(57)【要約】      （修正有）【課題】神経変性性障害の治療方法を提供する。【解決手段】式ＶＩＩＩの化合物及び薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物を投与する。2020125285.tif 000013Ｒ１８及びＲ２８は、モノ−又はジ−置換された基であり、及び、メトキシ基、ヒドロキシル基、及びアルキルスルホニル基からなる群から独立して選択され；Ｒ３８は、メチルシクロプロパン等であり；Ｒ４８は、ＣＨ３、Ｈ、Ｆ及びＣｌからなる群から選択され；ｎ８は１又は２である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
神経変性性障害を、治療を必要とする対象において治療する方法であって、前記対象に、有効量のＶＩＩＩの化合物および所望により、薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物を投与することを含む：
2020125285.tif 000010
Ｒ１８およびＲ２８は、モノ−またはジ−置換された基であり、および、メトキシ基、ヒドロキシル基、およびアルキルスルホニル基からなる群から、独立して、選択され；
Ｒ３８は、
2020125285.tif 000011
からなる群から選択され；そして、
Ｒ４８は、ＣＨ３、Ｈ、ＦおよびＣｌからなる群から選択され、そして
ｎ８は１または２である。
【請求項２】
Ｒ１８およびＲ２８が、ジ置換メトキシ基であり、Ｒ３８が、
2020125285.tif 000012
であり、Ｒ４８が、Ｈであり、そしてｎ８は１である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
神経変性性障害の治療が、熱ショック応答をオンにすることによるものである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
神経変性性障害の治療が、正しいタンパク質フォールディングの促進によるものである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
神経変性性障害の治療が、核因子−赤血球２  ｐ４５関連因子２（Ｎｒｆ２）の活性化によるものである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
神経変性性障害の治療が、抗酸化防御の上方制御によるものである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
神経変性性障害の治療が、ミトコンドリア機能の変化によるものである、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
神経変性性障害の治療が、タンパク質の恒常性の維持によるものである、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
神経変性性障害の治療が、抗酸化効果の活性化によるものである、請求項５に記載の方法。
【請求項１０】
神経変性性疾患が、ポリＱ疾患またはタンパク質凝集―神経変性性疾患である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記ポリＱ疾患が、
球脊髄性筋萎縮症（ＳＢＭＡ）、
ハンチントン病（ＨＤ）、
マシャド・ジョセフ病（ＭＪＤ／ＳＣＡ３）、
脊髄小脳性運動失調症（ＳＣＡ）１型、
脊髄小脳性運動失調症（ＳＣＡ）２型、
脊髄小脳性運動失調（ＳＣＡ）６型、
脊髄小脳性運動失調（ＳＣＡ）７型、
脊髄小脳性運動失調（ＳＣＡ）１７型、または
歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ＤＲＰＬＡ）である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記タンパク質凝集神経変性疾患が、
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、
アルツハイマー病（ＡＤ）、
パーキンソン病（ＰＤ）、
多系統萎縮症（ＭＳＡ）、
レビー小体病、
前頭側頭型認知症、
皮質基底変性（ＣＢＤ）、
脊髄小脳性運動失調（ＳＣＡ）、
脊髄性筋萎縮（ＳＭＡ）、
運動ニューロン疾患、
プリオン病または
進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）
である、請求項１０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、治療方法に関し、本発明は、より具体的には、少なくとも一つの、（置換フェニル）プロペナール部分を有する化合物を用いた、神経変性性障害の治療のための方法、およびその使用を提供する。
【０００２】
発明の背景
特定の天然物が、治療効果を持つ可能性があることはよく知られているため、多くの文化（漢方薬や他の多くの民間伝承薬など）で、ヒトの病気の治療と予防に使用されている。
このような治療の有効性により、製薬産業は、これらの天然物から、活性化合物を探して単離し、さまざまな疾患または病状の治療および予防のための治療薬または予防薬として有効成分を開発している。
したがって、多くの一般的に使用される医薬品が、天然物から、開発されているか、生じている。
しかしながら、天然物から分離された化合物は、その固有の宿主で特定の生理学的機能を果たすことが知られているが、一方、人間の病気に対する治療効果はすぐには分からない。
歴史的に、そのような治療的処置は、人間の、蓄積された経験または「試行錯誤」によってのみ得られた。
さらに、そのような化合物は、当初は、ヒトで使用するために作成されたものではないため、天然の形態の化合物は、ヒトの疾患を治療するために、その構造と有効性の両方において、最適な形態ではないことがよくある。
しかしながら、分析および合成化学を含む今日の現代の化学技術は、医学生物学の進歩とともに、化学構造を分析し、天然物から分離された化合物などにおける、「ファーマコフォア」（治療活動に不可欠なコア構造）を特定することを可能にした。
さらに、これらの新しい技術により、ファーマコフォアの構造に基づいて、最適な、またはより優れた治療効果を持つ新しい化合物を合成することができる。
【０００３】
化合物クルクミン（ウコン植物の主要な色素として存在する）およびその類似体の多くは、抗酸化、抗炎症、抗腫瘍、および抗血管新生活性など、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで多数の生物学的活性を持つことが報告されている。
しかし、クルクミンもその類似体も、人間の病気を治療する治療薬として開発されていない。
これは、本来の形態のクルクミンが、おそらく、治療薬への開発に最適な分子ではないことを示す。
【０００４】
ポリグルタミン（ポリＱ）疾患は、それぞれのタンパク質の長いポリＱ鎖（ｐｏｌｙＱ  ｔｒａｃｔ）をコードする、伸長（ｅｘｐａｎｄｅｄ）された、シトシン−アデニン−グアニン（ＣＡＧ）の繰り返しによって引き起こされる神経変性性障害の１つのグループである。
ポリＱ疾患は、無関係な遺伝子の翻訳領域における、ＣＡＧトリヌクレオチドの繰り返しの病理学的伸長によって特徴付けられる。
翻訳されたポリグルタミンが伸長された（ｐｏｌｙＱ−ｅｘｐａｎｄｅｄ）タンパク質は、特定のニューロン亜集団の機能障害と変性につながる変性ニューロンにおいて、コンフォメーションのミスフォールドと凝集をされる（Ｆａｎ  Ｈ．Ｃ．、Ｈｏ  Ｌ．Ｉ．、Ｃｈｉ  Ｃ．Ｓ．、Ｃｈｅｎ  Ｓ．Ｊ．、Ｐｅｎｇ  Ｇ．Ｓ．、Ｃｈａｎ  Ｔ．Ｍ．、Ｌｉｎ  Ｓ．Ｚ．、Ｈａｒｎ  Ｈ．Ｊ．、ポリグルタミン（ポリＱ）疾患：遺伝学から治療へ（ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ｔｏ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ）、Ｃｅｌｌ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．２３（４−５）：４４１−４５８、２０１４）。
過剰なレベルのＲＯＳ、神経炎症、ミトコンドリア障害およびタンパク質恒常性（プロテオスタシス）の障害を含む、ポリＱ疾患において、いくつかの病理学的メカニズムが観察されている（Ｂｅｒｔｏｎｉ  Ａ１、Ｇｉｕｌｉａｎｏ  Ｐ、Ｇａｌｇａｎｉ  Ｍ、Ｒｏｔｏｌｉ  Ｄ、、Ｕｌｉａｎｉｃｈ  Ｌ、Ａｄｏｒｎｅｔｔｏ  Ａ、Ｓａｎｔｉｌｌｏ  ＭＲ、Ｐｏｒｃｅｌｌｉｎｉ  Ａ、Ａｖｖｅｄｉｍｅｎｔｏ  ＶＥ．ポリＱで伸長されたタンパク質によって誘導される初期および後期イベント：ポリＱで伸長されたタンパク質の共通の病原性特性の特定、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．１１；２８６（６）：４７２７−４１、２０１１）。
これまでに、ヒトにおいて、合計９つのポリＱ障害が報告されている：
・球脊髄性筋萎縮症（ＳＢＭＡ）；
・６つの脊髄小脳性運動失調（ｓｉｘ  ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  ａｔａｘｉａｓ）（ＳＣＡ）タイプ  １、２、６、７、１７；
・マシャド−ジョセフ病（Ｍａｃｈａｄｏ-Ｊｏｓｅｐｈ  ｄｉｓｅａｓｅ）（ＭＪＤ／ＳＣＡ３）；
・ハンチントン病（ＨＤ）、および
・歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ｄｅｎｔａｔｏｒｕｂｒａｌ  ｐａｌｌｉｄｏｌｕｙｓｉａｎ  ａｔｒｏｐｈｙ）（ＤＲＰＬＡ）。
【０００５】
そのような神経変性性障害に効果的な治療が必要とされている。
【０００６】
発明の概要
本発明は、神経変性性障害を、治療を必要とする対象において治療する方法を提供することであり、前記対象に、有効量の式ＶＩＩＩの化合物および、所望により、薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物を投与することを含む；
2020125285.tif 000002
Ｒ１８およびＲ２８は、モノ−またはジ−置換された基であり、および、メトキシ基、ヒドロキシル基、およびアルキルスルホニル基からなる群から、独立して、選択され；
Ｒ３８は、
2020125285.tif 000003
からなる群から選択され；そして、
Ｒ４８は、ＣＨ３、Ｈ、ＦおよびＣｌからなる群から選択され、そして
ｎ８は、１または２である。
【０００７】
本発明は、以下のセクションで詳細に説明される。
本発明の、他の特徴、目的および利点は、発明の詳細な説明および特許請求の範囲に見出すことができる。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】図１Ａ−１Ｂは、ポリＱ凝集が、ＡＳＣ−ＪＭ１７（ＪＭ１７）によって抑制されることを示す。図３Ａ：ポリＱおよびアクチンの免疫ブロット。３つの独立した実験の代表的なブロット。図３Ｂ：ＪＭ１７は、変異体ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞（ＡＴＸＮ２−［Ｑ１０８］）におけるポリＱ凝集の抑制を用量依存的に誘導した。各データポイントは、３つの独立したアッセイの平均値と標準偏差を表す。免疫ブロットの定量化は、対照タンパク質（アクチン）に対する相対強度について、ｉｍａｇｅＪを使用して行われ、そして、ビヒクル（ＤＭＳＯ）で処理したＡＴＸＮ２−［Ｑ１０８］対照に対して正規化された。
【０００９】
【図２】図２Ａ−２Ｂは、ＡＳＣ−ＪＭ１７（ＪＭ１７）が、ＭＪＤ７８細胞の機能不全のミトコンドリア膜電位を改善することを示す。 図２Ａは、ＡＳＣ−ＪＭ１７（ＪＭ１７）が、ＷＴおよびＭＪＤ７８細胞に対して細胞毒性を発揮しないことを示す。 細胞生存率は、死細胞を染色するためにヨウ化プロピジウム（ＰＩ）を使用した、フローサイトメトリー分析によって評価された。ＷＴ及びＭＪＤ７８細胞は、フローサイトメトリーのために回収する前２４時間に、０．１、０．３、０．５、０．７、０．９および１μＭのＪＭ１７（０．００５％のＤＭＳＯで補完された）で処理された。データは平均値±ＳＤとして示される。  図２Ｂ：ＷＴおよびＭＪＤ７８細胞のミトコンドリア膜電位は、ＴＭＲＥ染色のフローサイトメトリー分析を使用して測定された。ＷＴ及びＭＪＤ７８細胞は、フローサイトメトリーのために回収する前２４時間に、０．１、０．３、０．５、０．７、０．９および１μＭのＪＭ１７（０．００５％のＤＭＳＯを補完された）で処理された。統計分析は、ｔ検定を使用して達成された。＊ｐ＜０．０５（ＷＴグループと比較）。＊＊ｐ＜０．０１（ＭＪＤ７８細胞の各ＤＭＳＯ処理グループと比較）。データは平均値±ＳＤとして示される。
【００１０】
【図３】図３は、ＡＳＣ−ＪＭ１７（ＪＭ１７）が、ＳＣＡ動物モデルにおける運動協調（ｍｏｔｏｒ  ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｏｎ）のＳＣＡ関連損失の進行を遅らせることを示す。野生型、ＳＣＡ２マウス、および１日あたりＪＭ１７  ４０ｍｇ／ｋｇおよび１２０ｍｇ／ｋｇを摂食させたＳＣＡ２マウス、の運動協調を、９週目から４０週目まで、Ｒｏｔａｒｏｄテストを使用してモニターした。
【００１１】
【図４】図４は、ハンチントン病の動物モデルにおける、実験のフローチャートの概念図を示す。ＩＨＣ＝免疫組織化学。
【００１２】
【図５】図５は、ＡＳＣ−ＪＭ１７（ＪＭ１７）がＨＤマウスモデルの疾患表現型を改善することを示す。野生型（ｎ＝５）および６から１３．５週齢の、毎日摂食したビヒクル（ｎ＝５）または１２０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝５）で処理されたＨＤマウスからのロータロッドからの落下までの維持時間が示された。データは、平均±ＳＥＭとして表された。＊ｐ＜０．０５（７．５週から１３．５週までの２元配置分散分析（ｔｗｏ−ｗａｙＡＮＯＶＡ）。
【００１３】
【図６】図６（Ａ）ー６（Ｃ）は、脳容積のＭＲＩによる評価を示す。各脳のＭＲＩ評価には９つの連続した画像がある。（Ａ）野生型（ＷＴ、左）、ビヒクル対照（中央）および１２０ｍｇ／ｋｇのＪＭ１７治療（右）グループの脳の代表的なＭＲＩ画像。（Ｂ）線条体（画像の緑の円）および皮質（画像の青の円）のサイズの定量的領域を示した。（Ｃ）線条体と皮質のサイズの定量的結果。データは、平均±ＳＤとして表された。
【００１４】
発明の詳細な説明
本発明は、本発明の様々な実施形態の以下の詳細な説明、実施例、ならびにそれらの関連する説明を伴う化学図面および表を参照することにより、より容易に理解することができる。
特許請求の範囲によって特に示されていない限り、本発明は特定の調製方法、担体または製剤、または本発明の化合物を局所、経口または非経口用の製品または組成物に製剤化する特定の様式に限定されないことを理解されたい。なぜなら、関連分野の通常の技術者がよく知っているように、そのようなことはもちろん変わることができるからである。
また、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態のみを説明するためのものであり、限定することを意図するものではないことも理解されたい。
【００１５】
本発明は、神経変性性障害を、治療を必要とする対象において治療する方法を提供することであり、前記対象に、有効量の（置換フェニル）プロペナール部分を有する、特に、式ＶＩＩＩの化合物および、所望により、薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物を投与することを含む；
2020125285.tif 000004
Ｒ１８およびＲ２８は、モノ−またはジ−置換された基であり、および、メトキシ基、ヒドロキシル基、およびアルキルスルホニル基からなる群から、独立して、選択され；
Ｒ３８は、
2020125285.tif 000005
からなる群から選択され；そして、
Ｒ４８は、ＣＨ３、Ｈ、ＦおよびＣｌからなる群から選択され、そして
ｎ８は１または２である。
【００１６】
本明細書で使用する、「（置換フェニル）プロペナール部分」という用語は、プロペナール部分（ｍが１に等しい場合）およびアルコキシまたはヒドロキシ部分、またはアルキルまたは置換アルキル部分が結合したフェニル基を含む組成物を指す。
置換は、本明細書中で使用されるプロペナール部分に対してメタまたはパラまたはオルト配置されていてもよく、
2020125285.tif 000006
を指してもよい。
ここで、ｑは、１、２、３または４の任意の数であってもよく；そじて
ｍは、１、２、３、４、またはそれ以上の任意の数であってもよい。
【００１７】
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、不飽和を含まず、１〜１０個の炭素原子を有し、単結合で分子の残りに結合している、炭素および水素原子のみからなる直鎖または分岐の炭化水素鎖ラジカル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）など）を指す。
【００１８】
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、炭素および水素原子のみからなり、少なくとも１つの二重結合を含み、２〜１０個の炭素原子を有し、かつ、分子の残りに、単結合または二重結合で結合する直鎖または分岐の炭化水素鎖ラジカル（たとえば、エテニル、プロプ−１−エニル、ペント−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニルなど）を指す。
【００１９】
本明細書で使用される「アルケニレン」という用語は、炭素間二重結合を含み、式ＣｐＨ２ｐ−２で表される直鎖または分岐炭化水素鎖を指し、水素は追加の炭素‐炭素二重結合または一価の置換基で置換されていてもよい（たとえば、エテニレン、プロプ−１−エニレンなど）。
【００２０】
本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、式−ＯＲを有するラジカルを指し、式中、Ｒはアルキル、ハロアルキルまたはシクロアルキルである。
「所望により置換されたアルコキシ」は、式−ＯＲ’を有するラジカルを指し、式中、Ｒ’は、本明細書に記載されるように、所望により置換されたアルキルである。
【００２１】
本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、炭素および水素原子のみからなり、少なくとも１つの三重結合を含み、２から１０個の炭素原子を有し、かつ、分子の残りに、単結合または三重結合で結合している直鎖または分岐炭化水素鎖ラジカルを指す（たとえば、エチニル、プロプ−１−イニル、ブタ−１−イニル、ペント−１−イニル、ペント−３−イニルなど）。
【００２２】
本明細書で使用される「アリール」という用語は、環の少なくとも１つが芳香族である炭素環系のラジカルを指す。
アリールは、完全に芳香族であっても、非芳香族環と組み合わさった芳香族環を含んでもよい。
「ビアリール系」は、少なくとも２つのアリール基を含む化合物である。
【００２３】
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、炭素原子および水素原子のみからなり、３〜１０個の炭素原子を有し、かつ、飽和であって、単結合により分子の残りに結合している、安定な一価単環式または二環式炭化水素ラジカルを指す（たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）。
【００２４】
本明細書で使用される、用語「ジ−ケトンブリッジ」または「ケトン−エノールブリッジ」は、それぞれ、２つのケトンまたはケトンに近接して配置されたエノールを含む、直鎖または分岐炭化水素鎖を意味する。
「ジ−ケトンブリッジ」または「ケトン−エノール  ブリッジ」は、少なくとも２つのアリール部分の間に位置する。
【００２５】
本明細書で使用される「ヒドロキシアルキル」という用語は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のヒドロキシ置換炭化水素鎖ラジカル（たとえば、−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨなど）を指す。
【００２６】
本発明の好ましい一実施形態では、４，４−二置換１，７−ビス−（３，４−ジメトキシフェニル）−ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオンおよび６，６−二置換１，１１−ビス（置換フェニル）−ウンデカ−１，３，８，１０−テトラエン−５，７−ジオン足場を含む、化合物は、表１に示すとおりである。
2020125285.tif 000007
2020125285.tif 000008
【００２７】
本発明の別の好ましい実施形態において、化合物は、式ＶＩＩＩ、Ｒ１８およびＲ２８が、ジ置換メトキシ基であり、Ｒ３８が、
2020125285.tif 000009
であり、Ｒ４８が、Ｈであり、そして、ｎ８は、１であり、ＡＳＣ−ＪＭ１７と呼ぶ。
【００２８】
また、本発明は、（置換フェニル）プロペナール部分を有する化合物を含む、組成物を提供する。
本発明に係る組成物は、好ましくは、医薬組成物、食品組成物または化粧品組成物である。
【００２９】
好ましくは、医薬組成物は、（置換フェニル）‐プロペナール部分を有する化合物および所望により薬学的に許容される担体または賦形剤を含む。
【００３０】
好ましくは、医薬組成物は、有効量の化合物を含む。
【００３１】
多くの場合、範囲は、「約」１つの特定の値からおよび／または「約」別の特定の値までとして本明細書で表される。
そのような範囲が表現される場合、実施形態は、１つの特定の値からおよび／または他の特定の値までの範囲を含む。
同様に、「約」という言葉を使用して値が近似値として表される場合、特定の値が別の実施形態を形成することが理解されるであろう。
さらに、各範囲のエンドポイントは、他のエンドポイントに関連して、また他のエンドポイントから独立して、共に、重要であることが理解されるであろう。
【００３２】
「所望の（Ｏｐｔｉｏｎａｌ）」または「所望により（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）」とは、後に説明するイベントまたは状況が発生する場合と発生しない場合があり、その記載は、そのイベントまたは状況が発生する場合と発生しない場合が含まれることを意味する。
たとえば、「所望によりある試薬を含む」という語句は、前記試薬が存在する場合と存在しない場合があることを意味する。
【００３３】
明細書および添付の特許請求の範囲で使用されているように、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈がそうでないことを明確に示さない限り、複数の指示対象を含むことに留意しなければならない。
したがって、文脈で特に必要とされない限り、単数形の用語には複数形が含まれ、複数形の用語には単数形が含まれる。
【００３４】
本明細書で使用される「対象」という用語は、任意の動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトを指す。
対象の例には、ヒト、ヒト以外の霊長類、げっ歯類、モルモット、ウサギ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ウシ、ウマ、イヌ、ネコが含まれる。
【００３５】
本明細書で提供される、活性成分の「有効量」という用語は、所望の機能の所望の調節を提供するのに十分な量の成分を意味する。
以下に指摘するように、必要な正確な量は、病状、身体状態、年齢、性別、対象の種および体重、特定のアイデンティティおよび組成物の処方などに応じて、対象ごとに異なる。
投与計画は、最適な治療反応を誘導するために調整することができる。
例えば、治療状況の緊急性によって示されるように、いくつかの分割用量を毎日投与するか、用量を比例的に減らすことができる。
したがって、正確な「有効量」を指定することはできない。しかしながら、適切な有効量は、日常的な実験のみを使用して、当業者によって決定され得る。
【００３６】
本明細書で使用される、用語「治療する」または「治療」は、そのような用語が適用される、障害、疾患または状態を、逆転、緩和、進行の阻害、または、そのような、障害、疾患または状態の１つのまたは複数の症状の改善を示す。
【００３７】
本明細書で使用される「担体」または「賦形剤」という用語は、それ自体が治療薬ではなく、担体および／または希釈剤および／またはアジュバント、または、対象への治療薬の送達のためのビヒクルとして使用され、また、その取り扱いまたは貯蔵特性を改善するか、または経口投与に適したカプセルまたは錠剤などの個別の物品への組成物の投与単位の形成を可能にしたり促進する、製剤に添加される、いかなる物質を指す。
適切な担体または賦形剤は、医薬製剤または食品の製造分野の当業者に周知である。
担体または賦形剤には、限定ではなく例示として、緩衝剤、希釈剤、崩壊剤、結合剤、接着剤、湿潤剤、ポリマー、潤滑剤、流動促進剤、不快な味または臭気をマスクまたは打ち消すために添加される物質、香味料、色素、香料、および組成物の外観を改善するために添加される物質が含まれ得る。
許容される担体または賦形剤には、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液、酢酸緩衝液、重炭酸緩衝液、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、炭酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、アカシアゴム、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、デキストリン、マンニトール、ソルビトール、乳糖、ショ糖、デンプン、ゼラチン、セルロース系材料（アルカン酸のセルロースエステルやセルロースアルキルエステルなど）、低融点ワックスココアバター、アミノ酸、尿素、アルコール、アスコルビン酸、リン脂質、タンパク質（たとえば、血清アルブミン）、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、塩化ナトリウムまたはその他の塩、リポソーム、マンニトール、ソルビトール、グリセロールまたは粉末、ポリマー（ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコールなど）、および他の薬学的に許容される材料が含まれる。
担体は、治療薬の薬理活性を破壊してはならず、治療量の治療薬を送達するのに十分な用量で投与される場合、無毒でなければならない。
【００３８】
本発明の医薬組成物は、当技術分野で公知の任意の方法により投与することが好ましく、筋肉内、皮内、静脈内、皮下、腹腔内、鼻腔内、経口、粘膜または外部経路を含むがこれらに限定されない。
適切な経路、製剤および投与スケジュールは、当業者によって決定され得る。
本発明において、医薬組成物は、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、徐放剤、粉末、顆粒、アンプル、注射、注入、キット、軟膏、ローション、リニメント、クリームまたはそれらの組み合わせなどの対応する投与経路に従って、様々な方法で製剤化することができる。
必要に応じて、それらの多くは当業者に知られている、滅菌されてもよく、または任意の薬学的に許容される担体または賦形剤と混合されてもよい。
【００３９】
本明細書で使用される外部経路は、局所投与としても知られており、吹送および吸入による投与が含まれるが、これらに限定されない。
局所投与用の様々なタイプの製剤の例には、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、泡、経皮パッチにより送達するための製剤、粉末、スプレー、エアロゾル、カプセルまたは吸入用製剤または吸入器または滴剤（目または鼻など滴剤）において使用されるカートリッジ、噴霧のための溶液／懸濁液、坐剤、ペッサリー、保持腸、およびチュアブルまたはサッカブルの錠剤またはペレットまたはリポソームまたはマイクロカプセル化製剤を含む。
【００４０】
軟膏、クリームおよびゲルは、たとえば、適切な増粘剤および／またはゲル化剤および／または溶媒を添加した水性または油性基剤で製剤化することができる。
したがって、そのような基剤は、たとえば、水および／または液体パラフィンなどの油または落花生油もしくはヒマシ油などの植物油、またはポリエチレングリコールなどの溶媒を含むことができる。
基剤の性質に応じて使用できる増粘剤およびゲル化剤には、軟パラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、ウール脂肪、蜜蝋、カルボキシポリメチレンおよびセルロース誘導体、および／またはモノステアリン酸グリセリルおよび／または非イオン性乳化剤が含まれる。
【００４１】
ローションは水性または油性基剤で製剤化することができ、一般に、１つまたは複数の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤または増粘剤も含む。
【００４２】
外部適用のための粉末は、たとえば、タルク、ラクトースまたはデンプンのような任意の適切な粉末基剤の助けを借りて形成され得る。
滴剤は、１つまたは複数の分散剤、可溶化剤、懸濁剤または防腐剤も含む、水性または非水性基剤で製剤化することができる。
【００４３】
スプレー組成物は、たとえば、水溶液または懸濁液として、または、適切な液化噴射剤を使用して、定量吸入器などの加圧パックから送達されるエアロゾルとして製剤化することができる。
吸入に適したエアロゾル組成物は、懸濁液または溶液のいずれであってもよい。
エアロゾル組成物は、所望により、オレイン酸またはレシチンなどの界面活性剤およびエタノールなどの共溶媒などの、当技術分野で周知の追加の製剤賦形剤を含んでもよい。
【００４４】
局所製剤は、１日に１回または複数回、患部に投与することができる。皮膚領域には、閉塞包帯が有利に使用されるかもしれない。
接着剤リザーバーシステムにより、連続的または長期の送達を実現できる。
【００４５】
本発明による化粧品組成物は、本質的に水からなる水相製剤であってもよい。また、水と水混和性溶媒（たとえば、エタノールまたはイソプロパノールなどの１〜５個の炭素原子を含む低級モノアルコール、プロピレングリコール、エチレングリコール、１，３−ブチレングリコールまたはジプロピレングリコールなどの２〜８個の炭素原子を含むグリコール、Ｃ３−Ｃ４ケトンおよびＣ２−Ｃ４アルデヒド、およびグリセリン）の混合物（２５°Ｃで、５０重量％を超える水中混和性）を含んでいてもよい。
そのような水性製剤は、好ましくは、水性ゲルまたはヒドロゲル製剤の形態である。
ヒドロゲル製剤は、液体溶液を増粘する増粘剤を含む。
増粘剤の例には、カルボマー、セルロース基材、ゴム、アルギン、寒天、ペクチン、カラギーナン、ゼラチン、ミネラルまたは改質ミネラル増粘剤、ポリエチレングリコールおよび多価アルコール、ポリアクリルアミド、その他のポリマー増粘剤が含まれ、これらに限定されない。
組成物の安定性および最適な流動特性を与える増粘剤が好ましくは使用される。
【００４６】
本発明による化粧品組成物は、エマルジョンまたはクリーム製剤の形態であってもよい。
乳化界面活性剤を含むことができる。
これらの界面活性剤は、陰イオンおよび非イオン界面活性剤から選択することができる。
界面活性剤の特性と機能（乳化）の定義については、「Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｋｉｒｋ−Ｏｔｈｍｅｒ」、２２巻、３３３−４３２頁、第３版、１９７９年、Ｗｉｌｅｙの文献、特に、陰イオン性および非イオン性界面活性剤については、上記参考文献の３４７〜３７７頁を参照できる。
【００４７】
本発明による化粧品組成物に好ましく使用される界面活性剤は、
・非イオン性界面活性剤：
脂肪酸、脂肪アルコール、ポリエトキシ化またはポリグリセロール化脂肪アルコール（たとえば、ポリエトキシ化ステアリルまたはセチルステアリルアルコール）、ショ糖の脂肪酸エステル、アルキルグルコースエステル、特に、ポリオキシエチレン化Ｃ１−Ｃ６アルキルグルコースの脂肪酸エステル、およびそれらの混合物）；
・陰イオン界面活性剤：
・アミン、アンモニア水またはアルカリ塩、およびそれらの混合物で中和されたＣ１６−Ｃ３０脂肪酸、
から選択される。
水中油または水中ワックスのエマルジョンを得ることができる界面活性剤を使用することが好ましい。
【００４８】
本発明による化粧品組成物は、ブチル化ｐ−クレゾール、ブチル化ヒドロキノンモノメチルエーテル、およびトコフェロールからなる群から選択される生理学的に許容される抗酸化剤の有効量をさらに含むことができる。
【００４９】
本発明による化粧品組成物は、天然または修飾アミノ酸、天然または修飾ステロール化合物、天然または修飾コラーゲン、絹タンパク質または大豆タンパク質をさらに含んでもよい。
【００５０】
本発明による化粧品組成物は、好ましくは、皮膚、髪、まつげまたは爪などのケラチン物質への局所適用のために処方される。
それらは、このタイプの用途に通常使用される任意の提示形態、特に水溶液または油性溶液、水中油または油中水エマルジョン、シリコーンエマルジョン、マイクロエマルジョンまたはナノエマルジョン、水性または油性ゲルまたは液体、ペースト状または固体の無水製品であってよい。
【００５１】
本発明による化粧品組成物は、多かれ少なかれ流動性であり得、白色または着色されたクリーム、軟膏、ミルク、ローション、美容液（ｓｅｒｕｍ）、ペースト、ムースまたはゲルの外観を有し得る。
所望により、エアロゾル、パッチまたは粉末の形で皮膚に局所的に適用されてもよい。
それは、また、たとえば、スティックの形などの固体の形であってもよい。
それは、ケア製品および／または皮膚のメイクアップ製品として使用されてもよい。
あるいは、シャンプーまたはコンディショナーとして処方されてもよい。
【００５２】
既知の方法で、本発明による化粧品組成物は、親水性または親油性ゲル化剤、防腐剤、酸化防止剤、溶媒、香料、充填剤、顔料、臭気吸収剤および染料など、化粧品に一般的な添加剤および補助剤を含んでもよい。
【００５３】
化合物は、食品組成物の製造過程において、従来の食品組成物（すなわち、食用食品（ｅｄｉｂｌｅ  ｆｏｏｄ）または飲料またはその前駆体）に添加することができる。
ほとんどすべての食品組成物に本発明の化合物を補充することができる。
本発明の化合物を補充することができる食品組成物には、キャンディー、焼き菓子、アイスクリーム、乳製品、甘味および風味のスナック、スナックバー、食事代替品、ファーストフード、スープ、パスタ、麺、缶詰食品、冷凍食品、乾燥食品、冷蔵食品、油脂（ｏｉｌｓ  ａｎｄ  ｆａｔｓ）、ベビーフード、またはパンに塗られたソフトフード、またはそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【００５４】
本発明はまた、上記の医薬組成物を対象に投与することを含む、そのような治療を必要とする対象の神経変性性障害を治療する方法を提供する。
【００５５】
理論によって制限されることを望むものではないが、本発明による方法は、熱ショック応答をオンにすることにより神経変性障害を治療している、というのが、出願人の考えである。
熱ショック応答（ＨＳＲ）の活性化は、有毒なタンパク質の立体構造を修復することが知られている。
【００５６】
理論によって制限されることを望むものではないが、本発明による方法は、正しいタンパク質のフォールディングを促進することにより、神経変性障害を治療している、というのが出願人の考えである。
【００５７】
理論によって制限されることを望むものではないが、本発明による方法は、核因子−赤血球２  ｐ４５関連因子２（Ｎｒｆ２）を活性化することにより、神経変性性障害を治療している、というのが出願人の考えである。
（置換フェニル）プロペナール部分を有する化合物は、転写因子Ｎｒｆ２（核因子赤血球２  Ｐ４５関連因子２）（ｕｃｌｅａｒ  ｆａｃｔｏｒ−ｅｒｙｔｈｒｏｉｄ  ２  ｐ４５−ｒｅｌａｔｅｄ  ｆａｃｔｏｒ  ２）を活性化することができる。
【００５８】
理論によって制限されることを望むものではないが、本発明による方法は、抗酸化防御を上方制御することにより、神経変性性障害を治療している、というのが出願人の考えである。
【００５９】
理論によって制限されることを望むものではないが、本発明による方法は、ミトコンドリアの機能の変化を介して、神経変性性障害を治療している、というのが出願人の考えである。
ポリＱ疾患細胞のほとんどで、ミスフォールディングされたタンパク質／ミトコンドリアの欠陥と組み合わされた凝集体は、高レベルのＲＯＳを誘導する。
【００６０】
理論によって制限されることを望むものではないが、本発明による方法は、タンパク質の恒常性を維持することにより、神経変性性障害を治療している、というのが出願人の考えである。
【００６１】
理論によって制限されることを望むものではないが、本発明による方法は、抗酸化効果を活性化することにより、神経変性性障害を治療している、というのが出願人の考えである。
【００６２】
還元酸化（酸化還元）状態は、細胞や臓器などの生体系における、ＧＳＨ／ＧＳＳＧ、ＮＡＤ＋／ＮＡＤＨ、およびＮＡＤＰ＋／ＮＡＤＰＨのバランスを表すために使用される。
酸化還元状態は、代謝物のいくつかのセットのバランスに反映され、その相互変換はこれらの比率に依存する。
ポリＱで伸長されたタンパク質のミスフォールディングと凝集に起因する異常な酸化還元状態は、さまざまな有害な状況で発生する可能性がある。
フリーラジカル反応は、恒常性および殺微生物の一部として発生する酸化還元反応であり、ここで、電子が分子から分離し、そして、ほぼ瞬時に再結合する。
ＲＯＳは、酸化還元分子の一部であり、そして、酸化還元分子または酸化防止剤に再付着しないと、人体に有害になる可能性がある（Ｒ  Ｋｏｈｅｎ、Ａ  Ｎｙｓｋａ、Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ：Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  Ｓｔｒｅｓｓ  Ｐｈｅｎｏｍｅｎａ、Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓ、Ｒｅｄｏｘ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｔｈｅｉｒ  Ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ、Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ、３０（６）：６２０−６５０、２００２；
Ｔｒａｃｈｏｏｔｈａｍ  Ｄ、Ａｌｅｘａｎｄｒｅ  Ｊ、Ｈｕａｎｇ  Ｐ．、Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ  ｂｙ  ＲＯＳ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ：
ａ  ｒａｄｉｃａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｐｐｒｏａｃｈ？  Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．、Ｊｕｌ；８（７）：５７９−９１．２００９）．
ミスフォールディングされたタンパク質とＲＯＳの誘導は、ポリＱ疾患の神経細胞を支配的に損傷する（Ｂｅｒｔｏｎｉ  Ａ１，Ｇｉｕｌｉａｎｏ  Ｐ、Ｇａｌｇａｎｉ  Ｍ、Ｒｏｔｏｌｉ  Ｄ、Ｕｌｉａｎｉｃｈ  Ｌ、Ａｄｏｒｎｅｔｔｏ  Ａ、Ｓａｎｔｉｌｌｏ  ＭＲ、Ｐｏｒｃｅｌｌｉｎｉ  Ａ、Ａｖｖｅｄｉｍｅｎｔｏ  ＶＥ．、Ｅａｒｌｙ  ａｎｄ  ｌａｔｅ  ｅｖｅｎｔｓ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｐｏｌｙＱ−ｅｘｐａｎｄｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ：ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｃｏｍｍｏｎ  ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ  ｐｒｏｐｅｒｔｙ  ｏｆ  ｐｏｌｙＱ−ｅｘｐａｎｄｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ（ポリＱ伸長タンパク質によって誘発される初期および後期イベント：ポリＱ伸長タンパク質の共通の病原性特性の特定）、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．、１１；２８６（６）：４７２７−４１．２０１１）。
（置換フェニル）−プロペナール部分を含む化合物は、細胞内の酸化還元恒常性を調節する酸化還元レギュレーターである。
【００６３】
本発明の好ましい一実施形態では、神経変性性疾患は、ポリＱ疾患である。
【００６４】
本発明のより好ましい一実施形態では、ポリＱ疾患は、球脊髄性筋萎縮症（ｂｕｌｂａｒ  ｍｕｓｃｕｌａｒ  ａｔｒｏｐｈｙ）（ＳＢＭＡ）、ハンチントン病（ＨＤ）、マシャド・ジョセフ病（Ｍａｃｈａｄｏ-Ｊｏｓｅｐｈ  ｄｉｓｅａｓｅ）（ＭＪＤ／ＳＣＡ３）、脊髄小脳性運動失調（ＳＣＡ）１型、脊髄小脳性運動失調（ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  ａｔａｘｉａｓ）（ＳＣＡ）タイプ２、脊髄小脳性運動失調（ＳＣＡ）タイプ６、脊髄小脳性運動失調（ＳＣＡ）タイプ７、脊髄小脳性運動失調（ＳＣＡ）タイプ１７、または歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ｄｅｎｔａｔｏｒｕｂｒａｌ−ｐａｌｌｉｄｏｌｕｙｓｉａｎ  ａｔｒｏｐｈｙ）（ＤＲＰＬＡ）を含むが、これらに限定されない。
【００６５】
理論によって制限されることを望むものではないが、（置換フェニル）−プロペナール部分を有する化合物の提案された作用様式は、脊髄小脳性運動失調に寄与する２つの細胞毒性経路に関係していると出願人は信じている。
【００６６】
最初のメカニズムは、ポリグルタミン鎖として知られる、異常に長いポリＱ配列を持つ変異タンパク質によって引き起こされるストレスに関連している。
タンパク質合成中、影響を受けた遺伝子における伸長されたＣＡＧの繰り返しは、ポリグルタミン鎖（ｐｏｌｙｇｌｕｔａｍｉｎｅ  ｔｒａｃｔｓ）として知られているものを形成する一連の連続したグルタミン残基に翻訳される。
このような伸長されたポリグルタミン鎖は、タンパク質の構造に著しい変化を引き起こし、次いで、機能の喪失、凝集の増加、および／または下流のシグナル伝達経路の異常な活性化を引き起こす可能性がある（Ｋｌｏｃｋｇｅｔｈｅｒ  Ｔ、Ｍａｒｉｏｔｔｉ  Ｃ、Ｐａｕｌｓｏｎ  ＨＬ．、脊髄小脳性運動失調（Ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  ａｔａｘｉａ）、Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｉｓ  Ｐｒｉｍｅｒｓ．２０１９；５（１）：２４）。
抑制されない場合、これらの細胞内事象は、小脳萎縮を伴う小脳プルキンエニューロンに顕著な損傷を引き起こす。
脊髄、脳幹神経節、および脳幹の橋核などの、神経系の他の部分も関与する可能性がある。
【００６７】
別の経路は、ミトコンドリア機能障害により引き起こされる酸化ストレスに関連する。
ミトコンドリアの機能障害は、この病気に罹っているすべての人の４分の１で検出されている（Ｂａｒｇｉｅｌａ  Ｄ、Ｓｈａｎｍｕｇａｒａｊａｈ  Ｐ、Ｌｏ  Ｃら、  Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ｉｎ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  ａｔａｘｉａ（進行性小脳性運動失調症におけるミトコンドリアの病理）、Ｃｅｒｅｂｅｌｌｕｍ  Ａｔａｘｉａｓ．２０１５；２：１６−１６）。
ミトコンドリアの病理を示唆する組織化学的変化は、遺伝的に確認されたＳＣＡ１４、ＳＣＡ２８およびＳＣＡ３５を有する患者の筋肉生検では明ならかではなかったが、ウォードらによる最近の報告は、ＳＣＡ７患者、マウスおよびヒト幹細胞由来の神経における、変更された代謝およびミトコンドリア機能障害を実証している（Ｗａｒｄ  ＪＭ、Ｓｔｏｙａｓ  ＣＡ、Ｓｗｉｔｏｎｓｋｉ  ＰＭら、Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ａｎｄ  Ｏｒｇａｎｅｌｌｅ  Ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ  Ｄｅｆｅｃｔｓ  ｉｎ  Ｍｉｃｅ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  Ｄｅｆｉｎｅ  Ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  Ａｔａｘｉａ  Ｔｙｐｅ  ７  ａｓ  ａ  Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  Ｄｉｓｅａｓｅ（マウスおよびヒト患者の代謝およびオルガネラ形態学的欠陥は、脊髄小脳運動失調型７型をミトコンドリア病として定義している）、Ｃｅｌｌ  ｒｅｐｏｒｔｓ．２０１９；２６（５）：１１８９−１２０２．ｅ１１８６）。
【００６８】
理論によって制限されることを望むものではないが、（置換フェニル）−プロペナール部分を有する化合物の提案された作用様式は、ハンチントン病に寄与する以下のメカニズムに関係していると出願人は考える。
一般に、変異タンパク質の凝集が神経変性を引き起こすメカニズムは、ほとんど知られていないが、疾患の病因はｍＨＴＴのタンパク質分解に起因する可能性があり、その結果、ニューロンに異常で毒性のあるタンパク質凝集が生じる。
これらの凝集体はシャペロンを誘導してユビキチン化されるが、それらは持続し、タンパク質のミスフォールディングとタンパク質分解の失敗を示す。
ｍＨＴＴ凝集体の蓄積は、シャペロン、プロテアソームタンパク質、通常のＨＴＴおよび転写因子などの他の重要な細胞タンパク質を隔離（ｓｅｑｕｅｓｔｅｒ）するため、これはタンパク質の恒常性に影響を与える。
証拠は、ｍＨＴＴと転写因子との直接的な相互作用が転写機能不全を引き起こす欠陥であることを示唆する。
これは、酸化ストレス、ミトコンドリアの機能障害、変更された受容体活性、炎症、プロアポトーシスシグナル、生体エネルギー欠陥、トランスブログルタミナーゼの活性の増加および興奮毒性のような事象を齎し、すべて、最終的には、神経細胞死に繋がる（Ｆｅｒｒａｎｔｅ  ＲＪ．Ｍｏｕｓｅ  Ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｔｒｉａｌｓ（マウスのハンチントン病のモデルと治療試験のための方法論的な考慮事項）．Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  ａｃｔａ．２００９；１７９２（６）：５０６−５２０）。
【００６９】
ミトコンドリア機能障害によって誘発される酸化ストレスは、ＨＤ患者に関係している（Ｂｒｏｗｎｅ  ＳＥ、  Ｂｅａｌ  ＭＦ．、Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  ｄａｍａｇｅ  ｉｎ  Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ（ハンチントン病の病因における酸化的損傷）．Ａｎｔｉｏｘｉｄ  Ｒｅｄｏｘ  Ｓｉｇｎａｌ．２００６；８（１１−１２）：２０６１−２０７３）。
さらに、ミトコンドリア複合体ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶの欠陥は、死後のＨＤ脳の線条体でも観察された（Ｂｏｔｔ  ＬＣ、Ｂａｄｄｅｒｓ  ＮＭ、Ｃｈｅｎ  Ｋ−Ｌら、Ａ  ｓｍａｌｌ−ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｎｒｆ１  ａｎｄ  Ｎｒｆ２  ａｃｔｉｖａｔｏｒ  ｍｉｔｉｇａｔｅｓ  ｐｏｌｙｇｌｕｔａｍｉｎｅ  ｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｉｎ  ｓｐｉｎａｌ  ａｎｄ  ｂｕｌｂａｒ  ｍｕｓｃｕｌａｒ  ａｔｒｏｐｈｙ（低分子Ｎｒｆ１およびＮｒｆ２アクチベーターは、脊髄および延髄の筋萎縮におけるポリグルタミン毒性を緩和する）．Ｈｕｍａｎ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｇｅｎｅｔｉｃｓ．２０１６；２５（１０）：１９７９−１９８９）。
好ましくは、（置換フェニル）ープロペナール部分を有する化合物が、Ｎｒｆ２の抗酸化経路を活性化し、抗酸化酵素の発現を増加する。
具体的には、（置換フェニル）ープロペナール部分を有する化合物は、抗酸化酵素ＨＯ−１、Ｎｑｏ１、Ｇｃｌｃおよびカタラーゼの発現を増加する。
Ｎｒｆ２の発現をノックダウンすると、（置換フェニル）ープロペナール部分を有する化合物に対する応答において、ＨＯ−１およびＮｑｏ１の誘導を妨げる。
【００７０】
別の態様では、本発明の好ましい一つの実施形態では、神経変性性疾患は、タンパク質凝集‐神経変性性疾患である。
【００７１】
本発明のもう一つの好ましい実施形態では、タンパク質凝集体‐神経変性性疾患は、以下を含むがこれに限定されない。
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、レビー小体病、前頭側頭型認知症（Ｆｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒａｌ  ｄｅｍｅｎｔｉａ）、皮質基底核変性（ＣＢＤ）、脊髄小脳性運動失調（ＳＣＡ）、脊髄性筋萎縮（ＳＭＡ）、運動ニューロン疾患、プリオン病または進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）。
【００７２】
以下の実施例は、本発明を実施する際に当業者を支援するために提供される。
実施例
実施例１：脊髄小脳失調症モデル
ＪＭ１７は、ニューロンＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞のポリＱ凝集を抑制する
【００７３】
ＳＣＡの特徴である、ミスフォールディングされ、変異した変異タンパク質の異常な蓄積は、タンパク質合成、フォールディング、輸送、および分解を支配する細胞ネットワークの不均衡を反映する。
このネットワークは、複数のシグナル伝達経路によって制御され、外因性および内因性ストレッサーに応答する高分子および細胞小器官への損傷を最小限に抑える（Ｋｌｏｃｋｇｅｔｈｅｒ  Ｔ、Ｍａｒｉｏｔｔｉ  Ｃ、Ｐａｕｌｓｏｎ  ＨＬ．、Ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  ａｔａｘｉａ（脊髄小脳性運動失調）Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｉｓ  Ｐｒｉｍｅｒｓ．２０１９；５（１）：２４）。
【００７４】
変異体アタキシン−２を過剰発現する神経細胞ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞を使用して、凝集体の蓄積を減らすことを目的とした経路を活性化するＪＭ１７の能力を評価した。
これらの細胞を、ＪＭ１７で２４時間処理し、そして、フィルター処理された遅延アッセイと定量的イムノブロッティングによりポリＱ凝集をアッセイした。
図１Ａ‐１Ｂに示すように、ヒト集団における最も一般的な伸長を有するアタキシン−２を発現する細胞（２２Ｑの伸長）は、もしあったとしても、ほとんど、測定可能な凝集を有しない。
しかし、アタキシン−２凝集体は、１０８Ｑの伸長を持つアタキシン−２を発現する細胞では、容易に検出できる。
さらに、図１Ｂに要約された、これらの実験の結果は、ＪＭ１７は、用量依存的に、１０８Ｑの伸長凝集を有するアタキシン‐２の形成を減少させることを実証する。
ＪＭ１７は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏモデルで、ＳＣＡ３における機能不全のミトコンドリアを修復する。
【００７５】
以前の研究では、ミトコンドリアの異常／機能不全が、ＳＣＡを含む神経変性性疾患に関連していることが実証されている（Ｋｌｏｃｋｇｅｔｈｅｒ  Ｔ、Ｍａｒｉｏｔｔｉ  Ｃ、Ｐａｕｌｓｏｎ  ＨＬ．、Ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  ａｔａｘｉａ（脊髄小脳性運動失調）．、Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｉｓ  Ｐｒｉｍｅｒｓ．２０１９；５（１）：２４）。
【００７６】
ＳＣＡ３の治療としてのＪＭ１７の可能性を調べるために、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞モデルシステムを使用した。
このシステムでは、ＳＫ−Ｎ−ＳＨ神経芽細胞腫細胞に、７８のグルタミン残基を含む緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）タグ付き完全長ＡＴＸＮ３（ａｔａｘｉｎ−３−７８Ｑ−ＧＦＰ）（以降、ＭＪＤ７８細胞と呼ぶ。）を過剰発現する構造体をトランスフェクトした。
実験では、テトラメチルローダミンエチルエステル（ＴＭＲＥ）染色のフローサイトメトリー分析により、ＪＭ１７処理の有無において、野生型およびＭＪＤ７８細胞における、ミトコンドリア活性を評価した。
ＪＭ１７の細胞毒性効果は、死細胞を染色するためにヨウ化プロピジウム（ＰＩ）を使用して測定された。
野生型およびＭＪＤ７８細胞の両方は、０．１、０．３、０．５、０．７、０．９および１μＭのＪＭ１７で、２４時間処理した。結果は、野生型もＭＪＤ７８細胞も、いずれも、このような処理に続いて、細胞毒性の兆候を有していないことが示された（図２Ａ）。
【００７７】
１μＭ用量のＪＭ１７で処理した野生型細胞のミトコンドリア膜電位は、２０−３０％減少したが、これはおそらく、ＪＭ１７を介した代謝の変化によるものである。
しかし、ＭＪＤ７８細胞には反対の効果があり、同じ用量のＪＭ１７で処理すると、ＤＭＳＯ処理のＭＪＤ７８細胞と比較して、ミトコンドリア膜電位が２〜２．５倍増加した（図２Ｂ）。
ＪＭ１７は、ＳＣＡ２動物モデルの運動協調を改善する。
【００７８】
ＳＣＡ２におけるＪＭ１７の薬理学的有効性を調査するために、アタキシン−２に１２７−グルタミントラックを持つマウスモデルを採用した（Ｈａｎｓｅｎ  ＳＴ、Ｍｅｅｒａ  Ｐ、Ｏｔｉｓ  ＴＳ、Ｐｕｌｓｔ  ＳＭ．、Ｃｈａｎｇｅｓｉｎ  ａｎｄ  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｐｒｅｃｅｄｅ  ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ｉｎ  ａ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ＳＣＡ２、（ＳＣＡ２のマウスモデルでは、プルキンエ細胞発火パターン（Ｐｕｒｋｉｎｊｅ  ｃｅｌｌ  ｆｉｒｉｎｇ）と遺伝子発現の変化が、行動病理に先行している）、Ｈｕｍ  Ｍｏｌ  Ｇｅｎｅｔ．２０１３；２２（２）：２７１−２８３）。
このモデルは十分に特徴付けられており、若い動物では運動機能は正常であるが、年齢とともに徐々に低下するという点でＳＣＡヒト表現型を再現することが示されている。
【００７９】
実験は次のように行われた。
実験マウス（グループあたり９匹と７匹のマウス）に、ＪＭ１７を経口投与した。
毎日マウスの体重の１０分の１の食事摂取量を想定して、６週齢から、毎日適切な量のＪＭ１７を、低用量４０ｍｇ／ｋｇと高用量１２０ｍｇ／ｋｇで標準的なげっ歯類の食事に完全に混合された。
年齢と体重を実験マウスに合わせた９匹のＳＣＡ２トランスジーン動物で構成される対照群には、プラセボが投与された。
別の対照群は、野生型マウスに匹敵する年齢／体重の１１匹の動物で構成された。
９週目から、ロータロッド試験を加速することにより、すべてのマウスの運動協調を、週に２回評価した。
これらの評価は、マウスが４０週齢に達するまで続けられた。
【００８０】
材料および方法
図３は、回転盤上の保持時間として表されたロータロッド試験の結果を示す。
予想通り、約１７週齢で、ＳＣＡ２マウスは運動能力を失い始めたが、運動能力はその後悪化し続けた。
重要なことに、野生型マウスに似た対照群では、運動機能の測定可能な損失はなかった。
ＳＣＡ２導入遺伝子マウスのこの表現型は、ＳＣＡ患者の運動協調の年齢依存性の喪失と一致しているため、ＳＣＡにおけるＪＭ１７の有効性を評価するために使用される動物モデルであることを検証した。
さらに、１日あたり４０ｍｇ／ｋｇで、ＪＭ１７を投与されたＳＣＡ２マウスは、ＳＣＡ２対照マウスと比較して、ロータロッド試験のパフォーマンスが大幅に改善されることを実証した。
まず、４０ｍｇ／ｋｇ／日のＪＭ１７治療は、ＳＣＡの臨床症状の発現を遅らせた（約１５−１７週から約２２−２４週まで）。
第二に、低下率はＪＭ１７によって妨げられ、そして、処理された動物は４０週目でも未処理の対照群よりも有意に良好に機能した（図３、ｐ＜０．００１、２元配置分散分析）。
ＪＭ１７を１日あたり１２０ｍｇ／ｋｇで投与したグループはまた、２０週から２６週の間の時間枠で、ＳＣＡの進行の遅延を示し、対照群よりも優れたパフォーマンスを示したが、この利点はマウスの加齢とともに失われた（図３）。
追加の研究は、最適な治療レジメンを見つけるのに役立つが、現在入手可能なデータを総合すると、ＪＭ１７治療が疾患の検証されたモデルにおける運動機能のＳＣＡ関連損失の進行を遅らせることがわかる。
【００８１】
結論として、実験データは、ＳＣＡの患者がＪＭ１７治療の恩恵を受ける可能性があるという仮説を強く支持する。
まず、ＪＭ１７は、ポリＱトラックを持つタンパク質の毒性凝集を減少させた。
第二に、実験的なｉｎ  ｖｉｔｒｏＳＣＡ３細胞モデルは、機能不全のミトコンドリア活性の改善に対するＪＭ１７の肯定的な効果を示す。
最後に、ＳＣＡ動物モデルでの実験は、ＪＭ１７治療が、加齢に伴う運動機能の喪失の臨床的に意味のある評価によって測定されるように、疾患の進行を減らすという説得力のある証拠を提供する。
【００８２】
実施例２：ハンチントン病モデル
ＪＭ１７は、ＨＤの動物モデルでの有効性を実証する。
【００８３】
ＨＤは、進行性の神経変性疾患である。
この障害は、ハンチンチン遺伝子のＣＡＧトリヌクレオチド反復配列の伸長によって引き起こされ、そして、変化したタンパク質は線条体の中型有棘ニューロンの損失につながると仮定されている（Ｆｒａｎｋ  Ｓ．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ（ハンチントン病の治療）．Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．２０１４；１１（１）：１５３−１６０）。
ＨＤの最初のトランスジェニックモデルとして、Ｒ６／２マウスには、ＨＴＴのＮ末端フラグメント（エクソン１）が含まれており、エクソン１で、約１４４−１５０のＣＡＧが繰り返されている。
それは、進行性の均質なＨＤのような表現型を示し、生存期間は１４〜２１週間である。
最近の発見は、このモデルが、人間のＨＤに、より密接に対応する、進行性のＨＤのような行動および神経病理学的表現型を示すことを示唆しているため、Ｒ６／２マウスがＨＤの潜在的な治療法をテストするための適切なモデルであるというサポートを提供する（Ｆｅｒｒａｎｔｅ  ＲＪ．Ｍｏｕｓｅ  Ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｔｒｉａｌｓ（ハンチントン疾患及び治療試験のための方法論的な考慮事項）、Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  ａｃｔａ．２００９；１７９２（６）：５０６−５２０）。
さらに、ＨＴＴ凝集体は、出生後１日目に存在し、そして、年齢とともに数とサイズが増加し、臨床現象の前に、疾患の発症と進行が起こることを示唆している（Ｆｅｒｒａｎｔｅ  ＲＪ  Ｍｏｕｓｅ  Ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｔｒｉａｌｓ（ハンチントン疾患及び治療試験のための方法論的な考慮事項）．Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  ａｃｔａ．２００９；１７９２（６）：５０６−５２０）。
【００８４】
その結果、ｉｎ  ｖｉｖｏでのＪＭ１７の神経保護作用の病態生理学的関連性を評価するために、スポンサーは、疾患のＲ６／２マウスモデルを採用した。
主な調査結果は、以下のとおりである。
【００８５】
Ｒ６／２マウスには、６〜１３．５週齢において、ＪＭ１７またはビヒクルを含む、最終濃度１２０ｍｇ／ｋｇの飼料を毎日与えた。
マウスを、ａ）運動機能／自発運動、およびｂ）脳容積について試験した。
ＨＤでは、特に線条体および皮質領域の運動機能の喪失および脳容積の減少が、疾患の進行の顕著な特徴である（Ｆｒａｎｋ  Ｓ．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ（ハンチントン病の治療）．Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．２０１４；１１（１）：１５３−１６０）。
【００８６】
実験条件を、図４に示す。
体重、回転ロッドにとどまる能力（ロータロッド試験）、および運動活動は、５〜１４週齢において、毎週記録された。
脳容積についてのＭＲＩは、１３．５週齢で分析された。
【００８７】
ＪＭ１７と対照群の間に、体重と自発運動の統計的差異はなかったが、ビヒクル対照と比較して、ＪＭ１７を投与されたマウスのロータロッドのパフォーマンスにおいて、統計的に有意な改善があった（図５）。
【００８８】
これは、ＪＭ１７がＨＤに関連する運動機能障害の進行を停止できることを示す。
ＨＤ治療におけるＪＭ１７の有効性の追加測定として、脳容積を治療終了時（１３．５週間）にＭＲＩで測定した。
ＪＭ１７治療群の線条体と皮質の平均容積は、ビヒクル対照群と比較して増加した（図６）。
【００８９】
これは、ＪＭ１７が脳の皮質および線条体領域からのニューロン損失を減らすことができることを示す。
【００９０】
両方のデータセットを総合すると、運動疾患の進行および脳内のニューロンの損失の減少は、ＪＭ１７がＨＤを治療する可能性があるという仮説を強く支持する。
【００９１】
本発明は、上述の特定の実施形態に関連して説明されたが、それに対する多くの代替物およびその修飾および変形は、当業者には明らかであろう。
そのようなすべての代替、修飾、および変形は、本発明の範囲内にあるとみなされる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【外国語明細書】
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