(57)【要約】      （修正有）【課題】用量または投与の薬物動態を有利に最適化することができる（例えば、再現性や有効性などにおいて）、タンパク質の無針皮下投与法を提供する。【解決手段】ヒトまたは動物に対するタンパク質の無針皮下投与で使用する、タンパク質送達装置であって、ノズル（１）、チャンバ（２）、ピストン（３）、アクチュエータ（４）、および駆動装置（５）から成るユニットを備える。駆動装置（５）には、ばね駆動、ガス駆動、または火薬駆動を適用することができる。【選択図】図１
2020110606.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトまたは動物に対するタンパク質の無針皮下投与で使用する、ノズル（１）、チャンバ（２）、ピストン（３）、アクチュエータ（４）、および駆動装置（５）から成るユニットを備えたタンパク質送達装置。
【請求項２】
チャンバにタンパク質が内包された、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
ノズル（１）に向かう開口部の先端に輻射形テーパ（７）を有する円筒形チャンバが取り付けられた、請求項１または２に記載の装置。
【請求項４】
テーパが漏斗形状であって、テーパの長さが４〜７ｍｍである、請求項３に記載の装置。
【請求項５】
チャンバ（２）のチャンバ壁（８）が、プラスチック、具体的には熱可塑性プラスチックから成る、前記請求項のいずれか一項に記載の装置。
【請求項６】
チャンバ（２）のチャンバ壁（８）が、プラスチック、すなわち、シクロオレフィンコポリマー（ＣＯＣ）から成る、前記請求項のいずれか一項に記載の装置。
【請求項７】
皮膚表面に対して垂直に行われる無針皮下投与を特徴とする、前記請求項のいずれか一項に記載の装置。
【請求項８】
駆動装置が、ばね駆動、ガス駆動、または火薬駆動であることを特徴とする、前記請求項のいずれか一項に記載の装置。
【請求項９】
タンパク質、中でも化学的に改変されている可能性のあるタンパク質が以下の群から選択されているところの、前記請求項のいずれか一項に記載の装置：薬物、治療薬、組換えタンパク、抗体、具体的にはモノクローナル抗体またはポリクローナル抗体、抗原、成長因子、ホルモン、酵素、阻害剤／受容体拮抗薬、凝固因子、ワクチン、および／またはサイトカイン、タンパク質溶液またはタンパク質溶解物。
【請求項１０】
ノズル（１）に向かう開口部先端に輻射形テーパ（７）を有する円筒形チャンバが取り付けられた、および／または、チャンバ（２）のチャンバ壁（８）が、プラスチック、具体的にはシクロオレフィンコポリマー（ＣＯＣ）のような熱可塑性プラスチックから成る、ノズル（１）、チャンバ（２）、ピストン（３）、アクチュエータ（４）、および駆動装置（５）から成るユニットを備えたタンパク質送達装置。
【請求項１１】
ヒトまたは動物へのタンパク質の無針皮下投与で使用するタンパク質、および、ノズル（１）、チャンバ（２）、ピストン（３）、アクチュエータ（４）、および駆動装置（５）から作られたユニットを備えた装置で構成される手段。
【請求項１２】
ノズル（１）に向かう開口部先端に輻射形テーパ（７）を有する円筒形チャンバが取り付けられた、および／または、チャンバ（２）のチャンバ壁（８）が、プラスチック、具体的にはシクロオレフィンコポリマー（ＣＯＣ）のような熱可塑性プラスチックから成る装置であって、ヒトまたは動物へのタンパク質の無針皮下投与で使用するタンパク質、および、ノズル（１）、チャンバ（２）、ピストン（３）、アクチュエータ（４）、および駆動装置（５）から作られたユニットを備えた装置で構成される、請求項１１に記載の手段。
【請求項１３】
ノズル（１）に向かう開口部先端に、輻射形テーパ（７）を有する円筒形チャンバが取り付けられた装置であって、テーパが漏斗形状でその長さが４〜７ｍｍである、ヒトまたは動物へのタンパク質の無針皮下投与で使用するタンパク質、および、ノズル（１）、チャンバ（２）、ピストン（３）、アクチュエータ（４）、および駆動装置（５）から作られたユニットを備えた装置で構成される、請求項１１に記載の手段。
【請求項１４】
ノズル（１）に向かう開口部先端に輻射形テーパ（７）を有する円筒形チャンバが取り付けられ、チャンバ（２）のチャンバ壁（８）が、プラスチック、すなわちシクロオレフィンコポリマー（ＣＯＣ）から成る装置であって、ヒトまたは動物へのタンパク質の無針皮下投与で使用するタンパク質、および、ノズル（１）、チャンバ（２）、ピストン（３）、アクチュエータ（４）、および駆動装置（５）から作られたユニットを備えた装置で構成される、請求項１１に記載の手段。
【請求項１５】
タンパク質がアダリムマブであって、ヒトまたは動物へのタンパク質の無針皮下投与で使用するタンパク質、および、ノズル（１）、チャンバ（２）、ピストン（３）、アクチュエータ（４）、および駆動装置（５）から作られたユニットを備えた装置で構成される、請求項１１から請求項１４のいずれか一項に記載の手段。
【請求項１６】
無針皮下投与の装置が、取り外し可能なキャップ（６）を用いて準備されるものである、前記請求項のいずれか一項に記載の装置を含む使い捨てのシステム。
【請求項１７】
ａ）  ノズル（１）、チャンバ（２）、ピストン（３）、アクチュエータ（４）、および駆動装置（５）からなるユニットを備えたタンパク質送達装置が皮膚表面近く、または表面上に配置されること、
ｂ）［このタンパク質の送達装置は、］  選択的に、皮膚表面に垂直に置かれること、
ｃ）アクチュエータがトリガされた後、［このタンパク質送達装置は、］  少なくとも１０秒間、皮膚表面上に保持されることを特徴とする、ヒトまたは動物に対するタンパク質の無針皮下投与のプロセス。
【請求項１８】
ヒトおよび動物に対するタンパク質の無針皮下投与のための、ノズル（１）、チャンバ（２）、ピストン（３）、アクチュエータ（４）、駆動装置（５）から成るユニットを含むタンパク質送達装置の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の詳細な説明
本発明は、ノズル、チャンバ、ピストン、アクチュエータ、および駆動装置から成るユニット、および対応するプロセス、およびその使用で構成される、タンパク質送達装置の手段による、ヒトおよび動物に対するタンパク質の無針皮下投与に関する。  
【０００２】
ヒトや動物へのタンパク質投与は特別な課題を提示する。このことから、タンパク質は通常、非無針手段（例えば注射器またはこれに類似した装置）を用いて皮下経路を介して投与される。とりわけ、治療用タンパク質は、経皮経路を介して投与される場合には、皮膚自身のタンパク質を通過しなければならない。しかしながら、タンパク質、特に組み換えタンパクは、医薬品としての重要性が増すと考えられている。具体的には、これらのタンパク質は、成長因子、抗体、ホルモン、酵素、阻害剤・受容体拮抗薬、凝固因子、およびサイトカインなどの活性成分に関するものである。
【０００３】
タンパク質（特に組み換えタンパク）に基づく活性成分は、今日、以下のような適応症または治療理由に対し日常的に使用されている。
抗血栓薬、喘息、呼吸器感染症、抗原性薬剤、貧血（エポエチン）、血液疾患、糖尿病（インスリン）、生殖能力障害、BおよびC型肝炎（PEGインターフェロンアルファ-2a/2b
）、骨折、がん、黄斑変性症（ARMD）、嚢胞性線維症（ドルナーゼアルファ）、多発性硬化症（ナタリズマブ）、骨粗鬆症（テリパラチド）、発作性夜間血色素尿症、リウマチ（インフリキシマブ/アダリムマブ）、粘膜炎（パリフェルミン）、乾癬、敗血症（ドロト
レコギンアルファ）、代謝性疾患、移植（バシリキシマブ）、成長障害/末端肥大症（ソ
マトロピン/ペグビソマント）、成長障害/小人症（ソマトロピン）、および創傷治癒（ベカプレルミン）。
【０００４】
ヨーロッパでは、現時点で150以上の遺伝子組み換え技術を用いた治療薬、特に組換え
タンパクが承認されている。
【０００５】
しかしながら、重大なことは、組換えタンパクが細菌（例えば大腸菌）などの宿主を使用して生成される場合、そのようなタンパク質には、天然のタンパク質と違って、例えばグリコシル化などの処理が行われないことである。それゆえに、これらの組み換えタンパクは、通常、対応する本物のタンパク質とは機能的に同一なだけであって、構造的には同一でない。
【０００６】
ほぼ同様のグリコシル化パターンは、ベビーハムスター腎臓細胞（BHK細胞）、チャイ
ニーズハムスター卵巣細胞（CHO細胞）、またはヒト線維芽細胞のような、十分に確立さ
れた細胞株を用いて生成されるタンパク質に対して得られる。
【０００７】
これは、例えば治療用タンパク質に対して、それらの生産にも、また剤形や用量においても、強い規制要件が存在することを意味する。
【０００８】
さらに、特に機能を決定するタンパク質の三次的および四次的構造が保存され、投与による影響が及ばないこと、または、大部分が保存され続けることが保証されなければならない。
【０００９】
従って、タンパク質、特に組み換えタンパクまたは治療用タンパク質の機能を維持するために、また十分な薬効および安全性に関して、使用される薬物の、高い品質を維持でき
る投与法の、新しい形態を提供することが不可欠である。
【００１０】
従来技術では、タンパク質の非無針皮下投与が説明されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
このように、例えば、用量または投与の薬物動態を有利に最適化することができる（例えば、再現性や有効性などにおいて）、新しい革新的な投与法への差し迫ったニーズが引き続き存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
今、その目的に非常に適した、ノズル、チャンバ、ピストン、アクチュエータ、および駆動装置を含むユニットから成るタンパク質送達装置を用いた、ヒトおよび動物へのタンパク質の無針皮下投与という驚くべき発見がなされた。
【００１３】
特に好ましい実施形態においては、無針皮下投与は皮膚面に対して接線方向ではなく垂直に行う。
【００１４】
よって、本発明は、ヒトまたは動物への（タンパク質の）無針皮下投与における使用のための、ノズル、チャンバ、ピストン、アクチュエータ、駆動装置を備えたユニットで構成される、タンパク質送達装置に関する。
【００１５】
別の好ましい実施形態では、装置が使い捨てシステムとして設計され、それによって一回のみの使用が可能である。そのため、投与されるタンパク質は既にチャンバ内に供給されている。これを達成するために、チャンバにタンパク質を充填したり、例えば通常のスナップ装置を用いて、装置（アプリケータとも呼ばれる）内で日常的にタンパク質を調製することができる。
【００１６】
チャンバは、タンパク質溶液またはタンパク質溶融物の形態で投与されるタンパク質を内包することができる。
【００１７】
例えば、タンパク質溶液またはタンパク質の溶融物は、水性緩衝液やその他通常の添加剤および賦形剤を含有できる。
【００１８】
このようなタンパク質溶液は、例えば治療用タンパク質、特にワクチンに必要なタンパク質、液体媒質、および多糖類からなる製剤を含むことができる。
【００１９】
ポリマー溶液であるこのようなシステムは、非ニュートン性流体として、流体力学的に説明できること、またレオロジーの科学の主題である特殊な流動挙動を持つことが知られている (H. Pleiner, M. Liu, H.R. Brand, Rheol. Acta 39, 560 (2000))。したがって
、溶液は、タンパク質濃度に応じて特別な流動学的挙動（ダイラタンシー、レオペクシー、乱流等）を示す。顕微鏡的には、タンパク質濃度が上昇するにつれて溶液の粘度が増加（流動性が低下）するが、これはせん断応力がその一因である。最後に、タンパク質の分子平面内のせん断応力は、特定の圧力および温度で、タンパク質濃度に応じて一次、二次、三次、四次構造に起因すべきである（例えばハギンス係数などに影響を及ぼす、折り畳み、網状構造、コイルなど）。
【００２０】
また、驚くべきことに、ノズルに向かって開口する輻射形のテーパを先端に有する円筒状のチャンバは、ポリマー溶液である前述のタンパク質溶液のせん断速度に応じて、せん断減粘性を最適化することが発見された。これは、重要な治療用タンパク質が大幅にその
有効性を維持できるようにし、またタンパク質の投与を質的に穏やかに行うことができるようにするものである。その結果、本発明により、無針皮下投与用タンパク質のための最適化されたチャンバの実現が可能となった。
【００２１】
図3、4a、および4bは、ノズルに向かって開口する輻射形のテーパを先端に有する、そ
のような円筒状のチャンバの例を示す。１つの好ましい実施形態では、テーパが漏斗状である。例えば、4〜7ミリメートルの直径を有する円筒形のチャンバは、4〜7ミリメートルの長さのテーパ形状または漏斗形状を有する（図4aを参照）。  
【００２２】
従って、本発明は、ノズル、チャンバ、ピストン、アクチュエータ、および駆動装置からなるユニットを含むタンパク質送達装置のほか、ヒトまたは動物に対する（タンパク質の）無針皮下投与での使用、またノズル内に開口する輻射形テーパを先端に有する円筒状のチャンバを備える装置に関する。
【００２３】
別の好ましい実施形態では、チャンバ、またはチャンバの壁は、不活性材料、好ましくはプラスチック、具体的には、優れた熱可塑性の流動性、高い剛性、強度、および硬度を有することによって、シクロオレフィンコポリマー（COC）、特にTopas（登録商標）など、タンパク質に対して生成する摩擦力が小さい熱可塑性物質のプラスチックから成ることである。加えて、COCはタンパク質に対して高い生体適合性を有利に有する。
【００２４】
前述の本発明の方法（チャンバの形状や材質）はまた、使用中、または投与中のチャンバーの破裂を有利に防ぐ。
【００２５】
従って、本発明の別の態様は、タンパク質、具体的にはタンパク質溶液を包含するチャンバに関するものであり、具体的には熱可塑性物質のプラスチック、好ましくはシクロオレフィンコポリマー(COC)、特に好ましくはTopas（登録商標）から成る、または作られているチャンバに関する。このチャンバは、例えば射出成形法により製造することができる。
【００２６】
別の好ましい実施形態では、キャップを除去することによって、直ちに無針皮下投与のために装置が用意されることである。
【００２７】
本発明者らは、無針皮下投与によって投与されたタンパク質が、驚くほど高いプラズマ値を生成することを示すことができた。本発明の本質的な側面は、投与されたタンパク質が、その特異的効果に貢献している機能性を維持することであり、これによって本発明の投与が、例えばタンパク質をベースにした薬物に最も高く適していることである。これは、用量の再現を可能にし、また患者の安全性向上を可能にする。加えて、薬物動態を向上させる。
【００２８】
別の好ましい実施形態では、例えば本出願人によって、DE10 2008 063 519 A1、DE 10 2007 004 211 A1、DE10 2007 018 868 A1、またはDE10 2007 032 464 A1に記載されてい
るようなばね式駆動装置、または、例えばEP 1 125 593 B1またはEP 1 243 281 B1に記載されているようなガス式駆動装置、または、EP 1 292 344 B1に記載されているような火
薬式駆動装置から成る駆動装置である。
【００２９】
別の好ましい実施形態では、チャンバの先端閉口部に、例えばDE 20 2008 017 814 U1
に記載されているように、少なくとも1つ以上のノズル、あるいはマルチホールシステム
を有する。適しているノズルは、例えば入口と出口を有する中空体に実装することができる。その直径は、例えば0.1〜1mmである。
【００３０】
チャンバの容積は、チャンバの内径が異なることを考慮し、好ましくは、0.1 mLから約2.0 mLである。
【００３１】
チャンバは、投与されるタンパク質を内包するのに適している。
【００３２】
本発明の文脈において、「タンパク質」とは、例えばグリコシル化、アルキル化等により化学的に改変されている可能性のあるポリペプチドと理解される。タンパク質はまた、薬物または治療薬であり得る。さらに好ましいたんぱく質は、具体的にはモノクローナルまたはポリクローナル抗体、抗原、または1つ以上のエピトープを有するタンパク質であ
る抗原などの組換えタンパクである。タンパク質はまた、タンパク質溶液またはタンパク質溶解物（ポリマー溶融物に相当する）のいずれかの形態で、例えば成長因子、抗体、ホルモン、酵素、阻害剤/受容体拮抗薬、凝固因子、ワクチン、およびサイトカインを含む
がこれらに限定されない生化学的機能によって定義される。また、一つまたは複数の同一もしくは異なるタンパク質が存在する可能性もある。またそのタンパク質は、50種類以上のアミノ酸、特に100種類以上のアミノ酸、および/または1キロダルトン以上、特に10キ
ロダルトン以上の分子量を有することが好ましい。
【００３３】
「無針」という用語は、組織（皮膚）に針を挿入する必要がなく、広い意味で、本発明装置が針を使用せずに注入に適していることを意味する。「注射針を使わない」注射は、同義語として使用することができる。
【００３４】
「無針皮下投与」という用語は、タンパク質が非経口または経皮経路を通じて投与されること、またこの投与が皮下組織に影響するということを意味する。この皮下組織は、皮膚の直下の結合組織および脂肪組織で本質的に構成される。本発明によれば、投与されたタンパク質が血流に入り、それが血漿中で検出できることが重要である。
【００３５】
本発明はまた、ヒトまたは動物に対するタンパク質の無針皮下投与の以下のように行われるプロセスに関する。a)ノズル、チャンバ、ピストン、アクチュエータ、駆動装置からなるユニットを備えたタンパク質送達装置が皮膚表面近く、または表面上に配置される。b）このタンパク質の送達装置は、必要に応じて、皮膚表面に垂直に置かれる。C）アクチュエータがトリガされた後、このタンパク質送達装置は、少なくとも10秒間、皮膚表面上に保持される。このプロセスは、さらに、本発明装置の試作実施形態の1つに基づいて設
計することができる。
【００３６】
また、本発明は、ヒトまたは動物へのタンパク質の無針皮下投与のための、ノズル、チャンバ、ピストン、アクチュエータ、駆動装置からなるユニットを含むタンパク質送達装置の使用にも関する。この使用はさらに、本発明の装置または本発明の方法の原型実施形態の一つに基づいて設計することができる。
【００３７】
また、本発明は、ノズル、チャンバー、ピストン、アクチュエータ、および駆動装置からなるユニットで構成される装置を擁した、ヒトまたは動物へのタンパク質の無針皮下投与で使用するタンパク質を含む手段に関する。この手段は、さらに、本発明の装置または本発明の方法の原型実施形態の一つに従って設計することができる。
【００３８】
以下の実施例および図表は、本発明を詳細に説明するために役立つものであるが、これにより本発明の適用範囲が限定されるものではない。
【実施例１】
【００３９】
無針投与システム（アプリケータとも呼ばれる）に、アダリムマブ0.5mL（Humira（登
録商標）40ミリグラム/0.8 mL）を充填する。各投与では、皮下にアダリムマブ25mgが注
入される。承認された動物モデルとして豚が使用される。
【００４０】
血液サンプル（EDTA血漿サンプル200μL）を時間間隔をあけて採血し、室温で15分間、2,500gで遠心分離する。データは、WinNonlin7（Pharsight Corp., Mountain View, CA, USA）を用いて薬物動態学的に分析され、AUC値が推定され、線形台形法で決定される。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】図1は、ノズル(1)、チャンバ(2)、ピストン(3)、アクチュエータ(4)、および駆動装置(5)からなる本発明の装置一例を、取り外し可能なキャップ(6)とともに示している。
【図２】図2は、実施例１からのアダリムマブの血漿中濃度（ng/mL）のプロット対、同量/同用量から開始した無針皮下投与（三角と「NFI」の表示で印がされたライン）と、非無針皮下投与（長方形と「Inj」の表示で印がされたライン）を比較した日数単位の時間（d）を示している。無針皮下投与後の血漿中濃度の驚くほど高い値を、はっきりと見ることができる。
【図３】図3は、ノズルに向かう開口部の先端に輻射形テーパ（7）を有する円筒状チャンバを示している細部の縦断面図である。
【図４ａ】図4aは、ノズルに向かう開口部の先端に輻射形テーパ（7）を有する円筒形チャンバを示している図3の、細部の縦断面図である。
【図４ｂ】図4bは、ノズルに向かう開口部の先端に輻射形テーパ（7）を有する円筒形チャンバの断面を示す。
【符号の説明】
【００４２】
符号リスト：
図１
1ノズル
2チャンバ
3ピストン
4アクチュエータ 
5駆動装置（ばね駆動）
6取り外し可能なキャップ
7ノズルに向かうチャンバ開口部先端に取り付けられた輻射形テーパー
8チャンバ壁
【図１】
2020110606.tif 000003
【図２】
2020110606.tif 000004
【図３】
2020110606.tif 000005
【図４ａ】
2020110606.tif 000006
【図４ｂ】
2020110606.tif 000007