(57)【要約】【課題】本発明の目的は、不溶性析出物の発生が抑制された、クロモグリク酸又はその塩を含有する水性医薬組成物を提供することである。【解決手段】本発明は、クロモグリク酸又はその塩と、アスパラギン酸又はその塩と、を含有し、ｐＨ７未満である、水性医薬組成物である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
クロモグリク酸又はその塩と、アスパラギン酸又はその塩と、を含有し、ｐＨ７未満である、水性医薬組成物。
【請求項２】
ｐＨが４．０〜６．５である、請求項１に記載の水性医薬組成物。
【請求項３】
０．０１〜５％（ｗ／ｖ）の濃度のクロモグリク酸又はその塩を含有する、請求項１又は２に記載の水性医薬組成物。
【請求項４】
０．０１〜５％（ｗ／ｖ）の濃度のアスパラギン酸又はその塩を含有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の水性医薬組成物。
【請求項５】
さらに、アスパラギン酸以外のアミノ酸又はその塩を１種又は２種以上含有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の水性医薬組成物。
【請求項６】
アスパラギン酸以外のアミノ酸又はその塩がイプシロン−アミノカプロン酸又はその塩である、請求項５に記載の水性医薬組成物。
【請求項７】
点眼剤である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の水性医薬組成物。
【請求項８】
クロモグリク酸又はその塩を含有する水性医薬組成物に、アスパラギン酸又はその塩を含有させることによる、該水性医薬組成物中の不溶性析出物の発生を抑制する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、クロモグリク酸又はその塩と、アスパラギン酸又はその塩と、を含有し、ｐＨ７未満である、水性医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
点眼液は、その薬理効果や保存安定性等を使用期間内で常に一定に保つために、医薬品の有効成分の他にも例えば、緩衝剤、等張化剤、粘稠化剤、防腐剤等の種々の添加剤が含有されている。また、配合点眼液においては、複数の有効成分が同時に含有されている。複数の添加剤や成分が混合している水溶液では、例えば長期間の保存中に光又は温度による影響や溶液中のｐＨのわずかな変動によって予測困難な配合変化を起こし、沈殿や混濁といった外観変化や成分の分解による含量低下等が生じることがある。
【０００３】
クロモグリク酸は医療用医薬品の成分として知られており、アレルギー疾患に対する治療剤としてクロモグリク酸ナトリウムを溶解した点眼液、点鼻液、吸入液等が製造、販売されている（非特許文献１）。また、クロモグリク酸ナトリウムを含有する製剤は他剤を配合することによって配合変化を起こすことも知られており、例えば、ブロムヘキシン塩酸塩及びｄｌ−イソプレナリン塩酸塩との配合では白濁又は沈殿を生じる（非特許文献２）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】医薬品インタビューフォーム「インタール（登録商標）点眼液２％」（２０１５年１０月改訂（改訂第８版））
【非特許文献２】医薬品インタビューフォーム「インタール（登録商標）吸入液１％」（２０１２年１０月改訂（改訂第１０版））
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
長期保存においても安定なクロモグリク酸又はその塩を含有する水性医薬組成物を提供することは興味深い課題である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、クロモグリク酸ナトリウムを含有する水溶液において、長期保存中に不溶性析出物が発生する課題があることを見出した。不溶性析出物の発生の原因を探求したところ、クロモグリク酸ナトリウムの製造工程中にカルシウムイオンが少量混入してしまうことが判明し、長期保存中の溶質の濃度変化や溶液のｐＨ変化等の複数の要因が偶発的に重なることによって、このカルシウムイオンにより生成した難溶性のクロモグリク酸カルシウムが析出するのだと考えられた。つまり、クロモグリク酸ナトリウムを含有する水溶性医薬品については、その長期保存による安定性に問題が無いことは確認されているとは言え、カルシウムイオンが少量混入している限りは、不溶性析出物の発生等によって医薬品の安定性に影響を及ぼす可能性があることが示唆された。
【０００７】
本発明者らは、鋭意研究を行ったところ、クロモグリク酸又はその塩を含有する水性医薬組成物に、アスパラギン酸又はその塩を添加することによって、クロモグリク酸カルシウムの析出を抑制でき、さらにはカルシウム塩以外のクロモグリク酸の難溶性の塩の析出をも抑制できることを見出し、本発明に至った。具体的に、本発明は以下を提供する。
【０００８】
（１）クロモグリク酸又はその塩と、アスパラギン酸又はその塩と、を含有し、ｐＨ７未満である、水性医薬組成物。
（２）ｐＨが４．０〜６．５である、（１）に記載の水性医薬組成物。
（３）０．０１〜５％（ｗ／ｖ）の濃度のクロモグリク酸又はその塩を含有する、（１）又は（２）に記載の水性医薬組成物。
（４）０．０１〜５％（ｗ／ｖ）の濃度のアスパラギン酸又はその塩を含有する、（１）〜（３）のいずれかに記載の水性医薬組成物。
（５）さらに、アスパラギン酸以外のアミノ酸又はその塩を１種又は２種以上含有する、（１）〜（４）のいずれかに記載の水性医薬組成物。
（６）アスパラギン酸以外のアミノ酸又はその塩がイプシロン−アミノカプロン酸又はその塩である、（５）に記載の水性医薬組成物。
（７）さらにエデト酸又はその塩を含有する、（１）〜（６）のいずれかに記載の水性医薬組成物。
（８）さらに塩化ベンザルコニウムを含有する、（１）〜（７）のいずれかに記載の水性医薬組成物。
（９）点眼剤である、（１）〜（８）のいずれかに記載の水性医薬組成物。
（１０）クロモグリク酸又はその塩を含有する水性医薬組成物に、アスパラギン酸又はその塩を含有させることによる、該水性医薬組成物中の不溶性析出物の発生を抑制する方法。
【０００９】
なお、前記（１）から（１０）の各構成は、任意に２以上を選択して組み合わせることができる。
【発明の効果】
【００１０】
本発明は、長期保存中においても安定なクロモグリク酸又はその塩を含有する水性医薬組成物を得ることができる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下に、本発明について詳細に説明する。
【００１２】
本発明において、含有量の単位である「％（ｗ／ｖ）」は、本発明の水性医薬組成物１００ｍＬ中に含まれる対象成分の質量（ｇ）を意味する。以下、特に断りがない限り同様とする。
【００１３】
本発明の水性医薬組成物に配合される物質は、特に断りがない限り、水和物及び／又は溶媒和物の形態であってもよい。
【００１４】
本発明の水性医薬組成物に配合される物質に幾何異性体及び／又は光学異性体が存在する場合には、特に断りがない限り、幾何異性体及び／又は光学異性体であってもよく、ラセミ体であってもよい。
【００１５】
本発明の水性医薬組成物において、配合することができるクロモグリク酸は塩であってもよく、医薬として許容される塩であれば特に制限されるものではない。塩としては、例えばアルカリ金属との塩等が挙げられる。
【００１６】
アルカリ金属との塩としては、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム等との塩が挙げられる。
【００１７】
本発明の水性医薬組成物において、クロモグリク酸又はその塩の含有量は、例えば０．０１％（ｗ／ｖ）以上であり、より好ましくは０．１％（ｗ／ｖ）以上であり、さらに好ましくは０．５％（ｗ／ｖ）以上である。その上限は、医薬品の有効成分として用いられる量であればよく、例えば５％（ｗ／ｖ）であり、好ましくは３％（ｗ／ｖ）であり、より好ましくは２％（ｗ／ｖ）である。またクロモグリク酸又はその塩の含有量の範囲としては、０．０１〜５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．１〜３％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．５〜２％（ｗ／ｖ）がさらに好ましい。より具体的には、その含有量は、好ましくは０．１％（ｗ／ｖ）、０．５％（ｗ／ｖ）、０．８％（ｗ／ｖ）、１．０％（ｗ／ｖ）、１．２％（ｗ／ｖ）、１．５％（ｗ／ｖ）、２％（ｗ／ｖ）、３％（ｗ／ｖ）又は５％（ｗ／ｖ）である。
【００１８】
本発明においてクロモグリク酸の塩が含有される場合、これらの値はクロモグリク酸の塩の含有量である。以下、特に断りがない限り同様とする。
【００１９】
本発明の水性医薬組成物において、配合することができるアスパラギン酸は塩であってもよく、医薬として許容される塩であれば特に制限されるものではない。塩としては、例えばアルカリ金属との塩等が挙げられる。
【００２０】
アルカリ金属との塩としては、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム等との塩が挙げられる。
【００２１】
本発明の水性医薬組成物において、アスパラギン酸又はその塩の含有量は、例えば０．０１％（ｗ／ｖ）以上であり、より好ましくは０．１％（ｗ／ｖ）以上であり、さらに好ましくは０．５％（ｗ／ｖ）以上である。その上限は、医薬品の有効成分として用いられる量であればよく、例えば５％（ｗ／ｖ）であり、好ましくは３％（ｗ／ｖ）であり、より好ましくは２％（ｗ／ｖ）である。またアスパラギン酸又はその塩の含有量の範囲としては、０．０１〜５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．１〜３％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．５〜２％（ｗ／ｖ）がさらに好ましい。より具体的には、その含有量は、好ましくは０．１％（ｗ／ｖ）、０．５％（ｗ／ｖ）、０．８％（ｗ／ｖ）、１．０％（ｗ／ｖ）、１．２％（ｗ／ｖ）、１．５％（ｗ／ｖ）、２％（ｗ／ｖ）、３％（ｗ／ｖ）又は５％（ｗ／ｖ）である。
【００２２】
本発明の水性医薬組成物における、クロモグリク酸又はその塩の含有量に対するアスパラギン酸又はその塩の含有量の比率は、クロモグリク酸又はその塩の含有量１質量部に対して０．０１〜１０質量部であることが好ましく、０．１〜１０質量部であることがより好ましく、０．２〜５質量部であることがさらに好ましく、０．５〜２質量部であることがさらにより好ましい。また０．０１〜１質量部も好ましく、０．０５〜１質量部もより好ましく、０．１〜１質量部もさらに好ましく、０．２〜１質量部もさらにより好ましい。
【００２３】
本発明の水性医薬組成物のｐＨは、医薬品として許容される範囲内にあればよいが、本発明者らは、ｐＨの高い水溶液中のクロモグリク酸又はその塩は不安定な挙動を示すことを見出しており、従ってｐＨは７未満であることが好ましく、４．０〜６．５がより好ましく、４．０〜６．０がさらに好ましく、５．０〜６．０がさらにより好ましく、５．５〜６．０が特に好ましい。より具体的には、そのｐＨは、好ましくは５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９又は６．０である。
【００２４】
本発明の水性医薬組成物において、さらにアスパラギン酸以外のアミノ酸又はその塩を配合してもよい。本発明の水性医薬組成物にアスパラギン酸以外のアミノ酸又はその塩を配合する場合、医薬品の添加剤及び／又は有効成分として使用可能なアミノ酸又はその塩を適宜配合することができるが、具体的なアミノ酸としては例えば、アスパラギン、アラニン、アルギニン、ε−アミノカプロン酸（イプシロン−アミノカプロン酸）、イソロイシン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、システイン、セリン、トレオニン、バリン、ヒスチジン、フェニルアラニン、メチオニン、リシン、ロイシン等が挙げられる。なかでもε−アミノカプロン酸又はその塩をより好ましく配合でき、本発明の水性医薬組成物に配合した場合、本発明の効果をより一層高めることができる。
【００２５】
本発明の水性医薬組成物にアミノ酸又はその塩を配合する場合、アミノ酸又はその塩は１種単独で用いてもよく、また、２種以上の成分を組み合わせて用いてもよい。
【００２６】
本発明の水性医薬組成物にアミノ酸又はその塩を配合する場合のアミノ酸又はその塩の含有量は、アミノ酸の種類などにより適宜調整することができるが、０．００１〜１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１〜５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１〜３％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．２〜２％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
【００２７】
本発明の水性医薬組成物における、クロモグリク酸又はその塩の含有量に対するアミノ酸又はその塩の含有量の比率は、クロモグリク酸又はその塩の含有量１質量部に対して０．０１〜１０質量部であることが好ましく、０．１〜１０質量部であることがより好ましく、０．１〜５質量部であることがさらに好ましく、０．１〜２質量部であることがさらにより好ましい。
【００２８】
本発明の水性医薬組成物における、アスパラギン酸又はその塩の含有量に対するアミノ酸又はその塩の含有量の比率は、アスパラギン酸又はその塩の含有量１質量部に対して０．０１〜１０質量部であることが好ましく、０．１〜１０質量部であることがより好ましく、０．１〜５質量部であることがさらに好ましく、０．１〜２質量部であることがさらにより好ましい。
【００２９】
本発明の水性医薬組成物は、必要に応じて医薬品の添加剤を配合してもよく、例えば、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、粘稠化剤、界面活性化剤、安定化剤、抗酸化剤、清涼化剤、ｐＨ調節剤等を加えることができる。これらは、それぞれ単独で用いてもよく、また、２種以上を適宜組み合わせて用いてもよく、適量を配合することができる。
【００３０】
本発明の水性医薬組成物に配合することができる緩衝剤の例としては、例えばリン酸又はその塩、ホウ酸又はその塩、クエン酸又はその塩、酢酸又はその塩、炭酸又はその塩、酒石酸又はその塩、ε−アミノカプロン酸、トロメタモール等が挙げられる。
【００３１】
リン酸又はその塩としては、例えばリン酸、リン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム等が挙げられる。
【００３２】
ホウ酸又はその塩としては、例えばホウ酸、ホウ酸ナトリウム、ホウ酸カリウム等が挙げられる。
【００３３】
クエン酸又はその塩としては、例えばクエン酸、クエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウム等が挙げられる。
【００３４】
酢酸又はその塩としては、例えば酢酸、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等が挙げられる。
【００３５】
炭酸又はその塩としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。
【００３６】
酒石酸又はその塩としては、例えば酒石酸、酒石酸ナトリウム、酒石酸カリウム等が挙げられる。
【００３７】
本発明の水性医薬組成物に緩衝剤を配合する場合、緩衝剤は１種単独で用いてもよく、また、２種以上の成分を組み合わせて用いてもよい。
【００３８】
本発明の水性医薬組成物に緩衝剤を配合する場合の緩衝剤の含有量は、緩衝剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．００１〜１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１〜５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１〜３％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．２〜１．５％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
【００３９】
本発明の水性医薬組成物に配合することができる等張化剤の例としては、例えばイオン性等張化剤、非イオン性等張化剤等が挙げられる。
【００４０】
イオン性等張化剤としては、例えば塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム等が挙げられる。
【００４１】
非イオン性等張化剤としては、例えばグリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、マンニトール、トレハロース、マルトース、スクロース等が挙げられる。
【００４２】
本発明の水性医薬組成物に等張化剤を配合する場合、等張化剤は１種単独で用いてもよく、また、２種以上の成分を組み合わせて用いてもよい。
【００４３】
本発明の水性医薬組成物に等張化剤を配合する場合の等張化剤の含有量は、等張化剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．００１〜１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１〜５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１〜２％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．２〜１％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
【００４４】
本発明の水性医薬組成物に配合することができる防腐剤の例としては、例えば逆性石鹸類、パラベン類、アルコール類及び有機酸又はその塩等が挙げられる。
【００４５】
逆性石鹸類としては、例えば、塩化ベンザルコニウム、臭化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、臭化ベンゼトニウム、クロルヘキシジン又はその塩等が挙げられ、そのうちクロルヘキシジン又はその塩としては、例えば、クロルヘキシジングルコン酸塩、クロルヘキシジン塩酸塩、クロルヘキシジン酢酸塩等が挙げられる。
【００４６】
パラベン類としては、例えば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル等が挙げられる。
【００４７】
アルコール類としては、例えば、クロロブタノール等が挙げられる。
【００４８】
有機酸又はその塩としては、例えば、ソルビン酸又はその塩等が挙げられ、そのうちソルビン酸又はその塩としては、例えば、ソルビン酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム等が挙げられる。
【００４９】
本発明の水性医薬組成物に防腐剤を配合する場合、防腐剤は１種単独で用いてもよく、また、２種以上の成分を組み合わせて用いてもよい。
【００５０】
本発明の水性医薬組成物に防腐剤を配合する場合の防腐剤の含有量は、防腐剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．０００１〜１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００１〜０．５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０１〜０．２％（ｗ／ｖ）がさらに好ましい。
【００５１】
本発明の水性医薬組成物に配合することができる粘稠化剤の例としては、例えばセルロース系高分子、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、多価アルコール、ヒアルロン酸ナトリウム等が挙げられる。
【００５２】
セルロース系高分子としては、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース等が挙げられる。
【００５３】
多価アルコールとしては、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール等が挙げられる。
【００５４】
本発明の水性医薬組成物に粘稠化剤を配合する場合、粘稠化剤は１種単独で用いてもよく、また、２種以上の成分を組み合わせて用いてもよい。
【００５５】
本発明の水性医薬組成物に粘稠化剤を配合する場合の粘稠化剤の含有量は、粘稠化剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．００１〜５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１〜３％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１〜２％（ｗ／ｖ）がさらに好ましい。
【００５６】
本発明の水性医薬組成物に配合することができる界面活性化剤の例としては、例えばカチオン性界面活性化剤、アニオン性界面活性化剤、非イオン性界面活性化剤等が挙げられる。
【００５７】
カチオン性界面活性化剤としては、例えばアルキルアミン塩、アルキルアミンポリオキシエチレン付加物、脂肪酸トリエタノールアミンモノエステル塩、アシルアミノエチルジエチルアミン塩、脂肪酸ポリアミン縮合物、アルキルイミダゾリン、１−アシルアミノエチル−２−アルキルイミダゾリン、１−ヒドロキシルエチル−２−アルキルイミダゾリン等が挙げられる。
【００５８】
アニオン性界面活性化剤としては、例えばレシチン等のリン酸脂質等が挙げられる。
【００５９】
非イオン性界面活性化剤としては、例えばステアリン酸ポリオキシル４０等のポリオキシエチレン脂肪酸エステル；ポリソルベート８０、ポリソルベート６０、ポリソルベート４０、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタントリオレート、ポリソルベート６５等のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０等のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油；ポリオキシル５ヒマシ油、ポリオキシル９ヒマシ油、ポリオキシル１５ヒマシ油、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０ヒマシ油等のポリオキシルヒマシ油；ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリオキシエチレン（４２）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコール、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコール等のポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール；ショ糖ステアリン酸エステル等のショ糖脂肪酸エステル；トコフェロールポリエチレングリコール１０００コハク酸エステル（ビタミンＥ  ＴＰＧＳ）等が挙げられる。
【００６０】
本発明の水性医薬組成物に界面活性化剤を配合する場合、界面活性化剤は１種単独で用いてもよく、また、２種以上の成分を組み合わせて用いてもよい。
【００６１】
本発明の水性医薬組成物に界面活性化剤を配合する場合の界面活性化剤の含有量は、界面活性化剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．０１〜１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０５〜５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０５〜３％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．０５〜１％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。
【００６２】
本発明の水性医薬組成物に配合することができる安定化剤の例としては、例えばエデト酸又はその塩等が挙げられる。
【００６３】
エデト酸又はその塩としては、例えばエデト酸、エデト酸二ナトリウム、エデト酸四ナトリウム等が挙げられる。
【００６４】
本発明の水性医薬組成物に安定化剤を配合する場合、安定化剤は、１種単独で用いてもよく、また、２種以上の成分を組み合わせて用いてもよい。
【００６５】
本発明の水性医薬組成物に安定化剤を配合する場合の安定化剤の含有量は、安定化剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．００１〜５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００５〜１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０１〜０．５％（ｗ／ｖ）がさらに好ましい。
【００６６】
本発明の水性医薬組成物に配合することができる抗酸化剤の例としては、例えばアスコルビン酸、トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン、亜硫酸ナトリウム、２−メルカプトベンズイミダゾール等が挙げられる。
【００６７】
本発明の水性医薬組成物に抗酸化剤を配合する場合、抗酸化剤は、１種単独で用いてもよく、また、２種以上の成分を組み合わせて用いてもよい。
【００６８】
本発明の水性医薬組成物に抗酸化剤を配合する場合の抗酸化剤の含有量は、抗酸化剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．００１〜５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１〜３％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１〜２％（ｗ／ｖ）がさらに好ましい。
【００６９】
本発明の水性医薬組成物に配合することができる清涼化剤の例としては、例えばユーカリ油、ベルガモット油、ペパーミント油、ウイキョウ油、ローズ油、ケイヒ油、スペアミント油、樟脳油、クールミント、ハッカ油等のテルペノイドを含有する精油、メントール、メントン、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、ネロール、シネオール、シトロネロール、カルボン、アネトール、オイゲノール、リモネン、リナロール等が挙げられる。
【００７０】
本発明の水性医薬組成物に清涼化剤を配合する場合、清涼化剤は、１種単独で用いてもよく、また、２種以上の成分を組み合わせて用いてもよい。
【００７１】
本発明の水性医薬組成物に清涼化剤を配合する場合の清涼化剤の含有量は、清涼化剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．０００１〜１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００１〜０．５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．００５〜０．１％（ｗ／ｖ）がさらに好ましい。
【００７２】
本発明の水性医薬組成物に配合することができるｐＨ調節剤としては、酸又は塩基がある。酸の例としては、例えば塩酸、リン酸、クエン酸、酢酸等が挙げられ、塩基の例としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。
【００７３】
本発明の水性医薬組成物にｐＨ調節剤を配合する場合、ｐＨ調節剤は、１種単独で用いてもよく、また、２種以上の成分を組み合わせて用いてもよい。
【００７４】
本発明の水性医薬組成物の浸透圧比は、０．５〜２．０の範囲内が好ましい。本発明の水性医薬組成物が眼科用組成物である場合、水性医薬組成物の浸透圧比は、眼科用製剤として許容される範囲内にあればよく、例えば０．５〜２．０が好ましく、０．７〜１．６がより好ましく、０．８〜１．４がさらに好ましく、０．９〜１．２が特に好ましい。
【００７５】
本発明の水性医薬組成物は、例えば、眼科用組成物、耳鼻科用組成物又は吸入用組成物であり、それぞれ眼科用製剤、耳鼻科用製剤、吸入用製剤として用いることができる。
【００７６】
本発明の水性医薬組成物の投与経路は、医薬品として許容される投与経路であれば特に制限されるものではない。投与経路としては、例えば、眼への局所投与（例えば、点眼投与）、点鼻（経鼻）投与、耳への局所投与（例えば、点耳投与）、吸入投与、噴霧投与、注射投与等が挙げられる。
【００７７】
本発明の水性医薬組成物の剤形は、医薬品として局所的に使用可能なものであれば特に制限されるものではない。剤形としては、例えば、点眼剤、点鼻剤（点鼻粉末剤、点鼻液剤）、点耳剤、吸入剤（吸入粉末剤、吸入液剤、吸入エアゾール剤）、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、注射剤（輸液剤、埋め込み注射剤、持続性注射剤）等が挙げられる。好ましくは点眼剤、点鼻剤、点耳剤、吸入剤又は眼科用注射剤である。これらは当該技術分野における通常の方法に従って製造することができる。
【００７８】
本発明の水性医薬組成物は、溶媒又は分散媒に水を含む。本発明の水性医薬組成物は、構成成分が全て溶解又は一部懸濁していてもよく、またエマルション、半固体状の形態であってもよいが、構成成分が全て溶解している溶液状態であることがより好ましい。溶媒又は分散媒は、限定されるものではないが、例えばエタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等）を含んでもよい。
【００７９】
本発明の水性医薬組成物がエマルションである場合は、水中油型エマルション（水相を連続相として、水相と分散した油性液滴から構成されるエマルション）であっても油中水型エマルション（油相を連続相として、油と分散した水性液滴から構成されるエマルション）であってもよい。油性液滴又は水性液滴の平均サイズは、２０〜３０００ｎｍであり、好ましくは３０〜１０００ｎｍであり、より好ましくは５０〜６００ｎｍであり、さらに好ましくは１００〜３００ｎｍである。
【００８０】
本発明において、水性医薬組成物を収容する容器は、容器本体の大きさや形状に特に制限されるものではない。本発明の水性医薬組成物が眼科用組成物である場合、水性医薬組成物を収容する容器は、点眼剤用容器が好ましく、その点眼剤用容器はマルチドーズ型容器、１回使い切りのユニットドーズ型容器又はＰＦＭＤ（Ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｖｅ  Ｆｒｅｅ  Ｍｕｌｔｉ  Ｄｏｓｅ）容器のいずれであってもよい。
【００８１】
本発明において、水性医薬組成物を収容する容器の素材は、容器の形態に沿ったものであれば特に制限されるものではなく、例えば樹脂製容器、アルミ製容器、ガラス製容器等が挙げられるが、特に、本発明の水性医薬組成物を収容する容器が点眼容器である場合は、樹脂製容器が好ましい。樹脂製容器の材質は、例えば、ポリエチレン（ＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリブチレンテレフタレート、ポリプロピレン−ポリエチレンコポリマー、ポリ塩化ビニル、アクリル樹脂、ポリスチレン、環状オレフィンポリマー、環状オレフィンコポリマー等が挙げられる。さらにポリエチレンは、その密度によって分類され、例えば低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）、中密度ポリエチレン（ＭＤＰＥ）、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）等が挙げられる。
【００８２】
本発明の水性医薬組成物は、クロモグリク酸又はその塩を唯一の有効成分として含有してもよい。また、本発明の効果を妨げない範囲であれば、クロモグリク酸又はその塩以外の他の医薬活性成分を含んでいてもよい。特に、本発明の水性医薬組成物が眼科用組成物である場合は、クロモグリク酸又はその塩以外の点眼剤に用いられる他の医薬活性成分を含んでいてもよい。
【００８３】
他の医薬活性成分として、例えば、抗炎症成分、抗ヒスタミン成分、抗アレルギー成分、消炎・収れん成分、抗菌成分、抗ウイルス成分、ビタミン成分、調節機能改善成分、血管収縮・充血除去成分、アミノ酸類成分、散瞳・縮瞳成分、眼圧降下成分、ドライアイ治療成分、局所麻酔成分、粘稠成分、無機塩類成分等が挙げられる。他の医薬活性成分は、水性医薬組成物の総重量に対して、例えば０．００１〜５％（ｗ／ｖ）の量で配合してもよい。また、これらは２種以上組み合わせて用いてもよい。
【００８４】
本発明の水性医薬組成物は、アレルギー性疾患の治療剤として有用である。本発明において、「アレルギー性疾患」とは、外部からの抗原に対する免疫反応によって引き起こされる疾患又はその症状を指す。アレルギー性疾患の例として、例えば、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、じんましん等が挙げられるが、それらに限定されるものではない。本発明において、アレルギー性疾患の治療とは、アレルギー性疾患又はその症状のあらゆる治療（例えば、治癒、改善、軽減、進行の抑制等）及びその予防を指す。また、アレルギー性疾患の再発の阻止も含まれる。
【００８５】
本発明の水性医薬組成物は、眼科用のアレルギー性疾患の治療剤として用いることがより好ましく、特にアレルギー性結膜炎の治療剤として有用である。アレルギー性結膜炎の治療には、アレルギー性結膜炎及びその症状のあらゆる治療（例えば、治癒、改善、軽減、進行の抑制等）及びその予防が含まれる。また、アレルギー性結膜炎の再発の阻止も含まれる。
【００８６】
本発明の水性医薬組成物を上記治療のために用いる場合、その治療対象（患者）は、ヒトのみに限らずその他の動物、例えば、イヌ、ネコ、ウマなども含まれ、好ましくは哺乳動物であり、より好ましくはヒトである。また、本発明の水性医薬組成物を治療対象（患者）に投与する場合において、その所望の薬効を奏するのに十分な量（治療上の有効量）とは、未治療対象と比べて、疾患及びその症状の治療効果をもたらす量、又は疾患及びその症状の進行の遅延をもたらす量などを指す。
【００８７】
本発明の水性医薬組成物を投与する場合、所望の薬効を奏するのに十分であれば用法用量は特に制限されるものではない。本発明の水性医薬組成物が眼科用組成物である場合は、例えば１回１滴又は２滴として、１日１〜６回、好ましくは１日１〜４回、より好ましくは１日１〜２回に分けて投与することができる。さらに、本発明の水性医薬組成物が点眼剤である場合には、ハードコンタクトレンズ装用時においても、ソフトコンタクトレンズ装用時においても使用することができる。
【００８８】
ソフトコンタクトレンズとしては、例えば、ヒドロキシエチルメタクリレートを主成分とするコンタクトレンズ又はシリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ等が挙げられる。なお、本発明の適用対象となるソフトコンタクトレンズの種類については、特に限定されるものではなく、イオン性又は非イオン性、含水性又は非含水性のいずれであってもよい。例えば、繰り返し使用されるレンズの他、１日使い捨て用レンズ、１週間使い捨て用レンズ、２週間使い捨て用レンズなどの市販されるすべてのソフトコンタクトレンズに適用可能である。
【００８９】
本発明の水性医薬組成物が点鼻用組成物である場合は、例えば１回１滴〜数滴、又は１回１噴霧〜数噴霧として、１日１〜６回、好ましくは１日１〜４回、より好ましくは１日１〜３回に分けて点鼻することができる。
【００９０】
本発明の水性医薬組成物が点耳用組成物である場合は、例えば１回１滴〜数滴として、１日１〜６回、好ましくは１日１〜４回、より好ましくは１日１〜３回に分けて点耳することができる。
【００９１】
本発明の水性医薬組成物が吸入用組成物である場合は、例えば１回１噴霧〜数噴霧として、１日１〜６回、好ましくは１日１〜４回、より好ましくは１日１〜３回に分けて吸入することができる。
【００９２】
本発明の一態様は、クロモグリク酸又はその塩を含有する水性医薬組成物に、アスパラギン酸又はその塩を含有させることによる、該水性医薬組成物中の不溶性析出物の発生を抑制する方法である。本発明の不溶性析出物の発生を抑制する方法は、前述のように、クロモグリク酸又はその塩を含有する水性医薬組成物に、アスパラギン酸又はその塩を含有させることを特徴とする。なお、上記本発明の水性医薬組成物の詳細な説明は、本発明の不溶性析出物の発生を抑制する方法にも適用される。
【実施例】
【００９３】
以下に、製剤例ならびにスパイク試験及び安定性試験の結果を示すが、これらは本発明をより良く理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【００９４】
［製剤例］
以下に本発明の代表的な製剤例を示す。なお、下記製剤例において各成分の配合量は製剤１ｍＬ中の含量である。
【００９５】
製剤例１
クロモグリク酸ナトリウム        １０ｍｇ
Ｌ−アスパラギン酸カリウム      １０ｍｇ
エデト酸ナトリウム水和物      ０．１ｍｇ
塩化ベンザルコニウム        ０．０５ｍｇ
塩化ナトリウム                      適量
希塩酸                              適量
水酸化ナトリウム                    適量
精製水                              適量
ｐＨ                              ５．０
【００９６】
製剤例２
クロモグリク酸ナトリウム        １０ｍｇ
Ｌ−アスパラギン酸カリウム        ５ｍｇ
エデト酸ナトリウム水和物      ０．１ｍｇ
塩化ベンザルコニウム        ０．０５ｍｇ
ε−アミノカプロン酸            １０ｍｇ
塩化ナトリウム                      適量
希塩酸                              適量
水酸化ナトリウム                    適量
精製水                              適量
ｐＨ                              ５．５
【００９７】
製剤例３
クロモグリク酸ナトリウム        １０ｍｇ
Ｌ−アスパラギン酸カリウム      １０ｍｇ
エデト酸ナトリウム水和物    ０．０５ｍｇ
塩化ベンザルコニウム        ０．０１ｍｇ
クロロブタノール              ０．１ｍｇ
ε−アミノカプロン酸              ５ｍｇ
ｌ−メントール              ０．０５ｍｇ
ｄ−カンフル                ０．０１ｍｇ
塩化ナトリウム                      適量
希塩酸                              適量
水酸化ナトリウム                    適量
精製水                              適量
ｐＨ                              ６．０
【００９８】
［スパイク試験１］
１．被験製剤の調製
当該技術分野における通常の方法に従って、表１に示す通りに実施例１、比較例１〜３の製剤を調製した。表１において各成分の配合量は製剤１ｍＬ中の含量である。なお、実施例１、比較例１〜３については、表１に示す成分以外にもクロルフェニラミンマレイン酸塩、ｌ−メントール、ｄ−カンフル、塩化ベンザルコニウム、エデト酸ナトリウム水和物及び塩化ナトリウムをそれぞれ同量ずつ含むように調製した。また、ｐＨは５．０に調整した。
【００９９】
【表１】
2020132536.tif 000002
【０１００】
２．試験方法
実施例１の製剤１０ｍＬをガラス瓶に量りとり、鉄標準液（Ｆｅ  １０００ｐｐｍ、ナカライテスク株式会社）を適量加え、実施例１Ａ（溶液中の鉄イオン１ｐｐｍ相当）を調製した。同様に、実施例１の製剤に、それぞれ前記鉄標準液又は市販の塩化カルシウムを用いて自家調製した塩化カルシウム水溶液を適量加え、実施例１Ｂ（溶液中の鉄イオン１０ｐｐｍ相当）、実施例１Ｃ（溶液中のカルシウムイオン１０ｐｐｍ相当）及び実施例１Ｄ（溶液中のカルシウムイオン１００ｐｐｍ相当）を調製した。同様に比較例１〜３の製剤にもそれぞれ金属添加して、比較例１Ａ〜１Ｄ、比較例２Ａ〜２Ｄ及び比較例３Ａ〜３Ｄを調製した。
【０１０１】
実施例１（金属添加無し）、実施例１Ａ〜１Ｄ、比較例１（金属添加無し）、比較例１Ａ〜１Ｄ、比較例２（金属添加なし）、比較例２Ａ〜２Ｄ、比較例３（金属添加なし）、比較例３Ａ〜３Ｄについて、初めに調製直後の溶液中の析出物の有無を目視で確認した。次に、−２０℃の低温庫で２４時間静置し、その後室温に戻した後で溶液中の析出の有無を目視で確認した。この作業を１回とし、この操作を３回繰り返した。
【０１０２】
３．試験結果及び考察
試験結果を表２に示す。
【０１０３】
【表２】
2020132536.tif 000003
【０１０４】
表２のとおり、比較例１及び比較例３の製剤については、１０ｐｐｍの濃度となるように鉄イオンを添加した場合又は１００ｐｐｍの濃度となるようにカルシウムイオンを添加した場合、凍結と融解を繰り返すことにより、固体の析出が見られた。また、ε−アミノカプロン酸を含有する比較例２の製剤については、１００ｐｐｍの濃度となるようにカルシウムイオンを添加した場合、凍結と融解を繰り返すことにより固体の析出が見られたが、１０ｐｐｍの濃度となるように鉄イオンを添加した場合は固体の析出が見られず、十分ではないが固体の析出を抑制する効果を有することが示された。一方で、Ｌ−アスパラギン酸カリウムを含有する実施例１の製剤については、１０ｐｐｍの濃度となるように鉄イオンを添加した場合又は１００ｐｐｍの濃度となるようにカルシウムイオンを添加した場合であっても、固体の析出が見られず、固体の析出を抑制する効果を有することが示された。また、Ｌ−アスパラギン酸、ε−アミノカプロン酸、２−アミノエタンスルホン酸は、いずれも塩基性基と酸性基を有する両性化合物であるが、本試験における固体の析出を抑制する効果はそれぞれ異なり、Ｌ−アスパラギン酸が優れていることが示唆された。
【０１０５】
［スパイク試験２］
１．被験製剤の調製
当該技術分野における通常の方法に従って、表３に示す通りに実施例２、実施例３、比較例４の製剤を調製した。表３において各成分の配合量は製剤１ｍＬ中の含量である。ｐＨはそれぞれ５．０に調整した。
【０１０６】
【表３】
2020132536.tif 000004
【０１０７】
２．試験方法
実施例２の製剤１０ｍＬをガラス瓶に量りとり、上記のスパイク試験１と同様に、実施例２の製剤に、それぞれ鉄標準液又は塩化カルシウム水溶液を適量加え、実施例２Ｂ（溶液中の鉄イオン１０ｐｐｍ相当）、実施例２Ｄ（溶液中のカルシウムイオン１００ｐｐｍ相当）を調製した。同様に実施例３及び比較例４の製剤にもそれぞれ金属添加して、実施例３Ｂ及び実施例３Ｄならびに比較例４Ｂ及び比較例４Ｄを調製した。
【０１０８】
実施例２（金属添加無し）、実施例２Ｂ、実施例２Ｄ、実施例３（金属添加無し）、実施例３Ｂ、実施例３Ｄ、比較例４（金属添加無し）、比較例４Ｂ、比較例４Ｄについて、初めに調製直後の溶液中の析出物の有無を目視で確認した。次に、スパイク試験１と同様に、凍結と融解の操作を３回繰り返した。
【０１０９】
３．試験結果及び考察
試験結果を表４に示す。
【０１１０】
【表４】
2020132536.tif 000005
【０１１１】
表４のとおり、比較例４の製剤については、１０ｐｐｍの濃度となるように鉄イオンを添加した場合又は１００ｐｐｍの濃度となるようにカルシウムイオンを添加した場合、凍結と融解を繰り返すことにより、固体の析出が見られた。一方で、Ｌ−アスパラギン酸カリウムを含有する実施例２、及びＬ−アスパラギン酸カリウムとε−アミノカプロン酸を含有する実施例３の製剤については、１０ｐｐｍの濃度となるように鉄イオンを添加した場合又は１００ｐｐｍの濃度となるようにカルシウムイオンを添加した場合であっても、固体の析出が見られず、固体の析出を抑制する効果を有することが示された。また、Ｌ−アスパラギン酸カリウムを含有することによって、固体の析出を抑制できるが、ε−アミノカプロン酸にも固体の析出を抑制する効果が見られることから、Ｌ−アスパラギン酸カリウムとε−アミノカプロン酸の両方を含有することによって、より固体の析出を抑制することが可能であることが示唆された。
【０１１２】
［安定性試験］
１．被験製剤の調製
当該技術分野における通常の方法に従って、表５に示す通りに実施例４、比較例５の製剤を調製した。表５において各成分の配合量は製剤１ｍＬ中の含量である。なお、実施例４、比較例５については、表５に示す成分以外にもクロルフェニラミンマレイン酸塩、タウリン、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、エデト酸ナトリウム水和物、ｌ−メントール、ｄ−カンフル、ｄ−ボルネオールをそれぞれ同量ずつ含むように調製した。
【０１１３】
【表５】
2020132536.tif 000006
【０１１４】
２．試験方法
実施例４及び比較例５の製剤について、初めに調製直後の製剤の性状を目視で確認した。その後、８０℃の恒温器に入れて３日間静置し、室温に戻した後に再び製剤の性状を目視で確認した。
【０１１５】
３．試験結果及び考察
調製直後の製剤の性状は、比較例５及び実施例４のいずれも無色澄明だった。一方で、恒温器で３日間静置後の製剤の性状は、比較例５は淡黄色澄明になっていたが、実施例４は変化なく無色澄明であった。従って、ｐＨが高い製剤は不安定であることが示唆された。
【産業上の利用可能性】
【０１１６】
本発明は、保存中において安定なクロモグリク酸又はその塩を含有する水性医薬組成物を提供できる。