(57)【要約】      （修正有）【課題】がん等の疾患の治療に有用なＬＳＤ１阻害剤である、シクロプロピルアミン誘導体の提供。【解決手段】式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩。2020023529.tif 000244（環Ａはアリールまたはヘテロアリールであり；環Ｂはヘテロシクロアルキルであり；環Ｃは、（１）単環式シクロアルキル、（２）単環式ヘテロシクロアルキル、または、（３）縮合２環式部分である）【選択図】なし 99 100 100【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2020023529.tif 000235
の化合物またはその医薬的に許容される塩であって、
環Ａは、Ｃ６−１０アリールまたは、炭素並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、もしくは４つのヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリールであり；
環Ｂは、炭素並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、または３つのヘテロ原子を含む４〜１０員のヘテロシクロアルキルであり；
環Ｃは、（１）単環式Ｃ３−７シクロアルキル、（２）炭素並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、もしくは４つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式ヘテロシクロアルキル、または、（３）式（Ａ）：
【化２】
2020023529.tif 000236
（Ａ）
を有する縮合２環式部分であって、ここで、
環Ｃ１は、Ｃ５−６シクロアルキル、または、炭素並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、もしくは４つのヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロシクロアルキルであり；
環Ｃ２は、（１）フェニル、（２）Ｃ５−６シクロアルキル、（３）炭素並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、もしくは４つのヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリール、または、（４）炭素並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、もしくは４つのヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロシクロアルキルであり、
ここで、式（Ａ）の前記縮合２環式部分は、環Ｃ１を介して環Ｂに結合しており、環Ｃの置換基Ｒ３及びＲ４は、Ｃ１及びＣ２のどちらか、または両方で置換されており；
ここで、環Ｃは、Ｒｚが結合している環Ｂの環形成原子以外の環Ｂの環形成原子のいずれかにおいて置換され；
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−はそれぞれ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換され；
Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ＣＮ、ＯＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキルは、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意に置換され；
ここで、Ｒ２はそれぞれ、Ｒｚが結合している環Ｂの環形成原子以外の環Ｂの環形成原子のいずれかにおいて置換され；
Ｒ３はそれぞれ独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）Ｒｂ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−はそれぞれ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換され；
Ｒ４は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）Ｒｂ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３であって、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−はそれぞれ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換され；
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、及び−（Ｃ１−４アルキル）−ＯＲａ５から選択され；
Ｒｚは、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）Ｒｂ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４であって、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−はそれぞれ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換され；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、Ｒｄ２、Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒｃ３、Ｒｄ３、Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、及びＲｄ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−から選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される１、２、３、４、もしくは５つの置換基で任意に置換され；
または、任意のＲｃとＲｄはそれらが結合するＮ原子と一緒になって、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換される、４、５、６、もしくは７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、そこで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、及び５〜６員のヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換され；
または、任意のＲｃ２とＲｄ２はそれらが結合するＮ原子と一緒になって、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換される、４、５、６、もしくは７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、そこで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、及び５〜６員のヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換され；
または、任意のＲｃ３とＲｄ３はそれらが結合するＮ原子と一緒になって、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換される、４、５、６、もしくは７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、そこで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、及び５〜６員のヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換され；
または、任意のＲｃ４とＲｄ４は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換される、４、５、６、もしくは７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、そこで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、及び５〜６員のヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換され；
Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１は、それぞれ独立して、Ｈ、並びにハロ、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される１、２、３、４、または５つの置換基で任意に置換されるＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒａ５、Ｒｂ５、Ｒｃ５、及びＲｄ５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、及びＣ２−４アルキニルから選択され、ここで前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、及びＣ２−４アルキニルは、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４ハロアルキル、及びＣ１−４ハロアルコキシから独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意に置換され；
Ｒｅ、Ｒｅ１、Ｒｅ２、Ｒｅ３、Ｒｅ４、及びＲｅ５はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、及びＣＮから選択され；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０、１、２、または３であり；
ｐは、０、１、２、３であり；
ｑは、０、１、または２である、前記化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
環Ｂが、炭素並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、もしくは３つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式ヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
式ＩＩ：
【化３】
2020023529.tif 000237
を有する請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩であって、
Ｘは、−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；
Ｙは、−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；
Ｒ２はそれぞれ、式ＩＩのＸ及びＹを含む環の、Ｒｚが結合している環形成炭素原子以外の環形成炭素原子のいずれかにおいて置換される、前記化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
式ＩＩＩａもしくはＩＩＩｂ：
【化４】
2020023529.tif 000238
【化５】
2020023529.tif 000239
を有する請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩であって、Ｒ２はそれぞれ、式ＩＩＩａに示されるアゼチジン環または式ＩＩＩｂに示されるピペリジン環の、Ｒｚが結合している環形成炭素原子以外の環形成炭素原子のいずれかにおいて置換される、前記化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
式ＩＶａもしくはＩＶｂ：
【化６】
2020023529.tif 000240
【化７】
2020023529.tif 000241
を有する、請求項４に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
式ＶａもしくはＶｂ：
【化８】
2020023529.tif 000242
【化９】
2020023529.tif 000243
を有する、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
ｑが０である、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
ｑが１である、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
環Ａがフェニルである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
ｎが０である、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
ｎが１である、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ１がハロである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ１がＦである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ５及びＲ６がともにＨである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１５】
環Ｃが単環式Ｃ３−７シクロアルキルである、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１６】
環Ｃが、炭素並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、もしくは４つのヘテロ原子を含む単環式の４〜７員のヘテロシクロアルキルである、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１７】
環Ｃが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、もしくはピペリジニルである、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１８】
環Ｃが、シクロプロピル、シクロヘキシル、アゼチジニル、もしくはピペリジニルである、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｒ４が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、もしくは、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３であって、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、及び５〜１０員のヘテロアリールはそれぞれ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、３、もしくは４つの置換基で任意に置換される、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｒ４が、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＯＲａ３、もしくはＣ（Ｏ）ＯＲａ３で任意に置換されるＣ１−４アルキルである、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２１】
Ｒ４が、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、もしくはＣ（Ｏ）ＯＲａ３で任意に置換されるＣ１−４アルキルである、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２２】
Ｒ４が、−ＣＨ２−ＣＮ、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、もしくは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２３】
Ｒ３がそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、及び４〜１０員のヘテロシクロアルキルはそれぞれ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２、３、もしくは４つの置換基で任意に置換される、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２４】
Ｒ３がそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、及び５〜１０員のヘテロアリールはそれぞれ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２、３、もしくは４つの置換基で任意に置換される、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２５】
Ｒ３がそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、及びＳ（Ｏ）２Ｒｂ２から選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、及び５〜１０員のヘテロアリールはそれぞれ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換される、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２６】
Ｒｚが、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、もしくはＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−であり、前記Ｃ１−４アルキル及びＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−がそれぞれ、ハロもしくはＯＲａ４で任意に置換される、請求項１から５並びに７から２５のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２７】
ＲｚがＣ１−４アルキルである、請求項１から５及び７から２５のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２８】
Ｒｚが、メトキシで置換されたＣ１−４アルキルである、請求項１から５及び７から２５のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２９】
Ｒｚが、フルオロで置換されたＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−である、請求項１から５及び７から２５のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３０】
Ｒｚが、Ｈ、メチル、メトキシメチル、もしくは４−フルオロフェニルメチルである、請求項１から５及び７から２５のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３１】
ＲｚがＨである、請求項１から５及び７から２５のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３２】
ｐが０である、請求項１から３１のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３３】
ｐが１である、請求項１から３１のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３４】
ｐが２である、請求項１から３１のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３５】
ｍが０である、請求項１から５及び７から３４のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３６】
式Ｉに示される二置換のシクロプロピル基に関して、トランス配置を有する、請求項１から３５のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３７】
（１−｛４−［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝シクロブチル）アセトニトリル；
（１−メチル−３−｛４−［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アゼチジン−３−イル）アセトニトリル；
（３−｛４−［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アゼチジン−３−イル）アセトニトリル；
（１−ベンジル−３−｛４−［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アゼチジン−３−イル）アセトニトリル；
３−（３−（シアノメチル）−３−｛４−［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アゼチジン−１−イル）プロパン酸；
（１−アセチル−３−｛４−［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アゼチジン−３−イル）アセトニトリル；
（１−ベンゾイル−３−｛４−［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アゼチジン−３−イル）アセトニトリル；
メチル３−（シアノメチル）−３−｛４−［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アゼチジン−１−カルボキシレート；
（１−（メチルスルホニル）−３−｛４−［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アゼチジン−３−イル）アセトニトリル；
２−（３−（シアノメチル）−３−｛４−［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アゼチジン−１−イル）ニコチノニトリル；
３−シアノ−４−（３−（シアノメチル）−３−｛４−［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アゼチジン−１−イル）安息香酸；
２−（３−（シアノメチル）−３−｛４−［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アゼチジン−１−イル）ベンゾニトリル；
４−（３−（シアノメチル）−３−｛４−［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アゼチジン−１−イル）ベンゾニトリル；
［１−（３−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−イル）シクロブチル］アセトニトリル
（１’−（エチルスルホニル）−３−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝−１，３’−ビアゼチジン−３’−イル）アセトニトリル；
［４−（３−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−イル）ピペリジン−４−イル］アセトニトリル；
［１−メチル−４−（３−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−イル）ピペリジン−４−イル］アセトニトリル；
［１−アセチル−４−（３−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−イル）ピペリジン−４−イル］アセトニトリル
［１−（４−フルオロベンゾイル）−４−（３−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−イル）ピペリジン−４−イル］アセトニトリル；
［１−（メチルスルホニル）−４−（３−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−イル）ピペリジン−４−イル］アセトニトリル；
［４−（３−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−イル）−１−（フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アセトニトリル；
エチル４−（シアノメチル）−４−（３−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
４−（シアノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−（シアノメチル）−Ｎ−イソプロピル−４−（３−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−（シアノメチル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−（３−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（３−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝−１，３’−ビアゼチジン−３’−イル）アセトニトリル；
４−（３’−（シアノメチル）−３−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝−１，３’−ビアゼチジン−１’−イル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミド；
Ｎ−｛［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イルメチル］−ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロパンアミン；
ｔｒａｎｓ−２−フェニル−Ｎ−｛［１−（１−フェニルピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］メチル｝シクロプロパンアミン；
１−フェニル−４−（３−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
［１−（エチルスルホニル）−３−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
［１−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）シクロブチル］アセトニトリル；
［３−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
２−［３−（シアノメチル）−３−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］ニコチノニトリル；
４−［３−（シアノメチル）−３−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド；
｛３−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）−１−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛３−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
２−クロロ−６−［３−（シアノメチル）−３−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］ベンゾニトリル；
２−［３−（シアノメチル）−３−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］ベンゾニトリル；
４−［３−（シアノメチル）−３−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］ベンゾニトリル；
メチル３−（シアノメチル）−３−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート；
３−（シアノメチル）−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−３−（シアノメチル）−３−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド；
[１−(３，５−ジフルオロベンゾイル)−３−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル]アセトニトリル；
[１−ベンゾイル−３−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル]アセトニトリル；
[１−（２−フルオロベンゾイル）−３−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル]アセトニトリル；
[１−（３−フルオロベンゾイル）−３−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル]アセトニトリル；
[１−（４−フルオロベンゾイル）−３−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル]アセトニトリル；
[１−メチル−３−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル]アセトニトリル；
［３−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］酢酸；
Ｎ−メチル−２−（３−（４−（（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセタミド；及び
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（３−（４−（（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセタミドから選択される請求項１に記載の化合物、または前記化合物のいずれかの医薬的に許容される塩。
【請求項３８】
｛１−［４−（４−フルオロベンジル）−４−（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］シクロブチル｝酢酸；
｛１−［４−（メトキシメチル）−４−（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］シクロブチル｝酢酸；
｛１−［４−メチル−４−（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］シクロブチル｝酢酸；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−｛１−［４−メチル−４−（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］シクロブチル｝アセタミド；
Ｎ−メチル−２−｛１−［４−メチル−４−（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］シクロブチル｝アセタミド；
［１−（メチルスルホニル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
［１−メチル−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
［３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
［３−（４−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
［１−（エチルスルホニル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
３−（シアノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−スルホンアミド；
３−（シアノメチル）−Ｎ−メチル−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−スルホンアミド；
３−（シアノメチル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−スルホンアミド；
［１−メチル−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］酢酸；
［１−エチル−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］酢酸；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［１−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）シクロブチル］アセタミド；
Ｎ−メチル−２−［１−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）シクロブチル］アセタミド；
２−［１−（エチルスルホニル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド；
２−［１−（エチルスルホニル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］−Ｎ−メチルアセタミドから選択される、請求項１に記載の化合物、または前記化合物のいずれか１つの医薬的に許容される塩。
【請求項３９】
［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
［１−（２−ヒドロキシエチル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
［１−（３−ヒドロキシシクロブチル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
［１−（ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
［１−（イソチアゾール−５−イルカルボニル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
［１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
［１−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
［１−［（１−ヒドロキシシクロペンチル）カルボニル］−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
［１−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）カルボニル］−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
［１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
［１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル］−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
［１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルボニル］−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
［１−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
［１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
［１−［（４−メトキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
［１−［（ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）カルボニル］−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
［１−［（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）カルボニル］−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
［３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
［３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１−（メチルスルホニル）−アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
［３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１−（１，３−チアゾール−５−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
［３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
［３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１−（ピラジン−２−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
［３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
［３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
［３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
｛１−［４−（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］シクロブチル｝酢酸；
２−（３−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−１−（テトラヒドロフラン−２−カルボニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル；
２−（３−（シアノメチル）−３−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド；
２−［１−（エチルスルホニル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］エタノール；
２−［１−（メチルスルホニル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］エタノール；
２−［３−（シアノメチル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］アセタミド；
２−［３−（シアノメチル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］−Ｎ−メチルアセタミド
３−（シアノメチル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−スルホンアミド；
３−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド；
メチル３−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート；
メチル３−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１−（メチルスルホニル）−３−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセタミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−２−［１−（メチルスルホニル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセタミド；
テトラヒドロフラン−３−イル３−（シアノメチル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート；
［３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
｛３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルカルボニル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルカルボニル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
｛３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル；
［３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１−（ピリジン−２−イルアセチル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
［３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
［３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アゼチジン−３−イル］アセタミド；
Ｎ−メチル−２−［３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アゼチジン−３−イル］アセタミド；
２−［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド；
２−［１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］−Ｎ−メチルアセタミド；
［３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１−（ピリミジン−２−イルメチル）アゼチジン−３−イル］酢酸；
［３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１−（ピリミジン−５−イルメチル）アゼチジン−３−イル］酢酸；
［３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）アゼチジン−３−イル］酢酸；
［３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１−（１，３−チアゾール−５−イルメチル）アゼチジン−３−イル］酢酸；
［３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）アゼチジン−３−イル］酢酸；及び
［３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）アゼチジン−３−イル］酢酸から選択される請求項１に記載の化合物、または前記化合物のいずれかの医薬的に許容される塩。
【請求項４０】
請求項１から３９のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、及び少なくとも１つの医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項４１】
ＬＳＤ１の阻害方法であって、請求項１から３９のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩を、前記ＬＳＤ１と接触させることを含む、前記方法。
【請求項４２】
治療有効量の請求項１から３９のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩を患者に投与することを含む疾患の治療方法であって、前記疾患ががんである、前記方法。
【請求項４３】
前記がんが、血液がんである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記血液がんが、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、または多発性骨髄腫から選択される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記がんが、非上皮性悪性腫瘍、肺がん、消化管がん、泌尿生殖器系がん、肝臓がん、骨がん、神経系のがん、婦人科がん、または皮膚がんである、請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
治療有効量の請求項１から３９のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩を患者に投与することを含む疾患の治療方法であって、前記疾患がウイルス疾患またはベータグロビン症である、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、デメチラーゼを選択的に調節する酵素阻害剤、及びその使用に関する。具体的な実施形態では、化合物及びリジン特異的デメチラーゼ−１（ＬＳＤ１）の調節によって治療可能な疾患適応を企図する。
【背景技術】
【０００２】
エピジェネティック修飾は、遺伝的変異に影響を与えうるが、調節不全の場合、様々な疾患の発症の一因にもなりうる（非特許文献１；非特許文献２）。最近になって、徹底的ながんのゲノム研究で、様々ながんにおいて、多くのエピジェネティック調節遺伝子がしばしば変異し、またはそれら自体の発現が異常なことが分かった（非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５）。これは、エピジェネティック調節因子が、がんのドライバーの役割を果たすか、または、腫瘍の形成もしくは疾患の進行が可能であることを暗示する。従って、脱調節されたエピジェネティック調節因子は、魅力ある治療標的である。
【０００３】
ヒトの疾患と関連している１つの特定の酵素は、最初に発見されたヒストンデメチラーゼのリジン特異的デメチラーゼ−１（ＬＳＤ１）である（非特許文献６）。これは、３つの主要なドメイン、すなわちヌクレオソームのターゲッティングで機能するＮ末端のＳＷＩＲＭ、タンパク質間相互作用に関わるタワードメイン、例えば、転写コリプレッサー、ＲＥ１抑制転写因子のコリプレッサー（ＣｏＲＥＳＴ）、最後に、その配列と構造がフラビンアデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ）依存性モノアミンオキシダーゼ類（すなわち、ＭＡＯ−Ａ及びＭＡＯ−Ｂ）と相同性を持つＣ末端の触媒ドメインからなる（非特許文献７；非特許文献８；非特許文献９；非特許文献１０）。ＬＳＤ１は、別のリジン特異的デメチラーゼ（ＬＳＤ２）ともかなりの程度の相同性を持つ（非特許文献１１）。生化学的作用機序は２つのイソフォームに保存されているが、それらの基質特異性は、異なると考えられおり、重複は比較的小さい。ＬＳＤ１とＬＳＤ２の酵素反応は、ＦＡＤの酸化還元過程に依存し、メチル化リジンでプロトン化窒素が必要であることは、ＬＳＤ１／２の活性を、ヒストン３の４または９位（Ｈ３Ｋ４またはＨ３Ｋ９）でのモノ及びジメチル化に限定すると考えられている。これらの機序は、ＬＳＤ１／２を、アルファケトグルタル酸依存性反応を介したモノ、ジ、及びトリメチル化リジンを脱メチル化できる他のヒストンデメチラーゼファミリー（すなわち、十文字ドメイン含有ファミリー）と区別する（非特許文献１２；非特許文献１３）。
【０００４】
Ｋ３Ｋ４及びＨ３Ｋ９のメチル化ヒストンマークは、通常、それぞれ転写の活性化及び抑制を伴う。コリプレッサー複合体（例えば、ＣｏＲＥＳＴ）の一部として、ＬＳＤ１はＨ３Ｋ４を脱メチル化し、転写を抑制すると報告されているが、核ホルモン受容体複合体（例えば、アンドロゲン受容体）でのＬＳＤ１は、Ｈ３Ｋ９を脱メチル化し、遺伝子発現を活性化しうる（非特許文献１４；非特許文献１５）。これは、ＬＳＤ１の基質特異性が、会合因子によって決定され得、それによって、代替遺伝子の発現を状況依存的に調節していること示唆する。ヒストンタンパク質に加えて、ＬＳＤ１は非ヒストンタンパク質を脱メチル化しうる。これらは、ｐ５３（非特許文献１６）、Ｅ２Ｆ（非特許文献１７）、ＳＴＡＴ３（非特許文献１８）、Ｔａｔ（非特許文献１９）、及びミオシンホスファターゼ標的サブユニット１（ＭＹＰＴ１）（非特許文献２０）を含む。非ヒストン基質のリストは、機能的プロテオミクス研究における技術の進歩とともに増えている。これらは、クロマチン再構築の調節を越えた、ＬＳＤ１の付加的な腫瘍形成の役割を示唆する。ＬＳＤ１は、他のエピジェネティック調節剤、例えば、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ１（ＤＮＭＴ１）（非特許文献２１）及びヒストンデアセチラーゼ類（ＨＤＡＣ）の複合体（非特許文献２２；非特許文献２３；非特許文献２４）とも関連する。これらの会合は、ＤＮＭＴまたはＨＤＡＣの活性を増やす。ＬＳＤ１阻害剤は、それ故、ＨＤＡＣまたはＤＮＭＴ阻害剤の効果を増強しうる。実際に、前臨床試験では、かかる可能性をすでに示している（非特許文献２５；非特許文献２６）。
【０００５】
ＬＳＤ１は、細胞増殖、上皮間葉移行（ＥＭＴ）、並びに幹細胞生物学（胚性幹細胞及びがん幹細胞の両方）または体細胞の自己再生及び細胞形質転換を含めて、様々な生物学的過程に寄与することが報告されている（非特許文献２７；非特許文献２８；非特許文献２９；非特許文献３０）。特に、がん幹細胞またはがんを引き起こす細胞は、がん細胞の不均一性に寄与するある程度の多能性幹細胞特性を備える。この特徴が、がん細胞を、従来療法、例えば、化学療法または放射線療法に対してより耐性にすることがあり、その上、治療後に再発させることがある（非特許文献３１；非特許文献３２）。ＬＳＤ１は、一連のがんにおいて、未分化型腫瘍開始またはがん幹細胞の表現型を維持すると報告された（非特許文献３３；非特許文献３４）。急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）は、いくらかのあまり分化していない幹細胞様の表現型または白血病幹細胞（ＬＳＣ）能を保つ新生細胞の一例である。遺伝子発現アレイ及び次世代シーケンシング技術でのクロマチン免疫沈降（ＣｈＩＰ−Ｓｅｑ）を含むＡＭＬ細胞分析で、ＬＳＤ１は、複数の腫瘍形成プログラムに関わる遺伝子のサブセットを調節してＬＳＣを維持しうることが分かった（非特許文献３５；非特許文献３６）。これらの発見は、ＡＭＬ等の幹細胞特性を有するがんを標的とする、ＬＳＤ１阻害剤の潜在的な治療効果を示唆する。
【０００６】
ＬＳＤ１の過剰発現は、膀胱がん、ＮＳＣＬＣ、乳がん、卵巣がん、神経膠腫、大腸がん、非上皮性悪性腫瘍（軟骨肉腫、ユーイング肉腫、骨肉腫、及び横紋筋肉腫を含む）、神経芽細胞腫、前立腺がん、食道扁平上皮がん、並びに甲状腺乳頭がんを含む、多くの種類のがんでしばしば認められる。とりわけ、ＬＳＤ１の過剰発現は、臨床的に侵襲性の強いがん、例えば、再発前立腺がん、ＮＳＣＬＣ、神経膠腫、乳がん、結腸がん、卵巣がん、食道扁平上皮がん、及び神経芽細胞腫と有意に関連することが研究で分かった。これらの研究で、ＬＳＤ１発現のノックダウンもしくはＬＳＤ１の小分子阻害剤での治療のどちらかが、がん細胞増殖の減少及び／またはアポトーシスの誘導をもたらした。例えば、非特許文献３７；非特許文献３８；非特許文献３９；非特許文献４０；非特許文献４１；非特許文献４２；非特許文献４３；非特許文献４４；非特許文献４５；非特許文献４６；非特許文献４７；非特許文献４８；非特許文献４９参照。
【０００７】
最近になって、ＬＳＤ１活性の阻害によるＣＤ８６発現の誘導が報告された（非特許文献５０）。ＣＤ８６発現は、抗腫瘍免疫反応にかかわる樹状細胞（ＤＣ）の突然変異のマーカーである。とりわけ、ＣＤ８６は、Ｔ細胞増殖を活性化する共刺激因子の役割を果たす（非特許文献５１；非特許文献５２）。
がんに関わることに加えて、ＬＳＤ１活性は、ウイルス病原性とも関係している。特に、ＬＳＤ１活性は、ウイルス複製及びウイルス遺伝子発現に関連していると思われる。例えば、ＬＳＤ１は、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、水痘帯状ヘルペスウイルス（ＶＺＶ）、及びβヘルペスウイルスのヒトサイトメガロウイルスを含む様々な種類のヘルペスウイルスのウイルス前初期遺伝子からの遺伝子発現を誘導する活性化補助因子の役割を果たす（非特許文献５３；非特許文献５４）。この状況で、ＬＳＤ１阻害剤は、ウイルス複製を阻止し、ウイルス関連の遺伝子発現を変えることによる抗ウイルス活性を示した。
【０００８】
最近の研究で、遺伝子欠失または薬理学的介入のどちらかによるＬＳＤ１の阻害が、赤血球系細胞での胎児グロビン遺伝子発現を増加させたことも示されている（非特許文献５５；非特許文献５６）。胎児グロビン遺伝子の誘導は、成人ヘモグロビンの構成要素である正常なβグロビンの生成に障害のあるβサラセミア及び鎌状赤血球病を含めた、βグロビン症疾患の治療に有効である可能性がある（非特許文献５７；非特許文献５８）。さらに、ＬＳＤ１の阻害は、他の臨床上用いられる治療、例えば、ヒドロキシ尿素またはアザシチジンの薬効を高めうる。これらの薬剤は、少なくとも部分的に、異なる機序を介してγグロビン遺伝子発現を増加させることによって作用しうる。
【０００９】
要約すれば、ＬＳＤ１は、ヒストン及び非ヒストンタンパク質のエピジェネティックマークを変えることによって腫瘍成長に寄与する。累積するデータは、ＬＳＤ１の遺伝子欠失または薬理学的介入のどちらかが、変えられた遺伝子発現を正常化し、それによって、がん細胞における分化プログラムを成熟細胞型に誘導し、細胞増殖を減少させ、アポトーシスを促進させることを立証している。従って、ＬＳＤ１阻害剤は、単独で、または既存の治療薬剤との組合せで、ＬＳＤ１活性と関連する疾患の治療に有効であろう。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｐｏｒｔｅｌａ，  Ａ．  ａｎｄ  Ｍ．  Ｅｓｔｅｌｌｅｒ，  Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ  ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｈｕｍａｎ  ｄｉｓｅａｓｅ．  Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ，  ２０１０．  ２８（１０）：  ｐ．  １０５７−６８
【非特許文献２】Ｌｕｎｄ，  Ａ．Ｈ．  ａｎｄ  Ｍ．  ｖａｎ  Ｌｏｈｕｉｚｅｎ，  Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  ｃａｎｃｅｒ．  Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ，  ２００４．  １８（１９）：  ｐ．  ２３１５−３５
【非特許文献３】Ｄａｗｓｏｎ，  Ｍ．Ａ．  ａｎｄ  Ｔ．  Ｋｏｕｚａｒｉｄｅｓ，  Ｃａｎｃｅｒ  ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ：  ｆｒｏｍ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｔｏ  ｔｈｅｒａｐｙ．  Ｃｅｌｌ，  ２０１２．  １５０（１）：  ｐ．  １２−２７
【非特許文献４】Ｗａｌｄｍａｎｎ，  Ｔ．  ａｎｄ  Ｒ．  Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ，  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｈｉｓｔｏｎｅ  ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ−−ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ．  Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ，  ２０１３．  ２５（２）：  ｐ．  １８４−９
【非特許文献５】Ｓｈｅｎ，  Ｈ．  ａｎｄ  Ｐ．Ｗ．  Ｌａｉｒｄ，  Ｉｎｔｅｒｐｌａｙ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｔｈｅ  ｃａｎｃｅｒ  ｇｅｎｏｍｅ  ａｎｄ  ｅｐｉｇｅｎｏｍｅ．  Ｃｅｌｌ，  ２０１３．  １５３（１）：  ｐ．  ３８−５５
【非特許文献６】Ｓｈｉ，  Ｙ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｈｉｓｔｏｎｅ  ｄｅｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ  ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｎｕｃｌｅａｒ  ａｍｉｎｅ  ｏｘｉｄａｓｅ  ｈｏｍｏｌｏｇ  ＬＳＤ１．  Ｃｅｌｌ，  ２００４．  １１９（７）：  ｐ．  ９４１−５３
【非特許文献７】Ｆｏｒｎｅｒｉｓ，  Ｆ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｂａｓｉｓ  ｏｆ  ＬＳＤ１−ＣｏＲＥＳＴ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｈｉｓｔｏｎｅ  Ｈ３  ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ．  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，  ２００７．  ２８２（２８）：  ｐ．  ２００７０−４
【非特許文献８】Ａｎａｎｄ，  Ｒ．  ａｎｄ  Ｒ．  Ｍａｒｍｏｒｓｔｅｉｎ，  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ｌｙｓｉｎｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅ  ｅｎｚｙｍｅｓ．  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，  ２００７．  ２８２（４９）：  ｐ．  ３５４２５−９
【非特許文献９】Ｓｔａｖｒｏｐｏｕｌｏｓ，  Ｐ．，  Ｇ．  Ｂｌｏｂｅｌ，  ａｎｄ  Ａ．  Ｈｏｅｌｚ，  Ｃｒｙｓｔａｌ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｌｙｓｉｎｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅ−１．  Ｎａｔ  Ｓｔｒｕｃｔ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ，  ２００６．  １３（７）：  ｐ．  ６２６−３２
【非特許文献１０】Ｃｈｅｎ，  Ｙ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｒｙｓｔａｌ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｈｉｓｔｏｎｅ  ｌｙｓｉｎｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅ  １  （ＬＳＤ１）．  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ，  ２００６．  １０３（３８）：  ｐ．  １３９５６−６１
【非特許文献１１】Ｋａｒｙｔｉｎｏｓ，  Ａ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａ  ｎｏｖｅｌ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｆｌａｖｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｈｉｓｔｏｎｅ  ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅ．  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，  ２００９．  ２８４（２６）：  ｐ．  １７７７５−８２
【非特許文献１２】Ｋｏｏｉｓｔｒａ，  Ｓ．Ｍ．  ａｎｄ  Ｋ．  Ｈｅｌｉｎ，  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｈｉｓｔｏｎｅ  ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅｓ．  Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ，  ２０１２．  １３（５）：  ｐ．  ２９７−３１１
【非特許文献１３】Ｍｏｓａｍｍａｐａｒａｓｔ，  Ｎ．  ａｎｄ  Ｙ．  Ｓｈｉ，  Ｒｅｖｅｒｓａｌ  ｏｆ  ｈｉｓｔｏｎｅ  ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ：  ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｈｉｓｔｏｎｅ  ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅｓ．  Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｂｉｏｃｈｅｍ，  ２０１０．  ７９：  ｐ．  １５５−７９
【非特許文献１４】Ｍｅｔｚｇｅｒ，  Ｅ．，  ｅｔ  ａｌ．，  ＬＳＤ１  ｄｅｍｅｔｈｙｌａｔｅｓ  ｒｅｐｒｅｓｓｉｖｅ  ｈｉｓｔｏｎｅ  ｍａｒｋｓ  ｔｏ  ｐｒｏｍｏｔｅ  ａｎｄｒｏｇｅｎ−ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ．  Ｎａｔｕｒｅ，  ２００５．  ４３７（７０５７）：  ｐ．  ４３６−９
【非特許文献１５】Ｋａｈｌ，  Ｐ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒｓ  ｌｙｓｉｎｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｈｉｓｔｏｎｅ  ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅ  １  ａｎｄ  ｆｏｕｒ  ａｎｄ  ａ  ｈａｌｆ  ＬＩＭ  ｄｏｍａｉｎ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ２  ｐｒｅｄｉｃｔ  ｒｉｓｋ  ｏｆ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ  ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，  ２００６．  ６６（２３）：  ｐ．  １１３４１−７
【非特許文献１６】Ｈｕａｎｇ，  Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ．，  ｐ５３  ｉｓ  ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｌｙｓｉｎｅ  ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅ  ＬＳＤ１．  Ｎａｔｕｒｅ，  ２００７．  ４４９（７１５８）：  ｐ．  １０５−８．
【非特許文献１７】Ｋｏｎｔａｋｉ，  Ｈ．  ａｎｄ  Ｉ．  Ｔａｌｉａｎｉｄｉｓ，  Ｌｙｓｉｎｅ  ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  Ｅ２Ｆ１−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｃｅｌｌ  ｄｅａｔｈ．  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ，  ２０１０．  ３９（１）：  ｐ．  １５２−６０
【非特許文献１８】Ｙａｎｇ，  Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｏｍｏｔｅｒ−ｂｏｕｎｄ  ＳＴＡＴ３  ｂｙ  ｈｉｓｔｏｎｅ−ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ  ｅｎｚｙｍｅｓ．  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ，  ２０１０．  １０７（５０）：  ｐ．  ２１４９９−５０４
【非特許文献１９】Ｓａｋａｎｅ，  Ｎ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＨＩＶ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｖｉｒａｌ  Ｔａｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ  ａ  ｄｅｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ  ｓｔｅｐ  ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｂｙ  ｌｙｓｉｎｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅ  １  （ＬＳＤ１／ＫＤＭ１）．  ＰＬｏＳ  Ｐａｔｈｏｇ，  ２０１１．  ７（８）：  ｐ．  ｅ１００２１８４
【非特許文献２０】Ｃｈｏ，  Ｈ．Ｓ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｅｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＲＢ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  ＭＹＰＴ１  ｂｙ  ｈｉｓｔｏｎｅ  ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅ  ＬＳＤ１  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ｃｅｌｌ  ｃｙｃｌｅ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，  ２０１１．  ７１（３）：  ｐ．  ６５５−６０
【非特許文献２１】Ｗａｎｇ，  Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｈｅ  ｌｙｓｉｎｅ  ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅ  ＬＳＤ１  （ＫＤＭ１）  ｉｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｆｏｒ  ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ  ｏｆ  ｇｌｏｂａｌ  ＤＮＡ  ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ．  Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ，  ２００９．  ４１（１）：  ｐ．  １２５−９
【非特許文献２２】Ｈａｋｉｍｉ，  Ｍ．Ａ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａ  ｃｏｒｅ−ＢＲＡＦ３５  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｈｉｓｔｏｎｅ  ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ  ｍｅｄｉａｔｅｓ  ｒｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｎａｌ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｇｅｎｅｓ．  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ，  ２００２．  ９９（１１）：  ｐ．  ７４２０−５
【非特許文献２３】Ｌｅｅ，  Ｍ．Ｇ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｉｎｔｅｒｐｌａｙ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｈｉｓｔｏｎｅ  ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅ  ａｎｄ  ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ  ｅｎｚｙｍｅｓ．  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ，  ２００６．  ２６（１７）：  ｐ．  ６３９５−４０２
【非特許文献２４】Ｙｏｕ，  Ａ．，  ｅｔ  ａｌ．，  ＣｏＲＥＳＴ  ｉｓ  ａｎ  ｉｎｔｅｇｒａｌ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＣｏＲＥＳＴ−  ｈｕｍａｎ  ｈｉｓｔｏｎｅ  ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ  ｃｏｍｐｌｅｘ．  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ，  ２００１．  ９８（４）：  ｐ．  １４５４−８
【非特許文献２５】Ｓｉｎｇｈ，  Ｍ．Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＬＳＤ１  ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｓ  ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ  ｃｅｌｌｓ  ｔｏ  ｈｉｓｔｏｎｅ  ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．  Ｎｅｕｒｏ  Ｏｎｃｏｌ，  ２０１１．  １３（８）：  ｐ．  ８９４−９０３
【非特許文献２６】Ｈａｎ，  Ｈ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ  ｒｅ−ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙ  ｓｉｌｅｎｃｅｄ  ｇｅｎｅｓ  ｂｙ  ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＤＮＭＴｓ  ａｎｄ  ＬＳＤ１  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ．  ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ，  ２０１３．  ８（９）：  ｐ．  ｅ７５１３６
【非特許文献２７】Ｃｈｅｎ，  Ｙ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｌｙｓｉｎｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｈｉｓｔｏｎｅ  ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅ  １  （ＬＳＤ１）：  Ａ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｔｕｍｏｒ  ｔｈｅｒａｐｙ．  Ｃｒｉｔ  Ｒｅｖ  Ｅｕｋａｒｙｏｔ  Ｇｅｎｅ  Ｅｘｐｒ，  ２０１２．  ２２（１）：  ｐ．  ５３−９
【非特許文献２８】Ｓｕｎ，  Ｇ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｈｉｓｔｏｎｅ  ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅ  ＬＳＤ１  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ｎｅｕｒａｌ  ｓｔｅｍ  ｃｅｌｌ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ．  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ，  ２０１０．  ３０（８）：  ｐ．  １９９７−２００５
【非特許文献２９】Ａｄａｍｏ，  Ａ．，  Ｍ．Ｊ．  Ｂａｒｒｅｒｏ，  ａｎｄ  Ｊ．Ｃ．  Ｉｚｐｉｓｕａ  Ｂｅｌｍｏｎｔｅ，  ＬＳＤ１  ａｎｄ  ｐｌｕｒｉｐｏｔｅｎｃｙ：  ａ  ｎｅｗ  ｐｌａｙｅｒ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｎｅｔｗｏｒｋ．  Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ，  ２０１１．  １０（１９）：  ｐ．  ３２１５−６
【非特許文献３０】Ａｄａｍｏ，  Ａ．，  ｅｔ  ａｌ．，  ＬＳＤ１  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ｔｈｅ  ｂａｌａｎｃｅ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｓｅｌｆ−ｒｅｎｅｗａｌ  ａｎｄ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ  ｓｔｅｍ  ｃｅｌｌｓ．  Ｎａｔ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ，  ２０１１．  １３（６）：  ｐ．  ６５２−９
【非特許文献３１】Ｃｌｅｖｅｒｓ，  Ｈ．，  Ｔｈｅ  ｃａｎｃｅｒ  ｓｔｅｍ  ｃｅｌｌ：  ｐｒｅｍｉｓｅｓ，  ｐｒｏｍｉｓｅｓ  ａｎｄ  ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ．  Ｎａｔ  Ｍｅｄ，  ２０１１．  １７（３）：  ｐ．  ３１３−９
【非特許文献３２】Ｂｅｃｋ，  Ｂ．  ａｎｄ  Ｃ．  Ｂｌａｎｐａｉｎ，  Ｕｎｒａｖｅｌｌｉｎｇ  ｃａｎｃｅｒ  ｓｔｅｍ  ｃｅｌｌ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ．  Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ，  ２０１３．  １３（１０）：  ｐ．  ７２７−３８
【非特許文献３３】Ｚｈａｎｇ，  Ｘ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｌｕｒｉｐｏｔｅｎｔ  Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｏｘ２  Ｃｏｎｆｅｒｓ  Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｔｏ  ＬＳＤ１  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌｓ．  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｐ，  ２０１３．  ５（２）：  ｐ．  ４４５−５７
【非特許文献３４】Ｗａｎｇ，  Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｏｖｅｌ  ｈｉｓｔｏｎｅ  ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅ  ＬＳＤ１  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ  ｔａｒｇｅｔ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ  ｗｉｔｈ  ｐｌｕｒｉｐｏｔｅｎｔ  ｓｔｅｍ  ｃｅｌｌ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，  ２０１１．  ７１（２３）：  ｐ．  ７２３８−４９
【非特許文献３５】Ｈａｒｒｉｓ，  Ｗ．Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｈｅ  ｈｉｓｔｏｎｅ  ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅ  ＫＤＭ１Ａ  ｓｕｓｔａｉｎｓ  ｔｈｅ  ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  ＭＬＬ−ＡＦ９  ｌｅｕｋｅｍｉａ  ｓｔｅｍ  ｃｅｌｌｓ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ，  ２０１２．  ２１（４）：  ｐ．  ４７３−８７
【非特許文献３６】Ｓｃｈｅｎｋ，  Ｔ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＬＳＤ１  （ＫＤＭ１Ａ）  ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅ  ｒｅａｃｔｉｖａｔｅｓ  ｔｈｅ  ａｌｌ−ｔｒａｎｓ−ｒｅｔｉｎｏｉｃ  ａｃｉｄ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ｐａｔｈｗａｙ  ｉｎ  ａｃｕｔｅ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ．  Ｎａｔ  Ｍｅｄ，  ２０１２．  １８（４）：  ｐ．  ６０５−１１
【非特許文献３７】Ｈａｙａｍｉ，  Ｓ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ＬＳＤ１  ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ  ｔｏ  ｈｕｍａｎ  ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｃｈｒｏｍａｔｉｎ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｖａｒｉｏｕｓ  ｃａｎｃｅｒｓ．  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ，  ２０１１．  １２８（３）：  ｐ．  ５７４−８６
【非特許文献３８】Ｌｖ，  Ｔ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｏｖｅｒ−ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ＬＳＤ１  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，  ｍｉｇｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｖａｓｉｏｎ  ｉｎ  ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ．  ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ，  ２０１２．  ７（４）：  ｐ．  ｅ３５０６５
【非特許文献３９】Ｓｅｒｃｅ，  Ｎ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｌｅｖａｔｅｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ＬＳＤ１  （Ｌｙｓｉｎｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅ  １）  ｄｕｒｉｎｇ  ｔｕｍｏｕｒ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｆｒｏｍ  ｐｒｅ−ｉｎｖａｓｉｖｅ  ｔｏ  ｉｎｖａｓｉｖｅ  ｄｕｃｔａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｂｒｅａｓｔ．  ＢＭＣ  Ｃｌｉｎ  Ｐａｔｈｏｌ，  ２０１２．  １２：  ｐ．  １３
【非特許文献４０】Ｌｉｍ，  Ｓ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｌｙｓｉｎｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅ  １  （ＬＳＤ１）  ｉｓ  ｈｉｇｈｌｙ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｉｎ  ＥＲ−ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒｓ  ａｎｄ  ａ  ｂｉｏｍａｒｋｅｒ  ｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇ  ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｂｉｏｌｏｇｙ．  Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，  ２０１０．  ３１（３）：  ｐ．  ５１２−２０
【非特許文献４１】Ｋｏｎｏｖａｌｏｖ，  Ｓ．  ａｎｄ  Ｉ．  Ｇａｒｃｉａ−Ｂａｓｓｅｔｓ，  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｌｅｖｅｌｓ  ｏｆ  ｌｙｓｉｎｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅ  １  （ＬＳＤ１）  ｍＲＮＡ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｏｖａｒｉａｎ  ｔｕｍｏｒｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＬＳＤ１  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｉｎ  ｏｖａｒｉａｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅｓ．  Ｊ  Ｏｖａｒｉａｎ  Ｒｅｓ，  ２０１３．  ６（１）：  ｐ．  ７５
【非特許文献４２】Ｓａｒｅｄｄｙ，  Ｇ．Ｒ．，  ｅｔ  ａｌ．，  ＫＤＭ１  ｉｓ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｇｌｉｏｍａｓ．  Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，  ２０１３．  ４（１）：  ｐ．  １８−２８
【非特許文献４３】Ｄｉｎｇ，  Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ．，  ＬＳＤ１−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ  ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ  ｔｏ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  ｏｆ  ｃｏｌｏｎ  ｃａｎｃｅｒ．  Ｂｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ，  ２０１３．  １０９（４）：  ｐ．  ９９４−１００３
【非特許文献４４】Ｂｅｎｎａｎｉ−Ｂａｉｔｉ，  Ｉ．Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｌｙｓｉｎｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅ  １  （ＬＳＤ１／ＫＤＭ１Ａ／ＡＯＦ２／ＢＨＣ１１０）  ｉｓ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ａｎｄ  ｉｓ  ａｎ  ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ  ｄｒｕｇ  ｔａｒｇｅｔ  ｉｎ  ｃｈｏｎｄｒｏｓａｒｃｏｍａ，  Ｅｗｉｎｇ’ｓ  ｓａｒｃｏｍａ，  ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ，  ａｎｄ  ｒｈａｂｄｏｍｙｏｓａｒｃｏｍａ．  Ｈｕｍ  Ｐａｔｈｏｌ，  ２０１２．  ４３（８）：  ｐ．  １３００−７
【非特許文献４５】Ｓｃｈｕｌｔｅ，  Ｊ．Ｈ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｌｙｓｉｎｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅ  １  ｉｓ  ｓｔｒｏｎｇｌｙ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｉｎ  ｐｏｏｒｌｙ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ  ｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ：  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅｒａｐｙ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，  ２００９．  ６９（５）：  ｐ．  ２０６５−７１
【非特許文献４６】Ｃｒｅａ，  Ｆ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｈｅ  ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｈｉｓｔｏｎｅ  ｌｙｓｉｎｅ  ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅｓ  ｉｎ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ．  Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ，  ２０１２．  １１：  ｐ．  ５２
【非特許文献４７】Ｓｕｉｋｋｉ，  Ｈ．Ｅ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｇｅｎｅｔｉｃ  ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｈｉｓｔｏｎｅ  ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅｓ  ｉｎ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ．  Ｐｒｏｓｔａｔｅ，  ２０１０．  ７０（８）：  ｐ．  ８８９−９８
【非特許文献４８】Ｙｕ，  Ｙ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｈｉｇｈ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｌｙｓｉｎｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅ  １  ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ  ｗｉｔｈ  ｐｏｏｒ  ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ  ｏｆ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ  ｓｑｕａｍｏｕｓ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ，  ２０１３．  ４３７（２）：  ｐ．  １９２−８
【非特許文献４９】Ｋｏｎｇ，  Ｌ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ＲＢＰ２  ａｎｄ  ＬＳＤ１  ｉｎ  ｐａｐｉｌｌａｒｙ  ｔｈｙｒｏｉｄ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ．  Ｒｏｍ  Ｊ  Ｍｏｒｐｈｏｌ  Ｅｍｂｒｙｏｌ，  ２０１３．  ５４（３）：  ｐ．  ４９９−５０３
【非特許文献５０】Ｌｙｎｃｈ，  Ｊ．Ｔ．，  ｅｔ  ａｌ．，  ＣＤ８６  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｓ  ａ  ｓｕｒｒｏｇａｔｅ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｂｉｏｍａｒｋｅｒ  ｆｏｒ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｉｓｔｏｎｅ  ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅ  ｌｙｓｉｎｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅ  １．  Ａｎａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ，  ２０１３．  ４４２（１）：  ｐ．  １０４−６
【非特許文献５１】Ｇｒｅａｖｅｓ，  Ｐ．  ａｎｄ  Ｊ．Ｇ．  Ｇｒｉｂｂｅｎ，  Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ｂ７  ｆａｍｉｌｙ  ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｉｎ  ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ  ｍａｌｉｇｎａｎｃｙ．  Ｂｌｏｏｄ，  ２０１３．  １２１（５）：  ｐ．  ７３４−４４
【非特許文献５２】Ｃｈｅｎ，  Ｌ．  ａｎｄ  Ｄ．Ｂ．  Ｆｌｉｅｓ，  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  Ｔ  ｃｅｌｌ  ｃｏ−ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｏ−ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ．  Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，  ２０１３．  １３（４）：  ｐ．  ２２７−４２
【非特許文献５３】Ｌｉａｎｇ，  Ｙ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ＪＭＪＤ２  ｈｉｓｔｏｎｅ  ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅｓ  ｔｏ  ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｕｓ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｒｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｆｒｏｍ  ｌａｔｅｎｃｙ．  Ｓｃｉ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｍｅｄ，  ２０１３．  ５（１６７）：  ｐ．  １６７ｒａ５
【非特許文献５４】Ｌｉａｎｇ，  Ｙ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｉｓｔｏｎｅ  ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅ  ＬＳＤ１  ｂｌｏｃｋｓ  ａｌｐｈａ−ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｕｓ  ｌｙｔｉｃ  ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｒｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｆｒｏｍ  ｌａｔｅｎｃｙ．  Ｎａｔ  Ｍｅｄ，  ２００９．  １５（１１）：  ｐ．  １３１２−７
【非特許文献５５】Ｓｈｉ，  Ｌ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｌｙｓｉｎｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅ  １  ｉｓ  ａ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｆｅｔａｌ  ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ．  Ｎａｔ  Ｍｅｄ，  ２０１３．  １９（３）：  ｐ．  ２９１−４
【非特許文献５６】Ｘｕ，  Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｏｒｅｐｒｅｓｓｏｒ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｓｉｌｅｎｃｉｎｇ  ｏｆ  ｆｅｔａｌ  ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｂｙ  ＢＣＬ１１Ａ．  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ，  ２０１３．  １１０（１６）：  ｐ．  ６５１８−２３
【非特許文献５７】Ｓａｎｋａｒａｎ，  Ｖ．Ｇ．  ａｎｄ  Ｓ．Ｈ．  Ｏｒｋｉｎ，  Ｔｈｅ  ｓｗｉｔｃｈ  ｆｒｏｍ  ｆｅｔａｌ  ｔｏ  ａｄｕｌｔ  ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ．  Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔ  Ｍｅｄ，  ２０１３．  ３（１）：  ｐ．  ａ０１１６４３
【非特許文献５８】Ｂａｕｅｒ，  Ｄ．Ｅ．，  Ｓ．Ｃ．  Ｋａｍｒａｎ，  ａｎｄ  Ｓ．Ｈ．  Ｏｒｋｉｎ，  Ｒｅａｗａｋｅｎｉｎｇ  ｆｅｔａｌ  ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ：  ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ  ｆｏｒ  ｎｅｗ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｂｅｔａ−ｇｌｏｂｉｎ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．  Ｂｌｏｏｄ，  ２０１２．  １２０（１５）：  ｐ．  ２９４５−５３
【発明の概要】
【００１１】
本発明は、とりわけ、式Ｉ：
【化１】
2020023529.tif 000002
の化合物またはその医薬的に許容される塩に関し、可変構成要素は本明細書に定義される。
【００１２】
本発明は、さらに、式Ｉの化合物及び少なくとも１つの医薬的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
【００１３】
本発明は、さらに、ＬＳＤ１を式Ｉの化合物と接触させることを含むＬＳＤ１の阻害方法に関する。
【００１４】
本発明は、さらに、治療有効量の式Ｉの化合物を患者に投与することを含む、患者のＬＳＤ１介在疾患の治療方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明は、とりわけ、ＬＳＤ１を阻害する化合物、例えば、式Ｉ：
【化２】
2020023529.tif 000003
の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。ここで、
環Ａは、Ｃ６−１０アリールまたは、炭素並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、もしくは４つのヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリールであり；
環Ｂは、炭素並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、または３つのヘテロ原子を含む４〜１０員のヘテロシクロアルキルであり；
環Ｃは、（１）単環式Ｃ３−７シクロアルキル、（２）炭素並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、もしくは４つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式ヘテロシクロアルキル、または、（３）式（Ａ）：
【化３】
2020023529.tif 000004
を有する縮合２環式部分であって、ここで、
環Ｃ１は、Ｃ５−６シクロアルキル、または、炭素並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、もしくは４つのヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロシクロアルキルであり；
環Ｃ２は、（１）フェニル、（２）Ｃ５−６シクロアルキル、（３）炭素並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、もしくは４つのヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリール、または、（４）炭素並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、もしくは４つのヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロシクロアルキルであり；
ここで、式（Ａ）の当該縮合２環式部分は、環Ｃ１を介して環Ｂに結合しており、環Ｃの置換基Ｒ３及びＲ４は、Ｃ１及びＣ２のどちらか、または両方で置換されており；
ここで、環Ｃは、Ｒｚが結合している環Ｂの環形成原子以外の環Ｂの環形成原子のいずれかにおいて置換され；
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから選択され、ここで当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−はそれぞれ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換され；
Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ＣＮ、ＯＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から選択され、ここで当該Ｃ１−６アルキルは、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意に置換され；
ここで、Ｒ２はそれぞれ、Ｒｚが結合している環Ｂの環形成原子以外の環Ｂの環形成原子のいずれかにおいて置換され；
Ｒ３はそれぞれ独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）Ｒｂ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から選択され、ここで当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−はそれぞれ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換され；
Ｒ４は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）Ｒｂ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３であって、ここで当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−はそれぞれ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、３、もしくは４つの置換基で任意に置換され；
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、及び−（Ｃ１−４アルキル）−ＯＲａ５から選択され；
Ｒｚは、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）Ｒｂ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４であって、ここで当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−はそれぞれ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換され；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、Ｒｄ２、Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒｃ３、Ｒｄ３、Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、及びＲｄ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−から選択され、ここで当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される１、２、３、４、もしくは５つの置換基で任意に置換され；
または、任意のＲｃとＲｄはそれらが結合するＮ原子と一緒になって、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換される、４、５、６、もしくは７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、そこで当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、及び５〜６員のヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される、１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換され；
または、任意のＲｃ２とＲｄ２はそれらが結合するＮ原子と一緒になって、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換される、４、５、６、もしくは７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、そこで当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、及び５〜６員のヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される、１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換され；
または、任意のＲｃ３とＲｄ３はそれらが結合するＮ原子と一緒になって、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換される、４、５、６、もしくは７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、そこで当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、及び５〜６員のヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される、１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換され；
または、任意のＲｃ４とＲｄ４は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換される、４、５、６、もしくは７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、そこで当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、及び５〜６員のヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換され；
Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１は、それぞれ独立して、Ｈ、並びにハロ、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される１、２、３、４、または５つの置換基で任意に置換されるＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒａ５、Ｒｂ５、Ｒｃ５、及びＲｄ５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、及びＣ２−４アルキニルから選択され、ここで当該Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、及びＣ２−４アルキニルは、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４ハロアルキル、及びＣ１−４ハロアルコキシから独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意に置換され；
Ｒｅ、Ｒｅ１、Ｒｅ２、Ｒｅ３、Ｒｅ４、及びＲｅ５はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、及びＣＮから選択され；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０、１、２、または３であり；
ｐは、０、１、２、３であり；
ｑは、０、１、または２である。
【００１６】
いくつかの実施形態では、環Ｂは、炭素並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、または３つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式ヘテロシクロアルキルである。
【００１７】
いくつかの実施形態では、環Ｂは、炭素並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、または３つのヘテロ原子を含む４〜１０員のヘテロシクロアルキルであり、当該環Ｂは、少なくとも１つの環形成Ｎ原子を含む。
【００１８】
いくつかの実施形態では、環Ｂは、炭素並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、または３つのヘテロ原子を含む４〜７員のヘテロシクロアルキルであり、当該環Ｂは、少なくとも１つの環形成Ｎ原子を含む。
【００１９】
いくつかの実施形態では、環Ｂは、炭素並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１または２つのヘテロ原子を含む６員のヘテロシクロアルキル環であり、当該環Ｂは、少なくとも１つの環形成Ｎ原子を含む。
【００２０】
いくつかの実施形態では、環Ｂは、アゼチジンまたはピペリジンである。
【００２１】
いくつかの実施形態では、環Ｂは、アゼチジンである。
【００２２】
いくつかの実施形態では、環Ｂは、ピペリジンである。
【００２３】
いくつかの実施形態では、環Ｃは、環Ｂの環形成Ｎ原子に結合している。
【００２４】
いくつかの実施形態では、環Ａは、Ｃ６−１０アリール、または、炭素並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、もしくは４つのヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールである。
【００２５】
いくつかの実施形態では、環Ｂは、炭素並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、または３つのヘテロ原子を有する４〜１０員のヘテロシクロアルキルである。
【００２６】
いくつかの実施形態では、環Ｃは、（１）単環式Ｃ３−７シクロアルキル、（２）炭素並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、もしくは４つのヘテロ原子を有する４〜７員の単環式ヘテロシクロアルキル、または、（３）式（Ａ）：
【化４】
2020023529.tif 000005
を有する縮合２環式部分であって、ここで、
環Ｃ１は、Ｃ５−６シクロアルキル、または、炭素並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、もしくは４つのヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロシクロアルキルであり；
環Ｃ２は、（１）フェニル、（２）Ｃ５−６シクロアルキル、（３）炭素並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、もしくは４つのヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール、または、（４）炭素並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、もしくは４つのヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロシクロアルキルである。
【００２７】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＩ：
【化５】
2020023529.tif 000006
の化合物またはその医薬的に許容される塩を含み、ここで、
環Ａは、Ｃ６−１０アリールまたは、炭素並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、もしくは４つのヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリールであり；
環Ｃは、（１）単環式Ｃ３−７シクロアルキル、（２）炭素並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、もしくは４つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式ヘテロシクロアルキル、または、（３）式（Ａ）：
【化６】
2020023529.tif 000007
を有する縮合２環式部分であって、ここで、
環Ｃ１は、Ｃ５−６シクロアルキル、または、炭素並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、もしくは４つのヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロシクロアルキルであり；
環Ｃ２は、（１）フェニル、（２）Ｃ５−６シクロアルキル、（３）炭素並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、もしくは４つのヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリール、または、（４）炭素並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、もしくは４つのヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロシクロアルキルであり、
ここで、式（Ａ）の当該縮合２環式部分は、環Ｃ１を介して環Ｂに結合しており、環Ｃの置換基Ｒ３及びＲ４は、Ｃ１及びＣ２のどちらか、または両方で置換されており；
Ｘは、−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；
Ｙは、−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから選択され、ここで当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−はそれぞれ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換され；
Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ＣＮ、ＯＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から選択され、ここで当該Ｃ１−６アルキルは、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意に置換され；
ここで、Ｒ２はそれぞれ、式ＩＩのＸ及びＹを含む環の、Ｒｚが結合している環形成炭素原子以外の環形成炭素原子のいずれかにおいて置換され；
Ｒ３はそれぞれ独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）Ｒｂ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から選択され、ここで当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−はそれぞれ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換され；
Ｒ４は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）Ｒｂ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３であって、当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−はそれぞれ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換され；
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、及び−（Ｃ１−４アルキル）−ＯＲａ５から選択され；
Ｒｚは、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）Ｒｂ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４であって、ここで当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−はそれぞれ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換され；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、Ｒｄ２、Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒｃ３、Ｒｄ３、Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、及びＲｄ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−から選択され、ここで当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される１、２、３、４、もしくは５つの置換基で任意に置換され；
または、任意のＲｃとＲｄはそれらが結合するＮ原子と一緒になって、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換される、４、５、６、もしくは７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、そこで当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、及び５〜６員のヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される、１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換され；
または、任意のＲｃ２とＲｄ２はそれらが結合するＮ原子と一緒になって、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換される、４、５、６、もしくは７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、そこで当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、及び５〜６員のヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される、１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換され；
または、任意のＲｃ３とＲｄ３はそれらが結合するＮ原子と一緒になって、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換される、４、５、６、もしくは７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、そこで当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、及び５〜６員のヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される、１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換され；
または、任意のＲｃ４とＲｄ４は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換される、４、５、６、もしくは７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、そこで当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、及び５〜６員のヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換され；
Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１は、それぞれ独立して、Ｈ、並びにハロ、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される１、２、３、４、または５つの置換基で任意に置換されるＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒａ５、Ｒｂ５、Ｒｃ５、及びＲｄ５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、及びＣ２−４アルキニルから選択され、ここで当該Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、及びＣ２−４アルキニルは、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４ハロアルキル、及びＣ１−４ハロアルコキシから独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意に置換され；
Ｒｅ、Ｒｅ１、Ｒｅ２、Ｒｅ３、Ｒｅ４、及びＲｅ５はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、及びＣＮから選択され；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０、１、２、または３であり；
ｐは、０、１、２、３であり；
ｑは、０または１である。
【００２８】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＩＩａもしくはＩＩＩｂ：
【化７】
2020023529.tif 000008
【化８】
2020023529.tif 000009
の化合物またはその医薬的に許容される塩を含み、ここで、
環Ａは、Ｃ６−１０アリールまたは、炭素並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、もしくは４つのヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリールであり；
環Ｃは、（１）単環式Ｃ３−７シクロアルキル、（２）炭素並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、もしくは４つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式ヘテロシクロアルキル、または、（３）式（Ａ）：
【化９】
2020023529.tif 000010
を有する縮合２環式部分であって、ここで、
環Ｃ１は、Ｃ５−６シクロアルキル、または、炭素並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、もしくは４つのヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロシクロアルキルであり；
環Ｃ２は、（１）フェニル、（２）Ｃ５−６シクロアルキル、（３）炭素並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、もしくは４つのヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリール、または、（４）炭素並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、もしくは４つのヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロシクロアルキルであり、
ここで、式Ａの当該縮合２環式部分は、環Ｃ１を介して環Ｂに結合しており、環Ｃの置換基Ｒ３及びＲ４は、Ｃ１及びＣ２のどちらか、または両方で置換されており；
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから選択され、ここで当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−はそれぞれ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換され；
Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ＣＮ、ＯＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から選択され、ここで当該Ｃ１−６アルキルは、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意に置換され；
ここで、Ｒ２はそれぞれ、式ＩＩＩａに示されるアゼチジン環または式ＩＩＩｂに示されるピペリジン環の、Ｒｚが結合している環形成炭素原子以外の環形成炭素原子のいずれかにおいて置換され；
Ｒ３はそれぞれ独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）Ｒｂ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から選択され、ここで当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−はそれぞれ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換され；
Ｒ４は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）Ｒｂ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３であって、ここで当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−はそれぞれ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換され；
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、及び−（Ｃ１−４アルキル）−ＯＲａ５から選択され；
Ｒｚは、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）Ｒｂ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４であって、ここで当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−はそれぞれ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換され；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、Ｒｄ２、Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒｃ３、Ｒｄ３、Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、及びＲｄ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−から選択され、ここで当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される１、２、３、４、もしくは５つの置換基で任意に置換され；
または、任意のＲｃとＲｄはそれらが結合するＮ原子と一緒になって、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換される、４、５、６、もしくは７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、そこで当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、及び５〜６員のヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される、１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換され；
または、任意のＲｃ２とＲｄ２はそれらが結合するＮ原子と一緒になって、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換される、４、５、６、もしくは７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、そこで当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、及び５〜６員のヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される、１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換され；
または、任意のＲｃ３とＲｄ３はそれらが結合するＮ原子と一緒になって、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換される、４、５、６、もしくは７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、そこで当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、及び５〜６員のヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される、１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換され；
または、任意のＲｃ４とＲｄ４は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換される、４、５、６、もしくは７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、そこで当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、及び５〜６員のヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換され；
Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１は、それぞれ独立して、Ｈ、並びにハロ、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される１、２、３、４、または５つの置換基で任意に置換されるＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒａ５、Ｒｂ５、Ｒｃ５、及びＲｄ５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、及びＣ２−４アルキニルから選択され、ここで当該Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、及びＣ２−４アルキニルは、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４ハロアルキル、及びＣ１−４ハロアルコキシから独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意に置換され；
Ｒｅ、Ｒｅ１、Ｒｅ２、Ｒｅ３、Ｒｅ４、及びＲｅ５はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、及びＣＮから選択され；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０、１、２、または３であり；
ｐは、０、１、２、３であり；
ｑは、０、１、または２である。
【００２９】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＶａまたはＩＶｂ：
【化１０】
2020023529.tif 000011
【化１１】
2020023529.tif 000012
の化合物を含む。
【００３０】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式ＶａもしくはＶｂ：
【化１２】
2020023529.tif 000013
【化１３】
2020023529.tif 000014
の化合物、またはその医薬的に許容される塩を含み、ここで、
環Ａは、Ｃ６−１０アリールまたは、炭素並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、もしくは４つのヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリールであり；
環Ｃは、（１）単環式Ｃ３−７シクロアルキル、（２）炭素並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、もしくは４つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式ヘテロシクロアルキル、または、（３）式（Ａ）：
【化１４】
2020023529.tif 000015
を有する縮合２環式部分であって、ここで、
環Ｃ１は、Ｃ５−６シクロアルキル、または、炭素並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、もしくは４つのヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロシクロアルキルであり；
環Ｃ２は、（１）フェニル、（２）Ｃ５−６シクロアルキル、（３）炭素並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、もしくは４つのヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリール、または、（４）炭素並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、もしくは４つのヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロシクロアルキルであり、
ここで、式Ａの当該縮合２環式部分は、環Ｃ１を介して環Ｂに結合しており、環Ｃの置換基Ｒ３及びＲ４は、Ｃ１及びＣ２のどちらか、または両方で置換されており；
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから選択され、ここで当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−はそれぞれ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換され；
Ｒ３はそれぞれ独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）Ｒｂ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から選択され、ここで当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−はそれぞれ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換され；
Ｒ４は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）Ｒｂ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３であって、ここで当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−はそれぞれ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換され；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、Ｒｄ２、Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒｃ３、及びＲｄ３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−から選択され、ここで当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される１、２、３、４、もしくは５つの置換基で任意に置換され；
または、任意のＲｃとＲｄはそれらが結合するＮ原子と一緒になって、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換される、４、５、６、もしくは７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、そこで当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、及び５〜６員のヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される、１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換され；
または、任意のＲｃ２とＲｄ２はそれらが結合するＮ原子と一緒になって、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換される、４、５、６、もしくは７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、そこで当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、及び５〜６員のヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される、１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換され；
または、任意のＲｃ３とＲｄ３はそれらが結合するＮ原子と一緒になって、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換される、４、５、６、もしくは７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、そこで当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、及び５〜６員のヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される、１、２、もしくは３つの置換基で任意に置換され；
Ｒａ５、Ｒｂ５、Ｒｃ５、及びＲｄ５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、及びＣ２−４アルキニルから選択され、ここで当該Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、及びＣ２−４アルキニルは、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４ハロアルキル、及びＣ１−４ハロアルコキシから独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意に置換され；
Ｒｅ、Ｒｅ２、Ｒｅ３、及びＲｅ５はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、及びＣＮから選択され；
ｎは、０、１、２、または３であり；
ｐは、０、１、２、３であり；
ｑは、０、１、または２である。
【００３１】
いくつかの実施形態では、ｑは０である。
【００３２】
いくつかの実施形態では、ｑは１である。
【００３３】
いくつかの実施形態では、環Ａはフェニルである。
【００３４】
いくつかの実施形態では、ｎは０である。
【００３５】
いくつかの実施形態では、ｎは１である。
【００３６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はハロである。
【００３７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＦである。
【００３８】
いくつかの実施形態では、Ｒ５及びＲ６はともにＨである。
【００３９】
いくつかの実施形態では、環Ｃは、単環式Ｃ３−７シクロアルキルである。
【００４０】
いくつかの実施形態では、環Ｃは、炭素並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、または４つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式ヘテロシクロアルキルである。
【００４１】
いくつかの実施形態では、環Ｃは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、またはピペリジニルである。
【００４２】
いくつかの実施形態では、環Ｃは、シクロプロピル、シクロヘキシル、アゼチジニル、またはピペリジニルである。
【００４３】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、またはＳ（Ｏ）２Ｒｂ３であって、ここで当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、及び５〜１０員のヘテロアリールはそれぞれ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、３、もしくは４つの置換基で任意に置換される。
【００４４】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＯＲａ３、またはＣ（Ｏ）ＯＲａ３で任意に置換されるＣ１−４アルキルである。
【００４５】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、またはＣ（Ｏ）ＯＲａ３で任意に置換されるＣ１−４アルキルである。
【００４６】
いくつかの実施形態では、Ｒ４はＣ１−４アルキルである。
【００４７】
いくつかの実施形態では、Ｒ４はメチルである。
【００４８】
いくつかの実施形態では、Ｒ４はフェニルである。
【００４９】
いくつかの実施形態では、Ｒ４はＣＮである。
【００５０】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、−ＣＨ２−ＣＮ、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。
【００５１】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、−ＣＨ２−ＣＮ、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、または−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２である。
【００５２】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ２−ＣＮである。
【００５３】
いくつかの実施形態では、Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から選択され、ここで当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員のヘテロシクロアルキルはそれぞれ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換される。
【００５４】
いくつかの実施形態では、Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から選択され、ここで当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、及び５〜１０員のヘテロアリールはそれぞれ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換される。
【００５５】
いくつかの実施形態では、Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、及びＳ（Ｏ）２Ｒｂ２から選択され、ここで当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、及び５〜１０員のヘテロアリールはそれぞれ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換される。
【００５６】
いくつかの実施形態では、Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から選択され、ここで当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、及び４〜１０員のヘテロシクロアルキルは、それぞれ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ｉ−Ｐｒ）、ＣＯＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＦ３））、フェニル、シクロプロピル、ピリミジニル、及びチアゾリルから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意に置換される。
【００５７】
いくつかの実施形態では、Ｒｚは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、またはＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−であり、当該Ｃ１−４アルキル及びＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−はそれぞれ、ハロ、もしくはＯＲａ4で任意に置換される。
【００５８】
いくつかの実施形態では、ＲｚはＣ１−４アルキルである。
【００５９】
いくつかの実施形態では、Ｒｚは、メトキシで置換されたＣ１−４アルキルである。
【００６０】
いくつかの実施形態では、Ｒｚは、フルオロで置換されたＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−である。
【００６１】
いくつかの実施形態では、Ｒｚは、Ｈ、メチル、メトキシメチル、または４−フルオロフェニルメチルである。
【００６２】
いくつかの実施形態では、ＲｚはＨである。
【００６３】
いくつかの実施形態では、ｐは０である。
【００６４】
いくつかの実施形態では、ｐは１である。
【００６５】
いくつかの実施形態では、ｐは２である。
【００６６】
いくつかの実施形態では、ｍは０である。
【００６７】
いくつかの実施形態では、該化合物は、式Ｉ（または式ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、及びＶｂのいずれか）に示される二置換のシクロプロピル基に関して、トランス配置を有する。
【００６８】
いくつかの実施形態では、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−から選択され、ここで当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される１、２、３、４、または５つの置換基で任意に置換される。
【００６９】
いくつかの実施形態では、Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、及びＲｄ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−から選択され、ここで当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される１、２、３、４、または５つの置換基で任意に置換される。
【００７０】
いくつかの実施形態では、Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒｃ３、及びＲｄ３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−から選択され、ここで当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される１、２、３、４、または５つの置換基で任意に置換される。
【００７１】
いくつかの実施形態では、Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、及びＲｄ４はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−から選択され、ここで当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される１、２、３、４、または５つの置換基で任意に置換される。
【００７２】
いくつかの実施形態では、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−から選択され、ここで当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−は、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４ハロアルキル、及びＣ１−４ハロアルコキシから独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意に置換される。
【００７３】
いくつかの実施形態では、Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、及びＲｄ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−から選択され、ここで当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−は、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４ハロアルキル、及びＣ１−４ハロアルコキシから独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意に置換される。
【００７４】
いくつかの実施形態では、Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒｃ３、及びＲｄ３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−から選択され、ここで当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−は、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４ハロアルキル、及びＣ１−４ハロアルコキシから独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意に置換される。
【００７５】
いくつかの実施形態では、Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、及びＲｄ４はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−から選択され、ここで当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−は、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４ハロアルキル、及びＣ１−４ハロアルコキシから独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意に置換される。
【００７６】
いくつかの実施形態では、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ１−６アルキルから選択される。
【００７７】
いくつかの実施形態では、Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、及びＲｄ２は、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ１−６アルキルから選択される。
【００７８】
いくつかの実施形態では、Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒｃ３、及びＲｄ３は、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ１−６アルキルから選択される。
【００７９】
いくつかの実施形態では、Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、及びＲｄ４はそれぞれ独立して、Ｈ及びＣ１−６アルキルから選択される。
【００８０】
明確にするために別々の実施形態の中に記載された本発明のある特定の特長は、組み合わせて単一の実施形態でも提供されうることが理解される。反対に、簡潔にするために単一の実施形態の中に記載される本発明の様々な特長は、別々に、または任意の適切な小結合において提供されうる。
【００８１】
本明細書に示す任意の構造または式における、環部分をわたる浮動結合は、別段の指示のない限り、その結合が該環部分の任意の環形成原子をつなぐことができることを示すように意図されている。例えば、式Ｉの環Ａがナフチル基の場合、Ｒ１置換基は、存在する場合、該ナフチル基を形成する２つの環のどちらかで置換することができる。
【００８２】
実施形態において、環Ｃが式（Ａ）の縮合２環式部分の場合、「ここで、式（Ａ）の当該縮合２環式部分は、環Ｃ１を介して環Ｂに結合しており、環Ｃの置換基Ｒ３及びＲ４は、Ｃ１及びＣ２のどちらか、または両方で置換されており」という表現は、（１）式Ｉの環Ｂは、環Ｃ１に結合され、環Ｃ２には結合されず、（２）Ｒ４は、環Ｃ１または環Ｃ２のどちらかで置換され、（３）存在する任意のＲ３は、環Ｃ１または環Ｃ２のどちらかで置換されるということを表すことを意図されている。式（Ａ）における環Ｃ１の該浮動結合は、（環Ｃ２ではなく）環Ｃ１が環Ｂに結合することを示すことを意図されている。
【００８３】
本明細書で使用される、「任意に置換される」という表現は、置換されない、または置換されることを意味する。ここで、「置換される」という用語は、水素原子が除去され、置換基に置き換えられることを意味する。所与の原子の置換は、価数によって制限されることが理解される。ここでの定義にわたって、「Ｃｉ−ｊ」の表現は、端点を含む範囲を示し、ｉ及びｊは整数であり、炭素数を示す。例としては、Ｃ１−４、Ｃ１−６等が挙げられる。
【００８４】
「ｚ員」（ここでｚは整数）という表現は、通常、ある部分における環形成原子の数を示し、環形成原子の数はｚである。例えば、ピペリジニルは、６員のヘテロシクロアルキル環の一例であり、ピラゾリルは、５員のヘテロアリール環の一例であり、ピリジルは、６員のヘテロアリール環の一例であり、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンは、１０員のシクロアルキル基の一例である。
【００８５】
「炭素」という用語は、１つ以上の炭素原子を指す。
【００８６】
本明細書で使用される、単独で、または他の用語と併せて用いられる「Ｃｉ−ｊアルキル」という表現は、ｉからｊ個の炭素を有し、直鎖もしく分岐であり得る飽和炭化水素基を指す。いくつかの実施形態では、該アルキル基は、１〜６個の炭素原子もしくは１〜４個の炭素原子、または１〜３個の炭素原子を含む。アルキル部分の例としては、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、及びｔ−ブチル等の化学基が挙げられる。
【００８７】
本明細書で使用される、単独で、または他の用語と併せて用いられる「Ｃｉ−ｊアルコキシ」という表現は、−Ｏ−アルキルの式の基であって、該アルキル基がｉからｊ個の炭素を有する基を指す。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、並びにプロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシ及びイソプロポキシ）が挙げられる。いくつかの実施形態では、該アルキル基は、１〜３個の炭素原子を有する。
【００８８】
本明細書で使用される、単独で、または他の用語と併せて用いられる「Ｃｉ−ｊアルケニル」は、１つ以上の炭素−炭素二重結合を有し、ｉからｊ個の炭素を有する不飽和炭化水素基を指す。いくつかの実施形態では、該アルケニル部分は２〜６個または２〜４個の炭素原子を含む。アルケニル基の例としては、限定されないが、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、ｓｅｃ−ブテニル等が挙げられる。
【００８９】
本明細書で使用される、単独で、または他の用語と併せて用いられる「Ｃｉ−ｊアルキニル」は、１つ以上の炭素−炭素三重結合を有し、ｉからｊ個の炭素を有する不飽和炭化水素基を指す。アルキニル基の例としては、限定されないが、エチニル、プロピン−１−イル、プロピン−２−イル等が挙げられる。いくつかの実施形態では、該アルキニル部分は２〜６個または２〜４個の炭素原子を含む。
【００９０】
本明細書で使用される、単独で、または他の用語と併せて用いられる「Ｃｉ−ｊアルキルアミノ」という表現は、式−ＮＨ（アルキル）の基であって、該アルキル基が、ｉからｊ個の炭素原子を有する基を指す。いくつかの実施形態では、該アルキル基は、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。典型的なアルキルアミノ基としては、メチルアミノ、エチルアミノ等が挙げられる。
【００９１】
本明細書で使用される、単独で、または他の用語と併せて用いられる「ジ−Ｃｉ−ｊアルキルアミノ」という表現は、式−Ｎ（アルキル）２の基であって、該２つのアルキル基がそれぞれ独立して、ｉからｊ個の炭素原子を有する基を指す。いくつかの実施形態では、各アルキル基は独立して、１〜６個または１〜４個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、該ジアルキルアミノ基は、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、例えば、ジメチルアミノまたはジエチルアミノである。
【００９２】
本明細書で使用される、単独で、または他の用語と併せて用いられる「Ｃｉ−ｊアルキルチオ」という表現は、式−Ｓ−アルキルの基であって、該アルキル基が、ｉからｊ個の炭素原子を有する基を指す。いくつかの実施形態では、該アルキル基は、１〜６個または１〜４個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、該アルキルチオ基は、Ｃ１−４アルキルチオ、例えば、メチルチオまたはエチルチオである。
【００９３】
本明細書で使用される、単独で、または他の用語と併せて用いられる「アミノ」という用語は、式−ＮＨ２の基を指す。
【００９４】
本明細書で使用される、単独で、または他の用語と併せて用いられる「アリール」という用語は、単環式もしくは多環式（例えば、２、３、または４つの縮合環を有する）芳香族炭化水素、例えば、限定されないが、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル等を指す。いくつかの実施形態では、アリールはＣ６−１０アリールである。いくつかの実施形態では、該アリール基は、ナフタレン環またはフェニル環である。いくつかの実施形態では、該アリール基は、フェニルである。
【００９５】
本明細書で使用される、単独で、または他の用語と併せて用いられる「カルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−基を指す。
【００９６】
本明細書で使用される、単独で、または他の用語と併せて用いられる「Ｃｉ−ｊシアノアルキル」という表現は、ＣＮ基で置換されたアルキル基を指す。
【００９７】
本明細書で使用される、単独で、または他の用語と併せて用いられる「Ｃｉ−ｊシクロアルキル」という表現は、ｉからｊ個の環形成炭素原子を有する非芳香族環状炭化水素部分であって、場合により、環構造の一部として、１つ以上のアルケニレン基を含んでいてもよい部分を指す。シクロアルキル基は、単環または多環式の（例えば、２、３、もしくは４つの縮合環を有する）環系を含みうる。シクロアルキルの定義には、シクロアルキル環に縮合した（すなわち、共通の結合を有する）１つ以上の芳香環を有する部分、例えば、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン等のベンゾ誘導体も含まれる。シクロアルキル基の１つ以上の環形成炭素原子は、酸化されてカルボニル結合を形成してもよい。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはＣ５−６シクロアルキルである。典型的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニル等が挙げられる。さらに典型的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられる。
【００９８】
本明細書で使用される、単独で、または他の用語と併せて用いられる「Ｃｉ−ｊハロアルコキシ」は、ｉからｊ個の炭素原子を有する式−Ｏ−ハロアルキルの基を指す。ハロアルコキシ基の例はＯＣＦ３である。ハロアルコキシ基のさらなる例は、ＯＣＨＦ２である。いくつかの実施形態では、該ハロアルコキシ基は、フッ素化されているのみである。いくつかの実施形態では、該アルキル基は、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、該ハロアルコキシ基は、Ｃ１−４ハロアルコキシである。
【００９９】
本明細書で使用される、単独で、または他の用語と併せて用いられる「ハロ」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、もしくはＢｒから選択されるハロゲン原子を指す。いくつかの実施形態では、「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒから選択されるハロゲン原子を指す。いくつかの実施形態では、該ハロ置換基はＦである。
【０１００】
本明細書で使用される、単独で、または他の用語と併せて用いられる「Ｃｉ−ｊハロアルキル」という表現は、同一でも異なっていてもよいハロゲン原子を１から２ｓ＋１個有するアルキル基であって、「ｓ」が該アルキル基の炭素原子数であり、ｉからｊ個の炭素原子を有するアルキル基を指す。いくつかの実施形態では、該ハロアルキル基は、フッ素化されているのみである。いくつかの実施形態では、該ハロアルキル基は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである。いくつかの実施形態では、該ハロアルキル基は、トリフルオロメチルである。いくつかの実施形態では、該アルキル基は、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。
【０１０１】
本明細書で使用される、単独で、または他の用語と併せて用いられる「ヘテロアリール」という用語は、窒素、イオウ、及び酸素から選択される１つ以上のヘテロ原子環員を有する単環式または多環式（例えば、２、３、もしくは４つの縮合環を有する）芳香族ヘテロ環部分を指す。いくつかの実施形態では、該ヘテロアリール基は、１、２、３、または４つのヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態では、該ヘテロアリール基は、１、２、または３つのヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態では、該ヘテロアリール基は、１または２つのヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態では、該ヘテロアリール基は、１つのヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態では、該ヘテロアリール基は、５〜１０員または５〜６員である。いくつかの実施形態では、該ヘテロアリール基は、５員である。いくつかの実施形態では、該ヘテロアリール基は、６員である。該ヘテロアリール基が複数のヘテロ原子環員を含む場合、該ヘテロ原子は同じでも異なっていてもよい。該ヘテロアリール基の該（１または複数の）環の窒素原子は、酸化されてＮ−オキシドを形成してもよい。ヘテロアリール基の例としては、限定されないが、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、アゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンズイソキサゾリル、イミダゾ［１，２−ｂ］チアゾリル、プリニル、トリアジニル等が挙げられる。
【０１０２】
５員のヘテロアリールは、５つの環形成原子を有し、該環形成原子のうちの１つ以上がＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択されるヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、該５員のヘテロアリール基は、１、２、または３つのヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態では、該５員のヘテロアリール基は、１または２つのヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態では、該５員のヘテロアリール基は、１つのヘテロ原子環員を有する。環形成員の例としては、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、及びＳが挙げられる。５員のヘテロアリールの例は、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、及び１，３，４−オキサジアゾリルである。
【０１０３】
６員のヘテロアリールは、６つの環形成原子を有し、該環形成原子のうちの１つ以上がＮであるヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、該６員のヘテロアリール基は、１、２、または３つのヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態では、該６員のヘテロアリール基は、１または２つのヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態では、該６員のヘテロアリール基は、１つのヘテロ原子環員を有する。環形成員の例としては、ＣＨ及びＮが挙げられる。６員のヘテロアリールの例は、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、及びピリダジニルである。
【０１０４】
本明細書で使用される、単独で、または他の用語と併せて用いられる「ヘテロシクロアルキル」という用語は、非芳香族ヘテロ環式の環系であって、任意で該環構造の一部として１つ以上の不飽和を含んでもよく、かつ、窒素、イオウ、及び酸素から独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子環員を有する環系を指す。いくつかの実施形態では、該ヘテロシクロアルキル基は、１、２、３、または４つのヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態では、該ヘテロシクロアルキル基は、１、２、または３つのヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態では、該ヘテロシクロアルキル基は、１または２つのヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態では、該ヘテロシクロアルキル基は、１つのヘテロ原子環員を有する。該ヘテロシクロアルキル基が複数のヘテロ原子を環の中に含む場合、該ヘテロ原子は同じでも異なっていてもよい。環形成員の例としては、ＣＨ、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、及びＳ（Ｏ）２が挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は、スピロ系を含めて、単環または多環式（例えば、２、３、もしくは４つの縮合環を有する）の環系を含みうる。ヘテロシクロアルキルの定義には、該非芳香環に縮合した（すなわち、共通の結合を有する）１つ以上の芳香環を有する部分、例えば、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、ジヒドロベンゾフラン等も含まれる。該ヘテロシクロアルキル基の（１つまたは複数の）環の炭素原子またはヘテロ原子は、酸化されてカルボニル、スルフィニル、もしくはスルホニル基（もしくは他の酸化結合）を形成してもよく、窒素原子は４級化されてもよい。いくつかの実施形態では、該ヘテロシクロアルキルは、５〜１０員、４〜１０員、４〜７員、５員、または６員である。ヘテロシクロアルキル基の例としては、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾフラニル、アゼチジニル、アゼパニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、及びピラニルが挙げられる。
【０１０５】
本明細書に記載の化合物は、不斉（例えば、１つ以上の立体中心を有する）でありうる。すべての立体異性体、例えば、エナンチオマー及びジアステレオマーが、別段の指示のない限り、対象とされる。不斉置換された炭素原子を含む本発明の化合物は、光学活性体またはラセミ体に単離されうる。光学不活性な出発材料からの光学活性体の調製方法は、当技術分野では公知であり、例えば、ラセミ混合物の分割や、立体選択的合成による。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合等の多くの幾何異性体も、本明細書に記載の化合物に存在することがあり、すべてのかかる安定な異性体が本発明で企図される。本発明の化合物のシス及びトランス幾何異性体が記載されているが、異性体混合物として単離されてもよいし、別々の異性体として単離されてもよい。
【０１０６】
本発明の化合物がキラル中心を含む場合、該化合物は、あらゆる可能性のある立体異性体でありうる。単一のキラル中心を備えた化合物では、該キラル中心の立体化学は（Ｒ）または（Ｓ）でありうる。２つのキラル中心を備えた化合物では、該キラル中心の立体化学はそれぞれ独立して（Ｒ）または（Ｓ）でありうるので、該キラル中心の配置は、（Ｒ）と（Ｒ）、（Ｒ）と（Ｓ）；（Ｓ）と（Ｒ）、または（Ｓ）と（Ｓ）になりうる。３つのキラル中心を備えた化合物では、該３つのキラル中心の各々の立体化学は、それぞれ独立して（Ｒ）または（Ｓ）でありうるので、該キラル中心の配置は、（Ｒ）、（Ｒ）、及び（Ｒ）；（Ｒ）、（Ｒ）、及び（Ｓ）；（Ｒ）、（Ｓ）、及び（Ｒ）；（Ｒ）、（Ｓ）、及び（Ｓ）；（Ｓ）、（Ｒ）、及び（Ｒ）；（Ｓ）、（Ｒ）、及び（Ｓ）；（Ｓ）、（Ｓ）、及び（Ｒ）；または、（Ｓ）、（Ｓ）、及び（Ｓ）になりうる。
【０１０７】
化合物のラセミ混合物の分割は、当技術分野で公知の多くの方法のいずれかによって行うことができる。方法例としては、光学活性で、塩形成性の有機酸であるキラル分割酸を用いた分別再結晶が挙げられる。分別再結晶法に適した分割剤は、例えば、光学活性酸、例えば、Ｄ及びＬ型の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、または、各種の光学活性カンファースルホン酸、例えば、β−カンファースルホン酸である。分別再結晶法に適した他の分割剤としては、立体異性的に純粋な形のα−メチルベンジルアミン（例えば、Ｓ及びＲ型、またはジアステレオ異性的に純粋な形）、２−フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、Ｎ−メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、１，２−ジアミノシクロヘキサン等が挙げられる。
【０１０８】
ラセミ混合物の分割は、光学活性の分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）を充填したカラムでの溶出によっても行うことができる。適切な溶出用の溶媒組成物は、当業者によって決定されうる。
【０１０９】
本発明の化合物は、互変異性型も含む。互変異性型は、単結合と隣り合う二重結合の交換と同時にプロトン転移によって生じる。互変異性型は、同じ実験式及び全電荷を有する異性体のプロトン化状態であるプロトン移動互変異性体を含む。プロトン移動互変異性体の例としては、ケトン−エノール対、アミド−イミド酸対、ラクタム−ラクチム対、アミド−イミド酸対、エナミン−イミン対、並びに、ヘテロ環系の２つ以上の位置をプロトンが占めることができる環構造、例えば、１Ｈ−及び３Ｈ−イミダゾール、１Ｈ−、２Ｈ−、及び４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−及び２Ｈ−イソインドール、並びに１Ｈ−及び２Ｈ−ピラゾールが挙げられる。互変異性型は、平衡状態にあることも、適切な置換によって１つの構造に固定されることも可能である。
【０１１０】
本発明の化合物は、中間体または最終化合物に生じる原子のすべての同位体を含むことができる。同位体は、原子番号が同じで質量数が異なる原子を含む。
【０１１１】
ここで、「化合物」という用語は、示された構造の立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び同位体のすべてを含むことを意図されている。１つの特定の互変異性型として本明細書で名前または構造で特定される化合物は、特別の定めのない限り、他の互変異性型を含むことを意図されている（例えば、プリン環の場合、特別の定めのない限り、化合物名または構造が９Ｈ互変異性体であっても、７Ｈ互変異性体も網羅されると理解される）。
【０１１２】
すべての化合物及びそれらの医薬的に許容される塩は、水及び溶媒等の他の物質とともに（例えば、水和物及び溶媒和物）認められることもあるし、単離されることもある。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物またはそれらの塩は、実質的に単離される。「実質的に単離される」とは、該化合物が、少なくとも部分的に、または実質的に、それが形成もしくは検出される環境から分離されることを意味する。部分的な分離とは、例えば、本発明の化合物が濃縮された組成物を挙げることができる。実質的な分離とは、本発明の化合物またはそれらの塩を、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、または、少なくとも約９９重量％含む組成物を挙げることができる。化合物及びそれらの塩の単離方法は、当技術分野では日常的なものである。
【０１１４】
ここで、「医薬的に許容される」という表現は、健全な医学的判断の範囲内で、人間及び動物の組織に接触する用途に、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、もしくは他の問題または合併症なしで、合理的な効果／リスク比に見合った、化合物、材料、組成物、並びに／または投薬形態を指すために用いられる。
【０１１５】
ここで、「周囲温度」及び「室温」という表現は、当技術分野で理解され、通常は、温度、例えば反応温度を指し、それはその反応が行われる部屋の温度であり、例えば、約２０℃から約３０℃の温度である。
【０１１６】
本発明は、本明細書に記載の化合物の医薬的に許容される塩も含む。ここで、「医薬的に許容される塩」とは、親化合物が既存の酸または塩基部分をその塩型に転換することで変換された、開示される化合物の誘導体を指す。医薬的に許容される塩の例としては、限定されないが、アミン等の塩基性残基の鉱酸または有機酸塩；カルボン酸等の酸性残基のアルカリまたは有機塩等が挙げられる。本発明の医薬的に許容される塩は、例えば、非毒性無機または有機酸から形成された親化合物の通常の非毒性塩を含む。本発明の医薬的に許容される塩は、塩基性または酸性部分を含む親化合物から、通常の化学的手法によって合成されうる。通常、かかる塩は、遊離の酸または塩基型のこれら化合物を、化学量論量の適切な塩基または酸と、水もしくは有機溶媒、またはこれら二者の混合物中で反応させることで調製できる。通常は、エーテル、酢酸エチル、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、もしくはブタノール）、またはアセトニトリル（ＭｅＣＮ）のような非水性溶媒が好適である。適切な塩の一覧は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １７ｔｈ  Ｅｄ．，  （Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｅａｓｔｏｎ，  １９８５），  ｐ．  １４１８，  Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．，  １９７７，  ６６（１），  １−１９，及びＳｔａｈｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，  ａｎｄ  Ｕｓｅ，  （Ｗｉｌｅｙ，  ２００２）に見られる。
【０１１７】
以下の略語が本明細書で用いられ得る：ＡｃＯＨ（酢酸）；Ａｃ２Ｏ（無水酢酸）；ａｑ．（水性）；ａｔｍ．（気圧）；Ｂｏｃ（ｔ−ブトキシカルボニル）；ＢＯＰ（（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）；ｂｒ（ブロード）；Ｃｂｚ（カルボキシベンジル）；ｃａｌｃ．（計算値）；ｄ（二重項）；ｄｄ（二重項の二重項）；ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＩＡＤ（Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルアジドジカルボキシレート）；ＤＩＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）；ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）；ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；ＥＡ（酢酸エチル）；Ｅｔ（エチル）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ｇ（グラム）；ｈ（時間）；ＨＡＴＵ（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート）；ＨＣｌ（塩酸）；ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）；Ｈｚ（ヘルツ）；Ｊ（結合定数）；ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー質量分析）；ｍ（多重項）；Ｍ（モーラー）；ｍＣＰＢＡ（３−クロロペルオキシ安息香酸）；ＭＳ（質量分析）；Ｍｅ（メチル）；ＭｅＣＮ（アセトニトリル）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ｍｇ（ミリグラム）；ｍｉｎ．（分）；ｍＬ（ミリリットル）；ｍｍｏｌ（ミリモル）；Ｎ（規定）；ｎＭ（ナノモーラー）；ＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリジノン）；ＮＭＲ（核磁気共鳴分光法）；ＯＴｆ（トリフルオロメタンスルホネート）；Ｐｈ（フェニル）；ｐＭ（ピコモーラー）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（逆相高速液体クロマトグラフィー）；ｓ（一重項）；ｔ（三重項または第三）；ＴＢＳ（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）；ｔｅｒｔ（第三）；ｔｔ（三重項の三重項）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；μｇ（マイクログラム）；μＬ（マイクロリットル）；μＭ（マイクロモーラー）；ｗｔ％（重量パーセント）。
【０１１８】
合成
本発明の化合物とそれらの塩は、既知の有機合成手法を用いて調製することができ、多くの可能な合成経路のいずれかに従って合成することができる。
【０１１９】
本発明の化合物を調製するための反応は、有機合成業者によって容易に選択されうる適切な溶媒中で行うことができる。適切な溶媒は、出発材料（反応物質）、中間体、または生成物と、該反応が行われる温度、例えば、該溶媒の凍結温度から該溶媒の沸点に及びうる温度で、実質的に非反応性でありうる。所与の反応は、１つの溶媒または複数の溶媒の混合物中で行うことができる。特定の反応段階によって、特定の反応段階に適切な溶媒は、当業者によって選択されうる。
【０１２０】
本発明の化合物の調製は、各種化学基の保護及び脱保護を含むことができる。保護及び脱保護の必要性、並びに適切な保護基の選択は、当業者によって容易に決定されうる。保護基の化学は、例えば、参照することによって全体として本明細書に組み込まれる、Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ  ａｎｄ  Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ４ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （２００６）に見出すことができる。合成スキームにおける保護基は、通常「ＰＧ」で表される。
【０１２１】
反応は当技術分野で周知の任意の適切な方法に従って観察されうる。例えば、生成物の生成は、分光学的方法、例えば、核磁気共鳴分光法（例えば、１Ｈもしくは１３Ｃ）、赤外線分光法、分光測光法（例えば、ＵＶ−可視）、質量分析、またはクロマトグラフ法、例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）、もしくは薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で観察することができる。化合物は、当業者によって、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＬＣ−ＭＳ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：  Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ”  Ｋａｒｌ  Ｆ．  Ｂｌｏｍ，  Ｂｒｉａｎ  Ｇｌａｓｓ，  Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｓｐａｒｋｓ，  Ａｎｄｒｅｗ  Ｐ．  Ｃｏｍｂｓ  Ｊ．  Ｃｏｍｂｉ．  Ｃｈｅｍ．  ２００４，  ６（６），  ８７４−８８３、参照することによって全体として本明細書に組み込まれる）及び順相シリカクロマトグラフィーを含む様々な方法で、精製されうる。
【０１２２】
式３の化合物は、スキーム１に略述する方法で調製することができる。式１のシクロプロピルアミン誘導体は、式２のアルデヒドと、有機合成の技術分野で周知の還元的アミノ化条件下で反応し、対応する式３の生成物を得ることができる。例えば、該還元的アミノ化反応は、ＤＣＭまたはＴＨＦ等の適切な溶媒中で、還元剤、例えば、限定されいないが、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを用い、任意で酢酸等の酸の存在下で行うことができる。化合物１または２の任意の官能基が任意の副反応を避けるために保護される場合、後続の脱保護段階が式３の最終生成物を得るために行われうる。脱保護の条件は、文献で見出すことが可能であり、後述の具体的な実施例に詳述されていることもある。式１または２の出発材料は、市販品、または、本明細書に記載の通りに調製もしくは文献に開示された方法に従って調製可能であるかのどちらかである。
【０１２３】
【化１５】
2020023529.tif 000016
【０１２４】
式３ａの化合物は、別の方法として、スキーム２に略述する方法で合成することができる。スキーム１に示したものと同様の条件を用いた、式１のシクロプロピルアミン誘導体と式４のアルデヒドの還元的アミノ化で、式５の化合物を得ることできる。化合物５の遊離のアミン基は、次に適切な保護基（ＰＧ）、例えば、限定されないが、ＣＦ３ＣＯ及びＣｂｚで保護することができ、続いて該Ｂｏｃ保護基の酸を用いた選択的除去によって、化合物６を得ることができる。ＤＣＭ等の適切な溶媒中での、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド等の還元剤を用いた、化合物６のケトン７での還元的アミノ化で化合物８を生成することができ、これを脱保護して、式３ａの化合物を得ることができる。
【０１２５】
【化１６】
2020023529.tif 000017
【０１２６】
式３ｂの化合物は、スキーム３に略述する方法で、式１の化合物及び化合物９から、ＤＣＭまたはＴＨＦ等の適切な溶媒中で、還元剤、例えば、限定されないが、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを用い、任意で酢酸等の酸の存在下、還元的アミノ化によって調製することができる。化合物１または９の任意の官能基が任意の副反応を避けるために保護される場合、後続の脱保護段階が式３ｂの最終生成物を得るために行われうる。
【０１２７】
【化１７】
2020023529.tif 000018
【０１２８】
式１のシクロプロピルアミン誘導体は、スキーム４に略述する方法を用いて、市販の、または文献に開示された、もしくは本明細書に詳述された方法を用いて調製される式１０のα，β−不飽和エステル（ここでＲはエチル等のアルキル）から調製することができる。コーリー・チャイコフスキー反応等の、標準条件での化合物１０のシクロプロパン化で、式１１のシクロプロピル誘導体を得ることができる。該エステルは、式１２の酸に鹸化することができ、これを標準クルチウス転位条件に供し、続く脱保護により、式１のシクロプロピルアミン誘導体を得ることができる。
【０１２９】
【化１８】
2020023529.tif 000019
【０１３０】
使用方法
本発明の化合物は、ＬＳＤ１阻害剤であり、したがってＬＳＤ１の活性に関わる疾患及び障害の治療に有用である。本明細書に記載の用途のため、任意の本発明の化合物を、それらの任意の実施形態を含めて、用いることができる。
【０１３１】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、ＬＳＤ２より、ＬＳＤ１に対して選択的であり、該化合物が、ＬＳＤ２と比較して、より大きな親和性または効力で、ＬＳＤ１に結合またはＬＳＤ１を阻害することを意味する。一般に、選択性は、少なくとも約５倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約５０倍、少なくとも約１００倍、少なくとも約２００倍、少なくとも約５００倍、または少なくとも約１０００倍でありうる。
【０１３２】
ＬＳＤ１の阻害剤として、本発明の化合物は、ＬＳＤ１介在疾患及び障害の治療に有用である。「ＬＳＤ１介在疾患」または「ＬＳＤ１介在障害」という用語は、ＬＳＤ１が関与する任意の疾患もしくは症状、または該疾患もしくは症状がＬＳＤ１の発現もしくは活性と関連する任意の疾患もしくは症状を指す。本発明の化合物は、従って、ＬＳＤ１が関与することが知られている疾患及び症状の治療または程度の軽減のために用いることができる。
【０１３３】
本発明の化合物を用いて治療可能な疾患及び症状としては、概して、がん、炎症、自己免疫疾患、ウイルスによる発病、βグロビン症、及びＬＳＤ１活性に関わる他の疾患が挙げられる。
【０１３４】
本発明の化合物を用いて治療可能ながんとしては、例えば、血液がん、非上皮性悪性腫瘍、肺がん、消化管がん、泌尿生殖器系がん、肝臓がん、骨がん、神経系のがん、婦人科がん、及び皮膚がんが挙げられる。
【０１３５】
血液がんの例としては、例えば、リンパ腫及び白血病、例えば、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（再発性または難治性ＮＨＬ及び反復濾胞性を含む）、ホジキンリンパ腫、骨髄増殖性疾患（例えば、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ））、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、及び、多発性骨髄腫が挙げられる。
【０１３６】
非上皮性悪性腫瘍の例としては、例えば、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、血管肉腫、線維肉腫、脂肪肉腫、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、過誤腫、及び奇形腫が挙げられる。
【０１３７】
肺がんの例としては、例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、気管支原性肺がん（扁平細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺がん）、肺胞（細気管支）がん、気管支腺腫、軟骨性過誤腫、及び中皮腫が挙げられる。
【０１３８】
消化管がんの例としては、例えば、食道がん（扁平上皮がん、腺がん、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃がん（上皮性悪性腫瘍、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓がん（導管腺がん、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸がん（腺がん、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸がん（腺がん、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、及び結腸直腸がんが挙げられる。
【０１３９】
泌尿生殖器系がんの例としては、例えば、腎臓がん（腺がん、ウィルムス腫瘍［腎芽腫］）、膀胱及び尿道がん（扁平上皮がん、移行上皮がん、腺がん）、前立腺がん（腺がん、非上皮性悪性腫瘍）、及び精巣がん（セミノーマ、奇形腫、胚性がん腫、奇形がん腫、絨毛がん、非上皮性悪性腫瘍、間質細胞がん、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）が挙げられる。
【０１４０】
肝臓がんの例としては、例えば、肝細胞腫（肝細胞がん）、胆管細胞がん、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、及び血管腫が挙げられる。
【０１４１】
骨がんの例としては、例えば、骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫、オステオクロンフローマ（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨腫、及び巨細胞腫が挙げられる。
【０１４２】
神経系のがんの例としては、例えば、頭蓋のがん（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜がん（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳がん（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、及び脊髄がん（神経繊維腫、髄膜腫、神経膠腫、非上皮性悪性腫瘍）、並びに神経芽細胞腫及びレルミット・デュクロ病が挙げられる。
【０１４３】
婦人科がんの例としては、例えば、子宮がん（子宮内膜がん）、子宮頸部のがん（子宮頸がん、前腫瘍の子宮頸部異形成）、卵巣のがん（卵巣がん（漿液性嚢胞腺がん、粘液性嚢胞腺癌、未分類の上皮性悪性腫瘍）、包膜莢膜細胞腫、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰がん（扁平上皮がん、上皮内がん、腺がん、線維肉腫、黒色腫）、膣がん（明細胞癌、扁平上皮がん、ブドウ状横紋筋肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、及び卵管がん（上皮性悪性腫瘍）が挙げられる。
【０１４４】
皮膚がんの例としては、例えば、黒色腫、基底細胞がん、扁平上皮がん、カポジ肉腫、ほくろの異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、及びケロイドが挙げられる。
【０１４５】
本発明の化合物は、さらに、ＬＳＤ１が過剰発現しうるがん型、例えば、乳、前立腺、頭頸部、喉頭部、口腔、及び甲状腺がん（例えば、甲状腺乳頭がん）の治療に用いることができる。
【０１４６】
本発明の化合物は、さらに、遺伝性疾患、例えば、コーデン症候群及びバナヤン・ゾナナ症候群の治療に用いることができる。
【０１４７】
本発明の化合物は、さらに、ウイルス性疾患、例えば、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、水痘帯状ヘルペスウイルス（ＶＺＶ）、ヒトサイトメガロウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、及びアデノウイルスの治療に用いることができる。
【０１４８】
本発明の化合物は、さらに、例えば、βサラセミア及び鎌状赤血球貧血を含むβグロビン症の治療に用いることができる。
【０１４９】
ここで、「接触する」という用語は、示された部分をインビトロ系またはインビボ系で一緒にすることを指す。例えば、ＬＳＤ１タンパク質を本発明の化合物と「接触する」ことは、本発明の化合物の、ＬＳＤ１タンパク質を有する個体または患者、例えばヒトへの投与、並びに、例えば、本発明の化合物を、ＬＳＤ１タンパク質を含む細胞製剤または精製品を含む試料に導入することを含む。
【０１５０】
ここで、区別しないで用いられる「個体」または「患者」という用語は、哺乳類を含めて任意の動物を指し、好ましくは、マウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類を指し、最も好ましくは、ヒトを指す。
【０１５１】
ここで、「治療有効量」という表現は、組織、系、動物、個体、もしくはヒトにおいて、研究者、獣医、医師、もしくは他の臨床医によって求められている生物学的もしくは医学的反応を引き出す、活性化合物または医薬品の量を指す。
【０１５２】
ここで、「治療（ｔｒｅａｔｉｎｇまたはｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、疾患を阻害すること；例えば、疾患、症状、もしくは障害の病状もしくは症候を経験している、もしくは示している個体における疾患、症状、もしくは障害の阻害（すなわち、該病状及び／もしくは症候のさらなる進行の停止）または該疾患の改善；例えば、疾患、症状、もしくは障害の病状もしくは症候を経験している、もしくは示している個体における疾患、症状、もしくは障害の改善（すなわち、該病状及び／もしくは症候の反転）、例えば、疾患の程度の縮小を指す。
【０１５３】
ここで、「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇまたはｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」という用語は、疾患の予防；例えば、疾患、症状、もしくは障害にかかりやすいことがある個体であって、該疾患の病状もしくは症候をまだ経験もしくは示していない個体における疾患、症状、もしくは障害を予防することを指す。
【０１５４】
併用療法
本発明の化合物は、本発明の化合物が他の治療、例えば、１つ以上の追加の治療薬の投与と併せて投与される、併用療法に用いることができる。該追加の治療薬は、通常、治療されるべき特定の症状の治療に通常用いられる治療薬である。該追加の治療薬としては、例えば、化学療法薬、抗炎症薬、ステロイド、免疫抑制剤、並びにＬＳＤ１介在疾患、障害、もしくは症状の治療用のＢｃｒ−Ａｂｌ、Ｆｌｔ−３、ＲＡＦ、ＦＡＫ、ＪＡＫ、ＰＩＭ、ＰＩ３Ｋ阻害剤を挙げることができる。該１つ以上の追加の治療薬は、同時にまたは順次患者に投与されうる。
【０１５５】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、エピジェネティック調節因子を標的とする治療薬との併用で用いることができる。エピジェネティック調節因子の例としては、ヒストンリジンメチルトランスフェラーゼ、ヒストンアルギニンメチルトランスフェラーゼ、ヒストンデメチラーゼ、ヒストンデアセチラーゼ、ヒストンアセチラーゼ、及びＤＮＡメチルトランスフェラーゼが挙げられる。ヒストンデアセチラーゼ阻害剤としては、例えば、ボリノスタットが挙げられる。
【０１５６】
がん及び他の増殖性疾患の治療に対しては、本発明の化合物は、化学療法剤、または他の抗増殖剤との併用で用いることができる。本発明の化合物は、医学的療法、例えば、外科手術または放射線療法、例えば、ガンマ線、中性子ビーム放射線療法、電子線放射線療法、陽子治療、近接照射療法、及び全身放射性同位体との併用でも用いることができる。適切な化学療法剤の例としては、アバレリクス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾムビ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｂｉ）、ボルテゾミブ、ブスルファン静注、ブスルファン経口、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、デカルバジン、ダクチノマイシン、ダルテパリンナトリウム、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デニロイキン、デニロイキンジフチトクス、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エクリズマブ、エピルビシン、エルロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン、クエン酸フェンタニル、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンアルファ２ａ、イリノテカン、トシル酸ラパチニブ、レナリドマイド、レトロゾール、ロイコボリン、酢酸リュープロリド、レバミソール、ロムスチン、メクロレタミン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、パニツムマブ、パノビノスタット、ペグアスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、ルクソリチニブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、スニチニブマレエート（ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ  ｍａｌｅａｔｅ）、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、テストラクトン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリノスタット、及びゾレドロネートのうちのいずれかが挙げられる。
【０１５７】
がん及び他の増殖性疾患の治療に対しては、本発明の化合物は、ルクソリチニブとの併用で用いることができる。
【０１５８】
がん及び他の増殖性疾患の治療に対しては、本発明の化合物は、ＪＡＫキナーゼ阻害剤（ルクソリチニブ、ＪＡＫ１選択的）、Ｐｉｍキナーゼ阻害剤、ＰＩ３Ｋ−デルタ選択的及び広域ＰＩ３Ｋ阻害剤を含むＰＩ３キナーゼ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、ｂ−ＲＡＦ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、プロテアソーム阻害剤（ボルテゾミブ、カーフィルゾミブ）、ＨＤＡＣ阻害剤（パノビノスタット、ボリノスタット）、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、デキサメタゾン、ブロモ及び特異的末端ファミリーメンバー阻害剤、並びにインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ阻害剤を含めた標的療法との併用で用いることができる。
【０１５９】
自己免疫性または炎症性疾患の治療に対しては、本発明の化合物は、コルチコステロイド、例えば、トリアムシノロン、デキサメタゾン、フルオシノロン、コルチゾン、プレドニゾロン、もしくはフルメトロンとの併用で投与されうる。
【０１６０】
自己免疫性または炎症性疾患の治療に対しては、本発明の化合物は、免疫抑制剤、例えば、フルオシノロンアセトニド（Ｒｅｔｉｓｅｒｔ（登録商標））、リメキソロン（ＡＬ−２１７８、Ｖｅｘｏｌ、Ａｌｃｏｎ）、もしくはシクロスポリン（Ｒｅｓｔａｓｉｓ（登録商標））との併用で投与されうる。
【０１６１】
自己免疫性または炎症性疾患の治療に対しては、本発明の化合物は、Ｄｅｈｙｄｒｅｘ（商標）（Ｈｏｌｌｅｓ  Ｌａｂｓ）、Ｃｉｖａｍｉｄｅ（Ｏｐｋｏ）、ヒアルロン酸ナトリウム（Ｖｉｓｍｅｄ、Ｌａｎｔｉｂｉｏ／ＴＲＢ  Ｃｈｅｍｅｄｉａ）、シクロスポリン（ＳＴ−６０３、Ｓｉｒｉｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＡＲＧ１０１（Ｔ）（テストステロン、Ａｒｇｅｎｔｉｓ）、ＡＧＲ１０１２（Ｐ）（Ａｒｇｅｎｔｉｓ）、エカベトナトリウム（Ｓｅｎｊｕ−Ｉｓｔａ）、ゲファルナート（Ｓａｎｔｅｎ）、１５−（ｓ）−ヒドロキシエイコサテトラエン酸（１５（Ｓ）−ＨＥＴＥ）、セビメリン、ドキシサイクリン（ＡＬＴＹ−０５０１、Ａｌａｃｒｉｔｙ）、ミノサイクリン、ｉＤｅｓｔｒｉｎ（商標）（ＮＰ５０３０１、Ｎａｓｃｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、シクロスポリンＡ（Ｎｏｖａ２２００７、Ｎｏｖａｇａｌｉ）、オキシテトラサイクリン（ズラマイシン、ＭＯＬＩ１９０１、Ｌａｎｔｉｂｉｏ）、ＣＦ１０１（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［６−［（３−ヨードフェニル）メチルアミノ］プリン−９−イル］−Ｎ−メチルオキソラン−２−カルバミル、Ｃａｎ−Ｆｉｔｅ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ボクロスポリン（ＬＸ２１２もしくはＬＸ２１４、Ｌｕｘ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＡＲＧ１０３（Ａｇｅｎｔｉｓ）、ＲＸ−１００４５（合成レゾルビンアナログ、Ｒｅｓｏｌｖｙｘ）、ＤＹＮ１５（Ｄｙａｎｍｉｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、リボグリタゾン（ＤＥ０１１、Ｄａｉｉｃｈｉ  Ｓａｎｋｏ）、ＴＢ４（ＲｅｇｅｎｅＲｘ）、ＯＰＨ−０１（Ｏｐｈｔａｌｍｉｓ  Ｍｏｎａｃｏ）、ＰＣＳ１０１（Ｐｅｒｉｃｏｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＲＥＶ１−３１（Ｅｖｏｌｕｔｅｃ）、Ｌａｃｒｉｔｉｎ（Ｓｅｎｊｕ）、レバミピド（Ｏｔｓｕｋａ−Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＯＴ−５５１（Ｏｔｈｅｒａ）、ＰＡＩ−２（ペンシルバニア大学及びテンプル大学）、ピロカルピン、タクロリムス、ピメクロリムス（ＡＭＳ９８１、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、エタボン酸ロテプレドノール、リツキシマブ、ジクアホソル４ナトリウム（ＩＮＳ３６５、Ｉｎｓｐｉｒｅ）、ＫＬＳ−０６１１（キッセイ薬品）、デヒドロエピアンドロステロン、アナキンラ、エファリズマブ、ミコフェノール酸ナトリウム、エタネルセプト（Ｅｍｂｒｅｌ（登録商標））、ヒドロキシクロロキン、ＮＧＸ２６７（ＴｏｒｒｅｙＰｉｎｅｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、またはサリドマイドから選択される１つ以上の追加薬剤との併用で投与されうる。
【０１６２】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、抗生物質製剤、抗ウイルス薬、抗真菌薬、麻酔薬、ステロイド系及び非ステロイド系抗炎症薬を含む抗炎症薬、並びに抗アレルギー薬から選択される１つ以上の薬剤との併用で投与されうる。適切な薬剤の例としては、アミノグリコシド類、例えば、アミカシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、ストレプトマイシン、ネチルマイシン、及びカナマイシン；フルオロキノロン類、例えば、シプロフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、ロメフロキサシン、レボフロキサシン、及びエノキサシン；ナフチリジン；スルホンアミド類；ポリミキシン；クロラムフェニコール；ネオマイシン；パラモマイシン；コリスチメタート；バシトラシン；バンコマイシン；テトラサイクリン類；リファンピン及びその誘導体（「リファンピン類」）；サイクロセリン；ベータラクタム類；セファロスポリン類；アンホテリシン類；フルコナゾール；フルシトシン；ナタマイシン；ミコナゾール；ケトコナゾール；コルチコステロイド類；ジクロフェナク；フルルビプロフェン；ケトロラク；スプロフェン；クロモリン；ロドキサミド；レボカバスチン；ナファゾリン；アンタゾリン；フェニラミン；またはアザライド系抗生物質が挙げられる。
【０１６３】
他の薬剤の例の１つ以上の中から、提供された化合物が同様に併用されうるのは：アルツハイマー病の治療、例えば、ドネペジル及びリバスティグミン；パーキンソン病の治療、例えば、Ｌ−ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン、ロピニロール、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキシフェニジル、及びアマンタジン；多発性硬化症（ＭＳ）の治療薬、例えば、ベータインターフェロン（例えば、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）及びＲｅｂｉｆ（登録商標））、酢酸グラチラマー、並びにミトキサントロン；喘息の治療、例えば、アルブテロール及びモンテルカスト；総合失調症の治療薬、例えば、ジプレキサ、リスパダール、セロクエル、及びハロペリドール；抗炎症薬、例えば、コルチコステロイド、例えば、デキサメタゾンもしくはプレドニゾン、ＴＮＦ遮断薬、ＩＬ−１  ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、及びスルファサラジン；免疫抑制剤を含む免疫調節薬、例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、及びスルファサラジン；神経栄養因子、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗けいれん薬、イオンチャネル遮断薬、リルゾール、もしくは抗パーキンソン薬；循環器疾患の治療薬、例えば、ベータ遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、利尿剤、ニトレート、カルシウムチャネル遮断薬、もしくはスタチン；肝臓病の治療薬、例えば、コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、及び抗ウイルス薬；血液疾患の治療薬、例えば、コルチコステロイド、抗白血病薬、もしくは成長因子；または免疫不全疾患の治療薬、例えば、ガンマグロブリンを含む。
【０１６４】
抗がん剤として用いられる生物学的製剤、例えば、抗体及びサイトカイン類は、本発明の化合物と併用可能である。さらに、微環境または免疫反応を調節する薬物は、本発明の化合物と併用可能である。かかる薬物の例は、抗Ｈｅｒ２抗体、抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＴＬＡ１、抗ＰＤ−１、抗ＰＤＬ１、及び他の免疫療法薬である。
【０１６５】
処方、投薬形態、及び投与
薬剤として用いられる場合、本発明の化合物は、医薬組成物の形態で投与されうる。これらの組成物は、調剤技術の分野で周知の手法で調製することができ、局所的か全身的治療が求められているかどうかによって、及び、治療するべき場所によって、様々な経路で投与されうる。投与は、局所的（経皮的、表皮的、眼科的、並びに、経鼻、経腟、及び直腸供給を含めた粘膜への）、肺（例えば、ネブライザーによるものを含めて、粉末もしくはエアロゾルの吸入もしくは送気；気管内、または経鼻）、経口、または非経口でよい。非経口投与としては、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、もしくは注射もしくは注入；または、頭蓋内、例えば、鞘内もしくは脳室内投与が挙げられる。非経口投与は、単回ボーラス投与の形で、または、例えば、連続注入ポンプによってでよい。局所的投与用の医薬組成物及び処方としては、経皮貼布、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、ドロップ、坐薬、スプレー、液体、及び粉末を含みうる。従来の医薬担体、水性、粉末、もしくは油性基剤、増粘剤等が必要な、または望ましい場合がある。
【０１６６】
本発明は、活性成分としての本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩を、１つ以上の医薬的に許容される担体（賦形剤）と併せて含む医薬組成物も含む。いくつかの実施形態では、該組成物は局所的投与に適している。本発明の組成物の作製において、該活性成分は、通常、賦形剤と混合され、賦形剤で希釈され、または、例えば、カプセル、小袋、紙、もしくは他の容器の形態のような担体内に封入される。該賦形剤が希釈剤の役割を果たす場合、それは、固体、半固体、または液体材料でよく、該活性成分の媒体、担体、もしくは溶剤の機能を果たす。従って、該組成物は、錠剤、丸薬、粉末、薬用キャンディー、小袋、カシェー、エリキシル剤、懸濁液、乳剤、溶液、シロップ、エアロゾル（固体として、もしくは液体媒体中）、例えば、１０重量％までの該活性化合物を含む軟膏、軟質及び硬質ゼラチンカプセル、坐薬、無菌注射溶液、並びに無菌包装粉末の形態でよい。
【０１６７】
処方の調製において、該活性化合物は、他の成分と混合する前に、粉砕して適切な粒径にすることができる。該活性化合物が実質的に不溶性である場合、２００メッシュ未満の粒径に粉砕されうる。該活性化合物が実質的に水溶性の場合、粒径は、処方中で実質的に均一な分布を与えるように粉砕して、例えば、約４０メッシュに調節されうる。
【０１６８】
本発明の化合物は、既知の粉砕手法、例えば、湿式粉砕を用いて粉砕し、錠剤形成または他の処方タイプに適切な粒径を得てよい。本発明の化合物の微粉化した（ナノ粒子）製剤は、当技術分野で周知の過程で調製することができる。例えば、国際特許出願第ＷＯ２００２／０００１９６号参照。
【０１６９】
適切な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、及びメチルセルロースが挙げられる。該処方がさらに含みうるのは、滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱油；湿潤剤；乳化及び懸濁剤；保存料、例えば、メチル及びプロピルヒドロキシベンゾエート；甘味料；並びに香味料である。本発明の組成物は、当技術分野で周知の手順を用いて患者に投与後に、該活性成分の即時、持続、または遅延放出をもたらすように処方されうる。
【０１７０】
該組成物は、単位投薬形態に処方することができ、各調剤は、該活性成分を約５から約１，０００ｍｇ（１ｇ）、より一般的には、約１００ｍｇから約５００ｍｇ含む。「単位投薬形態」という用語は、ヒト対象及び他の哺乳類用の単一の調剤として適切な物理的に別々の単位を指し、各単位は、適切な医薬賦形剤と併せて、望ましい治療効果を得るように計算された所定量の活性質を含む。
【０１７１】
該活性化合物は、広い用量域にわたって効果がありうるが、通常は、薬学的有効量で投与される。しかしながら、実際に投与される該化合物の量は、治療されるべき疾患、選択された投与経路、実際に投与される化合物、個別の患者の年齢、体重、及び反応、該患者の症状の重度等を含めて関連する状況に応じて、通常は医師によって決定されることになることが理解されよう。
【０１７２】
錠剤等の固体組成物の調製のために、主活性成分を医薬品賦形剤と混合し、本発明の化合物の均質混合物を含む固体予備処方組成物を形成する。これらの予備処方組成物を均質と呼ぶ場合、該組成物が、等しく有効な単位投薬形態、例えば、錠剤、丸薬、及びカプセルに容易に分割できるように、該活性成分が通常、該組成物全体に均一に分散されている。この固体予備処方は、その後、本発明の活性成分を、例えば、約０．１から約１０００ｍｇ含む上述の種類の単位投薬形態に分割される。
【０１７３】
本発明の錠剤または丸薬は、持続性作用の長所を与える投薬形態とするために、被覆されることもあるし、別の方法で調合されることもある。例えば、該錠剤または丸薬は、内側投与成分及び外側投与成分を含むことができ、後者が前者の表面の外皮の形になっている。該２つの成分は、胃での崩壊に耐え、該内側成分が完全なままで十二指腸に入るように、または、該内側成分の放出を遅延させる役割を果たす、腸溶性の層によって分離されうる。様々な材料をかかる腸溶性の層または被覆に使用することができ、かかる物質としては、いくつかのポリマー酸並びに、ポリマー酸とシェラック、セチルアルコール、及び酢酸セルロースのような物質との混合物が挙げられる。
【０１７４】
本発明の化合物及び組成物が経口もしくは注射投与用に組み込まれうる液体形態としては、水溶液、適切に風味付けされたシロップ、水性もしくは油性懸濁液、並びに、食用油、例えば、綿実油、ゴマ油、ヤシ油、または落花生油、並びにエリキシル剤及び同様の医薬溶媒を含む風味付けされた乳剤が挙げられる。
【０１７５】
吸入または送気用の組成物としては、医薬的に許容される、水性もしくは有機溶剤、またはそれらの混合物の溶液及び懸濁液、並びに粉末が挙げられる。該液体または固体組成物は、上述の通りの適切な医薬的に許容される賦形剤を含んでよい。いくつかの実施形態では、該組成物は、経口もしくは経鼻呼吸経路で、局所的または全身的作用のために投与される。組成物は、不活性気体を用いて噴霧されうる。噴霧された溶液は、噴霧装置から直接吸い込んでもよいし、該噴霧装置をフェースマスクテント、または、間欠的な陽圧呼吸器に付けてもよい。溶液、懸濁液、または粉末組成物は、該処方を適切な方法で供給する装置から、経口もしくは経鼻投与されうる。
【０１７６】
局所製剤は、従来の担体を１つ以上含むことができる。いくつかの実施形態では、軟膏は、水、並びに、例えば、流動パラフィン、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、プロピレングリコール、白色ワセリン等から選択される１つ以上の疎水性担体を含むことができる。クリームの担体組成物は、グリセロール並びに１つ以上の他の成分、例えば、グリセリンモノステアレート、ＰＥＧ−グリセリンモノステアレート、及びセチルステアリルアルコールと組み合わせた水を主成分とすることができる。ゲルは、イソプロピルアルコール及び水を、適切には、他の成分、例えば、グリセロール、ヒドロキシエチルセルロース等と併用して用いて処方されうる。いくつかの実施形態では、局所製剤は、本発明の化合物を、少なくとも約０．１、少なくとも約０．２５、少なくとも約０．５、少なくとも約１、少なくとも約２、または少なくとも約５重量％含む。該局所製剤は、適切に、例えば１００ｇのチューブに包装することができ、これは、任意に、選択された適応、例えば、乾癬または他の皮膚疾患の治療用の使用説明書を伴う。
【０１７７】
患者に投与される化合物または組成物の量は、投与されるもの、投与の目的、例えば、予防か治療か、患者の状態、投与方法等によって変わることになる。治療用途では、組成物は、すでに疾患に罹患している患者に対して、該疾患及びその合併症の症状の治癒または少なくも部分的な停止に十分な量で投与されうる。有効量は、治療される病状、並びに、該疾患の程度、該患者の年齢、体重、及び全身状態等の要因に応じた担当の臨床医の判断による。
【０１７８】
患者に投与される該組成物は、上述の医薬組成物の形態であることができる。これらの組成物は、従来の滅菌技術で滅菌することができ、ろ過滅菌してもよい。水溶液は、そのままで使用するために包装することが可能であり、または凍結乾燥することも可能であるが、該凍結乾燥製剤は、投与の前に滅菌水性担体と混合される。該化合物の製剤のｐＨは、通常３から１１の間であるが、５から９がより好ましく、７から８が最も好ましい。前述の賦形剤、担体、または安定剤のうちのある特定のものの使用は、薬剤塩の形成をもたらすことになることが理解されよう。
【０１７９】
本発明の化合物の治療用量は、例えば、治療がなされる特定の用途、該化合物の投与方法、患者の健康状態及び症状、並びに処方医師の判断に応じて変わりうる。本発明の化合物の医薬組成物中の比率または濃度は、用量、化学的特性（例えば、疎水性）、及び投与経路を含めた多くの要因に応じて変わりうる。例えば、本発明の化合物は、非経口投与については、該化合物を約０．１から約１０％ｗ／ｖ含む水性生理的緩衝液で提供されうる。いくつかの典型的な用量域は、１日当たり、体重の約１μｇ／ｋｇから約１ｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、該用量域は、１日当たり、体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇである。該用量は、疾患または障害のタイプ及び進行の程度、個別の患者の健康全般の状態、選択された化合物の相対的生物学的効率、賦形剤の処方、並びにその投与経路などの可変要因に依存する可能性が高い。有効量は、インビトロまたは動物モデルの検査システムから得られる用量−反応曲線から推定されうる。
【０１８０】
本発明の組成物は、さらに、１つ以上の追加の医薬品、例えば、例を上に列挙した、化学療法薬、ステロイド、抗炎症化合物、または免疫抑制剤を含むことができる。
【０１８１】
本発明の化合物は、コンパニオン診断と併せて提供または使用されうる。ここで、「コンパニオン診断」という用語は、医薬品の安全かつ効果的な利用を決定するために有用な診断装置を指す。例えば、コンパニオン診断は、ある対象に対する医薬品の用量をカスタマイズするため、治療に適切な亜集団の特定のため、または、重篤な副作用のリスクが大きいために、特定の治療を受けるべきでない集団を特定するために用いられうる。
【０１８２】
いくつかの実施形態において、該コンパニオン診断は、患者の治療反応を監視するために用いられる。いくつかの実施形態では、該コンパニオン診断は、所与の化合物または治療薬から利益を得る可能性が高い対象を特定するために用いられる。いくつかの実施形態では、該コンパニオン診断は、参照基準と比較した、治療薬の投与からの有害な副作用のリスクが大きい対象を特定するために用いられる。いくつかの実施形態では、該コンパニオン診断は、インビトロ診断、または、ＦＤＡが認可もしくは承認したコンパニオン診断装置のリストから選択される画像手段である。いくつかの実施形態では、該コンパニオン診断は、医療機器・放射線保健センターによって認可または承認された検査のリストから選択される。
【０１８３】
標識化合物及び分析方法
本発明の別の態様は、標識された本発明の化合物（放射性標識、蛍光標識、等）であって、画像技術においてだけでなく、インビトロ及びインビボの両方での分析において、ヒトを含めた組織試料でのＬＳＤ１の場所の特定及び定量、並びに、標識化合物の阻害結合によってＬＳＤ１のリガンドを特定するのに有用になる標識化合物に関する。従って、本発明は、かかる標識化合物を含むＬＳＤ１分析を含む。
【０１８４】
本発明は、さらに、同位体で標識された本発明の化合物を含む。「同位体」または「放射性標識」化合物とは、１つ以上の原子が天然に通常見られる（すなわち、天然に存在する）原子質量もしくは質量数とは異なる原子質量もしくは質量数を有する原子で置換された、本発明の化合物である。本発明の化合物に組み込まれうる適切な放射性核種としては、限定されないが、３Ｈ（トリチウムのＴとしても表される）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、及び１３１Ｉが挙げられる。本放射性標識化合物に組み込まれる該放射性核種は、その放射性標識化合物の具体的な用途に依存する。
【０１８５】
「放射性標識」または「標識化合物」は、少なくとも１つの放射性核種を導入した化合物であることが理解される。いくつかの実施形態では、該放射性核種は、３Ｈ、１４Ｃ、１２５Ｉ、３５Ｓ、及び８２Ｂｒからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、該化合物は、１、２、または３つの重水素原子を組み込む。
【０１８６】
本発明は、さらに、本発明の化合物に放射性同位体を組み込むための合成法を含む。有機化合物に放射性同位体を組み込むための合成法は、当技術分野では周知であり、当業者であれば、本発明の化合物に適用可能な方法を容易に認めるであろう。
【０１８７】
標識された本発明の化合物は、化合物の同定／評価のためのスクリーニング検定に用いることができる。例えば、標識された、新たに合成または同定された化合物（すなわち、試験化合物）は、そのＬＳＤ１結合能について、ＬＳＤ１と接触した際のその濃度変動を、該標識の追跡を通して監視することで評価されうる。例えば、試験化合物（標識化）は、ＬＳＤ１に結合することが知られている別の化合物（すなわち、標準化合物）の結合を減少させる能力について評価されうる。従って、試験化合物の、ＬＳＤ１への結合についての標準化合物との競合力は、その結合親和性と直接相関している。反対に、いくつかの別のスクリーニング検定では、標準化合物が標識化され、試験化合物は未標識である。従って、標識化標準化合物の濃度が、標準化合物と試験化合物の競合を評価するために監視され、該試験化合物の相対的結合親和力がこのようにして確かめられる。
【０１８８】
具体的な実施例を通して、本発明をより詳しく説明する。以下の実施例は例示的な目的で提供され、いかなる方法によっても本発明を限定することを目的としない。当業者には、本質的に同じ結果を得るために変更または修正されうる様々な決定的ではないパラメータが容易に認められるであろう。実施例の化合物は、後述のように、ＬＳＤ１の阻害剤であることが認められた。
【実施例】
【０１８９】
本発明の化合物についての実験手順を以下に示す。調製された化合物のうちのいくつかの分取ＬＣ−ＭＳ精製は、ウォーターズの質量分析分別システムで行った。基本的な器材の設定、プロトコル、及びこれらのシステムの操作用の制御ソフトウェアは、文献に詳しく説明されている。例えば、“Ｔｗｏ−Ｐｕｍｐ  Ａｔ  Ｃｏｌｕｍｎ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＬＣ−ＭＳ”，  Ｋ．  Ｂｌｏｍ，  Ｊ．  Ｃｏｍｂｉ．  Ｃｈｅｍ．，  ４，  ２９５  （２００２）；  “Ｏｐｔｉｍｉｚｉｎｇ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＬＣ−ＭＳ  Ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｐａｒａｌｌｅｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ”，  Ｋ．  Ｂｌｏｍ，  Ｒ．  Ｓｐａｒｋｓ，  Ｊ．  Ｄｏｕｇｈｔｙ，  Ｇ．  Ｅｖｅｒｌｏｆ，  Ｔ．  Ｈａｑｕｅ，  Ａ．  Ｃｏｍｂｓ，  Ｊ．  Ｃｏｍｂｉ．  Ｃｈｅｍ．，  ５，  ６７０  （２００３）；及び“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＬＣ−ＭＳ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：  Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ”，  Ｋ．  Ｂｌｏｍ，  Ｂ．  Ｇｌａｓｓ，  Ｒ．  Ｓｐａｒｋｓ，  Ａ．  Ｃｏｍｂｓ，  Ｊ．  Ｃｏｍｂｉ．  Ｃｈｅｍ．，  ６，  ８７４−８８３  （２００４）参照。分離された化合物は、概して、分析的液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）に供して以下の条件で純度を確認した。計器；Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ、ＬＣ／ＭＳＤ、カラム：ウォーターズＳｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｃ１８粒径５μｍ、２．１ｘ５．０ｍｍ、緩衝液：移動相Ａ：０．０２５％ＴＦＡ水溶液及び移動相Ｂ：アセトニトリル；３分間で２％から８０％のＢの勾配、流量２．０ｍＬ／分。
【０１９０】
調製された化合物のうちのいくつかは、実施例に示した通り、ＭＳ検出器付き逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）またはフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）で、分取規模でも分離した。代表的な分取用逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）カラム条件は、以下の通りである。
【０１９１】
ｐＨ＝２の精製：ウォーターズＳｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｃ１８粒径５μｍ、１９ｘ１００ｍｍカラム、移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）水溶液及び移動相Ｂ：アセトニトリルで溶出；流量は３０ｍＬ／分、分離勾配は、文献に記載の通り、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎプロトコルを用いて、各化合物に対して最適化した［“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＬＣＭＳ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：  Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ”，  Ｋ．  Ｂｌｏｍ，  Ｂ．  Ｇｌａｓｓ，  Ｒ．  Ｓｐａｒｋｓ，  Ａ．  Ｃｏｍｂｓ，  Ｊ．  Ｃｏｍｂ．  Ｃｈｅｍ．，  ６，  ８７４−８８３  （２００４）参照］。３０ｘ１００ｍｍのカラムで用いた流量は、概して６０ｍＬ／分であった。
【０１９２】
ｐＨ＝１０の精製：ウォーターズＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８粒径５μｍ、１９ｘ１００ｍｍカラム、移動相Ａ：０．１５％ＮＨ４ＯＨ水溶液及び移動相Ｂ：アセトニトリルで溶出；流量は３０ｍＬ／分、分離勾配は、文献に記載の通り、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎプロトコルを用いて、各化合物に対して最適化した［“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＬＣＭＳ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：  Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ”，  Ｋ．  Ｂｌｏｍ，  Ｂ．  Ｇｌａｓｓ，  Ｒ．  Ｓｐａｒｋｓ，  Ａ．  Ｃｏｍｂｓ，  Ｊ．  Ｃｏｍｂ．  Ｃｈｅｍ．，  ６，  ８７４−８８３  （２００４）参照］。３０ｘ１００ｍｍのカラムで用いた流量は、概して６０ｍＬ／分であった。
【０１９３】
実施例１：
（１−｛４−［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝シクロブチル）アセトニトリル
【化１９】
2020023529.tif 000020
ステップ１：［１−（４−オキソピペリジン−１−イル）シクロブチル］アセトニトリル
【化２０】
2020023529.tif 000021
ピペリジン−４−オン塩酸塩水和物（１５４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、アルドリッチ、ｃａｔ＃１５１７６９）のアセトニトリル（２ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）中混合物に、ＤＢＵ（２２５μＬ、１．５０ｍｍｏｌ）、続いてシクロブチリデンアセトニトリル（１８７ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、ＷＯ２００９／１１４５１２等の文献に開示の方法を用いて調製）を加えた。得られた混合物を７０℃まで加熱し、一夜攪拌した。この反応混合物をその後室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。この混合物をその後水及びブラインで洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、その後濃縮した。この残渣（黄色油）をさらに精製することなく次のステップに用いた。ＬＣ−ＭＳ Ｃ１１Ｈ１７Ｎ２Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ １９３．１；実測値１９３．２。
【０１９４】
ステップ２：（１−｛４−［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝シクロブチル）アセトニトリル
２−フェニルシクロプロパンアミン塩酸塩（３６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）（ｔｒａｎｓ，ラセミ、Ａｃｒｏｓ：Ｃａｔ＃１３０４７００５０、Ｌｏｔ：Ａ０２９５７８４）及び［１−（４−オキソピペリジン−１−イル）シクロブチル］アセトニトリル（４１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）（ステップ１の粗生成物）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、酢酸（３６μＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黄色溶液を室温で２時間攪拌した。その後Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（１４０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一夜攪拌した。この反応混合物をＤＣＭで希釈し、その後飽和Ｎａ２ＣＯ３、水、及びブラインで洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、その後濃縮した。この残渣を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝１０、アセトニトリル／水＋ＮＨ４ＯＨ）で精製し、生成物を白色固体（ｔｒａｎｓ，ラセミ）として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２０Ｈ２８Ｎ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３１０．２；実測値３１０．２。
【０１９５】
実施例２：
（１−メチル−３−｛４−［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アゼチジン−３−イル）アセトニトリル
【化２１】
2020023529.tif 000022
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−（４−オキソピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【化２２】
2020023529.tif 000023
ピペリジン−４−オン塩酸塩水和物（１．０８ｇ、７．００ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチレン）アゼチジン−１−カルボキシレート（２．０４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、ＷＯ２００９／１１４５１２等の文献に開示されたものと同様の方法を用いて調製）のアセトニトリル（７ｍＬ）溶液に、ＤＢＵ（１．３６ｍＬ、９．１０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１５分間、すべての固体が溶解するまで攪拌した。その後、得られた溶液を７０℃まで加熱し、４８時間攪拌した。この混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、その後水及びブラインで洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、その後濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムにて、０−７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して精製し、生成物（８４４ｍｇ、４１％）を黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ１１Ｈ１６Ｎ３Ｏ３ （Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ２３８．１；実測値２３８．２。
【０１９６】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−｛４−［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アゼチジン−１−カルボキシレート
【化２３】
2020023529.tif 000024
２−フェニルシクロプロパンアミン塩酸塩（５４０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ、Ａｃｒｏｓ：Ｃａｔ＃１３０４７００５０、Ｌｏｔ：Ａ０２９５７８４）及びｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−（４−オキソピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（９３７ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、酢酸（５４０μＬ、９．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黄色溶液を室温で一夜攪拌し、その後Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（１．４ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間攪拌し、その後ＤＣＭで希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３、水、及びブラインで洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、その後濃縮した。この残渣を、シリカゲルカラムにて０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して精製し、所望の生成物（１．０７ｇ、８２％）を黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２４Ｈ３５Ｎ４Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４１１．３；実測値４１１．３。
【０１９７】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−｛４−［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）（トリフルオロアセチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アゼチジン−１−カルボキシレート
【化２４】
2020023529.tif 000025
ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−｛４−［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アゼチジン−１−カルボキシレート（１．０７ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）の０℃のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（１．４ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を加え、続いて無水トリフルオロ酢酸（０．４１ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた黄色溶液を０℃で１時間攪拌し、その後、この反応を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。この混合抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、その後ろ過し、濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムにて、０−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、所望の生成物（９２２ｍｇ、７０％）を黄色油として得、これを静置して固化し、淡黄色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２６Ｈ３４Ｆ３Ｎ４Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ５０７．３；実測値５０７．４。
【０１９８】
ステップ４：Ｎ−｛１−［３−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アセタミド
【化２５】
2020023529.tif 000026
ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−｛４−［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）（トリフルオロアセチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アゼチジン−１−カルボキシレート（９２２ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７．２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２．８０ｍＬ、３６．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黄色溶液を室温で１時間攪拌し、その後濃縮した。この残渣を、ＥｔＯＡｃに溶解し、その後飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、その後濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムにて、０−２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して精製し、所望の生成物（７００ｍｇ、９５％）を黄色油として得、これを静置して固化し、淡黄色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２１Ｈ２６Ｆ３Ｎ４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４０７．２；実測値４０７．２。
【０１９９】
ステップ５：Ｎ−｛１−［３−（シアノメチル）−１−メチルアゼチジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アセタミド
【化２６】
2020023529.tif 000027
Ｎ−｛１−［３−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アセタミド（２４ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ホルムアルデヒド（３７ｗｔ％水溶液、２２μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）、続いて酢酸（１０．μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一夜攪拌し、その後Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（３８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間攪拌し、その後飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で中和し、ＤＣＭで抽出した。この混合抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、その後濃縮した。この残渣をさらに精製することなく次のステップに用いた。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２２Ｈ２８Ｆ３Ｎ４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４２１．２；実測値４２１．２。
【０２００】
ステップ６：（１−メチル−３−｛４−［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アゼチジン−３−イル）アセトニトリル
ステップ５の粗生成物をＴＨＦ（１ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、その後２．０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．１５ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を３０℃で１時間攪拌し、室温に冷却し、アセトニトリルで希釈し、その後ろ過し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、ＴＦＡ塩の形の生成物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２０Ｈ２９Ｎ４ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３２５．２；実測値３２５．２。
【０２０１】
実施例３：
（３−｛４−［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アゼチジン−３−イル）アセトニトリル
【化２７】
2020023529.tif 000028
ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−｛４−［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アゼチジン−１−カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、実施例２、ステップ２に記載の通りに調製）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。得られた黄色溶液を室温で１時間攪拌し、その後濃縮した。この残渣をアセトニトリルに溶解し、その後分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、ＴＦＡ塩の形の生成物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ１９Ｈ２７Ｎ４ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３１１．２；実測値３１１．２。
【０２０２】
実施例４：
（１−ベンジル−３−｛４−［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アゼチジン−３−イル）アセトニトリル
【化２８】
2020023529.tif 000029
Ｎ−｛１−［３−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アセタミド（２４ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、実施例２、ステップ４に記載の通りに調製）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ベンズアルデヒド（３０μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）、続いて酢酸（１０μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一夜攪拌し、その後Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（３８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間攪拌し、この時点で、反応が完結したことをＬＣ−ＭＳが示した。この混合物をその後飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で中和し、ＤＣＭで抽出した。この混合抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、その後濃縮した。この残渣をＴＨＦ（１ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、その後、２．０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．１５ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を３０℃で１．５時間攪拌し、その後室温に冷却し、アセトニトリルで希釈した。この混合物をその後ろ過し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、ＴＦＡ塩の形の所望の生成物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２６Ｈ３３Ｎ４ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４０１．３；実測値４０１．２。
【０２０３】
実施例５：
３−（３−（シアノメチル）−３−｛４−［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アゼチジン−１−イル）プロパン酸
【化２９】
2020023529.tif 000030
Ｎ−｛１−［３−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アセタミド（３３ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、実施例２、ステップ４に記載の通りに調製）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液に、アクリル酸メチル（３６μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）、続いてＤＢＵ（１２μＬ、０．０８１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一夜攪拌し、その後水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。この混合抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、その後濃縮した。この残渣をＴＨＦ（１ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、その後、２．０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．３０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を３０℃で１時間攪拌し、その後ＭｅＯＨ／アセトニトリルで希釈した。この混合物をその後ろ過し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、ＴＦＡ塩の形の所望の生成物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２２Ｈ３１Ｎ４Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３８３．２；実測値３８３．３。
【０２０４】
実施例６：
（１−アセチル−３−｛４−［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アゼチジン−３−イル）アセトニトリル
【化３０】
2020023529.tif 000031
Ｎ−｛１−［３−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アセタミド（２２ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、実施例２、ステップ４に記載の通りに調製）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（４７μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）、続いて塩化アセチル（７．７μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、その後ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）、続いて２．０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．１４ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌し、この時点で、所望の生成物まで反応が完結したことをＬＣ−ＭＳが示した。この反応混合物をアセトニトリルで希釈し、その後分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、ＴＦＡ塩の形の所望の生成物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２１Ｈ２９Ｎ４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３５３．２；実測値３５３．３。
【０２０５】
実施例７：
（１−ベンゾイル−３−｛４−［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アゼチジン−３−イル）アセトニトリル
【化３１】
2020023529.tif 000032
Ｎ−｛１−［３−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アセタミド（２２ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、実施例２、ステップ４に記載の通りに調製）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（４７μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）、続いて塩化ベンゾイル（１２μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、その後ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）、続いて２．０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．１４ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２時間攪拌し、その後アセトニトリルで希釈し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、ＴＦＡ塩の形の所望の生成物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２６Ｈ３１Ｎ４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４１５．２；実測値４１５．３。
【０２０６】
実施例８：
メチル３−（シアノメチル）−３−｛４−［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アゼチジン−１−カルボキシレート
【化３２】
2020023529.tif 000033
Ｎ−｛１−［３−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アセタミド（２０．ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、実施例２、ステップ４に記載の通りに調製）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（４３μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）、続いてクロロギ酸メチル（７．６μＬ、０．０９８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１．５時間攪拌し、その後ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）、続いて２．０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．１２ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２時間攪拌し、その後アセトニトリルで希釈し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、ＴＦＡ塩の形の所望の生成物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２１Ｈ２９Ｎ４Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３６９．２；実測値３６９．３。
【０２０７】
実施例９：
（１−（メチルスルホニル）−３−｛４−［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アゼチジン−３−イル）アセトニトリル
【化３３】
2020023529.tif 000034
Ｎ−｛１−［３−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アセタミド（２０．ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、実施例２、ステップ４に記載の通りに調製）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（４３μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）、続いてメタンスルホニルクロリド（７．６μＬ、０．０９８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１．５時間攪拌し、その後ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）、続いて２．０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．１２ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間攪拌し、その後アセトニトリルで希釈し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、ＴＦＡ塩の形の所望の生成物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２０Ｈ２９Ｎ４Ｏ２Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３８９．２；実測値３８９．２。
【０２０８】
実施例１０：
２−（３−（シアノメチル）−３−｛４−［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アゼチジン−１−イル）ニコチノニトリル
【化３４】
2020023529.tif 000035
Ｎ−｛１−［３−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アセタミド（２３ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、実施例２、ステップ４に記載の通りに調製）及び２−フルオロニコチノニトリル（１４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１．０ｍＬ、１０．ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＩＥＡ（３９μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１２０℃に加熱して１時間攪拌し、この時点で、反応が完結し、所望の中間体が得られたことをＬＣ−ＭＳが示した。この反応混合物を室温に冷却し、その後ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）、続いて２．０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．１４ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２．５時間攪拌し、その後アセトニトリルで希釈し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、ＴＦＡ塩の形の所望の生成物を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２５Ｈ２９Ｎ６ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４１３．２；実測値４１３．３。
【０２０９】
実施例１１：
３−シアノ−４−（３−（シアノメチル）−３−｛４−［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アゼチジン−１−イル）安息香酸
【化３５】
2020023529.tif 000036
この化合物は、実施例１０に記載したものと類似の手順で、２−フルオロニコチノニトリルを３−シアノ−４−フルオロ安息香酸で置き換えて調製した。この生成物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、ＴＦＡ塩の形の当該化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２７Ｈ３０Ｎ５Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４５６．２；実測値４５６．３。
【０２１０】
実施例１２：
２−（３−（シアノメチル）−３−｛４−［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アゼチジン−１−イル）ベンゾニトリル
【化３６】
2020023529.tif 000037
この化合物は、実施例１０に記載したものと類似の手順で、２−フルオロニコチノニトリルを２−フルオロベンゾニトリルで置き換えて調製した。この生成物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、ＴＦＡ塩の形の当該化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２６Ｈ３０Ｎ５ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４１２．２；実測値４１２．３。
【０２１１】
実施例１３
４−（３−（シアノメチル）−３−｛４−［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アゼチジン−１−イル）ベンゾニトリル
【化３７】
2020023529.tif 000038
この化合物は、実施例１０に記載したものと類似の手順で、２−フルオロニコチノニトリルを４−フルオロベンゾニトリルで置き換えて調製した。この生成物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、ＴＦＡ塩の形の当該化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２６Ｈ３０Ｎ５ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４１２．２；実測値４１２．３。
【０２１２】
実施例１４：
［１−（３−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−イル）シクロブチル］アセトニトリル
【化３８】
2020023529.tif 000039
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−カルボキシレート
【化３９】
2020023529.tif 000040
ｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミルアゼチジン−１−カルボキシレート（５５６ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ：Ｃａｔ＃Ｈ５２７９４）及び２−フェニルシクロプロパンアミン塩酸塩（６００．ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ、ｔｒａｎｓ，ラセミ、Ｊ＆Ｗ  ＰｈａｒｍＬａｂ：Ｃａｔ＃２０−００７３Ｓ、Ｌｏｔ：ＪＷ１５２−１２８Ａ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、酢酸（５１０μＬ、９．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黄色溶液を室温で一夜攪拌し、その後、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（１．９ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間攪拌し、その後ＤＣＭで希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３、水、及びブラインで洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、その後濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムにて、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、所望の生成物（５１３ｍｇ、５７％）を淡黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ１４Ｈ１９Ｎ２Ｏ２ （Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ２４７．１；実測値２４７．２。
【０２１３】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［［（アリルオキシ）カルボニル］（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−カルボキシレート
【化４０】
2020023529.tif 000041
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−カルボキシレート（５１３ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、ステップ１で調製）のＤＣＭ（５ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＩＥＡ（８９０μＬ、５．１ｍｍｏｌ）を加え、続いてクロロギ酸アリル（２３４μＬ、２．２０ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を室温で４０分間攪拌し、その後水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。この混合抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、その後濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムにて、０−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、所望の生成物（６３２ｍｇ、９６％）を淡黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２２Ｈ３１Ｎ２Ｏ４ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３８７．２；実測値３８７．２。
【０２１４】
ステップ３：アリル（アゼチジン−３−イルメチル）（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）カルバメート
【化４１】
2020023529.tif 000042
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［［（アリルオキシ）カルボニル］（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−カルボキシレート（６３２ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、その後濃縮した。この残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、その後飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、その後濃縮した。この残渣をさらに精製することなく次のステップに用いた。ＬＣ−ＭＳ Ｃ１７Ｈ２３Ｎ２Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ２８７．２；実測値２８７．２。
【０２１５】
ステップ４：アリル（｛１−［１−（シアノメチル）シクロブチル］アゼチジン−３−イル｝メチル）（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）カルバメート
【化４２】
2020023529.tif 000043
アリル（アゼチジン−３−イルメチル）（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）カルバメート（４８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びシクロブチリデンアセトニトリル（３１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、ＷＯ２００９／１１４５１２等の文献に開示されたものと同様の方法を用いて調製）のアセトニトリル（０．５ｍＬ）溶液に、ＤＢＵ（１０μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一夜攪拌し、その後濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムにて、０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して精製し、所望の生成物（２６ｍｇ、４１％）を黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２３Ｈ３０Ｎ３Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３８０．２；実測値３８０．２。
【０２１６】
ステップ５：［１−（３−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−イル）シクロブチル］アセトニトリル
アリル（｛１−［１−（シアノメチル）シクロブチル］アゼチジン−３−イル｝メチル）（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）カルバメート（２６ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中混合物を脱気し、その後窒素で再充填した。次にＮ−エチルエタナミン（７１μＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８５℃に加熱して２時間攪拌し、この時点で、反応が完結したことをＬＳ−ＭＳが示した。この混合物を室温に冷却し、その後アセトニトリルで希釈し、ろ過し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、ＴＦＡ塩の形の所望の生成物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ１９Ｈ２６Ｎ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ２９６．２；実測値２９６．２。
【０２１７】
実施例１５：
（１’−（エチルスルホニル）−３−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝−１，３’−ビアゼチジン−３’−イル）アセトニトリル
【化４３】
2020023529.tif 000044
この化合物は、実施例１４に記載したものと類似の手順で、ステップ４のシクロブチリデンアセトニトリルを［１−（エチルスルホニル）アゼチジン３−イリデン］アセトニトリル（ＷＯ２００９／１１４５１２等の文献に開示されたものと同様の条件で調製）で置き換えて調製した。この生成物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、ＴＦＡ塩の形の当該化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２０Ｈ２９Ｎ４Ｏ２Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３８９．２；実測値３８９．２。
【０２１８】
実施例１６：
［４−（３−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−イル）ピペリジン−４−イル］アセトニトリル
【化４４】
2020023529.tif 000045
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（シアノメチル）−４−（３−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化４５】
2020023529.tif 000046
この化合物は、実施例１４に記載したものと類似の手順で、ステップ４のシクロブチリデンアセトニトリルをｔｅｒｔ−ブチル４−（シアノメチレン）ピペリジン−１−カルボキシレート（ＷＯ２００８／０６４１５７等の文献に開示されたものと同様の条件で調製）で置き換えて調製し、かつステップ４の反応を６０℃で４８時間行った。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２５Ｈ３７Ｎ４Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４２５．３；実測値４２５．３。
【０２１９】
ステップ２：［４−（３−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−イル）ピペリジン−４−イル］アセトニトリル
ステップ１の粗生成物をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、その後ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１時間攪拌し、その後濃縮した。この残渣をＭｅＯＨに溶解し、その後分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、ＴＦＡ塩の形の所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２０Ｈ２９Ｎ４ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３２５．２；実測値３２５．２。
【０２２０】
実施例１７：
［１−メチル−４−（３−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−イル）ピペリジン−４−イル］アセトニトリル
【化４６】
2020023529.tif 000047
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）（トリフルオロアセチル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−カルボキシレート
【化４７】
2020023529.tif 000048
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−カルボキシレート（１８７ｍｇ、０．６１８ｍｍｏｌ、実施例１４、ステップ１に記載の通りに調製）の０℃のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．４３１ｍＬ、３．０９ｍｍｏｌ）を加え、続いて、無水トリフルオロ酢酸（１１４μＬ、０．８０４ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた黄色溶液を０℃で１時間攪拌し、その後飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。この混合抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、その後濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムにて、０−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、所望の生成物（２２８ｍｇ、９３％）を黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ１６Ｈ１８Ｆ３Ｎ２Ｏ３ （Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３４３．１；実測値３４３．２。
【０２２１】
ステップ２：Ｎ−（アゼチジン−３−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アセタミド
【化４８】
2020023529.tif 000049
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）（トリフルオロアセチル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−カルボキシレート（２２８ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を加えた。得られた淡黄色溶液を室温で１時間攪拌し、その後濃縮した。この残渣（ＴＦＡ塩）を、さらに精製することなく次のステップに用いた。ＬＣ−ＭＳ Ｃ１５Ｈ１８Ｆ３Ｎ２Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ２９９．１；実測値２９９．２。
【０２２２】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（シアノメチル）−４−（３−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）（トリフルオロアセチル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化４９】
2020023529.tif 000050
Ｎ−（アゼチジン−３−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アセタミド（ＴＦＡ塩：０．９３ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（シアノメチレン）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．５０ｇ、２．２ｍｍｏｌ、ＷＯ２００８／０６４１５７等の文献に開示されたものと同様の条件で調製）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、ＤＢＵ（０．７ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一夜攪拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。この混合有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムにて、酢酸エチルのヘキサン溶液（０−５０％）で溶出して精製し、所望の生成物を得た（９５ｍｇ、８％）。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２７Ｈ３６Ｆ３Ｎ４Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ５２１．３；実測値５２１．２。
【０２２３】
ステップ４：Ｎ−（｛１−［４−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メチル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アセタミド
【化５０】
2020023529.tif 000051
ｔｅｒｔ−ブチル４−（シアノメチル）−４−（３−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）（トリフルオロアセチル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（９５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、その後濃縮した。この残渣をさらに精製することなく次のステップに用いた。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２２Ｈ２８Ｆ３Ｎ４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４２１．２；実測値４２１．２。
【０２２４】
ステップ５：［１−メチル−４−（３−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−イル）ピペリジン−４−イル］アセトニトリル
Ｎ−（｛１−［４−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メチル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アセタミド（ＴＦＡ塩、１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液に、１０．０Ｍのホルムアルデヒド水溶液（１０μＬ、０．１ｍｍｏｌ）、続いて酢酸（５．８μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間攪拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌し、その後ＭｅＯＨ（１ｍＬ）及び２ＮのＮａＯＨ水溶液（０．２ｍＬ）を加えた。この反応混合物を４０℃で１時間攪拌し、その後室温に冷却し、ろ過し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝１０、アセトニトリル／水＋ＮＨ４ＯＨ）で精製し、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２１Ｈ３１Ｎ４ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３３９．３；実測値３３９．３。
【０２２５】
実施例１８：
［１−アセチル−４−（３−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−イル）ピペリジン−４−イル］アセトニトリル
【化５１】
2020023529.tif 000052
Ｎ−（｛１−［４−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝メチル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アセタミド（ＴＦＡ塩、実施例１７、ステップ４に記載の通りに調製：９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（８．８μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、無水酢酸（３．２μＬ、０．０３４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間攪拌し、その後１ＮのＮａＯＨ水溶液（０．５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、その後分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝１０、アセトニトリル／水＋ＮＨ４ＯＨ）で精製し、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２２Ｈ３１Ｎ４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３６７．２；実測値３６７．３。
【０２２６】
実施例１９：
［１−（４−フルオロベンゾイル）−４−（３−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−イル）ピペリジン−４−イル］アセトニトリル
【化５２】
2020023529.tif 000053
この化合物は、実施例１８の合成用に記載したものと類似の手順で、無水酢酸を４−フルオロベンゾイルクロリドで置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２７Ｈ３２ＦＮ４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４４７．３；実測値４４７．３。
【０２２７】
実施例２０：
［１−（メチルスルホニル）−４−（３−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−イル）ピペリジン−４−イル］アセトニトリル
【化５３】
2020023529.tif 000054
この化合物は、実施例１８の合成用に記載したものと類似の手順で、無水酢酸をメタンスルホニルクロリドで置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２１Ｈ３１Ｎ４Ｏ２Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４０３．２；実測値４０３．２。
【０２２８】
実施例２１：
［４−（３−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−イル）−１−（フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アセトニトリル
【化５４】
2020023529.tif 000055
この化合物は、実施例１８の合成用に記載したものと類似の手順で、無水酢酸をベンゼンスルホニルクロリドで置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２６Ｈ３３Ｎ４Ｏ２Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４６５．２；実測値４６５．２。
【０２２９】
実施例２２：
エチル４−（シアノメチル）−４−（３−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化５５】
2020023529.tif 000056
この化合物は、実施例１８の合成用に記載したものと類似の手順で、無水酢酸をクロロギ酸エチルで置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２３Ｈ３３Ｎ４Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３９７．３；実測値３９７．２。
【０２３０】
実施例２３：
４−（シアノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
【化５６】
2020023529.tif 000057
この化合物は、実施例１８の合成用に記載したものと類似の手順で、無水酢酸をＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリドで置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２３Ｈ３４Ｎ５Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３９６．３；実測値３９６．３。
【０２３１】
実施例２４：
４−（シアノメチル）−Ｎ−イソプロピル−４−（３−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
【化５７】
2020023529.tif 000058
この化合物は、実施例１８の合成用に記載したものと類似の手順で、無水酢酸を２−イソシアナトプロパンで置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２４Ｈ３６Ｎ５Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４１０．３；実測値４１０．３。
【０２３２】
実施例２５：
４−（シアノメチル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−（３−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
【化５８】
2020023529.tif 000059
この化合物は、実施例１８の合成用に記載したものと類似の手順で、無水酢酸を１−フルオロ−４−イソシアナトベンゼンで置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２７Ｈ３３ＦＮ５Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４６２．３；実測値４６２．２。
【０２３３】
実施例２６：
（３−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝−１，３’−ビアゼチジン−３’−イル）アセトニトリル
【化５９】
2020023529.tif 000060
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３’−（シアノメチル）−３−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）（トリフルオロアセチル）アミノ］メチル｝−１，３’−ビアゼチジン−１’−カルボキシレート
【化６０】
2020023529.tif 000061
Ｎ−（アゼチジン−３−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アセタミド（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、実施例１７、ステップ２に記載の通りに調製）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチレン）アゼチジン−１−カルボキシレート（２７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、ＷＯ２００９／１１４５１２等の文献に開示されたものと同様の方法で調製）のアセトニトリル（１．０ｍＬ）溶液に、ＤＢＵ（２０μＬ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一夜攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、その後水及びブラインで洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、その後ろ過し、濃縮した。この残渣をさらに精製することなく次のステップに用いた。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２５Ｈ３２Ｆ３Ｎ４Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４９３．２；実測値４９３．２。
【０２３４】
ステップ２：（３−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝−１，３’−ビアゼチジン−３’−イル）アセトニトリル
ステップ１の粗生成物のＴＨＦ（１ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に、２ＮのＮａＯＨ水溶液（０．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を３０℃で１時間攪拌し、その後室温に冷却し、濃縮した。この残渣をＤＣＭに溶解し、その後ろ過し、濃縮した。この残渣をその後ＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１時間攪拌し、その後濃縮した。この残渣をアセトニトリルに溶解し、その後分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、ＴＦＡ塩の形の所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ１８Ｈ２５Ｎ４ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ２９７．２；実測値２９７．２。
【０２３５】
実施例２７：
４−（３’−（シアノメチル）−３−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝−１，３’−ビアゼチジン−１’−イル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミド
【化６１】
2020023529.tif 000062
Ｎ−（アゼチジン−３−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アセタミドのＴＦＡ塩（２５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、実施例１７、ステップ２に記載の通りに調製）及び４−［３−（シアノメチレン）アゼチジン−１−イル］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ベンズアミド（２４ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、ＷＯ２０１２／１７７６０６等の文献に開示されたものと同様の方法で調製）のアセトニトリル（１．０ｍＬ）溶液に、ＤＢＵ（１２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一夜攪拌し、その後２ＮのＮａＯＨ（１ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で一夜攪拌し、その後ろ過し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝１０、アセトニトリル／水＋ＮＨ４ＯＨ）で精製し、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２８Ｈ３１Ｆ５Ｎ５Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ５４８．２；実測値５４８．２。
【０２３６】
実施例２８：
Ｎ−｛［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］メチル｝−ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロパンアミン
【化６２】
2020023529.tif 000063
Ｎ−（アゼチジン−３−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アセタミドのＴＦＡ塩（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、実施例１７、ステップ２に記載の通りに調製）及び１−メチル−４−ピペリジノン（１１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液に、酢酸（１７μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一夜攪拌し、その後Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（６４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間攪拌し、その後２ＮのＮａＯＨ水溶液（０．５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を４０℃で１時間攪拌し、その後室温に冷却し、ろ過し、逆相ＨＰＬＣ（ｐＨ＝１０、アセトニトリル／水＋ＮＨ４ＯＨ）で精製し、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ１９Ｈ３０Ｎ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３００．２；実測値３００．２。
【０２３７】
実施例２９：
ｔｒａｎｓ−２−フェニル−Ｎ−｛［１−（１−フェニルピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］メチル｝シクロプロパンアミン
【化６３】
2020023529.tif 000064
この化合物は、実施例２８の合成用に記載したものと類似の手順で、１−メチル−４−ピペリジノンを１−フェニルピペリジン−４−オンで置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２４Ｈ３２Ｎ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３６２．３；実測値３６２．２。
【０２３８】
実施例３０：
１−フェニル−４−（３−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル
【化６４】
2020023529.tif 000065
この化合物は、実施例２８の合成用に記載したものと類似の手順で、１−メチル−４−ピペリジノンを４−オキソ−１−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、ｃａｔ＃５２８１）で置き換えて調製した。この生成物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝１０、アセトニトリル／水＋ＮＨ４ＯＨ）で精製し、ｔｒａｎｓ−及びｃｉｓ−シクロヘキシルに対応する２つの異性体を得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２６Ｈ３２Ｎ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３８６．３；
異性体（Ｉ）：ＬＣ−ＭＳ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）：実測値ｍ／ｚ ＝ ３８６．２；保持時間＝１．４５分
異性体（ＩＩ）：ＬＣ−ＭＳ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）：実測値ｍ／ｚ ＝ ３８６．２；保持時間＝１．５５分
【０２３９】
実施例３１：
［１−（エチルスルホニル）−３−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル
【化６５】
2020023529.tif 000066
ステップ１：｛１−（エチルスルホニル）−３−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル
【化６６】
2020023529.tif 000067
４−ピペリジンメタノール（６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び［１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イリデン］アセトニトリル（１１０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、ＷＯ２００９／１１４５１２等の文献に開示されたものと同様の条件で調製）のアセトニトリル（１．０ｍＬ）溶液に、ＤＢＵ（２０μＬ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間攪拌し、その後ＤＣＭで希釈し、水及びブラインで洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、その後濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムにて、ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液（０−８％）で溶出して精製し、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ１３Ｈ２４Ｎ３Ｏ３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３０２．２；実測値３０２．１。
【０２４０】
ステップ２：［１−（エチルスルホニル）−３−（４−ホルミルピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル
【化６７】
2020023529.tif 000068
｛１−（エチルスルホニル）−３−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４．０ｍＬ）溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（４２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物は３時間室温であり、その後飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液を加え、１０分間攪拌した。この混合物をＤＣＭで希釈し、１ＮのＮａＯＨ、水、及びブラインで洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、その後濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムにて、ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液（０−８％）で溶出して精製した。ＬＣ−ＭＳ Ｃ１３Ｈ２２Ｎ３Ｏ３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３００．１；実測値３００．１。
【０２４１】
ステップ３：［１−（エチルスルホニル）−３−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル
［１−（エチルスルホニル）−３−（４−ホルミルピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル（１５．０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）及び２−フェニルシクロプロパンアミン（１０．０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、ｔｒａｎｓ，ラセミ、Ａｃｒｏｓ：Ｃａｔ＃１３０４７００５０）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）溶液に、酢酸（４．３μＬ、０．０７５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２時間攪拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間攪拌し、その後ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水、及びブラインで洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、その後濃縮した。この残渣をアセトニトリルに溶解し、その後分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、ＴＦＡ塩の形の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２２Ｈ３３Ｎ４Ｏ２Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４１７．２；実測値４１７．１
【０２４２】
実施例３２：
［１−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）シクロブチル］アセトニトリル
【化６８】
2020023529.tif 000069
ステップ１：｛１−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル
【化６９】
2020023529.tif 000070
４−ピペリジンメタノール（２３０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びシクロブチリデンアセトニトリル（２８０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、ＷＯ２００９／１１４５１２等の文献に開示の方法を用いて調製）のアセトニトリル（２．０ｍＬ）溶液に、ＤＢＵ（９０μＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を６５℃で一夜攪拌した。この混合物を室温に冷却し、その後ＤＣＭで希釈し、水及びブラインで洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、その後濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムにて、ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液（０−８％）で溶出して精製した。ＬＣ−ＭＳ Ｃ１２Ｈ２１Ｎ２Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ２０９．２；実測値２０９．２。
【０２４３】
ステップ２：［１−（４−（ホルミルピペリジン−１−イル）シクロブチル］アセトニトリル
【化７０】
2020023529.tif 000071
この化合物は、実施例３１、ステップ２の合成用に記載したものと類似の手順で、｛１−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリルから始めて調製した。ＬＣ−ＭＳ Ｃ１２Ｈ１９Ｎ２Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ２０７．１；実測値２０７．１。
【０２４４】
ステップ３：［１−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）シクロブチル］アセトニトリル
この化合物は、実施例３１、ステップ３の合成用に記載したものと類似の手順で、［１−（４−ホルミルピペリジン−１−イル）シクロブチル］アセトニトリルから始めて調製した。この生成物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩の形で得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２１Ｈ３０Ｎ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３２４．２；実測値３２４．３。
【０２４５】
実施例３３：
［３−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル
【化７１】
2020023529.tif 000072
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
【化７２】
2020023529.tif 000073
ｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート（４３０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロパンアミン（０．３５ｇ、２．６ｍｍｏｌ、Ａｃｒｏｓ：Ｃａｔ＃１３０４７００５０）のＤＣＭ（９ｍＬ）溶液に、酢酸（０．１７ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で１時間攪拌した。この混合物をＤＣＭで希釈し、１ＮのＮａＯＨ、水、及びブラインで洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、その後濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムにて、ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液（０−１０％）で溶出して精製した。ＬＣ−ＭＳ Ｃ１６Ｈ２３Ｎ２Ｏ２ （Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ２７５．２；実測値２７５．２．
【０２４６】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［［（アリルオキシ）カルボニル］（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
【化７３】
2020023529.tif 000074
クロロギ酸アリル（０．２３ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（０．５９ｇ、１．８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６３ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（９．０ｍＬ）溶液に０℃で加え、その後この反応混合物を室温で１時間攪拌した。この混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、及びブラインで洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムにて、ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液（０−２０％）で溶出して精製した。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２４Ｈ３４Ｎ２ＮａＯ４ （Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４３７．２；実測値４３７．３。
【０２４７】
ステップ３：アリル（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）（ピペリジン−４−イルメチル）カルバメート
【化７４】
2020023529.tif 000075
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［［（アリルオキシ）カルボニル］（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（２２５．０ｍｇ、０．５４２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、４．０Ｍの塩化水素のジオキサン溶液（２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間攪拌し、その後濃縮した。この残渣をＤＣＭに溶解し、１ＮのＮａＯＨ及びブラインで洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、その後濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムにて、メタノールのＤＣＭ溶液（０−１０％）で溶出して精製し、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ１９Ｈ２７Ｎ２Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３１５．２；実測値３１５．２。
【０２４８】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−｛［［（アリルオキシ）カルボニル］（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）−３−（シアノメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【化７５】
2020023529.tif 000076
アリル（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）（ピペリジン−４−イルメチル）カルバメート（８０．０ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチレン）アゼチジン−１−カルボキシレート（５９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．５ｍＬ）溶液に、ＤＢＵ（１０μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間攪拌し、その後ＤＣＭで希釈し、水及びブラインで洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムにて、ＥｔＯＡｃのＤＣＭ溶液（０−２０％）で溶出して精製し、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２９Ｈ４１Ｎ４Ｏ４ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ５０９．３；実測値５０９．３。
【０２４９】
ステップ５：アリル（｛１−［３−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）カルバメート
【化７６】
2020023529.tif 000077
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−｛［［（アリルオキシ）カルボニル］（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）−３−（シアノメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１００．０ｍｇ、０．１９６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）溶液に、４．０Ｍの塩化水素のジオキサン溶液（０．５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間攪拌し、その後濃縮した。この残渣をさらに精製することなく次のステップに用いた。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２４Ｈ３３Ｎ４Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４０９．３；実測値４０９．３。
【０２５０】
ステップ６：［３−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル
アリル（｛１−［３−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）カルバメート（３０．１ｍｇ、０．０７３６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８．５ｍｇ、０．００７４ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジエチルアミン（０．０７６１ｍＬ、０．７３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）中混合物を、窒素下、８５℃で２時間攪拌し、その後室温に冷却し、ろ過した。このろ液を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２０Ｈ２９Ｎ４ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３２５．２；実測値３２５．３。
【０２５１】
実施例３４
２−［３−（シアノメチル）−３−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］ニコチノニトリル
【化７７】
2020023529.tif 000078
ステップ１：アリル（｛１−［３−（シアノメチル）−１−（３−シアノピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）カルバメート
【化７８】
2020023529.tif 000079
アリル（｛１−［３−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）カルバメート（２５．０ｍｇ、０．０６１２ｍｍｏｌ、実施例３３、ステップ５に記載の通りに調製）及び２−フルオロニコチノニトリル（１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（０．６ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（４３μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１２０℃で２時間攪拌し、その後室温に冷却し、塩化メチレンで希釈した。この混合物をその後飽和ＮａＨＣＯ３、水、及びブラインで洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。この残渣をさらに精製することなく次のステップに用いた。ＬＣ−ＭＳ Ｃ３０Ｈ３５Ｎ６Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ５１１．３；実測値５１１．３。
【０２５２】
ステップ２：２−［３−（シアノメチル）−３−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］ニコチノニトリル
ステップ１の粗生成物をＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶解し、その後ジエチルアミン（６０μＬ）、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０ｍｇ）を加えた。得られた混合物を含む容器を減圧脱気し、その後窒素で充填し、８０℃で２時間攪拌した。この混合物を室温に冷却し、ろ過し、その後分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２６Ｈ３１Ｎ６ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４２７．３；実測値４２７．３。
【０２５３】
実施例３５
４−［３−（シアノメチル）−３−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド
【化７９】
2020023529.tif 000080
この化合物は、実施例３４の合成用に記載したものと類似の手順で、ステップ１の２−フルオロニコチノニトリルを２，４，５−トリフルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミドで置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳ Ｃ３０Ｈ３８Ｆ２Ｎ５Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ５２２．３；実測値５２２．４。
【０２５４】
実施例３６
｛３−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）−１−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル
【化８０】
2020023529.tif 000081
この化合物は、実施例３４の合成用に記載したものと類似の手順で、ステップ１の２−フルオロニコチノニトリルを２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジンで置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２６Ｈ３１Ｆ３Ｎ５ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４７０．３；実測値４７０．２。
【０２５５】
実施例３７
｛３−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アゼチジン−３−イル｝アセトニトリル
【化８１】
2020023529.tif 000082
この化合物は、実施例３４の合成用に記載したものと類似の手順で、ステップ１の２−フルオロニコチノニトリルを２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンで置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２６Ｈ３１Ｆ３Ｎ５ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４７０．３；実測値４７０．２。
【０２５６】
実施例３８
２−クロロ−６−［３−（シアノメチル）−３−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］ベンゾニトリル
【化８２】
2020023529.tif 000083
この化合物は、実施例３４の合成用に記載したものと類似の手順で、ステップ１の２−フルオロニコチノニトリルを２−クロロ−６−フルオロベンゾニトリルで置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２７Ｈ３１ＣｌＮ５ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４６０．２；実測値４６０．１。
【０２５７】
実施例３９
２−［３−（シアノメチル）−３−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］ベンゾニトリル
【化８３】
2020023529.tif 000084
この化合物は、実施例３４の合成用に記載したものと類似の手順で、ステップ１の２−フルオロニコチノニトリルを２−フルオロベンゾニトリルで置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２７Ｈ３２Ｎ５ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４２６．３；実測値４２６．３。
【０２５８】
実施例４０
４−［３−（シアノメチル）−３−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］ベンゾニトリル
【化８４】
2020023529.tif 000085
この化合物は、実施例３４の合成用に記載したものと類似の手順で、ステップ１の４−フルオロニコチノニトリルを２−フルオロベンゾニトリルで置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２７Ｈ３２Ｎ５ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４２６．３；実測値４２６．３。
【０２５９】
実施例４１
メチル３−（シアノメチル）−３−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【化８５】
2020023529.tif 000086
クロロギ酸メチル（７．６μＬ、０．０９８ｍｍｏｌ）を、アリル（｛１−［３−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）カルバメート（２０．０ｍｇ、０．０４９０ｍｍｏｌ、実施例３３、ステップ５に記載の通りに調製）及びトリエチルアミン（２７μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）溶液に０℃で加えた。得られた混合物を０℃で３０分間攪拌し、その後ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、及びブラインで洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。この残渣をＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶解し、その後ジエチルアミン（６０μＬ）、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０ｍｇ）を加えた。得られた混合物を含む容器を減圧脱気し、その後窒素で充填し、この混合物を８０℃で２時間攪拌した。この混合物を室温に冷却し、ろ過し、その後分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２２Ｈ３１Ｎ４Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３８３．２； 実測値３８３．３。
【０２６０】
実施例４２
３−（シアノメチル）−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド
【化８６】
2020023529.tif 000087
この化合物は、実施例４１の合成用に記載したものと類似の手順で、クロロギ酸メチルを２，４−ジフルオロ−１−イソシアナトベンゼンで置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２７Ｈ３２Ｆ２Ｎ５Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４８０．３； 実測値４８０．３。
【０２６１】
実施例４３
Ｎ−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−３−（シアノメチル）−３−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド
【化８７】
2020023529.tif 000088
この化合物は、実施例４１の合成用に記載したものと類似の手順で、クロロギ酸メチルを１−クロロ−２−フルオロ−３−イソシアナトベンゼンで置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２７Ｈ３２ＣｌＦＮ５Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４９６．２； 実測値４９６．２。
【０２６２】
実施例４４
[１−(３，５−ジフルオロベンゾイル)−３−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル]アセトニトリル
【化８８】
2020023529.tif 000089
この化合物は、実施例４１の合成用に記載したものと類似の手順で、クロロギ酸メチルを３，５−ジフルオロベンゾイルクロリドで置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２７Ｈ３１Ｆ２Ｎ４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４６５．２； 実測値４６５．２。
【０２６３】
実施例４５
[１−ベンゾイル−３−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル]アセトニトリル
【化８９】
2020023529.tif 000090
この化合物は、実施例４１の合成用に記載したものと類似の手順で、クロロギ酸メチルを塩化ベンゾイルで置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２７Ｈ３３Ｎ４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４２９．３； 実測値４２９．２。
【０２６４】
実施例４６
[１−（２−フルオロベンゾイル）−３−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル]アセトニトリル
【化９０】
2020023529.tif 000091
この化合物は、実施例４１の合成用に記載したものと類似の手順で、クロロギ酸メチルを２−フルオロベンゾイルクロリドで置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２７Ｈ３２ＦＮ４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４４７．３； 実測値４４７．３。
【０２６５】
実施例４７
[１−（３−フルオロベンゾイル）−３−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル]アセトニトリル
【化９１】
2020023529.tif 000092
この化合物は、実施例４１の合成用に記載したものと類似の手順で、クロロギ酸メチルを３−フルオロベンゾイルクロリドで置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２７Ｈ３２ＦＮ４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４４７．３； 実測値４４７．３。
【０２６６】
実施例４８
[１−（４−フルオロベンゾイル）−３−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル]アセトニトリル
【化９２】
2020023529.tif 000093
この化合物は、実施例４１の合成用に記載したものと類似の手順で、クロロギ酸メチルを４−フルオロベンゾイルクロリドで置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２７Ｈ３２ＦＮ４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４４７．３； 実測値４４７．３。
【０２６７】
実施例４９
[１−メチル−３−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル]アセトニトリル
【化９３】
2020023529.tif 000094
アリル（｛１−［３−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）カルバメート（２０．０ｍｇ、０．０４９０ｍｍｏｌ、実施例３３、ステップ５に記載の通りに調製）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）溶液に、７．０Ｍのホルムアルデヒド水溶液（２．７μＬ、０．０１９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１６ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温でさらに１時間攪拌し、その後ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、及びブラインで洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、その後ろ過し、濃縮した。この残渣をＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶解し、その後ジエチルアミン（６０μＬ）を加え、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０ｍｇ）を加えた。この混合物を含む容器を減圧脱気し、その後窒素で充填し、次にこの混合物を８０℃で２時間攪拌した。この混合物を室温に冷却し、ろ過し、その後分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２１Ｈ３１Ｎ４ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３３９．３；実測値３３９．３。
【０２６８】
実施例５０
［３−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］酢酸
【化９４】
2020023529.tif 000095
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチリデン）アゼチジン−１−カルボキシレート
【化９５】
2020023529.tif 000096
ｔｅｒｔ−ブチル（ジエトキシホスホリル）アセテート（アルドリッチ、ｃａｔ＃３４８３３３：１．１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、１．０Ｍのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのＴＨＦ溶液（４．６ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温に加温し、３０分間攪拌した。この反応混合物を０℃に冷却し、その後、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレート（アルドリッチ、ｃａｔ＃６９６３１５：０．６ｇ、４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を室温に加温し、一夜攪拌し、その後酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムにて、ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液（０−２０％）で溶出して精製し、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ６Ｈ８ＮＯ４ （Ｍ−２ｔＢｕ＋３Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ １５８．０；実測値１５８．１。
【０２６９】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−｛［［（アリルオキシ）カルボニル］（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）−３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【化９６】
2020023529.tif 000097
アリル（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）（ピペリジン−４−イルメチル）カルバメート（８０．０ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ、実施例３３、ステップ３に記載の通りに調製）及びｔｅｒｔ−ブチル３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチリデン）アゼチジン−１−カルボキシレート（８２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．５ｍＬ）溶液に、ＤＢＵ（１０μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６５℃で一夜攪拌し、その後室温に冷却し、ＤＣＭで希釈し、水及びブラインで洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムにて、ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液（０−３０％）で溶出して精製し、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ３３Ｈ５０Ｎ３Ｏ６ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ５８４．４；実測値５８４．３。
【０２７０】
ステップ３：［３−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］酢酸
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８．５ｍｇ）を、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−｛［［（アリルオキシ）カルボニル］（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル−３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（４３．０ｍｇ、０．０７３６ｍｍｏｌ）及びジエチルアミン（０．０７６１ｍＬ、０．７３６ｍｍｏｌ）ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中混合物に加えた。得られた混合物を含む容器を減圧脱気し、その後窒素で充填し、この混合物を８５℃で２時間攪拌した。この混合物を室温に冷却し、その後濃縮した。この残渣をＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）に溶解し、その後ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間攪拌し、その後濃縮した。この残渣をアセトニトリルに溶解し、その後分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２０Ｈ３０Ｎ３Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３４４．２；実測値３４４．２。
【０２７１】
実施例５１
Ｎ−メチル−２−（３−（４−（（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセタミド
【化９７】
2020023529.tif 000098
ステップ１：［３−（４−｛［［（アリルオキシ）カルボニル］（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル］酢酸
【化９８】
2020023529.tif 000099
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−｛［［（アリルオキシ）カルボニル］（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル−３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．１０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、実施例５０、ステップ２に記載の通りに調製）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で５時間攪拌し、その後濃縮した。この残渣をＴＨＦ（４ｍＬ）／水（１ｍＬ）に溶解し、その後ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（５６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（７３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一夜攪拌し、その後水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。この水相をその後、１Ｎの冷ＨＣｌを加えて酸性化し、次に酢酸エチルで抽出した。この混合抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、その後濃縮した。この残渣をさらに精製することなく次のステップに用いた。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２９Ｈ４２Ｎ３Ｏ６ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ５２８．３；実測値５２８．３。
【０２７２】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（（アリルオキシカルボニル）（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−３−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【化９９】
2020023529.tif 000100
［３−（４−｛［［（アリルオキシ）カルボニル］（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル］酢酸（２０．０ｍｇ、０．０３７９ｍｍｏｌ）及びＢＯＰ（２７ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．９ｍＬ）溶液に、２．０ＭのメチルアミンのＴＨＦ溶液（０．４ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（３６．６μＬ、０．２６３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、その後ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、及びブラインで洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。この残渣をさらに精製することなく次のステップに用いた。ＬＣ−ＭＳ Ｃ３０Ｈ４５Ｎ４Ｏ５ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ５４１．３；実測値５４１．３。
【０２７３】
ステップ３：Ｎ−メチル−２−（３−（４−（（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセタミド
ステップ２の粗生成物をＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶解し、その後Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０．０ｍｇ）を加え、続いてジエチルアミン（０．１ｍＬ）を加えた。この混合物を含む容器を減圧脱気し、その後窒素で再充填し、この混合物を８０℃で２時間攪拌した。この反応混合物を室温に冷却し、その後濃縮した。この残渣をＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）に溶解し、その後ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１時間攪拌し、その後濃縮した。この残渣をアセトニトリルに溶解し、その後分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２１Ｈ３３Ｎ４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３５７．３；実測値３５７．３。
【０２７４】
実施例５２
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（３−（４−（（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセタミド
【化１００】
2020023529.tif 000101
この化合物は、実施例５１の合成用に記載したものと類似の手順で、ステップ２のメチルアミンをＮ，Ｎ−ジメチルアミンで置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２２Ｈ３５Ｎ４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３７１．３；実測値３７１．３。
【０２７５】
実施例５３
｛１−［４−（４−フルオロベンジル）−４−（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］シクロブチル｝酢酸
【化１０１】
2020023529.tif 000102
ステップ１：１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート
【化１０２】
2020023529.tif 000103
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（４．９ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）の−７８℃のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍのヘキサン溶液、１４ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を−２０℃まで加温し、１０分間攪拌し、その後−７８℃まで冷却し、１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（ＡｓｔａＴｅｃｈ、ｃａｔ＃Ｂ５６８５７：６．０８ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。この反応混合物を−４０℃までゆっくりと加温し、１時間攪拌した。この混合物をその後−７８℃に冷却し、α−ブロモ−４−フルオロトルエン（４．９ｍＬ、４０．ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を−７８℃で１時間攪拌し、その後飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、室温まで加温し、エチルエーテルで希釈した。この混合物をその後水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。この残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムにて、ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液（０−２０％）で溶出して精製し、所望の生成物を得た（６．５ｇ、７４％）。ＬＣ−ＭＳ Ｃ１５Ｈ１９ＦＮＯ４ （Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ２９６．１；実測値２９６．１。
【０２７６】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−フルオロベンジル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１０３】
2020023529.tif 000104
１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（６．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）の０℃テトラヒドロフラン（９０ｍＬ）溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１ＭのＴＨＦ溶液、２４ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。得られた混合物を０℃で３０分間攪拌し、その後水（０．９ｍＬ）、続いてＮａＯＨ（１５ｗｔ％水溶液、０．９ｍＬ）及び水（０．９ｍＬ）を加えた。この混合物を２０分間攪拌し、その後ろ過し、ＴＨＦで洗浄した。このろ液を濃縮し、この残渣（５．８ｇ、９７％）をさらに精製することなく次のステップに用いた。ＬＣ−ＭＳ Ｃ１４Ｈ１９ＦＮＯ３ （Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ２６８．１； 実測値２６８．１。
【０２７７】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−フルオロベンジル）−４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート
【化１０４】
2020023529.tif 000105
ジメチルスルホキシド（４．３ｍＬ、６０．ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６ｍＬ）溶液を、塩化オキサリル（２．６ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液に−７８℃で１０分間にわたって加え、その後得られた混合物を−６０℃まで２５分で加温した。ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−フルオロベンジル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５．２ｇ、１６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６ｍＬ）溶液をゆっくりと加え、その後−４５℃まで３０分で加温した。次にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２１ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を０℃まで１５分で加温した。この混合物を１Ｎの冷ＨＣｌ水溶液に注ぎ、その後エチルエーテルで抽出した。この混合抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。この残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムにて、ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液（０−２０％）で溶出して精製し、所望の生成物を得た（４．３ｇ、８３％）。ＬＣ−ＭＳ Ｃ１４Ｈ１７ＦＮＯ３ （Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ２６６．１；実測値２６６．１。
【０２７８】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−フルオロベンジル）−４−（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１０５】
2020023529.tif 000106
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−フルオロベンジル）−４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート（４．２ｇ、１３ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロパンアミン（１．９６ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）（Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．，  ２０１１，  ２１，  ４４２９に記載の手順で調製）の１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）溶液に、酢酸（１．１ｍＬ、２０．ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５．７ｇ、２７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で５時間攪拌し、その後塩化メチレンで希釈し、１ＮのＮａＯＨ水溶液、水、及びブラインで洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムにて、ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液（０−６％）で溶出して精製し、所望の生成物を得た（５．０ｇ、８７％）。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２７Ｈ３６ＦＮ２Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４３９．３；実測値４３９．２。
【０２７９】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−フルオロベンジル）−４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル（トリフルオロアセチル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１０６】
2020023529.tif 000107
無水トリフルオロ酢酸（２．０８ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−フルオロベンジル）−４−（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４．３ｇ、９．８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．３ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４０ｍＬ）溶液に０℃で加えた。得られた混合物を０℃で１時間攪拌し、その後エーテルで希釈し、１ＮのＨＣｌ、水、及びブラインで洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムにて、ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液（０−３０％）で溶出して精製し、所望の生成物を得た（４．６ｇ、８８％）。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２５Ｈ２７Ｆ４Ｎ２Ｏ３ （Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４７９．２；実測値４７９．２。
【０２８０】
ステップ６：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛［４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アセタミド
【化１０７】
2020023529.tif 000108
塩化水素（４Ｍの１，４−ジオキサン溶液、２０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−フルオロベンジル）−４−｛［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］（トリフルオロアセチル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（４．６ｇ、８．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を室温で３０分間攪拌し、その後濃縮した。この残渣をさらに精製することなく次のステップに用いた。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２４Ｈ２７Ｆ４Ｎ２Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４３５．２；実測値４３５．２。
【０２８１】
ステップ７：ｔｅｒｔ−ブチルシクロブチリデンアセテート
【化１０８】
2020023529.tif 000109
水素化ナトリウム（１．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）の０℃のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）懸濁液に、ｔｅｒｔ−ブチル（ジエトキシホスホリル）アセテート（６．８ｇ、２７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間攪拌し、その後シクロブタノン（１．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２時間攪拌し、その後飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。この混合抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、その後濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムにて、ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液（０−１０％）で溶出して精製し、所望の生成物を得た（２．０ｇ、８４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．５０ - ５．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．１４ - ３．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８４ - ２．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ - ２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）。
【０２８２】
ステップ８：ｔｅｒｔ−ブチル［１−（４−（４−フルオロベンジル）−４−｛［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］（トリフルオロアセチル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）シクロブチル］アセテート
【化１０９】
2020023529.tif 000110
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（５７μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛［４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アセタミド（ステップ６：１１０．ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルシクロブチリデンアセテート（６４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．６ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）中混合物に加えた。得られた混合物を６５℃で３日間攪拌し、その後室温に冷却し、濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムにて、ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液（０−２０％）で溶出して精製し、所望の生成物を得た（９０ｍｇ、５９％）。ＬＣ−ＭＳ Ｃ３４Ｈ４３Ｆ４Ｎ２Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ６０３．３；実測値６０３．３。
【０２８３】
ステップ９：｛１−［４−（４−フルオロベンジル）−４−（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］シクロブチル｝酢酸
トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を、ｔｅｒｔ−ブチル［１−（４−（４−フルオロベンジル）−４−｛［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］（トリフルオロアセチル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）シクロブチル］アセテート（２２．０ｍｇ、０．０３６４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．５ｍＬ）溶液に加えた。この混合物を室温で４時間攪拌し、その後濃縮した。この残渣をＴＨＦ／メタノール（０．３／０．３ｍＬ）に溶解し、その後ＮａＯＨ（１Ｎ水溶液、１．０ｍＬ）を加えた。この混合物を４０℃で２時間攪拌し、その後室温に冷却し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２８Ｈ３６ＦＮ２Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４５１．３；実測値４５１．３。
【０２８４】
実施例５４
｛１−［４−（メトキシメチル）−４−（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］シクロブチル｝酢酸
【化１１０】
2020023529.tif 000111
ステップ１：１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル４−（メトキシメチル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート
【化１１１】
2020023529.tif 000112
１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（ＡｓｔａＴｅｃｈ、ｃａｔ＃Ｂ５６８５７：２．４３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の−４０℃のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（２ＭのＴＨＦ溶液、５．８ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を−４０℃で３０分間攪拌し、その後クロロメチルメチルエーテル（１．２ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を−４０℃で１時間攪拌し、その後飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、室温まで加温した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水、及びブラインで洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。この粗物質をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（０−２０％のＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）にて精製し、所望の生成物を得た（２．６ｇ、９０％）。ＬＣ−ＭＳ Ｃ９Ｈ１８ＮＯ３ （Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ １８８．１；実測値１８８．１。
【０２８５】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１１２】
2020023529.tif 000113
１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル４−（メトキシメチル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（２．３ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の０℃テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１ＭのＴＨＦ溶液、１０．ｍＬ、１０．ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。得られた混合物を０℃で３０分間攪拌し、その後水（０．１ｍＬ）、ＮａＯＨ（１５ｗｔ％水溶液、０．１ｍＬ）、及び水（０．１ｍＬ）を加えてクエンチした。この混合物を１０分間攪拌し、その後ろ過し、ＴＨＦで洗浄した。このろ液を濃縮し、この残渣をさらに精製することなく次のステップに用いた。ＬＣ−ＭＳ Ｃ９Ｈ１８ＮＯ４ （Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ２０４．１；実測値２０４．１。
【０２８６】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミル−４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１１３】
2020023529.tif 000114
ジメチルスルホキシド（１．７ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液を、塩化オキサリル（１．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液に−７８℃で１０分間にわたって加えた。得られた混合物を−６０℃まで２５分で加温し、その後、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．６ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。この混合物を−４５℃まで３０分で加温し、その後トリエチルアミン（６．７ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃まで１５分で加温した。この反応混合物をその後１Ｎの冷ＨＣｌ水溶液に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。この混合抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムにて、０−２０％のＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出して精製し、所望の生成物を得た（１．３ｇ、８４％）。ＬＣ−ＭＳ Ｃ８Ｈ１６ＮＯ２ （Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ １５８．１；実測値１５８．１。
【０２８７】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（メトキシメチル）−４−（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１１４】
2020023529.tif 000115
ｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミル−４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、酢酸（０．４３ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）、及び（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロパンアミン（６９９ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）中混合物を室温で１時間攪拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．１ｇ、１０．ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌し、その後塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水、及びブラインで洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムにて、０−８％のメタノールのＤＣＭ溶液で溶出して精製し、所望の生成物を得た（１．７ｇ、９１％）。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２２Ｈ３５Ｎ２Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３７５．３；実測値３７５．２。
【０２８８】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル４−（メトキシメチル）−４−｛［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］（トリフルオロアセチル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１１５】
2020023529.tif 000116
無水トリフルオロ酢酸（０．９６ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル４−（メトキシメチル）−４−（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．７ｇ、４．５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．６ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２５ｍＬ）溶液に０℃で加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、その後塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水、及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムにて、０−２０％のＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出して精製し、所望の生成物を得た（１．８ｇ、８４％）。ＬＣ−ＭＳ Ｃ１９Ｈ２６Ｆ３Ｎ２Ｏ２ （Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３７１．２；実測値３７１．１。
【０２８９】
ステップ６：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛［４−（メトキシメチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アセタミド
【化１１６】
2020023529.tif 000117
４．０Ｍの塩化水素のジオキサン溶液（７ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル４−（メトキシメチル）−４−｛［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］（トリフルオロアセチル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（１．８ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を室温で３０分間攪拌し、その後濃縮した。この残渣をさらに精製することなく次のステップに用いた。ＬＣ−ＭＳ Ｃ１９Ｈ２６Ｆ３Ｎ２Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３７１．２；実測値３７１．２。
【０２９０】
ステップ７：メチル［１−（４−（メトキシメチル）−４−｛［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］（トリフルオロアセチル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）シクロブチル］アセテート
【化１１７】
2020023529.tif 000118
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（４０．μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛［４−（メトキシメチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アセタミド（６５．ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びメチルシクロブチリデンアセテート（ＳｙｎＣｈｅｍ、ｃａｔ＃ＳＣ−２５４２９：３３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．４ｍＬ）中混合物に加えた。得られた混合物を６５℃で３日間攪拌し、その後室温に冷却し、塩化メチレンで希釈し、その後水及びブラインで洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムにて、０−５０％のＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出して精製し、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２６Ｈ３６Ｆ３Ｎ２Ｏ４ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４９７．３；実測値４９７．２。
【０２９１】
ステップ８：｛１−［４−（メトキシメチル）−４−（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］シクロブチル｝酢酸
メチル［１−（４−（メトキシメチル）−４−｛［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］（トリフルオロアセチル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）シクロブチル］アセテート（６０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（０．５／０．５ｍＬ）溶液に、１ＮのＮａＯＨ（１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を４０℃で６時間攪拌し、その後室温に冷却し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２３Ｈ３５Ｎ２Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３８７．３；実測値３８７．３。
【０２９２】
実施例５５
｛１−［４−メチル−４−（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］シクロブチル｝酢酸
【化１１８】
2020023529.tif 000119
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル−４−（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１１９】
2020023529.tif 000120
ｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミル−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（Ｓｙｎｎｏｖａｔｏｒ、ｃａｔ＃ＰＢＮ２０１１７６７：２．５０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、酢酸（０．９４ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）、及び（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロパンアミン（１．５４ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（４０ｍＬ）中混合物を室温で１時間攪拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４．７ｇ、２２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２時間攪拌し、その後塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、及びブラインで洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムにて、０−８％のＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出して精製し、所望の生成物を得た（３．４ｇ、９０％）。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２１Ｈ３３Ｎ２Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３４５．３；実測値３４５．２。
【０２９３】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル−４−｛［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］（トリフルオロアセチル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１２０】
2020023529.tif 000121
無水トリフルオロ酢酸（０．９６ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル−４−（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．６ｇ、４．５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．６ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２５ｍＬ）溶液に０℃で加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、その後塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、及びブラインで洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムにて、０−２０％のＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出して精製し、所望の生成物を得た（１．８ｇ、９０％）。ＬＣ−ＭＳ Ｃ１９Ｈ２４Ｆ３Ｎ２Ｏ３ （Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３８５．２；実測値３８５．２。
【０２９４】
ステップ３：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（４−メチルピペリジン−４−イル）メチル］−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アセタミド
【化１２１】
2020023529.tif 000122
ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル−４−｛［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］（トリフルオロアセチル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（１．５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液に、塩化水素（４Ｍの１，４−ジオキサン溶液、６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、その後濃縮した。この残渣をさらに精製することなく次のステップに用いた。ＬＣ−ＭＳ Ｃ１８Ｈ２４Ｆ３Ｎ２Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３４１．２；実測値３４１．２。
【０２９５】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル［１−（４−メチル−４−｛［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］（トリフルオロアセチル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）シクロブチル］アセテート
【化１２２】
2020023529.tif 000123
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（４０．μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（４−メチルピペリジン−４−イル）メチル］−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アセタミド（６０．０ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルシクロブチリデンアセテート（実施例５３、ステップ７：４４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．４ｍＬ）中混合物に加えた。得られた混合物を６５℃で３日間攪拌し、その後室温に冷却し、塩化メチレンで希釈し、水及びブラインで洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムにて、０−３０％のＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出して精製し、所望の生成物を得た（６０ｍｇ、６７％）。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２８Ｈ４０Ｆ３Ｎ２Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ５０９．３；実測値５０９．３。
【０２９６】
ステップ５：｛１−［４−メチル−４−（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］シクロブチル｝酢酸
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（４−メチル−４−｛［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］（トリフルオロアセチル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）シクロブチル］アセテート（６０ｍｇ）の塩化メチレン（０．５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で４時間攪拌し、その後濃縮した。この残渣をメタノール／ＴＨＦ（０．５／０．５ｍＬ）に溶解し、その後ＮａＯＨ（１５ｗｔ％水溶液、０．５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で５時間攪拌し、その後分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２２Ｈ３３Ｎ２Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３５７．３；実測値３５７．２。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ７．３３ - ７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５ - ７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９ - ７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１６ - ２．９７ （ｍ， ６Ｈ）， ２．９６ - ２．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４８ - ２．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３０ - ２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０ - １．７５ （ｍ， ４Ｈ）， １．７５ - １．６５ （ｍ， ２Ｈ）， １．５６ - １．４４ （ｍ， １Ｈ）， １．３２ - １．２１ （ｍ， １Ｈ）， １．１０ （ｓ， ３Ｈ）。
【０２９７】
実施例５６
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−｛１−［４−メチル−４−（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］シクロブチル｝アセタミド
【化１２３】
2020023529.tif 000124
｛１−［４−メチル−４−（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］シクロブチル｝酢酸（実施例５５：９．０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）及び（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（２１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６ｍＬ）溶液に、ジメチルアミン（２ＭのＴＨＦ溶液、０．２ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（２４．μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、その後分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２４Ｈ３８Ｎ３Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３８４．３；実測値３８４．３。
【０２９８】
実施例５７
Ｎ−メチル−２−｛１−［４−メチル−４−（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］シクロブチル｝アセタミド
【化１２４】
2020023529.tif 000125
この化合物は、実施例５６の合成用に記載したものと類似の手順で、ジメチルアミンをメチルアミンで置き換えて調製した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２３Ｈ３６Ｎ３Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３７０．３；実測値３７０．３。
【０２９９】
実施例５８
［１−（メチルスルホニル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル
【化１２５】
2020023529.tif 000126
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−（４−オキソピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【化１２６】
2020023529.tif 000127
ピペリジン−４−オン塩酸塩水和物（アルドリッチ、ｃａｔ＃１５１７６９：１．５４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（ＷＯ２０１２／１７７６０６等の文献に開示されたものと同様の方法を用いて調製：２．３３ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中混合物に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１．９４ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７５℃まで加熱し、２日間攪拌し、その後室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、その後水及びブラインで洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、その後濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムにて、０−６０％のＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出して所望の生成物を得た（２．２６ｇ、７７％）。ＬＣ−ＭＳ Ｃ１１Ｈ１６Ｎ３Ｏ３ （Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ２３８．１；実測値２３８．２。
【０３００】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【化１２７】
2020023529.tif 000128
（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロパンアミン（２．１６ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）（Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．，  ２０１１，  ２１，  ４４２９に記載の手順で調製）及びｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−（４−オキソピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（４．７７ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（８０ｍＬ）溶液に、酢酸（１．８５ｍＬ、３２．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で７時間攪拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１０．３ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。この反応混合物を室温で一夜攪拌し、その後０℃まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。この混合物をＤＣＭで抽出した。この混合抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムにて、０−１０％のＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出して精製し、所望の生成物を得た（５．６２ｇ、８４％）。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２４Ｈ３５Ｎ４Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４１１．３；実測値４１１．３。
【０３０１】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−｛４−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］（トリフルオロアセチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アゼチジン−１−カルボキシレート
【化１２８】
2020023529.tif 000129
ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（５．６２ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）の０℃の塩化メチレン（８０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．９６ｍＬ、３４．２ｍｍｏｌ）、続いて無水トリフルオロ酢酸（２．９０ｍＬ、２０．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で１時間攪拌し、その後飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。この有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムにて、０−６０％のＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出して精製し、所望の生成物を得た（５．６６ｇ、８２％）。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２６Ｈ３４Ｆ３Ｎ４Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ５０７．３；実測値５０７．２。
【０３０２】
ステップ４：Ｎ−｛１−［３−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アセタミド
【化１２９】
2020023529.tif 000130
ステップ３の生成物（５．６６ｇ）の０℃の塩化メチレン（６０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１０．５ｍＬ）を加えた。得られた黄色溶液を室温で一夜攪拌し、その後濃縮した。この残渣を５０ｍＬのＤＣＭに溶解し、その後０℃まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。この有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムにて、０−２０％のＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出して精製し、所望の生成物を得た（４．３２ｇ）。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２１Ｈ２６Ｆ３Ｎ４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４０７．２；実測値４０７．２。
【０３０３】
ステップ５：Ｎ−｛１−［３−（シアノメチル）−１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アセタミド
【化１３０】
2020023529.tif 000131
Ｎ−｛１−［３−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アセタミド（２．００ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）の０℃の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．５７ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）、続いてメタンスルホニルクロリド（０．５７ｍＬ、７．３８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黄色溶液を０℃で１時間攪拌し、その後ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムにて、０−５０％のＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出して精製し、所望の生成物（２．１３ｇ、８９％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２２Ｈ２８Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４８５．２；実測値４８５．１。
【０３０４】
ステップ６：［１−（メチルスルホニル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル
ステップ５の生成物（２．１３ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）及びメタノール（１０ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（２Ｍの水溶液、１２ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一夜攪拌し、その後飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。この混合抽出物を水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムにて、０−１０％のＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出して精製し、所望の生成物（１．４８ｇ）を白色固体として得、これをさらに分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２０Ｈ２９Ｎ４Ｏ２Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３８９．２；実測値３８９．２。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．０７ （ｂｒ， ２Ｈ）， ７．３３ - ７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４ - ７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９ - ７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９１ - ３．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７５ - ３．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２９ - ３．１７ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．００ - ２．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８６ - ２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５ - ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７ - ２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９ - １．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６３ - １．４９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ - １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．３７ - １．２８ （ｍ， １Ｈ）。
【０３０５】
実施例５９
［１−メチル−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル
【化１３１】
2020023529.tif 000132
Ｎ−｛１−［３−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アセタミド（実施例５８、ステップ４：５０．０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４ｍＬ）溶液に、ホルムアルデヒド（３７ｗｔ％水溶液、４６μＬ、０．６２ｍｍｏｌ）、続いて酢酸（２１μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一夜攪拌し、その後飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で中和し、ＤＣＭで抽出した。この混合抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、その後濃縮した。この残渣をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）に溶解し、その後２．０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．３１ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を３０℃で５時間攪拌し、その後室温に冷却し、ＤＣＭで希釈した。この混合物を水及びブラインで洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。この残渣をアセトニトリルに溶解し、その後分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２０Ｈ２９Ｎ４ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３２５．２；実測値３２５．２。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ７．３３ - ７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５ - ７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９ - ７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３１ - ４．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９８ - ３．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３２ - ３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８ - ２．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９４ - ２．７６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４７ - ２．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１ - ２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３ - １．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６ - １．５１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０ - １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．３９ - １．２９ （ｍ， １Ｈ）。
【０３０６】
実施例６０
［３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル
【化１３２】
2020023529.tif 000133
ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（実施例５８、ステップ２：２０ｍｇ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、その後濃縮した。この残渣をアセトニトリルに溶解し、その後分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ１９Ｈ２７Ｎ４ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３１１．２；実測値３１１．２。
【０３０７】
実施例６１
［３−（４−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル
【化１３３】
2020023529.tif 000134
この化合物は、実施例６０の合成用に記載したものと類似の手順で、（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロパンアミンを（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパンアミン（Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．，  ２０１１，  ２１，  ４４２９に記載の手順で調製）で置き換えて調製した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ１９Ｈ２７Ｎ４ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３１１．２；実測値３１１．２。
【０３０８】
実施例６２
［１−（エチルスルホニル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル
【化１３４】
2020023529.tif 000135
この化合物は、実施例５８の合成用に記載したものと類似の手順で調製した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２１Ｈ３１Ｎ４Ｏ２Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４０３．２；実測値４０３．２。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．９９ （ｂｒ， ２Ｈ）， ７．３３ - ７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５ - ７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９ - ７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０ - ３．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２ - ３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３１ - ３．１７ （ｍ， １Ｈ）， ３．１３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０２ - ２．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８２ - ２．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３ - ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ - ２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６ - １．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．６２ - １．４７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ - １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．３７ - １．３０ （ｍ， １Ｈ）， １．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０３０９】
実施例６３
３−（シアノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−スルホンアミド
【化１３５】
2020023529.tif 000136
この化合物は、実施例５８の合成用に記載したものと類似の手順で、ステップ５のメタンスルホニルクロリドをジメチルスルファモイルクロリドで置き換えて調製した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２１Ｈ３２Ｎ５Ｏ２Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４１８．２；実測値４１８．２。
【０３１０】
実施例６４
３−（シアノメチル）−Ｎ−メチル−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−スルホンアミド
【化１３６】
2020023529.tif 000137
この化合物は、実施例５８の合成用に記載したものと類似の手順で、ステップ５のメタンスルホニルクロリドをメチルスルファモイルクロリドで置き換えて調製した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２０Ｈ３０Ｎ５Ｏ２Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４０４．２；実測値４０４．２。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＣＮ） δ ７．３７ - ７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ - ７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９ - ７．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３８ - ３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８９ - ２．７６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６０ - ２．４８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８ - ２．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９ - ２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８ - １．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６３ - １．５１ （ｍ， １Ｈ）， １．４２ - １．２９ （ｍ， １Ｈ）。
【０３１１】
実施例６５
３−（シアノメチル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−スルホンアミド
【化１３７】
2020023529.tif 000138
イソシアン酸クロロスルホニル（８６μＬ、０．９８ｍｍｏｌ）の０℃の塩化メチレン（１．０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（９４μＬ、０．９８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１．０ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物を０℃で１０分間攪拌し、その後室温に加温し、１時間攪拌した。この混合物をその後、Ｎ−｛１−［３−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アセタミド（実施例５８、ステップ４：１００．ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２１０μＬ、１．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に加えた。この反応混合物を０℃で１時間攪拌し、その後室温に加温し、２時間攪拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、その後ＤＣＭで抽出した。この混合抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。この残渣を塩化メチレン（１．５ｍＬ）に溶解し、その後トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、その後濃縮した。この残渣をテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）に溶解し、その後２．０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１．８ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）、続いてメタノール（２．０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で一夜攪拌し、その後分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝１０、アセトニトリル／水＋ＮＨ４ＯＨ）で精製し、所望の生成物を白色粉体として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ１９Ｈ２８Ｎ５Ｏ２Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３９０．２；実測値３９０．２。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ７．２３ - ７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１２ - ７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ７．０２ - ６．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６８ - ３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０ - ３．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６４ - ２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５５ - ２．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７ - ２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ - ２．１１ （ｍ， ３Ｈ）， １．８１ - １．７０ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ - １．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９６ - ０．９０ （ｍ， ２Ｈ）。
【０３１２】
実施例６６
［１−メチル−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］酢酸
【化１３８】
2020023529.tif 000139
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチリデン）アゼチジン−１−カルボキシレート
【化１３９】
2020023529.tif 000140
１．０Ｍのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのＴＨＦ溶液（２０．０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（ジエトキシホスホリル）アセテート（５．００ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２２．０ｍＬ）溶液に０℃で加えた。得られた混合物を室温で３０分間攪拌し、その後０℃まで冷却し、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレート（２．８３ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）の１０ｍＬのＴＨＦ溶液を加えた。この反応混合物を室温で一夜攪拌し、その後酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水、及びブラインで洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムにて、０−２０％のＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出して精製し、所望の生成物を得た（４．４６ｇ、定量的）。
【０３１３】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−３−（４−オキソピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【化１４０】
2020023529.tif 000141
ピペリジン−４−オン塩酸塩水和物（９２２ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５．０ｍＬ）中混合物に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１．０８ｍＬ、７．２０ｍｍｏｌ）、続いてｔｅｒｔ−ブチル３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチリデン）アゼチジン−１−カルボキシレート（１０８０ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７５℃まで加熱し、２日間攪拌した。この混合物を室温に冷却し、その後ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムにて、０−６０％のＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出して精製し、所望の生成物を得た（４２４ｍｇ、２９％）。ＬＣ−ＭＳ Ｃ１９Ｈ３３Ｎ２Ｏ５ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３６９．２；実測値３６９．２。
【０３１４】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【化１４１】
2020023529.tif 000142
（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロパンアミン（１７３ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−３−（４−オキソピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（４７９ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６ｍＬ）溶液に、酢酸（１５０μＬ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一夜攪拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５５０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間攪拌し、その後ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水、及びブラインで洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、その後濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムにて、０−１０％のＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出して精製し、所望の生成物を得た（５１２ｍｇ、８１％）。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２８Ｈ４４Ｎ３Ｏ４ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４８６．３；実測値４８６．４。
【０３１５】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−３−｛４−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］（トリフルオロアセチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アゼチジン−１−カルボキシレート
【化１４２】
2020023529.tif 000143
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（４９７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の０℃の塩化メチレン（８ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５３０μＬ）、続いて無水トリフルオロ酢酸（１９０μＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黄色溶液を０℃で１時間攪拌し、その後飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。得られた混合物をＤＣＭで抽出した。この混合抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、その後濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムにて、０−６０％のＥｔＯＡｃのヘキサンで溶出して精製し、所望の生成物を得た（５８３ｍｇ、９８％）。ＬＣ−ＭＳ Ｃ３０Ｈ４３Ｆ３Ｎ３Ｏ５ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ５８２．３；実測値５８２．３。
【０３１６】
ステップ５：（３−｛４−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］（トリフルオロアセチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アゼチジン−３−イル）酢酸二塩酸塩
【化１４３】
2020023529.tif 000144
ステップ４の生成物の塩化メチレン（６ｍＬ）溶液に、４．０Ｍの塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（２．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一夜攪拌し、その後濃縮して淡黄色固体（５４８ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく次のステップに用いた。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２１Ｈ２７Ｆ３Ｎ３Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４２６．２；実測値４２６．１。
【０３１７】
ステップ６：［１−メチル−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］酢酸
（３−｛４−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］（トリフルオロアセチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アゼチジン−３−イル）酢酸二塩酸塩（３０．ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）溶液に、ホルムアルデヒド（３７ｗｔ％水溶液、２２μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）、続いて酢酸（１０．μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間攪拌し、その後濃縮した。この残渣をテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）に溶解し、その後２．０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）、続いてメタノール（１．０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で一夜攪拌し、その後分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２０Ｈ３０Ｎ３Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３４４．２；実測値３４４．３。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ７．３３ - ７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５ - ７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９ - ７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４０ - ４．２８ （ｍ， １Ｈ）， ４．１５ - ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ - ３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ - ３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１ - ３．１７ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３ - ２．７５ （ｍ， ６Ｈ）， ２．７４ - ２．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７ - ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ - ２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７ - １．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５ - １．４９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０ - １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．３８ - １．２５ （ｍ， １Ｈ）。
【０３１８】
実施例６７
［１−エチル−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］酢酸
【化１４４】
2020023529.tif 000145
この化合物は、実施例６６の合成用に記載したものと類似の手順で、ホルムアルデヒドをアセトアルデヒド（５ＭのＴＨＦ溶液）で置き換えて調製した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２１Ｈ３２Ｎ３Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３５８．２；実測値３５８．２。
【０３１９】
実施例６８
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［１−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）シクロブチル］アセタミド
【化１４５】
2020023529.tif 000146
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル［１−（４−オキソピペリジン−１−イル）シクロブチル］アセテート
【化１４６】
2020023529.tif 000147
ピペリジン−４−オン塩酸塩水和物（６１４ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３．０ｍＬ）溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．６９ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）、続いてｔｅｒｔ−ブチルシクロブチリデンアセテート（３３６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７５℃まで加熱し、２日間攪拌した。この混合物を室温に冷却し、その後ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムにて、０−５０％のＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出して精製し、所望の生成物を得た（５７ｍｇ、１１％）。ＬＣ−ＭＳ Ｃ１５Ｈ２６ＮＯ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ２６８．２；実測値２６８．１。
【０３２０】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル［１−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）シクロブチル］アセテート
【化１４７】
2020023529.tif 000148
（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロパンアミン（２８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル［１−（４−オキソピペリジン−１−イル）シクロブチル］アセテート（５７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液に、酢酸（２４μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一夜攪拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（９０．ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間攪拌し、その後ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水、及びブラインで洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、その後濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムにて、０−１０％のＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出して精製し、所望の生成物を得た（７９ｍｇ、９６％）。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２４Ｈ３７Ｎ２Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３８５．３；実測値３８５．３。
【０３２１】
ステップ３：［１−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）シクロブチル］酢酸二塩酸塩
【化１４８】
2020023529.tif 000149
ステップ２の生成物を塩化メチレン（３ｍＬ）に溶解し、その後４．０Ｍの塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（０．５３３ｍＬ、２．１３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一夜攪拌し、その後濃縮した。この残渣（７３ｍｇ、白色固体）をさらに精製することなく次のステップに用いた。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２０Ｈ２９Ｎ２Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３２９．２；実測値３２９．２。
【０３２２】
ステップ４：Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［１−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）シクロブチル］アセタミド
［１−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）シクロブチル］酢酸二塩酸塩（２４ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１００．μＬ、０．５７４ｍｍｏｌ）及び２．０ＭのジメチルアミンのＴＨＦ溶液（０．１５ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で５分間攪拌し、その後ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（２９．ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌し、その後アセトニトリルで希釈し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝１０、アセトニトリル／水＋ＮＨ４ＯＨ）で精製し、所望の生成物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２２Ｈ３４Ｎ３Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３５６．３；実測値３５６．３。
【０３２３】
実施例６９
Ｎ−メチル−２−［１−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）シクロブチル］アセタミド
【化１４９】
2020023529.tif 000150
この化合物は、実施例６８の合成用に記載したものと類似の手順で、ジメチルアミンをメチルアミン（２ＭのＴＨＦ溶液）で置き換えて調製した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝１０、アセトニトリル／水＋ＮＨ４ＯＨ）で精製し、所望の生成物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２１Ｈ３２Ｎ３Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３４２．３；実測値３４２．３。
【０３２４】
実施例７０
２−［１−（エチルスルホニル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド
【化１５０】
2020023529.tif 000151
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−３−（４−オキソピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【化１５１】
2020023529.tif 000152
ピペリジン−４−オン塩酸塩水和物（０．７７ｇ、５．０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル３−（２−メトキシ−２−オキソエチリデン）アゼチジン−１−カルボキシレート（ＭｏｌＢｒｉｄｇｅ、ｃａｔ＃ＭＢ００００１１８７：１．２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中混合物に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．９０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７５℃まで加熱し、２日間攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、その後水及びブラインで洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、その後濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムにて、０−７０％のＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出して精製し、所望の生成物を得た（１．０８ｇ、６６％）。ＬＣ−ＭＳ Ｃ１２Ｈ１９Ｎ２Ｏ５ （Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ２７１．１；実測値２７１．２。
【０３２５】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【化１５２】
2020023529.tif 000153
（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロパンアミン（１３３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−３−（４−オキソピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（３２６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（８ｍＬ）溶液に、酢酸（１１０μＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一夜攪拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４２０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で３時間攪拌し、その後ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、及びブラインで洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、その後濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムにて、０−１０％のＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出して精製し、所望の生成物を得た（４８３ｍｇ、定量的）。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２５Ｈ３８Ｎ３Ｏ４ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４４４．３；実測値４４４．３。
【０３２６】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−３−｛４−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］（トリフルオロアセチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アゼチジン−１−カルボキシレート
【化１５３】
2020023529.tif 000154
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（４４４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（８ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５２０μＬ、３．０ｍｍｏｌ）、続いて無水トリフルオロ酢酸（１８０μＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黄色溶液を室温で１時間攪拌し、その後飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。この混合抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、その後濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムにて、０−６０％のＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出して精製し、所望の生成物を得た（４４６ｍｇ、８３％）。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２７Ｈ３７Ｆ３Ｎ３Ｏ５ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ５４０．３；実測値５４０．２。
【０３２７】
ステップ４：メチル（３−｛４−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］（トリフルオロアセチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アゼチジン−３−イル）アセテート二塩酸塩
【化１５４】
2020023529.tif 000155
ステップ３の生成物の塩化メチレン（６ｍＬ）溶液に、４．０Ｍの塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（２．５０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一夜攪拌し、その後濃縮して４００ｍｇの淡黄色固体を得、これをさらに精製することなく次のステップに用いた。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２２Ｈ２９Ｆ３Ｎ３Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４４０．２；実測値４４０．２。
【０３２８】
ステップ５：メチル（１−（エチルスルホニル）−３−｛４−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］（トリフルオロアセチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アゼチジン−３−イル）アセテート
【化１５５】
2020023529.tif 000156
メチル（３−｛４−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］（トリフルオロアセチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アゼチジン−３−イル）アセテート二塩酸塩（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５５μＬ、１．４６ｍｍｏｌ）を加え、その後エタンスルホニルクロリド（５５．５μＬ、０．５８５ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、その後水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。この混合抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、その後濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムにて、０−６０％のＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出して精製し、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２４Ｈ３３Ｆ３Ｎ３Ｏ５Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ５３２．２；実測値５３２．２。
【０３２９】
ステップ６：［１−（エチルスルホニル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］酢酸
【化１５６】
2020023529.tif 000157
ステップ５の生成物をテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）及びメタノール（２．５ｍＬ）に溶解し、その後２．０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌し、その後分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２１Ｈ３２Ｎ３Ｏ４Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４２２．２；実測値４２２．１。
【０３３０】
ステップ７：２−［１−（エチルスルホニル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド
［１−（エチルスルホニル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］酢酸ビス（トリフルオロアセテート）（３６ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５８μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）、続いて２．０ＭのジメチルアミンのＴＨＦ溶液（１５０μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。その後、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（２７ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、その後アセトニトリルで希釈し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝１０、アセトニトリル／水＋ＮＨ４ＯＨ）で精製し、所望の生成物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２３Ｈ３７Ｎ４Ｏ３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４４９．３；実測値４４９．３。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＣＮ） δ ７．２７ - ７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６ - ７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７ - ７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９９ - ３．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７８ - ３．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０７ - ２．９５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７５ - ２．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６１ - ２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２ - ２．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ - ２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８ - １．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０ - １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．３７ - １．２２ （ｍ， ５Ｈ）， １．０３ - ０．９１ （ｍ， ２Ｈ）。
【０３３１】
実施例７１
２−［１−（エチルスルホニル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］−Ｎ−メチルアセタミド
【化１５７】
2020023529.tif 000158
この化合物は、実施例７０の合成用に記載したものと類似の手順で、ステップ７のジメチルアミンをメチルアミン（２ＭのＴＨＦ溶液）で置き換えて調製した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝１０、アセトニトリル／水＋ＮＨ４ＯＨ）で精製し、所望の生成物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２２Ｈ３５Ｎ４Ｏ３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４３５．２；実測値４３５．３。
【０３３２】
実施例７２
［１−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル
【化１５８】
2020023529.tif 000159
ステップ１：Ｎ−｛１−［１−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）−３−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アセタミド
【化１５９】
2020023529.tif 000160
Ｎ−｛１−［３−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アセタミド（実施例５８、ステップ４：２０．ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液に、４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキサノン（アルドリッチ、ｃａｔ＃６３８１５３：６２μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）、続いて酢酸（８．４μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１．５時間攪拌し、その後飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、ＤＣＭで抽出した。この混合抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、その後濃縮した。この残渣をさらに精製することなく次のステップに用いた。ＬＣ−ＭＳ Ｃ３３Ｈ５０Ｆ３Ｎ４Ｏ２Ｓｉ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ６１９．４；実測値６１９．３。
【０３３３】
ステップ２：Ｎ−｛１−［３−（シアノメチル）−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）アゼチジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アセタミド
【化１６０】
2020023529.tif 000161
ステップ１の粗生成物をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、その後４．０Ｍの塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（０．５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、その後減圧下で濃縮した。この残渣をさらに精製することなく次のステップに用いた。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２７Ｈ３６Ｆ３Ｎ４Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ５０５．３；実測値５０５．３。
【０３３４】
ステップ３：［１−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル
ステップ２の粗生成物をＴＨＦ（１ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、その後２．０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌し、シス及びトランス生成物の混合物を得、これを分離し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝１０、アセトニトリル／水＋ＮＨ４ＯＨ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２５Ｈ３７Ｎ４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４０９．３； 実測値４０９．２。
トランス異性体について：１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＣＮ） δ ７．２６ - ７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５ - ７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６ - ７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０ - ３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６６ - ２．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２９ - ２．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０３ - １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ - １．６８ （ｍ， ７Ｈ）， １．３０ - １．１１ （ｍ， ４Ｈ）， １．０２ - ０．９０ （ｍ， ４Ｈ）。シクロヘキサン環のトランス配置は、２Ｄ ＮＭＲで確認した。分析的ＬＣ−ＭＳ（ｐＨ＝１０、アセトニトリル／水＋ＮＨ４ＯＨ）の保持時間ｔ＝１．９１分。
【０３３５】
実施例７３
［１−（ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル
【化１６１】
2020023529.tif 000162
このシス異性体もまた、実施例７２、ステップ３の反応において生成した。これは、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝１０、アセトニトリル／水＋ＮＨ４ＯＨ）で単離し、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２５Ｈ３７Ｎ４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４０９．３； 実測値４０９．２。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＣＮ） δ ７．２９ - ７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１８ - ７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０９ - ７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８ - ３．６１ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０ - ３．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８５ - ２．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７１ - ２．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３３ - ２．２２ （ｍ， ４Ｈ）， １．８９ - １．７８ （ｍ， ３Ｈ）， １．６６ - １．５９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５４ - １．４４ （ｍ， ４Ｈ）， １．４４ - １．３６ （ｍ， ２Ｈ）， １．３２ - １．２２ （ｍ， ２Ｈ）， １．０２ - ０．９６ （ｍ， ２Ｈ）。分析的ＬＣ−ＭＳ（ｐＨ＝１０、アセトニトリル／水＋ＮＨ４ＯＨ）の保持時間ｔ＝２．０６分。
【０３３６】
実施例７４
［１−（２−ヒドロキシエチル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル
【化１６２】
2020023529.tif 000163
この化合物は、実施例７２の手順に従って、ステップ１で４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキサノンを｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝アセトアルデヒド（アルドリッチ、ｃａｔ＃４４９４５８）に置き換えて調製した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝１０、アセトニトリル／水＋ＮＨ４ＯＨ）で精製し、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２１Ｈ３１Ｎ４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３５５．２；実測値３５５．２。
【０３３７】
実施例７５
［３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル
【化１６３】
2020023529.tif 000164
この化合物は、実施例７２の手順に従って、ステップ１で４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキサノンをテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（アルドリッチ、ｃａｔ＃１９８２４２）で置き換えて調製した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝１０、アセトニトリル／水＋ＮＨ４ＯＨ）で精製し、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２４Ｈ３５Ｎ４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３９５．３；実測値３９５．２。
【０３３８】
実施例７６
［３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル（ジアステレオマー混合物）
【化１６４】
2020023529.tif 000165
この化合物は、実施例７２の手順に従って、ステップ１で４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキサノンをジヒドロフラン−３（２Ｈ）−オン（Ｊ＆Ｗ  ＰｈａｒｍＬａｂ、ｃａｔ＃１０−０１６９）に置き換えて調製した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝１０、アセトニトリル／水＋ＮＨ４ＯＨ）で精製し、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２３Ｈ３３Ｎ４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３８１．３；実測値３８１．２。
【０３３９】
実施例７７
２−（３−（シアノメチル）−３−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド
【化１６５】
2020023529.tif 000166
ステップ１：［３−（シアノメチル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］酢酸
【化１６６】
2020023529.tif 000167
Ｎ−｛１−［３−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アセタミド（実施例５８、ステップ４：１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及び５．０Ｍのグリオキシル酸エチルのトルエン溶液（８８μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液に、酢酸（６２．９μＬ、１．１１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一夜攪拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１６０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間攪拌し、その後ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、及びブラインで洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。この残渣をＴＨＦ（２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、その後水酸化リチウム一水和物（４６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液を加えた。この反応混合物を４０℃で２時間攪拌した。この反応混合物を、ＨＣｌ（水溶液）でｐＨ＝４に調節し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをさらに精製することなく次のステップに用いた。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２１Ｈ２９Ｎ４Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３６９．２；実測値３６９．２。
【０３４０】
ステップ２：２−（３−（シアノメチル）−３−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド
２．０ＭのジメチルアミンのＴＨＦ溶液（４１μＬ、０．０８１ｍｍｏｌ）を、［３−（シアノメチル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］酢酸（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（２９ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中混合物に加え、続いてトリエチルアミン（２０μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間攪拌し、その後ＴＦＡでｐＨ＝２に調節し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２３Ｈ３４Ｎ５Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３９６．３；実測値３９６．２。
【０３４１】
実施例７８
２−［３−（シアノメチル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］−Ｎ−メチルアセタミド
【化１６７】
2020023529.tif 000168
この化合物は、実施例７７の手順に従って、ステップ２でジメチルアミンをメチルアミンに置き換えて調製した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２２Ｈ３２Ｎ５Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３８２．３；実測値３８２．２。
【０３４２】
実施例７９
２−［３−（シアノメチル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］アセタミド
【化１６８】
2020023529.tif 000169
この化合物は、実施例７７の手順に従って、ステップ２でジメチルアミンを炭酸アンモニウムに置き換えて調製した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２１Ｈ３０Ｎ５Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３６８．２；実測値３６８．２。
【０３４３】
実施例８０
［１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル
【化１６９】
2020023529.tif 000170
ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（３５ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を、Ｎ−｛１−［３−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アセタミド（実施例５８、ステップ４：２５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（アルドリッチ、ｃａｔ＃６８２０６３：９．９ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．０ｍＬ）中混合物に加え、続いてトリエチルアミン（２５μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一夜攪拌し、その後飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。この混合有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。この残渣をＴＨＦ（１ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、その後２ＮのＮａＯＨ（１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間攪拌し、その後ＴＦＡで酸性化し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２４Ｈ３１Ｎ６Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４１９．３；実測値４１９．３。この生成物のＴＦＡ塩を中和し、この生成物の遊離の塩基形態を得、これを用いてＮＭＲデータを得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２６ - ４．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８８ - ３．７６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７２ - ２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５６ - ２．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ - ２．１０ （ｍ， ３Ｈ）， １．８４ - １．７０ （ｍ， ３Ｈ）， １．３４ - １．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９９ - ０．８９ （ｍ， ２Ｈ）。
【０３４４】
実施例８１
［１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルボニル］−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル
【化１７０】
2020023529.tif 000171
この化合物は、実施例８０の手順に従って、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸で置き換えて調製した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２４Ｈ３１Ｎ６Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４１９．３；実測値４１９．３。
【０３４５】
実施例８２
［１−［（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）カルボニル］−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル
【化１７１】
2020023529.tif 000172
この化合物は、実施例８０の手順に従って、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸をｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸で置き換えて調製した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２６Ｈ３７Ｎ４Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４３７．３；実測値４３７．３。
【０３４６】
実施例８３
［１−［（ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）カルボニル］−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル
【化１７２】
2020023529.tif 000173
この化合物は、実施例８０の手順に従って、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸をｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸で置き換えて調製した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２６Ｈ３７Ｎ４Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４３７．３；実測値４３７．３。
【０３４７】
実施例８４
［１−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）カルボニル］−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル
【化１７３】
2020023529.tif 000174
この化合物は、実施例８０の手順に従って、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を１−ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸で置き換えて調製した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２３Ｈ３１Ｎ４Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３９５．２；実測値３９５．２。
【０３４８】
実施例８５
［１−［（１−ヒドロキシシクロペンチル）カルボニル］−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル
【化１７４】
2020023529.tif 000175
この化合物は、実施例８０の手順に従って、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を１−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸で置き換えて調製した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２５Ｈ３５Ｎ４Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４２３．３；実測値４２３．３。
【０３４９】
実施例８６
［１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル
【化１７５】
2020023529.tif 000176
ホスゲン（１５ｗｔ％トルエン溶液、８０μＬ、０．１ｍｍｏｌ）を、Ｎ−｛１−［３−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル］ピペリジン−４−イ｝−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アセタミド（実施例５８、ステップ４：３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３０μＬ、０．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）中混合物に０℃で加えた。得られた反応混合物を室温で１時間攪拌し、その後減圧下で濃縮した。この残渣に、モルホリン（１０．μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２０μＬ、０．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液を加えた。この反応混合物を室温で３０分間攪拌し、その後２ＮのＮａＯＨ（１ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で３時間攪拌し、その後分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２４Ｈ３４Ｎ５Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４２４．３；実測値４２４．３。
【０３５０】
実施例８７
［１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル
【化１７６】
2020023529.tif 000177
この化合物は、実施例８６に記載したものと同様の手順で、モルホリンを４−ヒドロキシピペリジンで置き換えて調製した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２５Ｈ３６Ｎ５Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４３８．３；実測値４３８．３。
【０３５１】
実施例８８
［１−［（４−メトキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル
【化１７７】
2020023529.tif 000178
この化合物は、実施例８６の手順に従って、モルホリンを４−メトキシピペリジンで置き換えて調製した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２６Ｈ３８Ｎ５Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４５２．３；実測値４５２．３。
【０３５２】
実施例８９
［１−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル
【化１７８】
2020023529.tif 000179
この化合物は、実施例８６の手順に従って、モルホリンをアゼチジン−３−オール塩酸塩で置き換えて調製した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２３Ｈ３２Ｎ５Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４１０．３；実測値４１０．３。
【０３５３】
実施例９０
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１−（メチルスルホニル）−３−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセタミド
【化１７９】
2020023529.tif 000180
この化合物は、実施例７０の手順に従って、ステップ５のエタンスルホニルクロリドをメタンスルホニルクロリドで置き換えて調製した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２２Ｈ３５Ｎ４Ｏ３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４３５．２；実測値４３５．３。
【０３５４】
実施例９１
Ｎ−メチル−２−［１−（メチルスルホニル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセタミド
【化１８０】
2020023529.tif 000181
この化合物は、実施例７０の手順に従って、ステップ５のエタンスルホニルクロリドをメタンスルホニルクロリドで置き換え；ステップ７のジメチルアミンをメチルアミンで置き換えて調製した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２１Ｈ３３Ｎ４Ｏ３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４２１．２；実測値４２１．３。
【０３５５】
実施例９２
２−［１−（エチルスルホニル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］エタノール
【化１８１】
2020023529.tif 000182
［１−（エチルスルホニル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］酢酸ビス（トリフルオロアセテート）（実施例７０、ステップ６：３３ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）の０℃のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）溶液に、１．０Ｍの水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ溶液（３００μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を０℃で１．５時間攪拌し、その後、０．１ｍＬの水、０．１ｍＬのＮａＯＨ（１５％水溶液）、その後０．３ｍＬの水でクエンチした。得られた混合物を０℃で１０分間攪拌し、その後ＴＨＦで希釈し、ろ過した。このろ液を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２１Ｈ３４Ｎ３Ｏ３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４０８．２；実測値４０８．２。
【０３５６】
実施例９３
２−［１−（メチルスルホニル）−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−３−イル］エタノール
【化１８２】
2020023529.tif 000183
この化合物は、実施例７０（ステップ５、６）及び実施例９２の手順に従って、実施例７０、ステップ５のエタンスルホニルクロリドをメタンスルホニルクロリドで置き換えて調製した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２０Ｈ３２Ｎ３Ｏ３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ３９４．２；実測値３９４．２。
【０３５７】
実施例９４
メチル３−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【化１８３】
2020023529.tif 000184
この化合物は、実施例７０の手順に従って、エタンスルホニルクロリドをクロロギ酸メチルで置き換えて調製した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２３Ｈ３５Ｎ４Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４１５．３；実測値４１５．３。
【０３５８】
実施例９５
メチル３−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【化１８４】
2020023529.tif 000185
この化合物は、実施例７０の手順に従って、ジメチルアミンをメチルアミンで置き換えて調製した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２２Ｈ３３Ｎ４Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４０１．３；実測値４０１．２。
【０３５９】
実施例９６
３−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド
【化１８５】
2020023529.tif 000186
この化合物は、実施例７０の手順に従って、ステップ５のエタンスルホニルクロリドをＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリドで置き換えて調製した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２４Ｈ３８Ｎ５Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４２８．３；実測値４２８．３。
【０３６０】
実施例９７
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−３−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド
【化１８６】
2020023529.tif 000187
この化合物は、実施例７０の手順に従って、ステップ５のエタンスルホニルクロリドをＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリドで置き換え、ステップ７のジメチルアミンをメチルアミンで置き換えて調製した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２３Ｈ３６Ｎ５Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値： ｍ／ｚ ＝ ４１４．３；実測値４１４．２。
【０３６１】
実施例９８
［볯銈볯醼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢鮽볯袼볯늼볯銼볯覼裢銼裢閃苣讃菣랂苣궃菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰〰㌲㈵⸹楴≦㈾㈰〰㌲㈵⸹楴쉦゠〰㠱㰸愯㰾䐯噉ਾ 꺼裢鮽볯銈볯鎼裢袼苣ꊂ菣ꆃ菣ꮃ볯ꊂ苣膃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃裢꺼裢뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣꾂菣鞃菣钃菣붼苣뮂苣龃菣袼껥붖뻤閼볯膀苣蚃菣鞃볯骼볯邼뷯螽胣邼볯醼뷯趽뷯貽볯膀볯銈菣궃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ볯銼볯趽뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯膀菣ꪃ苣袼苣릁菣뢂菣螃菣ꊂ苣袃菣覼苣醃菣뢂苣ꂃ볯邼볯袼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯覼胣뢂苣꾂菣颃苣랂菣袼볯馀볯钼胢貼볯馀裢袃菣ꒂ苣鞃菣钃菣鎃菣Ꞃ菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣覼菣릂菣ꎂ菣袼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯覼胣誏臣궂藩뮂苣Ꚃ菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯꺁菣ꮃ苣뎃볯銼뷯겼볯궸럦袐觧銂胣銪듧ꞁ菣벃苣鞁胣鶁臣貾볯醼볯莄臣肸ꓥꪔ详鞁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣랆跥鞁胣鶁臣貾ꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뒰뫦늶臣꾂苣뎃菣鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀臣꺁럦袐鳦龩뇥銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵誸臣뺹蟧鞁胣趂臩鞁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀臣꺁껦ꎸ苣뒼볯ꚼ볯銼뷯겼볯ꮁ뫦ꎧ臣膀臣꺁뻥銼볯꺁볯膽볯ꢼ볯銼뷯겼볯銂諥袁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣銼駦鎖铦貋臣膀臣꺁뻥蚈迥ꢼ볯겼볯袼뷯ꢼ볯銼胣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯뒰볯뒼볯ꆼ볯ꞁ닧붣臣膀触鮜臣龔裦ꦉ苣뒼볯ꆼꇥꢁ臣ꚁ뻥龁胣겼볯銈볯뎼ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲓猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯㲑猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰臣뺯臣讂꣨鞮胥骼趽볯骽鶼鎼볯醼볯鎼볯龮룦ꒀ볯馼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯馼戼㹲 蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃裢鎼裢ꒂ菣鎼裢袼苣ꊂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢鮽볯袼볯늼볯銼볯覼裢銼裢閃苣讃菣랂苣궃菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃볯뢂苣릂菣것苣麃菣랷郥ꦉ볯㲉牢ਾ䐼噉邀賥醼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㈰㔳㤲琮晩㸢〲〲㈰㔳㤲琮晩ꃂ〰㄰㤸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯銈뷯醼裢뮼볯銈볯랂苣躃菣膃菣覼苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢銼볯銼볯銼裢袃菣閃菣ꪂ菣銈볯銈볯袼볯늼볯銼볯覼裢銼裢閃苣讃菣랂苣궃菣궃菣ꮃ볯ꊂ苣뾂菣覃볯龮雦设볯颼胣릂菣莃菣钼볯銼볯趽뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯誏臣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯邼볎볯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯꺁苣뮂菣讃菣ꪃ菣袼볯躼볯趽볯覼룤랷郥ꦉ臣膀볯銈菣袃菣閃苣讃菣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃裢鎼裢ꒂ菣ꮂ菣鲃菣벃菣袼볯꾼볯邼볯邼볯醼볯颼볯閼볯ꮁ꣨覼臣骀苣ꮁꫨ붣胣醼볯趽뷯膀볯躼볯隼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯芙雩ꪔ详鞁胣鶁臣貾ꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뒰뫦늶臣꾂苣뎃菣鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀臣꺁럦袐鳦龩뇥銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵誸臣뺹蟧鞁胣趂臩鞁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀臣꺁껦ꎸ苣뒼볯ꚼ볯醼뷯겼볯ꮁ뫦ꎧ臣膀臣꺁뻥銼볯꺁볯膽볯ꢼ볯醼뷯겼볯銂諥袁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣銼駦鎖铦貋臣膀臣꺁뻥蚈迥ꢼ볯겼볯袼뷯ꢼ볯銼胣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯뒰볯뒼볯ꆼ볯ꞁ닧붣臣膀触鮜臣龔裦ꦉ苣뒼볯ꆼꇥꢁ臣ꚁ뻥龁胣겼볯銈볯뎼ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲔猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯㲓猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵‾볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵ꮁ꿥馁苣袨껧ꒀ볯ₚ뷯込뷯ₚ볯₝볯銼볯躼볯鮼껥겸胥钼볯閼볯鎼胣ં䐼噉邀볯鎼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤醼볯邼戼㹲 뮼볯銈볯袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼苣ꮃ菣讃菣붼裢鎼裢袼볯銈뷯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣꾂菣鞃菣钃菣붼苣龃菣鶽菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣膃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼苣뮂菣讃菣ꪃ菣㲫牢ਾ䐼噉邀賥醼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㈰㔳㤲琮晩㸢〲〲㈰㔳㤲琮晩ꃂ〰㄰〹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†臣꺁賥袐觧꾁胣龮雦设볯颼臣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀苣蚃菣鞃볯꺁菣뾂菣릂菣鮃菣ꮃ苣궃菣覃苣醼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣꾂菣ꪃ菣ꞁ뷧趁迦袁臣뾪ꏨ鞁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂裥随볯낼볯ꎼ볯邽볯鶼볯膀苣뮂菣讃菣ꪃ菣込냦讼볯ꚼ볯覼臣뺲ꏨ鞁胣肉鳦꺁铧邈觧銂볯ꚼ볯ꦡ臣鞁臣鞾臣芀볯ꎼ裢궼볯₳볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯₳볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵ꮁ꿥馁苣袨껧ꒀ볯ₚ뷯込뷯ₚ볯₝볯閼볯躼볯鮼껥겸胥钼볯閼볯銼胣ં䐼噉邀볯鎼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤醼볯醼戼㹲 뮼볯銈볯钼裢鮽볯袼볯늼볯銼볯覼裢銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯랂苣궃菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢醼裢袼菣膃菣릂菣鮃菣ꮃ볯ꊂ苣膃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼苣뮂菣讃菣ꪃ菣㲫牢ਾ䐼噉邀賥醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㈰㔳㤲琮晩㸢〲〲㈰㔳㤲琮晩ꃂ〰㄰ㄹ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†臣꺁賥袐觧꾁胣龮雦设볯颼臣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀苣蚃菣鞃볯꺁볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣꾂菣鞃菣醃菣ꊂ菣뎃苣袼볯늼볯銼볯覼裢銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯랂苣궃菣궃菣뎃苣龃菣袼볯躽뷯趽뷯躽뷯膀뷯膽뷯莼볯꺼볯邼볯銈볯颼볯邼볯銼볯ꞁ뷧趁迦袁臣뾪ꏨ鞁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂裥随볯낼볯ꎼ볯邽볯鶼볯膀苣뮂菣讃菣ꪃ菣込냦讼볯ꚼ볯覼臣뺲ꏨ鞁胣肉鳦꺁铧邈觧銂볯ꚼ볯ꦡ臣鞁臣鞾臣芀볯ꎼ裢궼볯₳볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯颼⼼畳㹢볯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰臣뺯臣讂꣨鞮胥骼趽볯骽鶼钼볯鞼볯銼볯龮룦ꒀ볯邼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯邼볯㲒牢ਾ†볯銈볯랂苣躃菣膃菣覼裢鎼裢袼볯銈뷯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼苣꾂菣鞃菣钃菣붼苣龃菣鶽菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣膃苣뎃裢醼裢릂菣鮃菣ꊂ菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰〰㌲㈵⸹楴≦㈾㈰〰㌲㈵⸹楴쉦゠〰㤱㰲愯㰾䐯噉ਾ 鎁臣隌郥ꦉ臣膀껥붖뻤隼볯꺁触蚠臣鎾臣ꚁ胣袼볯늼볯銼볯覼裢銼裢閃苣讃菣랂苣궃菣궃菣뎃苣龃菣銂볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼苣꾂菣鞃菣醃菣ꊂ菣뎃볯ꖼ뷯膽뷯覽뷯薽胣莽뷯钽볯ꖼ볯鎼볯邼裢醼볯馼볯颼볯覼臣꺽臣鮏臣ꚁꫨ붣臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣蚈迥ꢼ볯겼볯袼뷯ꢼ볯銼胣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯뒰볯뒼볯ꆼ볯ꞁ닧붣臣膀触鮜臣龔裦ꦉ苣뒼볯ꆼꇥꢁ臣ꚁ뻥龁胣겼볯銈볯뎼ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲙猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲗猯扵ꚼ볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯₳볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵ꮁ꿥馁苣袨껧ꒀ볯ₚ뷯込뷯ₚ볯₝볯邼볯躼볯鮼껥겸胥钼볯颼볯醼胣ં䐼噉邀볯鎼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤醼볯鎼戼㹲 뮼볯銈볯钼裢鮽볯袼볯늼볯銼볯覼裢銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯랂苣궃菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢醼裢袼볯銈菣覃菣궂苣랂苣궃菣궂苣ꮃ볯ꊂ苣膃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼苣뮂菣讃菣ꪃ菣袼闧Ꞁ뷤醼볯㲉牢ਾ䐼噉邀賥醼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㈰㔳㤲琮晩㸢〲〲㈰㔳㤲琮晩ꃂ〰㄰㌹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†臣꺁賥袐觧꾁胣龮雦设볯銼臣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣꾂菣鞃菣醃菣ꊂ菣뎃苣袼볯늼볯銼볯覼裢銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯랂苣궃菣궃菣뎃苣龃菣袼볯躽뷯趽뷯躽뷯膀뷯膽뷯莼볯꺼볯邼볯銈볯颼볯邼볯銼볯ꞁ뷧趁迦袁臣뾪ꏨ鞁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂裥随볯낼볯ꎼ볯邽볯鶼볯膀苣뮂菣讃菣ꪃ菣込냦讼볯ꚼ볯覼臣뺲ꏨ鞁胣銼臣꺁闧Ꞁ뷤銂臣貂臣貂臣뒼볯ꆼꇥꢁ臣ꚁ裥ꊛ臣龁胣낕胦鎽볯銂껥붖뻤醼볯鎼臣鞁臣芀볯ꎼ裢궼볯₳볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯隼⼼畳㹢볯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯₯볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵ꮁ꿥馁苣袨껧ꒀ볯ₚ뷯込뷯ₚ볯₝볯銼볯躼볯鮼껥겸胥钼볯鞼볯銼胣ં䐼噉邀볯鎼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤醼볯钼戼㹲 뮼볯銈볯钼裢鮽볯袼볯늼볯銼볯覼裢銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯랂苣궃菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢醼裢袼볯銈菣覃菣궂苣랂苣궃菣궂苣ꮃ볯ꊂ苣膃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼苣뮂菣讃菣ꪃ菣袼闧Ꞁ뷤銼볯㲉牢ਾ䐼噉邀賥醼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㈰㔳㤲琮晩㸢〲〲㈰㔳㤲琮晩ꃂ〰㄰㐹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†臣꺁賥袐觧꾁胣龮雦设볯銼臣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣꾂菣鞃菣醃菣ꊂ菣뎃苣袼볯늼볯銼볯覼裢銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯랂苣궃菣궃菣뎃苣龃菣袼볯躽뷯趽뷯躽뷯膀뷯膽뷯莼볯꺼볯邼볯銈볯颼볯邼볯銼볯ꞁ뷧趁迦袁臣뾪ꏨ鞁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂裥随볯낼볯ꎼ볯邽볯鶼볯膀苣뮂菣讃菣ꪃ菣込냦讼볯ꚼ볯覼臣뺲ꏨ鞁胣銼臣꺁闧Ꞁ뷤銂臣貂臣貂臣뒼볯ꆼꇥꢁ臣ꚁ裥ꊛ臣龁胣낕胦鎽볯銂껥붖뻤醼볯钼臣鞁臣芀볯ꎼ裢궼볯₳볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯隼⼼畳㹢볯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯₯볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵ꮁ꿥馁苣袨껧ꒀ볯ₚ뷯込뷯ₚ볯₝볯銼볯躼볯鮼껥겸胥钼볯鞼볯銼胣ં䐼噉邀볯鎼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤醼볯閼戼㹲 鮽볯銈볯钼裢袼뷯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣꾂菣鞃菣钃菣붼苣龃菣鶽菣膃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯랂苣궃菣膃菣鶽藩뢅戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰〰㌲㈵⸹楴≦㈾㈰〰㌲㈵⸹楴쉦゠〰㤱㰵愯㰾䐯噉ਾ 鎁臣隌郥ꦉ臣膀껥붖뻤閼볯꺁触蚠臣鎾臣ꚁ胣릂菣莃菣醼臣钽뷯銽뷯銈菣膃菣钼裢鮃菣龃菣銈볯銈菣膃菣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣銂볯銈뷯辽뷯銈볯銈菣骃菣뢂菣ꮂ菣鲃苣랂苣ꮃ菣銃菣袼볯銽뷯₋邽뷯膽뷯趽胣莽뷯钽볯ꆼ볯銈볯醼볯銼볯覼臣꺽臣鮏臣ꚁꫨ붣臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣蚈迥ꢼ볯겼볯袼뷯ꢼ볯銼胣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯뒰볯뒼볯ꆼ볯ꞁ닧붣臣膀触鮜臣龔裦ꦉ苣뒼볯ꆼꇥꢁ臣ꚁ뻥龁胣겼볯銈볯뎼ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲑猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯㲑猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵‾볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵ꮁ꿥馁苣袨껧ꒀ볯ₚ뷯込뷯ₚ볯₝볯钼볯躼볯鮼껥겸胥鎼볯鎼볯銼胣ં䐼噉邀볯鎼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤醼볯隼戼㹲 뮼볯銈볯鎼裢銃菣궃苣랂苣꾂菣隃菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢鮽볯袼볯늼볯銼볯覼裢銼裢閃苣讃菣랂苣궃菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰〰㌲㈵⸹楴≦㈾㈰〰㌲㈵⸹楴쉦゠〰㤱㰶愯㰾䐯噉ਾ 꺼裢鮽볯銈볯鎼裢袼苣ꊂ菣ꆃ菣ꮃ볯ꊂ苣膃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃裢꺼裢뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣꾂菣鞃菣钃菣붼苣뮂苣龃菣袼껥붖뻤閼볯膀苣蚃菣鞃볯骼볯邼뷯螽胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯覼臣ꦡ賥ꆃ菣것菣袼볯趽볯覼뫦늶臣膀볯銈苣궂苣랂苣궃菣膃菣馃菣뺂苣벃菣袼볯馼뷯螽胣邼볯邼볯颼뷯趽뷯貽볯膀뛧蒁臣ꊅ藩袼볯躼볯캔겼胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯芙雩ꪔ详鞁胣鶁臣貾菣袃菣Ꚃ菣袃菣ꊂ苣袃苣랂菣궃菣覃菣覃볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣醼볯閼駦鎖铦貋臣膀臣꺁뻥붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢냦뚺뛦ꞁ苣ꢂ菣膃臣膀藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣龁胣鎁臣랷郥覜ꧦ꒱苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣膀苣躁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鎁臣议룦銂苣뮂菣讃菣ꪃ菣袼볯趽볯覼臣뚺꟨鞁胣鶁臣貾볯꺼臣꺼뷯꾼볯袼볯趽볯覼苣ꂊ臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯芙雩ꪔ详鞁胣鶁臣貾裥随볯낼볯ꎼ볯邽볯鶼볯膀苣뮂菣讃菣ꪃ菣込냦讼볯ꚼ볯覼臣뺲ꏨ鞁胣肉鳦꺁铧邈觧銂볯ꚼ볯ꦡ臣鞁臣鞾臣芀볯ꎼ裢궼볯₳볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵꾼袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰臣뺯臣讂꣨鞮胥骼趽볯骽鶼鎼볯醼볯鎼볯龮룦ꒀ볯颼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯邼볯㲗牢ਾ†볯銈볯鎼裢袼볯銈볯袼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣꾂菣鞃菣钃菣覼苣龃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꊂ苣膃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼苣뮂菣讃菣ꪃ菣㲫牢ਾ䐼噉邀賥醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㈰㔳㤲琮晩㸢〲〲㈰㔳㤲琮晩ꃂ〰㄰㜹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†臣꺁賥袐觧꾁胣龮雦设볯邼臣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꮂ菣鲃菣뢅苣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣뢅臣꺽臣鮏臣ꚁꫨ붣臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣蚈迥ꢼ볯겼볯袼뷯ꢼ볯銼胣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯뒰볯뒼볯ꆼ볯ꞁ닧붣臣膀触鮜臣龔裦ꦉ苣뒼볯ꆼꇥꢁ臣ꚁ뻥龁胣겼볯銈볯뎼ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲔猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯㲓猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵‾볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵ꮁ꿥馁苣袨껧ꒀ볯ₚ뷯込뷯ₚ볯₝볯邼볯躼볯鮼껥겸胥钼볯馼볯銼胣ં䐼噉邀볯鎼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤醼볯颼戼㹲 뮼볯銈볯钼裢鮽볯袼볯늼볯銼볯覼裢銼裢閃苣讃菣랂苣궃菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢醼裢袼菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰〰㌲㈵⸹楴≦㈾㈰〰㌲㈵⸹楴쉦゠〰㤱㰸愯㰾䐯噉ਾ 鎁臣隌郥ꦉ臣膀껥붖뻤颼볯꺁触蚠臣鎾臣ꚁ胣醼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩銂菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꞁ뷧趁迦袁臣뾪ꏨ鞁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂裥随볯낼볯ꎼ볯邽볯鶼볯膀苣뮂菣讃菣ꪃ菣込냦讼볯ꚼ볯覼臣뺲ꏨ鞁胣肉鳦꺁铧邈觧銂볯ꚼ볯ꦡ臣鞁臣鞾臣芀볯ꎼ裢궼볯₳볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯钼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰臣뺯臣讂꣨鞮胥骼趽볯骽鶼钼볯馼볯鎼볯龮룦ꒀ볯邼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯邼볯㲙牢ਾ†볯鎼裢袼볯銈뷯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣꾂菣鞃菣钃菣붼苣龃菣鶽菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯醼볯鎼裢膃苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꊂ苣膃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼苣뮂菣讃菣ꪃ菣㲫牢ਾ䐼噉邀賥醼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㈰㔳㤲琮晩㸢〲〲㈰㔳㤲琮晩ꃂ〰㄰㤹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†臣꺁賥袐觧꾁胣龮雦设볯邼臣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꮂ菣鲃菣뢅苣膃苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯ꆼ뷯钽뷯뒼뷯莽뷯膀뷯膽뷯莼볯馼볯隼볯覼臣꺽臣鮏臣ꚁꫨ붣臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣蚈迥ꢼ볯겼볯袼뷯ꢼ볯銼胣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯뒰볯뒼볯ꆼ볯ꞁ닧붣臣膀触鮜臣龔裦ꦉ苣뒼볯ꆼꇥꢁ臣ꚁ뻥龁胣겼볯銈볯뎼ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲓猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲘猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹢볯뎼袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰臣뺯臣讂꣨鞮胥骼趽볯骽鶼钼볯銼볯銼볯龮룦ꒀ볯銼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯醼볯㲐牢ਾ†볯醼裢袼苣붂菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼裢鎼裢袼볯銈뷯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣꾂菣鞃菣钃菣붼苣龃菣鶽菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣膃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼苣뮂菣讃菣ꪃ菣㲫牢ਾ䐼噉邀賥醼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㈰㔳㤲琮晩㸢〲〲㈰㔳㤲琮晩ꃂ〰㈰〰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†臣꺁賥袐觧꾁胣龮雦设볯邼臣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꮂ菣鲃菣뢅苣ꒂ苣膃苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯ꆼ뷯钽뷯뒼뷯莽뷯膀뷯膽뷯莼볯銼볯閼볯覼臣꺽臣鮏臣ꚁꫨ붣臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣蚈迥ꢼ볯겼볯袼뷯ꢼ볯銼胣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯뒰볯뒼볯ꆼ볯ꞁ닧붣臣膀触鮜臣龔裦ꦉ苣뒼볯ꆼꇥꢁ臣ꚁ뻥龁胣겼볯銈볯뎼ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲓猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲘猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹢볯뎼袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰臣뺯臣讂꣨鞮胥骼趽볯骽鶼钼볯銼볯銼볯龮룦ꒀ볯銼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯醼볯㲑牢ਾ†볯鎼裢袼볯銈뷯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣꾂菣鞃菣钃菣붼苣龃菣鶽菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰〰㌲㈵⸹楴≦㈾㈰〰㌲㈵⸹楴쉦゠〰〲㰱愯㰾䐯噉ਾ 鎁臣隌郥ꦉ臣膀껥붖뻤颼볯꺁触蚠臣鎾臣ꚁ胣醼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩銂볯銈菣ꦃ苣뎃苣ꮃ菣뎃藩袼苣ꮃ菣ꪃ菣膃胣莽뷯钽볯낼볯隼볯邼볯覼臣꺽臣鮏臣ꚁꫨ붣臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣蚈迥ꢼ볯겼볯袼뷯ꢼ볯銼胣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯뒰볯뒼볯ꆼ볯ꞁ닧붣臣膀触鮜臣龔裦ꦉ苣뒼볯ꆼꇥꢁ臣ꚁ뻥龁胣겼볯銈볯뎼ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲔猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲙猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯₯볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵ꮁ꿥馁苣袨껧ꒀ볯ₚ뷯込뷯ₚ볯₝볯醼볯躼볯鮼껥겸胥钼볯鞼볯銼胣ં䐼噉邀볯鎼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤醼볯銼戼㹲 뮼볯銈볯钼裢鮽볯袼볯늼볯銼볯覼裢銼裢閃苣讃菣랂苣궃菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢醼裢袼볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꊂ苣膃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼苣뮂菣讃菣ꪃ菣㲫牢ਾ䐼噉邀賥銼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㈰㔳㤲琮晩㸢〲〲㈰㔳㤲琮晩ꃂ〰㈰㈰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†臣꺁賥袐觧꾁胣龮雦设볯邼臣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꮂ菣鲃菣뢅苣醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩袼볯銽뷯₋낼뷯膽뷯趽胣莽뷯钽볯ꆼ볯銈볯閼볯鞼볯覼臣꺽臣鮏臣ꚁꫨ붣臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣蚈迥ꢼ볯겼볯袼뷯ꢼ볯銼胣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯뒰볯뒼볯ꆼ볯ꞁ닧붣臣膀触鮜臣龔裦ꦉ苣뒼볯ꆼꇥꢁ臣ꚁ뻥龁胣겼볯銈볯뎼ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲓猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲙猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯₯볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵ꮁ꿥馁苣袨껧ꒀ볯ₚ뷯込뷯ₚ볯₝볯邼볯躼볯鮼껥겸胥钼볯閼볯鎼胣ં䐼噉邀볯鎼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤醼볯鎼戼㹲 뮼볯銈볯钼裢鮽볯袼볯늼볯銼볯覼裢銼裢閃苣讃菣랂苣궃菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢醼裢袼볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꊂ苣膃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼苣뮂菣讃菣ꪃ菣㲫牢ਾ䐼噉邀賥銼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㈰㔳㤲琮晩㸢〲〲㈰㔳㤲琮晩ꃂ〰㈰㌰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†臣꺁賥袐觧꾁胣龮雦设볯邼臣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꮂ菣鲃菣뢅苣醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩袼볯膽뷯鞽뷯辽뷯膀뷯膽뷯莼볯醼볯閼볯鎼볯ꞁ뷧趁迦袁臣뾪ꏨ鞁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂裥随볯낼볯ꎼ볯邽볯鶼볯膀苣뮂菣讃菣ꪃ菣込냦讼볯ꚼ볯覼臣뺲ꏨ鞁胣肉鳦꺁铧邈觧銂볯ꚼ볯ꦡ臣鞁臣鞾臣芀볯ꎼ裢궼볯₳볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯馼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵꾼袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰臣뺯臣讂꣨鞮胥骼趽볯骽鶼钼볯閼볯銼볯龮룦ꒀ볯邼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯醼볯㲔牢ਾ†뷯鎼裢袼볯銈뷯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣꾂菣鞃菣钃菣붼苣龃菣鶽菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯늼볯銈菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣붼苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰〰㌲㈵⸹楴≦㈾㈰〰㌲㈵⸹楴쉦゠〰〲㰴愯㰾䐯噉ਾ 鎁臣隌郥ꦉ臣膀껥붖뻤颼볯꺁触蚠臣鎾臣ꚁ胣醼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩銂볯늼볯銈菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩袼苣ꮃ菣ꪃ菣膃胣莽뷯钽볯鞼볯銼볯颼볯覼臣꺽臣鮏臣ꚁꫨ붣臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣蚈迥ꢼ볯겼볯袼뷯ꢼ볯銼胣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯뒰볯뒼볯ꆼ볯ꞁ닧붣臣膀触鮜臣龔裦ꦉ苣뒼볯ꆼꇥꢁ臣ꚁ뻥龁胣겼볯銈볯뎼ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲔猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯㲓猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵‾볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵ꮁ꿥馁苣袨껧ꒀ볯ₚ뷯込뷯ₚ볯₝볯邼볯躼볯鮼껥겸胥钼볯馼볯钼胣ં䐼噉邀볯鎼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤醼볯閼戼㹲 鮽볯銈볯钼裢鮽볯袼볯늼볯銼볯覼裢銼裢閃苣讃菣랂苣궃菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢醼裢뮼볯鎼볯覼裢蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃裢鎼裢ꒂ菣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꊂ苣膃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣鶽苣뮂菣讃菣ꪃ菣㲫牢ਾ䐼噉邀賥銼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㈰㔳㤲琮晩㸢〲〲㈰㔳㤲琮晩ꃂ〰㈰㔰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†臣꺁賥袐觧꾁胣龮雦设볯邼臣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꮂ菣鲃菣뢅苣袼볯覼裢蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃裢鎼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯ꆼ뷯钽뷯莽뷯膀뷯膽뷯莼볯隼볯醼볯覼臣꺽臣鮏臣ꚁꫨ붣臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣蚈迥ꢼ볯겼볯袼뷯ꢼ볯銼胣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯뒰볯뒼볯ꆼ볯ꞁ닧붣臣膀触鮜臣龔裦ꦉ苣뒼볯ꆼꇥꢁ臣ꚁ뻥龁胣겼볯銈볯뎼ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲔猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯㲓猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵‾볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵ꮁ꿥馁苣袨껧ꒀ볯ₚ뷯込뷯ₚ볯₝볯邼볯躼볯鮼껥겸胥钼볯馼볯鎼胣ં䐼噉邀볯鎼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤醼볯隼戼㹲 鮽볯銈볯钼裢鮽볯袼볯늼볯銼볯覼裢銼裢閃苣讃菣랂苣궃菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢醼裢뮼볯銼볯覼裢蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃裢銼裢ꒂ菣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꊂ苣膃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣鶽苣뮂菣讃菣ꪃ菣㲫牢ਾ䐼噉邀賥銼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㈰㔳㤲琮晩㸢〲〲㈰㔳㤲琮晩ꃂ〰㈰㘰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†臣꺁賥袐觧꾁胣龮雦设볯邼臣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꮂ菣鲃菣뢅苣袼볯覼裢銼裢蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뢅볯ꊂ菣覃菣莃菣膀뷯膽뷯莼볯銼볯颼볯邼볯ꞁ뷧趁迦袁臣뾪ꏨ鞁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂裥随볯낼볯ꎼ볯邽볯鶼볯膀苣뮂菣讃菣ꪃ菣込냦讼볯ꚼ볯覼臣뺲ꏨ鞁胣肉鳦꺁铧邈觧銂볯ꚼ볯ꦡ臣鞁臣鞾臣芀볯ꎼ裢궼볯₳볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯钼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰臣뺯臣讂꣨鞮胥骼趽볯骽鶼钼볯馼볯鎼볯龮룦ꒀ볯邼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯醼볯㲗牢ਾ†뷯鎼裢袼볯銈뷯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣꾂菣鞃菣钃菣붼苣龃菣鶽菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯늼볯銈菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣붼苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰〰㌲㈵⸹楴≦㈾㈰〰㌲㈵⸹楴쉦゠〰〲㰷愯㰾䐯噉ਾ 鎁臣隌郥ꦉ臣膀껥붖뻤颼볯꺁触蚠臣鎾臣ꚁ胣醼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩銂볯늼볯銈볯銈菣袃菣銃菣궃菣궃藩袼苣ꮃ菣ꪃ菣膃胣莽뷯钽볯钼볯馼볯馼볯覼臣꺽臣鮏臣ꚁꫨ붣臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣蚈迥ꢼ볯겼볯袼뷯ꢼ볯銼胣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯뒰볯뒼볯ꆼ볯ꞁ닧붣臣膀触鮜臣龔裦ꦉ苣뒼볯ꆼꇥꢁ臣ꚁ뻥龁胣겼볯銈볯뎼ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲔猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯㲓猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵‾볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵ꮁ꿥馁苣袨껧ꒀ볯ₚ뷯込뷯ₚ볯₝볯邼볯躼볯鮼껥겸胥钼볯馼볯銼胣ં䐼噉邀볯鎼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤醼볯颼戼㹲 뮼볯銈볯钼裢鮽볯袼볯늼볯銼볯覼裢銼裢閃苣讃菣랂苣궃菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢醼裢袼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣ꊂ苣膃菣覼苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰〰㌲㈵⸹楴≦㈾㈰〰㌲㈵⸹楴쉦゠〰〲㰸愯㰾䐯噉ਾ 鎁臣隌郥ꦉ臣膀껥붖뻤颼볯꺁触蚠臣鎾臣ꚁ胣醼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩銂볯銈菣ꪃ苣ꮃ藩뢅ꇥ뢅ꇥ袼苣ꮃ菣ꪃ菣膃胣莽뷯钽볯낼볯閼볯邼볯覼臣꺽臣鮏臣ꚁꫨ붣臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣蚈迥ꢼ볯겼볯袼뷯ꢼ볯銼胣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯뒰볯뒼볯ꆼ볯ꞁ닧붣臣膀触鮜臣龔裦ꦉ苣뒼볯ꆼꇥꢁ臣ꚁ뻥龁胣겼볯銈볯뎼ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲖猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯㲒猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹢볯₯볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵ꮁ꿥馁苣袨껧ꒀ볯ₚ뷯込뷯ₚ볯₝볯鎼볯躼볯鮼껥겸胥钼볯邼볯鎼胣ં䐼噉邀볯鎼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤醼볯馼戼㹲 뮼볯銈볯钼裢鮽볯袼볯늼볯銼볯覼裢銼裢閃苣讃菣랂苣궃菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢醼裢袼볯貼볯銈菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰〰㌲㈵⸹楴≦㈾㈰〰㌲㈵⸹楴쉦゠〰〲㰹愯㰾䐯噉ਾ 鎁臣隌郥ꦉ臣膀껥붖뻤颼볯꺁触蚠臣鎾臣ꚁ胣醼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩銂菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩袼苣ꮃ菣ꪃ菣膃胣莽뷯钽볯隼볯鎼볯閼볯覼臣꺽臣鮏臣ꚁꫨ붣臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣蚈迥ꢼ볯겼볯袼뷯ꢼ볯銼胣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯뒰볯뒼볯ꆼ볯ꞁ닧붣臣膀触鮜臣龔裦ꦉ苣뒼볯ꆼꇥꢁ臣ꚁ뻥龁胣겼볯銈볯뎼ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲓猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲘猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹢볯뎼袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰臣뺯臣讂꣨鞮胥骼趽볯骽鶼钼볯銼볯銼볯龮룦ꒀ볯銼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯銼볯㲐牢ਾ†볯鎼裢袼볯銈뷯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣꾂菣鞃菣钃菣붼苣龃菣鶽菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯醼볯鎼裢膃苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꊂ苣膃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼苣뮂菣讃菣ꪃ菣㲫牢ਾ䐼噉邀賥銼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㈰㔳㤲琮晩㸢〲〲㈰㔳㤲琮晩ꃂ〰㈰〱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†臣꺁賥袐觧꾁胣龮雦设볯邼臣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꮂ菣鲃菣뢅苣膃苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯ꆼ뷯讽†볯袽뷯銽뷯膀뷯膽뷯莼볯ꮼ裢銼볯颼볯閼볯ꞁ뷧趁迦袁臣뾪ꏨ鞁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂裥随볯낼볯ꎼ볯邽볯鶼볯膀苣뮂菣讃菣ꪃ菣込냦讼볯ꚼ볯覼臣뺲ꏨ鞁胣肉鳦꺁铧邈觧銂볯ꚼ볯ꦡ臣鞁臣鞾臣芀볯ꎼ裢궼볯₳볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯颼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯扵꾼볯₳볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵ꮁ꿥馁苣袨껧ꒀ볯ₚ뷯込뷯ₚ볯₝볯銼볯躼볯鮼껥겸胥钼볯銼볯銼胣ં䐼噉邀볯鎼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤醼볯醼戼㹲 꺼볯꺼裢뢂菣膃菣銈볯銈볯鎼裢袼볯銈뷯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣꾂菣鞃菣钃菣붼苣龃菣鶽菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣뾂菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰〰㌲㈵⸹楴≦㈾㈰〰㌲㈵⸹楴쉦゠〰ㄲ㰱愯㰾䐯噉ਾ 릂菣莃菣醼볯뮼볯銈볯钼裢鮽볯袼볯늼볯銼볯覼裢銼裢閃苣讃菣랂苣궃菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢醼裢袼菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣膃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼藩뢅戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰〰㌲㈵⸹楴≦㈾㈰〰㌲㈵⸹楴쉦゠〰ㄲ㰲愯㰾䐯噉ਾ ꆃ菣ꮃ볯鎼裢鮽볯銈볯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣꾂菣鞃菣钃菣붼볯袃菣閃菣ꪂ菣ꊂ苣膃菣覼苣龃菣붼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯ꊂ苣膃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼苣뮂菣벃菣袼껥붖뻤鞼볯膀苣蚃菣鞃볯骼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯꺁ꇥ隌菣膃菣뎃볯醼볯趽볯覼뫦늶臣膀菣袃菣銃菣궃裢钼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣뎃볯ꊂ菣覃菣莃菣膀뷯膽뷯莼볯馼볯銼볯銼볯醼볯邼볎볯膀볯趽뷯辽뷯覼胣骶臣ꚁ藩뢅볯醼볯邼볎볯膀볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯芙雩ꪔ详鞁胣鶁臣貾菣袃菣Ꚃ菣袃菣ꊂ苣袃苣랂菣궃菣覃菣覃볯醼볯邼뷯螽胣邼볯颼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯芙雩ꪔ详鞁胣鶁臣貾볯ꎼ볯ꞁ룥袇臣膀ꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵膀냦膀迥뎁菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁臣芀臣꺁鳦龩뇥銂볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣膀苣躁臣膀뿦꺸臣龁胣鎁臣议룦銂菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯趽볯覼臣뚺꟨鞁胣鶁臣貾볯躼볯궼臣뒰藩隌菣袃菣Ꚃ菣뒰뫦늶볯銼뷯겼胣钼뷯趽뷯貽볯膀뛧蒁臣ꆃ苣躃菣ꮃ볯閼뷯겼볯銂諥袁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂껥ꦸ臣肸ꓥꪔ详鞁胣鶁臣貾볯薽볯ꢼ臣貸蟩鞁胣趂臩鞁胣蚈迥ꢼ볯겼볯袼뷯ꢼ볯銼胣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯뒰볯뒼볯ꆼ볯ꞁ닧붣臣膀触鮜臣龔裦ꦉ苣뒼볯ꆼꇥꢁ臣ꚁ뻥龁胣겼볯銈볯뎼ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲔猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯㲖猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵‾볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵ꮁ꿥馁苣袨껧ꒀ볯ₚ뷯込뷯ₚ볯₝볯醼볯躼볯鮼껥겸胥钼볯钼볯鎼胣ં䐼噉邀볯鎼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯骼볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢銼裢뮼볯銈볯钼裢鮽볯袼볯늼볯銼볯覼裢銼裢閃苣讃菣랂苣궃菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢醼裢袼菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣膃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼苣뮂苣龃菣㲉牢ਾ†볯鎼裢袼볯銈뷯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣꾂菣鞃菣钃菣붼苣龃菣鶽菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊅ藩袼볯ꚼ볯ꦡ胣銼볯趽뷯覼苣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯醼뷯겼볯ꮁ뫦ꎧ臣膀臣꺁뻥袼菣뎃苣袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼菣ꪃ菣궃菣뢂菣鮃苣鮃菣Ꚃ菣颃苣떂菣ꮃ苣궃菣릂菣Ꞃ菣袃볯醼볯趽뷯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼胣꺼볯꺼裢뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯醼볯邼볎볯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯膀迥뎁볯躼볯궼臣뢂菣膃菣ꊂ菣뎃臣뒼볯ꚼ뫦늶볯颼볯캐겼胣邼볯銼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀臣꺁럦袐觧銂껥ꦸ臣銼駦鎖铦貋臣膀臣꺁뻥궼뷯꾼볯ꞁ룥袇臣膀裥随볯낼볯ꎼ볯邽볯鶼볯膀苣뮂菣讃菣ꪃ菣込냦讼볯ꚼ볯覼臣뺲ꏨ鞁胣肉鳦꺁铧邈觧銂볯ꚼ볯ꦡ臣鞁臣鞾臣芀볯ꎼ裢궼볯₳볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯隼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰臣뺯臣讂꣨鞮胥骼趽볯骽鶼钼볯醼볯鎼볯龮룦ꒀ볯钼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯銼볯㲒牢ਾ†볯銈菣膃菣銈볯銈볯鎼裢袼볯銈뷯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣꾂菣鞃菣钃菣붼苣龃菣鶽菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣뾂菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰〰㌲㈵⸹楴≦㈾㈰〰㌲㈵⸹楴쉦゠〰ㄲ㰳愯㰾䐯噉ਾ 鎁臣隌郥ꦉ臣膀껥붖뻤醼볯醼臣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀苣蚃菣鞃볯꺁苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣銂菣膃菣ꊂ菣뎃臣꺽臣鮏臣ꚁꫨ붣臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣蚈迥ꢼ볯겼볯袼뷯ꢼ볯銼胣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯뒰볯뒼볯ꆼ볯ꞁ닧붣臣膀触鮜臣龔裦ꦉ苣뒼볯ꆼꇥꢁ臣ꚁ뻥龁胣겼볯銈볯뎼ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲕猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯㲙猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵‾볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵ꮁ꿥馁苣袨껧ꒀ볯ₚ뷯込뷯ₚ볯₝볯銼볯躼볯鮼껥겸胥钼볯鞼볯鎼胣ં䐼噉邀볯鎼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤醼볯鎼戼㹲 銼裢뮼볯銈볯랂苣궃菣궃菣ꮃ菣膃菣覼裢鎼裢袼볯銈뷯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣꾂菣鞃菣钃菣붼苣龃菣鶽菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣膃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼裢꺼볯꺼裢뢂菣膃菣ꊂ苣뾂菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰〰㌲㈵⸹楴≦㈾㈰〰㌲㈵⸹楴쉦゠〰ㄲ㰴愯㰾䐯噉ਾ 鎁臣隌郥ꦉ臣膀껥붖뻤醼볯醼臣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀苣蚃菣鞃볯꺁菣袃菣銃菣궃裢钼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣뎃苣랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣궂苣ꊂ菣螃菣覃臣꺽臣鮏臣ꚁꫨ붣臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣蚈迥ꢼ볯겼볯袼뷯ꢼ볯銼胣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯뒰볯뒼볯ꆼ볯ꞁ닧붣臣膀触鮜臣龔裦ꦉ苣뒼볯ꆼꇥꢁ臣ꚁ뻥龁胣겼볯銈볯뎼ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲕猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯㲙猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯₯볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵ꮁ꿥馁苣袨껧ꒀ볯ₚ뷯込뷯ₚ볯₝볯醼볯躼볯鮼껥겸胥₤볯醼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯銼볯㲔牢ਾ†볯銈볯醼裢袼苣꾂菣鞃菣钃菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢鮽볯袼볯늼볯銼볯覼裢銼裢閃苣讃菣랂苣궃菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣ꊂ苣뾂菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰〰㌲㈵⸹楴≦㈾㈰〰㌲㈵⸹楴쉦゠〰ㄲ㰵愯㰾䐯噉ਾ 鎁臣隌郥ꦉ臣膀껥붖뻤醼볯鎼臣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣銂菣膃菣ꊂ菣뎃臣꺽臣鮏臣ꚁꫨ붣臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣蚈迥ꢼ볯겼볯袼뷯ꢼ볯銼胣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯뒰볯뒼볯ꆼ볯ꞁ닧붣臣膀触鮜臣龔裦ꦉ苣뒼볯ꆼꇥꢁ臣ꚁ뻥龁胣겼볯銈볯뎼ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲔猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯㲗猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯₯볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵ꮁ꿥馁苣袨껧ꒀ볯ₚ뷯込뷯ₚ볯₝볯馼볯躼볯鮼껥겸胥鎼볯鞼볯鎼胣ં䐼噉邀볯鎼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤醼볯閼戼㹲 뮼볯銈볯钼裢鮽볯袼볯늼볯銼볯覼裢銼裢閃苣讃菣랂苣궃菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢醼裢袼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣覼苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊅ藩㲸牢ਾ䐼噉邀賥銼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㈰㔳㤲琮晩㸢〲〲㈰㔳㤲琮晩ꃂ〰㈰㘱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†臣꺁賥袐觧꾁胣龮雦设볯銼볯膀苣蚃菣鞃볯꺁触蚠臣鎾臣ꚁ胣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢钼裢ꪂ菣銂菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣ꮃ菣銃菣袼볯馽뷯躽뷯隽뷯钽뷯銽胣莽뷯钽볯낼볯邼볯鎼볯馼볯ꞁ뷧趁迦袁臣뾪ꏨ鞁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂裥随볯낼볯ꎼ볯邽볯鶼볯膀苣뮂菣讃菣ꪃ菣込냦讼볯ꚼ볯覼臣뺲ꏨ鞁胣肉鳦꺁铧邈觧銂볯ꚼ볯ꦡ臣鞁臣鞾臣芀볯ꎼ裢궼볯₳볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯钼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰臣뺯臣讂꣨鞮胥骼趽볯骽鶼钼볯銼볯鎼볯龮룦ꒀ볯銼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯銼볯㲖牢ਾ†볯鎼裢袼볯銈뷯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣꾂菣鞃菣钃菣붼苣龃菣鶽菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣ꆃ菣ꮃ볯ꊂ苣膃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼藩뢅戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰〰㌲㈵⸹楴≦㈾㈰〰㌲㈵⸹楴쉦゠〰ㄲ㰷愯㰾䐯噉ਾ 鎁臣隌郥ꦉ臣膀껥붖뻤醼볯醼胣릂菣莃菣醼臣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀菣袃菣銃菣궃裢钼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣뎃苣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣邃菣螃菣覃볯궼뷯钽뷯覽뷯ₘ뎼뷯覽뷯躽뷯覽뷯覽뷯膀뷯膽뷯莼볯邼볯鎼볯醼볯ꞁ뷧趁迦袁臣뾪ꏨ鞁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂裥随볯낼볯ꎼ볯邽볯鶼볯膀苣뮂菣讃菣ꪃ菣込냦讼볯ꚼ볯覼臣뺲ꏨ鞁胣肉鳦꺁铧邈觧銂볯ꚼ볯ꦡ臣鞁臣鞾臣芀볯ꎼ裢궼볯₳볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯钼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰臣뺯臣讂꣨鞮胥骼趽볯骽鶼钼볯銼볯鎼볯龮룦ꒀ볯銼볯躼볯芀戼㹲ਊ䐼噉邀볯鎼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤醼볯鞼戼㹲 뮼볯銈볯钼裢鮽볯袼볯늼볯銼볯覼裢銼裢閃苣讃菣랂苣궃菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢醼裢袼볯貼볯銈菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣覼苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊅ藩㲸牢ਾ䐼噉邀賥銼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㈰㔳㤲琮晩㸢〲〲㈰㔳㤲琮晩ꃂ〰㈰㠱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†臣꺁賥袐觧꾁胣龮雦设볯銼볯膀苣蚃菣鞃볯꺁触蚠臣鎾臣ꚁ胣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢钼裢ꪂ菣銂菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣ꊂ菣螃菣覃볯ꊂ菣覃菣莃菣膀뷯膽뷯莼볯颼볯醼볯閼볯ꞁ뷧趁迦袁臣뾪ꏨ鞁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂裥随볯낼볯ꎼ볯邽볯鶼볯膀苣뮂菣讃菣ꪃ菣込냦讼볯ꚼ볯覼臣뺲ꏨ鞁胣肉鳦꺁铧邈觧銂볯ꚼ볯ꦡ臣鞁臣鞾臣芀볯ꎼ裢궼볯₳볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯₳볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵ꮁ꿥馁苣袨껧ꒀ볯ₚ뷯込뷯ₚ볯₝볯銼볯躼볯鮼껥겸胥钼볯鞼볯銼胣ં䐼噉邀볯鎼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤醼볯颼戼㹲 뮼볯銈볯钼裢鮽볯袼볯늼볯銼볯覼裢銼裢閃苣讃菣랂苣궃菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢醼裢袼볯貼볯銈菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣覼苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊅ藩㲸牢ਾ䐼噉邀賥銼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㈰㔳㤲琮晩㸢〲〲㈰㔳㤲琮晩ꃂ〰㈰㤱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†臣꺁賥袐觧꾁胣龮雦设볯銼볯膀苣蚃菣鞃볯꺁触蚠臣鎾臣ꚁ胣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢钼裢ꪂ菣銂菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣ꊂ菣螃菣覃볯ꊂ菣覃菣莃菣膀뷯膽뷯莼볯閼볯醼볯鎼볯ꞁ뷧趁迦袁臣뾪ꏨ鞁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂裥随볯낼볯ꎼ볯邽볯鶼볯膀苣뮂菣讃菣ꪃ菣込냦讼볯ꚼ볯覼臣뺲ꏨ鞁胣肉鳦꺁铧邈觧銂볯ꚼ볯ꦡ臣鞁臣鞾臣芀볯ꎼ裢궼볯₳볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯₳볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵ꮁ꿥馁苣袨껧ꒀ볯ₚ뷯込뷯ₚ볯₝볯銼볯躼볯鮼껥겸胥钼볯鞼볯銼胣ં䐼噉邀볯鎼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤醼볯馼戼㹲 뮼볯銈볯钼裢鮽볯袼볯늼볯銼볯覼裢銼裢閃苣讃菣랂苣궃菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢醼裢袼볯貼볯銈菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣覼苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊅ藩㲸牢ਾ䐼噉邀賥銼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㈰㔳㤲琮晩㸢〲〲㈰㔳㤲琮晩ꃂ〰㈰〲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†臣꺁賥袐觧꾁胣龮雦设볯銼볯膀苣蚃菣鞃볯꺁触蚠臣鎾臣ꚁ胣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢钼裢ꪂ菣銂菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣ꊂ菣螃菣覃볯ꊂ菣覃菣莃菣膀뷯膽뷯莼볯銼볯钼볯邼볯ꞁ뷧趁迦袁臣뾪ꏨ鞁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂裥随볯낼볯ꎼ볯邽볯鶼볯膀苣뮂菣讃菣ꪃ菣込냦讼볯ꚼ볯覼臣뺲ꏨ鞁胣肉鳦꺁铧邈觧銂볯ꚼ볯ꦡ臣鞁臣鞾臣芀볯ꎼ裢궼볯₳볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯₳볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵ꮁ꿥馁苣袨껧ꒀ볯ₚ뷯込뷯ₚ볯₝볯銼볯躼볯鮼껥겸胥钼볯鞼볯銼胣ં䐼噉邀볯鎼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤醼볯邼戼㹲 뮼볯銈볯钼裢鮽볯袼볯늼볯銼볯覼裢銼裢閃苣讃菣랂苣궃菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢醼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣궃菣ꮃ볯ꊂ苣膃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼藩뢅戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰〰㌲㈵⸹楴≦㈾㈰〰㌲㈵⸹楴쉦゠〰㈲㰱愯㰾䐯噉ਾ 鎁臣隌郥ꦉ臣膀껥붖뻤醼볯醼胣릂菣莃菣醼臣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀菣袃菣銃菣궃裢钼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣뎃苣鎼볯鎼볯鎼裢袃菣閃菣ꪂ菣鞃菣醃菣벃菣袼볯貽뷯膽†볯薽뷯膽뷯膀뷯膽뷯莼볯閼볯钼볯銼볯ꞁ뷧趁迦袁臣뾪ꏨ鞁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂裥随볯낼볯ꎼ볯邽볯鶼볯膀苣뮂菣讃菣ꪃ菣込냦讼볯ꚼ볯覼臣뺲ꏨ鞁胣肉鳦꺁铧邈觧銂볯ꚼ볯ꦡ臣鞁臣鞾臣芀볯ꎼ裢궼볯₳볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼⼼畳㹢볯㲦畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵‾볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵ꮁ꿥馁苣袨껧ꒀ볯ₚ뷯込뷯ₚ볯₝볯銼볯躼볯鮼껥겸胥钼볯隼볯銼胣ં䐼噉邀볯鎼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤ꆼ볯겼볯꒼볯銃苣袃菣螃菣膃菣벃苣꺁铧隌귥蚈黦㲐牢ਾ†볯ꆼ볯ꎼ볯₥겼볯꒼볯込볯꒼볯醼볯螃菣膃菣벃苣蚈黦骼裥邞铧ꦷꇨ늶볯閼볯趽볯₭뒼뷯覽뷯膀뷯ꢼ볯躼볯膀볯躼볯醼볯뒼뷯薽뷯躽裢銼볯膀볯閼뷯궼†볯膽볯貽胣閼뷯궼†볯뒼볯覼룤꺁볯躽볯꺁볯뎼볯銈볯떅듧袼볯꺼볯꾼†볯궼볯銈볯ꖼ볯钼볯銈볯邼볯邼볯醼볯캐겼苣膀볯閼蓢ꞁ胣隃菣莃苣鎼볯钼苣Ꞃ菣鶃菣릂菣것菣鞃菣벃菣ꮁ믤醁臣邼볯颼볎볯꺁賥袐觧込볯궼볯꾼臣ꢁ苣ꮁ胣醼駦鎖뫤馂鿥誤臣龁胣趏뿥꾁胣邼볯钼볎볯꺁菣ꪂ菣뎃꣦颭菣릂菣뎃볯鎼菣鞃菣覃鿥ꪳ볯ꆼ볯뒼裢ꮼ볯궼뷯醼볯銈볯뒼볯늼볯뎼볯Ꞽ볯ꮼ볯낼볯ꮼ볯겼볯銈볯Ꞽ볯袼菣ꪂ菣뎃볯超裥ꪕ迥醼볯ꆼ뷯膽볯邽뷯莽†볯钼볯閼볯覼苣ꮐ苣醼볯캐겼臣蚈黦ꢔ럧鶡뛦꺁럦ꂊ臣讖꟥鞁胣銼볯莄臣醼駦鎖鿥誤臣龁胣趏뿥꾁胣醼볯閼뷯궼臣ꖼ뷯銈諦ꪜ뿤뺣볯鎼볯钼諦鎽볯낼뷯銽뷯覽뷯ꖼ뷯趽뷯銽†볯늼볯邼볯邼볯覼胣銼볯閼뷯궼臣겼볯꺼볯ꖼ†볯貽뷯銽뷯릂菣것菣袃苣鎃苣뎃볯낼뷯銽뷯覽뷯ꖼ뷯趽뷯銽†볯늼볯醼볯銼볯膀迥뎁볯躼볯趽볯꺁菣ꦃ菣ꮃ苣鞃菣龃菣銈볯ꎼ뷯袼볯覽뷯貽뷯邽뷯銽뷯₅隼볯隼볯鎼볯覼苣ꂊ臣龁볯邼볎볯꺁볯뢼臣겼볯꺼볯ꖼꓦ몇럧鶡뛦袼볯薽뷯讽뷯躽볯貽뷯薽뷯ₒꎼ볯馼볯銈볯邼볯覼臣뮷諥ꮁ苣ꎁ臣鲁귦鞁臣芀迥鲿臣鲁귦貾胣鞃菣벃菣銂볯邼裥鎖鿥誤臣膀볯ꢼ볯늼볯鎽뷯膽뷯ₒꚼ볯鞃菣벃菣ꪃ菣肃菣袼볯궼볯₧겼뷯芽뷯薽뷯袽볯ꞁꫨ뾁迥ꎁ臣芀볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲐猯扵貁볯캑궼믤许臣隌郥ꦉ苣뮴胦ꢁꛨꪁ臣龁胣龮雦设臣隌郥ꦉ臣ꦼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢臣螃菣뾂苣ꢡ볯ꮁꓧ馁볯讼臣ꦼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢觢醼볯邼뷯궼苣辄釥鞁볯讼볯꾁볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲐猯扵麼볯邼볯躽볯讁臣ꚉ볯邼볯躽볯銂蓦뎑臣讂볯芀戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰〰㌲㈵⸹楴≦㈾㈰〰㌲㈵⸹楴쉦゠〰㈲㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ䐼噉邀ꇨ醼裢銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㈰㔳㤲琮晩㸢〲〲㈰㔳㤲琮晩ꃂ〰㈰㌲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰〰㌲㈵⸹楴≦㈾㈰〰㌲㈵⸹楴쉦゠〰㈲㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ䐼噉邀ꇨ醼裢钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㈰㔳㤲琮晩㸢〲〲㈰㔳㤲琮晩ꃂ〰㈰㔲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 겜駧躘臣膀믤许臣节臣銂賥ꮐ臣讂胣㲂牢ਾ볯몙飦醼볯㲽牢ਾ†볥ꦼ볯㲚牢ਾ䐼噉邀賥銼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㈰㔳㤲琮晩㸢〲〲㈰㔳㤲琮晩ꃂ〰㈰㘲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ臣隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣뮌雨蒚臣놨껥閁苣讂ꇥꞁ臣ꎁ臣膀戼㹲 낒볯꾁胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼裢醼볯㲐猯扵ꊂ菣벃菣뺁臣꾁胣궂듧ꚸ臣ꮁ볯膀볯膀迥뎁볯讁苣뢁諦閁苣讂볯膀볯膀볯膀苣鞁臣꾁볯ꒁ臣颃菣궃軥邭苣ꮐ苣閼胣醼볯ꆓ臣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ臣芁苣鮼戼㹲 낒볯꾁胣궂듧ꚸ臣ꮁ볯膀볯膀迥뎁볯讁苣뢁諦閁苣讂볯膀볯膀臣龁臣鎼臣꺁菣蚃菣龎귥銂郥肂볯鲀볯邼鏥꺁菣蚃菣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ臣芁苣鮼戼㹲 낒볯꾁胣袼볯覼跥낒볥ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼裢鞼⼼畳㹢苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀볯銼볯궂듧ꚸ臣ꮁ볯膀볯膀迥뎁볯讁苣뢁諦閁苣讂볯膀볯膀볯膀苣鞁臣꾁볯ꒁ臣颃菣궃軥邭苣ꮐ苣钼胣鞼鏥꺁跥낒볥颃菣궃苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀臣龁臣膀볯鎼볯込볯ꆼ볯骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰〰㌲㈵⸹楴≦㈾㈰〰㌲㈵⸹楴쉦゠〰㈲㰷愯㰾䐯噉ਾ銂鳦馁苣꺸郥銼鋧込菩蚈臣芁臣ꚁ胣鎁臣ꞁ胣㲁牢ਾ†鋧ꎼ볯꾁胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼裢隼⼼畳㹢苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀臣龁臣膀苧ꂴ룤뎁臣꺼胣꾼胣誏臣뎼臣覂臩麊臣貂苣醼胣銼胣鎼胣节臣辁臣钼臣꺁菣蚃菣龎귥銂郥肂볯鲀볯ꆓ臣颃菣궃苣꾂菣ꊂ菣궂菣ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ†鋧ꎼ볯꾁胣袼볯覼菣Ꞃ菣ꮃ胣袼볯覼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲖猯扵랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣袼볯覼苧ꂴ룤뎁臣꺼胣꾼胣誏臣뎼臣覂臩麊臣貂苣醼胣銼胣鎼胣节臣辁臣钼臣꺁菣蚃菣龎귥銂郥肂볯鲀볯ꆓ臣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣뺁臣꾁胣袼볯覼苧ꂴ룤뎁臣꺼胣꾼胣誏臣뎼臣覂臩麊臣貂苣醼胣銼胣鎼胣节臣辁臣钼臣꺁菣蚃菣龎귥銂郥肂볯鲀볯ꆓ臣颃菣궃苣꾂菣ꊂ菣궂菣ꞁ臣誂胣㲁牢ਾ†臣鎁臣膀볥袼볯覼臣趉꣨꺸郥銼鋧込菩蚈臣膀鋧ꎼ볯銂믤鞁臣낒볯ꮁ뗧袐臣ꚁ臣誂胣낒볯꺁뷧鮏鿥늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹰迥뎁볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯灵꾁胣ꎼ볯誏臣ꎼ볯꺁臣ꆁ苣讁胣뺁臣꾁룤릖臣꺽迦閁苣ꚁ臣誂볯㲛牢ਾ†臣鎁臣膀鋧ꎼ臣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲚猯灵貁뗧袐臣ꚁ臣讂鋧ꊼ臣낒뷥邈軥邭믤隤臣낒볯꺁鋧ꊽ裦龎귥꺁臣骁苣讁臣誁臣ꚁ뷧鮏臣貂볯㲛牢ਾ†볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵꾁臣貂臣貂诧讫臣ꚁ胣较菣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲖猯扵ꊂ菣궂菣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲖猯扵ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼裢隼⼼畳㹢苣ꮃ苣讃菣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲖猯扵较菣ꊂ菣궂菣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯邼⼼畳㹢苣ꪃ菣ꮃ胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼裢醼볯㲐猯扵랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣閼胣醼볯ꆓ臣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣钼胣醼볯ꆓ臣颃菣궃苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯邼⼼畳㹢苣ꪃ菣ꮃ裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢钼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ裢膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯邼⼼畳㹢苣꾂菣ꊂ菣궂菣銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲔猯扵ꊂ菣궂菣銈胣袼볯鲀볯邼鏥颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ볯銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲔猯扵ꊂ菣궂菣銈胣袼볯鲀볯邼鏥颃菣궃苣꾂菣ꊂ菣궂菣覼裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢钼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ裢膀볯꺼胣꺼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膽⼼畳㹰胣뎼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲁猯灵膀볯袼볯覼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲂猯灵膀볯袼볯覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲄猯灵膀볯袼볯覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膽⼼畳㹰胣꾼볯袼볯覼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲂猯灵膀볯ꎼ볯꾼볯꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲃猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽⼼畳㹰胣꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲃猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽⼼畳㹰胣꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲃猯灵ꎼ볯꾼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰芽⼼畳㹰胣꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲃猯灵ꎼ볯꾼볯꾼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲁猯灵膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽⼼畳㹰볯袼볯覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲄猯灵膀볯袼볯꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲅猯灵覼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲂猯灵膀볯袼볯꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲅猯灵覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲄猯灵膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽⼼畳㹰볯袼볯꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲅猯灵覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲄猯灵膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽⼼畳㹰볯袼볯覼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲂猯灵膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽⼼畳㹰볯袼볯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲂猯灵膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽⼼畳㹰볯袼볯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲄猯灵膀볯袼볯覼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲂猯灵膀볯袼볯覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲄猯灵膀볯袼볯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲂猯灵膀迥뎁볯袼볯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲄猯灵讁苣뢁諦閁苣膀臣鎁臣趉꣨ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢隼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼裢隼⼼畳㹢苣ꮃ苣讃菣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲖猯扵ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼裢醼볯㲐猯扵ꊂ菣벃菣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯邼⼼畳㹢苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀볯鲀볯邼鏥꺁菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀볯鲀볯邼鏥꺁菣蚃菣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼裢醼볯㲐猯扵ꊂ菣벃菣銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲔猯扵ꊂ菣궂菣銈胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼裢醼볯㲐猯扵랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢钼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ裢膀볯閼胣醼볯ꆓ菣蚃菣ꊂ菣벃菣覼裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢钼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ裢膀迥뎁볯钼胣醼볯ꆓ菣蚃菣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ볯銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲔猯扵ꊂ菣궂菣銈臣鶁苣麁苣膀菣궃胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢钼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢钼⼼畳㹢菣궃苣ꮃ苣ꮃ胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢钼⼼畳㹢苣ꊂ菣ꊂ菣궂菣膀볯꺼胣꺼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膽⼼畳㹰胣뎼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲁猯灵膀볯袼볯覼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲂猯灵膀볯袼볯覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲄猯灵膀볯袼볯覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膽⼼畳㹰胣꾼볯袼볯覼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲂猯灵膀볯ꎼ볯꾼볯꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲃猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽⼼畳㹰胣ꎼ볯鶼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰薽⼼畳㹰볯꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲃猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽⼼畳㹰胣꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲃猯灵ꎼ볯鶼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰薽⼼畳㹰볯꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲃猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽⼼畳㹰胣꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲃猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽⼼畳㹰胣꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲃猯灵ꎼ볯꾼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰芽⼼畳㹰胣꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲃猯灵ꎼ볯꾼볯꾼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲁猯灵膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽⼼畳㹰볯袼볯覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲄猯灵膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽⼼畳㹰볯袼볯覼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲂猯灵膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽⼼畳㹰볯袼볯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲂猯灵膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽⼼畳㹰볯袼볯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲄猯灵膀볯袼볯覼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲂猯灵膀볯袼볯覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲄猯灵膀볯袼볯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲂猯灵膀迥뎁볯袼볯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲄猯灵讁苣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣讂볯膀볯膀볯膀臣龁臣钼臣꺁뷧鮏鿥ꞁ믤辄臣꺽迦閁苣鮼戼㹲 늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰臣鶁苣麁苣겋ꯧ鞁臣膀菣궃胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢隼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ胣ꎼ볯膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膽볯㲑猯灵膀볯袼볯覼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯醼⼼畳㹰胣ꎼ볯꾼볯꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯醼⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯醼⼼畳㹰胣ꎼ볯꾼볯꾼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯醼⼼畳㹰胣꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯醼⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯醼⼼畳㹰胣뎼볯꾼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰芽볯㲑猯灵膀볯袼볯覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲑猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽볯㲑猯灵膀볯袼볯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯醼⼼畳㹰胣誏臣뎼볯꾼볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯醼⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯醼⼼畳㹰臣覂臩麊臣貂胣鎁臣ꞁ觥風볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲖猯扵ꊂ菣궂菣꾁胣较菣膀볯꺼胣꾼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯醼⼼畳㹰胣뎼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯醼⼼畳㹰胣ꎼ볯꾼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰芽볯㲑猯灵膀볯袼볯覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲑猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽볯㲑猯灵膀볯袼볯覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膽볯㲑猯灵膀볯ꎼ볯꾼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰芽볯㲑猯灵膀볯ꎼ볯꾼볯꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯醼⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯醼⼼畳㹰胣ꎼ볯鶼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰薽볯㲑猯灵覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲑猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽볯㲑猯灵膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲑猯灵ꎼ볯鶼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰薽볯㲑猯灵覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲑猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽볯㲑猯灵膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲑猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽볯㲑猯灵膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲑猯灵ꎼ볯꾼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰芽볯㲑猯灵膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲑猯灵ꎼ볯꾼볯꾼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯醼⼼畳㹰胣꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯醼⼼畳㹰볯袼볯覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲑猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽볯㲑猯灵膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲑猯灵뎼볯꾼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰芽볯㲑猯灵膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲑猯灵뎼볯꾼볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰芽볯㲑猯灵膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲑猯灵뎼볯꾼볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯醼⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯醼⼼畳㹰胣뎼볯꾼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰芽볯㲑猯灵膀볯袼볯覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲑猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽볯㲑猯灵膀볯袼볯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯醼⼼畳㹰胣誏臣뎼볯꾼볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯醼⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯醼⼼畳㹰臣覂诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣醼胣銼胣뺁臣꾁볯ꒁ臣꺽迦몟臣뮻蓦ꮁ뷧鮏臣貂볯㲛牢ਾ†臣鎁臣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵꾁臣貂臣貂胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰骽⼼畳㹰臣邵郥鞁臣蒁苣낒볯꺁鋧ꊽ裦龎귥ꖻꓥ꺁鋧ꊼ臣낒뷥邈軥邭臣蒁臣貂臣ꮁ臣蒁臣꺽迦閁苣鮼戼㹲 늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹰臣鶁苣麁苣겋ꯧ鞁臣膀菣궃胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢隼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼裢隼⼼畳㹢苣ꮃ苣讃菣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲖猯扵ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢隼⼼畳㹢菣궃苣ꮃ苣ꮃ胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼裢醼볯㲐猯扵ꊂ菣벃菣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯邼⼼畳㹢苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀볯鲀볯邼鏥꺁菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀볯鲀볯邼鏥꺁菣蚃菣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼裢醼볯㲐猯扵ꊂ菣벃菣銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲔猯扵ꊂ菣궂菣銈胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼裢醼볯㲐猯扵랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢钼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ裢膀볯閼胣醼볯ꆓ菣蚃菣ꊂ菣벃菣覼裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢钼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ裢膀볯钼胣醼볯ꆓ菣蚃菣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ볯銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲔猯扵ꊂ菣궂菣銈胣ꎼ볯膀볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢胣꾼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰胣뎼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰胣ꎼ볯꾼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰芽볯㲒猯灵膀볯袼볯覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲒猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽볯㲒猯灵膀볯袼볯覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膽볯㲒猯灵膀볯ꎼ볯꾼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰芽볯㲒猯灵膀볯ꎼ볯꾼볯꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰胣꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰胣꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰볯袼볯覼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰胣꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰볯袼볯覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膽볯㲒猯灵膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲒猯灵ꎼ볯꾼볯꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰胣ꎼ볯鶼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰薽볯㲒猯灵覼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰胣ꎼ볯鶼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰薽볯㲒猯灵覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲒猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽볯㲒猯灵膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲒猯灵ꎼ볯鶼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰薽볯㲒猯灵覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲒猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽볯㲒猯灵膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲒猯灵뎼볯꾼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰芽볯㲒猯灵膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲒猯灵뎼볯꾼볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰芽볯㲒猯灵膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲒猯灵뎼볯꾼볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰胣뎼볯꾼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰芽볯㲒猯灵膀볯袼볯覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲒猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽볯㲒猯灵膀볯袼볯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰胣誏臣뎼볯꾼볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰臣覂臩麊臣貂胣鎁臣ꞁ觥風볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲖猯扵ꊂ菣궂菣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲖猯扵ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼裢隼⼼畳㹢苣ꮃ苣讃菣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯邼⼼畳㹢苣ꪃ菣ꮃ胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼裢醼볯㲐猯扵랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣閼胣醼볯ꆓ臣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣钼胣醼볯ꆓ臣颃菣궃苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯邼⼼畳㹢苣ꪃ菣ꮃ裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢钼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ裢膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯邼⼼畳㹢苣꾂菣ꊂ菣궂菣銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲔猯扵ꊂ菣궂菣銈胣袼볯鲀볯邼鏥颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ볯銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲔猯扵ꊂ菣궂菣銈胣誏臣袼볯鲀볯邼鏥颃菣궃苣꾂菣ꊂ菣궂菣覼裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢钼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ裢꾁臣貂臣貂胣较菣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲔猯扵ꊂ菣궂菣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲔猯扵较菣ꊂ菣궂菣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲔猯扵랂苣躃苣ꮃ苣ꮃ胣ꎼ볯膀볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢胣꾼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰胣뎼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰胣ꎼ볯꾼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰芽볯㲒猯灵膀볯袼볯覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲒猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽볯㲒猯灵膀볯袼볯覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膽볯㲒猯灵膀볯ꎼ볯꾼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰芽볯㲒猯灵膀볯ꎼ볯꾼볯꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰胣ꎼ볯鶼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰薽볯㲒猯灵覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲒猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽볯㲒猯灵膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲒猯灵ꎼ볯鶼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰薽볯㲒猯灵覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲒猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽볯㲒猯灵膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲒猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽볯㲒猯灵膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲒猯灵ꎼ볯꾼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰芽볯㲒猯灵膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲒猯灵ꎼ볯꾼볯꾼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰胣꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰볯袼볯覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲒猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽볯㲒猯灵膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲒猯灵뎼볯꾼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰芽볯㲒猯灵膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲒猯灵뎼볯꾼볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰芽볯㲒猯灵膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲒猯灵뎼볯꾼볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰胣뎼볯꾼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰芽볯㲒猯灵膀볯袼볯覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲒猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽볯㲒猯灵膀볯袼볯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰胣誏臣뎼볯꾼볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰臣覂诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣醼胣銼胣鎼胣뺁臣꾁볯ꒁ臣꺽迦몟臣뮻蓦ꮁ뷧鮏臣貂볯㲛牢ਾ†볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯灵꾁胣较菣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲖猯扵ꊂ菣궂菣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲖猯扵ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼裢隼⼼畳㹢苣ꮃ苣讃菣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲖猯扵较菣ꊂ菣궂菣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯邼⼼畳㹢苣ꪃ菣ꮃ胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼裢醼볯㲐猯扵랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣閼胣醼볯ꆓ臣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣钼胣醼볯ꆓ臣颃菣궃苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯邼⼼畳㹢苣ꪃ菣ꮃ裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢钼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ裢膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯邼⼼畳㹢苣꾂菣ꊂ菣궂菣銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲔猯扵ꊂ菣궂菣銈胣袼볯鲀볯邼鏥颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ볯銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲔猯扵ꊂ菣궂菣銈胣袼볯鲀볯邼鏥颃菣궃苣꾂菣ꊂ菣궂菣覼裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢钼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ裢膀볯꺼胣꺼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膽볯㲓猯灵膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膽볯㲓猯灵膀볯袼볯覼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯鎼⼼畳㹰胣ꎼ볯꾼볯꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯鎼⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯鎼⼼畳㹰胣ꎼ볯꾼볯꾼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯鎼⼼畳㹰胣꾼볯袼볯覼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯鎼⼼畳㹰胣꾼볯袼볯覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲓猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽볯㲓猯灵膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲓猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽볯㲓猯灵膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲓猯灵ꎼ볯꾼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰芽볯㲓猯灵膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲓猯灵ꎼ볯꾼볯꾼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯鎼⼼畳㹰胣꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯鎼⼼畳㹰볯袼볯覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲓猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽볯㲓猯灵膀볯袼볯꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯鎼⼼畳㹰볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰芽볯㲓猯灵膀볯袼볯꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯鎼⼼畳㹰볯꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯鎼⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯鎼⼼畳㹰胣꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯鎼⼼畳㹰볯袼볯꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯鎼⼼畳㹰볯꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯鎼⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯鎼⼼畳㹰胣꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯鎼⼼畳㹰볯袼볯覼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯鎼⼼畳㹰胣꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯鎼⼼畳㹰볯袼볯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯鎼⼼畳㹰胣꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯鎼⼼畳㹰볯袼볯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲓猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽볯㲓猯灵膀볯袼볯覼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯鎼⼼畳㹰胣뎼볯꾼볯꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯鎼⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯鎼⼼畳㹰胣뎼볯꾼볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰芽볯㲓猯灵膀臣龁臣뎼볯꾼볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯鎼⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯鎼⼼畳㹰臣芁臣ꚁ胣鎁臣ꞁ觥風볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲖猯扵ꊂ菣궂菣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲖猯扵ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼裢隼⼼畳㹢苣ꮃ苣讃菣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯邼⼼畳㹢苣ꪃ菣ꮃ胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼裢醼볯㲐猯扵랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣閼胣醼볯ꆓ臣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣钼胣醼볯ꆓ臣颃菣궃苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯邼⼼畳㹢苣ꪃ菣ꮃ裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢钼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ裢膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯邼⼼畳㹢苣꾂菣ꊂ菣궂菣銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲔猯扵ꊂ菣궂菣銈胣袼볯鲀볯邼鏥颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ볯銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲔猯扵ꊂ菣궂菣銈胣誏臣袼볯鲀볯邼鏥颃菣궃苣꾂菣ꊂ菣궂菣覼裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢钼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ裢꾁臣貂臣貂胣较菣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲔猯扵ꊂ菣궂菣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲔猯扵较菣ꊂ菣궂菣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲔猯扵랂苣躃苣ꮃ苣ꮃ胣ꎼ볯膀볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢胣꾼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯鎼⼼畳㹰胣뎼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯鎼⼼畳㹰胣ꎼ볯꾼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰芽볯㲓猯灵膀볯袼볯覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲓猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽볯㲓猯灵膀볯袼볯覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膽볯㲓猯灵膀볯ꎼ볯꾼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰芽볯㲓猯灵膀볯ꎼ볯꾼볯꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯鎼⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯鎼⼼畳㹰胣ꎼ볯鶼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰薽볯㲓猯灵覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲓猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽볯㲓猯灵膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲓猯灵ꎼ볯鶼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰薽볯㲓猯灵覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲓猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽볯㲓猯灵膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲓猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽볯㲓猯灵膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲓猯灵ꎼ볯꾼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰芽볯㲓猯灵膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲓猯灵ꎼ볯꾼볯꾼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯鎼⼼畳㹰胣꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯鎼⼼畳㹰볯袼볯覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲓猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽볯㲓猯灵膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲓猯灵뎼볯꾼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰芽볯㲓猯灵膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲓猯灵뎼볯꾼볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰芽볯㲓猯灵膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲓猯灵뎼볯꾼볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯鎼⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯鎼⼼畳㹰胣뎼볯꾼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰芽볯㲓猯灵膀볯袼볯覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲓猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽볯㲓猯灵膀볯袼볯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯鎼⼼畳㹰胣誏臣뎼볯꾼볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯鎼⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯鎼⼼畳㹰臣覂诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣醼胣銼胣鎼胣뺁臣꾁볯ꒁ臣꺽迦몟臣뮻蓦ꮁ뷧鮏臣貂볯㲛牢ਾ†볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯灵誏臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰臣鶁苣麁苣겋ꯧ鞁臣膀볯膀菣궃胣ꎼ볯膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲔猯扵ꊂ菣궂菣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲔猯扵랂苣躃苣ꮃ苣ꮃ胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢钼⼼畳㹢菣궃苣ꮃ苣ꮃ胣誏臣銈볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢钼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ볯銈볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膽볯㲕猯灵讁苣뢁諦閁苣鮼戼㹲 늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰骽⼼畳㹰臣膀볯膀菣궃胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢隼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼裢隼⼼畳㹢苣ꮃ苣讃菣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲖猯扵ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢隼⼼畳㹢菣궃苣ꮃ苣ꮃ胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼裢醼볯㲐猯扵ꊂ菣벃菣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯邼⼼畳㹢苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀볯鲀볯邼鏥꺁菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀볯鲀볯邼鏥꺁菣蚃菣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼裢醼볯㲐猯扵ꊂ菣벃菣銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲔猯扵ꊂ菣궂菣銈胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼裢醼볯㲐猯扵랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢钼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ裢膀볯閼胣醼볯ꆓ菣蚃菣ꊂ菣벃菣覼裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢钼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ裢膀볯钼胣醼볯ꆓ菣蚃菣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ볯銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲔猯扵ꊂ菣궂菣銈胣ꎼ볯膀볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢胣꾼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯钼⼼畳㹰胣뎼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯钼⼼畳㹰胣ꎼ볯꾼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰芽볯㲔猯灵膀볯袼볯覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲔猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽볯㲔猯灵膀볯袼볯覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膽볯㲔猯灵膀볯ꎼ볯꾼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰芽볯㲔猯灵膀볯ꎼ볯꾼볯꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯钼⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯钼⼼畳㹰胣꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯钼⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯钼⼼畳㹰胣꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯钼⼼畳㹰볯袼볯覼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯钼⼼畳㹰胣꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯钼⼼畳㹰볯袼볯覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膽볯㲔猯灵膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲔猯灵ꎼ볯꾼볯꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯钼⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯钼⼼畳㹰胣ꎼ볯鶼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰薽볯㲔猯灵覼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯钼⼼畳㹰胣ꎼ볯鶼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰薽볯㲔猯灵覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲔猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽볯㲔猯灵膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲔猯灵ꎼ볯鶼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰薽볯㲔猯灵覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲔猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽볯㲔猯灵膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲔猯灵뎼볯꾼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰芽볯㲔猯灵膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲔猯灵뎼볯꾼볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰芽볯㲔猯灵膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲔猯灵뎼볯꾼볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯钼⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯钼⼼畳㹰胣뎼볯꾼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰芽볯㲔猯灵膀볯袼볯覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲔猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽볯㲔猯灵膀볯袼볯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯钼⼼畳㹰胣誏臣뎼볯꾼볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯钼⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯钼⼼畳㹰臣芁臣ꚁ胣鎁臣ꞁ觥風볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲖猯扵ꊂ菣궂菣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲖猯扵ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼裢隼⼼畳㹢苣ꮃ苣讃菣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯邼⼼畳㹢苣ꪃ菣ꮃ胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼裢醼볯㲐猯扵랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣閼胣醼볯ꆓ臣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣钼胣醼볯ꆓ臣颃菣궃苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯邼⼼畳㹢苣ꪃ菣ꮃ裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢钼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ裢膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯邼⼼畳㹢苣꾂菣ꊂ菣궂菣銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲔猯扵ꊂ菣궂菣銈胣袼볯鲀볯邼鏥颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ볯銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲔猯扵ꊂ菣궂菣銈胣誏臣袼볯鲀볯邼鏥颃菣궃苣꾂菣ꊂ菣궂菣覼裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢钼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ裢꾁臣貂臣貂胣较菣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲔猯扵ꊂ菣궂菣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲔猯扵较菣ꊂ菣궂菣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲔猯扵랂苣躃苣ꮃ苣ꮃ胣ꎼ볯膀볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢胣꾼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯钼⼼畳㹰胣뎼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯钼⼼畳㹰胣ꎼ볯꾼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰芽볯㲔猯灵膀볯袼볯覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲔猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽볯㲔猯灵膀볯袼볯覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膽볯㲔猯灵膀볯ꎼ볯꾼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰芽볯㲔猯灵膀볯ꎼ볯꾼볯꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯钼⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯钼⼼畳㹰胣ꎼ볯鶼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰薽볯㲔猯灵覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲔猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽볯㲔猯灵膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲔猯灵ꎼ볯鶼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰薽볯㲔猯灵覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲔猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽볯㲔猯灵膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲔猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽볯㲔猯灵膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲔猯灵ꎼ볯꾼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰芽볯㲔猯灵膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲔猯灵ꎼ볯꾼볯꾼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯钼⼼畳㹰胣꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯钼⼼畳㹰볯袼볯覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲔猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽볯㲔猯灵膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲔猯灵뎼볯꾼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰芽볯㲔猯灵膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲔猯灵뎼볯꾼볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰芽볯㲔猯灵膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲔猯灵뎼볯꾼볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯钼⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯钼⼼畳㹰胣뎼볯꾼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰芽볯㲔猯灵膀볯袼볯覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲔猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽볯㲔猯灵膀볯袼볯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯钼⼼畳㹰胣誏臣뎼볯꾼볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯钼⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯钼⼼畳㹰臣覂诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣醼胣銼胣鎼胣뺁臣꾁볯ꒁ臣꺽迦몟臣뮻蓦ꮁ뷧鮏臣貂볯㲛牢ਾ†볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲁猯灵膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲂猯灵膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲃猯灵膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲄猯灵膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰芽볯㲒猯灵膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽볯㲒猯灵膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯鎼⼼畳㹰胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰芽볯㲓猯灵膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯鎼⼼畳㹰胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽볯㲓猯灵膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯钼⼼畳㹰胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰芽볯㲔猯灵膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯钼⼼畳㹰胣誏臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽볯㲔猯灵꾁胣鶁苣麁苣겋ꯧ鞁臣膀볯膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲖猯扵ꊂ菣궂菣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲔猯扵较菣ꊂ菣궂菣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲖猯扵ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼裢隼⼼畳㹢苣ꮃ苣讃菣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯邼⼼畳㹢苣ꪃ菣ꮃ胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼裢醼볯㲐猯扵랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣閼胣醼볯ꆓ臣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣钼胣醼볯ꆓ臣颃菣궃苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯邼⼼畳㹢苣ꪃ菣ꮃ裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢钼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ裢膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯邼⼼畳㹢苣꾂菣ꊂ菣궂菣銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲔猯扵ꊂ菣궂菣銈胣袼볯鲀볯邼鏥颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ볯銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲔猯扵ꊂ菣궂菣銈胣誏臣袼볯鲀볯邼鏥颃菣궃苣꾂菣ꊂ菣궂菣覼裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢钼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ裢讁苣뢁諦閁苣膀臣鎁臣趉꣨ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢隼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼裢隼⼼畳㹢苣ꮃ苣讃菣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲖猯扵ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼裢醼볯㲐猯扵ꊂ菣벃菣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯邼⼼畳㹢苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀볯鲀볯邼鏥꺁菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀볯鲀볯邼鏥꺁菣蚃菣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼裢醼볯㲐猯扵ꊂ菣벃菣銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲔猯扵ꊂ菣궂菣銈胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼裢醼볯㲐猯扵랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢钼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ裢膀볯閼胣醼볯ꆓ菣蚃菣ꊂ菣벃菣覼裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢钼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ裢膀迥뎁볯钼胣醼볯ꆓ菣蚃菣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ볯銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲔猯扵ꊂ菣궂菣銈臣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲔猯扵ꊂ菣궂菣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲔猯扵较菣ꊂ菣궂菣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲔猯扵랂苣躃苣ꮃ苣ꮃ胣较菣膀볯꺼胣꾼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰胣뎼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰胣ꎼ볯꾼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰芽볯㲕猯灵膀볯袼볯覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲕猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽볯㲕猯灵膀볯袼볯覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膽볯㲕猯灵膀볯ꎼ볯꾼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰芽볯㲕猯灵膀볯ꎼ볯꾼볯꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰胣꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰胣꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰볯袼볯覼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰胣꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰볯袼볯覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲕猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽볯㲕猯灵膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲕猯灵ꎼ볯꾼볯꾼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰胣ꎼ볯鶼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰薽볯㲕猯灵覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲕猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽볯㲕猯灵膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲕猯灵ꎼ볯鶼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰薽볯㲕猯灵覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲕猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽볯㲕猯灵膀볯袼볯覼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰胣뎼볯꾼볯꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰胣뎼볯꾼볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰芽볯㲕猯灵膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲕猯灵뎼볯꾼볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰芽볯㲕猯灵膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲕猯灵뎼볯꾼볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰胣誏臣뎼볯꾼볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰臣覂诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣醼胣銼胣鎼胣钼胣节臣辁臣閼臣꺁뷧鮏鿥ꞁ믤辄臣꺽迦閁苣鮼戼㹲 뺁臣꾁胣뮻蓦꺁볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲃猯灵ꢁ볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲄猯灵꾁臣貂苣貁뗧袐臣讂볯龎귥ꢁ룤銷臣ꪁ臣ꚁ胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢隼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼裢鞼⼼畳㹢苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀볯鲀볯ꆓ臣颃菣궃苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯邼⼼畳㹢苣ꪃ菣ꮃ胣閼胣隼鏥꺁菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲖猯扵较菣ꊂ菣궂菣膀菣궃胣ꎼ볯膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膽볯㲕猯灵膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膽볯㲕猯灵膀볯袼볯覼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰胣ꎼ볯꾼볯꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰胣ꎼ볯꾼볯꾼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰胣꾼볯袼볯覼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰胣꾼볯袼볯覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲕猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽볯㲕猯灵膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲕猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽볯㲕猯灵膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲕猯灵ꎼ볯꾼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰芽볯㲕猯灵膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲕猯灵ꎼ볯꾼볯꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰胣꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰볯袼볯覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膽볯㲕猯灵膀볯袼볯꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰볯꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰胣꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰볯袼볯꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰볯꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰胣뎼볯꾼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰芽볯㲕猯灵膀볯袼볯覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲕猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽볯㲕猯灵膀볯袼볯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰胣꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰볯袼볯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰胣꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰볯袼볯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲕猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽볯㲕猯灵膀迥뎁볯袼볯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲕猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽볯㲕猯灵讁苣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣讂볯膀볯膀苣鞁臣꾁볯ꒁ臣꺽迦몟臣뮻蓦ꮁ뷧鮏臣貂苣膀볯膀볯膀볯膀苣鞁臣꾁볯ꆓ臣颃菣궃苣꾂菣ꊂ菣궂菣몟苣ꊽ裦鞁胣鶁臣ꞁ觥風볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲖猯扵ꊂ菣궂菣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲗猯扵랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣钼胣鞼鏥꺁菣蚃菣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼裢醼볯㲐猯扵ꊂ菣벃菣膀迥뎁볯鲀볯ꆓ臣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ臣膀菣궃胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢钼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢钼⼼畳㹢菣궃苣ꮃ苣ꮃ胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢钼⼼畳㹢苣ꊂ菣ꊂ菣궂菣膀볯꺼胣꾼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰胣뎼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰胣ꎼ볯꾼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰芽볯㲕猯灵膀볯袼볯覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲕猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽볯㲕猯灵膀볯袼볯覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膽볯㲕猯灵膀볯ꎼ볯꾼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰芽볯㲕猯灵膀볯ꎼ볯꾼볯꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰胣꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰胣꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰볯袼볯覼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰胣꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰볯袼볯覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲕猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽볯㲕猯灵膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲕猯灵ꎼ볯꾼볯꾼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰胣ꎼ볯鶼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰薽볯㲕猯灵覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲕猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽볯㲕猯灵膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲕猯灵ꎼ볯鶼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰薽볯㲕猯灵覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲕猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽볯㲕猯灵膀볯袼볯覼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰胣뎼볯꾼볯꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰胣뎼볯꾼볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰芽볯㲕猯灵膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲕猯灵뎼볯꾼볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰芽볯㲕猯灵膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲕猯灵뎼볯꾼볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰胣誏臣뎼볯꾼볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰臣覂诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣醼胣銼胣节臣辁臣鎼臣꺁뷧鮏鿥ꞁ믤辄臣꺽迦閁苣鮼戼㹲 뺁臣꾁胣뮻蓦꺁볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽볯㲒猯灵꾁臣貂苣貁뗧袐臣讂볯龎귥ꢁ룤銷臣ꪁ臣ꚁ胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢隼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼裢鞼⼼畳㹢苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀볯鲀볯ꆓ臣颃菣궃苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯邼⼼畳㹢苣ꪃ菣ꮃ胣閼胣隼鏥꺁菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲖猯扵较菣ꊂ菣궂菣膀菣궃胣ꎼ볯膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膽볯㲕猯灵膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膽볯㲕猯灵膀볯袼볯覼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰胣ꎼ볯꾼볯꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰胣ꎼ볯꾼볯꾼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰胣꾼볯袼볯覼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰胣꾼볯袼볯覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲕猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽볯㲕猯灵膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲕猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽볯㲕猯灵膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲕猯灵ꎼ볯꾼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰芽볯㲕猯灵膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲕猯灵ꎼ볯꾼볯꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰胣꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰볯袼볯覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膽볯㲕猯灵膀볯袼볯꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰볯꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰胣꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰볯袼볯꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰볯꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰胣뎼볯꾼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰芽볯㲕猯灵膀볯袼볯覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲕猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽볯㲕猯灵膀볯袼볯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰胣꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰볯袼볯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰胣꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰볯袼볯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲕猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽볯㲕猯灵膀迥뎁볯袼볯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲕猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽볯㲕猯灵讁苣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣讂볯膀볯膀苣鞁臣꾁볯ꒁ臣꺽迦몟臣뮻蓦ꮁ뷧鮏臣貂苣膀볯膀볯膀볯膀苣鞁臣꾁볯ꆓ臣颃菣궃苣꾂菣ꊂ菣궂菣몟苣ꊽ裦鞁胣鶁臣ꞁ觥風볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲖猯扵ꊂ菣궂菣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲗猯扵랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣钼胣鞼鏥꺁菣蚃菣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼裢醼볯㲐猯扵ꊂ菣벃菣膀迥뎁볯鲀볯ꆓ臣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ臣膀菣궃胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢钼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢钼⼼畳㹢菣궃苣ꮃ苣ꮃ胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢钼⼼畳㹢苣ꊂ菣ꊂ菣궂菣膀볯꺼胣꾼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰胣뎼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰胣ꎼ볯꾼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰芽볯㲕猯灵膀볯袼볯覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲕猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽볯㲕猯灵膀볯袼볯覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膽볯㲕猯灵膀볯ꎼ볯꾼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰芽볯㲕猯灵膀볯ꎼ볯꾼볯꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰胣꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰胣꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰볯袼볯覼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰胣꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰볯袼볯覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲕猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽볯㲕猯灵膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲕猯灵ꎼ볯꾼볯꾼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰胣ꎼ볯鶼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰薽볯㲕猯灵覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲕猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽볯㲕猯灵膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲕猯灵ꎼ볯鶼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰薽볯㲕猯灵覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲕猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽볯㲕猯灵膀볯袼볯覼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰胣뎼볯꾼볯꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰胣뎼볯꾼볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰芽볯㲕猯灵膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲕猯灵뎼볯꾼볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰芽볯㲕猯灵膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲕猯灵뎼볯꾼볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰胣誏臣뎼볯꾼볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰臣覂诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣醼胣銼胣节臣辁臣鎼臣꺁뷧鮏鿥ꞁ믤辄臣꺽迦閁苣鮼戼㹲 뺁臣꾁胣뮻蓦꺁볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯鎼⼼畳㹰臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽볯㲓猯灵꾁臣貂苣貁뗧袐臣讂볯龎귥ꢁ룤銷臣ꪁ臣ꚁ胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢隼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼裢鞼⼼畳㹢苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀볯鲀볯ꆓ臣颃菣궃苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯邼⼼畳㹢苣ꪃ菣ꮃ胣閼胣隼鏥꺁菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲖猯扵较菣ꊂ菣궂菣膀菣궃胣ꎼ볯膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膽볯㲕猯灵膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膽볯㲕猯灵膀볯袼볯覼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰胣ꎼ볯꾼볯꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰胣ꎼ볯꾼볯꾼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰胣꾼볯袼볯覼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰胣꾼볯袼볯覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲕猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽볯㲕猯灵膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲕猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽볯㲕猯灵膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲕猯灵ꎼ볯꾼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰芽볯㲕猯灵膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲕猯灵ꎼ볯꾼볯꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰胣꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰볯袼볯覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膽볯㲕猯灵膀볯袼볯꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰볯꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰胣꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰볯袼볯꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰볯꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰胣뎼볯꾼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰芽볯㲕猯灵膀볯袼볯覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲕猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽볯㲕猯灵膀볯袼볯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰胣꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰볯袼볯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰胣꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰볯袼볯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲕猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽볯㲕猯灵膀迥뎁볯袼볯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲕猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽볯㲕猯灵讁苣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣讂볯膀볯膀苣鞁臣꾁볯ꒁ臣꺽迦몟臣뮻蓦ꮁ뷧鮏臣貂苣膀볯膀볯膀볯膀苣鞁臣꾁볯ꆓ臣颃菣궃苣꾂菣ꊂ菣궂菣몟苣ꊽ裦鞁胣鶁臣ꞁ觥風볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲖猯扵ꊂ菣궂菣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲗猯扵랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣钼胣鞼鏥꺁菣蚃菣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼裢醼볯㲐猯扵ꊂ菣벃菣膀迥뎁볯鲀볯ꆓ臣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ臣膀菣궃胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢钼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢钼⼼畳㹢菣궃苣ꮃ苣ꮃ胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢钼⼼畳㹢苣ꊂ菣ꊂ菣궂菣膀볯꺼胣꾼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰胣뎼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰胣ꎼ볯꾼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰芽볯㲕猯灵膀볯袼볯覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲕猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽볯㲕猯灵膀볯袼볯覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膽볯㲕猯灵膀볯ꎼ볯꾼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰芽볯㲕猯灵膀볯ꎼ볯꾼볯꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰胣꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰胣꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰볯袼볯覼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰胣꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰볯袼볯覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲕猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽볯㲕猯灵膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲕猯灵ꎼ볯꾼볯꾼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰胣ꎼ볯鶼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰薽볯㲕猯灵覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲕猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽볯㲕猯灵膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲕猯灵ꎼ볯鶼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰薽볯㲕猯灵覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲕猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽볯㲕猯灵膀볯袼볯覼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰胣뎼볯꾼볯꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰胣뎼볯꾼볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰芽볯㲕猯灵膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲕猯灵뎼볯꾼볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰芽볯㲕猯灵膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲕猯灵뎼볯꾼볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰胣誏臣뎼볯꾼볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰臣覂诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣醼胣銼胣节臣辁臣鎼臣꺁뷧鮏鿥ꞁ믤辄臣꺽迦閁苣鮼戼㹲 뺁臣꾁胣뮻蓦꺁볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯钼⼼畳㹰臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽볯㲔猯灵꾁胣鶁苣覂臣邵郥鞁臣蒁苣꺼軥邭臣肸럧ꮁ臣ꎁ臣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲖猯扵ꊂ菣궂菣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲗猯扵랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣钼胣鞼鏥꺁菣蚃菣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼裢醼볯㲐猯扵ꊂ菣벃菣膀볯鲀볯ꆓ臣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢隼⼼畳㹢菣궃苣ꮃ苣ꮃ胣较菣膀볯꺼胣꾼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰胣뎼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰胣ꎼ볯꾼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰芽볯㲕猯灵膀볯袼볯覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲕猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽볯㲕猯灵膀볯袼볯覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膽볯㲕猯灵膀볯ꎼ볯꾼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰芽볯㲕猯灵膀볯ꎼ볯꾼볯꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰胣꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰胣꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰볯袼볯覼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰胣꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰볯袼볯覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲕猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽볯㲕猯灵膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲕猯灵ꎼ볯꾼볯꾼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰胣ꎼ볯鶼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰薽볯㲕猯灵覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲕猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽볯㲕猯灵膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲕猯灵ꎼ볯鶼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰薽볯㲕猯灵覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲕猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽볯㲕猯灵膀볯袼볯覼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰胣뎼볯꾼볯꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰胣뎼볯꾼볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰芽볯㲕猯灵膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲕猯灵뎼볯꾼볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰芽볯㲕猯灵膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲕猯灵뎼볯꾼볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰胣誏臣뎼볯꾼볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰臣覂诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣醼胣銼胣节臣辁臣鎼臣꺁뷧鮏鿥ꞁ믤辄臣꺽迦閁苣讂胣钼胣閼胣隼胣节臣辁臣鞼鏥꺁菣蚃菣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ鿥銂뷥邈臣膀臣鎁臣膀觥風볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲖猯扵ꊂ菣궂菣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲗猯扵랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣钼胣鞼鏥꺁菣蚃菣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼裢醼볯㲐猯扵ꊂ菣벃菣膀迥뎁볯鲀볯ꆓ臣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ臣膀菣궃胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢钼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢钼⼼畳㹢菣궃苣ꮃ苣ꮃ胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢钼⼼畳㹢苣ꊂ菣ꊂ菣궂菣膀볯꺼胣꾼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰胣뎼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰胣ꎼ볯꾼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰芽볯㲕猯灵膀볯袼볯覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲕猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽볯㲕猯灵膀볯袼볯覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膽볯㲕猯灵膀볯ꎼ볯꾼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰芽볯㲕猯灵膀볯ꎼ볯꾼볯꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰胣꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰胣꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰볯袼볯覼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰胣꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰볯袼볯覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲕猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽볯㲕猯灵膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲕猯灵ꎼ볯꾼볯꾼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰胣ꎼ볯鶼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰薽볯㲕猯灵覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲕猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽볯㲕猯灵膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲕猯灵ꎼ볯鶼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰薽볯㲕猯灵覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲕猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽볯㲕猯灵膀볯袼볯覼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰胣뎼볯꾼볯꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰胣뎼볯꾼볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰芽볯㲕猯灵膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲕猯灵뎼볯꾼볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰芽볯㲕猯灵膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲕猯灵뎼볯꾼볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰胣誏臣뎼볯꾼볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰臣覂诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣醼胣銼胣节臣辁臣鎼臣꺁뷧鮏鿥ꞁ믤辄臣꺽迦閁苣鮼戼㹲 늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膽볯㲑猯灵膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯醼⼼畳㹰胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲑猯灵膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯醼⼼畳㹰臣膀臣貂臣貂诧讫臣ꚁ胣ꢼ胣ꚸ臣ꮁ菣궃胣ꎼ볯膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膽볯㲕猯灵膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膽볯㲕猯灵膀볯袼볯覼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰胣ꎼ볯꾼볯꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰胣ꎼ볯꾼볯꾼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰胣꾼볯袼볯覼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰胣꾼볯袼볯覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲕猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽볯㲕猯灵膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲕猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽볯㲕猯灵膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲕猯灵ꎼ볯꾼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰芽볯㲕猯灵膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲕猯灵ꎼ볯꾼볯꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰胣꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰볯袼볯覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膽볯㲕猯灵膀볯袼볯꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰볯꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰胣꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰볯袼볯꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰볯꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰胣뎼볯꾼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰芽볯㲕猯灵膀볯袼볯覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲕猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽볯㲕猯灵膀볯袼볯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰胣꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰볯袼볯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰胣꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰볯袼볯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲕猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽볯㲕猯灵膀迥뎁볯袼볯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲕猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽볯㲕猯灵讁苣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣讂볯膀볯膀볯膀볯膀臣龁臣閼臣꺁뷧鮏鿥ꞁ믤辄臣꺽迦閁苣讂볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲖猯扵ꊂ菣궂菣讁苣뢁諦閁苣鮼戼㹲 늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膽볯㲕猯灵膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲕猯灵膀迥뎁볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰臣膀臣貂臣貂诧讫臣ꚁ胣ꢼ胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢钼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢钼⼼畳㹢菣궃苣ꮃ苣ꮃ胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼裢钼⼼畳㹢苣ꮃ苣讃菣膀迥뎁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲔猯扵ꊂ菣궂菣ꮃ臣覂臩麊臣貂胣鎁臣ꞁ觥風볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲔猯扵ꊂ菣궂菣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲔猯扵ꊂ菣놂菣ꮃ胣誏臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼裢钼⼼畳㹢苣ꮃ苣讃菣꾁胣꾼볯膀볯꺼胣ꊂ菣躃胣较菣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲔猯扵ꊂ菣궂菣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲔猯扵ꊂ菣뎂苣랂胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢钼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢钼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣膀苣袼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲔猯扵ꊂ菣궂菣覼苣龃菣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲔猯扵较菣ꊂ菣궂菣膀迥뎁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲔猯扵较菣ꊂ菣뎂苣랂臣覂诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣醼胣銼胣뺁臣꾁볯ꒁ臣꺽迦몟臣뮻蓦ꮁ뷧鮏臣貂볯㲛牢ਾ†볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲅猯灵膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯醼⼼畳㹰胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰薽볯㲒猯灵膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯鎼⼼畳㹰胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰薽볯㲔猯灵膀迥뎁볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯閼⼼畳㹰臣鶁苣麁苣겋ꯧ鞁臣膀볯膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲔猯扵ꊂ菣궂菣膀迥뎁볯꺼臣覂臩麊臣貂볯㲛牢ਾ†뷯꾁胣邼胣醼胣뺁臣꾁볯ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ†뷯꾁胣邼胣醼胣銼胣뺁臣꾁볯ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ†뷯꾁胣邼胣醼胣銼胣鎼臣芁苣鮼戼㹲 醽臣膀볯膀볯膀臣龁臣銼臣芁苣膀觥風賥袐觧뺁臣꾁臣꺁賥겖髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꦡ胣㲂牢ਾ볯몙飦銼볯㲽牢ਾ†鋧ꊼ臣膀苧ꂴ룤뎁臣꺼胣꾼胣誏臣뎼臣覂臩麊臣貂苣醼胣銼胣节臣辁臣鎼臣꺁菣蚃菣龎귥銂郥肂볯鲀볯ꆓ臣颍鋧込菣蚃菣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ臣芁苣膀駧躘볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣뮌雨蒚臣놨껥閁苣讂ꇥ芀戼㹲뮼駧躘볯붼戼㹲 込볯ꦼ볯㲚牢ਾ䐼噉邀賥銼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㈰㔳㤲琮晩㸢〲〲㈰㔳㤲琮晩ꃂ〰㈰㠲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ苣覜臣讂駧躘볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣뮌雨蒚臣놨껥閁苣讂ꇥꞁ臣ꎁ臣膀戼㹲 뢼臣膀裢ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵銈苣鞁臣꾁裢ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵銈볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢裢ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ†볯꾁胣銈볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢裢节臣辁臣銈볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢裢ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵銈臣芁苣鮼戼㹲 늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰臣鶁苣麁苣膀볥ꦼ볯꺁볯誏臣림苣ꮐ苣낒臣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲚猯灵貁뗧袐臣ꚁ臣讂鋧ꊽ裦궂듧龎귥ꖻꓥ꺁鋧ꊽ裦궂듧龎귥꺁臣骁苣讁臣誁臣ꚁ뷧鮏臣貂苣膀觥風賥袐觧뺁臣꾁臣꺁賥겖髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꦡ胣㲂牢ਾ볯몙飦钼볯㲽牢ਾ†볥ꦼ볯ꦼ뷯节臣辁臣ꦼ볯ꦼ뷯骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰〰㌲㈵⸹楴≦㈾㈰〰㌲㈵⸹楴쉦゠〰㈲㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰〰㌲㈵⸹楴≦㈾㈰〰㌲㈵⸹楴쉦゠〰㌲㰰愯㰾䐯噉ਾ銂鳦馁苣몙飦醼臣風볨꺁賥袐觧뺁臣꾁臣꺁賥겖髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꦡ臣芁臣ꚁ胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰臣鶁苣麁苣膀볥ꦼ볯ꦼ뷯ꮁꓧ閁苣讂苣벂菣뢂菣낒臣龁臣込볯ꦼ볯芽臣몤臣貂苣钃菣ꪃ苣뎃鋧꺁胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰骽⼼畳㹰臣邵郥鞁臣蒁苣낒뷥邈苧ꂴ軥邭믤隤臣낒뷥邈苧ꂴ軥邭臣蒁臣貂臣ꮁ臣蒁臣꺽迦閁苣讂胣趉꣨隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣뮌雨蒚臣놨껥閁苣讂ꇥ芀戼㹲뮼駧躘볯붼戼㹲 込볯뚼뷯节臣辁臣ꦼ볯芽볯㲚牢ਾ䐼噉邀賥銼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㈰㔳㤲琮晩㸢〲〲㈰㔳㤲琮晩ꃂ〰㈰ㄳ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀賥銼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㈰㔳㤲琮晩㸢〲〲㈰㔳㤲琮晩ꃂ〰㈰㈳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ苣覜臣讂胣몙飦钼臣風볨꺁賥袐觧뺁臣꾁臣꺁賥겖髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꦡ胣㲂牢ਾ볯몙飦隼볯㲽牢ਾ†볥뚼뷯节臣辁臣뚼뷯骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰〰㌲㈵⸹楴≦㈾㈰〰㌲㈵⸹楴쉦゠〰㌲㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰〰㌲㈵⸹楴≦㈾㈰〰㌲㈵⸹楴쉦゠〰㌲㰴愯㰾䐯噉ਾ銂鳦馁苣膀駧躘볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣뮌雨蒚臣놨껥閁苣讂ꇥ芀戼㹲뮼駧躘볯붼戼㹲 醽臣邼臣芁苣膀駧躘볯讁苣隼臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣뮌雨蒚臣놨껥閁苣讂ꇥ芀戼㹲뮼駧躘볯붼戼㹲 醽臣醼臣芁苣膀駧躘볯讁苣隼臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣뮌雨蒚臣놨껥閁苣讂ꇥ芀戼㹲뮼駧躘볯붼戼㹲 낒볯貁菣Ꞃ菣ꮃ臣芁苣膀駧躘볯讁苣颼臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣뮌雨蒚臣놨껥閁苣讂ꇥ芀戼㹲뮼駧躘볯邼볯㲽牢ਾ†뷯貁볯ꞁ臣讂胣몙飦醼臣覂볯꺁臣骁苣讁볯ꒁ臣風볨꺁賥袐觧뺁臣꾁臣꺁賥겖髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꦡ胣㲂牢ਾ볯몙飦醼볯붼戼㹲 躽臣醼臣芁苣膀駧躘볯讁苣馼臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣뮌雨蒚臣놨껥閁苣讂ꇥ芀戼㹲뮼駧躘볯銼볯㲽牢ਾ†볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵貁菣궃臣芁苣膀駧躘볯讁苣醼볯꺁臣骁苣讁볯ꒁ臣風볨꺁賥袐觧뺁臣꾁臣꺁賥겖髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꦡ胣㲂牢ਾ볯몙飦醼볯붼戼㹲 늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰臣ꚼ臣芁苣膀駧躘볯讁苣醼볯꺁臣骁苣讁볯ꒁ臣風볨꺁賥袐觧뺁臣꾁臣꺁賥겖髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꦡ胣㲂牢ਾ볯몙飦醼볯붼戼㹲 늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹰迥뎁볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵貁臣节臣ꢼ臣芁苣膀駧躘볯讁苣醼볯꺁臣骁苣讁볯ꒁ臣風볨꺁賥袐觧뺁臣꾁臣꺁賥겖髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꦡ胣㲂牢ਾ볯몙飦醼볯붼戼㹲 낒볯貁跥낒볥ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼裢鞼⼼畳㹢苣꾂菣ꊂ菣궂菣ꞁ臣讂胣몙飦醼臣覂볯钼臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣뮌雨蒚臣놨껥閁苣讂ꇥ芀戼㹲뮼駧躘볯隼볯㲽牢ਾ†鋧ꎼ臣膀苧ꂴ룤뎁臣꺼胣꾼胣誏臣뎼臣覂臩麊臣貂苣醼胣銼胣鎼胣节臣辁臣钼臣꺁菣蚃菣龎귥銂郥肂跥낒볥꺁볯鲀볯ꆓ臣颃菣궃苣꾂菣ꊂ菣궂菣ꞁ臣讂胣몙飦醼臣覂볯钼臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣뮌雨蒚臣놨껥閁苣讂ꇥ芀戼㹲뮼駧躘볯鞼볯㲽牢ਾ†鋧ꎼ臣膀苣꾂菣鞃菣钃菣膀苣꾂菣隃菣ꮃ胣랂苣궃菣궂苣ꮃ胣ꊂ苣膃苣讃菣膀苣鞁臣꾁菣骃菣뢂菣ꮃ臣芁苣膀駧躘볯讁苣醼볯꺁臣骁苣讁볯ꒁ臣風볨꺁賥袐觧뺁臣꾁臣꺁賥겖髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꦡ胣㲂牢ਾ볯몙飦醼볯붼戼㹲 낒볯貁胣랂苣궃菣궃菣ꮃ胣랂苣궃菣궂苣ꮃ胣ꊂ苣膃苣讃菣膀苣鞁臣꾁菣骃菣뢂菣ꮃ臣芁苣膀駧躘볯讁苣醼볯꺁臣骁苣讁볯ꒁ臣風볨꺁賥袐觧뺁臣꾁臣꺁賥겖髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꦡ胣㲂牢ਾ볯몙飦醼볯붼戼㹲 늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹰臣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲖猯扵ꊂ菣궂菣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯邼⼼畳㹢苣ꪃ菣ꮃ胣閼胣醼볯ꆓ臣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣ꎼ볯꾼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰芽볯㲓猯灵膀볯袼볯覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲓猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽볯㲓猯灵膀볯袼볯覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膽볯㲓猯灵膀苣鞁臣꾁胣뎼볯꾼볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰芽볯㲓猯灵ꞁ臣ꎁ臣膀臣鎁臣趉꣨ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢隼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼裢醼볯㲐猯扵ꊂ菣벃菣膀迥뎁볯鲀볯邼鏥꺁菣蚃菣ꊂ菣벃菣꾁臣貂臣貂胣较菣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲔猯扵ꊂ菣궂菣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲔猯扵较菣ꊂ菣궂菣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲔猯扵랂苣躃苣ꮃ苣ꮃ胣ꎼ볯膀볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢胣꾼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯鎼⼼畳㹰胣뎼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯鎼⼼畳㹰胣ꎼ볯꾼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰芽볯㲓猯灵膀볯袼볯覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲓猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽볯㲓猯灵膀볯袼볯覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膽볯㲓猯灵膀볯ꎼ볯꾼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰芽볯㲓猯灵膀볯ꎼ볯꾼볯꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯鎼⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯鎼⼼畳㹰胣ꎼ볯鶼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰薽볯㲓猯灵覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲓猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽볯㲓猯灵膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲓猯灵ꎼ볯鶼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰薽볯㲓猯灵覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲓猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽볯㲓猯灵膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲓猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽볯㲓猯灵膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲓猯灵ꎼ볯꾼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰芽볯㲓猯灵膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲓猯灵ꎼ볯꾼볯꾼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯鎼⼼畳㹰胣꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯鎼⼼畳㹰볯袼볯覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲓猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽볯㲓猯灵膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲓猯灵뎼볯꾼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰芽볯㲓猯灵膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲓猯灵뎼볯꾼볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰芽볯㲓猯灵膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲓猯灵뎼볯꾼볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯鎼⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯鎼⼼畳㹰胣뎼볯꾼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰芽볯㲓猯灵膀볯袼볯覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲓猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽볯㲓猯灵膀볯袼볯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯鎼⼼畳㹰胣誏臣뎼볯꾼볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯鎼⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯鎼⼼畳㹰臣覂诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣醼胣銼胣鎼胣节臣辁臣钼臣꺁뷧鮏鿥ꞁ믤辄臣꺽迦閁苣讂胣몙飦醼臣覂볯颼臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣뮌雨蒚臣놨껥閁苣讂ꇥ芀戼㹲뮼駧躘볯邼볯㲽牢ਾ†볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯灵貁胣ꎼ볯膀볯袼볯覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲓猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽볯㲓猯灵膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膽볯㲓猯灵膀苣鞁臣꾁볯袼볯覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膽볯㲓猯灵ꞁ믤辄臣꺽迦閁苣讂볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲔猯扵ꊂ菣궂菣ꞁ臣讂胣몙飦醼臣覂볯颼臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣뮌雨蒚臣놨껥閁苣讂ꇥ芀戼㹲뮼駧躘볯醼볯㲽牢ਾ†볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯灵貁胣ꎼ볯膀볯袼볯覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲓猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽볯㲓猯灵膀苣鞁臣꾁볯袼볯覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膽볯㲓猯灵ꞁ믤辄臣꺽迦閁苣讂볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲔猯扵ꊂ菣궂菣ꞁ臣讂胣몙飦醼臣覂볯颼臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣뮌雨蒚臣놨껥閁苣讂ꇥ芀戼㹲뮼駧躘볯銼볯㲽牢ਾ†볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯灵貁胣銈볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢裢ꎼ볯膀裢ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵銈볯袼볯꾼볯꾼볯膀裢ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵銈볯袼볯꾼볯꺼볯袼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯膀裢ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵銈볯袼볯꾼볯꺼볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢胣节臣辁臣銈볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯ꢼ臣芁苣膀駧躘볯讁苣醼볯꺁臣骁苣讁볯ꒁ臣風볨꺁賥袐觧뺁臣꾁臣꺁賥겖髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꦡ胣㲂牢ਾ볯몙飦銼볯붼戼㹲 늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹰臣鶁苣麁苣겋ꯧ鞁臣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲖猯扵ꊂ菣궂菣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯邼⼼畳㹢苣ꪃ菣ꮃ胣閼胣醼볯ꆓ臣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼裢醼볯㲐猯扵랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣钼胣醼볯ꆓ臣颃菣궃苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀볯袼볯覼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰胣ꎼ볯꾼볯꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰胣ꎼ볯꾼볯꾼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰胣뎼볯꾼볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰芽볯㲒猯灵膀迥뎁볯袼볯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲒猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽볯㲒猯灵讁苣뢁諦閁苣膀臣鎁臣趉꣨ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢隼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼裢醼볯㲐猯扵ꊂ菣벃菣膀볯鲀볯邼鏥꺁菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯邼⼼畳㹢苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀迥뎁볯鲀볯邼鏥꺁菣蚃菣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ臣鶁苣麁苣膀菣궃胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢钼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢钼⼼畳㹢菣궃苣ꮃ苣ꮃ胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢钼⼼畳㹢苣ꊂ菣ꊂ菣궂菣膀볯꺼胣꺼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膽볯㲒猯灵膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膽볯㲒猯灵膀볯袼볯覼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰胣ꎼ볯꾼볯꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰胣ꎼ볯꾼볯꾼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰胣꾼볯袼볯覼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰胣꾼볯袼볯覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲒猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽볯㲒猯灵膀볯袼볯꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰볯꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰胣꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰볯袼볯꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰볯꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰胣꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰胣꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰볯袼볯覼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰胣꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰볯袼볯覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膽볯㲒猯灵膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲒猯灵ꎼ볯꾼볯꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰胣꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰볯袼볯覼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰胣꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰볯袼볯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰胣꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰볯袼볯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲒猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽볯㲒猯灵膀볯袼볯覼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰胣뎼볯꾼볯꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰胣뎼볯꾼볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰芽볯㲒猯灵膀迥뎁볯袼볯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲒猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽볯㲒猯灵讁苣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣讂볯膀볯膀볯膀苣鞁臣꾁볯ꒁ臣꺽迦몟臣뮻蓦ꮁ뷧鮏臣貂苣膀駧躘볯讁苣銼볯꺁臣骁苣讁볯ꒁ臣風볨꺁賥袐觧뺁臣꾁臣꺁賥겖髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꦡ胣㲂牢ਾ볯몙飦銼볯붼戼㹲 늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹰臣鶁苣麁苣겋ꯧ鞁臣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲖猯扵ꊂ菣궂菣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯邼⼼畳㹢苣ꪃ菣ꮃ胣閼胣醼볯ꆓ臣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣ꎼ볯꾼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰芽볯㲒猯灵膀볯袼볯覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲒猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽볯㲒猯灵膀볯袼볯覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膽볯㲒猯灵膀볯袼볯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰胣誏臣뎼볯꾼볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰臣覂臩麊臣貂胣鎁臣ꞁ觥風볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲖猯扵ꊂ菣궂菣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯邼⼼畳㹢苣ꪃ菣ꮃ胣誏臣閼胣醼볯ꆓ臣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ臣鶁苣麁苣膀菣궃胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢钼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢钼⼼畳㹢菣궃苣ꮃ苣ꮃ胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢钼⼼畳㹢苣ꊂ菣ꊂ菣궂菣膀볯꺼胣꺼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膽볯㲒猯灵膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膽볯㲒猯灵膀볯袼볯覼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰胣ꎼ볯꾼볯꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰胣ꎼ볯꾼볯꾼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰胣꾼볯袼볯覼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰胣꾼볯袼볯覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲒猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽볯㲒猯灵膀볯袼볯꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰볯꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰胣꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰볯袼볯꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰볯꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰胣꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰胣꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰볯袼볯覼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰胣꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰볯袼볯覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膽볯㲒猯灵膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲒猯灵ꎼ볯꾼볯꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰胣꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰볯袼볯覼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰胣꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰볯袼볯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰胣꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰볯袼볯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲒猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽볯㲒猯灵膀볯袼볯覼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰胣뎼볯꾼볯꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰胣뎼볯꾼볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰芽볯㲒猯灵膀迥뎁볯袼볯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲒猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽볯㲒猯灵讁苣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣讂볯膀볯膀볯膀苣鞁臣꾁볯ꒁ臣꺽迦몟臣뮻蓦ꮁ뷧鮏臣貂苣膀駧躘볯讁苣銼볯꺁臣骁苣讁볯ꒁ臣風볨꺁賥袐觧뺁臣꾁臣꺁賥겖髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꦡ胣㲂牢ਾ볯몙飦銼볯붼戼㹲 늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹰臣鶁苣麁苣겋ꯧ鞁臣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲖猯扵ꊂ菣궂菣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯邼⼼畳㹢苣ꪃ菣ꮃ胣閼胣醼볯ꆓ臣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣ꎼ볯꾼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰芽볯㲒猯灵膀볯袼볯覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲒猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽볯㲒猯灵膀볯袼볯覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膽볯㲒猯灵膀迥뎁볯袼볯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰臣覂臩麊臣貂胣鎁臣ꞁ觥風볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲖猯扵ꊂ菣궂菣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯邼⼼畳㹢苣ꪃ菣ꮃ胣誏臣閼胣醼볯ꆓ臣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ臣鶁苣麁苣膀菣궃胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢钼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢钼⼼畳㹢菣궃苣ꮃ苣ꮃ胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢钼⼼畳㹢苣ꊂ菣ꊂ菣궂菣膀볯꺼胣꺼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膽볯㲒猯灵膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膽볯㲒猯灵膀볯袼볯覼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰胣ꎼ볯꾼볯꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰胣ꎼ볯꾼볯꾼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰胣꾼볯袼볯覼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰胣꾼볯袼볯覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲒猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽볯㲒猯灵膀볯袼볯꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰볯꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰胣꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰볯袼볯꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰볯꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰胣꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰胣꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰볯袼볯覼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰胣꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰볯袼볯覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膽볯㲒猯灵膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲒猯灵ꎼ볯꾼볯꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰胣꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰볯袼볯覼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰胣꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰볯袼볯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰胣꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰볯袼볯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲒猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽볯㲒猯灵膀볯袼볯覼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰胣뎼볯꾼볯꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹰胣뎼볯꾼볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰芽볯㲒猯灵膀迥뎁볯袼볯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽볯㲒猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒽볯㲒猯灵讁苣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣讂볯膀볯膀볯膀臣龁臣钼臣꺁뷧鮏鿥ꞁ믤辄臣꺽迦閁苣讂胣몙飦醼臣覂볯銼臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣뮌雨蒚臣놨껥閁苣讂ꇥ芀戼㹲뮼駧躘볯隼볯㲽牢ਾ†볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲚猯灵貁胣ꢼ胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢钼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ胣节臣辁臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼裢醼볯㲐猯扵ꊂ菣벃菣銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲔猯扵ꊂ菣궂菣銈臣芁苣膀觥風볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲔猯扵ꊂ菣궂菣誏臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼裢醼볯㲐猯扵ꊂ菣벃菣銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲔猯扵ꊂ菣궂菣銈臣鶁苣麁苣膀菣궃苣鞁臣꾁볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膽볯㲔猯灵ꞁ믤辄臣꺽迦閁苣讂胣몙飦醼臣覂볯ꚸ臣ꮁ볯讁苣銼볯꺁臣骁苣讁볯ꒁ臣風볨꺁賥袐觧뺁臣꾁臣꺁賥겖髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꦡ胣㲂牢ਾ볯몙飦銼볯붼戼㹲 늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰骽⼼畳㹰臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢钼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ臣芁苣膀駧躘볯讁苣閼迥뎁볯讁苣銼볯꺁臣骁苣讁볯ꒁ臣風볨꺁賥袐觧뺁臣꾁臣꺁賥겖髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꦡ胣㲂牢ਾ볯몙飦銼볯붼戼㹲 늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰骽⼼畳㹰臣膀菣袃苣랂臣꺽迦閁苣龁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲔猯扵ꊂ菣궂菣ꞁ臣讂胣몙飦醼臣覂볯誏臣鞼臣覂볯閼臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣뮌雨蒚臣놨껥閁苣讂ꇥ芀戼㹲뮼駧躘볯馼볯㲽牢ਾ†볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲚猯灵貁胣閃菣ꪂ菣ꞁ뷧鮏臣貂臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼裢醼볯㲐猯扵ꊂ菣벃菣銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲔猯扵ꊂ菣궂菣銈臣芁苣膀駧躘볯讁苣閼迥뎁볯讁苣銼볯꺁臣骁苣讁볯ꒁ臣風볨꺁賥袐觧뺁臣꾁臣꺁賥겖髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꦡ胣㲂牢ਾ볯몙飦鎼볯붼戼㹲 늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰骽⼼畳㹰臣膀볯膀菣膃菣膀菣袃苣랂菣膃菣膀苣鞁臣꾁볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ菣膃菣ꞁ臣讂胣몙飦醼臣覂볯誏臣鞼臣覂볯閼臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣뮌雨蒚臣놨껥閁苣讂ꇥ芀戼㹲뮼駧躘볯醼볯㲽牢ਾ†볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲚猯灵貁볯ꞁ臣讂胣몙飦醼臣覂볯誏臣鞼臣覂볯閼臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣뮌雨蒚臣놨껥閁苣讂ꇥ芀戼㹲뮼駧躘볯銼볯㲽牢ਾ†뷯貁볯ꞁ臣讂胣몙飦醼臣覂볯醼臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣뮌雨蒚臣놨껥閁苣讂ꇥ芀戼㹲뮼駧躘볯鎼볯㲽牢ਾ†뷯貁볯ꞁ臣讂胣몙飦醼臣覂볯醼臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣뮌雨蒚臣놨껥閁苣讂ꇥ芀戼㹲뮼駧躘볯钼볯㲽牢ਾ†뷯貁볯ꞁ臣讂胣몙飦醼臣覂볯醼臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣뮌雨蒚臣놨껥閁苣讂ꇥ芀戼㹲뮼駧躘볯閼볯㲽牢ਾ†뷯貁볯ꞁ臣讂胣몙飦醼臣覂볯誏臣鞼臣覂볯钼臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣뮌雨蒚臣놨껥閁苣讂ꇥ芀戼㹲뮼駧躘볯隼볯㲽牢ਾ†볥ꦼ臣몤臣貂苣貺뷧鮏臣랂苣궃菣궃菣ꮃ鿥ꮁ雩鞁臣膀菣ꦃ菣릂藩꺽苣覜臣讂胣몙飦醼臣覂볯閼臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣뮌雨蒚臣놨껥閁苣讂ꇥ芀戼㹲뮼駧躘볯鞼볯㲽牢ਾ†볯醼裢鮽볯銈볯袼뷯銽뷯躽뷯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣꾂菣鞃菣钃菣覼苣龃菣붼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯랂苣궃菣膃菣覼苣뮂菣讃菣ꪃ菣鮼戼㹲 袼볯銈菣膃菣銈볯銈뷯钼裢뮼볯钽뷯膽뷯鎽裢銼裢閃苣讃菣랂苣궃菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣鶽苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯㲛牢ਾ†볯鎼裢鮽볯銈볯袼뷯銽뷯躽뷯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣꾂菣鞃菣钃菣覼苣龃菣붼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯ꊂ苣膃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼苣뮂菣讃菣ꪃ菣鮼戼㹲 袼볯銈菣뎃苣ꮃ裢鎼裢鮽볯銈볯袼뷯銽뷯躽뷯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣꾂菣鞃菣钃菣覼苣龃菣붼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯ꊂ苣膃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼苣뮂菣讃菣ꪃ菣鮼戼㹲 鎼裢袼볯銈볯랂苣躃菣膃菣覼裢鎼裢鮽볯銈볯袼뷯銽뷯躽뷯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣꾂菣鞃菣钃菣覼苣龃菣붼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯ꊂ苣膃苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣궃菣뎃藩鮼戼㹲 袼볯銈苣뮂菣ꮃ裢鎼裢鮽볯銈볯袼뷯銽뷯躽뷯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣꾂菣鞃菣钃菣覼苣龃菣붼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯ꊂ苣膃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼苣뮂菣讃菣ꪃ菣鮼戼㹲 袼볯銈菣뎃苣ꒂ菣銈볯銈뷯钼裢뮼볯钽뷯膽뷯鎽裢銼裢閃苣讃菣랂苣궃菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣鶽苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯㲛牢ਾ†菣膃菣鎼裢袼苣ꊂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈뷯钼裢뮼볯钽뷯膽뷯鎽裢銼裢閃苣讃菣랂苣궃菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣鶽苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃볯㲛牢ਾ†볯醼裢袼菣膃菣릂菣鮃菣ꮃ볯銈볯銈뷯钼裢뮼볯钽뷯膽뷯鎽裢銼裢閃苣讃菣랂苣궃菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣鶽苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯㲛牢ਾ†볯銈볯鎼裢袼苣ꊂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈뷯钼裢뮼볯钽뷯膽뷯鎽裢銼裢閃苣讃菣랂苣궃菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣鶽苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯讃苣膃菣讃菣ꪃ菣鮼戼㹲 鎼裢랂苣躃裢钼裢袼볯銈볯랂苣躃菣膃菣覼裢鎼裢鮽볯銈볯袼뷯銽뷯躽뷯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣꾂菣鞃菣钃菣覼苣龃菣붼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯ꊂ苣膃苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼껥꾁ꛩ뢅볯㲛牢ਾ†볯銈볯鎼裢袼苣ꊂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈뷯钼裢뮼볯钽뷯膽뷯鎽裢銼裢閃苣讃菣랂苣궃菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣鶽苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뺂菣袃菣ꮃ볯㲛牢ਾ†볯銈볯鎼裢袼苣ꊂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈뷯钼裢뮼볯钽뷯膽뷯鎽裢銼裢閃苣讃菣랂苣궃菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣鶽苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뺂菣袃菣ꮃ볯㲛牢ਾ†볯醼裢袼볯銈뷯뮼볯钽뷯膽뷯鎽裢銼裢閃苣讃菣랂苣궃菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯ꆃ菣ꮃ뷯ꊂ苣膃苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣꾂菣隃菣ꮃ볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ戼㹲 袼볯馀裢袼苣膃菣릂菣鮃菣ꮃ볯銈볯銈뷯뮼볯钽뷯膽뷯鎽裢銼裢閃苣讃菣랂苣궃菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯ꆃ菣ꮃ뷯銈볯貼볯馀裢鎃苣벂菣뢂菣銈볯馀裢ꒂ菣覼苣뮂菣讃菣ꪃ菣鮼戼㹲 뮼볯銈볯鎼裢鮽볯袼뷯銽뷯躽뷯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣꾂菣鞃菣钃菣覼苣龃菣붼菣膃菣鶽苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼苣뮂菣讃菣ꪃ菣鮼戼㹲 뮼볯銈菣膃菣銈볯銈볯鎼裢鮽볯袼뷯銽뷯躽뷯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣꾂菣鞃菣钃菣覼苣龃菣붼菣膃菣鶽苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼苣뮂菣讃菣ꪃ菣鮼戼㹲 뮼볯銈苣뮂菣ꮃ裢钼裢袼볯銈뷯뮼볯钽뷯膽뷯鎽裢銼裢閃苣讃菣랂苣궃菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯ꆃ菣ꮃ뷯ꊂ苣膃苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ戼㹲 뮼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣馃菣뺂苣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢鮽볯袼뷯銽뷯躽뷯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣꾂菣鞃菣钃菣覼苣龃菣붼菣膃菣鶽苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼苣뮂菣讃菣ꪃ菣鮼戼㹲 뮼볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼裢钼裢袼볯銈뷯뮼볯钽뷯膽뷯鎽裢銼裢閃苣讃菣랂苣궃菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯ꆃ菣ꮃ뷯ꊂ苣膃苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯㲛牢ਾ†볯钼裢袼볯銈뷯뮼볯钽뷯膽뷯鎽裢銼裢閃苣讃菣랂苣궃菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯ꆃ菣ꮃ뷯ꊂ苣膃苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢醼裢袼菣Ꞃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯㲛牢ਾ†苣膃菣钼裢袼苣ꊂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢鮽볯袼뷯銽뷯躽뷯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣꾂菣鞃菣钃菣覼苣龃菣붼菣膃菣鶽苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣㲈牢ਾ†볯銈볯랂苣躃菣膃菣覼裢꺼볯꺼裢뢂菣膃菣銈볯銈볯鎼裢鮽볯袼뷯銽뷯躽뷯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣꾂菣鞃菣钃菣覼苣龃菣붼菣膃菣鶽苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯㲛牢ਾ†볯銈볯랂苣躃菣膃菣覼裢꺼裢ꒂ苣鞃菣钃菣銈볯銈볯鎼裢鮽볯袼뷯銽뷯躽뷯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣꾂菣鞃菣钃菣覼苣龃菣붼菣膃菣鶽苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯㲛牢ਾ†볯銈볯랂苣躃菣膃菣覼裢꺼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢鮽볯袼뷯銽뷯躽뷯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣꾂菣鞃菣钃菣覼苣龃菣붼菣膃菣鶽苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯㲛牢ਾ†볯鎼裢鮽볯袼뷯銽뷯躽뷯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣꾂菣鞃菣钃菣覼苣龃菣붼菣膃菣鶽裢醼볯鎼胢銈菣ꊂ苣膃苣뎃裢鎼胢銈苣ꮃ볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯㲛牢ਾ†볯銈볯鎼胢銈볯랂苣躃菣膃菣覼裢鎼裢鮽볯袼뷯銽뷯躽뷯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣꾂菣鞃菣钃菣覼苣龃菣붼菣膃菣鶽裢醼볯鎼胢銈菣ꊂ苣膃苣뎃裢醼胢銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣銈볯銈볯袼볯뎼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃裢醼裢ꆃ菣ꮃ苣膃菣붼菣뎃苣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ†볯銈뷯뮼볯銈볯醼裢ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣膃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈뷯銽뷯躽뷯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣꾂菣鞃菣醃菣ꊂ菣뎃볯㲛牢ਾ†뷯銽뷯躽뷯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢꺼裢鮽볯醼裢袼볯銈菣Ꞃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣膃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼菣膃菣鶽苣꾂菣鞃菣醃菣ꊂ菣뎃볯㲛牢ਾ†볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢钼裢袼볯銈뷯뮼볯钽뷯膽뷯鎽裢銼裢閃苣讃菣랂苣궃菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯ꆃ菣ꮃ뷯ꊂ苣膃苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣꾂菣颃苣떂菣ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ볯㲛牢ਾ†볯醼裢袼苣膃菣릂菣鮃菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢鮽볯袼뷯銽뷯躽뷯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣꾂菣鞃菣钃菣覼苣龃菣붼菣膃菣鶽菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣膃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼苣뮂菣讃菣ꪃ菣鮼戼㹲 뮼볯銈볯钼裢鮽볯袼뷯銽뷯躽뷯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣꾂菣鞃菣钃菣覼苣龃菣붼菣膃菣鶽菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯랂苣궃菣膃菣붼苣뮂菣讃菣ꪃ菣鮼戼㹲 뮼볯銈볯钼裢鮽볯袼뷯銽뷯躽뷯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣꾂菣鞃菣钃菣覼苣龃菣붼菣膃菣鶽菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣膃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼苣뮂菣讃菣ꪃ菣鮼戼㹲 銼裢뮼볯銈볯랂苣躃菣膃菣覼裢鎼裢袼볯銈뷯뮼볯钽뷯膽뷯鎽裢銼裢閃苣讃菣랂苣궃菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯ꆃ菣ꮃ뷯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯讃苣膃菣讃菣ꪃ菣鮼戼㹲 钼裢뮼볯銈볯랂苣躃菣膃菣覼裢鎼裢袼볯銈뷯뮼볯钽뷯膽뷯鎽裢銼裢閃苣讃菣랂苣궃菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯ꆃ菣ꮃ뷯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣銈볯銈苣붂菣궃菣ꮃ菣뎃苣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ†뷯鎼裢袼볯銈뷯뮼볯钽뷯膽뷯鎽裢銼裢閃苣讃菣랂苣궃菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯ꆃ菣ꮃ뷯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢醼裢뮼볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣膃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣鶽苣뮂菣讃菣ꪃ菣鮼戼㹲 鮽볯銈볯钼裢鮽볯袼뷯銽뷯躽뷯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣꾂菣鞃菣钃菣覼苣龃菣붼菣膃菣鶽菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯㲛牢ਾ†볯銈苣궃菣銈볯銈볯鎼裢袼苣ꊂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢鮽볯袼뷯銽뷯躽뷯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣꾂菣鞃菣钃菣覼苣龃菣붼菣膃菣鶽菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣膃苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼菣뎃苣讃菣ꪃ菣鮼戼㹲 銼裢뮼볯銈볯랂苣躃菣膃菣覼裢鎼裢袼볯銈뷯뮼볯钽뷯膽뷯鎽裢銼裢閃苣讃菣랂苣궃菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯ꆃ菣ꮃ뷯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뺂菣袃菣ꮃ볯㲛牢ਾ†볯銈볯鎼裢袼苣ꊂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢鮽볯袼뷯銽뷯躽뷯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣꾂菣鞃菣钃菣覼苣龃菣붼菣膃菣鶽菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣膃苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼菣뎃苣讃菣ꪃ菣鮼戼㹲 ꆃ菣ꮃ볯銈볯랂苣躃菣膃菣覼裢鎼裢袼볯銈뷯뮼볯钽뷯膽뷯鎽裢銼裢閃苣讃菣랂苣궃菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯ꆃ菣ꮃ뷯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃볯㲛牢ਾ†볯銈볯랂苣躃菣膃菣覼裢꺼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢鎼裢袼볯銈뷯뮼볯钽뷯膽뷯鎽裢銼裢閃苣讃菣랂苣궃菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯ꆃ菣ꮃ뷯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣鮼戼㹲 꺼裢⢒볯銈苣궃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ銈볯銈볯랂苣躃菣膃菣覼裢鎼裢袼볯銈뷯뮼볯钽뷯膽뷯鎽裢銼裢閃苣讃菣랂苣궃菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯ꆃ菣ꮃ뷯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣鮼戼㹲 嬠볯銈鎼볯閼裢뢂菣ꮃ苣궃菣뎃苣ꒂ菣⦫裢鎼裢袼볯銈뷯뮼볯钽뷯膽뷯鎽裢銼裢閃苣讃菣랂苣궃菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯ꆃ菣ꮃ뷯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯㲛牢ਾ†醼裢馃菣뺂苣ꮃ裢鎼裢袼볯銈뷯뮼볯钽뷯膽뷯鎽裢銼裢閃苣讃菣랂苣궃菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯ꆃ菣ꮃ뷯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯㲛牢ਾ†醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣뎃苣ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈뷯뮼볯钽뷯膽뷯鎽裢銼裢閃苣讃菣랂苣궃菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯ꆃ菣ꮃ뷯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯㲛牢ਾ†醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣뎃苣ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈뷯뮼볯钽뷯膽뷯鎽裢銼裢閃苣讃菣랂苣궃菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯ꆃ菣ꮃ뷯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯㲛牢ਾ†醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣뎃苣ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈뷯뮼볯钽뷯膽뷯鎽裢銼裢閃苣讃菣랂苣궃菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯ꆃ菣ꮃ뷯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯㲛牢ਾ†醼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼裢袼볯銈뷯뮼볯钽뷯膽뷯鎽裢銼裢閃苣讃菣랂苣궃菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯ꆃ菣ꮃ뷯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯㲛牢ਾ†볯鎼裢袼볯銈뷯뮼볯钽뷯膽뷯鎽裢銼裢閃苣讃菣랂苣궃菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯ꆃ菣ꮃ뷯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊅ藩鮼戼㹲 꺼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢袼볯銈볯钼裢袼볯钽뷯膽뷯鎽裢銼裢閃苣讃菣랂苣궃菣궃菣ꮃ苣龃菣覼菣膃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣膃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼苣뮂苣龃菣鮼迥뎁戼㹲 꺼볯꺼裢뢂菣膃菣銈볯銈볯鎼裢袼볯銈볯袼뷯銽뷯躽뷯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣꾂菣鞃菣钃菣ꊂ菣躃볯ꆃ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣뾂菣覃臣覂臩麊臣貂苣몙飦醼臣風볨꺁賥袐觧膀臣龁臣趉꣨隌郥ꦉ臣蒁臣貂臣꺁賥겖髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꦡ胣㲂牢ਾ볯몙飦鎼볯붼戼㹲 鮽볯銈볯钼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣뎃苣ꮃ볯銈볯銈볯鮽볯袼볯늼볯銼볯覼裢銼裢閃苣讃菣랂苣궃菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯ꆃ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣꾂菣隃菣ꮃ뷯ꊅ藩鮼戼㹲 鮽볯銈볯钼裢袼菣袃苣랂菣膃菣覼裢钼裢袼뷯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣꾂菣鞃菣钃菣붼苣龃菣鶽菣膃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯랂苣궃菣膃菣鶽藩뢅볯㲛牢ਾ†뷯醼裢뮼볯銈菣膃菣銈볯銈볯鮽볯袼볯늼볯銼볯覼裢銼裢閃苣讃菣랂苣궃菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯ꆃ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣꾂菣隃菣ꮃ뷯ꊅ藩鮼戼㹲 꺼볯꺼裢뢂菣膃菣銈볯銈뷯醼裢뮼볯銈菣膃菣銈볯銈볯鮽볯袼볯늼볯銼볯覼裢銼裢閃苣讃菣랂苣궃菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯ꆃ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣꾂菣隃菣ꮃ뷯ꊂ苣뾂菣覃볯㲛牢ਾ†볯銈菣膃菣銈볯銈뷯醼裢뮼볯銈菣膃菣銈볯銈볯鮽볯袼볯늼볯銼볯覼裢銼裢閃苣讃菣랂苣궃菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯ꆃ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣꾂菣隃菣ꮃ뷯ꊂ苣뾂菣覃볯㲛牢ਾ†볯醼裢袼菣膃菣릂菣鮃菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢鮽볯袼볯늼볯銼볯覼裢銼裢閃苣讃菣랂苣궃菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯㲛牢ਾ†볯醼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼裢袼볯銈뷯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣꾂菣鞃菣钃菣붼苣龃菣鶽菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣膃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼苣뮂菣讃菣ꪃ菣鮼戼㹲 뮼볯銈볯钼裢鮽볯袼볯늼볯銼볯覼裢銼裢閃苣讃菣랂苣궃菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯㲛牢ਾ†볯鎼裢袼볯銈뷯뮼볯醼볯貼볯늼볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣꾂菣鞃菣钃菣붼苣龃菣鶽菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣膃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼苣뮂菣讃菣ꪃ菣鮼戼㹲 뮼볯銈볯ꢂ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼裢鎼裢袼볯銈뷯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣꾂菣鞃菣钃菣붼苣龃菣鶽菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣膃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼苣뮂菣讃菣ꪃ菣鮼戼㹲 鎼裢袼苣ꊂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢鎼裢袼볯銈뷯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣꾂菣鞃菣钃菣붼苣龃菣鶽菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣膃苣뎃裢醼裢릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ†볯銈볯랂苣躃菣膃菣覼裢꺼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼裢袼볯銈뷯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣꾂菣鞃菣钃菣붼苣龃菣鶽菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣膃苣뎃裢醼裢릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ†볯銈볯랂苣躃菣膃菣覼裢鎼裢袼볯銈뷯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣꾂菣鞃菣钃菣붼苣龃菣鶽菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣膃苣뎃裢醼裢릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ†볯醼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼裢袼볯銈뷯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣꾂菣鞃菣钃菣붼苣龃菣鶽菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣膃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼藩뢅볯㲛牢ਾ†볯醼裢ꢂ菣ꮃ裢鎼裢袼볯銈뷯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣꾂菣鞃菣钃菣붼苣龃菣鶽菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣膃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼藩뢅볯㲛牢ਾ†볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢銼裢뮼볯銈볯钼裢鮽볯袼볯늼볯銼볯覼裢銼裢閃苣讃菣랂苣궃菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣꾂菣隃菣ꮃ볯ꊂ苣뾂菣覃볯㲛牢ਾ†볯銈菣膃菣銈볯銈볯醼裢袼볯銈뷯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣꾂菣鞃菣钃菣붼苣龃菣鶽菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯랂苣궃菣膃菣붼苣뮂苣龃菣鮼戼㹲 銼裢뮼볯銈볯ꢂ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼裢鎼裢袼볯銈뷯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣꾂菣鞃菣钃菣붼苣龃菣鶽菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣膃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼裢꺼볯꺼裢뢂菣膃菣ꊂ苣뾂菣覃볯㲛牢ਾ†볯銈볯醼裢袼苣膃菣릂菣鮃菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢鮽볯袼볯늼볯銼볯覼裢銼裢閃苣讃菣랂苣궃菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣ꊂ苣뾂菣覃臣覂臩麊臣貂苣膀駧躘볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣뺁臣꾁觥風賥袐觧꺁臣骁苣讁볯ꒁ臣뮌雨蒚臣놨껥閁苣讂ꇥ芀戼㹲뮼駧躘볯馼볯㲽牢ਾ†볯醼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈뷯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣꾂菣鞃菣钃菣붼苣龃菣鶽菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣膃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼苣뮂菣讃菣ꪃ菣鮼戼㹲 뮼볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂苣膃菣覼裢鎼裢袼볯銈뷯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣꾂菣鞃菣钃菣붼苣龃菣鶽菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣膃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼苣뮂菣讃菣ꪃ菣鮼戼㹲 뮼볯銈볯鎼裢銃菣궃苣랂苣꾂菣隃菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢鮽볯袼볯늼볯銼볯覼裢銼裢閃苣讃菣랂苣궃菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯㲛牢ਾ†볯醼裢袼뷯覽뷯銈볯銈菣覃菣궂苣랂苣궃菣궂苣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢鮽볯袼볯늼볯銼볯覼裢銼裢閃苣讃菣랂苣궃菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯㲛牢ਾ†볯醼裢袼苣붂菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼裢鎼裢袼볯銈뷯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣꾂菣鞃菣钃菣붼苣龃菣鶽菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣膃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼苣뮂菣讃菣ꪃ菣鮼戼㹲 뮼볯銈볯ꊃ菣鮃菣뎃裢钼裢ꒂ菣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢鮽볯袼볯늼볯銼볯覼裢銼裢閃苣讃菣랂苣궃菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯㲛牢ਾ†볯醼裢袼뷯銽뷯躽뷯銈볯銈菣覃菣궂苣랂苣궃菣궂苣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢鮽볯袼볯늼볯銼볯覼裢銼裢閃苣讃菣랂苣궃菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯㲛牢ਾ†볯醼裢뮼볯醼裢銃菣궃苣랂苣꾂菣骃菣膃菣覼苣ꮃ菣讃菣붼裢鎼裢袼볯銈뷯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣꾂菣鞃菣钃菣붼苣龃菣鶽菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣膃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼苣뮂菣讃菣ꪃ菣鮼戼㹲 뮼볯銈볯袼볯銈菣覃菣궂苣랂苣궃菣궃菣ꮃ볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢鮽볯袼볯늼볯銼볯覼裢銼裢閃苣讃菣랂苣궃菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯㲛牢ਾ†볯醼裢뮼볯醼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢鮽볯袼볯늼볯銼볯覼裢銼裢閃苣讃菣랂苣궃菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯㲛牢ਾ†볯醼裢뮼볯醼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯릂菣鮃菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢鮽볯袼볯늼볯銼볯覼裢銼裢閃苣讃菣랂苣궃菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯㲛牢ਾ†볯醼裢뮼볯醼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢鮽볯袼볯늼볯銼볯覼裢銼裢閃苣讃菣랂苣궃菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯㲛牢ਾ†볯醼裢뮼볯鎼裢銃菣궃苣랂苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢鮽볯袼볯늼볯銼볯覼裢銼裢閃苣讃菣랂苣궃菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯㲛牢ਾ†볯醼裢뮼볯钼裢銃菣궃苣랂菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢鮽볯袼볯늼볯銼볯覼裢銼裢閃苣讃菣랂苣궃菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯㲛牢ਾ†볯醼裢뮼볯钼裢ꆃ菣궂苣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣ꮃ菣讃菣붼裢鎼裢袼볯銈뷯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣꾂菣鞃菣钃菣붼苣龃菣鶽菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣膃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼苣뮂菣讃菣ꪃ菣鮼戼㹲 뮼볯銈볯袼뷯覽뷯銈볯銈菣覃菣궂苣랂苣궃菣궂苣ꮃ볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢鮽볯袼볯늼볯銼볯覼裢銼裢閃苣讃菣랂苣궃菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯㲛牢ਾ†볯醼裢뮼볯钽뷯膽뷯鎽裢钼裢銃菣궃苣랂苣꾂菣颃苣랂菣覼苣ꮃ菣讃菣붼裢鎼裢袼볯銈뷯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣꾂菣鞃菣钃菣붼苣龃菣鶽菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣膃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼苣뮂菣讃菣ꪃ菣鮼戼㹲 뮼볯銈볯钼裢鮽볯袼볯늼볯銼볯覼裢銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯랂苣궃菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢醼裢袼볯銈菣覃菣궂苣랂苣궃菣궂苣ꮃ볯ꊂ苣膃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼苣뮂菣讃菣ꪃ菣鮼戼㹲 뮼볯銈볯钼裢鮽볯袼볯늼볯銼볯覼裢銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯랂苣궃菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢醼裢袼菣膃菣릂菣鮃菣ꮃ볯銈苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯㲛牢ਾ†볯鎼裢袼볯銈뷯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣꾂菣鞃菣钃菣붼苣龃菣鶽菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯醼볯鎼裢膃苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꊂ苣膃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼苣뮂菣讃菣ꪃ菣鮼戼㹲 뮼볯銈볯钼裢鮽볯袼볯늼볯銼볯覼裢銼裢閃苣讃菣랂苣궃菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢醼裢袼볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꊂ苣膃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼苣뮂菣讃菣ꪃ菣鮼戼㹲 뮼볯銈볯钼裢鮽볯袼볯늼볯銼볯覼裢銼裢閃苣讃菣랂苣궃菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢醼裢袼菣ꦃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꊂ苣膃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼苣뮂菣讃菣ꪃ菣鮼戼㹲 뮼볯銈볯钼裢鮽볯袼볯늼볯銼볯覼裢銼裢閃苣讃菣랂苣궃菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢醼裢袼菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣膃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼苣뮂菣讃菣ꪃ菣鮼戼㹲 뮼볯銈볯钼裢鮽볯袼볯늼볯銼볯覼裢銼裢閃苣讃菣랂苣궃菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢醼裢袼菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣膃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼苣뮂菣讃菣ꪃ菣鮼戼㹲 뮼볯銈볯钼裢鮽볯袼볯늼볯銼볯覼裢銼裢閃苣讃菣랂苣궃菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢醼裢袼菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯㲛牢ਾ†뷯醼裢뮼볯銈볯鮽볯袼볯늼볯銼볯覼裢銼裢閃苣讃菣랂苣궃菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯ꆃ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣꾂菣隃菣ꮃ뷯ꊅ藩鮼戼㹲 銼裢袼볯銈볯钼裢袼볯袼볯늼볯銼볯覼裢銼裢閃苣讃菣랂苣궃菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢醼裢袼菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣覼苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯㲛牢ਾ†볯銈볯鎼裢袼苣ꊂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼볯袼볯늼볯銼볯覼裢銼裢閃苣讃菣랂苣궃菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣뮂苣龃菣鮼戼㹲 銼裢뮼볯銈볯ꢂ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼裢鎼裢袼볯銈뷯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣꾂菣鞃菣钃菣붼苣龃菣鶽菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣膃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼苣뾂菣벃菣鮼戼㹲 銼裢뮼볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼裢鎼裢袼볯銈뷯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣꾂菣鞃菣钃菣붼苣龃菣鶽菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣膃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼苣뾂菣벃菣鮼戼㹲 銼裢뮼볯銈볯랂苣躃菣膃菣覼裢鎼裢袼볯銈뷯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣꾂菣鞃菣钃菣붼苣龃菣鶽菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣膃苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼苣뮂苣龃菣鮼戼㹲 銼裢뮼볯銈볯랂苣躃菣膃菣覼裢鎼裢袼볯銈뷯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣꾂菣鞃菣钃菣붼苣龃菣鶽菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣膃苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢꺼裢ꆃ菣ꮃ苣뮂苣龃菣㲉牢ਾ†볯銈볯랂苣躃菣膃菣覼裢鎼裢袼볯銈뷯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼苣꾂菣鞃菣钃菣붼苣龃菣鶽菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣膃苣뎃裢醼裢릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ†볯銈볯銼裢袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼裢銼裢ꪂ苣붂苣膃菣붼裢꺼볯꺼裢뢂菣膃菣銈볯銈볯钼裢鮽볯袼볯늼볯銼볯覼裢銼裢閃苣讃菣랂苣궃菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣鮼戼㹲 ꆃ菣ꮃ볯銈볯銼裢袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼裢銼裢ꪂ苣붂苣膃菣붼裢鎼裢袼볯銈뷯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣꾂菣鞃菣钃菣붼苣龃菣鶽菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣膃苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣鮼戼㹲 ꆃ菣ꮃ볯銈볯銼裢袼菣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈苣궂苣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢鮽볯袼볯늼볯銼볯覼裢銼裢閃苣讃菣랂苣궃菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃볯㲛牢ਾ†볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢銼裢袼볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯袼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣꾂菣鞃菣钃菣覼苣龃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣膃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼苣뮂苣龃菣鮼戼㹲 꺼볯꺼裢뢂菣膃菣銈볯銈볯銼裢袼菣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈苣궂苣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢鮽볯袼볯늼볯銼볯覼裢銼裢閃苣讃菣랂苣궃菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣鮼戼㹲 꺼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢뮼볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼裢鎼裢袼볯銈뷯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣꾂菣鞃菣钃菣붼苣龃菣鶽菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣膃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼苣뮂苣龃菣鮼戼㹲 蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃裢鎼裢ꒂ菣鎼裢袼苣ꊂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢鮽볯袼볯늼볯銼볯覼裢銼裢閃苣讃菣랂苣궃菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃볯㲛牢ਾ†볯鎼裢袼볯銈뷯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣꾂菣鞃菣钃菣붼苣龃菣鶽菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯㲛牢ਾ†뷯鎼裢袼볯銈뷯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣꾂菣鞃菣钃菣붼苣龃菣鶽菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯늼볯銈菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣붼苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯㲛牢ਾ†뷯鎼裢袼볯銈뷯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣꾂菣鞃菣钃菣붼苣龃菣鶽菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯銈菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣붼苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯㲛牢ਾ†뷯鎼裢袼볯銈뷯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣꾂菣鞃菣钃菣붼苣龃菣鶽菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯銈菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣붼苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯㲛牢ਾ†뷯鎼裢袼볯銈뷯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣꾂菣鞃菣钃菣붼苣龃菣鶽菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯늼볯銈菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣붼苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯㲛牢ਾ†볯鎼裢袼볯銈뷯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣꾂菣鞃菣钃菣붼苣龃菣鶽菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣뮂菣ꮃ볯ꊂ苣膃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼苣뮂菣讃菣ꪃ菣鮼戼㹲 뮼볯銈볯钼裢鮽볯袼볯늼볯銼볯覼裢銼裢閃苣讃菣랂苣궃菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢醼裢袼볯貼볯銈菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯㲛牢ਾ†볯鎼裢袼볯銈뷯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣꾂菣鞃菣钃菣붼苣龃菣鶽菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯醼볯鎼裢膃苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꊂ苣膃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼苣뮂菣讃菣ꪃ菣鮼戼㹲 꺼볯꺼裢뢂菣膃菣銈볯銈볯鎼裢袼볯銈뷯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣꾂菣鞃菣钃菣붼苣龃菣鶽菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣뾂菣覃볯㲛牢ਾ†볯銈菣膃菣銈볯銈볯鎼裢袼볯銈뷯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣꾂菣鞃菣钃菣붼苣龃菣鶽菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣뾂菣覃볯㲛牢ਾ†볯銈볯醼裢袼苣꾂菣鞃菣钃菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢鮽볯袼볯늼볯銼볯覼裢銼裢閃苣讃菣랂苣궃菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣뮂苣龃菣鮼戼㹲 銼裢뮼볯銈볯랂苣궃菣궃菣ꮃ菣膃菣覼裢鎼裢袼볯銈뷯뮼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣꾂菣鞃菣钃菣붼苣龃菣鶽菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣膃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼裢꺼裢ꆃ菣ꮃ苣뮂苣龃菣鮼戼㹲 뮼볯銈볯钼裢鮽볯袼볯늼볯銼볯覼裢銼裢閃苣讃菣랂苣궃菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢醼裢袼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣覼苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊅ藩鮼戼㹲 뮼볯銈볯钼裢鮽볯袼볯늼볯銼볯覼裢銼裢閃苣讃菣랂苣궃菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢醼裢袼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣覼苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊅ藩鮼戼㹲 뮼볯銈볯钼裢鮽볯袼볯늼볯銼볯覼裢銼裢閃苣讃菣랂苣궃菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢醼裢袼볯貼볯銈菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣覼苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊅ藩鮼戼㹲 뮼볯銈볯钼裢鮽볯袼볯늼볯銼볯覼裢銼裢閃苣讃菣랂苣궃菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢醼裢袼볯貼볯銈菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣覼苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊅ藩鮼戼㹲 뮼볯銈볯钼裢鮽볯袼볯늼볯銼볯覼裢銼裢閃苣讃菣랂苣궃菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢醼裢袼볯貼볯銈菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣覼苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊅ藩鮼迥뎁戼㹲 뮼볯銈볯钼裢鮽볯袼볯늼볯銼볯覼裢銼裢閃苣讃菣랂苣궃菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢醼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣궃菣ꮃ볯ꊂ苣膃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼藩뢅臣覂臩麊臣貂苣몙飦醼臣風볨꺁賥袐觧膀臣龁臣趉꣨隌郥ꦉ臣蒁臣貂臣꺁賥겖髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꦡ胣㲂牢ਾ볯몙飦钼볯붼戼㹲 몙飦醼臣覂볯馼臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣뺁臣꾁臣꺁賥겖髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꦡ胣誏臣醰臣辁臣节볯ꒁ臣뮌雨蒚臣놨껥閁苣讂详鎽苣ꮐ苣뮌雨蒵裦ꦉ胣㲂牢ਾ볯몙飦钼볯붼戼㹲 겼볯꒼볯꺁飩뎮雦閳臣芁臣ꚁ胣몙飦醼臣覂볯馼臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣뺁臣꾁臣꺁賥겖髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꦡ苣膀觥風볯뎼볯醼臣ꖎ꟨閁臣讂臣ꢁ苣ꮐ苣膀觥風雦閳胣㲂牢ਾ볯몙飦钼볯붼戼㹲 뮲駧覜諥辇臣몙飦醼臣覂볯馼臣蒁臣貂臣醼臣ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣뺁臣꾁臣꺁賥겖髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꦡ苣ꎂ胨ꮁ諦躸臣讂臣ꢁ苣ꮐ苣뺖苦꺁닦芙雦閳臣芁臣ꚁ胣趉꣨뺖苦貁臣鎂臣芁苣膀觥風雦閳胣㲂牢ਾ볯몙飦钼볯붼戼㹲 趉꣨貁苣貁胣股뛦貁苣ꞁ臣讂胣몙飦钼볯ꮁ꣨覼臣릖돦芀戼㹲뮼駧躘볯钼볯㲽牢ਾ†觥風ꇨ늶臣鎂臣膀胦Ꞁ菣뎃菣Ꞁ駧股韧袼볯겼볯覼胣ꖀ胦ꢪꯩꞀ駧股韧袼볯궼볯覼胣ꖀ胦趉ꫩ蒫郧Ꞁ駧股韧袼볯낼볯覼胣ꊅ胦ꪃ菣醃郧Ꞁ駧股韧袼볯겼볯覼胣ꊅ胦ꢪꯩꞀ駧股韧袼볯궼볯覼胣뎁臣鎂胦Ꞥ듧麃黥ꊼ듧麃菣뎃菣ꮅ볯꒼볯ꊼ볯겼볯膀菣뎃菣ꮃ듧麃菣뎃菣ꮅ胣麝菣뢂苣뎃菣뎃菣ꮅ胣鮃苣궂菣ꪃ菣醃藨膀軥몙胦ꢪꯩ骷뛧螗볯낼볯ꚼ볯膀鳧Ꞁ뗨股郧鞢諥螗볯낼볯覼胣겜藦Ꞁꇨ辰鷦股韧袼볯뒼볯膀ꫩ蒫闧ꊽ裦螗胥꒾볯궼볯뎼볯膀臣龁臣骤駧Ꞁꫩ蒫藨讁苣뢁諦閁苣讂胣몙飦钼볯ꮁ꣨覼臣릖돦芀戼㹲뮼駧躘볯閼볯㲽牢ਾ†觥風臣鎂臣膀鷩誸髧Ꞁ苦Ꞁ藨趘胣몂臣鎂胣袶賥ꆮ臣鎂胣貳냥龔껦ꢙ돧貁苣膀苨鎇臣鎂胣ꢪ臣鎂胣麥뗧뮳臣貁苣膀ꧥ몺꟧貁苣膀臣龁臣꺚蛨貁苣ꞁ臣讂胣몙飦钼볯ꮁ꣨覼臣릖돦芀戼㹲뮼駧躘볯隼볯㲽牢ਾ†닦芙鳦릊蟩꺁駧躘볯讁苣鎼볯꺁臣骁苣讁볯ꒁ臣風볨꺁賥袐觧膀臣龁臣鶁臣뮌雨蒚臣놨껥閁苣讂ꇥ銂苦薀臣閊룤馁苣鎁臣銂郥肂雧ꎂ臣뮲駧릖돦ꞁ臣ꎁ臣膀觥風雧ꎂ臣Ꚃ苣ꮃ苣뺖苦뺁臣꾁菣벃苣낂菣鎃菣螗臣芁苣膀觥風雦閳胣㲂牢ਾ†臣龁胣겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣貂臣节臣ꮁ諥袁臣膀鳦몙飦꺁꟦薀臣覤鯦貁胣趉뿨꺁ꫨ躘臣覂胣鎽ꗦ薀臣꾁飦覂臣ꞁ臣趂臣芀臣讁苣覤鯦节臣龁胣뮷믤꺁觧놨ꯨ花臣蒯鯥薆臣ꮐ臣貂苣鎁臣貁蓦뎛臣貂臣蒁苣芀鳦몇ꇩꮁ볥ꢔ臣龁胣馁臣ꚁ臣릉꣨膀觧놨蟥颡胣誏臣몇觧ꦉ苣ꮐ苣龁郥芏胨螖賧꾁胣芏藧馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣鶁臣ꢅ뷤貁鳦躘듧뢛臣蒵臣벾臣貂苣芀㰊䐯噉ਾ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀藩鞈ꇨ醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦⸢㈯㈰〰㌲㈵⼹⸲㈰〰㌲㈵䔹〫㔱㈯㈰〰㌲㈵〹〰〰⸱灡≰㈾㈰〰㌲㈵〹〰〰⸱灡㱰愯㰾䐯噉ਾ⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣讉뛧鲣귦뢛胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀迦몇韦醀믤貒뒹ㄱ鳦㞈韦⢥〲㤱ㄮ⸱⤷⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣讉뛧鲣귦醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꏨꎭ꿥ꆱ鯦麡郥醀觧놨ꯨ花臣蒯鯥㲲䐯噉ਾ䐼噉邀ꏨꎭ꿥ꆱꃩ꺛郥醀藥螖⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣鲣귦릖돦醀ꓥ뒛⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣鲣귦꺁蛥릮胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀觧놨ꯨ花臣蒯鯥醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†鳦颡臣躘듧뢛臣風볨閁苣ꚁ臣讂駧躘胣㲂甯ਾ⼼䥄㹖ਊ㰊戯摯㹹㰊栯浴㹬