(57)【要約】      （修正有）【課題】皮膚を美白する組成物および方法の提供。【解決手段】この皮膚の美白方法は、美白またはホワイトニングが所望される皮膚の場所を特定し、その皮膚に対して、局所的に、（ａ）キャノーラエキスを含む皮膚美白剤と、（ｂ）美容的に許容可能なキャリアとを含む組成物を、適用する工程を含むことができる。色素過剰の治療方法は、色素過剰エリアを含む皮膚を特定し、その皮膚に対して、局所的に、（ａ）キャノーラエキスと、（ｂ）美容的に許容可能なキャリアとを含む組成物を、適用する工程を含む。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
美白またはホワイトニングが所望される皮膚の場所を特定し、その皮膚に対して、局所的に、（ａ）キャノーラエキスを含む皮膚美白剤と、（ｂ）美容的に許容可能なキャリアとを含んでいる組成物を、適用する工程を含んでいる皮膚を美白する方法。
【請求項２】
キャノーラエキスは、プロトカテク酸、バニリン酸、コーヒー酸、シリング酸、Ｐ-クマル酸、シナピン酸を含んでいる請求項１記載の方法。
【請求項３】
キャノーラエキスは、プロトカテク酸を含んでいる請求項１記載の方法。
【請求項４】
キャノーラエキスは、バニリン酸を含んでいる請求項１記載の方法。
【請求項５】
キャノーラエキスは、コーヒー酸を含んでいる請求項１記載の方法。
【請求項６】
キャノーラエキスは、シリング酸を含んでいる請求項１記載の方法。
【請求項７】
キャノーラエキスは、Ｐ-クマル酸を含んでいる請求項１記載の方法。
【請求項８】
キャノーラエキスは、シナピン酸を含んでいる請求項１記載の方法。
【請求項９】
キャノーラエキスは、全フェノール、フェノール酸、カロテノイド、トコフェロール／ステロール、グルコシノレート、およびその組み合わせからなる群から選択される請求項１記載の方法。
【請求項１０】
キャノーラエキスは、プロゴイトリン、シニグリン、グルコラファニン、ナポレフェリン、グルコアリシシン、グルコナピン、４-ハイドロキシブラシシン、グルコブラシシカナピン、グルコブラシシン、グルコナスターチン、４-メトキシ-グルコブラシシン、ネオグルコブラシシン、およびその組み合わせからなる群から選択される、グルコシノレートを含んでいる請求項９記載の方法。
【請求項１１】
色素過剰エリアを含む皮膚を特定し、その皮膚に対して、局所的に、（ａ）キャノーラエキスと、（ｂ）美容的に許容可能なキャリアとを含む組成物を、適用する工程を含んでいる色素過剰の治療方法。
【請求項１２】
キャノーラエキスは、プロトカテク酸、バニリン酸、コーヒー酸、シリング酸、Ｐ-クマル酸、シナピン酸を含んでいる請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
キャノーラエキスは、プロトカテク酸を含んでいる請求項１１記載の方法。
【請求項１４】
キャノーラエキスは、バニリン酸を含んでいる請求項１１記載の方法。
【請求項１５】
キャノーラエキスは、コーヒー酸を含んでいる請求項１１記載の方法。
【請求項１６】
キャノーラエキスは、シリング酸を含んでいる請求項１１記載の方法。
【請求項１７】
キャノーラエキスは、Ｐ-クマル酸を含んでいる請求項１１記載の方法。
【請求項１８】
キャノーラエキスは、シナピン酸を含んでいる請求項１１記載の方法。
【請求項１９】
キャノーラエキスは、全フェノール、フェノール酸、カロテノイド、トコフェロール／ステロール、グルコシノレート、およびその組み合わせからなる群から選択される請求項１１記載の方法。
【請求項２０】
キャノーラエキスは、プロゴイトリン、シニグリン、グルコラファニン、ナポレフェリン、グルコアリシシン、グルコナピン、４-ハイドロキシブラシシン、グルコブラシシカナピン、グルコブラシシン、グルコナスターチン、４-メトキシ-グルコブラシシン、ネオグルコブラシシン、およびその組み合わせからなる群から選択される、グルコシノレートを含んでいる請求項１９記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高レベルのフェノール酸を含むキャノーラエキスの組成物と、皮膚をホワイトニングするためのそれらの使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒトでは、メラニンが皮膚の色の主な決定因子である。皮膚において、メラノサイトと呼ばれる、真皮の基底層に見られる特異的細胞がメラニンを生成する。ヒトは、その皮膚に類似の濃度のメラノサイトを有するが、民族に基づいて、異なる濃度の皮膚メラニンが存在する。
【０００３】
メラニンは、有害なＵＶ放射を吸収して、そのエネルギーを安全な熱へ変換するので、光防護として重要な生物学的役目を担う。この特性により、メラニンは９９．９％を超える吸収したＵＶ放射を熱として消散することができる。ヒトの皮膚におけるメラニン形成または増加したメラニン生成は、ＵＶＢ-放射によって促され、日焼けとして通常知られている現象を起こす。日焼けの外観は種々の文化の中で所望する人々もいるが、淡色の皮膚の外観を好む文化も存在する。さらに、メラニンの色素異常は美容的欠陥として知覚される。これらの局所的な色素過剰の例は、そばかす、黒皮症、褐色斑、炎症後の色素過剰、シミ、およびその他多数である。これらすべてに共通しているのは、メラニン形成の障害を起こす色素過剰を形成することである。
【０００４】
よって、皮膚の色素沈着を減少するための種々の方法が開発されている。最も頻繁に使用されている皮膚および髪の美白剤の一つは、ハイドロキノン、またはアルブチンのハイドロキノングリコシドである。しかし、これらの化合物はメラノサイトに細胞障害効果を有し、皮膚に刺激効果を有する。別の見解は、ペースメーカー酵素チロシナーゼを阻害することによるメラニンの合成の阻害である。このため、コウジ酸物質と、コウジ酸誘導体、たとえばコウジ酸ジパルミタートコウジ酸、アゼライン酸、オキシレスベラトロール、リノレン酸、ビタミンＣと、アスコルビン酸誘導体、たとえばリン酸アスコルビル、パルミチン酸アスコルビルが、特に使用される。しかし、これらの物質は高い感作性を有し、接触アレルギーを起こし、美容的調合物では不適切な化学的安定性を示し、あるいは皮膚に不具合な影響のみを有する。
【０００５】
さらに、メラノサイトからのメラニンがその周囲の角質細胞へ移ることを阻害する方法も知られている。よって、プロテアーゼインヒビターは、角質細胞の表面上のＰＡＲ２リセプタを阻害し、その結果として、メラニンの移動を阻害すると評される。大豆からの加水分解物と、ナイアシンアミドはこのようにして色素沈着を減少すると言われている。
【０００６】
皮膚の再生の増加は、皮膚の淡色化とも評される。この過程では、アルファ-ハイドロキシ酸、たとえば特に、乳酸およびグリコール酸が使用される。この治療によって、最上部の皮膚層が腐食され、メラニン含有角質細胞が減じられる。この方法の欠点は、皮膚の刺激が多いことである。
【０００７】
よって、皮膚中のメラニンの生成を減少し、色素過剰を治療するための新しく、さらなる改良された組成物が益々必要とされている。さらに、比較的広い範囲の色素沈着がある皮膚を美容的に美白する組成物が長年にわたり必要とされている。
【０００８】
発明者は、これらの長年にわたる商品の要求を満たす、高レベルのフェノール酸を有するキャノーラエキスを作り出すことで評価を得ている。本発明の目的は、皮膚の美白効果を有し、良好な耐容性を示すケア活性成分を与えることである。
【発明の概要】
【０００９】
皮膚中のメラニン生成を減少し色素過剰を治療するための組成物および方法に関して満足されていない要求は、ここで説明する例示的な態様の組成物および方法により解決される。
【００１０】
１態様では、皮膚を美白する方法を提供する。この方法は、美白またはホワイトニングが所望される皮膚の場所を特定し、その皮膚に対して、局所的に、（ａ）キャノーラエキスを含む皮膚美白剤と、（ｂ）美容的に許容可能なキャリアとを含む組成物を、適用することを含んでいる。
【００１１】
別の態様では、色素過剰の治療方法を提供する。この方法は、色素過剰が生じている皮膚の場所を特定し、その皮膚に対して、局所的に、（ａ）キャノーラエキスと、（ｂ）美容的に許容可能なキャリアとを含む組成物を、適用することを含んでいる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】６日間の培養後の、ＮＨＥＭ細胞の増殖阻害についての高フェノール酸キャノーラエキスの効果を示す棒グラフである。
【図２】６日間の培養後の、ＮＨＥＭ細胞によるメラニンの生成についての高フェノール酸キャノーラエキスの効果を示す棒グラフである。
【図３】６日間の治療後の、ＮＨＥＭ細胞によるメラニンの生成の阻害についての高フェノール酸キャノーラエキスの効果を示す棒グラフである。
【図４】６日間の培養後の、Ａ３７５細胞の増殖についての高フェノール酸キャノーラエキスの効果を示す棒グラフである。
【図５】６日間の培養後の、Ａ３７５細胞によるメラニンの生成についての高フェノール酸キャノーラエキスの効果を示す棒グラフである。
【図６】６日間の治療後の、Ａ３７５細胞によるメラニンの生成の阻害についての高フェノール酸キャノーラエキスの効果を示す棒グラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
例示的な態様についての以下の詳細な説明では、これらの態様は当業者が本発明を実施することを可能にするのに十分詳細な説明がなされていることが理解され、他の態様を使用することができること、および本発明の技術的範囲を逸脱せずに論理的構造及び化学的変更を行うことができることが理解されよう。当業者がここで説明する態様を実施することを可能にするのに必要ではない詳細事項を避けるため、当業者に周知の情報については説明を省略する。よって、以下の詳細な説明は、限定する意味として受け取られるのではなく、例示的な態様の技術的範囲は添付の請求項によってのみ限定される。
【００１４】
本発明は、皮膚を美白する方法を提供する。この方法は、美白またはホワイトニングが所望される皮膚の場所を特定し、その皮膚に対して局所的に、皮膚美白剤を含む組成物を適用する工程を含み、ここでは、美白剤は高レベルのフェノール酸、たとえばシナピン酸を含むキャノーラエキスを含んでいる。
【００１５】
別の態様では、色素過剰の治療方法を提供する。この方法は、色素過剰が生じている皮膚の場所を特定し、その皮膚に対して局所的に、（ａ）プロトカテク酸、バニリン酸、コーヒー酸、シリング酸、Ｐ-クマル酸、シナピン酸のうちの１以上と、（ｂ）美容的に許容可能なキャリアとを含んでいる。
【００１６】
高フェノール酸キャノーラ組成物
好ましい態様では、キャノーラエキスは、プロトカテク酸、バニリン酸、コーヒー酸、シリング酸、Ｐ-クマル酸、シナピン酸のうちの１以上を含んでいる。
【００１７】
他の好ましい態様では、キャノーラエキスは、全フェノール、フェノール酸、カロテノイド、トコフェロール／ステロール、グルコシノレート、その組み合わせからなる群から選択される。ある態様では、その組み合わせはグルコシノレートおよびフェノールである。
【００１８】
キャノーラエキスを、皮膚の美白に効果的な濃度を与えるための量で、調合物に組み込むことができる。濃度はたとえば約０．０１μｇ／ｍｌから約１００００μｇ／ｍｌであることができる。この範囲は、当業者が、所望の効果を与えるために効率的な濃度範囲を判定することを可能にする限定として理解されるべきではない。本発明は、皮膚に美白効果を示す少なくとも１つのキャノーラエキスの任意の濃度をカバーすることを意図している。
【００１９】
ある態様では、キャノーラエキスの組成物は、たとえば約０．１μｇ／ｍｌから約５００μｇ／ｍｌ、約２５μｇ／ｍｌから約２５０μｇ／ｍｌ、または約１００μｇ／ｍｌから約２００μｇ／ｍｌの濃度のトコフェロール／ステロールを与えるための用量のトコフェロール／ステロールを含んでいる。
【００２０】
ある態様では、キャノーラエキスの組成物は、たとえば約０．１μｇ／ｍｌから約１０００μｇ／ｍｌ、約１２５μｇ／ｍｌから約６００μｇ／ｍｌ、約２５０μｇ／ｍｌから約６００μｇ／ｍｌ、または約４００μｇ／ｍｌから約６００μｇ／ｍｌの濃度を与えるための用量のフェノール酸を含んでいる。
【００２１】
ある態様では、キャノーラエキスの組成物は、たとえば約０．１μｇ／ｍｌから約１０００μｇ／ｍｌ、約１０μｇ／ｍｌから約６００μｇ／ｍｌ、約１５０μｇ／ｍｌから約６００μｇ／ｍｌ、または約３００μｇ／ｍｌから約６００μｇ／ｍｌの濃度を与えるための用量のグルコシノレート／フェノールを含んでいる。
【００２２】
ある態様では、キャノーラエキスの組成物は、たとえば約    μｇ／ｍｌから約５００μｇ／ｍｌ、約１０μｇ／ｍｌから約４００μｇ／ｍｌ、または約４０μｇ／ｍｌから約２００μｇ／ｍｌの濃度を与えるための用量のシナピン酸を含んでいる。
【００２３】
キャノーラエキスがグルコシノレートを含んでいる態様では、グルコシノレートは、プロゴイトリン、シニグリン、グルコラファニン、ナポレフェリン、グルコアリシシン、グルコナピン、４-ハイドロキシブラシシン、グルコブラシシカナピン、グルコブラシシン、グルコナスターチン、４-メトキシ-グルコブラシシン、ネオグルコブラシシン、およびその組み合わせを含む。
【００２４】
ある態様では、本発明は、少なくとも３０％のシナピン酸、好ましくは少なくとも４０％のシナピン酸、最も好ましくは少なくとも５０％のシナピン酸を含むキャノーラエキスに関する。
【００２５】
ある態様では、本発明は、約４０％〜約６０％のシナピン酸、または約４５％〜約５５％のシナピン酸を含むキャノーラエキスに関する。
【００２６】
ある態様では、本発明は、３０％を超えるシナピン酸、４０％を超えるシナピン酸、５０％を超えるシナピン酸を含むキャノーラエキス、および局所用投与に適した医薬的に許容可能なキャリアを含む局所用医薬調合物に関する。
【００２７】
ある態様では、本発明は、約４０％〜約６０％のシナピン酸、または約４５％〜約５５％のシナピン酸を含むキャノーラエキス、および局所用投与に適した医薬的に許容可能なキャリアを含む局所用医薬調合物に関する。
【００２８】
ある態様では、本発明は、約０．１％〜約５％、約０．２％〜約２．５％のシナピン酸、または約０．４％〜約０．８％のシナピン酸を与えるための量のキャノーラエキス、および局所用投与に適した医薬的に許容可能なキャリアを含む局所用医薬調合物に関する。
【００２９】
ある態様では、本発明は、約０．１％〜約５％のシナピン酸、約０．２％〜約２．５％のシナピン酸、または約０．４％〜約０．８％のシナピン酸、および局所用投与に適した医薬的に許容可能なキャリアを含む局所用医薬調合物に関する。
【００３０】
ある態様では、本発明の局所用医薬調合物は、溶液、懸濁液、乳液、ローション、軟膏、ゲル、クリームまたはオイルから選択される。
【００３１】
ある態様では、本発明は、ここで開示されているように、経皮的送達デバイスおよび局所用医薬調合物を含んでいる経皮的送達系に関する。ある態様では、経皮的送達系は経皮貼布、経皮湿布薬、経皮ディスク、およびイオン導入の経皮的デバイスから選択される。
【００３２】
ある態様では、本発明は、日焼け止め剤、キャノーラエキス、局所用投与に適した医薬的に許容可能なキャリアを含む局所用日焼け防止調合物に関する。
【００３３】
本発明の局所用日焼け防止調合物では、日焼け防止剤は、オキシベンゾン、スルイソベンゾン、ジオキシベンゾン、アントラニル酸メチル、パラアミノ安息香酸（ＰＡＢＡ）、メトキシ桂皮酸オクチル、オクトクリレン、ドロメトリゾールトリシロキサン、サリチル酸オクチル、ホモメンチルサリシラート、オクチルジメチルＰＡＢＡ、ＴＥＡサリシラート、ブチルメトキシジベンゾイルメタン（アヴォベンゾン）、4-メチルベンジリデンカンファー、3-ベンジリデンカンファー、ベンジリデンカンファースルホン酸、オクチルトリアゾン、テレフタリリデンジカンフルスルホン酸、エチルＰＡＢＡ、ハイドロキシメチルフェニルベンゾトリアゾール、メチレンビス-ベンゾトリアゾリルテトラメチルブチルフェノール、ジエチルヘキシル-2,6-ナフタレート、ジ-t-ブチルハイドロキシベンジリデンカンファー、ビス-エチルヘキシルオキシフェノールメトキシフェノールトリアジン、二酸化チタン、酸化亜鉛、およびその任意の混合物からなる群から選択されることができる。
【００３４】
組成物で使用される日焼け防止剤の正確な量は、日差しのＵＶ放射からの所望の防止程度に基づくことができる。ある態様では、日焼け止め剤は調合物の総重量に基づいて、約７０重量％まで、約０．０５重量％〜約５０重量％、または約０．５重量％〜約３０重量％で存在する。
【００３５】
ある態様では、日焼け防止調合物は約２〜約７０、または約１５〜約４５のＳＰＦを示す。
【００３６】
ある態様では、本発明は少なくとも３０％のシナピン酸、好ましくは少なくとも４０％の酸、最も好ましくは少なくとも５０％のシナピン酸を含むキャノーラエキス、および医薬的に許容可能な賦形剤を含む医薬調合物に関する。
【００３７】
ある態様では、本発明は約４０％〜約６０％のシナピン酸、または約４５％〜５５％のシナピン酸を含むキャノーラエキス、および医薬的に許容可能な賦形剤を含む経口医薬調合物に関する。
【００３８】
ある態様では、経口医薬調合物は液体、錠剤、カプセル、ゲルキャップ、または粉末の形態である。
【００３９】
本発明のキャノーラエキスは、所望の薬力学的作用（即ち、増殖抑制効果または抗脂質異常症効果）を与えるための量で、本発明の調合物に組み込まれることができる。濃度はたとえば約０．０１〜約１００００μｇ／ｍｌであることができる。この範囲は、所望の効果を与えるために効果的な濃度範囲を当業者が判定できることを可能にする範囲としての限定と理解されるべきではない。
【００４０】
ある態様では、キャノーラエキスの組成物は、約０．１〜約１０００μｇ／ｍｌ、約１２５〜約６００μｇ／ｍｌ、約２５０〜約６００μｇ／ｍｌ、または約４００〜約６００μｇ／ｍｌの濃度を与えるための用量のフェノール酸を含んでいる。
【００４１】
ある態様では、キャノーラエキスの組成物は、たとえば約１〜約５００μｇ／ｍｌ、約１０〜約４００μｇ／ｍｌ、または約４０〜約２００μｇ／ｍｌの濃度を与えるための用量のシナピン酸を含んでいる。
【００４２】
ある態様では、本発明の医薬組成物は、患者個人の要求に基づいて、約２５％以上、約５０％以上、または約７５％以上、上昇リポタンパク質を減少する。
【００４３】
ある態様では、本発明のキャノーラエキスをさらに、トリグリセド、コレステロール、またはグリセロールの血中濃度を下げることができる別の化合物と共に投与することができ、その化合物とは線維（たとえばベザフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート）、ＨＭＧ−ＣＯＡ還元酵素阻害剤（たとえばソマトスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、フルオラスタチンと、アトルスタチン、ロバスタチン）、胆汁酸結合樹脂（たとえばコレスチラミンとコレスチポル）、ニコチン酸化合物（たとえばニコチン酸とニセリトロール）、魚油を含んでいるがそれらに限定されない。付加的な化合物は前もって投与されるか、キャノーラエキスと共に、または後で投与されることができる。
【００４４】
本発明は、静脈に、腹腔内で、皮下に、筋肉に、くも膜下に、経口で、舌下で、口腔へ、直腸に、局所的または噴霧により投与されることができる。
【００４５】
経口投与に適した調合物は、生理食塩水、水、またはＰＥＧ４００のような希釈剤中に溶解した活性化合物の液体溶液と、固形物、顆粒またはゼラチンとして予め定められた量の活性剤を夫々含むカプセルまたは錠剤と、中間媒体中の懸濁液と、乳液とを含んでいる。
【００４６】
非経口投与に適した調合物は、水性および非水性の等張滅菌溶液を含み、これは中和剤、抗酸化剤、保存料を含んでいる。調合物は単位用量または多用量の密封されたコンテナに存在してもよい。
【００４７】
ある態様では、本発明の化合物は局所方法で、たとえば所望位置への化合物の直接注入、多くはデポ注射または持続放出調合物で投与されることができる。
【００４８】
局所投与または選択的取込みの場合、薬物の効果的な局所濃度は血漿濃度に関連しない可能性がある。
【００４９】
ある態様では、本発明はキャノーラ食品からフェノール酸を抽出する方法に関し、それは（ａ）キャノーラ食品を均質化し、（ｂ）（たとえば蒸発または冷凍乾燥により）均質化された混合物を乾燥することを含んでいる。
【００５０】
ある態様では、キャノーラ食品は、メタノール：水中で、５：５〜９：１の比率、好ましくは約７：３の比率で均質化される。
【００５１】
ある態様では、本発明は、キャノーラ食品からフェノール酸を抽出する方法に関し、それは（ａ）フェノール酸エステルを含むキャノーラ食品を溶媒中で混合し、（ｂ）フェノール酸エステルを基剤で加水分解し、（ｃ）混合物を酸性化し、（ｄ）混合物を冷凍乾燥させて、抽出物を得ることを含んでいる。
【００５２】
ある態様では、本発明は、キャノーラ食品からフェノール酸を抽出する方法に関し、それは（ａ）フェノール酸エステルを含むキャノーラ食品を溶媒中で混合し、（ｂ）フェノール酸エステルを基剤で加水分解し、（ｃ）混合物を酸性化し、（ｄ）基本的に酢酸エチルからなる第２の溶媒でフェノール酸を抽出することを含んでいる。
【００５３】
ある態様では、溶媒は、メタノール：水を、５：５〜９：１の比率、好ましくは約７：３の比率で含んでいる。
【００５４】
ある態様では、基剤は、有機物または無機物の基剤あるいはアルカリ剤、たとえば炭酸ナトリウム、重曹、第二リン酸ナトリウム、リン酸三ナトリウム、クエン酸ナトリウム、水酸化マグネシウム、カルボン酸マグネシウム、カルボン酸カルシウム、リン酸カルシウム、水酸化ナトリウム、第三リン酸、リン酸カリウム、およびその混合物であることができる。好ましい基剤は水酸化ナトリウムである。
【００５５】
ある態様では、本発明はさらに、酸性化後にアクリル酸アルキル（好ましくは酢酸エチル）でフェノール酸を抽出し、冷却乾燥前に抽出物を第二の溶媒に懸濁させることを含んでいる。好ましくは、第二の溶媒はメタノールである。
【００５６】
ある態様では、本発明はさらに、第三の溶媒で冷凍乾燥抽出物を洗浄することを含んでいる。好ましくは、第三の溶媒はヘキサンである。さらに別の態様では、抽出物を濾過し、たとえば蒸発によって乾燥させる。
【００５７】
ある態様では、酸性化工程は、５未満のｐＨ、好ましくは約２のｐＨである。酸性化工程は、任意の適切な有機または無機酸性材料、たとえば塩化水素、臭化水素、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、リン酸二水素酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸等のような無機酸と；酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリ酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゾスルホン酸、ｐ-トリカルボン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸のような有機酸とによって行われることができる。
【００５８】
このため、中でも物質、コウジ酸と、コウジ酸の誘導体、たとえばコウジ酸ジパルミタートコウジ酸と、アゼライン酸、オキシレスベラトロール、リノレン酸、ビタミンＣおよびアスコルビン酸の誘導体、たとえばリン酸アスコルビルまたはパルチミン酸アスコルビルが使用される。しかし、これらの物質は、高い感作性を有し、接触アレルギーを起こし、美容的調合物において不当な化学的安定性を示すか、或いは皮膚において不満足な効果だけを有する。
【００５９】
本発明の組成物は、市場で受け入れ可能であり、一般的なビヒクルを使用することができ、これらはここに記載した皮膚の美白剤と添加物についての希釈剤、分散剤および/またはキャリア、および何らかの他の選択的であるが多くは好ましい成分として作用する。
よって、本発明で使用するのに適した、美容的に許容可能なビヒクルは、水性、無水または乳液であってもよく、それによって油中水型または水中油型の乳液が通常、好ましい。
水の使用が望ましいならば、水は典型的に美容的組成物のバランスを構成し、以下の範囲の中に包含されるすべての範囲を含めて、好ましくは約５〜約９９％、最も好ましくは約４０％〜約８０％の美容的組成物の重量％を構成する。
【００６０】
水に加えて、有機溶媒が本発明の美容的組成物内で、キャリアとして作用するか、キャリアを補助するために随意選択的に含まれることができる。本発明での使用に適した有機溶媒のタイプの例示的であるが限定ではない例は、エチルおよびイソプロパノールアルコールのようなアルカノールと、その混合物等を含む。
【００６１】
使用に適した他の随意選択的な添加物は、エステルオイル、たとえばミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸セチル、ミリスチン酸２-オクチルドデシル、アボカドオイル、アーモンドオイル、オリーブオイル、ジカプリル酸ネオペンチルグリコールと、その混合物等を含む。
【００６２】
軟化剤も本発明の美容的組成物内でキャリアとして使用することができる。１-ヘキサデカノール（即ちセチルアルコール）のようなアルコールが、シリコンオイルおよび合成エステルとして通常分類される軟化剤として、しばしば所望される。使用に適したシリコンオイルは３〜９のシリコン原子を含む環状或いは直鎖ポリジメチルシロキサンを含む。
ここに記載した本発明の美容的組成物中で軟化剤材料として有用な非揮発性シリコンオイルは、ポリアルキルシロキサン、ポリアルキルアリールシロキサン、ポリエーテルシロキサンコポリマーを含む。
【００６３】
随意選択的に使用することのできるエステル軟化剤は、（１）１０〜２０の炭素原子を有する脂肪酸のアルケニルまたはアルキルエステルである。その例は、イソアラキディルネオペンタノエート、イソノナン酸イソノニル、ミリスチン酸オレイル、ステアリン酸オレイル、オレイン酸オレイル、（２）エーテル-エステル、たとえばエトキシ化脂肪アルコールの脂肪酸エステル、（３）多価アルコールエステル。エチレングリコールモノ-およびジ-脂肪酸エステル、ジエチレングリコールモノ-およびジ-脂肪酸エステルである。
ポリエチレングリコール（２００−６０００）モノ-およびジ-脂肪酸エステル、プロピレングリコール２０００モノステアレート、エトキシ化プロピレングリコールモノステアレート、グリセリルモノ-およびジ-脂肪酸エステル、ポリグリセロールポリ脂肪酸エステル、エトキシ化グリセリルモノステアレート、１，３-ブチレングリコールモノステアレート、１，３-ブチレングリコールジステアレート、ポリオキシエチレンポリオール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルが満足できる多価アルコールエステルである。（４）ろうエステル、たとえば蜜ろう、鯨ろう、ステアリン酸ステアリル、ベヘン酸アラキジル、（５）ステロールエステル、中でもコレステロール脂肪酸エステルがその例である。
【００６４】
使用するとき、軟化剤は、以下の範囲の中に包含されるすべての範囲を含めて、美容的組成物の重量の約０．１〜約５０％を含むことができる。
【００６５】
脂肪酸を、本発明の組成物内に美容的に許容可能なキャリアとして含ませることができる。このような脂肪酸の実例は、ペラルゴン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレノン酸、リノール酸、アラキン酸、ベヘン酸、またはエルカ酸、およびその混合物を含む。皮膚の浸透を強化する化合物、たとえばジメチル・スルホキシドも使用することができる。
【００６６】
多価アルコール型の保湿剤を本発明の美容的組成物中で使用することもできる。保湿剤はしばしば、軟化剤の効率の増加を促進し、スケーリングを減少し、蓄積された外皮の除去を促し、皮膚感を改良する。典型的な多価アルコールは、グリセロール、ポリアルキレングリコール、より好ましくはアルキレングリコールおよびそれらの誘導体を含み、プロピレングルコール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよびその誘導体、ソルビトール、ハイドロキシプロピルソルビトール、へキシレングリコール、１，３-ブチレングリコール、１，２，６-ヘキサントリオール、エトキシ化グリセロール、プロポキシ化グリセロールおよびその混合物を含む。最良の結果のため、保湿剤は好ましくはプロピレングリコールまたはヒアルロン酸ナトリウムである。
保湿剤の量は、美容的組成物の総重量に基づいて、以下の範囲の中に包含されるすべての範囲を含めて、美容的組成物の重量の約０．２〜約２５％、好ましくは約０．５〜約１５％である。
【００６７】
増粘剤も本発明の美容的組成物中に美容的に許容可能なキャリアの一部として使用することができる。典型的な増粘剤は、架橋結合アクリレート（たとえばCarbopol 982）、疎水的に改質されたアクリレート（たとえばCarbopol 1382）、セルロース誘導体、天然ガムを含む。中でも有用なセルロース誘導体は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ハイドロキシプロピルメチルセルロース、ハイドロキシプロピルセルロース、ハイドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、ハイドロキシメチルセルロースを含む。本発明に適した天然ガムは、グアー、キサンテン、菌核粒子、カラギナン、ペクチン、これらのガムの組み合わせを含む。増粘剤の量は、その重量の０．０〜５％、通常は、０．００１〜１％、最適には０．０１〜０．５％である。
【００６８】
全体として、水、溶媒、シリコーン、エステル、脂肪酸、保湿剤および／または増粘剤はその重量の１〜９９．５％、好ましくは８０〜９９％の量で、美容的に許容可能なキャリアを構成する。
【００６９】
界面活性剤も本発明の美容的組成物に存在させることができる。界面活性剤の総濃度は、組成物の重量の、約０〜約４０％、好ましくは約０〜約２０％、最適には約０〜約５％の範囲である。界面活性剤は、アニオン性、非イオン性、陽イオン、両性のアクティブからなる群から選択されることができる。特に好ましい非イオン性の界面活性剤は、ハイドロフォーブのモル当り、２〜１００モルのエチレンオキシドまたはプロピレンオキシドで濃縮されたＣ.sub.10−Ｃ.sub.20の脂肪アルコールまたは酸ハイドロフォーブ；エチレングリコールのモノ-およびジ-脂肪酸エステル；脂肪酸モノグリセリド；ソルビタン、モノ-およびジ-Ｃ.sub.8−Ｃ.sub.20の脂肪酸；ブロックコポリマー（エチレンオキシド／プロピレンオキシド）；ポリオキシエチレンソルビタンと、その組み合わせを有する界面活性剤である。アルキルポリグリコシドとサッカリド脂肪アミド（たとえばメチルグルコンアミド）も非イオン性の界面活性剤に適している。
【００７０】
好ましいアニオン性の界面活性剤は、石鹸、アルキルエーテル硫酸塩およびスルホン酸塩、アルキル硫酸塩およびスルホン酸塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩、アルキルおよびジアルキルスルホコハク酸塩、Ｃ.sub.8−Ｃ.sub.20のアクリルイセチオン酸塩、アクリルグルタミン酸塩、Ｃ.sub.8−Ｃ.sub.20のアルキルエーテルリン酸塩、およびその組み合わせを含む。
【００７１】
香料も本発明の美容的組成物で使用することができる。本発明で使用することができる、実例であるが、限定ではない芳香剤のタイプの例は、ミルセン、ジヒドロミルセノール、シトラール、タゲトン、シス-ゲラン酸、シトロネル酸、その混合物等を含む。好ましくは、本発明の美容的組成物で使用される芳香剤の量は、約０．０％〜約１０％、より好ましくは約０．００００１％〜約５重量％、最も好ましくは約０．０００１％〜約２％の範囲である。
【００７２】
種々のタイプの随意選択的な付加的な活性成分を、本発明の美容的組成物で使用することができる。アクティブを、軟化剤以外、および組成物の物理的特性を単に改良する成分以外の、皮膚に有益な物質として定義する。このカテゴリーに限定せずに、一般例は、タルク、シリカ、アルファ-ハイドロキシ酸、ベータ-ハイドロキシ酸、亜鉛塩を含む。
【００７３】
ベータ-ハイドロキシ酸は、たとえばサリチル酸を含む。亜鉛ピリチオンは本発明の美容的組成物で有用な亜鉛塩の１例である。
【００７４】
多くの美容的組成物、特に、水を含むものは、潜在的に有害な微生物の増殖から保護されるべきである。よって、トリクロサンのような抗菌化合物と、保存料は、典型的に必要である。好適な保存料は、ｐ-ハイドロキシ安息香酸、ヒダルトイン誘導体、プロピオン酸塩、種々の第四級アンモニウム化合物を含む。本発明で特に好ましい保存料は、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェノキシエタノール、ベンジルアルコールである。保存料は通常、美容的組成物の重量の約０．１％〜約２％の範囲の量で使用されよう。
【００７５】
本発明の美容的組成物で使用することができる、さらにその他の随意選択的な成分は、二酸（たとえばマロン酸、セバシン酸）、ビタミンＥのような抗酸化剤、レチノイド（レチノイン酸、レチナール、レチノールおよびレチニルエステルを含む）、共役リノール酸、ペトロセリン酸、およびその混合物と、シワの減少、抗ニキビ効果や、皮脂の影響を減少することでよく知られている任意の他の一般的な成分を含む。
【００７６】
本発明の美容的組成物で使用することのできる、さらに他の随意選択的な成分はここで記載した皮膚美白添加物に加えて、皮膚美白ソースである。本発明の皮膚美白添加物と共に使用することのできる、実例であるが、限定ではない皮膚美白ソースは、ナイアシンアミド、ビタミンＣおよびその誘導体、12-ハイドロキシステアリン酸、レゾルシノールおよびそれらの誘導体（たとえばフェルラ酸、バニリン酸等でエステル化されたものを含む）、葛、カモミール、ノコギリソウのエキス、皮膚美白添加物に加えて任意の皮膚美白ソースの混合物である。
【００７７】
本発明の美容的組成物は、ヒトの皮膚に対する局所用適用のための製品として、特に少なくとも皮膚の美白のための製品として使用されることを主に意図している。よって、本発明者は、記載した添加物が予想外に、皮膚美白能力を有していることを発見し、それによってその添加物を、美白若しくはホワイトニングが所望される皮膚エリアに適用する局所用美容的組成物中の皮膚美白添加物として、使用することができる。本発明の美容的組成物の使用から得られる他の利点は、皮膚の保湿、皮膚上の皮脂効果の減少、皮膚のシワの減少を含むことができる。しばしば、本発明の美容的組成物は、以下の範囲の中に包含されるすべての範囲を含めて、摂氏約３０度〜摂氏約４５度の融点を有する。特に好ましい態様では、本発明の美容的組成物は、以下の範囲の中に包含されるすべての範囲を含めて、約４．５〜約７．５のｐＨを有する。
【００７８】
前述の説明から、本発明により多くの利点が与えられることが明白であろう。本発明をその少数の形態でのみ示したが、これは単なる限定ではなく、その技術的範囲を逸脱せずに、種々の変更及び変型を受けることができる。
【００７９】
例１
細胞の培養
PROMOCELLから入手できるＮＨＥＭ（皮膚、正常メラノサイト）を供給者の指示にしたがって培養した。簡潔に言えば、細胞を、加湿室において３７℃、５％のＣＯ２で、１０％のＦＢＳが補充されたＭ２（メラノサイト完全増殖培地、PROMOCELL）に維持した。細胞を、１×１０５細胞／ウェル（１ｍｌの１×１０５細胞／ｍｌ）で、１２ウェル組織培養プレート（濃度当り３ウェル）に置き、終夜培養し、細胞をプレート表面に付着させた。メラニン濃度の初期測定値は分光光度計で４７５ｎｍ波長と測定された。
【００８０】
細胞の処理と、ウェルの採取と、メラニンアッセイ
高いフェノール酸キャノーラエキス（発明者がDermytol(商標名)と呼ぶ）化合物を量り取り、Dermytol(商標名) １０ｍｇ／ｍＬの濃度で蒸留水中に溶解することにより、使用直前に調製すると、以下が形成された：
【表１】
2020059727.tif 000002
【００８１】
２ｍｇ／ｍＬのDermytol(商標名)の溶液を、ＮＨＥＭ細胞用に調製された完全培地を使用して調製し、０．２μｍシリンジフィルタを用いて除菌した。連続希釈液を、培地および、次の濃度で処理した細胞、即ち１２５μｇ／ｍＬ、６２．５μｇ／ｍＬ、３１．３μｇ／ｍＬ、１５．６μｇ／ｍＬ、７．８μｇ／ｍＬで調製した。培地対照は完全培地のみを受けた。
【００８２】
終夜の培養後、細胞を培地対照および被験物質で処理した。夫々の濃度を三つのウェルでプレートに置いた。ウェルを加湿室において３７℃、５％のＣＯ２で、６日間培養し、その後、ウェルをＰＢＳで洗浄し、トリプシン処理し、生細胞を血球計においてトリパンブルーでカウントした。細胞懸濁液を遠心分離器にかけ、ペレットを１ＮのＮａＯＨに溶解させた。メラニン濃度を、４７５ｎｍにおける光学密度の測定により判定した。
【００８３】
メラニン標準曲線を、ＮａＯＨ（１Ｎ）における種々の希釈液で、メラニン（シグマ）を溶解し、有効な分光計により、４７５ｎｍにおける吸光度を測定することにより作成した。
【００８４】
得られた結果データを、培地対照との比較により、ＭＰＴについて、一日当たりの培養ウェル(エリア)におけるメラニン生成をグラフで作成した。
【００８５】
結果
以下の表１に示されているように、Dermytol(商標名)の濃度の増加は、ＮＨＥＭ細胞増殖の阻害を増加する結果が得られた。
【表２】
2020059727.tif 000003
【００８６】
図１はさらに、６日間の培養後のＮＨＥＭ細胞増殖の阻害におけるDermytol(商標名)の効果を表している。このグラフは、より高い濃度（１２５μｇ／ｍＬ）では、８８．８９％のＮＨＥＭ細胞増殖の阻害があることを示している。しかし、６２．５μｇ／ｍＬ〜７．８μｇ／ｍＬの濃度では、用量依存性の阻害が明らかである。
【００８７】
以下示されている表２は、一日当たり、培養エリア当たりの、処理についてのメラニン生成のデータを表している（ＭＰＴ）。
【表３】
2020059727.tif 000004
【００８８】
図２はさらに、６日間の培養後のＮＨＥＭ細胞によるメラニンの生成におけるDermytol (商標名)の効果を表している（ＭＰＴ）。
【００８９】
インビボでのメラニンの生物学的および美容的効果は、細胞当りではなく、エリア当たりのメラニン含有量により判定される。この理由で、インビボでの処理後のメラニン含有量の変化の評価については、エリア（培養）当たりのメラニン含有量は、細胞当りのメラニン含有量よりも良好なパラメータである（Dan-Ning,et al. Methodology for evaluation of melanin content and production of pigment cells in vitro. Photochem. Photobiol. 2008年５月〜６月;84(3):645-9)）。図２は、一日当たり、培養ウェル当たりの、メラニンの生成が、培地対照と比べて、Dermytol(商標名)処理の用量に反比例したことを示している。
【００９０】
以下の表３は、一日当たり、ウェル当たりの、Dermytol(商標名)によるメラニン生成の阻害を％で表している。
【表４】
2020059727.tif 000005
【００９１】
図３は、さらに、６日間の処理後のＮＨＥＭ細胞によるメラニン生成の阻害におけるDermytol(商標名)の効果を表している。このグラフは、濃度１２５μｇ／ｍＬでは、Ａ３７５細胞によるメラニン生成は、対照と比較して８０．１１％減少したことを示している。用量依存性阻害応答は図３でも見られる。
【００９２】
総合すると、これらの結果は、１５．６μｍ／ｍＬにおける濃度でのDermytol(商標名)による処理後、メラニン生成が細胞において減少されることを示している。濃度１５．６μｍ／ｍＬでは、細胞の生存能力は７．５６％減少され、他方で、メラニン生成は３３．４４％阻害された。より高い濃度では、３１．３μｍ／ｍＬと６２．５μｍ／ｍＬの細胞の生存能力はそれぞれ、２０．８９％と４４．４４％減少された。メラニン阻害は、濃度３１．３μｍ／ｍＬでは５３．１６％であり、濃度６２．５μｍ／ｍＬでは６７．８０％であった。
【００９３】
例２
細胞の培養
ATCCから入手できるＡ３７５（皮膚、悪性黒色腫）を供給者の指示にしたがって培養した。簡潔に言えば、細胞を、加湿室において３７℃、５％のＣＯ２で、１０％のＦＢＳが補充されたＤＭＥＭに維持した。細胞を、１×１０５細胞／フラスコ（１ｍｌの１×１０６細胞／ｍｌ）で、２７  Ｔ２５組織培養フラスコ（濃度当り３フラスコ）に置き、終夜培養し、細胞をプレート表面に付着させた。メラニン濃度の初期測定値は分光光度計で４７５ｎｍ波長と測定された。
【００９４】
細胞の処理と、フラスコの採取と、メラニンアッセイ
高いフェノール酸キャノーラエキス（発明者がDermytol(商標名)と呼ぶ）化合物を量り取り、１０ｍｇ／ｍＬの濃度のDermytol(商標名)で、蒸留水中に溶解することにより、使用直前に調製すると、以下が形成された：
【表５】
2020059727.tif 000006
【００９５】
２ｍｇ／ｍＬの希釈液を、Ａ３７５細胞用に調製された完全培地を使用して調製し、０．２μｍシリンジフィルタとシリンジを用いて除菌した。連続希釈液を、培地と、次の濃度でっ処理した細胞、即ち１０００μｇ／ｍＬ、５００μｇ／ｍＬ、２５０μｇ／ｍＬ、１２５μｇ／ｍＬ、６２．５μｇ／ｍＬ、３１．３μｇ／ｍＬ、１５．６μｇ／ｍＬ、７．８μｇ／ｍＬで調製した。培地対照は完全培地のみを受けた。
【００９６】
終夜の培養後、細胞を培地対照および被験物質で処理した。夫々の濃度を三つのフラスコ中に置いた。フラスコを加湿室において３７℃、５％のＣＯ２で、６日間培養し、その後、フラスコをＰＢＳで洗浄し、トリプシン処理し、生細胞を血球計においてトリパンブルーでカウントした。細胞懸濁液を遠心分離器にかけ、ペレットを１ＮのＮａＯＨに溶解させた。メラニン濃度を、４７５ｎｍにおける光学密度の測定により判定した。
【００９７】
メラニン標準曲線を、ＮａＯＨ（１Ｎ）における種々の希釈液で、メラニン（シグマ）を溶解し、有効な分光計により、４７５ｎｍにおける吸光度を測定することにより作成した。
【００９８】
得られた結果データを、培地対照との比較により、ＭＰＴについて、一日当たりの、培養フラスコ(エリア)におけるメラニン生成をグラフで作成した。
【００９９】
結果
以下の表４は、フラスコ当たりの、処理についての生細胞のカウントを表している。
【表６】
2020059727.tif 000007
【０１００】
６日間の培養後のＡ３７５細胞の増殖におけるDermytol(商標名)の効果が図４に示されている。図４は、より高い濃度のDermytol(商標名)（１０００μｇ／ｍＬ〜１２５μｇ／ｍＬ）では、全てのＡ３７５細胞が死滅したことを示している。しかし、６２．５μｇ／ｍＬ〜７．８μｇ／ｍＬの濃度では、用量依存性の生存能力が明らかである。
【０１０１】
以下の表５は、一日当たり、培養エリア当たりの、処理についてのメラニン生成を表している（ＭＰＴ）。
【表７】
2020059727.tif 000008
【０１０２】
図５は、６日間の培養後のＡ３７５細胞によるメラニンの生成におけるDermytol(商標名)の効果を示している（ＭＰＴ）。
【０１０３】
インビボでのメラニンの生物学的および美容的効果は、細胞当りではなく、エリア当たりのメラニン含有量により判定される。この理由で、インビボでの処理後のメラニン含有量の変化の評価については、エリア（培養）当たりのメラニン含有量は、細胞当りのメラニン含有量よりも良好なパラメータである（Dan-Ning, et al）。図５は、一日当たり、培養フラスコ当たりの、メラニンの生成が、培地対照と比べて、Dermytol(商標名)処理の用量に反比例したことを示している。
【０１０４】
以下の表６は、一日当たり、フラスコ当たりの、処理についての阻害を％で表している。
【表８】
2020059727.tif 000009
【０１０５】
図６は、さらに、６日間の処理後のＡ３７５細胞によるメラニン生成の阻害におけるDermytol(商標名)の効果を示している。このグラフは、濃度６２．５μｇ／ｍＬでは、Ａ３７５細胞によるメラニン生成は、対照と比較して３７．５４％減少したことを示している。用量依存性阻害応答は図６でも見られる。
【図１】
2020059727.tif 000010
【図２】
2020059727.tif 000011
【図３】
2020059727.tif 000012
【図４】
2020059727.tif 000013
【図５】
2020059727.tif 000014
【図６】
2020059727.tif 000015
【外国語明細書】
2020059727000001.pdf