(57)【要約】      （修正有）【課題】ＡＬＫ２および／またはＪＡＫ２キナーゼの阻害剤としての活性を有する新規な化合物、および種々の癌の処置のためのその使用方法の提供。【解決手段】下記の構造式で示される、２−（３−（（５−クロロ−２−（（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトニトリルを代表的な例とする化合物、および使用に関する方法、ならびにそのような化合物を含む医薬組成物。2020125354.tif 000081【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造（Ｉ）：
【化１】
2020125354.tif 000074
［式中：
Ａは、６員の芳香族環、または５もしくは６員のヘテロアリール環を表し；
Ｘは、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｍ−、−ＣＨ２−、−ＣＨＯＨ−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６  ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、または−ＣＯＮＲａＲｂであり；
Ｒ２は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６  アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｍ  Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ，または−ＣＯＮＲａＲｂであり；
Ｒ３は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６  アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＲｂまたは−ＮＨＣＨＲａＲｂであり；
Ｒ４は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５は、各出現において、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６ニトリリルアルキルまたはＣ３−Ｃ６ニトリリルシクロアルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は、各々、独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ニトリリルアルキル、Ｃ３−Ｃ６ニトリリルシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ニトリリルシクロアルキルアルキルまたは−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂであり；
Ｒ８はＨ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ニトリリルアルキル、Ｃ３−Ｃ６ニトリリルシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ニトリリルシクロアルキルアルキル、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ９は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）ｍＣＨ３、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｍＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＨＣＨ３ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮまたは
【化２】
2020125354.tif 000075
であり；
ＲａおよびＲｂは、各々、独立して、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルであるか、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素または炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換された５または６員の飽和炭素環または複素環を形成し；
ｍは０、１または２であり；
ｎは０、１、２または３であり：および
ｚは０、１または２であり；
但し：
ＸがＮＨであり、Ａが６員の芳香族環であって、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３の１つが４−メチルピペラジン−１−イルであって、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３のもう１つがＦまたはＣＦ３である場合、Ｒ５はＨではないか、またはＲ６、Ｒ７もしくはＲ８のいずれも−ＣＨ２ＣＮではないかのどちらかであり；および
Ｃ１−Ｃ６アルコキシはヘテロシクリルで置換されていない］
を有する化合物、またはその立体異性体、薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
前記化合物が以下の構造（ＩＩ）：
【化３】
2020125354.tif 000076
［式中：
Ｘは−ＮＨ−であり；
ＹはＮまたはＣＨであり；
Ｒ１はＨまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ２はハロまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルコキシまたは−ＮＨＣＨＲａＲｂであり；
Ｒ４はＨであり；
Ｒ５は、各出現において、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＣＮまたはＣ１−Ｃ６ニトリリルアルキルであり；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ニトリリルアルキルまたはＣ３−Ｃ６ニトリリルシクロアルキルであり、
Ｒ７はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ニトリリルアルキルまたはＣ３−Ｃ６ニトリリルシクロアルキルであり；
Ｒ８はＨまたはヘテロアリールであり；および
ｚは０、１または２である］
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが−ＮＨ−である、請求項１または２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４】
ＹがＣＨである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
ＹがＮである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がＨである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１がＣ１−Ｃ６アルコキシである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がメトキシである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２がハロである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２がＦまたはＣｌである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルコキシである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２がメトキシである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３が−ＮＨＣＨＲａＲｂであって、ＲａおよびＲｂが連結して、複素環を形成する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
前記複素環が、置換されたまたは非置換のピペラジニル環である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
前記置換されたピペリジニル環がＮ−置換ピペリジニル環であって、該置換がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６カルボキシアルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルから選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３がＣ１−Ｃ６アルコキシである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３がメトキシである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
前記化合物が以下の構造：
【化４】
2020125354.tif 000077
のうちの１つを有する、請求項１または２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ５がＨである、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ５がメチルである、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ５がクロロまたはフルオロである、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ５がニトリリルである、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ５がメトキシである、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つがＨである、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つがフルオロまたはクロロである、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つがＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
前記Ｃ１−Ｃ６アルキルがメチルである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ６またはＲ７の１つがＣ１−Ｃ６ニトリリルアルキルである、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
前記Ｃ１−Ｃ６ニトリリルアルキルが−ＣＨ２ＣＮである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ６またはＲ７の１つがＣ３−Ｃ６ニトリリルシクロアルキルである、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
前記Ｃ３−Ｃ６ニトリリルシクロアルキルが、
【化５】
2020125354.tif 000078
である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ８がＨである、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ８がヘテロアリールである、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
前記ヘテロアリールが置換されたまたは非置換のピリジニルである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
前記化合物が以下の構造：
【化６】
2020125354.tif 000079
【化７】
2020125354.tif 000080
のうちの１つを有する、請求項１〜１７または１９〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
前記化合物が表１中の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】
請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ、および薬学的に許容され得る担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項３８】
ＡＬＫ２キナーゼもしくはＪＡＫ２キナーゼ、またはその組み合わせの阻害を必要とする哺乳動物におけるＡＬＫ２キナーゼもしくはＪＡＫ２キナーゼ、またはその組合せを阻害する方法であって、該方法は、有効量の請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物または請求項３７に記載の組成物を該哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項３９】
前記方法がＡＬＫ２キナーゼを阻害するためである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記方法がＪＡＫ２キナーゼを阻害するためである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
前記阻害が癌の処置のためである、請求項３８〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
前記阻害が、慢性疾患の貧血、慢性炎症の貧血、癌または進行性骨化性線維異形成症の貧血の処置のためである、請求項３８〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
癌の処置を必要とする哺乳動物における癌を処置する方法であって、該方法は、有効量の請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物または請求項３７に記載の組成物を該哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項４４】
前記癌が骨髄増殖障害、リンパ腫または固形腫瘍である、請求項４１または４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記骨髄増殖障害が骨髄線維症、真性赤血球増加症または本態性血小板増加症である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４６】
前記固形腫瘍が、乳房腫瘍、前立腺腫瘍または膵臓腫瘍である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４７】
前記癌が前立腺癌、卵巣癌または頭頚部癌である、請求項４１または４３に記載の方法。
【請求項４８】
支持療法を必要とする癌患者に支持療法を提供する方法であって、該方法は、有効量の請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物または請求項３７に記載の組成物を該患者に投与することを含む、方法。
【請求項４９】
前記方法が、癌に関連する貧血または疲労を処置するためである、請求項４８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１３年３月１４日に出願され米国仮特許出願第６１／７８５，４６０号に基づいて、米国特許法§１１９（ｅ）の下で利益を請求し、その全体は参照によって本明細書に組み込まれる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、一般に、ＡＬＫ２および／またはＪＡＫ２キナーゼの阻害剤としての活性を有する新規な化合物、および種々の癌の処置のためのその使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
関連分野の説明
ヤヌス（Ｊａｎｕｓ）キナーゼ（ＪＡＫ）は、哺乳動物中に４種類（ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２）存在して、インターロイキン、インターフェロンを含む細胞外サイトカイン、ならびに多くのホルモンからの信号伝達に不可欠であるキナーゼのファミリーである（Ａｒｉｎｇｅｒ，Ｍ．ら、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ、１９９９．６４（２４）：ｐ．２１７３−８６；Ｂｒｉｓｃｏｅ，Ｊ．ら、Ｐｈｉｌｏｓ  Ｔｒａｎｓ  Ｒ  Ｓｏｃ  Ｌｏｎｄ  Ｂ  Ｂｉｏｌ  Ｓｃｉ、１９９６．３５１（１３３６）：ｐ．１６７−７１；Ｉｈｌｅ，Ｊ．Ｎ．、Ｓｅｍｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ、１９９５．７（４）：ｐ．２４７−５４；Ｉｈｌｅ，Ｊ．Ｎ．、Ｐｈｉｌｏｓ  Ｔｒａｎｓ  Ｒ  Ｓｏｃ  Ｌｏｎｄ  Ｂ  Ｂｉｏｌ  Ｓｃｉ、１９９６．３５１（１３３６）：ｐ．１５９−６６；Ｆｉｒｍｂａｃｈ−Ｋｒａｆｔ，Ｉ．ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、１９９０．５（９）：ｐ．１３２９−３６；Ｈａｒｐｕｒ，Ａ．Ｇ．ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、１９９２．７（７）：ｐ．１３４７−５３；Ｒａｎｅ，Ｓ．Ｇ．およびＥ．Ｐ．Ｒｅｄｄｙ、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、１９９４．９（８）：ｐ．２４１５−２３；Ｗｉｌｋｓ，Ａ．Ｆ．、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ、１９９１．２００：ｐ．５３３−４６）。これらの非受容体チロシンキナーゼは種々のサイトカイン受容体と結合して、ＳＴＡＴ（シグナル伝達性転写因子）分子をホスホリル化することによって、シグナルを細胞外リガンド−受容体結合から細胞質へ変換するように作用して、次にＳＴＡＴは核に進入して、成長と増殖に関与する各種の標的遺伝子の転写を指示する（Ｂｒｉｓｃｏｅ，Ｊ．ら；Ｉｈｌｅ，Ｊ．Ｎ．（１９９５）；Ｉｈｌｅ，Ｊ．Ｎ．（１９９６）；Ｒａｗｌｉｎｇｓ，Ｊ．Ｓ．，Ｋ．Ｍ．ＲｏｓｉｅｒおよびＤ．Ａ．Ｈａｒｒｉｓｏｎ、Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ、２００４．１１７（Ｐｔ  ８）：ｐ．１２８１−３）。４種のＪＡＫアイソフォームは、あるサイトカイン受容体と特異的に結合されて、下流遺伝子のサブセットを活性化することによって、異なるシグナルを変換する。例えばＪＡＫ２は、インターロイキン−３（Ｓｉｌｖｅｎｎｏｉｎｅｎ，Ｏ．ら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ、１９９３．９０（１８）：ｐ．８４２９−３３）、エリスロポエチン（Ｗｉｔｔｈｕｈｎ，Ｂ．Ａ．ら、Ｃｅｌｌ、１９９３．７４（２）：ｐ．２２７−３６）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ，Ｓ．Ｅ．ら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ、１９９４．９１（８）：ｐ．２９８５−８）、および成長ホルモン（Ａｒｇｅｔｓｉｎｇｅｒ，Ｌ．Ｓ．ら、Ｃｅｌｌ、１９９３．７４（２）：ｐ．２３７−４４）に特異的なサイトカイン受容体と結合する。
【０００４】
酵素のＪＡＫファミリーは、種々の血液学的および免疫学的障害に対する一連の標的となっている。ＪＡＫ２は特に、増殖に関与する下流エフェクタ遺伝子のその活性化のために、腫瘍性疾患、特に白血病およびリンパ腫（Ｂｅｎｅｋｌｉ，Ｍ．ら、Ｂｌｏｏｄ、２００３．１０１（８）：ｐ．２９４０−５４；Ｐｅｅｔｅｒｓ，Ｐ．ら、Ｂｌｏｏｄ、１９９７．９０（７）：ｐ．２５３５−４０；Ｒｅｉｔｅｒ，Ａ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ、２００５．６５（７）：ｐ．２６６２−７；Ｔａｋｅｍｏｔｏ，Ｓ．ら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ、１９９７．９４（２５）：ｐ．１３８９７−９０２）ならびに固形腫瘍（Ｗａｌｚ，Ｃ．ら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ、２００６．２８１（２６）：ｐ．１８１７７−８３）、および他の骨髄増殖性疾患、例えば真性赤血球増加症（Ｂａｘｔｅｒ，Ｅ．Ｊ．ら、Ｌａｎｃｅｔ、２００５．３６５（９４６４）：ｐ．１０５４−６１；Ｊａｍｅｓ，Ｃ．ら、Ｎａｔｕｒｅ、２００５．４３４（７０３７）：ｐ．１１４４−８；Ｌｅｖｉｎｅ，Ｒ．Ｌ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ、２００５．７（４）：ｐ．３８７−９７；Ｓｈａｎｎｏｎ，Ｋ．およびＲ．Ａ．Ｖａｎ  Ｅｔｔｅｎ、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ、２００５．７（４）：ｐ．２９１−３）の実現可能な標的として現在研究されている。腫瘍性および骨髄増殖性障害とのその関連性ならびに腫瘍性および骨髄増殖性障害における調節解除のため、ヒト悪性腫瘍の治療用の小分子ＪＡＫ２阻害物質は大いに興味深い。
【０００５】
骨形態形成タンパク質（Ｂｏｎｅ  ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎ）（ＢＭＰ）は、身体中の種々の器官を通じて組織構造を調整する必須の役割を果たす多面的成長因子である。ＢＭＰリガンドは、セリン／スレオニンキナーゼ受容体のトランスフォーミング成長因子ベータ（ＴＧＦ−ｂ）スーパーファミリーに属する骨形態形成タンパク質受容体（ＢＭＰＲ）と相互作用する（Ｉｋｕｓｈｉｍａ，Ｈ．およびＫ．Ｍｉｙａｚｏｎｏ、Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ−ｂｅｔａ  Ｓｉｇｎａｌｉｎ．Ｃｕｒｒ  Ｐｈａｒｍ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ、２０１１）。リガンドはタイプ−ＩＩ受容体に結合し、これは、次いで、タイプ−Ｉ受容体を動員し、ヘテロマー複合体を形成する。複合体として、タイプ−ＩＩ受容体はタイプ−Ｉ受容体をホスホリル化し、これは、タイプ−Ｉ受容体を活性化し、下流シグナリング分子のホスホリル化を可能にする。これらの受容体を活性化する下流効果は、主として、タンパク質のＳＭＡＤファミリーによって行われる。ＳＭＡＤはホスホリル化され、シグナルを細胞膜から核まで伝達し、そこで、調節された遺伝子発現に対する転写因子として機能する（Ｍａｓｓａｇｕｅ，Ｊ．、Ｊ．ＳｅｏａｎｅおよびＤ．Ｗｏｔｔｏｎ、Ｓｍａｄ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒｓ．Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ、２００５．１９（２３）：ｐ．２７８３−８１０）。
【０００６】
慢性疾患、例えば癌および炎症を有する個体において、ＢＭＰシグナリングは構成的に活性化され、貧血に至る。この状態は、通常、慢性疾患性貧血（ＡＣＤ）といい、癌患者に関連する衰弱兆候である（Ｃｕｌｌｉｓ，Ｊ．Ｏ．、Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｎａｅｍｉａ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｄｉｓｅａｓｅ：ｃｕｒｒｅｎｔ  ｓｔａｔｕｓ、Ｂｒ  Ｊ  Ｈａｅｍａｔｏｌ、２０１１．１５４（３）：ｐ．２８９−３００）。癌患者における慢性貧血は、極端な虚弱および疲労をもたらし、これは、これらの個体について不良な生活の質をもたらす。これらの患者において、２つのＢＭＰタイプ−Ｉ受容体、ＡＬＫ２（ＡＣＶＲ１としても公知）およびＡＬＫ３を介するＢＭＰシグナリングは、へプシジンと呼ばれるペプチドホルモンの肝発現を誘導する（Ｓｔｅｉｎｂｉｃｋｅｒ，Ａ．Ｕ．ら、Ｐｅｒｔｕｒｂａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｅｐｃｉｄｉｎ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｂｙ  ＢＭＰ  ｔｙｐｅ  Ｉ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｄｅｌｅｔｉｏｎ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｉｒｏｎ  ｏｖｅｒｌｏａｄ  ｉｎ  ｍｉｃｅ．Ｂｌｏｏｄ、２０１１．１１８（１５）：ｐ．４２２４−３０）。ヘプシジンは、鉄エクスポーターであるフェロポルチンの分解を促進することによって血清中の鉄レベルを低下させ、その結果、マクロファージおよび他の細胞型において蓄えられる（ｓｔｏｒｅｄ  ａｗａｙ）鉄を増大させ、鉄をヘモグロビンおよび赤血球細胞（ＲＢＣ）の機能で利用できなくする。患者による鉄摂取の補充はＡＣＤを逆行させない。なぜならば、摂取された鉄は、活性化されたＢＭＰ経路および高い血清中ヘプシジンレベルのために単に蓄えられるからである。現在、癌におけるＡＣＤは、患者の身体活動を制限することによって管理されており、血液輸血は、ほとんどの重篤の症例で用いられている。これらの患者におけるＢＭＰシグナリングの阻害は、彼らの生活の品質において実際の差をもたらす可能性があり、結局は、彼らが療法、放射線、または手術にどのように応答するかに明確に影響を与え得る（Ｓｔｅｉｎｂｉｃｋｅｒ，Ａ．Ｕ．ら、Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｏｎｅ  ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ  ａｎｅｍｉａ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．Ｂｌｏｏｄ、２０１１．１１７（１８）：ｐ．４９１５−２３；Ｃｏｙｎｅ，Ｄ．Ｗ．、Ｈｅｐｃｉｄｉｎ：ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｕｔｉｌｉｔｙ  ａｓ  ａ  ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ｔｏｏｌ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔ．Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ、２０１１．８０（３）：ｐ．２４０−４；Ｔｈｅｕｒｌ，Ｉ．ら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｅｐｃｉｄｉｎ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｒｅｖｅｒｓｅｓ  ａｎｅｍｉａ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｎ  ｒａｔｓ．Ｂｌｏｏｄ、２０１１）。
【０００７】
ＡＣＤにおけるその機能に加えて、ＢＭＰシグナリングは、癌細胞、特に、乳癌、前立腺癌、および骨に頻繁に転移する他の癌の成長および転移において重要な役割を果たす（Ｙｅ，Ｌ．、Ｍ．Ｄ．ＭａｓｏｎおよびＷ．Ｇ．Ｊｉａｎｇ、Ｂｏｎｅ  ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｎｄ  ｂｏｎｅ  ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ，ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ．Ｆｒｏｎｔ  Ｂｉｏｓｃｉ  ２０１１．１６：ｐ．８６５−９７）。ＢＭＰおよびＢＭＰＲは、より低い転移の癌細胞と比べて転移性乳癌細胞において、および骨硬化性骨転移を生じる前立腺癌においても、より高度に発現される（Ｂｏｂｉｎａｃ，Ｄ．ら、Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｂｏｎｅ  ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ａｎｄ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ．Ｃｒｏａｔ  Ｍｅｄ  Ｊ、２００５．４６（３）：ｐ．３８９−９６）。癌細胞の浸潤性および転移への効果に加えて、ＢＭＰ経路は、骨微小環境に影響することも示されている。ＢＭＰシグナリング経路を介する癌細胞および骨微小環境の間の交差伝達（ｃｒｏｓｓ−ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ）は、癌細胞の骨への転移を促進する。研究は、ＢＭＰシグナリングの阻害が、前立腺癌の骨転移の前臨床モデルにおいて骨腫瘍負担および骨溶解性疾患を有意に低下させることを示している。これらの結果は、ＢＭＰ阻害剤が、慢性疾患によって誘導される貧血に対するその活性に加えて、骨転移の予防に適用し得ることを示唆する。
【０００８】
さらに、ＢＭＰ阻害剤は、癌以外の多発性疾患適応症を処置する可能性を有する。ＡＣＤは、関節リウマチ、全身紅斑性、慢性腎臓疾患、および多くの他の炎症疾患を含めた他の疾患に罹患する個体に影響する破壊的状態である。加えて、進行性骨化性線維異形成症（ｆｉｂｒｏｄｙｓｐｌａｓｉａ  ｏｓｓｉｆｉｃａｎｓ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ）（ＦＯＰ）と呼ばれる稀な子供時代の遺伝疾患は、ａｌｋ２遺伝子における突然変異を活性化することによって引き起こされることが示されている（Ｋａｐｌａｎ，Ｆ．Ｓ．ら、Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ＡＣＶＲ１／ＡＬＫ２，ａ  ｂｏｎｅ  ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｔｙｐｅ  Ｉ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ｔｈａｔ  ｃａｕｓｅｓ  ｆｉｂｒｏｄｙｓｐｌａｓｉａ  ｏｓｓｉｆｉｃａｎｓ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖａ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ、２０１０．４８４：ｐ．３５７−７３）。この疾患でのＡＬＫ２における突然変異は、損傷した場合に、線維組織（筋肉、腱、靭帯など）を硬直化する。言い換えれば、この状態を持つ患者が筋肉または関節組織に対する負傷を経験すると、修復された組織は骨に変換され、関節を所定の位置で永久に動かなくする。１０代までに、これらの子供は関節の機能のほとんどを失っている。ＦＯＰの動物モデルで行われた研究は、ＡＬＫ２の阻害がＦＯＰに関連する「再発（ｆｌａｒｅ−ｕｐ）」を減少させ、モデルにおける修復された組織の硬直化を予防することを示唆する。ＢＭＰ阻害剤（すなわち、ＡＬＫ２）の医学的および商業的利点はかなり広く、癌以外の多発性適応症まで拡大される。
【０００９】
この分野において進歩はなされたが、（ＪＡＫ２  Ｖ６１７Ｆを含めた）ＡＬＫ２および／またはＪＡＫ２プロテインキナーゼに媒介され、および／またはそれに関連する癌および他の状態の処置のための特異的かつ選択的阻害剤の設計に対する要望がある。本発明は、これらの必要性を満足し、他の関連する利点を提供する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ａｒｉｎｇｅｒ，Ｍ．ら、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ、１９９９．６４（２４）：ｐ．２１７３−８６
【非特許文献２】Ｂｒｉｓｃｏｅ，Ｊ．ら、Ｐｈｉｌｏｓ  Ｔｒａｎｓ  Ｒ  Ｓｏｃ  Ｌｏｎｄ  Ｂ  Ｂｉｏｌ  Ｓｃｉ、１９９６．３５１（１３３６）：ｐ．１６７−７１
【非特許文献３】Ｉｈｌｅ，Ｊ．Ｎ．、Ｓｅｍｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ、１９９５．７（４）：ｐ．２４７−５４
【非特許文献４】Ｉｈｌｅ，Ｊ．Ｎ．、Ｐｈｉｌｏｓ  Ｔｒａｎｓ  Ｒ  Ｓｏｃ  Ｌｏｎｄ  Ｂ  Ｂｉｏｌ  Ｓｃｉ、１９９６．３５１（１３３６）：ｐ．１５９−６６
【非特許文献５】Ｆｉｒｍｂａｃｈ−Ｋｒａｆｔ，Ｉ．ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、１９９０．５（９）：ｐ．１３２９−３６
【非特許文献６】Ｈａｒｐｕｒ，Ａ．Ｇ．ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、１９９２．７（７）：ｐ．１３４７−５３
【非特許文献７】Ｒａｎｅ，Ｓ．Ｇ．およびＥ．Ｐ．Ｒｅｄｄｙ、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、１９９４．９（８）：ｐ．２４１５−２３
【非特許文献８】Ｗｉｌｋｓ，Ａ．Ｆ．、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ、１９９１．２００：ｐ．５３３−４６
【非特許文献９】Ｒａｗｌｉｎｇｓ，Ｊ．Ｓ．，Ｋ．Ｍ．ＲｏｓｉｅｒおよびＤ．Ａ．Ｈａｒｒｉｓｏｎ、Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ、２００４．１１７（Ｐｔ  ８）：ｐ．１２８１−３
【非特許文献１０】Ｓｉｌｖｅｎｎｏｉｎｅｎ，Ｏ．ら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ、１９９３．９０（１８）：ｐ．８４２９−３３
【非特許文献１１】Ｗｉｔｔｈｕｈｎ，Ｂ．Ａ．ら、Ｃｅｌｌ、１９９３．７４（２）：ｐ．２２７−３６
【非特許文献１２】Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ，Ｓ．Ｅ．ら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ、１９９４．９１（８）：ｐ．２９８５−８
【非特許文献１３】Ａｒｇｅｔｓｉｎｇｅｒ，Ｌ．Ｓ．ら、Ｃｅｌｌ、１９９３．７４（２）：ｐ．２３７−４４
【非特許文献１４】Ｂｅｎｅｋｌｉ，Ｍ．ら、Ｂｌｏｏｄ、２００３．１０１（８）：ｐ．２９４０−５４
【非特許文献１５】Ｐｅｅｔｅｒｓ，Ｐ．ら、Ｂｌｏｏｄ、１９９７．９０（７）：ｐ．２５３５−４０
【非特許文献１６】Ｒｅｉｔｅｒ，Ａ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ、２００５．６５（７）：ｐ．２６６２−７
【非特許文献１７】Ｔａｋｅｍｏｔｏ，Ｓ．ら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ、１９９７．９４（２５）：ｐ．１３８９７−９０２
【非特許文献１８】Ｗａｌｚ，Ｃ．ら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ、２００６．２８１（２６）：ｐ．１８１７７−８３
【非特許文献１９】Ｂａｘｔｅｒ，Ｅ．Ｊ．ら、Ｌａｎｃｅｔ、２００５．３６５（９４６４）：ｐ．１０５４−６１
【非特許文献２０】Ｊａｍｅｓ，Ｃ．ら、Ｎａｔｕｒｅ、２００５．４３４（７０３７）：ｐ．１１４４−８
【非特許文献２１】Ｌｅｖｉｎｅ，Ｒ．Ｌ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ、２００５．７（４）：ｐ．３８７−９７
【非特許文献２２】Ｓｈａｎｎｏｎ，Ｋ．およびＲ．Ａ．Ｖａｎ  Ｅｔｔｅｎ、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ、２００５．７（４）：ｐ．２９１−３
【非特許文献２３】Ｉｋｕｓｈｉｍａ，Ｈ．およびＫ．Ｍｉｙａｚｏｎｏ、Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ−ｂｅｔａ  Ｓｉｇｎａｌｉｎ．Ｃｕｒｒ  Ｐｈａｒｍ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ、２０１１
【非特許文献２４】Ｍａｓｓａｇｕｅ，Ｊ．、Ｊ．ＳｅｏａｎｅおよびＤ．Ｗｏｔｔｏｎ、Ｓｍａｄ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒｓ．Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ、２００５．１９（２３）：ｐ．２７８３−８１０
【非特許文献２５】Ｃｕｌｌｉｓ，Ｊ．Ｏ．、Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｎａｅｍｉａ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｄｉｓｅａｓｅ：ｃｕｒｒｅｎｔ  ｓｔａｔｕｓ、Ｂｒ  Ｊ  Ｈａｅｍａｔｏｌ、２０１１．１５４（３）：ｐ．２８９−３００
【非特許文献２６】Ｓｔｅｉｎｂｉｃｋｅｒ，Ａ．Ｕ．ら、Ｐｅｒｔｕｒｂａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｅｐｃｉｄｉｎ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｂｙ  ＢＭＰ  ｔｙｐｅ  Ｉ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｄｅｌｅｔｉｏｎ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｉｒｏｎ  ｏｖｅｒｌｏａｄ  ｉｎ  ｍｉｃｅ．Ｂｌｏｏｄ、２０１１．１１８（１５）：ｐ．４２２４−３０
【非特許文献２７】Ｓｔｅｉｎｂｉｃｋｅｒ，Ａ．Ｕ．ら、Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｏｎｅ  ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ  ａｎｅｍｉａ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．Ｂｌｏｏｄ、２０１１．１１７（１８）：ｐ．４９１５−２３
【非特許文献２８】Ｃｏｙｎｅ，Ｄ．Ｗ．、Ｈｅｐｃｉｄｉｎ：ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｕｔｉｌｉｔｙ  ａｓ  ａ  ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ｔｏｏｌ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔ．Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ、２０１１．８０（３）：ｐ．２４０−４
【非特許文献２９】Ｔｈｅｕｒｌ，Ｉ．ら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｅｐｃｉｄｉｎ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｒｅｖｅｒｓｅｓ  ａｎｅｍｉａ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｎ  ｒａｔｓ．Ｂｌｏｏｄ、２０１１
【非特許文献３０】Ｙｅ，Ｌ．、Ｍ．Ｄ．ＭａｓｏｎおよびＷ．Ｇ．Ｊｉａｎｇ、Ｂｏｎｅ  ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｎｄ  ｂｏｎｅ  ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ，ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ．Ｆｒｏｎｔ  Ｂｉｏｓｃｉ  ２０１１．１６：ｐ．８６５−９７
【非特許文献３１】Ｂｏｂｉｎａｃ，Ｄ．ら、Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｂｏｎｅ  ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ａｎｄ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ．Ｃｒｏａｔ  Ｍｅｄ  Ｊ、２００５．４６（３）：ｐ．３８９−９６
【非特許文献３２】Ｋａｐｌａｎ，Ｆ．Ｓ．ら、Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ＡＣＶＲ１／ＡＬＫ２，ａ  ｂｏｎｅ  ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｔｙｐｅ  Ｉ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ｔｈａｔ  ｃａｕｓｅｓ  ｆｉｂｒｏｄｙｓｐｌａｓｉａ  ｏｓｓｉｆｉｃａｎｓ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖａ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ、２０１０．４８４：ｐ．３５７−７３
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
簡単に述べれば、本発明は、ＡＬＫ２および／またはＪＡＫ２キナーゼ阻害剤としての活性を有する化合物（その立体異性体、互変異性体、薬学的に許容され得る塩、およびプロドラッグを含む）、および種々の癌の処置用のそのような化合物の使用に関する。
【００１２】
１つの実施形態において、以下の構造（Ｉ）：
【化１】
2020125354.tif 000002
［式中、Ｘ、Ａ、ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は本明細書中に定義される通りである］
を有する化合物、またはその立体異性体、薬学的に許容され得る塩、互変異性体、もしくはプロドラッグが提供される。
【００１３】
別の実施形態において、構造（Ｉ）を有する化合物、またはその立体異性体、薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくはプロドラッグ、および薬学的に許容され得る担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態において、本発明は、哺乳動物におけるＡＬＫ２および／またはＪＡＫ２キナーゼを阻害するための医薬組成物の使用に関する。
【００１４】
別の実施形態において、ＡＬＫ２および／またはＪＡＫ２キナーゼの阻害を必要とする哺乳動物におけるＡＬＫ２および／またはＪＡＫ２キナーゼを阻害する方法であって、該方法は、有効量の構造（Ｉ）を有する化合物、またはその立体異性体、薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくはプロドラッグを哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態において、本方法は癌の処置用である。他の実施形態において、本方法は貧血および／または貧血関連状態の処置である。
【００１５】
ＡＬＫ２および／またはＪＡＫ２キナーゼ関連状態、例えば癌の処置のための構造（Ｉ）の化合物の使用も提供される。他の実施形態において、本使用は貧血および／または貧血関連状態の処置用である。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
以下の構造（Ｉ）：
【化２】
2020125354.tif 000003
［式中：
Ａは、６員の芳香族環、または５もしくは６員のヘテロアリール環を表し；
Ｘは、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｍ−、−ＣＨ２−、−ＣＨＯＨ−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６  ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、または−ＣＯＮＲａＲｂであり；
Ｒ２は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６  アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｍ  Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ，または−ＣＯＮＲａＲｂであり；
Ｒ３は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６  アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＲｂまたは−ＮＨＣＨＲａＲｂであり；
Ｒ４は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５は、各出現において、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６ニトリリルアルキルまたはＣ３−Ｃ６ニトリリルシクロアルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は、各々、独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ニトリリルアルキル、Ｃ３−Ｃ６ニトリリルシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ニトリリルシクロアルキルアルキルまたは−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂであり；
Ｒ８はＨ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ニトリリルアルキル、Ｃ３−Ｃ６ニトリリルシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ニトリリルシクロアルキルアルキル、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ９は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）ｍＣＨ３、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｍＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＨＣＨ３ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮまたは
【化３】
2020125354.tif 000004
であり；
ＲａおよびＲｂは、各々、独立して、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルであるか、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素または炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換された５または６員の飽和炭素環または複素環を形成し；
ｍは０、１または２であり；
ｎは０、１、２または３であり：および
ｚは０、１または２であり；
但し：
ＸがＮＨであり、Ａが６員の芳香族環であって、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３の１つが４−メチルピペラジン−１−イルであって、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３のもう１つがＦまたはＣＦ３である場合、Ｒ５はＨではないか、またはＲ６、Ｒ７もしくはＲ８のいずれも−ＣＨ２ＣＮではないかのどちらかであり；および
Ｃ１−Ｃ６アルコキシはヘテロシクリルで置換されていない］
を有する化合物、またはその立体異性体、薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくはプロドラッグ。
（項目２）
前記化合物が以下の構造（ＩＩ）：
【化４】
2020125354.tif 000005
［式中：
Ｘは−ＮＨ−であり；
ＹはＮまたはＣＨであり；
Ｒ１はＨまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ２はハロまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルコキシまたは−ＮＨＣＨＲａＲｂであり；
Ｒ４はＨであり；
Ｒ５は、各出現において、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＣＮまたはＣ１−Ｃ６ニトリリルアルキルであり；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ニトリリルアルキルまたはＣ３−Ｃ６ニトリリルシクロアルキルであり、
Ｒ７はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ニトリリルアルキルまたはＣ３−Ｃ６ニトリリルシクロアルキルであり；
Ｒ８はＨまたはヘテロアリールであり；および
ｚは０、１または２である］
を有する、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｘが−ＮＨ−である、項目１または２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４）
ＹがＣＨである、項目１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５）
ＹがＮである、項目１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ１がＨである、項目１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ１がＣ１−Ｃ６アルコキシである、項目１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ１がメトキシである、項目７に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ２がハロである、項目１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ２がＦまたはＣｌである、項目９に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルコキシである、項目１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ２がメトキシである、項目１１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ３が−ＮＨＣＨＲａＲｂであって、ＲａおよびＲｂが連結して、複素環を形成する、項目１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１４）
前記複素環が、置換されたまたは非置換のピペラジニル環である、項目１３に記載の化合物。
（項目１５）
前記置換されたピペリジニル環がＮ−置換ピペリジニル環であって、該置換がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６カルボキシアルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルから選択される、項目１４に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ３がＣ１−Ｃ６アルコキシである、項目１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ３がメトキシである、項目１６に記載の化合物。
（項目１８）
前記化合物が以下の構造：
【化５】
2020125354.tif 000006
のうちの１つを有する、項目１または２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ５がＨである、項目１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ５がメチルである、項目１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ５がクロロまたはフルオロである、項目１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ５がニトリリルである、項目１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ５がメトキシである、項目１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つがＨである、項目１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つがフルオロまたはクロロである、項目１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２６）
Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つがＣ１−Ｃ６アルキルである、項目１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２７）
前記Ｃ１−Ｃ６アルキルがメチルである、項目２６に記載の化合物。
（項目２８）
Ｒ６またはＲ７の１つがＣ１−Ｃ６ニトリリルアルキルである、項目１〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２９）
前記Ｃ１−Ｃ６ニトリリルアルキルが−ＣＨ２ＣＮである、項目２８に記載の化合物。（項目３０）
Ｒ６またはＲ７の１つがＣ３−Ｃ６ニトリリルシクロアルキルである、項目１〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３１）
前記Ｃ３−Ｃ６ニトリリルシクロアルキルが、
【化６】
2020125354.tif 000007
である、項目３０に記載の化合物。
（項目３２）
Ｒ８がＨである、項目１〜３１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３３）
Ｒ８がヘテロアリールである、項目１〜３１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３４）
前記ヘテロアリールが置換されたまたは非置換のピリジニルである、項目３３に記載の化合物。
（項目３５）
前記化合物が以下の構造：
【化７】
2020125354.tif 000008
【化８】
2020125354.tif 000009
のうちの１つを有する、項目１〜１７または１９〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３６）
前記化合物が表１中の化合物から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目３７）
項目１〜３６のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ、および薬学的に許容され得る担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
（項目３８）
ＡＬＫ２キナーゼもしくはＪＡＫ２キナーゼ、またはその組み合わせの阻害を必要とする哺乳動物におけるＡＬＫ２キナーゼもしくはＪＡＫ２キナーゼ、またはその組合せを阻害する方法であって、該方法は、有効量の項目１〜３６のいずれか一項に記載の化合物または項目３７に記載の組成物を該哺乳動物に投与することを含む、方法。
（項目３９）
前記方法がＡＬＫ２キナーゼを阻害するためである、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
前記方法がＪＡＫ２キナーゼを阻害するためである、項目３８に記載の方法。
（項目４１）
前記阻害が癌の処置のためである、項目３８〜４０のいずれか一項に記載の方法。
（項目４２）
前記阻害が、慢性疾患の貧血、慢性炎症の貧血、癌または進行性骨化性線維異形成症の貧血の処置のためである、項目３８〜４０のいずれか一項に記載の方法。
（項目４３）
癌の処置を必要とする哺乳動物における癌を処置する方法であって、該方法は、有効量の項目１〜３６のいずれか一項に記載の化合物または項目３７に記載の組成物を該哺乳動物に投与することを含む、方法。
（項目４４）
前記癌が骨髄増殖障害、リンパ腫または固形腫瘍である、項目４１または４３に記載の方法。
（項目４５）
前記骨髄増殖障害が骨髄線維症、真性赤血球増加症または本態性血小板増加症である、項目４２に記載の方法。
（項目４６）
前記固形腫瘍が、乳房腫瘍、前立腺腫瘍または膵臓腫瘍である、項目４２に記載の方法。
（項目４７）
前記癌が前立腺癌、卵巣癌または頭頚部癌である、項目４１または４３に記載の方法。（項目４８）
支持療法を必要とする癌患者に支持療法を提供する方法であって、該方法は、有効量の項目１〜３６のいずれか一項に記載の化合物または項目３７に記載の組成物を該患者に投与することを含む、方法。
（項目４９）
前記方法が、癌に関連する貧血または疲労を処置するためである、項目４８に記載の方法。
【００１６】
本発明のこれらおよび他の態様は、以下の詳細な記載を参照して明らかとなるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
図面においては、同一の参照番号は同様な要素を特定する。図面中の要素の大きさおよび相対的位置は必ずしも縮尺通りに描かれておらず、いくつかのこれらの要素は任意に拡大され、また図面の読みやすさを改善するように位置付けられる。さらに、描かれるように要素の特定の形状は、特定の要素の実際の形状に関する任意の情報を伝えることを意図しておらず、単に、図面において認識を容易にするために選択されたものである。
【００１８】
【図１】図１は、ヘプシジン発現データを表す。
【００１９】
【図２】図２は、化合物４（左側の棒線）および化合物１２（右側の棒線）の濃度の関数としてのヘプシジン発現の棒グラフである。
【００２０】
【図３】図３は、ＢＭＰ−２の存在下および非存在下でのヘプシジン発現データを示す。
【００２１】
【図４】図４は、代表的な化合物および比較化合物についてのマウスにおけるヘプシジン発現を示す棒グラフである。
【００２２】
【図５】図５は、ＬＰＳ−誘導マウスモデルにおけるインビボでのヘプシジン発現を示す。
【００２３】
【図６】図６は、代表的な化合物についての用量応答データを表す。
【００２４】
【図７】図７Ａおよび７Ｂは、各々、比較化合物および代表的な化合物の異なる用量におけるインビボでのＩＬ−５レベルを示す。
【００２５】
【図８】図８は、薬物動態データを表す。
【００２６】
【図９】図９は、時間の関数としての実例となる化合物の血漿中濃度レベルを示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
以下の記載において、ある種の具体的な詳細事項は、本発明の種々の実施形態の徹底的な理解を供するために記載される。しかしながら、当業者であれば、本発明はこれらの詳細事項がなくても実施することができることを理解するであろう。
【００２８】
文脈上他に要求されない限り、本明細書および特許請求の範囲を通じて、単語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、およびその変形、例えば「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、開放された包括的意味にて、すなわち、「含むが限定されない」として理解される。
【００２９】
本明細書を通じての「１つの実施形態」「ある実施形態」への言及は、実施形態に関連して記載される特定の特色、構造または特徴が本発明の少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。かくして、本明細書中を通じて種々の箇所における語句「１つの実施形態において」または「ある実施形態において」の出現は、必ずしも、全てが同一の実施形態に言及するものではない。さらに、特定の特色、構造、または特徴は、１またはそれを超える実施形態において、任意の適切な方法にて組み合わされてよい。
【００３０】
１．定義
「アミノ」とは、−ＮＨ２ラジカルをいう。
「シアノ」または「ニトリル」とは−ＣＮラジカルをいう。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」とは−ＯＨラジカルをいう。
「イミノ」とは＝ＮＨ置換基をいう。
「ニトロ」とは−ＮＯ２ラジカルをいう。
「オキソ」とは＝Ｏ置換基をいう。
「チオキソ」とは＝Ｓ置換基をいう。
「アルキル」とは、１〜１２の炭素原子（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、好ましくは１〜８の炭素原子（Ｃ１−Ｃ８アルキル）または１〜６の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６アルキル）を有する、飽和したまたは不飽和の（すなわち、１またはそれを超える二重（アルケニル）および／または三重（アルキニル）結合を含有する）、かつ単結合によって分子の残りに結合する、炭素および水素原子のみからなる直鎖状または分岐鎖状炭化水素鎖ラジカル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、エテニル、プロプ−１−エニル、ブト−１−エニル、ペント−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニル、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどをいう。１またはそれを超える炭素−炭素２重結合を含むアルキルはアルケニルである。１またはそれを超える炭素−炭素３重結合を含むアルキルはアルキニルである。明細書中において他が具体的に述べられていない限り、アルキル基は、必要に応じて置換されていてよい。
【００３１】
「アルキレン」または「アルキレン鎖」とは、飽和または不飽和（すなわち、１またはそれを超える二重結合および／または三重結合を含有する）である、炭素および水素のみからなり、かつ１〜１２の炭素原子を有する、分子の残りをラジカル基と連結させる直鎖状または分岐鎖状二価炭化水素鎖、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレン、エテニレン、プロペニレン、ｎ−ブテニレン、プロピニレン、ｎ−ブチニレンなどをいう。アルキレン鎖は、単結合または二重結合を介して分子の残りと結合し、また単結合または二重結合を介してラジカル基に結合している。アルキレン鎖と分子の残り、およびラジカル基との結合点は、鎖内の１つの炭素または任意の２つの炭素を介することができる。明細書中において他が具体的に述べられていない限り、アルキレン鎖は、必要に応じて置換されていてよい。
【００３２】
「アルコキシ」とは、式−ＯＲａ（式中、Ｒａが１〜１２の炭素原子を含有する前記定義のアルキルラジカルである）のラジカルをいう。明細書中において他が具体的に述べられていない限り、アルコキシ基は、必要に応じて置換されていてよい。
【００３３】
「アルコキシアルキル」とは、式−ＲｂＯＲａ（式中、Ｒａが１〜１２の炭素原子を含有する前記定義のアルキルラジカルであり、Ｒｂが前記定義のアルキレンラジカルである）のラジカルをいう。明細書中において他が具体的に述べられていない限り、アルコキシアルキル基は、必要に応じて置換されていてよい。
【００３４】
「アルキルアミノ」とは、式−ＮＨＲａまたは−ＮＲａＲａ（式中、各Ｒａが、独立して、１〜１２の炭素原子を含有する前記定義のアルキルラジカルである）のラジカルをいう。明細書中において他が具体的に述べられていない限り、アルキルアミノ基は、必要に応じて置換されていてよい。
【００３５】
「アルキルアミノアルキル」とは、式−ＲｂＮＨＲａまたは−ＮＲａＲａ（式中、各Ｒａが、独立して、１〜１２の炭素原子を含有する前記定義のアルキルラジカルであり、Ｒｂが前記定義のアルキレンラジカルである）のラジカルをいう。明細書中において他が具体的に述べられていない限り、アルキルアミノアルキル基は、必要に応じて置換されていてよい。
【００３６】
「アルキルスルホン」とは、式−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ（式中、Ｒａが１〜１２の炭素原子を含有する前記定義のアルキルラジカルであり、Ｒｂが前記定義のアルキレンラジカルである）のラジカルをいう。明細書中において他が具体的に述べられていない限り、アルキルスルホン基は、必要に応じて置換されていてよい。
【００３７】
「ヒドロキシアルキル」とは、１またはそれを超えるヒドロキシル基によって置換された１〜１２の炭素原子を含有する前記定義のアルキルラジカルをいう。明細書中において他が具体的に述べられていない限り、ヒドロキシルアルキル基は、必要に応じて置換されていてよい。
【００３８】
「チオアルキル」とは、式−ＳＲａ（式中、Ｒａが１〜１２の炭素原子を含有する前記定義のアルキルラジカルである）のラジカルをいう。明細書中において他が具体的に述べられていない限り、チオアルキル基は、必要に応じて置換されていてよい。
【００３９】
「アリール」とは、水素、６〜１８の炭素原子および少なくとも１つの芳香族環を含む炭化水素環系ラジカルをいう。本発明の目的では、アリールラジカルは、縮合された、または架橋された環系を含んでよい、単環、二環、三環または四環の環系であってよい。アリールラジカルには、限定されるものではないが、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレン、およびトリフェニレンに由来するアリールラジカルが挙げられる。明細書中において他が具体的に述べられていない限り、用語「アリール」または接頭辞「アル−」（例えば「アラルキル」）は、必要に応じて置換されるアリールラジカルを含むことを意図する。
【００４０】
「アラルキル」とは、式−Ｒｂ−Ｒｃ（式中、Ｒｂが前記定義のアルキレン鎖であり、Ｒｃが１またはそれを超える前記定義のアリールラジカルである）のラジカル、例えば、ベンジル、ジフェニルメチルなどをいう。明細書中において他が具体的に述べられていない限り、アラルキル基は、必要に応じて置換されていてよい。
【００４１】
「シクロアルキル」または「炭素環」とは、３〜１５の炭素原子、好ましくは３〜１０の炭素原子を有する、縮合または架橋環系を含んでよく、かつ飽和または不飽和であって、単結合によって分子の残りに結合する、炭素および水素原子のみからなる安定な非芳香族単環または多環炭化水素ラジカルをいう。単環ラジカルには、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。多環ラジカルには、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどが挙げられる。明細書中において他が具体的に述べられていない限り、シクロアルキル基は、必要に応じて置換されていてよい。
【００４２】
「シクロアルキルアルキル」とは、式−ＲｂＲｄ（式中、Ｒｂが前記定義のアルキレン鎖であり、Ｒｄが前記定義のシクロアルキルラジカルである）のラジカルをいう。明細書中において他が具体的に述べられていない限り、シクロアルキルアルキル基は、必要に応じて置換されていてよい。
【００４３】
「シクロアルコキシ」とは、式−ＯＲａ（式中、Ｒａが前記定義のシクロアルキルラジカルである）のラジカルをいう。明細書中において他が具体的に述べられていない限り、シクロアルコキシ基は、必要に応じて置換されていてよい。
【００４４】
「シクロアルコキシアルキル」とは、式−ＲｂＯＲａ（式中、Ｒａが前記定義のシクロアルキルラジカルであり、Ｒｂが１〜１２の炭素原子を含有する前記定義のアルキルラジカルである）のラジカルをいう。明細書中において他が具体的に述べられていない限り、シクロアルコキシアルキル基は、必要に応じて置換されていてよい。
【００４５】
「縮合した」とは、本発明の化合物において既存の環構造に縮合した、本明細書中に記載される任意の環構造をいう。縮合環がヘテロシクリル環またはヘテロアリール環である場合、縮合されたヘテロシクリル環または縮合されたヘテロアリール環の一部となる既存の環構造上の任意の炭素原子が窒素原子で置き換えられていてよい。
【００４６】
「ハロ」または「ハロゲン」とは、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードをいう。
【００４７】
「ハロアルキル」とは、前記定義の１またはそれを超えるハロラジカルによって置換される前記定義のアルキルラジカル、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、１，２−ジブロモエチルなどをいう。明細書中において他が具体的に述べられていない限り、ハロアルキル基は、必要に応じて置換されていてよい。
【００４８】
「ヘテロシクリル」または「複素環」とは、２〜１２の炭素原子、ならびに（ａｎｄ  ｆｒｏｍ）窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１〜６のヘテロ原子からなる安定な３〜１８員の非芳香族環ラジカルをいう。明細書中において他が具体的に述べられていない限り、ヘテロシクリルラジカルは、縮合または架橋環系を含んでよい、単環、二環、三環または四環の環系であってよく；ヘテロシクリルラジカル中の窒素、炭素または硫黄原子は、必要に応じて酸化されていてよく；窒素原子は、必要に応じて第四級化されていてよく；ヘテロシクリルラジカルは部分的にまたは十分飽和されていてよい。そのようなヘテロシクリルラジカルの例としては、限定されるものではないが、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、および１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられる。明細書中において他が具体的に述べられていない限り、明細書中において他が具体的に述べられていない限り、ヘテロシクリル基は、必要に応じて置換されていてよい。
【００４９】
「Ｎ−ヘテロシクリル」とは、少なくとも１つの窒素を含有し、ヘテロシクリルラジカルの分子の残りへの結合点がヘテロシクリルラジカル中の窒素原子を介する、前記定義のヘテロシクリルラジカルをいう。明細書中において他が具体的に述べられていない限り、Ｎ−ヘテロシクリル基は、必要に応じて置換されていてよい。
【００５０】
「ヘテロシクリルアルキル」とは、Ｒｂが前記定義のアルキル鎖であって、Ｒｅが前記定義のヘテロシクリル基である式−ＲｂＲｅの基をいい、もしヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルであれば、該ヘテロシクリルは窒素原子においてアルキル基に結合されていてよい。明細書中において他が具体的に述べられていない限り、ヘテロシクリルアルキル基は、必要に応じて置換されていてよい。
【００５１】
「ヘテロアリール」とは、水素原子、１〜１３の炭素原子、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１〜６のヘテロ原子、ならびに少なくとも１つの芳香族環を含む、５〜１４員の環系ラジカルをいう。本発明の目的では、ヘテロアリールラジカルは、縮合または架橋環系を含んでよい、単環、二環、三環または四環の環系であってよく；ヘテロアリールラジカル中の窒素、炭素または硫黄原子は、必要に応じて酸化されていてよく；窒素原子は、必要に応じて第四級化されていてよい。例としては、限定されるものではないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、１−オキシドピリジニル、１−オキシドピリミジニル、１−オキシドピラジニル、１−オキシドピリダジニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、およびチオフェニル（すなわち、チエニル）が挙げられる。明細書中において他が具体的に述べられていない限り、ヘテロアリール基は、必要に応じて置換されていてよい。
【００５２】
「Ｎ−ヘテロアリール」とは、少なくとも１つの窒素を含有し、ヘテロアリールラジカルの分子の残りへの結合点はヘテロアリールラジカル中の窒素原子を介する、前記定義のヘテロアリールラジカルをいう。明細書中において他が具体的に述べられていない限り、Ｎ−ヘテロアリール基は、必要に応じて置換されていてよい。
【００５３】
「ヘテロアリールアルキル」とは、式−ＲｂＲｆ（式中、Ｒｂが前記定義のアルキレン鎖であり、Ｒｆが前記定義のヘテロアリールラジカルである）のラジカルをいう。明細書中において他が具体的に述べられていない限り、ヘテロアリールアルキル基は、必要に応じて置換されていてよい。
【００５４】
「ニトリリルアルキル」は、１またはそれを超える−ＣＮ置換を含む前記定義のアルキルである。明細書中において他が具体的に述べられていない限り、ニトリリルアルキル基は、必要に応じて置換されていてよい。
【００５５】
「ニトリリルシクロアルキル」は、１またはそれを超える−ＣＮ置換を含む前記定義のシクロアルキルである。明細書中において他が具体的に述べられていない限り、ニトリリルシクロアルキル基は、必要に応じて置換されていてよい。
【００５６】
「ニトリリルシクロアルキルアルキル」とは、式−ＲｂＲｄ（式中、Ｒｂが前記定義のアルキレン鎖であり、Ｒｄが前記定義のニトリリルシクロアルキルラジカルである）の基をいう。明細書中において他が具体的に述べられていない限り、ニトリリルシクロアルキルアルキル基は、必要に応じて置換されていてよい。
【００５７】
「アミノ酸エステル」とは、酸基の代わりにエステル基を有するアミノ酸をいう。明細書中において他が具体的に述べられていない限り、アミノ酸エステル基は、必要に応じて置換されていてよい。
【００５８】
本明細書中で用いる用語「置換された」は、任意の前記基（すなわち、アルキル、アルキレン、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキルスルホン、ヒドロキシルアルキル、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルコキシアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、Ｎ−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ−ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ニトリリルアルキル、ニトリリルシクロアルキル、ニトリリルシクロアルキルアルキルおよび／またはアミノ酸エステル）であって、少なくとも１つの水素原子が、限定されるものではないが：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩなどのハロゲン原子；ヒドロキシル基、アルコキシ基、およびエステル基などの基中の酸素原子；チオール基、チオアルキル基、スルホン基、スルホニル基、およびスルホキシド基などの基中の硫黄原子；アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、Ｎ−オキシド、イミド、およびエナミンなどの基中の窒素原子；トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基、およびトリアリールシリル基などの基中のケイ素原子；および種々の他の基中の他のヘテロ原子などの非水素原子に対する結合によって置き換えられているものを意味する。「置換された」は、任意の前記基であって、１またはそれを超える水素原子が、カルボニル、カルボキシル、およびエステル基中の酸素；ならびにイミン、オキシム、ヒドラゾン、およびニトリルなどの基中の窒素などのヘテロ原子に対する高次結合（例えば、二重結合または三重結合）によって置き換えられているものも意味する。例えば、「置換された」には、任意の前記基であって、１またはそれを超える水素原子が−ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＯＲｈ、−ＮＲｇＳＯ２Ｒｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＯＲｇ、−ＳＲｇ、−ＳＯＲｇ、−ＳＯ２Ｒｇ、−ＯＳＯ２Ｒｇ、−ＳＯ２ＯＲｇ、＝ＮＳＯ２Ｒｇ、および−ＳＯ２ＮＲｇＲｈによって置き換えられているものが挙げられる。「置換された」は、任意の前記基であって、１またはそれを超える水素原子が、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＣＨ２ＳＯ２Ｒｇ、−ＣＨ２ＳＯ２ＮＲｇＲｈによって置き換えられているものも意味する。上記において、ＲｇおよびＲｈは同一または異なって、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、Ｎ−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ−ヘテロアリールおよび／またはヘテロアリールアルキルである。「置換された」は、さらに、任意の前記基であって、１またはそれを超える水素原子が、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、ヒドロキシル、イミノ、ニトロ、チオキソ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、Ｎ−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ−ヘテロアリールおよび／またはヘテロアリールアルキル基への結合によって置き換えられているものを意味する。加えて、上記の置換基の各々もまた、必要に応じて１またはそれを超える前記置換基で置換されていてもよい。
【００５９】
「プロドラッグ」は、生理学的条件下で、または溶媒分解によって、本発明の生物学的に活性な化合物に変換され得る化合物を示すことを意味する。かくして、用語「プロドラッグ」とは、薬学的に許容され得る本発明の化合物の代謝前駆体をいう。プロドラッグは、それを必要とする対象に投与される場合には不活性であってよいが、本発明の活性な化合物にインビボにて変換される。プロドラッグは、典型的には、インビボにて迅速に変換されて、例えば、血液中での加水分解によって本発明の親化合物を生じる。プロドラッグ化合物は、しばしば、溶解性、組織適合性、または哺乳動物生物における遅延された放出の利点を提供する（Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５）、ｐｐ．７−９、２１−２４（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）参照）。プロドラッグの議論は、Ｈｉｇｕｃｈｉ，Ｔ．ら、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、Ｖｏｌ．１４、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７に提供される。
【００６０】
用語「プロドラッグ」は、そのようなプロドラッグが哺乳動物対象に投与される場合に、インビボにて本発明の活性な化合物を放出する、任意の共有結合された担体を含むことも意味する。本発明の化合物のプロドラッグは、本発明の化合物に存在する官能基を、常套的操作によって、またはインビボにて、修飾が切断されて本発明の親化合物となるように修飾することによって調製することができる。プロドラッグは、本発明の化合物のプロドラッグを哺乳動物対象に投与する場合、ヒドロキシ、アミノまたはメルカプト基が切断されて遊離ヒドロキシ、遊離アミノまたは遊離メルカプト基を形成する任意の基に結合さ
れた本発明の化合物を含む。プロドラッグの例としては、限定されるものではないが、本発明の化合物におけるアミン官能基のアルコールまたはアミド誘導体の酢酸、ギ酸、および安息香酸誘導体が挙げられる。
【００６１】
本明細書中に開示された発明は、異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられた１またはそれを超える原子を有することによって同位体標識された構造（Ｉ）の全ての薬学的に許容され得る化合物を含むことも意味する。開示された化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ）、フッ素、塩素およびヨウ素の同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉおよび１２５Ｉが各々挙げられる。これらの放射性標識化合物は、例えば、作用の部位もしくは様式、または薬理学的に重要な作用の部位に対する結合親和性を特徴付けることによって、化合物の有効性を決定し、または測定するのを助けるのに有用であり得る。構造（Ｉ）のある種の同位体標識化合物、例えば、放射性同位体を組み込むものは、薬物および／または基質組織分布（ｓｕｂｓｔｒａｔｅ  ｔｉｓｓｕｅ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ）の研究で有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち、３Ｈ、および炭素１４、すなわち、１４Ｃは、組み込むが容易であることおよび検出が容易である手段であることを鑑みると、この目的で特に有用である。
【００６２】
ジューテリウム、すなわち、２Ｈなどのより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えば、増大したインビボ半減期または低下した投薬（ｄｏｓａｇｅ）要件に由来するある種の治療的利点を供することができ、よって、いくつかの状況においては好ましくあり得る。
【００６３】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどの陽電子放出同位体での置換は、基質受容体の専有を調べるための陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。構造（Ｉ）の同位体標識化合物は、一般に、当業者に公知の慣用的な技術によって、または従前に使用された非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いる以下に記載される調製例および実施例に記載されたものに類似のプロセスによって調製することができる。
【００６４】
本明細書中に開示された発明は、開示された化合物のインビボ代謝産物を含むことも意味する。そのような産物は、例えば、主として、酵素プロセスによる、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などに由来し得る。従って、本発明は、哺乳動物に本発明の化合物をその代謝産物を得るのに十分な時間の間投与することを含むプロセスによって生じた化合物を含む。そのような産物は、典型的には、ラット、マウス、モルモット、サルなどの動物に、またはヒトに、検出可能な用量で本発明の放射性標識化合物を投与し、代謝が起こるのに十分な時間を可能とし、その変換産物を尿、血液または他の生物学的試料から単離することによって同定される。
【００６５】
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な程度の純度に単離すること、および有効な治療剤に製剤化することを切り抜けるのに十分に頑強である化合物を示すことを意味する。
【００６６】
「哺乳動物」は、ヒト、ならびに実験室動物および家庭のペット（例えば、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギ）などの家畜動物、および野生動物などの非家畜動物の両方を含む。
【００６７】
「任意選択」または「必要に応じて」は、引き続いて記載される状況の事象が起こってもよく、または起こらなくてもよいこと、および該記載は、上記事象または状況が起こる場合、またはそれが起こらない場合を含むことを意味する。例えば、「必要に応じて置換されるアリール」は、アリールラジカルが置換されていてもいなくてもよく、該記載が置換されたアリールラジカルおよび置換を有しないアリールラジカルの両方を含むことを意味する。
【００６８】
「薬学的に許容され得る担体、希釈剤または賦形剤」は、限定されるものではないが、ヒトまたは家畜動物での使用が許容可能な米国食品医薬品局によって承認されている、任意の補助剤、担体、賦形剤、滑剤、甘味剤、希釈剤、保存剤、色素／着色剤、風味増強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定化剤、等張剤、溶媒、または乳化剤を含む。
【００６９】
「薬学的に許容され得る塩」は、酸および塩基付加塩の両方を含む。
【００７０】
「薬学的に許容され得る酸付加塩」とは、遊離塩基の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的にまたは他に望ましくないのではなく、かつ無機酸、例えば限定されるものではないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、および有機酸、例えば限定されるものではないが、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ショウノウ酸、１０−カンファースルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバチン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸などで形成される塩をいう。
【００７１】
「薬学的に許容され得る塩基付加塩」とは、遊離酸の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的にまたは他に望ましくないのではない塩をいう。これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に付加することから調製される。無機塩基に由来する塩には、限定されるものではないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などが挙げられる。好ましい無機塩は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウム塩である。有機塩基に由来する塩には、限定されるものではないが、第一級、第二級、および第三級アミン、天然に生じる置換されたアミンを含む置換されたアミン、環状アミン、およびアンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デカノール（ｄｅａｎｏｌ）、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩基性イオン交換樹脂の塩が挙げられる。特に好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインである。
【００７２】
しばしば、結晶化は、本発明の化合物の溶媒和物を生じる。本明細書中で用いる場合、用語「溶媒和物」とは、１またはそれを超える溶媒分子と共に１またはそれを超える本発明の化合物の分子を含む凝集体をいう。溶媒は水であってよく、その場合、溶媒和物は水和物であってよい。あるいは、溶媒は有機溶媒であってよい。かくして、本発明の化合物は、一水和物、二水和物、ヘミ水和物、セスキ水和物、三水和物、四水和物など、ならびに対応する溶媒和形態を含む水和物として存在してよい。本発明の化合物は真の溶媒和物であってよく、他方、他の場合においては、本発明の化合物は、単に、偶発的な水を保有してよく、または水と何らかの偶発的な溶媒の混合物であってよい。
【００７３】
「医薬組成物」とは、本発明の化合物、および生物学的に活性な化合物の哺乳動物、例えば、ヒトへの送達用の当該分野で一般的に許容された媒体の製剤をいう。そのような媒体は、そのための全ての薬学的に許容され得る担体、希釈剤または賦形剤を含む。
【００７４】
「有効量」または「治療上有効量」とは、哺乳動物、好ましくはヒトに投与する場合、哺乳動物、好ましくは、ヒトにおける癌の、以下に定義される処置を行うのに十分である本発明の化合物の量をいう。「治療上有効量」を構成する本発明の化合物の量は、化合物、処置すべき哺乳動物の状態およびその重症度、投与手段、および年齢に依存して変化するであろうが、当業者自身の知識および本開示を考慮して当業者によって常套的に決定することができる。
【００７５】
本明細書中で用いる場合、「処置している」または「処置」は、目的の疾患または状態を有する哺乳動物、好ましくは、ヒトにおいて目的の疾患または状態の処置をカバーし：  （ｉ）特に、哺乳動物が状態の素因があるが、未だそれを有すると診断されていない場合に、哺乳動物において疾患または状態が起こるのを予防し；
（ｉｉ）疾患または状態を阻害し、すなわち、その発生を阻止し；
（ｉｉｉ）疾患または状態を軽減し、すなわち、該疾患または状態の後退を引き起こし；
（ｉｖ）疾患または状態に由来する兆候を軽減し、すなわち、根底にある疾患または状態に取り組むことなく、痛みを軽減する；
ことを含む。本明細書中で用いる場合、用語「疾患」および「状態」は、相互交換可能に用いてよく、または特定の病気または状態が既知の原因を有さず（そのため病因が未だ作用していない（ｗｏｒｋｅｄ  ｏｕｔ））、従って、それが未だ疾患として認識されていないが、望ましくない状態および兆候としてのみ認識されており、多かれ少なかれ兆候の具体的なセットが臨床医によって同定されている点で異なっていてもよい。
【００７６】
本発明の化合物、またはそれらの薬学的に許容され得る塩もしくは互変異性体は、１またはそれを超える不斉中心を含有してよく、かくして、絶対立体化学の点で、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−として、または、アミノ酸については（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−として定義され得るエナンチオマー、ジアステレオマーおよび他の立体異性体の形態をもたらすことができる。本発明は、全てのそのような可能な異性体、ならびにそれらのラセミおよび、光学的に純粋な形態を含むことを意味する。光学的に活性な（＋）および（−）、（Ｒ）−および（Ｓ）−、または（Ｄ）−および（Ｌ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて調製することができるか、または慣用的な技術、例えば、クロマトグラフィーおよび分別結晶を用いて分割することができる。個々のエナンチオマーの調製／単離のための慣用的な技術には、適当な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または、例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いるラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が含まれる。本明細書中に記載される化合物がオレフィン性二重結合または他の幾何学的不斉中心を含有し、かつ別の記載がない限り、当該化合物がＥおよびＺの両方の幾何異性体を含むことを意図する。同様に、全ての互変異性形態もまた含まれることが意図される。
【００７７】
「立体異性体」とは、相互交換可能ではない、異なる三次元構造を有するが同一の結合によって結合された同一原子から構成される化合物をいう。本発明では、種々の立体異性体およびその混合物が考えられ、分子が相互に重ね合わすことができない鏡像である２つの立体異性体をいう、「エナンチオマー」を含む。
【００７８】
「互変異性体」とは、分子の１つの原子から同一分子の別の原子へのプロトンシフト、例えば、プロトンシフトを介するケトンのエノールへの変換をいう。本発明は、任意の前記化合物の互変異性体も含む。
【００７９】
「化学治療剤」は、癌細胞の成長を根絶し、停止させ、または遅らせる化学物質である。
【００８０】
ＩＩ．化合物
先に述べたように、本発明の１つの実施形態において、ＡＬＫ２および／またはＪＡＫ２キナーゼ阻害剤としての活性を有する化合物であって、以下の構造（Ｉ）：
【化９−１】
2020125354.tif 000010
［式中：
Ａは６員の芳香族環、または５もしくは６員のヘテロアリール環を表し；
Ｘは−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｍ−、−ＣＨ２−、−ＣＨＯＨ−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ１はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、または−ＣＯＮＲａＲｂであり；
Ｒ２はハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、または−ＣＯＮＲａＲｂであり；
Ｒ３はハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＲｂまたは−ＮＨＣＨＲａＲｂであり；
Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５は、各出現において、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６ニトリリルアルキルまたはＣ３−Ｃ６ニトリリルシクロアルキルであり；
Ｒ６およいＲ７は、各々、独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ニトリリルアルキル、Ｃ３−Ｃ６ニトリリルシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ニトリリルシクロアルキルアルキルまたは−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂであり；
Ｒ８はＨ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ニトリリルアルキル、Ｃ３−Ｃ６ニトリリルシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ニトリリルシクロアルキルアルキル、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）ｍＣＨ３、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｍＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＨＣＨ３ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮまたは
【化９−２】
2020125354.tif 000011
であり；
ＲａおよびＲｂは、各々、独立して、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルであるか、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素または炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換された５または６員の飽和炭素環または複素環を形成し；
ｍは０、１または２であり；および
ｎは０、１、２または３である］
を有する化合物、またはその立体異性体、薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくはプロドラッグが提供される。
【００８１】
化合物（Ｉ）のある実施形態において、ＸがＮＨであって、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３の１つが４−メチルピペラジン−１−イルであって、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３のもう１つがＦである場合、Ｒ５はＨではなく、またはＲ６およびＲ７のいずれも−ＣＨ２ＣＮではない。
【００８２】
化合物（Ｉ）の他の実施形態において、
ＸがＮＨであり、Ａが６員の芳香族環であって、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３の１つが４−メチルピペラジン−１−イルであって、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３のもう１つがＦまたはＣＦ３である場合、Ｒ５はＨではないか、またはＲ６、Ｒ７もしくはＲ８のいずれも−ＣＨ２ＣＮではないかのどちらかであり；および
Ｃ１−Ｃ６アルコキシはヘテロシクリルで置換されていない。
【００８３】
なおさらなる実施形態において、ｚは１であって、Ｒ５はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシまたは−ＣＮである。
【００８４】
この点に関し、１またはそれを超える上記の条件（ｐｒｏｖｉｓｏ）を含む実施形態は、ＰＣＴ公開番号ＷＯ  ２００８／１０６６３５に開示された具体的な化合物を含まないと理解される。
【００８５】
化合物（Ｉ）の他の実施形態において、Ｒ８は、ピリジル、ピロリルおよびチアゾリルから選択されるヘテロアリールである。
【００８６】
上記のある他の実施形態において、化合物は以下の構造（ＩＩ）：
【化１０】
2020125354.tif 000012
［式中：
Ｘは−ＮＨ−であり；
ＹはＮまたはＣＨであり；
Ｒ１はＨまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ２はハロまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルコキシまたは−ＮＨＣＨＲａＲｂであり；
Ｒ４はＨであり；
Ｒ５は、各出現において、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＣＮまたはＣ１−Ｃ６ニトリリルアルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は、各々、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ニトリリルアルキル、Ｃ１−Ｃ６ニトリリルシクロアルキルであり；
Ｒ８はＨまたはヘテロアリールであり；および
ｚは０、１または２である］
を有する。
【００８７】
構造（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ニトリリルアルキル、Ｃ３−Ｃ６ニトリリルシクロアルキルであり、Ｒ７はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ニトリリルアルキルまたはＣ３−Ｃ６ニトリリルシクロアルキルである。
【００８８】
構造（ＩＩ）の化合物のいくつかの他の実施形態において、Ｒ５はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたは−ＣＮである。これらの実施形態のいくつかにおいて、ｚは０である。
【００８９】
ある実施形態において、Ｒ８はピリジニル、ピロリルおよびチアゾリルから選択されるヘテロアリールである。
【００９０】
上記の他の実施形態において、Ｘは−ＮＨ−である。より多くの実施形態において、ＹはＣＨである。いくつかのより多くの実施形態において、ＹはＮである。
【００９１】
構造（Ｉ）または（ＩＩ）の上記の化合物のなお他の実施形態において、Ｒ１はＨである。いくつかの異なる実施形態において、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルコキシである。他の実施形態において、Ｒ１はメトキシである。
【００９２】
いくつかの他の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、各々、Ｃ１−Ｃ６アルコキシである。例えば、いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、各々、メトキシである。
【００９３】
いくつかの他の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々、Ｃ１−Ｃ６アルコキシである。例えば、いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々、メトキシである。
【００９４】
構造（Ｉ）または（ＩＩ）の上記の化合物のいずれかのさらに他の実施形態において、Ｒ２はハロである。例えば、いくつかの実施形態において、Ｒ２はＦまたはＣｌである。他の実施形態において、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルコキシである。例えば、いくつかの実施形態において、Ｒ２はメトキシである。
【００９５】
構造（Ｉ）または（ＩＩ）の上記の化合物のより多くの実施形態において、Ｒ３は−ＮＨＣＨＲａＲｂであって、ＲａおよびＲｂは連結して、複素環を形成する。いくつかの実施形態において、複素環は置換されたまたは非置換のピペラジニル環である。例えば、いくつかの実施形態において、置換されたピペリジニル環はＮ−置換ピペリジニル環であり、置換基はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６カルボキシアルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルから選択される。ある実施形態において、Ｒ３が非置換のピペラジン−１−イルである化合物は排除される。
【００９６】
より多くの実施形態において、Ｒ３は−ＮＨＣＨＲａＲｂであって、ＲａおよびＲｂは連結して、複素環を形成し、１またはそれを超えるＲ１およびＲ２はＣ１−Ｃ６アルコキシである。例えば、いくつかの実施形態において、Ｒ３はピペラジニルであり、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルコキシ、例えば、メトキシである。ある実施形態において、ピペラジニルはＮ−メチルピペラジニルである。上記のさらなる実施形態において、Ｒ２はＨである。
【００９７】
構造（Ｉ）または（ＩＩ）の上記の化合物のいずれかのさらに他の実施形態において、Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルコキシである。例えば、いくつかの実施形態において、Ｒ３はメトキシである。
【００９８】
上記の化合物のいずれかの他の実施形態において、化合物は以下の構造のうちの１つを有する：
【化１１】
2020125354.tif 000013
【００９９】
上記のある実施形態において、Ｒ５はＨである。他の実施形態において、Ｒ５はメチルである。より多くの実施形態において、Ｒ５はクロロまたはフルオロである。なおより多くの実施形態において、Ｒ５はニトリリルである。他の態様において、Ｒ５はメトキシである。
【０１００】
構造（Ｉ）または（ＩＩ）の上記の化合物のなお他の実施形態において、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つはＨである。
【０１０１】
構造（Ｉ）または（ＩＩ）の上記の化合物のいずれかのより多くの実施形態において、Ｒ６またはＲ７の少なくとも１つはフルオロまたはクロロである。
【０１０２】
構造（Ｉ）または（ＩＩ）の上記の化合物のいずれかの他の実施形態において、Ｒ６またはＲ７の少なくとも１つはＣ１−Ｃ６アルキルである。例えば、いくつかの実施形態において、Ｃ１−Ｃ６アルキルはメチルである。
【０１０３】
構造（Ｉ）または（ＩＩ）の上記の化合物のさらにより多くの他の実施形態において、Ｒ６またはＲ７の一方はＣ１−Ｃ６ニトリリルアルキルである。例えば、いくつかの実施形態において、Ｃ１−Ｃ６ニトリリルアルキルは−ＣＨ２ＣＮである。いくつかのこれらの実施形態において、Ｒ３はピペラジニルである。さらなる実施形態において、Ｒ２はハロ、例えばクロロまたはフルオロであり、Ｒ１はＨである。さらに他のこれらの実施形態おいて、Ｒ３はピペラジニルであり、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルコキシ、例えばメトキシであり、Ｒ１はＨである。
【０１０４】
構造（Ｉ）または（ＩＩ）の上記の化合物のなお他の実施形態において、Ｒ６またはＲ７はＣ３−Ｃ６ニトリリルシクロアルキルである。例えば、ある実施形態において、Ｃ３−Ｃ６ニトリリルシクロアルキルは、
【化１２】
2020125354.tif 000014
である。
【０１０５】
いくつかの他の実施形態において、Ａはフェニルであり、Ｒ６はＣ３−Ｃ６ニトリリルシクロアルキルであり、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルコキシである。上記のもののさらなる実施形態において、Ｒ３はピペラジニルであり、Ｒ１はＨである。
【０１０６】
いくつかの他の実施形態において、Ａはフェニルであり、Ｒ６はＣ３−Ｃ６ニトリリルシクロアルキルであり、Ｒ２はハロ、例えばフルオロまたはクロロである。上記のもののさらなる実施形態において、Ｒ３はピペラジニルであり、Ｒ１はＨである。
【０１０７】
いくつかの他の実施形態において、Ａはフェニルであり、Ｒ６はＣ３−Ｃ６ニトリリルシクロアルキルであり、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルコキシ、例えばメトキシである。上記のもののさらなる実施形態において、Ｒ３およびＲ１は、各々、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、例えばメトキシである。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、Ｒ８はＨである。他の実施形態において、Ｒ８はヘテロアリールである。例えば、いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは置換された、または非置換のピリジニルである。いくつかのこれらの実施形態において、Ａはヘテロアリール、例えばピリジニルである。なお他の実施形態において、Ａはピリジニルであり、Ｒ８はピリジニルであり、１またはそれを超える、例えば、各々のＲ１、Ｒ２またはＲ３はＣ１−Ｃ６アルコキシ、例えばメトキシである。
【０１０９】
上記のものの種々の実施形態において、化合物は以下の構造のうちの１つを有する：
【化１３】
2020125354.tif 000015
【０１１０】
他のある実施形態において、化合物は表１中の化合物から選択される。
【表１−１】
2020125354.tif 000016
【表１−２】
2020125354.tif 000017
【表１−３】
2020125354.tif 000018
【表１−４】
2020125354.tif 000019
【表１−５】
2020125354.tif 000020
【表１−６】
2020125354.tif 000021
【０１１１】
前記した構造（Ｉ）の化合物の任意の実施形態、および前記した構造（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物において本明細書中に記載された任意の具体的な置換基（例えば、Ｒ１〜Ｒ９）は、独立して、他の実施形態および／または構造（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物の置換基と組み合わせて、具体的には前記で記載されていない発明の実施形態を形成することができる。加えて、置換基のリストが特定の実施形態および／または請求項における任意の特定のＲ基について挙げられている場合、各個々の置換基は特定の実施形態および／または請求項から削除してよく、置換基の残りのリストは本発明の範囲内にあると考えられるのは理解される。本明細書中においては、描かれた式の置換基および／または変数の組合せは、そのような寄与の結果、安定な化合物がもたらされる場合にのみ許容され得るのは理解される。
【０１１２】
本発明の化合物は、以下の実施例に具体的に記載される方法を含めた、当該分野で公知の任意の数の方法に従って調製することができる。以下の一般的反応スキームＩは、本発明の化合物、すなわち、構造（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１〜Ｒ８、ＡおよびＸが前記定義の通りであって、ＬＧおよびＬＧ’が、独立して、脱離基である）の製造方法を示す。
【化１４】
2020125354.tif 000022
【０１１３】
一般的反応スキームＩを参照し、構造（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｖ）の化合物は、（例えば、実施例において例示したような）当該分野で公知の方法に従って調製することができるか、または商業的源から購入することができる。適当な条件下（例えば、塩基の存在下）での（ｉ）と（ｉｉ）との反応の結果、構造（ｉｉｉ）の化合物が得られる。適当な条件下（例えば、塩基の存在下）での（ｉｉｉ）と（ｉｖ）とのさらなる反応により、構造（Ｉ）の化合物が生じる。
【０１１４】
当業者であれば、同様な方法によって、または当業者に公知の他の方法を組み合わせることによって、これらの化合物を製造することができると理解される。また、当業者であれば、以下に記載する同様な方法にて、適切な出発成分を用い、必要であれば、合成のパラメータを変更することによって、以下に具体的に示されない構造（Ｉ）の他の化合物を製造することができるであろうと理解される。一般に、出発成分は、供給源、例えばＳｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＴＣＩおよびＦｌｕｏｒｏｃｈｅｍ  ＵＳＡなどから得ることができるか、または当業者に公知の供給源（例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，第５版（Ｗｉｌｅｙ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  ２０００）参照）に従って合成することができるか、または本発明に記載されるように調製することができる。
【０１１５】
当業者は、一般的反応スキームＩ（ならびに他の変更）に示された工程の順番は構造（Ｉ）の化合物に到達するように作成できることを認識するであろう。また、本明細書中に記載されたプロセスにおいて、中間体化合物の官能基は適当な保護基によって保護される必要があり得ることも当業者に認識されるであろう。そのような官能基には、ヒドロキシ、アミノ、メルカプトおよびカルボン酸が挙げられる。ヒドロキシについての適当な保護基には、トリアルキルシリルまたはジアリールアルキルシリル（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル、ベンジルなどが挙げられる。アミノ、アミジノおよびグアニジノについての適当な保護基には、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。メルカプトについての適当な保護基には、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ”（式中、Ｒ”がアルキル、アリールまたはアリールアルキルである）、ｐ−メトキシベンジル、トリチルなどが挙げられる。カルボン酸についての適当な保護基には、アルキル、アリールまたはアリールアルキルエステルが挙げられる。当業者に公知であって、本明細書中に記載される標準技術に従い、保護基を付加し、または除去することができる。保護基の使用は、Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．およびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９９）、第３版、Ｗｉｌｅｙに詳細に記載されている。当業者が認識する場合、保護基はまた、Ｗａｎｇ樹脂、Ｒｉｎｋ樹脂または塩化２−クロロトリチル樹脂などのポリマー樹脂であってもよい。
【０１１６】
当業者は、本発明の化合物のそのような保護された誘導体は、それ自体、薬理学的活性を保有しない可能性があるが、それらは哺乳動物に投与し、その後、身体中で代謝されて、薬理学的に活性である本発明の化合物を形成することができることを認識するであろう。そのような誘導体は、従って、「プロドラッグ」として記載され得る。本発明の化合物の全てのプロドラッグは、本発明の範囲内に含まれる。
【０１１７】
さらに、遊離塩基または酸形態で存在する本発明の全ての化合物を、当業者に公知な方法によって、適切な無機もしくは有機塩基または無機もしくは有機酸での処理によって、それらの薬学的に許容され得る塩に変換することができる。本発明の化合物の塩を、標準的な技術によって、それらの遊離塩基または酸形態に変換することができる。
【０１１８】
ＩＩＩ．組成物および投与
他の実施形態において、本発明は、構造（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、またはその立体異性体、薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくはプロドラッグ、および薬学的に許容され得る担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物に向けられる。
【０１１９】
投与の目的では、本発明の化合物は、原化学物質（ｒａｗ  ｃｈｅｍｉｃａｌ）として投与してよく、または医薬組成物として製剤化してよい。本発明の医薬組成物は、構造（Ｉ）の化合物および薬学的に許容され得る担体、希釈剤または賦形剤を含む。構造（Ｉ）の化合物は、目的の特定の疾患または状態を処置するのに効果的な量、すなわち、種々の癌を処置するのに十分であって、好ましくは、患者に対する許容可能な毒性の量にて、組成物に存在する。構造（Ｉ）の化合物のＪＡＫ２および／またはＡＬＫ２キナーゼ活性は、例えば、以下の実施例に記載されるように当業者によって決定され得る。適切な濃度および投薬量は、当業者によって容易に決定され得る。
【０１２０】
純粋な形態、または適当な医薬組成物中での、本発明の化合物、またはそれらの薬学的に許容され得る塩の投与は、同様な利用性を供する（ｓｅｒｖｉｎｇ）ための薬剤の投与の任意の許容様式を介して行うことができる。本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を適切な薬学的に許容され得る担体、希釈剤または賦形剤と組み合わせることによって調製することができ、錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、軟膏、液剤、坐薬、注射剤、吸入剤、ゲル剤、マイクロスフィア剤、およびエアロゾル剤などの固体、半固体、液体またはガス形態の製剤に製剤化してよい。そのような医薬組成物を投与する典型的な経路には、限定されるものではないが、経口、局所、経皮、吸入、非経口、舌下、頬、直腸、膣、および鼻内が挙げられる。本明細書中で用いる場合、用語「非経口」は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内（ｉｎｔｒａｓｔｅｒｎａｌ）注射または注入技術を含む。本発明の医薬組成物は、その中に含有される活性成分が、組成物の患者への投与に際して生物学的に利用可能とするように製剤化される。対象または患者に投与されるであろう組成物は、１またはそれを超える投薬単位の形態をとり、ここで、例えば、錠剤は単一の投薬単位であってよく、エアロゾル形態の本発明の化合物の容器は、複数の投薬単位を保持してよい。そのような投薬形態を調製する実際の方法は公知であり、または当業者に明らかである；例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２０版（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０００）参照。投与されるべき組成物は、いずれにせよ、本発明の教示に従って、目的の疾患または状態の処置のために、治療上有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を含有するであろう。
【０１２１】
本発明の医薬組成物は、固体または液体の形態であってよい。１つの態様において、組成物が、例えば、錠剤または粉末形態であるように、担体は粒状である。担体は液体であってよく、組成物は、例えば、経口シロップ、注射可能な液体またはエアロゾル剤であり、これは、例えば、吸入投与で有用である。
【０１２２】
経口投与が意図される場合、医薬組成物は、好ましくは、固体または液体形態のいずれかであり、ここに、半固体、半液体、懸濁液およびゲル形態が、固体または液体のいずれかとして、本明細書中で考えられる形態内に含まれる。
【０１２３】
経口投与のための固体組成物の場合、医薬組成物は、粉末剤、顆粒剤、圧縮錠剤、丸剤、カプセル剤、チューインガム剤、ウエハー剤などの形態に製剤化してよい。そのような固体組成物は、典型的には、１またはそれを超える不活性な希釈剤または食用担体を含有するであろう。加えて、以下の１またはそれを超えるものを存在させてよい：カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、結晶セルロース、トラガカントガムまたはゼラチ
ンなどの結合剤；澱粉、ラクトースまたはデキストリンなどの賦形剤、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、プリモゲル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ）、トウモロコシ澱粉などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムまたはステロテックス（Ｓｔｅｒｏｔｅｘ）などの滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ素などの滑剤；スクロースまたはサッカリンのような甘味剤；ペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジ香味剤などの香味剤；および着色剤。
【０１２４】
医薬組成物がカプセル剤、例えば、ゼラチンカプセル剤の形態である場合、それは、前記タイプの物質に加えて、ポリエチレングリコールまたは油などの液体担体を含有してよい。
【０１２５】
医薬組成物は液体、例えば、エリキシル、シロップ、溶液、エマルジョン、懸濁液の形態であってよい。液体は、２つの例として、経口投与のため、または注射による送達のためであり得る。経口投与が意図される場合、好ましい組成物は、本発明の化合物に加えて、１またはそれを超える甘味剤、保存剤、色素／着色剤および香味増強剤を含有する。注射によって投与されることが意図される組成物においては、１またはそれを超える界面活性剤、保存剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、緩衝液、安定化剤および等張剤が含まれてよい。
【０１２６】
本発明の液体医薬組成物は、それらが溶液、懸濁液または他の同様な形態であるか否かを問わず、１またはそれを超える以下の補助剤を含んでよい：注射用水、食塩水、好ましくは生理食塩水、リンゲル液、等張塩化ナトリウムなどの滅菌希釈剤、溶媒または懸濁化媒体として働き得る合成モノグリセライドまたはジグリセライド、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の溶媒などの不揮発性油；ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌剤；アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウムなどの抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸などのキレート化剤；酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩などの緩衝液、および塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの等張性調整作用因子。非経口製剤は、ガラスまたはプラスチックで作られた、アンプル、使い捨てシリンジまたは多用量バイアルに封入することができる。生理食塩水は好ましい補助剤である。注射可能な医薬組成物は、好ましくは、滅菌されている。
【０１２７】
非経口または経口のいずれかの投与が意図された本発明の液体医薬組成物は、適切な投薬量が得られるような量の本発明の化合物を含有すべきである。
【０１２８】
本発明の医薬組成物は、局所投与が意図されていてよく、その場合、担体は、適切には、溶液、エマルジョン、軟膏またはゲル基剤を含んでよい。基剤は、例えば、１またはそれを超える以下のものを含んでよい：ペテロラタム、ラノリン、ポリエチレングリコール、蜜蝋、鉱油、水およびアルコールなどの希釈剤、ならびに乳化剤および安定化剤。増粘剤は、局所投与用の医薬組成物に存在してよい。経皮投与が意図される場合、組成物は、経皮パッチまたはイオントフォレーシスデバイスを含んでよい。
【０１２９】
本発明の医薬組成物は、直腸で融解し薬物を放出するであろう、例えば、坐薬の形態にて、直腸投与が意図されてよい。直腸投与のための組成物は、適切な非刺激性賦形剤として油性基剤を含有してよい。そのような基剤には、限定されるものではないが、ラノリン、カカオバターおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１３０】
本発明の医薬組成物は、固体または液体投薬単位の物理的形態を変更する種々の物質を含んでよい。例えば、組成物は、活性成分の周りにコーティングシェルを形成する物質を含んでよい。コーティングシェルを形成する物質は、典型的には、不活性であって、例えば、糖、シェラック、および他の腸溶コーティング剤から選択することができる。あるいは、活性成分はゼラチンカプセルに包まれてよい。
【０１３１】
固体または液体形態である本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に結合し、それにより化合物の送達を助ける薬剤を含んでよい。この能力において作用し得る適切な薬剤には、モノクローナルまたはポリクローナル抗体、タンパク質またはリポソームが挙げられる。
【０１３２】
本発明の医薬組成物は、エアロゾル剤として投与することができる投薬単位からなり得る。用語エアロゾルは、コロイド性質の系から、圧縮されたパッケージからなる系までの範囲の種々の系を示すのに用いられる。送達は、液化または圧縮ガスによって、または活性成分を分注する適切なポンプ系によるものであってよい。本発明の化合物のエアロゾル剤は、活性成分を送達するために、単一相、二相、三相系にて送達されてよい。エアロゾル剤の送達には、一緒になって、キットも形成し得る、必要な容器、活性化剤、バルブ、サブ容器などが挙げられる。当業者であれば、過度の実験無くして、好ましいエアロゾル剤を決定することができる。
【０１３３】
本発明の医薬組成物は、製薬業界で周知の方法によって調製することができる。例えば、注射によって投与されることが意図された医薬組成物は、本発明の化合物を滅菌蒸留水と組み合わせて、溶液を形成することによって調製することができる。界面活性剤を加えて、均質の溶液または懸濁液の形成を容易とすることができる。界面活性剤は、水性送達系において化合物の溶解または均質な懸濁を容易とするように、本発明の化合物と非共有結合相互作用する化合物である。
【０１３４】
本発明の化合物、またはそれらの薬学的に許容され得る塩は、使用される特定の化合物の活性；化合物の代謝安定性および作用の長さ；患者の年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事；投与様式および時間；排出の速度；薬物の組合せ；特別な障害または状態の重篤度；および治療を受ける対象を含めた種々の要因に依存して変化するであろう、治療上有効量にて投与される。
【０１３５】
本発明の化合物、またはその薬学的に許容され得る誘導体はまた、１またはそれを超える他の治療剤の投与と同時に、それに先立ち、またはその後に、投与してもよい。そのような組合せ療法は、本発明の化合物および１またはそれを超える追加の活性剤を含有する単一の医薬投与製剤（ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）の投与、ならびに本発明の化合物および各活性剤（それ自身の別々の医薬投与製剤）の投与を含む。例えば、本発明の化合物および他の活性剤は、錠剤もしくはカプセル剤、または別々の経口投与製剤にて投与される各薬剤などの単一の経口投薬組成物にて一緒に患者に投与することができる。別々の投与製剤が用いられる場合、本発明の化合物および１またはそれを超える追加の活性剤を、実質的に同時に、すなわち、共に、または別々の交互の時間に、すなわち、順次に投与することができ；組合せ療法は、全てのこれらのレジメンを含むと理解される。
【０１３６】
本発明の方法で用いられる任意の化合物について、治療上有効量もしくは用量は、最初に、細胞培養アッセイから見積もることができる。次いで、投薬を動物モデルでの使用のために製剤化して、細胞培養で決定される通りのＩＣ５０を含む循環濃度範囲を達成することができる（すなわち、プロテインキナーゼ活性の最大半減阻害を達成する試験化合物の濃度）。次いで、そのような情報を用いて、ヒトにおける有用な用量をより正確に決定することができる。
【０１３７】
本明細書中に記載された化合物の毒性および治療効能は、細胞培養または実験動物における標準医薬手法によって、例えば、主題の化合物についてのＩＣ５０およびＬＤ５０（その両方は、本明細書中において他の箇所で議論する）を決定することによって決定することができる。これらの細胞培養アッセイおよび動物研究から得られたデータを、ヒトで用いるための投薬量の範囲を製剤化するのに用いることができる。投薬量は、使用される投薬形態および利用される投与の経路に依存して変化し得る。正確な製剤化、投与の経路および投薬量は患者の状態に鑑みて個々の医師が選択することができる（例えば、ＧＯＯＤＭＡＮ  ＆  ＧＩＬＭＡＮ’Ｓ  ＴＨＥ  ＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＩＣＡＬ  ＢＡＳＩＳ  ＯＦ  ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ、第３章、第９版、Ｈａｒｄｍａｎ，Ｊ．およびＬｉｍｂａｒｄ，Ｌ．編、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｃｉｔｙ、１９９６、ｐ．４６参照）。
【０１３８】
投薬量および間隔は、個々に調整して、キナーゼ調節効果を維持するのに十分な活性種の血漿中レベルを提供することができる。これらの血漿中レベルは、最小有効濃度（ＭＥＣ）という。ＭＥＣは、各化合物について変化するであろうが、インビトロデータから見積もることができ、例えば、キナーゼの５０〜９０％阻害を達成するのに必要な濃度は、本明細書中に記載されたアッセイを用いて確認することができる。ＭＥＣを達成するのに必要な投薬量は、個々の特徴および投与の経路に依存するであろう。ＨＰＬＣアッセイまたはバイオアッセイを用いて、血漿中濃度を決定することができる。
【０１３９】
投薬間隔は、ＭＥＣ値を用いて決定することもできる。化合物は、時間の１０〜９０％、好ましくは、３０〜９０％の間、最も好ましくは５０〜９０％の間について、ＭＥＣを超える血漿中レベルを維持するレジメンを用いて投与すべきである。
【０１４０】
現在、本発明の化合物の治療上有効量は、１日当たりおよそ２．５ｍｇ／ｍ２〜１５００ｍｇ／ｍ２の範囲とすることができる。追加の実例量は、０．２〜１０００ｍｇ／ｑｉｄ、２〜５００ｍｇ／ｑｉｄ、および２０〜２５０ｍｇ／ｑｉｄの範囲である。
【０１４１】
局所投与または選択的摂取の場合には、薬物の有効な局所濃度は血漿中濃度に関係しない可能性があり、当該分野で公知な他の手法を使用して、正しい投薬量および間隔を決定することができる。
【０１４２】
投与される組成物の量は、勿論、処置される対象、苦痛の重篤度、投与様式、処方医師の判断などに依存するであろう。
【０１４３】
組成物は、所望であれば、活性成分を含有する１またはそれを超える単位投薬形態を含有することができる、ＦＤＡ承認キットなどのパックまたはディスペンサーデバイス中に存在させることができる。バックは、例えば、ブリスターパックなどの金属またはプラスチックホイルを含むことができる。パックまたはディスペンサーデバイスには、投与のための指示書を付属させることができる。パックまたはディスペンサーには、医薬の製造、使用または販売を規制する政府当局によって規定された形態の容器に関連する通知（該通知が組成物の形態、またはヒトもしくは動物投与の形態の当局による承認を反映するものである）を付属させることもできる。そのような通知は、例えば、処方薬物についての米国食品医薬品局による表示承認のもの、または承認された製品添付文書（ｐｒｏｄｕｃｔ  ｉｎｓｅｒｔ）のものであってよい。混和性医薬担体中で製剤化された本発明の化合物を含む組成物を調製し、適切な容器に入れ、示された状態の処置について表示することもできる。ラベルに示された適当な状態は、腫瘍の処置、血管形成の阻害、線維症、糖尿病などの処置を含み得る。
【０１４４】
ＩＶ．処置方法
種々の他の実施形態において、本発明は、ＡＬＫ２キナーゼもしくはＪＡＫ２キナーゼ、またはその組合せの阻害を必要とする哺乳動物における、ＡＬＫ２キナーゼもしくはＪＡＫ２キナーゼ、またはその組合せを阻害する方法であって、該方法は、有効量の任意の上記の化合物（すなわち、構造（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物）、または該化合物を含む請求項の医薬組成物を哺乳動物に投与する方法に向けられる。
【０１４５】
ある実施形態において、該方法は、ＡＬＫ２キナーゼを阻害するためである。他の実施形態において、該方法はＪＡＫ２キナーゼを阻害するためである。
【０１４６】
さらにより多くの実施形態において、阻害は癌の処置のためである。より多くの実施形態において、阻害は、慢性疾患の貧血、慢性炎症の貧血、癌または進行性骨化性線維異形成症の貧血の処置のためである。
【０１４７】
別の実施形態において、本開示は、癌の処置を必要とする哺乳動物における癌を処置する方法であって、該方法は、有効量の任意の上記の化合物（すなわち、構造（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物）、または該化合物を含む請求項の医薬組成物を哺乳動物に投与する方法に向けられる。
【０１４８】
上記の方法のある実施形態において、癌は骨髄増殖障害、リンパ腫または固形腫瘍である。例えば、いくつかの実施形態において、骨髄増殖障害は骨髄線維症、真性赤血球増加症または本態性血小板増加症である。
【０１４９】
他の実施形態において、固形腫瘍は乳房腫瘍、前立腺腫瘍または膵臓腫瘍である。
【０１５０】
さらにより多くの実施形態において、癌は前立腺癌、卵巣癌または頭頚部癌である。
【０１５１】
本発明は、以下に記載する構造（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の投与による種々の他の癌の処置も提供する。
【０１５２】
有利には、本化合物は、癌の兆候を処置し、軽減する方法において用途が見出される。従って、いくつかの実施形態において、支持療法を必要とする癌患者（すなわち、癌を有すると診断されたヒト対象などの対象）に対して支持療法を提供する方法であって、該方法は、有効量の任意の上記の化合物（すなわち、構造（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物）、または該化合物を含む請求項の医薬組成物を患者に投与することを含む方法。例えば、いくつかの実施形態において、該方法は癌に関連する貧血および疲労を処置するためである。
【０１５３】
先に述べたように、本発明の化合物および組成物は、ＡＬＫ２および／またはＪＡＫ２プロテインキナーゼによって媒介される広い範囲の疾患および状態において用途が見出されるであろう。そのような疾患には、例として、限定されるものではないが、癌、例えば血液学的癌（例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）および慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ））、肺癌、ＮＳＣＬＣ（非小細胞肺癌）、燕麦細胞癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、隆起性皮膚線維肉腫、頭頸部癌、皮膚または眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、結直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、婦人科腫瘍（例えば、子宮肉腫、卵管癌腫、子宮内膜の癌腫、子宮頸部の癌腫、膣の癌腫または外陰の癌腫）、ホジキン病、肝細胞癌、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌（例えば、甲状腺、膵臓、副甲状腺または副腎の癌）、柔軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、精巣癌、前立腺癌（特に、ホルモン抵抗性）、慢性または急性白血病、幼年時代の固形腫瘍、過好酸球増加症、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓または尿管の癌（例えば、腎臓細胞癌腫、腎盂の癌腫）、小児科悪性疾患、中枢神経系の新生物（例えば、一次ＣＮＳリンパ腫、脊椎軸腫瘍、髄芽細胞腫、脳幹膠腫または下垂体腺癌）、バレット食道（前悪性症候群）、新生物皮膚疾患、乾癬、菌状息肉腫、および良性前立腺肥大など、糖尿病関連疾患、例えば糖尿病性網膜障害、網膜虚血症、および網膜血管新生など、肝硬変、血管形成、心血管系疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、免疫学的疾患、例えば自己免疫疾患、および腎臓疾患を含むことができる。
【０１５４】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物および組成物は、血液学的悪性疾患などの癌を処置する方法で用いることができる。例えば、いくつかの実施形態において、本発明の化合物および組成物は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を処置する方法で用いることができる。他の方法は、膀胱癌の処置、または前立腺癌の処置を含む。
【０１５５】
本発明の化合物（すなわち、構造（Ｉ）の化合物）を、１またはそれを超える他の化学療法剤と組み合わせて用いることができる。本発明の化合物の投薬量は、任意の薬物間反応について調整することができる。１つの実施形態において、化学療法剤は、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、細胞周期阻害剤、酵素、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（イリノテカン）などのトポイソメラーゼ阻害剤、生体応答調節物  質、抗ホルモン、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＣＯＸ−２阻害剤などの血管新生阻害剤、抗アンドロゲン、白金配位化合物（シスプラチンなど）、ヒドロキシ尿素  などの置換尿素；メチルヒドラジン誘導体、例えば、プロカルバジン；副腎皮質抑制剤、例えば、ミトタン、アミノグルテチミド、副腎皮質ステロイド（例え  ば、プレドニゾン）、プロゲスチン（例えば、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン）、エストロゲン（例えば、ジエチルスチルベストロール）などのホルモン  及びホルモン拮抗薬、タモキシフェンなどの抗エストロゲン剤、アンドロゲン、例えば、プロピオン酸テストステロン、並びにアナストロゾール、  ＡＲＯＭＡＳＩＮ（エキセメスタン）などのアロマターゼ阻害剤からなる群から選択される。
【０１５６】
上記方法を組み合わせて実施することができるアルキル化剤の例としては、限定されるものではないが、単独の、またはｌｅｕｋｏｖｏｒｉｎと更に組み合わせられたフルオロウラシル（５−ＦＵ）；ＵＦＴ、カペシタビン、ゲムシタビン、シタラビンなどの他のピリミジン類似体、スルホン酸アルキル、例えば、（慢性顆粒球性白血病の治療に使用される）ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファン；アジリジン、例えば、ベンゾデパ、カルボコン、メツレデパ及びウレデパ；エチレンイミ  ン及びメチルメラミン、例えば、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド及びトリメチロール  メラミン；およびナイトロジェンマスタード、例えば、（慢性リンパ性白血病、原発性マクログロブリン血症及び非ホジキンリンパ腫の治療に使用される）クロランブシル、（ホジキン病、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、乳癌、卵巣癌、肺癌、ウィルムス腫瘍および横紋筋肉腫の処置に使用される）シクロホスファミド、（原発性血小板血症、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病及び卵巣癌の処置に使用される）エストラムスチン、イホスファミド、ノブエンブリチン（ｎｏｖｅｍｂｒｉｃｈｉｎ）、プレドニムスチンおよびウラシルマスタード、並びに（軟部組織肉腫の処置に使用される）トリアジン、例えばダカルバジンが挙げられる。
【０１５７】
上記方法を組み合わせて実施することができる代謝拮抗物質化学療法剤の例としては、限定されるものではないが、葉酸類似体、例えば、（急性リンパ球性白血病、じゅう毛癌、菌状息肉腫（ｆｕｎｇｉｏｄｅｓ）、乳癌、頭頸部癌及び骨原性肉腫の治療に使用される）メトトレキサート、およびプテロプテリン、ならびに急性顆粒球性、急性リンパ性および慢性顆粒球性白血病  の処置において用途が見出されるメルカプトプリン、チオグアニンなどのプリン類似体が挙げられる。
【０１５８】
上記方法を組み合わせて実施することができる天然物系化学療法剤の例としては、限定されるものではないが、ビンカアルカロイド、例えば、（乳癌及び精巣癌の処置に使用される）ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビンデシン；エピポドフィロトキシン、例えば、両方が精巣癌およびカポシ肉腫の処置で有用であるエトポシドおよびテニポシド；  抗生物質化学療法剤、例えば、（胃癌、頸部癌、結腸癌、乳癌、膀胱癌および膵臓癌の処置に使用される）ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、マイトマイシン、（皮膚癌、食道癌及び尿生殖路癌の処置に使用される）ダクチノマイシン、テモゾロマイド、プリカマイシン、ブレオマイシン、ならびにＬ−アスパラギナーゼなどの酵素化学療法剤が挙げられる。
【０１５９】
有用なＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の例としては、Ｖｉｏｘｘ、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（セレコキシブ）、バルデコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブおよびＣｏｘ１８９が挙げられる。
【０１６０】
有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、（１９９６年１０月２４日に公開された）ＷＯ  ９６／３３１７２、（１９９６年３月７日に公開された）ＷＯ  ９６／２７５８３、（１９９７年７月８日に出願された）欧州特許出願第９７３０４９７１．１号、（１９９９年１０月２９日に出願された）欧州特許出願第９９３０８６１７．２号、（１９９８年２月２６日に公開された）ＷＯ  ９８／０７６９７、（１９９８年６月２９日に公開された）ＷＯ  ９８／０３５１６、（１９９８年８月１３日に公開された）ＷＯ  ９８／３４９１８、（１９９８年８月１３日に公開された）ＷＯ  ９８／３４９１５、（１９９８年８月６日に公開された）ＷＯ  ９８／３３７６８、（１９９８年７月１６日に公開された）ＷＯ  ９８／３０５６６、（１９９４年７月１３日に公開された）欧州特許第６０６，０４６号、（１９９９年７月２８日に公開された）欧州特許第９３１，７８８号、（１９９０年３月３１日に公開された）ＷＯ  ９０／０５７１９、（１９９９年１０月２１日に公開された）ＷＯ  ９９／５２９１０、（１９９９年１０月２１日に公開された）ＷＯ  ９９／５２８８９、（１９９９年６月１７日に公開された）ＷＯ  ９９／２９６６７、（１９９８年７月２１日に出願された）ＰＣＴ国際出願第ＰＣＴ／ＩＢ９８／０１１１３号、（１９９９年３月２５日に出願された）欧州特許出願第９９３０２２３２．１号、（１９９９年６月３日に出願された）英国特許出願第９９１２９６１．１号、（１９９９年６月２６日に発行された）米国特許第５，８６３，９４９号、（１９９９年１月１９日に発行された）米国特許第５，８６１，５１０号、および（１９９７年６月２５日に公開された）欧州特許第７８０，３８６号に記載されており、それらの全てを参照によりその全体を本明細書に援用する。好ましいＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９阻害剤は、ＭＭＰ−１を阻害する活性をほとんどまたは全く有しないものである。より好ましいのは、他のマトリックスメタプロテイナーゼ（すなわち、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０，ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２、およびＭＭＰ−１３）に対してＭＭＰ−２および／またはＭＭＰ−９を選択的に阻害するものである。
【０１６１】
本発明で有用なＭＭＰ阻害剤のいくつかの具体的な例はＡＧ−３３４０、ＲＯ  ３２−３５５５、ＲＳ  １３−０８３０、および：３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−シクロペンチル）−アミノ］−プロピオン酸；３−エキソ−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；（２Ｒ，３Ｒ）１−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；４−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド；３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−シクロブチル）−アミノ］−プロピオン酸；４−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド；（Ｒ）３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；（２Ｒ，３Ｒ）１−［４−（４−フルオロ−２−メチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；３−［［（４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−１−メチル−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（４−ヒドロキシカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ］−プロピオン酸；３−エキソ−３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；３−エンド−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；および（Ｒ）３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；ならびにこれらの化合物の薬学的に許容され得る塩および溶媒和物から選択される化合物である。
【０１６２】
他の抗血管形成剤、他のＣＯＸ−ＩＩ阻害剤および他のＭＭＰ阻害剤を本発明で用いることもできる。
【０１６３】
本発明の化合物は、ＥＧＦＲ抗体、ＥＧＦ抗体、ＥＧＦＲ阻害剤である分子などのＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）応答を阻害することができる薬剤；ＶＥＧＦ（血管内皮成長因子）阻害剤；ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．，Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ）などのｅｒｂＢ２受容体に結合する有機分子、抗体などのｅｒｂＢ２受容体阻害剤など、他のシグナル伝達阻害剤と一緒に使用することもできる。ＥＧＦＲ阻害剤は、例えば、（１９９５年７月２７日に公開された）ＷＯ  ９５／１９９７０、（１９９８年４月９日に公開された）ＷＯ  ９８／１４４５１、（１９９８年１月２２日に公開された）ＷＯ  ９８／０２４３４、および（１９９８年５月５日に発行された）米国特許第５，７４７，４９８号に記載されており、そのような物質を、本明細書中に記載の通り本発明で用いることができる。
【０１６４】
ＥＧＦＲ阻害剤には、限定されるものではないが、モノクローナル抗体Ｃ２２５および抗ＥＧＦＲ  ２２Ｍａｂ（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ）、化合物ＺＤ−１８３９（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＢＩＢＸ−１３８２（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＭＤＸ−４４７（Ｍｅｄａｒｅｘ  Ｉｎｃ．，Ａｎｎａｎｄａｌｅ，ＮＪ）およびＯＬＸ−１０３（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ，ＮＪ）、およびＥＧＦ融合毒素（Ｓｅｒａｇｅｎ  Ｉｎｃ．，Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ，ＭＡ）が挙げられる。
【０１６５】
これらおよび他のＥＧＦＲ阻害剤を本発明で用いることができる。ＶＥＧＦ阻害剤、例えば、ＳＵ−５４１６およびＳＵ−６６６８（Ｓｕｇｅｎ  Ｉｎｃ．，Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ）を、本発明の化合物と組み合わせることもできる。ＶＥＧＦ阻害剤は、例えば、（２００１年８月２３日に公開された）ＷＯ  ０１／６０８１４  Ａ３、（１９９９年５月２０日に公開された）ＷＯ  ９９／２４４４０、（１９９９年５月３日に出願された）ＰＣＴ国際出願ＰＣＴ／ＩＢ９９／００７９７、（１９９５年８月１７日に公開された）ＷＯ  ９５／２１６１３、（１９９９年１２月２日に公開された）ＷＯ  ９９／６１４２２、（１９９８年１１月１０日に発行された）米国特許第５，８３４，５０４号、ＷＯ  ０１／６０８１４、（１９９８年１１月１２日に公開された）ＷＯ  ９８／５０３５６、（１９９９年３月１６日に発行された）米国特許第５，８８３，１１３号、（１９９９年３月２３日に発行された）米国特許第５，８８６，０２０号、（１９９８年８月１１日に発行された）米国特許第５，７９２，７８３号、（１９９９年３月４日に公開された）ＷＯ  ９９／１０３４９、（１９９７年９月１２日に公開された）ＷＯ  ９７／３２８５６、（１９９７年６月２６日に公開された）ＷＯ  ９７／２２５９６、（１９９８年１２月３日に公開された）ＷＯ  ９８／５４０９３、（１９９８年１月２２日に公開された）ＷＯ  ９８／０２４３８、（１９９９年４月８日に公開された）ＷＯ  ９９／１６７５５、および（１９９８年１月２２日に公開された）ＷＯ  ９８／０２４３７に記載されており、それらの全てを参照によりその全体を本明細書に援用する。本発明で有用ないくつかの具体的なＶＥＧＦ阻害剤のいくつかの例は、ＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ  Ｉｎｃ．，Ｋｉｒｋｌａｎｄ，ＷＡ）；Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．の抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体；およびアンギオザイム、Ｒｉｂｏｚｙｍｅからの合成リボザイム（Ｂｏｕｌｄｅｒ，ＣＯ）およびカイロン（Ｃｈｉｒｏｎ）（Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ，ＣＡ）である。これらおよび他のＶＥＧＦ阻害剤は、本明細書中に記載されているように、本発明で用いることができる。ＧＷ−２８２９７４（Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ｐｌｃ）、およびモノクローナル抗体ＡＲ−２０９（Ａｒｏｎｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．，Ｔｈｅ  Ｗｏｏｄｌａｎｄｓ，ＴＸ）および２Ｂ−１（Ｃｈｉｒｏｎ）などのｐＥｒｂＢ２受容体阻害剤、例えば、全てを参照によりその全体を本明細書に援用する、（１９９８年１月２２日に公開された）ＷＯ  ９８／０２４３４、（１９９９年７月１５日に公開された）ＷＯ  ９９／３５１４６、（１９９９年７月１５日に公開された）ＷＯ  ９９／３５１３２、（１９９８年１月２２日に公開された）ＷＯ  ９８／０２４３７、（１９９７年４月１７日に公開された）ＷＯ  ９７／１３７６０、（１９９５年７月２７日に公開された）ＷＯ  ９５／１９９７０、（１９９６年１２月２４日に発行された）米国特許第５，５８７，４５８号、および（１９９９年３月２日に発行された）米国特許第５，８７７，３０５号に示されたものを、さらに、本発明の化合物と組み合わせることができる。本発明で��用なｅｒｂＢ２受容体阻害剤は、参照によりその全体を本明細書に援用する、（２００１年９月４日に発行された）米国特許第６，２８４，７６４号にも記載されている。前記したＰＣＴ出願、米国特許、および米国仮出願に記載されたｅｒｂＢ２受容体阻害剤化合物および物質、ならびにｅｒｂＢ２受容体を阻害する他の化合物および物質を、本発明に従って、本発明の化合物と共に用いることができる。
【０１６６】
本発明の化合物は、ＣＴＬＡ４（細胞傷害性リンパ球抗原４）抗体などの抗腫瘍免疫応答を増強可能な薬剤、およびＣＴＬＡ４をブロック可能な他の薬剤、ならびに他のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、例えば、米国特許第６，２５８，８２４号Ｂ１の「背景」の項で引用された参考文献に記載されているファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤などの抗増殖薬を含めて、ただしこれらだけに限定されない、癌の処置に有用である他の薬剤と一緒に使用することもできる。
【０１６７】
前記した方法は、放射線療法と組み合わせて行うこともでき、ここに、放射線療法と組み合わせる本発明の化合物の量は、前記疾患を処置するのに有効なものである。
【０１６８】
放射線療法を施す技術は当分野で公知であり、これらの技術を、本明細書に記載の併用療法に使用することができる。この併用療法における本発明の化合物の投与は、本明細書に記載のとおりに決定することができる。
【０１６９】
以下の実施例は、説明を目的とするために提供するものであり、限定する目的ではない。
【実施例】
【０１７０】
実施例１
化合物の合成
２−（４−（４−アミノ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノール（アニリンＡ）の調製
【化１５】
2020125354.tif 000023
【０１７１】
スキーム１化合物１（５．０ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）およびスキーム１化合物２（７０ｍＬ、６２８．０ｍｍｏｌ）の混合物をシールされた管中にて１２時間で１００℃まで加熱した。ＴＬＣが、出発物質が完全に消費されたことを示した後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、スキーム１化合物３（３．０ｇ、６２％収率）が黄色固体として得られ、これをさらに精製することなく用いた。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．０９  −  ７．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．９，  ３．９  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．７３  −  ２．５２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  ［ＥＳＩ，  ＭＨ＋］  ＝  ２４０．１５．
【０１７２】
Ｐｄ／Ｃ（１０％、２００ｍｇ）をエタノール（１０ｍＬ）中のスキーム１化合物３（１．０ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）に加え、得られた混合物をＨ２雰囲気（バルーン圧）下で１２時間撹拌した。ＴＬＣが、出発物質が完全に消費されたことを示した後、反応混合物をセライトのパッドを通過させ、固体をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、アニリンＡ（６００ｍｇ、６９％収率）を茶色半固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ６．７５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．０，  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５０  −  ６．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．９７  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．８１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．４１  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．１９  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  ［ＥＳＩ，  ＭＨ＋］  ＝  ２１０．１３．
【０１７３】
３−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（アニリンＢ）の調製
【化１６】
2020125354.tif 000024
【０１７４】
乾燥したＤＭＳＯ（５ｍＬ）中のスキーム２化合物１（２．００ｇ、１１．６８ｍｍｏｌ）およびスキーム２化合物２（１．１７ｇ、１１．６８ｍｍｏｌ）の混合物を１２時間で１２０℃まで加熱した。ＴＬＣが、出発物質が完全に消費されたことを示した後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、スキーム２化合物３（２．００ｇ、６９％収率）が茶色固体として得られ、これをさらに精製することなく用いた。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．８７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．６１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．３７  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  ［ＥＳＩ，  ＭＨ＋］  ＝  ２５２．１３．
【０１７５】
ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ、１／１）中の粗製スキーム２化合物３（１．００ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）、Ｆｅ（０．８９ｇ、１５．９３ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（２．７０ｇ、３９．８０ｍｍｏｌ）の混合物を４時間で８０℃まで加熱した。ＴＬＣが、出発物質が完全に消費されたことを示した後、反応混合物をセライトのパッドに通し、固体をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させて、残渣が得られ、これを（８０／２０まで徐々に増加させるＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９９／１で溶出させる）中性アルミナ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、アニリンＢ（０．７０ｇ、７９％収率）を茶色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ６．６０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．７８  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．４６  −  ２．３３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  ［ＥＳＩ，  ＭＨ＋］  ＝  ２２２．１６．
【０１７６】
２−（４−（４−アミノ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノール（アニリンＣ）の調製
【化１７】
2020125354.tif 000025
【０１７７】
第一の工程における２−（ピペラジン−１−イル）エタノールを用い、アニリンＢと同様にして、表題の化合物を合成した。アニリンＣは、茶色固体として得た（５．０ｇ、２工程にわたって３４％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ６．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８４  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．５４  （ｓ，  ６Ｈ）．  ＭＳ  ［ＥＳＩ，  ＭＨ＋］  ＝  ２５２．１７．
【０１７８】
２−（４−（４−アミノ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノール（アニリンＤ）の調製
【化１８】
2020125354.tif 000026
【０１７９】
第一の工程における２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼンおよび２−（ピペラジン−１−イル）エタノールを用い、アニリンＢと同様にして、表題の化合物を合成した。アニリンＤが茶色固体として得られた（１．５ｇ、２工程にわたって５１％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ６．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ５．１８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４６．２  Ｈｚ，  １０Ｈ）．  ＭＳ  ［ＥＳＩ，  ＭＨ＋］  ＝  ２５６．１２．
【０１８０】
２−（３−（（５−クロロ−２−（（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトニトリル（化合物１）の調製
【化１９】
2020125354.tif 000027
【０１８１】
スキーム３に示される手法に従い、表題の化合物を合成した。
【化２０】
2020125354.tif 000028
【０１８２】
ｉＰｒＯＨ（４ｍＬ）中のスキーム３化合物１（１００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびスキーム３化合物２（７６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の混合物にＥｔ３Ｎ（０．１６ｍＬ）を加え、得られた混合物を１２時間で９０℃まで加熱した。ＴＬＣが、出発物質が完全に消費されたことを示した後、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、スキーム３化合物３（９１ｍｇ、５９％収率）を得た。
【０１８３】
ｉＰｒＯＨ（５ｍＬ）中のスキーム３化合物３（５０ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）およびアニリンＡ（４９ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）の混合物にＥｔ３Ｎ（０．５ｍＬ）を加え、得られた混合物をシールされた管中にて１２時間で９０℃まで加熱した。ＴＬＣが、出発物質が完全に消費されたことを示した後、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物１（６３ｍｇ、７７％収率）を得た。ＭＳ  ［ＥＳＩ，  （Ｍ−ＣＨ３＋Ｈ）＋］  ＝  ４３８．１６．
【０１８４】
２−（３−（（２−（（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトニトリル（化合物２）の調製
【化２１】
2020125354.tif 000029
【０１８５】
第一のカップリング工程において、２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジンを用い、化合物１と同様に、表題の化合物を合成した。化合物２は白色固体として得られた（１８ｍｇ、２工程にわたって５％収率）。ＭＳ  ［ＥＳＩ，  （Ｍ−ＣＨ３＋Ｈ）＋］  ＝  ４１８．２９．
【０１８６】
４−（（３−（シアノメチル）フェニル）アミノ）−２−（（３−フルオロ−４−（４−メチルピリミジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物３）の調製
【化２２】
2020125354.tif 000030
【０１８７】
最初のカップリング工程において、２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボニトリルを用い、この工程のための温度を室温まで低下させ、化合物１と同様に、表題の化合物を合成した。化合物３は白色固体として得られた（４７ｍｇ、２工程にわたって３９％収率）。ＭＳ  ［ＥＳＩ，  （Ｍ−ＣＨ３＋Ｈ）＋］  ＝  ４２９．２１．
【０１８８】
１−（３−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）シクロプロパンカルボニトリル（化合物４）の調製
【化２３】
2020125354.tif 000031
【０１８９】
表題の化合物は、スキーム４に示される手法に従って合成した。１−（３−アミノフェニル）シクロプロパンカルボニトリル（スキーム４化合物１）の調製は、スキーム５において以下に記載される。
【化２４】
2020125354.tif 000032
【化２５】
2020125354.tif 000033
【０１９０】
ｎＢｕＯＨ（５ｍＬ）中のスキーム４化合物１（４００ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、スキーム４化合物２（４５０ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（５３６ｍｇ、５．０６ｍｍｏｌ）の混合物をシールされた管中にて１６時間で１００℃まで加熱した。ＴＬＣが、出発物質が完全に消費されたことを示した後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、残渣が得られ、これをＥｔ２Ｏおよびｎ−ペンタンの組合せ（２０ｍＬ、１／４）で粉砕して、スキーム４化合物３（３００ｍｇ、４４％収率）を灰色がかった白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７８  −  ７．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４９  −  ７．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１４  −  ６．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７７  （ｍ，  １Ｈ），  １．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ３．９  Ｈｚ，  ２Ｈ）．  ＭＳ  ［ＥＳＩ，  ＭＨ＋］  ＝  ２７１．０５．
【０１９１】
スキーム４化合物３（１５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびアニリンＢ（２００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させた。この混合物に、窒素雰囲気下で、ｔ−ＢｕＯＮａ（１６０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、Ｘ−ホス（６４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（５０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、５モル％）を加えた。反応混合物を８０℃にて１４時間撹拌した。ＴＬＣが、出発物質が完全に消費されたことを示した後、混合物を水（１０ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、次いで、濾過し、濃縮して、残渣が得られ、これを分取用ＨＰＬＣによって精製して、化合物４（７０ｍｇ、２８％収率）を灰色がかった白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４０  −  ７．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９４  −  ６．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０７  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．６３  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  ２Ｈ）．  ＭＳ  ［ＥＳＩ，  ＭＨ＋］  ＝  ４５６．２０．
【０１９２】
１−（３−アミノフェニル）シクロプロパンカルボニトリル（スキーム４化合物１）を、スキーム５に示されたように合成した。
【化２６】
2020125354.tif 000034
【化２７】
2020125354.tif 000035
【０１９３】
Ｅｔ２Ｏ（５００ｍＬ）中のスキーム５化合物１（５５．０ｇ、３５９．４ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に、ＰＢｒ３（３８．９ｇ、２７０．７ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣが、出発物質が完全に消費されたことを示した後、混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、スキーム５化合物２（５５．０ｇ、７１％収率）を灰色がかった固体として得られ、これをさらに精製することなく用いた。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．２７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５４  （ｓ，  ２Ｈ）．  ＭＳ  ［ＥＳＩ，  ＭＨ＋］  ＝  ２１５．９６．
【０１９４】
ＭｅＯＨ／水（２５０ｍＬ、４／１）中のスキーム５化合物２（５５．０ｇ、２５４．６ｍｍｏｌ）の溶液にＫＣＮ（２１．５ｇ、３３１．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。ＴＬＣが、出発物質が完全に消費されたことを示した後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、残渣が得られ、これを（４０／６０まで徐々に増加させる石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  １００／０で溶出する）シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、スキーム５化合物３（３８．０ｇ、９１％収率）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．３１  −  ８．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７８  −  ７．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６８  −  ７．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９１  （ｓ，  ２Ｈ）．  ＭＳ  ［ＥＳＩ，  ＭＨ＋］  ＝  １６３．０５．
【０１９５】
ＤＭＳＯ／Ｅｔ２Ｏ（６０ｍＬ、１／２）中のスキーム５化合物３（２０．００ｇ、１２３．０ｍｍｏｌ）および１，２−ジブロモエタン（２３．０８ｇ、１２３．０ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中のＮａＨ（５．４１ｇ、２７１．４ｍｍｏｌ）の溶液に滴下し、得られた混合物を室温にて１時間撹拌した。ＴＬＣが、出発物質が完全に消費されたことを示した後、反応混合物をｉＰｒＯＨ（２０ｍＬ）、続いて、水（２０ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、残渣が得られ、これを（８０／２０まで徐々に増加させる石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  １００／０で溶出する）シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、スキーム５化合物４（１３．０ｇ、５６％収率）を灰色がかった白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．２２  −  ８．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５４  −  １．５０  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＭＳ  ［ＥＳＩ，  ＭＨ＋］  ＝  １８９．０４．
【０１９６】
ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ、１／１）中のスキーム５化合物４（１０．０ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）、Ｚｎダスト（１３．７ｇ、２１０．５ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（２８．１ｇ、５２６．３ｍｍｏｌ）の混合物を４時間で８０℃まで加熱した。ＴＬＣが、出発物質が完全に消費されたのを示した後、反応混合物をセライトのパッドを通し、固形物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を蒸発させて、残渣が得られ、これを（７０／３０まで徐々に増加させる石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  １００／０で溶出する）中性アルミナ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、スキーム５化合物５（６．０ｇ、７１％収率）を茶色液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ６．９９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３９  −  ６．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２１  （ｓ，  ２Ｈ），  １．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３６  （ｑ，  Ｊ  ＝  ４．７  Ｈｚ，  ２Ｈ）．  ＭＳ  ［ＥＳＩ，  ＭＨ＋］  ＝  １５９．０９．
【０１９７】
１−（３−（２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）シクロプロパンカルボニトリル（化合物５）の調製
【化２８】
2020125354.tif 000036
【０１９８】
最終のカップリング工程において、３，４，５−トリメトキシアニリンを用い、化合物４と同様に、表題の化合物を合成した。
【０１９９】
スキーム４化合物３（１２０ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）および３，４，５−トリメトキシアニリン（１２２ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させた。この混合物に、窒素雰囲気下で、ｔ−ＢｕＯＮａ（１２６ｍｇ、１．３２０ｍｍｏｌ）、Ｘ−ホス（５０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（４０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、１０モル％）を加えた。反応混合物を８０℃にて１４時間撹拌した。ＴＬＣが、出発物質が完全に消費されたことを示した後、混合物を水（１０ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、次いで、濾過し、濃縮して、残渣が得られ、これを分取用ＨＰＬＣによって精製して、化合物５（１２０ｍｇ、６６％収率）を灰色がかった白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４４  −  ７．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０３  −  ６．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８５  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  ９Ｈ），  １．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  ２Ｈ）．  ＭＳ  ［ＥＳＩ，  ＭＨ＋］  ＝  ４１８．１５．
【０２００】
１−（３−（２−（４−（４−（２−ヒドロキシルエチル）ピペラジン−１−イル）−３−メトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）シクロプロパンカルボニトリル（化合物６）の調製
【化２９】
2020125354.tif 000037
【０２０１】
スキーム６に示される手法に従い、表題の化合物を合成した。
【化３０】
2020125354.tif 000038
【０２０２】
２−ペンタノール（４０ｍＬ）中のスキーム６化合物１（２．０ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）、アニリンＣ（２．２ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）およびｐＴｓＯＨ（１．２ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）の混合物を４時間で９０℃まで加熱した。ＴＬＣが、出発物質が完全に消費されたことを示した後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液（ｐＨ８）で中和し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、残渣が得られ、これを、（９０／１０まで徐々に増加させるＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １００／０で溶出する）中性アルミナ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物６（１．３ｇ、３６％収率）を灰色がかった白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２  −  ７．１９  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ３．６５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５３  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．９１  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．４６  （ｓ，  ４Ｈ），  １．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．７  Ｈｚ，  ２Ｈ）．  ＭＳ  ［ＥＳＩ，  ＭＨ＋］  ＝  ４８６．２５．
【０２０３】
１−（３−（（２−（（３−クロロ−４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）シクロプロパンカルボニトリル（化合物７）の調製
【化３１】
2020125354.tif 000039
【０２０４】
スキーム７に示される手法に従い、表題の化合物を合成した。
【化３２】
2020125354.tif 000040
【０２０５】
ｉＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中のスキーム７化合物１（５０．０ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）、アニリンＤ（４７．３ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）の混合物を１６時間で９０℃まで加熱した。ＴＬＣが、出発物質が完全に消費されたことを示した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣が得られ、これを分取用ＨＰＬＣによって精製して、化合物７（７．６ｍｇ、２２％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．３１  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｔ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９２  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．４５  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．２８  （ｍ，  ６Ｈ），  １．６７  −  １．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４２  −  １．３８  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＭＳ  ［ＥＳＩ，  ＭＨ＋］  ＝  ４９０．２．
【０２０６】
１−（３−（（２−（（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）シクロプロパンカルボニトリル（化合物８）の調製
【化３３】
2020125354.tif 000041
【０２０７】
スキーム８に示される手法に従い、表題の化合物を合成した。
【化３４】
2020125354.tif 000042
【０２０８】
ｉＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中のスキーム８化合物１（５０．０ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）、スキーム８化合物２（５４．６ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）の混合物を１６時間で９０℃まで加熱した。ＬＣＭＳが、反応が完了したことを示した後、溶媒を減圧下で除去して、粗製スキーム８化合物３（１００ｍｇ）が得られ、これをさらに精製することなく用いた。ＭＳ  ［ＥＳＩ，  ＭＨ＋］  ＝  ５３０．０．
【０２０９】
ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中のスキーム８化合物３（１００．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＡｃ（１０％、５ｍＬ）中のＨＣｌを加え、混合物を室温で３時間撹拌した。ＬＣＭＳが、反応が完了したことを示した後、溶媒を蒸発させ、残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解させ、ＨＣＨＯ（５．７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．０５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、その時点の後、ＮａＢＨ３ＣＮ（１５．７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、混合を室温にて１時間継続した。ＬＣＭＳが、反応が完了したことを示した後、溶媒を蒸発させて、残渣が得られ、これを分取用ＨＰＬＣによって精製して、化合物８（７．９ｍｇ、１８％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ｐｐｍ：  ８．３０  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  −  ７．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｔ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０５  −  ６．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３０  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．８７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６８  −  １．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４３  −  １．３９  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＭＳ  ［ＥＳＩ，  ＭＨ＋］  ＝  ４４４．２．
【０２１０】
１−（３−（２−（３−クロロ−４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−５−メトキシピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）シクロプロパンカルボニトリル（化合物９）の調製
【化３５】
2020125354.tif 000043
【０２１１】
スキーム９に示される手法に従い、表題の化合物を合成した。
【化３６】
2020125354.tif 000044
【０２１２】
ｎＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中のスキーム９化合物１（４００ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、スキーム９化合物２（６７８ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（８０４ｍｇ、７．５９ｍｍｏｌ）の混合物をシールされた管中にて１６時間で１００℃まで加熱した。ＴＬＣが、出発物質が完全に消費されたことを示した後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、残渣が得られ、これを、（６０／４０まで徐々に増加させる石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  １００／０で溶出させる）中性アルミナ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、スキーム９化合物３（１８０ｍｇ、２７％収率）を灰色がかった白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７２  −  ８．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ８．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１５  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．９３  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ６Ｈ）．  ＭＳ  ［ＥＳＩ，  ＭＨ＋］  ＝  ３０１．０５．
【０２１３】
３−ペンタノール（１０ｍＬ）中のスキーム９化合物３（１８０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、アニリンＤ（１８３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびｐＴｓＯＨ（１００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の混合物を１６時間で１００℃まで加熱した。ＴＬＣが、出発物質が完全に消費されたことを示した後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液（ｐＨ８）で中和し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、残渣が得られ、これを、（９０／１０まで徐々に増加させるＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １００／０で溶出する）中性アルミナ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物９（１００ｍｇ、３２％収率）を灰色がかった白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０５  −  ６．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．５６  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．４４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５８  −  １．３０  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＭＳ  ［ＥＳＩ，  ＭＨ＋］  ＝  ５２０．１２．
【０２１４】
２−（４−（４−（４−（２，２’−ビピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノール（化合物１０）の調製
【化３７】
2020125354.tif 000045
【０２１５】
スキーム１０に示される手法に従い、表題の化合物を合成した。２，２’−ビピリジン−３−アミン（スキーム１０化合物１）の調製は、スキーム１１において後に記載する。
【化３８】
2020125354.tif 000046
【０２１６】
ｎＢｕＯＨ（５ｍＬ）中のスキーム１０化合物１（４００ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）、スキーム１０化合物２（４１０ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（５００ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）の混合物を、シールされた管中にて２４時間で８０℃まで加熱した。ＴＬＣが、出発物質が完全に消費されたことを示した後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、残渣が得られ、これを、（８０／２０まで徐々に増加させるＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １００／０で溶出する）中性アルミナ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、スキーム１０化合物３（３２０ｍｇ、４８％収率）を灰色がかった固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １３．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．８２  −  ８．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ８．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４８  −  ８．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６５  −  ７．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ）．  ＭＳ  ［ＥＳＩ，  ＭＨ＋］  ＝  ２８４．０７．
【０２１７】
ｎＢｕＯＨ（５ｍＬ）中のスキーム１０化合物３（１５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、アニリンＤ（１４８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）の混合物を４時間で８０℃まで加熱した。ＴＬＣが、出発物質が完全に消費されたことを示した後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液（ｐＨ８）で中和し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、残渣が得られ、これを、（９０／１０まで徐々に増加させるＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００／０で溶出する）中性アルミナ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物１０（５０ｍｇ、１９％収率）を灰色がかった白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １２．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ９．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８８  −  ８．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ８．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．４，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０９  −  ８．００  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１  −  ７．３８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９３  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．５８  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．４  Ｈｚ，  ２Ｈ）．  ＭＳ  ［ＥＳＩ，  ＭＨ＋］  ＝  ５０３．１０．
【０２１８】
２，２’−ビピリジン−３−アミン（スキーム１０化合物１）は、スキーム１１に示されたように合成した。
【化３９】
2020125354.tif 000047
【０２１９】
ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、７．９ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）を、乾燥したＴＨＦ（２０ｍＬ）中のスキーム１１化合物１（２．００ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の冷（−７８℃）溶液に加えた。３０分間の撹拌に続いて、塩化トリブチルスズ（４．１４ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた溶液を−７８℃で１時間撹拌し、その時点の後、それを室温まで温め、さらに１時間撹拌した。ＴＬＣが、出発物質が完全に消費されたことを示した後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で急冷し、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で抽出し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、残渣が得られ、これを、（８０／２０まで徐々に増加させる石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  １００／０で溶出する）中性アルミナ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、スキーム１１化合物２（３．２０ｇ、６８％収率）を茶色液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６  −  ７．０４  （ｍ，  １Ｈ），  １．５６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．１８  −  １．０８  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．８８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ９Ｈ）．  ＭＳ  ［ＥＳＩ，  ＭＨ＋］  ＝  ３７０．１２．
【０２２０】
乾燥したＤＭＦ（２０ｍＬ）中のスキーム１１化合物２（１．５６ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）、スキーム１１化合物３（６００ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（７．３ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）の撹拌した脱気溶液に、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）３（２７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をシールされた管中にて１８時間で１１５℃まで加熱した。ＴＬＣが、出発物質が完全に消費されたことを示した後、反応混合物を室温まで冷却し、１ＮのＫＦ水溶液（６ｍＬ）で急冷し、３０分間撹拌した。固形物をセライトのパッド上の濾過によって除去し、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、残渣が得られ、これを、（５０／５０まで徐々に増加させる石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  １００／０で溶出する）中性アルミナ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、スキーム１１化合物４（４００ｍｇ、５２％収率）を茶色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ８．７０  −  ８．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｍ，  １Ｈ）．  ＭＳ  ［ＥＳＩ，  ＭＨ＋］  ＝  ２０２．０６．
【０２２１】
スキーム１１化合物４（４００ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、Ｆｅ（４４５ｍｇ、７．９６ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（１．０６ｍｇ、１９．９０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ／水（２０ｍＬ、１／１）に溶解し、８０℃にて３時間撹拌した。ＴＬＣが、出発物質が完全に消費されたことを示した後、反応混合物を室温まで冷却し、セライトのパッドを通して濾過した。固形物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を濃縮して、残渣が得られ、これを、（０／１００まで徐々に増加させる石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  １００／０で溶出する）中性アルミナ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、スキーム１１化合物５（２６０ｍｇ、７７％収率）を灰色がかった白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．６５  −  ８．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ８．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４０  −  ７．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．１５  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＭＳ  ［ＥＳＩ，  ＭＨ＋］  ＝  １７２．０８．
【０２２２】
Ｎ４−（２，２’−ビピリジン−３−イル）−Ｎ２−（３−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物１１）の調製    
【化４０】
2020125354.tif 000048
【０２２３】
最終のカップリング工程において、３−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンを用い、化合物１０と同様にして、表題の化合物を合成した。
【０２２４】
ｎＢｕＯＨ（５ｍＬ）中のスキーム１０化合物３（１５０ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）、アニリンＢ（１６０ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１．５ｍＬ）中の混合物を１２時間で８０℃まで加熱した。ＴＬＣが、出発物質が完全に消費されたことを示した後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（ｐＨ８）で中和し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、残渣が得られ、これを、（９０／１０まで徐々に増加させるＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １００／０で溶出する）中性アルミナ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物１１（６０ｍｇ、２４％収率）を灰色がかった白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １２．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ９．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．４，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０４  −  ８．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４０  −  ７．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６７  −  ２．５５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  ［ＥＳＩ，  ＭＨ＋］  ＝  ４７０．２５．
【０２２５】
Ｎ４−（２，２’−ビピリジン−３−イル）−Ｎ２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物１２）の調製
【化４１】
2020125354.tif 000049
【０２２６】
最終のカップリング工程において、３，４，５−トリメトキシアニリンを用い、化合物１０と同様にして、表題の化合物を合成した。
【０２２７】
ｎＢｕＯＨ（５ｍＬ）中のスキーム１０化合物３（１５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、３，４，５−トリメトキシアニリン（１１６ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）の混合物を４時間で８０℃まで加熱した。ＴＬＣが、出発物質が完全に消費されたことを示した後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液（ｐＨ８）で中和し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、残渣が得られ、これを、（９０／１０まで徐々に増加させるＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １００／０で溶出する）中性アルミナ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物１２（５０ｍｇ、２２％収率）を灰色がかった白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １２．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ９．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．７９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．９，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．４，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１３  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７２  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．６３  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  ［ＥＳＩ，  ＭＨ＋］  ＝  ４３０．１８．
【０２２８】
２−（４−（４−（４−（２，２’−ビピリジン−３−イルアミノ）−５−メトキシピリミジン−２−イルアミノ）−２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノール（化合物１３）の調製。
【化４２】
2020125354.tif 000050
【０２２９】
スキーム１２に示される手法に従い、表題の化合物を合成した。
【化４３】
2020125354.tif 000051
【０２３０】
ｎＢｕＯＨ（５ｍＬ）中のスキーム１２化合物１（４００ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）、スキーム１２化合物２（５０２ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（４９３ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ）の混合物をシールされた管中にて４８時間で８０℃まで加熱した。ＴＬＣが、出発物質が完全に消費されたことを示した後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、残渣が得られ、これを、（８０／２０まで徐々に増加させるＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １００／０で溶出する）中性アルミナ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、スキーム１２化合物３（２００ｍｇ、２７％収率）を茶色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １３．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ９．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  ４．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１０  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  ［ＥＳＩ，  ＭＨ＋］  ＝  ３１４．０８．
【０２３１】
ｎＢｕＯＨ（５ｍＬ）中のスキーム１２化合物３（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、アニリンＤ（１７８ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）の混合物を４８時間で８０℃まで加熱した。ＴＬＣが、出発物質が完全に消費されたことを示した後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液（ｐＨ８）で中和し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、残渣が得られ、これを、（９０／１０まで徐々に増加させるＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １００／０で溶出する）中性アルミナ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物１３（１００ｍｇ、３０％収率）を灰色がかった白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １３．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ９．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ９．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９５  −  ８．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ８．７０  −  ８．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ８．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．００  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．６  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．４５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ２Ｈ）．  ＭＳ  ［ＥＳＩ，  ＭＨ＋］  ＝  ５３３．２１．
【０２３２】
Ｎ４−（［２，２’−ビピリジン］−３−イル）−５−メトキシ−Ｎ２−（３−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物１４）の調製
【化４４】
2020125354.tif 000052
【０２３３】
最終のカップリング工程において、アニリンＢを用い、化合物１３と同様にして、表題の化合物を合成した。
【０２３４】
ｎＢｕＯＨ（５ｍＬ）中のスキーム１２化合物３（１３０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、アニリンＢ（１２５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１．５ｍＬ）の混合物を１２時間で８０℃まで加熱した。ＴＬＣが、出発物質が完全に消費されたのを示した後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液（ｐＨ８）で中和し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、残渣が得られ、これを、（９０／１０まで徐々に増加させるＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００／０で溶出する）中性アルミナ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物１４（４０ｍｇ、２０％収率）を灰色がかった白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １３．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ９．６１  −  ９．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ８．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８２  −  ８．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ８．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９２  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．４６  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．２２  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  ［ＥＳＩ，  ＭＨ＋］  ＝  ４９９．１３．
【０２３５】
２−（４−（２−クロロ−４−（４−（６−メチル−２，２’−ビピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノール（化合物１５）の調製
【化４５】
2020125354.tif 000053
【０２３６】
スキーム１３に示される手法に従い、表題の化合物を合成した。６−メチル−２，２’−ビピリジン−３−アミン（スキーム１３化合物１）の調製は以下に記載される。
【化４６】
2020125354.tif 000054
【化４７】
2020125354.tif 000055
【０２３７】
ｎＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中のスキーム１３化合物１（４００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、スキーム１３化合物２（４８８ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（４６２ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）の混合物をシールされた管中にて１６時間で１００℃まで加熱した。ＴＬＣが、出発物質が完全に消費されたことを示した後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、残渣が得られ、これを、（６０／４０まで徐々に増加させる石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  １００／０で溶出する）中性アルミナ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、スキーム１３化合物３（２３０ｍｇ、３５％収率）を灰色がかった白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １２．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ８．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５４  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  ［ＥＳＩ，  ＭＨ＋］  ＝  ２９８．０８．
【０２３８】
ｎＢｕＯＨ（５ｍＬ）中のスキーム１３化合物３（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、アニリンＤ（１８８ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）の混合物を４時間で８０℃まで加熱した。ＴＬＣが、出発物質が完全に消費されたことを示した後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液（ｐＨ８）で中和し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、残渣が得られ、これを、（９０／１０まで徐々に増加させるＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １００／０で溶出する）中性アルミナ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物１５（５０ｍｇ、１５％収率）を灰色がかった白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １２．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ９．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９３  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．１  Ｈｚ，  ７Ｈ），  ２．４６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ）．  ＭＳ  ［ＥＳＩ，  ＭＨ＋］  ＝  ５１７．０８．
【０２３９】
第二の工程において、２−クロロ−６−メチル−３−ニトロピリジンを用い、スキーム１１化合物５と同様にして、６−メチル−２，２’−ビピリジン−３−アミン（スキーム１３化合物１）を合成し、茶色固体として単離した（７００ｍｇ、スキーム１１化合物２からの２工程にわたって３２％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．７６  −  ８．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ８．６５  −  ８．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ８．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９９  −  ７．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９２  −  ７．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｍ  ，  １Ｈ），  ７．３５  −  ７．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３８  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  ［ＥＳＩ，  ＭＨ＋］  ＝  １８６．０９．
【０２４０】
Ｎ２−（３−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ４−（６−メチル−２，２’−ビピリジン−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物１６）の調製
【化４８】
2020125354.tif 000056
【０２４１】
最終のカップリング工程において、アニリンＢを用い、化合物１５と同様にして、表題の化合物を合成した。
【０２４２】
ｎＢｕＯＨ（５ｍＬ）中のスキーム１３化合物３（９０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、アニリンＢ（１１４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）の混合物を１２時間で８０℃まで加熱した。ＴＬＣが、出発物質が完全に消費されたことを示した後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液（ｐＨ８）で中和し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、残渣が得られ、これを、（９０／１０まで徐々に増加させるＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １００／０で溶出する）中性アルミナ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物１６（３５ｍｇ、２４％収率）を灰色がかった白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７２  −  ８．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ８．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１５  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．９３  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ６Ｈ）．  ＭＳ  ［ＥＳＩ，  ＭＨ＋］  ＝  ４８２．０１．
【０２４３】
Ｎ４−（６−メチル−２，２’−ビピリジン−３−イル）−Ｎ２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物１７）の調製
【化４９】
2020125354.tif 000057
【０２４４】
最終のカップリング工程において、３，４，５−トリメトキシアニリンを用い、化合物１５と同様にして、表題の化合物を合成した。
【０２４５】
ｎＢｕＯＨ（５ｍＬ）中のスキーム１３化合物３（９０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、３，４，５−トリメトキシアニリン（５５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）の混合物を６時間で８０℃まで加熱した。ＴＬＣが、出発物質が完全に消費されたことを示した後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液（ｐＨ８）で中和し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、残渣が得られ、これを、（９０／１０まで徐々に増加させるＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １００／０で溶出する）中性アルミナ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物１７（２４ｍｇ、１９％収率）を灰色がかった白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １２．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ９．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．８１  −  ８．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ８．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０７  −  ７．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５８  −  ７．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７１  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．６３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５４  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  ［ＥＳＩ，  ＭＨ＋］  ＝  ４４５．１２．
【０２４６】
２−（２−（２−（３−クロロ−４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）−５−メチルフェニル）アセトニトリル（化合物１８）の調製
【化５０】
2020125354.tif 000058
【０２４７】
スキーム１４に示される手法に従い、表題の化合物を合成した。２−（２−アミノ−５−メチルフェニル）アセトニトリル（スキーム１４化合物１）の調製は以下のスキーム１５に記載される。
【化５１】
2020125354.tif 000059
【０２４８】
ｎＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中のスキーム１４化合物１（４２０ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）、スキーム１４化合物２（６４０ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（６０８ｍｇ、５．７４ｍｍｏｌ）の混合物をシールされた管中にて４８時間で１００℃まで加熱した。ＴＬＣが、出発物質が完全に消費されたことを示した後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、残渣が得られ、これを、（６０／４０まで徐々に増加させる石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  １００／０で溶出する）中性アルミナ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、スキーム１４化合物３（２００ｍｇ、２７％収率）を茶色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７  −  ７．００  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９０  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．３４  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  ［ＥＳＩ，  ＭＨ＋］  ＝  ２５９．０７．
【０２４９】
ｎＢｕＯＨ（８ｍＬ）中のスキーム１４化合物３（１８０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、アニリンＤ（１９５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）の混合物を６時間で８０℃まで加熱した。ＴＬＣが、出発物質が完全に消費されたことを示した後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液（ｐＨ８）で中和し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、残渣が得られ、これを、分取用ＨＰＬＣによって精製して、化合物１８（５０ｍｇ、１５％収率）を灰色がかった白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０  −  ７．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  ［ＥＳＩ，  ＭＨ＋］  ＝  ４７８．１０．
【０２５０】
２−（２−アミノ−５−メチルフェニル）アセトニトリル（スキーム１４化合物１）をスキーム１５に示されるように合成した。
【化５２】
2020125354.tif 000060
【０２５１】
乾燥したＴＨＦ（２０ｍＬ）中のスキーム１５化合物１（５．０ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）の冷（０℃）撹拌溶液に、ＢＨ３・ＤＭＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、１１０ｍＬ、１１０．０ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を８０℃にて２時間撹拌した。ＴＬＣが、出発物質が完全に消費されたことを示した後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、残渣が得られ、これを、（３０／７０まで徐々に増加させる石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  １００／０で溶出する）シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、スキーム１５化合物２（３．５ｇ、７６％収率）を灰色がかった白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７  −  ７．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．８１  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．４３  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  ［ＥＳＩ，  ＭＨ＋］  ＝  １６８．０６．
【０２５２】
乾燥したＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のスキーム１５化合物２（１．０ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）の冷（０℃）撹拌溶液に、ＰＰｈ３（２．５ｇ、９．７６ｍｍｏｌ）およびＣＢｒ４（３．２ｇ、９．７６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温にて１２時間撹拌した。ＴＬＣが、出発物質が完全に消費されたことを示した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣が得られ、これを、（６０／４０まで徐々に増加させる石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  １００／０で溶出する）シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、スキーム１６化合物３（９００ｍｇ、６９％収率）を茶色液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８３  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．４５  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  ［ＥＳＩ，  ＭＨ＋］  ＝  ２２９．９８．
【０２５３】
ＭｅＯＨ／水（８ｍＬ、３／１）中のスキーム１５化合物３（９００ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液にＫＣＮ（３３０ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温にて４時間撹拌した。ＴＬＣが、出発物質が完全に消費されたことを示した後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、残渣が得られ、これを、（４０／６０まで徐々に増加させる石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  １００／０で溶出する）シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、スキーム１５化合物４（３５０ｍｇ、５１％収率）を灰色がかった白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２  −  ７．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４１  −  ７．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２１  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．５０  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  ［ＥＳＩ，  ＭＨ＋］  ＝  １７７．０６．  
【０２５４】
ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ、１／１）中のスキーム１５化合物４（３５０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、Ｚｎダスト（２９７ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（６０７ｇ、１１．３６ｍｍｏｌ）の混合物を３時間で８０℃まで加熱した。ＴＬＣが、出発物質が完全に消費されたことを示した後、反応混合物をセライトのパッドを通し、固形物をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させて、残渣が得られ、これを、（６０／４０まで徐々に増加させる石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  １００／０で溶出する）シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、スキーム１５化合物５（２２０ｍｇ、７６％収率）を茶色液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ６．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７３  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．１５  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  ［ＥＳＩ，  ＭＨ＋］  ＝  １４７．０９．
【０２５５】
２−（２−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）−５−メチルフェニル）アセトニトリル（化合物１９）の調製
【化５３】
2020125354.tif 000061
【０２５６】
最終のカップリング工程において、アニリンＢを用い、化合物１８と同様にして、表題の化合物を合成した。
【０２５７】
ｎＢｕＯＨ（５ｍＬ）中のスキーム１４化合物３（１７０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、アニリンＢ（１２５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）の混合物を３時間で８０℃まで加熱した。ＴＬＣが、出発物質が完全に消費されたことを示した後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液（ｐＨ８）で中和し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、残渣が得られ、これを、（９０／１０まで徐々に増加させるＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １００／０で溶出する）中性アルミナ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物１９（２５ｍｇ、９％収率）を灰色がかった白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  １．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ６．９８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９２  −  ６．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ５．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１１  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．７２  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４１  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  ［ＥＳＩ，  ＭＨ＋］  ＝  ４４４．１２．
【０２５８】
２−（２−（２−（３−クロロ−４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）−５−メチルフェニル）アセトニトリル（化合物２０）の調製
【化５４】
2020125354.tif 000062
【０２５９】
スキーム１６に示される手法に従い、表題の化合物を合成した。２−（５−アミノ−２−メチルフェニル）アセトニトリル（スキーム１６化合物１）の調製は以下に記載される。
【化５５】
2020125354.tif 000063
【０２６０】
ｎＢｕＯＨ（５ｍＬ）中のスキーム１６化合物１（７００ｍｇ、４．７９ｍｍｏｌ）、スキーム１６化合物２（８５１ｍｇ、５．７５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（９５２ｍｇ、８．９８ｍｍｏｌ）の混合物をシールされた管中にて４８時間で８０℃まで加熱した。ＴＬＣが、出発物質が完全に消費されたことを示した後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、残渣が得られ、これを、（７０／３０まで徐々に増加させる石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  １００／０で溶出する）中性アルミナ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、スキーム１６化合物３（３５０ｍｇ、４７％収率）を灰色がかった白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０１  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．２５  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  ［ＥＳＩ，  ＭＨ＋］  ＝  ２５９．０７．
【０２６１】
ｎＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中のスキーム１６化合物３（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、アニリンＤ（２３７ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）の混合物を４時間で８０℃まで加熱した。ＴＬＣが、出発物質が完全に消費されたことを示した後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液（ｐＨ８）で中和し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、残渣が得られ、これを、（９０／１０まで徐々に増加させるＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １００／０で溶出する）中性アルミナ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物２０（６６ｍｇ、１８％収率）を灰色がかった白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９  −  ７．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９５  −  ２．８７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５７  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．４５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２６  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  ［ＥＳＩ，  ＭＨ＋］  ＝  ４７８．１２．
【０２６２】
第一の工程において、２−メチル−５−ニトロ安息香酸を用い、スキーム１５化合物と同様にして、２−（５−アミノ−２−メチルフェニル）アセトニトリル（スキーム１６化合物１）を合成し、茶色の固体として単離した（７００ｍｇ、４工程にわたって２５％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ６．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．２５  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  ［ＥＳＩ，  ＭＨ＋］  ＝  １４７．０５．
【０２６３】
２−（５−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチルフェニル）アセトニトリル（化合物２１）の調製
【化５６】
2020125354.tif 000064
【０２６４】
最終のカップリング工程において、アニリンＢを用い、化合物２０と同様にして、表題の化合物を合成した。
【０２６５】
ｎＢｕＯＨ（５ｍＬ）中のスキーム１５化合物３（１５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、アニリンＢ（１６０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）の混合物を４時間で８０℃まで加熱した。ＴＬＣが、出発物質が完全に消費されたことを示した後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液（ｐＨ８）で中和し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、残渣が得られ、これを、（９０／１０まで徐々に増加させるＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １００／０で溶出する）中性アルミナ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物２１（２０ｍｇ、８％収率）を灰色がかった白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１  −  ７．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．０９  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．６６  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３２  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  ［ＥＳＩ，  ＭＨ＋］  ＝  ４４４．１２．
【０２６６】
２−（２−（２−（３−クロロ−４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）−５−フルオロフェニルアセトニトリル（化合物２２）の調製
【化５７】
2020125354.tif 000065
【０２６７】
スキーム１７に示される手法に従い、表題の化合物を合成した。
【化５８】
2020125354.tif 000066
【０２６８】
ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ、１／１）中のスキーム１７化合物１（０．８０ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）、Ｚｎダスト（１．１２ｇ、１７．７７ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（２．４０ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）の混合物を４時間で８０℃まで加熱した。ＴＬＣが、出発物質が完全に消費されたことを示した後、反応混合物をセライトのパッドを通し、固形物をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、残渣が得られ、これを、（６０／４０まで徐々に増加させる石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  １００／０で溶出する）シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、スキーム１７化合物２（０．５０ｇ、７２％収率）を茶色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．００  −  ６．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６８  （ｍ  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ２Ｈ）．  ＭＳ  ［ＥＳＩ，  ＭＨ＋］  ＝  １５１．０２．
【０２６９】
ｎＢｕＯＨ（５ｍＬ）中のスキーム１７化合物２（５００ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）、スキーム１７化合物３（７４０ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（７０８ｍｇ、６．６８ｍｍｏｌ）の混合物をシールされた管中にて４８時間で１００℃まで加熱した。ＴＬＣが、出発物質が完全に消費されたことを示した後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、残渣が得られ、これを、（５０／５０まで徐々に増加させる石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  １００／０で溶出する）シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、スキーム１７化合物４（２８０ｍｇ、３２％収率）を灰色がかった白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２０  −  ７．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８１  −  ６．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７１  （ｓ，  ２Ｈ）．  ＭＳ  ［ＥＳＩ，  ＭＨ＋］  ＝  ２６３．０４．
【０２７０】
ｎＢｕＯＨ（５ｍＬ）中のスキーム１７化合物４（２００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、アニリンＤ（２１３ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）の混合物を３時間で８０℃まで加熱した。ＴＬＣが、出発物質が完全に消費されたことを示した後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液（ｐＨ８）で中和し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、残渣が得られ、これを、（９０／１０まで徐々に増加させるＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １００／０で溶出する）中性アルミナ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物２２（４５ｍｇ、１２％収率）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４３  −  ７．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８６  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．５６  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  ２Ｈ）．  ＭＳ  ［ＥＳＩ，  ＭＨ＋］  ＝  ４８２．０３．
【０２７１】
２−（５−フルオロ−２−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アセトニトリル（化合物２３）の調製
【化５９】
2020125354.tif 000067
【０２７２】
最終のカップリング工程において、アニリンＢを用い、化合物２２と同様にして、表題の化合物を合成した。
【０２７３】
ｎＢｕＯＨ（５ｍＬ）中のスキーム１７化合物４（２００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、アニリンＢ（２２９ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）の混合物を３時間で８０℃まで加熱した。ＴＬＣが、出発物質が完全に消費されたことを示した後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液（ｐＨ８）で中和し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、残渣が得られ、これを、（９０／１０まで徐々に増加させるＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １００／０で溶出する）中性アルミナ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物２３（６０ｍｇ、１７％収率）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４  −  ７．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９０  −  ６．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ５．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．０９  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．６９  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．４０  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  ［ＥＳＩ，  ＭＨ＋］  ＝  ４４８．０２．
【０２７４】
２−（６−（２−（３−クロロ−４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）−２，３−ジメチルフェニル）アセトニトリル（化合物２４）の調製
【化６０】
2020125354.tif 000068
【０２７５】
スキーム１８に示される手法に従い、表題の化合物を合成した。２−（６−アミノ−２，３−ジメチルフェニル）アセトニトリル（スキーム１８化合物１）の調製はスキーム１９において以下に記載される。
【化６１】
2020125354.tif 000069
【化６２】
2020125354.tif 000070
【０２７６】
ｎＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中のスキーム１８化合物１（５００ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）、スキーム１８化合物２（９２５ｍｇ、６．２５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（６６２ｍｇ、６．２５ｍｍｏｌ）の混合物をシールされた管中にて１６時間で１００℃まで加熱した。ＴＬＣが、出発物質が完全に消費されたことを示した後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、残渣が得られ、これを、（５０／５０まで徐々に増加させる石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  １００／０で溶出する）中性アルミナ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、スキーム１８化合物３（２００ｍｇ、２４％収率）を灰色がかった白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３２  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  ［ＥＳＩ，  ＭＨ＋］  ＝  ２７３．０１．
【０２７７】
ｎＢｕＯＨ（５ｍＬ）中のスキーム１８化合物３（１５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、アニリンＤ（１６８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）を３時間で８０℃まで加熱した。ＴＬＣが、出発物質が完全に消費されたことを示した後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液（ｐＨ８）で中和し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、残渣が得られ、これを、（９０／１０まで徐々に増加させるＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １００／０で溶出する）中性アルミナ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物２４（２５ｍｇ、９％収率）を灰色がかった白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６  −  ７．２４  （ｍ，１Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．７１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３２  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  ［ＥＳＩ，  ＭＨ＋］  ＝  ４９２．１０．
【０２７８】
２−（６−アミノ−２，３−ジメチルフェニル）アセトニトリル（スキーム１８化合物１）は、スキーム１９に示されるように合成した。
【化６３】
2020125354.tif 000071
【０２７９】
水（３０ｍＬ）中のＮａＮＯ２（４．９８ｇ、７２．２８ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ（２５ｍＬ）および６Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）中のスキーム１９化合物１（１０．００ｇ、６０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に滴下し、続いて、ＮａＨＣＯ３（３０．００ｇ、３５．７１ｍｍｏｌ）およびトルエン（２５ｍＬ）を滴下し、得られた混合物を０℃にて３０分間撹拌した。次いで、この溶液を、０℃のＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（７０ｍＬ）中のＫＣＮ（３１．３０ｇ、４８１．９０ｍｍｏｌ）およびＣｕＣＮ（１１．７９ｇ、１３２．５０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加え、反応混合物を３時間にわたってゆっくりと室温まで温めた。ＴＬＣが、出発物質が完全に消費されたことを示した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、次いで、濾過し、濃縮して、残渣が得られ、これを、（６０／４０まで徐々に増加させる石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  １００／０で溶出する）シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、スキーム１９化合物２（６．６０ｇ、６２％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４３  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  ［ＥＳＩ，  ＭＨ＋］  ＝  １７７．０６．
【０２８０】
水（６０ｍＬ）、ＡｃＯＨ（６０ｍＬ）およびＨ２ＳＯ４（６０ｍＬ）中のスキーム１９化合物２（６．６０ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）の溶液を１６０℃にて６時間撹拌した。ＴＬＣが、出発物質が完全に消費されたことを示した後、反応混合物を氷水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）上で乾燥し、濃縮して、残渣が得られ、これを２５％Ｈ２ＳＯ４水溶液に溶解させ、１６０℃まで加熱した。水（３０ｍＬ）中のＮａＮＯ２（３．９８ｇ、５６．７ｍｍｏｌ）をこの溶液に滴下し、これを４時間にわたって室温まで放冷した。ＴＬＣが、出発物質が完全に消費されたことを示した後、反応混合物を氷水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）上で乾燥し、濃縮して、残渣が得られ、これを、（９０／１０まで徐々に増加させるＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １００／０で溶出する）シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、スキーム１９化合物３（３．００ｇ、５５％収率）を灰色がかった白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １３．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２４  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  ［ＥＳＩ，  （Ｍ−Ｈ）−］  ＝  １９４．０７．
【０２８１】
乾燥したＴＨＦ（３０ｍＬ）中のスキーム１９化合物３（３．０ｇ、１５．３８ｍｍｏｌ）の冷（０℃）撹拌溶液にＢＨ３・ＤＭＳ（ＴＨＦ中２Ｍ、３０．７ｍＬ、６１．５３ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を８０℃にて２時間撹拌した。ＴＬＣが、出発物質が完全に消費されたことを示した後、反応混合物を氷水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、残渣が得られ、これを（３０／７０まで徐々に増加させる石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  １００／０で溶出する）シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、スキーム１９化合物４（２．５ｇ、８９％収率％）を灰色がかった白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  ［ＥＳＩ，  ＭＨ＋］  ＝  １８２．０５．
【０２８２】
乾燥したＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中のスキーム１９化合物４（２．５ｇ、１３．８１ｍｍｏｌ）の冷（０℃）撹拌溶液にＰＰｈ３（７．２ｇ、２７．６２ｍｍｏｌ）およびＣＢｒ４（９．２ｇ、２７．６２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温にて１２時間撹拌した。ＴＬＣが出発物質が完全に消費されたことを示した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣が得られ、これを、（６０／４０まで徐々に増加させる石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  １００／０で溶出する）シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、スキーム１９化合物５（２．３ｇ、６７％収率）を茶色液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７９  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  ［ＥＳＩ，  ＭＨ＋］  ＝  ２４３．９６．
【０２８３】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）および水（６ｍＬ）中のスキーム１９化合物５（２．３０ｇ、９．２３ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＣＮ（０．５９ｇ、１２．００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温にて４時間撹拌した。ＴＬＣが、出発物質が完全に消費されたことを示した後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、残渣が得られ、これを、（４０／６０まで徐々に増加させる石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  １００／０で溶出する）シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、スキーム１９化合物６（１．１０ｇ、６４％収率）を灰色がかった白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９６  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  ６Ｈ）．  ＭＳ  ［ＥＳＩ，  ＭＨ＋］  ＝  １９１．０８．
【０２８４】
ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ、１／１）中のスキーム１９化合物６（１．１０ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）、Ｚｎダスト（１．５１ｇ、２３．１５ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（３．０９ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）の混合物を３時間で８０℃まで加熱した。ＴＬＣが、出発物質が完全に消費されたことを示した後、反応混合物をセライトのパッドを通し、固形物をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させて、残渣が得られ、これを、（６０／４０まで徐々に増加させる石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  １００／０で溶出する）シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、スキーム１９化合物７（０．６０ｍｇ、６５％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ６．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７６  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．１４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１０  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  ［ＥＳＩ，  ＭＨ＋］  ＝  １６１．１０．
【０２８５】
構造（Ｉ）（または構造（ＩＩ））の他の化合物は、前記したのと類似の方法で調製される。
【０２８６】
実施例２
化合物の試験
【０２８７】
化合物の阻害効果を測定するための生化学アッセイをＤｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ  ａｔ  Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）によって行った。ＪＡＫ２キナーゼアッセイは、Ｚ’−ＬＹＴＥ（登録商標）技術を用いて行い、他方、ＡＬＫ２阻害は、ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）結合アッセイを用いて試験した。結果は前記表１に示す。
【０２８８】
本発明の例示化合物で処理したＨＥＰＧ２細胞のヘプシジン発現を試験した。結果は図１〜３に示す。文献：Ｉｎ  ＰＮＡＳ  ｖｏｌ  １０３ｎｏ２７  １０２８９−１０２９３は、ＨｅｐＧ２細胞において、ＢＭＰ２は１００ｎｇ／μＬにおいてＩＬ−６、ＢＭＰ４、およびＢＭＰ９より高くヘプシジンを誘導することを示す。ＢＭＰ２およびＢＭＰ４はＡＬＫ２、ＡＬＫ３およびＡＬＫ６に結合する。ベースラインヘプシジン発現を行う化合物の能力を観察するために、ＨＥＰＧ２（肝細胞癌腫）細胞を化合物で６時間処理し、次いで、（β−アクチンのレベルに対して正規化された）リアルタイムＲＴ−ＰＣＲによってヘプシジン発現についてアッセイした。ヘプシジン発現は用量依存的に降下した。ヘプシジン発現は、化合物１２の３μＭ濃度において９０％阻害された。第二のアプローチでは、ＢＭＰ２によって誘導されるヘプシジン発現を阻害する化合物の能力を評価した。ＢＭＰ２は、ＡＬＫ２に結合し、それを活性化することによってヘプシジン発現を誘導する。ＨＥＰＧ２細胞を、１００ｎｇ／μＬにおいて、化合物、次いで、ＢＭＰ２で処理した。ＢＭＰ２添加は、ヘプシジンを２０倍超増加させた。対照的に、化合物７で処理した細胞は、０．３μＭにおいて処理した場合に、誘導において５０％減少を生じた。図３に示されるように、ＢＭＰ２シグナリングをブロックする能力は用量依存的である。
【０２８９】
化合物４および１２で処置したマウスにおけるヘプシジン発現を、化合物Ａで処理したマウスにおけるヘプシジン発現と比較した。この実験において、マウスは単一用量の試験化合物を経口処置した。６時間後に、肝臓を安楽死させた動物から取り出し、ＲＮＡを抽出した。ヘプシジンｍＲＮＡレベルは、前記したように、リアルタイムＲＴ−ＰＣＲによって決定した。図４で分かるように、化合物４および１２は、ヘプシジンの発現を、試験した用量（２５０ｍｇ／ｋｇ）において化合物Ａよりも大きな程度を阻害する。
【化６４】
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【０２９０】
前記研究と同様に、化合物４および１２をＬＰＳ−誘導マウスモデルにおいて評価した。ＬＰＳは、通常、貧血と関連する（ｗｉｔｈ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ａｎｅｍｉａ）サイトカイン駆動免疫応答を誘導するために動物研究で用いられる。この実験においては、化合物４または１２を、２５０ｍｇ／ｋｇの単一用量として経口投与し、続いて、１ｍｇ／ｋｇのＬＰＳを腹腔内投与した。６時間後、ヘプシジン発現を前記したように、ＲＴ−ＰＣＲによって分析した。結果を図５に示す。
【０２９１】
２５０ｍｇ／ｋｇ未満の用量レベルにおける化合物４および１２のインビボ活性を決定するために、マウスを、７５、１５０または３００ｍｇ／ｋｇの単一用量の試験化合物で処置した。再度、肝臓ヘプシジンレベルを前記したように測定した。図６は、化合物４および１２についてマウスモデルにおける用量応答研究の結果を示す。
【０２９２】
ヘプシジンレベルの降下に加え、これらの化合物はまた、インビボにてサイトカインレベルの調節において有望な活性を示している。ＬＰＳを再度用いて、サイトカイン応答を誘導し、試験化合物を評価して、誘導されたサイトカイン応答が、化合物４または１２での処置によって逆行または予防できるかを決定した。いくつかのサイトカインをこの研究に含め、図７では、化合物４および１２および化合物Ａによる（例としての）ＩＬ／５サイトカインの調節を比較する。ＩＶおよびＰＯ投与の両方を用い、化合物番号４について、薬物動態プロフィールも行った。結果を表２においてまとめる。データは、化合物番号４の塩形態を用いることによって、生物学的利用性を増加させることができることを示す。化合物４の薬物動態特性は、雌ラットにおいて測定した。図８は、Ｉ．Ｖ．および経口服用されたラットの両方についての所与の時点における血漿中レベル（グラフは３つの平均を示す）、および経口服用された化合物の薬物動態パラメータを示す。データは化合物４の血漿中の濃度レベルが２４時間後においてさえ高いままであることを示す。
【表２】
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【０２９３】
化合物１２の薬物動態特性を雌ラットにおいて定量した。図９は、ＩＶおよび経口服用されたラットの両方についての所与の時点における血漿中レベル（グラフは、３つの平均を示す）、および経口服用された化合物の薬物動態パラメータを示す。化合物１２の化合物レベルは、経口用量において２４時間においてさえ血漿中で高いままであった。化合物１２の経口生物学的利用性は、９５％において例外的に良好である。
【０２９４】
前記した種々の実施形態を組み合わせて、さらなる実施形態を提供することができる。本明細書中において言及された、および／または出願データシートにおいて挙げられた全ての米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、非米国特許、非米国特許出願、および非特許刊行物は、ここに引用して、それらの全体が援用される。実施形態の局面は、必要であれば、種々の特許、出願および公開の概念を使用して、なおさらなる実施形態を提供するように変更することができる。
【０２９５】
これらおよび他の改変を、前記した明細書に照らして実施形態に対して行うことができる。一般に、以下の特許請求の範囲において、用いる用語は、明細書および特許請求の範囲に開示された具体的な実施形態に特許請求の範囲を限定するものと解釈されるべきではなく、そのような特許請求の範囲が権利を有する同等物の全範囲を伴って、全ての可能な実施形態を含むと解釈されるべきである。従って、特許請求の範囲は本開示によって限定されない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
2020125354.tif 000089
【図９】
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【手続補正書】
【提出日】令和2年6月5日(2020.6.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載の発明。