(57)【要約】      （修正有）【課題】初期、転移性および獲得耐性に関連して利益を向上するために要求される薬学的特性およびＳＥＲＤ機序を有する新たなＥＲ標的化剤を提供する。【解決手段】化合物（Ｉ）とその薬学的に許容可能な塩、これらを含有する医薬組成物。2020186250.tif 000278【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2020186250.tif 000274
（式中、
Ａは、ＣＲ２またはＮであり；
Ｇは、ＣＲ３またはＮであり；
Ｄは、ＣＲ４またはＮであり；
Ｅは、ＣＲ５またはＮであり；
Ｑは、Ｏ、ＮＨまたはＮＭｅであり；
Ｒ１は、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３であり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、ＣＮ、ＯＭｅまたはＯＥｔであり；
Ｒ３は、ＨまたはＦであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、ＣＮまたはＯＭｅであり；
Ｒ５は、ＨまたはＦであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｍｅ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３であり；
Ｒ７は、ＨまたはＭｅであり；
Ｒ８は、Ｃ１〜３アルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３またはＣ３〜４シクロアルキルであり；
Ｒ９は、Ｍｅ、ＦまたはＣＨ２Ｆであり；
Ｒ１０は、Ｍｅ、Ｆ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＭｅまたはＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ１１は、ＨまたはＦであり；または
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが付着されている炭素原子と一緒になってシクロプロピル環またはオキセタン環を形成し；
Ｒ１２は、ＦまたはＭｅから独立して選択され；
Ｒ１３は、ＨまたはＦであり；および
ａは、０、１または２である）
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
Ｑは、ＮＨである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ｑは、Ｏである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ｒ６は、Ｈである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
Ｒ７は、Ｈである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
前記式（Ｉ）の化合物中の基−ＣＨ２−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）（Ｒ１１）は、
【化２】
2020186250.tif 000275
からなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
請求項１に記載の式（ＩＡ）
【化３】
2020186250.tif 000276
（式中、
Ｑは、Ｏ、ＮＨまたはＮＭｅであり；
Ｒ１は、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３であり；
Ｒ６は、ＨまたはＭｅであり；
Ｒ７は、ＨまたはＭｅであり；
Ｒ８は、Ｍｅ、ＣＨＦ２またはシクロプロピルであり；
Ｒ９は、ＭｅまたはＦであり；
Ｒ１０は、Ｍｅ、Ｆ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＯＭｅまたはＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ１１は、ＨまたはＦであり；または
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが付着されている炭素原子と一緒になってシクロプロピル環またはオキセタン環を形成し；
Ｒ１２は、ＨまたはＭｅから独立して選択され；
Ｒ１３は、ＨまたはＦであり；
ａは、０、１または２であり；および
環Ｙは、
【化４】
2020186250.tif 000277
からなる群から選択される）
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
医薬品としての使用のための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）もしくは（ＩＡ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
温血動物における癌の予防または治療における使用のための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）もしくは（ＩＡ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
癌の予防または治療を、前記治療を必要としている温血動物、例えばヒトにおいて行う方法であって、有効量の請求項１〜７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）もしくは（ＩＡ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を前記動物に投与することを含む方法。
【請求項１１】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）もしくは（ＩＡ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な添加剤とを含む医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）もしくは（ＩＡ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、別の抗腫瘍剤とを含む、癌の治療における使用に好適な組合せ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書は、エストロゲン受容体を選択的に下方調節し、かつ抗癌活性を有するあるインダゾール化合物およびその薬学的に許容可能な塩に関する。本明細書は、ヒトまたは動物体の治療方法における、例えば癌の予防または治療における前記インダゾール化合物およびその薬学的に許容可能な塩の使用にも関する。本明細書は、前記インダゾール化合物の調製に関与する方法および中間化合物ならびにそれらを含有する医薬組成物にも関する。
【背景技術】
【０００２】
エストロゲン受容体アルファ（ＥＲα、ＥＳＲ１、ＮＲ３Ａ）およびエストロゲン受容体ベータ（ＥＲβ、ＥＳＲ２、ＮＲ３ｂ）は、大きい核内受容体ファミリーのメンバーであるステロイドホルモン受容体である。ＥＲαは、全ての核内受容体と同様に構造化されると、６つの機能ドメイン（Ａ〜Ｆと命名）で構成され（非特許文献１）、それが特異的なリガンド（雌性ステロイドホルモン１７ｂエストラジオール（Ｅ２））と会合した後、その複合体は、エストロゲン受容体エレメント（ＥＲＥ）と命名されたゲノム配列に結合し、標的遺伝子の転写をモジュレートするための共調節因子と相互作用するため、リガンド依存性転写因子として分類される。ＥＲα遺伝子は、６ｑ２５．１に位置し、５９５ＡＡのタンパク質をコードし、選択的スプライシングおよび翻訳開始部位に起因して複数のアイソフォームが産生され得る。この受容体は、ＤＮＡ結合ドメイン（ドメインＣ）およびリガンド結合ドメイン（ドメインＥ）に加えて、Ｎ末端（Ａ／Ｂ）ドメイン、ＣおよびＥドメインを連結するヒンジ（Ｄ）ドメインならびにＣ末端伸長部（Ｆドメイン）を含有する。ＥＲαおよびＥＲβのＣおよびＥドメインは、完全に保存されている一方（それぞれ９６％および５５％のアミノ酸同一性）、Ａ／Ｂ、ＤおよびＦドメインの保存は、非保存的である（３０％未満のアミノ酸同一性）。両方の受容体は、雌性生殖器官の調節および発達に関与し、加えて中枢神経系、心血管系および骨代謝における役割を担う。受容体がＥＲＥと直接結合するとき（直接の活性化または古典的経路）または間接的に結合するとき（間接的な活性化または非古典的経路）、ＥＲのゲノム作用は、細胞の核中で生じる。ＥＲは、リガンドの不存在下でヒートショックタンパク質のＨｓｐ９０およびＨｓｐ７０と会合し、会合したシャペロン機構がリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を安定化させ、ＥＲがリガンドに接近可能となる。リガンド結合ＥＲは、ヒートショックタンパク質から解離し、二量体化、ＤＮＡ結合、共活性化因子または共抑制因子との相互作用および標的遺伝子発現のモジュレーションを可能とする受容体の立体構造変化をもたらす。非古典的経路において、ＡＰ−１およびＳｐ−１は、遺伝子発現をモジュレートするために受容体の両方のアイソフォームにより使用される代替の調節ＤＮＡ配列である。この例において、ＥＲは、ＤＮＡと直接相互作用しないが、他のＤＮＡ結合転写因子、例えばｃ−Ｊｕｎまたはｃ−Ｆｏｓとの会合を介して結合する（非特許文献２）。ＥＲが遺伝子転写に影響を与える正確な機序は、十分に理解されていないが、ＤＮＡ結合受容体により動員される多数の核因子により媒介されると考えられる。共調節因子の動員は、主としてそれぞれＥドメインおよびＡ／Ｂドメインに位置する２つのタンパク質表面、ＡＦ２およびＡＦ１により媒介される。ＡＦ１は、成長因子により調節され、その活性は、細胞およびプロモーター環境に依存する一方、ＡＦ２は、全体的に活性についてリガンド結合に依存する。これらの２つのドメインは、独立して作用し得るが、最大のＥＲ転写活性は、これらの２つのドメインを介する相乗的な相互作用を介して達成される（非特許文献３）。ＥＲは、転写因子とみなされているが、それらは、Ｅ２投与後の組織における、ゲノム作用にとって迅速すぎるとみなされる時間スケールの急速なＥＲ効果により証明されるとおり、非ゲノム機序を介しても作用し得る。エストロゲンの急速な作用を担う受容体が同一核のＥＲであるか、区別されるＧタンパク質共役ステロイド受容体であるかは依然として不明確であるが（非特許文献４）、例えばＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路および内皮型一酸化窒素合成酵素およびＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の活性化など、一層多くのＥ２誘導経路が同定されている。リガンド依存性の経路に加えて、ＥＲαは、成長因子シグナリング、例えばインスリン様成長因子１（ＩＧＦ−１）および上皮成長因子（ＥＧＦ）を介するＭＡＰＫの刺激と関連するＡＦ−１を介するリガンドとは無関係の活性を有することが示されている。ＡＦ−１の活性は、Ｓｅｒ１１８のリン酸化に依存的であり、ＥＲと成長因子シグナリングとのクロストークの例は、成長因子、例えばＩＧＦ−１およびＥＧＦに応答するＭＡＰＫによるＳｅｒ１１８のリン酸化である（非特許文献５）。
【０００３】
多数の構造的に区別される化合物がＥＲに結合することが示されている。一部の化合物、例えば内因性リガンドＥ２は、受容体アゴニストとして作用する一方、他の化合物は、Ｅ２結合を競合的に阻害し、受容体アンタゴニストとして作用する。これらの化合物は、それらの機能的な効果に応じて２つのクラスに分けることができる。選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、例えばタモキシフェンは、細胞およびプロモーターコンテクストならびに標的化されるＥＲアイソフォームに応じて受容体アゴニストおよびアンタゴニストの両方として作用する能力を有する。例えば、タモキシフェンは、乳房中でアンタゴニストとして作用するが、骨、心血管系および子宮中で部分アゴニストとして作用する。全てのＳＥＲＭがＡＦ２アンタゴニストとして作用し、ＡＦ１を介してそれらの部分アゴニストの特徴を引き出すと考えられる。第２の群は、フルベストラントが一例であり、完全アンタゴニストとして分類され、化合物結合時のリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）のユニークな立体構造変化を誘導し、それによりへリックス１２とＬＢＤの残部との相互作用を完全に阻止し、補因子の動員を遮断することによりＡＦ１およびＡＦ２ドメインの完全な阻害を介してエストロゲン活性を遮断し得る（非特許文献６；非特許文献７）。
【０００４】
ＥＲαの細胞内レベルは、Ｅ２の存在下でユビキチン／プロテオソーム（Ｕｂ／２６Ｓ）経路を介して下方調節される。リガンド結合ＥＲαのポリユビキチン化は、少なくとも３つの酵素により触媒され、ユビキチン活性化酵素Ｅ１により活性化されるユビキチンは、Ｅ２により、Ｅ３ユビキチンリガーゼによるイソペプチド結合を介してリジン残基とコンジュゲートされ、次いでポリユビキチン化ＥＲαは、分解のためにプロテオソームに指向される。ＥＲ依存性転写調節およびプロテオソーム媒介のＥＲ分解は、連動しているが（非特許文献８）、それ自体における転写は、ＥＲα分解に要求されず、核プロテオソーム分解のためにＥＲαを標的化するには転写開始複合体の組立てで十分である。このＥ２誘導分解プロセスは、細胞の増殖、分化および代謝にとっての要件に応答して転写を急速に活性化させるその能力に必要であると考えられる（非特許文献９）。フルベストラントは、２６Ｓプロテオソーム経路を介してＥＲαの急速な下方調節も誘導し得るアンタゴニストのサブセットである選択的エストロゲン受容体下方調節因子（ＳＥＲＤ）としても分類される。対照的に、ＳＥＲＭ、例えばタモキシフェンは、転写に対する効果がＳＥＲＤで見られる効果に類似するが、ＥＲαレベルを増加させ得る。
【０００５】
乳癌の約７０％がＥＲおよび／またはプロゲステロン受容体を発現し、成長についてのそれらの腫瘍細胞のホルモン依存性を示唆する。他の癌、例えば卵巣および子宮内膜癌も成長についてＥＲαシグナリングに依存的であると考えられる。このような患者のための治療法は、ＥＲに結合するリガンドに拮抗すること、例えば閉経前および閉経後の両方の状況における初期および進行中のＥＲ陽性乳癌を治療するために使用されるタモキシフェン、ＥＲαに拮抗し、それを下方調節すること、例えばタモキシフェンまたはアロマターゼ阻害剤による治療法を行ったにもかかわらず進行した女性における乳癌を治療するために使用されるフルベストラント、またはエストロゲン合成を遮断すること、例えば初期および進行中のＥＲ陽性乳癌を治療するために使用されるアロマターゼ阻害剤のいずれかにより、ＥＲシグナリングを阻害し得る。これらの治療法は、乳癌治療に対して極めて良好な影響を有したが、腫瘍がＥＲを発現する患者の相当数は、既存のＥＲ療法に対してデノボ耐性を呈するか、または経時的にこれらの療法に耐性を発生させる。初回タモキシフェン療法に対する耐性を説明するためのいくつかの区別される機序が記載されており、それらは、主にタモキシフェン−ＥＲα複合体に結合するある補因子のより低い親和性をそれらの補因子の過剰発現により相殺すること、またはタモキシフェン−ＥＲα複合体と、通常、その複合体に結合しない補因子との相互作用を容易にする第２の部位を形成することのいずれかにより、アンタゴニストとして作用するタモキシフェンをアゴニストに切り替えることを含む。したがって、耐性は、タモキシフェン−ＥＲα活性を駆動させる特異的な補因子を発現する細胞の成長の結果として生じ得る。他の成長因子シグナリング経路がＥＲ受容体または共活性化因子を直接活性化させて、リガンドシグナリングとは無関係に細胞増殖を駆動させる可能性もある。
【０００６】
最近になって、ＥＳＲ１中の突然変異は、１７〜２５％で変動する頻度において、転移性ＥＲ陽性患者由来の腫瘍試料および患者由来ゼノグラフトモデル（ＰＤＸ）における可能性のある耐性機序であると同定された。これらの突然変異は、限定されるものではないが、リガンド結合ドメインにおいて優勢であり、突然変異機能性タンパク質をもたらし、アミノ酸変化の例としては、Ｓｅｒ４６３Ｐｒｏ、Ｖａｌ５４３Ｇｌｕ、Ｌｅｕ５３６Ａｒｇ、Ｔｙｒ５３７Ｓｅｒ、Ｔｙｒ５３７ＡｓｎおよびＡｓｐ５３８Ｇｌｙが挙げられ、アミノ酸５３７および５３８における変化は、現在記載されている変化の大部分を構成する。これまで、これらの突然変異は、Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ａｔｌａｓデータベースにおいて特徴付けされた原発性乳房試料からのゲノム中で検出されていない。３９０個のＥＲ発現陽性の原発性乳癌試料のうち、ＥＳＲ１において１つの突然変異も検出されなかった（非特許文献１０）。リガンド結合ドメインの突然変異は、アロマターゼ阻害剤による内分泌療法に対する耐性応答として発達したと考えられる。なぜなら、これらの突然変異受容体は、エストラジオールの不存在下で基底転写活性を示すためである。アミノ酸５３７および５３８で突然変異したＥＲの結晶構造は、両方の突然変異体が、へリックス１２の位置をシフトさせることによりＥＲのアゴニスト立体構造を優先して共活性化因子の動員を可能とし、それによりアゴニストにより活性化される野生型ＥＲを模倣することを示している。公開データは、内分泌療法、例えばタモキシフェンおよびフルベストラントが依然としてＥＲ突然変異体に結合し、転写活性化をある程度阻害し得ること、およびフルベストラントがＴｒｙ５３７Ｓｅｒを分解させ得るが、完全な受容体阻害にはより多くの用量が必要になり得ることを示した（非特許文献１１；非特許文献１２；非特許文献１３。したがって、この段階ではＥＳＲ１突然変異が臨床転帰の変更と関連するか否かは不明であるが、式（Ｉ）のある化合物またはその薬学的に許容可能な塩（下記のもの）が突然変異ＥＲを下方調節し、それに拮抗し得ることは蓋然性がある。
【０００７】
いずれの耐性機序または機序の組合せが起こるかに関係なく、多くは、依然としてＥＲ依存性活性に依存しており、ＳＥＲＤ機序を介する受容体の除去は、細胞からＥＲα受容体を除去する最良の手法を提供する。フルベストラントは、臨床的使用について承認された現在のところ唯一のＳＥＲＤであるが、その機械的な特性にもかかわらず、現状では１ヵ月の用量が５００ｍｇと制限されており、それがインビトロの乳房細胞系実験において見られる受容体の完全な下方調節と比較して患者試料中の５０％未満の受容体のターンオーバーをもたらすことに起因して、この薬物の薬理学的特性は、その効力を制限してきた（非特許文献１４）。したがって、初期、転移性および獲得耐性に関連して利益の向上を提供するために要求される薬学的特性およびＳＥＲＤ機序を有する新たなＥＲ標的化剤が必要とされている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｄａｈｌｍａｎ−Ｗｒｉｇｈｔ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．，２００６，５８：７７３−７８１
【非特許文献２】Ｋｕｓｈｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００３，７５：１７５７−１７６９
【非特許文献３】Ｔｚｕｋｅｒｍａｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１９９４，８：２１−３０
【非特許文献４】Ｗａｒｎｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｔｅｒｏｉｄｓ  ２００６  ７１：９１−９５
【非特許文献５】Ｋａｔｏ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９５，２７０：１４９１−１４９４
【非特許文献６】Ｗａｋｅｌｉｎｇ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，１９９１，５１：３８６７−３８７３
【非特許文献７】Ｐｉｋｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，２００１，９：１４５−１５３
【非特許文献８】Ｌｏｎａｒｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ，２０００  ５：９３９−９４８
【非特許文献９】Ｓｔｅｎｏｉｅｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，２００１，２１：４４０４−４４１２
【非特許文献１０】Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ａｔｌａｓ  Ｎｅｔｗｏｒｋ，２０１２  Ｎａｔｕｒｅ  ４９０：６１−７０
【非特許文献１１】Ｔｏｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ２０１３，４５：１４３９−１４４５
【非特許文献１２】Ｒｏｂｉｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ２０１３，４５：１４４６０１４５１
【非特許文献１３】Ｌｉ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｌｌ  Ｒｅｐ．４，１１１６−１１３０（２０１３）
【非特許文献１４】Ｗａｒｄｅｌｌ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．，２０１１，８２：１２２−１３０
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本明細書の化合物は、悪性疾患から生じる制御不能な細胞増殖の阻害において有用である強力な抗腫瘍活性を有することが見出された。本明細書の化合物は、最低限ＳＥＲＤとして作用することにより抗腫瘍効果を提供する。例えば、本明細書の化合物は、多数の異なる乳癌細胞系において、例えばＭＣＦ−７、ＣＡＭＡ−１、ＢＴ４７４および／またはＭＤＡ−ＭＢ−１３４乳癌細胞系に対してエストロゲン受容体を下方調節する能力を介して抗腫瘍活性を示し得る。このような化合物は、特に癌の治療のための治療剤としてより好適であると予測することができる。
【００１０】
本明細書の化合物は、他の公知のＳＥＲＤと比較して有利な物理的特性（例えば、より低い親油性、より高い水溶性、より高い透過性、より低い血漿タンパク質結合および／またはより大きい化学的安定性）、および／または好ましい毒性プロファイル（例えば、ｈＥＲＧにおける活性の減少）、および／または好ましい代謝もしくは薬物動態プロファイルも示し得る。したがって、このような化合物は、特に癌の治療のための治療剤として特に好適であり得る。
【００１１】
本明細書の一態様によれば、式（Ｉ）：
【化１】
2020186250.tif 000002
（式中、
Ａは、ＣＲ２またはＮであり；
Ｇは、ＣＲ３またはＮであり；
Ｄは、ＣＲ４またはＮであり；
Ｅは、ＣＲ５またはＮであり；
Ｑは、Ｏ、ＮＨまたはＮＭｅであり；
Ｒ１は、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３であり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、ＣＮ、ＯＭｅまたはＯＥｔであり；
Ｒ３は、ＨまたはＦであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、ＣＮまたはＯＭｅであり；
Ｒ５は、ＨまたはＦであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｍｅ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３であり；
Ｒ７は、ＨまたはＭｅであり；
Ｒ８は、Ｃ１〜３アルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３またはＣ３〜４シクロアルキルであり；
Ｒ９は、Ｍｅ、ＦまたはＣＨ２Ｆであり；
Ｒ１０は、Ｍｅ、Ｆ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＭｅまたはＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ１１は、ＨまたはＦであり；または
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが付着されている炭素原子と一緒になってシクロプロピル環またはオキセタン環を形成し；
Ｒ１２は、ＦまたはＭｅから独立して選択され；
Ｒ１３は、ＨまたはＦであり；および
ａは、０、１または２である）
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【００１２】
本明細書は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を薬学的に許容可能な添加剤との会合物で含む医薬組成物も記載する。
【００１３】
本明細書は、医薬品としての使用のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩も記載する。
【００１４】
本明細書は、癌の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩も記載する。
【００１５】
本明細書は、癌の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、別の抗腫瘍剤との組合せも記載する。
【００１６】
本明細書のさらなる態様は、本明細書の精読から当業者に明らかである。
【００１７】
Ｃ１〜３アルキル基は、分枝鎖または非分枝鎖であり得る。好適なＣ１〜３アルキル基の例は、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル（ｎ−Ｐｒ）またはｉ−プロピル（ｉ−Ｐｒ）である。
【００１８】
Ｃ３〜４シクロアルキル基は、非置換の単環式不飽和炭素環式環である。Ｃ３〜４シクロアルキル基の好適な例は、シクロプロピルおよびシクロブチルである。
【００１９】
一実施形態において、上記定義の式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００２０】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩が提供される。
【００２１】
一実施形態において、Ａは、ＣＲ２である。
【００２２】
一実施形態において、Ｇは、ＣＲ３である。
【００２３】
一実施形態において、Ａは、ＣＲ２であり、およびＧは、ＣＲ３である。
【００２４】
一実施形態において、Ａは、ＣＲ２であり、およびＧは、Ｎである。
【００２５】
一実施形態において、Ａは、Ｎであり、およびＧは、ＣＲ３である。
【００２６】
一実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、ＣＮまたはＯＭｅである。
【００２７】
一実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、ＦまたはＯＭｅである。
【００２８】
一実施形態において、Ｒ２は、ＨまたはＦである。
【００２９】
一実施形態において、Ｒ２は、Ｈである。
【００３０】
一実施形態において、Ｒ２は、Ｆである。
【００３１】
一実施形態において、Ａは、ＣＲ２であり、およびＲ２は、Ｈ、ＦまたはＯＭｅである。
【００３２】
一実施形態において、Ｇは、ＣＲ３であり、およびＲ３は、Ｈ、ＦまたはＯＭｅである。
【００３３】
一実施形態において、Ａは、ＣＨであり、およびＧは、ＣＨである。
【００３４】
一実施形態において、Ａは、Ｃ−Ｆであり、およびＧは、Ｃ−Ｆである。
【００３５】
一実施形態において、Ａは、Ｃ−Ｆであり、およびＧは、ＣＨである。
【００３６】
一実施形態において、Ａは、Ｃ−ＯＭｅであり、およびＧは、ＣＨである。
【００３７】
一実施形態において、Ａは、Ｃ−ＯＭｅであり、およびＧは、Ｃ−Ｆである。
【００３８】
一実施形態において、ＡまたはＧの一方は、ＣＨであり、およびＡまたはＧの他方は、Ｎである。
【００３９】
一実施形態において、Ｄは、ＣＲ４である。
【００４０】
一実施形態において、Ｅは、ＣＲ５である。
【００４１】
一実施形態において、ＤおよびＥの両方は、ＣＨである。
【００４２】
一実施形態において、ＤおよびＥの両方は、Ｎである。
【００４３】
一実施形態において、ＤまたはＥの一方は、ＣＨであり、およびＤまたはＥの他方は、Ｎである。
【００４４】
一実施形態において、ＤまたはＥの一方は、Ｃ−Ｆであり、およびＤまたはＥの他方は、ＣＨである。
【００４５】
一実施形態において、ＤまたはＥの一方はＣ−ＯＭｅであり、およびＤまたはＥの他方は、ＣＨである。
【００４６】
一実施形態において、Ｑは、ＯまたはＮＨである。
【００４７】
一実施形態において、Ｑは、Ｏである。
【００４８】
一実施形態において、Ｑは、ＮＨである。
【００４９】
一実施形態において、Ｑは、ＮＭｅである。
【００５０】
一実施形態において、Ｒ１は、ＣＨ２ＦまたはＣＨＦ２である。
【００５１】
一実施形態において、Ｒ１は、ＣＨ２Ｆである。
【００５２】
一実施形態において、Ｒ１は、ＣＨＦ２である。
【００５３】
一実施形態において、Ｒ１は、ＣＦ３である。
【００５４】
一実施形態において、Ｒ６は、ＨまたはＭｅである。
【００５５】
一実施形態において、Ｒ６は、Ｈである。
【００５６】
一実施形態において、Ｒ６は、Ｍｅである。
【００５７】
一実施形態において、Ｒ７は、Ｈである。
【００５８】
一実施形態において、Ｒ７は、Ｍｅである。
【００５９】
一実施形態において、Ｒ８は、Ｃ１〜３アルキル、ＣＨＦ２またはシクロプロピルである。
【００６０】
一実施形態において、Ｒ８は、Ｃ１〜３アルキルまたはＣＨＦ２である。
【００６１】
一実施形態において、Ｒ８は、Ｃ１〜３アルキルである。
【００６２】
一実施形態において、Ｒ８は、メチルである。
【００６３】
一実施形態において、Ｒ８は、ＣＨＦ２である。
【００６４】
一実施形態において、Ｒ９は、ＭｅまたはＦである。
【００６５】
一実施形態において、Ｒ９は、Ｍｅである。
【００６６】
一実施形態において、Ｒ９は、Ｆである。
【００６７】
一実施形態において、Ｒ１０は、Ｍｅ、Ｆ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＯＭｅまたはＣＨ２ＯＨである。
【００６８】
一実施形態において、Ｒ１０は、Ｍｅ、Ｆ、ＣＨ２ＯＭｅまたはＣＨ２ＯＨである。
【００６９】
一実施形態において、Ｒ１０は、Ｆ、ＣＨ２ＯＭｅまたはＣＨ２ＯＨである。
【００７０】
一実施形態において、Ｒ１０は、ＣＨ２ＯＭｅまたはＣＨ２ＯＨである。
【００７１】
一実施形態において、Ｒ１０は、Ｆである。
【００７２】
一実施形態において、Ｒ１１は、Ｆである。
【００７３】
一実施形態において、Ｒ１１は、Ｈである。
【００７４】
一実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが付着されている炭素原子と一緒になってシクロプロピル環またはオキセタン環を形成する。
【００７５】
一実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが付着されている炭素原子と一緒になってシクロプロピル環を形成する。
【００７６】
一実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが付着されている炭素原子と一緒になってオキセタン環を形成する。
【００７７】
一実施形態において、Ｒ１０は、ＣＨ２ＯＭｅまたはＣＨ２ＯＨであり、およびＲ１１は、Ｆである。
【００７８】
一実施形態において、Ｒ１０は、ＣＨ２ＯＭｅまたはＣＨ２ＯＨであり、およびＲ９は、Ｍｅである。
【００７９】
一実施形態において、Ｒ１０は、Ｆであり、およびＲ９は、Ｆである。
【００８０】
一実施形態において、Ｒ９は、ＭｅまたはＦであり、およびＲ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、ＣＮまたはＯＭｅである。
【００８１】
一実施形態において、Ｒ９は、Ｍｅであり、およびＲ１１は、Ｆである。
【００８２】
一実施形態において、Ｒ９は、Ｆであり、およびＲ１１は、Ｍｅである。
【００８３】
一実施形態において、Ｒ９は、Ｆであり、およびＲ１１は、Ｆである。
【００８４】
一実施形態において、Ｒ９は、Ｆであり、かつＲ１０およびＲ１１は、それらが付着されている炭素原子と一緒になってシクロプロピル環またはオキセタン環を形成する。
【００８５】
一実施形態において、Ｒ９は、Ｆであり、かつＲ１０およびＲ１１は、それらが付着されている炭素原子と一緒になってシクロプロピル環を形成する。
【００８６】
一実施形態において、Ｒ９は、Ｆであり、かつＲ１０およびＲ１１は、それらが付着されている炭素原子と一緒になってオキセタン環を形成する。
【００８７】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物中の基−ＣＨ２−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）（Ｒ１１）は、
【化２】
2020186250.tif 000003
からなる群から選択される。
【００８８】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物中の基−ＣＨ２−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）（Ｒ１１）は、
【化３】
2020186250.tif 000004
からなる群から選択される。
【００８９】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物中の基−ＣＨ２−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）（Ｒ１１）は、
【化４】
2020186250.tif 000005
からなる群から選択される。
【００９０】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物中の基−ＣＨ２−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）（Ｒ１１）は、
【化５】
2020186250.tif 000006
からなる群から選択される。
【００９１】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物中の基−ＣＨ２−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）（Ｒ１１）は、
【化６】
2020186250.tif 000007
からなる群から選択される。
【００９２】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物中の基−ＣＨ２−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）（Ｒ１１）は、
【化７】
2020186250.tif 000008
からなる群から選択される。
【００９３】
一実施形態において、Ｒ１２は、Ｍｅである。
【００９４】
一実施形態において、Ｒ１２は、Ｆである。
【００９５】
一実施形態において、Ｒ１３は、Ｈである。
【００９６】
一実施形態において、Ｒ１３は、Ｆである。
【００９７】
一実施形態において、ａは、０または１である。
【００９８】
一実施形態において、ａは、０である。
【００９９】
一実施形態において、ａは、１である。
【０１００】
一実施形態において、ａは、２である。
【０１０１】
一実施形態において、式（ＩＡ）：
【化８】
2020186250.tif 000009
（式中、
Ｑは、Ｏ、ＮＨまたはＮＭｅであり；
Ｒ１は、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３であり；
Ｒ６は、ＨまたはＭｅであり；
Ｒ７は、ＨまたはＭｅであり；
Ｒ８は、Ｍｅ、ＣＨＦ２またはシクロプロピルであり；
Ｒ９は、ＭｅまたはＦであり；
Ｒ１０は、Ｍｅ、Ｆ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＯＭｅまたはＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ１１は、ＨまたはＦであり；または
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが付着されている炭素原子と一緒になってシクロプロピル環またはオキセタン環を形成し；
Ｒ１２は、ＨまたはＭｅから独立して選択され；
Ｒ１３は、ＨまたはＦであり；
ａは、０、１または２であり；および
環Ｙは、
【化９】
2020186250.tif 000010
からなる群から選択される）
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０１０２】
一実施形態において、環Ｙが、
【化１０】
2020186250.tif 000011
からなる群から選択される、式（ＩＡ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０１０３】
一実施形態において、環Ｙが、
【化１１】
2020186250.tif 000012
からなる群から選択される、式（ＩＡ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０１０４】
一実施形態において、環Ｙが、
【化１２】
2020186250.tif 000013
からなる群から選択される、式（ＩＡ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０１０５】
一実施形態において、環Ｙが、
【化１３】
2020186250.tif 000014
からなる群から選択される、式（ＩＡ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０１０６】
一実施形態において、環Ｙが、
【化１４】
2020186250.tif 000015
からなる群から選択される、式（ＩＡ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０１０７】
一実施形態において、ＱがＮＨである、式（ＩＡ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０１０８】
一実施形態において、ＱがＯである、式（ＩＡ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０１０９】
一実施形態において、Ｒ１がＣＨ２Ｆである、式（ＩＡ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０１１０】
一実施形態において、Ｒ１がＣＨＦ２である、式（ＩＡ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０１１１】
一実施形態において、Ｒ６がＨである、式（ＩＡ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０１１２】
一実施形態において、Ｒ７がＨである、式（ＩＡ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０１１３】
一実施形態において、Ｒ８がＭｅである、式（ＩＡ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０１１４】
一実施形態において、Ｒ１０がＦ、ＣＨ２ＯＭｅまたはＣＨ２ＯＨである、式（ＩＡ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０１１５】
一実施形態において、Ｒ９がＦであり、かつＲ１０およびＲ１１が、それらが付着されている炭素原子と一緒になってシクロプロピル環またはオキセタン環を形成する、式（ＩＡ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。さらなる実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが付着されている炭素原子と一緒になってシクロプロピル環を形成する。さらなる実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが付着されている炭素原子と一緒になってオキセタン環を形成する。
【０１１６】
一実施形態において、Ｒ８がＭｅである、式（ＩＡ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０１１７】
一実施形態において、式（ＩＡ）の化合物中の基−ＣＨ２−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）（Ｒ１１）は、
【化１５】
2020186250.tif 000016
からなる群から選択される。
【０１１８】
一実施形態において、式（ＩＡ）の化合物中の基−ＣＨ２−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）（Ｒ１１）は、
【化１６】
2020186250.tif 000017
からなる群から選択される。
【０１１９】
一実施形態において、式（ＩＡ）の化合物中の基−ＣＨ２−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）（Ｒ１１）は、
【化１７】
2020186250.tif 000018
からなる群から選択される。
【０１２０】
一実施形態において、式（ＩＡ）の化合物中の基−ＣＨ２−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）（Ｒ１１）は、
【化１８】
2020186250.tif 000019
からなる群から選択される。
【０１２１】
一実施形態において、Ｒ１３がＨである、式（ＩＡ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０１２２】
一実施形態において、ａが０である、式（ＩＡ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０１２３】
一実施形態において、式（ＩＢ）：
【化１９】
2020186250.tif 000020
（式中、
Ｑは、Ｏ、ＮＨまたはＮＭｅであり；
Ｒ１は、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３であり；
Ｒ６は、ＨまたはＭｅであり；
Ｒ７は、ＨまたはＭｅであり；
Ｒ８は、Ｍｅ、ＣＨＦ２またはシクロプロピルであり；
Ｒ１４は、
【化２０】
2020186250.tif 000021
からなる群から選択され；および
環Ｙは、
【化２１】
2020186250.tif 000022
からなる群から選択される）
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０１２４】
一実施形態において、環Ｙが、
【化２２】
2020186250.tif 000023
からなる群から選択される、式（ＩＢ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０１２５】
一実施形態において、環Ｙが、
【化２３】
2020186250.tif 000024
からなる群から選択される、式（ＩＢ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０１２６】
一実施形態において、環Ｙが、
【化２４】
2020186250.tif 000025
からなる群から選択される、式（ＩＢ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０１２７】
一実施形態において、環Ｙが、
【化２５】
2020186250.tif 000026
からなる群から選択される、式（ＩＢ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０１２８】
一実施形態において、環Ｙが、
【化２６】
2020186250.tif 000027
からなる群から選択される、式（ＩＢ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０１２９】
一実施形態において、ＱがＮＨである、式（ＩＢ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０１３０】
一実施形態において、ＱがＯである、式（ＩＢ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０１３１】
一実施形態において、Ｒ１がＣＨ２Ｆである、式（ＩＢ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０１３２】
一実施形態において、Ｒ１がＣＨＦ２である、式（ＩＢ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０１３３】
一実施形態において、Ｒ６がＨである、式（ＩＢ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０１３４】
一実施形態において、Ｒ７がＨである、式（ＩＢ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０１３５】
一実施形態において、Ｒ８がＭｅである、式（ＩＢ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０１３６】
一実施形態において、式（ＩＢ）の化合物中の基Ｒ１４は、
【化２７】
2020186250.tif 000028
からなる群から選択される。
【０１３７】
一実施形態において、式（ＩＢ）の化合物中の基Ｒ１４は、
【化２８】
2020186250.tif 000029
からなる群から選択される。
【０１３８】
一実施形態において、式（ＩＢ）の化合物中の基Ｒ１４は、
【化２９】
2020186250.tif 000030
からなる群から選択される。
【０１３９】
本明細書のさらなる態様において、式（ＩＣ）：
【化３０】
2020186250.tif 000031
（式中、
Ａは、ＣＲ２またはＮであり；
Ｇは、ＣＲ３またはＮであり；
Ｄは、ＣＲ４またはＮであり；
Ｅは、ＣＲ５またはＮであり；
Ｑは、Ｏ、ＮＨまたはＮＭｅであり；
Ｒ１は、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３であり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、ＣＮ、ＯＭｅまたはＯＥｔであり；
Ｒ３は、ＨまたはＦであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、ＣＮまたはＯＭｅであり；
Ｒ５は、ＨまたはＦであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｍｅ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３であり；
Ｒ７は、ＨまたはＭｅであり；
Ｒ８は、Ｃ１〜３アルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３またはＣ３〜４シクロアルキルであり；
Ｒ９は、Ｍｅ、ＦまたはＣＨ２Ｆであり；
Ｒ１０は、Ｍｅ、Ｆ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＭｅまたはＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ１１は、ＨまたはＦであり；または
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが付着されている炭素原子と一緒になってシクロプロピル環またはオキセタン環を形成し；
Ｒ１２は、ＦまたはＭｅから独立して選択され；
Ｒ１３は、ＨまたはＦであり；および
ａは、０、１または２である）
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０１４０】
一実施形態において、Ｒ２がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、ＣＮまたはＯＭｅであり、およびＲ９がＭｅまたはＦである、式（ＩＣ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０１４１】
さらなる実施形態において、ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン環の６位における立体化学がＳである、式（ＩＣ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０１４２】
さらなる実施形態において、ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン環の６位における立体化学がＲである、式（ＩＣ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０１４３】
さらなる実施形態において、ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン環の８位における立体化学がＳである、式（ＩＣ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０１４４】
さらなる実施形態において、ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン環の８位における立体化学がＲである、式（ＩＣ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０１４５】
一実施形態において、式（ＩＤ）：
【化３１】
2020186250.tif 000032
（式中、
Ｑは、ＯまたはＮＨであり；
Ｒ１は、ＣＨ２ＦまたはＣＨＦ２であり；
Ｒ１４は、
【化３２】
2020186250.tif 000033
からなる群から選択され、および
環Ｙは、
【化３３】
2020186250.tif 000034
からなる群から選択される）
の化合物が提供される。
【０１４６】
一実施形態において、ＱがＮＨである、式（ＩＤ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０１４７】
一実施形態において、ＱがＯである、式（ＩＤ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０１４８】
一実施形態において、Ｒ１がＣＨ２Ｆである、式（ＩＤ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０１４９】
一実施形態において、ＱがＯであり、およびＲ１がＣＨ２Ｆである、式（ＩＤ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０１５０】
一実施形態において、ＱがＮＨであり、およびＲ１がＣＨ２Ｆである、式（ＩＤ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０１５１】
一実施形態において、Ｒ１４が、
【化３４】
2020186250.tif 000035
からなる群から選択される、式（ＩＤ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０１５２】
一実施形態において、環Ｙが、
【化３５】
2020186250.tif 000036
からなる群から選択される、式（ＩＤ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０１５３】
一実施形態において、
Ｎ−（４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（２，２−ジフルオロ−３−メトキシプロピル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−３−メトキシフェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン；
６−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（２，２−ジフルオロ−３−メトキシプロピル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）ピリジン−３−アミン；
６−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）ピリジン−３−アミン；
Ｎ−（４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（２−フルオロ−３−メトキシ−２−メチルプロピル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−３−メトキシフェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン；
３−（（６Ｓ，８Ｒ）−６−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）アミノ）フェニル）−８−メチル−３，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−７−イル）−２，２−ジフルオロプロパン−１−オール；
Ｎ−（４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−３−メトキシフェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン；
（６Ｓ，８Ｒ）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−６−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）−２−メトキシフェニル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン；
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（（６Ｓ，８Ｒ）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）フェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン；および
５−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）−４−メトキシピリジン−２−アミン
からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０１５４】
一実施形態において、
Ｎ−（４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（２，２−ジフルオロ−３−メトキシプロピル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−３−メトキシフェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン；
６−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（２，２−ジフルオロ−３−メトキシプロピル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）ピリジン−３−アミン；
６−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）ピリジン−３−アミン；
Ｎ−（４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（２−フルオロ−３−メトキシ−２−メチルプロピル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−３−メトキシフェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン；
３−（（６Ｓ，８Ｒ）−６−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）アミノ）フェニル）−８−メチル−３，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−７−イル）−２，２−ジフルオロプロパン−１−オール；
Ｎ−（４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−３−メトキシフェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン；
（６Ｓ，８Ｒ）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−６−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）−２−メトキシフェニル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン；
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（（６Ｓ，８Ｒ）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）フェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン；
５−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）−４−メトキシピリジン−２−アミン；
Ｎ−（４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（（３−（フルオロメチル）オキセタン−３−イル）メチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−３−メトキシフェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン；
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）フェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン；
（６Ｓ，８Ｒ）−７−（２−フルオロ−３−メトキシ−２−メチルプロピル）−６−（４−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イルオキシ）−２−メトキシフェニル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン；
Ｎ−（４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（２−フルオロ−３−メトキシ−２−メチルプロピル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−３−メトキシフェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン；
２，２−ジフルオロ−３−（（６Ｓ，８Ｒ）−６−（５−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）−８−メチル−３，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−７−イル）プロパン−１−オール；
Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）−６−（（６Ｓ，８Ｒ）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）ピリジン−３−アミン；
５−フルオロ−６−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）ピリジン−３−アミン；
Ｎ−（４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（２，２−ジフルオロプロピル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−３−メトキシフェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン；
Ｎ−（３−エトキシ−４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）フェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン；
Ｎ−（４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（２，２−ジフルオロエチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−３−メトキシフェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン；
（６Ｓ，８Ｒ）−７−（２，２−ジフルオロエチル）−６−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）−２−メトキシフェニル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン；
３−（（６Ｓ，８Ｒ）−６−（２，６−ジフルオロ−４−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イルアミノ）フェニル）−８−メチル−８，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−７（６Ｈ）−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロパン−１−オール；
６−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（２，２−ジフルオロエチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）ピリジン−３−アミン；および
（６Ｓ，８Ｒ）−７−（２，２−ジフルオロエチル）−６−（５−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン
からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０１５５】
一実施形態において、
１−（３−フルオロプロピル）−Ｎ−（４−（（６Ｒ，８Ｒ）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）フェニル）アゼチジン−３−アミン；
１−（３−フルオロプロピル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（（６Ｓ，８Ｒ）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）フェニル）アゼチジン−３−アミン；
２−フルオロ−Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）−６−（（６Ｓ，８Ｒ）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）ピリジン−３−アミン；
５−フルオロ−Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）−６−（（６Ｓ，８Ｒ）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）ピリジン−３−アミン；
２，２−ジフルオロ−３−（（６Ｓ，８Ｒ）−６−（３−フルオロ−５−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）−８−メチル−３，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−７−イル）プロパン−１−オール；
６−（（６Ｓ，８Ｒ）−１−フルオロ−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，９，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキン（ｉｓｏｑｕｉｎ）−６−イル）−Ｎ−（３−フルオロプロピル）アゼチジ（ａｚｅｔｉｄｉ）−３−イル）ピリジン−３−アミン；
５−フルオロ−６−（（６Ｓ，８Ｒ）−１−フルオロ−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）ピリジン−３−アミン；
Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）−Ｎ−メチル−６−（（６Ｓ，８Ｒ）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）ピリジン−３−アミン；
Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）−６−（（６Ｓ，８Ｒ）−６−ジューテリオ−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）ピリジン−３−アミン；
Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）−６−（（６Ｓ，８Ｒ）−１−ジューテリオ−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）ピリジン−３−アミン；
Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）−５−メトキシ−６−（（６Ｓ，８Ｒ）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）ピリジン−３−アミン；
５−（（６Ｓ，８Ｒ）−１−フルオロ−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−アミン；
２−フルオロ−６−（（６Ｓ，８Ｒ）−１−フルオロ−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）ピリジン−３−アミン；
６−フルオロ−Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）−５−（（６Ｓ，８Ｒ）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）ピリジン−２−アミン；
Ｎ−（２−フルオロ−４−（（６Ｒ，８Ｒ）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）フェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン；
Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）−５−（（６Ｓ，８Ｒ）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）ピラジン−２−アミン；
６−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（２，２−ジフルオロエチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）−Ｎ−メチルピリジン−３−アミン；
６−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（２，２−ジフルオロエチル）−６，８−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）ピリジン−３−アミン；
Ｎ−（４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（２，２−ジフルオロエチル）−６，８−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−３−メトキシフェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン；
６−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（２，２−ジフルオロエチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）ピリジン−３−アミン；
６−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（２，２−ジフルオロエチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）ピリジン−３−アミン；
Ｎ−（４−（（６Ｒ，８Ｒ）−７−（２，２−ジフルオロエチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）フェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン；
Ｎ−（４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（２，２−ジフルオロエチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン；
５−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（２，２−ジフルオロエチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−アミン；
６−（（６Ｓ，８Ｓ）−７−（２，２−ジフルオロエチル）−８−（ジフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）ピリジン−３−アミン；
Ｎ−（４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−３−メトキシフェニル）−１−（３−フルオロプロピル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン；
Ｎ−（２−フルオロ−４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−５−メトキシフェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン；
５−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）ピリジン−２−アミン；
５−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−アミン；
Ｎ−（４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−３−メトキシフェニル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン；
６−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）−Ｎ−メチルピリジン−３−アミン；
２，２−ジフルオロ−３−（（６Ｓ，８Ｒ）−６−（５−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−８−メチル−３，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−７−イル）プロパン−１−オール；
２，２−ジフルオロ−３−（（６Ｓ，８Ｒ）−６−（３−フルオロ−５−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−８−メチル−３，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−７−イル）プロパン−１−オール；
２，２−ジフルオロ−３−（（６Ｓ，８Ｒ）−６−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−メトキシフェニル）−８−メチル−３，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−７−イル）プロパン−１−オール；
２，２−ジフルオロ−３−（（６Ｓ，８Ｒ）−１−フルオロ−６−（５−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）−８−メチル−３，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−７−イル）プロパン−１−オール；
２，２−ジフルオロ−３−（（６Ｓ，８Ｒ）−１−フルオロ−６−（６−フルオロ−５−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）−８−メチル−３，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−７−イル）プロパン−１−オール；
６−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）ピリジン−３−アミン；
Ｎ−（４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−３−メトキシフェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン；
６−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（２−フルオロプロピル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）ピリジン−３−アミン；
６−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（２−フルオロプロピル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）ピリジン−３−アミン；
１−（３−フルオロプロピル）−Ｎ−（４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（２−フルオロプロピル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−３−メトキシフェニル）アゼチジン−３−アミン；
１−（３−フルオロプロピル）−Ｎ−（４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（２−フルオロプロピル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−３−メトキシフェニル）アゼチジン−３−アミン；
Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）−６−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−イソブチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）ピリジン−３−アミン；
６−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（２，２−ジフルオロプロピル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）ピリジン−３−アミン；
５−フルオロ−Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）−６−（（６Ｓ，８Ｒ）−８−メチル−７−（２，２，３−トリフルオロプロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）ピリジン−３−アミン；
（Ｓ）−６−（８，８−ジメチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）ピリジン−３−アミン；および
（Ｓ）−６−（７−（２，２−ジフルオロエチル）−８，８−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）ピリジン−３−アミン
からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０１５６】
一実施形態において、Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）−６−（８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）ピリジン−３−アミンである式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０１５７】
一実施形態において、
Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）−６−（（６Ｓ，８Ｒ）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）ピリジン−３−アミン；および
Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）−６−（（６Ｒ，８Ｒ）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）ピリジン−３−アミン
からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０１５８】
一実施形態において、Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）−６−（（６Ｓ，８Ｒ）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）ピリジン−３−アミンである式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０１５９】
一実施形態において、Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）−６−（（６Ｒ，８Ｒ）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）ピリジン−３−アミンである式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０１６０】
一実施形態において、本明細書における実施例のいずれかから選択される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。さらなる特徴部は、本明細書に記載の実施形態のいずれかであり、但し、具体的な実施例のいずれも個々に放棄されることを条件とする。さらなる特徴部は、本明細書に記載の実施形態のいずれかであり、但し、本明細書の化合物の実施例の上記リストから選択される化合物のいずれか１つ以上が個々に放棄されることを条件とする。
【０１６１】
疑義を回避するため、ａが１である場合、Ｒ１２置換基は、それが会合しているそれぞれのエチル鎖のいずれかの炭素上で置換され得、ａが２である場合、Ｒ１２置換基は、前記エチル鎖の単一炭素または両方の炭素のいずれかにおいて置換され得る。したがって、ａが１または２である場合、以下の置換パターンが考えられ、それらのそれぞれがさらなる実施形態を表す。
【化３６】
2020186250.tif 000037
【０１６２】
したがって、さらなる実施形態において、以下の（ａ）：
【化３７】
2020186250.tif 000038
に示されるとおり、ａは、１または２であり、およびＲ１２は、式（Ｉ）の化合物の残部に付着されている。
【０１６３】
さらなる実施形態において、以下の（ｂ）：
【化３８】
2020186250.tif 000039
に示されるとおり、ａは、１または２であり、Ｒ１２は、メチルであり、およびＲ１２は、式（Ｉ）の化合物の残部に付着されている。
【０１６４】
疑義のさらなる回避のため、本明細書の式中の
【化３９】
2020186250.tif 000040
の使用は、異なる基間の付着点を示す。
【０１６５】
式（Ｉ）の化合物は、２つ以上のキラル中心を有し、式（Ｉ）の化合物は、任意の相対比率の式（Ｉ）の化合物の他の考えられるエナンチオマーおよび／またはジアステレオマー異性体の１つ以上の存在ありまたは存在なしでさらに調製、単離および／または供給され得ることが認識される。エナンチオ濃縮／エナンチオ純粋および／またはジアステレオ濃縮／ジアステレオ純粋化合物の調製は、当技術分野において周知の有機化学の標準的技術により、例えばエナンチオ濃縮もしくはエナンチオ純粋出発材料からの合成、合成中の適切なエナンチオ濃縮もしくはエナンチオ純粋触媒の使用により、および／または例えばキラルクロマトグラフィーを介する立体異性体のラセミもしくは部分濃縮混合物の分割により実施することができる。
【０１６６】
薬学的に関連する使用のため、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、大量の他の立体異性形態を存在させずに提供することが望ましいことがある。
【０１６７】
したがって、一実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、任意選択的に式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の他の立体異性形態の１つ以上と一緒に含む組成物であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、組成物内で≧９０％のジアステレオマー過剰率（％ｄｅ）で存在する、組成物が提供される。
【０１６８】
さらなる実施形態において、上記組成物における％ｄｅは、≧９５％である。
【０１６９】
さらなる実施形態において、上記組成物における％ｄｅは、≧９８％である。
【０１７０】
さらなる実施形態において、上記組成物における％ｄｅは、≧９９％である。
【０１７１】
さらなる実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、任意選択的に式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の他の立体異性形態の１つ以上と一緒に含む組成物であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、組成物内で≧９０％のエナンチオマー過剰率（％ｅｅ）で存在する、組成物が提供される。
【０１７２】
さらなる実施形態において、上記組成物における％ｅｅは、≧９５％である。
【０１７３】
さらなる実施形態において、上記組成物における％ｅｅは、≧９８％である。
【０１７４】
さらなる実施形態において、上記組成物における％ｅｅは、≧９９％である。
【０１７５】
さらなる実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、任意選択的に式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の他の立体異性形態の１つ以上と一緒に含む組成物であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、組成物内で≧９０％のエナンチオマー過剰率（％ｅｅ）および≧９０％のジアステレオマー過剰率（％ｄｅ）で存在する、組成物が提供される。
【０１７６】
上記組成物のさらなる実施形態において、％ｅｅおよび％ｄｅは、以下に列記される値の任意の組合せを取り得る：
・％ｅｅは、≦５％であり、および％ｄｅは、≧８０％である。
・％ｅｅは、≦５％であり、および％ｄｅは、≧９０％である。
・％ｅｅは、≦５％であり、および％ｄｅは、≧９５％である。
・％ｅｅは、≦５％であり、および％ｄｅは、≧９８％である。
・％ｅｅは、≧９５％であり、および％ｄｅは、≧９５％である。
・％ｅｅは、≧９８％であり、および％ｄｅは、≧９８％である。
・％ｅｅは、≧９９％であり、および％ｄｅは、≧９９％である。
【０１７７】
さらなる実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を薬学的に許容可能な添加剤との会合物で含む医薬組成物が提供される。
【０１７８】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を薬学的に許容可能な添加剤との会合物で含み、任意選択的に式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の他の立体異性形態の１つ以上をさらに含む医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、組成物内で≧９０％のエナンチオマー過剰率（％ｅｅ）で存在する、医薬組成物が提供される。
【０１７９】
さらなる実施形態において、上記組成物における％ｅｅは、≧９５％である。
【０１８０】
さらなる実施形態において、上記組成物における％ｅｅは、≧９８％である。
【０１８１】
さらなる実施形態において、上記組成物における％ｅｅは、≧９９％である。
【０１８２】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を薬学的に許容可能な添加剤との会合物で含み、任意選択的に式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の他の立体異性形態の１つ以上をさらに含む医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、組成物内で≧９０％のジアステレオマー過剰率（％ｄｅ）で存在する、医薬組成物が提供される。
【０１８３】
さらなる実施形態において、上記組成物における％ｄｅは、≧９５％である。
【０１８４】
さらなる実施形態において、上記組成物における％ｄｅは、≧９８％である。
【０１８５】
さらなる実施形態において、上記組成物における％ｄｅは、≧９９％である。
【０１８６】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を薬学的に許容可能な添加剤との会合物で含み、任意選択的に式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の他の立体異性形態の１つ以上をさらに含む医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、組成物内で≧９０％のエナンチオマー過剰率（％ｅｅ）および≧９０％のジアステレオマー過剰率（％ｄｅ）で存在する、医薬組成物が提供される。
【０１８７】
上記医薬組成物のさらなる実施形態において、％ｅｅおよび％ｄｅは、以下に列記される値の任意の組合せを取り得る：
・％ｅｅは、≧９５％であり、および％ｄｅは、≧９５％である。
・％ｅｅは、≧９８％であり、および％ｄｅは、≧９８％である。
・％ｅｅは、≧９９％であり、および％ｄｅは、≧９９％である。
【０１８８】
式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容可能な塩は、非晶質形態、結晶性形態または半結晶性形態で調製、使用または供給され得、任意の所与の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、２つ以上の結晶性／多形形態、例として水和形態（例えば、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物または他の化学量論の水和物）および／または溶媒和形態に形成され得る。本明細書は、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容可能な塩の任意のおよび全てのそのような固体形態を包含することを理解すべきである。
【０１８９】
さらなる実施形態において、以下の「実施例」セクションに記載の方法により得ることができる式（Ｉ）の化合物が提供される。
【０１９０】
本明細書は、本化合物において生じる原子の全ての同位体を含むものとする。同位体は、同一の原子番号を有するが、異なる質量数を有するそれらの原子を含むと理解される。例えば、水素の同位体としては、トリチウムおよび重水素が挙げられる。炭素の同位体としては、１３Ｃおよび１４Ｃが挙げられる。窒素の同位体としては、１５Ｎが挙げられる。特定の実施形態において、Ｒ６が重水素である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【０１９１】
式（Ｉ）の化合物の好適な薬学的に許容可能な塩は、例えば、酸付加塩である。式（Ｉ）の化合物の適切な薬学的に許容可能な塩は、例えば、式（Ｉ）の化合物の酸付加塩、例えば無機酸または有機酸、例えば酢酸、アジピン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ケイ皮酸、クエン酸、Ｄ，Ｌ−乳酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、塩酸、Ｌ−酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、メタンスルホン酸、ナパジシル酸（ｎａｐａｄｉｓｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）、リン酸、サッカリン、コハク酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トルエンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸との酸付加塩であり得る。
【０１９２】
式（Ｉ）の化合物のさらなる好適な薬学的に許容可能な塩は、例えば、ヒトまたは動物体への式（Ｉ）の化合物の投与後に前記ヒトまたは動物体内で形成される塩である。
【０１９３】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、共結晶固体形態として調製することができる。式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の薬学的に許容可能な共結晶は、本明細書の一態様を形成することを理解すべきである。
【０１９４】
本明細書に記載の規定の固体形態は、図面に示されるＸ線粉末回折パターンと実質的に同一のＸ線粉末回折パターンを提供し、本明細書に含まれる表に示される種々の２−シータ値を有する。Ｘ線粉末回折パターンの２−シータ値は、機械ごとまたは試料ごとにわずかに変動し、したがって、引用値は、絶対値と解釈すべきでないことが理解される。
【０１９５】
計測条件（例えば、使用される装置または機械）に応じて１つ以上の計測誤差を有するＸ線粉末回折パターンが得られ得ることが公知である。特に、Ｘ線粉末回折パターンにおける強度は、計測条件に応じて上下し得ることが一般に公知である。したがって、本明細書の固体形態は、図面に示されるＸ線粉末回折パターンと同一であるＸ線粉末回折パターンを提供する結晶に限定されず、図面に示されるものと実質的に同一のＸ線粉末回折パターンを提供する任意の結晶が本明細書の範囲内に収まることを理解すべきである。Ｘ線粉末回折分野の当業者は、Ｘ線粉末回折パターンの実質的同一性を判断することができる。
【０１９６】
Ｘ線粉末回折分野の当業者は、ピークの相対的強度が、例えば、３０μｍサイズ超の粒子および試料の分析に影響を与え得る非ユニタリーアスペクト比により影響を受け得ることを理解する。当業者は、反射の位置が、回折計中で試料が位置する厳密な高さおよび回折計のゼロ較正により影響を受け得ることも理解する。試料の表面平面性も小さい効果を有し得る。したがって、提示される回折パターンデータは、絶対値と解釈すべきでない。（Ｊｅｎｋｉｎｓ，Ｒ＆Ｓｎｙｄｅｒ，Ｒ．Ｌ．‘Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｘ−Ｒａｙ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｒｙ’Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ  １９９６；Ｂｕｎｎ，Ｃ．Ｗ．（１９４８），Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ，Ｃｌａｒｅｎｄｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ；Ｋｌｕｇ，Ｈ．Ｐ．＆Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，Ｌ．Ｅ．（１９７４），Ｘ−Ｒａｙ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ）。
【０１９７】
一般に、Ｘ線粉末回折図における回折角の計測誤差は、約プラスまたはマイナス０．２°２−シータであり、図面中のＸ線粉末回折パターンを考慮する場合および本明細書に含まれる表に含有されるデータを精読する場合、このような計測誤差の程度を考慮すべきである。さらに、実験条件および試料調製（好ましい配向）に応じて強度が上下し得ることを理解すべきである。
【０１９８】
本明細書において、化合物Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）−６−（（６Ｓ，８Ｒ）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）ピリジン−３−アミン（以下、化合物Ｘ）の形態は、非晶質固体であることが最初に見出された。続いて、実験セクションに記載の条件を使用して化合物の有用な結晶多形形態を生成した。
【０１９９】
したがって、本明細書のさらなる態様において、化合物Ｘの多形形態Ａが提供される。この多形形態は、それがＣｕＫａ放射線を使用して計測される以下の２θ値：１５．５、１８．６および２４．６°の少なくとも１つを提供するという点で特徴付けすることができる。
【０２００】
化合物Ｘの多形形態Ａは、実質的に図１に示されるＸ線粉末回折パターンの提供において特徴付けされる。
【０２０１】
この多形形態についての１０個のＸ線粉末回折ピーク［角度２−シータ（２θ）、強度（％）］：２１．１（１００％）、２０．８（５４．３％）、１４．６（４１．９％）、１８．６（４１．６％）、１２．３（３８．９％）、１５．５（３４．１％）、２４．６（３１．３％）、１５．８（３０．６％）、１３．４（２３．２％）および１９．０°（２１．７％）である。
【０２０２】
本明細書によれば、約２−シータ＝１５．５°における少なくとも１つの規定ピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する、化合物Ｘの多形形態Ａが提供される。
【０２０３】
本明細書によれば、約２−シータ＝１８．６°における少なくとも１つの規定ピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する、化合物Ｘの多形形態Ａが提供される。
【０２０４】
本明細書によれば、約２−シータ＝２４．６°における少なくとも１つの規定ピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する、化合物Ｘの多形形態Ａが提供される。
【０２０５】
本明細書によれば、約２−シータ＝１５．５°および１８．６°における少なくとも２つの規定ピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する、化合物Ｘの多形形態Ａが提供される。
【０２０６】
本明細書によれば、約２−シータ＝２１．１、２０．８、１４．６、１８．６、１２．３、１５．５、２４．６、１５．８、１３．４および１９．０°における規定ピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する、化合物Ｘの多形形態Ａが提供される。
【０２０７】
本明細書によれば、図１に示されるＸ線粉末回折パターンと実質的に同一のＸ線粉末回折パターンを有する、化合物Ｘの多形形態Ａが提供される。
【０２０８】
本明細書によれば、２−シータ＝１５．５°プラスまたはマイナス０．２°２−シータにおける少なくとも１つの規定ピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する、化合物Ｘの多形形態Ａが提供される。
【０２０９】
本明細書によれば、２−シータ＝１８．６°プラスまたはマイナス０．２°２−シータにおける少なくとも１つの規定ピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する、化合物Ｘの多形形態Ａが提供される。
【０２１０】
本明細書によれば、２−シータ＝１５．５°および１８．６°における少なくとも２つの規定ピークを有するＸ線粉末回折パターンを有し、前記値は、プラスまたはマイナス０．２°２−シータであり得る、化合物Ｘの多形形態Ａが提供される。
【０２１１】
本明細書によれば、２−シータ＝２１．１、２０．８、１４．６、１８．６、１２．３、１５．５、２４．６、１５．８、１３．４および１９．０°における規定ピークを有するＸ線粉末回折パターンを有し、前記値は、プラスまたはマイナス０．２°２−シータであり得る、化合物Ｘの多形形態Ａが提供される。
【０２１２】
本明細書のさらなる態様において、化合物Ｘの多形形態Ｅが提供される。この多形形態は、それがＣｕＫａ放射線を使用して計測される以下の２θ値：１４．８、１６．２および１７．９°の少なくとも１つを提供する点で特徴付けすることができる。
【０２１３】
化合物Ｘの多形形態Ｅは、実質的に図８に示されるＸ線粉末回折パターンの提供において特徴付けされる。
【０２１４】
この多形形態についての１０個のＸ線粉末回折ピーク［角度２−シータ（２θ）、強度（％）］は、１７．９（１００％）、１４．８（６７．１％）、２０．９（６０．１％）、２３．１（５５．４％）、１６．２（４９．３％）、２０．０（３５．６％）、１８．２（３２．９％）、１２．３（３０．４％）、２２．２（１９．０％）および１３．９°（１８．９％）である。
【０２１５】
本明細書によれば、約２−シータ＝１７．９°における少なくとも１つの規定ピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する、化合物Ｘの多形形態Ｅが提供される。
【０２１６】
本明細書によれば、約２−シータ＝１４．８°における少なくとも１つの規定ピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する、化合物Ｘの多形形態Ｅが提供される。
【０２１７】
本明細書によれば、約２−シータ＝１７．９°における少なくとも１つの規定ピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する、化合物Ｘの多形形態Ｅが提供される。
【０２１８】
本明細書によれば、約２−シータ＝１７．９°および１４．８°における少なくとも２つの規定ピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する、化合物Ｘの多形形態Ｅが提供される。
【０２１９】
本明細書によれば、約２−シータ＝１７．９、１４．８、２０．９、２３．１、１６．２、２０．０、１８．２、１２．３、２２．２および１３．９°における規定ピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する、化合物Ｘの多形形態Ｅが提供される。
【０２２０】
本明細書によれば、図８に示されるＸ線粉末回折パターンと実質的に同一のＸ線粉末回折パターンを有する、化合物Ｘの多形形態Ｅが提供される。
【０２２１】
本明細書によれば、２−シータ＝１７．９°プラスまたはマイナス０．２°２−シータにおける少なくとも１つの規定ピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する、化合物Ｘの多形形態Ｅが提供される。
【０２２２】
本明細書によれば、２−シータ＝１４．８°プラスまたはマイナス０．２°２−シータにおける少なくとも１つの規定ピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する、化合物Ｘの多形形態Ｅが提供される。
【０２２３】
本明細書によれば、２−シータ＝１７．９°および１４．８°における少なくとも２つの規定ピークを有するＸ線粉末回折パターンを有し、前記値は、プラスまたはマイナス０．２°２−シータであり得る、化合物Ｘの多形形態Ｅが提供される。
【０２２４】
本明細書によれば、２−シータ＝１７．９、１４．８、２０．９、２３．１、１６．２、２０．０、１８．２、１２．３、２２．２および１３．９°における規定ピークを有するＸ線粉末回折パターンを有し、前記値は、プラスまたはマイナス０．２°２−シータであり得る、化合物Ｘの多形形態Ｅが提供される。
【０２２５】
式（Ｉ）の化合物の好適な薬学的に許容可能なプロドラッグも本明細書の一態様を形成することを理解すべきである。したがって、本明細書の化合物は、ヒトまたは動物体内で分解されて本明細書の化合物を放出する化合物であるプロドラッグの形態で投与することができる。プロドラッグを使用して、本明細書の化合物の物理的特性および／または薬物動態特性を変更することができる。本明細書の化合物が、特性改変基を付着させることができる好適な基または置換基を含有する場合、プロドラッグを形成することができる。プロドラッグの例としては、式（Ｉ）の化合物のインビボで開裂可能なエステルまたはアミド誘導体が挙げられる。
【０２２６】
したがって、本明細書の一態様は、有機合成により利用可能とされる場合およびプロドラッグの開裂によりヒトまたは動物体内で利用可能とされる場合、上記定義の式（Ｉ）の化合物を含む。したがって、本明細書は、有機合成手段により生成される式（Ｉ）のそれらの化合物、およびさらには前駆体化合物の代謝によりヒトまたは動物体内で生成されるそのような化合物を含み、すなわち、式（Ｉ）の化合物は、合成により生成される化合物または代謝的に生成される化合物であり得る。
【０２２７】
式（Ｉ）の化合物の好適な薬学的に許容可能なプロドラッグは、不所望な薬理学的活性を伴わず、過度の毒性を伴わない、ヒトまたは動物体への投与に好適であるとの妥当な医学的判断に基づくものである。
【０２２８】
プロドラッグの種々の形態は、例えば、下記の文献において記載されている：
ａ）Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４２，ｐ．３０９−３９６，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ，ｅｔ  ａｌ．（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８５）；
ｂ）Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）；
ｃ）Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５“Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ”，ｂｙ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  ｐ．１１３−１９１（１９９１）；
ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，８，１−３８（１９９２）；
ｅ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７，２８５（１９８８）；
ｆ）Ｎ．Ｋａｋｅｙａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３２，６９２（１９８４）；
ｇ）Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ−Ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ”，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，Ｖｏｌｕｍｅ  １４；および
ｈ）Ｅ．Ｒｏｃｈｅ（ｅｄｉｔｏｒ），“Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ”，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７。
【０２２９】
式（Ｉ）の化合物のインビボ効果は、式（Ｉ）の化合物の投与後にヒトまたは動物体内で形成される１つ以上の代謝物により部分的に付与することができる。上述のとおり、式（Ｉ）の化合物のインビボ効果は、前駆体化合物（プロドラッグ）の代謝により付与することもできる。
【０２３０】
疑義の回避のため、本明細書において基が「上記定義の」または「本明細書に定義の」により修飾されている場合、前記基は、最初に出現する最も広範な定義ならびにその基についての代替の定義のそれぞれおよび全てを包含することを理解すべきである。
【０２３１】
本明細書の別の態様は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を調製する方法を提供する。好適な方法を、特に記載のない限り、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、ＱおよびＲ１〜Ｒ１２が上記定義の意味のいずれかを有する以下の代表的な変法により例示する。必要な出発材料は、有機化学の標準的な手順により得ることができる。このような出発材料の調製は、以下の代表的な変法とともに添付の実施例において記載される。あるいは、必要な出発材料は、有機化学者の通常の技能の範囲内である説明されるものと類似の手順により得ることができる。
【０２３２】
Ｒ１３がＨである式（Ｉ）の化合物は、例えば、
ａ）式（ＩＩ）の好適なアリールまたはヘテロアリール化合物（式中、Ｌは、例えば、ハロゲン（例えば、ヨウ素）、またはトリフルオロメタンスルホニル（トリフレート）基、またはボロン酸もしくはエステルである）を、式（ＩＩＩ）のアルコールにより、好適な塩基（例えば、炭酸セシウム）および好適な温度（例えば、９０〜１２０℃）の存在下において好適な溶媒（例えば、トルエンまたはＤＭＥ）中で好適な金属触媒（例えば、ＲｏｃｋＰｈｏｓ第三世代プレ触媒）を使用してエーテル化し；好適な温度（例えば、１０〜３０℃）において酸条件（例えば、１，４−ジオキサン中の無水ＨＣｌ）を使用して式（ＩＩ）中の保護基（ＰＧ）、例えばＴＨＰを除去すること、
【化４０】
2020186250.tif 000041
ｂ）式（ＩＩ）の好適なアリールまたはヘテロアリール化合物（式中、Ｌは、例えば、ハロゲン（例えば、ヨウ素）またはトリフルオロメチルスルホニルオキシ（トリフレート）基である）を、式（ＩＶ）のアミンにより、好適な温度（例えば、９０〜１３０℃）において好適な塩基（例えば、炭酸セシウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはＬｉＨＭＤＳ）の存在下において好適な溶媒（例えば、１，４−ジオキサン）中で好適な金属触媒（例えば、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓまたはＲｕＰｈｏｓおよびＰｄ２（ｄｂａ）３）を使用してアミノ化し；好適な温度（例えば、１０〜３０℃）において酸条件（例えば、１，４−ジオキサン中の無水ＨＣｌ）を使用して保護基（ＰＧ）、例えばＴＨＰを除去すること、
【化４１】
2020186250.tif 000042
ｃ）式（Ｖ）の好適なフェノールまたはヒドロキシルヘテロアリール化合物を、式（ＩＩＩ）のアルコールにより、光延反応を介して好適な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中で好適な試薬（例えば、トリフェニルホスフィンおよびジイソプロピル（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジカルボキシレート）を使用してアルキル化し：好適な温度（例えば、１０〜３０℃）において酸条件（例えば、１，４−ジオキサン中の無水ＨＣｌ）を使用して式（ＶＩＩ）中の保護基（ＰＧ）、例えばＴＨＰを除去すること、
【化４２】
2020186250.tif 000043
ｄ）式（ＶＩ）の好適なアニリンまたはヘテロアリールアミンまたはフェノールまたはヒドロキシルヘテロアリール化合物を、（ＶＩＩ）の化合物（式中、ＬＧは、脱離基（例えば、ハロゲン化物またはメシレートである）により、好適な溶媒（例えば、ＤＭＦまたはＭｅＣＮ）中で穏和な塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ）を使用してアルキル化し；好適な温度（例えば、１０〜３０℃）において酸条件（例えば、１，４−ジオキサン中の無水ＨＣｌ）を使用して保護基（ＰＧ）、例えばＴＨＰを除去すること、
【化４３】
2020186250.tif 000044
ｅ）式（ＶＩＩＩ）のアミンを、式（ＩＸ）（式中、ＬＧは、ハロゲン化物、例えば臭化物、ヨウ化物もしくは塩化物であり得、またはある他の好適な脱離基、例えばメシレートであり得る）の好適なアルキル化基により、好適な温度（例えば、１０〜３０℃）において好適な塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ）の存在下において好適な溶媒（例えば、ＤＭＦ）中でアルキル化すること
【化４４】
2020186250.tif 000045
により作製することができる。
【０２３３】
Ｒ６が水素でない式（ＩＩ）の化合物は、例えば、式（Ｘ）の化合物から、低温（典型的には−８０〜−６０℃）における好適な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中での好適な試薬（例えば、ビス（トリフルオロアセトキシ）−ヨードベンゼン）による酸化および有機金属試薬（例えば、Ｒ６がメチルである場合、臭化メチルマグネシウム）による処理により作製することができる。
【化４５】
2020186250.tif 000046
【０２３４】
式（Ｘ）の化合物は、式（ＸＩ）のアニリンを、インダゾールの構築を行うための好適な試薬、例えば無機亜硝酸塩（例えば、亜硝酸ナトリウム）と例えば低温（典型的には−２０〜０℃）において有機酸（例えば、プロピオン酸）中で反応させ、あるいは酸無水物（例えば、無水酢酸）と好適な温度（例えば、７０℃）において好適な溶媒（例えば、クロロホルム）中で任意選択的にクラウンエーテル（例えば、１８−クラウン−６）の存在下において有機亜硝酸塩（例えば、亜硝酸イソペンチル）と一緒に好適な塩基（例えば、酢酸カリウム）の存在下で反応させることにより調製することができる。
【化４６】
2020186250.tif 000047
【０２３５】
式（ＸＩ）の化合物は、式（ＸＩＩ）の化合物を式（ＸＩＩＩ）の化合物と、ピクテ・スペングラー反応に好適であると当技術分野において公知の条件下、例えば酸（例えば、酢酸）の存在下において、ならびに好適な溶媒（例えば、アセトンまたは水）および好適な温度（例えば、６０〜１００℃）で反応させることにより作製することができる。
【化４７】
2020186250.tif 000048
【０２３６】
式（ＸＩＩ）の化合物は、当技術分野において公知の官能基相互変換により、例えばハロゲン化（例えば、臭化）アリールから式（ＸＩＶ）のハロゲン化物を好適な温度（例えば、８０〜１００℃）において好適な溶媒（例えば、トルエン）中で好適な塩基（例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）の存在下において好適な触媒およびリガンド（例えば、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）およびｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）の存在下で保護アミン（例えば、ジフェニルメタンイミン）を使用してアミノ化することにより調製することができる。
【化４８】
2020186250.tif 000049
【０２３７】
式（ＸＩＶ）の化合物は、
ａ）式（ＸＶ）の化合物を式（ＸＶＩ）のアルデヒドと、好適な還元剤（例えば、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド）の存在下でかつ好適な温度（例えば、２０〜３０℃）において好適な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中で反応させること；
ｂ）（ｉ）式（ＸＶ）の化合物を式（ＸＶＩＩ）の酸と、標準的アミド結合形成条件下において（例えば、好適な溶媒（例えば、ＤＭＦ）中でアミドカップリング試薬（例えば、ＨＡＴＵ）および好適な塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で）反応させ、次いで（ｉｉ）好適な温度（例えば、６０〜７０℃）において好適な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中で好適な還元剤（例えば、ボラン）を使用して得られたアミド結合を還元すること；
ｃ）式（ＸＶ）の化合物を式（ＸＶＩＩＩ）の化合物（式中、ＬＧは、好適な脱離基（例えば、ハロゲン原子（例えば、ブロモまたはクロロ）またはトリフレート）である）と、好適な溶媒（例えば、ＤＣＭまたはジオキサン）中でおよび好適な温度（例えば、２０〜８５℃）において好適な塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下で反応させること
【化４９】
2020186250.tif 000050
により調製することができる。
【０２３８】
式（ＸＶ）の化合物は、キラルアミンの合成についての分野において公知の多数の方法、特に、
ａ）以下に示されるスキームに従って式（ＸＩＸ）のスルファミデートを開環させること、
【化５０】
2020186250.tif 000051
ｂ）キラル触媒（例えば、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（（Ｒ）−（アリルオキシ）（キノリン−４−イル）メチル）−１−（アントラセン−９−イルメチル）−５−ビニルキヌクリジン−１−イウムブロミド）の存在下での相転移アルキル化と、それに続く官能基操作
【化５１】
2020186250.tif 000052
により調製することができる。
【０２３９】
式（ＸＩＩ）の化合物は、
ａ）式（ＸＸ）の化合物を式（ＸＶＩ）のアルデヒドと、好適な還元剤（例えば、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド）の存在下でかつ好適な温度（例えば、２０〜３０℃）において好適な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中で反応させること；
ｂ）（ｉ）式（ＸＸ）の化合物を式（ＸＶＩＩ）の酸と、標準的アミド結合形成条件下において（例えば、好適な溶媒（例えば、ＤＭＦ）中でアミドカップリング試薬（例えば、ＨＡＴＵ）および好適な塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で）反応させ、次いで（ｉｉ）好適な温度（例えば、６０〜７０℃）において好適な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中で好適な還元剤（例えば、ボラン）を使用して得られたアミド結合を還元すること；
ｃ）式（ＸＸ）の化合物を式（ＸＩＩＩ）の化合物（式中、ＬＧは、好適な脱離基（例えば、ハロゲン原子（例えば、ブロモまたはクロロ）またはトリフレート）である）と、好適な溶媒（例えば、ＤＣＭまたはジオキサン）中でかつ好適な温度（例えば、２０〜８５℃）において好適な塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下で反応させること
【化５２】
2020186250.tif 000053
により直接調製することができる。
【０２４０】
式（ＸＸ）の化合物は、以下に示される保護３−ブロモ−２−メチル−アニリンから出発する反応順序を介して調製することができる。
【化５３】
2020186250.tif 000054
【０２４１】
式（Ｖ）の化合物は、式（ＸＸＩ）の化合物を得るための上記の式（ＸＩＩＩ）のボロネートエステル含有化合物のピクテ・スペングラー環化を含む順序を介して調製することができる。式（ＸＸＩ）の化合物は、好適な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中で好適な塩基（例えば、水酸化ナトリウム）の存在下において好適な酸化剤（例えば、過酸化水素）を使用して式（Ｖ）の化合物に酸化することができる。
【化５４】
2020186250.tif 000055
【０２４２】
式（ＶＩ、Ｑは、ＮＨである）の化合物は、式（ＸＸＩＩ）の化合物を得るための上記の式（ＸＩＩＩ）のニトロ含有化合物のピクテ・スペングラー環化を含む順序を介して調製することができる。式（ＸＸＩＩ）の化合物は、好適な溶媒（メタノール）中で好適な触媒（例えば、二酸化白金）の存在下において好適なニトロ還元条件（例えば、水素化）を使用して式（ＶＩ）の化合物に還元することができる。
【化５５】
2020186250.tif 000056
【０２４３】
ＱがＯである式（ＶＩＩＩ）の化合物は、好適な温度（例えば、９０〜１２０℃）で好適な塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下において好適な溶媒（例えば、トルエンまたはＤＭＥ）中で好適な金属触媒（例えば、ＲｏｃｋＰｈｏｓ第三世代プレ触媒）を使用して式（ＩＩ）のハロゲン化アリールおよびｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレートから調製することができ；続いて、好適な溶媒（例えば、ＤＣＭ）中で酸（例えば、トリフルオロ酢酸）の使用下においてＢｏｃ保護基を除去することができる。ＱがＯである式（ＶＩＩＩ）の化合物は、好適な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中で適切な試薬（例えば、トリフェニルホスフィンおよびジイソプロピル（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジカルボキシレート）をｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレートと使用して、光延反応に好適であると当技術分野において公知の条件下で式（Ｖ）の化合物から調製することもできる。
【０２４４】
ＱがＮＨである式（ＶＩＩＩ）の化合物は、好適な温度（例えば、９０〜１３０℃）で好適な塩基（例えば、炭酸セシウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはＬｉＨＭＤＳ）の存在下において好適な溶媒（例えば、１，４−ジオキサン）中で好適な金属触媒（例えば、例えばＲｕＰｈｏｓまたはＢｒｅｔｔＰｈｏｓおよびＰｄ２（ｄｂａ）３）を使用して式（ＩＩ）のハロゲン化アリールおよびｔｅｒｔ−ブチル３−アミノアゼチジン−１−カルボキシレートから調製することができ；続いて、好適な溶媒（例えば、ＤＣＭ）中で酸（例えば、トリフルオロ酢酸）を使用してＢｏｃ保護基を除去することができる。
【０２４５】
式（ＩＩＩ）の化合物は、
ａ）好適な温度、例えば１２０℃においてかつ好適な容器、例えば密封管中で好適な溶媒、例えばアセトニトリル中で好適な塩基、例えば炭酸セシウムの存在下において３−ヒドロキシアゼチジンと、式（ＩＸ）の化合物（式中、ＬＧは、例えば、ハロゲンまたは他の脱離基（例えば、メシル基）である）とをアルキル化反応させること、
ｂ）好適な温度、例えば１０〜３０℃で、好適な溶媒、例えばＤＣＭ中で好適な還元試薬、例えばナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの存在下において３−ヒドロキシアゼチジンと、式（ＸＸＩＩＩ）のアルデヒドまたはケトン化合物とを還元的アミノ化反応させること
【化５６】
2020186250.tif 000057
により調製することができる。
【０２４６】
式（ＩＶ）の化合物は、
ａ）（ｉ）式（ＸＸＩＶ）の化合物（式中、ＰＧは、保護基、例えばＢｏｃである）と、式（ＩＸ）の化合物（式中、ＬＧは、例えば、ハロゲンまたは他の脱離基、例えばメシレートである）とを、好適な温度、例えば１０〜３０℃で好適な溶媒、例えば１，４−ジオキサン中で好適な塩基、例えばＤＩＰＥＡの存在下においてアルキル化反応させること、（ｉｉ）Ｂｏｃの除去に好適な条件、例えば酸性条件下で保護基を除去すること、
【化５７】
2020186250.tif 000058
ｂ）（ｉ）式（ＸＸＩＶ）の化合物と、式（ＸＸＩＩＩ）のアルデヒドまたはケトン化合物とを、好適な温度、例えば１０〜３０℃で好適な溶媒、例えばＤＣＭ中で好適な還元試薬、例えばナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの存在下において還元的アミノ化反応させること、（ｉｉ）Ｂｏｃの除去に好適な条件、例えば酸性条件下で保護基を除去すること
により調製することができる。
【０２４７】
上記変法のプロセスステップの他の入れ替えも考えられることを理解すべきである。
【０２４８】
上記の反応の一部において、化合物中の任意の感受性官能基を保護することが必要であり得、または望ましいことがあることも理解される。保護が必要または望ましい実例および好適な保護方法は、当業者に公知である。標準実施法に従って慣用の保護基を使用することができる（説明については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１を参照されたい）。したがって、反応物質が基、例えばアミノ、カルボキシまたはヒドロキシを含む場合、本明細書に挙げられる反応の一部においてその基を保護することが望ましいことがある。
【０２４９】
アミノまたはアルキルアミノ基のための好適な保護基は、例えば、アシル基、例えばアルカノイル基、例えばアセチル、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニルまたはアロイル基、例えばベンゾイルである。上記の保護基についての脱保護条件は、保護基の選択により必然的に変動する。したがって、例えば、アシル基、例えばアルカノイルもしくはアルコキシカルボニル基またはアロイル基は、例えば、好適な塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウムまたはナトリウムによる加水分解により除去することができる。あるいは、アルコキシカルボニル基、例えばｔ−ブトキシカルボニル基は、例えば、好適な酸、例えば塩酸、硫酸、ギ酸、リン酸またはトリフルオロ酢酸による処理により除去することができ、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル基は、例えば、触媒、例えばパラジウム炭素上での水素化により、またはルイス酸、例えばトリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素による処理により除去することができる。第１級アミノ基についての好適な代替の保護基は、例えば、フタロイル基であり、それは、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミンまたはヒドラジンによる処理により除去することができる。
【０２５０】
ヒドロキシ基に好適な保護基は、例えば、アシル基、例えばアルカノイル基、例えばアセチル、アロイル基、例えばベンゾイル、アリールメチル基、例えばベンジルまたはトリアルキルもしくはジアリールアルキルシラン、例えばＴＢＤＭＳもしくはＴＢＤＰＳである。上記の保護基についての脱保護条件は、保護基の選択により必然的に変動する。したがって、例えば、アシル基、例えばアルカノイルまたはアロイル基は、例えば、好適な塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウムまたはナトリウムによる加水分解により除去することができる。あるいは、アリールメチル基、例えばベンジル基は、例えば、触媒、例えばパラジウム炭素上での水素化により除去することができる。
【０２５１】
カルボキシ基に好適な保護基は、例えば、塩基、例えば水酸化ナトリウムによる加水分解により除去することができる例えばエステル化基、例えばメチルもしくはエチル基、または例えば酸、例えばトリフルオロ酢酸による処理により除去することができる例えばｔ−ブチル基、または例えば触媒、例えばパラジウム炭素上での水素化により除去することができる例えばベンジル基である。
【０２５２】
保護基は、化学分野において周知の慣用の技術を使用して合成における任意の好都合な段階において除去することができる。
【０２５３】
本明細書に定義の中間体のあるものは新規であり、それらは、本明細書のさらなる特徴部として提供される。
【０２５４】
一実施形態において、式（ＸＸＶ）：
【化５８】
2020186250.tif 000059
（式中、Ｌは、ブロモ、クロロ、ヨードまたはトリフルオロメタンスルホニルである）
の化合物またはその塩が提供される。
【０２５５】
さらなる実施形態において、Ｌは、ブロモである。
【０２５６】
生物学的アッセイ
以下のアッセイを使用して本明細書の化合物の効果を計測した。
【０２５７】
ＥＲα結合アッセイ
ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）検出のエンドポイントを使用する競合アッセイにおいて、単離エストロゲン受容体アルファリガンド結合ドメイン（ＥＲアルファ−ＬＢＤ（ＧＳＴ））に結合する化合物の能力を評価した。ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ  ＴＲ−ＦＲＥＴのエンドポイントについて、好適なフルオロフォア（Ｆｌｕｏｒｍｏｎｅ  ＥＳ２、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、製品コードＰ２６４５）および組換えヒトエストロゲン受容体アルファリガンド結合ドメイン残基３０７〜５５４（インハウスで発現および精製）を使用して化合物結合を計測した。アッセイ原理は、ＥＲアルファ−ＬＢＤ（ＧＳＴ）を蛍光リガンドに添加して受容体／フルオロフォア複合体を形成することである。テルビウム標識抗ＧＳＴ抗体（製品コードＰＶ３５５１）を使用してそのＧＳＴタグへの結合により受容体を間接的に標識し、競合結合は、蛍光リガンドを置き換え、Ｔｂ−抗ＧＳＴ抗体とトレーサーとの間のＴＲ−ＦＲＥＴシグナルの損失をもたらす試験化合物の能力により検出される。アッセイを以下のとおり実施し、全ての試薬の添加は、Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ  ＢｉｏＲＡＰＴＲ  ＦＲＤマイクロフルイディックワークステーションを使用して実施した：
１．黒色低容量３８４ウェルアッセイプレート中に１２０ｎＬの試験化合物を音響分注する。
２．ＥＳ２スクリーニング緩衝液中の１×ＥＲアルファ−ＬＢＤ／Ｔｂ−抗ＧＳＴ  Ａｂを調製し、１５分間インキュベートする。
３．アッセイプレートのそれぞれのウェル中に６μＬの１×ＡＲ−ＬＢＤ／Ｔｂ−抗ＧＳＴ  Ａｂ試薬を分注し、次いでアッセイプレートのそれぞれのウェル中に６μＬのフルオロフォア試薬を分注する。
４．アッセイプレートを被覆して試薬を光および蒸発から保護し、室温において４時間インキュベートする。
５．ＭＧ  ＰｈｅｒａＳＴＡＲを使用して３３７ｎｍにおいて励起させ、４９０ｎｍおよび５２０ｎｍにおいてそれぞれのウェルの蛍光発光シグナルを計測する。
【０２５８】
Ｌａｂｃｙｔｅ  Ｅｃｈｏ５５０を使用して、連続希釈した化合物を含有する化合物資源マイクロプレート（４つのウェルがそれぞれ１０ｍＭ、０．１ｍＭ、１ｍＭおよび１０ｎＭの最終的な化合物を含有する）から化合物をアッセイマイクロプレートに直接投入する。Ｅｃｈｏ５５０は、ＤＭＳＯ化合物溶液の直接的なマイクロプレートからマイクロプレートへの移動を実施するための音響技術を使用する液体取扱装置であり、このシステムは、異なる資源のプレートウェルからの複数の低ｎＬ容量の化合物を移動させ、アッセイ中に所望の化合物の連続希釈物を得、次いでそれを、希釈範囲にわたりＤＭＳＯ濃度を正規化するために再充填するようにプログラム化することができる。
【０２５９】
合計で１２０ｎＬの化合物とＤＭＳＯとをそれぞれのウェルに添加し、それぞれ１０、２．９１７、１．０４２、０．２０８３、０．１、０．０２９２、０．０１０４、０．００２０８３、０．００１、０．０００２９１７、０．０００１０４２および０．００００１μＭの最終化合物濃度範囲にわたり１２点の濃度応答フォーマットで化合物を試験した。それぞれの化合物を用いて得られたＴＲ−ＦＲＥＴ用量反応データを好適なソフトウェアパッケージ（例えば、ＯｒｉｇｉｎまたはＧｅｎｅｄａｔａ）中にエクスポートし、曲線フィッティング分析を実施した。競合的ＥＲアルファ結合をＩＣ５０値として表した。これは、ＥＲアルファ−ＬＢＤに結合するトレーサー化合物の５０％低減を得るために要求される化合物の濃度を計算することにより決定した。
【０２６０】
ＭＣＦ−７ＥＲの下方調節アッセイ
ＭＣＦ−７ヒト腺管癌乳房細胞系を使用する細胞ベースの免疫蛍光アッセイにおいて、エストロゲン受容体（ＥＲ）の数を下方調節する化合物の能力を評価した。２ｍＭのＬ−グルタミンおよび５％（ｖ／ｖ）の炭／デキストラン処理したウシ胎児血清を含有するアッセイ培地（フェノールレッド不含ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）；Ｓｉｇｍａ  Ｄ５９２１）中のクライオバイアルからＭＣＦ−７細胞を直接再生した（約５×１０６個の細胞）。細胞を、滅菌１８Ｇ×１．５インチ（１．２×４０ｍｍ）幅ゲージのニードルを使用して１回注入し、Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｂｅｃｋｍａｎ）を使用して細胞密度を計測した。細胞を１ｍＬ当たり細胞３．７５×１０４個の密度にアッセイ培地中でさらに希釈し、１ウェル当たり４０μＬを、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｍａｔｒｉｘ  ＷｅｌｌＭａｔｅまたはＴｈｅｒｍｏ  Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐを使用して透明底黒色の組織培養処理３８４ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ、番号３７１２）に添加した。細胞を播種した後、３７℃、５％のＣＯ２（Ｌｉｃｏｎｉｃ回転式インキュベーター）においてプレートを一晩インキュベートした。自動化ワークセル（統合型Ｅｃｈｏ２ワークセル）の一部であるＬａｂＣｙｔｅ  Ｅｃｈｏ（商標）モデル５５５化合物リフォーマッター（ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｒｅｆｏｒｍａｔｔｅｒ）を使用して試験データを作成した。試験化合物の化合物原液（１０ｍＭ）を使用して３８４ウェルの化合物投入プレート（Ｌａｂｃｙｔｅ  Ｐ−０５５２５−ＣＶ１）を作製した。それぞれの１０ｍＭの化合物原液４０μＬを第１象限のウェル中に分注し、次いでＨｙｄｒａＩＩ（ＭＡＴＲＩＸ  ＵＫ）液体取扱ユニットを使用してＤＭＳＯで１：１００の段階的な連続希釈を実施し、４０μＬの希釈化合物を象限のウェル２（０．１ｍＭ）、３（１μＭ）および４（０．０１μＭ）にそれぞれ入れた。資源プレート上のＰ列中のウェルに４０μＬのＤＭＳＯを添加することにより、用量範囲にわたるＤＭＳＯ正規化を可能とした。対照ウェルに投入するため、化合物資源プレート上のＯ１列に４０μＬのＤＭＳＯを添加し、Ｏ３列にＤＭＳＯ中１００μＭのフルベストラント４０μＬを添加した。
【０２６１】
Ｅｃｈｏは、音響技術を使用して、アッセイプレートに対してＤＭＳＯ化合物溶液の直接的なマイクロプレートからマイクロプレートへの移動を実施する。このシステムは、マイクロプレート間で２．５ｎＬもの少ない容量を複数の増分で移動させ、その際にアッセイプレート中で化合物の連続希釈物を作製し、次いでそれを、希釈範囲にわたりＤＭＳＯ濃度を正規化するために再充填するようにプログラム化することができる。上記のとおり調製された化合物資源プレートを有するセルプレート上に化合物を分注し、統合型Ｅｃｈｏ２ワークセルを使用して、３倍希釈物と１つの最終的な１０倍希釈物とを有する１２点の２つ組の３μＭから３ｐＭの用量範囲を作製した。したがって、最大シグナルの対照ウェルにＤＭＳＯを投入して０．３％の最終濃度を得、最小シグナルの対照ウェルにフルベストラントを投入して１００ｎＭの最終濃度を得た。プレートを３７℃、５％のＣＯ２において１８〜２２時間さらにインキュベートし、次いで２０μＬの１１．１％（ｖ／ｖ）のホルムアルデヒド溶液（リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中）の添加により固定し、３．７％（ｖ／ｖ）の最終的なホルムアルデヒド濃度を得た。細胞を室温において２０分間固定してから、ＢｉｏＴｅｋプレートウォッシャーを使用して２５０μＬのＰＢＳ／Ｐｒｏｃｌｉｎ（殺生保存剤を有するＰＢＳ）により２回洗浄し、次いで全てのウェルに４０μＬのＰＢＳ／Ｐｒｏｃｌｉｎを添加し、プレートを４℃において貯蔵した。統合型Ｅｃｈｏ２ワークセル上で上記の固定方法を実施した。自動化ＡｕｔｏＥｌｉｓａワークセルを使用して免疫染色を実施した。全てのウェルからＰＢＳ／Ｐｒｏｃｌｉｎを吸引し、０．５％のＴｗｅｅｎ（商標）２０（ｖ／ｖ）を含有する４０μＬのＰＢＳにより細胞を室温において１時間透過化した。Ｐｒｏｃｌｉｎ（殺生物保存剤を有するＰＢＳＴ）を有する２５０μＬのＰＢＳ／０．０５％（ｖ／ｖ）のＴｗｅｅｎ２０中でプレートを３回洗浄し、次いで２０μＬの、ＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎ（商標）／３％（ｗ／ｖ）のウシ血清アルブミン中１：１０００のＥＲα（ＳＰ１）ウサギモノクローナル抗体（Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ）を添加した。プレートを４℃において一晩インキュベートし（Ｌｉｃｏｎｉｃ回転式インキュベーター）、次いで２５０μＬの、Ｐｒｏｃｌｉｎ（ＰＢＳＴ）を有するＰＢＳ／０．０５％（ｖ／ｖ）のＴｗｅｅｎ（商標）２０中で３回洗浄した。次いで、ＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎ（商標）／３％（ｗ／ｖ）のウシ血清アルブミン中１：５０００でＨｏｅｃｈｓｔを有する、２０μＬ／ウェルのヤギ抗ウサギＩｇＧ  ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ５９４またはヤギ抗ウサギＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ４８８抗体（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）とプレートを室温において１時間インキュベートした。次いでプレートを、Ｐｒｏｃｌｉｎ（殺生物保存剤を有するＰＢＳＴ）を有する２５０μＬのＰＢＳ／０．０５％（ｖ／ｖ）のＴｗｅｅｎ（商標）２０中で３回洗浄した。それぞれのウェルに２０μＬのＰＢＳを添加し、プレートを黒色のプレートシールにより被覆し、読取り前に４℃において貯蔵した。５９４ｎｍ（２４時間の時点）または４８８ｎｍ（５時間の時点）の蛍光を読み取るＣｅｌｌｏｍｉ��ｓ  Ａｒｒａｙｓｃａｎを使用してプレートを読み取ってそれぞれのウェル中のＥＲα受容体レベルを計測した。平均合計強度を細胞数について正規化し、１細胞当たりの合計強度を得た。好適なソフトウェアパッケージ（例えば、Ｏｒｉｇｉｎ）中にデータをエクスポートし、曲線フィッティング分析を実施した。ＥＲα受容体の下方調節をＩＣ５０値として表し、これは、平均の最大合計強度シグナルの５０％低減を得るために要求される化合物の濃度を計算することにより決定した。
【０２６２】
表Ａに示されるデータを作成した（以下のデータは、単一実験または２つ以上の実験の平均からの結果であり得る）。
【０２６３】
【表１】
2020186250.tif 000060
【０２６４】
【表２】
2020186250.tif 000061
【０２６５】
【表３】
2020186250.tif 000062
【０２６６】
ウエスタンブロッティングアッセイ
ヒト乳癌細胞系（ＭＣＦ−７およびＣＡＭＡ−１）を使用するウエスタンブロッティングにより、エストロゲン受容体（ＥＲ）を下方調節する化合物の能力を評価した。細胞を１２ウェル組織培養処理プレート中に、０．５×１０６個／ウェルにおいて２ｍＭのＬ−グルタミンおよび５％（ｖ／ｖ）の炭処理ウシ胎児血清（Ｆ６７６５、Ｓｉｇｍａ）を含有するフェノールレッド不含ＲＰＭＩ中でプレーティングした。細胞を化合物（１００ｎＭ）またはビヒクル対照（０．１％のＤＭＳＯ）と３７℃、５％のＣＯ２において４８時間インキュベートしてから、ＰＢＳにより１回洗浄し、８０μｌの溶解緩衝液（２５ｍＭのトリス／ＨＣｌ、３ｍＭのＥＤＴＡ、３ｍＭのＥＧＴＡ、５０ｍＭのＮａＦ、２ｍＭのオルトバナジン酸ナトリウム、０．２７Ｍのスクロース、１０ｍＭのβ−グリセロホスフェート、５ｍＭのピロリン酸ナトリウム、０．５％のＴｒｉｔｏｎＸ−１００、ｐＨ６．８）により氷上で溶解させた。
【０２６７】
細胞を剥離し、超音波処理し、遠心分離してからタンパク質アッセイ（ＤＣ  Ｂｉｏ−Ｒａｄタンパク質キット、５００−０１１６）を実施し、１×ＬＤＳ試料緩衝液（ＮＰ０００７、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）および１×ＮｕＰＡＧＥ試料還元剤（ＮＰ０００９、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を含有する溶解緩衝液中で１〜２ｍｇ／ｍｌのタンパク質濃度に試料を作製した。試料を９５℃において１０分間沸騰させ、次いで使用可能状態まで−２０℃において冷凍した。
【０２６８】
１０〜２０μｇのタンパク質を２６ウェルＣｒｉｔｅｒｉｏｎゲル（ＢｉｏＲａｄ３４５−００３４）中にロードした。ゲルをランニング緩衝液（２４ｍＭのトリス塩基  Ｓｉｇｍａ、１９２ｍＭのグリシン、３．５ｍＭのＳＤＳ、蒸留水中で作製）中で１２５Ｖにおいて１時間２５分間ランさせた。次いで、ゲルを転写緩衝液（２５ｍＭのトリス、１９２ｍＭのグリシン、２０％（ｖ／ｖ）のメタノール、ｐＨ８．３、蒸留水中で作製）中で３０Ｖにおいてニトロセルロース膜上に２時間転写させた。ブロットをポンソーＳ（Ｐ７１７０、Ｓｉｇｍａ）により染色し、適切な分子量マーカーに従って切断した。
【０２６９】
膜を、室温において０．０５％のＴｗｅｅｎ（商標）２０を含有するリン酸緩衝液生理食塩水（ＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎ）中５％のＭａｒｖｅｌ（ｗ／ｖ）中で１時間ブロッキングした。次いで、ブロットを１：１０００希釈した抗ＥＲα（ＳＰ１）ウサギモノクローナル抗体（Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ）と４℃において一晩インキュベートし（穏やかに振盪させながら）、次いでＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎにより数回洗浄した。二次抗ウサギＨＲＰ抗体（７０７４、ＣＳＴ）１：２０００希釈物を室温において２時間インキュベートし（穏やかに振盪させながら）、次いでＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎにより数回洗浄した。全ての抗体をＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎ中５％のＭａｒｖｅｌ（ｗ／ｖ）中で作製した。
【０２７０】
Ｐｉｅｒｃｅ  ＷｅｓｔＤｕｒａ化学発光試薬（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ３４０７６）を使用してイムノブロットを発色させ、Ｓｙｎｇｅｎｅソフトウェアを使用してＧ−ボックス上で発色させた／定量した。ＥＲα受容体の下方調節を同一ゲル内のビヒクル対照（０％の下方調節）および１００ｎＭのフルベストラント対照（１００％の下方調節）のランに正規化した。
【０２７１】
表Ｂは、選択される実施例について作成されたデータを示す（以下のデータは、単一実験または２つ以上の実験の平均からの結果であり得る）。
【０２７２】
【表４】
2020186250.tif 000063
【０２７３】
【表５】
2020186250.tif 000064
【０２７４】
ヒト肝細胞アッセイ
以下のプロトコルを使用してヒト肝細胞中の化合物の代謝安定性を評価した：
１．適切な溶媒（ＤＭＳＯ）中の化合物および対照化合物の１０ｍＭの原液を調製する。インキュベーション培地（Ｌ−１５培地）を３７℃の水浴中で配置し、使用前に少なくとも１５分間加温させておく。
２．９６ウェルディープウェルプレート（クエンチングプレート）のそれぞれのウェルに８０μＬのアセトニトリルを添加する。
３．新たな９６ウェルプレート中で１９８μＬのアセトニトリルおよび２μＬの１０ｍＭ原液を合わせることにより１０ｍＭの試験化合物および対照化合物を１００μＭに希釈する。
４．貯蔵庫から、冷凍保存（−１５０℃未満）ヒト肝細胞（Ｃｅｌｓｉｓ  ＩＶＴ．Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬ（製品番号Ｓ０１２０５）から入手したＬｉｖｅｒＰｏｏｌ（商標）１０ドナーヒト肝細胞）のバイアルを取り出し、解凍プロセスを行うまでバイアルが極低温のままであることを確保する。可能な限り迅速にバイアルを３７℃の水浴中で配置し、バイアルを穏やかに振盪させることにより細胞を解凍する。バイアルは、全ての氷結晶が溶解し、可視的でなくなるまで水浴中で維持すべきである。解凍が完了した後、バイアルに７０％のエタノールを噴霧し、バイアルをバイオセーフティキャビネットに移す。
５．バイアルを開口し、解凍培地を含有する５０ｍＬのコニカルチューブ中に内容物を注ぐ。５０ｍＬのコニカルチューブを遠心分離機中に配置し、１００ｇにおいて１０分間回転させる。回転完了時、解凍培地を吸引し、肝細胞を十分なインキュベーション培地中で再懸濁させて約１．５×１０６個の細胞／ｍＬを生じさせる。
６．Ｃｅｌｌｏｍｅｔｅｒ（登録商標）Ｖｉｓｉｏｎを使用して細胞を計数し、生存細胞密度を測定する。生存率が不十分（＜８０％の生存率）な細胞は、使用に許容可能でない。細胞をインキュベーション培地により、１．０×１０６個の生存細胞／ｍＬの作用細胞密度に希釈する。
７．９６ウェル細胞培養プレートのそれぞれのウェル中に２４７．５μＬの肝細胞を移す。プレートをＥｐｐｅｎｄｏｒｆ  Ｔｈｅｒｍｏｍｉｘｅｒ  Ｃｏｍｆｏｒｔプレートシェーカー上で配置して肝細胞を１０分間加温しておく。
８．細胞を含有するインキュベーションウェル中に２．５μＬの１００μＭの試験化合物または対照化合物を添加し、混合して０．５分間において均一懸濁液を達成し、達成された場合、それが０．５分間の時点を定義する。０．５分間の時間において、２０μＬのインキュベート混合物を「クエンチプレート」中のウェルに移し、次いでボルテックスに供する。
９．プレートを３７℃において９００ｒｐｍにおいてＥｐｐｅｎｄｏｒｆ  Ｔｈｅｒｍｏｍｉｘｅｒ  Ｃｏｍｆｏｒｔプレートシェーカー上でインキュベートする。５、１５、３０、４５、６０、８０、１００および１２０分においてインキュベーション系を混合し、２０μＬのインキュベート混合物の試料をそれぞれの時点において別個の「クエンチングプレート」中のウェルに移し、次いでボルテックスに供する。
１０．クエンチングプレートを４，０００ｒｐｍにおいて２０分間遠心分離する。４つの異なる化合物を１つのカセット中にプールし、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析に使用する。
【０２７５】
全ての計算は、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌを使用して実施した。抽出されたイオンクロマトグラムからピーク面積を測定した。親化合物のインビトロ固有クリアランス（インビトロＣｌｉｎｔ、Ｌ／分／１０６個の細胞）を、時間曲線に対する親消失のＬｎパーセントの回帰分析により測定した。インビトロ固有クリアランス（インビトロＣｌｉｎｔ、Ｌ／分／１０６個の細胞）は、以下の式を使用して傾き値から測定し、選択される実施例について表Ｃに示す：
インビトロＣｌｉｎｔ＝ｋＶ／Ｎ
Ｖ＝インキュベーション容量（０．２５ｍＬ）；
Ｎ＝１ウェル当たりの肝細胞数（０．２５×１０６個の細胞）。
【０２７６】
【表６】
2020186250.tif 000065
【０２７７】
物理的特性
ｌｏｇＤ
薬物の親油性は、化合物の多くの物理的および代謝特性、例えば化合物の吸収、分布、代謝、排泄および毒性プロファイルに影響を与え得る重要な物理的特性である。ｐＨ７．４における１−オクタノールと水性緩衝液との間の分布係数、ＬｏｇＤＯ／Ｗは、最も一般的に使用される化合物の親油性の尺度である。現在のＬｏｇＤＯ／Ｗの計測方法は、慣例の振盪フラスコ技術をベースとするが、相対的オクタノールおよび水性濃度を計測する方法としての定量的質量分析（ＭＳ）を用いるＵＰＬＣを使用する１回における１０個の混合物中の化合物の計測の改変を伴う。最大許容量は、１実験当たり３７９個のプロジェクト化合物である（３つのＱＣ化合物を含む１０個の化合物を有する４８個のプール）。２つの品質管理（ＱＣ）試料の中程度のＬｏｇＤを有するシクロベンザプリンおよび高いＬｏｇＤのニカルジピンを全てのプール中で使用して良好な品質を確保した。追加のＱＣ試料の低いＬｏｇＤを有するカフェインを使用し、全てのランにおいてランダムに配置する。本方法は、従来の振盪フラスコ法に対して十分に有効であった。
【０２７８】
溶解度
経口化合物を作用部位に到達させるため、および腸管からの経口吸収を生じさせるため、その化合物は、溶解していなければならず、したがって、高い固有溶解度を有する化合物が医薬的使用により好適であり得る。研究化合物の熱力学的溶解度は、標準的条件下で計測する。化合物管理液体保管所（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔｓ  ｌｉｑｕｉｄ  ｓｔｏｒｅ）から供給される１０ｍＭのＤＭＳＯ溶液を使用し、高スループット法であるのは、振盪フラスコアプローチである。所望の乾燥化合物を水性リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中で２５℃において２４時間平衡化し、次いで溶解化合物を有する部分を残部から離隔する。溶液を分析し、ＵＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳを使用して定量し、ＱＣ試料をそれぞれのアッセイラン中に取り込んでアッセイの品質を確保する。
【０２７９】
ヒト血漿タンパク質結合
ヒト血漿タンパク質結合は、標的への結合に利用可能な遊離（未結合）薬物の量の制御におけるキー因子であり、したがってインビボでの薬物の観察される効力における重要な役割を担う。したがって、高い遊離分画（低レベルの血漿タンパク質結合）を有する化合物は、類似の効力および曝露レベルを有する化合物に対して向上した効力を示し得る。ヒト血漿における自動化平衡透析アッセイは、ＲＥＤ（迅速平衡透析（Ｒａｐｉｄ  Ｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ  Ｄｉａｌｙｓｉｓ））デバイスおよび試料取扱を使用する。このアッセイは、一般に、結果の送達を含めて２〜３日間にわたりランする。１８時間の透析後、液体クロマトグラフィーおよび質量分析による分析のために血漿および緩衝液試料を調製する。試料を、一般に、単一検体で試験し、血漿中で７点較正曲線を使用することによりＬＣ／ＭＳＭＳにより定量する。化合物を血漿プール中で１０個の化合物まで一緒にプールする。３つの参照化合物、プロプラノロール、メトプロロールおよびワルファリンをそれぞれのランにおいて使用する。ワルファリンは、それぞれのプールにおける対照として使用し、プロプラノロールおよびメトプロロールは、それぞれのランにおいてランダムに配置する。ロボットおよび質量分析機用ファイルの調製にインハウスＥｘｃｅｌマクロを使用し、血漿中の未結合分画（ｆｕ％）の計算にも使用する。
【０２８０】
表Ｄは、選択される実施例について作成されたｌｏｇＤ、溶解度および血漿タンパク質結合についてのデータを示す（以下のデータは、単一実験または２つ以上の実験の平均からの結果であり得る）。
【０２８１】
【表７】
2020186250.tif 000066
【０２８２】
【表８】
2020186250.tif 000067
【０２８３】
【表９】
2020186250.tif 000068
【０２８４】
ｈＥＲＧ結合アッセイ
ｈＥＲＧ（ヒトエーテルゴーゴー関連遺伝子（ｈｕｍａｎ  ｅｔｈｅｒ  ｇｏ  ｇｏ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｇｅｎｅ））カリウムチャネルは、心臓における正常な電気的活性に必須である。多様な薬物群によるｈＥＲＧチャネルの遮断により不整脈が誘導され得る。この副作用は、前臨床安全性試験における薬物不成功についての共通の理由であり［Ｓａｎｇｕｉｎｅｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ．，２００６，４４０，４６３−４６９．］、したがって、ｈＥＲＧチャネル遮断活性の最小化は、薬物候補についての所望の特性であり得る。
【０２８５】
ｈＥＲＧ結合アッセイの目的は、Ｎａｎｉｏｎ  Ｓｙｎｃｒｏｐａｔｃｈ３８４ＰＥ自動化パッチクランプシステム上で構成的に発現するＣＨＯ細胞系を使用してヒトエーテルゴーゴー関連遺伝子（ｈＥＲＧ）によりコードされる電位依存性カリウムチャネルに対する試験化合物の効果を評価することである。
【０２８６】
アッセイを以下のとおり実施し、特に記載のない限り、全ての試薬を室温において使用した。
【０２８７】
試薬調製物は、以下を含む。
１．チップの底面を灌流させるために使用され、２５□Ｍのエスシンが補給された内部「ＩＣ７００」溶液（ｍＭ）、ＫＦ  １３０、ＫＣｌ  ２０、ＭｇＣｌ２  １、ＥＧＴＡ  １０およびＨＥＰＥＳ  １０、（全てＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ；ｐＨ７．２〜７．３、１０ＭのＫＯＨ、３２０ｍＯｓｍを使用）。
２．外部および細胞緩衝液（ｍＭ）、ＮａＣｌ  １３７、ＫＣｌ  ４、ＨＥＰＥＳ  １０、Ｄ−グルコース  １０、ＣａＣｌ２  ２、ＭｇＣｌ２  １（ｐＨ７．４、ＮａＯＨ）
３．試験化合物の添加前に安定なベースラインを確立するために使用されるＮＭＤＧ「参照」緩衝液、ＮａＣｌ  ８０、ＫＣｌ  ４、ＣａＣｌ２  ２、ＭｇＣｌ２  １、ＮＭＤＧ  Ｃｌ  ６０、Ｄ−グルコース一水和物５、ＨＥＰＥＳ  １０（ｐＨ７．４  ＮａＯＨ  ２９８ｍＯｓｍ）
４．細胞の密封品質を改善するために使用される密封向上剤、ＮａＣｌ  ８０、ＫＣｌ  ３、ＣａＣｌ２  １０、ＨＥＰＥＳ  １０、ＭｇＣｌ２  １（ｐＨ７．４  ＮａＯＨ）
【０２８８】
細胞調製物：
１．細胞培養物を使用する場合；細胞を使用前に３０℃において約４〜６日間インキュベートする。アッセイの日、アクターゼを使用して細胞をリフトし、２０ｍｌの細胞緩衝液中で０．８〜１ｅ６個の細胞／ｍｌの密度に再懸濁させる。
２．アッセイ使用可能クライオバイアルを使用する場合；２つのクライオバイアルを３７℃において急速解凍し、２３ｍｌの外部溶液中にゆっくりとピペッティングする。
３．全ての細胞調製物を、アッセイ開始前に１０℃に設定された振盪細胞ホテル（ｓｈａｋｉｎｇ  ｃｅｌｌ  ｈｏｔｅｌ）上で１５分間インキュベートする。
【０２８９】
化合物調製物：
Ｌａｂｃｙｔｅ  Ｅｃｈｏを使用して全ての化合物を四つ組で音響分注した。１０ｍＭの原液を使用して異なる濃度におけるそれぞれ６つの化合物資源プレートを生成して細胞上への累積投与を可能とした（０．０３１６７ｍＭ、次いで０．１ｍＭ、次いで０．３１６７ｍＭ、１ｍＭ、３．１６７ｍＭ、１０ｍＭ）。それぞれ０．１μＭ、０．３９μＭ、１．２μＭ、３．９μＭ、１２．５μＭおよび３９．６μＭの最終化合物濃度について６００ｎｌの化合物を含有する資源プレートのそれぞれのウェルに９０μｌの参照緩衝液を添加した。
【０２９０】
ｈＥＲＧアッセイ（全ての分注ステップは、Ｎａｎｉｏｎ  ｓｙｎｃｒｏｐａｔｃｈ上の液体取扱設定を使用して実施する）
１．３８４ウェル培地抵抗４ホールチップを４０μｌの外部緩衝液により充填し、内部緩衝液をプレートの底面に灌流させる。
２．２０μｌの細胞をチップのそれぞれウェル中に分注し、次いで２０μｌの密封向上剤を分注する。
３．それぞれのウェルから４０μｌの試薬を洗浄ステーションに除去し、４０μｌの残留容量を残す。
４．４０μｌの参照緩衝液を分注し、３分後に４０μｌの除去ステップを行い、このステップを繰り返す。
５．４０μｌの化合物プレート１（０．０３１６７ｍＭ）を分注し、４０μｌの除去前に３分間の曝露について「リアルタイム」で記録する。このステップ５つのさらなる後続の化合物プレートについて増加濃度で繰り返して、Ｓｙｎｃｒｏｐａｔｃｈチップのそれぞれのウェルにおける累積濃度効果曲線を作成する。
【０２９１】
−８０ｍＶの不連続保持電圧で１５秒ごとに５００ｍｓステップで６０ｍＶへ、次いで５００ｍｓステップで−４０ｍＶへの電圧ステッププロトコルを使用してｈＥＲＧ媒介電流を誘発させた。１５秒ごとに−４０ｍＶにおけるｈＥＲＧ「テール」電流のピークを取り、それぞれの濃度についてのこれらの応答の最後の３つを取って濃度効果曲線を作成することにより、Ｎａｎｉｏｎソフトウェアによりリーク減算トレースからｈＥＲＧ電流量を自動的に計測した。
【０２９２】
結果の計算は、Ｇｅｎｅｄａｔａ内のＡＰＣパッケージを使用して実施する。参照としてのニュートラルおよび阻害剤対照ウェル群を用いるウェルデータの定型的な正規化のため、ＧｅｎｅＤａｔａアッセイ分析装置は、以下の式を使用してシグナル値を所望のシグナル範囲に正規化する。
【数１】
2020186250.tif 000069
ｘは、ウェルの計測された未加工シグナル値であり、
＜ｃｒ＞は、プレート上の中央参照（ニュートラル）ウェルについての計測シグナル値の中央値であり、
＜ｓｒ＞は、プレート上のスケール参照（阻害剤）ウェルについての計測シグナル値の中央値であり、
ＣＲは、中央参照（ニュートラル）についての所望の正規化値の中央値であり、
ＳＲは、スケール参照（阻害剤）についての所望の正規化値の中央値である。
【０２９３】
表Ｅは、選択される実施例についてのｈＥＲＧ結合データを示す（以下のデータは、単一実験または２つ以上の実験の平均からの結果であり得る）。
【０２９４】
【表１０】
2020186250.tif 000070
【０２９５】
透過性
経口吸収を最大化するため、薬物は、十分な膜貫通フラックスを有し、Ｐ−糖タンパク質による流出を回避しなければならない。経口吸収を予測するために最も広く使用される系は、ヒト結腸腺癌細胞系Ｃａｃｏ−２の単層を介する化合物の透過度の決定によるものである。
【０２９６】
ヒトＣａｃｏ−２双方向透過性Ａ−ＢおよびＢ−Ａ
ｐＨ７．４において２時間にわたり実施される自動化アッセイを使用してＣａｃｏ−２細胞中での化合物の双方向透過性（流出および取り込み）を決定した。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを介して試料を分析してＣａｃｏ−２細胞単層を越える化合物の見かけの透過係数（Ｐａｐｐ）を推定し、結果を×１０−６ｃｍ／ｓの単位で引用する。
【０２９７】
流出比（ＥＲ）は、以下の式：
ＥＲ＝Ｐａｐｐ（Ｂ−Ａ）／Ｐａｐｐ（Ａ−Ｂ）
を使用して決定することができる。式中、Ｐａｐｐ（Ｂ‐Ａ）は、側底膜から頂側膜方向における見かけの透過係数を示し、Ｐａｐｐ（Ａ‐Ｂ）は、頂側膜から側底膜方向における見かけの透過係数を示す。
【０２９８】
ヒトＣａｃｏ−２受動透過性Ａ−ＢのＰａｐｐ
６．５の頂側膜ｐＨおよび７．４の側底膜ｐＨで２時間にわたり実施される自動化アッセイを使用してＣａｃｏ−２細胞単層における化合物の受動透過性を決定した。Ｃａｃｏ−２  ＡＢ阻害アッセイは、Ｃａｃｏ−２細胞において３つの主な流出輸送体ＡＢＣＢ１（Ｐ−ｇｐ）、ＡＢＣＧ２（ＢＣＲＰ）およびＡＢＣＣ２（ＭＲＰ２）の化学的阻害を用いて実施する。頂側膜および側底膜の両方のインキュベーションは、阻害剤（５０μＭのキニジン、２０μＭのスルファサラジンおよび１００μＭのベンズブロマロン）のカクテルを用いて実施する。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを介して試料を分析してＣａｃｏ−２細胞単層を越える化合物の見かけの透過係数（Ｐａｐｐ）を推定し、結果を×１０−６ｃｍ／ｓの単位で引用する。
【０２９９】
表Ｆは、選択される実施例について作成された透過性についてのデータを示す（以下のデータは、単一実験または２つ以上の実験の平均からの結果であり得る）。
【０３００】
【表１１】
2020186250.tif 000071
【０３０１】
マウスにおけるヒト親ＭＣＦ７ゼノグラフト抗腫瘍効力
ＭＣＦ７ゼノグラフトの成長に対する実施例１７の効果を決定するため、以下の試験を実施した。ＭＣＦ７細胞（ＡＴＣＣ）をインビトロで指数増殖期において成長させてから移植した。簡潔に述べると、体重１８ｇ以上の雄ＳＣＩＤマウス（Ｅｎｖｉｇｏ  ＵＫ）に回復可能な麻酔下でエストロゲンペレット（０．５ｍｇ、２１日間放出、Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ製）を背中上で皮下移植した。１日後、１：１のＲＰＭＩ（Ｇｉｂｃｏ，Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）およびマトリゲル（Ｃｏｒｎｉｎｇ）中の０．１ｍｌの細胞懸濁液として調製された５百万個のＭＣＦ７細胞をマウスに左脇腹上で皮下接種した。腫瘍が約２５０ｍｍ３に達したとき、マウスを９匹のマウス（ビヒクル対照について１２匹のマウス）の群にランダム化し、薬物処理の受容を開始した。化合物は、ビヒクル（注射用水中４０％のテトラエチレングリコール（ｖ／ｖ）、７．５％のＣａｐｔｉｓｏｌ（ｗ／ｖ））中で調製し、０．５ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇにおいて２１日間、１日１回１０ｍｌ／ｋｇの容量で経口的に与えた。腫瘍を週２回計測し、楕円式（ｐｉ／６×幅×幅×長さ）を使用して腫瘍容積を計算した。データは、ランダム化日の腫瘍容積に対する腫瘍容積の幾何平均を表す。エラーバーは、９５％の信頼区間（Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ）である。この試験は、１０ｍｇ／ｋｇ以上の用量が腫瘍退縮を与えることを実証した（図１２）。
【０３０２】
マウスにおけるヒトＹ５３７Ｓ  ＥＳＲ１突然変異ＭＣＦ７ゼノグラフト抗腫瘍効力
Ｙ５３７Ｓ  ＥＳＲ１を発現するように遺伝子操作されたＭＣＦ７細胞に由来するゼノグラフトの成長に対する実施例１７の効果を決定するため、以下の実験を実施した。ゲノム編集によりＹ５３７Ｓ  ＥＳＲ１  ＭＣＦ７細胞を作出し、それは、Ｙ５３７Ｓ  ＥＳＲ１のみを発現する（Ｌａｄｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１６，７：５４１２０−５４１３６）。簡潔に述べると、体重１８ｇ以上の雄ＳＣＩＤマウス（Ｅｎｖｉｇｏ  ＵＫ）に、１：１のＲＰＭＩ（Ｇｉｂｃｏ，Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）およびマトリゲル（Ｃｏｒｎｉｎｇ）中の０．１ｍｌの細胞懸濁液として調製された５百万個のＹ５３７Ｓ  ＥＳＲ１  ＭＣＦ７細胞を左脇腹上で皮下接種した。腫瘍が約２５０ｍｍ３に達したとき、マウスを９匹のマウス（ビヒクル対照について１２匹のマウス）の群にランダム化し、薬物処理の受容を開始した。化合物は、ビヒクル（注射用水中４０％のテトラエチレングリコール（ｖ／ｖ）、７．５％のＣａｐｔｉｓｏｌ（ｗ／ｖ））中で調製し、０．５ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇにおいて２２日間、１日１回１０ｍｌ／ｋｇの容量で経口的に与えた。腫瘍を週２回計測し、楕円式（ｐｉ／６×幅×幅×長さ）を使用して腫瘍容積を計算した。データは、ランダム化日の腫瘍容積に対する腫瘍容積の幾何平均を表す。エラーバーは、９５％の信頼区間（Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ）である。この試験は、１０ｍｇ／ｋｇ以上の用量が腫瘍退縮を与えることを実証した（図１３）。
【０３０３】
マウスにおけるヒトＥＳＲ１突然変異乳癌患者由来ゼノグラフトＣＴＣ１７４抗腫瘍効力
ＥＳＲ１突然変異患者由来ゼノグラフトＣＴＣ１７４の成長に対する実施例１７の効果を決定するため、雌ＮＳＧマウスに乳腺脂肪体中でＣＴＣ１７４の断片を移植した。ＣＴＣ１７４は、転移性ＥＲ＋乳癌を有する患者から単離された循環腫瘍細胞に由来し、０．３３のアレル頻度におけるＥＳＲ１中のＤ５３８Ｇ突然変異を担持することが示されている（Ｌａｄｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１６，７：５４１２０−５４１３６）。簡潔に述べると、卵巣切除された雌ＮＯＤ／ＳＣＩＤ（Ｃｇ−Ｐｒｋｄｃｓｃｉｄ  Ｉｌ２ｒｇｔｍ１Ｗｊｌ／ＳｚＪ）（ＮＳＧ）マウス（６〜７週齢−Ｔｈｅ  Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）に回復可能な麻酔下において３番目の乳腺脂肪体中でＣＴＣ１７４ゼノグラフトの約５０ｍｍ３断片を移植した。腫瘍が約２００ｍｍ３に達したとき、マウスを１０匹のマウスの群にランダム化し、薬物処理の受容を開始した。化合物は、ビヒクル（注射用水中４０％のテトラエチレングリコール（ｖ／ｖ）、７．５％のＣａｐｔｉｓｏｌ（ｗ／ｖ））中で調製し、０．８ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇにおいて３２日間、１日１回１０ｍｌ／ｋｇの容量で経口的に与えた。腫瘍を週２回計測し、楕円式（ｐｉ／６×幅×幅×長さ）を使用して腫瘍容積を計算した。データは、ランダム化日の腫瘍容積に対する腫瘍容積の幾何平均を表す。エラーバーは、９５％の信頼区間（Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ）である。この試験は、１０ｍｇ／ｋｇ以上の用量がほぼ完全な腫瘍成長阻害を与えることを実証した（図１４）。
【０３０４】
マウスにおけるヒトＥＳＲ１突然変異乳癌患者由来ゼノグラフトＣＴＣ１７４抗腫瘍薬物組合せ効力
ＥＳＲ１突然変異患者由来ゼノグラフトＣＴＣ１７４の成長に対する実施例１７の効果をＣＤＫ４／６阻害剤パルボシクリブまたはｍＴＯＲＣ１／２阻害剤ビスツセルチブ（ＡＺＤ２０１４）との組合せで決定するため、雌ＮＳＧマウスに乳腺脂肪体中でＣＴＣ１７４の断片を移植した。ＣＴＣ１７４は、転移性ＥＲ＋乳癌を有する患者から単離された循環腫瘍細胞に由来し、０．３３のアレル頻度におけるＥＳＲ１中のＤ５３８Ｇ突然変異を担持することが示されている（Ｌａｄｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１６，７：５４１２０−５４１３６）。簡潔に述べると、雌ＮＯＤ／ＳＣＩＤ（Ｃｇ−Ｐｒｋｄｃｓｃｉｄ  Ｉｌ２ｒｇｔｍ１Ｗｊｌ／ＳｚＪ）（ＮＳＧ）マウス（６〜７週齢−Ｔｈｅ  Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）に回復可能な麻酔下において３番目の乳腺脂肪体中でＣＴＣ１７４ゼノグラフトの約３０ｍｍ３断片を移植した。腫瘍が約５００ｍｍ３に達したとき、マウスを１０匹のマウスの群にランダム化し、薬物処理の受容を開始した。実施例１７は、ビヒクル（注射用水中４０％のテトラエチレングリコール（ｖ／ｖ）、７．５％のＣａｐｔｉｓｏｌ（ｗ／ｖ））中で調製し、１０ｍｇ／ｋｇにおいて２３日間、１日１回１０ｍｌ／ｋｇの容量で経口的に与えた。パルボシクリブおよびビスツセルチブは、ビヒクル（１％のポリソルベート８０）中で調製した。パルボシクリブは、５０ｍｇ／ｋｇにおいて２３日間、１日１回１０ｍｌ／ｋｇの容量で経口的に与えた。ビスツセルチブは、１０ｍｇ／ｋｇにおいて２３日間、２日間投与、５日間非投与のスケジュールで１日２回１０ｍｌ／ｋｇの容量で経口的に与えた。ビヒクル処理群には、１０ｍｌ／ｋｇの注射用水中４０％のテトラエチレングリコール（ｖ／ｖ）、７．５％のＣａｐｔｉｓｏｌ（ｗ／ｖ）を２３日間、１日１回経口投与した。腫瘍を週２回計測し、楕円式（ｐｉ／６×幅×幅×長さ）を使用して腫瘍容積を計算した。データは、ランダム化日の腫瘍容積に対する腫瘍容積の幾何平均を表す。エラーバーは、９５％の信頼区間（Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ）である。この試験は、実施例１７とパルボシクリブ（図１５）またはビスツセルチブ（ＡＺＤ２０１４）（図１６）のいずれかとの組合せが、単独投与されるいずれかの薬剤よりも大きい効果を与えることを実証した。
【０３０５】
本明細書のさらなる態様によれば、上記定義の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）もしくは（ＩＤ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を薬学的に許容可能な添加剤との会合物で含む医薬組成物が提供される。
【０３０６】
錠剤配合物に好適な薬学的に許容可能な添加剤としては、例えば、不活性な希釈剤、造粒剤および崩壊剤、結合剤、滑沢剤、保存剤および酸化防止剤が挙げられる。さらなる好適な薬学的に許容可能な添加剤は、キレート剤であり得る。錠剤配合物は、コーティングされていなくてよく、またはそれらの崩壊および胃腸管内での活性成分の後続の吸収を改変するために、もしくはそれらの安定性および／もしくは外観を改善するためにいずれの場合にも慣用のコーティング剤および当技術分野において周知の手順を使用してコーティングされ得る。
【０３０７】
あるいは、経口使用のための組成物は、活性成分が不活性な固体希釈剤と混合される硬質ゼラチンカプセル剤の形態、または活性成分が水もしくは油と混合される軟質ゼラチンカプセル剤として存在し得る。
【０３０８】
水性懸濁液剤は、一般に、１つ以上の懸濁化剤、分散化剤または湿潤剤と一緒に微粉状形態の活性成分を含有する。水性懸濁液剤は、１つ以上の保存剤、酸化防止剤、着色剤、香味剤および／または甘味剤も含有し得る。
【０３０９】
油性懸濁液剤は、活性成分を植物油または鉱油中で懸濁させることにより配合することができる。油性懸濁剤は、増粘剤も含有し得る。甘味剤、例えば上記のものおよび香味剤を添加して口当たりが良い経口製剤を提供することができる。これらの組成物は、酸化防止剤の添加により保存することができる。
【０３１０】
水の添加による水性懸濁液剤の調製に好適な分散性散剤および顆粒剤は、一般に、分散化剤または湿潤剤、懸濁化剤および１つ以上の保存剤と一緒に活性成分を含有する。追加の添加剤、例えば甘味剤、香味剤および着色剤も存在し得る。
【０３１１】
本明細書の医薬組成物は、水中油型エマルション剤の形態であり得る。油性相は、植物油もしくは鉱油またはそれらのいずれかの混合物であり得る。エマルション剤は、甘味剤、香味剤および保存剤も含有し得る。
【０３１２】
シロップ剤およびエリキシル剤は甘味剤を用いて配合することができ、粘滑剤、保存剤、香味剤および／または着色剤も含有し得る。
【０３１３】
医薬組成物は、上記の適切な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤の１つ以上を使用する公知の手順に従って配合することができる、無菌の注射可能な水性または油性の懸濁液剤の形態であり得る。無菌の注射可能製剤は、無毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒系中の無菌の注射可能な液剤または懸濁液剤であり得る。
【０３１４】
吸入による投与のための組成物は、微粉化固体または液滴を含有するエアゾールとして活性成分を分注するように配置された慣用の加圧エアゾールの形態であり得る。慣用のエアゾール噴射剤、例えば揮発性フッ素化炭化水素または炭化水素を使用することができ、エアゾールデバイスは、計量された量の活性成分を分注するように好都合に配置される。乾燥粉末吸入器も好適であり得る。
【０３１５】
配合物に関するさらなる情報については、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ  Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ  ｏｆ  Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ  Ｂｏａｒｄ），Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  １９９０のＶｏｌｕｍｅ  ５のＣｈａｐｔｅｒ  ２５．２を参照されたい。
【０３１６】
単一剤形を生成するために１つ以上の添加剤と組み合わされる活性成分の量は、治療される宿主および特定の投与経路に応じて必然的に変動する。例えば、ヒトへの経口投与は、一般に、例えば１ｍｇ〜２ｇの活性剤（より好適には、１００ｍｇ〜２ｇ、例えば２５０ｍｇ〜１．８ｇ、例えば５００ｍｇ〜１．８ｇ、特に５００ｍｇ〜１．５ｇ、好都合には５００ｍｇ〜１ｇ）が、総組成物の約３〜約９８重量パーセントで変動し得る適切および好都合な量の添加剤と配合して投与されることが要求される。多い投与量が要求される場合、複数の剤形、例えば２つ以上の錠剤またはカプセル剤が要求され得、活性成分の用量は、それらの間で好都合に分割されることが理解される。典型的には、単位剤形は、約１０ｍｇ〜０．５ｇの本明細書の化合物を含有するが、単位剤形は、１ｇまでを含有し得る。好都合には、単一の固体剤形は、１〜３００ｍｇの活性成分を含有し得る。
【０３１７】
本明細書の化合物の治療または予防の目的のための用量のサイズは、病状の性質および重症度、動物または患者の年齢および性別ならびに投与経路により、医薬品の周知の原理に従って当然変動する。
【０３１８】
治療または予防の目的のための本明細書の化合物の使用において、それは、例えば、要求に応じて分割用量で与えられる１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の１日用量が受容されるように一般に投与される。一般に、非経口経路が用いられる場合、より低い用量が投与される。したがって、例えば、静脈内投与のため、例えば１ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量が一般に使用される。同様に、吸入による投与のため、例えば１ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量が使用される。しかしながら、特に錠剤形態では経口投与が好ましい。
【０３１９】
本明細書の一態様において、本明細書の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、１０ｍｇ〜１００ｍｇの本明細書の化合物（またはその薬学的に許容可能な塩）を含む錠剤として投与され、１つ以上の錠剤が所望の用量を達成するために要求に応じて投与される。
【０３２０】
上記のとおり、ＥＲαを介するシグナリングは、癌および他の細胞の増殖を媒介すること、血管新生イベントを媒介すること、ならびに癌細胞の運動性、遊走および浸潤性を媒介することの効果の１つ以上により腫瘍発生を引き起こすことは公知である。本明細書の化合物は、腫瘍細胞の増殖および生存ならびに転移腫瘍細胞の浸潤性および遊走能をもたらすシグナル伝達ステップに関与するＥＲαの拮抗作用および下方調節により得られると考えられる強力な抗腫瘍活性を有することを本発明者らは見出した。
【０３２１】
したがって、本明細書の化合物は、抗腫瘍剤として、特に腫瘍成長および生存の阻害ならびに転移性腫瘍成長の阻害をもたらす、哺乳動物癌細胞の増殖、生存、運動性、播種および浸潤性の選択的阻害剤として貴重であり得る。特に、本明細書の化合物は、固形腫瘍疾患の閉じ込めおよび／または治療における抗増殖剤および抗浸潤剤として貴重であり得る。特に、本明細書の化合物は、腫瘍細胞の増殖および生存ならびに転移腫瘍細胞の遊走能および浸潤性をもたらすシグナル伝達ステップに関与するＥＲαの阻害に対して感受性であるこれらの腫瘍の予防または治療において有用であり得る。さらに、本明細書の化合物は、ＥＲαの拮抗作用および下方調節により単独でまたは部分的に媒介される腫瘍の予防または治療において有用であり得、すなわち、これらの化合物を使用して、そのような治療を必要としている温血動物においてＥＲα阻害効果を生じさせることができる。
【０３２２】
本明細書のさらなる態様によれば、温血動物、例えばヒトにおける医薬品としての使用のための、上記定義の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）もしくは（ＩＤ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０３２３】
本明細書のさらなる態様によれば、温血動物、例えばヒトにおける抗増殖効果の生成における使用のための、上記定義の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）もしくは（ＩＤ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０３２４】
本明細書のさらなる態様によれば、固形腫瘍疾患の閉じ込めおよび／または治療における抗浸潤剤としての温血動物、例えばヒトにおける使用のための、上記定義の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）もしくは（ＩＤ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０３２５】
本明細書のさらなる態様によれば、温血動物、例えばヒトにおける抗増殖効果の生成のための、上記定義の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）もしくは（ＩＤ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用が提供される。
【０３２６】
本明細書のさらなる態様によれば、温血動物、例えばヒトにおける抗増殖効果の生成における使用のための医薬品の製造における、上記定義の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）もしくは（ＩＤ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用が提供される。
【０３２７】
本明細書のさらなる態様によれば、固形腫瘍疾患の閉じ込めおよび／または治療における抗浸潤剤としての温血動物、例えばヒトにおける使用のための医薬品の製造における、上記定義の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）もしくは（ＩＤ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用が提供される。
【０３２８】
本発明のさらなる態様によれば、抗増殖効果の生成を、そのような治療を必要としている温血動物、例えばヒトにおいて行う方法であって、有効量の上記定義の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）もしくは（ＩＤ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を前記動物に投与することを含む方法が提供される。
【０３２９】
本明細書のさらなる態様によれば、固形腫瘍疾患の閉じ込めおよび／または治療により、抗浸潤効果の生成を、そのような治療を必要としている温血動物、例えばヒトにおいて方法であって、有効量の上記定義の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）もしくは（ＩＤ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を前記動物に投与することを含む方法が提供される。
【０３３０】
本発明のさらなる態様によれば、温血動物、例えばヒトにおける癌の予防または治療における使用のための、上記定義の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）もしくは（ＩＤ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０３３１】
本明細書のさらなる態様によれば、温血動物、例えばヒトにおける癌の予防または治療における使用のための医薬品の製造における、上記定義の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）もしくは（ＩＤ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用が提供される。
【０３３２】
本明細書のさらなる態様によれば、癌の予防または治療を、そのような治療を必要としている温血動物、例えばヒトにおいて行う方法であって、有効量の上記定義の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）もしくは（ＩＤ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を前記動物に投与することを含む方法が提供される。
【０３３３】
本発明のさらなる態様によれば、温血動物、例えばヒトにおける固形腫瘍疾患の予防または治療における使用のための、上記定義の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）もしくは（ＩＤ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０３３４】
本明細書のさらなる態様によれば、温血動物、例えばヒトにおける固形腫瘍疾患の予防または治療における使用のための医薬品の製造における、上記定義の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）もしくは（ＩＤ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用が提供される。
【０３３５】
本明細書のさらなる態様によれば、固形腫瘍疾患の予防または治療を、そのような治療を必要としている温血動物、例えばヒトにおいて行う方法であって、有効量の上記定義の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）もしくは（ＩＤ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を前記動物に投与することを含む方法が提供される。
【０３３６】
本明細書のさらなる態様によれば、腫瘍細胞の増殖、生存、浸潤および遊走能をもたらすシグナル伝達ステップに関与するＥＲαの阻害に感受性である腫瘍の予防または治療における使用のための、上記定義の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）もしくは（ＩＤ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０３３７】
本明細書のさらなる態様によれば、腫瘍細胞の増殖、生存、浸潤および遊走能をもたらすシグナル伝達ステップに関与するＥＲαの阻害に感受性である腫瘍の予防または治療における使用のための医薬品の製造における、上記定義の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）もしくは（ＩＤ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用が提供される。
【０３３８】
本明細書のさらなる態様によれば、腫瘍細胞の増殖、生存、浸潤および遊走能をもたらすシグナル伝達ステップに関与するＥＲαの阻害に感受性である腫瘍を予防または治療する方法であって、有効量の上記定義の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）もしくは（ＩＤ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を前記動物に投与することを含む方法が提供される。
【０３３９】
本明細書のさらなる態様によれば、ＥＲαに対する阻害効果の提供における使用のための、上記定義の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）もしくは（ＩＤ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０３４０】
本明細書のさらなる態様によれば、ＥＲαに対する阻害効果の提供における使用のための医薬品の製造における、上記定義の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）もしくは（ＩＤ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用が提供される。
【０３４１】
本明細書のさらなる態様によれば、ＥＲαに対する阻害効果を提供する方法であって、有効量の上記定義の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）もしくは（ＩＤ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法も提供される。
【０３４２】
本明細書のさらなる態様によれば、ＥＲαに対する選択的阻害効果の提供における使用のための、上記定義の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）もしくは（ＩＤ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０３４３】
本明細書のさらなる態様によれば、ＥＲαに対する選択的阻害効果の提供における使用のための医薬品の製造における、上記定義の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）もしくは（ＩＤ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用が提供される。
【０３４４】
本明細書のさらなる態様によれば、ＥＲαに対する選択的阻害効果を提供する方法であって、有効量の上記定義の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）もしくは（ＩＤ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法も提供される。
【０３４５】
ＥＲαリガンド結合ドメインに結合し得、選択的エストロゲン受容体分解剤である化合物が本明細書に記載される。生化学および細胞ベースのアッセイにおいて、本明細書の化合物は、強力なエストロゲン受容体結合剤であり、ＥＲαの細胞レベルを低減させることが示され、したがって、エストロゲン感受性の疾患または病態（例として、内分泌療法に対する耐性を発生させた疾患）の治療において、すなわち乳癌および婦人科癌（例として、子宮内膜癌、卵巣癌および子宮頸癌）ならびにデノボ突然変異であり得るか、または従来の内分泌療法、例えばアロマターゼ阻害剤による治療の結果として生じたＥＲα突然変異タンパク質を発現する癌の治療における使用に有用であり得る。
【０３４６】
本明細書のさらなる態様によれば、乳癌または婦人科癌の治療における使用のための、上記定義の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）もしくは（ＩＤ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０３４７】
本明細書のさらなる態様によれば、乳癌、子宮内膜癌、卵巣癌または子宮頸癌の治療における使用のための、上記定義の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）もしくは（ＩＤ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０３４８】
本明細書のさらなる態様によれば、乳癌の治療における使用のための、上記定義の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）もしくは（ＩＤ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０３４９】
本明細書のさらなる態様によれば、乳癌の治療における使用のための、上記定義の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）もしくは（ＩＤ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩であって、癌は、１つ以上の他の内分泌療法に対する耐性を発生させている、化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０３５０】
本明細書のさらなる態様によれば、乳癌または婦人科癌を治療する方法であって、有効量の上記定義の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）もしくは（ＩＤ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法が提供される。
【０３５１】
本明細書のさらなる態様によれば、乳癌、子宮内膜癌、卵巣癌または子宮頸癌を治療する方法であって、有効量の上記定義の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）もしくは（ＩＤ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法が提供される。
【０３５２】
本明細書のさらなる態様によれば、乳癌を治療する方法であって、有効量の上記定義の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）もしくは（ＩＤ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法が提供される。
【０３５３】
本明細書のさらなる態様によれば、乳癌を治療する方法であって、癌は、１つ以上の他の内分泌療法に対する耐性を発生させており、方法は、有効量の上記定義の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）もしくは（ＩＤ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、方法が提供される。
【０３５４】
本明細書のさらなる態様によれば、乳癌または婦人科癌の治療における使用のための医薬品の製造における、上記定義の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）もしくは（ＩＤ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用が提供される。
【０３５５】
本明細書のさらなる態様によれば、乳癌、子宮内膜癌、卵巣癌または子宮頸癌の治療における使用のための医薬品の製造における、上記定義の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）もしくは（ＩＤ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用が提供される。
【０３５６】
本明細書のさらなる態様によれば、乳癌の治療における使用のための医薬品の製造における、上記定義の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）もしくは（ＩＤ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用が提供される。
【０３５７】
本明細書のさらなる態様によれば、乳癌の治療における使用のための医薬品の製造における、上記定義の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）もしくは（ＩＤ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用であって、癌は、１つ以上の他の内分泌療法に対する耐性を発生させている、使用が提供される。
【０３５８】
本明細書の１つの特徴において、治療される癌は、乳癌である。この特徴のさらなる態様において、乳癌は、エストロゲン受容体＋ｖｅ（ＥＲ＋ｖｅ）である。この態様の一実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）または（ＩＤ）の化合物は、別の抗癌剤、例えば本明細書に定義の抗ホルモン剤との組合せで投与される。
【０３５９】
本明細書のさらなる態様によれば、ＥＲ＋ｖｅ乳癌の治療における使用のための、上記定義の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）もしくは（ＩＤ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０３６０】
本明細書のさらなる態様によれば、ＥＲ＋ｖｅ乳癌を治療する方法であって、有効量の上記定義の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）もしくは（ＩＤ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法が提供される。
【０３６１】
本明細書のさらなる態様によれば、ＥＲ＋ｖｅ乳癌の治療における使用のための医薬品の製造における、上記で本明細書に定義の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）もしくは（ＩＤ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用が提供される。
【０３６２】
上記のとおり、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）または（ＩＤ）の化合物のインビボ効果は、部分的には式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）または（ＩＤ）の化合物の投与後にヒトまたは動物体内で形成される１つ以上の代謝産物により付与することができる。
【０３６３】
したがって、本明細書は、患者におけるＥＲ−αを阻害する方法であって、患者におけるＥＲ−αを阻害するために有効な量の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）もしくは（ＩＤ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を患者に投与することを含む方法も企図する。
【０３６４】
したがって、本明細書は、患者におけるＥＲ−αを阻害する方法であって、患者におけるＥＲ−αを阻害するために有効な量の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）もしくは（ＩＤ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を患者に投与することを含む方法も企図する。
【０３６５】
本明細書に定義の抗癌治療は、単独療法として適用することができ、本明細書の化合物に加えて、慣用の外科手術または放射線療法または化学療法を含み得る。このような化学療法としては、以下の抗腫瘍剤のカテゴリーの１つ以上を挙げることができる：
（ｉ）腫瘍内科において使用される他の抗増殖／抗新生物薬およびそれらの組合せ、例えばアルキル化剤（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾラミド（ｔｅｍｏｚｏｌａｍｉｄｅ）およびニトロソウレア）；代謝拮抗物質（例えば、ゲムシタビンおよび抗葉酸剤、例えばフルオロピリミジン、例えば５−フルオロウラシルおよびテガフール、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシドならびにヒドロキシウレア）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アントラサイクリン、例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシン）；抗有糸分裂剤（例えば、ビンカアルカロイド、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンならびにタキソイド、例えばタキソールおよびタキソテールならびにポロキナーゼ阻害剤）；ならびにトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エピポドフィロトキシン、例えばエトポシドおよびテニポシド、アムサクリン、トポテカンならびにカンプトテシン）；
（ｉｉ）抗ホルモン剤、例えば抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン）、プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール（ｖｏｒａｚｏｌｅ）およびエキセメスタン）；
（ｉｉｉ）成長因子機能およびそれらの下流シグナリング経路の阻害剤：例として、任意の成長因子または成長因子受容体の標的のＡｂモジュレーター、Ｓｔｅｒｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ／Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ，２００５，５４，ｐｐ１１−２９により概説されている）；さらには、例として、このような標的の小分子阻害剤、例えばキナーゼ阻害剤、例として抗ｅｒｂＢ２抗体トラスツズマブ［Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標）］、抗ＥＧＦＲ抗体パニツムマブ、抗ＥＧＦＲ抗体セツキシマブ［Ｅｒｂｉｔｕｘ、Ｃ２２５］およびチロシンキナーゼ阻害剤、例としてｅｒｂＢ受容体ファミリーの阻害剤、例えば上皮成長因子ファミリー受容体（ＥＧＦＲ／ｅｒｂＢ１）チロシンキナーゼ阻害剤、例えばゲフィチニブまたはエルロチニブ、ｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤、例えばラパチニブおよび混合型ｅｒｂ１／２阻害剤、例えばアファタニブ（ａｆａｔａｎｉｂ）；類似の方針は、例えば、他のクラスの成長因子およびそれらの受容体、例えば肝細胞成長因子ファミリーまたはそれらの受容体、例としてｃ−ｍｅｔおよびｒｏｎの阻害剤などに利用可能である；インスリンおよびインスリン成長因子ファミリーまたはそれらの受容体（ＩＧＦＲ、ＩＲ）の阻害剤、血小板由来成長因子ファミリーまたはそれらの受容体（ＰＤＧＦＲ）の阻害剤ならびに他の受容体チロシンキナーゼ、例えばｃ−ｋｉｔ、ＡｎＬＫおよびＣＳＦ−１Ｒにより媒介されるシグナリングの阻害剤；さらには、例として、ＰＩ３−キナーゼシグナリング経路におけるシグナリングタンパク質を標的化するモジュレーター、例えばＰＩ３−キナーゼアイソフォーム、例えばＰＩ３Ｋ−α／β／γおよびｓｅｒ／ｔｈｒキナーゼ、例えばＡＫＴ、ｍＴＯＲ（例えば、ＡＺＤ２０１４）、ＰＤＫ、ＳＧＫ、ＰＩ４ＫまたはＰＩＰ５Ｋの阻害剤；さらには、例として、上記で列挙されていないセリン／スレオニンキナーゼの阻害剤、例えばｒａｆ阻害剤、例えばベムラフェニブ、ＭＥＫ阻害剤、例えばセルメチニブ（ＡＺＤ６２４４）、Ａｂｌ阻害剤、例えばイマチニブまたはニロチニブ、Ｂｔｋ阻害剤、例えばイブルチニブ、Ｓｙｋ阻害剤、例えばフォスタマチニブ、オーロラキナーゼ阻害剤（例えば、ＡＺＤ１１５２）、他のｓｅｒ／ｔｈｒキナーゼ、例えばＪＡＫ、ＳＴＡＴおよびＩＲＡＫ４の阻害剤ならびにサイクリン依存性キナーゼ阻害剤、例えばＣＤＫ１、ＣＤＫ７、ＣＤＫ９およびＣＤＫ４／６の阻害剤、例えばパルボシクリブ；
ｉｖ）ＤＮＡ損傷シグナリング経路のモジュレーター、例えばＰＡＲＰ阻害剤（例えば、オラパリブ）、ＡＴＲ阻害剤またはＡＴＭ阻害剤；
ｖ）アポトーシスおよび細胞死経路のモジュレーター、例えばＢｃｌファミリーモジュレーター（例えば、ＡＢＴ−２６３／ナビトクラックス、ＡＢＴ−１９９）；
（ｖｉ）抗血管新生剤、例えば血管内皮成長因子の効果を阻害するもの［例えば、抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））および例えばＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えばソラフェニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、スニチニブおよびバンデタニブ（および他の機序により作用する化合物（例えば、リノミド、インテグリンαｖβ３の機能およびアンギオスタチンの阻害剤）］；
（ｖｉｉ）血管損傷剤、例えばコンブレタスタチンＡ４；
（ｖｉｉｉ）抗浸潤剤、例えばｃ−Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤、例えば（ダサチニブ（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００４，４７，６６５８−６６６１）およびボスチニブ（ＳＫＩ−６０６）ならびにメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えばマリマスタット、ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤またはヘパラナーゼに対する抗体］；
（ｉｘ）免疫療法アプローチ、例として例えば患者の腫瘍細胞の免疫原性を増加させるためのエクスビボおよびインビボのアプローチ、例えばサイトカイン、例えばインターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子による形質移入、Ｔ細胞のアネルギーを減少させるためのアプローチ、形質移入された免疫細胞、例えばサイトカインにより形質移入された樹状細胞を使用するアプローチ、サイトカインにより形質移入された腫瘍細胞系を使用するアプローチおよび抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチ。具体例としては、ＰＤ−１（例えば、ＢＭＳ−９３６５５８）またはＣＴＬＡ４（例えば、イピリムマブおよびトレメリムマブ）を標的化するモノクローナル抗体が挙げられる；
（ｘ）アンチセンスまたはＲＮＡｉベースの療法、例えば列記される標的を対象とするもの；
（ｘｉ）遺伝子治療アプローチ、例として例えば異常な遺伝子、例えば異常なｐ５３または異常なＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２を置き換えるアプローチ、ＧＤＥＰＴ（遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法）アプローチ、例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を使用するものならびに化学療法または放射線療法、例えば多剤耐性遺伝子療法に対する患者の忍容性を増加させるためのアプローチ。
【０３６６】
したがって、一実施形態において、癌の併用治療のための、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）もしくは（ＩＤ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩および追加の抗腫瘍物質が提供される。
【０３６７】
本明細書のこの態様によれば、上記定義の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）もしくは（ＩＤ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩および別の抗腫瘍剤、特に上記の（ｉ）〜（ｘｉ）に列記される抗腫瘍剤のいずれか１つを含む、癌の治療における使用に好適な組合せが提供される。特に、上記の（ｉ）〜（ｘｉ）に列記される抗腫瘍剤は、治療される規定の癌のための標準的治療であり；当業者は、「標準的治療」の意味を理解する。
【０３６８】
したがって、本明細書のさらなる態様において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）もしくは（ＩＤ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の、別の抗腫瘍剤、特に本明細書に上記の（ｉ）〜（ｘｉ）に列記されるものから選択される抗腫瘍剤との組合せが提供される。
【０３６９】
本明細書のさらなる態様において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）もしくは（ＩＤ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の、別の抗腫瘍剤、特に上記の（ｉ）に列記されるものから選択される抗腫瘍剤との組合せが提供される。
【０３７０】
本明細書のさらなる態様において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）もしくは（ＩＤ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩および上記の（ｉ）に列記される抗腫瘍剤のいずれか１つが提供される。
【０３７１】
本明細書のさらなる態様において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）もしくは（ＩＤ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩およびタキソイド、例えばタキソールまたはタキソテール、好都合にはタキソテールなどを含む、癌の治療における使用に好適な組合せが提供される。
【０３７２】
本明細書のさらなる態様において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）もしくは（ＩＤ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の、別の抗腫瘍剤、特に本明細書に上記の（ｉｉ）に列記されるものから選択される抗腫瘍剤との組合せが提供される。
【０３７３】
本明細書のさらなる態様において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）もしくは（ＩＤ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩および上記の（ｉｉ）に列挙される抗ホルモン剤のいずれか１つ、例えば上記の（ｉｉ）に列挙される抗エストロゲン剤のいずれか１つ、または例えば上記の（ｉｉ）に列挙されるアロマターゼ阻害剤を含む、癌の治療における使用に好適な組合せが提供される。
【０３７４】
本明細書のさらなる態様において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）もしくは（ＩＤ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩およびｍＴＯＲ阻害剤、例えばＡＺＤ２０１４を含む、癌の治療における使用に好適な組合せが提供される。
【０３７５】
本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）もしくは（ＩＤ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩およびＰＩ３Ｋα阻害剤、例えば化合物１−（４−（５−（５−アミノ−６−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）−３−ヒドロキシプロパン−１−オンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む、癌の治療における使用に好適な組合せが提供される。
【０３７６】
本明細書のさらなる態様において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）もしくは（ＩＤ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩およびＣＤＫ４／６阻害剤、パルボシクリブを含む、癌の治療における使用に好適な組合せが提供される。
【０３７７】
一態様において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）もしくは（ＩＤ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、上記の（ｉｉ）に列記される抗腫瘍剤、またはｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ＡＺＤ２０１４）、またはＰＩ３Ｋ−α阻害剤（例えば、化合物１−（４−（５−（５−アミノ−６−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）−３−ヒドロキシプロパン−１−オン）、またはＣＤＫ４／６阻害剤（例えば、パルボシクリブ）との上記組合せは、乳癌または婦人科癌、例えば乳癌、子宮内膜癌、卵巣癌または子宮頸癌、特に乳癌、例えばＥＲ＋ｖｅ乳癌の治療における使用に好適である。
【０３７８】
本明細書において、用語「組合せ」が使用される場合、これは、同時の、別個の、または連続的な投与を指すことを理解すべきである。本明細書の一態様において、「組合せ」は、同時投与を指す。本明細書の別の態様において、「組合せ」は、別個の投与を指す。本明細書のさらなる態様において、「組合せ」は、連続投与を指す。投与が連続または別個である場合、第２の構成成分の投与の遅延は、組合せの有益な効果を損失させるようなものであるべきではない。２つ以上の構成成分の組合せが別個にまたは連続的に投与される場合、それぞれの構成成分についての投薬計画は、他の構成成分と異なり得るかまたはそれらから独立し得ることが理解される。好都合には、本明細書の化合物は、１日１回投与される。
【０３７９】
本明細書のさらなる態様によれば、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）もしくは（ＩＤ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の、本明細書に上記の（ｉ）〜（ｘｉ）に列記されるものから選択される抗腫瘍剤との組合せを薬学的に許容可能な添加剤との会合物で含む医薬組成物が提供される。
【０３８０】
本明細書のさらなる態様によれば、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）もしくは（ＩＤ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の、上記の（ｉｉ）に列記される抗ホルモン剤のいずれか１つ、例えば上記の（ｉｉ）に列記される抗エストロゲン剤のいずれか１つ、または例えば上記の（ｉｉ）に列記されるアロマターゼ阻害剤から選択される抗腫瘍剤との組合せを薬学的に許容可能な添加剤との会合物で含む医薬組成物が提供される。
【０３８１】
本明細書のさらなる態様において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）もしくは（ＩＤ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩およびｍＴＯＲ阻害剤、例えばＡＺＤ２０１４を薬学的に許容可能な添加剤との会合物で含む医薬組成物が提供される。
【０３８２】
本明細書のさらなる態様において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）もしくは（ＩＤ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩およびＰＩ３Ｋα阻害剤、例えば化合物１−（４−（５−（５−アミノ−６−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）−３−ヒドロキシプロパン−１−オンを薬学的に許容可能な添加剤との会合物で含む医薬組成物が提供される。
【０３８３】
本明細書のさらなる態様において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）もしくは（ＩＤ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩およびＣＤＫ４／６阻害剤（例えば、パルボシクリブ）を薬学的に許容可能な添加剤との会合物で含む医薬組成物が提供される。
【０３８４】
本明細書のさらなる態様によれば、癌の治療における使用のための、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）もしくは（ＩＤ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の、本明細書に上記の（ｉ）〜（ｘｉ）に列記されるものから選択される抗腫瘍剤との組合せを薬学的に許容可能な添加剤との会合物で含む医薬組成物が提供される。
【０３８５】
本明細書のさらなる態様によれば、癌の治療における使用のための、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）もしくは（ＩＤ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の、上記の（ｉｉ）に列記される抗ホルモン剤のいずれか１つ、例えば上記の（ｉｉ）に列記される抗エストロゲン剤のいずれか１つ、または例えば上記の（ｉｉ）に列記されるアロマターゼ阻害剤との組合せを薬学的に許容可能な添加剤との会合物で含む医薬組成物が提供される。
【０３８６】
本明細書のさらなる態様において、癌の治療における使用のための、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）もしくは（ＩＤ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩およびｍＴＯＲ阻害剤、例えばＡＺＤ２０１４を薬学的に許容可能な添加剤との会合物で含む医薬組成物が提供される。
【０３８７】
本明細書のさらなる態様において、癌の治療における使用のための、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）もしくは（ＩＤ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩およびＰＩ３Ｋα阻害剤、例えば化合物１−（４−（５−（５−アミノ−６−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）−３−ヒドロキシプロパン−１−オンを薬学的に許容可能な添加剤との会合物で含む医薬組成物が提供される。
【０３８８】
本明細書のさらなる態様において、癌の治療における使用のための、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）もしくは（ＩＤ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩およびＣＤＫ４／６阻害剤（例えば、パルボシクリブ）を薬学的に許容可能な添加剤との会合物で含む医薬組成物が提供される。
【０３８９】
一態様において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）もしくは（ＩＤ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、上記の（ｉｉ）に列記される抗腫瘍剤、またはｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ＡＺＤ２０１４）、またはＰＩ３Ｋ−α阻害剤（例えば、化合物１−（４−（５−（５−アミノ−６−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）−３−ヒドロキシプロパン−１−オン）、またはＣＤＫ４／６阻害剤（例えば、パルボシクリブ）との上記の医薬組成物は、乳癌または婦人科癌、例えば乳癌、子宮内膜癌、卵巣癌または子宮頸癌、特に乳癌、例えばＥＲ＋ｖｅ乳癌の治療における使用に好適である。
【０３９０】
本明細書の別の特徴によれば、温血動物、例えばヒトにおける癌の治療における使用のための医薬品の製造における、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）もしくは（ＩＤ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の、本明細書に上記の（ｉ）〜（ｘｉ）に列記されるものから選択されると抗腫瘍剤との組合せの使用が提供される。
【０３９１】
本明細書のさらなる態様によれば、温血動物、例えばヒトにおける癌の治療における使用のための医薬品の製造における、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）もしくは（ＩＤ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の、上記の（ｉｉ）に列記される抗ホルモン剤のいずれか１つ、例えば上記の（ｉｉ）に列記される抗エストロゲン剤のいずれか１つ、または例えば上記の（ｉｉ）に列記されるアロマターゼ阻害剤との組合せの使用が提供される。
【０３９２】
本明細書のさらなる態様において、温血動物、例えばヒトにおける癌の治療における使用のための医薬品の製造における、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）もしくは（ＩＤ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の、ｍＴＯＲ阻害剤、例えばＡＺＤ２０１４との組合せの使用が提供される。
【０３９３】
本明細書のさらなる態様において、温血動物、例えばヒトにおける癌の治療における使用のための医薬品の製造における、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）もしくは（ＩＤ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の、ＰＩ３Ｋα阻害剤、例えば化合物１−（４−（５−（５−アミノ−６−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）−３−ヒドロキシプロパン−１−オンとの組合せの使用が提供される。
【０３９４】
本明細書のさらなる態様において、温血動物、例えばヒトにおける癌の治療における使用のための医薬品の製造における、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）もしくは（ＩＤ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、ＣＤＫ４／６阻害剤（例えば、パルボシクリブ）との組合せの使用が提供される。
【０３９５】
一態様において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）もしくは（ＩＤ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の、上記の（ｉｉ）に列記される抗腫瘍剤、またはｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ＡＺＤ２０１４）、またはＰＩ３Ｋ−α阻害剤（例えば、化合物１−（４−（５−（５−アミノ−６−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）−３−ヒドロキシプロパン−１−オン）、またはＣＤＫ４／６阻害剤（例えば、パルボシクリブ）との組合せの上記使用は、乳癌または婦人科癌、例えば乳癌、子宮内膜癌、卵巣癌または子宮頸癌、特に乳癌、例えばＥＲ＋ｖｅ乳癌の治療のための医薬品の製造における使用に好適である。
【０３９６】
したがって、本明細書の追加の特徴において、癌の治療を、そのような治療を必要としている温血動物、例えばヒトにおいて行う方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の、本明細書に上記の（ｉ）〜（ｘｉ）に列記されるものから選択される抗腫瘍剤との組合せを前記動物に投与することを含む方法が提供される。
【０３９７】
本明細書のさらなる態様によれば、癌の治療を、そのような治療を必要としている温血動物、例えばヒトにおいて行う方法であって、有効量の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）もしくは（ＩＤ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の、上記の（ｉｉ）に列記される抗ホルモン剤のいずれか１つ、例えば上記の（ｉｉ）に列記される抗エストロゲン剤のいずれか１つ、または例えば上記の（ｉｉ）に列記されるアロマターゼ阻害剤との組合せを前記動物に投与することを含む方法が提供される。
【０３９８】
本明細書のさらなる態様において、癌の治療を、そのような治療を必要としている温血動物、例えばヒトにおいて行う方法であって、有効量の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）もしくは（ＩＤ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の、ｍＴＯＲ阻害剤、例えばＡＺＤ２０１４との組合せを前記動物に投与することを含む方法が提供される。
【０３９９】
本明細書のさらなる態様において、癌の治療を、そのような治療を必要としている温血動物、例えばヒトにおいて行う方法であって、有効量の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）もしくは（ＩＤ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の、ＰＩ３Ｋα阻害剤、例えば化合物１−（４−（５−（５−アミノ−６−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）−３−ヒドロキシプロパン−１−オンとの組合せを前記動物に投与することを含む方法が提供される。
【０４００】
本明細書のさらなる態様において、癌の治療を、そのような治療を必要としている温血動物、例えばヒトにおいて行う方法であって、有効量の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）もしくは（ＩＤ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の、ＣＤＫ４／６阻害剤（例えば、パルボシクリブ）との組合せを前記動物に投与することを含む方法が提供される。
【０４０１】
一態様において、上記の組合せ、医薬組成物、使用および癌の治療方法は、乳癌または婦人科癌、例えば乳癌、子宮内膜癌、卵巣癌または子宮頸癌、特に乳癌、例えばＥＲ＋ｖｅ乳癌を治療する方法である。
【０４０２】
本明細書のさらなる態様によれば、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）もしくは（ＩＤ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の、本明細書に上記の（ｉ）〜（ｘｉ）に列記されるものから選択される抗腫瘍剤との組合せを含むキットが提供される。
【０４０３】
本明細書のさらなる態様によれば、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）もしくは（ＩＤ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の、本明細書に上記の（ｉ）または（ｉｉ）に列記されるものから選択される抗腫瘍剤との組合せを含むキットが提供される。
【０４０４】
本明細書のさらなる態様によれば、
ａ）第１の単位剤形の、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）もしくは（ＩＤ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩；
ｂ）第２の単位剤形の、本明細書に上記の（ｉ）〜（ｘｉ）に列記されるものから選択される抗腫瘍剤；および
ｃ）前記第１および第２の剤形を収容するための容器手段
を含むキットが提供される。
【０４０５】
本明細書のさらなる態様によれば、
ａ）第１の単位剤形の、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）もしくは（ＩＤ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩；
ｂ）第２の単位剤形の、本明細書に上記の（ｉ）〜（ｉｉ）に列記されるものから選択される抗腫瘍剤；および
ｃ）前記第１および第２の剤形を収容するための容器手段
を含むキットが提供される。
【０４０６】
本明細書のさらなる態様によれば、
ａ）第１の単位剤形の、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）もしくは（ＩＤ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩；
ｂ）第２の単位剤形の、上記の（ｉｉ）に列記される抗腫瘍剤、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ＡＺＤ２０１４）、ＰＩ３Ｋα阻害剤、例えば化合物１−（４−（５−（５−アミノ−６−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）−３−ヒドロキシプロパン−１−オンおよびＣＤＫ４／６阻害剤、例えばパルボシクリブから選択される抗腫瘍剤；および
ｃ）前記第１および第２の剤形を収容するための容器手段
を含むキットが提供される。
【０４０７】
上記の組合せ療法は、典型的に実施される標準的治療の前にその慣例の処方スケジュールに従って追加することができる。
【０４０８】
式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）または（ＩＤ）の化合物は、主として温血動物（例として、ヒト）における使用のための治療剤として貴重であるが、それらは、ＥＲ−αの阻害が要求されるのであればどのような場合でも有用である。したがって、化合物は、新たな生物学的試験の開発および新たな薬理学的薬剤の探索における使用のための薬理学的な標準物として有用である。
【０４０９】
個別化医療
本明細書の別の態様は、ＥＲαをコードする遺伝子の状態と、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）または（ＩＤ）の化合物による治療に対する潜在的な感受性との関連を同定することをベースとする。特に、一部のＥＲα突然変異が既存の治療に対する耐性機序として生じると考えられていることに少なくとも部分的に起因して、ＥＲα遺伝子の状態は、患者が既存のホルモン療法（例えば、アロマターゼ阻害剤）に応答する可能性が低いことを示し得る。次いで、ＳＥＲＤ、特に過剰な不利益なしで潜在的により多くの用量で経口投与することができるＳＥＲＤを有利に使用して、他の治療法に対して耐性であり得るＥＲα突然変異を有する患者を治療することができる。したがって、これは、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）または（ＩＤ）の化合物により治療するための患者、特に癌患者を選択するための機会、方法およびツールを提供する。本明細書は、患者選択ツールおよび方法（例として、個別化医薬）に関する。選択は、治療される腫瘍細胞が野生型ＥＲα遺伝子を有するか、突然変異ＥＲα遺伝子を有するか否かに基づく。したがって、ＥＲα遺伝子の状態は、ＳＥＲＤによる治療の選択が有利であり得ることを示すバイオマーカーとして使用することができる。疑義の回避のため、本明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）または（ＩＤ）の化合物は、野生型および突然変異ＥＲα遺伝子、本出願の出願日において同定されているＥＲα遺伝子中の少なくともそれらの突然変異に対して同様に活性である。
【０４１０】
ＳＥＲＤ、例えば式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）または（ＩＤ）の化合物による治療に対して腫瘍が応答する患者の割合を高めるかまたはそのような患者を選択するバイオマーカーが必要であることは明らかである。他者と比べて１つの薬剤に応答する可能性が最も高い患者を同定する患者選択バイオマーカーは、そのような薬剤の潜在的な副作用に対して非応答性の腫瘍を有する患者の不必要な治療を低減させるため、癌の治療において理想的である。
【０４１１】
バイオマーカーは、「治療的介入に対する正常な生物学的プロセス、発病プロセスまたは薬理学的応答の指標として客観的に計測および評価される特徴」と記載することができる。バイオマーカーは、特定の病態または疾患に関連する任意の同定可能および計測可能な指標であり、バイオマーカーの存在またはレベルと、病態または疾患の一部の態様（例として、病態もしくは疾患に対する感受性または病態もしくは疾患の治療に使用される薬物に対する応答性の存在、そのレベルまたはレベルの変化、そのタイプ、その段階）との間に相関が存在する。この相関は、定性的、定量的または定性的および定量的の両方であり得る。典型的には、バイオマーカーは、化合物、化合物断片または化合物群である。このような化合物は、生物体中に見出されるかまたは生物体により産生される任意の化合物、例としてタンパク質（およびペプチド）、核酸および他の化合物であり得る。
【０４１２】
バイオマーカーは、予測力を有し得、したがって、それを使用して特定の病態もしくは疾患の存在、レベル、タイプもしくは段階（例として、特定の微生物または毒素の存在またはレベル）、特定の病態もしくは疾患に対する感受性（例として、遺伝学的感受性）または特定の治療（例として、薬物治療）に対する応答を予測または検出することができる。バイオマーカーは、研究および開発プログラムの効率を改善することにより、創薬および薬物開発の将来において一層重要な役割を担うと考えられる。バイオマーカーは、診断剤、疾患進行のモニター、治療のモニターおよび臨床転帰の予測因子として使用することができる。例えば、規定の癌のマーカーならびに規定の心血管および免疫疾患のマーカーを同定するため、種々のバイオマーカー研究プロジェクトが試みられている。新たな有効なバイオマーカーの開発は、医療および薬物開発コストの有意な低減ならびに広範な疾患および病態についての治療の顕著な改善の両方をもたらすと考えられる。
【０４１３】
臨床試験を最適に設計し、それらの試験から最大の情報を得るため、バイオマーカーが要求され得る。マーカーは、代用および腫瘍組織中で計測可能であり得る。これらのマーカーは、理想的には効能とも相関し、したがって最終的に患者選択に使用することができる。
【０４１４】
したがって、本明細書のこの態様の根底にある技術的課題は、式（Ｉ）の化合物による治療のために患者を階層化する手段の同定である。技術的課題は、特許請求の範囲および／または本明細書の詳細な説明において特徴付けされる実施形態の提供により解決される。
【０４１５】
野生型ＥＲαを含有する腫瘍は、例えば、ファーストライン治療としての式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）または（ＩＤ）の化合物による治療に感受性であると考えられる。腫瘍は、セカンドライン、サードラインまたは後続の治療法としての式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）または（ＩＤ）の化合物による治療にも応答し得、これは、特に、腫瘍が突然変異ＥＲαを含有し、したがって既存の治療法、例えばＡＩに対して耐性であり得る場合に有用であり得る。耐性に関連して、野生型腫瘍の場合より多くの投与量の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）または（ＩＤ）の化合物が要求され得る）。
【０４１６】
本明細書は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）または（ＩＤ）の化合物に対する細胞の感受性を決定する方法を提供する。本方法は、前記細胞中のＥＲα遺伝子の状態を決定することを含む。細胞成長アッセイにおいて、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）または（ＩＤ）の化合物が（細胞増殖の阻害および／または細胞死の増加のいずれかにより）細胞数の増加を阻害する場合、細胞は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）または（ＩＤ）の化合物に対して感受性であると定義される。本明細書の方法は、成長阻害により、いずれの細胞が式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）または（ＩＤ）の化合物に応答する可能性がより高いかを予測するために有用である。
【０４１７】
「腫瘍の代表的な」試料は、単離された実際の腫瘍試料であり得、またはさらに加工された試料、例えば腫瘍試料からのＰＣＲ増幅核酸の試料であり得る。
【０４１８】
定義：
この個別化医療のセクションにおいて、「アレル」は、その特定のヌクレオチドまたはアミノ酸配列により他の形態と区別される遺伝子座の特定の形態を指す。
【０４１９】
「増幅反応」は、非標的核酸に対する標的核酸の特異的増幅をもたらす核酸反応である。ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）は、周知の増幅反応である。
【０４２０】
「癌」は、本明細書において、悪性表現型への細胞形質転換から生じる新生物成長を指すために使用される。このような細胞形質転換は、遺伝子突然変異を含むことが多い。
【０４２１】
「遺伝子」は、ＲＮＡ産物の生合成調節についての全ての情報を含有するＤＮＡのセグメント、例として発現を制御する５’または３’フランキング領域内（遺伝子の転写部分内ではない）に位置し得るプロモーター、エクソン、イントロンおよび他の配列エレメントである。
【０４２２】
「遺伝子の状態」は、遺伝子が野生型であるか否か（すなわち突然変異体であるか）を指す。
【０４２３】
「標識」は、アッセイ試料中の標的ポリヌクレオチドの存在を示す検出可能なシグナルを産生し得る組成物を指す。好適な標識としては、放射性同位体、ヌクレオチド発色団、酵素、基質、蛍光分子、化学発光部分、磁気粒子、生物発光部分などが挙げられる。したがって、標識は、分光分析的、光化学的、生化学的、免疫化学的、電気的、光学的または化学的な手段により検出可能な任意の組成物である。
【０４２４】
「非同義のバリエーション」は、区別される（変更された）ポリペプチド配列の産生をもたらす遺伝子のコード配列中のまたはそれと重複するバリエーション（相違）を指す。これらのバリエーションは、タンパク質機能に影響を与えることも与えないこともあり、それとしては、ミスセンスバリアント（あるアミノ酸の別のアミノ酸への置換をもたらす）、ナンセンスバリアント（未成熟終止コドンの生成に起因するトランケートされたポリペプチドをもたらす）および挿入／欠失バリアントが挙げられる。
【０４２５】
「同義のバリエーション」は、コードされるポリペプチドの配列に影響を与えない遺伝子のコード配列中のバリエーション（相違）を指す。これらのバリエーションは、タンパク質機能に間接的に影響を与え得るが（例えば、遺伝子の発現を変更することにより）、一般に、反対の証拠の不存在下では無害と想定される。
【０４２６】
「核酸」は、一本鎖または二本鎖ＤＮＡおよびＲＮＡ分子、例として天然に見出される天然核酸および／または当技術分野において公知のとおり改変された骨格もしくは塩基を有する改変された人工核酸を指す。
【０４２７】
「プライマー」は、コピーされる核酸鎖に相補的なプライマー伸長産物の合成のための開始点として作用し得る一本鎖ＤＮＡオリゴヌクレオチド配列を指す。プライマーの長さおよび配列は、それらが伸長産物の合成をプライミングし得るようなものでなければならない。典型的なプライマーは、標的配列に実質的に相補的な配列の少なくとも約７ヌクレオチド長を含有するが、それよりもいくぶん長いプライマーが好ましい。通常、プライマーは、約１５〜２６個のヌクレオチドを含有するが、それよりも長いまたは短いプライマーを用いることもできる。
【０４２８】
「多型部位」は、集団中で少なくとも２つの代替配列が見出される遺伝子座内の位置である。
【０４２９】
「多型」は、個体中で観察される多型部位における配列のバリエーションを指す。多型としては、ヌクレオチド置換、挿入、欠失およびマイクロサテライトが挙げられ、必ずではないが、遺伝子発現またはタンパク質機能の検出可能な差異をもたらし得る。発現またはタンパク質の機能に対する効果の証拠の不存在下では、一般的な多型、例として非同義バリアントは、一般に、野生型遺伝子配列の定義に含まれるとみなされる。ヒト多型のカタログおよび関連する注釈、例として検証、観察される頻度および疾患との関連は、ＮＣＢＩ（ｄｂＳＮＰ：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｒｏｊｅｃｔｓ／ＳＮＰ／）により維持されている。用語「多型」は、遺伝子配列に関連して使用される場合、化合物の固体状の形態、すなわち化合物の結晶性または非晶質の性質に関連して使用される場合の用語「多形」と混同すべきでないことに留意されたい。当業者は、その文脈により意図される意味を理解する。
【０４３０】
「プローブ」は、検出されるアレルの標的配列に正確に相補的な配列を有する一本鎖配列特異的オリゴヌクレオチドを指す。
【０４３１】
「奏功」は、２つの主要な群：部分奏功または疾患安定を示す群および進行性疾患の徴候を示す群に患者を分類することを含む、固形腫瘍における治療効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴ）に従って取られた計測値により定義される。
【０４３２】
「ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件」は、５０％のホルムアミド、５×ＳＳＣ（７５０ｍＭのＮａＣＩ、７５ｍＭのクエン酸三ナトリウム）、５０ｍＭのリン酸ナトリウム（ｐＨ７．６）、５×デンハルト溶液、１０％の硫酸デキストランおよび２０ｐｇ／ｍｌの変性剪断化サケ精子ＤＮＡを含む溶液中で４２℃において一晩インキュベートし、次いでフィルターを０．１×ＳＳＣ中で約６５℃において洗浄することを指す。
【０４３３】
「生存期間」は、患者の全生存期間および無増悪生存期間を包含する。
【０４３４】
「全生存期間」（ＯＳ）は、薬物投与の開始から、任意の原因による死亡までの時間と定義される。「無増悪生存期間」（ＰＦＳ）は、薬物投与の開始から、進行性疾患の最初の出現または任意の原因による死亡までの時間と定義される。
【０４３５】
本明細書の一態様によれば、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）または（ＩＤ）の化合物による治療のための患者を選択する方法であって、患者からの腫瘍細胞を含有する試料を提供することと、患者の腫瘍細胞を含有する試料中のＥＲα遺伝子が野生型であるかまたは突然変異体であるかを決定することと、それに基づき、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）または（ＩＤ）の化合物による治療のための患者を選択することとを含む方法が提供される。
【０４３６】
本方法は、実際の患者試料を単離するステップを含み得るかまたは除外し得る。したがって、本発明の一態様によれば、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）または（ＩＤ）の化合物による治療のための患者を選択する方法であって、事前に患者から単離された腫瘍細胞を含有する試料中のＥＲα遺伝子が野生型であるかまたは突然変異体であるかを決定することと、それに基づき、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）または（ＩＤ）の化合物による治療のための患者を選択することとを含む方法が提供される。
【０４３７】
一実施形態において、腫瘍細胞のＤＮＡが突然変異ＥＲα遺伝子を有する場合、患者は、式（Ｉ）の化合物による治療のために選択される。他の実施形態において、腫瘍細胞ＤＮＡが野生型ＥＲα遺伝子を有する患者は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）または（ＩＤ）の化合物による治療のために選択される。
【０４３８】
本明細書の目的のため、野生型の遺伝子状態は、遺伝子の正常または適切な発現およびコードされるタンパク質の正常な機能を示すことを意味する。対照的に、突然変異状態は、癌における突然変異ＥＲα遺伝子の公知の役割（本明細書に記載）と一致する、機能が変更されたタンパク質の発現を示すことを意味する。多くの遺伝学的またはエピジェネティックな変更、例として、限定されるものではないが、突然変異、増幅、欠失、ゲノム再編成またはメチル化プロファイルの変化が突然変異状態をもたらし得る。しかしながら、それにもかかわらず、このような変更が正常タンパク質または機能的に均等なバリアントの適切な発現をもたらす場合、その遺伝子状態は、野生型とみなされる。典型的には、機能的突然変異遺伝子状態をもたらさないバリアントの例としては、同義のコードバリアントおよび一般的な多型（同義または非同義）が挙げられる。以下に考察されるとおり、遺伝子状態は、機能アッセイにより評価することができ、または検出される参照配列からのずれの性質から推定することができる。
【０４３９】
ある実施形態において、ＥＲα遺伝子の野生型または突然変異状態は、遺伝子における非同義の核酸バリエーションの存在または不存在により決定される。注釈付き機能的効果を有さない公知の一般的な多型に対応する観察された非同義のバリエーションは、突然変異体の遺伝子状態に寄与しない。
【０４４０】
突然変異状態を示すＥＲα遺伝子における他のバリエーションとしては、プレｍＲＮＡからｍＲＮＡへのプロセシング中にイントロン／エクソンジャンクションの認識を減少させるスプライス部位のバリエーションが挙げられる。これは、エクソンのスキッピングまたはプライシングされるｍＲＮＡにおける通常イントロン性の配列の包含（イントロンの保持またはクリプティックなスプライスジャンクションの利用）をもたらし得る。これは、順に、正常タンパク質と比べて挿入および／または欠失を有する異常なタンパク質の産生をもたらし得る。したがって、他の実施形態において、イントロン／エクソンジャンクションにおけるスプライス部位認識配列を変更するバリアントが存在する場合、遺伝子は、突然変異状態を有する。
【０４４１】
ＥＳＲ１について、参照配列は、遺伝子（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号：ＮＧ＿００８４９３）、ｍＲＮＡ（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号：ＮＭ＿０００１２５）およびタンパク質（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号：ＮＰ＿０００１１６またはＳｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ受託：Ｐ０３３７２）について利用可能である。当業者は、ＤＮＡまたはタンパク質配列と野生型との比較に基づき、ＥＳＲ１遺伝子状態、すなわち特定のＥＳＲ１遺伝子が野生型であるかまたは突然変異体であるかを決定することができる。
【０４４２】
ＥＲα遺伝子について開示される遺伝子およびｍＲＮＡ配列が代表的な配列であることは明らかである。正常な個体では、それぞれの遺伝子の２つのコピー、母系および親系コピーが存在し、それらは、いくつかの配列差を有する可能性が高いが、さらに集団内で遺伝子配列の多数のアレルバリアントが存在する。野生型とみなされる他の配列としては、核酸配列の１つ以上の同義の変化（この変化は、コードされるタンパク質配列を変更しない）、タンパク質配列を変更するが、タンパク質機能に影響を与えない非同義の一般的な多型（例えば、生殖系列多型）およびイントロン性の非スプライス部位配列の変化を有するものが挙げられる。
【０４４３】
ＥＲαの遺伝子状態を決定するための当業者に利用可能な多数の技術が存在する。遺伝子状態は、核酸配列の決定により決定することができる。これは、全長遺伝子の直接的なシーケンシングまたは遺伝子、例えば一般に突然変異した部位内の特異的部位の分析を介するものであり得る。
【０４４４】
試料
遺伝子状態について試験される患者の試料は、個体から得られたかまたは得ることができる任意の腫瘍組織または腫瘍細胞含有試料であり得る。試験試料は、好都合には、個体から得られた血液、口腔スワブ、生検物または他の体液もしくは組織の試料である。特定の例としては、循環腫瘍細胞、血漿もしくは血清中の循環ＤＮＡ、卵巣癌患者の腹水から単離された細胞、肺内に腫瘍を有する患者の肺喀痰、乳癌患者からの穿刺吸引物、尿、末梢血、細胞剥離物、毛包、皮膚パンチまたは頬側試料が挙げられる。
【０４４５】
試験試料は、試験試料中の配列に対応する核酸配列と同等であり得ること、すなわち、試料核酸中の領域の全部または一部を、分析前に任意の好都合な技術、例えばポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を使用して最初に増幅させ得ることが認識される。核酸は、ゲノムＤＮＡまたは分画された細胞もしくは全細胞ＲＮＡであり得る。特定の実施形態において、ＲＮＡは、全細胞ＲＮＡであり、ランダムプライマーまたはポリＡプライマーを使用して第１鎖ｃＤＮＡを標識するためのテンプレートとして直接使用される。試験試料中の核酸またはタンパク質は、標準的方法に従って試料から抽出することができる（Ｇｒｅｅｎ＆Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｅｄｓ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，（２０１２，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．１−３，ＩＳＢＮ  ９７８１９３６１１３４２２），Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．を参照されたい）。
【０４４６】
本明細書の診断方法は、個体または患者から事前に採取された試料を使用して実施することができる。このような試料は、冷凍により保存し、またはホルマリン−パラフィンもしくは他の媒体中で固定し、包埋することができる。あるいは、新鮮な腫瘍細胞含有試料を得て使用することができる。
【０４４７】
本明細書の方法は、任意の腫瘍からの細胞を使用して適用することができる。式（Ｉ）の化合物による治療に好適な腫瘍は、本明細書の上記に記載されている。
【０４４８】
核酸を検出する方法
本明細書に関連して、突然変異ＥＲα核酸の検出を用いて薬物治療を選択することができる。これらの遺伝子中の突然変異は、ＤＮＡレベルにおいて生じるため、本明細書の方法は、ゲノムＤＮＡならびに転写物およびタンパク質自体の突然変異または相違の検出をベースとし得る。転写物および／またはポリペプチドの分析により、ゲノムＤＮＡ中の突然変異を確認して検出される突然変異が対象において実際に発現されることを確保することが望ましいことがある。
【０４４９】
ある遺伝子中の１つ以上の位置におけるバリアントヌクレオチドの存在または不存在を検出するために使用することができる多数の分析手順が存在することが当業者に明らかである。一般に、アレルバリエーションの検出は、突然変異識別技術、任意選択的に増幅反応（例えば、ポリメラーゼ連鎖反応をベースとするもの）および任意選択的にシグナル生成系を要求する。当技術分野において利用可能な多数の突然変異検出技術が存在し、それらは、当技術分野において利用可能な多くのものが存在するシグナル生成系との組合せで使用することができる。アレルバリエーションを検出する多くの方法がＮｏｌｌａｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，４３，１１１４−１１２０；Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ＳＭ．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ  Ｍｏｌ  Ｄｉａｇｎ．，２０１１，１１，６３５−６４２；Ｍｅｙｅｒｓｏｎ  Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｇｅｎｅｔ．，２０１０，１１，６８５−６９６により；および標準的な教本、例えば“Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｆｏｒ  Ｍｕｔａｔｉｏｎ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ”，Ｅｄ．ｂｙ  Ｕ．Ｌａｎｄｅｇｒｅｎ，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，１９９６および“ＰＣＲ”，２ｎｄＥｄｉｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｎｅｗｔｏｎ＆Ｇｒａｈａｍ，ＢＩＯＳ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｌｉｍｉｔｅｄ，１９９７に概説されている。
【０４５０】
上記のとおり、癌を有する患者におけるＥＲα遺伝子中の特定の相違または複数の相違の存在または不存在を決定することは、種々の方式で実施することができる。このような試験は、一般に、生物試料、例えば組織生検物、尿、糞便、喀痰、血液、細胞、組織剥離物、胸部吸引物または他の細胞材料から回収されたＤＮＡまたはＲＮＡを使用して実施され、種々の方法、例として、限定されるものではないが、ＰＣＲ、アレル特異的プローブを用いるハイブリダイゼーション、酵素的突然変異検出、ミスマッチの化学的開裂、質量分析またはＤＮＡシーケンシング、例としてミニシーケンシングにより実施することができる。
【０４５１】
好適な突然変異検出技術としては、増幅不応性突然変異系（ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ）（ＡＲＭＳ（商標））、増幅不応性突然変異系線形伸長（ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ  ｌｉｎｅａｒ  ｅｘｔｅｎｔｉｏｎ）（ＡＬＥＸ（商標））、競合オリゴヌクレオチドプライミングシステム（ＣＯＰＳ）、Ｔａｑｍａｎ、モレキュラービーコン、制限断片長多型（ＲＦＬＰ）および制限部位ベースＰＣＲおよび蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）技術が挙げられる。
【０４５２】
特定の実施形態において、バイオマーカー遺伝子内のヌクレオチドを決定するために用いられる方法は、アレル特異的増幅（アレル特異的ＰＣＲ）、例えば増幅不応性突然変異系（ＡＲＭＳ）、シーケンシング、アレル識別アッセイ、ハイブリダイゼーション、制限断片長多型（ＲＦＬＰ）またはオリゴヌクレオチドライゲーションアッセイ（ＯＬＡ）から選択される。
【０４５３】
特定の実施形態において、アレル特異的プローブとのハイブリダイゼーションは、（１）例えば、多くのＤＮＡチップアプリケーションと同様に溶液中で標識試料とともに固体相（例えば、ガラス、ケイ素、ナイロン膜）に結合しているアレル特異的オリゴヌクレオチド；または（２）溶液中の結合試料（クローニングされたＤＮＡまたはＰＣＲ増幅されたＤＮＡであることが多い）および標識オリゴヌクレオチド（ハイブリダイゼーションによるシーケンシングを可能とするための特異的または短鎖アレルのいずれか）により実施することができる。診断試験は、２つ以上の相違の同時決定を可能とする、固体担体上に存在することが多い相違のパネルを含み得る。このようなハイブリダイゼーションプローブは、当技術分野において周知であり（例えば、Ｇｒｅｅｎ＆Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｅｄｓ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，（２０１２，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．１−３，ＩＳＢＮ  ９７８１９３６１１３４２２），Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．を参照されたい）、２つ以上の相違部位にわたり得る。
【０４５４】
したがって、一実施形態において、少なくとも１つの突然変異の存在または不存在の検出は、推定突然変異部位を含有するＥＲα核酸を少なくとも１つの核酸プローブと接触させることを提供する。プローブは、選択的ハイブリダイゼーション条件下において、相違部位を含み、相違部位における相補的ヌクレオチド塩基を含有する核酸配列と優先的にハイブリダイズする。ハイブリダイゼーションは、当業者に公知の標識を使用して検出可能標識により検出することができる。このような標識としては、限定されるものではないが、放射性、蛍光、色素および酵素標識が挙げられる。
【０４５５】
別の実施形態において、少なくとも１つの突然変異の存在または不存在の検出は、推定突然変異部位を含有するＥＲα核酸を少なくとも１つの核酸プライマーと接触させることを提供する。プライマーは、選択的ハイブリダイゼーション条件下において、相違部位を含み、相違部位における相補的ヌクレオチド塩基を含有する核酸配列と優先的にハイブリダイズする。
【０４５６】
特異的増幅用プライマーとして使用されるオリゴヌクレオチドは、分子中央（その結果、増幅は、ディファレンシャルハイブリダイゼーションに依存する；例えば、Ｇｉｂｂｓ，ｅｔ  ａｌ．，１９８９．Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．，１７，２４３７−２４８を参照されたい）または一方のプライマーの最も端部の３’末端（適切な条件下でミスマッチがポリメラーゼ伸長を妨害するかまたは低減させ得る（例えば、Ｐｒｏｓｓｎｅｒ，１９９３，Ｔｉｂｔｅｃｈ，１１  ２３８を参照されたい））で目的突然変異に対する相補的ヌクレオチド塩基を担持し得る。
【０４５７】
さらに別の実施形態において、少なくとも１つの突然変異の存在または不存在の検出は、少なくとも１つの核酸配列をシーケンシングし、得られた配列を既知の野生型核酸配列と比較することを含む。
【０４５８】
あるいは、少なくとも１つの突然変異の存在または不存在は、少なくとも１つの核酸配列の質量分析決定を含む。
【０４５９】
一実施形態において、少なくとも１つの核酸相違の存在または不存在の検出は、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を実施することを含む。仮定相違を含有する標的核酸配列が増幅され、増幅された核酸のヌクレオチド配列が決定される。増幅された核酸のヌクレオチド配列の決定は、少なくとも１つの核酸セグメントをシーケンシングすることを含む。あるいは、増幅産物は、増幅産物をそれらのサイズに従って分離し得る任意の方法、例として自動化および手動ゲル電気泳動などを使用して分析することができる。
【０４６０】
ゲノム核酸中の突然変異は、有利には、増幅された核酸断片中のモビリティーシフトをベースとする技術により検出される。例えば、Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  １９９６，２３９，６１−９は、競合モビリティーシフトアッセイによる一塩基突然変異の検出を記載している。さらに、Ｍａｒｃｅｌｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  １９９９，２６，１１３４−１１４８の技術をベースとするアッセイが市販されている。
【０４６１】
特定の例において、キャピラリーヘテロ二本鎖分析を使用してミスマッチの存在の結果としてのキャピラリーシステム中の二本鎖核酸のモビリティーシフトに基づいて突然変異の存在を検出することができる。
【０４６２】
試料からの分析用核酸の生成は、一般に、核酸増幅を要求する。多くの増幅方法は、酵素的連鎖反応（例えば、ポリメラーゼ連鎖反応、リガーゼ連鎖反応または自家持続配列複製）またはクローン化されたベクターの全部もしくは一部の複製に依存する。好ましくは、本明細書による増幅は、例えば、ポリメラーゼ連鎖反応により示されるとおり、指数関数的増幅である。
【０４６３】
多くの標的およびシグナル増幅方法は、文献、例えばＬａｎｄｅｇｒｅｎ，Ｕ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９８８  ２４２，２２９−２３７およびＬｅｗｉｓ，Ｒ．，Ｇｅｎｅｔｉｃ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｎｅｗｓ  １９９０，１０，５４−５５におけるこれらの方法の一般的概説に記載されている。これらの増幅方法は、本明細書の方法において使用することができ、それとしては、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、インサイチューＰＣＲ、リガーゼ増幅反応（ＬＡＲ）、リガーゼハイブリダイゼーション、Ｑβバクテリオファージレプリカーゼ、転写ベース増幅系（ＴＡＳ）、転写物シーケンシングを用いるゲノム増幅（ＧＡＷＴＳ）、核酸配列ベース増幅（ＮＡＳＢＡ）およびインサイチューハイブリダイゼーションが挙げられる。種々の増幅技術における使用に好適なプライマーは、当技術分野において公知の方法に従って調製することができる。
【０４６４】
ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）ＰＣＲは、とりわけ、米国特許第４，６８３，１９５号明細書および同第４，６８３，２０２号明細書に記載の核酸増幅方法である。ＰＣＲは、ＤＮＡポリメラーゼにより生成されるプライマー伸長反応のサイクルの繰り返しからなる。標的ＤＮＡを熱変性させ、増幅されるＤＮＡの逆鎖上の標的配列を挟む２つのオリゴヌクレオチドをハイブリダイズさせる。これらのオリゴヌクレオチドは、ＤＮＡポリメラーゼを伴う使用のためのプライマーとなる。ＤＮＡは、プライマー伸長によりコピーされて両方の鎖の第２のコピーが作製される。熱変性、プライマーハイブリダイゼーションおよび伸長のサイクルを繰り返すことにより、標的ＤＮＡを約２〜４時間で１００万倍以上に増幅させることができる。ＰＣＲは、増幅の結果を決定するための検出技術とともに使用することができる分子生物学ツールである。ＰＣＲの利点は、それが標的ＤＮＡの量を約４時間で１００万〜１０億倍増幅させることにより感度を増加させることである。ＰＣＲを使用して、診断に関連して任意の公知の核酸を増幅させることができる（Ｍｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｙｎａｅｃｏｌｏｇｉｃ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，１９９４，５２：２４７−２５２）。
【０４６５】
アレル特異的増幅技術、例えば増幅不応性突然変異系（ＡＲＭＳ（商標））（Ｎｅｗｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．，１９８９，１７，２５０３−２５１６）を使用して一塩基突然変異を検出することもできる。適切なＰＣＲ増幅条件下において、プライマーの３’末端に位置する一塩基ミスマッチが、完全にマッチするアレルの優先的増幅のために十分であり（Ｎｅｗｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８９、前掲）、近縁種の識別を可能とする。上記のプライマーを使用する増幅システムの基礎は、ミスマッチ３’残基を有するオリゴヌクレオチドが適切な条件下でＰＣＲにおいてプライマーとして機能しないことである。この増幅システムは、アガロースゲル電気泳動後の反応混合物の目視検査のみによるゲノタイピングを可能とする。
【０４６６】
増幅産物の分析は、増幅産物をそれらのサイズに従って分離し得る任意の方法、例として自動化および手動のゲル電気泳動、質量分析などを使用して実施することができる。
【０４６７】
核酸の単離、増幅および分析の方法は、当業者にとって定型的であり、プロトコルの例は、例えば、Ｇｒｅｅｎ＆Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｅｄｓ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，（２０１２，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．１−３，ＩＳＢＮ  ９７８１９３６１１３４２２），Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．）に見出すことができる。ＰＣＲ増幅において使用される方法に特に有用なプロトコル資源は、Ｍ．Ｊ．ＭｃＰｈｅｒｓｏｎ，Ｓ．Ｇ．Ｍａｉｌｅｒ，Ｒ．Ｂｅｙｎｏｎ，Ｃ．ＨｏｗｅによるＰＣＲ（Ｂａｓｉｃｓ：Ｆｒｏｍ  Ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ  ｔｏ  Ｂｅｎｃｈ），Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ；１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｏｃｔｏｂｅｒ  １５，２０００），ＩＳＢＮ：０３８７９１６００８である。
【０４６８】
本明細書は、ＥＲα遺伝子中の標的核酸を増幅させるための縮重プライマーと、増幅プロトコルおよび結果の分析を含む説明書とを含む予測および診断キットも提供する。あるいは、キットは、増幅および増幅産物の分析を実施するための緩衝液、酵素および容器も含み得る。キットは、他のツール、例えばＤＮＡマイクロアレイまたは他の補助物を含むスクリーニングまたは診断キットの構成成分であり得る。好ましくは、キットは、１つ以上の対照テンプレート、例えば正常組織試料および／または参照遺伝子中の異なる相違を表す一連の試料から単離された核酸も提供する。
【０４６９】
一実施形態において、キットは、それぞれのペアが参照（ＥＲα）遺伝子の異なる領域（それぞれの領域は、潜在的相違の部位である）を増幅させ、それにより１つの反応またはいくつかの並行反応における生物試料におけるいくつかの遺伝子相違の発現の分析用キットを提供し得る２つ以上のプライマーペアを提供する。
【０４７０】
キット中のプライマーは、増幅産物の検出および核酸相違の結果分析を容易にするために標識、例えば蛍光標識することができる。キットは、１回の分析で２つ以上の相違の検出も可能とし得る。したがって、組合せキットは、参照遺伝子の異なるセグメントを増幅させ得るプライマーを含む。プライマーは、相違を区別するために例えば異なる蛍光標識を使用して別々に標識することができる。
【０４７１】
別の態様において、本明細書は、癌に罹患している患者を治療する方法であって、患者の腫瘍細胞におけるＥＲα遺伝子の突然変異または野生型状態を決定することと、ＥＲα遺伝子が突然変異体である場合、患者に有効量の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）または（ＩＤ）の化合物を投与することとを含む方法を提供する。
【０４７２】
本明細書において使用される用語「有効」および「有効性」は、薬理学的有効性および生理学的安全性の両方を含む。薬理学的有効性は、患者における所望の生物学的効果をもたらす治療の能力を指す。生理学的安全性は、治療の施与から生じる細胞、器官および／または生物体レベルにおける毒性または他の有害生理学的効果（副作用と称されることが多い）のレベルを指す。「有効性が低い」は、治療が治療的に有意なより低いレベルの薬理学的有効性および／または治療的により大きいレベルの有害生理学的効果をもたらすことを意味する。
【０４７３】
本明細書の別の態様によれば、腫瘍細胞が突然変異ＥＲα遺伝子を有すると同定されている癌患者を治療するための、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）もしくは（ＩＤ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用が提供される。
【０４７４】
本明細書の別の態様によれば、突然変異ＥＲα遺伝子を保有すると同定された腫瘍細胞を有する癌を治療するための、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）もしくは（ＩＤ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０４７５】
本明細書の別の態様によれば、突然変異ＥＲα遺伝子を保有すると同定された腫瘍細胞を有する癌を治療する方法であって、有効量の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）もしくは（ＩＤ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法が提供される。
【０４７６】
いっそうさらなる実施形態において、本明細書は、突然変異ＥＲα遺伝子を保有すると同定された腫瘍細胞を有する癌の予防および治療における使用のための、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）または（ＩＤ）の化合物を含む医薬組成物に関する。
【０４７７】
上記の全ての態様について、決定／同定されたＥＲαの突然変異形態は、遺伝子にわたり全ての位置に存在する。
【０４７８】
上記の全ての態様について、腫瘍、例えば一例として乳癌を使用する場合、決定／同定されたＥＲαの特定の突然変異形態は、Ｓｅｒ４６３Ｐｒｏ、Ｖａｌ５４３Ｇｌｕ、Ｌｅｕ５３６Ａｒｇ、Ｔｙｒ５３７Ｓｅｒ、Ｔｙｒ５３７ＡｓｎおよびＡｓｐ５３８Ｇｌｙの位置におけるものである。
【図面の簡単な説明】
【０４７９】
【図１】Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）−６−（（６Ｓ，８Ｒ）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）ピリジン−３−アミンの形態ＡについてのＸ線粉末回折パターンを示す。
【図２】Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）−６−（（６Ｓ，８Ｒ）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）ピリジン−３−アミンの形態ＡについてのＤＳＣ／ＴＧＡサーモグラムを示す。
【図３】Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）−６−（（６Ｓ，８Ｒ）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）ピリジン−３−アミンの形態ＢについてのＸ線粉末回折パターンを示す。
【図４】Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）−６−（（６Ｓ，８Ｒ）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）ピリジン−３−アミンの形態ＣについてのＸ線粉末回折パターンを示す。
【図５】Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）−６−（（６Ｓ，８Ｒ）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）ピリジン−３−アミンの形態ＣについてのＤＳＣ／ＴＧＡサーモグラムを示す。
【図６】Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）−６−（（６Ｓ，８Ｒ）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）ピリジン−３−アミンの形態ＤについてのＸ線粉末回折パターンを示す。
【図７】Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）−６−（（６Ｓ，８Ｒ）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）ピリジン−３−アミンの形態ＤについてのＤＳＣ／ＴＧＡサーモグラムを示す。
【図８】Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）−６−（（６Ｓ，８Ｒ）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）ピリジン−３−アミンの形態ＥについてのＸ線粉末回折パターンを示す。
【図９】Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）−６−（（６Ｓ，８Ｒ）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）ピリジン−３−アミンの形態ＥについてのＤＳＣ／ＴＧＡサーモグラムを示す。
【図１０】Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）−６−（（６Ｓ，８Ｒ）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）ピリジン−３−アミンの形態ＦについてのＸ線粉末回折パターンを示す。
【図１１】Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）−６−（（６Ｓ，８Ｒ）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）ピリジン−３−アミンの形態ＧについてのＸ線粉末回折パターンを示す。
【図１２】Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）−６−（（６Ｓ，８Ｒ）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）ピリジン−３−アミンを用いたマウスにおけるヒト親ＭＣＦ７ゼノグラフト抗腫瘍効力試験の結果を示す。
【図１３】Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）−６−（（６Ｓ，８Ｒ）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）ピリジン−３−アミンを用いたマウスにおけるヒトＹ５３７Ｓ  ＥＳＲ１突然変異ＭＣＦ７ゼノグラフト抗腫瘍効力試験の結果を示す。
【図１４】Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）−６−（（６Ｓ，８Ｒ）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）ピリジン−３−アミンを用いたマウスにおけるヒトＥＳＲ１突然変異乳癌患者由来ゼノグラフトＣＴＣ１７４抗腫瘍効力試験の結果を示す。
【図１５】Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）−６−（（６Ｓ，８Ｒ）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）ピリジン−３−アミンおよびパルボシクリブの組合せを用いたマウスにおけるヒトＥＳＲ１突然変異乳癌患者由来ゼノグラフトＣＴＣ１７４抗腫瘍効力試験の結果を示す。
【図１６】Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）−６−（（６Ｓ，８Ｒ）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）ピリジン−３−アミンおよびビスツセルチブ（ＡＺＤ２０１４）の組合せを用いたマウスにおけるヒトＥＳＲ１突然変異乳癌患者由来ゼノグラフトＣＴＣ１７４抗腫瘍効力試験の結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【０４８０】
本明細書に記載の化合物を以下の実施例においてさらに説明する。これらの実施例は、説明として挙げられるにすぎず、限定的なものではない。一般に、
（ｉ）操作は、特に記載のない限り、周囲温度、すなわち１７〜２５℃の範囲で不活性ガス、例えば窒素の雰囲気下において実施した；
（ｉｉ）蒸発は、ロータリーエバポレーションまたは真空中でＧｅｎｅｖａｃ装置もしくはＢｉｏｔａｇｅ  ｖ１０エバポレーターの利用により実施し、残留固体を濾過により除去した後、後処理手順を実施した；
（ｉｉｉ）フラッシュクロマトグラフィー精製は、プレパックＲｅｄｉＳｅｐ  Ｒｆ  Ｇｏｌｄ（商標）シリカカラム（２０〜４０μｍ、球状粒子）、ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）カートリッジ（Ｄａｖｉｓｉｌ（登録商標）シリカ）またはＳｉｌｉｃｙｃｌｅカートリッジ（４０〜６３μｍ）を使用して自動化Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）ＲｆまたはＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（登録商標）上で実施した；
（ｉｖ）分取クロマトグラフィーは、ＵＶコレクションを有するＧｉｌｓｏｎプレップＨＰＬＣ機器上またはＭＳおよびＵＶトリガーコレクションを有するＷａｔｅｒｓ  Ｐｒｅｐ１００ＳＦＣ−ＭＳ機器もしくはＵＶコレクションを有するＴｈａｒ  ＭｕｌｔｉＧｒａｍ  ＩＩＩ  ＳＦＣ機器上で実施される超臨界流体クロマトグラフィーを介して実施した；
（ｖ）キラル分取クロマトグラフィーは、ＵＶコレクションを有するＧｉｌｓｏｎ機器（２３３インジェクター／分画コレクター、３３３および３３４ポンプ、１５５ＵＶ検出器）またはＶａｒｉａｎ  Ｐｒｅｐ  Ｓｔａｒ機器（２×ＳＤ１ポンプ、３２５ＵＶ検出器、７０１分画コレクター）上において、Ｇｉｌｓｏｎ３０５インジェクションを用いてポンプを稼働させて実施した；
（ｖｉ）収率が示される場合、それは、必ずしも到達可能な最大値ではない；
（ｖｉｉ）一般に、式Ｉの最終産物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光分析により確認し；ＮＭＲ化学シフト値は、デルタスケールで計測した［プロトン磁気共鳴スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ５００（５００ＭＨｚ）またはＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ４００（４００ＭＨｚ）機器を使用して決定した］；計測値は、特に記載のない限り周囲温度において取り；以下の略語を使用した：ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｄｄ、二重の二重線；ｄｄｄ、二重の二重の二重線；ｄｔ、三重の二重線；ｂｓ、幅広なシグナル。
（ｖｉｉｉ）一般に、式Ｉの最終産物は、液体クロマトグラフィー後の質量分析（ＬＣＭＳまたはＵＰＬＣ）によっても特徴付けした。ＵＰＬＣは、Ｗａｔｅｒｓ  ＳＱ質量分析計を取り付けたＷａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ（カラム温度４０、ＵＶ＝２２０〜３００ｎｍ、質量分析＝ポジティブ／ネガティブの切り換えを有するＥＳＩ）を使用し、１ｍｌ／分の流量において１．５０分間にわたり９７％のＡ＋３％のＢ〜３％のＡから９７％のＢの溶媒系を使用して実施し（開始条件などに戻す平衡化を含める総稼働時間は、１．７０分間である）、Ａ＝水中０．１％のギ酸（酸機能用）または水中０．１％のアンモニア（塩基機能用）であり、Ｂ＝アセトニトリルであった。酸分析について、使用カラムはＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＳ  Ｔ３、１．８μｍ、２．１×５０ｍｍであり、塩基分析について、使用カラムは、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍであり；ＬＣＭＳは、Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ  ＥＳＣｉ質量分析計およびＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ（５０×２．１ｍｍ、５μｍ）カラムを取り付けたＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴ（２７９５）を使用し、１．１ｍｌ／分の流量、４分間にわたり９５％のＡ〜９５％のＢ、０．５分間の保持において実施した。モディファイヤーは、酸性の方法であるかまたは塩基性の方法であるかに応じて、一定の５％のＣ（５０：５０のアセトニトリル：水中０．１％ギ酸）またはＤ（５０：５０のアセトニトリル：水中０．１％の水酸化アンモニウム（０．８８ＳＧ）において保持する。
（ｉｘ）イオン交換精製は、一般に、ＳＣＸ−２（Ｂｉｏｔａｇｅ、プロピルスルホン酸官能化シリカ。三官能性シランを使用して製造。末端のキャッピングなし）カートリッジを使用して実施する。
（ｘ）中間体の純度は、薄層クロマトグラフ、質量スペクトル、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）および／またはＮＭＲ分析により評価した；
（ｘｉ）以下の略語を使用した：
ＡｃＯＨ  酢酸
ａｑ．  水性
Ｂｏｃ  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｎ−ＢｕＬｉ  ｎ−ブチルリチウム
ｔＢｕＯＨ  ｔｅｒｔ−ブタノール
Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ  ２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル
ＣＤＣｌ３  ジューテロクロロホルム
ＣＨＣｌ３  クロロホルム
Ｃｏｎｃ．  濃縮
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ  ジメチルアミノピリジン
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＨ  エタノール
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＨＡＴＵ  １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ  塩酸
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
Ｋ２ＣＯ３  炭酸カリウム
ＭｅＯＨ  メタノール
ＭｇＳＯ４  硫酸マグネシウム
ＮａＨ  水素化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３  重炭酸ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４  硫酸ナトリウム
Ｐｄ２（ｄｂａ）３  トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ  （±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン
ｒｔ／ＲＴ  室温
ＲｏｃｋＰｈｏｓ第三世代プレ触媒  ［（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−３−メトキシ−６−メチル−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）−２−（２−アミノビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート
Ｒｕｐｈｏｓ  ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル
ｓａｔ．  飽和
ＳＦＣ  超臨界流体クロマトグラフィー
ｓｏｌ．  溶液
ＴＢＡＦ  フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
ＴＥＡ  トリエチルアミン
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＨＰ  テトラヒドロピラン
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
Ｘａｎｔｐｈｏｓ  ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
【０４８１】
実施例１
Ｎ−（４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（２，２−ジフルオロ−３−メトキシプロピル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−３−メトキシフェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン
【化５９】
2020186250.tif 000072
［（２−ジ−シクロヘキシルホスフィノ−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３）（６．８０ｍｇ、７．５０μｍｏｌ）を（６Ｓ，８Ｒ）−６−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−７−（２，２−ジフルオロ−３−メトキシプロピル）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン（８５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン（２９．７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２８．８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の脱気１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）中懸濁液に添加し、反応物を９０℃に３時間加熱した。冷却後、反応物をＤＣＭにより希釈し、水により洗浄した。水性物をＤＣＭにより抽出し、次いで合わせた有機物を乾燥させ、蒸発させた。粗製残留物をＤＣＭ（２ｍＬ）中で溶解させ、ＴＦＡ（０．７ｍＬ）を添加した。反応物を室温において１時間撹拌し、次いでそれをＤＣＭにより希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液の添加により塩基性化した。層を分離し、水性物をＤＣＭにより抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、蒸発させ、次いで粗製生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ中０〜２０％のＭｅＯＨの溶出勾配で精製した。純粋な分画を蒸発乾固させてＮ−（４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（２，２−ジフルオロ−３−メトキシプロピル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−３−メトキシフェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン（３９．０ｍｇ、４９％）をベージュ色固体として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）１．０９（３Ｈ，ｄ），１．８３（２Ｈ，ｄｄｄ），２．６５−２．８６（４Ｈ，ｍ），２．９６−３．０８（１Ｈ，ｍ），３．１１（１Ｈ，ｄｄ），３．２２（２Ｈ，ｄ），３．３８（３Ｈ，ｓ），３．５１−３．６３（２Ｈ，ｍ），３．７３−３．８２（１Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．８６（２Ｈ，ｑ），４．１５−４．２８（１Ｈ，ｍ），４．４３（１Ｈ，ｔ），４．５３（１Ｈ，ｔ），５．３７（１Ｈ，ｓ），５．８８（１Ｈ，ｄｄ），６．１４（１Ｈ，ｄ），６．４６（１Ｈ，ｄ），６．８０（１Ｈ，ｄ），７．１３（１Ｈ，ｄ），８．０４（１Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５３２．
【０４８２】
（６Ｓ，８Ｒ）−６−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−７−（２，２−ジフルオロ−３−メトキシプロピル）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリンは、以下のとおり調製した。
【０４８３】
２，２−ジフルオロ−３−（トリチルオキシ）プロパン−１−オールの調製
【化６０】
2020186250.tif 000073
２，２−ジフルオロプロパン−１，３−ジオール（２．５０ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（６１．７ｍＬ）およびＴＨＦ（１５．４ｍＬ）中で溶解させた。ＤＩＰＥＡ（３．９３ｍＬ、２２．３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで（クロロメタントリイル）トリベンゼン（６．２２ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）および最後にＤＭＡＰ（０．２８８ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を４０℃に２時間加熱した。冷却後、反応物を１ＮのＨＣｌ溶液により洗浄し、次いで乾燥させ、蒸発させた。粗製生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘプタン中０〜２５％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な分画を蒸発乾固させて２，２−ジフルオロ−３−（トリチルオキシ）プロパン−１−オール（４．４３ｇ、５６％）を無色固体として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）３．４２（２Ｈ，ｔ），３．９２（２Ｈ，ｔ），７．２３−７．３（４Ｈ，ｍ），７．３−７．３９（６Ｈ，ｍ），７．３９−７．４９（６Ｈ，ｍ）．
【０４８４】
（（２，２−ジフルオロ−３−メトキシプロポキシ）メタントリイル）トリベンゼンの調製
【化６１】
2020186250.tif 000074
水素化ナトリウム（０．５６２ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を２，２−ジフルオロ−３−（トリチルオキシ）プロパン−１−オール（４．１５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４６ｍＬ）中溶液に添加し、反応物を１時間撹拌し、次いでヨードメタン（０．８０２ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中で添加した。反応物をさらに１時間撹拌した。反応物を水およびブラインによりクエンチし、次いでＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させて（（２，２−ジフルオロ−３−メトキシプロポキシ）メタントリイル）トリベンゼン（４．１８ｇ、９７％）を淡黄色油状物として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）３．３６（２Ｈ，ｔ），３．４０（３Ｈ，ｓ），３．７７（２Ｈ，ｔ），７．１５−７．２８（３Ｈ，ｍ），７．２８−７．３８（６Ｈ，ｍ），７．３９−７．４７（６Ｈ，ｍ）．
【０４８５】
２，２−ジフルオロ−３−メトキシプロピルトリフルオロメタンスルホネートの調製
【化６２】
2020186250.tif 000075
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．９１８ｍＬ、１１．４０ｍｍｏｌ）を（（２，２−ジフルオロ−３−メトキシプロポキシ）メタントリイル）トリベンゼン（４．００ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３９．６ｍＬ）中溶液に添加した。反応物を３０分間撹拌し、次いでトリエチルシラン（１．９３４ｍＬ、１１．９４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をさらに３０分間撹拌した。反応物を蒸発させ、トリフレートを次の段階において直接使用した。
【０４８６】
（Ｒ）−１−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）プロパン−２−アミンの調製
【化６３】
2020186250.tif 000076
ｎ−ＢｕＬｉ（２６．１ｍＬ、４１．８ｍｍｏｌ）を１，３−ジブロモ−２−メチルベンゼン（９．９５ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に−７８℃において滴加した。３０分間撹拌した後、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート２，２−ジオキシド（１０．３９ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）を分けて添加し、反応物をさらに３０分間撹拌してから３０分間にわたり０℃に加温しておいた。１Ｎのクエン酸を添加し、混合物を５分間撹拌してから、それをＥｔＯＡｃ（×２）により抽出した。合わせた有機相を蒸発させた。残留物をジオキサン中４ＭのＨＣｌ（６９．７ｍＬ、２７８．７ｍｍｏｌ）中で室温において１時間撹拌し、次いで揮発物を蒸発させた。残留物をジエチルエーテル中で懸濁させ、水（×２）により抽出した。合わせた水相を２ＮのＮａ２ＣＯ３の添加により塩基性化し、次いでＤＣＭ（×３）により抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して（Ｒ）−１−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）プロパン−２−アミン（７．５５ｇ、８３％）を黄色油状物として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）１．１３（３Ｈ，ｄ），１．４３（２Ｈ，ｓ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．６１（１Ｈ，ｄｄ），２．７７（１Ｈ，ｄｄ），３．１４（１Ｈ，ｄｑ），６．９７（１Ｈ，ｔ），７．０８（１Ｈ，ｄ），７．４３（１Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２８．
【０４８７】
（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）プロパン−２−イル）−２，２−ジフルオロ−３−メトキシプロパン−１−アミンの調製
【化６４】
2020186250.tif 000077
２，２−ジフルオロ−３−メトキシプロピルトリフルオロメタンスルホネート（３．０３ｇ、１１．７３ｍｍｏｌ）（前のステップからの粗製物）を（Ｒ）−１−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）プロパン−２−アミン（２．３２７ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．８２ｍＬ、１６．３２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３４．３ｍＬ）中溶液に添加し、反応物を８０℃に一晩加熱した。冷却後、揮発物を蒸発させ、次いで残留物をＤＣＭ中で溶解させ、ブラインにより洗浄した。有機相を乾燥させ、蒸発させ、次いで粗製生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘプタン中０〜１００％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な分画を蒸発乾固させて（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）プロパン−２−イル）−２，２−ジフルオロ−３−メトキシプロパン−１−アミン（２．３３０ｇ、６８％）を淡黄色油状物として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．０６（３Ｈ，ｄ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．６３（１Ｈ，ｄｄ），２．８２（１Ｈ，ｄｄ），２．８６−２．９４（１Ｈ，ｍ），２．９５−３．１１（２Ｈ，ｍ），３．３８（３Ｈ，ｓ），３．５１−３．６３（２Ｈ，ｍ），６．９４−７（１Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｄｄ），７．４−７．５１（１Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３３６．
【０４８８】
（Ｒ）−３−（２−（（２，２−ジフルオロ−３−メトキシプロピル）アミノ）プロピル）−２−メチルアニリンの調製
【化６５】
2020186250.tif 000078
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１８４ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＲａｃ−ＢＩＮＡＰ（０．２５０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）プロパン−２−イル）−２，２−ジフルオロ−３−メトキシプロパン−１−アミン（２．２５ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（１．３３４ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．９６５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の脱気トルエン（２８．５ｍＬ）中懸濁液に添加し、反応物を９０℃に３時間加熱した。冷却後、トルエンを大部分蒸発させ、次いで残留物をＤＣＭ中で溶解させ、水により洗浄した。水相をＤＣＭにより抽出し、次いで有機物を約５０ｍＬの容量に蒸発させた。２ＮのＨＣｌ溶液（５０ｍＬ）を添加し、二相混合物を３０分間激しく撹拌した。層を分離し、次いで水性物をＤＣＭにより抽出した。有機相を１ＮのＨＣｌにより逆抽出した。合わせた水相を固体Ｋ２ＣＯ３の添加により塩基性化し、次いでＤＣＭ（×３）により抽出し、合わせたＤＣＭ抽出物を乾燥させ、蒸発させて（Ｒ）−３−（２−（（２，２−ジフルオロ−３−メトキシプロピル）アミノ）プロピル）−２−メチルアニリン（１．７８０ｇ、９８％）を薄褐色油状物として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．０６（３Ｈ，ｄ），２．１１（３Ｈ，ｓ），２．５９（１Ｈ，ｄｄ），２．７５（１Ｈ，ｄｄ），２．８６−２．９４（１Ｈ，ｍ），２．９４−３．１２（２Ｈ，ｍ），３．３８（３Ｈ，ｓ），３．５３−３．６３（４Ｈ，ｍ），６．５−６．６８（２Ｈ，ｍ），６．８６−７．０１（１Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２７３．
【０４８９】
（１Ｓ，３Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−（２，２−ジフルオロ−３−メトキシプロピル）−３，５−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミンの調製
【化６６】
2020186250.tif 000079
（Ｒ）−３−（２−（（２，２−ジフルオロ−３−メトキシプロピル）アミノ）プロピル）−２−メチルアニリン（４９０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２−メトキシベンズアルデヒド（８１３ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を酢酸（８．８ｍＬ）および水（０．１６２ｍＬ、９．００ｍｍｏｌ）中で７５℃に一晩加熱した。冷却後、酢酸を真空下で蒸発させ、次いで残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中で溶解させ、２ＮのＨＣｌ溶液（２０ｍＬ）を添加した。二相混合物を３０分間撹拌し、次いで層を分離した。有機相を水により抽出し、次いで水相を２ＮのＮａＯＨ溶液の添加により塩基性化し、ＤＣＭ（×２）により抽出した。合わせたＤＣＭ層を乾燥させ、蒸発させ、次いで粗製生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘプタン中０〜５０％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な分画を蒸発乾固させて（１Ｓ，３Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−（２，２−ジフルオロ−３−メトキシプロピル）−３，５−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミン（３８４ｍｇ、４６％）をベージュ色固体として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）１．０３（３Ｈ，ｄ），２．０７（３Ｈ，ｓ），２．４２（１Ｈ，ｄｄ），２．６０−２．７６（２Ｈ，ｍ），２．９９（１Ｈ，ｄｄｄ），３．３４（１Ｈ，ｄ），３．３６（３Ｈ，ｓ），３．５２（２Ｈ，ｓ），３．５４−３．６６（１Ｈ，ｍ），３．７６（１Ｈ，ｄｄｄ），３．８７（３Ｈ，ｓ），５．２８（１Ｈ，ｓ），６．４７（２Ｈ，ｓ），６．５９（１Ｈ，ｄ），６．８８（１Ｈ，ｄｄ），７．０１（１Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６９．
【０４９０】
（６Ｓ，８Ｒ）−６−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−７−（２，２−ジフルオロ−３−メトキシプロピル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリンの調製
【化６７】
2020186250.tif 000080
亜硝酸ナトリウム（５９．８ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を水（０．２ｍＬ）中で（１Ｓ，３Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−（２，２−ジフルオロ−３−メトキシプロピル）−３，５−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミン（３７０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のプロピオン酸（２６２８μＬ）／水（５２６μＬ）中冷却溶液に−１０℃において添加した。反応物を１時間撹拌し、次いで氷冷ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加した。反応物を低温飽和ＮａＨＣＯ３溶液の添加によりクエンチし、１５分間撹拌してから室温に加温しておいた。層を分離し、水性物をＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、蒸発させ、次いで粗製生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘプタン中０〜５０％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な分画を蒸発乾固させて（６Ｓ，８Ｒ）−６−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−７−（２，２−ジフルオロ−３−メトキシプロピル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン（２５２ｍｇ、６７％）をベージュ色固体として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）１．１０（３Ｈ，ｄ），２．７２（１Ｈ，ｔｄ），２．８５（１Ｈ，ｄｄ），３．０８（１Ｈ，ｄｄｄ），３．１６（１Ｈ，ｄｄ），３．３６（３Ｈ，ｓ），３．４８−３．６６（２Ｈ，ｍ），３．６５−３．８１（１Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），５．４４（１Ｈ，ｓ），６．５９（１Ｈ，ｄ），６．７７（１Ｈ，ｄ），６．８９（１Ｈ，ｄｄ），７．０５（１Ｈ，ｄ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ），８．０７（１Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８０．
【０４９１】
（６Ｓ，８Ｒ）−６−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−７−（２，２−ジフルオロ−３−メトキシプロピル）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリンの調製
【化６８】
2020186250.tif 000081
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．０６４ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を（６Ｓ，８Ｒ）−６−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−７−（２，２−ジフルオロ−３−メトキシプロピル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン（２４０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸水和物（９．５１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．５ｍＬ）中溶液に添加し、反応物を４０℃に１時間加熱した。冷却後、反応物をＤＣＭにより希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液により洗浄した。有機相を乾燥させ、蒸発させた。粗製残留物をシリカゲルのプラグに通し（溶出剤としてＥｔＯＡｃ／ヘプタン、１：１）、濾液を蒸発させて（６Ｓ，８Ｒ）−６−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−７−（２，２−ジフルオロ−３−メトキシプロピル）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン（２６２ｍｇ、９３％）を淡黄色固体として、ＴＨＰ位置異性体の５：１比（それぞれのＴＨＰ位置異性体は、ジアステレオ異性体混合物である）として生じさせた。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋５６４．
【０４９２】
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）カルバメートの調製
【化６９】
2020186250.tif 000082
炭酸カリウム（１．６０５ｇ、１１．６１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イルカルバメート（１．０ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）および１−フルオロ−３−ヨードプロパン（１．１４６ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１１．６１ｍＬ）中で懸濁させ、マイクロ波管中に密封した。反応物をマイクロ波反応器中で９５℃に１５分間加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）により希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）から抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させてｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）カルバメート（１．２４８ｇ、９３％）を黄色固体として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２２℃）１．４４（９Ｈ，ｓ），１．６８−１．８０（２Ｈ，ｍ），２．５６（２Ｈ，ｔ），２．８８（２Ｈ，ｓ），３．６６（２Ｈ，ｔ），４．３１（１Ｈ，ｄ），４．４３（１Ｈ，ｔ），４．５３（１Ｈ，ｔ），４．９０（１Ｈ，ｓ）．
【０４９３】
１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミンの調製
【化７０】
2020186250.tif 000083
ＴＦＡ（２．６９ｍｌ）をｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）カルバメート（１．２４８ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８．０６ｍＬ）中溶液に添加し、反応物を室温において１時間撹拌した。揮発物を蒸発させ、ＳＣＸカラムを使用してイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。１ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨを使用してカラムから所望の生成物を溶出させ、純粋な分画を蒸発乾固させて１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン（０．６９７ｇ、９８％）を無色油状物として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）１．６６−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．９６（３Ｈ，ｓ），２．５４（２Ｈ，ｔ），２．６７（２Ｈ，ｔｄ），３．５８−３．７０（２Ｈ，ｍ），４．４３（１Ｈ，ｔ），４．５２（１Ｈ，ｔ）．
【０４９４】
実施例２
６−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（２，２−ジフルオロ−３−メトキシプロピル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）ピリジン−３−アミン
【化７１】
2020186250.tif 000084
［（２−ジ−シクロヘキシルホスフィノ−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３）（６．８３ｍｇ、８．００μｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４８．０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を（６Ｓ，８Ｒ）−６−（５−ブロモピリジン−２−イル）−７−（２，２−ジフルオロ−３−メトキシプロピル）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン（１０７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン（５２．９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．６ｍＬ）中脱気溶液に添加し、反応物を９０℃に５時間加熱した。冷却後、反応物をＤＣＭにより希釈し、水により洗浄した。有機相を蒸発させ、次いでＤＣＭ（２ｍＬ）中で溶解させてからＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。混合物を室温において１時間撹拌し、次いでＤＣＭにより希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液により洗浄した。層を分離し、水性物をＤＣＭにより抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、蒸発させ、次いで粗製生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ中０〜２０％のＭｅＯＨの溶出勾配で精製した。純粋な分画を蒸発乾固させて６−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（２，２−ジフルオロ−３−メトキシプロピル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）ピリジン−３−アミン（８３ｍｇ、８３％）をベージュ色固体として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．１２（３Ｈ，ｄ），１．７９（２Ｈ，ｄｄｄ），２．７１（２Ｈ，ｔ），２．７５−２．９０（２Ｈ，ｍ），３．０６−３．２３（３Ｈ，ｍ），３．３９（３Ｈ，ｓ），３．５１−３．６６（２Ｈ，ｍ），３．６６−３．７６（１Ｈ，ｍ），３．７６−３．８４（２Ｈ，ｍ），４．１４（１Ｈ，ｓ），４．４４（２Ｈ，ｔ），４．５３（１Ｈ，ｔ），５．０６（１Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｄｄ），６．８８（１Ｈ，ｄ），７．１３（２Ｈ，ｄｄ），７．８４（１Ｈ，ｄ），７．９９（１Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０３．
【０４９５】
（６Ｓ，８Ｒ）−６−（５−ブロモピリジン−２−イル）−７−（２，２−ジフルオロ−３−メトキシプロピル）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリンは、以下のとおり調製した。
【０４９６】
（１Ｓ，３Ｒ）−１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−（２，２−ジフルオロ−３−メトキシプロピル）−３，５−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミンの調製
【化７２】
2020186250.tif 000085
５−ブロモピコリンアルデヒド（１１７２ｍｇ、６．３０ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−３−（２−（（２，２−ジフルオロ−３−メトキシプロピル）アミノ）プロピル）−２−メチルアニリン（８１７ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）の酢酸（１４．７ｍＬ）および水（２７０μＬ、１５．０ｍｍｏｌ）中溶液に添加し、反応物を８０℃に２時間加熱した。冷却後、揮発物を真空下で蒸発させた。残留物をＤＣＭ中で溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液により洗浄した。有機物を約２０ｍＬの容量に蒸発させ、２ＮのＨＣｌ溶液（２０ｍＬ）を添加した。二相混合物を１５分間撹拌し、次いで分離した。有機物を水により抽出し、次いで水相をＤＣＭにより逆抽出した。次いで水相を固体Ｋ２ＣＯ３の添加により塩基性化し、次いでＤＣＭにより抽出した。有機抽出物を乾燥させ、蒸発させた。粗製生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘプタン中０〜５０％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な分画を蒸発乾固させて（１Ｓ，３Ｒ）−１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−（２，２−ジフルオロ−３−メトキシプロピル）−３，５−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミン（８１０ｍｇ、６１％）をベージュ色固体として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．０７（３Ｈ，ｄ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．４９（１Ｈ，ｄ），２．７５（２Ｈ，ｄｄ），３．０４−３．１７（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．３６（１Ｈ，ｍ），３．３７（３Ｈ，ｓ），３．５８−３．７４（２Ｈ，ｍ），４．９６（１Ｈ，ｓ），６．５１（１Ｈ，ｄ），６．６０（１Ｈ，ｄ），７．２２（１Ｈ，ｄ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ），８．５５（１Ｈ，ｄｄ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４０．
【０４９７】
（６Ｓ，８Ｒ）−６−（５−ブロモピリジン−２−イル）−７−（２，２−ジフルオロ−３−メトキシプロピル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリンの調製
【化７３】
2020186250.tif 000086
亜硝酸ナトリウム（１３３ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を水（０．５ｍＬ）中で（１Ｓ，３Ｒ）−１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−（２，２−ジフルオロ−３−メトキシプロピル）−３，５−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミン（７７１ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）のプロピオン酸（５８３３μＬ）／水（１１６７μＬ）の冷却溶液に−１５℃において添加した。反応物を３０分間撹拌し、次いでドライアイス中で冷却したＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加した。反応物をバブリングが停止するまで２ＮのＮａ２ＣＯ３の添加によりクエンチし、次いで層を分離した。水性物をＥｔＯＡｃにより抽出し、次いで有機物を乾燥させ、蒸発させた。粗製生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘプタン中０〜５０％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な分画を蒸発乾固させて（６Ｓ，８Ｒ）−６−（５−ブロモピリジン−２−イル）−７−（２，２−ジフルオロ−３−メトキシプロピル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン（４６０ｍｇ、５８％）を淡黄色固体として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．１４（３Ｈ，ｄ），２．８１（１Ｈ，ｄｄ），２．８８（１Ｈ，ｄｄ），３．１０−３．２６（２Ｈ，ｍ），３．３８（３Ｈ，ｓ），３．４６−３．５５（１Ｈ，ｍ），３．５８−３．７６（２Ｈ，ｍ），５．１３（１Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｄ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ），７．２９（１Ｈ，ｄ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ），８．０５（１Ｈ，ｄ），８．５７（１Ｈ，ｄｄ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５１．
【０４９８】
（６Ｓ，８Ｒ）−６−（５−ブロモピリジン−２−イル）−７−（２，２−ジフルオロ−３−メトキシプロピル）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリンの調製
【化７４】
2020186250.tif 000087
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．１１４ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を（６Ｓ，８Ｒ）−６−（５−ブロモピリジン−２−イル）−７−（２，２−ジフルオロ−３−メトキシプロピル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン（４５０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびＰＴＳＡ水和物（３７．９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に添加し、反応物を４５℃に３時間加熱した。冷却後、反応物をＤＣＭにより希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液により洗浄した。有機相を乾燥させ、蒸発させ、次いで粗製物をシリカのプラグに通した（１：１のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）。濾液を蒸発させて（６Ｓ，８Ｒ）−６−（５−ブロモピリジン−２−イル）−７−（２，２−ジフルオロ−３−メトキシプロピル）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン（５１０ｍｇ、９％）を橙色固体として生じさせた（約６．５：１の比のＴＨＰ位置異性体）。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋５３５．
【０４９９】
実施例３
６−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）ピリジン−３−アミン
【化７５】
2020186250.tif 000088
［（２−ジ−シクロヘキシルホスフィノ−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３）（１２．１１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８５ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を（６Ｓ，８Ｒ）−６−（５−ブロモピリジン−２−イル）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン（１７７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン（９４ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２８３５μＬ）中脱気溶液に添加し、反応物を９０℃に５時間加熱した。冷却後、反応物をＤＣＭにより希釈し、水により洗浄した。有機相を蒸発させ、次いでＤＣＭ（２ｍＬ）中で溶解させてからＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。混合物を室温において１時間撹拌し、次いでＤＣＭにより希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液により洗浄した。層を分離し、水相をＤＣＭにより抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、蒸発させて粗製生成物を得た。粗製生成物を分取ＬＣＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅカラム、５μのシリカ、１９ｍｍの直径、１００ｍｍの長さ）により、溶出剤としての水（１％のＮＨ３を含有）およびＭｅＣＮの漸減極性混合物を使用して精製した。所望の化合物を含有する分画を蒸発乾固させて６−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）ピリジン−３−アミン（１７．０ｍｇ、１０％）をベージュ色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）０．３６−０．４６（１Ｈ，ｍ），０．４９−０．５９（１Ｈ，ｍ），０．８８−１．０７（２Ｈ，ｍ），１．０９（３Ｈ，ｄ），１．６９−１．７５（１Ｈ，ｍ），１．７５−１．８１（１Ｈ，ｍ），２．５９（２Ｈ，ｔ），２．７０（１Ｈ，ｄｄ），２．８６−２．９６（３Ｈ，ｍ），３．０１−３．１１（１Ｈ，ｍ），３．３７−３．４４（１Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｑ），３．７８−３．８８（１Ｈ，ｍ），３．９５（１Ｈ，ｄ），４．０４−４．１３（１Ｈ，ｍ），４．４４（１Ｈ，ｔ），４．５３（１Ｈ，ｔ），４．９５（１Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄｄ），６．９１（１Ｈ，ｄ），７．１２−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄ），８．０５（１Ｈ，ｄ），１０．０４（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６７．
【０５００】
（６Ｓ，８Ｒ）−６−（５−ブロモピリジン−２−イル）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリンは、以下のとおり調製した。
【０５０１】
１−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロールの調製
【化７６】
2020186250.tif 000089
３−ブロモ−２−メチルアニリン（４０ｇ、２１５ｍｍｏｌ）、ヘキサン−２，５−ジオン（２５．３ｍＬ、２１５ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．４０９ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）のトルエン（３００ｍＬ）中混合物を、凝縮器およびディーン・スタークトラップを備えたフラスコ中で還流条件において２時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、飽和水性重炭酸ナトリウム、水性ＨＣｌ（１Ｎ）および飽和水性塩化ナトリウムにより連続的に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製１−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール（５７．９ｇ、１０２％）を淡黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）１．８（６Ｈ，ｓ），１．９（３Ｈ，ｓ），５．８（２Ｈ，ｓ），７．２−７．４（２Ｈ，ｍ），７．７（１Ｈ，ｄｄ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２６４．
【０５０２】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−（３−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−メチルフェニル）プロパン−２−イル）カルバメートの調製
【化７７】
2020186250.tif 000090
ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ；８９ｍＬ、２２１ｍｍｏｌ）を粗製１−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール（５５．７ｇ、２１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）中溶液に−７８℃において１５分間にわたり添加した。３０分後、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−メチル−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート２，２−ジオキシド（５０ｇ、２１１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を−７８℃において１５分間撹拌し、室温に２時間にわたり加温しておいた。水性クエン酸（１Ｎ；２５０ｍＬ）を添加し、撹拌を３０分間継続した。混合物をヘキサンにより抽出し、合わせた有機層を飽和水性炭酸ナトリウムにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた褐色固体の粗製ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−（３−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−メチルフェニル）プロパン−２−イル）カルバメートをさらに精製せずに次のステップにおいて使用した。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３４３．
【０５０３】
（Ｒ）−１−（３−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−メチルフェニル）プロパン−２−アミンの調製
【化７８】
2020186250.tif 000091
ジオキサン中の塩酸（４Ｍ；１００ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）を粗製ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−（３−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−メチルフェニル）プロパン−２−イル）カルバメートのＭｅＯＨ（２００ｍＬ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）中懸濁液に添加した。得られた赤色溶液を室温において４時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた褐色固体をさらに精製せずに次のステップにおいて使用した。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋２４３．
【０５０４】
（Ｒ）−３−（２−アミノプロピル）−２−メチルアニリンの調製
【化７９】
2020186250.tif 000092
粗製（Ｒ）−１−（３−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−メチルフェニル）プロパン−２−アミン二塩酸塩、水性ヒドロキシルアミン（５０ｗｔ％；１０７ｍＬ、１．７４ｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（９７ｇ、１．３９ｍｏｌ）のエタノール（４００ｍＬ）中混合物を還流条件に加温した。１８時間後、反応物を０℃に冷却し、水性水酸化ナトリウム（５０ｗｔ％；１５３ｇ、１．９２ｍｏｌ）により塩基性化し、ＤＣＭにより抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をＳＦＣ（ＰｒｉｎｃｅｔｏｎクロマトグラフィーＤＥＡＰカラム、１００ｍｍの長さ、３０ｍｍの直径、５μｍ、４０℃のカラム温度、１００ｂａｒのカラム圧力、１００ｍｇ／ｍＬの流量）により精製し、ＣＯ２中０．２％のＮＨ４ＯＨを含有する２５％のエタノールにより溶出させて（Ｒ）−３−（２−アミノプロピル）−２−メチルアニリン（２４ｇ、８４％）を薄琥珀色固体として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２７℃）１．０５（３Ｈ，ｄ），１．９９（３Ｈ，ｓ），２．５５（１Ｈ，ｄｄ），２．９３（１Ｈ，ｄｄ），３．１１−３．２５（１Ｈ，ｍ），４．７７（２Ｈ，ｓ），６．３５（１Ｈ，ｄｄ），６．５２（１Ｈ，ｄｄ），６．８１（１Ｈ，ｔ）．アルキルＮＨ２プロトンは観察されず．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  １６５．
【０５０５】
（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−アミノ−２−メチルフェニル）プロパン−２−イル）−１−フルオロシクロプロパン−１−カルボキサミドの調製
【化８０】
2020186250.tif 000093
（Ｒ）−３−（２−アミノプロピル）−２−メチルアニリン（１．７０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２９．９ｍＬ）中で溶解させ、１−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸（１．００ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４．０２ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．６８ｍＬ、１９．２２ｍｍｏｌ）により処理した。反応物を室温において３時間撹拌し、次いで水によりクエンチし、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を真空下で一晩乾燥させて残留ＤＭＦを除去した。次いで、残留物をシリカ上に吸着させ、フラッシュカラムシリカクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０〜８０％の酢酸エチルの溶出勾配で精製して（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−アミノ−２−メチルフェニル）プロパン−２−イル）−１−フルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド（１．４７ｇ、６１．１％）を薄黄色固体として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）１．０１−１．２８（７Ｈ，ｍ），２．０２（３Ｈ，ｓ），２．５４−２．６２（１Ｈ，ｍ），２．８３（１Ｈ，ｄｄ），３．８９−４．１６（１Ｈ，ｍ），４．６８（２Ｈ，ｓ），６．３８（１Ｈ，ｄ），６．４９（１Ｈ，ｄ），６．７８（１Ｈ，ｔ），８．１４（１Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２５１．
【０５０６】
（Ｒ）−３−（２−（（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）アミノ）プロピル）−２−メチルアニリンの調製
【化８１】
2020186250.tif 000094
ＴＨＦ中のボランテトラヒドロフラン錯体（１Ｍ；３５．２ｍｌ、３５．２ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−アミノ−２−メチルフェニル）プロパン−２−イル）−１−フルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド（１．４７ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３．７ｍＬ）中溶液に室温において窒素下で添加した。次いで、反応物を６５℃において６時間加熱した。反応物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨにより慎重にクエンチした（ガス発生）。次いで、溶液を減圧下で濃縮し、冷凍庫中で１８時間貯蔵した。残留物をＭｅＯＨ（６ｍＬ）中で溶解させ、６５℃において３時間加熱した。溶液を室温に冷却し、次いで減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中０〜１６％のメタノールの溶出勾配で精製して（Ｒ）−３−（２−（（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）アミノ）プロピル）−２−メチルアニリン（１．１４ｇ、８２％）を無色油状物として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）０．５４−０．７０（２Ｈ，ｍ），０．７９−１．０２（５Ｈ，ｍ），１．６４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），１．９９（３Ｈ，ｓ），２．３６（１Ｈ，ｄｄ），２．６９−２．９７（４Ｈ，ｍ），４．６８（２Ｈ，ｓ），６．３６（１Ｈ，ｄ），６．４９（１Ｈ，ｄ），６．７９（１Ｈ，ｔ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２３７．
【０５０７】
（１Ｓ，３Ｒ）−１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−３，５−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミンの調製
【化８２】
2020186250.tif 000095
５−ブロモピコリンアルデヒド（５０７ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−３−（２−（（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）アミノ）プロピル）−２−メチルアニリン（３２２ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の酢酸（７０２８μＬ）および水（１４３μＬ）の撹拌溶液に添加した。得られた混合物を９０℃に加熱し、この温度において５時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡＣ（５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）中で溶解させた。水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機物を減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）および１ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）中で溶解させた。混合物を３０分間激しく撹拌した。層を分離し、水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）により洗浄した。水層を固体ＮａＯＨにより＞ｐＨ１０に塩基性化した。溶液をＤＣＭ（３×２５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（相分離器カートリッジ）、濃縮して粗製生成物を得た。粗製生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘプタン中０〜６０％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な分画を蒸発乾固させて（１Ｓ，３Ｒ）−１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−３，５−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミン（２１７ｍｇ、３９％）を黄色ガム状物として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）０．３３−０．４７（１Ｈ，ｍ），０．４９−０．６（１Ｈ，ｍ），０．８９−１．０１（２Ｈ，ｍ），１．０４（３Ｈ，ｄ），２．０６（３Ｈ，ｓ），２．５５−２．６４（２Ｈ，ｍ），２．９２−３．０４（２Ｈ，ｍ），３．５１（２Ｈ，ｓ），３．６５−３．７２（１Ｈ，ｍ），４．８８（１Ｈ，ｓ），６．４５（１Ｈ，ｄ），６．５８（１Ｈ，ｄ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ），８．５４（１Ｈ，ｄｄ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０４．
【０５０８】
（６Ｓ，８Ｒ）−６−（５−ブロモピリジン−２−イル）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリンの調製
【化８３】
2020186250.tif 000096
プロピオン酸（８２９１μＬ）中の（１Ｓ，３Ｒ）−１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−３，５−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミン（２９５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を−２０℃に冷却した。水（８２９μＬ）中の亜硝酸ナトリウム（５０．３ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を２〜３分間にわたり滴加した。反応混合物を−２０℃において４５分間撹拌した。反応混合物を氷冷ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）により希釈した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）中に注いだ。混合物を５分間激しく撹拌した。層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２×３０ｍＬ）により洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）により逆抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粗製生成物を褐色油状物として得た。粗製材料をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘプタン中０〜４５％のＥｔＯＡｃにより溶出させて（６Ｓ，８Ｒ）−６−（５−ブロモピリジン−２−イル）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン（１０７ｍｇ、３５％）を橙色固体として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）０．３５−０．４４（１Ｈ，ｍ），０．５１−０．６３（１Ｈ，ｍ），０．９２−１．０７（２Ｈ，ｍ），１．０９（２Ｈ，ｄ），２．６９（１Ｈ，ｄｄ），２．９６（１Ｈ，ｄｄ），３．０１−３．１０（１Ｈ，ｍ），３．３３−３．４９（２Ｈ，ｍ），３．７８−３．８９（１Ｈ，ｍ），５．０３（１Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｄ），７．１９（１Ｈ，ｄ），７．３４−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ），８．０７（１Ｈ，ｄ），８．５８（１Ｈ，ｄｄ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１５および４１７．
【０５０９】
（６Ｓ，８Ｒ）−６−（５−ブロモピリジン−２−イル）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリンの調製
【化８４】
2020186250.tif 000097
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．０２９ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を（６Ｓ，８Ｒ）−６−（５−ブロモピリジン−２−イル）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン（１０７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（９．８０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に添加し、反応物を４５℃に３時間加熱した。さらなる３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．２３５ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）および４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（４９．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４５℃において１６時間加熱した。反応物をＤＣＭにより希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液により洗浄した。有機相を乾燥させ、蒸発させ、次いで粗製物をシリカのプラグに通した（１：１のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）。濾液を蒸発させて（６Ｓ，８Ｒ）−６−（５−ブロモピリジン−２−イル）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリンを褐色油状物として生じさせ、それをさらに精製せずに使用した。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４９９．
【０５１０】
実施例４
Ｎ−（４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（２−フルオロ−３−メトキシ−２−メチルプロピル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−３−メトキシフェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン（ジアステレオ異性体混合物）
【化８５】
2020186250.tif 000098
１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン（５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、（６Ｓ，８Ｒ）−６−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−７−（２−フルオロ−３−メトキシ−２−メチルプロピル）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリンおよび（６Ｓ，８Ｒ）−６−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−７−（２−フルオロ−３−メトキシ−２−メチルプロピル）−８−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン（１４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１６３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および［（２−ジ−シクロヘキシルホスフィノ−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３）（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中で懸濁させ、マイクロ波管中に密封した。反応物をマイクロ波照射下で１００℃に４時間加熱した。反応混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ）により希釈し、水（２５ｍＬ）により洗浄した。有機層を蒸発させた。残留物をＤＣＭ（３ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）中で溶解させた。反応混合物を室温において１時間撹拌し、次いでＤＣＭおよび２ＭのＮａＯＨ（それぞれ２０ｍＬ）間で分配した。有機相を蒸発させ、粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＣＳＨ  Ｃ１８ＯＢＤカラム、５μのシリカ、３０ｍｍの直径、１００ｍｍの長さ）により、溶出剤としての水（１％のＮＨ３を含有）およびＭｅＣＮの漸減極性混合物を使用して精製してＮ−（４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（２−フルオロ−３−メトキシ−２−メチルプロピル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−３−メトキシフェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン（２６．０ｍｇ、２０％）をガム状物としてジアステレオ異性体の混合物として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）０．９４−０．９９（３Ｈ，ｍ），１．１６−１．２４（３Ｈ，ｍ），１．６４（２Ｈ，ｄｑ），２．３９−２．４７（３Ｈ，ｍ），２．７０（２Ｈ，ｔ），２．７４−２．８４（２Ｈ，ｍ），３．０３−３．２１（２Ｈ，ｍ），３．２４（３Ｈ，ｄ），３．４８（２Ｈ，ｄｄ），３．５８−３．６４（２Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｄ），３．８８−３．９４（１Ｈ，ｍ），４．４４（２Ｈ，ｄｔ），５．１７（１Ｈ，ｄ），５．８８（１Ｈ，ｔｄ），５．９７（１Ｈ，ｄｄ），６．１６（１Ｈ，ｄ），６．３２−６．３８（１Ｈ，ｍ），６．６３（１Ｈ，ｔ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ），８．０２（１Ｈ，ｓ），１２．９１（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）−２１８．１９，−１４９．２１，−１４８．２２．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５２８．
【０５１１】
（６Ｓ，８Ｒ）−６−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−７−（２−フルオロ−３−メトキシ−２−メチルプロピル）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリンおよび（６Ｓ，８Ｒ）−６−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−７−（２−フルオロ−３−メトキシ−２−メチルプロピル）−８−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリンの混合物は、以下のとおり調製した。
【０５１２】
Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）プロパン−２−イル）−２−フルオロ−３−メトキシ−２−メチルプロパン−１−アミンのジアステレオ異性体混合物の調製
【化８６】
2020186250.tif 000099
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．１４８ｍｌ、１２．７９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶解させた（（２−フルオロ−３−メトキシ−２−メチルプロポキシ）メタントリイル）トリベンゼン（４．４４ｇ、１２．１８ｍｍｏｌ）に添加し、反応混合物を室温において３０分間撹拌した。次いで、トリエチルシラン（２．１４０ｍｌ、１３．４０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに３０分間撹拌した。反応物を濃縮して粗製ラセミ体２−フルオロ−３−メトキシ−２−メチルプロピルトリフルオロメタンスルホネートを生じさせ、さらに精製せずに次のステップにおいて直接使用した。
【０５１３】
ＤＩＰＥＡ（５．３６ｍＬ、３０．６８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）プロパン−２−アミン（２．８０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−３−メトキシ−２−メチルプロピルトリフルオロメタンスルホネート（３．１２ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）に室温において窒素下で添加した［発熱］。得られた混合物を８５℃において２４時間撹拌した。反応混合物を冷却しておき、反応混合物を蒸発させた。粗製生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘプタン中０〜６０％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製してＮ−（（Ｒ）−１−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）プロパン−２−イル）−２−フルオロ−３−メトキシ−２−メチルプロパン−１−アミン（２．４８０ｇ、７３％）を油状物としてジアステレオ異性体の混合物として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）１．０２−１．０７（３Ｈ，ｍ），１．３１（１．５Ｈ，ｄ），１．３２（１．５Ｈ，ｄ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．５７−２．６６（１Ｈ，ｍ），２．６８−２．９０（４Ｈ，ｍ），３．３４（１．５Ｈ，ｄ），３．３５（１．５Ｈ，ｄ），３．３８−３．４６（２Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｔ），７．０７（１Ｈ，ｄ），７．４２（１Ｈ，ｄ）．ＮＨ未検出．１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）−１５７．９４，−１５７．５３．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３３２／３３４．
【０５１４】
３−（（Ｒ）−２−（（２−フルオロ−３−メトキシ−２−メチルプロピル）アミノ）プロピル）−２−メチルアニリンのジアステレオ異性体混合物の調製
【化８７】
2020186250.tif 000100
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．２０５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（０．２７９ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をＮ−（（Ｒ）−１−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）プロパン−２−イル）−２−フルオロ−３−メトキシ−２−メチルプロパン−１−アミン（２．４８ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（１．４８７ｇ、８．２１ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０７６ｇ、１１．２０ｍｍｏｌ）のジアステレオ異性体混合物の脱気トルエン（３０ｍＬ）中懸濁液に添加し、反応物を９０℃に３時間加熱した。冷却後、トルエンを蒸発させた。残留物をＤＣＭ（２５０ｍＬ）中で溶解させ、水（２５０ｍＬ）により洗浄した。水性物をＤＣＭ（１００ｍＬ）により抽出し、合わせた有機物を約５０ｍＬに濃縮した。２ＭのＨＣｌ溶液（５０ｍＬ）を添加し、二相混合物を３０分間激しく撹拌した。層を分離し、水相をＤＣＭにより抽出した。水相を２Ｍの水性ＮａＯＨにより塩基性化した。これをＤＣＭ（２×２５０ｍＬ）により抽出し、合わせたＤＣＭ抽出物を蒸発させて３−（（Ｒ）−２−（（２−フルオロ−３−メトキシ−２−メチルプロピル）アミノ）プロピル）−２−メチルアニリン（２．００ｇ、１００％）を油状物としてジアステレオ異性体の混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）１．０４（３Ｈ，ｄ），１．３１（１．５Ｈ，ｄ），１．３２（１．５Ｈ，ｄ），２．１１（３Ｈ，ｓ），２．５３−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．７０−２．８９（４Ｈ，ｍ），３．３５（２Ｈ，ｄ），３．３６（１．５Ｈ，ｄ），３．４３（１．５Ｈ，ｄｄ），３．５８（２Ｈ，ｓ），６．５７（１Ｈ，ｄ），６．６１（１Ｈ，ｄ），６．９４（１Ｈ，ｔ），７．５８（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）−１５７．６１，−１５７．３０．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２６９．
【０５１５】
（１Ｓ，３Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−（２−フルオロ−３−メトキシ−２−メチルプロピル）−３，５−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミンのジアステレオ異性体混合物の調製
【化８８】
2020186250.tif 000101
３−（（２Ｒ）−２−（（２−フルオロ−３−メトキシ−２−メチルプロピル）アミノ）プロピル）−２−メチルアニリン（２．００ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２−メトキシベンズアルデヒド（３．３７ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）のジアステレオ異性体混合物を酢酸（３０ｍＬ）および水（０．６７１ｍＬ、３７．３ｍｍｏｌ）中で７０℃に一晩加熱した。冷却後、酢酸を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）中で溶解させ、２ＮのＨＣｌ溶液（４０ｍＬ）を添加した。二相混合物を３０分間撹拌し、次いで層を分離した。有機相を水により抽出し、次いで合わせた水相を２ＮのＮａＯＨ溶液の添加により塩基性化し、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）により抽出した。合わせたＤＣＭ層を蒸発させ、粗製生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘプタン中０〜５０％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製して第１の（１Ｓ，３Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−（２−フルオロ−３−メトキシ−２−メチルプロピル）−３，５−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミン（０．３５４ｇ、１０％）を単一ジアステレオ異性体として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）０．９１（３Ｈ，ｄ），１．２２（３Ｈ，ｄ），１．９４（３Ｈ，ｓ），２．２６−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．６５−２．７８（２Ｈ，ｍ），３．１６−３．２５（４Ｈ，ｍ），３．４２（１Ｈ，ｄｄ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．６１（２Ｈ，ｓ），５．１０（１Ｈ，ｓ），６．２４（１Ｈ，ｄ），６．３７（１Ｈ，ｄ），６．６１（１Ｈ，ｄ），６．９５（１Ｈ，ｄｄ），７．１５（１Ｈ，ｄ）．１つのプロトンが水により部分的に隠蔽された。１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）−１４９．６５．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４６５／４６７．（１Ｓ，３Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−（−２−フルオロ−３−メトキシ−２−メチルプロピル）−３，５−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミン（１．７００ｇ、４９％）のジアステレオ異性体の混合物を含有する分画がそれに続いた。１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）−１４９．６５，−１４８．７８．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４６５／４６７．第２のジアステレオ異性体の（１Ｓ，３Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−（２−フルオロ−３−メトキシ−２−メチルプロピル）−３，５−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミン（０．２７４ｇ、８％）を単一ジアステレオ異性体として含有する分画がそれに続いた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）０．９１（３Ｈ，ｄ），１．１６（３Ｈ，ｄ），１．９３（３Ｈ，ｓ），２．２６−２．４（２Ｈ，ｍ），２．６３−２．７４（２Ｈ，ｍ），３．２３（３Ｈ，ｓ），３．３５（１Ｈ，ｄｄ），３．４７（１Ｈ，ｄｄ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．６０（２Ｈ，ｓ），５．０９（１Ｈ，ｓ），６．２４（１Ｈ，ｄ），６．３７（１Ｈ，ｄ），６．６１（１Ｈ，ｄ），６．９３（１Ｈ，ｄｄ），７．１５（１Ｈ，ｄ）．１つのプロトンは水により隠蔽．１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）−１４８．７８．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６５／４６７．全てガム状物として．
【０５１６】
（６Ｓ，８Ｒ）−６−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−７−（−２−フルオロ−３−メトキシ−２−メチルプロピル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリンのジアステレオ異性体混合物の調製
【化８９】
2020186250.tif 000102
亜硝酸ナトリウム（０．２７７ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）の水（１．０ｍＬ）中溶液を（１Ｓ，３Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−（２−フルオロ−３−メトキシ−２−メチルプロピル）−３，５−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミン（１．７０ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）のジアステレオ異性体混合物のプロピオン酸（１５ｍＬ）中溶液に−１０℃において添加した。反応物を１時間撹拌し、次いで氷冷ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加した。反応物を水性ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）の添加によりクエンチし、１５分間撹拌してから室温に加温しておいた。有機相を水性ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。粗製生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘプタン中０〜５０％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製して（６Ｓ，８Ｒ）−６−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−７−（２−フルオロ−３−メトキシ−２−メチルプロピル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン（０．９５０ｇ、５５％）を褐色固体としてジアステレオ異性体の混合物として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）０．９５−０．９７（３Ｈ，ｍ），１．１４−１．２３（３Ｈ，ｍ），２．３１−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．７８−２．８８（２Ｈ，ｍ），３．１１−３．２１（２．５Ｈ，ｓ），３．２３（１．５Ｈ，ｓ），３．３２−３．３８（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．５２（２Ｈ，ｍ），３．８８（１．５Ｈ，ｓ），３．８９（１．５Ｈ，ｓ），５．２８（１Ｈ，ｓ），６．５９−６．６９（２Ｈ，ｍ），６．９２−６．９６（１Ｈ，ｍ），７．１６−７．２２（２Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｓ），１２．９６（１Ｈ，ｓ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）−１４９．６５，−１４８．６８．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７６／４７８．
【０５１７】
（６Ｓ，８Ｒ）−６−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−７−（２−フルオロ−３−メトキシ−２−メチルプロピル）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリンおよび（６Ｓ，８Ｒ）−６−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−７−（２−フルオロ−３−メトキシ−２−メチルプロピル）−８−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリンの混合物の調製
【化９０】
2020186250.tif 000103
４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（０．０３８ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を（６Ｓ，８Ｒ）−６−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−７−（２−フルオロ−３−メトキシ−２−メチルプロピル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン（０．９５０ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）のジアステレオ異性体混合物および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．５４６ｍＬ、５．９８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中溶液に添加し、混合物を４０℃において一晩加熱した。さらなる３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．５４６ｍＬ、５．９８ｍｍｏｌ）および４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（０．０３８ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。加熱を７時間継続した。追加分の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．５４６ｍＬ、５．９８ｍｍｏｌ）および４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（０．０３８ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を一晩加熱した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）により希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）により洗浄した。有機相を暗褐色油状物に蒸発させ、粗製生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘプタン中０〜３５％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製して（６Ｓ，８Ｒ）−６−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−７−（２−フルオロ−３−メトキシ−２−メチルプロピル）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリンおよび（６Ｓ，８Ｒ）−６−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−７−（２−フルオロ−３−メトキシ−２−メチルプロピル）−８−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン（０．９６０ｇ、８６％）の混合物を泡状物としてジアステレオ異性体の混合物として生じさせた。１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）−１４９．７９，−１４９．７４，−１４９．６９，−１４９．６５，−１４８．７７，−１４８．７３，−１４８．６９，−１４８．６６．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５６０／５６２．
【０５１８】
実施例５
３−（（６Ｓ，８Ｒ）−６−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）アミノ）フェニル）−８−メチル−３，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−７−イル）−２，２−ジフルオロプロパン−１−オール
【化９１】
2020186250.tif 000104
ＴＨＦ中のＴＢＡＦ（１Ｍ；１６０μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）をＮ−（４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロピル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン（８０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中溶液に室温において添加した。４時間後、反応物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中３０〜９０％の（１％のＮＨ４ＯＨを含有するＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ）の溶出勾配で精製した。生成物分画を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、同一条件を使用して再精製した。生成物分画を減圧下で再度濃縮し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８ＯＢＤカラム、５μのシリカ、１９ｍｍの直径、１００ｍｍの長さ）により溶出剤としての水（０．２％の水酸化アンモニウムを含有）およびＭｅＣＮの漸減極性混合物（７分間にわたり４０〜７０％）を使用して精製して３−（（６Ｓ，８Ｒ）−６−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）アミノ）フェニル）−８−メチル−３，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−７−イル）−２，２−ジフルオロプロパン−１−オール（１７ｍｇ、３１％）を白色固体として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）１．０２（３Ｈ，ｄ），１．５９−１．６９（２Ｈ，ｍ），２．４４（２Ｈ，ｔ），２．５６−２．６７（１Ｈ，ｍ），２．７２（２Ｈ，ｔ），２．８８（１Ｈ，ｄｄ），３．０２−３．１３（１Ｈ，ｍ），３．１７（１Ｈ，ｄｄ），３．４９−３．５６（１Ｈ，ｍ），３．５７−３．６９（３Ｈ，ｍ），３．９１（１Ｈ，ｔｄｔ），４．４４（２Ｈ，ｄｔ），５．０８（１Ｈ，ｓ），５．２５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．０７（２Ｈ，ｄ），６．６４（１Ｈ，ｄ），６．６９（１Ｈ，ｄ），７．２０（１Ｈ，ｄ），８．０４（１Ｈ，ｓ），１２．９５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．１つのＨは観察されず．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５２４．
【０５１９】
Ｎ−（４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロピル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミンは、以下のとおり調製した。
【０５２０】
３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロパン−１−オールの調製
【化９２】
2020186250.tif 000105
鉱油中のＮａＨ（６０ｗｔ％；３４３ｍｇ、８．５８ｍｍｏｌ）を２，２−ジフルオロプロパン−１，３−ジオール（８７４ｍｇ、７．８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３２ｍＬ）中撹拌溶液に０℃において１回分で添加した。反応物を室温に加温しておき、室温において２時間撹拌した。反応混合物を０℃に再度冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシラン（２．０ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して滴加した。反応混合物を１時間にわたり室温に加温しておき、次いで水によりクエンチし、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製し、アイソクラティックのヘキサン中５％の酢酸エチルにより溶出させて３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロパン−１−オール（１．９４、７１％）を無色油状物として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，２７℃）δ  ｐｐｍ  １．０３−１．１４（９Ｈ，ｓ），３．８７−３．９３（４Ｈ，ｍ），７．３７−７．４４（６Ｈ，ｍ），７．６４−７．６６（４Ｈ，ｍ）．
【０５２１】
３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロピルトリフルオロメタンスルホネートの調製
【化９３】
2020186250.tif 000106
３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロパン−１−オール（１．９４ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）および２，６−ジメチルピリジン（１．９４ｍｌ、１６．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１８ｍｌ）中溶液を−１０℃（塩／氷浴）に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．８８ｍｌ、１１．１ｍｍｏｌ）を１０分間にわたりゆっくりと滴加した。反応物をこれらの条件下で２時間維持した。次いで、反応物を水、水性ＨＣｌ（１Ｎ；１００ｍＬ）および飽和水性重炭酸ナトリウムにより洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロピルトリフルオロメタンスルホネート（２．６８ｇ、１００％）を赤色油状物として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，２７℃）１．０３−１．１４（９Ｈ，ｓ），３．９０（２Ｈ，ｔ），４．７６（２Ｈ，ｔ），７．３９−７．５６（６Ｈ，ｍ），７．５９−７．７５（４Ｈ，ｍ）．
【０５２２】
３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロピルトリフルオロメタンスルホネートの調製
【化９４】
2020186250.tif 000107
３−（（Ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロピルトリフルオロメタンスルホネート（１．９２ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−３−（２−アミノプロピル）−２−メチルアニリン（０．７８４ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．０３１ｍｌ、５．９７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）中溶液に添加した。反応物を８５℃において１８時間加熱した。冷却後、反応物をＤＣＭにより希釈し、水により洗浄した。水層をＤＣＭにより抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中０〜４％のメタノール性アンモニアの溶出勾配で精製した。純粋な分画を濃縮乾固させて（Ｒ）−３−（２−（（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロピル）アミノ）プロピル）−２−メチルアニリン（１．９７ｇ、１００％）を黄色油状物として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４，２７℃）δ  ｐｐｍ  ０．９７−１．１２（１２Ｈ，ｍ），２．１０（３Ｈ，ｓ），２．５３−２．６３（１Ｈ，ｍ），２．７４−２．８４（１Ｈ，ｍ），２．８６−２．９９（１Ｈ，ｍ），３．００−３．１９（２Ｈ，ｍ），３．８０（２Ｈ，ｔｄ），６．５３（１Ｈ，ｄ），６．６３（１Ｈ，ｄ），６．８６（１Ｈ，ｔ），７．３８−７．５０（６Ｈ，ｍ），７．６４−７．７２（４Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９７．
【０５２３】
（１Ｓ，３Ｒ）−１−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロピル）−３，５−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミンの調製
【化９５】
2020186250.tif 000108
４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（１．５５ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−３−（２−（（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロピル）アミノ）プロピル）−２−メチルアニリン（１．７４ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）の酢酸（１７ｍＬ）および水（０．３２ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）中溶液に添加し、反応物を８０℃において一晩加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃおよび飽和水性ＮａＨＣＯ３間で分配した。有機層を減圧下で濃縮し、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘキサン中２０〜８０％の酢酸エチルの溶出勾配で精製して（１Ｓ，３Ｒ）−１−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロピル）−３，５−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミン（１．３３ｇ、５４．５％）を固体として生じさせた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，２７℃）δ  ｐｐｍ  １．０４−１．１１（１２Ｈ，ｍ），２．２５−２．３８（３Ｈ，ｍ），２．５３−２．６５（１Ｈ，ｍ），２．７３（１Ｈ，ｑ），２．８６−３．０３（１Ｈ，ｍ），３．１５−３．３８（１Ｈ，ｍ），３．５２−３．７１（２Ｈ，ｍ），３．８５−４．０１（１Ｈ，ｍ），５．３１（１Ｈ，ｄ），６．５８−６．６４（１Ｈ，ｍ），６．６７−６．７３（１Ｈ，ｍ），６．８８−６．９５（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．５０（６Ｈ，ｍ），７．６０−７．７０（４Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６９９．
【０５２４】
（６Ｓ，８Ｒ）−６−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロピル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリンの調製
【化９６】
2020186250.tif 000109
水（０．９００ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（０．１３０ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を（１Ｓ，３Ｒ）−１−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロピル）−３，５−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミン（１．３２ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）のプロピオン酸（９ｍＬ）中溶液に−８℃（塩／氷浴）において滴加し、これらの条件下で２０分間撹拌した。反応物を酢酸エチル（２０ｍＬ、−１０℃に予冷）により希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ、−１０℃に予冷）を１５分間にわたり０℃においてゆっくりと添加することによりクエンチした。混合物を室温に加温しておき、これらの条件下で１８時間維持した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３および水により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘキサン中１５〜５０％の酢酸エチルの溶出勾配で精製して（６Ｓ，８Ｒ）−６−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロピル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン（０．５２０ｇ、３８．８％）を薄褐色固体として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，２７℃）δ  ｐｐｍ  １．０７（９Ｈ，ｓ），１．１２（３Ｈ，ｄ），２．７２−２．９２（２Ｈ，ｍ），３．２１−３．３９（２Ｈ，ｍ），３．５１−３．６６（１Ｈ，ｍ），３．６７−３．７９（１Ｈ，ｍ），３．８６−４．００（１Ｈ，ｍ），５．３７（１Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｄ），６．８７−６．９８（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．３５−７．５０（６Ｈ，ｍ），７．５９−７．７０（４Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｓ）．インドールＮＨは観察されず．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ７１０．
【０５２５】
（６Ｓ，８Ｒ）−６−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロピル）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリンの調製
【化９７】
2020186250.tif 000110
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（９５μＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を（６Ｓ，８Ｒ）−６−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロピル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン（４９２ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）およびパラ−トルエンスルホン酸一水和物（１３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．５ｍＬ）中溶液に添加し、反応物を還流条件下で６時間加熱した。冷却後、反応物を飽和水性ＮａＨＣＯ３により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘキサン中１０〜３０％の酢酸エチルの溶出勾配で精製して（６Ｓ，８Ｒ）−６−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロピル）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン（４７４ｍｇ、８６％）を薄褐色ガム状固体として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，２７℃）１．０６（９Ｈ，ｓ），１．１９−１．２５（３Ｈ，ｍ），１．７４−１．８４（３Ｈ，ｍ），２．０９−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．４９−２．６７（１Ｈ，ｍ），２．８４−２．９６（２Ｈ，ｍ），３．２７−３．４５（２Ｈ，ｍ），３．６１−３．８７（３Ｈ，ｍ），４．０４（２Ｈ，ｄ），５．５２（１Ｈ，ｓ），５．６６−５．７２（１Ｈ，ｍ），６．７８（１Ｈ，ｄ），６．９４（２Ｈ，ｄ），７．３２（１Ｈ，ｄ），７．３６−７．５０（６Ｈ，ｍ），７．６０−７．６８（４Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｓ）．
【０５２６】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロピル）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレートの調製
【化９８】
2020186250.tif 000111
（６Ｓ，８Ｒ）−６−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロピル）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン（０．４７４ｇ、０．６００ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノアゼチジン−１−カルボキシレート（０．１５ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．０６９ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０６ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．３８９ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）中脱気混合物を１１５℃において４時間加熱した。次いで、反応物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲル上に吸着させ、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘキサン中５〜５０％の酢酸エチルの溶出勾配で精製してｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロピル）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．３７７ｇ、７１．３％）を固体として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，２７℃）１．０６（９Ｈ，ｓ），１．１２（３Ｈ，ｄ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．６５−１．８４（３Ｈ，ｍ），２．０７−２．２３（２Ｈ，ｍ），２．５８（１Ｈ，ｄ），２．７５−２．９１（２Ｈ，ｍ），３．１６−３．３４（２Ｈ，ｍ），３．５２−３．７８（５Ｈ，ｍ），３．９１−４．０７（３Ｈ，ｍ），４．１９−４．２９（２Ｈ，ｍ），５．２３−５．３４（１Ｈ，ｍ），５．６７（１Ｈ，ｄｄ），５．８１（２Ｈ，ｄ），６．８１（１Ｈ，ｄ），７．２５−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．３５−７．４８（６Ｈ，ｍ），７．６５（４Ｈ，ｄｄｄ），８．０２（１Ｈ，ｓ）．アニリンＮＨは観察されず．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ８８６．
【０５２７】
Ｎ−（４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロピル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）アゼチジン−３−アミンの調製
【化９９】
2020186250.tif 000112
ＴＦＡ（３２８μＬ、４．２５ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロピル）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート（３７７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に０℃においてゆっくりと添加した。反応物を室温に加温しておき、これらの条件下で１時間撹拌した。次いで、反応物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を酢酸エチルおよび飽和水性ＮａＨＣＯ３間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中３０〜７０％の（１％の水酸化アンモニウムを含有するＤＣＭ中１０％のメタノール）の溶出勾配で精製してＮ−（４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロピル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）アゼチジン−３−アミン（１６６ｍｇ、５５．６％）を淡色固体として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，２７℃）０．９６−１．２０（１２Ｈ，ｍ），２．６２−３．０３（２Ｈ，ｍ），３．１０−３．４２（２Ｈ，ｍ），３．４２−３．６３（３Ｈ，ｍ），３．６３−３．８０（２Ｈ，ｍ），３．８１−４．０８（３Ｈ，ｍ），４．１５−４．２８（１Ｈ，ｍ），４．３８（１Ｈ，ｄ），５．２３（１Ｈ，ｓ），５．８３（２Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄ），７．３２−７．５３（６Ｈ，ｍ），７．６１−７．８１（４Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｓ）．インダゾールＮＨは観察されず．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ７０２．
【０５２８】
Ｎ−（４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロピル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミンの調製
【化１００】
2020186250.tif 000113
１−フルオロ−３−ヨードプロパン（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＮ−（４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロピル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）アゼチジン−３−アミン（１４４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１０７μＬ、０．６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に周囲温度において添加した。反応物を室温において３時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）により希釈し、飽和水性塩化ナトリウム（３×２０ｍＬ）により洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中１５〜３０％の（１％の水酸化アンモニウムを含有するＤＣＭ中１０％のメタノール）の溶出勾配で精製してＮ−（４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロピル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン（８７ｍｇ、５６％）を黄色固体として生じさせた。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋７６２．
【０５２９】
実施例６
Ｎ−（４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−３−メトキシフェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン
【化１０１】
2020186250.tif 000114
１−フルオロ−３−ヨードプロパン（４０．９μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）をＮ−（４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−３−メトキシフェニル）アゼチジン−３−アミン（１６９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２０３μＬ、１．１６ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１．７ｍＬ）中溶液に室温において添加した。１８時間後、反応物を減圧下で濃縮した。得られた残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８）により精製し、溶出剤としての水（０．２％の水酸化アンモニウムを含有）およびＭｅＣＮの漸減極性混合物により溶出させた。生成物分画を合わせ、凍結乾燥させてＮ−（４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−３−メトキシフェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン（７５ｍｇ、３９％）を澄明残留物として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）０．３９−０．４６（１Ｈ，ｍ），０．４７−０．５４（１Ｈ，ｍ），０．７７−０．８５（２Ｈ，ｍ），０．９１（３Ｈ，ｄ），１．５１−１．６４（２Ｈ，ｍ），２．３８（２Ｈ，ｔ），２．５４（１Ｈ，ｄｄ），２．６３（２Ｈ，ｑ），２．７５−２．９０（２Ｈ，ｍ），３．１４（１Ｈ，ｄｄ），３．５２−３．６４（３Ｈ，ｍ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．７９−３．８８（１Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，ｄｔ），５．１０（１Ｈ，ｓ），５．８２−５．８７（１Ｈ，ｍ），５．９１（１Ｈ，ｄ），６．０９（１Ｈ，ｄ），６．４９（１Ｈ，ｄ），６．５７（１Ｈ，ｄ），７．０７（１Ｈ，ｄ），７．９４（１Ｈ，ｓ），１２．８３（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９６．
【０５３０】
Ｎ−（４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−３−メトキシフェニル）アゼチジン−３−アミンは、以下のとおり調製した。
【０５３１】
（１Ｓ，３Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−３，５−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミンの調製
【化１０２】
2020186250.tif 000115
水（１７２ｍｇ、９．５４ｍｍｏｌ）および酢酸（７．５ｍＬ）の混合物中の（Ｒ）−３−（２−（（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）アミノ）プロピル）−２−メチルアニリン（４５１ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２−メトキシベンズアルデヒド（４１０ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を８０℃において６時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を水性ＨＣｌ（１Ｎ；１８ｍＬ）により処理した。混合物を８０℃において１８時間撹拌した。次いで、反応物を冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３を添加した。混合物をＤＣＭにより抽出し、有機層を減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘキサン中５〜３５％の酢酸エチルの溶出勾配で精製して（１Ｓ，３Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−３，５−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミン（５９１ｍｇ、７１．５％）をガム状薄膜として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）０．４２−０．６１（２Ｈ，ｍ），０．８１−０．９１（２Ｈ，ｍ），０．９３（３Ｈ，ｄ），１．９３（３Ｈ，ｓ），２．４３−２．４８（２Ｈ，ｍ），２．７２−２．８９（２Ｈ，ｍ），３．４８−３．５７（１Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），４．５７（２Ｈ，ｓ），５．１２（１Ｈ，ｓ），６．２４（１Ｈ，ｄ），６．３５（１Ｈ，ｄ），６．８２（１Ｈ，ｄ），６．９６（１Ｈ，ｄ），７．１６（１Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３３．
【０５３２】
（６Ｓ，８Ｒ）−６−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリンの調製
【化１０３】
2020186250.tif 000116
酢酸（０．３９２ｍｌ、６．８４ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（５ｍＬ）中の（１Ｓ，３Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−３，５−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミン（０．５９３ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）に添加し、得られた溶液を０℃に冷却した。ＣＨＣｌ３（１ｍＬ）中の亜硝酸イソペンチル（０．３２１ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を反応物に滴加し、反応物を０℃においてさらに２時間撹拌した。次いで飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬの水中１ｇ）をゆっくりと添加した。反応物を０℃において１０分間撹拌し、次いで層を分離した。有機層をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中５〜３５％の酢酸エチルの溶出勾配で精製して（６Ｓ，８Ｒ）−６−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン（０．２９９ｇ、４９．２％）を薄褐色固体として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）δ  ｐｐｍ  ０．３９−０．６５（２Ｈ，ｍ），０．７７−０．９６（２Ｈ，ｍ），１．００（３Ｈ，ｄ），２．５２−２．６３（１Ｈ，ｍ），２．８７−３．０３（２Ｈ，ｍ），３．２１−３．２８（１Ｈ，ｍ），３．７１（１Ｈ，ｄ），３．９２（３Ｈ，ｓ），５．３１（１Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｄ），６．８６−６．９２（１Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄ），７．２３（１Ｈ，ｄ），８．０５（１Ｈ，ｓ），１２．９４（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４４．
【０５３３】
（６Ｓ，８Ｒ）−６−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリンの調製
【化１０４】
2020186250.tif 000117
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１７６μＬ、１．９３ｍｍｏｌ）を（６Ｓ，８Ｒ）−６−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン（２８６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびパラ−トルエンスルホン酸一水和物（１２ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．５ｍｌ）中溶液に添加した。反応物をマイクロ波条件（１００℃、３００Ｗ）に６時間供した。冷却時、反応物を飽和水性ＮａＨＣＯ３により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘキサン中１０〜３０％の酢酸エチルの溶出勾配で精製して（６Ｓ，８Ｒ）−６−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン（２９９ｍｇ、８８％）を薄褐色ガム状固体として生じさせた。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋５２８．
【０５３４】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−３−メトキシフェニル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレートの調製
【化１０５】
2020186250.tif 000118
ジオキサン（２．５ｍＬ）中の（６Ｓ，８Ｒ）−６−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン（２７８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノアゼチジン−１−カルボキシレート（１３６ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３４３ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ第三世代プレ触媒（２４ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）をマイクロ波条件（１００℃、３００Ｗ）に６時間供した。次いで、反応物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲル上に吸着させてから、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘキサン中２０〜６０％の酢酸エチルの溶出勾配で精製してｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−３−メトキシフェニル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート（２９６ｍｇ、９１％）を生じさせた。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋６２０．
【０５３５】
Ｎ−（４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−３−メトキシフェニル）アゼチジン−３−アミンの調製
【化１０６】
2020186250.tif 000119
ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ；１．２ｍＬ、４．７８ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−３−メトキシフェニル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート（２９６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３．５ｍｌ）中溶液に滴加した。室温において一晩撹拌した後、反応物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中で溶解させた。次いで、この溶液をメタノールにより前処理したＳＣＸ−２イオン交換カートリッジ上にロードした。カートリッジをメタノールにより洗浄し、次いでメタノール中７Ｎのアンモニアにより洗浄した。生成物分画を減圧下で濃縮してＮ−（４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−３−メトキシフェニル）アゼチジン−３−アミン（１８１ｍｇ、８７％）を淡色固体として生じさせた。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４３６．
【０５３６】
実施例７
（６Ｓ，８Ｒ）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−６−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）−２−メトキシフェニル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン
【化１０７】
2020186250.tif 000120
１−フルオロ−３−ヨードプロパン（５．７９μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を（６Ｓ，８Ｒ）−６−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２−メトキシフェニル）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリントリフルオロ酢酸塩（０．０３０ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０２９ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（０．５２ｍｌ）中溶液に室温において添加した。３時間後、反応物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）により希釈し、飽和水性塩化ナトリウム（３×２０ｍＬ）により洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中１５〜３０％の（１％の水酸化アンモニウムを含有するＤＣＭ中のＭｅＯＨ）の溶出勾配で精製して（６Ｓ，８Ｒ）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−６−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）−２−メトキシフェニル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン（５ｍｇ、１８％）を白色固体として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４，２６℃）０．４５−０．５６（２Ｈ，ｍ），０．８５−１．０３（２Ｈ，ｍ），１．１２（３Ｈ，ｄ），１．６７−１．８１（２Ｈ，ｍ），２．５０−２．６２（１Ｈ，ｍ），２．６１−２．６８（２Ｈ，ｍ），２．９２（１Ｈ，ｄｄ），３．０８−３．２１（３Ｈ，ｍ），３．２５−３．２８（１Ｈ，ｍ），３．７０−３．８４（３Ｈ，ｍ），３．８６−３．９１（３Ｈ，ｍ），４．４５（２Ｈ，ｄｔ），４．７３−４．８２（１Ｈ，ｍ），５．４９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．１９（１Ｈ，ｄ），６．５０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），６．７２（１Ｈ，ｄ），６．７９（１Ｈ，ｄ），７．１８（１Ｈ，ｄ），８．０５（１Ｈ，ｓ）．インダゾールＮＨは観察されず．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９７．
【０５３７】
Ｎ−（４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−３−メトキシフェニル）アゼチジン−３−アミントリフルオロ酢酸塩は、以下のとおり調製した。
【０５３８】
（６Ｓ，８Ｒ）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−６−（２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリンの調製
【化１０８】
2020186250.tif 000121
（６Ｓ，８Ｒ）−６−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン（３６９ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ；実施例６に従って調製）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２６６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５１ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２３３ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）のジオキサン（３．５０ｍＬ）中混合物を脱気し、窒素によりパージした。次いで、反応混合物を８０℃に加温した。これらの条件下で１８時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）により洗浄した。濾液を水（１００ｍＬ）により洗浄し、水層をＥｔＯＡｃ（２×７０ｍＬ）により抽出し、合わせた有機層を水（３×７０ｍＬ）および飽和水性塩化ナトリウム（５０ｍＬ）により洗浄してからＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０〜２５％の酢酸エチルの溶出勾配で（６Ｓ，８Ｒ）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−６−（２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン（１８６ｍｇ、４６．３％）に黄色固体として精製した。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋５７６．
【０５３９】
４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−３−メトキシフェノールの調製
【化１０９】
2020186250.tif 000122
水性過酸化水素（３３％；７５μＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を（６Ｓ，８Ｒ）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−６−（２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン（１８６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および水性水酸化ナトリウム（１Ｍ；３５０μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）中撹拌溶液に５℃において空気下で滴加した。得られた混合物を５℃において５分間撹拌した。次いで、反応物を水（５０ｍＬ）およびＤＣＭ（１００ｍＬ）により希釈した。層を分離し、水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘキサン中２０〜５０％の酢酸エチルの溶出勾配で精製して４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−３−メトキシフェノール（９４ｍｇ、６２．５％）を黄色固体として生じさせた。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４６６．
【０５４０】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−３−メトキシフェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレートの調製
【化１１０】
2020186250.tif 000123
ジエチル（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジカルボキシレート（８８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−３−メトキシフェノール（９４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（３５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびトルエン（２．０３ｍＬ）の溶液に添加した。次いで、反応物を１１０℃に加温した。１５時間後、反応物を冷却し、減圧下で濃縮し、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０〜３０％の酢酸エチルの溶出勾配で精製してｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−３−メトキシフェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（９５ｍｇ、７５％）を生じさせた。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋６２１．
【０５４１】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−３−メトキシフェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩の調製
【化１１１】
2020186250.tif 000124
ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｎ；３８３μＬ、１．５３ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−３−メトキシフェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（９５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中溶液に滴加し、反応物を室温において１８時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより、溶出剤としての水（０．０１％のＴＦＡを含有）およびＭｅＣＮの漸減極性混合物（２０〜８０％）を使用して精製して（６Ｓ，８Ｒ）−６−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２−メトキシフェニル）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン（３０ｍｇ、３６％）をＴＦＡ塩として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４，２７℃）０．８６−１．０９（２Ｈ，ｍ），１．２６−１．５２（３Ｈ，ｍ），１．５９（３Ｈ，ｄ），３．２２−３．３１（１Ｈ，ｍ），３．３６−３．４７（１Ｈ，ｍ），３．６６（１Ｈ，ｄｄ），４．０３（３Ｈ，ｓ），４．０７−４．２７（４Ｈ，ｍ），４．５２−４．６２（２Ｈ，ｍ），５．１４−５．２７（１Ｈ，ｍ），６．３３（１Ｈ，ｄｄ），６．５７−６．６３（１Ｈ，ｍ），６．６８（１Ｈ，ｄ），６．７５（１Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｄ），７．５０（１Ｈ，ｄ），８．２３（１Ｈ，ｓ）．インダゾールＮＨおよび追加のＨは観察されず．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３７．
【０５４２】
実施例８
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（（６Ｓ，８Ｒ）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）フェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン
【化１１２】
2020186250.tif 000125
１−フルオロ−３−ヨードプロパン（５．４μｌ、０．０５０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０１３ｍＬ、０．０７０ｍｍｏｌ）をＮ−（３，５−ジフルオロ−４−（（６Ｓ，８Ｒ）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）フェニル）アゼチジン−３−アミン（２２ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（０．４ｍＬ）中撹拌溶液に周囲温度において添加した。１６時間後、粗製反応物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、１９ｍｍの直径、１００ｍｍの長さ、５μｍのシリカ）により、モディファイヤーとしての０．２％の水酸化アンモニウムを含有する水中４０〜７０％のＭｅＣＮの溶出勾配で直接精製した。生成物分画を濃縮乾固させてＮ−（３，５−ジフルオロ−４−（（６Ｓ，８Ｒ）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）フェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン（９ｍｇ、３６％）を淡黄色固体として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２，２７℃）１．１１（３Ｈ，ｄ），１．６９−１．７８（３Ｈ，ｍ），２．５１−２．５９（２Ｈ，ｍ），２．８１−２．９４（３Ｈ，ｍ），２．９５−３．０３（１Ｈ，ｍ），３．１６−３．３０（１Ｈ，ｍ），３．５９−３．７０（３Ｈ，ｍ），３．９４−４．０５（１Ｈ，ｍ），４．４１（１Ｈ，ｔ），４．４５（１Ｈ，ｄ），４．５１（１Ｈ，ｔ），５．２７（１Ｈ，ｓ），６．０２（２Ｈ，ｄ），６．８３（１Ｈ，ｄ），７．２１（１Ｈ，ｄ），８．０３（１Ｈ，ｓ），１０．４７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５１２．
【０５４３】
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（（６Ｓ，８Ｒ）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）フェニル）アゼチジン−３−アミンは、以下のとおり調製した。
【０５４４】
２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネートの調製
【化１１３】
2020186250.tif 000126
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（３．１４ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ）を、５分間にわたり２，２，２−トリフルオロエタン−１−オール（１．２３ｍＬ、１６．９ｍｍｏｌ）および２，６−ジメチルピリジン（２．３６ｍＬ、２０．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中撹拌溶液にシリンジを介して−１０℃において滴加した。２時間後、反応物を水性ＨＣｌ（１Ｎ；２×３０ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）により連続的に洗浄した。次いで、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（０．９２ｇ、２３％）を赤色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）４．６９（２Ｈ，ｑ）．
【０５４５】
（Ｒ）−２−メチル−３−（２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）プロピル）アニリンの調製
【化１１４】
2020186250.tif 000127
２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（１．３ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−３−（２−アミノプロピル）−２−メチルアニリン（０．４６０ｇ、２．８０ｍｍｏｌ；実施例３に従って調製）およびジイソプロピルエチルアミン（０．６３６ｍＬ、３．６４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中撹拌溶液に添加した。反応物を６５℃において１５時間加熱し、次いで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中で溶解させ、飽和水性ＮａＨＣＯ３および飽和水性塩化ナトリウムの混合物により洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）により抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をＭｅＯＨ中で溶解させ、減圧下で珪藻土上に吸着させ、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中１〜６％のＭｅＯＨの溶出勾配で精製した。生成物分画を濃縮乾固させて（Ｒ）−２−メチル−３−（２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）プロピル）アニリン（０．３０ｇ、４４％）を淡橙色ガム状物として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）１．０７（３Ｈ，ｄ），２．０９（３Ｈ，ｓ），２．６３（１Ｈ，ｄｄ），２．７６（１Ｈ，ｄｄ），２．９２−３．０５（１Ｈ，ｍ），３．１５（２Ｈ，ｑ），６．５８（２Ｈ，ｄ），６．８５−７．００（１Ｈ，ｍ）．３つのＮＨの信号は観察されず．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２４７．
【０５４６】
（１Ｓ，３Ｒ）−１−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−３，５−ジメチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミンの調製
【化１１５】
2020186250.tif 000128
（Ｒ）−２−メチル−３−（２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）プロピル）アニリン（３０３ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（５４４ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を酢酸（５ｍＬ）および水（０．１１１ｍＬ）の混合物中で９０℃において２時間加熱した。反応物を周囲温度にゆっくりと冷却しておき、一晩撹拌した。次いで、反応物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中で溶解させ、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２×２０ｍＬ）により洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）により抽出し、合わせた有機層を飽和水性塩化ナトリウムにより洗浄し、最小容量（約２０ｍＬ）に濃縮した。水性ＨＣｌ（１Ｎ；２０ｍＬ）を添加し、二相混合物を２時間激しく撹拌した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）により抽出した。水層を固体炭酸ナトリウムの添加により塩基性化し（ｐＨストリップを使用して計測してｐＨ約８まで）、次いでＤＣＭ（３×２０ｍＬ）により抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して４０ｍｇの粗製生成物を生じさせた。その一方、合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を飽和水性塩化ナトリウムにより洗浄し、濃縮乾固させた。得られた残留物をＴＨＦ（１０ｍＬ）中で溶解させ、ポリスチレン結合トシルヒドラジド（１．０３ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）と１４時間撹拌した。混合物を濾過し、樹脂をＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）により連続的に洗浄した。濾液を既に得た約４０ｍｇの粗製生成物と合わせ、減圧下で濃縮した。この最終残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０〜３０％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。生成物分画を濃縮乾固させて（１Ｓ，３Ｒ）−１−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−３，５−ジメチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミン（２３０ｍｇ、４１％）を淡黄色固体として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）１．０４（３Ｈ，ｄ），２．４２（３Ｈ，ｓ），２．５８（１Ｈ，ｄｄ），２．７４−２．８７（１Ｈ，ｍ），３．０２−３．２８（２Ｈ，ｍ），３．４６−３．５９（１Ｈ，ｍ），５．２７（１Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｄ），７．０２（２Ｈ，ｄ），７．３２（１Ｈ，ｄ），９．９５−１０．７３（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４９．
【０５４７】
（６Ｓ，８Ｒ）−６−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリンの調製
【化１１６】
2020186250.tif 000129
亜硝酸ナトリウム（３５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の水（０．２０ｍＬ）中溶液を１分間にわたり（１Ｓ，３Ｒ）−１−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−３，５−ジメチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミン（２３０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のプロピオン酸（２ｍＬ）中撹拌溶液に約−２０℃（氷−ＮａＣｌ浴）において滴加した。１５分後、反応物を氷冷ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）により希釈した。二相混合物をこれらの条件下で激しく撹拌し、固体Ｎａ２ＣＯ３をゆっくりと添加することにより中和した（ｐＨストリップを使用して計測して塩基性になるまで）。冷浴を除去した。相を分離し、有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３（２×１５ｍＬ）、飽和水性塩化ナトリウム（１５ｍＬ）により洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘキサン中５〜３５％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。生成物分画を濃縮乾固させて（６Ｓ，８Ｒ）−６−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン（１０４ｍｇ、４５％）を淡橙色薄膜として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）１．１５（３Ｈ，ｄ），２．８９−３．０４（２Ｈ，ｍ），３．２０−３．３６（１Ｈ，ｍ），３．５０（１Ｈ，ｄｄ），３．６１−３．７５（１Ｈ，ｍ），５．４１（１Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｄ），７．０１−７．１１（２Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄ），８．１０（１Ｈ，ｓ），１０．２４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６０．
【０５４８】
（６Ｓ，８Ｒ）−６−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリンの調製
【化１１７】
2020186250.tif 000130
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．１０３ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を（６Ｓ，８Ｒ）−６−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン（１０４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）中撹拌溶液に添加した。反応物を還流条件下で１時間維持した。冷却後、反応物をＤＣＭにより希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３により洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０〜３０％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。生成物分画を濃縮乾固させて（６Ｓ，８Ｒ）−６−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン（１１７ｍｇ、９５％）を淡黄色固体として生じさせた。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋５４４．
【０５４９】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３，５−ジフルオロ−４−（（６Ｓ，８Ｒ）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）フェニル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレートの調製
【化１１８】
2020186250.tif 000131
バイアルに撹拌バー、（６Ｓ，８Ｒ）−６−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン（５５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノアゼチジン−１−カルボキシレート（２６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（９９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を入れた。バイアルを密封し、排気し／窒素（３×）により再充填してから脱気１，４−ジオキサン（１ｍＬ）を、シリンジを介して添加した。混合物を周囲温度において２分間撹拌し、次いで９０℃に予熱した加熱ブロック中に配置した。２２時間後、混合物を室温に冷却しておき、次いでＥｔＯＡｃにより希釈した。混合物を珪藻土に通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０〜４５％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。生成物分画を濃縮乾固させてｔｅｒｔ−ブチル３−（（３，５−ジフルオロ−４−（（６Ｓ，８Ｒ）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）フェニル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート（４６ｍｇ、７２％）を淡黄色固体として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）１．０８（３Ｈ，ｄ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．５５−１．８１（４Ｈ，ｍ），１．９７−２．２３（２Ｈ，ｍ），２．４５−２．６３（１Ｈ，ｍ），２．８０−３．０２（２Ｈ，ｍ），３．０９−３．２７（１Ｈ，ｍ），３．３４−３．４７（１Ｈ，ｍ），３．５３−３．６５（１Ｈ，ｍ），３．６６−３．７５（３Ｈ，ｍ），３．９２−４．０２（１Ｈ，ｍ），４．１９−４．３２（３Ｈ，ｍ），５．２５（１Ｈ，ｓ），５．５８−５．６７（１Ｈ，ｍ），５．９３（２Ｈ，ｄｄ），６．８１（１Ｈ，ｄ），７．２２−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｓ）．クロロホルムによる７．２２〜７．２７ｐｐｍにおける多重線の部分的オーバーラップ．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６３６．
【０５５０】
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（（６Ｓ，８Ｒ）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）フェニル）アゼチジン−３−アミンの調製
【化１１９】
2020186250.tif 000132
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３，５−ジフルオロ−４−（（６Ｓ，８Ｒ）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）フェニル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート（４６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をギ酸（０．５０ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）中で溶解させ、撹拌溶液を３０℃に加温した。２７時間後、反応物を減圧下で濃縮した。得られた残留物を５％のＩＰＡ／ＤＣＭ中で溶解させ、飽和水性ＮａＨＣＯ３により中和した。相を分離し、水層を５％のＩＰＡ／ＤＣＭ（２×４ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して少量の部分的に脱保護された出発材料により汚染された粗製Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（（６Ｓ，８Ｒ）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）フェニル）アゼチジン−３−アミン（３８ｍｇ、１１１％）を淡黄色薄膜として生じさせた。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４５２．
【０５５１】
実施例９
５−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）−４−メトキシピリジン−２−アミン
【化１２０】
2020186250.tif 000133
ＤＭＦ（１ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．０２２ｍｌ、０．１３ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−５−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−４−メトキシピリジン−２−アミン（２２ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに連続的に添加した。次いで、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）中の１−フルオロ−３−ヨードプロパン（９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、反応物を飽和水性塩化ナトリウムにより希釈し、混合物をＥｔＯＡＣ（３×）中で抽出した。合わせた有機層を水により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製薄膜をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中２〜１０％のＭｅＯＨの溶出勾配で精製して５−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）−４−メトキシピリジン−２−アミン（９．０ｍｇ、３６％）を乾燥薄膜として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，２７℃）δ  ｐｐｍ  ０．４６−０．６６（２Ｈ，ｍ），０．８５−１．０５（２Ｈ，ｍ），１．０９（３Ｈ，ｄ），１．６４−１．７８（２Ｈ，ｍ），２．５０−２．６１（３Ｈ，ｍ），２．８３（１Ｈ，ｄｄ），２．８７−２．９６（２Ｈ，ｍ），３．０４−３．２１（２Ｈ，ｍ），３．５６−３．６９（２Ｈ，ｍ），３．７０−３．７６（１Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．３０−４．３７（１Ｈ，ｍ），４．４５（２Ｈ，ｄｔ），４．９３（１Ｈ，ｂｒ  ｄ），５．３２（１Ｈ，ｓ），５．８２（１Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｄ），７．００（１Ｈ，ｄ），７．３２（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｓ），１１．００（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９７
【０５５２】
Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−５−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−４−メトキシピリジン−２−アミンは、下記のとおり調製した。
【０５５３】
（１Ｓ，３Ｒ）−１−（６−ブロモ−４−メトキシピリジン−３−イル）−２−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−３，５−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミンの調製
【化１２１】
2020186250.tif 000134
６−ブロモ−４−メトキシニコチンアルデヒド（１．４６ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−３−（２−（（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）アミノ）プロピル）−２−メチルアニリン（０．８００ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２７ｍｌ）および水（０．３０５ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）中溶液に添加し、反応物を８５℃において１８時間加熱した。冷却後、反応物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を酢酸エチルにより希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウムにより塩基性化した。有機層を水性ＨＣｌ（１Ｎ）と合わせ、二相混合物を室温において３０分間撹拌した。有機層を水性ＨＣｌ（１Ｎ）により洗浄し、次いで合わせた水層を酢酸エチルにより抽出した。次いで水層を固体Ｋ２ＣＯ３の添加により塩基性化し、酢酸エチル（２×）により抽出した。塩基性化した水層からの合わせた酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘキサン中１０〜１００％の酢酸エチルの溶出勾配で精製して（１Ｓ，３Ｒ）−１−（６−ブロモ−４−メトキシピリジン−３−イル）−２−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−３，５−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミン（０．４５０ｇ、３０．６％）をガム状物として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）δ  ｐｐｍ  ０．４７−０．６４（２Ｈ，ｍ），０．８７−０．９８（５Ｈ，ｍ），１．９５（３Ｈ，ｓ），２．４２−２．４８（１Ｈ，ｍ），２．７９（１Ｈ，ｄｄ），２．８７−２．９９（１Ｈ，ｍ），３．４１−３．５０（Ｈ，ｍ），３．９２−３．９７（３Ｈ，ｍ），４．６６（２Ｈ，ｓ），５．１１（１Ｈ，ｓ），６．３０（１Ｈ，ｄ），６．３９（１Ｈ，ｄ），７．２６（１Ｈ，ｓ），７．６４（１Ｈ，ｓ）．１つの水素はＤＭＳＯにより隠蔽．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３４．
【０５５４】
（６Ｓ，８Ｒ）−６−（６−ブロモ−４−メトキシピリジン−３−イル）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリンの調製
【化１２２】
2020186250.tif 000135
亜硝酸ナトリウム（０．０４５ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の水（０．７５ｍＬ）中溶液を（１Ｓ，３Ｒ）−１−（６−ブロモ−４−メトキシピリジン−３−イル）−２−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−３，５−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミン（０．２７０ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のプロピオン酸（３．０ｍＬ）中溶液に−１５℃（塩／氷浴）において滴加し、反応物をこれらの条件下で１時間撹拌した。氷冷ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加し、次いで飽和水性ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）を分けて添加した。層を分離し、有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３（２×）により洗浄した。合わせた水層（ｐＨ＝８）をＥｔＯＡｃにより抽出し、次いで全ての合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘキサン中２０〜６０％の酢酸エチルの溶出勾配で精製して（６Ｓ，８Ｒ）−６−（６−ブロモ−４−メトキシピリジン−３−イル）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン（０．１１ｇ、４１％）をガム状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）０．４７−０．６４（２Ｈ，ｍ），０．８７−０．９７（２Ｈ，ｍ），０．９７−１．０１（３Ｈ，ｍ），２．５１−２．６３（１Ｈ，ｍ），２．８９（１Ｈ，ｄｄ），２．９４−３．０６（１Ｈ，ｍ），３．２３（１Ｈ，ｂｒ  ｄｄ），３．５４−３．６７（１Ｈ，ｍ），３．９７（３Ｈ，ｓ），５．２８（１Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｄ），７．２１（１Ｈ，ｄ），７．３０（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｓ），８．０６（１Ｈ，ｓ），１２．９８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４５．
【０５５５】
（６Ｓ，８Ｒ）−６−（６−ブロモ−４−メトキシ−３−ピリジル）−７−［（１−フルオロシクロプロピル）メチル］−８−メチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロピラン−２−イル］−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリンおよび（６Ｓ，８Ｒ）−６−（６−ブロモ−４−メトキシピリジン−３−イル）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリンの調製
【化１２３】
2020186250.tif 000136
ＤＣＭ（４ｍＬ）を、（６Ｓ，８Ｒ）−６−（６−ブロモ−４−メトキシピリジン−３−イル）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（７１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに添加した。３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（４３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を撹拌溶液に添加し、反応物をＲＴにおいて一晩撹拌した。反応物を飽和水性炭酸水素ナトリウムにより洗浄し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製褐色ガム状物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘキサン中５〜４０％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製して（６Ｓ，８Ｒ）−６−（６−ブロモ−４−メトキシ−３−ピリジル）−７−［（１−フルオロシクロプロピル）メチル］−８−メチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロピラン−２−イル］−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリンおよび（６Ｓ，８Ｒ）−６−（６−ブロモ−４−メトキシピリジン−３−イル）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン（１５１ｍｇ、８５％）の混合物をガム状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，２７℃）０．４５−０．６１（２Ｈ，ｍ），０．９６−１．０６（２Ｈ，ｍ），１．０９（３Ｈ，ｄ），１．４６−１．９１（３Ｈ，ｍ），２．０３−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．４７−２．６３（２Ｈ，ｍ），２．８８（１Ｈ，ｄｄｄ），３．１４（１Ｈ，ｄｄ），３．２０−３．３１（１Ｈ，ｍ），３．６４−３．７９（２Ｈ，ｍ），３．９６（３Ｈ，ｄ），３．９８−４．０６（１Ｈ，ｍ），５．４０（１Ｈ，ｄ），５．６４−５．７１（１Ｈ，ｍ），６．７８（１Ｈ，ｄ），６．９９（１Ｈ，ｄ），７．２５−７．３３（１Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄ），８．０２（１Ｈ，ｄ）．
【０５５６】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−４−メトキシピリジン−２−イル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−４−メトキシピリジン−２−イルアミノ）アゼチジン−１−カルボキシレートの調製
【化１２４】
2020186250.tif 000137
ジオキサン（２．７ｍＬ）を、（６Ｓ，８Ｒ）−６−（６−ブロモ−４−メトキシピリジン−３−イル）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリンおよび（６Ｓ，８Ｒ）−６−（６−ブロモ−４−メトキシピリジン−３−イル）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン（１４０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１７２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル３−アミノアゼチジン−１−カルボキシレート（６８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の混合物を入れたフラスコに添加し、反応フラスコを排気し、窒素（３×）により再充填した。ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ第三世代プレ触媒（２４ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を添加し、フラスコを再度排気し、窒素（３×）により再充填した。反応物を１１０℃において４時間加熱した。反応物を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られたガム状物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘキサン中３０〜１００％の酢酸エチルの溶出勾配で精製してｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−４−メトキシピリジン−２−イル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−４−メトキシピリジン−２−イルアミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート（５３ｍｇ、３２％）の混合物を乾燥薄膜として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，２７℃）０．５０−０．６８（２Ｈ，ｍ），０．９６−１．０９（２Ｈ，ｍ），１．１２（３Ｈ，ｄ），１．４２−１．４７（９Ｈ，ｍ），１．６０−１．８８（３Ｈ，ｍ），２．０７−２．２１（２Ｈ，ｍ），２．５０−２．６７（２Ｈ，ｍ），２．８５（１Ｈ，ｄｄｄ），３．１０−３．２３（２Ｈ，ｍ），３．６３−３．７９（４Ｈ，ｍ），３．８７−３．９１（３Ｈ，ｍ），３．９９−４．０７（１Ｈ，ｍ），４．２４−４．３３（２Ｈ，ｍ），４．４２−４．５２（１Ｈ，ｍ），５．３６（１Ｈ，ｄ），５．６４−５．７３（１Ｈ，ｍ），５．８３（１Ｈ，ｄ），６．８５（１Ｈ，ｄ），７．２６−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ），８．００−８．０３（１Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６２１．
【０５５７】
Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−５−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−４−メトキシピリジン−２−アミンの調製
【化１２５】
2020186250.tif 000138
メタノール（０．５ｍＬ）を、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−４−メトキシピリジン−２−イル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．０４７ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに添加した。ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ；０．５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を２時間継続した。次いで、反応物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、ＳＣＸ−２カートリッジを使用して精製し、メタノール中３Ｎのアンモニアにより溶出させて粗製Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−５−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−４−メトキシピリジン−２−アミン（２５ｍｇ、７６％）をガム状物として得た。生成物をさらに精製せずに次のステップにおいて使用した。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４３７．
【０５５８】
実施例１０
Ｎ−（４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（（３−（フルオロメチル）オキセタン−３−イル）メチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−３−メトキシフェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン
【化１２６】
2020186250.tif 000139
１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン（４７．３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１．４ｍＬ）中で（６Ｓ，８Ｒ）−６−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−７−（（３−（フルオロメチル）オキセタン−３−イル）メチル）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３４．４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および［（２−ジ−シクロヘキシルホスフィノ−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３）（８．１０ｍｇ、８．９５μｍｏｌ）を含有する密封マイクロ波バイアルに添加した。バイアルを窒素のバブリングにより１０分間脱気し、次いで９０℃に１時間加熱した。冷却後、反応物をＥｔＯＡｃにより希釈し、水により洗浄した。水相をＥｔＯＡｃにより抽出し、次いで合わせた有機物を蒸発させた。粗製残留物をＤＣＭ（２ｍＬ）中で溶解させ、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。混合物を１時間撹拌し、次いで蒸発させた。残留物をＤＣＭ中で溶解させ、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液により洗浄した。水層をＤＣＭにより抽出し、次いで合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。粗製生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８ＯＢＤカラム、５μのシリカ、１９ｍｍの直径、１００ｍｍの長さ）により、溶出剤としての水（０．１％のＮＨ３を含有）およびＭｅＣＮの漸減極性混合物を使用して精製した。所望の化合物を含有する分画を蒸発乾固させてＮ−（４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（（３−（フルオロメチル）オキセタン−３−イル）メチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−３−メトキシフェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン（５９．０ｍｇ、６３％）をベージュ色固体として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）１．０７（３Ｈ，ｄ），１．６８−１．８７（２Ｈ，ｍ），２．６２（２Ｈ，ｔ），２．７５（１Ｈ，ｄ），２．８３（１Ｈ，ｄｄ），２．８７−２．９６（３Ｈ，ｍ），３．１０（１Ｈ，ｄｄ），３．２７（１Ｈ，ｄｔ），３．７４（２Ｈ，ｑ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．０４−４．１４（２Ｈ，ｍ），４．４３（４Ｈ，ｔｄ），４．５３（１Ｈ，ｔ），４．５８（１Ｈ，ｄ），４．７８（２Ｈ，ｔｄ），５．１１（１Ｈ，ｓ），５．９０（１Ｈ，ｄｄ），６．１２（１Ｈ，ｄ），６．４８（１Ｈ，ｄ），６．８０（１Ｈ，ｄ），７．１５（１Ｈ，ｄ），８．０５（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５２６．
【０５５９】
Ｎ−（４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（（３−（フルオロメチル）オキセタン−３−イル）メチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−３−メトキシフェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミンは、以下のとおり調製した。
【０５６０】
（３−（フルオロメチル）オキセタン−３−イル）メタノールの調製
【化１２７】
2020186250.tif 000140
フッ化セシウム（５．０３ｇ、３３．１４ｍｍｏｌ）を、エチレングリコール（６ｍＬ）中の（３−（ブロモメチル）オキセタン−３−イル）メタノール（２．００ｇ、１１．０５ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに添加し、反応物を１５０℃に２時間加熱した。冷却後、反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）により希釈した。水性物をジエチルエーテル（３×３０ｍＬ）および酢酸エチル（３×３０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、次いで粗製生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘプタン中０〜１００％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。生成物含有分画を蒸発乾固させて（３−（フルオロメチル）オキセタン−３−イル）メタノール（０．７３４ｇ、５５％）を無色液状物として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）３．９２（２Ｈ，ｓ），４．５２（４Ｈ，ｔ），４．５９−４．８９（２Ｈ，ｍ）．
【０５６１】
（３−（フルオロメチル）オキセタン−３−イル）メチルトリフルオロメタンスルホネートの調製
【化１２８】
2020186250.tif 000141
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．４７ｍｌ、８．７４ｍｍｏｌ）、次いで２，６−ジメチルピリジン（１．１２ｍｌ、９．５７ｍｍｏｌ）を（３−（フルオロメチル）オキセタン−３−イル）メタノール（１．００ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０．７ｍＬ）中溶液に添加し、反応物を０℃において１時間撹拌した。反応物を水および１Ｎのクエン酸溶液により洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて（３−（フルオロメチル）オキセタン−３−イル）メチルトリフルオロメタンスルホネート（１．９８ｇ、９４％）を赤色油状物として生じさせ、それをさらに精製せずに直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）４．４０−４．７５（８Ｈ，ｍ）．
【０５６２】
（Ｒ）−３−（２−（（（３−（フルオロメチル）オキセタン−３−イル）メチル）アミノ）プロピル）−２−メチルアニリンの調製
【化１２９】
2020186250.tif 000142
（３−（フルオロメチル）オキセタン−３−イル）メチルトリフルオロメタンスルホネート（１．９２ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−３−（２−アミノプロピル）−２−メチルアニリン（１．００ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．５８ｍｌ、９．１３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１８．７ｍＬ）中溶液に添加し、反応物を７０℃に５時間加熱した。冷却後、反応物をＥｔＯＡｃにより希釈し、水により洗浄した。水相をＥｔＯＡｃにより抽出し、次いで合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーによりＥｔＯＡｃ中０〜１０％のＭｅＯＨの溶出勾配で精製した。純粋な分画を蒸発乾固させて（Ｒ）−３−（２−（（（３−（フルオロメチル）オキセタン−３−イル）メチル）アミノ）プロピル）−２−メチルアニリン（０．６７３ｇ、４２％）を淡黄色ガム状物として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）１．１１（３Ｈ，ｄ），２．０４（３Ｈ，ｓ），２．５９−２．７１（１Ｈ，ｍ），２．７６−３．１０（４Ｈ，ｍ），４．３４−４．５２（４Ｈ，ｍ），４．５３−４．６８（２Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｄ），６．６０（１Ｈ，ｄ），６．９５（１Ｈ，ｔ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２６７．
【０５６３】
（１Ｓ，３Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−（（３−（フルオロメチル）オキセタン−３−イル）メチル）−３，５−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミンの調製
【化１３０】
2020186250.tif 000143
４−ブロモ−２−メトキシベンズアルデヒド（６４５ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−３−（２−（（（３−（フルオロメチル）オキセタン−３−イル）メチル）アミノ）プロピル）−２−メチルアニリン（４００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の酢酸（７．４ｍＬ）および水（１３５μｌ、７．５０ｍｍｏｌ）中溶液に添加した。反応物を８０℃に４時間加熱した。冷却後、酢酸を蒸発させ、次いで残留物をＤＣＭ中で溶解させ、飽和水性ＮａＨＣＯ３により洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をメタノール（５ｍＬ）中で溶解させ、次いでヒドロキシルアミン塩酸塩（３１３ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（５８８ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温において３０分間撹拌した。揮発物を蒸発させ、次いで残留物をＤＣＭおよび水中で溶解させた。層を分離し，次いで水性物をＤＣＭにより抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、次いで粗製生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘプタン中０〜５０％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。生成物含有分画を蒸発乾固させて（１Ｓ，３Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−（（３−（フルオロメチル）オキセタン−３−イル）メチル）−３，５−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミン（３０２ｍｇ、４３％）をベージュ色固体として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）１．０１（３Ｈ，ｄ），２．０７（３Ｈ，ｓ），２．４５（１Ｈ，ｄｄ），２．６１−２．７３（１Ｈ，ｍ），２．８６（１Ｈ，ｄ），３．０１−３．１４（１Ｈ，ｍ），３．５４（２Ｈ，ｓ），３．８７（３Ｈ，ｓ），４．４１−４．４８（２Ｈ，ｍ），４．５１（１Ｈ，ｄ），４．５３−４．６０（２Ｈ，ｍ），４．６７（１Ｈ，ｄ），４．７３−４．８１（１Ｈ，ｍ），５．００（１Ｈ，ｓ），６．４７（１Ｈ，ｓ），６．４７（１Ｈ，ｓ），６．６１（１Ｈ，ｄ），６．８８（１Ｈ，ｄｄ），７．０１（１Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６３．
【０５６４】
（６Ｓ，８Ｒ）−６−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−７−（（３−（フルオロメチル）オキセタン−３−イル）メチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリンの調製
【化１３１】
2020186250.tif 000144
亜硝酸ナトリウム（３９．１ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を水（０．５ｍＬ）中で（１Ｓ，３Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−（（３−（フルオロメチル）オキセタン−３−イル）メチル）−３，５−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミン（２５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のプロピオン酸（２．２ｍＬ）中冷却溶液に−１５℃（ドライアイス／アセトン浴）において添加した。３０分間撹拌した後、氷冷トルエン（１５ｍＬ）を添加し、反応物を０℃において１５分間撹拌し、次いで室温に１時間加温した。水（１５ｍＬ）を添加し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）により抽出し、次いで合わせた有機物を飽和水性塩化ナトリウムにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘプタン中０〜５０％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。生成物含有分画を蒸発乾固させて（６Ｓ，８Ｒ）−６−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−７−（（３−（フルオロメチル）オキセタン−３−イル）メチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン（１８８ｍｇ、７４％）をベージュ色固体として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）１．０７（３Ｈ，ｄ），２．７０（１Ｈ，ｄ），２．８７（１Ｈ，ｄｄ），２．９７（１Ｈ，ｄ），３．１１−３．１８（１Ｈ，ｍ），３．１８−３．２７（１Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），４．４２−４．５２（３Ｈ，ｍ），４．５９（１Ｈ，ｄ），４．６３−４．８７（２Ｈ，ｍ），５．１９（１Ｈ，ｓ），６．６３（１Ｈ，ｄ），６．７６（１Ｈ，ｄ），６．８８（１Ｈ，ｄｄ），７．０５（１Ｈ，ｄ），７．１９（１Ｈ，ｄ），８．０９（１Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７４．
【０５６５】
（６Ｓ，８Ｒ）−６−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−７−（（３−（フルオロメチル）オキセタン−３−イル）メチル）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリンの調製
【化１３２】
2020186250.tif 000145
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（６７．３μｌ、０．７４ｍｍｏｌ）を（６Ｓ，８Ｒ）−６−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−７−（（３−（フルオロメチル）オキセタン−３−イル）メチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン（１７５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（１４．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．６ｍＬ）中溶液に添加し、反応物を４０℃において２時間撹拌した。冷却後、反応物をＤＣＭにより希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカプラグにＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１：１）により溶出させて通した。濾液を蒸発させて（６Ｓ，８Ｒ）−６−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−７−（（３−（フルオロメチル）オキセタン−３−イル）メチル）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン（１９６ｍｇ、９５％）をベージュ色固体として生じさせ、それを次の段階において直接使用した。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋５５８．
【０５６６】
実施例１１
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）フェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン
【化１３３】
2020186250.tif 000146
ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（０．２５ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）をＮ−（３，５−ジフルオロ−４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）フェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン（５８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のメタノール（０．３０ｍＬ）中溶液に添加し、反応物を室温において２時間撹拌した。揮発物を蒸発させ、残留物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）中で懸濁させ、ＤＣＭ（×２）により抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ中０〜１０％の１ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨの勾配を使用して溶出させた。生成物含有分画を蒸発乾固させてＮ−（３，５−ジフルオロ−４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）フェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン（４５．４ｍｇ、９１％）を白色固体として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）０．４７（２Ｈ，ｄｔｄ），０．９５（２Ｈ，ｄｔ），１．０８（３Ｈ，ｄ），１．６８−１．８５（２Ｈ，ｍ），２．５９（２Ｈ，ｓ），２．６９（１Ｈ，ｄｄ），２．９１（３Ｈ，ｄｑ），３．１４（１Ｈ，ｄｄ），３．４３（１Ｈ，ｄｄ），３．６９（２Ｈ，ｑ），３．８１（１Ｈ，ｄｄ），４．０１（１Ｈ，ｑ），４．２８（１Ｈ，ｄ），４．４３（１Ｈ，ｔ），４．５３（１Ｈ，ｔ），５．１９（１Ｈ，ｓ），５．９６（２Ｈ，ｄ），６．８２（１Ｈ，ｄ），７．１５（１Ｈ，ｄ），８．０６（１Ｈ，ｄ），１０．３６（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０２．
【０５６７】
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）フェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミンは、以下のとおり調製した。
【０５６８】
（１Ｓ，３Ｒ）−１−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−３，５−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミンの調製
【化１３４】
2020186250.tif 000147
Ｈ２Ｏ（０．１３ｍＬ、７．４０ｍｍｏｌ）および酢酸（５．７９ｍＬ）の混合物中の（Ｒ）−３−（２−（（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）アミノ）プロピル）−２−メチルアニリン（０．３５ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（０．３３ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を８０℃において７時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をＨＣｌ（１Ｎ、１０ｍＬ）により処理し、室温において１時間撹拌した。反応物に、反応物ｐＨが＞８になるまで固体Ｎａ２ＣＯ３を添加した。混合物をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）により２回抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ヘプタン中１０〜７０％のＥｔＯＡｃ）により精製して（１Ｓ，３Ｒ）−１−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−３，５−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミン（０．２８５ｇ、４４％）を淡黄色ガム状物として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）０．４４（２Ｈ，ｄｑ），０．９１−０．９５（１Ｈ，ｍ），０．９５−０．９９（１Ｈ，ｍ），１．０２（３Ｈ，ｄ），２．０６（３Ｈ，ｓ），２．５０−２．６５（２Ｈ，ｍ），３．００−３．１５（２Ｈ，ｍ），３．５０（２Ｈ，ｓ），３．６９（１Ｈ，ｄ），５．１７（１Ｈ，ｓ），６．４２（２Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｄ），６．９９（１Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３９．
【０５６９】
（６Ｓ，８Ｒ）−６−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリンの調製
【化１３５】
2020186250.tif 000148
プロピオン酸（２．６６ｍＬ）中の（１Ｓ，３Ｒ）−１−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−３，５−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミン（０．２８０ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を−１７℃（ドライアイス／アセトン浴）に冷却した。水（０．５３ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（０．０４４ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を−１７℃において３０分間撹拌した。反応混合物を氷冷トルエン（１５ｍＬ）により希釈し、４℃において１５分間撹拌した。次いで、混合物を撹拌し、室温に４５分間加温した。反応混合物を水（２×１５ｍＬ）により洗浄し、合わせた水相をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）により洗浄し、合わせた有機物を飽和水性塩化ナトリウム（１×２０ｍＬ）により洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を橙褐色油状物に蒸発させた。粗製材料をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘプタン中０〜４０％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製して（６Ｓ，８Ｒ）−６−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン（０．２１６ｇ、７５％）をオフホワイト色固体として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）０．４６（２Ｈ，ｄｄｄｄ），０．９１−１．０４（２Ｈ，ｍ），１．０７（３Ｈ，ｄ），２．６６（１Ｈ，ｄｄ），２．９５（１Ｈ，ｄｄ），３．１５（１Ｈ，ｄｄ），３．４６（１Ｈ，ｄｄ），３．８３（１Ｈ，ｄｄ），５．３２（１Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｄ），７．００（２Ｈ，ｄ），７．１８（１Ｈ，ｄ），８．０９（１Ｈ，ｄ），１０．５２（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５０．
【０５７０】
（６Ｓ，８Ｒ）−６−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリンおよび（６Ｓ，８Ｒ）−６−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリンの調製
【化１３６】
2020186250.tif 000149
マイクロ波バイアルに（６Ｓ，８Ｒ）−６−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン（２１６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（９．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．０７ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）を入れた。混合物をマイクロ波中で８０℃において２０分間加熱した。追加（０．０３５ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランを添加し、反応物を８５℃にさらに１５分間加熱した。反応物をＤＣＭにより希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３により洗浄し、次いで有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘプタン中０〜５０％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。生成物含有分画を蒸発乾固させて２つの位置異性体ＴＨＰ保護生成物（６Ｓ，８Ｒ）−６−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリンおよび（６Ｓ，８Ｒ）−６−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン（２３７ｍｇ、９２％）を淡黄色ガム状物として生じさせた（得られた主異性体についてのデータ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）０．３５−０．５５（２Ｈ，ｍ），０．９６（２Ｈ，ｄｄｄ），１．０５（３Ｈ，ｄｄ），１．５８−１．８４（３Ｈ，ｍ），１．９７−２．３２（３Ｈ，ｍ），２．６４（１Ｈ，ｄｄ），２．７７（１Ｈ，ｄｄ），３．１４（１Ｈ，ｄｄｄ），３．２９−３．５４（１Ｈ，ｍ），３．６２−３．９１（２Ｈ，ｍ），３．９６−４．２５（１Ｈ，ｍ），５．２６（１Ｈ，ｄ），５．６５（１Ｈ，ｄｄｄ），６．６４（１Ｈ，ｄ），７．００（２Ｈ，ｄ），７．２６−７．４５（１Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｄｄ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３４．
【０５７１】
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）フェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミンの調製
【化１３７】
2020186250.tif 000150
［（２−ジ−シクロヘキシルホスフィノ−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３）（５．０ｍｇ、５．５４μｍｏｌ）を（６Ｓ，８Ｒ）−６−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリンおよび（６Ｓ，８Ｒ）−６−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン（３７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン（２２．９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１３．３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の脱気１，４−ジオキサン（０．５８ｍＬ）中懸濁液に添加し、反応物をマイクロ波中で９５℃に１．５時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し、ｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、蒸発乾固させた。粗製生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中０〜１０％の１ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨの溶出勾配で精製した。純粋な分画を蒸発乾固させてＮ−（３，５−ジフルオロ−４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）フェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン（１８．０ｍｇ、４４％）を無色乾燥薄膜として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）０．３８−０．５４（２Ｈ，ｍ），０．９４（２Ｈ，ｄｄｄ），１．０６（３Ｈ，ｄｄ），１．６７−１．８２（４Ｈ，ｍ），２．０４−２．２５（４Ｈ，ｍ），２．５９（２Ｈ，ｔ），２．６３−２．７７（２Ｈ，ｍ），２．８９（２Ｈ，ｄｄ），３．１４（１Ｈ，ｓ），３．２９−３．３７（１Ｈ，ｍ），３．７０（２Ｈ，ｑ），３．７５−３．８１（２Ｈ，ｍ），４．００（１Ｈ，ｑ），４．１２−４．１７（１Ｈ，ｍ），４．２２（１Ｈ，ｄ），４．４３（１Ｈ，ｔ），４．５２（１Ｈ，ｔ），５．１０（１Ｈ，ｓ），５．５５−５．７４（１Ｈ，ｍ），５．９６（２Ｈ，ｄ），６．７１（１Ｈ，ｄ），７．２８−７．４４（１Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｄｄ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８６．
【０５７２】
実施例１２および１３
（６Ｓ，８Ｒ）−７−（２−フルオロ−３−メトキシ−２−メチルプロピル）−６−（４−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イルオキシ）−２−メトキシフェニル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリンの個々のジアステレオ異性体の調製
【化１３８】
2020186250.tif 000151
ＤＭＦ（０．６６ｍＬ）、次いでＤＩＰＥＡ（２３．９μｌ、０．１４ｍｍｏｌ）を、（６Ｓ，８Ｒ）−６−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２−メトキシフェニル）−７−（２−フルオロ−３−メトキシ−２−メチルプロピル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン（３２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに添加した。撹拌反応物中に１−フルオロ−３−ヨードプロパン（１３．５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を滴下注入し、反応物を室温において一晩撹拌した。反応物を蒸発乾固させ、残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中０〜１０％の１ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨの溶出勾配で精製した。生成物含有分画を蒸発乾固させて生成物をジアステレオ異性体混合物として生じさせた。ジアステレオ異性体をキラル分取ＳＦＣ（Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ  Ｌｕｘ  Ｃ４カラム、５μのシリカ、３０ｍｍの直径、２５０ｍｍの長さ）により、溶出剤としての漸減のアイソクラティックのＣＯ２中４０％のＭｅＯＨ＋０．１％のＮＨ３を使用して分離して第１の溶出異性体（８．０ｍｇ、２２％）および第２の溶出異性体（８．０ｍｇ、２２％）を淡黄色乾燥薄膜として生じさせた。
異性体１：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）１．０６（３Ｈ，ｄ），１．２８（３Ｈ，ｄ），１．７２−１．８３（２Ｈ，ｍ），２．４７（１Ｈ，ｄｄ），２．６３（２Ｈ，ｔ），２．８−２．９５（２Ｈ，ｍ），３．０３−３．１１（２Ｈ，ｍ），３．１９（２Ｈ，ｓ），３．３３（３Ｈ，ｓ），３．５６（１Ｈ，ｄｄ），３．６７（１Ｈ，ｄ），３．７９（２Ｈ，ｑ），３．８６（３Ｈ，ｓ），４．４４（１Ｈ，ｔ），４．５３（１Ｈ，ｔ），４．７４（１Ｈ，ｔ），５．３２（１Ｈ，ｓ），６．１０（１Ｈ，ｄｄ），６．４１（１Ｈ，ｄ），６．６９（１Ｈ，ｄ），６．７６（１Ｈ，ｄ），７．１３（１Ｈ，ｄ），８．０５（１Ｈ，ｄ），１０．２０（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２９；
異性体２：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）１．０６（３Ｈ，ｄ），１．２５（３Ｈ，ｄ），１．７０−１．８２（２Ｈ，ｍ），２．４５−２．５６（１Ｈ，ｍ），２．６３（２Ｈ，ｔ），２．７８−２．９１（２Ｈ，ｍ），３．０２−３．１１（２Ｈ，ｍ），３．１８（１Ｈ，ｄ），３．３６（３Ｈ，ｓ），３．４２（１Ｈ，ｄｄ），３．４７−３．５５（１Ｈ，ｍ），３．６２（１Ｈ，ｄ），３．７４−３．８２（２Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ），４．４３（１Ｈ，ｔ），４．５３（１Ｈ，ｔ），４．７３（１Ｈ，ｔ），５．３６（１Ｈ，ｓ），６．０８（１Ｈ，ｄｄ），６．４１（１Ｈ，ｄ），６．６７（１Ｈ，ｄ），６．７９（１Ｈ，ｄ），７．１５（１Ｈ，ｄ），８．０６（１Ｈ，ｄ），１０．２０（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２９．
【０５７３】
（６Ｓ，８Ｒ）−６−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２−メトキシフェニル）−７−（２−フルオロ−３−メトキシ−２−メチルプロピル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリンは、以下のとおり調製した。
【０５７４】
（６Ｓ，８Ｒ）−６−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２−メトキシフェニル）−７−（２−フルオロ−３−メトキシ−２−メチルプロピル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリンのジアステレオ異性体混合物の調製
【化１３９】
2020186250.tif 000152
ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（１０２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、（６Ｓ，８Ｒ）−６−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−７−（２−フルオロ−３−メトキシ−２−メチルプロピル）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン（１１０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（１０２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ  ＲｏｃｋＰｈｏｓ第三世代（１６．６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１２８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をトルエン（１．２６ｍＬ）中で懸濁させ、マイクロ波管中に密封した。反応物を９５℃に２０時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）により希釈し、ｃｅｌｉｔｅに通して濾過した。粗製生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘプタン中０〜１００％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。不純生成物を含有する分画を蒸発乾固させ、ＤＣＭ（１．３ｍＬ）中で溶解させ、それにＴＦＡ（３７８μｌ、４．９１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を室温において２時間撹拌し、次いで揮発物を真空中で除去した。残留物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）により洗浄し、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中０〜４０％の１ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨの溶出勾配で精製した。純粋な分画を蒸発乾固させて（６Ｓ，８Ｒ）−６−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２−メトキシフェニル）−７−（２−フルオロ−３−メトキシ−２−メチルプロピル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン（３５．０ｍｇ、３８％）を白色固体として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）１．０６（３Ｈ，ｄｄ），１．２４−１．３５（３Ｈ，ｍ），２．４９（１Ｈ，ｄｔ），２．７６−２．９６（２Ｈ，ｍ），３．０８−３．２７（２Ｈ，ｍ），３．３４（３Ｈ，ｄ），３．４１（１Ｈ，ｓ），３．５３−３．６９（２Ｈ，ｍ），３．６９−３．９３（７Ｈ，ｍ），４．８１−５．０８（１Ｈ，ｍ），５．３４（１Ｈ，ｄ），６．０２−６．１２（１Ｈ，ｍ），６．４０（１Ｈ，ｔ），６．６８（１Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｄｄ），７．１３（１Ｈ，ｄ），８．０５（１Ｈ，ｔ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６９．
【０５７５】
実施例１４および１５
Ｎ−（４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（２−フルオロ−３−メトキシ−２−メチルプロピル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−３−メトキシフェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミンの個々のジアステレオ異性体の調製
【化１４０】
2020186250.tif 000153
１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン（１７５ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、（６Ｓ，８Ｒ）−６−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−７−（２−フルオロ−３−メトキシ−２−メチルプロピル）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン（３７０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１２７ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中で懸濁させた。混合物を脱気し、［（２−ジ−シクロヘキシルホスフィノ−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネートメタンスルホネート（Ｂｒｅｔｔ  Ｐｈｏｓ  Ｇ３）（６０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１００℃に３時間加熱した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）により希釈し、水（１００ｍＬ）により洗浄した。有機層を蒸発させた。このプロセスを、１１４ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）の臭化アリールを使用して繰り返した。これらの反応からの合わせた粗製生成物を塩酸（２Ｍ、５ｍＬ）中で懸濁させ、室温において２時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）により洗浄した。水相を２Ｍの水性水酸化ナトリウムにより塩基性化し、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機物を蒸発させ、粗製生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中０〜２０％のＭｅＯＨの溶出勾配で精製した。分画を蒸発乾固させて粗製生成物をジアステレオ異性体の混合物として生じさせ、それをキラル分取ＳＦＣ（Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ  Ｌｕｘ  Ｃ４カラム、５μのシリカ、３０ｍｍの直径、２５０ｍｍの長さ）により、溶出剤としての漸減のアイソクラティックのＣＯ２中４０％のＭｅＯＨ＋０．１％のＮＨ３を使用して分離して第１の溶出異性体（４２ｍｇ、１９％）および第２の溶出異性体（２９ｍｇ、１３％）を生じさせた。
異性体１：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２７℃）０．９６（３Ｈ，ｄ），１．２０（３Ｈ，ｄ），２．３６−２．４４（１Ｈ，ｍ），２．６５−２．８５（３Ｈ，ｍ），２．９２（４Ｈ，ｑ），３．０５−３．２２（３Ｈ，ｍ），３．２３（３Ｈ，ｓ），３．２４−３．２７（２Ｈ，ｍ），３．４６−３．５９（２Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．４９（２Ｈ，ｄｄ），５．１６（１Ｈ，ｓ），５．３５（１Ｈ，ｔ），５．９５（１Ｈ，ｄｄ），６．２３（１Ｈ，ｄ），６．３６（１Ｈ，ｄ），６．６３（１Ｈ，ｄ），７．１６（１Ｈ，ｄ），８．０２（１Ｈ，ｓ），１２．９０（１Ｈ，ｓ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２７℃）−２１９．７７，−１４９．１１，ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５２８．
異性体２：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２７℃）０．９７（３Ｈ，ｄ），１．１９（３Ｈ，ｄ），２．６８−２．８１（３Ｈ，ｍ），２．８８−２．９５（３Ｈ，ｍ），３．０５−３．１１（１Ｈ，ｍ），３．２１−３．２８（５Ｈ，ｍ），３．３２−３．３９（１Ｈ，ｍ），３．４３−３．５６（２Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．４９（２Ｈ，ｄｄ），５．１７（１Ｈ，ｓ），５．３４（１Ｈ，ｔ），５．９３（１Ｈ，ｄｄ），６．２３（１Ｈ，ｄ），６．３５（１Ｈ，ｄ），６．６４（１Ｈ，ｄ），７．１６（１Ｈ，ｄ），８．０２（１Ｈ，ｓ），１２．９０（１Ｈ，ｓ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２７℃）−２１９．７６，−１４８．２０；ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５２８．
【０５７６】
実施例１６
２，２−ジフルオロ−３−（（６Ｓ，８Ｒ）−６−（５−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）−８−メチル−３，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−７−イル）プロパン−１−オールの調製
【化１４１】
2020186250.tif 000154
塩酸（２．０Ｍ、０．５ｍＬ）を２，２−ジフルオロ−３−（（６Ｓ，８Ｒ）−６−（５−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−７−イル）プロパン−１−オール（０．１３２ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）に添加し、溶液を室温において３時間撹拌した。反応混合物をイオン交換クロマトグラフィーにより、ＳＣＸカラムを使用して精製した。所望の生成物をカラムから１ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨを使用して溶出させて２，２−ジフルオロ−３−（（６Ｓ，８Ｒ）−６−（５−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）−８−メチル−３，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−７−イル）プロパン−１−オール（０．０８４ｇ、７５％）を白色固体として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２７℃）１．０４（３Ｈ，ｄ），１．２０−１．２８（２Ｈ，ｍ）１．５９−１．７１（２Ｈ，ｍ），２．６０−２．７０（１Ｈ，ｍ），２．７３−２．８４（３Ｈ，ｍ），２．９９（１Ｈ，ｄｄ），３．０８−３．１８（１Ｈ，ｍ），３．４１（１Ｈ，ｄ），３．６１−３．７２（４Ｈ，ｍ），３．９３（１Ｈ，ｄ），４．４４（２Ｈ，ｄｔ），４．９４（１Ｈ，ｓ），５．４２（１Ｈ，ｔ），６．２１（１Ｈ，ｄ），６．７８−６．８２（２Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｄ），７．２１（１Ｈ，ｄ），７．７４（１Ｈ，ｄ），８．０３（１Ｈ，ｓ），１２．９４（１Ｈ，ｓ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２７℃）−２１８．２４，−１０８．３１；ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８９．
【０５７７】
２，２−ジフルオロ−３−（（６Ｓ，８Ｒ）−６−（５−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−７−イル）プロパン−１−オールは、以下のとおり調製した。
【０５７８】
（１Ｓ，３Ｒ）−１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロピル）−３，５−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミンの調製
【化１４２】
2020186250.tif 000155
（Ｒ）−３−（２−（（３−（（Ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロピル）アミノ）プロピル）−２−メチルアニリン（１．２０ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）および５−ブロモピコリンアルデヒド（０．９４４ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）を酢酸（１２ｍＬ）および水（０．２２ｍＬ、１２．０８ｍｍｏｌ）中で７０℃に３０分間加熱した。反応混合物を蒸発させ、残留物をエタノール（１０ｍＬ）中で再溶解させた。酢酸カリウム（０．５９４ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（０．２５２ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温において３０分間撹拌し、次いで蒸発させ、残留物をＤＣＭ（３０ｍＬ）および飽和水性重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）間で分配した。有機相を蒸発させ、粗製生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘプタン中０〜５０％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製して（１Ｓ，３Ｒ）−１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロピル）−３，５−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミン（１．０９０ｇ、６８％）を無色ガム状物として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２７℃）０．９６（９Ｈ，ｓ），０．９８（３Ｈ，ｄ），１．９４（３Ｈ，ｓ），２．４０（１Ｈ，ｄｄ），２．５７（１Ｈ，ｄｄ），２．６６−２．７８（１Ｈ，ｍ），３．１１−３．２２（２Ｈ，ｍ），３．８４−３．９３（１Ｈ，ｍ），３．９５−４．０５（１Ｈ，ｍ），４．６９（２Ｈ，ｓ），４．９１（１Ｈ，ｓ），６．３９（１Ｈ，ｄ），６．４２（１Ｈ，ｄ），６．９９（１Ｈ，ｄ），７．３９−７．４８（６Ｈ，ｍ），７．５９（４Ｈ，ｄｄｄ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ），８．５１（１Ｈ，ｄｄ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２７℃）−１０９．８４（ｄ），−１０８．３９（ｄ）；ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６６４／６６６．
【０５７９】
（６Ｓ，８Ｒ）−６−（５−ブロモピリジン−２−イル）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロピル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリンの調製
【化１４３】
2020186250.tif 000156
水（１．０ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（１１９ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を（１Ｓ，３Ｒ）−１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロピル）−３，５−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミン（１．０９ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）およびパラ−トルエンスルホン酸水和物（０．９４ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６ｍＬ）の氷冷溶液に添加した。反応物を１５分間撹拌し、次いで室温に４５分間加温した。４℃に再冷却した後、氷冷ＭｅＣＮ（４０ｍＬ）中の酢酸テトラブチルアンモニウム（２．５４ｇ、８．２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１５分間撹拌してから室温にさらに３０分間加温し、ＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）を添加し、次いで２ＭのＮａＯＨ（１００ｍＬ）を添加した。有機相を飽和水性塩化ナトリウムにより洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。粗製生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘプタン中０〜５０％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製して（６Ｓ，８Ｒ）−６−（５−ブロモピリジン−２−イル）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロピル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン（０．３３０ｇ、３０％）を薄褐色泡状物として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２７℃）０．９７（９Ｈ，ｓ），１．０６（３Ｈ，ｄ），２．７５−２．９１（２Ｈ，ｍ），２．９９−３．０６（１Ｈ，ｍ），３．３４−３．４１（２Ｈ，ｍ），３．８８−４．０１（２Ｈ，ｍ），５．１２（１Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｄ），７．１２（１Ｈ，ｄ），７．２６（１Ｈ，ｄ），７．３９−７．４５（４Ｈ，ｍ），７．４６−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．５６−７．６２（４Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ），８．０７−８．０９（１Ｈ，ｍ），８．５４（１Ｈ，ｄｄ），１３．０２（１Ｈ，ｓ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２７℃）−１１０．０１（ｄ），−１０８．７２（ｄ）；ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６７５／６７７．
【０５８０】
（６Ｓ，８Ｒ）−６−（５−ブロモピリジン−２−イル）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロピル）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリンのジアステレオ異性体混合物の調製
【化１４４】
2020186250.tif 000157
（６Ｓ，８Ｒ）−６−（５−ブロモピリジン−２−イル）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロピル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン（０．３３０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．１３ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液にパラトルエンスルホン酸水和物（９３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を４０℃において１時間加熱した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）により希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）により洗浄した。有機相を暗褐色油状物に蒸発させ、粗製生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘプタン中０〜５０％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製して（６Ｓ，８Ｒ）−６−（５−ブロモピリジン−２−イル）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロピル）−８−メチル−３−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン（０．３３０ｇ、８９％）をガム状物として生じさせた。１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２７℃）−１１０．０３（ｄ），−１０８．８３（ｄ），−１０８．７９（ｄ）；ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ７５９／７６１．
【０５８１】
６−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロピル）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）ピリジン−３−アミンのジアステレオ異性体混合物の調製
【化１４５】
2020186250.tif 000158
１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン（０．１１５ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、（６Ｓ，８Ｒ）−６−（５−ブロモピリジン−２−イル）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロピル）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン（０．３３０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスファン（０．０２３ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１２５ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中で懸濁させた。混合物を脱気し、［（２−ジ−シクロヘキシルホスフィノ−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネートメタンスルホネート（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  Ｇ３）（０．０３９ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１００℃に３時間加熱した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）により希釈し、水（５０ｍＬ）により洗浄した。有機層を蒸発させ、粗製生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中０〜２０％のＭｅＯＨの溶出勾配で精製して６−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロピル）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）ピリジン−３−アミン（０．２６４ｇ、７５％）を黄色ガム状物としてジアステレオ異性体の混合物として生じさせた。１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２７℃）−２１８．１９，−１１０．１３，−１０９．４４，−１０８．６  −１０７．８；ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ８１１．
【０５８２】
２，２−ジフルオロ−３−（（６Ｓ，８Ｒ）−６−（５−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）−８−メチル−３，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−７−イル）プロパン−１−オールのジアステレオ異性体混合物の調製
【化１４６】
2020186250.tif 000159
フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．５ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を６−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロピル）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）ピリジン−３−アミン（０．２６４ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合物を室温において４時間撹拌し、反応混合物を蒸発させ、残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）間で分配した。有機相を蒸発させ、粗製生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中０〜２０％のＭｅＯＨの溶出勾配で精製して２，２−ジフルオロ−３−（（６Ｓ，８Ｒ）−６−（５−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−７−イル）プロパン−１−オール（０．１３２ｇ、７１％）を無色乾燥薄膜としてジアステレオ異性体の混合物として生じさせた。１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２７℃）−２１８．１９，−１０８．４２，−１０８．３９；ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５７３．
【０５８３】
実施例１７
Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）−６−（（６Ｓ，８Ｒ）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）ピリジン−３−アミンの調製
【化１４７】
2020186250.tif 000160
１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン（５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、（６Ｓ，８Ｒ）−６−（５−ブロモピリジン−２−イル）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン（０．１００ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１２８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および［（２−ジ−シクロヘキシルホスフィノ−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネートメタンスルホネート（Ｂｒｅｔｔ  Ｐｈｏｓ  Ｇ３）（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中で懸濁させ、マイクロ波管中に密封した。反応物をマイクロ波照射下で１００℃に４時間加熱した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）により希釈し、水（２０ｍＬ）により洗浄した。有機層を蒸発させ、粗製生成物をＤＣＭ（３ｍＬ）およびＴＦＡ（０．３ｍＬ）中で溶解させた。反応物を室温において１時間撹拌し、次いで反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）および２ＭのＮａＯＨ（２０ｍＬ）間で分配した。有機相を蒸発させ、粗製生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中０〜２０％のＭｅＯＨの溶出勾配で精製した。生成物含有分画を蒸発乾固させてＮ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）−６−（（６Ｓ，８Ｒ）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）ピリジン−３−アミン（９．０ｍｇ、１０％）を無色乾燥薄膜として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）１．１４（３Ｈ，ｄ），１．７０−１．８２（２Ｈ，ｍ），２．６２（２Ｈ，ｔ），２．８５（１Ｈ，ｄｄ），２．９３−３．０６（３Ｈ，ｍ），３．２０−３．３１（２Ｈ，ｍ），３．５９（１Ｈ，ｔｄ），３．７３（２Ｈ，ｄｔ），４．１０（２Ｈ，ｄｄ），４．４８（２Ｈ，ｄｔ），５．０３（１Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｄｄ），６．８９（１Ｈ，ｄ），７．１５（１Ｈ，ｄ），７．２１（１Ｈ，ｄ），７．８４（１Ｈ，ｄｄ），８．０１（１Ｈ，ｄ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２７℃）−２２４．６９，−７５．５５；ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７７．
【０５８４】
（６Ｓ，８Ｒ）−６−（５−ブロモピリジン−２−イル）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリンは、以下のとおり調製した。
【０５８５】
（１Ｓ，３Ｒ）−１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−３，５−ジメチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミンの調製
【化１４８】
2020186250.tif 000161
（Ｒ）−２−メチル−３−（２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）プロピル）アニリン（０．２９０ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）および５−ブロモピコリンアルデヒド（０．４６０ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を酢酸（６ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）中で７０℃に３０分間加熱した。反応混合物を蒸発させ、残留物をエタノール（１０ｍＬ）中で溶解させた。酢酸カリウム（０．２９０ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１２３ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温において３０分間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残留物をＤＣＭ（３０ｍＬ）および飽和水性重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）間で分配した。有機相を蒸発させ、粗製生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘプタン中０〜５０％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製して（１Ｓ，３Ｒ）−１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−３，５−ジメチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミン（０．２６４ｇ、５４％）を無色乾燥薄膜として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２７℃）１．０３（３Ｈ，ｄ），１．９４（３Ｈ，ｓ），２．４５（１Ｈ，ｄｄ），２．６７（１Ｈ，ｄｄ），２．９０（１Ｈ，ｄｄ），３．２２−３．２９（１Ｈ，ｍ），３．４９（１Ｈ，ｄｄ），４．６９（２Ｈ，ｓ），４．８５（１Ｈ，ｓ），６．４０−６．４６（２Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄ），７．９５（１Ｈ，ｄｄ），８．５６（１Ｈ，ｄｄ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２７℃）−６９．８３；ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１４／４１６．
【０５８６】
（６Ｓ，８Ｒ）−６−（５−ブロモピリジン−２−イル）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリンの調製
【化１４９】
2020186250.tif 000162
亜硝酸ナトリウム（０．０４８ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を水（０．２ｍＬ）中で（１Ｓ，３Ｒ）−１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−３，５−ジメチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミン（０．２６４ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のプロピオン酸（２．５ｍＬ）中冷却溶液に−１０℃において添加した。反応物を１時間撹拌し、次いで氷冷ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加した。反応物を水性飽和重炭酸ナトリウム（１５ｍＬ）の添加によりクエンチし、１５分間撹拌してから室温に加温しておいた。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて粗製（６Ｓ，８Ｒ）−６−（５−ブロモピリジン−２−イル）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン（０．２７２ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を褐色ガム状物として得た。材料をＤＣＭ（１０ｍＬ）中で溶解させ、パラトルエンスルホン酸水和物（０．０１２ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４０℃において２時間加熱した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）により希釈し、水性ＮａＯＨ（２Ｍ、３０ｍＬ）により洗浄した。有機相を暗褐色油状物に蒸発させ、粗製生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘプタン中０〜４０％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製して（６Ｓ，８Ｒ）−６−（５−ブロモピリジン−２−イル）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン（０．１４２ｇ、４４％）を生じさせた。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋５０９／５１１．
【０５８７】
実施例１７への代替経路＃１：
Ｎ−［１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル］−６−［（６Ｓ，８Ｒ）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，６，８，９−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル］ピリジン−３−アミンの調製
【化１５０】
2020186250.tif 000163
トリフルオロ酢酸（１．３０Ｌ、１７．０４ｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）カルバメート（０．５０Ｋｇ、２．０４ｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５０Ｌ）中撹拌溶液に０℃において０．５時間にわたり添加した。混合物を２０℃に加温しておき、２０℃において２．５時間撹拌した。混合物を３０℃に加熱し、撹拌を１時間継続した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をトルエン（３×３．００Ｌ）から減圧下で濃縮した。得られた残留物を１，４−ジオキサン（３．００Ｌ）中で溶解させ、温度が２９℃を超過しないことを確保してＭｅ−ＴＨＦ中３０％のナトリウム２−メチルブタン−２−オラート溶液（５．５０Ｌ、１３．６３ｍｏｌ）により４５分間にわたり処理した。９０％ｗ／ｗの（６Ｓ，８Ｒ）−６−（５−ブロモピリジン−２−イル）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン（０．８１Ｋｇ、１．７０ｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．５０Ｌ）中溶液およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（０．０７７Ｋｇ、０．０８５ｍｏｌ）を添加し、雰囲気を窒素により、真空および窒素（３×）のサイクルを使用して置き換えた。混合物を５５℃に加熱し、５５℃において２．５時間撹拌した。混合物を２１℃に冷却し、水中８％のＮａＨＣＯ３溶液（７．１６Ｌ、６．８２ｍｏｌ）を添加し、次いで酢酸イソプロピル（４．５０Ｌ）を添加した。混合物を２〜３分間撹拌し、層を分離した。有機層を水中８％のＮａＨＣＯ３溶液（７．１６Ｌ、６．８２ｍｏｌ）により混合物を撹拌しながら５分間洗浄し、次いで層を分離した。合わせた水層を酢酸イソプロピル（４．５０Ｌ）により抽出した。合わせた有機層をＳｉｌｉｃｙｃｌｅ（ＳｉｌｉａＭｅｔＳ−チオール、４００ｇ、１．２６ｍｍｏｌ／ｇ、Ｐｄに対して６当量）により処理し、混合物を１６時間撹拌した。固体をｃｅｌｉｔｅに通して濾過することにより除去し、フィルターケーキを酢酸イソプロピルにより洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した（浴温度４０℃）。残留物を酢酸イスプロピル（ｉｓｐｒｏｐｙｌ）（５．００Ｌ）中で溶解させ、さらなるＳｉｌｉｃｙｃｌｅ（ＳｉｌｉａＭｅｔＳ−チオール、２５０ｇ、１，２６ｍｍｏｌ／ｇ、Ｐｄに対して３．７当量）により処理した。得られた混合物を２１℃において１６時間撹拌した。固体をｃｅｌｉｔｅに通して濾過することにより除去し、フィルターケーキを酢酸イソプロピル（２．５０Ｌ）により洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して（浴温度４０℃）褐色泡状物を得た。粗製生成物を分取ＳＦＣ（Ｌｕｘ  Ｃ４カラム、５０ｍｍの直径、２５０ｍｍの長さ）により、ＣＯ２中のＥｔＯＨ／ＤＥＡ  １００／０．５の溶出勾配、４０℃における４００ｍＬ／分の流量における１４０ｂａｒの移動相）を使用して精製して薄褐色固体泡状物を得た。ＥｔＯＡｃ（２．００Ｌ）を添加し、溶液を減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（１．９０Ｌ）およびヘプタン（１．９０Ｌ）を添加し、混合物を２５℃においてシードした。混合物を２５℃において１時間保持した。ヘプタン（６．５０Ｌ）を撹拌混合物に２時間にわたり添加した。得られた混合物を２２℃において１８時間撹拌した。得られた固体を濾過により回収し、フィルターケーキを１：５のＥｔＯＡｃ／ヘプタン（２．５０Ｌ）により洗浄した。固体を窒素雰囲気生成装置下で３０分間吸引乾燥させ、次いで真空下で４０℃において９日間乾燥させてＮ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）−６−（（６Ｓ，８Ｒ）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）ピリジン−３−アミン（６２６ｇ、７７％）をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）１．０７（３Ｈ  ｄ）１．６３（２Ｈ，ｄｑｕｉｎ），２．４５（２Ｈ，ｔ），２．７２（２Ｈ，ｂｒ  ｔ），２．８３（１Ｈ，ｂｒ  ｄｄ），２．９１−３．００（１Ｈ，ｍ），３．０６（１Ｈ，ｂｒ  ｄｄ）３．４２−３．５５（２Ｈ，ｍ），３．５８−３．６５（２Ｈ，ｍ），３．９２（１Ｈ，ｄｑｕｉｎ）４．４３（２Ｈ，ｄｔ）４．９２（１Ｈ，ｓ），６．２２（１Ｈ，ｄ），６．７９（１Ｈ，ｄ）６．８２（１Ｈ，ｄｄ），６．９６（１Ｈ，ｄ），７．２１（１Ｈ，ｄ），７．７３（１Ｈ，ｄ），８．０４（１Ｈ，ｓ），１２．９６（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７７．
【０５８８】
出発材料ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）カルバメートおよび（６Ｓ，８Ｒ）−６−（５−ブロモピリジン−２−イル）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリンを調製するために使用された手順を以下に記載する。
【０５８９】
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）カルバメートの調製
【化１５１】
2020186250.tif 000164
反応を２つ組で実施し、後処理のために合わせた：１−フルオロ−３−ヨード−プロパン（１８９ｇ、１．００ｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチルＮ−（アゼチジン−３−イル）カルバメート；塩酸塩（２００ｇ、０．９６ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３３１ｇ、２．４０ｍｏｌ）のＴＨＦ（１．４０Ｌ）および水（０．５０ｍｏｌ）中撹拌混合物に２０℃において添加した。反応混合物を７０℃に加熱し、７０℃において１．５時間撹拌した。２つの反応混合物を合わせ、水（２．５Ｌ）およびＥｔＯＡｃ（２．０Ｌ）に添加した。混合物を２１℃において３分間撹拌した。層を分離し、有機層を水（２×２．０Ｌ）および飽和塩化アンモニウム溶液（２．０Ｌ）により洗浄した。有機層を減圧下で濃縮して粗製生成物を得た。トルエン（４００ｍＬ）を添加し、混合物を６０℃に加熱した。ヘプタン（１．６Ｌ）を添加し、混合物を２１℃に冷却しておき、１５分間撹拌した。固体を濾過により回収し、吸引乾燥させてｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）カルバメート（２３０ｇ、５２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）１．４４（９Ｈ，ｓ），１．６８−１．８０（２Ｈ，ｍ），２．５６（２Ｈ，ｔ），２．８７（２Ｈ，ｓ），３．６６（２Ｈ，ｔ），４．２９（１Ｈ，ｓ），４．４３（１Ｈ，ｔ），４．５２（１Ｈ，ｔ），４．８６（１Ｈ，ｓ）．
【０５９０】
４−ブロモ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾールの調製
【化１５２】
2020186250.tif 000165
４−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（１．５０Ｋｇ、７．６０ｍｏｌ）および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．９６Ｋｇ、１１．４０ｍｏｌ）のＤＣＭ（２．４０Ｌ）中スラリーに４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（１１．６０ｇ、０．０６ｍｏｌ）を２０℃において窒素下で添加した。得られたスラリーを２０〜２９℃において１１０分間撹拌した（小さい発熱）。得られた溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ３（２．００Ｌ）により洗浄し、有機層を減圧下で蒸発させた。高温（７０℃）ヘプタン（２．５０Ｌ）を添加し、混合物を減圧下で蒸発させて結晶性固体を得た。高温（７０℃）ヘプタン（７．００Ｌ）からの再結晶による精製を実施し、溶液を３４℃にゆっくりと冷却しておいた。得られた固体を濾過により回収し、低温ヘプタンにより洗浄して４−ブロモ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール（１．８７Ｋｇ、８７％）を結晶性固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）１．５４−１．６６（２Ｈ，ｍ），１．６７−１．８５（１Ｈ，ｍ），１．９４−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．３１−２．４５（１Ｈ，ｍ），３．７０−３．８１（１Ｈ，ｍ），３．８３−３．９７（１Ｈ，ｍ），５．８８（１Ｈ，ｄｄ），７．３２−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．４４（１Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄｔ），８．０９（１Ｈ，ｄ）ｍ／ｚ：ＥＳ−  ［Ｍ−Ｈ］−  ２８２．
【０５９１】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−１−メチル−２−（１−テトラヒドロピラン−２−イルインダゾール−４−イル）エチル］カルバメートの調製
【化１５３】
2020186250.tif 000166
４−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（０．７０Ｋｇ、２．４９ｍｏｌ）のＴＨＦ（３．５０Ｌ）中溶液を−７０℃に１０℃の低下分で徐々に冷却した。内部温度を−６０℃未満に保持してヘキサン中２．５Ｍのブチルリチウム（１．１０Ｌ、２．７４ｍｏｌ）を７０分間にわたり添加した。得られた混合物を−７２℃において１時間撹拌した。内部温度が−５８℃を超過しないことを確保してヘキサン中２．３Ｍのヘキシルリチウム（０．０５４Ｌ、０．１２ｍｏｌ）を添加し、次いでｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−メチル−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート２，２−ジオキシド（６５２ｇ、２．７４ｍｏｌ）のＴＨＦ（２．８０Ｌ）中溶液を２時間にわたり添加した。得られた混合物を−６０℃において１６時間撹拌した。混合物を−１０℃に１．５時間にわたりゆっくりと加温した。水（２．１０Ｌ）を慎重に添加した。層を分離し、有機層を飽和ブライン（１．４０Ｌ）により洗浄し、有機層を減圧下で濃縮して油状物を得た。ＩＰＡ（１．５０Ｌ）を添加し、混合物を減圧下で濃縮してｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｒ）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）プロパン−２−イル）カルバメート（１．２７Ｋｇ、＞１００％）を褐色油状物として得た。これをさらに精製せずに用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）１．０８（３Ｈ，ｄｄ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．６３−１．６９（１Ｈ，ｍ），１．７３−１．８２（２Ｈ，ｍ），２．０７（１Ｈ，ｄｄ），２．１７（１Ｈ，ｄｄ），２．５３−２．６４（１Ｈ，ｍ），２．９５（１Ｈ，ｓ），３．２１（１Ｈ，ｄｔ），３．７０−３．８０（１Ｈ，ｍ），３．９７−４．１２（２Ｈ，ｍ），４．３３−４．４９（１Ｈ，ｍ），５．７１（１Ｈ，ｄｄｄ），６．９６（１Ｈ，ｄｄ），７．３１（１Ｈ，ｄｄｄ），７．４６（１Ｈ，ｄ），８．１３（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ・＋］３５９
【０５９２】
（２Ｒ）−１−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）プロパン−２−アミン二塩酸塩の調製
【化１５４】
2020186250.tif 000167
３０℃未満の内部温度を保持して１２ＭのＨＣｌ（１．００Ｌ、１２．０ｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｒ）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）プロパン−２−イル）カルバメート（１．２７Ｋｇ、１．７６ｍｏｌ）のＩＰＡ（１．５０Ｌ）中撹拌溶液に２０分間にわたり添加した。得られた混合物を４０℃に加熱し、４０℃において１６時間撹拌した。温度を５５℃に増加させ、追加分の１２ＭのＨＣｌ（０．２０Ｌ、２．４０ｍｏｌ）を添加し、撹拌を７時間継続した。ＭＴＢＥ（２．５０Ｌ）を添加し、混合物を２５℃において１６時間撹拌しておいた。得られた固体を濾過により回収し、フィルターケーキをＭＴＢＥ（２．００Ｌ）中１０％のＩＰＡにより洗浄した。得られた固体を減圧下で４０℃において７２時間乾燥させて（２Ｒ）−１−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）プロパン−２−アミン；二塩酸塩（０．３９Ｋｇ、８９％）をオフホワイト色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２７℃）１．１２（３Ｈ，ｄ），２．９６（１Ｈ，ｄｄ），３．３９（１Ｈ，ｄｄ），３．４５−３．５５（１Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｄ），７．２８（１Ｈ，ｄｄ），７．４３（１Ｈ，ｄ），８．２３（３Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ・＋］１７５．
【０５９３】
（２Ｒ）−１−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパン−２−アミンの調製
【化１５５】
2020186250.tif 000168
２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（０．７３Ｋｇ、２．９４ｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２．００Ｌ）中溶液を（Ｒ）−１−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）プロパン−２−アミン二塩酸塩（０．７７Ｋｇ、２．９４ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．２６Ｋｇ、９．１３ｍｏｌ）のＭｅＣＮ（８．００Ｌ）中撹拌混合物に２５℃において窒素下で添加した。得られた混合物を６０℃に加熱し、６０℃において１８時間撹拌した。ＭｅＣＮ（５．００Ｌ）を添加し、固体を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた固体をＥｔＯＡｃ（１０．００Ｌ）中で溶解させ、水（４．０Ｌ）および希釈飽和水性塩化ナトリウム（４．８Ｌ）により洗浄した。有機層を減圧下で濃縮して（２Ｒ）−１−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパン−２−アミン（０．７３Ｋｇ、９６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）１．１２（３Ｈ，ｄ），２．９６（１Ｈ，ｄｄ），３．０８（１Ｈ，ｄｄ），３．１４−３．３３（３Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｄ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ），７．３７−７．４１（１Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｄ），１０．８６（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２５７．
【０５９４】
（６Ｓ，８Ｒ）−６−（５−ブロモ−２−ピリジル）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，６，８，９−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリンの調製
【化１５６】
2020186250.tif 000169
トリフルオロ酢酸（０．６６Ｌ、８．６６ｍｏｌ）を５−ブロモピコリンアルデヒド（０．５５Ｋｇ、２．８９ｍｏｌ）および（Ｒ）−１−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパン−２−アミン（０．８３Ｋｇ、２．８９ｍｏｌ）のトルエン（７．３０Ｌ）中撹拌混合物に２１℃においてゆっくりと添加した。得られた溶液を８０℃に加熱し、８０℃において１８時間撹拌した。温度を９０℃に増加させ、加熱を４時間継続した。混合物を８０℃に冷却しておき、追加分の５−ブロモピコリンアルデヒド（０．０１５Ｋｇ、０．０８１ｍｏｌ）を添加し、溶液を８０℃において１６時間撹拌した。混合物を２１℃に冷却しておき、飽和水性ＮａＨＣＯ３（６．６０Ｌ）を２０分間にわたり添加した。ＥｔＯＡｃ（５．００Ｌ）を添加し、層を分離した。有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３（３．３０Ｌ）により洗浄し、減圧下で濃縮した。エタノールを添加し、混合物を減圧下で濃縮して粗製生成物をクリスピー状固体として得た。シス異性体を分取ＳＦＣ（ＳｕｐｅｒＳｅｐ  １（商標）カラム（ＣｅｌｌｕＣｏａｔ（商標）１０μｍを充填）、５０ｍｍの直径、２５０ｍｍの長さ）により取り出し、ＣＯ２中２８％のＥｔＯＨ、３０℃における４５０ｍＬ／分の流量における１４０ｂａｒの移動相）により溶出させて（６Ｓ，８Ｒ）−６−（５−ブロモ−２−ピリジル）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，６，８，９−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン（０．９４Ｋｇ、７７％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）１．１６（３Ｈ，ｄ），２．８９（１Ｈ，ｄｄ），２．９９（１Ｈ，ｄｑ），３．２５−３．３４（２Ｈ，ｍ），３．５５（１Ｈ，ｔｄ），５．１０（１Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｄ），７．２２（１Ｈ，ｄ），７．４０（１Ｈ，ｄ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ），８．０５（１Ｈ，ｄ），８．５６（１Ｈ，ｄｄ），１０．２４（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４２７．
【０５９５】
実施例１７への代替経路＃２：
Ｎ−［１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル］−６−［（６Ｓ，８Ｒ）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，６，８，９−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル］ピリジン−３−アミンの調製
【化１５７】
2020186250.tif 000170
１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン（６．３１ｇ、３７．９８ｍｍｏｌ）を（６Ｓ，８Ｒ）−６−（５−ブロモピリジン−２−イル）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン（１５．４７ｇ、３４．９２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１７５ｍＬ）中溶液に添加した。得られた溶液を真空下で５分間脱気し、次いで窒素（×２）により再充填した。ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１３．４３ｇ、１３９．６９ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＢｒｅｔｔＰｈｏｓ第三世代プレ触媒（０．９５ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５５℃において１８時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃおよび水中に注いだ。飽和ブラインを添加し、層を分離した。有機層を飽和水性塩化ナトリウム（×３）により洗浄し、合わせた水層をＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、酢酸エチル中０〜５０％のメタノールの溶出勾配で精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、減圧下で濃縮し、次いでフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０〜４０％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で再精製して赤橙色固体を生じさせた。この固体をＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ中で溶解させ、濾過し、フィルターケーキをＤＣＭにより洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮してＮ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）−６−（（６Ｓ，８Ｒ）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）ピリジン−３−アミン（１５．２８ｇ、９２％）を薄橙色泡状物固体として得た。トランスおよびシス異性体を分取ＳＦＣ（（Ｓ，Ｓ）Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１カラム、３０ｍｍの直径、２５０ｍｍの長さ）により分離し、ＣＯ２中３０％の（ＭｅＯＨ中０．２％のＮＨ４ＯＨ）、４０℃における２０ｍＬ／分の流量における１００ｂａｒの移動相）により溶出させた。トランス異性体を含有する分画を減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ中０〜３０％のＭｅＯＨの溶出勾配でさらに精製した。所望の生成物を含有する分画を減圧下で濃縮し、次いでＭｅＣＮ（×２）から濃縮してＮ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）−６−（（６Ｓ，８Ｒ）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）ピリジン−３−アミン（１０．７６ｇ、７４％）を淡黄色泡状物／固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）１．０７（３Ｈ  ｄ）１．６３（２Ｈ，ｄｑｕｉｎ），２．４５（２Ｈ，ｔ），２．７２（２Ｈ，ｂｒ  ｔ），２．８３（１Ｈ，ｂｒ  ｄｄ），２．９１−３．００（１Ｈ，ｍ），３．０６（１Ｈ，ｂｒ  ｄｄ）３．４２−３．５５（２Ｈ，ｍ），３．５８−３．６５（２Ｈ，ｍ），３．９２（１Ｈ，ｄｑｕｉｎ）４．４３（２Ｈ，ｄｔ）４．９２（１Ｈ，ｓ）��６．２２（１Ｈ，ｄ），６．７９（１Ｈ，ｄ）６．８２（１Ｈ，ｄｄ），６．９６（１Ｈ，ｄ），７．２１（１Ｈ，ｄ），７．７３（１Ｈ，ｄ），８．０４（１Ｈ，ｓ），１２．９６（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋（Ｍ＋Ｈ）＋  ４７７．
【０５９６】
シス異性体を含有するＳＦＣからの分画を減圧下で濃縮し、得られた残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ中０〜３０％のＭｅＯＨの溶出勾配でさらに精製した。所望の生成物を含有する分画を減圧下で濃縮し、得られた残留物を濾過してＮ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）−６−（（６Ｒ，８Ｒ）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）ピリジン−３−アミン（１．１３ｇ、８％）を薄黄色泡状物固体として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）１．２８（３Ｈ，ｄ），１．５５−１．７５（２Ｈ，ｍ），２．４２−２．４９（２Ｈ，ｍ），２．７６（２Ｈ，ｂｒ  ｔ），２．８０−２．９２（１Ｈ，ｍ），３．０７−３．１８（１Ｈ，ｍ），３．１８−３．２８（１Ｈ，ｍ），３．３８−３．５４（２Ｈ，ｍ），３．５９−３．７０（２Ｈ，ｍ），３．９５（１Ｈ，ｓｘｔ），４．４５（２Ｈ，ｄｔ），５．１１（１Ｈ，ｓ），６．２１（１Ｈ，ｄ），６．７２（１Ｈ，ｄ），６．８２（１Ｈ，ｄｄ），７．０２（１Ｈ，ｄ），７．１９（１Ｈ，ｄ），７．７８（１Ｈ，ｄ），８．０６（１Ｈ，ｓ），１２．９４（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋（Ｍ＋Ｈ）＋  ４７７．
【０５９７】
出発材料（６Ｓ，８Ｒ）−６−（５−ブロモピリジン−２−イル）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリンを調製するために使用された手順を以下に記載する。
【０５９８】
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｒ）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−メチル−エチル］アセトアミドの調製
【化１５８】
2020186250.tif 000171
ＴＥＡ（２６．０ｍＬ、１８６．５ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−１−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）プロパン−２−アミン二塩酸塩（１５．２９ｇ、６１．６１ｍｍｏｌ）およびエチル２，２，２−トリフルオロアセテート（８．０９ｍＬ、６７．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中撹拌スラリーにシリンジを介して室温において添加した。得られた溶液を室温において１８時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。次いで、得られた固体をＤＣＭ（４０ｍＬ）中で溶解させ、残留トリエチルアミン塩酸塩をＥｔ２Ｏ（３００ｍＬ）の添加により沈殿させた。スラリーを５分間撹拌し、次いで濾過し、濾液を減圧下で濃縮して固体を得た。固体をＥｔＯＡｃおよび飽和水性塩化ナトリウム中で溶解させた。層を分離し、有機層を飽和飽和水性塩化ナトリウムにより洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して（Ｒ）−Ｎ−（１−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）プロパン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１６．５１ｇ、９９％）をオフホワイト色固体として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）１．１９（３Ｈ，ｄ），３．０３（１Ｈ，ｄｄ），３．１３（１Ｈ，ｄｄ），４．１３−４．３０（１Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｄ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ），７．３８（１Ｈ，ｄ），８．１８（１Ｈ，ｔ），９．３５（１Ｈ，ｂｒ  ｄ），１３．０１（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２７２．
【０５９９】
（２Ｒ）−１−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパン−２−アミンの調製
【化１５９】
2020186250.tif 000172
ＴＨＦ中１ＭのボランＴＨＦ錯体（３６５ｍＬ、３６５．０ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−Ｎ−（１−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）プロパン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１６．５ｇ、６０．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中撹拌溶液にカニューラを介して室温において急速滴加した（ガス発生；添加過程中に小さい発熱が観察された）。次いで、反応物を６０℃において１５．５時間加熱し、次いで室温に冷却しておいた。反応物を周囲温度の水浴中に配置し、ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）をゆっくりと滴加した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中で溶解させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物をＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中で溶解させ、周囲温度の水浴中に配置した。１０％のパラジウム炭素（６．４７ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（９０ｍＬ）中スラリーを添加し、フラスコをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）によりリンスして流した（いくらかのガス発生が留意された）。混合物を室温において約３分間撹拌し、次いで６５℃において２時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、減圧下で濃縮した。淡黄色残留物をＤＣＭ中で溶解させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘキサン中１０〜６０％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。所望の生成物を含有する分画を減圧下で濃縮して（Ｒ）−１−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパン−２−アミン（１４．２１ｇ、８６％）を淡黄色油状物として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）０．９１（３Ｈ，ｄ），２．１７−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．７１（１Ｈ，ｄｄ），２．９８−３．１７（２Ｈ，ｍ），３．２２−３．３８（２Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｄ），７．２４（１Ｈ，ｄｄ），７．３５（１Ｈ，ｄ），８．１２（１Ｈ，ｔ），１２．９７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２５８．
【０６００】
（６Ｓ，８Ｒ）−６−（５−ブロモ−２−ピリジル）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，６，８，９−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリンの調製
【化１６０】
2020186250.tif 000173
５−ブロモピコリンアルデヒド（９．８０ｇ、５２．７ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−１−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパン−２−アミン（１４．０５ｇ、５１．６６ｍｍｏｌ）のトルエン（２４６ｍＬ）中撹拌溶液に窒素下で添加した。次いで、トリフルオロ酢酸（１２．３０ｍＬ）を添加し、反応物を９０℃において４．５時間加熱した。混合物を室温に冷却しておき、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加した。混合物を５℃に冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３をゆっくりと添加することにより混合物を塩基性化した。得られた層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機抽出物を飽和水性ＮａＨＣＯ３、飽和水性塩化ナトリウムにより洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘキサン中５〜６０％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。所望の生成物を含有する分画を減圧下で濃縮し、次いで真空中で５０℃において３時間乾燥させて（６Ｓ，８Ｒ）−６−（５−ブロモピリジン−２−イル）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン（１９．２９ｇ、８８％）を淡橙色固体として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ分析により１０：１のトランス／シス異性体が明らかになった。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）１．１０（３Ｈ，ｄ），２．８３−２．９４（１Ｈ，ｍ），２．９５−３．１４（２Ｈ，ｍ），３．３４−３．４７（１Ｈ，ｍ），３．４９−３．７２（１Ｈ，ｍ），５．１０（１Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄ），７．２５（１Ｈ，ｄ），７．３３（１Ｈ，ｄ），７．９９（１Ｈ，ｄｄ），８．０６（１Ｈ，ｄ），８．５６（１Ｈ，ｄ），１３．００（１Ｈ，ｓ）ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４２５．
【０６０１】
実施例１７の合成において使用された中間体への代替経路：
Ｎ−［（１Ｒ）−２−（３−アミノ−２−メチル−フェニル）−１−メチル−エチル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドの調製
【化１６１】
2020186250.tif 000174
（Ｒ）−３−（２−アミノプロピル）−２−メチルアニリン（０．５１ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．５５ｍＬ、３．１３ｍｍｏｌ）およびエチル２，２，２−トリフルオロアセテート（０．４７ｍＬ、３．９１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（９．５ｍＬ）中溶液を室温において窒素下で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。ＤＣＭおよび水を添加し、層を分離した。水層をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）により抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。粗製生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な分画を蒸発乾固させてＮ−［（１Ｒ）−２−（３−アミノ−２−メチル−フェニル）−１−メチル−エチル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（６８０ｍｇ、８３％）を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）１．０６−１．１４（ｍ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），２．５４−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．８４（ｍ，１Ｈ），４．０４−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．７７（ｍ，２Ｈ），６．２４−６．３７（ｍ，１Ｈ），６．４３−６．５２（ｍ，１Ｈ），６．７２−６．８４（ｍ，１Ｈ），９．１９−９．３２（ｍ，１Ｈ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２６１．
【０６０２】
２−メチル−３−［（２Ｒ）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）プロピル］アニリンの調製
【化１６２】
2020186250.tif 000175
ＴＨＦ中のＴＨＦ中１．０Ｍのボラン（１９．４ｍＬ、１９．３７ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−アミノ−２−メチルフェニル）プロパン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（８４０ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に添加した。反応混合物を６５℃において窒素下で６時間加熱した。混合物を室温に冷却しておき、ＭｅＯＨを慎重に添加した。得られた混合物を室温において３０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた残留物をＭｅＯＨ中で溶解させ、６５℃に６時間加熱した。混合物を室温に冷却しておき、次いで減圧下で濃縮して粗製生成物を得、それをフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。生成物含有分画を蒸発乾固させて２−メチル−３−［（２Ｒ）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）プロピル］アニリン（６６５ｍｇ、８４％）を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）０．８９（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），２．０８−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．８７（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．２９（ｍ，２Ｈ），４．６１−４．７５（ｍ，２Ｈ），６．３０−６．４０（ｍ，１Ｈ），６．４３−６．５４（ｍ，１Ｈ），６．７１−６．８３（ｍ，１Ｈ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２４７．
【０６０３】
（２Ｒ）−１−（３−ブロモ−２−メチル−フェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパン−２−アミンの調製
【化１６３】
2020186250.tif 000176
ＤＩＰＥＡ（２．９９ｍＬ、１７．１０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）プロパン−２−アミン（１．３０ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（ＤＣＭ中０．２３Ｍ、２９．７ｍＬ、６．８４ｍｍｏｌ）に室温において窒素下で添加した。得られた混合物を８５℃において１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘプタン中０〜５０％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。生成物含有分画を減圧下で濃縮して（Ｒ）−１−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパン−２−アミン（０．５６ｇ、３２％）を油状物として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２７℃）０．９１（３Ｈ，ｄ），２．２６（１Ｈ，ｑ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．７８−２．８６（１Ｈ，ｍ），２．８９（１Ｈ，ｄｄ），３．１９−３．２８（２Ｈ，ｍ），７．０１−７．０６（１Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３１０／３１２．
【０６０４】
２−メチル−３−［（２Ｒ）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）プロピル］アニリンの調製
【化１６４】
2020186250.tif 000177
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０５０ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（０．０６７ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−１−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパン−２−アミン（０．５６ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（０．３３ｍＬ、１．９９ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２６ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）の脱気トルエン（７ｍＬ）中懸濁液に添加し、反応物を９０℃に１６時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）中で溶解させ、水（５０ｍＬ）により洗浄した。水性物をＤＣＭ（２５ｍＬ）により抽出し、合わせた有機物を約２５ｍＬに濃縮した。２ＭのＨＣｌ溶液（５０ｍＬ）を添加し、二相混合物を３０分間激しく撹拌した。層を分離し、水層をＤＣＭにより洗浄した。水相を２Ｍの水性ＮａＯＨの添加により塩基性化した。得られた混合物をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）により抽出し、合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮して（Ｒ）−２−メチル−３−（２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）プロピル）アニリン（０．３１ｇ、７０％）を油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２７℃）０．９０（３Ｈ，ｄ），１．９８（３Ｈ，ｓ），２．１２−２．１８（１Ｈ，ｍ），２．３０−２．３６（１Ｈ，ｍ），２．７４−２．８２（２Ｈ，ｍ），３．１７−３．２９（２Ｈ，ｍ），４．６９（２Ｈ，ｓ），６．３５（１Ｈ，ｄｄ），６．４８（１Ｈ，ｄｄ），６．７８（１Ｈ，ｔ）．ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２４７．
【０６０５】
（１Ｓ，３Ｒ）−１−（５−ブロモ−２−ピリジル）−３，５−ジメチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−６−アミンの調製
【化１６５】
2020186250.tif 000178
トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）塩（０．１７ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−２−メチル−３−（２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）プロピル）アニリン（１．３５ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）、５−ブロモピコリンアルデヒド（１．０２ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）および水（０．４９ｍＬ、２７．４３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２１．５ｍＬ）中撹拌溶液に添加した。得られた溶液を８０℃において１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上にドライロードし、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘキサン中１０〜３０％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。所望の生成物を含有する分画を濃縮乾固させて（１Ｓ，３Ｒ）−１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−３，５−ジメチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミン（２．２２ｇ、９８％）を帯黄色ガム状物として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）０．８８（３Ｈ，ｄ），１．９１（３Ｈ，ｓ），２．３７−２．４６（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．７６（１Ｈ，ｍ），２．７６−３．００（１Ｈ，ｍ），３．１５−３．２８（１Ｈ，ｍ），３．３４−３．６３（１Ｈ，ｍ），４．６５（２Ｈ，ｓ），４．８５（１Ｈ，ｓ），６．１９−６．５２（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｄｄ），８．６２（１Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１４．
【０６０６】
（６Ｓ，８Ｒ）−６−（５−ブロモ−２−ピリジル）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，６，８，９−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリンの調製
【化１６６】
2020186250.tif 000179
プロピオン酸（１４．０ｍＬ）中の（１Ｓ，３Ｒ）−１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−３，５−ジメチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミン（２．２１ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）を−２０℃に冷却した。浴温を−２０℃〜−１５℃に保持して亜硝酸ナトリウム（０．４０ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）の水（２．８ｍＬ）中溶液を５分間にわたり滴加した。得られた混合物を−２０℃において４５分間撹拌した。−１５℃に冷却したトルエン（８０ｍＬ）を反応物中に注ぎ、反応物を１５分間撹拌した。炭酸ナトリウム（１２．０ｇ、１１３ｍｍｏｌ）の水（１２５ｍＬ）中溶液をゆっくりと添加し、混合物を室温に加温しておいた。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、層を分離した。水層をＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（３：１）（１００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製生成物を得、それをフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘキサン中１５〜５０％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。生成物含有分画を蒸発乾固させて（６Ｓ，８Ｒ）−６−（５−ブロモピリジン−２−イル）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン（１．６３ｇ、７２％）を褐色固体として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）１．１０（３Ｈ，ｄ），２．８３−２．９６（１Ｈ，ｍ），２．９６−３．１４（２Ｈ，ｍ），３．３５−３．４８（１Ｈ，ｍ），３．４９−３．７３（１Ｈ，ｍ），５．１１（１Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｄ），７．２７（１Ｈ，ｄ），７．３５（１Ｈ，ｄ），７．９９（１Ｈ，ｄｄ），８．０９（１Ｈ，ｓ），８．５３−８．６３（１Ｈ，ｍ），１２．９６（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４２５．
【０６０７】
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）カルバメートの調製
【化１６７】
2020186250.tif 000180
ｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イルカルバメート（１０．００ｇ、５８．０６ｍｍｏｌ）、１−フルオロ−３−ヨードプロパン（１１．１３ｇ、５９．２２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１６．０５ｇ、１１６．１３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２００ｍＬ）中懸濁液を室温において２日間撹拌した。固体を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を水により処理し、ＤＣＭにより抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮してｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）カルバメート（１３．４０ｇ、９９％）を淡黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）１．４５（９Ｈ，ｓ），１．６１−１．９２（２Ｈ，ｍ），２．５１−２．６７（２Ｈ，ｍ），２．８５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．５７−３．７２（２Ｈ，ｍ），４．３０（１Ｈ，ｂｒ  ｄ），４．３６−４．６３（２Ｈ，ｍ），４．８９（１Ｈ，ｂｒ  ｄ）．
【０６０８】
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）カルバメートの代替調製
【化１６８】
2020186250.tif 000181
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．３１ｍＬ、１３．７５ｍｍｏｌ）、次いで２，６−ジメチルピリジン（１．７４ｍＬ、１５．００ｍｍｏｌ）を３−フルオロプロパン−１−オール（０．９４ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４７ｍＬ）中溶液に０℃において添加し、反応物を０℃において１時間撹拌した。反応混合物を１ＮのＨＣｌにより洗浄し、次いで有機層を乾燥させ、慎重に蒸発させた。次いで残留物を、ｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イルカルバメート（１．９４ｇ、１１．２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．２４ｍｌ、１８．７５ｍｍｏｌ）のジオキサン／ＤＣＭ（１：１、４０ｍＬ）中懸濁液を含有する別個のフラスコに添加し、反応物を室温において撹拌した（トリフレートの添加時に発熱）。反応混合物をＤＣＭにより希釈し、ＮＨ４Ｃｌ溶液により洗浄した。有機層を乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗製生成物を得た。粗製生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中０〜１０％の１ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨの溶出勾配で精製した。純粋な分画を蒸発乾固させてｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）カルバメート（２．８２ｇ、９７％）を薄紫色油状物として生じさせた。１ＨＮＭＲは、上記のものである。
【０６０９】
１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミンの調製
【化１６９】
2020186250.tif 000182
トリフルオロ酢酸（３９．８ｍＬ、５１７ｍｍｏｌ）を３０分間にわたり、水浴中に浸漬させたｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）カルバメート（２０．０ｇ、８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６７．８ｍＬ）中溶液に滴加した。１８時間後、反応物を橙色油状物に減圧下で濃縮した。この油状物をＤＣＭ中１０％のメタノール（１２５ｍＬ）中で溶解させ、炭酸カリウム（７１．４ｇ、５１７ｍｍｏｌ）を激しく撹拌しながら添加した。１５分後、別の３０ｇの炭酸カリウムを添加した。撹拌は、緩慢になり、Ｃｅｌｉｔｅを添加した（約１５ｇ）。撹拌をさらに１５分間継続し、混合物をＤＣＭ中１０％のメタノール洗浄液により濾過した。濾液をロータリーエバポレーター（圧力：１００ｍｂａｒ、水浴温度：３０℃）上において減圧下で濃縮し、得られた橙色油状物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（λ検出＝２１０ｎｍ）により、ＤＣＭ中０〜１５％の（メタノール中２Ｍのアンモニア）の溶出勾配で精製してＮＭＲ積分に基づく２８ｗｔ％のメタノールにより汚染された１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン（１２．８ｇ）を黄色油状物として生じさせた。この材料は、直接使用し、後の使用のために冷凍庫中で貯蔵し、または以下の実施例に従って真空蒸留によりさらに精製することができた：薄黄色油状物としての１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン（１４．８ｇ）を、水冷ジャケットを有するショートパス蒸留装置を使用して真空（真空ポンプ）条件下で蒸留した。アミンを含有するフラスコを油浴中に浸漬させ、浴温を３０分間の時間にわたり１４０℃に徐々に増加させた。蒸留を１１０〜１３５℃の浴温および約７０℃の頭部温度で行って１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン（１２．４ｇ、８４％）を澄明無色油状物として生じさせた。この油状物を使用前に冷凍庫中で貯蔵した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）１．５２−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．７５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．３８（２Ｈ，ｔ），２．４３−２．４８（２Ｈ，ｍ），３．２７−３．３９（１Ｈ，ｍ），３．４２−３．４８（２Ｈ，ｍ），４．４３（２Ｈ，ｄｔ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  １３３．
【０６１０】
実施例１７Ａ
Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）−６−（（６Ｓ，８Ｒ）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）ピリジン−３−アミン形態Ａ（無水形態）の調製
方法１
４．０ｍｇの非晶質Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）−６−（（６Ｓ，８Ｒ）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）ピリジン−３−アミンを１００ｕｌのＥｔＯＡｃ中で溶解させて澄明溶液を形成した。約２００ｕｌのヘプタンをその溶液にゆっくりと添加し、混濁懸濁液を形成した。スラリーを周囲条件において３日間撹拌した。形態Ａの結晶性材料を得た。
【０６１１】
方法２
１．６０ｇの非晶質Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）−６−（（６Ｓ，８Ｒ）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）ピリジン−３−アミンを１５ｍｌのアセトン／Ｈ２Ｏ（１０：１）混合物中で懸濁させた。スラリーを形成し、次いでゲルを形成した。１０ｍｇのＮ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）−６−（（６Ｓ，８Ｒ）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）ピリジン−３−アミン形態Ａシードを２時間後に添加し、懸濁液を周囲温度において１日間撹拌すると直ちにゲルが固体ケーキになった。壁部および底部上の固体ケーキを手作業により溶液中に取り出し、１時間の撹拌後に均一スラリーを得た。固体を濾過により回収し、５．０ｍｌのアセトン／Ｈ２Ｏ（１：１０）により２回洗浄し、次いでＨ２Ｏにより数回洗浄した。真空中で４時間乾燥させた後に１．４５ｇの白色粉末を形態Ａとして得た（９０％の収率）
【０６１２】
方法３
５０１ｍｇの非晶質材料のＮ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）−６−（（６Ｓ，８Ｒ）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）ピリジン−３−アミンを１．０ｍｌのＥｔＯＡｃ中で溶解させて褐色溶液を形成した。溶液に１．０ｍｌのヘプタンをゆっくりと添加した。添加終了時、固体が形成し始めたが、次いで溶解した。２〜５ｍｇのＮ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）−６−（（６Ｓ，８Ｒ）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）ピリジン−３−アミン−形態Ａを澄明褐色溶液に添加すると直ちに固体が沈殿し始めた。懸濁液を周囲温度において１日間撹拌した。固体を濾過により回収し、空気中で乾燥させた。３４５ｍｇのオフホワイト色粉末を形態Ａとして得た（収率：約６９％）。
【０６１３】
方法２からの形態ＡをＸＲＰＤにより分析し、結果を以下に集計し（表１）、図１に示す。
【０６１４】
【表１２】
2020186250.tif 000183
【０６１５】
形態Ａを熱技術により分析した。ＤＳＣ分析は、形態Ａが１３２℃における開始および１３７℃におけるピークで融点を有することを示した。ＴＧＡは、形態Ａが約２５℃から約１００℃への加熱時に約０．２％の質量損失を示すことを示した。形態Ａの代表的なＤＳＣ／ＴＧＡサーモグラムを図２に示す。
【０６１６】
実施例１７Ｂ
Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）−６−（（６Ｓ，８Ｒ）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）ピリジン−３−アミン形態Ｂ（ＴＢＭＥ溶媒和物）の調製
１００ｍｇのＮ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）−６−（（６Ｓ，８Ｒ）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）ピリジン−３−アミン（非晶質材料）を１．０ｍｌのＴＢＭＥ中で部分的に溶解させた。懸濁液を周囲条件下で撹拌すると直ちに、より多くの固体が懸濁液中で沈殿した。スラリーを２時間撹拌した。スラリーをＸＲＰＤ特徴付けのための試料ホルダー中に直接マウントした場合、Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）−６−（（６Ｓ，８Ｒ）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）ピリジン−３−アミン−形態Ｂが同定された。固体を濾過し、周囲条件において乾燥させた後、形態Ｂは、形態Ｃに変換した。
【０６１７】
形態ＢをＸＲＰＤにより分析し、結果を以下に集計し（表２）、図３に示す。
【０６１８】
【表１３】
2020186250.tif 000184
【０６１９】
実施例１７Ｃ
Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）−６−（（６Ｓ，８Ｒ）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）ピリジン−３−アミン形態Ｃ（ＴＢＭＥ溶媒和物）の調製
２００ｍｇのＮ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）−６−（（６Ｓ，８Ｒ）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）ピリジン−３−アミンの非晶質材料を１ｍｌのＴＢＭＥ中でほぼ溶解させた。懸濁液を周囲条件下で撹拌すると直ちに、より多くの固体が１０分後に沈殿した。スラリーを２時間撹拌し、次いで周囲条件下で蒸発させた。得られた固体を周囲条件下で乾燥させた後に形態Ｃを得た。
【０６２０】
形態ＣをＸＲＰＤにより分析し、結果を以下に集計し（表３）、図４に示す。
【０６２１】
【表１４】
2020186250.tif 000185
【０６２２】
形態Ｃを熱技術により分析した。ＤＳＣ分析は、形態Ｃが７５℃における開始および８４℃におけるピークでの脱溶媒和の吸熱イベントを有することを示した。ＴＧＡは、形態Ｃが約２５℃から約１５０℃への加熱時に約７．１％の質量損失を示すことを示した。形態Ｃの代表的なＤＳＣ／ＴＧＡサーモグラムを図５に示す。
【０６２３】
実施例１７Ｄ
Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）−６−（（６Ｓ，８Ｒ）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）ピリジン−３−アミン形態Ｄ（ＣＰＭＥ溶媒和物）の調製
１５０ｍｇのＮ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）−６−（（６Ｓ，８Ｒ）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）ピリジン−３−アミンの非晶質材料を２．０ｍｌのＣＰＭＥ（シクロペンチルメチルエーテル）中で撹拌した。１日間撹拌した後、固体を濾過により単離し、空気中で乾燥させた。約５０ｍｇの形態Ｄの白色粉末を得た。
【０６２４】
形態ＤをＸＲＰＤにより分析し、結果を以下に集計し（表４）、図６に示す。
【０６２５】
【表１５】
2020186250.tif 000186
【０６２６】
形態Ｄを熱技術により分析した。ＤＳＣ分析は、形態Ｄが７６℃における開始および８１℃におけるピークでの脱溶媒和の吸熱イベントと、それに続く１２８℃における開始および１３３℃におけるピークでの別の吸熱イベントとを有することを示した。ＴＧＡは、形態Ｄが約２５℃から約１５０℃への加熱時に約６．８％の質量損失を示すことを示した。形態Ｄの代表的なＤＳＣ／ＴＧＡサーモグラムを図７に示す。
【０６２７】
実施例１７Ｅ
Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）−６−（（６Ｓ，８Ｒ）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）ピリジン−３−アミン形態Ｅ（無水形態）の調製
方法１
１００ｍｇの非晶質Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）−６−（（６Ｓ，８Ｒ）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）ピリジン−３−アミンを２．０ｍｌのヘプタン中に添加してスラリーを形成した。０．４０ｍｌのＥｔＯＡｃを添加した。２時間撹拌した後、追加の０．１０ｍｌのＥｔＯＡｃをスラリーに添加し、スラリーを周囲条件下で１８時間撹拌すると直ちに、新たな結晶性形態の形態ＥがＸＲＰＤにより同定された。固体を単離し、周囲条件において乾燥させた後、７５ｍｇの形態Ｅの白色固体を得た（収率：７５％）。
【０６２８】
方法２
１．００２ｇの非晶質Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）−６−（（６Ｓ，８Ｒ）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）ピリジン−３−アミンを５．０ｍｌのＥｔＯＡｃ中で溶解させて澄明薄褐色溶液を得た。５．０ｍｌのヘプタンを添加し、溶液は、澄明のままであった。１０ｍｇのＮ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）−６−（（６Ｓ，８Ｒ）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）ピリジン−３−アミン−形態Ｅシードを添加し、懸濁液を周囲温度において撹拌した。固体は、周囲条件下で沈殿し始め、湿潤ケーキを１時間後に形成した。５．０ｍｌのＥｔＯＡｃをスラリーにゆっくりと添加し、得られたスラリーを周囲温度において１時間撹拌した。別の１０ｍｌのヘプタンを追加し、より多くの固体が沈殿し始めた。周囲条件下で２時間撹拌した後、スラリーを６０℃に加熱し、６０℃において２時間撹拌した。スラリーを周囲温度に冷却し、１８時間撹拌した。形態Ｅのオフホワイト色固体を濾過により単離し、１：４のＥｔＯＡｃ／ヘプタン混合溶媒により３回洗浄した。０．８７５ｇの淡白色粉末を風乾後に回収した（収率：８７％）。
【０６２９】
方法１からの形態ＥをＸＲＰＤにより分析し、結果を以下に集計し（表５）、図８に示す。
【０６３０】
【表１６】
2020186250.tif 000187
【０６３１】
形態Ｅを熱技術により分析した。ＤＳＣ分析は、形態Ｅが１２６℃における開始および１３３℃におけるピークでの融点を有することを示した。ＴＧＡは、形態Ｅが約２５℃から約１００℃への加熱時に約０．８％の質量損失を示すことを示した。形態Ｅの代表的なＤＳＣ／ＴＧＡサーモグラムを図９に示す。
【０６３２】
実施例１７Ｆ
Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）−６−（（６Ｓ，８Ｒ）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）ピリジン−３−アミン形態Ｆ（ヘプタン溶媒和物）の調製
２０ｍｇの非晶質Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）−６−（（６Ｓ，８Ｒ）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）ピリジン−３−アミンを２００ｕｌのアセトン中で溶解させた。１．０ｍｌのヘプタンを溶液にゆっくりと添加した。溶液は、混濁し始め、次いでスラリーを形成した。１．０ｍｌのヘプタンを添加した後にスラリーを周囲温度において撹拌した。針様粒子がスラリー中で観察された。スラリーを６０℃に加熱し、２時間撹拌し、次いで周囲温度に冷却した。針粒子を形成した。
【０６３３】
得られた形態ＦのスラリーをＸＲＰＤにより分析し、結果を図１０に示す。形態Ｆの結晶化度は、ＸＲＰＤ特徴付け中に減少しており、ＸＲＰＤの２回目の稼働は、試料ホルダー中での乾燥後に非晶質材料が得られたことを示した。
【０６３４】
実施例１７Ｆ
Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）−６−（（６Ｓ，８Ｒ）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）ピリジン−３−アミン形態Ｇ（メチルペンタノン溶媒和物）の調製
１００ｍｇの非晶質Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）−６−（（６Ｓ，８Ｒ）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）ピリジン−３−アミンを２００ｕｌのメチルペンタノン中で懸濁させ、２−５ｍｇのＮ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）−６−（（６Ｓ，８Ｒ）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）ピリジン−３−アミン−形態Ａを添加すると直ちに、周囲条件下で１０分間撹拌した後にケーキを形成した。２００ｕｌのメチルペンタノンを添加し、スラリーを形成した。スラリーを周囲条件において１８時間撹拌した。ＸＲＰＤは、結晶性形態Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）−６−（（６Ｓ，８Ｒ）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）ピリジン−３−アミン−形態Ｇが形成されたことを示した。形態Ｇは、単離および周囲条件下での乾燥後に部分非晶質材料に変換した。
【０６３５】
形態ＧをＸＲＰＤにより分析し、結果を以下に集計し（表６）、図１０に示す。
【０６３６】
【表１７】
2020186250.tif 000188
【０６３７】
実施例１８
５−フルオロ−６−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）ピリジン−３−アミン
【化１７０】
2020186250.tif 000189
［（２−ジ−シクロヘキシルホスフィノ−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネートメタンスルホネート（Ｂｒｅｔｔ  Ｐｈｏｓ  Ｇ３）（４８．６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン（９５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、（６Ｓ，８Ｒ）−６−（５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン（１５５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２０６ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中脱気溶液に窒素下で添加した。得られた溶液を９０℃において２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）により希釈し、水（５０ｍＬ）および飽和水性塩化ナトリウム（５０ｍＬ）により連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗製生成物を生じさせ、それを分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μのシリカ、５０ｍｍの直径、１００ｍｍの長さ）により、溶出剤としての水（０．１％のＮＨ３を含有）およびＭｅＣＮの漸減極性混合物を使用して精製した。所望の化合物を含有する分画を蒸発乾固させて５−フルオロ−６−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）ピリジン−３−アミン（３９．０ｍｇ、２２％）を白色固体として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）０．４８−０．６１（２Ｈ，ｍ），０．９２−１．０９（２Ｈ，ｍ），１．１３（３Ｈ，ｄ），１．６８−１．８３（２Ｈ，ｍ），２．５６−２．６２（２Ｈ，ｍ），２．６７（１Ｈ，ｄｄ），２．８６（１Ｈ，ｄｄ），２．９０−２．９５（２Ｈ，ｍ），３．１７（１Ｈ，ｄｄ），３．２７（１Ｈ，ｄｄ），３．７０（２Ｈ，ｑ），３．８７（１Ｈ，ｔｄ），４．０４（１Ｈ，ｑ），４．２１（１Ｈ，ｄ），４．４３（１Ｈ，ｔ），４．５３（１Ｈ，ｔ），５．３９（１Ｈ，ｓ），６．５０（１Ｈ，ｄｄ），６．７９（１Ｈ，ｄ），７．１２（１Ｈ，ｄ），７．６８（１Ｈ，ｄ），８．０３（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８５．
【０６３８】
５−フルオロ−６−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）ピリジン−３−アミンは、以下のとおり調製した。
【０６３９】
１−（５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−（５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−２−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−３，５−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）メタンイミンの調製
【化１７１】
2020186250.tif 000190
５−ブロモ−３−フルオロピコリンアルデヒド（１．０９ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）を酢酸（１２ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（２−（（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）アミノ）プロピル）−２−メチルアニリン（６３０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）および水（０．２４０ｍＬ、１３．３３ｍｍｏｌ）に添加した。得られた溶液を７０℃において２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）により希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）により連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて１−（５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−（５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−２−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−３，５−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）メタンイミンを粗製生成物（１．５３ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）として生じさせた。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋６０７．
【０６４０】
（１Ｓ，３Ｒ）−１−（５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−２−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−３，５−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミンの調製
【化１７２】
2020186250.tif 000191
ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１７４ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中の１−（５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−（５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−２−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−３，５−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）メタンイミン（１．５３ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．６２ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）に添加した。得られた溶液を２０℃において５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭ（７５ｍＬ）により希釈し、ＮａＯＨ（２Ｍ、７５ｍＬ）および飽和水性塩化ナトリウム（５０ｍＬ）により連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４により乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗製生成物を生じさせ、それをフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘプタン中０〜２０％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。生成物含有分画を蒸発乾固させて（１Ｓ，３Ｒ）−１−（５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−２−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−３，５−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミン（０．６７２ｇ、６３％）を無色ガム状物として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）０．４５−０．６１（２Ｈ，ｍ），０．９２−１．０６（２Ｈ，ｍ），１．０７（３Ｈ，ｄ），２．０７（３Ｈ，ｓ），２．５１（１Ｈ，ｄｄ），２．５９（１Ｈ，ｄｄ），２．８５（１Ｈ，ｄｄ），３．１３（１Ｈ，ｄｄ），３．５２（２Ｈ，ｓ），３．６４−３．７５（１Ｈ，ｍ），５．３５（１Ｈ，ｓ），６．４８（２Ｈ，ｓ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ），８．３６（１Ｈ，ｄｄ）；ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４２２／４２４．
【０６４１】
（６Ｓ，８Ｒ）−６−（５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリンの調製
【化１７３】
2020186250.tif 000192
プロピオン酸（６．６３ｍＬ）中の（１Ｓ，３Ｒ）−１−（５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−２−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−３，５−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミン（０．６７２ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を−１７℃（ドライアイス／アセトン）に冷却した。水（１．３３ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（０．１１０ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を−１７℃において３０分間撹拌した。反応混合物を氷冷トルエン（３０ｍＬ）により希釈し、０℃において１５分間撹拌し、次いで室温において４５分間撹拌した。反応混合物を水（２×２５ｍＬ）により洗浄し、合わせた水相をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）により洗浄し、合わせた有機物を飽和水性塩化ナトリウム（５０ｍＬ）により洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を橙褐色油状物に蒸発させた。粗製材料をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘプタン中０〜５０％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製して（６Ｓ，８Ｒ）−６−（５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン（０．３１０ｇ、４５％）を橙色固体として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）０．５０−０．５９（２Ｈ，ｍ），１．０３（２Ｈ，ｄｄ），１．１３（３Ｈ，ｄ），２．７２（１Ｈ，ｄｄ），２．９１（１Ｈ，ｄｄ），３．１６（１Ｈ，ｄｄ），３．２７（１Ｈ，ｄｄ），３．７７−３．９０（１Ｈ，ｍ），５．５０（１Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｄ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ），８．０７（１Ｈ，ｄ），８．３６（１Ｈ，ｄｄ）；ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３３．
【０６４２】
実施例１９
Ｎ−（４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（２，２−ジフルオロプロピル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−３−メトキシフェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミンの調製
【化１７４】
2020186250.tif 000193
ＤＭＦ（２ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．０７４ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（２，２−ジフルオロプロピル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−３−メトキシフェニル）アゼチジン−３−アミン（７５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに連続的に添加した。次いで、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）中の１−フルオロ−３−ヨードプロパン（３１．９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を２時間継続した。反応を停止し、飽和水性塩化ナトリウムにより希釈し、化合物をＥｔＯＡＣ（×３）により抽出した。合わせた抽出物を水により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して薄膜を生じさせた。この材料をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ中２〜１０％の（１％の水酸化アンモニウムを含有するメタノール）により溶出させてＮ−（４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（２，２−ジフルオロプロピル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−３−メトキシフェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン（４３ｍｇ、５１％）を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）１．００（３Ｈ，ｄ），１．４５−１．７０（５Ｈ，ｍ），２．４４（２Ｈ，ｔ），２．５５−２．６６（１Ｈ，ｍ），２．６６−２．７２（２Ｈ，ｍ），２．７９（１Ｈ，ｄｄ），２．８７−３．０１（１Ｈ，ｍ），３．１０（１Ｈ，ｂｒ  ｄｄ），３．３８−３．５３（１Ｈ，ｍ），３．５６−３．６７（２Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．８５−３．９７（１Ｈ，ｍ），４．４３（２Ｈ，ｄｔ），５．２１（１Ｈ，ｓ），５．８８（１Ｈ，ｄｄ），６．００（１Ｈ，ｄ），６．１６（１Ｈ，ｄ），６．３５（１Ｈ，ｄ），６．６４（１Ｈ，ｄ），７．１７（１Ｈ，ｄ），８．０２（１Ｈ，ｓ），１２．９２（１Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０２．
【０６４３】
出発材料Ｎ−（４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（２，２−ジフルオロプロピル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−３−メトキシフェニル）アゼチジン−３−アミンは、以下の手順に従って調製した。
【０６４４】
２，２−ジフルオロプロピルトリフルオロメタンスルホネートの調製
【化１７５】
2020186250.tif 000194
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（３．２９ｍｌ、１９．５ｍｍｏｌ）を２，２−ジフルオロプロパン−１−オール（１．７ｇ、１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中溶液に−１０℃（塩／氷浴）において滴加した。次いで、２，６−ジメチルピリジン（２．５ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をこれらの条件下で１時間撹拌した。次いで、反応物を水（×２）により洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して（真空、約２００ｍｂａｒ）２，２−ジフルオロプロピルトリフルオロメタンスルホネート（２．１ｇ、５２％）を赤色油状物として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，２７℃）４．４８（２Ｈ，ｔ），１．７３（３Ｈ，ｔ）．
【０６４５】
（Ｒ）−３−（２−（（２，２−ジフルオロプロピル）アミノ）プロピル）−２−メチルアニリンの調製
【化１７６】
2020186250.tif 000195
２，２−ジフルオロプロピルトリフルオロメタンスルホネート（１．６８ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−３−（２−アミノプロピル）−２−メチルアニリン（１．１ｇ、６．７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．５２ｍｌ、８．７１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中撹拌溶液に添加した。反応物を６５℃において３時間加熱してから室温に冷却し、次いで減圧下で濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中で溶解させ、飽和水性ＮａＨＣＯ３により洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）により抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた赤色油状物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘキサン中３０〜９０％の酢酸エチルの溶出勾配で精製して（Ｒ）−３−（２−（（２，２−ジフルオロプロピル）アミノ）プロピル）−２−メチルアニリン（１．０２ｇ、６３％）をガム状物として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）０．９０（３Ｈ，ｄ），１．５５（３Ｈ，ｔ），１．７５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１．９７（３Ｈ，ｓ），２．２９−２．３８（１Ｈ，ｍ），２．６９−２．７６（２Ｈ，ｍ），２．８６（２Ｈ，ｂｒ  ｔ），４．６９（２Ｈ，ｓ），６．３４（１Ｈ，ｄ），６．４７（１Ｈ，ｄ），６．７７（１Ｈ，ｔ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３９．
【０６４６】
（１Ｓ，３Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−（２，２−ジフルオロプロピル）−３，５−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミンの調製
【化１７７】
2020186250.tif 000196
４−ブロモ−２−メトキシベンズアルデヒド（１．０７ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−３−（２−（（２，２−ジフルオロプロピル）アミノ）プロピル）−２−メチルアニリン（０．６００ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１２ｍＬ）および水（０．２２３ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）中溶液に添加し、反応物を８０℃において１８時間加熱した。冷却後、揮発物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をＥｔＯＡｃ中で溶解させた。溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ３により洗浄することにより中和した。有機層を水性ＨＣｌ（１Ｎ）と合わせ、二相混合物を室温において３０分間撹拌した。次いで、層を分離し、有機層を水性ＨＣｌ（１Ｎ）により洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃにより抽出し、次いで固体Ｋ２ＣＯ３の添加により塩基性化した。次いで、有機層をＥｔＯＡｃ（×２）により抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘキサン中１０〜６０％の酢酸エチルの溶出勾配で精製して（１Ｓ，３Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−（２，２−ジフルオロプロピル）−３，５−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミン（０．５７６ｇ、５３％）をガム状物として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）０．９５（３Ｈ，ｄ），１．５４（３Ｈ，ｔ），１．９３（３Ｈ，ｓ），２．２７−２．４３（２Ｈ，ｍ），２．５７−２．７４（１Ｈ，ｍ），２．７６−２．９８（１Ｈ，ｍ），３．１９−３．２６（１Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．６３（２Ｈ，ｓ），５．１２（１Ｈ，ｓ），６．２６（１Ｈ，ｄ），６．３８（１Ｈ，ｄ），６．５８（１Ｈ，ｄ），６．９４（１Ｈ，ｄｄ），７．１６（１Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３９．
【０６４７】
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−（２，２−ジフルオロプロピル）−３，５−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アセトアミド（０．０８１ｇ、７％）もガム状物として単離した。
【０６４８】
（６Ｓ，８Ｒ）−６−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−７−（２，２−ジフルオロプロピル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリンの調製
【化１７８】
2020186250.tif 000197
亜硝酸ナトリウム（０．０４９ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を水（０．７５０ｍＬ）中溶液として、（１Ｓ，３Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−（２，２−ジフルオロプロピル）−３，５−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミン（０．３０ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のプロピオン酸（２．５ｍＬ）中冷却溶液に−１５℃において滴加し、反応物をこれらの条件下で１時間撹拌した。氷冷ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加し、次いで飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を分けて添加した。層を分離し、有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３により洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃにより抽出し、全ての有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘキサン中２０〜７０％の酢酸エチルの溶出勾配で精製して（６Ｓ，８Ｒ）−６−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−７−（２，２−ジフルオロプロピル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン（０．２３ｇ、７５％）をガム状物として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）１．０１（３Ｈ，ｄ），１．５３（３Ｈ，ｔ），２．８４（１Ｈ，ｄｄ），２．９６−３．０９（１Ｈ，ｍ），３．１４（１Ｈ，ｂｒ  ｄｄ），３．３６−３．４８（１Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），５．３２（１Ｈ，ｓ），６．６４（２Ｈ，ａｐｐ  ｔ），６．９４（１Ｈ，ｄｄ），７．１６−７．２７（２Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｓ），１２．９９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．１ＨはＤＭＳＯにより隠蔽．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５０．
【０６４９】
（６Ｓ，８Ｒ）−６−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−７−（２，２−ジフルオロプロピル）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリンおよび（６Ｓ，８Ｒ）−６−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−７−（２，２−ジフルオロプロピル）−８−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリンの調製
【化１７９】
2020186250.tif 000198
ＤＣＭ（７ｍＬ）を、（６Ｓ，８Ｒ）−６−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−７−（２，２−ジフルオロプロピル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン（０．３ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）および４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（０．０２５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに添加した。３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．０８４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温において１８時間撹拌した。反応物を飽和水性炭酸水素ナトリウムにより洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中５〜４０％の酢酸エチルにより溶出させて（６Ｓ，８Ｒ）−６−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−７−（２，２−ジフルオロプロピル）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン（１７５ｍｇ、４９％）をガム状物として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，２７℃）０．９９−１．１３（３Ｈ，ｂｒ  ｓ），１．４８−１．８８（６Ｈ，ｍ），２．０１−２．０８（１Ｈ，ｍ），２．０８−２．１８（１Ｈ，ｍ），２．４８−２．７０（２Ｈ，ｍ），２．８２（１Ｈ，ｄｔ），２．８８−３．０４（１Ｈ，ｍ），３．２０（１Ｈ，ｂｒ  ｄ），３．５５−３．６７（１Ｈ，ｍ），３．６３−３．７３（１Ｈ，ｍ），３．８８（３Ｈ，ｓ），３．９４−３．９８（１Ｈ，ｍ），５．４２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．６３（１Ｈ，ｄｔ），６．６４（１Ｈ，ｄｄ），６．７３（１Ｈ，ｄｄ），６．８６（１Ｈ，ｄｄ），７．０３（１Ｈ，ｔ），７．２５−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３４．
【０６５０】
（６Ｓ，８Ｒ）−６−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−７−（２，２−ジフルオロプロピル）−８−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン（６８ｍｇ、１９％）もガム状物として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，２７℃）１．０２−１．０７（３Ｈ，ｍ），１．４２−１．５３（３Ｈ，ｍ），１．５９−１．８１（３Ｈ，ｍ），２．０３−２．０９（１Ｈ，ｍ），２．１８−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．５９（１Ｈ，ｑｄ），２．６９（１Ｈ，ｄｄ），２．８６−２．９８（１Ｈ，ｍ），３．０２−３．１４（１Ｈ，ｍ），３．４６−３．５７（１Ｈ，ｍ），３．７２−３．８２（１Ｈ，ｍ），３．８７−３．９０（３Ｈ，ｍ），４．１１−４．１６（１Ｈ，ｍ），５．３１（１Ｈ，ｓ），５．６１−５．６８（１Ｈ，ｍ），６．６０（１Ｈ，ｄｄ），６．７２（１Ｈ，ｄｄ），６．８８（１Ｈ，ｄｔ），７．０１−７．０５（１Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄ），８．０９（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３４．
【０６５１】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（２，２−ジフルオロプロピル）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−３−メトキシフェニル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレートの調製
【化１８０】
2020186250.tif 000199
ジオキサン（３．５ｍＬ）を、Ｃｓ２ＣＯ３（２１３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノアゼチジン−１−カルボキシレート（８５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および（６Ｓ，８Ｒ）−６−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−７−（２，２−ジフルオロプロピル）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン（１７５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに添加した。反応フラスコを排気し、窒素（×３）により再充填した。ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ第三世代プレ触媒（３０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、フラスコを再度排気し、窒素（×３）により再充填した。反応物を１００℃において４時間加熱した。反応物を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製ガム状物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中１５〜７０％の酢酸エチルにより溶出させてｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（２，２−ジフルオロプロピル）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−３−メトキシフェニル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート（１５２ｍｇ、７４％）を薄膜として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，２７℃）１．０５（３Ｈ，ｄ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．４４−１．５７（３Ｈ，ｍ），１．５７−１．６３（１Ｈ，ｍ），１．６６−１．７７（２Ｈ，ｍ），２．０４−２．０８（１Ｈ，ｍ），２．０９−２．１８（１Ｈ，ｍ），２．４７−２．６９（２Ｈ，ｍ），２．７９（１Ｈ，ｄｔ），２．８４−２．９９（１Ｈ，ｍ），３．１６（１Ｈ，ｂｒ  ｄｄ），３．４８−３．６１（１Ｈ，ｍ），３．６９（３Ｈ，ｄｔ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．９４−４．０４（２Ｈ，ｍ），４．１５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．２０−４．２９（２Ｈ，ｍ），５．３２（１Ｈ，ｓ），５．６３（１Ｈ，ｄｔ），５．８６（１Ｈ，ｄｄ），６．０７（１Ｈ，ｔ），６．５５（１Ｈ，ｄｄ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ），７．２０−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２６．
【０６５２】
Ｎ−（４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（２，２−ジフルオロプロピル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−３−メトキシフェニル）アゼチジン−３−アミンの調製
【化１８１】
2020186250.tif 000200
メタノール（１ｍＬ）、次いでジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ；１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（２，２−ジフルオロプロピル）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−３−メトキシフェニル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに連続的に添加した。２時間後、反応物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、メタノールにより前処理したＳＣＸ−２カートリッジを使用して精製した。化合物を最初にメタノールにより、次いでメタノール中のアンモニア（３Ｎ）により溶出させた。生成物分画を減圧下で濃縮してＮ−（４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（２，２−ジフルオロプロピル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−３−メトキシフェニル）アゼチジン−３−アミン（９１ｍｇ、９２％）をガム状物として生じさせた。生成物をさらに精製せずに次のステップにおいて使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）１．００（３Ｈ，ｄ），１．５２（３Ｈ，ｔ），２．５５−２．５９（１Ｈ，ｍ），２．７８（１Ｈ，ｄｄ），２．８５−２．９９（１Ｈ，ｍ），３．０９（１Ｈ，ｄｄ），３．３９−３．５０（１Ｈ，ｍ），３．５５−３．６６（２Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），４．０３−４．１４（１Ｈ，ｍ），５．２１（１Ｈ，ｓ），５．８５（１Ｈ，ｄｄ），６．０５（１Ｈ，ｂｒ  ｄ），６．１４（１Ｈ，ｄ），６．３４（１Ｈ，ｄ），６．６３（１Ｈ，ｄ），７．１７（１Ｈ，ｄ），８．０２（１Ｈ，ｓ），１２．９３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．３Ｈは観察されず．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４２．
【０６５３】
実施例２０
Ｎ−（３−エトキシ−４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）フェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミンの調製
【化１８２】
2020186250.tif 000201
ＤＭＦ（２ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．０５０ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（３−エトキシ−４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）フェニル）アゼチジン−３−アミン（０．０５１ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに連続的に添加した。１−フルオロ−３−ヨードプロパン（０．０２１ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）中溶液として添加し、２時間後、反応物を飽和水性炭酸水素ナトリウムにより希釈した。混合物を酢酸エチル（×３）により抽出し、合わせた有機層を水により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中２〜１０％の（１％の水酸化アンモニウムを含有するメタノール）の溶出勾配で精製した。生成物分画を合わせ、減圧下で濃縮し、得られた残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、上記条件を使用して精製してＮ−（３−エトキシ−４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）フェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン（０．０２３ｇ、４０％）を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，２７℃）０．５０（２Ｈ，ｂｒ  ｄ），０．８８−１．０５（２Ｈ，ｍ），１．１２（３Ｈ，ｂｒ  ｄ），１．４５（３Ｈ，ｔ），１．７５−１．８７（２Ｈ，ｍ），２．５９−２．７３（３Ｈ，ｍ），２．８７−３．０４（３Ｈ，ｍ），３．０４−３．１５（１Ｈ，ｍ），３．４１（１Ｈ，ｂｒ  ｄｄ），３．７３−３．９０（３Ｈ，ｍ），３．９３−４．１８（４Ｈ，ｍ），４．５２（２Ｈ，ｄｔ），５．３７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．９９（１Ｈ，ｄｄ），６．１３（１Ｈ，ｂｒ  ｄ），６．８０−６．８９（２Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｄ），８．０６−８．０８（１Ｈ，ｍ），１０．０２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１０．
【０６５４】
Ｎ−（３−エトキシ−４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）フェニル）アゼチジン−３−アミンを調製するために使用された手順を以下に記載する。
【０６５５】
（１Ｓ，３Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−エトキシフェニル）−２−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−３，５−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミンの調製
【化１８３】
2020186250.tif 000202
４−ブロモ−２−エトキシベンズアルデヒド（０．７７５ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−３−（２−（（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）アミノ）プロピル）−２−メチルアニリン（０．４００ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（９ｍＬ）および水（０．１５２ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）中溶液に添加した。反応物を８０℃において１８時間加熱した。冷却後、反応物を減圧下で濃縮し、次いで残留物をＥｔＯＡｃ中で溶解させ、飽和水性ＮａＨＣＯ３により洗浄した。層を分離し、有機相を水性塩酸（１Ｎ）と合わせた。二相混合物を３０分間撹拌した後、層を分離した。有機層を水性ＨＣｌ（１Ｎ）により洗浄し、合わせた水層をＥｔＯＡｃ（×２）により抽出した。次いで、合わせた水層を固体Ｋ２ＣＯ３の添加により塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（×２）により抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘキサン中１０〜６０％の酢酸エチルの溶出勾配で精製して（１Ｓ，３Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−エトキシフェニル）−２−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−３，５−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミン（０．４８ｇ、６３％）を固体として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６  ，２７℃）０．４０−０．５９（２Ｈ，ｍ），０．８３−０．９３（２Ｈ，ｍ），０．９４（３Ｈ，ｄ），１．３５（３Ｈ，ｔ），１．９３−１．９６（３Ｈ，ｍ），２．４５−２．５３（２Ｈ，ｍ），２．８０−２．９３（２Ｈ，ｍ），３．５７（１Ｈ，ｂｒ  ｄ），４．１４（２Ｈ，ｑ），４．５８（２Ｈ，ｓ），５．１５（１Ｈ，ｓ），６．２６（１Ｈ，ｄ），６．３５（１Ｈ，ｄ），６．８６（１Ｈ，ｄ），６．９５（１Ｈ，ｄｄ），７．１５（１Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４７．
【０６５６】
（６Ｓ，８Ｒ）−６−（４−ブロモ−２−エトキシフェニル）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリンの調製
【化１８４】
2020186250.tif 000203
亜硝酸ナトリウム（０．０３９ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を水（０．７５０ｍＬ）中溶液として、（１Ｓ，３Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−エトキシフェニル）−２−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−３，５−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミン（０．２４０ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のプロピオン酸（３．０ｍＬ）中冷却溶液に−１５℃において滴加し、反応物をこれらの条件下で１時間維持した。次いで、氷冷ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加し、次いで飽和水性ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）を分けて添加した。添加が完了したら、ガス発生が停止し、層を分離した。有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３（×２）により洗浄し、合わせた水層をＥｔＯＡｃ（×２）により抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘキサン中２０〜６０％の酢酸エチルの溶出勾配で精製して（６Ｓ，８Ｒ）−６−（４−ブロモ−２−エトキシフェニル）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン（０．１４５ｇ、５９％）をガム状物として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）０．４５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），０．５７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），０．８３−０．９８（２Ｈ，ｍ），１．００（３Ｈ，ｄ），１．３７（３Ｈ，ｔ），２．５４−２．６３（１Ｈ，ｍ），２．８７−３．００（２Ｈ，ｍ），３．２７−３．３２（１Ｈ，ｍ），３．７４（１Ｈ，ｂｒ  ｄ），４．１３−４．２３（２Ｈ，ｍ），５．３２（１Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｄ），６．９４（１Ｈ，ｓ），６．９６−６．９９（１Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄ），７．２２（１Ｈ，ｄ），８．０６（１Ｈ，ｓ），１２．９６（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５８．
【０６５７】
（６Ｓ，８Ｒ）−６−（４−ブロモ−２−エトキシフェニル）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリンの調製
【化１８５】
2020186250.tif 000204
ＤＣＭ（３ｍＬ）および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（３５．８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、（６Ｓ，８Ｒ）−６−（４−ブロモ−２−エトキシフェニル）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン（１３０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（１０．７９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに添加した。反応物を室温において１８時間撹拌した。反応物を飽和水性炭酸水素ナトリウムにより洗浄し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた褐色ガム状物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘキサン中５〜４０％の酢酸エチルの溶出勾配で精製して（６Ｓ，８Ｒ）−６−（４−ブロモ−２−エトキシフェニル）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン（１４７ｍｇ、９６％）を乾燥薄膜として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，２７℃）０．４２−０．５１（２Ｈ，ｍ），０．９４−１．０３（２Ｈ，ｍ），１．０７−１．１２（３Ｈ，ｍ），１．４９（３Ｈ，ｔ），１．６１−１．６８（１Ｈ，ｍ），１．７３−１．７９（２Ｈ，ｍ），２．０２−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．１２−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．５３−２．６３（２Ｈ，ｍ），２．９３（１Ｈ，ｄｔ），３．１０（１Ｈ，ｄｄｄ），３．３８−３．４６（１Ｈ，ｍ），３．６５−３．７７（１Ｈ，ｍ），３．８３−３．９２（１Ｈ，ｍ），４．００−４．０７（１Ｈ，ｍ），４．１２−４．１９（２Ｈ，ｍ），５．４３（１Ｈ，ｓ），５．６６（１Ｈ，ｄｄｄ），６．８１（１Ｈ，ｄ），６．８９−６．９３（１Ｈ，ｍ），６．９５−７．００（１Ｈ，ｍ），７．０３−７．０６（１Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ），８．０３（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４２．
【０６５８】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−エトキシ−４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）フェニル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレートの調製
【化１８６】
2020186250.tif 000205
ジオキサン（２．７ｍＬ）を、（６Ｓ，８Ｒ）−６−（４−ブロモ−２−エトキシフェニル）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン（１４０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１６８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル３−アミノアゼチジン−１−カルボキシレート（６７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに添加した。反応フラスコを排気し、Ｎ２（×３）により充填した。ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ第三世代プレ触媒（２３ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を添加し、フラスコを排気し、窒素（×３）により充填した。反応物を９０℃において１時間加熱し、次いで９０℃において４４時間加熱した。反応物を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られたガム状物をフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘキサン中３０〜１００％の酢酸エチルの溶出勾配で精製してｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−エトキシ−４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）フェニル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート（８６ｍｇ、５３％）をガム状物として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，２７℃）０．３９−０．４９（２Ｈ，ｍ），０．８７−０．９５（２Ｈ，ｍ），１．０６（３Ｈ，ｄ），１．３８−１．４５（１２Ｈ，ｍ），１．５７−１．６２（１Ｈ，ｍ），１．６８−１．７４（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．０６（１Ｈ，ｍ），２．０７−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．４９−２．６３（２Ｈ，ｍ），２．８５（１Ｈ，ｄｔ），３．０５（１Ｈ，ｂｒ  ｔ），３．２９−３．３５（１Ｈ，ｍ），３．６３−３．７３（３Ｈ，ｍ），３．７５−３．８３（１Ｈ，ｍ），３．９２（１Ｈ，ｂｒ  ｄ），３．９９（１Ｈ，ｂｒ  ｄ），４．０５（２Ｈ，ｑ），４．１４（１Ｈ，ｂｒ  ｄｄ），４．１８−４．２６（２Ｈ，ｍ），５．３３（１Ｈ，ｓ），５．５８−５．６３（１Ｈ，ｍ），５．９０（１Ｈ，ｂｒ  ｄ），６．０２−６．０６（１Ｈ，ｍ），６．７６（１Ｈ，ｄｄ），６．８０（１Ｈ，ｄ），７．１９（１Ｈ，ｄ），７．９７（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３４．
【０６５９】
Ｎ−（３−エトキシ−４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）フェニル）アゼチジン−３−アミンの調製
【化１８７】
2020186250.tif 000206
メタノール（０．５ｍＬ）を、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−エトキシ−４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）フェニル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．０８０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに添加した。ジオキサン中の塩酸（４Ｍ；０．５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を２時間継続した。次いで、反応物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をメタノールにより前処理したＳＣＸ−２カートリッジを使用して精製し、最初にメタノールにより、次いでメタノール中のアンモニア（３Ｎ）により溶出させてＮ−（３−エトキシ−４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）フェニル）アゼチジン−３−アミン（０．０５７ｇ、９９％）を固体として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，２７℃）０．４４−０．５５（２Ｈ，ｍ），０．９０−１．００（２Ｈ，ｍ），１．１２（３Ｈ，ｄ），１．４５（３Ｈ，ｔ），２．６１−２．７１（１Ｈ，ｍ），２．９２（１Ｈ，ｂｒ  ｄｄ），３．１０（１Ｈ，ｂｒ  ｄｄ），３．４０（１Ｈ，ｂｒ  ｄｄ），３．５１−３．５８（２Ｈ，ｍ），３．８３−３．９０（１Ｈ，ｍ），３．９１−４．０２（２Ｈ，ｍ），４．０３−４．１６（３Ｈ，ｍ），４．３６（１Ｈ，ｓｘｔ），５．３８（１Ｈ，ｓ），５．９８（１Ｈ，ｄｄ），６．１２（１Ｈ，ｂｒ  ｄ），６．７７−６．８９（２Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｄ），８．０７（１Ｈ，ｓ），１０．０９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．１つのＨは観察されず、水ピークにより隠蔽された可能性が高い．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５０．
【０６６０】
実施例２１
Ｎ−（４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（２，２−ジフルオロエチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−３−メトキシフェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミンの調製
【化１８８】
2020186250.tif 000207
ジオキサン中の塩酸（４Ｍ；１．２３ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（２，２−ジフルオロエチル）−８−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−３−メトキシフェニルアミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート（３１６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中撹拌溶液に滴加した。混合物を室温において１８時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をＭｅＯＨ中で溶解させた。過剰のテトラアルキルアンモニウムカルボネートマクロ多孔性樹脂（Ａｌｄｒｉｃｈ；１８−５０メッシュ；２．５〜３．５ｍｍｏｌ／ｇ  Ｎ負荷）を添加し、混合物を室温において５分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製Ｎ−（４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（２，２−ジフルオロエチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−３−メトキシフェニル）アゼチジン−３−アミンをガム状物（２２０ｍｇ）として生じさせた。この材料をさらに精製せずに次のステップにおいて直接使用した。ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２８．
【０６６１】
Ｎ−（４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（２，２−ジフルオロエチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−３−メトキシフェニル）アゼチジン−３−アミン（２２０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、１−フルオロ−３−ヨードプロパン（１０６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２７０ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を室温において１８時間撹拌した。反応物をＤＣＭにより希釈し、飽和水性塩化アンモニウムにより洗浄した。水層をＤＣＭにより抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、１９ｍｍ×１５０ｍｍ；５μｍ；流量：２０ｍＬ／分）により精製し、０．２％の水酸化アンモニウムを含有する水中４０〜８０％のアセトニトリルにより溶出させた。生成物分画を減圧下で濃縮し、得られた残留物を分取ＳＦＣ（２−エチルピリジンカラム、１９ｍｍ×１５０ｍｍ、５μｍ；流量：７５ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；出口圧力：１００ｂａｒ）により精製し、二酸化炭素中の０．２％の水酸化アンモニウムを含有する１５％のメタノールにより溶出させてＮ−（４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（２，２−ジフルオロエチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−３−メトキシフェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン（８２ｍｇ、３３％、２ステップ）を白色固体として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）１．０３（３Ｈ，ｄ），１．５５−１．７４（２Ｈ，ｍ），２．４１−２．４７（２Ｈ，ｍ），２．５３−２．８３（４Ｈ，ｍ），２．８６−３．０４（１Ｈ，ｍ），３．１０（１Ｈ，ｂｒ  ｄｄ），３．３２−３．４３（１Ｈ，ｍ），３．５８−３．６６（２Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．８６−３．９８（１Ｈ，ｍ），４．４５（２Ｈ，ｄｔ），５．２１（１Ｈ，ｓ），５．８９（１Ｈ，ｔ），５．９０（１Ｈ，ｄｄ），６．０１（１Ｈ，ｄ），６．１９（１Ｈ，ｄ），６．３５（１Ｈ，ｄ），６．６７（１Ｈ，ｄ），７．１９（１Ｈ，ｄ），８．０３（１Ｈ，ｓ），１２．９２−１２．９６（１Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８８．
【０６６２】
出発材料ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（２，２−ジフルオロエチル）−８−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−３−メトキシフェニル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレートは、以下の手順に従って調製した。
【０６６３】
（６Ｓ，８Ｒ）−６−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−７−（２，２−ジフルオロエチル）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリンおよび（６Ｓ，８Ｒ）−６−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−７−（２，２−ジフルオロエチル）−８−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリンの調製
【化１８９】
2020186250.tif 000208
マイクロ波バイアルに（６Ｓ，８Ｒ）−６−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−７−（２，２−ジフルオロエチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン（９８６ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（４３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．３１ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）およびＤＣＭを入れた。反応物を８０℃においてマイクロ波条件（３００Ｗ）下で２０分間加熱した。次いで、反応物を冷却し、ＤＣＭにより希釈してから飽和水性炭酸水素ナトリウムにより洗浄した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０〜７０％のＥｔＯＡｃによりの溶出勾配で精製してより速く溶出する（６Ｓ，８Ｒ）−６−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−７−（２，２−ジフルオロエチル）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン（４５７ｍｇ、３９％）を橙色固体として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，２７℃）１．０４−１．２２（３Ｈ，ｍ），１．５９−１．８６（３Ｈ，ｍ），２．０４−２．２３（２Ｈ，ｍ），２．５３−３．３１（５Ｈ，ｍ），３．４０−３．５７（１Ｈ，ｍ），３．６８−３．７９（１Ｈ，ｍ），３．９７（３Ｈ，ｓ），４．００−４．０９（１Ｈ，ｍ），５．４１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．６９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．６６−５．７３（１Ｈ，ｍ），６．６７（１Ｈ，ｄｄ），６．８０（１Ｈ，ｄｄ），６．９２（１Ｈ，ｄｄ），７．０６−７．１２（１Ｈ，ｍ），７．２９−７．３７（１Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６１２．より遅く溶出する（６Ｓ，８Ｒ）−６−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−７−（２，２−ジフルオロエチル）−８−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン（６２７ｍｇ、５７％）もベージュ色粉末として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，２７℃）１．１２（３Ｈ，ｂｒ  ｄ），１．６４−１．８７（３Ｈ，ｍ），２．０３−２．１７（１Ｈ，ｍ），２．１８−２．２９（２Ｈ，ｍ），２．６１−２．８３（２Ｈ，ｍ），２．８９−３．１５（２Ｈ，ｍ），３．４３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．７５−３．８６（１Ｈ，ｍ），３．９５（３Ｈ，ｓ），４．１３−４．２０（１Ｈ，ｍ），５．３２（１Ｈ，ｓ），５．７９（１Ｈ，ｂｒ  ｔ），５．６６−５．７３（１Ｈ，ｍ），６．６３−６．７７（２Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｄ），７．０９（１Ｈ，ｄ），７．４３（１Ｈ，ｄ），８．１４（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６１２．
【０６６４】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（２，２−ジフルオロエチル）−８−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−３−メトキシフェニルアミノ）アゼチジン−１−カルボキシレートの調製
【化１９０】
2020186250.tif 000209
マイクロ波バイアルに（６Ｓ，８Ｒ）−６−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−７−（２，２−ジフルオロエチル）−８−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン（３１０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノアゼチジン−１−カルボキシレート（１５４ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３８８ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ第三世代プレ触媒（５４．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を入れた。バイアルを脱気し、窒素（×２）により充填した。バイアルを再度脱気し、１，４−ジオキサン（６ｍＬ）および窒素により再充填した。バイアルを再度脱気し、窒素により再充填した。混合物をマイクロ波条件（３００Ｗ、１１０℃）下で３．５時間加熱した。反応物をＤＣＭにより希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウムにより洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘキサン中２０〜６０％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製してｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（２，２−ジフルオロエチル）−８−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−３−メトキシフェニルアミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート（３２２ｍｇ、８８％）をオフホワイト色固体として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，２７℃）１．０８（３Ｈ，ｂｒ  ｄ），１．３９−１．４３（９Ｈ，ｍ），１．５８−１．８１（３Ｈ，ｍ），２．０６（１Ｈ，ｂｒ  ｄｄ），２．１３−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．５８−２．７１（１Ｈ，ｍ），２．８２−３．１１（２Ｈ，ｍ），３．３４−３．５０（１Ｈ，ｍ），３．６６−３．８１（３Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ），３．９０−４．０１（１Ｈ，ｍ），４．０８−４．２０（３Ｈ，ｍ），４．１９−４．２９（２Ｈ，ｍ），５．２２（１Ｈ，ｓ），５．７６（１Ｈ，ｔ），５．６４（１Ｈ，ｔ），５．８８（１Ｈ，ｂｒ  ｄ），６．０９（１Ｈ，ｄ），６．５９（１Ｈ，ｂｒ  ｔ），６．６７（１Ｈ，ｄ），７．３７（１Ｈ，ｂｒ  ｄ），８．０８（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６１２．
【０６６５】
実施例２２
（６Ｓ，８Ｒ）−７−（２，２−ジフルオロエチル）−６−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）−２−メトキシフェニル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリンの調製
【化１９１】
2020186250.tif 000210
ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ；１．０２ｍＬ、４．０８ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（２，２−ジフルオロエチル）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−３−メトキシフェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中撹拌溶液に滴加した。混合物を室温において１８時間撹拌した。次いで、反応物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をＭｅＯＨにより溶解させた。過剰のテトラアルキルアンモニウムカルボネート多孔性樹脂（Ａｌｄｒｉｃｈ；１８−５０メッシュ；２．５〜３．５ｍｍｏｌ／ｇ  Ｎ負荷）を添加し、混合物を室温において５分間撹拌してから硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製（６Ｓ，８Ｒ）−６−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２−メトキシフェニル）−７−（２，２−ジフルオロエチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン（１７９ｍｇ）を生じさせ、それをさらに精製せずに次のステップにおいて直接使用した。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４２９．
【０６６６】
（６Ｓ，８Ｒ）−６−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２−メトキシフェニル）−７−（２，２−ジフルオロエチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン（１７８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、１−フルオロ−３−ヨードプロパン（９４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２１８ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中混合物を室温において１８時間撹拌した。次いで、反応物をＤＣＭにより希釈し、飽和水性塩化アンモニウムにより洗浄した。層を分離し、水層をＤＣＭにより抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を分取ＳＦＣ（２−エチルピリジンカラム；１９ｍｍ×１５０ｍｍ；５μｍ；流量：７５ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；出口圧力：１００ｂａｒ）により精製し、二酸化炭素中１５％の（０．２％の水酸化アンモニウムを含有するメタノール）により溶出させて（６Ｓ，８Ｒ）−７−（２，２−ジフルオロエチル）−６−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）−２−メトキシフェニル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン（２ステップにわたり７０ｍｇ、３５％）を白色固体として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）１．０２（３Ｈ，ｄ），１．６１−１．８４（２Ｈ，ｍ），２．５５−２．８４（３Ｈ，ｍ），２．９０−３．１３（２Ｈ，ｍ），３．１８−３．４３（４Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），３．８９−４．００（２Ｈ，ｍ），４．４５（２Ｈ，ｄｔ），４．８１（１Ｈ，ｑｕｉｎ），５．２８（１Ｈ，ｓ），５．７４−６．１６（１Ｈ，ｍ），６．１９（１Ｈ，ｄｄ），６．４９−６．５４（２Ｈ，ｍ），６．６６（１Ｈ，ｄ），７．２１（１Ｈ，ｄ），８．０４（１Ｈ，ｓ），１２．９８（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８９．
【０６６７】
出発材料ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（２，２−ジフルオロエチル）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−３−メトキシフェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレートを調製するために使用された手順を以下に記載する。
【０６６８】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（２，２−ジフルオロエチル）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−３−メトキシフェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレートの調製
【化１９２】
2020186250.tif 000211
マイクロ波バイアルに（６Ｓ，８Ｒ）−６−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−７−（２，２−ジフルオロエチル）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン（２５９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（２５９ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３２４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびＲｏｃｋＰｈｏｓ第三世代プレ触媒（４２ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を入れた。バイアルを排気し、窒素（×２）により再充填した。次いで、バイアルを排気し、トルエン（３ｍＬ）により再充填した。バイアルを排気し、窒素により再充填した。混合物を１１０℃において４時間加熱した。反応物をＤＣＭにより希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウムにより洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０〜６０％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製してｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（２，２−ジフルオロエチル）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−３−メトキシフェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（２２０ｍｇ、７２％）を白色泡状物固体として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１００℃）１．０３−１．０９（３Ｈ，ｍ），１．４０（９Ｈ，ｓ），１．５６−１．６４（２Ｈ，ｍ），１．６７−１．８４（１Ｈ，ｍ），１．９３−２．０１（１Ｈ，ｍ），２．０２−２．１２（１Ｈ，ｍ），２．３４−２．４６（１Ｈ，ｍ），２．５９−２．７４（１Ｈ，ｍ），２．８４（１Ｈ，ｄｔ），２．９３−３．０６（１Ｈ，ｍ），３．１３−３．２３（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．５０（１Ｈ，ｍ），３．６５−３．７４（１Ｈ，ｍ），３．７６−３．８４（２Ｈ，ｍ），３．８４−３．９１（４Ｈ，ｍ），４．２１−４．２８（２Ｈ，ｍ），４．９７（１Ｈ，ｔｔ），５．３３（１Ｈ，ｓ），５．６７−６．００（１Ｈ，ｍ），５．７４（１Ｈ，ｄｄ），６．２３（１Ｈ，ｄｄｄ），６．５４（１Ｈ，ｄ），６．６６（１Ｈ，ｔ），６．７３（１Ｈ，ｄ），７．３５（１Ｈ，ｄ），８．０４（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６１３．
【０６６９】
実施例２３および２４
３−（（６Ｓ，８Ｒ）−６−（２，６−ジフルオロ−４−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イルアミノ）フェニル）−８−メチル−８，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−７（６Ｈ）−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロパン−１−オールの個々のジアステレオ異性体の調製
【化１９３】
2020186250.tif 000212
ＴＨＦ中のフッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍ；０．１１４ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン（８２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．７５ｍＬ）中撹拌溶液にシリンジを介して滴加した。２．５時間後、追加のＴＨＦ中のフッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍ；０．０８ｍＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物さらに１８時間撹拌した。反応物をＤＣＭにより希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３および飽和水性塩化ナトリウムにより連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中０．５〜１０％のＭｅＯＨの溶出勾配で精製した。生成物分画を減圧下で濃縮し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μｍのシリカ、１９ｍｍの直径、１５０ｍｍの長さ）により、（０．２％のＮＨ４ＯＨを含有する水）中４５〜８５％のアセトニトリルの溶出勾配を使用してさらに精製した。生成物分画を減圧下で濃縮して３−（（６Ｓ，８Ｒ）−６−（２，６−ジフルオロ−４−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イルアミノ）フェニル）−８−メチル−８，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−７（６Ｈ）−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロパン−１−オールの第１の溶出異性体１（２．７ｍｇ、７％）および第２の溶出異性体（２．１ｍｇ、５％）を淡黄色薄膜として生じさせた。
異性体１：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２，２７℃）１．１３（３Ｈ，ｄ），１．１７（３Ｈ，ｄ），１．６６−１．７８（３Ｈ，ｍ），２．５４（２Ｈ，ｔ），２．６９（１Ｈ，ｄｄ），２．８１−２．９４（３Ｈ，ｍ），３．００（１Ｈ，ｄｄ），３．３１（１Ｈ，ｄｄ），３．５１−３．５９（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．７１（４Ｈ，ｍ），３．９５−４．０３（１Ｈ，ｍ），４．３８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．４６（２Ｈ，ｄｔ），５．２６（１Ｈ，ｓ），６．０１（２Ｈ，ｂｒ  ｄ），６．８４（１Ｈ，ｄ），７．２１（１Ｈ，ｄ），８．０３（１Ｈ，ｓ），１０．１９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５２０．
異性体２：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２，２７℃）１．０５（３Ｈ，ｄ），１．０９（３Ｈ，ｄ），１．６５−１．８０（２Ｈ，ｍ），２．５４（２Ｈ，ｔ），２．６２（１Ｈ，ｄｄ），２．８３−２．８８（２Ｈ，ｍ），２．９１−３．００（１Ｈ，ｍ），３．１３−３．２４（１Ｈ，ｍ），３．３３−３．４６（２Ｈ，ｍ），３．４８−３．５８（１Ｈ，ｍ），３．６６（２Ｈ，ｑ），３．９６−４．０４（２Ｈ，ｍ），４．４０（１Ｈ，ｄｔ），４．４１−４．５３（２Ｈ，ｍ），４．６４（１Ｈ，ｂｒ  ｄ），５．０３（１Ｈ，ｓ），６．０６（２Ｈ，ｂｒ  ｄ），６．７６（１Ｈ，ｄ），７．１９（１Ｈ，ｄ），８．０３（１Ｈ，ｓ），１０．１９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５２０．
【０６７０】
出発材料Ｎ−（４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミンを調製するために使用された手順を以下に記載する。
【０６７１】
ジメチル２−フルオロ−２−メチル−プロパンジオエートの調製
【化１９４】
2020186250.tif 000213
水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液；２．９３ｇ、７３．３ｍｍｏｌ）をジメチル２−フルオロマロネート（１０．０ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２１８ｍＬ）中溶液に激しく撹拌しながら添加した。３０分後、ヨードメタン（４．５６ｍＬ、７３．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をさらに３時間撹拌した。反応物を水によりクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮してジメチル２−フルオロ−２−メチル−プロパンジオエート（８．４ｇ、７７％）を橙色油状物として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）１．７２（３Ｈ，ｄ），３．７７（６Ｈ，ｓ）．
【０６７２】
２−フルオロ−２−メチルプロパン−１，３−ジオールの調製
【化１９５】
2020186250.tif 000214
水素化リチウムアルミニウム（４．５０ｇ、１１２．６ｍｍｏｌ）をジメチル２−フルオロ−２−メチル−プロパンジオエート（８．４０ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０５ｍＬ）中撹拌溶液に０℃において滴加した。反応物を室温に加温し、これらの条件下で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、水（５．８５ｍＬ）、１５ｗｔ％の水性ＮａＯＨ（５．８５ｍＬ）および水（１８ｍＬ）を連続的に滴加することにより慎重にクエンチした。得られたゲル状懸濁液を１時間急速撹拌した。沈殿物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（３：１）の混合物中で溶解させ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して２−フルオロ−２−メチルプロパン−１，３−ジオール（３．２８ｇ、４６％）を橙色油状物として生じさせた。この油状物をさらに精製せずに次のステップにおいて使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）１．１８（３Ｈ，ｄ），３．４２（４Ｈ，ｄｄ），４．８０（２Ｈ，ｔ）．
【０６７３】
３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−フルオロ−２−メチルプロパン−１−オールの調製
【化１９６】
2020186250.tif 000215
水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液；１．１ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を２−フルオロ−２−メチルプロパン−１，３−ジオール（２．７ｇ、２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９３ｍＬ）中撹拌溶液に０℃において添加し、反応物を１時間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（６．５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をさらに１時間撹拌した。反応物を水によりクエンチし、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下でシリカゲル上に吸着させた。フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０〜５０％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製することにより、３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−フルオロ−２−メチルプロパン−１−オール（４．４ｇ、５１％）を澄明ガム状物として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）１．００（９Ｈ，ｓ），１．２７（３Ｈ，ｄ），３．４８（１Ｈ，ｄｄ），３．５３（１Ｈ，ｄｄ），３．６６（１Ｈ，ｄ），３．７３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．９３（１Ｈ，ｔ），７．４０−７．４８（６Ｈ，ｍ），７．５９−７．６６（４Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３４７．
【０６７４】
３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−フルオロ−２−メチルプロピルトリフルオロメタンスルホネートの調製
【化１９７】
2020186250.tif 000216
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．３ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）を３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−フルオロ−２−メチルプロパン−１−オール（２．２ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）および２，６−ジメチルピリジン（１．２８ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２２ｍＬ）中撹拌溶液に−１０℃（塩／氷浴）において滴加した。反応物をこれらの条件下で１．５時間維持した。次いで、反応物をＤＣＭ（１００ｍＬ）により希釈し、水性ＨＣｌ（１Ｎ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３、飽和水性ＮａＣｌにより連続的に洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−フルオロ−２−メチルプロピルトリフルオロメタンスルホネート（３．２ｇ）を赤色油状物として生じさせた。この油状物をさらに精製せずに次のステップにおいて使用した。
【０６７５】
３−（（２Ｒ）−２−（（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−フルオロ−２−メチルプロピル）アミノ）プロピル）−２−メチルアニリンのジアステレオ異性体混合物の調製
【化１９８】
2020186250.tif 000217
３−（（Ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−フルオロ−２−メチルプロピルトリフルオロメタンスルホネート（３．０４ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−３−（２−アミノプロピル）−２−メチルアニリン（１．０４ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．６５ｍＬ、９．５３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２４ｍＬ）中溶液に添加した。反応物を８５℃において１８時間加熱した。冷却後、反応物をＤＣＭ（２５０ｍＬ）により希釈し、水により洗浄した。水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）により抽出し、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中０〜２５％のＭｅＯＨの溶出勾配で精製した。生成物分画を減圧下で濃縮して３−（（２Ｒ）−２−（（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−フルオロ−２−メチルプロピル）アミノ）プロピル）−２−メチルアニリン（２．１０ｇ、９５％）をガム状物として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）０．９０（３Ｈ，ｄｄ），１．０１（９Ｈ，ｄ），１．２９（３Ｈ，ｄｄ），１．４１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１．９７（３Ｈ，ｄ），２．２９−２．４３（１Ｈ，ｍ），２．６５−２．９１（４Ｈ，ｍ），３．６２−３．８２（２Ｈ，ｍ），４．６７（２Ｈ，ｓ），６．２８−６．３６（１Ｈ，ｍ），６．４７（１Ｈ，ｄｄ），６．６９−６．８１（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．５２（６Ｈ，ｍ），７．６１−７．６９（４Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９４．
【０６７６】
（１Ｓ，３Ｒ）−１−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３，５−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミンのジアステレオ異性体混合物の調製
【化１９９】
2020186250.tif 000218
４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（６２８ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を３−（（２Ｒ）−２−（（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−フルオロ−２−メチルプロピル）アミノ）プロピル）−２−メチルアニリン（７００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）および水（０．１２８ｍＬ、７．１０ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）およびトルエン（４ｍＬ）の混合物中撹拌溶液に添加した。反応物を９０℃において１８時間加熱してから還流条件においてさらに４時間加熱した。反応物を冷却しておき、減圧下で濃縮した。得られた残留物をＤＣＭ中で溶解させ、飽和水性ＮａＨＣＯ３により洗浄した。水相をＤＣＭ（２０ｍＬ）により抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５：１、１８ｍＬ）の混合物中で溶解させ、次いでヒドロキシルアミン塩酸塩（１４８ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（２３３ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３５℃において５分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃ中で溶解させ、飽和水性ＮａＨＣＯ３および飽和水性ＮａＣｌにより連続的に洗浄してからＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０〜３５％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製して（１Ｓ，３Ｒ）−１−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３，５−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミン（３３９ｍｇ、３４％）を淡黄色薄膜として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）１．０５（９Ｈ，ｄ），１．１９（３Ｈ，ｄｄ），２．０８（３Ｈ，ｓ），２．３５（１Ｈ，ｄｄ），２．４７−２．６７（２Ｈ，ｍ），２．８４−３．０１（１Ｈ，ｍ），３．０２−３．１４（１Ｈ，ｍ），３．２２（１Ｈ，ｄｄ），３．４０−３．６３（３Ｈ，ｍ），３．６６−３．７９（１Ｈ，ｍ），３．９２（１Ｈ，ｄｄ），５．１５（１Ｈ，ｄ），６．３８−６．４７（２Ｈ，ｍ），６．８３（１Ｈ，ｄ），６．９３−７．００（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．４９（６Ｈ，ｍ），７．５９−７．７１（４Ｈ，ｍ），８．６９（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６９５．
【０６７７】
（６Ｓ，８Ｒ）−６−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリンのジアステレオ異性体混合物の調製
【化２００】
2020186250.tif 000219
亜硝酸ナトリウム（３３．６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を水（０．４００ｍＬ）中溶液として、（１Ｓ，３Ｒ）−１−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３，５−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミン（３３９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のプロピオン酸（４ｍＬ）中冷却溶液に−２０℃において滴加し、反応物をこれらの条件下で３０分間撹拌した。氷冷ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加し、次いで飽和水性ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）を分けて添加した。二相混合物を激しく撹拌し、固体Ｎａ２ＣＯ３をゆっくりと添加することにより中和した。相を分離し、有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３（２×３０ｍＬ）および飽和水性ＮａＣｌ（３０ｍＬ）により洗浄してからＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０〜４０％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製して（６Ｓ，８Ｒ）−６−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン（２０６ｍｇ、６０％）を淡黄色固体として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）０．９８（４．５Ｈ，ｓ），１．００（１．５Ｈ，ｄ），１．０２（１．５Ｈ，ｄ），１．０４（４．５Ｈ，ｓ），１．１５（１．５Ｈ，ｄ），１．２３（１．５Ｈ，ｄ），２．３０−２．４７（０．５Ｈ，ｍ），２．６０（０．５Ｈ，ｄｄ），２．８１（０．５Ｈ，ｄｄ），２．８９（０．５Ｈ，ｄｄ），３．０２（０．５Ｈ，ｄｄ），３．０６−３．２１（１Ｈ，ｍ），３．２２−３．３３（０．５Ｈ，ｍ），３．３７−３．５１（１Ｈ，ｍ），３．５１−３．６０（０．５Ｈ，ｍ），３．６１−３．７２（０．５Ｈ，ｍ），３．７３−３．８３（０．５Ｈ，ｍ），３．８９（０．５Ｈ，ｄｄ），５．２２（０．５Ｈ，ｓ），５．２７（０．５Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｄｄ），６．８１（１Ｈ，ｂｒ  ｄ），６．９１−７．００（１Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｔ），７．３３−７．４７（６Ｈ，ｍ），７．５５−７．６７（４Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｂｒ  ｄ）．インダゾールＮＨは観察されず．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋７０６．
【０６７８】
（６Ｓ，８Ｒ）−６−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリンのジアステレオ異性体混合物の調製
【化２０１】
2020186250.tif 000220
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．１２９ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）およびパラ−トルエンスルホン酸一水和物（２．７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を（６Ｓ，８Ｒ）−６−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン（２００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中撹拌溶液に添加した。反応物を４５℃において２１時間加熱した。反応物を冷却しておき、次いでＤＣＭにより希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３により洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘキサン中５〜３０％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製して（６Ｓ，８Ｒ）−６−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン（１７６ｍｇ、７９％）を無色薄膜として生じさせた。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋７９０．
【０６７９】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレートのジアステレオ異性体混合物の調製
【化２０２】
2020186250.tif 000221
バイアルにスターラーバー、（６Ｓ，８Ｒ）−６−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン（１２６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノアゼチジン−１−カルボキシレート（４１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（９．３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１５６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を入れた。バイアルを密封し、排気し、窒素（３×）により再充填してから１，４−ジオキサン（１ｍＬ）を、シリンジを介して添加した。混合物を周囲温度において２分間撹拌し、次いで９０℃において１６時間加熱した。混合物を冷却しておき、次いでＥｔＯＡｃにより希釈し、珪藻土に通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０〜４０％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製してｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート（９５ｍｇ、６８％）を淡黄色固体として生じさせた。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋８８３．
【０６８０】
Ｎ−（４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）アゼチジン−３−アミンのジアステレオ異性体混合物の調製
【化２０３】
2020186250.tif 000222
ギ酸（０．５ｍＬ、１３．０４ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート（５３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）に添加し、得られた溶液を周囲温度において１８時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をＴＨＦ（０．５ｍＬ）中で溶解させ、水性ＮａＯＨ（５Ｎ；０．０８１ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ）により処理した。混合物を３０℃において２０時間撹拌し、次いで４０℃において４時間維持した。追加の水性ＮａＯＨ（５Ｎ；０．０８１ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を４０℃において４６時間撹拌してから５５℃において５時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却しておいた。その一方、別個のバイアル中でジオキサン中のＨＣｌ（４Ｎ；０．３８ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート（８９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中撹拌溶液に添加した。反応物を室温において５時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた残留物を前の反応物（水性ＮａＯＨ（５Ｎ）およびＴＨＦ中混合物として）と合わせた。新たな混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）により希釈し、相を分離し、水相をＤＣＭ（２×５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮してＮ−（４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）アゼチジン−３−アミン（１７７ｍｇ）を淡黄色固体として生じさせ、それをさらに精製せずに次のステップにおいて使用した。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋６９８．
【０６８１】
Ｎ−（４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミンのジアステレオ異性体混合物の調製
【化２０４】
2020186250.tif 000223
１−フルオロ−３−ヨードプロパン（０．０２６ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）をＮ−（４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）アゼチジン−３−アミン（１１５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０５８ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（０．７５ｍＬ）中撹拌溶液に添加した。反応物を室温において１６時間撹拌してからＥｔＯＡｃにより希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３により洗浄した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌ（２×５ｍＬ）により洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中１〜２０％のＭｅＯＨの溶出勾配で精製してＮ−（４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン（８２ｍｇ、６６％）を淡黄色薄膜として生じさせた。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋７５８．
【０６８２】
実施例２５
６−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（２，２−ジフルオロエチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）ピリジン−３−アミンの調製
【化２０５】
2020186250.tif 000224
ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｎ；０．８６ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（２，２−ジフルオロエチル）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．２０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）中溶液に滴加し、反応物を室温において２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮してＮ−（アゼチジン−３−イル）−６−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（２，２−ジフルオロエチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）ピリジン−３−アミン塩酸塩（２００ｍｇ）を固体として生じさせた。ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋３９９．
【０６８３】
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）および１−フルオロ−３−ヨードプロパン（０．０３６ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を周囲温度において連続的に添加した。次いで、過剰のジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍＬ、６．８０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を室温において１８時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた残留物を逆相フラッシュＣ１８クロマトグラフィーにより、（０．２％のＮＨ４ＯＨを含有する水）中２０〜７５％のアセトニトリルの溶出勾配で精製して６−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（２，２−ジフルオロエチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）ピリジン−３−アミン（４５ｍｇ、２９％）を固体として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）１．０４（３Ｈ，ｄ），１．６０−１．７５（２Ｈ，ｍ），２．５１−２．７０（３Ｈ，ｍ），２．７９−２．９６（３Ｈ，ｍ），３．０３（１Ｈ，ｄｄ），３．１３（１Ｈ，ｂｒ  ｄｄ），３．４１−３．５３（１Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．９８（１Ｈ，ｂｒ  ｄ），４．４５（２Ｈ，ｄｔ），４．８６（１Ｈ，ｓ），５．８３（１Ｈ，ｔｔ），６．２６（１Ｈ，ｄ），６．７４（１Ｈ，ｄ），６．８１（１Ｈ，ｄｄ），６．９６（１Ｈ，ｄ），７．１８（１Ｈ，ｄ），７．７６（１Ｈ，ｄ），８．０４（１Ｈ，ｓ），１２．９５（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５９．
【０６８４】
出発材料ｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（２，２−ジフルオロエチル）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレートを調製するために使用された手順を以下に記載する。
【０６８５】
（１Ｓ，３Ｒ）−１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−（２，２−ジフルオロエチル）−３，５−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミンの調製
【化２０６】
2020186250.tif 000225
５−ブロモピコリンアルデヒド（２．７４ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−３−（２−（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）プロピル）−２−メチルアニリン（１．６ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の酢酸（３４．４ｍＬ）および水（０．６３１ｍＬ、３５．０ｍｍｏｌ）中溶液に添加した。反応物を８０℃において３時間加熱し、次いで減圧下で濃縮した。得られた残留物をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中で溶解させ、酢酸ナトリウム（１．１５ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（０．７３０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温において３時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を水中で溶解させ、飽和水性ＮａＨＣＯ３により中和し、次いでＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、得られた残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０〜９０％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。生成物分画を減圧下で濃縮し、得られた残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０〜９０％のＥｔＯＡｃの溶出勾配でさらに精製して（１Ｓ，３Ｒ）−１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−（２，２−ジフルオロエチル）−３，５−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミン（１．４０ｇ、４９％）をガム状物として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）０．９９（３Ｈ，ｄ），１．９３（３Ｈ，ｓ），２．３８−２．４７（１Ｈ，ｍ），２．５１−２．６２（１Ｈ，ｍ），２．７２（１Ｈ，ｄｄ），２．９２−３．１４（１Ｈ，ｍ），３．２３−３．２９（１Ｈ，ｍ），４．６５（２Ｈ，ｓ），４．７９（１Ｈ，ｓ），５．９８（１Ｈ，ｔｔ），６．３９（２Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｄ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ），８．５５（１Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９６．
【０６８６】
（６Ｓ，８Ｒ）−６−（５−ブロモピリジン−２−イル）−７−（２，２−ジフルオロエチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリンの調製
【化２０７】
2020186250.tif 000226
酢酸（５４１ｍｇ、９．０１ｍｍｏｌ）を（１Ｓ，３Ｒ）−１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−（２，２−ジフルオロエチル）−３，５−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミン（７１４ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（８ｍＬ）中撹拌溶液に添加した。反応物を０℃に冷却し、亜硝酸イソペンチル（４２２ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１ｍＬ）中溶液を滴加した。反応物を０℃において２時間撹拌し、次いでＮａＨＣＯ３（１．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）中溶液をゆっくりと添加することによりクエンチした。相を分離し、有機層を減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘキサン中５〜３５％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製して（６Ｓ，８Ｒ）−６−（５−ブロモピリジン−２−イル）−７−（２，２−ジフルオロエチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン（４３８ｍｇ、６０％）を薄褐色固体として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）１．１３（３Ｈ，ｄ），２．６８−２．８５（１Ｈ，ｍ），２．９１（１Ｈ，ｄｄ），２．９８−３．１７（１Ｈ，ｍ），３．３４（１Ｈ，ｄｄ），３．４７−３．６３（１Ｈ，ｍ），５．０５（１Ｈ，ｓ），５．６３（１Ｈ，ｔｔ），６．８７（１Ｈ，ｄ），７．１９（１Ｈ，ｄ），７．２８（１Ｈ，ｄ），７．７１（１Ｈ，ｄｄ），８．０４（１Ｈ，ｄ），８．５７（１Ｈ，ｄｄ）．インダゾールＮＨは観察されず．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４０５．
【０６８７】
（６Ｓ，８Ｒ）−６−（５−ブロモピリジン−２−イル）−７−（２，２−ジフルオロエチル）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリンの調製
【化２０８】
2020186250.tif 000227
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．２９４ｍＬ、３．２３ｍｍｏｌ）を（６Ｓ，８Ｒ）−６−（５−ブロモピリジン−２−イル）−７−（２，２−ジフルオロエチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン（４３８ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）およびパラ−トルエンスルホン酸一水和物（２１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に添加した。反応物をマイクロ波条件（３００Ｗ）下で１００℃において６時間加熱した。次いで、反応物を冷却しておき、次いで飽和水性ＮａＨＣＯ３により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘキサン中１０〜３０％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製して（６Ｓ，８Ｒ）−６−（５−ブロモピリジン−２−イル）−７−（２，２−ジフルオロエチル）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン（４４１ｍｇ、８３％）を薄褐色ガム状固体として生じさせた。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４９１．
【０６８８】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（２，２−ジフルオロエチル）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレートの調製
【化２０９】
2020186250.tif 000228
バイアルにスターラーバー、（６Ｓ，８Ｒ）−６−（５−ブロモピリジン−２−イル）−７−（２，２−ジフルオロエチル）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン（０．２２ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノアゼチジン−１−カルボキシレート（０．１５１ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．２９ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ第三世代プレ触媒（０．０４０ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を入れた。バイアルを密封し、排気し、窒素により充填した。１，４−ジオキサン（４ｍＬ）を添加し、バイアルを再度排気し、窒素により再充填した。反応物を１１０℃において１３時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘキサン中１０〜３０％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製してｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（２，２−ジフルオロエチル）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．２０ｇ、７８％）をベージュ色固体として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，２７℃）１．１０（３Ｈ，ｄｄ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．５６−１．７２（２Ｈ，ｍ），１．７２−１．８７（１Ｈ，ｍ），１．９２−１．９９（１Ｈ，ｍ），２．０３−２．１７（１Ｈ，ｍ），２．３８−２．５３（１Ｈ，ｍ），２．６２−２．８２（１Ｈ，ｍ），２．８８−３．１４（２Ｈ，ｍ），３．３３−３．４４（１Ｈ，ｍ），３．４９−３．６０（１Ｈ，ｍ），３．６７−３．８３（３Ｈ，ｍ），３．９２−４．０２（１Ｈ，ｍ），４．１７−４．３３（３Ｈ，ｍ），４．９１（１Ｈ，ｓ），５．３４−５．５７（１Ｈ，ｍ），５．６９−５．７７（１Ｈ，ｍ），６．７９（１Ｈ，ｄ），６．８９（１Ｈ，ｄｄ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ），７．３４（１Ｈ，ｄ），７．７８−７．８１（１Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｓ），アニリンＮＨは観察されず．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋５８３．
【０６８９】
実施例２６
（６Ｓ，８Ｒ）−７−（２，２−ジフルオロエチル）−６−（５−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリンの調製
【化２１０】
2020186250.tif 000229
ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｎ；０．９７ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（２，２−ジフルオロエチル）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．２２７ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中溶液に滴加し、反応物を室温において１８時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して（６Ｓ，８Ｒ）−６−（５−（アゼチジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−７−（２，２−ジフルオロエチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン塩酸塩（０．２３５ｇ；ＨＣｌの当量数は決定せず）を固体として生じさせ、それをさらに精製せずに使用した。ｍ／ｚ：（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋４００．
【０６９０】
１−フルオロ−３−ヨードプロパン（０．０４１ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を（６Ｓ，８Ｒ）−６−（５−（アゼチジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−７−（２，２−ジフルオロエチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン塩酸塩（２３５ｍｇ）のＤＭＦ（０．６ｍＬ）中撹拌溶液に周囲温度において添加した。過剰のジイソプロピルエチルアミン（１．３６ｍＬ、７．８０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を室温において１８時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた残留物を逆相フラッシュＣ１８クロマトグラフィーにより、（０．２％のＮＨ４ＯＨを含有する水）中２０〜７５％のアセトニトリルの溶出勾配で精製した。生成物分画を合わせ、凍結乾燥させて（６Ｓ，８Ｒ）−７−（２，２−ジフルオロエチル）−６−（５−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン（５３ｍｇ、３０％）を固体として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）１．０５（３Ｈ，ｄ），１．６０−１．７７（２Ｈ，ｍ），２．５４−２．７０（３Ｈ，ｍ），２．８５（１Ｈ，ｄｄ），２．９７−３．２２（４Ｈ，ｍ），３．３９−３．５０（１Ｈ，ｍ），３．８７（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．４５（２Ｈ，ｄｔ），４．８０−４．９２（１Ｈ，ｍ），５．００（１Ｈ，ｓ），５．９３（１Ｈ，ｔｔ），６．７８（１Ｈ，ｄ），７．１９−７．２６（３Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｓ），８．０６（１Ｈ，ｄ），１２．９７（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６０．
【０６９１】
出発材料ｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（２，２−ジフルオロエチル）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）アゼチジン−１−カルボキシレートを調製するために使用された手順を以下に記載する。
【０６９２】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（２，２−ジフルオロエチル）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）アゼチジン−１−カルボキシレートの調製
【化２１１】
2020186250.tif 000230
ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（２２７ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、（６Ｓ，８Ｒ）−６−（５−ブロモピリジン−２−イル）−７−（２，２−ジフルオロエチル）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン（２１５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＲｏｃｋＰｈｏｓ第三世代プレ触媒（３７．１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２８５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を密封マイクロ波バイアル中においてトルエン（４ｍＬ）中で懸濁させた。反応物をマイクロ波条件（３００Ｗ）下で１１０℃において１時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘキサン中２０〜６０％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製してｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（２，２−ジフルオロエチル）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（２２７ｍｇ、８９％）を固体として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，２７℃）１．１１（３Ｈ，ｄｄ），１．４１−１．４３（９Ｈ，ｍ），１．６１−１．６６（１Ｈ，ｍ），１．６６−１．８６（２Ｈ，ｍ），２．０４−２．１７（１Ｈ，ｍ），２．３６−２．５４（１Ｈ，ｍ），２．５９−２．７９（１Ｈ，ｍ），２．８９−３．０２（１Ｈ，ｍ），３．０３−３．１７（１Ｈ，ｍ），３．３１−３．４３（１Ｈ，ｍ），３．４８−３．６０（１Ｈ，ｍ），３．７０（２Ｈ，ｄｄ），３．８８−３．９５（２Ｈ，ｍ），４．０９−４．１３（１Ｈ，ｍ），４．２７−４．３９（２Ｈ，ｍ），４．９９−５．０８（２Ｈ，ｍ），５．６４（１Ｈ，ｔｔ），５．７３（１Ｈ，ｄｔ），６．８１（１Ｈ，ｄｄ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ），７．３６（１Ｈ，ｄ），８．０４−８．１０（２Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５８４．
【０６９３】
実施例２７
１−（３−フルオロプロピル）−Ｎ−（４−（（６Ｒ，８Ｒ）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）フェニル）アゼチジン−３−アミン
【化２１２】
2020186250.tif 000231
ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．１１８ｇ、２２．０６ｍｍｏｌ）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  Ｇ３（０．１６６ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン（０．６３２ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）および（６Ｒ，８Ｒ）−６−（４−ブロモフェニル）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン（１．５６ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１８．４ｍｌ）中脱気溶液に添加し、反応物を９０℃に加温し、一晩撹拌した。冷却後、反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）により希釈し、層を分離した。水性物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）により抽出し、次いで合わせた有機物を乾燥させ、蒸発させた。ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＣＳＨ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μのシリカ、３０ｍｍの直径、１００ｍｍの長さ）により、水（溶出剤としての０．１％のＮＨ３およびＭｅＣＮを含有）の漸減極性混合物を使用して精製してガム状物を得た。これをメタノール（５ｍＬ）中に取り、次いで水（９５ｍＬ）を添加し、混合物を室温において一晩撹拌した。得られた固体を濾過により回収し、水中５％のメタノールにより洗浄し、真空オーブン中で５０℃において一晩乾燥させて１−（３−フルオロプロピル）−Ｎ−（４−（（６Ｒ，８Ｒ）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）フェニル）アゼチジン−３−アミン（０．９３５ｇ、５４％）を無色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）１．１３（３Ｈ，ｄ），１．６８−１．８３（２Ｈ，ｍ），２．５９（２Ｈ，ｔ），２．７７（１Ｈ，ｄｄ），２．８６（２Ｈ，ｔ），２．８９−２．９９（１Ｈ，ｍ），３．０４（１Ｈ，ｄｄ），３．１５−３．２６（１Ｈ，ｍ），３．３７−３．４８（１Ｈ，ｍ），３．７１−３．７６（２Ｈ，ｍ），３．９３（１Ｈ，ｄ），４．１０（１Ｈ，ｑ），４．４３（１Ｈ，ｔ），４．５３（１Ｈ，ｔ），４．９９（１Ｈ，ｓ），６．４１−６．４６（２Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｄ），７．００（２Ｈ，ｄ），７．２６（１Ｈ，ｓ），８．０６（１Ｈ，ｄ），１０．１０（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７６．
【０６９４】
出発材料として使用された（６Ｒ，８Ｒ）−６−（４−ブロモフェニル）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリンは、以下のとおり合成した。
【０６９５】
（６Ｒ，８Ｒ）−６−（４−ブロモフェニル）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン
【化２１３】
2020186250.tif 000232
トリフルオロ酢酸（１．８５ｍＬ）を（Ｒ）−１−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパン−２−アミン（２．０ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）および４−ブロモベンズアルデヒド（７．１９ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）のトルエン（３７ｍＬ）中溶液に添加し、得られた混合物を９０℃において３０時間撹拌した。反応物を冷却しておき、ＤＣＭ（１００ｍＬ）および飽和水性重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）間で分配した。層を分離し、有機層を真空中で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘプタン中０〜５０％の酢酸エチルにより溶出させて（６Ｒ，８Ｒ）−６−（４−ブロモフェニル）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン（１．５６０ｇ、４７％）を泡状物として、６：１比の異性体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）１．１４（３Ｈ，ｄ），２．８０（１Ｈ，ｄｄ），２．９４（１Ｈ，ｄｄ），３．０５（１Ｈ，ｄｄ），３．２５（１Ｈ，ｄｄ），３．３３（１Ｈ，ｄｄｄ），５．０４（１Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｄ），７．０８−７．１２（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．３３（１Ｈ，ｍ），７．３７−７．４０（２Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｄ），１０．１２（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：ＥＳ−  ［Ｍ−Ｈ］−  ４２２．
【０６９６】
実施例２８
１−（３−フルオロプロピル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（（６Ｓ，８Ｒ）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）フェニル）アゼチジン−３−アミンの調製
【化２１４】
2020186250.tif 000233
ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ第三世代プレ触媒（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１２７ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン（０．０３３ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および（６Ｓ，８Ｒ）−６−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン（０．１０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．１０ｍＬ）中脱気溶液に１回で添加した。次いで、橙色混合物を５０℃に予熱した油浴中で浸漬させた。５分後、反応物を室温に冷却した。別個のフラスコ中において、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．８１ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ第三世代プレ触媒（０．１７ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を（６Ｓ，８Ｒ）−６−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン（１．７１ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）および１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン（０．５９７ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１８．８ｍＬ）中脱気溶液に１回で添加した。薄橙色混合物を、５０℃に予熱した油浴中で浸漬させた。５分後、反応物を室温に冷却した。冷却したら、両方の反応物を合わせ、酢酸エチルにより希釈し、水（×２）および飽和水性塩化ナトリウムにより連続的に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた橙色油状物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中０〜１０％のメタノールの溶出勾配で精製して１−（３−フルオロプロピル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（（６Ｓ，８Ｒ）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）フェニル）アゼチジン−３−アミン（１．８４ｇ、９２％）を固体およびＵＶ  ＨＰＬＣプロファイルに基づく約８４：１６のトランス：シス混合物として生じさせた。この材料を、分取ＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、２１．２×２５０ｍｍ、５μｍ；７５ｍＬ／分）を使用して分割し、ＣＯ２中２０％の（０．２％のＮＨ４ＯＨを含有するメタノール）により溶出させて１−（３−フルオロプロピル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（（６Ｓ，８Ｒ）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）フェニル）アゼチジン−３−アミン（１．０１ｇ）を薄橙色固体および第２の溶出ピークとして生じさせた。この材料をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、酢酸エチル中０〜３０％のメタノールの溶出勾配でさらに精製して１−（３−フルオロプロピル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（（６Ｓ，８Ｒ）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）フェニル）アゼチジン−３−アミン（０．９５４ｇ）を白色固体と��て生じさせた。この材料を最後に分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３０×１００ｍｍ、５μｍ、４０ｍＬ／分）により精製し、（０．２％のＮＨ４ＯＨを含有する水）中４０〜７０％のアセトノトリル（ａｃｅｔｏｎｏｔｒｉｌｅ）により溶出させた。生成物分画を合わせ、酢酸エチル（×３）により洗浄し、合わせた有機層を飽和水性塩化ナトリウムにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して１−（３−フルオロプロピル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（（６Ｓ，８Ｒ）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）フェニル）アゼチジン−３−アミン（５５１ｍｇ、２７％）をオフホワイト色泡状物固体として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）１．０４（３Ｈ，ｄ），１．６３（２Ｈ，ｄｔｔ），２．４４（２Ｈ，ｔ），２．７０（２Ｈ，ｄｄ），２．８１（１Ｈ，ｄｄ），２．８４−２．９４（１Ｈ，ｍ），３．０９（１Ｈ，ｄｄ），３．３４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．４４（１Ｈ，ｄｑｄ），３．６１（２Ｈ，ｄｄ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．９０（１Ｈ，ｍ），４．４３（２Ｈ，ｄｔ），５．２８（１Ｈ，ｓ），５．８７（１Ｈ，ｄｄ），６．０２（１Ｈ，ｄ），６．１６（１Ｈ，ｄ），６．３２（１Ｈ，ｄ），６．６５（１Ｈ，ｄ），７．１８（１Ｈ，ｄ），８．０２（１Ｈ，ｓ），１２．９５（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０６．
【０６９７】
出発材料（６Ｓ，８Ｒ）−６−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリンを調製するために使用された手順を以下に記載する。
【０６９８】
（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−アミノ−２−メチルフェニル）プロパン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの調製
【化２１５】
2020186250.tif 000234
エチル２，２，２−トリフルオロアセテート（３．７５ｍｌ、３１．５ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−３−（２−アミノプロピル）−２−メチルアニリン（５．１７ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．８３ｍＬ、３４．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７０．１ｍＬ）中暗琥珀赤色溶液に添加した。１５分後、反応物を暗琥珀色油状物に濃縮した。油状物を酢酸エチル中で溶解させ、水により洗浄し、水層を酢酸エチル（×２）により抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた油状物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０〜４０％の酢酸エチルの溶出勾配で精製して（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−アミノ−２−メチルフェニル）プロパン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（６．４７ｇ、７９％）を黄橙色油状物として生じさせ、それは、静置時に薄橙色固体に結晶化した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）１．１１（３Ｈ，ｄ），２．０１（３Ｈ，ｓ），２．６３（１Ｈ，ｄｄ），２．７８（１Ｈ，ｄｄ），３．９３−４．０５（１Ｈ，ｍ），４．７１（２Ｈ，ｓ），６．３６（１Ｈ，ｄｄ），６．４９（１Ｈ，ｄｄ），６．７８（１Ｈ，ｔ），９．２５（１Ｈ，ｂｒ  ｄ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２６１．
【０６９９】
（Ｒ）−２−メチル−３−（２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）プロピル）アニリンの調製
【化２１６】
2020186250.tif 000235
ＴＨＦ中のボランテトラヒドロフラン錯体（１Ｍ；１４９ｍＬ、１４９ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−アミノ−２−メチルフェニル）プロパン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（６．４７ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８１ｍＬ）中溶液にシリンジ（６×２５ｍＬ）を介して０℃において添加した。氷浴を除去し、加温時にガス発生が観察された。さらなるガス発生が可視的でなくなったら（約２０分）、反応物を６５℃に加温した。４時間後、反応物を冷却し、室温において１８時間維持した。次いで、反応物を０℃に冷却し、メタノール（２２ｍＬ）の滴加によりクエンチした。反応物を室温に加温し、ガス発生が停止した後、反応物を６５℃に加温した。次いで、１４時間後、反応物を室温に冷却し、これらの条件下で３．５日間撹拌してから減圧下で濃縮した。得られた油状物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０〜７０％の酢酸エチルの溶出勾配で精製して（Ｒ）−２−メチル−３−（２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）プロピル）アニリン（５．６２ｇ、９２％）を薄黄色油状物として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）０．９０（３Ｈ，ｄ），１．９８（３Ｈ，ｓ），２．０９−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．２５−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．７２−２．８４（２Ｈ，ｍ），３．１７−３．２９（２Ｈ，ｍ），４．６９（２Ｈ，ｓ），６．３６（１Ｈ，ｄｄ），６．４９（１Ｈ，ｄｄ），６．７８（１Ｈ，ｔ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２４７
【０７００】
（１Ｓ，３Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−３，５−ジメチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミンの調製
【化２１７】
2020186250.tif 000236
４−ブロモ−２−メトキシベンズアルデヒド（１．８３ｇ、８．５３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−メチル−３−（２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）プロピル）アニリン（２．００ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）を水（０．７ｍＬ、４１ｍｍｏｌ）および酢酸（４０ｍＬ）の溶液に添加した。得られた薄黄色溶液を６５℃に予熱した油浴中で浸漬させ、これらの条件下で１８時間維持した。次いで、得られた暗琥珀色溶液を減圧下で濃縮した（水浴：５５℃）。得られた残留物を酢酸エチルにより希釈し、ｐＨストリップを使用して水層がｐＨ＝８であることが確認されるまで飽和水性炭酸水素ナトリウムにより洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をメタノール（２０ｍＬ）中で溶解させ、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１５２ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）および過剰の炭酸カリウムを添加した。５分後、混合物を酢酸エチルにより希釈し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０〜５０％の酢酸エチルの溶出勾配で精製して（１Ｓ，３Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−３，５−ジメチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミンを暗琥珀色油状物として、ＮＭＲ積分に基づく８３：１７のトランス：シス比で生じさせた。油状物をＤＣＭから再濃縮し、薄琥珀色泡状物固体（２．５５ｇ、７１％）に真空下で乾燥させた。少量のこの材料（１５０ｍｇ）を、分取ＳＦＣ（カラム：（Ｓ，Ｓ）Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１、２１．２×２５０ｍｍ、５μｍ；７５ｍＬ／分）を使用して分割し、ＣＯ２中１５％の（０．２％のＮＨ４ＯＨを含有するメタノール）により溶出させてより遅く溶出する（１Ｓ，３Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−３，５−ジメチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミン（１０１ｍｇ）およびより早く溶出する（１Ｒ，３Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−３，５−ジメチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミン（１８ｍｇ）を薄黄色泡状物固体として生じさせた。
（１Ｓ，３Ｒ）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）１．００（３Ｈ，ｄ），１．９５（３Ｈ，ｓ），２．４３（１Ｈ，ｄｄ），２．６４−２．８５（２Ｈ，ｍ），３．１９−３．４３（２Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ），４．６７（２Ｈ，ｓ），５．１８（１Ｈ，ｓ），６．２９（１Ｈ，ｄ），６．４１（１Ｈ，ｄ），６．６０（１Ｈ，ｄ），６．９６（１Ｈ，ｄｄ），７．１８（１Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４３．
（１Ｒ，３Ｒ）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）１．１９（３Ｈ，ｄ），１．９４（３Ｈ，ｓ），２．５３−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．７８（１Ｈ，ｂｒ  ｄｄ），２．９８−３．１２（１Ｈ，ｂｒ  ｍ），３．１６−３．３６（２Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．６１（２Ｈ，ｓ），５．３１（１Ｈ，ｓ），６．２０（１Ｈ，ｄ），６．３３（１Ｈ，ｄ），７．０３−７．１３（２Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４３．
【０７０１】
（６Ｓ，８Ｒ）−６−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリンの調製
【化２１８】
2020186250.tif 000237
亜硝酸ナトリウム（０．４１３ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）の水（３．８３ｍＬ）中溶液を、氷、固体塩化ナトリウムおよび飽和水性塩化ナトリウムからなる冷浴を使用して−１５℃において維持した（１Ｓ，３Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−３，５−ジメチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミン（２．５５ｇ、５．７５ｍｍｏｌ；８３：１７のトランス：シス）のプロピオン酸（１９．２ｍＬ）中撹拌溶液に５分間にわたり滴加した。２０分後、反応物を−７０℃に予冷したトルエン（１００ｍＬ）により希釈した。得られた薄黄色混合物を激しく撹拌し、５分後、冷浴を除去した。室温に達したら、赤色反応混合物をこれらの条件下で１．５時間維持し、次いで水（×２）により洗浄した。合わせた水層を酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、出発容量の約２０％に減圧下で濃縮した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）により希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウムにより洗浄した。次いで、固体炭酸カリウムをガス発生が停止するまで添加し、ｐＨストリップを使用して混合物が塩基性であると試験された。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた油状物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０〜７０％の酢酸エチルの溶出勾配で精製して（６Ｓ，８Ｒ）−６−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン（１．９６ｇ、７５％）を薄橙色泡状物固体およびＮＭＲ積分に基づく約９：１のトランス：シス混合物で生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）１．０６（３Ｈ，ｄ），２．８０−２．９８（２Ｈ，ｍ），３．１５（１Ｈ，ｂｒ  ｄｄ），３．３３−３．５３（２Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），５．４０（１Ｈ，ｓ），６．６３（１Ｈ，ｄ），６．６７（１Ｈ，ｄ），６．９６（１Ｈ，ｄｄ），７．２０−７．２７（２Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｓ），１３．００（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５４．
【０７０２】
実施例２９
２−フルオロ−Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）−６−（（６Ｓ，８Ｒ）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）ピリジン−３−アミンの調製
【化２１９】
2020186250.tif 000238
ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０８ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ第三世代プレ触媒（０．１６ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を（６Ｓ，８Ｒ）−６−（５−ブロモ−６−フルオロピリジン−２−イル）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン（２．００ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）および１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン（０．９０ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２２．６ｍＬ）中脱気溶液に室温において添加した。赤橙色混合物を４４℃に予熱した油浴中で浸漬させた。２２分後、橙色混合物を熱から取り出し、酢酸エチルおよび飽和水性塩化ナトリウム中に注ぎ、層を分離した。水層を酢酸エチルにより抽出し、合わせた有機層を飽和水性塩化ナトリウムにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、酢酸エチル中の０〜３０％メタノールの溶出勾配で精製して２−フルオロ−Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）−６−（（６Ｓ，８Ｒ）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）ピリジン−３−アミン（１．５８ｇ）を薄黄色泡状物固体およびＮＭＲ積分に基づく約８４：１６のトランス：シス混合物として生じさせた。この材料を分取ＳＦＣ（カラム：Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４、２１．２×２５０ｍｍ、５μｍ；７０ｍＬ／分）により分割し、ＣＯ２中３５％の（０．２％のＮＨ４ＯＨを含有するメタノール）により溶出させて薄橙色泡物固体として生じさせた。この固体をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、酢酸エチル中０〜３０％のメタノールの溶出勾配で再精製した。生成物分画を減圧下で濃縮した。得られた残留物をアセトニトリル中に取り、濾過し、減圧下で濃縮して２−フルオロ−Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）−６−（（６Ｓ，８Ｒ）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）ピリジン−３−アミン（１．０３ｇ、４６％）を薄黄色泡状物固体として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）１．１０（３Ｈ，ｄ），１．６４（２Ｈ，ｄｔｔ），２．４８（２Ｈ，ｔ），２．８３（１Ｈ，ｄｄ），２．８６（２Ｈ，ｂｒ  ｄ），２．９７（１Ｈ，ｂｒ  ｄｑ），３．０２（１Ｈ，ｄｄ），３．４５（１Ｈ，ｄｑｄ），３．５４（１Ｈ，ｄｑ），３．６３（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．９６（１Ｈ，ｄｑｕｉｎ），４．４４（２Ｈ，ｄｔ），４．９１（１Ｈ，ｓ），６．１３（１Ｈ，ｂｒ  ｄ），６．８７（１Ｈ，ｄ），６．９２−７．０１（２Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｄ），８．０６（１Ｈ，ｓ），１３．００（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９５．
【０７０３】
出発材料（６Ｓ，８Ｒ）−６−（５−ブロモ−６−フルオロピリジン−２−イル）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリンを調製するために使用された手順を以下に記載する。
【０７０４】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）プロパン−２−イル）カルバメートの調製
【化２２０】
2020186250.tif 000239
ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ；９６ｍＬ、２４１ｍｍｏｌ）を４−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（２４．８ｇ、１２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液に−７８℃において２０分間にわたり添加し、混合物を−７８℃において７時間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−メチル−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート２，２−ジオキシド（２６ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を−７８℃において１５分間撹拌した。冷浴を除去し、混合物をこれらの条件下で１８時間撹拌した。水性クエン酸（１Ｎ；１３０ｍＬ）を添加し、撹拌を３０分間継続した。混合物をヘキサンにより抽出し、有機層を飽和水性炭酸ナトリウムにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中０〜６０％のＥｔＯＡｃにより溶出させてｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）プロパン−２−イル）カルバメート（１７．３ｇ、５７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）１．０２（３Ｈ，ｂｒ  ｄ），１．３４（９Ｈ，ｓ），２．８２（１Ｈ，ｂｒ  ｄｄ），３．０９（１Ｈ，ｂｒ  ｄｄ），３．８２（１Ｈ，ｄｔ），６．８２（１Ｈ，ｂｒ  ｄ），６．８８（１Ｈ，ｄ），７．２４（１Ｈ，ｄｄ），７．３５（１Ｈ，ｂｒ  ｄ），８．１８（１Ｈ，ｓ），１２．９７（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２７６．
【０７０５】
（Ｒ）−１−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）プロパン−２−アミン二塩酸塩の調製
【化２２１】
2020186250.tif 000240
ＨＣｌジオキサン（４Ｍ、１００ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）プロパン−２−イル）カルバメート（１７．３ｇ、６２．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中懸濁液に室温において１０分間にわたり添加した。得られたスラリーを一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮して（Ｒ）−１−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）プロパン−２−アミン（１５．９ｇ、１０２％）を白色固体として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）１．１４（３Ｈ，ｄ），２．９７（１Ｈ，ｄｄ），３．４０（１Ｈ，ｄｄ），３．４５−３．６２（１Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｄ），７．２９（１Ｈ，ｄｄ），７．４５（１Ｈ，ｄ），７．９７−８．２７（３Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．２９（１Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  １７６．
【０７０６】
（Ｒ）−１−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパン−２−アミンの調製
【化２２２】
2020186250.tif 000241
炭酸カリウム（４．７５ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−１−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）プロパン−２−アミン二塩酸塩（２．１３ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）中撹拌懸濁液に添加し、次いでＤＣＭ（１２．６ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（２．１９１ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温において１．５日間撹拌した。次いで、追加のＤＣＭ（０．３ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（３９８ｍｇ）を添加した。反応物を６０℃に加温し、３時間後、反応物を室温に冷却し、追加分の２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（３９８ｍｇ）をＤＣＭ（０．３ｍＬ）中溶液として添加した。１８時間後、反応物を低減容量に減圧下で濃縮し、次いでＤＣＭにより希釈した。混合物を水により洗浄し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０〜６０％の酢酸エチルの溶出勾配で精製して（Ｒ）−１−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパン−２−アミン（２．０６ｇ、９３％）をガム状物として生じさせた。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋２５７．
【０７０７】
（６Ｓ，８Ｒ）−６−（５−ブロモ−６−フルオロピリジン−２−イル）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリンの調製
【化２２３】
2020186250.tif 000242
トリフルオロ酢酸（１．７ｍＬ）を（Ｒ）−１−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパン−２−アミン（１．８３ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−６−フルオロピコリンアルデヒド（１．４５ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）のトルエン（３３．８ｍＬ）中溶液に添加した。反応物を９０℃において２４時間加熱し、次いで低減容量に濃縮した。次いで、混合物をジクロロメタンにより希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウムにより塩基性化した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０〜５０％の酢酸エチルの溶出勾配で精製して（６Ｓ，８Ｒ）−６−（５−ブロモ−６−フルオロピリジン−２−イル）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン（２．０１ｇ、６４％）を白色固体として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）１．１１（３Ｈ，ｄ），２．８９（１Ｈ，ｂｒ  ｄｄ），２．９４−３．０９（２Ｈ，ｍ），３．３１−３．４２（１Ｈ，ｍ），３．５２−３．７１（１Ｈ，ｍ），５．０７（１Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，ｄ），７．２４−７．３６（２Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｄ），８．２３（１Ｈ，ｄｄ），１３．０２（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４３．
【０７０８】
実施例３０
５−フルオロ−Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）−６−（（６Ｓ，８Ｒ）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）ピリジン−３−アミン
【化２２４】
2020186250.tif 000243
１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン（４３５ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）、（６Ｓ，８Ｒ）−６−（５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン（７３０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９５０ｍｇ、９．８８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１８．３ｍＬ）中で懸濁させた。混合物を脱気し、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ  ３Ｇプレ触媒（１４９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃に１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）により希釈し、水（１０ｍＬ）により洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製生成物を分取ＬＣＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ１８カラム、５μのシリカ、５０ｍｍの直径、１００ｍｍの長さ）により、溶出剤としての水（１％のＮＨ３を含有）およびＭｅＣＮの漸減極性混合物を使用して精製した。試料をＭｅＯＨ中で溶解させ、以下のクロマトグラフィー条件：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ  Ｌｕｘ  Ｃ１、３０×２５０ｍｍ、５ミクロン、移動相：３０％のＭｅＯＨ＋０．１％のＮＨ３／７０％のｓｃＣＯ２を使用するＳＦＣにより分離して５−フルオロ−Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）−６−（（６Ｓ，８Ｒ）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）ピリジン−３−アミン（３９６ｍｇ、４９％）を黄色固体として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）１．１５（３Ｈ，ｄ），１．６９−１．８１（２Ｈ，ｍ），２．６０（２Ｈ，ｔ），２．７７（１Ｈ，ｄｄ），２．９２−３．０３（３Ｈ，ｍ），３．１４−３．３１（２Ｈ，ｍ），３．６５−３．７９（３Ｈ，ｍ），４．０４（１Ｈ，ｑ），４．４３（２Ｈ，ｔ），４．５３（１Ｈ，ｔ），５．３５（１Ｈ，ｓ），６．５４（１Ｈ，ｄｄ），６．７６（１Ｈ，ｄ），７．００（１Ｈ，ｄ），７．６６（１Ｈ，ｄ），７．９３（１Ｈ，ｄ），１１．０６（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９５．
【０７０９】
出発材料として使用された（６Ｓ，８Ｒ）−６−（５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリンは、以下のとおり合成した。
【０７１０】
（６Ｓ，８Ｒ）−６−（５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン
【化２２５】
2020186250.tif 000244
トリフルオロ酢酸（２．１３ｍＬ）を（Ｒ）−１−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパン−２−アミン（１．１５ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−３−フルオロピコリンアルデヒド（９１２ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ）のトルエン（４２．６ｍＬ）中溶液に添加し、得られた混合物を１００℃において３０分間撹拌した。反応物を蒸発させ、残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）および２ＭのＮａＯＨ（２０ｍＬ）間で分配した。層を分離し、有機相を減圧下で濃縮した。粗製生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘプタン中０〜４０％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。生成物含有分画を蒸発乾固させて（６Ｓ，８Ｒ）−６−（５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン（１．１５ｇ、５８％）を黄色固体として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）１．１６（３Ｈ，ｄ），２．８６（１Ｈ，ｄｄ），３．０１（１Ｈ，ｄｑ），３．１９−３．３５（２Ｈ，ｍ），３．６８−３．７８（１Ｈ，ｍ），５．４２（１Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｄ），７．２０（１Ｈ，ｄ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ），８．０５（１Ｈ，ｄ），８．２７−８．５（１Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４３．
【０７１１】
実施例３１
２，２−ジフルオロ−３−（（６Ｓ，８Ｒ）−６−（３−フルオロ−５−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）−８−メチル−３，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−７−イル）プロパン−１−オール
【化２２６】
2020186250.tif 000245
フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．６５ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を６−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロピル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）ピリジン−３−アミン（３２０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．６６ｍＬ）中溶液に室温において添加し、６４時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、次いでＤＭＳＯ中で溶解させ、粗製生成物をフラッシュ逆相（Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ、２２０ｇ、Ｃ１８、３０μカラム）により、溶出剤としての水（１％のＮＨ３を含有）およびＭｅＣＮの漸減極性混合物を使用して精製した。所望の化合物を含有する分画を蒸発乾固させて粗製生成物（１４３ｍｇ）を生じさせた。粗製生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ中０〜２０％のＭｅＯＨの溶出勾配で精製した。生成物含有分画を蒸発乾固させて２，２−ジフルオロ−３−（（６Ｓ，８Ｒ）−６−（３−フルオロ−５−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）−８−メチル−３，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−７−イル）プロパン−１−オール（１１８ｍｇ、５４％）を異性体の混合物として生じさせた。材料を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ１８カラム、５μのシリカ、３０ｍｍの直径、１００ｍｍの長さ）により、溶出剤としての水（０．１％のギ酸を含有）およびＭｅＣＮの漸減極性混合物を使用して再精製した。所望の化合物を含有する分画を合わせ、イオン交換クロマトグラフィーにより、ＳＣＸ−２カラムを使用して精製した。所望の生成物を１ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨを使用してカラムから溶出させ、生成物含有分画を蒸発乾固させて２，２−ジフルオロ−３−（（６Ｓ，８Ｒ）−６−（３−フルオロ−５−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）−８−メチル−３，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−７−イル）プロパン−１−オール（６２．１ｍｇ、２９％）を無色固体として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２７℃）１．０３（３Ｈ，ｄｄ），１．６４（２Ｈ，ｄｑ），２．４４（２Ｈ，ｔ），２．６０−２．６６（１Ｈ，ｍ），２．７９（３Ｈ，ｄｄ），２．９７（１Ｈ，ｄｄ），３．０４−３．１５（１Ｈ，ｍ），３．５０−３．７３（５Ｈ，ｍ），３．８９−３．９７（１Ｈ，ｍ），４．３９（１Ｈ，ｔ），４．４８（１Ｈ，ｔ），５．２１（１Ｈ，ｓ），５．２６（１Ｈ，ｔ），６．５８（１Ｈ，ｄ），６．６５−６．７１（２Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ），８．０３（１Ｈ，ｓ），１２．９４（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０７．
【０７１２】
出発材料として使用された６−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロピル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）ピリジン−３−アミンは、以下のとおり合成した。
【０７１３】
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）プロパン−２−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロパン−１−アミン
【化２２７】
2020186250.tif 000246
３−（（Ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロピルトリフルオロメタンスルホネート（２．５９ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−１−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）プロパン−２−アミン（０．９４ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．３９ｍｌ、８．０５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３８．９ｍＬ）中溶液に添加し、反応物を５０℃において１８時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、次いで残留物をＥｔＯＡｃにより希釈し、水により洗浄し、水層をＥｔＯＡｃによりさらに抽出した。合わせた有機層を飽和ブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗製生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘプタン中０〜５０％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な分画を蒸発乾固させて（Ｒ）−Ｎ−（１−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）プロパン−２−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロパン−１−アミン（１．５１５ｇ、５２％）を無色ガム状物として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２７℃）０．９２（３Ｈ，ｄ），０．９７（９Ｈ，ｓ），１．７８−１．８６（１Ｈ，ｍ），２．７３（１Ｈ，ｄｄ），２．９８−３．１４（４Ｈ，ｍ），３．８３（２Ｈ，ｔｄ），６．８５（１Ｈ，ｄ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ），７．３４（１Ｈ，ｄ），７．４１−７．５０（６Ｈ，ｍ），７．５８−７．６４（４Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｓ），１２．９８（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０８．
【０７１４】
（６Ｓ，８Ｒ）−６−（５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロピル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン
【化２２８】
2020186250.tif 000247
トリフルオロ酢酸（３１９μＬ）を（Ｒ）−Ｎ−（１−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）プロパン−２−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロパン−１−アミン（６８１ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−３−フルオロピコリンアルデヒド（２８７ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のトルエン（６．３９ｍＬ）中溶液に添加し、得られた混合物を１１０℃において１時間撹拌した。反応物を室温に冷却しておき、蒸発乾固させ、ＤＭＳＯ中で溶解させた。粗製生成物をフラッシュ逆相クロマトグラフィー（１００ｇのＲｅｄｉｓｅｐ  Ｒｆ  Ｃ１８カラム）により、溶出剤としての水（０．１％のギ酸を含有）およびＭｅＣＮ（６０〜１００％）の漸減極性混合物を使用して精製した。所望の化合物を含有する分画を合わせ、イオン交換クロマトグラフィーによりＳＣＸ−２カラムを使用して単離した。所望の生成物を１ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨを使用してカラムから溶出させ、純粋な分画を蒸発乾固させて（６Ｓ，８Ｒ）−６−（５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロピル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン（７６３ｍｇ、８２％）をオフホワイト色固体として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２７℃）０．９９（９Ｈ，ｓ），１．０４（３Ｈ，ｄ），２．７４−２．８９（２Ｈ，ｍ），２．９７−３．０４（１Ｈ，ｍ），３．３１（１Ｈ，ｓ），３．５４−３．６２（１Ｈ，ｍ），３．７８（１Ｈ，ｑ），３．９２−４．０２（１Ｈ，ｍ），５．３６（１Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｄ），７．２３（１Ｈ，ｄ），７．４１−７．４９（６Ｈ，ｍ），７．５７−７．６１（４Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｄｄ），８．０９（１Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｄ），１３．０１（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６９３．
【０７１５】
６−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロピル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）ピリジン−３−アミン
【化２２９】
2020186250.tif 000248
１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン（１１４ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、（６Ｓ，８Ｒ）−６−（５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロピル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン（３００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２４９ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を脱気１，４−ジオキサン（４．８１ｍＬ）中で懸濁させた。Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ  ３Ｇプレ触媒（３９．２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を排気し、窒素（×２）によりパージし、次いで反応物を８０℃に４５分間加熱した。反応混合物を室温に冷却しておき、ＥｔＯＡｃにより希釈し、水により洗浄した。水層をＥｔＯＡｃによりさらに抽出し、合わせた有機層を飽和ブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させ、さらに精製せずに直接使用した。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋７４５．
【０７１６】
実施例３２
６−（（６Ｓ，８Ｒ）−１−フルオロ−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，９，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキン−６−イル）−Ｎ−（３−フルオロプロピル）アゼチジ−３−イル）ピリジン−３−アミン
【化２３０】
2020186250.tif 000249
ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１１６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  Ｇ３（９．０９ｍｇ、１０．０４μｍｏｌ）を（６Ｓ，８Ｒ）−６−（５−ブロモピリジン−２−イル）−１−フルオロ−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン（８９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン（３９．８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．００ｍＬ）中脱気溶液に添加し、反応物を９０℃に加温し、６時間撹拌した。冷却後、反応物をＥｔＯＡｃおよび水により希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃにより抽出し、次いで合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＣＳＨ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μのシリカ、３０ｍｍの直径、１００ｍｍの長さ）により、溶出剤としての水（溶出剤としての０．１％のＮＨ３およびＭｅＣＮを含有）の漸減極性混合物を使用して精製して生成物（４２．０ｍｇ、４２％）を薄膜として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）１．１３（３Ｈ，ｄ），１．６９−１．８４（２Ｈ，ｍ），２．６１（２Ｈ，ｔｄ），２．７６（１Ｈ，ｄｄ），２．９４（３Ｈ，ｄｄｄ），３．１６−３．２８（２Ｈ，ｍ），３．４５−３．５４（１Ｈ，ｍ），３．６７−３．７６（２Ｈ，ｍ），４．０９（１Ｈ，ｄｔ），４．２４（１Ｈ，ｄ），４．４３（１Ｈ，ｔｄ），４．５３（１Ｈ，ｔｄ），５．０２（１Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｄｄ），６．８１（１Ｈ，ｄ），６．８９（１Ｈ，ｄｄ），７．３９（１Ｈ，ｄ），７．８１（１Ｈ，ｄ），１１．１０（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９５．
【０７１７】
出発材料として使用された（６Ｓ，８Ｒ）−６−（５−ブロモピリジン−２−イル）−１−フルオロ−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリンは、以下のとおり合成した。
【０７１８】
４−ブロモ−３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール
【化２３１】
2020186250.tif 000250
Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（４９．４０ｇ、１３９．６ｍｍｏｌ）を４−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（２５．０ｇ、１２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５４ｍＬ）中溶液に添加し、反応物を７０℃に一晩加熱した。冷却後、反応混合物を水中に注いだ。沈殿固体を濾過し、乾燥させ、次いで粗製生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘプタン中０〜３０％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。生成物含有分画を蒸発乾固させて４−ブロモ−３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（４．２０ｇ、１５％）を淡黄色固体として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）７．２４−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．３２−７．３６（２Ｈ，ｍ），９．２０（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：ＥＳ−  ［Ｍ−Ｈ］−  ２１３．
【０７１９】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）プロパン−２−イル）カルバメート
【化２３２】
2020186250.tif 000251
ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ、５１．９ｍｌ、８３．０１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２４ｍＬ）中の４−ブロモ−３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（８．５０ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）に−７８℃において添加し、反応物を１５分間撹拌し、−５０℃に１５分間加温し、次いで−７８℃に再冷却した。ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−メチル−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート２，２−ジオキシド（１０．３２ｇ、４３．４８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中で添加し、反応物を１５分間撹拌してから−１０℃に３０分間にわたり加温しておいた。１Ｎのクエン酸（２００ｍＬ）を添加し、混合物を１５分間撹拌してからＥｔＯＡｃ（×２）により抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。粗製生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘプタン中０〜４０％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。生成物含有分画を蒸発乾固させてｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）プロパン−２−イル）カルバメート（５．９３ｇ、５１％）を無色固体として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２  ７℃）１．１７（３Ｈ，ｄ），１．３５（９Ｈ，ｓ），３．０９（２Ｈ，ｄ），４．００−４．０９（１Ｈ，ｍ），４．４１−４．４９（１Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｄ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ），９．３６（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：ＥＳ−  ［Ｍ−Ｈ］−  ２９２．
【０７２０】
（Ｒ）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）プロパン−２−アミン
【化２３３】
2020186250.tif 000252
ジオキサン中４Ｎの塩酸（２３．８６ｍｌ、９５．４５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２３．９ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）プロパン−２−イル）カルバメート（５．６０ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）に添加し、反応物を室温において２時間撹拌した。粗製混合物を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中で懸濁させ、飽和水性重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）により洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（×５）により抽出し、次いで合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて（Ｒ）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）プロパン−２−アミン（３．１０ｇ、８４％）を黄色油状物として生じさせ、それは、静置時に凝固した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）１．１９（３Ｈ，ｄ），２．８６（１Ｈ，ｄｄ），３．０９（１Ｈ，ｄｄ），３．３３（１Ｈ，ｄｄｄｄ），６．９６（１Ｈ，ｄ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ），９．９３（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  １９４．
【０７２１】
（Ｒ）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパン−２−アミン
【化２３４】
2020186250.tif 000253
２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネートのＤＣＭ中０．１Ｍ溶液（２５．９ｍＬ、２．５９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）プロパン−２−アミン（０．４ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５４１ｍＬ、３．１１ｍｍｏｌ）に添加し、得られた混合物を７５℃において一晩撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、酢酸エチル（２５ｍＬ）および飽和水性重炭酸ナトリウム（２５ｍＬ）間で分配した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機物を飽和水性塩化ナトリウム（２５ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られたガム状物をメタノール中に取り、事前に湿潤させた（メタノール）ＳＣＸ−２カートリッジにアプライした。カートリッジをメタノールにより洗浄し、メタノール中１Ｍのアンモニアにより溶出させた。溶出剤を真空中で濃縮して（Ｒ）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパン−２−アミン（０．４５５ｇ、８０％）を褐色ガム状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）１．１１（３Ｈ，ｄ），２．９２（１Ｈ，ｄｄ），３．０７−３．２２（４Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｄ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ），９．５０（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２７６．
【０７２２】
（６Ｓ，８Ｒ）−６−（５−ブロモピリジン−２−イル）−１−フルオロ−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン
【化２３５】
2020186250.tif 000254
トリフルオロ酢酸（８７μＬ）を（Ｒ）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパン−２−アミン（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および５−ブロモピコリンアルデヒド（６７．６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のトルエン（０．８７ｍＬ）中溶液に添加し、得られた混合物を９０℃において１時間撹拌した。反応物を室温に冷却しておき、ＤＣＭ（５ｍＬ）および飽和水性重炭酸ナトリウム（５ｍＬ）間で分配した。層を分離し、有機層を真空中で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘプタン中０〜５０％の酢酸エチルにより溶出させて（６Ｓ，８Ｒ）−６−（５−ブロモピリジン−２−イル）−１−フルオロ−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン（８９ｍｇ、５５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）１．１６（３Ｈ，ｄ），２．９２−３．００（２Ｈ，ｍ），３．２５−３．３６（２Ｈ，ｍ），３．４６−３．５２（１Ｈ，ｍ），５．０７（１Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄ），７．０９（１Ｈ，ｄｄ），７．４３（１Ｈ，ｄ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ），８．５５（１Ｈ，ｄｄ），９．０９（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４３．
【０７２３】
実施例３３
５−フルオロ−６−（（６Ｓ，８Ｒ）−１−フルオロ−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）ピリジン−３−アミン
【化２３６】
2020186250.tif 000255
ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．１２ｇ、３２．５２ｍｍｏｌ）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  Ｇ３（０．２４５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を（６Ｓ，８Ｒ）−６−（５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−１−フルオロ−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン（２．５０ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）および１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン（１．０７５ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２７．１ｍＬ）中脱気溶液に添加し、反応物を６０℃に加温し、２時間撹拌した。冷却後、反応物をＥｔＯＡｃおよび水により希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃにより抽出し、次いで合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。最初にシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘプタン中０〜１００％の（酢酸エチル中１０％のメタノール）により溶出させ、次いで逆相Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（溶出剤として０．１％のＮＨ３およびＭｅＣＮ）により精製して生成物を異性体の混合物として得た。生成物をＳＦＣにより分離し；試料をＭｅＯＨ中で溶解させ、以下のＳＦＣ条件：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ  Ｃ４、３０×２５０ｍｍ、５ミクロン、移動相：２５％のＭｅＯＨ＋０．１％のＮＨ３、流量：１００ｍｌ／分、ＢＰＲ  １２０ｂａｒ、カラム温度：４０℃を使用して分離して５−フルオロ−６−（（６Ｓ，８Ｒ）−１−フルオロ−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）ピリジン−３−アミン（１．７８０ｇ、６４％）を泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）１．１５（３Ｈ，ｄ），１．６７−１．８１（２Ｈ，ｍ），２．５９（２Ｈ，ｔ），２．８１−３．０３（４Ｈ，ｍ），３．１７−３．３４（２Ｈ，ｍ），３．７０（３Ｈ，ｑ），４．０１−４．０８（１Ｈ，ｍ），４．２０（１Ｈ，ｄ），４．４３（１Ｈ，ｔ），４．５３（１Ｈ，ｔ），５．３２（１Ｈ，ｓ），６．５４（１Ｈ，ｄｄ），６．８１（１Ｈ，ｄ），６．９５（１Ｈ，ｄ），７．６４−７．６８（１Ｈ，ｍ），９．４６（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５１３．
【０７２４】
出発材料として使用された（６Ｓ，８Ｒ）−６−（５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−１−フルオロ−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリンは、以下のとおり合成した。
【０７２５】
（６Ｓ，８Ｒ）−６−（５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−１−フルオロ−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン
【化２３７】
2020186250.tif 000256
トリフルオロ酢酸（２．１６ｍＬ）を（Ｒ）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパン−２−アミン（２．５０ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−３−フルオロピコリンアルデヒド（１．８５ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）のトルエン（４３．３ｍＬ）中溶液に添加し、得られた混合物を９０℃において９０分間撹拌した。反応物を冷却しておき、ＤＣＭ（５０ｍＬ）および飽和水性重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）間で分配した。層を分離し、有機層を真空中で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘプタン中０〜５０％の酢酸エチルにより溶出させて（６Ｓ，８Ｒ）−６−（５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−１−フルオロ−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン（２．９０ｇ、６９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）１．１５（３Ｈ，ｄ），２．８８−３．０４（２Ｈ，ｍ），３．２４−３．３５（２Ｈ，ｍ），３．６３−３．７１（１Ｈ，ｍ），５．３９（１Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｄ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ），８．３６（１Ｈ，ｄｄ），９．１３（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６１．
【０７２６】
上記のものと同様の合成方法を使用して実施例３４〜７３（下表）を調製した。
【０７２７】
【表１８】
2020186250.tif 000257
【０７２８】
【表１９】
2020186250.tif 000258
【０７２９】
【表２０】
2020186250.tif 000259
【０７３０】
【表２１】
2020186250.tif 000260
【０７３１】
【表２２】
2020186250.tif 000261
【０７３２】
【表２３】
2020186250.tif 000262
【０７３３】
【表２４】
2020186250.tif 000263
【０７３４】
【表２５】
2020186250.tif 000264
【０７３５】
【表２６】
2020186250.tif 000265
【０７３６】
【表２７】
2020186250.tif 000266
【０７３７】
【表２８】
2020186250.tif 000267
【０７３８】
【表２９】
2020186250.tif 000268
【０７３９】
【表３０】
2020186250.tif 000269
【０７４０】
【表３１】
2020186250.tif 000270
【０７４１】
【表３２】
2020186250.tif 000271
【０７４２】
【表３３】
2020186250.tif 000272
【０７４３】
【表３４】
2020186250.tif 000273
【０７４４】
説明的な実施形態の上記説明は、当業者が本明細書をその多数の形態で容易に適合させ、適用することができるように当業者に本出願人らの明細書、その原理およびその実際的な用途を習熟させるためものにすぎないものとする。なぜなら、それらは、特定の使用の要件に最良に合わせることができるためである。この記載およびその具体例は、本明細書の実施形態を示す一方、説明の目的のためのものにすぎないものとする。したがって、本明細書は、本明細書に記載の説明的な実施形態に限定されず、多様に改変することができる。さらに、明確性の理由のために別個の実施形態に関連して記載される本明細書の種々の特徴部を組み合わせて単一の実施形態も形成し得ることを認識すべきである。逆に、簡潔性の理由のために単一の実施形態に関連して記載される本明細書の種々の特徴部を組み合わせてそれらの下位組合せも使用することができる。
【図１】
2020186250.tif 000279
【図２】
2020186250.tif 000280
【図３】
2020186250.tif 000281
【図４】
2020186250.tif 000282
【図５】
2020186250.tif 000283
【図６】
2020186250.tif 000284
【図７】
2020186250.tif 000285
【図８】
2020186250.tif 000286
【図９】
2020186250.tif 000287
【図１０】
2020186250.tif 000288
【図１１】
2020186250.tif 000289
【図１２】
2020186250.tif 000290
【図１３】
2020186250.tif 000291
【図１４】
2020186250.tif 000292
【図１５】
2020186250.tif 000293
【図１６】
2020186250.tif 000294
【手続補正書】
【提出日】令和2年10月8日(2020.10.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＤ）：
【化１】
2020186250.tif 000295
（式中、
Ｑは、ＯまたはＮＨであり；
Ｒ１は、ＣＨ２ＦまたはＣＨＦ２であり；
Ｒ１４は、
【化２】
2020186250.tif 000296
からなる群から選択され、および
環Ｙは、
【化３】
2020186250.tif 000297
からなる群から選択される）
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
ＱがＮＨである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
ＱがＯである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ｒ１がＣＨ２Ｆである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
Ｒ１４が、
【化４】
2020186250.tif 000298
からなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
環Ｙが、
【化５】
2020186250.tif 000299
からなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
化合物が、
Ｎ−（４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（２，２−ジフルオロ−３−メトキシプロピル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−３−メトキシフェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン；
６−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（２，２−ジフルオロ−３−メトキシプロピル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）ピリジン−３−アミン；
６−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）ピリジン−３−アミン；
Ｎ−（４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（２−フルオロ−３−メトキシ−２−メチルプロピル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−３−メトキシフェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン；
３−（（６Ｓ，８Ｒ）−６−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）アミノ）フェニル）−８−メチル−３，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−７−イル）−２，２−ジフルオロプロパン−１−オール；
Ｎ−（４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−３−メトキシフェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン；
（６Ｓ，８Ｒ）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−６−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）−２−メトキシフェニル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン；
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（（６Ｓ，８Ｒ）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）フェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン；
５−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）−４−メトキシピリジン−２−アミン；
Ｎ−（４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（（３−（フルオロメチル）オキセタン−３−イル）メチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−３−メトキシフェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン；
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）フェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン；
（６Ｓ，８Ｒ）−７−（２−フルオロ−３−メトキシ−２−メチルプロピル）−６−（４−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イルオキシ）−２−メトキシフェニル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン；
２，２−ジフルオロ−３−（（６Ｓ，８Ｒ）−６−（５−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）−８−メチル−３，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−７−イル）プロパン−１−オール；
５−フルオロ−６−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）ピリジン−３−アミン；
Ｎ−（３−エトキシ−４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）フェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン；
Ｎ−（４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（２，２−ジフルオロエチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−３−メトキシフェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン；
（６Ｓ，８Ｒ）−７−（２，２−ジフルオロエチル）−６−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）−２−メトキシフェニル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン；
３−（（６Ｓ，８Ｒ）−６−（２，６−ジフルオロ−４−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イルアミノ）フェニル）−８−メチル−８，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−７（６Ｈ）−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロパン−１−オール；
６−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（２，２−ジフルオロエチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）ピリジン−３−アミン；
（６Ｓ，８Ｒ）−７−（２，２−ジフルオロエチル）−６−（５−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン
１−（３−フルオロプロピル）−Ｎ−（４−（（６Ｒ，８Ｒ）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）フェニル）アゼチジン−３−アミン；
１−（３−フルオロプロピル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（（６Ｓ，８Ｒ）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）フェニル）アゼチジン−３−アミン；
５−フルオロ−Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）−６−（（６Ｓ，８Ｒ）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）ピリジン−３−アミン；
２，２−ジフルオロ−３−（（６Ｓ，８Ｒ）−６−（３−フルオロ−５−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）−８−メチル−３，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−７−イル）プロパン−１−オール；
６−（（６Ｓ，８Ｒ）−１−フルオロ−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，９，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−Ｎ−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）ピリジン−３−アミン；
Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）−６−（（６Ｓ，８Ｒ）−１−ジューテリオ−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）ピリジン−３−アミン；
Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）−５−メトキシ−６−（（６Ｓ，８Ｒ）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）ピリジン−３−アミン；
５−（（６Ｓ，８Ｒ）−１−フルオロ−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−アミン；
６−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（２，２−ジフルオロエチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）ピリジン−３−アミン；
２，２−ジフルオロ−３−（（６Ｓ，８Ｒ）−６−（５−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−８−メチル−３，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−７−イル）プロパン−１−オール；
２，２−ジフルオロ−３−（（６Ｓ，８Ｒ）−６−（３−フルオロ−５−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−８−メチル−３，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−７−イル）プロパン−１−オール；および
２，２−ジフルオロ−３−（（６Ｓ，８Ｒ）−６−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−メトキシフェニル）−８−メチル−３，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−７−イル）プロパン−１−オール；
から選択される化合物である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬品。
【請求項９】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な添加剤とを含む医薬組成物。
【請求項１０】
温血動物における癌の予防または治療における使用のための、請求項８に記載の医薬品または請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
癌が乳癌または婦人科癌である、請求項１０に記載の医薬品または医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、ＣＤＫ４／６の阻害剤とを含む、癌の治療における使用のための組合せ医薬。
【請求項１３】
ＣＤＫ４／６の阻害剤がパルボシクリブである、請求項１２に記載の組合せ医薬。
【請求項１４】
癌が乳癌または婦人科癌である、請求項１２又は１３に記載の組合せ医薬。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５５】
一実施形態において、
１−（３−フルオロプロピル）−Ｎ−（４−（（６Ｒ，８Ｒ）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）フェニル）アゼチジン−３−アミン；
１−（３−フルオロプロピル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（（６Ｓ，８Ｒ）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）フェニル）アゼチジン−３−アミン；
２−フルオロ−Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）−６−（（６Ｓ，８Ｒ）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）ピリジン−３−アミン；
５−フルオロ−Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）−６−（（６Ｓ，８Ｒ）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）ピリジン−３−アミン；
２，２−ジフルオロ−３−（（６Ｓ，８Ｒ）−６−（３−フルオロ−５−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）−８−メチル−３，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−７−イル）プロパン−１−オール；
６−（（６Ｓ，８Ｒ）−１−フルオロ−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，９，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−Ｎ−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）ピリジン−３−アミン；
５−フルオロ−６−（（６Ｓ，８Ｒ）−１−フルオロ−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）ピリジン−３−アミン；
Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）−Ｎ−メチル−６−（（６Ｓ，８Ｒ）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）ピリジン−３−アミン；
Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）−６−（（６Ｓ，８Ｒ）−６−ジューテリオ−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）ピリジン−３−アミン；
Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）−６−（（６Ｓ，８Ｒ）−１−ジューテリオ−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）ピリジン−３−アミン；
Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）−５−メトキシ−６−（（６Ｓ，８Ｒ）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）ピリジン−３−アミン；
５−（（６Ｓ，８Ｒ）−１−フルオロ−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−アミン；
２−フルオロ−６−（（６Ｓ，８Ｒ）−１−フルオロ−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）ピリジン−３−アミン；
６−フルオロ−Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）−５−（（６Ｓ，８Ｒ）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）ピリジン−２−アミン；
Ｎ−（２−フルオロ−４−（（６Ｒ，８Ｒ）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）フェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン；
Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）−５−（（６Ｓ，８Ｒ）−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）ピラジン−２−アミン；
６−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（２，２−ジフルオロエチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）−Ｎ−メチルピリジン−３−アミン；
６−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（２，２−ジフルオロエチル）−６，８−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）ピリジン−３−アミン；
Ｎ−（４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（２，２−ジフルオロエチル）−６，８−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−３−メトキシフェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン；
６−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（２，２−ジフルオロエチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）ピリジン−３−アミン；
６−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（２，２−ジフルオロエチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）ピリジン−３−アミン；
Ｎ−（４−（（６Ｒ，８Ｒ）−７−（２，２−ジフルオロエチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）フェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン；
Ｎ−（４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（２，２−ジフルオロエチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン；
５−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（２，２−ジフルオロエチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−アミン；
６−（（６Ｓ，８Ｓ）−７−（２，２−ジフルオロエチル）−８−（ジフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）ピリジン−３−アミン；
Ｎ−（４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−３−メトキシフェニル）−１−（３−フルオロプロピル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン；
Ｎ−（２−フルオロ−４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−５−メトキシフェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン；
５−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）ピリジン−２−アミン；
５−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−アミン；
Ｎ−（４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−３−メトキシフェニル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン；
６−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）−Ｎ−メチルピリジン−３−アミン；
２，２−ジフルオロ−３−（（６Ｓ，８Ｒ）−６−（５−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−８−メチル−３，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−７−イル）プロパン−１−オール；
２，２−ジフルオロ−３−（（６Ｓ，８Ｒ）−６−（３−フルオロ−５−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−８−メチル−３，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−７−イル）プロパン−１−オール；
２，２−ジフルオロ−３−（（６Ｓ，８Ｒ）−６−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−メトキシフェニル）−８−メチル−３，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−７−イル）プロパン−１−オール；
２，２−ジフルオロ−３−（（６Ｓ，８Ｒ）−１−フルオロ−６−（５−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）−８−メチル−３，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−７−イル）プロパン−１−オール；
２，２−ジフルオロ−３−（（６Ｓ，８Ｒ）−１−フルオロ−６−（６−フルオロ−５−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）−８−メチル−３，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−７−イル）プロパン−１−オール；
６−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）ピリジン−３−アミン；
Ｎ−（４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−３−メトキシフェニル）−１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン；
６−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（２−フルオロプロピル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）ピリジン−３−アミン；
６−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（２−フルオロプロピル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）ピリジン−３−アミン；
１−（３−フルオロプロピル）−Ｎ−（４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（２−フルオロプロピル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−３−メトキシフェニル）アゼチジン−３−アミン；
１−（３−フルオロプロピル）−Ｎ−（４−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（２−フルオロプロピル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−３−メトキシフェニル）アゼチジン−３−アミン；
Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）−６−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−イソブチル−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）ピリジン−３−アミン；
６−（（６Ｓ，８Ｒ）−７−（２，２−ジフルオロプロピル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）ピリジン−３−アミン；
５−フルオロ−Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）−６−（（６Ｓ，８Ｒ）−８−メチル−７−（２，２，３−トリフルオロプロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）ピリジン−３−アミン；
（Ｓ）−６−（８，８−ジメチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）ピリジン−３−アミン；および
（Ｓ）−６−（７−（２，２−ジフルオロエチル）−８，８−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−Ｎ−（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）ピリジン−３−アミン
からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０７１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０７１６】
実施例３２
６−（（６Ｓ，８Ｒ）−１−フルオロ−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，９，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン−６−イル）−Ｎ−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）ピリジン−３−アミン
【化２３０】
2020186250.tif 000300
ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１１６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  Ｇ３（９．０９ｍｇ、１０．０４μｍｏｌ）を（６Ｓ，８Ｒ）−６−（５−ブロモピリジン−２−イル）−１−フルオロ−８−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン（８９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−アミン（３９．８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．００ｍＬ）中脱気溶液に添加し、反応物を９０℃に加温し、６時間撹拌した。冷却後、反応物をＥｔＯＡｃおよび水により希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃにより抽出し、次いで合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＣＳＨ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μのシリカ、３０ｍｍの直径、１００ｍｍの長さ）により、溶出剤としての水（溶出剤としての０．１％のＮＨ３およびＭｅＣＮを含有）の漸減極性混合物を使用して精製して生成物（４２．０ｍｇ、４２％）を薄膜として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）１．１３（３Ｈ，ｄ），１．６９−１．８４（２Ｈ，ｍ），２．６１（２Ｈ，ｔｄ），２．７６（１Ｈ，ｄｄ），２．９４（３Ｈ，ｄｄｄ），３．１６−３．２８（２Ｈ，ｍ），３．４５−３．５４（１Ｈ，ｍ），３．６７−３．７６（２Ｈ，ｍ），４．０９（１Ｈ，ｄｔ），４．２４（１Ｈ，ｄ），４．４３（１Ｈ，ｔｄ），４．５３（１Ｈ，ｔｄ），５．０２（１Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｄｄ），６．８１（１Ｈ，ｄ），６．８９（１Ｈ，ｄｄ），７．３９（１Ｈ，ｄ），７．８１（１Ｈ，ｄ），１１．１０（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９５．
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０７４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０７４４】
本発明は、以下の態様も含む。
［態様１］
式（Ｉ）：
【化２３８】
2020186250.tif 000301
（式中、
Ａは、ＣＲ２またはＮであり；
Ｇは、ＣＲ３またはＮであり；
Ｄは、ＣＲ４またはＮであり；
Ｅは、ＣＲ５またはＮであり；
Ｑは、Ｏ、ＮＨまたはＮＭｅであり；
Ｒ１は、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３であり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、ＣＮ、ＯＭｅまたはＯＥｔであり；
Ｒ３は、ＨまたはＦであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、ＣＮまたはＯＭｅであり；
Ｒ５は、ＨまたはＦであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｍｅ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３であり；
Ｒ７は、ＨまたはＭｅであり；
Ｒ８は、Ｃ１〜３アルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３またはＣ３〜４シクロアルキルであり；
Ｒ９は、Ｍｅ、ＦまたはＣＨ２Ｆであり；
Ｒ１０は、Ｍｅ、Ｆ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＭｅまたはＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ１１は、ＨまたはＦであり；または
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが付着されている炭素原子と一緒になってシクロプロピル環またはオキセタン環を形成し；
Ｒ１２は、ＦまたはＭｅから独立して選択され；
Ｒ１３は、ＨまたはＦであり；および
ａは、０、１または２である）
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［態様２］
Ｑは、ＮＨである、態様１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［態様３］
Ｑは、Ｏである、態様１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［態様４］
Ｒ６は、Ｈである、態様１〜３のいずれか一つに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［態様５］
Ｒ７は、Ｈである、態様１〜４のいずれか一つに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［態様６］
前記式（Ｉ）の化合物中の基−ＣＨ２−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）（Ｒ１１）は、
【化２３９】
2020186250.tif 000302
からなる群から選択される、態様１〜５のいずれか一つに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［態様７］
態様１に記載の式（ＩＡ）
【化２４０】
2020186250.tif 000303
（式中、
Ｑは、Ｏ、ＮＨまたはＮＭｅであり；
Ｒ１は、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３であり；
Ｒ６は、ＨまたはＭｅであり；
Ｒ７は、ＨまたはＭｅであり；
Ｒ８は、Ｍｅ、ＣＨＦ２またはシクロプロピルであり；
Ｒ９は、ＭｅまたはＦであり；
Ｒ１０は、Ｍｅ、Ｆ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＯＭｅまたはＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ１１は、ＨまたはＦであり；または
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが付着されている炭素原子と一緒になってシクロプロピル環またはオキセタン環を形成し；
Ｒ１２は、ＨまたはＭｅから独立して選択され；
Ｒ１３は、ＨまたはＦであり；
ａは、０、１または２であり；および
環Ｙは、
【化２４１】
2020186250.tif 000304
からなる群から選択される）
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［態様８］
医薬品としての使用のための、態様１〜７のいずれか一つに記載の式（Ｉ）もしくは（ＩＡ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［態様９］
温血動物における癌の予防または治療における使用のための、態様１〜７のいずれか一つに記載の式（Ｉ）もしくは（ＩＡ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［態様１０］
癌の予防または治療を、前記治療を必要としている温血動物、例えばヒトにおいて行う方法であって、有効量の態様１〜７のいずれか一つに記載の式（Ｉ）もしくは（ＩＡ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を前記動物に投与することを含む方法。
［態様１１］
態様１〜７のいずれか一つに記載の式（Ｉ）もしくは（ＩＡ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な添加剤とを含む医薬組成物。
［態様１２］
態様１〜７のいずれか一つに記載の式（Ｉ）もしくは（ＩＡ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、別の抗腫瘍剤とを含む、癌の治療における使用に好適な組合せ。
説明的な実施形態の上記説明は、当業者が本明細書をその多数の形態で容易に適合させ、適用することができるように当業者に本出願人らの明細書、その原理およびその実際的な用途を習熟させるためものにすぎないものとする。なぜなら、それらは、特定の使用の要件に最良に合わせることができるためである。この記載およびその具体例は、本明細書の実施形態を示す一方、説明の目的のためのものにすぎないものとする。したがって、本明細書は、本明細書に記載の説明的な実施形態に限定されず、多様に改変することができる。さらに、明確性の理由のために別個の実施形態に関連して記載される本明細書の種々の特徴部を組み合わせて単一の実施形態も形成し得ることを認識すべきである。逆に、簡潔性の理由のために単一の実施形態に関連して記載される本明細書の種々の特徴部を組み合わせてそれらの下位組合せも使用することができる。
【外国語明細書】
2020186250000001.pdf