(57)【要約】【課題】１，６−β−グルカン合成阻害という作用メカニズムに基づく抗真菌作用を特異的または選択的に発現し得るような化合物の提供。【解決手段】1，6−β−グルカン合成阻害という作用メカニズムに基づく抗真菌作用を広スペクトルで、かつ特異的または選択的に発現し得るような化合物を提供する。さらにこのような化合物、その塩、またはそれらの水和物を含有する医薬、とりわけ抗真菌剤を提供する。具体的には下式（Ｉ）で表される化合物、その塩、またはそれらの水和物であり、さらにはこの化合物、その塩、またはそれらの水和物を有効成分として含有する医薬、抗真菌剤である。【化１】2010070502.tif 000190【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式（Ｉ）で表わされる化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【化１】
2010070502.tif 000189
｛式中、Ｒｌは、
１）アミノ基、
２）炭素数１から６のアルキル基を有するアルキルアミノ基、
３）同一でも異なっていてもよい炭素数１から６のアルキル基を有するジアルキルアミノ基、
４）アミノメチル基、
５）炭素数１から６のアルキル基を有するアルキルアミノメチル基、または
６）同一でも異なっていてもよい炭素数１から６のアルキル基を有するジアルキルアミノメチル基、
を塩基性置換基として有する、下記の［ａ］ないし［ｃ］から選ばれる基を意味し；
［ａ］：窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群の複素原子から、重複して選ばれてもよい複素原子１または２を含む、飽和もしくは部分飽和の複素環基、
［ｂ］：二重結合を含んでいてもよい５員環または６員環の環状炭化水素基、
［ｃ］：次式：
−Ｘ１−（炭素数１から６のアルキル基）
（式中、Ｘ１は、酸素原子、硫黄原子、−ＣＨ２−、または式：
−Ｎ（−Ｒｌｌ）−で表される構造を意味し、
窒素原子上のＲｌｌは、水素原子、炭素数１から６のアルキル基、炭素数３から６のシクロアルキル基、または炭素数７から９のアラルキル基を意味する。）で表される基、であり、［ａ］または［ｂ］における複素環基および環状炭化水素基は、［置換基群１］から、重複して選択されてもよい１または１以上の基を有していてもよく；
［置換基群１］：
ハロゲン原子、
水酸基、
カルボキシ基、
炭素数１から６のアルキル基、
炭素数１から６のハロゲノアルキル基、
炭素数１から６のアルコキシ基、
炭素数２から７のアルコキシメチル基、
炭素数１から６のアルキルチオ基、
炭素数２から７のアシル基、
炭素数２から７のアルコキシカルボニル基、
炭素数３から６のシクロアルキル基、
炭素数７から９のアラルキルオキシ基、
炭素数８から１０のアラルキルオキシカルボニル基、および
下式：
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ１２）Ｒ１３
（式中、窒素原子上のＲ１２およびＲ１３は、各々独立して、水素原子、炭素数１から６のアルキル基、または炭素数６から１０のアリール基を表す。）で表される基；
Ｒ２は、
ハロゲン原子、
ヒドロキシメチル基、
ホルミル基、
同一でも異なっていてもよい炭素数１から６のアルキル基を有するジアルキルアミノ基、
炭素数１から８のアルキル基、
炭素数２から８のアルケニル基、
炭素数２から８のアルキニル基、
炭素数２から８のアルコキシカルボニル基、
炭素数３から６のシクロアルキル基、
炭素数５から６のシクロアルケニル基、
単環式もしくは二環式のアリール基、
単環式もしくは二環式のヘテロアリール基（窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群から重複して選択されてもよいヘテロ原子を１個から４個含む。）、または下式：
−Ｘ２−Ｒ２１
［式中、Ｘ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ２２）−、または−Ｎ（−Ｒ２３）−Ｃ（＝Ｏ）−を意味し、
ｎは１から３の整数のいずれかを意味し、
Ｒ２１は、単環式もしくは二環式のアリール基であるか、または、単環式もしくは二環式のヘテロアリール基（窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群から重複して選択されてもよいヘテロ原子を１個から４個含む。）であり、
Ｒ２２およびＲ２３は、各々独立に、水素原子または炭素数１から６のアルキル基を意味する。］
で表される基を意味するが、
これらのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、およびヘテロアリール基は、［置換基群２］から重複して選択されてもよい基１または１以上を有していてもよく；
［置換基群２］：
ハロゲン原子、
アミノ基、
水酸基、
カルボキシ基、
ニトリル基、
ハロゲノメチル基、
ヒドロキシメチル基、
炭素数１から６のアルキル基、
炭素数１から６のアルコキシ基、
炭素数１から６のアルキルチオ基、
炭素数２から７のアシル基、
炭素数２から７のアルコキシカルボニル基、
炭素数３から６のシクロアルキル基、および次式：
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ２４）Ｒ２５
（式中、窒素原子上のＲ２４ぉよびＲ２５は、各々独立して、水素原子、炭素数１から６のアルキル基、または炭素数６から１０のアリール基を表す。）で表される基；
ここで、［置換基群２］のアミノ基は、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から７のアシル基、炭素数３から６のシクロアルキル基、炭素数６から１０のアリール基、炭素数７から１２のアラルキル基、芳香族複素環基、炭素数１から６のアルキルスルホニル基、および炭素数６から１０のアリールスルホニル基からなる群の基から選ばれる１個または２個の基を置換基として有していてもよく、さらに、該アミノ基の置換基が２個の場合は互いに結合して環状構造を形成してもよい；
Ｒ３は、
水素原子、
ハロゲン原子、
炭素数１から４の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基、
炭素数３または４の環状アルキル基、
炭素数１から４のアルコキシ基、
同一または異なるアルキル鎖を有し、炭素数の合計が２から４であるジアルキルアミノ基、
ハロゲノメチル基、または
炭素数１から３のアルコキシ基を有するアルコキシメチル基を意味し；
Ｒ４およびＲ５は、各々独立に、ハロゲン原子であるか、または、両者が一体化して、オキソ基となってもよい；
Ｒ６は、
水素原子、
炭素数１から６のアルキル基、
炭素数２から７のアルコキシメチル基、
芳香族複素環基、または
下式：
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ６１）Ｒ６２
（式中、窒素原子上のＲ６１およびＲ６２は、各々独立して、水素原子、炭素数１から６のアルキル基、または炭素数６から１０のアリール基を表わす。）で表される基を意味するが、
Ｒ６のアルキル基、アルコキシメチル基、および芳香族複素環基は、［置換基群３］から重複して選択されてもよい基１または１以上を有していてもよく；
［置換基群３］：
ハロゲン原子、
炭素数１から６のアルコキシ基、
芳香族複素環基、および
下式：
−Ｎ（−Ｒ６３）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６４
（式中、窒素原子上のＲ６３および炭素原子上のＲ６４は、各々独立に、炭素数１から６のアルキル基を表わす。）で表わされる基；
Ｘ１およびＸ２は、各々独立に、
窒素原子であるかまたは、
ハロゲン原子、
炭素数１から６のアルコキシ基、
置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキル基、
もしくはエステル基で置換されていてもよい炭素原子を意味するが、
Ｘ１およびＸ２のいずれか一方は必ず窒素原子であり；
ここで、アルキル基の置換基は、次の置換基の群から選ばれる、１または１以上の基であり；
ハロゲン原子、
アミノ基、
ニトロ基、
水酸基、
メルカプト基、
カルボキシ基、
シアノ基、
炭素数１から６のアルコキシ基、
炭素数１から６のアルキルチオ基、
炭素数２から７のアシル基、
炭素数２から７のアルコキシカルボニル基、
炭素数３から６のシクロアルキル基、および
炭素数６から１０のアリール基；
炭素原子上の置換基がエステルであるときこれらは、
炭素数１から６のアルキルエステル、
炭素数６から１０のアリールエステル、
または炭素数１から６のアルキル基と炭素数６から１０のアリール基とから構成されるアラルキルエステルでよく；
さらにこれらのアリールエステルおよびアラルキル基のアリール部分は、次の置換基の群から選ばれる、１または１以上の基によって置換されていてもよい；
ハロゲン原子、
アミノ基、
ニトロ基、
水酸基、
メルカプト基、
カルボキシ基、
シアノ基、
炭素数１から６のアルキル基、
炭素数１から６のアルコキシ基、
炭素数１から６のアルキルチオ基、
炭素数２から７のアシル基、
炭素数２から７のアルコキシカルボニル基、
炭素数３から６のシクロアルキル基、および
炭素数６から１０のアリール基；
を意味する。｝
【請求項２】
Ｘ１およびＸ２が、いずれも窒素原子である、請求項１に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項３】
Ｒ１が、
塩基性置換基を有する、
窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群の複素原子から、重複して選ばれてもよい複素原子１または２を含む、飽和もしくは部分飽和の複素環基である、請求項１または２に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項４】
Ｒ１が、塩基性置換基を有する含窒素複素環基である、請求項１または２に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項５】
Ｒ１が、塩基性置換基を有するピロリジニル基、シクロペンチル基、またはシクロペンテニル基である、請求項１または２に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項６】
Ｒ２が、置換基を有していてもよいアリール基である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項７】
Ｒ２が、置換基を有していてもよいフェニル基である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項８】
Ｒ３が、置換基を有していてもよい炭素数１から４のアルキル基である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項９】
Ｒ３が、メチル基である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項１０】
Ｒ４およびＲ５が、一体となってオキソ基である、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項１１】
Ｒ４およびＲ５が、ともにハロゲン原子である、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項１２】
Ｒ6が、置換基を有していてもよい、炭素数１から６のアルキル基、または炭素数２から７のアルコキシメチル基である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項１３】
請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物を含有する医薬。
【請求項１４】
請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物を含有する感染症治療剤。
【請求項１５】
請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物を含有する抗真菌剤。
【請求項１６】
請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物を使用する感染症の治療方法。
【請求項１７】
請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物を使用する感染症治療のための使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、病原性真菌に対して抗真菌作用を示す化合物、その塩、またはこれら
の水和物に関する。またこれらを含有する抗真菌剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
真菌は、ヒト、動物、植物等に感染して様々な疾病を引き起こすことが知られている。例えば、ヒトの皮膚の表皮角質層や爪、毛髪等の角化組織、口腔等の粘膜上皮に表在性真菌症を起こす他、体表面から深い部位にある皮膚組織に対しても深部皮膚真菌症を起こし、食道や内臓、脳などの深部組織でも深在性真菌症を起こす。ヒトに感染して深在性真菌症を起こす病原性真菌の主なものとしては、カンジダ属、クリプトコッカス属、アスペルギルス属等が知られ、表在性真菌症では、皮膚、口腔、膣等に感染するカンジダ属、手足の皮膚に感染する白癬菌等が主なものと考えられている。その他にも多様な真菌が存在し、動植物に感染すると考えられている。
【０００３】
１９５０年以降の抗生物質、化学療法薬に関する研究開発の急速な進歩、およびそれらの広範な普及により、細菌性の感染症に対する多くの治療薬が開発されてきた。同様に抗真菌薬の開発へ向けても多大な努力が払われたが、抗菌化学療法剤の開発に比較して、現在臨床の場に供されている化合物は少ない。その一方で、医療現場における抗菌性薬剤（抗生物質や化学療法剤）の繁用、悪性腫瘍、白血病、臓器や骨髄移植、および後天性免疫不全症候群等により免疫力の低下したコンプロマイズトホストの増加等により、近年では深在性真菌症が増加して、問題となっている。
【０００４】
現在の臨床の場にて使用されている主な抗真菌剤としては、ポリエンマクロライド系、フロロピリミジン系、アゾール系等がある。表在性真菌症の治療には、主に外用として使用され、それらには多種のアゾール系薬剤を始め、ポリエンマクロライド系のナイスタチン、グリセオフルビン、塩酸テルビナフィン、塩酸ブテナフィン、塩酸アモロルフィン等が用いられている。一方、近年増加が著しい深在性真菌症の治療においてはアゾール系フルコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾールおよびポサコナゾールが多用されているが、薬物相互作用が報告されている。また、ポリエンマクロライド系薬剤であるアンホテリシンＢは、抗菌スペクトルが広く有効性も高いが、毒性（副作用）の面からみて問題がある。さらに、フロロピリミジン系薬剤であるフルシトシンは、毒性は低いものの容易に真菌の耐性化を招く。このように、現在、深在性真菌症の治療に使用されている薬剤は、抗菌スペクトル、有効性、安全性等の面からみて医療満足度の高いものは極めて少ない。さらに、これら抗深在性真菌剤のうちで特に多用されているフルコナゾールは病原性真菌のうち、例えば、カンジタ・グラブラタ、カンジダ・トロピカリス、カンジダ・クルーセイ等には低感受性であり、また、耐性菌も出現しつつある。したがって、臨床ではこれらの問題点を克服した新規抗真菌薬が待ち望まれている。
【０００５】
一方、近年の真菌症療法の発達や新規抗真菌剤の開発へ向けて、有用性を科学的に評価するための試験方法が確立され、作用メカニズムの研究の進歩と相俟って、より有効で安全な薬剤の開発が望まれている。耐性菌問題の克服という点からも、新規作用メカニズムを有する抗真菌剤の開発も待望されている。
【０００６】
さらには、安全性面の問題から、真菌が細菌（原核細胞）とは異なって、ヒトと同様の真核細胞であるため、特異的（選択的）に真菌細胞に障害を及ぼす化合物を開発する必要がある。
【０００７】
こうした状況下、真菌の主要な細胞壁構成成分の合成、いわゆる細胞壁多糖合成系を阻害する薬剤、すなわち真菌に特異的に存在する細胞壁多糖系の合成酵素を作用標的分子とする抗真菌剤が作用メカニズムの新規性や選択毒性の面から期待されている。真菌細胞壁を構成している多糖としては、β−グルカン、キチンあるいはキトサン、そしてマンナンが知られており、そのうちの真菌細胞壁の主要な構成成分であるβ−グルカンは、１，３−β−グルカンと１，６−β−グルカンに分けられる。
【０００８】
１，３−β−グルカン合成酵素阻害剤としては、これまでにパプラカンジン類（非特許文献１）、エキノカンジン類（非特許文献２）、ニューモカンジン類（非特許文献３）、アクレアシン類（非特許文献４）等が報告されている。キャスポファンギン（非特許文献５）やミカファンギン（非特許文献６）等が開発されて上市されている。しかしながら、これらはいずれも注射剤しかなく、経口投与でも有効な新規抗真菌剤が望まれている。
【０００９】
１，６−β−グルカン合成酵素阻害剤としては３環系のイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体（特許文献１）、ジベンゾフランおよびベンゾフロピリジン誘導体（特許文献４）が報告されているが、より増殖抑制の強い、広い対象病原性真菌スペクトラムをもつ１，６−β−グルカン合成酵素阻害剤を開発する必要がある。
【００１０】
一方、２環系の骨格をもつピリジン誘導体として、イミダゾピリジン、トリアゾロピリジン、ピラゾロピリジンおよびその誘導体が、非常に広範囲にわたる領域で薬理活性をもつことが知られており、イミダゾピリミジンやピラゾロピリミジン誘導体が植物病害を起こす真菌に対する抗真菌作用を示す報告がある（特許文献２、３および非特許文献７）。
【００１１】
また、１，６−β−グルカン合成酵素阻害剤としてベンゾオキサゾール誘導体も報告されている（特許文献５）。
【特許文献１】米国特許出願公開第２００５／０１１３３９７号明細書
【特許文献２】米国特許発明第７２１１５４５号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００７−０１９１３９５号明細書
【特許文献４】特開平１９−２０４４５８号公報
【特許文献５】欧州特許出願公開第１９３２８３７号明細書
【非特許文献１】ジャーナル  オブ  アンチビオテイクス、第３６巻、１５３９頁（１９８３年）
【非特許文献２】ジャーナル  オブ  メディシナルケミストリー、第３８巻、３２７１頁（１９９５年）
【非特許文献３】ジャーナル  オブ  アンチビオテイクス、第４５巻、１８７５頁（１９９２年）
【非特許文献４】ジャーナル  オブ  バイオケミストリー、第１０５巻、６０６頁（１９８９年）
【非特許文献５】ジャーナル  オブ  メディシナルケミストリー、第３７巻、２２２頁（１９９４年）
【非特許文献６】ジャーナル  オブ  アンチビオティクス、第５２巻、６７４頁（１９９９年）
【非特許文献７】ジャーナル  オブ  メディシナルケミストリー、第１８巻、１２５３頁（１９７５年）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の目的は、１，６−β−グルカン合成阻害という作用メカニズムに基づく抗真菌作用を特異的または選択的に発現し得るような化合物を提供し、このような化合物、その塩、またはそれらの水和物を含有する抗真菌剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らは、１，６−β−グルカン合成酵素の阻害による抗真菌活性を示す化合物を獲得する目的で化合物の探索を実施し、［１４Ｃ］−グルコースの取り込みを指標とする生体高分子合成阻害試験により、１，６−β−グルカン合成阻害作用を示す化合物を見出した。その化合物と構造的に類似した化合物群が、病原性真菌に対して抗真菌作用（増殖阻害活性）を示すかを検証し、その結果、式（Ｉ）で表されるトリアゾロピリジン誘導体、およびその塩ならびに水和物が、１，６−β−グルカン合成阻害を作用メカニズムとする抗真菌作用を示すことを見出した。特に、深在性真菌症の代表的な起因菌であるカンジダ属に対して抗真菌活性を示すことを見出し、本発明を完成させた。
【００１４】
すなわち、本発明は、以下の態様を含む。
１．下式（Ｉ）で表わされる化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【００１５】
【化１】
2010070502.tif 000002
【００１６】
｛式中、Ｒｌは、
１）アミノ基、
２）炭素数１から６のアルキル基を有するアルキルアミノ基、
３）同一でも異なっていてもよい炭素数１から６のアルキル基を有するジアルキルアミノ基、
４）アミノメチル基、
５）炭素数１から６のアルキル基を有するアルキルアミノメチル基、または
６）同一でも異なっていてもよい炭素数１から６のアルキル基を有するジアルキルアミノメチル基、
を塩基性置換基として有する、下記の［ａ］ないし［ｃ］から選ばれる基を意味し；
［ａ］：窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群の複素原子から、重複して選ばれてもよい複素原子１または２を含む、飽和もしくは部分飽和の複素環基、
［ｂ］：二重結合を含んでいてもよい５員環または６員環の環状炭化水素基、
［ｃ］：次式：
−Ｘ１−（炭素数１から６のアルキル基）
（式中、Ｘ１は、酸素原子、硫黄原子、−ＣＨ２−、または式：
−Ｎ（−Ｒｌｌ）−で表される構造を意味し、
窒素原子上のＲｌｌは、水素原子、炭素数１から６のアルキル基、炭素数３から６のシクロアルキル基、または炭素数７から９のアラルキル基を意味する。）で表される基、であり、［ａ］または［ｂ］における複素環基および環状炭化水素基は、［置換基群１］から、重複して選択されてもよい１または１以上の基を有していてもよく；
［置換基群１］：
ハロゲン原子、
水酸基、
カルボキシ基、
炭素数１から６のアルキル基、
炭素数１から６のハロゲノアルキル基、
炭素数１から６のアルコキシ基、
炭素数２から７のアルコキシメチル基、
炭素数１から６のアルキルチオ基、
炭素数２から７のアシル基、
炭素数２から７のアルコキシカルボニル基、
炭素数３から６のシクロアルキル基、
炭素数７から９のアラルキルオキシ基、
炭素数８から１０のアラルキルオキシカルボニル基、および
下式：
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ１２）Ｒ１３
（式中、窒素原子上のＲ１２およびＲ１３は、各々独立して、水素原子、炭素数１から６のアルキル基、または炭素数６から１０のアリール基を表す。）で表される基；
Ｒ２は、
ハロゲン原子、
ヒドロキシメチル基、
ホルミル基、
同一でも異なっていてもよい炭素数１から６のアルキル基を有するジアルキルアミノ基、
炭素数１から８のアルキル基、
炭素数２から８のアルケニル基、
炭素数２から８のアルキニル基、
炭素数２から８のアルコキシカルボニル基、
炭素数３から６のシクロアルキル基、
炭素数５から６のシクロアルケニル基、
単環式もしくは二環式のアリール基、
単環式もしくは二環式のヘテロアリール基（窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群から重複して選択されてもよいヘテロ原子を１個から４個含む。）、または下式：
−Ｘ２−Ｒ２１
［式中、Ｘ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ２２）−、または−Ｎ（−Ｒ２３）−Ｃ（＝Ｏ）−を意味し、
ｎは１から３の整数のいずれかを意味し、
Ｒ２１は、単環式もしくは二環式のアリール基であるか、または、単環式もしくは二環式のヘテロアリール基（窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群から重複して
選択されてもよいヘテロ原子を１個から４個含む。）であり、
Ｒ２２およびＲ２３は、各々独立に、水素原子または炭素数１から６のアルキル基を意味する。］
で表される基を意味するが、
これらのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、およびヘテロアリール基は、［置換基群２］から重複して選択されてもよい基１または１以上を有していてもよく；
［置換基群２］：
ハロゲン原子、
アミノ基、
水酸基、
カルボキシ基、
ニトリル基、
ハロゲノメチル基、
ヒドロキシメチル基、
炭素数１から６のアルキル基、
炭素数１から６のアルコキシ基、
炭素数１から６のアルキルチオ基、
炭素数２から７のアシル基、
炭素数２から７のアルコキシカルボニル基、
炭素数３から６のシクロアルキル基、および次式：
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ２４）Ｒ２５
（式中、窒素原子上のＲ２４ぉよびＲ２５は、各々独立して、水素原子、炭素数１から６のアルキル基、または炭素数６から１０のアリール基を表す。）で表される基；
ここで、［置換基群２］のアミノ基は、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から７のアシル基、炭素数３から６のシクロアルキル基、炭素数６から１０のアリール基、炭素数７から１２のアラルキル基、芳香族複素環基、炭素数１から６のアルキルスルホニル基、および炭素数６から１０のアリールスルホニル基からなる群の基から選ばれる１個または２個の基を置換基として有していてもよく、さらに、該アミノ基の置換基が２個の場合は互いに結合して環状構造を形成してもよい；
Ｒ３は、
水素原子、
ハロゲン原子、
炭素数１から４の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基、
炭素数３または４の環状アルキル基、
炭素数１から４のアルコキシ基、
同一または異なるアルキル鎖を有し、炭素数の合計が２から４であるジアルキルアミノ基、
ハロゲノメチル基、または
炭素数１から３のアルコキシ基を有するアルコキシメチル基を意味し；
Ｒ４およびＲ５は、各々独立に、ハロゲン原子であるか、または、両者が一体化して、オキソ基となってもよい；
Ｒ６は、
水素原子、
炭素数１から６のアルキル基、
炭素数２から７のアルコキシメチル基、
芳香族複素環基、または
下式：
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ６１）Ｒ６２
（式中、窒素原子上のＲ６１およびＲ６２は、各々独立して、水素原子、炭素数１から６のアルキル基、または炭素数６から１０のアリール基を表わす。）で表される基を意味するが、
これらのアルキル基、アルコキシメチル基、および芳香族複素環基は、［置換基群３］から重複して選択されてもよい基１または１以上を有していてもよく；
［置換基群３］：
ハロゲン原子、
炭素数１から６のアルコキシ基、
芳香族複素環基、および
下式：
−Ｎ（−Ｒ６３）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６４
（式中、窒素原子上のＲ６３および炭素原子上のＲ６４は、各々独立に、炭素数１から６のアルキル基を表わす。）で表わされる基；
Ｘ１およびＸ２は、各々独立に、
窒素原子であるかまたは、
ハロゲン原子、
炭素数１から６のアルコキシ基、
置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキル基、
もしくはエステル基で置換されていてもよい炭素原子を意味するが、
Ｘ１およびＸ２のいずれか一方は必ず窒素原子であり；
ここで、アルキル基の置換基は、次の置換基の群から選ばれる、１または１以上の基であり；
ハロゲン原子、
アミノ基、
ニトロ基、
水酸基、
メルカプト基、
カルボキシ基、
シアノ基、
炭素数１から６のアルコキシ基、
炭素数１から６のアルキルチオ基、
炭素数２から７のアシル基、
炭素数２から７のアルコキシカルボニル基、
炭素数３から６のシクロアルキル基、および
炭素数６から１０のアリール基；
炭素原子上の置換基がエステルであるときこれらは、
炭素数１から６のアルキルエステル、
炭素数６から１０のアリールエステル、
または炭素数１から６のアルキル基と炭素数６から１０のアリール基とから構成されるアラルキルエステルでよく；
さらにこれらのアリールエステルおよびアラルキル基のアリール部分は、次の置換基の群から選ばれる、１または１以上の基によって置換されていてもよい；
ハロゲン原子、
アミノ基、
ニトロ基、
水酸基、
メルカプト基、
カルボキシ基、
シアノ基、
炭素数１から６のアルキル基、
炭素数１から６のアルコキシ基、
炭素数１から６のアルキルチオ基、
炭素数２から７のアシル基、
炭素数２から７のアルコキシカルボニル基、
炭素数３から６のシクロアルキル基、および
炭素数６から１０のアリール基；
を意味する。｝
２．Ｘ１およびＸ２が、いずれも窒素原子である、上記１．に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
３．Ｒ１が、塩基性置換基を有する、
窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群の複素原子から、重複して選ばれてもよい複素原子１または２を含む、飽和もしくは部分飽和の複素環基である、上記１．または２．に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
４．Ｒ１が、塩基性置換基を有する、含窒素複素環基である上記１．または２．に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
５．Ｒ１が、塩基性置換基を有するピロリジニル基、シクロペンチル基、またはシクロペンテニル基である、上記１．または２．に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
６．Ｒ２が、置換基を有していてもよいアリール基である、上記１．から５．のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
７．Ｒ２が、置換基を有していてもよいフェニル基である、上記１．から５．のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
８．Ｒ３が、置換基を有していてもよい炭素数１から４のアルキル基である、上記１．から７．のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
９．Ｒ３が、メチル基である、上記１．から７．のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
１０．Ｒ４およびＲ５が、一体となってオキソ基である、上記１．から９．のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
１１．Ｒ４およびＲ５が、ともにハロゲン原子である、上記１．から９．のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
１２．Ｒ6が、置換基を有していてもよい、炭素数１から６のアルキル基、または炭素数２から７のアルコキシメチル基である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
１３．上記１．から１２．のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物を含有する医薬。
１４．上記１．から１２．のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物を含有する感染症治療剤。
１５．上記１．から１２．のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物を含有する抗真菌剤。
１６．上記１．から１２．のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物を使用する感染症の治療方法。
１７．上記１．から１２．のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物を使用する感染症治療のための使用。
【発明の効果】
【００１７】
本発明は、１，６−β−グルカン合成阻害という作用メカニズムに基づく抗真菌作用を広スペクトルで、かつ特異的または選択的に発現し得るような化合物を提供し、このような化合物、その塩、またはそれらの水和物を含有する医薬、特に感染症治療薬、抗真菌剤を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
本明細書において用いられる用語の定義は以下の通りである。これらのうちから、Ｒ１からＲ６の置換基各々の限定に応じてこれらから選択すればよい。
【００１９】
「アルキル基」またはアルキル部分を含む置換基（例えばアルコキシ基等）におけるアルキル部分は、直鎖状または分枝鎖状のいずれでもよい。具体的には、アルキル基として、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、ノルマルブチル基、ノルマルペンチル基、ノルマルへキシル基、ノルマルへプチル基、ノルマルオクチル基、ノルマルノニル基、ノルマルウンデシル基、ノルマルドデシル基、ノルマルトリデシル基、ノルマルテトラデシル基、ノルマルペンタデシル基、ノルマルヘキサデシル基、ノルマルへプタデシル基、ノルマルオクタデシル基、イソプロピル基、イソブチル基、第二級ブチル基、第三級ブチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、第三級ペンチル基、イソへキシル基、１，１−ジメチルプロピル基、ｎ−へプチル基、ｎ−オクチル基等を挙げることができる。
【００２０】
「シクロアルキル基」は、単環式または二環式の環状アルキル基を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、ビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル基等を挙げることができる。
【００２１】
「アルケニル基」は、直鎖状または分枝鎖状のいずれでもよく、炭素炭素二重結合を１個または２個以上有する。具体的には、ビニル基、プロペニル基、ブテン−１−イル基、イソブテニル基、ペンテン−１−イル基、２−メチルブテン−１−イル基、３−メチルブテン−１−イル基、へキセン−１−イル基、へプテン−１−イル基、オクテン−１−イル基等を挙げることができる。
【００２２】
「シクロアルケニル基」は、単環式または二環式の環状アルケニル基を示し、例えば、１−シクロペンテン−１−イル基、１，３−シクロペンタジエン−１−イル基、２−ノルボルネン−２−イル基等を挙げることができる。
【００２３】
「アルキニル基」は、直鎖状または分枝鎖状のいずれでもよく、炭素炭素三重結合を１個または２個以上有する。具体的には、エチニル基、プロピニル基等を挙げることができる。
【００２４】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を示す。
【００２５】
「アリール基」とは、芳香族炭化水素化合物の芳香環から水素原子１個を除いた１価基のことを意味する。アリール基を構成する芳香環は単環または縮合環のいずれでもよい。例えば、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、アズレニル基等を挙げることができる。
【００２６】
「アラルキル基」とは、アルキル基の水素原子が１個または２個以上前記のアリール基で置換されている基を意味する。例えば、ベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等を挙げることができる。
【００２７】
「複素環基」とは、飽和、部分飽和、または不飽和の複素環化合物から導かれる基を意味し、単環式、二環式、またはスピロ環式のいずれでもよい。複素環基を与える複素環化合物としては、例えば、アジリジン、アゼチジン、ピロール、フラン、チオフェン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、ピリダジン、ピリミジン、トリアジン、ピラジン、ピペラジン、ピロリドン、ジオキサン、ピラン、モルホリン、ベンゾフラン、インドリジン、ベンゾチオフェン、インドール、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、クロマン等を挙げることができ、さらに、下式で表されるものを例示することができる。
【００２８】
【化２】
2010070502.tif 000003
【００２９】
（式中、Ｒ５１は、水素原子、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のハロゲノアルキル基、または炭素数３から６のシクロアルキル基を意味し、置換基Ｑは、次式：
−（Ｃ（−Ｒ７１）Ｒ７２）ｎ２一Ｎ（−Ｒ８１）Ｒ８２または−Ｎ（−Ｒ８１）−（ＣＨ（−Ｒ７１）Ｒ７２）ｎ２で表わされる置換基を意味し、
ｂは、０、１、または２の整数を意味し、
ｎ２は０、１または２の整数を意味し、
Ｒ８１およびＲ８２は、各々独立に、水素原子、炭素数１から６のアルキル基、または炭素数１から６のハロゲノアルキル基であるか、アミノ酸、ジペプチド、もしくは３個から５個のアミノ酸からなるポリペプチドを意味し、
Ｒ７１およびＲ７２は、各々独立に、水素原子、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のハロゲノアルキル基、炭素数１から６のヒドロキシアルキル基、炭素数１から６のアミノアルキル基、炭素数２から１２のアルコキシアルキル基、炭素数３から６のシクロアルキル基、置換基を有してもよいフェニル基、または置換基を有していてもよい炭
素数３から１０のヘテロアリール基を意味する。）
Ｒ５１としては、水素原子、またはアルキル基が好ましく、アルキル基としては、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、またはイソプロピル基が好ましい。
Ｒ８１およびＲ８２としては、水素原子、またはアルキル基が好ましく、アルキル基としては、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、またはイソプロピル基が好ましい。
Ｒ７１とＲ７２は、各々独立に、水素原子、アルキル基、ハロゲノアルキル基、アルコキシルアルキル基、シクロアルキル基、またはフェニル基が好ましい。これらのうちでも水素原子、メチル基、エチル基、フルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、メトキシメチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、またはフェニル基がさらに好ましい。
【００３０】
また、Ｒ７１とＲ７２は、一体化してポリメチレン鎖を形成し、これらが結合している炭素原子を含んで炭素数３から６の環構造を形成してもよい。さらに、この環には環を構成する原子として窒素原子を含んでいてもよい。好ましい環構造として、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチルを挙げることができる。
【００３１】
「ヘテロアリール基」とは、上記の複素環基の中で、芳香性（あるいは芳香族性）を有するものを特に意味し、「アロマティックヘテロサイクル」と称されるものを意味する。例えば、５員環や６員環で単環性のものや、双環性でベンゾ縮合環系あるいは複素環一複素環縮合環系で、５−６縮合環系、６−６縮合環系のもの等を挙げることができる。例えば、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、トリアジニル基、ピラジニル基、ベンゾフリル基、インドリル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基等を挙げることができる。
【００３２】
さらに、本願明細書において「芳香族複素環基」とは、上記のヘテロアリール基のうちで、単環性の５員環または６員環で、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群から選ばれる１種以上のヘテロ原子を１個から４個を含むものを特に意味する。例えば、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、トリアジニル基、ピラジニル基等を挙げることができる。
【００３３】
本明細書中に、アミノ基、水酸基、またはメルカプト基等について、「保護基によって保護されていてもよい」とある場合の「保護基」はこの分野で汎用されるものであれば特に限定されないが、例えば、第三級ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基類；ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基類；アセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、ビバロイル基、ホルミル基、ベンゾイル基等のアシル基類；第三級ブチル基、ベンジル基、パラニトロベンジル基、パラメトキシベンジル基、トリフェニルメチル基等のアルキル基類、またはアラルキル基類；メトキシメチル基、第三級ブトキシメチル基、テトヒドロピラニル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル基等のエーテル類；トリメチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、第三級ブチルジメチルシリル基、トリベンジルシリル基、第三級ブチルジフェニルシリル基等の（アルキルおよび／またはアラルキル）置換シリル基を挙げることができる。また、アミノ基がフタルイミドとなって保護されていてもよい。
【００３４】
「アミノ酸、ジペプチド、もしくは３個から５個のアミノ酸からなるポリペプチドから導かれる基」、あるいは「アミノ基に結合するアミノ酸、ジペプチド、または３個から５個のアミノ酸からなるポリペプチド」とは、例えば、アミノ酸類、ジペプチド類、およびトリペプチド類、あるいはこれらから導かれる置換カルボニル基である。すなわち、グリシン、アラニン、アスパラギン酸等のアミノ酸類、グリシンーグリシン、グリシンーアラニン、アラニンーアラニン等のジペプチド類、そしてグリシンーグリシンーアラニン、グリシンーアラニンーアラニン等のトリペプチド類、あるいはこれらから導かれる置換カルボニル基を挙げることができる。
【００３５】
本発明の（Ｉ）で表わされる化合物の部分構造および置換基について述べる。
下式（Ｉ）：
【００３６】
【化３】
2010070502.tif 000004
【００３７】
で表される化合物において；
Ｒｌは塩基性基である。すなわち、下記の［ａ］から［ｃ］の基の群として示した基礎となる基に、塩基性置換基が置換されて構成される基であればよい。塩基性基を構成する塩基性置換基としては次のものを挙げることができる。すなわち；
１）アミノ基、
２）炭素数１から６のアルキル基を有するアルキルアミノ基、
３）同一でも異なっていてもよい炭素数１から６のアルキル基を有するジアルキルアミノ基、
４）アミノメチル基、
５）炭素数１から６のアルキル基を有するアルキルアミノメチル基、または
６）同一でも異なっていてもよい炭素数１から６のアルキル基を有するジアルキルアミノメチル基、
である。
【００３８】
２）の例としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ノルマルプロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ノルマルブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、第二−ブチルアミノ基を挙げることができる。アミノ基に置換するアルキル基は、直鎖状または分枝鎖状のいずれでもよい。
【００３９】
３）の例としては、２）で示したアルキルアミノ基の窒素原子がさらに炭素数１から６のアルキル基によってアルキル化されたものでよく、このような第２のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、ノルマルブチル基、イソブチル基、第二−ブチル基を挙げることができる。２個のアルキル基は、同一でも異なっていてもよい。
【００４０】
５）および６）に記載のアミノメチル基およびジアルキルアミノメチル基は、上記２）および３）で説明したアルキルアミノ基またはジアルキルアミノ基とメチレン基（−ＣＨ２−）とから構成されるものでよい。
【００４１】
塩基性置換基としては、アルキルアミノ基またはジアルキルアミノ基がよい。具体的には、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基が好ましい。
【００４２】
塩基性基を構成する基礎となる基は、下記の［ａ］から［ｃ］として示される群の基である。これらの基の上に塩基性置換基が置換されて塩基性基を構成する。
［ａ］：窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群の複素原子から、重複して選ばれてもよい複素原子１または２を含む、飽和もしくは部分飽和の複素環基、
［ｂ］：二重結合を含んでいてもよい５員環または６員環の環状炭化水素基、
［ｃ］：
次式：
−Ｘ１−（炭素数１から６のアルキル基）
（式中、Ｘ１は、酸素原子、硫黄原子、−ＣＨ２−、または式：
−Ｎ（−Ｒｌｌ）−
で表される構造を意味し、窒素原子上のＲｌｌは、水素原子、炭素数１から６のアルキル基、炭素数３から６のシクロアルキル基、炭素数７から９のアラルキル基を意味する。）
で表される基、であり、
ここで、［ａ］および［ｂ］の複素環基および環状炭化水素基は、［置換基群１］から、重複して選択されてもよい１または１以上の基を有していてもよい；
［置換基群１］：
ハロゲン原子、
水酸基、
カルボキシ基、
炭素数１から６のアルキル基、
炭素数１から６のハロゲノアルキル基、
炭素数１から６のアルコキシ基、
炭素数１から６のアルコキシメチル基、
炭素数１から６のアルキルチオ基、
炭素数２から７のアシル基、
炭素数２から７のアルコキシカルボニル基、
炭素数３から６のシクロアルキル基、
炭素数７から９のアラルキルオキシ基、
炭素数８から１０のアラルキルオキシカルボニル基、または下式：
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ１２）Ｒ１３
（式中、窒素原子上のＲ１２およびＲ１３は、各々独立して、水素原子、炭素数１から６のアルキル基、または炭素数６から１０のアリール基を表す。）
で表される基。
【００４３】
［ａ］に示した飽和もしくは部分飽和の複素環基は、先に示した複素環基の中から、
１．複素原子としては、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群の複素原子から、重複して選ばれてもよい複素原子１または２であり、
２．飽和または部分飽和であり、さらに、
３．単環性または二環性の、炭素数２から１０の複素環基を選択すればよい。
【００４４】
例えば、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基を挙げることができ、さらにこれらのうちのピロリジニル基およびピペリジニル基に、硫黄原子または酸素原子を第２の複素原子として有する複素環基を挙げることができる。
【００４５】
これらのうち、窒素原子を複素原子として有し、飽和環である、４員環または５員環の複素環基が好ましい。さらに、この複素環基は窒素原子において二環性母核と結合していることが好ましい。
【００４６】
［ｂ］に示した環状炭化水素基としては、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基、ないしは、それらに二重結合１つを含むものが好ましく、シクロペンテニル基またはシクロへキセニル基が好ましい。二重結合の位置は、二環性母核と結合する炭素原子が二重結合の一方の炭素原子となり、二環性母核と共役する位置にあることが好ましい。
【００４７】
これらの［ａ］および［ｂ］の基に対して、塩基性置換基の置換位置は２位または３位が好ましい（［ａ］および［ｂ］の二環性母核への置換位置を１とする。）。塩基性置換基を有する［ａ］または［ｂ］の基としては、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルキルアミノメチル基、またはジアルキルアミノメチル基を有する、４員環または５員環の飽和複素環であるか、飽和または二重結合１を有する炭化水素基が好ましい。さらに具体的には、メチルアミノ基またはジメチルアミノ基をそれぞれ３位に有する１−ピロリジニル基、１−シクロペンチル基、または１−シクロペンテニル基；メチルアミノメチル基またはジメチルアミノメチル基をそれぞれ２位に有する１−ピロリジニル基、１−アゼチジニル基、または１−シクロペンチル基が好ましい。
【００４８】
また、塩基性置換基が結合する炭素原子はさらに置換基を有していてもよい。このような置換基としては、炭素数１から６のアルキル基が好ましく、メチル基またはエチル基が好ましく、より好ましくはメチル基である。さらに、塩基性置換基が結合する炭素原子に隣接する炭素原子に、フッ素原子が結合するのも好ましい。
【００４９】
［ｃ］で示した基は、Ｘ１を（窒素原子、酸素原子、メチレン、または硫黄原子等）を二環性母核とのリンカーとして有するアルキル基である。このアルキル部分の炭素数は１から６であり、直鎖状、分枝鎖状のいずれでもよい。このアルキル上の塩基性置換基の位置はいずれでもよいが、アルキル鎖の末端にあるものがより好ましい。
【００５０】
リンカーとしては窒素原子が好ましく、さらにこの窒素原子上にはアルキル基を置換基として有することが好ましい。リンカー部分を含む鎖長は、３または４原子分の鎖長が好ましい。
【００５１】
Ｒｌの塩基性基としては環状構造を有するものがより好ましい。すなわち、［ａ］または［ｂ］で示された群の基の上に塩基性置換基を有する構造のものが好ましく、その中でも、［ａ］で示された群の基の上に塩基性置換基を有する構造のものが特に好ましい。具体的には以下に挙げた構造のものである。
【００５２】
【化４】
2010070502.tif 000005
【００５３】
化４のうちでは化４−１がより好ましい。
【化４−１】
2010070502.tif 000006
【００５４】
Ｒ２は、
ハロゲン原子、
ヒドロキシメチル基、
ホルミル基、
同一でも異なっていてもよい炭素数１から６のアルキル基を有するジアルキルアミノ基、
炭素数１から８のアルキル基、
炭素数２から８のアルケニル基、
炭素数２から８のアルキニル基、
炭素数２から８のアルコキシカルボニル基、
炭素数３から６のシクロアルキル基、
炭素数５から６のシクロアルケニル基、
単環式もしくは二環式のアリール基、
単環式もしくは二環式のヘテロアリール基（窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群から重複して選択されてもよいヘテロ原子を１個から４個含む。）、または下式：
−Ｘ２−Ｒ２１
［式中、Ｘ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ２２）−、または−Ｎ（−Ｒ２３）−Ｃ（＝Ｏ）−を意味し、
ｎは１から３の整数のいずれかを意味し、
Ｒ２１は、単環式もしくは二環式のアリール基であるか、または、単環式もしくは二環式のヘテロアリール基（窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群から重複して選択されてもよいヘテロ原子を１個から４個含む。）であり、
Ｒ２２およびＲ２３は、各々独立に、水素原子または炭素数１から６のアルキル基を意味する。］
で表される基を意味するが、
これらのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基は、［置換基群２］から重複して選択されてもよい基１または１以上を有していてもよく；
［置換基群２］：
ハロゲン原子、
アミノ基、
水酸基、
カルボキシ基、
ニトリル基、
ハロゲノメチル基、
ヒドロキシメチル基、
炭素数１から６のアルキル基、
炭素数１から６のアルコキシ基、
炭素数１から６のアルキルチオ基、
炭素数２から７のアシル基、
炭素数２から７のアルコキシカルボニル基、
炭素数３から６のシクロアルキル基、および次式：
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ２４）Ｒ２５
（式中、窒素原子上のＲ２４およびＲ２５は、各々独立して、水素原子、炭素数１から６のアルキル基、または炭素数６から１０のアリール基を表す。）で表される基；
ここで、［置換基群２］のアミノ基は、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から７のアシル基、炭素数３から６のシクロアルキル基、炭素数６から１０のアリール基、炭素数７から１２のアラルキル基、芳香族複素環基、炭素数１から６のアルキルスルホニル基、および炭素数６から１０のアリールスルホニル基からなる群の基から選ばれる１個または２個の基を置換基として有していてもよく、さらに、該アミノ基の置換基が２個の場合は互いに結合して環状構造を形成してもよい。
【００５５】
これらのうちでは、単環式もしくは二環式のアリール基、または単環式もしくは二環式のヘテロアリール基（窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群から重複して選択されてもよいヘテロ原子を１個から４個含む。）が好ましい。
【００５６】
アリール基としては、単環性のものが好ましく、フェニル基が好ましい。このフェニル基は置換基を有していてもよく、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、ニトリル基、炭素数１から３までのアルキル基、炭素数１から３までのアルコキシ基等が１または１以上置換していてもよい。これらの置換基が置換する位置はオルト位またはメタ位が好ましく、特にメタ位が好ましい。これらのものを以下に示す。
【００５７】
【化５】
2010070502.tif 000007
【００５８】
また、ヘテロアリール基としては、単環性の５または６員環のヘテロアリール基が好ましい。５または６員環のヘテロアリール基は、複素原子として、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から重複して選択されてもよい複素原子を1個または２を含む。例えば、フリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピリダジル基、等を挙げることができる。
これらのうちでは、５員環のヘテロアリール基が好ましく、４−チアゾリル基、２−フリル基、３−フリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、１−ピロール基などが例として挙げることができる。これらを以下に示す。
【００５９】
【化６】
2010070502.tif 000008
【００６０】
ヘテロアリール基は置換基を有していてもよく、炭素数１から６のアルキル基が置換していてもよい。アルキル基としてはメチル基が好ましく、２−メチル−４−チアゾリル基、３−メチル−４−チエニル基などを例示することができる。
【００６１】
【化７】
2010070502.tif 000009
【００６２】
Ｒ２として、より好ましくはフェニル基、３−メチルフェニル基、３−フルオロフェニル基、２−メチル−４−チアゾリル基である。
【００６３】
なお、Ｒ２として、アリール基、ヘテロアリール基以外ではハロゲン原子が好ましく、臭素原子が好ましい。
Ｒ３は、
水素原子、
炭素数１から４の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基、
炭素数３または４の環状アルキル基炭素数１から４のアルコキシ基、
同一または異なるアルキル鎖を有し、炭素数の合計が２から４であるジアルキルアミノ基、ハロゲノメチル基、または
炭素数１から３のアルコキシ基を有するアルコキシメチル基を意味する。
【００６４】
Ｒ３としては炭素数１から４程度の嵩高さの基が好ましい。例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、ジメチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、トリフルオロメチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエチル基等である。
【００６５】
これらのうちＲ３としてはアルキル基およびハロゲン原子が好ましく、具体的にはメチル基およびクロル基が好ましい。
【００６６】
Ｒ４およびＲ５は、各々独立に、ハロゲン原子であるか、または、両者が一体化して、オキソ基となってもよい。
【００６７】
Ｒ４およびＲ５としては、ともにフッ素原子が好ましく、また、両者が一体化してオキソ基となるのも好ましい。
【００６８】
Ｒ６は、
水素原子、
炭素数１から６のアルキル基、
炭素数１から６のアルコキシメチル基、
芳香族複素環基、または
下式：
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ６１）Ｒ６２
（式中、窒素原子上のＲ６１およびＲ６２は、各々独立して、水素原子、炭素数１から６のアルキル基、または炭素数６から１０のアリール基を表わす。）で表される基を意味するが、
これらのアルキル基、アルコキシメチル基、および芳香族複素環基は、［置換基群３］から重複して選択されてもよい基１または１以上を有していてもよく；
［置換基群３］：
ハロゲン原子、
炭素数１から６のアルコキシ基、
芳香族複素環基、および
下式：
−Ｎ（−Ｒ６３）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６４
（式中、窒素原子上のＲ６３および炭素原子上のＲ６４は、各々独立に、炭素数１から６のアルキル基を表わす。）で表わされる基等である。
【００６９】
Ｒ６としては、炭素数１から６のアルキル基、
ハロゲン原子で置換されたメチル基、
式：−Ｎ（−Ｒ６３）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６４（式中、Ｒ６３およびＲ６４は、ともに炭素数１から６のアルキル基を表わす。）によって置換されたメチル基、
芳香族複素環基によって置換されたメチル基、
炭素数１から６のアルコキシメチル基、
炭素数１から６のアルコキシ基で置換された炭素数１から６のアルコキシメチル基、または芳香族複素環基が好ましい。
【００７０】
具体的には、メチル基、フルオロメチル基、エチル基、イソプロピル基、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、トリアゾリル基によって置換されたメチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、トリアゾリル基が好ましい。
【００７１】
より好ましくは、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシメチル基、炭素数１から６のアルコキシ基で置換されたアルコキシメチル基である。具体的には、メチル基、エチル基、イソプロピル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基がより好ましい。
【００７２】
Ｘ１およびＸ２は、各々独立に、窒素原子であるかまたは、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキル基、もしくはエステル基で置換されていてもよい炭素原子を意味するが、Ｘ１およびＸ２のいずれか一方は必ず窒素原子である。
【００７３】
ここで、アルキル基の置換基は、次の置換基の群の基から選ばれる、１または１以上の基である；
ハロゲン原子、アミノ基、ニトロ基、水酸基、メルカプト基、カルボキシ基、シアノ基、炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数１から６のアルキルチオ基、炭素数２から７のアシル基、炭素数２から７のアルコキシカルボニル基、炭素数３から６のシクロアルキル基、および炭素数６から１０のアリール基；
炭素原子上の置換基がエステルであるときこれらは、炭素数１から６のアルキルエステル、炭素数６から１０のアリールエステル、または炭素数１から６のアルキル基と炭素数６から１０のアリール基とから構成されるアラルキルエステルでよく；
さらにこれらのアリールエステルおよびアラルキル基のアリール部分は、次の置換基の群の基から選ばれる、１または１以上の基によって置換されていてもよい；
ハロゲン原子、アミノ基、ニトロ基、水酸基、メルカプト基、カルボキシ基、シアノ基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数１から６のアルキルチオ基、炭素数２から７のアシル基、炭素数２から７のアルコキシカルボニル基、炭素数３から６のシクロアルキル基、および炭素数６から１０のアリール基。
Ｘ１およびＸ２は、いずれも窒素原子であるのが好ましい。
【００７４】
本発明の式（Ｉ）で表される化合物の各置換基の好ましい組合せの態様のひとつは、Ｒ２が、アリール基；Ｒｌが、置換基を有する飽和また部分飽和の環状置換基；Ｒ３が、炭素数１から３のアルキル基；Ｒ４およびＲ５が、（１）ともにハロゲン原子、（２）両者が一体化して形成するオキソ基の群の基から選ばれる置換基；Ｒ６が、（１）炭素数１から６のアルキル基、（２）ハロゲン原子で置換されたメチル基、（３）式：−Ｎ（−Ｒ６３）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６４（式中、Ｒ６３およびＲ６４は、各々独立に炭素数１から６のアルキル基を表わす。）によって置換されたメチル基、（４）芳香族複素環基によって置換されたメチル基、（５）炭素数１から６のアルコキシメチル基、（６）炭素数１から６のアルコキシメチル基で置換された炭素数１からのアルコキシメチル基、（７）複素環基の群の基から選ばれる置換基；の組合せである。
【００７５】
さらに好ましい態様のひとつは、Ｒ２が、アリール基；Ｒｌが、炭素数１から６のアルキル基、アミノ基、炭素数１から６のアルキルアミノ基もしくはジアルキルアミノ基で置換された飽和また部分飽和の含窒素複素環基または環状炭化水素基；Ｒ３が、炭素数１から３のアルキル基；Ｒ４およびＲ５が、（１）ともにハロゲン原子、（２）両者が一体化して形成するオキソ基から選ばれる置換基の群の基から選ばれる置換基；Ｒ６が、（１）炭素数１から６のアルキル基、（２）炭素数１から６のアルコキシメチル基、（３）炭素数１から６のアルコキシメチル基で置換された炭素数１からのアルコキシメチル基の群の基から選ばれる置換基；の組合せである。
【００７６】
本発明の式（Ｉ）で表される化合物の各置換基の好ましい組合せの好ましい具体的態様のひとつは、Ｒ２が、フェニル基；Ｒｌが、炭素数１から６のアルキル基、アミノ基、炭素数１から６のアルキルアミノ基もしくはジアルキルアミノ基で置換されたピロリジニル基；Ｒ３が、メチル基；Ｒ４およびＲ５が、ともにフッ素原子、もしくは両者が一体化して形成するオキソ基の群の基から選ばれる置換基；Ｒ６が、メチル基、フッ化メチル基、エチル基、イソプロピル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基の群の基から選ばれる置換基；の組合せである。
【００７７】
本発明の式（Ｉ）で表される化合物の各置換基の好ましい組合せの好ましいさらに具体的態様のひとつは、Ｒ２が、フェニル基；Ｒｌが、メチル基もしくはエチル基、およびメチルアミノ基で置換されたピロリジニル基；Ｒ３が、メチル基；Ｒ４およびＲ５が、ともにフッ素原子、もしくは両者が一体化して形成するオキソ基の群の基から選ばれる置換基；Ｒ６が、メチル基、エチル基、イソプロピル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基の群の基から選ばれる置換基；の組合せである。
【００７８】
式（Ｉ）で表わされる本発明の化合物は種々の方法により製造されるが、その好ましい例として、Ｘ１およびＸ２がともに窒素原子である代表的な製造法を次式に示し説明するが、これらに限定されるものではない。なお、反応に際しては必要に応じて置換基を保護基で保護して実施し、各置換基（官能基）の変換順序は特に限定されない。また、以下の製造法におけるＲ１からＲ６の定義は、式（Ｉ）の置換基の定義と同様であり、Ｘはハロゲン原子を表わす。
【００７９】
製造法１
【化８】
2010070502.tif 000010
【００８０】
（式中、Ｒ‘は炭素数１から６のアルキル基である。）
工程１は、化合物（１）であるトリアゾールのアセトニトリル誘導体と化合物（２）であるβ−ケトエステル誘導体を作用させ、縮合環化させて化合物（３）を製造する工程である。
【００８１】
工程２は、化合物（３）の水酸基を脱離基として、化合物（４）を製造する工程である。脱離基Ｘとしては、ハロゲン類（Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，Ｆ）、スルホン酸エステル類（メタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル等）、エーテル類（メチルエーテル、エチルエーテル等の低級アルキルエーテルあるいはフェニルエーテル等の芳香属エーテルｅｔｃ．）、エステル類（アセテート、プロピオネート、ベンゾエート等）が用いられる。好ましくはハロゲン類であり、さらに好ましくはクロロ基である。
【００８２】
工程３は、化合物（４）にアミン誘導体（５）を作用させて式（Ｉ）で表される本発明化合物を製造する工程である。Ｒ１がシクロアルケニル基、シクロアルキル基、アルキル基の場合には、鈴木クロスカップリング反応（Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，９５，２４５７，１９９５）、Ｓｔｉｌｌｅクロスカップリング反応（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，２５，５０８，１９８６）などにより得られた生成物から導くことができる。
【００８３】
製造法２
【化９】
2010070502.tif 000011
【００８４】
一方、トリアゾールのアセトニトリル誘導体上の置換基（Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６）を、エステル基とし、以下に示すように、その後に目的とする置換基に変換することもできる。Ｒ７としては、アルキル基（メチル基、エチル基、ｔ−ブチル基等）、フェニル基ならびに４−メトキシフェニル基等のその置換誘導体、アリル基、ビニル基、ベンジル基ならびに４−メトキシベンジル基等のその置換誘導体が用いられる。好ましくはメチル基、エチル基等の低級アルキル基である。
【００８５】
工程４は、エステル基を還元して第１級アルコール体（７）を製造する工程である。還元試薬としては、ニトリル基の存在下、エステル基を選択的に還元できる還元試薬、例えば、ＬｉＡｌＨ４，ｉ−Ｂｕ２ＡｌＨ，ＬｉＢ（Ｅｔ）３Ｈ，ＮａＣＮＢＨ３，ＮａＢＨ４，Ｚｎ（ＢＨ４）２，Ｒｅｄ−Ａｌ，Ｂ２Ｈ６等を挙げることができる。好ましくは、ＮａＢＨ４である。
【００８６】
工程５は、第１級アルコール体（７）を酸化してアルデヒド体（８）を製造する工程である。酸化試薬としては、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ，クロム酸誘導体（ｐｙｒｉｄｉｎｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｏｃｈｒｏｍａｔｅ，ｐｙｒｉｄｉｎｉｕｍ  ｄｉｃｈｒｏｍａｔｅ，ｃｈｒｏｍｉｕｍ  ｏｘｉｄｅ等）、ＤＭＳＯ酸化（Ｓｗｅｒｎ酸化等）等の、一般に第一級水酸基をアルデヒドに変換するために用いられる試薬であればよい。
【００８７】
また、工程６に示すように、化合物（６）のエステル基は化合物（７）を経由することなく、直接アルデヒド基（８）に変換することもできる。用いられる還元試薬としては、ｉ−Ｂｕ２ＡｌＨ等が挙げられる。
【００８８】
工程７はアルデヒド基（８）に対してアルキル基を導入し、第二級アルコール（９）を製造する工程である。本工程に用いられるアルキル化試薬としては、アルキルリチウム（Ｒ６Ｌｉ）、アルキルマグネシウムハライド（Ｒ６ＭｇＸ）、アルキルチタニウムトリアルコキシド（Ｒ６Ｔｉ（ＯＲ）３）、ジアルキル亜鉛（Ｒ６２Ｚｎ）等が挙げられる。
【００８９】
工程８は、第二級アルコール（９）を酸化してケトン体（１０）を製造する工程である。酸化試薬としては、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ，クロム酸誘導体（ｐｙｒｉｄｉｎｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｏｃｈｒｏｍａｔｅ，  ｐｙｒｉｄｉｎｉｕｍ  ｄｉｃｈｒｏｍａｔｅ，  ｃｈｒｏｍｉｕｍ  ｏｘｉｄｅ等）、ＤＭＳＯ酸化（Ｓｗｅｒｎ酸化等）等の、一般に第二級水酸基をケトンに変換するために用いられる試薬であればよい。
【００９０】
工程９はケトン体（１０）のジフルオロ化工程である。フッ素化試薬としては、ジアルキルアミノサルファトリフルオリド類（Ｅｔ２ＮＳＦ３，（ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２）２ＮＳＦ３等）を用いるのがよい。
【００９１】
製造法３
【化１０】
2010070502.tif 000012
【００９２】
（式中、Ｒ７は前述と同様、Ｒ８はＯまたはＣＨ２、Ｒ９およびＲ１０は各々独立に、炭素数１から６のアルキル基および炭素数１から６のアルコキシ基である。）
一方、第二級アルコール（９）は、工程１０に示されるエポキシド（１３）を経由しても合成できる。
【００９３】
その際、エポキシド（１３）はアルデヒド（９）にトリメチルスルホキソニウムヨードジドと水素化ナトリウムのような塩基を作用させることにより製造できる。また、ビニル体（１２）に過酸化物（例：ｍＣＰＢＡ等）を作用させることによっても製造できる。
【００９４】
工程１１はエポキシド（１３）に対し、求核試薬を作用させて第二級アルコール（９）を製造する工程である。求核試薬としては、アルコールのナトリウム塩あるいはカリウム塩、アミン類、銅塩共存下のアルキルマグネシウムハライド、モノあるいはジアルキル銅リチウム等が用いられる。
【００９５】
エステル体（６）は工程４〜工程１１に示した経路によらず、工程１３に示したようにアミド（１４）に直接アルキル化することによってもケトン体（１０）に誘導できる。
【００９６】
すなわち、工程１２は、エステル体（６）を加水分解してカルボン酸とした後、第二級アミンと縮合してアミド（１４）を製造する工程である。アミド（１４）は、またエステル体（６）に対して第二級アミンとトリメチルアルミニウムに代表されるトリアルキルアルミニウムから得られるアルミニウムアミドを作用させることによっても直接製造できる。その際、用いられる第二級アミンは、好ましくはＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンである。
【００９７】
工程１３はアミド（１４）に対しアルキル化することによりケトン体（１０）を製造する工程である。本工程に用いられるアルキル化試薬としては、アルキルリチウム（Ｒ６Ｌｉ）、アルキルマグネシウムハライド（Ｒ６ＭｇＸ）、ジアルキル亜鉛（Ｒ６２Ｚｎ）等が挙げられる。
【００９８】
製造法４
【化１１】
2010070502.tif 000013
【００９９】
トリアゾールのアセトニトリル誘導体上の置換基（Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６）を、アルキルオキシメチル基（Ｒ１１ＯＣＨ２）とし、以下に示すように、その後に目的とする置換基に変換することもできる。Ｒ１１としては、アルキル基（メチル基、エチル基、ｔ−ブチル基等）、フェニル基ならびに４−メトキシフェニル基等のその置換誘導体、ベンジル基ならびに４−メトキシベンジル基等のその置換誘導体が用いられる。
【０１００】
工程１４は化合物（１５）のアルキル基を除去して第一級アルコール（７）を製造する工程である。Ｒ１１がアルキル基（メチル基、エチル基、ｔ−ブチル基等）の場合、脱アルキル化試薬としてはＢＢｒ３，ＡｌＣｌ３などのルイス酸等が、Ｒ１１がフェニル基ならびに４−メトキシフェニル基等のその置換誘導体の場合、硝酸セリウムアンモニウム等が、Ｒ１１がベンジル基ならびに４−メトキシベンジル基等のその置換誘導体の場合、Ｐｄ，Ｒｈ等の存在下水素添加によるか、または４−メトキシベンジル基等の場合はＤＤＱ等が用いられる。
【０１０１】
製造法５
【化１２】
2010070502.tif 000014
【０１０２】
Ｒ２が水素である場合、化合物（１７）を経て式（Ｉ）で表される本発明化合物を製造することもできる。
【０１０３】
工程１５はＲ２が水素である化合物（１６）をハロゲン化（例えば、Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ）する工程である。
【０１０４】
工程１６はハロゲン化合物（１７）にＲ２を鈴木クロスカップリング反応もしくはＳｔｉｌｌｅクロスカップリング反応などを利用することによって得られた生成物から式（Ｉ）で表される本発明化合物を製造する工程である。
【０１０５】
製造法６
【化１３】
2010070502.tif 000015
【０１０６】
Ｒ１がシクロアルケニル基、シクロアルキル基、アルキル基の場合には、さらに化合物（Ｉ）であるトリアゾールのアセトニトリル誘導体と化合物（１８）であるジケトン誘導体から、直接式（Ｉ）で表される本発明化合物を製造することもできる。
【０１０７】
工程１から工程１７において導入した置換基は、必要に応じて官能基の保護ならびに保護基の除去や官能基変換を適宜実施できる。
【０１０８】
本発明の化合物は、抗真菌作用を特異的（選択的）に示すとともに、各種の真菌感染症の原因となる真菌類に対して活性であり、これらの病原体によって引き起こされる疾病を治療し、予防し、または軽減することができる。
【０１０９】
本発明の化合物が有効な真菌類として、カンジダ・アルビカンス、カンジダ・グラブラタ、カンジダ・クルーセイ、カンジダ・トロピカリス等のカンジダ属諸菌種、クリプトコッカス・ネオフォルマンス等のクリプトコッカス属、アスペルギルス・フミガタス、アスペルギルス・フラバス等のアスペルギウス属、ニューモシスティス・カリニ菌、クモノスカビ属、アブシディア属、ヒストプラスマ・カプスラータム等のヒストプラスマ属、コクシジオイデス・イミティス等のコクシジオイデス属、ブラストミセス属、パラコクシジオイデス・ブラジリエンシス等のパラコクシジオイデス属、ペニシリウム属、シューダレシア属、スポロトリクス属、黒色真菌、トリコフィトン属、ミクロスポルム属、エピデルモフィトン属、マラセチア属、ホンセンカエア属、フサリウム属、ペシロミセス属、トリコスポロン・クタネウム等のトリコスポロン属、ヒアロホーラ属、クラドスポリウム等を例示することができる。さらに、サッカロミセスセレヴィシエ、カンジダ アルビカンス、カンジダ グラブラタ、カンジダクルーセイ、カンジダ トロピカリス、クリプトコックス ネオフォルマンス、トリコスポロン・クタネウム、アスペルギルス・フミガタス等を例示することができる。
【０１１０】
また、これらの病原体によって引き起こされる疾病として、内臓真菌症（深在性真菌症）としては、カンジダ症、クリプトコッカス症、アスペルギルス（糸状菌症）、アクチノマイセス症（放線菌症）、ノカルジア症、ムコール症（接合菌症）、ゲオトリクム症、ヒストプラスマ症、コクシジオイデス症、パラコクシジオイデス症、ブラストミセス症、ペニシリウム症等、具体的には、真菌血症、呼吸器真菌症、消化器真菌症、尿路真菌症、真菌髄膜炎等が、深部皮膚真菌症としては、スポロトリコーシス、クロモミコーシス（黒色真菌症）、菌腫（マイセトーマ）等が、表在性真菌症としては、通常病型白癬、深在性白癬、難治性白癬、爪白癬、癜風、皮膚カンジダ症、口腔カンジダ症等を例示することができる。
【０１１１】
本発明の医薬の投与方法、投与量および投与回数は特に限定されずに、病原性真菌の種類や患者の年齢、体重、症状等の種々の条件に応じて適宜選択することができる。通常成人に対しては、経口または非経口（注射、点滴等）的投与により、１日、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇを１回から数回に分割して投与すればよい。
【０１１２】
また、本発明の化合物は、動物の真菌感染症の原因となる各種の真菌類にも有効である。
【０１１３】
本発明化合物の病原性の真菌に対する抗真菌作用を利用して、本発明化合物、その塩、またはこれらの水和物を含有する医薬、感染症治療剤、または抗真菌剤として用いることができる他、動物薬、水産用薬、または抗真菌性の保存剤にも応用が可能である。
【０１１４】
本発明の化合物、その塩、またはこれらの水和物は、これらを含有する医薬、感染症治療剤、または抗真菌剤の生産に使用してもよい。例えば、溶液状態で提供される注射剤または液剤等の生産のために本発明化合物、その塩、またはこれらの水和物を使用してもよい。また、本発明化合物、その塩、またはこれらの水和物を配合し、必要に応じて適宜添加剤を加える等の通常の製剤の方法により、医薬、感染症治療剤、または抗真菌剤を生産することができる。
【０１１５】
本発明化合物を、その塩、またはこれらの水和物からなる抗真菌剤の剤型としては例えば錠剤、散剤、顆粒剤、もしくはカプセル剤、あるいは溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、または油性もしくは水性の懸濁液等を経口用製剤として例示できる。
【０１１６】
注射剤としては、製剤中に安定剤、防腐剤、または溶解補助剤を使用することもあり、これらの補助剤を含むこともある溶液を容器に収納後、凍結乾燥等によって固形製剤として用時調製の製剤としてもよい。
【０１１７】
また外用製剤として溶液剤、懸濁液、乳濁液、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、またはスプレー等を例示できる。
【０１１８】
固形製剤としては、本発明化合物、その塩、またはそれらの水和物とともに製剤学上許容されている添加物を含んでよく、例えば、充填剤類や増量剤類、結合剤類、崩壊剤類、溶解促進剤類、湿潤剤類、潤滑剤類等を必要に応じて選択して混合し、製剤化することができる。
【０１１９】
液体製剤としては、溶液、懸濁液、乳液剤等を挙げることができるが添加剤として懸濁化剤、乳化剤等を含むこともある。
【０１２０】
本発明の化合物、その塩、またはそれらの水和物を動物に投与する方法としては、直接あるいは飼料中に混合して経口的に投与する方法、また溶液とした後、直接もしくは飲水、飼料中に添加して経口的に投与する方法、注射によって投与する方法等を例示することができる。
【０１２１】
本発明の化合物、その塩、またはそれらの水和物を動物に投与するための製剤としては、この分野において通常用いられている技術によって、適宜、散剤、細粒剤、可溶散剤、シロップ剤、溶液剤、あるいは注射剤とすることができる。
【０１２２】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物が、鏡像異性体（エナンチオマー）の存在する構造であるとき、その各エナンチオマー、その１：１比の混合物であるラセミ体、および各エナンチオマーが適宜の混合比で存在し、光学純度が１００％未満であるエナンチオマー混合物のいずれもが、本発明化合物に包含される。さらに、式（Ｉ）で示される化合物がジアステレオマーの存在する構造であるとき、本発明の化合物には、単一のジアステレオマーおよびジアステレオマーの混合物が包含される。
【０１２３】
式（Ｉ）で示される化合物がエナンチオマーの存在する構造であるとき、本発明の化合物をヒトや動物に投与する際は単一のエナンチオマーからなるものを投与することが望ましい。この「単一のエナンチオマーからなる」とは、もう一方の鏡像異性体（エナンチオマー）を全く含有しない場合だけでなく、化学的に純粋であると通常言える程度の場合を含むと解される。つまり、物理定数や、生理活性に対して影響がない程度であれば、もう一方の鏡像異性体（エナンチオマー）が含まれていてもよいと解される。
【０１２４】
さらに、式（Ｉ）で示される化合物がジアステレオマーの存在する構造であるとき、本発明の化合物をヒトや動物に投与する際は単一のジアステレオマーからなるものを投与することが望ましい。この「単一のジアステレオマーからなる」とは、他のジアステレオマーを全く含有しない場合だけでなく、化学的に純粋であると通常言える程度の場合を含むと解される。つまり、物理定数や、生理活性に対して影響がない程度であれば、他のジアステレオマーが含まれていてもよいと解される。
【０１２５】
また、「立体化学的に単一な」とは、化合物等において不斉炭素原子が含まれるために、異性体関係となる場合にそれらのうちの１種のみにて構成されたものであることを示す。この場合においてもこの「単一な」の解釈に関しても上記と同様に考える。
【０１２６】
式（Ｉ）で示される化合物が、任意の置換基部分に、フェノール性水酸基、カルボキシ基（カルボン酸誘導体）、またはスルホ基（スルホン酸誘導体）を有する酸誘導体である場合、それらの酸誘導体は遊離体のままでよいが、フェノール性水酸基、カルボキシ基、またはスルホ基の塩としてもよい。
【０１２７】
これらの塩としては、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、またはトリエチルアミン塩やＮ−メチルグルカミン塩、トリス−（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩等で無機塩類、有機塩類のいずれでもよい。また、これらの酸誘導体の遊離体や塩は水和物として存在することもある。
【０１２８】
一方、式（Ｉ）で示される化合物が、任意の置換基部分に、アミノ基、アミン構造を有する塩基性誘導体である場合、それらの塩基性誘導体は遊離体のままでよいが、酸付加塩としてもよい。
【０１２９】
酸付加塩とする場合の例としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩類、あるいはメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩（スルホン酸塩）、酢酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩（カルボン酸塩）等の有機酸塩を挙げることができる。また、これらの塩基性誘導体の遊離体や塩は水和物として存在することもある。
【０１３０】
式（Ｉ）で示される化合物が、カルボン酸化合物である場合、カルボン酸部分がエステルとなった誘導体は合成中間体やプロドラッグとして有用である。例えば、アルキルエステル類やベンジルエステル類、アルコキシアルキルエステル類、フェニルアルキルエステル類およびフェニルエステル類は合成中間体として有用である。
【０１３１】
また、本発明のカルボン酸化合物を抗真菌目的に使用する場合、プロドラッグとして用いられるエステルとしては、生体内で容易に切断されてカルボン酸の遊離体を生成するようなエステルであり、例えば、アセトキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、エトキシカルボニルエステル、コリンエステル、ジメチルアミノエチルエステル、５−インダニルエステルおよびフタリジニルエステル、５−アルキル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イルメチルエステル、そして３−アセトキシ−２−オキソブチルエステル等のオキソアルキルエステルを挙げることができる。
【０１３２】
さらに、式（Ｉ）で示される化合物が、アミノ基を有する塩基性化合物であり、アミノ基にアミノ酸、ジペプチド、トリペプチドが結合した誘導体はプロドラッグとして有用である。
【０１３３】
プロドラッグとして用いられるアミノ酸、ジペプチド、およびトリペプチドとしては、これらのカルボキシ基と本発明化合物である式（Ｉ）のアミノ基から形成されるペプチド結合が生体内で容易に切断されてアミンの遊離体を生成するようなものであり、例えば、グリシン、アラニン、アスパラギン酸等のアミノ酸類、グリシン−グリシン、グリシン−アラニン、アラニン−アラニン等のジペプチド類、およびグリシン−グリシン−アラニン、グリシン−アラニン−アラニン等のトリペプチド類を挙げることができる。
【実施例】
【０１３４】
次に本願発明を実施例と参考例により説明するが、本願発明はこれに限定されるものではない。
［参考例１］
エチル イミノ(イソプロポキシ)アセテート塩酸塩 (I-1)
【０１３５】
【化１４】
2010070502.tif 000016
【０１３６】
エチルシアノホルメート(100 g, 1.01 mol) およびイソプロパノール (77.2 ml,1.01 mol) をジエチルエーテル (880 ml) に溶解し、-5℃に冷却した。本溶液に塩酸ガスを内温が10℃以上にならないように注意しながら4時間バブルした。同温で24時間緩やかに撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物にトルエン(500 ml) を加え、減圧下共沸留去した。本操作を更に一度繰り返した。得られた残留物を減圧下によく乾燥後、ジイソプロピルエーテル (500 ml) を加え、ソニケーションした。不溶な固体をジイソプロピルエーテルで洗浄しながら濾取した後、減圧下によく乾燥し、標記化合物188.22 g (95%) を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.32 (6H, d, J = 6.1 Hz), 4.28 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.23 (1H, dq, J = 6.1, 6.1 Hz), 11.78 (1H, br s).
［参考例２］
エチル 5-(シアノメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキシレート (I-2)
【０１３７】
【化１５】
2010070502.tif 000017
【０１３８】
エチル イミノ(イソプロポキシ)アセテート塩酸塩 (I-1) (94 g, 430.38 mmol) をジエチルエーテル (1500 ml) に懸濁し、0℃にてトリエチルアミン (70.3 ml, 504.4 mmol) を10分かけてゆっくり滴下した。本懸濁液を徐々に室温に昇温しながら19時間撹拌した。ジエチルエーテルで洗浄しながら不溶物を濾別、次いでその濾液を減圧濃縮した。得られた残留物にノルマルヘキサン (300 ml) を加え、ソニケーションすると無色固体が沈殿した。この固体をノルマルヘキサンで洗浄しながら濾別し、その濾液を再度減圧濃縮した。得られた残留物（油状物）にエタノール (1200 ml) を加え、0℃にてシアノアセトヒドラジド(49.1 g, 480.38 mmol) をゆっくり加えた。本溶液を室温にて69.5時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。その残留物に酢酸 (1200 ml) を加え、本溶液を130℃で4時間撹拌した後、室温に冷却後、減圧下溶媒を留去した。その残留物にトルエン (500 ml) を加え、減圧下共沸留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで2回精製し（1回目：移動相：クロロホルム：メタノール＝9：1, v/v; 2回目：移動相：クロロホルム：メタノール＝95：5, v/v）、標記化合物74.23 g (86%) を淡黄色固体として得た。
ESI-MS m/z: 181 (M+1)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.12 (2H, s), 4.47 (2H, q, J = 7.1 Hz), 11.05 (1H, br).
［参考例３］
エチル 8-シアノ-7-メチル-5-オキソ-6-フェニル-1,5-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボキシレート (I-3)
【０１３９】
【化１６】
2010070502.tif 000018
【０１４０】
エチル 5-(シアノメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキシレート (I-2) (20 g, 111.0 mmol)、エチル 2-フェニルアセトアセテート (25.96 g, 122.1 mmol) および酢酸アンモニウム (17.97 g, 233.13 mmol) を混合し、80℃で4.75時間緩やかに撹拌した。次いで反応温度を100℃に昇温し、更に23時間加熱した。本混合物を室温に冷却した後、これを減圧下に90℃に過熱して2.5時間乾燥した。得られた残留物にジイソプロピルエーテル (300 ml) を加え、ソニケーション/スパチュラ粉砕を繰り返して固体を粉末状にした。次いでジイソプロピルエーテル (200 ml) で洗浄しながら固体を濾取し、これを減圧下60℃で3時間、次いで室温にて60.5時間乾燥し、標記化合物34.8 g (97%) を茶色粉末状固体として得た。
ESI-MS m/z: 323 (M+1)+.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.35 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.13 (3H, s), 4.36 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.20-7.29 (3H, m), 7.34-7.40 (2H, m).
［参考例４］
エチル 5-クロロ-8-シアノ-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボキシレート (I-4)
【０１４１】
【化１７】
2010070502.tif 000019
【０１４２】
エチル 8-シアノ-7-メチル-5-オキソ-6-フェニル-1,5-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボキシレート (I-3) (40 g, 124.1 mmol) をオキシ塩化リン (400 ml) に懸濁し、9時間加熱還流した（加温すると徐々に溶解した）。本反応液を室温に冷却した後、減圧濃縮した。得られた残留物にトルエン (400 ml) を加え、減圧下共沸留去した。その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（シリカゲル：400 g; 移動相：クロロホルム：メタノール＝98：2, v/v）し、黄土色固体を得た。これにジイソプロピルエーテル (500 ml) を加え、ソニケーションし、さらにジイソプロピルエーテルで洗浄しながら固体を吸引濾取した。その固体を回収して減圧下に乾燥し、標記化合物38.3 g (91%) を茶色粉末状固体として得た。
ESI-MS m/z: 341 (M+1)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.50 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.48 (3H, s), 4.59 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.24-7.27 (2H, m), 7.52-7.60 (3H, m).
［参考例５］
エチル 5-{(3S)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-3-メチルピロリジン-1-イル}-8-シアノ-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボキシレート (I-5)
【０１４３】
【化１８】
2010070502.tif 000020
【０１４４】
エチル 5-クロロ-8-シアノ-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボキシレート (I-4) (2.1 g, 6.16 mmol) のテトラヒドロフラン (20 ml) 溶液に、tert-ブチルメチル[(3S)-3-メチルピロリジン-3-イル]カルバメート(WO2007/020936に記載の方法に準じて合成した) (1.58 g, 7.40 mmol) およびトリエチルアミン (1.29 ml, 9.24 mmol) を加え、50℃のオイルバス上にて6時間撹拌した。本反応液を減圧濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、これをクロロホルムで抽出した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物を濾別し、その濾液を濃縮して得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（溶離液；クロロホルム：酢酸エチル=1：1, v/v）、標記化合物3.20 g (100%) を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (3H, s), 1.42 (9H, s), 1.47 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.87-2.07 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.75 (3H, s), 3.10-3.22 (1H, m), 3.46-3.74 (3H, m), 4.53 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.09-7.54 (5H, m).
［参考例６］
tert-ブチル {(3S)-1-[8-シアノ-2-(ヒドロキシメチル)-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-3-メチルピロリジン-3-イル}メチルカルバメート (I-6)
【０１４５】
【化１９】
2010070502.tif 000021
【０１４６】
エチル 5-{(3S)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-3-メチルピロリジン-1-イル}-8-シアノ-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボキシレート (I-5) (5.00 g, 9.64 mmol) のメタノール (100 ml) 溶液に、室温にて水素化ホウ素ナトリウム (3.28 g, 86.8 mmol) およびテトラヒドロフラン(50 ml) を加え、同温にて5時間撹拌した。氷冷下、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、減圧濃縮して得られた残留物に水を加え、これをクロロホルムで抽出した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物を濾別し、その濾液を濃縮して得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（溶離液；クロロホルム：酢酸エチル=1：1, v/v）、標記化合物4.01 g (87%) を淡黄色泡状物質として得た。
HRESI-MS m/z: 477.2580 (Calcd for C26H33N6O3 477.2614).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (3H, s), 1.42 (9H, s), 1.87-2.06 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.56 (1H, t, J = 6.0 Hz), 2.75 (3H, s), 3.10-3.18 (1H, m), 3.52-3.65 (3H, m), 4.93 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.09-7.13 (1H, m), 7.26-7.31 (1H, m), 7.40-7.52 (3H, m).
［参考例７］
tert-ブチル {(3S)-1-[8-シアノ-2-ホルミル-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-3-メチルピロリジン-3-イル}メチルカルバメート (I-7)
【０１４７】
【化２０】
2010070502.tif 000022
【０１４８】
tert-ブチル {(3S)-1-[8-シアノ-2-(ヒドロキシメチル)-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-3-メチルピロリジン-3-イル}メチルカルバメート (I-6) (3.50 g, 7.34 mmol) のジクロロメタン (50 ml) 溶液に、氷冷下、Dess-Martin periodinane (9.35 g, 22.0 mmol) を加え、室温にて4時間撹拌した。氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および10%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、室温にて2時間撹拌した。本反応液をクロロホルムで抽出し、得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物を濾別し、その濾液を濃縮して得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（溶離液；クロロホルム：酢酸エチル=1：1, v/v）、標記化合物3.42 g (98%) を淡黄色固体として得た。
HRESI-MS m/z: 475.2479 (Calcd for C26H31N6O3 475.2458).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23 (3H, s), 1.42 (9H, s), 1.92-2.04 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.75 (3H, s), 3.17-3.24 (1H, m), 3.58-3.70 (3H, m), 7.12-7.14 (1H, m), 7.25-7.33 (1H, m), 7.42-7.54 (3H, m), 10.23 (1H, s).
［参考例８］
tert-ブチル {(3S)-1-[8-シアノ-2-(1-ヒドロキシエチル)-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-3-メチルピロリジン-3-イル}メチルカルバメート (I-8)
【０１４９】
【化２１】
2010070502.tif 000023
【０１５０】
tert-ブチル {(3S)-1-[8-シアノ-2-ホルミル-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-3-メチルピロリジン-3-イル}メチルカルバメート (I-7) (1.0 g, 2.11 mmol) のテトラヒドロフラン (20 ml) 溶液に、氷冷下、臭化メチルマグネシウム(0.97モルテトラヒドロフラン溶液) (2.61 ml, 2.53 mmol) を加え、0℃にて1時間撹拌した。さらに本反応液に対し臭化メチルマグネシウム (0.97モルテトラヒドロフラン溶液) (2.61 ml, 2.53 mmol) を加え、0℃にて1時間撹拌したのち、室温にて2時間撹拌した。氷冷下、反応液に1規定塩酸水溶液を加え、これを酢酸エチルで抽出し、得られた有機相を飽和食塩水で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物を濾別し、その濾液を濃縮して得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（溶離液；ノルマルヘキサン：酢酸エチル=1：1, v/v）、標記化合物535 mg (52%) を淡黄色固体として得た。
HRESI-MS m/z: 491.2723 (Calcd for C27H35N6O3 491.2771).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (3H, s), 1.41-1.43 (9H, m), 1.67-1.71 (3H, m), 1.87-2.04 (2H, m), 2.27-2.29 (3H, m), 2.75 (3H, s), 2.88-2.93 (1H, m), 3.09-3.16 (1H, m), 3.47-3.56 (1H, m), 3.61-3.66 (2H, m), 5.09-5.17 (1H, m), 7.08-7.13 (1H, m), 7.26-7.30 (1H, m), 7.40-7.52 (3H, m).
［参考例９］
tert-ブチル [(3S)-1-(2-アセチル-8-シアノ-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-3-メチルピロリジン-3-イル]メチルカルバメート (I-9)
【０１５１】
【化２２】
2010070502.tif 000024
【０１５２】
tert-ブチル {(3S)-1-[8-シアノ-2-(1-ヒドロキシエチル)-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-3-メチルピロリジン-3-イル}メチルカルバメート(I-8) (100 mg, 0.20 mmol) のジクロロメタン (2 ml) 溶液に、氷冷下、Dess-Martin periodinane (259 mg, 0.61 mmol) を加え、室温にて30分間撹拌した。氷冷下、本反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および10%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、室温にて30分間撹拌した。この反応液をクロロホルムで抽出し、得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物を濾別し、その濾液を濃縮して得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（溶離液；クロロホルム：酢酸エチル=2：1, v/v）、標記化合物100 mg (100%) を淡黄色固体として得た。
HRESI-MS m/z: 489.2577 (Calcd for C27H33N6O3 489.2614).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (3H, s), 1.42 (9H, s), 1.89-2.06 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.75 (3H, s), 2.80 (3H, s), 3.14-3.22 (1H, m), 3.52-3.62 (1H, m), 3.63-3.72 (2H, m), 7.10-7.14 (1H, m), 7.29-7.33 (1H, m), 7.41-7.54 (3H, m).
［実施例１］
2-アセチル-7-メチル-5-[(3S)-3-メチル-3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル]-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-カルボニトリル (#1)
【０１５３】
【化２３】
2010070502.tif 000025
【０１５４】
tert-ブチル [(3S)-1-(2-アセチル-8-シアノ-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-3-メチルピロリジン-3-イル]メチルカルバメート(I-9) (80 mg, 0.16 mmol) のジクロロメタン (2 ml) 溶液にトリフルオロ酢酸 (1 ml) を加え、室温にて1時間撹拌した。本反応液を減圧濃縮後、得られた残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、これをクロロホルムで抽出した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物を濾別し、その濾液を濃縮して得られた残留物を、プレパラティブTLCにて精製し（溶離液；クロロホルム：メタノール=10：1, v/v）、標記化合物41.0 mg (64%) を淡黄色固体として得た。
ESI-MS m/z: 389 (M+1)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (3H, s), 1.61-1.67 (1H, m), 1.76-1.83 (1H, m), 2.28 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.81 (3H, s), 3.22 (1H, d, J = 10.5 Hz), 3.30-3.43 (3H, m), 7.18-7.24 (2H, m), 7.44-7.53 (3H, m).
IR (ATR): 2968, 2212, 1706, 1607, 1533, 1504, 1471, 1438, 1395, 1374, 1351, 1268, 1251, 1156, 1118, 1073, 1021, 956, 873 cm-1.
Anal. Calcd for C22H24N6O・0.25H2O: C, 67.24; H, 6.28; N, 21.39. Found: C, 67.52; H, 6.28; N, 21.59.
［参考例１０］
ベンジル (3R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-4-フルオロ-3-メチルピロリジン-1-カルボキシレート (I-10)
【０１５５】
【化２４】
2010070502.tif 000026
【０１５６】
ベンジル (3R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-4-フルオロ-3-メチルピロリジン-1-カルボキシレート (WO2006/123792に記載の方法に従って合成した) (234 mg, 0.64 mmol) およびヨウ化メチル (62 μl, 1.0 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (3 ml) に溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム (55% in paraffin liquid) (34.8 mg, 0.80 mmol) を加え、同温で1時間撹拌した。本反応液に氷冷下、10%クエン酸水溶液ついで水を加え、これを酢酸エチルで抽出した。得られた有機相を水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物を濾別し、その濾液を濃縮して得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（溶離液；ノルマルヘキサン：酢酸エチル=4：1, v/v→2：1, v/v）、標記化合物236 mg (97%) を無色油状物質として得た。
ESI-MS m/z: 389 (M+23)+.
HRESI-MS m/z: 367.2018 (Calcd for C19H28FN2O4 367.2033).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40 (3H, dd, J = 9.5, 2.4 Hz), 1.46 (9H, d, J = 7.6 Hz), 2.87 (3H, d, J = 2.4 Hz), 3.51 (1H, ddd, J = 22.0, 12.3, 4.3 Hz), 3.67-3.86 (3H, m), 5.14 (2H, s), 5.26-5.55 (1H, m), 7.21-7.40 (5H, m).
IR (ATR): 2976, 2939, 2891, 1695, 1587, 1454, 1421, 1390, 1352, 1250, 1157, 1115, 1090, 1057, 1014, 966, 866, 768 cm-1.
［参考例１１］
tert-ブチル [(3R)-4-フルオロ-3-メチルピロリジン-3-イル]メチルカルバメート (I-11)
【０１５７】
【化２５】
2010070502.tif 000027
【０１５８】
ベンジル (3R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-4-フルオロ-3-メチルピロリジン-1-カルボキシレート (I-10) (235 mg, 0.64 mmol) を1,4-ジオキサン (6 ml) に溶解し、水酸化パラジウム触媒 (20% on carbon) (50 mg) を加え、水素雰囲気下、室温にて17時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮して、標記化合物 149 mg (100%) を無色油状物質として得た。
ESI-MS m/z: 233 (M+23)+.
HRESI-MS m/z: 233.1640 (Calcd for C11H22FN2O2 233.1665).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.34 (3H, d, J = 4.6 Hz), 1.47 (9H, s), 2.92-2.90 (3H, m), 3.08 (1H, ddd, J = 23.9, 13.0, 3.5 Hz), 3.18-3.31 (3H, m), 5.28 (1H, dq, J = 53.6, 3.5 Hz).
IR (ATR): 2976, 2931, 2873, 1689, 1477, 1456, 1365, 1352, 1254, 1157, 1130, 1111, 1053, 1011, 924, 868, 777 cm-1.
［参考例１２］
エチル 5-{(3R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-4-フルオロ-3-メチルピロリジン-1-イル}-8-シアノ-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボキシレート (I-12)
【０１５９】
【化２６】
2010070502.tif 000028
【０１６０】
エチル 5-クロロ-8-シアノ-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボキシレート (I-11) (1.40 g, 4.11 mmol) のテトラヒドロフラン (20 ml) 溶液に、tert-ブチル [(3R)-4-フルオロ-3-メチルピロリジン-3-イル]メチルカルバメート(1.0 g, 4.31 mmol) およびトリエチルアミン (744 μl, 5.34 mmol) を加え、50℃で17時間撹拌した。本反応液を減圧濃縮後、残留物を酢酸エチルに溶解し、得られた有機相を水および飽和食塩水で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物を濾別し、その濾液を濃縮して得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（溶離液；クロロホルム：酢酸エチル=1：1, v/v）、標記化合物1.34 g (61%) を無色固体として得た。
HRESI-MS m/z: 537.2599 (Calcd for C28H34FN6O4 537.2626).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.30 (3H, d, J = 2.7 Hz), 1.43 (9H, s), 1.48 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.32 (3H, s), 2.84 (3H, d, J = 1.5 Hz), 3.42 (1H, ddd, J= 21.6, 11.8, 4.0 Hz), 3.59-3.80 (3H, m), 4.54 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.22-5.42 (1H, m), 7.18-7.25 (2H, m), 7.43-7.54 (3H, m).
［参考例１３］
tert-ブチル {(3R)-1-[8-シアノ-2-(ヒドロキシメチル)-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-4-フルオロ-3-メチルピロリジン-3-イル}メチルカルバメート (I-13)
【０１６１】
【化２７】
2010070502.tif 000029
【０１６２】
エチル 5-{(3R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-4-フルオロ-3-メチルピロリジン-1-イル}-8-シアノ-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボキシレート (I-12) (510 mg, 0.95 mmol) のメタノール (2 ml) およびテトラヒドロフラン (10 ml) 溶液に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム (55% in paraffin liquid) (71.9 mg, 1.90 mmol) を加え、室温にて2時間撹拌した。氷冷下、反応液に10%クエン酸水溶液を加え、これを酢酸エチルで抽出した。得られた有機相を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物を濾別し、その濾液を濃縮して得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（溶離液；ノルマルヘキサン：酢酸エチル=1：1, v/v）、標記化合物216 mg (46%) を無色固体として得た。
HRESI-MS m/z: 495.2473 (Calcd for C26H32FN6O3 495.2520).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.29 (3H, d, J = 2.4 Hz), 1.43 (9H, s), 2.30 (3H, s), 2.52-2.60 (1H, m), 2.82 (3H, s), 3.44-3.70 (4H, m), 4.94 (2H, d, J= 5.4 Hz), 5.20-5.40 (1H, m), 7.16-7.22 (2H, m), 7.42-7.52 (3H, m).
［参考例１４］
tert-ブチル {(3R)-1-[8-シアノ-2-(1-ヒドロキシエチル)-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-4-フルオロ-3-メチルピロリジン-3-イル}メチルカルバメート (I-14)
【０１６３】
【化２８】
2010070502.tif 000030
【０１６４】
tert-ブチル {(3R)-1-[8-シアノ-2-(ヒドロキシメチル)-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-4-フルオロ-3-メチルピロリジン-3-イル}メチルカルバメート (I-13) (216 mg, 0.44 mmol) のジクロロメタン (5 ml) 溶液に、氷冷下、Dess-Martin periodinane (556 mg, 1.31 mmol) を加え、室温にて2時間撹拌した。氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および10%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、室温にて1時間撹拌した。本反応液を酢酸エチルで抽出し、得られた有機相を水および飽和食塩水で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物を濾別し、その濾液を濃縮して得られたアルデヒドのテトラヒドロフラン (5 ml) 溶液に、氷冷下、臭化メチルマグネシウム(0.97モルテトラヒドロフラン溶液) (1.08 ml, 1.05 mmol) を加え、0℃にて1時間撹拌した。氷冷下、反応液に10%クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた有機相を水および飽和食塩水で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物を濾別し、その濾液を濃縮して得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（溶離液；クロロホルム：酢酸エチル=1：1, v/v）、標記化合物191 mg (86%) を無色固体として得た。
HRESI-MS m/z: 509.2616 (Calcd for C27H34FN6O3 509.2676).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.27-1.31 (3H, m), 1.42 (9H, s), 1.70 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.30 (3H, s), 2.81-2.84 (3H, m), 2.87-2.99 (1H, m), 3.41-3.70 (4H, m), 5.14 (1H, q, J = 6.5 Hz), 5.30 (1H, dt, J = 53.2, 4.8 Hz), 7.16-7.22 (2H, m), 7.41-7.53 (3H, m).
［参考例１５］
tert-ブチル {(3R)-1-[2-アセチル-8-シアノ-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-4-フルオロ-3-メチルピロリジン-3-イル}メチルカルバメート(I-15)
【０１６５】
【化２９】
2010070502.tif 000031
【０１６６】
tert-ブチル {(3R)-1-[8-シアノ-2-(1-ヒドロキシエチル)-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-4-フルオロ-3-メチルピロリジン-3-イル}メチルカルバメート (I-14) (191 mg, 0.38 mmol) のジクロロメタン (4 ml) 溶液に、氷冷下、Dess-Martin periodinane (478 mg, 1.13 mmol) を加え、室温にて1時間撹拌した。氷冷下、本反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および10%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、室温にて1時間撹拌した。本混合液を酢酸エチルで抽出し、得られた有機相を水および飽和食塩水で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物を濾別し、その濾液を濃縮して得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（溶離液；クロロホルム：酢酸エチル=4：1, v/v）、標記化合物190 mg (100%) を無色固体として得た。
HRESI-MS m/z: 507.2495 (Calcd for C27H32FN6O3 506.2520).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.31 (3H, d, J = 2.7 Hz), 1.43 (9H, s), 2.33 (3H, s), 2.81 (3H, s), 2.82-2.85 (3H, m), 3.41-3.73 (4H, m), 5.32 (1H, dt, J= 53.5, 4.9 Hz), 7.21-7.23 (2H, m), 7.44-7.55 (3H, m).
［実施例２］
2-アセチル-5-[(3R)-4-フルオロ-3-メチル-3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル]-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-カルボニトリル (#2)
【０１６７】
【化３０】
2010070502.tif 000032
【０１６８】
tert-ブチル {(3R)-1-[2-アセチル-8-シアノ-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-4-フルオロ-3-メチルピロリジン-3-イル}メチルカルバメート (I-15) (190 mg, 0.38 mmol) のジクロロメタン (4 ml) 溶液に氷冷下、トリフルオロ酢酸 (2 ml) を加え、0℃にて1時間撹拌した。本反応液を減圧濃縮後、クロロホルムに溶解し、得られた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。その有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物を濾別し、濃縮して得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（溶離液；クロロホルム：メタノール=10：1, v/v）した。さらにその精製物をジイソプロピルエーテルでスラリー精製し、標記化合物125 mg (82%) を淡黄色固体として得た。
ESI-MS m/z: 407 (M+1)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (3H, d, J = 2.9 Hz), 2.31 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.82 (3H, s), 3.17 (1H, dd, J = 10.7, 2.2 Hz), 3.25-3.38 (2H, m), 4.18 (1H, ddd, J = 37.8, 12.7, 4.2 Hz), 4.61 (1H, dd, J = 53.0, 4.15 Hz), 7.12-7.17 (1H, m), 7.26-7.30 (1H, m), 7.45-7.56 (3H, m).
IR (ATR): 3355, 3053, 2942, 2883, 2807, 2212, 1709, 1606, 1534, 1500, 1457, 1376, 1352, 1324, 1266, 1216, 1174, 1161, 1093, 1073, 1052, 1024, 1005, 958, 876 cm-1.
Anal. Calcd for C22H23FN6O: C, 65.01; H, 5.70; N, 20.68; F, 4.67. Found: C, 64.68; H, 5.78; N, 20.54; F, 4.80.
［参考例１６］
tert-ブチル [(3S)-1-{8-シアノ-2-[メトキシ(メチル)カルバモイル]-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル}-3-メチルピロリジン-3-イル]メチルカルバメート (I-16)
【０１６９】
【化３１】
2010070502.tif 000033
【０１７０】
N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩 (113 mg, 1.16 mmol) をジクロロメタン (2 ml) に懸濁し、0℃にてトリメチルアルミニウム (1.05モルノルマルヘキサン溶液) (1.1 ml, 1.16 mmol) を滴下した。同温にて15分間、ついで室温で1時間撹拌した。再び0℃に冷却した後、本溶液にエチル 5-{(3S)-3-[tert-ブトキシカルボニル](メチル)アミノ}-3-メチルピロリジン-1-イル}-8-シアノ-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボキシレート (I-5) (200 mg, 0.39 mmol) のジクロロメタン (3 ml) 溶液を滴下し、4時間撹拌した。本溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (15 ml) を加え、20分間撹拌した後、これをジクロロメタンで3回抽出した。それら有機相を合わせ、これを飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、その濾液の溶媒を減圧下に留去した。残留物をプレパラティブTLCで精製し（移動相：クロロホルム：メタノール＝98：2, v/v）、標記化合物161 mg (78%) を無色固体として得た。
ESI-MS m/z: 534 (M+1)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20 (3H, s), 1.41 (9H, s), 1.88-2.03 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.75 (3H, s), 3.21 (1H, t, J = 9.0 Hz), 3.35-3.75 (6H, m), 3.90 (3H, s), 7.08-7.13 (1H, m), 7.27-7.32 (1H, m), 7.40-7.53 (3H, m).
［参考例１７］
tert-ブチル [(3S)-1-(8-シアノ-7-メチル-6-フェニル-2-プロピオニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-3-メチルピロリジン-3-イル]メチルカルバメート (I-17)
【０１７１】
【化３２】
2010070502.tif 000034
【０１７２】
tert-ブチル [(3S)-1-{8-シアノ-2-[メトキシ(メチル)カルバモイル]-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル}-3-メチルピロリジン-3-イル]メチルカルバメート (I-16) (150 mg, 0.28 mmol) をジクロロメタン (4 ml) に溶解し、窒素気流下0℃にて臭化エチルマグネシウム(1モルテトラヒドロフラン溶液) (562 μl, 0.56 mmol) を加えた。同温で2時間撹拌した後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、さらに10分撹拌した。本混合液をジクロロメタンで3回抽出した。それら有機相を合わせ、これを飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム乾燥した。不溶物を濾別後、その濾液の溶媒を減圧下に留去した。残留物をプレパラティブTLCで精製し（移動相：クロロホルム：メタノール＝95：5, v/v）、標記化合物124 mg (88%) を淡黄色固体として得た。
ESI-MS m/z: 503 (M+1)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (3H, s), 1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.42 (9H, s), 1.90-2.12 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.76 (3H, s), 3.15-3.22 (1H, m), 3.25 (2H, dq, J = 1.7, 7.3 Hz), 3.56 (1H, dt, J = 6.8, 10.7 Hz), 3.65-3.75 (2H, m), 7.10-7.15 (2H, m), 7.30-7.34 (1H, m), 7.41-7.54 (3H, m).
［実施例３］
7-メチル-5-[(3S)-3-メチル-3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル]-6-フェニル-2-プロピオニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-カルボニトリル (#3)
【０１７３】
【化３３】
2010070502.tif 000035
【０１７４】
tert-ブチル [(3S)-1-(8-シアノ-7-メチル-6-フェニル-2-プロピオニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-3-メチルピロリジン-3-イル]メチルカルバメート (I-17) (124 mg, 0.25 mmol) をジクロロメタン (3 ml) に溶解し、室温にてトリフルオロ酢酸 (1.5 ml) を加えた。本溶液を同温にて9時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をジクロロメタン (15 ml) に溶解し、これに室温下飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (15 ml) を加え、10分間激しく撹拌した。その水相を分け、ジクロロメタンで更に2回抽出した。それら有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム乾燥した。不溶物を濾別後、その濾液の溶媒を減圧下に留去した。残留物をプレパラティブTLCで精製し（移動相：クロロホルム：メタノール＝9：1, v/v）、標記化合物75 mg (76%) を淡黄色固体として得た。
ESI-MS m/z: 403 (M+1)+.
HRESI-MS m/z: 403.22355 (Calcd for C23H27N6O 403.22463).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23 (3H, s), 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.65-1.73 (1H, m), 1.85-2.05 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.40 (3H, s), 3.14 (1H, d, J = 10.7 Hz), 3.18-3.23 (1H, m), 3.27 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.40-3.46 (1H, m), 3.62-3.67 (1H, m), 7.18-7.25 (2H, m), 7.45-7.53 (3H, m).
IR (ATR): 2216, 1703, 1607, 1502, 1475, 1439, 1334, 1250, 1111, 942, 706 cm-1.
Anal. Calcd for C23H26N6O・0.25H2O: C, 67.87; H, 6.56; N, 20.65. Found: C, 67.99; H, 6.52; N, 20.42.
［参考例１８］
tert-ブチル [(3S)-1-(8-シアノ-2-イソブチル-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-3-メチルピロリジン-3-イル]メチルカルバメート (I-18)
【０１７５】
【化３４】
2010070502.tif 000036
【０１７６】
tert-ブチル [(3S)-1-(8-シアノ-2-ホルミル-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-3-メチルピロリジン-3-イル]メチルカルバメート (I-7) (177 mg, 0.37 mmol) をジクロロメタン (4 ml) に溶解し、窒素気流下0℃にて臭化イソプロピルマグネシウム (0.78モルテトラヒドロフラン溶液) (1.0 ml, 0.75 mmol) を滴下した。同温で3時間撹拌した後、本溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、更に10分間撹拌した。この混合液をジクロロメタンで3回抽出した。それら有機相を合わせ、これを飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム乾燥した。不溶物を濾別後、その濾液の溶媒を減圧下に留去した。残留物をプレパラティブTLCで粗精製（移動相：クロロホルム：酢酸エチル＝1：1, v/v）し、不純物を含むアルコール体を76 mg得た。
ESI-MS m/z: 519 (M+1)+.
上記に得たアルコール体をジクロロメタン (3 ml) に溶解し、窒素気流下0℃にてDess-Martin periodinane (123 mg, 0.29 mmol) を加えた。同温で10分、次いで室温で3.5時間撹拌した。本懸濁液を再度0℃に冷却し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液 (5 ml) を加え、引き続き30分間撹拌した。本混合液をジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分画した。その水相を分け、これをジクロロメタンで2回抽出した。それら有機相を合わせ、これを飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム乾燥した。不溶物を濾別後、その濾液の溶媒を減圧下に留去した。残留物をプレパラティブTLCで精製し（移動相：クロロホルム：アセトン＝95：5, v/v）、標記化合物47 mg (24%) を無色固体として得た。
ESI-MS m/z: 517 (M+1)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (3H, s), 1.29 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.30 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.42 (9H, s), 1.90-1.97 (1H, m), 2.02 (1H, q, J = 10.5 Hz), 2.30 (3H, s), 2.76 (3H, s), 3.18 (1H, t, J= 10.5 Hz), 3.54 (1H, dt, J = 6.8, 10.5 Hz), 3.65-3.75 (2H, m), 3.83-3.91 (1H, m), 7.10-7.15 (1, m), 7.30-7.33 (1H, m), 7.42-7.56 (3H, m).
［実施例４］
2-イソブチル-7-メチル-5-[(3S)-3-メチル-3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル]-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-カルボニトリル (#4)
【０１７７】
【化３５】
2010070502.tif 000037
【０１７８】
tert-ブチル [(3S)-1-(8-シアノ-2-イソブチル-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-3-メチルピロリジン-3-イル]メチルカルバメート (I-18) (46 mg, 0.09 mmol) をジクロロメタン (2 ml) に溶解し、0℃にてトリフルオロ酢酸 (1 ml) を加えた。本反応液を同温で2時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物にジクロロメタン(10 ml) および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (10 ml) を加え、10分間激しく撹拌した。その水相を分け、これをジクロロメタンで2回抽出した。それら有機相を合わせ、これを飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム乾燥した。不溶物を濾別後、その濾液の溶媒を減圧下に留去した。残留物をプレパラティブTLCで精製し（移動相：クロロホルム：メタノール＝9：1, v/v）、標記化合物29 mg (78%) を淡茶色固体として得た。
ESI-MS m/z: 417 (M+1)+.
HRESI-MS m/z: 417.23688 (Calcd for C24H29N6O 417.24028).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.17 (3H, s), 1.30 (6H, d, J = 7.1 Hz), 1.65 (1H, dt, J = 7.6, 12.0 Hz), 1.80-1.95 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.31 (3H, s), 3.21 (1H, d, J= 10.5 Hz), 3.31 (1H, ddd, J = 6.1, 7.6, 10.5 Hz), 3.38-3.45 (1H, m), 3.46 (1H, d, J = 10.5 Hz), 3.80-3.92 (1H, m), 7.20-7.25 (2H, m), 7.43-7.55 (3H, m).
IR (ATR): 2213, 1709, 1608, 1498, 1475, 1432, 1343, 1253, 1054, 959, 698 cm-1.
Anal. Calcd for C24H28N6O・0.5H2O: C, 67.74; H, 6.87; N, 19.75. Found: C, 67.86; H, 7.00; N, 19.24.
［参考例１９］
1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール(I-19)
【０１７９】
【化３６】
2010070502.tif 000038
【０１８０】
1H-1,2,4-トリアゾール (10 g, 144 mmol) をテトラヒドロフラン (50 ml) に溶解し、0℃に冷却した。この溶液に1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ-7-エン (26 ml, 174 mmol) および ヨウ化メチル (12.6 ml, 203 mmol) を添加し、室温で24時間撹拌した。本反応液に酢酸エチルを添加し、これを飽和食塩水にて洗浄した。その有機相を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残留物を蒸留し、標記化合物5.1 g (43%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.94 (3H, s), 7.93 (1H, s), 8.09 (1H, s).
［参考例２０］
tert-ブチル[(3S)-1-{8-シアノ-7-メチル-2-[(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾロ-5-イル)カルボニル]-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル}-3-メチルピロリジン-3-イル]メチルカルバメート (I-20)
【０１８１】
【化３７】
2010070502.tif 000039
【０１８２】
1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール (I-19) (311 mg, 3.2 mmol) をテトラヒドロフラン (4 ml) に溶解した。この溶液を-78℃に冷却し、窒素雰囲気下、ノルマルブチルリチウム (1.63モルノルマルヘキサン溶液) (2.5 ml, 4.1 mmol) を滴下し、-78℃で30分間撹拌した。この溶液をtert-ブチル[(3S)-1-{8-シアノ-2-[メトキシ(メチル)カルバモイル]-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル}-3-メチルピロリジン-3-イル]メチルカルバメート (400 mg, 0.75 mmol) (I-16) のジクロロメタン (5 ml) 溶液に窒素気流下-78℃で滴下し、0℃で3時間撹拌した。本反応液に1規定水酸化ナトリウム水溶液を添加し、この混合液を酢酸エチルで抽出した。この有機相を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し（溶離液；酢酸エチル：ノルマルヘキサン=1：1, v/v）、標記化合物60 mg (14%)を淡黄色固体として得た。
ESI-MS m/z: 556 (M+1)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (3H, s), 1.37 (9H, s), 1.76 (1H, s), 1.92-2.06 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.76 (3H, s), 3.15-3.23 (1H, m), 3.51-3.61 (1H, m), 3.63-3.75 (2H, m), 4.32 (3H, s), 7.13 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.31 (1H, d, J= 7.3 Hz), 7.42-7.55 (3H, m).
［実施例５］
7-メチル-5-[(3S)-3-メチル-3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル]-2-[(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾロ-5-イル)カルボニル]-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-カルボニトリル (#5)
【０１８３】
【化３８】
2010070502.tif 000040
【０１８４】
tert-ブチル[(3S)-1-{8-シアノ-7-メチル-2-[(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾロ-5-イル)カルボニル]-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル}-3-メチルピロリジン-3-イル]メチルカルバメート (I-20) (60 mg, 0.11 mmol) をジクロロメタン (2 ml) に溶解した。この溶液にトリフルオロ酢酸 (2 ml) を添加し、室温で2時間撹拌した。本反応液を減圧濃縮し、得られた残留物をクロロホルムで希釈した。これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄した。その有機相を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をプレパラティブTLCを用いて精製し（溶離液；クロロホルム：メタノール=10：1, v/v）、標記化合物31 mg (62%) を淡黄色固体として得た。
ESI-MS m/z: 556 (M+1)+.
1H-NMR (CDCl3) δ:1.20 (3H, s), 1.59-1.69 (1H, m), 1.86-1.96 (1H, m), 2.33 (6H, d, J = 6.1 Hz), 3.12-3.20 (1H, m), 3.24 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.40-3.48 (1H, m), 3.76 (1H, d, J= 11.0 Hz), 4.32 (3H, s), 7.21-7.26 (2H, m), 7.44-7.55 (3H, m).
IR (ATR): 2940, 2206 1678, 1604, 1506, 1474, 1279, 1095, 1013, 904, 705 cm-1.
Anal. Calcd for C24H25N9O・1.25H2O: C, 60.30; H, 5.80; N, 26.37. Found: C, 60.89; H, 5.28; N, 25.92.
［参考例２１］
tert-ブチル [(3S)-1-(8-シアノ-7-メチル-2-オキシラン-2-イル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-3-メチルピロリジン-3-イル]メチルカルバメート (I-21)
【０１８５】
【化３９】
2010070502.tif 000041
【０１８６】
トリメチルスルホキソニウムヨージド (301 mg, 1.37 mmol) のジメチルスルホキシド (10 ml) 溶液に、水素化ナトリウム (55% in paraffin liquid) (55.2 mg, 1.26 mmol) を加え、室温にて1時間撹拌した。本溶液に、tert-ブチル {(3S)-1-[8-シアノ-2-ホルミル-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-3-メチルピロリジン-3-イル}メチルカルバメート (I-7) (500 mg, 1.05 mmol) のジメチルスルホキシド (10 ml) 溶液を加え、室温にて30分間撹拌した。本反応液に氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液および水を加え、これを酢酸エチルで抽出した。得られた有機相を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物を濾別し、その濾液を濃縮して得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（溶離液；ノルマルヘキサン：酢酸エチル=1：1, v/v）、標記化合物290 mg (56%) を無色固体として得た。
ESI-MS m/z: 489 (M+1)+.
HRESI-MS m/z: 489.2575 (Calcd for C27H33N6O3 489.2614).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20-1.22 (3H, m), 1.42-1.43 (9H, m), 1.87-2.04 (2H, m), 2.27-2.28 (3H, m), 2.74-2.76 (3H, m), 3.07-3.16 (1H, m), 3.22-3.25 (1H, m), 3.45-3.69 (4H, m), 4.15-4.18 (1H, m), 7.08-7.12 (1H, m), 7.26-7.30 (1H, m), 7.40-7.52 (3H, m).
［参考例２２］
tert-ブチル [(3S)-1-{8-シアノ-2-[1-ヒドロキシ-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)エチル]-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル}-3-メチルピロリジン-3-イル]メチルカルバメート (I-22)
【０１８７】
【化４０】
2010070502.tif 000042
【０１８８】
1,2,4-トリアゾール (28 mg, 0.41 mmol) および水素化ナトリウム (55% in paraffin liquid) (27 mg, 0.62 mmol) にN,N-ジメチルホルミアミド (2 ml) を添加し、室温で30分間撹拌した。この溶液にN,N-ジメチルホルミアミド (2 ml) に溶解したtert-ブチル {(3S)-1-[8-シアノ-7-メチル-2-(オキシラン-2-イル)-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-3-メチルピロリジン-3-イル}メチルカルバメート (I-21) (100 mg, 0.21 mmol)を滴下し、80℃で3時間撹拌した。本反応液に、酢酸エチルを添加し、これを飽和食塩水で洗浄した。その有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後，減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し（溶離液；酢酸エチル：ノルマルヘキサン=2：1,v/v）、標記化合物60 mg (53%) を黄色油状物として得た。
ESI-MS m/z: 558 (M+1)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20 (3H, s), 1.41 (9H, s), 1.88-2.02 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.73 (3H, s), 2.88 (3H, s), 3.09-3.18 (1H, m), 3.43-3.50 (1H, m), 3.54-3.66 (1H, m), 4.72-4.87 (2H, m), 5.40-5.46 (1H, m), 7.09-7.14 (1H, m), 7.28-7.31 (1H, m), 7.39-7.53 (3H, m), 7.93 (1H, d, J = 2.9 Hz), 8.25 (1H, s).
［参考例２３］
tert-ブチル {(3S)-1-[8-シアノ-7-メチル-6-フェニル-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルアセチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-3-メチルピロリジン-3-イル}メチルカルバメート (I-23)
【０１８９】
【化４１】
2010070502.tif 000043
【０１９０】
tert-ブチル [(3S)-1-{8-シアノ-2-[1-ヒドロキシ-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)エチル]-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル}-3-メチルピロリジン-3-イル]メチルカルバメート (I-22) (450 mg, 0.81 mmol) をジクロロメタン (30 ml) に溶解した。この溶液を0℃に冷却し、Dess-Martin periodinane (1.03 g, 2.43 mmol) を添加し、室温で3時間撹拌した。本反応液に、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、室温で10分間撹拌した。本混合液に、酢酸エチルを添加し、これを飽和食塩水で洗浄した。その有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後，減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し（溶離液；酢酸エチル：ノルマルヘキサン=2：1, v/v）、標記化合物323 mg (72%) を淡黄色固体として得た。
ESI-MS m/z: 556 (M+1)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (3H, s), 1.41 (9H, s), 1.92-2.05 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.75 (3H, s), 3.21-3.29 (1H, m), 3.51-3.81 (3H, m), 5.92 (2H, dd, J = 18.6, 29.5 Hz), 7.14-7.18 (1H, m), 7.34-7.39 (1H, m), 7.43-7.56 (3H, m), 8.01 (1H, s), 8.32 (1H, s).
［実施例６］
7-メチル-5-[(3S)-3-メチル-3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル]-6-フェニル-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルアセチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-カルボニトリル (#6)
【０１９１】
【化４２】
2010070502.tif 000044
【０１９２】
tert-ブチル {(3S)-1-[8-シアノ-7-メチル-6-フェニル-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルアセチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-3-メチルピロリジン-3-イル}メチルカルバメート (I-23) (300 mg, 0.54 mmol) をジクロロメタン (2 ml) に溶解した。この溶液にトリフルオロ酢酸 (2 ml) を添加し、室温で2時間撹拌した。本反応液を減圧濃縮し、クロロホルムにて希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液次いで飽和食塩水にて洗浄した。その有機相を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残留物をプレパラティブTLCを用いて精製し（溶離液; クロロホルム：メタノール=4：1, v/v）、標記化合物23 mg (9%) を淡黄色固体として得た。
ESI-MS m/z: 456 (M+1)+.
HRESI-MSm/z: 456.22617 (Calcd for C24H26N9O 456.22603).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.17 (3H, s), 1.59-1.70 (1H, m), 1.80-1.90 (1H, m), 2.31 (3H, s), 2.32 (3H, s), 3.19 (1H, d, J = 10.5 Hz), 3.25-3.34 (1H, m), 3.40-3.53 (2H, m), 5.92 (2H, s), 7.21-7.26 (2H, m), 7.44-7.54 (3H, m), 8.02 (1H, s), 8.32 (1H, s).
IR (ATR): 2926, 2215, 1725, 1605, 1504, 1271, 705, 677 cm-1.
［参考例２４］
tert-ブチル[(3S)-1-{8-シアノ-2-[1-ヒドロキシ-2-(メチルアミノ)エチル]-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル}-メチルピロリジン-3-イル]メチルカルバメート(I-24)
【０１９３】
【化４３】
2010070502.tif 000045
【０１９４】
tert-ブチル {(3S)-1-[8-シアノ-7-メチル-2-(オキシラン-2-イル)-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-3-メチルピロリジン-3-イル}メチルカルバメート (I-21) (1.0 g, 2.1 mmol) に40%メチルアミンメタノール溶液 (10 ml) を添加し、マイクロウェーブ照射 (100℃, 30分) した。次いで、本反応液を減圧濃縮した。得られた残留物をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し（溶離液；クロロホルム：メタノール=95：5, v/v）、標記化合物432 mg (41%) を黄色油状物として得た。
ESI-MS m/z: 520 (M+1)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (3H, s), 1.42 (9H, s), 1.87-2.05 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.75 (3H, s), 3.09-3.20 (3H, m), 3.51-3.66 (3H, m), 5.06-5.11 (1H, m), 7.08-7.12 (1H, m), 7.27-7.30 (1H, m), 7.39-7.53 (3H, m).
［参考例２５］
tert-ブチル[(3S)-1-(2-{2-[アセチル(メチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-8-シアノ-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-3-メチルピロリジン-3-イル]メチルカルバメート (I-25)
【０１９５】
【化４４】
2010070502.tif 000046
【０１９６】
tert-ブチル [(3S)-1-{8-シアノ-2-[1-ヒドロキシ-2-(メチルアミノ)エチル]-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル}-メチルピロリジン-3-イル]メチルカルバメート (I-24) (432 mg, 0.83 mmol) を無水酢酸 (5 ml) に溶解した。この溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (0.5 ml) を添加し、室温で3時間撹拌した。本反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をメタノール (5 ml) に溶解した。この溶液に水酸化リチウム一水和物 (173 mg, 4.2 mmol) を添加し，室温で2時間撹拌した。本反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルにて希釈し、これを飽和食塩水で洗浄した。その有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後，減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し（溶離液；酢酸エチル：ノルマルヘキサン=2：1, v/v）、標記化合物464 mg (99%) を淡黄色固体として得た。
ESI-MS m/z: 562 (M+1)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19 (3H, s), 1.39 (9H, s),1.88-2.04 (3H, m), 2.12 (3H, s), 2.12-2.17 (1H, m), 2.24 (3H, s), 2.72 (3H, s), 3.13 (3H, s), 3.40-3.75 (3H, m), 3.85-3.96 (2H, m), 5.16-5.25 (1H, m), 7.07-7.14 (1H, m), 7.25-7.33 (1H, m), 7.38-7.50 (3H, m).
［参考例２６］
tert-ブチル{(3S)-1-[2-(N-アセチル-N-メチルグリシル)-8-シアノ-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-3-メチルピロリジン-3-イル}メチルカルバメート (I-25)
【０１９７】
【化４５】
2010070502.tif 000047
【０１９８】
tert-ブチル[(3S)-1-(2-{2-[アセチル(メチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-8-シアノ-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-3-メチルピロリジン-3-イル]メチルカルバメート (I-25) (464 mg, 0.83 mmol) をジクロロメタン (20 ml) に溶解した。この溶液を0℃に冷却し、Dess-Martin periodinane (1.63 g, 3.8 mmol) を添加し、室温で3時間撹拌した。本反応液に、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、室温で10分間撹拌した。これにさらにクロロホルムを添加し、これを飽和食塩水で洗浄した。その有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後，減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し（溶離液；酢酸エチル：ノルマルヘキサン=1：1, v/v）、標記化合物268 mg (58%) を無色固体として得た。
ESI-MS m/z: 560 (M+1)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20 (3H, s), 1.39 (9H, s), 1.89-2.03 (3H, m), 2.19 (2H, s), 2.29 (3H, s), 2.73 (3H, d, J= 3.2 Hz), 3.14 (3H, s), 3.16-3.22 (1H, m), 3.49-3.73 (2H, m), 4.95-5.12 (2H, m), 7.08-7.13 (1H, m), 7.28-7.33 (1H, m), 7.41-7.53 (3H, m).
［実施例７］
N-(2-{8-シアノ-7-メチル-5-[(3S)-3-メチル-3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル]-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-2-オキソエチル)-N-メチルアセトアミド (#7)
【０１９９】
【化４６】
2010070502.tif 000048
【０２００】
tert-ブチル{(3S)-1-[2-(N-アセチル-N-メチルグリシル)-8-シアノ-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-3-メチルピロリジン-3-イル}メチルカルバメート (I-26) (200 mg, 0.36 mmol) をジクロロメタン (10 ml) に溶解した。この溶液にトリフルオロ酢酸(10 ml) を添加し、室温で2時間撹拌した。本反応液を減圧濃縮した後、クロロホルムにて希釈した。これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液次いで飽和食塩水にて洗浄した。その有機相を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残留物をプレパラティブTLCを用いて精製し（溶離液；クロロホルム：メタノール=10：1, v/v）、標記化合物140 mg (85%) を無色固体として得た。
ESI-MS m/z: 460 (M+1)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.11 (3H, s), 1.55-1.65 (1H, m), 1.73-1.82 (1H, m), 2.02 (1H, s), 2.16 (2H, s), 2.24 (1H, s), 2.26 (2H, s), 2.99 (1H, s), 3.11 (2H, s), 3.14-3.23 (2H, m), 3.26-3.55 (2H, m), 4.93-5.09 (2H, m), 7.14-7.21 (1H, m), 7.23-7.27 (1H, m), 7.38-7.50 (3H, m).
IR (ATR): 2963, 2217, 1720, 1645, 1605, 1504, 1474, 1091, 958, 706 cm-1.
Anal. Calcd for C25H29N7O2・1.0H2O: C, 62.88; H, 6.54; N, 20.53. Found: C, 63.56; H, 6.56; N, 19.65.
［参考例２７］
エチル 5-クロロ-8-シアノ-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボキシレート (I-27)
【０２０１】
【化４７】
2010070502.tif 000049
【０２０２】
3-オキソブタン酸エチル (6.5 g, 50.0 mmol)、エチル 5-(シアノメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキシレート (7.5 g, 41.6 mmol)、酢酸アンモニウム(6.4 g, 83.3 mmol) を80℃にて30分間撹拌した。次いで、反応混合物を100℃にて17時間加熱し、固体を得た。得られた固体を室温に戻し、ジエチルエーテルを加えた。これを濾過することにより、粉末状固体(11.8 g) を得た。得られた粉末 (9.84 g) にオキシ塩化リン (100 ml) を加え、本溶液を100℃にて18時間撹拌した。本反応混合物を室温に戻し、減圧濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、これをジクロロメタンにて抽出した。その有機相を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、不溶物を濾別後、その濾液を減圧濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、5%酢酸エチル−ジクロロメタンの溶出液より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物(8.14 g) を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49 (3H, t, J= 7.1 Hz), 2.77 (3H, s), 4.58 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.25 (1H, s).
［参考例２８］
エチル 5-{(3S)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-3-メチルピロリジン-1-イル}-8-シアノ-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルノキシレート (I-28)
【０２０３】
【化４８】
2010070502.tif 000050
【０２０４】
エチル 5-クロロ-8-シアノ-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボキシレート(I-27) (957 mg, 3.62 mmol) をジクロロメタン (20 ml) に溶解し、窒素気流下0℃にてトリエチルアミン (756 μl, 5.42 mmol)、次いでtert-ブチルメチル[(3S)-3-メチルピロリジン-3-イル]カルバメート (783 mg, 3.65 mmol) のジクロロメタン (10 ml) 溶液を加えた。本溶液を室温にて13.5時間撹拌した後、再度tert-ブチル メチル[(3S)-3-メチルピロリジン-3-イル]カルバメート (233 mg, 1.08 mmol) のジクロロメタン (4 ml) 溶液を加え、同温で4時間撹拌した。本溶液に対し、トリエチルアミン (756 μl, 5.42 mmol) を加え、さらに2時間撹拌後、0℃に冷却した。本反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液 (30 ml) を加え10分間撹拌した後、その混合液をジクロロメタンで3回抽出した。その有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム乾燥した。不溶物を濾別後、その濾液の溶媒を減圧下に留去した。得られた残留物を中圧液体クロマトグラフィーで精製し（固定相：シリカゲル；移動相：クロロホルム：アセトン＝95：5, v/v）、標記化合物1.404 g (88%) を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.52 (9H, s), 2.18 (1H, dd, J = 6.3, 11.7 Hz), 2.30 (1H, q, J= 11.7 Hz), 2.57 (3H, s), 2.93 (3H, s), 3.95-4.40 (4H, m), 4.48-4.55 (2H, m), 5.90 (1H, s).
［参考例２９］
エチル 6-ブロモ-5-{(3S)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-3-メチルピロリジン-1-イル}-8-シアノ-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボキシレート (I-29)
【０２０５】
【化４９】
2010070502.tif 000051
【０２０６】
エチル 5-{(3S)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-3-メチルピロリジン-1-イル}-8-シアノ-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボキシレート (I-28) (1.30 g, 2.94 mmol) のジクロロメタン (26 ml) 溶液に窒素気流下0℃にてN-ブロモコハク酸イミド (680 mg, 3.82 mmol) を加えた。0℃にて6時間撹拌した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (40 ml) を加えた。同温で10分間撹拌した後、その混合液をジクロロメタンで3回抽出した。それら有機相を合わせ、これを飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム乾燥した。不溶物を濾別後、その濾液の溶媒を減圧下に留去した。得られた残留物を中圧液体クロマトグラフィーで精製し（固定相：シリカゲル；移動相：クロロホルム：アセトン＝97：3, v/v）、標記化合物1.362 g (89%) を淡黄色固体として得た。
ESI-MS m/z: 521, 523 (M+1)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.47 (9H, s), 1.43 (3H, s), 2.20-2.28 (1H, m), 2.39 (1H, q, J = 10.5 Hz), 2.78 (3H, s), 2.95 (3H, s), 3.74 (1H, t, J = 10.5 Hz), 4.00 (1H, d, J = 10.5 Hz), 4.45 (1H, d, J = 10.5 Hz), 4.53 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.87 (1H, dt, J = 7.1, 10.5 Hz).
［参考例３０］
tert-ブチル [(3S)-1-{6-ブロモ-8-シアノ-2-[メトキシ(メチル)カルバモイル]-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル}-3-メチルピロリジン-3-イル]メチルカルバメート (I-30)
【０２０７】
【化５０】
2010070502.tif 000052
【０２０８】
N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩 (765 mg, 7.84 mmol) をジクロロメタン (15 ml) に懸濁し、窒素気流下0℃にてトリメチルアルミニウム (1.05モルノルマルヘキサン溶液) (7.5 ml, 7.84 mmol) を滴下した。本溶液を同温で15分間撹拌した後、室温に昇温し更に1時間撹拌した。次いで、本溶液を0℃に冷却した後、エチル 6-ブロモ-5-{(3S)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-3-メチルピロリジン-1-イル}-8-シアノ-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボキシレート (I-29) (1.362 g, 2.61 mmol) のジクロロメタン (25 ml) 溶液を滴下した。この溶液を同温にて6時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (50 ml) を発泡に注意しながらゆっくり加えた。本混合液をジクロロメタンで3回抽出した。それら有機相を合わせ、これを飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム乾燥した。不溶物を濾別後、その濾液の溶媒を減圧下に留去した。得られた残留物を中圧液体クロマトグラフィーで精製し（固定相：シリカゲル；移動相：クロロホルム：アセトン＝95：5, v/v）、標記化合物1.219 g (87%) を無色固体として得た。
ESI-MS m/z: 536, 538 (M+1)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (3H, s), 1.47 (9H, s), 2.22 (1H, dd, J = 7.1, 11.7 Hz), 2.36 (1H, q, J = 10.2 Hz), 2.77 (3H, s), 2.93 (3H, s), 3.35-3.60 (3H, br), 3.72 (1H, dt, J= 2.0, 10.2 Hz), 3.87 (3H, s), 3.97 (1H, br d, J = 10.2 Hz), 4.43 (1H, d, J= 10.2 Hz), 4.57 (1H, dt, J = 7.1, 10.2 Hz).
［参考例３１］
tert-ブチル [(3S)-1-{8-シアノ-6-(3-フルオロフェニル)-2-[メトキシ(メチル)カルバモイル]-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル}-3-メチルピロリジン-3-イル]メチルカルバメート (I-31)
【０２０９】
【化５１】
2010070502.tif 000053
【０２１０】
tert-ブチル [(3S)-1-{6-ブロモ-8-シアノ-2-[メトキシ(メチル)カルバモイル]-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル}-3-メチルピロリジン-3-イル]メチルカルバメート (I-30) (140 mg, 0.26 mmol)、3-フルオロフェニルボロン酸 (73 mg, 0.52 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(30 mg, 0.03 mmol)、炭酸カリウム(144 mg, 1.04 mmol) の1,4-ジオキサン (5 ml) 懸濁液を14時間加熱還流した。本反応混合物を室温に戻した後、水を加え、これをジクロロメタンにて抽出した。その有機相を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、不溶物を濾別後、その濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、20%酢酸エチル−ノルマルヘキサンの溶出液より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物50 mg (35%) を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21-1.25 (3H, m), 1.41 (9H, s), 1.89-2.08 (2H, m), 2.30, 2.31 (3H, s x 2), 2.73-2.78 (3H, m), 3.23-3.94 (7H, m), 3.91 (3H, s), 6.82-7.71 (4H, m).
［参考例３２］
tert-ブチル {(3S)-1-[2-アセチル-8-シアノ-6-(3-フルオロフェニル)-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-3-メチルピロリジン-3-イル}メチルカルバメート (I-32)
【０２１１】
【化５２】
2010070502.tif 000054
【０２１２】
tert-ブチル [(3S)-1-{8-シアノ-6-(3-フルオロフェニル)-2-[メトキシ(メチル)カルバモイル]-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル}-3-メチルピロリジン-3-イル]メチルカルバメート (I-31) (65 mg, 0.12 mmol) のジクロロメタン (5 ml) 溶液に、氷冷にて臭化メチルマグネシウム(0.97モルテトラヒドロフラン溶液: 0.25 ml) を加え、同温にて6.5時間撹拌した。本反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、これをジクロロメタンにて抽出した。その有機相を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、不溶物を濾別後、その濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、10%酢酸エチル−ジクロロメタンの溶出液より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物48 mg (80%) を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24, 1.25 (3H, s x 2), 1.42 (9H, s), 1.91-2.10 (2H, m), 2.31, 2.32 (3H, s x 2), 2.78 (3H, s), 2.81 (3H, s), 3.21-3.31 (1H, m), 3.57-3.77 (3H, m), 6.84-7.20 (3H, m), 7.41-7.55 (1H, m).
［実施例８］
2-アセチル-6-(3-フルオロフェニル)-7-メチル-5-[(3S)-3-メチル-3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-カルボニトリル (#8)
【０２１３】
【化５３】
2010070502.tif 000055
【０２１４】
tert-ブチル {(3S)-1-[2-アセチル-8-シアノ-6-(3-フルオロフェニル)-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-3-メチルピロリジン-3-イル}メチルカルバメート (I-32) (48 mg, 0.09 mmol) のジクロロメタン (3 ml) 溶液にトリフルオロ酢酸 (0.5 ml) を加え、室温にて2時間撹拌した。本反応液を減圧濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。これをジクロロメタンにて抽出した。その有機相を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、不溶物を濾別後、その濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、4%メタノール−クロロホルムの溶出液より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物27 mg (70%) を固体として得た。
ESI-MS m/z: 407 (M+1)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18, 1.19 (3H, s x 2), 1.63-1.88 (2H, m), 2.30, 2.32 (3H, s x 2), 2.32 (3H, s), 2.81 (3H, s), 3.25-3.48 (4H, m), 6.93-7.06 (2H, m), 7.15-7.22 (1H, m), 7.44-7.53 (1H, m).
IR (ATR): 2966, 2884, 2213, 1707, 1607, 1580, 1507, 1471, 1433, 1374, 1350, 1273, 1260, 1206, 1153, 956, 802, 784, 759, 749, 655 cm-1.
Anal. Calcd for C22H23FN6O・0.25H2O: C, 64.30; H, 5.76; N, 20.45. Found: C, 64.39; H, 5.41; N, 20.10.
［参考例３３］
tert-ブチル [(3S)-1-{8-シアノ-2-[メトキシ(メチル)カルバモイル]-7-メチル-6-(3-メチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル}-3-メチルピロリジン-3-イル]メチルカルバメート (I-33)
【０２１５】
【化５４】
2010070502.tif 000056
【０２１６】
tert-ブチル [(3S)-1-{6-ブロモ-8-シアノ-2-[メトキシ(メチル)カルバモイル]-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル}-3-メチルピロリジン-3-イル]メチルカルバメート (I-30) (203 mg, 0.38 mmol)、3-メチルフェニルボロン酸 (103 mg, 0.76 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(44 mg, 0.04 mmol)、炭酸カリウム(209 mg, 1.51 mmol) の1,4-ジオキサン (5 ml) 懸濁液を24時間加熱還流した。本懸濁液に3-メチルフェニルボロン酸 (51 mg, 0.38 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(44 mg, 0.04 mmol)、炭酸カリウム(104 mg, 0.76 mmol) を加え、24時間加熱還流した。この懸濁液を室温に戻した後、水を加え、これをジクロロメタンにて抽出した。その有機相を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、不溶物を濾別後、その濾液を減圧濃縮した。得られた残渣、3-メチルフェニルボロン酸 (103 mg, 0.76 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(44 mg, 0.04 mmol)、炭酸カリウム(209 mg, 1.51 mmol) の1,4-ジオキサン (5ml) 懸濁液を20時間加熱還流した。本懸濁液を室温に戻した後、水を加え、これをジクロロメタンにて抽出した。その有機相を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、不溶物を濾別後、その濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、50%酢酸エチル−ノルマルヘキサンの溶出液より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物116 mg (56%) を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18-1.23 (3H, m), 1.40, 1.42 (9H, s x 2), 1.86-2.05 (2H, m), 2.30, 2.31 (3H, s x 2), 2.38, 2.43 (3H, s x 2), 2.74 (3H, s x 2), 3.11-3.24 (1H, m), 3.34-3.79 (6H, m), 3.90, 3.91 (3H, s x 2), 6.87-6.93 (1H, m), 7.07-7.12 (1H, m), 7.20-7.41 (2H, m).
［参考例３４］
tert-ブチル {(3S)-1-[2-アセチル-8-シアノ-7-メチル-6-(3-メチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-3-メチルピロリジン-3-イル}メチルカルバメート (I-34)
【０２１７】
【化５５】
2010070502.tif 000057
【０２１８】
tert-ブチル [(3S)-1-{8-シアノ-2-[メトキシ(メチル)カルバモイル]-7-メチル-6-(3-メチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル}-3-メチルピロリジン-3-イル]メチルカルバメート (I-33) (116 mg, 0.21 mmol) のジクロロメタン (6 ml) 溶液に臭化メチルマグネシウム(0.97モルテトラヒドロフラン溶液: 0.43 ml) を氷冷にて加えた。本反応液を同温にて30分間撹拌した。本反応液に氷冷にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、これをジクロロメタンにて抽出した。その有機相を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、不溶物を濾別後、その濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、10%酢酸エチル−ジクロロメタンの溶出液より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物98 mg (92%) を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19-1.25 (3H, m), 1.41, 1.43 (9H, s x 2), 1.88-2.08 (2H, m), 2.31 (3H, s x 2), 2.39, 2.43 (3H, s x 2), 2.76, 2.78 (3H, s x 2), 2.80 (3H, s), 3.09-3.90 (4H, m), 6.88-6.94 (1H, m), 7.08-7.12 (1H, m), 7.22-7.28 (1H, m), 7.31-7.42 (1H, m).
［実施例９］
2-アセチル-7-メチル-5-[(3S)-3-メチル-3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル]-6-(3-メチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-カルボニトリル (#9)
【０２１９】
【化５６】
2010070502.tif 000058
【０２２０】
tert-ブチル {(3S)-1-[2-アセチル-8-シアノ-7-メチル-6-(3-メチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-3-メチルピロリジン-3-イル}メチルカルバメート (I-34) (98 mg, 0.19 mmol) のジクロロメタン (5 ml) 溶液にトリフルオロ酢酸 (1 ml) を加え、室温にて2.5時間撹拌した。本反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、これをジクロロメタンにて抽出した。その有機相を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、不溶物を濾別後、その濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、5%メタノール−クロロホルムの溶出液より得た分画を減圧濃縮し、固体を得た。得られた固体にノルマルヘキサンを加え、生じた固体を濾取した。それを減圧下に乾燥後、標記化合物59 mg (75%) を粉末として得た。
ESI-MS m/z: 403 (M+1)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.16, 1.18 (3H, s x 2), 1.60-1.86 (2H, m), 2.30 (3H, s x 2), 2.32 (3H, s x 2), 2.41 (3H, s), 2.81 (3H, s), 3.21-3.52 (4H, m), 6.98-7.04 (2H, m), 7.24-7.28 (1H, m), 7.34-7.41 (1H, m).
IR (ATR): 2967, 2885, 2847, 2215, 1704, 1610, 1503, 1471, 1443, 1429, 1373, 1346, 1271, 1250, 1156, 958, 779, 761 cm-1.
Anal. Calcd for C23H26N6O: C, 68.63; H, 6.51; N, 20.88. Found: C, 68.30; H, 6.61; N, 20.69.
［参考例３５］
tert-ブチル [(3S)-1-{8-シアノ-2-[(ジメチルアミノ)(オキソ)アセチル]-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル}-3-メチルピロリジン-3-イル]メチルカルバメート (I-35)
【０２２１】
【化５７】
2010070502.tif 000059
【０２２２】
エチル 5-{(3S)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-3-メチルピロリジン-1-イル}-8-エチニル-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボキシレート (I-5) (214 mg, 0.41 mmol) のジクロロメタン溶液 (4.0 ml) に、室温にて (ジメチルアミノ)アセトニトリル (64 μl, 0.62 mmol) を加え、さらに氷冷下にリチウムビス(トリメチルシリル)アミド (1.0モルテトラフドロフラン溶液、1.0 ml) を加えた。同温にて40分間撹拌した後、氷冷下、反応液に5%次亜塩素酸ナトリウム溶液(1.5 ml) を加え、室温で1.5時間撹拌した。本反応液に氷冷下、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、30分間撹拌した後、これをジクロロメタン−メタノール (10/1, v/v) で抽出した。その有機相を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、不溶物を濾別後、その濾液を減圧濃縮して得られた残渣をプレパラティブTLCを用いて精製し（溶離液；ジクロロメタ：メタノール＝20：1, v/v)、標記化合物23 mg (10%) を黄色固体として得た。
ESI-MS m/z: 446 (M-99)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (3H, s), 1.42 (9H, s), 1.89-2.06 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.75 (3H, s), 3.06 (3H, s), 3.10-3.19 (4H, m), 3.46-3.77 (3H, m), 7.07-7.15 (1H, m), 7.27-7.32 (1H, m), 7.41-7.55 (3H, m).
［実施例１０］
2-{8-シアノ-7-メチル-5-[(3S)-3-メチル-3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル]-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-N,N-ジメチル-2-オキソアセタミド (#10)
【０２２３】
【化５８】
2010070502.tif 000060
【０２２４】
tert-ブチル [(3S)-1-{8-シアノ-2-[(ジメチルアミノ)(オキソ)アセチル]-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル}-3-メチルピロリジン-3-イル]メチルカルバメート (I-35) (23 mg, 0.04 mmol) のジクロロメタン溶液 (2.0 ml) に氷冷下、トリフルオロ酢酸(1.0 ml) を加え、1.5時間撹拌した。本反応液を濃縮後、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、これをジクロロメタン/メタノール (10/1, v/v) で抽出した。その有機相を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、不溶物を濾別後、その濾液を減圧濃縮して得られた残渣をプレパラティブTLC（溶離液；ジクロロメタン：メタノール＝10：1, v/v) にて精製し、標記化合物13 mg (66%) を黄色固体として得た。
HRFAB-MS m/z: 446.23045 (Calcd for C24H28N7O2 446.22835).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (3H, s), 1.61-1.67 (1H, m), 1.74-1.84 (1H, m), 2.28 (3H, s), 2.31 (3H, s), 3.06 (3H, s), 3.15 (3H, s), 3.18-3.30 (2H, m), 3.30-3.39 (1H, m), 3.45 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.18-7.24 (2H, m), 7.45-7.54 (3H, m). NH観測されず
［参考例３６］
tert-ブチル {(3S)-1-[8-シアノ-2-(ジフルオロメチル)-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-3-メチルピロリジン-3-イル}メチルカルバメート (I-36)
【０２２５】
【化５９】
2010070502.tif 000061
【０２２６】
tert-ブチル[(3S)-1-(8-シアノ-2-ホルミル-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-3-メチルピロリジン-3-イル]メチルカルバメート (I-7) (99 mg, 0.21 mmol) のジクロロメタン溶液 (3.0 ml) にアルゴン雰囲気中、氷冷下、(ジエチルアミノ)サルファートリフロオリド (164 μl, 1.25 mmol) を加え、室温にて23.5時間撹拌した。氷冷下、本反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、これに水を加えジクロロメタンで抽出した。その有機相を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、不溶物を濾別後、その濾液を減圧濃縮して得られた残渣を中圧液体クロマトグラフィー (固定相：シリカゲル；移動相：ジクロロメタン：酢酸エチル＝20：1, v/v) にて精製し、標記化合物82 mg (79%) を淡黄白色固体として得た。
ESI-MS m/z: 497 (M+1)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (3H, s), 1.43 (9H, s), 1.87-1.96 (1H, m), 1.96-2.06 (1H, m), 2.29 (3H, s), 2.76 (3H, s), 3.11-3.21 (1H, m), 3.40-3.57 (1H, m), 3.63-3.79 (2H, m), 6.87 (1H, t, J= 53.6 Hz), 7.10-7.16 (1H, m), 7.29-7.35 (1H, m), 7.41-7.56 (3H, m).
［実施例１１］
2-(ジフルオロメチル)-7-メチル-5-[(3S)-3-メチル-3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル]-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-カルボニトリル (#11)
【０２２７】
【化６０】
2010070502.tif 000062
【０２２８】
tert-ブチル {(3S)-1-[8-シアノ-2-(ジフルオロメチル)-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-3-メチルピロリジン-3-イル}メチルカルバメート (I-36) (82 mg, 0.16 mmol) のジクロロメタン溶液 (2.0 ml) に氷冷下、トリフルオロ酢酸(2.0 ml) を加え、室温で2時間撹拌した。本反応液を濃縮後、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、これをジクロロメタン/メタノール (10/1, v/v) で抽出した。その有機相を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、不溶物を濾別後、その濾液を減圧濃縮して得られた残渣を中圧液体クロマトグラフィー（固定相：シリカゲル；移動相：ジクロロメタン：メタノール＝40：1, v/v〜20：1, v/v) にて精製し、標記化合物52 mg (80%) を無色固体として得た。
ESI-MS m/z: 397 (M+1)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (3H, s), 1.58-1.68 (1H, m), 1.74-1.85 (1H, m), 2.26-2.32 (6H, m), 3.16 (1H, d, J= 10.5 Hz), 3.25-3.34 (1H, m), 3.35-3.46 (2H, m), 6.88 (1H, t, J = 53.4 Hz), 7.18-7.24 (2H, m), 7.43-7.54 (3H, m).  NH観測されず
IR (ATR): 2961, 2211, 1608, 1539, 1496, 1472, 1440, 1369, 1335, 1269, 1182, 1144, 1118, 1057 cm-1.
Anal. Calcd for C21H22F2N6: C, 63.62; H, 5.59; N, 21.20; F, 9.58. Found: C, 63.86; H, 5.71; N, 20.71; F, 8.84.
［参考例３７］
tert-ブチル{(3S)-1-[8-シアノ-2-(1,1-ジフルオロエチル)-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-3-メチルピロリジン-3-イル}メチルカルバメート (I-37)
【０２２９】
【化６１】
2010070502.tif 000063
【０２３０】
tert-ブチル {(3S)-1-[2-アセチル-8-シアノ-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-3-メチルピロリジン-3-イル}メチルカルバメート (I-9) (99.6 mg, 0.20 mmol) のジクロロメタン溶液 (3.0 ml) に窒素雰囲気中、氷冷下、(ジエチルアミノ)サルファートリフルオリド (107 μl, 0.82 mmol) を加え、室温にて14.5時間撹拌した。氷冷下、(ジエチルアミノ)サルファートリフルオリド (267 μl, 2.0 mmol) を追加し、本溶液を室温にて更に10時間撹拌した後、氷冷下、水を加えることによって反応をクエンチした。本混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、これをジクロロメタンで抽出した後、その有機相を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。不溶物を濾過後、その濾液を減圧濃縮して得られた残渣をジクロロメタン (3.0 ml) に溶解し、氷冷下、(ジエチルアミノ)サルファートリフルオリド (267 μl, 2.0 mmol) を加えた。室温にて26時間撹拌した後、氷冷下、本反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えることによりクエンチし、さらに水を加え、これをジクロロメタンで抽出した。その有機相を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、不溶物を濾過後、その濾液を減圧濃縮して得られた残渣を中圧液体クロマトグラフィー（固定相：シリカゲル；移動相：ジクロロメタン：酢酸エチル＝20：1, v/v）にて精製し、標記化合物85 mg (81%) を淡黄白色固体として得た。
ESI-MS m/z: 511 (M+1)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (3H, s), 1.42 (9H, s), 1.85-1.95 (1H, m), 1.96-2.05 (1H, m), 2.08-2.24 (3H, m), 2.28 (3H, s), 2.76 (3H, s), 3.08-3.19 (1H, m), 3.34-3.51 (1H, m), 3.66-3.81 (2H, m), 7.08-7.16 (1H, m), 7.28-7.34 (1H, m), 7.41-7.56 (3H, m).
［実施例１２］
2-(1,1-ジフルオロエチル)-7-メチル-5-[(3S)-3-メチル-3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル]-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-カルボニトリル (#12)
【０２３１】
【化６２】
2010070502.tif 000064
【０２３２】
tert-ブチル{(3S)-1-[8-シアノ-2-(1,1-ジフルオロエチル)-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-3-メチルピロリジン-3-イル}メチルカルバメート (I-37) (85 mg, 0.17 mmol) のジクロロメタン溶液 (2 ml) に氷冷下、トリフルオロ酢酸 (2 ml) を加えた。室温にて２時間撹拌後、本反応液を濃縮し、得られた残渣にジクロロメタンを加えて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して得られた残渣を中圧液体クロマトグラフィー (固定相：シリカゲル；移動相：ジクロロメタン：メタノール＝40：1, v/v〜20：1, v/v) にて精製し、標記化合物56 mg (80%) を淡黄白色固体として得た。
ESI-MS m/z: 411 (M+1)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (3H, s), 1.58-1.68 (1H, m), 1.75-1.82 (1H, m), 2.17 (3H, dt, J = 1.8, 18.6 Hz), 2.26-2.31 (6H, m), 3.17 (1H, d, J = 10.5 Hz), 3.23-3.32 (1H, m), 3.32-3.41 (1H, m), 3.44 (1H, d, J = 10.5 Hz), 7.17-7.23 (2H, m), 7.41-7.54 (3H, m).  NH観測されず
IR (ATR): 2964, 2213, 1609, 1512, 1472, 1441, 1387, 1373, 1364, 1340, 1278, 1184, 1134 cm-1.
Anal. Calcd for C22H24F2N6・0.2H2O: C, 64.21; H, 6.26; N, 19.91; F, 8.62. Found: C, 63.82; H, 5.94; N, 20.30; F, 9.18.
［参考例３８］
tert-ブチル {(3S)-1-[8-シアノ-2-(1,1-ジフルオロプロピル)-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-3-メチルピロリジン-3-イル}メチルカルバメート (I-38)
【０２３３】
【化６３】
2010070502.tif 000065
【０２３４】
tert-ブチル [(3S)-1-(8-シアノ-7-メチル-6-フェニル-2-プロピオニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-3-メチルピロリジン-3-イル]メチルカルバメート (I-17) (138 mg, 0.27 mmol) をジクロロメタン (3 ml) に溶解し、窒素気流下0℃にて (ジエチルアミノ)サルファートリフルオリド (363 μl, 2.75 mmol) を加えた。0℃から徐々に室温に昇温しながら87時間撹拌した。再度0℃に冷却し、本溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (10 ml) を滴下し、同温にて10分間撹拌した。本混合液をジクロロメタンで3回抽出した。それら有機相を合わせ、これを飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム乾燥した。不溶物を濾別後、その濾液の溶媒を減圧下に留去した。得られた残留物を中圧液体クロマトグラフィーで精製し（固定相：シリカゲル；移動相：クロロホルム：アセトン＝99：1, v/v）、標記化合物103 mg (72%) を淡黄色固体として得た。
ESI-MS m/z: 525 (M+1)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.13 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.20 (3H, s), 1.43 (9H, s), 1.85-1.93 (1H, m), 1.96-2.05 (1H, m), 2.29 (3H, s), 2.40-2.55 (2H, m), 2.76 (3H, s), 3.13 (1H, t, J = 9.5 Hz), 3.35-3.50 (1H, br), 3.70 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.73-3.83 (1H, br), 7.10-7.14 (1H, m), 7.30 (1H, d, J= 7.6 Hz), 7.42-7.54 (3H, m).
［実施例１３］
2-(1,1-ジフルオロプロピル)-7-メチル-5-[(3S)-3-メチル-3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル]-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-カルボニトリル (#13)
【０２３５】
【化６４】
2010070502.tif 000066
【０２３６】
tert-ブチル {(3S)-1-[8-シアノ-2-(1,1-ジフルオロプロピル)-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-3-メチルピロリジン-3-イル}メチルカルバメート (I-38) (102 mg, 0.19 mmol) をジクロロメタン (3 ml) に溶解し、0℃にてトリフルオロ酢酸(1.5 ml) を加えた。同温で5時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。残留物にクロロホルム (10 ml) および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (10 ml) を加え、10分間激しく撹拌した。その水相を分け、これをクロロホルムで2回抽出した。これら有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム乾燥した。不溶物を濾別後、その濾液の溶媒を減圧下に留去した。得られた残留物をプレパラティブTLCで精製し（移動相：クロロホルム：メタノール＝9：1, v/v）、標記化合物67 mg (81%) を淡茶色固体として得た。
ESI-MS m/z: 425 (M+1)+.
HRESI-MS m/z: 425.22911 (Calcd for C23H27F2N6425.22653).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.13 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.16 (3H, s), 1.60-1.70 (1H, m), 1.77-1.87 (1H, m), 2.29 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.40-2.55 (2H, m), 3.15 (1H, d, J = 10.5 Hz), 3.23-3.30 (1H, m), 3.38 (1H, dt, J = 7.8, 10.5 Hz), 3.48 (1H, d, J = 10.5 Hz), 7.18-7.23 (2H, m), 7.42-7.52 (3H, m).
IR (ATR): 2215, 1611, 1508, 1474, 1443, 1346, 1270, 1120, 977, 946, 933, 769, 700 cm-1.
Anal. Calcd for C23H26F2N6・0.25H2O: C, 64.39; H, 6.23; N, 19.59; F, 8.86. Found: C, 64.53; H, 6.32; N, 19.43; F, 8.66.
［参考例３９］
tert-ブチル [(3S)-1-{8-シアノ-2-[ジフルオロ(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾロ-5-イル)メチル]-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル}-3-メチルピロリジン-3-イル]メチルカルバメート (I-39)
【０２３７】
【化６５】
2010070502.tif 000067
【０２３８】
tert-ブチル[(3S)-1-{8-シアノ-7-メチル-2-[(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾロ-5-イル)カルボニル]-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル}-3-メチルピロリジン-3-イル]メチルカルバメート (I-20) (80 mg, 0.14 mmol) をジクロロメタン (10 ml) に溶解した。この溶液を0℃に冷却し、[ビス(2-メトキシエチル)アミノ]サルファートリフルオリド (265 μl, 1.4 mmol) を滴下し、室温で20時間撹拌した。本反応液に、クロロホルムを添加し、これを飽和食塩水で洗浄した。その有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後，減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し（溶離液；酢酸エチル：ノルマルヘキサン=1：2, v/v）、標記化合物55 mg (66%) を淡黄色固体として得た。
ESI-MS m/z: 578 (M+1)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18 (3H, s), 1.40 (9H, s), 1.85-2.03 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.74 (3H, s), 3.14 (1H, d, J= 9.2 Hz), 3.38-3.49 (1H, m), 3.66-3.73 (2H, m), 4.23 (3H, m), 7.07-7.12 (1H, m), 7.28-7.31 (2H, m), 7.41-7.54 (2H, m), 7.88 (1H, s).
［実施例１４］
【０２３９】
2-[ジフルオロ(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)メチル]-7-メチル-5
-[(3S)-3-メチル-3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル]-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-カルボニトリル (#14)
【化６６】
2010070502.tif 000068
【０２４０】
tert-ブチル [(3S)-1-{8-シアノ-2-[ジフルオロ(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾロ-5-イル)メチル]-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル}-3-メチルピロリジン-3-イル]メチルカルバメート (I-39) (55 mg, 0.10 mmol) をジクロロメタン (2 ml) に溶解した。この溶液にトリフルオロ酢酸(2 ml) を添加し、室温で2時間撹拌した。この反応液を減圧濃縮した。得られた残留物をクロロホルムにて希釈し、これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄した。その有機相を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残留物をプレパラティブTLCを用いて精製し（溶離液 ; クロロホルム：メタノール = 10：1, v/v）、標記化合物29 mg (63 %) を無色固体として得た。
ESI-MS m/z: 478 (M+1)+.
HRESI-MSm/z: 478.22704 (Calcd for C24H26F2N9 478.22792).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20 (3H, s), 1.62-1.71 (1H, m), 1.85-1.95 (1H, m), 2.30 (3H, s), 2.36 (3H, s), 3.13-3.21 (2H, m), 3.30-3.39 (1H, m), 3.64 (1H, d, J = 10.7 Hz), 3.72 (1H, br s), 4.22 (3H, s), 7.16-7.24 (2H, m), 7.43-7.53 (3H, m), 7.88 (1H, s).
IR (ATR): 2968, 2220 1672, 1610, 1506, 1203, 1125, 933, 704 cm-1.
［参考例４０］
tert-ブチル {(3S)-1-[8-シアノ-2-(1-ヒドロキシ-2-メトキシエチル)-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-3-メチルピロリジン-3-イル}メチルカルバメート (I-40)
【０２４１】
【化６７】
2010070502.tif 000069
【０２４２】
tert-ブチル [(3S)-1-(8-シアノ-7-メチル-2-オキシラン-2-イル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-3-メチルピロリジン-3-イル]メチルカルバメート (I-21) (290 mg, 0.59 mmol) のメタノール (10 ml) 溶液に、室温にてナトリウムメトキシド (128 mg, 2.37 mmol) を加え、80℃のオイルバス上にて3時間加熱還流した。本反応液を減圧濃縮後、得られた残留物に10%クエン酸水溶液を加えて、これを酢酸エチルで抽出した。得られた有機相を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物を濾別し、その濾液を濃縮して得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（溶離液；ノルマルヘキサン：酢酸エチル=1：2, v/v）、標記化合物282 mg (91%) を無色固体として得た。
HRESI-MS m/z: 521.2852 (Calcd for C28H37N6O4 521.2876).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18-1.22 (3H, m), 1.41-1.43 (9H, m), 1.86-2.05 (2H, m), 2.26-2.29 (3H, m), 2.75 (3H, s), 3.09-3.17 (2H, m), 3.44-3.66 (6H, m), 3.89-3.93 (2H, m), 5.17 (1H, q, J = 5.2 Hz), 7.07-7.12 (1H, m), 7.24-7.30 (1H, m), 7.39-7.53 (3H, m).
［参考例４１］
tert-ブチル {(3S)-1-[8-シアノ-2-(メトキシアセチル)-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-3-メチルピロリジン-3-イル}メチルカルバメート (I-41)
【０２４３】
【化６８】
2010070502.tif 000070
【０２４４】
tert-ブチル {(3S)-1-[8-シアノ-2-(1-ヒドロキシ-2-メトキシエチル)-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-3-メチルピロリジン-3-イル}メチルカルバメート (I-40) (281 mg, 0.540 mmol) のジクロロメタン (6 ml) 溶液に、室温にてDess-Martin periodinane (687 mg, 1.62 mmol) を加え、室温にて2時間撹拌した。氷冷下、本反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および10%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、室温にて1時間撹拌した。この混合液を酢酸エチルで抽出し、得られた有機相を飽和食塩水で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物を濾別し、その濾液を濃縮して得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（溶離液；ノルマルヘキサン：酢酸エチル=1：2, v/v）、標記化合物201 mg (72%) を淡黄色固体として得た。
HRESI-MS m/z: 519.2716 (Calcd for C28H35N6O4 519.2720).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (3H, s), 1.43 (9H, s), 1.88-2.08 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.76 (3H, s), 3.13-3.22 (1H, m), 3.51-3.75 (6H, m), 5.00 (2H, s), 7.08-7.14 (1H, m), 7.28-7.33 (1H, m), 7.40-7.55 (3H, m).
［参考例４２］
tert-ブチル {(3S)-1-[8-シアノ-2-(1,1-ジフルオロ-2-メトキシエチル)-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-3-メチルピロリジン-3-イル}メチルカルバメート (I-42)
【０２４５】
【化６９】
2010070502.tif 000071
【０２４６】
tert-ブチル {(3S)-1-[8-シアノ-2-(メトキシアセチル)-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-3-メチルピロリジン-3-イル}メチルカルバメート (I-41) (110 mg, 0.21 mmol) のジクロロメタン (3 ml) 溶液に、氷冷下、(ジエチルアミノ)サルファートリフルオリド (278 μl, 2.12 mmol) を加え、室温にて17時間撹拌した。本溶液に氷冷下、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、これを酢酸エチルで抽出し、得られた有機相を飽和食塩水で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物を濾別し、その濾液を濃縮して得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（溶離液；ノルマルヘキサン：酢酸エチル=2：1, v/v）、標記化合物83.0 mg (72%) を無色固体として得た。
HRESI-MS m/z: 541.2751 (Calcd for C28H35F2N6O3 541.2739).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20 (3H, s), 1.42 (9H, s), 1.84-2.04 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.76 (3H, s), 3.08-3.19 (1H, m), 3.36-3.79 (6H, m), 4.19 (2H, t, J = 13.1 Hz), 7.07-7.13 (1H, m), 7.23-7.31 (1H, m), 7.40-7.55 (3H, m).
［実施例１５］
2-(1,1-ジフルオロ-2-メトキシエチル)-7-メチル-5-[(3S)-3-メチル-3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル]-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-カルボニトリル (#15)
【０２４７】
【化７０】
2010070502.tif 000072
【０２４８】
tert-ブチル {(3S)-1-[8-シアノ-2-(1,1-ジフルオロ-2-メトキシエチル)-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-3-メチルピロリジン-3-イル}メチルカルバメート (I-42) (83.0 mg, 0.15 mmol) のジクロロメタン (2 ml) 溶液にトリフルオロ酢酸 (1 ml) を加え、室温にて1時間撹拌した。本反応液を減圧濃縮後、得られた残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、これをクロロホルムで抽出した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物を濾別し、その濾液を濃縮して得られた残留物を、プレパラティブTLCにて精製し（溶離液；クロロホルム：メタノール=10：1, v/v）、標記化合物57 mg (84%) を無色固体として得た。
ESI-MS m/z: 441 (M+1)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (3H, s), 1.54-1.83 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.29 (3H, s), 3.19 (1H, d, J= 10.7 Hz), 3.22-3.41 (2H, m), 3.45 (1H, d, J= 10.7 Hz), 3.52 (3H, s), 4.19 (2H, t, J= 13.1 Hz), 7.15-7.22 (2H, m), 7.41-7.53 (3H, m).
IR (ATR): 3283, 3060, 2966, 2928, 2903, 2819, 2799, 2212, 1610, 1536, 1509, 1475, 1445, 1429, 1390, 1379, 1367, 1345, 1276, 1253, 1208, 1187, 1169, 1150, 1123, 1109, 1073, 1021, 980 cm-1.
Anal. Calcd for C23H26F2N6O: C, 62.71; H, 5.95; N, 19.08; F, 8.63. Found: C, 62.66; H, 5.88; N, 18.85; F, 8.60.
［参考例４３］
tert-ブチル {(3S)-1-[8-シアノ-2-(2-エトキシ-1-ヒドロキシエチル)-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-3-メチルピロリジン-3-イル}メチルカルバメート (I-43) 
【０２４９】
【化７１】
2010070502.tif 000073
【０２５０】
tert-ブチル [(3S)-1-(8-シアノ-7-メチル-2-オキシラン-2-イル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-3-メチルピロリジン-3-イル]メチルカルバメート (I-21) (222 mg, 0.45 mmol) のエタノール (8 ml) 溶液に、室温にてナトリウムエトキシド (124 mg, 1.82 mmol) を加え、90℃のオイルバス上にて1.5時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、得られた残留物に10%クエン酸水溶液を加え、これを酢酸エチルで抽出した。得られた有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物を濾別し、その濾液を濃縮して得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（溶離液；ノルマルヘキサン：酢酸エチル=1：2, v/v）、標記化合物160 mg (66%) を無色泡状物質として得た。
HRESI-MS m/z: 535.3010 (Calcd for C29H39N6O4 535.3033).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18-1.26 (6H, m), 1.41-1.43 (9H, m), 1.86-2.06 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.75 (3H, s), 3.09-3.21 (2H, m), 3.49-3.68 (5H, m), 3.87-3.99 (2H, m), 5.12-5.20 (1H, m), 7.07-7.13 (1H, m), 7.25-7.31 (1H, m), 7.39-7.53 (3H, m).
［参考例４４］
tert-ブチル {(3S)-1-[8-シアノ-2-(エトキシアセチル)-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-3-メチルピロリジン-3-イル}メチルカルバメート (I-44)
【０２５１】
【化７２】
2010070502.tif 000074
【０２５２】
tert-ブチル {(3S)-1-[8-シアノ-2-(2-エトキシ-1-ヒドロキシエチル)-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-3-メチルピロリジン-3-イル}メチルカルバメート (I-43) (160 mg, 0.30 mmol) のジクロロメタン (4 ml) 溶液に、室温にてDess-Martin periodinane (381 mg, 0.90 mmol) を加え、室温にて14時間撹拌した。氷冷下、本反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および10%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、室温にて1時間撹拌した。この混合液を酢酸エチルで抽出し、得られた有機相を飽和食塩水で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物を濾別し、その濾液を濃縮して得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（溶離液；ノルマルヘキサン：酢酸エチル=1：1, v/v）、標記化合物121 mg (76%) を淡黄色固体として得た。
HRESI-MS m/z: 533.2844 (Calcd for C29H37N6O4 533.2876).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (3H, s), 1.33 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.42 (9H, s), 1.87-2.08 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.75 (3H, s), 3.13-3.21 (1H, m), 3.52-3.77 (5H, m), 5.04 (2H, s), 7.08-7.13 (1H, m), 7.27-7.33 (1H, m), 7.39-7.56 (3H, m).
［参考例４５］
tert-ブチル {(3S)-1-[8-シアノ-2-(2-エトキシ-1,1-ジフルオロエチル)-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-3-メチルピロリジン-3-イル}メチルカルバメート (I-45)
【０２５３】
【化７３】
2010070502.tif 000075
【０２５４】
tert-ブチル {(3S)-1-[8-シアノ-2-(エトキシアセチル)-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-3-メチルピロリジン-3-イル}メチルカルバメート (I-44) (121 mg, 0.23 mmol) のジクロロメタン (3 ml) 溶液に、氷冷下、(ジエチルアミノ)サルファートリフルオリド (298 μl, 2.27 mmol) を加え、室温にて16時間撹拌した。本反応液に氷冷下、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、これを酢酸エチルで抽出し、得られた有機相を飽和食塩水で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物を濾別し、その濾液を濃縮して得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（溶離液；ノルマルヘキサン：酢酸エチル=2：1, v/v）、標記化合物100 mg (79%) を淡黄色固体として得た。
HRESI-MS m/z: 555.2836 (Calcd for C29H37F2N6O3 555.2895).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20 (3H, s), 1.21 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.42 (9H, s), 1.88-2.04 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.76 (3H, s), 3.09-3.19 (1H, m), 3.38-3.57 (1H, m), 3.66-3.75 (4H, m), 4.22 (2H, t, J = 13.3 Hz), 7.08-7.14 (1H, m), 7.24-7.31 (1H, m), 7.39-7.55 (3H, m).
［実施例１６］
2-(2-エトキシ-1,1-ジフルオロエチル)-7-メチル-5-[(3S)-3-メチル-3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル]-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-カルボニトリル (#16)
【０２５５】
【化７４】
2010070502.tif 000076
【０２５６】
tert-ブチル {(3S)-1-[8-シアノ-2-(2-エトキシ-1,1-ジフルオロエチル)-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-3-メチルピロリジン-3-イル}メチルカルバメート (I-45) (100 mg, 0.18 mmol) のジクロロメタン (2 ml) 溶液に、氷冷下、トリフルオロ酢酸 (1 ml) を加え、室温にて1時間撹拌した。本反応液を減圧濃縮後、得られた残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、これをクロロホルムで抽出した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物を濾別し、その濾液を濃縮して得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（溶離液；クロロホルム：メタノール=10：1, v/v）、標記化合物65 mg (79%) を淡黄色固体として得た。
ESI-MS m/z: 455 (M+1)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (3H, s), 1.22 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.57-1.67 (1H, m), 1.75-1.81 (1H, m), 2.28 (3H, s), 2.29 (3H, s), 3.18 (1H, d, J = 10.5 Hz), 3.24-3.41 (2H, m), 3.44 (1H, d, J = 10.5 Hz), 3.72 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.22 (2H, t, J = 13.3 Hz), 7.16-7.24 (2H, m), 7.41-7.53 (3H, m).
IR (ATR): 2975, 2900, 2800, 2211, 1609, 1536, 1508, 1474, 1447, 1429, 1377, 1365, 1342, 1270, 1254, 1206, 1185, 1150, 1097, 1020, 1004, 956, 935 cm-1.
Anal. Calcd for C24H28F2N6O・0.25H2O: C, 62.80; H, 6.26; N, 18.31; F, 8.28. Found: C, 63.02; H, 6.11; N, 18.30; F, 8.35.
［参考例４６］
tert-ブチル [(3S)-1-{8-シアノ-2-[1-ヒドロキシ-2-(2-メトキシエトキシ)エチル]-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル}-3-メチルピロリジン-3-イル]メチルカルバメート (I-46)
【０２５７】
【化７５】
2010070502.tif 000077
【０２５８】
tert-ブチル [(3S)-1-(8-シアノ-7-メチル-2-オキシラン-2-イル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-3-メチルピロリジン-3-イル]メチルカルバメート (I-21) (200 mg, 0.41 mmol) の2-メトキシエタノール (4 ml) 溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム (55% in paraffin liquid) (107 mg, 2.46 mmol) を加え、60℃のオイルバス上にて1時間加熱還流した。本反応液に氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液および水を加え、これを酢酸エチルで抽出した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物を濾別し、その濾液を濃縮して得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（溶離液；クロロホルム：酢酸エチル=1：2, v/v）、標記化合物154 mg (67%) を淡黄色固体として得た。
ESI-MS m/z: 565 (M+1)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (3H, m), 1.42 (9H, s), 1.86-2.05 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.74 (3H, s), 3.14 (1H, m), 3.40 (3H, s), 3.51-3.64 (6H, m), 3.74-3.79 (2H, m), 3.92-4.09 (2H, m), 5.16-5.24 (1H, m), 7.06-7.13 (1H, m), 7.24-7.30 (1H, m), 7.37-7.54 (3H, m).
［参考例４７］
tert-ブチル [(3S)-1-{8-シアノ-2-[(2-メトキシエトキシ)アセチル]-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル}-3-メチルピロリジン-3-イル]メチルカルバメート (I-47)
【０２５９】
【化７６】
2010070502.tif 000078
【０２６０】
tert-ブチル [(3S)-1-{8-シアノ-2-[1-ヒドロキシ-2-(2-メトキシエトキシ)エチル]-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル}-3-メチルピロリジン-3-イル]メチルカルバメート (I-46) (154 mg, 0.27 mmol) のジクロロメタン (3 ml) 溶液に、室温にてDess-Martin periodinane (347 mg, 0.82 mmol) を加え、室温にて3時間撹拌した。氷冷下、本反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および10%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、室温にて1時間撹拌した。この混合液を酢酸エチルで抽出し、得られた有機相を飽和食塩水で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物を濾別し、その濾液を濃縮して得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（溶離液；クロロホルム：酢酸エチル=2：1, v/v）、標記化合物105 mg (68%) を淡黄色固体として得た。
HRESI-MS m/z: 563.2978 (Calcd for C30H39N6O5 563.2982).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (3H, s), 1.42 (9H, s), 1.88-2.07 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.75 (3H, s), 3.14-3.23 (1H, m), 3.41 (3H, s), 3.55-3.69 (5H, m), 3.83-3.87 (2H, m), 5.11 (2H, s), 7.08-7.14 (1H, m), 7.23-7.33 (1H, m), 7.42-7.54 (3H, m).
［参考例４８］
tert-ブチル [(3S)-1-{8-シアノ-2-[1,1-ジフルオロ-2-(2-メトキシエトキシ)エチル]-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル}-3-メチルピロリジン-3-イル]メチルカルバメート (I-48)
【０２６１】
【化７７】
2010070502.tif 000079
【０２６２】
tert-ブチル [(3S)-1-{8-シアノ-2-[(2-メトキシエトキシ)アセチル]-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル}-3-メチルピロリジン-3-イル]メチルカルバメート (I-47) (105 mg, 0.19 mmol) のジクロロメタン (2 ml) 溶液に、氷冷下、(ジエチルアミノ)サルファートリフルオリド (245 μl, 1.87 mmol) を加え、室温にて15時間撹拌した。本溶液に対し、氷冷下、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、これを酢酸エチルで抽出し、得られた有機相を飽和食塩水で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物を濾別し、その濾液を濃縮して得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（溶離液；クロロホルム：酢酸エチル=3：1, v/v）、標記化合物83 mg (76%) を淡黄色固体として得た。
HRESI-MS m/z: 585.2912 (Calcd for C30H39F2N6O4 585.3001).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20 (3H, s), 1.42 (9H, s), 1.85-2.07 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.76 (3H, s), 3.06-3.19 (1H, m), 3.36-4.36 (12H, m), 7.07-7.13 (1H, m), 7.24-7.33 (1H, m), 7.40-7.55 (3H, m).
［実施例１７］
2-[1,1-ジフルオロ-2-(2-メトキシエトキシ)エチル]-7-メチル-5-[(3S)-3-メチル-3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル]-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-カルボニトリル (#17)
【０２６３】
【化７８】
2010070502.tif 000080
【０２６４】
tert-ブチル [(3S)-1-{8-シアノ-2-[1,1-ジフルオロ-2-(2-メトキシエトキシ)エチル]-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル}-3-メチルピロリジン-3-イル]メチルカルバメート (I-48) (83.0 mg, 0.14 mmol) のジクロロメタン (2 ml) 溶液に、氷冷下、トリフルオロ酢酸 (1 ml) を加え、室温にて3時間撹拌した。本反応液を減圧濃縮後、得られた残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、これをクロロホルムで抽出した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物を濾別し、その濾液を濃縮して得られた残留物を、プレパラティブTLCにて精製し（溶離液；クロロホルム：メタノール=10：1, v/v）、標記化合物37 mg (54%) を淡黄色固体として得た。
ESI-MS m/z: 485 (M+1)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (3H, s), 1.56-1.67 (1H, m), 1.71-1.82 (1H, m), 2.28 (3H, s), 2.29 (3H, s), 3.18 (1H, d, J = 10.7 Hz), 3.24-3.40 (2H, m), 3.37 (3H, s), 3.44 (1H, d, J = 10.7 Hz), 3.52-3.59 (2H, m), 3.81-3.87 (2H, m), 4.31 (2H, t, J = 13.3 Hz), 7.14-7.54 (5H, m).
IR (ATR): 2877, 2213, 1610, 1537, 1509, 1473, 1431, 1366, 1342, 1279, 1253, 1207, 1162, 1140, 1099, 1030, 1008, 958, 934 cm-1.
Anal. Calcd for C25H30F2N6O2: C, 61.97; H, 6.24; N, 17.34; F, 7.84. Found: C, 62.00; H, 6.27; N, 17.30; F, 7.35.
［参考例４９］
tert-ブチル {(3S)-1-[8-シアノ-2-(2-フルオロ-1-ヒドロキシエチル)-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-3-メチルピロリジン-3-イル}メチルカルバメート (I-49)
【０２６５】
【化７９】
2010070502.tif 000081
【０２６６】
tert-ブチル [(3S)-1-(8-シアノ-7-メチル-2-オキシラン-2-イル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-3-メチルピロリジン-3-イル]メチルカルバメート (I-21) (145 mg, 0.30 mmol) にトリエチルアミン トリハイドロフルオリド (5 ml) を加え、90℃のオイルバス上にて15時間加熱還流した。本反応液に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、これをクロロホルムで抽出した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物を濾別し、その濾液を濃縮して得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（溶離液；クロロホルム：酢酸エチル=1：1, v/v）、標記化合物50 mg (33%) を無色固体として得た。
ESI-MS m/z: 509 (M+1)+.
HRESI-MS m/z: 509.2660 (Calcd for C27H34FN6O3 509.2676).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19-1.22 (3H, m), 1.41-1.43 (9H, m), 1.86-2.03 (2H, m), 2.27-2.30 (3H, m), 2.75 (3H, s), 3.09-3.17 (1H, m), 3.23 (1H, t, J = 6.3 Hz), 3.46-3.56 (1H, m), 3.58-3.71 (2H, m), 4.75-4.98 (2H, m), 5.17-5.32 (1H, m), 7.07-7.13 (1H, m), 7.25-7.31 (1H, m), 7.39-7.54 (3H, m).
［参考例５０］
tert-ブチル {(3S)-1-[8-シアノ-2-(フルオロアセチル)-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-3-メチルピロリジン-3-イル}メチルカルバメート (I-50)
【０２６７】
【化８０】
2010070502.tif 000082
【０２６８】
tert-ブチル {(3S)-1-[8-シアノ-2-(2-フルオロ-1-ヒドロキシエチル)-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-3-メチルピロリジン-3-イル}メチルカルバメート (I-49) (40 mg, 0.08 mmol) のジクロロメタン (1 ml) 溶液に、室温にてDess-Martin periodinane (100 mg, 0.24 mmol) を加え、室温にて15時間撹拌した。氷冷下、本反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および10%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、室温にて1時間撹拌した。この混合液を酢酸エチルで抽出し、得られた有機相を飽和食塩水で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物を濾別し、その濾液を濃縮して得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（溶離液；ノルマルヘキサン：酢酸エチル=1：1, v/v）、標記化合物29 mg (73%) を淡黄色固体として得た。
HRESI-MS m/z: 507.2548 (Calcd for C27H32FN6O3 507.2520).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (3H, s), 1.43 (9H, s), 1.89-2.05 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.75 (3H, s), 3.14-3.22 (1H, m), 3.52-3.74 (3H, m), 5.80 (2H, d, J = 46.9 Hz), 7.09-7.13 (1H, m), 7.29-7.33 (1H, m), 7.42-7.54 (3H, m).
［参考例５１］
tert-ブチル {(3S)-1-[8-シアノ-7-メチル-6-フェニル-2-(1,1,2-トリフルオロエチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-3-メチルピロリジン-3-イル}メチルカルバメート (I-51)
【０２６９】
【化８１】
2010070502.tif 000083
【０２７０】
tert-ブチル {(3S)-1-[8-シアノ-2-(フルオロアセチル)-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-3-メチルピロリジン-3-イル}メチルカルバメート (I-50) (28 mg, 0.06 mmol) のジクロロメタン (1 ml) 溶液に、氷冷下、(ジエチルアミノ)サルファートリフルオリド (72 μl, 0.6 mmol) を加え、室温にて16時間撹拌した。本反応液に氷冷下、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、これを酢酸エチルで抽出し、得られた有機相を飽和食塩水で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物を濾別し、その濾液を濃縮して得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（溶離液；ノルマルヘキサン：酢酸エチル=2：1, v/v）、標記化合物28 mg (96%) を無色固体として得た。
HRESI-MS m/z: 529.2528 (Calcd for C27H32F3N6O2 529.2539).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20 (3H, s), 1.42 (9H, s), 1.85-2.06 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.76 (3H, s), 3.09-3.19 (1H, m), 3.32-3.51 (1H, m), 3.67-3.82 (2H, m), 5.04 (2H, dt, J= 12.0, 46.1 Hz), 7.07-7.14 (1H, m), 7.27-7.32 (1H, m), 7.40-7.55 (3H, m).
［実施例１８］
7-メチル-5-[(3S)-3-メチル-3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル]-6-フェニル-2-(1,1,2-トリフルオロエチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-カルボニトリル (#18)
【０２７１】
【化８２】
2010070502.tif 000084
【０２７２】
tert-ブチル {(3S)-1-[8-シアノ-7-メチル-6-フェニル-2-(1,1,2-トリフルオロエチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-3-メチルピロリジン-3-イル}メチルカルバメート (I-51) (28.0 mg, 0.05 mmol) のジクロロメタン (1 ml) 溶液にトリフルオロ酢酸 (0.5 ml) を加え、室温にて2時間撹拌した。本反応液を減圧濃縮後、得られた残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、これをクロロホルムで抽出した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物を濾別し、その濾液を濃縮して得られた残留物を、プレパラティブTLCにて精製し（溶離液；クロロホルム：メタノール=10：1, v/v）、標記化合物10 mg (44%) を無色固体として得た。
ESI-MS m/z: 429 (M+1)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.17 (3H, s), 1.59-1.88 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.31 (3H, s), 3.17 (1H, d, J= 10.5 Hz), 3.23-3.29 (1H, m), 3.34-3.40 (1H, m), 3.50 (1H, d, J = 10.5 Hz), 5.04 (2H, dt, J = 12.1, 46.1 Hz), 7.16-7.24 (2H, m), 7.42-7.53 (3H, m).
IR (ATR): 3057, 2965, 2892, 2808, 2667, 2456, 2213, 1610, 1534, 1511, 1473, 1439, 1391, 1374, 1341, 1279, 1261, 1205, 1170, 1118, 1085, 1052, 1021, 998 cm-1.
Anal. Calcd for C22H23F3N6: C, 61.67; H, 5.41; N, 19.61. Found: C, 61.76; H, 5.36; N, 19.37.
［参考例５２］
tert-ブチル {(3R)-1-[8-シアノ-2-(1,1-ジフルオロエチル)-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-4-フルオロ-3-メチルピロリジン-3-イル}メチルカルバメート (I-52)
【０２７３】
【化８３】
2010070502.tif 000085
【０２７４】
tert-ブチル [(3R)-1-(2-アセチル-8-シアノ-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-4-フルオロ-3-メチルピロリジン-3-イル]メチルカルバメート (I-15) (146 mg, 0.29 mmol) のジクロロメタン溶液 (3.0 ml) に氷冷下、(ジエチルアミノ)サルファー トリフルオリド (377 μl, 2.88 mmol) を加え、室温にて16時間撹拌した。本反応液に氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えることによってクエンチし、これをジクロロメタンで抽出した。その有機相を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、不溶物を濾別後、その濾液を減圧濃縮して得られた残渣を中圧液体クロマトグラフィー (固定相：シリカゲル；移動相：ジクロロメタン：メタノール＝50：1, v/v) にて精製し、標記化合物140 mg (92%) を淡茶白色固体として得た。
ESI-MS m/z: 529 (M+1)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.27-1.32 (3H, m), 1.43 (9H, s), 2.16 (3H, t, J = 18.5 Hz), 2.30 (3H, s), 2.82-2.86 (3H, m), 3.34-3.49 (1H, m), 3.54-3.68 (1H, m), 3.69-3.77 (2H, m), 5.19-5.42 (1H, m), 7.19-7.24 (2H, m), 7.44-7.55 (3H, m).
［実施例１９］
2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-[(3R)-4-フルオロ-3-メチル-3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル]-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-カルボニトリル (#19)
【０２７５】
【化８４】
2010070502.tif 000086
【０２７６】
tert-ブチル {(3R)-1-[8-シアノ-2-(1,1-ジフルオロエチル)-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-4-フルオロ-3-メチルピロリジン-3-イル}メチルカルバメート (140 mg, 0.27 mmol) のジクロロメタン溶液 (3.0 ml) に氷冷下、トリフルオロ酢酸(3.0 ml) を加え、室温で1.5時間撹拌した。本反応液を濃縮後、得られた残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、これをジクロロメタン：メタノール (10：1, v/v) で抽出した。その有機相を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、不溶物を濾別後、その濾液を減圧濃縮して得られた残渣をプレパラティブTLC（溶離液：ジクロロメタン：メタノール＝15：1, v/v) にて精製し、標記化合物99 mg (87%) をオフホワイト固体として得た。
ESI-MS m/z: 429 (M+1)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (3H, d, J= 2.8 Hz), 2.16 (3H, t, J = 18.6 Hz), 2.29 (3H, s), 2.32 (3H, s), 3.16 (1H, dd, J = 11.0, 2.1 Hz), 3.29 (1H, dd, J = 26.4, 12.6 Hz), 3.41 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.11 (1H, ddd, J = 37.0, 12.8, 4.1 Hz), 4.60 (1H, dd, J = 53.0, 3.9 Hz), 7.12-7.21 (1H, m), 7.25-7.33 (1H, m), 7.43-7.57 (3H, m).
IR (ATR): 3362, 2971, 2212, 1610, 1512, 1433, 1377, 1328, 1266, 1201, 1182, 1134, 1082, 1050cm-1.
Anal. Calcd for C22H23F3N6・0.2H2O: C, 61.16; H, 5.46; N, 19.45; F, 13.19. Found: C, 61.13; H, 5.40; N, 19.13; F, 13.21.
［参考例５３］
tert-ブチル {3-[(1S)-1-フェニルエチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘクス-1-イル}カルバメート (I-53)
【０２７７】
【化８５】
2010070502.tif 000087
【０２７８】
3-[(1S)-1-フェニルエチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ノルマルヘキサン-1-カルボニトリル (WO98/13370に記載の方法にて合成) (3.0 g, 14.1 mmol) をメタノール (30 ml) に溶解し、室温にて2規定水酸化ナトリウム水溶液(30 ml) を加え、105℃に加熱して23時間撹拌した。室温に冷却した後、本反応液に2規定塩酸水溶液 (30 ml) を0℃にて滴下し、さらに10分間撹拌した。本混合液を減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付すことにより粗精製し、3-[(1S)-1-フェニルエチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ノルマルヘキサン-1-カルボン酸 (4.113 g: 不純物込重量) を茶色アモルファスとして得た。上記に得た酸をtert-ブタノール (100 ml) に溶解し、室温にてトリエチルアミン (3.2 ml, 22.56 mmol) およびジフェニルリン酸アジド(4.3 ml, 19.74 mmol) を加えた。本反応液を24時間加熱還流した後、室温に冷却した。本溶液の溶媒を減圧下に留去し得られた残留物を酢酸エチルおよび水で分画した。その水相をわけ、それを酢酸エチルで更に2回抽出した。これら有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム乾燥した。不溶物を濾別後、その濾液の溶媒を減圧下に留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝3：1, v/v流分より標記化合物2.38 g (56%) を淡黄色ゲルとして得た。
ESI-MS m/z: 303 (M+1)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.65-0.73 (1H, m), 1.26 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.20-1.32 (1H, m), 1.39 (9H, s), 1.48-1.58 (1H, m), 2.31 (1H, d, J= 8.3 Hz), 2.55-2.72 (1H, br), 2.78 (1H, d, J= 7.6 Hz), 3.09 (1H, d, J = 7.6 Hz), 3.34 (1H, q, J = 6.6 Hz), 4.65-5.05 (1H, br), 7.17-7.30 (5H, m).
［参考例５４］
tert-ブチル {3-[(1S)-1-フェニルエチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘクス-1-イル}カルバメート (I-54) 
【０２７９】
【化８６】
2010070502.tif 000088
【０２８０】
tert-ブチル {3-[(1S)-1-フェニルエチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘクス-1-イル}カルバメート (I-53) (2.30 g, 7.61 mmol) をジクロロメタン (10 ml) に溶解し、室温にてカルボベンジルオキシクロリド (6.5 ml, 45.63 mmol) を加えた。本混合溶液を17時間加熱還流した後、室温に冷却した。次いで、上記溶液をジクロロメタンおよび飽和食塩水で分画した。その有機相を無水硫酸ナトリウム乾燥した。不溶物を濾別後、その濾液の溶媒を減圧下に留去した。得られた残留物を中圧液体クロマトグラフィーで精製し（固定相：シリカゲル；移動相：ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝4：1, v/v）、標記化合物1.345 g (52%) を無色固体として得た。
HRESI-MS m/z: 333.18144 (Calcd for C18H25N2O4 333.18143).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.70 (1H, q, J = 5.4 Hz), 1.05 (1H, dd, J= 5.4, 7.1 Hz), 1.44 (9H, s), 1.60-1.73 (1H, br), 3.40-3.71 (3H, m), 3.80 (1H, d, J = 10.3 Hz), 4.90-5.10 (1H, br), 5.08 (1H, d, J = 12.5 Hz), 5.12 (1H, d, J = 12.5 Hz), 7.27-7.38 (5H, m).
IR (ATR): 3334, 1689, 1417, 1363, 1167, 1113 cm-1.
［参考例５５］
ベンジル 1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-アザビシクロ[3.1.0]ノルマルヘキサン-3-カルボキシレート (I-55)
【０２８１】
【化８７】
2010070502.tif 000089
【０２８２】
tert-ブチル {3-[(1S)-1-フェニルエチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘクス-1-イル}カルバメート (I-54) (500 mg, 1.50 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (10 ml) に溶解し、0℃にてヨウ化メチル (113 μl, 1.81 mmol) 次いで水素化ナトリウム (55% in paraffin liquid) (85 mg, 1.96 mmol) を加えた。同温で3.5時間撹拌した後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。本混合液を酢酸エチルで3回抽出した。それら有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム乾燥した。不溶物を濾別後、その濾液の溶媒を減圧下に留去した。得られた残留物を中圧液体クロマトグラフィーで精製し（固定相：シリカゲル；移動相：ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝3：1, v/v）、標記化合物482 mg (92%) を無色ゲルとして得た。
HRESI-MS m/z: 347.19712 (Calcd for C19H27N2O4 347.19708).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.72 (1H, t, J = 5.9 Hz), 1.07 (1H, dd, J= 5.9, 7.6 Hz), 1.46 (9H, s), 1.65-1.82 (1H, br), 2.86 (3H, d, J = 6.1 Hz), 3.30-3.40 (1H, br), 3.53-3.64 (2H, m), 3.80 (1H, dd, J = 10.3, 23.2 Hz), 5.11 (2H, t, J = 14.2 Hz), 7.28-7.39 (5H, m).
IR (ATR): 1693, 1416, 1358, 1155, 1107, 770, 698 cm-1.
［参考例５６］
エチル 5-{1-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘクス-3-イル}-8-シアノ-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボキシレート (I-56)
【０２８３】
【化８８】
2010070502.tif 000090
【０２８４】
ベンジル 1-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート (I-55) (395 mg, 1.14 mmol) をエタノール (8 ml) に溶解し、室温にて水酸化パラジウム (20% on carbon) (119 mg) を加えた。本懸濁液を室温にて常圧水素気流下2.5時間撹拌した。エタノールで洗浄しながら触媒を濾別し、その濾液を減圧濃縮した。得られた残留物にジクロロメタン (8 ml)、トリエチルアミン (477 μl, 3.42 mmol)、エチル 5-クロロ-8-シアノ-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボキシレート (I-4) (427 mg, 1.25 mmol) を加えた。本溶液を室温にて12時間撹拌後、12時間加熱還流した。さらに9日間室温にて撹拌した。本溶液に対し、0℃にて飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、10分間撹拌後、その混合液をジクロロメタンで3回抽出した。それら有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム乾燥した。不溶物を濾別後、その濾液の溶媒を減圧下に留去した。残留物を中圧液体クロマトグラフィーで精製し（固定相：シリカゲル；移動相：ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝3：1, v/v）、標記化合物287 mg (49%) を淡黄色固体として得た。
ESI-MS m/z: 517 (M+1)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.91 (1H, t, J = 7.1 Hz), 1.08-1.15 (1H, br), 1.42 (9H, s), 1.48 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.38-1.50 (1H, br), 1.59-1.67 (1H, br), 2.32 (3H, s), 2.79 (3H, s), 2.89 (1H, br d, J = 8.8 Hz), 3.15-3.30 (1H, br), 3.79 (1H, br d, J = 8.8 Hz), 3.92 (1H, d, J = 9.8 Hz), 4.54 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.19-7.27 (2H, m), 7.45-7.56 (3H, m).
［参考例５７］
tert-ブチル (3-{8-シアノ-2-[メトキシ(メチル)カルボニル]-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル}-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘクス-1-イル)メチルカルバメート (I-57)
【０２８５】
【化８９】
2010070502.tif 000091
【０２８６】
N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩 (162 mg, 1.66 mmol) をジクロロメタン (2.5 ml) に懸濁し、0℃にてトリメチルアルミニウム (1.05モルノルマルヘキサン溶液) (1.58 ml, 1.66 mmol) を滴下した。本溶液を同温にて15分間、ついで室温で1時間撹拌した後、再び0℃に冷却した後、エチル 5-{1-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘクス-3-イル}-8-シアノ-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボキシレート (I-56) (286 mg, 0.55 mmol) のジクロロメタン (4.5 ml) 溶液を滴下し、6時間40分撹拌した。本溶液に0℃にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (10 ml) を加え、15分間撹拌した後、これをジクロロメタンで3回抽出した。それら有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム乾燥した。不溶物を濾別後、その濾液の溶媒を減圧下に留去した。得られた残留物をプレパラティブTLCで精製し（移動相：クロロホルム：アセトン＝95：5, v/v）、標記化合物290 mg (98%) を無色固体として得た。
ESI-MS m/z: 532 (M+1)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (1H, dd, J = 6.1, 7.6 Hz), 1.08-1.17 (1H, br), 1.40 (9H, s), 1.55-1.65 (1H, br), 2.33 (3H, s), 2.73-2.80 (1H, br), 2.77 (3H, s), 3.05-3.15 (1H, br), 3.40-3.50 (3H, br), 3.76 (1H, d, J = 9.0 Hz), 3.90 (3H, s), 3.95-4.03 (1H, br), 7.15-7.23 (2H, m), 7.43-7.54 (3H, m).
［参考例５８］
tert-ブチル [3-(2-アセチル-8-シアノ-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘクス-1-イル]メチルカルバメート (I-58)
【０２８７】
【化９０】
2010070502.tif 000092
【０２８８】
tert-ブチル (3-{8-シアノ-2-[メトキシ(メチル)カルボニル]-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル}-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘクス-1-イル)メチルカルバメート (I-57) (290 mg, 0.55 mmol) をジクロロメタン (6 ml) に溶解し、窒素気流下0℃にて臭化メチルマグネシウム(0.97モルテトラヒドロフラン溶液) (1.1 ml, 1.09 mmol) を加えた。同温で3.5時間撹拌した後、本溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、さらに15分撹拌した。本混合液をジクロロメタンで3回抽出した。それら有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム乾燥した。不溶物を濾別後、その濾液の溶媒を減圧下に留去した。得られた残留物をプレパラティブTLCで精製し（移動相：クロロホルム：アセトン＝95：5, v/v）、標記化合物186 mg (70%) を淡黄色固体として得た。
ESI-MS m/z: 487 (M+1)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.92 (1H, dd, J = 6.1, 7.6 Hz), 1.14 (1H, br s), 1.42 (9H, s), 1.64 (1H, br s), 2.33 (3H, s), 2.79 (3H, s), 2.81 (3H, s), 2.78-2.90 (1H, br), 3.13-3.28 (1H, br), 3.75 (1H, d, J = 9.0 Hz), 3.94 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.17-7.25 (2H, m), 7.45-7.55 (3H, m).
［参考例５９］
tert-ブチル {3-[8-シアノ-2-(1,1-ジフルオロエチル)-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘクス-1-イル}メチルカルバメート (I-59)
【０２８９】
【化９１】
2010070502.tif 000093
【０２９０】
tert-ブチル [3-(2-アセチル-8-シアノ-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘクス-1-イル]メチルカルバメート (I-58) (185 mg, 0.38 mmol) をジクロロメタン (4 ml) に溶解し、窒素気流下0℃にて (ジエチルアミノ)サルファートリフルオリド (502 μl, 3.80 mmol) を加えた。本溶液は、0℃から徐々に室温に昇温しながら17時間撹拌し、再度0℃に冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (15 ml) を滴下し、同温にて15分間撹拌した。本混合液をジクロロメタンで3回抽出した。それら有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム乾燥した。不溶物を濾別後、その濾液の溶媒を減圧下に留去した。得られた残留物をプレパラティブTLCで精製し（固定相：シリカゲル；移動相：クロロホルム：アセトン＝95：5, v/v）、標記化合物186 mg (96%) を淡黄色固体として得た。
HRESI-MS m/z: 509.24503 (Calcd for C27H31F2N6O2509.24765).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.89 (1H, t, J = 7.6 Hz), 1.10 (1H, t, J= 4.4 Hz), 1.41 (9H, s), 1.55-1.65 (1H, br), 2.17 (3H, t, J = 18.5 Hz), 2.33 (3H, s), 2.78 (3H, s), 2.84 (1H, d, J = 9.0 Hz), 3.10-3.20 (1H, br), 3.78 (1H, d, J = 9.0 Hz), 3.86 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.15-7.22 (2, m), 7.43-7.55 (3H, m).
［実施例２０］
2-(1,1-ジフルオロエチル)-7-メチル-5-[1-(メチルアミノ)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘクス-3-イル]-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-カルボニトリル (#20)
【０２９１】
【化９２】
2010070502.tif 000094
【０２９２】
tert-ブチル {3-[8-シアノ-2-(1,1-ジフルオロエチル)-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘクス-1-イル}メチルカルバメート (I-59) (185 mg, 0.36 mmol) をジクロロメタン (4 ml) に溶解し、室温にてトリフルオロ酢酸 (2 ml) を加えた。本溶液は同温にて5時間撹拌した後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をクロロホルム (15 ml) に溶解し、これに室温下飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (10 ml) を加え、10分間激しく撹拌した。その水相を分け、これをクロロホルムで更に3回抽出した。それら有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム乾燥した。不溶物を濾別後、その濾液の溶媒を減圧下に留去した。得られた残留物をプレパラティブTLCで精製し（移動相：クロロホルム：メタノール＝9：1, v/v）、標記化合物113 mg (76%) を黄色固体として得た。
ESI-MS m/z: 409 (M+1)+.
HRESI-MS m/z: 409.19418 (Calcd for C22H23F2N6 409.19523).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.75-0.95 (2H, m), 1.20-1.40 (2H, m), 2.17 (3H, t, J = 18.3 Hz), 2.33 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.97 (1H, d, J= 9.3 Hz), 3.05 (1H, d, J = 9.3 Hz), 3.67 (1H, d, J = 9.3 Hz), 3.95 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.15-7.25 (2H, m), 7.45-7.60 (3H, m).
IR (ATR): 2213, 1612, 1510, 1502, 1441, 1269, 1181, 1149, 938, 914, 769, 705 cm-1.
Anal. Calcd for C22H22F2N6・0.25H2O: C, 63.99; H, 5.49; N, 20.35; F, 9.20. Found: C, 64.16; H, 5.37; N, 20.13; F, 9.03.
［参考例６０］
tert-ブチル 3-エチル-5-オキソ-1-[(1R)-1-フェニルエチル]ピロリジン-3-カルボキシレート (I-60)
【０２９３】
【化９３】
2010070502.tif 000095
【０２９４】
tert-ブチル 5-オキソ-1-[(1R)-1-フェニルエチル]ピロリジン-3-カルボキシレート (WO2006/12379241に記載の方法にて合成) (27.2 g, 94.0 mmol) およびヨウ化エチル (18.8 ml, 235 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (190 ml) 溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム (55% in paraffin liquid) (10.25 g, 235 mmol) を加え、室温にて3時間撹拌した。本反応液を氷冷下、10%クエン酸水溶液に注ぎ、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。得られた有機相を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物を濾別し、その濾液を濃縮して得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（溶離液；ノルマルヘキサン：酢酸エチル=3：1, v/v）、標記化合物 (I-60a, 低極性, 7.44 g, 25%, 淡黄色油状物質) および (I-60b, 高極性, 9.53 g, 32%, 無色固体) を得た。
I-60a
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.72 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.45 (9H, s), 1.52 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.51-1.61 (2H, m), 2.30 (1H, d, J = 17.1 Hz), 2.73 (1H, d, J= 10.3 Hz), 2.89 (1H, d, J = 17.1 Hz), 3.63 (1H, d, J = 10.3 Hz), 5.50 (1H, q, J = 7.1 Hz), 7.26-7.37 (5H, m).
I-60b
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.34 (9H, s), 1.51 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.59-1.82 (2H, m), 2.31 (1H, d, J = 17.1 Hz), 2.93 (1H, d, J= 17.1 Hz), 3.11 (1H, d, J = 10.3 Hz), 3.32 (1H, d, J = 10.3 Hz), 5.49 (1H, q, J = 7.1 Hz), 7.24-7.35 (5H, m).
［参考例６１］
3-エチル-5-オキソ-1-[(1R)-1-フェニルエチル]ピロリジン-3-カルボン酸 (I-61)
【０２９５】
【化９４】
2010070502.tif 000096
【０２９６】
tert-ブチル 3-エチル-5-オキソ-1-[(1R)-1-フェニルエチル]ピロリジン-3-カルボキシレート (I-60a) (1.10 g, 3.47 mmol) のジクロロメタン (40 ml) 溶液に、氷冷下、トリフルオロ酢酸 (20 ml) を加え、室温にて6時間撹拌した。本反応液を減圧濃縮後、得られた残留物をクロロホルムに溶解し、これを飽和食塩水で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物を濾別し、その濾液を濃縮して、標記化合物905 mg (100%) を無色油状物質として得た。
ESI-MS m/z: 262 (M+1)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.76 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.53 (3H, d, J= 7.1 Hz), 1.57-1.72 (2H, m), 2.42 (1H, d, J= 17.1 Hz), 2.81 (1H, d, J = 10.3 Hz), 2.98 (1H, d, J = 17.1 Hz), 3.73 (1H, d, J = 10.3 Hz), 5.51 (1H, q, J = 7.3 Hz), 7.25-7.38 (5H, m).
［参考例６２］
tert-ブチル {3-エチル-5-オキソ-1-[(1R)-1-フェニルエチル]ピロリジン-3-イル}カルバメート (I-62)
【０２９７】
【化９５】
2010070502.tif 000097
【０２９８】
3-エチル-5-オキソ-1-[(1R)-1-フェニルエチル]ピロリジン-3-カルボン酸 (I-61) (905 mg, 3.46 mmol) をトルエン (30 ml) に溶解し、トリエチルアミン (965 μl, 6.93 mmol) およびジフェニルリン酸アジド (822 μl, 3.81 mmol) を加え、室温にて30分間撹拌した後、125℃のオイルバス上にて2.5時間撹拌した。本反応液にtert-ブタノール (30 ml) を加え、100℃のオイルバス上にて15時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（溶離液；ノルマルヘキサン：酢酸エチル=1：2, v/v）、標記化合物524 mg (46%) を無色油状物質として得た。
ESI-MS m/z: 333 (M+1)+.
HRESI-MS m/z: 333.2176 (Calcd for C19H29N2O3 333.2178).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.74 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.43 (9H, s), 1.52 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.40-1.60 (1H, m), 1.69-1.89 (1H, m), 2.43 (1H, d, J = 16.6 Hz), 2.58 (1H, d, J = 16.6 Hz), 2.92 (1H, d, J = 10.3 Hz), 3.58-3.78 (1H, m), 4.49-4.66 (1H, m), 5.53 (1H, q, J = 7.3 Hz), 7.23-7.36 (5H, m).
［参考例６３］
tert-ブチル {3-エチル-5-オキソ-1-[(1R)-1-フェニルエチル]ピロリジン-3-イル}メチルカルバメート (I-63)
【０２９９】
【化９６】
2010070502.tif 000098
【０３００】
tert-ブチル {3-エチル-5-オキソ-1-[(1R)-1-フェニルエチル]ピロリジン-3-イル}カルバメート (I-62) (524 mg, 1.58 mmol) およびヨウ化メチル (128 μl, 2.05 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (10 ml) に溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム (55% in paraffin liquid) (82.5 mg, 1.89 mmol) を加え、氷冷下、1時間撹拌した。本反応液に氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、これを酢酸エチルで抽出し、得られた有機相を水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物を濾別し、その濾液を濃縮して得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（溶離液；ノルマルヘキサン：酢酸エチル=1：1, v/v）、標記化合物500 mg (92%) を無色油状物質として得た。
HRESI-MS m/z: 347.2368 (Calcd for C20H31N2O3 347.2335).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.61 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.39-1.60 (2H, m), 1.41 (9H, s), 1.53 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.50 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.77-2.83 (4H, m), 3.17-3.40 (1H, m), 3.56 (1H, d, J = 10.5 Hz), 5.50 (1H, q, J = 7.1 Hz), 7.22-7.37 (5H, m).
［参考例６４］
tert-ブチル {3-エチル-1-[(1R)-1-フェニルエチル]ピロリジン-3-イル}メチルカルバメート (I-64)
【０３０１】
【化９７】
2010070502.tif 000099
【０３０２】
tert-ブチル {3-エチル-5-オキソ-1-[(1R)-1-フェニルエチル]ピロリジン-3-イル}メチルカルバメート (I-63) (500 mg, 1.44 mmol) をテトラヒドロフラン (10 ml) に溶解し、氷冷下、ボラン・テトラヒドロフランコンプレックス (1.03モルテトラヒドロフラン溶液) (5.60 ml, 5.77 mmol) を加え、室温にて15時間撹拌した。本反応液に、エタノール (10 ml)、トリエチルアミン (3 ml) および水 (3 ml) を加え、90℃のオイルバス上にて3時間撹拌した。本反応液を減圧濃縮後、得られた残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和食塩水で洗浄した。これを無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物を濾別し、その濾液を濃縮して得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（溶離液；ノルマルヘキサン：酢酸エチル=1：1, v/v）、標記化合物452 mg (94%) を無色油状物質として得た。
HRESI-MS m/z: 333.2545 (Calcd for C20H33N2O2 333.2542).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.83 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.35 (3H, d, J= 6.6 Hz), 1.42 (9H, s), 1.76-1.97 (3H, m), 2.13-2.24 (1H, m), 2.44 (1H, q, J = 7.9 Hz), 2.53-2.63 (1H, m), 2.72 (1H, d, J = 10.0 Hz), 2.79 (1H, d, J = 10.3 Hz), 2.84 (3H, s), 3.22 (1H, q, J = 6.5 Hz), 7.19-7.33 (5H, m).
［参考例６５］
tert-ブチル (3-エチルピロリジン-3-イル)メチルカルバメート (I-65)
【０３０３】
【化９８】
2010070502.tif 000100
【０３０４】
tert-ブチル {3-エチル-1-[(1R)-1-フェニルエチル]ピロリジン-3-イル}メチルカルバメート (I-64) (452 mg, 1.36 mmol) を1,4-ジオキサン (10 ml) に溶解し、水酸化パラジウム触媒(20% on carbon) (100 mg) を加え、水素雰囲気下、70℃のオイルバス上にて3時間撹拌した。反応液を濾過し、その濾液を減圧濃縮して、標記化合物297 mg (96%) を無色油状物質として得た。
ESI-MS m/z: 229 (M+1)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.89 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.46 (9H, s), 1.65-1.87 (2H, m), 1.92-2.01 (1H, m), 2.03-2.15 (1H, m), 2.90 (3H, s), 2.91-3.06 (2H, m), 3.12 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.19 (1H, d, J = 11.7 Hz).
［参考例６６］
エチル 5-{3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-3-エチルピロリジン-1-イル}-8-シアノ-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボキシレート (I-66)
【０３０５】
【化９９】
2010070502.tif 000101
【０３０６】
エチル 5-クロロ-8-シアノ-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボキシレート (I-4) (403 mg, 1.18 mmol) のジクロロメタン (10 ml) 溶液に、tert-ブチル (3-エチルピロリジン-3-イル)メチルカルバメート (I-65) (297 mg, 1.30 mmol) およびトリエチルアミン (214 μl, 1.54 mmol) を加え、室温にて15時間撹拌した。本反応液を減圧濃縮後、得られた残留物を酢酸エチルで溶解し、これを水および飽和食塩水で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物を濾別し、その濾液を濃縮して得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（溶離液；クロロホルム：酢酸エチル=4：1, v/v）、標記化合物546 mg (87%) を無色固体として得た。
HRESI-MS m/z: 533.2861 (Calcd for C29H37N6O4 533.2876).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.84 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.42 (9H, s), 1.48 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.52-1.60 (1H, m), 1.72-1.87 (1H, m), 1.99-2.08 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.77 (3H, s), 3.10-3.23 (1H, m), 3.34-3.64 (1H, m), 3.65-3.77 (2H, m), 4.54 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.13-7.52 (5H, m).
［参考例６７］
tert-ブチル (1-{8-シアノ-2-[メトキシ(メチル)カルバモイル]-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル}-3-エチルピロリジン-3-イル)メチルカルバメート (I-67)
【０３０７】
【化１００】
2010070502.tif 000102
【０３０８】
N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩 (103 mg, 1.05 mmol) のトルエン (3 ml) 懸濁液に、室温にてトリメチルアルミニウム (1.05モルノルマルヘキサン溶液) (1.00 ml, 1.05 mmol) を加え、室温にて1時間撹拌した。反応液にエチル5-{3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-3-エチルピロリジン-1-イル}-8-シアノ-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボキシレート (I-66) (224 mg, 0.42 mmol) のジクロロメタン (2 ml) 溶液を加え、室温にて15時間撹拌した。本反応液に氷冷下、1規定塩酸水溶液を加え、これを酢酸エチルで抽出した。得られた有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物を濾別し、その濾液を濃縮して得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（溶離液；クロロホルム：酢酸エチル=1：2, v/v）、標記化合物230 mg (100%) を淡黄色油状物質として得た。
ESI-MS m/z: 548 (M+1)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.81 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.41 (9H, s), 1.53-1.64 (1H, m), 1.71-1.86 (1H, m), 1.97-2.06 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.75 (3H, s), 3.17-3.25 (1H, m), 3.18 (3H, s), 3.23 (3H, s), 3.49-3.70 (3H, m), 7.09-7.14 (1H, m), 7.25-7.30 (1H, m), 7.40-7.54 (3H, m).
［参考例６８］
tert-ブチル [1-(2-アセチル-8-シアノ-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-3-エチルピロリジン-3-イル]メチルカルバメート (I-68)
【０３０９】
【化１０１】
2010070502.tif 000103
【０３１０】
tert-ブチル (1-{8-シアノ-2-[メトキシ(メチル)カルバモイル]-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル}-3-エチルピロリジン-3-イル)メチルカルバメート (I-67) (230 mg, 0.42 mmol) のジクロロメタン (3 ml) 溶液に、氷冷下、臭化メチルマグネシウム(0.97モルテトラヒドロフラン) (866 μl, 0.84 mmol) を加え、0℃にて2時間撹拌した。氷冷下、本反応液に飽和塩化アンモニウムを加え、これを酢酸エチルで抽出し、得られた有機相を飽和食塩水で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物を濾別し、その濾液を濃縮して得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（溶離液；クロロホルム：酢酸エチル=3：1, v/v）、標記化合物135 mg (64%) を淡黄色固体として得た。
HRESI-MS m/z: 503.2742 (Calcd for C28H35N6O3 503.2771).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.84 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.42 (9H, s), 1.50-1.61 (1H, m), 1.74-1.89 (1H, m), 2.00-2.08 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.77 (3H, s), 2.81 (3H, s), 3.16-3.24 (1H, m), 3.45-3.57 (1H, m), 3.64-3.74 (2H, m), 7.09-7.55 (5H, m).
［参考例６９］
tert-ブチル {1-[8-シアノ-2-(1,1-ジフルオロエチル)-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-3-エチルピロリジン-3-イル}メチルカルバメート (I-69)
【０３１１】
【化１０２】
2010070502.tif 000104
【０３１２】
tert-ブチル [1-(2-アセチル-8-シアノ-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-3-エチルピロリジン-3-イル]メチルカルバメート (I-68) (134 mg, 0.27 mmol) のジクロロメタン (2 ml) 溶液に、氷冷下、(ジエチルアミノ)サルファートリフルオリド (349 μl, 2.67 mmol) を加え、室温にて15時間撹拌した。本溶液に、氷冷下、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、これを酢酸エチルで抽出し、得られた有機相を飽和食塩水で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物を濾別し、その濾液を濃縮して得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（溶離液；クロロホルム：酢酸エチル=4：1, v/v）、標記化合物104 mg (74%) を淡黄色固体として得た。
HRESI-MS m/z: 525.2778 (Calcd for C28H35F2N6O2 525.2790).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.84 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.42 (9H, s), 1.48-1.60 (1H, m), 1.73-1.85 (1H, m), 1.97-2.06 (2H, m), 2.17 (3H, t, J = 18.7 Hz), 2.29 (3H, s), 2.78 (3H, s), 3.08-3.19 (1H, m), 3.30-3.44 (1H, m), 3.68-3.77 (2H, m), 7.09-7.53 (5H, m).
［実施例２１］
2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-[3-エチル-3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル]-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-カルボニトリル (#21)
【０３１３】
【化１０３】
2010070502.tif 000105
【０３１４】
tert-ブチル {1-[8-シアノ-2-(1,1-ジフルオロエチル)-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-3-エチルピロリジン-3-イル}メチルカルバメート (I-69) (104 mg, 0.20 mmol) のジクロロメタン (2 ml) 溶液に、氷冷下、トリフルオロ酢酸 (1 ml) を加え、室温にて2時間撹拌した。本反応液を減圧濃縮後、得られた残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、これをクロロホルムで抽出した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物を濾別し、その濾液を濃縮して得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（溶離液；クロロホルム：メタノール=10：1, v/v）、標記化合物69 mg (82%) を淡黄色固体として得た。
ESI-MS m/z: 425 (M+1)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.80 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.40-1.53 (2H, m), 1.53-1.64 (1H, m), 1.68-1.78 (1H, m), 2.17 (3H, t, J = 18.6 Hz), 2.21 (3H, s), 2.29 (3H, s), 3.19-3.26 (2H, m), 3.32-3.46 (2H, m), 7.15-7.25 (2H, m), 7.41-7.52 (3H, m).
IR (ATR): 3361, 3058, 2969, 2941, 2880, 2862, 2799, 2211, 1609, 1536, 1510, 1471, 1443, 1386, 1366, 1347, 1311, 1270, 1247, 1237, 1201, 1178, 1135, 1097, 1073, 1042, 1024, 1003, 968 cm-1.
Anal. Calcd for C23H26F2N6: C, 65.08; H, 6.17; N, 19.80; F, 8.95. Found: C, 64.96; H, 6.11; N, 19.58; F, 8.74.
［参考例７０］
3-エチル-5-オキソ-1-[(1R)-1-フェニルエチル]ピロリジン-3-カルボン酸 (I-70)
【０３１５】
【化１０４】
2010070502.tif 000106
【０３１６】
tert-ブチル 3-エチル-5-オキソ-1-[(1R)-1-フェニルエチル]ピロリジン-3-カルボキシレート (I-60b) (1.14 g, 3.59 mmol) のジクロロメタン (40 ml) 溶液に、氷冷下、トリフルオロ酢酸 (20 ml) を加え、室温にて17時間撹拌した。本反応液を減圧濃縮後、得られた残留物をクロロホルムに溶解し、これを飽和食塩水で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物を濾別し、その濾液を濃縮して、標記化合物938 mg (100%) を無色油状物質として得た。
ESI-MS m/z: 262 (M+1)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.92 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.53 (3H, d, J= 7.3 Hz), 1.75-1.85 (2H, m), 2.47 (1H, d, J= 17.3 Hz), 2.98 (1H, d, J = 17.3 Hz), 3.18 (1H, d, J = 10.5 Hz), 3.36 (1H, d, J = 10.5 Hz), 5.49 (1H, q, J = 7.3 Hz), 7.21-7.38 (5H, m).
［参考例７１］
tert-ブチル {3-エチル-5-オキソ-1-[(1R)-1-フェニルエチル]ピロリジン-3-イル}カルバメート (I-71)
【０３１７】
【化１０５】
2010070502.tif 000107
【０３１８】
3-エチル-5-オキソ-1-[(1R)-1-フェニルエチル]ピロリジン-3-カルボン酸 (I-70) (938 mg, 3.59 mmol) をトルエン (30 ml) に溶解し、トリエチルアミン (1.00 ml, 7.18 mmol) およびジフェニルリン酸アジド (813 μl, 3.77 mmol) を加え、室温にて2時間撹拌した。本反応液にtert-ブタノール (30 ml) を加え、100℃のオイルバス上にて15時間撹拌した。本反応液を減圧濃縮後、得られた残留物を酢酸エチルに溶解し、これを飽和食塩水で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物を濾別し、その濾液を濃縮して得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（溶離液；ノルマルヘキサン：酢酸エチル=1：2, v/v）、標記化合物481 mg (40%) を無色油状物質として得た。
ESI-MS m/z: 333 (M+1)+.
HRESI-MS m/z: 333.2203 (Calcd for C19H29N2O3 333.2178).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.35 (9H, s), 1.51 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.63-1.81 (2H, m), 2.46-2.64 (2H, m), 3.20-3.35 (2H, m), 4.38-4.54 (1H, m), 5.45-5.59 (1H, m), 7.21-7.41 (5H, m).
［参考例７２］
tert-ブチル {3-エチル-5-オキソ-1-[(1R)-1-フェニルエチル]ピロリジン-3-イル}メチルカルバメート (I-72)
【０３１９】
【化１０６】
2010070502.tif 000108
【０３２０】
tert-ブチル {3-エチル-5-オキソ-1-[(1R)-1-フェニルエチル]ピロリジン-3-イル}カルバメート (I-71) (481 mg, 1.45 mmol) およびヨウ化メチル (117 μl, 1.88 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (6 ml) に溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム (55% in paraffin liquid) (76 mg, 1.74 mmol) を加え、同温で6時間撹拌した。本反応液に氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、これを酢酸エチルで抽出し、得られた有機相を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物を濾別し、その濾液を濃縮して得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（溶離液；ノルマルヘキサン：酢酸エチル=1：2, v/v）、標記化合物270 mg (54%) を無色油状物質として得た。
HRESI-MS m/z: 347.2342 (Calcd for C20H31N2O3 347.2335).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.91 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.39 (9H, s), 1.52 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.66-1.80 (1H, m), 1.83-1.97 (1H, m), 2.53 (1H, d, J = 16.1 Hz), 2.75 (1H, d, J = 16.1 Hz), 2.76 (3H, s), 3.18 (1H, d, J = 10.5 Hz), 3.43-3.71 (1H, m), 5.52 (1H, q, J = 7.3 Hz), 7.23-7.39 (5H, m).
［参考例７３］
tert-ブチル {3-エチル-1-[(1R)-1-フェニルエチル]ピロリジン-3-イル}メチルカルバメート (I-73)
【０３２１】
【化１０７】
2010070502.tif 000109
【０３２２】
tert-ブチル {3-エチル-5-オキソ-1-[(1R)-1-フェニルエチル]ピロリジン-3-イル}メチルカルバメート (I-72) (269 mg, 0.78 mmol) をテトラヒドロフラン (5 ml) に溶解し、氷冷下、ボラン・テトラヒドロフランコンプレックス (1.03モルテトラヒドロフラン溶液) (3.02 ml, 3.11 mmol) を加え、室温にて18時間撹拌した。本反応液に、エタノール (20 ml)、トリエチルアミン (5 ml) および水 (5 ml) を加え、90℃のオイルバス上にて3時間撹拌した。本反応液を減圧濃縮後、酢酸エチルに溶解し、これを飽和食塩水で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物を濾別し、その濾液を濃縮して得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（溶離液；ノルマルヘキサン：酢酸エチル=2：1, v/v）、標記化合物211 mg (82%) を無色油状物質として得た。
HRESI-MS m/z: 333.2556 (Calcd for C20H33N2O2 333.2542).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.79 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.32 (3H, d, J= 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 1.77-2.00 (3H, m), 2.11-2.21 (1H, m), 2.38 (1H, dt, J = 9.0, 5.9 Hz), 2.57-2.65 (1H, m), 2.71 (1H, d, J = 9.8 Hz), 2.74-2.84 (1H, m), 2.82 (3H, s), 3.21 (1H, q, J= 6.6 Hz), 7.19-7.34 (5H, m).
［参考例７４］
tert-ブチル (3-エチルピロリジン-3-イル)メチルカルバメート (I-74)
【０３２３】
【化１０８】
2010070502.tif 000110
【０３２４】
tert-ブチル {3-エチル-1-[(1R)-1-フェニルエチル]ピロリジン-3-イル}メチルカルバメート (I-73) (211 mg, 0.64 mmol) を1,4-ジオキサン (6 ml) に溶解し、水酸化パラジウム触媒(20% on carbon) (40 mg) を加え、水素雰囲気下、70℃のオイルバス上にて3時間撹拌した。本反応液を濾過し、その濾液を減圧濃縮して、標記化合物139 mg (96%) を無色油状物質として得た。
ESI-MS m/z: 229 (M+1)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.89 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.46 (9H, s), 1.65-1.87 (2H, m), 1.92-2.00 (1H, m), 2.04-2.14 (1H, m), 2.90 (3H, s), 2.91-3.05 (2H, m), 3.11 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.18 (1H, d, J = 11.7 Hz).
［参考例７５］
エチル 5-{3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-3-エチルピロリジン-1-イル}-8-シアノ-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボキシレート (I-75)
【０３２５】
【化１０９】
2010070502.tif 000111
【０３２６】
エチル 5-クロロ-8-シアノ-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボキシレート (I-4) (187 mg, 0.55 mmol) のジクロロメタン (4 ml) 溶液に、tert-ブチル (3-エチルピロリジン-3-イル)メチルカルバメート (I-74) (138 mg, 0.60 mmol) およびトリエチルアミン (99.4 μl, 0.71 mmol) を加え、室温にて15時間撹拌した。本反応液を減圧濃縮後、酢酸エチルに溶解し、これを飽和食塩水で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物を濾別し、その濾液を濃縮して得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（溶離液；クロロホルム：酢酸エチル=4：1, v/v）、標記化合物259 mg (89%) を無色固体として得た。
HRESI-MS m/z: 533.2855 (Calcd for C29H37N6O4 533.2876).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.84 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.42 (9H, s), 1.47 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.51-1.63 (1H, m), 1.72-1.86 (1H, m), 1.99-2.07 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.77 (3H, s), 3.10-3.22 (1H, m), 3.37-3.76 (3H, m), 4.54 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.10-7.17 (1H, m), 7.24-7.30 (1H, m), 7.40-7.54 (3H, m).
［参考例７６］
tert-ブチル (1-{8-シアノ-2-[メトキシ(メチル)カルバモイル]-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル}-3-エチルピロリジン-3-イル)メチルカルバメート (I-76)
【０３２７】
【化１１０】
2010070502.tif 000112
【０３２８】
N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩 (118 mg, 1.21 mmol) のトルエン (4 ml) 懸濁液に、室温にてトリメチルアルミニウム (1.05モルノルマルヘキサン溶液) (1.15 ml, 1.21 mmol) を加え、同温にて1時間撹拌した。本溶液にエチル5-{3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-3-エチルピロリジン-1-イル}-8-シアノ-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボキシレート (I-75) (258 mg, 0.48 mmol) のジクロロメタン (3 ml) 溶液を加え、室温にて25時間撹拌した。本反応液に氷冷下、1規定塩酸水溶液を加え、これを酢酸エチルで抽出した。得られた有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物を濾別し、その濾液を濃縮して得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（溶離液；クロロホルム：酢酸エチル=1：2, v/v）、標記化合物204 mg (77%) を無色泡状物質として得た。
HRESI-MS m/z: 548.2979 (Calcd for C29H38N7O4 548.2985).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.81 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.41 (9H, s), 1.50-1.60 (1H, m), 1.74-1.82 (1H, m), 1.99-2.05 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.75 (3H, s), 3.18-3.26 (1H, m), 3.34-3.70 (6H, m), 3.91 (3H, s), 7.09-7.14 (1H, m), 7.24-7.30 (1H, m), 7.40-7.53 (3H, m).
［参考例７７］
tert-ブチル [1-(2-アセチル-8-シアノ-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-3-エチルピロリジン-3-イル]メチルカルバメート (I-77)
【０３２９】
【化１１１】
2010070502.tif 000113
【０３３０】
tert-ブチル (1-{8-シアノ-2-[メトキシ(メチル)カルバモイル]-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル}-3-エチルピロリジン-3-イル)メチルカルバメート (I-76) (204 mg, 0.37 mmol) のジクロロメタン (3 ml) 溶液に、氷冷下、臭化メチルマグネシウム(0.97モルテトラヒドロフラン) (768 μl, 0.75 mmol) を加え、0℃にて1時間撹拌した。氷冷下、本反応液に飽和塩化アンモニウムを加え、これを酢酸エチルで抽出し、得られた有機相を飽和食塩水で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物を濾別し、その濾液を濃縮して得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（溶離液；ノルマルヘキサン：酢酸エチル=1：1, v/v）、標記化合物 156 mg (83%) を無色固体として得た。
HRESI-MS m/z: 503.2760 (Calcd for C28H35N6O3 503.2771).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.84 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.42 (9H, s), 1.51-1.62 (1H, m), 1.75-1.88 (1H, m), 2.01-2.08 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.77 (3H, s), 2.81 (3H, s), 3.17-3.24 (1H, m), 3.47-3.56 (1H, m), 3.63-3.75 (2H, m), 7.10-7.15 (1H, m), 7.24-7.31 (1H, m), 7.41-7.54 (3H, m).
［参考例７８］
tert-ブチル {1-[8-シアノ-2-(1,1-ジフルオロエチル)-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-3-エチルピロリジン-3-イル}メチルカルバメート (I-78)
【０３３１】
【化１１２】
2010070502.tif 000114
【０３３２】
tert-ブチル [1-(2-アセチル-8-シアノ-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-3-エチルピロリジン-3-イル]メチルカルバメート (I-78) (156 mg, 0.31 mmol) のジクロロメタン (3 ml) 溶液に、氷冷下、(ジエチルアミノ)サルファートリフルオリド (407 μl, 3.10 mmol) を加え、室温にて15時間撹拌した。本反応液に、氷冷下、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、これを酢酸エチルで抽出し、得られた有機相を飽和食塩水で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物を濾別し、その濾液を濃縮して得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（溶離液；クロロホルム：酢酸エチル=4：1, v/v）、標記化合物153 mg (94%) を淡黄色固体として得た。
HRESI-MS m/z: 525.2809 (Calcd for C28H35F2N6O2 525.2790).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.84 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.42 (9H, s), 1.49-1.60 (1H, m), 1.73-1.86 (1H, m), 1.98-2.05 (2H, m), 2.17 (3H, t, J = 18.6 Hz), 2.29 (3H, s), 2.78 (3H, s), 3.08-3.20 (1H, m), 3.31-3.43 (1H, m), 3.69-3.77 (2H, m), 7.09-7.15 (1H, m), 7.24-7.30 (1H, m), 7.40-7.54 (3H, m).
［実施例２２］
2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-[3-エチル-3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル]-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-カルボニトリル (#22)
【０３３３】
【化１１３】
2010070502.tif 000115
【０３３４】
tert-ブチル {1-[8-シアノ-2-(1,1-ジフルオロエチル)-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-3-エチルピロリジン-3-イル}メチルカルバメート (I-78) (152 mg, 0.29 mmol) のジクロロメタン (2 ml) 溶液に、氷冷下、トリフルオロ酢酸 (1 ml) を加え、0℃にて3時間撹拌した。本反応液を減圧濃縮後、得られた残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、これをクロロホルムで抽出した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物を濾別し、その濾液を濃縮して得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（溶離液；クロロホルム：メタノール=10：1, v/v）、標記化合物94 mg (76%) を淡黄色固体として得た。
ESI-MS m/z: 425 (M+1)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.80 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.43-1.63 (3H, m), 1.73-1.77 (1H, m), 2.17 (3H, t, J = 18.6 Hz), 2.22 (3H, s), 2.29 (3H, s), 3.19-3.25 (2H, m), 3.34-3.45 (2H, m), 7.14-7.25 (2H, m), 7.41-7.52 (3H, m).
IR (ATR): 3058, 2968, 2941, 2880, 2862, 2799, 2211, 1609, 1536, 1510, 1471, 1443, 1386, 1367, 1347, 1311, 1270, 1247, 1236, 1201, 1179, 1136, 1097, 1073, 1042, 1024, 1003, 967 cm-1.
Anal. Calcd for C23H26F2N6: C, 65.08; H, 6.17; N, 19.80; F, 8.95. Found: C, 65.06; H, 6.18; N, 19.66; F, 8.92.
［参考例７９］
エチル 5-{(3S)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)(エチル)アミノ]ピロリジン-1-イル}-8-シアノ-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボキシレート (I-79)
【０３３５】
【化１１４】
2010070502.tif 000116
【０３３６】
エチル 5-クロロ-8-シアノ-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボキシレート (I-4) (200 mg, 0.59 mmol) のジクロロメタン (5 ml) 溶液に、(3S)-(-)-3-(エチルアミノ)ピロリジン (94.7 μl, 0.76 mmol) およびトリエチルアミン (123 μl, 0.88 mmol) を加え、室温にて15時間撹拌した。本反応液に室温にてジ-tert-ブチルジカーボネート (384 mg, 1.76 mmol) およびトリエチルアミン (123 μl, 0.88 mmol) を加え、室温にて15時間撹拌した。本反応液を減圧濃縮後、酢酸エチルに溶解し、これを飽和食塩水で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物を濾別し、その濾液を濃縮して得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（溶離液；クロロホルム：酢酸エチル=2：1, v/v）、標記化合物304 mg (100%) を無色固体として得た。
HRESI-MS m/z: 519.2673 (Calcd for C28H35N6O4 519.2720).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.02 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.12 (3H, t, J= 7.1 Hz), 1.41-1.51 (9H, m), 1.79-2.08 (2H, m), 2.32 (3H, s), 3.04-3.63 (7H, m), 4.54 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.10-7.18 (1H, m), 7.25-7.31 (1H, m), 7.40-7.55 (3H, m).
［参考例８０］
tert-ブチル [(3S)-1-{8-シアノ-2-[メトキシ(メチル)カルバモイル]-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル}ピロリジン-3-イル]エチルカルバメート (I-80)
【０３３７】
【化１１５】
2010070502.tif 000117
【０３３８】
N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩 (143 mg, 1.47 mmol) のトルエン (6 ml) 懸濁液に、室温にてトリメチルアルミニウム (1.05モルノルマルヘキサン溶液) (1.40 ml, 1.47 mmol) を加え、室温にて1時間撹拌した。本溶液に エチル 5-{(3S)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)(エチル)アミノ]ピロリジン-1-イル}-8-シアノ-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボキシレート (I-79) (304 mg, 0.59 mmol) のジクロロメタン (4 ml) 溶液を加え、室温にて15時間撹拌した。本反応液に氷冷下、1規定塩酸水溶液を加え、これを酢酸エチルで抽出した。得られた有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物を濾別し、その濾液を濃縮して得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（溶離液；クロロホルム：酢酸エチル=2：1, v/v）、標記化合物271 mg (87%) を無色油状物質として得た。
HRESI-MS m/z: 534.2843 (Calcd for C28H36N7O4 534.2829).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.35-1.45 (2H, m), 1.43 (9H, s), 1.73-1.99 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.97-3.12 (2H, m), 3.18 (3H, s), 3.25 (3H, s), 3.27-3.41 (2H, m), 4.34-4.63 (1H, m), 7.08-7.17 (1H, m), 7.24-7.30 (1H, m), 7.40-7.53 (3H, m).
［参考例８１］
tert-ブチル [(3S)-1-(2-アセチル-8-シアノ-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ピロリジン-3-イル]エチルカルバメート (I-81)
【０３３９】
【化１１６】
2010070502.tif 000118
【０３４０】
tert-ブチル [(3S)-1-{8-シアノ-2-[メトキシ(メチル)カルバモイル]-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル}ピロリジン-3-イル]エチルカルバメート (I-80) (270 mg, 0.51 mmol) のジクロロメタン (5 ml) 溶液に、氷冷下、臭化メチルマグネシウム(0.97モルテトラヒドロフラン) (1.04 ml, 1.01 mmol) を加え、0℃にて2時間撹拌した。氷冷下、本反応液に飽和塩化アンモニウムを加え、これを酢酸エチルで抽出し、得られた有機相を飽和食塩水で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物を濾別し、その濾液を濃縮して得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（溶離液；クロロホルム：酢酸エチル=3：1, v/v）、標記化合物163 mg (66%) を淡黄色固体として得た。
HRESI-MS m/z: 489.2579 (Calcd for C27H33N6O3 489.2614).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.01 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.39-1.57 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.78-2.03 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.81 (3H, s), 3.02-3.13 (2H, m), 3.28-3.42 (2H, m), 4.38-4.61 (1H, m), 7.10-7.19 (1H, m), 7.25-7.30 (1H, m), 7.41-7.55 (3H, m).
［参考例８２］
tert-ブチル {(3S)-1-[8-シアノ-2-(1,1-ジフルオロエチル)-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]ピロリジン-3-イル}エチルカルバメート (I-82)
【０３４１】
【化１１７】
2010070502.tif 000119
【０３４２】
tert-ブチル [(3S)-1-(2-アセチル-8-シアノ-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ピロリジン-3-イル]エチルカルバメート (I-81) (163 mg, 0.33 mmol) のジクロロメタン (3 ml) 溶液に、氷冷下、(ジエチルアミノ)サルファートリフルオリド (437 μl, 3.34 mmol) を加え、室温にて17時間撹拌した。本反応液に、氷冷下、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、これを酢酸エチルで抽出し、得られた有機相を飽和食塩水で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物を濾別し、その濾液を濃縮して得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（溶離液；クロロホルム：酢酸エチル=4：1, v/v）、標記化合物137 mg (80%) を淡黄色固体として得た。
HRESI-MS m/z: 511.2615 (Calcd for C27H33F2N6O2 511.2633).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.02 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.35-1.45 (1H, m), 1.44 (9H, s), 1.78-2.00 (2H, m), 2.17 (3H, t, J = 18.7 Hz), 2.31 (3H, s), 3.02-3.15 (2H, m), 3.24-3.65 (3H, m), 4.35-4.64 (1H, m), 7.09-7.16 (1H, m), 7.24-7.29 (1H, m), 7.41-7.54 (3H, m).
［実施例２３］
2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-[(3S)-3-(エチルアミノ)ピロリジン-1-イル]-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-カルボニトリル (#23)
【０３４３】
【化１１８】
2010070502.tif 000120
【０３４４】
tert-ブチル {(3S)-1-[8-シアノ-2-(1,1-ジフルオロエチル)-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]ピロリジン-3-イル}エチルカルバメート (I-82) (137 mg, 0.27 mmol) のジクロロメタン (2 ml) 溶液に、氷冷下、トリフルオロ酢酸 (1 ml) を加え、0℃にて2時間撹拌した。本反応液を減圧濃縮後、得られた残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、これをクロロホルムで抽出した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物を濾別し、その濾液を濃縮して得られた残留物を、プレパラティブTLCにて精製し（溶離液；クロロホルム：メタノール=10：1, v/v）、標記化合物84.0 mg (76%) を淡黄色固体として得た。
ESI-MS m/z: 411 (M+1)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.08 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.58-1.69 (1H, m), 1.91-2.04 (1H, m), 2.17 (3H, t, J = 18.7 Hz), 2.29 (3H, s), 2.52-2.63 (2H, m), 3.22-3.55 (5H, m), 7.15-7.24 (2H, m), 7.41-7.52 (3H, m).
IR (ATR): 3055, 2965, 2933, 2878, 2209, 1610, 1534, 1512, 1498, 1444, 1422, 1383, 1367, 1339, 1270, 1185, 1142, 1075, 1022, 1010 cm-1.
Anal. Calcd for C22H24F2N6: C, 64.37; H, 5.89; N, 20.47; F, 9.26. Found: C, 64.35; H, 5.97; N, 20.27; F, 9.16.
［参考例８３］
トリブチル[3-(メトキシメトキシ)シクロペント-1-エン-1-イル]スタナン (I-83)
【０３４５】
【化１１９】
2010070502.tif 000121
【０３４６】
3-(トリブチルスタニル)シクロペント-2-エン-1-オール (WO2003/064422に記載の方法に従って合成した) (11.6 g, 31.1 mmol) およびクロロメチルメチルエーテル (2.83 ml, 37.3 mmol) のジクロロメタン (300 ml) 溶液に、氷冷下、ジイソプロピルエチルアミン (7.58 ml, 43.5 mmol) およびジメチルアミノピリジン (380 mg, 3.11 mmol) を加え、室温にて14時間撹拌した。本反応液を減圧濃縮後、得られた残留物に酢酸エチルを加えて水および飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物を濾別し、その濾液を濃縮して得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル=4：1 v/v）、表記化合物12.0 g (93%) を無色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.73-1.05 (15H, m), 1.24-1.35 (6H, m), 1.39-1.57 (6H, m), 1.71-1.80 (1H, m), 2.12-2.20 (1H, m), 2.31-2.41 (1H, m), 2.55-2.65 (1H, m), 3.38 (3H, s), 4.68-4.77 (3H, m), 5.90-6.01 (1H, m).
［参考例８４］
エチル 8-シアノ-5-[3-(メトキシメチル)シクロペント-1-エン-1-イル]-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボキシレート (I-84)
【０３４７】
【化１２０】
2010070502.tif 000122
【０３４８】
エチル 5-クロロ-8-シアノ-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボキシレート (I-4) (1.0 g, 2.93 mmol)、トリブチル[3-(メトキシメトキシ)シクロペント-1-エン-1-イル]スタナン (I-83) (1.47 g, 3.52 mmol)、2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルフェノール (65 mg, 0.29 μmol) およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) (206 mg, 0.29 μmol) の1,4-ジオキサン (30 ml) 溶液を、80℃にて24時間撹拌した。本反応液を減圧濃縮して得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（溶離液；クロロホルム：酢酸エチル=1：1, v/v）、表記化合物1.06 g (84%) を淡黄色固体として得た。
HRESI-MS m/z: 433.1873 (Calcd for C24H25N4O4 433.1876).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.48 (3H, t, J = 7.07 Hz), 1.77-1.86 (1H, m), 2.23-2.32 (1H, m), 2.44 (3H, s), 2.58-2.63 (2H, m), 3.26 (3H, s), 4.44-4.58 (4H, m), 4.64-4.69 (1H, m), 6.00-6.02 (1H, m), 7.15-7.21 (2H, m), 7.43-7.50 (3H, m).
［参考例８５］
8-シアノ-N-メトキシ-5-[3-(メトキシメトキシ)シクロペント-1-エン-1-イル]-N,7-ジメチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボキサミド (I-85)
【０３４９】
【化１２１】
2010070502.tif 000123
【０３５０】
エチル 8-シアノ-5-[3-(メトキシメチル)シクロペント-1-エン-1-イル]-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボキシレート (I-84) (1.06 g, 2.45 mmol) のエタノール (24 ml) 溶液に、氷冷下、1規定水酸化ナトリウム水溶液 (3.68 ml, 3.68 mmol) を加え、室温にて14時間撹拌した。本反応液を減圧濃縮して得られた残留物に10%クエン酸水溶液を加え、これをクロロホルムで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物を濾別し、その濾液を減圧濃縮して得られた淡黄色泡状物質を、ジクロロメタン (24 ml) に溶解した。これに対し、氷冷下、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩 (359 mg, 3.68 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (497 mg, 3.68 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド (705 mg, 3.68 mmol) およびトリエチルアミン (1.02 ml, 7.35 mmol) を加え、室温にて15時間撹拌した。本反応液に酢酸エチルを加え、これを水および飽和食塩水にて洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物を濾別し、その濾液を減圧濃縮して得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（溶離液；クロロホルム：メタノール=20：1, v/v）、表記化合物960 mg (88%) を淡黄色泡状物質として得た。
HRESI-MS m/z: 448.2020 (Calcd for C24H26N5O4 448.1985).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.74-1.87 (1H, m), 2.18-2.32 (1H, m), 2.43 (3H, s), 2.50-2.68 (2H, m), 3.24 (3H, s), 3.37-3.46 (3H, m), 3.90 (3H, s), 4.40-4.55 (2H, m), 4.59-4.68 (1H, m), 5.94-6.02 (1H, m), 7.14-7.21 (2H, m), 7.42-7.49 (3H, m).
［参考例８６］
2-アセチル-5-[3-(メトキシメトキシ)シクロペント-1-エン-1-イル]-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-カルボニトリル (I-86)
【０３５１】
【化１２２】
2010070502.tif 000124
【０３５２】
8-シアノ-N-メトキシ-5-[3-(メトキシメトキシ)シクロペント-1-エン-1-イル]-N,7-ジメチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボキサミド (I-85) (960 mg, 2.15 mmol) のジクロロメタン (20 ml) 溶液に、氷冷下、臭化メチルマグネシウム(0.97モルテトラヒドロフラン溶液) (4.42 ml, 4.29 mmol) を加え、0℃にて2時間撹拌した。氷冷下、本反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、これを酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物を濾別し、その濾液を濃縮して得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（溶離液；クロロホルム：酢酸エチル=4：1, v/v）、表記化合物735 mg (85%) を淡黄色固体として得た。
HRESI-MS m/z: 403.1782 (Calcd for C23H23N5O3 403.1770).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.78-1.89 (1H, m), 2.22-2.35 (1H, m), 2.44 (3H, s), 2.53-2.71 (2H, m), 2.81 (3H, s), 3.25 (3H, s), 4.46 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.52 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.63-4.69 (1H, m), 5.98 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.14-7.21 (2H, m), 7.42-7.51 (3H, m).
［参考例８７］
2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-[3-(メトキシメトキシ)シクロペント-1-エン-1-イル]-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-カルボニトリル (I-87)
【０３５３】
【化１２３】
2010070502.tif 000125
【０３５４】
2-アセチル-5-[3-(メトキシメトキシ)シクロペント-1-エン-1-イル]-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-カルボニトリル (I-86) (734 mg, 1.82 mmol) のジクロロメタン (20 ml) 溶液に、氷冷下、(ジエチルアミノ)サルファートリフルオリド (2.39 ml, 18.2 mmol) を加え、室温にて18時間撹拌した。氷冷下、本反応液に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、これを酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物を濾別し、その濾液を濃縮して得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル=2：1, v/v）、表記化合物590 mg (76%) を淡黄色固体として得た。
HRESI-MS m/z: 425.1801 (Calcd for C23H23F2N4O2 425.1789).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.77-1.87 (1H, m), 2.17 (3H, t, J = 18.5 Hz), 2.22-2.31 (1H, m), 2.43 (3H, s), 2.50-2.70 (2H, m), 3.25 (3H, s), 4.45 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.52 (1H, d, J= 6.8 Hz), 4.61-4.68 (1H, m), 5.96-5.99 (1H, m), 7.12-7.19 (2H, m), 7.42-7.49 (3H, m).
［参考例８８］
2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-(3-ヒドロキシシクロペント-1-エン-1-イル)-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-カルボニトリル (I-88)
【０３５５】
【化１２４】
2010070502.tif 000126
【０３５６】
2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-[3-(メトキシメトキシ)シクロペント-1-エン-1-イル]-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-カルボニトリル (I-87) (200 mg, 0.47 mmol) のテトラヒドロフラン (10 ml) 溶液に1規定塩酸水溶液 (7 ml) を加え、60℃にて5.5時間撹拌した。本反応液を室温に戻し、水を加え、これをジクロロメタンにて抽出した。その有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、不溶物を濾別後、その濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、20%酢酸エチル/ジクロロメタンの溶出液より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物117 mg (65%) を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.68-1.79 (1H, m), 2.17 (3H, t, J = 18.7 Hz), 2.28-2.39 (1H, m), 2.45 (3H, s), 2.59-2.76 (2H, m), 4.71-4.80 (1H, m), 5.83-5.86 (1H, m), 7.11-7.21 (2H, m), 7.44-7.49 (3H, m).
［参考例８９］
2-(1,1-ジフルオロエチル)-7-メチル-5-(3-オキソシクロペント-1-エン-1-イル)-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-カルボニトリル (I-89)
【０３５７】
【化１２５】
2010070502.tif 000127
【０３５８】
2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-(3-ヒドロキシシクロペント-1-エン-1-イル)-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-カルボニトリル (I-88) (117 mg, 0.31 mmol) のジクロロメタン (5 ml) 溶液にDess-Martin periodinane (195 mg, 0.46 mmol) を加え、室温にて90分間撹拌した。本反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、これをジクロロメタンにて抽出した。その有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、不溶物を濾別後、その濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、40%酢酸エチル/ヘキサンの溶出液より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物85 mg (73%) を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.17 (3H, t, J= 18.7 Hz), 2.43-2.48 (5H, m), 2.90-2.96 (2H, m), 6.16-6.19 (1H, m), 7.12-7.19 (2H, m), 7.45-7.51 (3H, m).
［参考例９０］
2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-(4-フルオロ-3-オキソシクロペント-1-エン-1-イル)-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-カルボニトリル (I-90)
【０３５９】
【化１２６】
2010070502.tif 000128
【０３６０】
2-(1,1-ジフルオロエチル)-7-メチル-5-(3-オキソシクロペント-1-エン-1-イル)-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-カルボニトリル(I-89) (160 mg, 0.42 mmol) のテトラヒドロフラン (8 ml) 溶液に-78℃にてリチウムビス(トリメチルシリル)アミド (1.0モルテトラヒドロフラン溶液: 0.63 ml)を加え、-78℃にて15分間撹拌した。本反応液に-78℃にてN-フルオロベンゼンスルホンイミド (146 mg, 0.46 mmol) のテトラヒドロフラン(5 ml) 溶液を加えた。本反応液を-78℃にて30分間撹拌し、これに対し水を加えた後、室温に戻した。本反応混合物を酢酸エチルにて抽出し、その有機相を飽和食塩水にて洗浄した。その有機相を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、不溶物を濾別後、その濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、25%酢酸エチル/ノルマルヘキサンの溶出液より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物34 mg (20%) を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.17 (3H, t, J= 18.5 Hz), 2.48 (3H, s), 2.82-2.97 (1H, m), 3.29-3.40 (1H, m), 4.93-5.12 (1H, m), 6.26-6.30 (1H, m), 7.12-7.22 (2H, m), 7.48-7.54 (3H, m).
［参考例９１］
tert-ブチル {3-[8-シアノ-2-(1,1-ジフルオロエチル)-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-5-フルオロシクロペント-2-エン-1-イル}メチルカルバメート (I-91)
【０３６１】
【化１２７】
2010070502.tif 000129
【０３６２】
2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-(4-フルオロ-3-オキソシクロペント-1-エン-1-イル)-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-カルボニトリル (I-90) (34 mg, 0.09 mmol) のジクロロメタン (3 ml) 溶液にメチルアミン (2モルテトラヒドロフラン溶液: 20 μl)、チタニウムテトライソプロポキシド (37 mg, 0.13 mmol) を加え、室温にて3.5時間撹拌した。本反応液にトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム (36 mg, 0.17 mmol) を加え、室温にて2時間撹拌した。本反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、これをジクロロメタンにて抽出した。その有機相を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、不溶物を濾別後、その濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、5%メタノール/ジクロロメタンの溶出液より得た分画を減圧濃縮した。
【０３６３】
得られた残渣のジクロロメタン (3 ml) 溶液に二炭酸-tert-ブチル (28 mg, 0.13 mmol)、トリエチルアミン (25 μl) を加え、室温にて1時間撹拌した。本反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、20%酢酸エチル/ノルマルヘキサンの溶出液より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物25 mg (57%) を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 2.09-2.35 (6H, m), 2.43 (3H, s), 2.62-2.68 (1H, m), 3.09-3.58 (1H, m), 5.01-5.32 (2H, m), 5.77-5.91 (1H, m), 7.09-7.15 (1H, m), 7.24-7.27 (1H, m), 7.39-7.54 (3H, m).
［実施例２４］
2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-[4-フルオロ-3-(メチルアミノ)シクロペント-1-エン-1-イル]-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-カルボニトリル (#24)
【０３６４】
【化１２８】
2010070502.tif 000130
【０３６５】
tert-ブチル {3-[8-シアノ-2-(1,1-ジフルオロエチル)-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-5-フルオロシクロペント-2-エン-1-イル}メチルカルバメート (I-91) (25 mg, 0.05 mmol) のジクロロメタン (3 ml) 溶液にトリフルオロ酢酸 (0.5 ml) を加え、室温にて1時間撹拌した。本反応液を減圧濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、これをジクロロメタンにて抽出した。その有機相を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、不溶物を濾別後、その濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、4%メタノール/ジクロロメタンの溶出液より得た分画を減圧濃縮し、固体を得た。得られた固体にジエチルエーテル−ノルマルヘキサンを加え、固体をろ取、乾燥後、標記化合物8 mg (40%) を粉末として得た。
ESI-MS m/z: 411 (M+1)+.
HRESI-MS m/z: 412.17665 (Calcd for C22H21F3N5 412.17490).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.17 (3H, t, J= 18.7 Hz), 2.40 (3H, s), 2.46 (3H, s), 2.68-2.82 (1H, m), 3.14-3.33 (1H, m), 3.70-3.81 (1H, m), 5.13-5.32 (1H, m), 5.75 (1H, s), 7.08-7.14 (1H, m), 7.17-7.22 (1H, m), 7.43-7.50 (3H, m).
IR (ATR): 2963, 2941, 1852, 2801, 2227, 1610, 1539, 1484, 1450, 1422, 1389, 1337, 1270, 1183, 1139, 931, 911, 875, 844 cm-1.
［参考例９２］
(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)(フェニル)酢酸エチル (I-92)
【０３６６】
【化１２９】
2010070502.tif 000131
【０３６７】
3-オキソ-2-フェニルブタン酸エチル(1.14 g, 5.53 mmol)、エチレングリコール(1.5 ml, 27.6 mmol)、p-トルエンスルホン酸一水和物(0.10 g, 0.55 mmol) のトルエン溶液をDean Starkを装着して4.5時間加熱還流した。本反応液にエチレングリコール(0.6 ml, 11.1 mmol) を加え、さらに1.5時間加熱還流した。本反応液を室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、これを酢酸エチルにて抽出した。その有機相を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、不溶物を濾別し、その濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、10%酢酸エチル/ノルマルヘキサンの溶出液より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物1.11 g (80%) を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21-1.27 (3H, m), 1.39 (3H, s), 3.80-3.99 (5H, m), 4.08-4.26 (2H, m), 7.27-7.35 (3H, m), 7.46-7.52 (2H, m).
［参考例９３］
N-メトキシ-N-メチル-2-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-フェニルアセタミド (I-93)
【０３６８】
【化１３０】
2010070502.tif 000132
【０３６９】
(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)(フェニル)酢酸エチル (I-92) (844 mg, 3.37 mmol)、1規定水酸化ナトリウム水溶液 (5 ml) のエタノール (15 ml) 溶液を70℃にて17時間撹拌した。本反応液を室温に戻した後、1規定塩酸水溶液 (6 ml)、水を加え、これをジクロロメタンにて抽出した。その有機相を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、不溶物を濾別後、その濾液を減圧濃縮した。得られた残渣、N,O-ジメチルアミン塩酸塩 (493 mg, 5.06 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(516 mg, 3.37 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (970 mg, 5.06 mmol)、N-メチルモルホリン (1.1 ml, 10.1 mmol) のジクロロメタン (50 ml) 溶液を室温にて2時間撹拌した。本反応液にN,O-ジメチルアミン塩酸塩(493 mg, 5.06 mmol)、N-メチルモルホリン (0.55 ml, 5.06 mmol) を加え、室温にて6時間撹拌した。本反応液にN,O-ジメチルアミン塩酸塩 (493 mg, 5.06 mmol)、N-メチルモルホリン (0.55 ml, 5.06 mmol) を加え、室温にて14時間撹拌した。本反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルを加え、これを水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の順に洗浄した。その有機相を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、不溶物を濾別後、その濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、40%酢酸エチル/ノルマルヘキサンの溶出液より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物763 mg (85%)を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (3H, s), 3.19 (3H, s), 3.47 (3H, s), 3.76-3.98 (4H, m), 4.47 (1H, s), 7.24-7.33 (3H, m), 7.47-7.53 (2H, m).
［参考例９４］
tert-ブチル メチル{3-[(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)(フェニル)アセチル]シクロペント-2-エン-1-イル}カルバメート (I-94)
【０３７０】
【化１３１】
2010070502.tif 000133
【０３７１】
tert-ブチル メチル[3-(トリブチルスタニル)シクロペント-2-エン-1-イル]カルバメート(WO2007/020936に記載の方法に従って合成した) (1.82 g, 3.74 mmol) のテトラヒドロフラン (50 ml) 溶液に-78℃にてブチルリチウム(1.63モルノルマルヘキサン溶液: 2.3 ml) を加えた。本反応液を-78℃にて15分間撹拌した。本反応液に-78℃にN-メトキシ-N-メチル-2-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-フェニルアセタミド (I-93) (763 mg, 2.88 mmol) のテトラヒドロフラン(10 ml) 溶液を加えた。本反応液を-78℃にて2時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温に戻した。反応混合物を酢酸エチルにて抽出した。その有機相を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、不溶物を濾別後、その濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、25%酢酸エチル/ノルマルヘキサンの溶出液より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物798 mg (69%) を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38-1.48 (12H, m), 1.58-1.75 (1H, m), 2.13-2.75 (6H, m), 3.70-3.96 (4H, m), 4.58 (1H, s), 5.08-5.56 (1H, m), 6.37-6.45 (1H, m), 7.24-7.42 (5H, m).
［参考例９５］
tert-ブチル メチル{3-[(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)(フェニル)アセチル]シクロペンチル}カルバメート (I-95)
【０３７２】
【化１３２】
2010070502.tif 000134
【０３７３】
tert-ブチル メチル{3-[(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)(フェニル)アセチル]シクロペント-2-エン-1-イル}カルバメート (I-94) (921 mg, 2.29 mmol)、10%パラジウム炭素 (wet: 90 mg) のエタノール (30 ml) 懸濁液を水素雰囲気下16時間撹拌した。本反応懸濁液を濾過し、その濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、25%酢酸エチル/ノルマルヘキサンの溶出液より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物850 mg (92%) を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.34-1.46 (12H, m), 1.51-2.15 (6H, m), 2.65-2.74 (3H, m), 2.87-3.10 (1H, m), 3.74-3.97 (4H, m), 4.13-4.17 (1H, m), 4.28-4.60 (1H, m), 7.24-7.40 (5H, m).
［参考例９６］
tert-ブチル メチル[3-(3-オキソ-2-フェニルブタノイル)シクロペンチル]カルバメート (I-96)
【０３７４】
【化１３３】
2010070502.tif 000135
【０３７５】
tert-ブチル メチル{3-[(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)(フェニル)アセチル]シクロペンチル}カルバメート (I-95) (850 mg, 2.11 mmol) の水 (5 ml) /1,4-ジオキサン (15 ml) 混合溶液に濃塩酸 (2 ml) を加え、室温にて2時間撹拌した。本反応混合溶液に濃塩酸 (1 ml) を加え、室温にて17時間撹拌した。さらに反応混合溶液に濃塩酸 (1 ml) を加え、室温にて5時間撹拌した後、氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、アルカリ性にした。本混合溶液に氷冷にて二炭酸-tert-ブチル (690 mg, 3.16 mmol) の1,4-ジオキサン(4 ml) 溶液を加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合溶液をジクロロメタンにて抽出した。その有機相を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、不溶物を濾別後、その濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、10%酢酸エチル/ノルマルヘキサンの溶出液より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物696 mg (92%) を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.43 (9H, s), 1.51-2.19 (10H, m), 2.52-2.81 (4H, m), 4.21-4.64 (1H, m), 7.11-7.20 (2H, m), 7.31-7.42 (3H, m).
［参考例９７］
エチル 5-{3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]シクロペンチル}-8-シアノ-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボキシレート (I-97)
【０３７６】
【化１３４】
2010070502.tif 000136
【０３７７】
tert-ブチル メチル[3-(3-オキソ-2-フェニルブタノイル)シクロペンチル]カルバメート (I-96) (590 mg, 1.64 mmol)、エチル 5-(シアノメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキシレート (I-2) (355 mg, 1.97 mmol)、酢酸アンモニウム(253 mg, 3.28 mmol) を80℃にて1時間撹拌した。本反応混合物を110℃にて24時間撹拌した後、室温に戻した。これををクロロホルムに溶解後、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、5%メタノール/クロロホルムの溶出液より得た分画を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、30%酢酸エチル/ノルマルヘキサンの溶出液より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物（ジアステレオマー混合物）37 mg (4.5%) を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39-1.50 (12H, m), 1.66-1.81 (3H, m), 2.24-2.40 (5H, m), 2.58-2.71 (1H, m), 2.92 (3H, s), 3.24-3.42 (1H, m), 4.43-4.66 (3H, m), 7.11-7.22 (2H, m), 7.50-7.58 (3H, m).
［参考例９８］
tert-ブチル [(1S*,3R*)-3-{8-シアノ-2-[メトキシ(メチル)カルバモイル]-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル}シクロペンチル]メチルカルバメート (I-98a) and tert-ブチル[(1S*,3S*)-3-{8-シアノ-2-[メトキシ(メチル)カルバモイル]-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル}シクロペンチル]メチルカルバメート (I-98b)
【０３７８】
【化１３５】
2010070502.tif 000137
【０３７９】
エチル 5-{3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]シクロペンチル}-8-シアノ-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボキシレート (I-97) (37 mg, 0.07 mmol) のテトラヒドロフラン (5 ml) /水 (2 ml) 混合溶液に水酸化リチウム一水和物 (6 mg, 0.15 mmol) を加え、室温にて1時間撹拌した。本反応混合溶液に1規定塩酸水溶液 (0.5 ml) を加え、これをジクロロメタンにて抽出した。その有機相を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、不溶物を濾別後、その濾液を減圧濃縮した。得られた残渣、N,O-ジメチルアミン塩酸塩 (11 mg, 0.11 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(10 mg, 0.07 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (21 mg, 0.11 mmol)、N-メチルモルホリン (24 μl, 0.22 mmol) のジクロロメタン (5 ml) 溶液を室温にて17時間撹拌し、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、40%酢酸エチル/ノルマルヘキサンの溶出液より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物 (less polar: I-98a) 25 mg (66%) を固体、標記化合物(more polar: I-98b) 2 mg (5%) をアモルファス状物質として得た。
(I-98a)
ESI-MS m/z: 519 (M+1)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.43 (9H, s), 1.63-1.83 (3H, m), 2.16-2.43 (5H, m), 2.63 (1H, q, J = 11.4 Hz), 2.84 (3H, s), 3.25-3.57 (4H, m), 3.89 (3H, s), 4.39-4.66 (1H, m), 7.11-7.19 (2H, m), 7.50-7.56 (3H, m).
(I-98b)
ESI-MS m/z: 519 (M+1)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41 (9H, s), 1.58-1.74 (3H, m), 1.91-2.06 (2H, m), 2.35 (3H, s), 2.47-2.60 (2H, m), 2.64 (3H, s), 3.32-3.48 (3H, m), 3.89 (3H, s), 4.95 (1H, br s), 7.15-7.20 (2H, m), 7.50-7.57 (3H, m).
［参考例９９］
tert-ブチル [(1S＊,3S＊)-3-(2-アセチル-8-シアノ-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)シクロペンチル]メチルカルバメート (I-99)
【０３８０】
【化１３６】
2010070502.tif 000138
【０３８１】
tert-ブチル [(1S*,3S*)-3-{8-シアノ-2-[メトキシ(メチル)カルバモイル]-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル}シクロペンチル]メチルカルバメート (I-98b) (112 mg, 0.22 mmol) をジクロロメタン (5 ml) に溶解した。この溶液を0℃に冷却し、臭化メチルマグネシウム (0.97モルテトラヒドロフラン溶液) (444 μl, 0.43 mmol) を滴下し、0℃で2時間撹拌した。本反応液に、塩化アンモニア水溶液、クロロホルムを添加し、その有機相を飽和食塩水で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し（溶離液；酢酸エチル：ノルマルヘキサン = 1：2, v/v）、標記化合物86 mg (84%) を無色固体として得た。
ESI-MS m/z: 474 (M+1)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41 (9H, s), 1.63-1.78 (3H, m), 2.01-2.09 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.41-2.54 (2H, m), 2.67 (3H, s), 2.86 (3H, s), 3.35-3.46 (1H, m), 5.08 (1H, br s), 7.17-7.22 (2H, m), 7.51-7.58 (3H, m).
［参考例１００］
tert-ブチル {(1S＊,3S＊)-3-[8-シアノ-2-(1,1-ジフルオロエチル)-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]シクロペンチル}メチルカルバメート (I-100)
【０３８２】
【化１３７】
2010070502.tif 000139
【０３８３】
tert-ブチル[(1S*,3S*)-3-(2-アセチル-8-シアノ-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)シクロペンチル]メチルカルバメート (I-99) (86 mg, 0.18 mmol) をジクロロメタン (4 ml) に溶解した。この溶液を0℃に冷却し、(ジエチルアミノ)サルファートリフルオリド (96 μl, 0.7 mmol) を滴下し， 室温で3時間撹拌した。本反応液に、水およびクロロホルムを添加し、その有機相を飽和食塩水で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後，減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し（溶離液；酢酸エチル：ノルマルヘキサン=1：2, v/v）、標記化合物77 mg (86%) を無色固体として得た。
ESI-MS m/z: 496 (M+1)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (9H, s), 1.59-1.74 (3H, s), 1.99-2.06 (1H, m), 2.20 (3H, t, J = 18.5 Hz), 2.33 (3H, s), 2.40-2.54 (2H, m), 2.66 (3H, s), 3.32-3.43 (1H, m), 4.98 (1H, br s), 7.15-7.20 (2H, m), 7.50-7.57 (3H, m).
［実施例２５］
2-(1,1-ジフルオロエチル)-7-メチル-5-[(1S＊,3S＊)-3-(メチルアミノ)シクロペンチル]-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-カルボニトリル (#25)
【０３８４】
【化１３８】
2010070502.tif 000140
【０３８５】
tert-ブチル {(1S*,3S*)-3-[8-シアノ-2-(1,1-ジフルオロエチル)-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]シクロペンチル}メチルカルバメート (I-100) (91 mg, 0.18 mmol) をジクロロメタン (2 ml) に溶解した。この溶液にトリフルオロ酢酸(2 ml) を添加し、室温で2時間撹拌した。本反応液を減圧濃縮し、得られた残留物をクロロホルムにて希釈した。これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄した。その有機相を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残留物をプレパラティブTLCを用いて精製し（溶離液 ; クロロホルム：メタノール=5：1, v/v）、標記化合物55 mg (76 %) を無色固体として得た。
ESI-MS m/z: 396 (M+1)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39-1.58 (2H, m), 1.74-1.83 (1H, m), 1.88-1.96 (1H, m), 2.17 (3H, t, J = 21.1 Hz), 2.33 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.35-2.36 (2H, m), 2.50-2.59 (1H, m), 3.44-3.58 (2H, m), 7.13-7.18 (2H, m), 7.48-7.54 (3H, m).
IR (ATR): 2945, 2227, 1617, 1483, 1386, 1188, 1138, 910, 708 cm-1.
Anal. Calcd for C22H23F2N5・0.25H2O: C, 66.07; H, 5.92; N, 17.51; F, 9.50. Found: C, 65.98; H, 5.67; N, 17.23; F, 9.61.
［参考例１０１］
tert-ブチル [(1S*,3R*)-3-(2-アセチル-8-シアノ-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)シクロペンチル]メチルカルバメート (I-101)
【０３８６】
【化１３９】
2010070502.tif 000141
【０３８７】
tert-ブチル [(1S*,3R*)-3-{8-シアノ-2-[メトキシ(メチル)カルバモイル]-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル}シクロペンチル]メチルカルバメート (I-98a) (25 mg, 0.05 mmol) のジクロロメタン (5 ml) 溶液に臭化メチルマグネシウム (0.97モルテトラヒドロフラン溶液: 0.13 ml) を氷冷にて加え、30分間撹拌した。本反応液に氷冷にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、これをジクロロメタンにて抽出した。その有機相を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、不溶物を濾別後、その濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物20 mg (88%) を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (9H, s), 1.64-1.91 (3H, m), 2.25-2.42 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.57-2.70 (1H, m), 2.82-2.94 (6H, m), 3.28-3.43 (1H, m), 4.44-4.68 (1H, m), 7.11-7.24 (2H, m), 7.5-7.60 (3H, m).
［参考例１０２］
tert-ブチル {(1S*,3R*)-3-[8-シアノ-2-(1,1-ジフルオロエチル)-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]シクロペンチル}メチルカルバメート (I-102)
【０３８８】
【化１４０】
2010070502.tif 000142
【０３８９】
tert-ブチル [(1S*,3R*)-3-(2-アセチル-8-シアノ-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)シクロペンチル]メチルカルバメート (I-101) (20 mg, 0.04 mmol) のジクロロメタン (5 ml) 溶液に氷冷にて (ジエチルアミノ)スルファートリフルオリド (55 μl, 0.42 mmol) を加え、室温にて14時間撹拌した。本反応液に氷冷にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、これをジクロロメタンにて抽出した。その有機相を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、不溶物を濾別後、その濾液を減圧濃縮した。得られた残渣のジクロロメタン(3 ml) 溶液に (ジエチルアミノ)スルファートリフルオリド (166 μl, 1.27 mmol) を氷冷にて加え、室温にて7時間撹拌した。さらに本溶液に対し (ジエチルアミノ)スルファートリフルオリド (166 μl, 1.27 mmol) を氷冷にて加え、室温にて16時間撹拌した後、氷冷にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、これをジクロロメタンにて抽出した。その有機相を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、不溶物を濾別後、その濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、5%酢酸エチル/ノルマルヘキサンの溶出液より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物18 mg (86%) を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (9H, s), 1.60-1.84 (3H, m), 2.12-2.37 (8H, m), 2.55-2.67 (1H, m), 2.85 (3H, s), 3.24-3.36 (1H, m), 4.44-4.69 (1H, m), 7.09-7.18 (2H, m), 7.49-7.56 (3H, m).
［実施例２６］
2-(1,1-ジフルオロエチル)-7-メチル-5-[(1R*,3S*)-3-(メチルアミノ)シクロペンチル]-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-カルボニトリル (#26)
【０３９０】
【化１４１】
2010070502.tif 000143
【０３９１】
tert-ブチル {(1S*,3R*)-3-[8-シアノ-2-(1,1-ジフルオロエチル)-7-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]シクロペンチル}メチルカルバメート (I-102) (104 mg, 0.21 mmol) のジクロロメタン (3 ml) 溶液にトリフルオロ酢酸 (1 ml) を加え、室温にて3時間撹拌した。本反応液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、これをジクロロメタンにて抽出した。その有機相を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、不溶物を濾別後、その濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、7規定アンモニアメタノール溶液/クロロホルム (5/95, v/v) の溶出液より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物51 mg (62%) を固体として得た。
ESI-MS m/z: 396 (M+1)+.
HRESI-MS m/z: 396.20178 (Calcd for C22H24F2N5 396.19998).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.68-1.81 (2H, m), 1.91-2.05 (2H, m), 2.13-2.26 (4H, m), 2.34 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.45-2.55 (1H, m), 3.02-3.32 (2H, m), 7.14-7.21 (2H, m), 7.50-7.57 (3H, m).
IR (ATR): 2952, 2783, 1618, 1484, 1443, 1386, 1330, 1270, 1187, 1140, 925, 911, 780, 769 cm-1.
Anal. Calcd for C22H23F2N5: C, 66.82; H, 5.86; F, 9.61; N, 17.71. Found: C, 66.76; H, 5.72; F, 9.24; N, 17.76.
［参考例１０３］
エチル8-シアノ-7-ヒドロキシ-5-オキソ-6-フェニル-1,5-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボキシレート (I-103)
【０３９２】
【化１４２】
2010070502.tif 000144
【０３９３】
エチル 5-(シアノメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキシレート (I-2) (835 mg, 4.6 mmol) およびビス(2,4,6-トリクロロフェニル)フェニルプロパンジオエート (2.5 g, 4.6 mmol) を150℃で18時間ゆっくり撹拌した。反応液にトルエンおよびジエチルエーテルを添加し、生じた固体を濾取した。その固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し（溶離液；クロロホルム：メタノール=4：1, v/v）、標記化合物190 mg (13%) を黄色固体として得た。
ESI-MS m/z: 325 (M+1)+. 
［参考例１０４］
エチル 5,7-ジクロロ-8-シアノ-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボキシレート (I-104)
【０３９４】
【化１４３】
2010070502.tif 000145
【０３９５】
エチル8-シアノ-7-ヒドロキシ-5-オキソ-6-フェニル-1,5-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボキシレート (I-103) (190 mg, 0.59 mmol) にオキシ塩化リン (4 ml) を添加し、31時間還流した。本反応液を減圧濃縮し、得られた残留物に氷水を添加した後、クロロホルムにて希釈した。これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水にて洗浄した。その有機相を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し（溶離液；クロロホルム：メタノール=95：5, v/v）、標記化合物30 mg (14 %) を無色固体として得た。
ESI-MS m/z: 361 (M+1)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.51 (3H, t, J= 7.1 Hz), 4.60 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.30-7.34 (2H, m), 7.56-7.60 (3H, m).
［参考例１０５］
エチル5-{(3S)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-3-メチルピロリジン-1-イル}-7-クロロ-8-シアノ-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボキシレート (I-105)
【０３９６】
【化１４４】
2010070502.tif 000146
【０３９７】
エチル 5,7-ジクロロ-8-シアノ-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボキシレート (I-104) (40 mg, 0.11 mmol) をテトラヒドロフラン (1 ml) およびジメチルスルホキシド (1 ml) に溶解し、トリエチルアミン (24 μl, 0.17 mmol) およびtert-ブチル メチル[(3S)-3-メチルピロリジン-3-イル]カルバメート (71.2 mg, 0.33 mmol) を添加し、80℃で2時間撹拌した。本反応液に酢酸エチルを添加し、これを飽和食塩水にて洗浄した。その有機相を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し（溶離液；酢酸エチル：ノルマルヘキサン=1：1, v/v）、標記化合物48 mg (80%) を無色固体として得た。
ESI-MS m/z: 539 (M+1)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (3H, s), 1.43 (9H, s), 1.47 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.90-2.08 (2H, m), 2.75 (3H, s), 3.21-3.31 (2H, m), 3.51-3.66 (2H, m), 3.76 (2H, br s), 4.54 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.12-7.18 (1H, m), 7.37-7.41 (1H, m), 7.44-7.55 (3H, m).
［参考例１０６］
tert-ブチル [(3S)-1-{7-クロロ-8-シアノ-2-[メトキシ(メチル)カルバモイル]-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル}-3-メチルピロリジン-3-イル]メチルカルバメート (I-106)
【０３９８】
【化１４５】
2010070502.tif 000147
【０３９９】
エチル5-{(3S)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-3-メチルピロリジン-1-イル}-7-クロロ-8-シアノ-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボキシレート (I-105) (220 mg, 0.41 mmol) を水 (5 ml) およびテトラヒドロフラン (5 ml) に溶解した。この溶液に水酸化リチウム一水和物 (21 mg, 0.49 mmol) を添加し、室温で3時間撹拌した。本反応液を減圧濃縮し、得られた残留物を1規定塩酸水溶液で中和した後、これをクロロホルムにて抽出した。その有機相を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残留物をジクロロメタン (30 ml) に溶解した。この溶液にN,O-ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩 (60 mg, 0.6 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (83 mg, 0.6 mmol)、トリエチルアミン (86 μl, 0.6 mmol) および1-(ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩 (118 mg, 0.6 mmol) を添加し、室温で3時間撹拌した。本反応液に酢酸エチルを添加し、これを飽和食塩水で洗浄した。その有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し（溶離液；酢酸エチル：ノルマルヘキサン=1：1, v/v）、標記化合物80 mg (35%) を無色アモルファスとして得た。
ESI-MS m/z: 554 (M+1)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (3H, s), 1.41 (9H, s), 1.89-2.04 (2H, m), 2.73 (3H, s), 3.27-3.35 (2H, m), 3.37-3.46 (2H, m), 3.57-3.76 (3H, m), 3.90 (3H, s), 7.12-7.17 (1H, m), 7.37-7.54 (4H, m).
［参考例１０７］
tert-ブチル [(3S)-1-(2-アセチル-7-クロロ-8-シアノ-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-3-メチルピロリジン-3-イル]メチルカルバメート (I-107)
【０４００】
【化１４６】
2010070502.tif 000148
【０４０１】
tert-ブチル [(3S)-1-{7-クロロ-8-シアノ-2-[メトキシ(メチル)カルバモイル]-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル}-3-メチルピロリジン-3-イル]メチルカルバメート (I-106) (80 mg, 0.14 mmol) をジクロロメタン (5 ml) に溶解した。この溶液を0℃に冷却し、臭化メチルマグネシウム (0.97モルテトラヒドロフラン溶液) (297 μl, 0.29 mmol) を滴下し，0℃で2時間撹拌した。本反応液に、塩化アンモニア水溶液およびクロロホルムを添加し、これを飽和食塩水で洗浄した。その有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後，減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し（溶離液；酢酸エチル：ノルマルヘキサン=1：１, v/v）、標記化合物71 mg (97%) を無色固体として得た。
ESI-MS m/z: 509 (M+1)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23 (3H, s), 1.43 (9H, s), 1.55-1.64 (1H, m), 1.90-2.08 (2H, m), 2.76 (3H, s), 2.79 (3H, s), 3.24-3.32 (1H, m), 3.55-3.64 (1H, m), 3.74-3.83 (2H, m), 7.12-7.18 (1H, m), 7.38-7.56 (4H, m).
［参考例１０８］
tert-ブチル {(3S)-1-[7-クロロ-8-シアノ-2-(1,1-ジフルオロエチル)-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-3-メチルピロリジン-3-イル}メチルカルバメート (I-108)
【０４０２】
【化１４７】
2010070502.tif 000149
【０４０３】
tert-ブチル [(3S)-1-(2-アセチル-7-クロロ-8-シアノ-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-3-メチルピロリジン-3-イル]メチルカルバメート (I-107) (90 mg, 0.17 mmol) をジクロロメタン (10 ml) に溶解した。この溶液を0℃に冷却し、(ジエチルアミノ)サルファートリフルオリド (183 μl, 1.4 mmol) を滴下し、室温で18時間撹拌した。本反応液に、水およびクロロホルムを添加し、それを飽和食塩水で洗浄した。その有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後，減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し（溶離液；酢酸エチル：ノルマルヘキサン=1：1, v/v）、標記化合物51 mg (48%) を無色固体として得た。
ESI-MS m/z: 531 (M+1)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (3H, s), 1.43 (9H, s), 1.87-2.07 (2H, m), 2.16 (3H, t, J = 18.6 Hz), 2.77 (3H, s), 3.17-3.26 (1H, m), 3.38-3.54 (1H, m), 3.78-3.84 (2H, m), 7.11-7.17 (1H, m), 7.36-7.55 (4H, m).
［実施例２７］
7-クロロ-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-[(3S)-3-メチル-3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル]-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-カルボニトリル (#27)
【０４０４】
【化１４８】
2010070502.tif 000150
【０４０５】
tert-ブチル {(3S)-1-[7-クロロ-8-シアノ-2-(1,1-ジフルオロエチル)-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-3-メチルピロリジン-3-イル}メチルカルバメート (I-108) (51 mg, 0.1 mmol) をジクロロメタン (4 ml) に溶解した。この溶液にトリフルオロ酢酸 (4 ml) を添加し、室温で2時間撹拌した。本反応液を減圧濃縮し、クロロホルムにて希釈した後、これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄した。その有機相を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残留物をプレパラティブTLCを用いて精製し（溶離液；クロロホルム：メタノール=10：1, v/v）、標記化合物32 mg (77%) を無色固体として得た。
ESI-MS m/z: 431 (M+1)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (3H, s), 1.65-1.74 (1H, m), 1.80-1.91 (1H, m), 2.14 (3H, dt, J = 3.3, 18.7 Hz), 2.29 (3H, br s), 3.26-3.57 (3H, m), 3.69-3.75 (1H, m), 7.33-7.38 (1H, m), 7.41-7.46 (1H, m), 7.49-7.55 (3H, m).
Anal. Calcd for C21H21ClF2N6・0.75 H2O: C, 56.76; H, 5.10; N, 18.91; F, 8.55; Cl, 7.98. Found: C, 57.25; H, 5.06; N, 18.31; F, 9.20; Cl, 8.30.
［参考例１０９］
tert-ブチル [(3S)-1-{8-シアノ-2-[メトキシ(メチル)カルバモイル]-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル}-3-メチルピロリジン-3-イル]メチルカルバメート (I-109)
【０４０６】
【化１４９】
2010070502.tif 000151
【０４０７】
エチル 5-{(3S)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-3-メチルピロリジン-1-イル}-8-シアノ-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボキシレート (I-28) (932 mg, 2.11 mmol) のテトラヒドロフラン (20 ml)/水 (4 ml) 溶液に水酸化リチウム一水和物 (106 mg, 2.53 mmol)を加え、室温にて3時間撹拌した。本反応液にクロロホルム、1規定塩酸を加え、これを2%メタノール/クロロホルムにて抽出した。その有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、不溶物を濾別後、その濾液を減圧濃縮した。得られた残渣、N,O-ジメチルアミン塩酸塩 (308 mg, 3.16 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(284 mg, 2.11 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (606 mg, 3.16 mmol)、N-メチルモルホリン (695 μl, 6.32 mmol) のジクロロメタン (20 ml) 溶液を室温にて18時間撹拌した。本反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、これをジクロロメタンにて抽出した。その有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、不溶物を濾別後、その濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、70%酢酸エチル/ノルマルヘキサンの溶出液より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物802 mg (83%) を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39 (3H, s), 1.51 (9H, s), 2.11-2.32 (2H, m), 2.57 (3H, s), 2.91 (3H, s), 3.33-3.45 (2H, m), 3.89 (3H, s), 3.90-4.38 (5H, m), 5.86 (1H, s).
［参考例１１０］
tert-ブチル [(3S)-1-(2-アセチル-8-シアノ-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-3-メチルピロリジン-3-イル]メチルカルバメート (I-110)
【０４０８】
【化１５０】
2010070502.tif 000152
【０４０９】
tert-ブチル [(3S)-1-{8-シアノ-2-[メトキシ(メチル)カルバモイル]-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル}-3-メチルピロリジン-3-イル]メチルカルバメート (I-109) (5.60 g, 12.2 mmol) のジクロロメタン (120 ml) 溶液に臭化メチルマグネシウム(0.97モルテトラヒドロフラン溶液) (15.1 ml) を氷冷にて加えた。本反応液を氷冷にて90分間撹拌後、臭化メチルマグネシウム (0.97モルテトラヒドロフラン溶液) (3.8 ml) を加えた。本反応液を氷冷にて30分間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。反応混合物をジクロロメタンにて抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、不溶物を濾別し、その濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、65%酢酸エチル/ノルマルヘキサンの溶出液より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物4.76 g (94%) を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41 (3H, s), 1.51 (9H, s), 2.15-2.35 (2H, m), 2.58 (3H, s), 2.78 (3H, s), 2.93 (3H, s), 3.91-4.42 (4H, m), 5.90 (1H, s).
［参考例１１１］
tert-ブチル {(3S)-1-[8-シアノ-2-(1,1-ジフルオロエチル)-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-3-メチルピロリジン-3-イル}メチルカルバメート (I-111)
【０４１０】
【化１５１】
2010070502.tif 000153
【０４１１】
tert-ブチル [(3S)-1-(2-アセチル-8-シアノ-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-3-メチルピロリジン-3-イル]メチルカルバメート (I-110) (4.76 g, 11.5 mmol) のジクロロメタン (120 ml) 溶液に-78℃にて (ジエチルアミノ)サルファートリフルオリド (6.1 ml, 46.1 mmol) を加え、徐々に室温まで戻しながら17時間撹拌した。本反応液を氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。反応混合物をジクロロメタンにて抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、不溶物を濾別し、その濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン(120 ml) に溶解し、-78℃にて(ジエチルアミノ)サルファートリフルオリド (6.1 ml, 46.1 mmol) を加え、徐々に室温まで戻しながら17時間撹拌した。本反応液を氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。反応混合物をジクロロメタンにて抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、不溶物を濾別し、その濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、50%酢酸エチル/ノルマルヘキサンの溶出液より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物3.66 g (73%) を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40 (3H, s), 1.51 (9H, s), 2.07-2.35 (5H, m), 2.57 (3H, s), 2.93 (3H, s), 3.94-4.38 (4H, m), 5.86 (1H, s).
［参考例１１２］
tert-ブチル {(3S)-1-[6-ブロモ-8-シアノ-2-(1,1-ジフルオロエチル)-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-3-メチルピロリジン-3-イル}メチルカルバメート (I-112)
【０４１２】
【化１５２】
2010070502.tif 000154
【０４１３】
tert-ブチル {(3S)-1-[8-シアノ-2-(1,1-ジフルオロエチル)-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-3-メチルピロリジン-3-イル}メチルカルバメート (I-111) (3.66 g, 8.42 mmol) のジクロロメタン (100 ml) 溶液にN-ブロモコハク酸イミド (1.80 g, 10.1 mmol) を加え、室温にて1時間撹拌し、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、20%酢酸エチル/ノルマルヘキサンの溶出液より得た分画を減圧濃縮し、固体を得た。得られた固体にジエチルエーテル−ノルマルヘキサンを加え、生じた固体を濾取し、乾燥後、標記化合物1.56 g (36%) を粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (3H, s), 1.47 (9H, s), 2.09-2.41 (5H, m), 2.77 (3H, s), 2.94 (3H, s), 3.65-3.75 (1H, m), 3.99 (1H, d, J = 10.5 Hz), 4.43 (1H, d, J = 10.5 Hz), 4.49-4.59 (1H, m).
［実施例２８］
6-ブロモ-2-(1,1-ジフルオロエチル)-7-メチル-5-[(3S)-3-メチル-3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-カルボニトリル (#28)
【０４１４】
【化１５３】
2010070502.tif 000155
【０４１５】
tert-ブチル {(3S)-1-[6-ブロモ-8-シアノ-2-(1,1-ジフルオロエチル)-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-3-メチルピロリジン-3-イル}メチルカルバメート (I-112) (80 mg, 0.16 mmol) をジクロロメタン (5 ml) に溶解した。この溶液に、トリフルオロ酢酸 (5 ml) を添加し、室温で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、クロロホルムにて希釈した。これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄した。その有機相を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残留物をプレパラティブTLCを用いて精製し（溶離液；クロロホルム：メタノール=10：1, v/v）、標記化合物23 mg (36%) を淡黄色油状物として得た。
ESI-MS m/z: 413 (M+1)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40 (3H, s), 1.93-2.04 (1H, m), 2.15 (3H, t, J= 21.1 Hz), 2.19-2.21 (1H, m), 2.45 (3H, s), 2.77 (3H, s), 3.71 (1H, d, J = 10.2 Hz), 3.91 (2H, d, J = 10.2 Hz), 4.02-4.19 (2H, m).
IR (ATR): 2964, 2219, 1607, 1511, 1473, 1376, 1178, 1145, 916 cm-1.
［参考例１１３］
エチル 8-シアノ-5-オキソ-7-(トリフルオロメチル)-1,5-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボキシレート (I-113)
【０４１６】
【化１５４】
2010070502.tif 000156
【０４１７】
エチル 5-(シアノメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキシレート (I-2) (4.0 g, 22.2 mmol)、エチル 4,4,4-トリフルオロ-3-オキソブタノエート (3.9 ml, 26.6 mmol) および酢酸アンモニウム (3.42 g, 44.4 mmol) を80℃で30分間ゆっくり撹拌した。さらに100℃で18時間ゆっくり撹拌した。本反応液をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し（溶離液；酢酸エチル：ノルマルヘキサン=1：2, v/v）、標記化合物1.0 g (15%) を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.33-1.38 (3H, m), 4.38 (2H, q, J = 7.2 Hz).
［参考例１１４］
エチル 5-クロロ-8-シアノ-7-(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボキシレート (I-114)
【０４１８】
【化１５５】
2010070502.tif 000157
【０４１９】
エチル 8-シアノ-5-オキソ-7-(トリフルオロメチル)-1,5-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボキシレート (I-113) (2.0 g, 16.7 mmol) にオキシ塩化リン (20 ml) を添加し、3時間還流した。本反応液を減圧濃縮し、クロロホルムにて希釈した。これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄した。その有機相を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し（溶離液；酢酸エチル：ノルマルヘキサン=1：1, v/v）、標記化合物337 mg (97%) を無色固体として得た。
ESI-MS m/z: 319 (M+1)+.
［参考例１１５］
エチル 5-{(3S)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-3-メチルピロリジン-1-イル}-8-シアノ-7-(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボキシレート (I-115)
【０４２０】
【化１５６】
2010070502.tif 000158
【０４２１】
エチル 5-クロロ-8-シアノ-7-(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボキシレート (I-114) (830 mg, 2.6 mmol) をジクロロメタン (20 ml) に溶解し、トリエチルアミン (544 μl, 3.9 mmol) およびtert-ブチル メチル[(3S)-3-メチルピロリジン-3-イル]カルバメート (669 mg, 3.1 mmol) を添加し、室温にて18時間撹拌した。本反応液にクロロホルムを添加し、これを飽和食塩水にて洗浄した。その有機相を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し（溶離液；酢酸エチル：ノルマルヘキサン=1：2, v/v）、標記化合物1.06 g (69%) を無色固体として得た。
ESI-MS m/z: 497 (M+1)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.43 (3H, s), 1.45-1.49 (3H, s), 1.52 (9H, s), 1.64 (3H, s), .1.9-2.41 (2H, m), 2.94 (3H, s), 4.04-4.30 (2H, m), 4.32-4.47 (1H, m), 4.48-4.57 (2H, m), 6.25 (1H, s).
［参考例１１６］
エチル6-ブロモ-5-{(3S)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-3-メチルピロリジン-1-イル}-8-シアノ-7-(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボキシレート (I-116)
【０４２２】
【化１５７】
2010070502.tif 000159
【０４２３】
エチル 5-{(3S)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-3-メチルピロリジン-1-イル}-8-シアノ-7-(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボキシレート (I-115) (1 g, 2 mmol) を酢酸 (10 ml) に溶解した。この溶液にN-ブロモコハク酸イミド (427 mg, 2.4 mmol) を添加し、室温で5時間撹拌した。本反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルにて希釈した後、これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄した。その有機相を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し（溶離液；酢酸エチル：ノルマルヘキサン=1：3, v/v）、標記化合物1.01 g (88%) を淡黄色アモルファスとして得た。
ESI-MS m/z: 575 (M+1)+. 
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.48 (9H, s), 1.46-1.50 (5H, s), 2.26-2.47 (2H, m), 2.97 (3H, s), 3.80-3.88 (1H, m), 4.06-4.13 (1H, m), 4.51-4.62 (3H, m), 4.70-4.80 (1H, m).
［参考例１１７］
tert-ブチル [(3S)-1-{6-ブロモ-8-シアノ-2-[メトキシメチル(メチル)カルボニル]-7-(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル}-3-メチルピロリジン-3-イル]メチルカルバメート (I-117)
【０４２４】
【化１５８】
2010070502.tif 000160
【０４２５】
N,O-ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩 (506 mg, 5.2 mmol) をジクロロメタン (15 ml) に溶解した。この溶液を0℃に冷却し、トリメチルアルミニウム (1.03モルノルマルヘキサン溶液) (5.0 ml, 5.2 mmol) を滴下し、0℃で30分間撹拌した。30分後、本溶液にジクロロメタン (5 ml) に溶解したエチル6-ブロモ-5-{(3S)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-3-メチルピロリジン-1-イル}-8-シアノ-7-(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボキシレート (I-116) (1.0 g, 1.73 mmol) を滴下し、室温で18時間撹拌した。本反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄した。その有機相を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残留物をジクロロメタン(100 ml) に溶解し、トリエチルアミン (482 μl, 3.5 mmol) およびジ-tert-ブチルジカーボネート(567 mg, 2.6 mmol) を添加し、室温で18時間撹拌した。本反応液にクロロホルムを添加し、これを飽和食塩水にて洗浄した。その有機相を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し（溶離液；酢酸エチル：ノルマルヘキサン=1：1, v/v）、標記化合物747 mg (73%) を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (3H, s), 1.47 (9H, s), 1.86 (1H, s), 2.21-2.29 (1H, m), 2.33-2.43 (1H, m), 2.94 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.75-3.83 (1H, m), 3.88 (3H, s), 4.00-4.08 (1H, m), 4.55 (1H, d, J = 10.7 Hz), 4.69-4.78 (1H, m).
［参考例１１８］
tert-ブチル {(3S)-1-[2-アセチル-6-ブロモ-8-シアノ-7-(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-3-メチルピロリジン-3-イル}メチルカルバメート (I-118)
【０４２６】
【化１５９】
2010070502.tif 000161
【０４２７】
tert-ブチル [(3S)-1-{6-ブロモ-8-シアノ-2-[メトキシメチル(メチル)カルボニル]-7-(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル}-3-メチルピロリジン-3-イル]メチルカルバメート (I-117) (745 mg, 1.26 mmol) をジクロロメタン (15 ml) に溶解した。この溶液を0℃に冷却し、臭化メチルマグネシウム (0.97モルテトラヒドロフラン溶液) (2 ml, 1.9 mmol)を滴下し、0℃で4時間撹拌した。本反応液に塩化アンモニア水溶液およびクロロホルムを添加し、これを飽和食塩水で洗浄した。その有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後，減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し（溶離液；酢酸エチル：ノルマルヘキサン=1：2, v/v）、標記化合物90 mg (13%) を淡黄色アモルファスとして得た。
ESI-MS m/z: 545 (M+1)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (3H, s), 1.47 (9H, s), 2.23-2.43 (2H, m), 2.83 (3H, s), 2.95 (3H, s), 3.76-3.83 (1H, m), 4.04-4.11 (1H, m), 4.57 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.68-4.79 (1H, m).
［参考例１１９］
tert-ブチル {(3S)-1-[6-ブロモ-8-シアノ-2-(1,1-ジフルオロエチル)-7-(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-3-メチルピロリジン-3-イル}メチルカルバメート (I-119)
【０４２８】
【化１６０】
2010070502.tif 000162
【０４２９】
tert-ブチル {(3S)-1-[2-アセチル-6-ブロモ-8-シアノ-7-(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-3-メチルピロリジン-3-イル}メチルカルバメート (I-118) (90 mg, 0.17 mmol) をジクロロメタン (10 ml) に溶解した。この溶液に [ビス(2-メトキシエチル)アミノ]サルファートリフルオリド (304 μl, 1.7 mmol) を滴下し、室温で18時間撹拌した。本反応液に、クロロホルムを添加し、これを飽和食塩水で洗浄した。その有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し（溶離液；酢酸エチル：ノルマルヘキサン=1：2, v/v）、標記化合物45 mg (48%) を淡黄色固体として得た。
ESI-MS m/z: 567 (M+1)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (3H, s), 1.47 (9H, s), 2.22-2.29 (1H, m), 2.32-2.42 (1H, m), 2.95 (3H, s), 3.72-3.80 (1H, m), 4.06 (1H, d, J = 10.5 Hz), 4.53-4.58 (1H, m), 4.64-4.73 (1H, m).
［実施例２９］
6-ブロモ-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-[(3S)-3-メチル-3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル]-7-(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-カルボニトリル (#29)
【０４３０】
【化１６１】
2010070502.tif 000163
【０４３１】
tert-ブチル{(3S)-1-[6-ブロモ-8-シアノ-2-(1,1-ジフルオロエチル)-7-(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-3-メチルピロリジン-3-イル}メチルカルバメート (I-119) (80 mg, 0.14 mmol) をジクロロメタン (5 ml) に溶解した。この溶液にトリフルオロ酢酸(5 ml) を添加し、室温で2時間撹拌した。本反応液を減圧濃縮し、クロロホルムにて希釈し、これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液次いで飽和食塩水にて洗浄した。その有機相を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残留物をプレパラティブTLCを用いて精製し（溶離液；クロロホルム：メタノール=10：1, v/v）、標記化合物89 mg (55%) を無色固体として得た。
ESI-MS m/z: 467 (M+1)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41 (3H, s), 1.97-2.05 (1H, m), 2.12-2.23 (4H, m), 2.44 (3H, s), 3.83 (1H, d, J = 10.5 Hz), 3.97 (1H, d, J = 10.5 Hz), 4.11-4.19 (1H, m), 4.25-4.33 (1H, m).
IR (ATR): 2968, 2228, 1629, 1596, 1525, 1379, 1180, 1139, 937, 909 cm-1.
［参考例１２０］
tert-ブチル {(3S)-1-[8-シアノ-2-(1,1-ジフルオロエチル)-6-(3-フルオロフェニル)-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-3-メチルピロリジン-3-イル}メチルカルバメート(I-120)
【０４３２】
【化１６２】
2010070502.tif 000164
【０４３３】
tert-ブチル {(3S)-1-[6-ブロモ-8-シアノ-2-(1,1-ジフルオロエチル)-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-3-メチルピロリジン-3-イル}メチルカルバメート (I-112) (91 mg, 0.18 mmol)、3-フルオロフェニルボロン酸 (50 mg, 0.35 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(20 mg, 0.02 mmol)、炭酸カリウム(98 mg, 0.71 mmol) の1,4-ジオキサン (5 ml) 懸濁液を9時間加熱還流した。本反応懸濁液にジクロロメタンおよび水を加え、これをジクロロメタンにて抽出した。その有機相を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、不溶物を濾別後、その濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、20%酢酸エチル/ノルマルヘキサンにつづいて30%酢酸エチル/ノルマルヘキサンの溶出液より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物46 mg (49%) を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22, 1.23 (3H, s x 2), 1.42 (9H, s), 1.89-2.09 (2H, m), 2.05 (3H, s), 2.16 (3H, t, J= 18.7 Hz), 2.30, 2.31 (3H, s x 2), 2.78 (3H, s x 2), 3.15-3.26 (1H, m), 3.50-3.77 (3H, m), 6.83-7.20 (3H, m), 7.41-7.54 (1H, m).
［実施例３０］
2-(1,1-ジフルオロエチル)-6-(3-フルオロフェニル)-7-メチル-5-[(3S)-3-メチル-3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-カルボニトリル (#30)
【０４３４】
【化１６３】
2010070502.tif 000165
【０４３５】
tert-ブチル {(3S)-1-[8-シアノ-2-(1,1-ジフルオロエチル)-6-(3-フルオロフェニル)-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-3-メチルピロリジン-3-イル}メチルカルバメート (I-120) (49 mg, 0.09 mmol) のジクロロメタン (5 ml) 溶液にトリフルオロ酢酸 (0.5 ml) を加え、室温にて3時間撹拌した。本反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、これをジクロロメタンにて抽出した。その有機相を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、不溶物を濾別後、その濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、5%メタノール/クロロホルムの溶出液より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物31 mg (83%) を固体として得た。
ESI-MS m/z: 429 (M+1)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.17 (3H, s x 2), 1.61-1.86 (2H, m), 2.17 (3H, t, J = 18.5 Hz), 2.29-2.32 (6H, m), 3.21-3.51 (4H, m), 6.92-7.04 (2H, m), 7.14-7.21 (1H, m), 7.43-7.51 (1H, m).
IR (ATR): 2969, 2210, 1609, 1580, 1538, 1511, 1471, 1437, 1382, 1367, 1336, 1275, 1261, 1207, 1182, 1136, 930, 907, 878, 800, 783, 769, 740 cm-1.
Anal. Calcd for C22H23F3N6・0.25H2O: C, 61.03; H, 5.47; N, 19.41. Found: C, 60.83; H, 5.23; N, 19.17.
［参考例１２１］
tert-ブチル {(3S)-1-[8-シアノ-2-(1,1-ジフルオロエチル)-7-メチル-6-(3-メチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-3-メチルピロリジン-3-イル}メチルカルバメート (I-121)
【０４３６】
【化１６４】
2010070502.tif 000166
【０４３７】
tert-ブチル {(3S)-1-[6-ブロモ-8-シアノ-2-(1,1-ジフルオロエチル)-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-3-メチルピロリジン-3-イル}メチルカルバメート (I-112) (93 mg, 0.18 mmol)、3-メチルフェニルボロン酸 (62 mg, 0.45 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(21 mg, 0.02 mmol)、炭酸カリウム(100 mg, 0.72 mmol) の1,4-ジオキサン (5 ml) 懸濁液を11時間加熱還流した。本反応懸濁液に3-メチルフェニルボロン酸 (62 mg, 0.45 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(21 mg, 0.02 mmol)、炭酸カリウム(100 mg, 0.72 mmol) を加え、5.5時間加熱還流した。本混合液を室温に冷却した後、水を加え、これをジクロロメタンにて抽出した。その有機相を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、不溶物を濾別後、その濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、20%酢酸エチル/ノルマルヘキサンの溶出液より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物51 mg (54%) を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19, 1.21 (3H, s x 2), 1.42, 1.43 (9H, s x 2), 1.84-2.07 (2H, m), 2.17 (3H, t, J = 18.6 Hz), 2.29, 2.30 (3H, s x 2), 2.39, 2.43 (3H, s x 2), 2.77, 2.78 (3H, s x 2), 3.03-3.56 (2H, m), 3.67-3.99 (2H, m), 6.87-7.12 (2H, m), 7.27-7.42 (2H, m).
［実施例３１］
2-(1,1-ジフルオロエチル)-7-メチル-5-[(3S)-3-メチル-3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル]-6-(3-メチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-カルボニトリル (#31)
【０４３８】
【化１６５】
2010070502.tif 000167
【０４３９】
tert-ブチル {(3S)-1-[8-シアノ-2-(1,1-ジフルオロエチル)-7-メチル-6-(3-メチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-3-メチルピロリジン-3-イル}メチルカルバメート (I-121) (51 mg, 0.10 mmol) のジクロロメタン (3 ml) 溶液にトリフルオロ酢酸 (0.5 ml) を加え、室温にて2時間撹拌した。本反応液を減圧濃縮することにより得られた残留物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、これをジクロロメタンにて抽出した。その有機相を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、不溶物を濾別後、その濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、4%メタノール/クロロホルムの溶出液より得た分画を減圧濃縮し、固体を得た。得られた固体にノルマルヘキサンを加え、生じた固体を濾取し、乾燥後、標記化合物28 mg (68%) を粉末として得た。
ESI-MS m/z: 425 (M+1)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15, 1.17 (3H, s x 2), 1.60-1.85 (2H, m), 2.17 (3H, t, J = 18.7 Hz), 2.31 (6H, s), 2.41 (3H, s), 3.16-3.57 (4H, m), 6.97-7.02 (2H, m), 7.23-7.40 (2H, m).
IR (ATR): 2968, 2213, 1609, 1537, 1508, 1471, 1449, 1388, 1364, 1344, 1280, 1187, 1133, 922, 912, 771, 748 cm-1.
Anal. Calcd for C23H26F2N6: C, 65.08; H, 6.17; N, 19.80. Found: C, 64.93; H, 6.33; N, 19.40.
［参考例１２２］
tert-ブチル {(3S)-1-[6-(3-クロロフェニル)-8-シアノ-2-(1,1-ジフルオロエチル)-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-3-メチルピロリジン-3-イル}メチルカルバメート (I-122)
【０４４０】
【化１６６】
2010070502.tif 000168
【０４４１】
tert-ブチル {(3S)-1-[6-ブロモ-8-シアノ-2-(1,1-ジフルオロエチル)-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-3-メチルピロリジン-3-イル}メチルカルバメート (I-112) (95 mg, 0.19 mmol)、3-クロロフェニルボロン酸 (72 mg, 0.46 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(21 mg, 0.02 mmol)、炭酸カリウム(102 mg, 0.74 mmol) の1,4-ジオキサン (5 ml) 懸濁液を15時間加熱還流した。本反応懸濁液に3-クロロフェニルボロン酸 (30 mg, 0.19 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(22 mg, 0.02 mmol)、炭酸カリウム(67 mg, 0.49 mmol) を加え、7時間加熱還流した。本混合液を室温に冷却した後、水を加え、これをジクロロメタンにて抽出した。その有機相を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、不溶物を濾別後、その濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、20%酢酸エチル/ノルマルヘキサンの溶出液より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物56 mg (56%) を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22, 1.23 (3H, s x 2), 1.43 (9H, s), 1.87-2.09 (2H, m), 2.16 (3H, t, J = 18.5 Hz), 2.30 (3H, s), 2.79 (3H, s x 2), 3.09-3.92 (4H, m), 6.98-7.53 (4H, m).
［実施例３２］
6-(3-クロロフェニル)-2-(1,1-ジフルオロエチル)-7-メチル-5-[(3S)-3-メチル-3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-カルボニトリル (#32)
【０４４２】
【化１６７】
2010070502.tif 000169
【０４４３】
tert-ブチル {(3S)-1-[6-(3-クロロフェニル)-8-シアノ-2-(1,1-ジフルオロエチル)-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-3-メチルピロリジン-3-イル}メチルカルバメート (I-122) (56 mg, 0.10 mmol) のジクロロメタン (3 ml) 溶液にトリフルオロ酢酸 (0.5 ml) を加え、室温にて2時間撹拌した。本反応液を減圧濃縮し、得られた残留物に対し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、これをジクロロメタンにて抽出した。その有機相を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、不溶物を濾別後、その濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、5%メタノール/クロロホルムの溶出液より得た分画を減圧濃縮し、固体を得た。得られた固体にノルマルヘキサンを加え、生じた固体を濾取し、乾燥後、標記化合物35 mg (77%) を粉末として得た。
ESI-MS m/z: 445 (M+1)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19 (3H, s), 1.63-1.89 (2H, m), 2.17 (3H, t, J = 18.6 Hz), 2.30-2.34 (6H, m), 3.16-3.60 (4H, m), 7.09-7.16 (1H, m), 7.22 (1H, s), 7.41-7.48 (2H, m).
IR (ATR): 2966, 2686, 2212, 1610, 1538, 1510, 1471, 1446, 1376, 1364, 1339, 1275, 1184, 1136, 1096, 1080, 930, 911, 797, 770, 750, 719 cm-1.
Anal. Calcd for C23H23ClF2N6・0.25H2O: C, 55.80; H, 5.27; Cl, 7.89; F, 8.45; N, 18.70. Found: C, 58.91; H, 5.14; Cl, 7.73; F, 8.93; N, 18.60.
［参考例１２３］
tert-ブチル {(3S)-1-[8-シアノ-2-(1,1-ジフルオロエチル)-6-(3-メトキシフェニル)-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-3-メチルピロリジン-3-イル}メチルカルバメート (I-123)
【０４４４】
【化１６８】
2010070502.tif 000170
【０４４５】
tert-ブチル {(3S)-1-[6-ブロモ-8-シアノ-2-(1,1-ジフルオロエチル)-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-3-メチルピロリジン-3-イル}メチルカルバメート (I-112) (97 mg, 0.19 mmol)、3-メトキシフェニルボロン酸 (72 mg, 0.47 mmol)、テトラキストリフェニルホスフェニンパラジウム(22 mg, 0.02 mmol)、炭酸カリウム(104 mg, 0.76 mmol) の1,4-ジオキサン (5 ml) 懸濁液を17時間加熱還流した。本反応懸濁液に3-メトキシフェニルボロン酸 (29 mg, 0.19 mmol)、テトラキストリフェニルホスフェニンパラジウム(22 mg, 0.02 mmol)、炭酸カリウム(65 mg, 0.47 mmol) を加え、3時間加熱還流した。本混合液を室温に冷却し、水を加え、これをジクロロメタンにて抽出した。その有機相を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、不溶物を濾別後、その濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、25%酢酸エチル/ノルマルヘキサンの溶出液より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物53 mg (52%) を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (3H, s), 1.42, 1.43 (9H, s x 2), 1.87-2.08 (2H, m), 2.16 (3H, t, J = 18.6 Hz), 2.30, 2.32 (3H, s x 2), 2.78 (3H, s), 3.17 (1H, m), 3.37-3.59 (1H, m), 3.69-3.92 (2H, m), 3.82, 3.85 (3H, s x 2), 6.62-7.00 (3H, m), 7.34-7.45 (1H, m).
［実施例３３］
2-(1,1-ジフルオロエチル)-6-(3-メトキシフェニル)-7-メチル-5-[(3S)-3-メチル-3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-カルボニトリル (#33)
【０４４６】
【化１６９】
2010070502.tif 000171
【０４４７】
tert-ブチル {(3S)-1-[8-シアノ-2-(1,1-ジフルオロエチル)-6-(3-メトキシフェニル)-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-3-メチルピロリジン-3-イル}メチルカルバメート (53 mg, 0.10 mmol) のジクロロメタン (3 ml) 溶液にトリフルオロ酢酸 (0.5 ml) を加え、室温にて17時間撹拌した。本反応液を減圧濃縮することにより得られた残留物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、これをジクロロメタンにて抽出した。その有機相を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、不溶物を濾別後、その濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、5%メタノール/クロロホルムの溶出液より得た分画を減圧濃縮し、固体を得た。得られた固体にノルマルヘキサンを加え、生じた固体を濾取し、乾燥後、標記化合物34 mg (79%) を粉末として得た。
ESI-MS m/z: 441 (M+1)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.17 (3H, s), 1.60-1.86 (2H, m), 2.17 (3H, t, J = 18.7 Hz), 2.31 (3H, s), 2.32 (3H, s x 2), 3.21-3.41 (3H, m), 3.54 (1H, d, J = 10.7 Hz), 3.84 (3H, s), 6.71-7.01 (3H, m), 7.37-7.43 (1H, m).
IR (ATR): 2967, 2213, 1607, 1509, 1470, 1388, 1364, 1278, 1236, 1185, 1135, 1028, 922, 906, 805, 781, 771 cm-1.
Anal. Calcd for C23H26F2N6O: C, 62.71; H, 5.95; N, 19.08. Found: C, 62.59; H, 5.76; N, 18.57.
［参考例１２４］
tert-ブチル {(3S)-1-[6-(3-アミノフェニル)-8-シアノ-2-(1,1-ジフルオロエチル)-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-3-メチルピロリジン-3-イル}メチルカルバメート (I-124)
【０４４８】
【化１７０】
2010070502.tif 000172
【０４４９】
tert-ブチル {(3S)-1-[6-ブロモ-8-シアノ-2-(1,1-ジフルオロエチル)-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-3-メチルピロリジン-3-イル}メチルカルバメート (I-112) (93 mg, 0.18 mmol)、3-アミノフェニルボロン酸 (70 mg, 0.45 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(21 mg, 0.02 mmol)、炭酸カリウム(100 mg, 0.72 mmol) の1,4-ジオキサン (5 ml) 懸濁液を19時間加熱還流した。本反応懸濁液に3-アミノフェニルボロン酸 (28 mg, 0.18 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(21 mg, 0.02 mmol)、炭酸カリウム(50 mg, 0.36 mmol) を加え、6.5時間加熱還流した。本混合液を室温に冷却した後、水を加え、これをジクロロメタンにて抽出した。その有機相を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、不溶物を濾別後、その濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、40%酢酸エチル/ノルマルヘキサンの溶出液より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物59 mg (62%) を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22, 1.23 (3H, s x 2), 1.43 (9H, s x 2), 1.86-2.09 (2H, m), 2.16 (3H, t, J = 18.5 Hz), 2.32, 2.33 (3H, s x 2), 2.79 (3H, s x 2), 3.09-3.21 (1H, m), 3.33-3.55 (1H, m), 3.63-4.06 (4H, m), 6.37-7.27 (4H, m).
［実施例３４］
6-(3-アミノフェニル)-2-(1,1-ジフルオロエチル)-7-メチル-5-[(3S)-3-メチル-3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-カルボニトリル (#34)
【０４５０】
【化１７１】
2010070502.tif 000173
【０４５１】
tert-ブチル {(3S)-1-[6-(3-アミノフェニル)-8-シアノ-2-(1,1-ジフルオロエチル)-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-3-メチルピロリジン-3-イル}メチルカルバメート (I-124) (59 mg, 0.11 mmol) のジクロロメタン (3 ml) 溶液にトリフルオロ酢酸 (0.5 ml) を加え、室温にて4時間撹拌した。本反応液を減圧濃縮することにより得られた残留物に対し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、これをジクロロメタンにて抽出した。その有機相を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、不溶物を濾別後、その濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、5%メタノール/クロロホルムにつづいて10%メタノール/クロロホルムの溶出液より得た分画を減圧濃縮し、固体を得た。得られた固体にノルマルヘキサンを加え、生じた固体を濾取し、乾燥後、標記化合物33 mg (69%) を粉末として得た。
ESI-MS m/z: 426 (M+1)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19, 1.20 (3H, s x 2), 1.63-1.89 (2H, m), 2.17 (3H, t, J = 18.6 Hz), 2.31-2.37 (6H, m), 3.23-3.66 (4H, m), 3.80 (2H, s), 6.48 (1H, s), 6.55 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.71-6.79 (1H, m), 7.21-7.27 (1H, m).
IR (ATR): 3453, 3340, 3190, 2966, 2212, 1607, 1508, 1471, 1447, 1387, 1366, 1340, 1275, 1185, 1133, 922, 907, 770, 749 cm-1.
Anal. Calcd for C22H25F2N7・0.5H2O: C, 60.82; H, 6.03; F, 8.75; N, 22.57. Found: C, 61.09; H, 5.97; F, 8.76; N, 22.61.
［参考例１２５］
tert-ブチル {(3S)-1-[8-シアノ-2-(1,1-ジフルオロエチル)-6-(3,5-ジフルオロフェニル)-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-3-メチルピロリジン-3-イル}メチルカルバメート (I-125)
【０４５２】
【化１７２】
2010070502.tif 000174
【０４５３】
tert-ブチル {(3S)-1-[6-ブロモ-8-シアノ-2-(1,1-ジフルオロエチル)-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-3-メチルピロリジン-3-イル}メチルカルバメート(I-112) (100 mg, 0.19 mmol)、3,5-ジフルオロフェニルボロン酸(77 mg, 0.49 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(23 mg, 0.02 mmol)、炭酸カリウム(108 mg, 0.78 mmol) の1,4-ジオキサン (5 ml) 懸濁液を16時間加熱還流した。本反応懸濁液を室温に冷却した後、水を加え、これをジクロロメタンにて抽出した。その有機相を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、不溶物を濾別後、その濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、20%酢酸エチル/ノルマルヘキサンの溶出液より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物68 mg (64%) を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25 (3H, s), 1.43 (9H, s), 1.92-2.10 (2H, m), 2.16 (3H, t, J = 18.6 Hz), 2.32 (3H, s), 2.80 (3H, s), 3.23-3.81 (4H, m), 6.66-6.72 (1H, m), 6.86-6.96 (2H, m).
［実施例３５］
2-(1,1-ジフルオロエチル)-6-(3,5-ジフルオロフェニル)-7-メチル-5-[(3S)-3-メチル-3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-カルボニトリル (#35)
【０４５４】
【化１７３】
2010070502.tif 000175
【０４５５】
tert-ブチル {(3S)-1-[8-シアノ-2-(1,1-ジフルオロエチル)-6-(3,5-ジフルオロフェニル)-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-3-メチルピロリジン-3-イル}メチルカルバメート (I-125) (68 mg, 0.12 mmol) のジクロロメタン (3 ml) 溶液にトリフルオロ酢酸 (1 ml) を加え、室温にて4日間撹拌した。本反応液を減圧濃縮することにより得られた残留物に対し、クロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、これをクロロホルムにて抽出した。その有機相を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、不溶物を濾別後、その濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、4%メタノール/クロロホルムの溶出液より得た分画を減圧濃縮し、固体を得た。得られた固体にノルマルヘキサンを加え、生じた固体を濾取し、乾燥後、標記化合物38 mg (68%) を粉末として得た。
ESI-MS m/z: 447 (M+1)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (3H, s), 1.65-1.91 (2H, m), 2.17 (3H, t, J = 18.7 Hz), 2.32 (3H, s), 2.33 (3H, s), 3.27-3.57 (4H, m), 6.75-6.82 (2H, m), 6.90-7.00 (1H, m).
IR (ATR): 2970, 2212, 1608, 1587, 1514, 1471, 1432, 1379, 1370, 1342, 1278, 1238, 1183, 1137, 1119, 983, 930, 909, 857, 770, 723 cm-1.
Anal. Calcd for C22H22F4N6: C, 59.19; H, 4.97; F, 17.02; N, 18.82. Found: C, 59.21; H, 4.70; F, 17.16; N, 18.83.
［参考例１２６］
tert-ブチル {(3S)-1-[8-シアノ-2-(1,1-ジフルオロエチル)-6-(3,5-ジメチルフェニル)-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-3-メチルピロリジン-3-イル}メチルカルバメート (I-126)
【０４５６】
【化１７４】
2010070502.tif 000176
【０４５７】
tert-ブチル {(3S)-1-[6-ブロモ-8-シアノ-2-(1,1-ジフルオロエチル)-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-3-メチルピロリジン-3-イル}メチルカルバメート(I-112) (105 mg, 0.20 mmol)、3,5-ジメチルフェニルボロン酸 (61 mg, 0.41 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(24 mg, 0.02 mmol)、炭酸カリウム(113 mg, 0.82 mmol) の1,4-ジオキサン (5 ml) 懸濁液を19時間加熱還流した。本反応懸濁液に3,5-ジメチルフェニルボロン酸 (31 mg, 0.20 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(24 mg, 0.02 mmol)、炭酸カリウム(57 mg, 0.41 mmol) を加え、5時間加熱還流した。本混合液を室温に冷却した後、水を加え、これをジクロロメタンにて抽出した。その有機相を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、不溶物を濾別後、その濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、20%酢酸エチル/ノルマルヘキサンの溶出液より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物39 mg (35%) を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19 (3H, s), 1.43 (9H, s), 1.85-1.94 (1H, m), 1.97-2.07 (1H, m), 2.16 (3H, t, J = 18.5 Hz), 2.31 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.79 (3H, s), 3.07 (1H, t, J= 9.1 Hz), 3.19-3.32 (1H, m), 3.75 (1H, d, J = 10.7 Hz), 3.89-4.03 (1H, m), 6.70 (1H, s), 6.89 (1H, s), 7.05 (1H, s).
［実施例３６］
2-(1,1-ジフルオロエチル)-6-(3,5-ジメチルフェニル)-7-メチル-5-[(3S)-3-メチル-3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-カルボニトリル (#36)
【０４５８】
【化１７５】
2010070502.tif 000177
【０４５９】
tert-ブチル {(3S)-1-[8-シアノ-2-(1,1-ジフルオロエチル)-6-(3,5-ジメチルフェニル)-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-3-メチルピロリジン-3-イル}メチルカルバメート (I-126) (66 mg, 0.12 mmol) のジクロロメタン (3 ml) 溶液にトリフルオロ酢酸 (1 ml) を加え、室温にて15時間撹拌した。本反応液を減圧濃縮することにより得られた残留物に対し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、これをクロロホルムにて抽出した。その有機相を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、不溶物を濾別後、その濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、5%メタノール/クロロホルムの溶出液より得た分画を減圧濃縮し、固体を得た。得られた固体にノルマルヘキサンを加え、生じた固体を濾取し、乾燥後、標記化合物41 mg (76%) を粉末として得た。
ESI-MS m/z: 439 (M+1)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (3H, s), 1.59-1.84 (2H, m), 2.17 (3H, t, J = 19.0 Hz), 2.31 (6H, s x 2), 2.36 (6H, s), 3.11-3.26 (2H, m), 3.34 (1H, d, J = 10.7 Hz), 3.56 (1H, d, J= 10.7 Hz), 6.79 (2H, s), 7.07 (1H, s).
IR (ATR): 2970, 2915, 2213, 1608, 1506, 1470, 1448, 1388, 1365, 1347, 1279, 1187, 1132, 920, 905, 857, 772 cm-1.
Anal. Calcd for C24H28F2N6: C, 65.73; H, 6.44; F, 8.66; N, 19.16. Found: C, 65.75; H, 6.45; F, 8.63; N, 19.02.
［参考例１２７］
tert-ブチル {(3S)-1-[8-シアノ-2-(1,1-ジフルオロエチル)-7-メチル-6-ピリジン-3-イル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-3-メチルピロリジン-3-イル}メチルカルバメート (I-127)
【０４６０】
【化１７６】
2010070502.tif 000178
【０４６１】
tert-ブチル {(3S)-1-[6-ブロモ-8-シアノ-2-(1,1-ジフルオロエチル)-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-3-メチルピロリジン-3-イル}メチルカルバメート (I-112) (98 mg, 0.19 mmol)、(ピリジン-3-イル)ボロン酸(59 mg, 0.48 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(22 mg, 0.02 mmol)、炭酸カリウム(106 mg, 0.76 mmol) の1,4-ジオキサン (5 ml) 懸濁液を17時間加熱還流した。本反応懸濁液に(ピリジン-3-イル)ボロン酸 (59 mg, 0.48 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム (22 mg, 0.02 mmol)、炭酸カリウム(106 mg, 0.76 mmol) を加え、2日間加熱還流した。本混合液を室温に冷却した後、水を加え、これをジクロロメタンにて抽出した。その有機相を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、不溶物を濾別後、その濾液を減圧濃縮した。得られた残渣、(ピリジン-3-イル)ボロン酸(59 mg, 0.48 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(22 mg, 0.02 mmol)、炭酸カリウム(106 mg, 0.76 mmol) の1,4-ジオキサン (5 ml) /水 (0.5 ml) 懸濁液を5.5時間加熱還流した。本懸濁液を室温に冷却した後、水を加え、これをジクロロメタンにて抽出した。その有機相を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、不溶物を濾別後、その濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、50%酢酸エチル/クロロホルムの溶出液より得た分画を減圧濃縮し、標記化合物41 mg (42%) を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19, 1.24 (3H, s x 2), 1.41, 1.43 (9H, s x 2), 1.88-2.07 (2H, m), 2.17 (3H, t, J = 18.5 Hz), 2.29, 2.30 (3H, s x 2), 2.76, 2.78 (3H, s x 2), 3.19-3.77 (4H, m), 7.41-8.74 (4H, m).
［実施例３７］
2-(1,1-ジフルオロエチル)-7-メチル-5-[(3S)-3-メチル-3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル]-6-ピリジン-3-イル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-カルボニトリル (#37)
【０４６２】
【化１７７】
2010070502.tif 000179
【０４６３】
tert-ブチル {(3S)-1-[8-シアノ-2-(1,1-ジフルオロエチル)-7-メチル-6-ピリジン-3-イル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-3-メチルピロリジン-3-イル}メチルカルバメート (I-127) (63 mg, 0.12 mmol) のジクロロメタン (3 ml) 溶液にトリフルオロ酢酸 (1 ml) を加え、室温にて90分間撹拌した。本反応液を減圧濃縮して得られた残留物に、1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、これをクロロホルムにて抽出した。その有機相を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、不溶物を濾別後、その濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、15%メタノール/クロロホルムの溶出液より得た分画を減圧濃縮し、固体を得た。得られた固体にジエチルエーテル−ノルマルヘキサンの混合溶液を加え、生じた固体を濾取し、乾燥後、標記化合物32 mg (63%) を粉末として得た。
ESI-MS m/z: 412 (M+1)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.17, 1.21 (3H, s x 2), 1.65-1.91 (2H, m), 2.17 (3H, t, J = 18.6 Hz), 2.31 (3H, s x 2), 2.33 (3H, s), 3.13-3.59 (4H, m), 7.44-7.50 (1H, m), 7.55-7.62 (1H, m), 8.51 (1H, s), 8.72 (1H, d, J = 3.9 Hz).
IR (ATR): 2966, 2887, 2213, 1610, 1512, 1472, 1442, 1408, 1379, 1366, 1343, 1277, 1201, 1183, 1134, 1099, 1020, 929, 909, 871, 770 cm-1.
Anal. Calcd for C21H23F2N7・0.25H2O: C, 60.64; H, 5.69; F, 9.13; N, 23.57. Found: C, 60.79; H, 5.78; F, 8.93; N, 23.46.
［参考例１２７］
エチル 8-シアノ-7-メチル-6-(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)-5-オキソ-1,5-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボキシレート (I-127)
【０４６４】
【化１７８】
2010070502.tif 000180
【０４６５】
エチル 2-(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)-3-オキソブタノエート(WO2005/077948の方法に従って合成した) (1.0 g, 4.42 mmol) をトルエン (10 ml) および酢酸 (1 ml) に溶解し、室温にて酢酸アンモニウム (2.04 g, 26.5 mmol) を加え、次いで窒素気流下に19時間加熱還流した。室温に冷却した後、本反応液に水 (15 ml) を加え、これを酢酸エチルで3回抽出した。それら有機相を合わせ、これを飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム乾燥した。不溶物を濾別後、その濾液の溶媒を減圧下に留去しコゲ茶色油状物を得た。これにエチル 5-(シアノメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキシレート (I-2) (955 mg, 5.30 mmol) および酢酸アンモニウム (511 mg, 6.63 mmol) を加え、緩やかに撹拌しながら12時間100℃に加熱した。本混合物を室温に冷却後、10%メタノール含有クロロホルムに溶解し、これを飽和食塩水で洗浄した。その有機相を無水硫酸ナトリウム乾燥した。不溶物を濾別後、その濾液の溶媒を減圧下に留去した。得られた残留物を中圧液体クロマトグラフィーで精製し（固定相：シリカゲル；移動相：クロロホルム：メタノール＝95：5, v/v→85：15, v/v）、標記化合物416 mg (27%) を茶色固体として得た。
ESI-MS m/z: 344 (M+1)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.31 (3H, s), 2.73 (3H, s), 4.46 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.31 (1H, s), 7.89 (1H, s).
［参考例１２８］
エチル 5-クロロ-8-シアノ-7-メチル-6-(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボキシレート (I-128)
【０４６６】
【化１７９】
2010070502.tif 000181
【０４６７】
エチル 8-シアノ-7-メチル-6-(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)-5-オキソ-1,5-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボキシレート (I-127) (416 mg, 1.21 mmol) をオキシ塩化リン (12 ml) に懸濁し、12時間加熱還流した。本反応液を室温に冷却した後、減圧濃縮した。得られた残留物にトルエン (30 ml) を加え、減圧下共沸留去した。その残留物をクロロホルム (20 ml) に溶解し、これに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (20 ml) を加えて激しく撹拌した。この水相を分け、クロロホルムで2回抽出した。それら有機相を合わせ、これを飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム乾燥した。不溶物を濾別後、濾液の溶媒を減圧下に留去した。得られた残留物を中圧液体クロマトグラフィーで精製し（固定相：シリカゲル；移動相：クロロホルム：アセトン＝98：2, v/v）、標記化合物183 mg (42%) を淡茶色ゲルとして得た。
ESI-MS m/z: 362 (M+1)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.50 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.57 (3H, s), 4.59 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.37 (1H, s).
［参考例１２９］
エチル 5-{(3R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-4-フルオロ-3-メチルピロリジン-1-イル}-8-シアノ-7-メチル-6-(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボキシレート (I-129)
【０４６８】
【化１８０】
2010070502.tif 000182
【０４６９】
エチル 5-クロロ-8-シアノ-7-メチル-6-(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボキシレート (I-128) (183 mg, 0.51 mmol) およびtert-ブチル [(3R)-4-フルオロ-3-メチルピロリジン-3-イル]メチルカルバメート (I-11) (141 mg, 0.61 mmol) をテトラヒドロフラン (6 ml) に溶解し、窒素気流下室温にてトリエチルアミン (445 μl, 3.19 mmol) を加えた。本溶液を13時間加熱還流した。次いで、室温にてジメチルスルホキシド(4 ml) を加え、再度80℃に加熱して11時間撹拌した。本反応液を0℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (15 ml) を加え、同温にて10分間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで3回抽出した。それら有機相を合わせ、これを飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム乾燥した。不溶物を濾別後、その濾液の溶媒を減圧下に留去した。得られた残留物を中圧液体クロマトグラフィーで精製し（固定相：シリカゲル；移動相：クロロホルム：アセトン＝95：5, v/v）、標記化合物258 mg (92%) を淡茶色固体として得た。
ESI-MS m/z: 558 (M+1)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.37 (3H, d, J = 2.7 Hz), 1.45 (9H, s), 1.46 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.35 (3H, s), 2.81 (3H, s), 2.88 (3H, s), 3.45-3.95 (4H, br), 4.53 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.40 (1H, dt, J = 4.8, 53.4 Hz), 7.17 (1H, s).
［参考例１３０］
tert-ブチル [(3R)-1-{8-シアノ-2-[メトキシ(メチル)カルバモイル]-7-メチル-6-(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル}-4-フルオロ-3-メチルピロリジン-3-イル]メチルカルバメート (I-130)
【０４７０】
【化１８１】
2010070502.tif 000183
【０４７１】
N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩 (135 mg, 1.39 mmol) をジクロロメタン (5 ml) に懸濁し、0℃にてトリメチルアルミニウム (1.05モルノルマルヘキサン溶液) (1.3 ml, 1.39 mmol) を滴下した。同温にて1時間撹拌した後、本溶液にエチル 5-{(3R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-4-フルオロ-3-メチルピロリジン-1-イル}-8-シアノ-7-メチル-6-(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボキシレート (I-129) (258 mg, 0.46 mmol) のジクロロメタン (5 ml) 溶液を滴下し、5時間撹拌した。本溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (15 ml) を加え、15分間撹拌した後、これをジクロロメタンで3回抽出した。それら有機相を合わせ、これを飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム乾燥した。不溶物を濾別後、その濾液の溶媒を減圧下に留去した。得られた残留物を中圧液体クロマトグラフィーで精製し（固定相：シリカゲル；移動相：クロロホルム：アセトン＝95：5, v/v）、標記化合物185 mg (70%) を無色ゲルとして得た。
ESI-MS m/z: 573 (M+1)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.35 (3H, d, J = 2.4 Hz), 1.44 (9H, s), 2.35 (3H, s), 2.80 (3H, s), 2.85 (3H, s), 3.35-3.39 (11H, m), 5.40 (1H, d, J= 53.0 Hz), 7.10 (1H, s).
［参考例１３１］
tert-ブチル {(3R)-1-[2-アセチル-8-シアノ-7-メチル-6-(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-4-フルオロ-3-メチルピロリジン-3-イル}メチルカルバメート (I-131)
【０４７２】
【化１８２】
2010070502.tif 000184
【０４７３】
tert-ブチル [(3R)-1-{8-シアノ-2-[メトキシ(メチル)カルバモイル]-7-メチル-6-(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル}-4-フルオロ-3-メチルピロリジン-3-イル]メチルカルバメート (I-130) (185 mg, 0.32 mmol) をジクロロメタン (5 ml) に溶解し、窒素気流下0℃にて臭化メチルマグネシウム(0.97モルテトラヒドロフラン溶液) (670 μl, 1.09 mmol) を加えた。本反応液を同温で4時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、さらに10分撹拌した。本混合液をジクロロメタンで3回抽出した。それら有機相を合わせ、これを飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム乾燥した。不溶物を濾別後、その濾液の溶媒を減圧下に留去した。得られた残留物をプレパラティブTLCで精製し（移動相：クロロホルム：アセトン＝95：5, v/v）、標記化合物139 mg (82%) を淡茶色ゲルとして得た。
ESI-MS m/z: 528 (M+1)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38 (3H, d, J = 2.4 Hz), 1.45 (9H, s), 2.35 (3H, s), 2.80 (3H, s), 2.81 (3H, s), 2.88 (3H, d, J = 1.0 Hz), 3.50-3.90 (4H, m), 5.40 (1H, dt, J = 4.9, 53.7 Hz), 7.15 (1H, s).
［参考例１３２］
tert-ブチル {(3R)-1-[8-シアノ-2-(1,1-ジフルオロエチル)-7-メチル-6-(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-4-フルオロ-3-メチルピロリジン-3-イル}メチルカルバメート (I-132)
【０４７４】
【化１８３】
2010070502.tif 000185
【０４７５】
tert-ブチル {(3R)-1-[2-アセチル-8-シアノ-7-メチル-6-(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-4-フルオロ-3-メチルピロリジン-3-イル}メチルカルバメート (I-131) (139 mg, 0.26 mmol) をジクロロメタン (5 ml) に溶解し、窒素気流下0℃にて (ジエチルアミノ)サルファートリフルオリド (348 μl, 2.63 mmol) を加えた。本反応液を0℃から徐々に室温に昇温しながら36時間撹拌した後、再度0℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (20 ml) を滴下し、同温にて10分間撹拌した。本混合液をジクロロメタンで3回抽出した。それら有機相を合わせ、これを飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム乾燥した。不溶物を濾別後、その濾液の溶媒を減圧下に留去した。得られた残留物を中圧液体クロマトグラフィーで精製し（固定相：シリカゲル；移動相：クロロホルム：アセトン＝95：5, v/v）、標記化合物111 mg (77%) を無色ゲルとして得た。
ESI-MS m/z: 550 (M+1)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36 (3H, d, J = 2.7 Hz), 1.45 (9H, s), 2.16 (3H, t, J = 18.5 Hz), 2.81 (3H, s), 2.81 (3H, s), 2.88 (3H, d, J = 1.2 Hz), 3.40-3.95 (4H, m), 5.37 (1H, dt, J = 4.9, 53.4 Hz), 7.11 (1H, s).
［実施例３８］
2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-[(3R)-4-フルオロ-3-メチル-3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル]-7-メチル-6-(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-カルボニトリル (#38)
【０４７６】
【化１８４】
2010070502.tif 000186
【０４７７】
tert-ブチル {(3R)-1-[8-シアノ-2-(1,1-ジフルオロエチル)-7-メチル-6-(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-4-フルオロ-3-メチルピロリジン-3-イル}メチルカルバメート (I-132) (111 mg, 0.20 mmol) をジクロロメタン (4 ml) に溶解し、室温にてトリフルオロ酢酸 (2 ml) を加えた。本反応液を同温にて2.5時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をクロロホルム (15 ml) に溶解し、これに室温下飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (15 ml) を加え、10分間激しく撹拌した。その水相を分け、クロロホルムで更に2回抽出した。これら有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム乾燥した。不溶物を濾別後、その濾液の溶媒を減圧下に留去した。得られた残留物をプレパラティブTLCで精製し（移動相：クロロホルム：メタノール＝9：1, v/v）、標記化合物73 mg (80%) を無色アモルファスとして得た。
ESI-MS m/z: 450 (M+1)+.
HRESI-MS m/z: 450.16972 (Calcd for C20H23F3N7S 450.16877).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23 (3H, d, J = 2.7 Hz), 2.16 (3H, t, J= 18.6 Hz), 2.34 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.81 (3H, s), 3.33 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.42 (1H, dd, J = 13.0, 26.0 Hz), 3.57 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.08 (1H, ddd, J = 3.9, 13.0, 37.8 Hz), 4.65 (1H, ddd, J = 3.9, 52.7 Hz), 7.13 (1H, s).
IR (ATR): 2221, 1609, 1522, 1500, 1454, 1380, 1274, 1189, 1172, 1142, 1052, 936, 914, 881, 729 cm-1.
Anal. Calcd for C20H22F3N7S: C, 53.44; H, 4.93; N, 21.81; F, 12.68; S, 7.13. Found: C, 53.37; H, 4.97; N, 21.27; F, 12.94; S, 7.21.
［試験例１］抗真菌活性の測定
９６穴平底プレートを用いた微量液体希釈法で行った。
すなわち、サブローデキストロース寒天培地で３０℃、２４時間培養した菌体を、ＹＰＤ２０倍地（１％ｙｅａｓｔ  ｅｘｔｒａｃｔ，２％ｐｅｐｔｏｎｅ，２０％ｇｌｕｃｏｓｅ）で希釈し、最終菌液濃度が１Ｘ１０３〜１ｘ１０４ｃｅｌｌｓ／ｍＬとなるよう調整した。１１段階２倍希釈により作成した薬液２μｌと菌液を９６穴プレート上で混釈した後、３７℃で１６〜３０時間培養後に吸光度（６００ｎｍ）を測定し、薬剤無添加時の生育を８０％阻害する最小濃度を算出し、ＧＩ８０値（μｇ／ｍＬ）とした。
【０４７８】
【表１】
2010070502.tif 000187
【０４７９】
［試験例２］感染マウスモデルにおける治療効果
・  接種菌液の調製
Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ  ＡＴＣＣ９００２８株（Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ感受性株）およびＣ．ａｌｂｉｃａｎｓ  ＡＴＣＣ  ＭＹＡ−５７３株（Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ耐性株）をそれぞれサブローデキストロース寒天（ＳＤＡ）に播種し、３０℃、一夜静置培養した。その後、滅菌された０．１％ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｓｏｒｂｉｔａｎ  ｍｏｎｏｏｌｅａｔｅ（Ｔｗｅｅｎ８０）含有生理食塩水（滅菌Ｔ／Ｓ）を用いて寒天培地中の菌を回収、懸濁した（懸濁液）。また、Ｃ．ｇｌａｂｒａｔａ  ＡＴＣＣ４８４３５株（Ｃ．ｇｌａｂｒａｔａ）については、サブローデキストロース液体培地（ＳＤＢ）に菌を播種し、３０℃、一夜振盪培養した後、滅菌生理食塩水を用いて懸濁液を作成した。さらに、懸濁液中の生菌数を血球計算盤を使って計測し、Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ感受性株では５〜６ｘ１０５ｃｆｕ／ｍＬ、Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ耐性株では３ｘ１０６ｃｆｕ／ｍＬ、さらにＣ．ｇｌａｂｒａｔａでは１ｘ１０９ｃｆｕ／ｍＬとなるように菌濃度を調製し、それぞれの接種菌液とした。
・  易感染処理
健常ＩＣＲ系雌性マウス（５−６週齢）に感染４および１日前にサイクロフォスファミドを１００ｍｇ／ｋｇの割合で腹腔内投与した。
・  感染
易感染処理したＩＣＲ系雌性マウス（６週齢）に接種菌液０．２ｍＬを尾静脈より接種した（Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ：１ｘ１０５ｃｆｕ／ｍｏｕｓｅ，Ｃ．ｇｌａｂｒａｔａ：２ｘ１０８ｃｆｕ／ｍｏｕｓｅ）。
・  治療
被験化合物に０．１％乳酸含有グルコース水溶液を加え溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を適宜添加し、ｐＨ４−５の投与液を調製した。
【０４８０】
接種菌液接種直後および６時間後に投与液を皮下投与した。治療期間は感染当日とし、投与液量はマウス１０ｇ当り０．１ｍＬとした。なお、感染対照群は５％グルコース水溶液を同様に投与した。
・  効果の判定
薬効の指標として、感染１４日目までの生死を観察し、各群の平均生存日数を算出し、感染対照群および被験化合物投与群のそれらをそれぞれ比較した。動物数は感染対照群および治療群共に、一群１０匹とした。
（５）試験結果
フルコナゾール感受性菌、低感受性菌、耐性菌のいずれに対しても、本願発明の化合物は治療効果を示した。
【０４８１】
【表２】
2010070502.tif 000188
【０４８２】
［試験例３］細胞壁各構成成分合成に及ぼす影響の検討
（方法）  Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ  ＡＴＣＣ９００２８株をＳａｂｏｕｒａｕｄ  Ｄｅｘｔｒｏｓｅ（ＳＤ）培地に接種し、３０℃で対数増殖期まで培養し、遠心にて回収した。これを、ＲＰＭＩ１６４０培地（ＲＰＭＩ１６４０（ｗｉｔｈ  Ｌ−ｇｌｕｔａｍｉｎｅ，  ｗｉｔｈｏｕｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅｓ），０．１６５Ｍ  ３−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｐｒｏｐａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ，ＰＨ７．０）に懸濁し、ＯＤ５９５＝０．７となるよう菌液を調整した。この菌液に、各濃度の化合物と［１４Ｃ］グルコース（最終濃度１μＣｉ／ｍＬ）を同時に添加し、３０℃、６０ｍｉｎ振盪培養後、各細胞壁成分（β−１，３−ｇｌｕｃａｎ、β−１，６−ｇｌｕｃａｎ、ｃｈｉｔｉｎ、ｍａｎｎａｎ）を分画した。各画分の放射活性を測定し、化合物非添加時の値を１００％とした取り込み比率（％ｃｏｎｔｒｏｌ）を算出した。
（結果）  本発明の化合物は、選択的にβ−１，６−ｇｌｕｃａｎ合成酵素阻害作用を示した。
［試験例４］マウス静脈内注射単回投与毒性試験
（方法）各化合物の必要量を秤量し、１０ｍｇ／ｍｌになるように１％乳酸含有５％グルコースで溶解した。５ｍｇ／ｍｌ溶液は、１％乳酸含有５％グルコースで１０ｍｇ／ｍｌ溶液を2倍希釈して作成した。このように作成した溶液を必要量０．２ｍｌ／ｍｉｎで静脈内単回投与し、その後観察して、致死率（死亡数／投与数）を求めた。
（結果）実施例３および１２の化合物は、いずれの投与群でも投与３例中死亡例はなかった。
【産業上の利用可能性】
【０４８３】
本発明は、１，６−β−グルカン合成阻害という作用メカニズムに基づく抗真菌作用を広スペクトルで、かつ特異的または選択的に発現し得るような化合物を提供し、このような化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を含有する抗真菌剤を提供する。