(57)【要約】      （修正有）【課題】硫酸基を有するムコ多糖類及びカルボキシビニルポリマーを含有する、経時的な分離が抑制された、外観安定性が良好で、かつ使用感の良好な水中油型乳化組成物の提供。【解決手段】硫酸基を有するムコ多糖類、カルボキシビニルポリマー及びセルロースエーテル誘導体を含有する水中油型乳化組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
硫酸基を有するムコ多糖類、カルボキシビニルポリマー及びセルロースエーテル誘導体を含有する水中油型乳化組成物。
【請求項２】
硫酸基を有するムコ多糖類が、ヘパリン類似物質である、請求項１記載の水中油型乳化組成物。
【請求項３】
セルロースエーテル誘導体が、アルキルセルロースである請求項１又は２に記載の水中油型乳化組成物。
【請求項４】
セルロースエーテル誘導体を有効成分とする、硫酸基を有するムコ多糖類及びカルボキシビニルポリマーを含有する水中油型乳化組成物の分離抑制剤。
【請求項５】
硫酸基を有するムコ多糖類が、ヘパリン類似物質である、請求項４記載の分離抑制剤。
【請求項６】
セルロースエーテル誘導体が、アルキルセルロースである請求項４又は５に記載の分離抑制剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、硫酸基を有するムコ多糖類及びカルボキシビニルポリマーを含有する水中油型乳化組成物、及びその分離抑制剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
連続相が水相である水中油型乳化組成物は、油性成分を主体とする油脂性軟膏や連続相が油相である油中水型乳化組成物と異なりべたつき感が少なく使用感が良好であるため、クリーム、ローション剤等の剤形として医薬品分野・化粧品分野等において広く利用されている。しかしながら、連続相が水相で粘性が低いため、乳化が不安定化しやすい。そのため、水溶性高分子等の増粘剤を配合することにより連続相である水相の粘性を向上させ、乳化を安定化させることが一般的になされている。こうした増粘剤の中でも、カルボキシビニルポリマーは強力な増粘作用に加えて優れた乳化作用をも有し、さらに合成高分子であり品質の均一性も担保されているため、水中油型乳化組成物に広く配合されている。
【０００３】
一方、ヘパリン類似物質（heparinoid）を初めとする硫酸基を有するムコ多糖類は、保湿作用、抗炎症作用等の様々な薬理作用を有し、皮膚外用剤などの成分として、医薬品分野・化粧品分野等において利用されている（特許文献１〜２）。しかしながら、硫酸基を有するムコ多糖類は、高温・長期保存時において、カルボキシビニルポリマーを含有する水中油型乳化組成物の乳化を不安定化するという問題点が知られている。例えば、特許文献３には、カルボキシビニルポリマーを含有する水中油型乳剤性ローション剤において、ヘパリン類似物質を配合すると５０℃・２週間保存時に分離が認められること、さらに還元ラノリンを配合することにより乳化を安定化できることが記載されている。しかしながら、還元ラノリンは油性成分であり、過度の配合はべたつきの原因となり、ひいては水中油型乳化組成物の利点である良好な使用感を損なう結果ともなりかねない。
【特許文献１】特開２０００−２２６３２０号公報
【特許文献２】特開２０００−２１２０２１号公報
【特許文献３】特開平１１−１８０８２１号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、硫酸基を有するムコ多糖類及びカルボキシビニルポリマーを含有する、経時的な分離が抑制された、外観安定性が良好で、かつ使用感の良好な水中油型乳化組成物を得ることを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、斯かる実情に鑑み鋭意研究した結果、分離の抑制に汎用されるキサンタンガム等の増粘剤では分離を抑制できず、むしろ分離を促進するにも関わらず、セルロースエーテル誘導体、特にアルキルセルロースを用いた場合に特異的に、硫酸基を有するムコ多糖類及びカルボキシビニルポリマーを含有する水中油型乳化組成物の経時的な分離、特に高温環境下における分離を抑制でき、これを用いれば外観安定性が良好で使用感に優れた水中油型乳化組成物を得ることができることを見出し、本発明を完成した。
【０００６】
すなわち、本発明は、硫酸基を有するムコ多糖類、カルボキシビニルポリマー及びセルロースエーテル誘導体を含有する水中油型乳化組成物を提供するものである。
また、本発明は、セルロースエーテル誘導体を有効成分とする、硫酸基を有するムコ多糖類及びカルボキシビニルポリマーを含有する水中油型乳化組成物の分離抑制剤を提供するものである。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、経時的な分離、特に高温環境下における分離が生じにくく、外観安定性が良好で、かつ使用感に優れた、硫酸基を有するムコ多糖類及びカルボキシビニルポリマーを含有する水中油型乳化組成物を提供することができる。
本発明の分離抑制剤を用いれば、硫酸基を有するムコ多糖類及びカルボキシビニルポリマーを含有する水中油型乳化組成物の経時的な分離、特に高温環境下における分離を防ぎ、外観安定性が良好で、かつ使用感に優れた水中油型乳化組成物を得ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明において、「硫酸基を有するムコ多糖類」は、その分子中に硫酸基を有するムコ多糖類（グリコサミノグリカン）若しくはその多硫酸化物、又はそれらの塩（ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩など）を意味し、具体的には例えば、コンドロイチン硫酸類（コンドロイチン硫酸Ａ、コンドロイチン硫酸Ｂ（デルマタン硫酸）、コンドロイチン硫酸Ｃ、コンドロイチン硫酸Ｄ、コンドロイチン硫酸Ｅ、コンドロイチン硫酸Ｋ）、ヘパリン、ヘパラン硫酸、ケラタン硫酸、ヘパリン類似物質、又はこれらの塩などが挙げられる。本発明においては、硫酸基を有するムコ多糖類の１種又は２種以上を組み合わせて使用できる。本発明においては、ヘパリン類似物質が好ましく、日本薬局方外医薬品規格２００２に記載のヘパリン類似物質が特に好ましい。
【０００９】
硫酸基を有するムコ多糖類の平均分子量は特に制限されないが、保湿作用などの薬効の観点から、１０００〜１００００００Ｍｗが好ましく、５０００〜１０００００Ｍｗが特に好ましい。また、硫酸基を有するムコ多糖類における、有機硫酸基の量（％）は特に制限されないが、保湿作用などの薬効の観点から、２０〜４０％が好ましく、２５〜３８％が特に好ましい。なお、有機硫酸基の量は、日本薬局方外医薬品規格２００２中、「ヘパリン類似物質」の項に記載の方法により測定する。
【００１０】
本発明で使用する硫酸基を有するムコ多糖類は、動物の肝、肺、腸粘膜、軟骨などから抽出・精製し、さらに必要に応じて硫酸化することにより得ることができるが、市販品を用いることもでき、市販品としては例えば、コンドロイチン硫酸ナトリウム（(株)マルハニチロホールディングス製）、ヘパリンナトリウム（伊藤ライフサイエンス（株）製）、ヘパリン類似物質（アピ（株）製）などが挙げられる。
【００１１】
硫酸基を有するムコ多糖類の含有量は、保湿作用などの薬効の観点から、本発明の水中油型乳化組成物全質量に対し、合計で０．０１〜３質量％が好ましく、０．０５〜１質量％がより好ましく、０．１〜０．５質量％が特に好ましい。
【００１２】
「カルボキシビニルポリマー」は、アクリル酸の重合体であり、本発明においてはその重合度等は特に制限されず、分子量や粘度等の異なるいずれのカルボキシビニルポリマーを使用してもよく、これらを単独で又は２種以上混合して使用することができる。本発明においては、乳化安定性、使用感などの観点から、カルボキシビニルポリマーを水酸化ナトリウムで中和した０．２質量％水溶液の粘度が、医薬品添加物規格２００３に従った方法で１５００〜５００００ｍＰａ・ｓの範囲であるものが好ましく、３０００〜２００００ｍＰａ・ｓの範囲であるものがより好ましい。
【００１３】
本発明で使用するカルボキシビニルポリマーは、市販品を用いることができ、具体的には例えば、カーボポール９８０、カーボポール９８１、カーボポール２９８４、カーボポール５９８４、カーボポールＥＴＤ２０５０、カーボポールＵｌｔｒｅｚ１０（以上、日光ケミカルズ（株）製）、ハイビスワコー１０３、ハイビスワコー１０４、ハイビスワコー１０５、シンタレンＫ、シンタレンＬ、シンタレンＭ（以上、和光純薬工業（株）製）、ジュンロン（日本純薬（株）製）等が挙げられ、カーボポール９８１、シンタレンＬが好ましい。
【００１４】
カルボキシビニルポリマーの含有量は、外観安定性、使用感及び製造の観点から、本発明の水中油型乳化組成物全質量に対し、０．０１〜５質量％が好ましく、０．０５〜３質量％がより好ましく、０．１〜２質量％が特に好ましい。
【００１５】
本発明において、「セルロースエーテル誘導体」は、セルロースのヒドロキシ基の全部又は一部がエーテル結合を形成した誘導体を意味し、具体的には例えば、メチルセルロース、エチルセルロース等のアルキルセルロース；ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等のヒドロキシアルキルセルロース；ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のアルキル（ヒドロキシアルキル）セルロース（セルロースのアルキル及びヒドロキシアルキルの混合エーテル）；カルボキシメチルセルロース又はその塩などが挙げられる。
【００１６】
セルロースエーテル誘導体のエーテル化率（％）（アルキル基、ヒドロキシアルキル基等のエーテル結合を形成する置換基の置換率）は特に制限されないが、膨潤性、水に対する溶解性などの観点から、１０〜９０％が好ましく、２０〜８０％が特に好ましい。なお、エーテル化率（％）は各セルロースエーテル誘導体につき第十五改正日本薬局方に記載された方法、又はこれに準じた方法により測定する。
【００１７】
セルロースエーテル誘導体の含有量は、分離抑制効果、使用感及び製造の観点から、本発明の水中油型乳化組成物全質量に対し、０．０１〜１０質量％が好ましく、０．０２〜５質量％がより好ましく、０．０３〜３質量％が特に好ましい。
【００１８】
本発明においては、分離抑制効果の観点から、非イオン性のセルロースエーテル誘導体、具体的にはアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、及びアルキル（ヒドロキシアルキル）セルロースからなる群から選ばれる１種以上が好ましく、Ｃ１−Ｃ６アルキルセルロース、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルセルロース、及びＣ１−Ｃ６アルキル（ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル）セルロースからなる群から選ばれる１種以上がより好ましく、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選ばれる１種以上がさらに好ましく、メチルセルロース、エチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選ばれる１種以上がさらにより好ましく、メチルセルロース、及びエチルセルロースからなる群から選ばれる１種以上が特に好ましい。本発明においては、セルロースエーテル誘導体としてメチルセルロース、エチルセルロースなどのアルキルセルロース、特にメチルセルロースを用いた場合に、特異的に分離が長期間抑制されるという優れた効果を発揮する。
【００１９】
本発明においてセルロースエーテル誘導体として好適に用いられる「メチルセルロース」は特に限定されず、メトキシ基の置換率、分子量、粘度が異なるいずれのメチルセルロースを使用してもよく、これらを単独で又は２種以上組み合わせて使用することができる。メチルセルロースのメトキシ基の置換率は特に制限されないが、水に対する溶解性の観点から２６〜３３％の範囲が好ましく、２７．５〜３１．５％の範囲がより好ましい。なお、当該メチルセルロースのメトキシ基の置換率の定量は、第十五改正日本薬局方に記載のメチルセルロースのメトキシ基の定量方法に従って行う。また、メチルセルロースの粘度は、特に制限されないが、分離抑制効果の観点から、３〜６０００ｍＰａ・ｓの範囲が好ましく、５〜２５５０ｍＰａ・ｓの範囲がより好ましく、６〜８００ｍＰａ・ｓの範囲がさらに好ましく、７〜２２０ｍＰａ・ｓの範囲がさらにより好ましく、８〜５５ｍＰａ・ｓの範囲が特に好ましい。なお、当該メチルセルロースの粘度測定は、第十五改正日本薬局方に記載のメチルセルロースの粘度測定法に従って行う。このようなメチルセルロースとしては、市販品としては例えば、ＭＥＴＯＬＯＳＥ  ＳＭ−１５（メトキシ基の置換率：２７．５〜３１．５％、粘度：１２〜１８ｍＰａ・ｓ）、ＭＥＴＯＬＯＳＥ  ＳＭ−２５（メトキシ基の置換率：２７．５〜３１．５％、粘度：２０〜３０ｍＰａ・ｓ）、ＭＥＴＯＬＯＳＥ  ＳＭ−１００（メトキシ基の置換率：２７．５〜３１．５％、粘度：８０〜１２０ｍＰａ・ｓ）、ＭＥＴＯＬＯＳＥ  ＳＭ−４００（メトキシ基の置換率：２７．５〜３１．５％、粘度：３２０〜４８０ｍＰａ・ｓ）、ＭＥＴＯＬＯＳＥ  ＳＭ−１５００（メトキシ基の置換率：２７．５〜３１．５％、粘度：１１２５〜２１００ｍＰａ・ｓ）、ＭＥＴＯＬＯＳＥ  ＳＭ−４０００（メトキシ基の置換率：２７．５〜３１．５％、粘度：３０００〜５６００ｍＰａ・ｓ）（以上、信越化学工業（株）製）等が挙げられ、分離抑制効果の観点から、ＭＥＴＯＬＯＳＥ  ＳＭ−１５又はＭＥＴＯＬＯＳＥ  ＳＭ−２５が好ましく、ＭＥＴＯＬＯＳＥ  ＳＭ−１５が特に好ましい。
メチルセルロースの含有量は、分離抑制効果、使用感及び製造の点から、本発明の水中油型乳化組成物全質量に対し、０．０１〜７質量％が好ましく、０．０２〜３質量％がより好ましく、０．０３〜１質量％が特に好ましい。
【００２０】
本発明の水中油型乳化組成物における硫酸基を有するムコ多糖類とカルボキシビニルポリマーの含有割合（質量比）は、保湿作用、外観安定性などの観点から、硫酸基を有するムコ多糖類の含有量を１とした場合にカルボキシビニルポリマーの含有量が０．０２〜５０の範囲内にあるのが好ましく、０．１〜３０の範囲内にあるのがより好ましく、０．２〜２０の範囲内にあるのが特に好ましい。
本発明の水中油型乳化組成物における硫酸基を有するムコ多糖類とセルロースエーテル誘導体の含有割合（質量比）は、保湿作用、分離抑制効果などの点から、硫酸基を有するムコ多糖類の含有量を１とした場合にセルロースエーテル誘導体の含有量が０．０２〜７０の範囲内にあるのが好ましく、０．０４〜３０の範囲内にあるのがより好ましく、０．０６〜１０の範囲内にあるのが特に好ましい。
【００２１】
本発明において、「水中油型乳化組成物」とは、連続相が水相である乳化剤形の総称を意味し、水中油中水等の複合乳化剤形であっても、連続相として水相が存在する限り、本発明の「水中油型乳化組成物」に包含される。
【００２２】
本発明の水中油型乳化組成物の他の成分としては、油分、界面活性剤及び水等が挙げられる。
【００２３】
本発明の水中油型乳化組成物に使用される油分としては、医薬品、医薬部外品、化粧品等の分野において通常用いられる油溶性の物質であれば特に限定されないが、例えば、炭化水素、油脂類、ロウ類、脂肪酸、高級アルコール、エステル油類等が挙げられ、特に炭化水素及び高級アルコールが好ましく、その具体例としては炭化水素としてワセリン、流動パラフィン等が、高級アルコールとしてセタノール、ステアリルアルコール等が挙げられる。
【００２４】
油分の含有量としては特に制限されないが、通常本発明の水中油型乳化組成物全質量に対し、０．１〜４５質量％が好ましく、１〜３５質量％がより好ましく、５〜３０質量％が特に好ましい。
【００２５】
本発明の水中油型乳化組成物に使用される界面活性剤としては、陽イオン性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、両性界面活性剤、非イオン性界面活性剤が挙げられ、特に非イオン性界面活性剤が好ましい。
【００２６】
非イオン性界面活性剤の具体例としては、プロピレングリコールモノ脂肪酸エステル、エチレングリコールモノ脂肪酸エステル、グリセリンモノ脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、メチルグルコシド脂肪酸エステル、アルキルポリグルコシド等の多価アルコール脂肪酸エステル又は多価アルコールアルキルエーテル；ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンフィトステロール、ポリオキシエチレンフィトスタノール、ポリオキシエチレンコレステロール、ポリオキシエチレンコレスタノール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル等のポリオキシアルキレンエーテル；ポリオキシエチレンモノ脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールジ脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンメチルグルコシド脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油・硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン植物油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール等のエーテルエステル等が挙げられ、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルが好ましい。
【００２７】
ソルビタン脂肪酸エステル及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルにおける脂肪酸の炭素数は、１２〜２０であるのが好ましく、１６〜２０であるのがより好ましく、１８であるのが特に好ましい。ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油における酸化エチレンの付加数は、５〜１００であるのが好ましく、１０〜６０であるのがより好ましい。
【００２８】
また、非イオン性界面活性剤のＨＬＢが２〜１８であるのが好ましく、３〜１７であるのがより好ましい。例えば、ソルビタン脂肪酸エステルのＨＬＢが２〜９であるのが好ましく、３〜６であるのがより好ましい。ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油のＨＬＢが１０〜１７であるのが好ましく、１２〜１５であるのがより好ましい。ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルのＨＬＢが９〜１８であるのが好ましく、１４〜１７であるのがより好ましい。
【００２９】
界面活性剤の含有量としては特に制限されないが、通常本発明の水中油型乳化組成物全質量に対し、０．１〜１０質量％が好ましく、１〜５質量％が特に好ましい。
【００３０】
本発明の水中油型乳化組成物中の水の含有量は特に制限されないが、５０〜９５質量％が好ましく、７５〜９０質量％が特に好ましい。
【００３１】
本発明の水中油型乳化組成物は、上記成分に加えて必要に応じて更に種々の成分を単独で又は２種以上組み合わせて配合することができる。このような成分としては、医薬品、医薬部外品、化粧品等の分野において一般的に用いられる成分であれば特に制限されず、例えば薬理活性成分、基剤、保存剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、刺激軽減剤、防腐剤、着色剤、分散剤、香料等が挙げられる。
【００３２】
薬理活性成分としては、抗炎症剤、局所麻酔剤、鎮痒剤、ビタミン剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、創傷治癒剤、角質軟化剤、保湿剤、美白剤などが挙げられ、これらの１種又は２種以上を組み合わせて使用できる。本発明においては、湿疹や皮膚炎、かぶれ、虫さされ、かゆみ、あせも、じんましん等に伴う炎症の抑制の観点から、上記成分の中でも抗炎症剤、具体的には例えば、アクタリット、アセメタシン、アンピロキシカム、アンフェナクナトリウム、イブプロフェン、インドメタシン、インドメタシンファルネシル、エトドラク、ケトプロフェン、ザルトプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、スリンダク、セレコキシブ、チアプロフェン酸、テノキシカム、ナプロキセン、ピロキシカム、フェルビナク、プラノプロフェン、フルルビプロフェン、フルルビプロフェンアキセチル、メフェナム酸、メディコキシブ、メロキシカム、モフェゾラク、レフェコキシブ、ロキソプロフェンナトリウム、ロベンザリット二ナトリウム、ロルノキシカム等の非ステロイド系抗炎症剤；酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、ジフルプレドナート、吉草酸酢酸ジフルコルトロン、フルオシノロンアセトニド、フルドロキシコルチド、フルオシノニド、ハルシノニド、アムシノニド、ピバル酸フルメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、吉草酸デキサメタゾン、プロピオン酸デキサメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、酪酸クロベタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン等のステロイドなどの抗炎症剤の１種以上を配合するのが好ましい。
【００３３】
本発明の水中油型乳化組成物のｐＨは特に限定されないが、２５℃において３〜７、特に４〜５であるのが好ましい。
ｐＨ調節剤としては、例えば、クエン酸等のヒドロキシカルボン酸及びその塩、水酸化ナトリウム等の水酸化アルカリ金属塩、水酸化アルカリ土類金属塩等を、単独で又は２種以上組み合わせて用いることができる。
【００３４】
本発明の水中油型乳化組成物の稠度は、０．１〜１００ｇであるのが好ましく、０．５〜５０ｇであるのがより好ましく、１〜２５ｇであるのが特に好ましい。ここで稠度は、２５℃にて直径２ｃｍの金属球を６ｃｍ／分の速度で２ｃｍ進入させた際の応力の最大値を表し、レオメーター（ＮＲＭ−３００２Ｄ−Ｌ：不動工業（株）製）にて測定できる。
【００３５】
本発明の水中油型乳化組成物は、使用目的に応じてクリーム、ローション剤などの剤形とすることができ、連続相を水相とする乳化剤形であれば特に制限されないが、本発明においては、べたつき、延ばしやすさ等の使用感の観点から、ローション剤が好ましい。本発明の水中油型乳化組成物は、ローション剤、特に稠度が上記測定条件下で１〜１５ｇの範囲内にあるような低粘度のローション剤においても経時的に乳化が安定である、という優れた効果を有する。
【００３６】
本発明の水中油型乳化組成物は、硫酸基を有するムコ多糖類、カルボキシビニルポリマー及びセルロースエーテル誘導体を必須成分とし、必要に応じて本発明の効果を発揮する範囲内で他の成分を適宜配合し、公知の方法にて製造することができる。例えば、硫酸基を有するムコ多糖類、カルボキシビニルポリマー及びセルロースエーテル誘導体が溶解あるいは膨潤した水相と、油相とをそれぞれ加熱後混合し、６０〜９０℃等の加熱条件下で乳化したのち、冷却することにより製造することができる。
【００３７】
本発明の水中油型乳化組成物は、硫酸基を有するムコ多糖類の有する保湿作用、抗炎症作用等に基づいて、医薬品、医薬部外品、化粧品分野において皮膚外用剤等として、特に皮膚炎や乾燥性皮膚疾患等の皮膚疾患治療用の皮膚外用剤や、保湿用化粧品等として用いることができる。
【００３８】
本発明の分離抑制剤は、上記セルロースエーテル誘導体を有効成分とするものであり、セルロースエーテル誘導体をそのまま単独で用いることもできるが、一般的に用いられる他の成分を含んでもよい。
【００３９】
本発明の分離抑制剤は、硫酸基を有するムコ多糖類及びカルボキシビニルポリマーを含有する水中油型乳化組成物の乳化状態を安定化させ、経時的な分離を抑制することができ、製剤の外観安定性を保つことができる。特に高温環境下、具体的には４０℃〜８０℃における経時的な分離を抑制することができる。
【００４０】
分離抑制剤の製剤への配合量は、分離抑制効果の観点から、セルロースエーテル誘導体の質量として、水中油型乳化組成物全質量に対し０．０１〜１０質量％、より０．０２〜５質量％、特に０．０３〜３質量％となるように配合するのが好ましい。特に、セルロースエーテル誘導体としてメチルセルロースを用いる場合における分離抑制剤の製剤への配合量は、分離抑制効果の観点から、メチルセルロースの質量として、水中油型乳化組成物全質量に対し、０．０１〜７質量％、より０．０２〜３質量％、特に０．０３〜１質量％となるように配合するのが好ましい。
【実施例】
【００４１】
以下に、本発明を実施例を用いて具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００４２】
〔実施例１〕
ワセリン５．０ｇ、軽質流動パラフィン２．５ｇ、セタノール０．２５ｇ、ステアリルアルコール０．２５ｇ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（５０Ｅ.Ｏ.）（ニッコールＨＣＯ−５０：日本サーファクタント工業（株）製）０．５ｇ、モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン（２０Ｅ.Ｏ.）（ニッコールＴＳ−１０：日本サーファクタント工業（株）製）０．５ｇ、セスキオレイン酸ソルビタン（ニッコールＳＯ−１５：日本サーファクタント工業（株）製）１．０ｇを７５℃で加熱溶解し、油相を得た。
精製水（最終製剤全量が１００ｇとなる量）にヘパリン類似物質（アピ（株）製）０．３ｇ、カルボキシビニルポリマー（シンタレンＬ：和光純薬工業（株）製）０．３ｇ、メチルセルロース（ＭＥＴＯＬＯＳＥ  ＳＭ−１５：信越化学工業（株）製）０．１ｇ及び最終製剤のｐＨが４．５となるようにｐＨ調節剤（クエン酸及び水酸化ナトリウム）を溶解し、７５℃に加熱し、水相を得た。
油相と水相を混合し、７５℃にて乳化させた。乳化後、室温まで冷却させて水中油型のローション剤を得た。
【００４３】
〔参考例１〕
実施例１のヘパリン類似物質及びメチルセルロースを無配合としたほかは、実施例１と同様に調製し、ローション剤を得た。
【００４４】
〔比較例１〕
実施例１のメチルセルロースを無配合としたほかは、実施例１と同様に調製し、ローション剤を得た。
〔比較例２〜４〕
実施例１のメチルセルロースのかわりにキサンタンガム（ケルトロール：三晶（株）製）０．１ｇ（比較例２）、アルギン酸ナトリウム（Ｉ−３：キミカ（株）製）０．１ｇ（比較例３）、又はポビドン（Ｋ−３０：ＢＡＳＦ製）０．１ｇ（比較例４）を用いたほかは、実施例１と同様に調製し、ローション剤を得た。
【００４５】
〔試験例１〕
実施例１、参考例１及び比較例１〜４のローション剤について、調製直後の稠度、及び高温・長期間保存後の分離の有無を評価した。
稠度は、レオメーター（ＮＲＭ−３００２Ｄ−Ｌ：不動工業（株）製）を用いて、２５℃にて直径２ｃｍの金属球を６ｃｍ／分の速度で２ｃｍ進入させた際の応力の最大値として測定した。
分離の有無は、ローション剤をガラス瓶（２Ｋ瓶）に充填し、製造直後及び６０℃・１、２、３、４週間保存後の分離の有無を目視により評価した。分離が認められないものを○、分離が生じたものを×とした。
結果を表１に示す。
【００４６】
【表１】
2010070523.tif 000002
【００４７】
ヘパリン類似物質を含有しない、カルボキシビニルポリマーのみ含有する参考例１のローション剤においては分離が全く生じないにも関わらず、ヘパリン類似物質及びカルボキシビニルポリマーを含有する比較例１のローション剤においては分離が生じたことから、係る高温・長期間保存後の分離が硫酸基を有するムコ多糖類とカルボキシビニルポリマーを組み合わせて配合したことによるものであることが確認された。また、比較例１のローション剤においては、参考例１のローション剤と比較して稠度の大幅な低下が見られたことから、硫酸基を有するムコ多糖類の配合によるカルボキシビニルポリマーの増粘作用の阻害が、硫酸基を有するムコ多糖類及びカルボキシビニルポリマーを含有する水中油型乳化組成物における乳化の不安定化の一要因であることが推察された。
【００４８】
また、ヘパリン類似物質及びカルボキシビニルポリマーに加えて、増粘剤等として用いられるキサンタンガム（比較例２）、アルギン酸ナトリウム（比較例３）、ポビドン（比較例４）をさらに含有するローション剤においては、比較例１のローション剤よりも短期間に分離が生じたことから、硫酸基を有するムコ多糖類及びカルボキシビニルポリマーを含有する水中油型乳化組成物における系では、単に増粘剤等を配合しても乳化を安定化することはできず、かえって乳化を不安定化させてしまうことが明らかとなった。
一方、ヘパリン類似物質、カルボキシビニルポリマー及びメチルセルロースを含有するローション剤は、稠度が比較例のローション剤と同程度であるにも関わらず特異的に分離が抑制されていたことから、係る分離の抑制は、単なるローション剤の粘性の向上に基づくものではなく、メチルセルロースを配合させたことに基づく効果であることが明らかとなった。さらに、実施例１のローション剤を皮膚に塗布したところ、水中油型乳化組成物特有のさっぱり感を有し、使用感が良好であった。
【００４９】
以上の試験結果より、セルロースエーテル誘導体、好ましくはメチルセルロースが、硫酸基を有するムコ多糖類及びカルボキシビニルポリマーを含有する水中油型乳化組成物の経時的な分離、特に高温環境下における分離を抑制し、これを用いれば外観安定性の良好な製剤を得ることができることが明らかとなった。
【００５０】
〔実施例２〕
ワセリン７．５ｇ、流動パラフィン２．５ｇ、セタノール０．２５ｇ、ステアリルアルコール０．２５ｇ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（５０Ｅ.Ｏ.）（ニッコールＨＣＯ−５０：日本サーファクタント工業（株）製）０．５ｇ、モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン（２０Ｅ.Ｏ.）（ニッコールＴＳ−１０：日本サーファクタント工業（株）製）０．５ｇ、セスキオレイン酸ソルビタン（ニッコールＳＯ−１５：日本サーファクタント工業（株）製）１．０ｇ、パラベン０．１ｇを７５℃で加熱溶解し、油相を得た。
精製水（最終製剤全量が１００ｇとなる量）にヘパリン類似物質（アピ（株）製）０．３ｇ、カルボキシビニルポリマー（シンタレンＬ：和光純薬工業（株）製）０．３ｇ、メチルセルロース（メトローズＳＭ−１５：信越化学工業（株）製）０．１ｇ、エデト酸ナトリウム０．０１ｇ及び最終製剤のｐＨが４．５となるようにpH調節剤（クエン酸及び水酸化ナトリウム）を溶解し、７５℃に加熱し、水相を得た。
油相と水相を混合し、７５℃にて乳化させた。乳化後、５０℃に冷却し、吉草酸酢酸プレドニゾロン（常興薬品（株）製）０．１５ｇを分散混合させ、室温まで冷却させて水中油型のローション剤を得た。