(57)【要約】      （修正有）【課題】多数の微小顆粒が集まったマルチ粒子形態を有し、かつミルナシプランが６０ないし１４０ｍｇの１日１回用量で経口投与される長期放出性ガレヌス製剤形態の提供。【解決手段】各微顆粒が結合剤ならびに１５０から１０００μｇのミルナシプラン含有する粒径２００から２０００μｍのサッカロースおよび／または澱粉核を含む活性微小球を有し、また水不溶性で生理学的液体には浸透性の少なくとも一種のポリマー由来の厚さ２０から１００μｍのフイルムで各微顆粒が被覆されて成り、上記ガレヌス製剤形態が次のパターン：２時間での放出用量が１０から５５％、４時間での放出用量が４０から７５％、８時間での放出用量が７０から９０％、１２時間での放出用量８０から１００％に該当するin vitroでの放出を可能ならしめる、長期放出性ガレヌス製剤形態。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
多数の微顆粒が集まったマルチ粒子形態で提供され、かつミルナシプランが６０ないし２４０ｍｇの１日１回用量で径口投与される長期放出性ガレヌス製剤形態であって、各微顆粒が結合剤ならびに１５０から１０００μｇのミルナシプランを含有する粒径２００から２０００μｍのスクロースおよび／または澱粉コアを含む活性微小球を有し、また水不溶性であるが生理学的液体には浸透性の少なくとも一種のポリマーに基づく厚さ２０から１００μｍのフイルムで各微顆粒が被覆されて成り、上記ガレヌス製剤形態が次のパターン：
＊２時間での放出用量が１０から５５％
＊４時間での放出用量が４０から７５％
＊８時間での放出用量が７０から９０％
＊１２時間での放出用量が８０から１００％
に該当する in vitro での放出を可能ならしめる、上記長期放出性ガレヌス製剤形態。
【請求項２】
ミルナシプランの投与可能な単位用量が一層具体的には６０から２４０ｍｇ、かつさらに具体的には１２０ｍｇである、請求項１記載のガレヌス製剤形態。
【請求項３】
ミルナシプランがそのＣｉｓ−Ｄ鏡像異性体の治療的当価用量の形態で使用されることを特徴とする、請求項１および２のいずれかに記載のガレヌス製剤形態。
【請求項４】
パンまたは空気流動床中で作られた未被覆活性微小球が、粒径２００から２０００μｍ、一層正確には５００から１０００μｍのノンパレルから得られる、請求項１から３のいずれか一項記載のガレヌス製剤形態。
【請求項５】
ノンパレルがスクロースおよび／または澱粉、好ましくはスクロース約７５％および澱粉約２５％から成ることを特徴とする、請求項４記載のガレヌス製剤形態。
【請求項６】
未被覆活性微小顆粒が押出−球状化により得られることを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項記載のガレヌス製剤形態。
【請求項７】
押出−球状化作業を通じて、微晶質セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ゼラチン、ラクトース、澱粉、 モノ−またはジ−またはトリグリセリド、グガアールゴム、アラビアゴム、トラガカントゴム、ペクチン、アルギネートおよびこれらの混合物から選択された結合剤が使用されることを特徴とする、請求項６記載のガレヌス製剤形態。
【請求項８】
使用結合剤が２５から７５％、一層正確には５０％に等しい質量基準割合の微晶質セルロースであることを特徴とする、請求項７記載のガレヌス製剤形態。
【請求項９】
押出−球状化作業を通じて、純水、エタノール、イソプロパノールおよびこれらそれぞれの混合物から選択される湿潤用溶剤が用いられることを特徴とする、請求項６から８のいずれか一項記載のガレヌス製剤形態。
【請求項１０】
使用結合剤が、エタノール、ＣＨ２ Ｃｌ２ 、アセトン、イソプロパノールおよびこれらの混合物の溶液中の、５０，０００Ｄａに近い分子量のＰＶＰであり、このＰＶＰの質量が湿潤用溶液の質量の３から５０％、好ましくは約２０％相当であり、かつ好ましくは未被覆活性微小球の質量の２から４％相当であることを特徴とする、請求項４記載のガレヌス製剤形態。
【請求項１１】
未被覆活性微小球の重量基準で０．５から２０％、好ましくは３から４％の量のタルク等の抗粘着剤を、微小球がさらに含むことを特徴とする、請求項１０記載のガレヌス製剤形態。
【請求項１２】
使用結合剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースまたはヒドロキシプロピセルロース、カルボキシメチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、トラガカントゴム、グアールゴム、ペクチン、アルギネート、スクロース溶液、およびこれらの混合物から選択されることを特徴とする、請求項４記載のガレヌス製剤形態。
【請求項１３】
質量基準量で１０から４０％、好ましくは２０％の量の、イソプロパノール中に分散するミルナシプランを、質量基準量で４０から５０％、一層正確には４６％のノンパレル上にスプレーすることを特徴とする、請求項１から４および１０から１２のいずれか一項記載のガレヌス製剤形態。
【請求項１４】
粒径７１０から８５０μｍのノンパレルを用いて、ミルナシプラン４４０から５５５μｇを含む未被覆活性微小球が得られることを特徴とする、請求項１３記載のガレヌス製剤形態。
【請求項１５】
粒径８５０から１０００μｍのノンパレルを用いて、ミルナシプラン６８０から８５０μｇを含む未被覆活性微小球が得られることを特徴とする、請求項１３記載のガレヌス製剤形態。
【請求項１６】
粒径５００から６００μｍのノンパレルを用いて、ミルナシプラン１５０から１８５μｇ、一層正確にはミルナシプラン１７０μｇを含む未被覆活性微小球が得られることを特徴とする、請求項１３記載のガレヌス製剤形態。
【請求項１７】
微顆粒を被覆するためのフイルムが、水性分散物中のポリ（エタクリレート、メチルメタクリレート）型の一種または２種以上のメタクリル共重合体または有機溶剤もしくは水性分散物中のポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート、トリメチルアンモニウムクロリド、メチルメタクリレート）型の一種または２種以上のメタクリル共重合体から成る被覆剤を用いて得られ、使用する乾燥ポリマーの質量が好ましくは微顆粒の質量の５から５０％であることを特徴とする、請求項１から１６のいずれか一項記載のガレヌス製剤形態。
【請求項１８】
乾燥エキスが微顆粒の重量の５から３０％相当である水性溶液中のアルキルセルロースから、被覆剤が成ることを特徴とする、請求項１６記載のガレヌス製剤形態。
【請求項１９】
乾燥エキスが微顆粒の重量の２．５から５０％相当である溶剤または混合有機溶剤中のアルキルセルロース溶液から、被覆剤が成ることを特徴とする、請求項１６記載のガレヌス製剤形態。
【請求項２０】
タルク、金属酸化物またはシリカから選択される抗粘着剤を被覆剤が含むことを特徴とする、請求項１７記載のガレヌス製剤形態。
【請求項２１】
クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジブチル、フタル酸ジエチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、トリアセチン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、分留ココナッ油およびヒマシ油から選択された可塑剤を、被覆剤が含むことを特徴とする、請求項１７から２０のいずれか一項記載のガレヌス製剤形態。
【請求項２２】
空気流動床中で実施される被覆作業には、微小球重量基準で３から１５％および好ましくは４から１２．５％の乾燥ポリマー濃度のエチルセルロース型被覆剤のエタノール溶液が関与し、２０から８０μｍのフィルム厚が形成される、請求項１から１６のいずれか一項記載のガレヌス製剤形態。
【請求項２３】
乾燥ポリマー重量基準で１５から２５％、好ましくは約２０％に等しい量のクエン酸トリエチルまたはセバシン酸ジブチルの可塑剤を、エチルセルロースに基づく被覆フイルムが含むことを特徴とする、請求項２２記載のガレヌス製剤形態。
【請求項２４】
乾燥ポリマー重量基準で２０から７０％、好ましくは約５０％に等しい量のタルク等の充填剤を、エチルセルロースに基づく被覆フイルムが含むことを特徴とする、請求項２３記載のガレヌス製剤形態。
【請求項２５】
空気流動床中で実施するフイルム被覆作業では、微小球重量基準で５から３０％、好ましくは１２．５から１７．５％の乾燥ポリマー濃度のエチルセルロースの被覆剤の水性懸濁物が関与し、６０から９０μｍのフイルム厚が形成されることを特徴とする、請求項１から１６のいずれか１項記載のガレヌス製剤形態。
【請求項２６】
空気流動床中で実施するフイルム被覆作業では、微小球重量基準で１０から２０％、特に１２．５から１５％の乾燥ポリマー濃度のポリエチルアクリレートメチルメタクリレート型被覆剤の水性分散物が含まれ、６０から８０μｍのフイルム厚が形成されることを特徴とする、請求項１から１６のいずれか１項記載のガレヌス製剤形態。
【請求項２７】
ポリマー被覆剤の乾燥重量基準で２０から７０％、好ましくは約５０％に等しい濃度の充填剤特にタルクを、被覆フイルムが含むことを特徴とする、請求項２５および２６のいずれかに記載のガレヌス製剤形態。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明主題は、特定抗うつ薬、すなわちミルナシプラン（Milnacipran）の１日１回の経口投与を可能にするための、調節された放出性を有する微顆粒型マルチ粒子形態の開発に関する。
【０００２】
本発明の新規性はこの微顆粒または微小球形態の設計にあり、これは次の：
−微顆粒当りのミルナシプラン；
−被覆フイルムの物理化学的特性；および
−このフイルムの厚さ；
の組合わせにより、水溶性が８００ｇ／ｌに近い分子の放出を、in vitroにおいて何時間にも亙って予想外にも制御することを可能にし、これにより、この物質 (entity）の１回での用量投与を可能ならしめる。
【０００３】
ミルナシプランおよびそのＣｉｓ  鏡像異性体は塩酸塩の形態で存在し、その水溶解性は８００ｇ／ｌに近い。リン酸二カルシウム、カルシウムカルボキメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンと共に処方され、ゼラチンカプセル中にパックされた、著しく可溶性の最近のこれら分子は、一般にこの５０ｍｇミルナシプラン形態からの放出が in vitro で３０分で完了するので、ゼラチンカプセルを朝夕各１個服用しなければならず、この目的を達成し得ない。
【０００４】
対照的かつ予想外にも、本発明は、多数の微顆粒が集まったマルチ粒子形態で提供され、かつミルナシプランが６０ないし２４０ｍｇの１日１回用量で経口投与される長期放出性ガレヌス製剤形態（galenic form）に関し、各微小顆粒が結合剤および１５０から１０００μｇのミルナシプランを含有する粒径２００から２０００μｍスクロースおよび／または澱粉コアを含む活性微小球を有し、また水不溶性であるが生理学的液体には浸透性の少なくとも一種のポリマーに基づく厚さ２０から１００μｍのフイルムで各微顆粒が被覆されて成り、さらに上記ガレヌス製剤形態が次のパターン：
＊２時間中の放出用量が１０から５５％
＊４時間中の放出用量が４０から７５％
＊８時間中の放出用量が７０から９０％
＊１２時間中の放出用量が８０から１００％
に該当する in vitro での放出を可能ならしめる、上記長期放出性ガレヌス製剤形態に関するものである。
【０００５】
６０ｍｇから２４０ｍｇ、一層正確にはラセミ形態のミルナシプラン１２０ｍｇから成る１用量、または右旋性Ｃｉｓ誘導体の治療的等価（equivalent）の用量を含む微顆粒形態は、血漿濃度値を一様にしながら、治療活性を昼夜に亙って維持させ得る。
【０００６】
先ず第一にミルナシプランすなわち新規抗うつ薬（特許ＦＲ2,508,035 号、ＥＰ200,638 号およびＦＲ2,640,972 号公報）は、ドーパミンに対する影響なしにノルアドレナリンおよびセロトニン捕捉の混合阻害を可能ならしめるために、新規の薬理学的活性を示すことが想起されるはずである。
【０００７】
その化学構造は、シスおよびトランス型異性構造を分子に授ける二つの不斉炭素を明らかにし、これについてこの二つのシス鏡像異性体が活性形態であり、好ましくは合成で得られることが証明されている。
【０００８】
これらのシス誘導体の場合、右旋性形態が左旋性形態よりも一層活性であることも証明されている。
【０００９】
したがって、この形態からの拡散プロセスに関与する物理化学的性質が同一に留まるので、ラセミ分子ミルナシプランのみでなく、またこの二つのシス鏡像異性体にも本発明主題は適用される。
【００１０】
ミルナシプランおよびそのシス鏡像形態は８５％を超す絶対生物学的利用能と７から９時間の生物学的半減期を示し、これらの諸性質は薬物動態学的見地からは１日１服の長期放出形態の設計を用いても完全に矛盾がないことを示す。
【００１１】
一般的には長期放出性微顆粒の技術的製造では、二つの明確に区別された工程、すなわち：
−活性微小球製造段階；および
−活性微小球フイルム被覆段階；
が考慮されるべきである。
【００１２】
活性微小球の製造には次の各種技法が使用できる：
＊パン（pan）中での固定（mounting）：  ”ノンパレル”（nonpareils) とも 呼称されるスクロースコアまたはスクロースと澱粉のコア上に粘結剤を用いて活性配合物を散布することから成る；
＊空気流動床中での固定：粘結剤を用いて活性成分溶液または分散物をノンパレル床上に噴霧することから成る。スプレーは頂部から底部へ、底部から頂部へ（Wurster法）または接線方向（回転法）に遂行できる。後者の場合の活性成分は供給ホッパーを用いて湿潤液に随伴させて固形状でスプレーすることができる；
＊回転造粒：適当な活性剤−賦形剤混合物の上方に亙って結合溶液をスプレーして球状粒状物の取得を可能にする。この技術は空気流動床との併用または併用なしに回転造粒機で遂行できる；
＊押出球状化−球状粒状物の製造を可能にする。この技術には、適当な活性剤−賦形剤混合物、結合剤溶液との混合後の塑性塊の取得、およびこれからの出発が関与する。
【００１３】
次いで塑性塊を、輸送および／または押出し可能な各種システム（軸方向押出または半径方向押出を伴う、バレル押出機、ギア、ピストン、一軸または二軸スクリュー押出機）を用いて押出す。
【００１４】
次いで、得られた押出物を適当なスフエロナイザ−（spheronizer）中で球状化する。
【００１５】
被覆化微顆粒の製造には従来２種の手法が採用される：
−  パン；  未被覆活性微小球を有穴または無孔パン中に導入する。次いで均一で再現性ある連続フイルムの製造を可能にするガンもしくはノズルおよび他のいずれか適当なシステムを用いて、微小球床上方に被覆用溶液または分散物をスプレーする；
−  空気流動床：  選択するスプレーモードに応じて、活性微小球のフイルム被覆は”トップ・スプレー”、”ボトム・スプレー”または”接線方向スプレー”により実施できる。後者二つの技法では最初の技法よりも一層均一で再現性のある連続被覆を与える。
【００１６】
一般的には長期放出形態の開発特に微顆粒型の開発に際して当業者が遭遇する主たる問題は、上記分子の水溶解性である。
【００１７】
本発明の場合、ミルナシプランならびにその活性鏡像異性体は水に極めて易溶である（溶解度＝８００ｇ／ｌ）。安定性が理由でその塩基形態の使用は不可能であることを想起すべきであろう。
【００１８】
事実、かかる分子を用いると、長期放出形態の開発を要する処方者は次のような矛盾した問題に直面することは当業者には既知のことである：
＊ある場合には副作用と同義語である、この種の型の分子では極めて頻繁な突然吐き出し現象の回避、および
＊少しの製品損失をも回避するように、投与された全用量の放出の完璧な制御の確保。
【００１９】
処方者のある者はこの問題を：
＊同一処方物内で、各種微顆粒フラクション（ＤＥ3,941,703 号）を組み合わせること、すなわち最初数分間に放出が行われる未被覆フラクション、および引続く時間を通じて拡散を制御させる大量のポリマーで被覆したフラクションを併用すること；
＊または同一処方物内で、多重層フイルム被膜を有する微顆粒（ＵＳ4,894,240 号、ＷＯ9 3097 67 号公報）または不均質性の被覆用ポリマーから成る化学的組成物（ＥＰ508,653号、ＥＰ0 322 277 号）を併用すること；
により解決した。
【００２０】
本発明は、８００ｇ／ｌに等しい水溶解度を有するMilnacipran の長期放出のためのかかる微顆粒形態の設計を通じて、開発者に負担の架からない一つの解決法を提供する。
【００２１】
実際のところ、本発明目的であるこの処方は、それらの設計（微顆粒当りの活性成分含有量、フイルム厚およびフイルム組成）を通じて、処方当り唯一の型の微顆粒を用いる一方で、治療目的に矛盾しない in vitro での放出の遂行を可能ならしめる。
【００２２】
文献が存在しないので、５００ｇ／ｌを超す溶解度を有する分子の場合、流動空気および／またはパン技法により製造される微顆粒形態のための設計がいかなるものになるかを記載するのは甚だ困難である。
【００２３】
比較のために、刊行物”クロルフエニルアミンマレイン酸塩の制御された放出球，Ｉ−エチルセルロースおよびセバシン酸ジブチル濃度の影響”、A.R. OritzLABRADOR, E.S. CHALY (#1146), Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater., 20, 1993 を引用するが、著者らは遅延放出プロフイールを得 る目的でセバシン酸ジブチルと併用された３０％までのエチルセルロースを適用している。
【００２４】
特許ＥＰ350246号では有機塩基を放出調節剤として利用する。
【００２５】
ＷＯ953 491 号では無機塩基を放出を制御する支持体として用いる。
【００２６】
ＷＯ9 201 446 号では、疏水性物質（パラフイン、ワックス、ステアリルアルコール）をアクリル性フイルムと組合わせてサルブタモール、クロルフエニルアミンマレイン酸塩等の可溶性活性剤の放出の制御に使用する。
【００２７】
この型の処方は空気流動床中でおよび空気流動床に転移して製造するのは極めて困難なことは当業者に明らかである。
【００２８】
特許ＥＰ249 949 号公報では、処方者は非イオンポリマー、無機フイラーおよび可溶性分子の予備混合物を作り、ノンパレル上にそれらをスプレーして不溶性フイルムを施す。この例では事実上、被覆フイルムへの活性成分の拡散を制限する中間層が存在する。
【００２９】
本発明との関連で提案される解決策は、スフェロイドの単一型から成る微顆粒を提供するので、次の実施例１３、１４および１５に一層具体的に示すように、極めて簡単で一層工業化し易い：
−  有利なことに、このスフェロイドの非フイルム被覆コアの粒径は７１０から８５０μｍであり、
−  このスフェロイドの微顆粒当りの活性成分含有量は好ましくは５１０μｇ近くであり、かつ
−  このスフェロイドのエチルセルロース／エタノール溶液系フイルム被覆剤は４％から１２．５％で、すなわち微顆粒当り２０μｍから８０μｍという小さな厚さであり有利である。
【００３０】
他の特性と有利性とは次の発明の詳細な記載を判読、特に多数の特定実施態様を判読すれば一層理解され得るはずである。
【００３１】
Milnacipran をパン中で固定するのに用い得る成分は次のようである：
＊  微小球−  ノンパレル（nonpareils) とも呼称する、スクロースおよび／または澱粉から成る。これらのノンパレルはスクロース結晶上にスクロースおよび／または澱粉を連続して析出させて得られた。使用ノンパレルは７５％スクロースと２５％澱粉から成るのが好ましい。
ノンパレルは２００ミクロンから２ｍｍの各種粒径を有する。
使用ノンパレルの粒径は５００から１０００ミクロン、特に７１０から８５０ミクロンである。
【００３２】
＊  結合剤−  微小球床上に溶液でスプレーする。この結合剤はヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース等のセルロース誘導体、ゼラチン、スクロース溶液、アラビアゴム、トラガカントゴム、グアールゴム等のゴム、ペクチンおよびアルギネートのいずれであってもよい。各種分子量のポリビニルピロリドン等のポリビドン由来のものでもよい。
湿潤溶液中の結合剤の量は３％から５０％まで、および最終製品では０．５％から３０％でよい。
使用結合剤は湿潤溶液中２０％の量の、かつ活性微小球中２から４％の量の、分子量５０，０００Ｄａ（Ｋ３０型）に近いポリビニルピロリドンが好ましい。
【００３３】
＊  溶剤−  結合剤を運ぶのに用いる溶剤はメチレンクロリド；アセトン；イソプロパノールもしくはエタノール等のアルコールを包含する型の有機溶剤、純水またはこれら異種溶剤の混和性組合わせであってよい。好ましい使用溶剤はエタノールである。
【００３４】
＊薬剤ー  微顆粒の互いの凝集を回避する目的の薬剤を、コア床上へ散布して用いると有利である。
シリカ誘導体、酸化チタン等の金属酸化物、タルク等のケイ酸塩は活性微小球の重量の０．５から２０％の量で使用できる。タルク使用量は３から４％が好ましい。
ミルナシプランはコア床上に散布し、その量は微小球の５から９０％である。この量は４５から５５％が好ましく、一層好ましくは５１％である。すなわち活性微小球重量は１ｍｇが好ましいので、微顆粒当りのミルナシプラン濃度は４５０μｇから５５０μｇ、好ましくは５１０μｇに近い。
【００３５】
ミルナシプランの空気流動床中での固定期間を通じて使用する成分は次のようである：
＊  微小球−  ノンパレルとも呼称される、スクロースおよび／または澱粉から成る。これらのノンパレルはスクロース結晶上にスクロースおよび／または澱粉を連続して析出して得られた。使用ノンパレルは７５％スクロースと２５澱粉から成るのが好ましい。
使用ノンパレルは２００μｍから２ｍｍの各種粒径を有する。
使用ノンパレルの粒径は５００から１０００μｍ、一層具体的には７１０から８５０μｍが好ましい。
【００３６】
＊  結合剤−  微小球床上に溶液でスプレーする。この結合剤はヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース等のセルロース誘導体、ゼラチン、スクロース溶液、アラビアゴム、トラガカントゴム、グアールゴム等のゴム、ペクチンおよびアルギネートのいずれであってもよい。各種分子量のポリビニルピロリドン等のポリビドン由来のものでもよい。
湿潤溶液中の結合剤の量は３から５０％まで、および最終製品では０．５％から３０％でよい。
使用結合剤は、湿潤溶液中０から２０％、一層正確には６．７％、活性微小球中５から２５％、一層正確には１５．４％量の、分子量が５０，０００Ｄａ（Ｋ３０型）に近いポリビニルピロリドンが好ましい。
【００３７】
＊  溶剤−  結合剤を運ぶのに用いる溶剤はイソプロパノールおよび／またはアセトン、エタノールおよび／またはアセトン、および好ましくはイソプロパノールである。
【００３８】
＊ミルナシプラン−溶剤中の１０から４０％量の分散剤の形態でスプレーされる。溶剤中２０％の量が好ましい。
【００３９】
ミルナシプランは活性微小球の５から９０％相当であってよい。好ましくは４０から５０％、一層好ましくは４６％である。
【００４０】
すなわち微顆粒当りのミルナシプラン濃度は、ノンパレル粒径が５００から６００μｍの場合、１５０から１８５μｇ、好ましくは１７０μｇに近い。
【００４１】
すなわち微顆粒当りのミルナシプラン濃度は、ノンパレル粒径が７１０から８５０μｍの場合、４４０から５５５μｇ、好ましくは５１０μｇに近い。
【００４２】
すなわち微顆粒当りのミルナシプラン濃度は、ノンパレル粒径が８５０から１０００μｍの場合、６８０から８５０μｇ、好ましくは７８０μｇに近い。
【００４３】
押出球状化中の活性微小球の製造間を通じて使用される成分は次のようである：
＊希釈剤−  親水性または疎水性であることができる。
【００４４】
親水性希釈剤成分は微晶質セルロース、ナトリウムセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース性の希釈剤であることができる。ラクトースおよび澱粉も使用できる。
【００４５】
親油性希釈剤はモノグリセリド、ジグリセリドまたはトリグルセリドでありうる。
【００４６】
これらの希釈剤は活性微小球の５から９０％である。好ましい使用希釈剤は２５から７５％、好ましくは５０％の量の微晶質セルロースである。
【００４７】
＊結合剤−  この結合剤はヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース等のセルロース誘導体、ゼラチン、スクロース溶液、アラビアゴム、トラガカントゴム、グアールゴム等のゴム、ペクチンもしくはアルギネートのいずれであってもよい。各種分子量のポリビニルピロリドン等のポリビドン由来のものであってもよい。
【００４８】
これらの結合剤の湿潤溶液中の量は０から５０％までである。
【００４９】
この結合剤は活性微小球中で０から２０％で変わり得る。
【００５０】
希釈剤が微晶質セルロースである場合は、結合剤の使用は必要としない。
【００５１】
＊溶剤−  種々の成分の混合物を湿潤させ、押出可能の塊にするのに使用する。
エタノールまたはイソプロパノール等のアルコールは精製水と共にまたはなしで用いる。精製水は粒子の湿潤用に使用すると好ましい。
【００５２】
＊活性成分−  この作業を通じて、活性成分は活性微小球の重量の５から９０％の量、好ましくは活性微小球の重量の２５から７５％の量、および一層好ましくは５０％に近い量で導入する。すなわち微顆粒当りのミルナシプラン濃度は２５０から７５０μｍ、一層具体的には５００μｇである。
【００５３】
回転造粒期間を通じて、活性微小球製造時に用いる成分は次のようである：
＊希釈剤−親水性または疎水性のものでありうる。
親水性希釈剤成分は微晶質セルロース、ナトリウムセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース性のものでありうる。ラクトースおよび澱粉も使用できる。
【００５４】
親油性希釈剤はモノグリセリド、ジグリセリドまたはトリグルセリドでありうる。
【００５５】
これらの希釈剤は活性微小球の５から９０％相当である。好ましい使用希釈剤は４０から６０％、好ましくは５０％の量の微晶質セルロースである。
【００５６】
＊結合剤−  この結合剤はヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース等のセルロース誘導体、ゼラチン、スクロース溶液、アラビアゴム、トラガカントゴム、グアールゴム等のゴム、ペクチンもしくはアルギネートのいずれであってもよい。各種分子量のポリビニルピロリドン等のポリビドン由来のものであってもよい。
【００５７】
これらの結合剤の湿潤溶液中の量は０から５０％までである。
【００５８】
この結合剤は活性微小球中で０から２０％で変わり得る。
【００５９】
希釈剤が微晶質セルロースである場合、結合剤の使用は必要としない。
【００６０】
＊溶剤−  種々の成分の混合物を湿潤させ、押出可能の塊にするのに使用する。
【００６１】
エタノールまたはイソプロパノール等のアルコールは精製水と組合わせてまたはなしで用いることができる。精製水は粒子の湿潤用に使用すると好ましい。
【００６２】
＊活性成分−  この作業を通じて、活性成分は活性微小球の重量の５から９０％の量、好ましくは活性微小球の重量の４０から６０％の量、一層好ましくは５０％に近い量で導入する。すなわち微顆粒当りのミルナシプラン濃度は５００から７５０μｍ、一層具体的には６２５μｇである。
【００６３】
微小球の被膜は、水には不溶であるが生理学的液体には透過性のフイルム形成性ポリマーから成り、溶液中のミルナシプランを拡散現象により通過させる。
【００６４】
＊被覆剤−  従来使用される被覆剤はアクリル共重合体、アルキルセルロース、エチルセルロース、およびシェラックゴム等の天然由来のラッカー類である。
【００６５】
「Eudragit NE 30D 」として市販の水性分散物中のポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート）型のメタクリル共重合体、または有機溶剤（RS 100または RL 100)  中の、または透過性がアンモニウム基の量に依存する（ＲＩ＞ＲＳ）水性分散物 RS 30D/RL 30D  中のポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート、トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロリド）型のメタクリル共重合体が本発明に使用される。
【００６６】
これらポリマーは活性微小球の重量基準で乾燥ポリマー５から５０％の量で使用される。
【００６７】
市販名「Eudragit RL100」または「RL30D 」と呼称するポリマーは、これらの量では使用しないが、それぞれ市販名「Eudragit RS100  」または「RS30D 」のポリマー１から２０％（被覆用ポリマーの総体的量基準で）範囲との組合わせで使用される。
【００６８】
＊各種グレードのエチルセルロース等の他の被覆剤が使用される。本発明では、ジクロロメタン、酢酸エチル、メタノールおよびエタノールまたはこれら溶媒の混合物等の溶剤中のエチルセルロース溶液が使用できる。エタノールが好ましく使用される。
【００６９】
エチルセルロースの量は、乾燥ポリマーの重量で、活性微小球の重量の２．５から５０％、好ましくは３から１５％、一層好ましくは４から１２．５％相当である。
【００７０】
エチルセルロースの形態は、可塑剤が分散物中に組入れられている事実により「Aquacoat ECD30」または、とりわけ「Aqiacoat ECD30 」とは異なる「Surelease」等のすぐ使用できる水性分散物の形態であってもよい。
【００７１】
＊エチルセルロースの水性分散物は、活性微小球の重量の５から３０％相当の固形物質の量で使用される。好ましい使用量はこれら微小球の１２．５から１７．５％である。
【００７２】
＊  これらの分散物と共に、被覆フイルムの１から２０％の量で、低分子量水溶性ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、膜中に細孔の創造を促進し得る低分子量ポリエチレングリコールもしくは他の任意の可溶性物質を併用することもきる。
【００７３】
本発明の場合、この処方中への可溶性ポリマーの合併は行われなかった。
【００７４】
＊この研究で用いた被覆用ポリマーは、フイルム形成およびフイルム質の改良を目的に可塑剤と併用した。
【００７５】
使用可塑剤は、フタル酸ジメチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリブチル、トリアセチン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、アセチル化モノグリセリド等のグリセリド、分留ココナット（coconut)  油およびヒマシ油でありうる。
【００７６】
可塑剤量は乾燥ポリマーの重量の０から５０％である。
【００７７】
これらは乾燥ポリマーの重量の１５から２５％の量で使用するのが好ましい。
【００７８】
使用する可塑剤は乾燥ポリマーの重量の２０％相当の量のクエン酸トリエチルが好ましい。
【００７９】
＊金属酸化物、シリカ、ケイ酸塩、特にケイ酸マグネシウム等の充填剤を乾燥ポリマーの重量の１０から１００％の量で使用する。
アクリル性誘導体と共に使用される量は好ましくはタルクの５０から１００％、一方エチルセルロース／エタノール溶液と共に使用される量は２０から７０％、好ましくは５０％に等しい。
【００８０】
＊シリコーン誘導体等の消泡剤は活性微小球の０から０．５％の量で各種処方中へ組み入れることができる。
本発明は、処方に従った各種の型の成分に言及する各種プロセスの特定実施態様を構成する次の非限定的実施例を参照することにより一層明瞭に理解されるはずである。
【００８１】
実施例１から５は、活性微顆粒の製造に使用する方法および成分を記載する。
実施例６から１６は、活性微顆粒の被膜の製造に用いる方法および成分を記載する。
【００８２】
これらの処方の特徴付けに用いる in vitro での溶解制御用技法は、櫂装置（型２）を伴ったＵＳＰ  ＸＸＩＩＩモノグラフ， DISSOLUTION  から直接導かれ、この櫂の速度は１２０ＲＰＭに設定され、溶解媒体はリン酸緩衝液（０．０６６Ｍ）ｐＨ＝７．２、または精製水である。
【００８３】
実施例１：
実施例１はパン（pan）中に活性成分を固定することにより、ミルナシプラン の用量を含有する微小顆粒の製造を記載する。７１０から８５０ミクロンの粒径を有するノンパレル１Ｋｇを実験室規模の固形パン中へ導入する。ポリビニルピロリドンＫ３０の２０％エタノール溶液をスプレーして中性物を湿潤させ僅かな粘着性を与える。
【００８４】
６００ミクロンメッシュ開口を有するふるいを用いてふるいにかけた後、コア床上シャベルを使って上記ミルナシプランを排出させる。粘着する場合にはコア床中へタルクを導入してもよい。短時間乾燥後に、このサイクルを終了させるとミルナシプランが上記コアに完全に付着する
ミルナシプランがなくなるまで連続してこのサイクルを繰り返す。
【００８５】
固定後に、外部の湿気からミルナシプランを隔離する目的でＰＶＰ  Ｋ３０溶液を用いてタルクの部分をこの微顆粒表面に析出させる。
【００８６】
パンでの最終乾燥は、各サイクルの終了時に行う中間乾燥以外に、４時間に亙って実施する。
【００８７】
パイロットパンまたは半工業的大きさのパン中で固定化作業を実施した。原料を８倍および５６倍に増量する以外は同一手順である。

使用量（Ｋｇ）                  処方割合    
成分              実験室      パイロット    半工業的        （％）      
パン        パン          パン                      
ノンパレル        0.832        6.658         46.60          42.62
ミルナシプラン    1.000        8.000         56.00          51.22
ＰＶＰ  Ｋ３０    0.048        0.382         2.70 ±         2.45
(80%)
タルク            0.072        0.580         4.06            3.71       
この固定作業を通じて、未被覆微顆粒当りの濃度は５１０μｇに近く、投与可能用量１００ｍｇの場合は、約１９５個の微顆粒を含む組成物が得られる。
【００８８】
実施例２ 
この実施例で採用する方法は Wurster  型のボトム・スプレー・システムを具備した流動空気床方法である。使用装置は GPCG1型の商標名「GLATT 」装置である。ＰＶＰ  Ｋ３０の６．７％濃度イソプロパノール溶液を調製する。「Ultra-Turrax」分散デバイスを用いて１０分間分散してこの溶液にミルナシプランを添加する。ミルナシプランは分散物の２０．２％相当である。
【００８９】
処理を通じてプロペラーミキサーで分散物を軽く撹拌する。
【００９０】
粒径が５００から６００μｍ、７１０から８５０μｍまたは８５０から１０００μｍの中性物１ｋｇを Wurster 型供給原料タンク中に導入する。
【００９１】
空気入り口平均温度は６５℃、平均スプレー速度は２０ｇ／分、空気流速は８５ｍ３ ／時、スプレー圧は２バールおよびスプレーノズル直径は１ｍｍである。
【００９２】
ミルナシプランの分散が終了したら、この微顆粒を６５℃で流動空気床中５分間乾燥し、次いで換気タンク中４５℃で２４時間乾燥する。
【００９３】
上記手順は商標名「GLATT 」のＧＰＣＧ５型パイロット装置に置き換えられる。
【００９４】
ＰＶＰ  Ｋ３０のイソプロパノール溶液中のミルナシプラン分散体の調製は、使用量を８．４倍に拡大して上記同様の条件で実施される。
【００９５】
粒径が７１０から８５０ミクロンの中性物８．４Ｋｇを wurster型原料タンクに導入する。
【００９６】
空気入り口平均温度は５５℃、平均スプレー速度は１５０ｇ／分、空気流速は２６０ｍ３ ／時、スプレー圧は３．５バールおよびノズル径は  １．２ｍｍである。
【００９７】
ミルナシプランの分散が終了したら、この微顆粒を空気流動床中５５℃で５分間乾燥し、次いで換気オーブン中４５℃で２４時間乾燥する。
処方の記載：
使用量（Ｋｇ）                  処方        
成分              ＧＰＣＧ１              ＧＰＣＧ５        （％）      

ノンパレル         1.00                      8.40           38.46
ＰＶＰ  Ｋ３０     0.40                      3.36           15.38
ミルナシプラン     1.20                     10.08           46.15       
この固定作業を通じて、微顆粒当りの濃度は約５１０μｇであり、ゼラチンカプセル粒径（サイズＮｏ．１からＮｏ．００）に応じて、６０から２４０ｍｇの投与可能用量が得られる。
【００９８】
実施例Ｎｏ．３：
ミルナシプランおよび賦形剤、商品名「Avicel  ＰＨ  １０１」 の微晶質セルロース各１５０ｇの等量部を「Turbula T2」型ミキサー中で１０分間混合する。
【００９９】
調製された混合物を「Kenwood Major 」型遊星型ミキサー中で加湿する。
【０１００】
使用液は精製水であり、かつその量を調節して塑性塊が得られるようにする。湿潤時間は５分間、混練りは３分間行う。
【０１０１】
得られる塑性塊を「GABLER PHARMEX  35T 」型押出機中５０ＲＰＭの速度で回転する直径４５ｍｍ、長さ４５０ｍｍのスクリユーを用いて押出す。
【０１０２】
押出グリッドは１ｍｍメッシュであり、エンドレススクリューの軸方向に配向される。
【０１０３】
押出は室温で行う。
【０１０４】
次いで得られた押出物を速度１０００ＲＰＭで１分間、次いで１２０ＲＰＭで９分間に設定した「GABLER SPHAEROMAT SPH 250 」型  スフエロナイザー（Spheronizer ）を用いて球状化する。
【０１０５】
換気オーブン中で残部湿気濃度が３％未満になるまで４０℃の温度で乾燥を行なう。
【０１０６】
かくして得られた微小顆粒の粒径は１ｍｍから１．４ｍｍ、および伸び比は０．８６である。
処方の記載：

成分                        使用量（ｇ）                  処方      
（％）     
ミルナシプラン                  １５０                    ５０
Avicel PH 101                   １５０                    ５０       
この固定作業を通じて、微小顆粒当りの濃度は約５００μｇ、ゼラチンカプセルの粒径（サイズＮｏ．１からＮｏ．００）に応じて、６０から２４０ｍｇの投与可能用量が得られる。
【０１０７】
実施例４：
同様この実施例に採用する手法は押出−球状化である。しかし、実施例３とは異なって押出はスクリュウーに半径方向で行う。
【０１０８】
記載された二種の処方の関数としての性質および量が異なる異種成分の混合を定速度で５分間「LODIGE（R)」造粒機中で行う。
【０１０９】
湿潤液は精製水であり、この水は処方に応じて上記塊の１５から１８％に相当する。
【０１１０】
プラスチック塊は半径方向に押出され、直径１ｍｍのグリッドを通じて定速で押出される。
【０１１１】
得られる押出物は「Colette Marumerizer 」型スフエロナイザー中で５００ｇバッチで５から１０分間、処方に応じて球状化する。
【０１１２】
得られる微顆粒は換気オーブン中４０℃で２４時間乾燥する。
処方の記載：

ＦＥＳＲ１                      ＦＥＳＲ２            
成分            使用量        処方            使用量      処方          
（ｇ）      （％）            （ｇ）      （％）        
Ａｖｉｃｅｌ    ２５０        ５０        ９３．７５    １８．７５      
ＰＨ１０２                                                              
Ａｖｉｃｅｌ                              ３１．２５      ６．２５      
ＣＬ６１１                                                              
ミルナシプラン  ２５０        ５０      ３７５．００    ７５．００      
この固定操作を通じて、微顆粒当りの濃度は４００μｇまたは１１６０μｇであり、ゼラチンカプセルの粒径（サイズＮｏ．１からＮｏ．００）に応じて、６０から２４０ｍｇの投与可能用量に至る。
【０１１３】
実施例Ｎｏ．５：
実施例Ｎｏ．５ではミルナシプラン用量を含む微顆粒の製造を、空気流動床中での球造粒により実施する。
【０１１４】
この装置は、原料タンク壁からの距離が空気受入調節を可能にするような回転デイスクが特徴である。デイスクの回転と上昇空気流との共同作用下に、粒子はらせん運動にしたがう。同時に、湿潤用液体は混合物に対して接線方向にスプレーされる。これらの操作の組合わせにより球粒子が生産される。
【０１１５】
ミルナシプラン２５０ｇと「Avicel PH 101 」２５０ｇから成る混合を上記原料タンク中で３分間実施する。
【０１１６】
空気流速は１００ｍ３ ／時、回転デイスクは１８０ＲＰＭで回転させる。
【０１１７】
同一装置内部で、この塊の湿潤を純水の接線方向へのスプレーで行う。
【０１１８】
スプレー速度は２０ｇ／分、デイスク回転速度は１８０ＲＰＭから１分毎に１８０ＲＰＭ増加させて１０８０ＲＰＭに高める。
【０１１９】
空気入り口温度は５０℃、スプレー圧は２バール、ノズル直径は１．２ｍｍである。  混合物の湿潤を通じて、タンクの円滑な円筒壁上を転がる粒状物を与えながら  粒集塊は、球状外観を呈しながら稠密化する。
【０１２０】
一度微顆粒が得られたら、回転タンク中でこれらを６０℃で１０分間乾燥し、排気オーブン中４０℃で１２時間さらに乾燥する。
【０１２１】
これらの微顆粒は粒径分布が７００から１４００ミクロンで、伸び係数は０．８５により特徴付けられる。
処方の記載：

成分                            使用量              処方                
（ｇ）              （％）              
Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０１        ２５０              ５０
ミルナシプラン                  ２５０              ５０              
この固定操作を通じて、微顆粒当りの濃度は６２５μｇに近く、ゼラチンカプセルの粒径（サイズＮｏ．１からＮｏ．００）に応じて、６０から２４０ｍｇの投与可能用量に至る。
【０１２２】
実施例６から１６は微顆粒の被覆の実施に用いる方法と成分を記載する。
【０１２３】
実施例Ｎｏ．６：
実施例Ｎｏ．２記載の方法で調製した微顆粒を、同じ技術的方法を用いて被覆する。
【０１２４】
商品名「Eudragit RS100」のフイルム形成性ポリマー１８０ｇを８０％イソプロパノールおよび２０％アセトンから成る有機溶剤１５００ｇ中に溶解する。
【０１２５】
可塑剤としてのフタル酸ジエチル２７ｇをこの溶液に添加する。
【０１２６】
抗粘着剤として作用するタルク９０ｇを上記と同じ組成の有機溶剤７５０ｇに加える。このタルク部分は「ultra-turrax」型ポリ分散デバイスにより分散させる。
【０１２７】
この分散物を「Eudragit RS100」溶液に配合し、スプレー期間を通じてプロペラーミキサーで撹拌を維持する。
【０１２８】
空気入り口平均温度は４５℃、平均スプレー速度は１０ｇ／分、空気流速は８５ｍ３ ／時、スプレー圧は１．５バール、ノズル径０．８ｍｍである。
【０１２９】
微顆粒上に析出する被膜液量に応じて、乾燥被膜ポリマーの量は活性微顆粒の重量の２０、２５または３０％相当でありうる。
【表１】
2010163447.tif 000002
【０１３０】
未被覆微顆粒当りのミルナシプラン濃度が５１０μｇ、フイルム厚が１１２、１４１および１６９μｍ（表面質量は４．７４、５．９３および７．１２ｍｇ／ｃｍ２に等しい）のこれらの処方は in vitro における上記目標を達成し得ない。
【０１３１】
実施例Ｎｏ．７：
この実施例と上記実施例との主たる差異は、使用するフイルム形成性ポリマーが商品名 「Eudragit RS30D」としての水性分散物で提供され、可塑剤がクエン酸トリエチルであり、ノンパレルの粒径が８５０から１０００ミクロンであることである。
【０１３２】
クエン酸トリエチル１９ｇを 「Eudragit RS30D」水性分散物４１７ｇにゆっくり撹拌しながら混合する。「ultra-Turrax」型ポリ分散デバイスを用いて分散したタルク５０ｇを純水４００ｇ中に導入する。タルクの均一分散物が得られたら、これを最初の調製物に加え、スプレーの全期間を通じてゆるたかな撹拌を維持する。
【０１３３】
空気入り口平均温度は５０から５５℃、平均スプレー速度は１０ｇ／分、空気流速は８５ｍ３ ／時、スプレー圧は２バール、ノズル径０．８ｍｍである。
【０１３４】
微顆粒上に析出する被覆液量に応じて、被膜ポリマーの量は未被覆微小顆粒の２０または２５重量％相当でありうる。
【表２】
2010163447.tif 000003
【０１３５】
未被覆微顆粒当りのミルナシプラン濃度が７８０μｇ、フイルム厚が１５１から１８８μｍ（表面質量は５．５および６．８５ｍｇ／ｃｍ３ に等しい）のこれらの処方は in vitro における上記目標を達成し得ない。
【０１３６】
実施例Ｎｏ．８：
この実施例と上記実施例との主たる差異は、使用するフイルム形成性ポリマーが 「Eudragit RS30D」ではなく商品名 「Eudragit NE30D」であり、ポリマーのガラス転移温度が低いので可塑剤は用いず、かつ乾燥ポリマーの重量基準で７５％タルクを使用し、ノンパレルの粒径が７１０から８５０ミクロンであることである。
【０１３７】
タルク６５．６ｇを純水３２３．２ｇ中に「Ultra-turrax」型ポリ分散デバイスを使用して分散させる。
【０１３８】
均一分散物が得られたら、プロペラーミキサーでゆっくり撹拌しながら「Eudfagit NE30D」２９１．７ｇ中へこれを混合する。得られた分散物をスプレーの間攪拌する。
【０１３９】
空気入り口平均温度は３５℃、平均スプレー速度は１０ｇ／分、空気流速は１１０ｍ３ ／時、スプレー圧は２バール、ノズル径０．８ｍｍである。
【０１４０】
微顆粒上に析出した被膜液量に応じて、乾燥被膜ポリマーの量は未被覆微小顆粒の１０、１２．５、１５、１７．５重量％相当でありうる。
【表３】
2010163447.tif 000004
【０１４１】
未被覆微顆粒当りのミルナシプラン濃度が５１０μｇ、フイルム厚が５１から８９μｍ（表面質量は２．１５および３．９４ｍｇ／ｃｍ２に等しい）の１０お よび１７．５％を有するこれらの処方は in vitro における上記目標を達成し得ない。
【０１４２】
一方、未被覆微顆粒当りのミルナシプラン濃度が５１０μｇ、フイルム厚が６３および７６μｍに近く（表面質量は２．８１および３．３７ｍｇ／ｃｍ２に等 しい）、１２．５％おび１５％ポリマー含有処方は in vitro における上記目標を予想外にも達成する。
【０１４３】
６０から２４０ｍｇの単位用量、一層具体的にはミルナシプラン１００ｍｇおよび１５０ｍｇを含有するこれらの処方はサイズＮｏ．１またはＮｏ．０＋のゼラチンカプセル中に収納できる。
【０１４４】
実施例Ｎｏ．９：
実施例Ｎｏ．９が上記実施例と異なる主たる点は、被覆用ポリマーがメタクリル酸およびエタクリル酸アクリル性の共重合体ではなく、２４．５から２９．５％の濃度の水性分散物形態のエチルセルロースであることにある。この分散物は「Aquacoat ECD 30 」として市販され、かつ界面活性剤としてのラウリル硫酸ナトリウム０．９から１．７％、および安定剤としてのセチルアルコール１．７から３．３％量から成る。
【０１４５】
「Aquacoat ECD」  ３３４ｇを純水２４６ｇ中にプロペラーミキサーでゆるやかに撹拌しながら混合し、次いで可塑剤としてのクエン酸トリエチル２０ｇをこの分散物に添加する。可塑剤の分布を良好にするために，スプレー開始に先立って３０分間撹拌を継続し、スプレー間を通じて撹拌を保つ。
【０１４６】
空気入り口平均温度は５２．５℃、平均スプレー速度は１０ｇ／分、空気流速は８５ｍ３ ／時、スプレー圧は２バール、ノズル径０．８ｍｍである。
【０１４７】
微顆粒上に析出した被覆液量に応じて、乾燥被膜ポリマーの量は未被覆微顆粒の１０、１５、または２０重量％相当でありうる。
【０１４８】
スプレーの終点では、空気流動床中の乾燥を４０℃で５分間行う。次いで微顆粒を出し、排気オーブン中４０℃で２４時間乾燥する。
【０１４９】
微顆粒上に沈積した被膜液量に応じて、乾燥被膜ポリマーの量は未被覆微顆粒の１０、１５または２０重量％相当である。
【表４】
2010163447.tif 000005
【０１５０】
微顆粒当りのミルナシプラン濃度が５１０μｇ、フイルム厚が７５、１１３および１５０μｍ（表面質量は２．７４、４．１１および５．４８ｍｇ／ｃｍ２に 等しい）のこれらの処方は in vitro における上記目標を達成し得ない。
【０１５１】
実施例Ｎｏ．１０：
この実施例が上記実施例と異なる点は、エチルセルロースの水性分散物が「Surelease 」として市販され、その組成が「Aquacoat ECD 30 」とは異なることにある。
【０１５２】
この分散物は、エチルセルロース；セバシン酸ジブチルもしくは分別ココナッツ油（商品名「miglyol 」）である可塑剤；オレイン酸を安定化する共可塑剤；および水性水酸化アンモニウム塩基から成る。
【０１５３】
被覆用分散物の調製は、「Surelease E-7-7050 」４００ｇをプロペラーミキサーでゆっくり撹拌しながら純水９１５ｇ中に混合して実施する。
【０１５４】
微顆粒上に析出した被膜液量に応じて、乾燥被膜ポリマーの量は未被覆微顆粒の１０、１５または２０％相当でありうる。
【０１５５】
微顆粒の乾燥ならびに被覆作業は実施例１０の記載と同一態様で行う。
【表５】
2010163447.tif 000006
【０１５６】
未被覆微顆粒当りのミルナシプラン濃度が５１０μｇ、フイルム厚が５２および１０３μｍ（表面質量は２．２７および４．５４ｍｇ／ｃｍ２に等しい）に等 しい、１０および２０％ポリマーを含む処方は in vitro における上記目標を達成し得ない。
【０１５７】
一方、未被覆微顆粒当りのミルナシプラン濃度が５１０μｇ、フイルム厚が７７．５μｍに等しく（表面質量は３．４１ｍｇ／ｃｍ２に等しい）、１５％ポリ マー含有処方は in vitro における上記目標を予想外にも達成する。
【０１５８】
６０から２４０ｍｇの単位用量、一層具体的にはミルナシプラン１１０ｍｇおよび２２０ｍｇを含有するこれらの処方はサイズＮｏ．１またはＮｏ．００のゼラチンカプセル中に収納できる。
【０１５９】
実施例Ｎｏ．１１：
この実施例が実施例Ｎｏ．９およびＮｏ．１０と異なる点は、被覆用ポリマのエチルセルロースが最早分散物形態ではなく、フイルム形成性ポリマーのエタノール溶液の形態で提供されることである。
【０１６０】
エチルセルロース５０ｇを激しく撹拌しながら（プロペラーミキサー）エタノール９００ｇ中にゆっくり配合する。混合物を撹拌しながら１時間保持する。  分散物の均質化に必要な時間を通じて、タルク２５ｇを「Ultra-turrax」型ポリ分散デバイスを用いてエタノール３００ｇ中に分散させる。
【０１６１】
可塑剤セバシン酸ジブチル１０ｇ、およびタルク分散物をエチルセルロースのエタノール溶液中にプロペラーミキサーでゆるやかに撹拌しながら添加する。この撹拌はスプレー期間を通じて維持する。
【０１６２】
被覆操作を通じて、空気入り口平均温度は４０℃、平均スプレー速度は１１ｇ／分、平均空気流速は８５ｍ３ ／時、スプレー圧は２バール、ノズル径０．８ｍｍである。
【０１６３】
次いでこの微顆粒を空気流動床中３５℃で５分間乾燥する。排気オーブン中で追加の乾燥を４０℃で２４時間行う。
【０１６４】
微顆粒上に析出した被膜液量に応じて、乾燥被膜ポリマーの量は未被覆微顆粒の５、７．５または１０重量％相当である。
【表６】
2010163447.tif 000007
【０１６５】
未被覆微顆粒当りのミルナシプラン濃度が５１０μｇ、フイルム厚が５４μｍ（表面質量は２．３２ｍｇ／ｃｍ２に等しい）に等しく、１０％ポリマーを含む 処方は in vitro における上記目標を達成し得ない。
【０１６６】
一方、未被覆微顆粒当りのミルナシプラン濃度が５１０μｇ、フイルム厚が２７および４０μｍに等しく（表面質量は１．１６おび１．７４ｍｇ／ｃｍ２に等 しい）、５および７．５％ポリマー含有処方は in vitro における上記目標を予想外にも達成する。
【０１６７】
６０から２４０ｍｇの単位用量、一層具体的にはミルナシプラン６０ｍｇから２４０ｍｇを含有するこれらの処方はサイズＮｏ．３またはＮｏ．１のゼラチンカプセル中に収納できる。
【０１６８】
実施例Ｎｏ．１２：
この実施例が実施例１１から異なる点は、空気流動床中で F2207を固定する作業に使用するノンパレルの粒径が５００から６００ミクロンで、７１０から８５０ミクロンではなく、かつ可塑剤がクエン酸トリエチルの代わりにセバシン酸ジブチルであることである。
【０１６９】
微顆粒上に析出した被覆液量に応じて、乾燥被膜ポリマーの量は未被覆微小顆粒の５、７．５または１０重量％相当でありうる。
【表７】
2010163447.tif 000008
【０１７０】
微顆粒当りのミルナシプラン濃度が１７５μｇ、フイルム厚が１２μｍに等しい（表面質量は０．７７ｍｇ／ｃｍ２に等しい）、５％ポリマーを含む処方は in vitro における上記目標を達成し得ない。
【０１７１】
一方、微顆粒当りのミルナシプラン濃度が１７５μｇ、フイルム厚が１８および２８μｍに等しく（表面質量は１．１５および１．５４ｍｇ／ｃｍ２に等しい）、７．５および１０％ポリマー含有処方は予想外にも in vitro における上記目標を達成する。
【０１７２】
６０から２４０ｍｇの単位用量、一層具体的にはミルナシプラン１２０ｍｇを含有するこれらの処方はサイズＮｏ．１またはＮｏ．０＋のゼラチンカプセル中に収納できる。
【０１７３】
実施例Ｎｏ１３：
この実施例が上記実施例と異なる点は、ミルナシプランの固定が実施例２の代わりに実施例１に従って実施される点である。一方、被膜組成は実施例１１記載と同一である。
【０１７４】
操作条件は空気入り口平均温度が５０℃に修正される。
【０１７５】
微顆粒上に析出した被膜液量に応じて、乾燥被膜ポリマーの量は未被覆微小顆粒の５、７．５または１０重量％相当である。
【表８】
2010163447.tif 000009
【０１７６】
微顆粒当りのミルナシプラン濃度が５１０μｇ、フイルム厚が２８、４３、および５７μｍに等しく（表面質量は１.１９、１.７９および２．３８ｍｇ/ｃｍ２に等しい）、５、７．５および１０％エチルセルロース含有処方ＦＥＷ ７３は in vitro における上記目標を予想外にも達成する。ｐＨ７．２でリン酸緩衝液 中に溶解する場合の平均運動曲線を添付図１に示す。
【０１７７】
６０から２４０ｍｇの単位用量、一層具体的にはミルナシプラン６０ｍｇおよび２４０ｍｇを含有するこれらの処方はサイズＮｏ．３またはＮｏ．００のゼラチンカプセル中に収納できる。
【０１７８】
実施例の．１４：
この実施例が前記実施例と異なる点は、微小顆粒を被覆する作業を「GLATT GPCG5 」型パイロット装置を用いて実施する点にある。各種成分の割合は１５倍される。
【０１７９】
空気入り口平均温度は５２℃に設定し、平均スプレー速度は１１０ｇ／分であり、空気平均流量は３００ｍ３ ／時、スプレー圧は３バール、およびノズル径は１．２ｍｍである。
【０１８０】
微顆粒上に析出した被膜液量に応じて、乾燥被膜ポリマーの量は未被覆微小顆粒の５、７．５または１０重量％相当でありうる。
【表９】
2010163447.tif 000010
【０１８１】
未被覆微顆粒当りのミルナシプラン濃度が５１０μｇ、フイルム厚が２８、４３、および５７μｍに等しく（表面質量は１．１９、１．７９および２．３８ｍｇ／ｃｍ２に等しい）、５、７．５および１０％エチルセルロース含有処方９５ ８４は in vitro における上記目標を予想外にも達成する。ｐＨ７．２でリン酸緩衝液中にインビトロで溶解する場合の平均運動曲線を添付図２に示す。
【０１８２】
６０から２４０ｍｇの単位用量、一層具体的にはミルナシプラン１００ｍｇおよび１８０ｍｇを含有するこれらの処方はサイズＮｏ．１またはＮｏ．０＋のゼラチンカプセル中に収納できる。
【０１８３】
加えて、ブリスターパックＰＶＣ（２５０μｍ）／ＰＶＤＣ（４０ｇ／ｍ２ ）、アルミニウム（２０μｍ）中に包装したこれらの処方物は３０℃／７０％ＲＨで少なくとも６ケ月安定である。
【０１８４】
実施例Ｎｏ．１５：
この実施例が前記実施例と異なる点は、微小顆粒を被覆する作業を 「GLATT  GPCG120」 型半工業装置を用いて実施する点である。各種成分の割合は実施例Ｎｏ．１４に比べて３．６倍され、実施例１３に比べて５４倍増加される。
【０１８５】
各種作業パラメータは結果的に修正する。
【０１８６】
微顆粒上に析出した被膜液量に応じて、乾燥被膜ポリマーの量は未被覆微顆粒の７．５および１０重量％相当である。
【表１０】
2010163447.tif 000011
【０１８７】
未被覆微顆粒当りのミルナシプラン濃度が５１０μｇを含むバッチ９６５８／Ｅ１および９６７３／Ｅ１は in vitro における上記目標を予想外にも達成する。溶解する場合の対応平均運動曲線を添付図３に示す。
【０１８８】
６０から２４０ｍｇ、および更に具体的にはミルナシプラン６０、１２０および２４０ｍｇの単位用量を含むこれらの処方はサイズＮｏ．３、Ｎｏ．１またはＮｏ．００のゼラチンカプセル中に収納できる。
【０１８９】
実施例Ｎｏ．１６：
実施例１６が上記全実施例と異なる点は、活性微顆粒が実施例Ｎｏ．３に従って調製され、すなわち軸押出後の球状化により作られることである。被覆作業および被覆溶液調製は上記実施例に従って実施される。
【表１１】
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【０１９０】
微顆粒当りのミルナシプラン濃度が５００μｇを含み、フイルム厚が２１および２８μｍに等しい（表面質量は１．２５および１．６７ｍｇ／ｃｍ２に等し い）、７．５および１０％ポリマーを含有処方ＦＥＷ６１は in vitro における上記目標を予想外にも達成する。
【０１９１】
６０から２４０ｍｇ、および一層具体的にはミルナシプラン６０および２４０ｍｇの単位用量を含むこれらの処方はサイズＮｏ．３、Ｎｏ．１およびＮｏ．０＋のゼラチンカプセル中に収納できる。
【０１９２】
実施例Ｎｏ．１７：
この実施例が上記実施例と異なる点は、活性微小顆粒が実施例Ｎｏ．５に従って調製され、すなわち空気流動床中の回転造粒により作られることである。
【０１９３】
被覆作業および被覆分散物調製は上記実施例１０に従って実施されるが、この場合、可塑剤がセバシン酸ジブチルの代わりに「Miglyol 」である「Surelease E-7-7060」が採用される。
【０１９４】
微小顆粒上に析出した被膜液量に応じて、乾燥被膜ポリマーの量は未被覆微小顆粒の１５および２０重量％相当でありうる。
【表１２】
2010163447.tif 000013
【０１９５】
微顆粒当りのミルナシプラン濃度が５００μｇを含み、フイルム厚が６５および８７．５μｍに等しく（表面質量は３．１３および４．２ｍｇ／ｃｍ２に等 しい）、１５％および２０％ポリマー含有処方は in vitro における上記目標を達成し得ない。
【図面の簡単な説明】
【０１９６】
【図１】
【図２】
【図３】
【図１】
2010163447.tif 000014
【図２】
2010163447.tif 000015
【図３】
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【手続補正書】
【提出日】平成22年4月9日(2010.4.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
多数の微顆粒が集まったマルチ粒子形態で提供され、かつミルナシプランが６０ないし２４０ｍｇの１日１回用量で経口投与される長期放出性製剤形態であって、各微顆粒が結合剤ならびに１５０から１０００μｇ のミルナシプランを含有する粒径５００から１０００μｍのスクロースおよび/または澱粉コアを含む活性微小球を有し、上記結合剤が５０，０００Ｄａに近い分子量のポリビニルピロリドンからなり、ポリビニルピロリドンの質量が未被覆活性微小球の質量の好ましくは２から４％であり、また水不溶性であるが生理学的液体には浸透性であるアルキルセルロースおよびアクリル共重合体から選択されるポリマーに基づく厚さ２０から１００μｍのフィルムで各微顆粒が被覆されてなる、長期放出性製剤形態。
【請求項２】
各微顆粒が、微小球重量基準で３から１５％、好ましくは４から１２．５％の乾燥ポリマー濃度のエチルセルロース型フィルム被覆ポリマーのエタノール溶液が関与する空気流動床中で実施される被覆作業により得られるフィルムで被覆される、請求項１に記載の製剤形態。
【請求項３】
ミルナシプランの投与可能な単位用量が一層具体的には６０から２４０ｍｇ、さらに具体的には１２０ｍｇである、請求項１または２記載の製剤形態。
【請求項４】
ミルナシプランがそのＣｉｓ−Ｄ鏡像異性体の治療的当価用量の形態で使用されることを特徴とする、請求項１から３のいずれかに記載の製剤形態。
【請求項５】
スクロースおよび/ または澱粉コアが、スクロース約７５％および澱粉約２５％の混合物から成ることを特徴とする、請求項１から４のいずれか１項に記載の製剤形態。
【請求項６】
未被覆活性微小球の重量基準で０．５から２０％、好ましくは３から４％の量のタルク等の抗粘着剤を、微小球がさらに含むことを特徴とする、請求項１から５のいずれか１項に記載の製剤形態。
【請求項７】
ミルナシプランが、未被覆活性微小球の５から９０％、好ましくは４０から５０％、最も好ましくは４６％であることを特徴とする、請求項１から６のいずれか１項に記載の製剤形態。
【請求項８】
粒径７１０から８５０μｍのノンパレル、およびミルナシプラン４４０から５５５μｇを含む未被覆活性微小球を特徴とする、請求項７記載の製剤形態。
【請求項９】
粒径８５０から１０００μｍのノンパレル、およびミルナシプラン６８０から８５０μｇを含む未被覆活性微小球を特徴とする、請求項７に記載の製剤形態。
【請求項１０】
粒径５００から６００μｍのノンパレル、およびミルナシプラン１５０から１８５μｇ、より正確には１７０μｇを含む未被覆活性微小球を特徴とする、請求項７に記載の製剤形態。
【請求項１１】
フィルム被覆ポリマーが抗粘着剤、特にタルクを含むことを特徴とする、請求項１から１０のいずれか１項に記載の製剤形態。
【請求項１２】
クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチルおよびクエン酸アセチルトリエチルから選択された可塑剤を、フィルム被覆ポリマーが含むことを特徴とする、請求項１から１１のいずれか１項に記載の製剤形態。
【請求項１３】
フイルム被覆ポリマーが、乾燥ポリマー重量基準で１５から２５％、好ましくは約２０％の量のクエン酸トリエチルまたはセバシン酸ジブチルを可塑剤として含むことを特徴とする、請求項１から１２のいずれか１項に記載の製剤形態。
【請求項１４】
フイルム被覆ポリマーが、乾燥ポリマー重量基準で２０から７０％、好ましくは約５０％の量のタルク等の充填剤を含むことを特徴とする、請求項１から１３のいずれかに記載の製剤形態。