチルアミノ）エトキシ］−３−メチル−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボキサミド、
（２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エトキシ］−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボキサミド、
（２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−７−オキソ−Ｎ−｛［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］オキシ｝−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボキサミド、
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［アゼチジン−３−イル］メトキシ｝−３−メチル−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボキサミド、
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ‘−［（２Ｓ）−２−アミノプロパノイル］−３−メチル−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボヒドラジド、
（２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−７−オキソ−Ｎ‘−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−カルボニル］−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボヒドラジド、
ナトリウム ({［（２Ｓ，５Ｒ）−２− (エトキシカルバモイル）−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル］オキシ｝スルホニル）オキシダニド、
ナトリウム ({［（２Ｓ，５Ｒ）−２−{［ ２−(ジメチルアミノ) −２−オキソエトキシ］カルバモイル｝−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル］オキシ｝スルホニル）オキシダニド、
ナトリウム ({［（２Ｓ，５Ｒ）−２− (メトキシカルバモイル）−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル］オキシ｝スルホニル）オキシダニド、
ナトリウム［({（２Ｓ，５Ｒ）−２−［ (シクロプロピルメトキシ) カルバモイル］−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル｝オキシ）スルホニル］オキシダニド、
ナトリウム ({［（２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−７−オキソ−２− (フェノキシカルバモイル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル］オキシ｝スルホニル）オキシダニド、
ナトリウム ({［（２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−２−｛［(オキセタン−３−イル)メトキシ］カルバモイル｝−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル］オキシ｝スルホニル）オキシダニド、
などの化合物が挙げられる。
【００４６】
また、本発明の化合物の具体例として、好ましくは下記化合物群が挙げられる。
【化５】
2020023484.tif 000006
【００４７】
本発明により提供される医薬は、式（１）で表される化合物、その医学的に許容されるその塩、又はその溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含有することを特徴としており、経口的または非経口的に投与されるが、好ましくは非経口的に投与される。本発明の化合物とβ−ラクタム系抗生物質は、用事個別に調製した各々の薬剤を併用して、同時又は別々に投与する方法、あるいは予め両者の薬剤を混合した一般的には１又は２以上の製剤用添加物（担体）を用いて、医薬組成物を製造し、投与することができる。
【００４８】
経口投与の医薬組成物の具体的な例としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤、水性および非水性の経口用溶液、ならびに懸濁液などを挙げることができる。
【００４９】
非経口投与の投与経路としては、鼻腔内、点眼、点耳、経皮、気道内、直腸内、泌尿器内、皮下、筋肉内、および静脈内等を挙げることができる。
【００５０】
非経口投与の医薬組成物の具体的な例としては、静脈投与用としては粉末化された形態の医薬組成物を許容される溶媒を用いた静脈注射溶液などが挙げられる。許容される溶媒とは、例えば注射用滅菌水、生理食塩水溶液、ブドウ糖液、リンゲル液、メチルパラベン及びプロピルパラベン入りの注射用静菌水、又はベンジルアルコール入りの注射用静菌水などである。
【００５１】
静脈投与用の粉末形態の医薬組成物は、活性本体である本発明の化合物とβ−ラクタム系抗生物質を無菌化工程を経て、密封バイアルに分注後に凍結乾燥するか、無菌粉末形態の医薬組成物を密封バイアルに分注することで製造される。無菌化工程の具体的な方法としては、好ましくは、個別あるいは混合した溶液を、エンドトキシン除去、不溶性異物ろ過後に結晶化、密封バイアルに充填しガンマ線照射する方法；個別あるいは混合した溶液をエンドトキシン除去、無菌ろ過、高圧蒸気滅菌やパルス光照射など最終滅菌し凍結乾燥する方法；個別の溶液をエンドトキシン除去、無菌雰囲気下に無菌ろ過、密封バイアルに順次充填凍結し重装したのち凍結乾燥する方法；個別に化合物の溶液をエンドトキシン除去、無菌ろ過、無菌雰囲気下に結晶化する方法；どちらか無菌雰囲気下に結晶化された無菌粉末形態の薬剤を、密封バイアル中に凍結乾燥された無菌粉末状態の薬剤上に無菌雰囲気下に重装する方法；どちらか凍結乾燥された無菌粉末形態の薬剤と無菌雰囲気下に結晶化された無菌粉末形態の薬剤を無菌雰囲気下に混合する方法などが挙げられる。さらに好ましくは、個別の溶液をエンドトキシン除去、無菌雰囲気下に無菌ろ過、密封バイアルに順次充填凍結し重装したのち凍結乾燥する方法、あるいは個別に化合物の溶液をエンドトキシン除去、無菌ろ過、無菌雰囲気下に結晶化する方法である。
【００５２】
上記、医薬組成物は医療現場で静脈注射溶液とされるまで室温以下で貯蔵することができ、用事溶解して用いる。再構成された静脈注射溶液中の本発明の化合物濃度は、例えば１ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬの範囲内にある。
【００５３】
本発明の医薬の投与量および投与回数は特に限定されないが、治療または予防の目的、疾患の種類、患者の年齢、体重、症状等の種々の条件に応じて、適宜の投与量および投与回数を決定することができる。β−ラクタム系抗生物質と併用する本発明の化合物の有効血中濃度は、好ましくはβ−ラクタム系抗生物質の投与中１μｇ／ｍＬ以上を維持するように投与量を調整する。本発明の化合物の投与量は、一回あたり静脈内投与の場合２〜７５ｍｇ／ｋｇ、経口投与の場合４〜３００ｍｇ／ｋｇをβ−ラクタム系抗生物質の投与回数に併せて一日数回、好ましくは２〜６回投与することが好ましい。
【００５４】
ここで、本発明の化合物と併用可能なβ−ラクタム系抗生物質とは、ペニシリン類、セフェム類、カルバペネム類などが挙げられる。
【００５５】
ペニシリン類の具体的な例としては、ベンジルペニシリン、フェネチシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、アンピシリン、シクラシリン、アモキシリン、タランピシリン、バカンピシリン、レナンピシリン、アスポキシリン、ピペラシリン、スルベニシリン、ピブメシリナム、スルタミシリン、フェノキシメチルペニシリン、カルベニシリン、アジドシリン、プロピシリン、エピシリン、チカルシリン、ピルベニシリン、アズロシリン、メズロシリン、並びに他の公知のペニシリンなどが挙げられる。
【００５６】
セフェム類の具体的な例としては、セファクロル、セファゾリン、セファトリジン、セファドロキシル、セファピリン、セファマンドール・ナフェート、セファラジン、セファレキシン、セファロチン、セフェピム、セフキシチン、セフキシム、セフジジム、セフジトレン、セフジニル、セフスロジン、セフセリス、セフゾプラン、セフタキシム、セフタジジム、セフタロリン、セフチアム、セフチゾキシム、セフチブテン、セフテゾール、セフテタム、セフトリアキソン、セフニシド、セフピラミド、セフピロム、セフブペラゾン、セフプロジル、セフペラゾン、セフポドキシム、セフミノクス、セフメタゾール、セフメノキシム、セフラジン、セフロキサジン、セフロキシム、セフトロザン（ＣＸＡ１０１、（６Ｒ，７Ｒ）−３−［５−アミノ−４−［３−（２−アミノエチル）ウレイド］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−２−イウム−２−イルメチル］−７−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−［（Ｚ）−１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ］アセタミド］−３−セフェム−４−カルボン酸  硫酸水素塩）、セフィデロコールならびに他の公知のセフェム類等が挙げられる。
【００５７】
カルバペネム類の例としては、イミペネム、パニペネム、メロペネム、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、テビペネムなどがあり、必要に応じてシラスタチンナトリウムなどのＤＨＰ−１阻害剤を併用することができる。
【００５８】
カルバペネム類、ペニシリン類及びセフェム類以外のβ−ラクタム系抗生物質の例には、アズトレオナム、カルモナム、ラタモキセフ、フロモキセフ、ロラカルベフ、ファロペネム、リチペネムのようなβ−ラクタム系抗生物質等が挙げられる。
【００５９】
本発明の化合物との併用投与に特に好適なペニシリン類には、アンピシリン、アモキシシリン、カルベニシリン、ピペラシリン、アズロシリン、メズロシリン及びチカルシリン等がある。そのようなペニシリン類は、例えばナトリウム塩のような医薬的に許容されうる塩の形で用いることができる。別の形態として、アンピシリン又はアモキシシリンは、注射用懸濁液もしくは注入用懸濁液用の両性イオン型（アンピシリン・三水和物またはアモキシシリン・三水和物）の微粒子の形で、本発明の化合物と併用することができる。本発明の化合物との併用投与に特に好適なセフェム類には、セフォタキシム、セフトリアキソン、セフタジジム及びセフェピム等があり、それらはナトリウム塩のような医薬的に許容されうる塩の形で用いることができる。本発明化合物との併用投与に特に好適なカルバペネム類は、イミペネム、メロペネム、ビアペネム、ドリペネム及びエルタペネムである。
【００６０】
本発明の化合物との併用投与に特に好適なカルバペネム類、ペニシリン類及びセフェム類以外のβ−ラクタム系抗生物質は、アズトレオナムである。
【００６１】
本発明の化合物とβ−ラクタム系抗生物質とを併用することにより、当該抗生物質の抗菌スペクトルに包含される細菌感染症に加え、クラスＡ、クラスＣ及びクラスＤのβ−ラクタマーゼ産生菌と、ＥＳＢＬ、ＫＰＣ−２カルバペネマーゼ産生菌により引き起こされる感染症の治療に使用することができる。
【００６２】
クラスＡ、クラスＣ及びクラスＤのβ−ラクタマーゼ産生菌と、ＥＳＢＬ、ＫＰＣ２カルバペネマーゼ産生菌とは、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、エンテロバクター  クロアカエ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｒｏａｃａｒｅ）、シトロバクター  フレンディ（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｆｒｅｕｎｄｉｉ）、霊菌（Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）、モルガネラ  モルガニー（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ  ｍｏｒｇａｎｉｉ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）及びアシネトバクター  バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ）などを示す。
【００６３】
以下、本発明の化合物の一般的製造方法について説明する。本発明の化合物は、例えば以下のスキーム１に従って製造されるが、これらに限定されるものではない。本発明の探索評価に供された化合物は、式（２）で示される化合物を出発原料として国際公開第２０１３／１５０２９６号に記載の方法を含む下記スキーム１の方法に従って製造される。
【００６４】
＜スキーム１＞
【化６】
2020023484.tif 000007
【００６５】
式（２）で示される化合物は、例えば、国際公開第２０１３／１５０２９６号に記載された方法に準拠した方法によって合成することができる。
【００６６】
式（１）で示される化合物（式（１）中、Ｒ１は前記と同義である。）は、式（２）で示される化合物を出発原料として製造することができる。
【００６７】
式（３）で示される化合物は、出発原料である式（２）で示される化合物を酸化剤と反応させることにより製造される。
【００６８】
反応に用いられる酸化剤は、例えば酸素、二酸化マンガン、過ヨウ素酸ナトリウム、過酸化水素、オゾン、ｍ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、２−ヨードキシ安息香酸エステル（ＩＢＸエステル）、テトラメチルピペリジン 1-オキシル（ＴＥＭＰＯ）、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド、クメンヒドロペルオキシド、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ（ＤＭＰ）、オキソン、クロム酸、過ヨウ素酸等が挙げられ、好ましくはクロム酸、過ヨウ素酸である。
【００６９】
反応に用いられる溶媒は、例えば水、アセトン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、酢酸エチル、トルエン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン及びジメチルスルホキシド等が挙げられ、好ましくはアセトニトリルである。
【００７０】
酸化剤の使用量は式（２）で示される化合物を基準に１〜１０当量の範囲である。酸化剤がクロム酸の場合の使用量は、式（２）で示される化合物を基準に４〜６当量の範囲である。
【００７１】
反応温度は例えば−３０〜６０℃の範囲で選択され、好ましくは−１０〜１０℃の範囲である。反応時間は例えば１０分〜２４時間の範囲であり、好ましくは３０分〜４時間の範囲である。
【００７２】
式（４）で示される化合物（Ｒ１ａは前記Ｒ１と同義であり、必要に応じて保護基で保護されていてもよい。）は、式（３）で示される化合物とアミンとの縮合反応により製造することができる。
【００７３】
式（４）で示される化合物は、出発原料である式（３）で示される化合物を適当な溶媒中で脱水縮合剤、活性エステル化剤又は活性アミド化剤を用いる方法により製造されるが、必要に応じてこれらを組み合わせて用いてもよい。
【００７４】
脱水縮合剤を用いる反応は、触媒として活性エステル化剤又は活性アミド化剤を添加し、反応系内で活性エステルまたは活性アミドを生成させて実施されることが多いため、併記し具体例を以下に説明する。
【００７５】
脱水縮合剤を用いる反応に用いられる溶媒は、例えば水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどが挙げられ、好ましくは酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドであり、これらを単独あるいは混合して用いてもよい。
【００７６】
活性エステル化剤や活性アミド化剤を使用する場合、必要に応じて塩基存在下で反応させてもよい。反応に用いられる塩基としては、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン等が挙げられ、好ましくはジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンである。
【００７７】
脱水縮合剤としては、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩等のカルボジイミド系試薬を単独で用いてもよく、必要に応じて、触媒としてイミダゾール、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・一水和物、Ｎ−ヒドロキシスクシミド、２−ヒドロキシピリジン−Ｎ−オキシド等の活性アミド化剤又は活性エステル化剤と組み合わせて用いてもよい。
【００７８】
その他の脱水縮合剤としては、カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）フォスホニウム  ヘキサフルオロフォスフェート、ヨウ化  ２−クロロ−１−メチルピリジニウム、塩化  ４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェートなどの活性エステル化又は活性アミド化等が挙げられ、好ましくは、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェートである。
【００７９】
反応に用いられる塩基としては、式（３）で示される化合物に対して、必要に応じて１〜３当量の範囲で用いられ、好ましくは１〜１．５当量用いられる。脱水縮合剤、活性エステル化剤及び活性アミド化剤の使用量は、式（３）で示される化合物を基準に１〜２当量の範囲であり、好ましくは１〜１．５当量の範囲である。
【００８０】
反応温度は−４０℃〜４０℃の範囲であり、好ましくは−２０℃〜４０℃の範囲である。反応時間は３０分〜２４時間の範囲であり、好ましくは２時間〜１６時間の範囲である。
【００８１】
式（５）で示される化合物（Ｒ１ａは前記と同義である。）は、式（４）で示される化合物を適当な触媒を用いて、酸存在下又は非存在下で反応させることにより製造することができる。
【００８２】
反応に用いられる触媒としては、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、アリルパラジウムクロリド（ＩＩ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（ＩＩ）、ビス（トリ−Ｏ−トリルホスフィン）パラジウムジクロリド（ＩＩ）、ビス（アセトニトリル）パラジウムジクロリド（ＩＩ）等が挙げられ、好ましくはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）である。
【００８３】
反応に用いられる酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硫酸、ヘミ硫酸、チオシアン酸、酢酸、酪酸、プロピオン酸、ジメドン等が挙げられ、好ましくは酢酸である。
【００８４】
反応に用いられる溶媒としては、例えば水、アセトン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、酢酸エチル、トルエン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン及びジメチルスルホキシド等が挙げられ、好ましくはジクロロメタンである。
【００８５】
反応に用いられる触媒の使用量は、式（４）で示される化合物を基準に０．１〜２当量の範囲であり、好ましくは０．２〜１当量の範囲である。反応に用いられる酸の使用量は、式（４）で示される化合物を基準に０〜２０．０当量の範囲であり、好ましくは２〜１０当量の範囲である。
【００８６】
反応温度は、例えば−３０〜６０℃の範囲で選択され、好ましくは１０℃〜３０℃の範囲である。反応時間は例えば１０分〜２４時間の範囲であり、好ましくは３０分〜４時間の範囲である。
【００８７】
式（１）で示される化合物は、式（５）で示される化合物をスルホキシ化し、必要に応じて保護基を脱保護することにより製造することができる。
【００８８】
反応に用いられるスルホキシ化剤としては、例えばクロロスルホン酸、三酸化硫黄−ピリジン錯体、三酸化硫黄−ジメチルホルムアミド錯体、三酸化硫黄−トリメチルアミン錯体、三酸化硫黄−トリエチルアミン錯体等が挙げられ、好ましくは三酸化硫黄−ピリジン錯体、三酸化硫黄−ジメチルホルムアミド錯体である。
【００８９】
反応に用いられる塩基としては、例えばトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、２−ピコリン、３−ピコリン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルイミダゾール等が挙げられ、好ましくはピリジン、２−ピコリン、２，６−ルチジンである。
【００９０】
反応に用いられる溶媒としては、例えば水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ピリジン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等が挙げられ、これらの溶媒を単独あるいは混合して用いてもよく、好ましくはジクロロメタン、ピリジン、アセトニトリルであり、これらを単独あるいは混合して用いてもよい。
【００９１】
脱保護反応に用いられる溶媒は、例えば水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ピリジン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等が挙げられ、好ましくはジクロロメタン、ピリジン、アセトニトリルであり、これらを単独あるいは混合して用いてもよい。
【００９２】
本反応に用いるスルホキシ化剤の使用量は、式（５）で示される化合物を基準に１〜１０当量の範囲であり、好ましくは２〜６当量の範囲である。本反応に用いられる塩基の使用量は、式（５）で示される化合物を基準に１当量〜溶媒量の範囲であり、好ましくは３当量〜溶媒量の範囲である。
【００９３】
反応温度は０〜５０℃の範囲であり、好ましくは１０〜３０℃の範囲である。反応時間は１２〜４８時間の範囲であり、好ましくは１２〜２４時間の範囲である。
【００９４】
式（５）で示される化合物（Ｒ１ａは前記Ｒ１と同義定義であり、必要に応じて保護基で保護されていてもよい。）のＲ１ａに保護基（例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等）が存在する場合は、さらに脱保護工程に供される。
【００９５】
Ｒ１ａ中の保護基がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである場合の脱保護工程としては、例えば酸による脱保護が挙げられる。
【００９６】
本反応に用いられる溶媒としては、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、２，２，２−トリフルオロエタノールなどが挙げられ、好ましくはジクロロメタン、酢酸エチル又は２，２，２−トリフルオロエタノールである。
【００９７】
本反応に用いられる酸としては、塩酸、硫酸、燐酸、蟻酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、クロロメタンスルホン酸、テトラフルオロホウ酸等が挙げられ、好ましくは塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、テトラフルオロホウ酸であり、さらに好ましくは塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸である。
【００９８】
本反応に用いられる酸は式（５）で示される化合物に対して１当量〜溶媒量の範囲で用いられ、好ましくは３倍量〜溶媒量である。ここで、前記３倍量とは、例えば式（５）で示される化合物１ｇを使用する場合、３ｍＬの酸の使用量を意味する。
【００９９】
反応温度は−２５〜５０℃の範囲であり、好ましくは−１０〜３０℃である。反応時間は３０分〜５時間の範囲であり、好ましくは３０分〜１時間の範囲である。
【０１００】
脱保護反応終了後、反応液を濃縮、又は反応液に貧溶媒を加えて粗体を沈殿化した後にｐＨ５〜６の範囲の至適ｐＨの水溶液とし、再度沈殿化、あるいはオクタデシルシリカ（ＯＤＳ）、ダイヤイオン  ＨＰ−２０、又はセパビーズＳＰ２０７等の合成樹脂、ＤＯＷＥＸ  ５０Ｗ−Ｘ８（Ｎａ型）などのイオン交換樹脂による精製を経て、再沈殿化または凍結乾燥により最終形態の式（１）で表される化合物を得ることができる。
【０１０１】
スキーム１の式(１)〜(５)で表される化合物中のヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基は、選択的に除去可能な当該分野において公知の保護基により保護されてもよく、所望の段階で脱保護することで、式(１)で表される化合物を製造するための中間体を供給することができる。保護基としてはトリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等のシリル系保護基、アセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基等のアシル系保護基、ベンジル基、４−メトキシベンジル基、２−クロロベンジル基等のエーテル系保護基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、１−エトキシエチル基等のアセタール系保護基、若しくはベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基等のカーボネート系保護基等が挙げられるが、その他にもＧｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  （第５版，２０１４年，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ編)等に記載の保護基を用いることが可能である。また、本製造方法の式(１)〜(５)で表される化合物の置換基は公知の方法により、相互に変換可能である。
【実施例】
【０１０２】
以下に本発明を、実施例及び試験例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されるものではなく、本発明の範囲を逸脱しない範囲で種々の応用、変更及び修正などが可能であることは自明のことである。
Ｍ：ｍｏｌ／Ｌ
ｍＭ：ｍｍｏｌ／Ｌ
μＭ：μｍｏｌ／Ｌ
ｎＭ：ｎｍｏｌ／Ｌ
ＥＳＩ：電子スプレーイオン化法
ＭＳ：質量スペクトル
ｎ：ノルマル
ｓｅｃ：セカンダリー
ｔｅｒｔ：ターシャリー
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
Ｄ２Ｏ：重水
【０１０３】
〔実施例１〕（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（２−アミノエトキシ）−３−メチル−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボキサミド
【化７】
2020023484.tif 000008
（ａ）過ヨウ素酸（１６．８ｇ）を水２ｍＬとアセトニトリル２００ｍＬの混液に溶解し、次いで６価のクロム酸（３．９２ｇ）を加えた後、室温で撹拌して均一な溶液とした。（２Ｓ，５Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−６−［（プロパ−２−エン−１−イル）オキシ］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−７−オン（国際公開第２０１３／１５０２９６号の方法に従って合成した化合物）（３４９ｍｇ）をアセトニトリル（１６ｍＬ）に溶解し、上記で調整したクロム酸溶液（２０ｍＬ）を氷冷下にて１０分間かけて滴下した。反応液を氷冷下で１時間撹拌後、２５％シュウ酸水溶液（１５ｍＬ）を加え、氷冷下でさらに３０分撹拌した後、クロロホルムで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過後、濾液を減圧濃縮して、（２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−７−オキソ−６−［（プロパ−２−エン−１−イル）オキシ］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボン酸を粗生成物として得た。これを精製せずに次の反応に用いた。
【０１０４】
（ｂ）上記（ａ）で得られた粗生成物をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（１．１ｍＬ）、ｔｅｒｔ−ブチル ｛２−（アミノオキシ）エチル｝カルバメート（国際公開第２０１３／１８０１９７号の方法に従って合成した化合物）（５５５ｍｇ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート （７１０ｍｇ）を順次加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムで３回抽出し、有機層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１：０〜２０：１）にて精製し，ｔｅｒｔ−ブチル ｛２−［（｛（２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−７−オキソ−６−［（プロパ−２−エン−１−イル）オキシ］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボニル｝アミノ）オキシ］エチル｝カーバメートを３７７ｍｇ得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3), δ： 1.45 (s, 9H), 1.80 - 1.89 (m, 3H), 3.23 - 3.29 (m, 2H), 3.33 - 3.47 (m, 2H), 3.78 - 3.83 (m, 1H), 3.89 - 3.98 (m, 2H), 4.21 - 4.27 (m, 1H), 4.34 - 4.48 (m, 2H), 5.26 - 5.40 (m, 3H), 5.93 - 6.08 (m, 1H), 6.11 - 6.19 (m, 1H);MS（ESI） m/z 397 (M+H)+. 
【０１０５】
（ｃ）上記（ｂ）で得られた化合物（１０１ｍｇ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、酢酸（０．０３ｍＬ）及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（２４０ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。ＴＬＣにて原料の消失を確認後、反応液にピリジン（３ｍＬ）と三酸化硫黄−ピリジン錯体（２４５ｍｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液をセライト濾過し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で洗浄後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：アセトン＝１００：１〜１０：１〜０：１）にて精製して、トリフェニル（プロパ−２−エン−１−イル）ホスファニウム  （｛[（２Ｓ，５Ｒ）−２−（｛２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ]エトキシ｝カルバモイル）−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル]オキシ｝スルホニル）オキシダニドを７７ｍｇ得た。
MS（ESI） m/z 437 (M+H)+
【０１０６】
（ｄ）上記（ｃ）で得られた化合物（７７ｍｇ）を塩化メチレン（２ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、室温にて１時間撹拌後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣を重曹水にてｐＨを５に調整し、オクタデシルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（水：メタノール＝１００：０〜１：１）にて精製して、標題化合物を１５ｍｇ得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O), δ：1.66 (ｓ, 3H), 3.23 - 3.28 (m, 2H), 3.35 - 3.41 (m, 1H), 3.51 - 3.58 (m, 1H), 4.14 - 4.18 (m, 2H), 4.22 (s, 1H), 4.29 (ｓ, 1H), 6.23 - 6.29 (m, 1H);MS（ESI） m/z 336 (M+H)+.
【０１０７】
〔実施例２〕（２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−７−オキソ−Ｎ‘−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−カルボニル］−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボヒドラジド
【化８】
2020023484.tif 000009
（ａ）（２Ｓ，５Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−６−［（プロパ−２−エン−１−イル）オキシ］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−７−オン（２８５ｍｇ）を用いて、実施例１（ａ）と同様の方法にて得られた（２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−７−オキソ−６−［（プロパ−２−エン−１−イル）オキシ］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボン酸の粗生成物をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．８５ｍＬ）、ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ）−３−（ヒドラジンカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（国際公開第２０１３／１８０１９７号の方法に従って合成した化合物）（９２７ｍｇ）、１−（ビス（ジメチルアミノ）メチレン）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（７２０ｍｇ）を順次加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１：０〜２０：１〜８／１）にて精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−（３Ｒ）−３−（２−｛（２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−７−オキソ−６−[（プロパ−２−エン−１−イル）オキシ]−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボニル｝ヒドラジンカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラートを３１６ｍｇ得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3), δ：1.45 (s, 9H), 1.61 (s, 2H), 1.64 - 1.77 (m, 1H), 1.88 (s, 3H), 2.39 - 2.52 (m, 1H), 3.25 - 3.44 (m, 3H), 3.32 - 3.38 (m, 2H), 3.78 - 3.83 (m, 1H), 4.33 - 4.37 (m, 1H), 4.37 - 4.48 (m, 2H), 5.27 - 5.39 (m, 1H), 5.33 - 5.40 (m, 1H), 5.95 - 6.06 (m, 1H), 6.08 - 6.16 (m, 1H), 8.60 - 8.77 (m, 1H);MS（ESI） m/z 464 (M+H)+.
【０１０８】
（ｂ）上記（ａ）で得られた化合物（１６７ｍｇ）をジクロロメタン（３．６ｍＬ）に溶解し、酢酸（０．０４ｍＬ）及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（３３２ｍｇ）を加え、室温で1時間撹拌した。ＴＬＣにて原料の消失を確認後、反応液にピリジン（３．６ｍＬ）及び三酸化硫黄−ピリジン錯体（３４５ｍｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液をセライト濾過し、ジクロロメタンで洗浄後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：アセトン＝１００：１〜１０：１〜０：１）にて精製して、トリフェニル（プロパ−２−エン−１−イル）ホスファニウム（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−[（３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボニル]ヒドラジンカルボニル）−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル）オキシ）スルホニル）オキシドアニオンを７６ｍｇ得た。
MS（ESI）m/z 504 (M+H)+.
【０１０９】
（ｃ）上記（ｂ）で得られた化合物（７６ｍｇ）を塩化メチレン（２ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、室温にて１時間撹拌後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣を重曹水にてｐＨを５に調整し、オクタデシルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（水：メタノール＝１００：０〜１：１）にて精製して、標題化合物を１３ｍｇ得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O), δ：1.70 (s, 3H), 1.72 - 1.81 (m, 2H), 1.87 - 1.97 (m, 1H), 1.99 - 2.12 (m, 1H), 2.78 - 2.93 (m, 1H), 2.99 - 3.10 (m, 1H), 3.14 - 3.29 (m, 2H), 3.34 - 3.44 (m, 2H), 3.47 - 3.55 (m, 1H), 4.17 - 4.26 (m, 1H), 4.44 (s, 1H), 6.17 - 6.31 (m, 1H);MS（ESI）m/z 403 (M+H)+.
【０１１０】
〔実施例３〕ナトリウム[({（２Ｓ，５Ｒ）−２−[(２−メトキシエトキシ）カルバモイル］−３−メチル−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル｝オキシ）スルホニル］オキシダニド
【化９】
2020023484.tif 000010
（ａ）（２Ｓ，５Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−６−［（プロパ−２−エン−１−イル）オキシ］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−７−オン（２４８ｍｇ）を用いて実施例１（ａ）で得られた化合物とＯ−（２−メトキシエチル）ヒドロキシルアミンを用いて、実施例1（ｂ）と同様の方法で（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（２−メトキシエトキシ）−３−メチル−７−オキソ−６−［（プロパ−２−エン−１−イル）オキシ］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボキサミドを１１５ｍｇ得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3), δ：1.85 (s, 3H), 3.24 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.65 (t, J = 4.40 Hz, 2H), 3.80 (dt, J = 5.10, 1.73 Hz, 1H), 4.03 - 4.16 (m, 2H), 4.22 (s, 1H), 4.40 (m, 2H), 5.27 - 5.32 (m, 1H), 5.33 - 5.39 (m, 1H), 5.95 - 6.07 (m, 1H), 6.10 - 6.16 (m, 1H), 9.43 (s, 1H);MS（ESI） m/z 312 (M+H)+. 
【０１１１】
（ｂ）上記（ａ）で得られた化合物（１１４ｍｇ）を用いて、実施例１（ｃ）と同様の方法でトリフェニル（プロパ−２−エン−１−イル）ホスファニウム[（｛[（２Ｓ，５Ｒ）−２− [（２−メトキシエトキシ）カルバモイル] −３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル｝オキシ）スルホニル］オキシダニドを９４．３ｍｇ得た。
MS（ESI） m/z 352 (M+H)+
【０１１２】
（ｃ）上記（ｂ）で得られた化合物（９４．３ｍｇ）を５０％アセトン水に溶解し、ＤＯＷＥＸ５０Ｗｘ８（Ｎａ型、３０ｍｌ）に付した後、水で溶出したフラクションを減圧濃縮した。得られた残渣を、オクタデシルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（水：メタノール＝１００：０〜１：１）にて精製し、標題化合物を１２ｍｇ得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O), δ：1.65 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.37 (ddd, J = 11.30, 2.93, 1.10 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 11.30 Hz, 1H), 3.64 - 3.69 (m, 2H), 4.02 - 4.07 (m, 2H), 4.21 (q, J = 2.57 Hz, 1H), 4.24 (s, 1H), 6.21 - 6.27 (m, 1H);MS（ESI） m/z 352 (M+H)+.
【０１１３】
〔実施例４〕（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［（２Ｓ）−アゼチジン−２−イル］メトキシ｝−３−メチル−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボキサミド
【化１０】
2020023484.tif 000011
（ａ）（２Ｓ，５Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−６−［（プロパ−２−エン−１−イル）オキシ］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−７−オン（２９７ｍｇ）を用いて実施例１（ａ）で得られた化合物とｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（アミノオキシ）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレートを用いて、実施例１（ｂ）と同様の方法でｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛［（｛（２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−７−オキソ−６−［（プロパ−２−エン−１−イル）オキシ］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボニル｝アミノ）オキシ］メチル｝アゼチジン−１−カルボキシレートを１８５ｍｇ得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3), δ：1.46 (s, 9H), 1.80 (s, 3H), 1.94 (br s, 1H), 2.23 - 2.38 (m, 1H), 3.21 - 3.32 (m, 1H), 3.42 (br s, 1H), 3.73 - 4.03 (m, 4H), 4.09 - 4.19 (m, 2H), 4.31 - 4.55 (m, 3H), 5.23 - 5.43 (m, 2H), 5.99 (ddt, J = 16.99, 10.48, 6.37, 6.37 Hz, 1 H), 6.12 (br d, J=3.30 Hz, 1H), 10.85 - 11.17 (m, 1H);MS（ESI） m/z 423 (M+H)+.
【０１１４】
（ｂ）上記（ａ）で得られた化合物（１８５ｍｇ）を用いて、実施例１（ｃ）と同様の方法でトリフェニル（プロパ−２−エン−１−イル）ホスファニウム（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（｛［（２Ｓ）−1-(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル) アゼチジン−２−イル］メトキシ｝カルバモイル）−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル］オキシ｝スルホニル）オキシドアニオンを１５０ｍｇ得た。
MS（ESI） m/z 463 (M+H)+.
【０１１５】
（ｃ）上記（ｂ）で得られた化合物（１５０ｍｇ）を用いて、実施例１（ｄ）と同様の方法で標題化合物５．３ｍｇを得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O), δ：1.68 (s, 3H), 2.47 - 2.63 (m, 2H), 3.38 (d, J = 9.05 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 12.47 Hz, 1H), 3.93 - 4.02 (m, 1H), 4.02 - 4.21 (m, 4H), 4.22 - 4.31 (m, 2H), 6.23 (br. s., 1H);MS（ESI） m/z 363 (M+H)+.
【０１１６】
〔実施例５〕（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（３−アミノプロポキシ）−３−メチル−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボキサミド
【化１１】
2020023484.tif 000012
（ａ）（２Ｓ，５Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−６−［（プロパ−２−エン−１−イル）オキシ］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−７−オン（２９８ｍｇ）を用いて実施例１（ａ）で得られた化合物とｔｅｒｔ−ブチル ［３−（アミノオキシ）プロピル］カルバメートを用いて、実施例１（ｂ）と同様の方法でｔｅｒｔ−ブチル ｛３−［（｛（２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−７−オキソ−６−［（プロパ−２−エン−１−イル）オキシ］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボニル｝アミノ）オキシ］プロピル｝カーバメートを２２２ｍｇ得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3), δ：1.44 (s, 9H), 1.74 - 1.90 (m, 5H), 3.18 - 3.40 (m, 4H), 3.81 (d, J = 5.14 Hz, 1H), 3.88 - 4.08 (m, 2H), 4.21 (s, 1H), 4.30 - 4.50 (m, 2H), 5.18 (br. s., 1H), 5.30 (dd, J = 10.33, 1.41 Hz, 1H), 5.32 - 5.39 (m, 1H), 6.00 (ddt, J = 17.01, 10.50, 6.36, 6.36 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 4.16 Hz, 1H), 9.47 (br. s., 1H);MS（ESI） m/z 411 (M+H)+.
【０１１７】
（ｂ）上記（ａ）で得られた化合物（１１７ｍｇ）を用いて、実施例１（ｃ）と同様の方法でトリフェニル（プロパ−２−エン−１−イル）ホスファニウム（｛[（２Ｓ，５Ｒ）−２−（｛３−[（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ]プロポキシ｝カルバモイル）−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル]オキシ｝スルホニル）オキシダニドを７１ｍｇ得た。
MS（ESI） m/z 451 (M+H)+
【０１１８】
（ｃ）上記（ｂ）で得られた化合物（７１ｍｇ）を用いて、実施例１（ｄ）と同様の方法で標題化合物２５．４ｍｇを得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O), δ：1.68 (s, 3H), 2.01 (dd, J = 7.03, 5.07 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 6.85 Hz, 2H), 3.39 (d, J = 9.78 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 11.62 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 5.69 Hz, 2H), 4.17 - 4.30 (m, 2H), 6.25 (br. s., 1H);MS（ESI） m/z 351 (M+H)+.
【０１１９】
〔実施例６〕（２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−７−オキソ−Ｎ−｛［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］メトキシ｝−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボキサミド
【化１２】
2020023484.tif 000013
（ａ）（２Ｓ，５Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−６−［（プロパ−２−エン−１−イル）オキシ］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−７−オン（２３８ｍｇ）を用いて実施例１（ａ）で得られた化合物とｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（アミノオキシ）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレートを用いて、実施例１（ｂ）と同様の方法でｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛［（｛（２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−７−オキソ−６−［（プロパ−２−エン−１−イル）オキシ］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボニル｝アミノ）オキシ］メチル｝ピロリジン−１−カルボキシレートを１４３ｍｇ得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3), δ：1.47 (s, 9H), 1.62 - 1.69 (m, 1H), 1.74 - 1.99 (m, 6H), 3.23 - 3.30 (m, 1H), 3.32 - 3.40 (m, 2H), 3.49 - 3.72 (m, 2H), 3.76 - 3.81 (m, 1H), 3.84 - 3.93 (m, 1H), 4.18 (s, 1H), 4.24 (br s, 1H), 4.33 - 4.47 (m, 2H), 5.26 - 5.31 (m, 1H), 5.32 - 5.38 (m, 1H), 5.92 - 6.06 (m, 1H), 6.13 (d, J = 3.06 Hz, 1H), 10.67 (br s, 1H);MS（ESI） m/z 437 (M+H)+.
【０１２０】
（ｂ）上記（ａ）で得られた化合物（１４３ｍｇ）を用いて、実施例１（ｃ）と同様の方法でトリフェニル（プロパ−２−エン−１−イル）ホスファニウム（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（｛［（２Ｓ）−1-(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル) ピロリジン−２−イル］メトキシ｝カルバモイル）−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル）オキシ］スルホニル｝オキシドアニオンを１５４ｍｇ得た。
MS（ESI） m/z 477 (M+H)+
【０１２１】
（ｃ）上記（ｂ）で得られた化合物（１５４ｍｇ）を用いて、実施例１（ｄ）と同様の方法で標題化合物１５．７ｍｇを得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O), δ：1.66 (s, 3H), 1.69 - 1.78 (m, 1H), 1.93 - 2.09 (m, 2H), 2.10 - 2.20 (m, 1H), 3.32 (t, J = 6.72 Hz, 2H), 3.38 (dd, J = 11.22, 3.67 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 11.2, 3.55 Hz, 1H), 3.91 (m, 1H), 4.04 (t, J = 10.64 Hz, 1H), 4.16 - 4.23 (m, 2H), 4.26 (s, 1H), 6.24 (d, J = 5.50 Hz, 1H);MS（ESI） m/z 377 (M+H)+.
【０１２２】
〔実施例７〕（２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−７−オキソ−Ｎ−｛［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］メトキシ｝−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボキサミド
【化１３】
2020023484.tif 000014
（ａ）（２Ｓ，５Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−６−［（プロパ−２−エン−１−イル）オキシ］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−７−オン（２３８ｍｇ）を用いて実施例１（ａ）で得られた化合物とｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−２−［（アミノオキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレートを用いて、実施例１（ｂ）と同様の方法でｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−｛［（｛（２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−７−オキソ−６−［（プロパ−２−エン−１−イル）オキシ］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボニル｝アミノ）オキシ］メチル｝ピロリジン−１−カルボキシレートを１２１ｍｇ得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3), δ：1.46 (s, 9H), 1.53 - 1.55 (m, 1H), 1.59 - 1.65 (m, 2H), 1.84 (s, 4H), 1.87 - 1.99 (m, 1H), 2.70 - 3.06 (m, 2H), 3.21 - 3.31 (br s, 2H), 3.70 - 3.83 (m, 3H), 3.85 - 3.98 (m, 2H), 4.18 - 4.23 (br s, 1H), 4.34 - 4.46 (m, 2H), 5.27 - 5.39 (m, 2H), 5.93 - 6.06 (m, 1H), 6.10 - 6.16 (m, 1H);MS（ESI） m/z 451 (M+H)+.
【０１２３】
（ｂ）上記（ａ）で得られた化合物（１２１ｍｇ）を用いて、実施例１（ｃ）と同様の方法でトリフェニル（プロパ−２−エン−１−イル）ホスファニウム（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（｛［（３Ｒ）−1-(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル) ピペリジン−３−イル］メトキシ｝カルバモイル）−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル）オキシ］スルホニル｝オキシドアニオンを１０４ｍｇ得た。
MS（ESI） m/z 491 (M+H)+
【０１２４】
（ｃ）上記（ｂ）で得られた化合物（１０４ｍｇ）を用いて、実施例１（ｄ）と同様の方法で標題化合物２４．５ｍｇを得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O), δ：1.30 (qd, J = 12.6, 3.97 Hz, 1H), 1.64 (s, 3H), 1.66 - 1.75 (m, 1H), 1.78 - 1.97 (m, 2H), 2.11 - 2.23 (m, 1H), 2.80 (t, J = 12.23 Hz, 1H), 2.88 (td, J = 12.6, 3.24 Hz, 1H), 3.30 - 3.40 (m, 2H), 3.45 - 3.52 (m, 1H), 3.57 (d, J = 11.37 Hz, 1H), 3.81 - 3.81 (m, 1H), 3.90 (q, J = 5.26 Hz, 1H), 4.19 - 4.25 (m, 2H), 6.21 - 6.29 (m, 1H);MS（ESI） m/z 391 (M+H)+.
【０１２５】
〔実施例８〕（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−アミノプロポキシ］−３−メチル−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボキサミド
【化１４】
2020023484.tif 000015
（ａ）（２Ｓ，５Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−６−［（プロパ−２−エン−１−イル）オキシ］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−７−オン（２４８ｍｇ）を用いて実施例１（ａ）で得られた化合物とｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｓ）−１−（アミノオキシ）プロパン−２−イル］カルボキシレートを用いて、実施例１（ｂ）と同様の方法でｔｅｒｔ−ブチル｛（２Ｓ）−１−［（｛（２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−７−オキソ−６−［（プロパ−２−エン−１−イル）オキシ］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボニル｝アミノ）オキシ］プロパン−２−イル｝カルボキシレートを２０３ｍｇ得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3), δ：1.16 (d, J = 6.80 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.81 (s, 3H), 3.29 (dd, J = 10.51, 2.69 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 11.13 Hz, 1H), 3.59 - 3.68 (m, 1H), 3.80 (dd, J = 2.69, 2.69 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 12.10, 3.67 Hz, 1H), 3.95 - 4.03 (m, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.34 - 4.47 (m, 2H), 4.74 (d, J = 8.56 Hz, 1H), 5.27 - 5.32 (m, 1H), 5.32 - 5.39 (m, 1H), 5.94-6.06 (m, 1H), 6.10 - 6.17 (m, 1H), 9.89 - 10.09 (m, 1H);MS（ESI） m/z 411 (M+H)+.
【０１２６】
（ｂ）上記（ａ）で得られた化合物（２０３ｍｇ）を用いて、実施例１（ｃ）と同様の方法でトリフェニル（プロパ−２−エン−１−イル）ホスファニウム(｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（｛［（２Ｓ）−２-(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]プロポキシ｝カルバモイル）−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル］オキシ］スルホニル)オキシドアニオンを１５７ｍｇ得た。
MS（ESI） m/z 451 (M+H)+
【０１２７】
（ｃ）上記（ｂ）で得られた化合物（１５７ｍｇ）を用いて、実施例１（ｄ）と同様の方法で標題化合物１７．９ｍｇを得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O), δ：1.26 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 3.38 (dd, J = 11.62, 2.75 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 11.62 Hz, 1H), 3.61 (ddq, J = 8.90, 6.72, 3.45, 3.45, 3.45 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 11.49, 8.93 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 11.49, 3.45 Hz, 1H), 4.22 (q, J = 2.75 Hz, 1H), 4.28 (s, 1H), 6.23 - 6.28 (m, 1H);MS（ESI） m/z 351 (M+H)+.
【０１２８】
〔実施例９〕（２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−７−オキソ−Ｎ−｛［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イル］メトキシ｝−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボキサミド
【化１５】
2020023484.tif 000016
（ａ）（２Ｓ，５Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−６−［（プロパ−２−エン−１−イル）オキシ］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−７−オン（２４８ｍｇ）を用いて実施例１（ａ）で得られた化合物とｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［（アミノオキシ）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレートを用いて、実施例１（ｂ）と同様の方法でｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−｛［（｛（２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−７−オキソ−６−［（プロパ−２−エン−１−イル）オキシ］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボニル｝アミノ）オキシ］メチル｝ピロリジン−１−カルボキシレートを１６５ｍｇ得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3), δ：1.47 (s, 9H), 1.62 - 1.70 (m, 1H), 1.80 - 1.93 (m, 5H), 1.94 - 2.03 (m, 1H), 3.22 - 3.30 (m, 1H), 3.37 (m, 3H), 3.60 - 3.71 (m, 1H), 3.76 - 3.90 (m, 2H), 4.16 - 4.28 (m, 2H), 4.33 - 4.47 (m, 2H), 5.25 - 5.37 (m, 2H), 5.94 - 6.06 (m, 1H), 6.08 - 6.16 (m, 1H), 10.65 - 10.77 (m, 1H) ;MS（ESI） m/z 437 (M+H)+.
【０１２９】
（ｂ）上記（ａ）で得られた化合物（１６５ｍｇ）を用いて、実施例１（ｃ）と同様の方法でトリフェニル（プロパ−２−エン−１−イル）ホスファニウム（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（｛［（２Ｒ）−1-(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル) ピロリジン−２−イル］メトキシ｝カルバモイル）−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル）オキシ］スルホニル｝オキシドアニオンを１６７ｍｇ得た。
MS（ESI） m/z 477 (M+H)+
【０１３０】
（ｃ）上記（ｂ）で得られた化合物（１６７ｍｇ）を用いて、実施例１（ｄ）と同様の方法で標題化合物６．１ｍｇを得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O), δ：1.64 (s, 3H), 1.69 - 1.78 (m, 1H), 1.93 - 2.06 (m, 2H), 2.10 - 2.18 (m, 1H), 3.29-3.39 (m, 3H), 3.62 (d, J = 11.37 Hz, 1H), 3.93 (m, 1H), 4.02 (t, J = 11.49 Hz, 1H), 4.13 - 4.24 (m, 3H), 6.20 - 6.25 (m, 1H);MS（ESI） m/z 377 (M+H)+.
【０１３１】
〔実施例１０〕（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−［２−（エチルアミノ）エトキシ］−３−メチル−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボキサミド
【化１６】
2020023484.tif 000017
（ａ）（２Ｓ，５Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−６−［（プロパ−２−エン−１−イル）オキシ］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−７−オン（３０４ｍｇ）を用いて実施例１（ａ）で得られた化合物とｔｅｒｔ−ブチル ［２−（アミノオキシ）エチル］エチルカルバメートを用いて、実施例１（ｂ）と同様の方法でｔｅｒｔ−ブチル エチル｛２−［（｛（２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−７−オキソ−６−［（プロパ−２−エン−１−イル）オキシ］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボニル｝アミノ）オキシ］エチル｝カーバメートを１１８ｍｇ得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3), δ：1.13 (t, J = 7.09 Hz, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.83 (s, 3H), 3.28 (br d, J = 11.49 Hz, 3H), 3.38 - 3.54 (m, 3H), 3.80 (br s, 1H), 3.96 (br s, 2H), 4.23 (s, 1H), 4.41 (qd, J = 12.31, 6.24 Hz, 2H), 5.26 - 5.41 (m, 2H), 6.01 (ddt, J = 16.93, 10.51, 6.45, 6.45 Hz, 1H), 6.14 (br s, 1H), 10.41 (br s, 1H) ;MS（ESI） m/z 425 (M+H)+.
【０１３２】
（ｂ）上記（ａ）で得られた化合物（１１８ｍｇ）を用いて、実施例１（ｃ）と同様の方法でトリフェニル（プロパ−２−エン−１−イル）ホスファニウム（｛[（２Ｓ，５Ｒ）−２−（｛２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ]エトキシ｝カルバモイル）−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル]オキシ｝スルホニル）オキシダニドを１３８ｍｇ得た。
MS（ESI） m/z 465 (M+H)+
【０１３３】
（ｃ）上記（ｂ）で得られた化合物（１３８ｍｇ）を用いて、実施例１（ｄ）と同様の方法で標題化合物１０ｍｇを得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O), δ：1.28 (t, J = 7.27 Hz, 3H), 1.64 (s, 3H), 3.10 (q, J = 7.34 Hz, 2H), 3.15 - 3.29 (m, 2H), 3.32 (br d, J = 8.68 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 11.37 Hz, 1H), 4.01 - 4.10 (m, 3H), 4.21 (dd, J = 5.14, 2.57 Hz, 1H), 6.13 (br s, 1H);MS（ESI） m/z 365 (M+H)+.
【０１３４】
〔実施例１１〕（２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エトキシ］−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボキサミド
【化１７】
2020023484.tif 000018
（ａ）（２Ｓ，５Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−６−［（プロパ−２−エン−１−イル）オキシ］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−７−オン（３２７ｍｇ）を用いて実施例１（ａ）で得られた化合物とｔｅｒｔ−ブチル ［２−（アミノオキシ）エチル］メチルカルバメートを用いて、実施例１（ｂ）と同様の方法でｔｅｒｔ−ブチル メチル｛２−［（｛（２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−７−オキソ−６−［（プロパ−２−エン−１−イル）オキシ］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボニル｝アミノ）オキシ］エチル｝カーバメートを２０４ｍｇ得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3), δ：1.47 (s, 9H), 1.82 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 3.23 - 3.32 (m, 1H), 3.40 - 3.60 (m, 3H), 3.76 - 3.83 (m, 1H), 3.89 - 4.06 (m, 2H), 4.22 (s, 1H), 4.35 - 4.48 (m, 2H), 5.26 - 5.38 (m, 2H), 5.95 - 6.07 (m, 1H), 6.08 - 6.17 (m, 1H), 10.32(br s, 1H) ;MS（ESI） m/z 411 (M+H)+.
【０１３５】
（ｂ）上記（ａ）で得られた化合物（２０４ｍｇ）を用いて、実施例１（ｃ）と同様の方法でトリフェニル（プロパ−２−エン−１−イル）ホスファニウム（｛[（２Ｓ，５Ｒ）−２−（｛２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ]エトキシ｝カルバモイル）−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル]オキシ｝スルホニル）オキシダニドを１３０ｍｇ得た。
MS（ESI） m/z 451 (M+H)+
【０１３６】
（ｃ）上記（ｂ）で得られた化合物（１３０ｍｇ）を用いて、実施例１（ｄ）と同様の方法で標題化合物１４．９ｍｇを得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O), δ：1.65 (ｓ, 3H), 3.46 (ｓ, 3H), 3.23 - 3.30 (m, 2H), 3.32 - 3.41 (m, 1H), 3.56 - 3.63 (m, 1H), 4.14 - 4.25 (m, 4H), 6.21 - 6.24 (m, 1H);MS（ESI） m/z 351 (M+H)+.
【０１３７】
〔実施例１２〕（２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−７−オキソ−Ｎ−｛［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］オキシ｝−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボキサミド
【化１８】
2020023484.tif 000019
（ａ）（２Ｓ，５Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−６−［（プロパ−２−エン−１−イル）オキシ］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−７−オン（２６７ｍｇ）を用いて実施例１（ａ）で得られた化合物とｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（アミノオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートを用いて、実施例１（ｂ）と同様の方法でｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［（｛（２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−７−オキソ−６−［（プロパ−２−エン−１−イル）オキシ］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボニル｝アミノ）オキシ］ピロリジン−１−カルボキシレートを１７８ｍｇ得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3), δ：1.47 (s, 9H), 1.83 (br s, 3H), 1.92 - 2.03 (m, 1H), 2.15 - 2.24 (m, 1H), 3.25 (br  s, 2H), 3.32 - 3.75 (m, 4H), 3.78 - 3.85 (m, 1H), 4.21 - 4.28 (m, 1H), 4.40 (dd, J = 10.70, 6.30 Hz, 2H), 4.57 - 4.68 (m, 1H), 5.27 - 5.39 (m, 2H), 5.93 - 6.06 (m, 1H), 6.15 (br s, 1H), 9.22 - 9.44 (br s, 1H) ;MS（ESI） m/z 423 (M+H)+.
【０１３８】
（ｂ）上記（ａ）で得られた化合物（１７８ｍｇ）を用いて、実施例１（ｃ）と同様の方法でトリフェニル（プロパ−２−エン−１−イル）ホスファニウム｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（｛［（３Ｓ）−1-(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピロリジン−３−イル］オキシ｝カルバモイル）−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル）オキシ］スルホニル｝オキシドアニオンを２２２ｍｇ得た。
MS（ESI） m/z 463 (M+H)+
【０１３９】
（ｃ）上記（ｂ）で得られた化合物（２２２ｍｇ）を用いて、実施例１（ｄ）と同様の方法で標題化合物２２．５ｍｇを得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O), δ：1.64 (s, 3H), 2.12 - 2.23 (m, 1H), 2.23 - 2.33 (m, 1H), 3.30 - 3.47 (m, 5H), 3.54 - 3.63 (m, 2H), 4.20 - 4.23 (m, 1H), 4.25 (s, 1H), 6.23 - 6.25 (m, 1H);MS（ESI） m/z 363 (M+H)+.
【０１４０】
〔実施例１３〕（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−｛［アゼチジン−３−イル］メトキシ｝−３−メチル−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボキサミド
【化１９】
2020023484.tif 000020
（ａ）（２Ｓ，５Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−６−［（プロパ−２−エン−１−イル）オキシ］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−７−オン（３０７ｍｇ）を用いて実施例１（ａ）で得られた化合物とｔｅｒｔ−ブチル−３−［（アミノオキシ）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレートを用いて、実施例１（ｂ）と同様の方法でｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［（｛（２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−７−オキソ−６−［（プロパ−２−エン−１−イル）オキシ］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボニル｝アミノ）オキシ］メチル｝アゼチジン−１−カルボキシレートを２０３ｍｇ得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3), δ：1.44 (s, 9H), 1.85 (s, 3H), 2.88 (br d, J = 5.75 Hz, 1H), 3.18 - 3.33 (m, 2H), 3.70 - 3.86 (m, 3H), 3.99 - 4.19 (m, 4H), 4.22 (s, 1H), 4.33 - 4.51 (m, 2H), 5.27 - 5.43 (m, 2H), 6.00 (ddt, J = 17.07, 10.56, 6.36, 6.36 Hz, 1H), 6.15 (br s, 1H), 9.30 (s, 1H) ;MS（ESI） m/z 423 (M+H)+.
【０１４１】
（ｂ）上記（ａ）で得られた化合物（２０３ｍｇ）を用いて、実施例１（ｃ）と同様の方法でトリフェニル（プロパ−２−エン−１−イル）ホスファニウム（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（｛［1-(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アゼチジン−３−イル］メトキシ｝カルバモイル）−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル］オキシ｝スルホニル）オキシドアニオンを２４３ｍｇ得た。
MS（ESI） m/z 463 (M+H)+.
【０１４２】
（ｃ）上記（ｂ）で得られた化合物（２４３ｍｇ）を用いて、実施例１（ｄ）と同様の方法で標題化合物６５ｍｇを得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O), δ：1.70 (s, 3H), 3.23 - 3.34 (m, 1H), 3.43 (dd, J = 11.43, 2.02 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 11.49 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 11.62, 7.09 Hz, 2H), 4.15 (d, J = 5.99 Hz, 2H), 4.19 - 4.28 (m, 3H), 4.30 (s, 1H), 6.30 (br dd, J = 3.48, 1.53 Hz, 1H);MS（ESI） m/z 363 (M+H)+.
【０１４３】
〔実施例１４〕（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ‘−［（２Ｓ）−２−アミノプロパノイル］−３−メチル−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボヒドラジド
【化２０】
2020023484.tif 000021
（ａ）（２Ｓ，５Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−６−［（プロパ−２−エン−１−イル）オキシ］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−７−オン（３３０ｍｇ）を用いて実施例１（ａ）で得られた化合物とｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｓ）−１−ヒドラジニル−１−オキシプロパン−２−イル）カーバメートを用いて、実施例２（ａ）と同様の方法でｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｓ）−１−（２−｛（２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−７−オキソ−６−［（プロパ−２−エン−１−イル）オキシ］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボニル｝ヒドラジニル）−１−オキソプロパン−２−イル］カーバメートを２５５ｍｇ得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3), δ：1.40 (d, J = 7.09 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.88 (s, 3H), 3.34 (s, 2H), 3.76 - 3.84 (m, 1H), 4.22 - 4.33 (m, 1H), 4.34 - 4.47 (m, 2H), 4.88 - 4.97 (m, 1H), 5.27 - 5.40 (m, 2H), 5.94 - 6.06 (m, 1H), 6.09 - 6.14 (m, 1H), 8.49 (br s, 1H), 8.74 (br s, 1H) ;MS（ESI） m/z 424 (M+H)+.
【０１４４】
（ｂ）上記（ａ）で得られた化合物（２５５ｍｇ）を用いて、実施例２（ｂ）と同様の方法でトリフェニル（プロパ−２−エン−１−イル）ホスファニウム ｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（２−｛（２Ｓ) −２−［ (ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ］プロパノイル｝ヒドラジンカルボニル）−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル］オキシ｝スルホニル）オキシドアニオンを２６４ｍｇ得た。
;MS（ESI） m/z 464 (M+H)+.
【０１４５】
（ｃ）上記（ｂ）で得られた化合物（２６４ｍｇ）を用いて、実施例２（ｃ）と同様の方法でより、標題化合物１７．３ｍｇを得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O), δ：1.50 (d, J = 7.20 Hz, 3H), 1.71 (s, 3H), 3.40 (dd, J = 11.56, 3.18 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 11.56 Hz, 1H), 4.07 - 4.17 (m, 1H), 4.19 - 4.24 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 6.20 - 6.28 (m, 1H);MS（ESI） m/z 364 (M+H)+.
【０１４６】
〔実施例１５〕（２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−７−オキソ−Ｎ‘−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−カルボニル］−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボヒドラジド
【化２１】
2020023484.tif 000022
（ａ）（２Ｓ，５Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−６−［（プロパ−２−エン−１−イル）オキシ］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−７−オン（２４１ｍｇ）を用いて実施例１（ａ）で得られた化合物とｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（ヒドラジンカルボニル）ピロリジン−１−カルボキシレートを用いて、実施例２（ａ）と同様の方法でｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（２−｛（２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−７−オキソ−６−［（プロパ−２−エン−１−イル）オキシ］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボニル｝ヒドラジンカルボニル）ピロリジン−１−カルボキシレートを１３４ｍｇ得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3), δ：1.46 (s, 9H), 1.83 (s, 3H), 1.85 - 2.03 (m, 2H), 2.10 - 2.38 (m, 2H), 3.26 - 3.43 (m, 2H), 3.44 - 3.58 (m, 2H), 3.76 - 3.83 (m, 1H), 4.33 - 4.50 (m, 4H), 5.26 - 5.40 (m, 2H), 5.94 - 6.06 (m, 1H), 6.12 (br s, 1H), 9.19 (br s, 2H) ;MS（ESI） m/z 450 (M+H)+.
【０１４７】
（ｂ）上記（ａ）で得られた化合物（１３４ｍｇ）を用いて、実施例２（ｂ）と同様の方法でトリフェニル（プロパ−２−エン−１−イル）ホスファニウム（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−［（２Ｓ)−１− (ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピロリジン−２−カルボニル］ヒドラジンカルボニル｝−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル］オキシ｝スルホニル）オキシドアニオンを１２９ｍｇ得た。
MS（ESI） m/z 490 (M+H)+.
【０１４８】
（ｃ）上記（ｂ）で得られた化合物（１２９ｍｇ）を用いて、実施例２（ｃ）と同様の方法で標題化合物２０．４ｍｇを得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O), δ：1.71 (s, 3H), 1.98 - 2.18 (m, 3H), 2.39 - 2.52 (m, 1H), 3.29 - 3.44 (m, 3H), 3.45 - 3.52 (m, 1H), 4.21 - 4.24 (m, 1H), 4.40 - 4.49 (m, 2H), 6.19 - 6.27 (m, 1H);MS（ESI） m/z 390(M+H)+.
【０１４９】
〔実施例１６〕ナトリウム({［（２Ｓ，５Ｒ）−２−(エトキシカルバモイル）−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル］オキシ｝スルホニル）オキシダニド
【化２２】
2020023484.tif 000023
（ａ）（２Ｓ，５Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−６−［（プロパ−２−エン−１−イル）オキシ］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−７−オン（２６２ｍｇ）を用いて実施例１（ａ）で得られた化合物とＯ−エトキシヒドロキシルアミンを用いて、実施例１（ｂ）と同様の方法で（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−エトキシ−３−メチル−７−オキソ−６−［（プロパ−２−エン−１−イル）オキシ］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボキサミドを１３３ｍｇ得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3), δ：1.29 (t, J = 7.03 Hz, 3H), 1.85 (s, 3H), 3.23 - 3.29 (m, 2H), 3.80 - 3.82 (m, 1H), 3.94 - 4.07 (m, 2H), 4.19 - 4.25 (m, 1H), 4.34 - 4.46 (m, 2H), 5.28 - 5.33 (m, 1H), 5.33 - 5.39 (m, 1H), 5.91 - 6.07 (m, 1H), 6.10 - 6.19 (m, 1H), 9.12 - 9.21 (m, 1H) ;MS（ESI） m/z 283 (M+H)+.
【０１５０】
（ｂ）上記（ａ）で得られた化合物（１３３ｍｇ）を用いて、実施例１（ｃ）と同様の方法でトリフェニル（プロパ−２−エン−１−イル）ホスファニウム（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２−(エトキシカルバモイル）−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル］オキシ｝スルホニル）オキシドアニオンを１６０ｍｇ得た。
MS（ESI） m/z 322 (M+H)+.
【０１５１】
（ｃ）上記（ｂ）で得られた化合物（１６０ｍｇ）を用いて、実施例３（ｃ）と同様の方法で標題化合物１８．４ｍｇを得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O), δ：1.21 (t, J = 7.06 Hz, 3H), 1.64 (s, 3H), 3.36 (dd, J = 11.48, 2.60 Hz, 1H), 3.62 (d, J=11.48 Hz, 1H), 3.94 (q, J = 7.06 Hz, 2H), 4.21 (dd, J = 2.60, 2.60 Hz, 1H), 4.23 (s, 1H), 6.19 - 6.28 (m, 1H);MS（ESI） m/z 320 (M-H)-.
【０１５２】
〔実施例１７〕ナトリウム({［（２Ｓ，５Ｒ）−２−{［２−(ジメチルアミノ)−２−オキソエトキシ］カルバモイル｝−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル］オキシ｝スルホニル）オキシダニド
【化２３】
2020023484.tif 000024
（ａ）（２Ｓ，５Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−６−［（プロパ−２−エン−１−イル）オキシ］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−７−オン（２６０ｍｇ）を用いて実施例１（ａ）で得られた化合物と２−（アミノオキシ）−Ｎ，Ｎ‘−ジメチルアセタミドを用いて、実施例１（ｂ）と同様の方法で（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−［ ２−(ジメチルアミノ) −２−オキソエトキシ］−３−メチル−７−オキソ−６−［（プロパ−２−エン−１−イル）オキシ］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボキサミドを１４８．９ｍｇ得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3), δ：1.84 (s, 3H), 2.95 - 3.01 (m, 6H), 3.26 - 3.30 (m, 2H), 3.77 - 3.82 (m, 1H), 4.18 - 4.23 (m, 1H), 4.33 - 4.48 (m, 2H), 4.57 - 4.63 (m, 2H), 5.26 - 5.33 (m, 1H), 5.34 - 5.39 (m, 1H), 5.93 - 6.07 (m, 1H), 6.10 - 6.17 (m, 1H), 10.15 - 10.24 (m, 1H);MS（ESI） m/z 339 (M+H)+.
【０１５３】
（ｂ）上記（ａ）で得られた化合物（１４９ｍｇ）を用いて、実施例１（ｃ）と同様の方法でトリフェニル（プロパ−２−エン−１−イル）ホスファニウム（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２−｛［２−(ジメチルアミノ)−２−オキソエトキシ］カルバモイル｝−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル］オキシ｝スルホニル）オキシドアニオンを１４１ｍｇ得た。
MS（ESI） m/z 379 (M+H)+.
【０１５４】
（ｃ）上記（ｂ）で得られた化合物（１４１ｍｇ）を用いて、実施例３（ｃ）と同様の方法でより、標題化合物２２．１ｍｇを得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O), δ：1.62 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 3.34 (dd, J = 11.49, 2.93 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 10.51 Hz, 1H),  4.14 - 4.23 (m, 2H), 4.56 - 4.66 (m, 2H), 6.16 - 6.26 (m, 1H);MS（ESI） m/z 379 (M+H)+.
【０１５５】
〔実施例１８〕ナトリウム({［（２Ｓ，５Ｒ）−２−(メトキシカルバモイル）−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル］オキシ｝スルホニル）オキシダニド
【化２４】
2020023484.tif 000025
（ａ）（２Ｓ，５Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−６−［（プロパ−２−エン−１−イル）オキシ］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−７−オン（２５０ｍｇ）を用いて実施例１（ａ）で得られた化合物とＯ−メトキシヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて、実施例１（ｂ）と同様の方法で（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−メトキシ−３−メチル−７−オキソ−６−［（プロパ−２−エン−１−イル）オキシ］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボキサミドを１０２ｍｇ得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3), δ：1.85 (s, 3H), 3.26 (s, 2H), 3.76-3.85 (m, 4H), 4.22 (s, 1H), 4.34 - 4.46 (m, 2H), 5.28 - 5.33 (m, 1H), 5.33 - 5.40 (m, 1H), 5.94 - 6.04 (m, 1H), 6.11 - 6.17 (m, 1H), 9.18 - 9.29 (br s, 1H) ;MS（ESI） m/z 268 (M+H)+.
【０１５６】
（ｂ）上記（ａ）で得られた化合物（１０２ｍｇ）を用いて、実施例１（ｃ）と同様の方法でトリフェニル（プロパ−２−エン−１−イル）ホスファニウム（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２− (エトキシカルバモイル）−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル］オキシ｝スルホニル）オキシドアニオンを１７２ｍｇ得た。
MS（ESI） m/z 308 (M+H)+.
【０１５７】
（ｃ）上記（ｂ）で得られた化合物（１７２ｍｇ）を用いて、実施例３（ｃ）と同様の方法で標題化合物２３ｍｇを得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O), δ：1.65 (s, 3H), 3.37 (m, J = 11.50, 2.69 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 11.50 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 4.19 - 4.25 (m, 2H), 6.19 - 6.28 (m, 1H);MS（ESI） m/z 306 (M-H)-.
【０１５８】
〔実施例１９〕ナトリウム［({（２Ｓ，５Ｒ）−２−［(シクロプロピルメトキシ)カルバモイル］−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル｝オキシ）スルホニル］オキシダニド
【化２５】
2020023484.tif 000026
（ａ）（２Ｓ，５Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−６−［（プロパ−２−エン−１−イル）オキシ］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−７−オン（３０３ｍｇ）を用いて実施例１（ａ）で得られた化合物とＯ−（シクロプロピルメチル）ヒドロキシルアミンを用いて、実施例１（ｂ）と同様の方法で（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（シクロプロピルメトキシ）−３−メチル−７−オキソ−６−［（プロパ−２−エン−１−イル）オキシ］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボキサミドを１２５ｍｇ得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3), δ：0.33 (br s, 2H), 0.56 - 0.68 (m, 2H), 1.07 - 1.22 (m, 1H), 1.86 (s, 3H), 3.26 (s, 2H), 3.72 - 3.87 (m, 3H), 4.23 (s, 1H), 4.32 - 4.53 (m, 2H), 5.25 - 5.43 (m, 2H), 6.01 (ddt, J = 17.04, 10.56, 6.37, 6.37 Hz, 1H), 6.15 (br s, 1H), 9.19 (br s, 1H);MS（ESI） m/z 308 (M+H)+.
【０１５９】
（ｂ）上記（ａ）で得られた化合物（１２５ｍｇ）を用いて、実施例１（ｃ）と同様の方法でトリフェニル（プロパ−２−エン−１−イル）ホスファニウム［（｛（２Ｓ，５Ｒ）−２−［(シクロプロピルメトキシ) カルバモイル］−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル｝オキシ）スルホニル］オキシドアニオンを１８３ｍｇ得た。
MS（ESI） m/z 348 (M+H)+.
【０１６０】
（ｃ）上記（ｂ）で得られた化合物（１８３ｍｇ）を用いて、実施例３（ｃ）と同様の方法で標題化合物２３．４ｍｇを得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O), δ：-0.05 - 0.04 (m, 2H), 0.26 - 0.31 (m, 2H), 0.78 - 0.89 (m, 1H), 1.40 (s, 3H), 3.13 (dd, J = 11.40, 2.75 Hz, 1H), 3.35 (d, J = 11.40 Hz, 1 H), 3.48 (d, J = 6.27 Hz, 2H), 3.97 (dd, J = 6.27, 2.75 Hz, 1H), 3.99 - 4.02 (m, 1H), 5.96 - 6.03 (m, 1H);MS（ESI） m/z 348 (M+H)+.
【０１６１】
〔実施例２０〕ナトリウム({［（２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−７−オキソ−２−(フェノキシカルバモイル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル］オキシ｝スルホニル）オキシダニド
【化２６】
2020023484.tif 000027
（ａ）（２Ｓ，５Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−６−［（プロパ−２−エン−１−イル）オキシ］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−７−オン（３３０ｍｇ）を用いて実施例１（ａ）で得られた化合物とＯ−フェニルヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて、実施例１（ｂ）と同様の方法で（２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−７−オキソ−Ｎ−フェノキシ−６−［（プロパ−２−エン−１−イル）オキシ］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボキサミドを１９６ｍｇ得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3), δ：1.84 (br s, 3H), 3.33 - 3.43 (m, 2H), 3.80 - 3.89 (m, 1H), 4.35 - 4.48 (m, 3H), 5.26 - 5.40 (m, 2H), 5.92 - 6.06 (m, 1H), 6.15 - 6.21 (m, 1H), 7.01 - 7.14 (m, 3H), 7.28 - 7.38 (m, 2H), 9.59 - 9.79 (m, 1H) ;MS（ESI） m/z 330 (M+H)+.
【０１６２】
（ｂ）上記（ａ）で得られた化合物（１９６ｍｇ）を用いて、実施例１（ｃ）と同様の方法でトリフェニル（プロパ−２−エン−１−イル）ホスファニウム（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−７−オキソ−２−(フェノキシカルバモイル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル］オキシ｝スルホニル）オキシドアニオンを２９３ｍｇ得た。
MS（ESI） m/z 370 (M+H)+.
【０１６３】
（ｃ）上記（ｂ）で得られた化合物（２９３ｍｇ）を用いて、実施例３（ｃ）と同様の方法で標題化合物１８．７ｍｇを得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O), δ：1.69 - 1.73 (s, 3H), 3.35 (dd, J = 11.32, 2.77 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 11.32 Hz, 1H), 4.20 (q, J = 2.77 Hz, 1H), 4.23 (m, 1H), 6.11 - 6.16 (m, 1H), 6.99 (t, J = 7.34 Hz, 1H), 7.03 - 7.04 (m, 1H), 7.04 - 7.07 (m, 1H), 7.27 - 7.34 (m, 2H);MS（ESI） m/z 370 (M+H)+.
【０１６４】
〔実施例２１〕ナトリウム ({［（２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−２−｛［(オキセタン−３−イル)メトキシ］カルバモイル｝−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル］オキシ｝スルホニル）オキシダニド
【化２７】
2020023484.tif 000028
（ａ）（２Ｓ，５Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−６−［（プロパ−２−エン−１−イル）オキシ］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−７−オン（２６０ｍｇ）を用いて実施例１（ａ）で得られた化合物とＯ−［（オキセタン−３−イル）メチル］ヒドロキシルアミンを用いて、実施例１（ｂ）と同様の方法で（２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−Ｎ−［(オキセタン−３−イル)メトキシ］−７−オキソ−６−［（プロパ−２−エン−１−イル）オキシ］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−カルボキサミドを６７．４ｍｇ得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3), δ：1.75 (s, 3H), 3.17 - 3.28 (m, 1H), 3.27 - 3.41 (m, 1H), 3.47 - 3.59 (m, 1H), 3.79 - 3.89 (m, 1H), 4.09 - 4.28 (m, 3H), 4.33 - 4.46 (m, 2H), 4.48 - 4.59 (m, 2H), 4.74 - 4.90 (m, 2H), 5.26 - 5.41 (m, 2H), 5.91 - 6.07 (m, 1H), 6.16 (m, 1H), 9.91 - 10.18 (m, 1H);MS（ESI） m/z 324 (M+H)+.
【０１６５】
（ｂ）上記（ａ）で得られた化合物（６７．４ｍｇ）を用いて、実施例１（ｃ）と同様の方法でトリフェニル（プロパ−２−エン−１−イル）ホスファニウム（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−２−｛［(オキセタン−３−イル)メトキシ］カルバモイル｝−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−イル］オキシ｝スルホニル）オキシドアニオンを５０．７ｍｇ得た。
;MS（ESI） m/z 364 (M+H)+.
【０１６６】
（ｃ）上記（ｂ）で得られた化合物（２９３ｍｇ）を用いて、実施例３（ｃ）と同様の方法で標題化合物１８．７ｍｇを得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O), δ：1.64 (s, 3H), 3.24 - 3.39 (m, 2H), 3.58 (d, J = 11.25 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 7.09 Hz, 2H), 4.19 - 4.24 (m, 2H), 4.51 (dd, J = 6.60, 6.60 Hz, 2H), 4.83 (dd, J = 6.60, 6.60 Hz, 2H), 6.21 - 6.27 (m, 1H);MS（ESI） m/z 362 (M-H)-.
【０１６７】
〔試験例１  β−ラクタマーゼ阻害活性の測定〕
β−ラクタマーゼ酵素の調製
β−ラクタマーゼであるＡｍｐＣ、ＣＴＸ−Ｍ−１５、ＫＰＣ−２及びＯＸＡ−４８のシグナルペプチドを除く領域をコードするＤＮＡを各々Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、ＣＴＸ−Ｍ−１５産生のＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ及びＫｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ  ＡＴＣＣＢＡＡ−１７０５を鋳型に利用してＰＣＲにて増幅し、ＯＸＡ−４８はＥ．ｃｏｌｉ由来のＯＸＡ−４８の塩基配列を基に人工遺伝子を合成した。ＡｍｐＣ、ＣＴＸ−Ｍ−１５及びＫＰＣ−２はＰＣＲ産物を各々ｐＥＴ−２８ｂ（＋）ベクター（Ｍｅｒｃｋ）、ＯＸＡ−４８は人工遺伝子を組み込み、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  ＢＬ２１（ＤＥ３）（Ｍｅｒｃｋ）に導入し、１ｍＭのＩｓｏｐｒｏｐｙｌ−β−Ｄ−（−）−ｔｈｉｏｇａｌａｃｔｏｐｙｒａｎｏｓｉｄｅ（ナカライテスク）誘導下、２０℃で一晩培養しＡｍｐＣ、ＣＴＸ−Ｍ−１５、ＫＰＣ−２及びＯＸＡ−４８を発現させた。菌体を回収後、超音波処理により得られた細胞抽出液から、４℃でＣＭ  Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ  Ｆａｓｔ  Ｆｌｏｗ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）およびＨｉＴｒａｐ  Ｈｅｐａｒｉｎ  ＨＰ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を用いてＡｍｐＣを精製した。ＣＴＸ−Ｍ−１５はＨｉＴｒａｐ  ＳＰＨＰ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を用いて精製し、ＫＰＣ−２はＨｉＴｒａｐ  ＳＰＨＰで精製した。ＯＸＡ−４８は、ＨｉＴｒａｐ  Ｑ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）用いて精製した。
【０１６８】
β−ラクタマーゼ阻害活性
β−ラクタマーゼ阻害活性の測定には、基質として最終濃度１００μＭのｎｉｔｒｏｃｅｆｉｎ（Ｏｘｏｉｄ）を用い、１０μｇ／ｍＬ  ウシ血清由来アルブミン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、ｐＨ７．０の５０ｍＭリン酸緩衝液を反応液として用いた。９６ウェルプレートの各ウェルに、被検物質（実施例化合物、比較薬剤としてアビバクタム（ＭｅｄＣｈｅｍ Ｅｘｐｒｅｓｓ））とＡｍｐＣ、ＫＰＣ−２、ＣＴＸ−Ｍ−１５またはＯＸＡ−４８（最終濃度はそれぞれ０．５ｎＭ、０．５ｎＭ、０．２５ｎＭ又は０．２ｎＭ）を添加し、３０℃にて１０分間反応させた。各ウェルにｎｉｔｒｏｃｅｆｉｎを添加して混合し、３０℃にて２０分間反応させ、Ｍｕｌｔｉｓｃａｎ  Ａｓｃｅｎｔ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて４９２ｎｍの波長を測定することによりβ−ラクタマーゼのｎｉｔｒｏｃｅｆｉｎ加水分解活性を測定し、酵素阻害活性とした。対照としてβ−ラクタマーゼを除いた反応溶液を調製し、５０％阻害を示す被検物質濃度をＩＣ５０値とした。阻害活性（ＩＣ５０値）が０．０３μＭ未満をＡ、０．１μＭ未満をＢ、０．３μＭ未満をＣ、１μＭ未満をＤ、１μＭ以上をＥとして被検物質の阻害活性の結果を表１に示した。
クラスＡ  β−ラクタマーゼ：ＫＰＣ−２、ＣＴＸ−Ｍ−１５
クラスＣ  β−ラクタマーゼ：ＡｍｐＣ
クラスＤ  β−ラクタマーゼ：ＯＸＡ−４８
【０１６９】
【表１】
2020023484.tif 000029
【０１７０】
〔試験例２  単独抗菌活性及び併用効果〕
Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ  ＡｍｐＣ構成型発現株、ＣＴＸ−Ｍ−１５産生のＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  、及びＫＰＣ−２産生株であるＫ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ  ＡＴＣＣＢＡＡ−１７０５を使用し、実施例化合物及び比較薬剤としてアビバクタムの細菌に対するβ−ラクタム薬との併用効果並びに単独抗菌活性を評価した。β−ラクタム薬としてセフェピム（ＣＦＰＭ、Ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ）を用い、ＣＦＰＭの最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）をＣｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＣＬＳＩ法）に準じた寒天平板希釈法により測定した。すなわち、Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ  ａｇａｒ  （ＭＨＡ、Ｂｅｃｔｏｎ、Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ）に２倍公比希釈系列に調整した各濃度のＣＦＰＭとそれぞれＣＦＰＭの１／１濃度の実施例化合物又は比較薬剤を含有した寒天平板を作製し、ｃａｔｉｏｎ−ａｄｊｕｓｔｅｄ  Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ  ｂｒｏｔｈ（ＣＡＭＨＢ、Ｂｅｃｔｏｎ、Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ）で一晩培養した細菌を１０４ＣＦＵ／ｓｐｏｔになるように同培地で調整し、薬剤含有平板に接種した。この薬剤含有平板を３５℃にて一晩培養し、菌の発育が認められない最小薬剤濃度をＭＩＣとした。ＡｍｐＣ構成型発現であるＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、ＫＰＣ−２産生Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、ＣＴＸ−Ｍ−１５（ＥＳＢＬ）産生Ｅ．ｃｏｌｉに対するＣＦＰＭ単独の抗菌活性は、それぞれ８μｇ／ｍＬ、１６μｇ／ｍＬ、８μｇ／ｍＬを示し、実施例化合物又は比較薬剤の併用効果によりＣＦＰＭの抗菌活性が１／１６以下に回復したものをＡ、１／４以下に回復したものをＢ、１／１以下に以下したものをＣ、回復しなかったものをＤとして、併用効果の結果を表２に示した。また実施例化合物又は比較薬剤の単独抗菌活性は、１μｇ／ｍＬ以下をＡ、１を超えて１０μｇ／ｍＬ以下をＢ、１０を超えて〜３２μｇ／ｍＬ以下をＣ、３２μｇ／ｍＬを超えたものをＤとして単独抗菌活性の結果を表３に示した。
クラスＡ  β−ラクタマーゼ：ＫＰＣ−２、ＣＴＸ−Ｍ−１５（ＥＳＢＬ）
クラスＣ  β−ラクタマーゼ：ＡｍｐＣ  
【０１７１】
【表２】
2020023484.tif 000030
【０１７２】
【表３】
2020023484.tif 000031
【産業上の利用可能性】
【０１７３】
本発明によれば、クラスＡ型、クラスＣ型、クラスＤ型β−ラクタマーゼを産生するβ−ラクタム系抗生物質抵抗性の細菌に対して、既存のβ−ラクタム系抗生物質と併用することにより、β−ラクタム系抗生物質の抗菌力を強力に回復させることで細菌感染症の治療を提供するものである。