(57)【要約】      （修正有）【課題】がんの治療または予防において使用される組合せ医薬の提供。【解決手段】（ａ）５−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン、（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）または薬学的に許容されるそれらの任意の塩から選択されるホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ阻害剤、及び（ｂ）ゴナドレリンアゴニスト、及び任意選択で（ｃ）抗エストロゲン剤を含む、組合せ；組合せの使用；組合せの医薬組成物、ならびに治療有効量のこうした組合せを対象に投与することを含む、治療する方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）５−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−４−トリ
フルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン、（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン
酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジ
メチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）または薬
学的に許容されるそれらの任意の塩から選択されるホスファチジルイノシトール−３−キ
ナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤と、（ｂ）ゴナドレリンアゴニストと、任意選択で（ｃ）抗エ
ストロゲン剤とを含む組合せ医薬。
【請求項２】
前記ゴナドレリンアゴニストが、アバレリックス、ゴセレリン、ブセレリン、または薬
学的に許容されるそれらの任意の塩から選択される、請求項１に記載の組合せ医薬。
【請求項３】
前記ゴナドレリンアゴニストが、ゴセレリン酢酸塩である、請求項２に記載の組合せ医
薬。
【請求項４】
前記抗エストロゲン剤が、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、ラロ
キシフェン塩酸塩または薬学的に許容されるそれらの任意の塩から選択される、請求項１
に記載の組合せ医薬。
【請求項５】
前記抗エストロゲン剤が、タモキシフェンまたは薬学的に許容されるその任意の塩であ
る、請求項１に記載の組合せ医薬。
【請求項６】
前記ゴナドレリンアゴニストがゴセレリン酢酸塩であり、前記抗エストロゲン剤がタモ
キシフェンまたは薬学的に許容されるその任意の塩である、請求項１に記載の組合せ医薬
。
【請求項７】
がんの治療または予防において同時に、別々にまたは順次使用される、請求項１から６
のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【請求項８】
前記がんが、乳房、肺、気管支、前立腺、膵臓、結腸、直腸、甲状腺、肝臓および肝内
胆管、肝細胞、胃、胃腸、神経膠腫／膠芽細胞腫、子宮内膜、黒色腫、腎臓および腎盂、
副腎、膀胱、子宮、子宮頸部、卵巣、食道、脳、頭頸部、小腸、多発性骨髄腫、白血病、
非ホジキンリンパ腫、絨毛状結腸腺腫、新生物、上皮特性のある新生物ならびにこれらの
組合せの良性または悪性の腫瘍から選択される、請求項７に記載の組合せ医薬。
【請求項９】
前記がんが、ホルモン受容体陽性乳がんである、請求項８に記載の組合せ医薬。
【請求項１０】
がんの治療または予防のための医薬組成物または医薬の製造において使用される、請求
項１から６のいずれか一項に記載の組合せ医薬の使用。
【請求項１１】
前記がんが、ホルモン受容体陽性乳がんである、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
それを必要とする対象においてがんを治療または予防するための方法であって、治療有
効量の（ａ）５−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−４−
トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン、（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカル
ボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１
−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）また
は薬学的に許容されるそれらの任意の塩から選択されるホスファチジルイノシトール−３
−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤と、（ｂ）ゴナドレリンアゴニストと、任意選択で（ｃ）
抗エストロゲン剤とを前記対象に投与することを含む方法。
【請求項１３】
組合せ医薬が、（ａ）５−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イ
ル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン、（Ｓ）−ピロリジン−１，
２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオ
ロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−ア
ミド）または薬学的に許容されるそれらの任意の塩から選択されるホスファチジルイノシ
トール−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤と、（ｂ）ゴセレリンまたは薬学的に許容され
るその任意の塩と、（ｃ）タモキシフェンまたは薬学的に許容されるその任意の塩とを含
む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記がんが、ホルモン受容体陽性乳がんである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
（ａ）５−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−４−トリ
フルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン、（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン
酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジ
メチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）または薬
学的に許容されるそれらの任意の塩から選択される１つまたは複数の投与単位のホスファ
チジルイノシトール−３−キナーゼ阻害剤と、（ｂ）１つまたは複数の投与単位のゴナド
レリンアゴニストとを含む、がんの治療または予防において使用される組合せ製剤。
【請求項１６】
１つまたは複数の投与単位の抗エストロゲン剤をさらに含む、請求項１５に記載の組合
せ製剤。
【請求項１７】
活性成分としての請求項１に記載の組合せ医薬と、前記組合せ医薬をそれを必要とする
患者に同時に、別々にまたは順次投与するための説明書とを含む、がんの治療または予防
において使用される市販用パッケージ。
【請求項１８】
活性成分としての請求項１に記載のホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ
３Ｋ）阻害剤と、前記活性成分をゴナドレリンアゴニストと共にそれを必要とする患者に
同時に、別々にまたは順次投与するための説明書とを含む、がんの治療または予防におい
て使用される市販用パッケージ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（ａ）５−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−４−トリ
フルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン、（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン
酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジ
メチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）または薬
学的に許容されるそれらの任意の塩から選択されるホスファチジルイノシトール−３−キ
ナーゼ阻害剤、および（ｂ）ゴナドレリンアゴニスト、および任意選択で（ｃ）抗エスト
ロゲン剤を含む、特にがんの治療または予防において使用される組合せ医薬；がんの治療
または予防のための医薬の調製におけるこうした組合せの使用；前記治療剤の組合せの医
薬組成物、ならびに治療有効量のこうした組合せを対象に投与することを含む、前記対象
においてがんを治療する方法。
【背景技術】
【０００２】
ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ−３キナーゼまたはＰＩ３Ｋ）は、脂
質キナーゼおよびセリン／スレオニンキナーゼのファミリーに含まれる。これは、イノシ
トール脂質のＤ−３’位へのリン酸の転移を触媒してホスホイノシトール−３−リン酸（
ＰＩＰ）、ホスホイノシトール−３，４−二リン酸（ＰＩＰ２）およびホスホイノシトー
ル−３，４，５−三リン酸（ＰＩＰ３）を生成し、次いで、これらが、プレクストリン相
同ドメイン、ＦＹＶＥドメイン、Ｐｈｏｘドメインおよびその他のリン脂質結合ドメイン
を含有するタンパク質を、形質膜にあることが多い種々のシグナル伝達複合体にドッキン
グさせることにより、シグナル伝達カスケードにおいて二次メッセンジャーとして作用す
る（Vanhaesebroeck et al., Annu. Rev. Biochem 70:535 (2001)；Katso et al., Annu.
Rev. Cell Dev. Biol. 17:615 (2001)）。クラス１の２種のＰＩ３Ｋのうち、クラス１
ＡのＰＩ３Ｋは、ｐ８５α、ｐ５５α、ｐ５０α、ｐ８５βまたはｐ５５γでありうる調
節サブユニットと構成的に結合している触媒ｐ１１０サブユニット（α、β、δアイソフ
ォーム）から構成されるヘテロ二量体である。クラス１Ｂサブクラスは、２つの調節サブ
ユニットｐ１０１またはｐ８４のうちの１つと結合する触媒ｐ１１０γサブユニットから
構成されるヘテロ二量体である、１つのファミリーメンバーを有する（Fruman et al., A
nnu Rev. Biochem. 67:481 (1998)；Suire et al., Curr. Biol. 15:566 (2005)）。ｐ８
５／５５／５０サブユニットのモジュールドメインには、Ｓｒｃ相同（ＳＨ２）ドメイン
が含まれる。これは、活性化された受容体および細胞質チロシンキナーゼ上の特定の配列
構成内のホスホチロシン残基に結合し、結果としてクラス１ＡのＰＩ３Ｋの活性化および
局在化をもたらす。クラス１ＢのＰＩ３Ｋは、多様なレパートリーのペプチドリガンドお
よび非ペプチドリガンドに結合するＧタンパク質共役受容体によって直接に活性化される
（Stephens et al., Cell 89:105 (1997)）；Katso et al., Annu. Rev. Cell Dev. Biol
. 17:615-675 (2001)）。結果として、生じたクラスＩのＰＩ３Ｋのリン脂質生成物は、
上流の受容体を、増殖、生存、走化性、細胞内輸送、運動性、代謝、炎症およびアレルギ
ー応答、転写ならびに翻訳を含む、下流の細胞活性に関連付ける（Cantley et al., Cell
64:281 (1991)；Escobedo and Williams, Nature 335:85 (1988); Fantl et al., Cell 
69:413 (1992)）。
【０００３】
ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ヒトにおける多様な状態の治療のための有用な治療用化合物である
。ＰＩ３Ｋの調節異常は、ヒトのがんにおいて最も一般的な事象の１つであり、複数のレ
ベルで生じることが示されている。イノシトール環の３’位でホスホイノシチドを脱リン
酸化し、その際に、ＰＩ３Ｋ活性に拮抗する、腫瘍抑制遺伝子ＰＴＥＮは、種々の腫瘍に
おいて機能的に欠失されている。他の腫瘍では、ｐ１１０αアイソフォームであるＰＩＫ
３ＣＡの遺伝子およびＡｋｔの遺伝子が増幅されており、数種類のヒトのがんにおいてそ
れらの遺伝子産物のタンパク質発現の上昇が実証されている。さらに、少数のヒトのがん
において、ｐ８５−ｐ１１０複合体を上方制御するのに役立つｐ８５αの変異および転座
が記載されている。最後に、下流のシグナル伝達経路を活性化するＰＩＫ３ＣＡにおける
体細胞ミスセンス変異が、広範囲にわたる多様なヒトのがんにおいて有意な頻度で記載さ
れている（Kang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102:802 (2005)；Samuels et al.
, Science 304:554 (2004)；Samuels et al., Cancer Cell 7:561-573(2005)）。これら
の知見により、ホスホイノシトール−３キナーゼならびにこのシグナル伝達経路の上流お
よび下流の構成要素の調節解除は、ヒトのがんおよび増殖性疾患と関連している最も一般
的な調節解除の１つであることが示される（Parsons et al., Nature 436:792(2005)；He
nnessey at el., Nature Rev. Drug Dis. 4:988-1004 (2005)）。
【０００４】
この数十年間で、乳がんの発生率は、多くの国において急激に増加している。（Minami
2004, Sim 2006, Yoo 2006, Matsuno 2007）。いくつかの重要なホルモン療法が開発さ
れてきたが、例えば、閉経前の転移性乳がんを含む、多くの型の乳がんに対するホルモン
療法の大きな改善はない。近年のＮＣＮＮガイドラインおよびＥＳＭＯガイドラインによ
ると、閉経前の転移性乳がんに対する第一線のホルモン療法は、タモキシフェンおよび／
または卵巣の切除もしくは抑制療法である。（NCNN guideline 2013, Cardoso 2012）。
卵巣切除と併用してのタモキシフェンは、依然として好ましい療法である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、がん患者のための数多くの治療選択肢にもかかわらず、がん治療のための
有効かつ安全な治療剤に対する重大でこれまでにない必要性、および組合せ療法における
それらの選択的使用に対する必要性が残されている。化合物５−（２，６−ジ−モルホリ
ン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル
アミンおよび（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル
−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４
−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）は、ホスファチジルイノシトール３−キナ
ーゼ活性を選択的に阻害する新規化合物である。これらの特異的なＰＩ３Ｋ阻害剤は、ゴ
ナドレリンアゴニストとの組合せで使用されるときに、特に、さらに抗エストロゲン剤と
組み合わされたときに、強力な有益な相互作用（例えば、相乗的な）および／または改善
された抗増殖活性を有すると考えられている。したがって、がんの治療を改善するための
医薬を提供することは、本発明の一目的である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、（ａ）５−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）
−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン、（Ｓ）−ピロリジン−１，２−
ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−
１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド
）または薬学的に許容されるそれらの任意の塩から選択されるホスファチジルイノシトー
ル−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、および（ｂ）ゴナドレリンアゴニスト、および任
意選択で（ｃ）抗エストロゲン剤を含む、特に、がんの治療または予防のために別々に、
同時にまたは順次使用される組合せ医薬に関する。
【０００７】
好ましい一実施形態では、本発明は、（ａ）化合物Ａ、化合物Ｂまたは薬学的に許容さ
れるそれらの任意の塩から選択されるＰＩ３Ｋ阻害剤、および（ｂ）ゴセレリンまたは薬
学的に許容されるその任意の塩を含む、特に、ホルモン受容体陽性乳がんの治療または予
防において使用される組合せ医薬に関する。
【０００８】
好ましい一実施形態では、本発明は、（ａ）化合物Ａ、化合物Ｂまたは薬学的に許容さ
れるそれらの任意の塩から選択されるＰＩ３Ｋ阻害剤、および（ｂ）ゴセレリンまたは薬
学的に許容されるその任意の塩、および（ｃ）タモキシフェンまたは薬学的に許容される
その任意の塩を含む、特にホルモン受容体陽性乳がんの治療または予防において使用され
る組合せ医薬に関する。
【０００９】
さらなる一実施形態では、本発明は、治療有効量の本発明の組合せを対象に投与するこ
とを含む、前記対象においてがんを治療または予防する方法に関する。
【００１０】
さらなる一実施形態では、本発明は、がんの治療または予防のための医薬組成物または
医薬の調製のための、本発明の組合せの使用に関する。
【００１１】
さらなる一実施形態では、本発明は、がんの治療または予防のための、本発明の組合せ
の使用に関する。
【００１２】
さらなる一実施形態では、本発明は、がんに対して、合わせて治療的に有効である量の
本発明の組合せ、および場合によっては少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む
、医薬組成物または組合せ製剤に関する。
【００１３】
さらなる一実施形態では、本発明は、（ａ）化合物Ａ、化合物Ｂまたは薬学的に許容さ
れるそれらの任意の塩から選択される１つまたは複数の投与単位のＰＩ３Ｋ阻害剤、およ
び（ｂ）１つまたは複数の投与単位のゴナドレリンアゴニスト、および任意選択で（ｃ）
１つまたは複数の投与単位の抗エストロゲン剤を含む、がんの治療または予防において使
用される組合せ製剤に関する。
【００１４】
さらなる一実施形態では、本発明は、活性成分としての本発明の組合せを、前記組合せ
をそれを必要とする患者に同時に、別々にまたは順次投与するための説明書と共に含む、
がんの治療または予防において使用される市販用パッケージを提供する。
【００１５】
さらなる一実施形態では、本発明は、活性成分としての、５−（２，６−ジ−モルホリ
ン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル
アミン、（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５
−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イ
ル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）または薬学的に許容されるそれらの任意の塩か
ら選択されるＰＩ３Ｋ阻害剤と、前記活性成分をゴナドレリンアゴニストと共にそれを必
要とする患者に同時に、別々にまたは順次投与するための説明書とを含む、がんの治療ま
たは予防において使用される市販用パッケージを提供する。
【００１６】
さらなる一実施形態では、本発明は、活性成分としての、５−（２，６−ジ−モルホリ
ン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル
アミン、（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５
−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イ
ル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）または薬学的に許容されるそれらの任意の塩か
ら選択されるＰＩ３Ｋ阻害剤と、前記活性成分をゴナドレリンアゴニストおよび抗エスト
ロゲン剤と共にそれを必要とする患者に同時に、別々にまたは順次投与するための説明書
とを含む、がんの治療または予防において使用される市販用パッケージを提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明は、（ａ）５−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）
−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン、（Ｓ）−ピロリジン−１，２−
ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−
１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド
）または薬学的に許容されるそれらの任意の塩から選択されるホスファチジルイノシトー
ル−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、および（ｂ）ゴナドレリンアゴニスト、および任
意選択で（ｃ）抗エストロゲン剤を含む、特にがんの治療または予防のために別々に、同
時にまたは順次使用される組合せ医薬に関する。
【００１８】
本明細書中で使用される一般的な用語は、他に明記されていない限り、以下の意味で定
義される：
【００１９】
「含む（comprising）」および「含む（including）」という用語は、他に注釈されて
いない限り、それらのオープンエンドかつ非限定的な意味で本明細書中で使用される。
【００２０】
本発明を説明する文脈における（特に添付の特許請求の範囲の文脈における）「ａ」お
よび「ａｎ」ならびに「ｔｈｅ」という用語ならびに同様の言及は、本明細書中に他に明
記されていない限り、または文脈により明白に否定されていない限り、単数および複数の
両方を包含すると解釈されるべきである。複数形が化合物および塩などについて使用され
る場合、これは、単一の化合物または塩なども意味するとみなされる。
【００２１】
本明細書中で使用される場合、「組合せ」または「組合せ医薬」という用語は、複数の
治療剤が、同時に独立に、またはそれらの治療剤が協同的な、例えば、相乗的な、効果を
示すことを可能にする時間間隔内で別々に、投与されうる、組合せ投与のための、１つの
単位剤形中の一定の組合せまたは複数要素のキットのいずれかを示す。
【００２２】
本明細書中で使用される場合、「組合せ投与」という用語は、選択された複数の治療剤
を単独の患者に投与することを包含すると定義され、それらの治療剤が必ずしも同一の投
与経路によってまたは同時に投与されるとは限らない治療レジメンを含むことが意図され
る。
【００２３】
「一定の組合せ」という用語は、それらの治療剤が単一の実体または剤形の形態で患者
に同時に投与されることを意味する。
【００２４】
「組合せ製剤」という用語は、上記に定義されるような治療剤（ａ）および（ｂ）が、
独立に投与されうる、または区別される量の治療剤（ａ）および（ｂ）を含む異なる一定
の組合せの使用によって同時にまたは異なる時点で投与されうるという意味で特に「複数
要素のキット」を指すと本明細書中で定義される。複数要素のキットの要素は、次いで、
例えば、同時にまたは時間をずらして、すなわち、複数要素のキットの任意の要素につい
て異なる時点でかつ等しいまたは異なる時間間隔で、投与されうる。組合せ製剤で投与さ
れる治療剤（ｂ）に対する治療剤（ａ）の総量の比は、例えば、治療される患者の亜集団
の必要性または単独の患者の必要性に対処するために、変更されうる。抗エストロゲン剤
を含む実施形態では、「組合せ製剤」という用語は、上記に定義されるような治療剤（ａ
）、（ｂ）および（ｃ）が、独立に投与されうる、または区別される量の治療剤（ａ）、
（ｂ）および（ｃ）を含む異なる一定の組合せの使用によって、すなわち、同時にまたは
異なる時点で投与されうるという意味で特に「複数要素のキット」を指す。
【００２５】
「薬学的に許容される」という用語は、合理的な利益／リスク比に相応した過剰な毒性
、刺激アレルギー応答および他の問題となる合併症なしで、対象、例えば、哺乳動物また
はヒトの組織と接触させるのに、適切な医学的判断の範囲内で、好適な化合物、材料、生
物学的薬剤、組成物および／または剤形を指すと本明細書中で定義される。
【００２６】
「医薬組成物」という用語は、哺乳動物に影響を及ぼす特定の疾患または状態を予防ま
たは治療するために、対象、例えば、哺乳動物またはヒトに投与される少なくとも１種の
治療剤を含有する混合物または溶液を指すと本明細書中で定義される。
【００２７】
「ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤」または「ＰＩ３Ｋ阻害剤」という
用語は、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼを標的とする、減少させるまたは阻害
する化合物を指すと本明細書中で定義される。
【００２８】
本明細書中で使用される場合、「ゴナドレリンアゴニスト」という用語には、アバレリ
ックス、ゴセレリン、ブセレリン、または薬学的に許容されるそれらの任意の塩が含まれ
るが、これらに限定されない。ゴセレリンは、米国特許第４，１００，２７４号に開示さ
れており、ＺＯＬＡＤＥＸ（登録商標）として市販されている。アバレリックスは、例え
ば、米国特許第５，８４３，９０１号に開示されているように、製剤化されうる。ブセレ
リンは、ＳＵＰＲＥＦＡＣＴ（登録商標）として市販されている。
【００２９】
本明細書中で使用される場合、「抗エストロゲン剤」という用語は、エストロゲン受容
体レベルでエストロゲンの作用に拮抗する化合物に関する。この用語には、タモキシフェ
ン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびラロキシフェン塩酸塩が含まれるが、これ
らに限定されない。タモキシフェンは、例えば、商標ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）の下
で、例えば、それが市販されているような形態で、投与されうる。ラロキシフェン塩酸塩
は、例えば、商標ＥＶＩＳＴＡ（登録商標）の下で、例えば、それが市販されているよう
な形態で、投与されうる。フルベストラントは、米国特許第４，６５９，５１６号に開示
されているように製剤化されうる、または、例えば、商標ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）
の下で、例えば、それが市販されているような形態で、投与されうる。抗エストロゲン剤
を含む本発明の組合せは、エストロゲン受容体陽性腫瘍、例えば、乳房腫瘍の治療に特に
有用である。
【００３０】
本明細書で使用される場合、「治療すること」または「治療」という用語には、対象に
おいて少なくとも１つの症状を軽減、低減もしくは緩和する治療またはがんの進行の遅延
をもたらす治療が含まれる。例えば、治療は、がんの１つもしくはいくつかの症状の減少
またはがんの完全な根絶でありうる。本発明の意味の範囲内で、「治療する」という用語
も、発症（すなわち、がんの臨床症状発現前の期間）を停止および遅延させることならび
に／またはがんの発生もしくは悪化のリスクを低下させることを意味する。「予防」とい
う用語は、対象におけるがんの発生もしくは存続もしくは増悪を、必要に応じて、予防す
る、遅延させるもしくは治療すること、またはすべてを意味するように本明細書中で使用
される。
【００３１】
「合わせた治療効果」または「合わせて治療的に有効」という用語は、組合せの治療剤
が、依然として（好ましくは相乗的な）相互作用（合わせた治療効果）を示す、治療され
る温血動物、特にヒトにおいて好ましい時間間隔で、別々に（時間をずらした方式、特に
順序特異的な方式で）投与されうることを意味する。これがその場合であるかどうかは、
とりわけ、両方のまたはすべての治療剤が、治療されるヒトの血液中に少なくともある一
定の時間間隔の間存在することを示す、血中レベルを追跡することによって決定される。
【００３２】
治療剤の組合せの「有効量」または「治療有効量」という用語は、該組合せで治療され
るがんの臨床的に観察可能な徴候および症状のベースラインを上回る、観察可能な改善を
もたらすのに十分な量である。
【００３３】
本明細書中で使用される場合、「相乗効果」という用語は、単独で投与されるそれぞれ
の薬物の効果の単純な相加よりも大きい、例えば、がんまたはその症状の症候性進行を遅
延させる、ある効果をもたらす、例えば、（ａ）ＰＩ３Ｋ阻害剤、および（ｂ）ゴナドレ
リンアゴニストのような、２種の治療剤の作用を指す。相乗効果は、例えば、Ｓｉｇｍｏ
ｉｄ−Ｅｍａｘ方程式（Holford, N. H. G. and Scheiner, L. B., Clin. Pharmacokinet
. 6: 429-453 (1981)）、Ｌｏｅｗｅ相加性の方程式（Loewe, S. and Muischnek, H., Ar
ch. Exp. Pathol Pharmacol. 114: 313-326 (1926)）および中央値−効果方程式（Chou, 
T. C. and Talalay, P., Adv. Enzyme Regul. 22: 27-55 (1984)）などの好適な方法を使
用して、算出されうる。上記に引用したそれぞれの方程式を実験データに適用して、薬物
の組合せの効果の評価を補助する対応するグラフを作製することができる。上記に引用し
た方程式に関連した対応するグラフは、それぞれ、濃度−効果曲線、アイソボログラム曲
線および組合せ指数曲線である。さらに、相乗効果は、当業者に知られている方法によっ
て組合せの相乗効果スコアを算出することで示されうる。実施形態が抗エストロゲン剤を
含むとき、本明細書中で使用される場合、「相乗効果」という用語は、単独で投与される
それぞれの薬物の効果の単純な相加よりも大きい、または二重の療法のいずれよりも大き
い、例えば、がんまたはその症状の症候性進行を遅延させる、ある効果をもたらす、例え
ば、（ａ）ＰＩ３Ｋ阻害剤、（ｂ）ゴナドレリンアゴニスト、および（ｃ）抗エストロゲ
ン剤のような、３種の治療剤の作用を指す。
【００３４】
本明細書で使用される場合、「対象」または「患者」という用語には、がんを患いうる
またはがんで苦しめられうる、動物が含まれる。対象の例には、哺乳動物、例えば、ヒト
、イヌ、雌ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、マウス、ウサギ、ラットおよび遺伝
子組換えされた非ヒト動物が含まれる。好ましい実施形態では、対象は、ヒト、例えば、
がんを患っている、患うリスクがある、または潜在的に患う可能性があるヒトである。
【００３５】
「約」または「およそ」という用語は、所定の値または範囲の１０％以内、より好まし
くは５％以内の意味を有するものとする。
【００３６】
本明細書中で使用される場合、「薬学的に許容される塩」には、他に明記されていない
限り、本発明の化合物中に存在しうる酸性基および塩基性基の塩が含まれる。こうした塩
は、化合物の最終の単離および精製の間にｉｎ  ｓｉｔｕで、または塩基性もしくは酸性
の官能基を好適な有機酸もしくは無機酸もしくは塩基とそれぞれ別々に反応させることに
よって、調製されうる。該化合物の好適な塩には、以下が含まれるが、これらに限定され
ない：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジ
グルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、
グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フ
マル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩
（2 hydroxyethanesulfonate）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン
酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、
３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩
、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびウンデカン酸
塩。さらに、塩基性窒素含有基は、塩化、臭化、およびヨウ化メチル、エチル、プロピル
、およびブチルなどのハロゲン化アルキル；ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジア
ミル硫酸塩のようなジアルキル硫酸塩、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリ
スチル、およびステアリルなどの長鎖ハロゲン化物、臭化ベンジルおよびフェネチルのよ
うなハロゲン化アラルキルなどの作用剤で四級化されうる。
【００３７】
本発明は、（ａ）５−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）
−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン、（Ｓ）−ピロリジン−１，２−
ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−
１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド
）または薬学的に許容されるそれらの任意の塩から選択されるホスファチジルイノシトー
ル−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、および（ｂ）ゴナドレリンアゴニスト、および任
意選択で（ｃ）抗エストロゲン剤を含む、特にがんの治療または予防のために別々に、同
時にまたは順次使用される組合せ医薬に関する。
【００３８】
本発明に好適なホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤は、５
−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−４−トリフルオロメ
チル−ピリジン−２−イルアミン、（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミ
ド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エ
チル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）または薬学的に許容
されるそれらの任意の塩から選択される。
【００３９】
ＷＯ０７／０８４７８６には、ＰＩ３Ｋの活性を阻害することが見出されている特定の
ピリミジン誘導体が記載されている。化合物５−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−
ピリミジン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン（以下「
化合物Ａ」）は、式（Ｉ）
【００４０】
【化１】
2020023497.tif 000002
の化学構造を有する。化合物５−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４
−イル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン、その塩、ＰＩ３Ｋ阻害
剤としてのその有用性、およびこの化合物の合成は、参照により本明細書によって、例え
ば、実施例１０に、その全体が組み込まれている、ＷＯ２００７／０８４７８６に記載さ
れている。化合物Ａは、遊離塩基または薬学的に許容されるそれに対する任意の塩の形態
で存在していてもよい。好ましくは、化合物Ａは、その塩酸塩の形態である。
【００４１】
ＷＯ２０１０／０２９０８２には、ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼのアル
ファアイソフォームに高度に選択的であることが見出されている、特定の２−カルボキサ
ミドシクロアミノウレア誘導体が記載されている。化合物（Ｓ）−ピロリジン−１，２−
ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−
１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド
）（以下「化合物Ｂ」）は、式（ＩＩ）
【００４２】
【化２】
2020023497.tif 000003
の化学構造を有する。化合物（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−
（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）
−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）、その塩、アルファ−アイ
ソフォーム選択的ＰＩ３Ｋ阻害剤としてのその有用性、およびこの化合物の合成は、参照
により本明細書によって、例えば、実施例１５に、その全体が組み込まれている、ＷＯ２
０１０／０２９０８２に記載されている。化合物Ｂは、遊離塩基または薬学的に許容され
るそれに対する任意の塩の形態で存在していてもよい。好ましくは、化合物Ｂは、その遊
離塩基の形態である。
【００４３】
ゴナドレリンアゴニストは、当技術分野において知られている。本発明における使用に
特に好適なゴナドレリンアゴニストには、アバレリックス、ゴセレリン、ブセレリン、ま
たは薬学的に許容されるそれらの任意の塩などが含まれるが、これらに限定されない。
【００４４】
アバレリックスは、米国特許第５，８４３，９０１号に開示されており、以下の化学構
造を有する：
【００４５】
【化３】
2020023497.tif 000004
アバレリックスは、例えば、米国特許第５，８４３，９０１号に開示されているように、
調製および製剤化されうる。
【００４６】
ゴセレリンは、米国特許第４，１００，２７４号に開示されており、以下の化学構造を
有する：
【００４７】
【化４】
2020023497.tif 000005
ゴセレリンは、例えば、米国特許第４，１００，２７４号に開示されているように、また
は、例えば、商標ＺＯＬＡＤＥＸ（登録商標）の下で、ゴセレリン酢酸塩の形態で市販さ
れているように、調製および製剤化されうる。
【００４８】
ブセレリンは、以下の化学構造を有する：
【００４９】
【化５】
2020023497.tif 000006
【００５０】
ブセレリンは、例えば、商標Ｓｕｐｒｅｆａｃｔ（登録商標）の下でブセレリン酢酸塩
の形態で、例えば、市販されているように、製剤化されうる。
【００５１】
本発明における使用に好ましいゴナドレリンアゴニストは、ゴセレリンまたは薬学的に
許容されるその任意の塩である。最も好ましい、ゴナドレリンアゴニストは、ゴセレリン
酢酸塩である。
【００５２】
抗エストロゲン剤は、当技術分野において知られている。本発明において有用な任意選
択の抗エストロゲン剤には、エストロゲン受容体レベルでエストロゲンの作用に拮抗する
化合物が含まれる。
【００５３】
本発明において特に有用な抗エストロゲン剤には、タモキシフェン、フルベストラント
、ラロキシフェン、ラロキシフェン塩酸塩または薬学的に許容されるそれらの任意の塩が
含まれるが、これらに限定されない。
【００５４】
タモキシフェンは、以下の化学構造を有する：
【００５５】
【化６】
2020023497.tif 000007
タモキシフェンは、例えば、商標ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）またはＳＯＬＴＡＭＯＸ
（登録商標）の下で、例えば、タモキシフェンクエン酸塩の形態でそれが市販されている
ような形態で、投与されうる。
【００５６】
フルベストラントは、米国特許第４，６５９，５１６号に開示されており、以下の化学
構造を有する：
【００５７】
【化７】
2020023497.tif 000008
フルベストラントは、米国特許第４，６５９，５１６号に開示されているように調製およ
び製剤化されうる、または、例えば、商標ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）の下で、例えば
、それが市販されているような形態で、投与されうる。
【００５８】
ラロキシフェンは、以下の化学構造を有する：
【００５９】
【化８】
2020023497.tif 000009
ラロキシフェンは、例えば、商標ＥＶＩＳＴＡ（登録商標）の下で、例えば、それが市販
されているようなラロキシフェン塩酸塩の形態で、投与されうる。
【００６０】
本発明における使用に好ましい抗エストロゲン剤は、タモキシフェンまたは薬学的に許
容されるその任意の塩である。
【００６１】
コード番号、一般名または商品名によって特定される活性成分の構造は、標準的な概説
「The Merck Index」の現行版からまたはデータベース、例えば、Ｐａｔｅｎｔｓ  Ｉｎ
ｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例えば、ＩＭＳ  Ｗｏｒｌｄ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）か
ら得られうる。その対応する内容は、参照により本明細書によって組み込まれている。
【００６２】
以下、（ａ）化合物Ａ、化合物Ｂもしくは薬学的に許容されるそれらの任意の塩から選
択されるＰＩ３Ｋ阻害剤、および（ｂ）ゴナドレリンアゴニストを含む二重の組合せ医薬
ならびに／または（ａ）化合物Ａ、化合物Ｂもしくは薬学的に許容されるそれらの任意の
塩から選択されるＰＩ３Ｋ阻害剤、および（ｂ）ゴナドレリンアゴニストおよび（ｃ）抗
エストロゲン剤を含む三重の組合せは、本発明の組合せと呼ばれることになる。
【００６３】
一実施形態では、本発明の組合せは、（ａ）化合物Ａ、化合物Ｂまたは薬学的に許容さ
れるそれらの任意の塩から選択されるＰＩ３Ｋ阻害剤、および（ｂ）アバレリックス、ゴ
セレリン、ブセレリン、または薬学的に許容されるそれらの任意の塩から選択されるゴナ
ドレリンアゴニストを含む。
【００６４】
一実施形態では、本発明の組合せは、（ａ）化合物Ａ、化合物Ｂまたは薬学的に許容さ
れるそれらの任意の塩から選択されるＰＩ３Ｋ阻害剤、および（ｂ）アバレリックス、ゴ
セレリン、ブセレリン、または薬学的に許容されるそれらの任意の塩から選択されるゴナ
ドレリンアゴニスト、および（ｃ）タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン
、ラロキシフェン塩酸塩または薬学的に許容されるそれらの任意の塩から選択される抗エ
ストロゲン剤を含む。
【００６５】
好ましい一実施形態では、本発明の組合せは、（ａ）化合物Ａ、化合物Ｂもしくは薬学
的に許容されるそれらの任意の塩から選択されるＰＩ３Ｋ阻害剤、および（ｂ）ゴセレリ
ンもしくは薬学的に許容されるその任意の塩を含む二重の組合せ医薬または（ａ）化合物
Ａ、化合物Ｂもしくは薬学的に許容されるそれらの任意の塩から選択されるＰＩ３Ｋ阻害
剤、および（ｂ）ゴセレリンもしくは薬学的に許容される任意の塩、および（ｃ）タモキ
シフェンもしくは薬学的に許容されるその任意の塩を含む三重の組合せ医薬である。
【００６６】
他に明記されている、または本文によって明白に示されている、または適用不可能であ
る場合を除き、本発明の組合せに有用な治療剤への言及には、該化合物の遊離塩基、およ
び薬学的に許容される該化合物のすべての塩の両方が含まれる。
【００６７】
他に明記されている、または本文によって明白に示されている、または適用不可能であ
る場合を除き、本発明の組合せに有用な治療剤への言及には、ＰＩ３Ｋ阻害剤が特に化合
物Ａまたは薬学的に許容されるその任意の塩であるさらなる実施形態、およびＰＩ３Ｋ阻
害剤が特に化合物Ｂまたは薬学的に許容されるその任意の塩である実施形態がさらに含ま
れる。
【００６８】
本発明は、特に、がんを治療または予防するためにそれを必要とする対象に別々に、同
時にまたは順次投与するのに有用な本発明の組合せに関する。
【００６９】
本発明は、特に、それを必要とする対象においてがんを治療または予防するのに有用な
本発明の組合せに関する。本発明の一実施形態では、本発明の組合せは、化合物Ａ、化合
物Ｂ、または薬学的に許容されるそれらの任意の塩から選択される有効量のＰＩ３Ｋ阻害
剤、および有効量のゴナドレリンアゴニスト（特にゴセレリン酢酸塩）を含む、組合せ療
法を対象に投与することを含むがんの治療または予防のために使用される。好ましくは、
これらの治療剤は、組み合わされたときに有益な効果をもたらす、治療的に有効な投与量
で投与される。投与は、別々、同時または順次であってもよい。
【００７０】
本発明のさらなる一実施形態では、本発明の組合せは、化合物Ａ、化合物Ｂ、または薬
学的に許容されるそれらの任意の塩から選択される有効量のＰＩ３Ｋ阻害剤、および有効
量のゴナドレリンアゴニスト（特にゴセレリン酢酸塩）および有効量の抗エストロゲン剤
（特にタモキシフェン）を含む、三重の組合せ療法を対象に投与することを含むがんの治
療または予防のために使用される。好ましくは、これらの治療剤は、組み合わされたとき
に有益な効果をもたらす、治療的に有効な投与量で投与される。投与は、別々、同時また
は順次であってもよい。
【００７１】
本発明の組合せは、それを必要とする対象におけるがんの治療または予防に特に有用で
ある。
【００７２】
「がん」という用語は、すべての固形腫瘍および血液学的な悪性腫瘍を含む、広範囲の
良性および悪性の腫瘍を意味するように本明細書中で使用される。こうした腫瘍の例には
、乳房、肺（例えば、小細胞肺がんおよび非小細胞肺がん）、気管支、前立腺、膵臓、結
腸、直腸、甲状腺、肝臓および肝内胆管、肝細胞、胃、胃腸、神経膠腫／膠芽細胞腫、子
宮内膜、黒色腫、腎臓（例えば、腎細胞癌）および腎盂、副腎、膀胱、子宮、子宮頸部、
卵巣、食道、脳、頭頸部、小腸、多発性骨髄腫、白血病（例えば、急性骨髄性白血病、慢
性骨髄性白血病、リンパ性白血病、骨髄性白血病）、非ホジキンリンパ腫、絨毛状結腸腺
腫、新生物、上皮特性のある新生物ならびにこれらの組合せの良性または悪性の腫瘍が含
まれるが、これらに限定されない。
【００７３】
本発明の組合せは、固形腫瘍の増殖を阻害するが、液体腫瘍の増殖も阻害する。本発明
のさらなる一実施形態では、がんは、固形腫瘍である。「固形腫瘍」という用語は、特に
、乳がん、卵巣がん、結腸がん、直腸がん、消化管がん、子宮頸がん、肺がん（例えば、
小細胞肺がんおよび非小細胞肺がん）、腎臓（例えば、腎細胞癌）、黒色腫、頭頸部がん
、膀胱がん、および前立腺がんを意味する。さらに、腫瘍型および使用される特定の組合
せに依存して、腫瘍体積の減少が達成されうる。本明細書中に開示の本発明の組合せは、
腫瘍の転移性拡散および微小転移巣の増殖または発生を予防するのにも好適である。好ま
しい一実施形態では、本明細書中に開示の本発明の組合せは、がんの治療に使用される。
【００７４】
本明細書中に開示の本発明の組合せは、予後不良患者、特に、抗エストロゲン剤を単独
の治療剤として採用した治療に抵抗性であるがん、例えば、抗エストロゲン剤での治療に
最初に応答してその後再発したような患者のがん、を有するような予後不良患者の治療に
好適である。このがんは、１種または複数の抗エストロゲン剤、例えば、上記に挙げられ
ていてかつ参照により本明細書に組み込まれているもののうちの１種、例えば、タモキシ
フェン、での以前の治療中に獲得した抵抗性を有していてもよい。したがって、一実施形
態では、がんは、抗エストロゲン剤を単独の治療剤として採用した治療に抵抗性である。
【００７５】
さらなる一実施形態では、がんは、乳がんまたは前立腺がんである。好ましい一実施形
態では、がんは、ホルモン受容体陽性乳がんまたはエストロゲン受容体陽性乳がんである
。
【００７６】
さらに、本発明の組合せは、ＰＩ３Ｋアルファの過剰発現もしくは増幅、ＰＩＫ３ＣＡ
の体細胞性変異またはＰＴＥＮの生殖細胞性変異もしくは体細胞性変異またはｐ８５−ｐ
１１０複合体を上方制御するのに役立つｐ８５αの変異および転座を有するがんの予防ま
たは治療に特に有用である。
【００７７】
一実施形態では、本発明は、がんの治療または予防において使用される本発明の組合せ
に関する。
【００７８】
さらなる一実施形態では、本発明は、乳がんの治療または予防において使用される本発
明の組合せに関する。
【００７９】
好ましい一実施形態では、本発明は、（ａ）化合物Ａ、化合物Ｂまたは薬学的に許容さ
れるそれらの任意の塩から選択されるＰＩ３Ｋ阻害剤、および（ｂ）ゴセレリンまたは薬
学的に許容されるその任意の塩を含む、ホルモン受容体陽性乳がんの治療または予防にお
いて使用される組合せ医薬に関する。
【００８０】
好ましい一実施形態では、本発明は、（ａ）化合物Ａ、化合物Ｂまたは薬学的に許容さ
れるそれらの任意の塩から選択されるＰＩ３Ｋ阻害剤、および（ｂ）ゴセレリンまたは薬
学的に許容されるその任意の塩、および（ｃ）タモキシフェンまたは薬学的に許容される
その任意の塩を含む、ホルモン受容体陽性乳がんの治療または予防において使用される組
合せ医薬に関する。
【００８１】
さらなる一実施形態では、本発明は、それを必要とする対象における、腫瘍の転移性拡
散または微小転移巣の増殖もしくは発生の予防において使用される本発明の組合せに関す
る。
【００８２】
一実施形態では、本発明は、治療有効量の本発明の組合せを対象に投与することを含む
、それを必要とする前記対象において、がんを治療または予防するための方法に関する。
それぞれの実施形態において、本発明の組合せは、前記がんを患っている患者において前
記がんの治療に、合わせて治療的に有効である量で投与されることが好ましい。
【００８３】
さらなる一実施形態では、本発明は、合わせて治療的に有効な量の本発明の組合せを対
象に投与することを含む、それを必要とする前記対象において乳がんを治療または予防す
るための方法に関する。
【００８４】
好ましい一実施形態では、本発明は、合わせて治療的に有効な量の（ａ）化合物Ａ、化
合物Ｂまたは薬学的に許容されるそれらの任意の塩から選択されるＰＩ３Ｋ阻害剤、およ
び（ｂ）ゴセレリンまたは薬学的に許容されるその任意の塩を対象に投与することを含む
、それを必要とする前記対象においてホルモン受容体陽性乳がんを治療または予防するた
めの方法に関する。
【００８５】
好ましい一実施形態では、本発明は、合わせて治療的に有効な量の（ａ）化合物Ａ、化
合物Ｂまたは薬学的に許容されるそれらの任意の塩から選択されるＰＩ３Ｋ阻害剤、およ
び（ｂ）ゴセレリンまたは薬学的に許容されるその任意の塩、および（ｃ）タモキシフェ
ンまたは薬学的に許容されるその任意の塩を対象に投与することを含む、それを必要とす
る前記対象においてホルモン受容体陽性乳がんを治療または予防するための方法に関する
。
【００８６】
さらなる一実施形態では、本発明は、合わせて治療的に有効な量の本発明の組合せを対
象に同時に、別々にまたは順次投与することを含む、それを必要とする前記対象において
腫瘍の転移性拡散または微小転移巣の増殖もしくは発生を予防するための方法に関する。
【００８７】
一実施形態では、本発明は、がんの治療または予のための医薬組成物または医薬の調製
のための、本発明の組合せの使用に関する。
【００８８】
さらなる一実施形態では、本発明は、乳がんの治療または予防のための医薬組成物また
は医薬の調製のための、本発明の組合せの使用に関する。
【００８９】
好ましい一実施形態では、本発明は、ホルモン受容体陽性乳がんの治療または予防のた
めの医薬組成物または医薬の調製のための、（ａ）化合物Ａ、化合物Ｂまたは薬学的に許
容されるそれらの任意の塩から選択されるＰＩ３Ｋ阻害剤、および（ｂ）ゴセレリンまた
は薬学的に許容されるその任意の塩を含む組合せ医薬の使用に関する。
【００９０】
好ましい一実施形態では、本発明は、ホルモン受容体陽性乳がんの治療または予防のた
めの医薬組成物または医薬の調製のための、（ａ）化合物Ａ、化合物Ｂまたは薬学的に許
容されるそれらの任意の塩から選択されるＰＩ３Ｋ阻害剤、ならびに（ｂ）ゴセレリンま
たは薬学的に許容されるその任意の塩および（ｃ）タモキシフェンまたは薬学的に許容さ
れるその任意の塩を含む組合せ医薬の使用に関する。
【００９１】
さらなる一実施形態では、本発明は、腫瘍の転移性拡散または微小転移巣の増殖もしく
は発生の予防のための医薬組成物または医薬の調製のための、本発明の組合せの使用に関
する。
【００９２】
一実施形態では、本発明は、がんの治療または予防のための、本発明の組合せの使用に
関する。
【００９３】
さらなる一実施形態では、本発明は、乳がんの治療または予防のための、本発明の組合
せの使用に関する。
【００９４】
好ましい一実施形態では、本発明は、ホルモン受容体陽性乳がんの治療または予防のた
めの、（ａ）化合物Ａ、化合物Ｂまたは薬学的に許容されるそれらの任意の塩から選択さ
れるＰＩ３Ｋ阻害剤、および（ｂ）ゴセレリンまたは薬学的に許容されるその任意の塩を
含む組合せ医薬の使用に関する。
【００９５】
好ましい一実施形態では、本発明は、ホルモン受容体陽性乳がんの治療または予防のた
めの、（ａ）化合物Ａ、化合物Ｂまたは薬学的に許容されるそれらの任意の塩から選択さ
れるＰＩ３Ｋ阻害剤、ならびに（ｂ）ゴセレリンまたは薬学的に許容されるその任意の塩
および（ｃ）タモキシフェンまたは薬学的に許容されるその任意の塩を含む組合せ医薬の
使用に関する。
【００９６】
さらなる一実施形態では、本発明は、腫瘍の転移性拡散または微小転移巣の増殖もしく
は発生の予防のための、本発明の組合せの使用に関する。
【００９７】
いずれのがんの性質も、多因子性である。特定の状況下で、異なる作用機序を有する薬
物が組み合わされることもある。しかし、異なる作用機構を有する治療剤の任意の組合せ
を考慮することだけでは、必ずしも有利な効果を有する組合せをもたらすとは限らない。
【００９８】
本発明の組合せの投与は、例えば、抗増殖活性に関して、例えば、症状の緩和、進行遅
延または抑制に関して、本発明の組合せに使用される治療剤のうちの１種のみを適用する
単剤療法と比較して、有益な効果、例えば、相乗的な治療効果だけでなく、さらなる驚く
べき有益な効果、例えば、より少ない副作用、より耐久性の応答、生活の質の改善または
罹患率の低下ももたらしうる。
【００９９】
さらなる利点は、より低用量の本発明の組合せの治療剤が使用されうること、例えば、
必要投与量がより少なくなることが多いだけでなく、頻度もより少なく適用されること、
または治療剤のうちの１種単独で認められる副作用の発生率を低下させるために使用され
うることである。これは、治療される患者の要望および要件と一致している。
【０１００】
確立された試験モデルにより、本発明の組合せが、本明細書中に先に記載の有益な効果
をもたらすことが示されうる。当業者は、こうした有益な効果を立証するために、関連す
る試験モデルを選択することが十分に可能である。本発明の組合せの薬理学的活性は、例
えば、臨床試験においてまたは以下に基本的に記載のようなｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  
ｖｉｔｒｏの試験手順において実証されうる。
【０１０１】
好適な臨床試験は、特に、例えば、がんを有する患者における非盲検の無作為化された
安全性および効力の試験である。こうした試験は、特に、本発明の組合せの治療剤の相乗
効果を立証する。１種または複数のがんに有益な効果は、当業者にそのようなものとして
知られているこれらの試験の結果を通して直接に決定されうる。こうした試験は、特に、
いずれかの治療剤を使用した単剤療法と本発明の組合せとの効果を比較するのに好適であ
りうる。一実施形態では、化合物Ａ、化合物Ｂまたは薬学的に許容されるそれらの塩から
選択されるＰＩ３Ｋ阻害剤の用量は最大耐用投与量に達するまで段階的に増加され、ゴナ
ドレリンアゴニストは一定用量で投与される。代替的に、化合物Ａ、化合物Ｂまたは薬学
的に許容されるそれらの塩から選択されるＰＩ３Ｋ阻害剤が一定用量で投与されてもよく
、ゴナドレリンアゴニストの用量が段階的に増加されてもよい。さらに、こうした試験は
、特に、単剤療法または二重の療法の効果を、本発明の三重の組合せ医薬療法と比較する
のに好適でありうる。一実施形態では、化合物Ａ、化合物Ｂまたは薬学的に許容されるそ
れらの塩から選択されるホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤の用量は投与さ
れて副作用を解消する必要がある場合には改変され、ゴナドレリンアゴニストおよび抗エ
ストロゲン剤は一定用量で投与される。こうした試験では、それぞれの患者は、ＰＩ３Ｋ
阻害剤の用量を毎日または間欠的にのいずれかで投与されうる。治療の効力は、こうした
試験において、例えば、８週毎の腫瘍の増殖もしくは進行もしくは症状のスコアの評価に
よって８、１６、２４、３０、３６週後に、または、例えば、２４週まで８週毎の腫瘍の
増殖もしくは進行もしくは症状のスコアの評価によって８、１６、２４週間後に、その後
、治療終了まで１２週毎に、決定されうる。
【０１０２】
１種または複数の成分間の相乗的相互作用を決定するときに、効果のための最適範囲お
よび効果のための各成分の絶対用量範囲は、異なるｗ／ｗ比の範囲および用量にわたる成
分を、治療を必要とする患者に投与することによって明確に測定されうる。ヒトの場合、
患者において臨床試験を実施する複雑性および費用は、相乗効果についての一次モデルと
してのこの形態の試験の使用を非実用的にさせうる。しかし、１つの種における相乗効果
の知見により、他の種における効果を予測することができ、動物モデルは、本明細書に記
載のように、相乗効果を測定するために存在し、こうした試験の結果は、薬物動態学的／
薬力学的方法の適用によって他の種において必要とされる有効量比範囲および絶対用量お
よび血漿濃度を予測するためにも使用されうる。腫瘍モデルと人間において認められる効
果との間で確立された相関により、動物における相乗効果が、例えば、異種移植モデルに
よってまたは適切な細胞系において、実証されうることが示唆される。
【０１０３】
化合物Ａは、一般に、ヒト成人において１日あたり約３０ｍｇから約３００ｍｇ、また
は約６０ｍｇから約１２０ｍｇ、または約８０ｍｇから約１００ｍｇまでの範囲内、また
は約１００ｍｇの用量で経口で投与される。好ましくは、化合物Ａは、ヒト成人において
１日あたり約８０ｍｇから約１００ｍｇまでの用量で経口で投与される。日用量は、１日
１回または１日２回のスケジュールで投与されうる。
【０１０４】
化合物Ｂは、一般に、ヒト成人において１日あたり約３０ｍｇから約４５０ｍｇ、また
は約１００ｍｇから約４００ｍｇ、または約３００ｍｇから約４００ｍｇ、または約２５
０ｍｇから約３５０ｍｇまでの範囲内の用量で経口で投与される。好ましくは、化合物Ｂ
は、ヒト成人において１日あたり約２５０ｍｇから約３５０ｍｇまでの用量で経口で投与
される。日用量は、１日１回または１日２回のスケジュールで投与されうる。
【０１０５】
ゴセレリンは、本組合せにおいて使用されるときに、処方情報によって指示される好適
な用量で投与されうる。しかし、用量の減少もありうる。本発明において、ゴセレリンは
、ヒト成人にゴセレリン酢酸塩の形態で約２ｍｇから約４ｍｇ、もしくは約３ｍｇから約
４ｍｇまでの範囲内、もしくは好ましくは、２８日おきに３．６ｍｇの用量（ゴセレリン
遊離塩基当量）で皮下注射によって、または約９ｍｇから約１１ｍｇ、約１０ｍｇから約
１１ｍｇまでの範囲内、もしくは好ましくは、１２週おきに１０．８ｍｇの用量（ゴセレ
リン遊離塩基当量）で皮下注射によって投与されうる。乳がんの治療のために好ましくは
、ゴセレリンは、２８日おきに３．６ｍｇの用量（ゴセレリン遊離塩基当量）で投与され
る。
【０１０６】
タモキシフェンは、本組合せにおいて使用されるときに、処方情報によって指示される
好適な用量で投与されうる。しかし、用量の減少もありうる。本発明において、タモキシ
フェンクエン酸塩は、ヒト成人において１日あたり約５ｍｇから約２５ｍｇ、または約１
０ｍｇから約２０ｍｇまでの範囲内、または好ましくは、２０ｍｇの用量（タモキシフェ
ン遊離塩基当量）で経口で投与されうる。
【０１０７】
それぞれの治療剤は、例えば、１つの個別の投与単位でまたは複数の投与単位中に分け
て、都合良く投与されうることが理解される。それぞれの治療剤は、１日１回の用量でま
たは用量を１日４回に上げて都合良く投与されうることがさらに理解される。
【０１０８】
一実施形態では、本発明は、がんに対して、合わせて治療的に有効である量の本発明の
組合せ、および場合によっては少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む、医薬組
成物または組合せ製剤に関する。この医薬組成物において、治療剤ＰＩ３Ｋ阻害剤および
／またはゴナドレリンアゴニストおよび／または抗エストロゲン剤は、任意の好適な経路
によって、同時に、しかし、別々に投与される、または順次投与される、単独製剤または
単位剤形で投与されうる。好ましくは、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ゴナドレリンアゴニストおよび
抗エストロゲン剤は、同時に、しかし、別々に投与される。
【０１０９】
ゴナドレリンアゴニストがゴセレリンまたは薬学的に許容されるその任意の塩（特にゴ
セレリン酢酸塩）であるとき、それは、典型的には別々に皮下注射によって投与される。
【０１１０】
治療有効量の本発明の組合せの治療剤は、同時にまたは任意の順序で順次投与されても
よく、それらの成分は、別々にまたは一定の組合せとして投与されてもよい。例えば、本
発明による、がんの治療または予防の方法には、別々に、同時にまたは任意の順序で順次
、合わせて治療的に有効な量の（好ましくは相乗的に有効な量の）、（ｉ）遊離または薬
学的に許容される塩の形態の第１の治療剤の投与および（ｉｉ）遊離または薬学的に許容
される塩の形態の第２の治療剤の投与、および任意選択で（ｉｉｉ）遊離または薬学的に
許容される塩の形態の第３の治療剤の投与が含まれうる。本発明の組合せの個々の治療剤
は、療法の過程の間の異なる時間に別々に、または分けられたもしくは単一の組合せ形態
で同時に投与されうる。したがって、本発明は、すべてのこうした同時のレジメンまたは
代替の治療を包含すると理解されるべきであり、「投与すること」という用語は、それに
従って解釈されるべきである。好ましくは、ＰＩ３Ｋ阻害剤およびゴナドレリンアゴニス
トおよび、存在する場合には、抗エストロゲン剤は、別々に投与される。
【０１１１】
本発明の組合せにおいて採用されるそれぞれの治療剤の有効投与量は、採用される特定
の化合物または医薬組成物、投与の様式、治療されている状態、および治療されている状
態の重症度に依存して変化しうる。したがって、本発明の組合せの投与レジメンは、投与
の経路ならびに患者の腎臓および肝臓の機能を含む多様な因子によって選択される。通常
の技能の臨床医または医師は、状態の進行を緩和、逆行または停止させるのに必要とされ
る単一の治療剤の有効量を容易に決定および処方することができる。
【０１１２】
本発明の組合せにおいて使用される有効投与量のそれぞれの治療剤には、治療剤（単数
または複数）のうちの１種の投与が、組合せのうちの他の治療剤（単数または複数）と比
較してより高頻度に必要とされることもある。したがって、適切な投与を可能にするため
に、パッケージされた医薬製品には、治療剤（複数）の組合せを含有する１つまたは複数
の剤形、および治療剤（複数）の組合せのうちの１種を含有するが組合せの他の治療剤（
単数または複数）を含有しない１つまたは複数の剤形が含まれうる。
【０１１３】
本発明の組合せにおいて採用される治療剤のうちのいずれかが単一の薬物として市販さ
れるような形態で適用されるときには、それらの投与量および投与の様式は、本明細書中
に他に記載されていない場合、それぞれの市販される薬物の添付文書上に提供される情報
と一致しうる。
【０１１４】
毒性なしで効力を得る、本発明の組合せにおいて採用される治療剤（ａ）および（ｂ）
の最適比、個々の投与量および組合せ投与量、ならびに濃度は、標的部位に対する治療剤
の有用性の動態に基づき、当業者に知られている方法を使用して決定される。
【０１１５】
がんの治療または予防のためのそれぞれの治療剤の最適投与量は、既知の方法を使用し
て各個体について経験的に決定されえ、疾患の進行の程度；個体の年齢、体重、総合的な
健康状態、性別および食事；投与の時間および経路；ならびに個体が服用している他の薬
剤が含まれるが、これらに限定されない、多様な因子に依存することになる。最適投与量
は、当技術分野においてよく知られている、日常的な試験および手順を使用して確立され
うる。
【０１１６】
単一剤形を生産するために担体材料と組み合わされうる本発明の組合せのそれぞれの治
療剤の量は、治療される個体および投与の特定の様式に依存して変化することになる。一
部の実施形態では、本明細書に記載の薬剤の組合せを含有する単位剤形には、典型的には
治療剤が単独で投与されるときに投与される量の組合せのそれぞれの治療剤が含有される
ことになる。
【０１１７】
投与の頻度は、使用される治療剤および治療または予防される特定の状態に依存して変
化しうる。患者は、一般に、当業者に精通していることになる、治療または予防されてい
る状態に好適なアッセイを使用して治療有効性についてモニターされうる。
【０１１８】
本発明による医薬組成物は、それ自体知られている方式で調製することができ、経口ま
たは直腸などの経腸投与、および人間を含む哺乳動物（温血動物）への非経口投与に好適
なものである。代替的に、薬剤が別々に投与されるときには、一方は経腸製剤であっても
よく、他方は非経口的に投与されてもよい。
【０１１９】
好ましくは、ＰＩ３Ｋ阻害剤である化合物Ａ、化合物Ｂまたは薬学的に許容されるそれ
らの任意の塩を含む医薬組成物は、経腸投与に好適である。
【０１２０】
新規医薬組成物は、例えば、約１０％から約１００％まで、好ましくは、約２０％から
約６０％までの活性成分を含有する。組合せ療法のための経腸または非経口の投与用の医
薬製剤は、例えば、単位剤形のもの、例えば、糖衣錠、錠剤、カプセル剤または坐剤、サ
シェ剤およびさらにアンプル剤などである。他に示されていない場合、これらは、それ自
体知られている方式で、例えば、従来の混合、造粒、糖衣、溶解または凍結乾燥の工程に
より、調製される。各剤形の個々の用量中に含有される治療剤のうちの１種の単位含有量
は、必要な有効量が複数の投与単位の投与によって到達されうるので、それ自体で有効量
を構成する必要がないことは理解されよう。
【０１２１】
経口剤形用の組成物の調製では、例えば、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、
保存剤、着色剤のような、薬学的に許容される通常の担体のいずれが採用されてもよく、
または、固形経口製剤が液状製剤よりも好ましい、例えば、粉末、カプセル剤および錠剤
のような、経口固形製剤の場合には、デンプン、糖、微結晶性セルロース、賦形剤、造粒
剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような担体が採用されてもよい。投与のその容易性の
ため、錠剤およびカプセル剤は、最も有利な経口単位剤形であり、この場合、固形医薬担
体が当然ながら採用される。
【０１２２】
当業者は、日常的な実験法により、いかなる不適当な負担もなしに、剤形の特定の望ま
しい特性に関する上述の担体のうちの１種または複数を選択しうる。使用されるそれぞれ
の担体の量は、当技術分野において従来の範囲内で変化しうる。参照により本明細書によ
ってすべて組み込まれている以下の参考文献には、経口剤形を製剤化するために使用され
る技術および添加剤が開示されている。The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4
th edition, Rowe et al., Eds., American Pharmaceuticals Association (2003)；およ
びRemington: the Science and Practice of Pharmacy, 20th edition, Gennaro, Ed., L
ippincott Williams & Wilkins (2003)を参照されたい。
【０１２３】
薬学的に許容される崩壊剤の例には、デンプン；クレイ；セルロース；アルギネート；
ガム；架橋ポリマー、例えば、架橋ポリビニルピロリドンまたはクロスポビドン、例えば
、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（Ｗａｙｎｅ、
ＮＪ）からのＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥ  ＸＬ；架橋カルボキシメチルセルロースナトリ
ウムまたはクロスカルメロースナトリウム、例えば、ＦＭＣからのＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ；
および架橋カルボキシメチルセルロースカルシウム；ダイズ多糖類；ならびにグアーガム
が含まれるが、これらに限定されない。崩壊剤は、組成物の約０重量％から約１０重量％
までの量で存在しうる。一実施形態では、崩壊剤は、組成物の約０．１重量％から約５重
量％までの量で存在する。
【０１２４】
薬学的に許容される結合剤の例には、デンプン；セルロースおよびその誘導体、例えば
、微結晶性セルロース、例えば、ＦＭＣ（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ）からのＡＶ
ＩＣＥＬ  ＰＨ、ヒドロキシプロピルセルロースヒドロキシルエチルセルロースおよびＤ
ｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｒｐ．（Ｍｉｄｌａｎｄ、ＭＩ）からのヒドロキシルプロ
ピルメチルセルロースＭＥＴＨＯＣＥＬ；スクロース；デキストロース；コーンシロップ
；多糖類；ならびにゼラチンが含まれるが、これらに限定されない。結合剤は、組成物の
約０重量％から約５０重量％まで、例えば、２〜２０重量％の量で存在しうる。
【０１２５】
薬学的に許容される滑沢剤および薬学的に許容される流動促進剤の例には、コロイダル
シリカ、三ケイ酸マグネシウム、デンプン、タルク、第三リン酸カルシウム、ステアリン
酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、炭酸マグネシウ
ム、酸化マグネシウム、ポリエチレングリコール、粉末セルロースおよび微結晶性セルロ
ースが含まれるが、これらに限定されない。滑沢剤は、組成物の約０重量％から約１０重
量％までの量で存在しうる。一実施形態では、滑沢剤は、組成物の約０．１重量％から約
１．５重量％までの量で存在しうる。流動促進剤は、約０．１重量％から約１０重量％ま
での量で存在しうる。
【０１２６】
薬学的に許容される充填剤および薬学的に許容される賦形剤の例には、粉砂糖、圧縮可
能な糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、ラクトース、マンニトール、
微結晶性セルロース、粉末セルロース、ソルビトール、スクロースおよびタルクが含まれ
るが、これらに限定されない。充填剤および／または賦形剤は、例えば、組成物の約０重
量％から約８０重量％までの量で存在しうる。
【０１２７】
さらなる一実施形態では、本発明は、（ａ）化合物Ａ、化合物Ｂまたは薬学的に許容さ
れるそれらの任意の塩から選択される１つまたは複数の投与単位のＰＩ３Ｋ阻害剤、およ
び（ｂ）１つまたは複数の投与単位のゴナドレリンアゴニストを含む、がんの治療または
予防において使用される組合せ製剤に関する。
【０１２８】
さらなる一実施形態では、本発明は、（ａ）化合物Ａ、化合物Ｂまたは薬学的に許容さ
れるそれらの任意の塩から選択される１つまたは複数の投与単位のＰＩ３Ｋ阻害剤、およ
び（ｂ）１つまたは複数の投与単位のゴナドレリンアゴニスト、ならびに（ｃ）１つまた
は複数の投与単位の抗エストロゲン剤を含む、がんの治療または予防において使用される
組合せ製剤に関する。
【０１２９】
一実施形態では、本発明は、活性成分としての本発明の組合せと、前記組合せをそれを
必要とする患者に同時に、別々にまたは順次投与するための説明書とを含む、がんの治療
または予防において使用される市販用パッケージを提供する。
【０１３０】
一実施形態では、本発明は、活性成分としての、５−（２，６−ジ−モルホリン−４−
イル−ピリミジン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン、
（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−
（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チ
アゾール−２−イル｝−アミド）または薬学的に許容されるそれらの任意の塩から選択さ
れるホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤と、前記活性成分を
ゴナドレリンアゴニストと共にそれを必要とする患者に同時に、別々にまたは順次投与す
るための説明書とを含む、がんの治療または予防において使用される市販用パッケージを
提供する。
【０１３１】
さらなる一実施形態では、本発明は、活性成分としての、５−（２，６−ジ−モルホリ
ン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル
アミン、（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５
−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イ
ル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）または薬学的に許容されるそれらの任意の塩か
ら選択されるＰＩ３Ｋ阻害剤と、前記活性成分をゴナドレリンアゴニストおよび抗エスト
ロゲン剤と共にそれを必要とする患者に同時に、別々にまたは順次投与するための説明書
とを含む、がんの治療または予防において使用される市販用パッケージを提供する。
【０１３２】
以下の実施例は、上記の本発明を例示するものである；しかし、これらは、いかなる形
であれ本発明の範囲を限定することを意図したものではない。本発明の組合せ医薬の有益
な効果は、以下に記載の臨床試験または当業者にそのようなものとして知られている他の
試験モデルによっても決定されうる。
【実施例１】
【０１３３】
（ａ）ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤である化合物Ａの塩酸塩または
化合物Ｂの遊離塩基を（ｂ）ゴセレリン酢酸塩および（ｃ）タモキシフェンとの組合せで
使用した、ホルモン受容体陽性／ＨＥＲ２陰性の局所進行性または転移性の乳がんを有す
る閉経前の患者の治療のための臨床試験。
【０１３４】
（ａ）ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤である化合物Ａの塩酸塩または
化合物Ｂの遊離塩基を（ｂ）ゴセレリン酢酸塩および（ｃ）タモキシフェンとの組合せで
含む組合せの無作為化された非盲検の多施設第ＩＩ相臨床試験を、ホルモン受容体陽性／
ＨＥＲ２陰性の局所進行性または転移性の乳がんを有する閉経前の患者において行った。
以下の説明において、与えられる投与量は、化合物Ａの遊離塩基についてであるが、化合
物Ａの遊離塩基またはその塩酸塩のいずれが使用されてもよい。
【０１３５】
この試験において、第１の目的は、（ａ）タモキシフェンおよびゴセレリン酢酸塩と組
み合わされた化合物Ｂ（ＡＲＭ１）と、タモキシフェンおよびゴセレリン酢酸塩（ＡＲＭ
３）と、ならびに（ｂ）タモキシフェンおよびゴセレリン酢酸塩と組み合わされた化合物
Ａ（ＡＲＭ２）と、タモキシフェンおよびゴセレリン酢酸塩（ＡＲＭ３）との予備的な効
力を評価および比較することである。主要エンドポイントは、９ヶ月の無増悪生存（ＰＦ
Ｓ）率（無作為化の日から９ヶ月より前に、進行しなかったまたは死亡した患者の数とし
て定義される）である。９ヶ月ＰＦＳ率は、Response Evaluation Criteria in Solid Tu
mors（RECIST 1.1）による局所的な放射線医学評価に基づいて評価される。ベースライン
において測定可能な疾患が存在しない場合、測定不能な溶解型または混合型（溶解型およ
び分芽型）骨病変を有する患者間の疾患進行は、１つまたは複数の新しい病変の出現およ
び既存の測定不能な病変の進行に基づいて評価されることになる。
【０１３６】
第２の目的には、以下が含まれる：
・  無増悪生存（ＰＦＳ）について、タモキシフェンおよびゴセレリンと組み合わされ
た化合物Ｂ／化合物Ａ対タモキシフェンおよびゴセレリンの効力を評価および比較するこ
と。
・  全奏効率（ＯＲＲ）および臨床的有用率（ＣＲ＋ＰＲ＋ＳＤ）について、タモキシ
フェンおよびゴセレリンと組み合わされた化合物Ｂ／化合物Ａ対タモキシフェンおよびゴ
セレリンの抗腫瘍活性を評価および比較すること。
・  患者の報告による健康状態および仕事上の影響における、タモキシフェンおよびゴ
セレリンと組み合わされた化合物Ｂ／化合物Ａ対タモキシフェンおよびゴセレリンの影響
を評価および比較すること。
・  有害事象（ＡＥ）の発生率、型、強度、重症度および重篤度ならびに試験期間中の
用量の中断、低減および用量強度について、閉経前のホルモン受容体陽性の局所進行性お
よび転移性の乳がん患者において、タモキシフェンおよびゴセレリンと組み合わされた化
合物Ｂ／化合物Ａ対タモキシフェンおよびゴセレリンの安全性および耐容性を評価および
比較すること。
・  タモキシフェンの曝露が対照群と比較可能であることを示すためのタモキシフェン
自体の特徴付けに加えて、タモキシフェンおよびゴセレリンと組み合わされた経口の化合
物Ｂ／化合物Ａの薬物動態（ＰＫ）プロファイルの特徴を明らかにすること。
第２の目的は、無増悪生存期間（無作為化の日から最初に報告された何らかの原因による
進行または死亡の日までの期間として定義される）、全奏効率（RECIST 1.1によって地域
の研究者の評価に基づいた完全奏効（ＣＲ）または部分奏効（ＰＲ）の最良総合効果を有
する患者の割合として定義される）、および臨床的有用率（地域の研究者の評価に基づい
た、２４週を超えて継続している完全奏効（ＣＲ）または部分奏効（ＰＲ）または安定（
ＳＤ）の最良総合効果を有する患者の割合として定義される）に基づいて評価される。第
２の目的のための分析は、無作為化されたすべての患者の最大の解析対象集団に基づく。
【０１３７】
それぞれの患者についての最良総合効果は、以下の規則に従って全（病変）奏効の系列
から決定される：（ａ）完全奏効（ＣＲ）＝進行まで少なくとも４週間離れた少なくとも
２回のＣＲの判定、（ｂ）部分奏効（ＰＲ）=進行まで少なくとも４週間離れた（かつＣ
Ｒに該当しない）少なくとも２回のＰＲまたはより良好の判定、（ｃ）安定（ＳＤ）＝無
作為化日後５週間を超えた（かつＣＲまたはＰＲに該当しない）少なくとも１回のＳＤ（
またはより良好）の評価、（ｄ）進行（ＰＤ）＝無作為化日の１５週間後（かつＣＲ、Ｐ
ＲまたはＳＤに該当しない）および（ｅ）ＵＮＫ＝他のすべての場合（すなわち、確証さ
れたＣＲまたはＰＲに該当せず、かつＳＤでない、６週間より後または最初の１５週間以
内の初期進行）。
【０１３８】
安全性および耐容性は、以下の分析によって評価される：
・  Common Terminology Criteria (CTCAE), version 4.03によって評価される、グレ
ードによる有害事象（ＡＥ）の発現率
・  Common Terminology Criteria (CTCAE), version 4.03によって評価される、重篤
有害事象（ＳＡＥ）の発現率
・  ＡＥとして認定される、臨床検査結果（血液学、血液化学、脂質プロファイル、ウ
イルスマーカー）におけるベースラインからの変化
・  バイタルサインにおけるベースラインからの変化。
・  すべての患者に対するスクリーニングにおいて行われ、ＡＲＭ２に無作為化された
患者のみにおいて追跡調査される、こころとからだの質問票−９（ＰＨＱ−９）および全
般性不安障害−７（ＧＡＤ−７）を通した潜在的な気分変動の重症度評価。
【０１３９】
患者の適格性は、治療開始の１から２１日前の間に存在する、スクリーニング期間中に
決定される。適格患者は、いかなるスクリーニング手順よりも前に、署名をした試験のイ
ンフォームドコンセントフォームを用意しなければならず、試験同意日に≧１８歳の成人
女性である必要がある。以下のスクリーニング選択基準が使用される：
１．患者は、組織学的および／または細胞学的に確認された乳がんの診断を有する
２．患者は、手術不能な局所進行性または転移性の乳がんの放射線学的または客観的なエ
ビデンスを有する
３．患者は、局所的な臨床検査の承認された試験によって、陰性の免疫組織化学法（ＩＨ
Ｃ）、蛍光、非蛍光発色性もしくは銀のｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（それぞ
れＦＩＳＨ／ＣＩＳＨ／ＳＩＳＨ）試験またはＩＨＣ段階が０、１＋または２＋（ＩＨＣ
が２＋の場合、陰性ＳＩＳＨ／ＦＩＳＨ／ＣＩＳＨ試験が必要とされる）として定義され
る、（直前に解析された腫瘍試料に基づいた）ＨＥＲ２陰性乳がんを有する
４．患者は、局所的な臨床検査によって、エストロゲン受容体（ＥＲ）陽性および／また
はプロゲステロン受容体（ＰｇＲ）陽性の乳がんを有する
５．患者は、閉経前である。閉経前の状態は、以下のうちのいずれかとして定義される：
ａ）患者は、最近１２ヶ月以内に最終月経があった、
または
ｂ）過去３ヶ月以内にタモキシフェン治療が行われた場合、局所的な臨床検査の定義に
よって、血漿エストラジオール≧１０ｐｇ／ｍｌおよびＦＳＨ≦４０ＩＵ／ｌを有するか
、もしくは閉経前の範囲内である、
または
ｃ）化学療法誘発性の無月経の場合、局所的な臨床検査の定義によって、血漿エストラ
ジオール≧１０ｐｇ／ｍｌおよび／またはＦＳＨ≦４０ＩＵ／ｌを有するか、もしくは閉
経前の範囲内である。
６．患者は、有効な避妊法を使用することに合意したまたは妊娠する可能性がない。
７．患者は、転移性の設定における内分泌療法の前歴を有さない。しかし、
・  ３週間未満の持続期間で内分泌療法を行い、疾患進行の疑いまたはエビデンス以外
の理由で中止された患者は、適格である
・  タモキシフェンでのアジュバント治療が可能である。この設定において、最終用量
のＬＨ−ＲＨアゴニスト／アンタゴニストを投与された少なくとも１２ヶ月後に、疾患再
発が生じた場合のみ、ＬＨ−ＲＨアゴニスト／アンタゴニストの事前使用が許可される。
・  ビスホスホネート療法をすでに行っている患者は、ビスホスホネートを継続しても
よい。
８．患者は、転移性乳がんのための≦１種の化学療法系を以前に受けている。
９．以前に全身療法を受けた患者については、最後の全身療法においてまたはその後に放
射線学的または客観的な再発または進行のエビデンスが必要とされる
１０．患者は、以下を有していなければならない：
・  RECIST 1.1による可測性判定基準を満たす、同定可能な軟組織成分を有する、（溶
解型または混合型（溶解型＋分芽型）の骨病変を含むRECIST 1.1に従って測定可能な疾患
、または
・  測定可能な疾患の非存在下における、測定不能な溶解型または混合型（溶解型＋分
芽型）の骨病変。
１１．患者は、以下の臨床検査値によって定義されるように、十分な骨髄および器官の機
能を有する：
・  好中球絶対数（ＡＮＣ）≧１．０×１０９／Ｌ
・  血小板（ＰＬＴ）≧１００×１０９／Ｌ
・  ヘモグロビン（Ｈｇｂ）≧９ｇ／ｄｌ
・  国際標準化比（ＩＮＲ）≦１．５
・  開始のための正常範囲内（ＷＮＬ）のカリウム、カルシウム（血清アルブミンに対
して補正された）およびマグネシウム
・  血清クレアチニン≦１．５×正常値の上限（ＵＬＮ）
・  アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）およびアスパラギン酸アミノトラン
スフェラーゼ（ＡＬＴ）≦ＵＬＮ（または、肝転移が存在する場合には＜３．０×ＵＬＮ
）
・  総血清ビリルビン≦ＵＬＮ（または、肝転移が存在する場合、＜１．５×ＵＬＮ；
または、ＣＢＣ計数［通常の網状赤血球計数および血液塗抹標本を含む］からの正常な結
果、正常な肝機能検査結果を有し、かつ診断時に原因となる他の疾患プロセスがない、非
抱合型高ビリルビン血症のいくつかのエピソードがあることとして定義される、十分に報
告されているジルベール症候群を有する患者において、正常範囲内の直接ビリルビンと共
に総ビリルビン＜３．０×ＵＬＮ［付録１を参照］）
・  空腹時血漿グルコース＜１２０ｍｇ／ｄＬまたは６．７ｍｍｏｌ／Ｌ
・  ＨｂＡ１ｃ＜８％
１２．患者は、スクリーニング時に安定であると調査者が考えているＥａｓｔｅｒｎ  Ｃ
ｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）の病期≦２を有する
。
１３．患者は、試験治療を開始する前の７２時間以内に血清妊娠検査（β−ｈＣＧ）陰性
を有する。
１４．患者は、経口薬を嚥下および保持できる
患者は、適格となるためには、すべてのスクリーニング選択基準を満たさなければならな
い。以下のスクリーニング除外基準が使用される：
１．患者は、閉経後である。
２．試験治療の投与期間中、有効な避妊法を使用しない限り、妊娠可能な女性（生理学的
に妊娠能力があるすべての女性として定義される）。有効な避妊法には、以下が含まれる
：
・  完全な禁欲（対象の好ましいかつ通常の生活習慣と調和しているとき。定期的な禁
欲（例えば、カレンダー法、排卵法、排卵徴候体温法、排卵後法）および腟外射精は、避
妊法として許容されない。
・  卵管結紮をしたまたは試験治療を受ける少なくとも６週間前の卵管結紮。
・  男性不妊手術（スクリーニングの少なくとも６ヶ月前）。試験上の女性の対象につ
いては、精管切除された男性パートナーがその対象の唯一のパートナーでなければならな
い
・  避妊の障壁法：殺精子性の泡沫剤／ゲル／フィルム／クリーム／膣坐剤を含むコン
ドームまたは閉塞キャップ（ダイアフラムまたは頸部／円蓋キャップ）
・  子宮内避妊具（ＩＵＤ）または子宮内システム（ＩＵＳ）の設置
経口避妊薬（ＯＣ）、注射または埋め込みされるホルモンの方法は、避妊法の唯一の方
法として許容されない。
３．患者は、妊娠中または授乳中である。ここで、妊娠は、陽性のヒト絨毛性ゴナドトロ
ピン（ｈＣＧ）臨床検査によって確認される、受胎後かつ妊娠終了までの女性の状態とし
て定義される。
４．患者は、転移性の設定において以前に内分泌治療を受けた。
５．患者は、以前にＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、および／またはｍＴＯＲ阻害剤での
治療を受けた
６．患者は、転移性疾患のための２種以上の化学療法系を受けた
・  進行性疾患における化学療法系は、少なくとも１種の細胞毒性化学療法剤を含有す
る抗がんレジメンであり、進行が原因で中止された。疾患進行以外の理由で細胞毒性化学
療法レジメンが中止された場合には、そのレジメンは「以前の化学療法系」としてはカウ
ントされない
・  アジュバント／ネオアジュバント療法は、療法の間または療法の完了後６ヶ月（タ
キサンに基づく療法では１２ヶ月）以内に患者が進行／再発を有した場合には、転移性／
再発性の疾患のための以前の化学療法系としてカウントされることになる
７．患者は、化合物Ａ、化合物Ｂ、タモキシフェンまたはゴセレリン酢酸塩の添加剤のい
ずれかに対する既知の過敏症を有する。
８．患者は、症候性のＣＮＳ転移を有する。
・  無症候性のＣＮＳ転移を有する患者は、この治験に参加してもよい。患者は、エン
トリーの≧２８日前に、ＣＮＳ転移のための以前の局所治療をすべて完了していなければ
ならない（放射線療法または外科手術を含む）
９．患者は、併発の悪性腫瘍を有するまたは試験登録の３年以内に悪性腫瘍を有する（十
分に治療された基底もしくは扁平上皮細胞癌腫、非黒色腫皮膚がんまたは治療上切除され
た子宮頸がんを除く）。
１０．試験薬を開始する≦４週間前に広範囲の放射線療法もしくは≦２週間前に緩和のた
めに限定された範囲の照射を受けた患者、またはこうした治療の関連副作用からグレード
１またはより良好に回復していない患者（脱毛症を除く）。
１１．患者は、以前の抗新生物薬療法の関連副作用からグレード１またはより良好に回復
していない（脱毛症を除く）。
１２．患者は、試験薬を開始する前に１４日以内に大きな外科手術を受けたまたは大きな
副作用から回復していない。
１３．コルチコステロイドの慢性投与（＞５日間）はＣＹＰ３Ａ４を誘導することができ
るため、患者は、現在、コルチコステロイドまたは別の免疫抑制剤で増加中または慢性的
な治療（＞５日間）を受けている。
・  以下のコルチコステロイドの使用が許可される：単回投与；局部適用（例えば、発
疹）、吸入スプレー（例えば、閉塞性の気道疾患）、点眼剤または局所注射（例えば、関
節内）
１４．患者は、治療、予防またはそれ以外のために、現在、ワルファリンまたは他のクマ
リン由来の抗凝固剤を投与されている。ヘパリン、低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）、また
はフォンダパリヌクスでの治療が許容される。
１５．患者は、現在、アイソザイムＣＹＰ３Ａの中等度のまたは強力な阻害剤または誘導
剤として知られている薬物での治療を受けている。患者は、治療相が開始される前に、強
力な誘導剤を少なくとも１週間中止していて、かつ強力な阻害剤を中止していなければな
らない。治療相に入る前に異なる薬剤に切り替えることが許容される。ＣＹＰ３Ａ４の強
力なおよび中等度の阻害剤および誘導剤のリストについては、付録２の表１４−１を参照
されたい。
１６．患者は、こころとからだの質問票−９（ＰＨＱ−９）においてスコア≧１２を有す
る。
１７．患者が、ＰＨＱ−９質問表における、（ＰＨＱ−９の総スコアとは独立して）自殺
の願望または念慮の潜在性に関する質問９に対して回答「１、２または３」を選択する。
１８．患者は、全般性不安障害−７（ＧＡＤ−７）気分尺度スコア≧１５を有する。
１９．患者は、過去にまたは進行中の大うつ病エピソード、双極性障害（ＩまたはＩＩ）
、強迫性障害、統合失調症の医学的に報告された病歴を有する。自殺未遂もしくは自殺念
慮、または殺人念慮の履歴（例えば、自身または他者に危害を加えるリスク）または進行
中の重症の人格障害を有する患者（ＤＳＭ−ＩＶによって定義される）は適格ではない。
注釈：ベースラインにおいて向精神剤治療を継続中の患者については、試験薬開始前の６
週間以内に用量およびスケジュールが修正されるべきではない。
２０．患者は、≧Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)グレード３
の不安症を有する。
２１．患者は、進行中の心疾患を有するまたは以下のうちのいずれかを含む心機能不全の
既往歴を有する：
ａ．試験エントリー前の６ヶ月以内の不安定狭心症
ｂ．症候性の心膜炎
ｃ．試験エントリー前の６ヶ月以内の報告された心筋梗塞
ｄ．報告されたうっ血性心不全の病歴（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉ
ａｔｉｏｎ機能分類ＩＩＩ〜ＩＶ）
ｅ．報告された心筋症
ｆ．制御不能な高血圧。
２２．患者は、多関門集積（ＭＵＧＡ）スキャンまたは心エコー図（ＥＣＨＯ）によって
決定される、左室駆出分画（ＬＶＥＦ）＜５０％を有する。
２３．患者は、以下のうちのいずれかの心臓伝導障害を有する
ａ．良性心室性期外収縮を除く心室不整脈
ｂ．ペースメーカーを必要とする、または薬剤で制御されない、上室性および結節性の
不整脈
ｃ．ペースメーカーを必要とする伝導異常
ｄ．薬剤で制御されない他の心不整脈
ｅ．患者は、（ＱＴｃＦ式を使用した）スクリーニングＥＣＧにおいてＱＴｃＦ＞４８
０ミリ秒を有する
２４．患者は、現在、ＱＴ間隔を延長するまたはトルサード・ド・ポアンを誘発する既知
のリスクを有する薬剤で治療を受けており、無作為化の前にその治療を中止するまたは異
なる薬剤に切り替えることができない。
２５．患者は、化合物Ａまたは化合物Ｂの吸収を著しく変化させうるＧＩ機能の障害また
はＧＩ疾患を有する（例えば、潰瘍性疾患、制御不能な悪心、嘔吐、下痢、吸収不良症候
群、または小腸切除）。
２６．患者は、調査者の判断で患者の臨床試験への参加を禁忌としうる他のいずれかの併
発している重症かつ／または制御不能な病状を有する（例えば、慢性膵炎、慢性活動性肝
炎など）。
２７．患者は、医学レジメンに対する不履行または合意に応じることができない履歴を有
する。
２８．患者は、ＨＩＶ感染の既知の病歴を有する（強制的ではない検査）
２９．患者は、他の承認されたまたは治験中の抗腫瘍剤を同時に使用している。
３０．患者は、登録前３０日以内または治験製品の５半減期以内（いずれか長いほう）に
以前の治験試験に参加している。
患者は、試験の資格を得るために、いかなるスクリーニング除外基準をも満たしてはなら
ない。
【０１４０】
患者自身が行う臨床診療において使用するために開発されたアンケートである、ＰＨＱ
−９およびＧＡＤ−７を検証する（Kroenke, J. Gen Intern. Med. 16(9):606-13 (Sept.
2001), Spitzer et al., Arch. Intern. Med. 166(10):1092-7 (May 22 2006)、およびS
pitzer et al, JAMA 282(18): 1737-44 (Nov. 10, 1999)）。両方のアンケートは、スク
リーニング期間中に完了されなければならない。
【０１４１】
患者は、自発的に試験治療から離脱してもよく、または調査者の判断で除外させること
もできる。患者は、死亡または妊娠の理由で試験治療から除外されなければならない。患
者は、以下のうちのいずれかが生じた場合、試験から除外されうる：有害事象、追跡不能
、試験治療の不履行、医師の判断、進行、プロトコール逸脱、妊娠、または無作為化失敗
の発覚。
【０１４２】
スクリーニング後、患者は、以下の３つの治療群のうちの１つへ１：１：１の比で無作
為化される−ＡＲＭ１：ゴセレリン酢酸塩およびタモキシフェンと組み合わされた化合物
Ｂ、ＡＲＭ２：ゴセレリン酢酸塩およびタモキシフェンと組み合わされた化合物Ａ、なら
びにＡＲＭ３：ゴセレリン酢酸塩およびタモキシフェンの組合せ。無作為化は、以下によ
って階層化される：（ａ）肝臓および／または肺の疾患（有または無）、および（ｂ）そ
れまでのタモキシフェンでの治療（有または無）。無作為化が不偏性であることを保証し
、患者および調査者に知られないようにするために、無作為化は、患者番号を無作為化番
号に無作為に割当てるのを自動化する確証されたシステムを使用している双方向応答技術
（ＩＲＴ）提供者によって行われる。これらの無作為化番号は、異なる治療群にリンクさ
れ、これが次いで、薬剤番号にリンクされる。別の薬剤無作為化リストは販売会社によっ
て作成され、それぞれの試験薬を含有する薬剤パックに無作為な薬剤番号が割り当てられ
る。約５０〜７０名の患者が各試験群に登録され、好ましくは各群に約６４名の患者であ
る。
【０１４３】
患者は、帰属する治療群に指定された試験薬を投与される。化合物Ａは、１日目に開始
される連続投与スケジュールにおいて、１日１回１００ｍｇの投与量で経口で投与される
。化合物Ｂは、１日目に開始される連続投与スケジュールにおいて、１日１回３５０ｍｇ
の投与量で経口で投与される。タモキシフェンは、連続投与スケジュールにおいて、１日
１回２０ｍｇの投与量で経口で投与される。ゴセレリン酢酸塩は、皮下に３．６ｍｇの用
量でサイクル１の１日目および２８日毎に投与される。この試験において、１治療サイク
ルは２８日である。
【０１４４】
用量修正は、化合物Ａおよび化合物Ｂのみについて許容される。用量修正は、タモキシ
フェンまたはゴセレリン酢酸塩については許容されない。それぞれの患者について、患者
が化合物Ａまたは化合物Ｂでの治療から保留された後に最高２回の用量修正が許容される
。化合物Ａの場合、１００ｍｇ／日の開始用量は、８０ｍｇ／日および次いで６０ｍｇ／
日に低減されてもよい。化合物Ｂの場合、３５０ｍｇ／日の開始用量は、３００ｍｇ／日
および次いで２５０ｍｇ／日に低減されてもよい。化合物Ａまたは化合物Ｂでの治療が２
８日以上保留される場合、患者は永久に中止されなければならない。
【０１４５】
化合物Ａまたは化合物Ｂの用量修正および用量中断についてのガイドラインは、以下の
表（表１−１）に記載されている：
【０１４６】
【表１−１】
2020023497.tif 000010
【０１４７】
【表１−２】
2020023497.tif 000011
【０１４８】
【表１−３】
2020023497.tif 000012
【０１４９】
【表１−４】
2020023497.tif 000013
【０１５０】
【表１−５】
2020023497.tif 000014
【０１５１】
【表１−６】
2020023497.tif 000015
【０１５２】
【表１−７】
2020023497.tif 000016
【０１５３】
【表１−８】
2020023497.tif 000017
肺臓炎の場合は、以下のガイドラインに従う：
【０１５４】
【表２】
2020023497.tif 000018
【０１５５】
すべての用量修正、中断または中止は、NCI Clinical Toxicity Criteria for Adverse
Events（NCI-CTCAE version 4.03）によって分類されるような前述の最悪の毒性に基づ
く。治療サイクル期間中、一旦用量が低減されると、その後のいずれのサイクル期間中に
も再漸増は許可されない。毒性以外の原因でいずれかの薬物の投与が中断された場合には
、同一用量で治療を再開することができる。表１−１に記載されていない許容されない毒
性によっていずれかの薬物の投与が中断された場合には、他に明記されていない限り、毒
性が≦ＣＴＣＡＥグレード１まで解消されれば同一用量で治療を再開することができる。
後の治療は、（高血糖の場合を除き）より低用量で再開され、同じ毒性が同じ重症度で繰
り返される場合には、その後、次の治療再開は、持続期間にかかわらずより低用量で再開
されなければならない。
【０１５６】
薬物用量の安全性および耐容性を確認するために、ＡＲＭ１とＡＲＭ２において２サイ
クルの治療を完了した患者の第１のコホートにおいて、潜在的なＤＬＴおよび完全なＰＫ
分析のための厳しいモニタリングが行われる。最初の６患者コホートにおいて２名以上の
患者がＣＬＴを経験すると、後続の患者に対する開始用量は、化合物Ａについては８０ｍ
ｇ／日および化合物Ｂについては３００ｍｇ／日になる。
【０１５７】
患者は、疾患進行、許容されない毒性または患者の離脱が生じるまで試験治療を継続す
る。比較効力および安全性評価は、ＡＲＭ１とＡＲＭ３との間およびＡＲＭ２とＡＲＭ３
との間で行われる。ＡＲＭ１とＡＲＭ２との間で直接的な比較は行われていない。
【０１５８】
効力を評価するために、腫瘍評価は、他に明記されていない限り、ＲＥＣＩＳＴガイド
ライン（RECIST Version 1.1）に従って局所的に決定される。以下の放射線学的および臨
床的な評価が行われる：
・  スクリーニングおよびそれぞれのその後の腫瘍評価における、胸部、腹部および骨
盤のコンピューター断層撮影（ＣＴ）または磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）。
・  好ましい放射線学的技術は、静脈内（ｉ．ｖ．）造影でのＣＴである。患者がＣＴ
造影剤に対して禁忌症を有することがわかっている場合または治験期間中に禁忌症を発症
する場合には、胸部の単純ＣＴに加えて（可能であれば）腹部および骨盤の造影剤増強Ｍ
ＲＩを行うべきである。
・  組織のガイドラインに従った骨病変のためのスクリーニングにおける全身骨スキャ
ン（例えば、Ｔｃ−９９骨スキャン、全身骨ＭＲＩまたは、フッ化ナトリウム陽電子放出
断層撮影（ＮａＦ  ＰＥＴ）。
・  こうしたスキャンが治療の開始前の４週間以内で患者の通常の検査の間にすでに行
われていた場合、このスキャンは、この試験のためのスクリーニングスキャンとしてみな
されうる。スクリーニング後、臨床的に必要でない限り、スキャンを繰り返す必要はない
。必要とされる場合には、スクリーニングにおけるものと同じ方法を使用するべきである
。
・  胸部、腹部または骨盤のＣＴ（またはＭＲＩ）において可視化されない、スクリー
ニング骨スキャンで同定されるすべての骨格病変の局所的なＣＴ、ＭＲＩまたはＸ線は、
スクリーニング時およびそれぞれのその後の各腫瘍評価時に行われなければならない。
・  脳転移が存在しているまたは疑われる場合、スクリーニングにおける脳のＣＴまた
はＭＲＩスキャン、スクリーニングで脳病変が同定された場合、その後の腫瘍評価におい
て脳のＣＴまたはＭＲＩは継続されることになる。
・  スクリーニングで皮膚病変が存在する場合、カラー写真（定規付き）
・  皮膚のカラー写真は、スクリーニングで撮影されたいずれの病変に対しても、その
後の腫瘍評価において継続しなければならない。
・  スクリーニングおよびその後の腫瘍評価において、疾患の他のいかなる部位のＣＴ
またはＭＲＩも、上記に挙げられているいかなる画像（例えば、頸部）によっても取り込
まれない。腫瘍病変を測定するために、超音波を使用するべきではない。
腫瘍は、無作為化から２４週まで８週おき、その後、治療終了（±７日間）まで１２週お
きに評価される。
【０１５９】
安全性は、毎回の訪問時に、理学的検査、バイタルサイン、病期評価、ＥＣＧ、心臓画
像、肺機能、血液学および生化学の臨床検査評価（グルコースモニタリングおよび患者が
自己評価した気分尺度の評価を含む）ならびにすべての重篤および非重篤な有害事象を評
価することによってモニターされる。
【０１６０】
治療訪問の終了のために戻ることを拒否する人を含む、試験治療を中止するすべての患
者は、安全性評価（すなわち、有害事象および／または重篤有害事象、併用薬の評価）の
ために、試験治療の最終用量後２８日間連絡をとられる。有害事象（臨床検査値異常を含
む）が原因で治療が中断または永久に中止される患者は、最初に起こる回復または事象の
安定化まで追跡調査される。
【０１６１】
治療の効力、安全性および耐容性は、中間時点（例えば、ＡＲＭ１およびＡＲＭ２に登
録された最初の６名の患者による最初の２サイクルの治療の完了）または試験完了時のい
ずれで評価されてもよいことが理解される。
【手続補正書】
【提出日】令和1年10月11日(2019.10.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書に記載の発明。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６１】
治療の効力、安全性および耐容性は、中間時点（例えば、ＡＲＭ１およびＡＲＭ２に登録された最初の６名の患者による最初の２サイクルの治療の完了）または試験完了時のいずれで評価されてもよいことが理解される。
本発明は、以下の態様を含む。
［１］
（ａ）５−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン、（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）または薬学的に許容されるそれらの任意の塩から選択されるホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤と、（ｂ）ゴナドレリンアゴニストと、任意選択で（ｃ）抗エストロゲン剤とを含む組合せ医薬。
［２］
前記ゴナドレリンアゴニストが、アバレリックス、ゴセレリン、ブセレリン、または薬学的に許容されるそれらの任意の塩から選択される、［１］に記載の組合せ医薬。
［３］
前記ゴナドレリンアゴニストが、ゴセレリン酢酸塩である、［２］に記載の組合せ医薬。
［４］
前記抗エストロゲン剤が、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、ラロキシフェン塩酸塩または薬学的に許容されるそれらの任意の塩から選択される、［１］に記載の組合せ医薬。
［５］
前記抗エストロゲン剤が、タモキシフェンまたは薬学的に許容されるその任意の塩である、［１］に記載の組合せ医薬。
［６］
前記ゴナドレリンアゴニストがゴセレリン酢酸塩であり、前記抗エストロゲン剤がタモキシフェンまたは薬学的に許容されるその任意の塩である、［１］に記載の組合せ医薬。
［７］
がんの治療または予防において同時に、別々にまたは順次使用される、［１］から［６］のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
［８］
前記がんが、乳房、肺、気管支、前立腺、膵臓、結腸、直腸、甲状腺、肝臓および肝内胆管、肝細胞、胃、胃腸、神経膠腫／膠芽細胞腫、子宮内膜、黒色腫、腎臓および腎盂、副腎、膀胱、子宮、子宮頸部、卵巣、食道、脳、頭頸部、小腸、多発性骨髄腫、白血病、非ホジキンリンパ腫、絨毛状結腸腺腫、新生物、上皮特性のある新生物ならびにこれらの組合せの良性または悪性の腫瘍から選択される、［７］に記載の組合せ医薬。
［９］
前記がんが、ホルモン受容体陽性乳がんである、［８］に記載の組合せ医薬。
［１０］
がんの治療または予防のための医薬組成物または医薬の製造において使用される、［１］から［６］のいずれか一項に記載の組合せ医薬の使用。
［１１］
前記がんが、ホルモン受容体陽性乳がんである、［１０］に記載の使用。
［１２］
それを必要とする対象においてがんを治療または予防するための方法であって、治療有効量の（ａ）５−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン、（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）または薬学的に許容されるそれらの任意の塩から選択されるホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤と、（ｂ）ゴナドレリンアゴニストと、任意選択で（ｃ）抗エストロゲン剤とを前記対象に投与することを含む方法。
［１３］
組合せ医薬が、（ａ）５−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン、（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）または薬学的に許容されるそれらの任意の塩から選択されるホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤と、（ｂ）ゴセレリンまたは薬学的に許容されるその任意の塩と、（ｃ）タモキシフェンまたは薬学的に許容されるその任意の塩とを含む、［１２］に記載の方法。
［１４］
前記がんが、ホルモン受容体陽性乳がんである、［１３］に記載の方法。
［１５］
（ａ）５−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン、（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）または薬学的に許容されるそれらの任意の塩から選択される１つまたは複数の投与単位のホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ阻害剤と、（ｂ）１つまたは複数の投与単位のゴナドレリンアゴニストとを含む、がんの治療または予防において使用される組合せ製剤。
［１６］
１つまたは複数の投与単位の抗エストロゲン剤をさらに含む、［１５］に記載の組合せ製剤。
［１７］
活性成分としての［１］に記載の組合せ医薬と、前記組合せ医薬をそれを必要とする患者に同時に、別々にまたは順次投与するための説明書とを含む、がんの治療または予防において使用される市販用パッケージ。
［１８］
活性成分としての［１］に記載のホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤と、前記活性成分をゴナドレリンアゴニストと共にそれを必要とする患者に同時に、別々にまたは順次投与するための説明書とを含む、がんの治療または予防において使用される市販用パッケージ。
【外国語明細書】
2020023497000001.pdf