(57)【要約】      （修正有）【課題】マラリアの治療に有用な化合物の提供。【解決手段】式（ＶＩＩ）の化合物、並びに製薬上許容しうるその塩。2020023504.tif 000068（式中、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立にハロゲン又はＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルであり、ｏ及びｐは、独立に０〜５の整数である。）【選択図】なし 150 151 151【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される化合物：
【化１】
2020023504.tif 000062
（式中、破線は、任意の二重結合を表し；
ｍは、０又は１であり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ａは、ＣＨ又はＮであり；
Ｘは、非存在又は−Ｃ≡Ｃ−であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ１０カルボシクリル、又はＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールであり；
Ｙは、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−ＳＯ２−、又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０カルボシクリル、又はＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールであり；
Ｚは、非存在、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、又はＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキレンであり；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシル、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、又はＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリルであり；
Ｒ４は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５及びＲ６は、独立に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ１〜Ｃ６アシルであり；
Ｒ７は、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、又はＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリルである）であって、前記化合物が、表１の化合物１から３０のいずれか１つの構造を有しない、化合物又は医薬上許容しうるその塩。
【請求項２】
前記化合物は、構造：
【化２】
2020023504.tif 000063
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物は、構造：
【化３】
2020023504.tif 000064
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘは−Ｃ≡Ｃ−である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１は、Ｃ６〜Ｃ１０アリールである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２は、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ１０カルボシクリル、又はＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
前記化合物は、構造：
【化４】
2020023504.tif 000065
（式中、ｏ及びｐは、独立に１、２、３、４又は５であり；
Ｒ８及びＲ９は、独立に水素、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである）を有する、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
−ＺＲ３は、水素又は−ＣＯ２Ｈである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｚはメチレンである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３は、ヒドロキシル、４−メチルピペラジル、４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジル、３−ヒドロキシル−３−メチル−アゼチジニル、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ２、モルホリニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、又は−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｚは、−ＣＨ２ＯＣＨ２−又は−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３は、Ｃ（Ｏ）Ｒ７である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ７は、ヒドロキシル、メトキシ、又はモルホリノである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
−ＹＲ２は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｙは、メチレン又は−ＳＯ２−である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２は、４−メトキシ−フェニルである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１は、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロアリールである、請求項４に記載の化合物。
【請求項１９】
前記Ｃ２〜Ｃ９ヘテロアリールは、２−ピリジル又は３−ピリジルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である、請求項１８又は１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２は、Ｃ６〜Ｃ１０アリールである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
−ＺＲ３は、水素、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、又は−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３である、請求項２０又は２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｙは、メチレンである、請求項１８又は１９に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ２は、３−メトキシ−フェニルである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１は、イソ−ブチル、−ＣＨ２ＯＣＨ３、シクロプロピル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ２は、２−メトキシ−フェニル又は４−メトキシ−フェニルである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｙは、−ＳＯ２−である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ２は、４−メトキシ−フェニル又はベンジルである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｘは、非存在である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１は、水素、フェニル、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロ−フェニル、３−メチル−フェニル、４−メチル−フェニル、シクロヘキセニル、２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル、１−フェニル−ピロール−３−イル、４−ピリジル、又は１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
−ＺＲ３は、−ＣＨ２ＯＨである、請求項３０又は３１に記載の化合物。
【請求項３３】
−ＹＲ２は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３である、請求項３０から３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｙは、−ＳＯ２−であり、Ｒ２は、３−メチル−フェニル又は４−フルオロ−フェニルである、請求項３０から３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｒ２は、４−メトキシ−フェニルである、請求項３０から３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ａは、ＣＨである、請求項１から３５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
Ａは、Ｎである、請求項１から３５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
表１の化合物３１から９５のいずれか１つの構造を有する化合物又は医薬上許容しうるその塩。
【請求項３９】
構造：
【化５】
2020023504.tif 000066
（式中、破線は、任意の二重結合を表し；
ｍは、０又は１であり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ａは、ＣＨ又はＮであり；
Ｘは、非存在又は−Ｃ≡Ｃ−であり；
Ｒ１は、水素，Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ１０カルボシクリル、又はＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールであり；
Ｙは、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−ＳＯ２−、又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０カルボシクリル、又はＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールであり；
Ｚは、非存在、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、又はＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキレンであり；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシル、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、又はＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリルであり；
Ｒ４は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５及びＲ６は、独立に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ１〜Ｃ６アシルであり；
Ｒ７は、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、又はＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリルである）を有する、治療上有効な量の化合物又は医薬上許容しうるその塩と；
医薬上許容しうる賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項４０】
前記化合物は、表１の化合物１から９５のいずれか１つ又は医薬上許容しうるその塩の構造を有する、請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
対象におけるマラリアを予防又は治療する方法であって、構造：
【化６】
2020023504.tif 000067
（式中、破線は、任意の二重結合を表し；
ｍは、０又は１であり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ａは、ＣＨ又はＮであり；
Ｘは、非存在又は−Ｃ≡Ｃ−であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ１０カルボシクリル、又はＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールであり；
Ｙは、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−ＳＯ２−、又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０カルボシクリル、又はＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールであり；
Ｚは、非存在、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、又はＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキレンであり；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシル、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、又はＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリルであり；
Ｒ４は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５及びＲ６は、独立に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ１〜Ｃ６アシルであり；
Ｒ７は、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、又はＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリルである）を有する、有効量の化合物又は医薬上許容しうるその塩を対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項４２】
前記化合物が、表１の化合物１から９５のいずれか１つ又は医薬上許容しうるその塩の構造を有する、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記マラリアが、薬物耐性マラリアである、請求項４１又は４２に記載の方法。
【請求項４４】
薬物耐性マラリアが、クロロキン、キニーネ、ピリメタミン、スルファドキシン、メフロキン、アーテメータ、ルメファントリン、アーテスネート、アモジアキン、ジヒドロアルテミシニン、ピペラキン、プログアニル、ドキシサイクリン、クリンダマイシン、アルテミシニン、アトバコン又はその任意の組み合わせに耐性である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記マラリアが、肝臓ステージのマラリアである、請求項４１から４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
前記対象の肝臓が、マラリアを引き起こす寄生虫に感染し、前記治療が、前記感染がそれらの肝臓から伝播することを予防する、請求項４１から４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
前記マラリアが血液ステージのマラリアである、請求項４１から４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
前記マラリアが伝達ステージのマラリアである、請求項４１から４４のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
マラリアは、寄生性原虫により引き起こされるベクター媒介性の感染性疾患であり、アメリカ、アジア及びアフリカの一部を含めた熱帯及び亜熱帯地域で広まっている。ヒトに感染する可能性のある５つのプラスモジウム属（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ）寄生虫種（Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ、Ｐ．ｖｉｖａｘ、Ｐ．ｏｖａｌｅ、Ｐ．ｍａｌａｒｉａｅ及びＰ．ｋｎｏｗｌｅｓｉ）の内、疾患の最も重篤な形態は、Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ及びＰ．ｖｉｖａｘにより引き起こされる。おおよそ５１５００万の人々が毎年マラリアに罹り、これらの内１００万から３００万の間の人々がマラリアで死亡する。クロロキン、アトバコン、ピリメタミン及びスルファドキシンなどの承認済みの抗マラリア薬物から構成される最近の治療装備（armament）はヒトのマラリア寄生虫内の数種の標的のみに限定され、また最近の薬物に対して広範な耐性が増大しつつあることから、新たな生物学的標的を有する新たな抗マラリア剤の開発が促進されている。
【発明の概要】
【０００２】
本発明は、式Ｉで表される化合物：
【化１】
2020023504.tif 000002
（式中、破線は、任意の二重結合を表し、
ｍは、０又は１であり、
ｎは、０、１又は２であり、
Ａは、ＣＨ又はＮであり、
Ｘは、非存在又は−Ｃ≡Ｃ−であり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ１０カルボシクリル又はＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールであり；
Ｙは、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−；−ＳＯ２−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０カルボシクリル又はＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールであり；
Ｚは、非存在、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン又はＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキレンであり；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシル、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７又はＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリルであり；
Ｒ４は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５及びＲ６は、独立に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６アシルであり；
Ｒ７は、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル又はＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリルである）
であって、前記化合物が、表１の化合物１から３０のいずれか１つの構造を有しない、化合物又は医薬上許容しうるその塩に関する。
【０００３】
いくつかの実施形態では、上記化合物は、構造：
【化２】
2020023504.tif 000003
を有する。
【０００４】
いくつかの実施形態では、上記化合物は、構造：
【化３】
2020023504.tif 000004
を有する。特定の実施形態では、式ＩＩの化合物は、式ＩＡ又はＩＢの立体化学を有する。
【０００５】
他の実施形態では、化合物は、構造：
【化４】
2020023504.tif 000005
を有する。特定の実施形態では、式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ又はＶＩの化合物は、式ＩＡ又はＩＢの立体化学を有する。
【０００６】
いくつかの実施形態では、ＡはＣＨである。他の実施形態では、ＡはＮである。
【０００７】
特定の実施形態では、Ｘは−Ｃ≡Ｃ−である。
【０００８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ６〜Ｃ１０アリール（例えば、フェニル、２−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル又は３，４−ジフルオロフェニル）である。
【０００９】
他の実施形態では、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−（例えば、式中、Ｒ４が、水素又はメチルである）である。
【００１０】
特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ６〜Ｃ１０アリール（例えば、フェニル、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル若しくは４−フルオロ−フェニル）、Ｃ３〜Ｃ１０カルボシクリル（例えば、シクロヘキシル）又はＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール（例えば、ピリジル、例えば３−ピリジル若しくは４−ピリジル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は４−置換フェニル、例えば４−メトキシ−フェニルである。
【００１１】
他の実施形態では、上記化合物は、構造：
【化５】
2020023504.tif 000006
（式中、ｏ及びｐは、独立に１、２、３、４又は５であり；
Ｒ８及びＲ９は、独立に水素、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである）を有する。
【００１２】
特定の実施形態では、−ＺＲ３は、水素又は−ＣＯ２Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｚはメチレンである。他の実施形態では、Ｒ３は、ヒドロキシル、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクリル（例えば、４−メチルピペラジル、４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジル、３−ヒドロキシル−３−メチル−アゼチジニル又はモルホリニル）、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２又は−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン（例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ２−又は−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−）である。他の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７（例えば、式中、Ｒ７はヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、例えばメトキシ、又はＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、例えばモルホリノである）である。
【００１３】
特定の実施形態では、式ＶＩＩの化合物は、式ＩＡ又はＩＢの立体化学を有する。
【００１４】
特定の実施形態では、−ＹＲ２は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３である。
【００１５】
いくつかの実施形態では、Ｙは、メチレン又は−ＳＯ２−である。他の実施形態では、Ｒ２は、４−メトキシ−フェニルである。
【００１６】
特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロアリール（例えば、２−ピリジル又は３−ピリジル）である。いくつかの実施形態では、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。他の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ６〜Ｃ１０アリール（例えば、フェニル、４−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−フェニル又は３−フルオロ−フェニル）である。特定の実施形態では、−ＺＲ３は、水素、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２又は−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｙはメチレンである。他の実施形態では、Ｒ２は３−メトキシ−フェニルである。
【００１７】
特定の実施形態では、Ｒ１はイソ−ブチル、−ＣＨ２ＯＣＨ３、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。いくつかの実施形態では、Ｙは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。他の実施形態では、Ｒ２は２−メトキシ−フェニル又は４−メトキシ−フェニルである。特定の実施形態では、Ｙは−ＳＯ２−である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は４−メトキシ−フェニル又はベンジルである。
【００１８】
他の実施形態では、Ｘは非存在である。
【００１９】
特定の実施形態では、Ｒ１は水素、Ｃ６〜Ｃ１０アリール（例えば、フェニル、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロ−フェニル、３−メチル−フェニル、４−メチル−フェニル）、Ｃ３〜Ｃ１０カルボシクリル（例えば、シクロヘキセニル）、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアリール（例えば、チアゾリル、例えば２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル、ピロリル、例えば１−フェニル−ピロール−３−イル、ピリジル、例えば４−ピリジル又はピラゾリル、例えば１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）である。
【００２０】
いくつかの実施形態では、−ＺＲ３は−ＣＨ２ＯＨである。
【００２１】
他の実施形態では、−ＹＲ２は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３である。
【００２２】
特定の実施形態では、Ｙは−ＳＯ２−であり、Ｒ２は３−メチル−フェニル又は４−フルオロ−フェニルである。
【００２３】
いくつかの実施形態では、Ｙは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｒ２は４−メトキシ−フェニルである。
【００２４】
別の態様では、本発明は、表１の化合物３１から９５のいずれか１つから選択される化合物、又は医薬上許容しうるその塩を特徴とする。
【００２５】
【表１−１】
2020023504.tif 000007
【表１−２】
2020023504.tif 000008
【表１−３】
2020023504.tif 000009
【表１−４】
2020023504.tif 000010
【表１−５】
2020023504.tif 000011
【表１−６】
2020023504.tif 000012
【表１−７】
2020023504.tif 000013
【表１−８】
2020023504.tif 000014
【表１−９】
2020023504.tif 000015
【表１−１０】
2020023504.tif 000016
【表１−１１】
2020023504.tif 000017
【表１−１２】
2020023504.tif 000018
【表１−１３】
2020023504.tif 000019
【表１−１４】
2020023504.tif 000020
【表１−１５】
2020023504.tif 000021
【表１−１６】
2020023504.tif 000022
【表１−１７】
2020023504.tif 000023
【表１−１８】
2020023504.tif 000024
【００２６】
別の態様では、本発明は、構造：
【化６】
2020023504.tif 000025
（式中、破線は、任意の二重結合を表し；
ｍは０又は１であり；
ｎは０、１又は２であり；
ＡはＣＨ又はＮであり；
Ｘは非存在又は−Ｃ≡Ｃ−であり；
Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ１０カルボシクリル又はＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールであり；
ＹはＣ１〜Ｃ６アルキレン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−；−ＳＯ２−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ２はＣ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０カルボシクリル又はＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールであり；
Ｚは非存在、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン又はＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキレンであり；
Ｒ３は水素、ヒドロキシル、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７又はＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリルであり；
Ｒ４は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５及びＲ６は独立に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６アシルであり；
Ｒ７はヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル又はＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリルである）
を有する、治療上有効な量の化合物又は医薬上許容しうるその塩；及び医薬上許容しうる賦形剤を含む医薬組成物を特徴とする。
【００２７】
いくつかの実施形態では、化合物は、表１の化合物１から９４のいずれか１つ又は医薬上許容しうるその塩である。
【００２８】
別の態様では、本発明は、治療上有効な量の表１の化合物９５又は医薬上許容しうるその塩及び医薬上許容しうる賦形剤を含む医薬組成物を特徴とする。
【００２９】
別の態様では、本発明は、対象におけるマラリア（例えば、Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ、Ｐ．ｖｉｖａｘ、Ｐ．ｏｖａｌｅ、Ｐ．ｍａｌａｒｉａｅ又はＰ．ｋｎｏｗｌｅｓｉにより引き起こされるマラリア）を予防又は治療する方法を特徴とする。この方法は、構造：
【化７】
2020023504.tif 000026
（式中、破線は、任意の二重結合を表し；
ｍは０又は１であり；
ｎは０、１又は２であり；
ＡはＣＨ又はＮであり；
Ｘは非存在又は−Ｃ≡Ｃ−であり；
Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ１０カルボシクリル又はＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールであり；
ＹはＣ１〜Ｃ６アルキレン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−；−ＳＯ２−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ２はＣ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０カルボシクリル又はＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールであり；
Ｚは非存在、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン又はＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキレンであり；
Ｒ３は水素、ヒドロキシル、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７又はＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリルであり；
Ｒ４は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５及びＲ６は独立に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６アシルであり；並びに
Ｒ７はヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル又はＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリルである）
を有する、有効な量の化合物又は医薬上許容しうるその塩を対象に投与するステップを含む。
【００３０】
いくつかの実施形態では、化合物は、表１の化合物１から９４のいずれか１つ又は医薬上許容しうるその塩である。
【００３１】
前述の方法のいずれかの内のいくつかの実施形態では、マラリアは薬物耐性である（例えば、マラリアは、クロロキン、キニーネ、ピリメタミン、スルファドキシン、メフロキン、アーテメータ、ルメファントリン、アーテスネート、アモジアキン、ジヒドロアルテミシニン、ピペラキン、プログアニル、ドキシサイクリン、クリンダマイシン、アルテミシニン、アトバコン、又はその任意の組み合わせに耐性である）。
【００３２】
いくつかの実施形態では、マラリアは、肝臓(liver)ステージである（肝臓(hepatic)ステージのマラリアとしても知られている）。他の実施形態では、マラリアは、血液ステージである（赤血球ステージのマラリアとしても知られている）。いくつかの実施形態では、マラリアは、伝達ステージ（すなわち、蚊に戻る寄生虫の伝達が起こるステージが生殖母細胞ステージのマラリアとしても知られている）である。
【００３３】
別の態様では、本発明は、対象におけるマラリア（例えば、Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ、Ｐ．ｖｉｖａｘ、Ｐ．ｏｖａｌｅ、Ｐ．ｍａｌａｒｉａｅ又はＰ．ｋｎｏｗｌｅｓｉにより引き起こされるマラリア）を予防又は治療する方法を特徴とする。この方法は、有効量の化合物９５又は医薬上許容しうるその塩を対象に投与するステップを含む。
【００３４】
前述の方法のいずれかの内のいくつかの実施形態では、マラリアは薬物耐性である（例えば、マラリアは、クロロキン、キニーネ、ピリメタミン、スルファドキシン、メフロキン、アーテメータ、ルメファントリン、アーテスネート、アモジアキン、ジヒドロアルテミシニン、ピペラキン、プログアニル、ドキシサイクリン、クリンダマイシン、アルテミシニン、アトバコン、又はその任意の組み合わせに耐性である）。
【００３５】
いくつかの実施形態では、マラリアは肝性である。他の実施形態では、上記マラリアは、血液ステージである。いくつかの実施形態では、本発明は、マラリアの伝達が蚊に戻ることを予防することに関する。
【００３６】
別の態様では、本発明は、式ＶＩＩＩ：
【化８】
2020023504.tif 000027
（式中、
ｎは０、１、２又は３であり；
Ｘは単結合、水素、−Ｃ≡Ｃ−、チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、−Ｆで１置換されたフェニル若しくはハロゲンで２置換されたフェニル又は非存在であり；
Ｙは−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−であり；
Ｒ１はピリジニル、シクロプロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、非置換フェニル；−ＣＨ３、−ＯＣＨ３若しくはハロゲンで１置換されたフェニル、ハロゲンで２置換されたフェニル又は非存在であり；
Ｒ２は−ＣＦ３、シクロヘキシル、ピリジニル、非置換フェニル又は−ＣＨ３、−ＯＣＨ３若しくはハロゲンで置換されたフェニルであり；
Ｒ３は水素、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は−ＣＨ２−Ｒ４であり；
Ｒ４はヒドロキシ、メチルピペラジニル、ヒドロキシメチルピペリジニル、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、モルホリニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、ヒドロキシメチルアゼチジニル又は−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である）による化合物又は医薬上許容しうるその塩を特徴とするが、ただし、上記化合物は、表１の化合物１から３０のいずれか１つではない。
【００３７】
いくつかの実施形態では、ｎは１、２又は３である。他の実施形態では、ｎは２である。特定の実施形態では、Ｘは単結合、水素又は−Ｃ≡Ｃ−である。いくつかの実施形態では、Ｘはチアゾリル、ピロリル又はピラゾリルである。他の実施形態では、Ｘは−Ｃ≡Ｃ−である。特定の実施形態では、Ｒ１はピリジニル、シクロプロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル又は非存在である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は非置換フェニル、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３又はハロゲンで１置換されたフェニル又はハロゲンで２置換されたフェニルである。他の実施形態では、Ｒ１は非置換フェニルである。特定の実施形態では、Ｙは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は−ＣＦ３、シクロヘキシル又はピリジニルである。他の実施形態では、Ｒ２は非置換フェニル又は−ＣＨ３、−ＯＣＨ３若しくはハロゲンで置換されたフェニルである。特定の実施形態では、Ｒ３は−ＣＨ２−Ｒ４である。いくつかの実施形態では、Ｒ４はヒドロキシ、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２又は−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ４はメチルピペラジニル、ヒドロキシメチルピペリジニル、モルホリニル又はヒドロキシメチルアゼチジニルである。他の実施形態では、Ｒ４はヒドロキシである。特定の実施形態では、上記化合物は、表１の化合物３１から９５のいずれか１つである。
【００３８】
別の態様では、本発明は、治療上有効な量の式ＶＩＩＩ：
【化９】
2020023504.tif 000028
（式中、
ｎは０、１、２又は３であり；
Ｘは単結合、水素、−Ｃ≡Ｃ−、チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、−Ｆで１置換されたフェニル若しくはハロゲンで２置換されたフェニル又は非存在であり；
Ｙは−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−であり；
Ｒ１はピリジニル、シクロプロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、非置換フェニル；−ＣＨ３、−ＯＣＨ３若しくはハロゲンで１置換されたフェニル、ハロゲンで２置換されたフェニル又は非存在であり；
Ｒ２は−ＣＦ３、シクロヘキシル、ピリジニル、非置換フェニル若しくは−ＣＨ３で１置換されたフェニル、−ＯＣＨ３又はハロゲンであり；
Ｒ３は水素、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は−ＣＨ２−Ｒ４であり；
Ｒ４はヒドロキシ、メチルピペラジニル、ヒドロキシメチルピペリジニル、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、モルホリニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、ヒドロキシメチルアゼチジニル又は−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である）による化合物又は医薬上許容しうるその塩及び医薬上許容しうる担体を含む、医薬組成物を特徴とする。
【００３９】
別の態様では、本発明は、マラリアを治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療上有効な量の式ＶＩＩＩ：
【化１０】
2020023504.tif 000029
（式中：
ｎは０、１、２又は３であり；
Ｘは単結合、水素、−Ｃ≡Ｃ−、チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、−Ｆで１置換されたフェニル若しくはハロゲンで２置換されたフェニル又は非存在であり；
Ｙは−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−であり；
Ｒ１はピリジニル、シクロプロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、非置換フェニル；−ＣＨ３、−ＯＣＨ３若しくはハロゲンで１置換されたフェニル、ハロゲンで２置換されたフェニル又は非存在であり；
Ｒ２は−ＣＦ３、シクロヘキシル、ピリジニル、非置換フェニル又は−ＣＨ３、−ＯＣＨ３若しくはハロゲンで置換されたフェニル、であり；Ｒ３は水素、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は−ＣＨ２−Ｒ４であり；
Ｒ４はヒドロキシ、メチルピペラジニル、ヒドロキシメチルピペリジニル、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、モルホリニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、ヒドロキシメチルアゼチジニル又は−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である）による化合物又は医薬上許容しうるその塩を投与するステップを含む、方法を特徴とする。
【００４０】
本発明は、上に又は本明細書のいずれかに記述されるとおりの化合物を含む／使用するマラリアを治療する医薬組成物及び方法にも関する。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１Ａ】図１Ａは、示された化合物での治療の前にＰ．ｂｅｒｇｈｅｉ血液ステージ寄生虫を接種されたＣＤ−１マウスの画像を示す図である。
【図１Ｂ】図１Ｂは、この実験の結果のグラフ表示の図である（詳細については下の実施例４を参照されたい）。
【図２Ａ】図２Ａは、Ｐ．ｂｅｒｇｈｅｉに感染し、その後ビヒクル又は化合物３７で処置したマウスで飼育された蚊の中腸のオーシストの顕微鏡画像の図である。
【図２Ｂ】図２Ｂは、この実験の結果のグラフ表示の図である（詳細には以下の実施例５を参照されたい）。
【図３】図３は、ビヒクル、ＡＴＶＱ又は化合物３７での処置の前にＰ．ｂｅｒｇｈｅｉスポロゾイトを接種されたＣＤ−１マウスの画像を示す図である（詳細については以下の実施例６を参照されたい）。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
化学用語
本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明する目的のためであって、制限することは意図されないことを理解すべきである。さらに、本明細書に記述されるものと類似の、又は等価の任意の方法及び材料が、本発明の実施又は試験に使用されうるが、好ましい方法及び材料をここに記述する。
【００４３】
本明細書で使用される場合、用語「アシル」は、本明細書に定義されるとおりのカルボニル基を通して親分子基に結合している本明細書で定義されるとおりの水素又はアルキル基を表し、ホルミル（すなわち、カルボキシアルデヒド基）、アセチル、トリフルオロアセチル、プロピオニル及びブタノイルにより例示される。例示の非置換アシル基としては、１から６、１から１１又は１から２１個の炭素を含む。いくつかの実施形態では、アルキル基は、本明細書に記述されるとおりの１、２、３又は４個の置換基でさらに置換されている。
【００４４】
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」は単独で、又は他の基と組み合わせて、１から２０個の炭素原子（例えば、１から１６個の炭素原子、１から１０個の炭素原子、又は１から６個の炭素原子）の分枝鎖又は直鎖１価の飽和脂肪族炭化水素基（radical）を指す。
【００４５】
本明細書で使用される場合、用語「アルキレン」は、２個の水素原子を除去することにより、直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素から誘導される飽和２価炭化水素基を表し、メチレン、エチレン及びイソプロピレンにより例示される。いくつかの実施形態では、アルキレンは、アルキル基について本明細書に定義されるとおり１、２、３又は４個の置換基でさらに置換されうる。
【００４６】
本明細書で使用される場合、用語「アルケニル」は、単独で、又は他の基と合わせて、オレフィン結合を有する直鎖又は分枝炭化水素残基を指す。
【００４７】
本明細書で使用される場合、用語「アミノ」は、−Ｎ（ＲＮ１）２（式中、各ＲＮ１は、独立にＨ、ＯＨ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＮ２）２、ＳＯ２ＯＲＮ２、ＳＯ２ＲＮ２、ＳＯＲＮ２、Ｎ保護基、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アルカリル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル（alkcycloalkyl）、カルボキシアルキル（例えば、Ｏ−保護基により任意選択で置換されている、例えばアリールアルコキシカルボニル基又は本明細書に記述されるいずれかのもので任意選択に置換されている）、スルホアルキル、アシル（例えば、アセチル、トリフルオロアセチル又は本明細書に記述される他のもの）、アルコキシカルボニルアルキル（例えば、Ｏ−保護基で任意選択で置換されている、例えばアリールアルコキシカルボニル基又は本明細書に記述されるいずれかのものにより任意選択で置換されている）、ヘテロシクリル（例えば、ヘテロアリール）又はヘテロシクリルアルキル（例えば、ヘテロアリールアルキル）、ここでこれらの列挙されるＲＮ１基の各々を、各基について本明細書で定義されるとおりに任意選択で置換されうるか、又は２つのＲＮ１を合わせて、ヘテロシクリル又はＮ−保護基を形成し、各ＲＮ２は独立にＨ、アルキル又はアリールである）を表す。本発明のアミノ基は、非置換アミノ（すなわち、−ＮＨ２）又は置換アミノ（すなわち、−Ｎ（ＲＮ１）２）でありうる。好ましい実施形態では、アミノは、−ＮＨ２又は−ＮＨＲＮ１である（式中、ＲＮ１は、独立にＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＲＮ２２、ＳＯ２ＯＲＮ２、ＳＯ２ＲＮ２、ＳＯＲＮ２、アルキル、カルボキシアルキル、スルホアルキル、アシル（例えば、アセチル、トリフルオロアセチル又は明細書に記述される他のもの）、アルコキシカルボニルアルキル（例えば、ｔ−ブトキシカルボニルアルキル）又はアリールであり、各ＲＮ２は、Ｈ、Ｃ１〜２０アルキル（例えば、Ｃ１〜６アルキル）又はＣ６〜１０アリールでありうる）。
【００４８】
用語「アリール」は、少なくとも１つの芳香族環を有する６から１２個の炭素原子の芳香族単環又は多環基（radical）を指す。このような基の例としては、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタリル、１，２−ジヒドロナフタリル、インダニル及び１Ｈ−インデニルが挙げられる（それだけに限らない）。
【００４９】
本明細書で使用される場合、「アリールアルキル」基は、本明細書に定義されるとおりのアルキレン基を通して親分子基に結合している本明細書で定義されるとおりのアリール基を表す。例示の非置換アリールアルキル基は、７個から３０個の炭素（例えば、７個から１６個又は７個から２０個の炭素、例えばＣ６〜１０アリールＣ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリールＣ１〜１０アルキル又はＣ６〜１０アリールＣ１〜２０アルキル）である。いくつかの実施形態では、アルキレン及びアリールは、各々、個々の基について、本明細書に定義されるとおり１個、２個、３個又は４個の置換基でさらに置換されていてもよい。
【００５０】
アルキル、炭素環式及びアリール基は、置換又は非置換でありうる。置換される場合、一般に、例えば、１個から４個の置換基で存在する。これらの置換基は、任意選択で、置換基が結合しているアルキル、炭素環式又はアリール基と環を形成しうる。置換基としては、例えば：炭素含有基、例えばアルキル、アリール、アリールアルキル（例えば、置換及び非置換フェニル、置換及び非置換ベンジル）；ハロゲン原子及びハロゲン含有基、例えば、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）；酸素含有基、例えばアルコール（例えば、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アリール（ヒドロキシル）アルキル）、エーテル（例えば、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシヘテロシクリル、アリールオキシアルキル、さらに好ましくは、例えば、メトキシ及びエトキシ）、アルデヒド（例えば、カルボアルデヒド）、ケトン（例えば、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニルアルキル）、酸（例えば、カルボキシ、カルボキシアルキル）、酸誘導体、例えばエステル（例えば、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキル）、アミド（例えば、アミノカルボニル、モノ−又はジ−アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、モノ−又はジ−アルキルアミノカルボニルアルキル、アリールアミノカルボニル）、カルバメート（例えば、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、モノ−又はジ−アルキルアミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシ（arylminocarbonloxy））及び尿素（例えば、モノ−又はジ−アルキルアミノカルボニルアミノ又はアリールアミノカルボニルアミノ）；窒素含有基、例えばアミン（例えば、アミノ、モノ−又はジ−アルキルアミノ、アミノアルキル、モノ−又はジ−アルキルアミノアルキル）、アジド、ニトリル（例えば、シアノ、シアノアルキル）、ニトロ；硫黄含有基、例えばチオール、チオエーテル、スルホキシド及びスルホン（例えば、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アリールチオ、アリールスルフィニル（arysulfinyl）、アリールスルホニル（arysulfonyl）、アリールチオアルキル（arythioalkyl）、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル）；ヘテロシクリルヘテロアルキル基及び１つ又は複数の異種原子を含む複素環式基（例えば、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピロニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアナフチル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インドリル、オキシインドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル��７−アザインドリル、ベンゾピラニル、クマリニル、イソクマリニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル（naphthridinyl）、シンノリニル、キナゾリニル、ピリドピリジル、ベンゾオキサジニル、キノキサリニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、フタラジニル及びカルボリニル）が挙げられうる。
【００５１】
用語「アジド」は、−Ｎ３基で表し、−Ｎ＝Ｎ＝Ｎとしても表されうる。
【００５２】
本明細書で使用される場合、用語「炭素環式」及び「カルボシクリル」は、任意選択で置換された非芳香族Ｃ３〜１２単環、二環又は三環構造（式中、環が炭素原子により形成されている）を指す。炭素環式構造としては、シクロアルキル、シクロアルケニル及びシクロアルキニル基が挙げられる。
【００５３】
用語「シクロアルキル」は、３個から１０個、好ましくは３個から６個の炭素原子の１価モノ又はポリ炭素環式基（radical）を指す。この用語は、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、アダマンチル及びインダニルなどの基（radical）によりさらに例示される。好ましい実施形態では、「シクロアルキル」部分は、１個、２個、３個又は４個の置換基により任意選択で置換されうる。各置換基は、独立にアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル又は酸素（特に示されない限り）でありうる。シクロアルキル部分の例としては、任意選択で置換されたシクロプロピル、任意選択で置換されたシクロブチル、任意選択で置換されたシクロペンチル、任意選択で置換されたシクロペンテニル、任意選択で置換されたシクロヘキシル及び任意選択で置換されたシクロヘプチル、又は本明細書で特に例示されるもの（それだけに限らない）が挙げられる。
【００５４】
本明細書で使用される場合、用語「シアノ」は、−ＣＮ基を表す。
【００５５】
本明細書で使用される場合、用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、フッ素（フルオロ）、塩素（クロロ）、臭素（ブロモ）又はヨウ素（ヨード）基（radical）を意味する。
【００５６】
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロアルキル」は、１つ又は複数の構成要素炭素原子が、各々、窒素、酸素又は硫黄により置換されている、本明細書で定義されるとおりのアルキル基を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、アルキル基について本明細書に記述されるとおり１個、２個、３個又は４個の置換基でさらに置換されうる。ヘテロアルキル基の例は、本明細書で使用される場合、アルキル−Ｏを指す「アルコキシ」；及び本明細書で使用される場合アルキル−ＣＯ−を指す「アルコイル（alkoyl）」である。アルコキシ置換基又はアルコキシ含有置換基は、例えば、１つ又は複数のアルキル基により置換されうる。
【００５７】
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個、２個又は３個の環異種原子を含み、残りの環原子は、Ｃである少なくとも１個の芳香族環を有する５個から１２個の原子の芳香族単環又は多環基（radical）を指す。ヘテロアリール基の１つ又は２つの環炭素原子が、カルボニル基で置換されうる。ヘテロアリール基の例は、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル及びベンゾチアゾリルである。
【００５８】
用語「複素環」又は「ヘテロシクリル」は、炭素環原子の１つ、２つ又は３つが、異種原子、例えばＮ、Ｏ又はＳにより置換された単環又は多環アルキル環を示す。ヘテロシクリル基の例としては、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル及び１，３−ジオキサニル（それだけに限らない）が挙げられる。ヘテロシクリル基は、非置換又は置換されていてもよく、結合は、それらの炭素フレームを通して、又は適切な場合、それらの異種原子を通している。
【００５９】
用語「ヘテロシクリルヘテロアルキル」は、ヘテロアルキル基（例えば、エーテル又はアルコキシ基）を通して親分子基に結合される本明細書に定義されるとおりの複素環式基を指す。ヘテロシクリルヘテロアルキル基の例は、−ＯＣＨ２ＣＨ２（モルホリノ）基である。
【００６０】
上に記述されるヘテロシクリル及びヘテロアリール基は、独立に１個、２個、３個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい。置換基としては、例えば、炭素含有基、例えばアルキル、アリール、アリールアルキル（例えば、置換及び非置換フェニル、置換及び非置換ベンジル）；ハロゲン原子及びハロゲン含有基、例えばハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）；酸素含有基、例えばアルコール（例えば、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アリール（ヒドロキシル）アルキル）、エーテル（例えば、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル）、アルデヒド（例えば、カルボアルデヒド）、ケトン（例えば、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニルアルキル）、酸（例えば、カルボキシ、カルボキシアルキル）、酸誘導体、例えばエステル（例えば、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキル）、アミド（例えば、アミノカルボニル、モノ−又はジ−アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、モノ−又はジ−アルキルアミノカルボニルアルキル、アリールアミノカルボニル）、カルバメート（例えば、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、モノ−又はジ−アルキルアミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシ（arylminocarbonloxy））及び尿素（例えば、モノ−又はジ−アルキルアミノカルボニルアミノ又はアリールアミノカルボニルアミノ）；窒素含有基、例えばアミン（例えば、アミノ、モノ−又はジ−アルキルアミノ、アミノアルキル、モノ−又はジ−アルキルアミノアルキル）、アジド、ニトリル（例えば、シアノ、シアノアルキル）、ニトロ；硫黄含有基、例えばチオール、チオエーテル、スルホキシド及びスルホン（例えば、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アリールチオ、アリールスルフィニル（arysulfinyl）、アリールスルホニル（arysulfonyl）、アリールチオアルキル（arythioalkyl）、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル）；及び１つ又は複数の異種原子を含む複素環式基（例えば、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピロニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアナフチル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インドリル、オキシインドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、７−アザインドリル、ベンゾピラニル、クマリニル、イソクマリニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル（naphthridinyl）、シンノリニル、キナゾリニル、ピリドピリジル、ベンゾオキサジニル、キノキサリニル、クロメニル、���ロマニル、イソクロマニル、フタラジニル、ベンゾチアゾリル及びカルボリニル）が挙げられうる。
【００６１】
本明細書で使用される場合、用語「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基を表す。いくつかの実施形態では、ヒドロキシル基は、本明細書で定義されるとおりのＯ−保護基で置換されうる。
【００６２】
本明細書で使用される場合、用語「Ｎ−保護基」は、合成手段の間の望ましくない反応に対してアミノ基を保護することが意図されるそれらの基を表す。一般に使用されるＮ−保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９）に開示され、参照により本明細書に組み込まれる。Ｎ保護基としては、アシル、アリーロイル（aryloyl）又はカルバミル基、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、α−クロロブチリル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−ニトロベンゾイル及び不斉補助基、例えば保護又は未保護Ｄ、Ｌ又はＤ、Ｌ−アミノ酸、例えばアラニン、ロイシン及びフェニルアラニン；スルホニル含有基、例えばベンゼンスルホニル及びｐ−トルエンスルホニル；カルバメート形成基、例えばベンジルオキシカルボニル、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニリル）−１−メチルエトキシカルボニル、α，α−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２，２，２，−トリクロロエトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル−９−メトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、及びフェニルチオカルボニル、アルカリル基、例えばベンジル、トリフェニルメチル及びベンジルオキシメチル、並びにシリル基、例えばトリメチルシリルが挙げられる。好ましいＮ−保護基は、アロック（alloc）、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、アラニル、フェニルスルホニル、ベンジル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）及びベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）である。
【００６３】
本明細書で使用される場合、用語「Ｏ−保護基」は、合成手段の間の望ましくない反応に対して酸素含有（例えば、フェノール、ヒドロキシル又はカルボニル）基を保護することが意図されるそれらの基を表す。一般に使用されるＯ−保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９）に開示されており、参照により本明細書に組み込まれる。例示のＯ−保護基としては、アシル、アリーロイル（ａｒｙｌｏｙｌ）又はカルバミル基、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、α−クロロブチリル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリ−イソ−プロピルシリルオキシメチル、４，４’−ジメトキシトリチル、イソブチリル、フェノキシアセチル、４−イソプロピルフェノキシアセチル、ジメチルホルムアミジノ及び４−ニトロベンゾイル；アルキルカルボニル基、例えばアシル、アセチル、プロピオニル及びピバロイル；任意選択で置換されたアリールカルボニル基、例えばベンゾイル；シリル基、例えばトリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリ−イソ−プロピルシリルオキシメチル（ＴＯＭ）及びトリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）；ヒドロキシルを有するエーテル形成基、それはメチル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル及びトリチルなど；アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブチルオキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ｓｅｃ−ブチルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、２−エチルヘキシルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル及びメチルオキシカルボニル；アルコキシアルコキシカルボニル基、例えばメトキシメトキシカルボニル、エトキシメトキシカルボニル、２−メトキシエトキシカルボニル、２−エトキシエトキシカルボニル、２−ブトキシエトキシカルボニル、２−メトキシエトキシメトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、プロパルギルオキシカルボニル、２−ブテノキシカルボニル及び３−メチル−２−ブテノキシカルボニル；ハロアルコキシカルボニル、例えば２−クロロエトキシカルボニル、２−クロロエトキシカルボニル及び２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル；任意選択で置換されたアリールアルコキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、ｐ−メチルベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２，４−ジニトロベンジルオキシカルボニル、３，５−ジメチルベンジルオキシカルボニル、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシ−カルボニル及びフルオレニルメチルオキシカルボニル；及び任意選択で置換されたアリールオキシカルボニル基、例えばフェノキシカルボニル、ｐ−ニトロフェノキシカルボニル、ｏ−ニトロフェノキシカルボニル、２，４−ジニトロフェノキシカルボニル、ｐ−メチル−フェノキシカルボニル、ｍ−メチルフェノキシカルボニル、ｏ−ブロモフェノキシカルボニル、３，５−ジメチルフェノキシカルボニル、ｐ−クロロフェノキシカルボニル及び２−クロロ−４−ニトロフェノキシ−カルボニル）；置換されたアルキル、アリール及びアルカリルエーテル（例えば、トリチル；メチルチオメチル；メトキシメチル；ベンジルオキシメチル；シロキシメチル；２，２，２，−トリクロロエトキシメチル；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロフラニル；エトキシエチル；１−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］エチル；２−トリメチルシリルエチル；ｔ−ブチルエーテル；ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｐ−ニトロフェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル及びニトロベンジル）；シリルエーテル（例えば、トリメチルシリル；トリエチルシリル；トリイソプロピルシリル；ジメチルイソプロピルシリル；ｔ−ブチルジメチルシリル；ｔ−ブチルジフェニルシリル；トリベンジルシリル；トリフェニルシリル；及びジフェニルメチルシリル）；カーボネート（ｃａｒｂｏｎａｔｅ）（例えば、メチル、メトキシメチル、９−フルオレニルメチル；エチル；２，２，２−トリクロロエチル；２−（トリメチルシリル）エチル；ビニル、アリル、ニトロフェニル；ベンジル；メトキシベンジル；３，４−ジメトキシベンジル；及びニトロベンジル）；カルボニル保護基（例えば、アセタール及びケタール基、例えばジメチルアセタール及び１，３−ジオキソラン；アシラール基；及びジチアン基、例えば１，３−ジチアン及び１，３−ジチオラン）；カルボン酸保護基（例えば、エステル基、例えばメチルエステル、ベンジルエステル、ｔ−ブチルエステル及びオルトエステル；並びにオキサゾリン基が挙げられる。
【００６４】
本明細書で使用される場合、用語「ペルフルオロアルキル」は、アルキル基に結合した各水素基（radical）がフッ化物基（radical）に置換されている本明細書で定義されるとおりのアルキル基を表す。例えば、ペルフルオロアルキル基は、トリフルオロメチル及びペンタフルオロエチルにより例示される。
【００６５】
本明細書で使用される場合、用語「スルホニル」は、−Ｓ（Ｏ）２−基を表す。
【００６６】
本発明の化合物は１つ又は複数の不斉炭素原子を有することができ、光学的に純粋な鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、例えばラセミ体、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在できる。光学的に活性な形態は、例えば、不斉合成又は不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤又は溶出剤（eluant）を用いたクロマトグラフィー）によるラセミ体の分割により得ることができる。すなわち、特定の開示される化合物は、種々の立体異性体形態で存在しうる。立体異性体は、それらの空間的配置においてのみ異なる化合物である。鏡像異性体は、最も一般的にはそれらが、キラル中心として作用する非対称的に置換された炭素原子を含むので、鏡像が重ねることができない対の立体異性体である。「鏡像異性体」は、互いに鏡像であり、重ねることができない一対の分子の一方を意味する。ジアステレオマーは、最も一般的にはそれらは、２つ以上の非対称的に置換された炭素原子を含み、１つ又は複数のキラル炭素原子の周囲の置換基の立体配置を表すので、鏡像と関連しない立体異性体である。化合物の鏡像異性体は、例えば、１つ又は複数のよく知られている技術及び方法、例えばキラルクロマトグラフィー及びそれに基づいた分離方法を用いて、ラセミ体から鏡像異性体を分離することにより調製されうる。ラセミ体混合物から本明細書に記述される化合物の鏡像異性体を分離するのに適切な技術及び／又は方法は、当業者により容易に決定されうる。「ラセミ体」又は「ラセミ体混合物」は、２つの鏡像異性体を含む混合物であって、このような混合物は、光学活性を示さない、すなわち、その混合物は、偏光の平面を回転しない混合物を意味する。「幾何異性体」は、炭素−炭素二重結合と、シクロアルキル環と、又は架橋二環式システムと関連のある置換基原子の配向で異なる異性体を意味する。炭素−炭素二重結合の各側の原子（Ｈ以外の）は、Ｅ（置換基が、炭素−炭素二重結合の対峙側にある）又はＺ（置換基は、同じ側に向けられている）立体配置でありうる。「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｓ＊」、「Ｒ＊」、「Ｅ」、「Ｚ」、「シス」及び「トランス」は、コア分子に比べた立体配置を示す。特定の開示される化合物は、アトロプ異性形態で存在しうる。アトロプ異性体は、回転に対する立体歪み障壁が、配座異性体の単離を可能にするほど高い、単結合についての回転障害から生じる立体異性体である。
本発明の化合物は、異性体特異的合成、又は異性体混合物からの光学分割のいずれかにより個々の異性体として調製されうる。従来の光学分割（resolution）技術は、光学的に活性な酸を使用して異性体対の各異性体の遊離塩基の塩を形成すること（続いて、遊離塩基の分別再結晶及び再生）、光学的に活性なアミンを使用して異性体対の各異性体の酸形態の塩を形成すること（続いて、遊離酸の分別再結晶及び再生）、光学的に純粋な酸、アミン又はアルコールを使用して異性体対の異性体の各々のエステル又はアミドを形成すること（続いて、クロマトグラフィー分離及び不斉補助基の除去）、又は種々のよく知られているクロマトグラフィー方法を使用して出発材料又は最終生成物のいずれかの異性体混合物を分離することを含む。開示される化合物の立体化学が、構造により名付けられるか又は描かれる場合、名付けられるか又は描かれる立体異性体は、他の立体異性体に比べて、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％又は９９．９重量％である。単一の鏡像異性体が、構造により名付けられるか又は描かれる場合、描かれるか又は名付けられる鏡像異性体は、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％又は９９．９重量％光学的に純粋である。単一のジアステレオマーが、構造により名付けられるか又は描かれる場合、描かれるか又は名付けられるジアステレオマーは、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％又は９９．９重量％純粋である。光学的純度パーセントは、鏡像異性体の重量比、又は鏡像異性体の重量とその光学異性体の重量とにわたる比である。重量によるジアステレオマー性の純度は、１つのジアステレオマーの重量比又は全てのジアステレオマーの重量にわたる比である。開示される化合物の立体化学が、構造により名付けられるか又は描かれる場合、名付けられるか又は描かれる立体異性体は、他の立体異性体に比べて少なくとも６０モル％、７０モル％、８０モル％、９０モル％、９９モル％又は９９．９モル％分率純度である。単一の鏡像異性体が、構造により名付けられるか又は描かれる場合、描かれるか又は名付けられる鏡像異性体は、少なくとも６０モル％、７０モル％、８０モル％、９０モル％、９９モル％又は９９．９モル％分率純度である。単一のジアステレオマーが、構造により名付けられるか又は描かれる場合、描かれるか又は名付けられるジアステレオマーは、少なくとも６０モル％、７０モル％、８０モル％、９０モル％、９９モル％又は９９．９モル％分率純度である。モル分率パーセント純度（Percent purity by mole fraction）は、鏡像異性体のモル比又は鏡像異性体のモルとその光学異性体のモルとにわたる比である。同様に、モルパーセント純度の分画は、ジアステレオマーのモル比又はジアステレオマーのモルとその異性体のモルとにわたる比である。開示される化合物が、立体化学を示すことなく構造により名付けられるか又は描かれ、化合物が、少なくとも１つのキラル中心を有する場合、その名称又は構造は、対応する光学異性体を含まない化合物のいずれかの鏡像異性体を包含し、その化合物又は混合物のラセミ体混合物は、対応する光学異性体に比べて、一���の鏡像異性体で富化されていると理解すべきである。開示される化合物が、立体化学を示すことなく構造により名付けられるか又は描かれ、２つ以上のキラル中心を有する場合、その名称又は構造は、他のジアステレオマーを含まないジアステレオマー、他のジアステレオマー対を含まない多くのジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマー対の混合物、一方のジアステレオマーが、他方のジアステレオマーに比べて富化されているジアステレオマーの混合物、又は１つ若しくは複数のジアステレオマーが、他方のジアステレオマーに比べて、富化されているジアステレオマーの混合物を包含すると理解すべきである。本発明は、これらの形態全てを包含する。
【００６７】
定義
本明細書で使用される場合、用語  薬剤の「有効量」は、有益又は所望な結果、例えば臨床結果を達成するのに十分な量であり、それ自体「有効量」は、それが使用される内容物に依存する。例えば、抗マラリア剤である薬剤を投与する文脈で、有効量の薬剤は、例えば、１つ又は複数の症候又は状態の緩和又は改善；疾患、障害又は状態の程度（extent）の縮小；疾患、障害又は状態（condition）の安定化（すなわち、悪化していない）状態（state）；疾患、障害又は状態の伝播を予防すること（例えば、肝臓を超えたプラスモジウム属感染の伝播を予防すること、全身性疾患を予防すること、マラリアの症候性ステージを予防すること、プラスモジウム属感染の樹立を予防すること及び／又は蚊に戻る伝達を予防することによる疾患のさらなる伝播を予防すること）；疾患、障害又は状態の進行を遅延すること又は低減すること；疾患、障害又は状態の改善又は緩和；並びに検出可能又は検出不能にかかわらず、薬剤の投与なしに得られる応答に比べて、寛解（部分的又は総体的にかかわらず）を達成するのに十分な量である。
【００６８】
本明細書で使用される場合、用語「医薬組成物」は、医薬上許容しうる賦形剤とともに調製される本明細書に定義される化合物を含む組成物を表す。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、哺乳類における疾患の治療のための治療レジメンの一部として政府管轄機関の認可で製造又は販売される。医薬組成物は、例えば、単位剤形（例えば、錠剤、カプセル剤、カプレット、ゲルカップ又はシロップ）での経口投与用に；局所投与用に（例えば、クリーム、ゲル、ローション又は軟膏として）；静脈内投与用に（例えば、特定の塞栓を含まない滅菌溶液として、及び静脈内使用のために適切な溶媒システム中で）；又は本明細書に記述される他の任意の製剤の形態で調製されうる（下記を参照されたい）。
【００６９】
その組成物の調製のための有用な医薬上の担体は、固体、液体又は気体でありうる。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、粉剤、腸溶性又は他の保護製剤（例えば、イオン交換樹脂での結合、又は脂質−タンパク質ベシクルでのパッケージング）、徐放製剤、溶液、懸濁液、エリキシル剤及びエアロゾルの形態を取りうる。担体は、石油、動物、植物又は合成起源のもの、例えば、落花生油、大豆油、鉱油、及びゴマ油を含めた種々の油から選択されうる。水、生理食塩水、水性デキストロース及びグリコールは、特に（血液と等張性である場合）注射用溶液として、好ましい液体担体である。例えば、静脈内投与用の製剤は、水中の固体の活性成分を溶解し、溶液を滅菌にすることにより調製して、水溶液を生成することにより調製される活性成分の滅菌水溶液を含む。適切な医薬上の賦形剤としては、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、タルク、ゼラチン、モルト、コメ、小麦粉、チョーク、シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレングリコール、水及びエタノールが挙げられる。組成物を、従来の医薬上の添加剤、例えば保存剤、安定化剤、湿潤又は乳化剤、浸透圧を調節する塩、及び緩衝剤にかけうる。適切な医薬上の担体及びそれらの製剤は、Ｅ．Ｗ．ＭａｒｔｉｎによるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓで記述されている。このような組成物は、任意の事象で、受容者に対する投与用の適切な剤形を調製するために適切な担体と一緒に有効量の活性化合物を含む。
【００７０】
本明細書で使用される場合、用語「医薬上許容しうる塩」は、健全な医療判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、アレルギー反応なしにヒト及び動物の組織と接触して使用するために適切であり、合理的な利益／リスク比に釣り合っている本明細書に記述される化合物のいずれかの塩を指す。医薬上許容しうる塩は、当業界によく知られている。例えば、医薬上許容しうる塩は、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ６６巻：１〜１９頁、１９７７年、及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ（Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ及びＣ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ編）、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００８で記述される。塩は、無機及び有機の酸及び塩基を含めた医薬上許容しうる非毒性の酸及び塩基から調製されうる。代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジクロロ酢酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコへプトン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミスルフェート、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ムチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、ペクチネート（pectinate）、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバレート（pivalate）、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩（undecanoate）及び吉草酸塩が挙げられる。代表的な塩基性塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウム、アルミニウム塩を含む、アルカリ又はアルカリ土類金属塩、並びにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、カフェイン及びエチルアミン（それだけに限らない）を含めた非毒性アンモニウム、４級アンモニウム及びアミン陽イオンが挙げられる。
【００７１】
本明細書で使用される場合、用語「対象」は、本発明による組成物を、例えば、実験、診断、発症予防及び／又は治療目的のために投与しうる任意の生物を指す。典型的な対象としては、任意の動物（例えば、哺乳類、例えばマウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類及びヒト）が挙げられる。対象は、治療を求めているか若しくは治療を必要としているか、治療を必要とするか、治療を受けているか、将来治療を受ける可能性があるか、又は特定の疾患若しくは状態について訓練された専門医によるケアの下にあるヒト又は動物でありうる。
【００７２】
本明細書で使用される場合、及び当業界で十分に理解されるとおり、状態を「治療すること」又は状態の「治療」（例えば、本明細書に記述される状態、例えばマラリア）は、有益又は所望の結果、例えば臨床結果を得るためのアプローチ法である。有益又は所望の結果は、１つ又は複数の症候又は状態の緩和又は改善；疾患、障害又は状態の程度（extent）の縮小；疾患、障害又は状態の安定化した（すなわち悪化していない）状態；疾患、障害又は状態の伝播を予防すること（例えば、肝臓を超えるプラスモジウム属感染の伝播を予防すること、又は蚊に戻る伝達を予防すること、全身性疾患を予防すること、マラリアの症候性ステージを予防すること、及び／又はプラスモジウム属感染の樹立を予防すること）；疾患、障害又は状態の進行を遅延又は低減すること；疾患、障害又は状態の改善又は緩和；並びに検出可能又は検出不能にかかわらず寛解（部分的又は全体的にかかわらず）（それだけに限らない）を挙げることができる。疾患、障害又は状態を「緩和すること」は、治療の非存在での範囲又は時間経過に比べて、疾患、障害又は状態の程度（extent）及び／又は望ましくない臨床徴候が減り、及び／又は進行の時間経過が、低減又は延長されることを意味する。
【００７３】
用語「単位剤形」は、ヒト対象及び他の哺乳類のための単位投与量として適切な物理的に別々の単位を指し、各単位は、任意の適切な医薬上の賦形剤又は賦形剤類と関連して所望の治療効果を生じるために計算された予め決定された量の活性材料を含む。例示の限定のない単位剤形は、錠剤（例えば、チュワブル錠）、カプレット、カプセル剤（例えば、硬質カプセル剤又は軟質カプセル剤）、トローチ剤、フィルム、ストリップ、ゲルカップ、及びシロップが挙げられる（下も参照されたい）。
【００７４】
本発明の他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明、図面及び特許請求の範囲で記述される。
【００７５】
（発明の詳細な説明）
本発明は、マラリアの治療に有用な新規の化合物及び医薬組成物を提供する。本発明は、これらの化合物及び組成物を使用する方法、並びに関連したキットも提供する。
【００７６】
利用性及び投与
本明細書に記述される化合物は、本発明の方法に有用であり、なんら特定の理論に結び付けることなく、マラリアを引き起こす寄生性原虫（例えば、Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ、Ｐ．ｖｉｖａｘ、Ｐ．ｏｖａｌｅ、Ｐ．ｍａｌａｒｉａｅ及び／又はＰ．ｋｎｏｗｌｅｓｉ）の成長を阻害するか、死滅させるそれらの能力を通してそれらの所望の効果を発揮すると考えられる。いくつかの実施形態では、マラリアの治療としては、原因となる発症予防（prophylaxis）、例えば肝臓を超えるプラスモジウム属感染の伝播を予防すること、全身性疾患を予防すること、マラリアの症候性ステージを予防すること、感染の樹立を予防すること、及び／又はさらなる伝達（例えば、蚊への）を予防することが挙げられる。いくつかの実施形態では、マラリアの治療は、治癒を達成することが意図される治療（例えば、Ｐ．ｖｉｖａｘ又はＰ．ｍａｌａｒｉａｅの）、例えば、根治のための治療（すなわち、肝臓からのヒプノゾイトを取り除くこと）を指す。種々の例では、方法は、肝臓から本明細書に記述されるとおりのマラリアを引き起こす寄生虫の感染の伝播を予防することを含む。
【００７７】
本発明の化合物は、薬物耐性マラリア、例えばクロロキン、キニーネ、ピリメタミン、スルファドキシン、メフロキン、アーテメータ、ルメファントリン、アーテスネート、アモジアキン、ジヒドロアルテミシニン、ピペラキン、プログアニル、ドキシサイクリン、クリンダマイシン、アルテミシニン、アトバコン及びその任意の組み合わせに耐性なマラリアの治療に有用でありうる。
【００７８】
本発明の方法での使用のために、本発明の化合物を、医薬又は獣医学的組成物として調製できる。選択された製剤は、治療される対象、投与の形態及び望まれる治療のタイプ（例えば、予防、発症予防（prophylaxis）又は治療）により変動する可能性がある。製剤技術の要約は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２１版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆
Ｗｉｌｋｉｎｓ、（２００５）；及びＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｊ．  Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ及びＪ．  Ｃ．  Ｂｏｙｌａｎ編、１９８８〜１９９９、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋに見出され、その各々は、参照により本明細書に組み込まれる。投与及び製剤の例示の経路は以下のとおり記述される。
【００７９】
本発明の方法の実施で、本発明の化合物（又は医薬上許容しうるその塩）又は組成物は、当業界で知られている通常及び許容しうる経路及び方法のいずれかにより投与されうる。したがって、化合物又は組成物は、例えば、腸内又は胃腸内経路により（例えば、経口で、又は直腸で）、局所で（例えば、皮膚に、又は接触粘膜（例えば、口腔内（例えば、舌下又は頬側）、鼻腔内の、直腸内の又は尿生殖器表面））、非経口で（例えば、筋肉内、静脈内、皮下、関節内、小胞内、髄腔内、硬膜外、眼若しくは耳使用又は注射による）、経皮的に又は吸入（例えば、エアロゾルにより）により投与されうる。
【００８０】
組成物は、当業者により適切であると決定される場合、固体、液体又は気体の形態でありうる。したがって、一般例として、医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、シロップ、丸剤、腸溶性又は他の保護製剤、徐放製剤、エリキシル剤、粉剤、顆粒、懸濁液、エマルジョン、溶液、ゲル（例えば、ハイドロゲル）、ペースト、軟膏、クリーム、パップ剤、経皮パッチ、水薬、坐剤、浣腸剤、注射剤、インプラント、スプレー又はエアロゾルの形態でありうる。
【００８１】
本発明の組成物は、一般に、本明細書に記述される、有効量の化合物、及び当業界でよく知られているとおりの１つ又は複数の医薬上許容しうる担体又は賦形剤を含む。したがって、組成物は、１つ又は複数の希釈剤、緩衝剤、保存剤、塩、炭水化物、アミノ酸、担体タンパク質、脂肪酸、脂質などを挙げることができる。本明細書に記述される化合物は、例えば、組成物の総重量の１〜９５重量％を集計する量で存在しうる。
【００８２】
注射用には、製剤は、水溶液又は懸濁液として、又は注入前の液体中の溶液又は懸濁液に適切な固体形態として、又はエマルジョンとして従来の形態で調製しうる。これらの製剤のための適切な賦形剤としては、例えば、水、生理食塩水、デキストロース及びグリセロールが挙げられる。このような組成物は、非毒性の補助剤物質、例えば湿潤剤又は乳化剤及びｐＨ緩衝剤、例えば酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレートなども含むことができる。
【００８３】
経口用途のための製剤は、１つ又は複数の非毒性の医薬上許容しうる賦形剤と混合して、本発明の化合物を含有する錠剤を含む。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤又はフィラー（例えば、ショ糖、ソルビトール、糖、マンニトール、微結晶性セルロース、ジャガイモデンプンを含めたデンプン、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、又はリン酸ナトリウム）；造粒剤及び崩壊剤（例えば、微結晶性セルロースを含めたセルロース誘導体、ジャガイモデンプンを含めたデンプン、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸塩又はアルギン酸）；結合剤（例えば、ショ糖、グルコース、ソルビトール、アカシア、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、デンプン、アルファ化デンプン、微結晶性セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン又はポリエチレングリコール）；並びに潤滑剤、滑剤及び付着防止剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、シリカ、水素付加植物油又はタルク）でありうる。他の医薬上許容しうる賦形剤は、着色剤、風味剤、可塑剤、保水剤及び緩衝剤でありうる。
【００８４】
経口用途のための製剤は、チュワブル錠剤として、又は活性成分が不活性固体希釈剤（例えば、ジャガイモデンプン、ラクトース、微結晶性セルロース、炭酸カルシウム、リン酸カリウム又はカオリン）と混合される硬質ゼラチンカプセル剤として、又は活性成分が水又は油媒体、例えば、落花生油、液体パラフィン、又はオリーブ油と混合されている軟質ゼラチンカプセル剤としても提供されうる。粉剤、顆粒及びペレットは、従来の手段での錠剤及びカプセル剤の下で上に明記される成分を使用して、例えば、混合機、流動床装置又はスプレー乾燥装置を使用して、調製されうる。
【００８５】
溶解制御放出又は拡散制御放出は、化合物の錠剤、カプセル剤、ペレット又は顆粒製剤の適切なコーティングにより、又は化合物を適切なマトリックスに組み込むことにより達成されうる。制御放出コーティングとしては、上で明記される１つ又は複数のコーティング物質及び／又は例えば、シェラック、蜜蝋、グリコワックス（ｇｌｙｃｏｗａｘ）、ヒマシ蝋、カルナウバ蝋、ステアリルアルコール、グリセリルモノステアレート、グリセリルジステアレート、グリセロールパルミトステアレート、エチルセルロース、アクリル酸樹脂、ｄｌ−ポリ乳酸、セルロースアセテートブチレート、ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル、ビニルピロリドン、ポリエチレン、ポリメタクリレート、メチルメタクリレート、２−ヒドロキシメタクリレート、メタクリレートハイドロゲル、１，３  ブチレングリコール、エチレングリコールメタクリレート、及び／又はポリエチレングリコールが挙げられうる。制御放出マトリックス製剤では、マトリックス材料としては、例えば、水和メチルセルロース、カルナウバ蝋及びステアリルアルコール、ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９３４、シリコーン、グリセリルトリステアレート、メチルアクリレート−メチルメタクリレート、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、及び／又はハロゲン化フルオロカーボンも挙げられうる。
【００８６】
本発明の化合物及び組成物が経口投与のために組み込まれうる液体形態としては、水溶液、適切に風味付けされたシロップ、水性又は油性懸濁液、及び綿実油、ゴマ油、ココナツ油又は落花生油などの食用油で風味付けされたエマルジョン、並びにエリキシル剤及び類似の医薬上のビヒクルが挙げられる。
【００８７】
本発明の化合物及び組成物を、１つ又は複数の他の医薬品（下記を参照されたい）を任意選択で有するキットにパッケージ化できる。キットの限定のない例としては、例えば、バイアル中に２つ以上の丸剤、丸剤及び粉剤、坐薬及び液剤を、又は２つの局所用クリームを含むものが挙げられる。キットは、対象に単位用量の投与をする上で助けになる任意選択構成要素、例えば、粉末形態を再構築するためのバイアル、注射用のシリンジ、カスタム化したＩＶデリバリーシステム又は吸入装置を含みうる。さらに、単位用量キットは、組成物の調製及び投与のための説明書を含みうる。キットは、一対象のための単回使用単位用量、特定の対象のための複数回使用のものとして（一定用量で、又は個々の化合物が、治療進行として潜在的に変動しうる場合に）製造されうる；又はキットは、複数の対象に投与するために適した複数用量を含みうる（「バルクパッケージング」）。キット構成要素は、ボール紙、プラスチック製包み、ボトル及びチューブで組み立てられうる。
【００８８】
本発明の化合物の用量は、投与の手段、対象の年齢及び体重、及び治療される対象の状態などの多くの因子に依り、最終的には、参加する医師又は獣医師により決定される。このような化合物の量は、参加する医師又は獣医師により決定されるとおり、「治療上有効な量」として本明細書及び特許請求の範囲で示される。例えば、本発明の化合物の用量は、典型的には、１日当たり約１から約１０００ｍｇの範囲である。好ましくは、治療上有効な量は、１日当たり約１ｍｇから約５００ｍｇの量である。
【００８９】
本明細書に記述されるとおりの各薬物の投与は、独立に、１日から１年までの間毎日１回から４回であることができ、対象の寿命でさえありうる。常習的な長期投与が示されうる。
【００９０】
組み合わせ療法
本発明の化合物及び医薬組成物は、調製され、組み合わせ療法で使用されうる、すなわち、その化合物及び医薬組成物は、１つ又は複数の他の望ましい治療学又は医療手段と同時に、の前に、又は次に調製されるか又は投与されうる。組み合わせレジームで使用する療法の特定の組み合わせ（治療学又は手段）は、所望の治療学及び／又は手段の適合性、及び達成される所望の治療効果を考慮する。使用される療法が、同じ障害について所望の効果を達成しうるか、又はそれらが、異なる効果（例えば、任意の副作用の制御）を達成しうることも評価される。
【００９１】
本明細書に記述される化合物と組み合わせた他の薬物の例は、マラリアの治療のための医薬品（例えば、クロロキン、キニーネ、ピリメタミン、スルファドキシン、メフロキン、アーテメータ、ルメファントリン、アーテスネート、アモジアキン、ジヒドロアルテミシニン、ピペラキン、プログアニル、ドキシサイクリン、クリンダマイシン、アルテミシニン、アトバコン、マラリアの治療のために承認された任意の他の治療薬及びその任意の組み合わせ）が挙げられる。本明細書に記述される化合物と組み合わせた薬物の他の例としては、異なっているが、なお随伴又は関連した症候又は徴候の治療のための医薬品が挙げられる。組み合わせ方法は、当業者により適切であると決定されるとおり、一緒に又は別々に調製される２つ（以上）の薬剤の使用を含みうる。一例では、２つ以上の薬物は、薬剤の同時又はほぼ同時投与のために一緒に調製される。
【実施例】
【００９２】
以下の実施例は、代表数の化合物の合成及びマラリアの治療におけるこれらの化合物の使用を例示する。したがって、実施例は、例示を意図するが、本発明を限定しない。特に例示されない追加の化合物は、本明細書で記述される方法と組み合わせて従来の方法を使用して合成しうる。
【００９３】
（実施例１）化合物の合成材料及び方法
本発明の化合物は、市販で利用可能な出発材料で開始し、当業者に知られている一般的合成技術及び手段を利用して調製されうる。化学製品は、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＶＷＲ及びＬａｎｃａｓｔｅｒなどの会社から購入しうる。クロマトグラフィーの供給品及び装置は、例えば、ＡｎａＬｏｇｉｘ，Ｉｎｃ、Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ、Ｗｉｓ．；Ｂｉｏｔａｇｅ  ＡＢ、Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ、Ｖａ．；Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｓａｌｅｓ  ａｎｄ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，Ｉｎｃ．、Ｐｏｍｐｔｏｎ  Ｐｌａｉｎｓ、Ｎ．Ｊ．；Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ、Ｌｉｎｃｏｌｎ、Ｎｅｂｒ．；ＶＷＲ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｂｒｉｄｇｅｐｏｒｔ、Ｎ．Ｊ．；Ｖａｒｉａｎ  Ｉｎｃ．、Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ、Ｃａｌｉｆ．及びＭｕｌｔｉｇｒａｍ  ＩＩ  Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｎｅｗａｒｋ、Ｄｅｌ．  Ｂｉｏｔａｇｅ、ＩＳＣＯのような会社から購入でき、Ａｎａｌｏｇｉｘカラムは、標準クロマトグラフィーで使用される予め包装されたシリカゲルカラムである。
【００９４】
方法Ａ  保持時間の方法：ＵＰＬＣ−ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ、Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＭＡ）。移動相Ａは、水中の０．１％水酸化アンモニウム又は０．０５％ＴＦＡのいずれかからなった一方で、移動相Ｂは、アセトニトリル中の同じ添加剤からなった。勾配は、５％から９５％移動相Ｂを、０．９ｍＬ／分で０．８分かけて実行する。ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラムを使用し、カラム温度を６５℃に維持した。
【００９５】
方法Ｂ  保持時間の方法：ＵＰＬＣ−ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ、Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＭＡ）。移動相Ａは水中の０．１％水酸化アンモニウム又は０．０５％ＴＦＡのいずれかからなった一方で、移動相Ｂは、アセトニトリルでの同じ添加剤からなった。勾配は、５％から９５％移動相Ｂを、０．９ｍＬ／分で２．６５分かけて実行する。ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラムを、６５℃で維持されるカラム温度で使用した。
【００９６】
式Ｉの化合物を、スキーム１から１５により調製できる。
【００９７】
一般的合成スキーム１は、化合物１〜４、８、１０、１１〜１５、１７〜２０、２２〜２５、２７〜３０、３４、３６、３８、４０、４４、４５、４９〜５２、５４、５６、５９、６０、６３、７１、７２、７５、７８、８３及び９３のような本発明の所定の実施形態についての化合物を調製しうる方法を示す。
【化１１】
2020023504.tif 000030
【００９８】
一般的合成スキーム２は、化合物７４のような本発明の所定の実施形態についての化合物を調製しうる方法を示す。
【化１２】
2020023504.tif 000031
【００９９】
一般的合成スキーム３は、化合物４７のような本発明の所定の実施形態についての化合物を調製しうる方法を示す。
【化１３】
2020023504.tif 000032
【０１００】
一般的合成スキーム４は、化合物３１のような本発明の所定の実施形態についての化合物を調製しうる方法を示す。
【化１４】
2020023504.tif 000033
【０１０１】
一般的合成スキーム５は、化合物３２、３３及び７３のような本発明の所定の実施形態についての化合物を調製しうる方法を示す。
【化１５】
2020023504.tif 000034
【０１０２】
一般的合成スキーム６は、化合物３５、８０、８５又は８６のような本発明の所定の実施形態についての化合物を調製しうる方法を示す。
【化１６】
2020023504.tif 000035
【０１０３】
一般的合成スキーム７は、化合物３４及び７９のような本発明の所定の実施形態についての化合物を調製しうる方法を示す。
【化１７】
2020023504.tif 000036
【０１０４】
一般的合成スキーム８は、化合物３７、４８、５５、５７及び８４のような本発明の所定の実施形態についての化合物を調製しうる方法を示す。
【化１８】
2020023504.tif 000037
【０１０５】
一般的合成スキーム９は、化合物３９、６６及び７７のような本発明の所定の実施形態についての化合物を調製しうる方法を示す。
【化１９】
2020023504.tif 000038
【０１０６】
一般的合成スキーム１０は、化合物５、７、９、１６、２１、２６、４１、４２、４６、６４、６７及び６９のような本発明の所定の実施形態についての化合物を調製しうる方法を示す。
【化２０】
2020023504.tif 000039
【０１０７】
一般的合成スキーム１１は、化合物４３及び７０のような本発明の所定の実施形態についての化合物を調製しうる方法を示す。
【化２１】
2020023504.tif 000040
【０１０８】
一般的合成スキーム１２は、化合物５３のような本発明の所定の実施形態についての化合物を調製しうる方法を示す。
【化２２】
2020023504.tif 000041
【０１０９】
一般的合成スキーム１３は、化合物５８、６５、７６及び８２のような本発明の所定の実施形態についての化合物を調製しうる方法を示す。
【化２３】
2020023504.tif 000042
【０１１０】
一般的合成スキーム１４は、化合物６１、６８、８８及び９２のような本発明の所定の実施形態についての化合物を調製しうる方法を示す。
【化２４】
2020023504.tif 000043
【０１１１】
一般的合成スキーム１５は、化合物６２のような本発明の所定の実施形態についての化合物を調製しうる方法を示す。
【化２５】
2020023504.tif 000044
【０１１２】
一般的合成スキーム１６は、化合物８１のような本発明の所定の実施形態についての化合物を調製しうる方法を示す。
【化２６】
2020023504.tif 000045
【０１１３】
一般的合成スキーム１７は、化合物８７のような本発明の所定の実施形態についての化合物を調製しうる方法を示す。
【化２７】
2020023504.tif 000046
【０１１４】
一般的合成スキーム１８は、化合物８９のような本発明の所定の実施形態についての化合物を調製しうる方法を示す。
【化２８】
2020023504.tif 000047
【０１１５】
一般的合成スキーム１９は、化合物９０のような本発明の所定の実施形態についての化合物を調製しうる方法を示す。
【化２９】
2020023504.tif 000048
【０１１６】
一般的合成スキーム２０は、化合物９１のような本発明の所定の実施形態についての化合物を調製しうる方法を示す。
【化３０】
2020023504.tif 000049
【０１１７】
一般的合成スキーム２１は、化合物９４のような本発明の所定の実施形態についての化合物を調製しうる方法を示す。
【化３１】
2020023504.tif 000050
【０１１８】
一般的合成スキーム２２は、化合物９５のような本発明の所定の実施形態についての化合物を調製しうる方法を示す。
【化３２】
2020023504.tif 000051
【０１１９】
化合物６８の合成
【化３３】
2020023504.tif 000052
【０１２０】
ランタンの充填
Ｌｏｗｅ及び同僚ら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１２、７７、７１８７〜７２１１頁）の手段を使用して、（（８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ）−９−（４−ブロモフェニル）−６−（（２−ニトロフェニル）スルホニル）−１，６−ジアザビシクロ［６．２．０］デカン−１０−イル）メタノールを調製した。
【０１２１】
シリコン官能化ポリスチレンＳｙｎＰｈａｓｅ  Ｌａｎｔｅｒｎｓ（Ｌ−シリーズ）で、固相合成を行った。２００個のランタンを、真空下で、３時間乾燥させ、その後窒素でパージした。ジクロロメタンを添加し、ランタンをしっかりと覆い、ＤＣＭ溶液（４０ｍＬ）中の３％ＴｆＯＨを、そのランタンに添加した。バイアルをキャッピングし、１０分間振盪した。振盪の間に、色が、暗赤色に変化した。シリンジを使用して、液体を全て除去し、ルチジン（３ｍＬ）を添加した。フラスコを密閉し、数分間振盪させた。無水ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の（（８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ）−９−（４−ブロモフェニル）−６−（（２−ニトロフェニル）スルホニル）−１，６−ジアザビシクロ［６．２．０］デカン−１０−イル）メタノール（１８３７ｍｇ、３６００μｍｏｌ）の溶液を、ランタンに素早く添加した。反応フラスコを４日間振盪させた。溶液を除去し、ランタンをＤＣＭで洗浄し、乾燥させた。
【０１２２】
ノシル脱保護
ランタンを、ＤＭＦ（０．８ｍＬ／ランタン）中に懸濁させ、その後チオフェノール（０．０３３ｍｌ、０．３２０ｍｍｏｌ）を、次いで炭酸カリウム（０．０６６ｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）を添加した。ランタンを、６５時間、室温で振盪した。ランタンを濾過し、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ＴＨＦ／イソプロパノール（３：１）、ＴＨＦ／水（３：１）、ＤＭＦ、ＴＨＦ／水（３：１）、ＴＨＦ／イソプロパノール（３：１）及びＴＨＦで洗浄した。
【０１２３】
尿素キャッピング
ジクロロメタン（０．８ｍＬ／ランタン）をランタンに添加し、１−イソシアナト−４−メトキシベンゼン（２０当量）を添加した。ランタンを、１６時間、室温で振盪した。ランタンを濾過し、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ＴＨＦ／イソプロパノール（３：１）、ＴＨＦ／水（３：１）、ＤＭＦ、ＴＨＦ／水（３：１）、ＴＨＦ／イソプロパノール（３：１）及びＴＨＦで洗浄した。
【０１２４】
ソノガシラ（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ）反応
ランタンをバイアルに入れ、ＤＭＦ（０．８  ｍＬ／ｌａｎｔｅｒｎ）をこのバイアルに添加した。ゴム製隔壁を有するキャップをバイアルに乗せ、バイアルを脱気し、アルゴンでパージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．０当量）、ＣｕＩ（３．０当量）、エチニルベンゼン（２０当量）及びＥｔ３Ｎ（３０当量）をバイアルに添加した。ランタンを、振盪機に、５日間３５℃で入れた。ランタンをＤＭＦ、ＴＨＦ／水（３：１）、ＴＨＦ／イソプロパノール（３：１）及びＴＨＦで２回洗浄した。各構築ブロック（ｂｕｉｌｄｉｎｇ  ｂｌｏｃｋ）から得た四分の一のランタンを、下記に記述される手段により切断し、ＨＰＬＣにより分析した。未反応の出発材料が検出された場合、ランタンを、再度、反応条件にかけた。
【０１２５】
分割(cleavage)プロトコール
ランタンをバイアルに取り、安定化ＴＨＦ（３５０μＬ／ランタン）中のＨＦ／ピリジンの１５％溶液を添加した。２時間後、分割溶液を、ＴＭＳＯＭｅ（７００μＬ／ランタン）で急冷した。試料を、Ｇｅｎｅｖａｃ（登録商標）溶媒蒸発システムで加熱なしに一夜濃縮した。ＳｉＯ２クロマトグラフィーを介して精製を完了して、（８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ）−１０−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−９−（４−（フェニルエチニル）フェニル）−１，６−ジアザビシクロ［６．２．０］デカン−６−カルボキサミド（８９％収率）を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.50-7.42(m,2H)、7.44-7.34(m,4H)、7.31-7.24(m,3H)、7.17(d,J=8.8Hz,2H)、6.75(d,8.8 2H)、6.05(s,1H)、3.85-3.72(m,1H)、3.70(s,3H)、3.65-3.46(m,5H)、3.46-3.35(m,1H)、3.30-3.15(m,1H)、3.01-2.90(m,1H)、2.86-2.74(m,1H)、2.44-2.29(m,1H)、1.82-1.65(m,2H)、1.64-1.48(m,2H)。MS(ESI)C31H34N3O3[M+H]+の計算値:496.25 実測値:496.48。
【０１２６】
【化３４】
2020023504.tif 000053
アルゴン下にて炎で乾燥させたフラスコに、０℃で、ＴＨＦ（１４．７ｍｌ）中のトリフェニルホスフィン（７７２ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の溶液を（Ｅ）−ジイソプロピルジアゼン−１，２−ジカルボキシレート（５７２μｌ、２．９４ｍｍｏｌ）にゆっくりと添加した。５分後、混合物は、ミルキーイエローになった。その後、４．４８ｍＬの調製混合物（ＤＩＡＤ＋ＰＰｈ３＋ＴＨＦ）（０．８９６ｍｍｏｌ）を、０℃でＴＨＦ（５００μＬ）中の（８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ）−１０−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−９−（４−（フェニルエチニル）フェニル）−１，６−ジアザビシクロ［６．２．０］デカン−６−カルボキサミド（１２６ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）及びフタルイミド（phtalimide）（５６．１ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）を含むフラスコに添加した。混合物を、２時間撹拌し、その後濃縮し、シリカクロマトグラフィーにより精製して、（８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ）−１０−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−９−（４−（フェニルエチニル）フェニル）−１，６−ジアザビシクロ［６．２．０］デカン−６−カルボキサミド（６７％収率）で得て、それを、続くステップで直接使用した。（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ）−１０−（（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−９−（４−（フェニルエチニル）フェニル）−１，６−ジアザビシクロ［６．２．０］デカン−６−カルボキサミドを、エタノール（１．８５ｍｌ）に溶解し、これにメチルヒドラジン（９８μｌ、１．８５７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。ＳｉＯ２クロマトグラフィーを介して精製を達成して、（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ）−１０−（アミノメチル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−９−（４−（フェニルエチニル）フェニル）−１，６ジアザビシクロ［６．２．０］デカン−６−カルボキサミド（４６％収率）を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.55-7.38(m,5H)、7.30-7.22(m,3H)、7.22-7.12(m,3H)、6.81-6.64(m,2H)、6.05(s,1H)、3.84-3.73(m,1H)、3.69(s,3H)、3.61-3.51(m,2H)、3.50-3.43(m,1H)、3.41-3.36(m,1H)、3.26-3.24(m,2H)、2.97-2.85(m,1H)、2.85-2.76(m,1H)、2.76-2.68(m,1H)、2.33-2.23(m,1H)、1.79-1.65(m,2H)、1.62-1.50(m,2H)。MS(ESI)C31H35N4O2[M+H]+の計算値:495.27、実測値:495.49。
【０１２７】
【化３５】
2020023504.tif 000054
Ａｒ下ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ）−１０−（アミノメチル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−９−（４−（フェニルエチニル）フェニル）−１，６−ジアザビシクロ［６．２．０］デカン−６−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）に、硫酸マグネシウム（３６５ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）、続いてホルムアルデヒド（１３５μｌ、１．８２０ｍｍｏｌ）を添加した。その後、無水トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム（９００ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２時間撹拌した。その後、重炭酸ナトリウム溶液を添加し、反応物を１５分間撹拌し、その後、ＤＣＭ（３×）で抽出した。反応混合物を濃縮した。ＳｉＯ２クロマトグラフィーを介して精製を達成して、（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ）−１０−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−９−（４−（フェニルエチニル）フェニル）−１，６−ジアザビシクロ［６．２．０］デカン−６−カルボキサミド（７３％収率）を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.59-7.42(m,5H)、7.41-7.32(m,3H)、7.30-7.22(m,3H)、6.91-6.77(m,2H)、6.13(s,1H)、3.94-3.82(m,1H)、3.79(s,3H)、3.71-3.43(m,4H)、3.31-3.16(m,1H)、3.12-2.99(m,1H)、2.95-2.80(m,1H)、2.56-2.43(m,2H)、2.40-2.27(m,1H)、2.08(s,6H)、1.91-1.71(m,3H)、1.72-1.55(m,1H)。MS(ESI)C33H39N4O2[M+H]+の計算値:523.299、実測値:523.63。
【０１２８】
（実施例２）Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍのＤｄ２株に対して選択された化合物の活性
寄生虫血が３〜８％に達するまで、Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ（マラリア）のＤｄ２株を、完全培地（Ｌ−グルタミン、４．３％熱不活化Ｏ−陽性ヒト血清、２．０８ｍｇ／ｍｌアルブマックス（ａｌｂｕｍａｘ）、０．０１３ｍｇ／ｍｌヒポキサンチン、１．１７ｍｇ／ｍｌグルコース、０．１８％ＮａＨＣＯ３、０．０３１Ｍ  Ｈｅｐｅｓ、２．６０ｍＭ  ＮａＯＨ及び０．０４３ｍｇ／ｍｌゲンタマイシンを有するＲＰＭＩ）で培養した。ギムザ染色した血液スメアから得られる少なくとも５００個の赤血球細胞を検査することにより、寄生虫血症を決定した。Ａ−４−８１ローターを有するＥｐｐｅｎｄｏｒｆ遠心機５８１０Ｒを使用して、試験されたＯ−陽性の赤血球細胞と一緒にＤｄ２培養物を、室温で、２，０００ｒｐｍで、５分間遠心分離した。培地を吸引した。化合物スクリーニングのために、１％寄生虫血及び１．０％ヘマトクリットでの寄生虫希釈を、スクリーニング培地（Ｌ−グルタミン、４．１６ｍｇ／ｍｌのａｌｂｕｍａｘＩＩ、０．０１３ｍｇ／ｍｌヒポキサンチン、１．７３ｍｇ／ｍｌグルコース、０．１８％ＮａＨＣＯ３、０．０３１Ｍ  Ｈｅｐｅｓ、２．６０ｍＭ  ＮａＯＨ及び０．０４３ｍｇ／ｍｌゲンタマイシンを有するＲＰＭＩ）で作った。懸濁液を、９３％窒素、４％二酸化炭素及び３％酸素で通気し、必要になるまで３７℃に置いた。液体ディスペンサーを使用して、２０μｌのスクリーニング培地を、３８４穴の黒色透明底のプレートに分注した。ＰｉｎＴｏｏｌを用いて、ＤＭＳＯに溶解した１００ｎｌの化合物を、対照化合物（メフロキン）と一緒にアッセイプレートに移した。次に、最終寄生虫血が１％であり、最終ヘマトクリットが１．０％であるように、スクリーニング培地中の３０μｌの寄生虫懸濁液をアッセイプレートに分注した。ＤＭＳＯの最終濃度は、０．１２５％であった。２０μＭの最終濃度でメフロキン及び０．１２５％の最終濃度でＤＭＳＯをアッセイプレート内で使用して、それぞれ、バックグランド及びベースライン対照として機能させた。そのアッセイプレートを、インキュベーターに移した（３７℃での７２時間のインキュベーションの間に９３％窒素、４％二酸化炭素及び３％酸素）。溶解緩衝液（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、５ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１６％Ｓａｐｏｎｉｎ  ｗｔ／ｖｏｌ、１．６％ＴｒｉｔｏｎＸ  ｖｏｌ／ｖｏｌ）中１０×  ＳＹＢＲ  ＧｒｅｅｎＩ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ；１０，０００×濃度で供給される）から１０マイクロリットルの検出試薬を、アッセイプレートに分注した。最適な染色のために、アッセイプレートを、室温で、２４時間、暗所に放置した。アッセイプレートを、５０５二色性鏡を有するＥｎｖｉｓｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）リーダーを使用して、４８５−ｎｍ励起及び５３０−ｎｍ発光設定で読み取り、プレート読取は、底部からであった。
【０１２９】
上述のプロトコールに続いて、化合物１〜９５についての５０％有効濃度（ＥＣ５０）を、Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍＤｄ２に対して測定し、結果は、下の表２に示される：
【０１３０】
【表２】
2020023504.tif 000055
【０１３１】
（実施例３）選択された化合物のインビボＰＫ／有効性
本発明の所定の化合物についてのインビボ抗マラリア活性を、０日目にＰ．  ｂｅｒｇｈｅｉ株ＡＮＫＡ（ｍｌ当たり２×１０７個の寄生赤血球）で静脈に感染させた３〜５匹のメスのＮＭＲＩマウス（２０〜２２ｍｇ）の群について評価した。対照マウスでは、寄生虫血は、典型的には感染後３日目までに約４０％に上昇し、対照マウスは、感染後の５日目から７日目の間に死滅した。化合物を５０ｍｇ／ｋｇの投与量で、７％Ｔｗｅｅｎ８０／３％エタノール中で調製し、毎日３回継続用量（感染後２４時間、４８時間及び７２時間）として経口で投与した。血液スメアを採取し、感染後４日目に染色した。感染の程度（寄生虫血症が、感染赤血球率として表される）を、１０，０００個の赤血球中１個の寄生虫の検出限界（すなわち、０．０１％）で、顕微鏡で決定した。対照と処置群とについての平均寄生虫血症率の間の差として活性を計算し、対照群に比べた率として表した。この方法を用いて、本発明の化合物（８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ）−１０−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−９−（４−（フェニルエチニル）フェニル）−１，６−ジアザビシクロ［６．２．０］デカン−６−カルボキサミド（化合物２７）は、寄生虫血を４日目に５７％まで減少させた。薬理学分析として、血液試料を、投与後１時間、４時間及び２４時間で採取し、直ちに遠心分離し、血漿を分離し、−２０°Ｃで凍結した。ＬＣ／ＭＳによる分析の前に、血漿タンパク質を、アセトニトリル（２：１  ｖ／ｖ）の添加により沈殿させた。ブランクの血漿を使用して調製し、試料と同じ方法で加工した検量線との比較により定量を行った。
【０１３２】
（実施例４）選択された化合物の単回投与量のインビボ有効性
ＣＤ−１マウス（メス、６〜７週齢）に、処置の２４時間前に、１×１０６個のＰ．ｂｅｒｇｈｅｉ（ＡＮＫＡ  ＧＦＰ−ｌｕｃ）血液ステージ寄生虫を静脈内で接種し、０時間目に、化合物を、単回投与量の１００又は５０ｍｇ／ｋｇとして、経口で投与した。寄生虫血を、インビボＩｍａｇｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＩＶＩＳ１００、Ｘｅｎｏｇｅｎ；Ｃａｌｉｐｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）により観察して、生物発光シグナルを獲得した。２５％を超える寄生虫血を有するマウスを安楽死させた。
【０１３３】
結果は、図１で示される（パネルＡ及びＢ）。感染は、未処置マウス（対照）で迅速に進行し、研究の６日目あたりに安楽死させた。化合物３７及び６８を、様々な時間で試験した；したがって、アーテスネート対照（ＡＲＴ）は、各化合物について示される。単回投与量の１００ｍｇ／ｋｇのＡＲＴは、寄生虫の迅速な抑制を生じたが、その半減期が短いため、寄生虫は、迅速に再出現する。単回投与量の１００ｍｇ／ｋｇの化合物３７は、約１週間、寄生虫血症を阻止した（この研究ではＥＤ２５＝１００ｍｇ／ｋｇ）一方で、単回投与量の５０ｍｇ／ｋｇの化合物６８は、感染マウスの１００％治癒を生じた（ＥＤ１００≦５０ｍｇ／ｋｇ）。全ての画像は、同じカラースケールで標準化される。
【０１３４】
（実施例５）Ｐ．ｂｅｒｇｈｅｉの蚊への伝達の予防
ＣＤ−１マウスを、９６時間、Ｐ．ｂｅｒｇｈｅｉ（ＡＮＫＡ  ＧＦＰ−ｌｕｃ）に感染させて、その後ビヒクル［７０％ＰＥＧ４００及び３０％（Ｈ２Ｏ中の５％グルコース）］又は単回投与量を増加させて化合物３７（０日目）で処置した。０日目の平均寄生虫血症率（％）は、２．１％であった。研究の２日目に、マウスに麻酔をかけ、メスのＡｎｏｐｈｅｌｅｓ  ｓｔｅｐｈｅｎｓｉ蚊を、２０分間そのマウスで飼育させた。９日目に、蚊の中腸を摘出し、オーシストを、顕微鏡で数え上げた（１２．５×倍率、オーシストは、対照で斑点として目視可能、図２、パネルＡ）。
【０１３５】
未処置のマウスで飼育した蚊は、多くの目視可能なオーシストを有した（２１０．４±３０．６）一方で、化合物３７のマウスで飼育した蚊（全用量）には、検出可能なオーシストはなかった（図２、パネルＢ）。
【０１３６】
（実施例６）インビボＰ．ｂｅｒｇｈｅｉ肝臓ステージアッセイ
ＣＤ−１マウスに、Ａ．ｓｔｅｐｈｅｎｓｉから新たに摘出した１×１０５Ｐ．ｂｅｒｇｈｅｉ（ＡＮＫＡ  ｌｕｃ−ＧＦＰ）スポロゾイトを接種（ＩＶ）し、０時間目にビヒクル又は化合物３７（２５、５．０、１．０又は０．２ｍｇ／ｋｇ）の単回投与量（ＰＯ）ですぐに処置した。トランスジェニック寄生虫から得られる生物発光シグナルを、インビボＩｍａｇｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＩＶＩＳ１００、Ｘｅｎｏｇｅｎ；Ｃａｌｉｐｅｒ
Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）により観察した。
【０１３７】
未処置の対照マウスは、３日目までに全身性（血液ステージ）寄生虫血症を示した一方で、アトバコン（ＡＴＶ）及び化合物３７で処置されたマウス（≧５ｍｇ／ｋｇで投与した）は寄生虫なしのままであり（図３）、肝臓ステージの寄生虫の有効な阻害を示した。このアッセイでの化合物３７についてのＥＤ５０は１ｍｇ／ｋｇであった。
【０１３８】
（他の実施形態）
本発明は、特定の実施形態と関連して記述された一方で、さらなる改変をする能力があり、本出願が、一般に、本発明の原理に伴う本発明の任意の変法、使用又は適合を網羅し、本開示からのこのような逸脱が、本発明が属する技術内の既知又は慣行の範囲と共に含まれることが意図され、上に明らかにされた必須の特徴に適用されうることが分かる。
【０１３９】
本発明は、以下の番号付けされた段落でさらに記述される。
【０１４０】
１．  式（Ｉ）：
【化３６】
2020023504.tif 000056
（式中、破線は、任意の二重結合を表し；
ｍは、０又は１であり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ａは、ＣＨ又はＮであり；
Ｘは、非存在又は−Ｃ≡Ｃ−であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ１０カルボシクリル又はＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールであり；
Ｙは、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−；−ＳＯ２−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０カルボシクリル又はＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールであり；
Ｚは、非存在、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン又はＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキレンであり；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシル、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７又はＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリルであり；
Ｒ４は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５及びＲ６は、独立に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６アシルであり；
Ｒ７は、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル又はＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリルである）
の表１の化合物１から３０のいずれか１つの構造を有しない化合物又は医薬上許容しうるその塩。
【０１４１】
２．上記化合物は、構造：
【化３７】
2020023504.tif 000057
を有する、段落１に記載の化合物。
【０１４２】
３．上記化合物は、構造：
【化３８】
2020023504.tif 000058
を有する、段落１に記載の化合物。
【０１４３】
４．Ｘは−Ｃ≡Ｃ−である、段落１から３のいずれか１つに記載の化合物。
【０１４４】
５．Ｒ１は、Ｃ６〜Ｃ１０アリールである、段落１から４いずれか１つに記載の化合物。
【０１４５】
６．Ｙは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−である、段落１から５のいずれか１つに記載の化合物。
【０１４６】
７．Ｒ２は、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ１０カルボシクリル又はＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールである、段落１から６のいずれか１つに記載の化合物。
【０１４７】
８．上記化合物は、構造：
【化３９】
2020023504.tif 000059
（式中、ｏ及びｐは、独立に１、２、３、４又は５であり；並びに
Ｒ８及びＲ９は、独立に水素、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである）を有する、段落１から７のいずれか１つに記載の化合物。
【０１４８】
９．−ＺＲ３は、水素又は−ＣＯ２Ｈである、段落１から８のいずれか１つに記載の化合物。
【０１４９】
１０．Ｚはメチレンである、段落１から８のいずれか１つに記載の化合物。
【０１５０】
１１．Ｒ３は、ヒドロキシル、４−メチルピペラジル、４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジル、３−ヒドロキシル−３−メチル−アゼチジニル、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ２、モルホリニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２又は−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である、段落１、２、８又は１０のいずれか１つに記載の化合物。
【０１５１】
１２．Ｚは、−ＣＨ２ＯＣＨ２−又は−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−である、段落１から８又は１１のいずれか１つに記載の化合物。
【０１５２】
１３．Ｒ３は、Ｃ（Ｏ）Ｒ７である、段落１から８、１０又は１２のいずれか１つに記載の化合物。
【０１５３】
１４．Ｒ７は、ヒドロキシル、メトキシ又はモルホリノである、段落１３に記載の化合物。
【０１５４】
１５．−ＹＲ２は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３である、段落１から５、又は９から１４のいずれか１つに記載の化合物。
【０１５５】
１６．Ｙは、メチレン又は−ＳＯ２−である、段落１から５、７又は９から１４のいずれか１つに記載の化合物。
【０１５６】
１７．Ｒ２は、４−メトキシ−フェニルである、段落１から１４又は１６のいずれか１つに記載の化合物。
【０１５７】
１８．Ｒ１は、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロアリールである、段落１から４、６、７又は９から１７のいずれか１つに記載の化合物。
【０１５８】
１９．上記Ｃ２〜Ｃ９ヘテロアリールは、２−ピリジル又は３−ピリジルである、段落１８に記載の化合物。
【０１５９】
２０．Ｙは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である、段落１８又は１９に記載の化合物。
【０１６０】
２１．Ｒ２は、Ｃ６〜Ｃ１０アリールである、段落２０に記載の化合物。
【０１６１】
２２．−ＺＲ３は、水素、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２又はＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３である、段落１から８又は１５から２１のいずれか１つに記載の化合物。
【０１６２】
２３．Ｙは、メチレンである、段落１８又は１９に記載の化合物。
【０１６３】
２４．Ｒ２は、３−メトキシ−フェニルである、段落１から１４、１６又は１８から２２のいずれか１つに記載の化合物。
【０１６４】
２５．Ｒ１は、イソ−ブチル、−ＣＨ２ＯＣＨ３、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである、段落１から４、５から７、９から１７又は２０から２４のいずれか１つに記載の化合物。
【０１６５】
２６．Ｙは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である、段落２５に記載の化合物。
【０１６６】
２７．Ｒ２は、２−メトキシ−フェニル又は４−メトキシ−フェニルである、段落２６に記載の化合物。
【０１６７】
２８．Ｙは、−ＳＯ２−である、段落２５に記載の化合物。
【０１６８】
２９．Ｒ２は、４−メトキシ−フェニル又はベンジルである、段落１から６、９から１４、１６、１８から２０、２２、２３、２５、２６又は２８のいずれか１つに記載の化合物。
【０１６９】
３０．Ｘは、非存在である、段落１から３、５から７又は９から２９のいずれか１つに記載の化合物。
【０１７０】
３１．Ｒ１は、水素、フェニル、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロ−フェニル、３−メチル−フェニル、４−メチル−フェニル、シクロヘキセニル、２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル、１−フェニル−ピロール−３−イル、４−ピリジル又は１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルである、段落３０に記載の化合物。
【０１７１】
３２．−ＺＲ３は−ＣＨ２ＯＨである、段落３０又は３１に記載の化合物。
【０１７２】
３３．−ＹＲ２は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３である、段落３０から３２のいずれか１つに記載の化合物。
【０１７３】
３４．Ｙは、−ＳＯ２−であり、Ｒ２は、３−メチル−フェニル又は４−フルオロ−フェニルである、段落３０から３２のいずれか１つに記載の化合物。
【０１７４】
３５．Ｙは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｒ２は、４−メトキシ−フェニルである、段落３０から３２のいずれか１つに記載の化合物。
【０１７５】
３６．Ａは、ＣＨである、段落１から３５のいずれか１つに記載の化合物。
【０１７６】
３７．Ａは、Ｎである、段落１から３５のいずれか１つに記載の化合物。
【０１７７】
３８．表１の化合物３１から９５のいずれか１つの構造を有する化合物又は医薬上許容しうるその塩。
【０１７８】
３９．構造：
【化４０】
2020023504.tif 000060
（式中、破線は、任意の二重結合を表し；
ｍは０又は１であり；
ｎは０、１又は２であり；
ＡはＣＨ又はＮであり；
Ｘは非存在又は−Ｃ≡Ｃ−であり；
Ｒ１は水素，Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ１０カルボシクリル又はＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールであり；
ＹはＣ１〜Ｃ６アルキレン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−；−ＳＯ２−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ２はＣ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０カルボシクリル又はＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールであり；
Ｚは非存在、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン又はＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキレンであり；
Ｒ３は水素、ヒドロキシル、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７又はＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリルであり；
Ｒ４は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５及びＲ６は独立に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６アシルであり；
Ｒ７はヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル又はＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリルである）
を有する、治療上有効な量の化合物又は医薬上許容しうるその塩；及び医薬上許容しうる賦形剤を含む医薬組成物。
【０１７９】
４０．上記化合物は、表１の化合物１から９５のいずれか１つの構造を有するか、又は医薬上許容しうるその塩である、段落３９に記載の医薬組成物。
【０１８０】
４１．上記化合物は、段落２から３７のいずれか１つの構造を有する、段落３９に記載の医薬組成物。
【０１８１】
４２．対象におけるマラリアを予防又は治療する方法であって、構造：
【化４１】
2020023504.tif 000061
（式中、破線は、任意の二重結合を表し；
ｍは０又は１であり；
ｎは０、１又は２であり；
ＡはＣＨ又はＮであり；
Ｘは非存在又は−Ｃ≡Ｃ−であり；
Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ１０カルボシクリル又はＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールであり；
ＹはＣ１〜Ｃ６アルキレン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−；−ＳＯ２−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ２はＣ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０カルボシクリル又はＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールであり；
Ｚは非存在、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン又はＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキレンであり；
Ｒ３は水素、ヒドロキシル、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７又はＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリルであり；
Ｒ４は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５及びＲ６は独立に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６アシルであり；
Ｒ７はヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル又はＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリルである）
を有する、有効量の化合物又は医薬上許容しうるその塩を対象に投与するステップを含む、方法。
【０１８２】
４３．上記化合物が、表１の化合物１から９５のいずれか１つ又は医薬上許容しうるその塩の構造を有する、段落４２に記載の方法。
【０１８３】
４４．上記マラリアが、薬物耐性マラリアである、段落４２又は４３に記載の方法。
【０１８４】
４５．薬物耐性マラリアが、クロロキン、キニーネ、ピリメタミン（prymethamine）、スルファドキシン、メフロキン、アーテメータ、ルメファントリン、アーテスネート、アモジアキン、ジヒドロアルテミシニン、ピペラキン、プログアニル、ドキシサイクリン、クリンダマイシン、アルテミシニン、アトバコン又はその任意の組み合わせに耐性である、段落４４に記載の方法。
【０１８５】
４６．上記マラリアが、肝臓ステージのマラリアである、段落４２から４５のいずれか１つに記載の方法。
【０１８６】
４７．上記対象の肝臓が、マラリアを引き起こす寄生虫に感染し、前記治療が、前記感染がそれらの肝臓から伝播することを予防する、段落４２から４６のいずれか１つに記載の方法。
【０１８７】
４８．上記マラリアが血液ステージのマラリアである、段落４２から４５のいずれか１つに記載の方法。
【０１８８】
４９．上記マラリアが伝達ステージのマラリアである、段落４２から４５のいずれか１つに記載の方法。
【０１８９】
５０．上記化合物が、段落２から３７のいずれか１つの構造を有する、段落４２又は４４から４９のいずれか１つに記載の方法。
【図１】
2020023504.tif 000069
【図２】
2020023504.tif 000070
【図３】
2020023504.tif 000071
【手続補正書】
【提出日】令和1年10月18日(2019.10.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記構造：
【化４】
2020023504.tif 000072
（式中、ｏ及びｐは、独立に０、１、２、３、４又は５であり、
Ｚは、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、又はＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキレンであり、
Ｒ３は、水素、又は−ＮＲ５Ｒ６であり、
Ｒ４は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５及びＲ６は、独立に水素、又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ８は、それぞれ独立にハロゲン、又はＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ９は、それぞれ独立にハロゲン、又はＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである）
を有する化合物又は医薬上許容しうるその塩。
【請求項２】
Ｚがメチレンである、請求項１に記載の化合物又は医薬上許容しうるその塩。
【請求項３】
少なくとも１つのＲ９がメトキシまたはシクロプロポキシである、請求項１に記載の化合物又は医薬上許容しうるその塩。
【請求項４】
ｐが１でありＲ９がＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである、請求項１に記載の化合物又は医薬上許容しうるその塩。
【請求項５】
Ｒ９がメトキシまたはシクロプロポキシである、請求項４に記載の化合物又は医薬上許容しうるその塩。
【請求項６】
下記構造：
【化７】
2020023504.tif 000073
を有する化合物又は医薬上許容しうるその塩。
【請求項７】
医薬上許容しうる賦形剤と、
請求項１に記載の化合物又は医薬上許容しうるその塩と
を含む、マラリア治療用の医薬組成物。
【請求項８】
医薬上許容しうる賦形剤と、
請求項６に記載の化合物又は医薬上許容しうるその塩と
を含む、マラリア治療用の医薬組成物。
【外国語明細書】
2020023504000001.pdf