(57)【要約】【課題】本発明は、蛋白質活性の調節不全が原因である疾患を予防または治療するための医薬として有用な、新規な標的蛋白質分解誘導化合物を提供する。【解決手段】式（Ｉ）：2020186182.tif 000058（式中、各記号は明細書中で定義した通りである）で示される化合物またはその薬理学的に許容される塩。【選択図】図１
2020186182.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2020186182.tif 000044
［式中、部分構造式：
【化２】
2020186182.tif 000045
で示される基は、式：
【化３】
2020186182.tif 000046
（式中、ｎは、０から５の整数であり、
ｎ個のＲａは、それぞれ独立して、シアノ基、ハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。
ただし、Ｒａとしてインドール環の３位に塩素原子が存在する場合には、ｎは２以上の整数である。）
で示される基を示し、
Ｒは、水素原子、アミノ基またはシアノ基を示し、
Ｘは、結合、−（ＣＨ２）１−６−、−（ＣＨ２）０−６−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−、−（ＣＨ２）０−６−ＣＯＮＲ１ａ−（ＣＨ２）０−６−、−（ＣＨ２）０−６−ＮＲ１ｂＣＯ−（ＣＨ２）０−６−、−（ＣＨ２）０−６−ＮＲ１ｃ−（ＣＨ２）０−６−、−（ＣＨ２）０−６−ＮＲ１ｄＳＯ２−（ＣＨ２）０−６−または−（ＣＨ２）０−６−ＳＯ２ＮＲ１ｅ−（ＣＨ２）０−６−
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄおよびＲ１ｅは、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。）
を示し、
Ｘ１は、結合または化学的リンカーを示し、および
Ｌは、標的指向性リガンドを示す。］
で示される化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｌが、標的蛋白質に結合することが可能である部分または結合する部分を有する基である、請求項１に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
部分構造式：
【化４】
2020186182.tif 000047
で示される基が、
【化５】
2020186182.tif 000048
（式中、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄおよびＲ２ｅは、それぞれ独立して、水素原子、シアノ基、ハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。
ただし、Ｒ２ｂが塩素原子である場合、Ｒ２ａ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄおよびＲ２ｅの少なくともいずれか１つは水素原子ではない。）
で示される基である、請求項１または２に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
化学的リンカーが、式：
−Ｑ−（ＣＨ２）ｐ２−（ＣＨ２−Ｗ−ＣＨ２）ｐ１−（ＣＨ２）ｐ３−Ｚ−
（式中、Ｑは、結合または−ＣＨ２ＣＯＮＨ−を示し、
Ｗは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−を示し、
Ｚは、結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−を示し、および
ｐ１、ｐ２およびｐ３は、それぞれ独立して、０〜１２の整数を示す。）
で示される基である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
化学的リンカーが、式：
−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｎ−（ＣＨ２）ｐ３ａ−
（式中、ｎは、０〜５の整数を示し、およびｐ３ａは０〜２の整数を示す。）
で示される基である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｌが、式：
【化６】
2020186182.tif 000049
（式中、Ｘ２は、−ＣＨ２−、−ＣＯ−または−ＣＯＮＨ−を示し、
Ａｒは、フェニル基または芳香族複素環基を示し、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい芳香環基または式：
【化７】
2020186182.tif 000050
（式中、Ｒ３ａ’は水素原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基またはパーフルオロＣ１−Ｃ３アルキル基を示し、および
Ｒ３ｂ’は、水素原子、置換されていてもよい５ないし６員複素環基を示す。）を示す。）
で示される基である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｌが、式：
【化８】
2020186182.tif 000051
で示される基である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｌが、式：
【化９】
2020186182.tif 000052
（式中、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それぞれ独立して、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ４ｃは、水素原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基または置換されていてもよいアミノ基を示し、
Ｒ４ｄは、水素原子または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、
Ｘ４は、−ＣＯ−または−ＳＯ２−を示し、
Ａ４は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキレン基、置換されていてもよいベンゼン環、置換されていてもよい芳香族複素環または置換されていてもよい非芳香族複素環を示し、および
Ｂ４は、結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレン基、−Ｏ−、−ＮＲ４−（式中、Ｒ４は、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基）または−Ｓ−を示す。）
で示される基である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｌが、式：
【化１０】
2020186182.tif 000053
または式：
【化１１】
2020186182.tif 000054
で示される基である、請求項１〜５または８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｌが、式：
【化１２】
2020186182.tif 000055
（式中、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ独立して、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ５ｃは、水素原子又は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、
Ａ５は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい芳香族複素環基または置換されていてもよい非芳香族複素環基を示し、
Ｂ５は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキレン基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキレン−オキシ基、置換されていてもよいアリーレン−オキシ基、式：−Ｎ（Ｒ６）−（式中、Ｒ６は水素原子または置換基を示す）で示される基、または式：
【化１３】
2020186182.tif 000056
（式中、Ｒ５ｄは、水素原子、シアノ基又は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。）
で示される基を示し、および
Ｘ５は、−ＣＯ−または−ＳＯ２−を示す。）
で示される基である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｌが、式：
【化１４】
2020186182.tif 000057
で示される基である、請求項１〜５または１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｘが、結合、−（ＣＨ２）１−６−、−（ＣＨ２）０−６−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−、−（ＣＨ２）０−６−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）０−６−、−（ＣＨ２）０−６−ＮＨＣＯ−（ＣＨ２）０−６−、−（ＣＨ２）０−６−ＮＨ−（ＣＨ２）０−６−、−（ＣＨ２）０−６−ＮＨＳＯ２−（ＣＨ２）０−６−または−（ＣＨ２）０−６−ＳＯ２ＮＨ−（ＣＨ２）０−６−である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｘが、結合、−ＣＯＮＨ−または−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）０−６−である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１４】
標的蛋白質が、構造、制御、ホルモン、酵素、遺伝子調節、免疫、収縮、貯蔵、輸送、およびシグナル伝達からなる群より選択される生物学的機能を有する蛋白質である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１５】
標的蛋白質が、触媒活性、アロマターゼ活性、運動活性、ヘリカーゼ活性、代謝過程（同化および異化）、抗酸化活性、蛋白質分解、生合成、キナーゼ活性、オキシドレダクターゼ活性、トランスフェラーゼ活性、ヒドロラーゼ活性、リアーゼ活性、イソメラーゼ活性、リガーゼ活性、酵素制御因子活性、シグナルトランスデューサー活性、構造分子活性、結合活性（蛋白質、脂質糖質）、受容体活性、細胞運動性、膜融合、細胞間情報伝達、生物過程の制御、発生、細胞分化、刺激応答、細胞接着、細胞死、輸送（蛋白質輸送体活性、核内輸送、イオン輸送体活性、チャネル輸送体活性、担体活性、パーミアーゼ活性、分泌活性、電子輸送体活性）、病原性、ウイルス外殻、シャペロン制御因子活性、核酸結合活性、転写制御因子活性、エピジェネティクス制御、凝集、細胞外組織化、生物発生活性、又は翻訳制御因子活性に関与する蛋白質を含む、構造蛋白質、受容体、酵素、細胞表面蛋白質、細胞の統合された機能に関係する蛋白質からなる群より選択される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｌが、標的蛋白質に結合する部分を有する基である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、蛋白質活性の調節不全が原因である疾患を予防または治療するための医薬。
【請求項１９】
有効成分として、請求項１に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を、薬学的に許容し得る担体と共に含有する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一方の末端に低分子化合物から構成されるユビキチンリガーゼ複合体の基質認識蛋白質であるＤＣＡＦ１５に結合する部分（以下、ＤＣＡＦ１５結合性リガンドという場合がある）および他方の末端に標的蛋白質に結合することが可能である部分または結合する部分（以下、標的指向性リガンドという場合がある）を有する二官能性化合物である標的蛋白質分解誘導化合物に関し、医薬の分野で有用である。
【背景技術】
【０００２】
ユビキチン−プロテアソームシステムは、標的蛋白質のユビキチン化を介して細胞内で不要となった蛋白質をＡＴＰ依存的にプロテアソームにより分解除去するシステムであり、細胞の増殖や生存、恒常性の維持等に重要な役割を果たしている。ユビキチン−プロテアソームシステムには、ユビキチン活性化酵素（Ｅ１）、ユビキチン結合酵素（Ｅ２）、およびユビキチンリガーゼ（Ｅ３）と呼ばれる複数の酵素が関与しており、これらが連続的に機能することで標的蛋白質のユビキチン化が達成される。特にユビキチンの４８番目のリジン残基を介してユビキチン鎖が連結した、いわゆるポリユビキチン化を受けた標的蛋白質はプロテアソームにより効率的に認識され分解を受ける。ヒトには２種類のユビキチン活性化酵素、約４０種類のユビキチン結合酵素、約６００種類のユビキチンリガーゼが存在すると報告されており、ユビキチンリガーゼによる基質認識は厳密に制御されていることが知られている。ユビキチンリガーゼには単体で機能するものと複合体を形成して機能するものが存在しており、特に後者では基質認識蛋白質がアダプター蛋白質を介して足場蛋白質に結合した複合体構造を取っており、この基質認識蛋白質がユビキチン化を受ける基質蛋白質を決定している。近年、数種類の蛋白質に結合する化合物（標的指向性リガンド）と基質認識蛋白質に結合する化合物を化学的に連結することで、元来ユビキチンリガーゼの基質ではない蛋白質を分解誘導できることが報告され、現在まで低分子化合物によるユビキチンリガーゼを介した選択的な蛋白質分解誘導（ケミカルノックダウン）の研究が進められて来た。
【０００３】
特許文献１は、一方の末端にユビキチンリガーゼの基質認識蛋白質であるＶＨＬに結合するＶＨＬリガンドおよび他方の末端に標的蛋白質に結合する部分を有する二官能性化合物を開示している。
【０００４】
非特許文献１は、スルホンアミド化合物をユビキチンリガーゼ複合体の基質認識蛋白質ＤＣＡＦ１５に対するリガンドとして有する二官能性化合物を開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特表２０１５−５０８４１４号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１９，６２，６９９−７２６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
前述の通り、二官能性化合物による選択的な標的蛋白質の分解誘導が研究されて来たが、適用可能な標的蛋白質の範囲や分解誘導の効果は必ずしも十分なものではなかった。従って、より有効性の高い低分子化合物を活用した二官能性化合物の研究・開発が望まれていた。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記の課題の解決のため鋭意研究の結果、本発明を完成した。本発明は、以下の通りである。
【０００９】
［１］式（Ｉ）：
【００１０】
【化１】
2020186182.tif 000003
【００１１】
［式中、部分構造式：
【００１２】
【化２】
2020186182.tif 000004
【００１３】
で示される基は、式：
【００１４】
【化３】
2020186182.tif 000005
【００１５】
（式中、ｎは、０から５の整数であり、
ｎ個のＲａは、それぞれ独立して、シアノ基、ハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。
ただし、Ｒａとしてインドール環の３位に塩素原子が存在する場合には、ｎは２以上の整数である。）
で示される基を示し、
Ｒは、水素原子、アミノ基またはシアノ基を示し、
Ｘは、結合、−（ＣＨ２）１−６−、−（ＣＨ２）０−６−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−、−（ＣＨ２）０−６−ＣＯＮＲ１ａ−（ＣＨ２）０−６−、−（ＣＨ２）０−６−ＮＲ１ｂＣＯ−（ＣＨ２）０−６−、−（ＣＨ２）０−６−ＮＲ１ｃ−（ＣＨ２）０−６−、−（ＣＨ２）０−６−ＮＲ１ｄＳＯ２−（ＣＨ２）０−６−または−（ＣＨ２）０−６−ＳＯ２ＮＲ１ｅ−（ＣＨ２）０−６−
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄおよびＲ１ｅは、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。）
を示し、
Ｘ１は、結合または化学的リンカーを示し、および
Ｌは、標的指向性リガンドを示す。］
で示される化合物またはその薬理学的に許容される塩（以下、総称して「化合物（Ｉ）」という場合がある。）。
［２］Ｌが、標的蛋白質に結合することが可能である部分または結合する部分を有する基である、上記［１］に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【００１６】
［３］部分構造式：
【００１７】
【化４】
2020186182.tif 000006
【００１８】
で示される基が、
【００１９】
【化５】
2020186182.tif 000007
【００２０】
（式中、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄおよびＲ２ｅは、それぞれ独立して、水素原子、シアノ基、ハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。
ただし、Ｒ２ｂが塩素原子である場合、Ｒ２ａ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄおよびＲ２ｅの少なくともいずれか１つは水素原子ではない。）
で示される基である、上記［１］または［２］に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【００２１】
［４］化学的リンカーが、式：
−Ｑ−（ＣＨ２）ｐ２−（ＣＨ２−Ｗ−ＣＨ２）ｐ１−（ＣＨ２）ｐ３−Ｚ−
（式中、Ｑは、結合または−ＣＨ２ＣＯＮＨ−を示し、
Ｗは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−を示し、
Ｚは、結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−を示し、および
ｐ１、ｐ２およびｐ３は、それぞれ独立して、０〜１２の整数を示す。）
で示される基である、上記［１］〜［３］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
［５］化学的リンカーが、式：
−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｎ−（ＣＨ２）ｐ３ａ−
（式中、ｎは、０〜５の整数を示し、およびｐ３ａは０〜２の整数を示す。）
で示される基である、上記［１］〜［４］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【００２２】
［６］Ｌが、式：
【００２３】
【化６】
2020186182.tif 000008
【００２４】
（式中、Ｘ２は、−ＣＨ２−、−ＣＯ−または−ＣＯＮＨ−を示し、
Ａｒは、フェニル基または芳香族複素環基を示し、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい芳香環基または式：
【００２５】
【化７】
2020186182.tif 000009
【００２６】
（式中、Ｒ３ａ’は水素原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基またはパーフルオロＣ１−Ｃ３アルキル基を示し、および
Ｒ３ｂ’は、水素原子、置換されていてもよい５ないし６員複素環基を示す。）を示す。）
で示される基である、上記［１］〜［５］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
［７］Ｌが、式：
【００２７】
【化８】
2020186182.tif 000010
【００２８】
で示される基である、上記［１］〜［６］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
［８］Ｌが、式：
【００２９】
【化９】
2020186182.tif 000011
【００３０】
（式中、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それぞれ独立して、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ４ｃは、水素原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基または置換されていてもよいアミノ基を示し、
Ｒ４ｄは、水素原子または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、
Ｘ４は、−ＣＯ−または−ＳＯ２−を示し、
Ａ４は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキレン基、置換されていてもよいベンゼン環、置換されていてもよい芳香族複素環または置換されていてもよい非芳香族複素環を示し、および
Ｂ４は、結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレン基、−Ｏ−、−ＮＲ４−（式中、Ｒ４は、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基）または−Ｓ−を示す。）
で示される基である、上記［１］〜［５］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
［９］Ｌが、式：
【００３１】
【化１０】
2020186182.tif 000012
【００３２】
または式：
【００３３】
【化１１】
2020186182.tif 000013
【００３４】
で示される基である、上記［１］〜［５］または［８］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
［１０］Ｌが、式：
【００３５】
【化１２】
2020186182.tif 000014
【００３６】
（式中、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ独立して、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ５ｃは、水素原子又は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、
Ａ５は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい芳香族複素環基または置換されていてもよい非芳香族複素環基を示し、
Ｂ５は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキレン基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキレン−オキシ基、置換されていてもよいアリーレン−オキシ基、式：−Ｎ（Ｒ６）−（式中、Ｒ６は水素原子または置換基を示す）で示される基、または式：
【００３７】
【化１３】
2020186182.tif 000015
【００３８】
（式中、Ｒ５ｄは、水素原子、シアノ基又は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。）
で示される基を示し、および
Ｘ５は、−ＣＯ−または−ＳＯ２−を示す。）
で示される基である、上記［１］〜［５］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
［１１］Ｌが、式：
【００３９】
【化１４】
2020186182.tif 000016
【００４０】
で示される基である、上記［１］〜［５］または［１０］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【００４１】
［１２］Ｘが、結合、−（ＣＨ２）１−６−、−（ＣＨ２）０−６−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−、−（ＣＨ２）０−６−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）０−６−、−（ＣＨ２）０−６−ＮＨＣＯ−（ＣＨ２）０−６−、−（ＣＨ２）０−６−ＮＨ−（ＣＨ２）０−６−、−（ＣＨ２）０−６−ＮＨＳＯ２−（ＣＨ２）０−６−または−（ＣＨ２）０−６−ＳＯ２ＮＨ−（ＣＨ２）０−６−である、上記［１］〜［１２］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
［１３］Ｘが、結合、−ＣＯＮＨ−または−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）０−６−である、上記［１］〜［１２］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【００４２】
［１４］標的蛋白質が、構造、制御、ホルモン、酵素、遺伝子調節、免疫、収縮、貯蔵、輸送、およびシグナル伝達からなる群より選択される生物学的機能を有する蛋白質である、上記［１］〜［１３］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
［１５］標的蛋白質が、触媒活性、アロマターゼ活性、運動活性、ヘリカーゼ活性、代謝過程（同化および異化）、抗酸化活性、蛋白質分解、生合成、キナーゼ活性、オキシドレダクターゼ活性、トランスフェラーゼ活性、ヒドロラーゼ活性、リアーゼ活性、イソメラーゼ活性、リガーゼ活性、酵素制御因子活性、シグナルトランスデューサー活性、構造分子活性、結合活性（蛋白質、脂質糖質）、受容体活性、細胞運動性、膜融合、細胞間情報伝達、生物過程の制御、発生、細胞分化、刺激応答、細胞接着、細胞死、輸送（蛋白質輸送体活性、核内輸送、イオン輸送体活性、チャネル輸送体活性、担体活性、パーミアーゼ活性、分泌活性、電子輸送体活性）、病原性、ウイルス外殻、シャペロン制御因子活性、核酸結合活性、転写制御因子活性、エピジェネティクス制御、凝集、細胞外組織化、生物発生活性、又は翻訳制御因子活性に関与する蛋白質を含む、構造蛋白質、受容体、酵素、細胞表面蛋白質、細胞の統合された機能に関係する蛋白質からなる群より選択される、上記［１］〜［１４］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【００４３】
［１６］Ｌが、標的蛋白質に結合する部分を有する基である、上記［１］〜［１５］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【００４４】
［１７］上記［１］に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
［１８］上記［１］に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、蛋白質活性の調節不全が原因である疾患を予防または治療するための医薬。
［１９］有効成分として、上記［１］に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を、薬学的に許容し得る担体と共に含有する医薬組成物。
［２０］上記［１］に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を、哺乳動物に投与することを含む、当該哺乳動物において標的蛋白質の蛋白質活性を調節する方法。
［２１］上記［１］に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の予防または治療有効量を、哺乳動物に投与することを含む、蛋白質活性の調節不全が原因である当該哺乳動物の疾患を予防または治療する方法。
［２２］上記［１］に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の医薬としての使用。
［２３］上記［１］に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の、蛋白質活性の調節不全が原因である疾患を予防または治療するための医薬としての使用。
【発明の効果】
【００４５】
本発明は、一方の末端にユビキチンリガーゼ複合体の基質認識蛋白質であるＤＣＡＦ１５に結合する部分および他方の末端に標的蛋白質に結合する部分を有する二官能性化合物である標的蛋白質分解誘導化合物に関する。本発明の標的蛋白質分解誘導化合物は、標的蛋白質のユビキチン化を調節し、標的蛋白質の分解を誘導することにより広範囲の薬理活性を発揮することができる。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１】図１は、試験例１でのCRAF分解作用に関する試験結果を示す。
【図２】図２は、試験例２でのBRPF1分解作用に関する試験結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００４７】
［本発明の標的蛋白質分解誘導化合物について］
以下に、本発明を詳細に説明する。
【００４８】
以下、本明細書中で用いられる各基の定義について詳述する。特記しない限り各基は以下の定義を有する。
【００４９】
化合物（Ｉ）が化合物内に酸性官能基および／または塩基性官能基を有する場合には塩を形成し得るが、そのような塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。
【００５０】
本明細書中、「ハロゲン原子」（定義中の「ハロゲン原子」部分である場合を含む）としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。好ましくは、フッ素および塩素が挙げられる。
【００５１】
本明細書中、「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」（定義中の「Ｃ１−Ｃ６アルキル」部分である場合を含む）としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルが挙げられる。好ましくは、Ｃ１−Ｃ４アルキルが挙げられる。
【００５２】
本明細書中、「パーフルオロＣ１−Ｃ３アルキル基」としては、置換可能な位置の全てがフッ素原子により置換されたＣ１−Ｃ３アルキル基（例、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル）が挙げられる。
【００５３】
本明細書中、「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」（定義中の「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」部分である場合を含む）としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。好ましくは、Ｃ１−Ｃ４アルコキシが挙げられる。
【００５４】
本明細書中、「Ｃ１−Ｃ６アルキレン基」（定義中の「Ｃ１−Ｃ６アルキレン」部分である場合を含む）としては、例えば、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）６−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−、−ＣＨ（Ｃ３Ｈ７）−、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−、−（ＣＨ（ＣＨ３））２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３  ）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−が挙げられる。好ましくは、Ｃ１−Ｃ４アルキレンが挙げられる。
【００５５】
本明細書中、「複素環基」（定義中の「複素環」部分である場合を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、芳香族複素環基および非芳香族複素環基が挙げられる。
【００５６】
本明細書中、「芳香族複素環基」（定義中の「芳香族複素環」部分である場合を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環基が挙げられる。
該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどの５ないし６員単環式芳香族複素環基；
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基が挙げられる。
【００５７】
本明細書中、「非芳香族複素環基」（定義中の「非芳香族複素環」部分である場合を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環基が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト［２，３−ｂ］チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、４Ｈ−キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ−β−カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基が挙げられる。
【００５８】
本明細書中、「複素環」（定義中の「複素環」部分である場合を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、芳香族複素環および非芳香族複素環が挙げられる。
【００５９】
本明細書中、「芳香族複素環」（定義中の「芳香族複素環」部分である場合を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環が挙げられる。
該「芳香族複素環」の好適な例としては、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、トリアジンなどの５ないし６員単環式芳香族複素環；
ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、チエノピリジン、フロピリジン、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、イミダゾピラジン、イミダゾピリミジン、チエノピリミジン、フロピリミジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、オキサゾロピリミジン、チアゾロピリミジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロトリアジン、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン、フェノキサチイン、インド−ル、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、プリン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジンなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環が挙げられる。
【００６０】
本明細書中、「非芳香族複素環」（定義中の「非芳香族複素環」部分である場合を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環が挙げられる。
該「非芳香族複素環」の好適な例としては、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、チアゾリン、チアゾリジン、テトラヒドロイソチアゾール、テトラヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパン、ジアゼパン、アゼピン、アゾカン、ジアゾカン、オキセパンなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環；
ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ジヒドロナフト［２，３−ｂ］チオフェン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、４Ｈ−キノリジン、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン、テトラヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロフェナントリジン、ヘキサヒドロフェノチアジン、ヘキサヒドロフェノキサジン、テトラヒドロフタラジン、テトラヒドロナフチリジン、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロカルバゾール、テトラヒドロ−β−カルボリン、テトラヒドロアクリジン、テトラヒドロフェナジン、テトラヒドロチオキサンテン、オクタヒドロイソキノリンなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環が挙げられる。
【００６１】
本明細書中、「芳香環基」（定義中の「芳香環」部分である場合を含む）としては、芳香族炭化水素環基および芳香族複素環基が挙げられる。
該芳香族炭化水素環基としては、「Ｃ６−Ｃ１４アリール基」が挙げられ、好適な例としては、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリルが挙げられる。
該芳香族複素環基としては、「芳香族複素環基」として前記したものが挙げられる。
【００６２】
本明細書中、「アリールオキシ基」としては、Ｃ６−Ｃ１４アリールオキシ基が挙げられ、好適な例としては、例えば、フェニルオキシ、１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシ、１−アントリルオキシ、２−アントリルオキシ、９−アントリルオキシが挙げられる。
【００６３】
本明細書中、「アリーレン基」（定義中の「アリーレン」部分である場合を含む）は、上記「芳香環」からの２つの結合手により形成される２価基をいい、Ｃ６−Ｃ１４アリーレン基が挙げられ、好適な例としては、例えば、フェニレンが挙げられる。
【００６４】
本明細書中、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい芳香環基、置換されていてもよい５ないし６員複素環基、置換されていてもよいアリールオキシ基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキレン基、
置換されていてもよいベンゼン環、置換されていてもよい芳香族複素環、置換されていてもよい非芳香族複素環、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい芳香族複素環基、置換されていてもよい非芳香族複素環基、置換されていてもよいアリーレン基、およびＲ６における「置換基」としては、例えば、下記の［置換基群］から選ばれる置換基が挙げられる。該「置換基」は、置換可能な位置に１〜５個（好ましくは１〜３個）存在し得、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
【００６５】
［置換基群］
（１）ハロゲン原子、  
（２）ニトロ基、  
（３）シアノ基、  
（４）オキソ基、  
（５）ヒドロキシ基、  
（６）ハロゲン化されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、
（７）Ｃ６−Ｃ１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフトキシ）、
（８）Ｃ７−Ｃ１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
（９）Ｃ１−Ｃ６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセトキシ、プロパノイルオキシ）、
（１０）Ｃ６−Ｃ１４アリール−カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ、１−ナフトイルオキシ、２−ナフトイルオキシ）、  
（１１）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ）、
（１２）５ないし１４員芳香族複素環基、  
（１３）３ないし１４員非芳香族複素環基、  
（１４）ホルミル基、  
（１５）カルボキシ基、  
（１６）ハロゲン化されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル−カルボニル基、
（１７）Ｃ６−Ｃ１４アリール−カルボニル基、
（１８）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−カルボニル基、  
（１９）カルバモイル基、  
（２０）アミノ基、
（２１）モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）、  
（２２）モノ−またはジ−Ｃ６−Ｃ１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、  
（２３）ホルミルアミノ基、  
（２４）Ｃ１−Ｃ６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ）、  
（２５）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、  
（２６）ハロゲン化されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、  
（２７）Ｃ２−Ｃ６アルケニル基（例、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル）、
（２８）Ｃ２−Ｃ６アルキニル基（例、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル）、
（２９）Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、アダマンチル）、
（３０）Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル基（例、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル）、および
（３１）Ｃ６−Ｃ１４アリール基。
【００６６】
「化学的リンカー」は、標的蛋白質の選択に応じて適宜当業者であれば決定することができるが、本明細書中、「化学的リンカー」としては、例えば、式：
−Ｑ−（ＣＨ２）ｐ２−（ＣＨ２−Ｗ−ＣＨ２）ｐ１−（ＣＨ２）ｐ３−Ｚ−
（式中、Ｑは、結合または−ＣＨ２ＣＯＮＨ−を示し、
Ｗは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−を示し、
Ｚは、結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−を示し、および
ｐ１、ｐ２およびｐ３は、それぞれ独立して、０〜１２の整数を示す。）
で示される基が挙げられる。
【００６７】
本明細書中、Ｌにおける「標的指向性リガンド」としては、「標的蛋白質」に結合することが可能である部分または結合する部分を有する基が挙げられる。詳細は後述する。
【００６８】
以下、式（Ｉ）の各記号について説明する。
【００６９】
部分構造式：
【００７０】
【化１５】
2020186182.tif 000017
【００７１】
で示される基は、式：
【００７２】
【化１６】
2020186182.tif 000018
【００７３】
（式中、ｎは、０から５の整数、好ましくは、１〜４の整数であり、
ｎ個のＲａは、それぞれ独立して、シアノ基、ハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基であり、好ましくは、シアノ基またはＣ１−Ｃ４アルキル基である。
ただし、Ｒａとしてインドール環の３位に塩素原子が存在する場合には、ｎは２以上の整数である。）
で示される基である。
この基は、本発明の標的蛋白質分解誘導化合物において、ＤＣＡＦ１５結合性リガンドとして機能する部分である。
より好ましくは、部分構造式；
【００７４】
【化１７】
2020186182.tif 000019
【００７５】
で示される基は、式：
【００７６】
【化１８】
2020186182.tif 000020
【００７７】
（式中、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄおよびＲ２ｅは、それぞれ独立して、水素原子、シアノ基、ハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基、好ましくは、水素原子、シアノ基、ハロゲン原子またはＣ１−Ｃ４アルキル基、さらに好ましくは、水素原子、シアノ基またはＣ１−Ｃ４アルキル基を示す。
ただし、Ｒ２ｂが塩素原子である場合には、Ｒ２ａ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄおよびＲ２ｅの少なくともいずれか１つは水素原子ではない。）
で示される基である。
もっとも好ましくは、式：
【００７８】
【化１９】
2020186182.tif 000021
【００７９】
（式中、Ｒ２ａが水素原子、Ｒ２ｂがシアノ基、Ｒ２ｃがメチル基、Ｒ２ｄが水素原子、およびＲ２ｅが水素原子である。）
で示される基である。
【００８０】
Ｒは、水素原子、アミノ基またはシアノ基であり、より好ましくは、水素原子である。
【００８１】
Ｘは、結合、−（ＣＨ２）１−６−、−（ＣＨ２）０−６−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−、−（ＣＨ２）０−６−ＣＯＮＲ１ａ−（ＣＨ２）０−６−、−（ＣＨ２）０−６−ＮＲ１ｂＣＯ−（ＣＨ２）０−６−、−（ＣＨ２）０−６−ＮＲ１ｃ−（ＣＨ２）０−６−、−（ＣＨ２）０−６−ＮＲ１ｄＳＯ２−（ＣＨ２）０−６−または−（ＣＨ２）０−６−ＳＯ２ＮＲ１ｅ−（ＣＨ２）０−６−
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄおよびＲ１ｅは、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を示す）であり、好ましくは、−（ＣＨ２）０−６−ＣＯＮＲ１ａ−（ＣＨ２）０−６−（式中、各基は前記と同義である）であり、より好ましくは、−ＣＯＮＲ１ａ−（ＣＨ２）１−４−（式中、Ｒ１ａは、水素原子を示す。）である。上記式で示される２価基はいずれも左側がベンゼン環、右側が置換基Ｘ１に結合している。
【００８２】
Ｘ１は、結合または化学的リンカーである。
当該化学的リンカーは、式：
−Ｑ−（ＣＨ２）ｐ２−（ＣＨ２−Ｗ−ＣＨ２）ｐ１−（ＣＨ２）ｐ３−Ｚ−
（式中、Ｑは、結合または−ＣＨ２ＣＯＮＨ−を示し、
Ｗは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−を示し、
Ｚは、結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−を示し、および
ｐ１、ｐ２およびｐ３は、それぞれ独立して、０〜１２の整数を示す。）
で示される基であり、好ましくは、式：
−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｎ−（ＣＨ２）ｐ３ａ−
（式中、ｎは、０〜５の整数（より好ましくは０〜４の整数）を示し、およびｐ３ａは０〜２の整数（より好ましくは、１または２を示す）を示す。）で示される基である。上記式で示される２価基はいずれも左側が置換基Ｘ、右側が置換基Ｌに結合している。
【００８３】
Ｌは、標的指向性リガンドであり、標的蛋白質に結合し得る能力を有する基である。
ここで、「標的蛋白質」は、触媒活性、アロマターゼ活性、運動活性、ヘリカーゼ活性、代謝過程（同化および異化）、抗酸化活性、蛋白質分解、生合成、キナーゼ活性、オキシドレダクターゼ活性、トランスフェラーゼ活性、ヒドロラーゼ活性、リアーゼ活性、イソメラーゼ活性、リガーゼ活性、酵素制御因子活性、シグナルトランスデューサー活性、構造分子活性、結合活性（蛋白質、脂質糖質）、受容体活性、細胞運動性、膜融合、細胞間情報伝達、生物過程の制御、発生、細胞分化、刺激応答、細胞接着、細胞死、輸送（蛋白質輸送体活性、核内輸送、イオン輸送体活性、チャネル輸送体活性、担体活性、パーミアーゼ活性、分泌活性、電子輸送体活性）、病原性、ウイルス外殻、シャペロン制御因子活性、核酸結合活性、転写制御因子活性、エピジェネティクス制御、凝集、細胞外組織化、生物発生活性、又は翻訳制御因子活性に関与する蛋白質を含む、構造蛋白質、受容体、酵素、細胞表面蛋白質、細胞の統合された機能に関係する蛋白質からなる群より選択される蛋白質である。
Ｌにおける、標的指向性リガンドは、当該標的蛋白質に結合することが可能である部分または結合する部分を有する基である。好ましいリガンドとしては、例えば、以下の構造で示される基が挙げられる。但し、本発明の「標的指向性リガンド」は、これらに限定されるものではない。
【００８４】
（実施態様１）
標的蛋白質：ＣＲＡＦ
Ｌは、式：
【００８５】
【化２０】
2020186182.tif 000022
【００８６】
（式中、Ｘ２は、−ＣＨ２−、−ＣＯ−または−ＣＯＮＨ−（好ましくは−ＣＨ２−）を示し、
Ａｒは、ベンゼン環または単環式もしくは２環式の芳香族複素環（好ましくは、ベンゼン環）を示し、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい芳香環基または式：
【００８７】
【化２１】
2020186182.tif 000023
【００８８】
（式中、Ｒ３ａ’は水素原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、またはパーフルオロＣ１−Ｃ３アルキル基（好ましくは、パーフルオロＣ１−Ｃ３アルキル基）を示し、および
Ｒ３ｂ’は、水素原子または置換されていてもよい５ないし６員複素環基（好ましくは、Ｃ１−Ｃ４アルキル基で置換されていてもよい５員複素環基、より好ましくは、Ｃ１−Ｃ４アルキル基で置換された５員芳香族複素環基）を示す。）
で示される基である。
より好ましくは、Ｌは、式：
【００８９】
【化２２】
2020186182.tif 000024
【００９０】
で示される基である。
【００９１】
（実施態様２）
標的蛋白質：ＢＲＰＦ１
Ｌは、式：
【００９２】
【化２３】
2020186182.tif 000025
【００９３】
（式中、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それぞれ独立して、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基（好ましくは、Ｃ１−Ｃ４アルキル基）を示し、
Ｒ４ｃは、水素原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシまたは置換されていてもよいアミノ（好ましくは、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基）を示し、
Ｒ４ｄは、水素原子または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基（好ましくは、水素原子）を示し、
Ｘ４は、−ＣＯ−または−ＳＯ２−（好ましくは、−ＣＯ−）を示し、
Ａ４は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキレン基、置換されていてもよいアリーレン基、置換されていてもよい芳香族複素環または置換されていてもよい非芳香族複素環（好ましくは、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基で置換されていてもよいフェニレン基）を示し、および
Ｂ４は、結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレン基、−Ｏ−、−ＮＲ４−（式中、Ｒ４は、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基）または−Ｓ−を示す。）
で示される基である。
より好ましくは、Ｌは、式：
【００９４】
【化２４】
2020186182.tif 000026
【００９５】
または式：
【００９６】
【化２５】
2020186182.tif 000027
【００９７】
で示される基である。
【００９８】
（実施態様３）
標的蛋白質：ＢＲＰＦ１
Ｌは、式：
【００９９】
【化２６】
2020186182.tif 000028
【０１００】
（式中、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ独立して、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基（好ましくは、Ｃ１−Ｃ４アルキル基）を示し、
Ｒ５ｃは、水素原子又は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基（好ましくは、水素原子）を示し、
Ａ５は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい芳香族複素環基または置換されていてもよい複素環基（好ましくは、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基）であり、
Ｂ５は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキレン基、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキレン−オキシ基、置換されていてもよいアリーレンオキシ基、式：−Ｎ（Ｒ６）−（式中、Ｒ６は置換基を示す）で示される基、
または式：
【０１０１】
【化２７】
2020186182.tif 000029
【０１０２】
（式中、Ｒ５ｄは、水素原子、シアノ又は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基（好ましくは、Ｃ１−Ｃ４アルキル基を示す）
で示される基を示し、および
Ｘ５は、−ＣＯ−または−ＳＯ２−（好ましくは、−ＣＯ−）を示す）
で示される基である。
より好ましくは、Ｌは、式：
【０１０３】
【化２８】
2020186182.tif 000030
【０１０４】
で示される基である。
【０１０５】
化合物（Ｉ）が、光学異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法（例えば、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）によりそれぞれを単品として得ることができる。
【０１０６】
化合物（Ｉ）は、適宜プロドラッグに変換してもよく、このような実施態様も本発明の範囲に含まれる（以下、化合物（Ｉ）とそのプロドラッグを総称して「本発明化合物」と称する場合がある）。プロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
【０１０７】
化合物（Ｉ）は、水和物、非水和物、溶媒和物、無溶媒和物のいずれであってもよい。また、化合物（Ｉ）は、同位元素（例、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３５Ｓ、１２５Ｉなど）などで標識または置換された化合物であってもよく、同位元素で標識または置換された化合物は、例えば、陽電子断層法（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ，ＰＥＴ）において使用するトレーサー（ＰＥＴトレーサー）として用いることができ、医療診断などの分野において有用であり得る。１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も、化合物（Ｉ）に包含される。
【０１０８】
互変異性体も、化合物（Ｉ）に包含される。
【０１０９】
［本発明の標的蛋白質分解誘導化合物の製造方法について］
以下、化合物（Ｉ）の製造方法について説明する。
【０１１０】
（一般合成アプローチ）
化合物（Ｉ）は、例えば下記のスキーム１に記載の方法で製造することができるが、これらに限定されるものではない。
スキーム１  化合物（Ｉ）の合成
【０１１１】
【化２９】
2020186182.tif 000031
【０１１２】
（式中、Ｒａ、ｎ、Ｒ、Ｘ、Ｘ１およびＬは、前記と同義であり、
Ｘ’、Ｘ１’、Ｘ１’’および標的指向性リガンドは、目的とする化合物（Ｉ）におけるＸ、Ｘ１およびＬの構造に対応させて決定される基を示す。）
【０１１３】
化合物Ａ−１〜Ａ−５は、塩の形態を取っていてもよい。この場合、好適な塩としては、化合物（I）における好適な塩として前記されたものと同じ塩が挙げられる。
【０１１４】
以下、上記スキーム１の各工程について説明する。
【０１１５】
最初に、置換されていてもよいアミノインドール（Ａ−１）に塩基存在下、スルホニルクロリド（Ａ−２）を作用させ、スルホンアミド化合物（Ａ−３）を得る。
【０１１６】
次いで、得られたスルホンアミド化合物（Ａ−３）のＸ’基に対し、化学的リンカー部分を結合させて化合物（Ａ−４）とした後、標的指向性リガンド部分を導入することにより、化合物（Ｉ）を製造することができる。
【０１１７】
別法として、標的指向性リガンド部分と化学的リンカー部分を結合した化合物Ｘ１’’−Ｌ（Ａ−５）を予め合成した後、スルホンアミド化合物（Ａ−３）のＸ’基に対し結合させることによっても、化合物（Ｉ）を製造することができる。
【０１１８】
上記の各工程は、後述の参考例および実施例に記載された方法、当技術分野で公知の方法、またはこれらに準じる方法に従って当業者であれば適宜実施することができる。また、化合物Ａ−２、Ａ−４およびＡ−５におけるＸ’、Ｘ１’、Ｘ１’’および標的指向性リガンドは、当業者であれば目的とする化合物（I）の構造、および反応様式を考慮して適宜決定することができる。
【０１１９】
化合物（Ｉ）のいずれの製造工程においても、置換基としてアミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基などの反応性官能基が存在する場合、これらを保護することが好ましい。これは、慣用の保護基を用いて達成しうる。保護基およびそれらの使用の一般的な方法については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、"Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ"，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００６を参照することができる。保護基は、当業者であれば慣用の方法を用いて、その後の工程で適宜除去しうる。
（合成法：一般化学）
全ての反応は特に記載のない限り、ゴム栓付きの乾燥ガラス器具内で実施した。試薬および材料は、販売元から入手し、更に精製することなく用いた。カラムクロマトグラフィーはＰｒｅｓｅｐ（登録商標）（Ｌｕｅｒ  Ｌｏｃｋ）Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌを用いて実施した。質量スペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＳＱＤ  ＬＣ／ＭＳ  ｓｙｓｔｅｍを用いて取得した。
【０１２０】
［本発明の標的蛋白質分解誘導化合物の使用について］
【０１２１】
本発明化合物は、毒性（例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、癌原性）が低く、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等）に対して、蛋白質活性の調節不全が原因である疾患を予防または治療するための医薬として用いることができる。
【０１２２】
当該蛋白質活性の調節不全が原因である疾患としては、限定されるものではないが、例えば、喘息、多発性硬化症、癌、繊毛関連疾患、蓋裂、糖尿病、心疾患、高血圧、炎症性腸疾患、精神遅滞、気分障害、肥満、屈折異常、不妊症、アンジェルマン症候群、カナバン病、小児脂肪便症、シャルコー・マリー・トゥース病、嚢胞性線維症、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、血色素症、血友病、クラインフェルター症候群、神経線維腫症、フェニルケトン尿症、多発性嚢胞腎、（PKD1）または4（PKD2）プラダーウィリー症候群、鎌状赤血球病、テイ・サックス病、ターナー症候群；
アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ルー・ゲーリック病）、神経性食欲不振症、不安障害、アテローム性動脈硬化症、注意欠陥活動過剰障害、自閉症、双極性障害、慢性疲労症候群、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、冠性心疾患
、痴呆、うつ、1型糖尿病、2型糖尿病、てんかん、ギラン・バレー症候群、過敏性腸症候群、狼蒼、代謝症候群、多発性硬化症、心筋梗塞、肥満、強迫性障害、パニック障害、パーキンソン病、乾癬、関節リウマチ、サルコイドーシス、分裂病、卒中、閉塞性血栓性血管炎、トゥーレット症候群、血管炎；
セルロプラスミン欠乏症、II型軟骨無発生症、軟骨無形成症、尖頭症、2型ゴーシェ病、急性間欠性ポルフィリン症、カナバン病、腺腫様多発結腸ポリープ、ALA脱水酵素欠乏症、アデニロコハク酸リアーゼ欠乏症、副腎性器症候群、副腎白質ジストロフィー、ALA-Dポルフィリン症、ALA脱水酵素欠乏症、アルカプトン尿症、アレキサンダー病、アルカプトン尿性オクロノーシス、アルファ1-アンチトリプシン欠損症、アルファ-1プロテイナーゼ阻害剤、肺気腫、筋萎縮性側索硬化症、アルストレーム症候群、アレキサンダー病、エナメル質形成不全、ALA脱水酵素欠乏症、アンダーソン・ファブリ病、アンドロゲン不応症、貧血、びまん性体部被角血管腫、網膜血管腫症（フォンヒッペル・リンダウ病）、アペール症候群、くも指（マルファン症候群）、スティックラー症候群、先天性多発性関節弛緩症（エーラス・ダンロス症候群#関節弛緩型）、毛細血管拡張性運動失調症、レット症候群、原発性肺高血圧症、サンドホフ病、II型神経線維腫症、ベーレ・スティーブンソン脳回状頭皮症候群、地中海熱、家族性、ベンジャミン症候群、ベータ-サラセミア両側性聴神経線維腫症（II型神経線維腫症）、第V因子ライデン血栓形成傾向、ブロッホ・ザルツバーガー症候群（色素失調症）、ブルーム症候群、X連鎖鉄芽球性貧血、ボンネヴィー・ウルリッヒ症候群（ターナー症候群）、ブルヌヴィーユ病（結節性硬化症）、バート・ホッグ・デュベ症候群、骨粗鬆症（骨形成不全症）、広母指-母趾症候群（ルビンシュタイン・テイビ症候群）、青銅色糖尿病/青銅色硬変（ヘモクロマトーシス）、延髄脊髄筋萎縮（ケネディ病）、ビュルガー・グリッツ症候群（リポタンパク質リパーゼ欠乏）、CGD慢性肉芽腫症、屈曲肢異形成症、ビオチニダーゼ欠損症、心筋症（ヌーナン症候群）、ネコなき症候群、CAVD（先天性輸精管欠如）、カイラー心臓面症候群（CBAVD）、CEP（先天性赤血球生成性ポルフィリン症）、嚢胞性線維症、先天性甲状腺機能低下症、軟骨形成異常症候群（軟骨無形成症）、耳脊椎巨大骨端異形成症、レッシュ・ナイハン症候群、ガラクトース血症、エーラス・ダンロス症候群、致死性骨異形成症、コフィン・ローリー症候群、コケイン症候群、家族性大腸腺腫症、先天性赤血球生成性ポルフィリン症、先天性心疾患、メトヘモグロビン血症/先天性メトヘモグロビン血症、軟骨無形成症、X連鎖鉄芽球性貧血、結合組織病、円錐動脈幹異常顔貌症候群、クーリー貧血（ベータ-サラセミア）、銅蓄積病（ウィルソン病）、銅輸送病（メンケス病）、遺伝性コプロポルフィリン症、カウデン症候群、頭蓋顔面関節異常（クルゾン症候群）、クロイツフェルト・ヤコブ病（プリオン病）、カウデン症候群、クルシュマン・バッテン・シュタイナート症候群（筋緊張性ジストロフィー）、ベーレ・スティーブンソン脳回状頭皮症候群、原発性高シュウ酸尿症、脊椎骨端骨幹端異形成（ストラドウィック型）、筋ジストロフィー、デュシェンヌおよびベッカー型（DBMD）、アッシャー症候群、ド・グルーシー症候群およびデジェリン・ソッタス症候群を含む変性神経病、発達障害、遠位型脊髄性筋萎縮症、V型、アンドロゲン不応症、びまん性グロボイド体硬化症（クラッベ病）、ディジョージ症候群、ジヒドロテストステロン受容体欠乏、アンドロゲン不応症、ダウン症候群、低身長症、赤血球増殖性プロトポルフィリン症、赤血球5-アミノレブリン酸シンターゼ欠乏、赤血球増殖性ポルフィリン症、赤血球増殖性プロトポルフィリン症、赤血球増殖性ウロポルフィリン症、フリードライヒ運動失調症、家族性発作性多漿膜炎、晩発性皮膚ポルフィリン症、家族性圧力感受性神経障害、原発性肺高血圧症（PPH）、膵臓の線維嚢胞性疾患、脆弱X染色体症候群、ガラクトース血症、遺伝性脳障害、巨細胞性肝炎（新生児ヘモクロマトーシス）、グレンブラッド・ストランドベリー症候群（弾力線維性仮性黄色腫）、ギュンター病（先天性赤血球増殖性ポルフィリン症）、ヘモクロマトーシス、ハルグレン症候群、鎌状赤血球貧血、血友病、骨髄肝性ポルフィリン症（HEP）、ヒッペル・リンダウ病（フォンヒッペル・リンダウ病）、ハンチントン病、ハッチンソン・ギルフォード早老症症候群（早老症）、アンドロゲン過剰症、軟骨低形成症、低色素性貧血、X連鎖重症複合免疫不全症を含む免疫系障害、インスレー・アストリー症候群、ジャクソン・ワイス症候群、ジュベール症候群、レッシュ・ナイハン症候群、高シュウ酸尿症を含む腎疾患、クラインフェルター症候群、クニースト異形成、まだら痴呆、ランガー・サルディーノ軟骨無発生症、毛細血管拡張性運動失調症、リンチ症候群、リジルヒドロキシラーゼ欠損症、マシャド・ジョセフ病、クニースト異形成を含む代謝障害、マルファン症候群、運動障害、モワット・ウィルソン症候群、嚢胞性線維症、ミュエンク症候群、多発性神経線維腫症、ナンス・インスレー症候群、ナンス・スウィーニー軟骨無形成症、ニーマン・ピック病、ノアク症候群（パイフェル症候群）、オスラー-ウェーバー-ランデュ病、ポイツ・ジェガース症候群、多発性嚢胞腎、多骨性線維性骨異形成症（マッキューン・オールブライト症候群）、プラダー・ラブハート・ウィリ症候群、ヘモクロマトーシス、原発性高尿酸血症候群（レッシュ・ナイハン症候群）、原発性肺高血圧症、一次性老年性変性痴呆、進行性舞踏病、慢性遺伝性（ハンチントン）（ハンチントン病）、進行性筋萎縮症、脊髄性筋萎縮症、プロピオン酸血症、プロトポルフィリン症、近位筋緊張性ジストロフィー、肺動脈高血圧症、PXE（弾力線維性仮性黄色腫）、Rb（網膜芽細胞腫）、レックリングハウゼン病（I型神経線維腫症）、反復性多漿膜炎、網膜障害、網膜芽細胞腫、レット症候群、3型RFALS、リッカー症候群、ライリー・デイ症候群、ルシー・レビー症候群、発育遅延および黒色表皮腫を伴う重症軟骨無形成症（SADDAN）、リー・フラウメニ症候群、肉腫、乳房、白血病、および副腎（SBLA）症候群、結節性硬化症（結節性硬化症）、SDAT、先天性SED（先天性脊椎骨端異形成症）、ストラドウィック型SED（脊椎骨端骨幹端異形成、ストラドウィック型）、SEDc（先天性脊椎骨端異形成症）SEMD、ストラドウィック型（脊椎骨端骨幹端異形成、ストラドウィック型）、シュプリンツェン症候群、皮膚色素沈着障害、スミス・レムリ・オピッツ症候群、南アフリカ遺伝性ポルフィリン症（異型ポルフィリン症）、乳児発症上行性遺伝性痙性麻痺、言語およびコミュニケーション障害、スフィンゴリピドーシス、テイ・サックス病、脊髄小脳失調症、スティックラー症候群、卒中、アンド��ゲン不応症、テトラヒドロビオプテリン欠乏、ベータ-サラセミア、甲状腺疾患、ソーセージ様ニューロパチー（圧迫性麻痺の傾向を伴う遺伝性ニューロパチー）、トリーチャー・コリンズ症候群、トリプロX症候群（トリプルX症候群）、21番染色体トリソミー（ダウン症候群）、トリソミーX、VHL症候群（フォンヒッペル・リンダウ病）、視覚障害および盲目（アルストレーム症候群）、フロリク病、ワールデンブルグ症候群、マイクロ症候群（Warburg Sjo Fledelius syndrome）、ワイセンバーチャー・ツバイミュラー症候群、ウォルフ・ヒルシュホーン症候群、ウォルフ周期性疾患、ワイセンバーチャー-ツバイミュラー症候群および色素性乾皮症；
ＨＩＶやＨＣＶ等のウイルス感染症等が挙げられる。
【０１２３】
本明細書において、「予防」には、疾患（病態の全体、もしくは１つまたは複数の病態）の発症の防止、および当該疾患の発症の遅延が含まれる。「予防有効量」とは、かかる目的を達成するに足る化合物（Ｉ）の用量をいう。
【０１２４】
本明細書において、「治療」には、疾患（病態の全体、もしくは１つまたは複数の病態）の治癒、当該疾患の改善、および当該疾患の重篤度の進展の抑制が含まれる。「治療有効量」とは、かかる目的を達成するに足る化合物（Ｉ）の用量をいう。
【０１２５】
本発明を実施するにあたっては、本発明化合物は、単独の形態で、または本発明化合物を有効成分として、医薬として許容される担体ともに含む医薬組成物の形態でのいずれの形態でも使用することができる。
【０１２６】
かかる医薬組成物としては、例えば錠剤等の経口剤、注射剤、経皮剤等の非経口剤があげられる。
【０１２７】
本明細書において、「医薬として許容される担体」としては、製剤技術の分野で慣用されている各種の担体を用いることができる。
【０１２８】
「医薬として許容される担体」の具体例としては、例えば、固形製剤においては、賦形剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤等、液状製剤においては、溶剤、溶解補助剤、等張化剤、緩衝剤等を用いることができる。
【０１２９】
本発明の医薬組成物は、剤型、投与方法、担体などにより異なるが、本発明化合物を製剤全量に対して通常０．０１〜９９％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．１〜８５％（ｗ／ｗ）の割合で添加することにより、製造し得る。当該医薬組成物は、その形態に応じて、製剤技術の分野で慣用の方法により製造できる。
【０１３０】
本発明化合物は、上記の通り、毒性が低く、かつ副作用も少ないことが期待でき、医薬品として優れた性質も有している。従って、本発明化合物は、哺乳動物（特に、ヒト）に対して、安全に投与し得る。
本発明を実施するに際しては、本発明化合物は、単独で、または医薬組成物として、経口的又は非経口的に投与し得る。
本発明化合物の投与量は、投与対象、投与経路および投与対象者の年齢や症状によって異なるが、特に限定されない。例えば、その投与量は本発明化合物として１回当たり、経口投与する場合、１〜１００ｍｇ、非経口投与する場合、その投与量は０．１〜１０００ｍｇである。
【０１３１】
本発明化合物は、上記の通り毒性が極めて低く、他の薬剤と組み合わせて、対象疾患の予防または治療に用いることができ、他の薬剤との併用による優れた予防および／または治療効果が期待できる。また、かかる併用療法により他の薬剤の用量を下げて、これらが有する副作用を低減することも期待できる。
このような本発明化合物と組み合わせて用いられ得る薬剤（以下、併用薬剤と略記する）は、患者の疾患の種類、その症状の重篤度等に鑑みて、適宜併用薬剤を選択することができる。
【０１３２】
併用薬剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明化合物と併用薬剤とが組み合わされ得る。例えば、（１）本発明化合物と併用薬剤とを組み合わせて含有する製剤の投与、（２）本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時または別々の投与、（３）本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時または別々の投与、等の形態で用いることができる。好ましい形態は、医療現場の実態に応じて、適宜選択することができる。
【０１３３】
上記の本発明化合物と併用薬剤とを組み合わせて含有する製剤は、先に説明された本発明化合物を含有する医薬組成物に準じて、当業者であれば適宜製造することができる。
【０１３４】
併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択し得る。また、本発明化合物と併用薬剤との配合比は、投与対象の疾患や症状、投与経路、用いる併用薬剤の種類、等により適宜選択し得る。通常は、用いる併用薬剤の一般的な臨床用量を基準にして医療現場の実態に応じて適宜決定し得る。
【実施例】
【０１３５】
以下、本発明を化合物（I）の合成に関する参考例および実施例、ならびに化合物（I）の薬理活性に関する試験例を用いてより具体的に説明する。ただし、これらはあくまで例示であり、本発明はこれらに限定されるものではない。
【０１３６】
参考例１：
４−［（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）スルファモイル］安息香酸
【０１３７】
【化３０】
2020186182.tif 000032
【０１３８】
７−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（１０００ｍｇ）、ピリジン（１３８６ｍｇ）、およびテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）の混合物に氷冷下４−クロロスルホニル安息香酸（１４１８ｍｇ）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応液に１Ｎ−ＨＣｌ水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にジエチルエーテルを加え、析出物をろ取し、減圧乾燥することにより、４−［（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）スルファモイル］安息香酸（２０７６ｍｇ）を淡褐色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；３５４．１［Ｍ−Ｈ］−
【０１３９】
参考例２：
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［２−［［４−［（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）スルファモイル］ベンゾイル］アミノ］エチル］カルバマート
【０１４０】
【化３１】
2020186182.tif 000033
【０１４１】
参考例１で製造した４−［（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）スルファモイル］安息香酸（３３ｍｇ）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−エチレンジアミン（６０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４０ｍｇ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩（９０ｍｇ）、およびクロロホルム（１ｍＬ）の混合物を室温で３日間攪拌した。反応液にＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−エチレンジアミン（６０ｍｇ）、およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩（９０ｍｇ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液に重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を分離した後、減圧濃縮することにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９４：６）で精製することにより、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［２−［［４−［（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）スルファモイル］ベンゾイル］アミノ］エチル］カルバマート（４５ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；４９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４２】
参考例３：
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［２−［２−［２−［［４−［（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）スルファモイル］ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバマート
【０１４３】
【化３２】
2020186182.tif 000034
【０１４４】
参考例１で製造した４−［（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）スルファモイル］安息香酸（３２ｍｇ）、［２−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］エチル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（４７ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４０ｍｇ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩（７３ｍｇ）、およびクロロホルム（１ｍＬ）の混合物を室温で２０時間３０分攪拌した。反応液に重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を分離した後、減圧濃縮することにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９５：５）で精製することにより、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［２−［２−［２−［［４−［（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）スルファモイル］ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバマート（６１ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；５８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４５】
参考例４：
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［２−［２−［２−［２−［２−［［４−［（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）スルファモイル］ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバマート
【０１４６】
【化３３】
2020186182.tif 000035
【０１４７】
参考例１で製造した４−［（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）スルファモイル］安息香酸（３２ｍｇ）、（１４−アミノ−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデシル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（０．０６ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４０ｍｇ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩（７３ｍｇ）、およびクロロホルム（１ｍＬ）の混合物を室温で２５時間攪拌した。反応液に重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を分離した後、減圧濃縮することにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９５：５）で精製することにより、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［２−［２−［２−［２−［２−［［４−［（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）スルファモイル］ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバマート（６４ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；６７４．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４８】
参考例５：
２−［２−［２−［２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル  ４−メチルベンゼンスルホナート
【０１４９】
【化３４】
2020186182.tif 000036
【０１５０】
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［２−［２−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバマート（１０５０ｍｇ）、塩化パラトルエンスルホニル（６５３ｍｇ）、トリエチルアミン（９４５ｍｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（１９ｍｇ）、およびテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）の混合物を室温で２２時間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、褐色液体（１５５０ｍｇ）を得た。これをテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、塩化パラトルエンスルホニル（６５３ｍｇ）、トリエチルアミン（９４５ｍｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（３８ｍｇ）、を加え、室温で９６時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９５：５）で精製することにより、２−［２−［２−［２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル  ４−メチルベンゼンスルホナート（１２７０ｍｇ）を褐色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；４９２．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５１】
参考例６：
（４−メトキシフェニル）  Ｎ−［２−［２−［２−［２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバマート
【０１５２】
【化３５】
2020186182.tif 000037
【０１５３】
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［２−［２−［２−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバマート（１５８ｍｇ）、クロロぎ酸４−メトキシフェニル（１０５ｍｇ）、トリエチルアミン（１４３ｍｇ）、およびクロロホルム（５ｍＬ）の混合物を室温で１７時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９３：７）で精製することにより、（４−メトキシフェニル）  Ｎ−［２−［２−［２−［２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバマート（２３０ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；４８７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５４】
実施例１：
Ｎ−［（１Ｓ）−２−［２−［［４−［（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）スルファモイル］ベンゾイル］アミノ］エチルアミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］−６−［［３−［［３−（５−メチルイミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］フェニル］メチルアミノ］−２Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【０１５５】
【化３６】
2020186182.tif 000038
【０１５６】
参考例２で製造したｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［２−［［４−［（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）スルファモイル］ベンゾイル］アミノ］エチル］カルバマート（４３ｍｇ）、２Ｎ−ＨＣｌエタノール溶液（０．４３ｍＬ）、およびエタノール（０．８６ｍＬ）の混合物を室温で１６時間３０分攪拌した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣に、ＷＯ２０１８／２００９８１に記載の方法により製造した（２Ｓ）−２−［［６−［［３−［［３−（５−メチルイミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］フェニル］メチルアミノ］−２Ｈ−インダゾール−３−カルボニル］アミノ］プロパン酸（２８ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７０ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３６ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５０ｍｇ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を加え、室温で３時間３０分、次いで７０℃で１時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応液に重曹水を加えた。析出物をろ取し、水、次いでクロロホルムで洗浄した後、減圧乾燥することにより、Ｎ−［（１Ｓ）−２−［２−［［４−［（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）スルファモイル］ベンゾイル］アミノ］エチルアミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］−６−［［３−［［３−（５−メチルイミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］フェニル］メチルアミノ］−２Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（４８ｍｇ）を褐色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；９８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５７】
実施例２：
Ｎ−［（１Ｓ）−２−［２−［２−［２−［［４−［（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）スルファモイル］ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エチルアミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］−６−［［３−［［３−（５−メチルイミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］フェニル］メチルアミノ］−２Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【０１５８】
【化３７】
2020186182.tif 000039
【０１５９】
参考例３で製造したｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［２−［２−［２−［［４−［（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）スルファモイル］ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバマート（６０ｍｇ）、２Ｎ−ＨＣｌエタノール溶液（０．５ｍＬ）、およびエタノール（１ｍＬ）の混合物を室温で１時間攪拌した。反応液に２Ｎ−ＨＣｌエタノール溶液（０．６ｍＬ）を加え、室温で２３時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣に、ＷＯ２０１８／２００９８１記載の方法により製造した（２Ｓ）−２−［［６−［［３−［［３−（５−メチルイミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］フェニル］メチルアミノ］−２Ｈ−インダゾール−３−カルボニル］アミノ］プロパン酸（２９ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７０ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３８ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５０ｍｇ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を加え、室温で２時間、次いで７０℃で１時間攪拌した。反応液に重曹水を加え、酢酸エチル／テトラヒドロフランの混合液で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９０：１０）で精製することにより、Ｎ−［（１Ｓ）−２−［２−［２−［２−［［４−［（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）スルファモイル］ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エチルアミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］−６−［［３−［［３−（５−メチルイミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］フェニル］メチルアミノ］−２Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（２４ｍｇ）を黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；１０７３．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６０】
実施例３：
Ｎ−［（１Ｓ）−２−［２−［２−［２−［２−［２−［［４−［（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）スルファモイル］ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルアミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］−６−［［３−［［３−（５−メチルイミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］フェニル］メチルアミノ］−２Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【０１６１】
【化３８】
2020186182.tif 000040
【０１６２】
参考例４で製造したｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［２−［２−［２−［２−［２−［［４−［（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）スルファモイル］ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバマート（６２ｍｇ）、２Ｎ−ＨＣｌのエタノール溶液（０．５ｍＬ）、およびエタノール（１ｍＬ）の混合物を室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣に、ＷＯ２０１８／２００９８１記載の方法により製造した（２Ｓ）−２−［［６−［［３−［［３−（５−メチルイミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］フェニル］メチルアミノ］−２Ｈ−インダゾール−３−カルボニル］アミノ］プロパン酸（２８ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７０ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２５ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５２ｍｇ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を加え、室温で２時間、次いで７０℃で１時間攪拌した。反応液に重曹水を加え、酢酸エチル／テトラヒドロフランの混合液で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９０：１０）で精製することにより、Ｎ−［（１Ｓ）−２−［２−［２−［２−［２−［２−［［４−［（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）スルファモイル］ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルアミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］−６−［［３−［［３−（５−メチルイミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］フェニル］メチルアミノ］−２Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（３０ｍｇ）を黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；１１６１．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６３】
実施例４：
４−［２−［２−［２−［２−［２−［［４−［（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）スルファモイル］ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］−Ｎ−（６−イソプロポキシ−１，３−ジメチル−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２−メトキシ−ベンズアミド
【０１６４】
【化３９】
2020186182.tif 000041
【０１６５】
（１）ＡＣＳ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１６，７，５５２記載の方法により製造した５−アミノ−６−イソプロポキシ−１，３−ジメチル−ベンズイミダゾール−２−オン（４５０ｍｇ）、４−ヒドロキシ−２−メトキシ安息香酸（３５４ｍｇ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩（９４５ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６１８ｍｇ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）の混合物を室温で４時間攪拌した。反応液に重曹水を加え、析出物をろ取した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣と、先程ろ取した固体を混合し、アセトンを加えた。析出物をろ取し、減圧乾燥することにより、４−ヒドロキシ−Ｎ−（６−イソプロポキシ−１，３−ジメチル−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２−メトキシ−ベンズアミド（４９５ｍｇ）を淡褐色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；３８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６６】
（２）上記化合物（１３０ｍｇ）に、参考例５で製造した２−［２−［２−［２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル  ４−メチルベンゼンスルホナート（２１６ｍｇ）、炭酸カリウム（１４０ｍｇ）、およびアセトトリル（４ｍＬ）を加え、７時間加熱還流した。室温まで冷却した後、反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０、９５：５の順に溶出）で精製することにより、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［２−［２−［２−［２−［２−［４−［（６−イソプロポキシ−１，３−ジメチル−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−イル）カルバモイル］−３−メトキシ−フェノキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバマート（２３５ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；７０５．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６７】
（３）上記化合物（２３２ｍｇ）をクロロホルム（２ｍＬ）に溶解し、４Ｎ−ＨＣｌのシクロペンチルメチルエーテル溶液（２ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液にテトラヒドロフランを加えた後、溶媒を減圧留去することにより、４−［２−［２−［２−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］−Ｎ−（６−イソプロポキシ−１，３−ジメチル−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２−メトキシ−ベンズアミド塩酸塩（２１０ｍｇ）を淡褐色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；６０５．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６８】
（４）上記化合物（３７ｍｇ）に、参考例１で製造した４−［（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）スルファモイル］安息香酸（２５ｍｇ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩（３３ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２６ｍｇ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を加え、室温で７０時間攪拌した。反応液に重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９５：５）で精製することにより、４−［２−［２−［２−［２−［２−［［４−［（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）スルファモイル］ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］−Ｎ−（６−イソプロポキシ−１，３−ジメチル−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２−メトキシ−ベンズアミド（７８ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；９４２．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６９】
実施例５：
２−［２−［２−［２−［２−［２−［［４−［（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）スルファモイル］ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］−Ｎ−（６−イソプロポキシ−１，３−ジメチル−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−イル）ベンズアミド
【０１７０】
【化４０】
2020186182.tif 000042
【０１７１】
（１）ＡＣＳ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１６，７，５５２記載の方法により製造した５−アミノ−６−イソプロポキシ−１，３−ジメチル−ベンズイミダゾール−２−オン（８５０ｍｇ）、２−ヒドロキシ安息香酸（５４９ｍｇ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩（１７８６ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１６７ｍｇ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）の混合物を室温で５時間攪拌した。反応液に重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にアセトンを加え、析出物をろ取した後、減圧乾燥することにより、２−ヒドロキシ−Ｎ−（６−イソプロポキシ−１，３−ジメチル−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−イル）ベンズアミド（２７４ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；３５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７２】
（２）上記化合物（１３０ｍｇ）に、参考例５で製造した２−［２−［２−［２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル  ４−メチルベンゼンスルホナート（２３４ｍｇ）、炭酸カリウム（１５２ｍｇ）、およびアセトトリル（４ｍＬ）を加え、４時間加熱還流した。室温まで冷却した後、反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９４：６）で精製することにより、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［２−［２−［２−［２−［２−［２−［（６−イソプロポキシ−１，３−ジメチル−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−イル）カルバモイル］フェノキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバマート（２６２ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；６７５．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７３】
（３）上記化合物（２６０ｍｇ）をクロロホルム（２ｍＬ）に溶解し、４Ｎ−ＨＣｌのシクロペンチルメチルエーテル溶液（２ｍＬ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液にテトラヒドロフランを加えた後、溶媒を減圧留去することにより、２−［２−［２−［２−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］−Ｎ−（６−イソプロポキシ−１，３−ジメチル−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−イル）ベンズアミド塩酸塩（２４０ｍｇ）を淡褐色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；５７５．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７４】
（４）上記化合物（４０ｍｇ）に、参考例１で製造した４−［（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）スルファモイル］安息香酸（２８ｍｇ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩（３２ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０ｍｇ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を加え、室温で２２時間攪拌した。反応液に重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９３：７）で精製することにより、２−［２−［２−［２−［２−［２−［［４−［（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）スルファモイル］ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］−Ｎ−（６−イソプロポキシ−１，３−ジメチル−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−イル）ベンズアミド（８０ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；９１２．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７５】
実施例６：
（３Ｒ）−Ｎ−［２−［２−［２−［２−［２−［［４−［（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）スルファモイル］ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］−４−［６−［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］−１，３−ジメチル−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−イル］−３−メチルピペラジン−１−カルボキサミド
【０１７６】
【化４１】
2020186182.tif 000043
【０１７７】
（１）ＡＣＳ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１６，７，５５２記載の方法により製造したｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ）−４−［６−［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］−１，３−ジメチル−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシラート（１３５０ｍｇ）をクロロホルム（２０ｍＬ）に溶解し、４Ｎ−ＨＣｌのシクロペンチルメチルエーテル溶液（２０ｍＬ）を加え、室温で２２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加えた。析出物をろ取し、減圧乾燥することにより、Ｎ−［１，３−ジメチル−６−［（２Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−イル］−２−メトキシ−ベンズアミド塩酸塩（７１０ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；４１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７８】
（２）上記化合物（１６０ｍｇ）に、参考例６で製造した（４−メトキシフェニル）Ｎ−［２−［２−［２−［２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバマート（２２７ｍｇ）、炭酸カリウム（９９ｍｇ）、およびアセトニトリル（４ｍＬ）を加え、６０℃で１時間攪拌した。次いで反応液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を加え、６０℃で３０分間攪拌した。次いでＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３９ｍｇ）を加え、８０℃で３０分間攪拌した後、炭酸カリウム（９９ｍｇ）を加え、８０℃で１時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９５：５）で精製することにより、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［２−［２−［２−［２−［２−［［（３Ｒ）−４−［６−［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］−１，３−ジメチル−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボニル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバマート（２０８ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；７７２．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７９】
（３）上記化合物（２０５ｍｇ）をクロロホルム（３ｍＬ）に溶解し、４Ｎ−ＨＣｌのシクロペンチルメチルエーテル溶液（３ｍＬ）を加えた。室温で１６時間攪拌した後、溶媒を減圧留去することにより、（３Ｒ）−Ｎ−［２−［２−［２−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］−４−［６−［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］−１，３−ジメチル−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキサミド塩酸塩（２２３ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；６７２．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８０】
（４）上記化合物（３５ｍｇ）に、参考例１で製造した４−［（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）スルファモイル］安息香酸（２１ｍｇ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩（２８ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２ｍｇ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を加え、室温で２２時間攪拌した。反応液に重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９３：７）で精製することにより、（３Ｒ）−Ｎ−［２−［２−［２−［２−［２−［［４−［（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）スルファモイル］ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］−４−［６−［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］−１，３−ジメチル−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−イル］−３−メチルピペラジン−１−カルボキサミド（６８ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；１００９．６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８１】
［試験例］
方法および材料
（生物学）
細胞株および材料
ＨＣＴ−１１６細胞は、ＡＴＣＣから入手し、１０％ＦＢＳ、マッコイ５Ａ培地を用いて３７℃、５％ＣＯ２にて増殖させた。
ＣＲＡＦ抗体（＃５３７４５）は、ＣＳＴジャパン株式会社から購入した。
ＢＲＰＦ１抗体（ＡＲＰ７６７２０）は、Ａｖｉｖａ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｂｉｏｌｏｇｙから購入した。
ＧＡＰＤＨ抗体（ｓｃ−３２２３３）は、Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙから購入した。
ウエスタンブロット法
ＤＭＳＯに溶解した実施例の化合物により、ＨＣＴ−１１６細胞を６時間または１６時間処理した。処理後の表示化合物入りの溶液を除去した後、ＮｕＰＡＧＥ  Ｓａｍｐｌｅ  Ｒｅｄｕｃｉｎｇ  Ａｇｅｎｔを加えたＮｕＰＡＧＥ  ＬＤＳ  Ｓａｍｐｌｅ  Ｂｕｆｆｅｒで細胞を溶解した。溶解したサンプルをＳｕｐｅｒＳｅｐ  Ａｃｅゲル（富士フィルム和光純薬社製）にロードした。標準的なゲル電気泳動後に、分離したタンパク質をタンク（ウェット）式転写法によってＰＶＤＦ膜に転写した。次いで標準的な手順によってイムノブロットを処理し、それぞれの抗体と共に培養した。
【０１８２】
薬理活性の評価
試験例１：ＣＲＡＦ分解作用
実施例１、実施例２および実施例３でそれぞれ得られた化合物を用いて、ＨＣＴ−１１６細胞の培養におけるＣＲＡＦ分解作用について試験した。対照として、ＧＡＰＤＨを用いた。上記化合物をおのおの３μＭおよび３０μＭにてＨＣＴ−１１６細胞を６時間処理すると、いずれの化合物においても両濃度でＣＲＡＦの分解が観察された。試験結果を図１に示す（図中の「ｕＭ」は「μＭ」を意味する）。
試験例２：ＢＲＰＦ１分解作用
実施例４で得られた化合物を用いて、ＨＣＴ−１１６細胞の培養におけるＢＲＰＦ１分解作用について試験した。対照として、ＧＡＰＤＨを用いた。上記化合物を１００ｎＭ、１μＭおよび１０μＭにてＨＣＴ−１１６細胞を１６時間処理すると、いずれの濃度においてもＢＲＰＦ１の分解が観察された。結果を図２に示す（図中の「ｕＭ」は「μＭ」を意味する）。
【０１８３】
以上の試験結果から、化合物（Ｉ）が標的蛋白質の優れた分解能を有することを当業者は理解することができる。
【産業上の利用可能性】
【０１８４】
本発明は、一方の末端に低分子化合物から構成されるユビキチンリガーゼ複合体の基質認識蛋白質であるＤＣＡＦ１５に結合する部分および他方の末端に標的蛋白質に結合することが可能である部分または結合する部分を有する二官能性化合物に関し、医薬の分野で有用である。
【図１】
2020186182.tif 000059
【図２】
2020186182.tif 000060