(57)【要約】      （修正有）【課題】がんを治療する方法の提供。【解決手段】ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤と組み合わせた、コロニー刺激因子１受容体（ＣＳＦ１Ｒ）に結合する抗体の使用。ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体であり、抗ＰＤ−１抗体は、特定の配列を含む重鎖と、別の特定の配列の軽鎖を含む抗体。抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブ及びペンブロリズマブから選択される抗体の重鎖及び軽鎖を含むことが望ましい。抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブ及びペンブロリズマブから選択されてもよい。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗ＣＳＦ１Ｒ抗体及びＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤を対象に投与することを含む、対象におけるがんを治療する方法。
【請求項２】
ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤が抗体である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤が抗ＰＤ−１抗体である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
抗ＰＤ−１抗体が、
ａ）配列番号１００の配列を含む重鎖と、配列番号１０２の配列を含む軽鎖とを含む抗体；
ｂ）配列番号１０５の配列を有する重鎖（ＨＣ）ＣＤＲ１、配列番号１０７の配列を有するＨＣ  ＣＤＲ２、及び配列番号１０９の配列を有するＨＣ  ＣＤＲ３を含む重鎖と、配列番号１１２の配列を有する軽鎖（ＬＣ）ＣＤＲ１、配列番号１１４の配列を有するＬＣ  ＣＤＲ２、及び配列番号１１６の配列を有するＬＣ  ＣＤＲ３を含む軽鎖とを含む抗体；並びに
ｃ）配列番号１００及び１０１の配列を含む重鎖と、配列番号１０２及び１０３の配列を含む軽鎖とを含む抗体
から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
抗体がヒト化抗体であるか、又はＦａｂ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ’、及び（Ｆａｂ’）２から選択される、請求項２から４の何れか一項に記載の方法。
【請求項６】
抗ＰＤ−１抗体がニボルマブ及びペンブロリズマブから選択される抗体の重鎖及び軽鎖ＣＤＲを含む、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
抗ＰＤ−１抗体がニボルマブ及びペンブロリズマブから選択される抗体の重鎖及び軽鎖可変領域を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
抗ＰＤ−１抗体がニボルマブ及びペンブロリズマブから選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤が抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、請求項２に記載の方法。
【請求項１０】
抗ＰＤ−Ｌ１抗体がＢＭＳ−９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、及びＭＳＢ００１０７１８Ｃから選択される抗体の重鎖及び軽鎖ＣＤＲを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
抗ＰＤ−Ｌ１抗体がＢＭＳ−９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、及びＭＳＢ００１０７１８Ｃから選択される抗体の重鎖及び軽鎖可変領域を含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
抗ＰＤ−Ｌ１抗体がＢＭＳ−９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、及びＭＳＢ００１０７１８Ｃから選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤が融合タンパク質である、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
融合タンパク質がＡＭＰ−２２４である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
抗ＣＳＦ１Ｒ抗体及びＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤が同時に、又は連続的に投与される、請求項１から１４の何れか一項に記載の方法。
【請求項１６】
抗ＣＳＦ１Ｒ抗体及びＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤が同時に投与される、請求項１から１５の何れか一項に記載の方法。
【請求項１７】
１又は複数のＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤が抗ＣＳＦ１Ｒ抗体を投与する前に投与される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
対象が、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体の投与の前にＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤療法の全過程を受けている、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
抗ＣＳＦ１Ｒ抗体がＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤療法の第２の過程中に投与される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
対象が、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体の投与の前に少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、又は少なくとも４つの用量のＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤を受けている、請求項１６から１８の何れか一項に記載の方法。
【請求項２１】
少なくとも１つの用量のＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤が抗ＣＳＦ１Ｒ阻害剤と同時に投与される、請求項１６から１９の何れか一項に記載の方法。
【請求項２２】
１又は複数の用量の抗ＣＳＦ１Ｒ抗体がＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤を投与する前に投与される、請求項１５に記載の方法。
【請求項２３】
対象が、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤の投与の前に少なくとも２、少なくとも３、又は少なくとも４つの用量の抗ＣＳＦ１Ｒ抗体を受けている、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
少なくとも１つの用量の抗ＣＳＦ１Ｒ抗体がＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤と同時に投与される、請求項２２又は２３に記載の方法。
【請求項２５】
抗ＣＳＦ１Ｒ抗体が、約０．１、約０．３、約０．５、約１、約２、約３、約４、約５、又は約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１から２４の何れか一項に記載の方法。
【請求項２６】
ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤が、約０．５−１０ｍｇ／ｋｇの用量、例えば約０．５、約１、約２、約３、約４、約５、又は約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１から２５の何れか一項に記載の方法。
【請求項２７】
抗ＣＳＦ１Ｒ抗体及びＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤が、１、２、３、４、又は５週あたり１回、例えば週１回、又は２週毎に１回、又は３週毎に１回で投与される、請求項１から２６の何れか一項に記載の方法。
【請求項２８】
がんが非小細胞肺がん、メラノーマ、頭頸部の扁平上皮癌、卵巣がん、膵臓がん、腎細胞癌、肝細胞癌、膀胱がん、悪性神経膠腫、結腸直腸がん、及び子宮内膜がんから選択される、請求項１から２７の何れか一項に記載の方法。
【請求項２９】
がんが、外科手術、化学療法、放射線療法、又はその組み合わせから選択される療法の後に再発性又は進行性である、請求項１から２８の何れか一項に記載の方法。
【請求項３０】
対象がＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤療法を以前に受けていた、請求項１から２９の何れか一項に記載の方法。
【請求項３１】
対象が、少なくとも２回の用量後に、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤の不十分な応答者であるか、又はＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤に対して不応性である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
抗ＣＳＦ１Ｒ抗体が、ＣＳＦ１ＲへのＣＳＦ１及び／又はＩＬ−３４の結合をブロックする、請求項１から３１の何れか一項に記載の方法。
【請求項３３】
抗ＣＳＦ１Ｒ抗体がインビトロでリガンド誘導性ＣＳＦ１Ｒリン酸化を阻害する、請求項１から３２の何れか一項に記載の方法。
【請求項３４】
抗ＣＳＦ１Ｒ抗体が、
ａ）配列番号３９の配列を含む重鎖と、配列番号４６の配列を含む軽鎖とを含む抗体；
ｂ）配列番号１５の配列を有する重鎖（ＨＣ）ＣＤＲ１、配列番号１６の配列を有するＨＣ  ＣＤＲ２、及び配列番号１７の配列を有するＨＣ  ＣＤＲ３を含む重鎖と、配列番号１８の配列を有する軽鎖（ＬＣ）ＣＤＲ１、配列番号１９の配列を有するＬＣ  ＣＤＲ２、及び配列番号２０の配列を有するＬＣ  ＣＤＲ３を含む軽鎖とを含む抗体；並びに
ｃ）配列番号５３の配列を含む重鎖と、配列番号６０の配列を含む軽鎖とを含む抗体
から選択される、請求項１から３３の何れか一項に記載の方法。
【請求項３５】
抗体がヒト化抗体であるか、又はＦａｂ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ’、及び（Ｆａｂ’）２から選択される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
抗ＣＳＦ１Ｒ抗体及びＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤の投与が、がんのマウス異種移植モデルにおいて腫瘍増殖の相乗的阻害をもたらす、請求項１から３５の何れか一項に記載の方法。
【請求項３７】
がんが、結腸がん、直腸がん、又は結腸直腸がんであり、マウス異種移植モデルが、結腸直腸癌細胞、例えばＭＣ３８結腸直腸癌細胞を含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
がんが、膵臓がんであり、マウス異種移植モデルが、マウス膵管腺癌（ＰＤＡＣ）細胞、例えばＫＲａｓＧ１２Ｄ／Ｉｎｋ４ａ−／−膵管腺癌細胞を含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
患者がステージＩＩＩＢ又はステージＩＶの非小細胞肺がんを有する、請求項１から３８の何れか一項に記載の方法。
【請求項４０】
患者がステージＩＩＩ又はＩＶの頭頸部の扁平上皮癌を有する、請求項１から３６の何れか一項に記載の方法。
【請求項４１】
患者が白金療法後に再発性又は進行性である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
患者が限局性又は転移性の膵臓腺癌を有する、請求項１から３６又は３８の何れか一項に記載の方法。
【請求項４３】
患者が結腸又は直腸の腺癌を有する、請求項１から３７の何れか一項に記載の方法。
【請求項４４】
患者がフルオロピリミジン、オキサリプラチン、イリノテカン、ベバシズマブ、セツキシマブ、又はパニツムマブのうちの１つ又は複数に対して再発性若しくは進行性であるか、又は不耐性である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
患者がグレードＩＶの悪性神経膠腫を有する、請求項１から３６の何れか一項に記載の方法。
【請求項４６】
患者がステージＩＩＩ又はＩＶのメラノーマを有する、請求項１から３６の何れか一項に記載の方法。
【請求項４７】
抗ＣＳＦ１Ｒ抗体と、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤とを含む組成物。
【請求項４８】
ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤が抗体である、請求項４７に記載の組成物。
【請求項４９】
ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤が抗ＰＤ−１抗体である、請求項４８に記載の組成物。
【請求項５０】
抗ＰＤ−１抗体が、
ａ）配列番号１００の配列を含む重鎖と、配列番号１０２の配列を含む軽鎖とを含む抗体；
ｂ）配列番号１０５の配列を有する重鎖（ＨＣ）ＣＤＲ１、配列番号１０７の配列を有するＨＣ  ＣＤＲ２、及び配列番号１０９の配列を有するＨＣ  ＣＤＲ３を含む重鎖と、配列番号１１２の配列を有する軽鎖（ＬＣ）ＣＤＲ１、配列番号１１４の配列を有するＬＣ  ＣＤＲ２、及び配列番号１１６の配列を有するＬＣ  ＣＤＲ３を含む軽鎖とを含む抗体；並びに
ｃ）配列番号１００及び１０１の配列を含む重鎖と、配列番号１０２及び１０３の配列を含む軽鎖とを含む抗体
から選択される、請求項４９に記載の組成物。
【請求項５１】
抗ＰＤ−１抗体がヒト化抗体であるか、又はＦａｂ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ’、及び（Ｆａｂ’）２から選択される、請求項５０に記載の組成物。
【請求項５２】
抗ＰＤ−１抗体がニボルマブ及びペンブロリズマブから選択される抗体の重鎖及び軽鎖ＣＤＲを含む、請求項４９に記載の組成物。
【請求項５３】
抗ＰＤ−１抗体がニボルマブ及びペンブロリズマブから選択される抗体の重鎖及び軽鎖可変領域を含む、請求項５２に記載の組成物。
【請求項５４】
抗ＰＤ−１抗体がニボルマブ及びペンブロリズマブから選択される、請求項５３に記載の組成物。
【請求項５５】
ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤が抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、請求項４８に記載の組成物。
【請求項５６】
抗ＰＤ−Ｌ１抗体がＢＭＳ−９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、及びＭＳＢ００１０７１８Ｃから選択される抗体の重鎖及び軽鎖ＣＤＲを含む、請求項５５に記載の組成物。
【請求項５７】
抗ＰＤ−Ｌ１抗体がＢＭＳ−９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、及びＭＳＢ００１０７１８Ｃから選択される抗体の重鎖及び軽鎖可変領域を含む、請求項５６に記載の組成物。
【請求項５８】
抗ＰＤ−Ｌ１抗体がＢＭＳ−９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、及びＭＳＢ００１０７１８Ｃから選択される、請求項５７に記載の組成物。
【請求項５９】
ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤が融合タンパク質である、請求項４７に記載の組成物。
【請求項６０】
融合タンパク質がＡＭＰ−２２４である、請求項５９に記載の組成物。
【請求項６１】
抗ＣＳＦ１Ｒ抗体が、
ａ）配列番号３９の配列を含む重鎖と、配列番号４６の配列を含む軽鎖とを含む抗体；
ｂ）配列番号１５の配列を有する重鎖（ＨＣ）ＣＤＲ１、配列番号１６の配列を有するＨＣ  ＣＤＲ２、及び配列番号１７の配列を有するＨＣ  ＣＤＲ３を含む重鎖と、配列番号１８の配列を有する軽鎖（ＬＣ）ＣＤＲ１、配列番号１９の配列を有するＬＣ  ＣＤＲ２、及び配列番号２０の配列を有するＬＣ  ＣＤＲ３を含む軽鎖とを含む抗体；並びに
ｃ）配列番号５３の配列を含む重鎖と、配列番号６０の配列を含む軽鎖とを含む抗体
から選択される、請求項４７から６０の何れか一項に記載の組成物。
【請求項６２】
抗ＣＳＦ１Ｒ抗体がヒト化抗体であるか、又はＦａｂ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ’、及び（Ｆａｂ’）２から選択される、請求項６１に記載の組成物。
【請求項６３】
抗ＣＳＦ１Ｒ抗体及びＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤が、結腸直腸癌細胞モデル、例えばＭＣ３８結腸直腸癌細胞モデル、又は膵管腺癌（ＰＤＡＣ）細胞モデル、例えばＫＲａｓＧ１２Ｄ／Ｉｎｋ４ａ−／−膵管腺癌細胞モデルなどのマウス異種移植がんモデルにおいて腫瘍増殖を相乗的に阻害する、請求項４７から６２の何れか一項に記載の組成物。
【請求項６４】
請求項４７から６３の何れか一項に記載の組成物の使用であって、請求項１から４６の何れか一項に記載の工程及び／又は条件にしたがって、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤と組み合わせた、対象におけるがんを治療するための医薬を調製するための、使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願とのクロスリファレンス
本出願は、２０１４年１０月２９日に出願された米国仮特許出願第６２／０７２０３５号、２０１５年５月５日に出願された同第６２／１５７３６８号、及び２０１５年７月１３日に出願された同第６２／１９２０２５号の優先権の利益を主張し、これらは全てあらゆる目的でその全体が本明細書に出典明示により援用される。
【０００２】
ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤と組み合わせた、コロニー刺激因子１受容体（ＣＳＦ１Ｒ）に結合する抗体を用いてがんを治療する方法。
【背景技術】
【０００３】
コロニー刺激因子１受容体（本明細書ではＣＳＦ１Ｒと呼ばれる；当該技術分野ではＦＭＳ、ＦＩＭ２、Ｃ−ＦＭＳ、Ｍ−ＣＳＦ受容体、及びＣＤ１１５とも呼ばれる）は、チロシンキナーゼ活性を有する、Ｎ末端細胞外ドメイン（ＥＣＤ）とＣ末端細胞内ドメインとを含む１回通過型膜貫通型受容体である。ＣＳＦ１又はインターロイキン３４リガンド（本明細書ではＩＬ−３４と呼ばれる；Linら、Science 320: 807-11 (2008)）の、ＣＳＦ１Ｒへのリガンド結合は、受容体二量体化、ＣＳＦ１Ｒタンパク質チロシンキナーゼ活性の上方調節、ＣＳＦ１Ｒチロシン残基のリン酸化、及び下流のシグナル伝達事象をもたらす。ＣＳＦ１又はＩＬ−３４によるＣＳＦ１Ｒ活性化は、単球及びマクロファージ、並びに破骨細胞、樹状細胞、及びミクログリアなどの他の単球細胞系列の輸送、生存、増殖、及び分化をもたらす。
【０００４】
多くの腫瘍細胞又は腫瘍間質細胞は、ＣＳＦ１Ｒにより単球／マクロファージ細胞を活性化するＣＳＦ１を産生することがわかっている。腫瘍中のＣＳＦ１のレベルは、腫瘍中の腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）のレベルと相関することが示されている。より高いレベルのＴＡＭは、大多数のがんにおいてより悪い患者の予後と相関することがわかっている。さらに、ＣＳＦ１は、例えば、マウスにおけるヒト乳がん異種移植片中での腫瘍増殖及び転移への進行を促進することがわかっている。例えば、Ｐａｕｌｕｓら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６６：４３４９−５６（２００６）を参照されたい。さらに、ＣＳＦ１Ｒは、骨転移における溶骨性骨破壊において役割を果たす。例えば、Ｏｈｎｏら、Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．５：２６３４−４３（２００６）を参照されたい。ＴＡＭは、部分的には、免疫抑制サイトカインの放出及びＴ細胞阻害表面タンパク質の発現により抗腫瘍Ｔ細胞エフェクター機能を抑制することによって腫瘍増殖を促進する。
【０００５】
がんにおける遺伝子変化は、抗腫瘍免疫を媒介することができる多様な抗原セットを提供する。Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）による抗原認識は、活性化シグナルと阻害シグナルとの平衡によって調節されるＴ細胞応答を開始させる。阻害シグナル、又は「免疫チェックポイント」は、自己免疫を防止することによって正常組織において重要な役割を果たしている。免疫チェックポイントタンパク質の上方調節により、がんは抗腫瘍免疫を回避することができる。２つの免疫チェックポイントタンパク質、細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４（ＣＴＬＡ−４）及びプログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１）が、臨床がん免疫療法の焦点であった。抗ＣＴＬＡ−４抗体と抗ＰＤ−１抗体との組み合わせは、転移性メラノーマの治療及び他のがんの治療のためにこの組み合わせの使用の試験も進行中であるいくつかのさらなる臨床治験について認可されている。単剤療法としての使用のための抗ＰＤ−１抗体及び抗ＣＴＬＡ−４抗体はまた、多くの異なる型のがんのための治療として臨床治験において現在試験されている。ＰＤ−１のためのリガンドの１つであるＰＤ−Ｌ１に結合する抗ＰＤ−Ｌ１抗体も、現在、臨床開発中である。
【０００６】
多くの腫瘍は、複数のチェックポイント分子を同時に発現することが多い。したがって、チェックポイントモジュレーターの組み合わせが、有効性の改善を目的とする臨床試験を受けている。抗ＣＴＬＡ−４抗体（抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂ）と抗ＰＤ−１抗体（抗ＰＤ−１  Ａｂ）との組み合わせの初期の臨床結果は、抗ＣＴＬＡ−４  Ａｂのみ、又は従来のコントロールと比較して、転移性メラノーマの全奏効率の改善、完全奏効率の増大、並びに全生存率を示した。
【０００７】
本明細書に記載されるように、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体と組み合わせた抗ＰＤ−１抗体の有意な抗腫瘍活性は、臨床治験において示されている。
【発明の概要】
【０００８】
一部の実施態様では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体とＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤とを対象に投与することを含む、対象におけるがんを治療する方法が提供される。一部の実施態様では、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、抗体である。一部の実施態様では、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体である。一部の実施態様では、抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブ及びペンブロリズマブから選択される抗体の重鎖及び軽鎖ＣＤＲを含む。一部の実施態様では、抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブ及びペンブロリズマブから選択される抗体の重鎖及び軽鎖可変領域を含む。一部の実施態様では，抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブ及びペンブロリズマブから選択される。一部の実施態様では、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。一部の実施態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、及びＭＳＢ００１０７１８Ｃから選択される抗体の重鎖及び軽鎖ＣＤＲを含む。一部の実施態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、及びＭＳＢ００１０７１８Ｃから選択される抗体の重鎖及び軽鎖可変領域を含む。一部の実施態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、及びＭＳＢ００１０７１８Ｃから選択される。一部の実施態様では、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、融合タンパク質である。一部の実施態様では、融合タンパク質は、ＡＭＰ−２２４である。
【０００９】
一部の実施態様では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体とＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、同時に、又は連続的に投与される。一部の実施態様では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体とＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、同時に投与される。一部の実施態様では、１又は複数の用量のＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体を投与する前に投与される。一部の実施態様では、対象は、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体の投与の前にＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤療法の完全な過程を受けている。一部の実施態様では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤療法の第２の過程中に投与される。一部の実施態様では、対象は、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体の投与の前に少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、又は少なくとも４の用量のＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤を受けている。一部の実施態様では、少なくとも１の用量のＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤が抗ＣＳＦ１Ｒ阻害剤と同時に投与される。一部の実施態様では、１又は複数の用量の抗ＣＳＦ１Ｒ抗体がＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤を投与する前に投与される。一部の実施態様では、対象は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤の投与の前に少なくとも２、少なくとも３、又は少なくとも４の用量の抗ＣＳＦ１Ｒ抗体を受けている。一部の実施態様では、少なくとも１の用量の抗ＣＳＦ１Ｒ抗体がＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤と同時に投与される。一部の実施態様では、２つの薬物は同じ日に投与される。一部の実施態様では、薬物は、投与の前に一緒に混合され、かくして、混合物として投与される。例えば、一部の実施態様では、薬物を同じバイアル中に包装及び保存する（すなわち、固定用量製剤）か、又はあるいは、それぞれの別々の薬物を含有するバイアルを、投与の直前に一緒に混合してもよい。様々な実施態様においては、薬物を、限定されるものではないが、経口、動脈内、非経口、鼻腔内、静脈内、筋肉内、心内、脳室内、気管内、頬側、直腸、腹腔内、皮内、局所、経皮、及び髄腔内などの様々な経路により、又はさもなければ、埋込み若しくは吸入によりインビボで投与することができる。
【００１０】
一部の実施態様では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、約０．１、約０．３、約０．５、約１、約２、約３、約４、約５、又は１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。一部の実施態様では、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、例えば、約０．１、約０．３、約０．５、約１、約２、約３、約４、約５、又は約１０ｍｇ／ｋｇの用量などの約０．１−１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。一部の実施態様では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体とＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、例えば、２週毎に約１回など、１、２、３、４又は５週に約１回、上記用量の１つで投与される。
【００１１】
ある特定の実施態様では、第１の用量は治療用量であり、第２の用量は治療用量である。他の実施態様では、第１の用量は治療量以下の用量であり、第２の用量は治療用量である。一部の実施態様では、第１の用量は、少なくとも約８０ｍｇから少なくとも約８００ｍｇ又は少なくとも約０．１ｍｇ／ｋｇ体重から少なくとも約１０．０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量で投与される。一部の実施態様では、第２の用量は、少なくとも約８０ｍｇから少なくとも約８００ｍｇ又は少なくとも約０．１ｍｇ／ｋｇ体重から少なくとも約１０．０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量で投与される。１つの特定の実施態様では、第１の用量は、約２週毎に１回、少なくとも約３ｍｇ／ｋｇ体重又は２４０ｍｇの用量で投与される。
【００１２】
一部の実施態様では、対象は、少なくとも２の用量、少なくとも３の用量、少なくとも４の用量、少なくとも５の用量、少なくとも６の用量、少なくとも７の用量、少なくとも８の用量、少なくとも９の用量、少なくとも１０の用量、少なくとも１２の用量、少なくとも２０の用量で投与される。
【００１３】
一部の実施態様では、第１の用量は、フラット用量又は体重ベースの用量である。他の実施態様では、第２の用量は、フラット用量又は体重ベースの用量である。
【００１４】
一部の実施態様では、がんは、非小細胞肺がん、メラノーマ、頭頸部の扁平上皮癌、卵巣がん、膵臓がん、腎細胞癌、肝細胞癌、膀胱がん、及び子宮内膜がんから選択される。一部の実施態様では、がんは、中枢神経系の新生物である。一部の実施態様では、中枢神経系の新生物は、悪性神経膠腫又は膠芽細胞腫である。一部の実施態様では、がんは、外科手術、化学療法、放射線療法、又はその組み合わせから選択される療法後に再発性又は進行性である。一部の実施態様では、患者は、特定のがんに関して以下の定義のセクションで定義されるような、ステージＩＩＩ又はステージＩＶのがんを有する。一部の実施態様では、患者のがんは転移性である。一部の実施態様では、対象は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤の不十分な応答者であるか、又はＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤を用いる以前の治療に対して不応性である。一部の実施態様では、対象はＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤療法を以前に受けており、他の実施態様では、対象はＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤療法を以前に受けていない。一部の実施態様では、患者は、化学療法、放射線療法、又は外科手術のうちの１つ又は複数を以前に受けており、一部のそのような実施態様では、患者は、そのような以前の治療にも拘わらず腫瘍進行を実証している。一部の実施態様では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体及びＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤の投与は、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体又はＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤のみの投与と比較して、がんのマウス異種移植モデルにおいて比較される腫瘍増殖、重量、及び／又は体積に対する相乗効果をもたらす。
【００１５】
方法の一部の実施態様では、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を有する患者が、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体（例えば、ＨｕＡＢ１の重鎖及び軽鎖ＣＤＲを含む抗体などの、本明細書に記載される抗ＣＳＦ１Ｒ抗体）と、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤（例えば、ニボルマブ若しくはペンブロリズマブの重鎖及び軽鎖ＣＤＲを含む抗ＰＤ−１抗体又はＡＭＰ−２２４若しくはＡＵＲ−０１２などのＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤融合タンパク質若しくはペプチド）とを用いて治療される。一部のそのような実施態様では、患者は、ステージＩＩＩＢ若しくはＩＶの疾患を有する、及び／又は進行した疾患若しくは転移性疾患のためのプラチナ併用ベース若しくは他の化学療法レジメンの間及び／若しくは後に疾患進行若しくは再発を示した。一部の実施態様では、患者はＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤に以前に曝露されておらず、他の実施態様では、患者はＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤治療に対して不応性である。一部の実施態様では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、約０．１、約０．３、約０．５、約１、約２、約３、約４、約５又は約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。一部の実施態様では、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、例えば、約０．１、約０．３、約０．５、約１、約２、約３、約４、約５又は約１０ｍｇ／ｋｇなどの、０．１−１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。一部の実施態様では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体とＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、例えば、２週毎に約１回などの、１、２、３、４又は５週に１回、上記の用量の１つで投与される。一部の実施態様では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体とＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤の投与は、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体又はＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤のみの投与と比較して、ＮＳＣＬＣのマウス異種移植モデルにおいて比較される腫瘍増殖、重量、及び／又は体積に対する相乗効果をもたらす。
【００１６】
方法の一部の実施態様では、メラノーマが、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体（例えば、ＨｕＡＢ１の重鎖及び軽鎖ＣＤＲを含む抗体などの、本明細書に記載される抗ＣＳＦ１Ｒ抗体）と、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤（例えば、ニボルマブ若しくはペンブロリズマブの重鎖及び軽鎖ＣＤＲを含む抗ＰＤ−１抗体又はＡＭＰ−２２４若しくはＡＵＲ−０１２などのＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤融合タンパク質若しくはペプチド）とを用いて治療される。一部のそのような実施態様では、患者は、ステージＩＩＩ又はＩＶのメラノーマを有する。一部の実施態様では、患者は、少なくとも１つのＢＲＡＦ阻害剤を用いる治療の間若しくは後に疾患進行を示した、又はＢＲＡＦ野生型である。一部の実施態様では、患者は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤に以前に曝露されておらず、他の実施態様では、患者はＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤治療に対して不応性である。一部の実施態様では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、約０．１、約０．３、約０．５、約１、約２、約３、約４、約５又は約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。一部の実施態様では、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、例えば、約０．１、約０．３、約０．５、約１、約２、約３、約４、約５又は約１０ｍｇ／ｋｇなどの、０．１−１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。一部の実施態様では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体とＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、例えば、２週毎に約１回などの、１、２、３、４又は５週に１回、上記の用量の１つで投与される。一部の実施態様では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体とＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤の投与は、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体又はＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤のみの投与と比較して、メラノーマのマウス異種移植モデルにおいて比較される腫瘍増殖、重量、及び／又は体積に対する相乗効果をもたらす。
【００１７】
方法の一部の実施態様では、頭頸部の扁平上皮癌（ＳＳＣＨＮ）が、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体（例えば、ＨｕＡＢ１の重鎖及び軽鎖ＣＤＲを含む抗体などの、本明細書に記載される抗ＣＳＦ１Ｒ抗体）と、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤（例えば、ニボルマブ若しくはペンブロリズマブの重鎖及び軽鎖ＣＤＲを含む抗ＰＤ−１抗体又はＡＭＰ−２２４若しくはＡＵＲ−０１２などのＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤融合タンパク質若しくはペプチド）とを用いて治療される。一部のそのような実施態様では、患者は、ステージＩＩＩ又はＩＶのＳＳＣＨＮを有するか、又は再発性若しくは転移性ＳＳＣＨＮを有する。一部の実施態様では、患者は、白金療法などの化学療法を以前に受けているが、腫瘍進行又は再発を示した。一部の実施態様では、患者は、場合により、白金療法と共に、放射線療法を以前に受けているが、腫瘍進行又は再発を示した。一部の実施態様では、患者は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤に以前に曝露されておらず、他の実施態様では、患者はＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤治療に対して不応性である。一部の実施態様では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、約０．１、約０．３、約０．５、約１、約２、約３、約４、約５又は約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。一部の実施態様では、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、例えば、約０．１、約０．３、約０．５、約１、約２、約３、約４、約５又は約１０ｍｇ／ｋｇなどの、０．１−１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。一部の実施態様では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体とＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、例えば、２週毎に約１回などの、１、２、３、４又は５週に１回、上記の用量の１つで投与される。一部の実施態様では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体とＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤の投与は、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体又はＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤のみの投与と比較して、扁平上皮癌のマウス異種移植モデルにおいて比較される腫瘍増殖、重量、及び／又は体積に対する相乗効果をもたらす。
【００１８】
方法の一部の実施態様では、膵臓がんが、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体（例えば、ＨｕＡＢ１の重鎖及び軽鎖ＣＤＲを含む抗体などの、本明細書に記載される抗ＣＳＦ１Ｒ抗体）と、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤（例えば、ニボルマブ若しくはペンブロリズマブの重鎖及び軽鎖ＣＤＲを含む抗ＰＤ−１抗体又はＡＭＰ−２２４若しくはＡＵＲ−０１２などのＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤融合タンパク質若しくはペプチド）とを用いて治療される。一部の実施態様では、患者は、限局性又は転移性の膵臓腺癌を実証した。一部の実施態様では、患者は、外科手術及び／又は放射線療法を以前に受けていてもよい。一部の実施態様では、患者は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤に以前に曝露されておらず、他の実施態様では、患者はＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤治療に対して不応性である。一部の実施態様では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、０．１、０．３、１、２、３、又は４ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。一部の実施態様では、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、例えば、１、２、３、４、又は５ｍｇ／ｋｇなどの、０．５−１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。一部の実施態様では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体とＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、例えば、２週毎に１回などの、１、２、３、４又は５週に１回、上記の用量の１つで投与される。方法の一部の実施態様では、結腸直腸がんが、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体（例えば、ＨｕＡＢ１の重鎖及び軽鎖ＣＤＲを含む抗体などの、本明細書に記載される抗ＣＳＦ１Ｒ抗体）と、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤（例えば、ニボルマブ若しくはペンブロリズマブの重鎖及び軽鎖ＣＤＲを含む抗ＰＤ−１抗体又はＡＭＰ−２２４若しくはＡＵＲ−０１２などのＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤融合タンパク質若しくはペプチド）とを用いて治療される。一部の実施態様では、患者は、結腸又は直腸の腺癌を有する。一部の実施態様では、患者は、転移性結腸直腸がんを有する。一部の実施態様では、患者は、フルオロピリミジン、オキサリプラチン、イリノテカン、ベバシズマブ、セツキシマブ、又はパニツムマブのうちの１つ又は複数を用いる以前の治療にも拘わらず、転移性結腸直腸がんを有する。一部の実施態様では、患者は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤に以前に曝露されておらず、他の実施態様では、患者はＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤治療に対して不応性である。一部の実施態様では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、約０．１、約０．３、約０．５、約１、約２、約３、約４、約５又は約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。一部の実施態様では、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、例えば、約０．１、約０．３、約０．５、約１、約２、約３、約４、約５又は約１０ｍｇ／ｋｇなどの、０．１−１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。一部の実施態様では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体とＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、例えば、２週毎に約１回などの、１、２、３、４又は５週に１回、上記の用量の１つで投与される。一部の実施態様では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体とＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤の投与は、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体又はＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤のみの投与と比較して、膵臓がんのマウス異種移植モデル（ＫＲａｓＧ１２Ｄ／Ｉｎｋ４ａ−／−マウス膵管腺癌（ＰＤＡＣ）細胞を含むモデルなど）において比較される腫瘍増殖、重量、及び／又は体積に対する相乗効果をもたらす。
【００１９】
方法の一部の実施態様では、悪性神経膠腫（例えば、膠芽細胞腫又は神経膠肉腫）が、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体（例えば、ＨｕＡＢ１の重鎖及び軽鎖ＣＤＲを含む抗体などの、本明細書に記載される抗ＣＳＦ１Ｒ抗体）と、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤（例えば、ニボルマブ若しくはペンブロリズマブの重鎖及び軽鎖ＣＤＲを含む抗ＰＤ−１抗体又はＡＭＰ−２２４若しくはＡＵＲ−０１２などのＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤融合タンパク質若しくはペプチド）とを用いて治療される。一部の実施態様では、患者は、外科手術、放射線療法、及び／又はテモゾロミドで以前に治療されている。一部の実施態様では、患者は、グレードＩＶの悪性神経膠腫を有する。一部の実施態様では、患者は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤に以前に曝露されておらず、他の実施態様では、患者はＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤治療に対して不応性である。一部の実施態様では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、約０．１、約０．３、約０．５、約１、約２、約３、約４、約５又は約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。一部の実施態様では、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、例えば、約０．１、約０．３、約０．５、約１、約２、約３、約４、約５又は約１０ｍｇ／ｋｇなどの、０．１−１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。一部の実施態様では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体とＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、例えば、２週毎に約１回などの、１、２、３、４又は５週に１回、上記の用量の１つで投与される。一部の実施態様では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体とＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤の投与は、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体又はＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤のみの投与と比較して、神経膠腫のマウス異種移植モデルにおいて比較される腫瘍増殖、重量、及び／又は体積に対する相乗効果をもたらす。
【００２０】
一部の実施態様では、方法は、１又は複数のさらなる抗がん剤を投与することをさらに含む。ある特定の実施態様では、抗がん剤は、ＣＴＬＡ−４に特異的に結合し、ＣＴＬＡ−４活性を阻害する抗体又はその抗原結合部分（「抗ＣＴＬＡ−４抗体又はその抗原結合部分」）、化学療法、プラチナベースの併用化学療法、チロシンキナーゼ阻害剤、抗ＶＥＧＦ阻害剤、インドールアミン−ピロール２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤、又はその任意の組み合わせからなる群から選択される。一実施態様では、抗がん剤は、イピリムマブである。
【００２１】
一部の実施態様では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体と、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤とを含む組成物が提供される。一部の実施態様では、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤は抗体である。一部の実施態様では、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体である。一部の実施態様では、抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブ及びペンブロリズマブから選択される抗体の重鎖及び軽鎖ＣＤＲを含む。一部の実施態様では、抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブ及びペンブロリズマブから選択される抗体の重鎖及び軽鎖可変領域を含む。一部の実施態様では、抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブ及びペンブロリズマブから選択される。一部の実施態様では、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。一部の実施態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、及びＭＳＢ００１０７１８Ｃから選択される抗体の重鎖及び軽鎖ＣＤＲを含む。一部の実施態様では、抗ＰＤ−１抗体は、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、及びＭＳＢ００１０７１８Ｃから選択される抗体の重鎖及び軽鎖可変領域を含む。一部の実施態様では、抗ＰＤ−１抗体は、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、及びＭＳＢ００１０７１８Ｃから選択される。一部の実施態様では、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、融合タンパク質である。一部の実施態様では、融合タンパク質は、ＡＭＰ−２２４である。
【００２２】
本明細書に記載の組成物又は方法の何れかにおいて、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体の抗体重鎖及び／又は抗体軽鎖は、以下に記載される構造を有してもよい。
【００２３】
本明細書に記載の組成物又は方法の何れかにおいて、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体重鎖は、配列番号９、１１、１３、及び３９−４５から選択される配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％、又は１００％同一である配列を含んでもよい。本明細書に記載の方法の何れかにおいて、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体軽鎖は、配列番号１０、１２、１４、及び４６−５２から選択される配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％、又は１００％同一である配列を含んでもよい。本明細書に記載の組成物又は方法の何れかにおいて、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体重鎖は、配列番号９、１１、１３、及び３９−４５から選択される配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％、又は１００％同一である配列を含んでもよく、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体軽鎖は、配列番号１０、１２、１４、及び４６−５２から選択される配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％、又は１００％同一である配列を含んでもよい。
【００２４】
本明細書に記載の組成物又は方法の何れかにおいて、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体ＨＣ  ＣＤＲ１、ＨＣ  ＣＤＲ２、及びＨＣ  ＣＤＲ３は、（ａ）配列番号１５、１６、及び１７；（ｂ）配列番号２１、２２、及び２３；並びに（ｃ）配列番号２７、２８、及び２９から選択される配列セットを含んでもよい。本明細書に記載の組成物又は方法の何れかにおいて、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体ＬＣ  ＣＤＲ１、ＬＣ  ＣＤＲ２、及びＬＣ  ＣＤＲ３は、（ａ）配列番号１８、１９、及び２０；（ｂ）配列番号２４、２５、及び２６；並びに（ｃ）配列番号３０、３１、及び３２から選択される配列セットを含んでもよい。
【００２５】
本明細書に記載の組成物又は方法の何れかにおいて、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体重鎖は、ＨＣ  ＣＤＲ１、ＨＣ  ＣＤＲ２、及びＨＣ  ＣＤＲ３が（ａ）配列番号１５、１６、及び１７；（ｂ）配列番号２１、２２、及び２３；並びに（ｃ）配列番号２７、２８、及び２９から選択される配列セットを含むＨＣ  ＣＤＲ１、ＨＣ  ＣＤＲ２、及びＨＣ  ＣＤＲ３を含んでもよく、軽鎖は、ＬＣ  ＣＤＲ１、ＬＣ  ＣＤＲ２、及びＬＣ  ＣＤＲ３が（ａ）配列番号１８、１９、及び２０；（ｂ）配列番号２４、２５、及び２６；並びに（ｃ）配列番号３０、３１、及び３２から選択される配列セットを含むＬＣ  ＣＤＲ１、ＬＣ  ＣＤＲ２、及びＬＣ  ＣＤＲ３を含んでもよい。
【００２６】
本明細書に記載の組成物又は方法の何れかにおいて、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、（ａ）配列番号９と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％、又は１００％同一である配列を含む重鎖及び配列番号１０と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％、又は１００％同一である配列を含む軽鎖；（ｂ）配列番号１１と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％、又は１００％同一である配列を含む重鎖及び配列番号１２と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％、又は１００％同一である配列を含む軽鎖；（ｃ）配列番号１３と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％、又は１００％同一である配列を含む重鎖及び配列番号１４と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％、又は１００％同一である配列を含む軽鎖；（ｄ）配列番号３９と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％、又は１００％同一である配列を含む重鎖及び配列番号４６と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％、又は１００％同一である配列を含む軽鎖；（ｅ）配列番号４０と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％、又は１００％同一である配列を含む重鎖及び配列番号４６と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％、又は１００％同一である配列を含む軽鎖；（ｆ）配列番号４１と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％、又は１００％同一である配列を含む重鎖及び配列番号４６と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％、又は１００％同一である配列を含む軽鎖；（ｇ）配列番号３９と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％、又は１００％同一である配列を含む重鎖及び配列番号４７と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％、又は１００％同一である配列を含む軽鎖；（ｈ）配列番号４０と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％、又は１００％同一である配列を含む重鎖及び配列番号４７と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％、又は１００％同一である配列を含む軽鎖；（ｉ）配列番号４１と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％、又は１００％同一である配列を含む重鎖及び配列番号４７と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％、又は１００％同一である配列を含む軽鎖；並びに（ｊ）配列番号４２と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％、又は１００％同一である配列を含む重鎖及び配列番号４８と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％、又は１００％同一である配列を含む軽鎖；（ｋ）配列番号４２と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％、又は１００％同一である配列を含む重鎖及び配列番号４９と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％、又は１００％同一である配列を含む軽鎖；（ｌ）配列番号４２と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％、又は１００％同一である配列を含む重鎖及び配列番号５０と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％、又は１００％同一である配列を含む軽鎖；（ｍ）配列番号４３と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％、又は１００％同一である配列を含む重鎖及び配列番号４８と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％、又は１００％同一である配列を含む軽鎖；（ｎ）配列番号４３と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％、又は１００％同一である配列を含む重鎖及び配列番号４９と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％、又は１００％同一である配列を含む軽鎖；（ｏ）配列番号４３と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％、又は１００％同一である配列を含む重鎖及び配列番号５０と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％、又は１００％同一である配列を含む軽鎖；（ｐ）配列番号４４と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％、又は１００％同一である配列を含む重鎖及び配列番号５１と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％、又は１００％同一である配列を含む軽鎖；（ｑ）配列番号４４と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％、又は１００％同一である配列を含む重鎖及び配列番号５２と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％、又は１００％同一である配列を含む軽鎖；（ｒ）配列番号４５と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％、又は１００％同一である配列を含む重鎖及び配列番号５１と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％、又は１００％同一である配列を含む軽鎖；又は（ｓ）配列番号４５と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％、又は１００％同一である配列を含む重鎖及び配列番号５２と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％、又は１００％同一である配列を含む軽鎖を含んでもよい。
【００２７】
本明細書に記載の組成物又は方法の何れかにおいて、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、（ａ）配列番号１５の配列を有する重鎖（ＨＣ）ＣＤＲ１、配列番号１６の配列を有するＨＣ  ＣＤＲ２、及び配列番号１７の配列を有するＨＣ  ＣＤＲ３を含む重鎖と、配列番号１８の配列を有する軽鎖（ＬＣ）ＣＤＲ１、配列番号１９の配列を有するＬＣ  ＣＤＲ２、及び配列番号２０の配列を有するＬＣ  ＣＤＲ３を含む軽鎖；（ｂ）配列番号２１の配列を有する重鎖（ＨＣ）ＣＤＲ１、配列番号２２の配列を有するＨＣ  ＣＤＲ２、及び配列番号２３の配列を有するＨＣ  ＣＤＲ３を含む重鎖と、配列番号２４の配列を有する軽鎖（ＬＣ）ＣＤＲ１、配列番号２５の配列を有するＬＣ  ＣＤＲ２、及び配列番号２６の配列を有するＬＣ  ＣＤＲ３を含む軽鎖；又は（ｃ）配列番号２７の配列を有する重鎖（ＨＣ）ＣＤＲ１、配列番号２８の配列を有するＨＣ  ＣＤＲ２、及び配列番号２９の配列を有するＨＣ  ＣＤＲ３を含む重鎖と、配列番号３０の配列を有する軽鎖（ＬＣ）ＣＤＲ１、配列番号３１の配列を有するＬＣ  ＣＤＲ２、及び配列番号３２の配列を有するＬＣ  ＣＤＲ３を含む軽鎖を含んでもよい。
【００２８】
本明細書に記載の組成物又は方法の何れかにおいて、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、（ａ）配列番号５３の配列を含む重鎖及び配列番号６０の配列を含む軽鎖；（ｂ）配列番号５３の配列を含む重鎖及び配列番号６１の配列を含む軽鎖；又は（ｃ）配列番号５８の配列を含む重鎖及び配列番号６５の配列を含む軽鎖を含んでもよい。一部の実施態様では、抗体は、（ａ）配列番号５３の配列からなる重鎖及び配列番号６０の配列からなる軽鎖；（ｂ）配列番号５３の配列からなる重鎖及び配列番号６１の配列からなる軽鎖；又は（ｃ）配列番号５８の配列からなる重鎖及び配列番号６５の配列からなる軽鎖を含む、重鎖及び軽鎖を含む。
【００２９】
本明細書に記載の組成物又は方法の何れかにおいて、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、ヒトＣＳＦ１Ｒに結合する、及び／又はカニクイザルＣＳＦ１Ｒに結合してもよい。本明細書に記載の組成物又は方法の何れかにおいて、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、ＣＳＦ１Ｒへのリガンド結合をブロックしてもよい。本明細書に記載の組成物又は方法の何れかにおいて、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、ＣＳＦ１及び／又はＩＬ−３４の、ＣＳＦ１Ｒへの結合をブロックしてもよい。本明細書に記載の組成物又は方法の何れかにおいて、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、ＣＳＦ１とＩＬ−３４の両方の、ＣＳＦ１Ｒへの結合をブロックしてもよい。本明細書に記載の組成物又は方法の何れかにおいて、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、リガンド誘導性ＣＳＦ１Ｒリン酸化を阻害してもよい。本明細書に記載の組成物又は方法の何れかにおいて、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、ＣＳＦ１及び／又はＩＬ−３４誘導性ＣＳＦ１Ｒリン酸化を阻害してもよい。本明細書に記載の組成物又は方法の何れかにおいて、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、１ｎＭ未満の親和性（ＫＤ）でヒトＣＳＦ１Ｒに結合してもよい。本明細書に記載の組成物又は方法の何れかにおいて、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、ＣＳＦ１又はＩＬ−３４の存在下で単球の増殖及び／又は生存応答を阻害してもよい。
【００３０】
本明細書に記載の組成物又は方法の何れかにおいて、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、以下の構造を有する、抗ＰＤ−１抗体などの抗体であってもよい。
【００３１】
本明細書に記載の組成物又は方法の何れかにおいて、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、配列番号１００及び１０１から選択される配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％、又は１００％同一である配列を含んでもよい抗体重鎖を有する抗体であってもよい。本明細書に記載の組成物又は方法の何れかにおいて、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、配列番号１０２及び１０３から選択される配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％、又は１００％同一である配列を含む抗体軽鎖を有する抗体であってもよい。
【００３２】
本明細書に記載の組成物又は方法の何れかにおいて、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、配列番号１０５、１０７、及び１０９から選択される配列セットを含む重鎖（ＨＣ）ＣＤＲ１、ＨＣ  ＣＤＲ２、及びＨＣ  ＣＤＲ３を有する抗体であってもよい。本明細書に記載の組成物又は方法の何れかにおいて、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、配列番号１１２、１１４、及び１１６から選択される配列セットを含んでもよい軽鎖（ＬＣ）ＣＤＲ１、ＬＣ  ＣＤＲ２、及びＬＣ  ＣＤＲ３を有する抗体であってもよい。
【００３３】
本明細書に記載の組成物又は方法の何れかにおいて、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、（ａ）配列番号１００と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％、若しくは１００％同一である可変領域配列を含む重鎖及び配列番号１０２と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％、若しくは１００％同一である可変領域配列を含む軽鎖；（ｂ）配列番号１０１と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％、若しくは１００％同一である定常領域配列を含む重鎖及び配列番号１０３と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％、若しくは１００％同一である定常領域配列を含む軽鎖；（ｃ）配列番号１００と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％、若しくは１００％同一である可変領域配列を含む重鎖及び配列番号１０２と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％、若しくは１００％同一である可変領域配列を含む軽鎖；並びに／又は（ｄ）配列番号１０１と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％、若しくは１００％同一である定常領域配列を含む重鎖及び配列番号１０３と少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％、若しくは１００％同一である定常領域配列を含む軽鎖を含む抗体であってもよい。
【００３４】
本明細書に記載の組成物又は方法の何れかにおいて、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、配列番号１０５の配列を有する重鎖（ＨＣ）ＣＤＲ１、配列番号１０７の配列を有するＨＣ  ＣＤＲ２、及び配列番号１０９の配列を有するＨＣ  ＣＤＲ３を含む重鎖と、配列番号１１２の配列を有する軽鎖（ＬＣ）ＣＤＲ１、配列番号１１４の配列を有するＬＣ  ＣＤＲ２、及び配列番号１１６の配列を有するＬＣ  ＣＤＲ３を含む軽鎖とを含む抗体であってもよい。本明細書に記載の組成物又は方法の何れかにおいて、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、配列番号１０４の配列を有する重鎖（ＨＣ）ＦＲ１、配列番号１０６の配列を有するＨＣ  ＦＲ２、配列番号１０８の配列を有するＨＣ  ＦＲ３、及び配列番号１１０の配列を有するＨＣ  ＦＲ４を含む重鎖；並びに／又は配列番号１１１の配列を有する軽鎖（ＬＣ）ＦＲ１、配列番号１１３の配列を有するＬＣ  ＦＲ２、配列番号１１５の配列を有するＬＣ  ＦＲ３、及び配列番号１１７の配列を有するＬＣ  ＦＲ４を含む軽鎖を含む抗体であってもよい。
【００３５】
本明細書に記載の組成物又は方法の何れかにおいて、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体又はＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、ヒト化又はキメラ抗体であってもよい。本明細書に記載の組成物又は方法の何れかにおいて、抗ＣＳＦ１Ｒ又はＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、Ｆａｂ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ’、及び（Ｆａｂ’）２から選択してもよい。本明細書に記載の組成物又は方法の何れかにおいて、抗ＣＳＦ１Ｒ又はＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、ＩｇＡ、ＩｇＧ、及びＩｇＤから選択してもよい。本明細書に記載の組成物又は方法の何れかにおいて、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体又はＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、ＩｇＧであってもよい。本明細書に記載の方法の何れかにおいて、抗体はＩｇＧ１、ＩｇＧ２又はＩｇＧ４であってもよい。
【００３６】
本明細書に記載の方法の何れかにおいて、腫瘍は、ＰＤ−Ｌ１を発現しても、又は発現しなくてもよい。一部の実施態様では、腫瘍はＰＤ−Ｌ１陽性である。他の実施態様では、腫瘍はＰＤ−Ｌ１陰性である。本明細書に記載の方法の何れかにおいて、腫瘍はＰＤ−Ｌ２を発現しても、又は発現しなくてもよい。一部の実施態様では、腫瘍はＰＤ−Ｌ２陽性である。他の実施態様では、腫瘍はＰＤ−Ｌ２陰性である。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１Ａ】実施例１に考察されるような、ヒト化抗体ｈｕＡｂ１からｈｕＡｂ１６のそれぞれに関するヒト化重鎖可変領域のアラインメントを示す図である。囲み残基は、対応するマウス残基に戻ったヒトアクセプター配列中のアミノ酸である。
【図１Ｂ】実施例１に考察されるような、ヒト化抗体ｈｕＡｂ１からｈｕＡｂ１６のそれぞれに関するヒト化重鎖可変領域のアラインメントを示す図である。囲み残基は、対応するマウス残基に戻ったヒトアクセプター配列中のアミノ酸である。
【図１Ｃ】実施例１に考察されるような、ヒト化抗体ｈｕＡｂ１からｈｕＡｂ１６のそれぞれに関するヒト化重鎖可変領域のアラインメントを示す図である。囲み残基は、対応するマウス残基に戻ったヒトアクセプター配列中のアミノ酸である。
【図２Ａ】実施例１に考察されるような、ヒト化抗体ｈｕＡｂ１からｈｕＡｂ１６のそれぞれに関するヒト化軽鎖可変領域のアラインメントを示す図である。囲みのアミノ酸は、対応するマウス残基に戻ったヒトアクセプター配列中の残基である。
【図２Ｂ】実施例１に考察されるような、ヒト化抗体ｈｕＡｂ１からｈｕＡｂ１６のそれぞれに関するヒト化軽鎖可変領域のアラインメントを示す図である。囲みのアミノ酸は、対応するマウス残基に戻ったヒトアクセプター配列中の残基である。
【図２Ｃ】実施例１に考察されるような、ヒト化抗体ｈｕＡｂ１からｈｕＡｂ１６のそれぞれに関するヒト化軽鎖可変領域のアラインメントを示す図である。囲みのアミノ酸は、対応するマウス残基に戻ったヒトアクセプター配列中の残基である。
【図３】様々ながんにおけるＣＳＦ１Ｒ発現と、Ｔｒｅｇ、ＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−１発現、及びＣＤ８＋Ｔ細胞との相関を示すヒートマップである。
【図４】図４Ａは、ＭＣ３８結腸直腸癌細胞を皮下接種され、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体、抗ＰＤ−１抗体、若しくは両抗体の組み合わせ、又はＩｇＧコントロールを投与されたＣ５７ＢＬ／６マウスにおける経時的な腫瘍体積の平均変化を示す。抗ＣＳＦ１Ｒ又は抗ＰＤ−１治療は両方とも、コントロールと比較してＭＣ３８の増殖速度を低下させた。抗ＣＳＦ１Ｒと抗ＰＤ−１との組み合わせは、何れかの治療単独よりも多くＭＣ３８増殖を抑制した（Ｐ＜０．０５）。図４Ｂは、治療の開始後１１日目に評価された個々のＭＣ３８腫瘍体積を示す（図面上にｐ値を示す）。対応のない両側ｔ検定により、統計的有意性を決定した。
【図５】ＫＲａｓＧ１２Ｄ／Ｉｎｋ４ａ−／−マウス膵管腺癌（ＰＤＡＣ）細胞結腸直腸癌細胞を外科的に接種し、ゲムシタビン（ＧＥＭ）と共に、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体（「００８」と印を付けたレーン）、抗ＰＤ−１抗体、又は両抗体の組み合わせを投与したＣ５７ＢＬ／６マウスにおける平均腫瘍重量を示す図である。抗ＣＳＦ１Ｒ又は抗ＰＤ−１の何れかを用いる治療は、コントロールマウスと比較して腫瘍負荷を減少させた。抗ＣＳＦ１Ｒ、抗ＰＤ−１、及びＧＥＭの組み合わせは、抗ＣＳＦ１Ｒ及びＧＥＭ又は抗ＰＤ−１及びＧＥＭの何れかと比較して腫瘍負荷を有意に減少させた（図面上にｐ値を示す）。対応のない両側ｔ検定により、統計的有意性を決定した。
【図６】ｈｕＡＢ１（ＦＰＡ００８とも呼ばれる）及びニボルマブを含む実施例７及び８に記載される臨床実験のための治療コホートの説明である。
【図７】実施例７及び８の臨床実験のための用量漸増基準を示す図である。
【図８】抗ＣＳＦ１Ｒ抗体（ｃｍＦＰＡ００８と呼ばれる）を用いる治療が、２つの結腸直腸マウス腫瘍モデルにおいて細胞傷害性Ｔ細胞の頻度並びにＰＤ−Ｌ１及び他の遺伝子の発現を増加させることを示す図である。免疫応答性マウスに、ＭＣ３８（上）又はＣＴ２６（下）結腸直腸癌細胞を皮下的に接種し、ｃｍＦＰＡ００８又はコントロールとしてのマウスＩｇＧ１を投与した。遺伝子発現を腫瘍試料（１群あたりｎ≧７）中で評価し、複数のハウスキーピング遺伝子に対して正規化した。示される発現値は、ＩｇＧコントロールと比較したものである。対応のない両側ｔ検定により、統計的有意性を決定した（＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１）。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）は、多くのがんの発症に関与しており、予後不良と相関する。ＣＳＦ１Ｒの阻害は、マウスモデル及びヒト腫瘍中で免疫抑制的ＴＡＭを減少させることができる。例えば、Ｒｉｅｓら、２０１４，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ，２５：８４６−８５９；Ｐｙｏｎｔｅｃｈら、２０１３，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．，１９：１２６４−１２７２；及びＺｈｕら、２０１４，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，７４：５０５７−５０６９を参照されたい。ＣＳＦ１Ｒの低分子阻害は、膵臓腫瘍モデルにおいて免疫チェックポイント遮断と相乗作用する。Ｚｈｕら、２０１４，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，７４：５０５７−５０６９を参照されたい。いかなる特定の理論によっても束縛されることを意図するものではないが、本発明は、ＣＳＦ１Ｒを発現するＴＡＭとＰＤ−１を発現するＣＤ８＋Ｔ細胞の両方を有してもよく、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体とＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤の併用療法に対して感受性である腫瘍を治療する方法に関する。一部の例では、ＣＳＦ１Ｒを発現するＴＡＭと、ＰＤ−１を発現するＣＤ８＋Ｔ細胞の両方を有する腫瘍は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１単剤療法に対して耐性であってもよいが、併用療法に対して感受性であるべきである。発現分析によって、本発明者らは、限定されるものではないが、膀胱がん、子宮頸がん（扁平上皮子宮頸がんなど）、頭頸部扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）、直腸腺癌、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、子宮内膜がん、前立腺腺癌、結腸がん、卵巣がん（漿液性上皮卵巣がんなど）、及びメラノーマなどの、ＣＳＦ１Ｒを発現するＴＡＭと、ＰＤ−１を発現するＣＤ８＋Ｔ細胞の両方を有するある特定の腫瘍型を同定した。同様に、いかなる特定の理論によっても束縛されることを意図するものではないが、例えば、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体によるＴＡＭの阻害はＰＤ−１を発現するＣＤ８＋Ｔ細胞を強化し、腫瘍をＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤に対して感受性にすることができるため、ＰＤ−１を発現するＣＤ８＋Ｔ細胞を抑制している、高レベルのＣＳＦ１Ｒを発現するＴＡＭを有する腫瘍は、併用療法に対して感受性であってもよい。
【００３９】
したがって、本発明は、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体と、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤とを投与することを含む、がんを治療する方法を提供する。一部の実施態様では、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤は抗体である。一部の実施態様では、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、ＰＤ−１を阻害する抗体である。一部のそのような実施態様では、抗ＰＤ−１抗体は、ＰＤ−１へのＰＤ−Ｌ１の結合を破壊する。一部の実施態様では、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体である。一部のそのような実施態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＰＤ−１へのＰＤ−Ｌ１の結合を破壊する。一部の実施態様では、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、ＡＭＰ−２２４などの、ＰＤ−１へのＰＤ−Ｌ１の結合を破壊する融合タンパク質である。一部の実施態様では、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、ＡＵＲ−０１２などの、ＰＤ−１へのＰＤ−Ｌ１の結合を破壊するペプチドである。
【００４０】
上記のように、ある特定の実施態様では、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。一部の実施態様では、抗ＰＤ−Ｌ１  Ａｂを、本明細書に開示される治療方法又は組成物の何れかにおいて、抗ＰＤ−１  Ａｂに置換することができる。ある特定の実施態様では、抗ＰＤ−Ｌ１  Ａｂは、ＢＭＳ−９３６５５９（以前は１２Ａ４又はＭＤＸ−１１０５）である（例えば、米国特許第７９４３７４３号；国際公開第２０１３／１７３２２３号を参照されたい）。他の実施態様では、抗ＰＤ−Ｌ１  Ａｂは、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６としても公知である）（例えば、Herbstの米国特許第８２１７１４９号を参照されたい）又はＭＥＤＩ４７３６（Khleif, 2013）である。
【００４１】
本明細書で使用されるセクションの見出しは、構成的目的だけのためのものであり、記載される主題を限定すると解釈されるべきではない。特許出願及び刊行物を含む本明細書で引用される全ての参考文献は、あらゆる目的でその全体が出典明示により本明細書に援用される。
【００４２】
定義
別途定義されない限り、本発明と関連して使用される科学用語及び技術用語は、当業者によって一般的に理解される意味を有する。さらに、別途文脈によって必要とされない限り、単数形の用語は複数形を含み、複数形の用語は単数形を含む。
【００４３】
組換えＤＮＡ、オリゴヌクレオチド合成、組織培養及び形質転換（例えば、エレクトロポレーション、リポフェクション）、酵素反応、及び精製技術と関連して使用される例示的技術が当該技術分野で公知である。多くのそのような技術及び手順は、例えば、特に、Ｓａｍｂｒｏｏｋら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ（第2版、Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1989)）に記載されている。さらに、化学合成、化学分析、薬学的調製、製剤、及び送達、並びに患者の治療のための例示的技術も、当該技術分野で公知である。
【００４４】
本出願では、別途記述しない限り、「又は」の使用は、「及び／又は」を意味する。複数の従属請求項の文脈では、「又は」の使用は、選択的にのみ、１を超える先行する独立又は従属請求項に戻ることを指す。また、「要素」又は「成分」などの用語は、別途具体的に記述しない限り、１つの単位を含む要素及び成分と、１を超える副次的単位を含む要素及び成分との両方を包含する。
【００４５】
以下に記載されるように、任意の濃度範囲、パーセンテージ範囲、比の範囲又は整数範囲は、別途指示がない限り、記載される範囲内の任意の整数の値、及び適切な場合、その分数（整数の１０分の１及び１００分の１など）を含むと理解されるべきである。
【００４６】
単位、接頭辞、及び記号は、その国際単位系（ＳＩ）に許容される形態で示される。数値範囲は、その範囲を定義する数を含む。本明細書に提供される見出しは、全体として本明細書に対する参照によって持つことができる本開示の様々な態様の限定ではない。したがって、直後に定義される用語は、その全体が本明細書に対する参照によってより完全に定義される。
【００４７】
本開示にしたがって使用される場合、以下の用語は、別途指示がない限り、以下の意味を有すると理解されるべきである。
【００４８】
「投与すること」とは、当業者には公知の様々な方法及び送達系の何れかを使用した、対象に治療剤を含む組成物の物理的導入を指す。抗ＰＤ−１  Ａｂ及び／又は抗ＰＤ−Ｌ１  Ａｂのための投与経路としては、例えば、注射又は点滴による、静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、脊髄又は他の非経口投与経路が挙げられる。本明細書で使用される語句「非経口投与」は、通常は注射による、経腸投与及び局所投与以外の投与様式を意味し、限定されるものではないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、リンパ管内、病巣内、嚢内、眼窩内、心内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下、脊髄内、硬膜外及び胸骨内注射及び点滴、並びにインビボでのエレクトロポレーションを含む。非経口経路としては、局所、表皮又は粘膜投与経路、例えば、経口、鼻腔内、経膣、直腸、舌下又は局所が挙げられる。投与を、例えば、１回、複数回、及び／又は１若しくは複数の延長期間にわたって実施することもできる。
【００４９】
本明細書で使用される「有害事象」（ＡＥ）は、医学的治療の使用と関連する任意の好ましくない、一般的には、意図されない、又は望ましくない兆候（検査所見異常を含む）、症候、又は疾患である。例えば、有害事象は、治療に応答した免疫系の活性化又は免疫系細胞（例えば、Ｔ細胞）の拡張と関連してもよい。医学的治療は、１つ又は複数の関連ＡＥを有してもよく、それぞれのＡＥは、同じか、又は異なるレベルの重症度を有してもよい。「有害事象を変化させる」ことができる方法に対する参照は、異なる治療レジメの使用と関連する１つ又は複数のＡＥの発生及び／又は重症度を減少させる治療レジメを意味する。用語「核酸分子」と「ポリヌクレオチド」は互換的に使用することができ、ヌクレオチドのポリマーを指す。ヌクレオチドのそのようなポリマーは、天然及び／又は非天然ヌクレオチドを含有してもよく、限定されるものではないが、ＤＮＡ、ＲＮＡ、及びＰＮＡを含んでもよい。「核酸配列」とは、核酸分子又はポリヌクレオチドを含むヌクレオチドの線状配列を指す。
【００５０】
用語「ポリペプチド」及び「タンパク質」は、互換的に使用され、アミノ酸残基のポリマーを指し、最小の長さに限定されない。アミノ酸残基のそのようなポリマーは、天然又は非天然のアミノ酸残基を含有してもよく、限定されるものではないが、アミノ酸残基のペプチド、オリゴペプチド、ダイマー、トリマー、及びマルチマーを含む。完全長タンパク質とその断片の両方が定義によって包含される。これらの用語はまた、ポリペプチドの発現後修飾、例えば、グリコシル化、シアル化、アセチル化、リン酸化なども含む。さらに、本発明の目的のために、「ポリペプチド」とは、タンパク質が所望の活性を維持する限り、天然の配列に対する、欠失、付加、及び置換（一般には、自然において保存的である）などの修飾を含むタンパク質を指す。これらの修飾は、部位特異的突然変異誘発によるものなどの意図的なものであってもよく、又はタンパク質を産生する宿主の突然変異若しくはＰＣＲ増幅に起因するエラーによるものなどの偶発的なものであってもよい。
【００５１】
用語「ＣＳＦ１Ｒ」とは、本明細書では、Ｎ末端リーダー配列を含む、又は含まない、Ｎ末端ＥＣＤ、膜貫通ドメイン、及び細胞内チロシンキナーゼドメインを含む完全長ＣＳＦ１Ｒを指す。一部の実施態様では、ＣＳＦ１Ｒは、配列番号１又は配列番号２のアミノ酸配列を有するヒトＣＳＦ１Ｒである。
【００５２】
用語「プログラム細胞死タンパク質１」及び「ＰＤ−１」とは、ＣＤ２８ファミリーに属する免疫阻害的受容体を指す。ＰＤ−１は、インビボでは以前に活性化されたＴ細胞上で主に発現され、２つのリガンド、ＰＤ−Ｌ１とＰＤ−Ｌ２とに結合する。本明細書で使用される用語「ＰＤ−１」は、ヒトＰＤ−１（ｈＰＤ−１）、ｈＰＤ−１の変異体、アイソフォーム、及び種ホモログ、並びにｈＰＤ−１と少なくとも１つの共通のエピトープを有するアナログを含む。完全なｈＰＤ−１配列は、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｕ６４８６３の下に見出すことができる。一部の実施態様では、ＰＤ−１は、配列番号９６（シグナル配列を含む前駆体）又は配列番号９７（シグナル配列を含まない成熟型）のアミノ酸配列を有するヒトＰＤ−１である。
【００５３】
用語「プログラム細胞死１リガンド１」及び「ＰＤ−Ｌ１」（ＰＤ−Ｌ１；Ｂ７ホモログ−１；Ｂ７−Ｈ１；又はＣＤ２７４）及び「プログラム細胞死リガンド−２」（ＰＤ−Ｌ２；Ｂ７−ＤＣ；又はＣＤ２７３）は、ＰＤ−１への結合の際にＴ細胞活性化及びサイトカイン分泌を下方調節するＰＤ−１のための２つの細胞表面糖タンパク質リガンドである。本明細書で使用される用語「ＰＤ−Ｌ１」は、ヒトＰＤ−Ｌ１（ｈＰＤ−Ｌ１）、ｈＰＤ−Ｌ１の変異体、アイソフォーム、及び種ホモログ、並びにｈＰＤ−Ｌ１と少なくとも１つの共通のエピトープを有するアナログを含む。完全なｈＰＤ−Ｌ１配列は、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｑ９ＮＺＱ７の下に見出すことができる。一部の実施態様では、ＰＤ−Ｌ１は、配列番号９８（シグナル配列を含む前駆体）又は配列番号９９（シグナル配列を含まない成熟型）のアミノ酸配列を有するヒトＰＤ−Ｌ１である。
【００５４】
「細胞傷害性Ｔリンパ球抗原−４」（ＣＴＬＡ−４）は、ＣＤ２８ファミリーに属する免疫阻害的受容体を指す。ＣＴＬＡ−４は、インビボではＴ細胞上でのみ発現され、２つのリガンド、ＣＤ８０及びＣＤ８６（それぞれ、Ｂ７−１及びＢ７−２とも呼ばれる）に結合する。本明細書で使用される用語「ＣＴＬＡ−４」は、ヒトＣＴＬＡ−４（ｈＣＴＬＡ−４）、ｈＣＴＬＡ−４の変異体、アイソフォーム、及び種ホモログ、並びにｈＣＴＬＡ−４と少なくとも１つの共通のエピトープを有するアナログを含む。完全なｈＣＴＬＡ−４配列は、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＡＢ５９３８５の下に見出すことができる。
【００５５】
用語「ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤」とは、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１シグナル伝達経路を破壊する部分を指す。一部の実施態様では、阻害剤は、ＰＤ−１及び／又はＰＤ−Ｌ１に結合することにより、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１シグナル伝達経路を阻害する。一部の実施態様では、阻害剤はＰＤ−Ｌ２にも結合する。一部の実施態様では、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、ＰＤ−１の、ＰＤ−Ｌ１及び／又はＰＤ−Ｌ２への結合をブロックする。非限定的な例示的ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤としては、ＰＤ−１に結合する抗体；ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体；ＡＭＰ−２２４などの融合タンパク質；及びＡＵＲ−０１２などのペプチドが挙げられる。
【００５６】
用語「ＰＤ−１を阻害する抗体」とは、ＰＤ−１又はＰＤ−Ｌ１に結合することによって、ＰＤ−１及び／又はＰＤ−Ｌ１シグナル伝達を阻害する抗体を指す。一部の実施態様では、ＰＤ−１を阻害する抗体は、ＰＤ−１に結合し、ＰＤ−Ｌ１及び／又はＰＤ−Ｌ２の、ＰＤ−１への結合をブロックする。一部の実施態様では、ＰＤ−１を阻害する抗体は、ＰＤ−Ｌ１に結合し、ＰＤ−１のＰＤ−Ｌ１への結合をブロックする。ＰＤ−Ｌ１に結合するＰＤ−１を阻害する抗体を、抗ＰＤ−Ｌ１抗体と呼ぶことができる。ＰＤ−１に結合するＰＤ−１を阻害する抗体を、抗ＰＤ−１抗体と呼ぶことができる。
【００５７】
本明細書で使用される「ＰＤ−Ｌ１陽性」は、「少なくとも約５％のＰＤ−Ｌ１発現」と互換的に使用することができる。ＰＤ−Ｌ１発現を、当該技術分野で公知の任意の方法によって測定することができる。一部の実施態様では、ＰＤ−Ｌ１発現は、自動化ＩＨＣによって測定される。ＰＤ−Ｌ１陽性腫瘍は、かくして、自動化ＩＨＣによって測定された場合、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、又は少なくとも約２０％の、ＰＤ−Ｌ１を発現する腫瘍細胞を有してもよい。ある特定の実施態様では、「ＰＤ−Ｌ１陽性」は、細胞の表面上にＰＤ−Ｌ１を発現する少なくとも１００個の細胞が存在することを意味する。
【００５８】
本明細書で使用される「ＰＤ−Ｌ２陽性」は、「少なくとも約５％のＰＤ−Ｌ２発現」と互換的に使用することができる。ＰＤ−Ｌ２発現を、当該技術分野で公知の任意の方法によって測定することができる。一部の実施態様では、ＰＤ−Ｌ２発現は、自動化ＩＨＣによって測定される。ＰＤ−Ｌ２陽性腫瘍は、かくして、自動化ＩＨＣによって測定された場合、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、又は少なくとも約２０％の、ＰＤ−Ｌ２を発現する腫瘍細胞を有してもよい。ある特定の実施態様では、「ＰＤ−Ｌ２陽性」は、細胞の表面上にＰＤ−Ｌ２を発現する少なくとも１００個の細胞が存在することを意味する。
【００５９】
抗ＣＳＦ１Ｒ抗体に関して、ＣＳＦ１及び／又はＩＬ−３４などのリガンド「の結合をブロックする」という用語、並びにその文法上の変化形は、ＣＳＦ１及び／又はＩＬ−３４などの、ＣＳＦ１ＲとＣＳＦ１Ｒリガンドとの相互作用を阻害する能力を指すために使用される。そのような阻害は、リガンド結合による直接的干渉を含む任意の機構によって、例えば、ＣＳＦ１Ｒ上の重複する結合部位、及び／又はリガンド親和性を変化させる抗体により誘導されるＣＳＦ１Ｒのコンフォメーション変化などのため生じ得る。「機能的」と呼ばれる抗体及び抗体断片は、そのような特性を有することによって特徴を明らかにされる。
【００６０】
抗ＰＤ−１抗体に関して、ＰＤ−Ｌ１などのリガンド「の結合をブロックする」という用語、並びにその文法上の変化形は、ＰＤ−１と、ＰＤ−Ｌ１などのＰＤ−１リガンドとの相互作用を阻害する能力を指すために使用される。そのような阻害は、リガンド結合による直接的干渉を含む任意の機構によって、例えば、ＰＤ−１上の重複する結合部位、及び／又はリガンド親和性を変化させる抗体により誘導されるＰＤ−１のコンフォメーション変化などのため生じ得る。「機能的」と呼ばれる抗体及び抗体断片は、そのような特性を有することによって特徴を明らかにされる。
【００６１】
抗ＰＤ−Ｌ１抗体に関して、ＰＤ−１などのリガンド「の結合をブロックする」という用語、並びにその文法上の変化形は、ＰＤ−Ｌ１と、ＰＤ−１などのＰＤ−Ｌ１リガンドとの相互作用を阻害する能力を指すために使用される。そのような阻害は、リガンド結合による直接的干渉を含む任意の機構によって、例えば、ＰＤ−Ｌ１上の重複する結合部位、及び／又はリガンド親和性を変化させる抗体により誘導されるＰＤ−Ｌ１のコンフォメーション変化などのため生じ得る。「機能的」と呼ばれる抗体及び抗体断片は、そのような特性を有することによって特徴を明らかにされる。
【００６２】
本明細書で使用される用語「抗体」は、重鎖の少なくとも相補性決定領域（ＣＤＲ）１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３と、軽鎖の少なくともＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３とを含む分子であって、抗原に結合することができる分子を指す。用語「抗体」は、限定されるものではないが、Ｆｖ、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、及び（Ｆａｂ’）２などの、抗原に結合することができる断片を含む。用語「抗体」はまた、限定されるものではないが、キメラ抗体、ヒト化抗体、及びマウス、ヒト、カニクイザルなどの様々な種の抗体も含む。
【００６３】
一部の実施態様では、抗体は、重鎖可変領域と軽鎖可変領域とを含む。一部の実施態様では、抗体は、重鎖可変領域及び重鎖定常領域の少なくとも一部を含む少なくとも１つの重鎖と、軽鎖可変領域及び軽鎖定常領域の少なくとも一部を含む少なくとも１つの軽鎖とを含む。一部の実施態様では、抗体は、それぞれの重鎖が重鎖可変領域及び重鎖定常領域の少なくとも一部を含む２つの重鎖と、それぞれの軽鎖が軽鎖可変領域及び軽鎖定常領域の少なくとも一部を含む２つの軽鎖とを含む。本明細書で使用される場合、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、又は例えば、６個全てのＣＤＲ（３個の重鎖ＣＤＲ及び３個の軽鎖ＣＤＲ）を含む単一ポリペプチド鎖を含む他の任意の抗体は、重鎖と軽鎖とを有すると考えられる。一部のそのような実施態様では、重鎖は、３個の重鎖ＣＤＲを含む抗体の領域中にあり、軽鎖は、３個の軽鎖ＣＤＲを含む抗体の領域中にある。
【００６４】
本明細書で使用される用語「重鎖可変領域」とは、重鎖ＣＤＲ１、フレームワーク（ＦＲ）２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、及びＣＤＲ３を含む領域を指す。一部の実施態様では、重鎖可変領域はまた、ＦＲ１の少なくとも一部及び／又はＦＲ４の少なくとも一部を含む。一部の実施態様では、重鎖ＣＤＲ１は、Ｋａｂａｔの残基２６−３５に対応する；重鎖ＣＤＲ２は、Ｋａｂａｔの残基５０−６５に対応する；及び重鎖ＣＤＲ３は、Ｋａｂａｔの残基９５−１０２に対応する。例えば、Ｋａｂａｔ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ（1987及び1991, NIH, Bethesda, Md.）；及び図１を参照されたい。一部の実施態様では、重鎖ＣＤＲ１は、Ｋａｂａｔの残基３１−３５に対応する；重鎖ＣＤＲ２は、Ｋａｂａｔの残基５０−６５に対応する；及び重鎖ＣＤＲ３は、Ｋａｂａｔの残基９５−１０２に対応する。上掲参照。
【００６５】
本明細書で使用される用語「重鎖定常領域」とは、少なくとも３個の重鎖定常ドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２、及びＣＨ３を含む領域を指す。非限定的な例示的重鎖定常領域は、γ、δ、及びαを含む。非限定的な例示的重鎖定常領域はまた、ε及びμも含む。それぞれの重鎖定常領域は、抗体アイソタイプに対応する。例えば、γ定常領域を含む抗体はＩｇＧ抗体であり、δ定常領域を含む抗体はＩｇＤ抗体であり、α定常領域を含む抗体はＩｇＡ抗体である。さらに、μ定常領域を含む抗体はＩｇＭ抗体であり、ε定常領域を含む抗体はＩｇＥ抗体である。ある特定のアイソタイプを、サブクラスにさらに細分することができる。例えば、ＩｇＧ抗体は、限定されるものではないが、ＩｇＧ１（γ１定常領域を含む）、ＩｇＧ２（γ２定常領域を含む）、ＩｇＧ３（γ３定常領域を含む）、及びＩｇＧ４（γ４定常領域を含む）抗体を含む；ＩｇＡ抗体は、限定されるものではないが、ＩｇＡ１（α１定常領域を含む）及びＩｇＡ２（α２定常領域を含む）抗体を含む；ＩｇＭ抗体は、限定されるものではないが、ＩｇＭ１及びＩｇＭ２を含む。
【００６６】
一部の実施態様では、重鎖定常領域は、抗体に対して所望の特性を付与する１つ又は複数の突然変異（若しくは置換）、付加、又は欠失を含む。非限定的な例示的突然変異は、ＩｇＧ４モチーフＣＰＳＣＰを、ＩｇＧ１における対応するモチーフと類似するＣＰＰＣＰに変化させる、ＩｇＧ４ヒンジ領域（定常ドメインＣＨ１とＣＨ２の間）中のＳ２４１Ｐ突然変異である。その突然変異は、一部の実施態様では、より安定なＩｇＧ４抗体をもたらす。例えば、Ａｎｇａｌら、Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３０：１０５−１０８（１９９３）；Ｂｌｏｏｍら、Ｐｒｏｔ．Ｓｃｉ．６：４０７−４１５（１９９７）；Ｓｃｈｕｕｒｍａｎら、Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３８：１−８（２００１）を参照されたい。
【００６７】
本明細書で使用される用語「重鎖」（ＨＣと省略される）は、リーダー配列を含む、又は含まない、少なくとも重鎖可変領域を含むポリペプチドを指す。一部の実施態様では、重鎖は、重鎖定常領域の少なくとも一部を含む。本明細書で使用される用語「完全長重鎖」は、リーダー配列を含む、又は含まない、重鎖可変領域と重鎖定常領域とを含むポリペプチドを指す。
【００６８】
本明細書で使用される用語「軽鎖可変領域」は、軽鎖ＣＤＲ１、フレームワーク（ＦＲ）２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、及びＣＤＲ３を含む領域を指す。一部の実施態様では、軽鎖可変領域はまた、ＦＲ１及び／又はＦＲ４を含む。一部の実施態様では、軽鎖ＣＤＲ１は、Ｋａｂａｔの残基２４−３４に対応する；軽鎖ＣＤＲ２は、Ｋａｂａｔの残基５０−５６に対応する；軽鎖ＣＤＲ３は、Ｋａｂａｔの残基８９−９７に対応する。例えば、Ｋａｂａｔ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ（1987及び1991, NIH, Bethesda, Md.）；及び図１を参照されたい。
【００６９】
本明細書で使用される用語「軽鎖定常領域」は、軽鎖定常ドメインＣＬを含む領域を指す。非限定的な例示的軽鎖定常領域は、λ及びκを含む。
【００７０】
本明細書で使用される用語「軽鎖」（ＬＣと省略される）は、リーダー配列を含む、又は含まない、少なくとも軽鎖可変領域を含むポリペプチドを指す。一部の実施態様では、軽鎖は、軽鎖定常領域の少なくとも一部を含む。本明細書で使用される用語「完全長軽鎖」は、リーダー配列を含む、又は含まない、軽鎖可変領域と軽鎖定常領域とを含むポリペプチドを指す。
【００７１】
本明細書で使用される場合、「キメラ抗体」は、第１の種（マウス、ラット、カニクイザルなど）に由来する少なくとも１つの可変領域と、第２の種（ヒト、カニクイザルなど）に由来する少なくとも１つの定常領域とを含む抗体を指す。一部の実施態様では、キメラ抗体は、少なくとも１つのマウス可変領域と、少なくとも１つのヒト定常領域とを含む。一部の実施態様では、キメラ抗体は、少なくとも１つのカニクイザル可変領域と、少なくとも１つのヒト定常領域とを含む。一部の実施態様では、キメラ抗体は、少なくとも１つのラット可変領域と、少なくとも１つのマウス定常領域とを含む。一部の実施態様では、キメラ抗体の可変領域は全部、第１の種に由来し、キメラ抗体の定常領域は全部、第２の種に由来する。
【００７２】
本明細書で使用される「ヒト化抗体」は、非ヒト可変領域のフレームワーク領域中の少なくとも１個のアミノ酸が、ヒト可変領域に由来する対応するアミノ酸で置き換えられた抗体を指す。一部の実施態様では、ヒト化抗体は、少なくとも１つのヒト定常領域又はその断片を含む。一部の実施態様では、ヒト化抗体は、Ｆａｂ、ｓｃＦｖ、（Ｆａｂ’）２などである。
【００７３】
本明細書で使用される「ＣＤＲ移植抗体」は、第１の（非ヒト）種の相補性決定領域（ＣＤＲ）が第２の（ヒト）種のフレームワーク領域（ＦＲ）上に移植されたヒト化抗体を指す。
【００７４】
本明細書で使用される「ヒト抗体」は、ヒトにおいて産生された抗体、ＸｅｎｏＭｏｕｓｅ（登録商標）などのヒト免疫グロブリン遺伝子を含む非ヒト動物中で産生された抗体、及び抗体レパートリーがヒト免疫グロブリン配列に基づく、ファージディスプレイなどのインビトロでの方法を使用して選択された抗体を指す。
【００７５】
「抗−抗原」Ａｂとは、抗原に特異的に結合するＡｂを指す。例えば、抗ＰＤ−１  ＡｂはＰＤ−１に特異的に結合し、抗ＰＤ−Ｌ１  ＡｂはＰＤ−Ｌ１に特異的に結合し、抗ＣＴＬＡ−４  ＡｂはＣＴＬＡ−４に特異的に結合する。
【００７６】
用語「リーダー配列」は、哺乳動物細胞からのポリペプチドの分泌を容易にするポリペプチドのＮ末端に位置するアミノ酸残基の配列を指す。リーダー配列を、哺乳動物細胞からのポリペプチドの輸送の際に切断し、成熟タンパク質を形成することができる。リーダー配列は、天然又は合成のものであってもよく、それらは、それらが結合するタンパク質にとって異種又は同種であってもよい。例示的なリーダー配列としては、限定されるものではないが、例えば、それぞれ、ヒト軽鎖及び重鎖リーダー配列に対応する、配列番号３及び４のアミノ酸配列などの、抗体リーダー配列が挙げられる。また、非限定的な例示的リーダー配列としては、異種タンパク質に由来するリーダー配列も挙げられる。一部の実施態様では、抗体は、リーダー配列を欠く。一部の実施態様では、抗体は、天然抗体リーダー配列及び異種リーダー配列から選択することができる、少なくとも１つのリーダー配列を含む。
【００７７】
用語「ベクター」は、宿主細胞中で増殖させることができるクローニングされたポリヌクレオチド又は複数のポリヌクレオチドを含有するように操作することができるポリヌクレオチドを記載するために使用される。ベクターは、１又は複数の以下のエレメント：複製開始点、目的のポリペプチドの発現を調節する１つ若しくは複数の調節配列（例えば、プロモーター及び／又はエンハンサーなど）、及び／又は１つ若しくは複数の選択マーカー遺伝子（例えば、抗生物質耐性遺伝子及び比色アッセイにおいて使用することができる遺伝子、例えば、β−ガラクトシダーゼなど）を含んでもよい。用語「発現ベクター」は、宿主細胞中で目的のポリペプチドを発現させるために使用されるベクターを指す。
【００７８】
「宿主細胞」とは、ベクター又は単離されたポリヌクレオチドのレシピエントであってもよい、又はあった細胞を指す。宿主細胞は、原核細胞又は真核細胞であってもよい。例示的な真核細胞としては、霊長類又は非霊長類動物細胞などの哺乳動物細胞；酵母などの真菌細胞；植物細胞；及び昆虫細胞が挙げられる。非限定的な例示的哺乳動物細胞としては、限定されるものではないが、ＮＳＯ細胞、ＰＥＲ．Ｃ６（登録商標）細胞（Ｃｒｕｃｅｌｌ）、並びに２９３及びＣＨＯ細胞、並びにそれぞれ、２９３−６Ｅ及びＤＧ４４細胞などのそれらの誘導体が挙げられる。
【００７９】
本明細書で使用される用語「単離された」とは、典型的には自然に見出される少なくともいくつかの成分から分離された分子を指す。例えば、ポリペプチドは、それが産生された細胞の少なくともいくつかの成分から分離されている場合、「単離された」と言われる。ポリペプチドが発現後に細胞によって分泌される場合、それを産生した細胞からポリペプチドを含有する上清を物理的に分離することは、ポリペプチドを「単離すること」であると考えられる。同様に、ポリヌクレオチドは、それが典型的には自然に見出されるより大きいポリヌクレオチド（例えば、ＤＮＡポリヌクレオチドの場合、ゲノムＤＮＡ若しくはミトコンドリアＤＮＡなど）の一部ではないか、又はそれが、例えば、ＲＮＡポリヌクレオチドの場合、産生された細胞の少なくともいくつかの成分から分離されている場合、「単離された」と呼ばれる。かくして、宿主細胞の内部のベクター中に含有されるＤＮＡポリヌクレオチドは、そのポリヌクレオチドが自然にはそのベクター中に見出されない限り、「単離された」と言うことができる。
【００８０】
用語「上昇したレベル」は、がん又は本明細書に記載の他の状態に罹患していない個体又は複数の個体などの、コントロール中の同じ組織と比較して対象の特定の組織中でのタンパク質のレベルがより高いことを意味する。上昇したレベルは、タンパク質の、発現の増加、安定性の増加、分解の減少、分泌の増加、クリアランスの減少などの任意の機構の結果であってもよい。
【００８１】
用語「減少させる」（ｒｅｄｕｃｅ／ｒｅｄｕｃｅｓ）は、対象の特定の組織中のタンパク質のレベルを少なくとも１０％低下させることを意味する。一部の実施態様では、ＣＳＦ１Ｒ又はＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤に結合する抗体などの薬剤は、対象の特定の組織中のタンパク質のレベルを、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、又は少なくとも９０％減少させる。一部の実施態様では、タンパク質のレベルは、ＣＳＦ１Ｒ又はＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤に結合する抗体などの薬剤と接触させる前のタンパク質のレベルと比較して減少する。
【００８２】
治療剤に対する耐性の文脈で使用される場合、用語「耐性」は、過去における治療剤の標準用量に対する対象の応答と比較して、又は治療剤の標準用量に対する同様の障害を有する同様の対象の期待される応答と比較して、治療剤の標準用量に対する応答の減少又は応答の欠如を意味する。かくして、一部の実施態様では、対象が以前に治療剤を与えられていないにもかかわらず、対象は治療剤に対して耐性である場合もあるし、又は対象が１回若しくは複数の以前の機会に治療剤に応答した後、その治療剤に対して耐性を引き起こす場合もある。
【００８３】
本明細書で互換的に使用される用語「対象」及び「患者」は、ヒトを指す。一部の実施態様では、限定されるものではないが、げっ歯類、サル、ネコ、イヌ、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、実験哺乳動物、家畜哺乳動物、競技用哺乳動物、及びペット用哺乳動物などの他の哺乳動物を治療する方法も提供される。
【００８４】
本明細書で使用される用語「試料」は、例えば、物理的、生化学的、化学的及び／又は生理的特性に基づいて特徴を明らかにされる、定量される、及び／又は同定される細胞性の物体及び／又は他の分子的な物体を含有する対象から取得される、又はそれに由来する組成物を指す。例示的試料は、組織試料である。
【００８５】
用語「組織試料」は、対象の組織から得られる類似する細胞の収集物を指す。組織試料の供給源は、新鮮な、凍結された、及び／又は保存された臓器若しくは組織試料又は生検若しくは吸引物などに由来する固形組織；血液又は任意の血液構成要素；脳脊髄液、羊水、腹水、滑液、又は間質液などの体液；対象の妊娠又は発生における任意の時点に由来する細胞であってもよい。一部の実施態様では、組織試料は、滑膜生検組織試料及び／又は滑液試料である。一部の実施態様では、組織試料は、滑液試料である。組織試料はまた、初代細胞又は培養細胞又は細胞株であってもよい。場合により、組織試料は、疾患組織／臓器から得られる。組織試料は、防腐剤、抗凝固剤、バッファー、固定剤、栄養素、抗生物質などの自然では組織と天然に混合しない化合物を含有してもよい。本明細書で使用される場合、「コントロール試料」又は「コントロール組織」は、対象が治療される疾患に罹患していないことが公知であるか、又は考えられる供給源から得られる試料、細胞、又は組織を指す。
【００８６】
本明細書における目的のために、組織試料の「切片」は、細胞の薄いスライス、又は固形組織試料から切断される細胞などの、組織試料の一部又は小片を意味する。
【００８７】
本明細書で使用される用語「がん」は、異常に高レベルの増殖（ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ／ｇｒｏｗｔｈ）を示す細胞群を指す。がんは、良性（良性腫瘍とも呼ばれる）、前悪性、又は悪性であってもよい。がん細胞は、固形がん細胞又は白血病がん細胞であってもよい。本明細書で使用される用語「がん増殖」は、がんのサイズ又は程度において相応する増大をもたらすがんを含む細胞又は複数の細胞による増殖を指す。
【００８８】
がんの例としては、限定されるものではないが、癌、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病が挙げられる。そのようながんのより具体的な非限定例としては、扁平上皮がん、小細胞肺がん、下垂体がん、食道がん、星状細胞腫、軟組織肉腫、非小細胞肺がん（扁平上皮非小細胞肺がんを含む）、肺の腺癌、肺の扁平上皮癌、腹膜のがん、肝細胞がん、胃腸がん、膵臓がん、膠芽細胞腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、肝がん、乳がん、結腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜癌又は子宮癌、唾液腺癌、腎臓がん、腎細胞癌、肝臓がん、前立腺がん、外陰部がん、甲状腺がん、肝細胞癌、脳腫瘍、子宮内膜がん、精巣がん、胆管癌、胆嚢癌、胃がん、メラノーマ、及び様々な型の頭頸部がん（頭頸部の扁平上皮癌を含む）が挙げられる。
【００８９】
用語「再発性がん」とは、がんを検出することができない期間があった後に、以前の治療レジメン後に戻ったがんを指す。
【００９０】
用語「進行性がん」は、治療レジメンの開始以来、サイズが増大したか、又は腫瘍が拡散したがんである。ある特定の実施態様では、進行性がんは、治療レジメンの開始以来、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、又は少なくとも５０％、サイズが増大したか、又は腫瘍が拡散したがんである。
【００９１】
例として、「抗がん剤」は、対象におけるがんの縮小を促進する。一部の実施態様では、治療的有効量の薬物は、がんを消失させる点までがんの縮小を促進する。「がんの縮小を促進すること」は、有効量の薬物を、単独で、又は抗がん剤と組み合わせて投与することが、腫瘍の増殖若しくはサイズの減少、腫瘍の壊死、少なくとも１つの病徴の重症度の低下、無病徴期間の頻度及び持続期間の増大、又は疾患罹患に起因する障害若しくは身体障害の防止をもたらすことを意味する。さらに、治療に関する用語「効率的な」及び「効率」は、薬理的効率と生理的安全性の両方を含む。薬理的効率とは、患者においてがんの縮小を促進する薬物の能力を指す。生理的安全性とは、薬物の投与の結果得られる、細胞、臓器及び／又は生物体レベルでの毒性、又は他の有害な生理的作用（有害作用）のレベルを指す。
【００９２】
腫瘍の治療のための例として、治療的有効量の抗がん剤は、治療されていない対象と比較して、ベースラインと比較して、又は、ある特定の実施態様では、標準治療療法を用いて治療された患者と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、又は少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、又は少なくとも約１００％、細胞増殖を阻害する、腫瘍増殖を阻害する、又は腫瘍サイズを減少させることができる。本発明の他の実施態様では、腫瘍縮小を観察することができ、それは少なくとも約２０日、少なくとも約４０日、又は少なくとも約６０日の期間にわたって継続する。治療効率のこれらの究極的な測定値にも拘わらず、免疫治療薬の評価は、「免疫関連」応答パターンも可能にしなければならない。
【００９３】
腫瘍の治療のための例として、治療的有効量の抗がん剤は、治療されていない対象と比較して、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、又は少なくとも約８０％、細胞増殖又は腫瘍増殖を阻害することができる。
【００９４】
本発明の他の実施態様では、腫瘍縮小を観察することができ、それは少なくとも約２０日、少なくとも約４０日、又は少なくとも約６０日の期間にわたって継続する。治療効率のこれらの究極的な測定値にも拘わらず、免疫治療薬の評価は、「免疫関連」応答パターンも可能にしなければならない。
【００９５】
「免疫関連」応答パターンとは、がん特異的免疫応答を誘導することにより、又は天然の免疫プロセスを改変することにより抗腫瘍効果をもたらす免疫治療剤で治療されたがん患者において観察されることが多い臨床応答パターンを指す。この応答パターンは、伝統的な化学療法剤の評価において、疾患進行として分類され、投薬失敗（ｄｒｕｇ  ｆａｉｌｕｒｅ）と同義である、腫瘍負荷の初期増加又は新しい病変の出現に続く有益な治療効果によって特徴を明らかにされる。したがって、免疫治療剤の適切な評価は、標的疾患に対するこれらの薬剤の効果の長期的なモニタリングを必要とし得る。
【００９６】
「化学療法剤」は、がんの治療において有用な化学的化合物である。化学療法剤の例としては、限定されるものではないが、チオテパ及びＣｙｔｏｘａｎ（登録商標）シクロホスファミドなどのアルキル化剤；ブスルファン、イムプロスルファン及びピポスルファンなどのスルホン酸アルキル；ベンゾドーパ、カルボクオン、メツレドーパ、及びウレドーパなどのアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド及びトリメチロロメラミンなどのエチレンイミン及びメチルアメラミン；アセトゲニン（特に、ブラタシン及びブラタシノン）；カンプトテシン（合成アナログトポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシン合成アナログを含む）；クリプトフィシン（特に、クリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成アナログ、ＫＷ−２１８９及びＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エレウテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチン；スポンジスタチン；クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド（ｃｈｏｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチンなどのニトロソウレア；エンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、特に、カリケアマイシンガンマ１Ｉ及びカリケアマイシンオメガＩ１（例えば、Agnew, Chem Intl. Ed. Engl., 33: 183-186 (1994)を参照されたい）などの抗生物質；ジネマイシンＡなどのジネマイシン；クロドロネートなどのビスホスホネート；エスペラミシン；並びにネオカルジノスタチン発色団及び関連色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アウトラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシニス、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）ドキソルビシン（モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシンなど）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣなどのマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキサート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）などの代謝拮抗剤；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸アナログ；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリンアナログ；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジ���、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなどのピリミジンアナログ；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎剤；フォリン酸などの葉酸補給剤；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキサート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジクオン；エルフォルニチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダイニン；メイタンシン及びアンサミトシンなどのメイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモール；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特に、Ｔ−２毒素、ベラクリンＡ、ロリジンＡ及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標）パクリタキセル（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）クレモホールフリー、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）、及びＴａｘｏｔｅｒｅｒ（登録商標）ドセタキセル（Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  Ｒｏｒｅｒ，Ａｎｔｏｎｙ，Ｆｒａｎｃｅ）；クロラムブシル；Ｇｅｍｚａｒ（登録商標）ゲムシタビン；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチン、オキサリプラチン及びカルボプラチンなどの白金アナログ；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標）ビノレルビン；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；イリノテカン（カンプトサール、ＣＰＴ−１１）（イリノテカンと５−ＦＵ及びロイコボリンとの治療レジメンを含む）；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸などのレチノイド；カペシタビン；コンブレタスタチン；ロイコボリン（ＬＶ）；オキサリプラチン治療レジメン（ＦＯＬＦＯＸ）などのオキサリプラチン；細胞増殖を減少させるＰＫＣ−アルファ、Ｒａｆ、Ｈ−Ｒａｓ、ＥＧＦＲ（例えば、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））及びＶＥＧＦ−Ａの阻害剤並びに上記の何れかの��学的に許容される塩、酸又は誘導体が挙げられる。
【００９７】
さらなる非限定的な例示的化学療法剤としては、例えば、タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標）タモキシフェンなど）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、及びＦａｒｅｓｔｏｎ（登録商標）トレミフェンなどの、抗エストロゲン剤及び選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）などのがんに対するホルモン作用を調節又は阻害するように作用する抗ホルモン剤；例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、Ｍｅｇａｓｅ（登録商標）酢酸メゲストロール、Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標）エキセメスタン、ホルメスタン、ファドロゾール、Ｒｉｖｉｓｏｒ（登録商標）ボロゾール、Ｆｅｍａｒａ（登録商標）レトロゾール、及びＡｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）アナストロゾールなどの副腎におけるエストロゲン産生を調節するアロマターゼ酵素を阻害するアロマターゼ阻害剤；並びにフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリンなどの抗アンドロゲン剤；並びにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシンアナログ）；アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、例えば、ＰＫＣ−アルファ、Ｒａｌｆ及びＨ−Ｒａｓなどの、異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの；ＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、Ａｎｇｉｏｚｙｍｅ（登録商標）リボザイム）及びＨＥＲ２発現阻害剤などのリボザイム；遺伝子療法ワクチンなどのワクチン、例えば、Ａｌｌｏｖｅｃｔｉｎ（登録商標）ワクチン、Ｌｅｕｖｅｃｔｉｎ（登録商標）ワクチン、及びＶａｘｉｄ（登録商標）ワクチン；Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標）ｒＩＬ−２；Ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ（登録商標）トポイソメラーゼＩ阻害剤；Ａｂａｒｅｌｉｘ（登録商標）ｒｍＲＨ；並びに上記の何れかの薬学的に許容される塩、酸又は誘導体が挙げられる。
【００９８】
「抗血管新生剤」又は「血管新生阻害剤」は、血管新生、脈管形成、又は望ましくない血管透過性を、直接的又は間接的に阻害する、低分子量物質、ポリヌクレオチド（例えば、阻害的ＲＮＡ（ＲＮＡｉ若しくはｓｉＲＮＡ）など）、ポリペプチド、単離されたタンパク質、組換えタンパク質、抗体、又はそのコンジュゲート若しくは融合タンパク質を指す。抗血管新生剤は、血管新生因子又はその受容体に結合し、その血管新生活性をブロックする薬剤を含むことが理解されるべきである。例えば、抗血管新生剤は、血管新生剤に対する抗体又は他のアンタゴニスト、例えば、ＶＥＧＦ−Ａに対する抗体（例えば、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））又はＶＥＧＦ−Ａ受容体（例えば、ＫＤＲ受容体若しくはＦｌｔ−１受容体）に対する抗体、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）（イマチニブメシル酸塩）などの抗ＰＤＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦ受容体シグナル伝達をブロックする低分子（例えば、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２８４、ＳＵ６６６８、Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）／ＳＵ１１２４８（スニチニブリンゴ酸塩）、ＡＭＧ７０６、又は例えば、国際公開第２００４／１１３３０４号に記載のもの）である。抗血管新生剤はまた、天然の血管新生阻害剤、例えば、アンギオスタチン、エンドスタチンなども含む。例えば、Ｋｌａｇｓｂｒｕｎ及びＤ’Ａｍｏｒｅ（１９９１）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．５３：２１７−３９；Ｓｔｒｅｉｔ及びＤｅｔｍａｒ（２００３）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２２：３１７２−３１７９（例えば、悪性メラノーマにおける抗血管新生療法を列挙する表３）；Ｆｅｒｒａｒａ＆Ａｌｉｔａｌｏ（１９９９）Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ５（１２）：１３５９−１３６４；Ｔｏｎｉｎｉら（２００３）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２２：６５４９−６５５６（例えば、既知の抗血管新生因子を列挙する表２）；及びＳａｔｏ（２００３）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．８：２００−２０６（例えば、臨床治験において使用される抗血管新生剤を列挙する表１）を参照されたい。
【００９９】
本明細書で使用される「増殖阻害剤」は、インビトロ又はインビボで細胞（ＶＥＧＦを発現する細胞など）の増殖を阻害する化合物又は組成物を指す。かくして、増殖阻害剤は、Ｓ期にある細胞（ＶＥＧＦを発現する細胞など）のパーセンテージを有意に減少させるものであってもよい。増殖阻害剤の例としては、限定されるものではないが、Ｇ１停止及びＭ期停止を誘導する薬剤などの、細胞周期進行をブロックする（Ｓ期以外の場所で）薬剤が挙げられる。古典的なＭ期ブロッカーとしては、ビンカ（ビンクリスチン及びビンブラスチン）、タキサン、並びにドキソルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、エトポシド、及びブレオマイシンなどのトポイソメラーゼＩＩ阻害剤が挙げられる。Ｇ１を停止させる薬剤、例えば、タモキシフェン、プレドニゾン、ダカルバジン、メクロレタミン、シスプラチン、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、及びａｒａ−ＣなどのＤＮＡアルキル化剤はまた、Ｓ期停止にも波及する。さらなる情報を、Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎ及びＩｓｒａｅｌ（編）、Ｔｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ、第１章、表題「Ｃｅｌｌ  ｃｙｃｌｅ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ，ｏｎｃｏｇｅｎｅｓ，  ａｎｄ  ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ  ｄｒｕｇｓ」、Ｍｕｒａｋａｍｉら（W.B. Saunders, Philadelphia, 1995）、例えば、ｐ．１３に見出すことができる。タキサン（パクリタキセル及びドセタキセル）は、両方ともイチイに由来する抗がん薬である。ヨーロッパイチイに由来するドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  Ｒｏｒｅｒ）は、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）の半合成アナログである。パクリタキセル及びドセタキセルは、チューブリンダイマーからの微小管の集合を促進し、脱ポリマー化を防止することによって微小管を安定化し、細胞における有糸分裂の阻害をもたらす。
【０１００】
用語「抗腫瘍性組成物」とは、少なくとも１つの活性治療剤を含むがんを治療するのに有用な組成物を指す。治療剤の例としては、限定されるものではないが、例えば、化学療法剤、増殖阻害剤、細胞傷害性剤、放射線療法において使用される薬剤、抗血管新生剤、がん免疫治療剤、アポトーシス剤、抗チューブリン剤、並びに抗ＨＥＲ−２抗体、抗ＣＤ２０抗体、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）アンタゴニスト（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤）、ＨＥＲ１／ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））、血小板由来増殖因子阻害剤（例えば、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）（イマチニブメシル酸塩））、ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、セレコキシブ）、インターフェロン、ＣＴＬＡ−４阻害剤（例えば、抗ＣＴＬＡ抗体イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ（登録商標）））、ＰＤ−１阻害剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体、ＢＭＳ−９３６５５８）、ＰＤ−Ｌ１阻害剤（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、ＰＤ−Ｌ２阻害剤（例えば、抗ＰＤ−Ｌ２抗体）、ＴＩＭ３阻害剤（例えば、抗ＴＩＭ３抗体）、サイトカイン、以下の標的ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＰＤＧＦＲ−ベータ、ＢｌｙＳ、ＡＰＲＩＬ、ＢＣＭＡ、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ−４、ＴＩＭ３、若しくはＶＥＧＦ受容体、ＴＲＡＩＬ／Ａｐｏ２、及び他の生物活性剤及び有機化学剤などのうちの１つ又は複数に結合するアンタゴニスト（例えば、中和抗体）などの、がんを治療するための他の薬剤が挙げられる。その組み合わせも本発明に含まれる。
【０１０１】
薬剤が因子の活性、例えば、因子がリガンドである場合、１つ又は複数の受容体へのその結合を中和する、ブロックする、阻害する、無効化する、減少させる、及び／又は妨害する場合、薬剤は因子の活性に「拮抗する」。
【０１０２】
本明細書で使用される「治療」とは、目的が、標的化された病状又は障害を防止する、又は減速させる（少なくする）ことである、治療的処置と予防的又は保存的手段との両方を指す。ある特定の実施態様では、用語「治療」は、ヒトを含む哺乳動物における疾患のための治療剤の任意の投与又は適用を包含し、疾患又は疾患の進行を阻害する、又は減速させること；例えば、縮小を引き起こす、又は失われた、失われる、若しくは欠陥している機能を回復させる、若しくは修復することにより、疾患を部分的又は完全に軽減すること；非効率的なプロセスを刺激すること；又は重症度が減少した疾患安定期を引き起こすことを含む。用語「治療」はまた、任意の表現型特性の重症度を減少させること、及び／又はその特性の発生率、程度、若しくは尤度を減少させることも含む。治療を必要とするものは、既に障害を有するもの、並びに障害を有する傾向があるもの、又は障害を防止すべきであるものを含む。
【０１０３】
本明細書で使用される「治療前」又は「ベースライン」とは、特定の療法の投与前、例えば、抗がん剤、例えば、免疫療法、例えば、抗ＰＤ−１  Ａｂ若しくはその抗原結合部分又は抗ＣＳＦ１Ｒ  Ａｂ若しくはその抗原結合部分の投与前の対象の状態を指す。「治療前」は、治療に対してナイーブな対象の状態又は１若しくは複数の以前の治療を有していた対象を指してもよい。したがって、対象が本発明の治療又は療法の前のいくつかの時点でいくつかの形態の治療又は療法を受けたとしても、対象は「治療前」であると考えられることが可能である。さらに、「治療前」は、治療が投与される瞬間までの任意の瞬間を指してもよい。例えば、「治療前」は、治療の投与前の数週間、数日間、数時間、数分間、又は数秒間を含んでもよい。１つの特定の実施態様では、「治療前」試料を、第１の用量の治療又は療法の投与の直前に対象から収集することができる。「治療前」及び「ベースライン」は、本明細書では互換的に使用される。
【０１０４】
本明細書で使用される「治療中」とは、１又は複数の初期用量の特定の療法、例えば、抗がん剤、例えば、免疫療法、例えば、抗ＰＤ−１  Ａｂ若しくはその抗原結合部分又は抗ＣＳＦ１Ｒ  Ａｂ若しくはその抗原結合部分を受けた対象の状態を指す。「治療中」は、単回用量のみを受けた対象又は複数回用量の抗ＰＤ−１  Ａｂ若しくはその抗原結合部分又は抗ＣＳＦ１Ｒ  Ａｂ若しくはその抗原結合部分を受けた対象を指してもよい。一部の態様では、「治療中」は、特定の療法の進行中のレジメンを受けている対象を指し、例えば、対象は、抗ＰＤ−１  Ａｂ若しくはその抗原結合部分又は抗ＣＳＦ１Ｒ  Ａｂ若しくはその抗原結合部分を用いて治療される。ある特定の実施態様では、「治療中」試料を、治療が１日目に投与される場合、約１日目、約２日目、約３日目、約４日目、約５日目、約６日目、約７日目、約８日目、約９日目、約１０日目、約１１日目、約１２日目、約１３日目、約１４日目、約１５日目、約１６日目、約１７日目、約１８日目、約１９日目、約２０日目、約２１日目に、又はその任意の組み合わせで対象から収集することができる。ある特定の実施態様では、治療は、抗ＰＤ−１  Ａｂ若しくはその抗原結合部分又は抗ＰＤ−Ｌ１  Ａｂ若しくはその抗原結合部分の投与である。一部の実施態様では、抗ＰＤ−１  Ａｂ若しくはその抗原結合部分又は抗ＣＳＦ１Ｒ  Ａｂ若しくはその抗原結合部分は、２１日毎のサイクルの１日目に投与される。ある特定の実施態様では、治療中試料は、２１日サイクルの約１日目、約２日目、約３日目、約４日目、約５日目、約６日目、約７日目、約８日目、約９日目、約１０日目、約１１日目、約１２日目、約１３日目、約１４日目、約１５日目、約１６日目、約１７日目、約１８日目、約１９日目、約２０日目、若しくは約２１日目に、又はその任意の組み合わせで対象から収集される。１つの特定の実施態様では、治療中試料は、サイクル１の１日目、サイクル２の１日目、サイクル２の８日目、サイクル４の１日目に、又はその任意の組み合わせで収集される。一実施態様では、治療中試料は、サイクル２の８日目に収集される。
【０１０５】
治療前及び治療中試料を、腫瘍生検（例えば、コア針生検）、部分的若しくは完全な外科的切除、採血、又は当該技術分野で公知の任意の他の方法の形態で収集することができる。ある特定の実施態様では、生検のために選択される腫瘍部位は、以前の放射線療法を受けていない。
【０１０６】
用語「免疫療法」とは、免疫応答を誘導すること、増強すること、抑制すること、又はさもなければ改変することを含む方法による、疾患に罹患した、又は疾患に罹患する、若しくは再発にかかる危険性がある対象の治療を指す。
【０１０７】
用語「有効量」又は「治療的有効量」は、対象における疾患又は障害を治療するのに有効な薬物の量を指す。ある特定の実施態様では、有効量は、所望の治療的又は予防的結果を達成するのに必要な用量及び期間で有効な量を指す。本発明の抗ＣＳＦ１Ｒ抗体及び／又はＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤の治療的有効量は、個体の病状、年齢、性別、及び体重などの因子、並びに抗体又は複数の抗体が個体において所望の応答を惹起する能力に応じて変化してもよい。治療的有効量は、治療的に有益な作用が抗体又は複数の抗体の任意の毒性作用又は有害作用を上回る量を包含する。一部の実施態様では、「有効量」という表現は、がんを治療するのに有効である抗体の量を指す。「治療量」とは、規制当局によって使用について認可された薬物の用量を指す。本明細書で使用される「治療量以下」とは、認可された用量よりも有意に低い薬物又は治療剤の用量を指す。疾患の縮小を促進する治療剤の能力を、臨床治験中のヒト対象において、ヒトにおける有効性を予測する動物モデル系において、又はインビトロアッセイにおいて薬剤の活性をアッセイすることなどにより、当業者には公知の様々な方法を使用して評価することができる。
【０１０８】
「予防的有効量」とは、所望の予防的結果を達成するのに必要な用量及び期間で有効な量を指す。典型的には、必須ではないが、予防的用量は疾患の前に、又は疾患の初期状態で対象において使用されるため、予防的有効量は治療的有効量よりも低い。
【０１０９】
対象は、１つ若しくは複数の「以前の療法」を有する、又は「治療ナイーブ」であると特徴を明らかにされてもよい。本明細書で使用される場合、別途指示がない限り、「以前の療法」とは、がんのための任意の以前の全身療法を指す。「治療ナイーブ」な対象は、転移又はアジュバント設定においていかなる以前の全身療法も受けていないものである。
【０１１０】
本明細書で使用される用語「第１の用量」は、単回用量を含むが、抗ＰＤ−１  Ａｂ又は抗ＣＳＦ１Ｒ  Ａｂ療法に関する患者の感受性、すなわち、ある特定のタンパク質（例えば、ＰＤ−Ｌ１）の示差的発現を決定するために複数回用量が投与される場合、「第２の用量」の投与の前に投与される１より多い用量、すなわち、複数回用量（少なくとも２用量、少なくとも３用量、又はそれ以上）であってもよい。用語「第１の用量」はまた、治療的用量、治療的用量よりも高い用量、又は治療量以下であってもよい。
【０１１１】
本明細書で使用される用語「第２の用量」はまた、第１の用量（単回用量又は複数回用量）の後に投与される単回用量又は複数回用量を含んでもよい。第２の用量は、治療的用量であってもよい。
【０１１２】
本発明の組成物又は方法に関する用語「固定用量」の使用は、単一の組成物中の２つ以上の異なる抗体が、互いに特定の（固定された）比で組成物中に存在することを意味する。一部の実施態様では、固定用量は、抗体の重量（例えば、ｍｇ）に基づく。ある特定の実施態様では、固定用量は、抗体の濃度（例えば、ｍｇ／ｍｌ）に基づく。一部の実施態様では、比は、少なくとも約１：１、約１：２、約１：３、約１：４、約１：５、約１：６、約１：７、約１：８、約１：９、約１：１０、約１：１５、約１：２０、約１：３０、約１：４０、約１：５０、約１：６０、約１：７０、約１：８０、約１：９０、約１：１００、約１：１２０、約１：１４０、約１：１６０、約１：１８０、約１：２００、約２００：１、約１８０：１、約１６０：１、約１４０：１、約１２０：１、約１００：１、約９０：１、約８０：１、約７０：１、約６０：１、約５０：１、約４０：１、約３０：１、約２０：１、約１５：１、約１０：１、約９：１、約８：１、約７：１、約６：１、約５：１、約４：１、約３：１、又は約２：１の第１の抗体（ｍｇ）：第２の抗体（ｍｇ）である。例えば、３：１の比の第１の抗体と第２の抗体は、バイアルが約２４０ｍｇの第１の抗体と８０ｍｇの第２の抗体、又は約３ｍｇ／ｍｌの第１の抗体と１ｍｇ／ｍｌの第２の抗体を含有し得ることを表す。
【０１１３】
本発明の組成物に関する用語「フラット用量」の使用は、患者の体重又は体表面積（ＢＳＡ）と関係なく患者に投与される用量を意味する。フラット用量は、したがって、ｍｇ／ｋｇ用量としては提供されないが、薬剤（例えば、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体及び／又はＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤）の絶対量として提供される。例えば、６０ｋｇの人と１００ｋｇの人は、同じ用量の組成物（例えば、２４０ｍｇの抗ＰＤ−１抗体と８０ｍｇの抗ＣＳＦ１Ｒ抗体との両方を含有する単一の固定用量製剤バイアル（又は１２０ｍｇの抗ＰＤ−１抗体と４０ｍｇの抗ＣＳＦ１Ｒ抗体とを含有する２つの固定用量製剤バイアルなど）中の２４０ｍｇの抗ＰＤ−１抗体と８０ｍｇの抗ＣＳＦ１Ｒ抗体）を受ける。
【０１１４】
本明細書で言及される用語「体重ベース用量」は、患者に投与される用量が患者の体重に基づいて算出されることを意味する。例えば、６０ｋｇの体重を有する患者が、１ｍｇ／ｋｇの抗ＣＳＦ１Ｒ抗体と共に３ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ−１抗体を必要とする場合、抗ＰＤ−１抗体と抗ＣＳＦ１Ｒ抗体との３：１の比の固定用量製剤から、適切な量の抗ＰＤ−１抗体（すなわち、１８０ｍｇ）と抗ＣＳＦ１Ｒ抗体（すなわち、６０ｍｇ）を１回引くことができる。
【０１１５】
１つ又は複数のさらなる治療剤「と組み合わせた」投与は、任意の順序での同時的（同時の）及び連続的（連続の）投与を含む。
【０１１６】
「薬学的に許容される担体」とは、対象への投与のための「薬学的組成物」を一緒に含む治療剤と共に使用するための当該技術分野で従来的な非毒性固体、半固体、又は液体充填剤、希釈剤、カプセル化材料、処方助剤、又は担体を指す。薬学的に許容される担体は、用いられる用量及び濃度でレシピエントにとって非毒性であり、製剤の他の成分と適合性である。薬学的に許容される担体は、用いられる製剤にとって適切なものである。例えば、治療剤を経口投与しようとする場合、担体はゲルカプセルであってもよい。治療剤を皮下投与しようとする場合、担体は、理想的には、皮膚に対して刺激性ではなく、注射部位反応を引き起こさない。
【０１１７】
治療に適用される用語「不応性」とは、その治療に対する部分的又は完全な臨床応答の欠如を意味する。例えば、患者が少なくとも２用量のＰＤ−１又はＰＤ−Ｌ１阻害剤を受けた後に少なくとも部分的応答を示さない場合、彼らは前記阻害剤に対して不応性であると考えられる。
【０１１８】
「ステージＩＩＩ」又は「ステージＩＩＩＢ」又は「ステージＩＶ」又は「グレードＩＶ」などと分類される患者は、その特定の疾患に関する分類システムに基づいて、そのように分類される。例えば、ＮＳＣＬＣ患者を、例えば、国際肺がん学会（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ）の胸部腫瘍学における病期分類マニュアルのバージョン７にしたがって、「ステージＩＩＩＢ」又は「ステージＩＶ」と分類することができる。メラノーマ患者を、対がん米国合同委員会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｉｎｔ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ｃａｎｃｅｒ）の病期分類システムにしたがって「ステージＩＩＩ」又は「ＩＶ」と分類することができる。悪性神経膠腫患者を、世界保健機関の基準に基づいて「グレードＩＶ」と分類することができる。
【０１１９】
抗ＣＳＦ１Ｒ抗体
抗ＣＳＦ１Ｒ抗体としては、限定されるものではないが、ヒト化抗体、キメラ抗体、マウス抗体、ヒト抗体、並びに本明細書で考察される重鎖ＣＤＲ及び／又は軽鎖ＣＤＲを含む抗体が挙げられる。
【０１２０】
例示的ヒト化抗体
一部の実施態様では、ＣＳＦ１Ｒに結合するヒト化抗体が提供される。ヒト化抗体は、抗体治療剤に対する免疫応答、及び治療剤の効率の低下をもたらし得る、非ヒト抗体に対するヒト免疫応答（ヒト抗マウス抗体（ＨＡＭＡ）応答など）を減少させるか、又は除去するため、ヒト化抗体は治療的分子として有用である。
【０１２１】
非限定的な例示的ヒト化抗体としては、本明細書に記載される、ｈｕＡｂ１からｈｕＡｂ１６までが挙げられる。また、非限定的な例示的ヒト化抗体として、ｈｕＡｂ１からｈｕＡｂ１６までから選択される抗体の重鎖可変領域及び／又はｈｕＡｂ１からｈｕＡｂ１６までから選択される抗体の軽鎖可変領域を含む抗体も挙げられる。非限定的な例示的ヒト化抗体としては、配列番号３９−４５から選択される重鎖可変領域及び／又は配列番号４６−５２から選択される軽鎖可変領域を含む抗体が挙げられる。また、例示的ヒト化抗体として、限定されるものではないが、０３０１、０３０２、及び０３１１から選択される抗体の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３並びに／又は軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含むヒト化抗体も挙げられる。
【０１２２】
一部の実施態様では、ヒト化抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、０３０１、０３０２、及び０３１１から選択される抗体の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３並びに／又は軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含む。非限定的な例示的ヒト化抗ＣＳＦ１Ｒ抗体としては、配列番号１５、１６及び１７；配列番号２１、２２及び２３；並びに配列番号２７、２８及び２９から選択される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のセットを含む抗体が挙げられる。また、非限定的な例示的ヒト化抗ＣＳＦ１Ｒ抗体としては、配列番号１８、１９及び２０；配列番号２４、２５及び２６；並びに配列番号３０、３１及び３２から選択される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のセットを含む抗体も挙げられる。
【０１２３】
非限定的な例示的ヒト化抗ＣＳＦ１Ｒ抗体としては、表１中の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３、並びに重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のセットを含む抗体が挙げられる（配列番号を示す；配列については表８を参照）。表１の各行は、例示的抗体の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３、並びに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を示す。
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【０１２４】
さらなる例示的ヒト化抗体
一部の実施態様では、ヒト化抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号９、１１、１３、及び３９−４５から選択される配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一である可変領域配列を含む重鎖を含み、前記抗体はＣＳＦ１Ｒに結合する。一部の実施態様では、ヒト化抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号１０、１２、１４、及び４６−５２から選択される配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一である可変領域配列を含む軽鎖を含み、前記抗体はＣＳＦ１Ｒに結合する。一部の実施態様では、ヒト化抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号９、１１、１３、及び３９−４５から選択される配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一である可変領域配列を含む重鎖と、配列番号１０、１２、１４、及び４６−５２から選択される配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一である可変領域配列を含む軽鎖とを含み、前記抗体はＣＳＦ１Ｒに結合する。
【０１２５】
本明細書で使用される場合、特定のポリペプチドが、アミノ酸配列と、例えば、少なくとも９５％同一であるかどうかを、例えば、コンピュータプログラムを使用して決定することができる。特定の配列が、参照配列と、例えば、９５％同一であるかどうかを決定する場合、同一性のパーセンテージは、参照アミノ酸配列の完全長と比較して算出される。
【０１２６】
一部の実施態様では、ヒト化抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、本明細書で考察される少なくとも１つのＣＤＲを含む。すなわち、一部の実施態様では、ヒト化抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、本明細書で考察される重鎖ＣＤＲ１、本明細書で考察される重鎖ＣＤＲ２、本明細書で考察される重鎖ＣＤＲ３、本明細書で考察される軽鎖ＣＤＲ１、本明細書で考察される軽鎖ＣＤＲ２、及び本明細書で考察される軽鎖ＣＤＲ３から選択される少なくとも１つのＣＤＲを含む。さらに、一部の実施態様では、ヒト化抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、本明細書で考察されるＣＤＲに基づく少なくとも１つの突然変異したＣＤＲを含み、突然変異したＣＤＲは、本明細書で考察されるＣＤＲと比較して１、２、３、又は４個のアミノ酸置換を含む。一部の実施態様では、１つ又は複数のアミノ酸置換は、保存的アミノ酸置換である。当業者であれば、特定のＣＤＲ配列のための１つ又は複数の好適な保存的アミノ酸置換を選択することができ、好適な保存的アミノ酸置換は、突然変異したＣＤＲを含む抗体の結合特性を有意に変化させないと予測される。
【０１２７】
例示的ヒト化抗ＣＳＦ１Ｒ抗体はまた、ＣＳＦ１Ｒへの結合について、本明細書に記載の抗体と競合する抗体も含む。かくして、一部の実施態様では、ＣＳＦ１Ｒへの結合について、Ｆａｂ０３０１、０３０２、及び０３１１から選択される抗体；並びにこれらのＦａｂの二価（すなわち、２個の重鎖と２個の軽鎖を有する）抗体バージョンと競合するヒト化抗ＣＳＦ１Ｒ抗体が提供される。
【０１２８】
例示的ヒト化抗体定常領域
一部の実施態様では、本明細書に記載のヒト化抗体は、１つ又は複数のヒト定常領域を含む。一部の実施態様では、ヒト重鎖定常領域は、ＩｇＡ、ＩｇＧ、及びＩｇＤから選択されるアイソタイプのものである。一部の実施態様では、ヒト軽鎖定常領域は、κ及びλから選択されるアイソタイプのものである。一部の実施態様では、本明細書に記載のヒト化抗体は、ヒトＩｇＧ定常領域を含む。一部の実施態様では、本明細書に記載のヒト化抗体は、ヒトＩｇＧ４重鎖定常領域を含む。一部のそのような実施態様では、本明細書に記載のヒト化抗体は、ヒトＩｇＧ４定常領域中にＳ２４１Ｐ突然変異を含む。一部の実施態様では、本明細書に記載のヒト化抗体は、ヒトＩｇＧ４定常領域と、ヒトκ軽鎖とを含む。
【０１２９】
重鎖定常領域の選択は、抗体がインビボでエフェクター機能を有するかどうかを決定することができる。そのようなエフェクター機能は、一部の実施態様では、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）及び／又は補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）を含み、抗体が結合する細胞の殺傷をもたらしてもよい。いくつかのがんを治療する方法を含むいくつかの治療方法では、例えば、抗体が腫瘍の維持又は増殖を支援する細胞に結合する場合、細胞殺傷が望ましい。腫瘍の維持又は増殖を支援し得る例示的細胞としては、限定されるものではないが、腫瘍細胞自体、腫瘍への血管系の動員を補助する細胞、及び腫瘍増殖又は腫瘍生存を支援する、又は促進するリガンド、増殖因子、又は対抗受容体を提供する細胞が挙げられる。一部の実施態様では、エフェクター機能が望ましい場合、ヒトＩｇＧ１重鎖又はヒトＩｇＧ３重鎖を含む抗ＣＳＦ１Ｒ抗体が選択される。
【０１３０】
抗体を、任意の方法によってヒト化することができる。非限定的な例示的なヒト化の方法としては、例えば、米国特許第５５３０１０１号；第５５８５０８９号；第５６９３７６１号；第５６９３７６２号；第６１８０３７０号；Ｊｏｎｅｓら、Ｎａｔｕｒｅ  ３２１：５２２−５２５（１９８６）；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎら、Ｎａｔｕｒｅ  ３３２：３２３−２７（１９８８）；Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３９：１５３４−３６（１９８８）；及び米国特許出願公開第２００９／０１３６５００号に記載の方法が挙げられる。
【０１３１】
上記のように、ヒト化抗体は、非ヒト可変領域のフレームワーク領域中の少なくとも１個のアミノ酸が、ヒトフレームワーク領域中の対応する位置に由来するアミノ酸で置き換えられた抗体である。一部の実施態様では、非ヒト可変領域のフレームワーク領域中の少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１５個、又は少なくとも２０個のアミノ酸が、１つ又は複数のヒトフレームワーク領域中の１つ又は複数の対応する位置に由来するアミノ酸で置き換えられる。
【０１３２】
一部の実施態様では、置換のために使用される対応するヒトアミノ酸のいくつかは、異なるヒト免疫グロブリン遺伝子のフレームワーク領域に由来する。すなわち、一部のそのような実施態様では、１つ又は複数の非ヒトアミノ酸を、第１のヒト抗体のヒトフレームワーク領域に由来する、又は第１のヒト免疫グロブリン遺伝子によりコードされる対応するアミノ酸で置き換えることができ、１つ又は複数の非ヒトアミノ酸を、第２のヒト抗体のヒトフレームワーク領域に由来する、又は第２のヒト免疫グロブリン遺伝子によりコードされる対応するアミノ酸で置き換えることができ、１つ又は複数の非ヒトアミノ酸を、第３のヒト抗体のヒトフレームワーク領域に由来する、又は第３のヒト免疫グロブリン遺伝子によりコードされる対応するアミノ酸で置き換えることなどができる。さらに、一部の実施態様では、単一のフレームワーク領域、例えば、ＦＲ２中の置換のために使用される対応するヒトアミノ酸は全て、同じヒトフレームワークに由来する必要はない。しかしながら、一部の実施態様では、置換のために使用される対応するヒトアミノ酸は全て、同じヒト抗体に由来するか、又は同じヒト免疫グロブリン遺伝子によってコードされる。
【０１３３】
一部の実施態様では、抗体は、１つ又は複数のフレームワーク領域全体を、対応するヒトフレームワーク領域で置き換えることによってヒト化される。一部の実施態様では、置き換えられる非ヒトフレームワーク領域に対する最も高いレベルの相同性を有するヒトフレームワーク領域が選択される。一部の実施態様では、そのようなヒト化抗体は、ＣＤＲ移植抗体である。
【０１３４】
一部の実施態様では、ＣＤＲ移植後、１つ又は複数のフレームワークアミノ酸を、マウスフレームワーク領域中の対応するアミノ酸に戻す。一部の実施態様では、そのような「復帰突然変異」を、１つ若しくは複数のＣＤＲの構造に寄与すると考えられる、及び／又は抗原接触に関与し得る、及び／又は抗体の全体的な構造的完全性に関与すると考えられる１つ又は複数のマウスフレームワークアミノ酸を保持するために作製する。一部の実施態様では、１０個以下、９個以下、８個以下、７個以下、６個以下、５個以下、４個以下、３個以下、２個以下、１個、又は０個の復帰突然変異を、ＣＤＲ移植後に抗体のフレームワーク領域に対して作製する。
【０１３５】
一部の実施態様では、ヒト化抗体はまた、ヒト重鎖定常領域及び／又はヒト軽鎖定常領域も含む。
【０１３６】
例示的キメラ抗体
一部の実施態様では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、キメラ抗体である。一部の実施態様では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、少なくとも１つの非ヒト可変領域と、少なくとも１つのヒト定常領域とを含む。一部のそのような実施態様では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体の可変領域は全て、非ヒト可変領域であり、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体の定常領域は全て、ヒト定常領域である。一部の実施態様では、キメラ抗体の１つ又は複数の可変領域は、マウス可変領域である。キメラ抗体のヒト定常領域は、非ヒト定常領域と同じアイソタイプのものである必要はなく、存在する場合、置き換わる。キメラ抗体は、例えば、米国特許第４８１６５６７号；及びＭｏｒｒｉｓｏｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８１：６８５１−５５（１９８４）で考察されている。
【０１３７】
非限定的な例示的キメラ抗体としては、０３０１、０３０２、及び０３１１から選択される抗体の重鎖及び／又は軽鎖可変領域を含むキメラ抗体が挙げられる。さらなる非限定的な例示的キメラ抗体としては、０３０１、０３０２、及び０３１１から選択される抗体の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３、並びに／又は軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含むキメラ抗体が挙げられる。
【０１３８】
非限定的な例示的キメラ抗ＣＳＦ１Ｒ抗体としては、以下の対の重鎖及び軽鎖可変領域：配列番号９及び１０；配列番号１１及び１２；並びに配列番号１３及び１４を含む抗体が挙げられる。
【０１３９】
非限定的な例示的抗ＣＳＦ１Ｒ抗体としては、表１に示された重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３と、軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３とのセットを含む抗体が挙げられる。
【０１４０】
さらなる例示的キメラ抗体
一部の実施態様では、キメラ抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号９、１１、１３、及び３９−４５から選択される配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一である可変領域配列を含む重鎖を含み、前記抗体はＣＳＦ１Ｒに結合する。一部の実施態様では、キメラ抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号１０、１２、１４、及び４６−５２から選択される配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一である可変領域配列を含む軽鎖を含み、前記抗体はＣＳＦ１Ｒに結合する。一部の実施態様では、キメラ抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号９、１１、１３、及び３９−４５から選択される配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一である可変領域配列を含む重鎖と、配列番号１０、１２、１４、及び４６−５２から選択される配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一である可変領域配列を含む軽鎖とを含み、前記抗体はＣＳＦ１Ｒに結合する。
【０１４１】
一部の実施態様では、キメラ抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、本明細書で考察される少なくとも１つのＣＤＲを含む。すなわち、一部の実施態様では、キメラ抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、本明細書で考察される重鎖ＣＤＲ１、本明細書で考察される重鎖ＣＤＲ２、本明細書で考察される重鎖ＣＤＲ３、本明細書で考察される軽鎖ＣＤＲ１、本明細書で考察される軽鎖ＣＤＲ２、及び本明細書で考察される軽鎖ＣＤＲ３から選択される少なくとも１つのＣＤＲを含む。さらに、一部の実施態様では、キメラ抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、本明細書で考察されるＣＤＲに基づく少なくとも１つの突然変異したＣＤＲを含み、突然変異したＣＤＲは、本明細書で考察されるＣＤＲと比較して１、２、３、又は４個のアミノ酸置換を含む。一部の実施態様では、１つ又は複数のアミノ酸置換は、保存的アミノ酸置換である。当業者であれば、特定のＣＤＲ配列のために１つ又は複数の好適な保存的アミノ酸置換を選択することができ、好適な保存的アミノ酸置換は、突然変異したＣＤＲを含む抗体の結合特性を有意に変化させないと予測される。
【０１４２】
例示的キメラ抗ＣＳＦ１Ｒ抗体はまた、ＣＳＦ１Ｒへの結合について、本明細書に記載の抗体と競合するキメラ抗体も含む。かくして、一部の実施態様では、ＣＳＦ１Ｒへの結合について、Ｆａｂ０３０１、０３０２、及び０３１１から選択される抗体；並びにこれらのＦａｂの二価（すなわち、２個の重鎖と２個の軽鎖を有する）抗体バージョンと競合するキメラ抗ＣＳＦ１Ｒ抗体が提供される。
【０１４３】
例示的キメラ抗体定常領域
一部の実施態様では、本明細書に記載のキメラ抗体は、１つ又は複数のヒト定常領域を含む。一部の実施態様では、ヒト重鎖定常領域は、ＩｇＡ、ＩｇＧ、及びＩｇＤから選択されるアイソタイプのものである。一部の実施態様では、ヒト軽鎖定常領域は、κ及びλから選択されるアイソタイプのものである。一部の実施態様では、本明細書に記載のキメラ抗体は、ヒトＩｇＧ定常領域を含む。一部の実施態様では、本明細書に記載のキメラ抗体は、ヒトＩｇＧ４重鎖定常領域を含む。一部のそのような実施態様では、本明細書に記載のキメラ抗体は、ヒトＩｇＧ４定常領域中にＳ２４１Ｐ突然変異を含む。一部の実施態様では、本明細書に記載のキメラ抗体は、ヒトＩｇＧ４定常領域と、ヒトκ軽鎖とを含む。
【０１４４】
上記のように、エフェクター機能が望ましいかどうかは、抗体について意図される特定の治療方法に依存し得る。かくして、一部の実施態様では、エフェクター機能が望ましい場合、ヒトＩｇＧ１重鎖定常領域又はヒトＩｇＧ３重鎖定常領域を含むキメラ抗ＣＳＦ１Ｒ抗体が選択される。一部の実施態様では、エフェクター機能が望ましくない場合、ヒトＩｇＧ４又はＩｇＧ２重鎖定常領域を含むキメラ抗ＣＳＦ１Ｒ抗体が選択される。
【０１４５】
例示的ヒト抗体
ヒト抗体を、任意の好適な方法によって作製することができる。非限定的な例示的方法としては、ヒト免疫グロブリン遺伝子座を含むトランスジェニックマウス中でのヒト抗体の作製が挙げられる。例えば、Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０：２５５１−５５（１９９３）；Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓら、Ｎａｔｕｒｅ  ３６２：２５５−８（１９９３）；Ｌｏｎｂｅｒｇら、Ｎａｔｕｒｅ  ３６８：８５６−９（１９９４）；並びに米国特許第５５４５８０７号；第６７１３６１０号；第６６７３９８６号；第６１６２９６３号；第５５４５８０７号；第６３００１２９号；第６２５５４５８号；第５８７７３９７号；第５８７４２９９号；及び第５５４５８０６号を参照されたい。
【０１４６】
また、非限定的な例示的方法として、ファージディスプレイライブラリーを使用するヒト抗体の作製も挙げられる。例えば、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２７：３８１−８（１９９２）；Ｍａｒｋｓら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１−９７（１９９１）；及び国際公開第９９／１０４９４号を参照されたい。
【０１４７】
一部の実施態様では、ヒト抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号１の配列を有するポリペプチドに結合する。例示的ヒト抗ＣＳＦ１Ｒ抗体はまた、ＣＳＦ１Ｒへの結合について、本明細書に記載の抗体と競合する抗体も含む。かくして、一部の実施態様では、ＣＳＦ１Ｒへの結合について、Ｆａｂ０３０１、０３０２、及び０３１１から選択される抗体、並びにこれらのＦａｂの二価（すなわち、２個の重鎖と２個の軽鎖とを有する）抗体バージョンと競合するヒト抗ＣＳＦ１Ｒ抗体が提供される。
【０１４８】
一部の実施態様では、ヒト抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、１つ又は複数のヒト定常領域を含む。一部の実施態様では、ヒト重鎖定常領域は、ＩｇＡ、ＩｇＧ、及びＩｇＤから選択されるアイソタイプのものである。一部の実施態様では、ヒト軽鎖定常領域は、κ及びλから選択されるアイソタイプのものである。一部の実施態様では、本明細書に記載のヒト抗体は、ヒトＩｇＧ定常領域を含む。一部の実施態様では、本明細書に記載のヒト抗体は、ヒトＩｇＧ４重鎖定常領域を含む。一部のそのような実施態様では、本明細書に記載のヒト抗体は、ヒトＩｇＧ４定常領域中にＳ２４１Ｐ突然変異を含む。一部の実施態様では、本明細書に記載のヒト抗体は、ヒトＩｇＧ４定常領域と、ヒトκ軽鎖とを含む。
【０１４９】
一部の実施態様では、エフェクター機能が望ましい場合、ヒトＩｇＧ１重鎖定常領域又はヒトＩｇＧ３重鎖定常領域を含むヒト抗ＣＳＦ１Ｒ抗体が選択される。一部の実施態様では、エフェクター機能が望ましくない場合、ヒトＩｇＧ４又はＩｇＧ２重鎖定常領域を含むヒト抗ＣＳＦ１Ｒ抗体が選択される。
【０１５０】
さらなる例示的抗ＣＳＦ１Ｒ抗体
例示的抗ＣＳＦ１Ｒ抗体としては、限定されるものではないが、例えば、本明細書に記載の１つ又は複数のＣＤＲ配列を含む、マウス、ヒト化、ヒト、キメラ、及び操作された抗体も挙げられる。一部の実施態様では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、本明細書に記載の重鎖可変領域を含む。一部の実施態様では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、本明細書に記載の軽鎖可変領域を含む。一部の実施態様では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、本明細書に記載の重鎖可変領域と、本明細書に記載の軽鎖可変領域とを含む。一部の実施態様では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、本明細書に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含む。一部の実施態様では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、本明細書に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含む。一部の実施態様では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、本明細書に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３と、本明細書に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３とを含む。
【０１５１】
一部の実施態様では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、Ｆａｂ０３０１、０３０２、及び０３１１から選択される抗体の重鎖可変領域を含む。非限定的な例示的抗ＣＳＦ１Ｒ抗体はまた、ヒト化抗体ｈｕＡｂ１からｈｕＡｂ１６までから選択される抗体の重鎖可変領域を含む抗体も含む。非限定的な例示的抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号９、１１、１３、及び３９−４５から選択される配列を含む重鎖可変領域を含む抗体を含む。
【０１５２】
一部の実施態様では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、Ｆａｂ０３０１、０３０２、及び０３１１から選択される抗体の軽鎖可変領域を含む。非限定的な例示的抗ＣＳＦ１Ｒ抗体はまた、ヒト化抗体ｈｕＡｂ１からｈｕＡｂ１６までから選択される抗体の軽鎖可変領域を含む抗体も含む。非限定的な例示的抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号１０、１２、１４、及び４６−５２から選択される配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体を含む。
【０１５３】
一部の実施態様では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、Ｆａｂ０３０１、０３０２、及び０３１１から選択される抗体の重鎖可変領域と軽鎖可変領域とを含む。非限定的な例示的抗ＣＳＦ１Ｒ抗体はまた、ヒト化抗体ｈｕＡｂ１からｈｕＡｂ１６までから選択される抗体の重鎖可変領域と軽鎖可変領域とを含む抗体も含む。非限定的な例示的抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、以下の対の重鎖と軽鎖可変領域：配列番号９と１０；配列番号１１と１２；及び配列番号１３と１４；配列番号３９と４０；配列番号４１と４２；配列番号４３と４４；配列番号４５と４６；配列番号４７と４８；配列番号４９と５０；及び配列番号５１と５２を含む抗体を含む。非限定的な例示的抗ＣＳＦ１Ｒ抗体はまた、以下の対の重鎖と軽鎖：配列番号３３と３４；配列番号３５と３６；及び配列番号３７と３８を含む抗体も含む。
【０１５４】
一部の実施態様では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、Ｆａｂ０３０１、０３０２、及び０３１１から選択される抗体の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含む。非限定的な例示的抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号１５、１６、及び１７；配列番号２１、２２、及び２３；並びに配列番号２７、２８、及び２９から選択される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のセットを含む抗体を含む。
【０１５５】
一部の実施態様では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、Ｆａｂ０３０１、０３０２、及び０３１１から選択される抗体の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含む。非限定的な例示的抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号１８、１９、及び２０；配列番号２４、２５、及び２６；並びに配列番号３０、３１、及び３２から選択される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のセットを含む抗体を含む。
【０１５６】
一部の実施態様では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、Ｆａｂ０３０１、０３０２、及び０３１１から選択される抗体の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３と、軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３とを含む。
【０１５７】
非限定的な例示的抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、上記の表１に示された重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３と、軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のセットを含む抗体を含む。
【０１５８】
さらなる例示的抗体
一部の実施態様では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号９、１１、１３、及び３９−４５から選択される配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一である可変領域配列を含む重鎖を含み、前記抗体はＣＳＦ１Ｒに結合する。一部の実施態様では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号１０、１２、１４、及び４６−５２から選択される配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一である可変領域配列を含む軽鎖を含み、前記抗体はＣＳＦ１Ｒに結合する。一部の実施態様では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、配列番号９、１１、１３、及び３９−４５から選択される配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一である可変領域配列を含む重鎖と、配列番号１０、１２、１４、及び４６−５２から選択される配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一である可変領域配列を含む軽鎖とを含み、前記抗体はＣＳＦ１Ｒに結合する。
【０１５９】
一部の実施態様では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、本明細書で考察される少なくとも１つのＣＤＲを含む。すなわち、一部の実施態様では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、本明細書で考察される重鎖ＣＤＲ１、本明細書で考察される重鎖ＣＤＲ２、本明細書で考察される重鎖ＣＤＲ３、本明細書で考察される軽鎖ＣＤＲ１、本明細書で考察される軽鎖ＣＤＲ２、及び本明細書で考察される軽鎖ＣＤＲ３から選択される少なくとも１つのＣＤＲを含む。さらに、一部の実施態様では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、本明細書で考察されるＣＤＲに基づく少なくとも１つの突然変異したＣＤＲを含み、突然変異したＣＤＲは、本明細書で考察されるＣＤＲと比較して１、２、３、又は４個のアミノ酸置換を含む。一部の実施態様では、１つ又は複数のアミノ酸置換は、保存的アミノ酸置換である。当業者であれば、特定のＣＤＲ配列のために１つ又は複数の好適な保存的アミノ酸置換を選択することができ、好適な保存的アミノ酸置換は、突然変異したＣＤＲを含む抗体の結合特性を有意に変化させないと予測される。
【０１６０】
例示的抗ＣＳＦ１Ｒ抗体はまた、ＣＳＦ１Ｒへの結合について、本明細書に記載の抗体と競合する抗体も含む。かくして、一部の実施態様では、ＣＳＦ１Ｒへの結合について、Ｆａｂ０３０１、０３０２、及び０３１１から選択される抗体；並びにこれらのＦａｂの二価（すなわち、２個の重鎖と２個の軽鎖を有する）抗体バージョンと競合する抗ＣＳＦ１Ｒ抗体が提供される。
【０１６１】
例示的抗体定常領域
一部の実施態様では、本明細書に記載の抗体は、１つ又は複数のヒト定常領域を含む。一部の実施態様では、ヒト重鎖定常領域は、ＩｇＡ、ＩｇＧ、及びＩｇＤから選択されるアイソタイプのものである。一部の実施態様では、ヒト軽鎖定常領域は、κ及びλから選択されるアイソタイプのものである。一部の実施態様では、本明細書に記載の抗体は、ヒトＩｇＧ定常領域を含む。一部の実施態様では、本明細書に記載の抗体は、ヒトＩｇＧ４重鎖定常領域を含む。一部のそのような実施態様では、本明細書に記載の抗体は、ヒトＩｇＧ４定常領域中にＳ２４１Ｐ突然変異を含む。一部の実施態様では、本明細書に記載の抗体は、ヒトＩｇＧ４定常領域と、ヒトκ軽鎖とを含む。
【０１６２】
上記のように、エフェクター機能が望ましいかどうかは、抗体について意図される特定の治療方法に依存し得る。かくして、一部の実施態様では、エフェクター機能が望ましい場合、ヒトＩｇＧ１重鎖定常領域又はヒトＩｇＧ３重鎖定常領域を含む抗ＣＳＦ１Ｒ抗体が選択される。一部の実施態様では、エフェクター機能が望ましくない場合、ヒトＩｇＧ４又はＩｇＧ２重鎖定常領域を含む抗ＣＳＦ１Ｒ抗体が選択される。
【０１６３】
例示的抗ＣＳＦ１Ｒ重鎖可変領域
一部の実施態様では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体重鎖可変領域が提供される。一部の実施態様では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体重鎖可変領域は、マウス可変領域、ヒト可変領域、又はヒト化可変領域である。
【０１６４】
抗ＣＳＦ１Ｒ抗体重鎖可変領域は、重鎖ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、及びＣＤＲ３を含む。一部の実施態様では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体重鎖可変領域は、重鎖ＦＲ１及び／又はＦＲ４をさらに含む。非限定的な例示的重鎖可変領域としては、限定されるものではないが、配列番号９、１１、１３、及び３９−４５から選択されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域が挙げられる。
【０１６５】
一部の実施態様では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体重鎖可変領域は、配列番号１５、２１、及び２７から選択される配列を含むＣＤＲ１を含む。
【０１６６】
一部の実施態様では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体重鎖可変領域は、配列番号１６、２２、及び２８から選択される配列を含むＣＤＲ２を含む。
【０１６７】
一部の実施態様では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体重鎖可変領域は、配列番号１７、２３、及び２９から選択される配列を含むＣＤＲ３を含む。
【０１６８】
非限定的な例示的重鎖可変領域としては、限定されるものではないが、配列番号１５、１６、及び１７；配列番号２１、２２、及び２３；並びに配列番号２７、２８、及び２９から選択されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のセットを含む重鎖可変領域が挙げられる。
【０１６９】
一部の実施態様では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体重鎖は、配列番号９、１１、１３、及び３９−４５から選択される配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一である可変領域配列を含み、重鎖は、軽鎖と一緒になって、ＣＳＦ１Ｒに結合する抗体を形成することができる。
【０１７０】
一部の実施態様では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体重鎖は、本明細書で考察される少なくとも１つのＣＤＲを含む。すなわち、一部の実施態様では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体重鎖は、本明細書で考察される重鎖ＣＤＲ１、本明細書で考察される重鎖ＣＤＲ２、及び本明細書で考察される重鎖ＣＤＲ３から選択される少なくとも１つのＣＤＲを含む。さらに、一部の実施態様では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体重鎖は、本明細書で考察されるＣＤＲに基づく少なくとも１つの突然変異したＣＤＲを含み、突然変異したＣＤＲは、本明細書で考察されるＣＤＲと比較して１、２、３、又は４個のアミノ酸置換を含む。一部の実施態様では、１つ又は複数のアミノ酸置換は、保存的アミノ酸置換である。当業者であれば、特定のＣＤＲ配列のために１つ又は複数の好適な保存的アミノ酸置換を選択することができ、好適な保存的アミノ酸置換は、突然変異したＣＤＲを含む重鎖の結合特性を有意に変化させないと予測される。
【０１７１】
一部の実施態様では、重鎖は、重鎖定常領域を含む。一部の実施態様では、重鎖は、ヒト重鎖定常領域を含む。一部の実施態様では、ヒト重鎖定常領域は、ＩｇＡ、ＩｇＧ、及びＩｇＤから選択されるアイソタイプのものである。一部の実施態様では、ヒト重鎖定常領域は、ＩｇＧ定常領域である。一部の実施態様では、重鎖は、ヒトＩｇＧ４重鎖定常領域を含む。一部のそのような実施態様では、ヒトＩｇＧ４重鎖定常領域は、Ｓ２４１Ｐ突然変異を含む。
【０１７２】
一部の実施態様では、エフェクター機能が望ましい場合、重鎖は、ヒトＩｇＧ１又はＩｇＧ３重鎖定常領域を含む。一部の実施態様では、エフェクター機能があまり望ましくない場合、重鎖は、ヒトＩｇＧ４又はＩｇＧ２重鎖定常領域を含む。
【０１７３】
例示的抗ＣＳＦ１Ｒ軽鎖可変領域
一部の実施態様では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体軽鎖可変領域が提供される。一部の実施態様では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体軽鎖可変領域は、マウス可変領域、ヒト可変領域、又はヒト化可変領域である。
【０１７４】
抗ＣＳＦ１Ｒ抗体軽鎖可変領域は、軽鎖ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、及びＣＤＲ３を含む。一部の実施態様では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体軽鎖可変領域は、軽鎖ＦＲ１及び／又はＦＲ４をさらに含む。非限定的な例示的軽鎖可変領域としては、配列番号１０、１２、１４、及び４６−５２から選択されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域が挙げられる。
【０１７５】
一部の実施態様では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体軽鎖可変領域は、配列番号１８、２４、及び３０から選択される配列を含むＣＤＲ１を含む。
【０１７６】
一部の実施態様では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体軽鎖可変領域は、配列番号１９、２５、及び３１から選択される配列を含むＣＤＲ２を含む。
【０１７７】
一部の実施態様では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体軽鎖可変領域は、配列番号２０、２６、及び３２から選択される配列を含むＣＤＲ３を含む。
【０１７８】
非限定的な例示的軽鎖可変領域としては、限定されるものではないが、配列番号１８、１９、及び２０；配列番号２４、２５、及び２６；並びに配列番号３０、３１、及び３２から選択されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のセットを含む軽鎖可変領域が挙げられる。
【０１７９】
一部の実施態様では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体軽鎖は、配列番号１０、１２、１４及び４６−５２から選択される配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一である可変領域配列を含み、軽鎖は、重鎖と一緒になって、ＣＳＦ１Ｒに結合する抗体を形成することができる。
【０１８０】
一部の実施態様では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体軽鎖は、本明細書で考察される少なくとも１つのＣＤＲを含む。すなわち、一部の実施態様では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体軽鎖は、本明細書で考察される軽鎖ＣＤＲ１、本明細書で考察される軽鎖ＣＤＲ２、及び本明細書で考察される軽鎖ＣＤＲ３から選択される少なくとも１つのＣＤＲを含む。さらに、一部の実施態様では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体軽鎖は、本明細書で考察されるＣＤＲに基づく少なくとも１つの突然変異したＣＤＲを含み、突然変異したＣＤＲは、本明細書で考察されるＣＤＲと比較して１、２、３、又は４個のアミノ酸置換を含む。一部の実施態様では、１つ又は複数のアミノ酸置換は、保存的アミノ酸置換である。当業者であれば、特定のＣＤＲ配列のために１つ又は複数の好適な保存的アミノ酸置換を選択することができ、好適な保存的アミノ酸置換は、突然変異したＣＤＲを含む軽鎖の結合特性を有意に変化させないと予測される。
【０１８１】
一部の実施態様では、軽鎖は、ヒト軽鎖定常領域を含む。一部の実施態様では、ヒト軽鎖定常領域は、ヒトκ及びヒトλ軽鎖定常領域から選択される。
【０１８２】
例示的なさらなるＣＳＦ１Ｒ結合分子
一部の実施態様では、ＣＳＦ１Ｒに結合するさらなる分子が提供される。そのような分子としては、限定されるものではないが、抗カリン、アドネクチン、アンキリンリピートなどの非標準足場が挙げられる。例えば、Ｈｏｓｓｅら、Ｐｒｏｔ．Ｓｃｉ．１５：１４（２００６）；Ｆｉｅｄｌｅｒ，Ｍ．及びＳｋｅｒｒａ，Ａ．、「Ｎｏｎ−Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｓｃａｆｆｏｌｄｓ」、ｐ．４６７−４９９  ｉｎ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ｄｕｂｅｌ，Ｓ．（編）、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００７を参照されたい。
【０１８３】
抗ＣＳＦ１Ｒ抗体の例示的特性
一部の実施態様では、上記の構造を有する抗体は、１ｎＭ未満の結合親和性（ＫＤ）でＣＳＦ１Ｒに結合し、ＣＳＦ１及び／又はＩＬ−３４のＣＳＦ１Ｒへの結合をブロックし、ＣＳＦ１及び／又はＩＬ−３４により誘導されるＣＳＦ１Ｒリン酸化を阻害する。
【０１８４】
一部の実施態様では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、ＣＳＦ１Ｒの細胞外ドメイン（ＣＳＦ１Ｒ−ＥＣＤ）に結合する。一部の実施態様では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、１ｎＭ未満、０．５ｎＭ未満、０．１ｎＭ未満、又は０．０５ｎＭ未満のＣＳＦ１Ｒに対する結合親和性（ＫＤ）を有する。一部の実施態様では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、０．０１−１ｎＭ、０．０１−０．５ｎＭ、０．０１−０．１ｎＭ、０．０１−０．０５ｎＭ、又は０．０２−０．０５ｎＭのＫＤを有する。
【０１８５】
一部の実施態様では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、ＣＳＦ１Ｒへのリガンド結合をブロックする。一部の実施態様では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、ＣＳＦ１のＣＳＦ１Ｒへの結合をブロックする。一部の実施態様では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、ＩＬ３４のＣＳＦ１Ｒへの結合をブロックする。一部の実施態様では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、ＣＳＦ１とＩＬ−３４の両方の、ＣＳＦ１Ｒへの結合をブロックする。一部の実施態様では、リガンド結合をブロックする抗体は、ＣＳＦ１Ｒの細胞外ドメインに結合する。一部の実施態様では、抗体は、それが、例えば、あらゆる目的で参照により本明細書に援用される米国特許第８２０６７１５Ｂ２号、実施例７に記載されたアッセイを使用したとき、リガンドのＣＳＦ１Ｒへの検出可能な結合の量を少なくとも５０％減少させる場合、ＣＳＦ１Ｒへのリガンド結合をブロックする。一部の実施態様では、抗体は、リガンドのＣＳＦ１Ｒへの検出可能な結合の量を少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、又は少なくとも９０％減少させる。一部のそのような実施態様では、その抗体は、リガンド結合を少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％ブロックするなどと言われる。
【０１８６】
一部の実施態様では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、リガンド誘導性ＣＳＦ１Ｒリン酸化を阻害する。一部の実施態様では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、ＣＳＦ１誘導性ＣＳＦ１Ｒリン酸化を阻害する。一部の実施態様では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、ＩＬ−３４誘導性ＣＳＦ１Ｒリン酸化を阻害する。一部の実施態様では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、ＣＳＦ１誘導性とＩＬ−３４誘導性の両方のＣＳＦ１Ｒリン酸化を阻害する。一部の実施態様では、抗体は、それが、例えば、あらゆる目的で参照により本明細書に援用される米国特許第８２０６７１５Ｂ２号、実施例６に記載されたアッセイを使用したとき、検出可能なリガンド誘導性ＣＳＦ１Ｒリン酸化の量を少なくとも５０％減少させる場合、「リガンド誘導性ＣＳＦ１Ｒリン酸化を阻害する」と考えられる。一部の実施態様では、抗体は、検出可能なリガンド誘導性ＣＳＦ１Ｒリン酸化の量を少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、又は少なくとも９０％減少させる。一部のそのような実施態様では、その抗体は、リガンド誘導性ＣＳＦ１Ｒリン酸化を少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％阻害するなどと言われる。
【０１８７】
一部の実施態様では、抗体は、ＣＳＦ１及び／又はＩＬ−３４の存在下で単球の増殖及び／又は生存応答を阻害する。一部の実施態様では、抗体は、それが、例えば、あらゆる目的で参照により本明細書に援用される米国特許第８２０６７１５Ｂ２号、実施例１０に記載されたアッセイを使用したとき、ＣＳＦ１及び／又はＩＬ−３４の存在下で単球の増殖及び／又は生存応答の量を少なくとも５０％減少させる場合、「単球の増殖及び／又は生存応答を阻害する」と考えられる。一部の実施態様では、抗体は、ＣＳＦ１及び／又はＩＬ−３４の存在下で単球の増殖及び／又は生存応答の量を少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、又は少なくとも９０％減少させる。一部のそのような実施態様では、その抗体は、単球の増殖及び／又は生存応答を少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％阻害するなどと言われる。
【０１８８】
例示的ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤
例示的ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤としては、抗ＰＤ−１抗体及び抗ＰＤ−Ｌ１抗体などのＰＤ−１を阻害する抗体が挙げられる。そのような抗体は、ヒト化抗体、キメラ抗体、マウス抗体、ヒト抗体、並びに本明細書で考察される重鎖及び／又は軽鎖ＣＤＲを含む抗体であってもよい。ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤としては、ＡＭＰ−２２などの、ＰＤ−１のＰＤ−Ｌ１への結合をブロックする融合タンパク質も挙げられる。様々な抗ＰＤ−１抗体が当該技術分野で公知である。
【０１８９】
抗ＰＤ−１抗体
ＰＤ−１は、活性化されたＴ及びＢ細胞によって発現される重要な免疫チェックポイント受容体であり、免疫抑制を媒介する。ＰＤ−１は、ＣＤ２８、ＣＴＬＡ−４、ＩＣＯＳ、ＰＤ−１、及びＢＴＬＡを誘導する、ＣＤ２８ファミリーの受容体の一員である。ＰＤ−１のための２つの細胞表面糖タンパク質リガンド、プログラム死リガンド−１（ＰＤ−Ｌ１）及びプログラム死リガンド−２（ＰＤ−Ｌ２）が同定されており、これらは抗原提示細胞並びに多くのヒトがん上で発現され、ＰＤ−１への結合の際にＴ細胞活性化及びサイトカイン分泌を下方調節することが示されている。ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用の阻害は、前臨床モデルにおいて強力な抗腫瘍活性を媒介する。
【０１９０】
高い親和性でＰＤ−１に特異的に結合するＨｕＭＡｂが、米国特許第８００８４４９号に開示されている。他の抗ＰＤ−１  ｍＡｂは、例えば、米国特許第６８０８７１０号、第７４８８８０２号、第８１６８７５７号及び第８３５４５０９号、並びに国際公開第２０１２／１４５４９３号に記載されている。米国特許第８００８４４９号に開示された抗ＰＤ−１  ＨｕＭＡｂはそれぞれ、１つ又は複数の以下の特性を示す：（ａ）Ｂｉａｃｏｒｅバイオセンサーシステムを使用する表面プラズモン共鳴により決定された場合、１×１０−７Ｍ以下のＫＤでヒトＰＤ−１に結合する；（ｂ）ヒトＣＤ２８、ＣＴＬＡ−４若しくはＩＣＯＳに実質的に結合しない；（ｃ）混合リンパ球反応（ＭＬＲ）アッセイにおいてＴ細胞増殖を増加させる；（ｄ）ＭＬＲアッセイにおいてインターフェロン−γ産生を増加させる；（ｅ）ＭＬＲアッセイにおいてＩＬ−２分泌を増加させる；（ｆ）ヒトＰＤ−１及びカニクイザルＰＤ−１に結合する；（ｇ）ＰＤ−Ｌ１及び／若しくはＰＤ−Ｌ２の、ＰＤ−１への結合を阻害する；（ｈ）抗原特異的記憶応答を刺激する；（ｉ）Ａｂ応答を刺激する；並びに／又は（ｊ）インビボで腫瘍細胞増殖を阻害することが示されている。本発明において使用可能な抗ＰＤ−１  Ａｂは、ヒトＰＤ−１に特異的に結合するｍＡｂを含み、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ又は少なくとも５つの前記特性を示す。
【０１９１】
また、例示的抗ＰＤ−１抗体としては、限定されるものではないが、例えば、本明細書に記載の１つ又は複数のＣＤＲ配列を含む、マウス、ヒト化、ヒト、キメラ、及び操作抗体も挙げられる。一部の実施態様では、抗ＰＤ−１抗体は、本明細書に記載の重鎖可変領域を含む。一部の実施態様では、抗ＰＤ−１抗体は、本明細書に記載の軽鎖可変領域を含む。一部の実施態様では、抗ＰＤ−１抗体は、本明細書に記載の重鎖可変領域と、本明細書に記載の軽鎖可変領域とを含む。一部の実施態様では、抗ＰＤ−１抗体は、例えば、配列番号１０５、１０７、及び１０９を含む、本明細書に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含む。一部の実施態様では、抗ＰＤ−１抗体は、例えば、配列番号１１２、１１４、及び１１６を含む、本明細書に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含む。一部の実施態様では、抗ＰＤ−１抗体は、例えば、配列番号１０５、１０７、及び１０９を含む、本明細書に記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３と、例えば、配列番号１１２、１１４、及び１１６を含む、本明細書に記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３とを含む。
【０１９２】
一部の実施態様では、抗ＰＤ−１抗体は、それぞれ、配列番号１０５、１０７、及び１０９を含む、重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含む。一部の実施態様では、抗ＰＤ−１抗体は、それぞれ、配列番号１１２、１１４、及び１１６を含む、軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含む。一部の実施態様では、抗ＰＤ−１抗体は、配列番号１００を含む重鎖可変領域を含む。一部の実施態様では、抗ＰＤ−１抗体は、配列番号１０２を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施態様では、抗ＰＤ−１抗体は、配列番号１００を含む重鎖可変領域と、配列番号１０２を含む軽鎖可変領域とを含む。一部の実施態様では、抗ＰＤ−１抗体は、配列番号１０１を含む重鎖定常領域及び／又は配列番号１０３を含む軽鎖定常領域を含む。
【０１９３】
さらなる例示的抗体
一部の実施態様では、抗ＰＤ−１抗体は、配列番号１００と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一である可変領域配列を含む重鎖を含み、前記抗体はＰＤ−１に結合する。一部の実施態様では、抗ＰＤ−１抗体は、配列番号１０２と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一である可変領域配列を含む軽鎖を含み、前記抗体はＰＤ−１に結合する。一部の実施態様では、抗ＰＤ−１抗体は、配列番号１００と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一である可変領域配列を含む重鎖と、配列番号１０２と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一である可変領域配列を含む軽鎖とを含み、前記抗体はＰＤ−１に結合する。
【０１９４】
一部の実施態様では、抗ＰＤ−１抗体は、本明細書で考察される少なくとも１つのＣＤＲを含む。すなわち、一部の実施態様では、抗ＰＤ−１抗体は、本明細書で考察される重鎖ＣＤＲ１、本明細書で考察される重鎖ＣＤＲ２、本明細書で考察される重鎖ＣＤＲ３、本明細書で考察される軽鎖ＣＤＲ１、本明細書で考察される軽鎖ＣＤＲ２、及び本明細書で考察される軽鎖ＣＤＲ３から選択される少なくとも１つのＣＤＲを含む。さらに、一部の実施態様では、抗ＰＤ−１抗体は、本明細書で考察されるＣＤＲに基づく少なくとも１つの突然変異したＣＤＲを含み、突然変異したＣＤＲは、本明細書で考察されるＣＤＲと比較して１、２、３、又は４個のアミノ酸置換を含む。一部の実施態様では、１つ又は複数のアミノ酸置換は、保存的アミノ酸置換である。当業者であれば、特定のＣＤＲ配列のための１つ又は複数の好適な保存的アミノ酸置換を選択することができ、好適な保存的アミノ酸置換は、突然変異したＣＤＲを含む抗体の結合特性を有意に変化させないと予測される。
【０１９５】
一実施態様では、抗ＰＤ−１  Ａｂはニボルマブである。ニボルマブ（「Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）としても知られる；以前は５Ｃ４、ＢＭＳ−９３６５５８、ＭＤＸ−１１０６、又はＯＮＯ−４５３８と命名されていた）は、ＰＤ−１リガンド（ＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２）との相互作用を選択的に防止することによって、抗腫瘍Ｔ細胞機能の下方調節をブロックする完全ヒトＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ）ＰＤ−１免疫チェックポイント阻害剤Ａｂである（米国特許第８００８４４９号；Wangら、2014 Cancer Immunol Res. 2(9):846-56）。
【０１９６】
別の実施態様では、抗ＰＤ−１  Ａｂは、ペンブロリズマブである。ペンブロリズマブ（「Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標）、ランブロリズマブ、及びＭＫ−３４７５としても知られる）は、ヒト細胞表面受容体ＰＤ−１（プログラム死−１又はプログラム細胞死−１）に対するヒト化モノクローナルＩｇＧ４抗体である。ペンブロリズマブは、例えば、米国特許第８９００５８７号に記載されている；また、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／ｄｒｕｇｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ？ｃｄｒｉｄ＝６９５７８９（最終アクセス：２０１４年１２月１４日）も参照されたい。ペンブロリズマブは、再発性又は不応性メラノーマの治療のためにＦＤＡによって認可されている。
【０１９７】
他の実施態様では、抗ＰＤ−１  Ａｂは、ＰＤ−１受容体に対するモノクローナル抗体であるＭＥＤＩ０６０８（以前はＡＭＰ−５１４）である。ＭＥＤＩ０６０８は、例えば、米国特許第８６０９０８９Ｂ２号、又はｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／ｄｒｕｇｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ？ｃｄｒｉｄ＝７５６０４７（最終アクセス：２０１４年１２月１４日）に記載されている。
【０１９８】
開示される方法において使用可能な抗ＰＤ−１  Ａｂはまた、ヒトＰＤ−１に特異的に結合し、ヒトＰＤ−１への結合についてニボルマブと交差競合する単離されたＡｂも含む（例えば、米国特許第８００８４４９号；国際公開第２０１３／１７３２２３号を参照されたい）。抗原への結合について交差競合するＡｂの能力は、これらのＡｂが抗原の同じエピトープ領域に結合し、その特定のエピトープ領域への他の交差競合Ａｂの結合を立体的に妨害することを示す。これらの交差競合Ａｂは、ＰＤ−１の同じエピトープ領域へのその結合のおかげで、ニボルマブのものと非常に類似する機能特性を有することが予想される。交差競合Ａｂを、ビアコア分析、ＥＬＩＳＡアッセイ又はフローサイトメトリーなどの標準的なＰＤ−１結合アッセイにおいてニボルマブと交差競合するその能力に基づいて容易に同定することができる（例えば、国際公開第２０１３／１７３２２３号を参照されたい）。
【０１９９】
ある特定の実施態様では、ヒトＰＤ−１への結合について、ニボルマブと交差競合する、又はニボルマブと同じヒトＰＤ−１のエピトープ領域に結合するＡｂは、ｍＡｂである。ヒト対象への投与について、これらの交差競合Ａｂは、キメラＡｂであるか、又はヒト化若しくはヒトＡｂであってもよい。そのようなキメラ、ヒト化又はヒトｍＡｂを、当該技術分野で周知の方法によって調製及び単離することができる。
【０２００】
開示される発明の方法において使用可能な抗ＰＤ−１  Ａｂはまた、上記Ａｂの抗原結合部分も含む。Ａｂの抗原結合機能が完全長Ａｂの断片によって実施され得ることは十分に証明されている。Ａｂの「抗原結合部分」という用語に包含される結合断片の例としては、（ｉ）ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ及びＣＨ１ドメインからなる一価断片であるＦａｂ断片；（ｉｉ）ヒンジ領域でジスルフィド結合によって連結された２個のＦａｂ断片を含む二価断片であるＦ（ａｂ’）２断片；（ｉｉｉ）ＶＨ及びＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片；並びに（ｉｖ）Ａｂの単一アームのＶＬ及びＶＨドメインからなるＦｖ断片が挙げられる。
【０２０１】
ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤である非限定的な例示的融合タンパク質は、ＡＭＰ−２２４（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）である。
【０２０２】
ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤である非限定的な例示的ペプチドは、ＡＵＲ−０１２である。
【０２０３】
例示的抗体コンジュゲート
一部の実施態様では、抗体は、標識及び／又は細胞傷害性剤にコンジュゲートされる。本明細書で使用される場合、標識は、抗体の検出を容易にする、及び／又は抗体が結合する分子の検出を容易にする部分である。非限定的な例示的標識としては、限定されるものではないが、放射性同位体、蛍光基、酵素基、化学発光基、ビオチン、エピトープタグ、金属結合タグなどが挙げられる。当業者であれば、意図される用途にしたがって好適な標識を選択することができる。
【０２０４】
本明細書で使用される場合、細胞傷害性剤は、１又は複数の細胞の増殖能力を低下させる部分である。例えば、細胞がアポトーシスを受ける、又はさもなければ死滅する、細胞が細胞周期を進行することができない、及び／又は分裂することができない、細胞が分化する、などのため、細胞が増殖することがあまりできなくなった場合、細胞は増殖能力が低下している。非限定的な例示的細胞傷害性剤としては、限定されるものではないが、放射性同位体、毒素、及び化学療法剤が挙げられる。当業者であれば、意図される用途にしたがって好適な細胞傷害性剤を選択することができる。
【０２０５】
一部の実施態様では、標識及び／又は細胞傷害性剤は、インビトロで化学的方法を使用して抗体にコンジュゲートされる。コンジュゲーションの非限定的な例示的化学的方法は、当該技術分野で公知であり、例えば、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐｒｏｄｕｃｅｓ（以前は、Ｐｉｅｒｃｅ；Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）、Ｐｒｏｚｙｍｅ（Ｈａｙｗａｒｄ，ＣＡ）、ＳＡＣＲＩ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ（Ｃａｌｇａｒｙ，Ｃａｎａｄａ）、ＡｂＤ  Ｓｅｒｏｔｅｃ（Ｒａｌｅｉｇｈ，ＮＣ）から商業的に入手可能なサービス、方法及び／又は試薬が挙げられる。一部の実施態様では、標識及び／又は細胞傷害性剤がポリペプチドである場合、標識及び／又は細胞傷害性剤を、少なくとも１つの抗体鎖を含む同じ発現ベクターから発現させて、抗体鎖に融合した標識及び／又は細胞傷害性剤を含むポリペプチドを産生させることができる。当業者であれば、意図される用途にしたがって標識及び／又は細胞傷害性剤を抗体にコンジュゲートさせるための好適な方法を選択することができる。
【０２０６】
例示的リーダー配列
いくつかの分泌タンパク質を大量に発現及び分泌させるために、異種タンパク質に由来するリーダー配列が望ましい。一部の実施態様では、リーダー配列は、それぞれ、軽鎖及び重鎖リーダー配列である、配列番号３及び４から選択される。一部の実施態様では、異種リーダー配列の使用は、リーダー配列は分泌プロセス中にＥＲ中で除去されるため、得られる成熟ポリペプチドが未変化のままであってよい点で有利であり得る。異種リーダー配列の付加は、いくつかのタンパク質を発現及び分泌させるのに必要であり得る。
【０２０７】
ある特定の例示的リーダー配列は、例えば、Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｓｉｎｇａｐｏｒｅにより維持されるオンラインリーダー配列データベースに記載されている。Ｃｈｏｏら、ＢＭＣ  Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ，６：２４９（２００５）；及び国際公開第２００６／０８１４３０号を参照されたい。
【０２０８】
抗体をコードする核酸分子
抗体の１つ又は複数の鎖をコードするポリヌクレオチドを含む核酸分子が提供される。一部の実施態様では、核酸分子は、抗体の重鎖又は軽鎖をコードするポリヌクレオチドを含む。一部の実施態様では、核酸分子は、抗体の、重鎖をコードするポリヌクレオチドと、軽鎖をコードするポリヌクレオチドとの両方を含む。一部の実施態様では、第１の核酸分子は、重鎖をコードする第１のポリヌクレオチドを含み、第２の核酸分子は、軽鎖をコードする第２のポリヌクレオチドを含む。
【０２０９】
一部のそのような実施態様では、重鎖と軽鎖は、１つの核酸分子から、又は２つの別々の核酸分子から、２つの別々のポリペプチドとして発現される。一部の実施態様では、抗体がｓｃＦｖである場合など、単一ポリヌクレオチドは、一緒に連結された重鎖と軽鎖の両方を含む単一ポリペプチドをコードする。
【０２１０】
一部の実施態様では、抗体の重鎖又は軽鎖をコードするポリヌクレオチドは、翻訳された場合、重鎖又は軽鎖のＮ末端に位置する、リーダー配列をコードするヌクレオチド配列を含む。上記で考察された通り、リーダー配列は、天然の重鎖若しくは軽鎖リーダー配列であってもよいか、又は別の異種リーダー配列であってもよい。
【０２１１】
核酸分子を、当該技術分野で従来的な組換えＤＮＡ技術を使用して構築することができる。一部の実施態様では、核酸分子は、選択された宿主細胞中での発現にとって好適である発現ベクターである。
【０２１２】
抗体の発現及び産生
ベクター
抗体重鎖及び／又は軽鎖をコードするポリヌクレオチドを含むベクターが提供される。抗体重鎖及び／又は軽鎖をコードするポリヌクレオチドを含むベクターも提供される。そのようなベクターとしては、限定されるものではないが、ＤＮＡベクター、ファージベクター、ウイルスベクター、レトロウイルスベクターなどが挙げられる。一部の実施態様では、ベクターは、重鎖をコードする第１のポリヌクレオチド配列と、軽鎖をコードする第２のポリヌクレオチド配列とを含む。一部の実施態様では、重鎖と軽鎖は、２つの別々のポリペプチドとしてベクターから発現される。一部の実施態様では、重鎖と軽鎖は、例えば、抗体がｓｃＦｖである場合など、単一ポリペプチドの一部として発現される。
【０２１３】
一部の実施態様では、第１のベクターは重鎖をコードするポリヌクレオチドを含み、第２のベクターは軽鎖をコードするポリヌクレオチドを含む。一部の実施態様では、第１のベクター及び第２のベクターは、同様の量（同様のモル量又は同様の質量など）で宿主細胞中にトランスフェクトされる。一部の実施態様では、５：１−１：５のモル比又は質量比の第１のベクターと第２のベクターが宿主細胞中にトランスフェクトされる。一部の実施態様では、重鎖をコードするベクターと軽鎖をコードするベクターについて１：１−１：５の質量比が使用される。一部の実施態様では、重鎖をコードするベクターと軽鎖をコードするベクターについて１：２の質量比が使用される。
【０２１４】
一部の実施態様では、ＣＨＯ若しくはＣＨＯ由来細胞、又はＮＳＯ細胞中でのポリペプチドの発現のために最適化されたベクターが選択される。例示的なそのようなベクターは、例えば、Ｒｕｎｎｉｎｇ  Ｄｅｅｒら、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｐｒｏｇ．２０：８８０−８８９（２００４）に記載されている。
【０２１５】
一部の実施態様では、ベクターは、ヒトを含む動物中での抗体重鎖及び／又は抗体軽鎖のインビボでの発現のために選択される。一部のそのような実施態様では、ポリペプチドの発現は、組織特異的様式で機能するプロモーターの制御下にある。例えば、肝臓特異的プロモーターが、国際公開第２００６／０７６２８８号に記載されている。
【０２１６】
宿主細胞
様々な実施態様では、抗体重鎖及び／又は軽鎖を、細菌細胞などの原核細胞中で、又は真菌細胞（酵母など）、植物細胞、昆虫細胞、及び哺乳動物細胞などの真核細胞中で発現させることができる。そのような発現を、例えば、当該技術分野で公知の手順にしたがって実行することができる。ポリペプチドを発現させるために使用することができる例示的真核細胞としては、限定されるものではないが、ＣＯＳ７細胞などのＣＯＳ細胞；２９３−６Ｅ細胞などの２９３細胞；ＣＨＯ−Ｓ及びＤＧ４４細胞などのＣＨＯ細胞；ＰＥＲ．Ｃ６（登録商標）細胞（Ｃｒｕｃｅｌｌ）；並びにＮＳＯ細胞が挙げられる。一部の実施態様では、抗体重鎖及び／又は軽鎖を、酵母中で発現させることができる。例えば、米国特許出願公開第２００６／０２７００４５Ａ１号を参照されたい。一部の実施態様では、特定の真核宿主細胞は、抗体重鎖及び／又は軽鎖に対して所望の翻訳後修飾を作製するその能力に基づいて選択される。例えば、一部の実施態様では、ＣＨＯ細胞は、２９３細胞中で産生される同じポリペプチドよりも高レベルのシアル化を有するポリペプチドを産生する。
【０２１７】
所望の宿主細胞中への１又は複数の核酸の導入を、限定されるものではないが、リン酸カルシウムトランスフェクション、ＤＥＡＥ−デキストラン媒介性トランスフェクション、陽イオン脂質媒介性トランスフェクション、エレクトロポレーション、形質導入、感染などを含む任意の方法によって達成することができる。非限定的な例示的方法は、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ、第３版、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ（２００１）に記載されている。核酸を、任意の好適な方法にしたがって、所望の宿主細胞中に一過的に、又は安定的にトランスフェクトすることができる。
【０２１８】
一部の実施態様では、１又は複数のポリペプチドを、任意の好適な方法にしたがって、ポリペプチドをコードする１又は複数の核酸分子で操作又はトランスフェクトされた動物中、インビボで産生させることができる。
【０２１９】
抗体の精製
抗体を、任意の好適な方法によって精製することができる。そのような方法としては、限定されるものではないが、親和性マトリックス又は疎水性相互作用クロマトグラフィーの使用が挙げられる。好適な親和性リガンドは、抗体定常領域に結合する抗原及びリガンドを含む。例えば、プロテインＡ、プロテインＧ、プロテインＡ／Ｇ、又は抗体親和性カラムを使用して、定常領域に結合させ、抗体を精製することができる。疎水性相互作用クロマトグラフィー、例えば、ブチル又はフェニルカラムはまた、いくつかのポリペプチドを精製するのに好適でもあり得る。ポリペプチドを精製する多くの方法が当該技術分野で公知である。
【０２２０】
抗体の無細胞産生
一部の実施態様では、抗体は、無細胞系中で産生される。非限定的な例示的無細胞系は、例えば、Ｓｉｔａｒａｍａｎら、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４９８：２２９−４４（２００９）；Ｓｐｉｒｉｎ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２２：５３８−４５（２００４）；Ｅｎｄｏら、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ａｄｖ．２１：６９５−７１３（２００３）に記載されている。
【０２２１】
治療的組成物及び方法
がんを治療する方法
一部の実施態様では、有効量の抗ＣＳＦ１Ｒ抗体と、有効量のＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤とを投与することを含む、がんを治療するための方法が提供される。一部の実施態様では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体とＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤とは、同時的に投与される。一部の実施態様では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体とＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤とは、連続的に投与される。一部の実施態様では、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３用量、少なくとも５用量、又は少なくとも１０用量の抗ＣＳＦ１Ｒ抗体が、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤の投与の前に投与される。一部の実施態様では、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３用量、少なくとも５用量、又は少なくとも１０用量のＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤が、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体の投与の前に投与される。一部の実施態様では、最後の用量のＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、第１の用量のＣＳＦ１Ｒ阻害剤の少なくとも１、２、３、５日前若しくは１０日前、又は１、２、３、５、１２、若しくは２４週前に投与される。一部の他の実施態様では、最後の用量のＣＳＦ１Ｒ阻害剤は、第１の用量のＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤の少なくとも１、２、３、５日前若しくは１０日前、又は１、２、３、５、１２、若しくは２４週前に投与される。一部の実施態様では、対象は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤療法を受けたか、又は受けており、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は治療レジメンに追加される。
【０２２２】
一部の実施態様では、患者におけるＴＡＭ及び／又はＣＤ８＋Ｔ細胞のレベルを決定することを含む、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体とＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤との併用療法のために患者を選択する方法が提供する。一部の実施態様では、患者のＴＡＭレベルが高い場合、患者は、併用療法のために選択される。一部の実施態様では、患者のＴＡＭ及びＣＤ８＋Ｔ細胞レベルが高い場合、患者は併用療法のために選択される。ＴＡＭ又はＣＤ８＋Ｔ細胞のレベルは、それががんを有さない個体におけるレベルよりも少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、又は少なくとも１００％高い場合、「高い」と考えられる。一部の実施態様では、ＴＡＭ又はＣＤ８＋Ｔ細胞のレベルは、それががんを有する個体において見出される中央レベルよりも上である場合、「高い」と考えられる。一部の実施態様では、患者のＴＡＭレベルが高く、ＣＤ８＋Ｔ細胞レベルが低い場合、患者は、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体とＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤との併用療法のために選択される。ＣＤ８＋Ｔ細胞のレベルは、それががんを有する個体において見出される中央レベルにあるか、又はそれより下である場合、「低い」と考えられる。一部の実施態様では、ＣＤ８＋Ｔ細胞のレベルは、がんを有さない個体におけるレベルよりも少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、又は少なくとも１００％低い場合、「低い」と考えられる。一部の実施態様では、患者のＴＡＭ上でのＣＳＦ１Ｒの発現が決定される。一部の実施態様では、患者のＴＡＭがＣＳＦ１Ｒを発現する場合、患者は併用療法のために選択される。一部の実施態様では、患者のＴＡＭが上昇したレベルのＣＳＦ１Ｒを発現する場合、患者は、併用療法のために選択される。一部の実施態様では、患者のＴＡＭは、ＣＳＦ１Ｒのレベルが、がんを有する個体においてＴＡＭ上で発現される見出されるＣＳＦ１Ｒの中央レベルにあるか、又はそれより上である場合、「上昇した」レベルのＣＳＦ１Ｒを発現すると考えられる。一部の実施態様では、患者のＣＳＦ１Ｒ発現がＣＤ８＋Ｔ細胞、Ｔ細胞又はＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１発現のレベルとの高い相関を示す場合、患者は、併用療法のために選択される。発現の相関は、それががんを有する個体において見出される中央レベルにあるか、又はそれより上である場合、「高い」と考えられる。
【０２２３】
ＴＡＭ、ＣＳＦ１Ｒ発現、ＣＤ８＋Ｔ細胞、調節性Ｔ細胞、及び／又はＰＤ−１発現のレベルを、当該技術分野における方法によって測定することができる。非例示的な方法としては、免疫組織化学（ＩＨＣ）、蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）、タンパク質アレイ、並びにＲＮＡ配列決定、遺伝子アレイ、及び定量的ＰＣＲなどの遺伝子発現アッセイが挙げられる。一部の実施態様では、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＤ６８、ＣＤ１６３、ＣＤ８、ＦｏｘＰ３、ＰＤ−１、及びＰＤ−Ｌ１から選択される１つ又は複数のマーカーを、腫瘍切片上でのＩＨＣ、ＦＡＣＳ、若しくは遺伝子発現アッセイにより検出するか、又は腫瘍切片から細胞を解離させることができる。
【０２２４】
一部の実施態様では、がんは、扁平上皮がん、小細胞肺がん、下垂体がん、食道がん、星状細胞腫、軟組織肉腫、非小細胞肺がん、肺の腺癌、肺の扁平上皮癌、腹膜のがん、肝細胞がん、胃腸がん、膵臓がん、膠芽細胞腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、肝がん、乳がん、結腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜癌又は子宮癌、唾液腺癌、腎臓がん、腎がん、肝臓がん、前立腺がん、外陰部がん、甲状腺がん、肝細胞癌、脳腫瘍、子宮内膜がん、精巣がん、胆管癌、胆嚢癌、胃がん、メラノーマ、及び様々な型の頭頸部がんから選択される。一部の実施態様では、肺がんは、非小細胞肺がん又は肺扁平上皮癌である。一部の実施態様では、白血病は、急性骨髄性白血病又は慢性リンパ球性白血病である。一部の実施態様では、乳がんは、浸潤性乳癌である。一部の実施態様では、卵巣がんは、卵巣漿液性嚢胞腺癌である。一部の実施態様では、腎臓がんは、腎臓の腎明細胞癌である。一部の実施態様では、結腸がんは、結腸腺癌である。一部の実施態様では、膀胱がんは、膀胱尿路上皮癌である。一部の実施態様では、がんは、膀胱がん、子宮頸がん（扁平上皮子宮頸がんなど）、頭頸部扁平上皮癌、直腸腺癌、非小細胞肺がん、子宮内膜がん、前立腺腺癌、結腸がん、卵巣がん（漿液性卵巣上皮がんなど）、及びメラノーマから選択される。
【０２２５】
一部の実施態様では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、ＣＳＦ１及び／若しくはＩＬ−３４の、ＣＳＦ１Ｒへの結合をロックする、並びに／又はＣＳＦ１及び／若しくはＩＬ−３４により誘導されるＣＳＦ１Ｒリン酸化を阻害する。一部の実施態様では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、ＣＳＦ１及びＩＬ−３４の、ＣＳＦ１Ｒへの結合をロックする、並びに／又はＣＳＦ１及び／若しくはＩＬ−３４により誘導されるＣＳＦ１Ｒリン酸化を阻害する。一部の実施態様では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、本明細書に記載のｈｕＡｂ１からｈｕＡｂ１６までから選択される抗体のＣＤＲ、又は可変領域を含む。一部の実施態様では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、ｈｕＡｂ１のＣＤＲ、又は可変領域を含む。
【０２２６】
一部の実施態様では、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、融合タンパク質（ＡＭＰ−２２４）など及び抗体から選択される。一部の実施態様では、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体及び抗ＰＤ−Ｌ１抗体から選択される。非限定的な例示的抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブ及びペンブロリズマブから選択される抗体の、ＣＤＲ、又は可変領域を含む抗体を含む。一部の実施態様では、抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブ及びペンブロリズマブから選択される。非限定的な例示的抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、及びＭＳＢ００１０７１８Ｃから選択される抗体の、ＣＤＲ、又は可変領域を含む抗体を含む。一部の実施態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、及びＭＳＢ００１０７１８Ｃから選択される。
【０２２７】
本明細書に記載の方法の一部の実施態様では、対象は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤の不十分な応答者である。ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤の不十分な応答者である対象は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤に以前に応答したことがあってもよいが、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤に対してあまり応答しなくなってもよく、又は対象はＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤に応答したことが全くなくてもよい。ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤に対する不十分な応答とは、標準用量のＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤後に改善すると予想される状態の態様が改善しない、及び／又は標準用量よりも多く投与された場合にのみ改善が起こることを意味する。一部の実施態様では、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤の不十分な応答者は、少なくとも２週、少なくとも３週、少なくとも４週、少なくとも６週、又は少なくとも１２週にわたって標準用量を受けた後にＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤に対する不十分な応答を経験したか、又は経験している。「標準」用量は、医療専門家によって決定され、対象の年齢、体重、既往歴、疾患の重症度、投薬の頻度などに依存してもよい。一部の実施態様では、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤の不十分な応答者は、抗ＰＤ−１抗体及び／又は抗ＰＤ−Ｌ１抗体に対する不十分な応答を経験したか、又は経験している。一部の実施態様では、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤の不十分な応答者は、ＡＭＰ−２２４に対する不十分な応答を経験したか、又は経験している。一部の実施態様では、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤の不十分な応答者は、ニボルマブ及びペンブロリズマブから選択されるＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤に対する不十分な応答を経験したか、又は経験している。
【０２２８】
投与経路及び担体
様々な実施態様では、抗体を、限定されるものではないが、経口、動脈内、非経口、鼻腔内、静脈内、筋肉内、心内、脳室内、気管内、頬側、直腸、腹腔内、皮内、局所、経皮、及び髄腔内、又はさもなければ、埋込み若しくは吸入によるなど、様々な経路によりインビボで投与することができる。対象組成物を、限定されるものではないが、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、軟膏、溶液、坐剤、浣腸、注射、吸入、及びエアロゾルなどの、固体、半固体、液体、又は気体形態の調製物に製剤化することができる。抗体をコードする核酸分子を、金の微小粒子上にコートし、文献（例えば、Tangら、Nature 356: 152-154(1992)を参照されたい）に記載されたような、粒子ボンバードメントデバイス、又は「遺伝子銃」によって皮内的に送達することができる。適切な製剤及び投与経路を、意図される用途にしたがって選択することができる。
【０２２９】
様々な実施態様では、抗体を含む組成物は、様々な薬学的に許容される担体を含む製剤中で提供される（例えば、Gennaro, Remington: The Science and Practice of Pharmacy with Facts and Comparisons: Drugfacts Plus, 第20版 (2003)；Anselら、Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems、第7版、Lippencott Williams and Wilkins (2004)；Kibbeら、Handbook of Pharmaceutical Excipients、第3版、Pharmaceutical Press (2000)を参照されたい）。ビヒクル、アジュバント、及び希釈剤を含む、様々な薬学的に許容される担体が利用可能である。さらに、Ｐｈ調整剤及び緩衝剤、等張性調整剤、安定剤、湿潤剤などの様々な薬学的に許容される補助物質も利用可能である。非限定的な例示的担体としては、生理食塩水、生理食塩バッファー、デキストロース、水、グリセロール、エタノール、及びその組み合わせが挙げられる。
【０２３０】
様々な実施態様では、抗体を含む組成物を、植物油又は他の油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸のエステル、又はプロピレングリコールなどの水性又は非水性溶媒中で、必要に応じて、可溶化剤、等張剤、懸濁剤、乳化剤、安定剤及び防腐剤などの従来の添加剤と共に溶解、懸濁、又は乳化することにより、皮下投与を含む、注射のためにそれらを製剤化することができる。様々な実施態様では、前記組成物を、例えば、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素などの加圧された許容される推進剤を使用して、吸入のために製剤化することができる。また、前記組成物を、様々な実施態様では、生分解性又は非生分解性ポリマーなどと共に、持続放出型マイクロカプセルに製剤化することもできる。非限定的な例示的生分解性製剤は、ポリ乳酸−グリコール酸ポリマーを含む。非限定的な例示的非生分解性製剤は、ポリグリセリン脂肪酸エステルを含む。そのような製剤を作製するある特定の方法は、例えば、ＥＰ１１２５５８４Ａ１に記載されている。
【０２３１】
それぞれ、１又は複数の用量の抗体又は抗体の組み合わせを含有する、１又は複数の容器を含む薬学的包装物及びキットも提供される。一部の実施態様では、１又は複数のさらなる薬剤を含む、又は含まない、抗体又は抗体の組み合わせを含む所定量の組成物を含有する単位用量が提供される。一部の実施態様では、そのような単位用量は、注射のための単回使用型予備充填注射筒中で、例えば、キットとして供給される。様々な実施態様では、単位用量中に含有される組成物は、生理食塩水、スクロースなど、リン酸バッファーなどのバッファーを含んでもよく、及び／又は安定かつ有効なＰｈ範囲内で製剤化することができる。あるいは、一部の実施態様では、組成物を、適切な液体、例えば、滅菌水の添加時に再構成させることができる凍結乾燥粉末として提供することができる。一部の実施態様では、組成物は、限定されるものではないが、スクロース及びアルギニンを含む、タンパク質凝集を阻害する１又は複数の物質を含む。一部の実施態様では、本発明の組成物は、ヘパリン及び／又はプロテオグリカンを含む。
【０２３２】
薬学的組成物は、特定の適応症の治療又は予防にとって有効な量で投与される。治療的有効量は、典型的には、治療される対象の体重、彼若しくは彼女の身体状態若しくは健康状態、治療される状態の広範性、又は治療される対象の年齢に依存する。一般的には、抗体を、用量あたり約１０μｇ／ｋｇ体重−約１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の量で投与することができる。一部の実施態様では、抗体を、用量あたり約５０μｇ／ｋｇ体重−約５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の量で投与することができる。一部の実施態様では、抗体を、用量あたり約１００μｇ／ｋｇ体重−約１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の量で投与することができる。一部の実施態様では、抗体を、用量あたり約１００μｇ／ｋｇ体重−約２０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の量で投与することができる。一部の実施態様では、抗体を、用量あたり約０．５ｍｇ／ｋｇ体重−約２０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の量で投与することができる。一部の実施態様では、抗体又は融合タンパク質などのＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤を、１−４ｍｇ／ｋｇの用量で投与し、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体を、０．５−１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する。一部の実施態様では、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤を、１、２、又は４ｍｇ／ｋｇの用量で投与し、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体を、約０．３−約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．５−約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．５−約５ｍｇ／ｋｇ、又は約１−約５ｍｇ／ｋｇ体重、例えば、約０．３、約０．５、約１、約２、約３、約４、約５、又は約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する。
【０２３３】
ある特定の実施態様では、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤又は抗ＣＳＦ１Ｒ抗体の用量は、薬学的組成物中で固定用量である。他の実施態様では、本発明の方法を、フラット用量（患者の体重に関係なく患者に与えられる用量）を用いて使用することができる。例えば、ニボルマブのフラット用量は、約２４０ｍｇであってもよい。例えば、ペンブロリズマブのフラット用量は、約２００ｍｇであってもよい。
【０２３４】
一部の実施態様では、抗ＣＳＦ１Ｒ  Ａｂを、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤と組み合わせた場合、約２又は３週間毎に投与される、約０．３−約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．５−約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．５−約５ｍｇ／ｋｇ、又は約１−約５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲、例えば、約０．３、約０．５、約１、約２、約３、約４、約５、又は約１０ｍｇ／ｋｇで投与することができる。他の実施態様では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤とは異なる投薬スケジュールで投与される。一部の実施態様では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、約１週間毎、約２週間毎、約３週間毎、約４週間毎、約５週間毎、約６週間毎、約７週間毎、約８週間毎、約９週間毎、約１０週間毎、約１１週間毎、約１２週間毎又は約１５週間毎に投与される。認可された治療用量よりも有意に低い抗ＣＳＦ１Ｒ抗体又はＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤の用量を、治療量以下と見なすことができる。例えば、約３又は４週間毎に約０．３ｍｇ／ｋｇ以下の用量は、３週間毎に約３．０ｍｇ／ｋｇの治療用量に関して治療用量以下と見なすことができる。ある特定の実施態様では、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、約２週間毎に１回、約３週間毎に１回、又は約４週間毎に１回、約０．１、約０．３、約０．５、約１、約２、約３、約４、約５、又は約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される抗ＣＳＦ１Ｒ抗体と組み合わせて、約０．１、約０．３、約０．５、約１、約２、約３、約４、又は約５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
【０２３５】
ある特定の実施態様では、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤と抗ＣＳＦ１Ｒ  Ａｂとの組み合わせは、１、２、３又は４回の投与について約２又は３週間毎に誘導期に対象に静脈内投与される。ある特定の実施態様では、ニボルマブと抗ＣＳＦ１Ｒ  Ａｂとの組み合わせは、約４回の投与について約３週間毎に誘導期に静脈内投与される。誘導期の後、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤のみを、治療が有効である限り、又は管理不可能な毒性若しくは疾患進行が起こるまで、２又は３週間毎に約０．１、約０．３、約０．５、約１、約２、約３、約４、約５又は約１０ｍｇ／ｋｇの用量で対象に投与する、維持期がある。ある特定の実施態様では、ニボルマブは、約２週間毎に約３ｍｇ／ｋｇ体重の用量で維持期に投与される。
【０２３６】
ある特定の実施態様では、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤と抗ＣＳＦ１Ｒ抗体とは、単一の組成物として製剤化され、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤の用量と抗ＣＳＦ１Ｒ抗体の用量は、例えば、１：５０、１：４０、１：３０、１：２０、１：１０、１：５、１：３、１：１、３：１、５：１、１０：１、２０：１、３０：１、４０：１、又は５０：１の比で組み合わされる。他の実施態様では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体の用量は、固定用量である。ある特定の実施態様では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体又はＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤の用量は、体重とは関係なく患者に与えられる、フラット用量である。特定の実施態様では、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤のフラット用量は、約８０ｍｇである。
【０２３７】
他の抗がん剤との組み合わせについて、これらの薬剤は、その認可された用量で投与される。治療は、臨床利益が観察される限り、又は許容されない毒性若しくは疾患進行が起こるまで継続される。それにも拘わらず、ある特定の実施態様では、投与されるこれらの抗がん剤の用量は、認可された用量よりも有意に低い、すなわち、治療用量以下の薬剤が、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体及びＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤と組み合わせて投与される。抗ＣＳＦ１Ｒ抗体とＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤とを、臨床治験において単剤療法として最も高い有効性をもたらすことが示された用量で、例えば、ニボルマブについては、約３週間毎に１回投与される約３ｍｇ／ｋｇのニボルマブ（Topalianら、2012a；Topalianら、2012）で、又は有意により低い用量、すなわち、治療用量以下で投与することができる。
【０２３８】
用量及び頻度は、対象中でのＡｂの半減期に応じて変化する。一般に、ヒトＡｂは、最も長い半減期を示し、次いで、ヒト化Ａｂ、キメラＡｂ、及び非ヒトＡｂである。投与の用量及び頻度は、治療が予防的であるか、又は治療的であるかどうかに応じて変化してもよい。予防的適用では、相対的に低い用量が、典型的には、長期間にわたって、相対的に低頻度の間隔で投与される。いくらかの患者は、その人生の残りについて治療を受け続ける。治療的適用では、疾患の進行が軽減されるか、若しくは終結するまで、又は患者が疾患の症候の部分的若しくは完全な改善を示すまで、相対的に短い間隔で相対的に高い用量が必要とされることもある。その後、患者に、予防的レジメを投与することができる。
【０２３９】
本発明の薬学的組成物中の活性成分の実際の用量レベルを変化させて、患者に対して過度に毒性となることなく、特定の患者、組成物、及び投与様式について望ましい治療応答を達成するのに有効である活性成分の量を得ることができる。選択される用量レベルは、用いられる本発明の特定の組成物の活性、投与経路、投与の時間、用いられる特定の化合物の排出速度、治療の持続期間、用いられる特定の組成物と組み合わせて使用される他の薬物、化合物及び／又は材料、治療される患者の年齢、性別、体重、状態、一般的健康及び既往歴、並びに医学界で周知の同様の因子などの様々な薬物動態学的因子に依存する。本発明の組成物を、当該技術分野で周知の１つ又は複数の様々な方法を使用して、１つ又は複数の投与経路により投与することができる。当業者によって理解されるように、投与経路及び／又は投与様式は、所望の結果に応じて変化する。抗体組成物を、必要に応じて対象に投与してもよい。主治医などの当業者であれば、投与頻度の決定を、治療される状態の考慮、治療される対象の年齢、治療される状態の重症度、治療される対象の一般的な健康状態などに基づいて行うことができる。一部の実施態様では、抗体の有効量を、１回又は複数回、対象に投与する。様々な実施態様では、有効量の抗体を、月に１回、月に１回未満、例えば、２ヶ月毎又は３ヶ月毎に対象に投与する。他の実施態様では、有効量の抗体を、月に１回より多く、例えば、３週間毎、２週間毎又は毎週投与する。一部の実施態様では、有効量の抗体を、１、２、３、４又は５週間あたり１回投与する。一部の実施態様では、有効量の抗体を、週に２回又は３回投与する。有効量の抗体を、少なくとも１回、対象に投与する。一部の実施態様では、有効量の抗体を、少なくとも１ヶ月、少なくとも６ヶ月、又は少なくとも１年の期間などの、複数回投与してもよい。
【０２４０】
併用療法
抗体を、単独で、又は他の治療様式と共に投与することができる。それらを、他の治療様式、例えば、外科手術、化学療法、放射線療法、又は別の治療抗体などの生物製剤の投与の前に、実質的にそれと同時に、又はその後に提供することができる。一部の実施態様では、がんは、外科手術、化学療法、及び放射線療法、又はその組み合わせから選択される療法の後に再発又は進行したものである。
【０２４１】
本明細書で考察されるような、がんの治療のために、抗体を、化学療法剤、増殖阻害剤、抗血管新生剤及び／又は抗腫瘍組成物などの、１つ又は複数のさらなる抗がん剤と共に投与することができる。本発明の抗体と組み合わせて使用することができる化学療法剤、増殖阻害剤、抗血管新生剤、抗がん剤及び抗腫瘍組成物の非限定例は、「定義」の下で本明細書に提供される。
【実施例】
【０２４２】
以下で考察される実施例は、純粋に本発明の例示を意図するものであり、いかなる意味でも本発明を限定すると考えられるべきではない。実施例は、以下の実験が実施される全ての、又は唯一の実験であることを表すことを意図するものではない。使用される数（例えば、量、温度など）に関して精度を確保するための努力が払われたが、いくらかの実験誤差及び偏差があるはずである。別途指示がない限り、部は重量部であり、分子量は重量平均分子量であり、温度は摂氏温度であり、圧力は大気圧にあるか、又は大気圧近辺である。
【０２４３】
実施例１：  ヒト化抗ＣＳＦ１Ｒ抗体
様々なヒト化抗ＣＳＦ１Ｒ抗体が以前に開発された。例えば、国際公開第２０１１／１４０２４９号を参照されたい。
【０２４４】
親キメラ抗体可変領域の配列及びヒトアクセプター可変フレームワーク領域の配列と整列させた、ヒト化重鎖可変領域及びヒト化軽鎖可変領域のそれぞれの配列を、図１（重鎖）及び図２（軽鎖）に示す。ヒトアクセプター可変フレームワーク領域配列と比較したヒト化可変領域配列の変化を箱で囲む。それぞれの可変領域のそれぞれのＣＤＲを、囲み領域で示し、囲まれた配列の上に「ＣＤＲ」と標識する。
【０２４５】
以下の表８は、抗体ｈｕＡｂ１からｈｕＡｂ１６までのヒト化重鎖及びヒト化軽鎖の完全な配列を示す。これらの抗体のそれぞれのヒト化重鎖及びヒト化軽鎖の名称及び配列番号を、表３に示す。
2020186243.tif 000003
【０２４６】
１６種のヒト化抗体を、以前に記載のように、ヒト、カニクイザル、及びマウスＣＳＦ１Ｒ  ＥＣＤへの結合について試験した。例えば、国際公開第２０１１／１４０２４９号を参照されたい。抗体は、マウスＣＳＦ１Ｒ  ＥＣＤではなく、ヒトとカニクイザルの両方のＣＳＦ１Ｒ  ＥＣＤに結合することがわかった。ヒト化抗体はまた、ヒトとカニクイザルの両方のＣＳＦ１ＲへのＣＳＦ１及びＩＬ−３４の結合をブロックし、ＣＨＯ細胞中で発現されるヒトＣＳＦ１ＲのＣＳＦ１誘導性及びＩＬ−３４誘導性リン酸化を阻害することもわかった。例えば、国際公開第２０１１／１４０２４９号を参照されたい。
【０２４７】
ヒトＣＳＦ１Ｒ  ＥＣＤへの結合に関するｋａ、ｋｄ、及びＫＤは以前に決定されており、表４に示す。例えば、国際公開２０１１／１４０２４９号を参照されたい。
2020186243.tif 000004
【０２４８】
実施例２：  腫瘍におけるＣＳＦ１Ｒ発現とＴ細胞サインとの相関
がんＴ細胞サインとＣＳＦ１Ｒ発現との相関を決定するために、Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｏｍｅ  ＡｔｌａｓからのｍＲＮＡ発現データを使用した。Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ａｔｌａｓは、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＮＣＩ）とＮａｔｉｏｎａｌ  Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＮＨＧＲＩ）との共同努力の結果得られた公共的にアクセスできるデータベースである。ｃａｎｃｅｒｇｅｎｏｍｅ．ｎｉｈ．ｇｏｖを参照されたい。ｍＲＮＡレベルは、Ｉｌｌｕｍｉｎａ  ＲＮＡＳｅｑプラットフォームを使用して決定される。ＦＯＸＰ３、ＣＴＬＡ−４、ＣＤ２７４、ＰＤＣＤ１、ＣＤ８Ａ及びＧＺＭＢ相関は、ＲＮＡＳｅｑデータ中の全遺伝子及びそれぞれのがん型について算出される。次に、相関は順位付けされる。ＲＮＡＳｅｑデータ中には約２０４８６個の遺伝子が存在し、各遺伝子について、相関順位が他の全ての遺伝子に割り当てられる。例として、結腸がんにおけるＦＯＸＰ３については、相関順位は１−２０４８６の範囲である。ＣＳＦ１Ｒは３８の相関順位を有し、それがＦＯＸＰ３発現と高度に相関することを示唆している。ＦＯＸＰ３とＣＳＦ１Ｒとの高い相関は、結腸がんのサブセットがＣＳＦ１Ｒを発現する腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）及びＦＯＸＰ３を発現するＴｒｅｇ細胞を有するという仮説と一致している。多くのがん型及び遺伝子マーカーへのこの分析の拡張を使用して、ＣＳＦ１Ｒ発現を有するがん組織がＴｒｅｇ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、及びＰＤ−Ｌ１発現と相関することを示すヒートマップを作成することができる。図３を参照されたい。
【０２４９】
実施例３：  インビボでのマウス結腸直腸腫瘍に対する抗ＣＳＦ１Ｒ抗体と抗ＰＤ−１抗体の効果
７週齢のメスのＣ５７ＢＬ／６マウスを、Ｈａｒｌａｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｌｉｖｅｒｍｏｒｅ，ＣＡ）から購入し、試験開始前に６日間順応させた。マウス結腸直腸癌細胞株ＭＣ３８を、０．５×１０６細胞／１００μｌ／マウスでマウスの右脇腹上に皮下的に埋め込んだ。接種前に、１０％熱不活化ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、２ｍＭ  Ｌ−グルタミンを添加したＲＰＭＩ１６４０培地中で細胞を３回の継代にわたって培養した。細胞を、５％ＣＯ２を含む加湿雰囲気中、３７℃で増殖させた。８０−８５％集密に達したとき、細胞を回収し、５×１０６細胞／ミリリットルで冷無血清ＲＰＭＩ１６４０中に再懸濁した。
【０２５０】
腫瘍増殖について、細胞埋込み後に週２回、マウスをモニタリングした。腫瘍の測定のために、それぞれの腫瘍の長さ及び幅を、ノギスを使用して測定し、体積を、式：腫瘍体積（ｍｍ３）＝（幅（ｍｍ）ｘ長さ（ｍｍ））２／２にしたがって算出した。７日目に、全ての腫瘍を測定し、マウスを治療群に無作為に割り当てた。治療群に登録された全ての動物の平均腫瘍体積は、５８ｍｍ３であった。投与群は以下の通りであった：１）マウスＩｇＧ１（Ｂｉｏ  Ｘ  Ｃｅｌｌ、Ｗｅｓｔ  Ｌｅｂａｎｏｎ、ＮＨ、ＵＳＡ；クローンＭＯＰＣ−２１）＋ラットＩｇＧ２ａ（Ｂｉｏ  Ｘ  Ｃｅｌｌ、クローン２Ａ３）、２）抗ＣＳＦ１Ｒ（Ｂｉｏ  Ｘ  Ｃｅｌｌ、クローンＡＦＳ９８）＋ラットＩｇＧ２ａ、３）抗ＰＤ−１（Ｂｉｏ  Ｘ  Ｃｅｌｌ、クローンＲＭＰ１−１４）＋マウスＩｇＧ１、又は４）抗ＣＳＦ１Ｒ＋抗ＰＤ−１。腫瘍体積が動物の体重の１０％を超えるか、又は約２０００ｍｍ３になるまで、週に少なくとも２回、腫瘍の測定を継続した。
【０２５１】
動物にＭＣ３８細胞を接種した日に対して平均腫瘍体積をグラフ化することにより、腫瘍サイズの変化を示す。抗ＣＳＦ１Ｒ又は抗ＰＤ−１の何れかによる治療は、ＩｇＧコントロールと比較して腫瘍増殖を有意に減少させた（Ｐ＜０．０５）。抗ＣＳＦ１Ｒと抗ＰＤ−１との組み合わせは、抗ＣＳＦ１Ｒ又は抗ＰＤ−１のみと比較して腫瘍増殖を有意に減少させた（Ｐ＜０．０５）。治療開始後１１日目に算出された腫瘍体積の対応のない両側ｔ検定分析を使用してＰ値を算出した（図４Ａ及び図４Ｂを参照されたい）。
【０２５２】
実施例４：  インビボでのマウス膵臓腫瘍に対する抗ＣＳＦ１Ｒ抗体と抗ＰＤ−１抗体の効果
８週齢のメスのＦＶＢマウスを、Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから購入し、試験開始前に２週間にわたって順応させた。ＫｒａｓＧ１２Ｄ／Ｉｎｋ４ａ−／−トランスジェニックマウスに由来するマウス膵臓腺癌細胞株を、０．２×１０６細胞／５０μｌ／マウスでマウスの膵臓に外科的に埋め込んだ。接種前に、細胞を、１０％熱不活化ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を添加したＤＭＥＭ培地中で３回以下の継代にわたって培養した。細胞を、５％ＣＯ２を含む加湿雰囲気中、３７℃で増殖させた。８０−８５％集密に達したとき、細胞を回収し、４×１０６細胞／ミリリットルでＭａｔｒｉｇｅｌを含む冷ＰＢＳ中に再懸濁した。
【０２５３】
マウスを、腫瘍増殖について、細胞埋込み後、週に２回モニタリングした。マウスを、週に少なくとも２回、優しく触診して、膵臓腫瘍の相対サイズを評価した。１２日目に、全ての腫瘍を評価し、マウスを治療群に無作為に割り当てた。投与群は以下の通りであった：１）マウスＩｇＧ１（Ｂｉｏ  Ｘ  Ｃｅｌｌ；クローンＭＯＰＣ−２１）＋ビヒクルコントロール、２）抗ＣＳＦ１Ｒ抗体（ヒトＣＳＦ１Ｒに対するｈｕＡＢ１のものと同様のマウスＣＳＦ１Ｒに対する親和性を有するマウス抗体）＋ビヒクル、３）抗ＣＳＦ１Ｒ＋ゲムシタビン（ＧＥＭ）、４）抗ＰＤ−１抗体（Ｂｉｏ  Ｘ  Ｃｅｌｌ；クローンＲＭＰ１−１４）＋ＧＥＭ、又は５）抗ＣＳＦ１Ｒ＋抗ＰＤ−１及びＧＥＭ。抗ＣＳＦ１Ｒ抗体投与は、１２日目に始まり、抗ＰＤ−１及びＧＥＭ治療は１７日目に開始した。抗ＣＳＦ１Ｒ抗体治療の開始から２０日間にわたって週に少なくとも２回、腫瘍の評価を継続した。
【０２５４】
試験の終わりに全ての群について平均腫瘍重量をグラフ化することにより、腫瘍サイズの変化を示す。抗ＣＳＦ１Ｒ抗体又は抗ＰＤ−１抗体の何れかによる治療は、ＩｇＧコントロールと比較して腫瘍増殖を減少させた。抗ＣＳＦ１Ｒと抗ＰＤ−１との組み合わせは、抗ＣＳＦ１Ｒ又は抗ＰＤ−１のみと比較して腫瘍増殖を有意に減少させた（Ｐ＜０．０５）。３２日目に算出された腫瘍体積の対応のない両側ｔ検定分析を使用してＰ値を算出した（図５を参照されたい）。
【０２５５】
実施例５：  抗ＣＳＦ１Ｒ抗体治療は複数のマウス腫瘍モデルにおいて細胞傷害性Ｔ細胞の頻度及びＰＤ−Ｌ１の発現を増加させる
７週齢のメスのＣ５７ＢＬ／６マウス及びＢＡＬＢ／ｃマウスを、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｈｏｌｌｉｓｔｅｒ，ＣＡ）から購入し、試験の開始前に少なくとも３日間、順応させた。マウス結腸直腸癌細胞株ＭＣ３８及びＣＴ２６を、免疫応答性マウスの右脇腹上に皮下的に埋め込んだ。ＭＣ３８を０．５×１０６細胞／１００μｌ／マウスで接種し、ＣＴ２６を１．０×１０６／２００μＬ／マウスで埋め込んだ。接種前に、細胞を、１０％熱不活化ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、２ｍＭ  Ｌ−グルタミンを添加したＲＰＭＩ１６４０培地中で３回の継代にわたって培養した。細胞を、５％ＣＯ２を含む加湿雰囲気中、３７℃で増殖させた。８０−８５％集密に達したとき、細胞を回収し、５×１０６細胞／ミリリットルで冷無血清ＲＰＭＩ１６４０（ＭＣ３８）又はＲＰＭＩ／Ｍａｔｒｉｇｅｌ（ＣＴ２６）中に再懸濁した。
【０２５６】
マウスを、腫瘍増殖について、細胞埋込み後、週に２回モニタリングした。腫瘍測定値について、各腫瘍の長さ及び幅を、ノギスを使用して測定し、体積を、式：腫瘍体積（ｍｍ３）＝（幅（ｍｍ）ｘ長さ（ｍｍ））２／２にしたがって算出した。５日目（ＣＴ２６）又は７日目（ＭＣ３８）に開始して、全ての腫瘍を測定し、マウスを治療群に無作為に割り当てた。マウスに、マウスＩｇＧ１（クローンＭＯＰＣ−２１）又は抗ＣＳＦ１Ｒ抗体（ｃｍＦＰＡ００８）の何れかを投与した。試験を、接種の２１−２４日後に結論付け、腫瘍を切除し、液体窒素中で簡易凍結した。
【０２５７】
遺伝子発現を評価するために、ＱｕａｎｔｉＧｅｎｅ  Ｐｌｅｘアッセイを使用した。治療群あたり７−１０匹のマウスからの腫瘍組織を溶解し、ＰＴＲＰＣ（ＣＤ４５）、ＣＤ８ａ、ＣＤ４、ＧＺＭＡ、ＣＳＦ１Ｒ、及びＣＤ２７４（ＰＤ−Ｌ１）を含む、複数の遺伝子の相対的発現を評価した。遺伝子発現値を、ＰＰＩＢ、ＧＵＳＢ、及びＨＰＲＴに対して正規化し、コントロールとして使用した。Ｃｄ８ａ発現をＣＤ４５に対してさらに正規化して、相対的ＣＤ８存在量を評価したか、又はＣＤ４に対して正規化して、ＣＤ８とＣＤ４細胞の比を検査した。図８は、ＭＣ３８及びＣＴ２６腫瘍のそれぞれに関するＩｇＧ治療マウスに対する正規化された発現値を示す。
【０２５８】
相対的遺伝子発現の比較は、Ｐ＜０．０５である場合、統計的に有意であると決定された。Ｐ値を、ＩｇＧコントロールと比較した抗ＣＳＦ１Ｒ抗体（ｃｍＦＰＡ００８）治療腫瘍の算出された遺伝子発現の対応のない両側ｔ検定分析を使用して算出した。統計的有意性を、以下のように図８に示す：＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１。
【０２５９】
実施例６：  抗ＣＳＦ１Ｒ抗体とＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤との併用療法
抗ＣＳＦ１Ｒ抗体（それぞれ、配列番号５３及び６０の重鎖及び軽鎖可変領域を含む抗体）を、ＮＳＣＬＣ、メラノーマ、ＳＣＣＨＮ、膀胱がん、及び膵臓がんなどの様々な腫瘍型を有する対象における、高用量の抗ＰＤ−１抗体と組み合わせて投与する。抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、１ｍｇ／ｋｇ−１０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で投与される。抗ＣＳＦ１Ｒ抗体と抗ＰＤ−１抗体とを、２週間毎に同時に投与する。
【０２６０】
抗ＣＳＦ１Ｒ抗体と抗ＰＤ−１抗体とを、メラノーマを有する患者の３つのサブセットに投与する：ナイーブ（何れかの抗体を受けたことがない）、耐性獲得（初期の抗ＰＤ−１抗体応答後に進行した）、及びデノボ耐性（ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤療法に応答しなかった）。
【０２６１】
治療前及び治療後のコア針生検を、対象のサブセットにおいて取得して、治療後の免疫細胞、間質、及び腫瘍細胞の潜在的な変化を評価する。腫瘍の全体的な細胞性を評価するためのヘマトキシリン及びエオシン染色に加えて、特異的アッセイを使用して、マクロファージの数及びサブタイプをモニタリングする。患者を、全体応答、免疫関連応答、及び全生存についてさらにモニタリングする。
【０２６２】
いくらかの、多くの、又は全ての患者について、ＣＤ８＋Ｔ細胞の数は、組み合わせを用いる治療後に増加する、及び／又はＴｒｅｇ細胞の数は、組み合わせを用いる治療後に減少する。さらに、いくらかの、多くの、又は全ての患者について、組み合わせを用いる治療後に、腫瘍促進性Ｍ２マクロファージの数は減少し、腫瘍抑制性Ｍ１マクロファージの数は増加する。最後に、いくらかの、多くの、又は全ての患者について、組み合わせを用いる治療後に、腫瘍壊死は増加する。
【０２６３】
実施例７：  抗ＣＳＦ１Ｒ抗体及び抗ＰＤ−１抗体による、単剤療法及び併用療法の臨床治験の要約
抗ＣＳＦ１Ｒ抗体ＨｕＡＢ１を、単剤療法として、そして抗ＰＤ−１抗体ニボルマブと併せて、選択した進行性のがん患者であって、非盲検の、複数の機関にまたがった用量漸増及び用量拡張研究においてＣＳＦ１Ｒ経路阻害剤を以前に受けなかった患者に与える。ニボルマブは以前に、メラノーマ、転移性ＮＳＣＬＣへの使用が、そして、転移性メラノーマの治療について、イピリムマブ、抗ＣＴＬＡ−４抗体との併用が承認されている。研究の併用群に、ＨｕＡＢ１及びニボルマブを、１４日治療サイクルのそれぞれ１日目に与えることとなる；ニボルマブを、最初に３０分にわたってＩＶ注入し、２回の点滴間に３０分の休みを入れて、３０分のＨｕＡＢ１のＩＶ注入が続くこととなる。
【０２６４】
研究の第１の相（相１ａ）は、２つのＨｕＡＢ１単剤療法参照コホート（１ａＭ１及び１ａＭ２）及びニボルマブと併せたＨｕＡＢ１の３つの用量漸増コホート（１ａＣ１、１ａＣ２、及び１ａＣ３）を含む。研究の第２の相（相１ｂ）は、６つのがん型にわたって、８つのコホート（１ｂ１から１ｂ８）を含む。総勢おおよそ２７０人の患者が研究に参加し、３０人が第１の相に、２４０人が第２の相に参加することとなり、３０人が第２の相の８つのコホートのそれぞれに入る。個々の患者は、研究群１ａＭ、１ａＣ、又は１ｂの１つにのみ登録されることとなる。図６は、研究デザインの概略図を示す。
【０２６５】
相１ａにおいて、コホート１ａＭ１及び１ａＭ２の単剤療法患者に、２ｍｇ／Ｋｇ又は４ｍｇ／ＫｇのＨｕＡＢ１を、１４日毎に１回（ｑ２ｗ）与える。併用療法コホート１ａＣ１、１ａＣ２、及び１ａＣ３に、１、２、又は４ｍｇ／ＫｇのＨｕＡＢ１、及び３ｍｇ／Ｋｇのニボルマブを、１４日毎に１回（ｑ２ｗ）与える。１ａＭ１コホート及び１ａＣ１コホートの患者を、２８日の期間内の合計２回の１４日サイクルで治療してから、他のコホートが続く。３ｍｇ／ＫｇのＨｕＡＢ１及び３ｍｇ／Ｋｇのニボルマブのコホートも含み得る。相１ａにおいて、患者は、局所的に再発性又は転移性であり、かつ標準治療後に進行した、又は標準治療に適していない、組織学的に、又は細胞学的に確認された固形腫瘍を有するならば、単剤療法コホート又は併用療法コホートのいずれかに含み得る。何らかのＰＤ−１経路標的薬物に以前に曝露された患者は、除外する。
【０２６６】
相１ｂにおいて、８人の患者コホートを、以下のように治療する。
【０２６７】
コホート１ｂ１：ＮＳＣＬＣ（抗ＰＤ−１療法を受けていない、第２の系列又は第３の系列）。
このコホートは、ステージＩＩＩＢ又はＩＶの疾患（ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｔａｇｉｎｇ  ｍａｎｕａｌ  ｉｎ  Ｔｈｏｒａｃｉｃ  ｏｎｃｏｌｏｇｙのバージョン７に従う）を、そして局所進行性疾患、又は転移性疾患用の多モード療法（放射線療法、外科手術切除、又は根治的化学放射線療法）後の再発性疾患又は進行性疾患を呈する、組織学的に、又は細胞学的に詳細に記録された扁平上皮ＮＳＣＬＣ又は非扁平上皮ＮＳＣＬＣの患者を含み得る。このコホートは、進行性疾患又は転移性疾患用のプラチナ併用ベースの化学療法レジメン中／後の進行患者又は再発患者を含み得る。何らかのＰＤ−１経路標的薬物に以前に曝露された患者は、除外する。
【０２６８】
コホート１ｂ２：ＮＳＣＬＣ（抗ＰＤ−１標的薬物難治性患者）。
このコホートは、ステージＩＩＩＢの局所進行性の、又はステージＩＶの疾患を呈する、組織学的に、又は細胞学的に詳細に記録されたＮＳＣＬＣの患者、及び、臨床応答をもたらさなかった（すなわち、ＣＲでもＰＲでもない）ＰＤ−１経路標的薬物による治療中の疾患進行の放射線学的証拠があり、かつ最も良好な応答として進行性疾患である患者を含み得る。このコホートの文脈において、難治性患者は、何らかのＰＤ−１標的薬物の少なくとも２用量を受けた後に臨床応答がなかった患者である。何らかのＰＤ−１経路標的薬物に不耐性である患者は除外され、不耐性は、あらゆる治療関連悪性度４の有害事象として、又は、患者に容認されず、かつ標準的な対抗策にも拘らず持続するあらゆる治療関連悪性度２又は３の有害事象として定義される。
【０２６９】
コホート１ｂ３：メラノーマ（抗ＰＤ−１療法を受けていない）
このコホートは、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｉｎｔ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ｃａｎｃｅｒ（ＡＪＣＣ）ステージ分類システムに従って組織学的に、又は細胞学的に詳細に記録されたステージＩＩＩ又はＩＶのメラノーマ患者であって、転移性メラノーマの治療用の標準的な療法に難治性である、不耐性である、又はこれを拒絶した患者を含み得る。含まれる患者は、ＢＲＡＦ阻害剤による治療にも拘らず疾患の進行の客観的な証拠を示すことができ、又はＢＲＡＦ野生型であってもよい。何らかのＰＤ−１経路標的薬物に以前に曝露された患者であって、ＢＲＡＦ突然変異であり、又はＢＲＡＦ突然変異の状態が知られていない、若しくは判定され得ない患者は、除外する。
【０２７０】
コホート１ｂ４：メラノーマ（抗ＰＤ−１標的薬物に対する難治性又は再発性）
このコホートの患者は、ＡＪＣＣステージ分類システムに従って組織学的に、又は細胞学的に詳細に記録された切除不能なステージＩＩＩ又はＩＶのメラノーマを有し得る。含まれる患者は、臨床的利益をもたらさなかったチェックポイント阻害剤又はＰＤ−１標的薬物による治療中の疾患進行の放射線学的証拠を示すことができ、又は、ＰＤ−１標的薬物による治療を受ける一方で、初期の臨床的利益の後に、最も良好な応答又は疾患進行として進行性疾患を示すことができる。このコホートの文脈において、難治性患者は、何らかのＰＤ−１標的薬物の少なくとも２用量を受けた後に臨床応答がなかった患者である。含まれる患者は、ＢＲＡＦ阻害剤による治療にも拘らず疾患の進行の客観的な証拠を示すことができ、又はＢＲＡＦ野生型であってもよい。ダカルバジン、ＢＲＡＦ阻害剤（ＢＲＡＦ  Ｖ６００突然変異陽性の場合）及び／又はイピリムマブを含むあらゆる以前の抗がん療法、並びに姑息的放射線療法を、研究薬物投与の少なくとも３週前に完了し、ＰＤ−１標的薬物による治療を、研究薬物の最初の投薬の少なくとも６週前に中止する。先に定義するいずれかのＰＤ−１経路標的薬物に不耐性である患者は、ＢＲＡＦ突然変異であり、又はＢＲＡＦ突然変異の状態が知られていない、若しくは判定され得ない患者として、除外する。
【０２７１】
コホート１ｂ５：頭部及び頸部の扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）（第２の系列）
組織学的に、又は細胞学的に詳細に記録された再発性ＳＣＣＨＮ又は転移性ＳＣＣＨＮ（口腔、咽頭、喉頭）の、ステージＩＩＩ又はＩＶの患者であって、根治目的の局所療法（化学療法の有無に拘らない外科手術又は放射線療法）が施用可能でない患者を、このコホートに含み得る。患者はまた、アジュバント治療（すなわち、外科手術後の照射による）、一次治療（すなわち、照射による）、再発性治療、又は転移性治療において、プラチナ療法の最終施与の６ヵ月以内に、進行又は再発があり得る。プラチナ療法後の臨床進行は、エントリのための許容可能な事象であり、ノギス測定が可能である少なくとも１０ｍｍのサイズの病変（例えば、ＲＥＣＩＳＴ  ｖｌ．１に従う見かけの皮膚病変）の進行、又は、視覚化され、かつ写真により測定値を伴って記録されて、進行したことが示された病変と定義される。抗ＰＤ−１薬物に以前に曝露された患者は、除外する。
【０２７２】
コホート１ｂ６：膵がん（第２の系列）
含まれる患者は、組織学的に、又は細胞学的に詳細に記録された、限局性の、又は転移性の膵臓腺癌を有し得、これには標準的な療法が機能しない（又はこれに適応しない）。患者はまた、以前に、局所進行性の、又は転移性の膵臓腺癌の管理のための外科手術、放射線療法を受けていてもよいが、疾患進行が詳細に記録されていることを条件とする。全ての毒性が消散しているべきであり、放射線治療の最後の画分を、最初の研究薬物投与の少なくとも４週前に完了した。抗ＰＤ−１薬物に以前に曝露された患者は、除外する。
【０２７３】
コホート１ｂ７：結腸直腸がん（第３の系列）
含まれる患者は、組織学的に、又は細胞学的に詳細に記録された、結腸又は直腸の腺癌を有し得、そして標準的な療法の最後の施与後の疾患進行が詳細に記録された、又は標準的な療法に不耐性である転移性結腸直腸がんを有し得る（承認された療法は、フルオロピリミジン、オキサリプラチン、イリノテカン、ベバシズマブ、及び、ＫＲＡＳ野生型であれば、セツキシマブ、又はパニツムマブを含んでいた）。抗ＰＤ−１薬物に以前に曝露された患者は、除外する。
【０２７４】
コホート１ｂ８：悪性神経膠腫（第１の再発）
このコホートの患者は、組織学的に、又は細胞学的に詳細に記録された、進行性の世界保健機構（ＷＨＯ）の悪性度ＩＶの悪性神経膠腫（神経膠芽腫又は神経膠肉腫）を有し得、そして外科手術、放射線療法、及びテモゾロミドで以前に治療を受けていてよい。患者は、Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏ−ｏｎｃｏｌｏｇｙ（ＲＡＮＯ）基準に従う最初の研究薬物投与の２１日以内に実行した診断生検又は造影ＭＲＩによって詳細に記録された第１の再発を有し得る。患者は、以前に、ベバシズマブ又は別のＶＥＧＦ若しくはＶＥＧＦ受容体標的剤による治療を受けて、神経膠芽腫又は神経膠肉腫の１を超える再発があれば、あるいは以前に、何らかのＰＤ−１標的薬物に曝露されたならば、除外する。
【０２７５】
単剤療法患者に、３０分のＩＶ注入としてＨｕＡＢ１を投与する。併用療法患者は、１４日の治療サイクルのそれぞれ１日目に、３０分のＩＶ注入として３ｍｇ／ｋｇの用量のニボルマブ点滴を最初に受ける。１４日の治療サイクルのそれぞれ１日目のニボルマブ点滴の後、ＨｕＡＢ１を受けさせ、２回の点滴間に３０分の休みを入れる。
【０２７６】
腫瘍部位の生検を、研究の第１のサイクルの１日目の前に、そして２９日目に再度収集する。患者はまた、研究後の全生存、無増悪生存、及び寛解を確認した患者の奏効期間について、ＲＥＣＩＳＴ  ｖｌ．１の基準に基づいて評価する。１日目の前、治療中、そして研究後に、ＣＴ／ＭＲＩ（胸部、腹部、骨盤、及び脳）を実行して、腫瘍負荷を測定する。一次応答パラメータは、客観的奏効率であり、これは、ベースラインの、測定可能な疾患の治療をされた患者の総数によって割った、完全寛解又は部分寛解の患者の数である。腫瘍寛解は、ＲＥＣＩＳＴ  ｖｌ．１、付録Ｆを使用して評価する。
【０２７７】
実施例８：  完全臨床治験相１ａ及び１ｂプロトコール−抗ＣＳＦ１Ｒ抗体（ＦＰＡ００８としても知られるＨｕＡＢ１）及び抗ＰＤ−１抗体（ニボルマブ）による単剤療法及び併用療法臨床治験
１  緒言及び研究原理
コロニー刺激因子１受容体及び腫瘍関連マクロファージ
マクロファージは、ヒトの体において種々の機能を実行する脊髄由来細胞である。マクロファージは、２つの異なる機序を介して組織（及び腫瘍）にコロニーを形成することができる：循環する単球からの血行性シーディング又は組織定住マクロファージの形態での局所的自己再生（Lavin, 2013）。最近の研究は、マクロファージが活性である組織内でマクロファージは生理的作用を発揮し、かつ当該組織に固有の役割を果たすことを示した（Lavin, 2014）。マクロファージ調節は複雑である。というのも、当該細胞は、局所環境内で複数のサイトカイン及びケモカイン勾配を活発に分泌し、かつこれらに応答するからである。
【０２７８】
腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）は、腫瘍微小環境において最も豊富な免疫細胞型の１つである。実質的な証拠は、ＴＡＭが、細胞−細胞接触及び可溶性因子、例えば免疫抑制サイトカインの双方を介して抗腫瘍免疫応答を阻害する抗炎症表現型（Ｍ２）に向けて分極することを示唆している（Noy, 2014）。これと一致して、ＴＡＭのレベル増大は、大多数のがんにおける予後の悪さと関連している（Komohara, 2014）。
【０２７９】
抗ＣＳＦ１Ｒ剤による治療の後、枯渇しなかったマクロファージは、Ｍ２免疫抑制状態から、Ｔ細胞応答を支持するであろうＭ１抗腫瘍状態に再分極し得る。同時発生的な治療モダリティ、例えば抗ＰＤ−１治療と関連するこの変換は、腫瘍増殖の減少に及ぼす影響を増大させ得る（Ruffell, 2015）。
【０２８０】
継続中のＰＤ−Ｌ１研究における奏効率は、腫瘍間質中のＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１の濃度と相関することが示されている（Tumeh, 2014）。なお、かなりの量のマクロファージもまた、腫瘍間質中に存在する。というのも、腫瘍間質中への単球の動員が、抑制Ｍ２マクロファージへの成長の原因となるからである。ＰＤ−Ｌ１との単球及びマクロファージの関連は、患者において腫瘍特異的Ｔ細胞免疫を抑制し、かつ生存の悪さと相関することが示されている。予想通り、単球関連ＰＤ−Ｌ１陽性細胞のインビボブロックが、腫瘍特異的Ｔ細胞免疫を向上させることが示された。インビトロ研究もまた、ＰＤ−Ｌ１を発現する活性化された単球が、腫瘍特異的Ｔ細胞増殖、サイトカイン産生、及び細胞傷害潜在性の相当な防止を示すことを示している（Kuang, 2009）。
【０２８１】
コロニー誘発因子１受容体（ＣＳＦ１Ｒ）シグナル伝達は、マクロファージ並びに単球及び破骨細胞を含む他の骨髄細胞系列のサブセットの、分化、維持、及び機能において基本的な役割を果たす（Hamilton, 2013）。ＣＳＦ１Ｒの２つの既知のリガンドは、ＣＳＦ１及びＩＬ３４である。これらのアゴニストは双方とも、共通するアミノ酸相同性が殆どないにも拘らず、ＣＳＦ１Ｒのオーバーラップ領域に、類似した親和性で結合する（Masteller, 2014）。ＣＳＦ１Ｒを欠くマウスは、マクロファージが欠乏し、この細胞型の生活史におけるＣＳＦ１Ｒ経路の必須の役割を強調している（Dai, 2002）。がん治療においてＣＳＦ１Ｒをブロックする薬理的処置は、ＴＡＭを引き下げ、又は再プログラムし、かつ免疫抑制を引き下げると予想される。全体として、これは、免疫ベースの抗がん療法をより誘発する腫瘍微小環境をもたらすことができる。
【０２８２】
ＨｕＡＢ１は、ヒトＣＳＦ１Ｒに結合する、組換えヒト化免疫グロブリンＧ４（ＩｇＧ４）モノクローナル抗体である。ＨｕＡＢ１及びＣＳＦ１Ｒの相互作用は、ＣＳＦ１ＲへのＣＳＦ１及びＩＬ３４の双方の結合に拮抗することによって、受容体活性化を妨げる。ＨｕＡＢ１は、ＣＳＦ１Ｒを過剰発現するように操作された細胞株（ＣＨＯ−ＣＳＦ１Ｒ）において、ＣＳＦ１誘発性及びＩＬ３４誘発性のＣＳＦ１Ｒリン酸化を阻害し、ＨｕＡＢ１が、リガンド誘発性ＣＳＦ１Ｒシグナル伝達経路の活性化をブロックすることを実験的に示している。ＨｕＡＢ１はまた、ＣＳＦ１誘発性及びＩＬ３４誘発性の増殖、並びに末梢血単球の生存をインビトロで阻害し、ＨｕＡＢ１が、ＣＳＦ１及びＩＬ３４のシグナル伝達経路の開始だけでなく、これらのリガンドに対する一次ヒト単球の以降の生理応答も阻害することを示している。
【０２８３】
まとめると、これら及び他の出現データは、ＨｕＡＢ１治療によるＣＳＦ１Ｒブロックが、ＴＡＭによって生じる免疫抑制腫瘍環境を改善することができ、かつ免疫ベースの抗がん療法の有効性を向上させることができることを示唆している。
【０２８４】
ＰＤ−１
プログラム細胞死−１（ＰＤ−１；ＣＤ２７９）は、そのリガンド、ＰＤ−Ｌ１（ＣＤ２７４；Ｂ７−Ｈ１）及びＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ／ＣＤ２７３）と相互作用することによって、Ｔ細胞活性化とＴ細胞寛容との間でバランスを調節する阻害シグナルを送達する細胞表面シグナル伝達受容体である。これは、Ｔ細胞共刺激受容体のＣＤ２８ファミリーのメンバーである５５ｋＤのＩ型膜貫通タンパク質であり、これとして、誘導可能な共刺激因子（ＩＣＯＳ）、細胞傷害性Ｔリンパ球抗原−４（ＣＴＬＡ−４）、並びにＢ−及びＴ−リンパ球アテニュエータ（ＢＴＬＡ）も含む（Freeman, 2000）。ＰＤ−１は、細胞内膜近位免疫受容体チロシン阻害モチーフ（ＩＴＩＭ）、及び膜遠位免疫受容体チロシンベーススイッチモチーフ（ＩＴＳＭ）を含有する。ＰＤ−１は主に、活性化Ｔ細胞、Ｂ細胞、及び骨髄細胞上に発現される（Nishimura, 2001a）。そのリガンド、ＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２は、マウス系及びヒト系の双方において、ＰＤ−１に結合して直ぐにＴ細胞活性化を下方制御することが示されている（Carter, 2002；Latchman, 2001）。ＰＤ−１は、その細胞質領域におけるＩＴＳＭ中のリン酸化チロシン残基へのＳＨＰ−２の動員によって、負のシグナルを送達する（Chemnitz, 2004；Sheppard, 2004）。
【０２８５】
ＰＤ−１の負の調節の役割についての証拠は、ＰＤ−１欠損マウスの研究に由来し、これは、拡張型心筋症、並びに関節炎及び腎炎を伴う狼瘡様症候群を含む種々の自己免疫表現型を発症する（Nishimura, 1999；Nishimura, 2001b；Okazaki, 2003）。これらの自己免疫表現型の出現は、マウス株の遺伝的バックグラウンドに依存する；これらの表現型の多くは、時を異にして出現し、可変的な浸透度を示す。ヌル突然変異の表現型に加えて、いくつかのマウスモデルにおける抗体媒介性ブロックによるＰＤ−１阻害が、自己免疫疾患、例えば脳脊髄炎、移植片対宿主疾患、及びＩ型糖尿病の発症において役割を果たすことが見出されている（Ansari, 2003；Blazar, 2003；Salama, 2003）。まとめると、これらの結果は、ＰＤ−１ブロックが、抗自己Ｔ細胞応答を活性化する潜在性を有するが、当該応答は可変的であり、そして種々の宿主遺伝的因子に依存的であることを示唆している。ゆえに、ＰＤ−１の欠損又は阻害は、自己抗原に対する寛容の普遍的な損失を伴わない。
【０２８６】
ＰＤ−１標的剤、ニボルマブを、ＮＳＣＬＣ、メラノーマ、及び腎細胞癌（ＲＣＣ）を含むいくつかの腫瘍型において、単一剤として、又は他の治療と併せて、臨床的に試験した。ニボルマブの治験薬概要書（ＩＢ）由来の有効性データの一部を、以下の表１に示す。単一剤としてのニボルマブは、患者の部分母集団において注目に値する耐久性の有効性がある。ニボルマブ併用の効果の増強は、他の試験していない剤との併用レジメンとしての、患者にとっての更なる利益がある機会についての潜在性を示唆している。
【０２８７】
ニボルマブは、切除不能な、又は転移性のメラノーマ、及びイピリムマブ後の疾患進行について、現在ＦＤＡに承認されており、ＢＲＡＦ  Ｖ６００突然変異陽性であるならば、ＢＲＡＦ阻害剤である。これはまた、プラチナベースの化学療法時の、又はその後の進行性転移性扁平上皮非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）にも承認されている。
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【０２８８】
１．１  ＨｕＡＢ１及びニボルマブ併用療法の原理
ＨｕＡＢ１は、ＣＳＦ１Ｒに対するヒト化モノクローナル抗体である。抗体又は小分子阻害剤によりＣＳＦ１Ｒ経路を標的とすることは、同系のマウス腫瘍モデルにおいて有効であることが示されている。マウスのＭＣ３８結腸腺癌モデルにおいて、ＣＳＦ１Ｒ標的抗体は、ＴＡＭを有意に減少させ、これは、ＣＤ８＋対ＣＤ４＋比の、細胞傷害性ＣＤ８＋Ｔ細胞への正のシフトを伴った。最近の臨床研究において、ＲＧ７１５５（ＣＳＦ１Ｒ標的抗体）を、固形腫瘍患者に試験して、腫瘍においてＣＳＦ１Ｒ＋ＣＤ１６３＋マクロファージを実質的に引き下げることが示された（Ries, 2014）。マクロファージのこの減少はまた、ＦＯＸＰ３＋調節Ｔ細胞の減少と関連した。これらのデータは、他の免疫エフェクター細胞が、ＣＳＦ１Ｒブロックによって間接的に影響されたことを示唆している。マウス前神経多形神経膠芽腫（ＧＢＭ）モデルにおいて、ＣＳＦ１Ｒの小分子阻害は、有意に、生存率を上昇させ、かつ、定着腫瘍を退行させた（Pyonteck, 2013）。このモデルにおいて、ＴＡＭは枯渇せず、その代わりに、ＣＳＦ１Ｒ阻害の存在下でより炎症誘発性の表現型に変換された。
【０２８９】
同所性膵管腺癌（ＰＤＡＣ）モデルにおいて、小分子又は抗ＣＳＦ１抗体によるＣＳＦ１Ｒ経路ブロックは選択的に、免疫抑制ＴＡＭを減少させ、続いて免疫抑制を引き下げた。免疫抑制ＴＡＭのこの減少により、残存する炎症誘発性ＴＡＭは、抗原提示を支持し、かつ抗腫瘍Ｔ細胞応答を高めることが可能であった（Zhu, 2014）。これは今度は、ＰＤ−Ｌ１を含む、Ｔ細胞チェックポイント阻害剤を上方制御するインターフェロン応答の増大を、腫瘍細胞上でもたらした。このカウンター調節は、Ｔ細胞阻害剤ＰＤ−１の関わりを介して、抗腫瘍Ｔ細胞の応答を制限するように機能した。重要なことに、抗ＰＤ−１治療は、ＰＤ−Ｌ１媒介性阻害を克服することができた。単剤としての標的ＰＤ−１は、ＰＤＡＣ腫瘍増殖を抑制する有効性が制限されていることを示したが、ＰＤ−１ブロックをＣＳＦ１Ｒ阻害と組み合わせると、大きな定着腫瘍においてでさえ、腫瘍縮小を強力に誘発した。
【０２９０】
合わせて、これらのデータは、腫瘍中のＴＡＭコンパートメントを、ＨｕＡＢ１媒介性ＣＳＦ１Ｒブロックを介して再プログラムすると、腫瘍微小環境において免疫抑制ＴＡＭを引き下げ、かつチェックポイントベースの免疫療法、例えばニボルマブの有効性を向上させることができることを示唆している。
【０２９１】
１．２  選択した腫瘍型におけるＨｕＡＢ１／ニボルマブ併用療法についての原理
ＴＡＭは、抗腫瘍免疫応答を強力に抑制し得る。ＣＳＦ１Ｒは、ＴＡＭ上に発現される細胞表面受容体であり、その生存及び機能を調節する。ＣＳＦ１Ｒブロック抗体は、マウス腫瘍及びヒト腫瘍の双方において、ＴＡＭを引き下げることが示されている（Ries, 2014）。ＴＡＭは、多くのヒトがん中に存在しており、ＣＳＦ１Ｒブロック抗体、例えばＨｕＡＢ１が、複数の腫瘍型を治療するのに使用され得ることを示唆している。また、ＴＡＭは、とりわけ、肺がん、膵がん、頭部がん及び頸部がん、そしてメラノーマを含むいくつかのがんにおいて、悪い予後と相関することが示されている（Komohara, 2014）。さらに、Ｔｈｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ａｔｌａｓの分析は、ＣＳＦ１Ｒの、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１共発現との、そして頭部及び頸部、肺、並びにメラノーマのがんだけでなく他のがんにおけるＴ細胞シグネチャとの高い相関を示す。前臨床モデルにおいて、ＣＳＦ１Ｒ阻害はまた、マクロファージ分極化を変えて、神経膠腫の進行をブロックすることが示されている（Pyonteck, 2013）。ＣＳＦ１Ｒブロックはまた、膵がんモデルにおいて、ＴＡＭを引き下げて、ＰＤ−１及びＣＴＬＡ４チェックポイントブロックとの相乗効果を生み出す（Zhu, 2014）。また、結腸直腸腫瘍細胞が、メラノーマ又は肺がんと比較して、比較的低いレベルのＰＤ−Ｌ１を発現すること、そして観察されるレベルのＰＤ−Ｌ１が、浸潤骨髄細胞上に存在することも示されている（Llosa, 2015）。
【０２９２】
ニボルマブは現在、研究の相１ｂ部について提唱した全腫瘍型を含む複数の腫瘍型において試験されている。ニボルマブのデータが出揃えば、これらのデータは、選択した腫瘍型への、当該研究の相１ｂの拡張を通知する一助となるであろう。
【０２９３】
継続中の研究に加えて、ニボルマブは、メラノーマ及び扁平上皮ＮＳＣＬＣでの使用が承認されている。メラノーマの承認は、ＣｈｅｃｋＭａｔｅ  ０３７研究の結果に基づいた。当該研究において、ニボルマブの有効性及び安全性を、進行性メラノーマの患者における第２の選択治療又は以降の選択治療としての、調査者の化学療法（ＩＣＣ）選択と比較した。当該研究において、２７２人の患者をニボルマブに、そして１３３人をＩＣＣに無作為化した。確認した客観的寛解は、ＩＣＣ群における患者の１１％に対して、ニボルマブ群における第１の１２０人の患者の３２％において報告された。ニボルマブによるものと考えられる悪性度３−４の有害事象として、リパーゼの増大、ＡＬＴの増大、貧血、及び疲労（それぞれ１％）；ＩＣＣについて、好中球減少症（１４％）、血小板減少症（６％）、及び貧血（５％）を含んでいた。また、ニボルマブ治療済みの患者の５％及びＩＣＣ群における患者の９％において、悪性度３−４の薬物関連ＳＡＥが存在した。治療に関連する死亡は発生しなかった（Weber, 2015）。
【０２９４】
ニボルマブについてのＮＳＣＬＣにおける承認は、ＣｈｅｃｋＭａｔｅ  ０１７及びＣｈｅｃｋＭａｔｅ  ０６３の研究の結果に基づいた。ＣｈｅｃｋＭａｔｅ  ０１７は、以前のプラチナ併用ベースの化学療法レジメン中又はその後に疾患の進行を経験した転移性扁平上皮ＮＳＣＬＣ患者を登録したものである。ニボルマブ治療によるＯＳは９．２ヵ月であったのに対して、ドセタキセルによると６．０ヵ月であった（Opdivo添付文書、2015）。ＣｈｅｃｋＭａｔｅ  ０６３は、進行した、難治性の、扁平上皮ＮＳＣＬＣ患者において、ニボルマブの活性を評価した。当該研究は、１１７人の患者を登録して治療した。これらのうち、患者の１４．５％は、放射線学の独立審査委員会によって評価される客観的奏効を示し、２６％は疾患が安定していた。奏効時間中央値は３．３ヵ月であり、奏効期間中央値に達しなかった。１７人の奏効のうち、７７％は分析時に継続中であった。１１７人の患者のうち、１７％は、疲労（４％）、肺臓炎（３％）、及び下痢（３％）を含む悪性度３−４の治療関連ＡＥを報告した。進行性疾患の治療において、複数の共存症患者に起こった肺炎及び虚血性脳卒中に起因する２人の治療関連死があった（Rizvi, 2015）。
【０２９５】
先に報告したデータは、メラノーマ、ＮＳＣＬＣ、頭部がん及び頸部がん、膵がん、結腸直腸がん、並びに神経膠腫がんにおける、ニボルマブと併せたＨｕＡＢ１の調査を支持する。
【０２９６】
１．３  ＨｕＡＢ１単剤療法のための開始用量及び併用用量の漸増についての原理
スポンサーは、健常なボランティア及び関節リウマチ（ＲＡ）患者における単一剤ＨｕＡＢ１の安全性、ＰＫ、及びバイオマーカーを評価するために、３部において設計したファーストインヒューマン相１臨床研究を既に開始していた（Ｓｔｕｄｙ  ＦＰＡ００８−００１）。当該研究の１部及び２部において、ＨｕＡＢ１を、０．２、１、３、及び１０ｍｇ／体重ｋｇの用量にて、健常なボランティアに試験した。健常なボランティア群において、１ｍｇ／ｋｇにて、７人の対象が、ＨｕＡＢ１の単一用量を受け、５人の対象が２用量を受け；３ｍｇ／ｋｇにて、１０人の対象が単一用量を受け、２人の対象が２用量を受け；１０ｍｇ／ｋｇにて、６人の対象が単一用量を受けた。複数用量コホートに、１４日間隔で用量を与え、全対象は、２８日ウィンドウにより、用量制限毒性（ＤＬＴ）について追跡した。
【０２９７】
２０１４年９月２３日現在、４８人の対象が、当該研究の１部及び２部を完了した。ＤＬＴは、１部においても２部においても報告されなかった。有害事象（ＡＥ）は全て、悪性度１又は２であり、自然治癒した。最も一般的なＨｕＡＢ１治療関連毒性は、痒み、顔の膨張を伴う眼瞼浮腫、疲労、及び頭痛であった。血清酵素、例えばクレアチニンキナーゼ（ＣＫ）、乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）の一時的な上昇が観察された。
【０２９８】
相１の３部の群の継続中の研究において、疾患修飾性抗リウマチ剤（ＤＭＡＲＤ）に応答しなかったＲＡ患者が、１、３及び６ｍｇ／体重ｋｇの、ＨｕＡＢ１の様々な用量レベルにて、非盲検研究に参加している。当該患者は、当該研究の前及び間に、メトトレキサートの安定した毎週投与が必要とされ、２用量のＨｕＡＢ１を１４日間隔で受けることとなる。他の分析に加えて、患者を、２用量レジメンの後、安全性、薬物動態（ＰＫ）、及び薬力学（ＰＤ）について追跡している。
【０２９９】
要約すると、３６人の健常なボランティア及び６人のＲＡ患者が、現在までＨｕＡＢ１を受けて、ＤＬＴは、１部又は２部において報告されず、有意な治療関連毒性は、１ｍｇ／ｋｇ又は３ｍｇ／ｋｇの用量レベルにおいて、ＲＡ患者から報告されなかった。ニボルマブの安全性プロファイルは、メラノーマ及び扁平上皮ＮＳＣＬＣの治療についての最近の米国販売承認によって十分に確立かつ支持されている。投薬される対象の数、評価される用量レベル、並びにＨｕＡＢ１及びニボルマブの現在の全体的なＡＥプロファイルは、研究において、２ｍｇ／ｋｇのＨｕＡＢ１単剤療法、及び１ｍｇ／ｋｇのＨｕＡＢ１と３ｍｇ／ｋｇのニボルマブとの併用療法コホートの同時発生的な開始を支持する。
【０３００】
研究の相１ａ部は、２ｍｇ／ｋｇのＨｕＡＢ１に続く４ｍｇ／ｋｇのＨｕＡＢ１のツーステップ単剤療法用量漸増からなることとなる。３ｍｇ／ｋｇのニボルマブの固定用量と併せた、１ｍｇ／ｋｇのＨｕＡＢ１に続く２ｍｇ／ｋｇのＨｕＡＢ１後の４ｍｇ／ｋｇのＨｕＡＢ１のスリーステップ用量漸増も存在することとなる。
【０３０１】
２８日のＤＬＴ期間を２ｍｇ／ｋｇのＨｕＡＢ１単剤療法コホートにおいてクリアした後、４ｍｇ／ｋｇのＨｕＡＢ１単剤療法コホートが開かれることとなる。ＤＬＴ期間を、１ｍｇ／ｋｇのＨｕＡＢ１／ニボルマブ併用コホート及び２ｍｇ／ｋｇのＨｕＡＢ１単剤療法コホートにおいてクリアした後、２ｍｇ／ｋｇのＨｕＡＢ１／ニボルマブ併用コホートのみ始まることとなる。ＤＬＴ期間を、１ｍｇ／ｋｇ及び２ｍｇ／ｋｇのＨｕＡＢ１／ニボルマブ併用コホートにおいて、そして２ｍｇ／ｋｇ及び４ｍｇ／ｋｇのＨｕＡＢ１単剤療法コホートにおいてクリアした後、４ｍｇ／ｋｇのＨｕＡＢ１／ニボルマブ併用コホートが開かれることとなる。用量漸増概略図を、図７に示す。
【０３０２】
患者は全員、１４日毎の連続投薬スケジュールにおかれて、疾患の進行、容認できない毒性、又は同意の撤回まで追跡されることとなる。
【０３０３】
１．４  各研究薬物のための３０分の点滴投与についての原理
とりわけ複数の剤が連続的に個体に投与される場合、長い点滴時間は、患者及び治療センターへの重荷となる。
【０３０４】
ＨｕＡＢ１、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤を、研究において３０分にわたって、健常なボランティアに、及びＲＡ患者にも投薬した。
【０３０５】
ニボルマブを、延長した治療期間にわたって、最大１０ｍｇ／ｋｇに及ぶ用量を、６０分にわたって安全に投与した。研究ＣＡ２０９０１０（進行性／転移性明細胞ＲＣＣを有する対象における、ニボルマブの相２、無作為化、二重盲検、用量範囲探索試験）において、点滴部位反応及び過敏症反応について、用量の関連を観察した（０．３ｍｇ／ｋｇにて１．７％、２ｍｇ／ｋｇにて３．７％、及び１０ｍｇ／ｋｇにて１８．５％）。全ての事象は悪性度１又は２であり、管理可能であった。３ｍｇ／ｋｇのニボルマブ（１０ｍｇ／ｋｇにて提供される用量の３０％）についての３０分の点滴期間は、６０分にわたって注入される１０ｍｇ／ｋｇのニボルマブの以前の経験と比較して、より重大な安全性の問題を示すとは予想されない。
【０３０６】
全体として、高悪性度の過敏反応を含む点滴反応は、ニボルマブ及びＨｕＡＢ１臨床研究の全体にわたって、稀であった。さらに、併用コホートにおけるニボルマブ点滴後の３０分の中断が、ＨｕＡＢ１点滴の開始前に、適切な安全性監視についての時間を確保することとなる。全体として、安全性プロファイルにおける変動は、ニボルマブ又はＨｕＡＢ１の単独又は併用での３０分の点滴により、予想されない。
【０３０７】
１．５  研究目的
この治験の相１ａ群の目的は、進行性がん患者におけるＨｕＡＢ１単剤療法、及びニボルマブと併せた投与の後に安全性及び忍容性を評価すること、そしてこの研究の相１ｂ併用群について、ＨｕＡＢ１の推奨用量（ＲＤ）を同定することである。
【０３０８】
この治験の相１ｂ群の目的は、ニボルマブと併せたＨｕＡＢ１の安全性プロファイルの特徴をさらに明らかにすること、そして選択した進行性のがん患者において、ＨｕＡＢ１／ニボルマブ併用療法のＲＤでの臨床的利益を評価することである。
【０３０９】
１．６  目的
１．６．１  相１ａの目的
１．６．１．１  主要
単剤療法としてのＨｕＡＢ１の安全性及び忍容性を評価すること
ニボルマブと併せたＨｕＡＢ１の安全性及び忍容性を評価すること
ニボルマブの固定用量と併せたＨｕＡＢ１のＲＤを決定すること
【０３１０】
１．６．１．２  副次
ＨｕＡＢ１のＰＫプロファイルの特徴を明らかにすること
ＨｕＡＢ１と併せて投与する場合の、ニボルマブのＰＫピーク及びトラフ濃度プロファイルの特徴を明らかにすること
ＨｕＡＢ１及びニボルマブのＰＤプロファイルの特徴を明らかにすること
ＨｕＡＢ１及びニボルマブの免疫原性の特徴を明らかにすること
プレ治療腫瘍生検、及び治療中の腫瘍生検を使用して、選択したバイオマーカー測定値及び臨床有効性測定値の関連を評価すること
【０３１１】
１．６．１．３  探索
ＨｕＡＢ１及びニボルマブのＰＤプロファイルの特徴をさらに明らかにすること
【０３１２】
１．６．２  相１ｂの目的
１．６．２．１  主要
客観的奏効率（ＯＲＲ）の分析により、選択した進行性がん患者において、ニボルマブと併せたＨｕＡＢ１の臨床的利益を評価すること
ＲＤにて治療した、選択した進行性がん患者において、ニボルマブと併せたＨｕＡＢ１の安全性及び忍容性を評価すること
【０３１３】
１．６．２．２  副次
全生存（ＯＳ）、奏効期間（ＤＯＲ）、及び無増悪生存（ＰＦＳ）の分析を介して、選択した進行性がん患者において、ニボルマブと併せたＨｕＡＢ１の臨床的利益を評価すること
ＨｕＡＢ１のＰＫプロファイルの特徴を明らかにすること
ＨｕＡＢ１と併せて投与される場合の、ニボルマブのＰＫピーク及びトラフ濃度プロファイルの特徴を明らかにすること
ＨｕＡＢ１及びニボルマブのＰＤプロファイルの特徴を明らかにすること
ＨｕＡＢ１及びニボルマブの免疫原性の特徴を明らかにすること
プレ治療腫瘍生検、及び治療中の腫瘍生検を使用して、選択したバイオマーカー測定値及び臨床有効性測定値の関連を評価すること
【０３１４】
１．６．２．３  探索
ＨｕＡＢ１及びニボルマブのＰＤプロファイルの特徴をさらに明らかにすること
【０３１５】
１．７  製品開発の背景
１．７．１  作用機序
１．７．１．１  ＨｕＡＢ１
ＨｕＡＢ１は、ヒトＣＳＦ１Ｒに結合する組換えヒト化ＩｇＧ４モノクローナル抗体である。ＨｕＡＢ１の、ＣＳＦ１Ｒへの結合は、その天然のリガンド、ＣＳＦ１及びＩＬ３４に拮抗することによって、ＣＳＦ１Ｒの活性化を妨げる。ＨｕＡＢ１は、ヒンジ領域において、ヘミダイマー交換を防止する単一のアミノ酸置換を含有する。
【０３１６】
ＨｕＡＢ１は、ＣＳＦ１Ｒを過剰発現するように操作した細胞株（ＣＨＯ−ＣＳＦ１Ｒ）において、ＣＳＦ１誘発性及びＩＬ３４誘発性のＣＳＦ１Ｒリン酸化を阻害し、ＨｕＡＢ１が、リガンド誘発性ＣＳＦ１Ｒシグナル伝達経路の活性化をブロックすることを示している。ＨｕＡＢ１はまた、ＣＳＦ１誘発性及びＩＬ３４誘発性の増殖、並びに末梢血単球の生存をインビトロで阻害し、ＨｕＡＢ１が、ＣＳＦ１及びＩＬ３４のシグナル伝達経路の開始だけでなく、これらのリガンドに対する一次ヒト単球の以降の生理応答も阻害することを示している。
【０３１７】
ＣＳＦ１Ｒは、単球／マクロファージ系の細胞上で発現され、そのリガンド、ＣＳＦ１及びＩＬ３４を介したＣＳＦ１Ｒによるシグナル伝達は、単球、マクロファージ、及び破骨細胞の分化、維持、及び機能を支持する。ＴＡＭは、腫瘍微小環境において最も豊富な免疫細胞型の１つである。実質的な証拠は、ＴＡＭが、抗炎症表現型に分極化し、細胞表面阻害剤及び可溶型因子、例えば免疫抑制サイトカインの双方を介して、抗腫瘍免疫応答の阻害において主要な役割を果たすことを示唆している（Noy, 2014）。ＣＳＦ１は、ＴＡＭの主要な生存因子であり、ＨｕＡＢ１を介したＣＳＦ１Ｒの標的は、ＴＡＭ媒介性免疫抑制を引き下げて、免疫療法に対する抗腫瘍応答を強化するはずである。したがって、ＣＳＦ１Ｒを阻害する薬物が、腫瘍微小環境に及ぼすＴＡＭの免疫抑制の影響を制限するはずであり、そして補足的であり得、かつ現在のがん療法を強化し得る。
【０３１８】
ＨｕＡＢ１はマウスＣＳＦ１Ｒに交差反応しないので、ヒトＣＳＦ１Ｒに対するＨｕＡＢ１について観察されるのと類似した力価でマウスＣＳＦ１Ｒに結合してこれをブロックする代わりの抗体、ｃｍＨｕＡＢ１を開発した。ｃｍＨｕＡＢ１は、ラット可変領域及びマウスＩｇＧｌ  Ｆｃ領域を含有する。マウスＣＳＦ１ＲへのｃｍＨｕＡＢ１の結合が、直接結合酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）において示され、ｃｍＨｕＡＢ１阻害活性は、ＣＳＦ１／ＩＬ３４依存細胞株（ｍＮＦＳ６０）のＣＳＦ１誘発性の、そしてＩＬ３４誘発性の増殖を阻害する能力によって示された。マウスＣＳＦＩＲへのｃｍＨｕＡＢ１結合についてのＥＣ５０値は、２．４ｎｇ／ｍＬであり、マウスＣＳＦ１誘発性、そしてマウスＩＬ３４誘発性の、ｍＮＦＳ６０細胞の増殖／生存の阻害についてのＩＣ５０値は、それぞれ３２．９及び９．１ｎｇ／ｍｌである。
【０３１９】
１．７．１．２  ニボルマブ
がん免疫療法は、腫瘍が、自己としてよりもむしろ外来のものとして認識され得、そして活性化された免疫系によって効果的に攻撃され得るという前提に立っている。この治療において有効な免疫応答は、最終的に適応性の免疫応答及びがん細胞死をもたらす、がん細胞上で発現される腫瘍抗原の免疫監視に依存していると考えられる。一方、腫瘍の進行は、がん細胞が免疫監視を回避することができ、そして有効な先天性かつ適応性の免疫応答を逃れることができる形質の獲得によって決まり得る（Dunn, 2002；Jemal, 2011；Pardoll, 2003；Zitvogel, 2006）。現在の免疫療法の努力は、治療ワクチン接種によりがん抗原を導入することによって、又は免疫系の調節チェックポイントを調節することによって、腫瘍細胞及び抗原に対する免疫系の明らかな寛容を壊すことを試みるものである。
【０３２０】
Ｔ細胞刺激は、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）による抗原認識に加えて、多数の正の、そして負の共刺激シグナルの統合を包含する複雑なプロセスである（Greenwald, 2004）。一括して、これらのシグナルは、Ｔ細胞活性化とＴ細胞寛容とのバランスを支配している。ＰＤ−１シグナル伝達は、ＩＬ−２、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、インターフェロン−ガンマ（ＩＦＮ−γ）、及びＢＣＬ−ｘＬのＣＤ２８媒介性上方制御を阻害することが示されている。ＰＤ−１シグナル伝達はまた、Ｔ細胞活性化、及び以前に活性化された細胞の拡張を阻害することも注目されている。ＰＤ−１の負の調節的な役割についての証拠は、種々の自己免疫表現型を発達させるＰＤ−１欠損マウスの研究に由来する（Sharpe, 2007）。これらの結果は、ＰＤ−１ブロックが、抗自己Ｔ細胞応答を促進する潜在性を有するが、当該応答は可変的であり、そして種々の宿主遺伝因子に依存的であることを示唆している。ゆえに、ＰＤ−１の欠損又は阻害は、自己抗原に対する寛容の普遍的な損失を伴わない。
【０３２１】
インビトロで、ニボルマブはＰＤ−１に高い親和性（ＥＣ５０  ０．３９−２．６２ｎＭ）で結合し、そのリガンド、ＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２へのＰＤ−１の結合を阻害する（ＩＣ５０□１ｎＭ）。ニボルマブは、ＣＤ２８ファミリーの関連メンバー、例えばＣＤ２８、ＩＣＯＳ、ＣＴＬＡ−４、及びＢＴＬＡにではなく、ＰＤ−１に特異的に結合する。ニボルマブによるＰＤ−１経路のブロックは、混合リンパ球反応（ＭＬＲ）における増殖及びＩＦＮ−γ放出の双方の、再現性のある増進をもたらす。ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）によるサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）再刺激アッセイを使用して、抗原特異的再生応答に及ぼすニボルマブの効果は、アイソタイプ合致コントロールに対して、用量依存的にＣＭＶ特異的記憶Ｔ細胞からのニボルマブ増強ＩＦＮ−γ分泌を示す。ニボルマブのマウスアナログによるＰＤ−１のインビボブロックは、いくつかの免疫応答性マウス腫瘍モデル（ＭＣ３８、ＳＡ１／Ｎ、及びＰＡＮ０２）において、抗腫瘍免疫応答を増強し、かつ腫瘍拒絶をもたらす（Wolchok, 2009）。
【０３２２】
１．７．２  前臨床の要約
１．７．２．１  ＨｕＡＢ１
がん増殖をインビボ阻害するｃｍＨｕＡＢ１の能力を、免疫適格マウスのＭＣ３８結腸がんモデルにおいて研究した。当該マウスは、無傷の腫瘍−免疫相互作用を確立できるように選択した。腫瘍がおおよそ１００ｍｍ３に達したときに、ｃｍＨｕＡＢ１による治療を始めた。マウスを、３０ｍｇ／ｋｇのｃｍＨｕＡＢ１の腹腔内注射によって週１回処置して、腫瘍の増殖を、アルブミンのみで処置したマウスと比較した。ｃｍＨｕＡＢ１は、コントロール処置マウスと比較して、ＭＣ３８腫瘍の増殖を有意に引き下げた。コントロールマウスのフローサイトメトリー分析は、ＭＣ３８腫瘍におけるＣＤ１１ｂ＋脊髄コンパートメントが、ＣＤ２０６＋マクロファージによって占められていることを示した。ＣＤ２０６は、免疫抑制Ｍ２マクロファージのマーカーである。ＣＤ２０６Ｍ２＋免疫抑制マクロファージは、ｃｍＨｕＡＢ１による治療において有意に引き下げられた。Ｍ２マクロファージの引下げは、ＣＤ４＋ＣＤ２５ｈｉｇｈ細胞として定義される総ＣＤ４＋Ｔ細胞又は調節Ｔ細胞と比較して、ＣＤ８＋細胞傷害性Ｔ細胞の増大を伴った。これらのデータは、ｃｍＨｕＡＢ１による免疫抑制マクロファージの引下げが、腫瘍におけるより大きな細胞傷害性Ｔ細胞応答へのシフトをもたらすことを示唆している。
【０３２３】
ＨｕＡＢ１のＰＫプロファイルは、複雑であり、細胞上のＣＳＦ１Ｒへの結合によって媒介される可能性がある非線形クリアランスによって特徴が明らかにされる。単球及びマクロファージ細胞は、生存率についてＣＳＦＩＲに依存的であるので、これらの標的保有細胞は、ＨｕＡＢ１治療の後、数が減って、標的媒介性クリアランスが低下する。標的媒介性クリアランスが、高用量投与、又は反復投与で飽和すると、ＨｕＡＢ１クリアランスは他のヒトＩｇＧ抗体に類似する。
【０３２４】
３つのＰＤバイオマーカーは、非臨床研究において、ＨｕＡＢ１曝露と相関する：ＣＳＦ１血清レベル、循環ＣＤ１６陽性末梢血単球（ＣＤ１６＋単球）、及び骨吸収の血清マーカー（Ｔｒａｐ５ｂ及びＣＴＸ）。ＨｕＡＢ１血漿濃度と密接に相関して用量依存的に、ＣＳＦ１血清レベルは迅速に上昇し、ＣＤ１６＋単球レベルは迅速に下降する。ＰＤ応答の飽和は、カニクイザルにおいて、低用量のＨｕＡＢ１（毎週３ｍｇ／ｋｇ）で達成される。ＣＤ１６＋単球の減少について半最大応答（ＩＣ５０）は、おおよそ３μｇ／ｍＬの血清濃度で起こり、最大応答はおおよそ１０μｇ／ｍＬで起こる。ＣＤ１６陰性（ＣＤ１６−）単球のレベルは、ＨｕＡＢ１への曝露で変化しない。
【０３２５】
カニクイザルでのインビボ毒物学研究において、ＨｕＡＢ１は概して、良好な耐容性を示した。試験物質に関連する発見として、臨床観察、血液学変化及び臨床化学変化、並びに組織病理学的変化を含んでいた。これらの観察の大部分は、非有害であると考えられた。最も顕著な臨床観察は、ＨｕＡＢ１への長期にわたる曝露の後に見られた、可逆的な眼窩骨膜浮腫であった。浮腫の発症は、曝露レベルとのクリアな関係を示さず、浮腫は薬物の全身クリアランスの後に寛解した。眼窩骨膜浮腫は、ＣＳＦ１経路に影響を及ぼす薬物の既知の副作用である（Cassier, 2014；Ries, 2014）。主な血液学的変化は、循環ＣＤ１６＋単球の可逆的減少であり、これはＰＤ効果であると考えられた。ＨｕＡＢ１関連臨床化学効果は、ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＣＫ、及びＬＤＨ血清レベルの可逆的増大を含んでいた。これらのラボ異常は、肝臓、心臓、又は筋組織の損傷のあらゆる組織病理学的証拠と関連しなかった。加えて、心臓トロポニン、骨格筋トロポニン（ＳｋＴｎｌ）、ミオグロビン、及びアルドラーゼが、いかなる変化も示さず、肝臓又は筋肉の損傷の欠如をさらに確認した。血清レベルの増大は、肝臓クッパー細胞数の減少による、血清由来のＡＬＴ、ＡＳＴ、ＣＫ、及びＬＤＨ分子のクリアランスの減弱に起因する（Radi, 2011）。したがって、ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＣＫ、及びＬＤＨの上昇は非毒性であり、かつＨｕＡＢ１曝露の間接的なＰＤ効果であると考えられる。
【０３２６】
注目すべき組織病理学的発見が、種々の組織における青色の、粒状細胞外マトリックス（ＥＣＭ）の無地空間、及び量の変化による、粘膜コラーゲン線維の可逆的拡張であった。この変化は、拡張の領域内の炎症性細胞とも、コラーゲン線維、線維芽細胞、又は平滑筋細胞の退化又は他の改変のいかなる症候とも関連していなかった。類似した観察が、機能的ＣＳＦ１を欠いているｏｐ／ｏｐマウスにおいても見られた。組織マクロファージの引下げは、結合組織において顕著であり、かつマクロファージによって通常異化されるグリコサミノグリカン、とりわけヒアルロン酸のクリアランスの減少によるＥＣＭの蓄積が観察される原因である可能性がある（Radi, 2009）。この変化はまた、ＨｕＡＢ１の間接的なＰＤ効果であると考えられる。
【０３２７】
心臓トロポニンＩは、２８日目にて１５０ｍｇ／ｋｇの群における１頭の雌のサルを除いて、全ての試料中の定量限界（ＬＯＱ）未満であった。この動物は、心臓において、対応する顕微鏡的発見があった。心臓トロポニンＩの上昇が、心筋損傷に非常に特異的である一方で、このサルにおいて検出されたレベル（０．２６ｎｇ／ｍＬ）は、アッセイＬＯＱ（０．２０ｎｇ／ｍＬ）を僅かに上回るもの、有害な心事象について予想されるレベルよりもかなり低かった。
【０３２８】
ＨｕＡＢ１の無毒性量（ＮＯＡＥＬ）は、カニクイザルに毎週１３用量を投与した場合、１００ｍｇ／ｋｇであると判定され、これは、ヒトにおいて１ｍｇ／ｋｇの開始用量についての体表面積計算に基づいて、３２倍の安全係数を与える。
【０３２９】
ファーストインヒューマン研究において、健常なボランティアにおける開始用量の決定を導くために、推定最小薬理作用量（ＭＡＢＥＬ）を評価した。生物学的影響の典型として同定されるＰＤマーカーは、ＣＤ１６単球＋レベルの変化、血漿ＣＳＦ１の上昇、並びに血清ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＣＫ及びＬＤＨの上昇であった。各マーカーについて生物学的影響が生じる最も低いＨｕＡＢ１血漿濃度は、５μｇ／ｍＬから１０５μｇ／ｍＬに及び、最大血清濃度（Ｃｍａｘ）の５μｇ／ｍＬに相当するＨｕＡＢ１用量は、０．２ｍｇ／ｋｇであると推定され、これが健常なボランティアにおいて推奨される開始用量であった。
【０３３０】
１．７．２．２  ニボルマブ
ニボルマブは、ヒトＰＤ−１受容体に特異的に結合し、ＣＤ２８ファミリーの関連メンバー、例えばＩＣＯＳ、ＣＴＬＡ−４、及びＢＴＬＡに結合しないことが示されている（Nivolumab IB, 2014）。ニボルマブは、ＰＤ−１の、そのリガンド、ＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２との相互作用を阻害して、Ｔ細胞増殖及びＩＦＮ−γ放出のインビトロ増強をもたらす（Velu, 2009；Nivolumab IB, 2014）。蛍光活性化セルソーター（ＦＡＣＳ）分析により、ニボルマブが、細胞表面ＰＤ−１を発現する、トランスフェクションされたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）及び活性化ヒトＴ細胞に、そしてカニクイザルサルＰＤ−１に結合するが、ラット又はウサギＰＤ−１分子に結合しないことが確認された。ニボルマブはまた、慢性感染したＣ型肝炎ウイルス患者由来のウイルス特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞上のＰＤ−１に結合することも示されている（Kaufmann, 2008；Rutebemberwa, 2008）。
【０３３１】
ＭＬＲにおけるＰＤ−１阻害は、ＭＬＲにおけるＩＦＮ−γ放出の再現性のある濃度依存的増進をもたらし、最大５０μｇ／ｍＬであった。ヒトＩｇＧ４アイソタイプコントロール、又はＣＤ４＋Ｔ細胞及び樹枝状細胞（ＤＣ）のコントロールでの影響は観察されなかった（Wang, 2014）。
【０３３２】
カニクイザルでの静脈内（ＩＶ）反復投与毒物学研究において、ニボルマブは、５週間毎週投与して最大５０ｍｇ／ｋｇの用量にて、そして２７用量について毎週２回投与して最大５０ｍｇ／ｋｇの用量にて、良好な耐容性を示した。ニボルマブに関連する発見は、５０ｍｇ／ｋｇのニボルマブを２７用量投与した女性において、トリヨードサイロニン（Ｔ３）の２８％の可逆的減少に限られた。チロキシン（Ｔ４）、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）のレベルにおける対応する変化、又は甲状腺における組織学的変化は観察されなかった。ニボルマブのみではカニクイザルにおいて良好な耐容性を示したが、他の免疫賦活剤と併せた場合、併用研究は、毒性の増強の潜在性を強調した（Nivolumab IB, 2014）。
【０３３３】
ＰＤ−１受容体及びＣＴＬＡ−４受容体の同時発生的な阻害の影響を調査するために、Ｔ細胞活性化の下方制御をブロックするイピリムマブ（ＢＭＳ−７３４０１６）、抗ＣＴＬＡ−４モノクローナル抗体（ｍＡｂ）を、ヒト以外の霊長類において、ニボルマブと併用した（Nivolumab IB, 2014）。消化管（ＧＩ）毒性が、ニボルマブのみで処置したカニクイザルにおいて観察されなかったが、用量依存的ＧＩ毒性が、ニボルマブ＋イピリムマブの併用により、それぞれ１０及び３ｍｇ／ｋｇ、並びに５０及び１０ｍｇ／ｋｇの併用で４週間毎週処置したカニクイザルにおいて、明らかであった。ＧＩ効果はまた、イピリムマブ投与後、低い発生率で観察された（Nivolumab IB）。
【０３３４】
また、ニボルマブによる、妊娠中のカニクイザルにおける拡充型出生前及び出生後の発生（ｅＰＰＮＤ）に関する研究を行った（Nivolumab IB, 2014）。２週毎の最大５０ｍｇ／ｋｇのニボルマブの投与は、妊娠中のサルによって良好な耐容性が示された；しかしながら、ニボルマブは、器官形成の期間から出産まで≧１０ｍｇ／ｋｇを投与する場合、選択的発生毒性物質であると判定された（時間ゼロから１６８時までの濃度−時間曲線下面積［ＡＵＣ］［ＡＵＣ（０−１６８ｈ）］が１１７，０００μｇ・ｈ／ｍＬであった）。詳細には、発生死亡率（新生児死亡率と関連する、後期妊娠胎児喪失及び極端な早産を含む）の増大が、あからさまな母性毒性のない場合に注目された。生後６ヵ月の期間を通して試験した生存乳児のニボルマブ関連変化はなかった。これらの妊娠不全の原因は未確定であったが、妊娠維持に及ぼすニボルマブ関連効果は、マウスにおける母児寛容の維持におけるＰＤ−Ｌ１の確立された役割と一致する（Habicht, 2007）。
【０３３５】
１．７．３  臨床の要約
１．７．３．１  ＨｕＡＢ１
１．７．３．１．１  ＨｕＡＢ１の継続中の研究の要約
ＨｕＡＢ１を現在、健常なボランティア及びＲＡ患者において安全性、ＰＫ、及びＰＤを研究するように、３部で設計した、二重盲検、無作為化、プラセボ制御ファーストインヒューマン治験で評価している。研究の最初の２つの部を、健常なボランティアで行って、完了した。第１部において、８人の健常なボランティアを無作為化して（３：１）、０．２、１、３、又は１０ｍｇ／ｋｇの用量コホートあたり、ＨｕＡＢ１又はプラセボの単回ＩＶ注入を受けさせた。第２部において、８人の健常なボランティアを無作為化して（３：１）、１４日間隔で１ｍｇ／ｋｇ又は３ｍｇ／ｋｇを投与して、ＨｕＡＢ１又はプラセボの２用量を受けさせた。研究の部３は、ＲＡ患者においてＨｕＡＢ１を評価することとなり、現在継続中である。第１部及び第２部についてのデータを、以下に要約する。
【０３３６】
１．７．３．１．２  ＨｕＡＢ１の臨床薬理学の要約
第１部及び第２部においてＨｕＡＢ１を受けた３６人の全対象において経時的に全身性薬物レベルを測定することによって、ＨｕＡＢ１のＰＫを評価した。血清ＨｕＡＢ１濃度の判定のための血液試料を、投与前に、そして最初の投与後最大１１２日（第１部について）又は９８日（第２部について）の種々の時点にて収集した。また、抗ＨｕＡＢ１抗体の判定のための血液試料を、投与前に、そして１５日目から８５日目（第１部について）又は１５日目から９９日目（第２部について）までの種々の時点にて収集した。
【０３３７】
０．２、１、３及び１０ｍｇ／ｋｇでのＨｕＡＢ１の単回投与の後、総クリアランスは、用量が増大するにつれて低下し、３８．７から２．５５ｍＬ／日／ｋｇに及んだ。１０ｍｇ／ｋｇでの２．５５ｍＬ／日／ｋｇの総クリアランスは、典型的なヒトＩｇＧモノクローナル抗体についての範囲内である。Ｃｍａｘは用量と比例して増大したが、ＡＵＣはそうでなかった。１４日間隔で２用量を与えた後、１ｍｇ／ｋｇにて蓄積はなかった。しかしながら、用量が３ｍｇ／ｋｇに増大すると、１．６０倍の薬物蓄積の平均を、ＡＵＣについて１日目から１５日目までの第１の投薬と第２の投薬との間で観察し、最小の蓄積を、同じ用量レベルでのＣｍａｘについて観察した。観察されたＰＫデータは、単球／マクロファージ系統、及び他の細胞型上で発現されたＣＳＦ１Ｒが、ＨｕＡＢ１の標的媒介性クリアランスに寄与することを示唆した。単球及びマクロファージ細胞が、生存率についてＣＳＦ１Ｒに依存的であるので、これらの標的保有細胞は、ＨｕＡＢ１治療の後、数が減って、標的媒介性クリアランスが低下する。標的媒介性クリアランスが、高用量投与、又は反復投与で飽和すると、ＨｕＡＢ１クリアランスは他のヒトＩｇＧ抗体に類似する。
【０３３８】
血清中の総抗ＨｕＡＢ１抗体を測定する、動作確認した電気化学発光アッセイ（ＥＣＬＡ）を使用して、ＨｕＡＢ１の免疫原性を評価した。アッセイの検出（感度）限界は、３９．１ｎｇ／ｍＬであった。コホート２（１ｍｇ／ｋｇの単一用量）における３人の対象が、微量陽性抗体価を示し、８．３％（ＨｕＡＢ１を受けた３６人の対象のうちの３人）の発生率であった。微量陽性抗体価を、２人の対象について１５日目に、そして１人の対象について５７日目に最初に観察した。２人の対象は、８５日目（試験した最後の時点）に依然としてＡＤＡ陽性価を示した。ＡＤＡの存在は、同じ用量コホートにおけるＡＤＡなしの対象と比較した場合、もしあれば、ＨｕＡＢ１曝露に極僅かな影響しか及ぼさず、入手可能なデータに基づけば、関連する臨床的後遺症はなかった。
【０３３９】
ＨｕＡＢ１治療は、ＨｕＡＢ１治療についてのＰＤマーカーとしての古典的でないＣＤ１６＋単球の用量依存的引下げを誘導した。ＨｕＡＢ１血清濃度と古典的でないＣＤ１６＋単球の引下げとの関係を分析すると、治療７２時間後に収集したデータに基づいて、研究の最後まで、濃度依存的であることが見出された。血清中のＨｕＡＢ１が＞５μｇ／ｍＬにて、古典的でないＣＤ１６＋単球の最大引下げが注目された。したがって、大多数の患者において≧５μｇ／ｍＬのトラフ血清濃度を達成する用量が、古典的でないＣＤ１６＋単球の最大引下げのための標的用量であると予想される。臨床的有効性を達成するのに必要とされる最適曝露は、患者にＨｕＡＢ１を使用する臨床治験での探究が残っている。
【０３４０】
要約すると、ＨｕＡＢ１は、試験した用量範囲において、非線形クリアランスを示した。健常なボランティアにおいて観察されたＰＫ特性は、所望の薬物曝露を維持するための、２週毎に１回以下の頻度でのＨｕＡＢ１の投薬を支持する。
【０３４１】
１．７．３．１．３  ＨｕＡＢ１の臨床安全性の要約
ＨｕＡＢ１を受けた対象の総数は、第１部及び第２部の双方について３６人であり、各用量コホートにおいて６人の対象がいた。用量漸増の決定は、ＤＬＴ、そして、ＤＬＴ期間を超えて帰属するＡＥの発生率に基づいた。
【０３４２】
ＨｕＡＢ１は、健常なボランティアにおいて、最大３ｍｇ／ｋｇの複数用量まで良好な耐容性を示した。最も一般的なＨｕＡＢ１治療関連毒性は、痒み、顔の膨張を伴う眼瞼浮腫、疲労、及び頭痛であった。事象は悪性度１又は２であり、自然治癒した。ＡＥプロファイルは、ＣＳＦ１Ｒ経路を標的とする他の化合物において報告されたプロファイルと類似している（Cassier, 2014）。１０ｍｇ／ｋｇにて、６人の活性対象は全員、中程度（悪性度２）の眼瞼浮腫又は顔の膨張を経験し、何人かが手足の膨張、視界不良、及び体重増加を伴った。事象は最大３ヵ月続き、この用量レベルでの長期にわたるＨｕＡＢ１曝露と合致した。
【０３４３】
ＨｕＡＢ１は、肝酵素の上昇を示し、薬物投与後の２−８週目にピークに達し、薬物の中止後１２週で正規化に戻った。正常の上限（ＵＬＮ）の最大６．８倍のＣＫ、及びＵＬＮの最大３．２倍のＬＤＨの用量依存的上昇が、１ｍｇ／ｋｇ以上にて注目された；ＵＬＮの最大２．４倍のＡＳＴの上昇が、３ｍｇ／ｋｇ以上にて生じ、用量が増すと、健常なボランティアのパーセンテージを超えて生じた；そして、ＵＬＮの最大１．２倍の穏やかなＡＬＴの上昇が、１人の対象において１０ｍｇ／ｋｇにて生じた。これらの上昇は、何らかの有機不全又は損傷ではなく、クッパー細胞のＨｕＡＢ１媒介性阻害の作用機序によると考えられ、臨床的に重要であるとは考えられない。ＨｕＡＢ１を最初に、１ｍｇ／体重ｋｇ及び３ｍｇ／体重ｋｇの用量にて、健常なボランティアにおいて試験した。１ｍｇ／ｋｇにて、７人の対象は、単一用量を受け、５人の対象は、１４日間隔で２用量を受け、２８日ＤＬＴウィンドウにより追跡した。３ｍｇ／ｋｇの健常なボランティア群において、１０人の対象が単一用量を受け、２人の対象が１４日間隔で２用量を受け、ＤＬＴについて追跡した。３ｍｇ／ｋｇのコホートにおいて１人の対象にのみ、アルカリホスファターゼ及びＡＳＴの悪性度１の同時発生的な増大があった。
【０３４４】
１．７．３．２  ニボルマブ
１．７．３．２．１  ニボルマブの臨床薬理学の要約
ＣＡ２０９００１の複数の腫瘍型患者においてニボルマブの単一用量ＰＫを評価した一方、ＣＡ２０９００３の患者において複数用量ＰＫを評価している。また、予備的集団薬物動態（ＰＰＫ）モデルを、ＣＡ２０９００１、ＣＡ２０９００２、及びＣＡ２０９００３からの３５０人の患者由来のデータにより作成した。
【０３４５】
０．１から２０ｍｇ／ｋｇの用量範囲にわたって、単一用量として、又は２週若しくは３週毎の複数用量として投与した患者において、ニボルマブのＰＫを研究した。９０９人の患者由来のデータを使用したＰＰＫ分析に基づいて、クリアランス（ＣＬ）（ＣＶ％）は９．５ｍＬ／ｈ（４９．７％）であり、定常状態（Ｖｓｓ）での分布の幾何平均容量は８．０Ｌ（３０．４％）であり、幾何平均消失半減期（ｔ１／２）は２６．７日（１０１％）である。ニボルマブの定常濃度は、２週毎に３ｍｇ／ｋｇを投与する場合、１２週で達成し、全身性蓄積はおおよそ３倍であった。ニボルマブへの曝露は、０．１から１０ｍｇ／ｋｇの用量範囲にわたって２週毎に投与して、用量比例的に増大した（Opdivo Package Insert, 2015）。
【０３４６】
９０９人の患者由来のデータを使用した集団ＰＫ分析に基づいて、ニボルマブのクリアランスは、体重の増大と共に増大し、体重ベースの用量を支持した。集団ＰＫ分析は、以下の因子が、ニボルマブのクリアランスに及ぼす臨床的に重要な影響がないことを示唆した：年齢（２９から８７歳）、性別、人種、ベースラインＬＤＨ、ＰＤ−Ｌ１発現、腫瘍型、腫瘍サイズ、腎臓障害、及び穏やかな肝臓障害（Opdivo添付文書、2015）。
【０３４７】
１．７．３．２．２  ニボルマブの安全性の要約
全体として、ニボルマブ単剤療法及び併用療法の安全性プロファイルは、完了した臨床治験及び継続中の臨床治験の全体を通して管理可能であり、かつ概して一貫しており、ＭＴＤは、試験したあらゆる用量で、最大１０ｍｇ／ｋｇに達しなかった。ニボルマブ用量レベルに対するＡＥの発生率、重篤度、又は因果関係において、パターンはなかった。殆どのＡＥは低悪性度（悪性度１から２）であり、関連する高悪性度（悪性度３から４）のＡＥは比較的少なかった。最も高悪性度の事象は、ニボルマブＩＢにおいて提供される管理アルゴリズムにおいて指示されるように（Nivolumab IB, 2014）、コルチコステロイド又はホルモン補充療法（内分泌障害）を使用して管理可能であった。
【０３４８】
選択した再発性又は治療難治性の悪性腫瘍患者の合計３９人及び３０６人を、完了した相１単一用量研究（ＣＡ２０９００１）及び継続中の相１複数用量研究（ＣＡ２０９００３）おいてそれぞれ治療した。ＣＡ２０９００３から現在までの安全性プロファイルが、ＣＡ２０９００１について観察されるプロファイルと一致するので、より大きな、かつより最近の研究、ＣＡ２０９００３由来のデータのみを以下に示す。
【０３４９】
ＣＡ２０９００３（ｎ＝３０６、ＮＳＣＬＣ患者１２９人を含む）において、２０１３年３月５日のデータベースロック時点で、あらゆる悪性度の薬物関連ＡＥが、患者の７５％に起こった。患者の少なくとも５％に起こっている最も頻度が高い薬物関連ＡＥとして、疲労（２８％）、発疹（１５％）、下痢（１３％）、痒み（１１％）、吐き気（９％）、食欲減退（９％）、ヘモグロビン減少（６％）、及び発熱（６％）を含んでいた。大部分の事象は低い悪性度であり、悪性度３／４の薬物関連ＡＥは、患者の１７％において観察された。患者の少なくとも１％において起こる、最も一般的な悪性度３／４薬物関連ＡＥは、疲労（２％）、肺臓炎（１％）、下痢（１％）、腹痛（１％）、低リン酸血症（１％）、及びリンパ球減少症（１％）であった。薬物関連ＳＡＥが、患者の１４％において起こった；８％が悪性度３／４であり、肺臓炎（１％）及び下痢（１％）を含んでいた。薬物関連ＡＥのスペクトル、頻度、及び重篤度は、試験した用量レベルの全体を通して、概して類似していた。腫瘍型（ＲＣＣ、ＮＳＣＬＣ、転移性去勢抵抗性前立腺癌［ｍＣＲＰＣ］、結腸直腸がん［ＣＲＣ］、及びメラノーマ）による安全性データの検討もまた、腫瘍型の全体を通して注目されるＡＥの患者の割合において、臨床的に意味があるいかなる差異も示さなかった。
【０３５０】
また、以前に「免疫関連有害事象」又は「特別に関心のある有害事象」と呼んだ、潜在的免疫関連因果関係のある選択ＡＥを、複数の事象を考慮して分析して、割合を治療期間について調整した。殆どの事象が、療法の最初の６ヵ月以内に起こった；累積の毒性、又は新しい毒性が、長期にわたる薬物曝露で観察されなかった。３０６人の患者のうちの１９人（６％）が、悪性度３／４の治療関連選択ＡＥを経験した。薬物関連ＡＥの２３０人の患者のうちの５２人（２３％）が、全身性グルココルチコイド及び／又は他の免疫抑制剤による管理を必要とした。５２人のうちの２１人（４０％）が、毒性消散後のニボルマブ療法を再開した一方、その他は療法を中止した。
【０３５１】
腫瘍進行が、死亡率の最も一般的な原因であったが、悪性度３／４の肺炎と関連する３つの薬物関連死があった。肺炎（全ての悪性度）が３０６人の患者のうちの１２人（４％）で起こり、悪性度３／４の肺炎が４人の患者（１％）で起こり、臨床症状は、無症候性放射線学的異常から、咳、発熱、及び／又は呼吸困難を伴う進行性の、びまん性肺浸潤に及んだ。肺炎の出現と腫瘍型、用量レベル、又は治療期間とのクリアな関係は注目されなかった。１２人の患者のうちの９人において、肺炎は、治療中止後に、そして／又は免疫抑制療法（グルココルチコイド、インフリキシマブ、ミコフェノレート）により、可逆的であった。
【０３５２】
ニボルマブの安全性プロファイルに関する、他の臨床研究由来の結果を含む追加の詳細もまた、ＩＢ及び添付文書（Nivolumab IB, 2014；Opdivo添付文書、2015）において入手可能である。
【０３５３】
１．８  全体的なリスク／利益評価
ＣＳＦ１Ｒ経路を標的とするいくつかの薬物候補が、診療所において研究されている。これらとして、ＣＳＦ１Ｒに結合するアゴニストリガンドをブロックする抗体、又はＣＳＦ１Ｒ二量体化を阻害する抗体、及びＣＳＦ１Ｒのキナーゼ活性をブロックする小分子を含む。ＰＤ−０３６０３２４、対ＣＳＦ１抗体の、健常なボランティアにおける安全性、ＰＫ、及びＰＤが報告されている（Sadis, 2009）。ＰＤ−０３６０３２４治療により示される最も重要な、治療により生じた発見（肝酵素レベルの増大）及びＡＥ（すなわち、眼窩骨膜浮腫）は、現在までＨｕＡＢ１により得られたデータと一貫している。
【０３５４】
ＲＧ７１５５（抗二量体化ＣＳＦ１Ｒ抗体）の臨床研究は、びまん型巨細胞腫（Ｄｔ−ＧＣＴ）患者を含んでいた。７人の評価可能な患者は全員、ＦＤＧ−ＰＥＴイメージングにおいて部分的な代謝反応を示し（欧州がん研究治療機関に従う）、２人の患者が完全な代謝反応に近づいていた。７人の患者のうちの５人は、第１の評価にて部分寛解を達成していた。ＣＳＦ１Ｒ経路を標的とする他の剤と同様に、眼窩骨膜浮腫が最も一般的なＡＥであった（Ries, 2014）。
【０３５５】
ＣＳＦ１は、ＴＡＭにとっての主な生存因子であり、ＨｕＡＢ１を介したＣＳＦ１Ｒの標的は、ＴＡＭ媒介性免疫抑制を引き下げて、免疫療法に対する抗腫瘍応答を強化するはずである。ＨｕＡＢ１によるＣＳＦ１Ｒの阻害は、腫瘍微小環境に及ぼすＴＡＭの影響を制限し得、そして現在のがん療法に補足的であり得、かつこれを強化し得る。
【０３５６】
ニボルマブは、いくつかの腫瘍型、特にメラノーマ及びＮＳＣＬＣの全体にわたって臨床活性を示し、これは既にＦＤＡ承認が与えられている。ニボルマブはまた、管理可能な安全性プロファイルも示した。最も一般的なＡＥとして、疲労、発疹、痒み、下痢、及び吐き気を含んでいた。
【０３５７】
特異的なＣＳＦ１Ｒ阻害剤の予備的報告は、ＨｕＡＢ１が、固形腫瘍の悪性腫瘍患者のための有益な治療であり得ることを示唆している。管理可能な安全性プロファイルと併せた、進行性のメラノーマ、ＮＳＣＬＣ、及びＲＣＣの患者において、ニボルマブによって示されるロバストな臨床活性は、進行性がん患者における当該治療の更なる開発を支持する。
【０３５８】
入手可能な臨床安全性データに基づいて、ＨｕＡＢ１及びニボルマブについての毒性は、オーバーラップしない（以下で考察する、肝酵素の上昇の顕著な例外はある）ので、累積毒性は、この併用の結果として予想されない。ＨｕＡＢ１を眼窩骨膜浮腫に関連付けて、ニボルマブによる末梢浮腫は一症例しか存在しなかった。加えて、ニボルマブを免疫関連ＡＥに関連付けて、ＨｕＡＢ１による免疫関連ＡＥは現在まで存在しなかった。
【０３５９】
クッパー細胞の減少により、ＨｕＡＢ１を摂取した患者において肝酵素（ＣＫ、ＡＳＴ、ＡＬＴ、及びＬＤＨ）が一時的に増大する。これは、肝臓、心臓、又は骨格組織の損傷のいかなる組織病理学的証拠とも関連していなかった。ニボルマブが低い頻度で肝毒性を引き起こすことが知られている。ＨｕＡＢ１及びニボルマブの併用が、基礎をなす様々な機序により肝酵素の産生を高める潜在性のため、この研究中に、肝臓パータベーションのあらゆる証拠を迅速に検出し、かつこれに適切に応答するように、リスク緩和ガイドラインを設計した（付録Ｅ）。
【０３６０】
がん患者にとって満たされていない医学的要求が残存する。これらの２つの分子、作用の重複しない、免疫ベースの機序、及び複数の臨床研究に由来する安全性データの現在の体系を支持するロバストな非臨床データ及び臨床データがあれば、これらの２つの薬物の論理的併用は、拡張治療オプションが必要であるがん患者にとって有益となり得る。
【０３６１】
２  調査計画
２．１  研究設計及び期間
この研究は、選択した進行性がん患者における、単剤療法としての、そしてニボルマブと併用した、ＨｕＡＢ１の安全性、忍容性、ＰＫ、及びＰＤを評価するための、相１ａ及び相１ｂの、非盲検の、複数の機関にまたがった用量漸増及び用量拡張研究である。ＨｕＡＢ１は、ＣＳＦ１Ｒに対するヒト化モノクローナル抗体であり、ニボルマブは、ＰＤ−１に対する完全ヒトモノクローナル抗体である。研究の併用群に、ＨｕＡＢ１及びニボルマブを、１４日治療サイクルのそれぞれ１日目に与えることとなる；ニボルマブを、最初に３０分にわたってＩＶ注入し、２回の点滴間に３０分の休みを入れて、３０分のＨｕＡＢ１のＩＶ注入が続くこととなる。
【０３６２】
当該研究は、相１ａ用量漸増及び相１ｂ用量拡張を含むこととなる。相１ａは、ニボルマブ（１ａＣ１、１ａＣ２及び１ａＣ３）と併せた、２つのＨｕＡＢ１単剤療法参照コホート（１ａＭ１及び１ａＭ２）及びＨｕＡＢ１の３つの用量漸増コホートからなる。相１ｂは、６つのがん型の全体にわたる８つのコホート（１ｂ１から１ｂ８）からなる。患者を、研究の相１ａＭ、１ａＣ、又は相１ｂに登録することとなるが、２又は３つ全てにではない。研究概略図を図６に示す。
【０３６３】
研究は、スクリーニング（最大２８日）、治療、及び追跡／生存追跡を含む３つの期間からなることとなる。
【０３６４】
２．１．１  スクリーニング期間
研究薬物の最初の点滴前に患者が全ての適格基準を満たしていることを確認するために、登録プロセスのためのＳｔｕｄｙ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  Ｍａｎｕａｌに従って、全てのスクリーニング評価を調査者が完了かつ検討しなければならない。研究への参加に関する書面でのインフォームドコンセントを、あらゆる研究指定スクリーニング試験又は手順を実行する前に得なければならないが、これを治療基準とは考えていない。スクリーニング評価は、特に明記しない限り、研究薬物の最初の投与前の２８日以内に実行することとなる。
【０３６５】
ＩＣＦの署名後に、そして最初の研究薬物用量の投与前に起こる研究手順関連ＡＥを、この期間中に収集することとする。
【０３６６】
２．１．２  治療期間
２．１．２．１  相１ａ単剤療法コホート（１ａＭ１及び１ａＭ２）及び併用用量漸増コホート（１ａＣ１、１ａＣ２、及び１ａＣ３）
相１ａは、２つのＨｕＡＢ１単剤療法参照コホート、及びニボルマブと併せたＨｕＡＢ１の３用量漸増コホートからなり、最小３人の患者を各コホートに登録している。フェーズ１ａコホートについて計画した用量レベル及びスケジュールは、以下の通りである：
コホート１ａＭ１：２ｍｇ／ｋｇのＨｕＡＢ１、ｑ２ｗ
コホート１ａＭ２：４ｍｇ／ｋｇのＨｕＡＢ１、ｑ２ｗ
コホート１ａＣ１：１ｍｇ／ｋｇのＨｕＡＢ１＋３ｍｇ／ｋｇのニボルマブ、ｑ２ｗ
コホート１ａＣ２：２ｍｇ／ｋｇのＨｕＡＢ１＋３ｍｇ／ｋｇのニボルマブ、ｑ２ｗ
コホート１ａＣ３：４ｍｇ／ｋｇのＨｕＡＢ１＋３ｍｇ／ｋｇのニボルマブ、ｑ２ｗ
【０３６７】
２ｍｇ／ｋｇのＨｕＡＢ１単剤療法コホート（１ａＭ１）及び１ｍｇ／ｋｇのＨｕＡＢ１＋ニボルマブ併用コホート（１ａＣ１）を、最初に登録順に同時に開始し、３＋３設計に従って、１ａＭ１単剤療法コホートで始めることとなる。これらのコホートにおける患者を、２８日のＤＬＴ期間内の、１４日の合計２治療サイクルで処置することとなる。
【０３６８】
２ｍｇ／ｋｇのＨｕＡＢ１単剤療法コホート（１ａＭ１）においてＤＬＴ期間をクリアした後、４ｍｇ／ｋｇのＨｕＡＢ１単剤療法コホート（１ａＭ２）が開くこととなり；１ａＣ１  ＨｕＡＢ１／ニボルマブ併用コホート及び１ａＭ１  ＨｕＡＢ１単剤療法コホートの双方においてＤＬＴ期間をクリアした後、２ｍｇ／ｋｇのＨｕＡＢ１／ニボルマブ併用コホートのみ始まることとなる。１ａＣ２  ＨｕＡＢ１／ニボルマブ併用コホート及び１ａＭ２  ＨｕＡＢ１単剤療法コホートにおいてＤＬＴ期間をクリアした後にのみ、４ｍｇ／ｋｇのＨｕＡＢ１／ニボルマブ併用コホート（１ａＣ３）が開くこととなる。４ｍｇ／ｋｇのＨｕＡＢ１単剤療法コホートの結果に応じて、単剤療法及び併用療法（例えば、３ｍｇ／ｋｇのＨｕＡＢ１のみ、又はニボルマブとの併用）の双方についての、より高い、又はより低い中間用量コホートを、Ｃｏｈｏｒｔ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅの決定によって開くことができる。全ての用量漸増決定は、ＤＬＴ、全体的な安全性、及び忍容性の評価に基づくこととなる。用量漸増決定は、調査者とスポンサーとの間で同意されることとなる。新しい各用量レベルを開始、又は既存の用量レベルを拡張する前に、安全性の遠隔会議を開くこととなり、そこで調査者及びスポンサーは、実態的人口統計学、薬物投薬、併用医薬品、血液学及び血清化学、並びにＡＥを含むがこれらに限定されない患者のデータを検討し；そして用量漸増、又は既存の用量レベルの拡張が適切であると考えられるという合意を付与し、かつ詳細に記録することとなる。安全性、ＰＫ、及びＰＤデータの検討後、異なる用量漸増スキーム（例えば、３ｍｇ／ｋｇのみの中間ＨｕＡＢ１用量、又はニボルマブとの併用）を、概説したものに代えて使用するべきであることに調査者及びスポンサーが共に同意するならば、これは容認されることとなる。安全性、ＰＫ、及びＰＤパラメータの検討は、最適な標的曝露に達するように、コホートに、代替用量レベル又は用量レジメン（例えば、より頻度の低い投薬）を与える決定を通知してよい。
【０３６９】
ＤＬＴ評価及び登録決定は、以下の表２におけるガイダンスに従うこととなる：
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【０３７０】
用量漸増は、ＨｕＡＢ１のＭＴＤ又は最大計画用量のいずれか一方に達するまで、単剤療法群及び併用治療群において続くこととなり、最低３人の患者が各コホートに登録される。
【０３７１】
ＭＴＤは、２８日のＤＬＴ期間中に施されるＨｕＡＢ１又はＨｕＡＢ１＋ニボルマブ併用療法を受ける患者の３３％未満（６人の患者のうちの２人未満）においてＤＬＴを伴う最も高い用量と定義される。これは通常、更なる研究が推奨される用量となろう；しかしながら、安全性、ＰＫ、及びＰＤデータの検討に基づいて、ＲＤはＭＴＤよりも低くなり得る。ＭＴＤに達せず、かつ、ＨｕＡＢ１のみ、又はニボルマブとの併合の最高評価用量が、良好な耐容性を示したならば、最大６ｍｇ／ｋｇのＨｕＡＢ１への更なる用量漸増が必要であるかを評価するために、データを検討することとなる。
【０３７２】
相１ａ併用用量漸増中にＭＴＤに達せず、又はクリアした相１ａ併用コホートにおける治療の以降のサイクルが、安全性プロファイルについて追加の洞察を提供するならば、ＲＤを、全体的な忍容性、安全性、ＰＫ、及びＰＤに基づいて選択することができる。
【０３７３】
相１ａＣの患者が各研究薬物の２用量を受けず、かつ薬物関連ＡＥ以外の理由（例えば、疾患進行、又は同意の撤回）のために２８日のＤＬＴ期間において安全性評価（例えば、安全性ラボ及び／又はＡＥ報告）を完了しなければ、追加の患者をコホートに登録することとなるので、コホートは、ＤＬＴ期間について評価可能な少なくとも３人の患者がいる。そのような考察及び決定は全て、用量漸増決定プロセスの一部として詳細に記録されることとなる。
【０３７４】
２８日のＤＬＴ期間の完了後、相１ａの患者は、節４．１．２．２におけるガイドラインに従う延長した治療期間に参加してもよい。
【０３７５】
２．１．２．１．１  用量制限毒性
ＤＬＴは、最初の２８日のＤＬＴ期間中に起こる、≧悪性度３の研究薬物関連ＡＥとして定義され（国立がん研究所［ＮＣＩ］Ｃｏｍｍｏｎ  Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  Ａｄｖｅｒｓｅ  Ｅｖｅｎｔｓ［ＣＴＣＡＥ］ｖ４．０３を使用する）、以下を除外する：悪性度３の腫瘍紅斑（腫瘍が既知である、又は疑われる部位に局在する局所疼痛、炎症、又は発疹と定義される）、悪性度３の発疹、悪性度３の、２８日以内に悪性度１以下にまで寛解する免疫関連有害事象（ｉｒＡＥ、以下で定義される）、又は一過性の（発症の６時間以内に寛解する）悪性度３の点滴関連ＡＥ。ｉｒＡＥは、研究薬物曝露に関連し、原因不明の、かつ免疫介在性の機序と一致する、臨床的に重大なＡＥと定義される。
【０３７６】
２．１．２．２  相１ａの延長した治療期間
ＤＬＴ期間の完了後、相１ａＭコホート及び相ｌａＣコホートの患者が、延長した治療期間に参加してもよく、サイクル３の１日目（研究２９日目）から開始する。
【０３７７】
疾患進行、容認できない毒性、又は治療中止の他の理由があるまで、相１ａＭコホートの患者は、同じＨｕＡＢ１用量レベルのＨｕＡＢ１単剤療法を受け続けることを認め、相１ａＣコホートの患者は、同じ用量レベルの、ニボルマブと併せたＨｕＡＢ１を受け続けることを認めている。
【０３７８】
２．１．２．３  相１ｂ拡張コホート
ニボルマブと併せたＨｕＡＢ１の安全性及び有効性の特徴をさらに明らかにするために、相１ｂは、６つの進行性がん型において最大８つの拡張コホートを登録することとなる。全体的な安全性、忍容性、ＰＫ、及びＰＤデータに基づいて、Ｃｏｈｏｒｔ  Ｒｅｖｉｅｗ  ＣｏｍｍｉｔｔｅｅがＲＤを同定した場合、相１ｂにおける登録を開始することとする。
【０３７９】
２．１．３  追跡期間
臨床的利益（完全寛解［ＣＲ］、部分寛解［ＰＲ］、又は疾患の安定［ＳＤ］）を示す一方で、疾患進行以外の理由のために治療を中止する患者は、以下に指定した腫瘍評価、及びあらゆる研究薬物関連ＡＥについて追跡するべきである。追跡期間は、治療完了／早期終了来院から開始する。
【０３８０】
追跡来院は、以下を含む（完全なスケジュールについて、節６参照）：
腫瘍評価は、１２（±２）週毎に続くこととなる。
これらのＡＥが消散し、ベースラインに戻り、又は安定化するまでの、処置した調査者の評価に従う薬物関連ＡＥ研究を検討する。最後の投薬後の最低１００日間、又は先の条件のいずれか１つが満たされるまで、全てのＡＥを詳細に記録することとなる。
追跡期間中に、患者が局所療法（例えば、切除、照射）を受け、又は新しい全身性療法を開始したならば、患者を３ヵ月毎に生存について追跡すべきである（節４．１．４）。
【０３８１】
２．１．４  生存追跡
研究治療からの撤回後の生存追跡に同意し、疾患の進行のために薬物治療研究を中止し、又は節４．１．３に記載する追跡来院を中止した患者を、生存について３ヵ月毎に、又は必要に応じてより高頻度に、追跡することとする。生存についての追跡は、必要とされる実際の来院ではなく電話によって行うことができる。
【０３８２】
２．１．５  研究期間
研究薬物を受けている患者は、調査者の意見に臨床的利益を覚える限り、あるいはＸ線撮影データ、（入手可能であるならば）生検結果、及び臨床状態の統合評価の後に調査者が決定した疾患の進行に起因する容認できない毒性若しくは症状の悪化まで、又は同意の撤回まで、続けることができる。
【０３８３】
２．１．６  停止ルール
２．１．６．１  相１ａについての停止ルール
あらゆる用量レベルにおいて２人以上の患者が２８日のＤＬＴ評価期間内にＤＬＴを経験するならば、調査者及びスポンサーは、データを検討して、表２におけるガイドラインに従うこととなる（節４．１．２．１）。用量漸増がＤＬＴのために終了するならば、停止ルールが実行される用量未満の評価用量が、ＭＴＤと宣言されることとなる。
【０３８４】
２．１．６．２  全コホートについての停止ルール
薬物関連悪性度４又は５の毒性の管理は、有害事象管理表（付録Ｅ及び付録Ｆ）に従うこととなる。
【０３８５】
スポンサーは、更なる登録を決定することが適切であるような症例について、Ｃｏｈｏｒｔ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ及び研究調査者と協議することとなる。ＩＲＢは、全ての症例、及び継続的な登録に関する決定を、調査者によって通知されることとなる。
【０３８６】
２．１．６．３  臨床的悪化についての停止ルール
臨床的証拠の蓄積は、抗腫瘍免疫応答を活性化する剤に対する客観的奏効の出現が、数週又は数ヶ月の遅延動態に従い得、かつ新しい病変の出現、又は病変の一部の拡大を伴う、疾患の初期の明らかな進行の後にあり得る一方で、ある指標病変が退行する（「まちまちの奏効」）ことを示している。このように、次のイメージング評価（節５．３．８）にて進行が確認されるまで、明らかな進行を経験している患者が治療を受け続けるのを認めることは妥当である。これらの考慮事項は、患者が臨床的に悪化しており、かつ継続的な治療から何らかの利益を受けそうにないかに関して、臨床的判断によってバランスがとられるべきである。
【０３８７】
そのような悪化は、調査者の意見において、疾患進行に起因しており、かつ継続的な研究治療により回復に向かいそうになく、したがって、患者が研究治療から利益を得ておらず、かつ有効な治療の付加によって管理され得ないことを示す臨床事象後に起こったと評価されることとなる。治療を停止する決定は、スポンサーの医学的モニター又は被指名人と協議されるべきである。調査者の意見において、臨床的利益の欠如を示す可能性がある事象の例として、以下を含むが、これらに限定されない：
東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）スコアの、ベースラインからの少なくとも２ポイントの増大（例えば０から２）。
習慣的変化、例えば、食欲及び／又は睡眠の低下を含む活性及び症候の変化、意識変化、及びがんによる疼痛関連症候の増大。
処置調査者によって確認される疾患の進行。
新しい抗腫瘍療法の開始が、そのような詳細に記録された臨床事象が不在の場合ですら、患者に有益であると考えられた、あらゆる治療。
【０３８８】
２．２  研究集団
２．２．１  計画した患者数及び研究センター
この研究のために計画した総患者数は、２７０人であると推定される；第１ａ部においておおよそ３０人の患者、そして第１ｂ部において２４０人の患者（８つの相１ｂコホートのそれぞれについて、おおよそ３０人の患者）。この研究に参加する６５から７０の研究センターが存在するであろう。あらゆる拡張コホートの登録中に、観察する応答数により、その症候についての標的奏効率（例えば１０％）を達成する可能性が低くなるならば、そのコホートへの更なる動員を延期又は終了してよい。
【０３８９】
２．２．２  全コホートについての包含基準
研究へのエントリのために、以下の全基準を満たされなければならない。
１．固形腫瘍における応答評価基準（ＲＥＣＩＳＴ）ｖｌ．１に従って、好ましくは、最初の投薬の２８日以内に実行する、コンピューター断層撮影（ＣＴ）／磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）によって測定可能な疾患。
２．患者は、生検を行うことができる少なくとも１つの腫瘍部位を有しなければならず、かつ、推奨される治療前、治療中、及び進行後生検（膠芽細胞腫コホートの患者を除く）に自発的である；進行後生検は、相１ｂコホートの患者に任意選択される。各相１ｂコホートにおいて最低１０人の患者から、治療施設のガイドラインに従って、生検を実行することとなる。
３．入手可能であるならば、アーカイブのホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍材料
４．あらゆる研究指定評価の前に、ＩＲＢ／ＩＥＣ承認ＩＣＦを理解し、かつ署名する
５．年齢≧１８歳
６．０又は１のＥＣＯＧのパフォーマンスの状態
７．全研究手順を満たす意思及び能力
８．以前の焦点放射線療法は、最初の投薬の研究薬物投与の少なくとも２週前に完了していなければならない。研究薬物投与前の８週以内には放射性医薬品（ストロンチウム、サマリウム）はない。
９．全身麻酔を必要とする以前の外科手術は、研究薬物投与の少なくとも２週前に完了していなければならない。局所麻酔／硬膜外麻酔を必要とする外科手術は、研究薬物投与の少なくとも７２時間前に完了していなければならず、かつ患者は回復しているべきである。
１０．スクリーニングラボ値は、以下の基準を満たさなければならない：
血液学
ａ．白血球（ＷＢＣ）≧２０００細胞／μＬ
ｂ．好中球≧１５００細胞／μＬ
ｃ．血小板≧１００×１０３／μＬ
ｄ．ヘモグロビン≧９．０ｇ／ｄＬ
血清クレアチニン≦１．５×ＵＬＮ、又は＞４０ｍｌ／分のクレアチニンクリアランス（Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ／Ｇａｕｌｔ式を使用する）
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ｅ．ＰＴ／ＩＮＲ≦１．５×ＵＬＮ及びＰＴＴ（ａＰＴＴ）≦１．５×ＵＬＮ
肝臓
ａ．肝臓転移なしでＡＳＴ又はＡＬＴ≦３×ＵＬＮ、肝臓転移ありで≦５×ＵＬＮ
ｂ．ビリルビン≦１．５×ＵＬＮ（合計＜３ｍｇ／ｄＬビリルビンをとならなければならないジルベール症候群患者を除く）
１１．妊娠の可能性がある女性（ＷＯＣＢＰ）は、スクリーニング時に血清β−ヒト絨毛性ゴナドトロピン（β−ｈＣＧ）が陰性でなければならず、かつ治療期間（そして、研究薬物を受けるならば、治療／追跡）中のあらゆる研究薬物の最初の投薬以前の少なくとも２８日間、そしてあらゆる研究薬物の最後の投薬後の少なくとも２３週間、信頼性が高い避妊形態（例えば、経口避妊薬、子宮内避妊器具又はコンドームの二重バリア法、及び殺精子）を使用することに同意しなければならない。具体的な国の要件に従うこととなる（例えば、英国において、妊娠の可能性がある女性、並びに男性患者及びその妊娠の可能性があるパートナーは、２つの避妊法を使用しなければならない。その１つは、研究の期間中、バリア法でなければならない）。
１２．ＷＯＣＢＰと性的に活発な男性は、研究薬物による治療期間プラス治療完了後３１週間の避妊法の指示に従うことに同意しなければならない。
【０３９０】
２．２．３  全てのコホートの除外基準
以下の基準のいずれかを満たす患者は、研究エントリから除外することとする。
１．現在、又は病歴として、臨床的に重大な筋肉疾患（例えば、筋炎）、最近の寛解していない筋肉損傷、又は血清ＣＫレベルを高めることが知られているあらゆる症状がある
２．全身性医薬品、例えばステロイド又は吸収された局所ステロイドの免疫抑制用量（毎日の用量＞１０ｍｇ／日のプレドニゾン又は等価物）を、腫瘍関連ＡＥ治療の場合における以外、研究薬物投与の少なくとも２週前に中止しなければならない。コルチコステロイド（吸入されるステロイド、又は局所ステロイド、及び副腎補充ステロイド用量＞１０ｍｇ／日プレドニゾン等価物）又は他の、治療の２週以内の免疫抑制医薬品による慢性的な全身性治療を必要とする症状患者は、活性自己免疫疾患がない場合、容認する。
３．ＮＹＨＡ＞クラス２の心機能の低下
４．制御できない、又は重大な心臓疾患、例えば不安定狭心症
５．スクリーニング時のＥＣＧの重大な異常。スクリーニング時、男性についてＱＴｃＦ＞４５０ミリ秒又は女性について＞４７０ミリ秒
６．抗薬剤抗体の履歴、以前の生物学的薬剤に対する重篤なアレルギー性反応、アナフィラキシー性反応、又は他の点滴関連反応
７．トゥイーン２０（ポリソルベート２０）及びポリソルベート８０含有点滴に対する感度の既知の履歴
８．習慣的な非低温殺菌乳の消費、又は日和見細胞内感染症、例えばリステリア菌又は他のそのような病原体への曝露の既知の重大なリスク
９．研究薬物投与の４週以内の感染症の防止のための非腫瘍ワクチン療法（例えばＨＰＶワクチン）。不活化季節性インフルエンザワクチンを、治療前、そして療法中に、対象に制限なく与えることができる。感染症用の生ウイルス又は他の臨床的に必要とされているワクチン接種（すなわち、ニューモバックス、水痘その他）を含有するインフルエンザワクチンは容認することができる；しかし、スポンサーの医療モニターと協議しなければならず、かつワクチンの投与前後に、研究薬物ウォッシュアウト期間を必要とする可能性がある。
１０．調査者の意見において、生物学的薬剤への曝露から患者を除外し、又は患者の安全性にリスクを引き起こすであろう、現在の寛解していない感染症、又は慢性的な、活性のある、臨床的に重大な感染症（ウイルス、細菌、菌類、その他）の病歴
１１．スクリーニング時の潜在性結核（ＴＢ）についての陽性試験（Ｑｕａｎｔｉｆｅｒｏｎ試験）又は活性ＴＢの証拠
１２．薬物投与又は研究試料の収集に干渉するであろう、末梢静脈アクセスの欠如又はあらゆる条件
１３．調査者の意見において、患者の安全性にリスクを生じさせ、又は研究参加若しくは個々の患者の結果の解釈に干渉するであろう制御できないあらゆる医学的症状又は精神障害
１４．研究中のスタチンの併用。しかしながら、研究薬物投与前に３ヵ月以上にわたって、そしてＣＫ上昇のない安定した状態においてスタチンを使用している患者は、登録を容認することができる
１５．妊娠中又は授乳中
１６．活性である、既知である、又は疑われる自己免疫疾患。Ｉ型真性糖尿病、ホルモン補充のみを必要とする甲状腺機能低下、全身性治療を必要としない皮膚疾患（例えば白斑、乾癬、又は脱毛症）、又は外部のトリガーの不在下で再発することが予想されない症状の患者は、登録を容認することができる。
１７．研究薬物投与の最初の投薬前の２８日以内、又はこの研究中での、別の治験薬治験への参加
１８．ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）１＆２又は既知の後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）について陽性反応を示す既知の病歴
１９．Ｂ型肝炎ウイルス表面抗原（ＨＢｓＡｇ）又は検出可能なＣ型肝炎ウィルスリボ核酸（ＨＣＶ  ＲＮＡ）についての陽性試験が、急性感染症又は慢性感染症を示す
２０．症候性の間質性肺疾患又は炎症性肺炎
２１．未処置又は活動性の中枢神経系（ＣＮＳ）転移又は軟髄膜転移。転移が処置されていれば、そして患者が、研究薬物投与の最初の投薬前の少なくとも２週間、神経病学的にベースラインに戻されている（ＣＮＳ治療に関係する残留サイン又は残留症候を除く）ならば、患者は資格がある
２２．アルカリホスファターゼ上昇及び付随して高まるＡＬＴ／ＡＳＴ比、並びに低アルブミン血症（＜３．０ｇ／ｄＬ）によって確認される肝硬変の証拠
２３．凝固障害又は出血性素因の証拠
２４．クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む、制御できないあらゆる炎症性ＧＩ疾患。
２５．何らかのＣＳＦ１Ｒ経路阻害剤への以前の曝露
２６．研究薬物投与の最初の投薬前の７２時間以内に完了した輸血
【０３９１】
２．２．４  選択したコホートについての更なる包含基準及び除外基準
２．２．４．１  相１ａ
２．２．４．１．１  ＨｕＡＢ１単剤療法コホート
包含：
１．局所的に再発性又は転移性であり、かつ標準治療後に進行しており、又は標準治療に適していない、組織学的に、又は細胞学的に確認した固形腫瘍
【０３９２】
２．２．４．１．２  ＨｕＡＢ１＋ニボルマブ併用コホート
包含：
１．局所的に再発性又は転移性であり、かつ標準治療後に進行しており、又は標準治療に適していない、組織学的に、又は細胞学的に確認した固形腫瘍
【０３９３】
除外
１．何らかのＰＤ−１経路標的薬物への以前の曝露
【０３９４】
２．２．４．２  相１ｂ
２．２．４．２．１  コホートＩｂｌ：ＮＳＣＬＣ（抗ＰＤ−１療法を受けていない、第２の系列又は第３の系列）
包含：
１．ステージＩＩＩＢ又はＩＶの疾患（胸部腫瘍における肺がんステージング研究に関する国際協会のマニュアルのバージョン７に従う）を、そして局所進行性疾患又は転移性疾患のための多モード療法（放射線療法、外科的切除、又は根治的化学放射線療法）後の再発性疾患又は進行性疾患を呈する、組織学的に、又は細胞学的に詳細に記録された扁平上皮又は非扁平上皮ＮＳＣＬＣの患者
２．進行性疾患又は転移性疾患用のプラチナ併用ベースの化学療法レジメン中／後の疾患進行又は再発。
・プラチナ併用ベースの化学療法後の維持療法は、別個の療法レジメンと考えない。
・局所進行性疾患、及び治療完了６ヵ月以内に発症した再発性（局所又は転移性）疾患に与えられるプラチナ含有アジュバント、ネオアジュバント、又は根治的化学放射線療法を受けた対象は、資格がある。
・局所進行性疾患に与えられるプラチナ含有アジュバント、ネオアジュバント、又は根治的化学放射線療法の＞６ヵ月後に再発性疾患に罹っている対象であって、続いてまた、再発を治療するために与えられるプラチナ併用ベースのレジメン中又はレジメン後に進行した対象は、資格がある。
【０３９５】
除外：
１．何らかのＰＤ−１経路標的薬物への以前の曝露
【０３９６】
２．２．４．２．２  コホート１ｂ２：ＮＳＣＬＣ（抗ＰＤ−１標的薬物に難治性）
包含
１．ステージＩＩＩＢ局所進行性疾患、又はステージＩＶ疾患を呈する、組織学的に、又は細胞学的に詳細に記録されたＮＳＣＬＣの患者。
２．患者は、臨床応答をもたらさなかった（すなわち、ＣＲでもＰＲでもない）ＰＤ−１経路標的薬物による治療中の疾患進行の放射線学的証拠があり、かつ最も良好な応答として進行性疾患である
３．患者は、何らかのＰＤ−１標的薬物の少なくとも２用量を受けた後に、難治性であると考えられるための臨床応答がなかった
【０３９７】
除外
１．何らかのＰＤ−１経路標的薬物への不耐性。
不耐性は、患者に容認されず、かつ標準的な対抗策にも拘らず持続するあらゆる治療関連悪性度４のＡＥ、又はあらゆる治療関連悪性度２又は３のＡＥと定義される。
【０３９８】
２．２．４．２．３  コホート１ｂ３メラノーマ（抗ＰＤ−１療法を受けていない）
包含
１．Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｉｎｔ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ｃａｎｃｅｒ（ＡＪＣＣ）ステージ分類システムに従って組織学的に、又は細胞学的に詳細に記録されたステージＩＩＩ又はＩＶのメラノーマ患者であって、転移性メラノーマの治療用の標準的な療法に難治性である、不耐性である、又はこれを拒絶した患者。
２．少なくとも１回のＢＲＡＦ阻害剤（ＢＲＡＦ  Ｖ６００突然変異陽性の場合）の間又はその後の疾患進行の客観的な証拠（臨床的又は放射線学的）
３．局所的に許容可能なＶ６００突然変異の状態試験に従う既知のＢＲＡＦ野生型
【０３９９】
除外
１．何らかのＰＤ−１経路標的薬物による以前の療法。
２．ＢＲＡＦ突然変異対象、及びＢＲＡＦの状態が不確定又は未知である対象は、研究への参加を容認しない
【０４００】
２．２．４．２．４  コホート１ｂ４：メラノーマ（抗ＰＤ−１標的薬物に対する難治性又は再発性）
包含：
１．ＡＪＣＣステージ分類システムに従って組織学的に、又は細胞学的に詳細に記録された切除不能なステージＩＩＩ又はＩＶのメラノーマの患者
２．患者は、臨床的利益をもたらさなかった（ＣＲでもＰＲでもＳＤでもなかった）チェックポイント阻害剤又はＰＤ−１標的薬物による治療中の疾患進行、及びＰＤ−１標的薬物による治療を受ける一方で、ＣＲ、ＰＲ、又はＳＤの初期の臨床的利益の後に、最も良好な応答又は疾患進行としての進行性疾患の放射線学的証拠がある
３．患者は、何らかのＰＤ−１標的薬物の少なくとも２用量を受けた後に、難治性であると考えられるための臨床反応がなかった
４．少なくとも１回のＢＲＡＦ阻害剤（ＢＲＡＦ  Ｖ６００突然変異陽性の場合）の間又はその後の疾患進行の客観的な証拠（臨床的又は放射線学的）
５．ダカルバジン、ＢＲＡＦ阻害剤（ＢＲＡＦ  Ｖ６００突然変異陽性の場合）、及び／又はイピリムマブを含む以前の抗がん療法、並びに姑息的放射線療法を、研究薬物投与の少なくとも３週前に完了していなければならない
６．研究薬物の最初の投薬前の６週以内にＰＤ−１標的薬物による治療が以前にない
【０４０１】
除外：
１．ＢＲＡＦ突然変異対象、及びＢＲＡＦの状態が不確定又は未知である対象は、研究への参加を容認しない
２．眼内黒色腫。
３．何らかのＰＤ−１標的薬物への以前の不耐性
不耐性は、患者に容認されず、かつ標準的な対抗策にも拘らず持続するあらゆる治療関連悪性度４のＡＥ、又はあらゆる治療関連悪性度２又は３のＡＥと定義される。不耐性の理由は、完全に詳細に記録されるべきである。
【０４０２】
２．２．４．２．５  コホート１ｂ５：頭部及び頸部の扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）（第２の系列）
包含：
１．組織学的に、又は細胞学的に詳細に記録された再発性ＳＣＣＨＮ又は転移性ＳＣＣＨＮ（口腔、咽頭、喉頭）の、ステージＩＩＩ又はＩＶの患者であって、根治目的の局所療法（化学療法の有無に拘らない外科手術又は放射線療法）が施用可能でない患者
２．アジュバント治療（すなわち、外科手術後の照射による）、一次治療（すなわち、照射による）、再発性治療、又は転移性治療において、プラチナ療法の最終施与の６ヵ月以内の腫瘍進行又は再発。プラチナ療法後の臨床進行は、エントリのための許容可能な事象であり、ノギス測定が可能である少なくとも１０ｍｍのサイズの病変（例えば、ＲＥＣＩＳＴ  ｖｌ．１に従う見かけの皮膚病変）の進行、又は、視覚化され、かつ写真により測定値を伴って記録されて、進行したことが示された病変と定義される。
【０４０３】
除外：
１．鼻咽頭、及び唾液腺又は非扁平上皮の何らかの組織構造の、組織学的に確認された再発性癌又は転移性癌
２．何らかのＰＤ−１経路標的薬物への以前の曝露
【０４０４】
２．２．４．２．６  コホート１ｂ６：膵臓がん（第２の系列）
包含：
１．標準的な療法が機能しない（又はこれに適応しない）、組織学的に、又は細胞学的に詳細に記録された、限局性の、又は転移性の膵臓腺癌
２．以前に、局所進行性の、又は転移性の膵臓腺癌の管理のための外科手術、放射線療法を受けていてもよいが、疾患進行が詳細に記録されていることを条件とする、患者。全ての毒性が消散しているべきであり、放射線治療の最後の画分を、最初の研究薬物投与の少なくとも４週前に完了した。
【０４０５】
除外：
１．膵臓において、島状細胞新生物、神経内分泌腫瘍、又は他の原発腫瘍を有する患者
２．活性膵炎患者
３．何らかのＰＤ−１経路標的薬物への以前の曝露
４．悪性度２以上の腹水
【０４０６】
２．２．４．２．７  コホート１ｂ７：結腸直腸がん（第３の系列）
包含：
１．組織学的に、又は細胞学的に詳細に記録された、結腸又は直腸の腺癌
２．標準的な療法の最後の施与後の疾患進行が詳細に記録された、又は標準的な療法に不耐性である転移性ＣＲＣ（承認された療法は、フルオロピリミジン、オキサリプラチン、イリノテカン、ベバシズマブ、及び、ＫＲＡＳ野生型であれば、セツキシマブ、又はパニツムマブを含んでいた）。
【０４０７】
除外：
１．何らかのＰＤ−１経路標的薬物への以前の曝露
【０４０８】
２．２．４．２．８  コホート１ｂ８：悪性神経膠腫（第１の再発）
包含：
１．組織学的に、又は細胞学的に詳細に記録された、進行性の世界保健機構（ＷＨＯ）の悪性度ＩＶの悪性神経膠腫（膠芽細胞腫又は神経膠肉腫）
２．外科手術、放射線療法、及びテモゾロミドによる以前の治療
３．Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏ−ｏｎｃｏｌｏｇｙ（ＲＡＮＯ）基準に従う最初の研究薬物投与の２１日以内に実行した診断生検又は造影ＭＲＩによって詳細に記録されたＧＢＭの第１の再発
４．ステロイドがあれば、用量が安定していなければならず、又はベースラインＭＲＩ前に最低でも５日間減少しなければならない
【０４０９】
除外：
１．ベバシズマブ又は別のＶＥＧＦ又はＶＥＧＦＲ標的剤による以前の治療
２．ベースラインＭＲＩスキャンに関する、悪性度１を超える中枢神経系出血の最近の証拠
３．医薬品によって十分に制御され、又は研究治療により潜在的に妨げられる場合を除く、がんとは無関係の、中枢神経系疾患（例えば発作）の生理的／神経学的試験に関する病歴又は証拠
４．ペースメーカー又は植込み型心臓除細動器（ＩＣＤ）デバイスを含む、先に存在する医療状態のために、頭部造影ＭＲＩを受けることができない患者
５．膠芽細胞腫又は神経膠肉腫の１を超える再発
６．何らかのＰＤ−１経路標的薬物への以前の曝露
【０４１０】
２．３  併用医薬品
あらゆる研究薬物の最初の用量の投与前の２８日以内に服用された全ての医薬品、及び研究中に施与された全て併療法を、あらゆる研究薬物の最後の投薬の１００日後まで、記録することとなる。
【０４１１】
進行性がんに適応する、化学療法、生物化学療法、免疫療法、照射、外科手術、生物学的療法、及び実験療法を含む、以前の全治療に関する情報を集めることとなる。
【０４１２】
研究薬物関連ＡＥ又は研究からの中止の原因となるＡＥを伴う併用医薬品の使用以外、併用医薬品の情報を、患者の研究からの中止後に集めることはない。
【０４１３】
２．３．１  禁止かつ／又は制限した治療
以下の医薬品は、研究中、禁止する（薬物関連ＡＥを治療するために利用する場合を除く、又は適格基準の節において指定する場合を除く）：
【０４１４】
免疫抑制剤
全身性コルチコステロイドの免疫抑制用量。吸入されるステロイド又は局所ステロイド、及び副腎補充ステロイド用量＞毎日１０ｍｇのプレドニゾン等価物は、活性自己免疫疾患がない場合、容認する。ステロイドもまた、臨床的に必要とされるとき、腫瘍関連ＡＥを治療するために容認する。
【０４１５】
節４．３．２で特記される場合を除く、ワクチン
【０４１６】
高コレステロール血症の治療用のスタチン。患者が、研究前に３ヵ月以上にわたって、安定した用量にあり、かついかなるＣＫ上昇もなく安定している状態にある場合にのみ、スタチンを認めることとなる
【０４１７】
生物学的療法、免疫療法、広範な非姑息的放射線療法、標準治療、又は調査中の剤若しくはデバイスを含む、他の療法
【０４１８】
２．３．２  容認した療法
患者は、局所コルチコステロイド、点眼用コルチコステロイド、関節内コルチコステロイド、鼻腔内コルチコステロイド、及び吸入コルチコステロイドの使用（全身吸収は最小）が容認される。副腎補充ステロイド用量＞毎日１０ｍｇのプレドニゾンを容認する。予防（例えば、造影色素アレルギー）のための、又は非自己免疫症状（例えば、接触アレルゲンに起因する遅延型過敏症反応）の治療のための、そしてまた、腫瘍関連ＡＥの治療のための、コルチコステロイドの短い（３週未満の）過程を容認する。
【０４１９】
研究薬物投与の最初の投薬の前に開始するならば、疾患関連症候のための姑息的かつ有効な併用治療（ビスホスホネート及びＲＡＮＫ−Ｌ阻害剤を含む）を認める。輸血は、必要に応じて容認する。
【０４２０】
不活化季節性インフルエンザワクチンは、療法中に、対象に制限なく与えることができる。感染症用の生ウイルス又は他の臨床的に必要とされているワクチン接種（すなわち、ニューモバックス、水痘その他）を含有するインフルエンザワクチンは容認することができる；しかし、スポンサーの医療モニターと協議しなければならず、かつワクチンの投与前後に、研究薬物ウォッシュアウト期間を必要とする可能性がある。
【０４２１】
患者が、研究前に３ヵ月以上にわたって、安定した用量にあり、かついかなるＣＫ上昇もなく安定している状態にある場合にのみ、スタチンの併用を認めることとなる。
【０４２２】
常套的前投薬を、初期のＨｕＡＢ１及びニボルマブ用量に施与することはない。患者が吐き気、嘔吐、又は他の点滴関連ＡＥを示すならば、患者は、調査者の裁量で、研究薬物の以降の点滴の前に、抗吐剤、ステロイド、又は抗ヒスタミン剤を前投薬してよい。治療は、施設の標準的な慣例に従って施すこととなり、患者のＣＲＦに関心を集めるべきである。
【０４２３】
２．４  研究薬物によるあらゆる治療後の患者の中止
患者は、以下の理由のいずれかのために、研究薬物を中止しなければならない：
インフォームドコンセントの撤回（何らかの理由のために撤回する患者の決定）
調査者の意見において、研究における継続的な参加が、患者の利益を最優先していないことを示す、臨床的に重大なあらゆるＡＥ、異常なラボ試験結果、又は併発疾患
併用医薬品を禁止する必要がある患者
妊娠
スポンサーによる研究の終了
精神疾患又は身体的疾患（例えば、感染病）の治療のための拘束又は非自発的監禁を通じて自由に同意する能力の損失
活性研究療法を受けながら、詳細に記録した疾患進行又は臨床的悪化
患者による不承諾
【０４２４】
節６において概説したように、研究治療を中止する患者は全員、プロトコール指定追跡手順を満たすべきである。この要件に対する唯一の例外は、患者が全研究手順の同意を撤回し、又は自由に同意する能力を失う（すなわち、精神疾患又は身体的疾患の治療のために、拘束され、又は非自発的に監禁される）場合である。
【０４２５】
研究を完了する前に患者を撤回するならば、撤回の理由を適切なＣＲＦに入力しなければならない。ＨｕＡＢ１及び／又はニボルマブの停止の日付及び理由を、詳細に記録することとなり、調査者は、治療完了／早期終了来院の手順を実行するためにあらゆる努力をしなければならない。患者を、ＨｕＡＢ１の最後の投薬後１００日間、安全性について追跡することとなり、ＳＡＥ継続中の患者を、寛解又は安定化まで追跡することとなる。
【０４２６】
２．５  治療後追跡
治療を中止する一方で、依然として臨床的利益（すなわち、ＣＲ、ＰＲ、又はＳＤ）を受けている患者は、同意が撤回されない限り、奏効期間を判定するために、追跡腫瘍スキャンパープロトコルを得るべきである。
【０４２７】
３  研究薬物
この研究において、研究薬物、ＨｕＡＢ１及びニボルマブの双方を、調査中の［医薬］製品（ＩＰ／ＩＭＰ）と考える。ＨｕＡＢ１及びニボルマブの製品説明を、表３及び表４に記載する：
2020186243.tif 000008
2020186243.tif 000009
【０４２８】
３．１  調査中の製品
一部の地域において、調査中の医薬製品としても知られる調査中の製品を、臨床研究において試験し、又は参照として使用する活性物質又はプラセボの医薬品形態として定義し、この製品として、すでに市販承認されているが、承認された形態と異なって使用され、若しくはアセンブルされ（製剤化又は包装され）、未承認の適用で使用され、又は承認された形態に関する更なる情報を得るために使用される場合の製品を含む。このプロトコールにおいて、調査中の製品は、ＨｕＡＢ１及びニボルマブである。
【０４２９】
３．２  研究薬物投薬及び用量変更
３．２．１  投薬
併用療法について、ニボルマブは常に、最初に３０分のＩＶ注入として投与されるべきであり、２回の点滴間に３０分の休みを入れて、ＨｕＡＢ１の３０分の点滴が続く。患者は、以前の投薬から１２日以上投薬されてよい。
【０４３０】
４ｍｇ／ｋｇの単剤療法コホート（１ａＭ２）並びに併用用量漸増コホート１ａＣ２及び１ａＣ３について、各コホートにおける１人目と２人目の患者間の投薬間隔は、安全性監視のために、少なくとも２４時間であるべきである。
【０４３１】
投薬計算は、研究薬物投与の最初の投薬前のサイクル１の１日目に評価した体重に基づくべきである。患者の体重が、以前の用量を算出するのに使用した体重の１０％以内にあるならば、以降の用量を再算出する必要はない。用量は全て、最も近いミリグラムになるように四捨五入するべきである。
【０４３２】
研究薬物投与中の点滴反応について患者を慎重に監視すべきである。急性の点滴反応が注目されるならば、節５．３．１０並びに付録Ｅ及び付録Ｆにおけるガイドラインに従って、患者を管理するべきである。
【０４３３】
研究薬物の投与は、患者が治療にどれほどよく耐用性を示すかに応じて、中断しても遅延しても中止してもよい。
【０４３４】
バイアルは全て、単回使用用のみである。研究薬物の調製及び投与についての更なる支持を、薬学マニュアルに提供することとする。
【０４３５】
３．２．１．１  ニボルマブ投薬
併用療法コホートの患者は、ニボルマブ点滴を最初に、３０分のＩＶ注入として３ｍｇ／ｋｇの用量で、１４日の各治療サイクルの１日目に受けることとなる。
【０４３６】
ニボルマブの用量漸増も用量引下げも容認しないこととする。患者は、以前の投薬から１２日以上投薬されてよい。第１のサイクルにおいてニボルマブに推奨されるプレ医薬品はない。調製及び取扱い方法について、ニボルマブＩＢを参照。
【０４３７】
３．２．１．２  ＨｕＡＢ１投薬
併用療法コホートの患者について、ＨｕＡＢ１点滴を、１４日の各治療サイクルの１日目に、３０分のＩＶ注入としてのニボルマブ点滴の終了から３０分後に投与することとなる。単剤療法コホートの患者について、ＨｕＡＢ１点滴を、１４日の各治療サイクルの１日目に、３０分のＩＶ注入として、いつでも開始することができる。
【０４３８】
ＨｕＡＢ１投薬は、治療期間中に注目される毒性に基づいて、変更してよい。必要ならば、用量を、毒性変更表（付録Ｅ及び付録Ｆ）に基づいて調整することとなる。
【０４３９】
研究薬剤師（又は他の責任者）が、投与用の溶液を調製することとなる。患者の体重に基づいて、バイアル数を算出した後に、研究薬物製品を、０．９％塩化ナトリウム注射液、ＵＳＰで希釈することとなる。調製したＨｕＡＢ１を、調製（常温）後６時間以内に投与するべきである。ＨｕＡＢ１点滴のためのＩＶ投与セットアップは、０．２２μｍのインラインフィルタ、又は０．２２μｍのシリンジフィルタを含有しなければならない。末梢静脈又は中枢静脈のカテーテルを介して３０分（±５分）のＩＶ注入として、ＨｕＡＢ１を医学的管理下で投与することとなる。ＨｕＡＢ１点滴と、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、エチレン／プロピレンＩＶ成分、又はガラスボトルとの不和合性は観察されなかった。
【０４４０】
３．２．２  ＨｕＡＢ１及びニボルマブの投薬遅延
単剤療法におけるＨｕＡＢ１又は併用療法におけるＨｕＡＢ１／ニボルマブの投与を、以下のために遅延するべきである：
【０４４１】
次の治療来院前に悪性度１又はベースラインにまで寛解しないあらゆる悪性度３の疲労
【０４４２】
プロトコール又は有害な事象管理表において臨床的に必要とされない、又は指定されない限り、あらゆる悪性度２又は３の薬物関連ラボ異常は、投薬遅延を必要としないであろう。必要に応じて、スポンサーの医療モニター又は被指名人と協議されたい。
【０４４３】
全て他のＡＥのための用量の遅延又は変更について、付録Ｅ中のＡＥ管理表を参照されたい。
【０４４４】
ＨｕＡＢ１又はＨｕＡＢ１＋ニボルマブの用量遅延を必要とする患者は、臨床的に必要とされるならば、毎週又はより頻繁に再評価されるべきであり、そして、再治療基準が満たされると、研究薬物投薬を再開すべきである。
【０４４５】
患者が、ＨｕＡＢ１、若しくはニボルマブ、又は双方の研究薬物に対する点滴反応を経験するならば、点滴反応は、節５．３．１０並びに付録Ｅ及び付録Ｆにおける点滴反応治療ガイドラインに従って治療されるべきである。
【０４４６】
３．２．３  ＨｕＡＢ１及びニボルマブによる治療を再開するための基準
付録Ｅ及び付録Ｆ中のＡＥ管理表において注目されるように、薬物関連ＡＥが悪性度≦１又はベースラインにまで寛解した場合、患者は、ＨｕＡＢ１又はＨｕＡＢ１＋ニボルマブによる治療を再開してよい。
【０４４７】
３．２．４  ＨｕＡＢ１の減量
ＨｕＡＢ１についての減量は、付録Ｅ及び付録Ｆ中の適切なＡＥ管理表におけるガイドライン通りに、相１ａにおいてＤＬＴ期間を超えて延長した治療の患者、又は相１ｂのあらゆる患者について、容認してよい。当該ガイドラインに入らない減量又は中断が、調査者によって考えられているならば、スポンサー又は被指名人との協議、及びスポンサー又は被指名人による承認を必要とすることとなる。
【０４４８】
３．２．５  ＨｕＡＢ１及びニボルマブについての用量中止基準
単剤療法におけるＨｕＡＢ１又はニボルマブと併せたＨｕＡＢ１の治療は、以下について、常時中止するべきである：
局所療法に応答せず、かつ第２の再治療期間内に悪性度１にまで改善しない、又は全身性治療を必要とする、悪性度２のあらゆる薬物関連ブドウ膜炎、眼痛、又はかすみ目
療法の中止及び再開を必要とする悪性度３以上のあらゆる点滴関連反応及び過敏症は、スポンサーの医療モニター又は被指名人の診察を必要とすることとなる。
薬物関連ブドウ膜炎、肺炎、低酸素症、気管支痙攣、及び内分泌障害を含む、以下の例外を除く、＞７日続くあらゆる悪性度３の非皮膚薬物関連ＡＥ：
生理ホルモン補充のみにより十分に制御される、悪性度３の薬物関連内分泌障害は、中止を必要としない
悪性度３の薬物関連ラボ異常は、以下以外、治療の中止を必要としない：
＞７日の、又は悪性度≧２の出血を伴う、悪性度３の薬物関連血小板減少症は、中止を必要とする
以下の基準を満たすあらゆる薬物関連肝機能試験（ＬＦＴ）異常は、中止を必要とする：
ＡＳＴ又はＡＬＴ  １０×ＵＬＮ
総ビリルビン＞３×ＵＬＮ（同時発生的な肝転移では＞５×ＵＬＮ）
ＡＳＴ又はＡＬＴ＞３×ＵＬＮ及び総ビリルビン＞２×ＵＬＮ（アルカリホスファターゼの同時発生的増大がない場合）
中止を必要としない以下の事象を除く、悪性度４のあらゆる薬物関連ＡＥ又はラボ異常：
＞７日の悪性度４の好中球減少症
＞７日の悪性度４のリンパ球減少症又は白血球減少症
膵炎の症候又は臨床症状を伴わない、単離した悪性度４アミラーゼ又はリパーゼ異常。スポンサーの医療モニターは、悪性度４アミラーゼ又はリパーゼ異常について、意見を求められるべきである。
臨床的後遺症を伴わず、かつ発症の７２時間以内に補足／適切な管理で正される、単離した悪性度４の電解質失調／異常
悪性度４の、薬物関連内分泌障害ＡＥ、例えば副腎不全、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）欠乏、甲状腺機能亢進若しくは甲状腺機能低下、又はグルコース不耐性は、生理ホルモン補充（コルチコステロイド、甲状腺ホルモン）、又はグルコース制御剤によりそれぞれ寛解し、又は十分に制御され、スポンサーの医療モニターとの協議後の、そしてスポンサーの医療モニターからの承認後の中止を必要としなくてよい。
以前の投薬から＞６週続く投薬において遅延の原因となるあらゆる事象が、以下の例外を除いて、中止を必要とする：
長期にわたるステロイド漸減を可能にして、薬物関連有害事象を管理する投薬遅延を容認する。以前の投薬から投薬遅延が＞６週続く患者において治療を再開する前に、スポンサーの医療モニターは意見を求められなければならない。たとえ投薬が遅延するとしても、腫瘍評価はプロトコール通りに継続すべきである。安全性及びラボ研究を評価するための周期的な研究来院もまた、プロトコール通りに継続すべきであり、又は、そのような投薬遅延中に臨床的に必要とされるならば、若しくは調査者の判断に従うならば、より頻繁に継続すべきである。
非薬物関連の理由のために起こる、以前の投薬から＞６週続く投薬遅延は、スポンサーの医療モニターによって承認されるならば、容認してよい。投薬遅延が＞６週続く患者において治療を再開する前に、スポンサーの医療モニターは意見を求められなければならない。たとえ投薬が遅延するとしても、腫瘍評価は８週毎のプロトコール通りに継続すべきである。安全性及びラボ研究を評価するための周期的な研究来院もまた、プロトコール通りに継続すべきであり、又は、そのような投薬遅延中に臨床的に必要とされるならば、若しくは調査者の判断に従うならば、より頻繁に継続すべきである。
調査者の判断において、ＨｕＡＢ１及び／又はニボルマブ投薬を継続した患者に実質的な臨床的リスクを示す、あらゆるＡＥ、ラボ異常、又は併発疾患
悪性度３以上のあらゆる神経毒性
スポンサーの医療モニターによって承認される場合を除く、２回の投薬を省略することを必要とする、悪性度３以上のあらゆる眼窩骨膜浮腫及び悪性度２の持続性眼窩骨膜浮腫
日常生活の活動に干渉する悪性度３以上のあらゆる薬物関連下痢又は大腸炎。
悪性度３又は悪性度４のあらゆる皮膚毒性
悪性度３以上のあらゆるブドウ膜炎
中止を必要とする有害事象の因果関係が、併用療法における研究薬物の１つによることが確認されるならば、他の薬物を、以下のシナリオの下で、プロトコールスケジュールに従って続けてよい：
治療変更表に基づく有害事象の適時の寛解
臨床的利益が、調査者評価に基づく対象によって示される
【０４４９】
３．２．６  ＨｕＡＢ１及びニボルマブによる点滴遅延及び投与の省略
予定の来院時に点滴投与することができない場合には、できるだけ早く投与しなければならない。遅延が１から３日であるならば、当初の予定の来院時の手順を実行するべきである。遅延が３日を超えるならば、次の来院時の手順を実行するべきであり、２週の投薬間隔に従うように、以降の来院をリセットすることとなる（当初の予定の来院時の点滴は、投薬を省略したと考えることとなる）。２治療サイクル間の時間は、１２日以上であるべきである。
【０４５０】
事象が、治療中断の６週以内にベースライン又は≦悪性度１に戻るならば、患者は、最大２回の逐次投薬を省略してよく（投薬間で最大６週）、かつ研究薬物を再開してよい。ＡＥのための、６週よりも長い追加の投薬の省略は、スポンサーが容認する場合を除き、研究からの患者の中止を必要とすることとなる。患者は、スポンサーの医療モニターが承認する場合を除き、研究への参加中に、必要に応じて、投薬を省略してよく、この省略として、予定のバケーション又は他の個人的な理由のための投薬の省略を含むが、連続する２回以下の投薬である。
【０４５１】
３．２．７  ＨｕＡＢ１及びニボルマブの患者内用量漸増
患者内の用量漸増は、ニボルマブ又はＨｕＡＢ１について、容認しない。
【０４５２】
３．２．８  ＨｕＡＢ１及びニボルマブによる、疾患進行以上の治療
蓄積した証拠は、免疫療法で治療した少数の患者が、進行性疾患の初期の証拠にも拘らず、臨床的利益を誘導し得ることを示している（Wolchok, 2009）。
【０４５３】
ＨｕＡＢ１及びニボルマブで治療した患者は、以下の基準が満たされる限り、調査者が評価した、初期のＲＥＣＩＳＴ  ｖｌ．１の定義による進行性疾患以上のＨｕＡＢ１及びニボルマブ治療を続けることが容認されることとなる：
疾患進行以上で治療されることとなる患者は、研究薬物を続ける前に、ＩＣＦを検討し、かつ署名しなければならない
調査者が評価した臨床的利益は、疾患進行が迅速でない
研究薬物の耐性
安定したパフォーマンスの状態
進行以上の治療は、疾患進行の重大な合併症（例えば、中枢神経系転移）を防止するための差し迫った治療を遅延させることはない。
【０４５４】
腫瘍サイズ又は継続的な進行性疾患の減少があったかを判定するために、調査者が評価した初期の進行のおおよそ８週後に、放射線学的評価／走査を実行するべきである。臨床的利益の評価は、患者が臨床的に悪化して、ＨｕＡＢ１及びニボルマブによる継続的な治療から何らかの利益を受けそうにないかに関する臨床的判断によって、バランスがとられるべきである。
【０４５５】
ＨｕＡＢ１及びニボルマブ患者が、治療を続けることによって臨床的利益を達成し続けると調査者が感じるならば、患者は、治験に留まって、プロトコールに従う時間及び事象スケジュールに従って監視を受け続けるべきでる。
【０４５６】
進行以上のニボルマブ研究療法を続ける患者にとって、更なる進行は、初期の進行時からの腫瘍負荷の更なる１０％の増大と定義される。この増大として、全標的病変の直径、及び／又は測定可能な新しい病変の直径の合計の、初期の進行時と比較した増大を含む。ＨｕＡＢ１及びニボルマブ治療は、更なる進行の詳細な記録と同時に、常時中止されるべきである。
【０４５７】
新しい病変についての評価は、ＲＥＣＩＳＴ  ｖｌ．１におけるガイドラインに従うこととなる（付録Ｇ）。
【０４５８】
３．２．９  免疫腫瘍治療剤についての用量変更アルゴリズム
免疫腫瘍治療剤は、他の治療クラスに起因するＡＥと比較して、重篤度及び期間が異なり得るＡＥを伴う。ＨｕＡＢ１及びニボルマブは、このプロトコールにおいて、免疫腫瘍治療剤と考えられる。免疫腫瘍治療剤と関連したＡＥの早期の認識及び管理は、重篤な毒性を軽減し得る。以下のクラスのＡＥを評価及び管理する際に調査者を補助する管理アルゴリズムを開発した：
消化管
腎臓
肺
肝臓
内分泌障害
皮膚
神経性
点滴反応
眼窩骨膜浮腫
ブドウ膜炎
【０４５９】
３．２．１０  ＨｕＡＢ１及びニボルマブ関連点滴反応の治療
ＨｕＡＢ１及びニボルマブは、点滴反応又は過敏反応を誘導する虞がある。そのような反応は、起こり得るならば、発熱、寒け、悪寒、頭痛、発疹、痒み、関節痛、低血圧若しくは高血圧、気管支痙攣、又はその他の症候を表す可能性がある。
【０４６０】
点滴反応は、ＣＴＣＡＥ  ｖ４．０３ガイドラインに従って等級分けするべきである。悪性度３又は４のあらゆる点滴反応は、基準を満たすならば、研究医療モニターに２４時間以内に報告し、かつＳＡＥとして報告すべきである。
【０４６１】
ニボルマブ点滴を、最初に投与し、２回の点滴間に３０分の休みを入れて、３０分のＨｕＡＢ１点滴が続くこととなる。点滴反応がＨｕＡＢ１、ニボルマブ、又は双方の研究薬物によるのかは不明であろう。したがって、治療の推奨の１セット（いずれかの研究薬物による点滴反応についての殆どの保存治療に基づく）を、以下に提供し、これは、臨床的判断、局所治療基準及びガイドライン、並びに／又は特定の症候に基づいて、必要に応じて変更してよい：
【０４６２】
悪性度１の症候について：（穏やかな反応［例えば、穏やかな痒み、紅潮、発疹を含む、局所的な皮膚反応］は、点滴速度を下げることを必要とする；治療が必要とされてよい。）
【０４６３】
症候からの回復まで、研究薬物の点滴速度を下げる。
【０４６４】
症候の寛解まで、ベッドサイドに残って、患者のバイタルサインを監視する。治療する医師の裁量で、ジフェンヒドラミン５０ｍｇを投与してよい。
【０４６５】
症候が寛解すると、当初の点滴速度で点滴を再開する。
【０４６６】
患者がニボルマブによる点滴反応を示す場合、点滴反応が３時間以内に寛解するならば、ＨｕＡＢ１を（予防医薬品なしで）与えてよい。スケジューリング目的のために、ＨｕＡＢ１点滴を翌日に与えてもよい。点滴前予防医薬品は、以降の全ニボルマブ点滴の前に与えるべきである。
【０４６７】
患者がＨｕＡＢ１による点滴反応を示すならば、点滴前予防医薬品は、以降のＨｕＡＢ１及びニボルマブの全点滴前に与えるべきである。
【０４６８】
以下の点滴前予防医薬品を、ＨｕＡＢ１及びニボルマブの将来の点滴前に推奨する：更なる研究薬物投与の少なくとも３０分前の、ジフェンヒドラミン５０ｍｇ（又は等価物）及び／又はパラセタモール（アセトアミノフェン）３２５から１０００ｍｇ。
【０４６９】
悪性度２の症候について：（中程度の反応［すなわち、先（穏やかな症候）にも以下（重篤な症候）にも記載されていないあらゆる症候、例えば全身の痒み、紅潮、発疹、呼吸困難、＞８０ｍｍＨｇの収縮期血圧による低血圧］は、点滴中断を必要とするが、対症処置［例えば、抗ヒスタミン剤、非ステロイド系抗炎症薬、麻酔薬、コルチコステロイド、静脈内輸液］に直ぐに応答する；点滴前予防医薬品が≦２４時間必要とされる。）
【０４７０】
研究薬物点滴を中断する。
【０４７１】
標準的な生理食塩水のＩＶ注入を開始して、患者を、ジフェンヒドラミン５０ｍｇ  ＩＶ（又は等価物）及び／又はパラセタモール（アセトアミノフェン）３２５から１０００ｍｇで治療する。
【０４７２】
症候の寛解まで、ベッドサイドに残って、患者のバイタルサインを監視する。治療する医師の裁量で、コルチコステロイド療法を施与してよい。
【０４７３】
症候が寛解すれば、当初の点滴速度の５０％にて点滴を再開する；３０分後に更なる合併症が起こらないならば、速度を当初の点滴速度の１００％まで上げてよい。
【０４７４】
患者を近くで監視する。症候が再発するならば、点滴を直ちに中止する；更なる研究薬物を、その来院時に投与することはない。ジフェンヒドラミン５０ｍｇをＩＶ投与して、症候の寛解まで、ベッドサイドに残って、患者を監視する
【０４７５】
患者がニボルマブ点滴による点滴反応を示す場合、点滴反応が３時間以内に寛解するならば、ＨｕＡＢ１点滴を（予防医薬品なしで）与えてよい。スケジューリング目的のために、ＨｕＡＢ１点滴を翌日に与えてもよい。点滴前予防医薬品は、以降の全ニボルマブ点滴の前に与えるべきである。
【０４７６】
患者がＨｕＡＢ１による点滴反応を示すならば、点滴前予防医薬品は、以降のＨｕＡＢ１及びニボルマブの全点滴前に与えるべきである。
【０４７７】
以下の点滴前予防医薬品を、ＨｕＡＢ１及びニボルマブの将来の点滴前に推奨する：ジフェンヒドラミン５０ｍｇ（又は等価物）及び／又はパラセタモール（アセトアミノフェン）３２５から１０００ｍｇを、更なる研究薬物投与の少なくとも３０分前に投与するべきである。必要ならば、コルチコステロイド（ＳｏｌｕＣｏｒｔｅｆ又は等価物の最大２５ｍｇ）を使用してよい。
【０４７８】
注入する研究薬物の量を記録しなければならない。
【０４７９】
悪性度３又は悪性度４の症候について：（重篤な反応、例えば気管支痙攣、全身性蕁麻疹、＜８０ｍｍＨｇの収縮期血圧、又は血管浮腫；対症医薬品及び／又は点滴の中止に応答するのに６時間以上を必要とする、長期にわたる症候が挙げられる悪性度３の症候；初期の改善後の症候の再発；他の臨床的後遺症、例えば腎臓障害、肺浸潤に適応する入院；悪性度４：致命的；昇圧薬又は人工換気が必要。）
【０４８０】
研究薬物点滴を直ちに中止する。更なる研究薬物を投与することはない。注入する研究薬物の量を、ＣＲＦに記録しなければならない。
【０４８１】
標準的な生理食塩水のＩＶ注入を開始して、以下の通りに患者を治療する：皮下投与用の推奨気管支拡張薬、エピネフリン１：１，０００溶液０．２から１．０ｍｇ、又は１：１０，０００溶液０．１から０．２５ｍｇを、そして／又は、ジフェンヒドラミン５０ｍｇ  ＩＶを、メチルプレドニゾロン１００ｍｇ  ＩＶ（又は等価物）と共に、必要に応じて、ＩＶ投与のためにゆっくり注射する。
【０４８２】
症候からの寛解まで、ベッドサイドに残って、患者のバイタルサインを監視する。
【０４８３】
症候が再発することはないと調査者が満足するまで、患者を監視するべきである。
【０４８４】
調査者は、アナフィラキシーの治療のための施設ガイドラインに従うべきである。
【０４８５】
遅発性の過敏症症候（例えば、治療後１週以内の局所的な、又は全身性の掻痒の出現）の場合、対症治療を施してよい（例えば、経口抗ヒスタミン剤、又はコルチコステロイド）。
【０４８６】
３．３  患者識別の割当て法
患者は、書面でのインフォームドコンセントを提供することができ、かつ全ての適格基準を満たすことができなければならない。包含基準又は除外基準に対する権利放棄は、研究に登録した全患者のスポンサー又はその被指名人によって認められることはない。患者を登録する前に、全ての適格基準を満たさなければならない。
【０４８７】
研究の相１ａに必要な資格を得ている患者は、以下の通りに登録されることとなる：
【０４８８】
相１ａＭ１単剤療法コホートにおける３人の患者を最初に、２８日のＤＬＴ期間中に１４日毎に２ｍｇ／ｋｇのＨｕＡＢ１で治療するように登録することとなる。
【０４８９】
先の単剤療法コホートを全面的に登録すると、３人の新しい患者のコホート（１ａＣ１）を、２８日のＤＬＴ期間中に１４日毎に３ｍｇ／ｋｇのニボルマブと併せて１ｍｇ／ｋｇのＨｕＡＢ１で治療するように登録することとなる。
【０４９０】
ＤＬＴ期間を、２ｍｇ／ｋｇのＨｕＡＢ１単剤療法コホート（１ａＭ１）においてクリアすると、４ｍｇ／ｋｇのＨｕＡＢ１単剤療法コホート（１ａＭ２）への用量漸増が進むこととなる。
【０４９１】
参加している調査者とスポンサーの医療モニターとの協議及び合意の後、ＨｕＡＢ１単剤療法、又はニボルマブコホートと併せたＨｕＡＢ１においてＤＬＴが観察されるまで、ニボルマブと併せたＨｕＡＢ１の用量レベルの増大に用量漸増が進むこととなる。
【０４９２】
相１ｂにおいて、コホートあたりおおよそ３０人の患者を登録することとなる。登録は、全てのコホートに対して同時に開くこととなり、かつ登録標的に達するまで続くこととなる。コホートが満たされると、更なる登録が、満たされなかったコホートに制限されることとなる。合計おおよそ２４０人の患者を、研究の相１ｂ群に登録することとなる。
【０４９３】
必要な資格を得ていない研究結果をエラーと考えるならば、又は急性的な研究結果が、繰返し試験と同時に適格基準を満たす可能性があるならば、調査者は、登録前に資格認定ラボ試験及びバイタル／ＥＣＧを繰り返してよい。
【０４９４】
３．４  盲検化／非盲検化
これは非盲検研究であり、この研究の間、患者の盲検化も非盲検化も存在することはない。
【０４９５】
４  研究評価及び手順
４．１  評価のスケジュール
評価表のスケジュールを、付録Ａ、Ｂ、及びＣとしてプロトコールに付している。
【０４９６】
４．２  来院による研究手順
４．２．１  相１ａの単剤療法
４．２．１．１  スクリーニング期間（−２８日目から０日目）
研究への参加に完全に同意した患者は、（別途指定のない限り）ＨｕＡＢ１の最初の点滴投与の前に、２８日（４週）以内にスクリーニング評価を受けることとなる。患者が全ての包含基準を満たし、かつあらゆる除外基準に違反しないかを判定するために、以下の手順を実行することとなる（付録Ａ）：
書面での、署名したインフォームドコンセントを、あらゆる研究指定手順の前に収集しなければならない
全病歴（Complete medical and disease history）
人口統計学的特性及びベースライン特性
身長及び体重を含む全身身体調査
バイタルサイン（５分の休止後の仰臥位での血圧、脈拍、呼吸数、及び体温）
ＥＣＯＧのパフォーマンスの状態の評価
スクリーニングラボ（付録Ａ、脚注ｇに記載）
臨床安全性ラボ（付録Ａ、脚注ｈに記載）
１２誘導ＥＣＧ（スクリーニング時に、及び研究中に臨床的に必要とされている場合に、必要）
放射線学的イメージング：ＣＴ／ＭＲＩを、ＨｕＡＢ１の最初の点滴前の２８日以内に実行することになる。最初の研究点滴の２８日以内に、患者の治療基準の一部としてＭＲＩを実行する場合、結果の詳細な記録が提供されて、評価に十分であるならば、繰り返す必要はない。
妊娠可能な女性のための血清妊娠試験（β−ｈＣＧ）
生検収集（付録Ｄに記載する分析用）
該当する場合、ＳＡＥ報告
前医薬品及び併用医薬品の詳細な記録
【０４９７】
４．２．１．２  サイクル１の１日目
以下の手順を実行することとする：
ＨｕＡＢ１点滴の前（別途指定のない限り、≦７２時間以内）：
適格基準の確認
スクリーニングからあらゆる変化を捉えるための、病歴の更新
体重を含む身体調査
バイタルサイン（５分の休止後の仰臥位での血圧、脈拍、呼吸数、及び体温）
ＥＣＯＧのパフォーマンスの状態の評価
臨床安全性ラボ（付録Ａ、脚注ｈに記載；投薬前に、結果を検討すること）
血清β−ｈＣＧ（地方のラボによって評価）を、妊娠可能な女性にのみ、ＨｕＡＢ１の最初の投薬前に実行することとなる
以下のための血液収集：
血清（ニボルマブ分析を除く、付録Ｄに記載する分析用）
全血（付録Ｄに記載する分析用）
凍結ＰＢＭＣ（Ｔ細胞表現型分析用）
該当する場合、ＡＥ報告
併用医薬品の検討
研究薬物投与：３０分にわたるＩＶ注入によるＨｕＡＢ１
ＨｕＡＢ１投与後：
ＩＶ注入完了後の次の時点での投薬後バイタルサイン（５分の休止後の仰臥位での心拍数、血圧、及び体温）：
５分、１５分、３０分、及び１時間
投薬後１５分（±５分）：
血清用の血液収集（ＨｕＡＢ１  ＰＫ用）
投薬後４時間（±６０分）：
血清用の血液収集（ＨｕＡＢ１  ＰＫ用）
【０４９８】
４．２．１．３  サイクル１の２日目
研究患者は、２４時間（±６時間）の投薬後評価のために２日目に、研究センターに戻ることとなる。この来院中、治療を施すことはないが、以下の評価を完了することとなる：
以下のための血液収集：
血清（ＨｕＡＢ１  ＰＫ及びサイトカインマルチプレックスパネル用）
全血（遺伝子発現分析用）
該当する場合、ＡＥ報告
併用医薬品の検討
【０４９９】
４．２．１．４  サイクル１の４日目
研究患者は、７２時間（±１２時間）の投薬後評価のために４日目に、研究センターに戻ることとなる。この来院中、治療を施すことはないが、以下の評価を完了することとなる：
血液収集
血清（ＨｕＡＢ１  ＰＫ用）
全血（ＣＤ１４＋／ＣＤ１６＋単球及び遺伝子発現分析用）
該当する場合、ＡＥ報告
併用医薬品の検討
【０５００】
４．２．１．５  サイクル１の８日目
研究患者は、１６８時間（±２４時間）の投薬後評価のために８日目に、研究センターに戻ることとなる。この来院中、治療を施すことはないが、以下の評価を完了することとなる：
身体調査
バイタルサイン（５分の休止後の仰臥位での血圧、脈拍、呼吸数、及び体温）
臨床安全性ラボ（付録Ａ、脚注ｈに記載）
以下のための血液収集：
血清（ＨｕＡＢ１  ＰＫ及びサイトカインマルチプレックスパネル用）
全血（ＣＤ１４＋／ＣＤ１６＋単球及び遺伝子発現分析用）
凍結ＰＢＭＣ（Ｔ細胞表現型分析用）
該当する場合、ＡＥ報告
併用医薬品の検討
【０５０１】
４．２．１．６  サイクル２の１日目
以下の手順を実行することとする：
ＨｕＡＢ１点滴の前（別途指定のない限り、≦７２時間以内）：
体重を含む身体調査
バイタルサイン（５分の休止後の仰臥位での血圧、脈拍、呼吸数、及び体温）
ＥＣＯＧのパフォーマンスの状態の評価
臨床安全性ラボ（付録Ａ、脚注ｈに記載；投薬前に、結果を検討すること）
以下のための血液収集：
血清（ニボルマブ分析を除く、付録Ｄに記載する分析用）
全血（ＭＤＳＣパネルを除く、付録Ｄに記載する分析用）
凍結ＰＢＭＣ（Ｔ細胞表現型分析用）
該当する場合、ＡＥ報告
併用医薬品の検討
研究薬物投与：３０分にわたるＩＶ注入によるＨｕＡＢ１
ＨｕＡＢ１投与後：
ＩＶ注入完了後の次の時点での投薬後バイタルサイン（５分の休止後の仰臥位での血圧、脈拍、呼吸数、及び体温）：
５分、１５分、３０分、及び１時間
投薬後１５分（±５分）：
血清用の血液収集（ＨｕＡＢ１  ＰＫ用）
【０５０２】
４．２．１．７  サイクル２の終了時
単剤療法コホートの相１ａ患者について、サイクル２の終了時になれば、調査者は、患者がＨｕＡＢ１の継続的な投薬から利益を得ており、延長した治療期間へのエントリを実現することができると判断する。
【０５０３】
患者が、延長した治療期間（サイクル３以降）に続くことになるならば、節６．２．１．８に概説する手順に進む。
【０５０４】
患者がＨｕＡＢ１の更なる投薬を受ける資格を得ていなければ、患者は、節６．２．１．９に概説する治療完了／早期終了来院のため、診療所に戻ることとなる。
【０５０５】
４．２．１．８  延長した治療−サイクル３及び以降のサイクルの１日目
単剤療法コホートの患者への、延長した相１ａの治療を、サイクル３の１日目（研究２９日目）から始めてよい。患者が疾患進行又は容認できない毒性のいずれか一方を経験するならば、投薬を中止することとなる。
【０５０６】
各点滴来院時に、患者は、安全性監視についての全ての投薬後評価の完了まで、ＨｕＡＢ１の各投与後に、研究施設に残ることになる。以下の評価を、別途明記しない限り、各来院時に実行することとなる（付録Ａ）：
研究薬物の各点滴の前（別途指定のない限り、７２時間以内）：
体重を含む身体調査
バイタルサイン（５分の休止後の仰臥位での血圧、脈拍、呼吸数、及び体温）
ＥＣＯＧのパフォーマンスの状態の評価
臨床安全性ラボ（付録Ａ、脚注ｈに記載；投薬前に、結果を検討すること）
放射線学的イメージング：治療に残っている患者への最初の１２ヵ月について８週毎に（そしてその後１２週毎）、及び研究治療の最後の投薬の２８日（±７日）後に、実行するＣＴ／ＭＲＩスキャン。
生検収集（サイクル３の前にのみ；付録Ｄに記載する分析用）
以下のための血液収集：
血清（付録Ｄに記載する分析用）、但し以下の例外がある：
サイクル３、５、９、１３、及び２１について、ＨｕＡＢ１  ＰＫ
サイクル３、５、１３、及び２１について、ＨｕＡＢ１  ＡＤＡ
サイクル３、５、９、１３、２１、その後の治療中の６サイクル毎について、ＡＮＡ
サイクル３及び９について、ＣＳＦ１及びＩＬ３４
サイクル３、９、及び２１について、サイトカインマルチプレックスパネル
全血（付録Ｄに記載する分析用）、但し以下の例外がある：
サイクル３及び９について、ＣＤ１４＋／ＣＤ１６＋単球
サイクル３についてのみ、ＭＤＳＣパネル
サイクル３、５、９、１３、及び２１について、遺伝子発現分析
該当する場合、ＡＥ報告
併用医薬品の検討
研究薬物投与：３０分にわたるＩＶ注入によるＨｕＡＢ１
ＨｕＡＢ１投与後：
ＩＶ注入完了後の次の時点での投薬後バイタルサイン（５分の休止後の仰臥位での血圧、脈拍、呼吸数、及び体温）：
５分、１５分、３０分、及び１時間
投薬後１５分（±５分）：
血清のための血液収集（付録Ｄに記載する分析用）、但し以下の例外がある：
サイクル８についてのみ、ＨｕＡＢ１  ＰＫ
【０５０７】
４．２．１．９  治療完了又は早期終了来院
患者は、ＨｕＡＢ１の最後の点滴のおおよそ２８（±７）日後、研究センターに戻ることとなる。
【０５０８】
以下の評価を実行することとなる：
体重を含む身体調査
バイタルサイン（５分の休止後の仰臥位での血圧、脈拍、呼吸数、及び体温）
ＥＣＯＧのパフォーマンスの状態の評価
臨床安全性ラボ（付録Ａ、脚注ｈに記載）
１２誘導ＥＣＧ
放射線学的イメージング：ＣＴ／ＭＲＩスキャンは、治療完了／早期終了来院前の８週以内に実行するならば、又は腫瘍進行を以前に判定したならば、繰り返す必要はない。
該当する場合、血清妊娠試験（β−ｈＣＧ）
進行した患者の生検（付録Ｄに記載する分析用）
血液収集
血清（ニボルマブ分析を除く、付録Ｄに記載する分析用）
全血（ＣＤ１４＋／ＣＤ１６＋単球分析及び遺伝子発現分析用のみ）
該当する場合、ＡＥ報告
併用医薬品の検討
【０５０９】
４．２．２  相１ａ併用用量漸増
４．２．２．１  スクリーニング期間（−２８日目から０日目）
研究への参加に同意した患者は、（別途指定のない限り）ＨｕＡＢ１及びニボルマブの最初の点滴投与の前に、２８日（４週）以内にスクリーニング評価を受けることとなる。患者が全ての包含基準を満たし、かつあらゆる除外基準に違反しないかを判定するために、以下の手順を実行することとなる（付録Ｂ）：
書面での、署名したインフォームドコンセントを、あらゆる研究指定手順の前に収集しなければならない
全病歴
人口統計学的特性及びベースライン特性
身長及び体重を含む全身身体調査
バイタルサイン（５分の休止後の仰臥位での血圧、脈拍、呼吸数、及び体温；安静時、及び運動後のパルスオキシメトリ）
ＥＣＯＧのパフォーマンスの状態の評価
スクリーニングラボ（付録Ｂ、脚注ｇに記載）
臨床安全性ラボ（付録Ｂ、脚注ｈに記載）
１２誘導ＥＣＧ（スクリーニング時に、及び研究中に臨床的に必要とされている場合に、必要）
放射線学的イメージング：サイクル１の１日目の前の２８日以内に実行することになるＣＴ／ＭＲＩ。サイクル１の１日目の２８日以内に、患者の治療基準の一部としてＣＴ／ＭＲＩを実行する場合、結果の詳細な記録が提供されて、ＲＥＣＩＳＴ  １．１に十分であるならば、繰り返す必要はない。
妊娠可能な女性について、サイクル１の１日目の≦５日前の、血清妊娠試験（β−ｈＣＧ）
生検収集（付録Ｄに記載する分析用）
該当する場合、ＳＡＥ報告
前医薬品及び併用医薬品の詳細な記録
【０５１０】
４．２．２．２  サイクル１の１日目
以下の手順を実行することとする：
ＨｕＡＢ１及びニボルマブ点滴の前（別途指定のない限り、≦７２時間以内）：
適格基準の確認
スクリーニングからあらゆる変化を捉えるための、病歴の更新
体重を含む身体調査
バイタルサイン（５分の休止後の仰臥位での血圧、脈拍、呼吸数、及び体温；安静時、及び運動後のパルスオキシメトリ）
ＥＣＯＧのパフォーマンスの状態の評価
臨床安全性ラボ（付録Ｂ、脚注ｈに記載；投薬前に、結果を検討すること）
血清β−ｈＣＧ（地方のラボによって評価）を、妊娠可能な女性にのみ、研究薬物の最初の投薬前に実行することとなる
以下のための血液収集：
血清（付録Ｄに記載する分析用）
全血（付録Ｄに記載する分析用）
凍結ＰＢＭＣ（Ｔ細胞表現型分析用）
該当する場合、ＡＥ報告
併用医薬品の検討
研究薬物投与：ＨｕＡＢ１及びニボルマブをそれぞれ、３０分にわたるＩＶ注入によって投与することとなる。ニボルマブを最初に与え、２回の点滴間に３０分の休みを入れて、ＨｕＡＢ１が続くこととなる
ＨｕＡＢ１及びニボルマブ投与後：
各ＩＶ注入完了後の次の時点での投薬後バイタルサイン（５分の休止後の仰臥位での血圧、脈拍、呼吸数、及び体温）：
ニボルマブ投薬の５分後、そして１５分後
ＨｕＡＢ１投薬の５分後、１５分後、３０分後、そして１時間後
ＨｕＡＢ１投薬の１５分（±５分）後：
血清のための血液収集（ＨｕＡＢ１及びニボルマブＰＫ分析用）
ＨｕＡＢ１投薬の４時間（±６０分）後：
血清のための血液収集（ＨｕＡＢ１  ＰＫ用のみ）
【０５１１】
４．２．２．３  サイクル１の２日目
研究患者は、２４時間（±６時間）の投薬後評価のために２日目に、研究センターに戻ることとなる。この来院中、治療を施すことはないが、以下の評価を完了することとなる：
以下のための血液収集：
血清（ＨｕＡＢ１  ＰＫ及びサイトカインマルチプレックスパネル用）
全血（遺伝子発現分析用）
該当する場合、ＡＥ報告
併用医薬品の検討
【０５１２】
４．２．２．４  サイクル１の４日目
研究患者は、７２時間（±１２時間）の投薬後評価のために４日目に、研究センターに戻ることとなる。この来院中、治療を施すことはないが、以下の評価を完了することとなる：
以下のための血液収集：
血清（ＰＫ用のみ）
全血（ＣＤ１４＋／ＣＤ１６＋単球及び遺伝子発現分析用）
該当する場合、ＡＥ報告
併用医薬品の検討
【０５１３】
４．２．２．５  サイクル１の８日目
研究患者は、１６８時間（±２４時間）の投薬後評価のために８日目に、研究センターに戻ることとなる。この来院中、治療を施すことはないが、以下の評価を完了することとなる：
身体調査
バイタルサイン（５分の休止後の仰臥位での血圧、脈拍、呼吸数、及び体温；安静時、及び運動後のパルスオキシメトリ）
臨床安全性ラボ（付録Ｂ、脚注ｈに記載）
以下のための血液収集：
血清（ＨｕＡＢ１  ＰＫ及びサイトカインマルチプレックスパネル用）
全血（ＣＤ１４＋／ＣＤ１６＋単球及び遺伝子発現分析用）
凍結ＰＢＭＣ（Ｔ細胞表現型分析用）
該当する場合、ＡＥ報告
併用医薬品の検討
【０５１４】
４．２．２．６  サイクル２の１日目
以下の手順を実行することとする：
ＨｕＡＢ１及びニボルマブ点滴の前（別途指定のない限り、≦７２時間以内）：
体重を含む身体調査
バイタルサイン（５分の休止後の仰臥位での血圧、脈拍、呼吸数、及び体温；安静時、及び運動後のパルスオキシメトリ）
ＥＣＯＧのパフォーマンスの状態の評価
臨床安全性ラボ（付録Ｂ、脚注ｈに記載；投薬前に、結果を検討すること）
以下のための血液収集：
血清（付録Ｄに記載する分析用）
全血（ＭＤＳＣパネルを除く、付録Ｄに記載する分析用）
凍結ＰＢＭＣ（Ｔ細胞表現型分析用）
該当する場合、ＡＥ報告
併用医薬品の検討
研究薬物投与：ＨｕＡＢ１及びニボルマブをそれぞれ、３０分にわたるＩＶ注入によって投与することとなる。ニボルマブを最初に与え、２回の点滴間に３０分の休みを入れて、ＨｕＡＢ１が続くこととなる。
ＨｕＡＢ１及びニボルマブ投与後：
ＩＶ注入完了後の次の時点での投薬後バイタルサイン（５分の休止後の仰臥位での血圧、脈拍、呼吸数、及び体温）：
ニボルマブ投薬の５分後、そして１５分後
ＨｕＡＢ１投薬の５分後、１５分後、３０分後、そして１時間後
ＨｕＡＢ１投薬の１５分（±５分）後：
血清のための血液収集（ＨｕＡＢ１  ＰＫ用のみ）
【０５１５】
４．２．２．７  サイクル２の終了時
併用コホートの相１ａ患者について、サイクル２の終了時になれば、調査者は、患者がＨｕＡＢ１及びニボルマブの継続的な投薬から利益を得ており、延長した治療期間へのエントリを実現することができると判断する。
【０５１６】
患者が、延長した治療期間（サイクル３以降）に続くことになるならば、節６．２．２．８に概説する手順に進む。
【０５１７】
患者が更なる研究薬物を受ける資格を得ていなければ、患者は、節６．２．２．９に概説する治療完了／早期終了来院のため、診療所に戻ることとなる。
【０５１８】
４．２．２．８  延長した治療−サイクル３及び以降のサイクルの１日目
併用療法漸増コホートの患者への、延長した相１ａの治療を、サイクル３の１日目（研究２９日目）から始めてよい。
【０５１９】
各点滴来院時に、患者は、安全性監視についての全ての投薬後評価の完了まで、ＨｕＡＢ１及びニボルマブの各投与後に、研究施設に残ることになる。以下の評価を、別途明記しない限り、各来院時に実行することとなる（付録Ｂ）：
研究薬物の各点滴の前（別途指定のない限り、７２時間以内）：
体重を含む身体調査
バイタルサイン（５分の休止後の仰臥位での血圧、脈拍、呼吸数、及び体温；安静時、及び運動後のパルスオキシメトリ）
ＥＣＯＧのパフォーマンスの状態の評価
臨床安全性ラボ（付録Ｂ、脚注ｈに記載；投薬前に、結果を検討すること）
放射線学的イメージング：治療に残っている患者への最初の１２ヵ月について８週毎に（そしてその後１２週毎）、及び研究治療の最後の投薬の２８日（±７日）後に、実行するＣＴ／ＭＲＩスキャン。
生検収集（付録Ｄに記載する分析用）
以下のための血液収集：
血清（付録Ｄに記載する分析用）、但し以下の例外がある：
サイクル３、５、９、１３、及び２１についてのみ、ＨｕＡＢ１  ＰＫ
サイクル３、５、９、１３、及び２１についてのみ、ニボルマブＰＫ
サイクル３、５、１３、及び２１についてのみ、ＨｕＡＢ１及びニボルマブＡＤＡ
サイクル３、５、９、１３、２１、その後の治療中の６サイクル毎について、ＡＮＡ
サイクル３及び９についてのみ、ＣＳＦ１、ＩＬ３４
サイクル３、９、及び２１についてのみ、サイトカインマルチプレックスパネル
全血（付録Ｄに記載する分析用）、但し以下の例外がある：
サイクル３及び１１についてのみ、ＣＤ１４＋／ＣＤ１６＋
サイクル３についてのみ、骨髄由来の抑制因子細胞パネル
サイクル３、５、９、１３、及び２１についてのみ、遺伝子発現分析
該当する場合、ＡＥ報告
併用医薬品の検討
研究薬物投与：ＨｕＡＢ１及びニボルマブをそれぞれ、３０分にわたるＩＶ注入によって投与することとなる。ニボルマブを最初に与え、２回の点滴間に３０分の休みを入れて、ＨｕＡＢ１が続くこととなる
ＨｕＡＢ１及びニボルマブ投与後：
ＩＶ注入完了後の次の時点での投薬後バイタルサイン（５分の休止後の仰臥位での血圧、脈拍、呼吸数、及び体温）：
ニボルマブ投薬の５分後、そして１５分後
ＨｕＡＢ１投薬の５分後、１５分後、３０分後、そして１時間後
ＨｕＡＢ１投薬の１５分（±５分）後：
血清のための血液収集（付録Ｄに記載する分析用）、但し以下の例外がある：
サイクル８についてのみ、ＨｕＡＢ１及びニボルマブＰＫ
【０５２０】
４．２．２．９  治療完了又は早期終了来院
患者は、ＨｕＡＢ１及びニボルマブの最後の点滴のおおよそ２８（±７）日後、又は患者が研究から早期に中止する場合には、研究センターに戻ることとなる。
【０５２１】
以下の評価を実行することとなる：
体重を含む身体調査
バイタルサイン（５分の休止後の仰臥位での血圧、脈拍、呼吸数、及び体温；安静時、及び運動後のパルスオキシメトリ）
ＥＣＯＧのパフォーマンスの状態の評価
臨床安全性ラボ（付録Ｂ、脚注ｈに記載）
１２誘導ＥＣＧ
放射線学的イメージング：ＣＴ／ＭＲＩスキャンは、治療完了／早期終了来院前の８週以内に実行するならば、又は腫瘍進行を以前に判定したならば、繰り返す必要はない。
該当する場合、血清妊娠試験（β−ｈＣＧ）
進行した患者の生検（付録Ｄに記載する分析用）
以下のための血液収集：
血清（付録Ｄに記載する分析用）
全血（ＣＤ１４＋／ＣＤ１６＋単球分析、及びＲＮＡ配列決定による遺伝子発現分析用のみ）
該当する場合、ＡＥ報告
併用医薬品の検討
【０５２２】
４．２．３  相１ｂ併用用量拡張
４．２．３．１  スクリーニング期間（−２８日目から０日目）
研究への参加に完全に同意した患者は、（別途指定のない限り）ＨｕＡＢ１及びニボルマブの最初の点滴投与の前に、２８日（４週）以内にスクリーニング評価を受けることとなる。患者が全ての包含基準を満たし、かつあらゆる除外基準に違反しないかを判定するために、以下の手順を実行することとなる（付録Ｂ）：
書面での、署名したインフォームドコンセントを、あらゆる研究指定手順の前に収集しなければならない
全病歴
人口統計学的特性及びベースライン特性
身長及び体重を含む全身身体調査
バイタルサイン（５分の休止後の仰臥位での血圧、脈拍、呼吸数、及び体温；安静時、及び運動後のパルスオキシメトリ）
ＥＣＯＧのパフォーマンスの状態の評価
スクリーニングラボ（付録Ｂ、脚注ｇに記載）
臨床安全性ラボ（付録Ｂ、脚注ｈに記載）
１２誘導ＥＣＧ（スクリーニング時に、及び研究中に臨床的に必要とされている場合に、必要）
放射線学的イメージング：研究薬物の最初の点滴前の２８日以内に実行することになるＣＴ／ＭＲＩ。最初の研究点滴の２８日以内に、患者の治療基準の一部としてＭＲＩを実行する場合、結果の詳細な記録が提供されて、ＲＥＣＩＳＴ  １．１に十分であるならば、繰り返す必要はない。
妊娠可能な女性について、サイクル１の１日目の≦５日前の、血清妊娠試験（β−ＨＣＧ）
生検収集（付録Ｄに記載する分析用）
該当する場合、ＳＡＥ報告
前医薬品及び併用医薬品の詳細な記録
【０５２３】
４．２．３．２  サイクル１の１日目
以下の手順を実行することとする：
ＨｕＡＢ１及びニボルマブ点滴の前（別途指定のない限り、≦７２時間以内）：
適格基準の確認
スクリーニングからあらゆる変化を捉えるための、病歴の更新
体重を含む身体調査
バイタルサイン（５分の休止後の仰臥位での血圧、脈拍、呼吸数、及び体温；安静時、及び運動後のパルスオキシメトリ）
ＥＣＯＧのパフォーマンスの状態の評価
臨床安全性ラボ（付録Ｂ、脚注ｈに記載；投薬前に、結果を検討すること）
血清β−ｈＣＧ（地方のラボによって評価）を、妊娠可能な女性にのみ、研究薬物の最初の投薬前に実行することとなる
以下のための血液収集：
血清（付録Ｄに記載する分析用）
全血（付録Ｄに記載する分析用）
凍結ＰＢＭＣ（Ｔ細胞表現型分析用）
該当する場合、ＡＥ報告
併用医薬品の検討
研究薬物投与：ＨｕＡＢ１及びニボルマブをそれぞれ、３０分にわたるＩＶ注入によって投与することとなる。ニボルマブを最初に与え、２回の点滴間に３０分の休みを入れて、ＨｕＡＢ１が続くこととなる
ＨｕＡＢ１及びニボルマブ投与後：
ＩＶ注入完了後の次の時点での投薬後バイタルサイン（５分の休止後の仰臥位での血圧、脈拍、呼吸数、及び体温）：
ニボルマブ投薬の５分後、そして１５分後
ＨｕＡＢ１投薬の５分後、１５分後、３０分後、そして１時間後
ＨｕＡＢ１投薬の１５分（±５分）後：
血清のための血液収集（ＨｕＡＢ１及びニボルマブＰＫ分析用）
ＨｕＡＢ１投薬の４時間（±６０分）後：
血清のための血液収集（ＨｕＡＢ１  ＰＫ用のみ）
【０５２４】
４．２．３．３  サイクル１の２日目
研究患者は、２４時間（±６時間）の投薬後評価のために２日目に、研究センターに戻ることとなる。この来院中、治療を施すことはないが、以下の評価を完了することとなる：
以下のための血液収集：
血清（ＨｕＡＢ１  ＰＫ及びサイトカインマルチプレックスパネル用）
全血（遺伝子発現分析用）
該当する場合、ＡＥ報告
併用医薬品の検討
【０５２５】
４．２．３．４  サイクル１の４日目
研究患者は、７２時間（±１２時間）の投薬後評価のために４日目に、研究センターに戻ることとなる。この来院中、治療を施すことはないが、以下の評価を完了することとなる：
以下のための血液収集：
血清（ＨｕＡＢ１  ＰＫ用のみ）
全血（ＣＤ１４＋／ＣＤ１６＋単球及び遺伝子発現分析用）
該当する場合、ＡＥ報告
併用医薬品の検討
【０５２６】
４．２．３．５  サイクル１の８日目
研究患者は、１６８時間（±２４時間）の投薬後評価のために８日目に、研究センターに戻ることとなる。この来院中、治療を施すことはないが、以下の評価を完了することとなる：
身体調査
バイタルサイン（５分の休止後の仰臥位での血圧、脈拍、呼吸数、及び体温；安静時、及び運動後のパルスオキシメトリ）
臨床安全性ラボ（付録Ｂ、脚注ｈに記載）
以下のための血液収集：
血清（ＨｕＡＢ１  ＰＫ及びサイトカインマルチプレックスパネル用）
全血（ＣＤ１４＋／ＣＤ１６＋単球及び遺伝子発現分析用）
凍結ＰＢＭＣ（Ｔ細胞表現型分析用）
該当する場合、ＡＥ報告
併用医薬品の検討
【０５２７】
４．２．３．６  サイクル２の１日目
以下の手順を実行することとする：
ＨｕＡＢ１及びニボルマブ点滴の前（別途指定のない限り、≦７２時間以内）：
体重を含む身体調査
バイタルサイン（５分の休止後の仰臥位での血圧、脈拍、呼吸数、及び体温；安静時、及び運動後のパルスオキシメトリ）
ＥＣＯＧのパフォーマンスの状態の評価
臨床安全性ラボ（付録Ｂ、脚注ｈに記載；投薬前に、結果を検討すること）
以下のための血液収集：
血清（付録Ｄに記載する分析用）
全血（ＭＤＳＣパネルを除く、付録Ｄに記載する分析用）
凍結ＰＢＭＣ（Ｔ細胞表現型分析用）
該当する場合、ＡＥ報告
併用医薬品の検討
研究薬物投与：ＨｕＡＢ１及びニボルマブをそれぞれ、３０分にわたるＩＶ注入によって投与することとなる。ニボルマブを最初に与え、２回の点滴間に３０分の休みを入れて、ＨｕＡＢ１が続くこととなる
ＨｕＡＢ１及びニボルマブ投与後：
ＩＶ注入完了後の次の時点での投薬後バイタルサイン（５分の休止後の仰臥位での血圧、脈拍、呼吸数、及び体温）：
ニボルマブ投薬の５分後、そして１５分後
ＨｕＡＢ１投薬の５分後、１５分後、３０分後、そして１時間後
ＨｕＡＢ１投薬の１５分（±５分）後：
血清のための血液収集（ＨｕＡＢ１  ＰＫ用のみ）
【０５２８】
４．２．３．７  サイクル３及び以降のサイクルの１日目
各点滴来院時に、患者は、安全性監視についての全ての投薬後評価の完了まで、ＨｕＡＢ１及びニボルマブの各投与後に、研究施設に残ることになる。以下の評価を、別途明記しない限り、各来院時に実行することとなる（付録Ｂ）：
研究薬物の各点滴の前（別途指定のない限り、７２時間以内）：
体重を含む身体調査
バイタルサイン（５分の休止後の仰臥位での血圧、脈拍、呼吸数、及び体温；安静時、及び運動後のパルスオキシメトリ）
ＥＣＯＧのパフォーマンスの状態の評価
臨床安全性ラボ（付録Ｂ、脚注ｈに記載；投薬前に、結果を検討すること）
放射線学的イメージング：治療に残っている患者への最初の１２ヵ月について８週毎に（そしてその後１２週毎）、及び研究治療の最後の投薬の２８日（±７日）後に、実行するＣＴ／ＭＲＩスキャン。
生検収集（付録Ｄに記載する分析用）
血液収集
血清（付録Ｄに記載する分析用）、但し以下の例外がある：
サイクル３、５、９、１３、及び２１についてのみ、ＨｕＡＢ１  ＰＫ
サイクル３、５、１３、及び２１についてのみ、ニボルマブＰＫ
サイクル３、５、１３、及び２１についてのみ、ＨｕＡＢ１及びニボルマブＡＤＡ
サイクル３、５、９、１３、２１、その後の治療中の６サイクル毎について、ＡＮＡ
サイクル３及び９についてのみ、ＣＳＦ１、ＩＬ３４
サイクル３、９、及び２１についてのみ、サイトカインマルチプレックスパネル
全血（付録Ｄに記載する分析用）、但し以下の例外がある：
サイクル３及び９についてのみ、ＣＤ１４＋／ＣＤ１６＋
サイクル３についてのみ、ＭＤＳＣパネル
サイクル３、５、９、１３、及び２１についてのみ、遺伝子発現分析
該当する場合、ＡＥ報告
併用医薬品の検討
研究薬物投与：ＨｕＡＢ１及びニボルマブをそれぞれ、３０分にわたるＩＶ注入によって投与することとなる。ニボルマブを最初に与え、２回の点滴間に３０分の休みを入れて、ＨｕＡＢ１が続くこととなる
ＨｕＡＢ１及びニボルマブ投与後：
ＩＶ注入完了後の次の時点での投薬後バイタルサイン（５分の休止後の仰臥位での血圧、脈拍、呼吸数、及び体温）：
ニボルマブ投薬の５分後、そして１５分後
ＨｕＡＢ１投薬の５分後、１５分後、３０分後、そして１時間後
ＨｕＡＢ１投薬の１５分（±５分）後：
血清のための血液収集（付録Ｄに記載する分析用）、但し以下の例外がある：
サイクル８についてのみ、ＨｕＡＢ１及びニボルマブＰＫ
【０５２９】
４．２．３．８  治療完了又は早期終了来院
患者は、ＨｕＡＢ１及びニボルマブの最後の点滴のおおよそ２８（±７）日後、又は患者が研究から早期に中止する場合には、研究センターに戻ることとなる。
【０５３０】
以下の評価を実行することとなる：
体重を含む身体調査
バイタルサイン（５分の休止後の仰臥位での血圧、脈拍、呼吸数、及び体温；安静時、及び運動後のパルスオキシメトリ）
ＥＣＯＧのパフォーマンスの状態の評価
臨床安全性ラボ（付録Ｂ、脚注ｈに記載）
１２誘導ＥＣＧ
放射線学的イメージング：ＣＴ／ＭＲＩスキャンは、治療完了／早期終了来院前の８週以内に実行するならば、又は腫瘍進行を以前に判定したならば、繰り返す必要はない。
血清妊娠試験（β−ＨＣＧ）
進行した患者の任意選択的生検（付録Ｄに記載する分析用）
血液収集
血清（付録Ｄに記載する分析用）
全血（ＣＤ１４＋／ＣＤ１６＋単球分析用のみ）
該当する場合、ＡＥ報告
併用医薬品の検討
【０５３１】
４．２．４  患者全員の追跡及び生存追跡
研究治療中止来院後、事象がベースライン悪性度に寛解するまで、事象が安定していると調査者が評価するまで、患者が追跡から行方不明になるまで、患者が同意を撤回するまで、又は研究治療がＡＥの原因でないと判断されるまで、継続中の各ＡＥを追跡するべきである。
【０５３２】
研究治療の最後の投薬の１００日後まで、又は寛解するまで、ＳＡＥの出現を収集することとする。その後、研究治療に関係すると調査者が判断したＳＡＥのみ収集することとする。
【０５３３】
また、最後の投薬の１００日後に分析するために、ＨｕＡＢ１  ＰＫ、ＨｕＡＢ１  ＡＤＡ、及びニボルマブＡＤＡ用に血清も収集することとなる。
【０５３４】
疾患進行以外の理由のために研究治療を中止した患者は、研究治療中止来院から疾患進行までおおよそ８週（±２週）毎に腫瘍評価を受け続けることとなる。
【０５３５】
研究治療中止来院後、患者は全員（中止の理由に関係なく）、抗がん療法が記録されることとなり、かつ、死亡、追跡からの行方不明、同意の撤回、又はスポンサーによる研究終了まで、３ヵ月毎に生存について追跡されることとなる。
【０５３６】
研究の同意を撤回するが、生存追跡に参加することに同意する患者について、生存情報のみ３ヵ月毎に収集することとなる。
【０５３７】
４．３  研究評価
４．３．１  安全性評価
ベースラインにて、関連する基礎症状を捉えるために、病歴を得ることとなる。ベースライン調査として、最初の投薬前の２８日以内の安静時の、体重、身長、ＥＣＯＧのパフォーマンスの状態（付録Ｇ）、ＥＣＧ、血圧（ＢＰ）、心拍数（ＨＲ）、体温、及びパルスオキシメトリによる酸素飽和（また、該当する場合、酸素補給量の監視）を含むべきである。
【０５３８】
血清血液学、化学、ＥＣＯＧ、体重を含む安全性評価、及び（臨床的に必要とされている場合）ＥＣＧを含む他の評価を、付録Ａ、Ｂ、及びＣにおいて明記しているように、投薬前の各来院中の標準的な治療の一部として行うこととする。また、プロトコールガイドラインに基づいて、投薬中に、あらゆる点滴関連ＡＥについて患者を監視し、かつそれに応じて追跡することとする。患者がプロトコールガイドライン通りに点滴反応を示すならば、ステロイド、抗ヒスタミン剤、又は他の治療を含むプレ医薬品を、将来の投薬前に与えることとなる。
【０５３９】
研究薬物を受けたいずれの患者も、安全性について評価することとなる。毒性評価は、治療相及び実際の追跡来院の間、継続することとなる。患者が生存追跡相に達すると、患者の状態を評価するための、詳細な記録の電話／Ｅメール通信を容認できる。
【０５４０】
ＡＥ及びラボ値を、ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ  ｖ４．０３に従って等級分けすることとなる。
【０５４１】
安静時のパルスオキシメトリによる酸素飽和（また、該当する場合、酸素補給量の監視）を、投薬前の研究中の各来院時に評価すべきである。患者が、考えられる肺ＡＥと一致するパルスオキシメトリ、又は他の肺関連サイン（低酸素、発熱）若しくは症候（例えば、呼吸困難、咳、発熱）の変化を示すならば、付録Ｅの疑われる肺毒性管理表に従って、肺毒性を除外するために、患者を直ちに評価するべきである。
【０５４２】
臨床的に必要とされるとき、身体調査を実行することになる。最後の試験以来、臨床的に重大な新しい、又は悪化している何らかの変化が存在するならば、重大でない適切なＡＥ又はＳＡＥページ上で報告を変更する。
【０５４３】
研究を必要としないラボ試験を含む追加の測定を、臨床的に必要とされるとき、又は地域の規則を遵守するために、実行するべきである。ラボ毒性（例えば、疑われる薬物誘導肝酵素の評価）を、全研究薬物関連毒性が寛解し、ベースラインに戻り、又は安定していると考えられるまで、施設／地域ラボでの追跡相の間に監視することとなる。
【０５４４】
この節に記載の評価の一部は、ＣＲＦにおいてデータとして捉えなくてよい。これらは、治療する医師によって安全性監視として使用されることを意図するものである。臨床的に必須なものとして、又は施設の、若しくは地域の規則によって必要とされる場合、追加の試験又は評価を実行してよい。
【０５４５】
４．３．２  有効性評価
４．３．２．１  主要有効性パラメータ
主要有効性パラメータは、客観的奏効率（ＯＲＲ；ベースラインにて測定可能な疾患の、確認した奏効がＣＲ又はＰＲである患者の数を、処置した患者の総数で割ったもの）である。腫瘍奏効状況を、ＲＥＣＩＳＴ  ｖｌ．１（付録Ｆ）を使用して評価することとなる。腫瘍評価の独立した検討が、スポンサーの裁量により要求されてよい。
【０５４６】
４．３．２．２  追加の有効性パラメータ
追加の有効性パラメータとして、以下を含み得る：ＲＥＣＩＳＴ  ｖｌ．１に基づく、奏効が確認された患者についての、全生存（ＯＳ、１年ＯＳ、及びＯＳ中央値）、無増悪生存（ＰＦＳ）、及び奏効期間（ＤＯＲ）。
【０５４７】
ＣＴ／ＭＲＩ（胸部、腹部、骨盤、及び脳）を、スクリーニング時、治療中、そしてプロトコール毎の研究終了／早期終了時に実行することとなる。腫瘍負荷の変化の測定を、各測定後に検討し、かつ詳細に記録しなければならない。
【０５４８】
４．３．２．３  腫瘍生検
原発腫瘍部位の生検を、相１ａの患者全員及び相１ｂのコホートあたり１０人の患者について、スクリーニング時に、そしてまた治療中の２９日目（サイクル３の１日目よりも前）に収集することとなる。研究の相１ａ部の患者は、腫瘍進行を詳細に記録した直後の治療後生検も受けることとなる。この進行後生検は、相１ｂの患者について任意選択的とすることとなる。生検を、腫瘍関連白血球、腫瘍増殖、及び細胞死マーカーについて評価することとなる。
【０５４９】
４．３．３  薬物動態学的評価
ＨｕＡＢ１及びニボルマブ双方のＰＫ評価用の血液試料を、患者全員（相１ａ及び１ｂ）から収集することとなる。
【０５５０】
血液試料を、血清ＨｕＡＢ１濃度の測定のために、サイクル１中の１、２、４及び８日目に収集することとなる。血液試料を、サイクル２の点滴の前、そしてその終了時の双方にて収集することとなる。また、血液試料を、サイクル８の点滴終了時、そして、サイクル３、５、９、１３、及び２１の点滴前に収集することとなる。また、血液試料を、最後の投薬の１００日後のＰＫ分析用に、そして治療完了／早期終了来院時に収集することとなる。
【０５５１】
相１ａ及び相１ｂの用量漸増に登録した患者は、サイクル１の点滴前に、そしてその終了時の双方にて、血清ニボルマブ濃度の測定用の血液サンプリングを受けることとなる。また、血液試料を、サイクル２、３、５、９、１３、及び２１の点滴前に収集することとなる。また、血液試料を、最後の投薬の１００日後のＰＫ分析用に、そして治療完了／早期終了来院時に収集することとなる。
【０５５２】
血清ＨｕＡＢ１濃度−時間データに基づいて、標準ＰＫパラメータを適切に判定することとなる。ＨｕＡＢ１とニボルマブとの潜在的薬物動態学的薬物−薬物相互作用を評価することとなる。
【０５５３】
４．３．３．１  薬物動態学的収集及びプロセシング
血清用の血液試料を収集して、別個のラボマニュアル中に提供される指示に従って処理することとなる。
【０５５４】
４．３．３．２  薬物動態学的試料分析
血清中のＨｕＡＢ１濃度を、有効なＥＬＩＳＡ法を使用して、血清において判定することとなる。血清中のニボルマブ濃度を、有効なＥＣＬＡ法を使用して、血清において判定することとなる。
【０５５５】
４．３．４  免疫原性評価
ＨｕＡＢ１及びニボルマブについてのＡＤＡを測定するために、血液試料を、サイクル１、２、３、５、１３、及び２１の点滴前、最後の投薬の１００日後、そして治療完了／早期終了来院時に収集することとなる。血清中のＨｕＡＢ１についてのＡＤＡを、メソスケールディスカバリ（ＭＳＤ）技術を利用する有効なブリッジングＥＣＬＡによって測定することとなる。血清中のニボルマブについてのＡＤＡを、有効なＥＣＬＡ法によって測定することとなる。
【０５５６】
４．３．５  バイオマーカー評価
ＨｕＡＢ１及びニボルマブの併用に対する臨床応答を潜在的に予測し得る種々の因子を、治療前かつ治療中の患者から採った全末梢血において、そして腫瘍試料において調査することとなる。これらの調査由来のデータを、奏効及び／又は安全性（ＡＥ）データとの関連について評価することとなる。また、治療群間のマーカーの分析は、バイオマーカーを予測値対予後値で同定かつ確認するのに必須のデータを提供することとなる。本明細書中に記載する全試料の収集、プロセシング、取扱い、及び出荷に関する完全な指示を、バイオマーカーマニュアル中に提供することとする。
【０５５７】
４．３．５．１  腫瘍組織試料
パラフィン包埋ブロック又は非染色スライドの形態の腫瘍組織標本を、ＩＨＣ集中評価に提出することとなる。この生検試料は、摘出針、切開針、又はコア針であるべきである。というのも、細針吸引又は他の細胞標本は、下流のバイオマーカー分析に不十分であるからである。腫瘍微小環境に及ぼす研究薬物のＰＤ効果を評価するために組織試料を収集することになる。また、当該試料は、遺伝子経路に及ぼす研究薬物の効果、及び奏効に対する耐性と関連すると同定した遺伝子シグネチャを判定するために、遺伝子配列決定にかけてもよい。これらの分析は、治療に対する将来の奏効を予測する一助となる可能性がある。実行する分析の要約を、付録Ｄに記載する。
【０５５８】
免疫浸潤、及び選択した腫瘍マーカーの発現を調査するために、腫瘍生検標本を、治療前、並びに治療中に得ることとなる。この試料から得られる腫瘍組織を、遺伝子発現分析に使用することになるフレッシュな凍結試料と、ＩＨＣに使用することになるホルマリン固定試料とに適切に分割することとなる。
【０５５９】
染色した組織切片を中央ラボに提出することとなり、そこで病理学者が評価し、かつＰＤ−Ｌ１陽性についてスコアすることとなる。
【０５６０】
免疫又は疾患関連遺伝子、ＲＮＡ、及び／又はタンパク質の発現について、そして免疫細胞集団の存在について、ＩＨＣ、ｑＲＴ−ＰＣＲ、遺伝的突然変異検出、及び蛍光ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）が挙げられるがこれらに限定されない種々の方法論を使用して、試料を評価することができる。腫瘍バイオマーカー発現の他の方法を評価している。
【０５６１】
４．３．５．２  血清
探索的血清バイオマーカー分析用の血液試料を、評価のスケジュール（付録Ａ、Ｂ、及びＣ）に示す時点にて引き出すこととなる。分析に先立って、血清を収集してから凍結保存するように血液試料を処理することとなる。先に述べたＰＫ及びＡＤＡ分析に加えて、サイトカイン及びＣＳＦ１Ｒリガンド濃度に及ぼす研究薬物のＰＤ効果を判定するために、血清試料を分析することとなる。試料を、ＥＬＩＳＡ、セロミクス（seromics）、及び／又は他の関連マルチプレックスベースのタンパク質アッセイ法によって評価してよい。血清マーカー分析はまた、利益を予測し得るバイオマーカーシグネチャの確立、又はこの研究及び将来の研究を通知するのに使用することができる有効性との相関の一助となる可能性がある。試料収集のタイミングを、付録Ｃに記載し、実行することになる分析を、付録Ｄに記載している。
【０５６２】
４．３．５．３  単一ヌクレオチド多型（ＳＮＰ）評価用の全血
探索的薬理遺伝学的評価用の全血試料を、分析に先立って、患者全員から収集して凍結保存することとなる。ゲノムＤＮＡを抽出してから、患者の利益又はＡＥの素因となり得る候補遺伝子中の単一ヌクレオチド多型及び他の遺伝的変異について評価することとなる。これらのデータの追加の使用として、この節に記載する他の方法論によって同定される臨床関連バイオマーカーとの遺伝子型の関連を同定することを目的とする相関分析を含み得る。
【０５６３】
４．３．５．４  フローサイトメトリー
種々の末梢血免疫細胞サブセットに及ぼすＨｕＡＢ１及びニボルマブの効果を研究するために、治療前の試料及び治療中の試料を、フローサイトメトリーによって分析することとなる。ＣＤ１６＋単球の引下げに及ぼすＨｕＡＢ１の予測されるＰＤ効果を確認するために、全血試料を評価することとなる。ＣＳＦ１Ｒ標的と併せたＰＤ−１のブロックが、末梢Ｔ細胞の活性化及び機能に影響を与えることとなるかを判定するために、ＰＢＭＣ試料を分析することとなる。骨髄由来の抑制因子細胞のレベルについて、そして単球表現型について、ＰＢＭＣ試料を評価してよい。試料収集のタイミングを、付録Ｃに記載し、実行することになる分析を、付録Ｄに記載している。
【０５６４】
４．３．５．５  遺伝子発現プロファイリング
腫瘍試料における遺伝子発現のパターンの変化を、免疫機能の経路に特に重点を置いて、ＲＮＡ配列決定法及びｑＰＣＲを使用して評価することとなる。収集した全試料を保存することとなり、腫瘍免疫応答に関連する以降の研究に使用することができる。
【０５６５】
５  統計的考察
全分析は記述的であり、投薬群によって、そして全体的に、適切に示すこととなる。この研究において収集したデータは、要約表及び患者のデータリストを使用して示すこととなる。連続変数を、記述統計、具体的には平均、中央値、標準偏差、最小値、及び最大値を使用して要約することとなる。分類変数を、頻度及びパーセンテージによって要約することとなる。
【０５６６】
５．１  試料サイズ判定
おおよそ３０人の患者を、相１ａ（用量漸増）に登録することとなる；３から６人の患者を、図６に概説するアルゴリズムに従って、各用量漸増コホートにて処置することになっている。表５は、種々の真のＤＬＴ率について、次の用量コホートへの漸増の確率を要約している。
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【０５６７】
客観的奏効率は、研究の相１ｂ部について可変的な主要有効性である。各疾患型のおおよそ３０人の患者による、対応する奏効率についての９５％信頼区間の半値幅は、１８％以内となろう。
【０５６８】
５．２  分析用の集団
登録した全集団：ＩＣＦに署名して、ＩＸＲＳに登録した患者全員。
【０５６９】
安全性集団：ＨｕＡＢ１及び／又はニボルマブの少なくとも１回の投薬を受ける患者全員。
【０５７０】
ＰＫ集団：ＨｕＡＢ１の少なくとも１回の投薬を受けて、ＰＫプロファイルの判定について評価可能な血清濃度データが入手可能である患者全員。ニボルマブの少なくとも１回の投薬を受けて、ピーク及びトラフＰＫプロファイルを判定することとなる患者全員。
【０５７１】
バイオマーカー患者：ＨｕＡＢ１及び／又はニボルマブの少なくとも１回の投薬を受けて、バイオマーカーデータが入手可能である患者全員。
【０５７２】
免疫原性患者：ＨｕＡＢ１及び／又はニボルマブの少なくとも１回の投薬を受けて、ＡＤＡデータが入手可能である患者全員。
【０５７３】
５．３  評価項目
５．３．１  相１ａ評価項目
５．３．１．１  主要
安全性
ＤＬＴと定義した、悪性度３及び悪性度４のＡＥ、並びに臨床的ラボ異常の発生。
ＡＥ、臨床的ラボ異常、及びＥＣＧ異常の発生
【０５７４】
５．３．１．２  副次
薬物動態学
以下のＰＫパラメータは、適切な場合、かつ該当する場合、ＨｕＡＢ１についての濃度−時間データに由来することとなる。他のパラメータ、例えば用量依存性及び蓄積比もまた算出してよい。ＨｕＡＢ１とニボルマブとの潜在的薬物動態学的薬物−薬物相互作用を適切に評価することとなる。
血清濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）
最大血清濃度（Ｃｍａｘ）
最低血清濃度（Ｃｍｉｎ）
定常状態での分布容量（Ｖｓｓ）
ピーク及びトラフ濃度ＰＫプロファイルは、適切な場合、かつ該当する場合、ニボルマブ血清濃度データに由来することとなる。
免疫原性
ＨｕＡＢ１又はニボルマブのいずれか一方に対する免疫応答と定義される免疫原性を、患者全員からの総抗ＨｕＡＢ１抗体及び総抗ニボルマブ抗体の測定値によって評価することとなる。免疫原性試験は、ＨｕＡＢ１及びニボルマブの双方についてのスクリーニング、確認、及び滴定からなることとなる。
薬力学的バイオマーカー
フローサイトメトリーによる全血単球サブセットの変化
サイトカインレベルマルチプレックス分析の変化
ＩＨＣによって測定する、腫瘍生検試料中のバイオマーカー発現レベル
【０５７５】
５．３．１．３  探索
薬力学的バイオマーカー
選択マーカーの血清レベルの変化
フローサイトメトリーによる末梢Ｔ細胞表現型及び他の白血球表現型の変化
フローサイトメトリーによる末梢ＭＤＳＣのレベル
全血又はＰＢＭＣにおける遺伝子発現の変化
【０５７６】
５．３．２  相１ｂ評価項目
５．３．２．１  主要
有効性
客観的奏効率（ＯＲＲ）は、確認した奏効がＣＲ又はＰＲである総患者数を、奏効を評価可能な患者の総数によって割ったものと定義することとする。
安全性
ＡＥ、ＳＡＥ、臨床的ラボ異常、及びＥＣＧ異常の発生
有害事象による治療の中止、変更、中断の発生
悪性度３及び悪性度４のＡＥ、並びに臨床的ラボ異常
【０５７７】
５．３．２．２  副次
薬物動態学
以下のＰＫパラメータは、適切な場合、かつ該当する場合、ＨｕＡＢ１についての濃度−時間データに由来することとなる。他のパラメータ、例えば用量依存性及び蓄積比もまた算出してよい。ＨｕＡＢ１とニボルマブとの潜在的薬物動態学的薬物−薬物相互作用を適切に評価することとなる。
血清濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）
最大血清濃度（Ｃｍａｘ）
最低血清濃度（Ｃｍｉｎ）
定常状態での分布容量（Ｖｓｓ）
ピーク及びトラフ濃度ＰＫプロファイルは、適切な場合、かつ該当する場合、ニボルマブ血清濃度データに由来することとなる。
免疫原性
ＨｕＡＢ１又はニボルマブのいずれか一方に対する免疫応答と定義される免疫原性を、患者全員からの総抗ＨｕＡＢ１抗体及び総抗ニボルマブ抗体の測定値によって評価することとなる。免疫原性試験は、ＨｕＡＢ１及びニボルマブの双方についてのスクリーニング、確認、及び滴定からなることとなる。
薬力学的バイオマーカー
フローサイトメトリーによる全血単球サブセットの変化
サイトカインレベルマルチプレックス分析の変化
ＩＨＣによって測定する、腫瘍生検試料中のバイオマーカー発現レベル
有効性
全生存（ＯＳ）は、研究薬物の最初の投薬と死亡との間の時間と定義されることとなる。
１年ＯＳ
ＯＳ中央値
奏効期間（ＤＯＲ）は、奏効（ＣＲ又はＰＲ）から、続いて確認されるＰＤの発症までの時間と定義されることとなる。
無増悪生存（ＰＦＳ）は、各患者について、最初の投薬から、あらゆる原因による疾患進行の最初の観察又は死亡までの時間と定義されることとなる。
【０５７８】
５．３．２．３  探索
薬力学的バイオマーカー
選択マーカーの血清レベルの変化
フローサイトメトリーによる末梢Ｔ細胞表現型及び他の白血球表現型の変化
フローサイトメトリーによる末梢ＭＤＳＣのレベル
全血又はＰＢＭＣにおける遺伝子発現の変化
【０５７９】
５．４  分析
５．４．１  実態的人口統計学及びベースライン特性
人口統計学のデータ、病歴、他のベースライン特性、合併症、及び併用医薬品を、コホートによって、そして全体的に要約することとなる。研究実施についての基準が満たされているかを判定するために、対応する表及びリストを提供することとなる。これらは、プロトコールの逸脱の評価、研究薬物管理記録、及び研究の全般的な実施に影響を与え得る他のデータを含むこととなる。
【０５８０】
５．４．２  有効性分析
各疾患型について、治療に対する奏効はＯＲＲによって要約されることとなり、これは、客観的奏効を達成する患者の数の、登録した患者の数に対する比率として定義される。正確な信頼区間を、奏効率について構築することとなる。全生存、１年生存、及び生存期間中央値を、カプラン−マイヤー法によって推定することとなる。また、対応する信頼区間を示すこととなる。
【０５８１】
５．４．３  安全性分析
安全性分析を、安全性集団に含まれる患者に実行することとなる。ＡＥ、臨床的ラボ情報、バイタルサイン、ＥＣＯＧのパフォーマンスの状態、体重、及びＥＣＧが表にされて要約されることとなる。
【０５８２】
ＡＥを全体的に要約して、ＳＡＥ、中止の原因となるＡＥ、死亡の原因となるＡＥ、及びＮＣＩ−ＣＴＣＡＥバージョン４．０３の悪性度３以上のＡＥについて、別個に要約することとなる。
【０５８３】
体重及びバイタルサインを、記述的に要約することとなる（ｎ、平均、標準偏差、中央値、最小値、及び最大値）。ＥＣＯＧのパフォーマンスの状態を、カテゴリー的に、そして記述的に要約することとなる。
【０５８４】
治療でのベースライン悪性度及び最大悪性度によって分類される患者数及びパーセンテージを示すシフト表が、ラボデータをコホートによって、そして全体的に提供することとなる。評価したラボ変化は、治療でのベースライン悪性度０から悪性度３（非血液学的）又は悪性度４（血液学的）までのシフトとして、又は治療でのベースライン悪性度１から悪性度４までのシフトとして定義される。評価したラボ変化があった患者の数及びパーセンテージを、コホートによって、そして全体的に表にすることとなる。
【０５８５】
５．４．４  薬物動態学的分析
ＨｕＡＢ１及びニボルマブの個々の血清濃度及び平均血清濃度対時間データを、用量レベルによってプロットすることとなる。要約統計を、血清濃度−時間データ、及びＨｕＡＢ１の推定ＰＫパラメータについて、適切に表にすることとなる。ＨｕＡＢ１とニボルマブとの潜在的ＰＫ薬物−薬物相互作用を評価することとなる。
【０５８６】
ＨｕＡＢ１について、Ｃｍａｘ、ＡＵＣ、Ｃｔｒｏｕｇｈ、ＣＬ、及びＶｓｓを含むＰＫパラメータを推定することとなる。データが入手可能である場合、他のＰＫパラメータ、並びに患者間の変動、ＨｕＡＢ１蓄積、及び用量比例性を評価することとなる。この研究から収集したＰＫデータ（ＨｕＡＢ１及び／又はニボルマブ）を、曝露反応又は集団ＰＫモデル化についての他の研究と併せて使用することができ、これは別個の報告の一部となるであろう。
【０５８７】
５．４．５  免疫原性
ＨｕＡＢ１及びニボルマブの双方について入手可能な全免疫原性データのリストを提供することとなる。加えて、少なくとも１つの陽性ＡＤＡをどの時点でも示す患者由来の免疫原性データのリストを、用量レベルによって提供することとなる。少なくとも１つの陽性ＡＤＡ評価を示す患者の頻度、及び陰性ベースライン評価後にＡＤＡを示す患者の頻度を、用量によって提供することとなる。免疫原性と安全性との潜在的関係を調査するために、特に注目するＡＥの頻度及び型を、全体的な免疫原性状況によって調査してよい。ＨｕＡＢ１又はニボルマブの投薬前濃度と、対応するＡＤＡ評価との関連を探究してよい。
【０５８８】
５．４．６  バイオマーカー分析
ＨｕＡＢ１及びニボルマブの、種々の探索バイオマーカー（例えば、可溶性因子、末梢血免疫細胞サブセット、及びＩＨＣによって評価される他のマーカー）に及ぼすＰＤ効果を評価するために、これらのマーカー、及びベースラインからのそれらの変化（又はパーセント変化）についての要約統計を、来院及び用量によって表にすることとする。また、探索バイオマーカー結果の経時変化を、経時的な要約プロット又は個々の患者のプロットによって、視覚的に調査することとなる。これらのバイオマーカー値の経時的な変化のパターン、及びパターンが用量レベル間でどのように異なるかを、適切なモデル化を使用して、例えば線形混合効果モデルによって、追加的に調査してよい。
【０５８９】
バイオマーカー測定値の、ＯＳを含む臨床有効性測定値との考えられる関連を、データの入手可能性に基づいて調査することとなる。限定されないが、ロジスティック回帰等の方法を使用して、そのような関連をさらに調査してよい。
【０５９０】
主要及び副次評価項目についてのデータベースロック時に、探索目的に関係するバイオマーカーデータが入手可能でないならば、このバイオマーカー分析結果を、ＣＳＲに含めずに、別個に報告してよい。
【０５９１】
選択した血清マーカー発現：
発現の分析は、本質的に記述的であり、発現の分布を調査して、発現と有効性測定値との潜在的関連を評価することを意図するものである。意味のある関連が示されれば、将来の研究により、最適発現カットオフの選択を含む予測的バイオマーカーとして発現を評価して、患者を陽性又は陰性であると分類することとなる。カットオフの選択及び確認を、研究の全体にわたって行って、個々のＣＳＲを除いて報告することとなる。加えて、この研究由来のデータを使用して、あらゆる潜在的確認分析の完全性を確実にするために、以下に詳述する分析を、ＣＳＲを除いて報告してよい。
【０５９２】
以下の分析を実行することとする：
選択したバイオマーカーデータのリスト
腫瘍標本の獲得及び特性についての要約
選択したサブグループによる、そして全体的な、発現の要約統計
治療群による、そして全体的な、発現のボックスプロット
各発現四分位サブグループに、そして未知又は不確定のＩＨＣ結果を示す患者のサブグループに、カプラン−マイヤー（ＫＭ）積極限法を使用して、各治療群についてのＯＳ曲線を推定することとなる。発現四分位値は、集団全体に基づいて定義されることとなる。ＯＳ中央値についての両側９５％信頼区間を、Ｂｒｏｏｋｍｅｙｅｒ及びＣｒｏｗｌｅｙ法によって算出することとなる。
各発現四分位サブグループに、そして未知又は不確定のＩＨＣ結果を示す患者のサブグループに、ＫＭ積極限法を使用して、各治療群についての調査者決定ＰＦＳ曲線を推定することとなる。発現四分位値は、集団全体に基づいて定義されることとなる。ＰＦＳ中央値についての両側９５％信頼区間を、Ｂｒｏｏｋｍｅｙｅｒ及びＣｒｏｗｌｅｙ法によって算出することとなる。
各発現四分位サブグループに、そして未知又は不確定の発現結果を示す患者のサブグループに、Ｃｌｏｐｐｅｒ−Ｐｅａｒｓｏｎ法を使用して、正確な９５％ＣＩと共に、調査者決定ＯＲＲを、治療群によって算出することとなる。発現四分位値は、集団全体に基づいて定義されることとなる。関連するオッズ比及び９５％ＣＩを算出することとなる。
治療群による、発現のボックスプロット対奏効状態
治療群による、そして全体的な、発現の累積分布プロット対集団百分位
治療群による個々の発現のウォーターフォールプロット
各発現四分位サブグループについての、そして未知又は不確定のＩＨＣ結果を示す患者のサブグループについての、ＯＳのフォレストプロット及び９５％ＣＩのＰＦＳハザード比。発現四分位値は、集団全体に基づいて定義されることとなる。
【０５９３】
５．５  中間分析
形式的中間分析は計画しない。
【０５９４】
スポンサー（及び／又は被指名人）及び調査者は、用量漸増又は用量縮小の前に、各用量コホート由来の安全性データを検討することとなる。また、プログラム決定を促進するために、そして発表又は公表を支持するために、研究の完了前に複数回、中間データの要約を実行してよい。
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【０５９５】
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【０５９６】
付録Ａ−評価のスケジュール
第１ａ相ＨｕＡＢ１単剤療法及び併用療法−患者評価のスケジュール
2020186243.tif 000019
【０５９７】
第１ａ相評価スケジュールに関する注記
ａ．別途特定しない限り、手順はスケジュールされた時点の±７２時間以内に完了し、ＨｕＡＢ１点滴の投与日と同期するべきである。
ｂ．臨床的に指示される場合、任意の臨床評価、臨床検査、又はさらなる非特定検査を、任意の時点で取得することができる。
ｃ．標準的な身体検査を、治験責任医師によって決定されたように実施する、特に、消散まで身体所見を追跡する。標的化された身体検査を、任意の時点で行って、ＡＥ報告を追求するべきである。
ｄ．スクリーニング時に身長を記録するだけでよい（ＢＭＩの算出のため）。体重は各サイクルの１日目に記録する必要がある。体重変化がサイクル１の１日目の第１の用量から１０％を超える場合にのみ、用量を調整する。
ｅ．バイタルサインは、仰臥位での脈拍、呼吸速度、血圧、及び体温を含む。投与前及び以下の時点：投与後５分、１５分、３０分、及び１時間（ＨｕＡＢ１のみの後３０分及び１時間）でのそれぞれのＩＶ点滴の完了後に測定する。パルスオキシメトリを、安静時及び投与前の運動後にのみ実施する。
ｆ．患者のＥＣＯＧ状態評価を、投与前の７２時間以内に実施する（各サイクルの１日目）。
ｇ．スクリーニング検査は、Ｂ型肝炎（ＨＢｓＡｇ及びＨＢｃＡｂ）、Ｃ型肝炎（ＨＣＶ抗体）、ＨＩＶ抗体に関する血清学、及びＱｕａｎｔｉｆｅｒｏｎ検査（潜伏期ＴＢに関する）を含む。
ｈ．臨床安全性検査：
血液学検査は、血小板、ヘモグロビン、ヘマトクリット、ＲＢＣ、及びＲＢＣ指数の差があるＣＢＣを含む。
化学検査は、ＣＫ（クレアチニンキナーゼ）、ＡＳＴ（アスパラギン酸トランスアミナーゼ）、ＡＬＴ（アラニントランスアミナーゼ）、重炭酸塩、ビリルビン（直接及び総）、ＢＵＮ（血液尿素窒素）、カルシウム、塩化物、クレアチニン、グルコース、ＬＤＨ（乳酸デヒドロゲナーゼ）、リン、カリウム、ナトリウム、及び適用可能な場合、妊娠血清を含む。ＣＫが任意の時点で上昇する場合、トロポニン（心臓及び骨格）、ＣＫイソ酵素、アルドラーゼ、及びＥＣＧを取得する；消散又は安定するまで、臨床的に指示されるように、毎日、又は他の間隔でＣＫ及びこれらの追加検査を繰り返す。ＡＳＴ又はＡＬＴが上昇する場合、総血清ビリルビン、アルカリホスファターゼを取得する；消散又は安定するまで、毎日、又は臨床的に指示されるように、毎日、又は他の間隔で繰り返す。追加検査を、臨床的に指示される場合、任意の時点で取得することができる。
尿検査は、スクリーニング時、及び臨床的に指示されるときにのみ行う。
ｉ．スクリーニング及び治療完了／早期中止訪問時にＥＣＧ記録を取得する（ＰＫ採血後、正確な時間を記録する）。血清ＣＫ又は心臓トロポニンが上昇する場合、任意の時点で追加のＥＣＧを取得するべきである；異常（洞頻脈を除く）がある場合、異常が消散するか、又は臨床的に安定するまで、ＥＣＧを取得するべきである（臨床的に指示される場合）。臨床的に指示される場合、任意の時点で追加のＥＣＧを取得してもよい。各患者のＥＣＧを、可能な場合はいつでも同じ機械から取得するべきである。変動を最小化するために、患者はそれぞれのＥＣＧ評価前に少なくとも５分間、安静位にあることが重要である。それぞれのＥＣＧ評価のために体位を一貫して維持して、心拍数の変化を防止するべきである。ＥＣＧ前の安静期間及びＥＣＧ記録の間には環境的娯楽（例えば、テレビ、ラジオ、会話）を避けるべきである。
ｊ．固形腫瘍における応答評価基準（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｉｎ  Ｓｏｌｉｄ  Ｔｕｍｏｒｓ（ＲＥＣＩＳＴ））ｖ１．１にしたがって、腫瘍部位のＣＴ／ＭＲＩを測定する。患者がスケジュール化されたＣＴ／ＭＲＩスキャンの前に中止する場合、対象は治療完了／早期中止訪問時にスキャンを行っているべきである。様々な時点にわたって一貫性を維持するために部位によって同じ測定様式を使用するべきである。
ｋ．治療を維持する患者については最初の１２ヶ月にわたって８週間毎に（及びその後は１２週間毎に）、及び試験治療の最後の投与後に２８日間（±７日）実施した。治療完了／早期中止訪問前の８週以内に実施した場合、又は腫瘍進行が以前に決定されていなかった場合、ＣＴ／ＭＲＩスキャンは繰り返す必要はない。
ｌ．妊娠の可能性がある全ての女性（卵管結紮を行ったことがある者を含む）は、スクリーニング時、サイクル１の１日目に、及び治療完了／早期中止訪問時並びに臨床的に指示される場合、妊娠血清検査を行う。
ｍ．スクリーニング時及びサイクル３、１日目の投与前に、原発腫瘍又は転移性腫瘍部位の生検を採取する。進行を示した患者は治療の終わりに別の生検を受けることが推奨される。生検を、腫瘍関連白血球、腫瘍増殖及び細胞死マーカーについて評価する。
ｎ．試料を、ＰＫ、ＰＤ、及びＡＤＡ分析のために採取する。全ての訪問が３つ全ての採取を必要とするわけではない。採取スケジュールについては付録Ｃを参照されたい。
ｏ．サイクル１、２、３、５、８、９、１３、２１の試験薬の１日目に、及び治療の終わりに、Ｃｍａｘ及びＣｍｉｎを評価するために血液を採取する。
ｐ．間接蛍光抗体（ＩＦＡ）による抗核抗体（ＡＮＡ）検査。力価が正である場合、赤血球沈降速度（ＥＳＲ）及びＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）を検討して、結果を確認する。サイクル１、２、３、５、９、１３、２１での投与の前に検討した後、治療の間、６サイクル毎に、及び治療完了／早期中止訪問時に検討する。
ｑ．ＨｕＡＢ１±ニボルマブ試験薬を、４週間にわたって１４日サイクルで２週間毎に投与する。ＰＤ又は許容されない毒性まで投与を継続することができる。
ｒ．進行性疾患又は毒性の兆候がなく治療を継続する患者について、それぞれのその後の投与の前にこれらの評価を実施する（付録Ｂに注記されるものを除く）。
【０５９８】
付録Ｂ−評価のスケジュール
第１ｂ相ＨｕＡＢ１＋ニボルマブ−患者評価のスケジュール
2020186243.tif 000020
【０５９９】
第１ｂ相評価スケジュールに関する注記
ａ．別途特定しない限り、手順はスケジュールされた時点の±７２時間以内に完了し、ＨｕＡＢ１点滴の投与日と同期するべきである。
ｂ．臨床的に指示される場合、任意の臨床評価、臨床検査、又はさらなる非特定検査を、任意の時点で取得することができる。
ｃ．標準的な身体検査を、治験責任医師によって決定されたように実施する、特に、消散まで身体所見を追跡する。標的化された身体検査を、任意の時点で行って、ＡＥ報告を追求するべきである。対象の目の写真を、臨床的に指示されるように、ベースライン時で、次いで、追跡訪問時に撮影する。
ｄ．スクリーニング時に身長を記録するだけでよい（ＢＭＩの算出のため）。体重は各サイクルの１日目に記録する必要がある。体重変化が第１の用量から１０％を超える場合にのみ、用量を調整する。
ｅ．バイタルサインは、仰臥位での脈拍、呼吸速度、血圧、及び体温を含む。投与前及び以下の時点：投与後５分、１５分、３０分、及び１時間（ＨｕＡＢ１のみの後３０分及び１時間）でのそれぞれのＩＶ点滴の完了後に測定する。パルスオキシメトリを、安静時及び投与前の運動後にのみ実施する。
ｆ．患者のＥＣＯＧ状態評価を、投与前の９６時間以内に実施する（各サイクルの１日目）。
ｇ．スクリーニング検査は、Ｂ型肝炎（ＨＢｓＡｇ及びＨＢｃＡｂ）、Ｃ型肝炎（ＨＣＶ抗体）、ＨＩＶ抗体に関する血清学、及びＱｕａｎｔｉｆｅｒｏｎ検査（潜伏期ＴＢに関する）を含む。
ｈ．臨床安全性検査：
血液学検査は、血小板、ヘモグロビン、ヘマトクリット、ＲＢＣ、及びＲＢＣ指数の差があるＣＢＣを含む。
化学検査は、ＣＫ（クレアチニンキナーゼ）、ＡＳＴ（アスパラギン酸トランスアミナーゼ）、ＡＬＴ（アラニントランスアミナーゼ）、重炭酸塩、ビリルビン（直接及び総）、ＢＵＮ（血液尿素窒素）、カルシウム、塩化物、クレアチニン、グルコース、ＬＤＨ（乳酸デヒドロゲナーゼ）、リン、カリウム、ナトリウム、及び適用可能な場合、妊娠血清を含む。ＣＫが任意の時点で上昇する場合、トロポニン（心臓及び骨格）、ＣＫイソ酵素、アルドラーゼ、及びＥＣＧを取得する；消散又は安定するまで、臨床的に指示されるように、毎日、又は他の間隔でＣＫ及びこれらの追加検査を繰り返す。ＡＳＴ又はＡＬＴが上昇する場合、総血清ビリルビン、アルカリホスファターゼを取得する；消散又は安定するまで、臨床的に指示されるように、毎日、又は他の間隔で繰り返す。追加検査を、臨床的に指示される場合、任意の時点で取得することができる。
尿検査は、スクリーニング時、及び臨床的に指示されるときにのみ行う。
ｉ．スクリーニング時及び治療完了／早期中止訪問時にＥＣＧ記録を取得する（ＰＫ／ＰＤ採血後、正確な時間を記録する）。血清ＣＫ又は心臓トロポニンが上昇する場合、任意の時点で追加のＥＣＧを取得するべきである；異常（洞頻脈を除く）がある場合、異常が消散するか、又は臨床的に安定するまで、ＥＣＧを取得するべきである（臨床的に指示される場合）。臨床的に指示される場合、任意の時点で追加のＥＣＧを取得してもよい。各患者のＥＣＧを、可能な場合はいつでも同じ機械から取得するべきである。変動を最小化するために、患者はそれぞれのＥＣＧ評価前に少なくとも５分間、安静位にあることが重要である。それぞれのＥＣＧ評価のために体位を一貫して維持して、心拍数の変化を防止するべきである。ＥＣＧ前の安静期間及びＥＣＧ記録の間には環境的娯楽（例えば、テレビ、ラジオ、会話）を避けるべきである。臨床的に指示される場合、任意の時点で追加検査を取得してもよい。
ｊ．固形腫瘍における応答評価基準（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｉｎ  Ｓｏｌｉｄ  Ｔｕｍｏｒｓ（ＲＥＣＩＳＴ））ｖ１．１にしたがって、腫瘍部位のＣＴ／ＭＲＩを測定する。対象がスケジュール化されたＣＴ／ＭＲＩスキャンの前に中止する場合、対象は治療完了／早期中止訪問時にスキャンを行っているべきである。ＣＴ／ＭＲＩあたりの応答を、ＲＥＣＩＳＴｖ１．１を使用して評価する。ＰＤ−１耐性メラノーマ及び扁平上皮肺がんの場合、サイクル４及び６の終わりにＣＴスキャンを行う必要がある。好ましくは、様々な時点にわたって一貫性を維持するために部位によって同じ測定様式を使用するべきである。他の全ての種類のがんに関する腫瘍の評価は、臨床的に指示される場合を除き、２ヶ月（４サイクル）毎に実施される。
ｋ．治療を維持する対象については最初の１２ヶ月にわたって８週間毎に（及びその後は１２週間毎に）、及び試験治療の最後の投与後に２８日間（±７日）実施した。治療完了／早期中止訪問前の８週以内に実施した場合、又は腫瘍進行が以前に決定されていなかった場合、ＣＴ／ＭＲＩスキャンは繰り返す必要はない。
ｌ．妊娠の可能性がある全ての女性（卵管結紮を行ったことがある者を含む）は、スクリーニング時、及び治療完了／早期中止訪問時並びに臨床的に指示される場合、妊娠血清検査を行う。
ｍ．スクリーニング時及びサイクル３、１日目の投与時に、原発腫瘍又は転移性腫瘍部位の生検を採取する。進行を示した患者は治療の終わりに別の生検を受けることが推奨される。生検を、腫瘍関連白血球、腫瘍増殖及び細胞死マーカーについて評価する。
ｎ．試料を、ＰＫ、ＰＤ、及びＡＤＡ分析のために採取する。全ての訪問が３つ全ての採取を必要とするわけではない。採取スケジュールについては付録Ｃを参照されたい。
ｏ．サイクル１、２、３、５、８、９、１３、２１の試験薬の１日目に、及び治療の終わりに、Ｃｍａｘ及びＣｍｉｎを評価するために血液を採取する。
ｐ．間接蛍光抗体（ＩＦＡ）による抗核抗体（ＡＮＡ）検査。力価が正である場合、赤血球沈降速度（ＥＳＲ）及びＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）を検討して、結果を確認する。サイクル１、２、３、５、９、１３、２１での投与の前に検討した後、治療の間、６サイクル毎に、及び治療完了／早期中止訪問時に検討する。
ｑ．ＨｕＡＢ１及びニボルマブを、両方とも３０分間にわたってＩＶ点滴により投与する。ニボルマブを最初に投与し、２回の点滴の間に３０分の休息を取った後、ＨｕＡＢ１を３０分の点滴により投与する。
ｒ．ＨｕＡＢ１＋ニボルマブ試験薬を、１４日サイクルで２週間毎に投与し、ＰＤ又は許容されない毒性まで継続する。
ｓ．進行性疾患又は毒性の兆候がなく治療を継続する患者について、それぞれのその後の用量の前にこれらの評価を実施する（付録Ｂに注記されるものを除く）。
【０６００】
付録Ｃ−試料採取のスケジュール
第１ａ／ｂ相：薬物動態学的及び薬力学的血液試料採取のための試験フローチャート
2020186243.tif 000021
2020186243.tif 000022
【０６０１】
付録Ｄ−ＰＤ分析のための試料採取
・血液試料
・全血分析
・ＣＤ１４＋／ＣＤ１６＋単球
・遺伝子発現
・ＳＮＰ分析のためのＤＮＡ
・血清分析
・ＨｕＡＢ１のＰＫ
・ニボルマブのＰＫ
・ＨｕＡＢ１のＡＤＡ
・ニボルマブのＡＤＡ
・ＡＮＡ（結果が陽性である場合、ＥＳＲ及びＣＲＰを検討して確認する）
・血清サイトカイン複合体
・選択された血清マーカー
・フローサイトメトリーによるＴ細胞、単球及び骨髄由来抑制細胞の特徴付けのための凍結されたＰＢＭＣの分析
・腫瘍生検試料
・選択されたバイオマーカーのＩＨＣ分析
・遺伝子発現分析
・Ｔ細胞受容体クローン性
・新抗原分析。
【０６０２】
配列の表
表１０は、本明細書で考察されるある特定の配列を提供する。全てのポリペプチド及び抗体配列は、別途指示がない限り、リーダー配列を除いて示される。
2020186243.tif 000023
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【図１Ａ】
2020186243.tif 000034
【図１Ｂ】
2020186243.tif 000035
【図１Ｃ】
2020186243.tif 000036
【図２Ａ】
2020186243.tif 000037
【図２Ｂ】
2020186243.tif 000038
【図２Ｃ】
2020186243.tif 000039
【図３】
2020186243.tif 000040
【図４】
2020186243.tif 000041
【図５】
2020186243.tif 000042
【図６】
2020186243.tif 000043
【図７】
2020186243.tif 000044
【図８】
2020186243.tif 000045
【配列表】
2020186243000001.app
【手続補正書】
【提出日】令和2年8月12日(2020.8.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載の発明。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２４１】
本明細書で考察されるような、がんの治療のために、抗体を、化学療法剤、増殖阻害剤、抗血管新生剤及び／又は抗腫瘍組成物などの、１つ又は複数のさらなる抗がん剤と共に投与することができる。本発明の抗体と組み合わせて使用することができる化学療法剤、増殖阻害剤、抗血管新生剤、抗がん剤及び抗腫瘍組成物の非限定例は、「定義」の下で本明細書に提供される。
＜さらなる実施態様＞
［実施態様１］抗ＣＳＦ１Ｒ抗体及びＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤を対象に投与することを含む、対象におけるがんを治療する方法。
［実施態様２］ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤が抗体である、実施態様１に記載の方法。
［実施態様３］ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤が抗ＰＤ−１抗体である、実施態様２に記載の方法。
［実施態様４］抗ＰＤ−１抗体が、
ａ）配列番号１００の配列を含む重鎖と、配列番号１０２の配列を含む軽鎖とを含む抗体；
ｂ）配列番号１０５の配列を有する重鎖（ＨＣ）ＣＤＲ１、配列番号１０７の配列を有するＨＣ  ＣＤＲ２、及び配列番号１０９の配列を有するＨＣ  ＣＤＲ３を含む重鎖と、配列番号１１２の配列を有する軽鎖（ＬＣ）ＣＤＲ１、配列番号１１４の配列を有するＬＣ  ＣＤＲ２、及び配列番号１１６の配列を有するＬＣ  ＣＤＲ３を含む軽鎖とを含む抗体；並びに
ｃ）配列番号１００及び１０１の配列を含む重鎖と、配列番号１０２及び１０３の配列を含む軽鎖とを含む抗体
から選択される、実施態様３に記載の方法。
［実施態様５］抗体がヒト化抗体であるか、又はＦａｂ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ’、及び（Ｆａｂ’）２から選択される、実施態様２から４の何れか一項に記載の方法。
［実施態様６］抗ＰＤ−１抗体がニボルマブ及びペンブロリズマブから選択される抗体の重鎖及び軽鎖ＣＤＲを含む、実施態様３に記載の方法。
［実施態様７］抗ＰＤ−１抗体がニボルマブ及びペンブロリズマブから選択される抗体の重鎖及び軽鎖可変領域を含む、実施態様６に記載の方法。
［実施態様８］抗ＰＤ−１抗体がニボルマブ及びペンブロリズマブから選択される、実施態様７に記載の方法。
［実施態様９］ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤が抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、実施態様２に記載の方法。
［実施態様１０］抗ＰＤ−Ｌ１抗体がＢＭＳ−９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、及びＭＳＢ００１０７１８Ｃから選択される抗体の重鎖及び軽鎖ＣＤＲを含む、実施態様９に記載の方法。
［実施態様１１］抗ＰＤ−Ｌ１抗体がＢＭＳ−９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、及びＭＳＢ００１０７１８Ｃから選択される抗体の重鎖及び軽鎖可変領域を含む、実施態様１０に記載の方法。
［実施態様１２］抗ＰＤ−Ｌ１抗体がＢＭＳ−９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、及びＭＳＢ００１０７１８Ｃから選択される、実施態様１１に記載の方法。
［実施態様１３］ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤が融合タンパク質である、実施態様１に記載の方法。
［実施態様１４］融合タンパク質がＡＭＰ−２２４である、実施態様１３に記載の方法。
［実施態様１５］抗ＣＳＦ１Ｒ抗体及びＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤が同時に、又は連続的に投与される、実施態様１から１４の何れか一項に記載の方法。
［実施態様１６］抗ＣＳＦ１Ｒ抗体及びＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤が同時に投与される、実施態様１から１５の何れか一項に記載の方法。
［実施態様１７］１又は複数のＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤が抗ＣＳＦ１Ｒ抗体を投与する前に投与される、実施態様１５に記載の方法。
［実施態様１８］対象が、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体の投与の前にＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤療法の全過程を受けている、実施態様１７に記載の方法。
［実施態様１９］抗ＣＳＦ１Ｒ抗体がＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤療法の第２の過程中に投与される、実施態様１８に記載の方法。
［実施態様２０］対象が、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体の投与の前に少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、又は少なくとも４つの用量のＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤を受けている、実施態様１６から１８の何れか一項に記載の方法。
［実施態様２１］少なくとも１つの用量のＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤が抗ＣＳＦ１Ｒ阻害剤と同時に投与される、実施態様１６から１９の何れか一項に記載の方法。
［実施態様２２］１又は複数の用量の抗ＣＳＦ１Ｒ抗体がＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤を投与する前に投与される、実施態様１５に記載の方法。
［実施態様２３］対象が、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤の投与の前に少なくとも２、少なくとも３、又は少なくとも４つの用量の抗ＣＳＦ１Ｒ抗体を受けている、実施態様２２に記載の方法。
［実施態様２４］少なくとも１つの用量の抗ＣＳＦ１Ｒ抗体がＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤と同時に投与される、実施態様２２又は２３に記載の方法。
［実施態様２５］抗ＣＳＦ１Ｒ抗体が、約０．１、約０．３、約０．５、約１、約２、約３、約４、約５、又は約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、実施態様１から２４の何れか一項に記載の方法。
［実施態様２６］ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤が、約０．５−１０ｍｇ／ｋｇの用量、例えば約０．５、約１、約２、約３、約４、約５、又は約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、実施態様１から２５の何れか一項に記載の方法。
［実施態様２７］抗ＣＳＦ１Ｒ抗体及びＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤が、１、２、３、４、又は５週あたり１回、例えば週１回、又は２週毎に１回、又は３週毎に１回で投与される、実施態様１から２６の何れか一項に記載の方法。
［実施態様２８］がんが非小細胞肺がん、メラノーマ、頭頸部の扁平上皮癌、卵巣がん、膵臓がん、腎細胞癌、肝細胞癌、膀胱がん、悪性神経膠腫、結腸直腸がん、及び子宮内膜がんから選択される、実施態様１から２７の何れか一項に記載の方法。
［実施態様２９］がんが、外科手術、化学療法、放射線療法、又はその組み合わせから選択される療法の後に再発性又は進行性である、実施態様１から２８の何れか一項に記載の方法。
［実施態様３０］対象がＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤療法を以前に受けていた、実施態様１から２９の何れか一項に記載の方法。
［実施態様３１］対象が、少なくとも２回の用量後に、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤の不十分な応答者であるか、又はＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤に対して不応性である、実施態様３０に記載の方法。
［実施態様３２］抗ＣＳＦ１Ｒ抗体が、ＣＳＦ１ＲへのＣＳＦ１及び／又はＩＬ−３４の結合をブロックする、実施態様１から３１の何れか一項に記載の方法。
［実施態様３３］抗ＣＳＦ１Ｒ抗体がインビトロでリガンド誘導性ＣＳＦ１Ｒリン酸化を阻害する、実施態様１から３２の何れか一項に記載の方法。
［実施態様３４］抗ＣＳＦ１Ｒ抗体が、
ａ）配列番号３９の配列を含む重鎖と、配列番号４６の配列を含む軽鎖とを含む抗体；
ｂ）配列番号１５の配列を有する重鎖（ＨＣ）ＣＤＲ１、配列番号１６の配列を有するＨＣ  ＣＤＲ２、及び配列番号１７の配列を有するＨＣ  ＣＤＲ３を含む重鎖と、配列番号１８の配列を有する軽鎖（ＬＣ）ＣＤＲ１、配列番号１９の配列を有するＬＣ  ＣＤＲ２、及び配列番号２０の配列を有するＬＣ  ＣＤＲ３を含む軽鎖とを含む抗体；並びに
ｃ）配列番号５３の配列を含む重鎖と、配列番号６０の配列を含む軽鎖とを含む抗体
から選択される、実施態様１から３３の何れか一項に記載の方法。
［実施態様３５］抗体がヒト化抗体であるか、又はＦａｂ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ’、及び（Ｆａｂ’）２から選択される、実施態様３４に記載の方法。
［実施態様３６］抗ＣＳＦ１Ｒ抗体及びＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤の投与が、がんのマウス異種移植モデルにおいて腫瘍増殖の相乗的阻害をもたらす、実施態様１から３５の何れか一項に記載の方法。
［実施態様３７］がんが、結腸がん、直腸がん、又は結腸直腸がんであり、マウス異種移植モデルが、結腸直腸癌細胞、例えばＭＣ３８結腸直腸癌細胞を含む、実施態様３６に記載の方法。
［実施態様３８］がんが、膵臓がんであり、マウス異種移植モデルが、マウス膵管腺癌（ＰＤＡＣ）細胞、例えばＫＲａｓＧ１２Ｄ／Ｉｎｋ４ａ−／−膵管腺癌細胞を含む、実施態様３６に記載の方法。
［実施態様３９］患者がステージＩＩＩＢ又はステージＩＶの非小細胞肺がんを有する、実施態様１から３８の何れか一項に記載の方法。
［実施態様４０］患者がステージＩＩＩ又はＩＶの頭頸部の扁平上皮癌を有する、実施態様１から３６の何れか一項に記載の方法。
［実施態様４１］患者が白金療法後に再発性又は進行性である、実施態様４０に記載の方法。
［実施態様４２］患者が限局性又は転移性の膵臓腺癌を有する、実施態様１から３６又は３８の何れか一項に記載の方法。
［実施態様４３］患者が結腸又は直腸の腺癌を有する、実施態様１から３７の何れか一項に記載の方法。
［実施態様４４］患者がフルオロピリミジン、オキサリプラチン、イリノテカン、ベバシズマブ、セツキシマブ、又はパニツムマブのうちの１つ又は複数に対して再発性若しくは進行性であるか、又は不耐性である、実施態様４３に記載の方法。
［実施態様４５］患者がグレードＩＶの悪性神経膠腫を有する、実施態様１から３６の何れか一項に記載の方法。
［実施態様４６］患者がステージＩＩＩ又はＩＶのメラノーマを有する、実施態様１から３６の何れか一項に記載の方法。
［実施態様４７］抗ＣＳＦ１Ｒ抗体と、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤とを含む組成物。
［実施態様４８］ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤が抗体である、実施態様４７に記載の組成物。
［実施態様４９］ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤が抗ＰＤ−１抗体である、実施態様４８に記載の組成物。
［実施態様５０］抗ＰＤ−１抗体が、
ａ）配列番号１００の配列を含む重鎖と、配列番号１０２の配列を含む軽鎖とを含む抗体；
ｂ）配列番号１０５の配列を有する重鎖（ＨＣ）ＣＤＲ１、配列番号１０７の配列を有するＨＣ  ＣＤＲ２、及び配列番号１０９の配列を有するＨＣ  ＣＤＲ３を含む重鎖と、配列番号１１２の配列を有する軽鎖（ＬＣ）ＣＤＲ１、配列番号１１４の配列を有するＬＣ  ＣＤＲ２、及び配列番号１１６の配列を有するＬＣ  ＣＤＲ３を含む軽鎖とを含む抗体；並びに
ｃ）配列番号１００及び１０１の配列を含む重鎖と、配列番号１０２及び１０３の配列を含む軽鎖とを含む抗体
から選択される、実施態様４９に記載の組成物。
［実施態様５１］抗ＰＤ−１抗体がヒト化抗体であるか、又はＦａｂ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ’、及び（Ｆａｂ’）２から選択される、実施態様５０に記載の組成物。
［実施態様５２］抗ＰＤ−１抗体がニボルマブ及びペンブロリズマブから選択される抗体の重鎖及び軽鎖ＣＤＲを含む、実施態様４９に記載の組成物。
［実施態様５３］抗ＰＤ−１抗体がニボルマブ及びペンブロリズマブから選択される抗体の重鎖及び軽鎖可変領域を含む、実施態様５２に記載の組成物。
［実施態様５４］抗ＰＤ−１抗体がニボルマブ及びペンブロリズマブから選択される、実施態様５３に記載の組成物。
［実施態様５５］ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤が抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、実施態様４８に記載の組成物。
［実施態様５６］抗ＰＤ−Ｌ１抗体がＢＭＳ−９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、及びＭＳＢ００１０７１８Ｃから選択される抗体の重鎖及び軽鎖ＣＤＲを含む、実施態様５５に記載の組成物。
［実施態様５７］抗ＰＤ−Ｌ１抗体がＢＭＳ−９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、及びＭＳＢ００１０７１８Ｃから選択される抗体の重鎖及び軽鎖可変領域を含む、実施態様５６に記載の組成物。
［実施態様５８］抗ＰＤ−Ｌ１抗体がＢＭＳ−９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、及びＭＳＢ００１０７１８Ｃから選択される、実施態様５７に記載の組成物。
［実施態様５９］ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤が融合タンパク質である、実施態様４７に記載の組成物。
［実施態様６０］融合タンパク質がＡＭＰ−２２４である、実施態様５９に記載の組成物。
［実施態様６１］抗ＣＳＦ１Ｒ抗体が、
ａ）配列番号３９の配列を含む重鎖と、配列番号４６の配列を含む軽鎖とを含む抗体；
ｂ）配列番号１５の配列を有する重鎖（ＨＣ）ＣＤＲ１、配列番号１６の配列を有するＨＣ  ＣＤＲ２、及び配列番号１７の配列を有するＨＣ  ＣＤＲ３を含む重鎖と、配列番号１８の配列を有する軽鎖（ＬＣ）ＣＤＲ１、配列番号１９の配列を有するＬＣ  ＣＤＲ２、及び配列番号２０の配列を有するＬＣ  ＣＤＲ３を含む軽鎖とを含む抗体；並びに
ｃ）配列番号５３の配列を含む重鎖と、配列番号６０の配列を含む軽鎖とを含む抗体
から選択される、実施態様４７から６０の何れか一項に記載の組成物。
［実施態様６２］抗ＣＳＦ１Ｒ抗体がヒト化抗体であるか、又はＦａｂ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ’、及び（Ｆａｂ’）２から選択される、実施態様６１に記載の組成物。
［実施態様６３］抗ＣＳＦ１Ｒ抗体及びＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤が、結腸直腸癌細胞モデル、例えばＭＣ３８結腸直腸癌細胞モデル、又は膵管腺癌（ＰＤＡＣ）細胞モデル、例えばＫＲａｓＧ１２Ｄ／Ｉｎｋ４ａ−／−膵管腺癌細胞モデルなどのマウス異種移植がんモデルにおいて腫瘍増殖を相乗的に阻害する、実施態様４７から６２の何れか一項に記載の組成物。
［実施態様６４］実施態様４７から６３の何れか一項に記載の組成物の使用であって、実施態様１から４６の何れか一項に記載の工程及び／又は条件にしたがって、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤と組み合わせた、対象におけるがんを治療するための医薬を調製するための、使用。
【外国語明細書】
2020186243000001.pdf