(57)【要約】      （修正有）【課題】統合失調症、パーキンソン病、鬱病、ナルコレプシー、精神病、認知機能障害、心血管障害等のドーパミンＤ１受容体細胞内経路の障害が関与する疾患、又は、女性性機能不全等のプロゲステロンシグナル伝達経路亢進を介して寛解することができる障害の処置に有用な医薬組成物の提供。【解決手段】下式のＰＤＥ１阻害化合物を含む医薬組成物。2020023496.tif 000011【選択図】なし 46 46 46【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離形態または塩形態の、式Ｉ：
【化１】
2020023496.tif 000010
［式中、Ｒ1〜Ｒ22は、各々独立して、ＨまたはＤ（重水素、2Ｈ）であり、ただし、Ｒ1〜Ｒ22は全てがＨである場合はない］
の化合物。
【請求項２】
Ｒ1〜Ｒ22の１つ以上がＤである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1がＤであり、Ｒ2〜Ｒ22のいずれか１つ以上がＤである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ8がＤであり、Ｒ1〜Ｒ7およびＲ9〜Ｒ22のいずれか１つ以上がＤである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ4およびＲ5がＤであり、Ｒ1〜Ｒ3およびＲ6〜Ｒ22のいずれか１つ以上がＤである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ18がＤであり、Ｒ1〜Ｒ17およびＲ19〜Ｒ22のいずれか１つ以上がＤである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1がＤである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ8がＤである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ18がＤである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ1およびＲ8がＤである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ1およびＲ18がＤである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ1、Ｒ8およびＲ18がＤである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ16〜Ｒ20が全てＤである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
遊離形態または薬学的に許容される塩形態の請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物を薬学的に許容される希釈剤または担体と合わせて含む医薬組成物。
【請求項１５】
以下の状態のいずれかを処置する方法であって、該処置を必要とする患者に遊離形態または薬学的に許容される塩形態の請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物または請求項１４に記載の医薬組成物の有効量を投与することを含む方法：パーキンソン病、下肢静止不能、振戦、ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病、薬剤誘発性運動障害、鬱病、注意欠損障害、注意欠損多動性障害、双極性疾病、不安、睡眠障害、ナルコレプシー、認知機能障害、例えば、統合失調症の認知機能障害、認知症、トゥレット症候群、自閉症、中枢神経変性障害および末梢神経変性障害、脆弱Ｘ症候群、覚醒剤離脱、薬物依存、脳血管疾患、卒中、アンギナ、鬱血性心疾患、高血圧症、肺高血圧症、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、心筋症、筋ジストロフィーに起因する心血管機能不全、性機能不全、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、自己免疫疾患、炎症性疾患、女性性機能不全、運動性無月経、無排卵症、閉経期、閉経期症状、甲状腺機能低下症、月経前症候群、早産、不妊症、不規則な月経周期、異常子宮出血、骨粗鬆症、多発性硬化症、前立腺肥大、前立腺癌、甲状腺機能低下症、エストロゲン誘発子宮内膜増殖症または癌、緑内障、眼圧亢進、精神病、例えば、統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、精神病性障害、妄想性障害、ならびに急性躁病エピソードおよび双極性障害におけるような躁病、外傷性脳損傷、および／またはＰＤＥ１発現細胞におけるｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰの低下（またはｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰシグナル伝達経路阻害）および／またはドーパミンＤ１受容体シグナル伝達活性低下により特徴付けられるあらゆる疾患または状態、および／またはプロゲステロンシグナル伝達の亢進により軽減され得るあらゆる疾患または状態。
【請求項１６】
状態がパーキンソン病である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
状態が認知機能障害である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
状態が統合失調症の認知機能障害である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
状態がナルコレプシーである、請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
該処置を必要とする患者に、さらに、中枢神経系刺激剤、モダフィニル、抗鬱剤およびγ−ヒドロキシ酪酸から選択される１種類以上の化合物を投与することを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
状態が女性性機能不全である、請求項１５に記載の方法。
【請求項２２】
該処置を必要とする患者に、さらに、エストラジオール、エストリオール、エストラジオールエステル類、プロゲステロンおよびプロゲスチン類から選択される１種類以上の化合物を投与することを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
緑内障または眼圧亢進を処置する方法であって、該処置を必要とする患者の眼に、眼科的に適合性の担体中の遊離形態または薬学的に許容される塩形態の請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物の有効量を局所投与することを含む方法。
【請求項２４】
プロスタグランジン類似体、例えばビマトプロストの有効量を、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物の有効量と一緒に、同時にまたは逐次的に投与することによる、睫毛の伸長または成長促進のための方法。
【請求項２５】
請求項１５〜２４のいずれかに記載の状態の処置または予防的処置のための（医薬の製造における）、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物または請求項１６に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２６】
遊離形態または薬学的に許容される塩形態の請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物の有効量と一緒の、同時のまたは逐次的な、プロスタグランジン類似体、例えばビマトプロストの、睫毛の伸長または成長促進のための使用。
【請求項２７】
請求項１５〜２４のいずれかに記載の状態の処置または予防的処置のための（医薬の製造における）使用のための、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項２８】
医薬として使用するための、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１４年６月２０日に出願された米国仮出願第６２／０１５，１４７号に基づく優先権およびその利益を主張する（その記載内容は、出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する）。
【０００２】
技術分野
本発明は、以下に記載する式ＩのＰＤＥ１阻害化合物、それらの製造方法、それらの医薬としての使用およびそれらを含む医薬組成物に関する。これらの化合物は、例えば、ドーパミンＤ１受容体細胞内経路の障害が関与する疾患、例えば、とりわけ、統合失調症、パーキンソン病、鬱病、ナルコレプシー、精神病、認知機能障害、心血管障害、またはプロゲステロンシグナル伝達経路亢進を介して寛解することができる障害、例えば、女性性機能不全などの処置に有用である。
【背景技術】
【０００３】
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）の１１種類のファミリーが同定されているが、ファミリーＩにおけるＰＤＥであるＣａ2+カルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼ類（ＣａＭ−ＰＤＥ）のみが、カルシウムシグナル伝達経路と環状ヌクレオチド（例えば、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ）シグナル伝達経路の両方を介在することが示されている。公知の３種類のＣａＭ−ＰＤＥ遺伝子であるＰＤＥ１Ａ、ＰＤＥ１ＢおよびＰＤＥ１Ｃは全て、ヒトの中枢神経系組織において発現する。ＰＤＥ１Ａは、脳で、海馬のＣＡ１〜ＣＡ３層および小脳において高いレベルで発現し、線条体においては低いレベルで発現する。ＰＤＥ１Ｂは、主に、線条体、歯状回、嗅索および前頭前野においてドーパミンＤ１受容体と共局在化して発現する。その発現は、一般に、ドーパミン作動性神経支配が高レベルである脳領域と相関する。ＰＤＥ１Ｂは主に中枢神経系において発現するが、好中球内にも存在し、この細胞型における炎症反応に関与することが示されている。ＰＤＥ１Ｃは、脳においてより遍在的に発現し、心臓および血管平滑筋においても発現する。ヒトの心筋細胞における主要なホスホジエステラーゼである。
【０００４】
環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ類は、環状ヌクレオチドｃＡＭＰおよびｃＧＭＰを、該環状ヌクレオチドの細胞内シグナル伝達経路に関して不活性な、それぞれの５'一リン酸（５'ＡＭＰおよび５'ＧＭＰ）に加水分解することによって細胞内ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰシグナル伝達を減少させる。ＣａＭ−ＰＤＥは、特に大脳基底核または線条体として知られる脳領域内の、脳細胞におけるシグナル伝達の介在に重要な役割を果たす。例えば、ＮＭＤＡ型グルタミン酸受容体活性化および／またはドーパミンＤ２受容体活性化は細胞内カルシウム濃度増加をもたらし、カルモジュリン依存性キナーゼＩＩ（ＣａＭＫＩＩ）およびカルシニューリンのようなエフェクター類の活性化およびＣａＭ−ＰＤＥの活性化をもたらし、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ減少に至る。一方、ドーパミンＤ１受容体活性化は、アデニレートシクラーゼ類の活性化をもたらし、ｃＡＭＰ増加に至る。この環状ヌクレオチドは、次にプロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ；ｃＡＭＰ依存性タンパク質キナーゼ）を活性化させる。ｃＧＭＰの産生は、高細胞内カルシウムレベルにより誘発される一酸化窒素産生のような種々の刺激を介して認知機能に関与する組織で起こり、その後プロテインキナーゼＧ（ＰＫＧ；ｃＧＭＰ依存性タンパク質キナーゼ）を活性化させることが知られている。ＰＫＧおよびＰＫＡはＤＡＲＰＰ−３２（ドーパミンおよびｃＡＭＰ調節性リン酸化タンパク質）およびｃＡＭＰ応答配列結合タンパク質（ＣＲＥＢ）のような下流シグナル伝達経路要素をリン酸化する。リン酸化ＤＡＲＰＰ−３２は、次に、プロテインホスファターゼ−１（ＰＰ−１）の活性を阻害し、それによりプロゲステロン受容体（ＰＲ）のような基質タンパク質のリン酸化状態を高め、生理的応答の誘発に至る。Ｄ１受容体シグナル伝達は統合失調症において妨害されており、該疾患の認知機能障害に関与する。認知機能におけるｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの役割は、動物試験において十分に確立されている。齧歯類での試験もまた、ドーパミンＤ１またはプロゲステロン受容体の活性化を介するｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ合成の誘発が、数種の齧歯類における交配に対する受容性と関連するロードシス反応を含む種々の生理学的応答と関連するプロゲステロンシグナル伝達を亢進することを示唆している。非特許文献１を参照（この内容は出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する）。
【０００５】
したがって、ＣａＭ−ＰＤＥは、一酸化窒素、ノルアドレナリン、ニューロテンシン、ＣＣＫ、ＶＩＰ、セロトニン、グルタメート（例えば、ＮＭＤＡ受容体、ＡＭＰＡ受容体）、ＧＡＢＡ、アセチルコリン、アデノシン（例えば、Ａ２Ａ受容体）、カンナビノイド受容体、ナトリウム利尿ペプチド（例えば、ＡＮＰ、ＢＮＰ、ＣＮＰ）、ＤＡＲＰＰ−３２およびエンドルフィンの細胞内シグナル伝達経路を含むがこれらに限定されない、大脳基底核（線条体）におけるドーパミン調節性細胞内シグナル伝達経路および他の細胞内シグナル伝達経路に影響し得る。
【０００６】
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）活性、特に、ホスホジエステラーゼ１（ＰＤＥ１）活性は、脳組織において自発運動活性ならびに学習および記憶の調節因子として機能する。ＰＤＥ１は、ドーパミンＤ１受容体、ドーパミンＤ２受容体、一酸化窒素、ノルアドレナリン、ニューロテンシン、ＣＣＫ、ＶＩＰ、セロトニン、グルタメート（例えば、ＮＭＤＡ受容体、ＡＭＰＡ受容体）、ＧＡＢＡ、アセチルコリン、アデノシン（例えば、Ａ２Ａ受容体）、カンナビノイド受容体、ナトリウム利尿ペプチド（例えば、ＡＮＰ、ＢＮＰ、ＣＮＰ）、エンドルフィンおよびプロゲステロンのシグナル伝達経路を含むがこれらに限定されるものではない、好ましくは神経系における、細胞内シグナル伝達経路の制御のための治療標的である。例えば、ＰＤＥ１Ｂの阻害は、ｃＧＭＰおよびｃＡＭＰを分解から保護することによりドーパミンＤ１アゴニストの作用を増強するように作用するはずであり、同様に、Ｄ２受容体介在性の細胞内カルシウム増加の結果であるＰＤＥ１活性の阻害により、ドーパミンＤ２受容体シグナル伝達経路を阻害するはずである。細胞内カルシウムレベルの慢性的な上昇は、多くの障害、特にアルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病のような神経変性疾患、ならびに卒中および心筋梗塞に至る循環器系の障害における細胞死と関連する。したがって、ＰＤＥ１阻害剤は、ドーパミンＤ１受容体シグナル伝達活性の減少により特徴付けられる疾患、例えば統合失調症、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、鬱病、ナルコレプシー、および統合失調症と関連する認知機能障害のような認知機能障害に有用である可能性がある。ＰＤＥ１阻害剤はまた女性性機能不全のようなプロゲステロンシグナル伝達亢進により軽減され得る疾患にも有用である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Mani, et al., Science (2000) 287: 1053
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
かくして、ＰＤＥ１活性を選択的に阻害する化合物が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
先の国際公開第２００９／０７５７８４号は、とりわけ、(６ａＲ,９ａＳ)−２−(４−(６−フルオロピリジン−２−イル)ベンジル)−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オンをＰＤＥ１の阻害剤として記載している。この化合物は、アニリン環およびシクロペンタン環を包含するいくつかの位置で有意な代謝を受ける。本発明は、本発明者らが見出した重要な位置での水素原子の重水素原子への置き換えによってかかる代謝が弱められる、式Ｉの化合物を提供する。
【００１０】
本発明は、遊離形態または塩形態の、式Ｉ：
【化１】
2020023496.tif 000002
［式中、Ｒ1〜Ｒ22は、各々独立して、ＨまたはＤ（重水素、2Ｈ）であり、ただし、Ｒ1〜Ｒ22は全てがＨである場合はない］
の化合物を提供する。
【００１１】
さらなる実施態様において、本発明は、以下の式に記載される式Ｉの化合物を提供する：
１.１  Ｒ1〜Ｒ22の１つ以上がＤである、式Ｉの化合物；
１.２  Ｒ1がＤであり、Ｒ2〜Ｒ22のいずれか１つ以上がＤである、式Ｉまたは１.１の化合物；
１.３  Ｒ8がＤであり、Ｒ1〜Ｒ7およびＲ9〜Ｒ22のいずれか１つ以上がＤである、式Ｉまたは１.１〜１.２のいずれかの化合物；
１.４  Ｒ4およびＲ5がＤであり、Ｒ1〜Ｒ3およびＲ6〜Ｒ22のいずれか１つ以上がＤである、式Ｉまたは１.１〜１.３のいずれかの化合物；
１.５  Ｒ18がＤであり、Ｒ1〜Ｒ17およびＲ19〜Ｒ22のいずれか１つ以上がＤである、式Ｉまたは１.１〜１.４のいずれかの化合物；
１.６  Ｒ1がＤである、式Ｉまたは１.１〜１.５のいずれかの化合物；
１.７  Ｒ8がＤである、式Ｉまたは１.１〜１.５のいずれかの化合物；
１.８  Ｒ18がＤである、式Ｉまたは１.１〜１.５のいずれかの化合物；
１.９  Ｒ1およびＲ8がＤである、式Ｉまたは１.１〜１.５のいずれかの化合物；
１.１０  Ｒ1およびＲ18がＤである、式Ｉまたは１.１〜１.５のいずれかの化合物；
１.１１  Ｒ1、Ｒ8およびＲ18がＤである、式Ｉまたは１.１〜１.５のいずれかの化合物；
１.１２  Ｒ16〜Ｒ20が全てＤである、式Ｉまたは１.１〜１.５のいずれかの化合物；
１.１３  該化合物が、実質的に純粋なジアステレオマー形態である（すなわち、他のジアステレオマーを実質的に含まない）、式Ｉまたは１.１〜１.１２の化合物；
１.１４  Ｄであると定義されていないＲ1〜Ｒ22の残りの置換基が全てＨである、式１.１〜１.１２のいずれかの化合物；
１.１５  該化合物が、７０％を超える、好ましくは８０％を超える、より好ましくは９０％を超える、最も好ましくは９５％を超えるジアステレオマー過剰率を有する、式Ｉまたは１.１〜１.１２の化合物；
【００１２】
本発明の化合物、例えば、式Ｉまたは１.１〜１.１５のいずれかの化合物は、遊離形態または塩形態で、例えば、酸付加塩類として存在し得る。本明細書で特に断らない限り、「本発明の化合物」のような用語は、あらゆる形態の当該化合物、例えば遊離形態もしくは酸付加塩形態の当該化合物、または本化合物が酸性置換基を含む場合には塩基付加塩形態の当該化合物を包含すると解釈されるべきである。本発明の化合物は医薬としての使用が意図され、したがって、薬学的に許容される塩類が好ましい。医薬用途に適さない塩類は、例えば、遊離の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩類の単離または精製に有用であることがあり、したがって、これもまた包含される。一の実施態様において、式Ｉの化合物は、トルエンスルホン酸塩の形態である。
【００１３】
本発明はまた、本発明の化合物の製造方法、および以下に記載されるような疾患および障害の処置（特にドーパミンＤ１受容体シグナル伝達活性低下により特徴付けられる疾患の処置）のための本発明の化合物の使用方法も提供する：例えば、統合失調症、パーキンソン病、トゥレット症候群、自閉症、脆弱Ｘ症候群、ＡＤＨＤ、下肢静止不能症候群、鬱病、認知機能障害、例えば統合失調症の認知機能障害、ナルコレプシー、中枢および末梢神経変性疾患、中枢および末梢神経系損傷および疾患（例えば、脊髄損傷、脊髄性筋萎縮症、運動ニューロン損傷、軸索フィラメント分解、および運動ニューロン疾患、例えば、多発性硬化症）、心血管疾患（うっ血性心不全、心筋梗塞、高血圧症、アテローム性動脈硬化症性を包含する）、筋ジストロフィー（例えば、デュシェンヌ型筋ジストロフィー）により引き起こされる心血管機能不全、およびプロゲステロンシグナル伝達亢進により軽減され得る疾患、例えば女性性機能不全または精神病または緑内障のような疾患または障害の処置）。この疾病列挙は網羅的であることを意図せず、以下に記載されるような他の疾患および障害を含み得る。
【００１４】
別の実施態様において、本発明はさらに、遊離形態、薬学的に許容される塩形態の本発明の化合物を薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む医薬組成物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
発明の詳細な記載
本発明の化合物の製造方法
本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩類は、本明細書に記載し、かつ例示する方法およびそれに準じる方法および化学分野で知られた方法を使用して製造し得る。このような方法は下記のものを含むがこれらに限定されない。これらの方法のための出発物質は、市販されていないならば、既知化合物の合成に類似するまたはそれに準ずる方法を使用して、化学手法から選択される方法により製造され得る。種々の出発物質、中間体および／または本発明の化合物は、国際公開第２００６／１３３２６１号、国際公開第２００９／０７５７８４号および／または国際公開第２０１３／１９２５５６号に記載の方法またはそれに準じる方法を使用して製造され得る。ここで引用する全ての文献は、出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する。
【００１６】
本発明の化合物は、ジアステレオマー、ラセミ体、多形体、水和物および／または溶媒和物として存在し得る。本発明の範囲内の幾つかの化合物は１個以上の不斉中心を含み得る。本発明は、光学的に純粋な立体異性体のいずれか、およびこれら立体異性体の混合物の使用を含む。
【００１７】
国際公開第２００９／０７５７８４号および国際公開第２０１３／１９２５５６号に記載の合成方法は、式Ｉ−Ｂの化合物の製造方法を包含しているので、特に適用可能である。当業者は、これらの方法が本発明の化合物の合成にどのように適用できるかを容易に理解するであろう。
【化２】
2020023496.tif 000003
【００１８】
例えば、Ｒ1〜Ｒ8のいずれか１つ以上がＤである本発明の化合物を、国際公開第２００９／０７５７８４号または国際公開第２０１３／１９２５５６号に記載の方法に従って、対応するアミノシクロペンタノールから製造することができる。例えば、カップリング剤、例えば、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ試薬）、および塩基、例えば、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）の存在下、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような溶媒中にて、該アミノシクロペンタノールを所望によりその酸塩として中間体Ａと反応させることによる。次に、該アルコール中間体を、１つ以上の塩基、例えばジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）およびトリエチルアミン（ＴＥＡ）の存在下、ＴＨＦのような溶媒中にてトルエンスルホニルクロリド（ＴｓＣｌ）で処理することによって環化する。該反応を下記のスキームに概略記載する：
【化３】
2020023496.tif 000004
【００１９】
必要なアミノシクロペンタノールは、当業者に公知の方法によって製造され得る。例えば、Ｒ1がＤであるアミノシクロペンタノールは、還元剤としてトリアセトキシ重水素化ホウ素ナトリウムまたは重水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤を使用する還元アミノ化法によって製造され得る。例えば、保護されていてもよい(Ｒ)−２−ヒドロキシシクロペンタノンをトリアセトキシ重水素化ホウ素ナトリウムの存在下にて４−メトキシベンジルアミンと反応させて、Ｐが保護基である所望の重水素化された第２級アミンを得ることができる。得られたアミンとトリフルオロメタンスルホン酸（ＴＭＦＳＡ）のような強酸との反応によって４−メトキシベンジル基および保護基が除去されて、所望のアミノシクロペンタノールを得ることができる。当業者であれば、該酸処理工程の間に脱保護が起こり得るような、第２級アルコールに適した保護基（例えば、tert−ブチルジメチルシリル基またはtert−ブトキシカルボニル基）を選択する方法が分かるであろう。別法としては、当業者は、この工程を乗り切る保護基を選択することができる。必要な場合には、この保護された中間体をキラルＨＰＬＣによって精製して、最終生成物の光学純度を高めることができる。該反応を下記のスキームに概略記載する：
【化４】
2020023496.tif 000005
【００２０】
別の例として、Ｒ9〜Ｒ15またはＲ21〜Ｒ22のいずれか１つ以上がＤである本発明の化合物を、国際公開第２００９／０７５７８４号または国際公開第２０１３／１９２５５６号に記載の方法に従って、対応するハロゲン化ベンジルから製造することができる。例えば、炭酸セシウムまたは炭酸カリウムのような適切な塩基の存在下、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドのような溶媒中にて、該ハロゲン化ベンジルを中間体Ｂと反応させることによる。対応するハロゲン化ベンジルは、当業者に周知の方法によって製造され得る。該反応を下記のスキームに概略記載する：
【化５】
2020023496.tif 000006
【００２１】
別の例として、Ｒ16〜Ｒ20のいずれか１つ以上がＤである本発明の化合物を、国際公開第２００９／０７５７８４号または国際公開第２０１３／１９２５５６号に記載の方法に従って、対応するイソチオシアン酸フェニルから製造することができる。例えば、ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中にて該イソチオシアン酸フェニルを中間体Ｃと反応させることによる。対応するイソチオシアン酸フェニルは、当業者に周知の方法によって製造され得る。該反応を下記のスキームに概略記載する：
【化６】
2020023496.tif 000007
【００２２】
別法として、Ｒ16〜Ｒ20のいずれか１つ以上がＤである本発明の化合物を、国際公開第２００９／０７５７８４号または国際公開第２０１３／１９２５５６号に記載の方法に従って、対応するアニリンから製造することができる、例えば、高温にてＴＨＦのような好適な溶媒中にて、該アニリンを中間体Ｄ、およびヘキサメチルジシリルアジドリチウム（ＬｉＨＭＤＳ）のような強酸と反応させることによる。このような反応はまた、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（Ｐｄ2(ｄｂａ)3）のような触媒およびキサントホスのような配位子を用いて接触アミノ化によって行われ得る。対応するアニリンは、当業者に周知の方法によって製造され得る。該反応を下記のスキームに概略記載する：
【化７】
2020023496.tif 000008
【００２３】
本発明の化合物の使用方法
本発明の化合物は、例えばドーパミンおよび一酸化窒素（ＮＯ）のような環状ヌクレオチド合成のインデューサーの阻害またはレベル低下によるＰＤＥ１発現増加またはｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ発現減少の結果として、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ介在経路の崩壊または損傷により特徴付けられる疾患の処置に有用である。ＰＤＥ１によるｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの分解を防止してｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの細胞内レベルを上昇させることにより、本発明の化合物は環状ヌクレオチド合成インデューサーの活性を亢進させる。
【００２４】
本発明は、以下の状態のいずれか１つ以上の処置方法であって、該処置を必要とするヒトまたは動物患者に、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の本発明の化合物、例えば、式Ｉまたは１.１〜１.１５のいずれかの化合物の有効量を投与することを含む、方法を提供する：
（ｉ）  パーキンソン病、下肢静止不能、振戦、ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病および薬剤誘発性運動障害を含む神経変性疾患；
（ｉｉ）  統合失調症、鬱病、注意欠損障害、注意欠損多動性障害、双極性疾病、不安、睡眠障害、例えば、ナルコレプシー、認知機能障害、例えば、統合失調症の認知機能障害、認知症、トゥレット症候群、自閉症、脆弱Ｘ症候群、覚醒剤離脱および薬物依存を含む精神障害；
（ｉｉｉ）  脳血管疾患、卒中、鬱血性心不全、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、心筋症、高血圧症、本態性高血圧症、肺高血圧症（例えば、肺動脈性肺高血圧症、肺静脈性肺高血圧症）、筋ジストロフィー（例えば、デュエンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、肢体型筋ジストロフィー、筋強直性筋ジストロフィーまたはエメリ・ドレフュス型筋ジストロフィー）により引き起こされる心血管機能不全、および性機能不全、ならびに国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／１６７４１に記載の心血管疾患および関連障害（その記載内容は出典明示により本明細書の一部を構成する）を含む、循環器および心血管障害；
（ｉｖ）  喘息、慢性閉塞性肺疾患およびアレルギー性鼻炎、ならびに自己免疫性および炎症性疾患を含む、呼吸器および炎症性障害；
（ｖ）  女性性機能不全のようなプロゲステロンシグナル伝達亢進により軽減され得る疾患；
（ｖｉ）  精神病、緑内障または眼圧亢進のような疾患または障害；
（ｖｉｉ）  外傷性脳損傷
（ｖｉｉｉ）  ＰＤＥ１発現細胞における低レベルのｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰ（または、ｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰシグナル伝達経路阻害）により特徴付けられるあらゆる疾患または状態；および／または
（ｉｘ）  ドーパミンＤ１受容体シグナル伝達活性低下により特徴付けられるあらゆる疾患または状態、
（ｘ）  軸索、ニューロンまたはグリア細胞のダメージまたは損失によって特徴付けられるような中枢神経系（ＣＮＳ）および末梢神経系（ＰＮＳ）の損傷および障害、例えば、脊髄損傷、脊髄性筋萎縮症、脳神経損傷、運動ニューロン損傷、頭部外傷、脳動脈瘤関連損傷、軸索フィラメント分解、癲癇によって引き起こされる損傷、炎症によって引き起こされる損傷、毒物によって引き起こされる損傷、放射線治療または化学療法によって引き起こされる損傷、多発性硬化症、末梢性ニューロパチー、坐骨神経痛、手根管症候群、糖尿病性ニューロパチー、帯状疱疹後神経痛、神経障害性疼痛症候群、胸郭出口症候群、または国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／３０４１２に記載の軸索もしくは神経の増殖または再生によって処置または予防され得る他の障害もしくは損傷（その内容は出典明示により本明細書の一部を構成する）。
【００２５】
特に好ましい実施態様において、本発明は、ナルコレプシーの処置または予防方法を提供する。この実施態様において、ＰＤＥ１阻害剤を唯一の治療剤として使用してよいが、他の活性剤と組み合わせてまたは共投与のために使用してもよい。かくして、本発明は、さらに、ナルコレプシーの処置方法であって、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の
（ｉ）  ＰＤＥ１阻害剤、例えば、式Ｉまたは１.１〜１.１５のいずれかの化合物、および
（ｉｉ）  例えば、（ａ）中枢神経系刺激剤、例えばアンフェタミン類およびアンフェタミン様化合物、例えばメチルフェニデート、デキストロアンフェタミン、メタンフェタミンおよびペモリン；（ｂ）モダフィニル、（ｃ）抗鬱薬、例えば、三環系抗鬱薬（イミプラミン、デシプラミン、クロミプラミンおよびプロトリプチリンを含む）および選択的セロトニン再取り込み阻害剤（フルオキセチンおよびセルトラリンを含む）；および／または（ｄ）γ−ヒドロキシ酪酸（ＧＨＢ）から選択される、覚醒状態を亢進するかまたは睡眠を調節する化合物
の治療有効量を、該処置を必要とするヒトまたは動物患者に、同時に（simultaneously）、逐次的に（sequentially）、または同時期に（contemporaneously）投与することを含む、方法を含む。
【００２６】
他の態様において、本発明は、さらに、プロゲステロンシグナル伝達の亢進により軽減され得る状態の処置または予防方法であって、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の本発明の化合物、例えば、式Ｉまたは１.１〜１.１５のいずれかの化合物の有効量を、処置を必要とするヒトまたは動物患者に投与することを含む、方法を提供する。プロゲステロンシグナル伝達の亢進により軽減され得る疾患または状態は、女性性機能不全、続発性無月経（例えば、運動性無月経、無排卵症、閉経期、閉経期症状、甲状腺機能低下症）、月経前症候群、早産、不妊症、例えば反復流産による不妊症、不規則な月経周期、異常子宮出血、骨粗鬆症、自己免疫疾患、多発性硬化症、前立腺肥大、前立腺癌および甲状腺機能低下症を含むが、これらに限定されない。例えば、プロゲステロンシグナル伝達の亢進により、該ＰＤＥ１阻害剤は、妊娠に対する免疫応答または低プロゲステロン機能のために流産しやすい女性における子宮の裏層上への作用を介して卵の着床を促すために、そして妊娠の維持を助けるために使用し得る。例えば、ここに記載する、新規ＰＤＥ１阻害剤は、閉経後女性におけるおよびエストロゲン誘発子宮内膜増殖症および癌における、例えば、エストロゲン／エストラジオール／エストリオールおよび／またはプロゲステロン／プロゲスチン類と組み合わせて投与するホルモン補充療法の効果を亢進するためにも有用であり得る。本発明の方法はまた、例えば繁殖する非ヒト雌性哺乳動物における性受容性および／または発情を誘発するために、動物繁殖においても有用である。
【００２７】
この態様において、ＰＤＥ１阻害剤は、前記処置または予防方法に、唯一の治療剤として使用してよいが、他の活性剤と組み合わせてまたは併用投与のためにも、例えばホルモン補充療法と組み合わせても使用し得る。かくして、本発明は、さらに、プロゲステロンシグナル伝達の亢進により軽減され得る障害の処置方法であって、該処置を必要とするヒトまたは動物患者に、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、
（ｉ）  ＰＤＥ１阻害剤、例えば、式Ｉまたは１.１〜１.１５のいずれかの化合物、および
（ｉｉ）  例えば、エストロゲンおよびエストロゲン類似体（例えば、エストラジオール、エストリオール、エストラジオールエステル類）およびプロゲステロンおよびプロゲステロン類似体（例えば、プロゲスチン類）から選択されるホルモン
の治療有効量を同時に、逐次的にまたは同時期に投与することを含む、方法を含む。
【００２８】
本発明はまた、細胞または組織内のドーパミンＤ１細胞内シグナル伝達活性を亢進または増強するための方法であって、該細胞または組織と、ＰＤＥ１活性を阻害するのに十分な量の、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、本発明の化合物、例えば、式Ｉまたは１.１〜１.１５のいずれかの化合物を接触させることを含む、方法も提供する。
【００２９】
本発明はまた、処置を必要とする患者におけるＰＤＥ１関連障害、ドーパミンＤ１受容体細胞内シグナル伝達経路障害またはプロゲステロンシグナル伝達経路の亢進により軽減され得る障害の処置方法であって、該患者に、ＰＤＥ１を阻害する、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、本発明の化合物、例えば、式Ｉまたは１.１〜１.１５のいずれかの化合物の有効量を投与し、ここで、ＰＤＥ１活性がＤＡＲＰＰ−３２および／またはＧｌｕＲ１  ＡＭＰＡ受容体のリン酸化を調節する、方法を提供する。
【００３０】
他の態様において、本発明はまた緑内障または眼圧亢進の処置方法であって、眼科的に適合性の担体中の、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、本発明のＰＤＥ１阻害剤、例えば、式Ｉまたは１.１〜１.１５のいずれかの化合物の治療有効量を、処置を必要とする患者の眼に局所投与することを含む、方法も提供する。しかしながら、処置は、別法として、全身治療を含み得る。全身治療は、例えば、直接血流に到達し得る処置または経口投与法を含む。
【００３１】
本発明は、さらに、ＰＤＥ１阻害剤を含む局所的眼使用のための医薬組成物、例えば、遊離形態または眼科的に許容される塩形態の、本発明のＰＤＥ１阻害剤、例えば、式Ｉまたは１.１〜１.１５のいずれかの化合物を、眼科的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたは混合して含む、眼用の溶液、懸濁液、クリームまたは軟膏を提供する。
【００３２】
場合により、ＰＤＥ１阻害剤は緑内障または眼圧亢進の処置に有用な第二の薬物と逐次的にまたは同時に投与してよい。２種の活性剤を投与するとき、各薬剤の治療有効量は単剤としての活性に必要な量を下回り得る。従って、閾値以下の量（すなわち、単剤療法として必要なレベルより低い量）が治療的に有効であると見なされ、また有効量とも呼ばれ得る。実際、異なる作用機序および異なる副作用プロファイルの異なる薬剤を投与する利点は、一方または両方の薬剤の投与量減少および副作用軽減、ならびに単剤療法としてのそれらの活性の亢進または増強であり得る。
【００３３】
かくして、本発明は、緑内障および眼圧亢進から選択される状態の処置方法であって、処置を必要とする患者に、眼内圧を低下させることが知られている薬剤の有効量、例えば、閾値以下の量を、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、本発明のＰＤＥ１阻害剤、例えば、式Ｉまたは１.１〜１.１５のいずれかの化合物の有効量、例えば、閾値以下の量を、併用した眼内圧を低下させることが知られている薬剤の量およびＰＤＥ１阻害剤の量が、該状態を処置するのに有用であるように、一緒に（concomitantly）、同時にまたは逐次的に投与することを含む、方法を提供する。
【００３４】
一つの実施態様において、これらの薬剤の一方または両方を眼に局所投与する。かくして、本発明は、眼内圧を低下させることが知られた薬剤の低投与量を、ＰＤＥ１阻害剤の有効量と一緒に、同時にまたは逐次的に投与することによる、緑内障または眼圧亢進の処置の副作用を軽減する方法を提供する。しかしながら、局所投与以外の方法、例えば全身治療投与もまた利用し得る。
【００３５】
ＰＤＥ１阻害剤と組み合わせて使用する任意の１種または複数種の付加的薬剤は、例えば、既存の薬剤、例えば、プロスタグランジン、ピロカルピン、エピネフリン、または、例えばチモロールでの局所β−ブロッカー処置、ならびに炭酸脱水酵素の全身投与阻害剤、例えばアセタゾラミドから選択され得る。コリンエステラーゼ阻害剤、例えばフィゾスチグミンおよびエコチオパートも用いてよく、ピロカルピンに類似する効果を有する。緑内障処置に現在使用されている薬剤は、例えば、次のものを含む。
１．ブドウ膜強膜路の眼房水を増加させる、プロスタグランジン類似体、例えばラタノプロスト（キサラタン）、ビマトプロスト（ルミガン）およびトラボプロスト（トラバタンズ）。ビマトプロストも経線維柱帯房水流出を増加させる。
２．毛様体による眼房水産生を減少させる、チモロール、レボブノロール（ベータガン）およびベタキソロールのような局所β−アドレナリン受容体アンタゴニスト。
３．房水産生減少およびぶどう膜強膜路増加の二機構により作用する、ブリモニジン（アイファガン）のようなα２−アドレナリンアゴニスト。
４．線維柱帯網およびおそらくブドウ膜強膜路経路を介する眼房水流出をおそらくβ2アゴニスト作用により増加させる、エピネフリンおよびジピベフリン（プロパイン）のような低選択的交感神経模倣剤。
５．毛様体筋肉の収縮、線維柱帯網の締め付けおよび眼房水の流出増加により作用する、ピロカルピンのような縮瞳剤（副交感神経刺激剤）。
６．毛様体における炭酸脱水酵素阻害により眼房水分泌を低下させる、ドルゾラミド（トルソプト）、ブリンゾラミド（エイゾプト）、アセタゾラミド（ダイアモックス）のような炭酸脱水酵素阻害剤。
７．フィゾスチグミンも、緑内障処置に使用される。
【００３６】
例えば、本発明は、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、本発明のＰＤＥ１阻害剤、例えば、式Ｉまたは１.１〜１.１５のいずれかの化合物、および（ｉ）プロスタノイド類であるウノプロストン、ラタノプロスト、トラボプロストまたはビマトプロスト；（ｉｉ）ブリモニジン、アプラクロニジンまたはジピベフリンのようなαアドレナリンアゴニストおよび（ｉｉｉ）ピロカルピンのようなムスカリンアゴニストから選択される薬物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む医薬組成物を提供する。例えば、本発明は、本発明のＰＤＥ１阻害剤、例えば、式Ｉまたは１.１〜１.１５のいずれかの化合物を、遊離形態または眼科的に許容される塩形態の、ビマトプロスト、アブリモニジン、ブリモニジン、チモロールまたはこれらの組み合わせと共に、眼科的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたは混合して含む、眼用製剤を提供する。しかしながら、組み合わせの選択に加えて、当業者は適当な選択的受容体サブタイプアゴニストまたはアンタゴニストを選択できる。例えば、αアドレナリンアゴニストについて、例えば、α１アドレナリン受容体に選択的なアゴニストまたはブリモニジンのようなα２アドレナリン受容体に選択的なアゴニストを選択できる。β−アドレナリン受容体アンタゴニストについて、適切な治療適用によって、β１またはβ２またはβ３のいずれかに選択的なアンタゴニストを選択できる。また特定の受容体サブタイプ、例えばＭ１〜Ｍ５に選択的なムスカリンアゴニストも選択できる。
【００３７】
ＰＤＥ１阻害剤を、眼用の溶液、クリームまたは軟膏を含む眼用組成物の形態で投与できる。眼用組成物は、さらに、眼圧低下剤を含んでよい。
【００３８】
さらに別の例において、開示されたＰＤＥ１阻害剤は、ビマトプロスト点眼液、酒石酸ブリモニジン点眼液または酒石酸ブリモニジン／マレイン酸チモロール点眼液であり得る眼圧低下剤の閾値以下の量と組み合わせ得る。
【００３９】
上記方法に加えて、ＰＤＥ１阻害剤が精神病、例えば、精神病性症状、例えば幻覚、偏執性妄想もしくは奇異な妄想、または著しく混乱した会話および思考（disorganized speech and thinking）により特徴付けられるあらゆる状態、例えば、統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、精神病性障害、妄想性障害、ならびに急性躁病エピソードおよび双極性障害におけるような躁病の処置に有用であることも、驚くべきことに判明した。いかなる理論にも縛られることを意図しないが、定型および非定型抗精神病剤、例えばクロザピンは、主にドーパミンＤ２受容体においてそのアンタゴニスト活性を有すると考えられる。しかしながら、ＰＤＥ１阻害剤は、主にドーパミンＤ１受容体でのシグナル伝達亢進に作用する。Ｄ１受容体シグナル伝達亢進により、ＰＤＥ１阻害剤は、種々の脳領域、例えば側坐核ニューロンおよび前頭前野におけるＮＭＤＡ受容体機能を増加できる。この機能の亢進は、例えばＮＲ２Ｂサブユニットを含むＮＭＤＡ受容体で見ることができ、例えば、キナーゼ群のＳｒｃおよびタンパク質キナーゼＡファミリーの活性化を介して起こり得る。
【００４０】
したがって、本発明は、精神病、例えば、統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、精神病性障害、妄想性障害、ならびに急性躁病エピソードおよび双極性障害におけるような躁病の新規処置方法であって、処置を必要とする患者に、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、本発明のホスホジエステラーゼ−１（ＰＤＥ１）阻害剤、例えば、式Ｉまたは１.１〜１.１５のいずれかの化合物の治療有効量を投与することを含む、方法を提供する。
【００４１】
ＰＤＥ１阻害剤は、前記処置または予防方法に唯一の治療剤として使用してよいが、他の活性剤と組み合わせても併用のために使用してもよい。かくして、本発明は、さらに、精神病、例えば、統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、精神病性障害、妄想性障害または躁病の処置方法であって、
（ｉ）  遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、本発明のＰＤＥ１阻害剤；および
（ｉｉ）  遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、抗精神病剤、例えば、
定型抗精神病剤、例えば、
ブチロフェノン類、例えばハロペリドール（Haldol、セレネース）、ドロペリドール（ドロレプタン）；
フェノチアジン類、例えば、クロルプロマジン（トラジン、ラルガクチル）、フルフェナジン（プロリキシン）、ペルフェナジン（トリラホン）、プロクロルペラジン（コンパジン）、チオリダジン（Mellaril、メレリル）、トリフロペラジン（ステラジン）、メソリダジン、ペリシアジン、プロマジン、トリフルプロマジン（ベスプリン）、レボメプロマジン（ノジナン）、プロメタジン（フェネルガン）、ピモジド（オーラップ）；
チオキサンテン類、例えば、クロルプロチキセン、フルペンチキソール（Depixol、フルアンキソール）、チオチキセン（ナーベン）、ズクロペンチキソール（クロピキソール、Acuphase）；
非定型抗精神病剤、例えば、
クロザピン（クロザリル）、オランザピン（ジプレキサ）、リスペリドン（リスパダール）、クエチアピン（セロクエル）、ジプラシドン（ゲオドン）、アミスルプリド（ソリアン）、パリペリドン（インヴェガ）、アリピプラゾール（エビリファイ）、ビフェプルノックス；ノルクロザピン、４−フルオロ−２−((１−(２−(４−フルオロフェニル)−２−オキソエチル)ピペリジン−４−イル)メチル)イソインドリン−１−オン、および２−((１−(２−(４−フルオロフェニル)−２−オキソエチル)ピペリジン−４−イル)メチル)イソインドリン−１−オン
の治療有効量を、処置を必要とする患者に同時に、逐次的にまたは同時期に投与することを含む、方法を含む。
【００４２】
特定の実施態様において、本発明の化合物は、特に統合失調症の処置または予防に有用である。
【００４３】
遊離形態または薬学的に許容される塩形態の本発明の化合物は、特にパーキンソン病、統合失調症、ナルコレプシー、緑内障および女性性機能不全の処置に有用である。
【００４４】
さらに別の態様において、本発明は、睫毛の伸長または成長促進のための方法であって、プロスタグランジン類似体、例えば、ビマトプロストの有効量を、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、本発明のＰＤＥ１阻害剤の有効量と一緒に、同時にまたは逐次的に処置を必要とする患者の眼に投与することを含む、方法を提供する。
【００４５】
さらに別の態様において、本発明は、外傷性脳損傷の処置または予防方法であって、処置を必要とする患者に治療有効量の遊離形態または薬学的に許容される塩形態の本発明のＰＤＥ１阻害剤、例えば、式Ｉまたは１.１〜１.１５のいずれかの化合物を投与することを含む、方法を提供する。外傷性脳損傷（ＴＢＩ）は、限局性脳損傷および汎発性脳損傷の両者を含む、一次性損傷ならびに二次性損傷を包含する。二次性損傷は、最初の（一次性）損傷後の炎症性応答および進行が原因であるまたはそれにより悪化する、種々の細胞内過程（例えば、活性酸素種による毒性、グルタミン酸受容体の過剰刺激、カルシウム過剰流入および炎症性上方制御）に起因する、複数の、並行した相互作用するおよび相互依存的な生物学的反応のカスケードである。
【００４６】
本発明はまた
（ｉ）  例えば上に記載したあらゆる疾患または状態のあらゆる方法または処置に使用するための、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、前記の本発明の化合物、例えば、式Ｉまたは１.１〜１.１５のいずれかの化合物、
（ｉｉ）  前記のあらゆる疾患または状態の処置のための（医薬の製造における）、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、前記の本発明の化合物、例えば、式Ｉまたは１.１〜１.１５のいずれかの化合物の使用、
（ｉｉｉ）  遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、前記の本発明の化合物、例えば、式Ｉまたは１.１〜１.１５のいずれかの化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたは混合して含む、医薬組成物、および
（ｉｖ）  前記のあらゆる疾患または状態の処置において使用するための、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、前記の本発明の化合物、例えば、式Ｉまたは１.１〜１.１５のいずれかの化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたは混合して含む、医薬組成物
を提供する。
【００４７】
したがって、本発明は、下記の疾患のうちいずれか１つ以上の疾患の処置または予防的処置のための（医薬の製造における）、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、前記の本発明の化合物、例えば、式Ｉまたは１.１〜１.１５のいずれかの化合物、または医薬組成物形態における本発明の化合物の使用を提供する：パーキンソン病、下肢静止不能、振戦、ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病および／または薬剤誘発性運動障害；鬱病、注意欠損障害、注意欠損多動性障害、双極性疾病、不安、睡眠障害、ナルコレプシー、認知機能障害、例えば、統合失調症の認知機能障害、認知症、トゥレット症候群症候群、自閉症、脆弱Ｘ症候群、覚醒剤離脱、および／または薬物嗜癖、脳血管疾患、卒中、鬱血性心疾患、アンギナ、心筋梗塞、高血圧、肺高血圧、例えば肺動脈性肺高血圧症、筋ジストロフィー（例えば、デュエンヌ型筋ジストロフィー）に起因する心血管機能不全、および／または性機能不全、喘息、慢性閉塞性肺疾患および／またはアレルギー性鼻炎、ならびに自己免疫性および炎症性疾患、および／または女性性機能不全、運動性無月経、排卵、閉経期、閉経期症状、甲状腺機能低下症、月経前緊張症、早産、不妊症、不規則な月経周期、異常子宮出血、骨粗鬆症、多発性硬化症、前立腺肥大、前立腺癌、甲状腺機能低下症、および／またはエストロゲン誘発子宮内膜増殖症および／または癌；および／またはＰＤＥ１発現細胞におけるｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰ低下（またはｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰシグナル伝達経路阻害）および／またはドーパミンＤ１受容体シグナル伝達活性低下により特徴付けられるあらゆる疾患または状態；および／またはプロゲステロンシグナル伝達の亢進により軽減され得るあらゆる疾患または状態である疾患。
【００４８】
本発明はまた、
ａ）  緑内障、眼圧亢進、
ｂ）  精神病、例えば、幻覚、偏執性妄想もしくは奇異な妄想、または著しく混乱した会話および思考などの精神病性症状により特徴付けられるあらゆる状態、例えば、統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、精神病性障害、妄想性障害、ならびに急性躁病エピソードおよび双極性障害におけるような躁病、
ｃ）  外傷性脳損傷、および／または
ｄ）  中枢神経変性障害および末梢神経変性障害、特に、炎症性要素を伴うもの
の１つ以上の処置または予防的処置用医薬の製造のための、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の本発明の化合物の使用を提供する。
【００４９】
語句「本発明の化合物」または「本発明のＰＤＥ１阻害剤」は、遊離形態または塩形態の、ここに開示する全ての化合物、例えば、前記式Ｉまたは１.１〜１.１５のいずれかの化合物を包含する。
【００５０】
用語「処置」および「処置する」は、したがって、疾患の症状の予防および／または処置または改善および／または疾患原因の処置を包含すると解釈すべきである。一つの実施態様において、本発明は、ここに開示する疾患または障害の処置方法を提供する。他の実施態様において、本発明は、ここに開示する疾患または障害の予防方法を提供する。
【００５１】
処置方法に関して、用語「有効量」は、特定の疾患または障害を処置するための治療有効量を包含することを意図する。
【００５２】
用語「肺高血圧症」は、肺動脈性肺高血圧症および肺静脈性肺高血圧症を包含することを意図する。
【００５３】
用語「患者」は、ヒトまたは非ヒト（すなわち、動物）患者を含む。一つの実施態様において、本発明はヒトおよび非ヒトのいずれも包含する。他の態様において、本発明は非ヒトを包含する。他の実施態様において、本用語はヒトを包含する。
【００５４】
本明細書で使用する用語「含む」は、制限がない（open-ended）ことを意図し、付加的な非列記要素または方法工程を除外しない。
【００５５】
本発明の化合物は、特にパーキンソン病、ナルコレプシー、統合失調症、認知機能障害、および統合失調症の認知機能障害の処置に有用である。
【００５６】
遊離形態または薬学的に許容される塩形態の本発明の化合物は唯一の治療剤として使用してよいが、他の活性剤と組み合わせてもまたは併用のために使用してもよい。例えば、本発明の化合物がＤ１アゴニスト、例えばドーパミンの活性を亢進するため、例えば、パーキンソン病を有する患者の処置において、慣用のドーパミン作動薬、例えばレボドパおよびレボドパ補助剤（カルビドパ、ＣＯＭＴ阻害剤、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤）、ドーパミンアゴニストおよび抗コリン剤と同時に、逐次的にまたは一緒に投与し得る。加えて、例えば、ここに記載する新規ＰＤＥ１阻害剤は、ホルモン補充療法またはエストロゲン誘発子宮内膜増殖症または癌の処置の有効性を高めるために、エストロゲン／エストラジオール／エストリオールおよび／またはプロゲステロン／プロゲスチン類と組み合わせても投与し得る。
【００５７】
本発明の実施に際して用いられる投与量は、例えば処置すべき特定の疾患または状態、使用する特定の本発明の化合物、投与方法および所望の治療により当然変わる。本発明の化合物は、経口、非経口、経皮または吸入を含む適当な経路で投与し得るが、好ましくは経口的に投与する。一般に、例えば上記疾患の処置についての満足いく結果は、約０.０１〜２.０ｍｇ／ｋｇの程度の投与量の経口投与で得られることが示される。したがって、大型哺乳動物、例えばヒトにおいて、指示される経口投与のための１日投与量は、約０.７５〜１５０ｍｇの範囲であり、便宜上、１日１回投与されるか、または分割用量で１日２〜４回投与されるか、または持続放出剤形で投与する。かくして、経口投与のための単位投与剤形は、例えば約０.２〜７５ｍｇまたは１５０ｍｇ、例えば約０.２または２.０〜５０ｍｇ、７５ｍｇまたは１００ｍｇの本発明の化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含み得る。
【００５８】
本発明の化合物を含む医薬組成物は、製剤分野で知られる慣用の希釈剤または賦形剤および技術を使用して製造され得る。かくして、経口投与剤形としては、錠剤、カプセル剤、液剤、懸濁液および同類のものを挙げることができる。
【００５９】
実施例１．(６ａＲ,９ａＳ)−５−メチル−３−(２,３,４,５,６−ペンタジュウテロフェニルアミノ)−２−(４−(６−フルオロピリジン−２−イル)−ベンジル)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロシクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン
【化８】
2020023496.tif 000009
アルゴン雰囲気下にて室温で(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−３−クロロ−５−メチル−２−(４−(６−フルオロピリジン−２−イル)−ベンジル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン（２００ｍｇ、０.４４４ｍｍｏｌ）および２,３,４,５,６−ペンタジュウテロアニリン（１６２μＬ、１.８ｍｍｏｌ）の無水２−メチルテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中溶液にＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１.０Ｍ、０.８９ｍＬ）を滴下した。該反応混合物を９０分間にわたって徐々に７５℃まで加熱し、次に、７５度で１時間感熱した。該混合物を氷浴で冷却し、次に、水０.２ｍＬを添加してクエンチした。溶媒を蒸発させた後、残留物をＤＭＦに溶解し、次に、０.４５μｍマイクロフィルターで濾過した。回収した濾液を、０.１％ギ酸を含有する水中０〜７０％アセトニトリルの勾配液を用いて半分取ＨＰＬＣシステムで１６分間にわたって精製して、(６ａＲ,９ａＳ)−５−メチル−３−(２,３,４,５,６−ペンタジュウテロフェニルアミノ)−２−(４−(６−フルオロピリジン−２−イル)−ベンジル)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロシクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オンをギ酸塩として得、これを酢酸エチルに溶解し、５％炭酸ナトリウム１２.５ｍＬで塩基性化し、次に、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を蒸発乾固させた。残留物をＴＨＦ  ４.５ｍＬに溶解し、次に、０.４５μｍマイクロフィルターで濾過した。濾液を蒸発乾固させ、さらに真空乾燥させて、(６ａＲ,９ａＳ)−５−メチル−３−(２,３,４,５,６−ペンタジュウテロフェニルアミノ)−２−(４−(６−フルオロピリジン−２−イル)−ベンジル)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロシクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オンを白色固体として得た（１８５.８ｍｇ、収率８１.６％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.88 - 7.77 (m, 1H), 7.58 (dd, J = 7.5, 2.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.90 - 6.80 (m, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.82 - 4.68 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.27 (dd, J = 12.4, 5.7 Hz, 1H), 2.09 - 1.91 (m, 1H), 1.91 - 1.67 (m, 3H), 1.67 - 1.49 (m, 1H)。MS (ESI) m/z 513.3 [M+H]+。
【手続補正書】
【提出日】令和1年10月8日(2019.10.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本願の明細書に記載されている発明。
【外国語明細書】
2020023496000001.pdf