(57)【要約】【課題】本発明によれば、置換テトラヒドロフラン誘導体、特に２−置換−５−置換メチルテトラヒドロフラン誘導体の不斉合成を達成する合成方法を提供する。【解決手段】光学活性アルコールを臭化物イオンの酸素酸化によるブロモエーテル化反応により光学活性置換テトラヒドロフラン誘導体を合成する方法、並びに、ブテニルケトンから光学活性ルテニウム触媒を用いたエナンチオ選択的水素移動型反応を行うことで、光学活性アルコールを合成することを特徴とする方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
光学活性アルコールを臭化物イオンの酸素酸化によるブロモエーテル化反応により光学活性置換テトラヒドロフラン誘導体を合成する方法。
【請求項２】
前記光学活性アルコールが、光学活性アルケニルアルコールであることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記光学活性アルケニルアルコールが、光学活性ペンテニルアルコールであることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記光学活性置換テトラヒドロフラン誘導体が、光学活性２−置換−５−置換メチルテトラヒドロフラン誘導体であることを特徴とする請求項１乃至請求項３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記光学活性２−置換−５−置換メチルテトラヒドロフラン誘導体の置換メチルが、ＣＨ２Ｂｒ、ＣＨ２Ｎ又はＣＨ２Ｏであることを特徴とする請求項４記載の方法。
【請求項６】
ブテニルケトンから光学活性ルテニウム触媒を用いたエナンチオ選択的水素移動型反応を行うことで、前記光学活性アルコールを合成することを特徴とする請求項１乃至請求項５のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、液晶の原料、医薬および農薬等の中間体として利用が期待される新規な光学活性置換テトラヒドロフラン誘導体の合成方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
従来より、光学活性な化合物を得る方法として種々の方法が知られている。例えば、公知の技術として、下記特許文献１には、光学活性アルコール類の不斉合成法が開示されている。また、この他にも、ラセミ体の光学分割法、生化学的方法、キラルなカラムによる直接分離法等が知られている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開昭５４−００５９６３号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、光学活性置換テトラヒドロフラン誘導体に関しては、従来公知の方法によって得ようとする試みは、いずれも成功しなかった。
【０００５】
光学活性置換テトラヒドロフラン誘導体を有する光学活性環状エーテル化合物は、天然物・医薬品・その他機能性材料として多岐にわたり注目を集めているが、この簡便な合成法は、未だ確立されていない。特に、２−置換−５−置換メチルテトラヒドロフラン誘導体は、様々な置換テトラヒドロフラン誘導体へと網羅的に誘導できる優れた合成中間体であるにも拘らず、この不斉合成は達成されていない。
【０００６】
本発明は、上記課題に鑑みてなされたものであり、置換テトラヒドロフラン誘導体、特に２−置換−５−置換メチルテトラヒドロフラン誘導体の不斉合成を達成する合成方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記課題を解決するべく鋭意検討を行った結果、臭化物イオンの酸素酸化による光学活性アルコールの触媒的ブロモエーテル化反応により光学活性置換テトラヒドロフラン誘導体を合成できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
本発明の一つの観点によれば、上記課題を解決するために、光学活性アルコールを臭化物イオンの酸素酸化によるブロモエーテル化反応により光学活性置換テトラヒドロフラン誘導体を合成するものである。
【０００９】
さらに、光学活性アルコールが、光学活性アルケニルアルコールであると望ましい。
【００１０】
さらに、光学活性アルケニルアルコールが、光学活性ペンテニルアルコールであると望ましい。
【００１１】
さらに、光学活性置換テトラヒドロフラン誘導体が、光学活性２−置換−５−置換メチルテトラヒドロフラン誘導体であると望ましい。
【００１２】
さらに、光学活性２−置換−５−置換メチルテトラヒドロフラン誘導体の置換メチルが、ＣＨ２Ｂｒ、ＣＨ２Ｎ又はＣＨ２Ｏであると望ましい。
【００１３】
さらに、ブテニルケトンから光学活性ルテニウム触媒を用いたエナンチオ選択的水素移動型反応を行うことで、光学活性アルコールを合成すると望ましい。
【発明の効果】
【００１４】
現在に至るまで、置換テトラヒドロフラン誘導体、特に２−置換−５−置換メチルテトラヒドロフラン誘導体の不斉合成を達成する合成方法はなかったが、本発明によれば、臭化物イオンの酸素酸化による光学活性アルコールの触媒的ブロモエーテル化反応により光学活性置換テトラヒドロフラン誘導体を合成できる利点がある。
【００１５】
また、臭化物イオンの酸素酸化による触媒的ブロモエーテル化反応は、有機反応後の有機廃棄物を全く出さない点、危険な酸化剤を用いない点等から環境調和に優れており、さらに安価な試薬のみを用いているので、低価格で実用的な合成法として利用出来る利点もある。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
以下、本発明の実施形態について説明する。本発明の範囲はこれらの説明に拘束されることはなく、以下の例示以外についても、本発明の趣旨を損なわない範囲で適宜変更し実施することができる。
【００１７】
有機化合物において官能基の選択的形成は、目的化合物を効率的に生成するために重要な事項である。そして、臭化物イオンの酸素酸化による変換は環境調和型で実用的な方法として注目されてきたが、酸化された臭素は、求電子付加反応、ラジカル反応などを促進するカチオン的およびラジカル的性質を有するため、有機化合物に複数の反応を起こす。その反応形態の一例を一般式＜化１＞に示す。
【化１】
2020132543.tif 000002
【００１８】
第一の反応形態として、臭素と酸化剤を用いたアルコールの酸化反応が報告されている（一般式＜化１＞上段）。第二の反応形態として、アルケンへの求電子付加反応として、ジブロモ化および酸素求核種の付加によるオキシブロモ化が、臭素分子により簡単に進行する（一般式＜化１＞中段）。このような様々な副反応が起こりうる臭化物イオンの酸素酸化による変換において、分子内ブロモ環化は挑戦的な課題である。（一般式＜化１＞下段）。
【００１９】
光学活性２−置換−５−置換メチルテトラヒドロフラン誘導体は、天然物および生理活性物質において重要な構造である。そして、置換ペンテニルアルコールの分子内ブロモエーテル化は、２−置換−５−置換メチルテトラヒドロフラン誘導体骨格を構築するのに極めて有用である。しかしながら、高い光学純度を有する化合物を与える不斉分子内ブロモエーテル化はこれまで確立されていない。
【００２０】
本発明者らは、ブテニルケトンのエナンチオ選択的還元およびそれに続く臭化物イオンの酸素酸化による光学活性ペンテニルアルコールの分子内ブロモエーテル化により、光学活性置換テトラヒドロフラン誘導体を効率的に生成できることを見出した。その反応形態を一般式＜化２＞に示す。
【化２】
2020132543.tif 000003
【００２１】
そして、本発明で合成された光学活性置換テトラヒドロフラン誘導体は、一般式＜化３＞で表されるものより構成された。
【化３】
2020132543.tif 000004
【００２２】
式中、Ｒ１で示される官能基としては、（置換）フェニル基、ナフチル基、アルキニル基等が挙げられる。また、Ｒ２は、水素又や官能基であり、官能基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等のアルキル基が挙げられる。さらに、式中において、ブロモメチル（ＣＨ２Ｂｒ）に代えて、ＣＨ２Ｎ又はＣＨ２Ｏ等も置換できる。
【実施例】
【００２３】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
【００２４】
本発明者らは、ブテニルケトンのエナンチオ選択的還元のための光学活性ルテニウム触媒によるエナンチオ選択的水素移動型反応に焦点を当て、３−ブテニルフェニルケトン（１ａ）の反応でルテニウム触媒の検討を行った。一般式＜化４＞に反応式と、検討した３種類のルテニウム触媒を示しておく。また、各触媒に対する収率、エナンチオマー過剰率等の検討結果を＜表１＞に示しておく。
【化４】
2020132543.tif 000005
【表１】
2020132543.tif 000006
【００２５】
室温で、光学活性ルテニウム触媒として、ＲｕＣｌ［（Ｓ,Ｓ）-Ｔｓｄｐｅｎ］（ｐ-ｃｙｍｅｎｅ） （（Ｓ,Ｓ）-Ａ）をギ酸／トリエチルアミン中で３−ブテニルフェニルケトン（１ａ）と反応させたところ、目的のアルコール（（Ｓ）−２ａ）が収率５６％、エナンチオマー過剰率９４％ ｅｅで得られ、３７％の３−ブテニルフェニルケトン（１ａ）が回収された（条件１）。また、テザー型ルテニウム触媒（（Ｓ,Ｓ）-Ｂおよび（Ｓ,Ｓ）-Ｃ）を室温で用いた時、目的のアルコール（（Ｓ）−２ａ）の収率とエナンチオマー過剰率が向上し、副生成物を生成しなかった（条件３、条件５）。しかしながら、３種類のルテニウム触媒の６０℃での反応は反応性を向上させたものの、末端アルケンが異性化した副生成物を発生した（条件２、条件４、条件６）。また、３−ブテニルフェニルケトン（１ａ）の１ｍｍｏｌスケールによるエナンチオ選択的水素移動型反応もまた目的のアルコール（（Ｓ）−２ａ）を収率９４％、エナンチオマー過剰率９７％ ｅｅで得られた（条件７）。
【００２６】
以上の結果、特に条件７が、エナンチオマー過剰率が高く、副生成物が生成しないことを確認した。
【００２７】
エナンチオ選択的水素移動型反応の基質検討のために、ブテニルケトン類を最適条件（＜表１＞の条件７）で反応させた。その反応形態を一般式＜化５＞に示しておく。また、各種のブテニルケトン類を反応させて、各種のアルコールを得た場合の収率、エナンチオマー過剰率の検討結果を＜表２＞に示しておく。
【化５】
2020132543.tif 000007
【表２】
2020132543.tif 000008
【００２８】
電子供与基および電子求引基を持つ１置換フェニルブテニルケトン(１ｂ-１ｊ)、２置換フェニルブテニルケトン（１ｋ）は、優れた収率（９０％−９９％）で、９０％ ｅｅ−９８％ ｅｅのエナンチオマー過剰率で対応するアルコール(２ｂ-２ｋ)を得た。しかしながら、３置換フェニルブテニルケトン（２ｌ）はほぼ反応しなかった。また、１−ナフチル基（１ｍ）、ベンゾチオフェン（１ｎ）、２置換アルケン（１ｏ）、アルキニル基を持つ基質（１ｐ）もまた優れた収率かつ高いエナンチオマー過剰率で光学活性アルコールを得た(２ｍ−２ｐ)。さらに、飽和炭化水素鎖を持つケトン（１ｑ）は高収率であるが低いエナンチオマー過剰率で目的物（２ｑ）を得た。
【００２９】
以上の結果、ブテニルケトン類から光学活性ルテニウム触媒を用いたエナンチオ選択的水素移動型反応を行うことで、光学活性アルコールを合成できることを確認した。
【００３０】
次に、発明者らは置換テトラヒドロフラン誘導体の不斉合成に展開するために、ラセミ体のアルコール（ｒａｃ−２ａ）のブロモエーテル化における添加剤および溶媒の検討を行った。一般式＜化６＞に反応式を示しておく。また、各溶媒に対する収率等の検討結果を＜表３＞に示しておく。
【化６】
2020132543.tif 000009
【表３】
2020132543.tif 000010
【００３１】
アセトニトリル（ＭｅＣＮ）中でのアルコール（ｒａｃ−２ａ）のブロモエーテル化は８０％の収率で光学活性置換テトラヒドロフラン誘導体（ｒａｃ−５ａ）を得た（条件１）。溶媒としてジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）を用いた時、少量の副生成物を伴って光学活性置換テトラヒドロフラン誘導体（ｒａｃ−５ａ）を４６％の収率で得た。これは反応の化学選択性の高さを示している（条件４）。他の溶媒は光学活性置換テトラヒドロフラン誘導体（ｒａｃ−５ａ）の収率を向上させなかった（条件２、条件３、条件５）。さらなる反応条件の検討結果（条件６−１０）により、最適条件（条件９）は、添加剤としてＭｇ（ＯＴｆ）２を２０ｍｏｌ％加え、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）とジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）の１：１混合溶媒中、酸素条件下の時と判明し、光学活性置換テトラヒドロフラン誘導体（ｒａｃ−５ａ）を９１％の収率で得ることができた。
【００３２】
さらに、発明者らは、臭化物イオンの酸素酸化による光学活性置換ペンテニルアルコールの光学活性ブロモエーテル化における基質検討を行った。その反応形態を一般式＜化７＞に示しておく。また、各種のアルコール類を反応させて、各種の光学活性ブロモメチルテトラヒドロフラン誘導体を得た場合の収率、エナンチオマー過剰率等の検討結果を＜表４＞に示しておく。
【化７】
2020132543.tif 000011
【表４】
2020132543.tif 000012
【００３３】
無置換アルコール（２ａ）、ｐ−置換基にＣｌ（２ｄ）、Ｂｒ（２ｅ）、ＣＦ３（２ｆ）をもつアルコール、ｍ−置換アルコール（２ｈ、２ｉ）およびｏ−置換アルコール（２ｊ）はブロモエーテル化に用いたところ、光学活性ブロモメチルテトラヒドロフラン誘導体（５ａ、５ｄ、５ｅ、５ｆ、５ｈ、５ｉ、５ｊ）を高収率（８１−９２％）かつトランス選択的（ｄｒ＝６７：３３−７２：２８）でエナンチオマー過剰率を損なうことなく得ることができた。ｐ-Ｍｅ（２ｂ）、ｐ-Ｆ（２ｃ）、ｍ−ｄｉＭｅ（２ｋ）、１−ナフチル（２ｍ）を持つ基質についてはＮａＮＯ２／Ｍｇ（ＯＴｆ）２／ａｐ.ＨＢｒ、酸素雰囲気下で目的物を８１−９２％ ｅｅで得ることができ、若干のラセミ化が示された。特に、ｐ−ＭｅＯフェニル（２ｇ）とベンゾチオフェン（２ｎ）といった電子豊富なアリル基を持つ基質の反応においては、生成物５ｇ、５ｎの顕著なラセミ化が起こったことが観測された（２−６４％ ｅｅ）。９６％ｅｅのアルキニルアルコール（２ｐ）もまたブロモエーテル化により、対応する生成物（５ｐ）を８７％の収率かつ満足するエナンチオ選択性で得られた。ラセミ体の３置換フェニルアルコール（２ｌ）および飽和炭化水素アルコール（２ｑ）のブロモエーテル化は目的物（５ｌ、５ｑ）を高収率（７５％および８４％）でトランス選択的に（ｄｒ＝７９：２１、７０：３０）与えた。
【００３４】
次に、ブロモエーテル化におけるラセミ化の機構を明らかにするために、発明者らは反応機構に関する実験を行った。実験に用いた反応形態を一般式＜化８＞に示しておく。
【化８】
2020132543.tif 000013
【００３５】
Ｎ-ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）存在下で、２ｇのブロモエーテル化は目的物５ｇを９７％収率で得たが、エナンチオマー過剰率は低かった（３９％ ｅｅ／４０％ ｅｅ）（式１）。２ｇを臭化水素酸で処理すると、２ｇが１％ ｅｅ及び低収率（２４％）で回収され、多くの副生成物が生成された（式２）。一般式＜化８＞の結果に基づき、発明者らは、この反応における基質のラセミ化は、臭素ラジカルまたは酸条件におけるプロトンによって引き起こされると推測した。
【００３６】
発明者らは、機構解析に基づき、アルコールのラセミ化を含む、臭化物イオンの酸素酸化による光学活性アルケニルアルコールのブロモエーテル化の反応機構を推測した。その反応機構を一般式＜化９＞に示しておく。
【化９】
2020132543.tif 000014
【００３７】
ＮａＮＯ２と酸素を用いた臭化物イオンの酸素酸化はＢｒ２を生成し、それは系中でブロモカチオンまたはブロモラジカルとして作用する。ブロモカチオン種は分子内環化を促進するためにアルケンのπ電子と反応する。このアルケンの求電子付加は起こりやすく、環化生成物は高いエナンチオマー過剰率を有する（pathＡ）。一方で、ブロモラジカルは基質のベンジル位から水素原子を引き抜いてベンジルラジカル中間体を形成し、これはすぐに基質のラセミ化を促進する（pathＢ）。ｐ−ＭｅＯフェニル基を持つ、強い共鳴効果を持つ基質のベンジル位水素原子の協奏的引き抜きはブロモ環化より優先され、低光学純度の生成物を与える。加えて、これらの基質のラセミ化は酸条件による脱水によってベンジルカチオン中間体を形成する経路でも可能である（pathＣ）。
【００３８】
最後に、３−ブテニルフェニルケトン１ａを出発物質とするエナンチオ選択的水素移動とブロモエーテル化を経由する光学活性２−置換−５−ブロモメチルテトラヒドロフラン誘導体５ａのワンポット合成を調査した。その反応形態を一般式＜化１０＞に示しておく。
【化１０】
2020132543.tif 000015
【００３９】
３−ブテニルフェニルケトン１ａの（Ｓ,Ｓ）-Ｔｓ- ＤＥＮＥＢ触媒によるエナンチオ選択的水素移動型反応の後、混合生成物を蒸発させてギ酸とトリエチルアミンを除去し、前述の条件下で臭化物イオンの酸素酸化によるブロモエーテル化を行ったところ、目的物５ａを７２％の収率かつ高エナンチオ選択性（９７％ ｅｅ／９７％ ｅｅ）で得られた。
【００４０】
光学活性ブロモエーテル化生成物の合成的有用性を示すため、発明者らは単純な炭素−ヘテロ原子結合生成により含ヘテロ原子化合物を生成する反応を用いて、光学活性２−置換−５−ブロモメチルテトラヒドロフラン誘導体５ａの誘導化を調査した。調査結果を＜化１１＞に示しておく。
【化１１】
2020132543.tif 000016
【００４１】
安息香酸ナトリウムを酸素求核種として、フタルイミドカリウムを窒素求核種としてジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中、８０ ℃で光学活性２−置換−５−ブロモメチルテトラヒドロフラン誘導体５ａをそれぞれ処理したところ、目的物６ａおよび７ａを高収率かつジアステレオマー比、エナンチオマー過剰率を損なうことなく得ることができた。
【００４２】
本実施例の効果は、次のとおりである。
（１）現在に至るまで、置換テトラヒドロフラン誘導体、特に２−置換−５−置換メチルテトラヒドロフラン誘導体の不斉合成を達成する合成方法はなかったが、本発明によれば、臭化物イオンの酸素酸化による光学活性アルコールの触媒的ブロモエーテル化反応により光学活性置換テトラヒドロフラン誘導体を合成できる利点がある。
（２）臭化物イオンの酸素酸化による触媒的ブロモエーテル化反応は、有機反応後の有機廃棄物を全く出さない点、危険な酸化剤を用いない点等から環境調和に優れており、さらに安価な試薬のみを用いているので、低価格で実用的な合成法として利用出来る利点もある。
【産業上の利用可能性】
【００４３】
本発明は、生物活性化合物や有機合成に必要な不斉素子等の機能性分子の中間体として利用が期待される新規な光学活性置換テトラヒドロフラン誘導体の合成方法として産業上利用可能である。