(57)【要約】      （修正有）【課題】使い捨てバイオリアクターにおいてスペクトルプロセス制御及び／又はリアルタイムデータの提供を可能にするための、生体適合性コンポジットエレメントの提供。【解決手段】使い捨てバイオリアクターの壁に分離できないように取り付けるための、ポリマー材料を有するか又はそれから構成される外枠２０と、内部コンポーネント３０であって、透明な材料３２、例えばガラス、サファイアもしくはガラスセラミックを有するか又はそれから構成される内部コンポーネントとを備えており、内部コンポーネントは、滅菌封止状態で、好ましくはハーメチックシール状態で分離できないように外枠内に収容されており、かつウィンドウを形成し、それによりバイオリアクターの外側からスペクトルプロセス制御が可能となる、バイオリアクター用の接続取付具として使用するための、バイオリアクター内にウィンドウを形成するための生体適合性コンポジットエレメント１０。【選択図】図１
2020198877.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体適合性コンポジットエレメント（１０）であって、特にバイオリアクター用の、好ましくは使い捨てバイオリアクター用の接続取付具として使用するための、前記バイオリアクター内にウィンドウを形成するための生体適合性コンポジットエレメント（１０）において、前記生体適合性コンポジットエレメント（１０）は、
外枠（２０）であって、特に前記バイオリアクターの壁に取り付けるための、特に前記使い捨てバイオリアクターの壁に分離できないように取り付けるための、ポリマー材料を有するかまたはそれから構成される外枠（２０）と、
内部コンポーネント（３０）であって、透明な材料、例えばガラス、サファイアもしくはガラスセラミックを有するかまたはそれから構成される内部コンポーネント（３０）と
を備えており、
前記内部コンポーネントは、滅菌封止状態で、好ましくはハーメチックシール状態で特に分離できないように前記外枠内に収容されており、かつウィンドウを形成し、それにより特に前記バイオリアクターの外側からスペクトルプロセス制御が可能となる、
生体適合性コンポジットエレメント（１０）。
【請求項２】
前記外枠（２０）は、前記外枠が前記内部コンポーネントを断面において取り囲むように環状に形成されており、かつ／または
前記外枠（２０）は、第１および第２の管端部（２０ｐ，２０ｄ）を伴って管状に形成されており、前記形成は特に、前記第１の管端部（２０ｐ）により前記外枠（２０）を前記バイオリアクターの前記壁に取り付け可能であるように行われており、かつ／または
前記外枠は、特に前記バイオリアクターの前記壁に取り付けるための、特に前記使い捨てバイオリアクターの前記壁に分離できないように取り付けるためのフランジ（２２）を備えており、前記フランジ（２２）は、好ましくは前記第１の管端部と前記第２の管端部との間もしくは前記第１の管端部（２０ｐ）に配置されており、かつ／または
前記外枠は、ねじ部（２４）を備えており、前記ねじ部（２４）は、特に外ねじ部として形成されており、前記ねじ部（２４）は、好ましくは前記第１の管端部（２０ｐ）に配置されている、
請求項１記載の生体適合性コンポジットエレメント（１０）。
【請求項３】
前記内部コンポーネント（３０）は、１ピースで、すなわち特に板状の透明部品（３２）として形成されており、前記形成は、前記透明部品（３２）が滅菌封止状態で、好ましくはハーメチックシール状態で、特に分離できないように前記外枠（２０）内に収容されるように行われており、
前記透明部品（３２）は、好ましくは前記第２の管端部（２０ｄ）に配置されている、
請求項１または２記載の生体適合性コンポジットエレメント（１０）。
【請求項４】
前記内部コンポーネント（３０）は、少なくとも２ピースで、すなわち特に板状の透明部品（３２）と、特に管状の結合部品（３４）とで形成されており、
前記結合部品（３４）は、前記透明部品（３２）と直接的または間接的に、特に分離できないように結合しているとともに、前記外枠（２０）とも特に分離できないように結合しており、前記結合部品（３４）は、好ましくは前記外枠（２０）との接触面積を増大させるためのプロファイル（３５）、特に多数の突起（３６）を有する微細構造を有しており、
前記透明部品（３２）は、好ましくは前記第２の管端部（２０ｄ）に配置されており、前記結合部品（３４）は、好ましくは前記第１の管端部（２０ｐ）まで延在している、
請求項１または２記載の生体適合性コンポジットエレメント（１０）。
【請求項５】
前記結合部品（３４）は、前記透明部品（３２）を断面において取り囲んでおり、前記取囲みは、前記透明部品（３２）が滅菌封止状態で、好ましくはハーメチックシール状態で前記結合部品（３４）内に収容されかつ／もしくは前記結合部品（３４）と結合し、前記結合部品（３４）も滅菌封止状態で、好ましくはハーメチックシール状態で前記外枠（２０）内に、特に分離できないように収容されるように行われ、かつ／または
前記結合部品（３４）は、金属、特にステンレス鋼、例えばオーステナイト・フェライト系二相鋼を有するかもしくはそれから構成されており、かつ／または
前記結合部品（３４）は、前記透明部品（３２）の周囲の枠（３３）であって、例えばガラスを有するかもしくはそれから構成される枠（３３）を断面において取り囲んでおり、前記取囲みは、前記透明部品（３２）が滅菌封止状態で、好ましくはハーメチックシール状態で前記枠（３３）内に収容され、前記枠（３３）も滅菌封止状態で、好ましくはハーメチックシール状態で前記結合部品（３４）内に収容され、前記結合部品（３４）も滅菌封止状態で、好ましくはハーメチックシール状態で前記外枠（２０）内に収容されるように行われている、
請求項４記載の生体適合性コンポジットエレメント（１０）。
【請求項６】
前記結合部品（３４）は、前面で前記透明部品（３２）と接しておりかつ／もしくは前面で前記透明部品（３２）と結合しており、前記接触もしくは結合は、前記透明部品（３２）も前記結合部品（３４）もそれぞれ滅菌封止状態で、好ましくはハーメチックシール状態で前記外枠（２０）内に、特に分離できないように収容されるように行われ、かつ／または
前記結合部品（３４）は、透明な材料、特に前記透明部品（３２）と同一の材料、例えばガラス、サファイア、セラミックもしくはガラスセラミックを有するかもしくはそれから構成されているか、または
前記結合部品（３４）は、不透明な材料、好ましくはセラミックもしくは金属、特に酸化可能な金属、例えばアルミニウムを有するかもしくはそれから構成されており、特に好ましくは、前記結合部品（３４）は、前記透明部品（３２）に隣接する１つの面上に酸化物層を有する、
請求項４記載の生体適合性コンポジットエレメント（１０）。
【請求項７】
前記結合部品（３４）は、前面で前記透明部品（３２）および／または前記透明部品（３２）の周囲の枠（３３）と結合しており、前記結合は、
前記透明部品（３２）が滅菌封止状態で、好ましくはハーメチックシール状態で前記枠（３３）内に収容され、前記枠（３３）も滅菌封止状態で、好ましくはハーメチックシール状態で前記結合部品（３４）と結合し、前記結合部品（３４）も滅菌封止状態で、好ましくはハーメチックシール状態で前記外枠（２０）内に収容されるように、かつ／または
前記透明部品（３２）が滅菌封止状態で、好ましくはハーメチックシール状態で前記結合部品（３４）と結合し、前記結合部品（３４）も滅菌封止状態で、好ましくはハーメチックシール状態で前記外枠（２０）内に収容されるように
行われ、かつ／または
前記内部コンポーネント（３０）は、少なくとも部分的に前記外枠（２０）から突出し、特に前記透明部品（３２）および／もしくは前記枠（３３）とともに前記外枠（２０）から突出している、
請求項４記載の生体適合性コンポジットエレメント（１０）。
【請求項８】
前記内部コンポーネント（３０）は、圧縮応力下で前記外枠（２０）内に、特に分離できないように収容されており、かつ／または
前記コンポジットエレメント（１０）は、前記外枠（２０）を前記内部コンポーネント（３０）に対して膨張させ、次いで前記内部コンポーネント（３０）、特に前記透明部品（３２）を前記外枠（２０）に挿入し、次いで前記外枠（２０）を前記内部コンポーネント（３０）に対して収縮させることにより製造されているかもしくは製造可能であり、
前記外枠（２０）は、好ましくはポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）を有するかまたはそれから構成されている、
請求項１から７までのいずれか１項記載の、好ましくは請求項３記載の生体適合性コンポジットエレメント（１０）。
【請求項９】
前記内部コンポーネント（３０）は、応力的に中立の状態で前記外枠（２０）内に、特に分離できないように収容されており、かつ／または
前記コンポジットエレメント（１０）は、例えば液体ポリマー材料を外側から前記内部コンポーネント（３０）に供給してから硬化させることで、前記外枠（２０）を外側から前記内部コンポーネント（３０）に、特に前記結合部品（３４）および／もしくは前記透明部品（３２）に取り付けることによって製造されているかもしくは製造可能であり、
前記外枠（２０）は、好ましくはポリエチレン（ＰＥ）を有するかまたはそれから構成されており、前記外枠（２０）の材料と前記内部コンポーネント（３０）の材料とは、好ましくは９０°未満の接触角を形成する、
請求項１から７までのいずれか１項記載の、好ましくは請求項４から７までのいずれか１項記載の生体適合性コンポジットエレメント（１０）。
【請求項１０】
前記透明部品（３２）は、圧縮応力下で前記結合部品（３４）内に、特に分離できないように収容されており、かつ／または
前記内部コンポーネント（３０）は、前記結合部品（３４）を前記透明部品（３２）に対して膨張させ、次いで前記透明部品（３２）を前記結合部品（３４）に挿入し、次いで前記結合部品（３４）を前記透明部品（３２）に対して収縮させることにより製造されているかもしくは製造可能である、
請求項８または９記載の、好ましくは請求項４または５を引用する場合には請求項９記載の生体適合性コンポジットエレメント（１０）。
【請求項１１】
前記透明部品（３２）が、応力的に中立の状態で前記結合部品（３４）と、特に分離できないように結合しており、かつ／または
前記内部コンポーネント（３０）は、前記結合部品（３４）を前面で前記透明部品（３２）に近づけかつ／もしくは押しつけ、次いで好ましくは前記結合部品（３４）と前記透明部品（３２）とをレーザー溶接することにより製造されているかもしくは製造可能である、
請求項８または９記載の、好ましくは請求項４または６を引用する場合には請求項９記載の生体適合性コンポジットエレメント（１０）。
【請求項１２】
生体適合性コンポジットエレメント（１０）、特に請求項８記載の生体適合性コンポジットエレメント（１０）を製造する方法であって、
ポリマー材料、特にポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）を有するかまたはそれから構成される外枠（２０）と、透明部品（３２）、特にガラス、サファイアもしくはガラスセラミックを有するかもしくはそれから構成される透明部品（３２）を有するかまたはそれから構成される内部コンポーネント（３０）とを準備するステップと、
前記内部コンポーネント（３０）に対する前記外枠（２０）の相対的な膨張を生じさせ、前記膨張を、特に前記外枠を加熱することにより、または好ましくは前記外枠と前記内部コンポーネントとを一緒に加熱することにより行うステップと、
前記内部コンポーネント（３０）、特に前記透明部品（３２）を、前記内部コンポーネント（３０）に対して膨張させた前記外枠（２０）に挿入するステップと、
前記内部コンポーネント（３０）に対する前記外枠（２０）の相対的な収縮を生じさせ、前記収縮を、特に前記外枠を冷却することにより、または好ましくは前記外枠と前記内部コンポーネントとを一緒に冷却することにより行って、前記外枠（２０）に前記内部コンポーネント（３０）を滅菌封止状態で、好ましくはハーメチックシール状態で収容させるステップと
を含む、方法。
【請求項１３】
生体適合性コンポジットエレメント（１０）、特に請求項９記載の生体適合性コンポジットエレメント（１０）を製造する方法であって、
内部コンポーネント（３０）と、外枠を形成するための液体ポリマー材料とを準備し、ここで、前記ポリマー材料と前記内部コンポーネント（３０）の材料とは、好ましくは９０°未満の接触角を形成するものとするステップと、
前記液体ポリマー材料を、外部から前記内部コンポーネント（３０）に、特に前記結合部品（３４）および／または前記透明部品（３２）に供給するステップと、
前記液体ポリマー材料を硬化させて、前記内部コンポーネント（３０）を滅菌封止状態で、好ましくはハーメチックシール状態で収容する外枠（２０）を形成するステップと
を含む、方法。
【請求項１４】
生体適合性コンポジットエレメント（１０）、特に請求項１０記載の生体適合性コンポジットエレメント（１０）を製造するための、請求項１３記載の方法であって、
透明部品（３２）と、結合部品（３４）、特に金属製の結合部品（３４）とを準備するステップと、
前記透明部品（３２）に対する前記結合部品（３４）の相対的な膨張を生じさせ、前記膨張を、特に前記結合部品を加熱することにより、または好ましくは前記結合部品と前記透明部品とを一緒に加熱することにより行うステップと、
前記透明部品（３２）を、前記透明部品（３２）に対して膨張させた前記結合部品（３４）に挿入するステップと、
前記透明部品（３２）に対する前記結合部品（３４）の相対的な収縮を生じさせ、前記収縮を、特に前記結合部品を冷却することにより、または好ましくは前記結合部品と前記透明部品とを一緒に冷却することにより行い、それによって前記結合部品（３４）と前記透明部品（３２）とを結合させて、前記内部コンポーネント（３０）を得るステップと、
請求項１３記載の方法ステップを実施するステップと
を含む、方法。
【請求項１５】
透明部品（３２）と、結合部品（３４）、特に前記透明部品（３２）と同一の材料製の結合部品（３４）とを準備するステップと、
前記結合部品（３４）を前面で前記透明部品（３２）に近づけかつ／または押しつけ、好ましくは前記結合部品（３４）と前記透明部品（３２）とをレーザー溶接して前記結合部品（３４）と前記透明部品（３２）とを結合させて、前記内部コンポーネント（３０）を得るステップと、
請求項１３記載の方法ステップを実施するステップと
を含む、生体適合性コンポジットエレメント（１０）、特に請求項１１記載の生体適合性コンポジットエレメント（１０）を製造するための、請求項１３記載の方法。
【請求項１６】
生体適合性コンポジットエレメント（１０）を製造するための請求項１２から１５までのいずれか１項記載の方法であって、
前記外枠（２０）と、その中に滅菌封止状態で、好ましくはハーメチックシール状態で収容された前記内部コンポーネント（３０）とを備えた前記コンポジットエレメント（１０）を、滅菌、特にオートクレーブ処理するステップ
を含む、方法。
【請求項１７】
微生物または細胞を培養するためのバイオリアクター、特に使い捨てバイオリアクターであって、前記バイオリアクターの壁に接続取付具として取り付けられたコンポジットエレメント（１０）、特に請求項１から１１までのいずれか１項記載のコンポジットエレメント（１０）を備えたバイオリアクターにおいて、
前記コンポジットエレメントは、ポリマー材料を有するかまたはそれから構成される外枠（２０）を備えており、前記外枠（２０）は、前記バイオリアクターの前記壁に取り付けられており、特にこれと滅菌封止状態で、好ましくはハーメチックシール状態で結合しており、かつ
前記コンポジットエレメントは、透明な材料、例えばガラス、サファイアもしくはガラスセラミックを有するかまたはそれから構成される内部コンポーネント（３０）を備えており、前記内部コンポーネントは、滅菌封止状態で、好ましくはハーメチックシール状態で前記外枠（２０）内に収容されており、かつ前記バイオリアクター内にウィンドウを形成し、それにより特に前記バイオリアクターの外側からのスペクトルプロセス制御が可能となり、
好ましくは、前記外枠（２０）は、第１および第２の管端部（２０ｐ，２０ｄ）を伴って管状に形成されており、特に前記第１の管端部（２０ｐ）により前記バイオリアクターの前記壁に取り付けられており、かつ／または前記外枠は、フランジ（２２）を備えており、かつ前記フランジ（２２）により前記バイオリアクターの前記壁に取り付けられており、前記フランジ（２２）は、好ましくは前記第１および第２の管端部（２０ｐ，２０ｄ）の間に、または前記第１の管端部（２０ｐ）に配置されている、
バイオリアクター。
【請求項１８】
生物学的材料を、バイオリアクター、特に請求項１７記載のバイオリアクターであって、該バイオリアクターの壁に接続取付具として取り付けられた生体適合性コンポジットエレメント（１０）、特に請求項１から１１までのいずれか１項記載の生体適合性コンポジットエレメント（１０）を備えたバイオリアクター内で増殖または培養する方法であって、特に医薬品、特にバイオ医薬品の製造を含む方法において、前記バイオリアクターの外側からスペクトルプロセス制御を行い、特に物理的、化学的または生物学的な測定パラメータを、形成されたウィンドウを通じて前記バイオリアクターの外側から把握する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、バイオリアクターにおける製造プロセスのスペクトルプロセス制御に関する。
【０００２】
バイオリアクターは、微生物、動物および植物の細胞の培養に利用され、それによりバイオテクノロジー製造プロセスの広範な応用分野が切り拓かれる。一般に、これらのプロセスのさらなる最適化が求められている。特にバイオ医薬品の製造については、生成物収率の向上、ひいては利益の増加が一層促進される。生成物収率を高め、汚染リスクを最小限に抑え、かつコストを削減するために、さまざまなアプローチを利用することができる。
【０００３】
一方では、主要なパラメータのリアルタイムでのプロセス制御を実行することにより、プロセスの制御、ひいては収率を最適化することができる。特に、バイオリアクターの外側から測定が可能な分光法がこれに適している。なぜならば、これにより汚染リスクが回避されるためである。
【０００４】
ステンレス鋼培養容器を備えたバイオリアクターの場合、そのような測定は、例えば点検ウィンドウを備えたフランジ付き接続取付具を装着してバイオリアクターの内部にウィンドウを設けることにより可能となる。このような接続取付具は、例えば金属・ガラス複合材として形成されていてよく、例えば、いわゆるガラスと金属の封止（Ｇｌａｓｓ−Ｔｏ−Ｍｅｔａｌ−Ｓｅａｌ）（ＧＴＭＳ）を形成することができる。
【０００５】
他方で、バイオテクノロジー製造プロセスにおけるコスト削減は、従来のステンレス鋼バイオリアクターを、使い捨てバイオリアクター（ディスポーザブルリアクターまたはシングルユースリアクターとも呼ばれる）に置き換えることによっても実現可能である。この場合に使用される使い捨て材料、特に事前に滅菌されたプラスチックは、使用目的に応じて、調達時だけでなく運転時においても、特に洗浄および滅菌を繰り返し行い、またそれに付随して洗浄の検証を行うことが回避されることで、大幅なコスト削減を可能にする。
【０００６】
使い捨てリアクターの場合にも、収率は、基質濃度および生成物濃度の測定に非常に依存する。それにもかかわらず、単回使用の用途では、従来技術によるイン・サイチュ（ｉｎ−ｓｉｔｕ）プロセス制御はまだ十分に利用可能ではない。ガラスと金属の封止（Ｇｌａｓｓ−Ｔｏ−Ｍｅｔａｌ−Ｓｅａｌ）（ＧＴＭＳ）の使用は、単回使用の用途では十分に提供されていない。
【０００７】
したがって、培養中にサンプリングすることが業界での慣例となっている。これにはかなりの時間がかかる。これには、汚染リスクも伴うサンプリングと、リソースを大量に消費するオフライン分析とが必要である。こうした手間にもかかわらず、特に単回使用の用途では、リアルタイムデータの欠如によってプロセス制御が妨げられている。
【０００８】
したがって本発明は、使い捨てバイオリアクターにおいてもスペクトルプロセス制御および／またはリアルタイムデータの提供を可能にするという課題に基づくものである。したがって、この課題の一態様は、特にガラスと金属の封止（Ｇｌａｓｓ−Ｔｏ−Ｍｅｔａｌ−Ｓｅａｌ）（ＧＴＭＳ）が好ましくない用途に向けた、ガラス・金属接続取付具の使用の代替物を提供することである。
【０００９】
この課題は、独立請求項の主題によって解決される。本発明の有利な実施形態は、従属請求項に規定されている。
【００１０】
本発明により、生体適合性コンポジットエレメントであって、特にバイオリアクターまたは他の容器用の接続取付具として使用するための、好ましくは使い捨てバイオリアクター用の接続取付具として使用するための、生体適合性コンポジットエレメントが提供される。
【００１１】
コンポジットエレメントは、特にバイオリアクターの壁に取り付けるための、好ましくは使い捨てバイオリアクターの壁に分離できないように取り付けるための、ポリマー材料を有するかまたはそれから構成される外枠と、透明な材料、例えばガラス、特にホウケイ酸ガラス、石英、サファイアもしくはガラスセラミックを有するかまたはそれから構成される内部コンポーネントとを備えている。内部コンポーネントは、滅菌封止状態で、好ましくはハーメチックシール状態で外枠内に収容されており、かつウィンドウを形成し、それにより特にバイオリアクターの外側からスペクトルプロセス制御が可能となる。この場合、内部コンポーネントは、特に分離できないように、すなわち永続的に固定された状態で、外枠内に収容されている。
【００１２】
コンポジットエレメントは、特にポリマー枠と内部コンポーネントとの間に、少なくとも滅菌封止状態の、好ましくはハーメチックシールを形成する。特に、内部コンポーネントがガラスからなるかまたはガラスを含む場合、ガラスとポリマーの封止（Ｇｌａｓｓ−Ｔｏ−Ｐｏｌｙｍｅｒ−Ｓｅａｌ）（ＧＴＰＳ）という名称が適用される。したがって、特にポリマーを伴う材料の組み合わせにおけるシールが重要である。外枠の、特にホモポリマー、コポリマーまたはターポリマーの形態のポリマーとしては、特に、ポリエチレン（ＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリアミド（ＰＡ）、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、エチレンビニルアルコール（ＥＶＯＨ）、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ポリアリールエーテルケトン（ＰＡＥＫ）、ポリスルホン（ＰＳＵ）、ポリフェニレンスルフィド（ＰＰＳ）が該当する。
【００１３】
本発明の趣意において、滅菌封止とは、最小限の封止作用を示すシールを意味するものと理解される。封止作用は、ＤＩＮ  ＥＮ  １７７９の真空法Ａ３に従ってヘリウムを使用した漏れ率試験によって決定される。この方法では、本発明によるコンポジットエレメントを、時間依存の試験に供する。２分後のヘリウム漏れ率が６×１０−４ｍｂａｒ・ｌ／ｓ未満の値を有する場合に、滅菌封止と称される。ヘリウム漏れ率が２分間にわたって１０−８ｍｂａｒ・ｌ／ｓ未満の値を有する場合、滅菌封止性の好ましい形態が存在する。好ましくは、それぞれ４分間の試験でもこれらの漏れ率が達成される。
【００１４】
ハーメチックシールも好ましい。１．６９×１０−１０ｍｂａｒ・ｌ／ｓ未満のヘリウム漏れ率を有するシールは、ハーメチックシールと称される。
【００１５】
コンポジットエレメントまたはガラスとポリマーの封止は、特に一般的な産業用ユーザビリティ向けに設計されている。特に、コンポジットエレメントまたはガラスとポリマーの封止は、ディスポーザブル／シングルユースバイオリアクターに適している。特にシングルユースバイオリアクターの場合には、ポリマーの外枠によりバイオリアクターの外壁との滅菌封止状態での溶接が可能となり、例えばポリエチレン（ＰＥ）とポリエチレン（ＰＥ）との滅菌封止状態での溶接が可能となる。したがって、外枠のポリマー材料は、バイオリアクターのポリマーと一致していてよい。しかし、異なる材料も可能である。したがって、コンポジットエレメントをバイオリアクターの壁に永続的に固定された状態で結合させることができ、それによって、コンポジットエレメントを壁からもはや分離することができなくなる。
【００１６】
説明したように、本発明によるコンポジットエレメントは生体適合性である。これに伴って特に、バイオリアクターでの培養時に、望ましくない病原菌がコンポジットエレメントに付着できず、かつ／またはコンポジットエレメント上で増殖できない。重要なのは特に、ガラスとポリマーとの間のおよび／または金属とポリマーとの間の結合領域である。生体適合性、すなわち特に病原菌の有害な付着の抑制および／または病原菌の有害な増殖の抑制は、言及された材料移行部において９０°以上のエッジ角が存在しないことにより達成可能である。これに関して、当然のことながら、エッジ角とは、病原菌に関して重要な微視的スケールでの角度を意図しており、コンポジットエレメントは、当然のことながら、光学エレメントに対して垂直に配置されたエレメントおよび／または範囲を有することができる。本発明では、ガラスとポリマーとの間のおよび／または金属とポリマーとの間の微視的なエッジ角が９０°未満であることが想定されている。これは例えば、製造時に、ポリマーでガラスおよび／または金属を９０°未満のエッジ角で濡らすこと、または例えば、金属からポリマーへのもしくはガラスからポリマーへの材料移行部の直後にアーチ状のくぼみがポリマー材料に導入されていること（これについては、図面およびその説明も参照のこと）によって達成される。好ましくは、材料間の接触角またはエッジ角が８５°未満であることも想定可能である。
【００１７】
したがって、好ましくは、病原菌の増殖に関して重要なスケールで、異なる材料間の少なくとも１つの、好ましくは多数の、非常に特に好ましくはすべてのエッジ角が、９０°未満、好ましくは８５°未満であることが想定される。このようにして、異なる材料（例えば、ポリマー／ガラス）の移行部における、病原菌群に有利であり、ひいては滅菌性に有害であるゾーンが回避される。接触角は、特に高分子と他の材料との間のポリマー固有の付着性によって決まる。
【００１８】
したがって、本発明の原理は、コンポジットエレメントであって、ポリマー材料から構成されるかまたはそれを有する外枠を備えており、したがって特に使い捨てバイオリアクターに合理的に使用できるが、その一方で驚くべきことに、滅菌封止状態でかつ生体適合性の結合を実現でき、それにより、そのようなバイオリアクターで培養するための光学機能が提供される、コンポジットエレメントを提供できることである。
【００１９】
したがって、本発明によって総じて、プロセス制御の改善によって、より高い生成物収率およびより効率的なプロセス開発が可能となる。特に本発明によって、イン・サイチュ（ｉｎ−ｓｉｔｕ）でのスペクトルプロセス制御の滅菌状態でかつより信頼性の高い適用が可能となる。
【００２０】
バイオテクノロジー製造プロセスの開発および制御を決定づけるのは、滅菌条件、ならびにバイオテクノロジー製造プロセスの開発および制御のための主要なパラメータのリアルタイム測定である。
【００２１】
事前に滅菌された単回使用の製品は、この点で特に重要である。滅菌培養条件は必須であり、そのため測定により汚染リスクが生じてはならない。単回使用の用途の場合、業界での慣例の滅菌適性の要件は、特にガンマ線である。バイオテクノロジー、特にバイオ医薬品の製造では、承認された材料のみが許可される。
【００２２】
バイオ医薬品の製造に関する厳しい要件を満たすために、コンポジットエレメントの材料は、それぞれが次の規格に準拠するように選択することができる：
・ＦＤＡ認証材料（ＩＣＨ  Ｑ７Ａ、ＣＦＲ  ２１１．６５（ａ）  −  連邦規則集、ＵＳＰクラス、動物由来物質不使用、ビスフェノールＡ不使用）
・ＥＭＡ（欧州医薬品庁）ＥＵ  ＧＭＰガイドパートＩＩ認証材料
・当該分野の耐薬品性  −  ＡＳＴＭ  Ｄ  ５４３−０６
・例えば米国薬局方またはＩＳＯ  １０９９３に関する試験に関連する生体適合性。
【００２３】
本発明によるコンポジットエレメントのポリマーの外枠は、様々に形成されていてよい。
【００２４】
特に、コンポジットエレメントの外枠は、該外枠が内部コンポーネントを断面において完全に取り囲むように環状に形成されていてよい。この場合、内部コンポーネントの断面は任意の形状であってよく、特に円形または環形であってよい。
【００２５】
さらに、外枠は管状に形成されていてよく、したがって、第１の（例えば、近位の）および第２の（例えば、遠位の）管端部を有し、特に外枠を第１の管端部によりバイオリアクターの壁に取り付けることができるように管端部を有している。
【００２６】
さらに、外枠は、好ましくは、特に例えば使い捨てバイオリアクターなどのバイオリアクターの壁に取り付けるためのフランジを備えている。外枠が管状に形成されている場合、フランジは、好ましくは第１の管端部と第２の管端部との間に配置されているが、第１の管端部に配置されていてもよい。フランジを、バイオリアクターの壁に、好ましくは永続的に固定された状態で分離できないように結合させることができ、例えば溶接することができる。
【００２７】
フランジおよび外枠は、好ましくは１ピースで一体型に形成されており、特に、同一のポリマー材料からまたは同一のポリマー材料を用いて形成されている。その場合、ポリマーフランジを、滅菌封止状態でポリマー容器の壁に、特に使い捨てバイオリアクターの外壁に溶接することができる。
【００２８】
さらに、外枠は、好ましくは、特に外ねじ部として形成されているねじ部を備えており、このねじ部は、好ましくは第１の管端部に配置されている。
【００２９】
コンポジットエレメントの内部コンポーネントも、様々に形成されていてよい。
【００３０】
一変形形態では、内部コンポーネントは、１ピースで、すなわち特に板状の透明部品として形成されており、その際、透明部品は、滅菌封止状態で、かつ／またはハーメチックシール状態で、好ましくは永続的に固定された状態でまたは分離できないように外枠内に収容されている。透明部品は、例えば板ガラスであってよい。ここで、透明部品のガラスは、例えば石英ガラスもしくはホウケイ酸ガラスを含むか、またはそれからなる。しかし、透明部品は、例えばサファイア板として形成されていてもよい。
【００３１】
好ましくは、透明部品は、波長１９０〜５５００ｎｍのスペクトル範囲において、７５％を超える、特に９０％を超える透過率を示す。より好ましくは、透明部品は、波長１９０〜２８００ｎｍのスペクトル範囲において、７５％を超える、好ましくは８０％を超える、特に好ましくは９０％を超える透過率を示す。さらにより好ましくは、透明部品は、１９０〜２７００ｎｍのスペクトル範囲において、７５％を超える、特に好ましくは９０％を超える透過率を示す。
【００３２】
さらに、透明部品は、特に１ピースで一体型に形成されている。外枠が管状に形成されている場合、透明部品は、好ましくは第２の管端部に配置されているか、または実質的に第２の管端部まで延在しており、その際、管状の突出部を想定することができる。
【００３３】
もう１つの変形形態では、コンポジットエレメントの内部コンポーネントは、少なくとも２ピースで形成されており、すなわち、特に板状の透明部品と、さらに特に環状または管状の結合部品とで形成されている。
【００３４】
この場合、結合部品は、透明部品と外枠との双方に結合している。結合部品と透明部品との結合は、滅菌封止状態で、好ましくはハーメチックシール状態で形成されており、該結合が、永続的に固定された状態で、または分離できないように形成されていてもよい。同様に、結合部品と外枠との結合も、滅菌封止状態で、好ましくはハーメチックシール状態であり、好ましくは永続的に固定されているかまたは分離できない。
【００３５】
上述のように、透明部品も特に１ピースで一体型に形成されていてよい。さらに、結合部品も、好ましくは１ピースで一体型に形成されている。透明部品は、好ましくは第２の管端部に配置されており、結合部品は、好ましくは第１の管端部まで延在している。
【００３６】
好ましくは、結合部品は、透明部品を断面において完全に取り囲んでおり、この取囲みは、透明部品が滅菌状態でかつ／またはハーメチックシール状態で、好ましくは永続的に固定された状態でまたは分離できないように結合部品内に収容され、かつ結合部品も滅菌状態でかつ／またはハーメチックシール状態で、好ましくは永続的に固定された状態でまたは分離できないように外枠内に収容されるように行われる。
【００３７】
さらに、透明部品が結合部品のみと接することも想定できる。その場合、透明部品は、外枠と間接的にしか結合していない。
【００３８】
結合部品は、好ましくは、金属、特にステンレス鋼、例えばオーステナイト・フェライト系二相鋼を有するかまたはそれから構成されている。
【００３９】
結合部品がまず透明部品の周囲の枠、例えばガラスを有するかまたはそれから構成される枠を断面において取り囲み、この取囲みが、透明部品が滅菌封止状態で、好ましくはハーメチックシール状態で枠内に収容され、枠も滅菌封止状態で、好ましくはハーメチックシール状態で結合部品内に収容され、結合部品も滅菌封止状態で、好ましくはハーメチックシール状態で外枠内に収容されるように行われることも想定できる。
【００４０】
結合部品は、さらに、好ましくは、外枠との接触面積を増大させるためのプロファイルを有する。例えば、結合部品の外面に溝が設けられていてもよい。複合材料の強度および／または接触角に関して、特に、例えばレーザー加工により製造可能な微細構造が設けられていてもよい。例えば、結合部品の表面は、隣り合って延在する複数の溝によって形成された第１の溝群を有することができ、この第１の溝群が第２の溝群と交差することで、溝の間に複数または多数の突起が生じる（これについては、図１４および１５も参照のこと）。
【００４１】
さらに、これに代えて、またはこれに加えて、結合部品が、前面で透明部品に接しかつ／または前面で透明部品と結合しており、この結合が、透明部品も結合部品もそれぞれ滅菌状態でかつ／またはハーメチックシール状態で外枠内に収容されるように行われることを想定でき、この収容は、それぞれ好ましくは永続的に固定された状態でまたは分離できないようにして形成されている。
【００４２】
特に、前面での結合の場合だけでなくそれ以外の場合であっても、結合部品は、透明な材料を有するかまたはそれから構成されていてよく、特に、透明部品と同一の材料、例えばガラス、サファイア、セラミックまたはガラスセラミックを有するかまたはそれから構成されていてよい。換言すれば、コンポジットエレメントは、例えば、ガラス／ガラス／ポリマー複合材として、サファイア／ガラス／ポリマー複合材として、サファイア／サファイア／ポリマー複合材として、ガラス／セラミック／ポリマー複合材として、サファイア／セラミック／ポリマー複合材として、セラミック／セラミック／ポリマー複合材などとして形成されていてよい。以下でさらに詳細に説明するように、互いに隣接する面は、コヒーレント面として形成されていてよい。
【００４３】
しかし他方では、結合部品は、不透明な材料、好ましくはセラミックまたは金属、特に酸化可能な金属、例えばアルミニウムを有するかまたはそれから構成されていてもよく、特に好ましくは、結合部品は、透明部品に隣接する１つの面上に酸化物層を有する。この酸化物層は、少なくとも５マイクロメートル、好ましくは少なくとも１０マイクロメートルの厚さを有することができる。換言すれば、結合部品は、接合面においてその酸化物の形態で設計されていてもよい。結合部品が、酸化可能な金属を用いてまたはそれから製造されていることによって、接合領域を透明部品の融点に適合させることができ、そのため、レーザー溶接が考慮される。結合部品が例えばアルミニウム（融点６６０℃）から製造されており、接合面上に例えば最大で３０μｍの酸化物層が形成されている場合、このＡｌ２Ｏ３ゾーンの融点は、２０５０℃へと高まる。これにより、接合領域を、例えばサファイアから構成される透明部品の融点に適合させることができ、したがってレーザー溶接が可能となる。示された温度値については、ＧＥＳＴＩＳ材料データベースが参照される。
【００４４】
コンポジットエレメントは、特に１ピース設計の場合にも全般的にも、圧縮応力を有し得る。特に、内部コンポーネントは、圧縮応力下で外枠内に収容されていてよい。
【００４５】
これは特に、コンポジットエレメントが以下のように製造されているかまたは製造可能であることにより実現可能であり、すなわち、外枠を、内部コンポーネントに対して膨張させ（またはその逆に、内部コンポーネントを収縮させ）、次いで内部コンポーネント、特に透明部品を外枠に挿入し、次いで外枠を内部コンポーネントに対して収縮させる（またはその逆に、内部コンポーネントを膨張させる）ことにより実現可能である。
【００４６】
しかし、特にこの実施形態では、これとは無関係に、外枠が、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）を有するかまたはそれから構成されていてもよい。
【００４７】
圧縮応力を有するコンポジットエレメントの製造は、例えば、まず外枠および内部コンポーネントを準備することにより行うことができ、その際、内部コンポーネントは、外枠に対してサイズの超過を示す。次に、外部コンポーネント（または外枠および内部コンポーネント）を、例えば少なくとも１００℃、好ましくは少なくとも１５０℃（例えば、２００℃）の温度に加熱することができ、それにより、外枠は膨張し（または内部コンポーネントよりも強度に膨張し）、内部コンポーネントのサイズの超過は消失するか、好ましくは減少する。したがって、内部コンポーネントを外枠に嵌め込む際に、内部コンポーネントがさらにサイズの超過を示すことも可能である。例えば、ここでは、０．０１ｍｍを超える、好ましくは０．０３ｍｍを超える（例えば、０．０４ｍｍ）のサイズの超過を想定できる。一方で、サイズの過度な超過はもはや実用的でない場合があるため、サイズの超過は、好ましくは０．２ｍｍ未満であり、より好ましくは０．１ｍｍ未満である。したがって、内部コンポーネントをすでに圧縮応力の発生下で外枠に挿入することが想定できる。この場合、１０ＭＰａを超える、好ましくは２０ＭＰａを超える、特に好ましくは３０ＭＰａを超える圧縮応力の発生が想定できる。その後、外部コンポーネントを（例えば、２２℃に）冷却した際に、圧縮応力がさらに増加することがある。例えば、５０ＭＰａを超える、好ましくは７５ＭＰａを超える、特に好ましくは１００ＭＰａを超える圧縮応力の発生が想定できる。
【００４８】
外枠に嵌め込む内部コンポーネントがサイズの超過を示すか否かにかかわらず、コンポジットエレメントがまたも通常の条件下、特に室温で存在する場合に、最終的に、内部コンポーネントが少なくとも５０ＭＰａ、好ましくは７５ＭＰａを超える、特に好ましくは１００ＭＰａを超える圧縮応力下で外枠内に収容されている場合に有利である。往々にして、上記の圧縮応力は、各点で同一というわけではない。特に、内部コンポーネントが管状の外枠の管端部に配置されている場合、圧縮応力は、概して、外側端部（臨界端部）に向かって減少する。しかし、好ましくは、（臨界端部で）生じる最小圧縮応力がなおも１ＭＰａを超え、好ましくは５ＭＰａを超え、特に好ましくは１０ＭＰａを超える（例えば、１１ＭＰａ）であることが想定される。
【００４９】
特に２ピース設計の場合にも全般的にも、内部コンポーネントが応力的に中立の状態で外枠内に収容されていることも想定できる。
【００５０】
このことは例えば、コンポジットエレメントが次のように製造されているかまたは製造可能であることにより実現可能であり、すなわち、例えば液体ポリマー材料を外側から内部コンポーネントに供給してから硬化させることで、外枠を外側から内部コンポーネントに、特に結合部品および／または透明部品に取り付けることによって、実現可能である。
【００５１】
しかし、特にこの実施形態では、それとは無関係に、外枠がポリエチレン（ＰＥ）を有するかまたはそれから構成されていてもよい。
【００５２】
透明部品が結合部品内に収容されている場合、透明部品が圧縮応力下にあることが任意に想定できる。このことは、特に金属製の結合部品の場合だけでなく、全般的にも該当する。
【００５３】
圧縮応力下で結合部品内に収容される透明部品は、特に、内部コンポーネントが次のように製造されているかまたは製造可能であることにより実現可能であり、すなわち、結合部品を透明部品に対して膨張させ（またはその逆に行い）、次いで透明部品を結合部品に挿入し、次いで結合部品を透明部品に対して再度収縮させる（またはその逆に行う）ことにより実現可能である。
【００５４】
透明部品が前面で結合部品と結合している場合、また全般的にも、透明部品が応力的に中立の状態で結合部品と結合していることが想定できる。このことは特に、透明部品と同一の材料からまたはそれを用いて製造された結合部品の場合に該当するが、全般的にもそうである。
【００５５】
応力的に中立の状態での結合は特に、内部コンポーネントが以下のように製造されているかまたは製造可能であることにより実現でき、すなわち、結合部品を前面で透明部品に押しつけ、次いで結合部品と有利に透明部品とを堅固に結合させ、特にレーザー溶接することにより実現できる。
【００５６】
上記の方法シーケンスについて、以下で再度詳説する。
【００５７】
したがって、生体適合性コンポジットエレメントは、例えば以下の方法ステップにより、特にこの順序で製造することができる：
ａ）ポリマー材料、特にポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）を有するかまたはそれから構成される外枠と、透明部品、特にガラス、サファイアもしくはガラスセラミックを有するかまたはそれから構成される透明部品を有するかまたはそれから構成される内部コンポーネントとを準備するステップ、
ｂ）内部コンポーネントに対する外枠の相対的な膨張を生じさせ、この膨張を、特に外枠を加熱することにより、または好ましくは外枠と内部コンポーネントとを一緒に加熱することにより行うステップ、
ｃ）内部コンポーネント、特に透明部品を、内部コンポーネントに対して膨張させた外枠に挿入するステップ、
ｄ）内部コンポーネントに対する外枠の相対的な収縮を生じさせ、この収縮を、特に外枠を冷却することにより、または好ましくは外枠と内部コンポーネントとを一緒に冷却することにより行って、外枠に内部コンポーネントをハーメチックシール状態で収容させるステップ。
【００５８】
換言すれば、ステップｂ）および相応してステップｄ）において、外枠（または外枠および内部コンポーネント）を、正または負の熱膨張に供することができ、この熱膨張は、外枠と内部コンポーネントとの間に温度による熱膨張差が達成されるようにして行われ、その際、特にステップｂ）では正の熱膨張（膨張）が行われ、ステップｄ）では負の熱膨張（収縮）が行われる。
【００５９】
生体適合性コンポジットエレメントはさらに、例えば以下の方法ステップにより、特にこの順序で製造することができる：
ａ）内部コンポーネントと、外枠を形成するための液体ポリマー材料とを準備するステップ、
ｂ）液体ポリマー材料を、外部から内部コンポーネントに、特に結合部品および／または透明部品に供給するステップ、
ｃ）液体ポリマー材料を硬化させて、内部コンポーネントを滅菌封止状態で、好ましくはハーメチックシール状態で収容する外枠を形成するステップ。
【００６０】
ステップａ）において内部コンポーネントを準備するために、上記の方法シーケンスの前に、さらに以下の方法ステップが、特にこの順序で行われる：
ａａ）透明部品と、結合部品、特に金属製の結合部品とを準備するステップ、
ｂｂ）透明部品に対する結合部品の相対的な膨張を生じさせ、この膨張を、特に結合部品を加熱することにより、または好ましくは結合部品と透明部品とを一緒に加熱することにより行うステップ、
ｃｃ）透明部品を、透明部品に対して膨張させた結合部品に挿入するステップ、
ｄｄ）透明部品に対する結合部品の相対的な収縮を生じさせ、この収縮を、特に結合部品を冷却することにより、または好ましくは結合部品と透明部品とを一緒に冷却することにより行って、結合部品と透明部品とを特に滅菌封止状態でかつ／またはハーメチックシール状態で結合させて、内部コンポーネントを得るステップ。
【００６１】
換言すれば、ステップｂｂ）および相応してステップｄｄ）において、結合部品（または結合部品および透明部品）を、正または負の熱膨張に供することができ、この熱膨張は、結合部品と透明部品との間に温度による熱膨張差が達成されるようにして行われ、その際、特にステップｂｂ）では正の熱膨張（膨張）が行われ、ステップｄｄ）では負の熱膨張（収縮）が行われる。
【００６２】
一方で、ステップａ）において内部コンポーネントを準備するために、以下の方法ステップを、特にこの順序で先行して行うことも可能である：
ａａ）透明部品と、結合部品、特に透明部品と同一の材料製の結合部品とを準備するステップ、
ｂｂ）結合部品を前面で透明部品に近づけかつ／または押しつけて、結合部品と透明部品とを特に滅菌封止状態でかつ／またはハーメチックシール状態で結合させることにより、内部コンポーネントを得るステップ、
ｃｃ）好ましくは、双方の部品をレーザー溶接して、結合部品と透明部品とを特に滅菌封止状態でかつ／またはハーメチックシール状態で堅固に結合させることにより、内部コンポーネントを得るステップ。
【００６３】
生体適合性コンポジットエレメントを製造するための全体的な方法シーケンスはさらに、好ましくは特に最後のステップとして、外枠と、その中に滅菌封止状態でかつ／またはハーメチックシール状態で収容された内部コンポーネントとを備えたコンポジットエレメントの滅菌、特にオートクレーブ処理を含む。
【００６４】
本発明はさらに、微生物または動物もしくは植物の細胞を培養するためのバイオリアクター、特に使い捨てバイオリアクターであって、該バイオリアクターの壁に接続取付具として取り付けられた、例えばポリマーとポリマーとを溶接した上記のようなコンポジットエレメントを備えたバイオリアクターに関する。
【００６５】
バイオリアクター、特に使い捨てバイオリアクターには、壁に接続取付具としてコンポジットエレメントが特に永続的に固定された状態で取り付けられており、例えば溶接されている。コンポジットエレメントまたは接続取付具は、特に上記の特徴を有することができる。
【００６６】
特に、コンポジットエレメントは、ポリマー材料を有するかまたはそれから構成される外枠を備えており、この外枠は、バイオリアクターの壁に取り付けられており、特にこれと滅菌封止状態でかつ／またはハーメチックシール状態で結合している。さらに、コンポジットエレメントは、透明な材料、例えばガラスもしくはガラスセラミックを有するかまたはそれから構成される内部コンポーネントを備えており、この内部コンポーネントは、滅菌封止状態でかつ／またはハーメチックシール状態で外枠内に特に永続的に固定された状態で収容されており、かつバイオリアクター内にウィンドウを形成し、それにより特にバイオリアクターの外側からのスペクトルプロセス制御が可能となる。
【００６７】
外枠は、好ましくは第１の管端部と第２の管端部とを伴って管状に形成されており、かつバイオリアクターの壁に取り付けられており、例えば第１の管端部によりバイオリアクターの壁に取り付けられている。さらに、外枠は、好ましくはフランジを備えており、かつフランジによりバイオリアクターの壁に取り付けられており、フランジは、好ましくは第１の管端部と第２の管端部との間に配置されているか、または第１の管端部に配置されている。
【００６８】
特に生物学的材料を含む流体媒体の収容向けに形成されている、特に使い捨てバイオリアクターとして形成されたバイオリアクターは、好ましくはプラスチック、特に滅菌可能なプラスチックを有するか、またはプラスチック、特に滅菌可能なプラスチックからなる。
【００６９】
バイオリアクターは、好ましくは、それに取り付けられたコンポジットエレメントと一緒にオートクレーブ処理が可能である。
【００７０】
バイオリアクターの壁に接続取付具として取り付けられたコンポジットエレメントを備えたバイオリアクターは、好ましくはコンポジットエレメントに関して請求項１から１１までのいずれか１項記載の特徴を有する。
【００７１】
最後に本発明は、生物学的材料、特に微生物または細胞を、バイオリアクター、特に例えば上記のような使い捨てバイオリアクターであって、該バイオリアクターの壁に接続取付具として取り付けられた生体適合性コンポジットエレメント、特に上記のようなおよび／または請求項１から１１までのいずれか１項記載の生体適合性コンポジットエレメントを備えたバイオリアクター内で増殖または培養する方法において、形成されたウィンドウを通じてバイオリアクターの外側からスペクトルプロセス制御を行い、特に物理的、化学的または生物学的な測定パラメータを、形成されたウィンドウを通じてバイオリアクターの外側から把握する方法にも関する。
【００７２】
生物学的材料を増殖または培養する好ましい方法は、流体、特に生物学的材料または生物学的材料の前駆体を本明細書に記載したようなバイオリアクターに導入するステップと、物理的、化学的または生物学的な測定パラメータを、上記のような接続取付具により形成されたウィンドウを用いて把握するステップとを含む。
【００７３】
好ましくは、本明細書に開示された増殖または培養方法は、医薬品、特にバイオ医薬品の製造を含む。
【００７４】
好ましくは、バイオリアクターは、特に接続取付具を分離できないように取り付けた後に、滅菌またはオートクレーブ処理される。その後、バイオリアクターの外側から測定値を把握することができる。好ましくは、空間分解的な測定を行うことで、例えば代謝プロセスを空間分解的に把握することができる。
【００７５】
生物学的材料を増殖または培養する方法は、バイオリアクターの外側から、特に空間分解的にバイオリアクター内部の電磁放射線の放射強度および／または波長を測定するステップを含み得る。
【００７６】
所定の期間にわたって所定の波長、好ましくは２５０ｎｍの電磁放射線をバイオリアクターの外側からバイオリアクターに照射し、この照射の後に、広帯域で、または選択的にある波長で、特に２７０ｎｍでバイオリアクター内部の電磁放射線の放射強度および／または波長を測定する場合、これにより、光の蛍光放出部分を検出し、フォトバイオリアクター内の所定の代謝プロセスに関してそれらを分析することができる。
【００７７】
したがって例えば、所定の期間にわたって所定の波長、好ましくは２５０ｎｍの電磁放射線をバイオリアクターの外側からバイオリアクターに照射し、この照射の後に、広帯域で、または選択的にある波長で、特に２７０ｎｍでバイオリアクター内部の電磁放射線の放射強度および／または波長を外側から測定することを想定できる。
【００７８】
本明細書に開示された方法において、突然変異誘発によって変化した光合成または混合栄養性微生物、特に微小藻類、酵母および細菌を使用することもできる。
【００７９】
以下に、本発明の、決定的なものとして理解されるべきではないいくつかの特定の例示的実施形態、特にガラスとポリマーの封止（ＧＴＰＳ）につき、添付図面を参照して説明する。
【図面の簡単な説明】
【００８０】
【図１】第１の実施形態によるコンポジットエレメントの断面図。
【図２】第２の実施形態によるコンポジットエレメントの断面図。
【図３】第３の実施形態によるコンポジットエレメントの断面図。
【図４】第４の実施形態によるコンポジットエレメントの断面図。
【図５】第５の実施形態によるコンポジットエレメントの断面図。
【図６】第７の実施形態によるコンポジットエレメントの断面図。
【図７】第７の実施形態によるコンポジットエレメントの断面図。
【図８】第６の実施形態によるコンポジットエレメントの断面図および詳細図。
【図９】第６の実施形態によるコンポジットエレメントの断面図および詳細図。
【図１０】第８の実施形態によるコンポジットエレメントの断面図および詳細図。
【図１１】第８の実施形態によるコンポジットエレメントの断面図および詳細図。
【図１２】第９の実施形態によるコンポジットエレメントの断面図および詳細図。
【図１３】第９の実施形態によるコンポジットエレメントの断面図および詳細図。
【図１４】微細構造を有する結合部品の表面の透視図および上面図。
【図１５】微細構造を有する結合部品の表面の透視図および上面図。
【図１６】第１の実施形態によるバイオリアクターに装着されたコンポジットエレメントの透視図。
【図１７】第１の実施形態によるバイオリアクターに装着されたコンポジットエレメントの透視図。
【図１８】第１の実施形態によるバイオリアクターに装着されたコンポジットエレメントの断面図。
【図１９】第１の実施形態によるコンポジットエレメントの透視詳細図。
【図２０】第１０の実施形態によるコンポジットエレメントの側面図。
【図２１】第１０の実施形態によるコンポジットエレメントの（図２２の平面Ａ−Ａでの）断面図。
【図２２】第１０の実施形態によるコンポジットエレメントの（図２０の平面Ｂ−Ｂでの）断面図。
【図２３】第１０の実施形態によるコンポジットエレメントの透視図。
【図２４】第１０の実施形態によるコンポジットエレメントの透視図。
【００８１】
図１および図１９に示すコンポジットエレメント（１０）は、ポリマー、例えばポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）製の外枠（２０）と、透明な材料、例えばガラス製の１ピースの透明部品（３２）として形成された内部コンポーネント（３０）とを備えている。
【００８２】
この実施形態は、加圧下でのポリマーへの組込み（Druckeinpolymerisierung）であり、例えば以下のように製造することができる：透明部品（３２）、特にガラスを、圧縮応力下でポリマー外枠（２０）に嵌め込む。
【００８３】
このために、ポリマー成形部品として形成された外枠（２０）を（例えばＰＥＥＫであれば２００℃に）加熱し、この実施例では板状物として形成された透明部品（３２）をポートの内径よりも大きな直径で挿入し、冷却する。これにより、オートクレーブ処理可能でかつ滅菌封止状態での加圧下でのポリマーへの組込みが達成される。
【００８４】
ポリマー外枠（２０）はフランジ（２２）を備えており、このフランジ（２２）は、第１の（近位の）管端部（２０ｐ）に配置されている。しかし、フランジ（２２）を別の箇所に設けることもでき、これは特に、図５に示すように第１の管端部（２０ｐ）と第２の管端部（２０ｄ）との間であってもよい。
【００８５】
図２に示すコンポジットエレメント（１０）は、ポリマー、例えばポリエチレン（ＰＥ）製の外枠（２０）と、２ピースの内部コンポーネント（３０）とを備えており、この内部コンポーネント（３０）は、例えばガラス製の板状の透明部品（３２）と、例えば金属、例えば１．４４０４製の管状の結合部品（３４）とを備えている。この実施例では、結合部品（３４）が、透明部品（３２）を取り囲んでいる。
【００８６】
この実施形態は、ガラス／金属／ポリマー複合材であり、例えば以下のように製造することができる：透明部品（３２）の加圧封止を、この実施例ではプロファイル加工された金属中空円筒体として形成されている結合部品（３４）において滅菌封止状態でかつ／またはハーメチックシール状態で行う。結合部品（３４）またはそのように形成された内部コンポーネント（３０）を、ポリマー、例えばポリエチレン（ＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリアミド（ＰＡ）、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、エチレンビニルアルコール（ＥＶＯＨ）、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ポリアリールエーテルケトン（ＰＡＥＫ）、ポリスルホン（ＰＳＵ）、ポリフェニレンスルフィド（ＰＰＳ）により、または多数のポリマーを含むマルチマテリアル成形品として、フランジ（２２）を含めて部品に望ましい寸法で滅菌封止状態で覆う。したがって、外枠（２０）は、上記材料の１つ以上を含んでもよいし、これからなっていてもまたはこれから製造されていてもよいし、製造可能であってもよい。
【００８７】
ポリマー外枠（２０）は、第１の管端部（２０ｐ）にフランジ（２２）を備えている。しかし、それとは異なり、フランジ（２２）を別の箇所に設けることもでき、これは特に、図６および図７に示すように第１の管端部（２０ｐ）と第２の管端部（２０ｄ）との間であってもよい。
【００８８】
図６および図７に示すコンポジットエレメントはさらに、複数ピースの（ここでは３ピースの）内部コンポーネント（３０）を備えており、その際、結合部品（３４）は、外枠（２０）と直接結合しており、かつ透明部品（３２）と間接的に結合している。結合部品（３４）は、前面で透明部品（３２）の周囲の枠（３３）と結合しており、この結合は、透明部品（３２）が滅菌封止状態で、好ましくはハーメチックシール状態で枠（３３）内に収容され、枠（３３）も滅菌封止状態で、好ましくはハーメチックシール状態で結合部品（３４）と結合し、結合部品（３４）も滅菌封止状態で、好ましくはハーメチックシール状態で外枠（２０）内に収容されるように行われる。
【００８９】
図３に示すコンポジットエレメント（１０）も、ポリマー外枠（２０）と、２ピースの内部コンポーネント（３０）とを備えており、この内部コンポーネント（３０）は、透明部品（３２）と、管状の結合部品（３４）とを備えている。この実施例では、結合部品（３４）は、透明な材料製、特にガラス製の中空円筒体として形成されている。さらに、結合部品（３４）はこの場合、前面で透明部品（３２）と接している。
【００９０】
この実施形態は、ガラス／ガラス／ポリマー複合材であり、例えば以下のように製造することができる：特にガラス円筒体として形成された結合部品（３４）を、前面で研削および研磨し、さらに例えば板状物として形成された透明部品（３２）を研削および研磨し、さらにこれらの部品を、コヒーレント面が生じるように研削および研磨する。
【００９１】
その後、これら２つの部品を、それらが分子間力によって相互に付着するように結合させる（すなわち、板状物をガラス円筒体に押しつける）。次いで、これら２つの部品を例えばレーザー溶接により堅固に結合させることで、滅菌封止状態の永続的な結合を生じさせる。そのようにして形成された内部コンポーネント（３０）を、ここでもポリマー、例えばポリエチレン（ＰＥ）により、フランジ（２２）を含めて部品に望ましい寸法で滅菌封止状態で覆う。
【００９２】
こうして覆うことによって、ポリマー外枠（２０）が生じる。このポリマー外枠（２０）は、この実施例では、第１の（近位の）管端部（２０ｐ）にフランジ（２２）を備えている。しかし、フランジ（２２）を別の箇所に形成することもでき、これは特に、図８に示すように第１の管端部（２０ｐ）と第２の管端部（２０ｄ）との間であってもよい。
【００９３】
図９にさらに、図８に示すコンポジットエレメント（１０）の詳細図を示す。この場合、透明部品（３２）が外枠（２０）から突出して、オーバーハングＵが形成されている。透明部品の材料に対する外枠（２０）の材料の接触角は９０°未満であるため、外枠（２０）と透明部品（３２）との間には、それに応じて９０°未満の角度αが生じる。
【００９４】
図４に示すコンポジットエレメント（１０）は、ポリマー外枠（２０）と、複数ピースの内部コンポーネント（３０）とを備えており、この内部コンポーネント（３０）は、透明部品（３２）と、透明部品（３２）の周囲の枠（３３）と、管状の結合部品（３４）とを備えている。結合部品（３４）は、前面で透明部品（３２）の周囲の枠（３３）と結合しており、この結合は、透明部品（３２）が滅菌封止状態で、好ましくはハーメチックシール状態で枠（３３）内に収容され、枠（３３）も滅菌封止状態で、好ましくはハーメチックシール状態で結合部品（３４）と結合し、結合部品（３４）も滅菌封止状態で、好ましくはハーメチックシール状態で外枠（２０）内に収容されるように行われる。
【００９５】
この実施例では、内部コンポーネント（３０）が、特に透明部品（３２）および枠（３３）を伴って、少なくとも部分的に外枠（２０）から突出している。しかし、これとは異なって、外枠（２０）が内部コンポーネント（３０）をその長さにわたって完全に包囲することも想定できる。
【００９６】
外枠（２０）は、この実施例でも第１の管端部（２０ｐ）にフランジ（２２）を備えている。しかし、フランジ（２２）を別の箇所に設けることもでき、これは特に、図１０および図１２に示すように第１の管端部（２０ｐ）と第２の管端部（２０ｄ）との間であってもよい。
【００９７】
図１１および図１３にさらに、図１０または図１２に示すコンポジットエレメント（１０）の詳細図を示す。外枠（２０）と内部コンポーネント（３０）との間に、９０°未満の角度αが想定されている。このために、外枠（２０）にアーチ状のくぼみ（２３）が導入されている。このくぼみ（２３）は、ポリマー材料において内部コンポーネント（３０）への材料移行部に存在している。
【００９８】
図１４および図１５に、多数の突起（３６）の形状の微細構造が導入された結合部品の表面を示す。第１の溝群（３７’）が第２の溝群（３７’’）と交差することで、溝の間に多数の突起（３６）が生じている。
【００９９】
図１６、図１７および図１８に、バイオリアクターの一部としてのバイオリアクターの壁（４０）を示す。このバイオリアクターの壁（４０）は、その中に存在する貫通部（４２）（ポート（４２）とも称される）を備えており、この貫通部（４２）は、バイオリアクターの内部への開口部を形成しており、コンポジットエレメント（１０）は、貫通部（４２）により形成された開口部に少なくとも部分的に延在している。コンポジットエレメント（１０）は、この実施例では、図１に示すコンポジットエレメント（１０）に従って形成されている。しかし当然のことながら、上記コンポジットエレメント（１０）のいずれも、ここに示した貫通部（４２）を通って延在することが可能である。
【０１００】
コンポジットエレメント（１０）の内部には測定用プローブ（５０）が設置されており、これによりバイオリアクターの内部で測定を行うことが可能となり、その際、測定は、コンポジットエレメント（１０）の透明部品（３２）を通じて行われる。シール要素（４４）、例えばＯリングにより、コンポジットエレメント（１０）は、好ましくはバイオリアクターの壁（４０）の貫通部（４２）に対して液密状態で、特に好ましくは滅菌封止状態で、かつ／またはハーメチックシール状態で、特に形状結合および摩擦結合により保持されている。測定用プローブ（５０）も、摩擦要素（４６）、好ましくはＯリングによってコンポジットエレメント（１０）と摩擦結合により結合しており、その際、摩擦要素（４６）は、コンポジットエレメントの円筒状のくぼみにおいて、特に実質的に環状の圧力要素（圧力リング）（４８）により保持されており、この圧力要素（圧力リング）（４８）によって、コンポジットエレメント（１０）の軸方向で所定のとおりに調節可能な力が摩擦要素（４６）にかけられる。
【０１０１】
コンポジットエレメント（１０）は、特にキャップナットとして形成されているユニオンナット（５２）により取外しが可能であるが、バイオリアクターの壁（４０）の貫通部（４２）で固定位置に保持されている。しかし、ユニオンナット（５２）は、止め輪またはスナップリング（５４）によって、回転可能な状態で軸方向にわずかな遊びのみを伴って、取り外しできないようにコンポジットエレメント（１０）に保持されている。
【０１０２】
図２０〜図２４に、ポリマー材料、例えばＰＥからなるかまたはこれを含む外枠（２０）と、複数ピースの内部コンポーネント（３０）とを備えた生体適合性コンポジットエレメント（１０）の様々な図を示す。
【０１０３】
外枠（２０）は管状に形成されており、２つの管端部（２０ｐ，２０ｄ）の間にフランジ（２２）を備えている。このフランジは、この実施例では、第１の管端部（２０ｐ）よりも第２の管端部（２０ｄ）の近傍に存在しており、その際、このことは総じて、いずれの実施形態についても想定できる。第１の管端部（２０ｐ）に、外枠（２０）はねじ部（２４）を備えており、このことも総じて、いずれの実施形態についても想定できる。
【０１０４】
内部コンポーネント（３０）は、この実施例では３ピースで形成されており、これは特に、例えば１．４４６２などのステンレス鋼オーステナイト・フェライト系二相鋼といった金属からなるかまたはこれを含む管状の結合部品（３４）を備えている。第２の管端部（２０ｄ）では、透明部品（３２）、例えばサファイアを有するかまたはそれから構成される透明部品（３２）が、結合部品（３４）内に収容されている。この場合、透明部品（３２）は、特に周囲の枠（３３）と直接結合しており、この枠（３３）は、例えばガラスを用いてまたはそれから製造されており、特に結合部品（３４）と直接結合している。これにより、透明部品（３２）は、滅菌封止状態で、好ましくはハーメチックシール状態で枠（３３）内に収容されており、この枠（３３）も滅菌封止状態で、好ましくはハーメチックシール状態で結合部品（３４）と結合しており、この結合部品（３４）も滅菌封止状態で、好ましくはハーメチックシール状態で外枠（２０）内に収容されており、それによって、透明部品（３２）は、滅菌封止状態で、好ましくはハーメチックシール状態で結合部品（３４）と結合しており、この結合部品（３４）も滅菌封止状態で、好ましくはハーメチックシール状態で、外枠（２０）内に収容されている。上記のとおり、枠（３３）は、例えばガラスを含むかまたはこれからなってよく、その際、例えばまず、ガラス粉末を有するかまたはそれから構成されるプレス加工品が想定できる。その場合、生体適合性コンポジットエレメント（１０）は、例えばコンベヤーオーブンでの加熱により製造可能であるかまたは製造されていてよく、それによりガラス・金属複合材が生じる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【外国語明細書】
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