(57)【要約】      （修正有）【課題】新規のピリミジン化合物、その製造方法及びその医薬用途の提供。【解決手段】例えば、下記の化合物。2020023554.tif 0001192020023554.tif 000120【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式１の物質及びその薬剤学的に許容可能な塩から選択される化合物：
【化１】
2020023554.tif 000108
前記化学式１において、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基又はＣ１−４アルコキシ基であり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、カルボキサミド基、ホルミル基、ハロＣ１−４アルキル基又はＣ１−４アルキル基であり、
Ｒ３は、水素、ハロＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基又はＣ２−４アルキニル基であり、
それぞれのＲ４は、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、−ＳＲｃ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ、ハロＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ヒドロキシＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯ２Ｒｂ又は−ＣＯ−ＮＲａＲｂであり、
ここで、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり、
Ｒｃは、Ｃ１−４アルキル基又は−ＮＲａＲｂであり、
ｋは、０〜４の整数であり、
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ１−４アルコキシ基、ヒドロキシＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基又はＣ３−９ヘテロシクロアルキル基であり、
ここで、シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル基、又はハロＣ１−４アルキル基で置換されても置換されていなくともよく、
Ｒ７は、水素、直鎖型又は分枝型のＣ１−６アルキル基、Ｃ３−９ヘテロシクロアルキル基、又はＣ１−４アルコキシ基であり、
Ｙは、直接結合であるか、又は−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＯ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ９−、−ＳＯ２−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＯ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣＯ−、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ９−、−ＮＲ９（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ９−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２−、−ＳＯ２（ＣＨ２）ｍ−もしくは−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−であり、
ここで、Ｒ９は、水素、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基又はＣ３−９ヘテロシクロアルキル基であり、
ｍ及びｎは、互いに独立して、１〜３の整数であり、
Ｚは、下記化学式２の構造であり、
【化２】
2020023554.tif 000109
前記化学式２において、
【化３】
2020023554.tif 000110
は、Ｃ３−１０シクロアルキル基又はＣ２−１１ヘテロシクロアルキル基であり、
それぞれのＲ１０は、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、チオール基、ホルミル基、直鎖型もしくは分枝型のハロＣ１−４アルキル基、直鎖型もしくは分枝型のＣ１−４アルコキシ基、直鎖型もしくは分枝型のヒドロキシＣ１−４アルキル基、直鎖型もしくは分枝型のＣ１−４アルキル基、直鎖型もしくは分枝型のヒドロキシＣ１−４アルキルカルボニル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル基、ヒドロキシＣ２−９ヘテロシクロアルキル基、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＲ１３、−ＣＯＯＲ１３又は−ＳＯ２Ｒ１４であり、
Ｒ１１とＲ１２は、それぞれ独立して、水素、直鎖型もしくは分枝型のヒドロキシＣ１−４アルキル基、直鎖型もしくは分枝型のハロＣ１−４アルキル基、直鎖型もしくは分枝型のＣ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基又はＣ２−４アルキニル基であり、
Ｒ１３は、水素、ヒドロキシ基、ヒドロキシＣ１−４アルキル基、ハロＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基又はＣ２−９ヘテロシクロアルキル基であり、
Ｒ１４は、ヒドロキシ基、ハロＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル基、アリール基又は−ＮＲａＲｂであり、
ｑは、０〜５の整数である。
【請求項２】
Ｙが−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｏ−又は−Ｃ（＝Ｏ）−である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙが−ＣＨ２−又は−（ＣＨ２）２−である請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｚが、化学式３〜化学式５から選択されるいずれか一つである請求項１〜請求項３のいずれか１項に記載の化合物：
【化４】
2020023554.tif 000111
【化５】
2020023554.tif 000112
【化６】
2020023554.tif 000113
ただし、前記化学式３〜化学式５において、
ＶとＷは、互いに独立して、Ｎ又はＣＨであるが、ＶとＷとが同時にＣＨではなく、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、直鎖型又は分枝型のＣ１−４アルキル基、直鎖型又は分枝型のヒドロキシＣ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、−ＮＲ１１Ｒ１２、直鎖型又は分枝型のヒドロキシＣ１−４アルキルカルボニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヒドロキシ置換されたヘテロシクロアルキル基、直鎖型又は分枝型のハロＣ１−４アルキル基、及び直鎖型又は分枝型のＣ１−４アルコキシ基からなる群より選択され、
Ｒ１１とＲ１２は、互いに独立して、水素、直鎖型もしくは分枝型のＣ１−４アルキル基、又は直鎖型もしくは分枝型のヒドロキシＣ１−４アルキル基であり、
Ｒ１５は、それぞれ互いに独立して、直鎖型もしくは分枝型のＣ１−４アルキル基、直鎖型もしくは分枝型のヒドロキシＣ１−４アルキル基、又はハロゲン基であり、
ｐは、０〜４の整数であり、
ｓとｔは、互いに独立した整数であり、Ｒ８が水素であるときには、０〜５であり、Ｒ８が水素ではないときには、０〜４である。
【請求項５】
Ｒ１が水素、ヒドロキシ基又はＣ１−４アルコキシ基であり、
Ｒ２が水素、ハロゲン、直鎖型もしくは分枝型のＣ１−４アルキル基、又は直鎖型もしくは分枝型のハロＣ１−４アルキル基であり、
Ｒ３が水素であり、
Ｒ４がハロゲン、ヒドロキシ基、直鎖型もしくは分枝型のＣ１−４アルコキシ基、直鎖型もしくは分枝型のヒドロキシＣ１−４アルキル基、又は直鎖型もしくは分枝型のＣ１−４アルキル基であり、
ｋは０〜２の整数であり、
Ｒ５及びＲ６が、それぞれ独立して、水素又はヒドロキシ基であり、
Ｙが−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−又は−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−であり、
【化７】
2020023554.tif 000114
は、Ｏ、Ｎ、及びＳのうちから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含むＣ３−６ヘテロシクロアルキル基であり、
Ｒ１０は互いに独立して、ヒドロキシ、直鎖型もしくは分枝型のヒドロキシＣ１−４アルキル基、直鎖型もしくは分枝型のＣ１−４アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル基、ヒドロキシＣ２−９ヘテロシクロアルキル基、−ＮＲ１１Ｒ１２又は−ＣＯＲ１３であり、
ｑは０〜３の整数であり、
Ｒ１１とＲ１２とはそれぞれ独立して、水素、直鎖型もしくは分枝型のヒドロキシＣ１−４アルキル基、又は直鎖型もしくは分枝型のＣ１−４アルキル基であり、
Ｒ１３は、水素、直鎖型もしくは分枝型のヒドロキシＣ１−４アルキル基、直鎖型もしくは分枝型のハロＣ１−４アルキル基、又は直鎖型もしくは分枝型のＣ１−４アルキル基である請求項１〜請求項４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
前記化学式１の物質が、下記化合物からなる群より選択される請求項１〜請求項５のいずれか１項に記載の化合物：
【表１】
2020023554.tif 000115
。
【請求項７】
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６がそれぞれ水素であり、
Ｒ２が水素又はハロゲンであり、
Ｒ４がＣ１−４アルキル基又はハロゲンであり、
Ｒ７が、水素、直鎖型又は分枝型のＣ１−６アルキル基、又はＣ１−４アルコキシ基であり、
Ｙが、直接結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、エチレンオキシ又は−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｚが、化学式３〜化学式５から選択されるいずれか一つである、請求項１〜請求項６のいずれか１項に記載の化合物：
【化８】
2020023554.tif 000116
【化９】
2020023554.tif 000117
【化１０】
2020023554.tif 000118
ただし、前記化学式３〜化学式５において、
ＶとＷは、互いに独立して、Ｎ又はＣＨであるが、ＶとＷとが同時にＣＨではなく、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、直鎖型又は分枝型のＣ１−４アルキル基、直鎖型又は分枝型のヒドロキシＣ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、−ＮＲ１１Ｒ１２、直鎖型又は分枝型のヒドロキシＣ１−４アルキルカルボニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヒドロキシ置換されたヘテロシクロアルキル基、直鎖型又は分枝型のハロＣ１−４アルキル基、及び直鎖型又は分枝型のＣ１−４アルコキシ基からなる群より選択され、
Ｒ１１とＲ１２は、互いに独立して、水素、直鎖型もしくは分枝型のＣ１−４アルキル基、又は直鎖型もしくは分枝型のヒドロキシＣ１−４アルキル基であり、
Ｒ１５は、それぞれ互いに独立して、直鎖型もしくは分枝型のＣ１−４アルキル基、直鎖型もしくは分枝型のヒドロキシＣ１−４アルキル基、又はハロゲン基であり、
ｐは、０〜４の整数であり、
ｓとｔは、互いに独立した整数であり、Ｒ８が水素であるときには、０〜５であり、Ｒ８が水素ではないときには、０〜４である。
【請求項８】
Ｒ７が水素であり、
Ｙが直接結合又は−ＣＨ２−であり、
Ｚが化学式４又は化学式５であり、
Ｒ８が水素、直鎖型もしくは分枝型のＣ１−４アルキル基、直鎖型もしくは分枝型のヒドロキシＣ１−４アルキル基、ヘテロシクロアルキル基、又はヒドロキシ置換されたヘテロシクロアルキル基であり、
それぞれのＲ１５は互いに独立して、直鎖型もしくは分枝型のＣ１−４アルキル基、直鎖型もしくは分枝型のヒドロキシＣ１−４アルキル基、又はハロゲンである請求項１〜請求項７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
賦形剤と、請求項１〜請求項８のいずれか１項に記載の化合物を有効量で含む癌の予防用又は治療用の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規のピリミジン化合物、その製造方法及びその医薬用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
キナーゼ（ｋｉｎａｓｅ）は、高エネルギー分子、特に、ＡＴＰのリン酸基を基質に移す反応を媒介する。該キナーゼは、リン酸無水結合を安定化させ、基質とリン酸基とを特定位置を占めさせ、反応速度を速める役割を担当する。負電荷を帯びたリン酸基と相互作用して示される転移状態は、ほとんどの場合、正電荷を帯びた周辺のアミノ酸を介して静電気的に安定化され、一部キナーゼは、金属補助因子を利用し、リン酸基と配位結合を行ったりもする。
【０００３】
キナーゼは、基質と特性とにより、タンパク質キナーゼ、脂質キナーゼ、炭水化物キナーゼのように、多様なグループにも分けられる。タンパク質、脂質または炭水化物は、リン酸化状態により、活性、反応性、他の分子との結合能などが変化する。キナーゼは、細胞内信号伝逹（ｓｉｇｎａｌ  ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ）に広範囲な影響を及ぼし、細胞内部の複雑な生体メカニズムを調節する。ある分子は、リン酸化を介して、活性が強化されたり阻害されたりし、他の分子との相互作用能が調節されたりする。多くのキナーゼが、環境条件や信号によって反応するために、細胞は、キナーゼを介して、状況により、細胞内分子を統制することができる。従って、キナーゼは、細胞の成長、分化、増殖、生存、物質代謝、信号伝逹、細胞輸送、分泌及びそれ以外にも、数多くの細胞反応経路に、非常に重要な役割を担当する。
【０００４】
キナーゼは、バクテリアから、かび、昆虫、哺乳類に至るまで多様な種で発見され、人間には、５００個以上のキナーゼが現在まで発見された。
【０００５】
タンパク質キナーゼ（ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ）は、タンパク質の活性を増減させ、安定化させたり、分解のための標識になったりし、特定細胞区画に位置させもし、他のタンパク質との相互作用を開始させたり撹乱させたりもする。タンパク質キナーゼは、全体キナーゼのほとんどを占めると知られており、重要な研究対象になってきた。タンパク質キナーゼは、リン酸分解酵素と共に、細胞信号伝逹だけではなく、タンパク質及び酵素の調節役割を担当するが、細胞タンパク質は、数多くの共有結合の対象であるが、リン酸化反応のように、可逆的な共有結合は、多くないために、タンパク質のリン酸化が調節的機能を有するとも説明される。タンパク質キナーゼは、おいおい多数の基質を有することもあり、時には、特定タンパク質が１以上のキナーゼに基質としても作用する。そのような理由により、タンパク質キナーゼは、自体の活性を調節する因子を使用して命名される。例えば、カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼは、カルモジュリンの調節を受ける。時には、キナーゼは、下部グループに分けられたりもする。例えば、第１型環状及び第２型環状のＡＭＰ依存性タンパク質キナーゼは、同一酵素小単位で構成されるが、他の調節小単位が、環状ＡＭＰに結合して調節される。
【０００６】
タンパク質キナーゼは、タンパク質のチロシン残基、セリン残基及びトレオニン残基に位置するヒドロキシ基のリン酸化を触媒する酵素として、細胞の成長、分化及び増殖を誘発する成長因子信号伝達に重要な役割を担当し（Ｍｅｌｎｉｋｏｖａ，  Ｉ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，  ３（２００４），  ９９３）、癌細胞においては、特定キナーゼの非正常的な発現または突然変異が頻繁であると報告されている。
【０００７】
一般的には、外部の刺激を細胞が認知する方法のうち一つとして、細胞膜にある受容体であるチロシンキナーゼを介した認知が知られている。受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、細胞外に露出された細胞外部分、細胞内細胞質に露出された細胞内部分、及びその中間に位置する原形質膜を通過する膜通過部分から構成されている。受容体の細胞外部分は、特定リガンドが結合する部分であり、細胞内部分は、リガンドによって活性化された受容体の活性信号を、細胞内に伝達する機能を遂行する。受容体チロシンキナーゼは、細胞内に露出されたＣ末端部位に、チロシンキナーゼ活性を有するドメインが存在し、細胞外部分に特定リガンドが付着すれば、受容体タンパク質の細胞質部分に露出されたＣ末端のチロシンキナーゼドメインのキナーゼ酵素が活性化され、二重体上において、互いのＣ末端にあるチロシンをリン酸化させる。そのようなチロシンのリン酸化過程は、細胞外の刺激に対する信号を細胞内に伝達する最も重要な過程になる。そのようなメカニズムをもって、細胞外刺激を細胞内に伝達するチロシンキナーゼ活性を有する受容体は、多く知られている。代表的な例として、ＳＲＣ、ＥＧＦＲ、ＩＲ、ＩＧＦＲ、ｃ−ｆｍｓ、ＶＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、ＡＸＬ、ＣＬＫ２、ＮＵＡＫ１などを挙げることができる。
【０００８】
それらのうち、ＶＥＧＦＲ（血管内皮細胞成長因子受容体）は、新生血管形成（ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ）過程の調節に関与すると知られているキナーゼである。特に、正常組織に比べ、固形腫瘍においては、さらに多くの栄養分と酸素とを必要とするために、正常状態に比べ、不足した血液供給が非常に重要であり、ＶＥＧＦＲの過発現または過活性化は、新生血管形成を誘導し、腫瘍細胞の成長と増殖とに必要な血管形成に非常に重要な作用を行うことになる（Ｋｌｉｃｈｅ，  Ｓ．  ａｎｄ  Ｗａｌｔｅｎｂｅｒｇｅｒ，  Ｊ．，  Ｌｉｆｅ，  ５２，  （２００２），  ６１）。従って、新生血管形成抑制を介して腫瘍を治療するための多様な臨床的研究がなされており、多くの有望な結果が導き出された。また、ＶＥＧＦ（血管内皮細胞成長因子）は、血液癌で重要な役割を行う、各種悪性固形腫瘍で過発現されるが、それは、悪性腫瘍の疾病進行と高い相互関連性を有すると知られている。ＶＥＧＦＲは、亜型（ｓｕｂｔｙｐｅ）は、ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２及びＶＥＧＦＲ３から構成されており、特に、それらのうち、ＶＥＧＦＲ−２（ＫＤＲ）は、代表的なＶＥＧＦＲ発現を有する腫瘍疾患の代表的なターゲットである。ＶＥＧＦＲ−２の過発現などによって引き起こされる代表的な疾患としては、肺癌腫、乳癌腫、非ホジキンリンパ腫（ｎｏｎ−Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ  ｌｙｍｐｈｏｍａ）、卵巣癌腫、膵臓癌などがある。ＶＥＧＦＲのリガンドであるＶＥＧＦは、その新生血管形成活性以外にも、腫瘍細胞において、直接的な生存促進（ｐｒｏ−ｓｕｒｖｉｖａｌ）効果により、腫瘍成長を促進することができる（（Ｓｉｍｏｎｓ，  Ｍ．，  Ｇｏｒｄｏｎ，  Ｅ．  ａｎｄ  Ｃｌａｅｓｓｏｎ−Ｗｅｌｓｈ，  Ｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，  １７，  （２０１６），  ６１１）。
【０００９】
ＡＸＬ（ｔｙｒｏｓｉｎｅ−ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ＵＦＯ）キナーゼは、ビタミンＫ依存性タンパク質成長調節遺伝子６（ＧＡＳ６）のような結合成長因子により、細胞外基質の信号を細胞質に伝達する役割を行うキナーゼであり（Ｗｕ，  Ｘ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，  ５，  （２０１４），  ９５４６）、細胞の増殖と生存とに多くの関与を行うキナーゼである。ＡＸＬは、同種性結合による細胞凝集を媒介することができる。ＡＸＬタンパク質は、骨髄間質及び骨髄細胞、腫瘍細胞及び腫瘍血管系で発現され、腫瘍細胞においては、ＡＸＬが、樹枝状細胞、大食細胞及びＮＫ細胞を始めとする免疫細胞だけではなく、腫瘍細胞でも発現される。ＡＸＬは、増殖、侵入及び移動、上皮・間葉転移、幹・血管の形成、及び免疫調節を含み、腫瘍の発生、成長及び拡散に決定的な役割を行う多様な細胞過程の要素であり、発癌遺伝子に関連しており、三重陰性乳癌（ＴＮＢＣ）、血液癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、膵臓癌及び卵巣癌などを含んだ多様な腫瘍の生存と増殖とに関連がある（Ｐａｃｃｅｚ，  Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｃａｎｃｅｒ，  １３４，  （２０１４），  １０２４）。
【００１０】
ＮＵＡＫ１キナーゼは、ＡＲＫ５（ＡＭＰＫ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ５）としても知られており、最近の研究結果を介して、さまざまな癌腫、特に、肝細胞癌の代謝変化を介して、腫瘍の増殖と生存とを調節するのに重要な役割を行うということを示している。腫瘍及び代謝性疾患において、ＮＵＡＫの生理学的及び病理学的な役割は、ＮＵＡＫが細胞極性や細胞運動性のような細胞生理活性の調節において、重要な調節因子であると明らかされ、ＡＭＰＫ（ＡＭＰ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ）との関連キナーゼとの相互作用を介して、腫瘍の成長と増殖とに対して恒常性を維持する。従って、腫瘍がエネルギー恒常性を目標にすることに対する阻害が、癌及び関連疾患に対する重要な戦略になる可能性があるということを示す（Ｓｕｎ，  Ｘ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｍｏｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ，  ５１，  （２０１３），  Ｒ１５）。
【００１１】
ＣＬＫ２（ｄｕａｌ  ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ）キナーゼは、ＳＲ（ｓｅｒｉｎｅ／ａｒｇｉｎｉｎｅ）タンパク質が、ＲＮＡスプライシング（ｓｐｌｉｃｉｎｇ）を調節させる調節メカニズムの一部であるスプライソソーム結合体（ｓｐｌｉｃｅｏｓｏｍａｌ  ｃｏｍｐｌｅｘ）のＳＲタンパク質と相互作用してリン酸化させる役割を行う。このタンパク質キナーゼは、多様な腫瘍細胞成長過程に調節因子として関与し、細胞周期進行、細胞死滅及びテロメア長調節の間の連結リンクの役割を行う（Ａｒａｋｉ，  Ｓ．，  ＰＬｏＳ  ＯＮＥ，  １０，  （２０１５），  ｅ０１１６９２９）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｍｅｌｎｉｋｏｖａ，  Ｉ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，  ３，  （２００４），  ９９３
【非特許文献２】Ｋｌｉｃｈｅ，  Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｌｉｆｅ，  ５２，  （２００２），  ６１
【非特許文献３】Ｓｉｍｏｎｓ，  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，  １７，  （２０１６），  ６１１
【非特許文献４】Ｗｕ，  Ｘ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，  ５，  （２０１４），  ９５４６
【非特許文献５】Ｐａｃｃｅｚ，  Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｃａｎｃｅｒ，  １３４，  （２０１４），  １０２４
【非特許文献６】Ｓｕｎ，  Ｘ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｍｏｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ，  ５１，  （２０１３），  Ｒ１５
【非特許文献７】Ａｒａｋｉ，  Ｓ．，  ＰＬｏＳ  ＯＮＥ，  １０，  （２０１５），  ｅ０１１６９２９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明の一様相は、キナーゼ阻害活性がある新規のピリミジン化合物を提供することである。
【００１４】
本発明の他の一様相は、前記一様相によるピリミジン化合物の製造方法を提供することである。
【００１５】
本発明のさらに他の一様相は、前記一様相によるピリミジン化合物の医薬用途を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明の一様相は、下記化学式１の物質、その立体異性体、互換体、溶媒化物、及び薬剤学的に許容可能な塩のうちから選択された化合物を提供する：
【００１７】
【化１】
2020023554.tif 000002
【００１８】
前記化学式１で、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−４アルコキシであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキサミド、ホルミル、ハロＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ３は、水素、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルまたはＣ２−４アルケニルまたはＣ２−４アルキニルであり、
それぞれのＲ４は、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、−ＳＲｃ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯ２Ｒｂまたは−ＣＯ−ＮＲａＲｂであり、
ここで、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒｃは、Ｃ１−４アルキルまたは−ＮＲａＲｂであり、
ｋは、０ないし４の整数であり、
Ｒ５とＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキルまたはＣ３−９ヘテロシクロアルキルであり、
ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキルで置換されても置換されなくともよく、
Ｒ７は、水素、直鎖型または分枝型のＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−９ヘテロシクロアルキル、またはＣ１−４アルコキシであり、
Ｙは、直接結合であるか、あるいは−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＯ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ９−、−ＳＯ２−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＯ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣＯ−、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ９−、−ＮＲ９（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ９−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２−、−ＳＯ２（ＣＨ２）ｍ−または−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−であり、
ここで、Ｒ９は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルまたはＣ３−９ヘテロシクロアルキルであり、
ｍ及びｎは、互いに独立して、１ないし３の整数であり、
Ｚは、下記化学式２の構造であり、
【００１９】
【化２】
2020023554.tif 000003
【００２０】
前記化学式２で、
【００２１】
【化３】
2020023554.tif 000004
【００２２】
は、Ｃ３−１０シクロアルキルまたはＣ２−１１ヘテロシクロアルキルであり、
それぞれのＲ１０は、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、チオール、ホルミル、直鎖型または分枝型のハロＣ１−４アルキル、直鎖型または分枝型のＣ１−４アルコキシ、直鎖型または分枝型のヒドロキシＣ１−４アルキル、直鎖型または分枝型のＣ１−４アルキル、直鎖型または分枝型のヒドロキシＣ１−４アルキルカルボニル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシＣ２−９ヘテロシクロアルキル、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＲ１３、−ＣＯＯＲ１３または−ＳＯ２Ｒ１４であり、
Ｒ１１とＲ１２は、それぞれ独立して、水素、直鎖型または分枝型のヒドロキシＣ１−４アルキル、直鎖型または分枝型のハロＣ１−４アルキル、直鎖型または分枝型のＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニルまたはＣ２−４アルキニルであり、
Ｒ１３は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキルまたはＣ２−９ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１４は、ヒドロキシ、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル、アリールまたは−ＮＲａＲｂである。
ｑは、０ないし５の整数である。
【００２３】
本発明の他の一様相は、前記化学式１の化合物を活性成分として含む癌の予防用または治療用の薬学組成物を提供する。
【発明の効果】
【００２４】
本発明の一様相による化学式１の化合物は、キナーゼ抑制活性を有するので、キナーゼ抑制が必要な用途に使用される。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
以下、本発明についてさらに詳細に説明する。
【００２６】
本発明で使用される全ての技術用語は、取り立てて定義されない以上、本発明の関連分野において、通常の当業者が、一般的に理解するような意味で使用される。また、本明細書には、望ましい方法や試料が記載されるが、それと類似していたり、同等であったりするものも、本発明の範疇に含まれる。また、本明細書に記載された数値は、明示がなくとも、「およそ」の意味を含むと見なす。本明細書に、参考文献として記載される全刊行物の内容は、全体が本明細書に参照として統合される。
【００２７】
前記化学式１で、Ｒ１ないしＲ１５に列挙された残基は、通常の当業者が一般的に理解するような意味で使用される。
【００２８】
用語「ハロゲン」は、他の言及がなければ、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を含み、具体的には、フッ素、塩素である。
【００２９】
用語「アルキル」は、飽和された一価の炭化水素ラジカルを指す。本発明に使用された用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素・炭素二重結合を含む一価の炭化水素ラジカルを指すが、このとき、それぞれの二重結合は、Ｅ型またはＺ型の立体配置形態を有することができる。本発明に使用された用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素・炭素三重結合を含む一価の炭化水素ラジカルを指す。そのようなアルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、直線型、すなわち、直鎖型であるか、あるいは側鎖がある分枝型でもある。それぞれの定義により、アルキル基内において、炭素原子の数は、１個、２個、３個、４個、５個または６個、あるいは１個、２個、３個または４個でもある。アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピルとイソプロピルとを含むプロピル、ｎ−ブチル・ｓｅｃ−ブチル・イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルを含むブチル、ｎ−ペンチル・１−メチルブチル・イソペンチル・ネオペンチル及びｔｅｒｔ−ペンチルを含むペンチル、ｎ−ヘキシル・３，３−ジメチルブチル及びイソヘキシルを含むヘキシルである。アルケニル基とアルキニル基との二重結合及び三重結合のそれぞれは、任意の位置に存在することができる。アルケニル及びアルキニルの例は、エテニル、プロプ−１−エニル、プロプ−２−エニル（＝アリル）、ブト−２−エニル、２−メチルプロプ−２−エニル、３−メチルブト−２−エニル、ヘキス−３−エニル、ヘキス−４−エニル、プロプ−２−イニル（＝プロパギル）、ブト−２−イニル、ブト−３−イニル、ヘキス−４−イニルまたはヘキス−５−イニルである。それぞれの化合物が十分に安定しており、医薬物質としての用途のように、所望目的に適してさえいれば、置換された、アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、任意の位置でも置換される。
【００３０】
本明細書において、用語「シクロアルキル」は、他の言及がなければ、置換もしくは非置換の環状アルキルを意味し、例えば、モノシクロ脂肪族またはビシクロ脂肪族を意味する。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル、シクロオクテニル、２，５−シクロヘキサジエニル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アダマント−１−イル、デカヒドロナフチル、オキソシクロヘキシル、ジオキソシクロヘキシル、チオシクロヘキシル、２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イル、またはそれらの可能な全ての異性体を制限なしに含んでもよい。
【００３１】
本明細書において、用語「ヘテロシクロアルキル」は、他の言及がなければ、Ｏ、Ｎ、及びＳのうちから選択された１個以上、具体的には、１個ないし４個のヘテロ原子を含む単一環であるか、あるいは２以上の環を有する、置換もしくは非置換の環状アルキルを示す。モノヘテロシクロアルキルの例としては、ピペリジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ジアザビシクロヘプタニル、ジアザビシクロオクタニル、ジアザスピロオクタニル、及びそれと類似した基を有することができるが、それらに制限されるものではない。
【００３２】
本明細書において、用語「アリール」は、他の言及がなければ、置換もしくは非置換の芳香族基を示し、例えば、フェニル、ビフェニル、ナフチル、トルイル、ナフタレニル、アントラセニル、またはそれらの可能な全ての異性体を制限なしに含んでもよい。
【００３３】
本明細書において、用語「ヘテロアリール」は、他の言及がなければ、Ｏ、Ｎ及びＳのうちから選択された１個以上、例えば、１個ないし４個のヘテロ原子を含む単環式または二環式以上の芳香族基を意味する。単環式ヘテロアリールの例としては、チアゾリル、オキサゾリル、チオフェニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及びそれと類似した基を有することができるが、それらに制限されるものではない。二環式ヘテロアリールの例としては、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、ベンズトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、プロピリジニル、及びそれと類似した基を有することができるが、それらに制限されるものではない。
【００３４】
本明細書において、用語「ないし」を利用して表示された数値範囲は、用語「ないし」の前後に記載される数値をそれぞれ下限及び上限として含む範囲を言う。
【００３５】
本発明の一様相による前記化学式１の化合物は、一具体例において、Ｒ１が、水素、Ｃ１−４アルコキシまたはヒドロキシである化合物でもある。
【００３６】
前記化学式１の化合物は、一具体例において、Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはハロＣ１−４アルキルである化合物でもある。
【００３７】
前記化学式１の化合物は、一具体例において、Ｒ３が水素である化合物でもある。
【００３８】
前記化学式１の化合物は、一具体例において、Ｒ４が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルである化合物でもある。
【００３９】
前記化学式１の化合物は、一具体例において、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素またはヒドロキシである化合物でもある。
【００４０】
前記化学式１の化合物は、一具体例において、Ｒ７は、Ｃ３−７シクロアルキルである化合物である。
【００４１】
前記化学式１の化合物は、一具体例において、Ｙは、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−または−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−であり、ここで、ｍ及びｎは、それぞれ独立して、１または２の整数である化合物である。
【００４２】
前記化学式１の化合物は、さらに他の一具体例において、Ｚが化学式２の構造である化合物である。
【００４３】
【化４】
2020023554.tif 000005
【００４４】
このとき、前記化学式２で、
【００４５】
【化５】
2020023554.tif 000006
【００４６】
は、ヘテロ原子が、Ｏ、Ｎ、及びＳのうちから選択された１，２個のヘテロ原子を含むＣ３−６ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１０は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、直鎖型または分枝型のヒドロキシＣ１−４アルキル、直鎖型または分枝型のＣ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシＣ２−９ヘテロシクロアルキル、−ＮＲ１１Ｒ１２または−ＣＯＲ１３であり、
Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素、直鎖型または分枝型のヒドロキシＣ１−４アルキル、または直鎖型または分枝型のＣ１−４アルキルであり、
Ｒ１３は、水素、ヒドロキシ、直鎖型または分枝型のヒドロキシＣ１−４アルキル、直鎖型または分枝型のハロＣ１−４アルキル、または直鎖型または分枝型のＣ１−４アルキルであり、
ｑは、それぞれ独立して、０ないし５の整数である化合物でもある。
【００４７】
前記化学式１の化合物は、他の一具体例において、
Ｒ１が、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ２が、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはハロＣ１−４アルキルであり、
Ｒ３が水素であり、
Ｒ４が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルであり、
ｋが０ないし２の整数であり、
Ｒ５及びＲ６がそれぞれ独立して、水素またはヒドロキシであり、
Ｒ７がシクロプロピルであり、
Ｙが、直接結合であるか、あるいは−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−または−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−であり、
Ｚが化学式２であり、
【００４８】
【化６】
2020023554.tif 000007
【００４９】
このとき、前記化学式２で、
【００５０】
【化７】
2020023554.tif 000008
【００５１】
は、ヘテロ原子が、Ｏ、Ｎ、及びＳのうちから選択された１，２個のヘテロ原子を含むＣ３−６ヘテロシクロアルキルであり、
それぞれのＲ１０は、互いに独立して、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシＣ２−９ヘテロシクロアルキル、−ＮＲ１１Ｒ１２または−ＣＯＲ１３であり、
Ｒ１１とＲ１２は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ１３は、水素、ヒドロキシＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルであり、
ｑは、０ないし３の整数である化合物でもある。
【００５２】
化学式１の化合物は、さらに他の具体的実施例において、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６が水素であり、
Ｒ２が、水素またはハロゲンであり、
Ｒ４がＣ１−４アルキルまたはハロゲンであり、
Ｒ７が、水素、直鎖型または分枝型のＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはＣ１−４アルコキシであり、
Ｙが、直接結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、エチレンオキシまたは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｚが、化学式３ないし化学式５のうちから選択されるいずれか一つであるが、
【００５３】
【化８】
2020023554.tif 000009
【００５４】
【化９】
2020023554.tif 000010
【００５５】
【化１０】
2020023554.tif 000011
【００５６】
このとき、前記化学式３ないし５で、
ＶとＷは、互いに独立して、ＮまたはＣＨであるが、ＶとＷとが同時にＣＨではなく、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、直鎖型または分枝型のＣ１−４アルキル、直鎖型または分枝型のヒドロキシＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、−ＮＲ１１Ｒ１２、直鎖型または分枝型のヒドロキシＣ１−４アルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ置換されたヘテロシクロアルキル、直鎖型または分枝型のハロＣ１−４アルキル、及び直鎖型または分枝型のＣ１−４アルコキシからなる群のうちから選択し、
Ｒ１１とＲ１２は、互いに独立して、水素、直鎖型または分枝型のＣ１−４アルキルであるか、あるいは直鎖型または分枝型のヒドロキシＣ１−４アルキルであり、
それぞれのＲ１５は、互いに独立して、直鎖型または分枝型のＣ１−４アルキル、直鎖型または分枝型のヒドロキシＣ１−４アルキル、またはハロゲンであり、
ｐは、整数として０〜４であり、
ｓとｔは、互いに独立した整数であり、Ｒ８が水素であるときには、０〜５であり、Ｒ８が水素ではないときには、０〜４である。
【００５７】
さらに具体的には、前述のこの実施例において、化学式１の化合物は、
Ｒ７が、水素またはＣ３−７シクロアルキルであり、
Ｙが、直接結合または−ＣＨ２−であり、
Ｚが、化学式４または化学式５であり、
Ｒ８が、水素、直鎖型または分枝型のＣ１−４アルキル、直鎖型または分枝型のヒドロキシＣ１−４アルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヒドロキシ置換されたヘテロシクロアルキルであり、
それぞれのＲ１５が互いに独立して、直鎖型または分枝型のＣ１−４アルキル、直鎖型または分枝型のヒドロキシＣ１−４アルキル、またはハロゲンである。
【００５８】
一具体例において、前記化学式１の化合物は、下記表１に列挙された化合物で構成された群のうちから選択された化合物でもある：
【００５９】
【表１】
2020023554.tif 000012
【００６０】
2020023554.tif 000013
【００６１】
2020023554.tif 000014
【００６２】
2020023554.tif 000015
【００６３】
2020023554.tif 000016
【００６４】
本明細書において、用語「光学異性体」は、本発明による化合物に対して存在することができる多様な立体異性体と幾何異性体とを言う。本発明の一様相による化学式１の化合物は、非対称炭素中心（不斉炭素）を有することができるので、鏡像異性体（Ｒ異性体またはＳ異性体）、ラセミ体、部分立体異性体、またはそれらの任意の混合物として存在することができ、それら全ての異性体及び混合物は、本発明の範囲に含まれる。前記光学的に活性である（Ｒ）−異性体及び（Ｓ）−異性体は、一般的な技術を使用して分解されるか、あるいはキラルシントン（ｓｙｎｔｈｏｎ）またはキラル試薬を使用して製造することができる。化合物が二重結合を含む場合、置換体は、Ｅ形態またはＺ形態でもある。化合物が２置換されたシクロアルキルを含む場合には、シス形態またはトランス形態でもある。また、前記化学式１の化合物がブリッジされた環（ｂｒｉｄｇｅｄ  ｒｉｎｇ）を含む場合、エキソ異性体またはエンド異性体としても存在する。また、全ての互換異性体形態も含まれる。
【００６５】
前記一様相による化学式１の化合物、及びその光学異性体は、溶媒化物形態で存在することができる。前記用語「溶媒化物」は、前記化合物、及び１以上の薬学的に許容される溶媒分子、例えば、エタノールまたは水を含む分子複合体を含んでもよい。前記溶媒分子が水である複合体は、「水和物」とも称される。
【００６６】
前記一様相による化学式１の化合物、その光学異性体、及びその溶媒化物は、薬学的に許容可能な塩の形態で存在することができる。本明細書において、用語「薬学的に許容可能な塩」とは、人体に毒性が低く、親化合物の生物学的活性と物理化学的性質とに悪影響を与えるものであってはならない。薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な遊離酸、及び化学式１の塩基化合物の酸付加塩、アルカリ金属塩（ナトリウム塩など）及びアルカリ土類金属塩（カルシウム塩など）、有機塩基、及び化学式１のカルボン酸構造との有機塩基付加塩、アミノ酸付加塩などが可能であるが、それらに制限されるものではない。
【００６７】
前記塩は、一般的な方法によっても製造される。例えば、前述の化学式１の化合物を、メタノール、エタノール、アセトン、１，４−ジオキサンのような水と混ざる溶媒に溶かした後、遊離酸または遊離塩基を加えた後で結晶化させて製造することができる。
【００６８】
本発明は、他の一様相において、下記化学式６の化合物、及び化学式７の化合物を反応させる段階を含む前記化学式１の化合物の製造方法を提供する。
【００６９】
【化１１】
2020023554.tif 000017
【００７０】
【化１２】
2020023554.tif 000018
【００７１】
前記化学式６及び７で、前掲のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｙ、Ｚ及びｋは、前記化学式１及び２での定義と同一であり、Ｖ２は、ハロゲンである。
【００７２】
前記反応は、反応液に、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基；トリフルオロアセトサン、トルエンスルホン酸などの有機酸；または塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸を添加するか、あるいは添加せずにも遂行される。前記反応に使用される溶媒は、前記反応を阻害しない任意の溶媒でもあり、具体的には、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフランなどの極性非プロトン性溶媒；メタノール、エタノール、２−プロパノール、２−ブタノールなどの極性プロトン性溶媒；またはトルエン、１，４−ジオキサンなどの非極性非プロトン性溶媒などを使用することができる。反応温度は、０ないし１５０℃でもあり、具体的には、室温ないし１００℃でもある。
【００７３】
前記化学式６の化合物、及び化学式７の化合物は、当該有機化学技術分野で一般的な知識を利用して製造することができる。
【００７４】
一具体例において、前記化学式１の化合物は、下記反応式１に示された方法によっても製造される。
【００７５】
【化１３】
2020023554.tif 000019
【００７６】
前記反応式１で、前掲のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｙ、Ｚ及びｋは、前記化学式１及び２で定義した通りであり、Ｖ１及びＶ２は、それぞれ独立して、ハロゲンである。
【００７７】
前記化学式４の化合物を化学式５の化合物と反応させ、化学式６の化合物を製造する段階において、前記反応は、有機金属化合物を添加しても遂行され、具体的には、前記有機金属化合物は、アルキルマグネシウム化合物、アルキルリチウム化合物である。
【００７８】
前記反応に使用される溶媒は、前記反応を阻害しない任意の溶媒でもあり、具体的には、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフランなどの極性非プロトン性溶媒；またはトルエン、１，４−ジオキサンなどの非極性非プロトン性溶媒などを使用することができる。反応温度は、０ないし１００℃でもあり、具体的には、０ないし６０℃でもある。
【００７９】
前記化学式７の化合物を製造する段階において、
Ｙが−（ＣＨ２）ｍ−である場合、ｍは、それぞれ独立して、０と１であり、
Ｙが−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−である場合、ｍは、０であり、ｎは、それぞれ独立して、０と２であり、
Ｙが−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−である場合、ｍとｎは、いずれも０であり、
下記製造式１〜３のように、当該有機化学技術分野で一般的な知識を利用して製造することができる。
【００８０】
Ｙが−（ＣＨ２）ｍ−である場合；
【００８１】
【化１４】
2020023554.tif 000020
【００８２】
前記製造式１で、前掲のＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、
【化１５】
2020023554.tif 000021
【００８３】
及びｑは、前記化学式１及び３で定義した通りであり、Ｖ３は、ハロゲンであり、Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｓ、ＯＴｓなどである。
【００８４】
Ｙが−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−である場合；
【００８５】
【化１６】
2020023554.tif 000022
【００８６】
前記製造式２で、前掲のＲ６、Ｒ７、Ｒ１０、
【化１７】
2020023554.tif 000023
【００８７】
及びｑは、前記化学式１及び３で定義した通りであり、Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｓ、ＯＴｓなどである。
【００８８】
Ｙが−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−である場合；
【００８９】
【化１８】
2020023554.tif 000024
【００９０】
前記製造式３で、前掲のＲ６、Ｒ７、Ｒ１０、
【化１９】
2020023554.tif 000025
【００９１】
及びｑは、前記化学式１及び３で定義した通りである。
【００９２】
前記化学式１の製造方法について、具体的な例を挙げて説明したが、具体的な反応条件、例えば、反応溶媒、塩基、反応物質の使用量などは、本明細書に説明されたところだけに限定されるものではなく、いかなる形においても、本発明の権利範囲を制限すると解釈されるものではない。
【００９３】
本発明は、他の一様相において、前記本発明の一様相による化学式１の化合物を活性成分として含む薬学組成物を提供する。
【００９４】
本発明は、他の一様相において、前記本発明の一様相による薬学組成物の癌の予防用または治療用の医薬用途を提供する。
【００９５】
本発明は、他の一様相において、本発明の一様相による化学式１の化合物の癌の予防用または治療用の医薬を製造するための医薬用途を提供する。
【００９６】
一具体例において、前記薬学的組成物は、一般的な薬学的に許容される賦形剤または添加剤を含んでもよい。本発明の薬学的組成物は、一般的な方法によって製剤化することができ、錠剤、丸剤、散剤、カプセル剤、シロップ、エマルジョン、マイクロエマルジョンのような多様な経口投与形態、または筋肉内、静脈内または皮下投与のような非経口投与形態にも製造される。
【００９７】
本発明の薬学的組成物が経口剤形の形態に製造される場合、使用される担体または添加剤の例としては、希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、界面活性剤、懸濁液剤または乳化剤などを挙げることができる。本発明の薬学的組成物が注射剤の形態に製造される場合、前記担体または添加剤としては、水、食塩水、ブドウ糖水溶液、類似糖水溶液、アルコール、グリコール、エーテル（例：ポリエチレングリコール４００）、オイル、脂肪酸、脂肪酸エステル、グリセリド、界面活性剤、懸濁液剤または乳化剤などを挙げることができる。そのような製剤化方法は、当該製剤学分野で一般的な知識を有した者に公知されている。
【００９８】
前記活性成分である化学式１の化合物の投与量は、個体または患者の治療または予防に有効な量であり、目的とするところにより、経口投与または非経口投与を行うことができ、経口投与時は、活性成分を基準に、一日に、体重１ｋｇ当たり０．０１ないし１，０００ｍｇ、さらに具体的には、０．１ないし３００ｍｇの量で投与され、非経口投与時は、活性成分を基準に、一日に、体重１ｋｇ当たり０．０１ないし１００ｍｇ、さらに具体的には、０．１ないし５０ｍｇの量で投与されるように、１回ないし数回に分けて投与することができる。特定個体または患者に対する投与用量は、患者の体重、年齢、性別、健康状態、食餌、投与時間、投与方法、疾患の重症度のようなさまざまな関連因子に照らして決められるものであり、専門家によリ、適切に加減されると理解されなければならず、前記投与量は、いかなる面においても、本発明の範囲を限定するためのものではない。
【００９９】
本発明のさらに他の一様相は、前記一様相による化学式１の化合物、その光学異性体、溶媒化物、及び薬剤学的に許容可能な塩のうちから選択された化合物を、個体または患者に投与する段階を含む癌を予防または治療する方法を提供する。
【０１００】
前述の予防または治療する方法の詳細は、本発明の一様相による薬学組成物に係わる前記説明がそのまま適用される。
【０１０１】
本明細書において、用語「治療」は、疾病の治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）、改善（ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ）、緩和（ａｍｅｌｉｏｒａｔｉｏｎ）または管理（ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ）をいずれも含む概念として使用される。
【０１０２】
本明細書において、用語「予防する」または「予防」は、疾患を予防すること、例えば、疾患、病態または障害の性向があり得るが、疾患の病理または徴候をまだ経験していなかったり、示していなかったりする個体において、疾患、病態または障害を予防することを言う。
【０１０３】
本明細書において、用語「個体」または「患者」は、哺乳類、例えば、マウス・ラット及びその他齧歯類、兎、犬、猫、豚、牛、羊、馬または霊長類並びにヒトを含む任意の動物を言う。
【０１０４】
以下、本発明について、下記実施例及び実験例によってさらに具体的に説明する。しかし、それら実施例及び実験例は、本発明に対する理解の一助とするものであるのみ、いかなる意味においても、本発明の範囲は、それらによって制限されるものではない。
【０１０５】
以下の製造例、製造方法及び実施例で使用される略語は、それぞれ次を意味する：
【０１０６】
ＢＩＮＡＰ：（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）
【０１０７】
Ｐｄ（ＯＡｃ）２：酢酸パラジウム（ＩＩ）
【実施例】
【０１０８】
実施例１：２−（４−（３−（（５−クロロ−４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−シクロプロピルフェニル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オール
段階１）４−シクロプロピル−２−ニトロアニリンの製造
【０１０９】
【化２０】
2020023554.tif 000026
【０１１０】
４−ブロモ−２−ニトロアニリン（１．５ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１．２２ｇ、１３．８３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（４．５ｇ、２０．７０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１５９ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５４３ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を、トルエン１２ｍＬと水６ｍＬとに溶かし、１００℃で１７時間、密封管（ｓｅａｌｅｄ  ｔｕｂｅ）で撹拌した。反応が完結した後、室温に冷却し、水を滴加した。それをクロロホルムで３回抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（クロロホルム：メタノール＝１００：１（ｖ／ｖ））で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、目的化合物８８０ｍｇを７２％収率で得た。
【０１１１】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｓ，２Ｈ）、７．１２（ｄ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，１Ｈ）、１．８３（ｍ，１Ｈ）、０．８２（ｍ，２Ｈ）、０．５８（ｍ，２Ｈ）
【０１１２】
段階２）２−ブロモ−４−シクロプロピル−６−ニトロアニリンの製造
【０１１３】
【化２１】
2020023554.tif 000027
【０１１４】
前記段階１）で製造した４−シクロプロピル−２−ニトロアニリン（８８０ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ）を酢酸１６ｍＬに溶かし、Ｎ−ブロモスクシンイミド（９２２ｍｇ、５．１８ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に添加した。それを常温で１．５時間撹拌した。反応が完結した後、水を滴加した。それをジエチルエーテルで３回抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮し、目的化合物１．２４ｇを９８％収率で得た。
【０１１５】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｍ，２Ｈ）、１．９５（ｍ，１Ｈ）、０．８８（ｍ，２Ｈ）、０．６４（ｍ，２Ｈ）
【０１１６】
段階３）１−ブロモ−３−シクロプロピル−５−ニトロベンゼンの製造
【０１１７】
【化２２】
2020023554.tif 000028
【０１１８】
前記段階２）で製造した２−ブロモ−４−シクロプロピル−６−ニトロアニリン（１．２４ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）をエタノール２４ｍＬに溶かし、硫酸（１．６ｍＬ、３０．３９ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に添加した。それを６０℃に加温した後、亜硝酸ナトリウム（１．０６ｇ、１５．４２ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。それを１００℃で４時間還流撹拌した。反応が完結した後、室温に冷却し、酢酸エチルと水とを入れた。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５０（ｖ／ｖ））で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、目的化合物７９０ｍｇを６８％収率で得た。
【０１１９】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．１１（ｍ，２Ｈ）、０．８６（ｍ，２Ｈ）
【０１２０】
段階４）２−（４−（３−シクロプロピル−５−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オールの製造
【０１２１】
【化２３】
2020023554.tif 000029
【０１２２】
前記段階３）で製造した１−ブロモ−３−シクロプロピル−５−ニトロベンゼン（７９０ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）、１−（２−ヒドロエチル）ピペラジン（６３７ｍｇ、４．８９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２０７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．２ｇ、９．７８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン６ｍＬに溶かし、１００℃で１５時間密封管（ｓｅａｌｅｄ  ｔｕｂｅ）で撹拌した。反応が完結した後、室温に冷却して水を滴加した。それをクロロホルム、メタノールで３回抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（クロロホルム：メタノール＝１０：１（ｖ／ｖ））で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、目的化合物２３４ｍｇを２４％収率で得た。
【０１２３】
段階５）２−（４−（３−アミノ−５−シクロプロピルフェニル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オールの製造
【０１２４】
【化２４】
2020023554.tif 000030
【０１２５】
鉄（２２０ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）、塩酸（０．０３ｍｌ、０．３２ｍｍｏｌ）を５０％エタノール４ｍＬに溶かし、１１０℃で１時間還流撹拌した。そこに、前記段階４）で製造した２−（４−（３−シクロプロピル−５−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オール（２３４ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。それを１１０℃で１時間還流撹拌した。反応が完結した後、室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、セライトで充填されたフィルタに濾過し、クロロホルム、メタノールで洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（クロロホルム：メタノール＝８：１（ｖ／ｖ））で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、目的化合物１５２ｍｇを７４％収率で得た。
【０１２６】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ５．９０（ｓ，１Ｈ）、５．８８（ｓ，１Ｈ）、５．７０（ｓ，１Ｈ）、４．７０（ｓ，２Ｈ）、４．０４（ｍ，１Ｈ）、３．４８（ｍ，２Ｈ）、２．９７（ｍ，４Ｈ）、２．４７（ｍ，４Ｈ）、２．４０（ｍ，２Ｈ）、１．５３（ｍ，１Ｈ）、０．７６（ｍ，２Ｈ）、０．５１（ｍ，２Ｈ）
【０１２７】
段階６）２−（４−（３−（（５−クロロ−４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−シクロプロピルフェニル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オールの製造
【０１２８】
【化２５】
2020023554.tif 000031
【０１２９】
前記段階５）で製造した２−（４−（３−アミノ−５−シクロプロピルフェニル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オール（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール（５４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を２−ブタノール１．２ｍＬに溶かし、１２０℃で３．５時間密封管（ｓｅａｌｅｄ  ｔｕｂｅ）で撹拌した。反応が完結した後、室温に冷却し、クロロホルム、メタノール及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液を入れた。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（クロロホルム：メタノール＝７：１（ｖ／ｖ））で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、目的化合物６５ｍｇを６７％収率で得た。
【０１３０】
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５０７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．９３（ｓ，１Ｈ）、９．３７（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｍ，１Ｈ）、８．４４（ｍ，２Ｈ）、７．４６（ｄ，１Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｍ，２Ｈ）、６．２９（ｓ，１Ｈ）、４．４２（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｍ，２Ｈ）、３．０３（ｍ，４Ｈ）、２．２７（ｍ，４Ｈ）、１．８８（ｍ，１Ｈ）、０．８５（ｍ，２Ｈ）、０．６１（ｍ，２Ｈ）
【０１３１】
実施例２：２−（４−（３−（（５−クロロ−４−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２イル）アミノ）−５−シクロプロピルフェニル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オール
【０１３２】
【化２６】
2020023554.tif 000032
【０１３３】
前記実施例１段階６）において、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドールの代わりに、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−６−メチル−１Ｈ−インドール（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１段階６）の過程を反復し、目的化合物７２ｍｇを８９％収率で得た。
【０１３４】
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５０３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３５】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．７６（ｓ，１Ｈ）、９．３２（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｍ，３Ｈ）、７．２２（ｄ，２Ｈ）、６．９３（ｄ，２Ｈ）、６．２８（ｓ，１Ｈ）、４．４２（ｔ，１Ｈ）、３．５１（ｑ，２Ｈ）、３．０３（ｂｓ，４Ｈ）、２．３７（ｍ，９Ｈ）、１．８１（ｍ，１Ｈ）、０．８８（ｍ，２Ｈ）、０．６４（ｍ，２Ｈ）
【０１３６】
実施例３：５−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−５−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン
【０１３７】
【化２７】
2020023554.tif 000033
【０１３８】
前記実施例１段階６）において、２−（４−（３−アミノ−５−シクロプロピルフェニル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オールの代わりに、１−（３−アミノ−５−シクロプロピルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（４４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドールの代わりに、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（５１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１段階６）の過程を反復し、目的化合物４８ｍｇを５８％収率で得た。
【０１３９】
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４８７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．９０（ｓ，１Ｈ）、９．３４（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｄ，１Ｈ）、８．４７（ｍ，２Ｈ）、７．４８（ｔ，１Ｈ）、７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．１２（ｔ，１Ｈ）、６．９７（ｓ，１Ｈ）、６．３０（ｓ，１Ｈ）、３．６５（ｄ，２Ｈ）、２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．３０（ｄ，６Ｈ）、１．８０（ｍ，３Ｈ）、１．４９（ｍ，２Ｈ）、０．８８（ｍ，２Ｈ）、０．６３（ｍ，２Ｈ）
【０１４０】
実施例４：（Ｓ）−１−（（１−（３−（（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−シクロプロピルフェニル）ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）プロパン−２−オール
【０１４１】
【化２８】
2020023554.tif 000034
【０１４２】
前記実施例１段階６）において、２−（４−（３−アミノ−５−シクロプロピルフェニル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オールの代わりに、（Ｓ）−１−（（１−（３−アミノ−５−シクロプロピルフェニル）ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）プロパン−２−オール（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドールの代わりに、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（５１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１段階６）の過程を反復し、目的化合物５２ｍｇを５８％収率で得た。
【０１４３】
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５３１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．９１（ｓ，１Ｈ）、９．３４（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｄ，１Ｈ）、８．４７（ｄ，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，１Ｈ）、７．２４（ｍ，３Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、６．２９（ｓ，１Ｈ）、４．１８（ｂｓ，１Ｈ）、３．６５（ｍ，３Ｈ）、２．５９（ｍ，２Ｈ）、２．２９（ｍ，２Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、１．７８（ｍ，１Ｈ）、１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．２４（ｍ，１Ｈ）、１．１０（ｍ，２Ｈ）、０．８５（ｍ，３Ｈ）、０．６３（ｍ，２Ｈ）
【０１４４】
実施例５：（Ｓ）−１−（（１−（３−（（５−クロロ−４−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−シクロプロピルフェニル）ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）プロパン−２−オール
【０１４５】
【化２９】
2020023554.tif 000035
【０１４６】
前記実施例１段階６）において、２−（４−（３−アミノ−５−シクロプロピルフェニル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オールの代わりに、（Ｓ）−１−（（１−（３−アミノ−５−シクロプロピルフェニル）ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）プロパン−２−オール（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドールの代わりに、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−６−メチル−１Ｈ−インドール（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１段階６）の過程を反復し、目的化合物５８ｍｇを６５％収率で得た。
【０１４７】
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５４５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．７５（ｂｓ，１Ｈ）、９．３２（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｍ，３Ｈ）、７．２７（ｄ，２Ｈ）、６．９０（ｍ，２Ｈ）、６．２９（ｓ，１Ｈ）、４．１８（ｂｓ，１Ｈ）、３．６１（ｍ，３Ｈ）、２．５４（ｓ，１Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．２３（ｍ，２Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｍ，２Ｈ）、１．２４（ｍ，２Ｈ）、１．０２（ｄ，６Ｈ）、０．８６（ｍ，２Ｈ）、０．６０（ｍ，２Ｈ）
【０１４８】
実施例６：５−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−５−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−４−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン
【０１４９】
【化３０】
2020023554.tif 000036
【０１５０】
前記実施例１段階６）において、２−（４−（３−アミノ−５−シクロプロピルフェニル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オールの代わりに、１−（３−アミノ−５−シクロプロピルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（５２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドールの代わりに、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−６−メチル−１Ｈ−インドール（６１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１段階６）の過程を反復し、目的化合物８６ｍｇを８６％収率で得た。
【０１５１】
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５０１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．７７（ｂｓ，１Ｈ）、９．３２（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｍ，３Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，２Ｈ）、６．３０（ｓ，１Ｈ）、３．６１（ｄ，１Ｈ）、２．５７（ｍ，４Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．２８（ｍ，６Ｈ）、１．７９（ｍ，３Ｈ）、１．４７（ｍ，２Ｈ）、０．８６（ｍ，２Ｈ）、０．６１（ｍ，２Ｈ）
【０１５２】
実施例７：２−（４−（３−（（５−クロロ−４−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−シクロプロピルフェニル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オール
【０１５３】
【化３１】
2020023554.tif 000037
【０１５４】
前記実施例１段階６）において、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドールの代わりに、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１段階６）の過程を反復し、目的化合物５ｍｇを６％収率で得た。
【０１５５】
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５１９［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．７０（ｓ，１Ｈ）、９．３２（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｍ，３Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，１Ｈ）、６．３１（ｓ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．２９（ｓ，１Ｈ）、３．０４（ｍ，２Ｈ）、１．９０（ｍ，１Ｈ）、０．８６（ｍ，２Ｈ）、０．６２（ｍ，２Ｈ）
【０１５６】
実施例８：（Ｓ）−１−（１−（３−（（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−シクロプロピルフェニル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−３−オール
【０１５７】
【化３２】
2020023554.tif 000038
【０１５８】
前記実施例１段階６）において、２−（４−（３−アミノ−５−シクロプロピルフェニル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オールの代わりに、（Ｓ）−１−（１−（３−アミノ−５−シクロプロピルフェニル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−３−オール（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドールの代わりに、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（５１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１段階６）の過程を反復し、目的化合物６８ｍｇを７６％収率で得た。
【０１５９】
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５２９［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．９１（ｓ，１Ｈ）、９．３４（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｄ，１Ｈ）、８．４７（ｄ，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，２Ｈ）、７．０９（ｔ，１Ｈ）、６．９７（ｓ，１Ｈ）、６．３０（ｓ，１Ｈ）、４．９２（ｂｓ，１Ｈ）、４．２０（ｂｓ，１Ｈ）、３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．５４（ｄ，２Ｈ）、２．５８（ｍ，４Ｈ）、２．２８（ｓ，１Ｈ）、１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．８３（ｍ，３Ｈ）、１．７０（ｍ，４Ｈ）、０．８６（ｍ，２Ｈ）、０．６２（ｍ，２Ｈ）
【０１６０】
実施例９：（Ｓ）−１−（１−（３−（（５−クロロ−４−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−シクロプロピルフェニル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−３−オール
【０１６１】
【化３３】
2020023554.tif 000039
【０１６２】
前記実施例１段階６）において、２−（４−（３−アミノ−５−シクロプロピルフェニル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オールの代わりに、（Ｓ）−１−（１−（３−アミノ−５−シクロプロピルフェニル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−３−オール（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドールの代わりに、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−６−メチル−１Ｈ−インドール（５１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１段階６）の過程を反復し、目的化合物６４ｍｇを６９％収率で得た。
【０１６３】
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５４３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．７７（ｓ，１Ｈ）、９．３２（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｍ，３Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，２Ｈ）、６．２９（ｓ，１Ｈ）、４．９２（ｂｓ，１Ｈ）、４．２０（ｂｓ，１Ｈ）、３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．５６（ｄ，２Ｈ）、２．６１（ｍ，４Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．２８（ｓ，１Ｈ）、１．８１（ｍ，４Ｈ）、１．４４（ｍ，４Ｈ）、０．８７（ｍ，２Ｈ）、０．６４（ｍ，２Ｈ）
【０１６４】
実施例１０：５−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−５−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−４−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン
【０１６５】
【化３４】
2020023554.tif 000040
【０１６６】
前記実施例１段階６）において、２−（４−（３−アミノ−５−シクロプロピルフェニル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オールの代わりに、１−（３−アミノ−５−シクロプロピルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（４４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドールの代わりに、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１段階６）の過程を反復し、目的化合物２０ｍｇを２３％収率で得た。
【０１６７】
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５１７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．７０（ｓ，１Ｈ）、９．３０（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｍ，３Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，２Ｈ）、６．７５（ｄ，１Ｈ）、６．２９（ｓ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．６２（ｄ，２Ｈ）、１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．４２（ｍ，２Ｈ）、１．２２（ｍ，２Ｈ）、０．８４（ｄ，２Ｈ）、０．６１（ｄ，２Ｈ）
【０１６８】
実施例１１：（Ｓ）−１−（１−（３−（（５−クロロ−４−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−シクロプロピルフェニル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−３−オール
【０１６９】
【化３５】
2020023554.tif 000041
【０１７０】
前記実施例１段階６）において、２−（４−（３−アミノ−５−シクロプロピルフェニル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オールの代わりに、（Ｓ）−１−（１−（３−アミノ−５−シクロプロピルフェニル）ピペリジン−４イル）ピロリジン−３−オール（５１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドールの代わりに、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１段階６）の過程を反復し、目的化合物９ｍｇを１０％収率で得た。
【０１７１】
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５５９［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．７０（ｓ，１Ｈ）、９．４１（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｍ，３Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，２Ｈ）、６．７４（ｄ，２Ｈ）、６．２９（ｓ，１Ｈ）、４．７８（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．１９（ｍ，１Ｈ）、３．７７（ｄ，２Ｈ）、２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．６２（ｍ，２Ｈ）、１．８４（ｍ，１Ｈ）、１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．２２（ｍ，２Ｈ）、０．８３（ｄ，２Ｈ）、０．６０（ｄ，２Ｈ）
【０１７２】
実施例１２：２−（４−（３−（（４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）−５−シクロプロピルフェニル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オール
【０１７３】
【化３６】
2020023554.tif 000042
【０１７４】
前記実施例１段階６）において、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドールの代わりに、３−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（５１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１段階６）の過程を反復し、目的化合物６０ｍｇを６７％収率で得た。
【０１７５】
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４６９［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．６９（ｓ，１Ｈ）、８．９６（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｄ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｍ，１Ｈ）、７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、７．１９−７．０２（ｍ，３Ｈ）、６．１９（ｓ，１Ｈ）、４．４０（ｍ，１Ｈ）、３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．００（ｍ，４Ｈ）、２．４４（ｍ，４Ｈ）、２．３９（ｍ，５Ｈ）、１．９６（ｍ，１Ｈ）、０．８２（ｍ，２Ｈ）、０．５８（ｍ，２Ｈ）
【０１７６】
実施例１３：５−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−５−（４−モルホリノ−ピペリジン−１−イル）フェニル）−４−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン
【０１７７】
【化３７】
2020023554.tif 000043
【０１７８】
前記実施例１段階６）において、２−（４−（３−アミノ−５−シクロプロピルフェニル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オールの代わりに、３−シクロプロピル−５−（４−モルホリノ−ピペリジン−１−イル）アニリン（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドールの代わりに、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−６−メチル−１Ｈ−インドール（１３８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１段階６）の過程を反復し、目的化合物１００ｍｇを５６％収率で得た。
【０１７９】
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５４３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．７６（ｓ，１Ｈ）、９．５４（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｍ，３Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｍ，２Ｈ）、６．２９（ｓ，１Ｈ）、３．５７（ｓ，６Ｈ）、２．６０（ｍ，６Ｈ）、２、４２（ｓ，３Ｈ）、２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．７９（ｍ，３Ｈ）、１．４０（ｑ，２Ｈ）、０．８４（ｍ，２Ｈ）、０．６１（ｍ，２Ｈ）
【０１８０】
実施例１４：５−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−５−（４−（エチル（メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−４−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン
【０１８１】
【化３８】
2020023554.tif 000044
【０１８２】
前記実施例１段階６）において、２−（４−（３−アミノ−５−シクロプロピルフェニル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オールの代わりに、１−（３−アミノ−５−シクロプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルピペリジン−４−アミン（９０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドールの代わりに、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−６−メチル−１Ｈ−インドール（１３７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１段階６）の過程を反復し、目的化合物５０ｍｇを３０％収率で得た。
【０１８３】
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５１５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．７６（ｓ，１Ｈ）、９．３２（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｍ，３Ｈ）、７．２５（ｄ，２Ｈ）、６．９７（ｍ，２Ｈ）、６．２９（ｓ，１Ｈ）、３．６２（ｄ，２Ｈ）、２．５９（ｍ，４Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、１．７９（ｍ，１Ｈ）、１．６８（ｄ，２Ｈ）、１．４５（ｑ，２Ｈ）、１．２０（ｍ，１Ｈ）、０．９８（ｔ，３Ｈ）、０．８６（ｍ，２Ｈ）、０．６２（ｍ，２Ｈ）
【０１８４】
実施例１５：５−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−５−（４−（ジエチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−４−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン
【０１８５】
【化３９】
2020023554.tif 000045
【０１８６】
前記実施例１段階６）において、２−（４−（３−アミノ−５−シクロプロピルフェニル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オールの代わりに、１−（３−アミノ−５−シクロプロピルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（９０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドールの代わりに、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−６−メチル−１Ｈ−インドール（１３１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１段階６）の過程を反復し、目的化合物５０ｍｇを３０％収率で得た。
【０１８７】
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５２９［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．７６（ｓ，１Ｈ）、９．３２（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，２Ｈ）、６．９７（ｍ，２Ｈ）、６．２９（ｓ，１Ｈ）、３．６１（ｄ，２Ｈ）、２．５９（ｍ，４Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．６５（ｄ，２Ｈ）、１．４５（ｑ，２Ｈ）、１．２０（ｍ，２Ｈ）、０．９５（ｔ，６Ｈ）、０．８７（ｍ，２Ｈ）、０．６２（ｍ，２Ｈ）
【０１８８】
実施例１６：５−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−５−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）−４−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン
【０１８９】
【化４０】
2020023554.tif 000046
【０１９０】
前記実施例１段階６）において、２−（４−（３−アミノ−５−シクロプロピルフェニル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オールの代わりに、１−（３−アミノ−５−シクロプロピルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン（１０３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドールの代わりに、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−６−メチル−１Ｈ−インドール（１２０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１段階６）の過程を反復し、目的化合物１１０ｍｇを５４％収率で得た。
【０１９１】
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４８７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．７３（ｓ，１Ｈ）、９．２４（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｍ，３Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、６．７３（ｓ，１Ｈ）、５．９０（ｓ，１Ｈ）、３．２４（ｍ，１Ｈ）、３．２０（ｍ，１Ｈ）、２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．４６（ｍ，１Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、１．９６（ｍ，６Ｈ）、１．７３（ｍ，２Ｈ）、０．８１（ｍ，２Ｈ）、０．６１（ｍ，２Ｈ）
【０１９２】
実施例１７：２−（４−（３−（（５−クロロ−４−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−シクロプロピルフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オール
【０１９３】
【化４１】
2020023554.tif 000047
【０１９４】
前記実施例１段階６）において、２−（４−（３−アミノ−５−シクロプロピルフェニル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オールの代わりに、２−（４−（３−アミノ−５−シクロプロピルフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オール（６７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドールの代わりに、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−６−メチル−１Ｈ−インドール（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１段階６）の過程を反復し、目的化合物３６ｍｇを２９％収率で得た。
【０１９５】
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５３１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．７５（ｓ，１Ｈ）、９．３２（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｍ，３Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，１Ｈ）、６．８９（ｓ，１Ｈ）、６．２７（ｓ，１Ｈ）、４．２４（ｍ，１Ｈ）、３．２６（ｍ，２Ｈ）、３．００（ｍ，４Ｈ）、２．５８（ｍ，４Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、１．７９（ｍ，１Ｈ）、０．９４（ｓ，６Ｈ）、０．８８（ｍ，２Ｈ）、０．６３（ｍ，２Ｈ）
【０１９６】
実施例１８：Ｎ−（３−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−シクロプロピルフェニル）−５−クロロ−４−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン
【０１９７】
【化４２】
2020023554.tif 000048
【０１９８】
前記実施例１段階６）において、２−（４−（３−アミノ−５−シクロプロピルフェニル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オールの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−アミノ−５−シクロプロピルフェニル）ピペリジン−４−イル）カルバメート（７６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドールの代わりに、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−６−メチル−１Ｈ−インドール（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１段階６）の過程を反復し、目的化合物３２ｍｇを２９％収率で得た。
【０１９９】
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４７３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．７７（ｓ，１Ｈ）、９．３３（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｍ，３Ｈ）、７．２８（ｓ１Ｈ）、７．１９（ｍ，１Ｈ）、６．９７（ｍ，２Ｈ）、６．３１（ｓ，１Ｈ）、３．６７（ｄ，２Ｈ）、３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．７３（ｍ，３Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、１．８２（ｍ，３Ｈ）、１．５４（ｍ，３Ｈ）、０．９０（ｍ，２Ｈ）、０．６３（ｍ，２Ｈ）
【０２００】
実施例１９：５−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−５−（４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−４−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン
【０２０１】
【化４３】
2020023554.tif 000049
【０２０２】
前記実施例１段階６）において、２−（４−（３−アミノ−５−シクロプロピルフェニル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オールの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−アミノ−５−）ピペリジン−４−イル）（メチル）カルバメート（７９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドールの代わりに、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−６−メチル−１Ｈ−インドール（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１段階６）の過程を反復し、目的化合物１１ｍｇを１０％収率で得た。
【０２０３】
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４８７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．７５（ｂｓ，１Ｈ）、９．３０（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｍ，３Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，１Ｈ）、６．９３（ｓ，１Ｈ）、６．２９（ｓ，１Ｈ）、３．５４（ｍ，２Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、２．６３（ｍ，４Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、１．８１（ｍ，３Ｈ）、１．２３（ｍ，２Ｈ）、０．８６（２Ｈ）、０．６２（２Ｈ）
【０２０４】
実施例２０：２−（４−（３−（（５−クロロ−４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−シクロプロピルフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オール
【０２０５】
【化４４】
2020023554.tif 000050
【０２０６】
前記実施例１段階６）において、２−（４−（３−アミノ−５−シクロプロピルフェニル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オールの代わりに、２−（４−（３−アミノ−５−シクロプロピルフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オール（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１段階６）の過程を反復し、目的化合物３０ｍｇを３３％収率で得た。
【０２０７】
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５３５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．９５（ｓ，１Ｈ）、９．３９（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｍ，１Ｈ）、８．４９（ｄ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、１Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｍ，１Ｈ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）、６．２８（ｓ，１Ｈ）、４．２４（ｍ，１Ｈ）、３．２９（ｍ，２Ｈ）、３．０１（ｂｓ，４Ｈ）、２．６０（ｂｓ，４Ｈ）、１．７９（ｍ，１Ｈ）、０．９５（ｓ，６Ｈ）、０．８７（ｍ，２Ｈ）、０．６３（ｍ，２Ｈ）
【０２０８】
実施例２１：２−（４−（３−（（５−クロロ−４−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−シクロプロピルフェニル）ピペリジン−１−イル）エタン−１−オール
【０２０９】
【化４５】
2020023554.tif 000051
【０２１０】
前記実施例１段階６）において、２−（４−（３−アミノ−５−シクロプロピルフェニル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オールの代わりに、２−（４−（３−アミノ−５−シクロプロピルフェニル）ピペリジン−１−イル）エタン−１−オール（６４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドールの代わりに、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−６−メチル−１Ｈ−インドール（１０３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１段階６）の過程を反復し、目的化合物７ｍｇを６％収率で得た。
【０２１１】
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５０２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．７８（ｓ，１Ｈ）、９．４３（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｍ，３Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ）、６．５７（ｓ，１Ｈ）、４．４４（ｍ，１Ｈ）、３．５２（ｓ，２Ｈ）、２．９８（ｄ，２Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．０６（ｍ，２Ｈ）、１．８３（ｍ，１Ｈ）、１．７０（ｍ，４Ｈ）、１．２３（ｓ，２Ｈ）、０．９１（ｍ，２Ｈ）、０．６４（ｍ，２Ｈ）
【０２１２】
実施例２２：２−（４−（３−（（５−クロロ−４−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−シクロプロピルフェニル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オール
【０２１３】
【化４６】
2020023554.tif 000052
【０２１４】
前記実施例１段階６）において、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドールの代わりに、６−クロロ−３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール（８８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１段階６）の過程を反復し、目的化合物８４ｍｇを５９％収率で得た。
【０２１５】
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５３２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．９９（ｓ，１Ｈ）、９．３９（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｄ，１Ｈ）、８．５１（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，１Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｄｄ、１Ｈ）、６．８９（ｓ，１Ｈ）、６．３０（ｓ，１Ｈ）、４．４１（ｔ，１Ｈ）、３．５１（ｑ，２Ｈ）、３．０３（ｓ，４Ｈ）、２．４６（ｓ，４Ｈ）、２．４０（ｔ，２Ｈ）、１．７９（ｍ，１Ｈ）、０．８７（ｍ，２Ｈ）、０．６２（ｍ，２Ｈ）
【０２１６】
実施例２３：５−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−５−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−４−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン
【０２１７】
【化４７】
2020023554.tif 000053
【０２１８】
前記実施例１段階６）において、２−（４−（３−アミノ−５−シクロプロピルフェニル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オールの代わりに、３−シクロプロピル−５−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）アニリン（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドールの代わりに、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−６−メチル−１Ｈ−インドール（１４６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１段階６）の過程を反復し、目的化合物１３５ｍｇを７３％収率で得た。
【０２１９】
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５２７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．７６（ｓ，１Ｈ）、９．３３（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｍ，３Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、６．９３（ｓ，１Ｈ）、６．３０（ｓ，１Ｈ）、３．５３（ｄ，２Ｈ）、３．３４（ｍ，７Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、１．８５（ｍ，３Ｈ）、１．６９（ｓ，４Ｈ）、１，４３（ｄ，２Ｈ）、０．８６（ｍ，２Ｈ）、０．６２（ｍ，２Ｈ）
【０２２０】
実施例２４：１−（１−（３−（（５−クロロ−４−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−シクロプロピルフェニル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−オール
【０２２１】
【化４８】
2020023554.tif 000054
【０２２２】
前記実施例１段階６）において、２−（４−（３−アミノ−５−シクロプロピルフェニル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オールの代わりに、１−（１−（３−アミノ−５−シクロプロピルフェニル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−オール（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドールの代わりに、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−６−メチル−１Ｈ−インドール（１４５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１段階６）の過程を反復し、目的化合物１３０ｍｇを７１％収率で得た。
【０２２３】
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５２９［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．７７（ｓ，１Ｈ）、９．３２（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｍ，３Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、５．２７（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．７３（ｍ，５Ｈ）、２．７２（ｍ，５Ｈ）、１．９０（ｍ，３Ｈ）、１．３１（ｍ，２Ｈ）、０．８８（ｍ，２Ｈ）、０．６２（ｍ，２Ｈ）
【０２２４】
実施例２５：２−（４−（３−（（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オール
【０２２５】
【化４９】
2020023554.tif 000055
【０２２６】
前記実施例１段階６）において、２−（４−（３−アミノ−５−シクロプロピルフェニル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オールの代わりに、２−（４−（３−アミノ−５−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オール（４８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドールの代わりに、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（５６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１段階６）の過程を反復し、目的化合物２５ｍｇを２７％収率で得た。
【０２２７】
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４７９［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．８７（ｂｓ，１Ｈ）、９．３９（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｄ，１Ｈ）、８．４４（ｍ，２Ｈ）、７．４９（ｄ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．１３（ｍ，１Ｈ）、６．９６（ｓ，２Ｈ）、６．１０（ｓ，１Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）、３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．３９（ｍ，２Ｈ）、３．０５（ｍ，４Ｈ）、２．４６（ｍ，２Ｈ）
【０２２８】
実施例２６：２−（４−（３−（（５−クロロ−４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オール
【０２２９】
【化５０】
2020023554.tif 000056
【０２３０】
前記実施例１段階６）において、２−（４−（３−アミノ−５−シクロプロピルフェニル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オールの代わりに、２−（４−（３−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オール（５０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１段階６）の過程を反復し、目的化合物２３ｍｇを２８％収率で得た。
【０２３１】
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４６７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．９３（ｂｓ，１Ｈ）、９．４７（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｍ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．１３（ｔ，１Ｈ）、６．９８（ｍ，１Ｈ）、６．５９（ｍ，１Ｈ）、４．４２（ｔ，１Ｈ）、３．５３（ｑ，２Ｈ）、３．０５（ｍ，４Ｈ）、２．４８（ｍ，４Ｈ）、２．４１（ｔ，２Ｈ）
【０２３２】
実施例２７：２−（４−（３−（（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−イル）エタン−１−オール
【０２３３】
【化５１】
2020023554.tif 000057
【０２３４】
前記実施例１段階６）において、２−（４−（３−アミノ−５−シクロプロピルフェニル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オールの代わりに、２−（４−（３−アミノフェニル）ピペリジン−１−イル）エタン−１−オール（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドールの代わりに、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（５３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１段階６）の過程を反復し、目的化合物２０ｍｇを２５％収率で得た。
【０２３５】
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４４８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．９２（ｓ，１Ｈ）、９．５７（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｄ，１Ｈ）、８．４７（ｍ，２Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，１Ｈ）、７．２５（ｑ，２Ｈ）、７．１２（ｔ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，１Ｈ）、４．４１（ｂｓ，１Ｈ）、３．４３（ｍ，２Ｈ）、２．９４（ｍ，２Ｈ）、２．４１（ｍ，３Ｈ）、２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．６１（ｍ，４Ｈ）
【０２３６】
実施例２８：２−（４−（３−（（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オール
【０２３７】
【化５２】
2020023554.tif 000058
【０２３８】
前記実施例１段階６）において、２２−（４−（３−アミノ−５−シクロプロピルフェニル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オールの代わりに、２−（４−（３−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オール（４２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドールの代わりに、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（５５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１段階６）の過程を反復し、目的化合物３３ｍｇを３９％収率で得た。
【０２３９】
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４４９［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．８８（ｓ，１Ｈ）、９．４３（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｍ，１Ｈ）、８．４６（ｍ，２Ｈ）、７．４９（ｄ，１Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｍ，４Ｈ）、６．５７（ｍ，１Ｈ）、４．４１（ｍ，１Ｈ）、３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．０４（ｓ，４Ｈ）、２．４７（ｍ，４Ｈ）、２．３８（ｍ，２Ｈ）
【０２４０】
実施例２９：５−クロロ−Ｎ−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン
【０２４１】
【化５３】
2020023554.tif 000059
【０２４２】
前記実施例１段階６）において、２−（４−（３−アミノ−５−シクロプロピルフェニル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オールの代わりに、１−（３−アミノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（３５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドールの代わりに、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（４８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１段階６）の過程を反復し、目的化合物４７ｍｇを６６％収率で得た。
【０２４３】
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４４７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．９０（ｓ，１Ｈ）、９．４３（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｄ，１Ｈ）、８．４４（ｍ，２Ｈ）、７．５１（ｄ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｔ，２Ｈ）、７．１２（ｑ，２Ｈ）、６．５９（ｄｄ、１Ｈ）、３．６１（ｍ，３Ｈ）、２．６０（ｔ，２Ｈ）、２．２０（ｓ，６Ｈ）、１．７８（ｄ，２Ｈ）、１．４４（ｍ，２Ｈ）
【０２４４】
実施例３０：５−クロロ−Ｎ−（３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン
【０２４５】
【化５４】
2020023554.tif 000060
【０２４６】
前記実施例１段階６）において、２−（４−（３−アミノ−５−シクロプロピルフェニル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オールの代わりに、（Ｓ）−１−（３−アミノ−５−シクロプロピルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン（３３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドールの代わりに、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（４８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１段階６）の過程を反復し、目的化合物２６ｍｇを３８％収率で得た。
【０２４７】
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４７３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．８８（ｂｓ，１Ｈ）、９．３８（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｄ，１Ｈ）、８．４７（ｄ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，１Ｈ）、７．２１（ｔ，１Ｈ）、７．１１（ｍ，３Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、６．２０（ｍ，１Ｈ）、３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．２９（ｍ，２Ｈ）、２．９４（ｔ，１Ｈ）、２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．１２（ｓ，６Ｈ）、１．７３（ｍ，１Ｈ）
【０２４８】
実施例３１：２−（４−（３−（（５−クロロ−４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オール
【０２４９】
【化５５】
2020023554.tif 000061
【０２５０】
前記実施例１段階６）において、２−（４−（３−アミノ−５−シクロプロピルフェニル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オールの代わりに、２−（４−（３−アミノ−５−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オール（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１段階６）の過程を反復し、目的化合物４０ｍｇを５０％収率で得た。
【０２５１】
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４９７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．９５（ｓ，１Ｈ）、９．４６（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｄｄ、１Ｈ）、８．５０（ｍ，２Ｈ）、７．２９（ｄｄ、１Ｈ）、６．９９（ｍ，３Ｈ）、６．１３（ｓ，１Ｈ）、４．４３（ｔ，１Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、３．５２（ｑ，２Ｈ）、３．０６（ｂｓ，４Ｈ）、２．４９（ｂｓ，４Ｈ）、２．４０（ｔ，２Ｈ）
【０２５２】
実施例３２：２−（４−（３−（（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−イソプロポキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オール
【０２５３】
【化５６】
2020023554.tif 000062
【０２５４】
前記実施例１段階６）において、２−（４−（３−アミノ−５−シクロプロピルフェニル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オールの代わりに、２−（４−（３−アミノ−５−イソプロポキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オール（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドールの代わりに、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（５４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１段階６）の過程を反復し、目的化合物６１ｍｇを６７％収率で得た。
【０２５５】
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５０７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．８７（ｂｓ，１Ｈ）、９．３６（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．１３（ｍ，１Ｈ）、６．９５（ｍ，２Ｈ）、６．０６（ｓ，１Ｈ）、４．４８（ｍ，１Ｈ）、４．４０（ｍ，１Ｈ）、３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．０２（ｍ，４Ｈ）、２．４８（ｍ，５Ｈ）、１．２０（ｍ，６Ｈ）
【０２５６】
実施例３３：２−（４−（３−（（５−クロロ−４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−イソプロポキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オール
【０２５７】
【化５７】
2020023554.tif 000063
【０２５８】
前記実施例１段階６）において、２−（４−（３−アミノ−５−シクロプロピルフェニル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オールの代わりに、２−（４−（３−アミノ−５−イソプロポキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オール（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１段階６）の過程を反復し、目的化合物７４ｍｇを７８％収率で得た。
【０２５９】
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５２５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．９１（ｂｓ，１Ｈ）、９．３９（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｍ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，２Ｈ）、７．２８（ｄ，１Ｈ）、６．９７（ｍ，３Ｈ）、６．０７（ｓ，１Ｈ）、４．４８（ｍ，１Ｈ）、４．４０（ｍ，１Ｈ）、３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．２７（ｍ，４Ｈ）、２．４８（ｍ，３Ｈ）、１．１７（ｍ，６Ｈ）
【０２６０】
実施例３４：５−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−５−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）−４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン
【０２６１】
段階１）３−ブロモ−５−ニトロベンゾ酸の製造
【０２６２】
【化５８】
2020023554.tif 000064
【０２６３】
３−ニトロベンゾ酸（１１．２ｇ、６７ｍｍｏｌ）を濃硫酸（Ｈ２ＳＯ４、３０ｍＬ）に溶かし、温度を６０℃に上昇させた。Ｎ−ブロモスクシンイミド（１４．３ｇ、８０．４ｍｍｏｌ）を１５分間３回にわたって添加し、６０℃で２時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を氷に添加した。生成された固体を濾過し、５０℃オーブンで１２時間乾燥させ、目的化合物１６．４ｇを９９％収率で得た。
【０２６４】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．５９（ｓ，１Ｈ）、８．５１（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）
【０２６５】
段階２）（３−ブロモ−５−ニトロフェニル）メタノールの製造
【０２６６】
【化５９】
2020023554.tif 000065
【０２６７】
前記段階１）で製造した３−ブロモ−５−ニトロベンゾ酸（４．０ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶かし、温度を０℃に冷却した。ボラン−ジメチルスルフィド（ＴＨＦ内で２．０Ｍ、３２．５ｍＬ、６５．２ｍｍｏｌ）を４５分間徐々に滴加した。常温で１２時間撹拌し、追加して７０℃で１．５時間還流撹拌した。反応が完結した後、室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴加した。酢酸エチルで３回抽出した後、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（塩化メチレン：メタノール＝１０：１（ｖ／ｖ））で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、目的化合物３．０ｇを８０％収率で得た。
【０２６８】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．２３（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、４．６３（ｓ，２Ｈ）
【０２６９】
段階３）（３−シクロプロピル−５−ニトロフェニル）メタノールの製造
【０２７０】
【化６０】
2020023554.tif 000066
【０２７１】
前記段階２）において製造した（３−ブロモ−５−ニトロフェニル）メタノール（５ｇ、２２．９３ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルボロン酸（５．９ｇ、６８．８０ｍｍｏｌ）、並びにＰｄ（ＯＡｃ）２（５１４ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１４．６ｇ、６８．８０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．８ｇ、６．８８ｍｍｏｌ）をトルエン／Ｈ２Ｏ混合溶媒（２：１７５ｍＬ）に溶かし、窒素で５分間ガス除去をした。反応混合物を密閉し、温度を１００℃に加温させ、１２時間還流撹拌した。反応が完結した後、常温に冷却させ、混合溶液をセライトで充填したフィルタに濾過て、セライト層は酢酸エチルで洗浄した。フィルタされた混合溶液から有機層を分離し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０（ｖ／ｖ））で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、目的化合物１．２５ｇを５０％収率で得た。
【０２７２】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、４．７０（ｓ，２Ｈ）、１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．０１（ｍ，２Ｈ）、０．７１（ｍ，２Ｈ）
【０２７３】
段階４）２−（４−（３−ニトロベンジル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オールの製造
【０２７４】
【化６１】
2020023554.tif 000067
【０２７５】
前記段階３）において製造した（３−シクロプロピル−５−ニトロフェニル）メタノール（１．０ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン：水＝１０：１（４４ｍＬ）に溶かし、水酸化ナトリウム（０．５２ｇ、１３．０６ｍｍｏｌ）と塩化ｐ−トルエンスルホニル（ｐ−ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ；１．６ｇ、８．４９ｍｍｏｌ）を添加した。常温で２時間撹拌した。反応が完結した後、水を滴加した。酢酸エチルで３回抽出した後、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３；１．３３ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）と２−（ピペラジン−１−イル）エタン−１オール（０．７５ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）とを添加し、１００℃で１時間撹拌した。反応が完結した後、混合溶液を室温に冷却し、酢酸エチルと水とを滴加した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（塩化メチレン：メタノール＝３０：１（ｖ／ｖ）））で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、目的化合物６０２ｍｇを４７％収率で得た。
【０２７６】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．１１（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｍ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，１Ｈ）、７．６０（ｔ，１Ｈ）、４．３３（ｔ，１Ｈ）、３．５６（ｓ，２Ｈ）、３．４３（ｍ，２Ｈ）、２．３４（ｍ，１０Ｈ）
【０２７７】
段階５）２−（４−（３−アミノベンジル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オールの製造
【０２７８】
【化６２】
2020023554.tif 000068
【０２７９】
鉄（Ｆｅパウダー）に５０％エタノールを入れ、濃塩酸（ｃｏｎｃ．ＨＣｌ）を徐々に滴加した後、１２０℃で１時間還流撹拌して活性化させた。前記段階４）で製造した２−（４−（３−ニトロベンジル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オール（６０２ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を、前述の活性化された鉄混合物に添加し、１２０℃で１時間還流撹拌した。反応が完結した後、セライトで充填されたフィルタで濾過し、濾過液にクロロホルム／２−プロパノール混合溶液（３：１）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とを滴加した。混合溶液において、有機層を分離した後、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮し、目的化合物３３０ｍｇを６２％収率で得た。
【０２８０】
段階６）２−（４−（３−（（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンジル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オールの製造
【０２８１】
【化６３】
2020023554.tif 000069
【０２８２】
前記段階５）で製造した２−（４−（３−アミノベンジル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オール（４５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（ＷＯ２０１３０１４４４８において製造；５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を２−ブタノールに溶解させ、ｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴｓＯＨ；３６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で４時間還流撹拌した。反応が完結した後、室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴加し、塩化メチレンで２回抽出した。塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノール＝９：１（ｖ／ｖ））で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、目的化合物３１ｍｇを３５％収率で得た。
【０２８３】
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４６３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．８９（ｂｓ，１Ｈ）、９．５８（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，１Ｈ）、８．４８（ｍ，２Ｈ）、７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．４９（ｄ，１Ｈ）、７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．１２（ｔ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，１Ｈ）、４．３２（ｍ，１Ｈ）、３．６６（ｍ，５Ｈ）、２．３４（ｍ，９Ｈ）
【０２８４】
実施例３５：２−（４−（３−（（５−クロロ−４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オール
【０２８５】
【化６４】
2020023554.tif 000070
【０２８６】
前記実施例３５段階６）において、２−（４−（３−アミノベンジル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オールの代わりに、２−（４−（３−アミノ−５−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オール（６３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドールの代わりに、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール（６８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例３５段階６）の過程を反復し、目的化合物７９ｍｇを５９％収率で得た。
【０２８７】
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５１１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．９６（ｂｓ，１Ｈ）、９．６２（ｓ，１Ｈ）、８．６３（ｍ，１Ｈ）、８．５１（ｄ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，２Ｈ）、６．９３（ｍ，１Ｈ）、６．５１（ｓ，１Ｈ）、４．３５（ｔ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．３７（ｍ，４Ｈ）、２．３２（ｍ，１０Ｈ）
【０２８８】
実施例３６：２−（４−（３−（（５−クロロ−４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンジル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オール
【０２８９】
【化６５】
2020023554.tif 000071
【０２９０】
前記実施例３５段階６）において、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドールの代わりに、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール（５９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例３５段階６）の過程を反復し、目的化合物５３ｍｇを５２％収率で得た。
【０２９１】
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４８１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．９４（ｂｓ，１Ｈ）、９．６２（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｍ，１Ｈ）、８．５７（ｍ，１Ｈ）、７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｍ，２Ｈ）、６．９４（ｍ，２Ｈ）、４．３４（ｍ，１Ｈ）、３．４６（ｍ，５Ｈ）、２．３２（ｍ，９Ｈ）
【０２９２】
実施例３７：２−（４−（３−（（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オール
【０２９３】
【化６６】
2020023554.tif 000072
【０２９４】
前記実施例３５段階６）において、２−（４−（３−アミノベンジル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オールの代わりに、２−（４−（３−アミノ−５−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オール（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例３５段階６）の過程を反復し、目的化合物４４ｍｇを４７％収率で得た。
【０２９５】
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４９３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．８９（ｂｓ，１Ｈ）、９．５６（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｄ，１Ｈ）、８．４８（ｍ，２Ｈ）、７．４９（ｄ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｍ，３Ｈ）、６．４９（ｓ，１Ｈ）、４．３３（ｍ，１Ｈ）、３．６６（ｓ，２Ｈ）、３．４０（ｍ，５Ｈ）、２．３２（ｍ，９Ｈ）
【０２９６】
実施例３８：２−（４−（３−（（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−シクロプロピルベンジル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オール
【０２９７】
【化６７】
2020023554.tif 000073
【０２９８】
前記実施例３５段階６）において、２−（４−（３−アミノベンジル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オールの代わりに、２−（４−（３−アミノ−５−シクロプロピルベンジル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オール（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例３５段階６）の過程を反復し、目的化合物３１ｍｇを４５％収率で得た。
【０２９９】
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５３１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．９２（ｓ，１Ｈ）、９．５０（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｄ，１Ｈ）、８．５０（ｄ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｍ，３Ｈ）、７．２２（ｔ，１Ｈ）、７．１２（ｔ，１Ｈ）、６．６３（ｓ，１Ｈ）、３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．２４（ｂｓ，２Ｈ）、２．３３（ｂｓ，４Ｈ）、１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．２３（ｍ，２Ｈ）、０．９２（ｍ，１０Ｈ）、０．６１（ｍ，２Ｈ）
【０３００】
実施例３９：（Ｓ）−１−（（１−（３−（（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−シクロプロピルベンジル）ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）プロパン−２−オール
【０３０１】
【化６８】
2020023554.tif 000074
【０３０２】
前記実施例３５段階６）において、２−（４−（３−アミノベンジル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オールの代わりに、（Ｓ）−１−（（１−（３−アミノ−５−シクロプロピルベンジル）ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）プロパン−２−オール（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例３５段階６）の過程を反復し、目的化合物２６ｍｇを３０％収率で得た。
【０３０３】
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５４５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．９４（ｓ，１Ｈ）、９．５１（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｄ，１Ｈ）、８．５０（ｄ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｍ，３Ｈ）、７．２２（ｔ，１Ｈ）、７．１２（ｔ，１Ｈ）、６．６２（ｓ，１Ｈ）、３．６６（ｂｓ，１Ｈ）、３．５０（ｓ，２Ｈ）、２．８１（ｄ，２Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．４８（ｍ，３Ｈ）、１．２７（ｍ，２Ｈ）、１．０２（ｄ，３Ｈ）、０．９１（ｍ，２Ｈ）、０．６１（ｍ，２Ｈ）
【０３０４】
実施例４０：（Ｓ）−１−（（１−（３−（（５−クロロ−４−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−シクロプロピルベンジル）ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）プロパン−２−オール
【０３０５】
【化６９】
2020023554.tif 000075
【０３０６】
前記実施例３５段階６）において、２−（４−（３−アミノベンジル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オールの代わりに、（Ｓ）−１−（（１−（３−アミノ−５−シクロプロピルベンジル）ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）プロパン−２−オール（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドールの代わりに、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−６−メチル−１Ｈ−インドール（４８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例３５段階６）の過程を反復し、目的化合物６７ｍｇを７５％収率で得た。
【０３０７】
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５５９［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．７８（ｓ，１Ｈ）、９．４９（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｍ，３Ｈ）、７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ）、６．６３（ｓ，１Ｈ）、３．８５（ｂｓ，１Ｈ）、３．５０（ｍ，２Ｈ）、２．８２（ｄ，２Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、１．８６（ｍ，３Ｈ）、１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．５１（ｍ，３Ｈ）、１．２４（ｍ，２Ｈ）、１．０３（ｄ，３Ｈ）、０．９１（ｍ，２Ｈ）、０．６２（ｍ，２Ｈ）
【０３０８】
実施例４１：２−（４−（３−（（５−クロロ−４−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−シクロプロピルベンジル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オール
【０３０９】
【化７０】
2020023554.tif 000076
【０３１０】
前記実施例３５段階６）において、２−（４−（３−アミノベンジル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オールの代わりに、２−（４−（３−アミノ−５−シクロプロピルベンジル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オール（４３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドールの代わりに、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−６−メチル−１Ｈ−インドール（４３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例３５段階６）の過程を反復し、目的化合物４０ｍｇを５２％収率で得た。
【０３１１】
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５４５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．７７（ｓ，１Ｈ）、９．４７（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｍ，３Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ）、６．６２（ｓ，１Ｈ）、４．５６（ｍ，１Ｈ）、３．６４（ｓ，２Ｈ）、３．３７（ｍ，４Ｈ）、３．１６（ｍ，２Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｍ，４Ｈ）、１．７８（ｍ，１Ｈ）、０．９１（ｍ，８Ｈ）、０．６２（ｍ，２Ｈ）
【０３１２】
実施例４２：（Ｓ）−１−（１−（３−（（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−シクロプロピルベンジル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−３−オール
【０３１３】
【化７１】
2020023554.tif 000077
【０３１４】
前記実施例３５段階６）において、２−（４−（３−アミノベンジル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オールの代わりに、（Ｓ）−１−（１−（３−アミノ−５−シクロプロピルベンジル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−３−オール（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例３５段階６）の過程を反復し、目的化合物６０ｍｇを６９％収率で得た。
【０３１５】
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５４３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．９４（ｓ，１Ｈ）、９．５０（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｄ，１Ｈ）、８．４９（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｍ，３Ｈ）、７．２４（ｍ，２Ｈ）、６．６２（ｓ，１Ｈ）、４．６３（ｄ，１Ｈ）、４．１２（ｍ，２Ｈ）、２．７１（ｍ，４Ｈ）、２．４５（ｍ，２Ｈ）、１．９２（ｍ，４Ｈ）、１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｍ，１Ｈ）、１．３３（ｍ，４Ｈ）、０．９０（ｍ，２Ｈ）、０．６１（ｍ，２Ｈ）
【０３１６】
実施例４３：（Ｓ）−１−（１−（３−（（５−クロロ−４−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−シクロプロピルベンジル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−３−オール
【０３１７】
【化７２】
2020023554.tif 000078
【０３１８】
前記実施例３５段階６）において、２−（４−（３−アミノベンジル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オールの代わりに、（Ｓ）−１−（１−（３−アミノ−５−シクロプロピルベンジル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−３−オール（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドールの代わりに、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−６−メチル−１Ｈ−インドール（４７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例３５段階６）の過程を反復し、目的化合物５０ｍｇを５６％収率で得た。
【０３１９】
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５５７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．７８（ｓ，１Ｈ）、９．４７（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｍ，３Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，１Ｈ）、６．６２（ｓ，１Ｈ）、４．６４（ｄ，１Ｈ）、４．１３（ｍ，２Ｈ）、３．１７（ｄ，２Ｈ）、２．７２（ｔ，４Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｄ，１Ｈ）、１．９３（ｍ，３Ｈ）、１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．６０（ｍ，１Ｈ）、１．３３（ｍ，４Ｈ）、０．９０（ｍ，２Ｈ）、０．６３（ｍ，２Ｈ）
【０３２０】
実施例４４：（Ｓ）−１−（１−（３−（（５−クロロ−４−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−シクロプロピルベンジル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−３−オール
【０３２１】
【化７３】
2020023554.tif 000079
【０３２２】
前記実施例３５段階６）において、２−（４−（３−アミノベンジル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オールの代わりに、（Ｓ）−１−（１−（３−アミノ−５−サイクルでプロピルベンジル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−３−オール（５４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、３−（２，５−デ−クロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドールの代わりに、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例３５段階６）の過程を反復し、目的化合物２９ｍｇを３０％収率で得た。
【０３２３】
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５７３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．７１（ｓ，１Ｈ）、９．４５（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｍ，３Ｈ）、７．４１（ｄ，２Ｈ）、６．９７（ｓ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，１Ｈ）、６．６２（ｓ，１Ｈ）、４．６２（ｓ，１Ｈ）、４．３３（ｓ，１Ｈ）、４．１２（ｓ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、２．７２（ｍ，４Ｈ）、２．２５（ｍ，１Ｈ）、１．８９（ｍ，４Ｈ）、１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｍ，１Ｈ）、０．９５（ｍ，４Ｈ）、０．９０（ｍ，２Ｈ）、０．６１（ｍ，２Ｈ）
【０３２４】
実施例４５：１−（３−（（５−クロロ−４−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−シクロプロピルベンジル）ピペリジン−４−オール
【０３２５】
【化７４】
2020023554.tif 000080
【０３２６】
前記実施例３５段階６）において、２−（４−（３−アミノベンジル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オールの代わりに、１−（３−アミノ−５−シクロプロピルベンジル）ピペリジン−４−オール（５７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドールの代わりに、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−６−メチル−１Ｈ−インドール（９６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例３５段階６）の過程を反復し、目的化合物１００ｍｇを８８％収率で得た。
【０３２７】
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４８８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．８２（ｓ，１Ｈ）、９．５２（ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｍ，３Ｈ）、７．４７（ｄ，２Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，１Ｈ）、６．６８（ｓ，１Ｈ）、４．５９（ｓ，１Ｈ）、３．４８（ｍ，２Ｈ）、２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．７２（ｄ，２Ｈ）、１．４１（ｄ，２Ｈ）、０．９２（ｍ，２Ｈ）、０．６５（ｄ，２Ｈ）
【０３２８】
実施例４６：（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−５−（（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）−４−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン
【０３２９】
【化７５】
2020023554.tif 000081
【０３３０】
前記実施例３５段階６）において、２−（４−（３−アミノベンジル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オールの代わりに、（Ｓ）−１−（３−アミノ−５−シクロプロピルベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドールの代わりに、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−６−メチル−１Ｈ−インドール（１５３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例３５段階６）の過程を反復し、目的化合物１８０ｍｇを９６％収率で得た。
【０３３１】
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５０１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．８３（ｓ，１Ｈ）、９．５２（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｍ，３Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，１Ｈ）、６．６７（ｓ，１Ｈ）、３．５８（ｄ，１Ｈ）、３．４７（ｍ，２Ｈ）、２．８７（ｍ，１Ｈ）、２．６５（ｔ，１Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｍ，２Ｈ）、２．１９（ｓ，６Ｈ）、１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．０９（ｔ，１Ｈ）、０．９３（ｄ，２Ｈ）、０．６５（ｄ，２Ｈ）
【０３３２】
実施例４７：１−（４−（３−（（５−クロロ−４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−シクロプロピルベンジル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシエタン−１−オン
【０３３３】
【化７６】
2020023554.tif 000082
【０３３４】
前記実施例３５段階６）において、２−（４−（３−アミノベンジル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オールの代わりに、１−（４−（３−アミノ−５−シクロプロピルベンジル）ピペラジン−１−イル）２−ヒドロキシエタン−１−オン（５３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドールの代わりに、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール（５１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例３５段階６）の過程を反復し、目的化合物１９ｍｇを１９％収率で得た。
【０３３５】
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５３５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．９５（ｂｓ，１Ｈ）、９．５４（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｔ，１Ｈ）、８．５１（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄｄ、１Ｈ）、６．９２（ｍ，１Ｈ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）、４．５０（ｔ，１Ｈ）、４．０４（ｄ，１Ｈ）、３．４０（ｂｓ，４Ｈ）、３．２８（ｍ，２Ｈ）、２．３２（ｍ，４Ｈ）、１．８５（ｍ，１Ｈ）、０．８３（ｍ，２Ｈ）、０．６０（ｍ，２Ｈ）
【０３３６】
実施例４８：１−（４−（３−（（５−クロロ−４−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−シクロプロピルベンジル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシエタン−１−オン
【０３３７】
【化７７】
2020023554.tif 000083
【０３３８】
前記実施例３５段階６）において、２−（４−（３−アミノベンジル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オールの代わりに、１−（４−（３−アミノ−５−シクロプロピルベンジル）ピペラジン−１−イル）２−ヒドロキシエタン−１−オン（５３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドールの代わりに、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−６−メチル−１Ｈ−インドール（５６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例３５段階６）の過程を反復し、目的化合物３１ｍｇを３２％収率で得た。
【０３３９】
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５３１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．７７（ｓ，１Ｈ）、９．４８（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｍ，３Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，１Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、４．５０（ｔ，１Ｈ）、４．０５（ｄ，２Ｈ）、３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．４０（ｓ，４Ｈ）、３．２７（ｍ，１Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｍ，４Ｈ）、１．８６（ｍ，１Ｈ）、０．９３（ｍ，２Ｈ）、０．６５（ｍ，２Ｈ）
【０３４０】
実施例４９：２−（４−（３−（（５−クロロ−４−（６−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−シクロプロピルベンジル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オール
【０３４１】
【化７８】
2020023554.tif 000084
【０３４２】
前記実施例３５段階６）において、２−（４−（３−アミノベンジル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オールの代わりに、２−（４−（３−アミノ−５−シクロプロピルベンジル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オール（５６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドールの代わりに、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−６−エチル−１Ｈ−インドール（８４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例３５段階６）の過程を反復し、目的化合物７０ｍｇを６５％収率で得た。
【０３４３】
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５３１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．７８（ｓ，１Ｈ）、９．４７（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｍ，３Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，１Ｈ）、６．３４（ｓ，１Ｈ）、４．３５（ｔ，１Ｈ）、３．４５（ｑ，２Ｈ）、２．７２（ｑ，２Ｈ）、２．３６（ｍ，１Ｈ）、１．８４（ｍ，１Ｈ）、１．２４（ｔ，４Ｈ）、０．９１（ｍ，２Ｈ）、０．６４（ｍ，２Ｈ）
【０３４４】
実施例５０：（３−（（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェニル）（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）メタノン
【０３４５】
段階１）３−メトキシ５−塩化ニトロベンゾイルの製造
【０３４６】
【化７９】
2020023554.tif 000085
【０３４７】
３−メトキシ−５−ニトロベンゾ酸（１．０ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした。そこにう、塩化オキサリル（０．９ｍＬ、１０．１４ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとを３〜４滴添加した。常温で３時間撹拌した。反応が完結した後、減圧下で溶媒を除去し、目的化合物１．０９ｇを９９％収率で得た。
【０３４８】
段階２）（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）（３−メトキシ５−ニトロフェニル）メタノンの製造
【０３４９】
【化８０】
2020023554.tif 000086
【０３５０】
前記段階１）で製造した３−メトキシ５−塩化ニトロベンゾイル（１．０９ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）、並びに２−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オール（２．０ｇ、１５．１８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．１ｍＬ、１５．１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かし、常温で１７時間撹拌した。反応が完結した後、水とクロロホルムとを滴加した。有機層を分離して水で２回洗浄した。塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。得られた残渣を、ＭＰＬＣ（クロロホルム：メタノール＝２０：１（ｖ／ｖ））で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、目的化合物１．０８ｇを６９％収率で得た。
【０３５１】
段階３）（３−アミノ−５−メトキシフェニル）（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）メタノンの製造
【０３５２】
【化８１】
2020023554.tif 000087
【０３５３】
鉄（９７５ｍｇ、１７．４６ｍｍｏｌ）、塩酸（０．１２ｍｌ、１．４０ｍｍｏｌ）を５０％エタノール１２ｍＬに溶かし、１１０℃で１時間還流撹拌した。そこに、前記段階２）において製造した（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）（３−メトキシ５−ニトロフェニル）メタノン（１．０８ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。それを１１０℃で１時間還流撹拌した。反応が完結した後、室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和させた後、セライトで充填されたフィルタに濾過し、クロロホルム、メタノールで洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（クロロホルム：メタノール＝８：１（ｖ／ｖ））で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、目的化合物８０６ｍｇを８３％収率で得た
【０３５４】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ６．１３（ｓ，１Ｈ）、６．０７（ｓ，１Ｈ）、５．９７（ｓ，１Ｈ）、５．２３（ｂｓ，２Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、３．４９（ｍ，４Ｈ）、２．３８（ｍ，６Ｈ）
【０３５５】
段階４）（３−（（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェニル）（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）メタノンの製造
【０３５６】
【化８２】
2020023554.tif 000088
【０３５７】
前記段階３）において製造した（３−アミノ−５−メトキシフェニル）（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）メタノン（５３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−６−メチル−１Ｈ−インドール（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を２−ブタノール１．２ｍＬに溶かし、１２０℃で１７時間密封管（ｓｅａｌｅｄ  ｔｕｂｅ）で撹拌した。反応が完結した後、室温に冷却し、クロロホルム、メタノール及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液を入れた。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（クロロホルム：メタノール＝７：１（ｖ／ｖ））で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、目的化合物２５ｍｇを２６％収率で得た。
【０３５８】
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５０７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．９３（ｂｓ，１Ｈ）、９．７６（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｍ，１Ｈ）、８．４９（ｓ，２Ｈ）、７．４８（ｍ，３Ｈ）、７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．１３（ｍ，１Ｈ）、６．５０（ｓ，１Ｈ）、４．４１（ｍ，１Ｈ）、３．５０（ｓ，３Ｈ）、３．４６−３．３４（ｍ，６Ｈ）、２．４６（ｍ，６Ｈ）
【０３５９】
実施例５１：１−（２−（３−（（５−クロロ−４−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−シクロプロピルフェノキシ）エチル）ピペリジン−４−オール
【０３６０】
段階１）２−アミノ３−ブロモ−５−ニトロフェノールの製造
【０３６１】
【化８３】
2020023554.tif 000089
【０３６２】
２−アミノ−５−ニトロフェノール（２５ｇ、１６２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．０Ｌ）に溶かし、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２８．８ｇ、１７０ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。常温で２時間撹拌した後、減圧下で溶媒を除去した。酢酸エチル／ヘキサン混合溶液（１：１）で撹拌した後、生成された固体を濾過し、目的化合物３１．５ｇを８３％で得た。
【０３６３】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．６６（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、６．１５（ｓ，２Ｈ）
【０３６４】
段階２）３−ブロモ−５−ニトロフェノールの製造
【０３６５】
【化８４】
2020023554.tif 000090
【０３６６】
前記段階１）で製造した２−アミノ３−ブロモ−５−ニトロフェノール（７５．６ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をエタノール（１．５Ｌ）に溶かし、−１０℃に冷却した。硫酸（６２．３ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）を、−１０〜−２℃で３０分間添加した。反応混合物の温度を５０℃に上げ、亜硝酸ナトリウムを３０分間徐々に添加した。反応混合物の温度を８０℃に上げ、３時間還流撹拌した。反応が完結した後、減圧下で溶媒を除去し、水と酢酸エチルとを滴加した。有機層を３回抽出し、塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサン＝０．５：１０（ｖ／ｖ））で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、目的化合物６０ｇを８５％収率で得た。
【０３６７】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．９０（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）
【０３６８】
段階３）３−シクロ−５−ニトロフェノールの製造
【０３６９】
【化８５】
2020023554.tif 000091
【０３７０】
前記段階２）で製造した３−ブロモ−５−ニトロフェノール（３．０ｇ、１３．７６ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（３．５４ｇ、４１．２８ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（８．８ｇ、４１．２８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３１０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．１ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）とに溶かし、１００℃で１６時間還流撹拌した。反応が完結した後、常温に冷却し、セライトで充填されたフィルタに濾過し、クロロホルムで洗浄した。有機層を分離し、水で２回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。得られた残渣をＭＰＬＣ（クロロホルム：メタノール＝２０：１（ｖ／ｖ））で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、目的化合物１．５２ｇを６２％収率で得た。
【０３７１】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．３２（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、６．８６（ｓ，１Ｈ）、１．９９（ｍ，１Ｈ）、０．９８（ｍ，２Ｈ）、０．７０（ｍ，２Ｈ）
【０３７２】
段階４）１−（２−（３−シクロプロピル−５−ニトロフェノキシ）エチル）ピペリジン−４−オールの製造
【０３７３】
【化８６】
2020023554.tif 000092
【０３７４】
前記段階３）における３−シクロ−５−ニトロフェノール（５００ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）と、１，２−ジブロモエタン（０．３７ｍＬ、４．１９ｍｍｏｌ）とをアセトニトリル（７ｍＬ）に溶かし、炭酸セシウム（２．７ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を常温で２４時間撹拌した。反応が完結した後、水と酢酸エチルとを滴加した。有機層を分離した後、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶かし、４−ヒドロキシピペリジン（５４４ｍｇ、５．３８ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（７４５ｍｇ、５．３８ｍｍｏｌ）とを添加した。反応混合物の温度を９０℃に上げ、４時間還流撹拌した。反応が完結した後、水と酢酸エチルとを滴加した。有機層を分離し、水で２回洗浄した。塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１（ｖ／ｖ））で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、目的化合物４６４ｍｇを５６％収率で得た。
【０３７５】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、４．５２（ｓ，１）、４．１３（ｍ，２Ｈ）、３．４１（ｍ，１Ｈ）、２．７７（ｍ，２Ｈ）、２．６３（ｍ，２Ｈ）、２．０９（ｍ，３Ｈ）、１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．３６（ｍ，２Ｈ）、１．０１（ｍ，２Ｈ）、０．７９（ｍ，２Ｈ）
【０３７６】
段階５）１−（２−（３−アミノ−５−シクロプロピルフェノキシ）エチル）ピペリジン−４−オールの製造
【０３７７】
【化８７】
2020023554.tif 000093
【０３７８】
前記段階４）で製造した１−（２−（３−シクロプロピル−５−ニトロフェノキシ）エチル）ピペリジン−４−オール（４６４ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍＬに溶かし、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、１０％）を添加した。水素ガス下で、３時間撹拌した。反応が完結した後、セライトで充填されたフィルタで濾過し、濾過液を減圧下で除去し、目的化合物４２９ｍｇを９９％収率で得た。
【０３７９】
段階６）１−（２−（３−（（５−クロロ−４−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−シクロプロピルフェノキシ）エチル）ピペリジン−４−オール
【０３８０】
【化８８】
2020023554.tif 000094
【０３８１】
前記段階５）で製造した１−（２−（３−アミノ−５−シクロプロピルフェノキシ）エチル）ピペリジン−４−オール（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−６−メチル−１Ｈ−インドール（１５１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を２−ブタノールに溶解させ、ｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴｓＯＨ；１０３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で３時間還流撹拌した。反応が完結した後、室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴加し、塩化メチレンで２回抽出した。塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノール＝９：１（ｖ／ｖ））で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、目的化合物１０５ｍｇを５６％収率で得た。
【０３８２】
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５１８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．７７（ｓ，１Ｈ）、９．４６（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｍ，３Ｈ）、７．２９（ｄ，２Ｈ）、７．０４（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ）、６．２５（ｓ，１Ｈ）、４．５２（ｄ，１Ｈ）、３．９３（ｔ，２Ｈ）、３．４３−３．３２（ｍ，１Ｈ）、２．６４（ｍ，２Ｈ）、２．５８（ｔ，２Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．６７（ｄ，２Ｈ）、１．３４（ｍ，２Ｈ）、０．８９（ｍ，２Ｈ）、０．６７（ｍ，２Ｈ）
【０３８３】
実施例５２：１−（２−（３−（（５−クロロ−４−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ−５−エチルフェノキシ）エチル）ピペリジン−４−オール
【０３８４】
【化８９】
2020023554.tif 000095
【０３８５】
前記実施例５１段階６）において、１−（２−（３−アミノ−５−シクロプロピルフェノキシ）エチル）ピペリジン−４−オールの代わりに、１−２−（３−アミノ−５−エチルフェノキシ）エチル）ピペリジン−４−オール（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例５１段階６）の過程を反復し、目的化合物１５０ｍｇを７９％収率で得た。
【０３８６】
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５１８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．７７（ｓ，１Ｈ）、９．５０（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｍ，３Ｈ）、７．３０（ｄ，２Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，１Ｈ）、６．４２（ｓ，１Ｈ）、４．５３（ｄ，１Ｈ）、３．９５（ｔ，２Ｈ）、３．４２（ｍ，１Ｈ）、２．７２（ｍ，２Ｈ）、２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．５４（ｍ，２Ｈ）、２．０６（ｍ，２Ｈ）、１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．３９（ｍ，２Ｈ）、１．１６（ｔ，３Ｈ）
【０３８７】
実施例５３：（Ｒ）−２−（３−（３−（（５−クロロ−４−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−シクロプロピルフェノキシ）ピロリジン−１−イル）エタン−１−オール
【０３８８】
段階１）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（３−シクロプロピル−５−ニトロフェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートの製造
【０３８９】
【化９０】
2020023554.tif 000096
【０３９０】
実施例５１段階３）で製造した３−シクロ−５−ニトロフェノール（３．０ｇ、１６．７４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（５．３ｇ、２０．０９ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（１１．０ｇ、３３．４９ｍｍｏｌ）とをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）に溶かし、１００℃で１４時間撹拌した。反応が完結した後、常温に冷却し、水と酢酸エチルとを滴加した。有機層を分離した後、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノール＝９：１（ｖ／ｖ））で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、目的化合物３．９ｇを６７％収率で得た。
【０３９１】
段階２）（Ｒ）−２−（３−（３−シクロプロピル−５−ニトロフェノキシ）ピロリジン−イル）エタン−１−オールの製造
【０３９２】
【化９１】
2020023554.tif 000097
【０３９３】
前記段階１）で製造したｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（３−シクロプロピル−５−ニトロフェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（３．９ｇ、１１．１９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（１２ｍＬ）を滴加した。反応混合物を常温で１時間撹拌した。反応が完結した後、有機溶媒を減圧下で濃縮した。得られた残渣、ブロモエタノール（１．６５ｍＬ、２２．３８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（８．６ｍＬ、６１．５５ｍｍｏｌ）とをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶かし、常温で１７時間撹拌した。反応が完結した後、常温に冷却し、水と酢酸エチルとを滴加した。有機層を分離し、水で２回洗浄した。塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１（ｖ／ｖ））で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、目的化合物１．８ｇを５５％収率で得た。
【０３９４】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、４．９７（ｍ，１Ｈ）、４．４３（ｍ，１Ｈ）、３．４５（ｍ，２Ｈ）、２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．０４（ｍ，１Ｈ）、２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．０６（ｍ，１Ｈ）、１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．０１（ｍ，２Ｈ）、０．７７（ｍ，２Ｈ）
【０３９５】
段階３）（Ｒ）−２−（３−（３−アミノ−５−シクロプロピルフェノキシ）ピロリジン−イル）エタン−１−オールの製造
【０３９６】
【化９２】
2020023554.tif 000098
【０３９７】
鉄（１．７ｇ、３０．７９ｍｍｏｌ）、塩酸（０．２１ｍｌ、２．４６ｍｍｏｌ）を５０％エタノール２０ｍＬに溶かし、１１０℃で１時間還流撹拌した。そこに、前記段階２）において製造した（Ｒ）−２−（３−（３−シクロプロピル−５−ニトロフェノキシ）ピロリジン−イル）エタン−１−オール（１．８ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。それを１１０℃で１時間還流撹拌した。反応が完結した後、室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和させた後、セライトで充填されたフィルタに濾過し、クロロホルム、メタノールで洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（クロロホルム：メタノール＝８：１（ｖ／ｖ））で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、目的化合物１．４８ｇを８７％収率で得た。
【０３９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ５．８３（ｍ，２Ｈ）、５．７１（ｓ，１Ｈ）、４．８８（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．６４（ｍ，１Ｈ）、４．４１（ｍ，１Ｈ）、３．４５（ｍ，２Ｈ）、２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．６６（ｍ，２Ｈ）、０．７９（ｍ，２Ｈ）、０．５１（ｍ，２Ｈ）
【０３９９】
段階４）（Ｒ）−２−（３−（３−（（５−クロロ−４−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−シクロプロピルフェノキシ）ピロリジン−１−イル）エタン−１−オール
【０４００】
【化９３】
2020023554.tif 000099
【０４０１】
前記実施例５１段階６）において、１−（２−（３−アミノ−５−シクロフェノキシ）エチル）ピペリジン−４−オールの代わりに、（Ｒ）−２−（３−（３−アミノ−５−シクロプロピルフェノキシ）ピロリジン−１−イル）エタン−１−オール（２３０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例５１段階６）の過程を反復し、目的化合物１９５ｍｇを４４％収率で得た。
【０４０２】
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５０４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．７６（ｂｓ，１Ｈ）、９．５４（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｍ，３Ｈ）、７．４６（ｓ，２Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、７．０９（ｍ，１Ｈ）、６．１６（ｓ，１Ｈ）、４．７４（ｍ，１Ｈ）、４．４９（ｍ，１Ｈ）、３．４８（ｍ，２Ｈ）、２．６９（ｍ，４Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、２．２６（ｍ，１Ｈ）、１．７８（ｍ，２Ｈ）、０．８８（ｍ，２Ｈ）、０．６１（ｍ，２Ｈ）
【０４０３】
実施例５４：２−（４−（３−（（５−クロロ−４−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−シクロプロピルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）エタン−１−オール
【０４０４】
【化９４】
2020023554.tif 000100
【０４０５】
前記実施例５３段階４）において、（Ｒ）−２−（３−（３−アミノ−５−シクロプロピルフェノキシ）ピロリジン−イル）エタン−１−オールの代わりに、２−（４−（３−アミノ−５−シクロプロピルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）エタン−１−オール（２５０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例５３段階４）の過程を反復し、目的化合物１８５ｍｇを４０％収率で得た。
【０４０６】
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５１８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．７７（ｂｓ，１Ｈ）、９．５３（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｍ，３Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｍ，２Ｈ）、６．２２（ｓ，１Ｈ）、４．５３（ｍ，１Ｈ）、３．４６（ｍ，２Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、１．８１（ｍ，４Ｈ）、１．７８（ｍ，２Ｈ）、０．８８（ｍ，２Ｈ）、０．６１（ｍ，２Ｈ）
【０４０７】
実施例５５：２−（４−（３−（（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル）エタン−１−オール
【０４０８】
【化９５】
2020023554.tif 000101
【０４０９】
前記実施例５３段階４）において、（Ｒ）−２−（３−（３−アミノ−５−シクロプロピルフェノキシ）ピロリジン−イル）エタン−１−オールの代わりに、２−（４−（３−アミノ−５−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル）エタン−１−オール（１１０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例５３段階４）の過程を反復し、目的化合物８１ｍｇを４０％収率で得た。
【０４１０】
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４９４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．９０（ｂｓ，１Ｈ）、９．５３（ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｄ，１Ｈ）、８．４５（ｍ，２Ｈ）、７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｍ，３Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、６．１１（ｓ，１Ｈ）、４．１９（ｍ，１Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、３．４７（ｍ，２Ｈ）、２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．３９（ｍ，１Ｈ）、１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．２１（ｍ，２Ｈ）
【０４１１】
試験例
前記実施例で製造した化合物に対して、次のようにキナーゼ抑制評価及び細胞成長抑制活性を評価し、該結果を示した。
【０４１２】
試験例１：キナーゼ抑制活性評価
前記化合物において、代表的な化合物に対して、ＡＸＬ，ＣＬＫ２，ＶＥＧＦＲ２（ＫＤＲ），ＮＵＡＫ１キナーゼに対する阻害活性を測定した。ＡＸＬのために、ｚ−ｌｙｔｅキナーゼアッセイキット（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＰＶ４１２２）Ｔｙｒペプチッド６、ＣＬＫ２のために、ｚ−ｌｙｔｅキナーゼアッセイキット（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＰＶ３１７９）Ｓｅｒ／Ｔｈｒペプチド６、ＶＥＧＦＲのために、ｚ−ｌｙｔｅキナーゼアッセイキット（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＰＶ３１９０）、ＮＵＡＫ１（ＡＲＫ５）活性のために、Ａｄａｐｔａアッセイキット（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＰＶ５０９９）が使用され、当該試験は、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社で行われた。１００ｎＭでの化合物濃度で、当該キナーゼに対する活性抑制（％）を下記の表２から表５に示す。
【０４１３】
【表２】
2020023554.tif 000102
【０４１４】
【表３】
2020023554.tif 000103
【０４１５】
【表４】
2020023554.tif 000104
【０４１６】
【表５】
2020023554.tif 000105
【０４１７】
試験例２：細胞成長抑制活性評価
ＲＳ４−１１細胞株を、ＲＰＭＩ１６４０培養媒質（１０％ＦＢＳ）３７℃で培養した。培養された細胞株を、２．０×１０４個／１００μＬで準備し、９６ウェルプレートに入れ、ＲＰＭＩ１６４０媒質に試験化合物を、１０μＭから０．１ｎＭまで、１／１０比率で階段式希釈して処理した後、３日間培養した。細胞の生存能を測定するために、ＭＴＳ試験法を使用し、細胞株の５０％成長抑制値（ＧＩ５０）は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを利用して算出した。その結果は、下記表６に示されている。
【０４１８】
【表６】
2020023554.tif 000106
【０４１９】
ＭＶ４−１１細胞株を、ＩＭＤＭ  ｍｅｄｉｕｍ（１０％  ＦＢＳ）３７℃で培養した。培養された細胞株を、２．０×１０４個／１００μＬで準備し、９６ウェルプレートに入れ、ＩＭＤＭ  ｍｅｄｉｕｍで、試験化合物を、１μＭから０．０１ｎＭまで、１／１０比率で階段式希釈して処理した後、３日間培養した。細胞の生存能を測定するために、ＭＴＳ試験法を使用し、細胞株の成長抑制値（ＧＩ５０）は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを利用して算出した。その結果は、下記表７に示されている。
【０４２０】
【表７】
2020023554.tif 000107
【０４２１】
前記表から分かるように、本願発明の化合物は、キナーゼ及び細胞成長の抑制活性にすぐれるということが分かった。
【０４２２】
以上、本発明について、その具体例を中心に説明した。本発明が属する技術分野において当業者は、本発明が、本発明の本質的な特性からはずれない範囲で変形された形態に具現されるということを理解することができるあろう。従って、前述の具体例は、限定的な観点ではなく、説明的な観点から考慮されなければならない。本発明の範囲は、前述の説明ではなく、特許請求の範囲に示されており、それと同等な範囲内にある全ての差異は、本発明に含まれたものであると解釈されなければならないのである。