(57)【要約】【課題】不育症の予防又は治療剤を提供する。【解決手段】ダニ由来抗原を有効成分として含有する、不育症の予防又は治療剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ダニ由来抗原を有効成分として含有する、不育症の予防又は治療剤。
【請求項２】
皮下投与用である、請求項１に記載の予防又は治療剤。
【請求項３】
請求項１に記載の予防又は治療剤及びアジュバントを含有する、不育症の予防又は治療用医薬組成物。
【請求項４】
皮下投与用である、請求項３に記載の予防又は治療用医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、不育症の予防又は治療剤に関する。より詳細には、本発明は、不育症の予防又は治療剤、不育症の予防又は治療用医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
不育症とは、妊娠は成立するが、流産、早産、死産を繰り返して生児が得られない状態と定義される。不育症の治療法としては、アスピリン療法、ヘパリン療法、ステロイド療法等が知られている（例えば、非特許文献１を参照）。
【０００３】
ところで、ダニを原因とするアレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎等のアレルギー性疾患が知られている。これらの疾患の治療法の１つとして、ダニ由来抗原を用いた減感作療法が実用化されている。例えば特許文献１には、ダニ由来抗原を含む急速溶解性舌下錠が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２０１６−１９３９２９号公報
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Chakraborty P., et al., Aspirin and low-molecular weight heparin combination therapy effectively prevents recurrent miscarriage in hyperhomocysteinemic women., PLoS One, 8 (9), e74155, 2013.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、従来のアスピリン療法、ヘパリン療法、ステロイド療法等では、十分な不育症の治療効果が得られない場合もある。また、これらの薬剤には催奇形性の懸念もあり、出血や血小板の減少等にも注意を要する。そこで、本発明は、不育症の予防又は治療剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、以下の態様を含む。
［１］ダニ由来抗原を有効成分として含有する、不育症の予防又は治療剤。
［２］皮下投与用である、［１］に記載の予防又は治療剤。
［３］［１］に記載の予防又は治療剤及びアジュバントを含有する、不育症の予防又は治療用医薬組成物。
［４］皮下投与用である、［３］に記載の予防又は治療用医薬組成物。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、不育症の予防又は治療剤を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】実験例１における対照群の子宮の代表的な写真である。
【図２】実験例１の結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
［不育症の予防又は治療剤］
１実施形態において、本発明は、ダニ由来抗原を有効成分として含有する、不育症の予防又は治療剤を提供する。
【００１１】
本明細書において、「予防又は治療剤」とは、予防剤又は治療剤を意味する。すなわち、本発明は、不育症の予防剤を提供するものであるということもできるし、不育症の治療剤を提供するものであるということもできる。
【００１２】
また、本明細書において、「有効成分として含有する」とは、主要な活性成分として含むことを意味し、ダニ由来抗原を薬効成分として含むものであれば、その含有量は特に限定されない。
【００１３】
ヒトの習慣性流産の動物モデルとしてはＣＢＡ／Ｊ（Ｈ−２：ｋ）×ＤＢＡ／２（Ｈ−２：ｄ）の交配系が知られている。一方、ＣＢＡ／Ｊ（Ｈ−２：ｋ）×ＢＡＬＢ／ｃ（Ｈ−２：ｄ）の交配系は、流産率が低い動物モデルである。
【００１４】
実施例において後述するように、発明者は、習慣性流産モデルマウスにダニ由来抗原を投与することによって胎仔死率を有意に減少させることができることを明らかにした。したがって、本実施形態の予防又は治療剤により、不育症の予防又は治療を行うことができる。本実施形態の予防又は治療剤は、皮下投与用であることが好ましい。
【００１５】
アレルギー性疾患の原因となるダニとしては、コナヒョウヒダニ（Ｄｅｒｍａｔｏｐｈａｇｏｉｄｅｓ  ｆａｒｉｎａｅ（以下、「Ｄｅｒｆ」という場合がある。）、ヤケヒョウヒダニ（Ｄｅｒｍａｔｏｐｈａｇｏｉｄｅｓ  ｐｔｅｒｏｎｙｓｓｉｎｕｓ（以下、「Ｄｅｒｐ」という場合がある。）等が知られている。
【００１６】
これらのダニが産生する抗原（アレルゲン）の中で特に問題となるものは、その排泄物中に多く含まれ分子量約２５，０００のグループＩ（ＤｅｒＩ）と、虫体内に多く含まれ分子量約１４，０００のクループＩＩ（ＤｅｒＩＩ）と呼ばれるタンパク質である。
【００１７】
Ｄｅｒｆ由来のグループＩタンパク質及びグループＩＩタンパク質は、それぞれＤｅｒｆＩタンパク質及びＤｅｒｆＩＩタンパク質と呼ばれている。また、Ｄｅｒｐ由来のグループＩタンパク質及びグループＩＩタンパク質は、それぞれＤｅｒｐＩタンパク質及びＤｅｒｐＩＩタンパク質と呼ばれている。
【００１８】
本実施形態の予防又は治療剤において、ダニ由来抗原としては、ダニの虫体の抽出物、ダニの排泄物の抽出物、組換えＤｅｒｆＩタンパク質又はその断片、組換えＤｅｒｆＩＩタンパク質又はその断片、組換えＤｅｒｐＩタンパク質又はその断片、組換えＤｅｒｐＩＩタンパク質又はその断片、これらの混合物等を用いることができる。また、ダニは、１種を単独で用いてもよいし、２種以上を混合して用いてもよい。
【００１９】
特に、ダニアレルギー性鼻炎の減感作療法用のダニ由来抗原は、製造技術が確立されており、入手が容易であるため、本実施形態の予防又は治療剤に好適に用いることができる。
【００２０】
本実施形態の予防又は治療剤の患者への投与は、例えば、皮下投与により行うことができる。皮下投与は注射等により行うことができる。
【００２１】
本実施形態の予防又は治療剤の投与量は、患者の症状、年齢、投与方法等によって異なり、一概には決定できないが、例えば、１回あたり１０〜１００μｇ／人の有効成分（ダニ由来抗原）を１回又は複数回投与する投与スケジュールが挙げられる。
【００２２】
［不育症の予防又は治療用医薬組成物］
１実施形態において、本発明は、上述した予防又は治療剤及びアジュバントを含有する、不育症の予防又は治療用医薬組成物を提供する。すなわち、本実施形態の医薬組成物は、ダニ由来抗原及びアジュバントを含有する。
【００２３】
本明細書において、「予防又は治療用医薬組成物」とは、予防用医薬組成物又は治療用医薬組成物を意味する。すなわち、本発明は、不育症の予防用医薬組成物を提供するものであるということもできるし、不育症の治療用医薬組成物を提供するものであるということもできる。
【００２４】
本実施形態の医薬組成物は、アジュバントを含有することにより、不育症の予防又は治療効果を向上させると同時に、アナフィラキシーショックの発症を抑制することができる。
【００２５】
アジュバントとしては、通常のワクチン製剤に使用されるものと同様のものを用いることができる。より具体的には、例えば、水酸化アルミニウムゲル、フロイントの完全アジュバント、フロイントの不完全アジュバント、へモゾイン等を用いることができる。
【００２６】
本実施形態の医薬組成物は、皮下投与用であることが好ましい。本実施形態の医薬組成物は、上述した予防又は治療剤、アジュバント及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物として製剤化されていることが好ましい。医薬組成物は、例えば注射剤等の非経口的に使用される剤型であることが好ましい。
【００２７】
薬学的に許容される担体としては、通常医薬組成物の製剤に用いられるものを特に制限なく用いることができる。薬学的に許容される担体としては、例えば、精製水、酸化チタン、カルナウバロウ、合成スクワラン、クロタミトン、ゼラチン等の基材；エチルセルロース、グリセリン、メタクリル酸コポリマーＳ等の結合剤；結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ヒプロメロース等の賦形剤；アラビアゴム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ポビドン、ベンジルアルコール、酢酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム等の安定剤；マクロゴール４００、マクロゴール６０００等の可塑剤；安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール等の溶解補助剤；ゴム系粘着剤、シリコーン系粘着剤等の粘着剤等が挙げられる。
【００２８】
医薬組成物は添加剤を更に含んでいてもよい。添加剤としては、ショ糖、乳糖、サッカリン等の甘味剤；ペパーミント、ｌ−メントール等の香料；安息香酸、サリチル酸、チメロサール、フェノール等の防腐剤等が挙げられる。
【００２９】
医薬組成物は、上述したダニ由来抗原、アジュバント及び上述した薬学的に許容される担体及び添加剤を適宜組み合わせて、一般に認められた製薬実施に要求される単位用量形態で混和することによって製剤化することができる。本実施形態の医薬組成物の患者への投与は、例えば、皮下投与により行うことができる。皮下投与は注射等により行うことができる。
【００３０】
本実施形態の医薬組成物の投与量は、患者の症状、年齢、投与方法等によって異なり、一概には決定できないが、例えば、１回あたり１０〜１００μｇ／人の有効成分（ダニ由来抗原）を１回又は複数回投与する投与スケジュールが挙げられる。
【００３１】
［その他の実施形態］
１実施形態において、本発明は、ダニ由来抗原の有効量を、治療を必要とする患者に投与することを含む、不育症の予防又は治療方法を提供する。ダニ由来抗原としては、上述したものと同様のものを使用することができる。
【００３２】
１実施形態において、本発明は、不育症の予防又は治療のためのダニ由来抗原を提供する。ダニ由来抗原としては、上述したものと同様のものを使用することができる。
【００３３】
１実施形態において、本発明は、不育症の予防又は治療剤を製造するためのダニ由来抗原の使用を提供する。ダニ由来抗原としては、上述したものと同様のものを使用することができる。また、ダニ由来抗原は、上述したアジュバントと混合されて、医薬組成物として製剤化されてもよい。
【実施例】
【００３４】
以下、実施例により本発明を説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
【００３５】
［実験例１］
習慣性流産モデルである、ＤＢＡ／２（雄）マウスと交配したＣＢＡ／Ｊ（雌）マウスに、１０μｇ／匹のダニ由来抗原（ダニ（Ｄｆ）虫体抽出物、品番１０１０７、ＩＴＥＡ株式会社東京環境アレルギー研究所製）を、４００μｇ／匹のへモゾインと共に腹腔内投与した。なお、へモゾインはアジュバントである。対照群の流産雌モデルマウスには、媒体である生理食塩液を投与した。続いて、ダニ由来抗原の投与から１０〜１３日後に交配させた。
【００３６】
続いて、妊娠１４．５日目に子宮を採取して実体顕微鏡下で観察し、胎仔死部位数／着床部位数を胎仔死率として算出した。図１は、対照群の子宮の代表的な写真である。図１中、矢印は死亡吸収胎仔を示す。
【００３７】
また、図２は、胎仔死率の測定結果を示すグラフである。図２中、「対照群」は生理食塩液を投与したマウスの結果であることを示し、「ダニ由来抗原投与群」はダニ由来抗原を投与したマウスの結果であることを示す。また、図２中、「＊」は試験群に対してＰ＜０．０５で有意差が存在することを示す。
【００３８】
その結果、ダニ由来抗原投与群では対照群と比較して胎仔死率に有意な低下が認められた。この結果から、ダニ由来抗原が不育症の予防又は治療剤として有用であることが明らかとなった。
【産業上の利用可能性】
【００３９】
本発明によれば、不育症の予防又は治療剤を提供することができる。
【図１】
2020186176.tif 000002
【図２】
2020186176.tif 000003