(57)【要約】      （修正有）【課題】より簡便な操作によって、高反応速度及び高収率でｏ−アルキルベンゾフェノンに光カルボキシル化を行う方法、及び安価にトフィソパムを製造する方法の提供。【解決手段】Ｃｓ塩基及びＣＯ２の存在下、化合物（Ａ）に光照射することで、化合物（Ｂ）を製造し、その後ヒドラジン、ハロゲン化剤、メチルリチウムを順次反応させることで２，３−ベンゾジアゼピン誘導体（トフィソパム）を製造する。2020023446.tif 000016【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
セシウム塩基及び二酸化炭素の存在下、化合物（Ａ）に光照射することによる、化合物（Ｂ）の製造方法。
【化１】
2020023446.tif 000013
（式中、ｎ及びｍは、独立して１〜３の整数を表す。
Ｒ１は、アルコキシを表し、複数存在する時はそれぞれ独立してアルコキシを表す。
Ｒ２は、アルコキシを表し、複数存在する時はそれぞれ独立してアルコキシを表す。
Ｒ３は、置換されていてもよいアルキルを表す。）
【請求項２】
化合物（Ｂ）又はその塩。
【化２】
2020023446.tif 000014
（式中、ｎ及びｍは、独立して１〜３の整数を表す。
Ｒ１は、アルコキシを表し、複数存在する時はそれぞれ独立してアルコキシを表す。
Ｒ２は、アルコキシを表し、複数存在する時はそれぞれ独立してアルコキシを表す。
Ｒ３は、置換されていてもよいアルキルを表す。）
【請求項３】
以下の工程を含む、２，３−ベンゾジアゼピン誘導体（Ｅ）の製造方法：
（工程１）セシウム塩基及び二酸化炭素の存在下、化合物（Ａ）に光照射することで、化合物（Ｂ）を製造する工程；
（工程２）化合物（Ｂ）にヒドラジンを反応させることで、化合物（Ｃ）を製造する工程；
（工程３）化合物（Ｃ）にハロゲン化剤を作用させることで、化合物（Ｄ）を製造する工程；及び
（工程４）化合物（Ｄ）にメチルリチウムを反応させることで、２，３−ベンゾジアゼピン誘導体（Ｅ）を製造する工程。
【化３】
2020023446.tif 000015
（式中、ｎ及びｍは、独立して１〜３の整数を表す。
Ｒ１は、アルコキシを表し、複数存在する時はそれぞれ独立してアルコキシを表す。
Ｒ２は、アルコキシを表し、複数存在する時はそれぞれ独立してアルコキシを表す。
Ｒ３は、置換されていてもよいアルキルを表す。
Ｘは、ハロゲン原子を表す。）
【請求項４】
２，３−ベンゾジアゼピン誘導体（Ｅ）がトフィソパムである、請求項３に記載の２，３−ベンゾジアゼピン誘導体（Ｅ）の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、トフィソパムの省エネルギーで効率的な製造方法、その中間体及びその中間体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
トフィソパムは、以下の式で表される１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン（ＣＡＳ登録番号：２２３４５−４７−７）である。トフィソパムは、１９８５年１１月に「下記疾患における頭痛・頭重、劵怠感、心悸亢進、発汗等の自律神経症状−自律神経失調症、頭部・頸部損傷、更年期障害・卵巣欠落症状−」の効能・効果で、日本で承認され、現在、日本を始め多くの国で販売されている。
【０００３】
【化１】
2020023446.tif 000002
【０００４】
トフィソパムの最初の製造方法は、特許文献１に報告されている。その後、改良された製造方法が、特許文献２に下記の通り記載されている。
【０００５】
【化２】
2020023446.tif 000003
【０００６】
上記の改良された製造方法は、毒性の高い試薬を用い、また高い反応温度を必要としていることから、さらに改善されたトフィソパムの製造方法が求められていた。
【０００７】
二酸化炭素を用いるカルボキシル化として、グリニヤール試薬を二酸化炭素に反応させる方法、フェノールのアルカリ金属塩を二酸化炭素に反応させる方法等が知られている。非特許文献１には、ｏ−アルキルベンゾフェノンに紫外線を照射することで、分子内水素転移が起こり、光エノールが生成することが報告されている。また、生じた光エノールはジメチルアセチレンジカルボキシレートとディールス・アルダー反応をさせて、ベンゼン−シクロヘキサンが得られている。非特許文献２には、上記の光エノールを二酸化炭素との反応に展開させて、ｏ−アルキルフェニルケトンの光カルボシキル化を行っている。しかし、ベンゼン環にメトキシが存在すると、あるいはオルト位のアルキルがエチルであると、極端に反応が遅くなり、満足した収率を得ることができなかった。そこで、より簡便な操作によって、より速い反応速度及びより高い収率で光カルボキシル化を行う反応が求められていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】ＵＳ３７３６３１５
【特許文献２】ＷＯ２００３／０５００９２
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】J. Am. Chem. Soc., 87, 5417 (1965)
【非特許文献２】J. Am. Chem. Soc., 137, 14063-14066 (2015)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明が解決しようとする課題は、従来知られていた製造方法よりも、より簡便な操作によって、より速い反応速度及びより高い収率でｏ−アルキルベンゾフェノンに光カルボキシル化を行う方法、及び安価にトフィソパムを製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、メトキシを多数有し、オルト位がプロピルであるｏ−プロピルベンゾフェノンであっても、セシウム塩基及び二酸化炭素の存在下、光照射して反応させたところ、非特許文献２と異なって、より速い反応速度及びより高い収率で光カルボキシル化できることを見出し、さらに得られたカルボキシル化合物を誘導することでトフィソパムを製造できることを見出して、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、以下の通りである。
【００１２】
［１］  セシウム塩基及び二酸化炭素の存在下、化合物（Ａ）に光照射することによる、化合物（Ｂ）の製造方法。
【００１３】
【化３】
2020023446.tif 000004
【００１４】
（式中、ｎ及びｍは、独立して１〜３の整数を表す。
Ｒ１は、アルコキシを表し、複数存在する時はそれぞれ独立してアルコキシを表す。
Ｒ２は、アルコキシを表し、複数存在する時はそれぞれ独立してアルコキシを表す。
Ｒ３は、置換されていてもよいアルキルを表す。）
【００１５】
［２］  化合物（Ｂ）又はその塩。
【００１６】
【化４】
2020023446.tif 000005
【００１７】
（式中、ｎ、ｍ及びＲ１〜Ｒ３は、前記と同義である。）
【００１８】
［３］  以下の工程を含む、２，３−ベンゾジアゼピン誘導体（Ｅ）の製造方法：
（工程１）セシウム塩基及び二酸化炭素の存在下、化合物（Ａ）に光照射することで、化合物（Ｂ）を製造する工程；
（工程２）化合物（Ｂ）にヒドラジンを反応させることで、化合物（Ｃ）を製造する工程；
（工程３）化合物（Ｃ）にハロゲン化剤を作用させることで、化合物（Ｄ）を製造する工程；及び
（工程４）化合物（Ｄ）にメチルリチウムを反応させることで、２，３−ベンゾジアゼピン誘導体（Ｅ）を製造する工程。
【００１９】
【化５】
2020023446.tif 000006
【００２０】
（式中、ｎ、ｍ及びＲ１〜Ｒ３は、前記と同義である。Ｘは、ハロゲン原子を表す。）
【００２１】
［４］  ２，３−ベンゾジアゼピン誘導体（Ｅ）がトフィソパムである、［３］に記載の２，３−ベンゾジアゼピン誘導体（Ｅ）の製造方法。
【発明の効果】
【００２２】
本発明のトフィソパムを製造する方法は、トフィソパムを、従来知られていた製造方法よりも、より簡便な操作によって、より速い反応速度及びより高い収率で安価に提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
（１）化合物（Ｂ）の製造方法
セシウム塩基及び二酸化炭素の存在下、化合物（Ａ）に光照射することによって、化合物（Ｂ）を製造することができる。
【００２４】
【化６】
2020023446.tif 000007
【００２５】
（式中、ｎ、ｍ及びＲ１〜Ｒ３は、前記と同義である。）
【００２６】
式中、ｎ及びｍは、独立して１〜３の整数を表すが、好ましくは独立して１又は２を表し、より好ましくは２を表す。
Ｒ１及びＲ２におけるアルコキシとしては、例えば直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ５アルコキシが挙げられ、具体的には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、２−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、２−ペントキシ、３−ペントキシ、ｔ−ペントキシ、ネオペンチルオキシ等が挙げられる。好ましくは直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ３アルコキシが挙げられ、より好ましくはメトキシ又はエトキシが挙げられ、さらに好ましくはメトキシが挙げられる。
Ｒ１及びＲ２の置換位置としては、いずれの位置でもよいが、好ましくはベンゼン環上の既存の置換基の置換位置の横の位置ではない位置が挙げられる。
【００２７】
Ｒ３における「置換されていてもよいアルキル」のアルキルとしては、例えば直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ５アルキルが挙げられ、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、２−ブチル、ペンチル、イソペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、ネオペンチル等が挙げられる。好ましくは直鎖のＣ１〜Ｃ３アルキルが挙げられ、より好ましくはメチル又はエチルが挙げられ、さらに好ましくはエチルが挙げられる。
Ｒ３における「置換されていてもよいアルキル」の置換基としては、例えば水酸基、アルコキシ、ハロゲノ（フルオロ、クロロ、ブロモ等）、アリール、ヘテロアリール、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、ニトロ等が挙げられる。
好ましい「置換されていてもよいアルキル」としては、無置換のアルキルが挙げられ、より好ましくは直鎖のＣ１〜Ｃ３アルキルが挙げられ、さらに好ましくはメチル又はエチルが挙げられ、特に好ましくはエチルが挙げられる。「置換されていてもよいアルキル」はバルキーであると、反応速度が低下し、収率が低下する傾向にあるため、立体障害が小さい「置換されていてもよいアルキル」が好ましい。
【００２８】
用いられるセシウム塩基としては、例えばセシウムの水酸化物、炭酸水素塩又は炭酸塩等が挙げられ、好ましくは炭酸セシウムが挙げられる。セシウム塩基を加えることで、反応速度が向上し、短時間で反応が進行すると共に、長時間の反応よる副反応を抑えて、高純度の化合物（Ｂ）を得ることができる。
セシウム塩基の使用量としては、例えば、化合物（Ａ）に対して約０．５〜３モル当量が挙げられ、好ましくは約１〜２．５モル当量が挙げられる。
【００２９】
用いる溶媒としては、好ましくは極性溶媒が挙げられる。極性溶媒としては、例えば、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド、メタノール、エタノール、エチレングリコール等のアルコール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ポリエチレングリコール等のエーテル、水、又はこれらの混合物が挙げられる。好ましい極性溶媒としては、スルホキシド、アミド等が挙げられ、より好ましくはジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等が挙げられる。
溶媒の使用量としては、例えば、化合物（Ａ）に対して約５〜１５０重量倍が挙げられ、好ましくは約１０〜１００重量倍が挙げられ、より好ましくは約２０〜５０重量倍が挙げられる。化合物（Ａ）を高濃度で反応させると分子間の副反応が起こるため、低濃度が好ましい。
【００３０】
用いる二酸化炭素としては、例えば二酸化炭素ガスでよく、激しく撹拌することで二酸化炭素ガスを反応溶液に溶解させるか、あるいはバブリングして反応溶液に溶解させることが好ましい。二酸化炭素ガスの圧力としては、例えば約５０〜５００ｋＰａが挙げられ、好ましくは約１００〜３００ｋＰａが挙げられる。
照射する光としては、例えば紫外線、可視光又は太陽光等が挙げられ、好ましくはＬＥＤランプによる３６５ｎｍの紫外線が挙げられる。
【００３１】
反応温度としては、例えば、用いる溶媒の凝固点〜５０℃が挙げられ、好ましくは約１０〜４０℃が挙げられ、より好ましくは約１５〜３０℃が挙げられる。
反応時間としては、反応の進行に合わせて反応を止めることができる。工業的製造においては、例えば、２〜２４時間程度とするのが好ましい。
反応終了後の後処理としては、常法に従って行うことができる。除去すべき試薬は多くはなく、化合物（Ｂ）がカルボン酸であるため、化合物（Ｂ）を塩基性水溶液に溶解させて、有機溶媒で洗浄することで疎水性化合物を除去し、かかる塩基性水溶液に酸を加えて酸性として、有機溶媒で抽出することで、化合物（Ｂ）を単離することができる。その後、再結晶等を行うことで精製することもできる。
【００３２】
（２）２，３−ベンゾジアゼピン誘導体（Ｅ）の製造方法
２，３−ベンゾジアゼピン誘導体（Ｅ）は、以下の工程で製造することができる。
（工程１）セシウム塩基及び二酸化炭素の存在下、化合物（Ａ）に光照射することで、化合物（Ｂ）を製造する工程；
（工程２）化合物（Ｂ）にヒドラジンを反応させることで、化合物（Ｃ）を製造する工程；
（工程３）化合物（Ｃ）にハロゲン化剤を作用させることで、化合物（Ｄ）を製造する工程；及び
（工程４）化合物（Ｄ）にメチルリチウムを反応させることで、２，３−ベンゾジアゼピン誘導体（Ｅ）を製造する工程。
【００３３】
【化７】
2020023446.tif 000008
【００３４】
（式中、ｎ、ｍ及びＲ１〜Ｒ３は、前記と同義である。Ｘは、ハロゲン原子を表す。）
【００３５】
式中、Ｘにおけるハロゲンとしては、例えばクロロ、ブロモ等が挙げられ、好ましくはクロロ等が挙げられる。
工程１は、前記の化合物（Ｂ）の製造方法で説明した。
【００３６】
工程２は、化合物（Ｂ）にヒドラジンを反応させることで、化合物（Ｃ）を製造する工程である。
ヒドラジンの使用量としては、例えば、化合物（Ｂ）に対して約１〜２モル当量が挙げられ、好ましくは約１．１〜１．５モル当量が挙げられる。
用いる溶媒としては、好ましくは極性溶媒が挙げられる。極性溶媒としては、例えば、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド、メタノール、エタノール、エチレングリコール等のアルコール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ポリエチレングリコール等のエーテル、水、又はこれらの混合物が挙げられる。好ましい極性溶媒としては、スルホキシド、アミド等が挙げられ、より好ましくはジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等が挙げられる。溶媒の使用量としては、例えば、化合物（Ｂ）に対して約２〜２０重量倍が挙げられ、好ましくは約３〜１０重量倍が挙げられ、より好ましくは約４〜８重量倍が挙げられる。
【００３７】
反応温度としては、例えば約５０〜１５０℃が挙げられ、好ましくは約８０〜１２０℃が挙げられる。反応時間としては、反応の進行に合わせて反応を止めることができる。工業的製造においては、例えば、２〜２４時間程度とするのが好ましい。反応終了後の後処理としては、常法に従って行うことができる。
【００３８】
工程３は、化合物（Ｃ）にハロゲン化剤を作用させることで、化合物（Ｄ）を製造する工程である。
ハロゲン化剤としては、通常ハロゲン化に用いられる試薬を用いることができ、例えば塩化ホスホリル、塩化チオニル、塩化オキサリル、ホスゲン等が挙げられる。ハロゲン化剤の使用量としては、例えば、化合物（Ｃ）に対して約１〜２モル当量が挙げられ、好ましくは約１．１〜１．５モル当量が挙げられる。
工程３において、塩基を添加することが好ましい。塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等のアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン等のピリジン、炭酸ナトリウム等の無機塩基等が挙げられる。塩基の使用量としては、例えば、副生する酸成分を中和するに必要な量を用いることができる。
用いる溶媒としては、好ましくはハロゲン系溶媒が挙げられ、例えば、クロロホルム、塩化メチレン、ジクロロエタン又はこれらの混合物等が挙げられる。溶媒の使用量としては、例えば、化合物（Ｂ）に対して約２〜２０重量倍が挙げられ、好ましくは約３〜１０重量倍が挙げられ、より好ましくは約４〜８重量倍が挙げられる。
【００３９】
反応温度としては、例えば、約５０〜１５０℃が挙げられ、好ましくは約８０〜１２０℃が挙げられる。反応時間としては、反応の進行に合わせて反応を止めることができる。工業的製造においては、例えば、２〜２４時間程度とするのが好ましい。反応終了後の後処理としては、常法に従って行うことができる。
【００４０】
工程４は、化合物（Ｄ）にメチルリチウムを反応させることで、２，３−ベンゾジアゼピン誘導体（Ｅ）を製造する工程である。
メチルリチウムの使用量としては、例えば、化合物（Ｄ）に対して約１〜３モル当量が挙げられ、好ましくは約１．１〜２モル当量が挙げられる。必要に応じて、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン等のキレート配位子を添加することが好ましい。
用いる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ポリエチレングリコール等のエーテル又はこれらの混合物等が挙げられる。溶媒の使用量としては、例えば、化合物（Ｄ）に対して約２〜２０重量倍が挙げられ、好ましくは約３〜１０重量倍が挙げられ、より好ましくは約４〜８重量倍が挙げられる。
【００４１】
反応温度としては、例えば、約−１００〜５０℃が挙げられ、好ましくは約−８０℃〜室温が挙げられる。反応時間としては、反応の進行に合わせて反応を止めることができる。工業的製造においては、例えば、２〜２４時間程度とするのが好ましい。反応終了後の後処理としては、常法に従って行うことができる。
【実施例】
【００４２】
以下、本発明を実施例により更に詳細に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるものではない。
【００４３】
以下の実施例及び参考例において、各種物性は以下のようにして測定した。
＜１Ｈ−ＮＭＲ＞
得られた化合物を、重水素化クロロホルムの溶液とし、高分解能核磁気共鳴装置（製品名「ＪＮＭ−ＥＣＺ４００Ｓ／Ｌ１」；１００ＭＨｚ、ＪＥＯＬ社製）を用いて測定した。化学シフトは、テトラメチルシランから低磁場側における１００万分の１（ｐｐｍ；δスケール）として記録し、ＮＭＲ溶媒中の水素核（δ＝７．２６）を参照とした。
＜１３Ｃ−ＮＭＲ＞
得られた化合物を、重水素化クロロホルムの溶液とし、高分解能核磁気共鳴装置（製品名「ＪＮＭ−ＥＣＺ４００Ｓ／Ｌ１」；１００ＭＨｚ、ＪＥＯＬ社製）を用いて測定した。化学シフトは、テトラメチルシランから低磁場側における１００万分の１（ｐｐｍ；δスケール）として記録し、ＮＭＲ溶媒中の炭素核（δ＝７７．０）を参照とした。
【００４４】
参考例１
化合物（ａ）の製造
【００４５】
【化８】
2020023446.tif 000009
【００４６】
空気中、３，４−ジメトキシ−ｎ−プロピルベンゼン（１．８ｇ，１０ｍｍｏｌ）と３，４−ジメトキシ安息香酸（１．８ｇ，１０ｍｍｏｌ）に対してポリリン酸（１５ｍＬ）を加え、８０℃で４時間加熱攪拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。その後、有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液をロータリーエバポレータで濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製することにより、化合物（ａ）（２．７ｇ，７．８ｍｍｏｌ）を収率７８％で得た。その物性値は以下の通りであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．８６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５１−１．６１（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．６０（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９４５（ｓ，３Ｈ），３．９５１（ｓ，３Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１４．０，２５．１，３５．１，５５．９，５５．９８，５６．０４，１０９．７，１１１．４，１１１．９，１１２．８，１２５．７，１３０．７，１３１．２，１３５．２，１４６．０，１４９．０，１５０．１，１５３．２，１９６．８
【００４７】
実施例１
化合物（ｂ）の製造
【００４８】
【化９】
2020023446.tif 000010
【００４９】
二酸化炭素雰囲気下、化合物（ａ）（６８．９ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（１３０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（５ｍＬ）に対して、紫外光（３６５ｎｍ）を照射しながら１時間攪拌した。反応後、反応溶液に２規定の塩酸を加え、ジエチルエーテルで３回抽出した。その後、有機層を水で３回洗浄し、１規定の水酸化ナトリウム水溶液で３回抽出した。集めた水層を２規定の塩酸で酸性にした後、ジエチルエーテルで３回抽出した。集めた有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後、溶液をロータリーエバポレータで濃縮することにより、化合物（ｂ）（６７．０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を収率８６％で得た。その物性値は以下の通りであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．８３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．８０−１．９１（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．３２（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１２．０，２４．３，４９．０，５６．１，５６．２（２Ｃ），５６．３，１０９．９，１１０．２，１１２．３，１１３．５，１２７．４，１２９．７，１２９．９，１３３．５，１４６．８，１４９．３，１５２．４，１５４．６，１７３．２，１９８．４
【００５０】
比較例１〜８
塩基の検討
実施例１において炭酸セシウムを表１に記載の塩基に変更した以外は、実施例１と同様に反応を行った。なお、反応後のクロマトグラフィーによる精製は行わず、収率は１，１，２，２−テトラクロロエタンを内部標準物質とした１Ｈ−ＮＭＲの積分比から算出した。
【００５１】
【表１】
2020023446.tif 000011
【００５２】
表１の通り、塩基として炭酸セシウムを用いた場合は、収率が８２％と非常に高いが、その他の塩基では収率が１５％以下であった。
【００５３】
実施例２
トフィソパムの製造
【００５４】
【化１０】
2020023446.tif 000012
【００５５】
（工程２）
アルゴン中、化合物（ｂ）（７７．７ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（１ｍＬ）に対して、ヒドラジン一水和物（１００ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で１２時間加熱攪拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、２規定の塩酸を加え、さらに室温で５時間攪拌した。反応後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで３回抽出した。その後、有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液をロータリーエバポレータで濃縮し、分取薄層クロマトグフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル＝２：１）で精製することにより、化合物（ｃ）（７０．２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を収率９１％で得た。その物性値は以下の通りであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．９６−２．０４（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．９８−３．０１（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１２．５，１９．２，４７．５，５６．０（３Ｃ），５６．１，１０６．２，１１０．３，１１１．０，１１１．７，１２３．４，１２３．７，１３０．３，１３３．７，１４７．２，１４９．０，１５０．８，１５２．３，１６１．７，１７１．６
【００５６】
（工程３）
アルゴン中、化合物（ｃ）（１１５ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（２ｍＬ）に対して、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（９６ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）と塩化ホスホリル（１２３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を加え、封管中１２０℃で４時間加熱攪拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、溶媒をロータリーエバポレータで留去し、分取薄層クロマトグフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル＝２０：１）で精製することにより、化合物（ｄ）（１１７ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）を収率９７％で得た。その物性値は以下の通りであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．０６−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．３９（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．９３６（ｓ，３Ｈ），３．９４２（ｓ，３Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．８７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７２（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１２．２，２０．７，４７．６，５５．９９，５６．０３，５６．１，５６．２，１０５．０，１１０．３，１１１．５，１１２．７，１２２．１，１２４．０，１３０．７，１３４．８，１４６．５，１４８．１，１４９．０，１５１．１，１５２．７，１５８．６
【００５７】
（工程４）
アルゴン中、化合物（ｄ）（２０ｍｇ，０．０５０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（３４ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（３ｍＬ）を−７８℃に冷却した。その溶液に対して、メチルリチウムのジエチルエーテル溶液（１．５Ｍ，０．２０ｍＬ，０．３０ｍｍｏｌ）を滴下した後、反応溶液を室温に戻し１２時間攪拌した。反応後、水をゆっくり加え、酢酸エチルで３回抽出した。その後、有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒をロータリーエバポレータで留去し、分取薄層クロマトグフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル＝２：１）で精製することにより、トフィソパム（１１．０ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）を収率５８％で得た。その物性値は以下の通りであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），２．０９−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）
【００５８】
今回開示された実施の形態及び実施例はすべての点で例示であって制限的なものではない。本発明の範囲は、上記した説明ではなく、特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲と均等の意味及び範囲内でのすべての変更が含まれる。
【産業上の利用可能性】
【００５９】
本発明によって、従来知られていた製造方法よりも、より簡便な操作によって、より速い反応速度及びより高い収率で安価にトフィソパムを製造することができる。