(57)【要約】      （修正有）【課題】４−（７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ベンゾニトリルを含有する眼表面疼痛の治療用点眼剤において、アグロメレーションを生じない、安定性の高い製剤の提供。【解決手段】約０．５〜約３．５％ｗ／ｖの量の４−（７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ベンゾニトリル、又はその塩、共結晶、若しくは多形体の懸濁液と；非イオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、及びこれらの組合せからなる群から選択される界面活性剤と；懸濁化剤と；浸透圧剤と；緩衝剤と；任意選択により塩と；任意選択により保存剤と；１００％までの十分量（ｑｓ）の水と、を含む製剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
４−（７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ベンゾニトリル（化合物Ｉ）、又はその塩、共結晶、若しくは多形体と、
界面活性剤、懸濁化剤、浸透圧剤、緩衝剤、塩、及び保存剤からなる群から選択される１つ以上の賦形剤と、
を含む、水性製剤。
【請求項２】
前記４−（７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ベンゾニトリル（化合物Ｉ）、又はその塩、共結晶、若しくは多形体が、前記製剤中において懸濁液として存在する、請求項１に記載の水性製剤。
【請求項３】
前記４−（７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ベンゾニトリル（化合物Ｉ）、又はその塩、共結晶、若しくは多形体が、約０．５％ｗ／ｖ〜約３．５％ｗ／ｖの量で前記製剤中に存在する、請求項１又は２のいずれかに記載の水性製剤。
【請求項４】
約０．５％ｗ／ｖ〜約３．５％ｗ／ｖの量の４−（７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ベンゾニトリル（化合物Ｉ）、又はその塩、共結晶、若しくは多形体と、
界面活性剤と、
懸濁化剤、
並びに浸透圧剤、緩衝剤、塩、及び保存剤からなる群から選択される１つ以上の賦形剤と、
を含む、請求項１〜３のいずれかに記載の水性製剤。
【請求項５】
約０．５％ｗ／ｖ〜約３．５％ｗ／ｖの量で前記製剤中に懸濁液として存在する４−（７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ベンゾニトリル（化合物Ｉ）、又はその塩、共結晶、若しくは多形体と、
非イオン性界面活性剤と、
懸濁化剤と、
浸透圧剤と、
緩衝剤と、
塩と、
任意選択により保存剤と、
を含む、請求項１〜４のいずれかに記載の水性製剤。
【請求項６】
約０．５％ｗ／ｖ〜約３．５％ｗ／ｖの量の４−（７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ベンゾニトリル（化合物Ｉ）、又はその塩、共結晶、若しくは多形体の懸濁液と、
非イオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、及びこれらの組合せからなる群から選択される界面活性剤と、
懸濁化剤と、
浸透圧剤と、
緩衝剤と、
任意選択により塩と、
任意選択により保存剤と、
１００％までの十分量（ｑｓ）の水と、
を含む、製剤。
【請求項７】
前記界面活性剤が、非イオン性界面活性剤である、請求項１〜６のいずれかに記載の製剤。
【請求項８】
前記非イオン性界面活性剤が、ポリソルベート界面活性剤、エチレンオキシドのブロック共重合体、プロピレンオキシド界面活性剤、ポロクサマー、チロキサポール、及びこれらの組合せからなる群から選択される、請求項７に記載の製剤。
【請求項９】
前記非イオン性界面活性剤が、ポリソルベート界面活性剤、エチレンオキシドのブロック共重合体、プロピレンオキシド界面活性剤、又はポロクサマーのうちの１つ以上と任意選択により組み合わせられた、チロキサポールである、請求項８に記載の製剤。
【請求項１０】
前記非イオン性界面活性剤が、少なくとも約０．００１％ｗ／ｖ、少なくとも約０．０１％ｗ／ｖ、少なくとも約０．０２％ｗ／ｖ、少なくとも約０．０３％ｗ／ｖ、又は少なくとも約０．０４％ｗ／ｖであり、且つ約１％ｗ／ｖ以下、約０．５％ｗ／ｖ以下、約０．３％ｗ／ｖ以下、又は約０．２％ｗ／ｖ以下、約０．１％ｗ／ｖ以下、又は約０．０８％ｗ／ｖ以下の量で存在する、チロキサポールである、請求項７に記載の製剤。
【請求項１１】
約０．０３％ｗ／ｖ〜０．０８％ｗ／ｖ、又は約０．０５％ｗ／ｖの量のチロキサポールを含む、請求項１０に記載の製剤。
【請求項１２】
前記非イオン性界面活性剤が、前記製剤の約１５％ｗ／ｖ〜約２０％ｗ／ｖの量のポロクサマーである、請求項１〜７のいずれかに記載の製剤。
【請求項１３】
前記懸濁化剤が、カルボマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、ポリエチレングリコール、及びこれらの組合せからなる群から選択される、請求項１〜１２のいずれかに記載の製剤。
【請求項１４】
前記懸濁化剤が、少なくとも約０．０５％ｗ／ｖ、少なくとも約０．１％ｗ／ｖ、又は少なくとも約０．２％ｗ／ｖであり、且つ約１．０％ｗ／ｖ以下、約０．６％ｗ／ｖ以下、又は約０．５％ｗ／ｖ以下の量で前記製剤中に存在する、カルボマーである、請求項１３に記載の製剤。
【請求項１５】
前記カルボマーが、０．１％ｗ／ｖ〜約０．３％ｗ／ｖ、又は約０．２％ｗ／ｖの量で前記製剤中に存在する、請求項１４に記載の製剤。
【請求項１６】
前記懸濁化剤が、少なくとも約０．０５％ｗ／ｖ、少なくとも約０．１％ｗ／ｖ、又は少なくとも約０．２５％ｗ／ｖであり、且つ約１．８％ｗ／ｖ未満、約１．０％ｗ／ｖ未満、約０．８％ｗ／ｖ未満、又は約０．６％ｗ／ｖ未満の量で前記製剤中に存在する、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項１３に記載の製剤。
【請求項１７】
前記懸濁化剤が、約２００Ｄａ〜約２０，０００Ｄａの分子量を有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である、請求項１３に記載の製剤。
【請求項１８】
前記懸濁化剤が、約４％ｗ／ｖ〜約９％ｗ／ｖ、約５％ｗ／ｖ〜約８％ｗ／ｖ、又は約７％ｗ／ｖの濃度のＰＥＧ４００、又は約１％ｗ／ｖ〜約４％ｗ／ｖ、約１％ｗ／ｖ〜約３％ｗ／ｖ、又は約２％ｗ／ｖの濃度のＰＥＧ６０００である、請求項１７に記載の製剤。
【請求項１９】
前記懸濁化剤が、実質的に全てカルボマーホモポリマーＢ型である、請求項１〜１５のいずれかに記載の製剤。
【請求項２０】
前記浸透圧剤が、ポリオールからなる群から選択される、請求項１〜１９のいずれかに記載の製剤。
【請求項２１】
前記ポリオールが、マンニトール、グリセリン、キシリトール、ソルビトール、及びプロピレングリコール、並びにこれらの組合せから選択される群から選択される、請求項２０に記載の製剤。
【請求項２２】
前記ポリオールが、約０．０５％ｗ／ｖ〜約１０％ｗ／ｖ、約０．１％ｗ／ｖ〜約８％ｗ／ｖ、約０．１％ｗ／ｖ〜約７％ｗ／ｖ、約０．１％ｗ／ｖ〜約５％ｗ／ｖの量で存在する、請求項２１に記載の製剤。
【請求項２３】
前記ポリオールが、０．１％ｗ／ｖ〜約５％ｗ／ｖ、又は約０．２％ｗ／ｖ、約０．３％ｗ／ｖ、約０．４％ｗ／ｖ、約０．５％ｗ／ｖ、約１％ｗ／ｖ、約２％ｗ／ｖ、約２．５％ｗ／ｖ、約３．０％ｗ／ｖ、約３．５％ｗ／ｖ、約４．０％ｗ／ｖ、約４．５％ｗ／ｖ、又は約５％ｗ／ｖの量で前記製剤中に存在する、マンニトール又はグリセリンである、請求項２２に記載の製剤。
【請求項２４】
前記緩衝剤が、酢酸塩、アスコルビン酸塩、ホウ酸塩、炭酸水素塩、炭酸塩、クエン酸塩、エデト酸塩（ＥＤＴＡ）、グルコン酸塩、乳酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、及びＴＲＩＳ（トロメタミン）からなる群から選択される、請求項１〜２３のいずれかに記載の製剤。
【請求項２５】
前記緩衝剤が、リン酸塩又はＴＲＩＳである、請求項２４に記載の製剤。
【請求項２６】
前記塩が、塩化ナトリウムである、請求項１〜２５のいずれかに記載の製剤。
【請求項２７】
前記懸濁化剤が、カーボポール（カルボマーホモポリマーＢ型）であり、且つ塩化ナトリウムの量が、約２５℃にて６０ｒｐｍでスピンドルＣＰ−４２を使用するときに約２０ｃＰ〜約２００ｃＰの前記製剤の粘度をもたらす量に調整される、請求項１９に記載の製剤。
【請求項２８】
前記塩化ナトリウムが、約０．０１％ｗ／ｖ〜約０．５％ｗ／ｖ、約０．０２％ｗ／ｖ〜約０．４％ｗ／ｖ、約０．０３％ｗ／ｖ〜約０．３％ｗ／ｖ、約０．０４％ｗ／ｖ〜約０．２％ｗ／ｖ、約０．０５％ｗ／ｖ〜約０．１％ｗ／ｖ、又は約０．０５％ｗ／ｖの量で存在する、請求項２６に記載の製剤。
【請求項２９】
前記製剤のｐＨが、約５．０〜約８．０、約５．５〜約８．０、約５．５〜約７．５、約５．０〜約７．４、約５．５〜約７．４、約６．０〜約８．０、約６．５〜約８．０、約６．０〜約７．４、又は約６．５〜約７．４である、請求項１〜２８のいずれかに記載の製剤。
【請求項３０】
前記製剤のｐＨが、約６．０〜約８．０、約６．０、又は約７．４である、請求項２９に記載の製剤。
【請求項３１】
少なくとも約１．５ｗ／ｖ％、少なくとも約３．０ｗ／ｖ％、少なくとも約３．５ｗ／ｖ％、又は少なくとも約４．５ｗ／ｖ％であるが、約１０．０ｗ／ｖ％以下、約８．０ｗ／ｖ％以下、約６．５ｗ／ｖ％以下、又は約５．５ｗ／ｖ％以下の量である、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン、及びスルホアルキルエーテルβ−シクロデキストリンからなる群から選択される追加の薬剤をさらに含む、請求項１〜３０のいずれかに記載の製剤。
【請求項３２】
少なくとも約１．５ｗ／ｖ％、少なくとも約３．０ｗ／ｖ％、少なくとも約３．５ｗ／ｖ％、又は少なくとも約４．５ｗ／ｖ％であるが、約１０．０ｗ／ｖ％以下、約８．０ｗ／ｖ％以下、約６．５ｗ／ｖ％以下、又は約５．５ｗ／ｖ％以下の量である、シクロデキストリンからなる群から選択される追加の薬剤をさらに含む、請求項１〜３１のいずれかに記載の製剤。
【請求項３３】
前記シクロデキストリンが、前記製剤の約５％ｗ／ｖの量のヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン又はスルホアルキルエーテルβ−シクロデキストリンである、請求項３２に記載の製剤。
【請求項３４】
前記化合物Ｉ、又はその塩、共結晶、若しくは多形体が、約０．５％ｗ／ｖ〜約２．５％ｗ／ｖの量であり、
前記非イオン性界面活性剤が、約０．０１％ｗ／ｖ〜０．２％ｗ／ｖの量のチロキサポール、ポロクサマー、又はこれらの組合せであり；
前記懸濁化剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、又はカルボマーホモポリマーＢ型であり；
前記浸透圧剤が、約０．０５％ｗ／ｖ〜約１０％ｗ／ｖの量の少なくとも１つのポリオールであり；
前記緩衝剤が、エデト酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、又はこれらの組合せであり
塩；及び
１００％までのｑｓの水を含み；且つ
ｐＨが、約５．５〜約８．０の範囲である、請求項６に記載の製剤。
【請求項３５】
前記化合物Ｉ、又はその塩、共結晶、若しくは多形体が、約０．５％ｗ／ｖ、約１．０％ｗ／ｖ、約１．５％ｗ／ｖ、約２．０％ｗ／ｖ、又は約２．５％ｗ／ｖの量で存在し、
前記非イオン性界面活性剤が、約０．０４％ｗ／ｖ〜約０．０６％ｗ／ｖの量のチロキサポール、約１５％ｗ／ｖ〜２０％ｗ／ｖの量のポロクサマー、又はこれらの組合せであり；
前記懸濁化剤が、約０．１％ｗ／ｖ〜約０．８ｗ／ｖ％の量のヒドロキシプロピルメチルセルロース、約２％ｗ／ｖ〜約８％ｗ／ｖの量のポリエチレングリコール、約０．０５％ｗ／ｖ〜約０．５％ｗ／ｖの量のカルボマーホモポリマーＢ型、又はこれらの組合せであり；
前記浸透圧剤が、約０．１％ｗ／ｖ〜約５％ｗ／ｖの量のマンニトール又はグリセリンであり；
前記緩衝剤が、エデト酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、トロメタミン、又はこれらの組合せであり；
０．０１％ｗ／ｖ〜約１％ｗ／ｖの量の塩化ナトリウム；及び
１００％までのｑｓの水を含み；且つ
ｐＨが、約５．５〜約８．０の範囲である、請求項１〜３４のいずれかに記載の製剤。
【請求項３６】
約０．５％ｗ／ｖ、約１．０％ｗ／ｖ、約１．５％ｗ／ｖ、約２．０％ｗ／ｖ、又は約２．５％ｗ／ｖの量の４−（７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ベンゾニトリル（化合物Ｉ）、又はその塩、共結晶、若しくは多形体の懸濁液と、
約０．０４％ｗ／ｖ〜約０．０６％ｗ／ｖの量のチロキサポールと、
約０．０５％ｗ／ｖ〜約０．４％ｗ／ｖの量のカルボマーホモポリマーＢ型と、
約０．５％ｗ／ｖ〜約５％ｗ／ｖの量のグリセリンと、
エデト酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、トロメタミン、及びこれらの組合せからなる群から選択される緩衝剤と、
０．０１％ｗ／ｖ〜約１％ｗ／ｖの量の塩化ナトリウムと、
１００％までのｑｓの水と、
を含む製剤であって；
前記製剤が約５．５〜約８．０の範囲のｐＨを有する、請求項１〜３５のいずれかに記載の製剤。
【請求項３７】
化合物Ｉが、多形形態Ｂである、請求項１〜３６のいずれかに記載の製剤。
【請求項３８】
約０．５％ｗ／ｖ、約１．０％ｗ／ｖ、約１．５％ｗ／ｖ、約２．０％ｗ／ｖ、又は約２．５％ｗ／ｖの量の４−（７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ベンゾニトリル（化合物Ｉ）の多形形態Ｂの懸濁液と、
約０．０４％ｗ／ｖ〜約０．０６％ｗ／ｖの量のチロキサポールと、
約０．０５％ｗ／ｖ〜約０．４％ｗ／ｖの量のカルボマーホモポリマーＢ型と、
約０．５％ｗ／ｖ〜約５％ｗ／ｖの量のグリセリンと、
エデト酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、トロメタミン、又はこれらの組合せから選択される緩衝剤と、
０．０１％ｗ／ｖ〜約１％ｗ／ｖの量の塩化ナトリウムと、
１００％までのｑｓの水と、
を含む製剤であって；
前記製剤が約５．５〜約８．０の範囲のｐＨを有する、製剤。
【請求項３９】
約０．５％ｗ／ｖ、約１．０％ｗ／ｖ、約１．５％ｗ／ｖ、約２．０％ｗ／ｖ、又は約２．５％ｗ／ｖの量の化合物Ｉと、
約０．０５％ｗ／ｖのチロキサポールと、
約０．２％ｗ／ｖのカルボマーホモポリマーＢ型と、
約２．０％のグリセリンと、
トロメタミン緩衝剤と、
ｐＨを約６．４〜約８．４に調整するための塩酸と、
約０．０５％ｗ／ｖの塩化ナトリウムと、
１００％までのｑｓの水と、
を含む製剤であって；
前記製剤が、保存剤を含まない、請求項３８に記載の製剤。
【請求項４０】
前記多形形態Ｂが、９．３、１０．６、及び１４．４．±０．２°２θから選択される２θ値での３つ以上のピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる、請求項３７〜４０のいずれかに記載の製剤。
【請求項４１】
約２５℃にて３ｒｐｍ又は６０ｒｐｍのいずれかでスピンドルＣＰ−４２を使用して測定されるとき、約２０ｃＰ〜約２００ｃＰの粘度を有する、請求項１〜４０のいずれかに記載の製剤。
【請求項４２】
約２００〜約４５０のキログラム当たりミリオスモル（ｍＯｓｍ／ｋｇ）の重量オスモル濃度を有する、請求項１〜４１のいずれかに記載の製剤。
【請求項４３】
前記製剤が、室温での６ヶ月間の保管の後に約１０％未満、約８％未満、約７％未満、約６％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、又は約２％未満の沈殿を呈する、請求項１〜４２のいずれかに記載の製剤。
【請求項４４】
前記製剤中の化合物Ｉの量が、冷蔵下での保管の約６ヶ月後、約８ヶ月後、約１０ヶ月後、約１２ヶ月後、約１５ヶ月後、又は約１８ヶ月後において最初の量の少なくとも９０％である、請求項１〜４３のいずれかに記載の製剤。
【請求項４５】
前記製剤中の化合物Ｉの量が、冷蔵下での保管の約１８ヶ月後において最初の量の少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも９６％、少なくとも約９７％、又は少なくとも約９８％である、請求項１〜４４のいずれかに記載の製剤。
【請求項４６】
前記製剤が、冷蔵下で６ヶ月後において分解産物は約１０％以下であり、前記分解産物が、０．１％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）水／アセトニトリル移動相の勾配を使用するＨＰＭＣによって分析されるとき、化合物Ｉと比較して１．２３の相対保持時間を有する、請求項１〜４５のいずれかに記載の製剤。
【請求項４７】
前記製剤中の化合物Ｉの約１０％以下が、４０℃での１２週間の保管時に分解する、請求項１〜４６のいずれかに記載の製剤。
【請求項４８】
ある量の４−（７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ベンゾニトリル（化合物Ｉ）、又はその塩、共結晶、若しくは多形体と、
非イオン性界面活性剤と、
懸濁化剤と、
浸透圧剤と、
緩衝剤と、
塩と、
任意選択により保存剤と、
１００％までのｑｓの水と、
を混合すること；並びに
ｐＨを約５．５〜約８．０の範囲に調整することを含む、製剤を作製する方法。
【請求項４９】
前記化合物Ｉが、保存懸濁物として加えられる、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記保存懸濁物が、所望の粒径の化合物Ｉを得るために粉砕される、請求項４８〜４９のいずれかに記載の方法。
【請求項５１】
前記保存懸濁物が微粒子化される、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
必要とする対象において眼表面疼痛を治療する方法であって、構造：
【化１】
2020132634.tif 000042
を有する有効量の４−（７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ベンゾニトリル（式Ｉの化合物）、
又はその塩、溶媒和物、多形体、若しくは共結晶を前記対象に点眼することを含む、方法。
【請求項５３】
前記眼表面疼痛が、慢性眼表面疼痛（ＣＯＳＰ）である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記式Ｉの化合物が、前記対象の角膜に投与される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５５】
前記ＣＯＳＰが、ドライアイ疾患を伴う、請求項５２〜５４のいずれかに記載の方法。
【請求項５６】
前記投与が、ドライアイ疾患の１つ以上の症状の低減をもたらす、請求項５４に記載の方法。
【請求項５７】
前記投与が、ドライアイ疾患を伴う前記眼表面疼痛における低減をもたらす、請求項５４に記載の方法。
【請求項５８】
前記投与が、眼の乾燥、眼の不快感、眼充血、眼の灼熱感若しくは刺痛、ざらつき若しくは異物感、又は羞明のうちの１つ以上において少なくとも約１０％の発生率の低減をもたらす、請求項５４に記載の方法。
【請求項５９】
前記対象が、ドライアイ疾患、シェーグレン症候群、結膜炎（角結膜炎、春季角結膜炎、アレルギー性結膜炎を含む）、角膜上皮基底膜ジストロフィー、アカントアメーバ、線維筋痛症、マイボーム腺機能不全、甲状腺眼症、酒さ、下垂症、円錐角膜、眼性疼痛症候群、スティーヴンス・ジョンソン症候群、角膜上皮症、角膜神経障害（ＬＡＳＩＫ誘導性角膜神経障害を含む）、角膜ジストロフィー（再発性角膜ジストロフィーを含む）、上皮基底膜ジストロフィー、角膜びらん若しくは角膜擦過傷（再発性角膜びらん若しくは角膜擦過傷を含む）、眼表面疾患、眼瞼炎、移植片対宿主病、マイボーム腺炎、緑内障、結膜弛緩症、角膜症（疱疹性角膜症、糸状角膜症、帯状又は水疱性角膜症、兎眼性角膜症を含む）、角膜炎（単純ヘルペスウイルス角膜炎を含む）、虹彩炎、上強膜炎、角膜手術、多発性硬化症、睫毛乱生症、翼状片、神経痛、眼球乾燥症、神経栄養性角膜炎から回復している患者、又はレーザー屈折矯正角膜切除（ＰＲＫ）手術若しくはレーザー角膜切削形成（ＬＡＳＩＫ）手術後少なくとも３ヶ月間持続している眼性疼痛のうちの１つ以上に罹患している、請求項５２〜５８のいずれかに記載の方法。
【請求項６０】
前記対象に追加の治療剤を投与することをさらに含む、請求項５２〜５９のいずれかに記載の方法。
【請求項６１】
前記投与が、プラセボと比較して、少なくとも約３、少なくとも約４、少なくとも約５、少なくとも約６、少なくとも約７、少なくとも約８、少なくとも約９、又は少なくとも約１０の視力スケール（ＶＡＳ）上の疼痛スコアにおける低減をもたらす、請求項５２〜６０のいずれかに記載の方法。
【請求項６２】
ＶＡＳスコアにおける前記低減が、化合物Ｉの前記対象への投与の前及び後のＶＡＳスコアの差から生じる、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
ＶＡＳスコアにおける前記低減が、化合物Ｉの前記対象への投与後約３０分以内、約１時間以内、約２時間以内、又は約４時間以内に生じる、請求項６１〜６２のいずれかに記載の方法。
【請求項６４】
前記投与が、ＭｃＭｏｎｎｉｅｓスケールにおいて、少なくとも約１、少なくとも約２、少なくとも約３、少なくとも約４、又は少なくとも約５の、前記対象における充血の低減をもたらす、請求項５２〜６３のいずれかに記載の方法。
【請求項６５】
前記投与が、プラセボと比較して、最高矯正視力、眼内圧、細隙灯生体顕微鏡検査、散瞳検査、まばたき速度、又は涙液産生のうちの１つ以上において変化をもたらさない、請求項５２〜６４のいずれかに記載の方法。
【請求項６６】
前記式Ｉの化合物が、請求項１〜４７のいずれかに記載の製剤の形態において投与される、請求項５２〜６５のいずれかに記載の方法。
【請求項６７】
前記製剤が、少なくとも約１、約２、又は約３ヶ月間投与される、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記製剤が、１日１〜４回投与される、請求項６６に記載の方法。
【請求項６９】
眼表面疼痛の治療における使用のための、請求項１〜４７のいずれかに記載の製剤。
【請求項７０】
前記眼表面疼痛が、少なくとも１ヶ月、少なくとも２ヶ月、又は少なくとも３ヶ月間続く慢性眼表面疼痛である、請求項６９に記載の製剤。
【請求項７１】
必要とする対象において眼表面疼痛を低減する方法であって、構造：
【化２】
2020132634.tif 000043
を有する４−（７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ベンゾニトリル（式Ｉ）、
又はその塩、溶媒和物、多形体、若しくは共結晶を前記対象に点眼することを含む、方法。
【請求項７２】
前記眼表面疼痛が、慢性眼表面疼痛（ＣＯＳＰ）である、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
前記ＣＯＳＰが、ドライアイ疾患を伴う、請求項７１又は７２に記載の方法。
【請求項７４】
前記投与が、ドライアイ疾患の１つ以上の症状における低減をもたらす、請求項７１に記載の方法。
【請求項７５】
前記投与が、ドライアイ疾患を伴う前記眼表面疼痛における低減をもたらす、請求項７１に記載の方法。
【請求項７６】
前記投与が、眼の乾燥、眼の不快感、眼充血、眼の灼熱感若しくは刺痛、ざらつき若しくは異物感、又は羞明のうちの１つ以上において少なくとも約１０％の発生率の低減をもたらす、請求項７１に記載の方法。
【請求項７７】
前記対象が、ドライアイ疾患、シェーグレン症候群、結膜炎（角結膜炎、春季角結膜炎、アレルギー性結膜炎を含む）、角膜上皮基底膜ジストロフィー、アカントアメーバ、線維筋痛症、マイボーム腺機能不全、甲状腺眼症、酒さ、下垂症、円錐角膜、眼性疼痛症候群、スティーヴンス・ジョンソン症候群、角膜上皮症、角膜神経障害（ＬＡＳＩＫ誘導性角膜神経障害を含む）、角膜ジストロフィー（再発性角膜ジストロフィーを含む）、上皮基底膜ジストロフィー、角膜びらん若しくは角膜擦過傷（再発性角膜びらん若しくは角膜擦過傷を含む）、眼表面疾患、眼瞼炎、移植片対宿主病、マイボーム腺炎、緑内障、結膜弛緩症、角膜症（疱疹性角膜症、糸状角膜症、帯状又は水疱性角膜症、兎眼性角膜症を含む）、角膜炎（単純ヘルペスウイルス角膜炎を含む）、虹彩炎、上強膜炎、角膜手術、多発性硬化症、睫毛乱生症、翼状片、神経痛、眼球乾燥症、神経栄養性角膜炎から回復している患者、又はレーザー屈折矯正角膜切除（ＰＲＫ）手術若しくはレーザー角膜切削形成（ＬＡＳＩＫ）手術後少なくとも３ヶ月間持続している眼性疼痛のうちの１つ以上に罹患している、請求項７１〜７６のいずれかに記載の方法。
【請求項７８】
前記対象に追加の治療剤を投与することをさらに含む、請求項７１〜７７のいずれかに記載の方法。
【請求項７９】
前記投与が、プラセボと比較して、少なくとも約３、少なくとも約４、少なくとも約５、少なくとも約６、少なくとも約７、少なくとも約８、少なくとも約９又は少なくとも約１０の視力スケール（ＶＡＳ）上で測定される際の疼痛スコアにおける低減をもたらす、請求項７１〜７８のいずれかに記載の方法。
【請求項８０】
前記投与が、プラセボと比較して、少なくとも約６、少なくとも約７、少なくとも約８、少なくとも約９又は少なくとも約１０のＶＡＳ疼痛スコアにおける低減をもたらす、請求項７１〜７９のいずれかに記載の方法。
【請求項８１】
ＶＡＳスコアにおける前記低減が、化合物Ｉの前記対象への投与の前及び後のＶＡＳスコアの差から生じる、請求項７９又は８０に記載の方法。
【請求項８２】
前記投与が、ＭｃＭｏｎｎｉｅｓスケールにおいて、少なくとも約１、少なくとも約２、少なくとも約３、少なくとも約４、又は少なくとも約５の前記対象における充血の低減をもたらす、請求項７１〜８１のいずれかに記載の方法。
【請求項８３】
前記投与が、前記化合物の投与前のＶＡＳスコアと比較して、少なくとも約３の視力スケール（ＶＡＳ）上の疼痛スコアにおける低減をもたらす、請求項７９に記載の方法。
【請求項８４】
前記式Ｉの化合物が、請求項１〜４７のいずれかに記載の製剤として投与される、請求項７１〜８３のいずれかに記載の方法。
【請求項８５】
必要とする対象において眼充血を低減する方法であって、構造：
【化３】
2020132634.tif 000044
を有する４−（７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ベンゾニトリル（式Ｉ）、
又はその塩、溶媒和物、多形体、若しくは共結晶を前記対象に点眼することを含み、
前記式Ｉの化合物が、約０．５％ｗ／ｖ〜約３．５％ｗ／ｖ、約０．５％ｗ／ｖ〜約２．５％ｗ／ｖ、又は約０．５％ｗ／ｖ〜約１．５％ｗ／ｖ、約０．５％ｗ／ｖ〜約３．０％ｗ／ｖ、約１．０％ｗ／ｖ〜約２．５％ｗ／ｖ、約１．５％ｗ／ｖ〜約３．０％ｗ／ｖ、又は約０．５％ｗ／ｖ〜約２．５％ｗ／ｖの濃度で投与される、方法。
【請求項８６】
眼充血における前記低減が、ＭｃＭｏｎｎｉｅｓスケールにおいて、少なくとも約１、少なくとも約２、少なくとも約３、少なくとも約４、又は少なくとも約５である、請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
前記投与が、眼の乾燥、眼の不快感、眼の灼熱感若しくは刺痛、ざらつき若しくは異物感、又は羞明のうちの１つ以上において少なくとも約１０％の発生率の低減をもたらす、請求項８５〜８６のいずれかに記載の方法。
【請求項８８】
前記対象が、ドライアイ疾患、シェーグレン症候群、結膜炎（角結膜炎、春季角結膜炎、アレルギー性結膜炎を含む）、角膜上皮基底膜ジストロフィー、アカントアメーバ、線維筋痛症、マイボーム腺機能不全、甲状腺眼症、酒さ、下垂症、円錐角膜、眼性疼痛症候群、スティーヴンス・ジョンソン症候群、角膜上皮症、角膜神経障害（ＬＡＳＩＫ誘導性角膜神経障害を含む）、角膜ジストロフィー（再発性角膜ジストロフィーを含む）、上皮基底膜ジストロフィー、角膜びらん若しくは角膜擦過傷（再発性角膜びらん若しくは角膜擦過傷を含む）、眼表面疾患、眼瞼炎、移植片対宿主病、マイボーム腺炎、緑内障、結膜弛緩症、角膜症（疱疹性角膜症、糸状角膜症、帯状又は水疱性角膜症、兎眼性角膜症を含む）、角膜炎（単純ヘルペスウイルス角膜炎を含む）、虹彩炎、上強膜炎、角膜手術、多発性硬化症、睫毛乱生症、翼状片、神経痛、眼球乾燥症、神経栄養性角膜炎から回復している患者、又はレーザー屈折矯正角膜切除（ＰＲＫ）手術若しくはレーザー角膜切削形成（ＬＡＳＩＫ）手術後少なくとも３ヶ月間持続している眼性疼痛のうちの１つ以上に罹患している、請求項８５〜８７のいずれかに記載の方法。
【請求項８９】
前記対象に追加の治療剤を投与することをさらに含む、請求項８５〜８８のいずれかに記載の方法。
【請求項９０】
前記式Ｉの化合物が、請求項１〜４７のいずれかに記載の製剤として投与される、請求項８５〜８９のいずれかに記載の方法。
【請求項９１】
必要とする対象において眼表面疼痛を治療又は低減する方法であって、構造：
【化４】
2020132634.tif 000045
を有する化合物４−（７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ベンゾニトリル（化合物Ｉ）を含む製剤を前記対象に投与することを含み、
前記製剤が、結膜のＣｍａｘの約１．５〜約３倍のウサギ角膜のＣｍａｘ化合物Ｉをもたらし、Ｃｍａｘが、単回用量の投与後の特定の組織における化合物Ｉの最大濃度である、方法。
【請求項９２】
前記化合物Ｉが、請求項１〜４７のいずれかに記載の製剤として投与される、請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
必要とする対象において眼表面疼痛を治療又は低減する方法であって、構造：
【化５】
2020132634.tif 000046
を有する化合物４−（７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ベンゾニトリル（化合物Ｉ）を含む製剤を前記対象に投与することを含み、
前記製剤が、血漿における化合物ＩのＣｍａｘの約５００倍のウサギ角膜における化合物ＩのＣｍａｘをもたらし、Ｃｍａｘが、単回用量の投与後の特定の組織における化合物Ｉの最大濃度である、方法
【請求項９４】
前記化合物Ｉが、請求項１〜４７のいずれかに記載の製剤として投与される、請求項９３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、４−（７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ベンゾニトリル（式Ｉ）の製剤及びそれを使用して眼表面疾患を治療するための方法並びに眼表面疼痛を低減するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
眼表面、特に、角膜は、感覚神経によって高密度に神経支配されている。角膜神経の活性は、浸透圧ストレス及び組織損傷、並びに眼表面の神経損傷などのいくつかの要因によって引き起こされる炎症によって改変され得る。眼表面の症状は、眼表面のストレス及び鋭敏化を引き起こす持続的な刺激に起因する慢性眼表面疼痛をもたらす不均衡な眼表面の恒常性を示す警告システムである。
【０００３】
眼表面疼痛、特に、慢性眼表面疼痛に罹患している患者は、生活の質において著しい低下を有する。今日までの有用性試験において、重度の慢性眼表面疼痛の負担は、中等度から重度の狭心症、透析、又は障害をもたらす股関節骨折になぞらえられてきた。重度の慢性眼表面疼痛はまた、うつ病及び希死念慮と関連している。多くの患者において、眼表面疼痛は、根底にある病理（例えば、最近の外傷又は外科手術、感染、又は炎症）の治療をよそに未解決のままである。さらに、眼性疼痛の短期的な対応のために使用される治療（例えば、非ステロイド系抗炎症薬、ステロイド薬、抗生物質）は、長期的な療法のために使用できない。したがって、安全、患者の生活の質を向上させる他の選択肢がない場合の眼表面疼痛の対症療法のための効果的な製剤、又は現在の治療を補うための長年望まれ且つ未だ対処されていない必要性がある。
【０００４】
水性組成物の局所投与は非侵襲性であり且つ非常に簡便である一方で、疎水性化合物を安定な水性製剤に製剤化する課題が残っている。アグロメレーションは、特に、水性の局所点眼用組成物内でアグロメレーションの傾向がある疎水性の点眼用薬物にとって特に問題となる場合がある。アグロメレーションは、組成物に関する安定性及び潜在的に他の品質問題を引き起こす場合があり、且つ薬物及び賦形剤の他の相互作用から生じる可能性がある。
【０００５】
上記の点を考慮して、眼表面病態の治療、特に眼表面疼痛の治療のために局所的に投与され得る点眼用組成物を提供することが特に望ましいであろう。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２００５／１２０５１０号パンフレット
【特許文献２】米国特許第８，３４９，８５２号明細書
【特許文献３】米国特許第３，９３１，３１９号明細書
【特許文献４】米国特許第４，０２７，０２０号明細書
【特許文献５】米国特許第４，４０７，７９１号明細書
【特許文献６】米国特許第４，５２５，３４６号明細書
【特許文献７】米国特許第４，８３６，９８６号明細書
【特許文献８】米国特許第５，０３７，６４７号明細書
【特許文献９】米国特許第５，３００，２８７号明細書
【特許文献１０】国際公開第９１／０９５２３号パンフレット
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｃａｔｅｒｉｎａ  ＭＪ，ｅｔ  ａｌ．，．Ｎａｔｕｒｅ  １９９７；３８９：８１６−８２４
【非特許文献２】Ｈａｗｋｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｃａｒｅ  ＆  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６３（１１），ｐｐ．Ｓ２４０−Ｓ２５２（Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  ２０１１）
【非特許文献３】Ｃａｕｄｌｅ  Ｌ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ．，Ｏｐｔｏｍ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ．２００７  Ａｕｇ；８４（８）：７５２−６２
【非特許文献４】Ｑａｚｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  Ｊｕｌｙ  １２３（７）：１４５８−１４６８（２０１６）
【非特許文献５】Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１８
【非特許文献６】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９７７）
【非特許文献７】Ｃｒａｉｇ  ＪＰ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｏｃｕｌａｒ  Ｓｕｒｆａｃｅ  ２０１７；１５：２７６−８３
【非特許文献８】Ｂｕｃｋｌｅｙ，Ｒ．Ｊ．，Ｉｎｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｃｌｉｎ，１９８８  ２８（４）：ｐ．３０３−８
【非特許文献９】Ｋｕｍａｒ，Ｓ．，Ａｃｔａ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｉｃａ，２００９．８７（２）：ｐ．１３３−１４７
【非特許文献１０】Ｂｏｎｉｎｉ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，２０００．１０７（６）：ｐ．１１５７−６３
【非特許文献１１】Ｖｉｌｌａｎｉ  Ｅ．ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ）．２０１５  Ｏｃｔ；９４（４２）：ｅ１６４８
【非特許文献１２】Ｌａ  Ｒｏｓａ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｔａｌ  Ｊ  Ｐｅｄｉａｔｒ，２０１３．３９：ｐ．１８
【非特許文献１３】Ｏｒａｙ，Ｍ．ａｎｄ  Ｅ．Ｔｏｋｅｒ，Ｃｏｒｎｅａ，２０１３．３２（８）：ｐ．１１４９−５４
【非特許文献１４】Ｖｉｃｈｙａｎｏｎｄ，Ｐ．ａｎｄ  Ｐ．Ｋｏｓｒｉｒｕｋｖｏｎｇｓ，Ｃｕｒｒ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ａｓｔｈｍａ  Ｒｅｐ，２０１３．１３（３）：ｐ．３０８−１４
【非特許文献１５】Ｂａｒｏｔ，ＲＫ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｄｉａｇｎ  Ｒｅｓ．２０１６  Ｊｕｎ；１０（６）：ＮＣ０５−９
【非特許文献１６】Ｗａｎ  Ｑ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ  Ｒｅｓ．２０１８；５９（３）：１２６−１３４
【非特許文献１７】Ｃｈｕｎｇ  ＷＨ，ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ  Ｍｅｄ．２００８；１４（１２）：１３４３−５０
【非特許文献１８】Ｎｅｌｓｏｎ  ＪＤ，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ  ２０１１；５２：１９３０−７
【非特許文献１９】Ｓｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｆｒａｃｔ  Ｃｏｒｎｅａｌ  Ｓｕｒｇ．Ｎｏｖ−Ｄｅｃ；９（６）：４２５−３６（１９９３）
【発明の概要】
【０００８】
いくつかの実施形態において、本明細書では、
４−（７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ベンゾニトリル（化合物Ｉ）又はその塩、共結晶、若しくは多形体、
並びに界面活性剤、懸濁化剤、浸透圧剤、緩衝剤、塩、及び保存剤からなる群から選択される１つ以上の賦形剤を含む水性製剤が記載される。
【０００９】
いくつかの実施形態では、４−（７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ベンゾニトリル（化合物Ｉ）又はその塩、共結晶、若しくは多形体は、懸濁液として製剤中に存在する。代替又は追加の実施形態では、４−（７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ベンゾニトリル（化合物Ｉ）又はその塩、共結晶、若しくは多形体は、約０．５％ｗ／ｖ〜約３．５％ｗ／ｖの量において製剤中に存在する。
【００１０】
いくつかの実施形態において、本明細書では、
約０．５％ｗ／ｖ〜約３．５％ｗ／ｖの量において、製剤中に懸濁液として存在する４−（７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ベンゾニトリル（化合物Ｉ）又はその塩、共結晶、若しくは多形体、
界面活性剤、
懸濁化剤、
並びに浸透圧剤、緩衝剤、塩、及び保存剤からなる群から選択される１つ以上の賦形剤を含む水性製剤が記載される。
【００１１】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される本発明は、
約０．５％ｗ／ｖ〜約３．５％ｗ／ｖの量における４−（７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ベンゾニトリル（化合物Ｉ）又はその塩、共結晶、若しくは多形体の懸濁液、
非イオン性界面活性剤；
懸濁化剤；
浸透圧剤；
緩衝剤；
塩；及び
任意選択により保存剤を含む製剤である。
【００１２】
いくつかの実施形態では、本開示は、
約０．５％ｗ／ｖ〜約３．５％ｗ／ｖの量における４−（７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ベンゾニトリル（化合物Ｉ）又はその塩、共結晶、若しくは多形体の懸濁液、
非イオン性、アニオン性、カチオン性界面活性剤、及びこれらの組合せからなる群から選択される界面活性剤；
懸濁化剤；
浸透圧剤；
緩衝剤；
任意選択により塩；
任意選択により保存剤；並びに
１００％までの十分量（ｑｓ）の水を含む製剤に関する。
【００１３】
いくつかの実施形態では、製剤は、非イオン性界面活性剤を含む。本明細書に記載される製剤のいくつかの実施形態では、非イオン性界面活性剤は、ポリソルベート界面活性剤、エチレンオキシドのブロック共重合体、プロピレンオキシド界面活性剤、ポロクサマー、チロキサポール、及びこれらの組合せからなる群から選択される。
【００１４】
本明細書に記載される製剤のいくつかの実施形態では、非イオン性界面活性剤は、少なくとも約０．００１％ｗ／ｖ、少なくとも約０．０１％ｗ／ｖ、少なくとも約０．０２％ｗ／ｖ、少なくとも約０．０３％ｗ／ｖ、又は少なくとも約０．０４％ｗ／ｖであり、且つ約１％ｗ／ｖ以下、約０．５％ｗ／ｖ以下、約０．３％ｗ／ｖ以下、又は約０．２％ｗ／ｖ以下、約０．１％ｗ／ｖ以下、又は約０．０８％ｗ／ｖ以下の量において存在するチロキサポールである。いくつかの実施形態では、チロキサポールは、約０．０３％ｗ／ｖ〜０．０８％ｗ／ｖ、又は約０．０５％ｗ／ｖの量において存在する。
【００１５】
本明細書に記載される製剤のいくつかの実施形態では、非イオン性界面活性剤は、製剤の約１５％ｗ／ｖ〜約２０％ｗ／ｖの量におけるポロクサマーである。
【００１６】
本明細書に記載される製剤のいくつかの実施形態では、懸濁化剤は、カルボマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、ポリエチレングリコール、及びこれらの組合せからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、懸濁化剤は、少なくとも約０．０５％ｗ／ｖ、少なくとも約０．１％ｗ／ｖ、又は少なくとも約０．２％ｗ／ｖであり、且つ約１．０％ｗ／ｖ以下、約０．６％ｗ／ｖ以下、又は約０．５％ｗ／ｖ以下の量において製剤中に存在するカルボマーである。いくつかの実施形態では、カルボマーは、０．１％ｗ／ｖ〜約０．３％ｗ／ｖ、又は約０．２％ｗ／ｖの量において製剤中に存在する。
【００１７】
本明細書に記載される製剤のいくつかの実施形態では、懸濁化剤は、少なくとも約０．０５％ｗ／ｖ、少なくとも約０．１％ｗ／ｖ、又は少なくとも約０．２５％ｗ／ｖであり、且つ約１．８％ｗ／ｖ未満、約１．０％ｗ／ｖ未満、約０．８％ｗ／ｖ未満、又は約０．６％ｗ／ｖ未満の量において製剤中に存在するヒドロキシプロピルメチルセルロースである。いくつかの実施形態では、懸濁化剤は、約２００Ｄａ〜約２０，０００Ｄａの分子量を有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である。いくつかの実施形態では、懸濁化剤は、約４％ｗ／ｖ〜約９％ｗ／ｖ、約５％ｗ／ｖ〜約８％ｗ／ｖ、若しくは約７％ｗ／ｖの濃度のＰＥＧ４００、又は約１％ｗ／ｖ〜約４％ｗ／ｖ、約１％ｗ／ｖ〜約３％ｗ／ｖ、若しくは約２％ｗ／ｖの濃度のＰＥＧ６０００である。
【００１８】
本明細書に記載される製剤のいくつかの実施形態では、懸濁化剤は、実質的に全てカルボマーホモポリマーＢ型である。
【００１９】
本明細書に記載される製剤のいくつかの実施形態では、浸透圧剤は、ポリオールからなる群から選択される。
【００２０】
本明細書に記載される製剤のいくつかの実施形態では、ポリオールは、マンニトール、グリセリン、キシリトール、ソルビトール及びプロピレングリコール、並びにこれらの組合せから選択される群から選択される。いくつかの実施形態では、ポリオールは、約０．０５％ｗ／ｖ〜約１０％ｗ／ｖ、約０．１％ｗ／ｖ〜約８％ｗ／ｖ、約０．１％ｗ／ｖ〜約７％ｗ／ｖ、約０．１％ｗ／ｖ〜約５％ｗ／ｖの量において存在する。特定の実施形態では、ポリオールは、０．１％ｗ／ｖ〜約５％ｗ／ｖ、又は約０．２％ｗ／ｖ、約０．３％ｗ／ｖ、約０．４％ｗ／ｖ、約０．５％ｗ／ｖ、約１％ｗ／ｖ、約２％ｗ／ｖ、約２．５％ｗ／ｖ、約３．０％ｗ／ｖ、約３．５％ｗ／ｖ、約４．０％ｗ／ｖ、約４．５％ｗ／ｖ、又は約５％ｗ／ｖの量において製剤中に存在するマンニトール又はグリセリンである。
【００２１】
本明細書に記載される製剤のいくつかの実施形態では、緩衝剤は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、ホウ酸塩、炭酸水素塩、炭酸塩、クエン酸塩、エデト酸塩（ＥＤＴＡ）、グルコン酸塩、乳酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩及びＴＲＩＳ（トロメタミン）からなる群から選択される。特定の実施形態では、緩衝剤は、リン酸塩又はＴＲＩＳである。
【００２２】
本明細書に記載される製剤のいくつかの実施形態では、塩は、塩化ナトリウム又は塩化カリウムである。
【００２３】
本明細書に記載される製剤のいくつかの実施形態では、懸濁化剤はカーボポール（カルボマーホモポリマーＢ型）であり、且つ塩化ナトリウムの量は、約２５℃にて６０ｒｐｍでスピンドルＣＰ−４２を使用するときに約２０ｃＰ〜約２００ｃＰの製剤の粘度をもたらす量に調整される。いくつかの実施形態では、塩化ナトリウムは、約０．０１％ｗ／ｖ〜約０．５％ｗ／ｖ、約０．０２％ｗ／ｖ〜約０．４％ｗ／ｖ、約０．０３％ｗ／ｖ〜約０．３％ｗ／ｖ、約０．０４％ｗ／ｖ〜約０．２％ｗ／ｖ、約０．０５％ｗ／ｖ〜約０．１％ｗ／ｖ、又は約０．０５％ｗ／ｖの量において存在する。
【００２４】
本明細書に記載される製剤のいくつかの実施形態では、製剤のｐＨは、約５．５〜約８．０である。いくつかの実施形態では、製剤のｐＨは、約６．０〜約８．０、約６．０、又は約７．４である。いくつかの実施形態では、製剤のｐＨは、約５．０〜約８．０、約５．５〜約７．５、約５．０〜約７．４、約５．５〜約７．４、約６．０〜約８．０、約６．５〜約８．０、約６．０〜約７．４、又は約６．５〜約７．４である。
【００２５】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される製剤はさらに、少なくとも約１．５ｗ／ｖ％、少なくとも約３．０ｗ／ｖ％、少なくとも約３．５ｗ／ｖ％又は少なくとも約４．５ｗ／ｖ％であるが、約１０．０ｗ／ｖ％以下、約８．０ｗ／ｖ％以下、約６．５ｗ／ｖ％以下、又は約５．５ｗ／ｖ％以下の量である、シクロデキストリンからなる群から選択される追加の薬剤を含む。いくつかの実施形態では、シクロデキストリンは、製剤の約５％ｗ／ｖの量におけるヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン又はスルホアルキルエーテルβ−シクロデキストリンである。
【００２６】
いくつかの実施形態では、本開示は、
約０．５％ｗ／ｖ〜約２．５％ｗ／ｖの量である化合物Ｉ又はその塩、共結晶、若しくは多形体、
約０．０１％ｗ／ｖ〜０．２％ｗ／ｖの量におけるチロキサポール、ポロクサマー、又はこれらの組合せである非イオン性界面活性剤；
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール又はカルボマーホモポリマーＢ型である懸濁化剤；
約０．０５％ｗ／ｖ〜約１０％ｗ／ｖの量における少なくとも１つのポリオールである浸透圧剤；
エデト酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、又はこれらの組合せである緩衝剤
塩；及び
１００％までのｑｓの水を含み；且つ
ｐＨが、約５．５〜約８．０の範囲である、製剤に関する。
【００２７】
いくつかの実施形態では、本開示は、
約０．５％ｗ／ｖ、約１．０％ｗ／ｖ、約１．５％ｗ／ｖ、約２．０％ｗ／ｖ、又は約２．５％ｗ／ｖの量において存在する化合物Ｉ又はその塩、共結晶、若しくは多形体、
約０．０４％ｗ／ｖ〜約０．０６％ｗ／ｖの量におけるチロキサポール、約０．００５％ｗ／ｖ〜０．１２％ｗ／ｖの量におけるポロクサマー、又はこれらの組合せである非イオン性界面活性剤；
約０．１％ｗ／ｖ〜約０．８ｗ／ｖ％の量におけるヒドロキシプロピルメチルセルロース、約２％ｗ／ｖ〜約８％ｗ／ｖの量におけるポリエチレングリコール、約０．０５％ｗ／ｖ〜約０．５％ｗ／ｖの量におけるカルボマーホモポリマーＢ型、又はこれらの組合せである懸濁化剤；
約０．１％ｗ／ｖ〜約５％ｗ／ｖの量におけるマンニトール又はグリセリンである浸透圧剤；
エデト酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、トロメタミン、又はこれらの組合せである緩衝剤；
０．０１％ｗ／ｖ〜約１％ｗ／ｖの量における塩化ナトリウム；及び
１００％までのｑｓの水を含み；且つ
約５．５〜約８．０の範囲であるｐＨを有する、製剤に関する。
【００２８】
いくつかの実施形態では、本開示は、
約０．５％ｗ／ｖ、約１．０％ｗ／ｖ、約１．５％ｗ／ｖ、約２．０％ｗ／ｖ、又は約２．５％ｗ／ｖの量における４−（７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ベンゾニトリル（化合物Ｉ）又はその塩、共結晶、若しくは多形体の懸濁液、
約０．０４％ｗ／ｖ〜約０．０６％ｗ／ｖの量におけるチロキサポール；
約０．０５％ｗ／ｖ〜約０．４％ｗ／ｖの量におけるカルボマーホモポリマーＢ型；
約０．５％ｗ／ｖ〜約５％ｗ／ｖの量におけるグリセリン；
エデト酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、トロメタミン、及びこれらの組合せからなる群から選択される緩衝剤；
０．０１％ｗ／ｖ〜約１％ｗ／ｖの量における塩化ナトリウム；並びに
１００％までのｑｓの水を含む製剤であって；
製剤が約５．５〜約８．０の範囲のｐＨを有する、製剤に関する。
【００２９】
本明細書に記載される製剤のいくつかの実施形態では、化合物Ｉは、多形形態Ｂである。
【００３０】
いくつかの実施形態では、本開示は、
約０．５％ｗ／ｖ、約１．０％ｗ／ｖ、約１．５％ｗ／ｖ、約２．０％ｗ／ｖ、又は約２．５％ｗ／ｖの量における４−（７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ベンゾニトリル（化合物Ｉ）の多形形態Ｂの懸濁液、
約０．０４％ｗ／ｖ〜約０．０６％ｗ／ｖの量におけるチロキサポール；
約０．０５％ｗ／ｖ〜約０．４％ｗ／ｖの量におけるカルボマーホモポリマーＢ型；
約０．５％ｗ／ｖ〜約５％ｗ／ｖの量におけるグリセリン；
エデト酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、トロメタミン、又はこれらの組合せから選択される緩衝剤；
０．０１％ｗ／ｖ〜約１％ｗ／ｖの量における塩化ナトリウム；及び
１００％までのｑｓの水を含む製剤であって；
製剤が約５．５〜約８．０の範囲のｐＨを有する、製剤に関する。
【００３１】
いくつかの実施形態では、製剤は、
約０．５％ｗ／ｖ、約１．０％ｗ／ｖ、約１．５％ｗ／ｖ、約２．０％ｗ／ｖ、又は約２．５％ｗ／ｖの量における化合物Ｉ、
約０．０５％ｗ／ｖのチロキサポール；
約０．２％ｗ／ｖのカルボマーホモポリマーＢ型；
約２．０％ｗ／ｖのグリセリン；
トロメタミン緩衝剤；及び
ｐＨを約６．４〜約８．４に調整するための塩酸；
約０．０５％ｗ／ｖの塩化ナトリウム；及び
１００％までのｑｓの水を含み；
製剤は、保存剤を含まない。
【００３２】
本明細書に記載される製剤のいくつかの実施形態では、化合物Ｉの多形形態Ｂは、９．３、１０．６及び１４．４．±０．２°２θから選択される２θ値での３つ以上のピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる。
【００３３】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される製剤は、約２０ｃＰ〜約２００ｃＰの粘度を有する。
【００３４】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される製剤は、約２００〜約４５０のキログラム当たりミリオスモル（ｍＯｓｍ／ｋｇ）の重量オスモル濃度を有する。
【００３５】
本明細書に記載される製剤のいくつかの実施形態では、化合物ＩのＤ９０（化合物Ｉの９０％がより小さい粒子で構成される直径）は、約１０μｍ未満、約８μｍ未満、約６μｍ未満、約４μｍ未満、約３μｍ未満、又は約２μｍである。いくつかの実施形態では、製剤中の化合物ＩのＤ５０（化合物Ｉの５０％がより小さい粒子で構成される直径）は、約１０μｍ未満、約８μｍ未満、約６μｍ未満、約４μｍ未満、約３μｍ未満、約２μｍ未満、又は約１μｍである。いくつかの実施形態では、製剤中の化合物ＩのＤ１０（化合物Ｉの１０％がより小さい粒子で構成される直径）は、約５μｍ未満、約４μｍ未満、約３μｍ未満、約２μｍ未満、約１μｍ未満、又は約０．３μｍである。
【００３６】
本明細書に記載される製剤のいくつかの実施形態では、製剤は、室温での６ヶ月間の保管の後に約１０％未満、約８％未満、約７％未満、約６％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、又は約２％未満の沈殿を呈する。
【００３７】
本明細書に記載される製剤のいくつかの実施形態では、製剤中の化合物Ｉの量は、冷蔵下での保管の約６ヶ月後、約８ヶ月後、約１０ヶ月後、約１２ヶ月後、約１５ヶ月後、又は約１８ヶ月後において最初の量の少なくとも９０％である。
【００３８】
本明細書に記載される製剤のいくつかの実施形態では、製剤中の化合物Ｉの量は、冷蔵下での保管の約１８ヶ月後において最初の量の少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも９６％、少なくとも約９７％又は少なくとも約９８％である。
【００３９】
本明細書に記載される製剤のいくつかの実施形態では、製剤は、冷蔵下で６ヶ月後において約１０％以下の分解産物を含み、分解産物は、０．１％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）水／アセトニトリル移動相の勾配を使用するＨＰＭＣによって分析されるとき、化合物Ｉと比較して１．２３の相対保持時間を有する。
【００４０】
本明細書に記載される製剤のいくつかの実施形態では、製剤中の化合物Ｉの約１０％以下が、４０℃での１２週間の保管時に分解する。
【００４１】
いくつかの実施形態では、本開示は、
ある量の４−（７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ベンゾニトリル（化合物Ｉ）又はその塩、共結晶、若しくは多形体、
非イオン性界面活性剤；
懸濁化剤；
浸透圧剤；
緩衝剤；
塩；
任意選択により保存剤；及び
１００％までのｑｓの水を混合すること；並びに
ｐＨを約５．５〜約８．０の範囲に調整することを含む、製剤を作製する方法に関する。
【００４２】
いくつかの実施形態では、本明細書で開示される製剤を作製する方法は、保存懸濁物としての化合物Ｉの添加を含む。いくつかの実施形態では、保存懸濁物は、所望の粒径の化合物Ｉを得るために粉砕される。いくつかの実施形態では、製剤中の化合物ＩのＤ９０（化合物Ｉの９０％がより小さい粒子で構成される直径）は、約１０μｍ未満、約８μｍ未満、約６μｍ未満、約４μｍ未満、約３μｍ未満、又は約２μｍである。いくつかの実施形態では、製剤中の化合物ＩのＤ５０（化合物Ｉの５０％がより小さい粒子で構成される直径）は、約１０μｍ未満、約８μｍ未満、約６μｍ未満、約４μｍ未満、約３μｍ未満、約２μｍ未満、又は約１μｍである。いくつかの実施形態では、製剤中の化合物ＩのＤ１０（化合物Ｉの１０％がより小さい粒子で構成される直径）は、約５μｍ未満、約４μｍ未満、約３μｍ未満、約２μｍ未満、約１μｍ未満、又は約０．３μｍである。
【００４３】
一実施形態では、本開示は、必要とする対象において眼表面疼痛を治療する方法であって、構造：
【化１】
2020132634.tif 000002
を有する有効量の４−（７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ベンゾニトリル（式Ｉ）
又はその塩、溶媒和物、多形体、若しくは共結晶を対象に点眼することを含む方法を提供する。
【００４４】
いくつかの実施形態では、眼表面疼痛は、偶発性又は急性の疼痛である。いくつかの実施形態では、眼表面疼痛は、少なくとも約３ヶ月続く慢性眼表面疼痛（ＣＯＳＰ）である。
【００４５】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、対象の角膜に投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、約０．５％ｗ／ｖ〜約３．５％ｗ／ｖ、約０．５％ｗ／ｖ〜約２．５％ｗ／ｖ、又は約０．５％ｗ／ｖ〜約１．５％ｗ／ｖ、約０．５％ｗ／ｖ〜約３．０％ｗ／ｖ、約１．０％ｗ／ｖ〜約２．５％ｗ／ｖ、約１．５％ｗ／ｖ〜約３．０％ｗ／ｖ、又は約０．５％ｗ／ｖ〜約２．５％ｗ／ｖの濃度で対象に投与される。特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、約０．５％ｗ／ｖ、約１．０％ｗ／ｖ、約１．５％ｗ／ｖ、約２．０％ｗ／ｖ、約２．５％ｗ／ｖ、約３．０％ｗ／ｖ、又は約３．５％ｗ／ｖの濃度で投与される。
【００４６】
本明細書に記載される眼表面疼痛を治療する方法のいくつかの実施形態では、ＣＯＳＰは、ドライアイ疾患を伴う。いくつかの実施形態では、投与は、ドライアイ疾患の症状における低減をもたらす。特定の実施形態では、投与は、ドライアイ疾患を伴う眼性疼痛における低減をもたらす。いくつかの実施形態では、投与は、眼の乾燥、眼の不快感、眼充血、眼の灼熱感若しくは刺痛、ざらつき若しくは異物感、又は羞明のうちの１つ以上において少なくとも約１０％の発生率の低減をもたらす。
【００４７】
本明細書に記載される眼表面疼痛を治療する方法のいくつかの実施形態では、対象は、ドライアイ疾患、シェーグレン症候群、結膜炎（角結膜炎、春季角結膜炎、アレルギー性結膜炎を含む）、角膜上皮基底膜ジストロフィー、アカントアメーバ、線維筋痛症、マイボーム腺機能不全、甲状腺眼症、酒さ、下垂症、円錐角膜、眼性疼痛症候群、スティーヴンス・ジョンソン症候群、角膜上皮症、角膜神経障害（ＬＡＳＩＫ誘導性角膜神経障害を含む）、角膜ジストロフィー（再発性角膜ジストロフィーを含む）、上皮基底膜ジストロフィー、角膜びらん若しくは角膜擦過傷（再発性角膜びらん若しくは角膜擦過傷を含む）、眼表面疾患、眼瞼炎、移植片対宿主病、マイボーム腺炎、緑内障、結膜弛緩症、角膜症（疱疹性角膜症、糸状角膜症、帯状又は水疱性角膜症、兎眼性角膜症を含む）、角膜炎（単純ヘルペスウイルス角膜炎を含む）、虹彩炎、上強膜炎、角膜手術、多発性硬化症、睫毛乱生症、翼状片、神経痛、眼球乾燥症、神経栄養性角膜炎から回復している患者、又はレーザー屈折矯正角膜切除（ＰＲＫ）手術若しくはレーザー角膜切削形成（ＬＡＳＩＫ）手術後少なくとも３ヶ月間持続している眼性疼痛のうちの１つ以上に罹患している。
【００４８】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される眼表面疼痛を治療する方法は、追加の治療剤を対象に投与することを含む。
【００４９】
本明細書に記載される眼表面疼痛を治療する方法のいくつかの実施形態では、化合物Ｉの対象への投与は、視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）上で測定されるとき、プラセボと比較して、少なくとも約３、少なくとも約４、少なくとも約５、少なくとも約６、少なくとも約７、少なくとも約８、少なくとも約９又は少なくとも約１０の疼痛スコアにおける低減をもたらす。さらなる実施形態では、化合物Ｉの対象への投与は、ＶＡＳ上で測定されるとき、プラセボと比較して、少なくとも約６、少なくとも約７、少なくとも約８、少なくとも約９又は少なくとも約１０の対象の疼痛スコアにおける低減をもたらす。
【００５０】
本明細書に記載される眼表面疼痛を治療する方法のいくつかの実施形態では、化合物Ｉの対象への投与は、プラセボと比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、又は少なくとも約２５％の対象の疼痛における低減をもたらす。いくつかの実施形態では、疼痛スコアにおける低減は、化合物Ｉの対象への投与の前及び後の疼痛スコアの差から生じる。本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、化合物Ｉの対象への投与による疼痛スコアにおける低減は、化合物Ｉの対象への投与後約３０分以内に生じる。
【００５１】
本明細書に記載される眼表面疼痛を治療する方法のいくつかの実施形態では、化合物Ｉの対象への投与は、ＭｃＭｏｎｎｉｅｓスケールにおいて、少なくとも約１、少なくとも約２、少なくとも約３、少なくとも約４、又は少なくとも約５の対象における充血の低減をもたらす。
【００５２】
本明細書に記載される眼表面疼痛を治療する方法のいくつかの実施形態では、化合物Ｉの対象への投与は、化合物Ｉの対象への投与後、約３０分以内、約１時間以内、約２時間以内、又は約４時間以内に疼痛スコアにおける低減をもたらす。
【００５３】
本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、化合物Ｉの対象への投与は、ＭｃＭｏｎｎｉｅｓスケールにおいて、少なくとも約１、少なくとも約２、少なくとも約３、少なくとも約４、又は少なくとも約５の対象における充血の低減をもたらす。
【００５４】
本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、化合物Ｉの対象への投与は、プラセボと比較して、最高矯正視力、眼内圧、細隙灯生体顕微鏡検査、散瞳検査、まばたき速度、又は涙液産生のうちの１つ以上において変化をもたらさない。
【００５５】
本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、本明細書に記載される製剤の形態において投与される。本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、製剤は、少なくとも約１、約２、又は約３ヶ月間投与される。いくつかの実施形態では、製剤は、１日１回〜４回投与される。
【００５６】
いくつかの実施形態では、本開示は、眼表面疼痛の治療における使用のための本明細書に記載されるとおりの製剤に関する。いくつかの実施形態では、眼表面疼痛は、急性又は偶発性の眼表面疼痛である。いくつかの実施形態では、眼表面疼痛は、少なくとも１ヶ月、少なくとも２ヶ月、又は少なくとも３ヶ月間続く慢性眼表面疼痛である。
【００５７】
いくつかの実施形態では、本開示は、必要とする対象において眼表面疼痛を低減する方法であって、構造：
【化２】
2020132634.tif 000003
を有する４−（７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ベンゾニトリル（式Ｉ）
又はその塩、溶媒和物、多形体、若しくは共結晶を対象に点眼することを含む方法に関する。
【００５８】
いくつかの実施形態では、眼表面疼痛は、急性又は偶発性の眼表面疼痛である。いくつかの実施形態では、眼表面疼痛は、少なくとも１ヶ月、少なくとも２ヶ月、又は少なくとも３ヶ月間続く慢性眼表面疼痛である。いくつかの実施形態では、ＣＯＳＰは、ドライアイ疾患を伴う。
【００５９】
本明細書に記載される癌性疼痛を低減する方法のいくつかの実施形態では、ＣＯＳＰは、ドライアイ疾患を伴う。本明細書に記載される眼表面疼痛を低減する方法のいくつかの実施形態では、化合物Ｉの対象への投与は、ドライアイ疾患の症状における低減をもたらす。
【００６０】
本明細書に記載される眼表面疼痛を低減する方法のいくつかの実施形態では、化合物Ｉの対象への投与は、ドライアイ疾患を伴う眼性疼痛における低減をもたらす。本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、化合物Ｉの対象への投与は、眼の乾燥、眼の不快感、眼充血、眼の灼熱感若しくは刺痛、ざらつき若しくは異物感、又は羞明のうちの１つ以上において少なくとも約１０％の発生率の低減をもたらす。
【００６１】
いくつかの実施形態では、眼表面疼痛を低減する必要のある対象は、ドライアイ疾患、シェーグレン症候群、結膜炎（角結膜炎、春季角結膜炎、アレルギー性結膜炎を含む）、角膜上皮基底膜ジストロフィー、アカントアメーバ、線維筋痛症、マイボーム腺機能不全、甲状腺眼症、酒さ、下垂症、円錐角膜、眼性疼痛症候群、スティーヴンス・ジョンソン症候群、角膜上皮症、角膜神経障害（ＬＡＳＩＫ誘導性角膜神経障害を含む）、角膜ジストロフィー（再発性角膜ジストロフィーを含む）、上皮基底膜ジストロフィー、角膜びらん若しくは角膜擦過傷（再発性角膜びらん若しくは角膜擦過傷を含む）、眼表面疾患、眼瞼炎、移植片対宿主病、マイボーム腺炎、緑内障、結膜弛緩症、角膜症（疱疹性角膜症、糸状角膜症、帯状又は水疱性角膜症、兎眼性角膜症を含む）、角膜炎（単純ヘルペスウイルス角膜炎を含む）、虹彩炎、上強膜炎、角膜手術、多発性硬化症、睫毛乱生症、翼状片、神経痛、眼球乾燥症、又は神経栄養性角膜炎から回復している患者のうちの１つ以上に罹患している。いくつかの実施形態では、対象は、レーザー屈折矯正角膜切除（ＰＲＫ）手術又はレーザー角膜切削形成（ＬＡＳＩＫ）手術後少なくとも３ヶ月間持続している眼性疼痛に罹患している。
【００６２】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される眼表面疼痛を低減する方法は、追加の治療剤を対象に投与することを含む。
【００６３】
本明細書に記載される眼表面疼痛を低減する方法のいくつかの実施形態では、化合物Ｉの対象への投与は、視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）上で測定されるとき、化合物の投与前の疼痛スコアと比較して、少なくとも約３の対象の疼痛スコアにおける低減をもたらす。本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、化合物Ｉの対象への投与は、視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）上で測定されるとき、プラセボと比較して、少なくとも約３、少なくとも約４、少なくとも約５、少なくとも約６、少なくとも約７、少なくとも約８、少なくとも約９又は少なくとも約１０の疼痛スコアにおける低減をもたらす。本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、化合物Ｉの対象への投与は、ＶＡＳ上で測定されるとき、プラセボと比較して、少なくとも約６、少なくとも約７、少なくとも約８、少なくとも約９又は少なくとも約１０の対象の疼痛スコアにおける低減をもたらす。他の実施形態では、疼痛スコアにおける低減は、化合物Ｉの対象への投与の約７日後に生じる。いくつかの実施形態では、疼痛スコアにおける低減は、化合物Ｉの対象への投与の約１４日後に生じる。
【００６４】
本明細書に記載される眼表面疼痛を低減する方法のいくつかの実施形態では、化合物Ｉの対象への投与は、プラセボと比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、又は少なくとも約２５％の対象の疼痛における低減をもたらす。本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、疼痛スコアにおける低減は、化合物Ｉの対象への投与の前及び後の疼痛スコアの差から生じる。他の実施形態では、疼痛スコアにおける低減は、化合物Ｉの対象への投与の約７日後に生じる。いくつかの実施形態では、疼痛スコアにおける低減は、化合物Ｉの対象への投与の約１４日後に生じる。
【００６５】
本明細書に記載される眼表面疼痛を低減する方法のいくつかの実施形態では、化合物Ｉの対象への投与は、ＭｃＭｏｎｎｉｅｓスケールにおいて、少なくとも約１、少なくとも約２、少なくとも約３、少なくとも約４、又は少なくとも約５の対象における充血の低減をもたらす。
【００６６】
本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、本明細書に記載される製剤として投与される。
【００６７】
いくつかの実施形態では、本開示は、必要とする対象において眼充血を低減する方法であって、構造：
【化３】
2020132634.tif 000004
を有する４−（７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ベンゾニトリル（式Ｉ）
又はその塩、溶媒和物、多形体、若しくは共結晶を対象に点眼することを含む方法に関し、式Ｉの化合物は、約０．５％ｗ／ｖ〜約３．５％ｗ／ｖ、約０．５％ｗ／ｖ〜約２．５％ｗ／ｖ、又は約０．５％ｗ／ｖ〜約１．５％ｗ／ｖ、約０．５％ｗ／ｖ〜約３．０％ｗ／ｖ、約１．０％ｗ／ｖ〜約２．５％ｗ／ｖ、約１．５％ｗ／ｖ〜約３．０％ｗ／ｖ、又は約０．５％ｗ／ｖ〜約２．５％ｗ／ｖの濃度で投与される。
【００６８】
本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、眼充血における低減は、ＭｃＭｏｎｎｉｅｓスケールにおいて、少なくとも約１、少なくとも約２、少なくとも約３、少なくとも約４、又は少なくとも約５である。
【００６９】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉの投与は、眼の乾燥、眼の不快感、眼の灼熱感若しくは刺痛、ざらつき若しくは異物感、又は羞明のうちの１つ以上において少なくとも約１０％の発生率の低減をもたらす。
【００７０】
本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、対象は、ドライアイ疾患、シェーグレン症候群、結膜炎（角結膜炎、春季角結膜炎、アレルギー性結膜炎を含む）、角膜上皮基底膜ジストロフィー、アカントアメーバ、線維筋痛症、マイボーム腺機能不全、甲状腺眼症、酒さ、下垂症、円錐角膜、眼性疼痛症候群、スティーヴンス・ジョンソン症候群、角膜上皮症、角膜神経障害（ＬＡＳＩＫ誘導性角膜神経障害を含む）、角膜ジストロフィー（再発性角膜ジストロフィーを含む）、上皮基底膜ジストロフィー、角膜びらん若しくは角膜擦過傷（再発性角膜びらん若しくは角膜擦過傷を含む）、眼表面疾患、眼瞼炎、移植片対宿主病、マイボーム腺炎、緑内障、結膜弛緩症、角膜症（疱疹性角膜症、糸状角膜症、帯状又は水疱性角膜症、兎眼性角膜症を含む）、角膜炎（単純ヘルペスウイルス角膜炎を含む）、虹彩炎、上強膜炎、角膜手術、多発性硬化症、睫毛乱生症、翼状片、神経痛、眼球乾燥症、神経栄養性角膜炎から回復している患者、又はレーザー屈折矯正角膜切除（ＰＲＫ）手術若しくはレーザー角膜切削形成（ＬＡＳＩＫ）手術後少なくとも３ヶ月間持続している眼性疼痛のうちの１つ以上に罹患している。
【００７１】
眼充血を低減する本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態はさらに、追加の治療剤を対象に投与することを含む。
【００７２】
本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、本明細書に記載される製剤として投与される。
【００７３】
いくつかの実施形態では、本開示は、必要とする対象において眼表面疼痛を治療又は低減する方法であって、構造：
【化４】
2020132634.tif 000005
を有する化合物４−（７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ベンゾニトリル（化合物Ｉ）を含む製剤を対象に投与することを含む方法に関し、
製剤は、結膜のＣｍａｘの約１．５〜約３倍のウサギ角膜のＣｍａｘ化合物Ｉをもたらし、Ｃｍａｘは、単回用量の投与後の特定の組織における化合物Ｉの最大濃度である。いくつかの実施形態では、化合物Ｉは、本明細書に記載される製剤として投与される。
【００７４】
いくつかの実施形態では、本開示は、必要とする対象において眼表面疼痛を治療又は低減する方法であって、構造：
【化５】
2020132634.tif 000006
を有する化合物４−（７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ベンゾニトリル（化合物Ｉ）を含む製剤を対象に投与することを含む方法に関し、
製剤は、血漿における化合物ＩのＣｍａｘの約５００倍のウサギ角膜における化合物ＩのＣｍａｘをもたらし、Ｃｍａｘは、単回用量の投与後の特定の組織における化合物Ｉの最大濃度である。いくつかの実施形態では、化合物Ｉは、本明細書に記載される製剤として投与される。
【００７５】
本発明の特定の好ましい実施形態が、ある種の好ましい実施形態及び特許請求の範囲の以下のより詳細な説明から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００７６】
【図１−１】図１：図１Ａは、室温で１２週にわたる表２において記載される探索的製剤における化合物Ｉのパーセントを示す。図１Ａにおいて、１２週で当初の約７０％の化合物Ｉのパーセントを有する製剤は、溶液としての化合物Ｉの製剤である。図１Ｂは、４０℃で１２週後の探索的製剤における化合物Ｉのパーセントを示す。図１Ｂにおいて、１２週で当初の約２０％の化合物Ｉのパーセントを有する製剤は、溶液としての化合物Ｉの製剤である。
【図１−２】（上記のとおり。）
【図２】図２は、対照に対する１２週の安定性試料から回収された化合物Ｉの粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図３】図３は、経時的な視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）疼痛評価のモデル推定平均（＋／−ＳＥ）を示す（主要ＰＤ分析セット）。
【図４】図４は、経口レスキュー薬の使用頻度（経口レスキュー薬を使用しなかった患者の数）（副次的ＰＤ分析セット）のヒストグラムを示す。期間の各々について、右側の棒は、化合物Ｉが投与された対象を表すが、一方で左側の棒は溶媒が投与された対象を表す。経口レスキュー薬（ＯＲＭ）を使用しなかった患者のパーセントは、ｙ軸において提示される。ｎ／Ｎは、各治療での患者の数／総数を表す。
【図５−１】図５：図５は、質問４、５、及び６（副次的ＰＤ分析セット）に関して経時的な眼性疼痛評価調査（ＯＰＡＳ）の算術平均（＋／−ＳＤ）を提供する。図５Ａは、質問４：最も痛みを感じるとき（疼痛レベル）の２４時間の眼痛からの結果を提供し、図５Ｂは、質問５：最も痛みを感じないとき（疼痛レベル）の２４時間の眼痛からの結果を提供し、図５Ｃは、質問６：平均的（疼痛レベル）な２４時間の眼痛からの結果を提供する。図５Ａ、５Ｂ、及び５Ｃの各々に関して、「×」による破線は溶媒を表し、丸（○）による実線は化合物Ｉを表す。
【図５−２】（上記のとおり。）
【図５−３】（上記のとおり。）
【図６−１】図６：図６は、質問２２、２３、２４、及び２５（副次的ＰＤ分析セット）に関して経時的な眼性疼痛評価調査（ＯＰＡＳ）の算術平均（＋／−ＳＤ）を提供する。図６Ａは、質問２２：発赤を伴う眼痛の頻度（％）からの結果を提供する。図６Ｂは、質問２３：灼熱感を伴う眼痛の頻度（％）からの結果を提供する。図６Ｃは、質問２４：過敏性を伴う眼痛の頻度（％）からの結果を提供する。図６Ｄは、質問２５：流涙を伴う眼痛の頻度（％）からの結果を提供する。図６Ａ、６Ｂ、６Ｃ、及び６Ｄの各々に関して、「×」による破線は溶媒を表し、丸（○）による実線は化合物Ｉを表す。
【図６−２】（上記のとおり。）
【図６−３】（上記のとおり。）
【図６−４】（上記のとおり。）
【図７−１】図７：図７Ａは、１日目の２．５％の化合物Ｉ（ＰＫ分析セット）の局所的な点眼後の化合物Ｉの算術平均（ＳＤ）血漿濃度を提供する。図７Ｂは、４日目の２．５％の化合物Ｉ（ＰＫ分析セット）の局所的な点眼後の化合物Ｉの算術平均（ＳＤ）血漿濃度を提供する。
【図７−２】（上記のとおり。）
【図８−１】図８：図８Ａは、化合物Ｉに関する経時的な眼充血の棒グラフを提供し、図８Ｂは、溶媒に関する経時的な眼充血の棒グラフを提供する。象限は、Ｓ：上方、Ｎ：鼻側、Ｉ：下方、及びＴ：耳側である。
【図８−２】（上記のとおり。）
【図９】図９は、経時的な上皮欠損サイズ（安全性分析セット）パラメータ（単位）：上皮外傷サイズ（ｍｍ）、サブカテゴリー：面積（ｍｍ２）の算術平均（＋／−ＳＤ）を提供する。「×」による破線は溶媒を表し、丸（○）による実線は化合物Ｉを表す。
【発明を実施するための形態】
【００７７】
「ＴＲＰＶ１受容体」は、分子クローニング及び薬理によって特徴付けられてきた一過性受容体電位バニロイド１を指す。例えば、（非特許文献１）を参照されたい。ＴＲＰＶ１受容体活性は、全体が参照により本明細書によって援用される（特許文献１）において記載されるとおりに測定される。
【００７８】
語「有効量」の本明細書に記載される化合物は、哺乳動物内でその所期の機能を果たすのに必要又は十分な治療用化合物の量を指す。治療用化合物の有効量は、哺乳動物において既に存在する原因物質の量、年齢、性別、及び哺乳動物の体重、並びに哺乳動物における眼表面障害及び／又はその症状を治療するための本開示の治療用化合物の能力などの要因に従って変動し得る。
【００７９】
語句「眼科的に適合する」は、合理的なベネフィット／リスク比に対応して、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症を伴わずにヒト及び動物の眼組織との接触における使用に好適である製剤、ポリマー並びに他の物質及び／又は剤形を指す。
【００８０】
本明細書で使用する場合、ある疾患又は障害に関係する用語「治療する」、「治療すること」又は「治療」は、いくつかの実施形態において、疾患又は障害を改善すること（すなわち、疾患又はその臨床症状の少なくとも１つの発達を遅らせるか又は阻止するか又は低減すること）を指す。別の実施形態では、「治療する」、「治療すること」又は「治療」は、患者により識別可能でない可能性のあるものを含む少なくとも１つの身体的パラメータを軽減又は改善することを指す。さらに別の実施形態では、「治療する」、「治療すること」又は「治療」は、物理的に（例えば、識別可能な症状の安定化）、生理学的に（例えば、身体的パラメータの安定化）のいずれか、又は両方で疾患又は障害を調節することを指す。さらに別の実施形態では、「治療する」、「治療すること」又は「治療」は、疾患若しくは障害又はその症状の発症又は発達又は進行を予防するか又は遅らせることを指す。
【００８１】
本明細書で使用する場合、用語「対象」又は「患者」は、ヒト並びに霊長類、ウサギ、ブタ、ウマ、イヌ、ネコ、ヒツジ、及び雌ウシを含むがこれらに限定されない非ヒト哺乳動物を指す。特定の実施形態では、対象又は患者はヒトである。いくつかの実施形態では、用語「患者」又は「対象」は、本明細書に記載される病態（すなわち、疾患又は障害）にかかっており且つ治療から恩恵を被るであろうヒトを指す。本明細書で使用する場合、対象は、そのような対象（患者）が、そのような治療から生物学的に、医学的に又は生活の質において恩恵を被る場合、治療「を必要とする」。特定の実施形態では、対象は、少なくとも約１８歳の成体のヒトである。いくつかの実施形態では、対象は、約１８歳〜約７５歳の成体のヒトである。いくつかの実施形態では、対象は、約１８歳以下の子供である。
【００８２】
本明細書で使用する場合、「眼表面」は、解剖学的に角膜（上皮、ボーマン層、角膜実質、デスメ膜、内皮を有する）、結膜、結膜嚢、及び角膜縁、すなわち、縁を含む眼の外表面を指す。
【００８３】
本明細書で使用する場合、点眼は、角膜、結膜、結膜嚢及び角膜縁、すなわち、縁などの眼表面の全ての部分を含む眼の全ての部分への投与を含む。
【００８４】
本明細書で使用する場合、「疼痛」は、限定はされないが、刺すような、鈍い、鋭い、又はうずきとして説明される常時又は断続的な実際の痛みの感覚を指す。疼痛はまた、限定はされないが、灼熱感、刺痛、ざらつき、異物感、乾き、砂っぽい、疲労した、痒い、ちくちくする、光に対する過敏性などの同様の関連する記述語を指す。
【００８５】
本明細書で使用する場合、「眼表面疼痛」は、眼の表面、例えば、角膜の疼痛を指す。眼性疼痛は、一般に、角膜手術、炎症、又は角膜表面に対する他の損傷などの外部の物理的又は化学的損傷刺激によって引き起こされる侵害受容性の疼痛であり得る。眼性疼痛はまた、侵害性刺激の存在にもかかわらず中枢神経系及び脳に送られている疼痛のメッセージをもたらす、身体のニューロンに対する直接的な損傷に起因して生じ得る神経因性疼痛から引き起こされる場合がある。本明細書で使用する場合、「眼表面疼痛」は、侵害受容性疼痛及び神経因性疼痛の両方を含む。
【００８６】
本明細書で使用する場合、用語「視覚的アナログスケール」（ＶＡＳ）は、対象が通常、疼痛のレベルとともに整列させるスケールに対して位置をマークする疼痛強度の尺度である。疼痛は、「疼痛なし」（０のスコア）及び「最悪の疼痛」又は「想像できる最悪の疼痛」（１００のスコア）の範囲においてマークされる。例えば、（非特許文献２）を参照されたい。疼痛の程度を評価するのを助けるために使用され得るいくつかの他のよく設計された疼痛スケールがある。対象が疼痛を等級付けするために数を使用する数値評価スケール（ＮＲＳ）が使用されることが多い。数値スケールは、１〜１０又は１〜１００であり得る。Ｗｏｎｇ−Ｂａｋｅｒ  ＦＡＣＥＳ疼痛スケールは、疼痛の等級付けのために絵及び数字を組み合わせる。それは、３歳を超える子供及び成人において使用され得る。６つの顔は、良好から非常に不調の範囲の異なる表情を表す。各々が、０（ほほえんでいる）〜１０（泣いている）の間の数値的な等級付けに割り当てられる。言葉による疼痛強度スケールは、疼痛強度を等級付けするためのスケールにおいて言葉による表現を使用する：疼痛なし／軽度の疼痛／中等度の疼痛／重度の疼痛  非常に重度の疼痛／これ以上ない疼痛。
【００８７】
眼の感覚スケールは、眼部の疼痛の重症度を測定するために開発された特殊な疼痛スケールである。（非特許文献３）を参照されたい。このスケールでは、疼痛、不快又は光過敏性は通常、「極度」、「重度」、「中等度」、「軽度」、又は「なし」の５つのカテゴリーラベルによって測定される。
【００８８】
眼性疼痛評価調査（ＯＰＡＳ）は、角膜及び眼表面疼痛並びに生活の質（ＱｏＬ）の変化の評価のために特別に設計された定量的であり多次元の質問票である。ＯＰＡＳは、疼痛強度、眼痛及び非眼痛の頻度、ＱｏＬ変化、重大化する要因、関連要因、及び徴候の緩和を定量的に評価して、治療応答のモニタリングを可能にする。（非特許文献４）を参照されたい。
【００８９】
本明細書で使用する場合、用語「視覚的仕事の質問票」は、眼性疼痛を悪化させ得る固定的又は長時間の凝視を必要とするある種の作業を実行するのにどの程度の困難を有するかを主観的に等級付けするために対象に尋ねる質問票を指す。この質問票はまた、視覚的仕事の作業中に経験する困難と関連したコーピング機構についても尋ねる。
【００９０】
本明細書で使用する場合、眼充血は、眼表面の発赤を指す。眼充血は、炎症及び／又は眼刺激に関する臨床マーカーであり得る。眼充血は、標準的な写真に基づいて０〜５の値で、ＭｃＭｏｎｎｉｅｓスケールを用いて測定され得る。
【００９１】
本明細書で使用する場合、「プラセボ」は、投与される薬物を含まない薬物組成物の全ての構成要素を含む点眼用製剤を指す。
【００９２】
本明細書で使用する場合、用語「約」は、指定の値の値＋１０％の範囲を指す。
【００９３】
本明細書で使用する場合、「式Ｉの化合物」、「化合物Ｉ（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  Ｉ）」、「式Ｉ」、及び「化合物Ｉ（ｃｏｍｐｏｕｎｄ  Ｉ）」は、互換的に使用され、下記に示される構造の名称４−（７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ベンゾニトリルを有する化合物を意味し、且つ当業者に知られ且つ両方の全体が参照により本明細書によって援用されるＣｈｅｎらの（特許文献１）及び（特許文献２）（「Ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｏｎｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｕｓｅｆｕｌ  ａｓ  ｖａｎｉｌｌｏｉｄ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ」）において記載される手順を用いて合成され得る。
【化６】
2020132634.tif 000007
【００９４】
化合物Ｉは、非結晶又は結晶形態において使用され得る。加えて又はこれに代えて、化合物（Ｉ）の様々な結晶及び多形形態が使用され得る。本明細書で使用する場合、化合物（Ｉ）の「多形形態」又は「多形体」は、化合物（Ｉ）の結晶性の水和物又は他の結晶性の溶媒和物を包含することが意図される。
【００９５】
本明細書で与えられる任意の化学式はまた、化合物の非標識形態及び同位体標識形態を表すことが意図される。同位体標識化合物は、１つ以上の原子が、選択された原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられることを除いて本明細書に与えられる式によって示される構造を有する。本開示の化合物に組み込まれ得る同位体としては、例えば、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、及び１５Ｎなどの水素、炭素、窒素、及び酸素の同位体が挙げられる。したがって、本発明の方法は、例えば、３Ｈ及び１４Ｃなどの放射性同位体、又は２Ｈ及び１３Ｃなどの非放射性同位体が存在するものを含む前述の同位体のいずれかのうちの１つ以上を組み込む化合物を含むことができるか又は含んでもよいことを理解すべきである。このような同位体標識化合物は、代謝試験（１４Ｃによる）、反応速度試験（例えば、２Ｈ又は３Ｈによる）、薬物若しくは基質の組織分布アッセイを含むポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）若しくは単光子放射型コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）などの検出若しくはイメージング技術、又は患者の放射性治療において有用である。同位体標識化合物は通常、例えば、以前に利用された非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、当業者に知られる従来の手法によって調製され得る。
【００９６】
本発明は、本明細書で提供される本発明に従って有用な化合物の全ての薬学的に許容される塩を含む実施形態を包含する。本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩」は、開示された化合物の誘導体を指し、親化合物は、存在している酸又は塩基部分をその塩形態に変換することによって修飾される。薬学的に許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩又は有機塩などが挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩としては、形成された親化合物の、例えば、非毒性無機酸又は有機酸に由来する通常の非毒性塩が挙げられる。薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性又は酸性部分を含有する親化合物から合成され得る。通常、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸又は塩基形態と、水若しくは有機溶媒、又はその２つの混合物（通常、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい）中の化学量論的な量の適切な塩基又は酸とを反応させることによって調製され得る。好適な塩のリストは、各々が全体として参照により本明細書に援用される（非特許文献５）及び（非特許文献６）において見出される。例えば、好ましい薬学的に許容される塩としては、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩が挙げられるがこれらに限定されない。例えば、塩は、塩酸塩であり得る。好適な塩の他の例は、内容が全体として本明細書により援用される（特許文献２）において見出すことができる。
【００９７】
本明細書において使用される場合の語句「薬学的に許容される」は、適切な医学的判断の範囲内で、合理的なベネフィット／リスク比に対応して、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症を伴わずにヒト及び動物の組織との接触における使用に好適であるそれらの化合物、物質、組成物、及び／又は剤形を指す。
【００９８】
別段の指示がない限り、全ての成分濃度は、％重量／体積（％ｗ／ｖ）の単位において提示される。一般に理解されるとおり、％ｗ／ｖ値は、製剤中の特定の構成要素又は成分の量を指す。当量濃度が異なる単位において表され得ることが一般に理解される。例えば、０．１％ｗ／ｖの濃度はまた、１ｍｇ／ｍｌ溶液として表され得る。
【００９９】
別段の指定がない限り、式Ｉの化合物に関して本明細書に言及される重量又は投与量は、目的の治療効果を達成するために異なる場合があるその塩又はプロドラッグのものではなく化合物自体の重量又は投与量である。例えば、本明細書で開示される方法、組成物、又は組合せに好適な化合物の対応する塩の重量又は投与量は、塩及び化合物自体の分子量の比率に基づいて計算され得る。
【０１００】
本発明は、式Ｉの化合物の製剤を提供する。いくつかの実施形態では、製剤は、式Ｉの化合物の水性懸濁液である。いくつかの実施形態では、懸濁液は、約０．５％ｗ／ｖ〜約１．５％ｗ／ｖ、約０．５％ｗ／ｖ〜約２．５％ｗ／ｖ、約０．５％ｗ／ｖ〜約３．５％ｗ／ｖ、約０．５％ｗ／ｖ〜約３．０％ｗ／ｖ、約１．０％ｗ／ｖ〜約２．５％ｗ／ｖ、約１．５％ｗ／ｖ〜約３．０％ｗ／ｖ、約０．５％ｗ／ｖ〜約２．５％ｗ／ｖの濃度で式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、局所的な眼性の使用のための製剤中の式Ｉの化合物の濃度は、少なくとも約０．５％ｗ／ｖ、少なくとも約１．０％ｗ／ｖ、少なくとも約１．５％ｗ／ｖ、少なくとも約２．０％ｗ／ｖ、又は少なくとも約２．５％ｗ／ｖである。いくつかの実施形態では、局所的な使用のための製剤中の式Ｉの化合物の濃度は、約５．０％ｗ／ｖ以下、約４．５％ｗ／ｖ以下、約４．０％ｗ／ｖ以下、約３．５％ｗ／ｖ以下、又は約３．０％ｗ／ｖ以下である。特定の実施形態では、局所的な使用のための製剤中の式Ｉの化合物の濃度は、約０．５％ｗ／ｖ、約１．０％ｗ／ｖ、約１．５％ｗ／ｖ、約２．０％ｗ／ｖ、約２．５％ｗ／ｖ、約３．０％ｗ／ｖ、又は約３．５％ｗ／ｖである。ｍｇ／ｍｌの単位において表す場合、いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、約５ｍｇ／ｍｌ〜約３５ｍｇ／ｍｌ、約５ｍｇ／ｍｌ〜約２５ｍｇ／ｍｌ、又は約５ｍｇ／ｍｌ〜約１５ｍｇ／ｍｌ、約５ｍｇ／ｍｌ〜約３０ｍｇ／ｍｌ、約１０ｍｇ／ｍｌ〜約２５ｍｇ／ｍｌ、約１５ｍｇ／ｍｌ〜約３０ｍｇ／ｍｌ、又は約５ｍｇ／ｍｌ〜約２５ｍｇ／ｍｌの濃度で対象に投与される。いくつかの実施形態では、局所的な使用のための製剤中の式Ｉの化合物の濃度は、少なくとも約５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも約１０ｍｇ／ｍｌ、少なくとも約１５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも約２０ｍｇ／ｍｌ、又は少なくとも約２５ｍｇ／ｍｌである。いくつかの実施形態では、局所的な使用のための製剤中の式Ｉの化合物の濃度は、約５０ｍｇ／ｍｌ以下、約４５ｍｇ／ｍｌ以下、約４０ｍｇ／ｍｌ以下、約３５ｍｇ／ｍｌ以下、又は約３０ｍｇ／ｍｌ以下である。特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、約５ｍｇ／ｍｌ、約１０ｍｇ／ｍｌ、約１５ｍｇ／ｍｌ、約２０ｍｇ／ｍｌ、約２５ｍｇ／ｍｌ、約３０ｍｇ／ｍｌ、又は約３５ｍｇ／ｍｌの濃度で投与される。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、参照により本明細書に援用される（特許文献２）に記載されるとおり多形形態Ｂとして存在する。いくつかの実施形態では、多形体Ｂは、ＣｕＫα放射線を使用して記録されるとき、９．３、１０．６及び１４．４±０．２°２θから選択される２θ値で３つ以上のピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、多形体Ｂは、ＣｕＫα放射線を使用して記録されるとき、９．３、１０．６、１４．４、１５．５、１７．９、１９．９、２３．４±０．２°２θから選択される２θ値で３つ以上のピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、多形体Ｂは、ＣｕＫα放射線を使用して記録されるとき、９．３、１０．６、１２．８、１４．４、１５．５、１７．９、１９．９、２１．３、２３．４、及び２８．０±０．２°２θから選択される２θ値で３つ以上のピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる。
【０１０２】
本明細書に記載される製剤のいくつかの実施形態では、製剤中の化合物ＩのＤ９０（化合物Ｉの９０％がより小さい粒子で構成される直径）は、約１０μｍ未満、約８μｍ未満、約６μｍ未満、約４μｍ未満、約３μｍ未満、又は約２μｍである。いくつかの実施形態では、製剤中の化合物ＩのＤ５０（化合物Ｉの５０％がより小さい粒子で構成される直径）は、約１０μｍ未満、約８μｍ未満、約６μｍ未満、約４μｍ未満、約３μｍ未満、約２μｍ未満、又は約１μｍである。いくつかの実施形態では、製剤中の化合物ＩのＤ１０（化合物Ｉの１０％がより小さい粒子で構成される直径）は、約５μｍ未満、約４μｍ未満、約３μｍ未満、約２μｍ未満、約１μｍ未満、又は約０．３μｍである。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、製剤はさらに、少なくとも１つの眼科的に許容される賦形剤を含む。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、製剤は、眼科的に許容される界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、アニオン性界面活性剤である。特定の実施形態では、アニオン性界面活性剤は、Ｃ１０〜Ｃ２２アルキル硫酸塩、Ｃ１０〜Ｃ２２アルキル（オリゴオキシアルキレン）硫酸塩、Ｃ４〜Ｃ２２アルキルスルホサクシネートエステル、Ｃ１０〜Ｃ２２アシルサルコシン酸塩及びＣ１０〜Ｃ２２アルキルカルボン酸塩から選択され；オリゴオキシアルキレン部分は、１〜５個のオキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン部分、例えば、オキシエチレン部分を有する。アニオン性界面活性剤は、アルカリ金属、例えば、ナトリウム、Ｃ１〜Ｃ３アルキルアンモニウム、トリ（Ｃ１〜Ｃ３アルカノール）アンモニウム、例えば、トリエタノールアンモニウム、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルカノール）アンモニウム及びアンモニウムカチオンから選択される対カチオンを有し得る。製剤中のアニオン性界面活性剤の濃度は、約０．００５〜０．１ｇ／Ｌ、又は０．００５〜０．０５ｇ／Ｌである。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、カチオン性界面活性剤である。カチオン性界面活性剤の非限定的な例としては、アルキルアミン塩、アルキルアミンポリオキシエチレン付加物、脂肪酸トリエタノールアミンモノエステル塩、アシルアミノエチルジエチルアミン塩、脂肪酸ポリアミン縮合物、アルキルイミダゾリン、１−アシルアミノエチル−２−アルキルイミダゾリン、１−ヒドロキシエチル−２−アルキルイミダゾリンが挙げられ、そのクロルヘキシジンなどの塩、クロルヘキシジン又はその塩、例えば、クロルヘキシジングルコン酸塩が挙げられる。いくつかの実施形態では、カチオン性界面活性剤は、約０．００１％ｗ／ｖ〜約５％ｗ／ｖ、又は約０．００１％ｗ／ｖ〜約１％ｗ／ｖ、又は約０．００１％ｗ／ｖ〜約０．１％ｗ／ｖ、又は約０．００１％ｗ／ｖ〜約０．０１％ｗ／ｖ、又は約０．００１％ｗ／ｖ〜約０．００５％ｗ／ｖの量において製剤中に存在する。
【０１０５】
特定の実施形態では、界面活性剤は、非イオン性界面活性剤である。いくつかの実施形態では、非イオン性界面活性剤は、ポリソルベート界面活性剤、エチレンオキシド及びプロピレンオキシドのブロック共重合体界面活性剤（例えば、プルロニック型又はテトロニック型界面活性剤）、ポロクサマー、チロキサポール、又はこれらの組合せである。チロキサポールは、アルキルアリールポリエーテルアルコール型の非イオン性液体ポリマーである。ポロクサマーは、ポリオキシエチレン（ポリ（エチレンオキシド））の２つの親水性鎖に隣接したポリオオキシプロピレン（ポリ（プロピレンオキシド））の中心の疎水性鎖で構成される非イオン性トリブロック共重合体である。特定の実施形態では、非イオン性界面活性剤は、チロキサポールである。いくつかの実施形態では、チロキサポールは、少なくとも約０．００１％ｗ／ｖ、少なくとも約０．０１％ｗ／ｖ、少なくとも約０．０２％ｗ／ｖ、少なくとも約０．０３％ｗ／ｖ、少なくとも約０．０４％ｗ／ｖであり、且つ約１％ｗ／ｖ以下、約０．５％ｗ／ｖ以下、約０．３％ｗ／ｖ以下、又は約０．２％ｗ／ｖ以下、約０．１％ｗ／ｖ以下、又は約０．０８％ｗ／ｖ以下の量において存在する。特定の実施形態では、非イオン性界面活性剤は、約０．０３％ｗ／ｖ〜０．０８％ｗ／ｖ、又は約０．０５％ｗ／ｖの量において存在するチロキサポールである。特定の実施形態では、界面活性剤は、実質的に全てチロキサポールである。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、製剤は、約１５％ｗ／ｖ〜２０％ｗ／ｖのポロクサマー界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、製剤は、約１５％、約１５．５％、約１６％、約１６．５％、約１７％、約１７．５％、約１８％、約１８．５％、約１９％、約１９．５％、又は約２０％ｗ／ｖのポロクサマーを含む。特定の実施形態では、製剤は、約１７％ｗ／ｖ〜約１８％ｗ／ｖ、又は約１７．５％ｗ／ｖのポロクサマーを含む。さらなる特定の実施形態では、ポロクサマーは、ポロクサマー４０７である。特定の実施形態では、界面活性剤は、実質的に全てチロキサポールである。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、製剤は、懸濁化剤を含む。いくつかの実施形態では、懸濁化剤は、カルボマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、ポリエチレングリコール、又はこれらの組合せである。カルボマーは、架橋ポリマー鎖のネットワークを有するカルボキシビニルポリマーである。ポリマーは、カルボン酸官能基を有すると特徴付けられる場合が多く、且つ好ましくは、官能基当たり２〜７個の炭素原子を含有する。カルボマー、すなわち、アクリル酸の合成高分子量ポリマーは、例えば、ペンタエリスリトールのアリルスクロース又はアリルエーテルと架橋されるものであり、特に、水溶性及び水膨潤性カルボマーである。カルボマーは、様々な供給業者から商品名ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）の下で入手可能である。特定の実施形態では、カルボマーは、カルボマーホモポリマーＢ型である。特定の実施形態では、カルボマーは、ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）９３４Ｐ（カルボマー９３４Ｐ）、９４０又は９７４Ｐである。いくつかの実施形態では、懸濁化剤はカルボマーであり、且つ少なくとも約０．０５％ｗ／ｖ、少なくとも約０．１％ｗ／ｖ、又は少なくとも約０．２％ｗ／ｖであり、且つ約１．０％ｗ／ｖ以下、約０．６％ｗ／ｖ以下、又は約０．５％ｗ／ｖ以下の量において製剤中に存在する。特定の実施形態では、懸濁化剤はカルボマーであり、且つ０．１％ｗ／ｖ〜約０．３％ｗ／ｖ、又は約０．２％ｗ／ｖの量において製剤中に存在する。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、懸濁化剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。特定の実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、少なくとも約０．０５％ｗ／ｖ、少なくとも約０．１％ｗ／ｖ、又は少なくとも約０．２５％ｗ／ｖであり、且つ約１．８％ｗ／ｖ未満、約１．０％ｗ／ｖ未満、約０．８％ｗ／ｖ未満、又は約０．６％ｗ／ｖ未満の量において製剤中に存在する。いくつかの実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、約０．１％ｗ／ｖ〜約０．８ｗ／ｖ％；約０．１％ｗ／ｖ〜約０．６％ｗ／ｖ；約０．２５％ｗ／ｖ〜約０．８％ｗ／ｖ；約０．４％ｗ／ｖ〜約０．６％ｗ／ｖの量において製剤中に存在する。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、懸濁化剤は、少なくとも約２００Ｄａの分子量を有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である。いくつかの実施形態では、ＰＥＧは、少なくとも約４００、１，０００、２，０００、３，０００、４，０００、６，０００、又は約１０，０００Ｄａの分子量を有する。いくつかの実施形態では、懸濁化剤は、約２００Ｄａ〜約２０，０００Ｄａの分子量を有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である。いくつかの実施形態では、ＰＥＧは、約４００、１，０００、２，０００、３，０００、４，０００、６，０００、又は約１０，０００Ｄａの分子量を有する。いくつかの実施形態では、ＰＥＧは、少なくとも約１％ｗ／ｖ、少なくとも約２％ｗ／ｖ、少なくとも約３％ｗ／ｖであり、且つ約１０％ｗ／ｖ未満、約９％ｗ／ｖ未満、又は約８％ｗ／ｖ未満の量において製剤中に存在する。特定の実施形態では、懸濁化剤は、約４％ｗ／ｖ〜約９％ｗ／ｖ、約５％ｗ／ｖ〜約８％ｗ／ｖ、又は約７％ｗ／ｖの濃度のＰＥＧ４００である。特定の実施形態では、懸濁化剤は、約１％ｗ／ｖ〜約４％ｗ／ｖ、約１％ｗ／ｖ〜約３％ｗ／ｖ、又は約２％ｗ／ｖの濃度のＰＥＧ６０００である。
【０１１０】
特定の実施形態では、懸濁化剤は、２つ以上の懸濁化剤の組合せである。他の実施形態では、懸濁化剤は実質的に全てカルボマーである。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、懸濁化剤は、所望の粘度の製剤を提供し得る。理論に束縛されることなく、懸濁化剤は、製剤の粘度を増大させ得ると考えられる。適切な粘度を有する製剤は、沈殿及び固化を伴わずに製剤中の懸濁状態において化合物Ｉを維持する際に有益である。いくつかの実施形態では、製剤粘度は、約１０ｃＰ〜約２００ｃＰ（センチポアズ）、約２０ｃＰ〜約２００ｃＰ、又は約２０ｃＰ〜約１５０ｃＰである。いくつかの実施形態では、製剤粘度は、少なくとも約１０ｃＰ、２０ｃＰ、５０ｃＰ、１００ｃＰ、又は少なくとも約１５０ｃＰである。製剤に関する粘度測定値は、３ｒｐｍ又は６０ｒｐｍのいずれかでスピンドルＣＰ−４２を使用してＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計を用いて測定される。粘度は通常、室温、すなわち、２５℃で測定される。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、製剤は、浸透圧剤を含む。いくつかの実施形態では、浸透圧剤は、ポリオールである。本明細書で使用する場合、用語「ポリオール」は、互いに対してトランス配置ではない２個の隣接炭素原子の各々において少なくとも１個のヒドロキシル基を有する任意の化合物を含む。ポリオールは、得られる複合体が、水溶性であり且つ薬学的に許容される限り、直鎖状若しくは環状、置換若しくは非置換、又はその混合物であり得る。このような化合物の例としては：糖、糖アルコール、糖酸及びウロン酸が挙げられる。いくつかの実施形態では、浸透圧剤は、マンニトール、グリセリン、キシリトール、ソルビトール及びプロピレングリコール、又はこれらの組合せを含むがこれらに限定されない、糖、糖アルコール及び糖酸などのポリオールである。特定の実施形態では、組成物は、マンニトール、グリセリン又はこれらの組合せを含む。いくつかの実施形態では、製剤中のポリオールの量は、約０．０５％ｗ／ｖ〜約１０％ｗ／ｖ、約０．１％ｗ／ｖ〜約８％ｗ／ｖ、約０．１％ｗ／ｖ〜約７％ｗ／ｖ、約０．１％ｗ／ｖ〜約５％ｗ／ｖである。特定の実施形態では、浸透圧剤はマンニトール又はグリセリンであり、これは、０．１％ｗ／ｖ〜約５％ｗ／ｖ、又は約０．２％ｗ／ｖ、約０．３％ｗ／ｖ、約０．４％ｗ／ｖ、約０．５％ｗ／ｖ、約１％ｗ／ｖ、約２％ｗ／ｖ、約２．５％ｗ／ｖ、約３．０％ｗ／ｖ、約３．５％ｗ／ｖ、約４．０％ｗ／ｖ、約４．５％ｗ／ｖ、又は約５％ｗ／ｖの量において製剤中に存在する。特定の実施形態では、浸透圧剤は、マンニトールである。特定の実施形態では、浸透圧剤は、グリセリンである。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、製剤は、緩衝剤を含む。緩衝剤物質の非限定的な例としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、ホウ酸塩、炭酸水素塩、炭酸塩、クエン酸塩、エデト酸塩（ＥＤＴＡ）、グルコン酸塩、乳酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩及びＴＲＩＳ（トロメタミン）緩衝剤が挙げられる。特定の実施形態では、緩衝剤は、リン酸緩衝系である。特定の実施形態では、緩衝剤は、トロメタミン緩衝剤である。加えられる緩衝剤物質の量は通常、生理的に許容されるｐＨ範囲を保証し、且つ維持するのに必要な量である。いくつかの実施形態では、ｐＨ範囲は、約４〜約９、約４．５〜約８．５、約５．０〜約８．０、約５．５〜約８．０、約６．４〜約８．４の範囲である。いくつかの実施形態では、ｐＨは、約６．０である。特定の実施形態では、ｐＨは、約７．４である。いくつかの実施形態では、製剤のｐＨは、約５．０〜約８．０、約５．５〜約７．５、約５．０〜約７．４、約５．５〜約７．４、約６．０〜約８．０、約６．５〜約８．０、約６．０〜約７．４、又は約６．５〜約７．４である。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、製剤は塩を含む。いくつかの実施形態では、塩は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、又は塩化マグネシウムである。特定の実施形態では、塩は塩化ナトリウムである。特定の実施形態では、塩は、少なくとも約０．０１％ｗ／ｖ、少なくとも約０．０２％ｗ／ｖ、少なくとも約０．０３％ｗ／ｖ、少なくとも約０．０４％ｗ／ｖであり、且つ約０．５％ｗ／ｖ以下、約０．４％ｗ／ｖ以下、約０．３％ｗ／ｖ以下、約０．２％ｗ／ｖ以下、又は約０．１％ｗ／ｖ以下の量において存在する。特定の実施形態では、塩は、約０．０１％ｗ／ｖ〜約０．５％ｗ／ｖ、約０．０２％ｗ／ｖ〜約０．４％ｗ／ｖ、約０．０３％ｗ／ｖ〜約０．３％ｗ／ｖ、約０．０４％ｗ／ｖ〜約０．２％ｗ／ｖ、約０．０５％ｗ／ｖ〜約０．１％ｗ／ｖの量において存在する。特定の実施形態では、塩は塩化ナトリウムであり、且つ約０．０２％ｗ／ｖ〜約０．０７％ｗ／ｖ、又は約０．０５％ｗ／ｖの量において製剤中に存在する。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される製剤は、約２００〜約４５０キログラム当たりミリオスモル（ｍＯｓｍ／ｋｇ）、約２００〜約４００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２００〜約３００ｍＯｓｍ／ｋｇ、又は約２４０〜約３６０ｍＯｓｍ／ｋｇの重量オスモル濃度を有する。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、製剤はまた自己保存型であってもよく、保存剤を含まない。他の実施形態では、製剤は保存剤を含む。いくつかの実施形態では、保存剤としては、ポリヘキシルメチレンビグアニジン（ＰＨＭＢ）、ポリマー性四級アンモニウム化合物（例えば、ポリクオタニウム−１）、塩化ベンザルコニウム（ＢＡＫ）、亜塩素酸塩保存剤又は他のものなどの塩素含有保存剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、保存剤は、眼科的に許容されるポリマー性四級アンモニウム化合物である。この種類の化合物は、（特許文献３）；（特許文献４）；（特許文献５）；（特許文献６）；（特許文献７）；（特許文献８）；及び（特許文献９）；並びに（特許文献１０）（Ｄｚｉａｂｏら）において記載される。特定の実施形態では、ポリマー性アンモニウム化合物は、２，０００〜３０，０００の間の数平均分子量を有するＰＯＬＹＱＵＡＤ（登録商標）又はＯＮＡＭＥＲＭ（登録商標）としても知られるポリクオタニウム１である。さらなる特定の実施形態では、数平均分子量は、３，０００〜１４，０００の間である。
【０１１８】
使用されるとき、ポリマー性四級アンモニウム化合物は一般に、製剤の０．００００１ｗ／ｖ％超、０．０００３ｗ／ｖ％超、又は０．０００７ｗ／ｖ％超である量において使用される。さらに、ポリマー性四級アンモニウム化合物は、製剤中で使用されるとき、一般に、製剤の約０．０３ｗ／ｖ％未満、約０．００３ｗ／ｖ％未満、又は約０．００１５ｗ／ｖ％未満である濃度で使用される。いくつかの実施形態では、製剤中のポリマー性四級アンモニウム化合物の濃度は以下のとおりである：約０．０００３ｗ／ｖ％を超えるが約０．００３ｗ／ｖ％未満；約０．０００３ｗ／ｖ％を超えるが約０．００１５ｗ／ｖ％未満；約０．０００７ｗ／ｖ％を超えるが約０．００３ｗ／ｖ％未満；及び約０．０００７ｗ／ｖ％を超えるが約０．００１５ｗ／ｖ％未満。特定の実施形態では、製剤は、約０．００１％ｗ／ｖの濃度でポリクオタニウム１を含む。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、製剤は、製剤の少なくとも約０．０００５ｗ／ｖ％、約０．００１ｗ／ｖ％、又は０．００７ｗ／ｖ％超である濃度、及び点眼用組成物の約０．１ｗ／ｖ％未満、約０．０２ｗ／ｖ％未満、又は約０．００３５ｗ／ｖ％未満である濃度でＢＡＫを含む。ＢＡＫの濃度に対する下限のいずれかが、ＢＡＫの濃度に対する上限のいずれかと組み合わせて使用され得ることが特に意図される。特定の実施形態では、組成物中のＢＡＫの濃度は以下のとおりである：約０．００１ｗ／ｖ％を超えるが約０．０２ｗ／ｖ％未満；約０．００１ｗ／ｖ％を超えるが約０．００３５ｗ／ｖ％未満；約０．００７ｗ／ｖ％を超えるが約０．０２ｗ／ｖ％未満；及び約０．００７ｗ／ｖ％を超えるが約０．００３５ｗ／ｖ％未満。
【０１２０】
いくつかの実施形態において、本明細書では、
約０．５％ｗ／ｖ〜約３．５％ｗ／ｖの量における４−（７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ベンゾニトリル（化合物Ｉ）又はその塩、共結晶、若しくは多形体、
並びに界面活性剤、懸濁化剤、浸透圧剤、緩衝剤、保存剤、塩、及び保存剤からなる群から選択される１つ以上の賦形剤を含む水性製剤が記載される。
【０１２１】
いくつかの実施形態において、本明細書では、
約０．５％ｗ／ｖ〜約３．５％ｗ／ｖの量において、製剤中に懸濁液として存在する４−（７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ベンゾニトリル（化合物Ｉ）又はその塩、共結晶、若しくは多形体、
並びに界面活性剤、懸濁化剤、浸透圧剤、緩衝剤、保存剤、塩、及び保存剤からなる群から選択される１つ以上の賦形剤を含む水性製剤が記載される。
【０１２２】
いくつかの実施形態において、本明細書では、
製剤中において懸濁液として存在する４−（７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ベンゾニトリル（化合物Ｉ）又はその塩、共結晶、若しくは多形体、
並びに界面活性剤、懸濁化剤、浸透圧剤、緩衝剤、保存剤、塩、及び保存剤からなる群から選択される１つ以上の賦形剤を含む水性製剤が記載される。
【０１２３】
いくつかの実施形態において、本明細書では、
４−（７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ベンゾニトリル（化合物Ｉ）又はその塩、共結晶、若しくは多形体の懸濁液、
並びに界面活性剤、懸濁化剤、浸透圧剤、緩衝剤、保存剤、塩、及び保存剤からなる群から選択される１つ以上の賦形剤を含む水性製剤が記載される。
【０１２４】
いくつかの実施形態において、本明細書では、
約０．５％ｗ／ｖ〜約３．５％ｗ／ｖの量において、製剤中に懸濁液として存在する４−（７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ベンゾニトリル（化合物Ｉ）又はその塩、共結晶、若しくは多形体、
界面活性剤、
懸濁化剤、
並びに浸透圧剤、緩衝剤、保存剤、塩、及び保存剤からなる群から選択される１つ以上の賦形剤を含む水性製剤が記載される。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される発明は、
約０．５％ｗ／ｖ〜約３．５％ｗ／ｖの量において、製剤中に懸濁液として存在する４−（７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ベンゾニトリル（化合物Ｉ）又はその塩、共結晶、若しくは多形体、
非イオン性界面活性剤；
懸濁化剤；
浸透圧剤；
緩衝剤；
塩；及び
任意選択により保存剤を含む製剤である。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される発明は、
約０．５％ｗ／ｖ〜約３．５％ｗ／ｖの量における４−（７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ベンゾニトリル（化合物Ｉ）又はその塩、共結晶、若しくは多形体の懸濁液、
非イオン性界面活性剤；
懸濁化剤；
浸透圧剤；
緩衝剤；
塩；
任意選択により保存剤；及び
１００％までのｑｓの水を含む製剤である。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される発明は、
約０．５％ｗ／ｖ〜約２．５％ｗ／ｖの量における４−（７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ベンゾニトリル（化合物Ｉ）又はその塩、共結晶、若しくは多形体の懸濁液、
約０．０１％ｗ／ｖ〜０．２％ｗ／ｖの量におけるチロキサポール、ポロクサマー、又はこれらの組合せから選択される非イオン性界面活性剤；
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール又はカルボマーホモポリマーＢ型から選択される懸濁化剤；
約０．０５％ｗ／ｖ〜約１０％ｗ／ｖの量におけるポリオールから選択される浸透圧剤；
エデト酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、又はこれらの組合せから選択される緩衝剤；
塩；及び
１００％までのｑｓの水を含み；且つ
約５．５〜約８．０の範囲のｐＨを含む製剤である。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される発明は、
約０．５％ｗ／ｖ、約１．０％ｗ／ｖ、約１．５％ｗ／ｖ、約２．０％ｗ／ｖ、又は約２．５％ｗ／ｖの量における４−（７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ベンゾニトリル（化合物Ｉ）又はその塩、共結晶、若しくは多形体の懸濁液、
約０．０４％ｗ／ｖ〜約０．０６％ｗ／ｖの量におけるチロキサポール、約０．００５％ｗ／ｖ〜０．１２％ｗ／ｖの量におけるポロクサマー、又はこれらの組合せから選択される非イオン性界面活性剤；
約０．１％ｗ／ｖ〜約０．８ｗ／ｖ％の量におけるヒドロキシプロピルメチルセルロース、約２％ｗ／ｖ〜約８％ｗ／ｖの量におけるポリエチレングリコール、約０．０５％ｗ／ｖ〜約０．５％ｗ／ｖの量におけるカルボマーホモポリマーＢ型、又はこれらの組合せから選択される懸濁化剤；
約０．１％ｗ／ｖ〜約５％ｗ／ｖの量におけるマンニトール又はグリセリンから選択される浸透圧剤；
エデト酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、トロメタミン、又はこれらの組合せから選択される緩衝剤；
０．０１％ｗ／ｖ〜約１％ｗ／ｖの量における塩化ナトリウム；
１００％までのｑｓの水、及び
約５．５〜約８．０の範囲のｐＨを含む製剤である。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される発明は、
約０．５％ｗ／ｖ、約１．０％ｗ／ｖ、約１．５％ｗ／ｖ、約２．０％ｗ／ｖ、又は約２．５％ｗ／ｖの量における４−（７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ベンゾニトリル（化合物Ｉ）又はその塩、共結晶、若しくは多形体の懸濁液、
約０．０４％ｗ／ｖ〜約０．０６％ｗ／ｖの量におけるチロキサポール；
約０．０５％ｗ／ｖ〜約０．４％ｗ／ｖの量におけるカルボマーホモポリマーＢ型；
約０．５％ｗ／ｖ〜約５％ｗ／ｖの量におけるグリセリン；
エデト酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、トロメタミン、又はこれらの組合せから選択される緩衝剤；
０．０１％ｗ／ｖ〜約１％ｗ／ｖの量における塩化ナトリウム；
１００％までのｑｓの水、及び
約５．５〜約８．０の範囲のｐＨを含む製剤である。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される発明は、
約０．５％ｗ／ｖ、約１．０％ｗ／ｖ、約１．５％ｗ／ｖ、約２．０％ｗ／ｖ、又は約２．５％ｗ／ｖの量における４−（７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ベンゾニトリル（化合物Ｉ）の多形形態Ｂの懸濁液、
約０．０４％ｗ／ｖ〜約０．０６％ｗ／ｖの量におけるチロキサポール；
約０．０５％ｗ／ｖ〜約０．４％ｗ／ｖの量におけるカルボマーホモポリマーＢ型；
約０．５％ｗ／ｖ〜約５％ｗ／ｖの量におけるグリセリン；
エデト酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、トロメタミン、又はこれらの組合せから選択される緩衝剤；
０．０１％ｗ／ｖ〜約１％ｗ／ｖの量における塩化ナトリウム；
１００％までのｑｓの水、及び
約５．５〜約８．０の範囲のｐＨを含む製剤である。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される発明は、
約０．５％ｗ／ｖ、約１．０％ｗ／ｖ、約１．５％ｗ／ｖ、約２．０％ｗ／ｖ、又は約２．５％ｗ／ｖの量における４−（７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ベンゾニトリル（化合物Ｉ）の多形形態Ｂの懸濁液、
約０．０５％ｗ／ｖのチロキサポール；
約０．２％ｗ／ｖのカルボマーホモポリマーＢ型；
約２．０％ｗ／ｖのグリセリン；
トロメタミン緩衝剤；
約０．０５％ｗ／ｖの塩化ナトリウム；及び
１００％までのｑｓの水、並びに
約６．４〜約８．４の範囲のｐＨを含む製剤であり；
製剤は、保存剤を含まない。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、塩酸、水酸化ナトリウム、又はこれらの組合せなどの酸又は塩基を使用して、製剤のｐＨを調整する。特定の実施形態では、塩酸を使用して、ｐＨを約６．０又は約７．４に調整する。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される製剤は水性であり、すなわち、それらは、少なくとも約９０％、少なくとも約９２％、又は少なくとも約９５％の水を含む。
【０１３４】
理論に束縛されることなく、カルボマーホモポリマーＢ型を有する製剤の粘度は、ｐＨが酸性から中性に調整されるにつれて増大するが、粘度はイオン強度の増大とともに低下すると考えられる。本発明者らは、緩衝剤としてトロメタミンを使用することにより、イオン強度の実質的な増大を伴わずにｐＨが上昇することを見出した。さらに理論に束縛されることなく、本発明者らはまた、グリセリンが、製剤の浸透圧をそのイオン強度を増大させることなく調整できることを見出した。グリセリンはまた、十分に耐容性を示し且つ非刺激性であり、且つ保水剤及び追加の粘性剤としての役割も果たす。
【０１３５】
いずれかの特定の理論に束縛されることなく、本発明者らはまた、製剤中における界面活性剤の含有が、式Ｉの化合物のための湿潤剤として作用し、それにより、化合物Ｉの粒子の水による湿潤をもたらす一方で刺激及び起泡の可能性を低減し且つ懸濁液の再分散性を助けることを見出した。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される製剤はさらに、追加の構成要素を含む。特定の実施形態では、製剤は、シクロデキストリン誘導体、例えば、β−シクロデキストリン誘導体、γ−シクロデキストリン誘導体又はこれらの組合せを含む。特定の実施形態では、シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン又はスルホアルキルエーテルβ−シクロデキストリンである。存在する場合、シクロデキストリン誘導体は、少なくとも約１．５ｗ／ｖ％、少なくとも約３．０ｗ／ｖ％、少なくとも約３．５ｗ／ｖ％又は少なくとも約４．５ｗ／ｖ％であるが、約１０．０ｗ／ｖ％以下、約８．０％ｗ／ｖ以下、約６．５ｗ／ｖ％以下、又は約５．５ｗ／ｖ％以下の量において存在し得る。特定の実施形態では、製剤は、約５％ｗ／ｖのヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン又はスルホアルキルエーテルβ−シクロデキストリンのいずれかを含む。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、本発明の製剤は、化合物（Ｉ）に加えて追加の治療剤を含み得る。さらなる治療剤は、例えば、眼表面障害を治療するのに有用な他の化合物及び抗体を含み得る。このような薬剤の非限定的なリストとしては、ケトロラク、ネパフェナク、ブロムフェナク、コルチコステロイドなどの非ステロイド系抗炎症薬；シクロスポリン、リフィテグラスト、又は他のＴＲＰＶ１阻害剤などのドライアイ疾患のための薬物が挙げられる。特定の実施形態では、追加の治療剤は、デキサメタゾン、フルオシノロン、ロテプレドノール、ジフルプレドナート、フルオロメトロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、メドリゾン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、リメキソロン、又はその薬学的に許容される塩などの点眼用ステロイドである。医薬組成物中に含まれ得るこのような追加の治療剤のさらなる非限定的な例としては、Ｘｉｉｄｒａ（登録商標）（リフィテグラスト）、Ｒｅｓｔａｓｉｓ（登録商標）（シクロスポリン）、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、又は他のテトラサイクリン系抗生物質が挙げられる。他の例としては、二硫化セレン、サリチル酸、グリコール酸など、又はその薬学的に許容される塩などの角質溶解薬が挙げられる。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、製剤は、冷蔵された温度（例えば、４℃）で保管される。いくつかの実施形態では、製剤は、投与前に室温まで温められる。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、懸濁液は、単回用量の容器に包装される。いくつかの実施形態では、製剤は、複数回用量の容器に包装される。
【０１４０】
本明細書に記載される製剤は、熟練した臨床医の通例の裁量に応じて、１日１〜６回、眼の表面に送達される。いくつかの実施形態では、製剤は、１日１、２、３、又は４回投与される。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、製剤は、室温で６ヶ月間の保管の後に約１０％未満の沈殿を呈する。いくつかの実施形態では、製剤は、室温での６ヶ月間の保管の後に約８％未満、約７％未満、約６％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、又は約２％未満の沈殿を呈する。沈殿挙動は、例えば、本明細書に記載されるとおり、当業者に一般に知られる方法によって測定される。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、製剤中の化合物Ｉの量は、冷蔵（例えば、約４℃）下での保管の約６ヶ月後、最初の量の少なくとも９０％である。いくつかの実施形態では、製剤中の化合物Ｉの量は、冷蔵下での保管の約８ヶ月後、約１０ヶ月後、約１２ヶ月後、約１５ヶ月後、又は約１８ヶ月後において最初の量の少なくとも約９０％である。いくつかの実施形態では、製剤中の化合物Ｉの量は、冷蔵（例えば、約４℃）下での保管の約６ヶ月後において最初の量の少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも９６％、少なくとも約９７％又は少なくとも約９８％である。いくつかの実施形態では、製剤中の化合物Ｉの量は、冷蔵下での保管の約１８ヶ月後において最初の量の少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも９６％、少なくとも約９７％又は少なくとも約９８％である。製剤中の化合物Ｉの量は、例えば、ＨＰＬＣ、ＬＣ／ＭＳなどの当業者に一般に知られる方法を用いて測定される。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、製剤は、冷蔵下で６ヶ月後において約１０％以下の分解産物を含み、分解産物は、０．１％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）水／アセトニトリル移動相の勾配を使用するＨＰＭＣによって分析されるとき、化合物Ｉと比較して１．２３の相対保持時間を有する。いくつかの実施形態では、製剤は、冷蔵下で６ヶ月後、約９％以下、約８％以下、約７％以下、約６％以下、約５％以下、約４％以下、約３％以下、又は約２％以下の分解産物を含む。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、製剤中の化合物Ｉの約１０％以下が、４０℃での１２週間の保管時に分解する。特定の実施形態では、製剤中の化合物Ｉの約９％以下、約８％以下、約７％以下、約６％以下、約５％以下、約４％以下、約３％以下、約２％以下が、４０℃での１２週間の保管時に分解する。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、本発明の医薬製剤は、化合物（Ｉ）に加えて追加の治療剤を含み得る。さらなる治療剤は、例えば、眼表面障害を治療するのに有用な他の化合物及び抗体を含み得る。このような薬剤の非限定的なリストとしては、ケトロラク、ネパフェナク、ブロムフェナク、コルチコステロイドなどの非ステロイド系抗炎症薬；シクロスポリン、リフィテグラスト、自己血清又は他のＴＲＰＶ１阻害剤などのドライアイ疾患のための薬物が挙げられる。特定の実施形態では、追加の治療剤は、デキサメタゾン、フルオシノロン、ロテプレドノール、ジフルプレドナート、フルオロメトロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、メドリゾン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、リメキソロン、又はその薬学的に許容される塩などの点眼用ステロイドである。医薬組成物中に含まれ得るこのような追加の治療剤のさらなる非限定的な例としては、Ｘｉｉｄｒａ（登録商標）（リフィテグラスト）、Ｒｅｓｔａｓｉｓ（登録商標）（シクロスポリン）、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、又は他のテトラサイクリン系抗生物質が挙げられる。他の例としては、二硫化セレン、サリチル酸、グリコール酸など、又はその薬学的に許容される塩などの角質溶解薬が挙げられる。
【０１４６】
作製方法
いくつかの実施形態では、本発明は、化合物Ｉの医薬製剤を作製する方法である。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、製剤は、ある量の４−（７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ベンゾニトリル（化合物Ｉ）又はその塩、共結晶、若しくは多形体と、界面活性剤、懸濁化剤、浸透圧剤、緩衝剤、保存剤、塩、及び保存剤からなる群から選択される１つ以上の賦形剤を混合することによって作製される。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、製剤は、ある量の４−（７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ベンゾニトリル（化合物Ｉ）又はその塩、共結晶、若しくは多形体、
非イオン性界面活性剤；
懸濁化剤；
浸透圧剤；
緩衝剤；
塩；
任意選択により保存剤；及び
１００％までのｑｓの水を混合すること；並びに
ｐＨを約５．５〜約８．０の範囲に調整することによって作製される。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉは、任意選択により界面活性剤とともに、水中の保存懸濁物として加えられる。いくつかの実施形態では、化合物Ｉは、保存懸濁物中において１０％の量で存在する。代替又は追加の実施形態では、化合物Ｉの保存懸濁物はさらに、０．２％のチロキサポールを含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉの保存懸濁物は、所望の粒径の化合物Ｉを得るために粉砕される。いくつかの実施形態では、製剤中の化合物ＩのＤ９０（化合物Ｉの９０％がより小さい粒子で構成される直径）は、約１０μｍ未満、約８μｍ未満、約６μｍ未満、約４μｍ未満、約３μｍ未満、又は約２μｍである。いくつかの実施形態では、製剤中の化合物ＩのＤ５０（化合物Ｉの５０％がより小さい粒子で構成される直径）は、約１０μｍ未満、約８μｍ未満、約６μｍ未満、約４μｍ未満、約３μｍ未満、約２μｍ未満、又は約１μｍである。いくつかの実施形態では、製剤中の化合物ＩのＤ１０（化合物Ｉの１０％がより小さい粒子で構成される直径）は、約５μｍ未満、約４μｍ未満、約３μｍ未満、約２μｍ未満、約１μｍ未満、又は約０．３μｍである。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉの１０％ｗ／ｖスラリーは、ローラーミル上で約６０ｒｐｍにて約２時間又は約３時間、ボールミルで粉砕される。
【０１５１】
特定の実施形態では、非イオン性界面活性剤、懸濁化剤、浸透圧剤、緩衝剤、及び塩は、上に記述されるとおりである。いくつかの実施形態では、製剤は、保存剤を含まない。
【０１５２】
１．５％ｗ／ｖ化合物Ｉ懸濁液の製造の例示的な方法が、以下に記載される。
１．ポリブチレンテレフタレート、ＰＴＦＥライニングキャップ及び磁性撹拌子とともに清浄な乾燥したガラスＳｃｈｏｔｔボトルの風袋を計る。
２．ボトルにバッチ量の化合物Ｉ溶媒（懸濁化剤、浸透圧剤、界面活性剤、及び塩を含み、ｐＨが最終ｐＨに調整されている）を加える。密閉し、配合容器を蒸気で滅菌する（Ｆ０≧３０）。
３．容器を水平層流ワークベンチに移し、冷却させる。
４．無菌的に秤量し、バッチ量の滅菌１０％化合物Ｉ／０．２％界面活性剤を配合容器に加える。必要であれば、滅菌（蒸気滅菌又は無菌フィルターのいずれか）精製水ｑｓとともに最終のバッチ重量に調整し、均一になるまで撹拌する。
５．１．５％懸濁液を滅菌調剤瓶に無菌的に充填する。懸濁チップを挿入し、回して固く締めてチップを設置し、密閉する。
６．層流ワークベンチから充填したユニットを取り出し、ラベルを付ける。最終ｐＨ及び重量オスモル濃度値を測定する。
【０１５３】
使用方法
理論に束縛されることなく、一過性受容体電位バニロイド１（ＴＲＰＶ１）の遮断薬は、疼痛、例えば、慢性疼痛の治療に有用であり得ると仮定される。
【０１５４】
したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、必要とする対象における眼表面疼痛を治療する方法を提供し、前記方法は、有効量の化合物（Ｉ）、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは共結晶を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、本発明は、必要とする対象における眼表面疼痛を低減する方法を提供し、前記方法は、有効量の化合物（Ｉ）、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは共結晶を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、本発明は、眼表面疼痛の治療における式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは共結晶の使用を提供する。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、多形形態Ｂである。特定の実施形態では、本明細書に記載される方法は、上記の化合物Ｉの製剤を投与することによって行われる。したがって、本発明は、本明細書に記載されるとおりの化合物Ｉの製剤を投与することによって眼表面疼痛を治療する方法を提供する。特定の実施形態では、方法は、多形体Ｂとして化合物Ｉを含む製剤の投与である。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、対象は、偶発性又は急性の眼性疼痛に罹患している。いくつかの実施形態では、対象は、少なくとも３ヶ月間続く慢性眼表面疼痛に罹患している。いくつかの実施形態では、対象は、少なくとも２ヶ月間続く慢性眼表面疼痛に罹患している。いくつかの実施形態では、対象は、少なくとも１ヶ月間続く慢性眼表面疼痛に罹患している。いくつかの実施形態では、対象は、少なくとも４ヶ月間続く慢性眼表面疼痛に罹患している。いくつかの実施形態では、対象は、少なくとも５ヶ月間続く慢性眼表面疼痛に罹患している。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、有効量の式Ｉの化合物、又はその塩、溶媒和物、多形体、若しくは共結晶を対象に投与することによって対象における慢性眼表面疼痛を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、有効量の式Ｉの化合物、又はその塩、溶媒和物、多形体、若しくは共結晶を対象に投与することによって対象における慢性眼表面疼痛を低減する方法を提供する。本発明は、慢性眼表面疼痛の治療における式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形体、若しくは共結晶の使用を提供する。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、本明細書に記載されるとおりの製剤中にある。特定の実施形態では、方法は、多形体Ｂとして化合物Ｉを含む製剤の投与である。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、製剤は、対象の眼表面、例えば、眼の角膜、結膜、又は結膜嚢のいずれかの部分に投与される。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、本発明は、約０．５％ｗ／ｖ〜約３．５％ｗ／ｖの濃度で眼科的に適合する製剤における必要とする対象に対する式Ｉの化合物の投与を提供する。いくつかの実施形態では、投与のための濃度は、約０．５％ｗ／ｖ〜約３．５％ｗ／ｖ、約０．５％ｗ／ｖ〜約２．５％ｗ／ｖ、約０．５％ｗ／ｖ〜約１．５％ｗ／ｖ、約０．５％ｗ／ｖ〜約３．０％ｗ／ｖ、約１．０％ｗ／ｖ〜約２．５％ｗ／ｖ、約１．５％ｗ／ｖ〜約３．０％ｗ／ｖ、約０．５％ｗ／ｖ〜約２．５％ｗ／ｖの範囲である。いくつかの実施形態では、眼科的に適合する製剤中の化合物Ｉの濃度は、少なくとも約０．５％ｗ／ｖ、少なくとも約１．０％ｗ／ｖ、少なくとも約１．５％ｗ／ｖ、少なくとも約２．０％ｗ／ｖ、又は少なくとも約２．５％ｗ／ｖである。いくつかの実施形態では、局所的な使用のための製剤中の式Ｉの化合物の濃度は、約５．０％ｗ／ｖ以下、約４．５％ｗ／ｖ以下、約４．０％ｗ／ｖ以下、約３．５％ｗ／ｖ以下、又は約３．０％ｗ／ｖ以下である。特定の実施形態では、局所的な使用のための製剤中の式Ｉの化合物の濃度は、約０．５％ｗ／ｖ、約１．０％ｗ／ｖ、約１．５％ｗ／ｖ、約２．０％ｗ／ｖ、約２．５％ｗ／ｖ、約３．０％ｗ／ｖ、又は約３．５％ｗ／ｖである。いくつかの実施形態では、眼当たりの投与当たりの用量は、約０．１５〜約１．１５ｍｇ、又は約０．１５ｍｇ、０．２ｍｇ、約０．２５ｍｇ、約０．３ｍｇ、約０．３５ｍｇ、約０．４ｍｇ、約０．４５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．５５ｍｇ、約０．６ｍｇ、約０．６５ｍｇ、約０．７ｍｇ、約０．７５ｍｇ、約０．８ｍｇ、約０．８５ｍｇ、約０．９ｍｇ、約０．９５ｍｇ、約１．０ｍｇ、約１．０５ｍｇ、約１．１ｍｇ、又は約１．１５ｍｇである。いくつかの実施形態では、眼当たりの投与当たりの用量は、約０．１８ｍｇ、約０．３７ｍｇ、約０．５５ｍｇ、約０．７４ｍｇ、又は約０．９２ｍｇである。いくつかの実施形態では、眼当たりの１日の総用量は、約０．５〜約３．５ｍｇ、又は約０．５ｍｇ、約１．０ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２．０ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３．０ｍｇ、又は約３．５ｍｇである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、１日１〜６回、例えば、１日１、２、３、又は４回対象に投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、又は少なくとも約３ヶ月の期間対象に投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、少なくとも約１２週間対象に投与される。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、眼表面疼痛又は慢性眼表面疼痛は、ドライアイ疾患、シェーグレン症候群、結膜炎（角結膜炎、春季角結膜炎、アレルギー性結膜炎を含む）、角膜上皮基底膜ジストロフィー、アカントアメーバ、線維筋痛症、マイボーム腺機能不全、甲状腺眼症、酒さ、下垂症、円錐角膜、眼性疼痛症候群、スティーヴンス・ジョンソン症候群、角膜上皮症、角膜神経障害（ＬＡＳＩＫ誘導性角膜神経障害を含む）、角膜ジストロフィー（再発性角膜ジストロフィーを含む）、上皮基底膜ジストロフィー、角膜びらん若しくは角膜擦過傷（再発性角膜びらん若しくは角膜擦過傷を含む）、眼表面疾患、眼瞼炎、移植片対宿主病、マイボーム腺炎、緑内障、結膜弛緩症、角膜症（疱疹性角膜症、糸状角膜症、帯状又は水疱性角膜症、兎眼性角膜症を含む）、角膜炎（単純ヘルペスウイルス角膜炎を含む）、虹彩炎、上強膜炎、角膜手術、多発性硬化症、睫毛乱生症、翼状片、神経痛、眼球乾燥症、又は神経栄養性角膜炎から回復している患者のうちの１つ以上を伴う。
【０１５９】
特定の実施形態では、眼表面疼痛又は慢性眼表面疼痛は、ドライアイ疾患又はシェーグレン症候群を伴う。本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、対象は、レーザー屈折矯正角膜切除（ＰＲＫ）手術又はレーザー角膜切削形成（ＬＡＳＩＫ）手術後少なくとも３ヶ月間持続している眼性疼痛に罹患している。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、対象は、結膜炎、結膜下出血、結膜下瘢痕、結膜の膜、結膜潰瘍、点状表層上皮びらん、上皮欠損、眼瞼縁潰瘍、眼瞼縁角化、瞼球癒着、眼瞼癒着、睫毛乱生症、前部眼瞼炎、涙点自己閉塞、マイボーム腺疾患、角膜不透明化、ドライアイ、睫毛重生、角膜縁幹細胞不全症、又は角膜血管新生に罹患している。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の投与は、プラセボと比較して、対象の眼性疼痛における低減をもたらす。いくつかの実施形態では、対象の眼性疼痛における低減は、ＶＡＳスコア上で測定されるとき、プラセボと比較して少なくとも約３である。いくつかの実施形態では、投与は、ＶＡＳスコア上で測定されるとき、プラセボと比較して、少なくとも約４、少なくとも約５、少なくとも約６、少なくとも約７、少なくとも約８、少なくとも約９、又は少なくとも約１０の対象の眼性疼痛における低減をもたらす。いくつかの実施形態では、投与は、投与後約１時間、約２時間、又は約２〜４時間で、プラセボと比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、又は少なくとも約２５％の対象の疼痛における低減をもたらす。いくつかの実施形態では、投与は、式Ｉの化合物の投与の７日後に測定されるとき、対象の疼痛における低減をもたらす。いくつかの実施形態では、投与は、式Ｉの化合物の投与の１４日後に測定されるとき、対象の疼痛における低減をもたらす。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の投与は、投与後約３０分にＶＡＳスコアによって測定されるとき、プラセボと比較して少なくとも約２の対象の疼痛における低減をもたらす。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、疼痛スコアにおける低減は、化合物Ｉの対象への投与の前及び後の疼痛スコアの差から生じる。いくつかの実施形態では、ＶＡＳによって測定される際の疼痛スコアにおける低減は、化合物Ｉの対象への投与の前及び後のＶＡＳスコアの差から生じる。いくつかの実施形態では、ＶＡＳスコアにおける低減は、化合物Ｉの対象への投与後約３０分以内に生じる。いくつかの実施形態では、疼痛スコアにおける低減は、化合物Ｉの対象への投与後約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、又は約６時間以内に生じる。いくつかの実施形態では、投与は、式Ｉの化合物の投与の７日後に測定されるとき、対象の疼痛における低減をもたらす。いくつかの実施形態では、投与は、式Ｉの化合物の投与の１４日後に測定されるとき、対象の疼痛における低減をもたらす。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の投与は、ＯＰＡＳの少なくとも１つの質問に対して少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、又は少なくとも約３０％のスコアの改善をもたらす。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の投与は、視覚的仕事の質問票の少なくとも１つの質問に対して少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、又は少なくとも約３０％のスコアの改善をもたらす。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の投与は、プラセボと比較して、眼充血（眼の発赤）の低減をもたらす。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の投与は、プラセボと比較して、グレード１、グレード２、グレード３、又はグレード４の眼充血の低減をもたらす。いくつかの実施形態では、投与は、ＭｃＭｏｎｎｉｅｓスケールにおいて、少なくとも約１、少なくとも約２、少なくとも約３、少なくとも約４、又は少なくとも約５の眼充血スコアにおける低減をもたらす。
【０１６７】
したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、必要とする対象における眼充血を治療又は低減する方法であって、有効量の式Ｉの化合物、又はその塩、溶媒和物、多形体、若しくは共結晶を対象に投与することを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、化合物Ｉの投与は、ＭｃＭｏｎｎｉｅｓスケールにおいて、少なくとも約１、少なくとも約２、少なくとも約３、少なくとも約４、又は少なくとも約５の眼充血における低減をもたらす。いくつかの実施形態では、本発明は、眼充血の治療又は低減における式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは共結晶の使用を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、約０．５％ｗ／ｖ〜約３．５％ｗ／ｖの濃度で眼科的に適合する製剤における必要とする対象に対する式Ｉの化合物の投与を提供する。いくつかの実施形態では、投与のための濃度は、約０．５％ｗ／ｖ〜約３．５％ｗ／ｖ、約０．５％ｗ／ｖ〜約２．５％ｗ／ｖ、約０．５％ｗ／ｖ〜約１．５％ｗ／ｖ、約０．５％ｗ／ｖ〜約３．０％ｗ／ｖ、約１．０％ｗ／ｖ〜約２．５％ｗ／ｖ、約１．５％ｗ／ｖ〜約３．０％ｗ／ｖ、約０．５％ｗ／ｖ〜約２．５％ｗ／ｖの範囲である。特定の実施形態では、局所的な使用のための製剤中の式Ｉの化合物の濃度は、約０．５％ｗ／ｖ、約１．０％ｗ／ｖ、約１．５％ｗ／ｖ、約２．０％ｗ／ｖ、約２．５％ｗ／ｖ、約３．０％ｗ／ｖ、又は約３．５％ｗ／ｖである。いくつかの実施形態では、眼当たりの投与当たりの用量は、約０．１５〜約１．１５ｍｇ、又は約０．１５ｍｇ、０．２ｍｇ、約０．２５ｍｇ、０．３ｍｇ、約０．３５ｍｇ、約０．４ｍｇ、約０．４５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．５５ｍｇ、約０．６ｍｇ、約０．６５ｍｇ、約０．７ｍｇ、約０．７５ｍｇ、約０．８ｍｇ、約０．８５ｍｇ、約０．９ｍｇ、約０．９５ｍｇ、約１．０ｍｇ、約１．０５ｍｇ、約１．１ｍｇ、又は約１．１５ｍｇである。いくつかの実施形態では、眼当たりの投与当たりの用量は、約０．１８ｍｇ、約０．３７ｍｇ、約０．５５ｍｇ、約０．７４ｍｇ、又は約０．９２ｍｇである。いくつかの実施形態では、眼当たりの１日の総用量は、約０．５〜約３．５ｍｇ、又は約０．５ｍｇ、約１．０ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２．０ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３．０ｍｇ、又は約３．５ｍｇである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、１日１〜６回、例えば、１日１、２、３、又は４回対象に投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、又は少なくとも約３ヶ月の期間対象に投与される。特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、本明細書に記載される製剤において投与される。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、眼充血は、ドライアイ疾患、シェーグレン症候群、結膜炎（角結膜炎、春季角結膜炎、アレルギー性結膜炎を含む）、角膜上皮基底膜ジストロフィー、アカントアメーバ、線維筋痛症、マイボーム腺機能不全、甲状腺眼症、酒さ、下垂症、円錐角膜、眼性疼痛症候群、スティーヴンス・ジョンソン症候群、角膜上皮症、角膜神経障害（ＬＡＳＩＫ誘導性角膜神経障害を含む）、角膜ジストロフィー（再発性角膜ジストロフィーを含む）、上皮基底膜ジストロフィー、角膜びらん若しくは角膜擦過傷（再発性角膜びらん若しくは角膜擦過傷を含む）、眼表面疾患、眼瞼炎、移植片対宿主病、マイボーム腺炎、緑内障、結膜弛緩症、角膜症（疱疹性角膜症、糸状角膜症、帯状又は水疱性角膜症、兎眼性角膜症を含む）、角膜炎（単純ヘルペスウイルス角膜炎を含む）、虹彩炎、上強膜炎、角膜手術、多発性硬化症、睫毛乱生症、翼状片、神経痛、眼球乾燥症、又は神経栄養性角膜炎から回復している患者のうちの１つ以上を伴う。特定の実施形態では、眼充血は、ドライアイ疾患を伴う。本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、眼充血は、レーザー屈折矯正角膜切除（ＰＲＫ）手術又はレーザー角膜切削形成（ＬＡＳＩＫ）手術後少なくとも３ヶ月間持続する。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、眼表面疼痛又は慢性眼表面疼痛は、ドライアイ疾患を伴う。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の投与は、ドライアイ疾患の症状における低減をもたらす。ドライアイ疾患は一般に、眼表面及び涙腺の炎症並びに涙の質及び／又は量における低減によって特徴付けられる複雑であり多因子性の病態であると理解される。ドライアイ疾患患者の最大で３０％が、慢性である、すなわち、少なくとも１２週又は３ヶ月続いている場合がある眼表面疼痛に罹患していると考えられる。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、眼の乾燥、眼の不快感、眼充血、眼の灼熱感若しくは刺痛、ざらつき若しくは異物感、又は羞明のうちの１つ以上を含むドライアイ疾患の症状において少なくとも約１０％の低減をもたらす。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、本発明は、必要とする対象におけるドライアイ疾患を治療する方法であって、有効量の式Ｉの化合物、又はその塩、溶媒和物、多形体、若しくは共結晶を対象に投与することを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、本発明は、必要とする対象におけるドライアイ疾患を治療する方法であって、有効量の式Ｉの化合物、又はその塩、溶媒和物、多形体、若しくは共結晶を対象に投与することを含む方法に関し、式Ｉの化合物は、少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも４ヶ月、又は少なくとも５ヶ月間にわたる投与について安全である。特定の実施形態では、本発明は、ドライアイ疾患の治療における式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは共結晶の使用を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、眼の乾燥、眼の不快感、眼充血、眼の灼熱感若しくは刺痛、ざらつき若しくは異物感、又は羞明のうちの１つ以上を含むドライアイ疾患の症状において少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、又は少なくとも約３０％の低減をもたらす。いくつかの実施形態では、本発明は、約０．５％ｗ／ｖ〜約３．５％ｗ／ｖの濃度で眼科的に適合する製剤における必要とする対象に対する式Ｉの化合物の投与を提供する。いくつかの実施形態では、投与のための濃度は、約０．５％ｗ／ｖ〜約３．５％ｗ／ｖ、約０．５％ｗ／ｖ〜約２．５％ｗ／ｖ、約０．５％ｗ／ｖ〜約１．５％ｗ／ｖ、約０．５％ｗ／ｖ〜約３．０％ｗ／ｖ、約１．０％ｗ／ｖ〜約２．５％ｗ／ｖ、約１．５％ｗ／ｖ〜約３．０％ｗ／ｖ、約０．５％ｗ／ｖ〜約２．５％ｗ／ｖの範囲である。特定の実施形態では、局所的な使用のための製剤中の式Ｉの化合物の濃度は、約０．５％ｗ／ｖ、約１．０％ｗ／ｖ、約１．５％ｗ／ｖ、約２．０％ｗ／ｖ、約２．５％ｗ／ｖ、約３．０％ｗ／ｖ、又は約３．５％ｗ／ｖである。いくつかの実施形態では、眼当たりの投与当たりの用量は、約０．１５〜約１．１５ｍｇ、又は約０．１５ｍｇ、０．２ｍｇ、約０．２５ｍｇ、０．３ｍｇ、約０．３５ｍｇ、約０．４ｍｇ、約０．４５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．５５ｍｇ、約０．６ｍｇ、約０．６５ｍｇ、約０．７ｍｇ、約０．７５ｍｇ、約０．８ｍｇ、約０．８５ｍｇ、約０．９ｍｇ、約０．９５ｍｇ、約１．０ｍｇ、約１．０５ｍｇ、約１．１ｍｇ、又は約１．１５ｍｇである。いくつかの実施形態では、眼当たりの投与当たりの用量は、約０．１８ｍｇ、約０．３７ｍｇ、約０．５５ｍｇ、約０．７４ｍｇ、又は約０．９２ｍｇである。いくつかの実施形態では、眼当たりの１日の総用量は、約０．５〜約３．５ｍｇ、又は約０．５ｍｇ、約１．０ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２．０ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３．０ｍｇ、又は約３．５ｍｇである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、１日１〜６回、例えば、１日１、２、３、又は４回対象に投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、又は少なくとも約３ヶ月の期間対象に投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、本明細書に記載される製剤として投与される。
【０１７１】
本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の投与は、プラセボと比較して、最高矯正視力、細隙灯生体顕微鏡検査、散瞳検査、まばたき速度、涙液産生、又は眼内圧のうちの１つ以上において変化をもたらさない（例えば、５％未満の差、４％未満の差、又は３％未満の差）。本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の投与は、必要とする患者において、プラセボと比較して、創傷治癒における遅延を引き起こさない。
【０１７２】
患者集団
特定の実施形態では、本明細書に記載される方法によって治療されることになる対象は、眼表面障害に罹患している。眼表面障害の非限定的な例としては、慢性眼表面疼痛（ＣＯＳＰ）、ドライアイ疾患、シェーグレン症候群、結膜炎（角結膜炎、春季角結膜炎、アレルギー性結膜炎を含む）、角膜上皮基底膜ジストロフィー、アカントアメーバ、線維筋痛症、マイボーム腺機能不全、甲状腺眼症、酒さ、下垂症、円錐角膜、眼性疼痛症候群、スティーヴンス・ジョンソン症候群、角膜上皮症、角膜神経障害（ＬＡＳＩＫ誘導性角膜神経障害を含む）、角膜ジストロフィー（再発性角膜ジストロフィーを含む）、上皮基底膜ジストロフィー、角膜びらん若しくは角膜擦過傷（再発性角膜びらん若しくは角膜擦過傷を含む）、眼表面疾患、眼瞼炎、移植片対宿主病、マイボーム腺炎、緑内障、結膜弛緩症、角膜症（疱疹性角膜症、糸状角膜症、帯状又は水疱性角膜症、兎眼性角膜症を含む）、角膜炎（単純ヘルペスウイルス角膜炎を含む）、虹彩炎、上強膜炎、角膜手術、多発性硬化症、睫毛乱生症、翼状片、神経痛、眼球乾燥症、又は神経栄養性角膜炎から回復している患者が挙げられる。いくつかの実施形態では、対象は、レーザー屈折矯正角膜切除（ＰＲＫ）手術又はレーザー角膜切削形成（ＬＡＳＩＫ）手術後少なくとも３ヶ月間持続している眼性疼痛に罹患している。
【０１７３】
特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、急性眼表面疼痛などの眼表面疼痛を治療するか、又は低減するためのものである。
【０１７４】
特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、慢性眼表面疼痛（ＣＯＳＰ）などの眼表面疼痛を治療するか、又は低減するためのものである。特定の態様では、ＣＯＳＰは、通常の日常動作から気を散らす場合があるか、又はそれに支障をきたす場合がある持続的な眼表面疼痛（例えば、持続的な重度の眼表面疼痛）として特徴付けられる。特定の実施態様では、ＣＯＳＰは不十分な生活の質をもたらす場合があり、且つ少なくとも１ヶ月、少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも４ヶ月、少なくとも５ヶ月、又は少なくとも６ヶ月間持続し得る。いくつかの態様では、ＣＯＳＰは、少なくとも約２ヶ月又は少なくとも約３ヶ月間持続し得る。他の態様では、ＣＯＳＰは、少なくとも３ヶ月又は少なくとも４ヶ月間持続し得る。特定の態様では、ＣＯＳＰを有する対象は、それらの根底にある疾患（例えば、ドライアイ疾患又はシェーグレン症候群などの眼表面障害）について必要が示された他の療法に対して適合しているにもかかわらず症状が残っている。
【０１７５】
いくつかの実施形態では、治療されることになる対象は、眼性神経因性疼痛（ＯＮＰ）に罹患している。ＯＮＰは、神経、例えば、角膜神経を冒す障害又は疾患に起因し得る眼性疼痛の一連の障害である。ＯＮＰの症状は、眼痛、光に対する過敏性、痛覚過敏又は乾燥、刺痛、又は異物の感覚などの異常感覚（知覚異常）、通常では痛みを起こさない刺激によって生じる痛み（アロディニア）のうちの１つ異常を含み得る。ガバペンチン及び他の神経因性疼痛薬物は、感覚神経刺激又は神経刺激の知覚を鈍らせるために使用され得る。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、治療されることになる対象は、兎眼性角膜症に罹患している。ＥＫは、主に外部環境への眼表面の長時間の暴露から生じる角膜に対する損傷である。ＥＫは、潰瘍、微生物性角膜炎、瘢痕からの永久的な視力喪失をもたらす場合がある。ＥＫのリスクがある患者としては、不完全な眼瞼の閉鎖（例えば、兎眼症、眼球突出、目蓋の位置異常）、不十分な瞬目反射、不十分なまばたき速度（例えば、神経疾患、例えば、パーキンソン病、神経筋疾患によって引き起こされる）及び／又は角膜の保護的な潤滑の減少のいずれかによる、角膜を保護する能力に支障をきたす病態に罹患している患者が挙げられる。ＥＫの症状としては、異物感、灼熱感、流涙の増加、及び間欠的な霧視（不安定な涙膜に起因する）、疼痛及び羞明が挙げられる。標準治療は、夜間の潤滑軟膏剤による頻繁な人工涙液、涙点プラグの使用が挙げられる。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、治療されることになる対象は、角結膜炎に罹患している。角結膜炎は、結膜及び角膜の両方を含む炎症プロセスである。角膜の表層の炎症（角膜炎）は一般に、例えば、成人において、ウイルス性及び細菌性結膜炎と関連して発生する。角結膜炎の以下の種類は、炎症の潜在的原因に基づいて区別される。
・乾性角結膜炎は、乾燥に起因する炎症による原因である；
・春季角結膜炎（ＶＫＣ）は、季節によって生じ、アレルゲンによるものと考えられる；
・アトピー性角結膜炎は、アトピーの１つの症状である；
・流行性角結膜炎又はアデノウイルス性角結膜炎は、アデノウイルス感染によって引き起こされる；
・ウシ伝染性角結膜炎（ＩＢＫ）は、細菌のモラクセラ・ボビス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｂｏｖｉｓ）によって引き起こされるウシを冒す疾患である；
・ヒツジ及びヤギにおけるピンクアイは主に、クラミドフィラ・ペコルム（Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ  ｐｅｃｏｒｕｍ）によって引き起こされる；
・上輪部角結膜炎は、器質的外傷により引き起こされると考えられる；
・角結膜炎電気性眼炎（アークアイ）は、光電性ＵＶ光によって引き起こされる炎症を意味する。
【０１７８】
いくつかの実施形態では、治療されることになる対象は、ドライアイに罹患している。本明細書で使用する場合、用語「ドライアイ」は、不十分な涙液産生及び／又は異常な涙液組成を指す。ドライアイ症候群、乾性角結膜炎若しくは乾性角膜炎、又は涙液機能不全症候群、又は眼灼熱症候群としても知られるドライアイ症候群疾患（ＤＥＤＳ）は、涙膜層のいずれかの欠損に起因する。ドライアイは、涙膜の恒常性の消失によって特徴付けられ、且つ眼の症状を伴う眼表面に対する潜在的な損傷による不快感、視覚障害、涙膜不安定性の症状をもたらす涙及び眼表面の多因子性疾患であり、ここで、涙膜不安定性及び高浸透圧性、眼表面の炎症及び損傷、並びに神経感覚異常は、病因となる役割を果たしている（（非特許文献７））。それは、涙膜のモル浸透圧濃度の上昇及び眼表面の炎症を伴う場合がある。ドライアイ障害は、軽度から中等度、重度までの形態に及ぶこともある。ドライアイ症候群疾患の症状としては、ざらつき、異物感、灼熱感、羞明、及び視力の低下、流涙、刺痛、かゆみ、砂っぽさ又はざらつき感、眼脂、頻繁なまばたき、睫毛の膿又は固化（通常、起床時により悪化する）、発赤、霧視又は振動視（読書、コンピューター、テレビを見る、運転、又はテレビゲームをするときにより悪化する）、光過敏性、眼痛及び／又は頭痛、眼瞼の重み、眼精疲労が挙げられる。ドライアイ疾患の原因としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：原因不明、先天性無涙液症、眼球乾燥症、涙腺切除、及び感覚神経支配除去；関節リウマチ、ウェゲナー肉芽腫症、及び全身性エリテマトーデスを含む膠原病性脈管疾患；シェーグレン症候群及びシェーグレン症候群を伴う自己免疫疾患；眼瞼炎又は酒さによって引き起こされる脂質涙液層の異常；ビタミンＡ欠乏によって引き起こされるムチン涙液層の異常；トラコーマ、ジフテリア性角結膜炎；皮膚粘膜障害；加齢；閉経；及び糖尿病。本明細書で定義されるとおりのドライアイの徴候及び／又は症状はまた、次のものを含むがこれらに限定されない他の状況によって誘発される場合がある：長時間の視覚的仕事；コンピューターによる仕事；乾燥環境にいること；温風若しくは冷風又は空気流；季節変化；眼への刺激；コンタクトレンズ、ＬＡＳＩＫ及び他の屈折矯正手術；疲労；及びイソトレチノイン、鎮静薬、利尿剤、三環系抗うつ薬、降圧薬、経口避妊薬、抗ヒスタミン薬、鼻腔うっ血除去薬、β遮断薬、フェノチアジン、アトロピン、及びモルヒネなどの鎮痛オピエートなどの薬物。
【０１７９】
ドライアイのための診断検査としては、例えば、綿棒又はより厳密にはＣｏｃｈｅｔ−Ｂｏｎｎｅｔ知覚計を用いる角膜感覚機能の評価（角膜感覚過敏及び／又は感覚の低下は、重度及び慢性ドライアイ疾患において存在する場合がある）；例えば、保存剤を含まない生理食塩水溶液により湿らせたフルオレセイン浸透性細片又はフルオレセイン滴下の必要性がないより客観的なコンピューターによる方法を用いる涙液層破壊時間の測定；例えば、フルオレセインナトリウム、ローズベンガル、リサミングリーンによる眼表面の染色の実施；シルマー試験の実施（軽度のドライアイを有する患者については相対的に非感受性）；涙液クリアランスの遅延の検査；涙液メニスカスの高さ；ＭＭＰ−９のレベルの測定（ＭＭＰ−９は、ドライアイ疾患を有する患者の涙液において上昇することが示されており、レベルは中等度から重度のドライアイを有する患者における試験結果と相関する）；涙液のモル浸透圧濃度及び涙膜のインターフェロメトリーの測定；Ｓｊｏ試験の実施（血清中のＳＳ−Ａ（抗Ｒｏ）及びＳＳ−Ｂ（抗Ｌａ）抗体、唾液腺タンパク質１（ＳＰ−１）、炭酸脱水酵素６（ＣＡ６）、及び耳下腺分泌タンパク質（ＰＳＰ）、ＳＰ−１、ＣＡ６、及びＰＳＰの検出）を含む。
【０１８０】
人工涙液、潤滑軟膏剤、コルチコステロイド（例えば、１日４回のロテプレドノール０．５％点眼薬）は、最初の治療として使用される。処方薬としては、シクロスポリン、リフィテグラスト、ジクアホソル、レバメピド、コルチコステロイド（例えば、１日４回のロテプレドノール０．５％点眼薬）が挙げられる。
【０１８１】
用語「涙膜機能障害」は、涙膜が角膜及び結膜上の異なる場所において破れているときの状態を指し、刺激の症状だけでなく、視覚の不安定且つ間欠的な変動を引き起こす。例えば、ドライアイ症候群疾患は、涙膜機能障害によって特徴付けられる。涙膜機能障害の症状としては、流涙、灼熱感、刺痛、かゆみ、砂っぽさ又はざらつき感、ちくちくする又は異物感、眼脂、頻繁なまばたき、睫毛の膿又は固化（通常、起床時により悪化する）、発赤、霧視又は振動視（読書、コンピューター、テレビを見る、運転、又はテレビゲームをするときにより悪化する）、光過敏性、眼痛及び／又は頭痛、眼瞼の重み、眼精疲労が挙げられる。
【０１８２】
流行性角結膜炎としても知られるアデノウイルス性角結膜炎は、一般的な高度に伝染性の眼のウイルス感染症である。アデノウイルス性角結膜炎の臨床経過は、角膜の関与を伴うか又は伴わない様々な強度の結膜炎症を有する急性期及び角膜の混濁を伴う慢性期に分けられる。
【０１８３】
春季角結膜炎（ＶＫＣ）は、重度のかゆみ、羞明、異物感、粘液性の眼脂（「粘着性」と記載される場合が多い）、眼瞼痙攣、及び霧視からなる症状によって特徴付けられる眼の外表面のアトピー性病態である（（非特許文献８）；（非特許文献９））。これは通常両側性であるが、実際に非対称である場合がある。これは、季節的な様式で高温乾燥気候において若年の男性を特徴的に冒し；患者の２３％が、四季を通じて続く形態を有し得る（（非特許文献９）；（非特許文献１０））。
【０１８４】
ＶＫＣの徴候は、結膜、角膜縁及び角膜の徴候に分けることができる：
・結膜の徴候としては、びまん性結膜充血及び直径が１ｍｍを超えて離散している上瞼板巨大乳頭が挙げられる；
・角膜縁の徴候としては、角膜縁結膜の肥厚及び不透明化並びにゼラチン質の出現及び時々起こる集密的な角膜縁乳頭が挙げられる。周囲の角膜縁のホルネル−トランタス点は、変質した上皮細胞及び好酸球からなる局所的な角膜縁の白点である（（非特許文献８））；
・角膜の徴候は、疾患プロセスの重症度に応じて変動し、巨大なびらん、角膜潰瘍及び瘢痕を含む（（非特許文献８））。
【０１８５】
進行中のＶＫＣ患者（羞明、上瞼板結膜上の乳頭、又は試験時に明瞭に認識できる角膜縁のホルネル−トランタス点を含む中等度から重度の眼の不快感として定義される）は、眼表面疾患の症状及び徴候の著しい増加を示した。不活性なＶＫＣ患者（症状がないか又は軽度の不快感、及び試験時に角膜の異常がないものとして定義される）は、羞明、結膜のリサミングリーン染色及びシルマー試験値の増大、並びにフルオレセインによる破壊時間（ＢＵＴ）及び角膜感受性の減少を示した。この症候群は、涙膜安定性、上皮細胞の統合性、及び角膜神経の機能における異常を判定すると、全ての時期（進行中及び静止状態）において眼表面を冒しているように見える（（非特許文献１１））。
【０１８６】
次の要因がＶＫＣに役割を果たすと考えられる：ＩｇＥがマスト細胞放出；活性化好酸球、単核細胞及び好中球並びにＩＬ−４、ＩＬ−５、及びｂＦＧＦなどの免疫調節物質によるＣＤ４  Ｔ−ヘルパー−２駆動型ＩＶの過感受性を介して反応を媒介する（（非特許文献８）；（非特許文献９）；（非特許文献１２））。
【０１８７】
治療は冷湿布及び目蓋の洗浄からなり、生理食塩水の点眼薬は、局所抗ヒスタミン薬、非ステロイド系抗炎症薬又はコルチコステロイド、例えば、低吸収コルチコステロイド（フルオロメトロン、ロテプレドノール、リメキソロンなど）、局所マスト細胞安定剤（クロモリンナトリウム、ネドクロミルナトリウム、及びロドキサミド）、局所シクロスポリン−Ａ、又はタクロリムスを伴って、症状を軽減するのを助け得る。例えば、（非特許文献１３）：（非特許文献１４）；（非特許文献１５）；（非特許文献１６）を参照されたい。
【０１８８】
アトピー性角結膜炎（ＡＫＣ）は通常、ＶＫＣによる１０歳前の発症に対して、２０〜５０歳高い発症年齢を有する。結膜での併発は、古典的にはＶＫＣにおいて上瞼板及びＡＫＣにおいて下瞼板で起こる。ＡＫＣは通常、事実上より慢性であり、より一般的には角膜の瘢痕及び結膜の瘢痕形成を引き起こす。
【０１８９】
シェーグレン症候群（ドライアイを伴うシェーグレン症候群）は、多くの場合重度のドライアイを引き起こす唾液腺及び涙腺を含む外分泌腺の機能障害によって特徴付けられる慢性の炎症性障害である。主要な症状はドライアイ（乾性角膜炎又は乾性角結膜炎）及び口渇症（口内乾燥）である。重度のドライアイは、角膜疼痛、角膜瘢痕、潰瘍、感染、さらには穿孔を引き起こし得る。鑑別診断は、成人性の眼瞼炎、ドライアイ疾患、及び若年性の原因不明の関節炎、ぶどう膜炎、加えて角膜症、例えば、点状表層角膜症、繊維状角膜症、神経障害性角膜症、兎眼性角膜症などの病態を含む。シェーグレン症候群の治療は、不十分な涙液分泌の保存、増強、及び／又は補充により涙膜の統合性を維持することに向けられる。したがって、シェーグレン症候群の治療としては、人工涙液及び潤滑軟膏剤；自己血清点眼薬；経口オメガ−６必須脂肪酸；流体が通過し、気体透過性の強膜レンズ；局所コルチコステロイド；涙液排出を減少させるための涙点閉鎖；小規模な側方の瞼板縫合術；環境の加湿；親水性バンデージレンズ；ブロムヘキシン及び３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ）（涙液産生／分泌の増強）；ムスカリン受容体を刺激する薬剤（ピロカルピン及びセビメリン）；免疫抑制剤、例えば、メトトレキセート、抗マラリア薬、シクロホスファミド、レフルノミド、又は腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、例えば、インフリキシマブ、ＴＮＦ−アルファに対するモノクローナル抗体；シクロスポリンＡ；バンデージコンタクトレンズが挙げられる。
【０１９０】
スティーヴンス・ジョンソン症候群（ＳＪＳ）は、皮膚の緊急事態又は全体表面積の１０％未満を含む上皮及び粘膜の水疱性病変の存在によって特徴付けられる１つのタイプの重度の皮膚反応である。ＳＪＳの初期症状は、熱及びインフルエンザ様症状を含み、これは、体躯及び顔を含む斑状皮疹の発症に先行するか又は同時に発生し得る。疾患が進行するにつれて、斑状皮疹が集まり、巻き込まれた領域が水疱に発達し、最終的に上皮層が脱落する。ＳＪＳ−ＴＥＮの急性期の間、患者の８０％が、眼の合併症を有することになる。
【０１９１】
高熱（＞１０２．２）、倦怠感、関節痛、体躯、首及び顔を含む斑状皮疹、並びに新規薬物への暴露の最近の履歴又は現在の薬物療法の最近の投与量増加のコンステレーションが、ＳＪＳの診断のために使用される指標である。生じた領域の皮膚生検が、診断の確認のために実施され得る。グラニュライシンは、ＳＪＳの診断のためのマーカーとして使用され得る。水疱液内のグラニュライシンの濃度は、急性期のＳＪＳの重症度と相関する（（非特許文献１７））。
【０１９２】
ＳＪＳにおける眼の症状としては、結膜炎、結膜下出血、結膜下瘢痕、結膜の膜、結膜潰瘍、点状表層上皮びらん、上皮欠損、眼瞼縁潰瘍、眼瞼縁角化、瞼球癒着、眼瞼癒着、睫毛乱生症、前部眼瞼炎、涙点自己閉塞、マイボーム腺疾患、角膜不透明化、ドライアイ、睫毛重生、角膜縁幹細胞不全症、角膜血管新生が挙げられる。ＳＪＳにおける眼の治療は、生理食塩水点眼薬、保存剤を含まない人工涙液並びに十分な潤滑をもたらし且つ上皮損傷を低減する軟膏剤からなる。任意の角膜又は結膜上皮欠損を有する患者は、予防的な局所抗生物質、好ましくは第四世代フルオロキノロンにより治療される。軽度又は中等度の眼の合併症（３分の１未満の眼瞼縁合併症、最大直径が１ｃｍ未満の結膜欠損、及び角膜上皮欠損なし）を有する患者は通常、１日４回の局所モキシフロキサシン０．５％、１日２回のシクロスポリン０．０５％、及び局所ステロイド（１日４〜８回のプレドニゾロン酢酸塩１％又は１日２回のデキサメタゾン０．１％）により治療される。重度又は極めて重度の眼の合併症（３分の１を超える眼瞼縁合併症、１ｃｍを超える結膜欠損、及び角膜上皮欠損）を有する患者は、上記の治療に加えて羊膜（ＡＭ）移植を受ける。
【０１９３】
いくつかの実施形態では、治療されることになる対象は、角膜上皮症に罹患している。角膜上皮症は、例えば、角膜上皮バリア機能の変化において顕在化する角膜上皮が関与する疾患である。
【０１９４】
いくつかの実施形態では、治療されることになる対象は、角膜神経障害又は角膜神経痛に罹患している。角膜神経障害又は角膜神経痛は、角膜における神経線維、感覚線維の損傷によって引き起こされる角膜疼痛を伴う障害である。角膜神経障害の例の１つは、ＬＡＳＩＫ誘導性角膜神経障害である。角膜神経障害は一般に、ドライアイの検査によって同定及び診断され得る。原因及びリスク因子はまだ明らかではないが、ドライアイ様症状、角膜感受性の増大及び角膜神経形態の変化を有するが、乾燥の徴候のない患者は、角膜神経障害に罹患し得る。
【０１９５】
いくつかの実施形態では、治療されることになる対象は、眼表面疾患又は障害に罹患している。用語「眼表面疾患」又は「眼表面障害」は、異常な目蓋の解剖学的形態又は機能、異常な又は変化した涙液産生又は組成、及び関連する無症候性徴候を含む様々な異常に起因する疾病並びに関連症状を包含する。多くの疾患が、眼表面障害を引き起こし得る。眼表面障害を有する患者は、いくつかの疾患に共通な臨床徴候を呈する場合があり、且つ慢性点状角膜症、糸状角膜症、再発性角膜びらん、細菌性結膜炎、培養陰性結膜炎、瘢痕形成（瘢痕）結膜炎、遷延性上皮欠損、伝染性角膜炎、角膜融解及び眼表面不全を含み得る。最も一般的な眼表面障害は、涙膜異常及び／又は目蓋にある腺の機能障害（「眼瞼炎」）に由来する。
【０１９６】
いくつかの実施形態では、治療されることになる対象は、神経栄養性角膜炎又は神経栄養性角膜症に罹患している。神経栄養性角膜炎又は神経栄養性角膜症（ＮＫ）は、角膜感受性の低下又は欠如によって特徴付けられる角膜変性疾患である。ＮＫにおいて、三叉神経による角膜神経支配が損なわれる。角膜感覚神経支配がＮＫにおいて損なわれるため、患者は通例、眼表面の症状を訴えない。しかしながら、霧視は、不規則な上皮又は上皮欠損（ＰＥＤ）、瘢痕、又は浮腫に起因して報告され得る。ＮＫは通常、「Ｍａｃｋｉｅ分類」によって３種の異なるステージに段階分けされる。ステージＩＩのＮＫは、最も一般的には角膜の上半分における再発性又は遷延性上皮欠損によって定義される。ステージＩＩのＮＫにおいて使用され得る治療の１つは、局所神経成長因子を含む。患者は通常、神経の再形成のために、ＮＧＦによる治療の間疼痛を経験する。
【０１９７】
いくつかの実施形態では、治療されることになる対象は、眼瞼炎に罹患している。眼瞼炎は、眼瞼周縁部の炎症性病態であり、眼瞼周縁部における持続性の変質又は表層角膜症による視力喪失、角膜血管新生、及び潰瘍を引き起こす場合がある。解剖学上の位置に従って、眼瞼炎は、前部及び後部に分けられ得る。前部眼瞼炎は、眼瞼皮膚、睫毛の基部、及び睫毛濾胞を冒し、且つブドウ球菌性及び脂漏性眼瞼炎の従来の分類を含む。後部眼瞼炎は、マイボーム腺及び腺開口部を冒し、主要な原因はマイボーム腺機能不全である。慢性眼瞼炎の症状は、発赤、灼熱感、刺激、流涙、眼瞼痂皮及び固着、及び羞明及び霧視などの視覚的な問題を含み得る。長期間の症状管理は、毎日の眼瞼洗浄ルーチン及び感染及び炎症を低減する治療剤の使用を含み得る。治療としては、局所性又は全身性の抗生物質、例えば、バシトラシン又はエリスロマイシン；経口抗生物質、例えば、テトラサイクリン系抗生物質（テトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン）又はマクロライド系抗生物質（エリスロマイシン、アジスロマイシン）；局所ステロイド、例えば、コルチコステロイド、例えば、エタボン酸ロテプレドノール、フルオロメトロン；トブラマイシン／デキサメタゾン又はトブラマイシン／ロテプレドノールなどの抗生物質とコルチコステロイドの局所的組合せ；局所シクロスポリン０．０５％が挙げられる。
【０１９８】
いくつかの実施形態では、治療されることになる対象は、マイボーム腺機能不全に罹患している。マイボーム腺は、眼の涙膜の蒸発を防ぐ油状物質であるマイバムの供給に関与する、瞼板内部の眼瞼の周辺部にある全分泌型の外分泌腺である。マイボーム腺炎、後部眼瞼炎又はマイボーム腺の炎症としても知られるマイボーム腺機能不全（ＭＧＤ）は、一般に末端の管閉塞及び／又は腺分泌における質的／量的変化によって特徴付けられるマイボーム腺の慢性のびまん性の異常である（（非特許文献１８））。それは、涙膜の変質、眼刺激、臨床的に明らかな炎症、及び眼表面疾患を引き起こし得る。ＭＧＤはドライアイを引き起こす場合が多く、且つ眼瞼炎の一因となり得る。いくつかの場合、局所ステロイド及び局所／経口抗生物質もまた、炎症を低減するために処方される。インテンス・パルス・ライト（ＩＰＬ）治療又は腺を発現させるために熱及び圧力をかける他の機械的治療（例えば、ＬｉｐｉＦｌｏｗ）はまた、炎症を低減し、且つ患者における腺機能を改善することが示されてきた。
【０１９９】
いくつかの実施形態では、治療されることになる対象は、移植片対宿主病に罹患している。移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）は、同種移植に独特である炎症性疾患である。これは、たとえドナーとレシピエントが同一のＨＬＡであっても発生し得るレシピエントの組織に対する移植された白血球による攻撃である。急性移植片対宿主病は通常、移植後最初の３ヶ月に発生し、皮膚、腸管、又は肝臓を巻き込む場合がある。プレドニゾンなどのコルチコステロイドが標準治療である。慢性移植片対宿主病もまた、同種移植後に発生する場合があり、遅発型合併症の主要な原因である。炎症に加えて、慢性移植片対宿主病は、強皮症又は他の自己免疫疾患と同様に線維症、又は瘢痕組織の発生を引き起こす場合があり、且つ機能的能力障害、及び長期の免疫抑制療法の必要性をもたらす場合がある。
【０２００】
いくつかの実施形態では、治療されることになる対象は、眼性移植片対宿主病に罹患している。ＧＶＨＤは、同種間の血液幹細胞移植を経た患者において発生する。これは、急性又は慢性ＧＶＨＤを有する患者において発生する可能性があるが、慢性形態を有する患者においてより一般的である。慢性ＧＶＨＤを有する患者のおよそ４０〜９０％が、眼の症状を発症することになる。眼の症状は、中等度から重度の乾性角結膜炎、両側周辺部角膜炎、前部ぶどう膜炎、角膜潰瘍又は血管新生を含み得る。治療としては、保存剤を含まない人工涙液を含む局所潤滑剤、自己血清涙液及び他の局所及び全身免疫抑制治療；全身性ステロイド；局所シクロスポリン０．５％が挙げられる。
【実施例】
【０２０１】
以下の実施例は、本発明の非限定的な実施形態を示すために含まれる。当業者は、本明細書に記載される特定の実施形態に対する変更を行うことができ、それでもなお本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく同様な結果を得ることができることを理解するであろう。
【０２０２】
実施例１．化合物Ｉの可溶性
上記のとおり、化合物Ｉは、様々な媒体中においてかろうじて可溶性である。様々な溶媒中における化合物Ｉの可溶性は、表１において示される。
【０２０３】
【表１】
2020132634.tif 000008
【０２０４】
実施例２．安定性試験のための探索的製剤
様々な溶媒及び水中における化合物Ｉの限定的な可溶性に基づいて、開発のために懸濁液製剤を調査した。以下の５つの製剤を調製し、安定性について試験した。製剤を圧着密封ガラスバイアル中において室温及び４０℃で保管した。６、８、及び１２週目に、化合物Ｉの安定性に関して試料を評価した。
【０２０５】
【表２】
2020132634.tif 000009
【０２０６】
表２において調製される製剤を、表３において示されるとおりに化合物Ｉのアッセイのために開発された探索的ＵＰＬＣを用いてアッセイした。
【０２０７】
【表３】
2020132634.tif 000010
【０２０８】
室温及び４０℃での化合物Ｉの安定性についての試験からの結果は、それぞれ図１Ａ及び図１Ｂにおいて示される。図１Ａにおいて、１２週で当初の約７０％の化合物Ｉのパーセントを有する製剤は、溶液としての化合物Ｉの製剤である。図１Ｂにおいて、１２週で当初の約２０％の化合物Ｉのパーセントを有する製剤は、溶液としての化合物Ｉの製剤である。図１Ａ及び図１Ｂにおいて見られるとおり、化合物Ｉは、４０℃での１２週目においてさえ著しい分解を伴わずに懸濁液中において安定した形態のままである。対照的に、上清の溶液中の化合物Ｉの部分（ＦＩＤ１２１５１３）は、４０℃で１２週後において初期量の約２０％まで分解する。
【０２０９】
試験の終わりに、化合物Ｉが４つの懸濁液から回収され、粉末Ｘ線回折によって結晶形態における変化について評価された。１２週の安定性試料から回収された化合物Ｉ及び室温で保管された化合物Ｉ（対照）のＸ線回折パターンは、図２において提示される。図２において示されるとおり、４つの探索的製剤の各々における化合物Ｉは、室温又は４０℃での１２週間の保管後でさえ、その多形形態を維持している。
【０２１０】
加えて、懸濁液ＦＩＤ  １２１７４４（表６において示される）及び１％チロキサポール中の１０％化合物Ｉスラリーを、１時間１７１℃の乾熱滅菌にさらした。滅菌後の化合物ＩのＸ線回折パターンは、未処理の試料と同一であった。
【０２１１】
実施例３．化合物Ｉ懸濁液の粘度範囲発見試験
化合物Ｉの様々な懸濁液製剤を、粘度及び化合物Ｉの沈殿について評価した。様々な量のカーボポール（カルボマーホモポリマーＢ型）及び様々な量の塩化ナトリウムを含有する一連の保存剤を含まない化合物Ｉ懸濁液を調製した。製剤の組成は表４において示される。
【０２１２】
【表４】
2020132634.tif 000011
【０２１３】
懸濁液は、均一性について視覚的に評価された。０．１％カルボマーのみを含有した懸濁液、ＦＩＤ  １２１８４５は均一ではなく、したがって、さらに評価されなかった。塩化ナトリウムは、カルボマー含有懸濁液の粘度を減少させることが知られており、そのため、塩化ナトリウムを、一定分量の残存している４つの懸濁液に加えて、０．２、０．３、０．４及び０．５％カルボマー及び０、０．０５、０．１、０．１５、０．２、０．２５及び０．３％塩化ナトリウムの濃度を有する合計２８種の懸濁液を得た。
【０２１４】
２８種の懸濁液の粘度試験の結果は、表５において示される。
【０２１５】
【表５】
2020132634.tif 000012
【０２１６】
表５において見られるとおり、カルボマーと塩化ナトリウムの量の間の関係性は、懸濁液の粘度に影響を及ぼす。
【０２１７】
懸濁化剤としてカーボポールを含有する化合物Ｉの保存剤を含まない懸濁液のさらなるセットを、粘度範囲の発見及び沈殿試験のために調製した。６ヶ月後の１０ｍｌの懸濁液の組成、それらの粘度及び沈殿時間は、表６において示される。
【０２１８】
【表６】
2020132634.tif 000013
【０２１９】
懸濁化剤としてヒプロメロースを含有する保存剤を含む一連のさらなる懸濁液を調製し、それらの粘度を測定した。沈殿特性を次のとおりに測定した：十分に混合された一定分量の懸濁液を１０ｍｌのガラス製メスシリンダーに充填した。メスシリンダーを研磨ガラスストッパー及びパラフィルム（登録商標）で密封し、室温で６ヶ月間静置させた。沈殿した懸濁液を視覚的な検査により評価した。６ヶ月後の１０ｍｌの懸濁液の組成、それらの粘度及び沈殿時間は、表７において示される。
【０２２０】
【表７】
2020132634.tif 000014
【０２２１】
表６及び表７において示される結果に基づいて、保存剤を含むか又は含まず、且つ懸濁化剤としてカルボマー又はヒプロメロースのいずれかを有する化合物Ｉ懸濁液は、許容される粘度及び沈殿特性に達することができた。上記のとおり、本開示の製剤のための許容される粘度は、６０ｒｐｍ及び室温にてＣＰ５２スピンドルを使用して測定された、約２０ｃＰｓ〜２００ｃＰｓの範囲である。
【０２２２】
実施例４．化合物Ｉ懸濁液のｐＨ依存的安定性スクリーニング
化合物Ｉ懸濁液のｐＨ安定性を試験するために、下の表８に列挙される製剤を調製した。全ての試料は、薬物濃度の一貫性を保つために０．１％化合物Ｉを含有する。この量の薬物は試料のいずれにおいても可溶性ではないため、０．１％チロキサポールを界面活性剤として使用して、試料中の物質の再懸濁を促進した。全ての試料（ＴＲＩＳ試料を除く）は、当量のリン酸緩衝剤を含有する。全ての試料を２０ｍＬのガラスバイアル中に入れ、６０℃の条件に置いた。各アッセイ時点において、試料を室温に平衡化し、ボルテックスして薬物を再懸濁し、試料を検量線の線形範囲内に入る濃度まで希釈した。
【０２２３】
【表８】
2020132634.tif 000015
【０２２４】
安定性試料における化合物Ｉの量は、Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８カラム（３．５μｍ、３．０×１５０ｍｍ、３０℃）、移動相Ａ  水中０．１％ＴＦＡ及び移動相Ｂ  アセトニトリル中０．１％ＴＦＡの勾配を用いて、１０μｌの注入量及び０．８ｍｌ／分の流速により、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＭＣ）によって０、４、７、及び１１日目に試験した。加えて、１．２３の相対保持時間（ＲＲＴ）で現れる主要な分解物を追跡した。安定性試験の結果は、表９において示される。
【０２２５】
【表９】
2020132634.tif 000016
【０２２６】
表９において示される主要な分解物は、その濃度が増大するにつれて結晶化して大きな結晶を形成することが観察された。したがって、以下の表１０において示される製剤を調製し、分解物形成について分析した。
【０２２７】
【表１０】
2020132634.tif 000017
【０２２８】
表１０において示される組成物中の化合物Ｉの安定性に対するデータは、表１１において示される。
【０２２９】
【表１１】
2020132634.tif 000018
【０２３０】
分解物増加に対するデータは、表１２において示される。
【０２３１】
【表１２】
2020132634.tif 000019
【０２３２】
上記表における安定性データに基づいて、化合物Ｉの安定性は、５〜８のｐＨ範囲にわたって大幅に変動すると結論された。さらに、ＳＢＥ−シクロデキストリン中の化合物Ｉの可溶性の増大は、安定性の低下をもたらした。
【０２３３】
実施例５．化合物Ｉの２．５％、１．５％、０．５％及び１．５％点眼用懸濁液の安定性
下の表１８に記載されるとおりの化合物Ｉの点眼用懸濁液０．１５％、０．５％、１．５％及び２．５％（７．３４〜７．７の初期ｐＨ）のいくつかのロットの安定性は、経時的に製品の化学的、物理的及び微生物学的安定性の特徴をモニターすることによって評価された。化学的安定性は、化合物Ｉ及びその不純物をモニターすることによって評価された。物理的安定性は、ｐＨ、重量オスモル濃度、粘度、外観、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）による同一性、及び粒径をモニターすることによって評価された。微生物学的安定性は、無菌試験を行うことによってモニターされた。化合物Ｉの点眼用懸濁液についての試験及び安定性観測限界からの（試験期間にわたる異なるロット及び様々なサンプリング時間の範囲における）結果の概要は、表１３において提示される。
【０２３４】
【表１３】
2020132634.tif 000020
【０２３５】
上記パラメータに加えて、粘度をモニターし、粘度が各保管条件下において試験された各時点での初期粘度の１０％以内であることが判明した。粒径測定値及び無菌性もまた、安定性観測限界以内であった。さらに、本発明者らは予想外に、製造の最終工程においてボールミル粉砕によって微粒子化された化合物Ｉが、結晶特性を変化させることなく多形形態Ｂを維持したことを見出した。
【０２３６】
実施形態６．探索的製剤の急性毒性試験
表２における探索的安定性試験に由来する４種の製剤ＦＩＤ  １２１５２２、ＦＩＤ  １２１５１１、ＦＩＤ  １２１５１２、ＦＩＤ  １２１５１３は、対照として滅菌潅注溶液を使用して、雄ＮＺＷウサギにおいて１日５回投与された。４種の探索的製剤又は対照に関して毒性は観察されなかった。
【０２３７】
実施形態７．探索的製剤の薬物動態試験
薬物動態試験を行って、表２において提供される４種の探索的製剤：ＦＩＤ  １２１５２２、ＦＩＤ  １２１５１１、ＦＩＤ  １２１５１２、ＦＩＤ  １２１５１３による雄ＮＺＷウサギにおける局所的な単回両眼投与後の化合物Ｉの眼での取り込みを決定した。結果は表１４において示される。
【０２３８】
【表１４】
2020132634.tif 000021
【０２３９】
表１４において見られるとおり、化合物Ｉの最高の暴露量は角膜においてであり、これは、結膜において観察されたレベルのおよそ１．５〜３倍並びに眼房水及び虹彩−毛様体において観察されたレベルのおよそ１０倍並びに血漿において観察されたレベルのおよそ５００倍であった。角膜において、ポロクサマー４０７を含む懸濁液に関するＣｍａｘは、ヒプロメロースを含む２種の懸濁液に関するＣｍａｘのおよそ２倍及び溶液製剤に関するＣｍａｘのおよそ３８倍であった。３種の懸濁液に関して、角膜におけるＣｍａｘは、３０ｎＭのＩＣ５０のおよそ５００〜１２００倍の範囲であったが、Ｃｍｉｎは、ＩＣ５０のおよそ５０〜１３０倍の範囲であった。
【０２４０】
実施形態８．さらなる製剤の薬物動態試験
探索的製剤からの結果に基づいて、雄有色ウサギにおける局所的な単回両眼投与後の化合物Ｉの角膜及び眼房水濃度に対する追加の薬物動態試験のために、さらなる製剤を調製した。これらの製剤は表１５において示される。
【０２４１】
【表１５】
2020132634.tif 000022
【０２４２】
薬物動態試験の結果は、表１６において示される。
【０２４３】
【表１６】
2020132634.tif 000023
【０２４４】
表１６において示されるとおり、化合物Ｉに関するＣｍａｘ及びＣｍｉｎは、化合物Ｉの最高の暴露量が角膜においてであり、眼房水において観察されるレベルのおよそ３〜６倍のレベルを有することを示す。角膜において、０．５％懸濁液に関するＣｍａｘは、０．０５％懸濁液のおよそ３倍及び０．０１％懸濁液のおよそ１６倍であった。眼房水において、０．５％懸濁液に関するＣｍａｘは、０．０５％懸濁液のおよそ３倍及び０．０１％懸濁液のおよそ９倍であった。３種の懸濁液に関して、角膜におけるＣｍａｘは、３０ｎＭのＩＣ５０のおよそ３８〜６００倍の範囲であったが、Ｃｍｉｎは、ＩＣ５０のおよそ０．５〜７倍の範囲であった。
【０２４５】
薬物動態試験を行って、表１５に記載される製剤ＦＩＤ１２１７４６、ＦＩＤ１２１７４５、及びＦＩＤ１２１７４４を用いて、雄有色ウサギにおいて、無処置の眼における局所的な単回両眼投与後並びにバンデージコンタクトレンズを用いる場合及び用いない場合の前部角膜切除術後の化合物Ｉの角膜及び眼房水濃度を決定した。
【０２４６】
薬物動態試験の結果は、表１７において示される。
【０２４７】
【表１７】
2020132634.tif 000024
【０２４８】
実施例９．化合物Ｉ懸濁液製剤による毒性創傷治癒試験
毒性創傷治癒試験を行って、バンデージコンタクトレンズを用いる場合及び用いない場合のウサギにおける片側のレーザー屈折矯正角膜切除術後における化合物ＩのＱＩＤ局所的両眼投与後の角膜創傷治癒を評価した。この試験において使用される化合物Ｉ製剤は、表１８に記載される。比較のために、ケトロラクトロメタミン（ＡＣＵＬＡＲ  ＬＳ（登録商標））及びデキサメタゾン（ＭＡＸＩＤＥＸ（登録商標））製剤を使用した。
【０２４９】
【表１８】
2020132634.tif 000025
【０２５０】
試験結果は、３日後において、バンデージコンタクトレンズを用いて０．５、１．５及び２．５％の化合物Ｉ懸濁液で治療された角膜に関する平均創傷面積が、バンデージコンタクトレンズを用いてＡＣＵＬＡＲ  ＬＳ及びＭＡＸＩＤＥＸで治療された角膜、バンデージコンタクトレンズを用いずに溶媒で治療された角膜並びに未治療の角膜に関するものよりも小さいことを実証した。バンデージコンタクトレンズを用いて０．５、１．５及び２．５％の化合物Ｉ懸濁液で治療された角膜に関する平均創傷面積は、バンデージコンタクトレンズを用いて溶媒で治療された角膜及びバンデージコンタクトレンズを用いずに２．５％化合物Ｉで治療された角膜に関するものと同等であった。
【０２５１】
実施例１０．例示的な化合物Ｉ懸濁液の静菌／安定性試験
０．５％化合物Ｉを含有する一連の５種の試作滅菌懸濁液製剤を調製し、公定書収載の５種の生物：Ｓ．アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、Ｐ．エルギノーサ（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、Ｅ．コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）、Ｃ．アルビカンス（Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ）及びＡ．ブラジリエンシス（Ａ．ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ）を用いて静菌／静真菌作用についてスクリーニングした。静菌に関する判断基準は、微生物数（ＣＦＵ／ｍＬ）において０．５以下の対数増加であった。試験された全ての製剤が、許容されるレベルの静菌／静真菌作用を示した。加えて、２．５％化合物Ｉ懸濁液（別の方法ではＦＩＤ  １２１７４４と同一）、及び懸濁液溶媒も調製し、静菌／静真菌作用スクリーニングに関してスクリーニングした。静菌／静真菌作用は、約１０６の接種菌液及び／又は約１０５の接種菌液を用いて３日間にわたって観察された。
【０２５２】
実施例１１．化合物Ｉの最初のヒト試験
本実施例は、健常ボランティアにおいて実施された化合物Ｉの最初のヒト試験を記載する。合計５４名の対象が投与されて、薬物療法を試験した。最初のヒト試験のパート１は、点眼薬において単回漸増用量の０．１５％ｗ／ｖ、１．５％ｗ／ｖ、２．５％ｗ／ｖ（１滴）の化合物Ｉを投与した。
【０２５３】
パート２は、反復漸増用量（ＭＡＤ）の化合物Ｉを試験し、点眼薬として（ｉ）１滴の０．１５％、１．５％、２．５％、１日４回（６時間毎）、７日間又は（ｉｉ）１滴の２．５％、１日８回（３時間毎）、７日間（上記治療量）の投与を行った。
【０２５４】
パート３は、化合物Ｉの麻酔特性を評価するための感覚測定評価であった。本試験のパート３は、４つの部門を有し、それは化合物Ｉ、溶媒、テトラカイン（０．５％点眼用溶液、陽性対照として使用される）及びジクロフェナクナトリウム（０．１％点眼用溶液、活性ＮＳＡＩＤ比較薬として使用される）であった。その確立された麻酔効果のために眼の麻酔薬が選択されたが；それは、創傷治癒に対するマイナスの影響のために標準治療ではない。ＮＳＡＩＤは、最小限の麻酔性を有するが著しい疼痛制御特性を有する、ＰＲＫ後の角膜疼痛のための現在の標準治療である。溶媒点眼薬は陰性対照として使用されて、潜在的な麻酔効果のより適切な判定を可能にする。適格性判定基準を満たした１２名の健常対象が無作為化されて、４日の異なる試験日（１、４、７及び１０日目）のうちの１日の間それぞれ４種の試験治療のうちの単一の点眼薬を受容した。各対象は無作為化されて、以下の４つの順序のうちの１つに従って試験治療を受けた。
・順序１：麻酔薬、ＮＳＡＩＤ、化合物Ｉ  ２．５％、溶媒
・順序２：ＮＳＡＩＤ、溶媒、麻酔薬、化合物Ｉ  ２．５％
・順序３：溶媒、化合物Ｉ  ２．５％、ＮＳＡＩＤ、麻酔薬
順序４：化合物Ｉ  ２．５％、麻酔薬、溶媒、ＮＳＡＩＤ
【０２５５】
安全性評価：安全性評価は、全身性及び眼性有害事象を含む全ての有害事象（ＡＥ）、重度の有害事象（ＳＡＥ）をそれらの重症度及び試験薬物との関連性とともに収集することからなった。全身性の安全性評価は、血液、血液化学及び試験施設で実施される検尿の定期的なモニタリング並びに身体検査、生命徴侯（収縮期及び拡張期血圧、脈拍数、及び体温）、ＥＣＧ、妊娠の定期的な評価、並びに受胎能及びＭＡＤパート中４９℃での手の浸漬試験の定期的な評価を含んだ。眼の安全性評価は、糖尿病網膜症早期治療試験（ＥＴＤＲＳ）視力、眼内圧、細隙灯生体顕微鏡検査、角膜染色及び拡張眼底試験を含んだ。
【０２５６】
対象は、以下の組み入れ基準及び除外基準に基づいて選択された。
【０２５７】
組み入れ基準：
・いずれかの評価が実施される前に記載されたインフォームドコンセントが得られた。
・１８〜５０歳（当該年齢を含む）であり、且つ過去の病歴、身体検査、生命徴侯、ＥＣＧ、及びスクリーニング時の臨床検査によって判定された良好な健康状態の健常男性及び女性対象。
・スクリーニング、及びベースライン時に、対象が少なくとも３分間静止した後、また立位において３分後、生命徴侯（収縮期及び拡張期血圧並びに脈拍数）が座位において評価された。座位の生命徴侯が、次の範囲の正常範囲内であることが要求された。
・３５．０〜３７．５℃の間の口腔体温
・収縮期血圧（ＳＢＰ）、９０〜１５０ｍｍＨｇ
・拡張期血圧（ＤＢＰ）、５０〜９０ｍｍＨｇ
・脈拍数、４０〜１００ｂｐｍ
・対象は、本試験に参加するために少なくとも５０ｋｇの重さであり、肥満度指数（ＢＭＩ）が１８〜２９ｋｇ／ｍ２の範囲内であることが要求された。ＢＭＩ＝体重（ｋｇ）／［身長（ｍ）］２
・試験の要件を理解し且つ遵守するために、治験責任医師と良好に意思疎通できた対象。
・パート３に関して、対象における眼の感受性のベースラインレベルが、Ｃｏｃｈｅｔ−Ｂｏｎｎｅｔ知覚計によって測定された際に５０〜６０ｍｍ（当該値を含む）の範囲であった。
【０２５８】
除外基準：
・全ての女性は、試験治療の投与中に有効な避妊方法を使用しなかったならば、生理学的に妊娠可能であるものとして定義される、妊娠能力がある女性。
・治験責任医師の判断において、且つ治験責任医師の小冊子の内容に基づいて、試験物品の安全な投与又は本試験における安全な参加を妨げる任意の医学的状態（全身又は眼）を示した対象。
・パート３（感覚測定）：試験時にコンタクトレンズを使用していた対象又は過去３年間使用してきた対象は、コンタクトレンズ使用に起因する角膜感受性の多様性を最小化するために除外された。
・スクリーニングの前、過去６ヶ月以内に任意の眼の外科手術又はレーザー治療の病歴。屈折異常、初発白内障、斜視弱視、又は不同視性弱視以外の任意の慢性眼疾患の病歴。スクリーニングから過去６ヶ月以内の急性眼疾患（感染、角膜擦過傷又はアレルギー）の病歴を有する対象は、その疾患が活性でない場合、適格であった。
・局所点眼薬の使用を必要とした任意の現在進行中の眼の状態。
・持続的気道陽圧又は他の睡眠時無呼吸デバイスを使用する対象。
【０２５９】
最初のヒト試験からの安全性の結果
パート１、２、及び３からの結果に基づいて、最大耐用量（ＭＴＤ）を、２．５％の実現可能な最高濃度、１日８回、７日間として同定した。用量制限有害事象は、この用量レベルでは同定されなかった。化合物Ｉに対する疑わしい因果関係の全ての有害事象は、２．５％  １日４回のコホートのうちの１名の患者において治療の中断をもたらした中等度の重症度の眼刺激を除いて、軽度の重症度のものであった。化合物Ｉで治療された患者における最も頻度の高い眼の有害事象は、プラセボど同様のレベルにおける角膜着色、充血及び軽度の前房炎であった。ＳＡＤ試験の有害事象の概要は、表１９において示される。
【０２６０】
【表１９】
2020132634.tif 000026
【０２６１】
ＭＡＤ試験の有害事象の概要は、表２０において示される。
【０２６２】
【表２０】
2020132634.tif 000027
【０２６３】
手の浸漬試験に関して、治療コホートにおける全ての対象は、０〜≦５０秒の時間間隔で４９℃の水から手を引き抜いた。２２秒より長く続いた対象はおらず、化合物Ｉで治療された対象と溶媒で治療された対象との間で浸漬時間における意味のある変化は観察されなかった。したがって、この結果は、化合物Ｉが対象の温度感受性を変化させないこと示す。
【０２６４】
感覚測定試験（パート３）
最初のヒト試験はさらに、感覚測定試験、すなわち、角膜触覚の閾値が知覚されるときのフィラメントの長さ（ｃｍ）の測定によって、局所的な眼における２．５％の化合物Ｉの潜在的な麻酔効果を評価した。
【０２６５】
結果の分析は、テトラカイン０．５％が、およそ１０分の活動の持続時間（陽性対照）を伴う麻酔効果を有することを示した。ジクロフェナク０．１％と溶媒は両方ともに、ジクロフェナクによる既知の臨床実験に基づいて予想されるとおり、角膜に対して麻酔効果を有しなかった。化合物Ｉ  ２．５０％は、治療後のいずれの時点においても麻酔効果を示さなかった。
【０２６６】
角膜感受性の測定に関して、以下に関して最小二乗平均（試験薬物対基準）を比較する限り、統計的及び臨床的有意性が観察された：
・テトラカイン０．５％（Ｎ＝１２）対溶媒（Ｎ＝１２）投与後２．５分、１０分及び２０分；
・テトラカイン０．５％（Ｎ＝１２）対ジクロフェナク０．１％（Ｎ＝１２）投与後２．５分、１０分及び２０分；
・化合物Ｉ  ２．５％（Ｎ＝１１）対テトラカイン０．５％（Ｎ＝１２）投与後２．５分及び１０分
【０２６７】
化合物Ｉ  ２．５％と溶媒との間で角膜感受性における差は見られず、全てのｐ値が投与後３０分までの予定された時点で０．３９５以上を有した。この試験は、テトラカイン０．５％（陽性対照としての麻酔効果を有する薬物）と溶媒（プラセボ）を比較したときに２．５％化合物Ｉの麻酔効果の欠如を実証した。
【０２６８】
最初のヒト試験における薬物動態の概要
化合物Ｉ  ０．１５％、１．５％、及び２．５％の単回と反復の両方の懸濁液の局所的な眼投与の後、血漿ＰＫプロファイルは、化合物Ｉの体循環への迅速な吸収を示し、且つ低濃度の暴露は、対象全体で中程度の変動性を得た。０．１５％から２．５％への用量の増加は、用量比例とは言えない全身暴露の増加をもたらした。定常状態での化合物Ｉの蓄積は、１日４回の０．１５％、１．５％又は２．５％懸濁液の投与後において軽微であり（約１．７倍）、７日間１日８回の２．５％の投与後もまた軽微であった（約１．３倍）。
【０２６９】
実施例１２．手術後疼痛の治療に関する化合物Ｉの臨床試験
本実施例は、レーザー屈折矯正角膜切除（ＰＲＫ）手術を受けている患者の手術後眼性疼痛の治療における化合物Ｉ（４−（７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ベンゾニトリル）の臨床試験を記載する。使用された製剤は、表１８において示される。
【０２７０】
【表２１】
2020132634.tif 000028
【０２７１】
試験デザイン
試験は、ＰＲＫ手術後の患者における標準治療に加えて点眼薬として投与される化合物Ｉの概念証明、二重盲検、無作為化、溶媒対照試験であった。ＰＲＫ手術は、レーザー焼灼のために角膜実質を露呈させる角膜上皮の除去により局所麻酔下で外来処置として実施された。化合物Ｉの投与は、１つの眼において手術直後（時間０）から７２時間目の最終投与にて１日４回（６時間毎）投与される２．５％（０．９２５ｍｇ／滴）の単回点眼であった。
【０２７２】
溶媒の投与は、１つの眼において手術直後（時間０）から７２時間目の最終投与にて１日４回（６時間毎）投与される単回点眼であった。
【０２７３】
試験は、クロスオーバーデザインを用いて、２つの治療期間からなった。患者はＰＲＫ手術を２回の別々の機会（期間）（１回で１つの眼）に受けた。患者は無作為化されて、処置１の後に化合物Ｉ又は溶媒のいずれか及び処置２の後に別のもう１つを受容した。
【０２７４】
４０名の患者は、２つの順序：期間１の間に化合物Ｉ、その後期間２において溶媒、又は期間１の間に溶媒、その後期間２の間に化合物Ｉに１：１の比で無作為化された。各患者は、試験対象の眼に対するＰＲＫ手術（１日目、期間１及び２）後の７２時間に１日４回１滴を投与された。最初の試験対象の眼は、スクリーニング及び患者と治験責任医師の合意によって定められた非きき眼であった。患者は、最初の眼における手術後の期間１の２、３、４及び８日目に追跡調査来院のために来院し、創傷治癒が完了するまで患者を追跡調査するための任意選択による毎日の来院を伴った。２回目の眼の手術は、いずれかの合併症が認められた場合実施されなかった。
【０２７５】
患者は、期間２の１日目に２番目の試験対象の眼（きき眼）に対してＰＲＫ手術を受けた。ＰＲＫ手術は、最初の眼の上皮欠損が回復した後及び治験責任医師の裁量で実施された。ＰＲＫ手術の後、患者は、７２時間１日４回の対立する治療を受けた。患者は、最初の手術後３日間（期間２、２〜４日目）及び２回目の手術後の１週目（期間２、８日目）毎日来院し、創傷治癒が完了するまで患者を追跡調査するための任意選択による毎日の来院を伴った。試験終了時（ＥＯＳ）の来院は、２回目の眼の手術の３０日後（又は患者が期間１の早期に治療を終えたときは調査用製品の最終投与後）に行われた。
【０２７６】
全ての患者は、試験の期間１及び２の間に、ＰＲＫ処置後及び疼痛のための試験点眼薬の受容前のバンデージコンタクトレンズ（Ａｉｒ  Ｏｐｔｉｘ（登録商標）Ｎｉｇｈｔ  ａｎｄ  Ｄａｙ（登録商標）Ａｑｕａ又は等価物）の適用を含む標準治療を受けた。一連の局所的な眼における抗生物質（モキシフロキサシン又は等価物の１点眼を１日４回）は、試験点眼薬の最初の投与の適用後に開始され、４〜７日間続けられた。ＰＲＫ後の１週間、点眼用プレドニゾロン酢酸塩の１点眼を１日４回投与し、その後漸減させた。保存剤を含まない単位用量の人工涙液は、必要に応じて使用された。各ＰＲＫ処置後の試験点眼薬の最初の投与は、現場スタッフにより投与された。その後の投与は、患者自身で投与された。順次行われる点眼薬投与の間は、５分の間隔が許容された。要約すると、患者はＰＲＫ処置を受け、バンデージレンズを角膜に置き、化合物Ｉ又は溶媒を投与された；およそ５分後、抗生物質が投与され、さらに５分後、プレドニゾロンが投与された。
【０２７７】
レスキュー薬は、必要に応じて最大で合計１０錠／日又は４時間毎に１〜２錠の経口鎮痛薬（アセトアミノフェン３００ｍｇ＋コデイン３０ｍｇ）からなった。
【０２７８】
追加の試験治療
全ての患者は、
・バンデージコンタクトレンズ（Ａｉｒ  Ｏｐｔｉｘ（登録商標）Ｎｉｇｈｔ  ａｎｄ  Ｄａｙ（登録商標）Ａｑｕａ又は等価物）
・一連の局所的な眼における抗生物質（モキシフロキサシン又は等価物の１点眼を１日４回）は、管理医によってＰＲＫ手術直後、及び試験点眼薬の最初の投与の適用後に開始され、４〜７日間続けられた。
・点眼用プレドニゾロン酢酸塩：１点眼の１日４回は、ＰＲＫ手術直後及び抗生物質点眼薬の点眼後に開始され、ＰＲＫ後の１週間投与され、その後局所的な処置により漸減させた。
・保存剤を含まない単位用量の人工涙液は、必要に応じて使用された。人工涙液は、鎮痛効果のために冷却が許容されなかった。
を含むＰＲＫ手術後の標準の補助的治療を受けた。
【０２７９】
点眼薬は、点眼薬投与の間に少なくとも５分の間隔を有して順番に投与された。
【０２８０】
組み入れ基準
本試験への組み入れに適格な集団は、以下の判定基準の全てを満たさなければならなかった：
・両側ＰＲＫ手術に適格な１８〜７５歳の男性及び女性患者
・ベースラインでの屈折異常を除く通常の眼科検査
・ベースラインでの自覚屈折により確認された−４．５０より高くない等価球面度数を有し、−４．００ジオプター（球面）及び３．００ジオプターの非点収差を超えない計画的な近視矯正が要求された。単眼視治療（一方の眼における遠距離及び僚眼における中距離についての矯正など）は許容された。
・いずれかの評価が実施される前に記載されたインフォームドコンセントが得られた。
【０２８１】
除外基準
・片眼患者（弱視を含む）又はベースラインで２０／８０（スネレン）又は５５文字［糖尿病網膜症早期治療試験（ＥＤＴＲＳ）］より悪い最高矯正視力（ＢＣＶＡ）スコア。
・ベースライン前の６ヶ月の間の創傷治癒に影響を及ぼす任意の全身又は眼性疾患（重度の関節リウマチ又は糖尿病又はケロイド形成の病歴など）又は眼球外傷、ぶどう膜炎、感染症、若しくは炎症の病歴。特に、糖尿病：重度の糖尿病、制御されない糖尿病、糖尿病性角膜症、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性腎症、糖尿病性足部潰瘍又は他の全身性の糖尿病の合併症を有する患者は除外された。糖尿病の眼性又は全身性の合併症のエビデンスを有しない軽度の十分に制御された糖尿病を有する患者は組み入れられた。
・ベースラインの前の最後の６ヶ月以内に進行中の炎症性又は感染性の眼の状態、重度又は進行性の網膜疾患、及び局所又は全身のステロイドの使用、又はクマジン若しくは類似の薬物の使用を有する患者。
・いずれかの角膜ジストロフィー（上皮、角膜実質又は内皮）又はいずれかの角膜疾患（著しい瘢痕（治験責任医師の裁量で）、眼ヘルペス又は翼状片を含む）を有する患者。
・以前の屈折矯正手術又は角膜手術（ＬＡＳＩＫ、ＰＲＫ、放射状角膜切開、翼状片除去、角膜移植など）。
・テトラカイン又は類似の局所眼麻酔薬、ＮＳＡＩＤ及びアスピリン、経口鎮痛薬（アセトアミノフェン及びコデインを含む）、抗生物質、ステロイドを含む本試験において使用される薬物のいずれかに対するアレルギー若しくは過敏性反応又は重大なＡＥの病歴並びにバンデージコンタクトレンズを許容できないか又は装着できないこと。
・併用療法又は全身若しくは眼に対するＮＳＡＩＤ、鎮痛薬、疼痛治療薬（ガバペンチン又はプレガバリン及び類似物を含む）、オピエート若しくは大麻の長期的療法若しくは乱用の病歴。
・試験対象の眼における手術前の２週間以内に潤滑点眼薬を除く任意の局所的な眼における薬物療法を使用した患者は除外された。以下のいずれかを満たす患者は除外された：
〇ベースライン前の３０日間の局所ＮＳＡＩＤの使用、又は
〇ベースライン前の３０日以内の全身性ＮＳＡＩＤの計画的／長期的使用、又は
〇ベースライン前の３日以内の全身性ＮＳＡＩＤの不定期の使用、又は
〇手術前の３日以内の眼に対するシクロスポリン（又は類似の薬物療法）の使用。
・＜５０ｋｇの体重、又は１８〜３５ｋｇ／ｍ２の範囲内の肥満度指数（ＢＭＩ）を有しない患者。ＢＭＩ＝体重（ｋｇ）／［身長（ｍ）］２
・妊娠中又は育児中（授乳中）の女性。全ての女性は、調査用薬物の投与中に基本的な避妊方法を使用しないならば、生理学的に妊娠可能であるものとして定義される、妊娠能力がある女性。
【０２８２】
試験集団が全ての適格な患者の標本であるように、さらなる除外は、治験責任医師によって適用されなかった。
【０２８３】
試験集団
試験集団は、１８歳と７５歳の間（当該年齢を含む）のＰＲＫ手術に適格な男性及び女性の患者から構成された。合計４０名の患者が予定された。合計４４名の患者がスクリーニングされ、そのうち４０名が試験に登録され、無作為化された。
【０２８４】
患者の選択は、スクリーニングとベースライン時の全ての適格性判定基準の検査に基づいて確立された。適格性判定基準の適切な記録（例えば、チェックリスト）は、試験機関で提供元の文書とともに保管された。いずれかの登録判定基準からの逸脱は、試験への登録から患者を除外した。
【０２８５】
患者の人口統計は、表２１において提供される。
【０２８６】
【表２２】
2020132634.tif 000029
【０２８７】
治療部門
患者は、各期間当たり３日続く以下の２つの治療順序のうちの１つに１：１の比で割り当てられた。
【０２８８】
【表２３】
2020132634.tif 000030
【０２８９】
化合物Ｉは、点眼薬として患者に投与された。点眼薬は、ＰＲＫ手術日に試験スタッフによって試験現場で投与された。日々の手術後の追跡調査来院の間、患者が点眼薬投与のために期待された時間の間に現場にいた場合、試験スタッフは点眼薬を投与することが要求された。或いは患者が来院のために試験現場にいた場合（例えば、手術後２４、４８及び７２時間）、残りの点眼薬は、患者によって家で投与された。
【０２９０】
視力スケール
疼痛の患者主観的実験は、０が疼痛なしを表し、１００が想像できる最悪の疼痛を表す、０と１００の間の疼痛の数値的評価であるＶＡＳを使用して記録された。ＰＲＫにおける疼痛の以前の研究は、最も激しい疼痛が、手術後４〜６時間付近をピークとして手術後最初の１２時間以内に経験されたことを示し（（非特許文献１９））、これらは、主要評価項目分析のために選択された時点であった。患者が手術直後の期間中に経験する最大の疼痛及び全体的な疼痛の両方を低減することが臨床的に重要であったため、手術後６時間及び１２時間までの２つの期間は主要評価項目として評価された。全ての評価可能なＶＡＳデータがｅＰＲＯを用いて収集され、これは電子デバイス（ソフトウェアアプリケーションを有する携帯電話）であり、ｅＰＲＯ上で患者が適切な時点で疼痛レベルを記録した。
【０２９１】
レスキュー経口鎮痛薬：臨床試験の一部として手術後の患者に対して疼痛制御薬物療法を拒否することは倫理的ではない。先行の臨床試験の見直しにより、ＮＳＡＩＤが、ＰＲＫ後の標準治療と同様にレスキュー経口鎮痛薬としてＰＲＫ後の手術後疼痛のために使用されることが示された。経口レスキュー薬の使用が疼痛ＶＡＳ評価の潜在的な交絡因子になり得るため、疼痛ＶＡＳスコアを分析するときに３つのアプローチを使用して、疼痛薬の影響を説明した（レスキュー薬の効果は４時間であると想定する）：（１）レスキュー薬の使用後４時間以内に記録されたいずれのＶＡＳスコアも存在しないものとして考えられた；（２）記録された全てのＶＡＳスコアが使用された；及び（３）レスキュー薬使用後４時間以内に記録されたいずれのＶＡＳスコアも、レスキュー薬の前に得られた記録によって補完された。
【０２９２】
主要な有効性結果
手術後６時間及び０〜１２時間での平均ＶＡＳ疼痛重症度スコアは、それぞれ表２２及び表２３において提示され、図３において示される。主要な分析は、主要ＰＤ分析セットを用いて実施された。
【０２９３】
化合物Ｉと溶媒との間の手術後６時間及び０〜１２時間での平均ＶＡＳ疼痛重症度スコアにおける治療の差は、０．１０未満のｐ値を有して統計的に有意であった。
【０２９４】
手術後６時間でのＶＡＳ疼痛重症度スコアにおけるモデルに基づく平均の治療による差（化合物Ｉ−溶媒）は、−１１．１（９０％  ＣＩ：（−１７．５４、−４．７１；ｐ＝０．００５）であり、手術後０〜１２時間では−８．５６（９０％  ＣＩ：（−１４．２９、−２．８３；ｐ＝０．０１６）であった。したがって、本試験の主要な有効性の目的は満たされた。
【０２９５】
化合物Ｉと溶媒との間の手術後６時間及び０〜１２時間での平均ＶＡＳ疼痛重症度スコアにおける治療の差は、０．１０未満のｐ値を有して統計的に有意であった。
【０２９６】
【表２４】
2020132634.tif 000031
【０２９７】
【表２５】
2020132634.tif 000032
【０２９８】
副次的な有効性結果
経口レスキュー薬（ＯＲＭ）を使用しなかった患者の数は、手術後０〜６時間、０〜１２時間及び０〜２４時間で溶媒により治療された眼と比較して、化合物Ｉにより治療された眼においてより高かった。手術の３６時間後、同数の患者が、溶媒に対して化合物ＩにおいてＯＲＭを服用した（表２４）。
【０２９９】
【表２６】
2020132634.tif 000033
【０３００】
経口レスキュー薬（ＯＲＭ）使用の頻度（ＯＲＭを使用しなかった患者の数）のヒストグラムは、図４において示される。
【０３０１】
ＯＲＭの量（患者当たりの丸剤の数）の概要及び分析は、表２５において提示される。
【０３０２】
【表２７】
2020132634.tif 000034
【０３０３】
表２５及び図４において見られるとおり、本試験中の全ての時間間隔において、溶媒治療に対して化合物Ｉの間に服用されたＯＲＭがより少なかった。
【０３０４】
ＯＲＭの量（ｍｇ／ｋｇ体重）の概要及び分析は、表２６において提示される。
【０３０５】
全ての時間間隔において、ＯＲＭの量（ｍｇ／ｋｇ体重）は、溶媒治療に対して化合物Ｉの間でより少なかった（表２６）。手術後の期間０〜６時間、０〜２４時間、０〜４８時間及び０〜７２時間の間、キログラム体重当たりのミリグラムにおける差分は、統計的に有意であった（ｐ≦０．１０）。
【０３０６】
【表２８】
2020132634.tif 000035
【０３０７】
ＰＲＫ手術後最初の３日間のＶＡＳ疼痛重症度
ＰＲＫ手術の後、患者は、手術後１時間目で開始して、手術後最初の１８時間の間に確認された７つの時点のうち６つにおいて、ｐ値閾値０．１０で溶媒と比較して化合物Ｉによる治療後に統計的に有意に低いＶＡＳ疼痛重症度スコアを報告した。ＶＡＳ疼痛重症度スコアは、手術後３６時間を含む３６時間までの全ての予定された時点で、化合物Ｉに関して溶媒より低かった。ＰＲＫ手術後３６時間から７２時間でのＶＡＳ収集期間の終了までの全ての時点において、化合物ＩのＶＡＳスコアと溶媒のＶＡＳとの間の差分はほんのわずかであり、０．１０のｐ値閾値ではスコア間で統計的に有意な差はなかった。
【０３０８】
試験点眼薬の点眼前及び後のＶＡＳ疼痛重症度スコア
手術後の時点６．５、１８．５及び２４．５時間とその３０分前及び点眼薬の点眼の直前（すなわち、時間６、１８及び２４）との比較からのＶＡＳスコアにおける平均の変化は、化合物Ｉで治療された眼に関して、それぞれ−３．１、２．８及び１．３であった。溶媒で治療された眼については、同じ差分は、それぞれ−５．６、２．２及び−０．２であった。
【０３０９】
眼性疼痛評価調査（ＯＰＡＳ）
ＯＰＡＳは、２０１０年のＮａｔｉｏｎａｌ  Ｅｙｅ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅワークショップから特定された必要性に対応して開発された角膜及び眼表面疼痛並びに生活の質を定量化し且つモニターするための妥当と認められた手段である。（非特許文献４）を参照されたい。ＱａｚｉらのＯＰＡＳにおける全体的な疼痛重症度の等級付けスケールは、調査に従って０（疼痛なし）から１０（重度の疼痛）又は０％（なし）から１００％（常時）の症状の頻度に関して等級付けした。患者は尋ねられて、２日目、４日目（試験薬物による治療期間の最後）及び８日目にＯＰＡＳ調査／質問票に書き込んだ。ＯＰＡＳ結果の統計分析は実施されなかった。全体で２７個のＯＰＡＳ質問のうち、７個の質問の結果が下に提示される。
【０３１０】
２日目での最も痛みを感じる（質問４）眼痛のレベル、最も痛みを感じない（質問５）疼痛のレベル及び平均的な（質問６）眼痛のレベルでの前の２４時間の眼痛強度の質問において、３個全ての答えは、溶媒と比較して数値的に化合物Ｉに有利であった（図５Ａ、図５Ｂ、図５Ｃ）。
【０３１１】
眼痛が以下の症状：発赤（質問２２）、灼熱感（質問２３）、光に対する過敏性（質問２４）及び流涙（質問２５）を伴う頻度の質問において、全ての答えは、溶媒と比較して化合物Ｉに有利であった（図６Ａ、６Ｂ、６Ｃ、及び６Ｄ）。したがって、化合物Ｉを投与された患者は、プラセボを投与された患者と比較して、発赤、灼熱感、光に対する過敏性（羞明）、及び流涙を伴う眼痛においてより低いレベルを示した。
【０３１２】
要約した探索的な眼における結果
・眼性疼痛評価調査（ＯＰＡＳ）は、溶媒治療期間に対して化合物Ｉの治療期間中においてよりよい疼痛制御及び生活の質を示した。
・２日目での最も痛みを感じる（質問４）眼痛のレベル、最も痛みを感じない（質問５）疼痛のレベル及び平均的な（質問６）眼痛のレベルでの前の２４時間の眼痛強度の質問において、３個全ての答えは、溶媒と比較して化合物Ｉに有利であった（図５Ａ〜５Ｃ）。
・眼痛が以下の症状：発赤（質問２２）、灼熱感（質問２３）、光に対する過敏性（質問２４）及び流涙（質問２５）を伴う頻度の質問において、全ての答えは、溶媒と比較して化合物Ｉに有利であった（図６Ａ〜６Ｄ）。
・手術後の時点６．５、１８．５及び２４．５時間とその３０分前及び点眼薬の点眼の直前（すなわち、時間６、１８及び２４）の比較からのＶＡＳスコアは、化合物Ｉで治療された眼に関して、それぞれ−３．１、２．８及び１．３であった。溶媒で治療された眼については、同じ差分は、それぞれ−５．６、２．２及び−０．２であった。
【０３１３】
薬物動態
薬物動態評価
薬物動態（ＰＫ）試料は、上記の来院スケジュールにおいて定めされた時点で回収され、表２７において示されるＰＫ血液試料回収の範囲を有した。
【０３１４】
【表２９】
2020132634.tif 000036
【０３１５】
全ての血液試料（３ｍＬ）は、直接的な静脈穿刺又は前腕静脈に挿入された留置カテーテルのいずれかによって腕から採取された。血液の各チューブが引き抜かれた後、すぐに８〜１０回穏やかに転倒させて、チューブの内容物と抗凝固薬（３ｍＬ  Ｋ２  ＥＤＴＡ）を確実に混合した。ゴム製のストッパーと試料の長時間の接触を回避し、遠心分離まで、チューブを湿った氷に囲まれた試験チューブラックに直立させて置いた。
【０３１６】
３０分以内に、試料をおよそ２０００Ｇにて約５℃で１０分間遠心分離した（又は試料を氷上に置き、室温で遠心分離した）。遠心分離の直後に、全ての上清（およそ１．５ｍＬ）を第１の１．８ｍＬ  ＮＵＮＣ  ２Ｄバーコード付きクライオバイアルに移した。血漿を十分に混合した後、半分の血漿を第１のクライオバイアルから第２のクライオバイアルに移し、キャップを固定した。適切なＰＫクライオラベルを各クライオバイアルに付け、ラベルを透明のテープで固定した。クライオバイアルを、ドライアイス上で速やかに凍結させ、続いて、中央検査機関に出荷するまで≦−２０℃で凍結を保った。バイアルを隔週のバッチにおいて出荷した。
【０３１７】
化合物Ｉを、妥当と認められたＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を用いて血漿中において定量化した；定量下限（ＬＬＯＱ）は０．０５ｎｇ／ｍＬであった。濃度は、ｍＬ当たりのｎｇの単位において表された。実行可能である場合、試験薬物に暴露されたバンデージコンタクトレンズ（ＢＣＬ）を回収し、治療後の残留している薬物暴露量について分析した（ＬＬＯＱ：０．５５ｍＬの抽出液体中において５．００ｎｇ／ｍＬ、又は２．７５ｎｇ／ＢＣＬ）。ＬＬＯＱ未満の濃度は「ゼロ」として報告され、存在しないデータはそのように標識された。
【０３１８】
以下のＰＫパラメータは、実際の記録されたサンプリング時間及びＰｈｏｅｎｉｘ（商標）ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）（バージョン６．４）によるノンコンパートメント法を使用して妥当なものとして決定された：血漿濃度−時間データからのＣｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣｌａｓｔ（計算された）、Ｃｌａｓｔ及びＴｌａｓｔ。投与前濃度は、名目上０、２４及び７２時間での検査によって決定された。線形台形公式を、ＡＵＣｌａｓｔの計算のために使用した。ＰＫパラメータは、バンデージコンタクトレンズ化合物Ｉ濃度データから計算されなかった。
【０３１９】
化合物Ｉの血漿薬物動態
化合物Ｉの算術平均血漿濃度−時間プロファイル及びＰＫパラメータは、図７Ａ及び図７Ｂ及び表２８において提示される。
【０３２０】
化合物Ｉの片側局所眼投与の後、体循環への吸収は迅速であり、１回目の投与後（１日目；範囲０．１６７〜２．００時間、図７Ａ）及び１３回目（４日目；範囲０．００〜２．０８、図７Ｂ）投与後それぞれ０．４５９時間及び０．４６７時間の中央値Ｔｍａｘを有した。Ｃｍａｘが決定され、且つＡＵＣｌａｓｔが、１日目の３４／４０の患者及び４日目の３３／４０（Ｃｍａｘ）又は３１／４０（ＡＵＣｌａｓｔ）の患者に関して計算された。全ての１日目の投与前濃度は定量下限未満であり、０．００ｎｇ／ｍＬとして補完された。２日目の５回目の投与（１回目の投与後２４時間；２日目の０時間の時点）前のトラフ値（６時間の投与間隔の終わり及び次の投与の前）平均濃度（ＣＶ％）は１．２５ｎｇ／ｍＬ（５４．９％）であり、４日目の１３回目の投与（１回目の投与後７２時間；４日目の０時間の時点）前はわずかに高く１．９９ｎｇ／ｍＬ（７６．３％）であった。
【０３２１】
濃度は通常低く、反復ＱＩＤ投与の４日間において０．１９５〜７．５６ｎｇ／ｍＬの範囲のＣｍａｘ、及び０．２６１〜１４．５ｎｇ＊時間／ｍＬのＡＵＣｌａｓｔが観察された。１日目の１回目の投与後の算術平均Ｃｍａｘ（ＣＶ％）は０．４５４ｎｇ／ｍＬ（４９．９％）であり、４日目の１３回目の投与後は２．４０ｎｇ／ｍＬ（６３．５％）であり、すなわち、５．３倍高かった。対応する平均ＡＵＣｌａｓｔ（ＣＶ％）値は、０．６３８ｎｇ＊時間／ｍＬ（４６．０％）及び４．３８ｎｇ＊時間／ｍＬ（６７．０％）であり、４日間にわたって６．９倍増加したことを表している。
【０３２２】
【表３０】
2020132634.tif 000037
【０３２３】
バンデージコンタクトレンズ
バンデージコンタクトレンズ（ＢＣＬ）は、４日目の投与の４０名の患者から回収し、化合物Ｉについて分析された。３つのＩＭＰを遵守しない患者からの値は、ＢＣＬの概略の統計から除外し、利用可能な血漿ＰＫを有しない患者からの１個の値を含む３７個の値が評価可能なものとして残った。０．５５ｍＬ抽出液体中の化合物Ｉの平均濃度（ＣＶ％）は、８５００ｎｇ／ｍＬ（７３．１％）であり、２８４〜２２６００ｎｇ／ｍＬの広い範囲を有した。これらの濃度は、４６８０ｎｇ／レンズ（０．５５ｍＬ×８５００ｎｇ／ｍＬ）の推定平均、及び１５６〜１２４００ｎｇ／レンズの範囲に変換される。ＢＣＬ中の量は、０．９２５ｍｇ用量の投与された化合物Ｉに対して非常に少なかった：平均０．５１％、及び用量の０．０１７％〜１．３％の範囲。これは、ＢＣＬが局所的な眼における化合物Ｉを吸収し且つ保持するが、局所的な眼における用量と比較して無視できる量であることを示す。
【０３２４】
薬物動態結果の概要
・単回（１回目の投与）又は反復された１日４回の局所点眼のいずれかの後の化合物Ｉの体循環への吸収は迅速であった（中央値血漿Ｔｍａｘは、およそ０．５時間であった）。
・化合物Ｉの単回と反復の両方の局所点眼後、全身暴露量は低く、４日の反復ＱＩＤ投与にわたって０．１９５ｎｇ／ｍＬ〜７．５６ｎｇ／ｍＬの範囲であり、中程度の変動性を示した。平均Ｃｍａｘは、１日目の１回目の投与後で０．４５４ｎｇ／ｍＬであり、４日目の１３回目の投与後で２．４０ｎｇ／ｍＬであった。
・単回投与後のＣｍａｘ及びＡＵＣｌａｓｔに関するＣＶ％値は、それぞれ４９．９％及び４６．０％であった。反復投与後の対応する値は、６３．５％及び６７．０％であった。
・反復投与後の平均Ｃｍａｘ（２．４０ｎｇ／ｍＬ）は、１日目の単回投与後（０．４５４ｎｇ／ｍＬ）より５．３倍高かった。同様に、平均ＡＵＣｌａｓｔは、単回投与後に対して反復投与後で６．９倍高かった（０．６３８ｎｇ＊時間／ｍＬに対して４．３８）。これらのデータは、４日間の１日４回の２．５％化合物Ｉ投与にわたる蓄積を示した。
・バンデージコンタクトレンズ（ＢＣＬ）は、４日目の投与に対して４０名の患者から回収された。０．５５ｍＬ抽出液体中の平均濃度（ＣＶ％）は、８５００ｎｇ／ｍＬ（７３．１％）であり、これを推定４６８０ｎｇ／レンズに変換する。ＢＣＬ中の量は、０．９２５ｍｇ用量の投与された化合物Ｉに対して非常に少なかった：０．５１％、及び用量の０．０１７％〜１．３％の範囲。これは、ＢＣＬが局所的な眼における化合物Ｉを吸収し且つ保持するが、局所的な眼における用量と比較して無視できる量であることを示す。
【０３２５】
安全性
安全性評価は、全てのＡＥ、ＳＡＥを、それらの重症度及び試験薬物との関係性とともに収集することからなった。表２９は、ＰＲＫ手術後の状況において一般的な徴候及び症状のリストを含む。重症度又は持続時間のいずれかの列挙された範囲より高い徴候及び症状のみがＡＥとして報告された。
【０３２６】
【表３１】
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【０３２７】
１週間は、許容できる範囲を含む手術後来院８日目（治療期間１に置ける６回目の来院又は治療期間２における１１回目の来院）までの回復を示す。表は、標準的なＰＲＫ手術後に一般的に発生し且つ予想される臨床症状を含む収集された経験に基づく全ての主要な治験責任医師及び外科医からのフィードバックとともに試験開始前に作成された。
【０３２８】
１ヶ月は、ＥＯＳ来院まで、又はＥＯＳ来院が実施されないか若しくは試験手術の間が１週間を超える場合においては手術後３７日以内の回復を示す。
【０３２９】
有害事象及び重度の有害事象は、全身及び眼評価の両方の評価を含んだ。全身安全評価は、身長及び体重、生命徴侯、誤用／乱用を含む投薬過誤の報告、妊娠の報告並びに初期の安全性モニタリングを含んだ。誤用／乱用、妊娠の報告及び初期の安全性モニタリングは、本試験に関して評価されなかった。眼の安全性評価は、以下のものを含んだ：
・最高矯正視力（ＢＣＶＡ）及び裸眼視力（ＵＣＶＡ）：は、４メートル（１３フィート）又は１メートル（４メートル表を読むことができなかった患者用）でのＥＴＤＲＳ視力表を使用して各来院時に測定された。ＢＣＶＡスコア付けは、正しく読んだ文字に３０を足した数に基づいてなされた。患者が１メートルで最も大きい文字のいずれかを読むことができないほど視力が弱い場合、眼前指数及び眼前手動視力並びに光覚が試験された。
・眼内圧（ＩＯＰ）：ＩＯＰ測定は、圧平眼圧測定又はＴｏｎｏｐｅｎを用いて実施された。
・拡張眼底試験：拡張眼底試験は、硝子体、網膜／斑／脈絡膜、及び視神経の眼底検査の評価を含んだ。網膜裂孔／網膜剥離、網膜出血、硝子体出血密度、硝子体の濁りの類別及び異常所見に関する評価が行われ、類別基準に従ってスコア化された。
・眼充血：ＭｃＭｏｎｎｉｅｓ発赤スケールに従って細隙灯での各眼における眼球結膜の結膜発赤が類別された。充血は、各眼の４つの領域（上方、下方、耳側、鼻側）において各領域における重症度の０〜５のスコア化により評価された。
・細隙灯試験による上皮欠損のサイズ：ソースビームと細隙ビームに対する斜めの視る角度を用いて、角膜を区分して、角膜創傷の垂直及び水平の境界を可視化する。較正された細隙ビームの幅と高さを調整することによって、外科的な上皮創傷の最大の水平（創傷幅）及び垂直寸法（創傷の高さ）が推定された。創傷閉鎖並びに０の水平寸法及び０の垂直寸法の報告まで、評価を実施した。
・細隙灯生体顕微鏡検査：眼の徴候（眼瞼／結膜、角膜、水晶体、及び虹彩／前眼房）が、類別基準に従って細隙灯生体顕微鏡検査により両方の眼において評価された。
・まばたき速度：まばたきは、外部刺激の誘発がない状態での両側の眼瞼の発作性の閉鎖（＜１秒の持続）として定義された。各まばたき評価は２分間（又は１分の最小時間でできるだけ２分に近づける）続き、得られたまばたき速度は平均されて、まばたき／分のまばたき速度が算出された。
・涙液産生（麻酔を伴わないシルマー試験）：この試験は、両眼において同時に麻酔を伴わずに実施された。涙液分泌は、涙液によって湿った細片の長さのミリメートルにおいて測定された。測定は、最も近い整数に対して行われた。
・角膜染色：この試験は、下結膜嚢に対してフルオレセインナトリウム細片の湿った末端を穏やかに接触させることによって実施された。細片は１滴の滅菌生理食塩水で湿らされ、指ではじいて過剰な生理食塩水が除去された。患者は、５カ所の領域（中心及び４つの象限）のそれぞれに関して０〜３（０＝正常、染色なし；１＝軽度、表層の斑点の微小な点状の染色；２＝中等度、一部の癒着した領域を有する巨大な点状の染色並びに３＝重度、多数の癒着した微小な点状の領域及び／又は斑点）のスケールに類別する前に、涙膜全体にわたって色素が確実に分散するように複数回まばたきした。
【０３３０】
安全性評価
死亡若しくはＳＡＥ若しくは薬物の中断又は試験におけるＡＥに起因する試験の中断はなかった。合計で１８件のＡＥが１０名の患者（４０名の登録された患者の２５％）において報告され、１２件は化合物Ｉによる治療後に発生し、５件は溶媒による治療後に発生し、１件は試験薬物の投与の前の１名の患者において発生した。全てのＡＥは、重症度において軽度又は中等度のいずれかであった。
【０３３１】
合計で１０名の患者（２５％）が少なくとも１つの治療の緊急ＡＥを経験し、５名の患者が１つのＡＥを経験し、且つ５名の患者が２つ以上のＡＥを経験した。５名の患者は、化合物Ｉによる治療中にのみＡＥを経験し、２名の患者は、溶媒による治療中にのみＡＥを経験し、３名の患者は、化合物Ｉと溶媒の両方による治療中にＡＥを経験した。１回目の試験薬物の投与前に発生した１件のＡＥ（頭痛）があった。
【０３３２】
４名の患者（４０名の登録された患者の１０％）において６件の眼性ＡＥがあり、その全ては軽度の重症度であった（それぞれ化合物Ｉ及び溶媒により治療された３つの眼）。いずれかの試験薬物（化合物Ｉ又は溶媒）に関連すると疑われたＡＥはなかった。６件の眼性ＡＥのうち５件は、治験責任医師によってＰＲＫ処置（２件は化合物Ｉで治療された眼に属し、３件は溶媒で治療された眼に属した）に関連すると考えられた。
【０３３３】
７名の患者（１７．５％）において１２件の非眼性ＡＥがあった（６件は化合物Ｉにより治療された眼、２件は溶媒により治療された眼、１件は薬物を投与していない期間中の患者）。４名の患者（１０％）における５件のＡＥは、中等度の重症度であった（４件は化合物Ｉにより治療された眼及び１件は溶媒により治療された眼）。残りのＡＥは軽度の重症度であった。化合物Ｉ又は溶媒に関連すると疑われたＡＥはなかった。
【０３３４】
表３０は、有害事象の全体的な発生率を提供する。
【０３３５】
【表３２】
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【０３３６】
眼の安全性評価
最高矯正視力（ＢＣＶＡ）及び裸眼視力（ＵＣＶＡ）：化合物Ｉの投与は、試験全体にわたって化合物Ｉ及び溶媒で治療された眼の間で傾向又は明らかな差をもたらさなかった。したがって、データは、化合物ＩがＢＣＶＡ及びＵＣＶＡに有害に影響を及ぼすことなく疼痛を低減することを示す。
【０３３７】
眼内圧（ＩＯＰ）：予定された時点にわたる傾向又は化合物Ｉで治療された眼と溶媒で治療された眼の間の明らかな差は、試験全体にわたって観察されなかった。試験の終了時、ベースラインと比較して平均ＩＯＰ値においてわずかな上昇（＜５ｍｍＨｇ）があった。試験中の平均スコアにおけるわずかな変化は、臨床的に問題とならなかった。
【０３３８】
拡張眼底試験：異常所見は、化合物Ｉ及び溶媒で治療された眼に関して予定された時点にわたって治験責任医師によって報告されなかった。
【０３３９】
眼充血：化合物Ｉ及びプラセボで治療された眼に関する経時的な眼充血の棒グラフは、それぞれ図８Ａ及び図８Ｂにおいて提供される。図８Ａ及び８Ｂは、それぞれ３日目及び４日目においてグレード４及びグレード３（ＭｃＭｏｎｎｉｅｓスケールにより測定された）の眼充血を示す。図８Ａにおいて見られるとおり、手術後２日目（ＰＲＫ手術後２４時間）において、溶媒で治療された眼と比較して化合物Ｉで治療された眼においてグレード４の充血（全ての象限）は少なかった。上方の象限において、この差に関するｐ値は０．０４であった。３日目（ＰＲＫ手術後４８時間）において、溶媒で治療された眼と比較して化合物Ｉで治療された眼においてより少ないグレード３の充血が観察された。これらの観察は、ＡＥとして記録されなかった。
【０３４０】
細隙灯試験による上皮欠損のサイズ：化合物Ｉの投与後の創傷治癒の速度を評価するために、化合物Ｉで治療された集団及び溶媒で治療された集団の両方における上皮欠損のサイズを測定した。上皮創傷サイズの楕円形の面積は、以下のとおりに計算された：細隙灯で測定された上皮欠損の幅及び高さから、面積（ｍｍ２）＝幅×高さ×ｐｉ。化合物Ｉと溶媒との間の上皮創傷面積における差は、ＰＲＫ手術後２日目を除いていずれの時点においても著しく異ならなかった（面積の差に関する全てのｐ値は＞０．３５であった）。２日目（手術後２４時間）において、化合物Ｉと溶媒により治療された患者間の平均の上皮欠損面積の差は１１．２３ｍｍ２であった（ｐ値＝０．０３４）。この差は、手術直後の期間において臨床的に問題とならなかった。３日目（手術後４８時間）まで、化合物Ｉ及び溶媒で治療された眼の間に差はなく、創傷の面積は非常に小さかった。４日目（手術後７２時間）において、ほとんど全ての眼が治癒され、化合物Ｉで治療された眼と溶媒で治療された眼の間の差はなかった。化合物Ｉは、溶媒と比較して創傷治癒における遅延を示さなかった。
【０３４１】
図９及び表３１は、溶媒で治療された眼に対する化合物Ｉで治療された眼の上皮欠損サイズの比較を提供する。
【０３４２】
【表３３】
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【０３４３】
細隙灯生体顕微鏡検査：細隙灯生体顕微鏡検査は、眼の構造（眼瞼／結膜、角膜、虹彩／前眼房、水晶体、眼房水フレア及び眼房水炎症細胞の程度）の試験からなった。予定された時点にわたって、化合物Ｉ及び溶媒の両方で治療された患者における眼房水フレア及び眼房水炎症細胞の程度、虹彩／前眼房及び水晶体の眼構造において異常は観察されなかった。
【０３４４】
まばたき速度：平均まばたき速度における変動はあったが；化合物Ｉ及び溶媒による治療後のまばたき速度間の予定された時点にわたる傾向又は明らかな差は、試験全体にわたって観察されなかった。試験の終了時、ベースラインと比較して、まばたき速度における臨床的に関係のある変化は観察されなかった。
【０３４５】
角膜染色：大部分の患者は、ベースライン、８日目及びＥＯＳ来院時に測定された、正常な（グレード０）染色の程度を有した。ベースライン、８日目又はＥＯＳ来院時のいずれかにおいて、溶媒に対する化合物Ｉにより治療された眼の間で角膜染色における臨床的な差は観察されなかった。
【０３４６】
安全性に関連する生命徴侯、身体所見及び他の観察：生命徴候パラメータ（収縮期及び拡張期血圧、脈拍数及び体温）は、試験中の全ての患者において正常範囲内であった。生命徴侯に関連するＡＥは観察されなかった。心電図及び特別な安全性のトピックは、実施及び評価されなかった（プロトコルによる）。
【０３４７】
安全性結果の概要
・本試験において報告された死亡、又は重篤若しくは重度のＡＥ、治療中断又は試験中断はなかった。
・試験薬物（化合物Ｉ又は溶媒のいずれか）に関連すると評価されたＡＥはなかった。４０名の患者のうち８名及び４０名の患者のうち５名が、それぞれ化合物Ｉ及び溶媒による治療後にＡＥを発症した。全ての眼性ＡＥは軽度であり、化合物Ｉと溶媒との間で均衡し、大部分がＰＲＫ処置に関連するよく知られるＡＥであった。
・化合物Ｉと溶媒との間で安全性における臨床的に問題となる差は観察されなかった。
・化合物Ｉは、溶媒と比較して創傷治癒における遅延を示さなかった。
・化合物Ｉで治療された眼は、溶媒で治療された眼と比較して、２日目（手術後２４時間）における重度の結膜充血をより少なく示した。
・溶媒と比較して、化合物Ｉ投与後のＢＣＶＡ、ＩＯＰ、細隙灯生体顕微鏡検査、散瞳検査、まばたき速度、涙液産生、角膜染色、又は生命徴候に関して観察された臨床的に関係のある変化はなかった。
【０３４８】
好ましい用語によるＡＥの発生率は、表３２において提示される。
【０３４９】
【表３４】
2020132634.tif 000041
【０３５０】
本明細書で引用される全ての刊行物及び特許文献は、このような刊行物又は文献のそれぞれが具体的且つ個別に参照により本明細書に組み込まれるように指示されているかのように、参照により本明細書に組み込まれる。本発明及びその実施形態は、詳細に記載された。しかしながら、本発明の範囲は、本明細書に記載されるいずれかのプロセス、製造、物質の組成、化合物、手段、方法、及び／又は工程の特定の実施形態に限定されることが意図されない。本発明の趣旨及び／又は本質的な特徴から逸脱することなく、様々な変更形態、置換、及び変形形態が本開示の材料に施され得る。したがって、当業者は、本明細書に記載される実施形態と同じ機能を実質的に実施するか又は同じ結果を実質的に達成する、後の変更形態、置換、及び／又は変形形態が、本発明のそのような関連する実施形態に従って利用され得ることを本発明から容易に理解するであろう。したがって、以下の特許請求の範囲は、本明細書に開示されるプロセス、製造、物質の組成、化合物、手段、方法、及び／又は工程に対する変更形態、置換、及び変形形態をそれらの範囲内に包含することが意図される。特許請求の範囲は、その趣旨が述べられていない限り、記載された順又は要素に限定して解釈すべきではない。形態及び詳細の様々の変更が添付の特許請求の範囲から逸脱することなく施され得ることを理解すべきである。
【図１−１】
2020132634.tif 000047
【図１−２】
2020132634.tif 000048
【図２】
2020132634.tif 000049
【図３】
2020132634.tif 000050
【図４】
2020132634.tif 000051
【図５−１】
2020132634.tif 000052
【図５−２】
2020132634.tif 000053
【図５−３】
2020132634.tif 000054
【図６−１】
2020132634.tif 000055
【図６−２】
2020132634.tif 000056
【図６−３】
2020132634.tif 000057
【図６−４】
2020132634.tif 000058
【図７−１】
2020132634.tif 000059
【図７−２】
2020132634.tif 000060
【図８−１】
2020132634.tif 000061
【図８−２】
2020132634.tif 000062
【図９】
2020132634.tif 000063
【手続補正書】
【提出日】令和2年3月9日(2020.3.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
約０．５％ｗ／ｖ〜約３．５％ｗ／ｖの量の４−（７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ベンゾニトリル（化合物Ｉ）、又はその塩、共結晶、若しくは多形体の懸濁液と、
非イオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、及びこれらの組合せからなる群から選択される界面活性剤と、
懸濁化剤と、
浸透圧剤と、
緩衝剤と、
任意選択により塩と、
任意選択により保存剤と、
１００％までの十分量（ｑｓ）の水と、
を含む、製剤。
【請求項２】
前記非イオン性界面活性剤が、ポリソルベート界面活性剤、エチレンオキシドのブロック共重合体、プロピレンオキシド界面活性剤、ポロクサマー、チロキサポール、及びこれらの組合せからなる群から選択される、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
前記非イオン性界面活性剤が、ポリソルベート界面活性剤、エチレンオキシドのブロック共重合体、プロピレンオキシド界面活性剤、又はポロクサマーのうちの１つ以上と任意選択により組み合わせられた、チロキサポールである、請求項２に記載の製剤。
【請求項４】
前記非イオン性界面活性剤が、少なくとも約０．００１％ｗ／ｖ、少なくとも約０．０１％ｗ／ｖ、少なくとも約０．０２％ｗ／ｖ、少なくとも約０．０３％ｗ／ｖ、又は少なくとも約０．０４％ｗ／ｖであり、且つ約１％ｗ／ｖ以下、約０．５％ｗ／ｖ以下、約０．３％ｗ／ｖ以下、又は約０．２％ｗ／ｖ以下、約０．１％ｗ／ｖ以下、又は約０．０８％ｗ／ｖ以下の量で存在する、チロキサポールである、請求項１に記載の製剤。
【請求項５】
前記懸濁化剤が、カルボマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、ポリエチレングリコール、及びこれらの組合せからなる群から選択される、請求項１〜４のいずれかに記載の製剤。
【請求項６】
前記懸濁化剤が、少なくとも約０．０５％ｗ／ｖ、少なくとも約０．１％ｗ／ｖ、又は少なくとも約０．２％ｗ／ｖであり、且つ約１．０％ｗ／ｖ以下、約０．６％ｗ／ｖ以下、又は約０．５％ｗ／ｖ以下の量で前記製剤中に存在する、カルボマーである、請求項５に記載の製剤。
【請求項７】
前記懸濁化剤が、実質的に全てカルボマーホモポリマーＢ型である、請求項１〜６のいずれかに記載の製剤。
【請求項８】
前記浸透圧剤が、ポリオールからなる群から選択される、請求項１〜７のいずれかに記載の製剤。
【請求項９】
前記ポリオールが、マンニトール、グリセリン、キシリトール、ソルビトール、及びプロピレングリコール、並びにこれらの組合せから選択される群から選択される、請求項８に記載の製剤。
【請求項１０】
前記ポリオールが、０．１％ｗ／ｖ〜約５％ｗ／ｖ、又は約０．２％ｗ／ｖ、約０．３％ｗ／ｖ、約０．４％ｗ／ｖ、約０．５％ｗ／ｖ、約１％ｗ／ｖ、約２％ｗ／ｖ、約２．５％ｗ／ｖ、約３．０％ｗ／ｖ、約３．５％ｗ／ｖ、約４．０％ｗ／ｖ、約４．５％ｗ／ｖ、又は約５％ｗ／ｖの量で前記製剤中に存在する、マンニトール又はグリセリンである、請求項９に記載の製剤。
【請求項１１】
前記緩衝剤が、酢酸塩、アスコルビン酸塩、ホウ酸塩、炭酸水素塩、炭酸塩、クエン酸塩、エデト酸塩（ＥＤＴＡ）、グルコン酸塩、乳酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、及びＴＲＩＳ（トロメタミン）からなる群から選択される、請求項１〜１０のいずれかに記載の製剤。
【請求項１２】
前記塩が、塩化ナトリウムである、請求項１〜１１のいずれかに記載の製剤。
【請求項１３】
前記懸濁化剤が、カーボポール（カルボマーホモポリマーＢ型）であり、且つ塩化ナトリウムの量が、約２５℃にて６０ｒｐｍでスピンドルＣＰ−４２を使用するときに約２０ｃＰ〜約２００ｃＰの前記製剤の粘度をもたらす量に調整される、請求項７に記載の製剤。
【請求項１４】
前記塩化ナトリウムが、約０．０１％ｗ／ｖ〜約０．５％ｗ／ｖ、約０．０２％ｗ／ｖ〜約０．４％ｗ／ｖ、約０．０３％ｗ／ｖ〜約０．３％ｗ／ｖ、約０．０４％ｗ／ｖ〜約０．２％ｗ／ｖ、約０．０５％ｗ／ｖ〜約０．１％ｗ／ｖ、又は約０．０５％ｗ／ｖの量で存在する、請求項１２に記載の製剤。
【請求項１５】
前記製剤のｐＨが、約６．０〜約８．０、約６．０、又は約７．４である、請求項１〜１４のいずれかに記載の製剤。
【請求項１６】
約０．５％ｗ／ｖ、約１．０％ｗ／ｖ、約１．５％ｗ／ｖ、約２．０％ｗ／ｖ、又は約２．５％ｗ／ｖの量の４−（７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ベンゾニトリル（化合物Ｉ）、又はその塩、共結晶、若しくは多形体の懸濁液と、
約０．０４％ｗ／ｖ〜約０．０６％ｗ／ｖの量のチロキサポールと、
約０．０５％ｗ／ｖ〜約０．４％ｗ／ｖの量のカルボマーホモポリマーＢ型と、
約０．５％ｗ／ｖ〜約５％ｗ／ｖの量のグリセリンと、
エデト酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、トロメタミン、及びこれらの組合せからなる群から選択される緩衝剤と、
０．０１％ｗ／ｖ〜約１％ｗ／ｖの量の塩化ナトリウムと、
１００％までのｑｓの水と、
を含む製剤であって；
前記製剤が約５．５〜約８．０の範囲のｐＨを有する、請求項１〜１５のいずれかに記載の製剤。
【請求項１７】
化合物Ｉが、多形形態Ｂである、請求項１〜１６のいずれかに記載の製剤。
【請求項１８】
約０．５％ｗ／ｖ、約１．０％ｗ／ｖ、約１．５％ｗ／ｖ、約２．０％ｗ／ｖ、又は約２．５％ｗ／ｖの量の化合物Ｉと、
約０．０５％ｗ／ｖのチロキサポールと、
約０．２％ｗ／ｖのカルボマーホモポリマーＢ型と、
約２．０％のグリセリンと、
トロメタミン緩衝剤と、
ｐＨを約６．４〜約８．４に調整するための塩酸と、
約０．０５％ｗ／ｖの塩化ナトリウムと、
１００％までのｑｓの水と、
を含む製剤であって；
前記製剤が、保存剤を含まない、請求項１６に記載の製剤。
【請求項１９】
前記製剤が、室温での６ヶ月間の保管の後に約１０％未満、約８％未満、約７％未満、約６％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、又は約２％未満の沈殿を呈する、請求項１〜１８のいずれかに記載の製剤。
【請求項２０】
眼表面疼痛の治療における使用のための、請求項１〜１９のいずれかに記載の製剤。
【請求項２１】
前記眼表面疼痛が、少なくとも１ヶ月、少なくとも２ヶ月、又は少なくとも３ヶ月間続く慢性眼表面疼痛である、請求項２０に記載の製剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３５０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３５０】
本明細書で引用される全ての刊行物及び特許文献は、このような刊行物又は文献のそれぞれが具体的且つ個別に参照により本明細書に組み込まれるように指示されているかのように、参照により本明細書に組み込まれる。本発明及びその実施形態は、詳細に記載された。しかしながら、本発明の範囲は、本明細書に記載されるいずれかのプロセス、製造、物質の組成、化合物、手段、方法、及び／又は工程の特定の実施形態に限定されることが意図されない。本発明の趣旨及び／又は本質的な特徴から逸脱することなく、様々な変更形態、置換、及び変形形態が本開示の材料に施され得る。したがって、当業者は、本明細書に記載される実施形態と同じ機能を実質的に実施するか又は同じ結果を実質的に達成する、後の変更形態、置換、及び／又は変形形態が、本発明のそのような関連する実施形態に従って利用され得ることを本発明から容易に理解するであろう。したがって、以下の特許請求の範囲は、本明細書に開示されるプロセス、製造、物質の組成、化合物、手段、方法、及び／又は工程に対する変更形態、置換、及び変形形態をそれらの範囲内に包含することが意図される。特許請求の範囲は、その趣旨が述べられていない限り、記載された順又は要素に限定して解釈すべきではない。形態及び詳細の様々の変更が添付の特許請求の範囲から逸脱することなく施され得ることを理解すべきである。
本発明は以下の態様を含む。
＜１＞
４−（７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ベンゾニトリル（化合物Ｉ）、又はその塩、共結晶、若しくは多形体と、
界面活性剤、懸濁化剤、浸透圧剤、緩衝剤、塩、及び保存剤からなる群から選択される１つ以上の賦形剤と、
を含む、水性製剤。
＜２＞
前記４−（７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ベンゾニトリル（化合物Ｉ）、又はその塩、共結晶、若しくは多形体が、前記製剤中において懸濁液として存在する、＜１＞に記載の水性製剤。
＜３＞
前記４−（７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ベンゾニトリル（化合物Ｉ）、又はその塩、共結晶、若しくは多形体が、約０．５％ｗ／ｖ〜約３．５％ｗ／ｖの量で前記製剤中に存在する、＜１＞又は＜２＞のいずれかに記載の水性製剤。
＜４＞
約０．５％ｗ／ｖ〜約３．５％ｗ／ｖの量の４−（７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ベンゾニトリル（化合物Ｉ）、又はその塩、共結晶、若しくは多形体と、
界面活性剤と、
懸濁化剤、
並びに浸透圧剤、緩衝剤、塩、及び保存剤からなる群から選択される１つ以上の賦形剤と、
を含む、＜１＞〜＜３＞のいずれかに記載の水性製剤。
＜５＞
約０．５％ｗ／ｖ〜約３．５％ｗ／ｖの量で前記製剤中に懸濁液として存在する４−（７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ベンゾニトリル（化合物Ｉ）、又はその塩、共結晶、若しくは多形体と、
非イオン性界面活性剤と、
懸濁化剤と、
浸透圧剤と、
緩衝剤と、
塩と、
任意選択により保存剤と、
を含む、＜１＞〜＜４＞のいずれかに記載の水性製剤。
＜６＞
約０．５％ｗ／ｖ〜約３．５％ｗ／ｖの量の４−（７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ベンゾニトリル（化合物Ｉ）、又はその塩、共結晶、若しくは多形体の懸濁液と、
非イオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、及びこれらの組合せからなる群から選択される界面活性剤と、
懸濁化剤と、
浸透圧剤と、
緩衝剤と、
任意選択により塩と、
任意選択により保存剤と、
１００％までの十分量（ｑｓ）の水と、
を含む、製剤。
＜７＞
前記界面活性剤が、非イオン性界面活性剤である、＜１＞〜＜６＞のいずれかに記載の製剤。
＜８＞
前記非イオン性界面活性剤が、ポリソルベート界面活性剤、エチレンオキシドのブロック共重合体、プロピレンオキシド界面活性剤、ポロクサマー、チロキサポール、及びこれらの組合せからなる群から選択される、＜７＞に記載の製剤。
＜９＞
前記非イオン性界面活性剤が、ポリソルベート界面活性剤、エチレンオキシドのブロック共重合体、プロピレンオキシド界面活性剤、又はポロクサマーのうちの１つ以上と任意選択により組み合わせられた、チロキサポールである、＜８＞に記載の製剤。
＜１０＞
前記非イオン性界面活性剤が、少なくとも約０．００１％ｗ／ｖ、少なくとも約０．０１％ｗ／ｖ、少なくとも約０．０２％ｗ／ｖ、少なくとも約０．０３％ｗ／ｖ、又は少なくとも約０．０４％ｗ／ｖであり、且つ約１％ｗ／ｖ以下、約０．５％ｗ／ｖ以下、約０．３％ｗ／ｖ以下、又は約０．２％ｗ／ｖ以下、約０．１％ｗ／ｖ以下、又は約０．０８％ｗ／ｖ以下の量で存在する、チロキサポールである、＜７＞に記載の製剤。
＜１１＞
約０．０３％ｗ／ｖ〜０．０８％ｗ／ｖ、又は約０．０５％ｗ／ｖの量のチロキサポールを含む、＜１０＞に記載の製剤。
＜１２＞
前記非イオン性界面活性剤が、前記製剤の約１５％ｗ／ｖ〜約２０％ｗ／ｖの量のポロクサマーである、＜１＞〜＜７＞のいずれかに記載の製剤。
＜１３＞
前記懸濁化剤が、カルボマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、ポリエチレングリコール、及びこれらの組合せからなる群から選択される、＜１＞〜＜１２＞のいずれかに記載の製剤。
＜１４＞
前記懸濁化剤が、少なくとも約０．０５％ｗ／ｖ、少なくとも約０．１％ｗ／ｖ、又は少なくとも約０．２％ｗ／ｖであり、且つ約１．０％ｗ／ｖ以下、約０．６％ｗ／ｖ以下、又は約０．５％ｗ／ｖ以下の量で前記製剤中に存在する、カルボマーである、＜１３＞に記載の製剤。
＜１５＞
前記カルボマーが、０．１％ｗ／ｖ〜約０．３％ｗ／ｖ、又は約０．２％ｗ／ｖの量で前記製剤中に存在する、＜１４＞に記載の製剤。
＜１６＞
前記懸濁化剤が、少なくとも約０．０５％ｗ／ｖ、少なくとも約０．１％ｗ／ｖ、又は少なくとも約０．２５％ｗ／ｖであり、且つ約１．８％ｗ／ｖ未満、約１．０％ｗ／ｖ未満、約０．８％ｗ／ｖ未満、又は約０．６％ｗ／ｖ未満の量で前記製剤中に存在する、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、＜１３＞に記載の製剤。
＜１７＞
前記懸濁化剤が、約２００Ｄａ〜約２０，０００Ｄａの分子量を有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である、＜１３＞に記載の製剤。
＜１８＞
前記懸濁化剤が、約４％ｗ／ｖ〜約９％ｗ／ｖ、約５％ｗ／ｖ〜約８％ｗ／ｖ、又は約７％ｗ／ｖの濃度のＰＥＧ４００、又は約１％ｗ／ｖ〜約４％ｗ／ｖ、約１％ｗ／ｖ〜約３％ｗ／ｖ、又は約２％ｗ／ｖの濃度のＰＥＧ６０００である、＜１７＞に記載の製剤。
＜１９＞
前記懸濁化剤が、実質的に全てカルボマーホモポリマーＢ型である、＜１＞〜＜１５＞のいずれかに記載の製剤。
＜２０＞
前記浸透圧剤が、ポリオールからなる群から選択される、＜１＞〜＜１９＞のいずれかに記載の製剤。
＜２１＞
前記ポリオールが、マンニトール、グリセリン、キシリトール、ソルビトール、及びプロピレングリコール、並びにこれらの組合せから選択される群から選択される、＜２０＞に記載の製剤。
＜２２＞
前記ポリオールが、約０．０５％ｗ／ｖ〜約１０％ｗ／ｖ、約０．１％ｗ／ｖ〜約８％ｗ／ｖ、約０．１％ｗ／ｖ〜約７％ｗ／ｖ、約０．１％ｗ／ｖ〜約５％ｗ／ｖの量で存在する、＜２１＞に記載の製剤。
＜２３＞
前記ポリオールが、０．１％ｗ／ｖ〜約５％ｗ／ｖ、又は約０．２％ｗ／ｖ、約０．３％ｗ／ｖ、約０．４％ｗ／ｖ、約０．５％ｗ／ｖ、約１％ｗ／ｖ、約２％ｗ／ｖ、約２．５％ｗ／ｖ、約３．０％ｗ／ｖ、約３．５％ｗ／ｖ、約４．０％ｗ／ｖ、約４．５％ｗ／ｖ、又は約５％ｗ／ｖの量で前記製剤中に存在する、マンニトール又はグリセリンである、＜２２＞に記載の製剤。
＜２４＞
前記緩衝剤が、酢酸塩、アスコルビン酸塩、ホウ酸塩、炭酸水素塩、炭酸塩、クエン酸塩、エデト酸塩（ＥＤＴＡ）、グルコン酸塩、乳酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、及びＴＲＩＳ（トロメタミン）からなる群から選択される、＜１＞〜＜２３＞のいずれかに記載の製剤。
＜２５＞
前記緩衝剤が、リン酸塩又はＴＲＩＳである、＜２４＞に記載の製剤。
＜２６＞
前記塩が、塩化ナトリウムである、＜１＞〜＜２５＞のいずれかに記載の製剤。
＜２７＞
前記懸濁化剤が、カーボポール（カルボマーホモポリマーＢ型）であり、且つ塩化ナトリウムの量が、約２５℃にて６０ｒｐｍでスピンドルＣＰ−４２を使用するときに約２０ｃＰ〜約２００ｃＰの前記製剤の粘度をもたらす量に調整される、＜１９＞に記載の製剤。
＜２８＞
前記塩化ナトリウムが、約０．０１％ｗ／ｖ〜約０．５％ｗ／ｖ、約０．０２％ｗ／ｖ〜約０．４％ｗ／ｖ、約０．０３％ｗ／ｖ〜約０．３％ｗ／ｖ、約０．０４％ｗ／ｖ〜約０．２％ｗ／ｖ、約０．０５％ｗ／ｖ〜約０．１％ｗ／ｖ、又は約０．０５％ｗ／ｖの量で存在する、＜２６＞に記載の製剤。
＜２９＞
前記製剤のｐＨが、約５．０〜約８．０、約５．５〜約８．０、約５．５〜約７．５、約５．０〜約７．４、約５．５〜約７．４、約６．０〜約８．０、約６．５〜約８．０、約６．０〜約７．４、又は約６．５〜約７．４である、＜１＞〜＜２８＞のいずれかに記載の製剤。
＜３０＞
前記製剤のｐＨが、約６．０〜約８．０、約６．０、又は約７．４である、＜２９＞に記載の製剤。
＜３１＞
少なくとも約１．５ｗ／ｖ％、少なくとも約３．０ｗ／ｖ％、少なくとも約３．５ｗ／ｖ％、又は少なくとも約４．５ｗ／ｖ％であるが、約１０．０ｗ／ｖ％以下、約８．０ｗ／ｖ％以下、約６．５ｗ／ｖ％以下、又は約５．５ｗ／ｖ％以下の量である、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン、及びスルホアルキルエーテルβ−シクロデキストリンからなる群から選択される追加の薬剤をさらに含む、＜１＞〜＜３０＞のいずれかに記載の製剤。
＜３２＞
少なくとも約１．５ｗ／ｖ％、少なくとも約３．０ｗ／ｖ％、少なくとも約３．５ｗ／ｖ％、又は少なくとも約４．５ｗ／ｖ％であるが、約１０．０ｗ／ｖ％以下、約８．０ｗ／ｖ％以下、約６．５ｗ／ｖ％以下、又は約５．５ｗ／ｖ％以下の量である、シクロデキストリンからなる群から選択される追加の薬剤をさらに含む、＜１＞〜＜３１＞のいずれかに記載の製剤。
＜３３＞
前記シクロデキストリンが、前記製剤の約５％ｗ／ｖの量のヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン又はスルホアルキルエーテルβ−シクロデキストリンである、＜３２＞に記載の製剤。
＜３４＞
前記化合物Ｉ、又はその塩、共結晶、若しくは多形体が、約０．５％ｗ／ｖ〜約２．５％ｗ／ｖの量であり、
前記非イオン性界面活性剤が、約０．０１％ｗ／ｖ〜０．２％ｗ／ｖの量のチロキサポール、ポロクサマー、又はこれらの組合せであり；
前記懸濁化剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、又はカルボマーホモポリマーＢ型であり；
前記浸透圧剤が、約０．０５％ｗ／ｖ〜約１０％ｗ／ｖの量の少なくとも１つのポリオールであり；
前記緩衝剤が、エデト酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、又はこれらの組合せであり
塩；及び
１００％までのｑｓの水を含み；且つ
ｐＨが、約５．５〜約８．０の範囲である、＜６＞に記載の製剤。
＜３５＞
前記化合物Ｉ、又はその塩、共結晶、若しくは多形体が、約０．５％ｗ／ｖ、約１．０％ｗ／ｖ、約１．５％ｗ／ｖ、約２．０％ｗ／ｖ、又は約２．５％ｗ／ｖの量で存在し、
前記非イオン性界面活性剤が、約０．０４％ｗ／ｖ〜約０．０６％ｗ／ｖの量のチロキサポール、約１５％ｗ／ｖ〜２０％ｗ／ｖの量のポロクサマー、又はこれらの組合せであり；
前記懸濁化剤が、約０．１％ｗ／ｖ〜約０．８ｗ／ｖ％の量のヒドロキシプロピルメチルセルロース、約２％ｗ／ｖ〜約８％ｗ／ｖの量のポリエチレングリコール、約０．０５％ｗ／ｖ〜約０．５％ｗ／ｖの量のカルボマーホモポリマーＢ型、又はこれらの組合せであり；
前記浸透圧剤が、約０．１％ｗ／ｖ〜約５％ｗ／ｖの量のマンニトール又はグリセリンであり；
前記緩衝剤が、エデト酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、トロメタミン、又はこれらの組合せであり；
０．０１％ｗ／ｖ〜約１％ｗ／ｖの量の塩化ナトリウム；及び
１００％までのｑｓの水を含み；且つ
ｐＨが、約５．５〜約８．０の範囲である、＜１＞〜＜３４＞のいずれかに記載の製剤。
＜３６＞
約０．５％ｗ／ｖ、約１．０％ｗ／ｖ、約１．５％ｗ／ｖ、約２．０％ｗ／ｖ、又は約２．５％ｗ／ｖの量の４−（７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ベンゾニトリル（化合物Ｉ）、又はその塩、共結晶、若しくは多形体の懸濁液と、
約０．０４％ｗ／ｖ〜約０．０６％ｗ／ｖの量のチロキサポールと、
約０．０５％ｗ／ｖ〜約０．４％ｗ／ｖの量のカルボマーホモポリマーＢ型と、
約０．５％ｗ／ｖ〜約５％ｗ／ｖの量のグリセリンと、
エデト酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、トロメタミン、及びこれらの組合せからなる群から選択される緩衝剤と、
０．０１％ｗ／ｖ〜約１％ｗ／ｖの量の塩化ナトリウムと、
１００％までのｑｓの水と、
を含む製剤であって；
前記製剤が約５．５〜約８．０の範囲のｐＨを有する、＜１＞〜＜３５＞のいずれかに記載の製剤。
＜３７＞
化合物Ｉが、多形形態Ｂである、＜１＞〜＜３６＞のいずれかに記載の製剤。
＜３８＞
約０．５％ｗ／ｖ、約１．０％ｗ／ｖ、約１．５％ｗ／ｖ、約２．０％ｗ／ｖ、又は約２．５％ｗ／ｖの量の４−（７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ベンゾニトリル（化合物Ｉ）の多形形態Ｂの懸濁液と、
約０．０４％ｗ／ｖ〜約０．０６％ｗ／ｖの量のチロキサポールと、
約０．０５％ｗ／ｖ〜約０．４％ｗ／ｖの量のカルボマーホモポリマーＢ型と、
約０．５％ｗ／ｖ〜約５％ｗ／ｖの量のグリセリンと、
エデト酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、トロメタミン、又はこれらの組合せから選択される緩衝剤と、
０．０１％ｗ／ｖ〜約１％ｗ／ｖの量の塩化ナトリウムと、
１００％までのｑｓの水と、
を含む製剤であって；
前記製剤が約５．５〜約８．０の範囲のｐＨを有する、製剤。
＜３９＞
約０．５％ｗ／ｖ、約１．０％ｗ／ｖ、約１．５％ｗ／ｖ、約２．０％ｗ／ｖ、又は約２．５％ｗ／ｖの量の化合物Ｉと、
約０．０５％ｗ／ｖのチロキサポールと、
約０．２％ｗ／ｖのカルボマーホモポリマーＢ型と、
約２．０％のグリセリンと、
トロメタミン緩衝剤と、
ｐＨを約６．４〜約８．４に調整するための塩酸と、
約０．０５％ｗ／ｖの塩化ナトリウムと、
１００％までのｑｓの水と、
を含む製剤であって；
前記製剤が、保存剤を含まない、＜３８＞に記載の製剤。
＜４０＞
前記多形形態Ｂが、９．３、１０．６、及び１４．４．±０．２°２θから選択される２θ値での３つ以上のピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる、＜３７＞〜＜４０＞のいずれかに記載の製剤。
＜４１＞
約２５℃にて３ｒｐｍ又は６０ｒｐｍのいずれかでスピンドルＣＰ−４２を使用して測定されるとき、約２０ｃＰ〜約２００ｃＰの粘度を有する、＜１＞〜＜４０＞のいずれかに記載の製剤。
＜４２＞
約２００〜約４５０のキログラム当たりミリオスモル（ｍＯｓｍ／ｋｇ）の重量オスモル濃度を有する、＜１＞〜＜４１＞のいずれかに記載の製剤。
＜４３＞
前記製剤が、室温での６ヶ月間の保管の後に約１０％未満、約８％未満、約７％未満、約６％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、又は約２％未満の沈殿を呈する、＜１＞〜＜４２＞のいずれかに記載の製剤。
＜４４＞
前記製剤中の化合物Ｉの量が、冷蔵下での保管の約６ヶ月後、約８ヶ月後、約１０ヶ月後、約１２ヶ月後、約１５ヶ月後、又は約１８ヶ月後において最初の量の少なくとも９０％である、＜１＞〜＜４３＞のいずれかに記載の製剤。
＜４５＞
前記製剤中の化合物Ｉの量が、冷蔵下での保管の約１８ヶ月後において最初の量の少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも９６％、少なくとも約９７％、又は少なくとも約９８％である、＜１＞〜＜４４＞のいずれかに記載の製剤。
＜４６＞
前記製剤が、冷蔵下で６ヶ月後において分解産物は約１０％以下であり、前記分解産物が、０．１％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）水／アセトニトリル移動相の勾配を使用するＨＰＭＣによって分析されるとき、化合物Ｉと比較して１．２３の相対保持時間を有する、＜１＞〜＜４５＞のいずれかに記載の製剤。
＜４７＞
前記製剤中の化合物Ｉの約１０％以下が、４０℃での１２週間の保管時に分解する、＜１＞〜＜４６＞のいずれかに記載の製剤。
＜４８＞
ある量の４−（７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ベンゾニトリル（化合物Ｉ）、又はその塩、共結晶、若しくは多形体と、
非イオン性界面活性剤と、
懸濁化剤と、
浸透圧剤と、
緩衝剤と、
塩と、
任意選択により保存剤と、
１００％までのｑｓの水と、
を混合すること；並びに
ｐＨを約５．５〜約８．０の範囲に調整することを含む、製剤を作製する方法。
＜４９＞
前記化合物Ｉが、保存懸濁物として加えられる、＜４８＞に記載の方法。
＜５０＞
前記保存懸濁物が、所望の粒径の化合物Ｉを得るために粉砕される、＜４８＞〜＜４９＞のいずれかに記載の方法。
＜５１＞
前記保存懸濁物が微粒子化される、＜５０＞に記載の方法。
＜５２＞
必要とする対象において眼表面疼痛を治療する方法であって、構造：
【化１】
2020132634.tif 000064
を有する有効量の４−（７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ベンゾニトリル（式Ｉの化合物）、
又はその塩、溶媒和物、多形体、若しくは共結晶を前記対象に点眼することを含む、方法。
＜５３＞
前記眼表面疼痛が、慢性眼表面疼痛（ＣＯＳＰ）である、＜５２＞に記載の方法。
＜５４＞
前記式Ｉの化合物が、前記対象の角膜に投与される、＜５２＞に記載の方法。
＜５５＞
前記ＣＯＳＰが、ドライアイ疾患を伴う、＜５２＞〜＜５４＞のいずれかに記載の方法。
＜５６＞
前記投与が、ドライアイ疾患の１つ以上の症状の低減をもたらす、＜５４＞に記載の方法。
＜５７＞
前記投与が、ドライアイ疾患を伴う前記眼表面疼痛における低減をもたらす、＜５４＞に記載の方法。
＜５８＞
前記投与が、眼の乾燥、眼の不快感、眼充血、眼の灼熱感若しくは刺痛、ざらつき若しくは異物感、又は羞明のうちの１つ以上において少なくとも約１０％の発生率の低減をもたらす、＜５４＞に記載の方法。
＜５９＞
前記対象が、ドライアイ疾患、シェーグレン症候群、結膜炎（角結膜炎、春季角結膜炎、アレルギー性結膜炎を含む）、角膜上皮基底膜ジストロフィー、アカントアメーバ、線維筋痛症、マイボーム腺機能不全、甲状腺眼症、酒さ、下垂症、円錐角膜、眼性疼痛症候群、スティーヴンス・ジョンソン症候群、角膜上皮症、角膜神経障害（ＬＡＳＩＫ誘導性角膜神経障害を含む）、角膜ジストロフィー（再発性角膜ジストロフィーを含む）、上皮基底膜ジストロフィー、角膜びらん若しくは角膜擦過傷（再発性角膜びらん若しくは角膜擦過傷を含む）、眼表面疾患、眼瞼炎、移植片対宿主病、マイボーム腺炎、緑内障、結膜弛緩症、角膜症（疱疹性角膜症、糸状角膜症、帯状又は水疱性角膜症、兎眼性角膜症を含む）、角膜炎（単純ヘルペスウイルス角膜炎を含む）、虹彩炎、上強膜炎、角膜手術、多発性硬化症、睫毛乱生症、翼状片、神経痛、眼球乾燥症、神経栄養性角膜炎から回復している患者、又はレーザー屈折矯正角膜切除（ＰＲＫ）手術若しくはレーザー角膜切削形成（ＬＡＳＩＫ）手術後少なくとも３ヶ月間持続している眼性疼痛のうちの１つ以上に罹患している、＜５２＞〜＜５８＞のいずれかに記載の方法。
＜６０＞
前記対象に追加の治療剤を投与することをさらに含む、＜５２＞〜＜５９＞のいずれかに記載の方法。
＜６１＞
前記投与が、プラセボと比較して、少なくとも約３、少なくとも約４、少なくとも約５、少なくとも約６、少なくとも約７、少なくとも約８、少なくとも約９、又は少なくとも約１０の視力スケール（ＶＡＳ）上の疼痛スコアにおける低減をもたらす、＜５２＞〜＜６０＞のいずれかに記載の方法。
＜６２＞
ＶＡＳスコアにおける前記低減が、化合物Ｉの前記対象への投与の前及び後のＶＡＳスコアの差から生じる、＜６１＞に記載の方法。
＜６３＞
ＶＡＳスコアにおける前記低減が、化合物Ｉの前記対象への投与後約３０分以内、約１時間以内、約２時間以内、又は約４時間以内に生じる、＜６１＞〜＜６２＞のいずれかに記載の方法。
＜６４＞
前記投与が、ＭｃＭｏｎｎｉｅｓスケールにおいて、少なくとも約１、少なくとも約２、少なくとも約３、少なくとも約４、又は少なくとも約５の、前記対象における充血の低減をもたらす、＜５２＞〜＜６３＞のいずれかに記載の方法。
＜６５＞
前記投与が、プラセボと比較して、最高矯正視力、眼内圧、細隙灯生体顕微鏡検査、散瞳検査、まばたき速度、又は涙液産生のうちの１つ以上において変化をもたらさない、＜５２＞〜＜６４＞のいずれかに記載の方法。
＜６６＞
前記式Ｉの化合物が、＜１＞〜＜４７＞のいずれかに記載の製剤の形態において投与される、＜５２＞〜＜６５＞のいずれかに記載の方法。
＜６７＞
前記製剤が、少なくとも約１、約２、又は約３ヶ月間投与される、＜６６＞に記載の方法。
＜６８＞
前記製剤が、１日１〜４回投与される、＜６６＞に記載の方法。
＜６９＞
眼表面疼痛の治療における使用のための、＜１＞〜＜４７＞のいずれかに記載の製剤。
＜７０＞
前記眼表面疼痛が、少なくとも１ヶ月、少なくとも２ヶ月、又は少なくとも３ヶ月間続く慢性眼表面疼痛である、＜６９＞に記載の製剤。
＜７１＞
必要とする対象において眼表面疼痛を低減する方法であって、構造：
【化２】
2020132634.tif 000065
を有する４−（７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ベンゾニトリル（式Ｉ）、
又はその塩、溶媒和物、多形体、若しくは共結晶を前記対象に点眼することを含む、方法。
＜７２＞
前記眼表面疼痛が、慢性眼表面疼痛（ＣＯＳＰ）である、＜７１＞に記載の方法。
＜７３＞
前記ＣＯＳＰが、ドライアイ疾患を伴う、＜７１＞又は＜７２＞に記載の方法。
＜７４＞
前記投与が、ドライアイ疾患の１つ以上の症状における低減をもたらす、＜７１＞に記載の方法。
＜７５＞
前記投与が、ドライアイ疾患を伴う前記眼表面疼痛における低減をもたらす、＜７１＞に記載の方法。
＜７６＞
前記投与が、眼の乾燥、眼の不快感、眼充血、眼の灼熱感若しくは刺痛、ざらつき若しくは異物感、又は羞明のうちの１つ以上において少なくとも約１０％の発生率の低減をもたらす、＜７１＞に記載の方法。
＜７７＞
前記対象が、ドライアイ疾患、シェーグレン症候群、結膜炎（角結膜炎、春季角結膜炎、アレルギー性結膜炎を含む）、角膜上皮基底膜ジストロフィー、アカントアメーバ、線維筋痛症、マイボーム腺機能不全、甲状腺眼症、酒さ、下垂症、円錐角膜、眼性疼痛症候群、スティーヴンス・ジョンソン症候群、角膜上皮症、角膜神経障害（ＬＡＳＩＫ誘導性角膜神経障害を含む）、角膜ジストロフィー（再発性角膜ジストロフィーを含む）、上皮基底膜ジストロフィー、角膜びらん若しくは角膜擦過傷（再発性角膜びらん若しくは角膜擦過傷を含む）、眼表面疾患、眼瞼炎、移植片対宿主病、マイボーム腺炎、緑内障、結膜弛緩症、角膜症（疱疹性角膜症、糸状角膜症、帯状又は水疱性角膜症、兎眼性角膜症を含む）、角膜炎（単純ヘルペスウイルス角膜炎を含む）、虹彩炎、上強膜炎、角膜手術、多発性硬化症、睫毛乱生症、翼状片、神経痛、眼球乾燥症、神経栄養性角膜炎から回復している患者、又はレーザー屈折矯正角膜切除（ＰＲＫ）手術若しくはレーザー角膜切削形成（ＬＡＳＩＫ）手術後少なくとも３ヶ月間持続している眼性疼痛のうちの１つ以上に罹患している、＜７１＞〜＜７６＞のいずれかに記載の方法。
＜７８＞
前記対象に追加の治療剤を投与することをさらに含む、＜７１＞〜＜７７＞のいずれかに記載の方法。
＜７９＞
前記投与が、プラセボと比較して、少なくとも約３、少なくとも約４、少なくとも約５、少なくとも約６、少なくとも約７、少なくとも約８、少なくとも約９又は少なくとも約１０の視力スケール（ＶＡＳ）上で測定される際の疼痛スコアにおける低減をもたらす、＜７１＞〜＜７８＞のいずれかに記載の方法。
＜８０＞
前記投与が、プラセボと比較して、少なくとも約６、少なくとも約７、少なくとも約８、少なくとも約９又は少なくとも約１０のＶＡＳ疼痛スコアにおける低減をもたらす、＜７１＞〜＜７９＞のいずれかに記載の方法。
＜８１＞
ＶＡＳスコアにおける前記低減が、化合物Ｉの前記対象への投与の前及び後のＶＡＳスコアの差から生じる、＜７９＞又は＜８０＞に記載の方法。
＜８２＞
前記投与が、ＭｃＭｏｎｎｉｅｓスケールにおいて、少なくとも約１、少なくとも約２、少なくとも約３、少なくとも約４、又は少なくとも約５の前記対象における充血の低減をもたらす、＜７１＞〜＜８１＞のいずれかに記載の方法。
＜８３＞
前記投与が、前記化合物の投与前のＶＡＳスコアと比較して、少なくとも約３の視力スケール（ＶＡＳ）上の疼痛スコアにおける低減をもたらす、＜７９＞に記載の方法。
＜８４＞
前記式Ｉの化合物が、＜１＞〜＜４７＞のいずれかに記載の製剤として投与される、＜７１＞〜＜８３＞のいずれかに記載の方法。
＜８５＞
必要とする対象において眼充血を低減する方法であって、構造：
【化３】
2020132634.tif 000066
を有する４−（７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ベンゾニトリル（式Ｉ）、
又はその塩、溶媒和物、多形体、若しくは共結晶を前記対象に点眼することを含み、
前記式Ｉの化合物が、約０．５％ｗ／ｖ〜約３．５％ｗ／ｖ、約０．５％ｗ／ｖ〜約２．５％ｗ／ｖ、又は約０．５％ｗ／ｖ〜約１．５％ｗ／ｖ、約０．５％ｗ／ｖ〜約３．０％ｗ／ｖ、約１．０％ｗ／ｖ〜約２．５％ｗ／ｖ、約１．５％ｗ／ｖ〜約３．０％ｗ／ｖ、又は約０．５％ｗ／ｖ〜約２．５％ｗ／ｖの濃度で投与される、方法。
＜８６＞
眼充血における前記低減が、ＭｃＭｏｎｎｉｅｓスケールにおいて、少なくとも約１、少なくとも約２、少なくとも約３、少なくとも約４、又は少なくとも約５である、＜８５＞に記載の方法。
＜８７＞
前記投与が、眼の乾燥、眼の不快感、眼の灼熱感若しくは刺痛、ざらつき若しくは異物感、又は羞明のうちの１つ以上において少なくとも約１０％の発生率の低減をもたらす、＜８５＞〜＜８６＞のいずれかに記載の方法。
＜８８＞
前記対象が、ドライアイ疾患、シェーグレン症候群、結膜炎（角結膜炎、春季角結膜炎、アレルギー性結膜炎を含む）、角膜上皮基底膜ジストロフィー、アカントアメーバ、線維筋痛症、マイボーム腺機能不全、甲状腺眼症、酒さ、下垂症、円錐角膜、眼性疼痛症候群、スティーヴンス・ジョンソン症候群、角膜上皮症、角膜神経障害（ＬＡＳＩＫ誘導性角膜神経障害を含む）、角膜ジストロフィー（再発性角膜ジストロフィーを含む）、上皮基底膜ジストロフィー、角膜びらん若しくは角膜擦過傷（再発性角膜びらん若しくは角膜擦過傷を含む）、眼表面疾患、眼瞼炎、移植片対宿主病、マイボーム腺炎、緑内障、結膜弛緩症、角膜症（疱疹性角膜症、糸状角膜症、帯状又は水疱性角膜症、兎眼性角膜症を含む）、角膜炎（単純ヘルペスウイルス角膜炎を含む）、虹彩炎、上強膜炎、角膜手術、多発性硬化症、睫毛乱生症、翼状片、神経痛、眼球乾燥症、神経栄養性角膜炎から回復している患者、又はレーザー屈折矯正角膜切除（ＰＲＫ）手術若しくはレーザー角膜切削形成（ＬＡＳＩＫ）手術後少なくとも３ヶ月間持続している眼性疼痛のうちの１つ以上に罹患している、＜８５＞〜＜８７＞のいずれかに記載の方法。
＜８９＞
前記対象に追加の治療剤を投与することをさらに含む、＜８５＞〜＜８８＞のいずれかに記載の方法。
＜９０＞
前記式Ｉの化合物が、＜１＞〜＜４７＞のいずれかに記載の製剤として投与される、＜８５＞〜＜８９＞のいずれかに記載の方法。
＜９１＞
必要とする対象において眼表面疼痛を治療又は低減する方法であって、構造：
【化４】
2020132634.tif 000067
を有する化合物４−（７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ベンゾニトリル（化合物Ｉ）を含む製剤を前記対象に投与することを含み、
前記製剤が、結膜のＣｍａｘの約１．５〜約３倍のウサギ角膜のＣｍａｘ化合物Ｉをもたらし、Ｃｍａｘが、単回用量の投与後の特定の組織における化合物Ｉの最大濃度である、方法。
＜９２＞
前記化合物Ｉが、＜１＞〜＜４７＞のいずれかに記載の製剤として投与される、＜９１＞に記載の方法。
＜９３＞
必要とする対象において眼表面疼痛を治療又は低減する方法であって、構造：
【化５】
2020132634.tif 000068
を有する化合物４−（７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ベンゾニトリル（化合物Ｉ）を含む製剤を前記対象に投与することを含み、
前記製剤が、血漿における化合物ＩのＣｍａｘの約５００倍のウサギ角膜における化合物ＩのＣｍａｘをもたらし、Ｃｍａｘが、単回用量の投与後の特定の組織における化合物Ｉの最大濃度である、方法
＜９４＞
前記化合物Ｉが、＜１＞〜＜４７＞のいずれかに記載の製剤として投与される、＜９３＞に記載の方法。
【外国語明細書】
2020132634000001.pdf