(57)【要約】      （修正有）【課題】呼吸器疾患の治療、特に、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療における使用のための組み合わせ製品／薬剤の提供。【解決手段】ＣＯＰＤの急性的な増悪の治療のための救済治療としての必要に応じた投与のためのブデソニド及びフォルモテロール又は薬学的に許容可能なそれらの塩を含む、吸入可能な固定用量の組成物と組み合わされた、ＣＯＰＤの長期的な治療における使用のための吸入可能な長期作用型ムスカリン拮抗剤（ＬＡＭＡ）組成物を含む、組み合わせ製品。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＣＯＰＤの急性的な増悪の治療のための救済治療としての必要に応じた投与のためのブデソニド及びフォルモテロール又は薬学的に許容可能なそれらの塩を含む、吸入可能な固定用量の組成物と組み合わされた、ＣＯＰＤの長期的な治療における使用のための吸入可能な長期作用型ムスカリン拮抗剤（ＬＡＭＡ）組成物を含む、組み合わせ製品。
【請求項２】
両組成物がドライパウダー製剤であり、それぞれがさらに粗粒キャリアを含む、請求項１に記載の製品。
【請求項３】
前記製品が、ＬＡＭＡ組成物を収容する第一の吸入器と、ブデソニド及びフォルモテロールの固定用量の組成物を収容する第二の吸入器と、を含む、請求項１又は２に記載の製品。
【請求項４】
フォルモテロール量に基づくフォルモテロールの送達用量が１〜２０μｇである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の製品。
【請求項５】
ブデソニドの送達用量が５〜５００μｇである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の製品。
【請求項６】
前記ＬＡＭＡがチオトロピウムである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の製品。
【請求項７】
チオトロピウム量に基づく、チオトロピウムの送達用量が１〜５０μｇである、請求項６に記載の製品。
【請求項８】
ＬＡＭＡ組成物がＣＯＰＤの長期的な治療のために用いられ、ブデソニド及びフォルモテロールの固定用量の組成物が、ＣＯＰＤの長期的な治療、及び、ＣＯＰＤの急性的な増悪の治療のための救済治療として必要に応じた（ｐｒｎ）投与のために用いられる、請求項１〜７のいずれか１項に記載の製品。
【請求項９】
吸入可能な長期作用型ムスカリン拮抗剤（ＬＡＭＡ）組成物を収容する第一の吸入器と、ブデソニド及びフォルモテロール又は薬学的に許容可能なそれらの塩を含む、吸入可能な固定用量の組成物を収容する第二の吸入器と、付加的に、使用説明書とを含む、キット。
【請求項１０】
両組成物がドライパウダー製剤であり、各製剤がさらに粗粒キャリアを含む、請求項９に記載のキット。
【請求項１１】
前記ＬＡＭＡがチオトロピウムである、請求項９又は１０に記載のキット。
【請求項１２】
第一の吸入器が、チオトロピウム量に基づいて１〜５０μｇのチオトロピウム送達量を提供する、請求項１１に記載のキット。
【請求項１３】
第二の吸入器が、フォルモテロール量に基づいて１〜２０μｇのフォルモテロールの送達用量、及び、５〜５００μｇのブデソニドの送達用量を提供する、請求項９〜１２のいずれか１項に記載のキット。
【請求項１４】
前記ＬＡＭＡ組成物は、ＣＯＰＤの長期的な治療において使用されるためであり、ブデソニド及びフォルモテロールの固定用量の組成物は、ＣＯＰＤの急性的な増悪の治療のために救済治療として必要に応じて（ｐｒｎ）投与されるためである、請求項９〜１３のいずれか１項に記載のキット。
【請求項１５】
前記ＬＡＭＡ組成物はＣＯＰＤの長期的な治療のために用いられ、ブデソニド及びフォルモテロールの固定用量の組成物はＣＯＰＤの長期的な治療、及び、ＣＯＰＤの急性的な増悪の治療のために救済治療として必要に応じた（ｐｒｎ）投与のために用いられる、請求項１４に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、呼吸器疾患の治療、また特に、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療における使用のための組み合わせ製品／薬剤に関する。
【０００２】
ＣＯＰＤは世界的に主要な死亡原因である。世界的な傾向は事例の頻度が上昇し続けるであろうことを示しており、２０３０年までに、ＣＯＰＤは世界で第４番目の死亡原因となるだろう。ＣＯＰＤは回避可能で治療可能な疾患だと考えられており、完全に可逆的ではない持続性の気流制限によって特徴づけられる。通常この制限は進行性であり、また、初期的には肺における有害な粒子又はガスに対する異常な炎症反応を伴う。
【０００３】
ＣＯＰＤは、不均一な長期疾患であり、慢性気管支炎、肺気腫を含み、気道末梢にも関連する。ＣＯＰＤの患者に生じる病理学的な変化は、気道、肺実質、肺血管系に主に局在する。表現型としては、これらの変化は、気体を吸引及び排出するという肺の健康な能力を低減する。
【０００４】
気管支炎は、気管支の長期的な炎症によって特徴づけられる。共通の症状は、喘鳴、短息、咳、及び喀痰の喀出を含み、それらはいずれも非常に不愉快であり患者の生活の質を毀損する。肺気腫もまた長期的な気管支の炎症と関連し、炎症反応が肺組織の破壊と気道の進行的な狭窄化を生じる。やがて肺組織は本来の弾性を失い、拡大する。こうしてガス交換効率が減退し、吸気がしばしば肺の中にトラップされる。これは局所的な低酸素症を生じ、呼吸ごとに患者の血流中に送達される酸素量を低減する。それゆえ患者は、息が短くなり、呼吸困難の事例となる。
【０００５】
ＣＯＰＤとともに生きる患者は、すべてではないにしても、これらの症状の多くを日々経験する。患者の深刻度は、要因の範囲によって決定されるが、最も一般的には疾患の進行に関連付けられるだろう。これらの症状は、その深刻度と独立して、安定にＣＯＰＤの徴候となり、この疾患の状態は、様々な薬の投与を通じて維持管理される。治療は様々であるが、しばしば、吸入される気管支拡張剤、抗コリン作用を有する薬剤、長期作用型及び短期作用型のβ２−アゴニスト及びコルチコステロイドを含む。薬剤はしばしば、単一の治療、あるいは、組み合わせ治療として投与される。
【０００６】
患者は、ＧＯＬＤガイドライン（Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, Inc.）に定義される分類を用いたＣＯＰＤの深刻度によって分類される。分類はＡ−Ｄに標識され、分類によって推奨される治療のファーストチョイスが異なる。グループＡの患者は、短期作用型ムスカリン拮抗剤（ＳＡＭＡ）ｐｒｎ（pro re nata,必要に応じて）、又は、短期作用型β２−アゴニスト（ＳＡＢＡ）ｐｒｎが推奨される。グループＢの患者は、長期作用型ムスカリン拮抗剤（ＬＡＭＡ）又は長期作用型β２−アゴニスト（ＬＡＢＡ）が推奨される。グループＣの患者は、吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）＋ＬＡＢＡ又はＬＡＭＡが推奨される。グループＤの患者は、ＩＣＳ＋ＬＡＢＡ及び／又はＬＡＭＡが推奨される。
【０００７】
安定したＣＯＰＤは無期限に維持されうるが、またこの疾患は、当業者には増悪として知られる、急性型をも示し得る。ＣＯＰＤの増悪は、日差変動のベースラインを超えた患者の呼吸器症状の悪化によって特徴づけられる急性事象であり、しばしば、薬剤の変更を導きうる。増悪は、例えば要求される薬剤（例えば経口コルチコステロイド）や転帰（例えば入院）に基づいて、軽度、中度又は重度にサブカテゴライズされうるが、実際上は、疾患の急性悪化のスペクトラムである。増悪はいくつかの要素によって誘発されうるが、共通する原因としては呼吸器の感染（ウィルス、細菌）、微粒子物質（空気汚染）への曝露の増加、及び、患者のコンプライアンス（服薬遵守）不足（服薬忘れ、抵抗）であると広く受け止められている。これらの症状の発現は患者の生活の質にネガティブに影響し、肺機能の低下率を加速し、しばしば、特に入院が必要とされる場合の顕著な死亡率を伴う。増悪の間、薬剤の助けを求める患者はしばしばＳＡＢＡ，ＩＣＳ及び抗生物質で処置されるが、最近の知見では、症状は発症から数週間持続し、根本的な病態生理はこのアプローチによって解決されないことを示唆している。さらに、ＣＯＰＤの患者はしばしば症状の変化を経験することが一般的に報告されている。危惧すべき数の患者が増悪を経験しているがそれらは報告されておらず、またその直接的な結果として、彼らは回復不可能な肺のダメージを被っていると予測される。これらの知見は、安定的なＣＯＰＤを管理し、増悪の間の救済となる、改良された治療のための未解決の臨床的ニーズを浮き彫りにするものである。
【０００８】
すなわち、本発明は、ＣＯＰＤの急性的な増悪の治療のための救済治療としての必要に応じた（ｐｒｎ）投与のための、ブデソニド及びフォルモテロール又はそれらの薬学的に許容可能な塩を含む、吸入可能な固定された用量の組成物と組み合わされた、ＣＯＰＤの長期的な治療において用いられる吸入可能な長期作用型ムスカリン拮抗剤（ＬＡＭＡ）組成物を含む、組み合わせ製品を提供する。
【０００９】
本発明は、維持用量のＬＡＭＡと、救済治療として単一の装置におけるブデソニド（ＩＣＳ）及びフォルモテロール（ＬＡＢＡ）と、を組み合わせた治療に基づく。この組み合わせは、患者が日々の持続的治療と救済治療との利益を受けることを可能にし、救済治療は、一つの所定の用量（“固定用量の組み合わせ”又は“ＦＤＣ”と呼ばれる）内に含まれる。（増悪を起こして）患者の症状が悪化した時、患者は救済治療を使うだろう。装置を作動させて、患者は一用量のフォルモテロールを得るが、フォルモテロールは直ちに追加的な気管支拡張作用を提供し、それゆえ症状緩和をもたらし、また同時にフォルモテロールの気管支拡張作用とブデソニドの抗炎症効果の両方によって維持治療に早期の追加を提供する。このアプローチは、多面的な治療を、二つの装置に単純化することを通じて、患者の利便性とコンプライアンスを向上させる。二つの装置とは、ＣＯＰＤ患者にはよく理解される、予防剤（preventer）と緩和剤（reliever）の形態である。
【００１０】
ＬＡＭＡの持続は、典型的にはグループＢの患者に提供されるが、ＬＡＭＡはグループＡの患者の有用な代替的持続治療だと考えられている。追加的なブデソニド／フォルモテロールは、患者が増悪の症状発現を示し始めた状況において、特に大切で有用である。なぜなら、一時的に患者をより高いレベルの治療に効果的にステップアップさせ、また、疾患の進行の中で恒久的なステップアップが求められるポイントを、遅らせるからである。ブデソニドの用量は、症状の悪化に伴う炎症に対処することを助け、フォルモテロールは、必要とされる時、さらに長期間の気管支拡張を提供する。
【００１１】
つまり、本発明は、ＣＯＰＤの長期的な治療と、ＣＯＰＤの急性的な増悪の治療の両方を提供するものである。長期的な治療は、毎日の維持用量の投与に関する。典型的にはその治療は、６ヶ月を超える期間であり、通常１２か月を超える。多くの患者がその治療を緩和的に受けるだろう。疾患のこの局面は“安定的なＣＯＰＤ”と称されうる。増悪に対する急性的な治療は、上記に定義される。増悪はｐｒｎに、つまり必要に応じて、処置される。本発明は患者のケアを向上させ、ポジティブな患者の予後を維持する。特に、日々の症状の救済を提供し、また、家庭で起こる増悪の早い段階（もしくはその間）において、患者の苦痛を低減させる。この理由で、治療の局面におけるブデソニド／フォルモテロールは“救済治療”と称されうる。それは気管支拡張を向上させ、肺の適切な位置において、治療の対象である持続性の炎症を抑えることができる。
【００１２】
ＬＡＭＡはチオトロピウム、アクリディニウム、グリコピロレート（すべて好ましくは臭素塩として提示される）でありえ、チオトロピウムが好ましい。チオトロピウムはＣＯＰＤの患者の症状を救済する持続的な気管支拡張剤として（或いは、喘息のための気管支拡張剤治療の追加メンテナンスとして）示されている。
【００１３】
チオトロピウムは(1α,2β,4β,7β)-7-[(ヒドロキシジ-2チエニルアセチル)オキシ]-9,9-ジメチル-3-オキサ-9-アゾニアトリシクロ-[3.3.1.02,4]ノナンであり、より詳しくはEP 0 418 716でより詳細に開示されている。臭素塩としてのチオトロピウムは、世界的にスピリーバ（登録商標）として上市されている。スピリーバ（登録商標）は、ドライパウダー吸入（ＤＰＩ）製剤として提供されるか、レスピマット（登録商標）ソフトミスト吸入器とともに使用するために水性溶液として提供される。ＤＰＩ製剤は、ラクトースキャリアと併せて製剤化され、カプセルに収容されており、各カプセルは１８マイクログラムのチオトロピウムに相当する、２２．５マイクログラムのチオトロピウム臭素塩１水和物を収容する。送達される用量はチオトロピウム１０マイクログラムである。
【００１４】
チオトロピウムブロミドは、チオトロピウムブロミド溶媒和物、例えばチオトロピウムブロミド１水和物等のチオトロピウムブロミド水和物、非水チオトロピウムブロミド又は非結晶チオトロピウムブロミドの形態でありえる。本発明の好ましい実施態様において、チオトロピウムブロミドは、非結晶チオトロピウムブロミドと、非結晶糖類、典型的にはWO2009/007687で開示されるラクトースとの緊密な混合物を含む、固体で非結晶の粒子の形態で存在する。
【００１５】
チオトロピウムの量は、個別の製品、深刻度や患者に応じて様々であるだろう。典型的には、吸入一回あたりに送達されるチオトロピウムの量（すなわち、対イオンの量の寄与を含まないチオトロピウムの重量に基づく）は、１〜５０μｇである。
【００１６】
実質的に全てのＬＡＭＡの粒子が、１０μｍ未満のサイズであることが好ましい。これは、ＤＰＩで投与されるときに、粒子が空気流に効果的に引き入れられ、作用部位である肺下部に配置されることを確実にするためである。好ましくは、ＬＡＭＡの粒子サイズ分布は、d10<1μm、d50=<5μm、d90=<10μm及びNLT99%<10μmである。
【００１７】
ブデソニドは吸入されるコルチコステロイドである。実質的に全てのコルチコステロイド粒子が、１０μｍ未満のサイズであることが好ましい。これは、ＤＰＩで投与されるときに、粒子が空気流に効果的に引き入れられ、作用部位である肺下部に配置されることを確実にする。好ましくは、コルチコステロイドの粒子サイズ分布はd10<1μm、d50=<5μm、d90=<10μm及びNLT99%<10μmである。
【００１８】
ブデソニドの送達用量（患者に実際に運ばれる量）は、好ましくは一作動あたり５０〜５００μｇであり、特定の例としては一作動あたり８０、１６０及び３２０μｇである。ここでも、実際の所定の用量は、患者の年齢や体重、疾患の深刻度や治療への反応性などによってさまざまである。
【００１９】
フォルモテロールは、作用の即効性を示す長期作用型β２−アゴニストである。４種の独立したステレオな異性体として合成され、また、本発明はこれらの形態のそれぞれを含みうる。典型的には(R,R)-フォルモテロール、又は、(R,R)-及び(S,S)-フォルモテロールのラセミ混合物として投与される。好適なフォルモテロールの薬学的に許容可能な塩は公知のものを含んでおり、薬剤に無機酸又は有機酸を添加することによって共通して誘導される。非限定的な例示は、塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、蟻酸塩、ハロ及びアルキルベンゾエート、酒石酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、トリフロ酸塩又はサリチル酸塩を含む。特に興味ある例は、フマル酸フォルモテロール、例えば、フマル酸フォルモテロール２水和物である。
【００２０】
フマル酸フォルモテロールの実質的に全ての粒子は１０μｍ未満のサイズであることが好ましい。このことはまた、粒子が空気流に効果的に引き入れられ、作用部位である肺下部に配置されることを確実にする。好ましくは、フォルモテロールの粒子サイズ分布はd10<1μm、d50=<5μm、d90=<10μm及びNLT99%<10μmである；より好ましくはフマル酸フォルモテロールの粒子サイズ分布はd10<1μm、d50=1-3μm、d90=3.5-6μm及びNLT99%<10μmである。
【００２１】
フォルモテロールの送達用量は好ましくは１作動あたり１〜２０μｇであり、特定の例では１作動あたり４．５及び９μｇである。用量は、存在するフォルモテロールの量に基づく（すなわち、存在する場合、対イオンの質量の寄与を含むことなく量が算出される）。実際に処方される用量は、患者の年齢、体重、疾患の深刻度及び治療への反応性に依存するだろう。
【００２２】
特に好ましいブデソニド／フォルモテロールの送達用量は、μｇ単位で、８０／４．５、１６０／４．５及び３２０／９である。ブデソニド／フォルモテロールのモル比は、４０:１と１０:１の範囲内であることが特に好ましく、ここでフォルモテロールのモルは、存在量（つまり、対イオンの質量の寄与を含まずに計算される）に基づく。
【００２３】
製剤は本願の技術分野において公知の吸入装置を通じて投与されうる。これらはドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）及び加圧計量式吸入器（ｐＭＤＩ）を含み、これらに制限されない。ＤＰＩはいずれの吸入器にも好適である。
【００２４】
組成物は好ましくはドライパウダー製剤であり、さらに、粗粒キャリアを含む。キャリアは例えばグルコースやラクトース等の糖類から選択されうる。キャリアは好ましくはラクトースであり、より好ましくはラクトース１水和物（α−ラクトース１水和物）であり、また、例えば篩のような標準的な技術で製造されうる。ラクトースキャリアは好ましくはd10=20-65μm、d50=80-120μm、d90=130-180μm及び<10μm=<10%の粒子サイズ分布を有する。好ましくは、ラクトースの粒子サイズ分布はd10=20-65μm、d50=80-120μm、d90=130-180μm及び<10μm=<6%である。
【００２５】
本発明を実行するために好適な吸入器はテバファーマシューティカル社から提供されるスピロマックス（登録商標）ＤＰＩでありWO92/10229及びWO2011/054527が参照される。
【００２６】
活性薬剤の送達用量は、ＵＳＰ＜６０１＞に基づいて、次の方法で測定される。真空ポンプ（MSP HCP-5）がレギュレータ（Copley TPK 2000）に接続される。レギュレータはＤＵＳＡサンプリングチューブ（Dosage Unit Sampling Apparatus, Copley）における要求される落下圧力Ｐ１を調節するために用いられる。吸入器はマウスピースアダプタに挿入され、確実に気密シールされる。Ｐ１はサンプルテストの目的のために、４．０ＫＰａ（３．９５−４．０４ＫＰａ）の圧力落下に調節される。吸入器の作動の後、ＤＵＳＡは取り外され、トランスファーピペットの助けでろ紙が中に押し込まれる。既知量の溶媒（アセトニトリル：メタノール：水（４０：４０：２０））を用いて、マウスピースアダプタがリンスされＤＵＳＡ中に入れられる。ＤＵＳＡはサンプルを完全に溶解させるためにシェイクされる。サンプル溶液の一部が、Ａｃｒｏｄｉｓｃ ＰＳＦ ０．４５μｍフィルターが取り付けられた５ｍＬシリンジに移される。フィルターからの最初の数滴は捨てられ、ろ過された溶液がＵＰＬＣバイアルに移される。続いて、標準的なＵＰＬＣのテクニックが、ＤＵＳＡに送達された活性薬剤の量を決定するために用いられる。吸入器の送達用量は、吸入器の寿命の初期、中間及び終期に、典型的には異なる３日に、収集される。
【００２７】
ＬＡＭＡ組成物が維持用量として１日に２〜４回投与される一つの実施態様において、より好ましくは、組成物は維持用量として１日に２回（いわゆるｂｉｄ）投与される。Ｂｉｄ投与は、維持用量として典型的には毎朝及び毎夕であり、吸入器を１、２吹きすることで必要な用量が投与されうる。
【００２８】
ブデソニド／フォルモテロール組成物は好ましくは、救済治療として必要に応じて１０回を超えない回数投与され、より好ましくは救済治療として８回を超えない回数、投与される。特に好ましい態様において、ＬＡＭＡ組成物は維持用量として１日に２回投与され、ブデソニド／フォルモテロール組成物が救済治療として必要に応じて８回を超えない回数投与される。理想的には、患者は２４時間内に１２０μｇのフォルモテロール、２４時間内に３，２００μｇのブデソニドを超えるべきではない。
【００２９】
典型的には、固定された用量のブデソニド／フォルモテロール組成物は、救済的な使用のためのみに用いられる。しかしながら、本発明のさらなる実施態様において、ブデソニド及びフォルモテロール又はそれらの薬学的に許容可能な塩を含む吸入可能な固定された用量の組成物は、ＬＡＭＡと並行して維持治療の一部として追加的に用いられること、及び、救済治療としてその使用に並行して用いられることが可能である。この実施態様において、患者はＬＡＭＡ組成物と固定用量のブデソニド／フォルモテロール組成物の両方の維持治療を提供され、それから、救済的な使用のために固定用量のブデソニド／フォルモテロール組成物を追加的に使用する。
【００３０】
従って、本発明はまた、ブデソニド及びフォルモテロール又はそれらの薬学的に許容可能な塩を含む吸入可能な固定用量の組成物と組み合わされた、吸入可能な長期作用型ムスカリン拮抗剤（ＬＡＭＡ）組成物を含む組み合わせ製品を提供し、前記ＬＡＭＡ組成物はＣＯＰＤの長期治療のために用いられ、ブデソニド及びフォルモテロールの固定用量の組成物は、ＣＯＰＤの長期治療のため、及び、ＣＯＰＤの急性的な増悪の治療のための救済治療としての必要に応じた（ｐｒｎ）投与のために用いられる。
【００３１】
この実施態様において、固定された用量のブデソニド／フォルモテロール組成物は、維持用量として１日に２〜４回投与され、より好ましくは、当該組成物は維持用量として１日に２回（いわゆるｂｉｄ）投与される。Ｂｉｄ投与は典型的には維持用量として毎朝及び毎夕行われ、吸入器を１、２吹きすることで必要な用量が投与されうる。主に患者のコンプライアンス（服薬遵守）を助けるために、維持用量が好ましくはＬＡＭＡ組成物と同時に提供される。この維持用量レジメは、グループＤの患者、すなわち、ＣＯＰＤの最も深刻な形態の患者のためのファーストチョイスに推奨される。
【００３２】
このアプローチの有益な特徴は、患者はβ２−アゴニストを受容することからくる救済を経験するだけでなく、また、追加的な用量のステロイドを受けることになる。この本発明の特徴は、特に、患者がブデソニド／フォルモテロール組成物の維持用量を間違ってしまったという状況の下で、特に有益である。
【００３３】
救済的な使用における制限は、救済的使用のためだけに固定用量のブデソニド／フォルモテロール組成物が用いられる場合と同じである。つまり、ブデソニド／フォルモテロール組成物は、救済治療として必要に応じて１０回を超えない回数投与されることが好ましく、より好ましくは救済治療として必要に応じて８回を超えない回数投与される。理想的には、患者は、２４時間内に２４０μｇのフォルモテロール、２４時間内に３，２００μｇのブデソニドを超えるべきではない。
【００３４】
本発明の組み合わせ製品は好ましくは第一及び第二の吸入器として提供される。この実施態様において、製品は、ＬＡＭＡ組成物を収容する第一の吸入器と、ブデソニドとフォルモテロールの固定された用量の組成物を収容する第二の吸入器とを含む。本発明はまた、吸入可能な長期作用型ムスカリン拮抗剤（ＬＡＭＡ）組成物を収容する第一の吸入器と、ブデソニド及びフォルモテロール又はそれらの薬学的に許容可能な塩を含む吸入可能な固定用量の組成物を収容する第二の吸入器と、付加的に使用説明書と、を含むキットを提供する。第一の吸入器はＣＯＰＤの長期的な治療における使用のためであり、第二の吸入器はＣＯＰＤの急性的な増悪の治療のための救済治療としての必要に応じた（ｐｒｎ）投与のためである。ここで論じられる組み合わせ製品の実施態様及び好ましい特徴は、キットについても同様に適応される。
【００３５】
本発明はさらに、ＣＯＰＤの急性的な増悪の治療のための救済治療として、必要に応じた（ｐｒｎ）投与のためのブデソニド及びフォルモテロール又はそれらの薬学的に許容可能な塩を含む吸入可能な固定用量の組成物を投与することと組み合わせて、ＣＯＰＤの長期的な治療のための吸入可能な長期作用型ムスカリン拮抗剤（ＬＡＭＡ）組成物を投与することを含む、ＣＯＰＤの治療のための組み合わせ治療を提供する。ここで論じられる組み合わせ製品の実施態様及び好ましい特徴は、この方法にも同様に適用される。
【００３６】
本発明は次に実施例を参照して説明されるが、発明が制限されることを意図するものではない。
［実施例］
【００３７】
［実施例１］
ブデソニド／フォルモテロール（ＢＦ）スピロマックス（テバファーマシューティカル）の３種類の製剤、低強度（吸入１２０回、各回８０μｇブデソニド及び４．５μｇフォルモテロールを送達）、中強度（吸入１２０回、１吸入当たり１６０μｇブデソニド及び４．５μｇフォルモテロール）、及び、高強度（吸入６０回、１吸入当たり３２０μｇブデソニド及び９μｇフォルモテロール）が準備された。
【００３８】
１収容容器あたりの３種類の強度の組成物ＢＦスピロマックスが表１〜３に示される。
【００３９】
【表１】
2020023537.tif 000002
【００４０】
【表２】
2020023537.tif 000003
【００４１】
【表３】
2020023537.tif 000004
【００４２】
チオトロピウムブロミド製剤が、WO2009/007687の実施例に従って準備される。チオトロピウムブロミドの水溶液とラクトース水溶液を組み合わせ、得られた溶液をスプレードライすることによって、基剤が準備された。このスプレードライ工程で、ラクトースのスプレードライ基剤中、５％ｗ／ｗのチオトロピウムが得られた。基剤粒子の質量中央径（ＭＭＤ、Ｄ５０）は約２μｍである。基剤は、非結晶チオトロピウムブロミド及び非結晶ラクトースからなる。粗粒ラクトースキャリアのRespitose SV003（DMV社製）又はInhaLac 230（Meggle社製）が、吸入可能な製剤を提供するように基剤に添加される。
【００４３】
［実施例２］
これは、チオトロピウムブロミド及びブデソニド／フォルモテロールを用いた、症状の影響を受ける維持及び緩和／救済治療が、固定された維持用量のフルチカゾン／サルメテロール及び救済治療としてのサルブタモールの複数装置と比較して、ＣＯＰＤの増悪回数を管理し、併用して低減する治療レジメとしてより効果的がどうかを確認する、並行２群間比較試験である。
【００４４】
患者群Ａ（本発明）
被験者は、スピロマックス（登録商標）チオトロピウムブロミドを１日２回、２吸引し、付加的に救急使用のために１日当たり最大８回の追加吸引で、必要に応じてスピロマックス（登録商標）ブデソニド／フォルモテロール１６０／４．５μｇを服用する。
【００４５】
患者群Ｂ（比較例）
被験者はディスカス（登録商標）フルチカゾン／サルメテロール（ステロイド／長期作用型β２−アゴニスト）５００／５０μｇを１日２回、１吸引、及び、追加的に、必要に応じて１日当たり最大８回の追加吸引でサルブタモール（短期作用型β２−アゴニスト）１００μｇを服用する。比較例は、現在のＣＯＰＤの標準治療の例を示す。
【００４６】
被験者は、試験期間を通じて常時評価の対象とされた。評価されたキーパラメーターは、増悪回数の低減（中度及び重度の深刻度の合計）、悪化の間の入院の減少、患者のコンプライアンス（服薬遵守）と利便性の向上、一般的な肺機能（ＰＥＦ、ＦＥＶ１、ＦＥＶ１／ＦＶＣ、ＦＥＶ２５−７５％、ＲＶ、ＴＬＣ、ＲＶ／ＴＬＣ、ＲＶ／ＴＬＣ％、予測）を含み、これらに制限されない。
【手続補正書】
【提出日】令和1年11月8日(2019.11.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
長期作用型ムスカリン拮抗剤（ＬＡＭＡ）を含む第一の吸入可能な組成物と、
ブデソニド及びフォルモテロール又は薬学的に許容可能なそれらの塩を含む、第二の吸入可能な固定用量の組成物
とを含む、組み合わせ製品であって、
前記第一の組成物を、ＣＯＰＤの長期的な治療のために毎日投与すること、及び
前記第二の組成物を、ＣＯＰＤの急性的な増悪の治療のための救済治療として必要に応じて投与すること
によって、ＣＯＰＤを治療するために用いられる、組み合わせ製品。
【請求項２】
両組成物がドライパウダー製剤であり、それぞれがさらに粗粒キャリアを含む、請求項１に記載の製品。
【請求項３】
前記製品が、前記第一の組成物を収容する第一の吸入器と、
ブデソニド及びフォルモテロールを含む前記第二の固定用量の組成物を収容する第二の吸入器と、
を含む、請求項１又は２に記載の製品。
【請求項４】
フォルモテロール量に基づくフォルモテロールの送達用量が１〜２０μｇである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の製品。
【請求項５】
ブデソニドの送達用量が５〜５００μｇである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の製品。
【請求項６】
前記ＬＡＭＡがチオトロピウムである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の製品。
【請求項７】
チオトロピウム量に基づく、チオトロピウムの送達用量が１〜５０μｇである、請求項６に記載の製品。
【請求項８】
前記第一の組成物がＣＯＰＤの長期的な治療のために用いられ、
ブデソニド及びフォルモテロールを含む前記第二の固定用量の組成物が、ＣＯＰＤの長期的な治療のため、及び、ＣＯＰＤの急性的な増悪の治療のための救済治療として必要に応じた（ｐｒｎ）投与のための両方に用いられる、請求項１〜７のいずれか１項に記載の製品。
【外国語明細書】
2020023537000001.pdf