(57)【要約】      （修正有）【課題】個体における癌の処置方法またはその進行の遅延方法の提供。【解決手段】該個体に有効量のＰＤ−１軸結合アンタゴニスト及びＭＥＫ阻害剤を投与することを含み、該個体がＢ−ｒａｆアンタゴニストに耐性のある癌を有する、またはその癌を発症するリスクがある、方法。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
個体における癌の処置方法またはその進行の遅延方法であって、該個体に有効量のＰＤ−１軸結合アンタゴニスト及びＭＥＫ阻害剤を投与することを含み、該個体がＢ−ｒａｆアンタゴニストに耐性のある癌を有する、またはその癌を発症するリスクがある、方法。
【請求項２】
個体がＢ−ｒａｆアンタゴニストに耐性のある癌を有すると診断することをさらに含み、該診断が、有効量のＰＤ−１軸結合アンタゴニスト及びＭＥＫ阻害剤を投与する前に行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
個体が、以前にＢ−ｒａｆアンタゴニストで処置されていない、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
個体が、以前にＢ−ｒａｆアンタゴニストで処置されている、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項５】
個体における癌の処置方法またはその進行の遅延方法であって、該個体に有効量のＰＤ−１軸結合アンタゴニスト及びＭＥＫ阻害剤を投与することを含み、該個体が、以前に癌に対してＢ−ｒａｆアンタゴニストで処置されている、方法。
【請求項６】
個体の癌が、Ｂ−ｒａｆアンタゴニストに基づく療法レジメンの完了後、１か月、６か月、１年、または５年以内に進行した、請求項４または５に記載の方法。
【請求項７】
Ｂ−ｒａｆアンタゴニストが、小分子阻害剤、抗体、ペプチド、ペプチド模倣薬、アプタマーまたはポリヌクレオチドである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
Ｂ−ｒａｆアンタゴニストが、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、ＧＳＫ２１１８４３６、ＲＡＦ２６５、ＸＬ２８１、ＡＲＱ７３６、ＢＡＹ７３−４５０６、ソラフェニブ、ＰＬＸ４７２０、ＰＬＸ−３６０３、ＧＳＫ２１１８４３６、ＧＤＣ−０８７９、またはＮ−（３−（５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミドである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
Ｂ−ｒａｆアンタゴニストが、Ｂ−ｒａｆ  Ｖ６００の選択的Ｂ−ｒａｆアンタゴニストである、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
Ｂ−ｒａｆ  Ｖ６００の選択的Ｂ−ｒａｆアンタゴニストが、Ｂ−ｒａｆ  Ｖ６００Ｅの選択的アンタゴニストである、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
Ｂ−ｒａｆ  Ｖ６００の選択的Ｂ−ｒａｆアンタゴニストが、Ｂ−ｒａｆ  Ｖ６００Ｅ、Ｂ−ｒａｆ  Ｖ６００Ｋ、及び／またはＶ６００Ｄの選択的アンタゴニストである、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
Ｂ−ｒａｆ  Ｖ６００の選択的Ｂ−ｒａｆアンタゴニストが、Ｂ−ｒａｆ  Ｖ６００Ｒの選択的アンタゴニストである、請求項７に記載の方法。
【請求項１３】
癌が、ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ変異、ＢＲＡＦ野生型、ＫＲＡＳ野生型、または活性化ＫＲＡＳ変異を含有する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
処置が、該処置の中止後に個体において持続応答をもたらす、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
個体が、結腸直腸癌、黒色腫、肺癌、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、血液悪性腫瘍、膀胱癌、及び／または腎細胞癌を有する、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
癌が転移性である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
ＰＤ−１軸結合アンタゴニストが、ＰＤ−１結合アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト及びＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストから成る群から選択される、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
ＰＤ−１軸結合アンタゴニストが、ＰＤ−１結合アンタゴニストである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
ＰＤ−１結合アンタゴニストが、ＰＤ−１のそのリガンド結合パートナーへの結合を阻害する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
ＰＤ−１結合アンタゴニストが、ＰＤ−１のＰＤ−Ｌ１への、ＰＤ−１のＰＤ−Ｌ２への、またはＰＤ−１のＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２の両方への結合を阻害する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
ＰＤ−１結合アンタゴニストが抗体である、請求項１８〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
ＰＤ−１結合アンタゴニストが、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＭＥＤＩ−０６８０、ＰＤＲ００１、ＲＥＧＮ２８１０、ＢＧＢ−１０８、ＢＧＢ−Ａ３１７、またはＡＭＰ−２２４である、請求項１８〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
ＰＤ−１軸結合アンタゴニストが、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２４】
ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストが、ＰＤ−Ｌ１のＰＤ−１への、ＰＤ−Ｌ１のＢ７−１への、またはＰＤ−Ｌ１のＰＤ−１及びＢ７−１の両方への結合を阻害する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストが、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、請求項２３または請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、モノクローナル抗体である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、Ｆａｂ、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、及び（Ｆａｂ’）２断片から成る群から選択される抗体断片である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、ヒト化抗体またはヒト抗体である、請求項２５〜２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストが、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、ＭＤＸ−１１０５、及びアベルマブから成る群から選択される、請求項２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
抗体が、配列番号：１５のＨＶＲ−Ｈ１配列、配列番号：１６のＨＶＲ−Ｈ２配列、及び配列番号：３のＨＶＲ−Ｈ３配列を含む重鎖；ならびに配列番号：１７のＨＶＲ−Ｌ１配列、配列番号：１８のＨＶＲ−Ｌ２配列、及び配列番号：１９のＨＶＲ−Ｌ３配列を含む軽鎖を含む、請求項２５〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
抗体が、配列番号：２４または配列番号：２８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号：２１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項２５〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
ＰＤ−１軸結合アンタゴニストが、ＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストである、請求項１７に記載の方法。
【請求項３３】
ＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストが抗体である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
ＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストがイムノアドヘシンである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
ＭＥＫ阻害剤が、ＭＥＫの競合阻害剤である、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
ＭＥＫ阻害剤が、活性化ＫＲＡＳ変異に対してより選択的である、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
ＭＥＫ阻害剤が、ＭＥＫのアロステリック阻害剤である、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
ＭＥＫ阻害剤が、活性化ＢＲＡＦ変異に対してより選択的である、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
ＭＥＫ阻害剤が、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）もしくは（ＶＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
ＭＥＫ阻害剤が、Ｇ０２４４２１０４、Ｇ−３８９６３、Ｇ０２４４３７１４、Ｇ０００３９８０５及びＧＤＣ−０９７３から成る群から選択される、またはそれらの薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
ＭＥＫ阻害剤が、Ｇ０２４４３７１４、Ｇ０２４４２１０４またはＧ０００３９８０５である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
ＭＥＫ阻害剤が連続的に投与される、請求項１〜４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
ＭＥＫ阻害剤が間欠的に投与される、請求項１〜４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４４】
ＭＥＫ阻害剤が、ＰＤ−１軸結合アンタゴニストの前に投与される、請求項１〜４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
ＭＥＫ阻害剤が、ＰＤ−１軸結合アンタゴニストと同時に投与される、請求項１〜４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４６】
ＭＥＫ阻害剤が、ＰＤ−１軸結合アンタゴニストの後に投与される、請求項１〜４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト及び／またはＭＥＫ阻害剤が、静脈内に、筋肉内に、皮下に、局所的に、経口的に、経皮的に、腹腔内に、眼窩内に、移植によって、吸入によって、髄腔内に、脳室内に、または鼻腔内に投与される、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４８】
ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト、及び個体の癌を処置する、またはその進行を遅延させるための、ＭＥＫ阻害剤と組み合わせた該ＰＤ−１軸結合アンタゴニストの使用に関する説明書を含む添付文書を含むキットであって、該個体がＢ−ｒａｆアンタゴニストに耐性のある癌を有する、またはその癌を発症するリスクがある、キット。
【請求項４９】
ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト及びＭＥＫ阻害剤、ならびに個体の癌を処置する、またはその進行を遅延させるための、該ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト及び該ＭＥＫ阻害剤の使用に関する説明書を含む添付文書を含むキットであって、該個体がＢ−ｒａｆアンタゴニストに耐性のある癌を有する、またはその癌を発症するリスクがある、キット。
【請求項５０】
ＭＥＫ阻害剤、及び個体の癌を処置する、またはその進行を遅延させるための、ＰＤ−１軸結合アンタゴニストと組み合わせた該ＭＥＫ阻害剤の使用に関する説明書を含む添付文書を含むキットであって、該個体がＢ−ｒａｆアンタゴニストに耐性のある癌を有する、またはその癌を発症するリスクがある、キット。
【請求項５１】
ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト、及び個体の癌を処置する、またはその進行を遅延させるための、ＭＥＫ阻害剤と組み合わせた該ＰＤ−１軸結合アンタゴニストの使用に関する説明書を含む添付文書を含むキットであって、該個体が、以前に癌に対してＢ−ｒａｆアンタゴニストで処置されている、キット。
【請求項５２】
ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト及びＭＥＫ阻害剤、ならびに個体の癌を処置する、またはその進行を遅延させるための、該ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト及び該ＭＥＫ阻害剤の使用に関する説明書を含む添付文書を含むキットであって、該個体が、以前に癌に対してＢ−ｒａｆアンタゴニストで処置されている、キット。
【請求項５３】
ＭＥＫ阻害剤、及び個体の癌を処置する、またはその進行を遅延させるための、ＰＤ−１軸結合アンタゴニストと組み合わせた該ＭＥＫ阻害剤の使用に関する説明書を含む添付文書を含むキットであって、該個体が、以前に癌に対してＢ−ｒａｆアンタゴニストで処置されている、前記キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１４年７月１５日出願の米国特許仮出願第６２／０２４，９８８号明細書の優先権の利益を主張し、その内容全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【０００２】
ＡＳＣＩＩテキストファイルの配列表の提出物
ＡＳＣＩＩテキストファイルの以下提出物の内容は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる：配列表のコンピュータ可読形式（ＣＲＦ）（ファイル名称：１４６３９２０２７５４０ＳｅｑＬｉｓｔ．ｔｘｔ、記録日：２０１５年７月８日、サイズ：２２ＫＢ）。
【背景技術】
【０００３】
Ｔ細胞への２つの異なるシグナルの提供は、抗原提示細胞（ＡＰＣ）による休止Ｔリンパ球のリンパ球活性化についての、広く受け入れられているモデルである。Ｌａｆｆｅｒｔｙ  ｅｔ  ａｌ，Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．ＳｃＬ  ５３：２７−４２（１９７５）。このモデルは、自己と非自己との区別及び免疫寛容をさらにもたらす。Ｂｒｅｔｓｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  １６９：１０４２−１０４９（１９７０）；Ｂｒｅｔｓｃｈｅｒ，Ｐ．Ａ．，Ｐ．Ｎ．Ａ．Ｓ．ＵＳＡ  ９６：１８５−１９０（１９９９）；Ｊｅｎｋｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１６５：３０２−３１９（１９８７）。一次シグナル、または抗原特異的シグナルは、主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）と関連して提示される外来抗原ペプチドの認識後にＴ細胞受容体（ＴＣＲ）により伝達される。二次または共刺激シグナルは、抗原提示細胞（ＡＰＣ）上に発現される共刺激分子によってＴ細胞に送達され、Ｔ細胞を誘導してクローン性増殖、サイトカイン分泌及びエフェクター機能を促進する。Ｌｅｎｓｃｈｏｗ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４：２３３（１９９６）。共刺激がない場合には、Ｔ細胞は抗原刺激に対して不応性となり得、効果的な免疫応答を開始せず、さらには疲弊または外来抗原に対して寛容をもたらす場合がある。
【０００４】
２シグナルモデルにおいて、Ｔ細胞は、正と負の両方の二次共刺激シグナルを受け取る。このような正と負のシグナルの制御は、免疫寛容を維持し自己免疫を予防しながら、宿主の防御免疫応答を最大化するために重要である。負の二次シグナルがＴ細胞寛容の誘導に必要と思われる一方で、正のシグナルはＴ細胞活性化を促進する。単純な２シグナルモデルがナイーブリンパ球についての妥当な説明をなおも提供する一方で、宿主の免疫応答は動的プロセスであり、共刺激シグナルは抗原曝露Ｔ細胞にも提供され得る。共刺激シグナルの操作が、細胞に基づく免疫応答を増強または終了するといういずれかの手段を提供することを示すので、共刺激の機構には治療的関心が寄せられている。最近では、Ｔ細胞の機能不全またはアネルギーが阻害性受容体のプログラム死１ポリペプチド（ＰＤ−１）の誘導発現及び持続発現と並行して生じることが発見された。結果として、ＰＤ−１、ならびにＰＤ−１との相互作用を介してシグナル伝達するその他の分子、例えばプログラム死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）及びプログラム死リガンド２（ＰＤ−Ｌ２）などの治療標的化が強い関心領域である。
【０００５】
ＰＤ−Ｌ１は多くの癌で過剰発現され、多くの場合に予後不良と関連する（Ｏｋａｚａｋｉ  Ｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔｅｒｎ．Ｉｍｍｕｎ．２００７  １９（７）：８１３）（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ＲＨ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００６，６６（７）：３３８１）。興味深いことに、腫瘍浸潤Ｔリンパ球の大部分は、正常組織のＴリンパ球及び末梢血Ｔリンパ球とは対照的にＰＤ−１を優勢に発現し、このことは、腫瘍反応性Ｔ細胞上でのＰＤ−１の上方制御が抗腫瘍免疫応答の障害に寄与し得ることを示している（Ｂｌｏｏｄ  ２００９  １１４（８）：１５３７）。これは、ＰＤ−１発現Ｔ細胞と相互作用するＰＤ−Ｌ１発現腫瘍細胞によって媒介されるＰＤ−Ｌ１シグナル伝達の利用により、Ｔ細胞活性化の減衰及び免疫監視の回避をもたらすことに起因する可能性がある（Ｓｈａｒｐｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  ２００２）（Ｋｅｉｒ  ＭＥ  ｅｔ  ａｌ．，２００８  Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２６：６７７）。したがって、ＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−１相互作用の阻害は、腫瘍のＣＤ８＋Ｔ細胞媒介死滅を増強する可能性がある。
【０００６】
ＰＤ−１軸の直接のリガンド（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２）によるＰＤ−１軸シグナル伝達の阻害は、癌を処置するためのＴ細胞免疫（例えば、腫瘍免疫）を増強する手段として提案されてきた。さらに、Ｔ細胞免疫に対する同様の増強が、ＰＤ−Ｌ１と結合パートナーＢ７−１との結合を阻害することにより観察されている。さらに、ＰＤ−１シグナル伝達の阻害と、腫瘍細胞で制御されていないその他のシグナル伝達経路（例えば、ＭＡＰＫ経路、「ＭＥＫ」）とを組み合わせることにより、処置の有効性がさらに増強される可能性がある。しかしながら、最適な治療的処置は、ＰＤ−１受容体／リガンド相互作用の遮断と、腫瘍成長を直接阻害した薬剤とを組み合わせ、場合によりＰＤ−１遮断単独ではもたらされない特有の免疫増強特性をさらに含むだろう。様々な癌の処置、安定化、予防、及び／または発症遅延のためのこのような最適療法が依然として必要である。
【０００７】
本明細書に開示される全ての参考文献、刊行物、及び特許出願は、その内容全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【発明の概要】
【０００８】
個体の癌を処置する、またはその進行を遅延させる方法であって、個体に有効量のＰＤ−１軸結合アンタゴニスト及びＭＥＫ阻害剤を投与することを含む方法が本明細書で提供され、個体はＢ−ｒａｆアンタゴニストに耐性のある癌を有する、またはその癌を発症するリスクがある。いくつかの実施形態では、本方法は、個体がＢ−ｒａｆアンタゴニストに耐性のある癌を有すると診断することをさらに含み、診断は、有効量のＰＤ−１軸結合アンタゴニスト及びＭＥＫ阻害剤を投与する前に行われる。いくつかの実施形態では、本方法は、Ｂ−ｒａｆアンタゴニストに耐性のある癌を有する個体に基づく処置のために個体を選択すること、または個体はＢ−ｒａｆアンタゴニストに耐性のある癌を発症するリスクがあると評価することをさらに含み、選択は、有効量のＰＤ−１軸結合アンタゴニスト及びＭＥＫ阻害剤を投与する前に行われる。いくつかの実施形態では、個体は、以前にＢ−ｒａｆアンタゴニストで処置されていない。いくつかの実施形態では、個体は、以前にＢ−ｒａｆアンタゴニストで処置されている。
【０００９】
別の態様では、個体の癌を処置する、またはその進行を遅延させる方法であって、（ａ）個体がＢ−ｒａｆアンタゴニストに耐性のある癌を有すると診断すること；及び（ｂ）個体に有効量のＰＤ−１軸結合アンタゴニスト及びＭＥＫ阻害剤を投与することを含む方法が本明細書で提供され、投与は個体の診断後に行われる。いくつかの実施形態では、個体は、以前にＢ−ｒａｆアンタゴニストで処置されていない。いくつかの実施形態では、個体は、以前にＢ−ｒａｆアンタゴニストで処置されている。
【００１０】
別の態様では、個体の癌を処置する、またはその進行を遅延させる方法であって、（ａ）Ｂ−ｒａｆアンタゴニストに耐性のある癌を有する個体に基づく処置のために個体を選択すること、または個体はＢ−ｒａｆアンタゴニストに耐性のある癌を発症するリスクがあると評価すること；及び（ｂ）個体に有効量のＰＤ−１軸結合アンタゴニスト及びＭＥＫ阻害剤を投与することを含む方法が本明細書で提供され、投与は個体の選択後に行われる。いくつかの実施形態では、個体は、以前にＢ−ｒａｆアンタゴニストで処置されていない。いくつかの実施形態では、個体は、以前にＢ−ｒａｆアンタゴニストで処置されている。
【００１１】
別の態様では、個体の癌を処置する、またはその進行を遅延させる方法であって、個体に有効量のＰＤ−１軸結合アンタゴニスト及びＭＥＫ阻害剤を投与することを含む方法が本明細書で提供され、個体は、以前に癌に対してＢ−ｒａｆアンタゴニストで処置されている。
【００１２】
いくつかの実施形態では、個体の癌は、Ｂ−ｒａｆアンタゴニストに基づく療法レジメンの完了後、１か月、６か月、１年、または５年以内に進行した。いくつかの実施形態では、Ｂ−ｒａｆアンタゴニストは、小分子阻害剤、抗体、ペプチド、ペプチド模倣薬、アプタマーまたはポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、Ｂ−ｒａｆアンタゴニストは、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、ＧＳＫ２１１８４３６、ＲＡＦ２６５、ＸＬ２８１、ＡＲＱ７３６、ＢＡＹ７３−４５０６、ソラフェニブ、ＰＬＸ４７２０、ＰＬＸ−３６０３、ＧＳＫ２１１８４３６、ＧＤＣ−０８７９、またはＮ−（３−（５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミドである。いくつかの実施形態では、Ｂ−ｒａｆアンタゴニストは、Ｂ−ｒａｆ  Ｖ６００の選択的Ｂ−ｒａｆアンタゴニストである。いくつかの実施形態では、Ｂ−ｒａｆ  Ｖ６００の選択的Ｂ−ｒａｆアンタゴニストは、Ｂ−ｒａｆ  Ｖ６００Ｅの選択的アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、Ｂ−ｒａｆ  Ｖ６００の選択的Ｂ−ｒａｆアンタゴニストは、Ｂ−ｒａｆ  Ｖ６００Ｅ、Ｂ−ｒａｆ  Ｖ６００Ｋ、及び／またはＶ６００Ｄの選択的アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、Ｂ−ｒａｆ  Ｖ６００の選択的Ｂ−ｒａｆアンタゴニストは、Ｂ−ｒａｆ  Ｖ６００Ｒの選択的アンタゴニストである。
【００１３】
いくつかの実施形態では、癌は、ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ変異、ＢＲＡＦ野生型、ＫＲＡＳ野生型、または活性化ＫＲＡＳ変異を含有する。いくつかの実施形態では、処置は、処置の中止後に個体において持続応答をもたらす。いくつかの実施形態では、個体は、結腸直腸癌、黒色腫、肺癌、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、血液悪性腫瘍、膀胱癌、及び／または腎細胞癌を有する。いくつかの実施形態では、癌は転移性である。
【００１４】
いくつかの実施形態では、ＰＤ−１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ−１結合アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト及びＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストから成る群から選択される。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ−１結合アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１とそのリガンド結合パートナーとの結合を阻害する。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ２、またはＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２の両方との結合を阻害する。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは抗体である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＭＤＸ−１１０６、Ｍｅｒｃｋ  ３７４５、ＣＴ−０１１、ＭＥＤＩ−０６８０、ＰＤＲ００１、ＲＥＧＮ２８１０、ＢＧＢ−１０８、ＢＧＢ−Ａ３１７、またはＡＭＰ−２２４である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＭＥＤＩ−０６８０、ＰＤＲ００１、ＲＥＧＮ２８１０、ＢＧＢ−１０８、ＢＧＢ−Ａ３１７、またはＡＭＰ−２２４である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１とＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１とＢ７−１、またはＰＤ−Ｌ１とＰＤ−１及びＢ７−１の両方との結合を阻害する。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、及び（Ｆａｂ’）２断片から成る群から選択される抗体断片である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ヒト化抗体またはヒト抗体である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＤＸ−１１０５、及びＭＳＢ００１０７１８Ｃから成る群から選択される。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、ＭＤＸ−１１０５、及びアベルマブから成る群から選択される。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号：１５のＨＶＲ−Ｈ１配列、配列番号：１６のＨＶＲ−Ｈ２配列、及び配列番号：３のＨＶＲ−Ｈ３配列を含む重鎖；ならびに配列番号：１７のＨＶＲ−Ｌ１配列、配列番号：１８のＨＶＲ−Ｌ２配列、及び配列番号：１９のＨＶＲ−Ｌ３配列を含む軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号：２４または２８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号：２１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストは抗体である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストはイムノアドヘシンである。いくつかの実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、ＭＥＫの競���阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、活性化ＫＲＡＳ変異に対してより選択的である。いくつかの実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、ＭＥＫのアロステリック阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、活性化ＢＲＡＦ変異に対してより選択的である。いくつかの実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）もしくは（ＶＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、Ｇ０２４４２１０４、Ｇ−３８９６３、Ｇ０２４４３７１４、Ｇ０００３９８０５及びＧＤＣ−０９７３から成る群から選択される、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、Ｇ０２４４３７１４、Ｇ０２４４２１０４またはＧ０００３９８０５である。
【００１５】
いくつかの実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は連続的に投与される。いくつかの実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は間欠的に投与される。いくつかの実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、ＰＤ−１軸結合アンタゴニストの前に投与される。いくつかの実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、ＰＤ−１軸結合アンタゴニストと同時に投与される。いくつかの実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、ＰＤ−１軸結合アンタゴニストの後に投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト及び／またはＭＥＫ阻害剤は、静脈内に、筋肉内に、皮下に、局所的に、経口的に、経皮的に、腹腔内に、眼窩内に、移植によって、吸入によって、髄腔内に、脳室内に、または鼻腔内に投与される。
【００１６】
別の態様では、ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト、及び個体の癌を処置する、またはその進行を遅延させるための、ＭＥＫ阻害剤と組み合わせたＰＤ−１軸結合アンタゴニストの使用に関する説明書を含む添付文書を含むキットが本明細書で提供され、個体はＢ−ｒａｆアンタゴニストに耐性のある癌を有する、またはその癌を発症するリスクがある。別の態様では、ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト及びＭＥＫ阻害剤、ならびに個体の癌を処置する、またはその進行を遅延させるための、ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト及びＭＥＫ阻害剤の使用に関する説明書を含む添付文書を含むキットが本明細書で提供され、個体はＢ−ｒａｆアンタゴニストに耐性のある癌を有する、またはその癌を発症するリスクがある。別の態様では、ＭＥＫ阻害剤、及び個体の癌を処置する、またはその進行を遅延させるための、ＰＤ−１軸結合アンタゴニストと組み合わせたＭＥＫ阻害剤の使用に関する説明書を含む添付文書を含むキットが本明細書で提供され、個体はＢ−ｒａｆアンタゴニストに耐性のある癌を有する、またはその癌を発症するリスクがある。別の態様では、ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト、及び個体の癌を処置する、またはその進行を遅延させるための、ＭＥＫ阻害剤と組み合わせたＰＤ−１軸結合アンタゴニストの使用に関する説明書を含む添付文書を含むキットが本明細書で提供され、個体は、以前に癌に対してＢ−ｒａｆアンタゴニストで処置されている。別の態様では、ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト及びＭＥＫ阻害剤、ならびに個体の癌を処置する、またはその進行を遅延させるための、ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト及びＭＥＫ阻害剤の使用に関する説明書を含む添付文書を含むキットが本明細書で提供され、個体は、以前に癌に対してＢ−ｒａｆアンタゴニストで処置されている。別の態様では、ＭＥＫ阻害剤、及び個体の癌を処置する、またはその進行を遅延させるための、ＰＤ−１軸結合アンタゴニストと組み合わせたＭＥＫ阻害剤の使用に関する説明書を含む添付文書を含むキットが本明細書で提供され、個体は、以前に癌に対してＢ−ｒａｆアンタゴニストで処置されている。
【００１７】
いくつかの実施形態では、個体はヒトである。
【００１８】
本明細書に記載される様々な実施形態の１つ、いくつか、または全ての特性を組み合わせて、本発明のその他の実施形態を形成してよいことを理解すべきである。本発明のこれらの及びその他の態様は、当業者には明らかとなるであろう。本発明のこれらの及びその他の実施形態は、以下の発明を実施するための形態でさらに記載される。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】抗ＰＤＬ１、ＭＥＫ阻害剤、またはその両方による処置時の腫瘍再成長を示す。グラフは、示した１種以上の薬剤による処置中の、経時的なパーセント腫瘍体積変化を示す。
【図２】ベムラフェニブ、続いて抗ＰＤＬ１、ＭＥＫ阻害剤、またはその両方による処置に対する個々の動物応答を示す。各バーは、個々の動物の、ベムラフェニブから示した処置への移行時における腫瘍成長のパーセント変化を図示する。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
Ｉ．一般的技術
本明細書で記載または参照される技術及び手順は、当業者により一般によく理解され、従来の方法、例えばＳａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ  ３ｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ（２００１）Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．；Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌ，ｅｔ  ａｌ．ｅｄｓ．，（２００３））；ｔｈｅ  ｓｅｒｉｅｓ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）：ＰＣＲ  ２：Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｍ．Ｊ．ＭａｃＰｈｅｒｓｏｎ，Ｂ．Ｄ．Ｈａｍｅｓ  ａｎｄ  Ｇ．Ｒ．Ｔａｙｌｏｒ  ｅｄｓ．（１９９５）），Ｈａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｌａｎｅ，ｅｄｓ．（１９８８）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，ａｎｄ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ，ｅｄ．（１９８７））；Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｍ．Ｊ．Ｇａｉｔ，ｅｄ．，１９８４）；Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ；Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｎｏｔｅｂｏｏｋ（Ｊ．Ｅ．Ｃｅｌｌｉｓ，ｅｄ．，１９９８）Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ；Ａｎｉｍａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ），ｅｄ．，１９８７）；Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｃｅｌｌ  ａｎｄ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｊ．Ｐ．Ｍａｔｈｅｒ  ａｎｄ  Ｐ．Ｅ．Ｒｏｂｅｒｔｓ，１９９８）Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ；Ｃｅｌｌ  ａｎｄ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ：Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ（Ａ．Ｄｏｙｌｅ，Ｊ．Ｂ．Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ，ａｎｄ  Ｄ．Ｇ．Ｎｅｗｅｌｌ，ｅｄｓ．，１９９３−８）Ｊ．Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ；Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｄ．Ｍ．Ｗｅｉｒ  ａｎｄ  Ｃ．Ｃ．Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ，ｅｄｓ．）；Ｇｅｎｅ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  Ｖｅｃｔｏｒｓ  ｆｏｒ  Ｍａｍｍａｌｉａｎ  Ｃｅｌｌｓ（Ｊ．Ｍ．Ｍｉｌｌｅｒ  ａｎｄ  Ｍ．Ｐ．Ｃａｌｏｓ，ｅｄｓ．，１９８７）；ＰＣＲ：Ｔｈｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  Ｃｈａｉｎ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ，（Ｍｕｌｌｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，１９９４）；Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｊ．Ｅ．Ｃｏｌｉｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，１９９１）；Ｓｈｏｒｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９９）；Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ（Ｃ．Ａ．Ｊａｎｅｗａｙ  ａｎｄ  Ｐ．Ｔｒａｖｅｒｓ，１９９７）；Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ（Ｐ．Ｆｉｎｃｈ，１９９７）；Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｄ．Ｃａｔｔｙ．，ｅｄ．，ＩＲＬ  Ｐｒｅｓｓ，１９８８−１９８９）；Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｐ．Ｓｈｅｐ��ｅｒｄ  ａｎｄ  Ｃ．Ｄｅａｎ，ｅｄｓ．，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，２０００）；Ｕｓｉｎｇ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ（Ｅ．Ｈａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｄ．Ｌａｎｅ（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，１９９９））；Ｔｈｅ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ（Ｍ．Ｚａｎｅｔｔｉ  ａｎｄ  Ｊ．Ｄ．Ｃａｐｒａ，ｅｄｓ．，Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９５）；及びＣａｎｃｅｒ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（Ｖ．Ｔ．ＤｅＶｉｔａ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｊ．Ｂ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９３）に記載され、広く利用されている方法などを使用して一般的に用いられる。
【００２１】
ＩＩ．定義
「アンタゴニスト」という用語は最も広義に使用され、この用語には、本明細書に開示される天然ポリペプチドの生物活性を部分的または完全にブロックする、阻害する、または中和する任意の分子を含む。同様に、「アゴニスト」という用語は最も広義に使用され、この用語には、本明細書に開示される天然ポリペプチドの生物活性を模倣する任意の分子を含む。好適なアゴニスト分子またはアンタゴニスト分子としては、アゴニスト抗体もしくはアンタゴニスト抗体または抗体断片、天然ポリペプチドの断片またはアミノ酸配列バリアント、ペプチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、小有機分子などが特に挙げられる。ポリペプチドのアゴニストまたはアンタゴニストを同定する方法は、ポリペプチドを候補アゴニスト分子またはアンタゴニスト分子と接触させて、そのポリペプチドと通常関連する１つ以上の生物活性の検出可能な変化を測定することを含んでよい。
【００２２】
「アプタマー」という用語は、ポリペプチドなどの標的分子に結合することができる核酸分子を指す。例えば、本発明のアプタマーは、Ｂ−ｒａｆポリペプチドに、またはＢ−ｒａｆの発現または活性を調節するシグナル伝達経路の分子に特異的に結合することができる。アプタマーの生成及び治療的使用は、当該技術分野において十分に確立されている。例えば、米国特許第５，４７５，０９６号明細書、及び加齢黄斑変性症を処置するためのＭａｃｕｇｅｎ（登録商標）（Ｅｙｅｔｅｃｈ、ニューヨーク）の治療有効性を参照のこと。
【００２３】
「ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト」という用語は、ＰＤ−１軸結合パートナーとその結合パートナーのいずれか１つ以上との相互作用を阻害する分子であり、結果としてＰＤ−１シグナル伝達軸上のシグナル伝達に起因するＴ細胞の機能不全を除去し、Ｔ細胞機能（例えば、増殖、サイトカイン産生、標的細胞死滅）を回復または増強するという結果を伴う。本明細書で使用する場合、ＰＤ−１軸結合アンタゴニストとしては、ＰＤ−１結合アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト及びＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストが挙げられる。
【００２４】
「ＰＤ−１結合アンタゴニスト」という用語は、ＰＤ−１とその結合パートナーの１つ以上、例えばＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２などとの相互作用に起因するシグナル伝達を減少させる、ブロックする、阻害する、抑止する、またはそれに干渉する分子である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１とその結合パートナーとの結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１及び／またはＰＤ−Ｌ２との結合を阻害する。例えば、ＰＤ−１結合アンタゴニストとしては、ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１及び／またはＰＤ−Ｌ２との相互作用に起因するシグナル伝達を減少させる、ブロックする、阻害する、抑止する、またはそれに干渉する抗ＰＤ−１抗体、それらの抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド及びその他の分子が挙げられる。一実施形態では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、機能不全Ｔ細胞の機能不全を低減させる（例えば、抗原認識に対するエフェクター応答を増強する）ように、ＰＤ−１を介してシグナル伝達を媒介したＴリンパ球上で発現される細胞表面タンパク質により、またはそれを介して媒介される負の共刺激シグナルを減少させる。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは抗ＰＤ−１抗体である。特定の態様では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、本明細書に記載されるＭＤＸ−１１０６である。別の特定の態様では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、本明細書に記載されるＭｅｒｃｋ３７４５である。別の特定の態様では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、本明細書に記載されるＣＴ−０１１である。
【００２５】
「ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト」という用語は、ＰＤ−Ｌ１とその結合パートナーのいずれか１つ以上、例えばＰＤ−１、Ｂ７−１などとの相互作用に起因するシグナル伝達を減少させる、ブロックする、阻害する、抑止する、またはそれに干渉する分子である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１とその結合パートナーとの結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１とＰＤ−１及び／またはＢ７−１との結合を阻害する。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストとしては、ＰＤ−Ｌ１とその結合パートナーの１つ以上、例えばＰＤ−１、Ｂ７−１などとの相互作用に起因するシグナル伝達を減少させる、ブロックする、阻害する、抑止する、またはそれに干渉する抗ＰＤ−Ｌ１抗体、それらの抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド及びその他の分子が挙げられる。一実施形態では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、機能不全Ｔ細胞の機能不全を低減させる（例えば、抗原認識に対するエフェクター応答を増強する）ように、ＰＤ−Ｌ１を介してシグナル伝達を媒介したＴリンパ球上で発現される細胞表面タンパク質により、またはそれを介して媒介される負の共刺激シグナルを減少させる。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。特定の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、本明細書に記載されるＹＷ２４３．５５．Ｓ７０である。別の特定の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、本明細書に記載されるＭＤＸ−１１０５である。さらに別の特定の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、本明細書に記載されるＭＰＤＬ３２８０Ａ（アテゾリズマブ）である。
【００２６】
「ＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニスト」という用語は、ＰＤ−Ｌ２とその結合パートナーのいずれか１つ以上、例えばＰＤ−１などとの相互作用に起因するシグナル伝達を減少させる、ブロックする、阻害する、抑止する、またはそれに干渉する分子である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ２とその結合パートナーとの結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ２とＰＤ−１との結合を阻害する。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ２アンタゴニストとしては、ＰＤ−Ｌ２とその結合パートナーのいずれか１つ以上、例えばＰＤ−１などとの相互作用に起因するシグナル伝達を減少させる、ブロックする、阻害する、抑止する、またはそれに干渉する抗ＰＤ−Ｌ２抗体、それらの抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド及びその他の分子が挙げられる。一実施形態では、ＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストは、機能不全Ｔ細胞の機能不全を低減させる（例えば、抗原認識に対するエフェクター応答を増強する）ように、ＰＤ−Ｌ２を介してシグナル伝達を媒介したＴリンパ球上で発現される細胞表面タンパク質により、またはそれを介して媒介される負の共刺激シグナルを減少させる。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストはイムノアドヘシンである。
【００２７】
免疫機能不全の文脈における「機能不全」という用語は、抗原刺激に対して免疫応答性が減少した状態を指す。この用語は、抗原認識が起こる場合もあるが、その後の免疫応答は、感染または腫瘍成長の制御に効果がない疲弊及び／またはアネルギーの両方の共通要素を含む。
【００２８】
「機能不全性」という用語は、本明細書で使用する場合、抗原認識に対する不応性または不応答性、特に下流のＴ細胞エフェクター機能、例えば増殖、サイトカイン産生（例えば、ＩＬ−２）及び／または標的細胞死滅などに抗原認識を翻訳する能力の障害も含む。
【００２９】
「アネルギー」という用語は、Ｔ細胞受容体を介して送達される不完全または不十分なシグナルに起因する、抗原刺激に対する不応答状態を指す（例えば、ｒａｓ活性化の不存在下における細胞内Ｃａ＋２の増加）。Ｔ細胞アネルギーはまた、共刺激の不存在下における抗原での刺激時に生じ得、共刺激との関連においてさえ、抗原によるその後の活性化に対して細胞が不応性になる。不応答状態は、多くの場合にインターロイキン２の存在によって覆され得る。アネルギーＴ細胞はクローン性増殖しない、及び／またはエフェクター機能を獲得しない。
【００３０】
「疲弊」という用語は、多くの慢性感染症及び癌の間に発生する持続的なＴＣＲシグナル伝達から生じるＴ細胞機能不全状態としてのＴ細胞疲弊を指す。疲弊は、不完全または不十分なシグナル伝達を介してではなく、持続的なシグナル伝達から生じるという点でアネルギーとは区別される。疲弊は、エフェクター機能の不良、阻害性受容体の持続発現、及び機能的エフェクターまたはメモリーＴ細胞の状態とは異なる転写状態により定義される。疲弊は、感染及び腫瘍の最適制御を妨げる。疲弊は、外因性の負の制御経路（例えば、免疫調節サイトカイン）ならびに細胞内因性の負の制御（共刺激）経路（ＰＤ−１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４など）の両方に起因し得る。
【００３１】
「Ｔ細胞機能を増強すること」とは、生物学的機能を持続もしくは増幅するためにＴ細胞を誘導、誘発もしくは刺激すること、または疲弊もしくは不活性Ｔ細胞を回復もしくは再活性化することを意味する。Ｔ細胞機能を増強することの例としては、介入前の次のレベルと比較した、ＣＤ８＋Ｔ細胞からのγ−インターフェロンの分泌増加、増殖増加、抗原応答性（例えば、ウイルス、病原体、または腫瘍クリアランス）増加が挙げられる。一実施形態では、増強のレベルは、少なくとも５０％、あるいは６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１２０％、１５０％、または２００％である。この増強を測定する手法は、当業者に既知である。
【００３２】
「Ｔ細胞の機能不全障害」は、抗原刺激に対する応答性の低下を特徴とするＴ細胞の障害または状態である。特定の実施形態では、Ｔ細胞の機能不全障害は、特にＰＤ−１を介する不適切なシグナル伝達の増加に関連する障害である。別の実施形態では、Ｔ細胞の機能不全障害は、Ｔ細胞がアネルギー性である、またはサイトカインを分泌する能力、増殖する能力、もしくは細胞溶解活性を実行する能力の低下した障害である。特定の態様では、応答性の低下は、免疫原を発現する病原体または腫瘍に対して効果のない制御をもたらす。Ｔ細胞機能不全を特徴とするＴ細胞の機能不全障害の例としては、未解決の急性感染症、慢性感染症及び腫瘍免疫が挙げられる。
【００３３】
「腫瘍免疫」は、腫瘍が免疫認識及びクリアランスを回避するプロセスを指す。したがって、治療概念として、腫瘍免疫はこのような回避が弱められる場合に「処置され」、腫瘍は免疫系によって認識及び攻撃される。腫瘍認識の例としては、腫瘍結合、腫瘍縮小及び腫瘍クリアランスが挙げられる。
【００３４】
「免疫原性」は、免疫応答を誘発する特定の物質の能力を指す。腫瘍は免疫原性であり、腫瘍免疫原性の増強が免疫応答による腫瘍細胞のクリアランスに役立つ。腫瘍免疫原性の増強の例としては、抗ＰＤＬ抗体及びＭＥＫ阻害剤での処置が挙げられる。
【００３５】
「持続応答」は、処置の中止後における腫瘍成長の減少に対する持続効果を指す。例えば、腫瘍サイズは、投与フェーズの開始時におけるサイズと比較して同じまま、またはより小さくなる場合がある。いくつかの実施形態では、持続応答は、少なくとも処置期間と同じ期間、または処置期間の少なくとも１．５倍、２．０倍、２．５倍、もしくは３．０倍の長さの期間を有する。
【００３６】
本明細書で使用する場合、「癌」及び「癌性」は、典型的には無秩序な細胞成長を特徴とする哺乳動物の生理学的状態を指す、またはそれについて記載する。良性及び悪性の癌ならびに休止腫瘍または微小転移が本定義に含まれる。癌の例としては、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病が挙げられるが、これらに限定されない。このような癌のより具体的な例としては、扁平上皮細胞癌、肺癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺の腺癌、及び肺の扁平上皮癌を含む）、腹膜の癌、肝細胞癌、胃癌または胃の癌（胃腸癌を含む）、膵臓癌、膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、ヘパトーマ、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌腫または子宮癌腫、唾液腺癌腫、腎癌または腎臓癌、肝臓癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝臓癌腫及び様々な種類の頭頸部癌、ならびにＢ細胞リンパ腫（低悪性度／濾胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）；小リンパ球性（ＳＬ）ＮＨＬ；中悪性度／濾胞性ＮＨＬ；中悪性度びまん性ＮＨＬ；高悪性度免疫芽球性ＮＨＬ；高悪性度リンパ芽球性ＮＨＬ；高悪性度小型非切れ込み核細胞性ＮＨＬ；巨大病変ＮＨＬ；マントル細胞リンパ腫；ＡＩＤＳ関連リンパ腫；及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症を含む）；慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）；急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）；有毛細胞白血病；慢性骨髄芽球性白血病；及び移植後リンパ増殖性疾患（ＰＴＬＤ）、ならびに母斑症、浮腫（脳腫瘍と関連するものなど）、及びメイグス症候群と関連する異常な血管増殖が挙げられるが、これらに限定されない。癌の例としては、上記癌型のいずれかの原発性腫瘍または上記癌型のいずれかに由来する二次部位における転移性腫瘍を含んでよい。
【００３７】
「抗体」という用語は、モノクローナル抗体（免疫グロブリンＦｃ領域を有する全長抗体を含む）、多エピトープ特異性を有する抗体組成物、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体、ダイアボディ、及び単鎖分子、ならびに抗体断片（例えば、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、及びＦｖ）を含む。「免疫グロブリン」（Ｉｇ）という用語は、本明細書において「抗体」と同じ意味で使用される。
【００３８】
基本的な４鎖抗体単位は、２本の同一軽（Ｌ）鎖と２本の同一重（Ｈ）鎖で構成されるヘテロ四量体糖タンパク質である。ＩｇＭ抗体は、Ｊ鎖と呼ばれる付加的なポリペプチドと共に５つの基本的なヘテロ四量体単位から成り、１０の抗原結合部位を含有する一方で、ＩｇＡ抗体は、重合しＪ鎖と組み合わされて多価集合体を形成することができる２〜５つの基本的な４鎖単位を含む。ＩｇＧの場合には、４鎖単位は一般に約１５０，０００ダルトンである。各Ｌ鎖が１つの共有ジスルフィド結合によりＨ鎖に連結される一方で、２本のＨ鎖は、Ｈ鎖アイソタイプに応じて１つ以上のジスルフィド結合により互いに連結される。各Ｈ鎖及びＬ鎖はまた、規則的に間隔を空けて鎖内ジスルフィド架橋を有する。各Ｈ鎖は、Ｎ末端に可変ドメイン（ＶＨ）を有し、これにα鎖及びγ鎖の各々には３つの定常ドメイン（ＣＨ）が、ならびにμ及びεアイソタイプには４つのＣＨドメインが続く。各Ｌ鎖はＮ末端に可変ドメイン（ＶＬ）を有し、その他端に定常ドメインが続く。ＶＬはＶＨと整列され、ＣＬは重鎖の第１定常ドメイン（ＣＨ１）と整列される。特定のアミノ酸残基は、軽鎖と重鎖の可変ドメインとの間に界面を形成すると考えられている。ＶＨとＶＬは対になって、互いに単一の抗原結合部位を形成する。異なるクラスの抗体の構造及び特性については、例えば、Ｂａｓｉｃ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｄａｎｉｅｌ  Ｐ．Ｓｔｉｅｓ，Ａｂｂａ  Ｉ．Ｔｅｒｒ  ａｎｄ  Ｔｒｉｓｔｒａｍ  Ｇ．Ｐａｒｓｏｌｗ（ｅｄｓ），Ａｐｐｌｅｔｏｎ  ＆  Ｌａｎｇｅ，Ｎｏｒｗａｌｋ，ＣＴ，１９９４、７１頁及び第６章を参照のこと。任意の脊椎動物種からのＬ鎖は、それらの定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパ及びラムダと呼ばれる、明らかに異なる２種のうち一方に割り当てられ得る。それらの重鎖定常ドメイン（ＣＨ）のアミノ酸配列に応じて、免疫グロブリンは、異なるクラスまたはアイソタイプに割り当てられ得る。免疫グロブリンの５つのクラス：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ及びＩｇＭが存在し、それぞれα、δ、ε、γ及びμと称される重鎖を有する。γ及びαクラスは、ＣＨ配列及び機能における比較的わずかな差異に基づいてさらにサブクラスに分類され、例えばヒトは、次のサブクラス：ＩｇＧ１、ＩｇＧ２Ａ、ＩｇＧ２Ｂ、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１及びＩｇＡ２を発現する。
【００３９】
抗体の「可変領域」または「可変ドメイン」は、抗体の重鎖または軽鎖のアミノ末端ドメインを指す。重鎖及び軽鎖の可変ドメインは、それぞれ「ＶＨ」及び「ＶＬ」と称される場合もある。これらのドメインは一般に、（同じクラスのその他の抗体と比較して）抗体の最も可変な部分であり、抗原結合部位を含有する。
【００４０】
「可変」という用語は、可変ドメインのある種のセグメントでは、抗体中の配列が大幅に異なるという事実を指す。Ｖドメインは抗原結合を媒介し、特定の抗体の、その特定の抗原への特異性を定義する。しかしながら、可変性は、可変ドメインの全範囲にわたって均一に分布している訳ではない。むしろ、それは軽鎖及び重鎖可変ドメインの両方における超可変領域（ＨＶＲ）と呼ばれる３つのセグメントに集中している。可変ドメインのより高度に保存される部分は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる。天然の重鎖及び軽鎖の可変ドメインは各々４つのＦＲ領域を含み、これは、ベータシート構造に連結して場合によりその一部を形成しているループを形成する３つのＨＶＲが連結した、ベータシート配置を主にとる。各鎖のＨＶＲは、ＦＲ領域により互いに近接して保持され、他方の鎖のＨＶＲと共に抗体の抗原結合部位の形成に寄与する（Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（１９９１）を参照のこと）。定常ドメインは、抗体と抗原との結合に直接関与することはないが、様々なエフェクター機能、例えば抗体依存性細胞毒性における抗体の関与などを示す。
【００４１】
「モノクローナル抗体」という用語は、本明細書で使用する場合、実質的に均一な抗体の集団から得られる抗体を指し、すなわち集団に含まれる個々の抗体が同一であって、少量で存在する場合もある天然に存在する可能性がある変異及び／または翻訳後修飾（例えば、異性化、アミド化）を除く。モノクローナル抗体は高度に特異的であり、単一の抗原部位に対して指向される。異なる決定基（エピトープ）に対して指向される異なる抗体を典型的に含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基に対して指向される。それらの特異性に加えて、モノクローナル抗体はハイブリドーマ培養により合成され、その他の免疫グロブリンにより汚染されないという点で有利である。「モノクローナル」という修飾語は、実質的に均一な抗体の集団から得られるような抗体の特徴を示し、任意の特定の方法による抗体の産生を必要とするものとして解釈されるべきではない。例えば、本発明に従って使用されるモノクローナル抗体は、様々な技術、例えばハイブリドーマ法（例えば、Ｋｏｈｌｅｒ  ａｎｄ  Ｍｉｌｓｔｅｉｎ．，Ｎａｔｕｒｅ，２５６：４９５−９７（１９７５）；Ｈｏｎｇｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ，１４（３）：２５３−２６０（１９９５），Ｈａｒｌｏｗ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，２ｎｄ  ｅｄ．１９８８）；Ｈａｍｍｅｒｌｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，ｉｎ：Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｎｄ  Ｔ−Ｃｅｌｌ  Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ  ５６３−６８１（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ｎ．Ｙ．，１９８１））、組換えＤＮＡ法（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号明細書を参照のこと）、ファージディスプレイ技術（例えば、Ｃｌａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３５２：６２４−６２８（１９９１）；Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１−５９７（１９９２）；Ｓｉｄｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３８（２）：２９９−３１０（２００４）；Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３４０（５）：１０７３−１０９３（２００４）；Ｆｅｌｌｏｕｓｅ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １０１（３４）：１２４６７−１２４７２（２００４）；及びＬｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２８４（１−２）：１１９−１３２（２００４）を参照のこと）、及びヒト免疫グロブリン遺伝子座またはヒト免疫グロブリン配列をコードする遺伝子の一部または全てを有する動物において、ヒト抗体またはヒト様抗体を産生するための技術（例えば、ＷＯ  １９９８／２４８９３；ＷＯ  １９９６／３４０９６；ＷＯ  １９９６／３３７３５；ＷＯ  １９９１／１０７４１；Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０：２５５１（１９９３）；Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３６２：２５５−２５８（１９９３）；Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｙｅａｒ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．７：３３（１９９３）；米国特許第５，５４５，８���７号明細書；第５，５４５，８０６号明細書；第５，５６９，８２５号明細書；第５，６２５，１２６号明細書；第５，６３３，４２５号明細書；及び第５，６６１，０１６号明細書；Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １０：７７９−７８３（１９９２）；Ｌｏｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３６８：８５６−８５９（１９９４）；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｎａｔｕｒｅ  ３６８：８１２−８１３（１９９４）；Ｆｉｓｈｗｉｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１４：８４５−８５１（１９９６）；Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１４：８２６（１９９６）；ならびにＬｏｎｂｅｒｇ  ａｎｄ  Ｈｕｓｚａｒ，Ｉｎｔｅｒｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３：６５−９３（１９９５）を参照のこと）を含む技術によって作製されてよい。
【００４２】
「ネイキッド抗体」という用語は、細胞傷害性部分または放射性標識と複合化されていない抗体を指す。
【００４３】
「全長抗体」、「インタクトな抗体」または「全抗体」という用語は同じ意味で使用され、抗体断片とは対照的にその実質的にインタクトな形態での抗体を指す。特に、全抗体は、Ｆｃ領域を含む重鎖及び軽鎖を有するものを含む。定常ドメインは、天然配列定常ドメイン（例えば、ヒト天然配列定常ドメイン）またはそれらのアミノ酸配列バリアントであってよい。いくつかの場合には、インタクトな抗体は、１つ以上のエフェクター機能を有してよい。
【００４４】
「抗体断片」は、インタクトな抗体の一部、好ましくはインタクトな抗体の抗原結合領域及び／または可変領域を含む。抗体断片の例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２及びＦｖ断片；ダイアボディ；直鎖状抗体（米国特許第５，６４１，８７０号明細書、実施例２；Ｚａｐａｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ．８（１０）：１０５７−１０６２［１９９５］を参照のこと）；単鎖抗体分子ならびに抗体断片から形成される多重特異性抗体が挙げられる。抗体のパパイン消化により、「Ｆａｂ」断片と呼ばれる２つの同一抗原結合断片、及びその名称が容易に結晶化する能力を反映している残りの「Ｆｃ」断片が産生された。Ｆａｂ断片は、Ｈ鎖の可変領域ドメイン（ＶＨ）、及び１本の重鎖の第１定常ドメイン（ＣＨ１）と共にＬ鎖全体から成る。各Ｆａｂ断片は抗原結合に対して一価である、すなわち、それは単一の抗原結合部位を有する。抗体のペプシン処理により、単一の大きなＦ（ａｂ’）２断片が生成され、これは異なる抗原結合活性を有する２つのジスルフィド連結Ｆａｂ断片にほぼ相当し、なお抗原を架橋できる。Ｆａｂ’断片は、抗体ヒンジ領域からの１つ以上のシステインを含む、ＣＨ１ドメインのカルボキシ末端にいくつかの追加残基を有することによりＦａｂ断片とは異なる。Ｆａｂ’−ＳＨは、定常ドメインの１つ以上のシステイン残基が遊離チオール基を担持するＦａｂ’の本明細書における名称である。Ｆ（ａｂ’）２抗体断片は元々、Ｆａｂ’断片の間にヒンジシステインを有するＦａｂ’断片の対として産生された。抗体断片のその他の化学結合もまた既知である。
【００４５】
Ｆｃ断片は、ジスルフィドにより互いに保持される両方のＨ鎖のカルボキシ末端部分を含む。抗体のエフェクター機能はＦｃ領域における配列により決定され、この領域はまた、ある種の細胞型で見られるＦｃ受容体（ＦｃＲ）により認識される。
【００４６】
「Ｆｖ」は、完全な抗原認識部位及び抗原結合部位を含有する最小の抗体断片である。この断片は、強力な非共有会合で１つの重鎖可変領域ドメインと１つの軽鎖可変領域ドメインとの二量体から成る。これら２つのドメインの折り畳みから６つの超可変ループ（Ｈ鎖及びＬ鎖から各々３つのループ）が生じ、これは抗原結合のためにアミノ酸残基を提供し、抗体に抗原結合特異性を付与する。しかしながら、単一の可変ドメイン（または抗原に特異的な３つのＨＶＲのみを含むＦｖの半分）でさえ、結合部位全体よりも親和性は低くなるが、抗原を認識して結合する能力を有する。
【００４７】
「ｓＦｖ」または「ｓｃＦｖ」とも略される「単鎖Ｆｖ」は、単一のポリペプチド鎖に連結されるＶＨ及びＶＬ抗体ドメインを含む抗体断片である。好ましくは、ｓＦｖポリペプチドは、ｓＦｖが抗原結合に望ましい構造を形成することができるポリペプチドリンカーをＶＨドメインとＶＬドメインとの間にさらに含む。ｓＦｖの概説については、Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ  ｉｎ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ｖｏｌ．１１３，Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ  ａｎｄ  Ｍｏｏｒｅ  ｅｄｓ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐｐ．２６９−３１５（１９９４）を参照のこと。
【００４８】
本発明の抗体の「機能的断片」はインタクトな抗体の一部を含み、一般にインタクトな抗体の抗原結合領域もしくは可変領域または改変されたＦｃＲ結合能を保持する、もしくは改変されたＦｃＲ結合能を有する抗体のＦｃ領域を含む。抗体断片の例としては、直鎖状抗体、単鎖抗体分子及び抗体断片から形成される多重特異性抗体が挙げられる。
【００４９】
「ダイアボディ」という用語は、Ｖドメインの鎖内ではなく鎖間で対を成し、それによって二価断片、すなわち２つの抗原結合部位を有する断片をもたらすように、ＶＨドメインとＶＬドメインとの間に短いリンカー（約５〜１０残基）を有するｓＦｖ断片（前述の段落を参照のこと）を構築することにより調製される小さな抗体断片を指す。二重特異性ダイアボディは、２つの「クロスオーバー」ｓＦｖ断片のヘテロ二量体であり、２つの抗体のＶＨ及びＶＬドメインが異なるポリペプチド鎖上に存在する。ダイアボディは、例えばＥＰ４０４，０９７；ＷＯ  ９３／１１１６１；Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０：６４４４−６４４８（１９９３）でさらに詳細に記載されている。
【００５０】
本明細書におけるモノクローナル抗体は、重鎖及び／または軽鎖の一部が特定の種に由来する抗体または特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体の対応する配列と同一または相同である一方で、１本以上の鎖の残部が別の種に由来する抗体または別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体の対応する配列と同一または相同である「キメラ」抗体（免疫グロブリン）、ならびにこのような抗体の断片が所望の生物活性を示す限り、これらの断片を特に含む（米国特許第４，８１６，５６７号明細書；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１：６８５１−６８５５（１９８４））。本明細書において関心対象のキメラ抗体としては、抗体の抗原結合領域が、例えばマカクザルを関心対象の抗原で免疫化することにより産生される抗体に由来する、ＰＲＩＭＡＴＩＺＥＤ（登録商標）抗体が挙げられる。本明細書で使用する場合、「ヒト化抗体」は「キメラ抗体」のサブセットとして使用される。
【００５１】
非ヒト（例えば、マウス）抗体の「ヒト化」形態は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小配列を含有するキメラ抗体である。一実施形態では、ヒト化抗体は、レシピエントのＨＶＲ（以下で定義される）からの残基が、所望の特異性、親和性、及び／または能力を有する非ヒト種（ドナー抗体）、例えばマウス、ラット、ウサギまたは非ヒト霊長類などのＨＶＲからの残基により置換される、ヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）である。いくつかの場合には、ヒト免疫グロブリンのフレームワーク（「ＦＲ」）残基は、対応する非ヒト残基により置換される。さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体でまたはドナー抗体で見られない残基を含んでよい。これらの修飾は、結合親和性などの抗体の性能をさらに改良するために行われてよい。一般に、ヒト化抗体は少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインの全てを実質的に含み、そのドメイン中では超可変ループの全てまたは実質的に全てが非ヒト免疫グロブリン配列のそれらに対応し、ＦＲ領域の全てまたは実質的に全てがヒト免疫グロブリン配列のそれらに対応するだろうが、ＦＲ領域は抗体の性能、例えば結合親和性、異性化、免疫原性などを改善する１つ以上の個々のＦＲ残基置換を含んでよい。ＦＲにおけるこれらのアミノ酸置換の数は、典型的にはＨ鎖において６つ以下、Ｌ鎖においては３つ以下である。ヒト化抗体はまた、場合により免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）、典型的にはヒト免疫グロブリンの定常領域の少なくとも一部を含むだろう。さらなる詳細については、例えば、Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３２１：５２２−５２５（１９８６）；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３３２：３２３−３２９（１９８８）；及びＰｒｅｓｔａ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．２：５９３−５９６（１９９２）を参照のこと。また例えば、Ｖａｓｗａｎｉ  ａｎｄ  Ｈａｍｉｌｔｏｎ，Ａｎｎ．Ａｌｌｅｒｇｙ，Ａｓｔｈｍａ  ＆  Ｉｍｍｕｎｏｌ．１：１０５−１１５（１９９８）；Ｈａｒｒｉｓ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  ２３：１０３５−１０３８（１９９５）；Ｈｕｒｌｅ  ａｎｄ  Ｇｒｏｓｓ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．５：４２８−４３３（１９９４）；ならびに米国特許第６，９８２，３２１号明細書及び第７，０８７，４０９号明細書を参照のこと。
【００５２】
「ヒト抗体」は、ヒトによって産生される抗体のアミノ酸配列に対応するアミノ酸配列を有する抗体、及び／または本明細書で開示されるようなヒト抗体を作製するための技術のいずれかを使用して作製された抗体である。ヒト抗体のこの定義は、非ヒト抗原結合残基を含むヒト化抗体を特に除外する。ヒト抗体は、ファージディスプレイライブラリーを含む、当該技術分野において既知の様々な技術を使用して産生され得る。Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ  ａｎｄ  Ｗｉｎｔｅｒ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２７：３８１（１９９１）；Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２２：５８１（１９９１）。また、ヒトモノクローナル抗体の調製に利用可能なのは、Ｃｏｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ａｌａｎ  Ｒ．Ｌｉｓｓ，ｐ．７７（１９８５）；Ｂｏｅｒｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４７（１）：８６−９５（１９９１）に記載されている方法である。ｖａｎ  Ｄｉｊｋ  ａｎｄ  ｖａｎ  ｄｅ  Ｗｉｎｋｅｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５：３６８−７４（２００１）も参照のこと。ヒト抗体は、抗原投与に応答してこのような抗体を産生するように改変されているが、その内因性遺伝子座が不活性化されているトランスジェニック動物、例えば免疫化キセノマウス（例えば、ＸＥＮＯＭＯＵＳＥ（商標）技術に関する米国特許第６，０７５，１８１号明細書及び第６，１５０，５８４号明細書を参照のこと）に抗原を投与することにより調製され得る。また例えば、ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術により生成されるヒト抗体に関する、Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０３：３５５７−３５６２（２００６）を参照のこと。
【００５３】
「超可変領域」、「ＨＶＲ」、または「ＨＶ」という用語は、本明細書で使用する場合、配列において超可変である、及び／または構造的に定義されたループを形成する抗体可変ドメインの領域を指す。一般に抗体は、６つのＨＶＲ：ＶＨに３つ（Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３）、及びＶＬに３つ（Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３）を含む。天然抗体では、Ｈ３及びＬ３は６つのＨＶＲのうち最大の多様性を示し、特にＨ３は抗体に微細特異性を付与するという特有の役割を果たすと考えられている。例えば、Ｘｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １３：３７−４５（２０００）；Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ２４８：１−２５（Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００３）のＪｏｈｎｓｏｎ及びＷｕを参照のこと。事実、重鎖のみから成る天然に存在するラクダ抗体は、軽鎖の不存在下で機能的かつ安定している。例えば、Ｈａｍｅｒｓ−Ｃａｓｔｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３６３：４４６−４４８（１９９３）；Ｓｈｅｒｉｆｆ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．３：７３３−７３６（１９９６）を参照のこと。
【００５４】
多数のＨＶＲの描写が使用され、これらは本明細書に包含される。Ｋａｂａｔ相補性決定領域（ＣＤＲ）は、配列可変性に基づいて、最も一般的に使用されている（Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ  Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ．（１９９１））。Ｃｈｏｔｈｉａは、代わりに構造的ループの位置に言及している（Ｃｈｏｔｈｉａ  ａｎｄ  Ｌｅｓｋ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１−９１７（１９８７））。ＡｂＭ  ＨＶＲは、ＫａｂａｔのＨＶＲとＣｈｏｔｈｉａの構造的ループとの折衷案を表し、Ｏｘｆｏｒｄ  ＭｏｌｅｃｕｌａｒのＡｂＭ抗体モデリングソフトウェアで使用される。「接触」ＨＶＲは、利用可能な複合体結晶構造の分析に基づく。これらＨＶＲの各々の残基を以下に記述する。
ループ  Ｋａｂａｔ    ＡｂＭ          Ｃｈｏｔｈｉａ  接触
Ｌ１  Ｌ２４−Ｌ３４  Ｌ２４−Ｌ３４  Ｌ２６−Ｌ３２  Ｌ３０−Ｌ３６
Ｌ２  Ｌ５０−Ｌ５６  Ｌ５０−Ｌ５６  Ｌ５０−Ｌ５２  Ｌ４６−Ｌ５５
Ｌ３  Ｌ８９−Ｌ９７  Ｌ８９−Ｌ９７  Ｌ９１−Ｌ９６  Ｌ８９−Ｌ９６
Ｈ１  Ｈ３１−Ｈ３５Ｂ  Ｈ２６−Ｈ３５Ｂ  Ｈ２６−Ｈ３２  Ｈ３０−Ｈ３５Ｂ（Ｋａｂａｔ番号付け）
Ｈ１  Ｈ３１−Ｈ３５  Ｈ２６−Ｈ３５  Ｈ２６−Ｈ３２  Ｈ３０−Ｈ３５（Ｃｈｏｔｈｉａ番号付け）
Ｈ２  Ｈ５０−Ｈ６５  Ｈ５０−Ｈ５８  Ｈ５３−Ｈ５５  Ｈ４７−Ｈ５８
Ｈ３  Ｈ９５−Ｈ１０２  Ｈ９５−Ｈ１０２  Ｈ９６−Ｈ１０１  Ｈ９３−Ｈ１０１
【００５５】
ＨＶＲは、以下の通り「拡張ＨＶＲ」を含む場合がある：ＶＬにおいて２４〜３６または２４〜３４（Ｌ１）、４６〜５６または５０〜５６（Ｌ２）及び８９〜９７または８９〜９６（Ｌ３）ならびにＶＨにおいて２６〜３５（Ｈ１）、５０〜６５または４９〜６５（Ｈ２）及び９３〜１０２、９４〜１０２、または９５〜１０２（Ｈ３）。可変ドメイン残基は、これらの定義の各々について上記Ｋａｂａｔらに従って番号付けされる。
【００５６】
「Ｋａｂａｔにおけるような可変ドメイン残基番号付け」または「Ｋａｂａｔにおけるようなアミノ酸位置番号付け」という表現、及びその変化形は、上記Ｋａｂａｔらにおける抗体の編集物の重鎖可変ドメインまたは軽鎖可変ドメインに使用される番号付けシステムを指す。この番号付けシステムを使用すると、実際の直鎖状アミノ酸配列は、可変ドメインのＦＲまたはＨＶＲの短縮、またはそれへの挿入に対応して、より少ないまたは追加のアミノ酸を含有する場合がある。例えば、重鎖可変ドメインは、Ｈ２の残基５２の後に単一のアミノ酸挿入（Ｋａｂａｔによれば残基５２ａ）、及び重鎖ＦＲ残基８２の後に挿入残基（例えば、Ｋａｂａｔによれば残基８２ａ、８２ｂ、及び８２ｃなど）を含む場合がある。残基のＫａｂａｔ番号付けは、「標準的な」Ｋａｂａｔ番号付け配列を有する抗体配列の相同領域でのアラインメントにより、所与の抗体について決定されてよい。
【００５７】
「フレームワーク」または「ＦＲ」残基は、本明細書で定義されるようなＨＶＲ残基以外のこれらの可変ドメイン残基である。
【００５８】
「ヒトコンセンサスフレームワーク」または「アクセプターヒトフレームワーク」は、ヒト免疫グロブリンＶＬまたはＶＨフレームワーク配列の選択物において、最も一般的に生じるアミノ酸残基を表すフレームワークである。一般に、ヒト免疫グロブリンＶＬまたはＶＨ配列の選択物は、可変ドメイン配列のサブグループからのものである。一般に、配列のサブグループは、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ  Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（１９９１）におけるようなサブグループである。例としてはＶＬについてのものが挙げられ、サブグループは、上記ＫａｂａｔらにおけるようなサブグループカッパＩ、カッパＩＩ、カッパＩＩＩまたはカッパＩＶであってよい。さらにＶＨについては、サブグループは、上記ＫａｂａｔらにおけるようなサブグループＩ、サブグループＩＩ、またはサブグループＩＩＩであってよい。あるいは、ヒトコンセンサスフレームワークは、特定の残基、例えばヒトフレームワーク残基が、ドナーフレームワーク配列を様々なヒトフレームワーク配列の群と整列させることにより、ドナーフレームワークに対するその相同性に基づいて選択される場合などの上記の残基に由来し得る。ヒト免疫グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワーク「に由来する」アクセプターヒトフレームワークは、その同じアミノ酸配列を含む場合がある、または既存のアミノ酸配列変化を含有する場合がある。いくつかの実施形態では、既存のアミノ酸変化の数は、１０以下、９以下、８以下、７以下、６以下、５以下、４以下、３以下、または２以下である。
【００５９】
「ＶＨサブグループＩＩＩコンセンサスフレームワーク」は、上記Ｋａｂａｔらの可変重鎖サブグループＩＩＩにおけるアミノ酸配列から得られたコンセンサス配列を含む。一実施形態では、ＶＨサブグループＩＩＩコンセンサスフレームワークのアミノ酸配列は、以下の各配列の少なくとも一部または全てを含む：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳ（ＨＣ−ＦＲ１）（配列番号：４）、ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶ（ＨＣ−ＦＲ２）（配列番号：５）、ＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ（ＨＣ−ＦＲ３、配列番号：６）、ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ（ＨＣ−ＦＲ４）（配列番号：７）。
【００６０】
「ＶＬカッパＩコンセンサスフレームワーク」は、上記Ｋａｂａｔらの可変軽鎖カッパサブグループＩにおけるアミノ酸配列から得られたコンセンサス配列を含む。一実施形態では、ＶＨサブグループＩコンセンサスフレームワークのアミノ酸配列は、以下の各配列の少なくとも一部または全てを含む：ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（ＬＣ−ＦＲ１）（配列番号：１１）、ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ（ＬＣ−ＦＲ２）（配列番号：１２）、ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ（ＬＣ−ＦＲ３）（配列番号：１３）、ＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（ＬＣ−ＦＲ４）（配列番号：１４）。
【００６１】
特定の位置に、例えばＦｃ領域の「アミノ酸修飾」は、特定の残基の置換もしくは欠失、または特定の残基に隣接する少なくとも１つのアミノ酸残基の挿入を指す。特定の残基に「隣接する」挿入とは、その１〜２つの残基内への挿入を意味する。挿入は、特定の残基に対してＮ末端またはＣ末端であってよい。本明細書において好ましいアミノ酸修飾は置換である。
【００６２】
「親和性成熟」抗体は、抗原に対する抗体の親和性を改善する変化を１つも有しない親抗体と比較して、抗体の１つ以上のＨＶＲに１つ以上の変化を有する抗体である。一実施形態では、親和性成熟抗体は、標的抗原に対してナノモルあるいはピコモル親和性を有する。親和性成熟抗体は、当該技術分野において既知の手順によって産生される。例えば、Ｍａｒｋｓら、Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １０：７７９−７８３（１９９２）は、ＶＨ及びＶＬドメインシャッフリングによる親和性成熟について記載している。ＨＶＲ及び／またはフレームワーク残基のランダム変異誘発は、例えば、Ｂａｒｂａｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ  Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９１：３８０９−３８１３（１９９４）；Ｓｃｈｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｇｅｎｅ  １６９：１４７−１５５（１９９５）；Ｙｅｌｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５５：１９９４−２００４（１９９５）；Ｊａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５４（７）：３３１０−９（１９９５）；及びＨａｗｋｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２６：８８９−８９６（１９９２）で記載されている。
【００６３】
本明細書で使用する場合、「に特異的に結合する」または「に特異的」であるという用語は、測定可能かつ再現可能な相互作用、例えば標的と抗体との間の結合などを指し、これは生体分子を含む分子の異種集団の存在下において標的の存在を決定する。例えば、標的（エピトープであり得る）に特異的に結合する抗体は、この抗体がその他の標的に結合するよりも高い親和性、結合活性、さらなる容易性、及び／またはより長い期間で、この標的と結合する抗体である。一実施形態では、抗体と無関係な標的との結合の程度は、例えばラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）により測定した場合、抗体と標的との結合の約１０％未満である。ある種の実施形態では、標的に特異的に結合する抗体は、≦１μＭ、≦１００ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦１ｎＭ、または≦０．１ｎＭの解離定数（Ｋｄ）を有する。ある種の実施形態では、抗体は、異なる種からのタンパク質中に保存されているタンパク質上のエピトープに特異的に結合する。別の実施形態では、特異的結合は排他的結合を含み得るが、必ずしもその必要はない。
【００６４】
本明細書で使用する場合、「イムノアドヘシン」という用語は、異種タンパク質（「アドヘシン」）の結合特異性と免疫グロブリン定常ドメインのエフェクター機能を組み合わせる抗体様分子を示す。構造的には、イムノアドヘシンは、抗体の抗原認識及び結合部位以外の（すなわち「異種」である）所望の結合特異性を有するアミノ酸配列と、免疫グロブリン定常ドメイン配列との融合体を含む。イムノアドヘシン分子のアドへシン部分は、典型的には少なくとも受容体またはリガンドの結合部位を含む連続アミノ酸配列である。イムノアドヘシンの免疫グロブリン定常ドメイン配列は、任意の免疫グロブリン、例えばＩｇＧ−１、ＩｇＧ−２（ＩｇＧ２Ａ及びＩｇＧ２Ｂを含む）、ＩｇＧ−３、もしくはＩｇＧ−４サブタイプ、ＩｇＡ（ＩｇＡ−１及びＩｇＡ−２を含む）、ＩｇＥ、ＩｇＤまたはＩｇＭなどから得られてよい。Ｉｇ融合体は、好ましくはＩｇ分子内の少なくとも１つの可変領域の代わりに、本明細書に記載されるポリペプチドまたは抗体のドメインの置換を含む。特に好ましい実施形態では、免疫グロブリン融合体は、ＩｇＧ１分子のヒンジ、ＣＨ２及びＣＨ３領域、またはヒンジ、ＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３領域を含む。免疫グロブリン融合体の製造については、１９９５年６月２７日発行の米国特許第５，４２８，１３０号明細書も参照のこと。例えば、本明細書における併用療法に有用な第２医薬として有用なイムノアドヘシンとしては、免疫グロブリン配列の定常ドメインに融合される、ＰＤ−Ｌ１もしくはＰＤ−Ｌ２の細胞外もしくはＰＤ−１結合部分、またはＰＤ−１の細胞外もしくはＰＤ−Ｌ１もしくはＰＤ−Ｌ２結合部分、例えば、それぞれＰＤ−Ｌ１  ＥＣＤ−Ｆｃ、ＰＤ−Ｌ２  ＥＣＤ−Ｆｃ、及びＰＤ−１  ＥＣＤ−Ｆｃなどを含むポリペプチドが挙げられる。Ｉｇ  Ｆｃと細胞表面受容体のＥＣＤとのイムノアドヘシン結合体は、可溶性受容体と称される時もある。
【００６５】
「融合タンパク質」及び「融合ポリペプチド」は、互いに共有結合した２つの部分を有するポリペプチドを指し、部分の各々が異なる特性を有するポリペプチドである。特性は生物学的特性、例えばインビトロまたはインビボでの活性などであってよい。特性はまた、単純な化学的または物理学的特性、例えば標的分子への結合、反応の触媒作用などであってよい。２つの部分は単一のペプチド結合によって、またはペプチドリンカーを介して直接連結されてよいが、互いにリーディングフレーム内に存在する。
【００６６】
「ＰＤ−１オリゴペプチド」、「ＰＤ−Ｌ１オリゴペプチド」、または「ＰＤ−Ｌ２オリゴペプチド」は、それぞれＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２の負の共刺激ポリペプチドに、好ましくは特異的に結合するオリゴペプチドであり、それぞれ本明細書に記載されるような受容体、リガンドまたはシグナル伝達成分を含む。このようなオリゴペプチドは、既知のオリゴペプチド合成法を使用して化学的に合成されてよい、または組換え技術を使用して調製及び精製されてよい。このようなオリゴペプチドは通常、少なくとも約５アミノ酸長、あるいは少なくとも約６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、または１００アミノ酸長以上である。このようなオリゴペプチドは、周知の技術を使用して同定されてよい。この点に関して、ポリペプチド標的に特異的に結合することができるオリゴペプチドについて、オリゴペプチドライブラリーをスクリーニングするための技術が、当該技術分野において周知であることに留意する（例えば、米国特許第５，５５６，７６２号明細書、第５，７５０，３７３号明細書、第４，７０８，８７１号明細書、第４，８３３，０９２号明細書、第５，２２３，４０９号明細書、第５，４０３，４８４号明細書、第５，５７１，６８９号明細書、第５，６６３，１４３号明細書；ＰＣＴ公開第ＷＯ  ８４／０３５０６号パンフレット及び第ＷＯ  ８４／０３５６４号パンフレット；Ｇｅｙｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，８１：３９９８−４００２（１９８４）；Ｇｅｙｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，８２：１７８−１８２（１９８５）；Ｇｅｙｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，ｉｎ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｓ  Ａｎｔｉｇｅｎｓ，１３０−１４９（１９８６）；Ｇｅｙｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈ．，１０２：２５９−２７４（１９８７）；Ｓｃｈｏｏｆｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４０：６１１−６１６（１９８８），Ｃｗｉｒｌａ，Ｓ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８７：６３７８（１９９０）；Ｌｏｗｍａｎ，Ｈ．Ｂ．ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３０：１０８３２（１９９１）；Ｃｌａｃｋｓｏｎ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ，３５２：６２４（１９９１）；Ｍａｒｋｓ，Ｊ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２２：５８１（１９９１）；Ｋａｎｇ，Ａ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８８：８３６３（１９９１）、ならびにＳｍｉｔｈ，Ｇ．Ｐ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，２：６６８（１９９１）を参照のこと）。
【００６７】
「ブロッキング」抗体または「アンタゴニスト」抗体は、それが結合する抗原の生物活性を阻害または減少させる抗体である。いくつかの実施形態では、ブロッキング抗体またはアンタゴニスト抗体は、抗原の生物活性を実質的にまたは完全に阻害する。本発明の抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、抗原刺激に対する機能不全状態から、Ｔ細胞による機能的応答（例えば、増殖、サイトカイン産生、標的細胞死滅）を回復するように、ＰＤ−１を介するシグナル伝達をブロックする。
【００６８】
「アゴニスト」抗体または活性化抗体は、それが結合する抗原によるシグナル伝達を増強または開始する抗体である。いくつかの実施形態では、アゴニスト抗体は、天然リガンドの不存在下でシグナル伝達を誘発または活性化する。
【００６９】
本明細書における「Ｆｃ領域」という用語は、免疫グロブリン重鎖のＣ末端領域を定義するために使用され、天然配列Ｆｃ領域及びバリアントＦｃ領域を含む。免疫グロブリン重鎖のＦｃ領域の境界は変化する場合があるが、ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域は通常、Ｃｙｓ２２６位のアミノ酸残基から、またはＰｒｏ２３０からそのカルボキシル末端に伸長すると定義される。Ｆｃ領域のＣ末端リジン（ＥＵ番号付けシステムによれば残基４４７）は、例えば抗体の産生もしくは精製中に、または抗体の重鎖をコードする核酸を組換え操作することにより除去されてよい。したがって、インタクトな抗体の組成物は、全てのＫ４４７残基を除去した抗体集団、Ｋ４４７残基を１つも除去していない抗体集団、及びＫ４４７残基を有する抗体と有しない抗体との混合物を有する抗体集団を含んでよい。本発明の抗体に使用するための好適な天然配列Ｆｃ領域としては、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２（ＩｇＧ２Ａ、ＩｇＧ２Ｂ）、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４が挙げられる。
【００７０】
「Ｆｃ受容体」または「ＦｃＲ」は、抗体のＦｃ領域に結合する受容体について記載する。好ましいＦｃＲは、天然配列ヒトＦｃＲである。さらに、好ましいＦｃＲは、ＩｇＧ抗体と結合する受容体（ガンマ受容体）であり、このＦｃＲとしては、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、及びＦｃγＲＩＩＩサブクラスの受容体が挙げられ、これらの受容体の対立遺伝子バリアント及び選択的スプライシング型を含み、ＦｃγＲＩＩ受容体としては、ＦｃγＲＩＩＡ（「活性化受容体」）及びＦｃγＲＩＩＢ（「阻害受容体」）が挙げられ、これらは主としてその細胞質ドメインにおいて異なる類似のアミノ酸配列を有する。活性化受容体ＦｃγＲＩＩＡは、その細胞質ドメイン内に免疫受容体チロシンベース活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）を含有する。阻害受容体ＦｃγＲＩＩＢは、その細胞質ドメイン内に免疫受容体チロシンベース阻害モチーフ（ＩＴＩＭ）を含有する。（Ｍ．Ｄａｅｒｏｎ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５：２０３−２３４（１９９７）を参照のこと。）ＦｃＲは、Ｒａｖｅｔｃｈ  ａｎｄ  Ｋｉｎｅｔ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９：４５７−９２（１９９１）；Ｃａｐｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｍｅｔｈｏｄｓ  ４：２５−３４（１９９４）；及びｄｅ  Ｈａａｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．１２６：３３０−４１（１９９５）で概説されている。将来的に同定されるものを含む、その他のＦｃＲが本明細書の「ＦｃＲ」という用語に包含される。
【００７１】
「Ｆｃ受容体」または「ＦｃＲ」という用語はまた、新生児受容体であるＦｃＲｎを含み、これは胎児への母体ＩｇＧの移動に関与する。Ｇｕｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１７：５８７（１９７６）及びＫｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２４：２４９（１９９４）。ＦｃＲｎへの結合性を測定する方法は、既知である（例えば、Ｇｈｅｔｉｅ  ａｎｄ  Ｗａｒｄ，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ  １８：（１２）：５９２−８（１９９７）；Ｇｈｅｔｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １５（７）：６３７−４０（１９９７）；Ｈｉｎｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９（８）：６２１３−６（２００４）；ＷＯ  ２００４／９２２１９（Ｈｉｎｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．）を参照のこと）。ヒトＦｃＲｎ高親和性結合ポリペプチドの、インビボでのＦｃＲｎへの結合性及び血清半減期は、例えば、ヒトＦｃＲｎを発現するトランスジェニックマウスもしくはトランスフェクトヒト細胞株で、またはバリアントＦｃ領域を有するポリペプチドを投与した霊長類でアッセイされ得る。ＷＯ  ２００４／４２０７２（Ｐｒｅｓｔａ）は、ＦｃＲへの結合性を改善または減少させた抗体バリアントについて記載している。また例えば、Ｓｈｉｅｌｄｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．９（２）：６５９１−６６０４（２００１）を参照のこと。
【００７２】
「実質的に減少した」、または「実質的に異なる」という語句は、本明細書で使用する場合、２つの数値（一般に一方は分子に関連し、他方は参照／比較分子に関連する）の間の十分に大きな差異を示し、その結果、当業者は値（例えば、Ｋｄ値）により測定される生物学的特徴との関連の中で、２つの値の間に統計的に有意な差異があると考えるだろう。２つの値の間の差異は、例えば、参照／比較分子の値の関数として、約１０％超、約２０％超、約３０％超、約４０％超、及び／または約５０％超である。
【００７３】
「実質的に類似した」または「実質的に同じ」という語句は、本明細書で使用する場合、２つの数値（例えば、一方は本発明の抗体に関連し、他方は参照／比較抗体に関連する）の間の十分に大きな類似性を示し、その結果、当業者は値（例えば、Ｋｄ値）により測定される生物学的特徴との関連の中で、２つの値の間に生物学的及び／または統計的に有意な差異が、ほとんどまたは全くないと考えるだろう。２つの値の間の差異は、例えば、参照／比較値の関数として、約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、及び／または約１０％未満である。
【００７４】
本明細書で使用する場合「担体」は、薬学的に許容される担体、賦形剤、または安定剤を含み、これらは用いられる投与量及び濃度でそれらに曝露される細胞または哺乳動物にとって非毒性である。多くの場合、生理学的に許容される担体は、ｐＨ緩衝水溶液である。生理学的に許容される担体の例としては、緩衝液、例えばリン酸塩、クエン酸塩、及びその他の有機酸など；アスコルビン酸を含む酸化防止剤；低分子量（約１０残基未満の）ポリペプチド；タンパク質、例えば血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリンなど；親水性ポリマー、例えばポリビニルピロリドンなど；アミノ酸、例えばグリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニンもしくはリジンなど；グルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含む単糖類、二糖類、及びその他の炭水化物；キレート剤、例えばＥＤＴＡなど；糖アルコール、例えばマンニトールもしくはソルビトールなど；塩形成対イオン、例えばナトリウムなど；ならびに／または非イオン性界面活性剤、例えばＴＷＥＥＮ（商標）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、及びＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）などが挙げられる。
【００７５】
「添付文書」は、医薬の商品包装に通例含まれる指示についての情報を含有する、医薬の商品包装に通例含まれる説明書を指し、このような医薬などの使用に関する指示、使用方法、投与量、投与、禁忌、包装製品と組み合わされるその他の医薬、及び／または注意事項についての情報を含有する。
【００７６】
本明細書で使用する場合、「処置」という用語は、臨床病理の過程において処置される個体または細胞の自然経過を変化させるように設計された臨床的介入を指す。処置の望ましい効果としては、疾患進行速度を低下させること、疾患状態を改善または軽減すること、及び寛解または予後の改善が挙げられる。例えば、癌に関連した１つ以上の症状が軽減または排除される場合、個体は成功裏に「処置され」、これには癌細胞の増殖を減少させること（または破壊すること）、疾患に起因する症状を低減させること、疾患に罹患している患者の生活の質を向上させること、疾患を処置するのに必要なその他の薬剤用量を低減させること、疾患の進行を遅延させること、及び／または個体の生存を長期化することが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７７】
本明細書で使用する場合、「疾患の進行を遅延させること」とは、疾患（癌など）の発症を先延ばしにする、妨げる、遅くする、遅らせる、安定させる、及び／または延期することを意味する。この遅延は、処置される疾患及び／または個体の病歴に応じて、異なる時間の長さであり得る。当業者には明らかであるように、十分なまたは有意な遅延は、個体が疾患を発症しないという点で事実上予防を包含し得る。例えば、転移の発生などの進行期癌が遅延されてよい。
【００７８】
本明細書で使用する場合、「癌の再発を減少させるまたは阻害すること」とは、腫瘍もしくは癌の再発または腫瘍もしくは癌の進行を減少させるまたは阻害することを意味する。本明細書で開示される場合、癌の再発及び／または癌の進行としては癌の転移が挙げられるが、これに限定されない。
【００７９】
「有効量」は、少なくとも、特定の障害の測定可能な改善または予防をもたらすのに必要な最小濃度である。本明細書における有効量は、要因、例えば患者の疾患状態、年齢、性別、及び体重、ならびに個体において所望の応答を誘発する抗体の能力などによって変動してよい。有効量はまた、処置のあらゆる毒性または有害効果を、治療的に有益な効果が上回る量である。予防的使用について、有益なまたは所望の結果としては、リスクを排除もしくは減少させること、重症度を低下させること、または疾患の生化学的症状、組織学的症状及び／もしくは行動症状、その合併症ならびに疾患の発症中に現れる中間病理学的表現型を含む、疾患の発症を遅延させることなどの結果が挙げられる。治療的使用について、有益なまたは所望の結果としては、疾患に起因する１つ以上の症状を低減させること、疾患に罹患している患者の生活の質を向上させること、疾患を処置するのに必要なその他の薬剤用量を低減させること、標的化によるなどの別の薬剤効果を増強すること、疾患の進行を遅延させること、及び／または生存を長期化することなどの臨床結果が挙げられる。癌または腫瘍の場合、有効量の薬物は、癌細胞数を減少させること；腫瘍サイズを減少させること；末梢器官への癌細胞の浸潤を阻害すること（すなわち、ある程度遅くする、または望ましくは停止させる）；腫瘍転移を阻害する（すなわち、ある程度遅くする、及び望ましくは停止させる）；腫瘍成長をある程度阻害すること；及び／または障害と関連する症状のうち１つ以上をある程度緩和することに効果を有する場合がある。有効量は、１回以上の投与において投与され得る。本発明のために、有効量の薬物、化合物、または医薬組成物は、直接的または間接的のいずれかで予防的または治療的処置を行うのに十分な量である。臨床状況において理解されるように、有効量の薬物、化合物、または医薬組成物は、別の薬物、化合物、または医薬組成物と組み合わせて得られても、または得られなくともよい。したがって、「有効量」は１種以上の治療剤を投与することに関連すると考えられてよく、単剤は１種以上のその他の薬剤と組み合わせて望ましい結果を得る可能性がある、または得る場合に、有効量で投与されていると考えられてよい。
【００８０】
本明細書で使用する場合、「と組み合わせて」は、１つの処置様式に別の処置様式を加えた投与を指す。したがって、「と組み合わせて」は、１つの処置様式を、個体に他方の処置様式を投与する前に、その間に、またはその後に投与することを指す。
【００８１】
本明細書で使用する場合、「完全奏効」または「ＣＲ」は全ての標的病変の消失を指し；「部分奏効」または「ＰＲ」は、ベースラインＳＬＤを参照として取得し、標的病変の最長径の和（ＳＬＤ）の少なくとも３０％の減少を指し；「安定疾患」または「ＳＤ」は、処置を開始してから最小のＳＬＤを参照として取得し、ＰＲに該当するには標的病変の十分な縮小がなく、ＰＤに該当するには十分な増加もないことを指す。
【００８２】
本明細書で使用する場合、「進行性疾患」または「ＰＤ」は、処置を開始してから、または１つ以上の新たな病変の存在下で記録された最小のＳＬＤを参照として取得し、標的病変のＳＬＤにおける少なくとも２０％の増加を指す。
【００８３】
本明細書で使用する場合、「無増悪生存期間」（ＰＦＳ）は、処置される疾患（例えば、癌）が悪化しない間の処置中及び処置後の期間の長さを指す。無増悪生存期間は、患者が完全奏効または部分奏効状態となっている期間、ならびに患者が安定疾患状態となっている期間を含んでよい。
【００８４】
本明細書で使用する場合、「全奏効率」（ＯＲＲ）は、完全奏効（ＣＲ）率及び部分奏効（ＰＲ）率の和を指す。
【００８５】
本明細書で使用する場合、「全生存」は特定の期間後に生存している可能性がある、群内の個体のパーセンテージを指す。
【００８６】
「化学療法剤」は、癌の処置に有用な化学化合物である。化学療法剤の例としては、アルキル化剤、例えばチオテパ及びシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標））など；スルホン酸アルキル、例えばブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファンなど；アジリジン、例えばベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、及びウレドーパなど；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド及びトリメチロールメラミンを含む、エチレンイミン及びメチルメラミン；アセトゲニン（特に、ブラタシン及びブラタシノン）；デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノール、ＭＡＲＩＮＯＬ（登録商標））；ベータ−ラパコン；ラパコール；コルヒチン；ベツリン酸；カンプトテシン（合成類似体トポテカン（ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標））、ＣＰＴ−１１（イリノテカン、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標））、アセチルカンプトテシン、スコポレクチン、及び９−アミノカンプトテシンを含む）；ブリオスタチン；ペメトレキセド；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシンの合成類似体を含む）；ポドフィロトキシン；ポドフィリン酸；テニポシド；クリプトフィシン（特に、クリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ−２１８９及びＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；ＴＬＫ−２８６；ＣＤＰ３２３、すなわち経口アルファ−４インテグリン阻害剤；サルコジクチイン；スポンジスタチン；ナイトロジェンマスタード、例えばクロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシドヒドロクロリド、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなど；ニトロソウレア、例えばカルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチンなど；抗生物質、例えばエンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、特にカリケアマイシンガンマ１Ｉ及びカリケアマイシンオメガＩ１（例えば、Ｎｉｃｏｌａｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ  Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，３３：１８３−１８６（１９９４）を参照のこと）；ダイネミシンＡを含む、ダイネミシン；エスペラマイシン；ならびにネオカルジノスタチン発色団及び関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン、ドキソルビシンＨＣｌリポソーム注射剤（ＤＯＸＩＬ（登録商標））及びデオキシドキソルビシンを含む）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えばマイトマイシンＣなど、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシンなど；代謝拮抗剤、例えばメトトレキサート、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標））、テガフール（ＵＦＴＯＲＡＬ（登録商標））、カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））、エポチロン、及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）など；葉酸類似体、例えばデノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなど；プリン類似体、例えばフルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなど；ピリミジン類似体、例えばアンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、及びイマチニブ（２−フェニルアミノピリミジン誘導体）、ならびにその他のｃ−Ｋｉｔ阻害剤など；抗副腎剤、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなど；葉酸補充剤、例えばフォリン酸など；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジコン；エフロルニチン；酢酸エリプチニウム；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン；メイタンシノイド、例えばメイタンシン及びアンサミトシンなど；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、ユージーン、オレゴン州）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特に、Ｔ−２トキシン、ベラクリンＡ、ロリジンＡ及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン（ＥＬＤＩＳＩＮＥ（登録商標）、ＦＩＬＤＥＳＩＮ（登録商標））；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；チオテパ；タキソイド、例えばパクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標））、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子製剤（ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標））、及びドキセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標））；クロラムブシル；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金類似体、例えばシスプラチン及びカルボプラチンなど；ビンブラスチン（ＶＥＬＢＡＮ（登録商標））；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標））；オキサリプラチン；ロイコボリン；ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））；ノバントロン；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；イバンドロネート；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭ��Ｏ）；レチノイド、例えばレチノイン酸など；上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸または誘導体；ならびに上記のうち２種以上の組み合わせ、例えばＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾロンの併用療法についての略語）、及びＦＯＬＦＯＸ（オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標））を５−ＦＵ及びロイコボリンと組み合わせた処置レジメンについての略語）などが挙げられる。
【００８７】
化学療法剤の追加の例としては、癌の成長を促進し得るホルモン効果を制御する、減少させる、ブロックする、または阻害するように機能する抗ホルモン剤が挙げられ、多くの場合に全身性、すなわち全身処置の形態である。それらはホルモンそれ自体であってよい。例としては、抗エストロゲン及び選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、例えばタモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン（ＥＶＩＳＴＡ（登録商標））、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、及びトレミフェン（ＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標））を含み；抗プロゲステロン；エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（ＥＲＤ）；エストロゲン受容体アンタゴニスト、例えばフルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標））など；卵巣を抑制または停止させるように機能する薬剤、例えば黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト、例えば酢酸ロイプロリド（ＬＵＰＲＯＮ（登録商標）及びＥＬＩＧＡＲＤ（登録商標））、酢酸ゴセレリン、酢酸ブセレリン及びトリプトレリンなど；抗アンドロゲン、例えばフルタミド、ニルタミド及びビカルタミドなど；ならびに副腎でエストロゲン産生を制御する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、酢酸メゲストロール（ＭＥＧＡＳＥ（登録商標））、エキセメスタン（ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標））、フォルメスタン、ファドロゾール、ボロゾール（ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標））、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標））、及びアナストロゾール（ＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標））などが挙げられる。加えて、化学療法剤のこのような定義は、ビスホスホネート、例えばクロドロネート（例えば、ＢＯＮＥＦＯＳ（登録商標）またはＯＳＴＡＣ（登録商標））、エチドロネート（ＤＩＤＲＯＣＡＬ（登録商標））、ＮＥ−５８０９５、ゾレドロン酸／ゾレドロネート（ＺＯＭＥＴＡ（登録商標））、アレンドロネート（ＦＯＳＡＭＡＸ（登録商標））、パミドロネート（ＡＲＥＤＩＡ（登録商標））、チルドロネート（ＳＫＥＬＩＤ（登録商標））、またはリセドロネート（ＡＣＴＯＮＥＬ（登録商標））など；ならびにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）；アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に接着細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの、例えばＰＫＣ−アルファ、Ｒａｆ、Ｈ−Ｒａｓ、及び上皮成長因子受容体（ＥＧＦ−Ｒ）など；ワクチン、例えばＴＨＥＲＡＴＯＰＥ（登録商標）ワクチン及び遺伝子療法ワクチン、例えばＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、及びＶＡＸＩＤ（登録商標）ワクチンなど；トポイソメラーゼ１阻害剤（例えば、ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標））；抗エストロゲン、例えばフルベストラントなど；Ｋｉｔ阻害剤、例えばイマチニブまたはＥＸＥＬ−０８６２（チロシンキナーゼ阻害剤）など；ＥＧＦＲ阻害剤、例えばエルロチニブまたはセツキシマブなど；抗ＶＥＧＦ阻害剤、例えばベバシズマブなど；イリノテカン；ｒｍＲＨ（例えば、ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標））；ラパチニブ及びラパチニブジトシレート（ＧＷ５７２０１６としても知られるＥｒｂＢ−２及びＥＧＦＲ二重チロシンキナーゼ小分子阻害剤）；１７ＡＡＧ（熱ショックタンパク質（Ｈｓｐ）９０毒であるゲルダナマイシン誘導体）、ならびに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸または誘導体を含む。
【００８８】
本明細書で使用する場合、「サイトカイン」という用語は１つの細胞集団から放出されるタンパク質を一般的に指し、これは別の細胞に対して細胞間メディエータとして作用する、またはタンパク質を産生する細胞に対する自己分泌作用を有する。このようなサイトカインの例としては、リンホカイン、モノカイン；インターロイキン（「ＩＬ」）、例えばＩＬ−１、ＩＬ−１α、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１５、ＩＬ−１７Ａ〜Ｆ、ＩＬ−１８〜ＩＬ−２９（ＩＬ−２３など）、ＩＬ−３１などで、ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ−２を含み；腫瘍壊死因子、例えばＴＮＦ−αまたはＴＮＦ−β、ＴＧＦ−β１〜３など；ならびに白血病抑制因子（「ＬＩＦ」）、毛様体神経栄養因子（「ＣＮＴＦ」）、ＣＮＴＦ様サイトカイン（「ＣＬＣ」）、カルジオトロフィン（「ＣＴ」）、及びｋｉｔリガンド（「ＫＬ」）を含む、その他のポリペプチド因子が挙げられる。
【００８９】
本明細書で使用する場合、「ケモカイン」という用語は、白血球の走化性及び活性化を選択的に誘導する能力を有する可溶性因子（例えば、サイトカイン）を指す。それらはまた、血管新生、炎症、創傷治癒、及び腫瘍形成のプロセスを誘導する。例示的なケモカインとしては、ＩＬ−８、すなわちマウスケラチノサイト化学誘引物質（ＫＣ）のヒトホモログが挙げられる。
【００９０】
本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用する場合、単数形「ａ」、「ｏｒ」、及び「ｔｈｅ」は、その内容に別段の明確な指示がない限り、複数の指示対象を含む。
【００９１】
本明細書における「約」の値またはパラメータへの言及は、その値またはパラメータそれ自体を対象とする変化形を含む（または記載する）。例えば、「約Ｘ」に言及している説明は「Ｘ」の説明を含む。
【００９２】
「アルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、１〜１２の炭素原子の飽和した直鎖または分岐鎖一価炭化水素基を指す。アルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ヘプチル、１−オクチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９３】
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち炭素−炭素ｓｐ２二重結合を有する２〜１２の炭素原子の直鎖または分岐鎖一価炭化水素基を指し、アルケニル基は「シス」及び「トランス」配向、またはあるいは、「Ｅ」及び「Ｚ」配向を有する基を含む。例としては、エチレニルまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９４】
「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち炭素−炭素ｓｐ三重結合を有する２〜１２の炭素原子の直鎖または分岐鎖一価炭化水素基を指す。例としては、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロピニル（プロパルギル、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９５】
「炭素環」、「カルボシクリル」、「炭素環式環」及び「シクロアルキル」という用語は、単環式環として３〜１２の炭素原子または二環式環として７〜１２の炭素原子を有する、一価非芳香族飽和環または部分不飽和環を指す。７〜１２の原子を有する二環式炭素環は、例えばビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］または［６，６］系として配置され得、９または１０の環原子を有する二環式炭素環は、ビシクロ［５，６］もしくは［６，６］系として、またはビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン及びビシクロ［３．２．２］ノナンなどの架橋系として配置され得る。単環式炭素環の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペント−１−エニル、１−シクロペント−２−エニル、１−シクロペント−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９６】
「アリール」とは、親芳香環系の単一炭素原子から１つの水素原子を除去することにより誘導される、６〜１８の炭素原子の一価芳香族炭化水素基を意味する。いくつかのアリール基は、「Ａｒ」として例示的な構造で表される。アリールは、飽和環、部分不飽和環、または芳香族炭素環式環もしくは複素環式環に縮合される芳香環を含む二環式基を含む。典型的なアリール基としては、ベンゼン（フェニル）、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、インデニル、インダニル、１，２−ジヒドロナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルなどから誘導される基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９７】
「複素環」、「ヘテロシクリル」及び「複素環式環」という用語は、本明細書では同じ意味で使用され、少なくとも１つの環原子が窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである、３〜１８の環原子の飽和または部分不飽和（すなわち、環内に１つ以上の二重結合及び／または三重結合を有する）炭素環式基を指し、１つ以上の環原子が、場合により以下に記載される１つ以上の置換基で独立して置換される。複素環は、３〜７環員（２〜６の炭素原子ならびにＮ、Ｏ、Ｐ、及びＳから選択される１〜４のヘテロ原子）を有する単環、または７〜１０環員（４〜９の炭素原子ならびにＮ、Ｏ、Ｐ、及びＳから選択される１〜６のヘテロ原子）を有する二環、例えばビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］、または［６，６］系であってよい。複素環は、Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌｅｏ  Ａ．；“Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９６８）、特に第１章、第３章、第４章、第６章、第７章、及び第９章；“Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ａ  ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ”（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９５０から現在まで）、特に第１３巻、第１４巻、第１６巻、第１９巻、及び第２８巻；ならびにＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９６０）８２：５５６６に記載されている。「ヘテロシクリル」はまた、複素環基が飽和環、部分不飽和環、または芳香族炭素環式環もしくは複素環式環で縮合される基を含む。複素環式環の例としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、及びアザビシクロ［２．２．２］ヘキサニルが挙げられるが、これらに限定されない。スピロ部分もまた、この定義の範囲内に含まれる。環原子がオキソ（＝Ｏ）部分で置換される複素環式基の例は、ピリミジノニル及び１，１−ジオキソ−チオモルホリニルである。
【００９８】
「ヘテロアリール」という用語は、５または６員環の一価芳香族基を指し、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する、５〜１８原子の縮合環系（その少なくとも１つが芳香族である）を含む。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル（例えば、２−ヒドロキシピリジニルを含む）、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル（例えば、４−ヒドロキシピリミジニルを含む）、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルである。
【００９９】
複素環またはヘテロアリール基は、それが可能な場合に炭素（炭素連結）または窒素（窒素連結）結合されてよい。例として、限定ではないが、炭素結合複素環またはヘテロアリールは、ピリジンの２、３、４、５、もしくは６位、ピリダジンの３、４、５、もしくは６位、ピリミジンの２、４、５、もしくは６位、ピラジンの２、３、５、もしくは６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールもしくはテトラヒドロピロールの２、３、４、もしくは５位、オキサゾール、イミダゾールもしくはチアゾールの２、４、もしくは５位、イソオキサゾール、ピラゾール、もしくはイソチアゾールの３、４、もしくは５位、アジリジンの２もしくは３位、アゼチジンの２、３、もしくは４位、キノリンの２、３、４、５、６、７、もしくは８位、またはイソキノリンの１、３、４、５、６、７、もしくは８位で結合される。
【０１００】
例として、限定ではないが、窒素結合複素環またはヘテロアリールは、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位、イソインドール、またはイソインドリンの２位、モルホリンの４位、及びカルバゾール、またはβ−カルボリンの９位で結合される。
【０１０１】
ヘテロアリールまたはヘテロシクリル中に存在するヘテロ原子は、酸化形態、例えばＮ＋→Ｏ−、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２などを含む。
【０１０２】
「ハロ」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを指す。
【０１０３】
「薬学的に許容される塩」という語句は、本明細書で使用する場合、本発明の化合物の薬学的に許容される有機塩または無機塩を指す。例示的な塩としては、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩「メシル酸塩」、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、パモ酸（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフト酸））塩、アルカリ金属（例えば、ナトリウム及びカリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）塩、及びアンモニウム塩が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩は、別の分子、例えば酢酸イオン、コハク酸イオンまたはその他の対イオンなどの含有を含んでよい。対イオンは、親化合物上の電荷を安定させる任意の有機または無機部分であってよい。さらに、薬学的に許容される塩は、その構造中に２つ以上の荷電原子を有してよい。複数の荷電原子が薬学的に許容される塩の一部である場合には、複数の対イオンを有し得る。したがって、薬学的に許容される塩は、１つ以上の荷電原子及び／または１つ以上の対イオンを有し得る。
【０１０４】
本発明の化合物が塩基である場合、所望の薬学的に許容される塩は、当該技術分野で使用可能な任意の好適な方法、例えば無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、リン酸などを用いた、または有機酸、例えば酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸、例えばグルクロン酸もしくはガラクツロン酸など、アルファヒドロキシ酸、例えばクエン酸もしくは酒石酸など、アミノ酸、例えばアスパラギン酸もしくはグルタミン酸など、芳香族酸、例えば安息香酸もしくはケイ皮酸など、スルホン酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸もしくはエタンスルホン酸などを用いた遊離塩基の処理によって調製されてよい。
【０１０５】
本発明の化合物が酸である場合、所望の薬学的に許容される塩は、任意の好適な方法、例えば無機または有機塩基、例えばアミン（第１級、第２級または第３級）、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物などを用いた遊離酸の処理によって調製されてよい。好適な塩の実例としては、アミノ酸、例えばグリシン及びアルギニンなど、アンモニア、第１級、第２級、及び第３級アミン、ならびに環状アミン、例えばピペリジン、モルホリン及びピペラジンなどから誘導される有機塩、ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムから誘導される無機塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０６】
「薬学的に許容される」という語句は、物質または組成物が、製剤に含まれるその他の成分と、及び／またはそれにより処置される哺乳動物と化学的及び／または毒物学的に適合しなければならないことを示す。
【０１０７】
「溶媒和物」は、１つ以上の溶媒分子と本発明の化合物との会合体または複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例としては、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンが挙げられるが、これらに限定されない。「水和物」という用語は、溶媒分子が水である複合体を指す。
【０１０８】
本明細書に記載される本発明の態様及び変化形態は、態様及び変化形態「から成る」及び／または「から本質的に成る」を含むと理解される。
【０１０９】
ＩＩＩ．方法
一態様では、個体の癌を処置する、またはその進行を遅延させる方法であって、個体に有効量のＰＤ−１軸結合アンタゴニスト及びＭＥＫ阻害剤を投与することを含む方法が本明細書で提供される。
【０１１０】
本発明の方法は、免疫原性の増強、例えば癌の処置のために腫瘍免疫原性を増加させることなどが望ましい場合の状態の処置に用途を見出してよい。様々な癌が処置されてよく、またはそれらの進行を遅延させてよく、癌としてはＢ−ｒａｆ  Ｖ６００Ｅ変異を含有する可能性のある癌、Ｂ−ｒａｆ野生型を含有する可能性のある癌、ＫＲＡＳ野生型を含有する可能性のある癌、または活性化ＫＲＡＳ変異を含有する可能性のある癌が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、個体は、Ｂ−ｒａｆアンタゴニストに耐性のある癌を有する、またはその癌を発症するリスクがある。いくつかの実施形態では、個体は、以前に癌に対してＢ−ｒａｆアンタゴニストで処置されている。いくつかの実施形態では、個体は、以前にＢ−ｒａｆアンタゴニストで処置されていない。Ｂ−ｒａｆは、癌、例えば悪性黒色腫、結腸直腸癌、卵巣癌、及び甲状腺癌において頻繁に変異することが知られているセリン−スレオニンキナーゼである。典型的には、癌で観察されるＢ−ｒａｆ変異は、Ｖ６００Ｅ変異などの活性化変異を含む。理論に束縛されることを望むものではないが、Ｂ−ｒａｆの活性化変異は、制御されていないＭＡＰＫ／ＥＲＫシグナル伝達を促進し、腫瘍細胞の増殖及び生存をもたらすと考えられる。
【０１１２】
Ｂ−ｒａｆアンタゴニスト（例えば、Ｂ−ｒａｆ阻害剤）は、患者生存及び腫瘍退縮の効果的な短期増加をもたらすことが知られているが、Ｂ−ｒａｆ阻害に対する耐性がしばしば観察される（例えば、Ｔｅｎｔｏｒｉ，Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．３４（１２）：６５６−６６（２０１３）を参照のこと）。Ｂ−ｒａｆ阻害に対する耐性は、多数の現象を特徴とする場合がある。いくつかの実施形態では、Ｂ−ｒａｆ阻害に対する耐性は、ＭＡＰＫ経路の再活性化、ＰＩ３Ｋ活性化、ＣＲＡＦの上方制御、ＮＲＡＳ変異、ＰＤＧＦＲ過剰発現、ＣＯＴ１過剰発現、ＩＧＦＲ−１過剰発現、ＭＥＫ１変異、ＨＧＦ発現、ＰＤ−Ｌ１過剰発現、ＭＥＫ２変異、ＭＩＴＦの限局的増幅、ＡＫＴ変異（例えば、ＡＫＴ１またはＡＫＴ３）、Ｂ−ｒａｆ増幅、及びＲＡＦ二量体の形成（例えば、ＣＲＡＦ／ＣＲＡＦ二量体、ＣＲＡＦ／Ｂ−ｒａｆ二量体、及び変異した二量体化Ｂ−ｒａｆ、例えばエキソン４〜８を欠いているＢ−ｒａｆバリアントなど）のうち１つ以上を特徴とする場合がある。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、Ｂ−ｒａｆ阻害に対する耐性は、Ｂ−ｒａｆ阻害に不応性である癌細胞または腫瘍を指す場合がある。Ｂ−ｒａｆ阻害に対する耐性は、本明細書において最も広義に使用され、任意の特定機構により、または本開示におけるＢ−ｒａｆアンタゴニストの任意の特定用量でＢ−ｒａｆ阻害に対して感受性があると以前に予想されていた、または感受性があると予想される可能性のある任意の癌細胞を含んでよい。Ｂ−ｒａｆ阻害に対する耐性は、Ｂ−ｒａｆアンタゴニストの存在下におけるＢ−ｒａｆ活性を指す場合がある。Ｂ−ｒａｆ阻害に対する耐性は、Ｂ−ｒａｆアンタゴニストの存在下において、存在する可能性のあるＢ−ｒａｆの酵素活性にかかわらず、このような条件下で成長するとは予想されていない場合に成長する細胞を指す場合がある。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、Ｂ−ｒａｆアンタゴニストは、小分子阻害剤、抗体、ペプチド、ペプチド模倣薬、アプタマーまたはポリヌクレオチドである。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、個体は、以前にＢ−ｒａｆアンタゴニストで処置されていた。いくつかの実施形態では、Ｂ−ｒａｆアンタゴニストとしては、ベムラフェニブ（ＺＥＬＢＯＲＡＦ（登録商標）としても知られる）、ダブラフェニブ（ＴＡＦＩＮＬＡＲ（登録商標）としても知られる）、ＬＧＸ８１８、ＧＳＫ２１１８４３６、ＲＡＦ２６５、ＸＬ２８１、ＡＲＱ７３６、ＢＡＹ７３−４５０６、ソラフェニブ、ＰＬＸ４７２０、ＰＬＸ−３６０３、ＧＳＫ２１１８４３６、ＧＤＣ−０８７９、またはＮ−（３−（５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミドを挙げてよい。いくつかの実施形態では、Ｂ−ｒａｆアンタゴニストとしては、ＭＬＮ２４８０、ＬＹ３００９１２０、ＭＥＫ阻害剤、例えばトラメチニブ（ＭＥＫＩＮＩＳＴ（登録商標）としても知られる）など、またはＥＧＦＲ阻害剤、例えばエルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）としても知られる）などを挙げてよい。Ｂ−ｒａｆ阻害剤のさらなる説明は、Ｚａｍｂｏｎ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２２（２）：７８９−９２（２０１２）；Ｔｅｎｔｏｒｉ，Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．３４（１２）：６５６−６６（２０１３）；ならびにＭａｒｔｉｎ−Ｌｉｂｅｒａｌ，Ｊ．ａｎｄ  Ｌａｒｋｉｎ，Ｊ．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．１５（９）：１２３５−４５（２０１４）、ＷＯ２００７／００２３２５、ＷＯ２００７／００２４３３、ＷＯ２００９１１１２７８、ＷＯ２００９１１１２７９、ＷＯ２００９１１１２７７、ＷＯ２００９１１１２８０及び米国特許第７，４９１，８２９号明細書に見出されてよい。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、Ｂ−ｒａｆアンタゴニストは、Ｂ−ｒａｆ  Ｖ６００の選択的Ｂ−ｒａｆアンタゴニストである。いくつかの実施形態では、Ｂ−ｒａｆ  Ｖ６００の選択的Ｂ−ｒａｆアンタゴニストは、Ｂ−ｒａｆ  Ｖ６００Ｅの選択的アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、Ｂ−ｒａｆ  Ｖ６００の選択的Ｂ−ｒａｆアンタゴニストは、Ｂ−ｒａｆ  Ｖ６００Ｅ、Ｂ−ｒａｆ  Ｖ６００Ｋ、及び／またはＶ６００Ｄの選択的アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、Ｂ−ｒａｆ  Ｖ６００の選択的Ｂ−ｒａｆアンタゴニストは、Ｂ−ｒａｆ  Ｖ６００Ｒの選択的アンタゴニストである。Ｂ−ｒａｆ  Ｖ６００に対して選択的なＢ−ｒａｆアンタゴニストを生成及びアッセイするための技術は、当該技術分野において記載されていて；例えば、Ｔｓａｉ，Ｊ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１０５（８）：３０４１−６（２００８）を参照のこと。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、癌は、ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ変異、ＢＲＡＦ野生型、ＫＲＡＳ野生型、または活性化ＫＲＡＳ変異を含有する。このような変異の存在を検出する方法としては、ＰＣＲ、サンガーシーケンシング、変異特異的抗体の使用などを挙げてよいが、これらに限定されない。癌がＢ−ｒａｆ  Ｖ６００を発現するか否かを決定する方法は当該技術分野において既知であり、ＣＯＢＡＳ（登録商標）４８００  Ｂ−ｒａｆ  Ｖ６００  Ｍｕｔａｔｉｏｎ  Ｔｅｓｔキット（Ｒｏｃｈｅ）を含むが、これに限定されない。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、患者の癌は、Ｂ−ｒａｆバイオマーカーを発現することが示されている。いくつかの実施形態では、Ｂ−ｒａｆバイオマーカーは変異体Ｂ−ｒａｆである。いくつかの実施形態では、変異体Ｂ−ｒａｆはＢ−ｒａｆ  Ｖ６００である。いくつかの実施形態では、Ｂ−ｒａｆ  Ｖ６００は、Ｂ−ｒａｆ  Ｖ６００Ｅである。いくつかの実施形態では、変異体Ｂ−ｒａｆは、構成的に活性である。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、癌患者は、Ｂ−ｒａｆアンタゴニスト療法を受けている間に癌が進行した（すなわち、患者は「Ｂ−ｒａｆ不応性」である）、または患者は、Ｂ−ｒａｆアンタゴニストに基づく療法レジメンの完了後、１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、１２か月以内に、もしくはそれを超えてから癌が進行した。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、ベムラフェニブ耐性癌とは、癌患者がベムラフェニブに基づく療法を受けている間に癌が進行したことを意味する（すなわち、患者は「ベムラフェニブ不応性」である）。いくつかの実施形態では、患者の癌は、ベムラフェニブに基づく療法レジメンの完了後、１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、１２か月以内に、またはそれを超えてから進行した。いくつかの実施形態では、個体の癌は、Ｂ−ｒａｆアンタゴニストに基づく療法レジメンの完了後、１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、１年、２年、３年、４年、または５年以内に進行した。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、処置は、処置の中止後に個体において持続応答をもたらす。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、例えばＢ−ｒａｆ阻害剤に対する耐性は、Ｂ−ｒａｆアンタゴニストでの処置後に生じる（獲得される）。その他の実施形態では、患者（例えば、Ｂ−ｒａｆ耐性癌を有する患者）は、以前にＢ−ｒａｆアンタゴニストで処置されていない。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、患者は、Ｂ−ｒａｆ阻害剤などのＢ−ｒａｆアンタゴニストで現在処置されている。いくつかの実施形態では、患者は、以前にＢ−ｒａｆアンタゴニストで処置された。いくつかの実施形態では、患者は、以前にＢ−ｒａｆアンタゴニストで処置されなかった。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、個体は、結腸直腸癌、黒色腫、肺癌、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、血液悪性腫瘍、膀胱癌、及び／または腎細胞癌を有する。いくつかの実施形態では、個体は非小細胞肺癌を有する。非小細胞肺癌は、初期または進行期であってよい。いくつかの実施形態では、個体は小細胞肺癌を有する。小細胞肺癌は、初期または進行期であってよい。いくつかの実施形態では、個体は腎細胞癌を有する。腎細胞癌は、初期または進行期であってよい。いくつかの実施形態では、個体は結腸直腸癌を有する。結腸直腸癌は、初期または進行期であってよい。いくつかの実施形態では、個体は卵巣癌を有する。卵巣癌は、初期または進行期であってよい。いくつかの実施形態では、個体は乳癌を有する。乳癌は、初期または進行期であってよい。いくつかの実施形態では、個体は膵臓癌を有する。膵臓癌は、初期または進行期であってよい。いくつかの実施形態では、個体は胃癌を有する。胃癌は、初期または進行期であってよい。いくつかの実施形態では、個体は膀胱癌を有する。膀胱癌は、初期または進行期であってよい。いくつかの実施形態では、個体は食道癌を有する。食道癌は、初期または進行期であってよい。いくつかの実施形態では、個体は中皮腫を有する。中皮腫は、初期または進行期であってよい。いくつかの実施形態では、個体は黒色腫を有する。黒色腫は、初期または進行期であってよい。いくつかの実施形態では、個体は頭頸部癌を有する。頭頸部癌は、初期または進行期であってよい。いくつかの実施形態では、個体は甲状腺癌を有する。甲状腺癌は、初期または進行期であってよい。いくつかの実施形態では、個体は肉腫を有する。肉腫は、初期または進行期であってよい。いくつかの実施形態では、個体は前立腺癌を有する。前立腺癌は、初期または進行期であってよい。いくつかの実施形態では、個体は膠芽腫を有する。膠芽腫は、初期または進行期であってよい。いくつかの実施形態では、個体は子宮頸癌を有する。子宮頸癌は、初期または進行期であってよい。いくつかの実施形態では、個体は胸腺癌を有する。胸腺癌は、初期または進行期であってよい。いくつかの実施形態では、個体は白血病を有する。白血病は、初期または進行期であってよい。いくつかの実施形態では、個体はリンパ腫を有する。リンパ腫は、初期または進行期であってよい。いくつかの実施形態では、個体は骨髄腫を有する。骨髄腫は、初期または進行期であってよい。いくつかの実施形態では、個体は菌状息肉腫を有する。菌状息肉腫は、初期または進行期であってよい。いくつかの実施形態では、個体はメルケル細胞癌を有する。メルケル細胞癌は、初期または進行期であってよい。いくつかの実施形態では、個体は血液悪性腫瘍を有する。血液悪性腫瘍は、初期または進行期であってよい。いくつかの実施形態では、個体はヒトである。いくつかの実施形態では、癌は転移性である。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、個体は哺乳動物、例えば家畜動物（例えば、ウシ、ヒツジ、ネコ、イヌ、及びウマ）、霊長類（例えば、ヒト及び非ヒト霊長類、例えばサルなど）、ウサギ、及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）などである。いくつかの実施形態では、処置される個体はヒトである。
【０１２６】
別の態様では、癌を有する個体の免疫機能を増強する方法であって、有効量のＰＤ−１軸結合アンタゴニスト及びＭＥＫ阻害剤を投与することを含む方法が本明細書で提供される。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、個体のＣＤ８Ｔ細胞は、ＰＤ−１経路アンタゴニスト及びＭＥＫ阻害剤の投与前と比較して、増強したプライミング、活性化、増殖及び／または細胞溶解活性を有する。いくつかの実施形態では、ＣＤ８Ｔ細胞のプライミングは、ＣＤ８Ｔ細胞におけるＣＤ４４発現の上昇及び／または細胞溶解活性の増強を特徴とする。いくつかの実施形態では、ＣＤ８Ｔ細胞の活性化は、γ−ＩＦＮ＋ＣＤ８Ｔ細胞の頻度上昇を特徴とする。いくつかの実施形態では、ＣＤ８Ｔ細胞は、抗原特異的Ｔ細胞である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１表面発現を介するシグナル伝達による免疫回避が阻害される。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、個体の癌細胞は、ＰＤ−１経路アンタゴニスト及びＭＥＫ阻害剤の投与前と比較して、ＭＨＣクラスＩ抗原発現の上昇した発現を有する。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、個体の抗原提示細胞は、ＰＤ−１経路アンタゴニスト及びＭＥＫ阻害剤の投与前と比較して、増強した成熟及び活性化を有する。いくつかの実施形態では、その場合に抗原提示細胞は樹状細胞である。いくつかの実施形態では、抗原提示細胞の成熟は、ＣＤ８３＋樹状細胞の頻度増加を特徴とする。いくつかの実施形態では、抗原提示細胞の活性化は、樹状細胞上のＣＤ８０及びＣＤ８６の発現上昇を特徴とする。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、個体におけるサイトカインＩＬ−１０及び／またはケモカインＩＬ−８、すなわちマウスＫＣのヒトホモログの血清レベルは、抗ＰＤ−Ｌ１抗体及びＭＥＫ阻害剤の投与前と比較して減少する。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、癌は上昇したＴ細胞浸潤レベルを有する。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、本発明の併用療法は、ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト及びＭＥＫ阻害剤の投与を含む。ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト及びＭＥＫ阻害剤は、当該技術分野において既知の任意の好適な手法で投与されてよい。例えば、ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト及びＭＥＫ阻害剤は、連続して（異なる時に）または並行して（同時に）投与されてよい。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は連続的に投与される。いくつかの実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は間欠的に投与される。いくつかの実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、ＰＤ−１軸結合アンタゴニストの投与前に投与される。いくつかの実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、ＰＤ−１軸結合アンタゴニストの投与と同時に投与される。いくつかの実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、ＰＤ−１軸結合アンタゴニストの投与後に投与される。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、個体の癌を処置する、またはその進行を遅延させる方法であって、個体に有効量のＰＤ−１軸結合アンタゴニスト及びＭＥＫ阻害剤を投与することを含み、さらに追加療法を投与することを含む方法が提供される。追加療法は、放射線療法、外科手術（例えば、乳腺腫瘤摘出及び乳房切除）、化学療法、遺伝子療法、ＤＮＡ療法、ウイルス療法、ＲＮＡ療法、免疫療法、骨髄移植、ナノ療法、モノクローナル抗体療法、または前述のものの組み合わせであってよい。追加療法は、アジュバントまたはネオアジュバント療法の形態であってよい。いくつかの実施形態では、追加療法は、小分子酵素阻害剤または抗転移剤の投与である。いくつかの実施形態では、追加療法は、副作用制限剤（例えば、処置の副作用の発生及び／または重症度を低下させることを意図した薬剤、例えば制吐剤など）の投与である。いくつかの実施形態では、追加療法は放射線療法である。いくつかの実施形態では、追加療法は外科手術である。いくつかの実施形態では、追加療法は、放射線療法と外科手術との組み合わせである。いくつかの実施形態では、追加療法はガンマ線照射である。いくつかの実施形態では、追加療法は、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を標的とする療法、ＨＳＰ９０阻害剤、チューブリン阻害剤、アポトーシス阻害剤、及び／または化学予防剤である。追加療法は、上に記載されている化学療法剤のうち１種以上であってよい。
【０１３５】
ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト及びＭＥＫ阻害剤は、同じ投与経路により、または異なる投与経路により投与されてよい。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１軸結合アンタゴニストは、静脈内に、筋肉内に、皮下に、局所的に、経口的に、経皮的に、腹腔内に、眼窩内に、移植によって、吸入によって、髄腔内に、脳室内に、または鼻腔内に投与される。いくつかの実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、静脈内に、筋肉内に、皮下に、局所的に、経口的に、経皮的に、腹腔内に、眼窩内に、移植によって、吸入によって、髄腔内に、脳室内に、または鼻腔内に投与される。有効量のＰＤ−１軸結合アンタゴニスト及びＭＥＫ阻害剤は、疾患の予防または処置のために投与されてよい。ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト及び／またはＭＥＫ阻害剤の適切な投与量は、処置される疾患の種類、ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト及びＭＥＫ阻害剤の種類、疾患の重症度及び経過、個体の臨床状態、個体の病歴及び処置に対する応答、ならびに主治医の裁量に基づいて決定されてよい。
【０１３６】
当該技術分野において既知の、または以下に記載されているＰＤ−１軸結合アンタゴニスト及びＭＥＫ阻害剤のいずれも、本方法で使用されてよい。
【０１３７】
ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト
個体の癌を処置する、またはその進行を遅延させる方法であって、個体に有効量のＰＤ−１軸結合アンタゴニスト及びＭＥＫ阻害剤を投与することを含む方法が本明細書で提供される。例えば、ＰＤ−１軸結合アンタゴニストとしては、ＰＤ−１結合アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト及びＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストが挙げられる。「ＰＤ−１」の代替名としては、ＣＤ２７９及びＳＬＥＢ２が挙げられる。「ＰＤ−Ｌ１」の代替名としては、Ｂ７−Ｈ１、Ｂ７−４、ＣＤ２７４、及びＢ７−Ｈが挙げられる。「ＰＤ−Ｌ２」の代替名としては、Ｂ７−ＤＣ、Ｂｔｄｃ、及びＣＤ２７３が挙げられる。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、及びＰＤ−Ｌ２は、ヒトＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２である。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１とそのリガンド結合パートナーとの結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ−１リガンド結合パートナーは、ＰＤ−Ｌ１及び／またはＰＤ−Ｌ２である。別の実施形態では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１とその結合パートナーとの結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ−Ｌ１結合パートナーは、ＰＤ−１及び／またはＢ７−１である。別の実施形態では、ＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ２とその結合パートナーとの結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ−Ｌ２結合パートナーは、ＰＤ−１である。アンタゴニストは、抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、またはオリゴペプチドであってよい。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ−１抗体（例えば、ヒト抗体、ヒト化抗体、またはキメラ抗体）である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、ＭＤＸ−１１０６（ニボルマブ、ＯＰＤＩＶＯ（登録商標））、Ｍｅｒｃｋ３７４５（ＭＫ−３４７５、ペンブロリズマブ、ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標））、ＣＴ−０１１（ピジリズマブ）、ＭＥＤＩ−０６８０（ＡＭＰ−５１４）、ＰＤＲ００１、ＲＥＧＮ２８１０、ＢＧＢ−１０８、及びＢＧＢ−Ａ３１７から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、イムノアドヘシン、例えば、定常領域（例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域）に融合するＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２の細胞外またはＰＤ−１結合部分を含むイムノアドヘシンである。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＡＭＰ−２２４である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（アテゾリズマブ）、ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）、ＭＤＸ−１１０５、及びＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）から成る群から選択される。ＢＭＳ−９３６５５９としても知られるＭＤＸ−１１０５は、ＷＯ２００７／００５８７４に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。抗体ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０（重鎖及び軽鎖可変領域配列は、それぞれ配列番号：２０及び２１に示される）は、ＷＯ  ２０１０／０７７６３４Ａ１に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１である。ＭＥＤＩ４７３６は、ＷＯ２０１１／０６６３８９及びＵＳ２０１３／０３４５５９に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。ニボルマブ、ＭＤＸ−１１０６−０４、ＯＮＯ−４５３８、ＢＭＳ−９３６５５８、またはＯＰＤＩＶＯ（登録商標）としても知られるＭＤＸ−１１０６は、ＷＯ２００６／１２１１６８に記載されている抗ＰＤ−１抗体である。ＭＫ−３４７５、ペンブロリズマブ、ランブロリズマブ、ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）、またはＳＣＨ−９００４７５としても知られるＭｅｒｃｋ３７４５は、ＷＯ２００９／１１４３３５に記載されている抗ＰＤ−１抗体である。ｈＢＡＴまたはｈＢＡＴ−１としても知られるＣＴ−０１１は、ＷＯ２００９／１０１６１１に記載されている抗ＰＤ−１抗体である。Ｂ７−ＤＣＩｇとしても知られるＡＭＰ−２２４は、ＷＯ２０１０／０２７８２７及びＷＯ２０１１／０６６３４２に記載されているＰＤ−Ｌ２−Ｆｃ融合可溶性受容体である。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、ＭＤＸ−１１０６である。「ＭＤＸ−１１０６」の代替名としては、ＭＤＸ−１１０６−０４、ＯＮＯ−４５３８、ＢＭＳ−９３６５５８またはニボルマブが挙げられる。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブ（ＣＡＳ登録番号：９４６４１４−９４−４）である。よりさらなる実施形態では、配列番号：２２からの重鎖可変領域アミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び／または配列番号：２３からの軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む単離抗ＰＤ−１抗体が提供される。よりさらなる実施形態では、重鎖及び／または軽鎖配列を含む単離抗ＰＤ−１抗体が提供され、配列中：
（ａ）重鎖配列は、重鎖配列：ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＶＶＱＰＧＲＳＬＲＬＤＣＫＡＳＧＩＴＦＳＮＳＧＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＶＩＷＹＤＧＳＫＲＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＦＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＴＮＤＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ（配列番号：２２）と少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％もしくは１００％の配列同一性を有する、または
（ｂ）軽鎖配列は、軽鎖配列：ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤＡＳＮＲＡＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＳＳＮＷＰＲＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号：２３）と少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％もしくは１００％の配列同一性を有する。
【０１４１】
本発明の方法に有用な抗ＰＤ−Ｌ１抗体、及びその作製方法の例は、ＰＣＴ特許出願第ＷＯ  ２０１０／０７７６３４（Ａ１）号パンフレットに記載され、参照によって本明細書に組み込まれる。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、ＰＤ−１軸結合アンタゴニストは、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＰＤ−Ｌ１とＰＤ−１との間の結合及び／またはＰＤ−Ｌ１とＢ７−１との間の結合を阻害することができる。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、及び（Ｆａｂ’）２断片から成る群から選択される抗体断片である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ヒト化抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ヒト抗体である。
【０１４３】
本発明に有用な抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、このような抗体を含有する組成物を含み、例えばＷＯ  ２０１０／０７７６３４  Ａ１に記載されているものなどが、癌を処置するためにＭＥＫ阻害剤と組み合わせて使用されてよい。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、配列番号：２０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号：２１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０１４４】
一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２及びＨＶＲ−Ｈ３配列を含む重鎖可変領域ポリペプチドを含有し、配列中：
（ａ）ＨＶＲ−Ｈ１配列は、ＧＦＴＦＳＸ１ＳＷＩＨ（配列番号：１）であり；
（ｂ）ＨＶＲ−Ｈ２配列は、ＡＷＩＸ２ＰＹＧＧＳＸ３ＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号：２）であり；
（ｃ）ＨＶＲ−Ｈ３配列は、ＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号：３）であり；
さらに配列中：Ｘ１はＤまたはＧであり；Ｘ２はＳまたはＬであり；Ｘ３はＴまたはＳである。
【０１４５】
特定の一態様では、Ｘ１はＤであり；Ｘ２はＳであり、Ｘ３はＴである。別の態様では、ポリペプチドは、式：（ＨＣ−ＦＲ１）−（ＨＶＲ−Ｈ１）−（ＨＣ−ＦＲ２）−（ＨＶＲ−Ｈ２）−（ＨＣ−ＦＲ３）−（ＨＶＲ−Ｈ３）−（ＨＣ−ＦＲ４）に従ってＨＶＲ間に並置される可変領域重鎖フレームワーク配列をさらに含む。さらに別の態様では、フレームワーク配列は、ヒトコンセンサスフレームワーク配列に由来する。さらなる態様では、フレームワーク配列は、ＶＨサブグループＩＩＩコンセンサスフレームワークである。よりさらなる態様では、フレームワーク配列の少なくとも１つは、以下の通りである：
ＨＣ−ＦＲ１は、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳ（配列番号：４）であり
ＨＣ−ＦＲ２は、ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶ（配列番号：５）であり
ＨＣ−ＦＲ３は、ＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号：６）であり
ＨＣ−ＦＲ４は、ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ（配列番号：７）である。
【０１４６】
よりさらなる態様では、重鎖ポリペプチドは、ＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２及びＨＶＲ−Ｌ３を含む可変領域軽鎖とさらに組み合わされ、配列中：
（ａ）ＨＶＲ−Ｌ１配列は、ＲＡＳＱＸ４Ｘ５Ｘ６ＴＸ７Ｘ８Ａ（配列番号：８）であり；
（ｂ）ＨＶＲ−Ｌ２配列は、ＳＡＳＸ９ＬＸ１０Ｓ（配列番号：９）であり；
（ｃ）ＨＶＲ−Ｌ３配列は、ＱＱＸ１１Ｘ１２Ｘ１３Ｘ１４ＰＸ１５Ｔ（配列番号：１０）であり；
さらに配列中：Ｘ４はＤまたはＶであり；Ｘ５はＶまたはＩであり；Ｘ６はＳまたはＮであり；Ｘ７はＡまたはＦであり；Ｘ８はＶまたはＬであり；Ｘ９はＦまたはＴであり；Ｘ１０はＹまたはＡであり；Ｘ１１はＹ、Ｇ、Ｆ、またはＳであり；Ｘ１２はＬ、Ｙ、ＦまたはＷであり；Ｘ１３はＹ、Ｎ、Ａ、Ｔ、Ｇ、ＦまたはＩであり；Ｘ１４はＨ、Ｖ、Ｐ、ＴまたはＩであり；Ｘ１５はＡ、Ｗ、Ｒ、ＰまたはＴである。
【０１４７】
よりさらなる態様では、Ｘ４はＤであり；Ｘ５はＶであり；Ｘ６はＳであり；Ｘ７はＡであり；Ｘ８はＶであり；Ｘ９はＦであり；Ｘ１０はＹであり；Ｘ１１はＹであり；Ｘ１２はＬであり；Ｘ１３はＹであり；Ｘ１４はＨであり；Ｘ１５はＡである。よりさらなる態様では、軽鎖は、式：（ＬＣ−ＦＲ１）−（ＨＶＲ−Ｌ１）−（ＬＣ−ＦＲ２）−（ＨＶＲ−Ｌ２）−（ＬＣ−ＦＲ３）−（ＨＶＲ−Ｌ３）−（ＬＣ−ＦＲ４）に従ってＨＶＲ間に並置される可変領域軽鎖フレームワーク配列をさらに含む。よりさらなる態様では、フレームワーク配列は、ヒトコンセンサスフレームワーク配列に由来する。よりさらなる態様では、フレームワーク配列は、ＶＬカッパＩコンセンサスフレームワークである。よりさらなる態様では、フレームワーク配列の少なくとも１つは、以下の通りである：
ＬＣ−ＦＲ１は、ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号：１１）であり
ＬＣ−ＦＲ２は、ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ（配列番号：１２）であり
ＬＣ−ＦＲ３は、ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ（配列番号：１３）であり
ＬＣ−ＦＲ４は、ＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号：１４）である。
【０１４８】
別の実施形態では、重鎖及び軽鎖可変領域配列を含む単離抗ＰＤ−Ｌ１抗体または抗原結合断片が提供され、配列中：
（ａ）重鎖は、ＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２及びＨＶＲ−Ｈ３を含み、配列中さらに：
（ｉ）ＨＶＲ−Ｈ１配列は、ＧＦＴＦＳＸ１ＳＷＩＨ（配列番号：１）であり；
（ｉｉ）ＨＶＲ−Ｈ２配列は、ＡＷＩＸ２ＰＹＧＧＳＸ３ＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号：２）であり
（ｉｉｉ）ＨＶＲ−Ｈ３配列は、ＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号：３）であり；ならびに
（ｂ）軽鎖は、ＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２及びＨＶＲ−Ｌ３を含み、配列中さらに：
（ｉ）ＨＶＲ−Ｌ１配列は、ＲＡＳＱＸ４Ｘ５Ｘ６ＴＸ７Ｘ８Ａ（配列番号：８）であり
（ｉｉ）ＨＶＲ−Ｌ２配列は、ＳＡＳＸ９ＬＸ１０Ｓ（配列番号：９）であり；ならびに（ｉｉｉ）ＨＶＲ−Ｌ３配列は、ＱＱＸ１１Ｘ１２Ｘ１３Ｘ１４ＰＸ１５Ｔ（配列番号：１０）である。
さらに配列中：Ｘ１はＤまたはＧであり；Ｘ２はＳまたはＬであり；Ｘ３はＴまたはＳであり；Ｘ４はＤまたはＶであり；Ｘ５はＶまたはＩであり；Ｘ６はＳまたはＮであり；Ｘ７はＡまたはＦであり；Ｘ８はＶまたはＬであり；Ｘ９はＦまたはＴであり；Ｘ１０はＹまたはＡであり；Ｘ１１はＹ、Ｇ、Ｆ、またはＳであり；Ｘ１２はＬ、Ｙ、ＦまたはＷであり；Ｘ１３はＹ、Ｎ、Ａ、Ｔ、Ｇ、ＦまたはＩであり；Ｘ１４はＨ、Ｖ、Ｐ、ＴまたはＩであり；Ｘ１５はＡ、Ｗ、Ｒ、ＰまたはＴである。
【０１４９】
特定の態様では、Ｘ１はＤであり；Ｘ２はＳであり、Ｘ３はＴである。別の態様では、Ｘ４はＤであり；Ｘ５はＶであり；Ｘ６はＳであり；Ｘ７はＡであり；Ｘ８はＶであり；Ｘ９はＦであり；Ｘ１０はＹであり；Ｘ１１はＹであり；Ｘ１２はＬであり；Ｘ１３はＹであり；Ｘ１４はＨであり；Ｘ１５はＡである。さらに別の態様では、Ｘ１はＤであり；Ｘ２はＳであり、Ｘ３はＴであり、Ｘ４はＤであり；Ｘ５はＶであり；Ｘ６はＳであり；Ｘ７はＡであり；Ｘ８はＶであり；Ｘ９はＦであり；Ｘ１０はＹであり；Ｘ１１はＹであり；Ｘ１２はＬであり；Ｘ１３はＹであり；Ｘ１４はＨであり、Ｘ１５はＡである。
【０１５０】
さらなる態様では、重鎖可変領域は、（ＨＣ−ＦＲ１）−（ＨＶＲ−Ｈ１）−（ＨＣ−ＦＲ２）−（ＨＶＲ−Ｈ２）−（ＨＣ−ＦＲ３）−（ＨＶＲ−Ｈ３）−（ＨＣ−ＦＲ４）のようにＨＶＲ間に並置される１つ以上のフレームワーク配列を含み、軽鎖可変領域は、（ＬＣ−ＦＲ１）−（ＨＶＲ−Ｌ１）−（ＬＣ−ＦＲ２）−（ＨＶＲ−Ｌ２）−（ＬＣ−ＦＲ３）−（ＨＶＲ−Ｌ３）−（ＬＣ−ＦＲ４）のようにＨＶＲ間に並置される１つ以上のフレームワーク配列を含む。よりさらなる態様では、フレームワーク配列は、ヒトコンセンサスフレームワーク配列に由来する。よりさらなる態様では、重鎖フレームワーク配列は、ＫａｂａｔサブグループＩ、ＩＩ、またはＩＩＩ配列に由来する。よりさらなる態様では、重鎖フレームワーク配列は、ＶＨサブグループＩＩＩコンセンサスフレームワークである。よりさらなる態様では、重鎖フレームワーク配列のうち１つ以上は、以下の通りである：
ＨＣ−ＦＲ１  ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳ（配列番号：４）
ＨＣ−ＦＲ２  ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶ（配列番号：５）
ＨＣ−ＦＲ３  ＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号：６）
ＨＣ−ＦＲ４  ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ（配列番号：７）。
【０１５１】
よりさらなる態様では、軽鎖フレームワーク配列は、ＫａｂａｔカッパＩ、ＩＩ、ＩＩまたはＩＶサブグループ配列に由来する。よりさらなる態様では、軽鎖フレームワーク配列は、ＶＬカッパＩコンセンサスフレームワークである。よりさらなる態様では、軽鎖フレームワーク配列のうち１つ以上は、以下の通りである：
ＬＣ−ＦＲ１  ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号：１１）
ＬＣ−ＦＲ２  ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ（配列番号：１２）
ＬＣ−ＦＲ３  ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ（配列番号：１３）
ＬＣ−ＦＲ４  ＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号：１４）。
【０１５２】
よりさらなる特定の態様では、抗体は、ヒトまたはマウス定常領域をさらに含む。よりさらなる態様では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４から成る群から選択される。よりさらなる特定の態様では、ヒト定常領域はＩｇＧ１である。よりさらなる態様では、マウス定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２Ａ、ＩｇＧ２Ｂ、及びＩｇＧ３から成る群から選択される。よりさらなる態様では、マウス定常領域はＩｇＧ２Ａである。よりさらなる特定の態様では、抗体は、減少したまたは最小のエフェクター機能を有する。よりさらなる特定の態様では、最小のエフェクター機能は、「エフェクターなしＦｃ変異」または非グリコシル化に起因する。よりさらなる実施形態では、エフェクターなしＦｃ変異は、定常領域のＮ２９７ＡまたはＤ２６５Ａ／Ｎ２９７Ａ置換である。
【０１５３】
さらに別の実施形態では、重鎖及び軽鎖可変領域配列を含む抗ＰＤ−Ｌ１抗体が提供され、配列中：
（ａ）重鎖は、それぞれＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号：１５）、ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号：１６）及びＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号：３）と少なくとも８５％の配列同一性を有するＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２及びＨＶＲ−Ｈ３配列をさらに含む、または
（ｂ）軽鎖は、それぞれＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号：１７）、ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号：１８）及びＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号：１９）と少なくとも８５％の配列同一性を有するＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２及びＨＶＲ−Ｌ３配列をさらに含む。
【０１５４】
特定の態様では、配列同一性は、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％である。別の態様では、重鎖可変領域は、（ＨＣ−ＦＲ１）−（ＨＶＲ−Ｈ１）−（ＨＣ−ＦＲ２）−（ＨＶＲ−Ｈ２）−（ＨＣ−ＦＲ３）−（ＨＶＲ−Ｈ３）−（ＨＣ−ＦＲ４）のようにＨＶＲ間に並置される１つ以上のフレームワーク配列を含み、軽鎖可変領域は、（ＬＣ−ＦＲ１）−（ＨＶＲ−Ｌ１）−（ＬＣ−ＦＲ２）−（ＨＶＲ−Ｌ２）−（ＬＣ−ＦＲ３）−（ＨＶＲ−Ｌ３）−（ＬＣ−ＦＲ４）のようにＨＶＲ間に並置される１つ以上のフレームワーク配列を含む。さらに別の態様では、フレームワーク配列は、ヒトコンセンサスフレームワーク配列に由来する。よりさらなる態様では、重鎖フレームワーク配列は、ＫａｂａｔサブグループＩ、ＩＩ、またはＩＩＩ配列に由来する。よりさらなる態様では、重鎖フレームワーク配列は、ＶＨサブグループＩＩＩコンセンサスフレームワークである。よりさらなる態様では、重鎖フレームワーク配列のうち１つ以上は、以下の通りである：
ＨＣ−ＦＲ１  ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳ（配列番号：４）
ＨＣ−ＦＲ２  ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶ（配列番号：５）
ＨＣ−ＦＲ３  ＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号：６）
ＨＣ−ＦＲ４  ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ（配列番号：７）。
【０１５５】
よりさらなる態様では、軽鎖フレームワーク配列は、ＫａｂａｔカッパＩ、ＩＩ、ＩＩまたはＩＶサブグループ配列に由来する。よりさらなる態様では、軽鎖フレームワーク配列は、ＶＬカッパＩコンセンサスフレームワークである。よりさらなる態様では、軽鎖フレームワーク配列のうち１つ以上は、以下の通りである：
ＬＣ−ＦＲ１  ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号：１１）
ＬＣ−ＦＲ２  ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ（配列番号：１２）
ＬＣ−ＦＲ３  ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ（配列番号：１３）
ＬＣ−ＦＲ４  ＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号：１４）。
【０１５６】
よりさらなる特定の態様では、抗体は、ヒトまたはマウス定常領域をさらに含む。よりさらなる態様では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４から成る群から選択される。よりさらなる特定の態様では、ヒト定常領域はＩｇＧ１である。よりさらなる態様では、マウス定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２Ａ、ＩｇＧ２Ｂ、及びＩｇＧ３から成る群から選択される。よりさらなる態様では、マウス定常領域はＩｇＧ２Ａである。よりさらなる特定の態様では、抗体は、減少したまたは最小のエフェクター機能を有する。よりさらなる特定の態様では、最小のエフェクター機能は、「エフェクターなしＦｃ変異」または非グリコシル化に起因する。よりさらなる実施形態では、エフェクターなしＦｃ変異は、定常領域のＮ２９７ＡまたはＤ２６５Ａ／Ｎ２９７Ａ置換である。
【０１５７】
よりさらなる実施形態では、重鎖及び軽鎖可変領域配列を含む単離抗ＰＤ−Ｌ１抗体が提供され、配列中：
（ａ）重鎖配列は、重鎖配列：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ（配列番号：２０）と少なくとも８５％の配列同一性を有する、または
（ｂ）軽鎖配列は、軽鎖配列：ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ  ＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号：２１）と少なくとも８５％の配列同一性を有する。
【０１５８】
特定の態様では、配列同一性は、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％である。別の態様では、重鎖可変領域は、（ＨＣ−ＦＲ１）−（ＨＶＲ−Ｈ１）−（ＨＣ−ＦＲ２）−（ＨＶＲ−Ｈ２）−（ＨＣ−ＦＲ３）−（ＨＶＲ−Ｈ３）−（ＨＣ−ＦＲ４）のようにＨＶＲ間に並置される１つ以上のフレームワーク配列を含み、軽鎖可変領域は、（ＬＣ−ＦＲ１）−（ＨＶＲ−Ｌ１）−（ＬＣ−ＦＲ２）−（ＨＶＲ−Ｌ２）−（ＬＣ−ＦＲ３）−（ＨＶＲ−Ｌ３）−（ＬＣ−ＦＲ４）のようにＨＶＲ間に並置される１つ以上のフレームワーク配列を含む。さらに別の態様では、フレームワーク配列は、ヒトコンセンサスフレームワーク配列に由来する。さらなる態様では、重鎖フレームワーク配列は、ＫａｂａｔサブグループＩ、ＩＩ、またはＩＩＩ配列に由来する。よりさらなる態様では、重鎖フレームワーク配列は、ＶＨサブグループＩＩＩコンセンサスフレームワークである。よりさらなる態様では、重鎖フレームワーク配列のうち１つ以上は、以下の通りである：
ＨＣ−ＦＲ１  ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳ（配列番号：４）
ＨＣ−ＦＲ２  ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶ（配列番号：５）
ＨＣ−ＦＲ３  ＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号：６）
ＨＣ−ＦＲ４  ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ（配列番号：７）。
【０１５９】
よりさらなる態様では、軽鎖フレームワーク配列は、ＫａｂａｔカッパＩ、ＩＩ、ＩＩまたはＩＶサブグループ配列に由来する。よりさらなる態様では、軽鎖フレームワーク配列は、ＶＬカッパＩコンセンサスフレームワークである。よりさらなる態様では、軽鎖フレームワーク配列のうち１つ以上は、以下の通りである：
ＬＣ−ＦＲ１  ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号：１１）
ＬＣ−ＦＲ２  ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ（配列番号：１２）
ＬＣ−ＦＲ３  ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ（配列番号：１３）
ＬＣ−ＦＲ４  ＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号：１４）。
【０１６０】
よりさらなる特定の態様では、抗体は、ヒトまたはマウス定常領域をさらに含む。よりさらなる態様では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４から成る群から選択される。よりさらなる特定の態様では、ヒト定常領域はＩｇＧ１である。よりさらなる態様では、マウス定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２Ａ、ＩｇＧ２Ｂ、及びＩｇＧ３から成る群から選択される。よりさらなる態様では、マウス定常領域はＩｇＧ２Ａである。よりさらなる特定の態様では、抗体は、減少したまたは最小のエフェクター機能を有する。よりさらなる特定の態様では、最小のエフェクター機能は、原核細胞における産生に起因する。よりさらなる特定の態様では、最小のエフェクター機能は、「エフェクターなしＦｃ変異」または非グリコシル化に起因する。よりさらなる実施形態では、エフェクターなしＦｃ変異は、定常領域のＮ２９７ＡまたはＤ２６５Ａ／Ｎ２９７Ａ置換である。
【０１６１】
別のさらなる実施形態では、重鎖及び軽鎖可変領域配列を含む単離抗ＰＤ−Ｌ１抗体が提供され、配列中：
（ａ）重鎖配列は、重鎖配列：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号：２４）と少なくとも８５％の配列同一性を有する、または
（ｂ）軽鎖配列は、軽鎖配列：ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ  ＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号：２１）と少なくとも８５％の配列同一性を有する。
【０１６２】
よりさらなる実施形態では、重鎖及び軽鎖可変領域配列を含む単離抗ＰＤＬ１抗体が提供され、配列中：
（ａ）重鎖配列は、重鎖配列：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫ（配列番号：２８）と少なくとも８５％の配列同一性を有する、または
（ｂ）軽鎖配列は、軽鎖配列：ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号：２１）と少なくとも８５％の配列同一性を有する。
【０１６３】
特定の態様では、配列同一性は、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％である。別の態様では、重鎖可変領域は、（ＨＣ−ＦＲ１）−（ＨＶＲ−Ｈ１）−（ＨＣ−ＦＲ２）−（ＨＶＲ−Ｈ２）−（ＨＣ−ＦＲ３）−（ＨＶＲ−Ｈ３）−（ＨＣ−ＦＲ４）のようにＨＶＲ間に並置される１つ以上のフレームワーク配列を含み、軽鎖可変領域は、（ＬＣ−ＦＲ１）−（ＨＶＲ−Ｌ１）−（ＬＣ−ＦＲ２）−（ＨＶＲ−Ｌ２）−（ＬＣ−ＦＲ３）−（ＨＶＲ−Ｌ３）−（ＬＣ−ＦＲ４）のようにＨＶＲ間に並置される１つ以上のフレームワーク配列を含む。さらに別の態様では、フレームワーク配列は、ヒトコンセンサスフレームワーク配列に由来する。さらなる態様では、重鎖フレームワーク配列は、ＫａｂａｔサブグループＩ、ＩＩ、またはＩＩＩ配列に由来する。よりさらなる態様では、重鎖フレームワーク配列は、ＶＨサブグループＩＩＩコンセンサスフレームワークである。よりさらなる態様では、重鎖フレームワーク配列のうち１つ以上は、以下の通りである：
ＨＣ−ＦＲ１  ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳ（配列番号：４）
ＨＣ−ＦＲ２  ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶ（配列番号：５）
ＨＣ−ＦＲ３  ＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号：６）
ＨＣ−ＦＲ４  ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号：２５）。
【０１６４】
よりさらなる態様では、軽鎖フレームワーク配列は、ＫａｂａｔカッパＩ、ＩＩ、ＩＩまたはＩＶサブグループ配列に由来する。よりさらなる態様では、軽鎖フレームワーク配列は、ＶＬカッパＩコンセンサスフレームワークである。よりさらなる態様では、軽鎖フレームワーク配列のうち１つ以上は、以下の通りである：
ＬＣ−ＦＲ１  ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号：１１）
ＬＣ−ＦＲ２  ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ（配列番号：１２）
ＬＣ−ＦＲ３  ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ（配列番号：１３）
ＬＣ−ＦＲ４  ＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号：１４）。
【０１６５】
よりさらなる特定の態様では、抗体は、ヒトまたはマウス定常領域をさらに含む。よりさらなる態様では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４から成る群から選択される。よりさらなる特定の態様では、ヒト定常領域はＩｇＧ１である。よりさらなる態様では、マウス定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２Ａ、ＩｇＧ２Ｂ、及びＩｇＧ３から成る群から選択される。よりさらなる態様では、マウス定常領域はＩｇＧ２Ａである。よりさらなる特定の態様では、抗体は、減少したまたは最小のエフェクター機能を有する。よりさらなる特定の態様では、最小のエフェクター機能は、原核細胞における産生に起因する。よりさらなる特定の態様では、最小のエフェクター機能は、「エフェクターなしＦｃ変異」または非グリコシル化に起因する。よりさらなる実施形態では、エフェクターなしＦｃ変異は、定常領域のＮ２９７ＡまたはＤ２６５Ａ／Ｎ２９７Ａ置換である。
【０１６６】
さらに別の実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（アテゾリズマブ）である。よりさらなる実施形態では、配列番号：２４からの重鎖可変領域アミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び／または配列番号：２５からの軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む単離抗ＰＤ−１抗体が提供される。よりさらなる実施形態では、重鎖及び／または軽鎖配列を含む単離抗ＰＤ−１抗体が提供され、配列中：
（ａ）重鎖配列は、重鎖配列：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＡＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号：２６）と少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％もしくは１００％の配列同一性を有する、または
（ｂ）軽鎖配列は、軽鎖配列：ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号：２７）と少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％もしくは１００％の配列同一性を有する。
【０１６７】
よりさらなる実施形態では、本発明は、少なくとも１種の薬学的に許容される担体と組み合わせた、上記の抗ＰＤ−Ｌ１抗体のいずれかを含む組成物をもたらす。
【０１６８】
よりさらなる実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体の軽鎖または重鎖可変領域配列をコードする単離核酸が提供され、配列中：
（ａ）重鎖は、それぞれＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号：１５）、ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号：１６）及びＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号：３）と少なくとも８５％の配列同一性を有するＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２及びＨＶＲ−Ｈ３配列をさらに含み、
（ｂ）軽鎖は、それぞれＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号：１７）、ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号：１８）及びＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号：１９）と少なくとも８５％の配列同一性を有するＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２及びＨＶＲ−Ｌ３配列をさらに含む。
【０１６９】
特定の態様では、配列同一性は、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％である。態様では、重鎖可変領域は、（ＨＣ−ＦＲ１）−（ＨＶＲ−Ｈ１）−（ＨＣ−ＦＲ２）−（ＨＶＲ−Ｈ２）−（ＨＣ−ＦＲ３）−（ＨＶＲ−Ｈ３）−（ＨＣ−ＦＲ４）のようにＨＶＲ間に並置される１つ以上のフレームワーク配列を含み、軽鎖可変領域は、（ＬＣ−ＦＲ１）−（ＨＶＲ−Ｌ１）−（ＬＣ−ＦＲ２）−（ＨＶＲ−Ｌ２）−（ＬＣ−ＦＲ３）−（ＨＶＲ−Ｌ３）−（ＬＣ−ＦＲ４）のようにＨＶＲ間に並置される１つ以上のフレームワーク配列を含む。さらに別の態様では、フレームワーク配列は、ヒトコンセンサスフレームワーク配列に由来する。さらなる態様では、重鎖フレームワーク配列は、ＫａｂａｔサブグループＩ、ＩＩ、またはＩＩＩ配列に由来する。よりさらなる態様では、重鎖フレームワーク配列は、ＶＨサブグループＩＩＩコンセンサスフレームワークである。よりさらなる態様では、重鎖フレームワーク配列のうち１つ以上は、以下の通りである：
ＨＣ−ＦＲ１  ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳ（配列番号：４）
ＨＣ−ＦＲ２  ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶ（配列番号：５）
ＨＣ−ＦＲ３  ＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号：６）
ＨＣ−ＦＲ４  ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ（配列番号：７）。
【０１７０】
よりさらなる態様では、軽鎖フレームワーク配列は、ＫａｂａｔカッパＩ、ＩＩ、ＩＩまたはＩＶサブグループ配列に由来する。よりさらなる態様では、軽鎖フレームワーク配列は、ＶＬカッパＩコンセンサスフレームワークである。よりさらなる態様では、軽鎖フレームワーク配列のうち１つ以上は、以下の通りである：
ＬＣ−ＦＲ１  ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号：１１）
ＬＣ−ＦＲ２  ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ（配列番号：１２）
ＬＣ−ＦＲ３  ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ（配列番号：１３）
ＬＣ−ＦＲ４  ＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号：１４）。
【０１７１】
よりさらなる特定の態様では、本明細書に記載される抗体（抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、または抗ＰＤ−Ｌ２抗体など）は、ヒトまたはマウス定常領域をさらに含む。よりさらなる態様では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４から成る群から選択される。よりさらなる特定の態様では、ヒト定常領域はＩｇＧ１である。よりさらなる態様では、マウス定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２Ａ、ＩｇＧ２Ｂ、及びＩｇＧ３から成る群から選択される。よりさらなる態様では、マウス定常領域はＩｇＧ２Ａである。よりさらなる特定の態様では、抗体は、減少したまたは最小のエフェクター機能を有する。よりさらなる特定の態様では、最小のエフェクター機能は、原核細胞における産生に起因する。よりさらなる特定の態様では、最小のエフェクター機能は、「エフェクターなしＦｃ変異」または非グリコシル化に起因する。よりさらなる態様では、エフェクターなしＦｃ変異は、定常領域のＮ２９７ＡまたはＤ２６５Ａ／Ｎ２９７Ａ置換である。
【０１７２】
よりさらなる態様では、本明細書に記載される抗体のいずれかをコードする核酸が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、核酸は、前述の抗ＰＤ−Ｌ１、抗ＰＤ−１、または抗ＰＤ−Ｌ２抗体のいずれかをコードする核酸の発現に好適なベクターをさらに含む。よりさらなる特定の態様では、ベクターは、核酸の発現に好適な宿主細胞をさらに含む。よりさらなる特定の態様では、宿主細胞は、真核細胞または原核細胞である。よりさらなる特定の態様では、真核細胞は、哺乳動物細胞、例えばチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）などである。
【０１７３】
抗体またはその抗原結合断片は、当該技術分野において既知の方法を使用して、例えば前述の抗ＰＤ−Ｌ１、抗ＰＤ−１、もしくは抗ＰＤ−Ｌ２抗体または抗原結合断片のいずれかをコードする核酸を含有する宿主細胞を、発現に好適な形態で、このような抗体または断片を産生するのに好適な条件下において培養し、抗体または断片を回収することを含むプロセスによって作製されてよい。
【０１７４】
よりさらなる実施形態では、本発明は、本明細書で提供されるような抗ＰＤ−Ｌ１、抗ＰＤ−１、もしくは抗ＰＤ−Ｌ２抗体またはその抗原結合断片及び少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む組成物をもたらす。いくつかの実施形態では、個体に投与される抗ＰＤ−Ｌ１、抗ＰＤ−１、もしくは抗ＰＤ−Ｌ２抗体またはその抗原結合断片は、１種以上の薬学的に許容される担体を含む組成物である。本明細書に記載される、または当該技術分野において既知の薬学的に許容される担体のいずれも使用されてよい。
【０１７５】
ＭＥＫ阻害剤
本発明は、個体の癌を処置する、または個体の癌の進行を遅くする方法であって、有効量のＰＤ−１経路アンタゴニスト及びＭＥＫ阻害剤を投与することを含む方法を提供する。任意の既知のＭＥＫ阻害剤、例えばＰＣＴ特許出願第ＷＯ  ０３／０７７９１４（Ａ１）号パンフレット、第ＷＯ  ２００５／１２１１４２（Ａ１）号パンフレット、第ＷＯ  ２００７／０４４５１５（Ａ１）号パンフレット、第ＷＯ  ２００８／０２４７２５（Ａ１）号パンフレット及び第ＷＯ  ２００９／０８５９８３（Ａ１）号パンフレット（その内容が参照によって本明細書に組み込まれる）に記載されているＭＥＫ阻害剤化合物などを意図する。投与されるＭＥＫ阻害剤は、医薬組成物または製剤であってよい。いくつかの実施形態では、医薬組成物または製剤は、本明細書に記載される１種以上のＭＥＫ阻害剤及び薬学的に許容される担体または賦形剤を含む。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、ＭＥＫの競合阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、活性化ＫＲＡＳ変異に対してより選択的である。いくつかの実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、ＭＥＫのアロステリック阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、活性化Ｂ−ｒａｆ変異（例えば、Ｂ−ｒａｆ  Ｖ６００Ｅ変異）に対してより選択的である。いくつかの実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、ＭＥＫ１及び／またはＭＥＫ２（例えば、ヒトＭＥＫ１及び／またはヒトＭＥＫ２など）と結合し、その活性を阻害する。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、ＧＤＣ−０９７３（「コビメチニブ」または「ＸＬ５１８」としても知られる）、Ｇ−３８９６３、Ｇ０２４４３７１４（「ＡＳ７０３２０６」としても知られる）、Ｇ０２４４２１０４（「ＧＳＫ−１１２０２１２」としても知られる）、及びＧ０００３９８０５（「ＡＺＤ−６２４４」としても知られる）から成る群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【０１７８】
いくつかの実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、式（Ｉ）：
2020059721.tif 000003
の化合物（式中、Ａ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、群Ａ、群Ｂ、群Ｃ、または群Ｄに定義されるようなものである：
群Ａ：
Ａは、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１６、及びＲ１９から選択される、１つ、２つ、３つもしくは４つの基で場合により置換されるアリーレンであり、式中、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１４及びＲ１６は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ８、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’及び−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’であり、式中、Ｒ１９は水素、アルキル、もしくはアルケニルであり；
Ｘは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、もしくはハロアルコキシであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は独立して、水素、ハロ、ニトロ、−ＮＲ８Ｒ８’、−ＯＲ８、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ８、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ８’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８’Ｒ８’’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ２５）（ＮＲ２５ａＲ２５ｂ）、−ＣＨ２ＮＲ２５Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＲ２５ａＲ２５ｂ）、−ＣＨ２ＮＲ２５Ｃ（＝ＮＨ）（Ｎ（Ｒ２５ａ）（ＮＯ２））、−ＣＨ２ＮＲ２５Ｃ（＝ＮＨ）（Ｎ（Ｒ２５ａ）（ＣＮ））、−ＣＨ２ＮＲ２５Ｃ（＝ＮＨ）（Ｒ２５）、−ＣＨ２ＮＲ２５Ｃ（ＮＲ２５ａＲ２５ｂ）＝ＣＨ（ＮＯ２）、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロアルキルであり；式中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルは独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアリールアルキル、場合により置換されたヘテロアリール、−ＯＲ８、−ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８’Ｒ８’’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８’及び−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’から独立して選択される、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つもしくは７つの基で場合により置換され；もしくはＲ１及びＲ２のうち１つはそれらが結合している炭素と共に、Ｒ３及びＲ４はそれらが結合している炭素と共に、Ｒ５及びＲ６はそれらが結合している炭素と共にＣ（Ｏ）もしくはＣ（＝ＮＯＨ）を形成し；
ｍは０、１、もしくは２であり；
Ｒ７は水素、ハロもしくはアルキルであり；
各Ｒ８、Ｒ８’及びＲ８’’は独立して、水素、ヒドロキシ、場合により置換されたアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルから選択され；式中、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルは独立して、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、場合により置換されたアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたシクロアルキルオキシカルボニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアリールオキシ、場合により置換されたアリールオキシカルボニル、場合により置換されたアリールアルキル、場合により置換されたアリールアルキルオキシ、場合により置換されたアリールアルキルオキシカルボニル、ニトロ、シアノ、場合により置換されたヘテロシクロアルキル、場合により置換されたヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３１（式中、ｎは０、１、または２であり、Ｒ３１は、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロシクロアルキル、または場合により置換されたヘテロアリールである）、−ＮＲ３４ＳＯ２Ｒ３４ａ（式中、Ｒ３４は水素またはアルキルであり、Ｒ３４ａはアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルである）、−ＳＯ２ＮＲ３５Ｒ３５ａ（式中、Ｒ３５は水素またはアルキルであり、Ｒ３５ａはアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルである）、−ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）Ｒ３２ａ（式中、Ｒ３２は水素またはアルキルであり、Ｒ３２ａはアルキル、アルケニル、アルコキシ、またはシクロアルキルである）、−ＮＲ３０Ｒ３０’（式中、Ｒ３０及びＲ３０’は独立して、水素、アルキル、またはヒドロキシアルキルである）、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３３ａ（式中、Ｒ３３は水素またはアルキルであり、Ｒ３３ａはアルキル、アルケニル、アルキニル、またはシクロアルキルである）から独立して選択される、１つ、２つ、３つ、４つ、もしくは５つの基で場合により置換され；
各Ｒ９は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルから独立して選択され；式中、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルは独立して、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノから選択される、１つ、２つ、３つ、４つ、もしくは５つの基で場合により置換される；
群Ｂ：
Ａは、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１６及びＲ１９から選択される、１つ、２つ、３つ、もしくは４つの基で場合により置換されるヘテロアリーレンであり、式中、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１４及びＲ１６は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、もしくはアルキルカルボニルアミノであり；式中、Ｒ１９は水素、アルキル、もしくはアルケニルであり；式中、各アルキル及びアルケニルは、単独でもしくはＲ１０、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１６、及びＲ１９内における別の基の一部としてのいずれかで独立して、ハロ、ヒドロキシ、もしくはアルコキシで場合により置換され；
Ｘは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、もしくはハロアルコキシであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３及びＲ６は独立して、水素、ハロ、ニトロ、−ＮＲ８Ｒ８’、−ＯＲ８、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ８、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ８’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８’Ｒ８’’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ２５）（ＮＲ２５ａＲ２５ｂ）、−ＣＨ２ＮＲ２５Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＲ２５ａＲ２５ｂ）、−ＣＨ２ＮＲ２５Ｃ（＝ＮＨ）（Ｎ（Ｒ２５ａ）（ＮＯ２））、−ＣＨ２ＮＲ２５Ｃ（ＮＨ）（Ｎ（Ｒ２５ａ）（ＣＮ））、−ＣＨ２ＮＲ２５Ｃ（＝ＮＨ）（Ｒ２５）、−ＣＨ２ＮＲ２５Ｃ（ＮＲ２５ａＲ２５ｂ）＝ＣＨ（ＮＯ２）、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロアルキルであり、式中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルは独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアリールアルキル、場合により置換されたヘテロアリール、−ＯＲ８、−ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８’Ｒ８’’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８’及び−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’から独立して選択される、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つもしくは７つの基で場合により置換され；もしくはＲ１及びＲ２のうち１つはそれらが結合している炭素と共に、Ｒ３及びＲ４はそれらが結合している炭素と共に、Ｒ５及びＲ６はそれらが結合している炭素と共にＣ（Ｏ）もしくはＣ（＝ＮＯＨ）を形成し；
ｍは１もしくは２であり；
Ｒ７は水素、ハロもしくはアルキルであり；
各Ｒ８、Ｒ８’及びＲ８’’は独立して、水素、ヒドロキシ、場合により置換されたアルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルから選択され、式中、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルは独立して、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、場合により置換されたアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、カルボキシ、カルボキシエステル、ニトロ、シアノ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ３１（式中、ｎは０、１、または２であり、Ｒ３１は、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクロアルキル、または場合により置換されたヘテロアリールである）、−ＮＲ３６Ｓ（Ｏ）２Ｒ３６ａ（式中、Ｒ３６は水素、アルキル、またはアルケニルであり、Ｒ３６ａはアルキル、アルケニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクロアルキル、または場合により置換されたヘテロアリールである）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３７Ｒ３７ａ（式中、Ｒ３７は水素、アルキル、またはアルケニルであり、Ｒ３７ａはアルキル、アルケニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクロアルキル、または場合により置換されたヘテロアリールである）、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアリールアルキル、場合により置換されたアリールオキシ、場合により置換されたアリールアルキルオキシ、場合により置換されたヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３２（式中、Ｒ３２はアルキル、アルケニル、アルコキシ、またはシクロアルキルである）及び−ＮＲ３０Ｒ３０’（式中、Ｒ３０及びＲ３０’は独立して、水素、アルキル、またはヒドロキシアルキルである）、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３３（式中、Ｒ３３はアルキル、アルケニル、アルキニル、またはシクロアルキルである）から独立して選択される、１つ、２つ、３つ、４つ、もしくは５つの基で場合により置換される；
群Ｃ：
Ａは、
2020059721.tif 000004
であり、
式中、Ｒ１０は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ８、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’及び−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’であり；
Ｒ１０ａは水素、アルキル、もしくはアルケニルであり；
Ｙ１は、＝ＣＨ−もしくは＝Ｎ−であり；
Ｘは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、もしくはハロアルコキシであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は独立して、水素、ハロ、ニトロ、−ＮＲ８Ｒ８’、−ＯＲ８、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ８、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ８’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８’Ｒ８’’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ２５）（ＮＲ２５ａＲ２５ｂ）、−ＣＨ２ＮＲ２５Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＲ２５ａＲ２５ｂ）、−ＣＨ２ＮＲ２５Ｃ（＝ＮＨ）（Ｎ（Ｒ２５ａ）（ＮＯ２））、−ＣＨ２ＮＲ２５Ｃ（＝ＮＨ）（Ｎ（Ｒ２５ａ）（ＣＮ））、−ＣＨ２ＮＲ２５Ｃ（＝ＮＨ）（Ｒ２５）、−ＣＨ２ＮＲ２５Ｃ（ＮＲ２５ａＲ２５ｂ）＝ＣＨ（ＮＯ２）、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロアルキルであり、式中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルは独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアリールアルキル、場合により置換されたヘテロアリール、−ＯＲ８、−ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８’Ｒ８’’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８’及び−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’から独立して選択される、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つもしくは７つの基で場合により置換され；もしくはＲ１及びＲ２のうち１つはそれらが結合している炭素と共に、Ｒ３及びＲ４はそれらが結合している炭素と共に、Ｒ５及びＲ６はそれらが結合している炭素と共にＣ（Ｏ）もしくはＣ（ＮＯＨ）を形成し；
ｍは１もしくは２であり；
Ｒ７は水素、ハロもしくはアルキルであり；
各Ｒ８、Ｒ８’及びＲ８’’は独立して、水素、ヒドロキシ、場合により置換されたアルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルから選択され、式中、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルは独立して、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、場合により置換されたアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、カルボキシ、カルボキシエステル、ニトロ、シアノ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ３１（式中、ｎは０、１、または２であり、Ｒ３１は、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクロアルキル、または場合により置換されたヘテロアリールである）、−ＮＲ３６Ｓ（Ｏ）２Ｒ３６ａ（式中、Ｒ３６は水素、アルキル、またはアルケニルであり、Ｒ３６ａはアルキル、アルケニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクロアルキル、または場合により置換されたヘテロアリールである）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３７Ｒ３７ａ（式中、Ｒ３７は水素、アルキル、またはアルケニルであり、Ｒ３７ａはアルキル、アルケニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクロアルキル、または場合により置換されたヘテロアリールである）、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアリールアルキル、場合により置換されたアリールオキシ、場合により置換されたアリールアルキルオキシ、場合により置換されたヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３２（式中、Ｒ３２はアルキル、アルケニル、アルコキシ、またはシクロアルキルである）及び−ＮＲ３０Ｒ３０’（式中、Ｒ３０及びＲ３０’は独立して、水素、アルキル、またはヒドロキシアルキルである）、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３３（式中、Ｒ３３はアルキル、アルケニル、アルキニル、またはシクロアルキルである）から独立して選択される、１つ、２つ、３つ、４つ、もしくは５つの基で場合により置換される；または
群Ｄ：
Ａは、
2020059721.tif 000005
もしくは
2020059721.tif 000006
であり、
Ｒ４０及びＲ４０ａは独立して、水素もしくはアルキルであり；
Ｘは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、もしくはハロアルコキシであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は独立して、水素、ハロ、ニトロ、−ＮＲ８Ｒ８’、−ＯＲ８、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ８、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ８’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８’Ｒ８’’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ２５）（ＮＲ２５ａＲ２５ｂ）、−ＣＨ２ＮＲ２５Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＲ２５ａＲ２５ｂ）、−ＣＨ２ＮＲ２５Ｃ（＝ＮＨ）（Ｎ（Ｒ２５ａ）（ＮＯ２））、−ＣＨ２ＮＲ２５Ｃ（＝ＮＨ）（Ｎ（Ｒ２５ａ）（ＣＮ））、−ＣＨ２ＮＲ２５Ｃ（＝ＮＨ）（Ｒ２５）、−ＣＨ２ＮＲ２５Ｃ（ＮＲ２５ａＲ２５ｂ）＝ＣＨ（ＮＯ２）、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロアルキルであり、式中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルは独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアリールアルキル、場合により置換されたヘテロアリール、−ＯＲ８、−ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８’Ｒ８’’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８’及び−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’から独立して選択される、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つもしくは７つの基で場合により置換され；もしくはＲ１及びＲ２のうち１つはそれらが結合している炭素と共に、Ｒ３及びＲ４はそれらが結合している炭素と共に、Ｒ５及びＲ６はそれらが結合している炭素と共にＣ（Ｏ）もしくはＣ（ＮＯＨ）を形成し；
ｍは１もしくは２であり；
Ｒ７は水素、ハロもしくはアルキルであり；
Ｒ８、Ｒ８’及びＲ８’’は独立して、水素、ヒドロキシ、場合により置換されたアルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルから選択され、式中、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルは独立して、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、場合により置換されたアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、カルボキシ、カルボキシエステル、ニトロ、シアノ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ３１（式中、ｎは０、１、または２であり、Ｒ３１は、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクロアルキル、または場合により置換されたヘテロアリールである）、−ＮＲ３６Ｓ（Ｏ）２Ｒ３６ａ（式中、Ｒ３６は水素、アルキル、またはアルケニルであり、Ｒ３６ａはアルキル、アルケニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクロアルキル、または場合により置換されたヘテロアリールである）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３７Ｒ３７ａ（式中、Ｒ３７は水素、アルキル、またはアルケニルであり、Ｒ３７ａはアルキル、アルケニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクロアルキル、または場合により置換されたヘテロアリールである）、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアリールアルキル、場合により置換されたアリールオキシ、場合により置換されたアリールアルキルオキシ、場合により置換されたヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３２（式中、Ｒ３２はアルキル、アルケニル、アルコキシ、またはシクロアルキルである）及び−ＮＲ３０Ｒ３０’（式中、Ｒ３０及びＲ３０’は独立して、水素、アルキル、またはヒドロキシアルキルである）、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３３（式中、Ｒ３３はアルキル、アルケニル、アルキニル、またはシクロアルキルである）から独立して選択される、１つ、２つ、３つ、４つ、もしくは５つの基で場合により置換される）またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【０１７９】
いくつかの変化形態では、式（Ｉ）のＭＥＫ阻害剤化合物は、式Ｉ（ａ）もしくはＩ（ｂ）：
2020059721.tif 000007
を有する群Ａの化合物（式中、変数は式（Ｉ）、群Ａで定義されるような、または参照によって本明細書に組み込まれるＷＯ  ２００７／０４４５１５  Ａ１に定義されるようなものである）またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【０１８０】
いくつかの変化形態では、式（Ｉ）のＭＥＫ阻害剤化合物は、式Ｉ（ｃ）、Ｉ（ｄ）、Ｉ（ｅ）、Ｉ（ｆ）、Ｉ（ｇ）、Ｉ（ｈ）、Ｉ（ｉ）、Ｉ（ｊ）、Ｉ（ｋ）、Ｉ（ｍ）、Ｉ（ｎ）、Ｉ（ｏ）、Ｉ（ｐ）、Ｉ（ｑ）、Ｉ（ｒ）、Ｉ（ｓ）、Ｉ（ｕ）、Ｉ（ｖ）、Ｉ（ｗ）、Ｉ（ｘ）、Ｉ（ｃｃ）もしくはＩ（ｄｄ）：
2020059721.tif 000008
2020059721.tif 000009
2020059721.tif 000010
を有する群Ｂの化合物（式中、変数は式（Ｉ）、群Ｂで定義されるような、または参照によって本明細書に組み込まれるＷＯ  ２００７／０４４５１５  Ａ１に定義されるようなものである）またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【０１８１】
いくつかの変化形態では、式（Ｉ）のＭＥＫ阻害剤化合物は、式Ｉ（ｙ）もしくはＩ（ｚ）：
2020059721.tif 000011
を有する群Ｃの化合物（式中、変数は式（Ｉ）、群Ｃで定義されるような、または参照によって本明細書に組み込まれるＷＯ  ２００７／０４４５１５  Ａ１に定義されるようなものである）またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【０１８２】
いくつかの変化形態では、式（Ｉ）のＭＥＫ阻害剤化合物は、式Ｉ（ａａ）もしくはＩ（ｂｂ）：
2020059721.tif 000012
を有する群Ｄの化合物（式中、変数は式（Ｉ）、群Ｄで定義されるような、または参照によって本明細書に組み込まれるＷＯ  ２００７／０４４５１５  Ａ１に定義されるようなものである）またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【０１８３】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）のＭＥＫ阻害剤化合物は、ＷＯ  ２００７／０４４５１５  Ａ１、７１〜１４４頁の表１に列挙されるような化合物第１〜３６２番（本明細書では、式Ｉ種と総称する）から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【０１８４】
また、参照によって本明細書に組み込まれるＷＯ  ２００７／０４４５１５  Ａ１に記載されているような式（Ｉ）の変化形態のいずれも包含される。式（Ｉ）の化合物またはその任意の変化形態は、当該技術分野において既知の方法、例えば参照によって本明細書に組み込まれるＷＯ  ２００７／０４４５１５  Ａ１に記載されている合成方法を使用して合成され得る。
【０１８５】
本明細書で別段の規定がない限り、式（Ｉ）の化合物についての記載に使用される用語は、ＷＯ  ２００７／０４４５１５  Ａ１に定義されるものと同じ意味を有すると理解されるべきである。
【０１８６】
いくつかの実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、式（ＩＩ）：
2020059721.tif 000013
の化合物（式中：
Ｚ１は、ＣＲ１またはＮであり；
Ｚ２は、ＣＲ２またはＮであり；
Ｚ３は、ＣＲ３またはＮであり；
Ｚ４は、ＣＲ４またはＮであり；
式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４のうち１つまたは２つがＮであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（＝Ｙ）Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（＝Ｙ）ＯＲ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（＝Ｙ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＲ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳＲ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１３Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＣ（＝Ｙ）Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１１）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＰ（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）（ＯＲ１１）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２（ＯＲ１１）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳＣ（＝Ｙ）Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳＣ（＝Ｙ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択され；
Ｗは、
2020059721.tif 000014
であり；
Ｒ５及びＲ６は独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ１２アルキルから選択され；
Ｘ１は、Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１から選択され；Ｘ１がＲ１１または−ＯＲ１１である場合、Ｘ１のＲ１１または−ＯＲ１１及び−Ｒ５は、場合によりそれらが結合している窒素原子と共に、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される０〜２つの追加のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和環または不飽和環を形成し、式中、この環は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、−Ｓｉ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ−ＳＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１８Ｃ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（＝Ｙ’）（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、及びＲ２１から選択される、１つ以上の基で場合により置換され；
Ｘ２は、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択され；
Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、
またはＲ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素と共に、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される０〜２つのヘテロ原子を有する３〜８員の飽和環、不飽和環もしくは芳香環を形成し、式中、この環は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択される、１つ以上の基で場合により置換され；
Ｒ１４及びＲ１５は独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから選択され；
ｍ及びｎは独立して、０、１、２、３、４、５、または６から選択され；
Ｙは独立して、Ｏ、ＮＲ１１、またはＳであり；
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５の各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは独立して、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、−Ｓｉ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ−ＳＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１８Ｃ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（＝Ｙ’）（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、及びＲ２１から独立して選択される、１つ以上の基で場合により置換され；
各Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８は独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、式中、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールは、ハロ、オキソ、ＣＮ、−ＯＣＦ３、ＣＦ３、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択される、１つ以上の基で場合により置換され；
またはＲ１６及びＲ１７は、それらが結合している窒素と共に、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される０〜２つのヘテロ原子を有する３〜８員の飽和環、不飽和環もしくは芳香環を形成し、式中、この環は、ハロ、ＣＮ、−ＯＣＦ３、ＣＦ３、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択される、１つ以上の基で場合により置換され；
Ｒ１９及びＲ２０は独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−カルボシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、及び−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールから選択され；
Ｒ２１は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、式中、Ｒ２１の各員は、ハロ、ＣＮ、−ＯＣＦ３、ＣＦ３、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択される、１つ以上の基で場合により置換され；
各Ｙ’は独立して、Ｏ、ＮＲ２２、またはＳであり；
Ｒ２２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ１２アルキルである）またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【０１８７】
いくつかの変化形態では、式（ＩＩ）のＭＥＫ阻害剤化合物は、式（ＩＩ−１−ａ）、（ＩＩ−１−ｂ）、（ＩＩ−１−ｃ）、（ＩＩ−１−ｄ）、（ＩＩ−１−ｅ）、（ＩＩ−１−ｆ）、（ＩＩ−１−ｇ）、（ＩＩ−１−ｈ）、（ＩＩ−１−ｉ）、（ＩＩ−２−ａ）、（ＩＩ−２−ｂ）、（ＩＩ−２−ｃ）、（ＩＩ−２−ｄ）、（ＩＩ−２−ｅ）、（ＩＩ−２−ｆ）、（ＩＩ−２−ｇ）、（ＩＩ−２−ｈ）、（ＩＩ−２−ｉ）、（ＩＩ−３−ａ）、（ＩＩ−３−ｂ）、（ＩＩ−３−ｃ）、（ＩＩ−３−ｄ）、（ＩＩ−３−ｅ）、（ＩＩ−３−ｆ）、（ＩＩ−３−ｇ）、（ＩＩ−３−ｈ）、もしくは（ＩＩ−３−ｉ）：
2020059721.tif 000015
2020059721.tif 000016
の化合物（式中、変数は式（ＩＩ）で定義されるような、または参照によって本明細書に組み込まれるＷＯ  ２００８／０２４７２５  Ａ１に定義されるようなものである）またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【０１８８】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）のＭＥＫ阻害剤化合物は、ＷＯ  ２００８／０２４７２５  Ａ１の実施例５〜１８、２０〜１０２、１０５〜１０９、１１１〜１１８、１２０〜１３３、１３６〜１４９及び１５１〜１６０の化合物（本明細書では、式ＩＩ種と総称する）から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。これらの化合物は、実施例８ａまたは８ｂのいずれかに記載されているアッセイ（ＭＥＫ活性アッセイ）で１０μＭ未満のＩＣ５０を示した。これらの化合物の多くは、５μＭ未満のＩＣ５０を示した。ＷＯ  ２００８／０２４７２５  Ａ１の６２頁を参照のこと。
【０１８９】
また、参照によって本明細書に組み込まれるＷＯ  ２００８／０２４７２５  Ａ１に記載されているＭＥＫ阻害剤化合物（ならびに／またはその溶媒和物及び塩）、例えば式（ＩＩ）（ＷＯ  ２００８／０２４７２５  Ａ１の、例えば３頁に式Ｉとして指定される）のアザベンゾフラン化合物、及びＷＯ  ２００８／０２４７２５  Ａ１に記載されているようなその変化形態も包含される。式（ＩＩ）の化合物は、当該技術分野において既知の方法、例えば参照によって本明細書に組み込まれるＷＯ  ２００８／０２４７２５  Ａ１に記載されている合成方法を使用して合成され得る。
【０１９０】
いくつかの実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、式（ＩＩＩ）：
2020059721.tif 000017
の化合物（式中：
Ｚ１は、ＣＲ１またはＮであり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＯＲＡまたはＮＲＡＲＡであり；
Ｒ１’は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＯＲＡ、またはＮＲＡＲＡであり；
式中、各ＲＡは独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｚ２は、ＣＲ２またはＮであり；
Ｚ３は、ＣＲ３またはＮであり；ただし、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３のうち１つのみが、同時にＮであり得ることを条件とし；
Ｒ２及びＲ３は独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（＝Ｙ’）Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＲ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳＲ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ’）Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ’）ＯＲ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１３Ｃ（＝Ｙ’）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＣ（＝Ｙ’）Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１１）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＰ（＝Ｙ’）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＰ（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）（ＯＲ１１）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２（ＯＲ１１）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳＣ（＝Ｙ’）Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ４カルボシクリルであり；
Ｙは、Ｗ−Ｃ（Ｏ）−またはＷ’であり；
Ｗは
2020059721.tif 000018
であり；
Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜Ｃ１２アルキルであり；
Ｘ１は、Ｒ１１’及び−ＯＲ１１’から選択され；Ｘ１がＲ１１’である場合、Ｘ１は場合により、Ｒ５及びそれらが結合している窒素原子と共に、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される０〜２つの追加のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和環または不飽和環を形成し、式中、この環は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ−ＳＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１８Ｃ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（＝Ｙ’）（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、及びＲ２１から選択される、１つ以上の基で場合により置換され；
各Ｒ１１’は独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、
またはＲ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素と共に、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される０〜２つのヘテロ原子を有する３〜８員の飽和環、不飽和環もしくは芳香環を形成し、式中、この環は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択される、１つ以上の基で場合により置換され；
Ｒ１４及びＲ１５は独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから選択され；
Ｗ’は、
2020059721.tif 000019
であり；
式中、
2020059721.tif 000020
は、
2020059721.tif 000021
であり
各Ｘ２は独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ９であり；
各Ｒ７は独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（＝Ｙ’）Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＲ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳＲ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ’）Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ’）ＯＲ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１３Ｃ（＝Ｙ’）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＣ（＝Ｙ’）Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１１）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＰ（＝Ｙ’）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＰ（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）（ＯＲ１１）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２（ＯＲ１１）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳＣ（＝Ｙ’）Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択され；
各Ｒ８は独立して、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから選択され；
Ｒ９は、Ｈ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（＝Ｙ’）Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑＯＲ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑＳＲ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ’）Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ’）ＯＲ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑＮＲ１３Ｃ（＝Ｙ’）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑＯＣ（＝Ｙ’）Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑＯＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑＯＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１１）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑＯＰ（＝Ｙ’）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑＯＰ（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ４カルボシクリルであり；
Ｘ４は、
2020059721.tif 000022
であり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、カルボシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｓｉ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＲ１６、または−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ−ＳＲ１６であり；
Ｒ６’は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、カルボシクリル、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｓｉ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ−ＳＲ１６、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；
ｐは、０、１、２または３であり；
ｎは、０、１、２または３であり；
ｑは、２または３であり；
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１１’、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲＡの各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは独立して、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、−Ｓｉ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１８Ｃ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（＝Ｙ’）（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、及びＲ２１から独立して選択される、１つ以上の基で場合により置換され；
各Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８は独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、式中、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールは、ハロ、ＣＮ、−ＯＣＦ３、ＣＦ３、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択される、１つ以上の基で場合により置換され；
またはＲ１６及びＲ１７は、それらが結合している窒素と共に、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される０〜２つのヘテロ原子を有する３〜８員の飽和環、不飽和環もしくは芳香環を形成し、式中、この環は、ハロ、ＣＮ、−ＯＣＦ３、ＣＦ３、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択される、１つ以上の基で場合により置換され；
Ｒ１９及びＲ２０は独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−カルボシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、及び−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールから選択され；
Ｒ２１は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、式中、Ｒ２１の各員は、ハロ、オキソ、ＣＮ、−ＯＣＦ３、ＣＦ３、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択される、１つ以上の基で場合により置換され；
各Ｙ’は独立して、Ｏ、ＮＲ２２、またはＳであり；
Ｒ２２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ１２アルキルである）またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【０１９１】
いくつかの変化形態では、式（ＩＩＩ）のＭＥＫ阻害剤化合物は、式（ＩＩＩ−ａ）もしくは（ＩＩＩ−ｂ）：
2020059721.tif 000023
（式中、変数は式（ＩＩＩ）で定義されるような、または参照によって本明細書に組み込まれるＷＯ  ２００９／０８５９８３  Ａ１に定義されるようなものである）を有する、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【０１９２】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）のＭＥＫ阻害剤化合物は、表１に列挙される化合物から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
2020059721.tif 000024
2020059721.tif 000025
2020059721.tif 000026
2020059721.tif 000027
【０１９３】
表１の化合物は、ＷＯ２００９／０８５９８３Ａ１の実施例５〜２５に対応する。化合物（ＩＩＩ）−５〜（ＩＩＩ）−２０及び（ＩＩＩ）−２２〜（ＩＩＩ）−２４は、実施例８ｂに記載されているアッセイ（ＭＥＫ活性アッセイ）で０．５μＭ未満のＩＣ５０を示した。これらの化合物のいくつかは、０．１μＭ未満のＩＣ５０を示した。化合物（ＩＩＩ）−２１及び（ＩＩＩ）−２５は、１０μＭ未満のＩＣ５０を示した。ＷＯ  ２００９／０８５９８３  Ａ１の４９頁を参照のこと。
【０１９４】
また、参照によって本明細書に組み込まれるＷＯ  ２００９／０８５９８３  Ａ１に記載されているＭＥＫ阻害剤化合物（ならびに／またはその溶媒和物及び塩）、例えば式（ＩＩＩ）（ＷＯ  ２００９／０８５９８３  Ａ１の、例えば３頁に式Ｉとして指定される）のイミダゾピリジン化合物、及びＷＯ  ２００９／０８５９８３  Ａ１に記載されているようなその変化形態も包含される。式（ＩＩＩ）の化合物は、当該技術分野において既知の方法、例えば参照によって本明細書に組み込まれるＷＯ  ２００９／０８５９８３  Ａ１に記載されている合成方法を使用して合成され得る。
【０１９５】
いくつかの実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、式（ＩＶ）
2020059721.tif 000028
の化合物（式中、変数は、ＷＯ  ０３／０７７９１４  Ａ１の４〜９頁に式Ｉで定義されるようなもの、または参照によって本明細書に組み込まれるＷＯ  ０３／０７７９１４  Ａ１に記載されている任意の適用可能な変化形態である）またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【０１９６】
いくつかの変化形態では、式（ＩＶ）のＭＥＫ阻害剤化合物は、式（ＩＶ−ａ）、（ＩＶ−ｂ）、（ＩＶ−ｃ）、もしくは（ＩＶ−ｄ）：
2020059721.tif 000029
の化合物（式中、変数は、ＷＯ  ０３／０７７９１４  Ａ１の１０〜１３頁に、それぞれ式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ及びＩＩＩｂで定義されるようなもの、または参照によって本明細書に組み込まれるＷＯ  ０３／０７７９１４  Ａ１に記載されている任意の適用可能な変化形態である）またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【０１９７】
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）のＭＥＫ阻害剤化合物は、
７−フルオロ−６−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド；
６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド；
６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミド；
６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−アミド；
６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミド；
［６−（５−アミノ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）−アミン；
１−［６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−２−ヒドロキシ−エタノン；
１−［６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−２−メトキシエタノン；
６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エトキシ）−アミド；
６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミド；
６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミド；
６−（−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミド；及び
６−（２，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミド
から成る群から選択される化合物；またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【０１９８】
また、参照によって本明細書に組み込まれるＷＯ  ０３／０７７９１４  Ａ１に記載されているような式（ＩＶ）の変化形態のいずれも包含される。式（ＩＶ）の化合物またはその任意の変化形態は、当該技術分野において既知の方法、例えば参照によって本明細書に組み込まれるＷＯ  ０３／０７７９１４  Ａ１に記載されている合成方法を使用して合成され得る。
【０１９９】
いくつかの実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、式（Ｖ）
2020059721.tif 000030
の化合物（式中、変数は、ＷＯ  ２００５／１２１１４２  Ａ１の６〜１０頁に式［Ｉ］で定義されるようなもの、または参照によって本明細書に組み込まれるＷＯ  ２００５／１２１１４２  Ａ１に記載されている任意の適用可能な変化形態である）またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【０２００】
また、ＷＯ  ２００５／１２１１４２  Ａ１に記載されているような式（Ｖ）の変化形態のいずれも、例えばＷＯ  ２００５／１２１１４２Ａ１の、例えば表１の実施例１−１〜１−３４３、表２の実施例２−１及び２−２、表３の実施例３−１〜３−９、表４の実施例４−１〜４−１４８に記載されている個々のＭＥＫ阻害剤化合物なども包含される。式（Ｖ）の化合物またはその任意の変化形態は、当該技術分野において既知の方法、例えば参照によって本明細書に組み込まれるＷＯ  ２００５／１２１１４２  Ａ１に記載されている合成方法を使用して合成され得る。
【０２０１】
いくつかの実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、式（ＶＩ）
2020059721.tif 000031
の化合物（式中：
Ｒ１は、ブロモ、ヨード、エチニル、シクロアルキル、アルコキシ、アゼチジニル、アセチル、ヘテロシクリル、シアノ、直鎖アルキル及び分岐鎖アルキルから成る群から選択され；
Ｒ２は、水素、塩素、フッ素、及びアルキルから成る群から選択され；
Ｒ３は、水素、塩素、及びフッ素から成る群から選択され；
Ｒ４は、水素、場合により置換されたアリール、アルキル、及びシクロアルキルから成る群から選択され；
Ｒ５は、水素及び
2020059721.tif 000032
から成る群から選択され；
式中、Ｒ６は、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキル、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアリール、及び場合により置換されたヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒ７及びＲ８は独立して、水素及び場合により置換されたアルキルから成る群から選択され；
またはＲ６及びＲ７は共にシクロアルキル基を形成することができ、Ｒ８は水素である）またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルである。
【０２０２】
いくつかの変化形態では、ＭＥＫ阻害剤化合物は、式（ＶＩ）のもの（式中、変数は、ＷＯ  ２００７／０９６２５９  Ａ１の式Ｉで定義されるようなもの、または参照によって本明細書に組み込まれるＷＯ  ２００７／０９６２５９  Ａ１の４〜１０頁に記載されている任意の適用可能な変化形態である）、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルである。さらに包含されるＭＥＫ阻害剤は、参照によって本明細書に組み込まれるＷＯ  ２００７／０９６２５９  Ａ１の実施例１〜１８２に記載されている化合物である。
【０２０３】
いくつかの実施形態では、式（ＶＩ）のＭＥＫ阻害剤化合物は、
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−２−［（Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−ヨード−フェニル）−２−［（Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−エチニル−２−フルオロ−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（４−エチニル−２−フルオロ−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−４−ヨード−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−Ｎ−（４−ヨード−２−メチル−フェニル）−３−フェニル−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−４−ヨード−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−４−ヨード−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（Ｒ）−２，５−ジオキソ−４−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−イミダゾリジン−１−イル｝−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−３−フェニル−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（Ｒ）−２，５−ジオキソ−４−チオフェン−３−イル−イミダゾリジン−１−イル）−Ｎ−（４−ヨード−フェニル）−３−フェニル−ブチルアミド；
（Ｓ）−２−［（Ｒ）−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−３−フェニル−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−［（Ｒ）−４−（４−アセチルアミノ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−３−フェニル−プロピオンアミド；
（４−｛（Ｒ）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルカルバモイル）−２−フェニル−プロピル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イル｝−フェノキシメチル）−ホスホン酸ジメチルエステル；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−（（Ｒ）−４−イソプロピル−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３−フェニル−ブチルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−メチル−ブチルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−［（Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−ｏ−トリル−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−［（Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−ｍ−トリル−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−［（Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−ｐ−トリル−プロピオンアミド；及び
（Ｓ）−Ｎ−（４−シクロプロピル−２−フルオロ−フェニル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−プロピオンアミド
から成る群から選択される化合物；またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルである。
【０２０４】
いくつかの実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、式（ＶＩＩ）
2020059721.tif 000033
の化合物（式中：
Ｒ１は、ハロゲン、エチニル、及びシクロアルキルから成る群から選択され；
Ｒ２は、水素及びＣＨ（Ｒ３）（Ｒ４）から成る群から選択され；
Ｒ３は、低級アルキル、低級アルコキシ、場合により置換されたアリール、及び場合により置換されたヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒ４は、水素及び低級アルキルから成る群から選択され；
Ｒ５は水素である、またはＲ２及びＲ２とＲ５が結合している炭素と共に低級シクロアルキルを形成し；及び
Ｒ６は、水素、低級アルキル、低級シクロアルキル、場合により置換されたアリール、及び場合により置換されたヘテロアリールから成る群から選択される）またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルである。
【０２０５】
いくつかの変化形態では、ＭＥＫ阻害剤化合物は、式（ＶＩ）のもの（式中、変数は、ＷＯ  ２００９／０２１８８７  Ａ１の式Ｉで定義されるようなもの、または参照によって本明細書に組み込まれるＷＯ  ２００９／０２１８８７  Ａ１の４〜５頁に記載されている任意の適用可能な変化形態である）、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルである。さらに包含されるＭＥＫ阻害剤は、参照によって本明細書に組み込まれる２００９／０２１８８７  Ａ１の実施例１〜２１に記載されている化合物である。
【０２０６】
いくつかの実施形態では、式（ＶＩ）のＭＥＫ阻害剤化合物は、
（Ｒ）−５−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−３−［（Ｓ）−１−（６−ヨード−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−フェニル−エチル］−イミダゾリジン−２，４−ジオン；
（Ｒ）−５−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−３−（５−ヨード−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン；
（Ｒ）−５−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−３−［（Ｓ）−１−（５−ヨード−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチル−プロピル］−イミダゾリジン−２，４−ジオン；
（Ｒ）−５−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−３−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−ヨード−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メトキシ−プロピル］−イミダゾリジン−２，４−ジオン；
３−［（Ｓ）−１−（５−ヨード−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−フェニル−エチル］−イミダゾリジン−２，４−ジオン；トリフルオロ酢酸を含む化合物；
（Ｒ）−３−［（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−（５−ヨード−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−エチル］−５−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−イミダゾリジン−２，４−ジオン；
（Ｒ）−５−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−３−［（Ｓ）−１−（５−ヨード−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−イミダゾリジン−２，４−ジオン；
（Ｒ）−５−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−３−［（Ｓ）−１−（５−ヨード−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−チオフェン−２−イル−エチル］−イミダゾリジン−２，４−ジオン；
（Ｒ）−３−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（６−ヨード−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−フェニル−プロピル］−５−フェニル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；
（Ｒ）−３−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（６−ヨード−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−フェニル−プロピル］−５−（４−メトキシ−フェニル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン；
（Ｒ）−５−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−３−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（６−ヨード−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−フェニル−プロピル］−イミダゾリジン−２，４−ジオン；
（Ｒ）−３−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（６−ヨード−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−フェニル−プロピル］−５−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−イミダゾリジン−２，４−ジオン；
２−（４−｛（Ｒ）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（６−ヨード−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−フェニル−プロピル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イル｝−フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド；
Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−｛（Ｒ）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（６−ヨード−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−フェニル−プロピル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イル｝−フェノキシ）−アセトアミド；
（Ｒ）−３−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−ヨード−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−フェニル−プロピル］−５−イソプロピル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；
（Ｒ）−５−シクロヘキシル−３−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−ヨード−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−フェニル−プロピル］−イミダゾリジン−２，４−ジオン；
（Ｒ）−５−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−３−［１−（５−ヨード−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−シクロプロピル］−イミダゾリジン−２，４−ジオン；
（Ｒ）−３−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−フェニル−プロピル］−５−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−イミダゾリジン−２，４−ジオン；
（Ｒ）−３−［（Ｓ）−１−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−フェニル−エチル］−５−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−イミダゾリジン−２，４−ジオン；
（Ｒ）−３−［（Ｓ）−１−（５−エチニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−フェニル−エチル］−５−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−イミダゾリジン−２，４−ジオン；及び
（Ｒ）−３−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−エチニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−フェニル−プロピル］−５−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−イミダゾリジン−２，４−ジオン
から成る群から選択される化合物；またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【０２０７】
いくつかの実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、ＧＤＣ−０９７３（メタノン、［３，４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］フェニル］［３−ヒドロキシ−３−（２Ｓ）−２−ピペリジニル−１−アゼチジニル］−）、Ｇ−３８９６３、Ｇ０２４４３７１４、Ｇ０２４４２１０４、及びＧ０００３９８０５から成る群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
2020059721.tif 000034
【０２０８】
ＩＶ．キット
別の態様では、個体の癌を処置する、もしくはその進行を遅延させるための、または癌を有する個体の免疫機能を増強するための、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト及び／またはＭＥＫ阻害剤を含むキットが本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、キットは、ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト、及び個体の癌を処置する、もしくはその進行を遅延させるための、または癌を有する個体の免疫機能を増強するための、ＭＥＫ阻害剤と組み合わせたＰＤ−１軸結合アンタゴニストの使用に関する説明書を含む添付文書を含む。いくつかの実施形態では、キットは、ＭＥＫ阻害剤、及び個体の癌を処置する、もしくはその進行を遅延させるための、または癌を有する個体の免疫機能を増強するための、ＰＤ−１軸結合アンタゴニストと組み合わせたＭＥＫ阻害剤の使用に関する説明書を含む添付文書を含む。いくつかの実施形態では、キットは、ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト及びＭＥＫ阻害剤、ならびに個体の癌を処置する、もしくはその進行を遅延させるための、または癌を有する個体の免疫機能を増強するための、ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト及びＭＥＫ阻害剤の使用に関する説明書を含む添付文書を含む。本明細書に記載されるＰＤ−１軸結合アンタゴニスト及び／またはＭＥＫ阻害剤のいずれも、本キット中に含まれてよい。
【０２０９】
いくつかの実施形態では、キットは、本明細書に記載されるＰＤ−１軸結合アンタゴニスト及びＭＥＫ阻害剤のうち１種以上を含有する容器を含む。好適な容器としては、例えばボトル、バイアル（例えば、デュアルチャンバーバイアル）、シリンジ（シングルまたはデュアルチャンバーシリンジなど）及び試験管が挙げられる。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から形成されてよい。いくつかの実施形態では、キットは、ラベル（例えば、容器上にまたは容器に付随）または添付文書を含んでよい。ラベルまたは添付文書は、その中に含有される化合物が、個体の癌を処置する、もしくはその進行を遅延させるために、または癌を有する個体の免疫機能を増強するために有用であってよい、またはそれを目的としてよいことを示してよい。キットは、その他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針、及びシリンジを含む、商業的及び使用者の観点から望ましいその他の材料をさらに含んでよい。
【実施例】
【０２１０】
本発明は、以下の実施例の参照によってさらに理解され得、実施例は実例として提供され、限定することを意図するものではない。
【０２１１】
実施例１：抗ＰＤＬ１抗体及びＭＥＫ阻害剤による併用処置は、ベムラフェニブ進行性腫瘍において持続的な腫瘍退縮をもたらす
Ｂ−ｒａｆ阻害（ベムラフェニブを用いた処置によるなど）は短期的な腫瘍退縮の誘発に効果的であるが、しばしば耐性が観察される。本実施例は、ＰＤ−１軸結合アンタゴニストとＭＥＫ阻害剤との組み合わせによる処置が、ベムラフェニブ進行性腫瘍を有する動物において持続的な腫瘍退縮及び無増悪生存期間の増加を誘導するという知見について記載する。さらに、ＰＤ−１軸結合アンタゴニストとＭＥＫ阻害剤との組み合わせによる処置は、驚くべきことにいずれかの薬剤を個別に用いた処置よりも優れていた。
【０２１２】
材料及び方法
マウスモデル
黒色腫ＧＥＭモデルのＢ−ｒａｆＶ６００Ｅ；ＰＴＥＮｆｌ／ｆｌ；ＴｙＣｒｅＥＲを使用した。Ｂ−ｒａｆＶ６００Ｅ及びＴｙＣｒｅＥＲ対立遺伝子は、Ｄａｎｋｏｒｔ，Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．４１（５）：５４４−５２（２００９）に記載されている通りであった。ＰＴＥＮ条件付き対立遺伝子は、Ｌｅｓｃｈｅ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．ｇｅｎｅｓｉｓ  ３２：１４８−９（２００２）に記載されている通りであった。
【０２１３】
腫瘍開始
腫瘍は、Ｄａｎｋｏｒｔ，Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．４１（５）：５４４−５２（２００９）に記載されているようなタモキシフェンの適用により開始した。動物の腫瘍が４００ｍｍ３以上のサイズに到達したら、動物を研究の対象とした。
【０２１４】
処置
処置を始める前に、各マウスは黒色腫腫瘍の生検を受けた。生検後、処置を受ける前に最大で１週間マウスを回復させた。マウスを初期処置群（ｎ＝２０）に割り当て、０日目に処置を開始した。
【０２１５】
ベムラフェニブ処置については、マウスにＭＣＴ、２００μＬ、ＰＯ、ｑｄ；またはＰＬＸ−４０３２（ベムラフェニブ）、５０ｍｇ／ｋｇ  ＰＯ、ＢＩＤ（３００μＬを超えない容量）のいずれかを投与した。いずれかの群における動物が約２０００ｍｍ３に到達した場合、２回目の腫瘍生検を行った。生検手順後、さらなる治療的処置を受ける前に最大で１週間マウスを回復させた。次いで、動物を以下の処置群に再び割り当てた：ＧＤＣ−０９７３（コビメチニブ）、７．５ｍｇ／ｋｇ  ＰＯ、ｑｄ（３００μＬを超えない容量）＋ブタクサ対照（ＩｇＧ２ａ）、１０ｍｇ／ｋｇ  ＩＰ、１週間に３回；ＧＤＣ−０９７３、７．５ｍｇ／ｋｇ  ＰＯ、ｑｄ（３００μＬを超えない容量）＋抗ＰＤＬ１（ＩｇＧ１−ＷＴ）、１０ｍｇ／ｋｇ  ＩＰ、１週間に３回；またはＭＣＴ、２００μＬ、ＰＯ、ｑｄ＋抗ＰＤＬ１（ＩｇＧ１−ＷＴ）、１０ｍｇ／ｋｇ  ＩＰ、１週間に３回。ＩＰ投与容量は、３００μＬを超えなかった。
【０２１６】
研究の終了まで少なくとも１週間に１回マウスを計量して、腫瘍を測定した。２５００ｍｍ３の平均腫瘍体積が得られるまで、毎日マウスは処置を受けた。次いでマウスを安楽死させて、黒色腫腫瘍を組織学及び分子変化を評価するために収集した。マウスを、安楽死の際に麻酔下で灌流した。
【０２１７】
研究全体を通して、臨床所見（身体状態、被毛所見、姿勢、努力呼吸など）について少なくとも１週間に２回、観察される有害な臨床徴候の重症度に応じて頻度を増やしながら最多で毎日マウスをモニターした。瀕死の動物は安楽死させた。身体状態スコアが＜２のマウスは安楽死させた。
【０２１８】
結果
腫瘍誘導時、黒色腫ＧＥＭモデルのＢ−ｒａｆＶ６００Ｅ；ＰＴＥＮｆｌ／ｆｌ；ＴｙＣｒｅＥＲは、Ｂ−ｒａｆ阻害剤のベムラフェニブによる処置時にサイズの初期退縮を示す腫瘍をもたらす。この初期退縮後、腫瘍は安定した再成長を示し、それによってベムラフェニブ進行性腫瘍のＢ−ｒａｆ阻害に対する耐性をモデリングする。
【０２１９】
このモデルを使用して、ベムラフェニブ進行性腫瘍に対する第２選択療法として、ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト及びＭＥＫ阻害剤の有効性を試験した。図１に示す通り、ベムラフェニブによる第１選択処置後、動物をＰＤ−Ｌ１に対する抗体、ＭＥＫ阻害剤（コビメチニブ）、またはその両方で処置した。抗ＰＤ−Ｌ１単独での処置は、腫瘍成長に対して全く効果を示さなかった。コビメチニブでの処置は初期腫瘍退縮をもたらしたが、この応答は持続せず、腫瘍再成長を観察した。しかしながら、抗ＰＤ−Ｌ１及びコビメチニブによる併用処置は、全ての腫瘍で退縮をもたらし、この退縮は持続した。加えて、腫瘍内ＧＲ１レベルが有意に減少し、Ｔ細胞活性化の特徴を観察した（例えば、ＣＤ８、ＰＲＦ１、及びＭＨＣ  Ｉの増加）。重要なことには、抗ＰＤ−Ｌ１及びコビメチニブによる処置は、無増悪生存期間（ＰＦＳ）の増加をもたらした。
【０２２０】
図２は、ベムラフェニブから抗ＰＤ−Ｌ１、コビメチニブ、または併用処置への移行後の、個々の動物応答を示す。
【０２２１】
これらの結果は、ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト及びＭＥＫ阻害剤による併用処置は、各薬剤単独での処置と比較して、ベムラフェニブ進行性腫瘍における劇的かつ持続的な腫瘍退縮をもたらすことを実証している。さらに、これらの結果は、Ｂ−ｒａｆ阻害に耐性のある腫瘍に対する第２選択処置として、組み合わされたＰＤ−１軸／ＭＥＫ阻害の優れた有効性を実証する。
【０２２２】
本明細書で引用された全ての特許、特許出願、文献、及び論説は、その内容全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【図１】
2020059721.tif 000035
【図２】
2020059721.tif 000036
【配列表】
2020059721000001.app
【手続補正書】
【提出日】令和1年12月20日(2019.12.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載の発明。
【外国語明細書】
2020059721000001.pdf