(57)【要約】【課題】本発明は、特にオピオイド系鎮痛剤に対して高い皮膚透過性を付与することが可能な医薬組成物、及び当該医薬組成物を含む貼付製剤を提供する。【解決手段】オピオイド系鎮痛剤と、グアニジン又はその誘導体とを含むことを特徴とする、医薬組成物；さらに、酸性官能基を有する化合物を含む、前記医薬組成物；前記いずれかの医薬組成物を含む、皮膚外用剤；並びに、粘着剤層を支持体の片面に設けてなる貼付製剤であって、前記粘着剤層に前記いずれかの医薬組成物を含む、貼付製剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
オピオイド系鎮痛剤と、グアニジン又はその誘導体とを含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項２】
さらに、酸性官能基を有する化合物を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記酸性官能基を有する化合物が、長鎖脂肪酸である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記長鎖脂肪酸が、イソステアリン酸である、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記酸性官能基を有する化合物と前記グアニジン又はその誘導体とが、等モル塩を形成している、請求項２〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記オピオイド系鎮痛剤が、オキシコドン又はその塩である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む、皮膚外用剤。
【請求項８】
粘着剤層を支持体の片面に設けてなる貼付製剤であって、前記粘着剤層に請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む、貼付製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オピオイド系鎮痛剤を経皮投与するための医薬組成物、及び貼付製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
オピオイド系鎮痛剤は、中等度から高度の痛みを伴うがん性疼痛用の強力な鎮痛薬として有用である。しかしながら、強力なオピオイド系鎮痛剤は、麻薬として依存症や離脱症状、中毒死などを引き起こす危険性があるという負の側面も併せ持ち、その投与には過剰摂取・乱用の懸念がある。
【０００３】
オピオイド系鎮痛剤の過剰摂取・乱用の懸念を解決する手段の一つとして、特許文献１では、オピオイド系鎮痛剤の一種であるオキシコドンを含む貼付製剤が提案されている。貼付製剤のような皮膚外用剤であれば、オキシコドンの摂取量が自ずと制限される。そのうえ、周囲の人間がオキシコドン皮膚外用剤の使用や使用量を視認することができるため、乱用の抑止効果も存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２０１７／０３８７６８号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
オピオイド系鎮痛剤は一般的に水溶性の高い薬物であり、このため、皮膚透過性が低い、という問題がある。水溶性の高い薬物は、疎水的である皮膚の角層バリアに阻まれるためと推察される。特許文献１に記載の貼付製剤では、オキシコドンの皮膚透過性を向上させる目的で、オピオイド系鎮痛剤を含有させた粘着剤層に、さらに、脂肪酸系イオン液体と、カリウム塩及び／又はカリウムイオンと、を含有させているが、オキシコドンの皮膚透過性は十分ではない。
【０００６】
上述した課題に鑑み、本発明は、特にオピオイド系鎮痛剤に対して高い皮膚透過性を付与することが可能な医薬組成物、及び当該医薬組成物を含む貼付製剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記課題に鑑みて鋭意研究を重ねた結果、オピオイド系鎮痛剤を含有する医薬組成物に、グアニジン又はその誘導体を含有させることにより、オピオイド系鎮痛剤の皮膚透過性を改善できることを見出し、本発明を完成させた。
【０００８】
すなわち、本発明は、以下の通りである。
［１］  オピオイド系鎮痛剤と、グアニジン又はその誘導体とを含むことを特徴とする、医薬組成物。
［２］  さらに、酸性官能基を有する化合物を含む、前記［１］の医薬組成物。
［３］  前記酸性官能基を有する化合物が、長鎖脂肪酸である、前記［２］の医薬組成物。
［４］  前記長鎖脂肪酸が、イソステアリン酸である、前記［３］の医薬組成物。
［５］  前記酸性官能基を有する化合物と前記グアニジン又はその誘導体とが、等モル塩を形成している、前記［２］〜［４］のいずれかの医薬組成物。
［６］  前記オピオイド系鎮痛剤が、オキシコドン又はその塩である、前記［１］〜［５］のいずれかの医薬組成物。
［７］  前記［１］〜［６］のいずれかの医薬組成物を含む、皮膚外用剤。
［８］  粘着剤層を支持体の片面に設けてなる貼付製剤であって、前記粘着剤層に前記［１］〜［６］のいずれかの医薬組成物を含む、貼付製剤。
【発明の効果】
【０００９】
本発明により、オピオイド系鎮痛剤の皮膚透過性に優れた皮膚外用剤を提供することができる。当該皮膚外用剤は、麻薬系鎮痛剤であるオキシコドンの過剰摂取・乱用防止に寄与できる。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
以下、本発明の実施の形態（以下、「本実施形態」という。）について詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではなく、その要旨を逸脱しない範囲で様々な変形が可能である。
【００１１】
＜医薬組成物＞
本実施形態の医薬組成物は、オピオイド系鎮痛剤と、グアニジン又はその誘導体とを含み、さらに、酸性官能基を有する化合物を含んでいてもよい。
【００１２】
［オピオイド系鎮痛剤］
オピオイド系鎮痛剤とは、麻薬性鎮痛薬やその関連合成鎮痛薬などのアルカロイド化合物、及び、モルヒネ様の作用をする体内の内因性化合物又は合成ペプチド類などの非アルカロイド化合物からなる鎮痛剤である。本実施形態において用いられるオピオイド系鎮痛剤としては、モルヒネ、オキシコドン、ヒドロモルフォン、フェンタニル、ペチジン、ナロキソン、又はこれらの塩等が好ましく、オキシコドン（ＣＡＳ登録番号:７６−４２−６）又はその塩が特に好ましい。オキシコドンの塩としては、例えば、オキシコドン塩酸塩が挙げられる。
【００１３】
［グアニジン又はその誘導体］
本実施形態において用いられるグアニジンの誘導体としては、グアニジノ基を有する化合物であればよく、安全性の点から、生体内に存在する物質であることが好ましい。このようなグアニジン誘導体としては、例えば、メチルグアニジン、アルギニン、グアニン、ビグアニド等が挙げられる。本実施形態においては、グアニジンを用いることが好ましい。
【００１４】
［酸性官能基を有する化合物］
本実施形態において用いられる酸性官能基を有する化合物としては、そのＬｏｇＰ（水と１−オクタノールとの間の分配係数Ｐの常用対数）が−４〜８．５である化合物が好ましく、０〜８．５である化合物がより好ましく、２〜８．５である化合物がさらに好ましく、２．５〜８．５である化合物が特に好ましい。具体的には、例えば、アミノ酸、カルボン酸、ヒドロキシ酸、置換基を有していてもよい炭素数が１２〜２０の長鎖脂肪酸（長鎖脂肪族カルボン酸。ここで、炭素数１２〜２０は、脂肪酸の主鎖の炭素数）、及び糖酸が挙げられる。
【００１５】
アミノ酸は特に限定されないが、α―アミノ酸が好ましく、グリシン、グルタミン酸、イソロイシン、アスパラギン酸、ヒスチジンがより好ましい。
ヒドロキシ酸はヒドロキシ基を有するカルボン酸であれば特に限定されないが、グリコール酸、乳酸、バニリルマンデル酸、リンゴ酸、クエン酸が好ましい。
糖酸は、糖骨格にカルボン酸を有する化合物であれば特に限定されないが、アルドン酸・アルダル酸・ウロン酸のいずれでもよいが、グルクロン酸が好ましい。
長鎖脂肪酸は、主鎖の炭素数が１２〜２０のものであれば特に限定されず、置換基を有していてもよい。具体的には、ドデカン酸（ラウリン酸）、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、パルミトオレイン酸、エライジン酸、パクセン酸、オレイン酸、オレイルタウリン、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸、エイコサペンタン酸、イソステアリン酸などが挙げられ、オレイン酸、オレイルタウリン、リノール酸、イソステアリン酸が好ましい。
ヒドロキシ酸及び主鎖の炭素数が１２〜２０の長鎖脂肪酸に該当しないカルボン酸も使用できる。具体的には、レブリン酸、酢酸、乳酸、プロピオン酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、エルカ酸、ドコサヘキサエン酸、イソ酪酸、マレイン酸、フマル酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、安息香酸などが挙げられる。
【００１６】
本実施形態において用いられる酸性官能基を有する化合物は、１種類であってもよく、２種類以上を組み合わせて用いてもよい。本実施形態において用いられる酸性官能基を有する化合物としては、経皮吸収性促進効果の観点から、炭素数が１２〜２０の長鎖脂肪酸が好ましく、オレイン酸、オレイルタウリン、リノール酸、ステアリン酸、及びイソステアリン酸からなる群より選択される１種以上が好ましく、イソステアリン酸が特に好ましい。
【００１７】
本実施形態においては、皮膚透過性をより高める点から、酸性官能基を有する化合物とグアニジン又はその誘導体とが、等モル塩を形成していることが好ましい。特に、本実施形態の医薬組成物は、グアニジン−オレイン酸塩、グアニジン−リノール酸塩、グアニジン−ステアリン酸塩、又はグアニジン−イソステアリン酸塩の等モル塩を含有していることが好ましい。
【００１８】
本実施形態の医薬組成物は、オピオイド系鎮痛剤と、グアニジン又はその誘導体とのみからなる組成物であってもよく、オピオイド系鎮痛剤と、グアニジン又はその誘導体と、酸性官能基を有する化合物とのみからなる組成物であってもよい。本実施形態の医薬組成物におけるグアニジン又はその誘導体の含有量は、組成物全体に対して１〜９９．９質量％が好ましい。
【００１９】
本実施形態の医薬組成物は、オピオイド系鎮痛剤と、グアニジン又はその誘導体とに加えて、その他の成分を含有していてもよい。当該他の成分としては、例えば、賦形剤、結合剤、流動化剤、溶剤、溶解補助剤、緩衝剤、懸濁化剤、乳化剤、等張化剤、安定化剤、防腐剤、抗酸化剤、矯味矯臭剤、着色剤等が挙げられる。これらの添加剤は、通常医薬品に使用されるものの中から適宜選択して用いることができる。
【００２０】
＜皮膚外用剤＞
本実施形態において、皮膚外用剤は、人間やその他の動物の皮膚を通して活性成分を吸収（経皮吸収）させる製剤をいい、前記医薬組成物を含んでいればよい。皮膚外用剤の剤型は特に限定されるものではなく、塗布又は貼付等により活性成分を経皮吸収させるパッチ製剤の他、パップ剤、乳液、クリーム、ローション、エッセンス、ムース、スプレー、ジェル、油等の形態であってもよい。
【００２１】
本実施形態において皮膚外用剤は、他の経皮吸収促進剤を含有していてもよい。他の経皮吸収促進剤の量は、質量基準でオピオイド系鎮痛剤の０．０１〜１００倍量であることが好ましい。当該他の経皮吸収促進剤としては、公知のものであれば特に限定されないが、例えば医薬品添加物事典の吸収促進剤として記載のある化合物を使用することができ、また、一日最大投与量が知られている化合物であることが好ましい。
【００２２】
具体的には、ＰＥＧ４００等のポリエチレングリコール；エタノール、イソプロパノール、ベンジルアルコール、オクチルドデカノール、オレイルアルコール等のアルコール；エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、グリセリン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル等の多価アルコール；オレイン酸、カプリン酸、リノール酸等の脂肪酸；酢酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）、モノオレイン酸グリセリン、グリセリントリカプリラート（トリカプリリン）、テトラヒドロファルネシル酢酸グリセリル、炭酸プロピレン等のエステル；アジピン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル等の多価カルボン酸エステル；乳酸、グリコール酸等のα−ヒドロキシ酸；ショ糖オレイン酸エステル、ショ糖ラウリン酸エステル、ポリオキシエチレン−２−オレイルエーテル、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０等の界面活性剤；ｄ−リモネン、ｌ−メントール、ハッカ油、ラウロカプラム、ピロチオデカン等のテルペン；尿素、１，３−ジフェニル尿素、環状尿素誘導体等の尿素又はその誘導体；サリチル酸；チオグリコール酸カルシウム等のチオグリコール酸；Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ピロリドンカルボン酸等のピロリドン；ジメチルスルホキシド、デシルメチルスルホキシド等のスルホキシド；ドデシルＮ，Ｎ−ジメチルアミノアセテート、ドデシル２−メチル−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセテート）、ドデシルアミノアセテート誘導体等のアルキル−Ｎ，Ｎ−２置換アミノ酢酸；β−シクロデキストリン、ジメチルシクロデキストリン等のシクロデキストリン；流動パラフィン；が挙げられる。
【００２３】
皮膚外用剤には、さらに、必要に応じて、多価アルコール、流動パラフィン、スクワラン、植物油、高級脂肪酸、高級アルコール等の油分、クエン酸、乳酸等の有機酸類、界面活性剤類、顔料、染料、防腐剤、樹脂、ｐＨ調整剤、酸化防止剤、紫外線吸収剤、キレート剤、増粘剤、保湿剤、アルコール、水、香料等の他の添加剤を含有することも自由である。本実施形態において、経皮製剤は、好ましくは界面活性剤を含まない。界面活性剤は皮膚刺激性が強く、これらを含まない製剤設計が望ましい。
【００２４】
本実施形態において皮膚外用剤は、粘着剤層を支持体の片面に設けてなる貼付製剤とすることができる。粘着剤としては、アクリル系粘着剤、天然ゴム系粘着剤、合成ゴム系粘着剤、シリコーン系粘着剤、ビニルエステル系粘着剤、ビニルエーテル系粘着剤等が挙げられ、皮膚刺激性、皮膚接触性等の制御が容易なものが好ましい。これらは単独で使用されてもよく、２種以上が併用されてもよい。また、２種以上が積層されて使用されてもよい。さらに、粘着付与剤、軟化剤、充填剤、抗酸化剤等を含んでいてもよい。
【００２５】
合成ゴム系粘着剤としては、例えばポリイソブチレン、ポリイソプレン、スチレン−ブタジエンゴム、スチレン−イソプレン−スチレン共重合体、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体、スチレン−エチレン−ブタジエンゴム−スチレンブロック共重合体、ポリブテン、ブチルゴム、シリコンゴム等が挙げられる。
アクリル系粘着剤としては、例えばアクリル酸アルキルエステル、ポリメタクリ酸アルキルエステル等が挙げられる。
【００２６】
粘着付与剤としては、例えば、ロジンエステル、水添ロジンエステル、マレイン化ロジン、脂環族飽和炭化水素樹脂、ポリオレフィン、テルペン樹脂等を挙げることができる。
軟化剤としては、ナフテン系プロセスオイル、ツバキ油やヒマシ油などの植物油、液状ポリブテンや液状イソプレンゴムなどの液状ゴム、流動パラフィン等を挙げることができる。
充填剤としては、含水シリカ、タルク、結晶セルロース、でんぷん、カルメロース、カルメロース金属塩、フュームドシリカ等を挙げることができる。
【００２７】
本実施形態において、オピオイド系鎮痛剤を含有する前記医薬組成物は、貼付製剤の粘着剤層に含有させることができる。また、支持体上に粘着剤層とは別個に前記医薬組成物を含む層を形成することもできる。
【実施例】
【００２８】
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、これらは本発明の範囲を実施例に制限することを意図したものではない。
【００２９】
＜塩の製造＞
以降の実験において使用する塩を下記のように製造した。
【００３０】
［製造例１］グアニジン−イソステアリン酸（１：１）塩（炭酸グアニジン由来）の製造：
炭酸グアニジン７．２ｇ（０．０４０ｍｍｏｌ）に純水１００ｍＬを加えて溶解させ、さらにエタノール１００ｍＬを加えた。得られた溶液をナス型フラスコに入れ、スターラーで撹拌しながら、さらにイソステアリン酸２２．７ｇ（０．０８０ｍｏｌ）をエタノール１００ｍＬに溶解した溶液を室温下で滴下して混合した。得られた混合液を、ロータリーエバポレータ―を用いて４０℃水浴下で溶媒を減圧留去し、溶媒が無くなってから、さらに４０℃で１４時間減圧乾燥を行い、グアニジン−イソステアリン酸（１：１）を得た。
得られたグアニジン−オレイン酸塩は、室温下で白色ゲル状であった。
【００３１】
［比較製造例１］ジイソプロパノールアミン−オレイン酸／レブリン酸（１：２）塩の製造：
ジイソプロパノールアミン１．５０ｇ（０．０１１ｍｍｏｌ）、レブリン酸１．００ｇ（０．００８ｍｍｏｌ）、及びオレイン酸４．００ｇ（０．０１４ｍｍｏｌ）をバイアル瓶に入れ、５０℃水浴下で５分間スターラーにて撹拌して混合させ、ジイソプロパノールアミン−オレイン酸／レブリン酸塩（特許文献１参照。）を得た。
得られたジイソプロパノールアミン−オレイン酸／レブリン酸塩は、室温下で清澄な淡黄色液体であった。
【００３２】
＜オキシコドンを含有する医薬組成物＞
オキシコドン、製造例１若しくは比較製造例１で得られた塩、オレイン酸、市販の中鎖脂肪酸トリグリセライドであるココナードＲＫ（花王社製）を、表１に示す配合（質量％）となるように量り取り、試験管に入れ、薬さじを用いて、均一になるまで練って混合し、１時間超音波照射を行い、１２〜１８時間静置して、医薬組成物を得た。なお、オレイン酸は、既存の経皮吸収促進剤である。
【００３３】
【表１】
2020125252.tif 000002
【００３４】
＜オキシコドンを含有する貼付製剤の製造＞
表２に示す組成（質量％）の粘着剤層を、市販のＰＥＴフィルムであるコスモシャイン（登録商標）Ａ４１００（厚み１００μｍ）の片面に形成した貼付製剤を製造した。
【００３５】
【表２】
2020125252.tif 000003
【００３６】
＜医薬組成物の皮膚透過性評価＞
実施例１及び比較例１〜３の組成物５００ｍｇを、フランツセル試験に供した。
【００３７】
＜貼付製剤の皮膚透過性評価＞
実施例２及び比較例４の貼付製剤（形状：円盤状、直径：１．５ｃｍ、粘着剤層重量：１７９ｍｇ）を、フランツセル試験に供した。
【００３８】
（フランツセル試験条件）
フランツセル試験は、以下の条件で行った。
装置名：Ｍｉｃｒｏｅｔｔｅ  Ｐｌｕｓ（ハンソンリサーチ社製）
垂直拡散セル：７ｍＬ、型式５８−００１−４５７
ヘアレスマウス皮膚；ラボスキン（星野試験動物飼育所）、１５分間室温下で水に浸して解凍した後に使用した。
レセプター液：ＰＢＳ（−）（富士フイルム和光純薬社製）
温度（設定値）：３２．５℃
膜の有効面積：０．７５ｃｍ×０．７５ｃｍ×３．１４＝１．７６６ｃｍ２
サンプリング時間：０．５、１、１．５、２、４、８、１２、１８、２４時間
サンプリング方法：各サンプリング時に、拡散セルに緩衝液１．５ｍＬを底面付近から注入し、セル上部から押し出される液をサンプリング液として回収した。なお、サンプリング時の緩衝液の注入は２回行い、２回目にサンプリングされた液を、オキシコドン濃度測定用サンプリング液として回収した。
【００３９】
＜オキシコドンの累積皮膚透過量の測定＞
オキシコドンの定量は、ＬＣ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー質量分析法）で行い、下式を用いてオキシコドンの２４時間後の累積皮膚透過量を求めた。
【００４０】
（ＬＣ−ＭＳ測定条件）
装置名：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ６４６０ Ｔｒｉｐｌｅ Ｑｕａｄ ＬＣ−ＭＳ
溶離液：１ｍＭギ酸アンモニウム水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液＝７０：３０
流速：０．１３ｍＬ／ｍｉｎ
Ｃｏｌｌｉｓｉｏｎ  Ｅｎｅｒｇｙ：１７Ｖ
カラム：Ｕｎｉｓｏｎ ＵＫ―Ｓｉｌｉｃａ（２×１００ｍｍ、３ ｍｍ、Ｉｍｔａｋｔ（登録商標））
カラム温度：４０℃
検出方法：オキシコドンの分子量３１６部分をプリカーサーとして検出し、エネルギーをかけ、フラグメントになったプロダクトイオン２９８を持って選択的にオキシコドンを測定した。
【００４１】
累積皮膚透過量［μｇ／ｃｍ２］＝{ＣｎＶ＋Σ（ｉ＝１，ｎ−１）ＣｉＳ}／（膜の有効面積）
Ｃｎ：ｎ番目（ｎは２４時間に行ったサンプリング回数であり、今回は９回である）にサンプリングされた薬物濃度［μｇ／ｍＬ］
Ｖ：フランツセル容量［ｍＬ］  
Σ（ｉ＝１，ｎ−１）Ｃｉ：サンプリング１回目からｎ−１回目（ｎは２４時間に行ったサンプリング回数（今回は９回））までの薬物濃度の合計［μｇ／ｍＬ］
Ｓ：サンプリングした液の容量［ｍＬ］
【００４２】
結果を表３に示す。グアニジンを含む実施例１の組成物は、グアニジンに代えてジイソプロパノールアミンを含む比較例１の組成物と、既往の経皮吸収促進剤を含む比較例２及び３の組成物のいずれと比べても、高い２４時間後累積皮膚透過量を示した。特筆すべきことに、実施例１の２４時間後累積皮膚透過量が、比較例の中で最も高い性能を示す比較例１のそれよりも統計学的に有意に高い（有意水準５％）ことが、統計学的検定手法であるt検定により明らかとなった。
【００４３】
また、同じくグアニジンを含む実施例２の貼付製剤は、グアニジンに代えてジイソプロパノールアミンを含む比較例４の貼付製剤に比べて、統計学的に有意に高い（有意水準５％）２４時間後累積皮膚透過量を示すことが、統計学的検定手法であるt検定により明らかとなった。
【００４４】
さらに、実施例２の２４時間後累積皮膚透過量は、実施例１のそれと同等であった。このことから、本実施形態に係る医薬組成物は、その性能を維持した状態で貼付製剤化することが可能であることが明らかとなった。
【００４５】
【表３】
2020125252.tif 000004
【産業上の利用可能性】
【００４６】
本発明に係る医薬組成物、及び当該医薬組成物を含有する皮膚外用剤は、オピオイド系鎮痛剤、特にオキシコドンの有用な皮膚外用剤を提供する。このため、本発明に係る医薬組成物は、麻薬系鎮痛剤であるオキシコドンの過剰摂取・乱用防止の用途において使用できる。