(57)【要約】      （修正有）【課題】新規四置換アルケンの簡便かつ立体選択的な製造方法の提供。【解決手段】式（Ｉ）で表される化合物と、式（ＩＩ）で表される化合物とを、実質的にトリフェニルホスフィンの非存在下で、カルボン酸金属塩の存在下で反応させる、式（ＩＶ）で表される四置換アルケンの製造方法。2020125265.tif 0000552020125265.tif 0000562020125265.tif 000057（Ａｒ１は芳香族基；ＸはＢｒ又はＣｌ；Ｒ１は脂肪族基；Ａｒ２は芳香族炭化水素基；Ｒ２は脂肪族基；ｎは１〜４の整数である。）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）
【化１】
2020125265.tif 000045
（式中、Ａｒ１は芳香族基であり、ＸはＢｒ又はＣｌであり、Ｒ１は脂肪族基である。）
で表される化合物と、下記式（ＩＩ）
【化２】
2020125265.tif 000046
（式中、Ａｒ２は芳香族炭化水素基であり、Ｒ２は脂肪族基であり、ｎは１〜４の整数である。）
で表される化合物とを、実質的にトリフェニルホスフィンの非存在下で、下記式（ＩＩＩ）
【化３】
2020125265.tif 000047
（式中、Ｒ３は芳香族基であり、Ｍは一価の金属である）
で表されるカルボン酸金属塩の存在下で反応させる工程を含む下記式（ＩＶ）
【化４】
2020125265.tif 000048
（式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｘ及びＲ１は上記と同じ）
で表される四置換アルケンの製造方法。
【請求項２】
カルボン酸金属塩が２−チオフェンカルボン酸銅（Ｉ）である請求項１に記載の四置換アルケンの製造方法。
【請求項３】
下記式（Ｖ）
【化５】
2020125265.tif 000049
（式中、Ｒ４は炭化水素基であり、Ａｒ２は芳香族炭化水素基であり、Ａｒ３は芳香族基であり、Ｒ１は脂肪族基である。）
で表される化合物と、アルカンチオールのアルカリ金属塩とを反応させる工程を含む下記式（ＶＩ）
【化６】
2020125265.tif 000050
（式中、Ａｒ２、Ａｒ３及びＲ１は上記と同じ）
で表される四置換アルケンの製造方法。
【請求項４】
アルカンチオールのアルカリ金属塩がナトリウムエタンチオラートである請求項３に記載の四置換アルケンの製造方法。
【請求項５】
下記式（Ｉａ）
【化７】
2020125265.tif 000051
（式中、Ｚは電子求引性基であり、Ｒ１は脂肪族基である。）
で表される化合物。
【請求項６】
下記式（ＩＶａ）
【化８】
2020125265.tif 000052
（式中、Ｚは電子求引性基であり、Ａｒ２は芳香族炭化水素基であり、Ｒ１は脂肪族基である。）
で表される化合物。
【請求項７】
下記式（Ｖａ）
【化９】
2020125265.tif 000053
（式中、Ｚは電子求引性基であり、Ａｒ２は芳香族炭化水素基であり、Ａｒ３は芳香族基であり、Ｒ１は脂肪族基である。）
で表される化合物。
【請求項８】
Ｚがベンゾイル基、ペンタフルオロベンゾイル基及びトリフルオロメチル基からなる群から選択される請求項５〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ａｒ２がフェニル基である請求項６〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ａｒ３がフェニル基である請求項７〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１がエチル基又はｎ−ヘキシル基である請求項５〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
前記化合物が、下記化学式で表される化合物からなる群から選択される請求項５〜１１のいずれかに記載の化合物。
【化１０】
2020125265.tif 000054
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、四置換アルケンの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
エストロゲン受容体に対する相互作用を礎とした生理活性を有する物質として、（Ｅ）−および（Ｚ）−タモキシフェン（Ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）が知られており、特に（Ｚ）−タモキシフェンは、乳癌に対して著効を示すことが知られている。また、タモキシフェンの類縁体が、グルタミン酸トランスポーターの阻害剤（中枢神経作用薬）としても、脚光を浴びている。
【０００３】
タモキシフェンは、炭素−炭素二重結合周辺の立体障害が非常に大きい構造を有するため、その合成において意図しない副反応が生じ、結果として異性体混合物だけでなく、その他の副生成物が生成することもある。
また、タモキシフェンをはじめとする四置換アルケン化合物の中でも、エチレンの全水素原子が４種類の異なる置換基によってそれぞれ置換され、炭素−炭素二重結合で結合した２個の炭素原子のそれぞれに２個の炭素原子が結合した構造を有する異種炭素四置換アルケンや、異種炭素四置換アルケンの置換基の１つがハロゲン原子に置き換わった異種炭素三置換ハロゲン化アルケンには、理論的上６種の幾何異性体が存在するため、一つの異性体だけを選択的に合成することが非常に難しいという課題が存在する。
【０００４】
非特許文献１には、フェニル基とエチル基を有する非対称内部アルキンに対して、銅触媒を使用したボリルスタニル化反応を行い、有機スズ基と有機ホウ素基をシス型ビシナルの位置に導入した四置換アルケンを調製し、これをテンプレートとして（Ｚ）−タモキシフェンを合成する方法が開示されている。しかしながら、非常に高価なビス（ピナコラート）ジボランを使用することや、有機ホウ素基をフェニル基で置換する最終ステップにおいて、強塩基性の水酸化カリウム水溶液を用いるため、塩基に耐えられない官能基を原料や中間体等に導入することが難しいという問題がある。
【０００５】
非特許文献２には、２つの芳香族スルフィド基をシス型ビシナルの位置に有する三置換アルケンをテンプレートとして、（Ｚ）−タモキシフェンを合成する方法が開示されている。しかしながら、スルフィドの活性化に強塩基性のＧｒｉｇｎａｒｄ試薬を用いるため、塩基に耐えられない官能基を有する原料を使用することができず、また、三置換アルケンが有するビニル水素を一旦臭素に変換してから鈴木反応を行っており、工程が煩雑であるという問題がある。
【０００６】
非特許文献３には、（Ｅ）−１−ブロモ−２−ヨードアルケンのヨウ素原子を芳香族炭化水素基に変換する反応において、２−チオフェンカルボン酸銅（Ｉ）とトリフェニルホスフィンの存在下、トリブチルチエニルスズを用いてクロスカップリングし、異種炭素三置換ハロゲン化アルケンを得る方法が開示されている。しかしながら、トリブチルチエニルスズをトリブチルフェニルスズに換えると、ヨウ素原子と臭素原子の脱離反応によりアルキンが多量に生成し、目的とするアルケンは得られないことが記載されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Y. Takemoto, H. Yoshida, K. Takaki, Chem. Eur. J. 2012, 18, 14841-14844
【非特許文献２】J. Chen, S. Chen, X. Xu, Z. Tang, C.-T. Au, R. Qiu, J. Org. Chem. 2016, 81, 3246-3255
【非特許文献３】N. Endo, T. Iwasawa, Tetrahedron 73 (2017) 5833-5840
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、四置換アルケンを簡便かつ立体選択的に製造することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者は、アルケンの置換反応条件について詳しく検討したところ、実質的にトリフェニルホスフィンの非存在下で置換反応を行うと、立体選択的に（Ｅ）−１−ブロモ−２−ヨードアルケンのヨウ素原子が芳香族炭化水素基に変換され、四置換アルケンが得られることを見出し、第一の本発明を完成した。
【００１０】
また、本発明者は、これまで立体を保持した脱保護が困難であった炭素四置換アルケンのエステル保護基の脱保護についても検討したところ、アルカンチオールのアルカリ金属塩を使用すると脱保護できることを見出し、第二の本発明を完成した。
【００１１】
すなわち、第一の本発明は、下記式（Ｉ）
【化１】
2020125265.tif 000002
（式中、Ａｒ１は芳香族基であり、ＸはＢｒ又はＣｌであり、Ｒ１は脂肪族基である。）
で表される化合物と、下記式（ＩＩ）
【化２】
2020125265.tif 000003
（式中、Ａｒ２は芳香族炭化水素基であり、Ｒ２は脂肪族基であり、ｎは１〜４の整数である。）
で表される化合物とを、実質的にトリフェニルホスフィンの非存在下で、下記式（ＩＩＩ）
【化３】
2020125265.tif 000004
（式中、Ｒ３は芳香族基であり、Ｍは一価の金属である）
で表されるカルボン酸金属塩の存在下で反応させる工程を含む下記式（ＩＶ）
【化４】
2020125265.tif 000005
（式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｘ及びＲ１は上記と同じ）
で表される四置換アルケンの製造方法に関する。
【００１２】
前記カルボン酸金属塩は２−チオフェンカルボン酸銅（Ｉ）であることが好ましい。
【００１３】
第二の本発明は、下記式（Ｖ）
【化５】
2020125265.tif 000006
（式中、Ｒ４は炭化水素基であり、Ａｒ２は芳香族炭化水素基であり、Ａｒ３は芳香族基であり、Ｒ１は脂肪族基である。）
で表される化合物と、アルカンチオールのアルカリ金属塩とを反応させる工程を含む下記式（ＶＩ）
【化６】
2020125265.tif 000007
（式中、Ａｒ２、Ａｒ３及びＲ１は上記と同じ）
で表される四置換アルケンの製造方法に関する。
【００１４】
前記アルカンチオールのアルカリ金属塩はナトリウムエタンチオラートであることが好ましい。
【００１５】
第三の本発明は、下記式（Ｉａ）
【化７】
2020125265.tif 000008
（式中、Ｚは電子求引性基であり、Ｒ１は脂肪族基である。）
で表される化合物に関する。
【００１６】
第四の本発明は、下記式（ＩＶａ）
【化８】
2020125265.tif 000009
（式中、Ｚは電子求引性基であり、Ａｒ２は芳香族炭化水素基であり、Ｒ１は脂肪族基である。）
で表される化合物に関する。
【００１７】
第五の本発明は、下記式（Ｖａ）
【化９】
2020125265.tif 000010
（式中、Ｚは電子求引性基であり、Ａｒ２は芳香族炭化水素基であり、Ａｒ３は芳香族基であり、Ｒ１は脂肪族基である。）
で表される化合物に関する。
【００１８】
前記式（Ｉａ）、式（ＩＶａ）又は式（Ｖａ）で表される化合物において、Ｚがベンゾイル基、ペンタフルオロベンゾイル基及びトリフルオロメチル基からなる群から選択されることが好ましい。
【００１９】
前記式（ＩＶａ）又は式（Ｖａ）で表される化合物において、Ａｒ２がフェニル基であることが好ましい。
【００２０】
前記式（Ｖａ）で表される化合物において、Ａｒ３がフェニル基であることが好ましい。
【００２１】
前記式（Ｉａ）、式（ＩＶａ）又は式（Ｖａ）で表される化合物において、Ｒ１がエチル基又はｎ−ヘキシル基であることが好ましい。
【００２２】
前記式（Ｉａ）、式（ＩＶａ）又は式（Ｖａ）で表される化合物が、下記化学式で表される化合物からなる群から選択されることが好ましい。
【化１０】
2020125265.tif 000011
【発明の効果】
【００２３】
第一の本発明によれば、異種炭素三置換ハロゲン化アルケンを簡便かつ立体選択的に製造することができる。また、第二の本発明によれば、これまで立体を保持した脱保護が困難であった炭素四置換アルケンのエステル保護基の脱保護を、簡便に行うことができる。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】化合物２の１Ｈ  ＮＭＲチャートである。
【図２】化合物２の１３Ｃ  ＮＭＲチャートである。
【図３】化合物４の１Ｈ  ＮＭＲチャートである。
【図４】化合物４の１３Ｃ  ＮＭＲチャートである。
【図５】化合物４のＯＲＴＥＰ図である（水素原子は省略。熱振動楕円体の確率は５０％）。
【図６】化合物５の１Ｈ  ＮＭＲチャートである。
【図７】化合物５の１３Ｃ  ＮＭＲチャートである。
【図８】（Ｅ）タモキシフェンの１Ｈ  ＮＭＲチャートである。
【図９】（Ｅ）タモキシフェンの１３Ｃ  ＮＭＲチャートである。
【図１０】化合物１０の１Ｈ  ＮＭＲチャートである。
【図１１】化合物１０の１３Ｃ  ＮＭＲチャートである。
【図１２】化合物１１の１Ｈ  ＮＭＲチャートである。
【図１３】化合物１１の１３Ｃ  ＮＭＲチャートである。
【図１４】化合物１２の１Ｈ  ＮＭＲチャートである。
【図１５】化合物１２の１３Ｃ  ＮＭＲチャートである。
【図１６】化合物１２のＯＲＴＥＰ図である（水素原子は省略。熱振動楕円体の確率は５０％）。
【図１７】化合物１３の１Ｈ  ＮＭＲチャートである。
【図１８】化合物１３の１３Ｃ  ＮＭＲチャートである。
【図１９】（Ｚ）タモキシフェンの１Ｈ  ＮＭＲチャートである。
【図２０】（Ｚ）タモキシフェンの１３Ｃ  ＮＭＲチャートである。
【図２１】化合物８ａの１Ｈ  ＮＭＲチャートである。
【図２２】化合物８ａの１３Ｃ  ＮＭＲチャートである。
【図２３】化合物８ｂの１Ｈ  ＮＭＲチャートである。
【図２４】化合物８ｂの１３Ｃ  ＮＭＲチャートである。
【図２５】化合物８ｂの１９Ｆ  ＮＭＲチャートである（内部標準は１，４−ジフルオロベンゼン（１２０．０５ｐｐｍ））。
【図２６】化合物８ｃの１Ｈ  ＮＭＲチャートである。
【図２７】化合物８ｃの１３Ｃ  ＮＭＲチャートである。
【図２８】化合物８ｃの１９Ｆ  ＮＭＲチャートである（内部標準は１，４−ジフルオロベンゼン（１２０．０５ｐｐｍ））。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
＜第一の本発明＞
第一の本発明は、下記式（Ｉ）
【化１１】
2020125265.tif 000012
（式中、Ａｒ１は芳香族基であり、ＸはＢｒ又はＣｌであり、Ｒ１は脂肪族基である。）
で表される化合物と、下記式（ＩＩ）
【化１２】
2020125265.tif 000013
（式中、Ａｒ２は芳香族炭化水素基であり、Ｒ２は脂肪族基であり、ｎは１〜４の整数である。）
で表される化合物とを、実質的にトリフェニルホスフィンの非存在下で、下記式（ＩＩＩ）
【化１３】
2020125265.tif 000014
（式中、Ｒ３は芳香族基であり、Ｍは一価の金属である）
で表されるカルボン酸金属塩の存在下で反応させる工程を含む下記式（ＩＶ）
【化１４】
2020125265.tif 000015
（式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｘ及びＲ１は上記と同じ）
で表される四置換アルケンの製造方法に関する。
【００２６】
［式（Ｉ）で表される化合物］
式（Ｉ）中、Ａｒ１は芳香族基であり、置換基を有していてもよく、置換基が複数ある場合は同一でも異なっていてもよい。Ａｒ１としては、非置換のフェニル基や、式
【化１５】
2020125265.tif 000016
（式中、Ｚは電子求引性基）
で表される置換フェニル基等が挙げられる。ここで、Ｚとしては、ベンゾイル基、ペンタフルオロベンゾイル基、トリフルオロメチル基、２−ナフトイル基、４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル基、アセチル基等が挙げられる。電子求引性の点で、ベンゾイル基、ペンタフルオロベンゾイル基及びトリフルオロメチル基が好ましい。Ａｒ１としては、電子求引性の点で、非置換のフェニル基、又は、前記式においてＺがベンゾイル基、ペンタフルオロベンゾイル基又はトリフルオロメチル基である置換フェニル基が特に好ましい。
【００２７】
式（Ｉ）中、ＸはＢｒ又はＣｌであり、収率の点でＢｒが好ましい。
【００２８】
式（Ｉ）中、Ｒ１は脂肪族基であり、ヘテロ原子が含まれていてもよい。Ｒ１は置換基を有していてもよく、置換基が複数ある場合は同一でも異なっていてもよい。Ｒ１としては、置換又は非置換のアルキル基が挙げられる。中でも、エチル基及びｎ−ヘキシル基が好ましい。
【００２９】
式（Ｉ）で表される化合物は、例えば特開２０１６−３０７３１号公報に開示された方法で製造することができる。具体的には、下記式に示すように、アルキン化合物をブロモトリメチルシラン等のハロゲン化合物と反応させた後に、Ｎ−ヨードスクシンイミド等のヨウ素化合物を反応させることにより合成することができる。
【化１６】
2020125265.tif 000017
（式中、Ａｒ１、Ｘ及びＲ１は上記と同じ）
【００３０】
前記アルキン化合物として、Ａｒ１が式
【化１７】
2020125265.tif 000018
（式中、Ｚは電子求引性基）
で表される置換フェニル基であるものを用い、Ｘを含有するハロゲン化合物としてブロモトリメチルシラン等の臭素化合物を用いると、第三の本発明である式（Ｉａ）で表される化合物を得ることができる。
【００３１】
［式（ＩＩ）で表される化合物］
式（ＩＩ）中、Ａｒ２は芳香族炭化水素基であり、複素環基は含まない。Ａｒ２は置換基を有していてもよく、置換基が複数ある場合は同一でも異なっていてもよい。Ａｒ２としては、置換又は非置換のフェニル基等が挙げられる。中でも、フェニル基が好ましい。
【００３２】
式（ＩＩ）中、Ｒ２は脂肪族基であり、置換基を有していてもよく、置換基が複数の場合は同一でも異なっていてもよい。Ｒ２としては、アルキル基等が挙げられる。中でも、ｎ−ブチル基が好ましい。
【００３３】
式（ＩＩ）中、ｎは１〜４の整数であり、１が好ましい。
【００３４】
式（ＩＩ）で表される化合物としては、トリブチルフェニルスズ（ＩＶ）が好ましい。
【００３５】
［式（ＩＩＩ）で表される化合物］
式（ＩＩＩ）中、Ｒ３は芳香族基であり、置換基を有していてもよく、置換基が複数の場合は同一でも異なっていてもよく、たとえばチエニル基等が挙げられる。式（ＩＩＩ）中、Ｍは一価の金属であり、銅等が挙げられる。式（ＩＩＩ）で表されるカルボン酸金属塩としては、２−チオフェンカルボン酸銅（Ｉ）（ＣｕＴＣ）が好ましい。
【００３６】
［式（ＩＶ）で表される化合物］
式（ＩＶ）中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｘ及びＲ１の詳細は前述のとおりである。
【００３７】
第一の本発明において、式（Ｉ）で表される化合物と式（ＩＩ）で表される化合物とは、実質的にトリフェニルホスフィンの非存在下で反応させる。
【００３８】
実質的に非存在下とは、反応溶液中のトリフェニルホスフィンの濃度が０．１モル／Ｌ以下であることを意味し、０．０１モル／Ｌ以下が好ましく、０．００１モル／Ｌ以下がより好ましい。トリフェニルホスフィンが０．１モル／Ｌを超えて存在すると、式（Ｉ）で表される化合物からヨウ素原子とＸ原子が脱離してアルキンが生成し、目的とする化合物を得ることができない。
【００３９】
第一の本発明においては、トリフェニルホスフィン以外の三価のリン化合物や、五価のリン化合物も、実質的に非存在下で反応させることが好ましい。トリフェニルホスフィン以外の三価のリン化合物としては、ｔ−ブチルホスフィン等が挙げられる。また、五価のリン化合物としては、トリフェニルホスフィンオキサイド等が挙げられる。
【００４０】
この反応において、式（ＩＩ）で表される化合物は、式（Ｉ）で表される化合物１モルに対し、１．５〜６．０モル使用することが好ましく、１．５〜４．５モル使用することがより好ましい。また、式（ＩＩＩ）で表されるカルボン酸金属塩は、式（Ｉ）で表される化合物１モルに対し、１．５〜６．０モル使用することが好ましく、１．５〜４．５モル使用することがより好ましい。
【００４１】
反応溶媒は、特に限定されないが、トルエン、２−キシレン等が挙げられる。
【００４２】
反応温度は特に制限されないが、１０５〜１３５℃が好ましい。反応時間は特に制限されないが、２〜２２時間が好ましく、２〜１９時間がより好ましい。
【００４３】
第一の本発明において、式（Ｉ）で表される化合物として、第三の本発明である式（Ｉａ）で表される化合物を用いると、第四の本発明である式（ＩＶａ）で表される化合物を得ることができる。
【００４４】
＜第二の本発明＞
第二の本発明は、下記式（Ｖ）
【化１８】
2020125265.tif 000019
（式中、Ｒ４は炭化水素基であり、Ａｒ２は芳香族炭化水素基であり、Ａｒ３は芳香族基であり、Ｒ１は脂肪族基である。）
で表される化合物と、アルカンチオールのアルカリ金属塩とを反応させる工程を含む下記式（ＶＩ）
【化１９】
2020125265.tif 000020
（式中、Ａｒ２、Ａｒ３及びＲ１は上記と同じ）
で表される四置換アルケンの製造方法に関する。
【００４５】
［式（Ｖ）で表される化合物］
式（Ｖ）中、Ｒ４は炭化水素基であり、置換基を有していてもよく、置換基が複数の場合は同一でも異なっていてもよい。Ｒ４としては、フェニル基等の芳香族炭化水素基が挙げられる。中でもフェニル基が好ましい。
【００４６】
式（Ｖ）中、Ａｒ３は芳香族基であり、置換基を有していてもよく、置換基が複数の場合は同一でも異なっていてもよい。Ａｒ３としては、フェニル基が好ましい。
【００４７】
式（Ｖ）中、Ａｒ２は芳香族炭化水素基であり、複素環基は含まない。Ａｒ２は置換基を有していてもよく、置換基が複数ある場合は同一でも異なっていてもよい。Ａｒ２としては、置換又は非置換のフェニル基が挙げられ、フェニル基が好ましい。
【００４８】
式（Ｖ）中、Ｒ１は脂肪族基であり、ヘテロ原子が含まれていてもよい。Ｒ１は置換基を有していてもよく、置換基が複数ある場合は同一でも異なっていてもよい。Ｒ１としては、置換又は非置換のアルキル基が挙げられ、エチル基及びｎ−ヘキシル基が特に好ましい。
【００４９】
式（Ｖ）で表される化合物は、式（ＩＶ）においてＡｒ１が
【化２０】
2020125265.tif 000021
（式中、Ｒ４は上記と同じ）
である化合物をアリールボロン酸（Ａｒ３Ｂ（ＯＨ）２）と、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、フッ化カリウム等のアルカリ金属塩及びパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン、パラジウムビストリｔ−ブチルホスフィン等の触媒存在下で反応させることにより得ることができる。
【００５０】
式（ＩＶ）で表される化合物として、第四の本発明である式（ＩＶａ）で表される化合物を用いると、第五の本発明である式（Ｖａ）で表される化合物を得ることができる。
【００５１】
［式（ＶＩ）で表される化合物］
式（ＶＩ）中、Ａｒ２、Ａｒ３及びＲ１の詳細は前述のとおりである。
【００５２】
第二の本発明では、アルカンチオールのアルカリ金属塩を使用する。式（Ｖ）で表される化合物の脱保護において、脱保護条件として一般的に用いられる酸性条件（トリフルオロ酢酸、塩酸等）や塩基性条件（炭酸カリウム、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド等）では、立体化学を保持することできない。アルカンチオールとしては、エタンチオールが好ましい。アルカリ金属としては、ナトリウムが好ましい。
【００５３】
アルカンチオールのアルカリ金属塩は、式（Ｖ）で表される化合物１モルに対し、２〜３０モル使用することが好ましい。
【００５４】
反応溶媒は特に制限されないが、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を使用することができる。
【００５５】
反応温度は特に制限されず、１００〜１６０℃が好ましい。反応時間は特に制限されないが、１５〜６０分が好ましく、１５〜３０分がより好ましい。
【００５６】
＜第三の本発明＞
第三の本発明は、下記式（Ｉａ）
【化２１】
2020125265.tif 000022
（式中、Ｚは電子求引性基であり、Ｒ１は脂肪族基である。）
で表される化合物に関する。この化合物は、前述の式（Ｉ）で表される化合物において、Ａｒ１が式
【化２２】
2020125265.tif 000023
（式中、Ｚは電子求引性基）
で表される置換フェニル基、ＸがＢｒである化合物である。
【００５７】
式（Ｉａ）中、Ｚは電子求引性基であり、ベンゾイル基、ペンタフルオロベンゾイル基、トリフルオロメチル基、２−ナフトイル基、４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル基、アセチル基等が挙げられる。中でも、ベンゾイル基、ペンタフルオロベンゾイル基又はトリフルオロメチル基が好ましい。
【００５８】
式（Ｉａ）中、Ｒ１は脂肪族基であり、ヘテロ原子が含まれていてもよい。Ｒ１は置換基を有していてもよく、置換基が複数ある場合は同一でも異なっていてもよい。Ｒ１としては、置換又は非置換のアルキル基等が挙げられる。中でも、エチル基及びｎ−ヘキシル基が好ましい。
【００５９】
式（Ｉａ）で表される具体的な化合物としては、下記化合物１０
【化２３】
2020125265.tif 000024
が好ましい。
【００６０】
式（Ｉａ）で表される化合物の製造方法は、＜第一の本発明＞において説明したとおりである。
【００６１】
＜第四の本発明＞
第四の本発明は、下記式（ＩＶａ）
【化２４】
2020125265.tif 000025
（式中、Ｚは電子求引性基であり、Ａｒ２は芳香族炭化水素基であり、Ｒ１は脂肪族基である。）
で表される化合物に関する。この化合物は、前述の式（ＩＶ）で表される化合物において、Ａｒ１が式
【化２５】
2020125265.tif 000026
（式中、Ｚは電子求引性基）
で表される置換フェニル基、ＸがＢｒである化合物である。
【００６２】
式（ＩＶａ）中、Ｚは電子求引性基であり、ベンゾイル基、ペンタフルオロベンゾイル基、トリフルオロメチル基、２−ナフトイル基、４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル基、アセチル基等が挙げられる。中でも、ベンゾイル基、ペンタフルオロベンゾイル基又はトリフルオロメチル基が好ましい。
【００６３】
式（ＩＶａ）中、Ｒ１は脂肪族基であり、ヘテロ原子が含まれていてもよい。Ｒ１は置換基を有していてもよく、置換基が複数ある場合は同一でも異なっていてもよい。Ｒ１としては、置換又は非置換のアルキル基等が挙げられる。中でも、エチル基及びｎ−ヘキシル基が好ましい。
【００６４】
式（ＩＶａ）中、Ａｒ２は芳香族炭化水素基であり、複素環基は含まない。Ａｒ２は置換基を有していてもよく、置換基が複数ある場合は同一でも異なっていてもよい。Ａｒ２としては、置換又は非置換のフェニル基等が挙げられる。中でも、フェニル基が好ましい。
【００６５】
式（ＩＶａ）で表される具体的な化合物としては、下記化合物８ａ、８ｂ、８ｃ又は１１が好ましい。
【化２６】
2020125265.tif 000027
【００６６】
式（ＩＶａ）で表される化合物の製造方法は、＜第一の本発明＞において説明したとおりである。
【００６７】
＜第五の本発明＞
第五の本発明は、下記式（Ｖａ）
【化２７】
2020125265.tif 000028
（式中、Ｚは電子求引性基であり、Ａｒ２は芳香族炭化水素基であり、Ａｒ３は芳香族基であり、Ｒ１は脂肪族基である。）
で表される化合物に関する。この化合物は、前述の式（Ｖ）で表される化合物において、Ｒ４Ｃ（Ｏ）基がＺである化合物である。
【００６８】
式（Ｖａ）中、Ｚは電子求引性基であり、ベンゾイル基、ペンタフルオロベンゾイル基、トリフルオロメチル基、２−ナフトイル基、４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル基、アセチル基等が挙げられる。中でも、ベンゾイル基、ペンタフルオロベンゾイル基又はトリフルオロメチル基が好ましい。
【００６９】
式（Ｖａ）中、Ｒ１は脂肪族基であり、ヘテロ原子が含まれていてもよい。Ｒ１は置換基を有していてもよく、置換基が複数ある場合は同一でも異なっていてもよい。Ｒ１としては、置換又は非置換のアルキル基等が挙げられる。中でも、エチル基及びｎ−ヘキシル基が好ましい。
【００７０】
式（Ｖａ）中、Ａｒ２は芳香族炭化水素基であり、複素環基は含まない。Ａｒ２は置換基を有していてもよく、置換基が複数ある場合は同一でも異なっていてもよい。Ａｒ２としては、置換又は非置換のフェニル基等が挙げられる。中でも、フェニル基が好ましい。
【００７１】
式（Ｖａ）中、Ａｒ３は芳香族基であり、置換基を有していてもよく、置換基が複数の場合は同一でも異なっていてもよい。Ａｒ３としては、フェニル基等が挙げられる。中でも、フェニル基が好ましい。
【００７２】
式（Ｖａ）で表される化合物の製造方法は、＜第二の本発明＞において説明したとおりである。
【００７３】
式（Ｖａ）で表される具体的な化合物としては、下記化合物１２
【化２８】
2020125265.tif 000029
が好ましい。
【００７４】
＜タモキシフェンの製造方法＞
第一〜第五の本発明を利用して、（Ｅ）−タモキシフェン及び（Ｚ）−タモキシフェンをそれぞれ選択的に製造することができる。
【００７５】
たとえば、（Ｅ）−タモキシフェンは、下記スキームにより製造することができる。
【化２９】
2020125265.tif 000030
【００７６】
化合物２は、化合物１を用いて第一の本発明の製造方法により合成することができる。
【００７７】
化合物４は、炭酸カリウムなどの塩基性化合物及びパラジウムテトラキストリフェニルホスフィンなどの触媒の存在下で、化合物２と４−メトキシフェニルボロン酸を反応させることにより合成することができる。
【００７８】
化合物５は、化合物４を用いて第二の本発明の製造方法により合成することができる。
【００７９】
そして、炭酸カリウムなどの塩基性化合物の存在下、化合物５と２−ジメチルアミノエチルクロリドの塩酸塩を反応させることにより、（Ｅ）−タモキシフェンを合成することができる。
【００８０】
（Ｚ）−タモキシフェンは、下記スキームにより製造することができる。
【化３０】
2020125265.tif 000031
【００８１】
化合物１１は、化合物１０を用いて第一の本発明の製造方法により合成することができる。
【００８２】
化合物１２は、化合物１１を用いて＜第二の本発明＞において説明した製造方法により合成することができる。
【００８３】
化合物１３は、化合物１２を用いて第二の本発明の製造方法により合成することができる。
【００８４】
そして、炭酸カリウムなどの塩基性化合物の存在下、化合物１３と２−ジメチルアミノエチルクロリドの塩酸塩を反応させることにより、（Ｚ）−タモキシフェンを合成することができる。
【実施例】
【００８５】
以下、本発明の実施例について説明するが、本発明は、以下の実施例に限定されない。
【００８６】
実施例１
（Ｅ）−タモキシフェン（２−｛４−［（１Ｅ）−１，２−ジフェニル−１−ブテン−１−イル］フェノキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン）
ａ）［第一の本発明］（Ｅ）−（１−ブロモブタ−１−エン−１，２−ジイル）ジベンゼン（化合物２）
【化３１】
2020125265.tif 000032
特開２０１６−３０７３１号公報の実施例２に開示された方法で（Ｅ）−（１−ブロモ−２−ヨードブタ−１−エン−１−イル）ベンゼン（化合物１）を調製した。アルゴン雰囲気下、３００ｍＬのフラスコに化合物１（５．３９ｇ，１６ｍｍｏｌ）のトルエン（９６ｍＬ）溶液を入れ、これにトリブチルフェニルスズ（７．８３ｍＬ，２４ｍｍｏｌ）とＣｕＴＣ（４．５８ｇ，２４ｍｍｏｌ）を懸濁させた。１０５℃にて１９時間攪拌後に自然降温させ、トルエン（６０ｍＬ）を用いて反応溶液をフロリジルとセライトで濾過した。濾液を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後に減圧濃縮し、ヘキサンを用いてシリカゲルカラムで精製したところ、黄色で油状の化合物２（２．９１ｇ、純度約９５％、収率約６３％）及び１−フェニル−１−ブチン（化合物３）（収率２１％）が得られた。
得られた化合物２をヘキサン／酢酸エチル（５０／１）を用いて再度シリカゲルカラムで精製すると、純度がほぼ１００％の化合物２が得られることを確認した。
【００８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．１５−６．９９（ｍ，１０Ｈ），２．８１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １４４．８，１４１．３，１４０．８，１３０．５，１２９．４，１２８．３，１２８．０，１２７．７，１２７．１，１２０．９，３３．５，１２．０ｐｐｍ；
ＭＳ（ＤＡＲＴ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：２８６［Ｍ（７９）］＋；
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３０５２，２９６５，２９２８，２８６９，１４８３，１４４０，７６３，６９０ｃｍ−１；
ＨＲＭＳ（ＤＡＲＴ−ＴＯＦ）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１５Ｂｒ（７９）：２８６．０３５２［Ｍ］＋，ｆｏｕｎｄ：２８６．０３３６；
Ａｎａｌ．  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１５Ｂｒ：Ｃ，６６．９１；Ｈ，５．２６．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６６．７５；Ｈ，５．２２．
【００８８】
ｂ）（Ｅ）−（１−（４−メトキシフェニル）ブタ−１−エン−１，２−ジイル）ジベンゼン（化合物４）
【化３２】
2020125265.tif 000033
アルゴン雰囲気下、２０ｍＬのフラスコに化合物２（３．２５ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５６ｍＬ）溶液を入れ、４−メトキシフェニルボロン酸（２．５８ｇ，１７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．１２ｇ，２２．６ｍｍｏｌ）及びパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（１．３１ｇ，１．１ｍｍｏｌ）を加えた。１０５℃にて７時間攪拌したのちに自然降温させ、反応溶液をセライトとフロリジルで濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をトルエン（１００ｍＬ）に溶かして水（８０ｍＬ）で洗浄し、水相をトルエン（１５ｍＬ×３）で抽出後、飽和食塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、芒硝で乾燥後に濃縮したところ、橙色の固体と油状物の混合物を得た。ヘキサン／トルエン（４／１）を用いてシリカゲルカラムで精製したところ、純度がほぼ１００％の化合物４が白色固体として得られた（２．７３ｇ、収率７７％）。
【００８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．１８−７．０８（ｍ，７Ｈ），７．０３−６．９５（ｍ，３Ｈ），６．９１−６．８７（ｍ，４Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １５８．６，１４３．７，１４２．７，１４２．２，１３８．７，１３６．３，１３１．１，１３０．９，１３０．０，１２８．１，１２７．６，１２６．４，１２６．０，１１３．８，５５．５，２９．３，１３．９ｐｐｍ；
ＭＳ（ＤＡＲＴ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：３１５［ＭＨ］＋；
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９５６，１６０３，１５０３，１４３６，１２４０，１０３４ｃｍ−１；
ＨＲＭＳ（ＤＡＲＴ−ＴＯＦ）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２３Ｏ：３１５．１７４３［ＭＨ］＋，ｆｏｕｎｄ：３１５．１７２６；
Ａｎａｌ．  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２２Ｏ：Ｃ，８７．８６；Ｈ，７．０５．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，８７．７１；Ｈ，６．９４．
ＯＲＴＥＰ図における結合距離［Å］Ｃ７−Ｃ８  １．３５３，Ｃ７−Ｃ１３  １．４９７，Ｃ７−Ｃ１  １．４９５，Ｃ８−Ｃ１９  １．４９７，Ｃ２−Ｃ６  １．５１５．  結合角［度］Ｃ１３−Ｃ７−Ｃ８  １２３．１（６），Ｃ１３−Ｃ７−Ｃ１  １１４．１（３），Ｃ１−Ｃ７−Ｃ８  １２２．６（３），Ｃ１９−Ｃ８−Ｃ７  １２２．８（３），Ｃ１９−Ｃ８−Ｃ９  １１３．５３，Ｃ９−Ｃ８−Ｃ７  １２３．６（３）．
【００９０】
ｃ）（Ｅ）−４−（１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノール（化合物５）
【化３３】
2020125265.tif 000034
窒素雰囲気下、化合物４（３１４ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かし、ナトリウムエタンチオラート（８４１ｍｇ，１０ｍｍｏｌ）を加えて１時間加熱還流を行った。０℃にて３Ｍ塩酸（１５ｍＬ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。反応溶液にトルエン（３０ｍＬ）を加えた後に水相をトルエン（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を３Ｍ塩酸（１０ｍＬ×３）及び飽和食塩水（１５ｍＬ×３）でそれぞれ洗浄後、芒硝で乾燥させて濃縮したところ、３００ｍｇの白色固体を得た。ヘキサン（２ｍＬ×３）で洗浄すると、化合物５の白色粉末が得られた（２８３ｍｇ、Ｅ／Ｚ＞９９／１、収率９４％）。
【００９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．１７−７．０８（ｍ，７Ｈ），７．０３−６．９６（ｍ，３Ｈ），６．８８−６．８６（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６８（ｂｒｓ，１Ｈ），２．５１（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １５４．５，１４３．６，１４２．７，１４２．３，１３８．６，１３６．５，１３１．１（２つのピークが重なる），１３０．０，１２８．１，１２７．６，１２６．４，１２６．０，１１５．３，２９．３，１３．９ｐｐｍ；
ＭＳ（ＤＡＲＴ−ＩＴ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：３０１［ＭＨ］＋；
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３６２，３０３５，２９６３，２９６３，２９２２，２８６６，１５０５，１２１９，６９４ｃｍ−１；
ＨＲＭＳ（ＤＡＲＴ−ＩＴ−ＴＯＦ）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２１Ｏ：３０１．１５８７［ＭＨ］＋，ｆｏｕｎｄ：３０１．１５６６．
【００９２】
ｄ）（Ｅ）−タモキシフェン
【化３４】
2020125265.tif 000035
化合物５（１７４ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）をトルエンとエタノールの混合溶液（６ｍＬ／６ｍＬ）に溶かし、２−ジメチルアミノエチルクロリドの塩酸塩（１７３ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（３１８ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）を加えた。８５℃にて３時間撹拌した後に自然降温させた。０℃にて飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ｍＬ）を加え、室温にて４０分間撹拌することにより反応を停止させた。反応溶液にトルエン（１５ｍＬ）を加えて水相をトルエン（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を水（１５ｍＬ×２）及び飽和食塩水（１５ｍＬ）でそれぞれ洗浄後、芒硝で乾燥させて減圧濃縮したところ、黄色油状物質を得た（２０８ｍｇ、Ｅ／Ｚ＝９６／４、収率９７％）。ヘキサンを用いてこの物質を再結晶させたところ、Ｅ／Ｚ比がほぼ１００／０の（Ｅ）−タモキシフェンが得られた（収率４５％）。
【００９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．１６−７．０９（ｍ，７Ｈ），７．０２−６．９７（ｍ，３Ｈ），６．９１−６．８６（ｍ，４Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １５７．９，１４３．７，１４２．７，１４２．２，１３８．７，１３６．３，１３１．１，１３０．９，１３０．０，１２８．１，１２７．６，１２６．３，１２５．９，１１４．４，６６．２，５８．７，４６．３，２９．３，１３．９ｐｐｍ；
ＭＳ（ＤＡＲＴ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：３７２［ＭＨ］＋；
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９４５，２８６１，２８１０，２７６９，１６０６，１５０３，１２４０，１０２９，６９４ｃｍ−１；
ＨＲＭＳ（ＤＡＲＴ−ＩＴ−ＴＯＦ）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ３０ＮＯ：３７２．２３２２［ＭＨ］＋，ｆｏｕｎｄ：３７２．２３１７．
【００９４】
実施例２
（Ｚ）−タモキシフェン（２−｛４−［（１Ｚ）−１，２−ジフェニル−１−ブテン−１−イル］フェノキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン）
ａ）［第三の本発明］（Ｅ）−４−（１−ブロモ−２−ヨードブタ−１−エン−１−イル）フェニルベンゾエート（化合物１０）
【化３５】
2020125265.tif 000036
１−（ブタ−１−イン−１−イル）−４−メトキシベンゼン（１．１４ｇ、７．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３５ｍＬ）溶液に、ナトリウムエタンチオラート（５．９７ｇ、７１ｍｍｏｌ）を懸濁させた。加熱還流下１５分撹拌した。自然降温後、０℃にて３Ｍ塩酸（７５ｍＬ）を加えて反応を停止させた。水相をトルエン（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を３Ｍ塩酸（３０ｍＬ×３）及び飽和食塩水（３０ｍＬ×３）でそれぞれ洗浄し、芒硝で乾燥させて減圧濃縮したところ、橙色の油状の粗生成物が得られた（１．０４ｇ）。これを精製することなく次の工程に用いた。
【００９５】
粗生成物（４−（ブタ−１−イン−１−イル）フェノール）のアセトニトリル（３９ｍＬ）溶液に０℃にて、Ｎ−メチルイミダゾール（２．３８ｇ、２９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルエチレンジアミン（３．３７ｇ、２９ｍｍｏｌ）および塩化ベンゾイル（４．０８ｇ、２９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１５時間撹拌後、混合物をセライトとシリカゲルで濾過し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を添加して反応を停止させた。有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄後、芒硝で乾燥させて減圧濃縮したところ、橙色油状物質を粗生成物として得た（６．５１ｇ）。シリカゲルカラムで精製して、４−（ブタ−１−イン−１−イル）フェニルベンゾエート（化合物９）を白色固体として得た（３．３０ｇ、収率６８％）。
【００９６】
アルゴン雰囲気下、化合物９（１．７４ｇ，７ｍｍｏｌ）の無水トルエン溶液（２８ｍＬ）を−７８℃に冷却し、ブロモトリメチルシランのジクロロメタン溶液（１Ｍ、１０．５ｍＬ）を５分間かけて滴下し、さらに５分間撹拌した。Ｎ−ヨードスクシンイミド（２．５７ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（０．５Ｍ、２１ｍＬ）を５分間かけてゆっくり加えた後に自然昇温し、室温にて１時間撹拌後、０℃にて飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を添加して反応を停止させた。１０分間撹拌後に室温に昇温し、水相をトルエン（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、芒硝で乾燥させて減圧濃縮したところ、粗生成物を黄色固体として得た（３．１２ｇ）。ヘキサン／ジクロロメタン（４／１）を用いてシリカゲルカラムで精製し、化合物１０を白色固体として得た（２．４５ｇ、収率７７％、純度９０％）。
【００９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １６１．１，１５１．２，１４１．７，１３４．１，１３０．９，１３０．５，１２９．７，１２９．０，１２１．８，１１６．２，１０４．５，３９．８，１３．２ｐｐｍ；
ＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＩＴ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：４５７［Ｍ（７９）＋Ｈ］＋；
ＩＲ（ｎｅａｔ）：１７２９（Ｃ＝Ｏ），１５９５，１４９６，１４４４，１１９６，１０５７，７０５ｃｍ−１；
ＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＩＴ−ＴＯＦ）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１５Ｂｒ（７９）ＩＯ２：４５６．９３００［Ｍ（７９）＋Ｈ］＋，ｆｏｕｎｄ：４５６．９３０１．
【００９８】
ｂ）［第一の本発明］［第四の本発明］（Ｅ）−４−（１−ブロモ−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）フェニルベンゾエート（化合物１１）
【化３６】
2020125265.tif 000037
アルゴン雰囲気下、化合物１０（７．３１ｇ，１６ｍｍｏｌ）のトルエン（１６０ｍＬ）溶液にトリブチルフェニルスズ（１３．２ｇ，１１．７ｍＬ，７２ｍｍｏｌ）とＣｕＴＣ（１３．７ｇ，７２ｍｍｏｌ）を懸濁させた。１０５℃にて４時間攪拌後に自然降温させ、トルエン（２５０ｍＬ）を用いてセライトで濾過した。濾液を飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄後に減圧濃縮し、ヘキサン／ジクロロメタン（４／１）を用いてシリカゲルカラムで精製したところ、化合物１１が白色固体として得られた（２．９５ｇ、収率４５％）。
【００９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２０−７．１１（ｍ，５Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １６５．１，１５０．１，１４５．３，１４０．６，１３８．９，１３３．９，１３１．７，１３０．４，１２９．７，１２９．４，１２８．９，１２８．４，１２７．２，１２１．１，１１９．９，３３．６，１１．９ｐｐｍ；
ＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＩＴ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：４２９［Ｍ＋Ｎａ］＋；
ＩＲ（ｎｅａｔ）：１７１７（Ｃ＝Ｏ），１５９５，１４９９，１４４４，１２４７，１２００，７０５ｃｍ−１；
ＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＩＴ−ＴＯＦ）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ１９Ｂｒ（７９）Ｏ２：４２９．０４６６［Ｍ＋Ｎａ］＋，ｆｏｕｎｄ：４２９．０４５４；
Ａｎａｌ．  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ１９Ｂｒ（７９）Ｏ２：Ｃ，６７．８２；Ｈ，４．７０．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６７．７６；Ｈ，４．７０．
【０１００】
ｃ）［第五の本発明］（Ｚ）−４−（１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェニルベンゾエート（化合物１２）
【化３７】
2020125265.tif 000038
アルゴン雰囲気下、３００ｍＬのフラスコに化合物１１（４．０７ｇ，１０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）溶液を入れ、フェニルボロン酸（３．６６ｇ，３０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６．５２ｇ，２０ｍｍｏｌ）及びパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（９２４ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）を加えた。９５℃にて４時間攪拌後、自然降温させ、セライトで濾過した。濾液を減圧濃縮後、得られた残渣をトルエン（５０ｍＬ）に溶かし、飽和食塩水（８０ｍＬ）で洗浄した。芒硝で乾燥させて減圧濃縮したところ、茶褐色の固体の粗結晶を得た。ヘキサン／トルエン（２／１）を用いてシリカゲルカラムで精製し、化合物１２を白色固体として得た（３．７４ｇ、Ｅ／Ｚ＝１／９９、収率９２％）。
【０１０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，７．８Ｈｚ，３Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，７．１Ｈｚ，３Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １６５．３，１４９．１，１４３．６，１４３．０，１４２．３，１４０．９，１３８．３，１３３．８，１３２．１，１３０．４，１３０．０，１２９．９，１２９．９，１２８．８，１２８．５，１２８．３，１２７．１，１２６．７，２９．４，１３．９ｐｐｍ；
ＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＩＴ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：４０４［Ｍ］＋；
ＩＲ（ｎｅａｔ）：１７２５，１４９９，１２６４，１１９７，１０６１，６９９ｃｍ−１；
ＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＩＴ−ＴＯＦ）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２９Ｈ２４Ｏ２：４０４．１７７６［Ｍ］＋，ｆｏｕｎｄ：４０４．１７９８；
Ａｎａｌ．  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２９Ｈ２４Ｏ２：Ｃ，８６．１１；Ｈ，５．９８．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，８５．９６；Ｈ，５．９２．
ＯＲＴＥＰ図における結合距離［Å］Ｃ７−Ｃ８  １．３５２，Ｃ７−Ｃ１  １．４９８，Ｃ７−Ｃ１４  １．５０１，Ｃ８−Ｃ９  １．５２０，Ｃ８−Ｃ２０  １．５１１．  結合角［度］Ｃ８−Ｃ７−Ｃ１  １２４．８（７），Ｃ１−Ｃ７−Ｃ１４  １１４．２（３），Ｃ１４−Ｃ７−Ｃ８  １２０．８（０），Ｃ７−Ｃ８−Ｃ９  １２１．９（０），Ｃ９−Ｃ８−Ｃ２０  １１５．７（０），Ｃ２０−Ｃ８−Ｃ７  １２２．３（７）．
【０１０２】
ｄ）［第二の本発明］（Ｚ）−４−（１，２−ジフェニルブタ−１−エン−１−イル）フェノール（化合物１３）
【化３８】
2020125265.tif 000039
アルゴン雰囲気下、化合物１２（６０７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７．５ｍＬ）に溶かし、ナトリウムエタンチオラート（１．２６ｇ，１５ｍｍｏｌ）を加えて１５分間加熱還流を行った。０℃にて３Ｍ塩酸（２３ｍＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応溶液にトルエン（２０ｍＬ）を加えた後に水相をトルエン（１５ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を３Ｍ塩酸（１５ｍＬ×３）及び飽和食塩水（１５ｍＬ×３）でそれぞれ洗浄後、芒硝で乾燥させて減圧濃縮したところ、６２６ｍｇの黄色固体を得た。トリエンを用いてシリカゲルカラムで精製後に、ヘキサン（２ｍＬ×３）で洗浄することにより、化合物１３を得た（３９７ｍｇ、Ｅ／Ｚ＜１／９９、収率８８％）。
【０１０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２３−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１０−７．１３（ｍ，３Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｓ，１Ｈ），２．４６（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １５３．６，１４４．１，１４２．７，１４１．８，１３８．４，１３６．１，１３２．４，１３０．０，１２９．８，１２８．４，１２６．９，１２６．４，１１４．６，２９．３，１３．９ｐｐｍ；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９９［Ｍ］＋；
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４０２，３０４４，２９６５，２８６５，１５９５，１５０３，１４３６，１２３２，８２２，５８７ｃｍ−１；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ１９Ｏ：２９９．１４３６［Ｍ−Ｈ］−，ｆｏｕｎｄ：２９９．１４３０．
【０１０４】
ｅ）（Ｚ）−タモキシフェン
【化３９】
2020125265.tif 000040
化合物１３（１７４ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）をトルエンとエタノールの混合溶液（６ｍＬ／６ｍＬ）に溶かし、２−ジメチルアミノエチルクロリドの塩酸塩（１７３ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（３１８ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）を加えた。８５℃にて４時間半撹拌した後に自然降温させた。０℃にて飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ｍＬ）を加え、室温にて４０分間撹拌することにより反応を停止させた。反応溶液にトルエン（１５ｍＬ）を加えて水相をトルエン（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を水（１５ｍＬ×２）及び飽和食塩水（１５ｍＬ）でそれぞれ洗浄後、芒硝で乾燥させて減圧濃縮したところ、黄色油状物質を得た。ジクロロメタン／メタノール（９／１）を用いて濾過カラムで精製し、（Ｚ）−タモキシフェンを白色固体として得た（１７９ｍｇ，Ｅ／Ｚ＝４／９６、収率８３％）。ヘキサンを用いてこの物質を再結晶させたところ、Ｅ／Ｚ比が０／１００の（Ｚ）−タモキシフェンが得られた（収率３０％）。
【０１０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２３−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０９−７．１２（ｍ，３Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １５７．１，１４４．１，１４２．７，１４１．６，１３８．６，１３５．８，１３２．１，１３０．０，１２９．８，１２８．４，１２８．２，１２６．８，１２６．３，１１３．７，６６．０，５８．６，４６．２，２９．３，１３．９ｐｐｍ；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７２［Ｍ］＋；
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９３３，２８１４，２７６２，１６０６，１５０７，１２４４，８１８，７６７，５９５ｃｍ−１；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ３０ＮＯ：３７２．２３２７［Ｍ＋Ｈ］＋，ｆｏｕｎｄ：３７２．２３１９．
【０１０６】
実施例３
（Ｅ）−４−（１−ブロモ−２−フェニルオクタ−１−エン−１−イル）フェニルベンゾエート（化合物８ａ）
ａ）（Ｅ）−４−（１−ブロモ−２−ヨードクタ−１−エニル）フェニルベンゾエート（化合物７ａ）
【化４０】
2020125265.tif 000041
４−（オクタ−１−イニル）フェニルベンゾエート（化合物６ａ）（１．９５ｇ，６．４ｍｍｏｌ）を無水トルエン（２６ｍＬ）に溶かし、−７８℃にてブロモトリメチルシランのジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）溶液（１Ｍ、９．６ｍＬ）を５分間かけて滴下した。５分間撹拌後、Ｎ−ヨードスクシンイミド（２．１６ｇ，９．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１９ｍＬ）溶液を５分間かけてゆっくり添加後に室温に昇温し、２時間撹拌したところで原料の消失を確認した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を用いて０℃にて１０分間撹拌後に室温に昇温して反応を停止させた。水相をトルエン（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、芒硝で乾燥させて減圧濃縮したところ、粗生成物を褐色固体として得た（３．３６ｇ）。ヘキサン／ジクロロメタン（４／１）を用いてシリカゲルカラムで精製し、化合物７ａを黄白色固体として得た（２．８４ｇ、収率８７％）。
【０１０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６７（ｔｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３６−１．４４（ｍ，６Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １６５．１，１５１．１，１４１．８，１３４．０，１３０．８，１３０．５，１２９．７，１２８．９，１２２．０，１１６．８，１０３．４，４５．６，３２．０，２８．６，２８．４，２２．９，１４．４ｐｐｍ．
【０１０８】
ｂ）［第一の本発明］［第四の本発明］（Ｅ）−４−（１−ブロモ−２−フェニルオクタ−１−エン−１−イル）フェニルベンゾエート（化合物８ａ）
【化４１】
2020125265.tif 000042
アルゴン雰囲気下、化合物７ａ（２５７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液にトリブチルフェニルスズ（８４４ｍｇ、０．７５ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＣｕＴＣ（４３９ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を懸濁させた。１０５℃にて２時間撹拌後に自然降温させ、トルエン（１０ｍＬ）を用いてセライトパッドで濾過した。有機相を飽和食塩水（１３ｍＬ）で洗浄後に減圧濃縮した。得られた黄色油状物をヘキサン／ジクロロメタン（４／１）を用いてシリカゲルカラムで精製したところ、無色の粘稠な化合物８ａが得られた（１０５ｍｇ、収率４５％）。
【０１０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１２−７．１６（ｍ，３Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．２７−１．４６（ｍ，８Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １６５．１，１５０．１，１４４．２，１４０．９，１３９．０，１３３．９，１３１．７，１３０．４，１２９．８，１２９．４，１２８．８，１２８．４，１２７．２，１２１．１，１２０．３，４０．２，３１．９，２９．４，２７．４，２２．９，１４．４ｐｐｍ；
ＭＳ（ＤＡＲＴ−ＩＴ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：４８０［Ｍ（７９）＋ＮＨ４］＋；
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９２１，２８４９，１７３４（Ｃ＝Ｏ），１５９５，１４９９，１４４７，１２５７，１２０８，１０６１，７０３ｃｍ−１；
ＨＲＭＳ（ＤＡＲＴ−ＩＴ−ＴＯＦ）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２７Ｈ３１Ｂｒ（７９）ＮＯ２：４８０．１５３３［Ｍ＋ＮＨ４］＋，ｆｏｕｎｄ：４８０．１５１４；
Ａｎａｌ．  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２７Ｈ２７ＢｒＯ２：Ｃ，６９．９８；Ｈ，５．８７．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６９．９８；Ｈ，５．８７．
【０１１０】
実施例４
［第一の本発明］［第四の本発明］（Ｅ）−１−（１−ブロモ−２−フェニルオクタ−１−エン−１−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（化合物８ｂ）
【化４２】
2020125265.tif 000043
化合物７ａの代わりに、（Ｅ）−１−（１−ブロモ−２−ヨードオクタ−１−エニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを使用した以外は実施例３と同様に反応を行った。
【０１１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．１４−７．１６（ｍ，５Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｔｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２８−１．３９（ｍ，６Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １４８．３，１４４．８，１４０．６，１４０．０，１３２．０，１２９．３，１２８．５，１２７．３，１２０．７（ＪＣ−Ｆ＝２５６．０Ｈｚ），１２０．２，１１９．４，４０．２，３１．９，２９．４，２７．４，２２．９，１４．４ｐｐｍ；
１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １８１．８９ｐｐｍ；
ＭＳ（ＤＡＲＴ−ＩＴ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：４２６［Ｍ（７９）］＋；
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９５２，２９２４，２８５７（Ｃ−Ｏ），１５９９，１４９９，１４４１，１２５４，６９７ｃｍ−１；
ＨＲＭＳ（ＤＡＲＴ−ＩＴ−ＴＯＦ）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２２Ｂｒ（７９）Ｆ３Ｏ：４２６．０８０６［Ｍ］＋，ｆｏｕｎｄ：４２６．０７９２．
【０１１２】
実施例５
［第一の本発明］［第四の本発明］（Ｅ）−４−（１−ブロモ−２−フェニルオクタ−１−エン−１−イル）フェニル２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンゾエート（化合物８ｃ）
【化４３】
2020125265.tif 000044
化合物７ａの代わりに、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ安息香酸（Ｅ）−４−（１−ブロモ−２−ヨードオクタ−１−エニル）フェニルを使用した以外は実施例３と同様に反応を行った。
【０１１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．１９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｍ，３Ｈ），７．００（ｍ，４Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｍ，８Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １４９．１，１４６．１（１ＪＣ−Ｆ＝２６７Ｈｚ，２ＪＣ−Ｆ＝１４．３Ｈｚ），１４４．７，１４４．０（１ＪＣ−Ｆ＝２５９．１Ｈｚ），１４０．７，１４０．０，１３８．１（１ＪＣ−Ｆ＝２５６．０Ｈｚ，２ＪＣ−Ｆ＝１３．１Ｈｚ，３ＪＣ−Ｆ＝５．７Ｈｚ），１３１．９，１２９．４，１２９．０（ＪＣ−Ｆ＝４０．０Ｈｚ），１２８．５，１２７．３，１２０．７，１１９．７，１０８．０（ＪＣ−Ｆ＝１５．０Ｈｚ），４０．２，３２．０，２９．４，２７．４，２２．９，１４．４ｐｐｍ；
ＭＳ（ＤＡＲＴ−ＩＴ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：５５２［Ｍ（７９）］＋；
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９２８，２８５３，１７５３，１６５０（Ｃ＝Ｏ），１４９９，１３２６，１２０３，１００１ｃｍ−１；
ＨＲＭＳ（ＤＡＲＴ−ＴＯＦ）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２７Ｈ２６ＢｒＦ５ＮＯ２：５７０．１０６７［Ｍ（７９）＋ＮＨ４］＋，ｆｏｕｎｄ：５７０．１０３８．
【産業上の利用可能性】
【０１１４】
本発明によれば、四置換アルケンを簡便かつ立体選択的に製造することができるため、（Ｅ）−および（Ｚ）−タモキシフェンをはじめとする医薬品の簡便かつ安価な大量合成に応用することができる。
【図１】
2020125265.tif 000058
【図２】
2020125265.tif 000059
【図３】
2020125265.tif 000060
【図４】
2020125265.tif 000061
【図５】
2020125265.tif 000062
【図６】
2020125265.tif 000063
【図７】
2020125265.tif 000064
【図８】
2020125265.tif 000065
【図９】
2020125265.tif 000066
【図１０】
2020125265.tif 000067
【図１１】
2020125265.tif 000068
【図１２】
2020125265.tif 000069
【図１３】
2020125265.tif 000070
【図１４】
2020125265.tif 000071
【図１５】
2020125265.tif 000072
【図１６】
2020125265.tif 000073
【図１７】
2020125265.tif 000074
【図１８】
2020125265.tif 000075
【図１９】
2020125265.tif 000076
【図２０】
2020125265.tif 000077
【図２１】
2020125265.tif 000078
【図２２】
2020125265.tif 000079
【図２３】
2020125265.tif 000080
【図２４】
2020125265.tif 000081
【図２５】
2020125265.tif 000082
【図２６】
2020125265.tif 000083
【図２７】
2020125265.tif 000084
【図２８】
2020125265.tif 000085