(57)【要約】      （修正有）【課題】アプローナル、および、アプローナルのアリルイソプロピルアセチル尿素の合成に用いられる、中間体アルキル２−イソプロピル−４−ペンテノエートを合成するための簡単かつ費用効果の高い改良された方法の提供。【解決手段】非プロトン性極性溶媒または溶媒の混合物の存在下で、アルキル２−イソプロピル−４−ペンテノエートを、ナトリウム尿素のようなアルカリ金属塩と反応させ、下式（１）のアプローナルを得る工程を含む。さらに、本発明はまた、ジアルキルアリルイソプロピルマロネートの脱アルコキシ脱カルボニル化によって、中間体アルキル２−イソプロピル−４−ペンテノエートを調製する方法も含む。2020059693.tif 000020【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
アプローナル（式（１）の化合物）を調製する方法であって、
【化１】
2020059693.tif 000016
非プロトン性極性溶媒または溶媒の混合物の存在下で、式（４）のアルキル２−イソプロピル−４−ペンテノエートを、式（５）の尿素のアルカリ金属塩と反応させて式（１）の化合物を得る工程
【化２】
2020059693.tif 000017
を含み、
Ｍ＝ＬｉまたはＮａまたはＫであり、
アルキル基Ｒはメチルまたはエチルから選択される、
ことを特徴とする方法。
【請求項２】
前記非プロトン性極性溶媒が、ＴＨＦ、メチルＴＨＦ、ジメチルアセトアミド、ＤＭＦ、ＤＭＳＯおよびスルホランからなる群より選択されることを特徴とする、請求項１に記載のアプローナル（式１の化合物）を調製する方法。
【請求項３】
前記アルカリ金属塩が、単離しないで調製および使用される、あるいは、その物質だけで調製および単離されることを特徴とする、請求項１に記載のアプローナル（式１の化合物）を調製する方法。
【請求項４】
前記反応が、０〜５５℃の温度で行われることを特徴とする、請求項１に記載のアプローナル（式１の化合物）を調製する方法。
【請求項５】
式（４）の前記化合物が、以下：
（ａ）非プロトン性極性溶媒または溶媒の混合物中の塩基の存在下で、式（２）の化合物ジアルキル−２−イソプロピルマロネートを、ハロゲン化アリルと反応させ、式（３）のジアルキルアリルイソプロピルマロネートを得る工程；
【化３】
2020059693.tif 000018
ここで、アルキル基またはＲは、メチル、エチルまたはイソプロピルから選択される、
（ｂ）非プロトン性極性溶媒の存在下で、アルカリ金属ハロゲン化物を用いて、式（３）のジアルキルアリルイソプロピルマロネートの脱アルコキシ脱カルボニル化により、式（４）の化合物アルキル２−イソプロピル−４−ペンテノエートを調製する工程、
【化４】
2020059693.tif 000019
ここで、Ｒは、メチル、エチル、イソプロピルから選択される、
を含む方法によって調製されることを特徴とする、請求項１に記載のアプローナル（式１の化合物）を調製する方法。
【請求項６】
工程（ａ）における前記ハロゲン化アリルが、臭化アリルまたは塩化アリルから選択されることを特徴とする、請求項５に記載の式（４）の化合物を調製する方法。
【請求項７】
式（３）の化合物の調製のために工程（ａ）で用いられる前記塩基が、水素化ナトリウム、水素化カリウム、およびナトリウムメトキシドから選択されることを特徴とする、請求項５に記載の式（４）の化合物を調製する方法。
【請求項８】
工程（ａ）における前記反応が、５〜４０℃の温度で行われることを特徴とする、請求項５に記載の式（４）の化合物を調製する方法。
【請求項９】
工程（ａ）で用いられる前記非プロトン性溶媒が、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、ＤＭＳＯおよびスルホランを含む群から選択されることを特徴とする、請求項５に記載の式（４）の化合物を調製する方法。
【請求項１０】
工程（ｂ）で用いられる前記非プロトン性溶媒が、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、ＤＭＳＯおよびスルホランを含む群から選択されることを特徴とする、請求項５に記載の式（４）の化合物を調製する方法。
【請求項１１】
工程（ａ）で用いられる前記非プロトン性溶媒がＤＭＦであることを特徴とする、請求項５に記載の式（４）の化合物を調製する方法。
【請求項１２】
工程（ｂ）で用いられる前記非プロトン性溶媒がＤＭＳＯであることを特徴とする、請求項５に記載の式（４）の化合物を調製する方法。
【請求項１３】
工程（ｂ）で用いられる前記アルカリ金属ハロゲン化物が、臭化ナトリウム、塩化ナトリウム、臭化カリウム、塩化カリウム、臭化リチウム、塩化リチウムからなる群より選択されることを特徴とする、請求項５に記載の式（４）の化合物を調製する方法。
【請求項１４】
工程（ｂ）で用いられる前記アルカリ金属ハロゲン化物が、臭化ナトリウム（ＮａＢｒ）であることを特徴とする、請求項５に記載の式（４）の化合物を調製する方法。
【請求項１５】
工程（ｂ）における前記反応が、１００〜２００℃の温度で行われることを特徴とする、請求項５に記載の式（４）の化合物を調製する方法。
【請求項１６】
式（３）の前記ジアルキルイソプロピルマロネートが、ジエチルアリルイソプロピルマロネートまたはジメチルアリルイソプロピルマロネートから選択されることを特徴とする、請求項５に記載の式（４）の化合物を調製する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アプローナル（Apronal）（式１の化合物）およびその中間体である式（４）のアルキル２−イソプロピル−４−ペンテノエートを合成するための改良された方法に関する。本発明はさらに、アプローナル、およびアプローナルの合成に用いられる関連する中間体であるアルキル２−イソプロピル−４−ペンテノエートを合成するための、費用効果の高い新しい方法に関する。本発明は、簡単でかつ収率の高い、アプローナルおよびその中間体である式（４）のアルキル２−イソプロピル−４−ペンテノエートを合成するための新しい合成経路を提供する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、アプローナル（式１の化合物）および中間体、すなわち式（４）のアルキル２−イソプロピル−４−ペンテノエートを製造するための方法に関する。
【０００３】
アリルイソプロピルアセチル尿素またはアリイソプロピルアセチルカルバミドとしても知られる、アプローナル（商品名セドルミド（Sedormid））、またはアプロナリド（Apronalide）は、催眠／鎮静薬である。アプローナルは、アリルイソプロピルアセチル尿素であり、商品名イソドルミド（Isodormid）として知られる。バルビツレート（barbiturate）ではないが、アプロナリドは、構造においてバルビツレートと類似する（ヘテロ環を有するのではなく開鎖（open-chain）のカルバミドである）。したがって、相対的により穏やかであるが、作用においてバルビツレートと類似する（従来は３〜４時間ごとに１〜２グラムの投与量で日中の鎮静薬として用いられた）。
【０００４】
アリルイソプロピルアセチル尿素を合成するための最も初期の方法は、特許文献１に記載され、式１により記載されるように、５−アリル−５−イソプロピルバルビツール酸のアルカリ加水分解による。
【０００５】
【化１】
2020059693.tif 000002
【０００６】
上記の発明における不利点は、収率が乏しく、反応時間がより長いことである。
【０００７】
特許文献２には、アリルイソプロピル酢酸から開始する式２に記載されるような、アリルイソプロピルアセチル尿素を合成するための２つの異なる経路が記載される。第１の経路において、アリルイソプロピル酢酸は、その酸塩化物に転化され、次いで、尿素で処理されてアリルイソプロピルアセチル尿素を得る。
【０００８】
【化２】
2020059693.tif 000003
【０００９】
第２の経路において、以下のように（式３）、アリルイソプロピル酢酸は、そのアミドに転化され、次いでシアン酸で処理される。
【００１０】
【化３】
2020059693.tif 000004
【００１１】
式２および式３はいずれも、乏しい収率を招く不利点がある。
【００１２】
特許文献３には、Ｎ−アシル尿素を製造する一般的方法が開示され、ここでは、イソ吉草酸が、ヘキサメチルリン酸アミドを有する塩基のリチウムジイソプロピルアミンを用いてハロゲン化アルキルでアルキル化された（式４）。
【００１３】
【化４】
2020059693.tif 000005
【００１４】
次いで、塩化チオニルを用いて、生じた酸がその酸塩化物に転化され、同じものがアセトニトリル中で過剰の尿素で処理され、式４により記載されるようにアシル尿素を得た。上記の方法には、中間体、すなわち２−イソプロピル−４−ペンテノエートのために、高価な試薬および低い温度が必要とされる。
【００１５】
特許文献４には、アプローナルのための方法が開示され、ここでは、アルカリ性条件下で、イソ吉草酸エチルが臭化アリルと反応されてエチル２−イソプロピル−４−ペンテノエートを得、これは後に２−イソプロピル−４−ペンテノエートに加水分解される。次いで、２−イソプロピル−４−ペンテノエートは、その塩化アシルに転化され、これは次いで尿素と反応されて、式５に記載されるようにアプローナルを得る。
【００１６】
【化５】
2020059693.tif 000006
【００１７】
上述の方法には多くの工程が含まれ、乏しい収率を招き、商業運転には適切でない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１８】
【特許文献１】独国特許発明第４５９９０３号明細書
【特許文献２】独国特許発明第４６１８１４号明細書
【特許文献３】米国特許第８８４６９０３号明細書
【特許文献４】中国特許出願公開第１０７５０１１２９号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
本発明の主な目的は、アプローナル（式１の化合物）を合成するための簡単でかつ費用効果の高い方法を提供することにある。
【００２０】
本発明のさらに別の目的は、アプローナル（式１の化合物）のための別の簡単な３つの工程の方法を提供することにある。
【００２１】
本発明の追加の目的は、式（３）のジアルキルアリルイソプロピルマロネートの脱アルコキシ脱カルボニル化により式（４）の中間体アルキル２−イソプロピル−４−ペンテノエートを調製する方法を提供することにある。
【００２２】
本発明の追加の目的は、式（２）のジアルキルイソプロピルマロネートのアリル化により式（３）のジアルキルアリルイソプロピルマロネートを調製する方法を提供することにある。
【００２３】
本発明の別の目的は、アルキル２−イソプロピル−４−ペンテノエートを尿素のアルカリ金属塩と反応させることにより式（１）のアプローナルすなわちアリルイソプロピルアセチル尿素を合成する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
本開示は、式１の化合物およびその中間体を調製する方法に関する。
【００２５】
本発明の第１の態様は、アプローナル（式１の化合物）
【化６】
2020059693.tif 000007
を調製する方法であって、
非プロトン性極性溶媒または溶媒の混合物の存在下で、式（４）のアルキル２−イソプロピル−４−ペンテノエートを、尿素のアルカリ金属塩、好ましくは尿素ナトリウム（式５）と反応させ、式（１）のアプローナルを得る、
工程を含み、
【化７】
2020059693.tif 000008
アルキル基Ｒは、メチル（４ａ）またはエチル（４ｂ）から選択される、
方法を提供することにある。
【００２６】
本発明の別の態様は、式（１）のアプローナルを調製する方法を提供することであって、非プロトン性極性溶媒は、ＴＨＦ、メチルＴＨＦ、ジメチルアセトアミド、ＤＭＦ、ＤＭＳＯおよびスルホランからなる群より選択される。
【００２７】
本発明の別の態様は、式（１）を調製する方法を提供することであって、この方法で用いられる尿素のアルカリ金属塩は、その場で（in-situ）調製されるまたはその物質だけで（in pure form）で調製および単離される。
【００２８】
本発明の別の態様は、式（１）を調製する方法を提供することであって、アルカリ金属は、ナトリウム、リチウムおよびカリウムからなる群より選択される。
【００２９】
本発明の別の態様は、式（１）のアプローナルを調製する方法を提供することであって、反応は、０〜５５℃の温度で行われる。
【００３０】
本発明の別の態様は、中間体である式（４）のアルキル２−イソプロピル−４−ペンテノエートを調製する方法であって：
（ａ）非プロトン性極性溶媒または溶媒の混合物の存在下で、式（２）のジアルキル−２−イソプロピルマロネートをハロゲン化アリルと反応させ、式（３）のジアルキルアリルイソプロピルマロネートを得る工程；
【化８】
2020059693.tif 000009
ここで、アルキル基またはＲは、メチル、エチルまたはイソプロピルから選択される、
（ｂ）非プロトン性極性溶媒の存在下で、アルカリ金属ハロゲン化物を用いて、式（３）のジアルキルアリルイソプロピルマロネートの脱アルコキシ脱カルボニル化により、式（４）のアルキル２−イソプロピル−４−ペンテノエートを調製する工程、
を含み、
【化９】
2020059693.tif 000010
ここで、Ｒは、メチル、エチル、イソプロピルから選択される、
方法を提供することにある。
【００３１】
本発明の別の態様は、中間体である式（４）のアルキル２−イソプロピル−４−ペンテノエートを調製する方法を提供することであって、工程（ａ）におけるハロゲン化アリルは、臭化アリルまたは塩化アリルから選択される。
【００３２】
本発明の別の態様は、中間体である式（４）のアルキル２−イソプロピル−４−ペンテノエートを調製する方法を提供することであって、式（３）の化合物の調製のために工程（ａ）で用いられる塩基が、水素化ナトリウム、水素化カリウム、およびナトリウムメトキシドから選択される。
【００３３】
本発明の別の態様は、中間体である式（４）のアルキル２−イソプロピル−４−ペンテノエートを調製する方法を提供することであって、工程（ａ）における反応が、０〜４０℃の温度で行われる。
【００３４】
本発明の別の態様は、中間体である式（４）のアルキル２−イソプロピル−４−ペンテノエートを調製する方法を提供することであって、工程（ａ）および工程（ｂ）で用いられる非プロトン性溶媒が、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、ＤＭＳＯおよびスルホランを含む群から選択される。
【００３５】
本発明の別の態様は、中間体である式（４）のアルキル２−イソプロピル−４−ペンテノエートを調製する方法を提供することであって、工程（ａ）で用いられる非プロトン性溶媒がＤＭＦであり、工程（ｂ）で用いられる非プロトン性溶媒がＤＭＳＯである。
【００３６】
本発明の別の態様は、中間体である式（４）のアルキル２−イソプロピル−４−ペンテノエートを調製する方法を提供することであって、工程（ｂ）で用いられるアルカリ金属ハロゲン化物は、臭化ナトリウム、塩化ナトリウム、臭化カリウム、塩化カリウム、臭化リチウム、塩化リチウムからなる群より選択される。
【００３７】
本発明の別の態様は、中間体である式（４）のアルキル２−イソプロピル−４−ペンテノエートを調製する方法を提供することであって、工程（ｂ）で用いられるアルカリ金属ハロゲン化物が、臭化ナトリウム（ＮａＢｒ）である。
【００３８】
本発明の別の態様は、中間体である式（４）のアルキル２−イソプロピル−４−ペンテノエートを調製する方法を提供することであって、工程（ｂ）における反応が、１００〜２００℃の温度で行われる。
【００３９】
本発明の別の態様は、中間体である式（４）のアルキル２−イソプロピル−４−ペンテノエートを調製する方法を提供することであって、式（３）のジアルキルアリルイソプロピルマロネートが、ジエチルアリルイソプロピルマロネートまたはジメチルアリルイソプロピルマロネートから選択される。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
本発明の好ましい実施形態は、式（１）
【化１０】
2020059693.tif 000011
のアプローナル、すなわちアリルイソプロピルアセチル尿素を調製するための改良された方法を開示する。
【００４１】
定義
便宜上、本開示をさらに説明する前に、本明細書で用いられる特定の用語および実施例をここに説明する。これらの定義は、本開示の残りの部分に照らして読まれるべきであり、かつ、当業者によるものとして理解されるべきである。本明細書で用いられる用語は、当業者に認識され知られる意味を有するが、便宜上および完全のため、特定の用語およびそれらの意味が以下に定められる。
【００４２】
「アルキル」なる用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシルなどを含む、１〜２４の炭素原子の一価の直鎖または分枝鎖ラジカルを称する。
【００４３】
ある実施形態によれば、本開示は、本明細書において式（１）の化合物として表される、アプローナル、すなわちアリルイソプロピルアセチル尿素を製造するための簡単な方法に関し、アルキル２−イソプロピル−４−ペンテノエート（式４）を反応させる工程を含み、アルキル基Ｒは、メチルまたはエチルから選択され、式（５）の尿素のアルカリ金属塩と反応される際に、アルカリ金属は好ましくはリチウム、ナトリウムおよびカリウムから選択され、より好ましくはナトリウムであり、０〜５５℃、好ましくは５〜３０℃、最も好ましくは５〜１５℃において非プロトン性極性溶媒の存在下である。
【００４４】
【化１１】
2020059693.tif 000012
ここで、アルカリ金属、Ｍ＝Ｎａ、Ｋ、Ｌｉ、かつ
アルキル基Ｒは、メチルまたはエチルから選択される。
【００４５】
本発明の好ましい実施形態において、式４の化合物は、Ｒ＝ＣＨ３（化合物４ａ）およびＲ＝Ｃ２Ｈ５（化合物４ｂ）により例示される。
【化１２】
2020059693.tif 000013
【００４６】
本発明の別の実施形態は、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、スルホラン、ジメチルアセトアミドからなる溶媒の群より選択され、好ましくはＴＨＦおよびＤＭＦであり、最も好ましくはＤＭＦである、非プロトン性溶媒または溶媒の混合物の選択である。
【００４７】
本発明のさらなる実施形態は、式５の化合物である尿素ナトリウムを調製するための方法を開示し、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ジメチルアセトアミド、スルホラン、およびトルエンからなる群より選択され、好ましくはＴＨＦおよびＤＭＦであり、最も好ましくはＤＭＦである、非プロトン性極性溶媒または溶媒の混合物の存在下で、水素化ナトリウムを尿素と反応させる工程を含む。
【００４８】
本発明の第３の態様は、本発明の方法で用いられる式（５）の尿素のアルカリ金属塩が、単離しないで調製および使用され、またはその物質だけで単離されて本発明の方法で用いられ、好ましくは単離しないで用いられる、ことである。
【００４９】
本発明の第４の態様は、尿素のアルカリ金属塩の調製が、リチウム尿素、ナトリウム尿素およびカリウム尿素からなる群より選択されてもよく、好ましくはナトリウム尿素であることである。
【００５０】
本発明の第５の態様は、式３の化合物であるジアルキルアリルイソプロピルマロネートの脱アルコキシ脱カルボニル化を含む式４の化合物であるアルキル２−イソプロピル−４−ペンテノエートの調製であり、アルキル基またはＲは、メチル、エチルまたはイソプロピルから選択され、式９に記載されるように、１００〜２００℃の範囲の温度で、非プロトン性極性溶媒の存在下で、ハロゲン化アルカリ金属を用いる。
【００５１】
【化１３】
2020059693.tif 000014
【００５２】
ハロゲン化アルカリ金属は、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、塩化カリウム、臭化カリウム、塩化リチウム、臭化リチウム、塩化カルシウムからなる群より選択され、好ましくは、塩化リチウム、臭化ナトリウム、臭化カリウムからなる群より選択され、最も好ましくは臭化ナトリウムである。
【００５３】
式（４）のアルキル２−イソプロピル−４−ペンテノエート中のアルキル基は、特にエチルまたはメチルを意味する。
【００５４】
工程（ａ）において用いられる非プロトン性溶媒は、ＴＨＦ、トルエン、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、ＤＭＳＯおよびスルホランからなる群より選択され、工程（ｂ）においては、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、ＤＭＳＯおよびスルホランからなる群より選択される。
【００５５】
式（３）のジアルキルアリルイソプロピルマロネートは、特に、ジエチルアリルイソプロピルマロネートまたはジメチルアリルイソプロピルマロネートを意味する。
【００５６】
本発明の別の実施形態は、式（３）の化合物であるジアルキルアリルイソプロピルマロネートの調製であり、式（２）の市販のジアルキルイソプロピルマロネートのアルキル化を含み、アルキルはエチルまたはメチルを意味し；好ましくは０〜４０℃、より好ましくは１０〜３０℃の温度で、非プロトン性極性溶媒の存在下で、塩基の水素化ナトリウムを用いる。
【００５７】
【化１４】
2020059693.tif 000015
【００５８】
非プロトン性溶媒または溶媒の混合物は、好ましくは、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、スルホラン、ジメチルアセトアミド、トルエンからなる溶媒の群より選択され、好ましくはＴＨＦおよびＤＭＦであり、最も好ましくはＤＭＦである。
【実施例】
【００５９】
次に以下の実施例が参照され、上記の説明と共に、非限定的な態様で本発明を説明する。これらは、本開示の化合物の合成についての詳細を提供する。以下は代表例のみであり、本発明はこれらの実施例に示される詳細により制限されないことが理解されるべきである。
【００６０】
実施例１
ジメチル−２−アリル−２−イソプロピルマロネートの調製（式３ａ）
ＤＭＦ２００ｍｌ中の水素化ナトリウム１６．５ｇｍ（０．６８８モル）の溶液に、ジメチル−２−イソプロピルマロネート１００ｇｍ（０．５７４モル）を２０〜２５℃でゆっくりと加え、１時間撹拌した。次いで、この溶液に、臭化アリル８３．３ｇｍ（０．６８８モル）を２０〜２５℃で加え、反応生成物温度を４０〜４５℃に上げ、３〜４時間維持した。反応の終了後、反応生成物を２５〜３０℃に冷却した。臭化ナトリウムを濾過した。濾過された反応生成物を、予め冷やした水にゆっくりと加えた。一番上の油層を分離し、重量は１１５ｇｍ（収率８９．４％）であり、ＧＣ純度は９５％であった。この溶液を、メチル−２−イソプロピル−４−ペンテノエートの調製に直接用いた。
【００６１】
実施例２
メチル−２−イソプロピル−４−ペンテノエートの調製（式４ａ）
水８．４ｇｍ（０．４６６モル）およびジメチルホルムアミド２００ｍｌ中の臭化ナトリウム９６ｇｍ（０．９３２モル）の溶液に、ジメチル２−アリル−２−イソプロピルマロネート１１５ｇｍ（上記からの粗生成物）を加えた。反応混合物温度を、撹拌しながら１４０〜１６０℃に上げ、当該温度で１２時間維持した。反応の終了後、生成物を４０℃に冷却し、水８００ｇｍで希釈し、約３０分間撹拌した。一番上の油性層を分離した。純粋なメチル−２−イソプロピル−４−ペンテノエートを、７５〜８０℃において真空下で（１０ｍｂａｒで）蒸留し、６５ｇｍおよびＧＣ純度９９％を生じた。
【００６２】
実施例３
アリルイソプロピルアセチル尿素の調製（式１）：
ジメチルホルムアミド２００ｍｌ中の水素化ナトリウム２０ｇｍ（０．８３３モル）の予め冷却した（１０〜１５℃）溶液に、尿素５７．６ｇｍ（０．９６モル）を撹拌しながらゆっくりと加えた。反応温度を１０〜１５℃で４時間維持した。ナトリウム尿素の形成の終了後、１００ｇｍ（０．６４モル）を、１０〜１５℃で２時間に亘りゆっくりと撹拌しながら反応生成物中に加えた。さらに、温度を１０〜１５℃で８時間維持した。反応の終了後、反応生成物を、予め冷却した水（５〜１０℃）に加えて１４００ｍｌとした。沈殿したアリルイソプロピルアセチル尿素を濾過し、水１００ｍｌで洗浄した。このウェット化合物を、キシレン５００ｍｌでスラリー化し、５００ｍｌのキシレンで洗浄し、１００〜１１０℃で乾燥させ、アリルイソプロピルアセチル尿素９０ｇｍ（７６．９％収率）を生じた。
【００６３】
実施例４
ナトリウム尿素の調製（式５）：
キシレン中で尿素を水素化ナトリウムで処理することにより、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｋｏｒｅａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ２５１；４，６０；２０１６に記載される手順に従ってナトリウム尿素を調製した。
【００６４】
実施例５
アリルイソプロピルアセチル尿素の調製（式１）：
ＤＭＦ２００ｍｌ中のナトリウム尿素５７．４ｇ（０．７モル）の予め冷却したスラリーに、１０〜１５℃で２時間に亘って撹拌しながらゆっくりと、メチル−２−イソプロピル−４−ペンテノエート１００ｇｍ（０．６４モル）を加えて反応生成物を得た。さらに、反応の温度を１０〜１５℃に６〜８時間維持した。反応の終了後、反応生成物を予め冷却した水（５〜１０℃）に移し、１４００ｍｌとした。沈殿したアリルイソプロピルアセチル尿素を濾過し、水１００ｍｌで洗浄した。このウェット化合物を、キシレン５００ｍｌでスラリー化し、水５００ｍｌで洗浄し、１００〜１１０℃で乾燥させ、９０ｇｍ（７６．９％収率）を生じた。
【００６５】
実施例６
ジエチル−２−アリル−２−イソプロピルマロネートの調製（式３ｂ）
ＤＭＦ２００ｍｌ中の水素化ナトリウム１６．５ｇｍ（０．６８８モル）の溶液に、ジメチル−２−イソプロピルマロネート１１６．５ｇｍ（０．５７４モル）を、２０〜２５℃でゆっくりと加え、１時間撹拌した。次いで、この溶液に、２０〜２５℃で臭化アリル８３．３ｇｍ（０．６８８モル）を加え、反応生成物温度を４０〜４５℃に上げ、３〜４時間維持した。反応の終了後、反応生成物を２５〜３０℃に冷却した。臭化ナトリウムを濾過した。濾過された反応生成物を、予め冷却した水にゆっくりと加えた。一番上の油さ凹を分離し、重量は１２０ｇｍであった。この溶液を、エチル−２−イソプロピル−４−ペンテノエートの調製に直接用いた。
【００６６】
実施例７
エチル−２−イソプロピル−４−ペンテノエートの調製（式４ｂ）：
水８．４ｇｍ（０．４６６モル）およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）２００ｍｌ中の臭化ナトリウム９６ｇｍ（０．９３２モル）の溶液に、ジエチル２−アリル−２−イソプロピルマロネート１２０ｇｍ（上記からの粗生成物）を加えた。反応混合物温度を、撹拌しながら１４０〜１６０℃に上げ、当該温度で１２時間維持した。反応の終了後、生成物を４０℃に冷却し、水８００ｇｍで希釈し、約３０分間撹拌した。一番上の油性層を分離した。純粋なエチル−２−イソプロピル−４−ペンテノエートを、７５〜８０℃において真空下で（１０ｍｂａｒで）蒸留し、６８グラム（収率で８９．１％）およびＧＣ純度９９％を生じた。
【００６７】
実施例８
アリルイソプロピルアセチル尿素の調製（式４）
ジメチルホルムアミド２００ｍｌ中の水素化ナトリウム２０ｇｍ（０．８３３モル）の予め冷却した（１０〜１５℃）溶液に、尿素５７．６ｇｍ（０．９６モル）を撹拌しながらゆっくりと加えた。反応温度を１０〜１５℃に４時間維持した。ナトリウム尿素の形成の終了後、エチル−２−イソプロピル−４−ペンテノエート１００ｇｍ（０．６４モル）を、１０〜１５℃で２時間に亘りゆっくりと撹拌しながら反応生成物中に加えた。さらに、温度を１０〜１５℃で８時間維持した。反応の終了後、反応生成物を、予め冷却した水（５〜１０℃）に加えて１４００ｍｌとした。沈殿したアリルイソプロピルアセチル尿素を濾過し、水１００ｍｌで洗浄した。このウェット化合物を、キシレン５００ｍｌでスラリー化し、５００ｍｌで洗浄し、１００〜１１０℃で乾燥させ、アリルイソプロピルアセチル尿素９０ｇｍ（７６．９％収率）を生じた。