【事件の表示】
　特許第６４７１２２７号発明「磁気共鳴画像法用途のためのナノ粒子」の特許異議申立事件について、次のとおり決定する。
【結　論】
　特許第６４７１２２７号の特許請求の範囲を訂正請求書に添付された訂正特許請求の範囲のとおり、訂正後の請求項〔１−５〕及び〔６−１０〕について訂正することを認める。
　特許第６４７１２２７号の請求項１、２、６、７に係る特許を維持する。
　特許第６４７１２２７号の請求項３−５及び８−１０に係る特許についての特許異議の申立てを却下する。
【理　由】
第１　手続の経緯
　特許第６４７１２２７号の請求項１〜１０に係る特許についての出願は、平成２７年９月１０日に出願され、平成３１年１月２５日にその特許権の設定登録がされ、同年２月１３日に特許掲載公報が発行された。その後、その特許について、令和元年８月９日に特許異議申立人　白井　雅恵（以下「申立人」という。）により特許異議の申立てがされ、当審は、令和元年１０月２４日付けで取消理由を通知した。特許権者は、その指定期間内である令和２年１月２８日に意見書の提出及び訂正の請求を行い、その訂正の請求に対して、申立人は、同年３月９日に意見書を提出した。当審は、同年３月２７日付けで取消理由（決定の予告）を通知し、同年８月２７日に特許権者より意見書の提出及び訂正の請求（以下、当該訂正の請求を「本件訂正請求」という。）がされ、同年９月２日付けでその訂正の請求を申立人に通知し、期間を指定して意見書を提出する機会を設けたが、申立人からは何ら応答がなかったものである。
第２　訂正の適否についての判断
１　訂正の内容
（１）訂正事項１
　特許請求の範囲の請求項１に
「該ナノ粒子の無機コアが、2.5〜4nmのサイズを有し、
　該ナノ粒子が、5nm未満の流体力学的直径を有し、かつ
　該ナノ粒子が、超常磁性である、」
と記載されているのを、
「該ナノ粒子の無機コアが、2.5〜4nmのサイズを有し、
　該ナノ粒子が、5nm未満の流体力学的直径を有し、
　該ナノ粒子が、超常磁性酸化鉄ナノ粒子であり、かつGd系化合物を含まず、かつ
　該ナノ粒子の表面が、双性イオンドーパミンスルフォネートリガンド又はDsリガンドを含む」
に訂正する。
　そして、請求項１に係る発明を引用する請求項２〜５に係る発明も同様に訂正する。
（２）訂正事項２
　特許請求の範囲の請求項３〜５を削除する。
（３）訂正事項３
　特許請求の範囲の請求項６に
「該ナノ粒子が、2.5〜4nmの無機コアを有し、5nm未満の流体力学的直径を有し、かつ超常磁性である、」
と記載されているのを、
「該ナノ粒子が、2.5〜4nmの無機コアを有し、5nm未満の流体力学的直径を有し、超常磁性酸化鉄ナノ粒子であり、かつGd系化合物を含まず、かつ該ナノ粒子の表面が、双性イオンドーパミンスルフォネートリガンド又はDsリガンドを含む」
に訂正する。
　そして、請求項６に係る発明を引用する請求項７〜１０に係る発明も同様に訂正する。
（４）訂正事項４
　特許請求の範囲の請求項８〜１０を削除する。
　なお、訂正前の請求項１〜５は、請求項２〜５が訂正の対象である請求項１を引用するものであるから、訂正前において一群の請求項に該当するものである。
　また、訂正前の請求項６〜１０は、請求項７〜１０が訂正の対象である請求項６を引用するものであるから、訂正前において一群の請求項に該当するものである。
　したがって、上記訂正の請求は、一群の請求項ごとにされたものである。
２　訂正の目的の適否、新規事項の有無、及び特許請求の範囲の拡張・変更の存否
（１）訂正事項１及び３について
　訂正事項１及び３は、訂正前の請求項１及び６に係る発明の「該ナノ粒子」が、「超常磁性である」ことを特定していたところ、訂正後の「該ナノ粒子」が、「超常磁性酸化鉄ナノ粒子であり、かつGd系化合物を含まず、かつ該ナノ粒子の表面が、双性イオンドーパミンスルフォネートリガンド又はDsリガンドを含む」ものである旨限定したものであるから、特許請求の範囲の減縮を目的としている。
　また、本願明細書の発明の詳細な説明には、（下線は、当審にて付した。以下同様。）
「【００１２】
　　ある実施態様において、前記無機コアは、2.5〜3.5nmのサイズを有し得る。
前記ナノ粒子の表面は、双性イオンドーパミンスルフォネートリガンドを含み得る。前記ナノ粒子の表面は、ドーパミンスルフォネート(「DS」)リガンドを含み得る。
「　【００１７】
　r2/r1比は、造影剤の評価において重要な値である。すなわち、低い(高い)r2/r1比は、良好なT1(T2)強調MR画像をもたらす。r2は、飽和磁化(「Ms」)及び流体力学的直径(「HD」)の増加とともに増大し得る。故に、高品質のT1強調MRIのために低いr2/r1比を達成するには、磁性コアは、低いMsを確保するために小さい必要があり、かつシェルを被覆するリガンドは、小さいr2のためには、薄いものである必要がある。
疎水性及び親水性のGd系キレート及び酸化ガドリニウムナノ粒子は、診療所においてT1造影剤として用い得るとともに、これらの高いr1及び低いr2(すなわち、低いr2/r1比)のために、高いT1コントラストを有し得る。しかしながら、最近、Gd系化合物が、高齢の成人及び腎機能が不十分な患者に対する長期的かつ重篤な毒性を示した。
このガドリニウムの高い毒性は、それを、造影剤が人体に延長された期間残存するインビボでの特異的ターゲティングに用いることを不可能とする。r2/r1比及び毒性が無いことに加えて、腎クリアランスもまた、臨床的使用において造影剤の利益となり得る重要な性質である。造影剤の腎クリアランスは、迅速な尿中排泄を可能とし得るために、造影剤への人体の曝露の最小化及び非特異的造影剤としてのより効率的なインビボでの特異的ターゲティングを可能とすることがクリアされる。
「　【００１９】
　
超常磁性酸化鉄ナノ粒子(SPION)は、そのサイズが、数ナノメートルから数十ナノメートルである単一ドメイン磁性酸化鉄粒子である。
　【００２０】
　
酸化鉄は、ガドリニウム系又はマンガン系材料よりも生体適合性が高い。これは、これらの鉄の種が、ヒトの血液に豊富に存在するためである。理想的なT1造影剤は、高いr1値及び低いr2/r1比を有することで、T1コントラスト効果を最大化するべきである。5つの不対電子を有する第二鉄(Fe3+)イオンは、r1値を増加させるものの、固有の高い磁気モーメント由来の酸化鉄ナノ粒子の高いr2が、それらのT1造影剤としての利用のための妨げとなる。この問題は、磁性ナノ粒子のサイズを減少させることにより解決し得る。
旨記載されていることから、これら訂正は、新たな技術的事項を導入するものではなく、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものでもない。
（２）訂正事項２及び４について
　訂正事項２及び４は、いずれも特許請求の範囲の請求項３〜５及び８〜１０を削除するものであるから、特許請求の範囲の減縮を目的とするものである。そして、これらの訂正が、新規事項の追加に該当せず，実質上特許請求の範囲を拡張し，又は変更するものではないことは明らかである。
３　小括
　したがって、上記の訂正請求による訂正事項１〜４は、特許法第１２０条の５第２項ただし書第１号に掲げる事項を目的とするものであり、かつ、同条第９項で準用する同法第１２６条第５項及び第６項の規定に適合する。
　よって、特許請求の範囲を、訂正請求書に添付された訂正特許請求の範囲のとおり、訂正後の請求項〔１−５〕、〔６−１０〕について訂正することを認める。
第３　訂正後の本件発明
　本件訂正請求により訂正された請求項１〜１０に係る発明（以下「本件発明１〜１０」という。）は、訂正特許請求の範囲の請求項１〜１０に記載された次の事項により特定されるとおりのものである。
「　【請求項１】
　ナノ粒子を含む、磁気共鳴画像法又は磁気共鳴血管撮影のためのT1造影剤であって、
　該ナノ粒子の無機コアが、2.5〜4nmのサイズを有し、
　該ナノ粒子が、5nm未満の流体力学的直径を有し、
　該ナノ粒子が、超常磁性酸化鉄ナノ粒子であり、かつGd系化合物を含まず、かつ
　該ナノ粒子の表面が、双性イオンドーパミンスルフォネートリガンド又はDSリガンドを含む、
前記T1造影剤。
　　【請求項２】
　前記無機コアが、2.5〜3.5nmのサイズを有する、請求項1記載のT1造影剤。
　　【請求項３】（削除）
　　【請求項４】（削除）
　　【請求項５】（削除）
　　【請求項６】
　磁気共鳴画像法又は磁気共鳴血管撮影のための方法であって、
　ナノ粒子を含むT1造影剤が導入された対象の画像信号を生成することであって、該ナノ粒子が、2.5〜4nmの無機コアを有し、5nm未満の流体力学的直径を有し、超常磁性酸化鉄ナノ粒子であり、かつGd系化合物を含まず、かつ該ナノ粒子の表面が、双性イオンドーパミンスルフォネートリガンド又はDSリガンドを含む、前記方法。
　　【請求項７】
　前記無機コアが、2.5〜3.5nmのサイズを有する、請求項6記載の方法。
　　【請求項８】（削除）
　　【請求項９】（削除）
　　【請求項１０】（削除）」
第４　取消理由通知に記載した取消理由について
１　取消理由の概要
　訂正前の請求項１〜４及び６〜９に係る特許に対して、当審が令和２年３月２７日付けで特許権者に通知した取消理由（決定の予告）の要旨は、次のとおりである。
（１）訂正前の請求項１〜４及び６〜９に係る発明は、引用文献１に記載された発明であるから、特許法第２９条第１項第３号の規定に該当し、同法第２９条第１項の規定に違反してされたものであるか、または、引用文献１に記載された発明より当業者が容易に想到できたものであるから、特許法第２９条第２項の規定に違反してされたものである。
（２）訂正前の請求項１、２、６及び７は、引用文献２または３に記載された発明であるから、特許法第２９条第１項第３号の規定に該当し、同法第２９条第１項の規定に違反してされたものであるか、または、引用文献２または３に記載された発明より当業者が容易に想到できたものであるから、特許法第２９条第２項の規定に違反してされたものである。
引用文献１：Zhou et al., Engineered Iron-Oxide-Based Nanoparticles as Enhanced T1 Contrast Agents for Efficient Tumor Imaging, ACS Nano, vol. 7, no. 4, pp. 3287-3296（甲１号証）
引用文献２：国際公開第２０１３／０１９０９０号（甲４号証）
引用文献３：国際公開第２０１２／０１８２４０号（甲５号証）
引用文献４：古林孝夫　他、「微粒子の磁性―超常磁性と粒子問相互作用―」、まてりあ、公益社団法人　日本金属学会、１９９９年８月２０日発行、第３８巻、第８号、６３８−６４４頁（甲３号証）
２　引用文献の記載
（１）引用文献１について
ア　引用文献１に記載された事項
　取消理由通知において引用した引用文献１には以下の事項が記載されている。
（引１ａ）「The design and synthesis of various types of magnetic nanomaterials have attracted tremendous research interest in the areas of magnetic separation, drug delivery, and contrast agents for magnetic resonance imaging (MRI) in biomedical and clinical applications.1-7 MRI is one of the most powerful noninvasive diagnosis techniques with superior resolution, permitting indepth anatomical details in the diagnosis of many diseases.8 Magnetic nanomaterials are employed as MRI contrast agents to improve the sensitivity and reliability because they are able to alter the relaxation time of nearby water protons to generate great contrast effects under external magnetic fields.9,10 On the basis of the different models of longitudinal (T1) and transverse (T2) relaxations, there are two types of MRI contrast agents: positive (T1) and negative (T2). Generally speaking, superparamagnetic nanomaterials (e.g., Fe3O4, MnFe2O4) are typically T2 contrast materials,11-13 and paramagnetic nanomaterials (e.g., MnO, Gd2O3) are prevailing T1 contrast materials.14-16 
Despite much progress in the development of T1 contrast agents to minimize the toxicity issues of Mn2+ or Gd3+ by efficientmetal chelation strategy,17-20 they still suffer from poor biodistribution and potential release by demetalation or transmetalation with other ions such as Zn2+ in blood circulation, which results in increased risk of nephrogenic systemic fibrosis with renal dysfunction to patients.
　
Ultrasmall (3 nm) iron oxide (IO) nanoparticles are able to generate T1 enhanced images
IO-based nanoparticles with high stability and strong T1 contrast effect are desirable as T1 contrast agents.
　For in vivo applications, nanoparticles are still struggling due to their metabolic fate and related toxicity issues, although we may control the interactions between nanoparticles and biological systems by tuning the properties of nanoparticles such as size, shape, and surface chemistry.29-33 One would expect that nanoparticles with long circulation half-lives and the lowest likelihood of toxicity in vivo promise potential clinical translation.34 The poor surface coating of nanoparticles usually suffers from a high uptake of macrophages and rapid accumulation in the mononuclear phagocyte system (MPS; e.g., liver and spleen),35 resulting in a short circulation half-life and long-term toxicity issues. The ideal surface coating of T1 contrast nanomaterials should ensure an effective water-exchange ratio on the nearby surface of nanoparticles, a decrease in the nonspecific binding to plasma proteins in biological media, and an increase in the possibility of renal clearance. 36-38 Small zwitterion molecules may be the potential candidates to achieve such water-soluble nanoparticles by a ligand-exchange process.39 The surface coating of nanoparticles using small zwitterion molecules as ligands may maintain the compact and small size of the nanoparticles, reduce nonspecific adsorption of proteins and interparticle agglomeration, increase the possibility of rapid renal clearance, lead to a potentially long circulation half-life in vivo,40,41 and possibly deliver the host nanoparticles to leaky vascular tumors by a passive targeting strategy. We 
used the zwitterionic dopamine sulfonate (ZDS)
molecule as an effective binding ligand to modify the surface of small-sized GdIO nanoparticles
The ZDS-coated GdIO nanoparticles (GdIO@ZDS) showed a small hydrodynamic diameter (HD), low nonspecific binding to proteins, renal clearance, and most importantly, high passive tumor targeting for T1 MRI imaging in living subjects.
効率的な金属キレート化戦略によってＭｎ２＋またはＧｄ３＋の毒性問題を最小限に抑えるためのＴ１造影剤の開発における大きな進歩にもかかわらず、17-20 それらは依然として不十分な生体内分布および血流中のＺｎ２＋のような他のイオンとの脱金属化またはトランスメタル化による潜在的放出に苦しんでおり、その結果、腎機能障害を伴う腎性全身性線維症のリスクが高まる。
　
超微細（＜３ｎｍ）酸化鉄（ＩＯ）ナノ粒子は、
Ｔ１が増強された画像を生成することができる
高い安定性および強いＴ１造影効果を有するＩＯベースのナノ粒子はＴ１造影剤
安定で改良されたＴ１造影剤として、新規の微細（約５ｎｍ)ガドリニウム埋め込み酸化鉄（ＧｄＩＯ）ナノ粒子を紹介する。
　生体内用途では、サイズ、形状、および表面化学などのナノ粒子の特性を調整することによってナノ粒子と生物系との間の相互作用を制御することができるが、ナノ粒子は依然としてその代謝運命および関連する毒性の問題により苦労している。29-33循環半減期が長く生体内での毒性の可能性が最も低いナノ粒子が潜在的な臨床的実用化を約束すると予想されるであろう。34ナノ粒子の不十分な表面コーティングは通常、マクロファージの高い取り込みおよび単核食細胞系（ＭＰ Ｓ;例えば、肝臓および脾臓）35における急速な蓄積を被り、その結果、循環半減期が短くなり、長期の毒性問題が生じる。Ｔ１造影ナノ材料の理想的な表面被覆は、ナノ粒子の近表面上の有効な水交換比、生物学的媒体中の血漿タンパク質への非特異的結合の減少、および腎臓クリアランスの可能性の増加を確実にするはずである。30-38小さな双性イオン分子は、配位子交換プロセスによってそのような水溶性ナノ粒子を達成するための潜在的な候補であり得る。39リガンドとして小さな双性イオン分子を使用するナノ粒子の表面被覆は、コンパクトな微小ナノ粒子を維持し、タンパク質の非特異的吸着および粒子間凝集を減少させ、急速な腎クリアランスの可能性を高め、生体内で潜在的に長い循環半減期をもたらす。40，41そしておそらく受動的なターゲット戦略によって宿主ナノ粒子を漏出性血管腫瘍に送達する。我々は、
双性イオンドーパミンスルホン酸（ＺＤＳ）
分子を微細ＧｄＩＯナノ粒子の表面を修飾するための有効な結合リガンドとして使用し
ＺＤＳ被覆ＧｄｌＯナノ粒子（ＧｄＩＯ＠ＺＤＳ）は、小さい流体力学的直径（ＨＤ）、タンパク質への低い非特異的結合、腎臓クリアランス、および最も重要なことには、生きている被験者におけるＴ１ＭＲＩイメージングのための高い受動腫瘍ターゲティングを示した
（引１ｂ）「
Figure 1. Schematic illustration of spin phenomena in small-sized (a) IO and (b) GdIO nanoparticles. The gadolinium species (Gd2O3 nanoclusters) in GdIO nanoparticles (〜5 nm in diameter) cause an inner spin-canting effect, while the IO nanoparticles (〜5 nm in diameter) contain a spin-canted surface and spin-oriented core. (c) Structure of GdIO nanoparticles coated with zwitterionic dopamine sulfonate (ZDS) molecules.」（３２８８頁、当審訳：「図１．微小（ａ）ＩＯおよび（ｂ）ＧｄＩＯナノ粒子のスピン現象の模式図。ＧｄＩＯナノ粒子（直径約５ｎｍ）中のガドリニウム種（Ｇｄ２Ｏ３ナノクラスター）は内部スピン傾斜効果を引き起こし、一方、ＩＯナノ粒子（直径約５ｎｍ）はスピン傾斜表面およびスピン配向コアを含む。（ｃ）双性イオンドーパミンスルホネート（ＺＤＳ）分子で被覆されたＧｄＩＯナノ粒子の構造。」）
（引１ｃ）「RESULTS AND DISCUSSION
　　Preparation of Zwitterionic Small-Sized GdIO Nanoparticles.
 The synthesis of monodisperse GdIO nanoparticles with various small sizes is simple and straightforward: we employed iron(III) acetylacetonate and gadolinium-(III) 2,4-pentanedionate hydrate as precursors to undergo a co-decomposition procedure in phenyl ether containing 1,2-hexadecanediol, oleyl amine, and oleic acid.42 The sizes are easily tunable by reaction time without a size selection process. Particularly,
 GdIO nanoparticles with diameters of 2.8 ± 0.5, 3.5 ± 0.8, and 4.8 ± 0.6 nm were obtained
We also obtained monodisperse IO nanoparticles with a diameter of 4.9 ± 0.4 nm by similar procedures but without the Gd precursor for comparison.
　　双性イオン微細ＧｄＩＯナノ粒子の調整
さまざまな小さいサイズの単分散ＧｄＩＯナノ粒子の合成は、単純で直接的である。１、２−ヘキサデカンジオール、オレイルアミン、オレイル酸を含有するフェニルエーテル中で共分解法を行うために、前駆体として鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトネートおよびガドリニウム−（ＩＩＩ）２、４―ペンタンジオネート水和物を使用した。４２サイズはサイズ選択プロセスなしで反応時間によって容易に調整できる。特に、
２．８±０．５、３．５±０．８、および４．８±０．６ｎｍの直径を有するＧｄＩＯナノ粒子が、
得られた
比較のためにＧｄ前駆体を用いないこと以外は同様の手順によって直径４．９±０．４ｎｍの単分散ＩＯナノ粒子も得た
（引１ｄ）「To achieve water-soluble nanoparticles, 
we introduced a simple method to prepare ZDS
ＺＤＳ
で被覆されたナノ粒子を調整するための
方法を導入し
得た
（引１ｅ）「
Figure 3. 
Magnetic properties and MRI measurements of 4.9 nm IO
2.8 nm GdIO nanoparticles. Fielddependent magnetization curves (MH) at (a) 300 K and (b) 5 K, respectively.
４．９ｎｍＩＯ
２．８ｎｍＧｄＩＯナノ粒子の磁気特性とＭＲＩ測定値。それぞれ（ａ）３００Ｋおよび（ｂ）５Ｋにおける磁場依存曲線（Ｍ−Ｈ）
（引１ｆ）「In Vitro and in Vivo Behavior Studies. To investigate the size changes of ZDS- or DMSA-coated GdIO nanoparticles in a biological solution, we used gel filtration chromatography (GFC) to determine the hydrodynamic diameters (HDs) of nanoparticles in biological media because this system allows online and fullspectrum analysis with high reliability and repeatability. The GFC profiles indicated the sizes of nanoparticles are inversely related to the retention times. We first tested a group of protein standards as markers to calibrate the HDs, for example, blue dextran (M1, 6.9 min, 29.5 nm HD), thyroglobulin (M2, 10.9 min, 18.8 nm HD), alcohol dehydrogenase (M3, 14.8 min, 10.1 nm HD), ovalbumin (M4, 16.0 min, 6.1 nm HD), and vitamin B12 (M5, 20.5 min, 1.5 nm HD). Under the same conditions, the various ZDS-coated nanoparticles with different sizes were nearly monodisperse with sharp peaks of retention time (Figure 4a, iiv). These results showed that the HDs of ZDS-coated samples were in the range from 1.5 to 6.1 nm (e.g., the HD of 4.8 nm GdIO@ZDS nanoparticles is approximately 5.2 nm), indicating the extremely thin surface coating layer (1 nm) on the nanoparticles. The dynamic light scattering (DLS) results 
showed comparable HDs of about 4.18, 5.61, 6.50, and 7.13 nm for 2.8, 3.5, and 4.8
nm GdIO@ZDS
and 4.9 nm IO@ZDS nanoparticles
２．８、３．５および４．８ｎｍＧｄＩＯ＠ＺＤＳおよび４．９ｎｍＩＯ＠ＺＤＳナノ粒子について、それぞれ約４．１８、５．６１、６．５０及び７．１３ｎｍの匹敵するＨＤを示し
イ　引用文献１に記載された発明
（ア）上記（引１ａ）より引用文献１には、「超微細（＜３ｎｍ）酸化鉄（ＩＯ）ナノ粒子は」、「Ｔ１が増強された画像を生成することができ」、「高い安定性および強いＴ１造影効果を有するＩＯベースのナノ粒子はＴ１造影剤として望まし」く、「新規の微細（約５ｎｍ)ガドリニウム埋め込み酸化鉄（ＧｄＩＯ）ナノ粒子」が、「安定で改良されたＴ１造影剤」である旨記載され、「双性イオンドーパミンスルホン酸（ＺＤＳ）分子を」表面を修飾するための有効な結合リガンドとして使用した「微細ＧｄＩＯナノ粒子」である「ＺＤＳ被覆ＧｄｌＯナノ粒子（ＧｄＩＯ＠ＺＤＳ）は、小さい流体力学的直径（ＨＤ）、タンパク質への低い非特異的結合、腎臓クリアランス、および最も重要なことには、生きている被験者におけるＴ１ＭＲＩイメージングのための高い受動腫瘍ターゲティングを示した」旨記載されている。
（イ）上記（引１ｆ）より、「２．８、３．５および４．８ｎｍＧｄＩＯ＠ＺＤＳおよび４．９ｎｍＩＯ＠ＺＤＳナノ粒子について、それぞれ約４．１８、５．６１、６．５０及び７．１３ｎｍの匹敵するＨＤを示した」旨記載されていることから、引用文献１において、「２．８、３．５および４．８ｎｍＧｄＩＯ＠ＺＤＳおよび４．９ｎｍＩＯ＠ＺＤＳナノ粒子について」実施した点が読み取れる。そして、上記（ア）において、「双性イオンドーパミンスルホン酸（ＺＤＳ）分子を」表面を修飾するための有効な結合リガンドとして使用した「微細ＧｄＩＯナノ粒子」である「ＺＤＳ被覆ＧｄｌＯナノ粒子（ＧｄＩＯ＠ＺＤＳ）は、小さい流体力学的直径（ＨＤ）、タンパク質への低い非特異的結合、腎臓クリアランス、および最も重要なことには、生きている被験者におけるＴ１ＭＲＩイメージングのための高い受動腫瘍ターゲティングを示した」旨記載され、上記（引１ｃ）より、実際に特性を調べるためのナノ粒子として「２．８±０．５、３．５±０．８、および４．８±０．６ｎｍの直径を有するＧｄＩＯナノ粒子」と、「比較のためにＧｄ前駆体を用いないこと以外は同様の手順によって直径４．９±０．４ｎｍの単分散ＩＯナノ粒子」を得た旨記載されていることから、上記（引１ｆ）の「４．９ｎｍＩＯ＠ＺＤＳナノ粒子」は、比較のために作成された粒子であるから、引用文献１において評価される粒子は「２．８、３．５および４．８ｎｍＧｄＩＯ＠ＺＤＳ」「ナノ粒子」であるといえる。
　そうすると引用文献１において「Ｔ１が増強された画像を生成することができ」、「高い安定性および強いＴ１造影効果を有するＩＯベースのナノ粒子」である「超微細（＜３ｎｍ）酸化鉄（ＩＯ）ナノ粒子は」、「２．８、３．５および４．８ｎｍＧｄＩＯ＠ＺＤＳ」「ナノ粒子」であるといえる。
（ウ）上記（引１ｃ）の磁場依存曲線（図３（ａ）および（ｂ））より、４．８ｎｍＧｄＩＯ、３．５ｎｍＧｄＩＯおよび２．８ｎｍＧｄＩＯナノ粒子は、残留磁化がない点及び、磁気ヒステリシスを示さない点が、また。ＧｄＩＯナノ粒子においては、粒子径が小さくなるほど比較的弱い磁場で磁気飽和の傾向を示す点が見て取れる。
（エ）上記（ア）〜（ウ）を踏まえると、（引１ａ）〜（引１ｆ）より引用文献１には、以下の発明（以下「引用発明１」という。）が記載されている。
「Ｔ１が増強された画像を生成することができる、高い安定性および強いＴ１造影効果を有するＩＯベースの超微細（＜３ｎｍ）酸化鉄（ＩＯ）ナノ粒子からなるＴ１造影剤であって、
　双性イオンドーパミンスルホン酸（ＺＤＳ）分子を、表面を修飾するための有効な結合リガンドとして使用した微細ＧｄＩＯナノ粒子であるＺＤＳ被覆ＧｄｌＯナノ粒子（ＧｄＩＯ＠ＺＤＳ）は、小さい流体力学的直径（ＨＤ）、タンパク質への低い非特異的結合、腎臓クリアランス、および最も重要なことには、生きている被験者におけるＴ１ＭＲＩイメージングのための高い受動腫瘍ターゲティングを示し、
　残留磁化がなく、磁気ヒステリシスを示さず、ＧｄＩＯナノ粒子においては、粒子径が小さくなるほど比較的弱い磁場で磁気飽和の傾向を示し、
　２．８、３．５および４．８ｎｍＧｄＩＯ＠ＺＤＳナノ粒子は、それぞれ約４．１８、５．６１及び６．５０ｎｍの匹敵するＨＤを示す
ＩＯナノ粒子からなるＴ１造影剤。」
（２）引用文献２について
ア　引用文献２に記載された事項
　引用文献２には、以下の事項が記載されている。
（引２ａ）「[86] Dispersion was prepared by dispersing 100 mg of 
iron oxide (Fe304) having oleic acid adhered to the surface
[87] Hydrodynamic diameter of the nanoparticle composition in the colloidal solution was measured using Malvern Zetasizer Nano ZS. 
The hydrodynamic diameter was about 3.8 nm, which is substantially similar to the core size(3nm). 
オレイン酸が表面に付着された３ｎｍサイズの酸化鉄（Ｆｅ3Ｏ4）
［８７］ マルバーン　ゼータサイザー（Malvern Zetasizer） Nano ZSを用いてコロイド溶液中のナノ粒子組成物の流体力学的径を測定した。そ
の流体力学的径は、コアサイズ（３ｎｍ）とほぼ類似した３．８ｎｍであった
（引２ｂ）「[104][TABLE 1] 
[105]
[106] * PO-Glu: Glucose 6-phosphate, PO-Man: Mannose 6-phosphate, PO-Fru: Fructose- 6-phosphate 
[107] [EXAMPLE 7-1] 
Magnetic resonance T1 imaging experiment with composition including glucose 6-phosphate-bonded 3 nm core iron oxide nanoparticles
[108] Using a wrist coil in MRI scanner (Trio 3.0T, Siemens), the colloidal solution containing iron oxide nanoparticles dispersed and hydrophilized therein was subjected to evaluation of in vivo T1 imaging performance, as shown in Table 1. 
[109] The evaluation of in vivo T1 imaging performance was executed with rat F-344. The rat weighed 200 to 300 g. After anesthetizing, the rat was placed horizontally in the MRI scanner and cross-sections thereof were observed. MRI images of the rat were taken before, immediately after, 2 hours after and 24 hours after injection of a contrast agent, respectively, in order to observe and compare blood vessels of the rat before and after the injection of the contrast agent. 
Adding 5% glucose solution
to the colloidal solution of 3 nm core iron oxide nanoparticles
the contrast agent was prepared
[110] Determination of in vivo T1 relaxation performance was executed using 3D SPGR sequence (TR/TE: 25/5.1, Flip angle: 25°), a scan time was 12 minutes, an image thickness was 1 mm, the number of lattices was 256x146 and FOV was 65x110 mm.
[111] 
In order to quantify T1 contrast imaging effects of the prepared contrast agent
[112] [Equation 1] 
[113] T1 signal enhancement ratio (ΔRl) = 100 x [1 - (SNRt/SNR0)] 
[114] SNR0 (SNR before administration of contrast agent) = [Signal intensity of ROI0/Signal intensity of muscle0] 
[115] SNRt (SNR after administration of contrast agent) = [Signal intensity of ROIt/Signal intensity of musclet ] 
[116] Figure 4 is an 
MRI T1 angiographic image of a rat taken by injecting a contrast agent into a rat, wherein the contrast agent includes colloids formed by dispersing a composition, which includes core iron oxide nanoparticles having a size of 3 nm hy- drophilized therein, in water.
the blood vessels of the rat is observed as white highlighted part (positive contrast)
[117] Figure 5 illustrates
 MR signal intensities and demonstrates that brightness is increased by 4 times at the maximum, compared to before injection of the contrast agent
［１０５］
［１０６］＊ＰＯ−Ｇｌｕ：グルコース６−リン酸、ＰＯ−Ｍａｎ：マンノース６−リン酸、ＰＯ−Ｆｒｕ：フルクトース６−リン酸
［１０７］［実施例７‐１］
グルコース６‐リン酸が付着された３ｎｍのコア酸化鉄ナノ粒子を含む組成物の磁気共鳴Ｔ１画像の分析
［１０８］ 磁気共鳴画像診断装置（Trio　３．０T、シーメンス（Simens））で手首コイル（wrist coil）を用いて、表１に示すように分散及び親水化された酸化鉄ナノ粒子のコロイド溶液の体内（in vivo）Ｔ１画像性能を評価した。
［１０９］ 体内（in vivo）Ｔ１画像性能の評価は、ラットＦ‐３４４を用いて行った。ラットの体重は２００〜３００ｇであった。ラットを麻酔した後、磁気共鳴画像診断装置に水平に入れてその断面を観察した。ラットの磁気共鳴画像は、造影剤注入前、造影剤注入後、造影剤注入２時間後、造影剤注入２４時間後に測定して、造影剤注入前と注入後のラットの血管を観察比較した。表１に示した
３ｎｍのコア酸化鉄ナノ粒子のコロイド溶液に、５％のグルコース溶液
を添加して造影剤を製造し
［１１０］ 体内（in vivo）Ｔ１緩和性能はSimens社から提供される３Ｄ　ＳＰＧＲ　シークエンス（sequence）（ＴＲ／ＴＥ：２５／５．１、フリップ角度（Flip angle）：２５゜）を用いて測定し、スキャン時間は１２分であり、画像厚さは１ｍｍ、格子数は２５６×１４６、ＦＯＶは６５×１１０ｍｍであった。
［１１１］ 
製造された造影剤のＴ１造影効果を定量的に評価する
［１１２］［数式１］
［１１３］ Ｔ１信号増幅比（ΔＲ１）＝１００×［１−（ＳＮＲt／ＳＮＲ0）］
［１１４］ ＳＮＲ0（造影剤投与前ＳＮＲ）＝ＲＯＩ0の信号強度／筋肉0（muscle0）の信号強度
［１１５］ ＳＮＲt（造影剤投与後ＳＮＲ）＝ＲＯＩtの信号強度／筋肉t（musclet）の信号強度
［１１６］ 図４は
３ｎｍサイズのコア酸化鉄ナノ粒子を親水化させた組成物を水に分散させたコロイドを含む造影剤をラットに注入した後に撮影したＭＲＩ　Ｔ１血管造影画像
ラットの血管が白く強調された部分（陽性造影）が観察され
［１１７］ また、図５は
ＭＲ信号強度
造影剤注入前に比べ最大４倍まで明るくなる
イ　引用文献２に記載された発明
　上記（引２ａ）および（引２ｂ）より引用文献２には以下の発明（以下「引用発明２」という。）が記載されている。
「オレイン酸が表面に付着された３ｎｍサイズの酸化鉄（Ｆｅ3Ｏ4）の流体力学的径は、コアサイズ（３ｎｍ）とほぼ類似した３．８ｎｍであり、
　グルコース６‐リン酸が付着された３ｎｍのコア酸化鉄ナノ粒子を含む組成物の磁気共鳴Ｔ１画像の分析において、３ｎｍのコア酸化鉄ナノ粒子のコロイド溶液に、５％のグルコース溶液を添加して造影剤を製造し、製造された造影剤のＴ１造影効果を定量的に評価し、
　３ｎｍサイズのコア酸化鉄ナノ粒子を親水化させた組成物を水に分散させたコロイドを含む造影剤をラットに注入した後に撮影したＭＲＩ　Ｔ１血管造影画像において、ラットの血管が白く強調された部分（陽性造影）が観察され、
　ＭＲ信号強度は、造影剤注入前に比べ最大４倍まで明るくなる
　造影剤。」
（３）引用文献３について
ア　引用文献３に記載された事項
　引用文献３には、以下の事項が記載されている。
（引３ａ）「138 EXAMPLE 11 
139 Physico-chemical properties of the prepared iron oxide nanoparticles
140 Using a vibrating sample magnetometer (VSM), magnetic property of the nanoparticles was measured. FIG. 12 shows magnetization-magnetic field (M-H) graphs of nanoparticles having different sizes of 1.6, 2.3, 3 and 12nm, which were synthesized in the foregoing examples. More particularly, in FIG. 12, (a) shows M-H graphs at 5K and 300K, respectively, of 3nm-size nanoparticles synthesized by the method described in Example 1; (b) shows variation in M-H graph at 300 , of nanoparticles with particle size; (c) shows zero field cooling and field cooling M-T graphs of 2.3nm-size nanoparticles synthesized by the method described in Example 2, respectively; (d) shows an M-T graph of 3nm-size nanoparticles synthesized by a method described in Example 1; (e) shows an M-T graph of 12nm-size nanoparticles synthesized by a method described in Comparative Example 3; (f) shows M-H graphs at 5K and 300K, respectively, of 1.6nm-size nanoparticles synthesized by the method described in Example 6; (g) shows an M-T graph of 1.6nm nanoparticles synthesized by the method described in Example 6; and (h) shows M-H graphs at 5K and 300K, respectively, of 2.3nm-size nanoparticles synthesized by the method described in Example 9. 
141 Referring to FIG. 12, the 12nm-size iron oxide nanoparticles at 5R are ferri magnetic to exhibit coercivity and remanent magnetization. 3nm-size iron oxide nanoparticles are also ferr magnetic to exhibit a little coercivity as well as remanent magnetization. However, the 2.3nm-size nanoparticles neither show such remanent magnetization nor coercivity at the temperature. That is, these nanoparticles remain in a paramagnetic state until the temperature of 5K. This is an unexpected case in magnetic nanoparticles having superparamagnetic properties. The foregoing conditions may be clearly identified from a magnetization-temperature (M-T) graph and, for instance, it can be seen that a blocking temperature is 200K for the 12nm-size nanoparticles and 10K for the 3nm-size nanoparticles, however, the blocking temperature of the 2.5nm nanoparticles is not observed even at 5K. The blocking temperature means a transition temperature, at which physical properties such as superparamagnetic, ferromagnetic and/or ferrimagnetic properties are exchanged, and may be proportional to the volume of particles. Accordingly, when the particle size is decreased, the blocking temperature may also be lowered. For instance, if the particle size is decreased to 3nm or less, the blocking temperature does not appear even at 5K. As a result, it can be seen that the 3nm-size particle is paramagnetic or has paramagnet ic-1ike physical properties. Such characteristic was firstly discovered in iron oxide nanoparticles having a ferrite structure and, since it is similar to paramagnetic property, is referred to as 'pseudo-paramagnetic property' to be distinguishable from super-paramagnetic property. Since the iron oxide nanoparticles having a small size of 3nm or less are mostly superparamagnetic nanoparticles and/or have disordered spins on the surface thereof, these particles may look like paramagnetic. More specifically, although the foregoing nanoparticles are not paramagnetic, they show paramagnetic- like behavior, thus being pseudo-paramagnetic. 」（当審訳：「＜１３８＞（実施例１１）
＜１３９＞製造された酸化鉄ナノ粒子の物理化学的特性
＜１４０＞ナノ粒子の磁性を振動試料磁力計（Vibrating Sample Magnetometer；ＶＳＭ）を用いて測定した。図１２は実施例で合成された２．３、３、１２ｎｍのナノ粒子の磁化度−磁場（magnetization−magnetic field；Ｍ−Ｈ）の曲線を示す。図１２の（ａ）は実施例１の方法で合成された３ｎｍのナノ粒子の５Ｋ、３００ＫにおけるＭ−Ｈ曲線であり、（ｂ）は大きさによるナノ粒子の３００ＫにおけるＭ−Ｈ曲線の変化を示し、（ｃ）は実施例２の方法で合成された２．３ｎｍのナノ粒子のゼロ磁場冷却（Zero field cooling）と磁場冷却（Field cooling）Ｍ−Ｔ曲線であり、（ｄ）は実施例１の方法で合成された３ｎｍのナノ粒子のＭ−Ｔ曲線であり、（ｅ）は比較例３の方法で合成された１２ｎｍのナノ粒子のＭ−Ｔ曲線であり、（ｆ）は実施例６の方法で合成された１．６ｎｍのナノ粒子の５Ｋ、３００ＫにおけるＭ−Ｈ曲線であり、（ｇ）は実施例６の方法で合成された１．６ｎｍのナノ粒子のＭ−Ｔ曲線であり、（ｈ）は実施例９で合成された２．３ｎｍのナノ粒子の５Ｋ、３００ＫにおけるＭ−Ｈ曲線である。
＜１４１＞図１２を参照すると、５Ｋにおける１２ｎｍの酸化鉄ナノ粒子は、保磁力（coercivity）と残留磁気（remanent magnetization）を示すフェリ磁性の性質を有する。３ｎｍの酸化鉄ナノ粒子も若干の保磁力と残留磁気を示すフェリ磁性の性質を有するが、２．３ｎｍのナノ粒子では保磁力と残留磁気が表れない。即ち、５Ｋまで常磁性の形態で残っている。これは超常磁性を有する磁性体ナノ粒子で非常に異例的な場合である。これは磁化度−温度（magnetization−temperature；Ｍ−Ｔ）曲線を見ると明確に示されるが、１２ｎｍでは閉鎖温度（blocking temperature）が２００Ｋで示され、３ｎｍの粒子は１０Ｋで示されるが２．５ｎｍの粒子は閉鎖温度が５Ｋまで示されない。閉鎖温度とは超常磁性、強磁及び／又はフェリ磁性の物性が変化する遷移温度であり、粒子の体積に比例するため、粒径が小くなるほど閉鎖温度は低下する。大きさが３ｎｍ以下にまで減少すると、閉鎖温度は５Ｋまで示されず、３ｎｍの粒子は極低温でも常磁性あるいは常磁性と類似した物性を有することが分かる。フェライト（ferrite）構造を有する酸化鉄ナノ粒子でこのような性質が初めて発見されたが、超常磁性と区別するために、常磁性と類似する「擬似常磁性（pseudo−paramagnetic）」とする。３ｎｍ以下の小さい酸化鉄ナノ粒子は超常磁性ナノ粒子や表面の配列されていない（disordered）スピンが粒子のほとんどを占めるため、粒子は常磁性を有するように見える。これは厳密に言えば常磁性ではないが常磁性と類似する挙動を示すため、擬似常磁性と言える。」）
（引３ｃ）「169 EXAMPLE 17 
170 Hydrophilic modification of iron oxide nanoparticles using monosaccharide phosphate and MR in vivo imaging 
171 Iron oxide nanoparticles capped by oleic acid on the surface were prepared by the method of example 1. 
172 100mg of 
3nm iron oxide nanoparticles
iron oxide nanoparticles capped by glucose 6-phosphate on the surface
173 
The hydrodynaraic diameter of the nanoparticles having glucose 6- phosphate on the surface was 3.8nm
174 
MR imaging using the 3nm nanoparticles capped by glucose 6-phosphate was performed
175 As shown in FIG. 25 
blood vessels were brightened on the T1 weighted MR imaging.
the composition of 3nm nanoparticles capped by glucose 6-phosphate can be a good MR blood pool agent 
＜１７０＞リン酸モノサッカライドを用いた酸化鉄ナノ粒子の親水化改質及びＭＲ in vivo映像
＜１７１＞表面上でオレイン酸でキャッピングされた酸化鉄ナノ粒子を実施例１の方法で製造した。
＜１７２＞
３ｎｍの酸化鉄ナノ粒子
表面上でグルコース６−ホスフェートでキャッピングされた酸化鉄ナノ粒子
＜１７３＞動的光散乱方法（Malvern Zetasizer Nano ZS）を使用して測定された、
表面上でグルコース６−ホスフェートを有するナノ粒子の流体力学的径は３．８ｎｍであった
＜１７４＞
グルコース６−ホスフェートでキャッピングされた３ｎｍのナノ粒子を使用するＭＲ映像を
て実行し
＜１７５＞図２５に示されたように、
血管はＴ１秤量されたＭＲ映像上で鮮明になった
グルコース６−ホスフェートでキャッピングされた３ｎｍのナノ粒子の組成物が良好なＭＲ血液プール剤である
（引３ｃ）「【Figure 12】
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　」
（イ）　引用文献３に記載された発明
ａ　上記（引３ｃ）より、３ｎｍの酸化鉄ナノ粒子は、残留磁化がなく、比較的弱い磁場で磁気飽和の傾向を示し、磁気ヒステリシスを示さない点が見て取れる。
ｂ　上記（ア）を踏まえると、上記（引３ａ）〜（引３ｃ）より引用文献３には以下の発明（以下「引用発明３」という。）が記載されている。
「表面上でグルコース６−ホスフェートでキャッピングされた３ｎｍの酸化鉄ナノ粒子において、
　３ｎｍの酸化鉄ナノ粒子は、残留磁化がなく、比較的弱い磁場で磁気飽和の傾向を示し、磁気ヒステリシスを示さず、
　表面上でグルコース６−ホスフェートを有するナノ粒子の流体力学的径は３．８ｎｍであり、
　グルコース６−ホスフェートでキャッピングされた３ｎｍのナノ粒子を使用するＭＲ映像を実行し、血管はＴ１秤量されたＭＲ映像上で鮮明になる
　グルコース６−ホスフェートでキャッピングされた３ｎｍのナノ粒子の組成物からなる良好なＭＲ血液プール剤。」
エ　引用文献４に記載された事項
　引用文献４には、以下の事項が記載されている。
（引４ａ）「強磁性体微粒子の研究の歴史は古く,粒子サイズを小さくすると磁化曲線にヒステリシスが現れずに常磁性的ふるまいをすることは1960年代から知られている現象である(1).良く知られているように強磁性粒子を小さくしていくと,磁壁の無い単磁区粒子となる.磁化の方向は磁気異方性エネルギーが極小値をとるある方向,すなわち磁化容易方向に固定されている.さらに粒子を小さくして行くと,体積に比例する磁気異方性エネルギーが熱ゆらぎに比べて小さくになり,磁化が自由に回転するようになる.
個々の粒子の磁気モーメントがあたかも常磁性体の原子のモーメントと同様に振る舞う.この状態が超常磁性である.
３　当審の判断
（１）引用発明１との対比・判断
ア　本件発明１について
（ア）対比
ａ　引用発明１の「高い安定性および強いＴ１造影効果を有するＩＯベースの超微細（＜３ｎｍ）酸化鉄（ＩＯ）ナノ粒子」および「Ｔ１が増強された画像を生成することができる」「Ｔ１造影剤」は、それぞれ、本件発明１の「ナノ粒子」および「T1造影剤」に相当する。そして、引用発明１の「高い安定性および強いＴ１造影効果を有するＩＯベースの超微細（＜３ｎｍ）酸化鉄（ＩＯ）ナノ粒子からなるＴ１造影剤」は、「Ｔ１が増強された画像を生成することができる」ものであるから、引用発明１の「Ｔ１が増強された画像を生成することができる、高い安定性および強いＴ１造影効果を有するＩＯベースの超微細（＜３ｎｍ）酸化鉄（ＩＯ）ナノ粒子からなるＴ１造影剤」は、本件発明１の「ナノ粒子を含む、磁気共鳴画像法又は磁気共鳴血管撮影のためのT1造影剤」に相当する。
ｂ　引用発明１は、「ＩＯベースの超微細（＜３ｎｍ）酸化鉄（ＩＯ）ナノ粒子」に関するものであるものの、実際に製造されたナノ粒子は、「２．８、３．５および４．８ｎｍＧｄＩＯ＠ＺＤＳナノ粒子」である。
　そして、ナノ粒子の無機コアが２．５〜４ｎｍの範囲に入る、引用発明１の「２．８」「ｎｍＧｄＩＯ＠ＺＤＳナノ粒子」の「約４．１８」「ｎｍの匹敵するＨＤ」を示す。
　また、引用発明１の「ＧｄＩＯ＠ＺＤＳナノ粒子」は、「粒子径が小さくなるほど比較的弱い磁場で磁気飽和の傾向を示し」ていることから、「ＩＯベースの超微細（＜３ｎｍ）酸化鉄（ＩＯ）ナノ粒子」も比較的弱い磁場で磁気飽和の傾向を示しているといえるから、引用発明１の「２．８」「ｎｍＧｄＩＯ＠ＺＤＳナノ粒子」は、「残留磁化がなく、磁気ヒステリシスを示さ」ず比較的弱い磁場で磁気飽和の傾向を示すことから、超常磁性であることは明らかであるから、「超常磁性酸化鉄ナノ粒子」であるといえる。
　そうすると、引用発明１の「約４．１８」「ｎｍの匹敵するＨＤ」を示し、「残留磁化がなく、磁気ヒステリシスを示さ」ず比較的弱い磁場で磁気飽和の傾向を示す、「２．８」「ｎｍＧｄＩＯ＠ＺＤＳナノ粒子」と、本件発明１の「無機コアが、2.5〜4nmのサイズを有し」、「5nm未満の流体力学的直径を有し」、「超常磁性酸化鉄ナノ粒子であり、かつGd系化合物を含まず、かつ該ナノ粒子の表面が、双性イオンドーパミンスルフォネートリガンド又はDSリガンドを含む」、「ナノ粒子」とは、「無機コアが、2.5〜4nmのサイズを有し」、「5nm未満の流体力学的直径を有し」、「超常磁性酸化鉄ナノ粒子であり、かつ」「表面が、双性イオンドーパミンスルフォネートリガンド又はDSリガンドを含む」「ナノ粒子」である点で共通する。
ｃ　以上ａ及びｂより、本件発明１と引用発明１とは、以下の一致点及び相違点を有する。
（一致点）
「ナノ粒子を含む、磁気共鳴画像法又は磁気共鳴血管撮影のためのT1造影剤であって、
　該ナノ粒子の無機コアが、2.5〜4nmのサイズを有し、
該ナノ粒子が、5nm未満の流体力学的直径を有し、
　該ナノ粒子が、超常磁性酸化鉄ナノ粒子であり、かつ
　該ナノ粒子の表面が、双性イオンドーパミンスルフォネートリガンド又はDSリガンドを含む、
前記T1造影剤。」
（相違点１）無機コアが、2.5〜4nmのサイズを有し、5nm未満の流体力学的直径を有し、該ナノ粒子が、超常磁性酸化鉄ナノ粒子であり、かつ該ナノ粒子の表面が、双性イオンドーパミンスルフォネートリガンド又はDSリガンドを含む、該ナノ粒子が、本件発明１は「Gd系化合物を含ま」ないものであるの対し、引用発明１は、、「２．８」「ｎｍＧｄＩＯ＠ＺＤＳナノ粒子」であって、「Ｇｄ」を含んでいる点。
（イ）判断
　上記相違点１について検討する。
　引用文献１には、Gd系化合物を含まないナノ粒子として、「４．９ｎｍＩＯ＠ＺＤＳナノ粒子」が記載されているが、この粒子の無機コアのサイズは４．９ｎｍであるから、「無機コアが、2.5〜4nmのサイズを有」する「該ナノ粒子」ではなく、また、この粒子の流体力学的直径は、７．１３ｎｍであるから、「5nm未満の流体力学的直径を有」する「該ナノ粒子」でもない。そして、引用文献１に記載された「４．９ｎｍＩＯ＠ＺＤＳナノ粒子」は、「２．８、３．５および４．８ｎｍＧｄＩＯ＠ＺＤＳナノ粒子」と比較するための粒子である。
　また、上記（引１ａ）より、「微細ＧｄＩＯナノ粒子の表面を修飾するための有効な結合リガンドとして使用」される「双性イオンドーパミンスルホン酸（ＺＤＳ）分子」は、「Ｇｄ３＋の毒性問題を最小限に抑えるための」「腎臓クリアランス」のためのものである。
　そうすると、引用文献１には、「無機コアが、2.5〜4nmのサイズを有し」、「5nm未満の流体力学的直径を有し」、「超常磁性酸化鉄ナノ粒子であり、かつGd系化合物を含まず、かつ該ナノ粒子の表面が、双性イオンドーパミンスルフォネートリガンド又はDSリガンドを含む」「ナノ粒子」は記載されていないし、「Ｇｄ３＋の毒性問題を最小限に抑えるための」「腎臓クリアランス」のための「２．８、３．５および４．８ｎｍＧｄＩＯ＠ＺＤＳナノ粒子」に関する引用発明１において、Gd系化合物を含まない「４．９ｎｍＩＯ＠ＺＤＳナノ粒子」のサイズ及び流体力学的直径を、Ｔ１が増強された画像を生成することができる、高い安定性および強いＴ１造影効果を有するものへすることへの動機付けがあるともいえないから、本件発明１は、引用発明１より当業者が容易に想到できたものであるとはいえない。
　また、引用文献２〜４にも、「無機コアが、2.5〜4nmのサイズを有し」、「5nm未満の流体力学的直径を有し、かつ」「超常磁性酸化鉄ナノ粒子であり、かつGd系化合物を含まず、かつ該ナノ粒子の表面が、双性イオンドーパミンスルフォネートリガンド又はDSリガンドを含む」「ナノ粒子」は記載されていないから、引用文献２〜４に記載された事項を参酌しても、本件発明１は、引用発明１から、当業者が容易に想到できたものであるともいえない。
イ　本件発明２について
　本件発明２は、本件発明１の「前記無機コアが、2.5〜3.5nmのサイズを有する」旨の限定を加えたものであって、引用発明１と対比すると、上記相違点１と同じ点で相違するから、上記アと同様に、本件発明２は、引用文献１〜４に記載された事項を参酌しても、引用発明１から、当業者が容易に想到できたものであるとはいえない。
ウ　本件発明６及び７について
　本件発明６は、本件発明１の「ナノ粒子を含むT1造影剤」を導入した「磁気共鳴画像法又は磁気共鳴血管撮影のための方法」であり、本件発明７は、本件発明６の「前記無機コアが、2.5〜3.5nmのサイズを有する」旨の限定を加えたものであるから、本件発明６及び７と引用発明１とを対比すると、上記相違点１と同じ点で相違するから、上記アと同様に、本件発明２は、引用文献１〜４に記載された事項を参酌しても、引用発明１から、当業者が容易に想到できたものであるとはいえない。
（２）引用発明２との対比・判断
ア　本件発明１について
（ア）対比
　本件発明１と引用発明２とを対比する。
ａ　引用発明２の「酸化鉄ナノ粒子」は、本件発明１の「ナノ粒子」に相当する。そして、引用発明２の「酸化鉄ナノ粒子」は、Gd系化合物を含んでいないから、引用発明２の「酸化鉄ナノ粒子」と、本件発明１の「超常磁性酸化鉄ナノ粒子であり、かつGd系化合物を含まない」「ナノ粒子」とは、「酸化鉄ナノ粒子であり、かつGd系化合物を含まない」「ナノ粒子」である点で共通する。
ｂ　引用発明２の「３ｎｍのコア酸化鉄ナノ粒子のコロイド溶液に、５％のグルコース溶液を添加して造影剤を製造し、製造された造影剤」は、「３ｎｍサイズのコア酸化鉄ナノ粒子を親水化させた組成物を水に分散させたコロイドを含む造影剤をラットに注入した後に撮影したＭＲＩ　Ｔ１血管造影画像において、ラットの血管が白く強調された部分（陽性造影）が観察され、ＭＲ信号強度は、造影剤注入前に比べ最大４倍まで明るくなる造影剤」であるから、本件発明１の「ナノ粒子を含む、磁気共鳴画像法又は磁気共鳴血管撮影のためのT1造影剤」に相当する。
ｃ　引用発明２の「酸化鉄ナノ粒子」の「コアサイズ」は、「３ｎｍ」であり、引用発明２の「オレイン酸が表面に付着された３ｎｍサイズの酸化鉄（Ｆｅ3Ｏ4）の流体力学的径」は、「３．８ｎｍであ」るから、引用発明２の「酸化鉄ナノ粒子」と本件発明１の「ナノ粒子」とは、「無機コアが、2.5〜4nmのサイズを有」する点およびで「5nm未満の流体力学的直径を有」する点一致する。
（エ）以上のことから、本件発明１と引用発明２との間には、以下の一致点および相違点がある。
（一致点）「　ナノ粒子を含む、磁気共鳴画像法又は磁気共鳴血管撮影のためのT1造影剤であって、
　該ナノ粒子の無機コアが、2.5〜4nmのサイズを有し、
　該ナノ粒子が、5nm未満の流体力学的直径を有し、
　該ナノ粒子が、酸化鉄ナノ粒子であり、かつGd系化合物を含まない
前記T1造影剤。」
（相違点２）該ナノ粒子が、本件発明１は、「超常磁性酸化鉄ナノ粒子」であるのに対し、引用発明２は、そのような特定がない点。
（相違点３）該ナノ粒子の表面が、本件発明１は、「双性イオンドーパミンスルフォネートリガンド又はDSリガンドを含む」ものであるのに対し、引用発明２は、そのような特定がない点。
（イ）判断
　事案に鑑み上記相違点３について検討する。
　引用文献１には、表面に「双性イオンドーパミンスルフォネートリガンド」を含む「４．９ｎｍＩＯ＠ＺＤＳナノ粒子」が記載されているものの、このナノ粒子は、「２．８、３．５および４．８ｎｍＧｄＩＯ＠ＺＤＳナノ粒子」と比較するための粒子である。そして、上記（引１ａ）より、「微細ＧｄＩＯナノ粒子の表面を修飾するための有効な結合リガンドとして使用」される「双性イオンドーパミンスルホン酸（ＺＤＳ）分子」は、「Ｇｄ３＋の毒性問題を最小限に抑えるための」「腎臓クリアランス」のためのものであるから、Gd系化合物を含まない引用発明２の「酸化鉄ナノ粒子」の表面に、引用文献１の「双性イオンドーパミンスルフォネートリガンド」を含む構成を適用する動機付けがあるとはいえないから、引用発明２に引用文献１に記載された技術事項を適用することはできない。また、引用文献３〜４にも、「酸化鉄ナノ粒子」の表面が、「双性イオンドーパミンスルフォネートリガンド又はDSリガンドを含む」構成は、記載されていない。
　そうすると、上記相違点３は実質的な相違点であって、当業者が容易に想到できるものであるともいえないから、相違点２について検討するまでもなく、本件発明１は、引用発明２であるとはいえず、また、本件発明１は、引用発明２、引用文献１及び３〜４に記載された技術事項から、当業者が容易に想到できたものであるとはいえない。
イ　本件発明２について
　本件発明２は、本件発明１の「前記無機コアが、2.5〜3.5nmのサイズを有する」旨の限定を加えたものであって、引用発明１と対比すると、上記相違点３と同じ点で相違するから、上記アと同様に、本件発明２は、引用発明２であるとはいえず、また、本件発明２は、引用発明２、引用文献１及び３〜４に記載された技術事項から、当業者が容易に想到できたものであるとはいえない。
ウ　本件発明６及び７について
　本件発明６は、本件発明１の「ナノ粒子を含むT1造影剤」を導入した「磁気共鳴画像法又は磁気共鳴血管撮影のための方法」であり、本件発明７は、本件発明６の「前記無機コアが、2.5〜3.5nmのサイズを有する」旨の限定を加えたものであるから、本件発明６及び７と引用発明１とを対比すると、上記相違点３と同じ点で相違するから、上記アと同様に、本件発明６及び７は、引用発明２であるとはいえず、また、本件発明６及び７は、引用発明２、引用文献１及び３〜４に記載された技術事項から、当業者が容易に想到できたものであるとはいえない。
（３）引用発明３の対比・判断
ア　本件発明１について
（ア）対比
　本件発明１と引用発明３とを対比する。
ａ　引用発明３の「ＭＲ血液プール剤」は、「グルコース６−ホスフェートでキャッピングされた３ｎｍのナノ粒子を使用するＭＲ映像を実行し、血管はＴ１秤量されたＭＲ映像上で鮮明になる」ものであるから、本件発明１の「ナノ粒子を含む、磁気共鳴画像法又は磁気共鳴血管撮影のためのT1造影剤」に相当する。
ｂ　引用発明３の「酸化鉄ナノ粒子」は、本件発明１の「ナノ粒子」に相当する。そして、引用発明３の「酸化鉄ナノ粒子」は、「３ｎｍ」であり、「表面上でグルコース６−ホスフェートを有するナノ粒子の流体力学的径は３．８ｎｍであ」るから、引用発明３の「流体力学的径は３．８ｎｍ」である「３ｎｍの酸化鉄ナノ粒子」は、本件発明１の「無機コアが、2.5〜4nmのサイズを有し」、「5nm未満の流体力学的直径を有」する「ナノ粒子」に相当する。
ｃ　引用発明３の「３ｎｍの酸化鉄ナノ粒子」は、「残留磁化がなく、比較的弱い磁場で磁気飽和の傾向を示し、磁気ヒステリシスを示さない」ことから、超常磁性であることは明らかである。また、引用発明３の「３ｎｍの酸化鉄ナノ粒子」が、Gd系化合物を含まないことも明らかである。
　よって、引用発明３の「３ｎｍの酸化鉄ナノ粒子」と本件発明１の「ナノ粒子」とは、「超常磁性酸化鉄ナノ粒子であり、かつGd系化合物を含まない」点で一致する。
ｄ　上記ａ〜ｃより、本件発明１と引用発明３との間には、以下の一致点および相違点がある。
（一致点）「　ナノ粒子を含む、磁気共鳴画像法又は磁気共鳴血管撮影のためのT1造影剤であって、
　該ナノ粒子の無機コアが、2.5〜4nmのサイズを有し、
　該ナノ粒子が、5nm未満の流体力学的直径を有し、
　該ナノ粒子が、超常磁性酸化鉄ナノ粒子であり、かつGd系化合物を含まない
前記T1造影剤。」
（相違点４）該ナノ粒子の表面が、本件発明１は、「双性イオンドーパミンスルフォネートリガンド又はDSリガンドを含む」ものであるのに対し、引用発明３は、そのような特定がない点。
（イ）判断
　上記（２）ア（イ）で検討したとおり、引用文献１には、「４．９ｎｍＩＯ＠ＺＤＳナノ粒子」が記載されているものの、このナノ粒子は、「２．８、３．５および４．８ｎｍＧｄＩＯ＠ＺＤＳナノ粒子」と比較するための粒子であり、引用文献１は、「微細ＧｄＩＯナノ粒子の表面を修飾するための有効な結合リガンドとして使用」される「双性イオンドーパミンスルホン酸（ＺＤＳ）分子」は、「Ｇｄ３＋の毒性問題を最小限に抑えるための」「腎臓クリアランス」のためのものであるから、Ｇｄ系化合物を含まない引用発明３の「酸化鉄ナノ粒子」の表面に、引用文献１の「双性イオンドーパミンスルフォネートリガンド」を含む構成を適用する動機付けがあるとはいえないから、引用発明３に引用文献１に記載された技術事項を適用することはできない。また、引用文献２及び４にも、「酸化鉄ナノ粒子」の表面が、「双性イオンドーパミンスルフォネートリガンド又はDSリガンドを含む」構成は、記載されていない。
　そうすると、上記相違点４は実質的な相違点であって、当業者が容易に想到できるものであるともいえないから、本件発明１は、引用発明３であるとはいえず、また、本件発明１は、引用発明３、引用文献１、２及び４に記載された技術事項から、当業者が容易に想到できたものであるとはいえない。
イ　本件発明２について
　本件発明２は、本件発明１の「前記無機コアが、2.5〜3.5nmのサイズを有する」旨の限定を加えたものであって、引用発明１と対比すると、上記相違点４と同じ点で相違するから、上記アと同様に、本件発明２は、引用発明３であるとはいえず、また、本件発明２は、引用発明３、引用文献１、２及び４に記載された技術事項から、当業者が容易に想到できたものであるとはいえない。
ウ　本件発明６及び７について
　本件発明６は、本件発明１の「ナノ粒子を含むT1造影剤」を導入した「磁気共鳴画像法又は磁気共鳴血管撮影のための方法」であり、本件発明７は、本件発明６の「前記無機コアが、2.5〜3.5nmのサイズを有する」旨の限定を加えたものであるから、本件発明６及び７と引用発明１とを対比すると、上記相違点４と同じ点で相違するから、上記アと同様に、本件発明６及び７は、引用発明３であるとはいえず、また、本件発明６及び７は、引用発明３、引用文献１、２及び４に記載された技術事項から、当業者が容易に想到できたものであるとはいえない。
第５　むすび
　以上のとおりであるから、取消理由通知（決定の予告）に記載した取消理由及び特許異議申立書に記載した特許異議申立理由によっては、本件請求項１、２、６及び７に係る特許を取り消すことはできない。
　また、他に本件請求項１、２、６及び７に係る特許を取り消すべき理由を発見しない。
　そして、請求項３〜５及び８〜１０に係る特許は、上記のとおり、訂正により削除された。これにより、申立人による特許異議の申立てについて、請求項３〜５及び８〜１０に係る申立ては、申立ての対象が存在しないものとなったため、特許法第１２０条の８第１項で準用する同法第１３５条の規定により却下する。
　よって、結論のとおり決定する。
【異議決定日】
令和２年１１月１６日（２０２０．１１．１６）
【訂正の要旨】
審決（決定）の【理由】欄参照。
（５７）【特許請求の範囲】
　【請求項１】
　ナノ粒子を含む、磁気共鳴画像法又は磁気共鳴血管撮影のためのＴ１造影剤であって、
　該ナノ粒子の無機コアが、２．５〜４ｎｍのサイズを有し、
　該ナノ粒子が、５ｎｍ未満の流体力学的直径を有し
、
　
該
超常磁性酸化鉄ナノ粒子であり、かつＧｄ系化合物を含まず、かつ
　
該ナノ粒子の表面が、双性イオンドーパミンスルフォネートリガンド又はＤＳリガンドを含む
前記Ｔ１造影剤。
　【請求項２】
　前記無機コアが、２．５〜３．５ｎｍのサイズを有する、請求項１記載のＴ１造影剤。
　【請求項３】（削除）
　【請求項４】（削除）
　【請求項５】（削除）
　【請求項６】
　磁気共鳴画像法又は磁気共鳴血管撮影のための方法であって、
　ナノ粒子を含むＴ１造影剤が導入された対象の画像信号を生成することであって、該ナノ粒子が、２．５〜４ｎｍの無機コアを有し、５ｎｍ未満の流体力学的直径を有し
、超
酸化鉄ナノ粒子であり、かつＧｄ系化合物を含まず、かつ該ナノ粒子の表面が、双性イオンドーパミンスルフォネートリガンド又はＤＳリガンドを含む
　【請求項７】
　前記無機コアが、２．５〜３．５ｎｍのサイズを有する、請求項６記載の方法。
　【請求項８】（削除）
　【請求項９】（削除）
　【請求項１０】（削除）