(57)【要約】      （修正有）【課題】耐酸性セルロースカプセル、およびその製造方法を提供する。【解決手段】セルロース１５〜２５重量部精製水に溶解させたセルロース水溶液１００重量部に対してゲル化剤として２．０〜４．０重量部のアミドペクチンと０．１〜１．０重量部のイオタカラジーナンを添加し、ゲル化補助剤、ｐＨ中和剤、乳化剤、粘度安定化剤および可塑剤を適量順次添加し溶解させて粘度を調整し、成形した、耐酸性セルロースカプセルの製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
i）セルロース15〜25重量部を高温の精製水に溶解させたセルロース水溶液100重量部に対してゲル化剤としてアミドペクチン2.0〜4.0重量部とイオタカラジーナン0.1〜1.0重量部;ゲル化補助剤として炭酸カリウム0.01〜0.2重量部とグルコン酸カルシウム0.01〜0.2重量部; pH中和剤として氷酢酸0.01〜0.1重量部;乳化剤としてショ糖脂肪酸エステルとジアセチル化モノグリセリド(diacetylated monoglyceride)0.01〜0.2重量部;粘度安定化剤としてコロイダルシリカ0.01〜0.1重量部;グリセリン、プロピレングリコール、およびポリエチレングリコール4000 からなる群から選ばれる少なくとも１種の可塑剤0.01〜0.1重量部;を順次添加し溶解させる工程;および
ii）得られたセルロース水溶液組成物を静置させて粘度を調整し、成形ピンに浸漬させてセルロースカプセルを成形、乾燥させる工程;
を含む耐酸性セルロースカプセルの製造方法。
【請求項２】
前記工程ii）は、得られたセルロース水溶液組成物を、静置させて、65℃で粘度を調整し、成形ピンに浸漬させてセルロースカプセルを形成して、30〜37℃で乾燥させることを特徴とする工程である、請求項1に記載の耐酸性セルロースカプセルの製造方法。
【請求項３】
前記セルロースはヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）であり、アミドペクチンは低メトキシルアミドペクチンであることを特徴とする、請求項1に記載の耐酸性セルロースカプセルの製造方法。
【請求項４】
前記コロイダルシリカは、粒径2〜5 nm、pH10〜12、SiO2の含有量5〜8％で構成された安定な球状粒子であることを特徴とする、請求項1に記載の耐酸性セルロースカプセルの製造方法。
【請求項５】
内容薬物の生体内投与時、商用化されているセルロースカプセルより少なくとも5％以上のAUC（Area Under Curve）の面積が増加することを特徴とする、請求項1に記載の製造方法によって製造された耐酸性セルロースカプセル。
【請求項６】
請求項1に記載の方法で調製されたセルロースカプセルが、大韓薬典10改訂一般試験法のパドル法による溶出試験時の第1液（pH1.2）で120分溶出時のセルロースカプセル内の内容薬物の8〜12重量％溶出する耐酸性溶出プロファイルを示し、連続して第2液（pH6.8）で120分溶出時のセルロースカプセル内の内容薬物の95〜100重量％溶出する溶出プロファイルを示す耐酸性セルロースカプセル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、耐酸性セルロースカプセルの製造方法に関するものである。より具体的には、セルロース15〜25重量部を精製水に溶解させたセルロース水溶液100重量部に対してゲル化剤として2.0〜4.0重量部のアミドペクチンと0.1〜1.0重量部のイオタカラギーナンを添加し、ゲル化補助剤、pH中和剤、乳化剤、粘度安定化剤および可塑剤を連続的に添加して溶解させて粘度を調整し成形した耐酸性セルロースカプセルの製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ハードカプセルの場合、 動物性タンパク質を使用したゼラチンハードカプセルが従来から使用され、商業化されてきた。最近のゼラチンの蛋白質の変性の問題とゼラチンの高い水分含有量（11〜16重量％）により、吸湿性製剤または水分に敏感な製剤を充填することができない問題があり、比較的低い水分含有量（3〜6重量％）を持つセルロース基材、特にヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）を基材としたハードカプセルの製造および使用が脚光を浴びている傾向にある。
【０００３】
セルロース基材のハードカプセルは、すでに本出願人は、米国特許第6,410,050号「ペクチンとグリセリンの混合溶液を使用したセルロースカプセルおよびその製造プロセス」で開示した。上記特許文献では、ペクチンとグリセリンを混合させた溶液を製造した後、セルロース水溶液に添加し、少量の氷酢酸、グルコン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステルなどの添加剤を投入し、静置させながら粘度を調節し、成形させるセルロースカプセルの製造方法を開示している。
【０００４】
一方、セルロース基材のハードカプセルの場合カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、ジェランガム、ペクチンなどのゲル化剤を使用することが開示されている。ここでカリウム、カルシウム、ナトリウムなどの金属カチオンと結合時、そのゲル形成能力が増加することが知られている。
【０００５】
一方、セルロースカプセルに腸溶性コーティングまたは耐酸性を付与すると、セルロースハードカプセルの内容薬物の吸収と代謝が遅延され、生体利用率が増加することが報告された。
【０００６】
セルロース（Cellulose）カプセルを腸で吸収させるためにカプセルに腸溶性フィルムをコーティングする方法が知られている。これらの腸溶性フィルムコーティング剤では、pH-依存性溶出プロファイルを有する耐酸性物質を使用することができる。好ましくは、セルロースアセテートフタレート（CAP）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（HPMCP）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（HPMC-AS）、アクリル酸共重合体とシェラック（shellac）のようなカルボキシル基 - 含有ポリマーである。
【０００７】
また、セルロースカプセルに耐酸性を付与して、腸で吸収させるための耐酸性カプセルが既に開発されている。 PCT国際特許公報WO 2011/036601号「耐酸性カプセル」に(i)水性溶媒、（ii）ジェランガム、および（iii）1つまたは複数の水溶性フィルム形成ポリマーを含む耐酸性カプセルが開示されている。さらに、ジェランガムの前記１つ以上の水溶性フィルム形成ポリマーに対する重量比は４／１００から１５／１００の間であり、前記水溶性フィルム形成ポリマーは好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）であることが開示されている。
【０００８】
しかし、現在までに開発されたセルロースカプセルの耐酸性を付与したセルロースカプセルは M. Al-Tabakhaなどが「Performances of New Generation of Delayed Release Capsules」で報告したように、現在までに開発された徐放性セルロースカプセルは、優れた崩壊度（disintegration）と溶出率（dissolution）を示していない。したがって、従来の一般的なセルロースカプセルに比べて改善された生体利用率を示していないことが報告されている（Moawia M. al-Tabakha et al., Journal of Young Pharmacists, Vol.7, Issue1, Jan-Mar 2015）。
【０００９】
したがって耐酸性セルロースカプセルを開発するために、本発明者は、商用化されているセルロースカプセル（米国特許第6,410,050号）にゲル化剤として使用されるペクチンの含有量を増加させ、被膜強度を向上させるためにゲル化補助剤として炭酸カリウム（K2CO3）とグルコン酸カルシウムを添加した。また、セルロース水溶液の粘度を適正に維持するためにも粘度安定化剤としてコロイダルシリカを添加し、適切な被膜可塑性を維持させるためにグリセリン、ポリエチレングリコール4000、および/またはプロピレングリコールをさらに添加することにより、耐酸性セルロースカプセルの製造方法を開発することにより、本発明を完成するに至ったものである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明が解決しようとする課題は、セルロースカプセル（米国特許第6,410,050号）にゲル化剤として使用されるペクチンの含有量を増加させ、イオタカラジーナンを添加し、被膜強度を向上させるためにゲル化補助剤として炭酸カリウム（K2CO3）とグルコン酸カルシウムを添加し、セルロース水溶液の粘度を適正に維持するための粘度安定化剤としてコロイダルシリカを添加し、適切な被膜可塑性を維持させるためにグリセリン、ポリエチレングリコール4000、およびプロピレングリコールからなる群から選ばれる少なくとも１種をさらに添加することにより、耐酸性セルロースカプセルの製造方法を開発したものである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の目的は、i）セルロース15〜25重量部を高温の精製水に溶解させたセルロース水溶液100重量部に対してゲル化剤としてアミドペクチン2.0〜4.0重量部とイオタカラジーナン0.1〜1.0重量部;ゲル化補助剤として炭酸カリウム0.01〜0.2重量部とグルコン酸カルシウム0.01〜0.2重量部; pH中和剤として氷酢酸0.01〜0.1重量部;乳化剤としてショ糖脂肪酸エステルとジアセチル化モノグリセリド(diacetylated monoglyceride)0.01〜0.2重量部;粘度安定化剤としてコロイダルシリカ0.01〜0.1重量部;グリセリン、プロピレングリコール、およびポリエチレングリコール4000からなる群から選ばれる少なくとも１種の可塑剤0.01〜0.1重量部;を順次添加し溶解させる工程;およびii）得られたセルロース水溶液組成物を静置させて粘度を調整し、成形ピンに浸漬させてセルロースカプセルを成形、乾燥させる工程;を含む耐酸性セルロースカプセルの製造方法を提供するものである。
【００１２】
この際、前記の工程ii）は、得られたセルロース水溶液組成物を、静置させて、65℃で粘度を調整し、成形ピンに浸漬させてセルロースカプセルを形成して、30〜37℃で乾燥させることを特徴とする。
【００１３】
この時、前記セルロースは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC 2910）であり、アミドペクチンは低メトキシルアミドペクチンであることを特徴とする。
また、上記コロイダルシリカは、粒径2〜5 nm、pH 10〜12、SiO2の含有量5〜8％で構成された安定な球状粒子であることを特徴とする。
【００１４】
本発明のもう一つの目的は、内容薬物の生体内投与時、商用化されているセルロースカプセルより少なくとも5％以上のAUC（Area Under Curve）の面積が増加することを特徴とする前記製造方法によって製造された生体利用率を向上させる耐酸性セルロースカプセルを提供するものである。
【００１５】
本発明の追加的目的は、前記セルロースカプセルが大韓薬典10改訂一般試験法のパドル法による溶出試験時の第1液（pH 1.2）で120分溶出時のセルロースカプセル内の内容薬物の8〜12重量％溶出する耐酸性溶出プロファイルを示し、連続して第2液（pH 6.8）で120分溶出時のセルロースカプセル内の内容薬物の95〜100重量％溶出する溶出プロファイルを示す耐酸性セルロースカプセルを提供するものである。
【発明の効果】
【００１６】
本発明の効果は、セルロースカプセルでゲル化剤として使用されたペクチンの含有量を約5倍程度に増加させ、被膜強度を向上させるためにゲル化補助剤である炭酸カリウムとグルコン酸カルシウムを添加し、セルロース水溶液の適切な粘度を維持するための粘度安定化剤としてコロイダルシリカを添加して、耐酸性セルロースカプセルの製造方法を提供するものである。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】図1は、本発明の耐酸性セルロースカプセル、製造比較例1で製造された耐酸性セルロースカプセルおよび製造比較例3で製造された株式会社ソフンで市販されているEMBO CAPS VGNSカプセルにアセトアミノフェンを充填させ、大韓薬典10改訂版一般試験法のパドル法による溶出試験時の溶出プロファイルを示した図である。
【図２】図2は、製造実施例で製造された本発明の耐酸性セルロースカプセルおよび製造比較例3で製造された株式会社ソフンで市販されているEMBO CAPS VGNSカプセルにアセトアミノフェンを充填させ、ビーグル犬に投与時のアセトアミノフェンの血漿濃度の経時変化を示したグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明は、i）セルロース15〜25重量部を高温の精製水に溶解させたセルロース水溶液100重量部に対してゲル化剤としてアミドペクチン2.0〜4.0重量部とイオタカラジーナン0.1〜1.0重量部;ゲル化補助剤として炭酸カリウム0.01〜0.2重量部とグルコン酸カルシウム0.01〜0.2重量部; pH中和剤として氷酢酸0.01〜0.1重量部;乳化剤としてショ糖脂肪酸エステルとジアセチル化モノグリセリド(diacetylated monoglyceride)0.01〜0.2重量部;粘度安定化剤としてコロイダルシリカ0.01〜0.1重量部;グリセリン、プロピレングリコール、およびポリエチレングリコール4000からなる群から選ばれる少なくとも１種の可塑剤0.01〜0.1重量部;を順次添加し溶解させる工程;およびii）得られたセルロース水溶液組成物を静置させて粘度を調整し、成形ピンに浸漬させてセルロースカプセルを成形、乾燥させる工程;を含む耐酸性セルロースカプセルの製造方法に関するものである。
【００１９】
この際、前記の工程ii）は、得られたセルロース水溶液組成物を、静置させて、65℃で粘度を調整し、成形ピンに浸漬させてセルロースカプセルを形成して、30〜37℃で乾燥させることを特徴とする。
【００２０】
本発明は、また、内容薬物の生体内投与時、商用化されているセルロースカプセルより少なくとも5％以上のAUC（Area Under Curve）の面積が増加することを特徴とする前記製造方法によって製造された耐酸性セルロースカプセルに関するものである。
【００２１】
本発明は、また、前記セルロースカプセルが大韓薬典10改訂一般試験法のパドル法による溶出試験時の第1液（pH 1.2）で120分溶出時のセルロースカプセル内の内容薬物の8〜12重量％溶出する耐酸性溶出プロファイルを示し、連続して第2液（pH 6.8）で120分溶出時のセルロースカプセル内の内容薬物の95〜100重量％溶出する溶出プロファイルを示す耐酸性セルロースカプセルに関するものである。
【００２２】
以下、本発明をさらに詳細に説明する。
本発明のセルロースカプセルは、通常7％以下の低い水分含有量を持ち、水分に敏感な吸湿性製剤の充填に適しており、ゼラチンカプセルで発生される蛋白質の変性の問題やBSE問題を解消させることができる有用性を持っている。
【００２３】
しかし、セルロースカプセルの場合、セルロース水溶液内でそのゲル化作用が不十分で、フィルムの被膜強度の低下とそれに伴う経時的に保管安定性の低下の問題が発生する。
したがって、本発明のセルロースカプセルの場合、セルロース水溶液のゲル化作用を促進するともに、セルロースフィルムの被膜強度を増加させてセルロースカプセルの生体利用率を最大化させることができる最適のゲル化剤とゲル化補助剤を選択し、セルロースカプセル組成を開発した。
【００２４】
そこで、本発明者は、セルロース水溶液のゲル化剤としてアミドペクチンとイオタカラジーナンを使用して、ゲル化補助剤として炭酸カリウム（K2CO3）とグルコン酸カルシウムを添加し、pH中和剤、乳化剤、粘度安定化剤としてコロイダルシリカおよび可塑剤を添加溶解させたセルロース水溶液を使用して耐酸性セルロースカプセルを製造することにより、セルロースカプセルの生体利用率を向上させたものである。
【００２５】
また、ゲル化剤としてアミドペクチンの含有量は、セルロース水溶液100重量部に対して2.0〜4.0重量部であり、好ましくは2.5〜3.5重量部があり、イオタカラジーナンの含有量は、0.1〜1.0重量部であり、好ましくは0.3〜0.8重量部である。
【００２６】
一方、ゲル化補助剤として炭酸カリウム（K2CO3）の含有量は、0.01〜0.2重量部であり、グルコン酸カルシウムの含有量は、0.01〜0.2重量部である。
ペクチンは、ヘミセルロースまたはαセルロースに結合したポリガラクツロン酸のメチルエステルからなる、食品加工の増粘剤、ゼリー化剤またはテクスチャーに使用される親水コロイド化合物である。もちろん、ペクチンは、カルボキシル基のメチルエステル化（DE）の程度に応じて分類でき、ペクチンの特性、特に溶解性とゲル形成に影響する。
【００２７】
本発明に使用されるペクチンは低メトキシルアミドペクチンが望ましい。
さらに、セルロースフィルムの粘度を安定化させるために、粘度安定化剤としてのコロイダルシリカ0.01〜0.1重量部が導入される。
【００２８】
本発明で使用されるこのコロイダルシリカは、イオン交換法または酸重合法を用いて、ケイ酸ナトリウムまたは水ガラスを原料として調製されたものである。このコロイダルシリカは、5〜8重量％のSiO2含有量、2〜5 nmの粒子サイズ、pH10〜12の安定した球状粒子である。
【００２９】
また、セルロースカプセルの被膜強度を十分に向上させるためには、可塑剤の添加が必要なことで、この時、可塑剤として使用することができる物質は、グリセリン、ポリエチレングリコール（PEG）、および/またはプロピレングリコール（PG）であり、好ましくは、ポリエチレングリコール（PEG）4000が挙げられる。
【００３０】
この時、添加される可塑剤の量は、0.01〜0.1重量部であり、好ましくは0.02〜0.1重量部である。
一方、本発明の耐酸性セルロースカプセルは、乳化剤を含むことができ、乳化剤としては、ショ糖脂肪酸エステルとジアセチル化モノグリセリド（diacetylated monoglyceride）0.01〜0.2重量部を含むものである。
【００３１】
一方、本発明の耐酸性セルロースカプセルは、pH中和剤として氷酢酸0.01〜0.1重量部を含むことができ、好ましくは、0.02〜0.05重量部を含むものである。
また、本発明のセルロースカプセルが大韓薬典10改訂一般試験法のパドル法による溶出試験時の第1液（pH 1.2）で120分溶出時のセルロースカプセル内の内容薬物の8〜12重量％溶出する耐酸性溶出プロファイルを示し、連続して第2液（pH 6.8）で120分溶出時のセルロースカプセル内の内容薬物の95〜100重量％溶出する溶出プロファイルを示す耐酸性セルロースカプセルであることを特徴とする。
【００３２】
本発明のセルロースカプセルに充填された内容薬物の生物学的利用能の増加は、ゲル化剤としてのアミドペクチンの増加および胃腸管内でのセルロースカプセルの溶解および崩壊の遅延による耐酸性特性により推定することができる。
【００３３】
さらに、補助ゲル化剤としての炭酸カリウムは、消化管内でのセルロースカプセルの溶解および崩壊の遅延に影響を与える可能性があると推定することもできる。したがって、内容薬物は内容薬物の吸収の遅延に応じた持続放出特性を有することができ、これは生物学的利用能を高める。
【００３４】
本発明の耐酸性セルロースカプセルの製造方法は、大きく2工程の工程で構成されており、これを見てみると、以下の通りである。
【００３５】
（第1工程）セルロース水溶液組成物の製造
第1工程は、セルロース15〜25重量部を90℃精製水に溶解させたセルロース水溶液100重量部に対してゲル化剤としてアミドペクチン2.0〜4.0重量部とイオタカラジーナン0.1〜1.0重量部;ゲル化補助剤として炭酸カリウム0.01〜0.2重量部とグルコン酸カルシウム0.01〜0.2重量部; pH中和剤として氷酢酸0.01〜0.1重量部;乳化剤としてショ糖脂肪酸エステルとジアセチル化モノグリセリド0.01〜0.2重量部;粘度安定化剤としてコロイダルシリカ0.01〜0.1重量部;グリセリン、プロピレングリコール、およびポリエチレングリコール4000からなる群から選ばれる少なくとも１種の可塑剤0.01〜0.1重量部;を順次添加し溶解させる工程である。
【００３６】
可溶化セルロースの水溶液は、セルロースのゲル化温度である80〜90℃まで加熱される。続いて、ゲル化剤とゲル化補助剤を加えて攪拌した。続いて、pH中和剤、乳化剤、粘度安定化剤および可塑剤も加えて攪拌した。その後、混合物の温度は38〜43℃まで冷却されました。
【００３７】
（第2工程）セルロースカプセルの成形
得られたセルロース水溶液組成物を静置させて粘度を調整し、成形ピンに浸漬させてセルロースカプセルを成形、乾燥させる工程である。
【００３８】
成形ピンに浸漬時セルロース水溶液の浸漬成形温度である60℃まで昇温させ、モールドピンの上に浸漬し形成されたフィルムを収得した後、30〜37℃で乾燥させて耐酸性セルロースカプセルを製造する工程である。
【実施例】
【００３９】
以下、本発明を製造実施例、製造比較例及び実施例によりさらに具体的に説明する。
（製造実施例）本発明の耐酸性セルロースカプセルの製造
セルロース200gを90℃まで加熱した精製水約0.8Lに溶解させたセルロース水溶液1000gにゲル化剤としてアミドペクチン28gとイオタカラジーナン6g、ゲル化補助剤として炭酸カリウム0.75gとグルコン酸カルシウム0.75g、pH中和剤として氷酢酸0.2g、乳化剤としてショ糖脂肪酸エステル0.5gとジアセチル化モノグリセリド0.02g、粘度安定化剤としてコロイダルシリカ0.3gおよび可塑剤としてグリセリン0.1g、ポリエチレングリコール(PEG)4000 0.3gとプロピレングリコール(PG)0.3gを順次添加し溶解させながら40℃まで徐々に冷却させてセルロース水溶液組成物を得た。得られたセルロース水溶液組成物を静置させて粘度を調整し、温度を60℃まで昇温させた後の成形ピンに浸漬させてセルロースカプセルを形成し、30〜37℃で乾燥させて、本発明のセルロースカプセルを製造した。
【００４０】
（製造比較例1）WO 2011/36601号に開示された耐酸性セルロースカプセルの製造
セルロース200gを75℃まで加熱した精製水約0.8Lに溶解させたセルロース水溶液1000gにゲル化剤としてジェランガム(gellan gum)28gおよび乳化剤としてショ糖脂肪酸エステル0.5gを順次添加し溶解させ、45℃まで徐々に冷却させてセルロース水溶液組成物を得た。得られたセルロース水溶液組成物を静置させて粘度を調整し、温度を60℃まで昇温させた後の成形ピンに浸漬させてセルロースカプセルを形成乾燥させてセルロースカプセルを製造した。製造比較例1で製造されたセルロースカプセルの場合、ゲル化剤としてジェランガムを使用してゲル化補助剤と可塑剤を含んでいない。
【００４１】
（製造比較例2）耐酸性セルロースカプセルの製造（粘度安定化剤と可塑剤を含まない）
セルロース200gを75℃まで加熱した精製水約0.8Lに溶解させたセルロース水溶液1000gにゲル化剤としてアミドペクチン28gとイオタカラジーナン6g、ゲル化補助剤として炭酸カリウム0.75gとグルコン酸カルシウム0.5g、pH中和剤として氷酢酸0.2gおよび乳化剤としてショ糖脂肪酸エステル0.5gとジアセチル化モノグリセリド0.02gを順次添加溶解させ、45℃まで徐々に冷却させてセルロース水溶液組成物を得た。得られたセルロース水溶液組成物を静置させて粘度を調整し、温度を60℃まで昇温させた後の成形ピンに浸漬させてセルロースカプセルを形成乾燥させてセルロースカプセルを製造した。製造比較例2で製造されたセルロースカプセルの場合、粘度安定化剤と可塑剤を含んでいない。
【００４２】
（製造比較例3）株式会社ソフンで市販されているEMBOカプセルVGNS
セルロース200gを75℃まで加熱した精製水約0.8Lに溶解させたセルロース水溶液1000gにゲル化剤としてアミドペクチン6g、ゲル化補助剤としてグルコン酸カルシウム0.5g、pH中和剤として氷酢酸0.2g、乳化剤としてショ糖脂肪酸エステル0.5gおよび潤滑剤としてグリセリン0.1gを順次添加し溶解させ、45℃まで徐々に冷却させてセルロース水溶液組成物を得た。得られたセルロース水溶液組成物を静置させて粘度を調整し、温度を60℃まで昇温させた後の成形ピンに浸漬させてセルロースカプセルを形成乾燥させてセルロースカプセルを製造した。
【００４３】
（実施例1）カプセル被膜の強度の測定
製造実施例および製造比較例1〜3で製造された4種の＃0号カプセルを使用して被膜の機械的強度を測定した。使用された測定機器はTexture Analyser（Model TA 1000）であり、測定棒の落下ハンマーの速度は0.5mm/秒であり、機械的フィルム強度はカプセルの表面の下4 mmのプレス深さで測定された。結果を表1に示す。
【００４４】
【表１】
2020132641.tif 000002
【００４５】
製造実施例により調製された耐酸性セルロースカプセルの平均被膜強度は422g/cm2であった。一方、製造比較例１および２により調製されたカプセルの平均被膜強度は、それぞれ382g/cm2および387g/cm2を示した。調製比較例１および２で調製されたセルロースカプセルは、セルロースカプセルに粘度安定剤および可塑剤の両方を含まないため、セルロースカプセルの被膜強度が低下する可能性があるようである。
【００４６】
一方、株式会社ソフンで市販されているEMBOカプセルVGNSと同じ製造比較例3のセルロースカプセルよりも、本発明のセルロースカプセルの被膜強度が高く示した。  したがって、本発明のセルロースカプセルは、市販されているセルロースカプセルより優れた被膜強度を持っていること、これらの優れた被膜強度は、セルロース水溶液組成物中のゲル化補助剤として使用される炭酸カリウムとグルコン酸カルシウム、粘度安定化剤として使用されるコロイダルシリカおよび可塑剤として使用されるPEG 4000とPGの添加により増加し、被膜の物性が改善されたと判断される。
【００４７】
（実施例2）溶出試験
アセトアミノフェンをサンプルカプセルに充填した後、大韓薬典第10改訂版の溶出試験のパドル法に従って溶出試験を実施した。7.0 mlの塩酸と2.0gの塩化ナトリウムを溶解して1000mlにした後、透明で無色の最初の溶液（pH 1.2）を調製した。さらに、pH6.8のリン酸緩衝液と精製水（1：1）を混合して、2番目の溶液（pH6.8）を調製した。各溶液の温度は37.5℃±0.5℃であった。パドルの回転は50rpmで、溶解を検出するための試験材料は0、30、60、90、120、150、180、210および240分で収集された。溶解したアセトアミノフェンの量は、HPLC法によって測定された。  表2には、第1液で2時間と連続して第2液で2時間溶出試験した結果を示した。
【００４８】
また、図1には、本発明のセルロースカプセルと製造比較例1で製造された耐酸性セルロースカプセルと製造比較例3で製造された株式会社ソフンで市販されているEMBO CAPS VGNSカプセルにアセトアミノフェンを充填させての大韓薬典10改訂版一般試験法のパドル法による溶出試験時の溶出プロファイルを示した。
【００４９】
【表２】
2020132641.tif 000003
【００５０】
溶出試験の結果、本発明の製造実施例で製造されたセルロースカプセルとWO2011/36601号に開示された方法で製造された製造比較例1の耐酸性セルロースカプセルは、ほぼ同様の溶出プロファイルを示した。
【００５１】
しかし、市販されているEMBO CAPS VGNSカプセルと同じ製造比較3のセルロースカプセルの場合、腸溶性製剤の特性をほぼ示さなかった。
本発明の製造実施例の溶出プロファイルの腸溶性は、製剤比較例3で製造された市販されているスフン社製セルロースカプセルEMBO CAPS VGNSの5倍のアミドペクチン量の結果により推定できる。
【００５２】
（実施例3）生体利用率試験
本発明の製造実施例で製造されたセルロースカプセルと製造比較例3で製造された株式会社ソフンで市販されているEMBO CAPS VGNSカプセルにアセトアミノフェンをそれぞれ充填させた。試験動物のビーグル犬を介してアセトアミノフェンの血漿濃度の経時変化を介してセルロースカプセルの生体利用率を測定した。
【００５３】
6匹の動物が2つのグループに分けられ、各グループは3匹の試験動物とした。製造実施例および製造比較例3で製造したハードカプセルにアセトアミノフェン250mgをそれぞれ充填し、試験動物のビーグルにハードカプセルを経口投与した。生体利用率の評価をするために、試験動物のアセトアミノフェンの血漿濃度を8時間の間に1時間ごとに測定した。薬物動力学的パラメータが分析された。結果を図2および表3に示す。
【００５４】
図2は、本発明の耐酸性セルロースカプセルと製造比較例3で製造された株式会社ソフンで市販されているEMBO CAPS VGNSカプセルにアセトアミノフェンを充填させ、ビーグル犬に投与時のアセトアミノフェンの血漿濃度の経時変化を示したグラフである。
【００５５】
【表３】
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【００５６】
本発明の製造実施例で製造されたセルロースカプセルは、製造比較例3で製造された株式会社ソフンで市販されているEMBO CAPS VGNSカプセルよりも高い生体利用率を示した。
この詳細をみると、製造実施例で製造されたセルロースカプセルは、AUC（Area under curve）の場合、製造比較例3で製造されたソフンEMBO CAPS VGNSカプセルに比べて5％以上増加することを確認した。
【００５７】
一方、Cmax（最高血漿濃度）は、本発明のセルロースカプセルと製造比較例3で製造されたソフンEMBO CAPS VGNSカプセルの間に大きな差を示さなかった。しかし、最高血漿濃度に達する時間であるTmaxは、製造比較例3で製造されたソフンEMBO CAPS VGNSカプセルは0.91時間（h）であるのに対し、本発明の製造実施例で製造されたセルロースカプセルは、1.24時間（h）を示すことにより、生体吸収速度の遅延とそれに伴う生体利用率の増加を確認できた。
【００５８】
したがって、本発明のセルロースカプセルが内容薬物の生体内投与時、商用化されているセルロースカプセルより少なくとも5％以上のAUC（Area Under Curve）の面積が増加した生体利用率を向上させた耐酸性セルロースカプセルであることを確認した。
【図１】
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【図２】
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