(57)【要約】【課題】本発明の１つの目的は、高い経口バイオアベイラビリティーを有する親油性で医薬上活性な剤を含む医薬組成物を提供することにある。【解決手段】本発明は、親油性で医薬上活性な剤、約９：１ないし約６：４（ジグリセリド：モノグリセリド）の重量比のジグリセリドおよびモノグリセリドの混合物、１またはそれを超える医薬上許容される溶媒および１またはそれを超える医薬上許容される界面活性剤を含み、ここに該ジグリセリドおよびモノグリセリドが１６ないし２２の炭素鎖長を有するグリセリンのモノ−またはジ−不飽和脂肪酸エステルである特定の油相の使用に基く、新規の医薬組成物を提供する。該組成物は、親油性化合物に高濃度および高経口バイオアベイラビリティーを供する自己乳化性処方の形態で存在する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）親油性で医薬上活性な剤、
（ｂ）９：１ないし６：４（ジグリセリド：モノグリセリド）の重量比のジグリセリドおよびモノグリセリドから実質的になる混合物、ここに該ジグリセリドおよびモノグリセリドは１６ないし２２の炭素鎖長を有するグリセリンのモノ−またはジ−不飽和脂肪酸エステルであり、
（ｃ）１またはそれを超える医薬上許容される溶媒、および
（ｄ）１またはそれを超える医薬上許容される界面活性剤
を含み、ここに該溶媒はプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン、エタノール、ジメチルイソソルビド、グリコフロール(glycofurol)、プロピレンカーボネート、ジメチルアセトアミドまたはそれらの混合物であり；該界面活性剤はポリオキシル４０硬化ヒマシ油、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリエチレングリコール１２−ヒドロキシステアレート、ポリオキシエチレングリセリルトリオレエート、ペグリコール(Peglicol)６−オレエート、ポリオキシエチレンステアレート、ポロクサマー、ポリソルベートまたは飽和ポリグリコール化グリセリドであるが；
但し、該親油性で医薬上活性な剤は、＞２のＬＯＧ Ｐ値、１ないし８のｐＨ範囲で固有の水溶解度＜０.１、および本明細書に規定するｂ、ｃおよびｄの混合物中で１ｍｇ／ｍｌを超える溶解度を有し、さらに、該親油性で医薬上活性な剤は、下記の式Ｉ−ＩＶによって表されるピラノン化合物：
【化１】
2010070562.tif 000063
[式中、Ｒ１はＨ−であり；
Ｒ２はＣ３−Ｃ５アルキル、フェニル−(ＣＨ２)２−、ｈｅｔ−ＳＯ２ＮＨ−(ＣＨ２)２−、シクロプロピル−(ＣＨ２)２−、Ｆ−フェニル−(ＣＨ２)２−、ｈｅｔ−ＳＯ２ＮＨ−フェニル−、またはＦ３Ｃ−（ＣＨ２）２−であり；あるいは
Ｒ１とＲ２とは一緒になって二重結合となり；
Ｒ３はＲ４−(ＣＨ２)ｎ−ＣＨ（Ｒ５）−、Ｈ３Ｃ−[Ｏ（ＣＨ２）２]２−ＣＨ２−、Ｃ３−Ｃ５アルキル、フェニル−（ＣＨ２）２−、ｈｅｔ−ＳＯ２ＮＨ−(ＣＨ２)２−、（ＨＯＣＨ２）３Ｃ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ２）３−、（ＨＯ２Ｃ）（Ｈ２Ｎ）ＣＨ−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）３−、ピペラジン−１−イル−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−(ＣＨ２)３、ＨＯ３Ｓ(ＣＨ２)２−Ｎ(ＣＨ３)−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)６−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−(ＣＨ２)３−、シクロプロピル−(ＣＨ２)２−、Ｆ−フェニル−(ＣＨ２)２−、ｈｅｔ−ＳＯ２ＮＨ−フェニル、またはＦ３Ｃ−(ＣＨ２)２−であり；
ｎは０、１または２であり；
Ｒ４はフェニル、ｈｅｔ、シクロプロピル、Ｈ３Ｃ−[Ｏ(ＣＨ２)２]２−、ｈｅｔ−ＳＯ２ＮＨ−、Ｂｒ−、Ｎ３−、またはＨＯ３Ｓ(ＣＨ２)２−Ｎ(ＣＨ３)−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)６−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−であり；
Ｒ５は−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ２−シクロプロピルであり；
Ｒ６はシクロプロピル、ＣＨ３−ＣＨ２−、またはｔ−ブチルであり；
Ｒ７は−ＮＲ８ＳＯ２−ｈｅｔ、所望によりＲ９で置換されていてもよい−ＮＲ８ＳＯ２−フェニル、所望によりＲ９で置換されていてもよい−ＣＨ２−ＳＯ２−フェニル、または−ＣＨ２−ＳＯ２−ｈｅｔであり；
Ｒ８は−Ｈ、または−ＣＨ３であり；
Ｒ９は−ＣＮ、−Ｆ、−ＯＨ、または−ＮＯ２であり；
Ｒ１０はＨ−、ＣＨ３Ｏ−、またはＣＨ３Ｏ−[(ＣＨ２)２Ｏ]３−であり；
Ｒ１１はシクロプロピル、または−ＣＨ２−ＣＨ(ＣＨ３)２であり；
Ｒ１２は所望によりＲ１５で置換されていてもよい−ＮＲ１４ＳＯ２−フェニル、−ＮＲ１４ＳＯ２−ｈｅｔ、所望によりＲ１５で置換されていてもよい−ＣＨ２−ＳＯ２−フェニル、または−ＣＨ２−ＳＯ２−ｈｅｔであり；
Ｒ１３は−Ｈ、−(ＣＨ２)２−ＣＨ３、−ＣＨ２−シクロプロピル、または−ＣＨ２−フェニルであり；
Ｒ１４は−Ｈ、または−ＣＨ３であり；
Ｒ１５は−ＣＮ、−Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＯＯＨ、または−ＯＨであり；
ｈｅｔは窒素、酸素および硫黄よりなる群から選択される１ないし３個のヘテロ原子を含む５−、６−または７−員の飽和または不飽和環であり；これには、所望により１または２個の−ＣＨ３、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＣ２Ｈ５、または−ＯＨで置換されていてもよい、ベンゼン環またはもう１つの複素環に前記複素環式環のいずれかが縮合したいずれの二環式基も含まれる]
またはそれらの医薬上許容される塩のいずれにもなり得ない
ことを特徴とする医薬組成物。
【請求項２】
該親油性で医薬上活性な剤が、酢酸メドロキシプロゲステロン、プロゲステロン、テストステロン、トログリタゾン、ピオグリタゾン、グリブリド、ケトコナゾール、イトラコナゾール、カンプトテシン、（４Ｓ）４,１１-ジエチル-４,９-ジヒドロキシ-１Ｈ-ピラノ[３',４'：６,７]インドリジノ[１,２-ｂ]キノリン-３,１４（４Ｈ,１２Ｈ）-ジオン、塩酸イリノテカン、パクリタキセル（Paclitaxel）、ドセタキセル（Docetaxel）、２ａＲ-[２ａα,４ａβ,６β,７β,９(αＲ*,βＳ*),１１α,１２α,１２ａα,１２ｂα]]-６,１２ｂ-ビス（アセチルオキシ）-１２-(ベンゾイルオキシ)-２ａ,４ａ,５,６,７,１０,１１,１２,１２ａ,１２ｂ-デカヒドロ-１１-ヒドロキシ-４ａ,８,１３,１３-テトラメチル-５-オキソ-７,１１-メタノ-１Ｈ-シクロデカ[３,４]ベンズ[１,２-ｂ]オキセト-９-イル  β-[[[(１,１-ジメチルエチル)アミノ]カルボニル]アミノ]-α-ヒドロキシ ベンゼンプロパノアート、（１Ｓ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ,７Ｒ,１０Ｒ,１２Ｒ）-４,１２-ビス(アセチルオキシ)-１５-[((２Ｒ,３Ｓ)-３-{[(tert-ブチルアミノ)カルボニル]アミノ}-２-ヒドロキシ-３-フェニルプロパノイル)オキシ]-１-ヒドロキシ-１０,１４,１７,１７-テトラメチル-１１-オキソ-６-オキサテトラシクロ[１１.３.１.０３,１０.０４,７]ヘプタデカ-８,１４-ジエン-２-イル ベンゾアート、ＰＧＥ２α、ＰＧＥ１、ＰＧＥ２、デラビルジン（Delavirdine）メシラート、ビタミンＥ、チリラザド（Tirilazad）メシラート、グリセオフルビン（Griseofulvin）、フェニトイン（Phenytoin）、イブプロフェン、フルルビプロフェン（Flurbiprofen）、１-[(２,４-ジ(１-ピロリジニル)-９Ｈ-ピリミド[４,５-ｂ]-イル]インドール-９-イルアセチル]-１-(１-ピロリジン，２-[２,４-ジ(１-ピロリジニル)-９Ｈ-ピリミド[４,５-ｂ]インドール-９-イル]-１-(１-ピロリジニル)-１-エタノン、(Ｓ)-１-[２-[４-[４-(アミノカルボニル)フェニル]-１-ピペラジニル]エチル]-３,４-ジヒドロ-Ｎ-メチル-１Ｈ-２-ベンゾピラン-６-カルボキサミド、１Ｈ-２-ベンゾピラン-６-カルボキサミド、１-[２-[４-[４-(アミノカルボニル)フェニル]-１-ピペラジニル]エチル]-３,４-ジヒドロ-Ｎ-メチル  １-,(Ｓ)-または(１Ｓ)-１-(２-{４-[４-(アミノカルボニル)フェニル]-１-ピペラジニル}エチル)-Ｎ-メチル-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソクロメン-６-カルボキサミド、(-)-６-クロロ-２-[(１-フロ[２,３-ｃ]ピリジン-５-イルエチル)チオ]-４-ピリミジンアミン、および６-クロロ-２-{[(１Ｓ)-１-フロ[２,３-ｃ]ピリジン-５-イルエチル］スルホニル}-４-ピリミジニルアミンよりなる群から選択されることを特徴とする請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
該親油性で医薬上活性な剤が、塩酸イリノテカンであることを特徴とする請求項１記載の医薬組成物。
【請求項４】
該親油性で医薬上活性な剤が、合計組成物の１重量％ないし４０重量％の量で存在することを特徴とする請求項１記載の医薬組成物。
【請求項５】
該親油性で医薬上活性な剤が、合計組成物の５重量％ないし３０重量％の量で存在することを特徴とする請求項１記載の医薬組成物。
【請求項６】
該ジグリセリドがジオレイン、ジリノレアートまたはそれらの混合物であることを特徴とする請求項１記載の医薬組成物。
【請求項７】
該ジグリセリドがジオレインであることを特徴とする請求項１記載の医薬組成物。
【請求項８】
該モノグリセリドがモノオレイン、モノリノレアートまたはそれらの混合物であることを特徴とする請求項１記載の医薬組成物。
【請求項９】
該モノグリセリドがモノオレインであることを特徴とする請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１０】
該ジグリセリドおよびモノグリセリドの混合物が、合計組成物の５重量％ないし４０重量％の量で存在することを特徴とする請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１１】
該ジグリセリドおよびモノグリセリドの混合物が、合計組成物の５重量％ないし３５重量％の量で存在することを特徴とする請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１２】
該ジグリセリドおよびモノグリセリドの混合物が、８：２（ジグリセリド：モノグリセリド）の重量比で存在することを特徴とする請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１３】
該ジグリセリドおよびモノグリセリドの混合物が、９：１（ジグリセリド：モノグリセリド）の重量比で存在することを特徴とする請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１４】
該医薬上許容される溶媒が、プロピレングリコールであることを特徴とする請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１５】
該医薬上許容される溶媒が、１：１の比でプロピレングリコールおよび９５％（ｖ／ｖ）エタノールを含む混合物であることを特徴とする請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１６】
該医薬上許容される溶媒が、合計組成物の１０重量％ないし３０重量％の量で存在することを特徴とする請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１７】
該医薬上許容される溶媒が、合計組成物の１５重量％ないし２５重量％の量で存在することを特徴とする請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１８】
該医薬上許容される界面活性剤が、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油またはポリオキシル３５ヒマシ油であることを特徴とする請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１９】
該界面活性剤が、合計組成物の１０重量％ないし５０重量％の量で存在することを特徴とする請求項１記載の医薬組成物。
【請求項２０】
該界面活性剤が、合計組成物の３０重量％ないし４５重量％の量で存在することを特徴とする請求項１記載の医薬組成物。
【請求項２１】
さらに、アミンを含むことを特徴とする請求項１記載の医薬組成物。
【請求項２２】
該アミンが低級アルキルアミン、塩基性アミノ酸またはコリンヒドロオキシドであることを特徴とする請求項２１記載の医薬組成物。
【請求項２３】
該低級アルキルアミンが、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、ジメチルアミノエタノールまたはトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンであることを特徴とする請求項２２記載の医薬組成物。
【請求項２４】
該塩基性アミノ酸が、アルギニン、リジンまたはグアニジンであることを特徴とする請求項２２記載の医薬組成物。
【請求項２５】
該アミンが、合計組成物の０.１重量％ないし１０重量％の量で存在することを特徴とする請求項２１記載の医薬組成物。
【請求項２６】
９：１ないし６：４（ジグリセリド：モノグリセリド）の重量比のジグリセリドおよびモノグリセリドから実質的になる混合物、１またはそれを超える医薬上許容される溶媒、および１またはそれを超える医薬上許容される界面活性剤を含み、ここに該ジグリセリドおよびモノグリセリドは１６ないし２２の炭素鎖長を有するグリセリンのモノ−またはジ−不飽和脂肪酸エステルであり；該溶媒はプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン、エタノール、ジメチルイソソルビド、グリコフロール、プロピレンカーボネート、ジメチルアセトアミドまたはそれらの混合物であり；該界面活性剤はポリオキシル４０硬化ヒマシ油、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリエチレングリコール１２−ヒドロキシステアレート、ポリオキシエチレングリセリルトリオレエート、ペグリコール ６−オレエート、ポリオキシエチレンステアレート、ポロクサマー、ポリソルベートまたは飽和ポリグリコール化グリセリドであることを特徴とする自己乳化性処方ビヒクル。
【請求項２７】
さらに、アミンを含むことを特徴とする請求項２６記載の自己乳化性処方ビヒクル。
【請求項２８】
該ジグリセリドがジオレイン、ジリノレアートまたはそれらの混合物であることを特徴とする請求項２６記載の自己乳化性処方ビヒクル。
【請求項２９】
該ジグリセリドがジオレインであることを特徴とする請求項２６記載の自己乳化性処方ビヒクル。
【請求項３０】
該モノグリセリドがモノオレイン、モノリノレアートまたはそれらの混合物であることを特徴とする請求項２６記載の自己乳化性処方ビヒクル。
【請求項３１】
該モノグリセリドがモノオレインであることを特徴とする請求項２６記載の自己乳化性処方ビヒクル。
【請求項３２】
該ジグリセリドおよびモノグリセリドの混合物が、７：３（ジグリセリド：モノグリセリド）の重量比で存在することを特徴とする請求項２６記載の自己乳化性処方ビヒクル。
【請求項３３】
該ジグリセリドおよびモノグリセリドの混合物が、８：２（ジグリセリド：モノグリセリド）の重量比で存在することを特徴とする請求項２６記載の自己乳化性処方ビヒクル。
【請求項３４】
該ジグリセリドおよびモノグリセリドの混合物が、９：１（ジグリセリド：モノグリセリド）の重量比で存在することを特徴とする請求項２６記載の自己乳化性処方ビヒクル。
【請求項３５】
該ジグリセリドおよびモノグリセリドの混合物を、ジグリセリドおよびモノグリセリドを適当な相対比で混合することによって調製することを特徴とする請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３６】
該ジグリセリドおよびモノグリセリドの混合物を、ジグリセリドおよびモノグリセリドを適当な相対比で混合することによって調製することを特徴とする請求項２６記載の自己乳化性処方ビヒクル。
【請求項３７】
水と混合するとマイクロエマルションを形成することができることを特徴とする請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３８】
形成したマイクロエマルションがほぼ透明または半透明の外観を有し、エマルションの平均粒子（液滴）サイズが１５０ナノメートル（０.１５マイクロメートル）未満であることを特徴とする請求項３７記載の医薬組成物。
【請求項３９】
（ａ）親油性で医薬上活性な剤、
（ｂ）９：１ないし８：２（ジオレイン：モノオレイン）の重量比のジオレインおよびモノオレインから実質的になる混合物、
（ｃ）合計組成物の１５重量％ないし２５重量％の量のプロピレングリコールまたはプロピレングリコールおよびエタノールの混合物；
（ｄ）合計組成物の３０重量％ないし４５重量％の量のグリセロール  ポリエチレングリコールオキシステアレートまたはグリセロール  ポリエチレングリコールリシノレエートを含む界面活性剤；および所望により合計組成物の０.１重量％ないし７重量％の量の塩基性アミン；
ここに、該親油性の活性な剤は、＞２のＬＯＧ Ｐ値、１ないし８のｐＨ範囲で固有の水溶解度.＜０.１ｍｇ／ｍｌ、および本明細書に規定するｂ、ｃおよびｄの混合物中で１ｍｇ／ｍｌを超える溶解度を有し、但し、該親油性で医薬上活性な剤は、下記の式Ｉ−ＩＶによって表されるピラノン化合物：
【化２】
2010070562.tif 000064
[式中、Ｒ１はＨ−であり；
Ｒ２はＣ３−Ｃ５アルキル、フェニル−(ＣＨ２)２−、ｈｅｔ−ＳＯ２ＮＨ−(ＣＨ２)２−、シクロプロピル−(ＣＨ２)２−、Ｆ−フェニル−(ＣＨ２)２−、ｈｅｔ−ＳＯ２ＮＨ−フェニル−、またはＦ３Ｃ−（ＣＨ２）２−であり；あるいはＲ１とＲ２とは一緒になって二重結合となり；
Ｒ３はＲ４−(ＣＨ２)ｎ−ＣＨ（Ｒ５）−、Ｈ３Ｃ−[Ｏ（ＣＨ２）２]２−ＣＨ２−、Ｃ３−Ｃ５アルキル、フェニル−（ＣＨ２）２−、ｈｅｔ−ＳＯ２ＮＨ−(ＣＨ２)２−、（ＨＯＣＨ２）３Ｃ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）３−、（ＨＯ２Ｃ）（Ｈ２Ｎ）ＣＨ−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）３−、ピペラジン−１−イル−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−(ＣＨ２)３、ＨＯ３Ｓ(ＣＨ２)２−Ｎ(ＣＨ３)−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)６−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−(ＣＨ２)３−、シクロプロピル−(ＣＨ２)２−、Ｆ−フェニル−(ＣＨ２)２−、ｈｅｔ−ＳＯ２ＮＨ−フェニル、またはＦ３Ｃ−(ＣＨ２)２−であり；
ｎは０、１または２であり；
Ｒ４はフェニル、ｈｅｔ、シクロプロピル、Ｈ３Ｃ−[Ｏ(ＣＨ２)２]２−、ｈｅｔ−ＳＯ２ＮＨ−、Ｂｒ−、Ｎ３−、またはＨＯ３Ｓ(ＣＨ２)２−Ｎ(ＣＨ３)−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)６−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−であり；
Ｒ５は−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ２−シクロプロピルであり；
Ｒ６はシクロプロピル、ＣＨ３−ＣＨ２−、またはｔ−ブチルであり；
Ｒ７は−ＮＲ８ＳＯ２−ｈｅｔ、所望によりＲ９で置換されていてもよい−ＮＲ８ＳＯ２−フェニル、所望によりＲ９で置換されていてもよい−ＣＨ２−ＳＯ２−フェニル、または−ＣＨ２−ＳＯ２−ｈｅｔであり；
Ｒ８は−Ｈ、または−ＣＨ３であり；
Ｒ９は−ＣＮ、−Ｆ、−ＯＨ、または−ＮＯ２であり；
Ｒ１０はＨ−、ＣＨ３Ｏ−、またはＣＨ３Ｏ−[(ＣＨ２)２Ｏ]３−であり；
Ｒ１１はシクロプロピル、または−ＣＨ２−ＣＨ(ＣＨ３)２であり；
Ｒ１２は所望によりＲ１５で置換されていてもよい−ＮＲ１４ＳＯ２−フェニル、−ＮＲ１４ＳＯ２−ｈｅｔ、所望によりＲ１５で置換されていてもよい−ＣＨ２−ＳＯ２−フェニル、または−ＣＨ２−ＳＯ２−ｈｅｔであり；
Ｒ１３は−Ｈ、−(ＣＨ２)２−ＣＨ３、−ＣＨ２−シクロプロピル、または−ＣＨ２−フェニルであり；
Ｒ１４は−Ｈ、または−ＣＨ３であり；
Ｒ１５は−ＣＮ、−Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＯＯＨ、または−ＯＨであり；
ここにｈｅｔは窒素、酸素および硫黄よりなる群から選択される１ないし３個のヘテロ原子を含む５−、６−または−７員の飽和または不飽和環であり；これには、所望により１個または２個の−ＣＨ３、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＣ２Ｈ５、または−ＯＨで置換されていてもよい、ベンゼン環またはもう１つの複素環に前記複素環式環のいずれかが縮合したいずれの二環式基も含まれる]
またはそれらの医薬上許容される塩のいずれにもなり得ない
ことを特徴とする医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、親油性の医薬上活性な剤に高い濃度および高い経口バイオアベイラビリティーを供する、自己乳化性処方形態の新規な医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
最近、特定のピラノン化合物がレトロウイルス・プロテアーゼを阻害し、したがってそれが後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を引起すヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に感染した患者の治療に有用であることが発見された。詳細には、式Ｉで示されるピラノン化合物がレトロウイルス・プロテアーゼの阻害剤としてとりわけ有効であることが判明した。
【０００３】
【化１】
2010070562.tif 000002
【０００４】
しかしながら、多くのほかのＨＩＶプロテアーゼ阻害剤と同様に、これらの化合物も特質上親油性であり、したがってほとんど水に溶けない。例えば、式Ｉで示される化合物は、（腸のｐＨに近い）ｐＨ６.５の緩衝液では約１μｇ／ｍｌの水溶解度を有し、これは極めて乏しい水溶解度と考えられ、遊離酸形態では非常に低い経口バイオアベイラビリティーしか供さないと予想される。いずれの経路によって投与される有効薬剤物質または治療基も、全身吸収および治療応答には幾分かの水溶解度を有していなければならないことはよく知られている。ほとんど水に溶けない化合物は、しばしば不完全なまたは不安定ないずれかの吸収を示し、したがって目的の投与量において最小限の応答しか奏しない。
【０００５】
この水溶解度を改善し得る固形形態のピラノン化合物の塩を同定しようとする試行が行われた。しかしながら、残った最も重要な欠点は、塩形態の処方が胃腸管において親遊離酸の沈殿を起こし易く、したがって目的の高い濃度で投与量を供して簡便な使用およびバイオアベイラビリティーに関して要求される基準に合致することが許容されないという点である。
【０００６】
該問題点を認識しつつ、本発明は、ピラノン化合物に高い濃度および高い経口バイオアベイラビリティーを供する自己乳化性処方形態の医薬組成物に指向される。特に、本発明の組成物により、約４００ｍｇ／ｇにのぼる極めて高い濃度でレトロウイルス・プロテアーゼのピラノン阻害剤を含有する自己乳化性処方を調製することができ、簡便な経口投与が許容されると同時に改善されたバイオアベイラビリティーが達成され、これは遊離酸の水性懸濁液よりも少なくとも２倍高い。
【０００７】
また、本発明の組成物が、本発明に定義する親油性化合物に適用し得ることも発見した。
【０００８】
特許文献１は、レトロウイルス感染症を治療するのに有用なピラノン化合物を開示している。
【０００９】
特許文献２は、プロテアーゼ阻害剤のバイオアベイラビリティーを上昇させる組成物を開示している。
【００１０】
特許文献３は、マイクロエマルション−プレ濃縮物およびマイクロエマルション形態でサイクロスポリンを含む医薬組成物を開示している。
【００１１】
特許文献４は、有効成分としてのサイクロスポリン、脂肪酸トリグリセリド、脂肪酸グリセリンの部分エステル、あるいはプロピレングリコールまたはソルビトールの完全または部分エステル、ならびに少なくとも１０のＨＬＢを有する界面活性剤を含む医薬組成物を開示している。
【００１２】
特許文献５は、サイクロスポリン、１,２−プロピレングリコール、混合モノ−、ジ−およびトリ−グリセリド、ならびに親水性界面活性剤を含む経口投与に好適な医薬組成物を開示している。
【００１３】
特許文献６は、それ自体がほとんど腸吸収可能でない薬理学的に有効な剤の容易に腸吸収可能な医薬組成物を開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】国際公開番号ＷＯ９５／３０６７０号
【特許文献２】国際公開番号ＷＯ９６／３９１４２号
【特許文献３】イギリス国特許出願ＧＢ２,２２２,７７０Ａ号
【特許文献４】イギリス国特許出願ＧＢ２,２２８,１９８Ａ
【特許文献５】イギリス国特許ＧＢ２,２５７,３５９Ｂ号
【特許文献６】米国特許第４,２３０,７０２号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明の１つの目的は、高い経口バイオアベイラビリティーを有する親油性で医薬上活性な剤を含む医薬組成物を提供することにある。
【００１６】
本発明のさらなる目的は、簡便に投与するための親油性で医薬上活性な剤の高薬剤負荷を含有する医薬組成物を提供することにある。
【００１７】
本発明のもう１つの目的は、自己乳化性処方において十分な物理学的および化学的安定性を示す医薬組成物を提供することにある。
【００１８】
本発明のなおもう１つの目的は、軟質弾性カプセル用の液体組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明の目的は、本発明が、（約４００ｍｇ／ｇにのぼる）親油性化合物の高負荷を許容すると同時に良好な経口バイオアベイラビリティーを達成することをも許容する自己乳化性処方形態の医薬組成物を提供することにおいて達成された。
【００２０】
本発明は、特に、
（ａ）親油性で医薬上活性な剤、
（ｂ）約９：１ないし約６：４（ジグリセリド：モノグリセリド）の重量比のジグリセリドおよびモノグリセリドの混合物、ここに該ジグリセリドおよびモノグリセリドは１６ないし２２の炭素鎖長を有するグリセリンのモノ-またはジ-不飽和脂肪酸エステルであり、
（ｃ）１またはそれを超える医薬上許容される溶媒、および
（ｄ）１またはそれを超える医薬上許容される界面活性剤
を含む特定の油相の使用に基く医薬組成物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明によれば、自己乳化性処方ビヒクル中に医薬上活性な剤としてピラノン化合物を含む医薬組成物が存在する。
【００２２】
本発明の目的につき、“ピラノン化合物”なる語は式ＩＩ：
【００２３】
【化２】
2010070562.tif 000003
【００２４】
[式中、Ｒ１はＨ−であり；Ｒ２はＣ３−Ｃ５アルキル、フェニル−(ＣＨ２)２−、ｈｅｔ−ＳＯ２ＮＨ−(ＣＨ２)２−、シクロプロピル−(ＣＨ２)２−、Ｆ−フェニル−(ＣＨ２)２−、ｈｅｔ−ＳＯ２ＮＨ−フェニル−、またはＦ３Ｃ−（ＣＨ２）２−であり；あるいはＲ１とＲ２とは一緒になって二重結合となり；Ｒ３はＲ４−(ＣＨ２)ｎ−ＣＨ（Ｒ５）−、Ｈ３Ｃ−[Ｏ（ＣＨ２）２]２−ＣＨ２−、Ｃ３−Ｃ５アルキル、フェニル−（ＣＨ２）２−、ｈｅｔ−ＳＯ２ＮＨ−(ＣＨ２)２−、（ＨＯＣＨ２）３Ｃ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）３−、（ＨＯ２Ｃ）（Ｈ２Ｎ）ＣＨ−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）３−、ピペラジン−１−イル−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−(ＣＨ２)３、ＨＯ３Ｓ(ＣＨ２)２−Ｎ(ＣＨ３)−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)６−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−(ＣＨ２)３−、シクロプロピル−(ＣＨ２)２−、Ｆ−フェニル−(ＣＨ２)２−、ｈｅｔ−ＳＯ２ＮＨ−フェニル、またはＦ３Ｃ−(ＣＨ２)２−であり；ｎは０、１または２であり；Ｒ４はフェニル、ｈｅｔ、シクロプロピル、Ｈ３Ｃ−[Ｏ(ＣＨ２)２]２−、ｈｅｔ−ＳＯ２ＮＨ−、Ｂｒ−、Ｎ３−、またはＨＯ３Ｓ(ＣＨ２)２−Ｎ(ＣＨ３)−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)６−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−であり；
Ｒ５は−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ２−シクロプロピルであり；Ｒ６はシクロプロピル、ＣＨ３−ＣＨ２−、またはｔ−ブチルであり；Ｒ７は−ＮＲ８ＳＯ２−ｈｅｔ、所望によりＲ９で置換されていてもよい−ＮＲ８ＳＯ２−フェニル、所望によりＲ９で置換されていてもよい−ＣＨ２−ＳＯ２−フェニル、または
−ＣＨ２−ＳＯ２−ｈｅｔであり；Ｒ８は−Ｈ、または−ＣＨ３であり；
Ｒ９は−ＣＮ、−Ｆ、−ＯＨ、または−ＮＯ２であり；ここにｈｅｔは窒素、酸素および硫黄よりなる群から選択される１ないし３個のヘテロ原子を含む５−、６−または７−員の飽和または不飽和環であり；これには、所望により−ＣＨ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＣ２Ｈ５、−ＣＦ３、−ＮＨ２、もしくは−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ２で置換されていてもよいベンゼン環またはもう１つの複素環に前記複素環式環のいずれかが縮合したいずれの二環式基も含まれる]
で示される化合物、またはその医薬上許容される塩をいう。式ＩＩで示される好ましい化合物は式Ｉで示される化合物である。
【００２５】
“ピラノン化合物”なる語は、式ＩＩＩおよび式ＩＶ：
【００２６】
【化３】
2010070562.tif 000004
【００２７】
[式中、Ｒ１０はＨ−、ＣＨ３Ｏ−、またはＣＨ３Ｏ−[(ＣＨ２)２Ｏ]３−であり；
Ｒ１１はシクロプロピル、または−ＣＨ２−ＣＨ(ＣＨ３)２であり；Ｒ１２は所望によりＲ１５で置換されていてもよい−ＮＲ１４ＳＯ２−フェニル、−ＮＲ１４ＳＯ２−ｈｅｔ、所望によりＲ１５で置換されていてもよい−ＣＨ２−ＳＯ２−フェニル、または−ＣＨ２−ＳＯ２−ｈｅｔであり；
Ｒ１３は−Ｈ、−(ＣＨ２)２−ＣＨ３、−ＣＨ２−シクロプロピル、または−ＣＨ２−フェニルであり；Ｒ１４は−Ｈ、または−ＣＨ３であり；
Ｒ１５は−ＣＮ、−Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＯＯＨ、または−ＯＨであり；ここにｈｅｔは窒素、酸素および硫黄よりなる群から選択される１ないし３個のヘテロ原子を含む５−、６−または−７員の飽和または不飽和環であり；これには、所望により１個または２個の−ＣＨ３、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＣ２Ｈ５、または−ＯＨで置換されていてもよいベンゼン環またはもう１つの複素環に前記複素環式環のいずれかが縮合したいずれの二環式基も含まれる]
で示される化合物、またはそれらの医薬上許容される塩をもいう。
【００２８】
これらの化合物はレトロウイルス・プロテアーゼを阻害し、したがって該ウイルスの複製を阻害する。それらは、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）および／または関連する疾病を生じるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ−１またはＨＩＶ−２の株）またはヒトＴ−細胞白血病ウイルス（ＨＴＬＶ−ＩまたはＨＴＬＶ−ＩＩ)のごときヒトレトロウイルスに感染した患者を治療するのに有用である。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶで示される化合物は（出典明示して本明細書の一部とみなす）国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９５／０５２１９号に開示され、特許請求されており、国際公開番号ＷＯ９５／３０６７０号に記載されている手法に従って調製することができる。特に、式Ｉで示されるピラノン化合物は、レトロウイルス・プロテアーゼの阻害剤としてとりわけ有効であることが判明した。
【００２９】
本明細書で用いる“親油性化合物”なる語は、ＬＯＧ  Ｐ＞２（ＬＯＧ Ｐ値はオクタノール相と水相との間の分配係数のごとき二相系におけるその分配挙動によって測定され；それは実験的に決定されるか、または市販のソフトウェアによって算出されるかのいずれかである）で、１ないし８のｐＨ範囲で低い固有の水溶解度（＜０.１ｍｇ／ｍｌ）で、１ｍｇ／ｍｌを超える本発明の自己乳化性処方ビヒクルにおける溶解度を有する化合物をいう。
【００３０】
本発明で用いるのに好適である親油性化合物の典型的な例には、限定されるものではないが、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶで示されるピラノン化合物；天然発生のサイクロスポリンＡないしＺのごときサイクロスポリンならびに種々の非−天然サイクロスポリン誘導体または合成サイクロスポリン；酢酸メドロキシプロゲステロン、プロゲステロンまたはテストステロンのごとき親油性ステロイド、トログリタゾンまたはピオグリタゾンのごときチアゾリジンジオン；グリブリドのごときスルホニル尿素；ケトコナゾールまたはイトラコナゾールのごときアゾール；カンプトテシン、ＳＮ−３８または（ＣＰＴ−１１という名称もある）塩酸イリノテカンのごときカンプトテシン；パクリタキセル（Paclitaxel）、ドセタキセル（Docetaxel）またはＰＮＵ−１のごときタキサン（taxan）；ＰＧＥ２α、ＰＧＥ１またはＰＧＥ２のごときプロスタグランジン；デラビルジン（Delavirdine）メシラート、ビタミンＥ（α−トコフェロール）、チリラザド（Tirilazad）メシラート、グリセオフルビン（Griseofulvin）、フェニトイン（Phenytoin）、イブプロフェン、フルルビプロフェン（Flurbiprofen）、ＰＮＵ−２、ＰＮＵ−３またはＰＮＵ−４が含まれる。
【００３１】
“ＳＮ−３８”なる語は、化学名（４Ｓ）−４,１１−ジメチル−４,９−ジヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ[３',４'：６,７]インドリジノ[１,２−ｂ]キノリン−３,１４（４Ｈ,１２Ｈ）−ジオンの化学化合物をいう。
【００３２】
“ＰＮＵ−１”なる語は、化学名[２ａＲ−[２ａα,４ａβ,６β,７β,９(αＲ*,βＳ*),１１α,１２α,１２ａα,１２ｂα]]-６,１２ｂ-ビス（アセチルオキシ）-１２-(ベンゾイルオキシ)-２ａ,４ａ,５,６,７,１０,１１,１２,１２ａ,１２ｂ-デカヒドロ-１１-ヒドロキシ-４ａ,８,１３,１３-テトラメチル-５-オキソ-７,１１-メタノ-１Ｈ-シクロデカ[３,４]ベンズ[１,２-ｂ]オキセト-９-イル  β-[[[(１,１-ジメチルエチル)アミノ]カルボニル]アミノ]-α-ヒドロキシ ベンゼンプロパノアート、または（１Ｓ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ,７Ｒ,１０Ｒ,１２Ｒ）-４,１２-ビス(アセチルオキシ)-１５-[((２Ｒ,３Ｓ)-３-{[(tert-ブチルアミノ)カルボニル]アミノ}-２-ヒドロキシ-３-フェニルプロパノイル)オキシ]-１-ヒドロキシ-１０,１４,１７,１７-テトラメチル-１１-オキソ-６-オキサテトラシクロ[１１.３.１.０３,１０.０４,７]ヘプタデカ-８,１４-ジエン-２-イル ベンゾアートの化学化合物をいう。
【００３３】
“ＰＮＵ-２”なる語は、化学名１−[(２,４−ジ−１−ピロリジニル−９Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−９−イル)アセチル]ピロリジン、または２−[２,４−ジ(１−ピロリジニル)−９Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−９−イル]−１−(１−ピロリジニル)−１−エタノンの化学化合物をいう。
【００３４】
“ＰＮＵ−３”なる語は、化学名(Ｓ)−１−[２−[４−[４−(アミノカルボニル)フェニル]−１−ピペラジニル]エチル]−３,４−ジヒドロ−Ｎ−メチル−１Ｈ−２−ベンゾピラン−６−カルボキサミド、または１Ｈ−２−ベンゾピラン−６−カルボキサミド、１−[２−[４−[４−(アミノカルボニル)フェニル]−１−ピペラジニル]エチル]−３,４−ジヒドロ−Ｎ−メチル−,(Ｓ)−または(１Ｓ)−１−(２−{４−[４−(アミノカルボニル)フェニル]−１−ピペラジニル}エチル)−Ｎ−メチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−６−カルボキサミドの化学化合物をいう。
【００３５】
“ＰＮＵ−４”なる語は、化学名(−)−６−クロロ−２−[(１−フロ[２,３−ｃ]ピリジン−5−イルエチル)チオ]−４−ピリミジンアミン、または６−クロロ−２−{[(１Ｓ)−フロ[２,３−ｃ]ピリジン−５−イルエチル}スルホニル}−４−ピリミジニルアミンの化学化合物をいう。
【００３６】
これらの医薬上活性な剤はすべて当該技術分野で公知であって、容易に得ることができ、あるいは公知の方法に従って調製することができる。
【００３７】
例えば、天然発生サイクロスポリンは、Traberらによる１,Helv．Chim．Acta．60，1247−1255（1977）；Traberらによる２,Helv.Chim．Acta．65，No．162,1655−1667（1982）；KobelらによるEurop．J．Applied Microbiology and Biotechnology, 14, 273-240；およびvon WartburgらによるProgress in Allergy, No. 38, 28-45(1986)に記載されている方法に従って得ることができる。
【００３８】
非−天然サイクロスポリン誘導体または合成サイクロスポリンは、米国特許第４,１０８,９８５号、第４,２１０,５８１号および４,２２０,６４１号；欧州特許公開番号０ ０３４ ５６７号および０ ０５６ ７８２号；国際特許公開番号ＷＯ８６／０２０８０号；Wengerによる１，Transp. Proc., 15, Suppl.1:2230 (1983)；Wengerによる２，Angew.Chem. Int. 第24版，77(1985)；およびWengerによる３，Progress in the Chemistry of Organic Natural Products 50, 123(1986)に記載されている手法に従って調製することができる。
【００３９】
プロゲステロンおよびテストステロンは一般的に知られており、膨大な刊行物で論じられている。
【００４０】
カンプトテシンは、M.E．WallらによるJ．Am．Chem．Soc．,vol．88，p.3888（1966)に記載されている手法に従ってチャイニーズ・ツリー(Chinese tree)の幹木(stem wood)から得ることができる。カンプトテシンは、E．J．Coreyらによる同書，40，p.2140（1975）；Stork，SchultzによるJ．Am．Chem．Soc．，vol.93，p．4074(1971)；J．C．Bradley，G．BuchiによるJ．Org．Chem.,vol．41，p．699（1976）；T．KametaniらによるJ．Chem．Soc．Perkin Trans．I，p.1563(1981）に記載されている手法に従って調製することもできる。
【００４１】
トログリタゾンは、米国特許第４,５７２,９１２号に開示されている手法に従って調製することができる。
【００４２】
ピログリタゾンは、米国特許第４,６８７,７７７号に開示されている手法に従って調製することができる。
【００４３】
ケトコナゾールは、米国特許第４,１４４,３４６号および第４,２２３,０３６号に開示されている手法に従って調製することができる。
【００４４】
グリブリドは、米国特許第３,４５４,６３５号に開示されている手法に従って調製することができる。
【００４５】
グリセオフルビンは、米国特許第３,０６９,３２８号、米国特許第３,０６９,３２９号およびGroveらによるChem & Ind.（London），p.219（1951)；およびJ．Chem．Soc．，p.3977(1952)に開示されている手法に従って調製することができる。
【００４６】
イトラコナゾールは、米国特許第４,２６７,１７９号に開示されている手法に従って調製することができる。
【００４７】
パクリタキセルは、R．A．HoltonらによるJ．Am．Chem．Soc．，vol．110，p.6558(1988)；K．C．NicolaouらによるNature，vol．367，p.630（1994）；“New Trends in Natural Products Chemistry 1986 ”と題したD．G．I．KingstonらによるStudies in Organic Chemistry, vol. 26, Attaur-Rahman,P.W.Le Quesne編（Elsevier，Amsterdam，1986），pp．219−235に開示されている手法に従って調製することができる。
【００４８】
酢酸メドロキシプロゲステロンは、米国特許第３,３５９,２８７号に開示されている手法に従って調製することができる。
【００４９】
チリラザドメシラートは、米国特許第５,１７５,２８１号に開示されている手法に従って調製することができる。
【００５０】
デラビルジンは、ＰＣＴ国際特許出願番号９１／０９,８４９号に開示されている手法に従って調製することができる。
【００５１】
ＰＮＵ−１は、R．A．JohnsonらによるJ．Med．Chem．vol.40，pp2810−2812(1997)に開示されている手法に従って調製することができる。
【００５２】
ＰＮＵ−２は、国際公開番号ＷＯ９３／２００７８号に開示されている手法に従って調製することができる。
【００５３】
ＰＮＵ−３は、国際公開番号ＷＯ９７／０２２５９に開示されている手法に従って調製することができる。
【００５４】
ＰＮＵ−４は、国際公開番号ＷＯ９６／１３５６７８に開示されている手法に従って調製することができる。
【００５５】
イブプロフェンは米国特許第３,２２８,８３１号および第３,３８５,８８６号に開示されている手法に従って調製することができる。
【００５６】
フルルビプロフェンは、米国特許第３,７５５,４２７号に開示されている手法に従って調製することができる。
【００５７】
フェニトインは、米国特許第２,４０９,７５４号に開示されている手法に従って調製することができる。
【００５８】
塩酸イリノテカン（ＣＰＴ−１１）は、米国特許第４,６０４,４６３号に開示されている手法に従って調製することができる。
【００５９】
ＰＧＥ１は、E．J．CoreyらによるJ．Am．Chem．Soc．90，3245−3247（1968）に開示されている手法に従って調製することができる。
【００６０】
ＰＧＥ２は、米国特許第３,５９８,８５８号に開示されている手法に従って調製することができる。
【００６１】
ＰＧＦ２ａは、米国特許第３,６５７,３２７号に開示されている手法に従って調製することができる。
【００６２】
本明細書で用いる“自己乳化性処方”なる語は、十分な水性媒質と混合するとエマルションまたはマイクロエマルションを作ることができる濃縮組成物をいう。
【００６３】
本発明から創られるエマルションまたはマイクロエマルションは、親水性相および親油性相を含む従来の溶液である。マイクロエマルションは、その熱力学的安定性、光学的透明度および小さな平均液滴サイズによっても特徴付けられ、一般的には約０.１５ミクロン未満である。
【００６４】
“自己乳化性処方ビヒクル”なる語は、約９：１ないし約６：４（ジグリセリド：モノグリセリド）の重量比のジグリセリドおよびモノグリセリドの混合物を含む組成物、ここに該ジグリセリドおよびモノグリセリドは１６ないし２２の炭素鎖長を有するモノ−またはジ−不飽和脂肪酸エステルであり、１またはそれを超える医薬上許容される溶媒、および１またはそれを超える医薬上許容される界面活性剤を含む組成物をいう。所望により、該自己乳化性処方ビヒクルは、塩基性アミンをさらに含んでいてもよい。
【００６５】
本発明のジグリセリドとは、構造式：ＨＯＣＨ２−ＣＨ(Ｏ２ＣＲ)−ＣＨ２(Ｏ２ＣＲ)または(ＲＣＯ２)ＣＨ２−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ２(Ｏ２ＣＲ)を有するグリセリンの脂肪酸エステルをいい、ここにＲは１５ないし２１の炭素原子を有するモノ−不飽和またはジ−不飽和アルキル基である。好ましいジグリセリドはジオレイン（Ｒは１７の炭素原子を有するモノ−不飽和アルキル基）、ジリノレアート（Ｒは１７の炭素原子を有するジ−不飽和アルキル基である）、またはジオレインおよびジリノレアートの混合物である。最も好ましいジグリセリドはジオレインである。
本発明のモノグリセリドとは、構造式：ＨＯＣＨ２−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ２(Ｏ２ＣＲ)またはＨＯＣＨ２−ＣＨ(Ｏ２ＣＲ)−ＣＨ２ＯＨを有するグリセリンの脂肪酸エステルをいい、ここにＲは１５ないし２２の炭素原子を有するモノ−不飽和またはジ−不飽和アルキル基である。好ましいモノグリセリドはモノオレイン(Ｒは１７の炭素原子を有するモノ−不飽和アルキル基)、モノリノレアート（Ｒは１７の炭素原子を有するジ−不飽和アルキル基）、またはモノオレインおよびモノリノレアートの混合物をいう。最も好ましいモノグリセリドはモノオレインである。
ジグリセリドおよびモノグリセリドの混合物は、個々のジグリセリドおよびモノグリセリドを適当な相対比で混合することによって、トリグリセリドの部分加水分解によって、あるいはジグリセリドとグリセリンとのトリグリセリドのエステル交換反応によって調製することができる。
【００６６】
本発明のグリセリドはすべて公知であって、従来の方法によって調製することができる。
【００６７】
組成物中の有効成分の量は、意図する投与経路、用いる特定の有効成分の効力、疾病の重度、および必要な濃度に依存して、広く変化または調整することができる。しかしながら、望むなら、親油性の医薬上活性な剤を、最良の分散性で約４００ｍｇ／ｇにのぼる量および典型的にはラットにおいて７０−８４％に達するイン・ビボ（in vivo)の高経口バイオアベイラビリティーで、本発明の自己乳化性処方ビヒクルに存在させることができる。
【００６８】
高毛移行バイオアベイラビリティー（ラットにおいて８４％）を有する本発明の組成物は、水で希釈するとほぼ透明または半透明の溶液を呈し、これはマイクロエマルションが形成されていることを示している。
【００６９】
中位の高バイオアベイラビリティー（ラットにおいて６０−７０％）を有する本発明の組成物は、通常、水で希釈すると薬剤の沈殿なしに目視可能な微細な白色乳液を示し、これはエマルションが形成されていることを示している。
【００７０】
１つの態様において、本発明は、
（ａ）医薬上活性な剤としての式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶで示されるピラノン化合物、
（ｂ）約９：１ないし約６：４（ジグリセリド：モノグリセリド）の重量比のジグリセリドおよびモノグリセリドの混合物、ここに該ジグリセリドおよびモノグリセリドは１６ないし２２の炭素鎖長を有するグリセリンのモノ−またはジ−不飽和脂肪酸エステルであり、
（ｃ）１またはそれを超える医薬上許容される溶媒、および
（ｄ）１またはそれを超える医薬上許容される界面活性剤
を含む特定の油相の使用に基く医薬組成物を特に提供する。
【００７１】
もう１つの態様において、本発明は、
（ａ）サイクロスポリン、酢酸メドロキシプロゲステロン、プロゲステロン、テストステロン、トログリタゾン、ピオグリタゾン、グリブリド、ケトコナゾール、イトラコナゾール、カンプトテシン、ＳＮ−３８、塩酸イリノテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、ＰＮＵ−１、ＰＧＥ２α、ＰＧＥ１、ＰＧＥ２、デラビルジンメシラート、ビタミンＥ、チリラザドメシラート、グリセオフルビン、フェニトイン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ＰＮＵ−２、ＰＮＵ−３およびＰＮＵ−４よりなる群から選択される親油性の医薬上活性な剤、
（ｂ）約９：１ないし約６：４（ジグリセリド：モノグリセリド）の重量比のジグリセリドおよびモノグリセリドの混合物、ここに該ジグリセリドおよびモノグリセリドは１６ないし２２の炭素原子鎖長を有するグリセリンのモノ−およびジ−不飽和脂肪酸エステルであり、
（ｃ）１またはそれを超える医薬上許容される溶媒、および
（ｄ）１またはそれを超える医薬上許容される界面活性剤
を含む特定の油相の使用に基く医薬組成物を提供する。
【００７２】
加えて、該組成物は、医薬上許容される塩基性アミンをさらに含んでいてもよい。
【００７３】
本明細書で用いる“医薬上許容される”なる語は、薬理学的および毒素学的見地から治療する対象と生物学的に和合性である特性をいう。
【００７４】
本発明の溶媒は、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、（ＰＲＧ３００、４００、６００ほかのごとき）ポリエチレングリコール、グリセリン、エタノール、トリアセチン、ジメチルイソソルビド、グリコフロール(glycofurol)、プロピレンカーボネート、水、ジメチルアセトアミド、またはそれらの混合物をいう。
【００７５】
好ましい溶媒は、プロピレングリコール、またはプロピレングリコールおよび９５％（ｖ／ｖ）エタノール（以後、エタノールという）を含む混合物である。プロピレングリコールおよびエタノールの混合物においては、プロピレングリコールは約５０％ないし約９５％の量で存在する。
【００７６】
本発明の界面活性剤は、数ある中で商品名クレモフォア(Cremophor)RH40のポリオキシル４０硬化ヒマシ油；数ある中で商品名クレモフォアELまたはクレモフォアEL−Pのポリオキシル３５ヒマシ油；ポリソルベート；ソルトール(Solutol)HS−１５；タガット(Tagat)TO；ぺグリコール(Peglicol)６−オレエート；ポリオキシエチレンステアレート；飽和ポリグリコール化グリセリド；またはポロクサマーを含む非−イオン性界面活性剤をいい；これらはすべて市販されている。好ましい界面活性剤はクレモフォアRH40またはクレモフォアELである。
【００７７】
本明細書で用いる飽和ポリグリコール化グリセリドには、ゲルシール（Gelucire)44／14またはげるシール50／13が含まれる。
【００７８】
本明細書で用いるポリオキシエチレンステアレートには、ポロキシル６ステアレート、ポロキシル８ステアレート、ポロキシル１２ステアレートおよびポロキシル２０ステアレートが含まれる。
【００７９】
本明細書で用いるポロクサマーには、ポロクサマー１２４およびポロクサマー１８８が含まれる。
【００８０】
本明細書で用いるポリソルベートには、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０およびポリソルベート８０が含まれる。
【００８１】
本明細書で用いる“塩基性アミン”なる語は、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジメチルアミノエタノール、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンまたはエチレンジアミンのごとき低級アルキルアミン；例えば、コリンヒドロオキシドのごとき第４級アンモニウム；例えば、アルギニン、リジンまたはグアニジンのごとき塩基性アミノ酸をいう。好ましい低級アルキルアミンは、ジメチルアミノエタノールまたはトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンである。
【００８２】
本発明の典型的な組成物は：
（ａ）合計組成物の約１重量％ないし約４０重量％の量の親油性の医薬上活性な剤、
（ｂ）合計組成物の約５重量％ないし約４０重量％の量の、約９：１ないし約６：４（ジグリセリド：モノグリセリド）の重量比のジグリセリドおよびモノグリセリドの混合物、ここに該ジグリセリドおよびモノグリセリドは１６ないし２２の炭素鎖長を有するグリセリンのモノ−またはジ−不飽和脂肪酸エステルであり、
（ｃ）合計組成物の約１０重量％ないし約３０重量％の量の１またはそれを超える医薬上許容される溶媒、および
（ｄ）合計組成物の約１０重量％ないし約５０重量％の量の医薬上許容される界面活性剤
を含んでいる。
【００８３】
所望により、上記組成物は、合計組成物の約０.１重量％ないし１０重量％の量の塩基性アミンをさらに含んでいてもよい。
好ましい親油性化合物は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶで示される化合物またはサイクロスポリンＡである。
【００８４】
本発明の好ましい組成物は：
（ａ）合計組成物の約５重量％ないし約３０重量％の量の親油性の医薬上活性な剤、
（ｂ）合計組成物の約５重量％ないし約３５重量％の量の、約９：１（ジオレイン：モノオレイン）の重量比のジオレインおよびモノオレインの混合物、
（ｃ）合計組成物の約１５重量％ないし約２５重量％の量の、プロピレングリコール、またはプロピレングリコールおよびエタノールの混合物を含む溶媒、および
（ｄ）合計組成物の約３０重量％ないし約４５重量％の量のクレモフォアRH40またはクレモフォアELを含む界面活性剤
を含む。
【００８５】
本発明のもう１つの好ましい組成物は：
（ａ）合計組成物の約５重量％ないし約３０重量％の量の親油性の医薬上活性な剤、
（ｂ）合計組成物の約５重量％ないし約３５重量％の量の、約８：２（ジオレイン：モノオレイン）の重量比のジオレインおよびモノオレインの混合物、
（ｃ）合計組成物の約１５重量％ないし約２５重量％の量の、プロピレングリコール、またはプロピレングリコールおよびエタノールの混合物を含む溶媒、および
（ｄ）合計組成物の約３０重量％ないし約４５重量％の量のクレモフォアRH40またはクレモフォアELを含む界面活性剤
を含む。
【００８６】
所望により、好ましい組成物は、合計組成物の約０.１重量％ないし約７重量％の量の塩基性アミンをさらに含んでいてもよい。
【００８７】
本発明の好ましい組成物において、なおより好ましい組成物は、合計組成物に対して約２０重量％ないし約３０重量％の量の式Iで示されるピラノン化合物を含む。
【００８８】
本発明の好ましい組成物において、よりさらに好ましい組成物は、合計組成物
に対して約５重量％ないし約１５重量％の量のサイクロスポリンＡを含む。
【００８９】
本発明の好ましい組成物において、プロピレングリコールおよびエタノールの混合物は約１：１の比で存在する。
【００９０】
本発明の好ましい組成物において、よりさらに好ましい組成物は、合計組成物の約０.１重量％ないし約７重量％の量のジメチルアミノエタノール、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンを含む。
【００９１】
本発明の好ましい組成物において、よりさらに好ましい組成物は、約８：２の比のジオレインおよびモノオレインの混合物を含む。
【００９２】
特に、本発明の最も好ましい組成物は、式Ｉで示されるピラノン化合物を含む。
【００９３】
本発明の組成物は、経口適用による軟質弾性カプセルまたは硬質ゼラチンカプセル用の液体形態をとり得る。該組成物は、経口、非経口、直腸または局所適用用の液体溶液の形態とすることもできる。好ましい投与量形態は軟質弾性カプセル用の液体形態である。
【００９４】
望なら、本発明の組成物は、共−界面活性剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）、着色剤、賦香剤、香料、保存剤、安定化剤、抗−酸化剤および／または粘結剤のごとき慣用的な医薬添加剤をさらに含んでいてもよい。
【００９５】
本発明の組成物は、例えば、活性な剤を溶媒に溶解し、ついで、油相、界面活性剤および所望により塩基性アミンを添加することによって、慣用様式で調製することができる。ついで、得られた溶液を、公知の製造技術によって例えば軟質弾性カプセルまたは硬質ゼラチンカプセルのごとき目的の投与量形態に処方化する。
【００９６】
本発明の医薬組成物は、以下の実施例と関連させればより良好に理解されるであろうが、それは説明を意図するものであって、本発明の範囲を限定するものではない。当業者であれば、さらなる説明がなくとも以前の説明および以下の実施例に記載する情報を用いて本発明をその最大限の程度で実施し得ると考えられる。
【００９７】
Ａ．本発明の組成物を調製するための一般的手法
薬剤を容器に入れる。プロピレングリコール、またはエタノール（９５％）およびプロピレングリコール（重量による１：１）から選択される溶媒の混合物を含む溶媒を添加し、蓋を閉める。その容器を約６０℃のウォーターバスに置き、全ての薬剤材料が溶解するまでゆっくりと振とうする。その容器を室温まで冷却した後に、（ジオレインのごとき）ジグリセリドおよび（モノオレインのごとき）モノグリセリドの適量の混合物、（クレモフォアRH40またはクレモフォアELのごとき）界面活性剤および所望により（エタノールアミンまたはジエタノールアミンのごとき）塩基性アミンを該容器に添加する。その容器を密閉し、約６０℃のウォーターバスに置き、清澄な溶液が形成されるまでゆっくりと振とうする。将来使用するために、該容器は通常常温に置く。
【００９８】
【表１】
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【００９９】
【表２】
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【０１００】
【表３】
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【０１０１】
【表４】
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【０１０２】
【表５】
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【０１０３】
【表６】
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【０１０４】
【表７】
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【０１０５】
【表８】
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【０１０６】
【表９】
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【０１０７】
【表１０】
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【０１０８】
【表１１】
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【０１０９】
【表１２】
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【０１１０】
【表１３】
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【０１１１】
【表１４】
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【０１１２】
【表１５】
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【０１１３】
【表１６】
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【０１１４】
【表１７】
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【０１１５】
【表１８】
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【０１１６】
【表１９】
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【０１１７】
【表２０】
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【０１１８】
【表２１】
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【０１１９】
【表２２】
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【０１２０】
【表２３】
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【０１２１】
【表２４】
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【０１２２】
【表２５】
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【０１２３】
【表２６】
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【０１２４】
【表２７】
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【０１２５】
【表２８】
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【０１２６】
【表２９】
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【０１２７】
【表３０】
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【０１２８】
【表３１】
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【０１２９】
【表３２】
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【０１３０】
【表３３】
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【０１３１】
【表３４】
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【０１３２】
【表３５】
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【０１３３】
【表３６】
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【０１３４】
【表３７】
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【０１３５】
【表３８】
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【０１３６】
【表３９】
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【０１３７】
【表４０】
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【０１３８】
【表４１】
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【０１３９】
【表４２】
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【０１４０】
【表４３】
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【０１４１】
【表４４】
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【０１４２】
【表４５】
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【０１４３】
【表４６】
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【０１４４】
【表４７】
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【０１４５】
【表４８】
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【０１４６】
【表４９】
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【０１４７】
【表５０】
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【０１４８】
【表５１】
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【０１４９】
【表５２】
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【０１５０】
【表５３】
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【０１５１】
Ｂ．経口バイオアベイラビリティー試験
（ｉ）Sprague−Dawley雄性ラットをイン・ビボ（in vivo)経口バイオアベイラビリティー実験に選択した。各ラットは、上大静脈に留置カニューレを外科的に埋め込むことによって調製した。３００−４００ｇの体重範囲の各ラットを投薬の前一晩拘束した。各処方を２０ｍｇ／ｋｇ用量でラットの群（ｎ＝３）に経口投与した。高濃度の式Ｉで示される化合物（典型的には２００−３００ｍｇ／ｇ）を有する処方を水で１００倍希釈し、経口胃管栄養法を用いてラットの胃に直接注入した。投薬後、０.２５、０.５、１、２、４、６、８、１２および２４時間に、留置カニューレから一連の血液試料０.２５ｍｌを得た。これらの血液試料を、式Iで示される化合物に特異的なＨＰＬＣアッセイを用いて分析した。試験ラットの血中の薬剤濃度を、薬剤を静脈内（i.v.）または経口経路を介して投与した後の時間に対してプロットし、血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ，the Area Under the Plasma Concentration-Time Curve）を、表１に示す絶対バイオアベイラビリティーを算出するための台形法則を用いて積分した。
【０１５２】
【数１】
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【０１５３】
（ｉｉ）雄性ビーグル犬も、イン・ビボ（in vivo)経口アベイラビリティー実験に選択した。１３.５−１７.５ｋｇの体重範囲の各イヌを投薬前一晩拘束した。各処方は、２０ｍｇ／ｋｇ用量でイヌの群（ｎ＝４）に経口投与した。式Ｉで示される化合物の高濃度処方（３００ｍｇ／ｇ）をゼラチンカプセルに被包し、これを投与した。投薬後２０分、４０分および１、２、４、６、８、１２および２４時間に、頚静脈から一連の血液試料２ｍｌを得た。これらの血液試料は、式Ｉで示される化合物に対して特異的なＨＰＬＣアッセイを用いて分析した。式Ｉで示される化合物の血中濃度を時間に対してプロットし、ＡＵＣを得て絶対バイオアベイラビリティーを算出した。その結果を表２に示す。
【０１５４】
（ｉｉｉ）参照として、硬質ゼラチンカプセルに被包した式Ｉで示される化合物の二ナトリウム塩を８の１５０ｍｇ（１２００ｍｇ単一用量）で１０人のボランティアに経口投与した。数週間後に、同群に、実施例１５で示した処方中の式Ｉで示される化合物を４の３００ｍｇ（１２００ｍｇ単一用量）で投与した。投与後３０分および１、２、４、６、８、１２および２４時間後に２群のボランティアの一連の血液試料を得た。これらの血液試料を、式Ｉで示される化合物に対して特異的なＨＰＬＣアッセイを用いて分析した。式Ｉで示される化合物の血中濃度を時間に対してプロットし、ＡＵＣを得て絶対バイオアベイラビリティーを算出した。その結果を表３に示す。
【０１５５】
【数２】
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【０１５６】
表１、２および３の増大した絶対バイオアベイラビリティーによって立証されるごとく、本発明により目的の結果が達成された。加えて、実施例２１の処方中のサイクロスポリンＡの絶対経口バイオアベイラビリティーは、ラット（Ｎ＝８）で決定して２３％であった。
【０１５７】
【表５４】
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【０１５８】
【表５５】
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【０１５９】
【表５６】
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