(57)【要約】【課題】特定のテトラゾール誘導体、およびその薬学的に受容可能な塩を提供すること。【解決手段】本発明は、特定のテトラゾール誘導体、およびその薬学的に受容可能な塩に関する。これらは、例えば、ＲＵＰ２５受容体のアゴニストとしての有用な薬理学的特性を示す。本発明によっては、本発明の化合物を含む薬学的組成物、ならびに、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心臓病、インスリン耐性、２型糖尿病、Ｘ症候群などを含む代謝関連障害の処置において本発明の化合物および組成物を使用する方法も提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書中に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、特定のテトラゾール誘導体、およびその薬学的に受容可能な塩に関する。これらは、例えば、ニコチン酸受容体ＲＵＰ２５のアゴニストとしての有用な薬理学的特性を示す。本発明によっては、本発明の１つ以上の化合物を含む薬学的組成物、ならびに、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心臓病、インスリン耐性、２型糖尿病、Ｘ症候群などを含む代謝関連障害の処置において本発明の化合物および組成物を使用する方法も提供される。さらに、本発明によってはまた、α−グルコシダーゼ阻害因子、アルドースレダクターゼ阻害因子、ビグアニド、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害因子、スクアレン合成の阻害因子、フィブレート、ＬＤＬ異化代謝のエンハンサー、アンギオテンシン転換酵素（ＡＣＥ）阻害因子、インスリン分泌エンハンサー、チアゾリジンジオンなどのクラスに属する物質のような他の活性物質と組み合わせた、本発明の化合物の使用も提供される。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
（抗脂肪分解物質としての本発明の化合物）
アテローム性動脈硬化症および卒中は、米国においては男性と女性の両方について死亡原因の第１位および第３位である。２型糖尿病は、一般的な健康問題であり、これは深刻であり、広がりを見せ、増加しつつある。低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロールの上昇したレベル、または高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）コレステロールの低いレベルは、別々に、アテローム性動脈硬化症および関連する心血管病理についての危険因子である。さらに、高レベルの血漿遊離型脂肪酸は、インスリン耐性および２型糖尿病に関係している。ＬＤＬコレステロールを低下させるため、ＨＤＬコレステロールを増加させるため、および血漿遊離型脂肪酸を減少させるための１つのストラテジーは、脂肪組織における脂肪分解を阻害することである。このアプローチには、ホルモン感受性リパーゼの調節が含まれている。ホルモン感受性リパーゼは、脂肪分解における律速酵素である。脂肪分解物質は、ｃＡＭＰの細胞レベルを増大させる。これにより、脂肪細胞内でのホルモン感受性リパーゼの活性化が導かれる。これとは対照的に、細胞内ｃＡＭＰレベルを低下させる物質は抗脂肪分解性である。
【０００３】
ちなみに、ｃＡＭＰの細胞レベルの増大が脂肪細胞からのアディポネクチンの分泌をダウンレギュレートすることもまた、注目される（非特許文献１）。低いレベルの血漿アディポネクチンは、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心臓病、インスリン耐性、および２型糖尿病を含む代謝関連障害に関係連付けられている（非特許文献２およびその中に引用されているもの）。
【０００４】
ニコチン酸（ナイアシン、ピリジン−３−カルボン酸）は、健康、増殖、および再生のために人体に必要とされる水溶性ビタミンであり、ビタミンＢ複合体の一部である。ニコチン酸はまた、異脂肪血症の処置のために最も古くから使用されている薬剤の１つでもある。これは、上記に列挙した脂質パラメーターの実質的に全てに好ましい影響を与えるという点で有用な薬剤である（非特許文献３）。アテローム性動脈硬化症性心血管疾患の処置または予防におけるニコチン酸の利点は、６つの主要な臨床試験にまとめられている（非特許文献４）。ニコチン酸および関連誘導体、例えば、アシピモックスが、最近論じられている（非特許文献５）。ニコチン酸のさらなるアナログまたは誘導体の構造および合成は、非特許文献６を通じて議論されている。これは、引用によりその全体が本明細書中に組み入れられる。
【０００５】
ニコチン酸は、脂肪組織からの遊離型脂肪酸の生産および放出を、おそらく、アデニリルシクラーゼの阻害、細胞内ｃＡＭＰレベルの低下、および同時に起こるホルモン感受性リパーゼ活性の低下を通じて阻害する。ホルモン感受性リパーゼ活性をダウンレギュレートして血漿遊離型脂肪酸レベルの低下を導くアゴニストは、おそらく、治療価値がある。血漿遊離型脂肪酸の減少の結果は２つの要素からなる。第１の要素は、最終的に、別々の危険因子であるＬＤＬコレステロールレベルが低下し、ＨＤＬコレステロールレベルが上昇することであり、これによって、その後に粉瘤の形成に続いて心臓血管発生が原因である死亡のリスクが低下する。第２の要素は、インスリン耐性または２型糖尿病を有している個体においてインスリン感受性の増大がもたらされることである。残念なことに、治療薬としてのニコチン酸の使用は、多数の付随する有害な副作用によって一部制限されている。これには、顔面紅潮、遊離型脂肪酸の再結合、および肝臓毒性が含まれる。
【０００６】
副作用が少ない新規のニコチン酸受容体アゴニストの合理的開発は価値があるが、今日までのところ、ニコチン酸受容体を分子的に同定することができていないことが障害となっている。さらに、同じクラスの他の受容体が脂肪細胞の表面上に存在して、細胞内ｃＡＭＰのレベルの低下を通じてホルモン感受性リパーゼ活性を同様に低下させ得るが、これには、顔面紅潮のような有害な作用の誘発は伴わず、それによって有望な新規の治療標的が示されている。最近の研究では、ニコチン酸がおそらく、特異的ＧＰＣＲを通じて作用することが示唆されている（非特許文献５およびその中に引用されているもの）。さらなる研究では、ニコチン酸のマクロファージ、脾臓、およびおそらく脂肪細胞に対する作用が、この特異的ＧＰＣＲによって媒介されていることが示唆されている（非特許文献７およびその中に引用されているもの）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｄｅｌｐｏｒｔｅ，ＭＬら，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ（２００２）７月
【非特許文献２】Ｍａｔｓｕｄａ，Ｍ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２００２）７月
【非特許文献３】ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎ，「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」，Ｈａｒｍｏｎ  ＪＧおよびＬｉｍｂｉｒｄ  ＬＥ（編），Ｃｈａｐｔｅｒ  ３６，Ｍａｈｌｅｙ  ＲＷ  ａｎｄ  Ｂｅｒｓｏｔ  ＴＰ（２００１）ｐ９７１−１００２
【非特許文献４】Ｇｕｙｔｏｎ  ＪＲ（１９９８）Ａｍ  Ｊ  Ｃａｒｄｉｏｌ  ８２：１８Ｕ−２３Ｕ
【非特許文献５】Ｌｏｒｅｎｚｅｎ，Ａら，（２００１）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ５９：ｐ３４９−３５７
【非特許文献６】Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ，Ａｎ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｄｒｕｇｓ，ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ，第１０版（１９８３）
【非特許文献７】Ｌｏｒｅｎｚｅｎ  Ａら，（２００２）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｍａｃｏｌｏｇｙ  ６４：ｐ６４５−６４８
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の要旨）
本発明の１つの態様には、式（Ｉ）に示されるテトラゾール誘導体、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、または水和物が含まれる：
【０００９】
【化６】
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式中：
Ｘは、ＮＨまたはＯであり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、チオキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４ハロアルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、およびＣ１−４ハロアルキルスルホニルからなる群より選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、チオキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４ハロアルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、およびＣ１−４ハロアルキルスルホニルからなる群より選択されるか；または、Ｒ２は存在せず；
【００１０】
【化６−１】
2010163448.tif 000003
は、Ｒ２が存在する場合は単結合であるか、または、
【００１１】
【化６−２】
2010163448.tif 000004
は、Ｒ２が存在しない場合は二重結合であり；そして
環Ａは、５員、６員、もしくは７員の炭素環または５員、６員、もしくは７員の複素環であり、この炭素環または複素環は、必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、チオキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４ハロアルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、およびＣ１−４ハロアルキルスルホニルからなる群より選択される１個〜４個の置換基で置換されている。
【００１２】
本発明の１つの態様には、本明細書中に記載される式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を含む薬学的組成物が含まれる。
【００１３】
いくつかの実施形態においては、薬学的組成物には、さらに、α−グルコシダーゼ阻害因子、アルドースレダクターゼ阻害因子、ビグアニド、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害因子、スクアレン合成の阻害因子、フィブレート、ＬＤＬ異化代謝のエンハンサー、アンギオテンシン転換酵素阻害因子、インスリン分泌エンハンサー、およびチアゾリジンジオンからなる群より選択される１つ以上の物質が含まれる。
【００１４】
本発明の１つの態様は、本明細書中に記載される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的組成物の治療有効量を代謝関連障害の治療が必要である個体に投与する工程を包含する、代謝関連障害の処置方法に関する。
【００１５】
本発明の１つの態様は、本明細書中に記載される式（Ｉ）の化合物を受容体と接触させることを含む、ＲＵＰ２５受容体を調節する方法に関する。
【００１６】
本発明の１つの態様は、本明細書中に記載される式（Ｉ）の化合物の治療有効量を上記受容体と接触させることを含む、ＲＵＰ２５受容体の調節が必要な個体において代謝関連障害の処置のためにＲＵＰ２５受容体を調節する方法に関する。
【００１７】
本発明の１つの態様は、本明細書中に記載される式（Ｉ）の化合物の治療有効量を個体に投与する工程を包含する、個体のＨＤＬを上昇させる方法に関する。
【００１８】
本発明の１つの態様は、人体または動物体の処置方法において治療によって使用されるための、本明細書中に記載される式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１９】
本発明の１つの態様は、ヒトまたは動物の代謝関連障害の処置方法において治療によって使用されるための、本明細書中に記載される式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２０】
本発明の１つの態様は、代謝関連障害の処置において使用されるための医薬の製造のための本明細書中に記載される式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００２１】
本発明のいくつかの実施形態においては、代謝関連障害は、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心臓病、インスリン耐性、肥満、耐糖能異常、アテローム性疾患、高血圧、卒中、Ｘ症候群、心疾患、および２型糖尿病からなる群の疾患である。いくつかの実施形態においては、代謝関連障害は、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心臓病、インスリン耐性、および２型糖尿病である。いくつかの実施形態においては、代謝関連障害は異脂肪血症である。いくつかの実施形態においては、代謝関連障害はアテローム性動脈硬化症である。いくつかの実施形態においては、代謝関連障害は冠状動脈性心臓病である。いくつかの実施形態においては、代謝関連障害はインスリン耐性である。いくつかの実施形態においては、代謝関連障害は２型糖尿病である。
【００２２】
本発明の１つの態様には、本明細書中に記載される式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物と、薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤を混合する工程を包含する、薬学的組成物を生産する方法が含まれる。
【００２３】
本明細書中で開示される本発明のこれらの態様および他の態様は、特許の開示が進行するにつれてさらに詳細に示されるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
（発明の詳細な説明）
科学文献が、多数の用語について採用されるが、一貫性および明瞭化のために、以下の定義が本特許文献を通じて使用される。
【００２５】
アゴニストは、受容体（例えば、ＲＵＰ２５受容体）と相互作用してこれを活性化させ、その受容体の生理学的または薬理学的応答特性を開始させる部分を意味するものとする。例えば、受容体に結合すると、複数の部分が細胞内応答を活性化するか、または膜へのＧＴＰの結合を増進する場合である。
【００２６】
本明細書中で使用されるアミノ酸の省略形が表１に示される。
【００２７】
【化７】
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用語アンタゴニストは、アゴニスト（例えば、内在性リガンド）と同じ部位で受容体に競合的に結合するが、活性な形態の受容体によって開始される細胞内応答を活性化させることはなく、それによってアゴニストまたは部分的なアゴニストによる細胞内応答を阻害することができる部分を意味するように意図される。アンタゴニストは、アゴニストまたは部分的なアゴニストが存在しない条件では、ベースラインの細胞内応答を減少させることはない。
【００２８】
アテローム性動脈硬化症は、本明細書中では、脈管内膜での平滑筋細胞と脂質の累積的な蓄積を生じる、大きなおよび中程度の大きさの動脈の障害を含むように意図される。
【００２９】
化学基、部分、またはラジカル：
用語「Ｃ１−４アシル」は、カルボニルに結合したＣ１−４アルキルラジカルをいい、ここでは、アルキルの定義は本明細書中に記載される定義と同じである。いくつかの例として、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブタノイル、イソ−ブタノイル、ｓｅｃ−ブタノイル、ｔ−ブタノイル（すなわち、ピバロイル）、ペンタノイルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３０】
用語「Ｃ１−４アシルオキシ」は、酸素原子に結合したアシルラジカルをいい、ここでは、アシルは本明細書中に記載される定義と同じ定義を有する。いくつかの例として、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブタノイルオキシ、イソ−ブタノイルオキシ、ｓｅｃ−ブタノイルオキシ、ｔ−ブタノイルオキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３１】
用語「Ｃ２−４アルケニル」は、２個から４個の炭素を含むラジカルをいい、ここには、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合が存在する。いくつかの実施形態では２個から３個の炭素であり、いくつかの実施形態では２個の炭素が含まれる。ＥイソマーおよびＺイソマーの両方が、用語「アルケニル」に含まれる。さらに、用語「アルケニル」にはジ−エンが含まれる。したがって、１つより多くの二重結合が存在する場合は、これらの結合は全てがＥである場合、また全てがＺである場合もあり、あるいは、ＥとＺが混合している場合もある。アルケニルの例としては、ビニル、プロペニル、アリル、イソプロペニル、２−メチル−プロペニル１−メチル−プロペニル、ブト−１−エニル、ブト−２−エニル、ブト−３−エニル、ブタ−１，３−ジエニルなどが挙げられる。
【００３２】
用語「Ｃ１−４アルコキシ」は、酸素原子に直接結合している、本明細書中で定義されるアルキルラジカルをいう。例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシなどが挙げられる。
【００３３】
用語「Ｃ１−４アルキル」は、示される数の炭素を含む直鎖または分岐鎖の炭素ラジカルをいい、例えば、いくつかの実施形態においては、アルキルは、「Ｃ１−４アルキル」であり、この基には１個〜４個の炭素が含まれる。いくつかの実施形態においては、アルキルには、１個から１３個の炭素が含まれ、いくつかの実施形態においては１個から２個の炭素が含まれ、いくつかの実施形態では１個の炭素が含まれる。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３４】
用語「Ｃ１−４アルキルスルフィニル」は、式：−Ｓ（Ｏ）−のスルホキシドラジカルに結合しているＣ１−４アルキルラジカルをいい、ここでは、アルキルラジカルは本明細書中に記載される定義と同じ定義を有する。例として、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、イソ−プロピルスルフィニル、ｎ−ブチルスルフィニル、ｓｅｃ−ブチルスルフィニル、イソ−ブチルスルフィニル、ｔ−ブチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３５】
用語「Ｃ１−４アルキルスルホニル」は、式：−Ｓ（Ｏ）２−のスルホンラジカルに結合しているＣ１−４アルキルラジカルをいい、ここでは、アルキルラジカルは本明細書中に記載される定義と同じ定義を有する。例として、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソ−プロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、イソ−ブチルスルホニル、ｔ−ブチルスルホニルなどが挙げられるがこれらに限定されない。
【００３６】
用語「Ｃ１−４アルキルチオ」は、式：−Ｓ−のスルフィド基に結合しているＣ１−４アルキルラジカルをいい、ここでは、アルキルラジカルは本明細書中に記載される定義と同じ定義を有する。例として、メチルスルファニル（すなわち、ＣＨ３Ｓ−）、エチルスルファニル、ｎ−プロピルスルファニル、イソ−プロピルスルファニル、ｎ−ブチルスルファニル、ｓｅｃ−ブチルスルファニル、イソ−ブチルスルファニル、ｔ−ブチルなどが挙げられるがこれらに限定されない。
【００３７】
用語「Ｃ２−４アルキニル」は、２個から４個の炭素と、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含むラジカルをいい、いくつかの実施形態では２個から３個の炭素であり、いくつかの実施形態では２個の炭素が含まれる。アルキニルの例としては、エチニル、プロプ−１−イニル、３−プロプ−２−イニル、ブト−１−イニル、１−メチル−プロプ−２−イニル、ブタ−１，３−ジイニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。用語「アルキニル」にはジ−インが含まれる。
【００３８】
用語「アミノ」は、基−ＮＨ２をいう。
【００３９】
用語「Ｃ１−４アルキルアミノ」は、アミノラジカルに結合している１つのアルキルラジカルをいい、ここでは、アルキルラジカルは本明細書中に記載される意味と同じ意味を有する。いくつかの例として、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソ−プロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、イソ−ブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノなどが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では「Ｃ１−２アルキルアミノ」である。
【００４０】
用語「アリール」は、６個から１０個の環炭素を含む芳香環ラジカルをいう。例として、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００４１】
用語「カルボ−Ｃ１−４−アルコキシ」は、カルボン酸のＣ１−４アルキルエステルをいい、ここでは、アルキル基は本明細書中に定義されるとおりである。例として、カルボメトキシ、カルボエトキシ、カルボプロポキシ、カルボイソプロポキシ、カルボブトキシ、カルボ−ｓｅｃ−ブトキシ、カルボ−イソ−ブトキシ、カルボ−ｔ−ブトキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４２】
用語「カルボキサミド」は、基−ＣＯＮＨ２をいう。
【００４３】
用語「カルボキシ」または「カルボキシル」は、基−ＣＯ２Ｈを示し、また、カルボン酸基ともいわれる。
【００４４】
用語「シアノ」は、基−ＣＮをいう。
【００４５】
用語「Ｃ３−５シクロアルキル」は、３個から６個の炭素を含む飽和環ラジカルをいう。いくつかの実施形態では、３個から５個の炭素が含まれ、いくつかの実施形態では、３個から４個の炭素が含まれる。例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられる。
【００４６】
用語「Ｃ２−８ジアルキルアミノ」は、同じアルキルラジカルまたは異なるアルキルラジカルのうちの２つで置換されているアミノをいい、ここでは、アルキルラジカルは、本明細書中に記載される定義と同じ定義を有する。Ｃ２−８ジアルキルアミノは、以下の基：
【００４７】
【化８】
2010163448.tif 000006
によって示すことができる。Ｃ２−８ジアルキルアミノの例として、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、メチルイソプロピルアミノなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４８】
用語「Ｃ１−４ハロアルコキシ」は、酸素原子に直接結合している、本明細書中で定義されるハロアルキルをいう。例として、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４９】
用語「Ｃ１−４ハロアルキル」は、１つから全てが置換されているまでの範囲で、ハロゲンでアルキル基が置換されているアルキル基をいい、ここでは、全てが置換されているハロアルキルは、式ＣｈＬ２ｈ＋１によって示すことができ、式中、Ｌはハロゲンであり、「ｈ」は、炭素原子の数を示す；１つより多くのハロゲンが存在する場合は、ハロゲンは同じである場合も、異なる場合もあり、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群より選択され得る；用語「アルキル」および「ハロゲン」が本明細書中に見られる定義と同じ定義を有することが理解される。いくつかの実施形態においては、ハロアルキルは、「Ｃ１−４ハロアルキル」であり、この基は１個〜４個の炭素を含み、いくつかの実施形態においては、１個から３個の炭素が含まれ、いくつかの実施形態においては、１個から２個の炭素が含まれ、いくつかの実施形態においては１個の炭素が含まれる。ハロアルキルがハロゲン原子で全てが置換されている場合、この基は本明細書中ではペルハロアルキルと呼ばれる。一例は、フッ素原子で全てが置換されたアルキルであり、これは、本明細書中では「ペルフルオロアルキル」と呼ばれる。いくつかの実施形態においては、ハロアルキルの例として、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロ−エチル、２，２−ジフルオロ−エチル、２−フルオロ−エチル、１，２，２−トリフルオロ−エチル、１，２−ジフルオロ−エチル、１，１−ジフルオロ−エチル、１，１，２−トリフルオロ−エチル、３，３，３−トリフルオロ−プロピル、２，２−ジフルオロ−プロピル、３，３−ジフルオロ−プロピル、３−フルオロ−プロピル、２，３，３−トリフルオロ−プロピル、２，３−ジフルオロ−プロピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル、２，２，３，３−テトラフルオロ−プロピル、２，２，３−トリフルオロ−プロピル、１，２，３，３−テトラフルオロ−プロピル、１，２，３−トリフルオロ−プロピル、３，３−ジフルオロ−プロピル、１，２，２，３−テトラフルオロ−プロピル、４，４−ジフルオロ−ブチル、３，３−ジフルオロ−ブチル、４，４，４−トリフルオロ−ブチル、３，３−ジフルオロ−ブチルなどが挙げられるが、これらに限定されない、いくつかの実施形態においては、ペルフルオロアルキルの例として、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、１，２，２，２−テトラフルオロ−１−トリフルオロメチル−エチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５０】
用語「Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル」は、式：−Ｓ（Ｏ）−のスルホキシド基に結合しているハロアルキルラジカルをいい、ここでは、ハロアルキルラジカルは本明細書中に記載される定義と同じ定義を有する。
【００５１】
用語「Ｃ１−４ハロアルキルスルホニル」は、式：−Ｓ（Ｏ）２−のスルホン基に結合しているハロアルキルラジカルをいい、ここでは、ハロアルキルは本明細書中に記載される定義と同じ定義を有する。
【００５２】
用語「Ｃ１−４ハロアルキルチオ」は、硫黄原子に直接結合しているハロアルキルラジカルをいい、ここでは、ハロアルキルは本明細書中に記載されている意味と同じ意味を有する。
【００５３】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード基をいう。
【００５４】
用語「ヒドロキシル」は、基−ＯＨをいう。
【００５５】
用語「ニトロ」は、基−ＮＯ２をいう。
【００５６】
用語「チオキシ」は、基−ＳＨをいう。
【００５７】
頭字語ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドをいう。
【００５８】
頭字語ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドをいう。
【００５９】
頭字語ＴＨＦは、テトラヒドロフランをいう。
【００６０】
頭字語ＤＣＭは、ジクロロメタンをいう。
【００６１】
頭字語Ｈｅｘは、ヘキサンをいう。
【００６２】
頭字語ＴＢＤＭＳは、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルをいう。
【００６３】
頭字語ＰＴＳＡは、パラ−トルエンスルホン酸をいう。
【００６４】
頭字語ＬＤＡは、リチウムジイソプロピルアミドをいう。
【００６５】
頭字語ＬＨＭＤＳは、リチウムヘキサメチルジシラザンをいう。
【００６６】
頭字語ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸をいう。
【００６７】
頭字語ＥＤＣは、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩をいう。
【００６８】
頭字語ｄｐｐｆは、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンをいう。
【００６９】
用語「コドン」は、通常、リン酸基に結合したヌクレオシド（アデノシン（Ａ）、グアノシン（Ｇ）、シチジン（Ｃ）、ウリジン（Ｕ）と、チミジン（Ｔ））を含み、翻訳されるとアミノ酸をコードする、３個のヌクレオチド（またはヌクレオチドの等価物）のグループを意味するものとする。
【００７０】
用語「組成物」は、少なくとも２つの化合物または２つの成分を含む物質を意味するものとする。例えば、薬学的組成物は、本発明の化合物と薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物であるが、これに限定はされない。
【００７１】
用語「化合物の効力」は、受容体結合親和性とは対照的に、受容体機能を阻害するかまたは刺激する化合物の能力の尺度を意味するものとする。
【００７２】
用語「構成的に活性化される受容体」は、構成的な受容体活性化を受ける受容体を意味するものとする。
【００７３】
用語「構成的受容体の活性化」は、その内因性リガンドまたはその化学的等価物との受容体の結合以外の手段による、活性状態の受容体の安定化を意味するものとする。
【００７４】
用語「接触」または「接触させる」は、インビトロシステム中であるか、またはインビボシステム中であるかにはかかわらず、示された部分が一緒に存在させられることを意味するものとする。したがって、ＲＵＰ２５受容体を本発明の化合物と「接触させる」ことには、ＲＵＰ２５受容体を有している個体（例えば、ヒト）に対する本発明の化合物の投与、さらには、例えば、ＲＵＰ２５受容体を含む細胞調製物またはさらに精製された調製物を含む試料への本発明の化合物の導入が含まれる。
【００７５】
「冠状動脈性心臓病」は、本明細書中では、心臓に血液と酸素を供給する小さい血管の狭窄を含む障害を含むように、意図される。冠状動脈性心臓病は、通常、脂肪質と血小板の増加によって生じる。冠状動脈が狭窄するにつれしてしまうと、心臓への血流が遅くなるか、または停止してしまう場合がある。冠状動脈疾患は、胸痛（安定狭心症）、息切れ、心臓発作、または他の症状を引き起こすことがある。
【００７６】
「減少」は、測定することができる量の低下をいうように使用され、用語「低下する」、「小さくなる」、「低くなる」、または「少ない」と同義的に使用される。
【００７７】
「糖尿病」は、本明細書中で使用される場合は、以下のリストを含むがこれらに限定されない、何らかの方法によってなされた糖尿病の通常の診断を含むように意図される：糖尿病の症状（例えば、多尿症多渇症、多食症）と、２００ｍｇ／ｄｌ以上の随時（ｃａｓｕａｌ）血漿グルコース値、ここでは、随時血漿グルコースは、飲食消費のタイミングにかかわらず１日任意の時点でのものと定義される；１２６ｍｇ／ｄｌ以下の８時間空腹時血漿グルコース値；および水に溶解させた７５ｇの無水グルコースの経口投与後２時間での、２００ｍｇ／ｄｌ以上の血漿グルコース値。
【００７８】
語句「脂質代謝の障害」は、本明細書中では、異脂肪血症を含むように意図されるが、これに限定はされない。
【００７９】
用語「異脂肪血症」は、本明細書中では、上昇したレベルの血漿遊離型脂肪酸、上昇したレベルの血漿コレステロール、上昇したレベルのＬＤＬコレステロール、低下したレベルのＨＤＬコレステロール、および上昇したレベルの血漿トリグリセリドのいずれか１つを含む障害を含むように意図される。
【００８０】
語句「処置が必要である」は、本明細書中で使用される場合は、介護者（例えば、ヒトの場合には、医師、看護士、上級看護士など；ヒト以外の哺乳動物を含む動物の場合には、獣医師）によってなされた、個体または動物に処置が必要であるかまたは処置が有効であるとの判断をいう。この判断は、介護者の専門知識の領域にある種々の要因に基づいて行われる。これらの要因としては、個体が、本発明の化合物によって処置することができる疾患、状態または障害の結果としての疾病状態であるかまたは疾病状態になるかどうかの認識が含まれる。さらに、語句「処置が必要である」はまた、介護者によって、個体が疾病状態になるであろうとの判断がなされた個体の「予防」をもいう。この状況では、本発明の化合物は、保護的または予防的様式で使用される。したがって、「処置の必要がある」は、個体がすでに疾病状態にあるかまたは疾病状態になるであろうとの介護者の判断をいい、本発明の化合物は、疾患、状態、または障害を緩和、阻害、緩解、または予防するために使用され得る。
【００８１】
用語「個体」は、本明細書中で使用される場合は、哺乳動物、例えば、マウス、ラット、他の齧歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類を含む任意の動物をいい、１つの実施形態においては、ヒトである。
【００８２】
用語「阻害」または「阻害する」は、用語「応答」に関して、応答が、化合物が存在しない状況とは反対に、化合物の存在下で減少させられるかまたは妨げられることを意味するものとする。
【００８３】
インスリン耐性は、本明細書中で使用される場合は、以下を含むがこれらに限定されない、多数の方法のいずれかによって行われるインスリン耐性の通常の診断を含むように意図される：グルコース静注試験、または空腹時インスリン値の測定。空腹時インスリン値の高さとインスリン耐性の程度との間に優れた相関関係が存在することが周知である。したがって、当業者は、上昇した空腹時インスリンレベルを、どの正常耐糖能（ＮＧＴ）個体がインスリン耐性を有しているかを同定する目的のためのインスリン耐性についての代用マーカーとして使用できる。インスリン耐性の診断はまた、ｅｕｇｌｙｃｅｍｉｃグルコースクランプ試験を使用しても行うことができる。
【００８４】
用語「逆アゴニスト」は、内因性形態の受容体、または構成的に活性化される形態の受容体に結合し、アゴニストまたは部分的なアゴニストが存在しない条件下で観察される活性の正常な基底レベルよりも低くなるように、活性な形態の受容体によって開始されるベースラインの細胞内応答を阻害するか、または膜に対するＧＴＰの結合を減少させる部分を意味するものとする。いくつかの実施形態においては、ベースラインの細胞内応答は、逆アゴニストが存在しない条件下でのベースライン応答と比較して、逆アゴニストの存在下では少なくとも３０％阻害され、他の実施形態においては、少なくとも５０％阻害され、さらに他の実施形態においては、少なくとも７５％阻害される。
【００８５】
用語「リガンド」は、内因性の自然界に存在している受容体に特異的な、内因性の自然界に存在している分子を意味するものとする。
【００８６】
語句「代謝関連障害」は、本明細書中では、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心臓病、インスリン耐性、肥満、耐糖能異常、アテローム性疾患、高血圧、卒中、Ｘ症候群、心疾患、および２型糖尿病を含むように意図されるが、これらに限定されない。
【００８７】
本明細書中で使用される場合は、用語「調節」または「調節する」は、特定の活性、機能、または分子の量、質、応答、または作用を増大させるかまたは減少させることをいうように意味するものとする。
【００８８】
用語「薬学的組成物」は、少なくとも１つの活性のある化合物、例えば、薬学的に受容可能な塩、薬学的に受容可能な溶媒和物、および／またはその水和物を含めた本発明の化合物と、少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアを含む、疾患状態または疾患の状態を予防、処置、または制御するための組成物を意味するものとする。
【００８９】
用語「薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤」は、本発明の化合物用の希釈剤またはビヒクルとして使用される、任意の実質的に不活性な物質を意味するものとする。
【００９０】
語句「治療有効量」は、本明細書中で使用される場合は、研究者、獣医師、医師、または他の医療従事者によって想定される、組織、システム、動物、個体、または人体において生物学的または医学的応答を誘発する、活性のある化合物または薬学的物質の量をいう。これには、以下の１つ以上が含まれる：
（１）疾患を予防する；例えば、疾患、状態、または障害になりやすいが、病状または疾患の兆候を経験していないかまたは呈していない個体において、疾患、状態、または障害を予防する、
（２）疾患を阻害する；例えば、疾患、状態、または障害の病状または兆候を経験しているかまたは呈している個体において、疾患、状態、または障害を阻害する（すなわち、病状および／または兆候のさらなる発症を阻止する）、ならびに
（３）疾患を緩和する；例えば、疾患、状態、または障害の病状または兆候を経験しているかまたは呈している個体において、疾患、状態、または障害を緩和する（すなわち、病状および／または兆候を回復させる）。
【００９１】
（本発明の化合物）
本発明の１つの態様には、式（Ｉ）に示されるテトラゾール誘導体、あるいは、その薬学的に受容可能な塩、溶媒物、または水和物が含まれる：
【００９２】
【化９】
2010163448.tif 000007
式中：
Ｘは、ＮＨまたはＯであり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、チオキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４ハロアルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、およびＣ１−４ハロアルキルスルホニルからなる群より選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、チオキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４ハロアルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、およびＣ１−４ハロアルキルスルホニルからなる群より選択されるか；または、Ｒ２は存在せず；
【００９３】
【化１０】
2010163448.tif 000008
は、Ｒ２が存在する場合は単結合であるか、または、
【００９４】
【化１１】
2010163448.tif 000009
は、Ｒ２が存在しない場合は二重結合であり；そして
環Ａは、５員、６員、もしくは７員の炭素環または５員、６員、もしくは７員の複素環であり、この炭素環または複素環は、必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、チオキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４ハロアルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、およびＣ１−４ハロアルキルスルホニルからなる群より選択される１個〜４個の置換基で置換されている。
【００９５】
本発明の化合物は種々の形態で存在し得る。例えば、テトラゾールが少なくとも２つの互変異性体の形態で存在できることは当業者には明らかであり、式（Ｉ）は１つの形態を示すが、全ての互変異性体の形態が本発明に含まれると理解される。例えば、式（Ｉ）のテトラゾールについて２つの可能な互変異性体が以下に示される。
【００９６】
【化１２】
2010163448.tif 000010
別の例として、式中ＸがＮＨである実施形態が挙げられる。ピラゾール複素環が少なくとも２つの互変異性体の形態で存在できることは当業者には明らかであり、式（Ｉ）は１つの形態を示すが、全ての互変異性体の形態が本発明に含まれると理解される。例えば、式（Ｉ）においてＸがＮＨであるピラゾールについて２つの可能な互変異性体が以下に示される：
【００９７】
【化１３】
2010163448.tif 000011
さらに、ＸがＮＨである場合には、互変異性体は環Ｂについてもまた存在し得るし、そしてテトラゾール環についてもまた組み合わせて存在し得ると理解される。本明細書中で開示される化合物について存在し得る全ての互変異性体が、本発明の範囲に含まれると理解される。
【００９８】
本発明にはまた、ジアステレオマー、ならびに、光学異性体、例えば、ラセミ混合物を含むエナンチオマーの混合物、さらには、個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーも含まれる。これらは、本発明の特定の化合物における構造的非対称の結果として生じる。いくつかの実施形態においては、本発明の化合物はＲである。いくつかの実施形態においては、本発明の化合物はＳである。いくつかの実施形態においては、本発明の化合物はラセミ混合物である。
【００９９】
別の実施形態の状況で明確化のために記載される本発明の特定の特徴はまた、１つの実施形態において組み合わせて提供される場合もあることが理解される。逆に、１つの実施形態の状況において簡略化のために記載される本発明の種々の特徴はまた、別々に提供される場合もあり、また、任意の適切なサブコンビネーションで提供される場合もある。
【０１００】
本明細書中で使用される場合は、「置換された」は、化学基の少なくとも１つの水素原子が水素以外の置換基または基によって置き換えられていることを示す。本明細書中で化学基が「置換されている」場合は、それは、満席（ｆｕｌｌ  ｖａｌａｎｃｅ）までの置換を有し得る。例えば、メチル基は、１個、２個、または３個の置換基で置換され得る、メチレン基は、１個、または２個の置換基で置換され得る、フェニル基は、１個、２個、３個、４個、または５個の置換基で置換され得る、などである。
【０１０１】
本発明の１つの実施形態は、ＸがＮＨである式（Ｉ）の化合物に関する。この実施形態は、以下に示される式（Ｉａ）によって表され得る：
【０１０２】
【化１４】
2010163448.tif 000012
式（Ｉａ）中のそれぞれの可変基は、本明細書中で上記および下記に記載される意味と同じ意味を有する。
【０１０３】
本発明の１つの実施形態は、ＸがＮＨであり、Ｒ１が水素またはヒドロキシであり、Ｒ２がＨであるかまたは存在せず、Ｒ２がＨである場合は
【０１０４】
【化１５】
2010163448.tif 000013
が単結合であるか、または、Ｒ２が存在しない場合には
【０１０５】
【化１６】
2010163448.tif 000014
が二重結合であり、そして環Ａが５員炭素環または５員複素環であり、この５員炭素環または５員複素環は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ３−５シクロアルキルからなる群より選択される１個〜４個の置換基で必要に応じて置換されている、式（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、または水和物に関する。
【０１０６】
本発明の１つの実施形態は、ＸがＯである式（Ｉ）の化合物に関する。この実施形態は、以下に示される式（Ｉｃ）によって表され得る：
【０１０７】
【化１７】
2010163448.tif 000015
式（Ｉｃ）中のそれぞれの可変基は、本明細書中で上記および下記に記載される意味と同じ意味を有する。
【０１０８】
本発明の１つの実施形態は、Ｒ１がＨ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルキルチオ、およびＣ１−４ハロアルコキシからなる群より選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。いくつかの実施形態においては、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルキル、およびＣ１−４アルキルからなる群より選択される。いくつかの実施形態においては、Ｒ１はＦである。いくつかの実施形態においては、Ｒ１はＨである。
【０１０９】
本発明の１つの実施形態は、Ｒ２が、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルキルチオ、およびＣ１−４ハロアルコキシからなる群より選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。いくつかの実施形態においては、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルキル、およびＣ１−４アルキルからなる群より選択される。いくつかの実施形態においては、Ｒ２はＦである。いくつかの実施形態においては、Ｒ２はＨである。
【０１１０】
本発明の１つの実施形態は、Ｒ１とＲ２がいずれもＨである式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１１１】
本発明の１つの実施形態は、環Ａが５員、６員、または７員の炭素環である、式（Ｉ）の化合物に関する。用語「５員、６員、または７員の炭素環」は、２つの環炭素が環Ａと環Ｂによって共有されている５個、６個、または７個の環炭素を含む環をいう。環Ａは飽和である場合（すなわち、環二重結合がない）、不飽和である場合（すなわち、環二重結合を含む）も、また、その組み合わせである場合もある。いくつかの実施形態においては
【０１１２】
【化１８】
2010163448.tif 000016
は単結合であり、Ｒ２が存在する。この実施形態は、以下に示される式（Ｉｅ）によって表され得る：
【０１１３】
【化１９】
2010163448.tif 000017
式（Ｉｅ）中のそれぞれの可変基は、本明細書中で上記および下記に記載される意味と同じ意味を有する。
【０１１４】
本発明の１つの実施形態は、式（Ｉｆ）を有している化合物、あるいは、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、または水和物に関する：
【０１１５】
【化２０】
2010163448.tif 000018
式中：
Ｒ１はＨまたはヒドロキシであり；そして環Ａは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ３−５シクロアルキルからなる群より選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されている。
【０１１６】
いくつかの実施形態においては、環Ａは５員炭素環である。１つの実施形態においては、環Ａは５員炭素環であり、以下に示される式（Ｉｇ）によって表され得る：
【０１１７】
【化２１】
2010163448.tif 000019
式（Ｉｇ）中のそれぞれの可変基は、本明細書中で上記および下記に記載される意味と同じ意味を有する。いくつかの実施形態においては、Ｒ１はＣ１−４アルコキシである。いくつかの実施形態においては、Ｒ１はＣ１−４アルキルである。いくつかの実施形態においては、Ｒ１とＲ２はいずれもＨである。
【０１１８】
本発明の１つの実施形態は、式（Ｉｈ）を有している化合物、あるいは、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、または水和物に関する：
【０１１９】
【化２２】
2010163448.tif 000020
式中：
環Ａは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ３−５シクロアルキルからなる群より選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されている。
【０１２０】
本発明の１つの実施形態は、式（Ｉｈ）を有している化合物、あるいは、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、または水和物に関する：
【０１２１】
【化２３】
2010163448.tif 000021
式中：
環Ａは、ハロゲン、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ３−５シクロアルキルからなる群より選択される１個または２個の置換基で置換されている。
【０１２２】
本発明の１つの実施形態は、式（Ｉｈ）を有している化合物、あるいは、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、または水和物に関する：
【０１２３】
【化２４】
2010163448.tif 000022
式中：
環Ａは非置換であるか、またはエチルで置換されている。
【０１２４】
１つの実施形態においては、環Ａは５員炭素環であり、さらに不飽和である（すなわち、環二重結合を有している）。この実施形態は、以下に示される式（Ｉｉ）によって表され得る：
【０１２５】
【化２５】
2010163448.tif 000023
式（Ｉｉ）中のそれぞれの可変基は、本明細書中で上記および下記に記載される意味と同じ意味を有する。
【０１２６】
本発明の１つの実施形態は、環Ａが６員炭素環である式（Ｉ）の化合物に関する。この実施形態は、以下に示される式（Ｉｋ）によって表され得る：
【０１２７】
【化２６】
2010163448.tif 000024
式（Ｉｋ）中のそれぞれの可変基は、本明細書中で上記および下記に記載される意味と同じ意味を有する。
【０１２８】
本発明の１つの実施形態は、環Ａが７員炭素環である式（Ｉ）の化合物に関する。この実施形態は、以下に示される式（Ｉｍ）によって表され得る：
【０１２９】
【化２７】
2010163448.tif 000025
式（Ｉｍ）中のそれぞれの可変基は、本明細書中で上記および下記に記載される意味と同じ意味を有する。
【０１３０】
本発明の１つの実施形態は、本明細書中で上記に記載されるように、環Ａが、５員、６員、または７員炭素環である式（Ｉ）の化合物に関する。いくつかの実施形態においては、
【０１３１】
【化２８】
2010163448.tif 000026
は二重結合であり、Ｒ２は存在しない。この実施形態は、以下に示される式（Ｉｏ）によって表され得る：
【０１３２】
【化２９】
2010163448.tif 000027
式（Ｉｏ）中のそれぞれの可変基は、本明細書中で上記および下記に記載される意味と同じ意味を有する。いくつかの実施形態においては、環Ａは５員炭素環である。この実施形態は、以下に示される式（Ｉｑ）によって表され得る：
【０１３３】
【化３０】
2010163448.tif 000028
式（Ｉｑ）中のそれぞれの可変基は、本明細書中で上記および下記に記載される意味と同じ意味を有する。いくつかの実施形態においては、環Ａは６員炭素環である。いくつかの実施形態においては、環Ａは、６員炭素環である。但し、環Ａは芳香族ではない。いくつかの実施形態においては、環Ａは７員炭素環である。
【０１３４】
本発明の１つの実施形態は、環Ａが、５員、６員、または７員複素環である、式（Ｉ）の化合物に関する。用語「５員、６員、または７員複素環」は、環Ａと環Ｂによって共有されていない１個、２個、または３個の環炭素が、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−で別々に置き換えられている、本明細書中で上記に記載されているような、５員、６員、または７員炭素環をいう。明確化のために、本明細書中で上記に記載されているように、環Ａは飽和である場合（すなわち、環二重結合がない）、不飽和である場合（すなわち、環二重結合を含む）も、また、その組み合わせである場合もある。いくつかの実施形態においては
【０１３５】
【化３１】
2010163448.tif 000029
は単結合であり、Ｒ２が存在する。いくつかの実施形態においては、環Ａは５員複素環である。いくつかの実施形態においては、５員複素環の１つの環炭素が、環酸素原子で置き換えられている。これらの実施形態は、以下の式（Ｉｓ）および（Ｉｔ）によって表され得る：
【０１３６】
【化３２】
2010163448.tif 000030
式（Ｉｓ）および（Ｉｔ）中のそれぞれの可変基は、本明細書中で上記および下記に記載される意味と同じ意味を有する。いくつかの実施形態においては、本発明の化合物は、ＸがＮＨである式（Ｉｓ）の化合物である。いくつかの実施形態においては、本発明の化合物は、ＸがＯ（酸素原子）である式（Ｉｓ）の化合物である。いくつかの実施形態においては、本発明の化合物は、ＸがＮＨである式（Ｉｔ）の化合物である。いくつかの実施形態においては、本発明の化合物は、ＸがＯ（酸素原子）である式（Ｉｔ）の化合物である。いくつかの実施形態においては、本発明の化合物は、Ｒ１がＣ１−４アルキルであり、Ｒ２がＨである、式（Ｉｓ）の化合物である。いくつかの実施形態においては、本発明の化合物は、Ｒ１とＲ２がいずれもＨである、式（Ｉｓ）の化合物である。いくつかの実施形態においては、本発明の化合物は、Ｒ１がＣ１−４アルキルであり、Ｒ２がＨである、式（Ｉｔ）の化合物である。いくつかの実施形態においては、本発明の化合物は、Ｒ１とＲ２がいずれもＨである、式（Ｉｔ）の化合物である。いくつかの実施形態においては、５員複素環の１つの環炭素が環硫黄原子で置き換えられている。これらの実施形態は、以下の式（Ｉｕ）および（Ｉｖ）によって表され得る：
【０１３７】
【化３３】
2010163448.tif 000031
式（Ｉｕ）および（Ｉｖ）中のそれぞれの可変基は、本明細書中で上記および下記に記載される意味と同じ意味を有する。いくつかの実施形態においては、式（Ｉｕ）および（Ｉｖ）中の環硫黄は、さらにスルホキシド（すなわち、−Ｓ（Ｏ）−）へと酸化される。いくつかの実施形態においては、式（Ｉｕ）および（Ｉｖ）中の環硫黄は、さらにスルホン（すなわち、−Ｓ（Ｏ）２−）へと酸化される。いくつかの実施形態においては、本発明の化合物は、ＸがＮＨである式（Ｉｕ）の化合物である。いくつかの実施形態においては、本発明の化合物は、ＸがＯ（酸素原子）である式（Ｉｕ）の化合物である。いくつかの実施形態においては、本発明の化合物は、ＸがＮＨである式（Ｉｖ）の化合物である。いくつかの実施形態においては、本発明の化合物は、ＸがＯ（酸素原子）である式（Ｉｖ）の化合物である。いくつかの実施形態においては、環Ａは６員複素環である。いくつかの実施形態においては、６員複素環の１つの環原子が、環酸素原子によって置き換えられている。これらの実施形態は、以下の式（Ｉｘ）、（Ｉｙ）、および（Ｉｚ）によって表され得る：
【０１３８】
【化３４】
2010163448.tif 000032
式（Ｉｘ）、（Ｉｙ）、および（Ｉｚ）中のそれぞれの可変基は、本明細書中で上記および下記に記載される意味と同じ意味を有する。いくつかの実施形態においては、環Ａは７員複素環である。
【０１３９】
本発明の１つの実施形態は、環Ａが、５員、６員、または７員複素環である、式（Ｉ）の化合物に関する。いくつかの実施形態においては
【０１４０】
【化３５】
2010163448.tif 000033
は二重結合であり、Ｒ２は存在しない。いくつかの実施形態においては、環Ａは５員複素環である。この実施形態は、以下に示される式（ＩＩａ）によって表され得る：
【０１４１】
【化３６】
2010163448.tif 000034
式（ＩＩａ）中のそれぞれの可変基は、本明細書中で上記および下記に記載される意味と同じ意味を有し、Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−である。
【０１４２】
いくつかの実施形態においては、環Ａは６員複素環である。いくつかの実施形態においては、６員複素環は、ジヒドロ−ピラニル環である（すなわち、１つの環炭素が酸素原子によって置き換えられている）。これらの実施形態は、以下の式（ＩＩｃ）および（ＩＩｄ）によって表され得る：
【０１４３】
【化３７】
2010163448.tif 000035
式（ＩＩｃ）および（ＩＩｄ）中のそれぞれの可変基は、本明細書中で上記および下記に記載される意味と同じ意味を有する。いくつかの実施形態においては、環Ａは７員複素環である。
【０１４４】
本発明の１つの実施形態は、環Ａが、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルキルチオ、およびＣ１−４ハロアルコキシからなる群より選択される置換基で必要に応じて置換されている、式（Ｉ）の化合物、および本明細書中で開示される亜種（ｓｕｂｇｅｎｕｓ）に関する。いくつかの実施形態においては、環Ａは、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルキル、およびＣ１−４アルキルからなる群より選択される置換基で必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態においては、環Ａは必要に応じてＦで置換されている。いくつかの実施形態においては、環Ａは、必要に応じて１個〜４個の置換基で置換されている。いくつかの実施形態においては、環Ａは、必要に応じて１個から３個の置換基で置換されている。いくつかの実施形態においては、環Ａは、必要に応じて１個から２個の置換基で置換されている。いくつかの実施形態においては、環Ａは、必要に応じて１個の置換基で置換されている。いくつかの実施形態においては、環Ａは非置換である。
【０１４５】
（本発明の化学）
（式（Ｉ）の化合物の合成）
本発明の１つの実施形態は、式（Ｉ）の新規のテトラゾールの調製のための合成プロセスである。本発明の化合物は、市販されているか、または当業者がよく知っている合成レジュメによって容易に調製することができる種々の出発物質を利用して、この新規のプロセスにしたがって容易に調製することができる。以下に大まかに示される合成においては、特に記載されない限りは、示される置換基は、式（Ｉ）について上記に記載される化合物の定義に示される定義と同じ定義を有する。
【０１４６】
ＸがＮＨである（すなわち、環Ｂがピラゾールである）本発明の化合物を調製するために使用することができる１つの方法では、以下の反応図式１に示される式（Ａ）の環状ケトンから誘導される中間体を利用する：
【０１４７】
【化３８】
2010163448.tif 000036
式（Ｉａ）の化合物は、式（Ａ）の環状ケトンを式（Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０）２（式中、Ｒ１０はＣ１−８アルキルである）のジアルキルオキサレートと、塩基と極性溶媒（例えば、Ｃ１−８アルカノール、メタノール、エタノール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、２−メトキシエタノール、イソプロパノール、ＴＨＦ、ＤＭＦなど）の存在下で反応させて、式（Ｂ）のケトエステルを生じさせることによって調製することができる。適切な塩基としては、アルカリ金属アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなど）；アルカリ金属アミド（すなわち、アルカリ金属−ＮＲ１（式中、Ｒ１１はＣ１−８アルキルまたはシリル−Ｃ１−８−アルキルである）、例えば、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラザン、ナトリウムヘキサメチルジシラザン、カリウムヘキサメチルジシラザンなどの塩基）が挙げられる。ケトエステル（Ｂ）をヒドラジン（保護されたヒドラジンまたは保護されていないヒドラジンのいずれを使用することもできる）と、適切な条件下で反応させると、式（Ｃ）のピラゾールエステルが得られる。必要に応じて、ピラゾールは、例えば、ベンジル基などで保護することができる。エステルは、当業者に公知の方法を使用して、例えば、室温から溶媒の沸点までの温度の極性溶媒中のアンモニアでの処理によって、式（Ｄ）のアミドに変換される。アミド（Ｄ）は脱水剤（例えば、オキシ塩化リン、リン酸五酸化物、塩化チオニルなど）と、ニートで、または非プロトン性溶媒（例えば、アセトニトリル、ＤＭＦなど）の存在下で反応させると、ニトリル（Ｅ）が得られる。ニトリル（Ｅ）を、アジド（すなわち、Ｎ３）またはアジド等価物（例えば、アジ化ナトリウム、アジ化カリウム、アジ化トリメチルシリル（すなわち、（ＣＨ３）ＳｉＮ３）などと反応させると、式（Ｉａ）のテトラゾールが得られる。いくつかの例においては、適切な溶媒（例えば、ＤＭＦなど）の中にルイス酸、例えば、ＡｌＣｌ３、ＺｎＢｒ２などの存在を含めることが有用であり得る。
【０１４８】
Ｘが環酸素である（すなわち、環Ｂがイソキサゾールである）式（Ｉ）の化合物を調製するために使用することができる１つの方法では、以下の反応図式ＩＩに示される式（Ｊ）のアルキニルアルコールから誘導される中間体を利用する：
【０１４９】
【化３９】
2010163448.tif 000037
式（Ｉｃ）の化合物は、式（Ｊ）のアルキニルアルコールを適切な保護基（例えば、ＴＨＰ、ＴＢＤＭＳなど）で保護して、アルキニル（Ｋ）を得ることによって調製することができる。アルキニル（Ｋ）は、強塩基での処理、その後のクロロギ酸Ｃ１−８アルキルとの反応によって、式Ｌ（式中、Ｒ１５はＣ１−８アルキルである）のアルキニルエステルに変換される。適切な強塩基は、アルキルリチウムであり、例えば、ｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウムなどであるが、これらに限定はされない。中間体（Ｌ）はその後、当業者に公知の方法を使用して脱保護される。例えばＴＨＰ基は、通常、酸（例えば、ＰＴＳＡ）での処理によって除去することができ、ＴＢＤＭＳ基は、通常、テトラ−アルキルアンモニウムフルオリドでの処理によって除去することができる。得られたアルコールは、任意の種々の方法、例えば、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（すなわち、１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン）、Ｓｗｅｒｎ酸化、ＮＣＳでのＣｏｒｅｙ酸化、あるいは、Ｈｕｄｌｉｃｋｙ，Ｍ．，Ｏｘｉｄａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＡＣＳ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ  １８６（１９９０）に記載されているような任意の他の適切な方法を使用して、酸化されてアルデヒド（Ｍ）とされる。アルデヒド（Ｍ）は、塩基の存在下でヒドロキシルアミンで処理され、その後、ＮＣＳと塩基で処理されて、イソキサゾールアルキルエステル（Ｎ）が生じる。イソキサゾール（Ｎ）は、反応図式Ｉにおいて上記に記載された様式と実質的に同じ様式で、式（Ｉｃ）の化合物へと変換させることができる（すなわち、−ＣＯ２−Ｃ１−８−アルキル→−ＣＯＮＨ２→−Ｃ≡Ｎ→−テトラゾール）。
【０１５０】
式（Ｉ）の特定の化合物を調製するために使用することができる１つの方法では、以下の反応図式ＩＩＩおよびＩＶに示されるように、中間体（ＡＪ）が利用される：
【０１５１】
【化４０】
2010163448.tif 000038
構造（ＡＪ）の化合物（式中、ＲはＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、およびＣ２−４アルキニルである）は、不飽和ピラゾール（ＡＡ）を、塩基としてのＮａＯＨの存在下のＴＨＦのような適切な溶媒中で臭化ベンジルで処理して、Ｎ−ベンジルピラゾール（ＡＢ）を生じさせることによって、調製することができる。ピラゾール（ＡＢ）は、当業者に公知の方法を使用して、例えば、ＴＨＦ／ＭｅＯＨのような溶媒混合物中の塩化ナトリウム水溶液で処理することによって、鹸化することができる。酸（ＡＣ）はＥＤＣのようなカップリング剤を使用してＮ−ヒドロキシスクシンイミドとカップリングさせられる。エステル（ＡＤ）は、１，４−ジオキサンのような溶媒中の濃ＮＨ４ＯＨでの処理によってアミド（ＡＥ）に変換される。アミド（ＡＥ）は、塩化シアヌル、無水トリフルオロ酢酸、塩化チオニルなどのような脱水剤と、ＤＭＦのような非プロトン性溶媒の存在下で反応させられて、ニトリル（ＡＦ）が得られる。ニトリル（ＡＦ）は、低温のＴＨＦのような溶媒中のボラン−ＴＨＦ溶液の過剰量で処理され、その後、水酸化ナトリウムの存在下で過酸化水素で酸化されて、（ＡＧ’）と（ＡＧ’’）として示されるアルコールの１：１混合物が得られる。
【０１５２】
いずれかのアルコール（ＡＧ’）またはアルコール（ＡＧ’’）を用いて、種々のエーテルを調製することができる。代表的な合成が、アルコール（ＡＧ’）を使用して反応図式ＩＶに示される。同様の合成スキームをアルコール（ＡＧ’’）を用いて出発して利用することができることが理解される。
【０１５３】
【化４１】
2010163448.tif 000039
構造（ＡＨ）の化合物は、アルコール中間体（ＡＧ’）を、ＤＭＦのような非プロトン性溶媒中の水素化ナトリウムのような塩基の存在下で、過剰量のハロゲン化アルキルで処理することによって調製することができる。ニトリル（ＡＨ）は、アジ化物（例えば、アジ化ナトリウム）と、臭化亜鉛のようなルイス酸の存在下で反応させられて、構造（ＡＩ）のテトラゾールが得られる。最終化合物は、カリウムｔ−ブトキシドのような塩基と酸素ガスを使用して、ＤＭＳＯのような溶媒中の酸化条件下でのベンジル保護基の除去によって調製することができる。
【０１５４】
式（Ｉ）の特定の化合物を調製するために使用することができる１つの方法では、以下の反応図式Ｖに示される中間体（ＡＳ）が利用される：
【０１５５】
【化４２】
2010163448.tif 000040
構造（ＡＶ）の化合物は、ＴＨＦのような溶媒中のＬＤＡまたはＬＨＭＤＳのような非求核塩基の存在下での、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルオキサレートまたはジエチルオキサレートのようなジアルキルオキサレートでの処理によって、３−エトキシ−シクロペンテノンから調製することができ、ケトエステル（ＡＭ）が得られる。ケトエステル（ＡＭ）は、氷酢酸を含むエタノールまたはメタノールのような極性溶媒中での還流下でベンジルヒドラジンと反応させられて、ピラゾール（ＡＮ）が生じる。あるいは、ケトエステル（ＡＭ）は、ヒドラジンと反応させられ、その後、ＤＭＦのような非プロトン性溶媒中で塩基として炭酸セシウムを使用して、臭化ベンジルでピラゾールがアルキル化される。ピラゾールエステル（ＡＮ）は、（ＡＧ’）について記載された工程と同様の順序を使用してニトリル（ＡＲ）に変換させることができる。ケトン（ＡＲ）は、ＴＨＦのような溶媒中で、ＬＤＡの存在下で、Ｃｏｍｍｉｎｓ試薬を使用してビニルトリフレート（ｖｉｎｙｌ  ｔｒｉｆｌａｔｅ）（ＡＳ）に変換される。
【０１５６】
化合物（ＡＳ）を利用して、種々の物質（式中、Ｒ’はＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、およびＣ２−４アルキニルである）を、反応図式ＶＩに示されるようにＣ−５に導入することができる。
【０１５７】
【化４３】
2010163448.tif 000041
トリフレート（ＡＳ）は、ＴＨＦまたはトルエンのような適切な溶媒中で、塩化リチウムのような塩基と、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）のような触媒の存在下で、適切なスタンナン試薬と反応させることができる。あるいは、トリフレート（ＡＳ）は、１，４−ジオキサンのような適切な溶媒中で、リン酸カリウムのような塩基と、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）のような触媒の存在下で、適切なアルケニルボロン酸と反応させることができる。ニトリル（ＡＴ）は、アジ化ナトリウムのようなアジ化物と、臭化亜鉛のようなルイス酸の存在下で反応させると、構造（ＡＵ）のテトラゾールが得られる。最終化合物は、メタノールまたはエタノールのような極性溶媒中のパラジウム黒およびギ酸または濃塩酸のような酸を使用して還元条件下で行うことができるベンジル保護基の除去によって調製される。
【０１５８】
あるいは、アルコール（ＡＧ’）は、ＤＡＳＴ（（ジエチルアミノ）三フッ化硫黄）のような当業者に公知の方法を使用してフッ素化して、そのテトラゾール誘導体へと合成することができ、本明細書中に記載される方法を使用して脱保護することができるフルオロ化合物とすることができる。
【０１５９】
式（Ｉ）の特定の化合物を調製するために使用することができる１つの方法が、以下の反応図式ＶＩＩに示される：
【０１６０】
【化４４】
2010163448.tif 000042
構造（ＢＦ）の化合物は、ケトエステル（ＡＭ）から、氷酢酸を含むエタノールのような極性溶媒中でヒドラジン水和物と反応させることによって調製することができ、ピラゾール（ＡＷ）が得られる。ピラゾール（ＡＷ）は、ピリジンのような塩基の存在下でＣＨ２Ｃｌ２のような溶媒中でｐ−トルエン塩化スルホニルのような塩化スルホニルと反応させることができ、Ｎ−スルホニル化誘導体（ＡＸ）が得られる。ピラゾールエステル（ＡＸ）は、ＣＨ２Ｃｌ２中のＴＦＡのような酸を使用して酸性条件下で脱保護することができ、（ＡＹ）が形成される。ピラゾール酸（ＡＹ）は、（ＡＧ’）について記載した工程と同様の順序を使用して、ニトリル（ＢＢ）へと変換させることができる。ケトン（ＢＢ）は、ＴＨＦのような溶媒中のＬＤＡのような塩基の存在下で、Ｃｏｍｍｉｎｓ試薬を使用してビニルトリフレート（ＢＣ）へと変換させることができる。
【０１６１】
トリフレート（ＢＣ）は、ＴＨＦまたはトルエンのような適切な溶媒中で、塩化リチウムのような塩基と、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）のような触媒の存在下で、テトラメチル錫とカップリングさせることができる。ｐ−トルエンスルホニル基は、ＴＨＦのような溶媒中でテトラブチルフッ化アンモニウム溶液と反応させることによって除去して、ピラゾール（ＢＥ）を得ることができる。最終化合物は、ニトリル（ＢＥ）を、臭化亜鉛のようなルイス酸の存在下で、アジ化ナトリウムのようなアジ化物と反応させることによって調製することができ、テトラゾール（ＢＦ）が得られる。
【０１６２】
本明細書中で利用される種々の有機基の変換、および保護基を、上記の手順以外の多数の手順によって行うことができる。本明細書中に開示される中間体または化合物の調製のために利用することができる他の合成手順についての参照は、例えば、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．；ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ、Ｊ．，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第５版、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（２００１）；Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，第２版，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．（１９９９）、あるいは、Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．；Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９９）に見ることができる。３つ全ては、全体が引用により本明細書中に組み入れられる。
【０１６３】
式（Ｉ）の化合物は、１つ以上のキラル中心を有する場合があり、したがって、エナンチオマーまたはジアステレオマーとして存在する場合もある。本発明は、そのようなエナンチオマー、ジアステレオマー、ならびにそれらの混合物（例えば、ラセミ化合物）にまで及ぶと理解される。式（Ｉ）および本明細書中で上記に記載される式は、明確に記載されるかまたは示されない限りは、全ての個々の異性体、それらの混合物を示すように意図される。
【０１６４】
ラセミ混合物は、公知の方法によって、例えば、光学的に活性な酸でのそのジアステレオマーである塩の分離、および塩基での処理による光学的に活性なアミン化合物の遊離によって、光学的に純粋なエナンチオマーに分離することができる。光学的に純粋なエナンチオマーへとラセミ化合物を分離するための別の方法は、光学的に活性なマトリックスまたはキラル支持体でのクロマトグラフィーに基づく。したがって、本発明の特定のラセミ化合物は、例えば、ｄ−塩またはｌ−塩（酒石酸塩、マンデル酸塩、またはカンファースルホン酸塩）の分別結晶によって、それらの光学対掌体へと分離することができる。本発明の化合物はまた、本発明の化合物の、光学的に活性であるカルボン酸（例えば、（＋）または（−）フェニルアラニン、（＋）または（−）フェニルグリシン、（＋）または（−）カンファン酸から誘導されるカルボン酸）との反応によるジアステレオマーであるアミドまたはエステルの形成によって、あるいは、本発明の化合物の、光学的に活性であるクロロホルメートなどとの反応とその後の水和によるジアステレオマーであるカルバメートの形成によって、分離することもできる。
【０１６５】
当業者に公知である光学異性体の分離のための別の方法を使用することができ、これらは、当業者に明らかである。このような方法としては、Ｊ．Ｊａｑｕｅｓ，Ａ．Ｃｏｌｌｅｔ，ａｎｄ  Ｓ．Ｗｉｌｅｎ，“Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８１）において議論されている方法が挙げられる。
【０１６６】
本明細書中に記載される化学反応が代表的なものであり、いかなる様式においても限定とは意図されないことが理解される。
【０１６７】
式（Ｉ）の化合物の代表的な例は、表Ａに示される：
【０１６８】
【化４５】
2010163448.tif 000043
【０１６９】
【化４６】
2010163448.tif 000044
【０１７０】
【化４７】
2010163448.tif 000045
【０１７１】
【化４８】
2010163448.tif 000046
（方法および使用）
本発明の化合物は、遊離型脂肪酸の生産の阻害において有用である。さらに、本発明の化合物は、遊離型脂肪酸の生産の阻害において有用であり、同時に、実質的に低いか、または一部の場合においては、測定不可能な顔面紅潮の副作用を生じる。この副作用は、一般的には、ナイアシンの投与に伴うものである。本発明の化合物は、通常、実施例７に示される方法のような当該分野で公知の方法を使用して測定した場合には、約３００ｍｐｋ程度の高い用量でも、血管拡張を生じることはない。
【０１７２】
いくつかの実施形態においては、本発明の化合物は、本質的に等しい有効量のナイアシンと比較して、個体において本質的に測定不可能な顔面紅潮を生じる。他の実施形態においては、本発明の化合物は、本質的に等しい有効量のナイアシンと比較して、個体において約８０％未満、７５％、７０％、６５％、６０％、５５％、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、５％、または１％の顔面紅潮を生じる。
【０１７３】
本発明の化合物は、ＲＵＰ２５受容体の活性を調節することができる。用語「調節する」は、受容体の活性を増大させるまたは減少させる能力をいうように意味される。いくつかの実施形態においては、本発明の化合物は、受容体を、本明細書中に記載される化合物のいずれか１つ以上と接触させることによって、ＲＵＰ２５受容体を調節する方法において使用され得る。さらに他の実施形態においては、本発明の化合物は、受容体を式（Ｉ）の化合物の治療有効量と接触させることを含む、そのような調節が必要である個体において代謝関連障害の処置のためにＲＵＰ２５受容体を調節する方法において使用され得る。いくつかの実施形態においては、本発明の化合物は、ＲＵＰ２５受容体の活性を増大させる。さらなる実施形態においては、本発明の化合物は、ＲＵＰ２５レセプターのアゴニストである。用語「アゴニスト」は、本明細書中で使用される場合は、ＲＵＰ２５受容体と同様に、受容体の活性を刺激（すなわち、活性化）することができる物質をいう。いくつかの実施形態においては、本発明の化合物は、ＲＵＰ２５受容体の部分的なアゴニストである。
【０１７４】
本発明の別の態様は、そのような処置が必要である個体に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与する工程を包含する、代謝関連障害の処置方法に関する。
【０１７５】
本発明の別の態様は、上記個体に治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与する工程を包含する、個体においてＨＤＬを上昇させる方法に関する。
【０１７６】
本発明の別の態様は、人体および動物体の処置の方法における治療による使用のための、本明細書中に記載される式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１７７】
本発明の別の態様は、人体または動物体の代謝関連障害の処置の方法における治療による使用のための、本明細書中に記載される式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１７８】
本発明の別の態様は、人体または動物体の代謝関連障害の処置の方法における治療による使用のための、本明細書中に記載される式（Ｉ）の化合物に関する。ここでは、上記代謝関連障害は、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心臓病、インスリン耐性、肥満、耐糖能異常、アテローム性疾患、高血圧、卒中、Ｘ症候群、心疾患、および２型糖尿病からなる群より選択される。
【０１７９】
本発明の別の態様は、人体または動物体の代謝関連障害の処置の方法における治療による使用のための、本明細書中に記載される式（Ｉ）の化合物に関する。ここでは、上記代謝関連障害は、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心臓病、インスリン耐性、および２型糖尿病からなる群より選択される。
【０１８０】
本発明の別の態様は、人体または動物体のアテローム性動脈硬化症の処置の方法における治療による使用のための、本明細書中に記載される式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１８１】
本発明の別の態様は、人体または動物体のＨＤＬを上昇させる方法における治療による使用のための、本明細書中に記載される式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１８２】
本発明の別の態様は、代謝関連障害の処置において使用される医薬の製造のための、本明細書中に記載される式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０１８３】
本発明の別の態様は、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心臓病、インスリン耐性、肥満、耐糖能異常、アテローム性疾患、高血圧、卒中、Ｘ症候群、心疾患、および２型糖尿病からなる群より選択される代謝関連障害の処置において使用される医薬の製造のための、本明細書中に記載される式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０１８４】
本発明の別の態様は、アテローム性動脈硬化症の処置において使用される医薬の製造のための、本明細書中に記載される式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０１８５】
本発明の別の態様は、個体においてＨＤＬを上昇させることにおいて使用される医薬の製造のための、本明細書中に記載される式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０１８６】
本発明のいくつかの実施形態は、代謝関連障害の処置方法に関する。いくつかの実施形態においては、代謝関連障害は、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心臓病、インスリン耐性、肥満、耐糖能異常、アテローム性疾患、高血圧、卒中、Ｘ症候群、心疾患および２型糖尿病からなる群の疾患である。いくつかの実施形態においては、代謝関連障害は、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心臓病、インスリン耐性、および２型糖尿病である。いくつかの実施形態においては、代謝関連障害は異脂肪血症である。いくつかの実施形態においては、代謝関連障害はアテローム性動脈硬化症である。いくつかの実施形態においては、代謝関連障害は冠状動脈性心臓病である。いくつかの実施形態においては、代謝関連障害はインスリン耐性である。いくつかの実施形態においては、代謝関連障害は２型糖尿病である。
【０１８７】
本発明の方法に関するいくつかの実施形態においては、個体は哺乳動物である。いくつかの実施形態においては、哺乳動物はヒトである。
【０１８８】
本発明の別の態様は、本明細書中に記載される式（Ｉ）の化合物と、薬学的に受容可能なキャリアを混合するかまたは組み合わせることを含む、薬学的組成物の生産方法に関する。
【０１８９】
（本発明の組成物）
本発明のいくつかの実施形態には、薬学的に受容可能なキャリアとの組み合わせで式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物が含まれる。
【０１９０】
本発明のいくつかの実施形態には、本明細書中で開示される化合物の実施形態のいずれかに従う少なくとも１つの化合物と薬学的に受容可能なキャリアを混合する工程を包含する、薬学的組成物の生産方法が含まれる。
【０１９１】
処方物は、任意の適切な方法によって、通常は、活性のある化合物（単数または複数）を、液体または微粉化させられた固体のキャリア、あるいはそれらの両方と均質になるように必要とされる割合で混合し、その後、必要な場合には、得られた混合物を所望される形状に成型することによって、調製され得る。
【０１９２】
従来の賦形剤、例えば、結合剤、増量剤、許容される湿潤剤、錠剤滑沢剤、および崩壊剤が、経口投与用の錠剤およびカプセル剤において使用され得る。経口投与用の液体調製物は、溶液、乳濁液、水性懸濁液または油性懸濁液、およびシロップ剤の形態とすることができる。あるいは、経口調製物は、水または別の適切な液体ビヒクルを用いて使用前に再構成することができる、乾燥粉末の形態とすることもできる。懸濁剤または乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含む）、保存料、ならびに香味料および着色剤のようなさらなる添加物を、液体調製物に加えることができる。非経口剤形は、本発明の化合物を適切な液体ビヒクルに溶解させ、濾過滅菌し、その後、適切なバイアルまたはアンプルに充填しシールすることによって、調製することができる。これらは投与量形態を調製するための当該分野で周知の多くの適切な方法のごくわずかな例にすぎない。
【０１９３】
本発明の化合物は、当業者に周知の技術を使用して薬学的組成物に処方することができる。本明細書中に記載されているもの以外の適切な薬学的に受容可能なキャリアが当該分野で公知である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２０版，２０００，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，（Ｅｄｉｔｏｒｓ：Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．ら，）を参照のこと。
【０１９４】
本発明の処置において使用される化合物が、別の使用において、化合物がそのまま、または純粋な化合物として投与される可能性があるが、薬学的に受容可能なキャリアをさらに含む薬学的処方物または組成物として、化合物または「有効成分」が提示されることが好ましい。したがって、本発明の１つの態様には、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物と組み合わせて薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物が含まれる。
【０１９５】
本発明により、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物を、それについての１つ以上の薬学的に受容可能なキャリアと共に含む、薬学的処方物が提供される。キャリア（単数または複数）は、処方物の他の成分と適合性であり、そのレシピエントに対して過度に有害ではないとの意味において「許容され」なければならない。
【０１９６】
薬学的処方物には、経口、直腸、鼻腔、局所（口腔および舌下を含む）、膣、または非経口（筋肉内、皮下、および静脈内）投与に適している処方物、あるいは、吸入、吹送による投与、もしくは経皮パッチによる投与に適切な形態の処方物が含まれる。経皮パッチにより、薬剤の分解を最小限にした効率的な様式で吸収される薬剤を提示することにより、制御された速度で薬剤が分配される。通常は、経皮パッチには、非透過性の裏層、１つの感圧粘着剤、および剥離ライナーのついた取り外し可能な保護層が含まれる。当業者は、医師に要求に応じて所望される有効な経皮パッチを製造するために適切な技術を理解しており、認識している。
【０１９７】
したがって、本発明の化合物は、従来のアジュバント、キャリア、または希釈剤とともに、薬学的処方物の形態またはその単位投与量形態にすることができる。本発明の化合物は、そのような形態において、経口による使用のため、直腸投与のための坐剤の形態において、または全身投与（皮下を含む）での使用のための滅菌の注射可能な溶液の形態の全てについて、固体（例えば、錠剤または充填されたカプセル剤）、または液体（同じものを含む溶液、懸濁液、乳濁液、エリキシル、ゲル、またはカプセル）として使用され得る。このような薬学的組成物とその単位投与量形態には、従来の割合で従来の成分を含み、別の活性のある化合物もしくは成分が含まれる場合があり、また、それらが含まれない場合もある。このような単位投与量形態には、使用される意図される一日量の範囲と同量の有効成分の任意の適切な有効量が含まれる。
【０１９８】
経口投与については、薬学的組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、坐剤、または液体の形態であり得る。薬学的組成物は、好ましくは、特定の量の有効成分を含む投与量単位の形態で作成される。このような投与量単位の例は、カプセル剤、錠剤、粉末剤、顆粒剤、または懸濁剤であり、従来の添加物、例えば、乳糖、マンニトール、トウモロコシデンプン、またはジャガイモデンプンが含まれ、結晶性セルロース、セルロース誘導体、アカシア、トウモロコシデンプン、またはゼラチンのような結合剤が含まれ、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、またはカルボキシメチルセルロースナトリウムのような崩壊剤が含まれ；そしてタルクまたはステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤が含まれる。有効成分は、また、組成物として注射によって投与することもでき、これには、例えば、生理食塩水、デキストロース、または水が、適切な薬学的に受容可能なキャリアとして使用され得る。
【０１９９】
本発明の化合物、またはその溶媒和物もしくは生理学的に機能性である誘導体は、薬学的組成物中で有効成分として、具体的には、ＲＵＰ２５受容体アゴニストとして使用され得る。用語「有効成分」は「薬学的組成物」の状況において定義され、薬学的利点は提供しないと一般的に認識される「有効ではない成分」とは対照的に、主要な薬学的作用を提供する薬学的組成物の成分が意味される。
【０２００】
本発明の化合物が使用される際の用量は、広範囲で変化し得、慣例的であり医師が知っているように、個々の個体の症例において個々の症状に合わせられる。これは、例えば、処置される疾病の性質および重篤度、患者の症状、使用される化合物、急性または慢性のいずれの疾患状態の処置が行われるのか、あるいは、別の活性のある化合物が本発明の化合物に加えて投与されるかどうかに応じて変化する。本発明の代表的な用量としては、約０．００１ｍｇから約５０００ｍｇ、約０．００１ｍｇから約２５００ｍｇ、約０．００１ｍｇから約１０００ｍｇ、約０．００１ｍｇから約５００ｍｇ、約０．００１ｍｇから約２５０ｍｇ、約０．００１ｍｇから約１００ｍｇ、約０．００１ｍｇから約５０ｍｇ、約０．００１ｍｇから約２５ｍｇが挙げられるが、これらに限定されない。複数の用量を１日の間に投与することができ、特に、必要である場合には、比較的多量、例えば、２回、３回、または４回の用量が想定される。個体によって、そして患者の医師または介護者によって適切であると想定される場合には、本明細書中に記載される用量よりも上方へまたは下方へ導くことが必要とされる場合もある。
【０２０１】
処置での使用に必要とされる有効成分、またはその活性な塩または誘導体の量は、選択される特定の塩だけではなく、投与経路、処置される症状の性質、ならびに患者の年齢および症状によっても変化し、最終的には、かかりつけの医師または医療従事者の判断である。一般的には、当業者は、別のものに対モデルシステム、例えば、ヒトに対して動物モデルで得られたインビボデータを外挿する方法を理解している。一般的には、動物モデルとしては、下記の実施例１に記載されるような齧歯類糖尿病モデル、下記の実施例２に示されるようなマウスアテローム性動脈硬化症モデル、下記の実施例５に記載されるようなインビボ動物アテローム性動脈硬化症モデルが挙げられるが、これに限定はされない。いくつかの状況においては、これらの外挿は、ただ単に、別のもの、例えば、哺乳動物、好ましくは、ヒトと比較して、動物モデルの体重に基づく場合がある。しかし、さらに多くの場合には、これらの外挿は、単なる体重の差に基づくものではなく、むしろ種々の要因に基づくものである。代表的な要因としては、患者のタイプ、年齢、体重、性別、食事、および医学的症状、疾患の重篤度、投与経路、薬学的考慮、例えば、使用される特定の化合物の活性、効力、薬物動態学的プロフィールおよび毒性プロフィール、薬物送達システムが利用されるかどうか、急性または慢性のいずれの疾患状態の処置が行われるのか、あるいは、式（Ｉ）の化合物に加えて、薬剤の併用の一部として別の活性のある化合物が投与されるかどうかが挙げられる。本発明の化合物および／または組成物を用いて疾患の症状を処置するための投与量レジュメは、例えば、上記に記載された種々の要因にしたがって選択される。したがって、使用される実際の投与レジュメは幅広く変化し、したがって、好ましい投与レジュメから誘導することができ、当業者は、これらの典型的な範囲以外の投与量および投与レジュメを試験することができ、適切である場合には、本発明の方法において使用することができることを認識できるであろう。
【０２０２】
所望される用量は、通常は、単回投与で、または、例えば、１日に２回、３回、４回またはそれ以上の用量のような適切な間隔で投与される分割量で提示され得る。それぞれの用量自体を、例えば、多数回のおおまかに間隔を空けられた投与になるように、さらに分割することができる。一日量は、特に、比較的多い量を投与することが適切であると考えられる場合には、数回、例えば、２部、３部、または４部の投与に分けることができる。適切である場合には、個体の行動に応じて、示される一日量よりも上方または下方に導くことが必要な場合もある。
【０２０３】
本発明の化合物は、広範囲の経口投与量形態および全身投与量形態で投与することができる。以下の投与量形態には、有効成分として、本発明の化合物、または本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩のいずれかが含まれ得ることは、当業者には明らかである。
【０２０４】
本発明の化合物から薬学的組成物を調製するためには、薬学的に受容可能なキャリアは固体または液体のいずれかであり得る。固体の形態の調製物としては、粉末剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、および分散させることができる顆粒剤が挙げられる。固体のキャリアは１つ以上の物質とすることができ、これは、希釈剤、香味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、保存料、錠剤、崩壊剤、またはカプセル化物質としても作用し得る。
【０２０５】
粉末剤においては、キャリアは、微粉化された固体であり、これは、微粉化させられた活性成分と混合される。
【０２０６】
錠剤においては、有効成分は、適切な割合の必要な結合能力を有しているキャリアと混合され、所望される形状の大きさに成型される。
【０２０７】
粉末剤および錠剤には、種々の割合の活性のある化合物が含まれ得る。粉末剤または錠剤中での代表的な量は、０．５％から約９０％の活性のある化合物であり得る。しかし、当業者は、この範囲に入らない量が必要である場合があることを認識している。粉末剤および錠剤についての適切なキャリアは、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバターなどである。用語「調製」は、カプセルを提供するキャリアとしてのカプセル化物質を伴う活性のある化合物の処方物が含まれるように意図される。その中では、有効成分は、キャリアとともに、またはキャリアを伴わずに、キャリアによって周囲を囲まれ、したがってそれと組み合わせられている。同様に、カシェ剤およびトローチ剤が含まれる。錠剤、粉末剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、およびトローチ剤は、経口投与に適切な固体形態として使用され得る。
【０２０８】
懸濁剤の調製のためには、低融点ワックス、例えば、脂肪酸グリセリドまたはココアバターとの混合物が、最初に融解させられ、有効成分がその中に均質になるように、攪拌によって分散させられる。融解させられた均質な混合物は、その後、便利な大きさの型に注がれ、冷却され、それによって固化させられる。
【０２０９】
膣投与に適している処方物は、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、発泡剤またはスプレー剤として提示することができ、これには、適切であると当該分野で知られているキャリアが有効成分に加えて含まれる。
【０２１０】
液体形態の調製物として、溶液、懸濁液、および乳濁液、例えば、水または水−プロピレングリコール溶液が挙げられる。例えば、全身注射用液体調製物は、水性のポリエチレングリコール溶液中の溶液として処方され得る。注射することができる調製物、例えば、滅菌の注射可能な水溶液または油性懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤、および懸濁剤を使用して当該分野で公知の方法にしたがって処方され得る。滅菌の注射可能な調製物はまた、毒性のない全身用の許容される希釈剤または溶媒中の滅菌の注射可能な溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタノール中の溶液である場合もある。中でも、使用することができる許容されるビヒクルおよび溶媒は、水、リンガーの溶液、および等張性塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌の不揮発油は、溶媒または懸濁媒体として、一般的に、使用される。この目的については、合成のモノグリセリドおよびジグリセリドを含む刺激の強くない任意の不揮発油を使用することができる。さらに、オレイン酸のような脂肪酸は、注射することができる物質の調製における使用が見出されている。
【０２１１】
本発明の化合物は、したがって、全身投与用に処方（例えば、注射、例えば、ボーラス注射または静注によって）することができ、アンプル、予め充填した注射器、少量の注入の単位用量形態で、または保存料が添加された多用量容器の中に提示され得る。組成物は、懸濁液、溶液、または油性もしくは水性ビヒクル中の乳濁液のような形態とすることができ、懸濁剤、安定剤、および／または分散剤のような処方剤を含めることができる。あるいは、有効成分は、適切なビヒクル、例えば、滅菌の発熱物質を含まない水を用いて使用前に構成するための、滅菌固体の無菌単離物によって、あるいは、溶液からの凍結乾燥によって得られる粉末形態をとることもできる。
【０２１２】
経口での使用に適している水溶液は、有効成分を、水に溶解させ、所望される場合には、適切な着色料、香味剤、安定剤、および増粘剤を添加することによって調製することができる。
【０２１３】
経口での使用に適している水性の懸濁液は、微粉化された有効成分を、水中に、粘性物質、例えば、自然界に存在しているかもしくは合成の、ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、または他の周知の懸濁剤と共に分散させることによって作成することができる。
【０２１４】
使用の直前に経口投与用の液体形態の調製物に転換させられることが意図される固体形態の調製物もまた、含まれる。適切な液体形態としては、溶液、懸濁液、および乳濁液が挙げられる。これらの調製物には、有効成分に加えて、着色料、香味剤、安定剤、緩衝化剤、人工甘味料および自然界に存在している甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などが含まれる場合がある。
【０２１５】
表皮への局所投与のためには、本発明の化合物は、軟膏、クリーム剤、またはローション剤として、あるいは経皮パッチとして処方され得る。
【０２１６】
軟膏およびクリーム剤は、例えば、水性または油性の基剤を用いて、適切な増粘剤および／またはゲル化剤を添加して処方され得る。ローション剤は、水性または油性の基剤を用いて処方することができ、一般的には、１つ以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、または着色剤も含まれる。
【０２１７】
口内での局所投与に適している処方物としては、香味基剤、通常は、スクロースおよびアカシアまたはトラガカントの中に有効成分が含まれているトローチ剤；ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアのような不活性な基材の中に有効成分が含まれているトローチ剤；ならびに、適切な液体キャリアの中に有効成分が含まれている口腔洗浄液が挙げられる。
【０２１８】
溶液または懸濁液は、従来の手段、例えば、点滴器、ピペット、またはスプレーを用いて、鼻腔に直接適用される。処方物は、単回用量の形態、または多用量形態で提供され得る。点滴器またはピペットの後者の場合には、これは、患者に、適切な予め決定された容量の溶液または懸濁液を投与することによって行うことができる。スプレーの場合には、例えば、計器測定噴霧スプレーポンプによって行うことができる。
【０２１９】
呼吸器への投与はまた、有効成分が適切な高圧ガスとともに加圧パッケージの中に提供されている、エアゾール処方物によって行うこともできる。式（Ｉ）の化合物またはそれを含む薬学的組成物をエアゾールとして、例えば、鼻腔エアゾールとして、または吸入によって投与する場合は、これは例えば、スプレー、ネブライザー、ポンプネブライザー、吸入装置、計器吸入器、またはドライパウダー吸入器を使用して、行うことができる。エアゾールとしての式（Ｉ）の化合物の投与のための薬学的形態は、当業者に周知のプロセスによって調製することができる。それらの調製には、例えば、水、水／アルコール混合物、または適切な生理食塩溶液中の式（Ｉ）の化合物の溶液または分散液が、従来の添加物、例えば、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、生体利用性を増大させるための吸収促進剤、可溶化剤、分散剤など、ならびに適切である場合には、従来の高圧ガス（例えば、二酸化炭素、ＣＦＣ、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、またはジクロロテトラフルオロメタンなど）を使用して、使用することができる。エアゾールには、通常、レシチンのような界面活性剤もまた含まれ得る。薬剤の用量は、計器で測定される値の提供によって制御することができる。
【０２２０】
鼻腔内処方物を含む呼吸器への投与が意図される処方物においては、化合物は、一般的には、小さい粒子サイズ、例えば、１０ミクロン以下の程度を有する。このような粒子サイズは、当該分野で公知の手段、例えば、微粉化によって得ることができる。望ましい場合には、有効成分の徐放を生じるように合わせられた処方物を使用することもできる。
【０２２１】
あるいは、有効成分は、乾燥粉末、例えば、乳糖、デンプン、デンプン誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のような適切な粉末基剤中の化合物の粉末混合物で提供することができる。通常、粉末キャリアは、鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、例えば、カプセルまたはカートリッジ（例えば、ゼラチンまたはブリスターパック）（それから粉末が注入器によって投与される）中で単位用量形態で提示され得る。
【０２２２】
薬学的調製物は、好ましくは、単位投与量形態である。このような形態では、調製物は、適切な量の有効成分を含む単位用量になるように分割される。単位投与量形態は、パッケージされた調製物であり得、パッケージは、分離した量の調製物、例えば、パッケージされた錠剤、カプセル剤、および粉末剤を、バイアルまたはアンプル中に含む。また、単位投与量形態は、それ自体がカプセル剤、錠剤、カシェ剤、またはトローチ剤であることができ、またこれは、適切な数の任意のこれらのパッケージされた形態であることもできる。
【０２２３】
経口投与用の錠剤またはカプセル剤、および静脈内投与用の液体が、好ましい組成物である。
【０２２４】
本発明の化合物は、「プロドラッグ」に変換させることができる。用語「プロドラッグ」は、当該分野で公知の特異的な化学基で修飾されている化合物をいい、個体に投与されると、これらの基はもとの化合物を生じるようにインビボ変換される。プロドラッグは、したがって、化合物の特性を変化させるかまたは排除するための一時的な様式において使用される、１つ以上の特別な毒性のない保護基を含む本発明の化合物とみなすことができる。一般的には、「プロドラッグ」アプローチは、経口による吸収を促進するために利用される。全体的な議論は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，および、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７に提供されている。これらの両方は、それらの全体が引用により本明細書中に組み入れられる。
【０２２５】
（併用療法：）
本発明の化合物は、単独で有効な薬学的物質として投与（すなわち、単独療法）することができるが、これらはまた、例えば、本明細書中に記載される疾患／症状／障害の処置のための他の薬学的物質と組み合わせて使用（すなわち、併用療法）することもできる。したがって、本発明の別の態様には、本明細書中に記載される１つ以上のさらなる薬学的物質と組み合わせて治療有効量の本発明の化合物を、そのような処置が必要な個体に投与する工程を包含する、代謝関連障害の処置方法が含まれる。
【０２２６】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる適切な薬学的物質としては、抗肥満薬、例えば、アポリポタンパク質−Ｂ分泌／ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（アポ−Ｂ／ＭＴＰ）阻害因子、ＭＣＲ−４アゴニスト、コレスシストキニン−Ａ（ＣＣＫ−Ａ）アゴニスト、セロトニン、およびノルエピネフリン再取り込み阻害因子（例えば、シブトラミン）、交感神経様作用薬、β３アドレナリン作動性受容体アゴニスト、ドーパミンアゴニスト（例えば、ブロモクリプチン）、メラニン細胞刺激ホルモン受容体アナログ、カンナビノイド１受容体アンタゴニスト（例えば、ＳＲ１４１７１６：Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）、メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト、レプトン（ＯＢタンパク質）、レプチンアナログ、レプチン受容体アゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、リパーゼ阻害因子（例えば、テトラヒドロシプスタチン、すなわち、アルリスタット（Ｏｒｌｉｓｔａｔ））、食欲抑制因子（例えば、ボンベシンアゴニスト）、神経ペプチド−Ｙアンタゴニスト、甲状腺ホルモン様因子、デヒドロエピアンドロステロンまたはそのアナログ、グルココルチコイド受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、ウロコルチン結合タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト、毛様体神経栄養因子（例えば、Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｔａｒｒｙｔｏｗｎ，ＮＹおよびＰｒｏｃｔｅｒ  ＆  Ｇａｍｂｌｅ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ，ＯＨから入手できるＡｘｏｋｉｎｅ（商標））、ヒトアグーチ関連（ａｇｏｕｔｉ−ｒｅｌａｔｅｄ）タンパク質（ＡＧＲＰ）、グレリン受容体アンタゴニスト、ヒスタミン３受容体アンタゴニストまたは逆アゴニスト、ニューロメジン（ｎｅｕｒｏｍｅｄｉｎ）Ｕ受容体アゴニスト、ノルアドレナリン作動性食欲抑制因子（例えば、フェンテルミン、マジンドールなど）、および食欲抑制剤（例えば、ブプロピオン）が挙げられる。
【０２２７】
以下に示される薬剤を含む他の抗肥満薬は周知であり、当業者であれば、本開示を参照して容易に明らかであろう。
【０２２８】
いくつかの実施形態においては、抗肥満薬は、オルリスタット、シブトラミン、ブロモクリプチン、エフェドリン、レプチン、およびシュードエフェドリンからなる群より選択される。さらなる実施形態においては、本発明の化合物と併用療法は、エクササイズおよび／または顕著な食事療法と組み合わせて投与される。
【０２２９】
本発明の化合物の、他の抗肥満薬、食欲抑制因子、食欲抑制剤、および関連する薬剤との併用療法の範囲が上記には限定されず、太り過ぎおよび肥満個体の処置に有用である任意の薬剤または薬学的組成物との任意の組み合わせが原則として含まれることが理解される。
【０２３０】
抗肥満薬に加えて、本発明の化合物と組み合わせて使用することができる他の適切な薬剤としては、随伴性疾患の処置に有用である薬剤が挙げられる。このような障害の処置には、以下に挙げられる薬剤のクラスに属する当該分野で公知の１つ以上の薬剤が含まれるが、これらに限定されない：スルホニル尿素、メグリチニド、ビグアニド、α−グルコシダーゼ阻害因子、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−γ（すなわち、ＰＰＡＲ−γ）アゴニスト、インスリン、インスリンアナログ、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害因子、コレステロール降下剤（例えば、以下を含むフィブレート：フェノフィブレート、ベザフィブレート、ジェムフィブロジル、クロフィブレートなど；以下を含む胆汁酸金属イオン封鎖剤：コレスチルアミン、コレスチポールなど；ならびにナイアシン）、抗血小板物質（例えば、アスピリン、および以下を含むアデノシン二リン酸受容体アンタゴニスト：クロピドグレール、チクロピジンなど）、アンギオテンシン転換酵素阻害因子、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、およびアディポネクチン。本発明の１つの態様にしたがうと、本発明の化合物は、本明細書中に記載される薬剤の１つ以上のクラスに属する薬学的物質（単数または複数）と組み合わせて使用することができる。
【０２３１】
本発明の化合物の他の薬学的物質との併用療法の範囲は、上記または下記において本明細書中に記載される範囲には限定されず、代謝関連障害に関係している疾患、症状、または障害の処置に有用な任意の薬学的物質または薬学的組成物との任意の組み合わせが、原則として含まれることが理解される。
【０２３２】
本発明のいくつかの実施形態には、以下からなる群より選択される少なくとも１つの薬学的物質と組み合わせて、治療有効量または治療有効用量の本発明の化合物をそのような処置が必要な個体に投与する工程を包含する、本明細書中に記載されている疾患、障害、または症状の処置方法が含まれる：スルホニル尿素、メグリチニド、ビグアニド、α−グルコシダーゼ阻害因子、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−γ（すなわち、ＰＰＡＲ−γ）アゴニスト、インスリン、インスリンアナログ、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害因子、コレステロール降下剤（例えば、以下を含むフィブレート：フェノフィブレート、ベザフィブレート、ジェムフィブロジル、クロフィブレートなど；以下を含む胆汁酸金属イオン封鎖剤：コレスチルアミン、コレスチポールなど；ならびにナイアシン）、抗血小板物質（例えば、アスピリン、および以下を含むアデノシン二リン酸受容体アンタゴニスト：クロピドグレール、チクロピジンなど）、アンギオテンシン転換酵素阻害因子、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、アディポネクチン。いくつかの実施形態においては、薬学的組成物にはさらに、α−グルコシダーゼ阻害因子、アルドースレダクターゼ阻害因子、ビグアニド、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害因子、スクアレン合成阻害因子、フィブレート、ＬＤＬ異化代謝エンハンサー、アンギオテンシン転換酵素阻害因子、インスリン分泌エンハンサー、チアゾリジンジオンからなる群より選択される１つ以上の薬剤が含まれる。
【０２３３】
本発明の１つの態様には、本明細書中に記載される式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を含む薬学的組成物が含まれる。いくつかの実施形態においては、薬学的組成物には、さらに、例えば、α−グルコシダーゼ阻害因子、アルドースレダクターゼ阻害因子、ビグアニド、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害因子、スクアレン合成阻害因子、フィブレート、ＬＤＬ異化代謝エンハンサー、アンギオテンシン転換酵素阻害因子、インスリン分泌エンハンサー、チアゾリジンジオンからなる群より選択される１つ以上の薬剤が含まれる。
【０２３４】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる適切な薬学的物質としては、α−グルコシダーゼ阻害因子が挙げられる。α−グルコシダーゼ阻害因子は、膵臓および／または小腸の中で、α−アミラーゼ、マルターゼ、α−デキストリナーゼ、スクラーゼなどのような消化酵素を競合的に阻害する薬剤のクラスに属する。α−グルコシダーゼ阻害因子による可逆的阻害により、デンプンと糖の消化が遅らされることによって、血糖値が低下、減少、またはさもなければ下げられる。α−グルコシダーゼ阻害因子のいくつかの代表的な例としては、アカルボース、Ｎ−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロピル）バリオールアミン（一般名：ボグリボース）、ミグリトール、および当該分野で公知であるα−グルコシダーゼ阻害因子が挙げられる。
【０２３５】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる適切な薬学的物質としては、スルホニル尿素が挙げられる。スルホニル尿素（ＳＵ）は、細胞膜中のＳＵ受容体を介してインスリンの分泌のシグナルを伝達することによって、膵臓β細胞からのインスリンの分泌を促進する薬剤である。スルホニル尿素の例として、グリブリド、グリピジド、グリメピリド、および当該分野で公知の他のスルホニル尿素が挙げられる。
【０２３６】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる適切な薬学的物質としては、メグリチニドが挙げられる。メグリチニドは、新しいクラスのインスリン分泌促進薬を示す安息香酸誘導体である。これらの薬剤は、食後高血糖を標的とし、ＨｂＡ１ｃを減少させることにおいてスルホニル尿素に匹敵する効力を示す。メグリチニドの例としては、レパグリニド、ナテグリニド、および当該分野で公知の他のメグリチニドが挙げられる。
【０２３７】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる適切な薬学的物質としては、ビグアニドが挙げられる。ビグアニドは、嫌気性解糖を刺激し、末梢組織におけるインスリンに対する感受性を増大させ、小腸からのグルコースの吸収を阻害し、肝臓での糖新生を抑制し、そして脂肪酸の酸化を阻害する薬物のクラスを提示する。ビグアニドの例としては、フェンホルミン、メトホルミン、ブフォルミン、および当該分野で公知のビグアニドが挙げられる。
【０２３８】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる適切な薬学的物質としては、α−グルコシダーゼ阻害因子が挙げられる。α−グルコシダーゼ阻害因子は、膵臓および小腸の中で、α−アミラーゼ、マルターゼ、α−デキストリナーゼ、スクラーゼなどのような消化酵素を競合的に阻害する。α−グルコシダーゼ阻害因子による可逆的阻害により、デンプンと糖の消化が遅らされることによって、血糖値が低下、減少、またはさもなければ下げられる。α−グルコシダーゼ阻害因子の例としては、アカルボース、Ｎ−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロピル）バリオールアミン（一般名：ボグリボース）、ミグリトール、および当該分野で公知であるα−グルコシダーゼ阻害因子が挙げられる。
【０２３９】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる適切な薬学的物質としては、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−γ（すなわち、ＰＰＡＲ−γ）アゴニストが挙げられる。ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−γアゴニストは、核受容体ＰＰＡＲ−γを活性化し、したがって、グルコースの生産、輸送、および利用の制御に関係しているインスリン応答性遺伝子の転写を調節する化合物のクラスを提示する。このクラスの因子はまた、脂肪酸の代謝の調節を促進する。ＰＰＡＲ−γアゴニストの例として、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、テサグリタザール、ネトグリタゾン、ＧＷ−４０９５４４、ＧＷ−５０１５１６、および当該分野で公知のＰＰＡＲ−γアゴニストが挙げられる。
【０２４０】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる適切な薬学的物質としては、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害因子が挙げられる。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害因子は、スタチン化合物とも呼ばれる因子であり、これは、ヒドロキシメチルグルタリルＣｏＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダクターゼを阻害することによって血中コレステロール濃度を下げる薬剤のクラスに属する。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼは、コレステロースの生合成における律速酵素である。スタチンは、ＬＤＬ受容体の活性をアップレギュレーションすることによって血清ＬＤＬ濃度を下げ、血液からのＬＤＬの除去に関与している。スタチン化合物のいくつかの代表的な例としては、ルソバスタチン、パラバスタチンおよびそのナトリウム塩、シンバスタチン、ロバスタチン、アトロバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、ピタバスタチン、ＢＭＳの「スーパースタチン」、ならびに、当該分野で公知のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害因子が挙げられる。
【０２４１】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる適切な薬学的物質としては、アンギオテンシン転換酵素（ＡＣＥ）阻害因子が挙げられる。アンギオテンシン転換酵素阻害因子は、血糖値を部分的に下げ、アンギオテンシン転換酵素を阻害することにより血圧を下げる薬剤のクラスに属する。アンギオテンシン転換酵素阻害因子の例としては、カプトプリル、エナラプリル、アラセプリル、デラプリル、ラミプリル、リシノプリル、イミダプリル、ベナゼプリル、セロナプリル、シラザプリル、エナラプリラート、フォシノプリル、モベルトプリル、ペリンドプリル、キナプリル、スピラプリル、テモカプリル、トランドラプリル、および当該分野で公知のアンギオテンシン転換酵素阻害因子が挙げられる。
【０２４２】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる適切な薬学的物質としては、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストが挙げられる。アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストは、アンギオテンシンＩＩ受容体サブタイプＩ（すなわち、ＡＴ１）を標的とし、高血圧に対して有用な作用を示す。アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストの例としては、ロサルタン（およびカリウム塩の形態）、および当該分野で公知のアンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストが挙げられる。
【０２４３】
本明細書中に記載される１つ以上の疾患についての他の処置として、以下に記載される薬剤のクラスに属する当該分野で公知の１つ以上の薬学的物質の使用が挙げられるが、これらに限定されない：アミリンアゴニスト（例えば、プラムリンチド（ｐｒａｍｌｉｎｔｉｄｅ）、インスリン分泌促進薬（例えば、ＧＬＰ−１アゴニスト、エキセンディン−４；インシュリノトロピン（ＮＮ２２１１）；ジペプチルペプチダーゼ阻害因子（例えば、ＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８）、アシルＣｏＡコレステロールアセチルトランスフェラーゼ阻害因子（例えば、エゼチミブ、エフルシミブ、および同様の化合物）、コレステロール吸収阻害因子（例えば、エゼチミブ、パマクエシド、および同様の化合物）、コレステロールエステル輸送タンパク質阻害因子（例えば、ＣＰ−５２９４１４、ＪＴＴ−７０５、ＣＥＴｉ−１、トルセトラピブ、および同様の化合物）、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害因子（例えば、イムプリタピド、および同様の化合物）、コレステロール調節因子（例えば、ＮＯ−１８８６、および同様の化合物）、胆汁酸調節因子（例えば、ＧＴ１０３−２７９、および同様の化合物）、ならびにスクワレン合成阻害因子。
【０２４４】
スクワレン合成阻害因子は、スクワレンの合成を阻害することにより血中コレステロールレベルを下げる薬剤のクラスに属する。スクワレン合成阻害因子の例としては、（Ｓ）−α−［ビス［２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ］メトキシ］ホスフィニル］−３−フェノキシベンゼンブタンスルホン酸、一カリウム塩（ＢＭＳ−１８８４９４）、および当該分野で公知のスクワレン合成阻害因子が挙げられる。
【０２４５】
本発明にしたがうと、併用は、本明細書中で上記に記載されたような薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤、結合剤、希釈剤などをすべて一緒に、または別々にのいずれかで、それぞれの有効成分と混合すること、そして、薬学的組成物として経口または非経口のいずれかで混合物（単数または複数）を投与することによって、使用され得る。式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の化合物の混合物が、別の活性のある化合物と一緒に併用療法として投与される場合は、治療薬は、同時または異なる時点で与えられる別の薬学的組成物として処方することができ、また、治療薬を単一の組成物として与えることもできる。
【０２４６】
本発明にしたがうと、本発明の化合物と薬学的物質の併用は、本明細書中で記載されるような薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤、結合剤、希釈剤などをすべて一緒に、または別々にのいずれかで、それぞれの有効成分と混合すること、そして、薬学的組成物として経口または非経口のいずれかで混合物（単数または複数）を投与することによって、調製され得る。式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の化合物の混合物が、別の活性のある化合物と一緒に併用療法として投与される場合は、治療薬は、同時または異なる時点で与えられる別の薬学的組成物として処方することができ、また、治療薬を単一の組成物として与えることもできる。
【０２４７】
（標識された化合物およびアッセイ方法）
本発明の別の目的は、放射線による画像化だけではなく、ヒトを含む組織試料中のＲＵＰ２５の位置を突き止め、定量し、放射標識された化合物の結合の阻害によりＲＵＰ２５リガンドを同定するための、インビトロおよびインビボの両方のアッセイにおいてもまた有用である、放射標識された式（Ｉ）の化合物に関する。本発明のさらなる目的は、そのような放射標識された化合物を含む新規のＲＵＰ２５アッセイを含むことである。
【０２４８】
本発明には、同位体標識された式（Ｉ）の化合物および本明細書中の任意の亜族が含まれるが、式（Ｉａ）から（Ｉｚ）；および（ＩＩａ）から（ＩＩｄ）に限定されない。「同位体標識された」または「放射標識された」化合物は、本明細書中で開示される化合物と同じ化合物であるが、１つ以上の原子が、自然界において通常見ることができる（すなわち、自然界に存在している）原子量または質量とは異なる原子質量または質量を有している原子によって置き換えられているかまたは置換されている化合物である。本発明の化合物中に取り込むことができる適切な放射性核種としては、２Ｈ（重水素についてはＤとも記載される）、３Ｈ（トリチウムについてはＴとも記載される）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、および１３１Ｉが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の放射標識化合物中に組み込まれる放射性核種は、放射標識化合物の特異的な用途に応じて変化する。例えば、インビトロでのＲＵＰ２５の標識および競合アッセイについては、３Ｈ、１４Ｃ、８２Ｂｒ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、３５Ｓが組み込まれている化合物が、一般的には最も有用である。放射線による画像化の用途については、１１Ｃ、１８Ｆ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、または７７Ｂｒが一般的には最も有用である。
【０２４９】
「放射標識された」または「標識された化合物」は、少なくとも１つの放射性核種が取り込まれている式（Ｉ）の化合物であることが理解される。いくつかの実施形態においては、放射性核種は、３Ｈ、１４Ｃ、１２５Ｉ、３５Ｓ、および８２Ｂｒからなる群より選択される。
【０２５０】
本発明の特定の同位体標識された化合物は、化合物および／または物質の組織分布アッセイにおいて有用である。いくつかの実施形態においては、放射性核種３Ｈおよび／または１４Ｃ同位元素がこれらの研究においては有用である。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）のような重い同位元素での置換によっては、特定の治療上の利点がもたらされる場合がある。これは、代謝安定性が高いこと（例えば、インビボ半減期が長いこと、または必要な投与量が少ないこと）によって得られ、したがって、いくつかの状況において好ましい。同位体標識された本発明の化合物は、一般的には、Ｓｃｈｅｍｅｓ（前出）および以下の実施例に開示される手順と同様の手順によって、同位体で標識されていない試薬を同位体で標識された試薬で置換することによって、調製することができる。有用である他の合成方法が以下で議論される。さらには、本発明の化合物中に存在する原子の全てが、そのような原子の最も一般的に存在している同位元素、またはより珍しい放射性同位元素または非放射性同位元素のいずれかであってもよいことが理解されるべきである。
【０２５１】
有機化合物の中に放射性同位元素を組み込むための合成方法は、本発明の化合物に適用することができ、当該分野で周知である。これらの合成方法は、例えば、トリチウムの活性レベルを標的分子の中に組み込むことであり、以下の通りである。
【０２５２】
Ａ．トリチウムガスを用いる触媒的還元  −  この手順により通常は、特異的活性の高い生成物が得られる。これには、ハロゲン化前駆体または不飽和前駆体が必要である。
【０２５３】
Ｂ．水素化ホウ素ナトリウム［３Ｈ］での還元  −  この手順は費用がかからず、アルデヒド、ケトン、ラクトン、エステルなどの還元可能な官能基を含む前駆体が必要である。
【０２５４】
Ｃ．水素化アルミニウムリチウム［３Ｈ］での還元  −  この手順により、ほぼ理論的には特異的な活性の生成物が生じる。これにもまた、アルデヒド、ケトン、ラクトン、エステルなどの還元可能な官能基を含む前駆体が必要である。
【０２５５】
Ｄ．トリチウムガス接触標識  −  この手順には、適切な触媒の存在下で、交換することができるプロトンを含む前駆体をトリチウムガスに対して、曝露させることが含まれる。
【０２５６】
Ｅ．ヨウ化メチル［３Ｈ］を使用するＮ−メチル化  −  この手順は、通常、適切な前駆体を特異的活性の高いヨウ化メチル（３Ｈ）で処理することによって、Ｏ−メチルまたはＮ−メチル（３Ｈ）生成物を調製するために使用される。この方法によって、一般的には、より高い特異的活性、例えば、約７０〜９０Ｃｉ／ｍｍｏｌが可能である。
【０２５７】
１２５Ｉの活性レベルを標的分子中に組み込むための合成方法としては、以下が挙げられる：
Ａ．サンドマイヤー反応および同様の反応  −  この手順により、アリールまたはヘテロアリールアミンがジアゾニウム塩、例えば、テトラフルオロホウ酸塩に変換させられ、その後、Ｎａ１２５を使用して１２５Ｉで標識された化合物へと変換させられる。示した手順は、Ｚｈｕ，Ｄ．−Ｇ．および共同研究者らによって、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２，６７，９４３−９４８に報告された。
【０２５８】
Ｂ．フェノールのオルト１２５ヨウ化  −  この手順によれば、Ｃｏｌｌｉｅｒ，Ｔ．Ｌ．および共同研究者らによってＪ．Ｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｄ  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．１９９９，４２，Ｓ２６４−Ｓ２６６に報告されたように、フェノールのオルト位に１２５Ｉを組み込むことができる。
【０２５９】
Ｃ．臭化アリールおよび臭化ヘテロアリールの１２５Ｉとの交換  −  この方法は、一般的には２工程のプロセスである。最初の工程は、例えば、Ｐｄ触媒反応［すなわち、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４］を使用するか、またはアリールもしくはヘテロアリールリチウムを介する、トリアルキル錫ハライドまたはヘキサアルキルジ錫［例えば、（ＣＨ３）３ＳｎＳｎ（ＣＨ３）３］の存在下での、臭化アリールまたは臭化ヘテロアリールの、対応するトリアルキル錫中間体への変換である。示した手順は、Ｂａｓ，Ｍ．−Ｄ．および共同研究者らによって、Ｊ．Ｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｄ  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．２００１，４４，Ｓ２８０−Ｓ２８２に報告された。
【０２６０】
放射標識された式（Ｉ）のＲＵＰ２５化合物は、化合物を同定／評価するためのスクリーニングアッセイにおいて使用することができる。一般的な用語においては、新しく合成されたかまたは同定された化合物（すなわち、試験化合物）は、「式（Ｉ）の放射標識化合物」のＲＵＰ２５受容体に対する結合を減少させるその能力について評価され得る。したがって、ＲＵＰ２５受容体に対する結合について「式（Ｉ）の放射標識化合物」と競合する試験化合物の能力は、その結合親和性と直接相関関係にある。
【０２６１】
本発明の標識化合物は、ＲＵＰ２５受容体に結合する。１つの実施形態においては、標識化合物は、約５００μＭ未満のＩＣ５０を有する。別の実施形態においては、標識化合物は、約１００μＭ未満のＩＣ５０を有する。さらに別の実施形態においては、標識化合物は、約１０μＭ未満のＩＣ５０を有する。さらに別の実施形態においては、標識化合物は、約１μＭ未満のＩＣ５０を有する。なおさらに別の実施形態においては、標識された阻害因子は、約０．１μＭ未満のＩＣ５０を有する。
【０２６２】
開示される受容体および方法の他の使用は、とりわけ、本開示を参照して、当業者に明らかになるであろう。
【０２６３】
理解されるように、本発明の方法の工程が、いずれかの特別な回数、または何らかの特別な順序で行われる必要はない。本発明のさらなる目的、利点、および新しい特徴は、以下のその実施例の説明に基づいて当業者に明らかになるであろう。以下の実施例は、説明のために意図され、限定されるようには意図されない。
【実施例】
【０２６４】
以下の実施例は、説明の目的のために提供され、限定の意味としては提供されない。当業者は、同等のアッセイおよび方法を本明細書中の開示に基づいて設計することができる。それらの全てが、本発明の部分を構成する。
【０２６５】
（実施例１）
齧歯類糖尿病モデル
肥満およびインスリン耐性を伴う２型糖尿病についての齧歯類モデルが開発された。マウスにおけるｄｂ／ｄｂおよびｏｂ／ｏｂ、ならびに、ズッカーラットにおけるｆａ／ｆａのような遺伝的モデル（Ｄｉａｂｅｔｅｓ（１９８２）３１：１−６）が、疾患の病態生理学を理解するため、および候補の治療用化合物を試験するために、開発された（Ｄｉａｂｅｔｅｓ（１９８３）３２：８３０−８３８；Ａｎｎｕ  Ｒｅｐ  Ｓａｎｋｙｏ  Ｒｅｓ  Ｌａｂ（１９９４）４６：１−５７）。Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙによって開発されたホモ接合型動物、Ｃ５７ＢＬ／ＫｓＪ−ｄｂ／ｄｂマウスは、肥満であり、高血糖であり、高インスリン血症であり、インスリン耐性である（Ｊ．Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ（１９９０）８５：９６２−９６７）が、ヘテロ接合型は、痩せており、正常血糖である。ｄｂ／ｄｂモデルにおいては、マウスは、糖値が十分に制御できなくなると、ヒト２型糖尿病の後期の段階において一般的に観察される特徴であるインスリン血症を年齢とともに徐々に発症する。このモデルはヒトの２型糖尿病と似ているので、本発明の化合物を、血漿グルコースおよびトリグリセリドの低下を含む（がこれらに限定されない）活性について試験する。Ｚｕｃｋｅｒ（ｆａ／ｆａ）ラットは重篤な肥満であり、高インスリン血症であり、インスリン耐性である（Ｃｏｌｅｍａｎ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ（１９８２）３１：１；Ｅ．Ｓｈａｆｒｉｒ  ｉｎ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｌｌｉｔｕｓ，Ｈ  Ｒｉｆｋｉｎ  ａｎｄ  Ｄ  Ｐｏｒｔｅ，Ｊｒ  Ｅｄｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｅｄ．４，（１９９０），ｐｐ．２９９−３４０））。ｆａ／ｆａ変異は、マウスのｄｂ変異のラット等価物であり得る（Ｆｒｉｅｄｍａｎら，Ｃｅｌｌ（１９９２）６９：２１７−２２０；Ｔｒｕｅｔｔら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，（１９９１）８８：７８０６）。Ｔｕｂｂｙ（ｔｕｂ／ｔｕｂ）マウスは、肥満、中程度のインスリン耐性、および高インスリン血症であり、明確な高血糖は伴わないことを特徴とする（Ｃｏｌｅｍａｎら，Ｈｅｒｅｄｉｔｙ（１９９０）８１：４２４）。
【０２６６】
本発明には、上記の齧歯類の糖尿病モデルのいずれかまたは全てにおいて、２型糖尿病または他の好ましい代謝関連障害もしくは上記の脂質代謝の障害をともなうヒトにおいて、あるいは、他の哺乳動物に基づくモデルにおいて、上記のインスリン耐性と高血糖を軽減させるための本発明の化合物の使用が含まれる。血漿グルコースレベルおよびインスリンレベルが試験され、さらに、血漿遊離型脂肪酸およびトリグリセリドを含むがこれらに限定されない他の因子が試験される。
【０２６７】
本発明の化合物の抗高血糖活性についてのインビボアッセイ
遺伝的に改変された肥満の糖尿病マウス（ｄｂ／ｄｂ）（雄、７〜９週齢）を、標準的な研究室条件下で、２２℃、５０％の相対湿度で飼育し（７〜９匹のマウス／ケージ）、Ｐｕｒｉｎａ齧歯類用食餌と水に自由に接触できるように維持した。処置の前に、血液を、それぞれの動物の尾静脈から採血し、血糖濃度を、Ｏｎｅ  Ｔｏｕｃｈ  Ｂａｓｉｃ  Ｇｌｕｃｏｓｅ  Ｍｏｎｉｔｏｒ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｌｉｆｅｓｃａｎ）を使用して決定した。２５０から５００ｍｇ／ｄｌの間の血漿グルコース値を有しているマウスを、使用した。平均の血糖値が研究の開始時点でそれぞれのグループにおいて等しくなるように分けた７匹のマウスによって、それぞれの処置グループを構成した。ｄｂ／ｄｂマウスには、イソフルラン麻酔を使用して挿入した微小浸透圧ポンプから、本発明の化合物、生理食塩水、または無関係な化合物を、皮下（ｓ．ｃ．）でマウスに提供するようにして投与した。血液を、その後一定の間隔で尾静脈からサンプリングし、血糖濃度を分析した。グループ間での有意な差（生理食塩水での処置に対して本発明の化合物を比較する）を、スチューデントｔ検定を使用して評価した。
【０２６８】
（実施例２）
マウスアテローム性動脈硬化症モデル
アディポネクチン遺伝子のノックアウトによって作成したアディポネクチン欠損マウスは、アテローム性動脈硬化症およびインスリン耐性になりやすいことが示されている。このマウスはまた、虚血性心疾患についての適切なモデルでもある（Ｍａｔｓｕｄａ，Ｍら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２００２）７月、およびその中で引用されている参考文献。これらの開示は、それらの全体が引用によって本明細書中に組み入れられる）。
【０２６９】
アディポネクチンノックアウトマウスを、標準的な研究室条件下で、２２℃、５０％の相対湿度で飼育した（７〜９匹のマウス／ケージ）。マウスには、イソフルラン麻酔を使用して挿入した微小浸透圧ポンプから、本発明の化合物、生理食塩水、または無関係な化合物を、皮下（ｓ．ｃ．）でマウスに提供するようにして投与した。新生内膜肥厚と虚血性心疾患を、種々の時間の間隔で屠殺したマウスの種々のグループについて決定した。グループ間での有意な差（生理食塩水での処置に対して本発明の化合物を比較する）を、スチューデントｔ検定を使用して評価した。
【０２７０】
（実施例３）
インビトロでの生物学的活性
改変Ｆｌａｓｈ  Ｐｌａｔｅ（商標）アデニリルシクラーゼキット（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ；カタログ番号ＳＭＰ００４Ａ）を、以下のプロトコールにしたがってｈＲＵＰ２５に対するアゴニストとして候補の化合物を直接同定するために利用した。用語ｈＲＵＰ２５には、ヌクレオチドについてはＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＭ＿１７７５５１に見られるヒト配列、ポリペプチドについてはＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＰ８０８２１９、ならびに、それらの自然界に存在している対立遺伝子変異体、哺乳動物のオルソログ、および組み換え変異体が含まれる。
【０２７１】
ｈＲＵＰ２５をコードする発現ベクターで安定にトランスフェクトされ、コードされるｈＲＵＰ２５受容体の細胞表面での発現を許容する条件下で培養されたＣＨＯ細胞を、非酵素的手段によってフラスコから回収した。細胞をＰＢＳ中で洗浄し、製造業者のアッセイ緩衝液中に再懸濁した。生存している細胞を、血球計とトリパンブルー排除を使用して数え、細胞濃度を、２×１０６細胞／ｍｌになるように調節した。ｃＡＭＰ標準物および検出緩衝液（１１ｍｌの検出緩衝液に対して２μＣｉのトレーサー［１２５Ｉ］−ｃＡＭＰ（１００μｌ）を含む）を調製し、製造業者の説明書に従って維持した。上記にしたがって同定した候補の化合物（凍結させている場合は、室温で融解させた）をそれらのそれぞれのウェル（好ましくは、９６ウェルプレートのウェル）に漸増濃度（３μｌ／ウェル：１２μＭの最終アッセイ濃度）で添加した。これらのウェルに、５０μｌのアッセイ緩衝液中の１００，０００個の細胞を添加し、その後、混合物を室温で３０分間、穏やかに震盪させながらインキュベートした。インキュベーション後、１００μｌの検出緩衝液をそれぞれのウェルに添加し、その後２〜２４時間インキュベーションした。プレートを、Ｗａｌｌａｃ  ＭｉｃｒｏＢｅｔａ（商標）プレートリーダーにおいて「Ｐｒｏｔ．＃３１」（製造業者の説明書にしたがって）を使用して数えた。
【０２７２】
本発明の特定の化合物は、ｃＡＭＰ  Ｗｈｏｌｅ  Ｃｅｌｌ法において、約２５μＭ以下のＥＣ５０を有す。
【０２７３】
（実施例４  インビトロでの生物学的活性）
３５Ｓ−ＧＴＰγＳ結合アッセイ：
ナイアシン受容体またはベクター対照（７μｇ／アッセイ）を安定に発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）−Ｋ１細胞から調製した膜を、Ｗａｌｌａｃ  Ｓｃｉｎｔｉｓｔｒｉｐプレートにおいてアッセイ緩衝液（１００ｍＭのＨＥＰＥＳ、１００ｍＭのＮａＣｌ、および１０ｍＭのＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４）中に希釈し、４０μＭのＧＤＰ（最終［ＧＤＰ］は１０μＭ）を含むアッセイ緩衝液中に希釈した試験化合物とともに約１０分間プレインキュベートし、その後、３５Ｓ−ＧＴＰγＳを０．３ｎＭになるまで添加した。化合物の沈殿の可能性を避けるために、全ての化合物を最初に１００％のＤＭＳＯ中に調製し、その後、アッセイ緩衝液で希釈して、アッセイにおいて３％のＤＭＳＯの最終濃度を得た。結合は、１時間震盪させて、その後、４０００ｒｐｍで１５分間、室温でプレートを遠心分離し、続いて、ＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーションカウンターで数えた。結合曲線の非線形的な回帰分析を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍで行った。
【０２７４】
膜の調製
材料：
ＣＨＯ−Ｋ１細胞培養培地：１０％のＦＢＳ，２ｍＭのＬ−グルタミン、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、および４００μｇ／ｍｌのＧ４１８を含む、Ｆ−１２  Ｋａｉｇｈｎ’改変細胞培養培地
膜を擦り取るための緩衝液：２０ｍＭのＨＥＰＥＳ
１０ｍＭのＥＤＴＡ、ｐＨ７．４
膜洗浄緩衝液：２０ｍＭのＨＥＰＥＳ
０．１ｍＭのＥＤＴＡ、ｐＨ７．４
プロテアーゼ阻害因子混合液：Ｐ−８３４０（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）
手順：
・１５ｃｍ２のプレートから細胞培養培地を吸引して除去し、５ｍＬの冷ＰＢＳでリンスし、吸引する。
・５ｍＬの膜を擦り取るための緩衝液を添加し、細胞を擦り取る。擦り取ったものを５０ｍＬの遠心分離管に移す。５０μＬのプロテアーゼ阻害因子混合液を添加する。
・２０，０００ｒｐｍで１７分間、４℃で遠心分離する。
・上清を吸引し、３０ｍＬの膜洗浄緩衝液中にペレットを再懸濁させる。５０μＬのプロテアーゼ阻害因子混合液を添加する。
・２０，０００ｒｐｍで１７分間、４℃で遠心分離する。
・膜ペレットから上清を吸引して除去する。ペレットは後で使用するまで−８０℃で凍結させることができ、また、すぐに使用することもできる。
【０２７５】
アッセイ
材料：
グアノシン５’−二リン酸ナトリウム塩（ＧＤＰ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号８７１２７）
グアノシン５’−［γ３５Ｓ］チオトリホスフェート、トリエチルアンモニウム塩（［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓカタログ番号ＳＪ１３２０、約１０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）
９６ウェルシンチプレート（Ｐｒｅｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ＃１４５０−５０１）
結合緩衝液：２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４
１００ｍＭのＮａＣｌ
１０ｍＭのＭｇＣｌ２
ＧＤＰ緩衝液：結合緩衝液およびＧＤＰ（０．４から４０μＭの範囲）、アッセイ前に新しく作る
手順：
（アッセイの全量＝１００μ／ウェル）
化合物を含む、または化合物を含まない、２５μＬのＧＤＰ緩衝液（最終ＧＤＰ  １０μＭ−４０μＭのストックをそのように使用する）。
【０２７６】
結合緩衝液中の５０μＬの膜（０．４ｍｇのタンパク質／ｍＬ）。
【０２７７】
結合緩衝液中の２５μＬの［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ。これは、１０ｍＬの結合緩衝液（この緩衝液はＧＤＰを含まない）中に５μｌの［３５Ｓ］ＧＴＰγＳストックを添加することによって作成する。
・融解させた化合物をスクリーニングするためにプレートする（娘プレートは、１００％のＤＭＳＯ中に５μＬの化合物＠２ｍＭを含む）。
・２４５μＬのＧＤＰ緩衝液で２ｍＭの化合物を１：５０に希釈して、２％ＤＭＳＯ中に４０μＭとする。凍結させておいた膜のペレットを氷上で融解させる
・ＰＯＬＹＴＲＯＮ  ＰＴ３１００（７０００ｒｐｍの設定のプローブＰＴ−ＤＡ  ３００７／２）を使用して懸濁液になるまで簡単に膜をホモジナイズする。Ｂｒａｄｆｏｒｄアッセイによって膜タンパク質濃度を決定する。結合緩衝液中０．４０ｍｇ／ｍｌのタンパク質濃度になるように、膜を希釈する（注：最終アッセイ濃度は２０μｇ／ウェルである）。
・Ｓｃｉｎｔｉｐｌａｔｅに１ウェルあたり２５μＬのＧＤＰ緩衝液中の化合物を添加する。
・Ｓｃｉｎｔｉｐｌａｔｅに１ウェルあたり５０μＬの膜を添加する。
・室温で５〜１０分間、プレインキュベートする。
・２５μＬの希釈した［３５Ｓ］ＧＴＰγＳを添加する。震盪装置（Ｌａｂ−Ｌｉｎｅモデル＃１３１４、４の設定での震盪）の上で、室温で６０分間インキュベートする。
・プレートカバーでシールしたプレートを、２５００ｒｐｍで２０分間、２２℃で回転させることによってアッセイを停止させる。
・ＴｏｐＣｏｕｎｔ  ＮＸＴシンチレーションカウンター−３５Ｓプロトコールで読み取る。
【０２７８】
本発明の特定の化合物は、機能性インビトロＧＴＰγＳ結合アッセイにおいて、約１０〜１００μＭの範囲のＥＣ５０を有する。さらに有用な本発明の化合物は、このアッセイにおいて、約１から１０μＭの範囲のＥＣ５０値を有する。なおさらに有用な化合物は、このアッセイにおいて、約１μＭ未満のＥＣ５０値を有する。
【０２７９】
（実施例５）
インビボ動物モデル
本発明の化合物の、高い総コレステロール／ＨＤＬコレステロール比、およびそれに関係する症状の予防および処置における医薬としての１つの有用性は、インビボブタモデルにおいて、ＨＤＬコレステロールに対する総コレステロールの比を下げる、ＨＤＬコレステロールを上げる、またはアテローム性動脈硬化症から防御する化合物の活性によって明らかにされる。ブタは、それらがヒトの生理学、特に、脂質の代謝を、ほとんどの他の動物モデルよりもより近く反映するとの理由から、動物モデルとして使用されている。限定するようには意図されない例示的なインビボブタモデルが、本明細書中に示される。
【０２８０】
Ｙｏｒｋｓｈｉｒｅ  ａｌｂｉｎｏブタ（体重２５．５±４ｋｇ）に、２％のコレステロールと２０％の牛脂を加えた標準的な餌により構成される飽和脂肪酸を多く含み、コレステロールを多く含む（ＳＦＡ−ＣＨＯ）餌を、５０日の間与える（ブタの体重３５ｋｇあたり１ｋｇの餌）（Ｒｏｙｏ  Ｔら，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ（２０００）３０：８４３−５２：その開示はそれらの全体が引用によって本明細書に組み入れられる）。不飽和脂肪酸に対する飽和脂肪酸の比を、正常なブタの餌の中の０．６から、ＳＦＡ−ＣＨＯ食では１．１２に変える。動物を、２つのグループに分け、１つのグループ（ｎ＝８）にはＳＦＡ−ＣＨＯ食を与え、プラセボで処置し、１つのグループ（ｎ＝８）にはＳＦＡ−ＣＨＯ食を与え、化合物（３．０ｍｇ／ｋｇ）で処置する。対照動物には、標準の餌を５０日間与える。血液試料をベースライン（動物の収容後２日）で、および食事療法の開始後５０日で採血した。血中の脂質を分析した。動物を屠殺し、検視した。
【０２８１】
あるいは、上記の分析には、種々の用量の化合物で処置した複数のグループを含めた。好ましい上記の用量は、以下からなる群より選択される：０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、および１００ｍｇ／ｋｇ。あるいは、上記の分析を複数の時点で行う。好ましい上記の時点は、１０週、２０週、３０週、４０週、および５０週からなる群より選択される。
【０２８２】
ＨＤＬ−コレステロール
血液を、クエン酸三ナトリウム（３．８％、１：１０）の中に回収する。遠心分離後（１２００ｇ、１５分）に血漿が得られ、直ちに処理する。総コレステロール、ＨＤＬコレステロール、およびＬＤＬコレステロールを、Ｋｏｄａｋ  Ｅｋｔａｃｈｅｍ  ＤＴ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｅａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ，ＮＹ，ＵＳＡ）を使用して測定する。上記範囲のパラメーター値を有している試料を、製造業者によって供給された溶液で希釈し、その後、再度分析する。総コレステロール／ＨＤＬコレステロール比を決定する。グループ間での、ＨＤＬコレステロールのレベルの比較を行う。グループ間の、総コレステロール／ＨＤＬコレステロール比について比較を行う。
【０２８３】
化合物を投与した際のＨＤＬコレステロールの上昇、または総コレステロール／ＨＤＬコレステロール比の低下は、上記の有用性を有している化合物の指標とみなされる。
【０２８４】
アテローム性動脈硬化症
胸部大動脈および腹部大動脈を完全に除去し、腹側表面に沿って縦方向に切開し、そして組織学的試験、脂質組成、および合成の研究のために、胸部大動脈および腹部大動脈中の標準的な部位から試料を切除した後、中性緩衝ホルマリン中に固定する。固定後、大動脈全体をＳｕｄａｎ  ＩＶで染色し、ピンをはずして平坦にし、コンピューター画像分析システム（Ｉｍａｇｅ  Ｐｒｏ  Ｐｌｕｓ；Ｍｅｄｉａ  Ｃｙｂｅｒｎｅｔｉｃｓ，Ｓｉｌｖｅｒ  Ｓｐｒｉｎｇ，ＭＤ）に繋いだＴＶカメラを用いてデジタル画像を得、アテローム性動脈硬化症の病変に関連する大動脈の表面の割合を決定する（Ｇｅｒｒｉｔｙ  ＲＧら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ（２００１）５０：１６５４−６５；Ｃｏｒｎｈｉｌｌ  ＪＦら，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ，ａｎｄ  Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（１９８５）５：４１５−２６；これらの開示はそれらの全体が引用により本明細書中に組み入れられる）。アテローム性動脈硬化症の病変に関連する大動脈表面の割合について、グループ間で比較を行う。
【０２８５】
化合物を投与した際のアテローム性動脈硬化症の病変に関連する大動脈表面の割合の減少は、上記の有用性を有している化合物の指標とみなされる。
【０２８６】
（実施例６）
受容体結合アッセイ
本明細書中に記載された方法に加えて、試験化合物を評価するための別の手段は、ＲＵＰ２５受容体に対する結合親和性を決定することによる。このタイプのアッセイには、通常、ＲＵＰ２５受容体に対する放射標識されたリガンドが必要である。既知のＲＵＰ２５受容体についてのリガンド、およびその放射標識が使用できない場合は、式（Ｉ）の化合物を放射性同位元素で標識し、ＲＵＰ２５受容体に対する試験化合物の親和性を評価するためのアッセイにおいて使用することができる。
【０２８７】
式（Ｉ）の放射標識されたＲＵＰ２５化合物をスクリーニングアッセイにおいて使用して、化合物を同定／評価することができる。一般的な用語においては、新しく合成されたかまたは新しく同定された化合物（すなわち、試験化合物）は、ＲＵＰ２５受容体に対する「放射標識された式（Ｉ）の化合物」の結合を減少させるその能力について評価することができる。したがって、ＲＵＰ２５受容体に対する結合について「放射標識された式（Ｉ）の化合物」または放射標識されたＲＵＰ２５リガンドと競合する能力は、ＲＵＰ２５受容体に対する試験化合物のその結合親和性と直接相関関係がある。
【０２８８】
（ＲＵＰ２５に対する受容体の結合を決定するためのアッセイプロトコール：）
Ａ．ＲＵＰ２５受容体の調製
１０μｇのヒトＲＵＰ２５受容体と６０μＬのリポフェクタミン（１５ｃｍの皿あたり）で一時的にトランスフェクトした２９３細胞（ヒトの腎臓、ＡＴＣＣ）を、培地を交換しながら皿の中で２４時間増殖させ（７５％の細胞密集度）、１０ｍｌ／皿のＨｅｐｅｓ−ＥＤＴＡ緩衝液（２０ｍＭのＨｅｐｅｓ＋１０ｍＭのＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）で取り出す。細胞を、Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ遠心分離機において２０分間、１７，０００ｒｐｍ（ＪＡ−２５．５０ローター）中で遠心分離する。その後、ペレットを２０ｍＭのＨｅｐｅｓ＋１ｍＭのＥＤＴＡ、ｐＨ７．４中に再懸濁させ、５０ｍｌのＤｏｕｎｃｅホモジナイザーでホモジナイズし、再び遠心分離する。上清を除去した後、ペレットを、結合アッセイにおいて使用するまで−８０℃で保存する。アッセイにおいて使用する際には、膜を氷上で２０分間かけて融解させ、その後、１０ｍＬのインキュベーション緩衝液（２０ｍＭのＨｅｐｅｓ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１００ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ７．４）を添加する。膜をボルテックスして、粗膜ペレットを再度懸濁させ、Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ  ＰＴ−３１００  Ｐｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザーを用いて６の設定で１５分間ホモジナイズした。膜タンパク質の濃度を、ＢＲＬ  Ｂｒａｄｆｏｒｄタンパク質アッセイを使用して決定する。
【０２８９】
Ｂ．結合アッセイ
結合全体については、５０μｌの適切に希釈した膜（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２と、１ｍＭのＥＤＴＡを含むアッセイ緩衝液中に希釈した；５〜５０μｇのタンパク質）を、９６ウェルポリプロピレンマイクロタイタープレートに添加し、その後、１００μｌのアッセイ緩衝液と、５０μｌの放射標識されたＲＵＰリガンドを添加する。非特異的結合については、５０μｌのアッセイ緩衝液を１００μｌの代わりに添加し、さらに５０μｌの１０μＭの冷ＲＵＰ２５を添加して、その後、５０μｌの放射標識されたＲＵＰ２５リガンドを添加する。次いで、プレートを室温で６０〜１２０分間インキュベートする。結合反応を、Ｂｒａｎｄｅｌｌ  ９６ウェルプレートハーベスターを備えたＭｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＧＦ／Ｃ  Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ濾過プレートによる濾過アッセイプレートによって終結させ、その後、０．９％のＮａＣｌを含む冷たい５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）で洗浄する。その後、濾過プレートの底をシールし、５０μｌのＯｐｒｉｐｈａｓｅ  Ｓｕｐｅｒｍｉｘをそれぞれのウェルに添加し、プレートの上部をシールし、プレートを、Ｔｒｉｌｕｘ  ＭｉｃｒｏＢｅｔａシンチレーションカウンターで数える。化合物の競合研究のためには、１００μｌのアッセイ緩衝液を添加する代わりに、１００μｌの適切に希釈した試験化合物を適切なウェルに添加し、その後、５０μｌの放射標識したＲＵＰ２５リガンドを添加する。
【０２９０】
Ｃ．計算
試験化合物を、最初、１μＭおよび０．１μＭでアッセイし、その後、用量の中央値によって放射標識されたＲＵＰ２５リガンドの結合の約５０％の阻害が生じるように選択された濃度（すなわち、ＩＣ５０）の範囲でアッセイする。試験化合物が存在しない条件下での特異的結合（ＢＯ）は、結合全体（ＢＴ）から非特異的結合（ＮＳＢ）を引いた差であり、同様に、特異的結合（試験化合物の存在下）（Ｂ）は、置換結合（ＢＤ）から非特異的結合（ＮＳＢ）を引いた差である。ＩＣ５０を、阻害応答曲線、試験化合物の濃度に対するＢ／ＢＯの％のｌｏｇｉｔ−ｌｏｇプロットから決定する。
【０２９１】
Ｋｉを、Ｃｈｅｎｇ  ａｎｄ  Ｐｒｕｓｔｏｆｆ変換によって計算する：
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［Ｌ］／ＫＤ）
式中、［Ｌ］は、アッセイで使用した放射標識されたＲＵＰ２５リガンドの濃度であり、ＫＤは、同じ結合条件下で別々に決定した放射標識されたＲＵＰ２５リガンドの解離定数である。
【０２９２】
Ｄ．別の結合アッセイ手順
３Ｈ−ニコチン酸結合競合アッセイ
ナイアシン受容体を安定に発現するＣＨＯ−ＫＩ細胞を、結合分析用の膜を作成するために使用した。細胞を、増殖培地（１０％のＦＢＳ（ＧＩＢＣＯ，＃１０４３８−０２６）、１ｍｇ／ｍｌのＧ４１８（ＧＩＢＣＯ，＃１０１３１−０２７）、および１×Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ（Ｓｉｇｍａ  Ｐ−０８７１）を含むＦ−１２  Ｋａｉｇｈｎ改変培地（ＡＴＣＣ、＃３０−２００４））中でおよそ８０％の細胞密集度まで増殖させ、擦り取ることによって回収し、１２，０００×ｇ、４℃で１０分間遠心分離した。細胞ペレットを回収緩衝液（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）中に再度懸濁させ、５に設定した１２ｍｍのＰｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザーの４回の１０秒間のバーストによってホモジナイズした。溶解物を２，０００×ｇ、４℃で１０分間遠心分離して、溶解していない細胞と核を除去し、得られた上清を３９，０００×ｇ、４℃で４５分間遠心分離して膜をペレットとした。得られたペレットを洗浄緩衝液（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．１ｍＭのＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）中に再度懸濁し、４に設定した１２ｍｍのＰｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザーの３回の１０秒間のバーストによってホモジナイズし、そして再度、３９，０００×ｇ、４℃で４５分間遠心分離した。得られたペレットを洗浄緩衝液中に再度懸濁させ、使用するまで液体窒素中で保存した。この調製物中の膜タンパク質の濃度を、Ｐｉｅｒｃｅ  ＢＣＡタンパク質アッセイを使用して、標準物としてＢＳＡを用いて決定した。
【０２９３】
３Ｈ−ニコチン酸の平衡結合を、９６ウェルポリプロピレンプレート中で行った。反応には、アッセイ緩衝液中に希釈した１４０μｌの膜（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１ｍＭのＭｇＣｌ２、および０．０１％のＣＨＡＰＳ；１５〜３０μｇの膜タンパク質／アッセイ）、アッセイ緩衝液中に希釈した２０μｌの試験化合物（化合物のストックは、１００％のＤＭＳＯ；アッセイにおける最終ＤＭＳＯ濃度は０．２５％）、および４０μＬの２５０ｎＭのトリチウム化ナイアシン（［５，６−３Ｈ］−ニコチン酸：Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，エタノール中２０μＭ；それぞれのアッセイでの最終エタノール濃度は１．５％である）を含めた。非特異的結合を、２５０μＭの未標識のニコチン酸の存在下で決定した。室温で３〜４時間の混合の後、反応液を、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｃプレートによって、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを使用して濾過し、８×２００μｌの氷冷した結合緩衝液で洗浄した。プレートを、一晩乾燥させ、ＧＦ／Ｃプレート用に設計されたＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒテープを使用してそれらの裏をシールした。４０μｌのＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０シンチレーション液をそれぞれのウェルに添加し、上部をシールし、プレートをＰａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーションカウンターで分析した。
【０２９４】
計算は上記のＣに記載したように行った。
【０２９５】
本発明の特定の化合物は、３Ｈ−ニコチン酸結合競合アッセイにおいて、約１０μＭから約１００μＭの範囲のＥＣ５０を有する。本発明のより有用な化合物は、このアッセイにおいて、約１μＭから約１０μＭの範囲のＥＣ５０値を有する。なおさらに有用な化合物は、このアッセイにおいて、約１μＭ未満のＥＣ５０値を有する。
【０２９６】
（実施例７）
レーザードップラーによるフラッシング
手順  −  雄のＣ５７Ｂ１６マウス（約２５ｇ）に、１０ｍｇ／ｍｌ／ｋｇのネンブタールナトリウムを使用して麻酔する。アンタゴニストを投与する場合には、これを、ネムブタール麻酔と同時に注射する。１０分後、動物をレーザー下に置き、耳を裏側をさらけ出すように折り畳む。レーザーを、耳の中心に配置し、８．４〜９．０Ｖの強度に焦点を合わせる（通常は、耳の約４．５ｃｍ上）。データの獲得を、１５×１５画像フォーマット、自動インターバル、６０画像、および２０秒の遅延時間で、中程度の解像度で開始する。試験化合物を、１０枚目の撮影の後、注射によって腹膜腔に投与する。画像１〜１０を動物のベースラインとみなし、データをベースラインの平均強度の平均値に対して較正する。
【０２９７】
材料および方法  −  Ｌａｓｅｒ  Ｄｏｐｐｌｅｒ  Ｐｉｒｉｍｅｄ  Ｐｉｍｌｌ；ナイアシン（Ｓｉｇｍａ）；ネンブタール（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｓ）。
【０２９８】
（実施例８）
カテーテルを挿入した雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｌｙラットにおけるインビボでの遊離型脂肪酸の生産の阻害
エステル化されていない遊離型脂肪酸（ＮＥＦＡ）アッセイを、生存している自由に行動できるラットに由来する血清について行った。頸静脈カテーテルを頸静脈に外科的に挿入し、動物を、術後少なくとも４８時間回復させた。動物を、アッセイの前におよそ１６時間の間、餌から離した。約２００μｌの血液の採血を、カテーテルから行ったが、ベースラインＮＥＦＡ血清試料に相当する。薬剤を、個々のラットに対して種々の濃度で腹腔内（ＩＰ）投与し、その後、約２００μｌの採血を、さらなるＮＥＦＡ分析のために、示した時点でカテーテルから行った。ＮＥＦＡアッセイを、製造業者の説明書（Ｗａｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，ＵＳＡ；ＮＥＦＡ  Ｃ）にしたがって行い、遊離型脂肪酸の濃度を、既知の標準曲線（既知の遊離型脂肪酸の範囲）の回帰分析によって決定した。データを、ＥｘｃｅｌとＰｒｉｓｍＧｒａｐｈを使用して分析した。
【０２９９】
（実施例９）
本発明は、特に明記されない限りは、以下の限定的ではない例によってここで説明される：
（ｉ）全ての操作を、室温または常温で、すなわち、１８〜２５℃の温度で行った；
（ｉｉ）溶媒の蒸発は、回転式エバポレーターを使用して、減圧（４．５〜３０ｍｍＨｇ）下で、５０℃までの浴温で行った；
（ｉｉｉ）反応の経過を、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）および／またはタンデムな高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、その後の質量スペクトル分析（ＭＳ）（本明細書中ではＬＣＭＳと呼ぶ）によってフォローしたが、全ての反応時間は説明のためだけに提供される；
（ｉｖ）全ての最終化合物の構造を、以下の技術の少なくとも１つによって確認した：ＭＳ、またはプロトン核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトル分析。純度は、以下の技術の少なくとも１つによって確認した：ＴＬＣまたはＨＰＬＣ；
（ｖ）収量は、示されている場合は、説明のだめだけに示す；
（ｖｉ）１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ−４００またはＶａｒｉａｎ  ＵｎｉｔｙまたはＶａｒｉａｎ  Ｉｎｏｖａ機器のいずれかで、４００、５００、または６００ＭＨｚで、示した溶媒を使用して記録した；列挙されている場合は、ＮＭＲデータは、残留溶媒ピークに対して１００万分の１（ｐａｒｔｓ  ｐｅｒ  ｍｉｌｌｉｏｎ（ｐｐｍ））で与えられる主要な診断用陽子についてのデルタ（δ）値の形態である（多重度および水素の数）；シグナルの形状について使用される通常の略号は：ｓ、一重項；ｄ、ニ重項（外観）；ｔ、三重項（外観）；ｍ、多重項；ｂｒ、幅広である；
（ｖｉｉ）ＭＳデータは、Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ（Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００）またはＳｈｉｍａｄｚｕ（ＬＣ−１０ＡＤ  ＶＰ）ＨＰＬＣ機器にインターフェースで接続し、ＭａｓｓＬｙｎｘ／ＯｐｅｎＬｙｎｘまたはＡｎａｌｙｓｔ  １．２ソフトウェアで操作したＷａｔｅｒｓ  ＭｉｃｒｏｍａｓｓユニットまたはＡＰＩ  １５０ＥＸで記録した；エレクトロスプレーイオン化を、陽イオン（ＥＳ＋）または陰イオン（ＥＳ−）の検出と共に使用した；ＬＣＭＳ  ＥＳ＋のための方法は、１〜２ｍＬ／分の、５．５分間にわたる１０〜９５％のＢ直線的勾配（Ｂ＝０．０５％のＴＦＡ−アセトニトリル、Ａ＝０．０５％のＴＦＡ−水）であり、ＬＣＭＳ  ＥＳ−のための方法は、１〜２ｍＬ／分の、５．５分間にわたる１０〜９５％のＢ直線的勾配（Ｂ＝０．１％のギ酸−アセトニトリル、Ａ＝０．１％のギ酸−水）、Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８−３．５ｕｍ−５０×３．０ｍｍＩＤ、および、ダイオードアレイ検出であった；
（ｖｉｉｉ）分取逆相ＨＰＬＣ（ＲＰＨＰＬＣ）による化合物の精製は、Ｗａｔｅｒｓ
Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８−５ｕｍ−３０×１００ｍｍＩＤまたはＷａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｐｒｅｐ  ｄＣ１８−５ｕｍ−２０×１００ｍｍＩＤ；２０ｍＬ／分の、１５分間にわたる１０〜１００％のＢ直線的勾配（Ｂ＝０．０５％  ＴＦＡ−アセトニトリル、Ａ＝０．０５％のＴＦＡ−水）、ダイオードアレイ検出であった；
（ｉｘ）分取逆相ＨＰＬＣによる化合物の自動精製は、Ｇｉｌｓｏｎシステムで、ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８カラム（１５０×２０ｍｍ  ｉ．ｄ．）を使用して、２０ｍＬ／分の、水中の０〜５０％のアセトニトリル（０．１％のＴＦＡ）での溶出を使用して行った；
（ｘ）分取薄層クロマトグラフィー（ＰＴＬＣ）による化合物の精製は、シリカゲルでコーティングした２０×２０ｃｍのガラスプレッププレート上で、またはシリカゲルでコーティングしたガラスローターを使用してＣｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ上での遠心クロマトグラフィー（いずれも、Ａｎａｌｔｅｃｈから市販されている）で行った；
（ｘｉ）カラムクロマトグラフィーは、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０、０．０６３〜０．２００ｍｍ（Ｍｅｒｃｋ）を使用してシリカゲルカラム上で行った。
【０３００】
（ｘｉｉ）マイクロ波の照射は、Ｓｍｉｔｈ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）を使用して行った。
【０３０１】
（ｘｉｉｉ）化学記号は、それらの通常の意味を有する；以下の略号もまた使用する：ｖ（容量）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リットル（単数または複数））、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム（単数または複数））、ｍｇ（ミリグラム（単数または複数））、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑまたはｅｑｕｉｖ（等量（単数または複数））、ＩＣ５０（最大可能阻害の５０％を生じるモル濃度）、ＥＣ５０（最大可能効力または応答の５０％を生じるモル濃度）、μＭ（マイクロモル）、ｎＭ（ナノモル）。
【０３０２】
以下の実施例は、本発明がさらに完全に理解されるように提供される。これらは、いかなる方法でも本発明の限定とは解釈されるべきでない。
【０３０３】
（実施例９．１）
３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール（化合物１）
【０３０４】
【化４９】
2010163448.tif 000047
方法Ａ：化合物１の調製
１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−カルボニトリル（０．０２２ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）とアジ化ナトリウム（０．０８６ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を、１７５℃で２０分間マイクロ波の照射下で加熱したＤＭＦ（３ｃｍ３）中に溶解した。溶液を室温に冷却し、濾過し、濾別した固体を酢酸エチルで洗浄した。混合した溶液を添加して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｃｍ３）に添加し、酢酸エチルで洗浄した。水層を、１Ｍの塩酸水溶液を添加してｐＨ１になるように酸性化させ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル洗浄物を混合し、減圧下で溶媒を除去し、得られた固体を分取ＨＰＬＣによって精製して、３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾールを、白色固体（０．０１２ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、４１％）として得た。
【０３０５】
【化５０】
2010163448.tif 000048
中間体１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−カルボニトリルを以下の手順を使用して調製した。
【０３０６】
工程Ａ：１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【０３０７】
【化５１】
2010163448.tif 000049
シクロペンタノン（１０．０ｇ、１１８．９ｍｍｏｌ）を無水エタノール（３０ｃｍ３）に溶解し、ナトリウムエトキシド（５３ｃｍ３、エタノール中２１％、１４３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液をアルゴン下で１０分間攪拌し、その後、シュウ酸ジエチル（１９．１ｇ、１３１ｍｍｏｌ）を添加した。さらにエタノール（１０ｃｍ３）を添加し、溶液を７５℃で３時間加熱し、室温に冷却した。水（２０ｃｍ３）中に溶解した塩酸ヒドラジン（８．１５ｇ、１１９ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を７５℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、得られたものを酢酸エチル（２００ｃｍ３）に溶解し、水（２００ｃｍ３）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で除去すると、１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルが、オフホワイトの固体（１６．１６ｇ、９０．０ｍｍｏｌ、７６％）として得られた。
【０３０８】
【化５２】
2010163448.tif 000050
工程Ｂ：１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−カルボン酸アミド
【０３０９】
【化５３】
2010163448.tif 000051
１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（０．８０８ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）をメタノール性アンモニア（ｃａ  ７Ｍ、１２ｃｍ３）中に溶解し、９５℃で一晩攪拌した。得られた溶液を冷却し、沈殿した１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−カルボン酸アミドを吸引濾過によって、白色の結晶状固体（０．４３８ｇ、２．９０ｍｍｏｌ、６５％）として回収した。
【０３１０】
【化５４】
2010163448.tif 000052
工程Ｃ：１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−カルボニトリル
【０３１１】
【化５５】
2010163448.tif 000053
１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−カルボン酸アミド（０．２１０ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を、無水アセトニトリル（１２ｃｍ３）に添加し。８０℃に加熱し、塩化ナトリウム（２．０ｇ、３４ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、オキシ塩化リン（０．１２８ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を８０℃で一晩加熱し、冷却し、濾過し、そして回収した固体をアセトニトリルで洗浄した。溶媒を、減圧下で混合溶液から除去し、得られた固体を分取ＨＰＬＣによって精製すると、１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−カルボニトリルが、深紫色の着色固体（０．０３１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１７％）として得られた。
【０３１２】
【化５６】
2010163448.tif 000054
方法Ｂ：化合物１の調製
【０３１３】
【化５７】
2010163448.tif 000055
空気を、ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の１−ベンジル−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール（１．９２ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）およびＫＯｔ−Ｂｕ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、６５ｍＬ）溶液の攪拌によって２．０時間の間泡だたせた。反応物を、ＨＣｌ（３Ｍの水溶液）の添加によってｐＨ＝２になるように酸性化させた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して揮発性物質を除去した。この物質を逆相ＨＰＬＣによって精製した：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム（１０μ、２５０×５０ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（１％のｖ／ｖのＴＦＡを含む）中の５％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ（１％ｖ／ｖのＴＦＡを含む）から５０％のＨ２Ｏまでの勾配、６０ｍｌ／分、λ＝２１４ｎｍ。生成物をさらに、Ｖａｒｉａｎ  ＢｏｎｄＥｌｕｔ（登録商標）６０ｍＬ、１０ｇのＳＣＸカートリッジ上にこの物質をロードすることによって精製した。ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）を、結合していない不純物を除去するためにカラムを通過させた。その後、生成物を、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の２ＮのＮＨ３の溶液をカラムに通過させることによって溶出させた。溶出液の濃縮により、化合物１のアンモニウム塩（９４７ｍｇ、５．３８ｍｍｏｌ、７５％の収率）が白色固体として得られた。
【０３１４】
【化５８】
2010163448.tif 000056
ＨＰＬＣ／ＭＳ：Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（登録商標）Ｃ１８カラム（５μ、５０×２．１ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（１％のｖ／ｖのＴＦＡを含む）中の５％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ（１％ｖ／ｖのＴＦＡを含む）からＨ２Ｏ中の９９％ｖ／ｖのＣＨ３ＣＮまでの勾配、０．７５ｍＬ／分、ｔｒ＝１．２２分、ＥＳＩ＋＝１７７．３（Ｍ＋Ｈ）。  Ｃ７Ｈ８Ｎ６（中性化合物）についての計算した分析値：Ｃ，４７．７２；Ｈ４．５８、検出値：Ｃ、４７．２７；Ｈ、４．１６。  Ｃ７Ｈ１１Ｎ７（アンモニウム塩）についての計算した分析値：Ｃ，４３．５１、Ｈ、５．７４、検出値：Ｃ、４２．９４；Ｈ、５．３０。
【０３１５】
中間体１−ベンジル−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾールを、以下の手順を使用して調製した。
【０３１６】
工程Ａ：１−ベンジル−１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−カルボン酸アミドと、２−ベンジル−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−カルボン酸アミドの調製
【０３１７】
【化５９】
2010163448.tif 000057
２５℃のＤＭＦ（３４ｍＬ）中の１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−カルボン酸アミド（２．５７ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５．８７ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、臭化ベンジル（４．３６ｇ  ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で１６時間攪拌し、その時点で、混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、水相をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）で逆抽出した。混合した有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の５０％のＥｔＯＡｃからヘキサン中の９５％のＥｔＯＡｃまでの勾配）による精製によって、２−ベンジル−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−カルボン酸アミド（７３９ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ、１８％の収率）が白色固体として単離され、続いて、１−ベンジル−１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−カルボン酸アミド（３．２４ｇ、１３．４ｍｍｏｌ、７９％の収率）が白色固体として単離された。
【０３１８】
１−ベンジル−１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−カルボン酸アミド。
【０３１９】
【化６０】
2010163448.tif 000058
ＨＰＬＣ／ＭＳ：Ａｌｌｔｅｃｈ（登録商標）Ｐｒｅｖａｉｌ  Ｃ１８カラム（５μ、５０×４．６ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（１％のｖ／ｖのＴＦＡを含む）中の５％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ（１％ｖ／ｖのＴＦＡを含む）からＨ２Ｏ中の９９％ｖ／ｖのＣＨ３ＣＮまでの勾配、３．５ｍＬ／分、ｔｒ＝２．１３分、ＥＳＩ＋＝２４２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２０】
２−ベンジル−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−カルボン酸アミド
【０３２１】
【化６１】
2010163448.tif 000059
ＨＰＬＣ／ＭＳ：Ａｌｌｔｅｃｈ（登録商標）Ｐｒｅｖａｉｌ  Ｃ１８カラム（５μ、５０×４．６ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（１％のｖ／ｖのＴＦＡを含む）中の５％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ（１％ｖ／ｖのＴＦＡを含む）からＨ２Ｏ中の９９％ｖ／ｖのＣＨ３ＣＮまでの勾配、３．５ｍＬ／分、ｔｒ＝１．９８分、ＥＳＩ＋＝２４２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２２】
工程Ｂ：１−ベンジル−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール
【０３２３】
【化６２】
2010163448.tif 000060
室温のＤＭＦ（２５ｍＬ）中の１−ベンジル−１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−カルボン酸アミド（３．０２ｇ、１２．５３ｍｍｏｌ）の溶液に対して、塩化チオニル（１．９４ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１８時間攪拌し、その時点で、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、６ｍＬ）を添加して、過剰な塩化チオニルをクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、１００ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で続けて洗浄した。水性の洗浄物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で逆抽出し、混合した有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、粗黄色油が得られた。
【０３２４】
濃縮物をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、肉厚のシールできる反応容器に入れ、その時点でこれに、ＺｎＢｒ２（４．７０ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）とＮａＮ３（２．７３ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）を続けて添加した。容器をシールし、１２０℃で１８時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＨＣｌ（３Ｍの水溶液、２ｍＬ）を添加し、５分間攪拌し続けた。混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（１Ｍの水溶液、１００ｍＬ）で洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５０：５０：０．２のヘキサン：ＥｔＯＡｃ：ＡｃＯＨから１００：０．２のＥｔＯＡｃ：ＡｃＯＨまでの勾配）による精製によって、１−ベンジル−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール（２．０６ｇ、７．７４ｍｍｏｌ、６２％の収率）が白色固体として得られた。
【０３２５】
【化６３】
2010163448.tif 000061
ＨＰＬＣ／ＭＳ：Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（登録商標）Ｃ１８カラム（５μ、５０×２．１ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（１％のｖ／ｖのＴＦＡを含む）中の５％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ（１％ｖ／ｖのＴＦＡを含む）からＨ２Ｏ中の９９％ｖ／ｖのＣＨ３ＣＮまでの勾配、０．７５ｍＬ／分、ｔｒ＝２．１８分、ＥＳＩ＋＝２６７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２６】
方法Ｃ：化合物１の調製
【０３２７】
【化６４】
2010163448.tif 000062
１０％のギ酸／ＭｅＯＨ（ｖｏｌ／ｖｏｌ、９００ｍＬ）中の１−ベンジル−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール（５９．４ｇ、２２３ｍｍｏｌ）の溶液に対して、パラジウム黒（３９．８ｇ、３７４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下で２４時間、機械によって攪拌した。反応物を濾過し、濃縮した。生成物をさらに精製し、アンモニウム塩に変換させ、その後、Ｂｏｎｄｅｓｉｌ  ＳＣＸ  ＳＰＥ樹脂（７５０ｇ）を含むカラムにこの物質をロードした（ＭｅＯＨ溶液として）。カラムを、ＭｅＯＨ（２．０Ｌ）でフラッシュして、結合していない不純物を除去した。生成物を、２ＮのＮＨ３／ＭｅＯＨ（およそ１．５Ｌ）を使用して溶出した。濃縮により、テトラゾールのアンモニウム塩（３９．３ｇ、２０３ｍｍｏｌ、９１％の収率）が白色固体として得られた。
【０３２８】
中間体１−ベンジル−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾールを、以下の手順を使用して調製した。
【０３２９】
工程Ａ：１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルの調製
【０３３０】
【化６５】
2010163448.tif 000063
室温、Ｎ２下で、ＥｔＯＨ（２．５Ｌ）中のシクロペンタノン（４２．０ｇ、０．５０ｍｏｌ）とシュウ酸ジエチル（７３．１ｇ、０．５０ｍｏｌ）の溶液に対して、ＴＨＦ中のＫＯｔ−Ｂｕの溶液（５００ｍＬの１Ｍの溶液、０．５０ｍｏｌ）を、０．５時間かけて滴下漏斗を通じて添加した。反応物を３．５時間攪拌し、その時点で、フラスコを０℃まで冷却した。Ｈ２Ｏ（２５０ｍＬ）中の塩酸ヒドラジン（３７．６ｇ、０．５５ｍｏｌ）を、０．５時間かけて滴下漏斗を通じて添加した。反応物を室温に温め、１６時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた個体をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、５００ｍＬ）とＨ２Ｏ（５００ｍＬ）で洗浄した。さらに減圧下で濃縮すると、純粋な１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（６３．６ｇ、０．３５ｍｏｌ、７１％の収率）が黄色固体として得られた。
【０３３１】
工程Ｂ：１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−カルボン酸アミドの調製
【０３３２】
【化６６】
2010163448.tif 000064
１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（６３．５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を７ＮのＮＨ３／ＭｅＯＨ（１．０Ｌ）の溶液に溶解させた。溶液を、４つの等しい量に分け、そのそれぞれを、３５０ｍＬの肉厚のシールできる反応容器に移した。容器を９５℃に加熱し、２０時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、その時点で、固体が沈殿した。溶液を濾過し、固体をＮａＯＨ（１Ｎの水溶液、２００ｍＬ）で洗浄すると、これによって、純粋な１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−カルボン酸アミド（４２．０ｇ、０．２０ｍｏｌ、８０％の収率）が白色固体として得られた。
【０３３３】
工程Ｃ：１−ベンジル−１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−カルボン酸アミド、および２−ベンジル−１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−カルボン酸アミドの調製
【０３３４】
【化６７】
2010163448.tif 000065
室温のＴＨＦ（４６０ｍＬ）中の１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−カルボン酸アミド（４１．５ｇ、２７５ｍｍｏｌ）の溶液に対して、ＮａＯＨ（５Ｎの水溶液、１１０ｍＬ、０．５４ｍｏｌ）を添加した。５分間の攪拌後、臭化ベンジル（４９．２ｇ、０．２９ｍｏｌ）を添加し、反応物を１６時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた固体をＨ２Ｏ（３×２５０ｍＬ）で洗浄した。さらに濃縮すると、１−ベンジル−１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−カルボン酸アミド、および２−ベンジル−１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−カルボン酸アミド（６５．３ｇ、２７０ｍｍｏｌ、９８％の収率）の位置異性体が、２０：１混合物として得られた。これらを分離せずに使用した。
【０３３５】
工程Ｄ：１−ベンジル−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾールの調製
【０３３６】
【化６８】
2010163448.tif 000066
乾燥用チューブを取り付けたフラスコを、Ｎ２雰囲気下で、無水ＤＭＦ（２５０ｍＬ）でチャージした。フラスコを０℃まで冷却し、塩化チオニル（３６．７ｇ、３０９ｍｍｏｌ）を、注射器を通じて、５分間かけて添加した。さらに１０分間の攪拌の後、ＤＭＦ（３１０ｍＬ）中の１−ベンジル−１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−カルボン酸アミド（６７．７ｇ、２８１ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下漏斗を使用して、５分間かけて添加した。混合物をゆっくりと室温にまで温め、１６時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、１００ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（７００ｍＬ）とＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、７００ｍＬ）で希釈した。層分離させ、水相をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で逆抽出した。混合した有機物質をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、６００ｍＬ）および食塩水（６００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、６３．１ｇのニトリルが茶色固体として得られた。
【０３３７】
ＤＭＦ（５６０ｍＬ）中のニトリル（上記から）の溶液に対して、ＺｎＢｒ２（９５．６ｇ、４２５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＮａＮ３（５５．２ｇ、８４９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃に加熱し、１４時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、減圧下でＤＭＦを除去した。ＨＣｌ（２Ｎの水溶液、８００ｍＬ）を添加し、混合物を１５分間攪拌し、その後濾過した。固体を、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）とＨＣｌ（５Ｎの水溶液、３００ｍＬ）の２相混合液に添加し、０．５時間攪拌した。溶液を濾過し、層分離させた。残留固体を再び、ＥｔＯＡｃとＨＣｌ（５Ｎの水溶液）で上記と同様に処理し、このプロセス（攪拌、濾過、分離）を、全ての固形の物質が溶解するまで繰り返した。混合した有機濾過物を濃縮すると、１−ベンジル−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール（６１．０ｇ、２２９ｍｍｏｌ、アミドから８１％の収率）が薄茶色の固体として得られた。
【０３３８】
（実施例９．２）
３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール（化合物２）
【０３３９】
【化６９】
2010163448.tif 000067
化合物２を、実施例９．１に記載した様式と同様の様式で調製し、これをＮＭＲおよびＭＳによって特徴付けた；
【０３４０】
【化７０】
2010163448.tif 000068
ＨＰＬＣ／ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ  Ｃ１８カラム（５μ、５０×４．６ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（１％のｖ／ｖのＴＦＡを含む）中の５％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ（１％ｖ／ｖのＴＦＡを含む）からＨ２Ｏ中の９９％ｖ／ｖのＣＨ３ＣＮまでの勾配、３．５ｍＬ／分、ｔｒ＝１．２７分、ＥＳＩ＋＝１９４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４１】
（実施例９．３）
６−メチル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，６−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピラゾール（化合物３）。
【０３４２】
【化７１】
2010163448.tif 000069
化合物３を、実施例９．１に記載した様式と同様の様式で調製し、ピラゾールの形成後に、位置異性体のカラムクロマトグラフィーによる分離を行った。
【０３４３】
化合物３を、ＮＭＲおよびＭＳによって特徴付けた；
【０３４４】
【化７２】
2010163448.tif 000070
ＨＰＬＣ／ＭＳ：Ａｌｌｔｅｃｈ（登録商標）Ｐｒｅｖａｉｌ  Ｃ１８カラム（５μ、５０×４．６ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（１％のｖ／ｖのＴＦＡを含む）中の５％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ（１％ｖ／ｖのＴＦＡを含む）からＨ２Ｏ中の９９％ｖ／ｖのＣＨ３ＣＮまでの勾配、３．５ｍＬ／分、ｔｒ＝１．０３分、ＥＳＩ＋＝１９２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４５】
（実施例９．４）
３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，４−ジヒドロ−シクロペンタピラゾール（化合物４）および３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，６−ジヒドロ−シクロペンタピラゾール（化合物５）
【０３４６】
【化７３】
2010163448.tif 000071
化合物９．４Ａ
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の異性体混合物としての化合物９．４Ａ（５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（８６．５ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、および臭化亜鉛（３００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、２００℃で６時間、マイクロ波を照射した。室温に冷却した後、反応混合物を２ＮのＨＣｌ溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｈ２Ｏで洗浄し、減圧下で濃縮した。ＨＰＬＣによる分離（Ｃ１８カラム、Ｈ２Ｏ中の５〜９９％のＣＨ３ＣＮ）によって、４０．３ｍｇ（６１％）の所望される生成物が、オレフィン異性体の２：１混合物として得られた。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １７５（Ｍ＋１）；
【０３４７】
【化７４】
2010163448.tif 000072
異性体を、逆相ＨＰＬＣによって分離した：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム（１０μ、２５０×２１．２ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（１％のｖ／ｖのＴＦＡを含む）中の５％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ（１％のｖ／ｖのＴＦＡを含む）から７０％のＨ２Ｏまでの勾配、２０ｍｌ／分、λ＝２８０ｎｍ。
【０３４８】
あるいは、異性体を、順相ＨＰＬＣによって分離した：Ｄｙｎａｍａｘ  Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ  Ｓｉ（ｐｒｅｐ）カラム（８μ、２５０×１０ｍｍ）、ヘキサン（２％のｖ／ｖのＡｃＯＨを含む）中の８０％（ｖ／ｖ）ＥｔＯＡｃ（２％のｖ／ｖのＡｃＯＨを含む）から９９％のＥｔＯＡｃまでの勾配、７．５ｍｌ／分、λ＝２８０ｎｍ。
【０３４９】
異性体溶出の順序は、順相カラムおよび逆相カラムのいずれについても同じである。
【０３５０】
異性体１（高Ｒｆ異性体）：
【０３５１】
【化７５】
2010163448.tif 000073
ＨＰＬＣ／ＭＳ：Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（登録商標）Ｃ１８カラム（５μ、５０×２．１ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（１％のｖ／ｖのＴＦＡを含む）中の５％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ（１％ｖ／ｖのＴＦＡを含む）からＨ２Ｏ中の９９％ｖ／ｖのＣＨ３ＣＮまでの勾配、０．７５ｍＬ／分、ｔｒ＝１．１０分、ＥＳＩ＋＝１７４．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５２】
異性体２（低Ｒｆ異性体）：
【０３５３】
【化７６】
2010163448.tif 000074
ＨＰＬＣ／ＭＳ：Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（登録商標）Ｃ１８カラム（５μ、５０×２．１ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（１％のｖ／ｖのＴＦＡを含む）中の５％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ（１％ｖ／ｖのＴＦＡを含む）からＨ２Ｏ中の９９％ｖ／ｖのＣＨ３ＣＮまでの勾配、０．７５ｍＬ／分、ｔｒ＝１．１１分、ＥＳＩ＋＝１７５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５４】
中間体化合物９．４Ａを、異性体混合物として、以下の工程を使用して調製した：
工程Ａ：２，６−ジヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルと、２，４−ジヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（混合物）の調製
【０３５５】
【化７７】
2010163448.tif 000075
化合物９．４Ｂを、ピラゾールエステルの調製（実施例１４．２）について本明細書中に記載する方法と同様の方法を使用して、対応するケトンから調製した。フェニルエーテル（２５ｍＬ）中の化合物９．４Ｂ（２．０ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下、還流（２５０〜２６０℃）下で２時間加熱した。
【０３５６】
溶液を室温に冷却した後、これを、ＳｉＯ２カラムにロードし、ＤＣＭでフラッシュして、フェニルエーテルを排除し、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ（１／３）で溶出すると、１．０５ｇ（７２％）の化合物９．４Ｃが、オレフィン異性体の混合物として得られた。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １７９  （Ｍ＋１）。
【０３５７】
工程Ｂ：２，６−ジヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−カルボン酸アミドと、２，４−ジヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−カルボン酸アミド（混合物）の調製
【０３５８】
【化７８】
2010163448.tif 000076
異性体混合物としての化合物９．４Ｃ（１．０ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）を、最少量のジオキサン（＜５ｍＬ）に溶解させ、きっちりとシールした容器の中で、２８％の水酸化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）と混合した。この溶液を、室温で２４時間攪拌し、減圧下で濃縮すると、化合物９．４Ｄが異性体混合物として、定量的な収量の固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １５０  （Ｍ＋１）。
【０３５９】
工程Ｃ：２，６−ジヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−カルボニトリルと、２，４−ジヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−カルボニトリル（混合物）の調製
【０３６０】
【化７９】
2010163448.tif 000077
アセトニトリル（３０ｍＬ）中の、異性体混合物としての化合物９．４Ｄ（０．８０ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（０．４４５ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）の懸濁液に対して、ＰＯＣｌ３（０．７８５ｍＬ、８．５８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を、還流下で２時間加熱した。減圧下での濃縮後に、残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏおよび食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮すると、１４１ｍｇ（２０％）の化合物９．４Ａが異性体混合物として得られた。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １３２  （Ｍ＋１）。
【０３６１】
（実施例９．５）
３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，６−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピラゾール（化合物６）
【０３６２】
【化８０】
2010163448.tif 000078
化合物６を、実施例９．１に記載した様式と同様の様式で調製し、これをＮＭＲおよびＭＳによって特徴付けた；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １７９（Ｍ＋１）；
【０３６３】
【化８１】
2010163448.tif 000079
（実施例９．６）
５−エチル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタピラゾール（化合物７）
【０３６４】
【化８２】
2010163448.tif 000080
化合物７を、実施例９．１に記載した様式と同様の様式で調製し、これをＮＭＲおよびＭＳによって特徴付けた；
【０３６５】
【化８３】
2010163448.tif 000081
ＨＰＬＣ／ＭＳ：Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（登録商標）Ｃ１８カラム（５μ、５０×２．１ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（１％のｖ／ｖのＴＦＡを含む）中の５％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ（１％ｖ／ｖのＴＦＡを含む）からＨ２Ｏ中の９９％ｖ／ｖのＣＨ３ＣＮまでの勾配、０．７５ｍＬ／分、ｔｒ＝１．４２分、ＥＳＩ＋＝２０５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６６】
（実施例９．７）
１−ベンジル−５−ヒドロキシ−１，４，５，６−テトラヒドロシクロ−ペンタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボニトリルの調製
【０３６７】
【化８４】
2010163448.tif 000082
工程Ａ：１−ベンジル−１，６−ジヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルと、１−ベンジル−１，４−ジヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（混合物）の調製。
【０３６８】
【化８５】
2010163448.tif 000083
無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のピラゾール（化合物９．４Ｃ、実施例９．４、工程Ａを参照のこと、２．０ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ）の溶液に対して、臭化ベンジル（５．３６ｍｍｏｌ、４４．８８ｍｍｏｌ）とＮａＯＨ（１．７９ｇ、４４．８８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間の攪拌の後、反応を１ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、減圧下で濃縮した。この物質を、ｂｉｏｔａｇｅ  ｆｌａｓｈ  ４０Ｍカラム（ＳｉＯ２）上で３０％酢酸エチル−ヘキサンを使用して精製した。無色の油が得られた。ＬＣ−ＭＳ：３．２２分；（Ｍ＋Ｎａ）＝２９１．１。
【０３６９】
工程Ｂ：１−ベンジル−１，６−ジヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−カルボン酸と、１−ベンジル−１，４−ジヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−カルボン酸（混合物）の調製。
【０３７０】
【化８６】
2010163448.tif 000084
１：１のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の工程Ａによる中間体（３．５５ｇ、１３．２３ｍｍｏｌ）の溶液に対して、ＮａＯＨ溶液（５Ｎ、３．９ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３時間の後、反応を１ＮのＨＣｌ（２２ｍＬ）の添加によってクエンチした。水層を酢酸エチルで抽出し（３×）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。黄色固体が得られた。これをさらに精製することなく、次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ：２．６２分；（Ｍ＋Ｈ）＝２４１．１。
【０３７１】
工程Ｃ：１−ベンジル−１，６−ジヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−カルボン酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステルと、１−ベンジル−１，４−ジヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−カルボン酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル（混合物）の調製。
【０３７２】
【化８７】
2010163448.tif 000085
ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の工程Ｂによる中間体（３．１７ｇ、１３．２３ｍｍｏｌ）の溶液に対して、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（３．０４ｇ、２６．４６ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＥＤＣ（５．０７ｇ、２６．４６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１８時間反応混合物を攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液と食塩水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。黄色固体が得られた。ＬＣ−ＭＳ：２．９９分；（Ｍ＋Ｈ）＝３３８．１。
【０３７３】
工程Ｄ：１−ベンジル−１，６−ジヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−カルボン酸アミドと、１−ベンジル−１，４−ジヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−カルボン酸アミド（混合物）の調製。
【０３７４】
【化８８】
2010163448.tif 000086
１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）中の工程Ｃによる中間体（４．４５ｇ、１３．２２ｍｍｏｌ）の溶液に対して、ＮＨ４ＯＨ（１４．８Ｎ、１０．０当量、９．１ｍＬ）を添加した。沈殿が直ちに形成した。室温で１５分間の攪拌の後、反応混合物を、焼結漏斗を通じて濾過し、沈殿を１，４−ジオキサンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮すると、黄色固体が得られた。ＬＣ−ＭＳ：２．５５分；（Ｍ＋Ｈ）＝２４０．１。
【０３７５】
工程Ｅ：１−ベンジル−１，６−ジヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−カルボニトリルと、１−ベンジル−１，４−ジヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−カルボニトリル（混合物）の調製。
【０３７６】
【化８９】
2010163448.tif 000087
無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の工程Ｄによる中間体の溶液に対して、塩化シアヌル（２．３３ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１５分間攪拌した後、反応物を水（１００ｍＬ）中に注ぐことによってクエンチした。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をｂｉｏｔａｇｅ  ｆｌａｓｈ  ４０Ｍカラム（ＳｉＯ２）上で２０％酢酸エチル−ヘキサンを使用して精製した。白色固体が得られた。ＬＣ−ＭＳ：３．２２分；（Ｍ＋Ｈ）＝２２２．２。
【０３７７】
工程Ｆ：１−ベンジル−５−ヒドロキシ−１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−カルボニトリルの調製。
【０３７８】
【化９０】
2010163448.tif 000088
Ｎ２雰囲気下で０℃に冷却した無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の工程Ｅによる中間体（０．９５ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）の溶液に対して、ボラン−ＴＨＦ（２３ｍｍｏｌ、５．３６当量、１．０Ｍの溶液）を添加した。反応物を室温に温め、１時間攪拌した。その後、反応物を０℃に冷却した。水（３ｍＬ）を添加し、その後、ＮａＯＨ（４．２９ｍｍｏｌ、１．４３ｍＬ、３Ｎ）とＨ２Ｏ２（１２．８８ｍｍｏｌ、１．３２ｍＬ、３０％水溶液）を添加した。反応物を５０℃で３０分間加熱した後、これを室温に冷却し、水の添加によってクエンチした。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（３×）。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって、３０％酢酸エチル−ヘキサンを使用して精製すると、Ｃ−５とＣ−６アルコールの１：１混合物が得られた。
【０３７９】
極性の低い異性体（Ｃ−６アルコール、化合物１７）；
【０３８０】
【化９１】
2010163448.tif 000089
ＬＣ−ＭＳ：２．７６分；（Ｍ＋Ｈ）＝２４０．１。
【０３８１】
極性の高い異性体（Ｃ−５アルコール）；
【０３８２】
【化９２】
2010163448.tif 000090
ＬＣ−ＭＳ：２．６０分；（Ｍ＋Ｈ）＝２４０．１。
【０３８３】
（実施例９．８）
トリフルオロ−メタンスルホン酸１−ベンジル−３−シアノ−１，６−ジヒドロ−シクロペンタピラゾール−５−イルエステルと、トリフルオロ−メタンスルホン酸１−ベンジル−３−シアノ−１，４−ジヒドロ−シクロペンタピラゾール−５−イルエステルの、位置異性体混合物としての調製。
【０３８４】
【化９３】
2010163448.tif 000091
工程Ａ：（４−エトキシ−２−オキソ−シクロペンタ−３−エニル）−オキソ−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製。
【０３８５】
【化９４】
2010163448.tif 000092
窒素雰囲気下で−７８℃に冷却した無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の３−エトキシシクロペンテノン（２．１２ｇ、１６．８２ｍｍｏｌ）の溶液に対して、リチウムジイソプロピルアミド（１２ｍＬ、２４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．０Ｍ）を添加した。１５分後、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジオキサレート（３．７３ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を−７８℃で１５分間攪拌し、その後、−２０℃まで温め、さらに１５分間攪拌した。反応を、１ＮのＨＣｌ（４０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（×３）。有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって３５％酢酸エチル−ヘキサンを使用して精製すると、所望される生成物（２．５３ｇ）がオフホワイトの固体として得られた。
【０３８６】
工程Ｂ：１−ベンジル−５−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製。
【０３８７】
【化９５】
2010163448.tif 000093
エタノール（１００ｍＬ）中の工程Ａによる中間体（２．１５ｇ、８．４５ｍｍｏｌ）の溶液に対して、塩酸ベンジルヒドラジン（１．８ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）とＨＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、その後、７０℃で３０分間還流した。反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、水、飽和ＮａＨＣＯ３、および食塩水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって３０％酢酸エチル−ヘキサンを使用して精製すると、所望される生成物（１．６４ｇ）が茶色の油として得られた。
【０３８８】
工程Ｃ：１−ベンジル−５−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−カルボン酸の調製。
【０３８９】
【化９６】
2010163448.tif 000094
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の工程Ｂによる中間体（１．６４ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）の溶液に対して、トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を添加し、得られた溶液を室温で４時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、トルエンと共沸させた（３×）。この物質について、さらなる精製を全く行うことなく次の工程を行った。
【０３９０】
工程Ｄ：１−ベンジル−５−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−カルボン酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステルの調製。
【０３９１】
【化９７】
2010163448.tif 000095
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の工程Ｃによる中間体（１．３４ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）の溶液に対して、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（１．２１ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＥＤＣ（２．０１ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１８時間の攪拌の後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、溶液、および食塩水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。黄色固体が得られた。
【０３９２】
工程Ｅ：１−ベンジル−５−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−カルボン酸アミドの調製。
【０３９３】
【化９８】
2010163448.tif 000096
１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の工程Ｄによる中間体（２．０ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）の溶液に対して、ＮＨ４ＯＨ（１４．８Ｎ、１０．０当量、３．５３ｍＬ）を添加した。直ちに沈殿が形成した。室温で１５分間の攪拌の後、反応混合物をフリット漏斗を通じて濾過し、沈殿を１，４−ジオキサンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮すると、固体が得られた。
【０３９４】
工程Ｆ：１−ベンジル−５−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−カルボニトリルの調製。
【０３９５】
【化９９】
2010163448.tif 000097
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の工程Ｅによる中間体（５．２５ｍｍｏｌ）の溶液に対して、塩化シアヌル（３．１２ｇ、１７ｍｍｏｌ）を３部に分けて添加した。室温で３０分間の後、反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（×２）。有機層を水、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって３０％酢酸エチル−ヘキサンを使用して精製すると、所望される生成物（０．９５ｇ）が黄色固体として得られた。
【０３９６】
工程Ｇ：トリフルオロ−メタンスルホン酸１−ベンジル−３−シアノ−１，６−ジヒドロ−シクロペンタピラゾール−５−イルエステルと、トリフルオロ−メタンスルホン酸１−ベンジル−３−シアノ−１，４−ジヒドロ−シクロペンタピラゾール−５−イルエステル（混合物）の調製
【０３９７】
【化１００】
2010163448.tif 000098
−７８℃の無水ＴＨＦ（１４ｍＬ）中の工程Ｆによる中間体（４４７ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の溶液に対して、ＴＨＦ（６ｍＬ）中の新しく調製したリチウムジイソプロピルアミド（１．８９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を−７８℃で３０分間攪拌した後、２［Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチル−スルホニル）アミン］−５−シクロピリジン（１．４ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を−２０℃まで温め、３時間攪拌した。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、１ＮのＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ上で、２０００マイクロンのローター（ＳｉＯ２）と溶離液としての５％酢酸エチル−ヘキサンを使用して精製すると、３９３ｍｇの所望される生成物が二重結合位置異性体の２：１混合物として得られた。
【０３９８】
【化１０１】
2010163448.tif 000099
（実施例９．９）
５−プロポキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール（化合物１２）。
【０３９９】
【化１０２】
2010163448.tif 000100
工程Ａ：１−ベンジル−５−プロポキシ−１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−カルボニトリルの調製。
【０４００】
【化１０３】
2010163448.tif 000101
無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１−ベンジル−５−ヒドロキシ−１，４，５，６−テトラヒドロシクロ−ペンタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボニトリル（実施例９．７を参照のこと、３０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）の溶液に対して、水素化ナトリウム（６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、油中６０％の分散液）を添加した。３分間の攪拌の後、臭化プロピル（１４μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１時間攪拌した。この時間の終わりに、水素化ナトリウム（６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、油中６０％の分散液）および臭化プロピルを添加した。３０分後、反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３ｍＬ）を添加することによってクエンチした。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＰＴＬＣ（ＳｉＯ２）によって１５％酢酸エチル−ヘキサンを使用して精製すると、所望される生成物が得られた。
【０４０１】
工程Ｂ：１−ベンジル−５−プロポキシ−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾールの調製。
【０４０２】
【化１０４】
2010163448.tif 000102
２−プロパノール（１ｍＬ）中の工程Ａによる中間体（２５ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）の溶液に対して、水（２ｍＬ）、アジ化ナトリウム（１４ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）、および臭化亜鉛（１０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で１８時間加熱した後、これを室温に冷却し、ＨＣｌ（３ｍＬ、３Ｎ）を添加した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＰＴＬＣ（ＳｉＯ２）によって１００％の酢酸エチルを使用して精製すると、所望される生成物が得られた。
【０４０３】
工程Ｃ：５−プロポキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール（化合物１２）。
【０４０４】
ＤＭＳＯ（０．６ｍＬ）中の工程Ｂによる中間体（２６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に対して、カリウム−ｔ−ブトキシド（０．６ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を添加した。酸素を、１５分間反応混合物中で気泡形成させた。反応を、ＨＣｌ（３ｍＬ、３Ｎ）でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し（５×）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製すると、表題化合物が得られた。
【０４０５】
【化１０５】
2010163448.tif 000103
ＬＣ−ＭＳ：２．１５分；（Ｍ＋Ｈ）＝２３５。
【０４０６】
（実施例９．１０）
５−イソブトキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール（化合物１５）。
【０４０７】
【化１０６】
2010163448.tif 000104
表題化合物を、１−ベンジル−５−ヒドロキシ−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボニトリル（実施例９．７を参照のこと）から、実施例９．８の合成に記載した手順と同様の手順を使用して調製した。
【０４０８】
【化１０７】
2010163448.tif 000105
ＬＣ−ＭＳ：２．４２分；（Ｍ＋Ｈ）＝２４９。
【０４０９】
（実施例９．１１）
５−ブトキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール（化合物１６）。
【０４１０】
【化１０８】
2010163448.tif 000106
表題化合物を、１−ベンジル−５−ヒドロキシ−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボニトリル（実施例９．７を参照のこと）から、実施例９．８の合成に記載した手順と同様の手順を使用して調製した。
【０４１１】
【化１０９】
2010163448.tif 000107
ＬＣ−ＭＳ：２．５０分；（Ｍ＋Ｈ）＝２４９。
【０４１２】
（実施例９．１２）
５−フルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール（化合物１４）。
【０４１３】
【化１１０】
2010163448.tif 000108
工程Ａ：１−ベンジル−５−フルオロ−１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−カルボニトリルの調製。
【０４１４】
【化１１１】
2010163448.tif 000109
無水ジクロロメタン（０．９ｍＬ）中の１−ベンジル−５−ヒドロキシ−１，４，５，６−テトラヒドロシクロ−ペンタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボニトリル（実施例９．７を参照のこと、３０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）の溶液に対して、ＤＡＳＴ（３３μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。室温で１５分間の攪拌の後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液と食塩水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＰＴＬＣ（ＳｉＯ２）によって３０％酢酸エチル−ヘキサンを使用して精製すると、所望される化合物（１６ｍｇ）が得られた。
【０４１５】
工程Ｂ：１−ベンジル−５−フルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾールの調製。
【０４１６】
【化１１２】
2010163448.tif 000110
この化合物を、実施例９．８、工程Ｂに記載した手順と同様の手順を使用して、工程Ａによるシアノ中間体から調製した。
【０４１７】
工程Ｃ：５−フルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール（化合物１４）。
【０４１８】
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の工程Ｂによる中間体（１３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に対して、ギ酸（０．１ｍＬ）を添加し、その後、パラジウム黒（１０ｍｇ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で９６時間攪拌した後、これを濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）によって精製すると、表題化合物（４．９ｍｇ）が得られた。
【０４１９】
【化１１３】
2010163448.tif 000111
ＬＣ−ＭＳ：０．９９分；（Ｍ＋Ｈ）＝１９５．１７。
【０４２０】
（実施例９．１３）
５−プロピル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール（化合物１１）。
【０４２１】
【化１１４】
2010163448.tif 000112
工程Ａ：５−アリル−１−ベンジル−１，６−ジヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−カルボニトリルと、５−アリル−１−ベンジル−１，４−ジヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−カルボニトリル（混合物）の調製。
【０４２２】
【化１１５】
2010163448.tif 000113
無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の実施例９．８に記載したトリフルオロメタンスルホン酸エステル中間体（１１４ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）の溶液に対して、トリ−ｎ−ブチルアリル錫（１１２ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（３９ｍｇ，０．９２３ｍｍｏｌ）、およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（７．１ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６時間還流したあと、これを室温に冷却し、濾過した。残渣を減圧下で濃縮し、ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ上で２０００マイクロンのローター（ＳｉＯ２）と溶離液としての２０％酢酸エチル−ヘキサンを使用して精製すると、所望される生成物（３３ｍｇ）が得られた。
【０４２３】
工程Ｂ：５−アリル−１−ベンジル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，６−ジヒドロ−シクロペンタピラゾールと、５−アリル−１−ベンジル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，４−ジヒドロ−シクロペンタピラゾール（混合物）の調製。
【０４２４】
【化１１６】
2010163448.tif 000114
この化合物を、実施例９．８、工程Ｂに記載した手順と同様の手順を使用して、上記工程Ａで得られた中間体から調製した。
【０４２５】
工程Ｃ：５−プロピル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール。
【０４２６】
メタノール中の工程Ｂによる中間体（１８ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）の溶液に対して、数滴の濃ＨＣｌを、反応物が均質になるまで添加した。Ｐｄ／Ｃ（１．８ｍｇ）を添加し、得られた混合物を水素雰囲気（風船）中で２４時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製すると、表題化合物が得られた。
【０４２７】
【化１１７】
2010163448.tif 000115
ＬＣ−ＭＳ：２．６０分：（Ｍ＋Ｈ）＝２１９．３６
（実施例９．１４）
５−シクロペンチル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール（化合物１３）。
【０４２８】
【化１１８】
2010163448.tif 000116
工程Ａ：１−ベンジル−５−シクロペンタ−１−エニル−１，６−ジヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−カルボニトリルと、１−ベンジル−５−シクロペンタ−１−エニル−１，４−ジヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−カルボニトリル（混合物）の調製。
【０４２９】
【化１１９】
2010163448.tif 000117
１，４−ジオキサン中の実施例９．８に記載したトリフルオロメタンスルホン酸エステル中間体（１８５ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）の溶液に対して、シクロペンテン−１−イル−ボロン酸（６２ｍｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１６０ｍｇ、０．７５１ｍｍｏｌ）、およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）を添加した。反応混合物を８５℃に加熱した。反応が完了した後、これを酢酸エチルで希釈し、１ＮのＮａＯＨ、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ上で、２０００マイクロンのローター（ＳｉＯ２）と溶離液としての２０％酢酸エチル−ヘキサンを使用して精製した。
【０４３０】
工程Ｂ：１−ベンジル−５−シクロペンタ−１−エニル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，６−ジヒドロ−シクロペンタピラゾールと、１−ベンジル−５−シクロペンタ−１−エニル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，４−ジヒドロ−シクロペンタピラゾール（混合物）の調製。
【０４３１】
【化１２０】
2010163448.tif 000118
この化合物を、実施例９．８、工程Ｂに記載した手順と同様の手順を使用して、上記工程Ａで得られた中間体から調製した。
【０４３２】
工程Ｃ：５−シクロペンチル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール（化合物１３）。
【０４３３】
メタノール（２ｍＬ）中の工程Ｂによる中間体（１６ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）の溶液に対して、ギ酸（２００μＬ）を添加した。パラジウム黒（８．２ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を窒素でパージし、２４時間攪拌した。別のパラジウム黒（８．２ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を添加した。４８時間の攪拌の後、反応物を濾過し、減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製すると、表題化合物が得られた。
【０４３４】
【化１２１】
2010163448.tif 000119
ＬＣ−ＭＳ：２．９９分；（Ｍ＋Ｈ）＝２４５．４６。
【０４３５】
（実施例９．１５）
５−ブチル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール（化合物８）。
【０４３６】
【化１２２】
2010163448.tif 000120
工程Ａ：１−ベンジル−５−ブチル−１，６−ジヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−カルボニトリルと、１−ベンジル−５−ブチル−１，４−ジヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−カルボニトリル（混合物）の調製。
【０４３７】
【化１２３】
2010163448.tif 000121
トルエン（３ｍＬ）中の実施例９．８に記載したトリフルオロメタンスルホン酸エステル中間体（１８０ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）の溶液に対して、ｎ−ブチルボロン酸（９９ｍｇ、０．９７３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２０１ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（１２ｍｇ、０．０１４６ｍｍｏｌ）、およびＡｇ２Ｏ（２２５ｍｇ、０．９７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６時間還流させた後、これを室温に冷却し、濾過した。残渣を減圧下で濃縮し、ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ上で、２０００マイクロンのローター（ＳｉＯ２）と溶離液としての５％酢酸エチル−２０％酢酸エチル−ヘキサンを使用して精製すると、所望される生成物（５２ｍｇ）が得られた。
【０４３８】
工程Ｂ：１−ベンジル−５−ブチル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，６−ジヒドロ−シクロペンタピラゾールと、１−ベンジル−５−ブチル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，４−ジヒドロ−シクロペンタピラゾール（混合物）の調製。
【０４３９】
【化１２４】
2010163448.tif 000122
この化合物を、実施例９．８、工程Ｂに記載した手順と同様の手順を使用して、上記工程Ａで得られた中間体から調製した。
【０４４０】
工程Ｃ：５−ブチル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール（化合物８）。
【０４４１】
この化合物を、実施例５、工程Ｃに記載した手順と同様の手順を使用して、工程Ｂで得られた中間体から調製した。
【０４４２】
【化１２５】
2010163448.tif 000123
ＬＣ−ＭＳ：２．８６分；（Ｍ＋Ｈ）＝２３３．３４。
【０４４３】
（実施例９．１６）
５−メチル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，６−ジヒドロ−シクロペンタピラゾール（化合物９）と、５−メチル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，４−ジヒドロ−シクロペンタピラゾール（化合物１０）。
【０４４４】
【化１２６】
2010163448.tif 000124
工程Ａ：５−エトキシ−１，４−ジヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製。
【０４４５】
【化１２７】
2010163448.tif 000125
上記の実施例９．８の工程Ａの３−エトキシシクロペンテノンから調製したケトエステル（２５４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に、ヒドラジン水和物（３４μＬ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、その後、酢酸（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を１．５時間還流させた後、これを室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水中に懸濁し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって、２５％酢酸エチル−ヘキサンを使用して精製すると、所望される生成物が白色固体として得られた。
【０４４６】
工程Ｂ：５−エトキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１，４−ジヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製。
【０４４７】
【化１２８】
2010163448.tif 000126
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の上記工程Ａによる中間体（２７５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液にピリジン（１７８μＬ、２．２ｍｍｏｌ）と、塩化ｐ−トルエンスルホニル（２３０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で３時間攪拌した後、これをＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって、１０％酢酸エチル−ヘキサンを使用して精製した。
【０４４８】
工程Ｃ：５−オキソ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−カルボン酸の調製。
【０４４９】
【化１２９】
2010163448.tif 000127
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の上記工程Ｂによるピラゾール中間体（４１４ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１．５時間攪拌した後、これを減圧下で濃縮し、トルエンと共沸させた（２×）。この物質を、さらなる精製を全く行うことなく次の工程で使用した。
【０４５０】
工程Ｄ：５−オキソ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−カルボン酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステルの調製。
【０４５１】
【化１３０】
2010163448.tif 000128
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の上記工程Ｃによる中間体（３２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（２３０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＥＤＣ（３８４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１８時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、および食塩水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。黄色固体が得られた。
【０４５２】
工程Ｅ：５−オキソ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−カルボン酸アミドの調製。
【０４５３】
【化１３１】
2010163448.tif 000129
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の上記工程Ｄによる中間体（３８０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液にＮＨ４ＯＨ（１４．８Ｎ、１０．０当量、０．６１ｍＬ）を添加した。直ちに沈殿が形成された。室温で１５分間攪拌した後、反応混合物を、焼結漏斗を通じて濾過し、沈殿を１，４−ジオキサンで洗浄した。濾過物を減圧下で濃縮すると、黄色の油が得られた。
【０４５４】
工程Ｆ：５−オキソ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−カルボニトリルの調製。
【０４５５】
【化１３２】
2010163448.tif 000130
無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の上記工程Ｅによる中間体（０．９１ｍｍｏｌ）の溶液に対して、塩化シアヌル（３３４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を２つの部分にわけて添加した。室温で１５分間攪拌した後、反応を、水（１０ｍＬ）を注ぐことによってクエンチした。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって、２５％酢酸エチル−ヘキサンを使用して精製した。白色固体が得られた。
【０４５６】
工程Ｇ：トリフルオロメタンスルホン酸−３−シアノ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１，６−ジヒドロ−シクロペンタピラゾール−５−イルエステルと、トリフルオロメタンスルホン酸−３−シアノ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１，４−ジヒドロ−シクロペンタピラゾール−５−イルエステル（混合物）の調製。
【０４５７】
【化１３３】
2010163448.tif 000131
−７８℃の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の工程Ｆによる中間体（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に対して、ＴＨＦ（６ｍＬ）中のリチウムジイソプロピルアミド（０．３３ｍｍｏｌ、１６６μＬ、ＴＨＦ中２．０Ｍ）の溶液を添加した。反応物を−７８℃で３０分間攪拌した後、２［Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ］−５−クロロピリジン（１９５ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃に温め、４５分間攪拌した。反応を１ＮのＨＣｌ溶液でクエンチし、得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって、溶離液として５％酢酸エチル−ヘキサンを使用して精製すると、二重結合位置異性体の４：１混合物として所望される生成物７９ｍｇが得られた。
【０４５８】
工程Ｈ：５−メチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−１，６−ジヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−カルボニトリルと、５−メチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−１，４−ジヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−カルボニトリル（混合物）の調製。
【０４５９】
【化１３４】
2010163448.tif 000132
トルエン（１．５ｍＬ）中の上記工程Ｇによる中間体（７９ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）の溶液に対して、塩化リチウム（３９ｍｇ、０．９１２ｍｍｏｌ）、テトラメチル錫（１２６μＬ、０．９１２ｍｍｏｌ）、およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）を添加した。反応混合物を４５分間還流させた後、これを室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって、３０％酢酸エチル−ヘキサンを使用して精製すると、所望される生成物（２８ｍｇ）が得られた。
【０４６０】
工程Ｉ：５−メチル−１，６−ジヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−カルボニトリルと、５−メチル−１，４−ジヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−カルボニトリル（混合物）の調製。
【０４６１】
【化１３５】
2010163448.tif 000133
無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中の上記工程Ｈによる中間体（２８ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）の溶液に対して、テトラブチルアンモニウムフルオリド（９３μＬ、０．０９３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を添加した。反応混合物を３０分間還流させた後、これを室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって、３０％酢酸エチル−ヘキサンを使用して精製すると、白色固体が得られた。
【０４６２】
工程Ｊ：５−メチル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，６−ジヒドロ−シクロペンタピラゾール（化合物９）と、５−メチル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，４−ジヒドロ−シクロペンタピラゾール（化合物１０）。
【０４６３】
２−プロパノール（１ｍＬ）中の上記工程Ｉによる中間体（９．０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の溶液に対して、水（０．５ｍＬ）、アジ化ナトリウム（１２ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）、および臭化亜鉛（６．５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を９０℃で１８時間加熱した後、これを室温に冷却し、ＨＣｌ（１．５ｍＬ、３Ｎ）を添加した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、２：１の割合の二重結合位置異性体として所望される生成物が得られた。
【０４６４】
【化１３６】
2010163448.tif 000134
ＬＣ−ＭＳ：１．８６分、（Ｍ＋Ｈ）＝１８９．１。
【０４６５】
本出願を通じて、種々の刊行物、特許、および公開特許出願が引用される。本明細書中で引用されるこれらの刊行物、特許、および公開特許出願は、それらの全体が引用によって本開示の中に組み入れられる。当業者の範囲内である開示される発明の変更および拡大は、上記の開示および以下の特許請求の範囲に含まれる。
【０４６６】
種々の発現ベクターを当業者は利用することができるが、内因性および非内因性のヒトＧＰＣＲの両方についての利用の目的のためには、ｐＣＭＶベクターが利用されることが最も好ましい。このベクターは、特許手続きのための微生物寄託の国際認識に関するブダペスト条約の規定の下で、アメリカンタイプカルチャーコレクション（ＡＴＣＣ）（１０８０１  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｂｌｖｄ．，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ  ２０１１０−２２０９  ＵＳＡ）に、１９９８年１０月１３日に寄託された。ＤＮＡはＡＴＣＣによって試験され、生存できると決定された。ＡＴＣＣは、ｐＣＭＶについて以下の寄託番号を割り当てた：ＡＴＣＣ  ＃２０３３５１。
【産業上の利用可能性】
【０４６７】
本発明の好適な実施形態によれば、例えば以下の化合物、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または水和物などが提供される：
（項目１）
式（Ｉ）：
【化１】
2010163448.tif 000135
の化合物、あるいは、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、または水和物であって：
式中：
Ｘは、ＮＨまたはＯであり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、チオキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４ハロアルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、およびＣ１−４ハロアルキルスルホニルからなる群より選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、チオキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４ハロアルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、およびＣ１−４ハロアルキルスルホニルからなる群より選択されるか；または、Ｒ２は存在せず；
【化１−１】
2010163448.tif 000136
は、Ｒ２が存在する場合は単結合であるか、あるいは、
【化１−２】
2010163448.tif 000137
は、Ｒ２が存在しない場合は二重結合であり；そして
環Ａは、５員、６員、もしくは７員の炭素環または５員、６員、もしくは７員の複素環であり、該炭素環または複素環は、必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、チオキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４ハロアルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、およびＣ１−４ハロアルキルスルホニルからなる群より選択される１個〜４個の置換基で置換されている、
化合物、あるいは、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、または水和物。
（項目２）
項目１に記載の化合物、あるいは、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、または水和物であって、ここで：
Ｘは、ＮＨであり；
Ｒ１は、Ｈまたはヒドロキシであり；
Ｒ２は、Ｈであるか、または存在せず；
【化１−３】
2010163448.tif 000138
は、Ｒ２がＨである場合は単結合であるか、または
【化１−４】
2010163448.tif 000139
は、Ｒ２が存在しない場合は二重結合であり；そして
環Ａは、５員炭素環または５員複素環であり、該５員炭素環または５員複素環は、必要に応じて、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ３−５シクロアルキルからなる群より選択される１個〜４個の置換基で置換されている５員複素環である、
化合物、あるいは、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、または水和物。
（項目３）
式（Ｉｆ）：
【化２】
2010163448.tif 000140
を有している項目１に記載の化合物、あるいは、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、または水和物であって、
式中：
Ｒ１は、Ｈまたはヒドロキシであり；そして
環Ａは、必要に応じて、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ３−５シクロアルキルからなる群より選択される１個または２個の置換基で置換されている、
化合物、あるいは、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、または水和物。
（項目４）
式（Ｉｈ）：
【化３】
2010163448.tif 000141
を有している項目１に記載の化合物、あるいは、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、または水和物であって、
式中：
環Ａは、必要に応じて、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ３−５シクロアルキルからなる群より選択される１個または２個の置換基で置換されている、
化合物、あるいは、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、または水和物。
（項目５）
式（Ｉｈ）：
【化４】
2010163448.tif 000142
を有している項目１に記載の化合物、あるいは、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、または水和物であって、
式中：
環Ａは、非置換であるか、またはエチルで置換されている、
化合物、あるいは、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、または水和物。
（項目６）
式（Ｉｈ）：
【化５】
2010163448.tif 000143
を有している項目１に記載の化合物、あるいは、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、または水和物であって、
式中：
環Ａは、ハロゲン、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ３−５シクロアルキルからなる群より選択される１個または２個の置換基で置換されている、
化合物、あるいは、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、または水和物。
（項目７）
３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾールである、項目１に記載の化合物、あるいは、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、または水和物。
（項目８）
３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾールである、項目１に記載の化合物、あるいは、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、または水和物。
（項目９）
６−メチル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，６−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピラゾールである、項目１に記載の化合物、あるいは、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、または水和物。
（項目１０）
３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，４−ジヒドロ−シクロペンタピラゾールである、項目１に記載の化合物、あるいは、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、または水和物。
（項目１１）
３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，６−ジヒドロ−シクロペンタピラゾールである、項目１に記載の化合物、あるいは、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、または水和物。
（項目１２）
３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，６−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｃ］
ピラゾールである、項目１に記載の化合物、あるいは、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、または水和物。
（項目１３）
５−エチル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾールである、項目１に記載の化合物、あるいは、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、または水和物。
（項目１４）
５−ブチル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾールである、項目１に記載の化合物、あるいは、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、または水和物。
（項目１５）
５−メチル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，６−ジヒドロ−シクロペンタピラゾールである、項目１に記載の化合物、あるいは、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、または水和物。
（項目１６）
５−メチル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，４−ジヒドロ−シクロペンタピラゾールである、項目１に記載の化合物、あるいは、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、または水和物。
（項目１７）
５−プロピル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾールである、項目１に記載の化合物、あるいは、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、または水和物。
（項目１８）
５−プロポキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾールである、項目１に記載の化合物、あるいは、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、または水和物。
（項目１９）
５−シクロペンチル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾールである、項目１に記載の化合物、あるいは、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、または水和物。
（項目２０）
５−フルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾールである、項目１に記載の化合物、あるいは、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、または水和物。
（項目２１）
５−イソブトキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾールである、項目１に記載の化合物、あるいは、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、または水和物。
（項目２２）
５−ブトキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾールである、項目１に記載の化合物、あるいは、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、または水和物。
（項目２３）
３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾロ−６−オールである、項目１に記載の化合物、あるいは、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、または水和物。
（項目２４）
５−メトキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾールである、項目１に記載の化合物、あるいは、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、または水和物。
（項目２５）
５，５−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾールである、項目１に記載の化合物、あるいは、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、または水和物。
（項目２６）
５−エトキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾールである、項目１に記載の化合物、あるいは、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、または水和物。
（項目２７）
項目１〜２６のいずれか１項に記載の化合物を、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含む、薬学的組成物。
（項目２８）
代謝関連障害の処置方法であって、該方法は、治療有効量の項目１〜２６のいずれか１項に記載の化合物を、そのような処置が必要である個体に投与する工程を包含する、方法。
（項目２９）
前記代謝関連障害が、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心臓病、インスリン耐性、および２型糖尿病からなる群より選択される、項目２７に記載の方法。
（項目３０）
前記代謝関連障害がアテローム性動脈硬化症である、項目２７に記載の方法。
（項目３１）
個体におけるＨＤＬを上昇させる方法であって、治療有効量の項目１〜２６のいずれか１項に記載の化合物を該個体に投与する工程を包含する、方法。
（項目３２）
治療による人体または動物体の処置方法での使用のための、項目１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３３）
治療による人体または動物体の代謝関連障害の処置方法での使用のための、項目１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３４）
治療による人体または動物体の代謝関連障害の処置方法での使用のための、項目１〜２６のいずれか１項に記載の化合物であって、該代謝関連障害が、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心臓病、インスリン耐性、および２型糖尿病からなる群より選択される、化合物。
（項目３５）
治療による人体または動物体のアテローム性動脈硬化症の処置方法での使用のための、項目１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３６）
治療により人体または動物体のＨＤＬを上昇させる方法での使用のための、項目１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３７）
代謝関連障害の処置で使用される医薬の製造のための、項目１〜２６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
（項目３８）
異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心臓病、インスリン耐性、および２型糖尿病からなる群より選択される代謝関連障害の処置で使用される医薬の製造のための、項目１〜２６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
（項目３９）
アテローム性動脈硬化症の処置で使用される医薬の製造のための、項目１〜２６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
（項目４０）
個体におけるＨＤＬを上昇させることにおいて使用される医薬の製造のための、項目１〜２６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
（項目４１）
項目１〜２６のいずれか１項に記載の化合物と薬学的に受容可能なキャリアとを混合する工程を包含する、薬学的組成物の製造方法。