(57)【要約】      （修正有）【課題】ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤として有用なアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の効率的な製造法を提供する。【解決手段】スルホニルオキシアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体に、ビシクロエステル誘導体またはその塩を作用させることにより、アミノアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体・スルホン酸塩とした後、脱水剤を作用させることを特徴とする、式４：2010070454.tif 000013で示されるアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１：
【化１】
2010070454.tif 000009
（式中、ＡはＣＨ２、ＣＨＦまたはＣＦ２を示し；
Ｒ１は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６のシクロアルキル基、置換されていてもよいアリールメチル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素、置換されていてもよい芳香族へテロ環、または置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環を示す）
で示されるスルホニルオキシアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体に、式２：
【化２】
2010070454.tif 000010
（式中、Ｒ２は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６のシクロアルキル基、置換されていてもよいアリールメチル基、置換されていてもよいアリールエチル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素環、置換されていてもよい芳香族へテロ環、または置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環を示し；
ｎは１また２を示す。）
で示されるビシクロエステル誘導体またはその塩を作用させることにより、式３：
【化３】
2010070454.tif 000011
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびｎは前記定義と同じ。）
で示されるアミノアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体スルホン酸塩とした後、脱水剤を作用させることを特徴とする、式４：
【化４】
2010070454.tif 000012
（式中、Ａ、Ｒ２およびｎは前記定義と同じ。）
で示されるアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法。
【請求項２】
一般式（３）で示されるアミノアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体スルホン酸塩を単離した後、脱水剤を作用させることを特徴とする、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
Ｒ１が置換されていてもよい芳香族炭化水素環である、請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項４】
Ｒ１がフェニル基である、請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項５】
ＡがＣＨＦまたはＣＦ２であり、Ｒ２が置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基である、請求項１〜４の何れかに記載の製造方法。
【請求項６】
ＡがＣＨＦであり、Ｒ１がフェニル基であり、Ｒ２がエチル基であり、ｎが２である、請求項１〜５の何れかに記載の製造方法。
【請求項７】
脱水剤がトリハロゲノ酢酸無水物、またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３のアルキルスルホン酸無水物である、請求項１〜６の何れかに記載の製造方法。
【請求項８】
脱水剤がトリフルオロ酢酸無水物である、請求項１〜７の何れかに記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はジペプチジルペプチダーゼＩＶ（以下、ＤＰＰ−ＩＶ）阻害活性を有し、２型糖尿病などのＤＰＰ−ＩＶが関与する疾患の予防および／または治療に有用なアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が糖尿病（特に２型糖尿病）の治療薬として注目を集め、ＤＰＰ−ＩＶ阻害作用を有する数多くの誘導体が報告されている。中でもアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体は優れた血糖低下作用を示すことから、抗糖尿病薬としていくつかの有望な化合物が報告されている。これらアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体は１−(２−クロロアセチル)ピロリジン−２−カルボニトリルあるいは１−(２−ブロモアセチル)ピロリジン−２−カルボニトリルと対応するアミンを、塩基の存在下で反応させることにより製造されるのが一般的である。（非特許文献１〜２、特許文献１〜１６）。
【０００３】
一方、１−(２−クロロアセチル)ピロリジン−２−カルボニトリルあるいは１−(２−ブロモアセチル)ピロリジン−２−カルボニトリルを使用しない製造方法として、１−(２−クロロアセチル)ピロリジン−２−カルボキサミドあるいは１−(２−ブロモアセチル)ピロリジン−２−カルボキサミドとアミン誘導体を反応させ、その後脱水反応をすることによりアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体を製造する方法が開示されている（特許文献１０〜１３、特許文献１７）。しかしながら、特許文献１０〜１３においては、アミン誘導体との反応後に脱水反応を利用するアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の合成法について具体例の記載はなく、また特許文献１７においては、アミン誘導体との反応後に生じたアミノ基に保護基を導入した後に脱水反応を行っている具体例のみが記載されている。
【０００４】
【非特許文献１】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、４６巻、２７７４頁（２００３年）
【非特許文献２】Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１２巻、６０５３頁（２００４年）
【特許文献１】特表  ２０００−５１１５５９号公報
【特許文献２】特表  ２００２−５３１５４７号公報
【特許文献３】特開  ２００２−３５６４７１号公報
【特許文献４】特表  ２００４−５００３２１号公報
【特許文献５】特表  ２００５−５２９０７８号公報
【特許文献６】特表  ２００４−５０３５３１号公報
【特許文献７】ＵＳ  ２００２／０１９３３９
【特許文献８】ＷＯ  ０４／０９９１８５ パンフレット
【特許文献９】ＷＯ  ０５／０７５４２１  パンフレット
【特許文献１０】ＷＯ  ０２／３８５４１ パンフレット
【特許文献１１】ＷＯ  ０３／０９５４２５  パンフレット
【特許文献１２】特開  ２００４−２６８２０号公報
【特許文献１３】特開  ２００６−１６０７３３号公報
【特許文献１４】特開  ２００２−３５６４７２号公報
【特許文献１５】特開  ２００４−２３６７号公報
【特許文献１６】特開  ２００４−２３６８号公報
【特許文献１７】ＷＯ  ０６／０４３５９５  パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤として有用な、アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の安全且つ効率的な製造法が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法を鋭意研究した結果、スルホニルオキシアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体にビシクロエステル誘導体を作用させ、アミノアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体スルホン酸塩を得た後、この塩に脱水剤を反応させることにより、従来の方法よりも副反応を抑え、好収率で目的物を得る実用的製造方法を見出し、本発明を完成させた。
【０００７】
すなわち本発明は、以下の発明を包含する。
［１］式１：
【０００８】
【化１】
2010070454.tif 000002
【０００９】
（式中、ＡはＣＨ２、ＣＨＦまたはＣＦ２を示し；
Ｒ１は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６のシクロアルキル基、置換されていてもよいアリールメチル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素環、置換されていてもよい芳香族へテロ環、または置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環を示す）
で示されるスルホニルオキシアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体に、式２：
【００１０】
【化２】
2010070454.tif 000003
【００１１】
（式中、Ｒ２は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６のシクロアルキル基、置換されていてもよいアリールメチル基、置換されていてもよいアリールエチル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素環、置換されていてもよい芳香族へテロ環、または置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環を示し；
ｎは１また２を示す。）
で示されるビシクロエステル誘導体またはその塩を作用させることにより、式３：
【００１２】
【化３】
2010070454.tif 000004
【００１３】
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびｎは前記定義と同じ。）
で示されるアミノアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体スルホン酸塩とした後、脱水剤を作用させることを特徴とする、式４：
【００１４】
【化４】
2010070454.tif 000005
【００１５】
（式中、Ａ、Ｒ２およびｎは前記定義と同じ。）
で示されるアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法。
［２］一般式（３）で示されるアミノアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体スルホン酸塩を単離した後、脱水剤を作用させることを特徴とする、［１］に記載の製造方法。
［３］  Ｒ１が置換されていてもよい芳香族炭化水素環である、［１］または［２］に記載の製造方法。
［４］  Ｒ１がフェニル基である、［１］または［２］に記載の製造方法。
［５］  ＡがＣＨＦまたはＣＦ２であり、Ｒ２が置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基である、［１］〜［４］の何れかに記載の製造方法。
［６］  ＡがＣＨＦであり、Ｒ１がフェニル基であり、Ｒ２がエチル基であり、ｎが２である、［１］〜［５］の何れかに記載の製造方法。
［７］  脱水剤がトリハロゲノ酢酸無水物、またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３のアルキルスルホン酸無水物である、［１］〜［６］の何れかに記載の製造方法。
［８］  脱水剤がトリフルオロ酢酸無水物である、［１］〜［７］の何れかに記載の製造方法。
【発明の効果】
【００１６】
本発明の製造方法により、アルキル化工程後の反応生成物がスルホン酸塩として容易に単離することができる。また、得られたスルホン酸塩の副反応の抑制効果により、脱水反応時の収量が増加する。したがって、本発明の製造方法は、従来の製造方法と比べ格段に効率的かつ実用的なアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本明細書中に示される「置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基」とはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基および置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基から選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基を意味し；
「Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基」とは、直鎖または分岐した低級アルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、１−メチルエチル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロピル基、１−エチルプロピル基、２−エチルプロピル基、ブチル基、またはヘキシル基などを挙げることができる。
【００１８】
本明細書中に示される「置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６のシクロアルキル基」とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基および置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基から選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ６のシクロアルキル基を意味し；
「Ｃ３〜Ｃ８のシクロアルキル基」とは、シクロアルキル環を有するアルキル基を意味し、例えばシクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基などを挙げることができる。
【００１９】
本明細書中に示される「置換されていてもよいアリールメチル基」とは、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換の置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、置換されていてもよいアリールアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基および置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基から選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいアリールメチル基（例えばフェニルメチル基、ナフチルメチル基、ピリジルメチル基、キノリルメチル基またはインドリルメチル基などを挙げることができる）を意味する。
【００２０】
本明細書中に示される「置換されていてもよいアリールエチル基」とは、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換の置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、置換されていてもよいアリールアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基および置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基から選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいアリールエチル基（例えばフェニルエチル基、ナフチルエチル基、ピリジルエチル基、キノリルエチル基またはインドリルエチル基などを挙げることができる）を意味する。
【００２１】
本明細書中に示される「置換されていてもよい芳香族炭化水素環」とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基およびＣ１〜Ｃ６のジアルキルアミノ基から選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環（ベンゼン環、ナフタレン環またはアントラセン環）を意味する。
【００２２】
本明細書中に示される「置換されていてもよい芳香族へテロ環」とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基および、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基から選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよい芳香族へテロ環（窒素原子、酸素原子、硫黄原子の中から任意に選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含む５員または６員の芳香族単環式複素環、あるいは９員または１０員の芳香族縮合複素環、例えばピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、トリアジン環、キノリン環、ナフチリジン環、キナゾリン環、アクリジン環、ピロール環、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環、ピラゾール環、オキサゾール環、イソキサゾール環、チアゾール環、インドール環、ベンゾフラン環、ベンゾチアゾール環、ベンズイミダゾール環またはベンゾオキサゾール環）を意味する。
【００２３】
本明細書中に示される「置換されていてもよい脂肪族へテロ環」とは、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基およびＣ１〜Ｃ６のアルキルチオ基から選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよい脂肪族へテロ環（窒素原子、酸素原子、および硫黄原子の中から任意に選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員の脂肪族単環式複素環、あるいは９員または１０員の脂肪族縮合複素環、例えばアゼチジン環、ピロリジン環、テトラヒドロフラン環、ピペリジン環、モルホリン環またはペラジン環）を意味する。
本明細書中に示される「脱水剤」とは、一般的にアミド基をニトリル基に脱水する反応に用いられる脱水剤を意味し、例えばカルボン酸無水物やスルホン酸無水物などの酸無水物が挙げられる。
【００２４】
本明細書中に示される「トリハロゲノ酢酸」とは、例えばトリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸などを意味する。
本明細書中に示される「ハロゲン原子」とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
（製造方法）
本発明における、アミノアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体スルホン酸塩を経由するアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法は、以下のように示すことができる。
【００２５】
【化５】
2010070454.tif 000006
【００２６】
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびｎは前記定義と同じ。）
(工程１)
工程１は式１に示されるスルホニルオキシアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体を塩基の存在下または非存在下、式２で示されるビシクロエステル誘導体またはその塩と反応させることにより、式３で示されるアミノアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体スルホン酸塩を製造する方法である。
本反応において、式２で示されるビシクロエステル誘導体の塩としては、トリフルオロ酢酸塩が好ましく、用いる量は、式１で示される化合物に対し、１当量以上が好ましく、１から１．２当量が特に好ましい。
【００２７】
本反応に塩基を用いる場合にはトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどの３級アミン類が挙げられ、トリエチルアミンが好ましい。
反応溶媒としては、反応に関与しない不活性な溶媒であればよく、アセトン、エチルメチルケトンなどのケトン類、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどのエーテル類、アセトニトリルなどのニトリル系溶媒が好ましく、アセトニトリルが特に好ましい。またこれら有機溶媒と水との混合溶媒中で反応を行っても良い。この場合において、アセトニトリルと水との混合溶媒を用いることが特に好ましい。反応は０℃〜８０℃で行うことができ、３０℃〜５０℃が好ましい。
【００２８】
本方法によれば、これまでは煩雑な反応後処理により単離していた反応生成物を、煩雑な反応後処理を伴うこと無く、スルホン酸塩として容易に単離することができる。
(工程２)
【００２９】
工程２は、式３で示されるアミノアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体スルホン酸塩に脱水剤を作用させ、式４で示されるアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体を製造する方法である。
【００３０】
脱水剤としては、カルボン酸無水物やスルホン酸無水物が挙げられ、トリフルオロ酢酸無水物やトリクロロ酢酸無水物などのトリハロゲノ酢酸無水物、メタンスルホン酸無水物やトリフルオロメタンスルホン酸無水物などのハロゲン原子で置換されていてもよいアルキルスルホン酸無水物が好ましく、トリフルオロ酢酸無水物が特に好ましい。用いる量は、式３で示されるアミノアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体スルホン酸塩に対し、１〜２当量が好ましく、１から１．２当量が特に好ましい。
【００３１】
反応溶媒としては、式１で示される化合物が溶解する、反応に関与しない不活性な溶媒であればよく、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの鎖状アミド系溶媒、Ｎ−メチル−２−ピロリジノンなどの環状アミド系溶媒が好ましく、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが特に好ましい。反応は−３０℃〜５０℃で行うことができ、−１０℃〜３０℃が好ましく、０℃〜２０℃が特に好ましい。
【００３２】
本方法によれば、これまで従来方法では脱水工程に必要であった、Ｎ−保護基が不要になり、効率的な製造が可能となる。
なお、本発明において、原料である式２で示されるスルホニルオキシアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体は、例えば、以下の方法により製造することができる。
【００３３】
【化６】
2010070454.tif 000007
【００３４】
（式中、ＡおよびＲ１は前記定義と同じ。）
すなわち、式５で示されるヒドロキシアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体に塩基の存在下、スルホン酸ハライドまたはスルホン酸無水物と反応させることにより、式１で示されるスルホニルオキシアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体を製造することができる。
【００３５】
本反応に塩基を用いる場合にはトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどの3級アミン類が挙げられ、トリエチルアミンが好ましい。
反応溶媒としては反応に関与しない不活性な溶媒であればよく、アセトニトリル、テトラヒドロフランが好ましい。本反応は−２０℃〜５０℃で行うことができ、０℃〜２０℃が好ましい。
【００３６】
（実施例）
次に本発明を実施例により説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。また、実施例において使用される原料化合物の製造方法を参考例として示した。
【００３７】
（参考例）
（２Ｓ、４Ｓ）−４−フルオロ−１−［（フェニルスルホニルオキシ）アセチル］ピロリジン−２−カルボキサミドの合成
（２Ｓ、４Ｓ）−４−フルオロ−１−（ヒドロキシアセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（１００ｍｇ）のアセトニトリル（１．０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（７４ｍｇ）を加え、氷冷撹拌下、ベンゼンスルホン酸無水物（１８８ｍｇ）を滴下後、１０分間撹拌した。室温下、１時間撹拌し、水（２．０ｍＬ）を加えた後、酢酸エチル（４．０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、減圧濃縮し、褐色油状物の表題化合物（収量１４７ｍｇ、収率８５％）を得た。
ＭＳ  （ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ：  ３３１  （Ｍ＋Ｈ＋）．
ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋） ｆｏｒ  Ｃ１３Ｈ１６ＦＮ２Ｏ５Ｓ：  
ｃａｌｃｄ．，  ３３１．０７６３９；  ｆｏｕｎｄ，  ３３１．０７９５３．
【実施例】
【００３８】
工程１：（２Ｓ、４Ｓ）−１−［２−［（４−エトキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］ −４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドベンゼンスルホン酸塩の合成
（２Ｓ、４Ｓ）−４−フルオロ−１−（ヒドロキシアセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（１０．０ｇ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液に、ベンゼンスルホン酸無水物（１７．３ｇ）を加え、氷冷撹拌下、トリエチルアミン（２６．４ｍＬ）を加えた後、１０分間撹拌した。室温下、１時間撹拌し、水（５．０ｍＬ）を加え、１０分間撹拌した。４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸エチルトリフルオロ酢酸塩（２１．３ｇ）を加え、内温３０℃〜３５℃で６．５時間撹拌後、反応液を減圧濃縮した。濃縮残渣にアセトン（５０ｍＬ）を加え、減圧濃縮した。濃縮残渣にアセトン（４００ｍＬ）を加え、３０分間加熱還流後、室温下、３０分間撹拌した。析出晶をろ取し、アセトン（５０ｍＬ）で洗浄後、乾燥し、白色粉末の表題化合物（収量１７．８ｇ、収率６４％）を得た。
【００３９】
工程２：（２Ｓ、４Ｓ）−１−［２−［（４−エトキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
（２Ｓ、４Ｓ）−１−［２−［（４−エトキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドベンゼンスルホン酸塩（７９１ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．８ｍＬ）に懸濁し、氷冷下、無水トリフルオロ酢酸（０．２２ｍＬ）を加え、1時間撹拌した。水（１４ｍＬ）を加え、浴温４０℃で炭酸カリウム（６４４ｍｇ）を添加後、氷冷し、１時間撹拌した。析出晶を濾取し、水（３ｍＬ）で洗浄後、６０℃で送風乾燥し、白色粉末の表題化合物（４４１ｍｇ、８４％）を得た。
【００４０】
（比較例）
以下に、式１で示されるアミノアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体スルホン酸塩である（２Ｓ、４Ｓ）−１−［２−［（４−エトキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドベンゼンスルホン酸塩の脱水反応（実施例、工程２）について、そのフリー体（２Ｓ、４Ｓ）−１−［２−［（４−エトキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド）を用いた場合との比較結果を示す。下記表の比較例は、フリー体を用いたこと以外は、実施例中の工程１の方法と同様に行った。またそれぞれの生成比率は、ＨＰＬＣにおけるピーク強度比を測定し、算定した。なお、算定の際には、トリアルキル体の紫外線吸収強度がジアルキル体よりも強い為（重量比）、トリアルキル体のピーク強度比に補正比０．５７７を乗じて補正した。
【００４１】
【表１】
2010070454.tif 000008
【００４２】
表に示すように、従来報告されていた特許文献１０〜１３あるいは特許文献１７に記載の方法（比較例）では、アセチル基が置換したアミノ基に保護基がない場合には、Ｎ−アシル体の相当量の副生があった。これに対し、本願発明の式１で示されるアミノアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体スルホン酸塩に脱水剤を作用させる方法では、有意に副反応を抑制することが明らかとなった。
すなわち本願発明の方法は、従来法と比較して式４に示したアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体を効率的に製造する実用的な方法である。
【産業上の利用可能性】
【００４３】
本発明により、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤として有用な、式４に示したアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の効率的かつ実用的な製造法を提供することができ、産業上有用である。