(57)【要約】      （修正有）【課題】ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）の処置における、アポトーシスタンパク質阻害剤（ＩＡＰ）の活性を調節する化合物の、単独での或いは他の治療剤と組み合わせての使用の提供。【解決手段】例えば、６−アミノ−９，１０−ジヒドロキシ−２，２−ジメチル−５−オキソ−Ｎ−（（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２，３，５，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−３−カルボキサミド等の特定の縮合環化合物。【選択図】図１
2020125302.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療上有効な量の少なくとも１つのアポトーシスタンパク質阻害剤（ＩＡＰ）のアンタゴニストを投与する工程を含む、それを必要としている個体のヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）を処置する方法。
【請求項２】
個体の休止状態の複製可能なヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）を縮小させるか、または、個体における免疫系クリアランスに弱い休止状態の複製可能なヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）を作製するか、または、個体における抗レトロウイルス療法の効果に弱い休止状態の複製可能なヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）を作製するか、または、個体の複製可能なヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）を除去するか、または、個体における抗レトロウイルス療法のない状態でのヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の複製と増殖の長期間の制御を誘発するか、または、個体の潜伏感染細胞におけるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）転写を活性化するか、または、個体の潜伏感染細胞のヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）保有宿主を減少させる方法であって、
治療上有効な量の少なくとも１つのアポトーシスタンパク質阻害剤（ＩＡＰ）のアンタゴニストを投与する工程を含む、方法。
【請求項３】
個体は付随する抗レトロウイルス療法を受けている、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ＩＡＰアンタゴニストは、潜伏感染細胞のＨＩＶ転写を活性化する、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
潜伏感染細胞はＣＤ４＋Ｔ細胞である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
ＩＡＰアンタゴニストは小分子である、請求項１乃至５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項７】
ＩＡＰアンタゴニストは、６−５、７−５、８−５、７−６、または８−６の環系を含む縮合した二環式の非芳香族ラクタムを含む小分子である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
ＩＡＰアンタゴニストは、式Ｂ−Ｉの以下の構造を有する小分子、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体であり、
【化１】
2020125302.tif 000315
Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）であり、
Ｘ１がＮ−ＲＡから選択される場合、Ｘ２はＣ＝ＯまたはＣＲ２ｃＲ２ｄであり、Ｘ３はＣＲ２ａＲ２ｂであり、
あるいは、  
Ｘ１がＳ、Ｓ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）２から選択される場合、Ｘ２はＣＲ２ｃＲ２ｄであり、Ｘ３はＣＲ２ａＲ２ｂであり、
あるいは、
Ｘ１がＯである場合、Ｘ２はＣＲ２ｃＲ２ｄとＮ−ＲＡから選択され、Ｘ３はＣＲ２ａＲ２ｂであり、
あるいは、
Ｘ１がＣＨ２である場合、Ｘ２は、Ｏ、Ｎ−ＲＡ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）２から選択され、Ｘ３はＣＲ２ａＲ２ｂであり、
あるいは、
Ｘ１はＣＲ２ｅＲ２ｆであり、Ｘ２はＣＲ２ｃＲ２ｄであり、Ｒ２ｅとＲ２ｃは一緒に単結合を形成し、Ｘ３はＣＲ２ａＲ２ｂであり、
あるいは、
Ｘ１とＸ３は両方ともＣＨ２であり、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｃ（ＲＣ）２、またはＣ＝ＮＲＣであり、
それぞれのＲＣは、Ｈ、−ＣＮ、−ＯＨ、アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、あるいは、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）であり、
あるいは、
Ｘ１とＸ２は、ＣとＮから独立して選択され、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−１０員のシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−１０員のヘテロシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の５−１０員のアリール環、あるいは、縮合した、置換または非置換の５−１０員のヘテロアリール環のメンバーであり、Ｘ３はＣＲ２ａＲ２ｂであり、
あるいは、
Ｘ２とＸ３は、ＣとＮから独立して選択され、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−１０員のシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−１０員のヘテロシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の５−１０員のアリール環、あるいは、縮合した、置換または非置換の５−１０員のヘテロアリール環のメンバーであり、Ｘ１はＣＲ２ｅＲ２ｆであり、
ＲＡは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｗ１はＯ、Ｓ、Ｎ−ＲＡ、またはＣ（Ｒ８ａ）（Ｒ８ｂ）であり、
Ｗ２はＯ、Ｓ、Ｎ−ＲＡ、またはＣ（Ｒ８ｃ）（Ｒ８ｄ）であり、ただし、Ｗ１とＷ２は両方ともＯであるわけでなく、両方ともＳであるわけではないということを前提とし、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、およびＲ２ｆは、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）、および、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢから独立して選択され、
ＲＢは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）、あるいは、−ＮＲＤＲＥであり、
ＲＤとＲＥは、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、あるいは、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され、
ｍは、０、１、または、２であり、
−Ｕ−は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、または、ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨ−であり、
Ｒ３はＣ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３フルオロアルキルであり、
Ｒ４は、−ＮＨＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ＋（Ｒ５）３、または−ＯＲ５であり、
Ｒ５はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヘテロアルキル、および−Ｃ１−Ｃ３アルキル−（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）から独立して選択され、
あるいは、
Ｒ３とＲ５は、それらが結合している原子と一体となって、置換または非置換の５−７員環を形成し、
あるいは、
Ｒ３はＵの窒素原子と結合して置換または非置換の５−７員環を形成し、
Ｒ６は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ５、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７；−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ７はそれぞれ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のアリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のヘテロアリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のアリール）（置換または非置換のヘテロアリール）、−（置換または非置換のアリール）−（置換または非置換のアリール）、−（置換または非置換のアリール）−（置換または非置換のヘテロアリール）、−（置換または非置換のヘテロアリール）−（置換または非置換のアリール）、あるいは、−（置換または非置換のヘテロアリール）−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され、
ｐは、０、１、または、２であり、
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、およびＲ８ｄは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、および置換または非置換のアリールから独立して選択され、
あるいは、
Ｒ８ａとＲ８ｄは上に定義された通りであり、Ｒ８ｂとＲ８ｃは一緒に単結合を形成し、
あるいは、
Ｒ８ａとＲ８ｄは上に定義されたとおりであり、Ｒ８ｂとＲ８ｃはそれらが結合している原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択された１−３のヘテロ原子を含む、置換または非置換の縮合した５−７員の飽和したまたは部分的に飽和した炭素環または複素環、置換または非置換の縮合した５−１０員のアリール環、あるいは、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択された１−３のヘテロ原子を含む、置換または非置換の縮合した５−１０員のヘテロアリール環を形成し、
あるいは、
Ｒ８ｃとＲ８ｄは上に定義された通りであり、Ｒ８ａとＲ８ｂはそれらが結合している原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択された１−３のヘテロ原子を含む、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−７員のスピロ環またはヘテロスピロ環を形成し、
あるいは、
Ｒ８ａとＲ８ｂは上に定義された通りであり、Ｒ８ｃとＲ８ｄはそれらが結合している原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択された１−３のヘテロ原子を含む、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−７員のスピロ環またはヘテロスピロ環を形成し、
それぞれの置換されたアルキル、ヘテロアルキル、縮合環、スピロ環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、１−３のＲ９で置換され、および、
Ｒ９はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ（Ｃ＝Ｏ）、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＨ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ２；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２から独立して選択され、あるいは、２つのＲ９はそれらが結合している原子と一体となって、ハロゲン、−ＯＨ、またはＣ１−Ｃ３アルキルで置換されたまたは置換されていないメチレンジオキシまたはエチレンジオキシの環を形成する、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
式Ｂ−Ｉの化合物は、式Ｂ−ＩＩＩ−１の以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体を有する、請求項８に記載の方法。
【化２】
2020125302.tif 000316
【請求項１０】
式Ｂ−Ｉの化合物は、式Ｂ−Ｖ−２、式Ｂ−ＶＩ−２、または式Ｂ−ＶＩＩ−２の以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体を有する、請求項８に記載の方法。
【化３】
2020125302.tif 000317
【請求項１１】
式Ｂ−Ｉの化合物は、式Ｂ−ＸＩ−１の以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体を有し、
【化４】
2020125302.tif 000318
式中、
環Ａは、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−１０員のシクロアルキル環、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−１０員のヘテロシクロアルキル環、置換または非置換の５−１０員のアリール環、あるいは、置換または非置換の５−１０員のヘテロアリール環である、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
式Ｂ−Ｉの化合物は、式Ｂ−ＸＩＩの以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体を有し、
【化５】
2020125302.tif 000319
ここで、Ｒ８ａとＲ８ｂは、ＨとＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される、請求項8に記載の方法。
【請求項１３】
式Ｂ−Ｉの化合物は、式Ｂ−ＸＶの以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体を有し、
【化６】
2020125302.tif 000320
ここで、環Ｂはアリールまたはヘテロアリールの環である、請求項８に記載の方法。
【請求項１４】
式Ｂ−Ｉの化合物は、式Ｂ−ＸＶＩ−１、式Ｂ−ＸＶＩ−２、式Ｂ−ＸＶＩ−３、または式Ｂ−ＸＶＩ−４の以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体を有する、請求項８に記載の方法。
【化７】
2020125302.tif 000321
【請求項１５】
式Ｂ−Ｉの化合物は、式Ｂ−ＸＸＩＩの構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体を有し、
【化８】
2020125302.tif 000322
式中、
Ｗ２はＯ、Ｓ、またはＣ（Ｒ８ｃ）（Ｒ８ｄ）であり、
Ｒ１はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｘ１は、Ｏ、Ｎ−ＲＡ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２であり、
ＲＡは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ２ａとＲ２ｂは、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、および−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢから独立して選択され、
ＲＢは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）、あるいは、−ＮＲＤＲＥであり、
ＲＤとＲＥは、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、あるいは、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され、
Ｒ３はＣ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３フルオロアルキルであり、
Ｒ５はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヘテロアルキル、および−Ｃ１−Ｃ３アルキル−（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）から独立して選択され、
Ｒ７はそれぞれ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のアリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のヘテロアリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のアリール）（置換または非置換のヘテロアリール）、−（置換または非置換のアリール）−（置換または非置換のアリール）、−（置換または非置換のアリール）−（置換または非置換のヘテロアリール）、−（置換または非置換のヘテロアリール）−（置換または非置換のアリール）、−（置換または非置換のヘテロアリール）−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され、
ｐは、０、１、または、２であり、
Ｒ８ａとＲ８ｂは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６フルオロアルキルから独立して選択され、
Ｒ８ｃとＲ８ｄは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６フルオロアルキルから独立して選択され、
それぞれの置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、１−３のＲ９で置換され、および、
Ｒ９はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ（Ｃ＝Ｏ）、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＨ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ２；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２から独立して選択され、あるいは、２つのＲ９はそれらが結合している原子と一体となって、ハロゲン、−ＯＨ、またはＣ１−Ｃ３アルキルで置換されたまたは置換されていないメチレンジオキシまたはエチレンジオキシの環を形成する、請求項８に記載の方法。
【請求項１６】
式Ｂ−Ｉの化合物は、以下の構造の１つ、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体を有する、請求項８に記載の方法。
【化９】
2020125302.tif 000323
【化１０】
2020125302.tif 000324
【請求項１７】
ＩＡＰアンタゴニストは、式Ａ−Ｉの以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体を有し、
【化１１】
2020125302.tif 000325
式中、
Ｗ１はＯ、Ｓ、Ｎ−ＲＡ、またはＣ（Ｒ８ａ）（Ｒ８ｂ）であり、
Ｗ２はＯ、Ｓ、Ｎ−ＲＡ、またはＣ（Ｒ８ｃ）（Ｒ８ｄ）であり、ただし、Ｗ１とＷ２は両方ともＯであるわけでなく、両方ともＳであるわけではないということを前提とし、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、あるいは、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）であり、
Ｘ１がＯ、Ｎ−ＲＡ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２である場合、Ｘ２はＣ（Ｒ２ａＲ２ｂ）であり、
あるいは、
Ｘ１はＣＲ２ｃＲ２ｄであり、Ｘ２はＣＲ２ａＲ２ｂであり、Ｒ２ｃとＲ２ａは一緒に単結合を形成し、
あるいは、
Ｘ１とＸ２は、ＣとＮから独立して選択され、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−１０員のシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−１０員のヘテロシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の５−１０員のアリール環、あるいは、縮合した、置換または非置換の５−１０員のヘテロアリール環のメンバーであり、
あるいは、
Ｘ１はＣＨ２であり、Ｘ２はＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｃ（ＲＣ）２、またはＣ＝ＮＲＣであり、それぞれのＲＣは、Ｈ、−ＣＮ、−ＯＨ、アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、あるいは、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）であり、
ＲＡは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄは、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）、および、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢから独立して選択され、
ＲＢは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）、あるいは、−ＮＲＤＲＥであり、
ＲＤとＲＥは、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、あるいは、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され、
ｍは、０、１、または、２であり、
−Ｕ−は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、または、ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨ−であり、
Ｒ３はＣ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３フルオロアルキルであり、
Ｒ４は、−ＮＨＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ＋（Ｒ５）３、または−ＯＲ５であり、
Ｒ５はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヘテロアルキル、および−Ｃ１−Ｃ３アルキル−（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）から独立して選択され、
あるいは、
Ｒ３とＲ５は、それらが結合している原子と一体となって、置換または非置換の５−７員環を形成し、
あるいは、
Ｒ３はＵの窒素原子と結合して置換または非置換の５−７員環を形成し、
Ｒ６は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ５、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７；−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ７はそれぞれ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のアリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のヘテロアリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のアリール）（置換または非置換のヘテロアリール）、−（置換または非置換のアリール）−（置換または非置換のアリール）、−（置換または非置換のアリール）−（置換または非置換のヘテロアリール）、−（置換または非置換のヘテロアリール）−（置換または非置換のアリール）、あるいは、−（置換または非置換のヘテロアリール）−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され、
ｐは、０、１、または、２であり、
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、およびＲ８ｄは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、および置換または非置換のアリールから独立して選択され、
あるいは、
Ｒ８ａとＲ８ｄは上に定義された通りであり、Ｒ８ｂとＲ８ｃは一緒に単結合を形成し、
あるいは、
Ｒ８ａとＲ８ｄは上に定義されたとおりであり、Ｒ８ｂとＲ８ｃはそれらが結合している原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択された１−３のヘテロ原子を含む、置換または非置換の縮合した５−７員の飽和したまたは部分的に飽和した炭素環または複素環、置換または非置換の縮合した５−１０員のアリール環、あるいは、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択された１−３のヘテロ原子を含む、置換または非置換の縮合した５−１０員のヘテロアリール環を形成し、
あるいは、
Ｒ８ｃとＲ８ｄは上に定義された通りであり、Ｒ８ａとＲ８ｂはそれらが結合している原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択された１−３のヘテロ原子を含む、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−７員のスピロ環またはヘテロスピロ環を形成し、
あるいは、
Ｒ８ａとＲ８ｂは上に定義された通りであり、Ｒ８ｃとＲ８ｄはそれらが結合している原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択された１−３のヘテロ原子を含む、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−７員のスピロ環またはヘテロスピロ環を形成し、
それぞれの置換されたアルキル、ヘテロアルキル、縮合環、スピロ環、ヘテロスピロ環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、１−３のＲ９で置換され、および、
Ｒ９はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ（Ｃ＝Ｏ）、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＨ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ２；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２から独立して選択され、あるいは、２つのＲ９はそれらが結合している原子と一体となって、ハロゲン、−ＯＨ、またはＣ１−Ｃ３アルキルで置換されたまたは置換されていないメチレンジオキシまたはエチレンジオキシの環を形成する、請求項７に記載の方法。
【請求項１８】
式Ａ−Ｉの化合物は、式Ａ−ＩＩＩ−１の以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体を有する、請求項１７に記載の方法。
【化１２】
2020125302.tif 000326
【請求項１９】
式Ａ−Ｉの化合物は、式Ａ−Ｖ−２の以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体を有する、請求項１７に記載の方法。
【化１３】
2020125302.tif 000327
【請求項２０】
式Ａ−Ｉの化合物は、式Ａ−ＸＩの以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体を有する、請求項１７に記載の方法。
【化１４】
2020125302.tif 000328
【請求項２１】
式Ａ−Ｉの化合物は、式Ａ−ＸＩＩの以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体を有する、請求項１７に記載の方法。
【化１５】
2020125302.tif 000329
【請求項２２】
式Ａ−Ｉの化合物は、式Ａ−ＸＩＸの以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体を有する、請求項１７に記載の方法。
【化１６】
2020125302.tif 000330
【請求項２３】
式Ａ−Ｉの化合物は、式Ａ−ＸＸＩの以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体を有し、
【化１７】
2020125302.tif 000331
式中、
Ｗ２はＯ、Ｓ、またはＣ（Ｒ８ｃ）（Ｒ８ｄ）であり、
Ｒ１はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｘ１は、Ｏ、Ｎ−ＲＡ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２であり、
ＲＡは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ２ａとＲ２ｂは、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、および−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢから独立して選択され、
ＲＢは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）、あるいは、−ＮＲＤＲＥであり、
ＲＤとＲＥは、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、あるいは、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され、
Ｒ３はＣ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３フルオロアルキルであり、
Ｒ５はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヘテロアルキル、および−Ｃ１−Ｃ３アルキル−（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）から独立して選択され、
Ｒ７はそれぞれ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のアリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のヘテロアリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のアリール）（置換または非置換のヘテロアリール）、−（置換または非置換のアリール）−（置換または非置換のアリール）、−（置換または非置換のアリール）−（置換または非置換のヘテロアリール）、−（置換または非置換のヘテロアリール）−（置換または非置換のアリール）、−（置換または非置換のヘテロアリール）−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され、
ｐは、０、１、または、２であり、
Ｒ８ａとＲ８ｂは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６フルオロアルキルから独立して選択され、
Ｒ８ｃとＲ８ｄは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６フルオロアルキルから独立して選択され、
それぞれの置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、１−３のＲ９で置換され、および、
Ｒ９はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ（Ｃ＝Ｏ）、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＨ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ２；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２から独立して選択され、あるいは、２つのＲ９はそれらが結合している原子と一体となって、ハロゲン、−ＯＨ、またはＣ１−Ｃ３アルキルで置換されたまたは置換されていないメチレンジオキシまたはエチレンジオキシの環を形成する、請求項１７に記載の方法。
【請求項２４】
式Ａ−Ｉの化合物は、以下の構造の１つ、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体を有する、請求項１７に記載の方法。
【化１８】
2020125302.tif 000332
【請求項２５】
ＩＡＰアンタゴニストは、式Ｃ−Ｉの以下の構造を有する小分子、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体であり、
【化１９】
2020125302.tif 000333
式中、
Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）であり、
Ｘ１がＮ−ＲＡ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）２から選択される場合、Ｘ２はＣＲ２ｃＲ２ｄであり、Ｘ３はＣＲ２ａＲ２ｂであり、
あるいは、
Ｘ１がＯである場合、Ｘ２はＣＲ２ｃＲ２ｄとＮ−ＲＡから選択され、Ｘ３はＣＲ２ａＲ２ｂであり、
あるいは、
Ｘ１がＣＨ２である場合、Ｘ２は、Ｏ、Ｎ−ＲＡ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）２から選択され、Ｘ３はＣＲ２ａＲ２ｂであり、
あるいは、
Ｘ１はＣＲ２ｅＲ２ｆであり、Ｘ２はＣＲ２ｃＲ２ｄであり、Ｒ２ｅとＲ２ｃは一緒に単結合を形成し、Ｘ３はＣＲ２ａＲ２ｂであり、
あるいは、
Ｘ１とＸ２は、ＣとＮから独立して選択され、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−１０員のシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−１０員のヘテロシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の５−１０員のアリール環、あるいは、縮合した、置換または非置換の５−１０員のヘテロアリール環のメンバーであり、Ｘ３はＣＲ２ａＲ２ｂであり、
あるいは、
Ｘ２とＸ３は、ＣとＮから独立して選択され、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−１０員のシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−１０員のヘテロシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の５−１０員のアリール環、あるいは、縮合した、置換または非置換の５−１０員のヘテロアリール環のメンバーであり、Ｘ１はＣＲ２ｅＲ２ｆであり、
ＲＡは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｗ１はＯ、Ｓ、Ｎ−ＲＡ、またはＣ（Ｒ８ａ）（Ｒ８ｂ）であり、
Ｗ２はＯ、Ｓ、Ｎ−ＲＡ、またはＣ（Ｒ８ｃ）（Ｒ８ｄ）であり、ただし、Ｗ１とＷ２は両方ともＯであるわけでなく、両方ともＳであるわけではないということを前提とし、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、およびＲ２ｆは、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）、および、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢから独立して選択され、
ＲＢは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）、あるいは、−ＮＲＤＲＥであり、
ＲＤとＲＥは、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、あるいは、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され、
ｍは、０、１、または、２であり、
−Ｕ−は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、または、ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨ−であり、
Ｒ３はＣ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３フルオロアルキルであり、
Ｒ４は、−ＮＨＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ＋（Ｒ５）３、または−ＯＲ５であり、
Ｒ５はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヘテロアルキル、および−Ｃ１−Ｃ３アルキル−（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）から独立して選択され、
あるいは、
Ｒ３とＲ５は、それらが結合している原子と一体となって、置換または非置換の５−７員環を形成し、
あるいは、
Ｒ３はＵの窒素原子と結合して置換または非置換の５−７員環を形成し、
Ｒ６は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ５、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７；−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ７はそれぞれ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のアリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のヘテロアリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のアリール）（置換または非置換のヘテロアリール）、−（置換または非置換のアリール）−（置換または非置換のアリール）、−（置換または非置換のアリール）−（置換または非置換のヘテロアリール）、−（置換または非置換のヘテロアリール）−（置換または非置換のアリール）、−（置換または非置換のヘテロアリール）−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され、
ｐは、０、１、または、２であり、
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、およびＲ８ｄは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、および置換または非置換のアリールから独立して選択され、
あるいは、
Ｒ８ａとＲ８ｄは上に定義された通りであり、Ｒ８ｂとＲ８ｃは一緒に単結合を形成し、
あるいは、
Ｒ８ａとＲ８ｄは上に定義されたとおりであり、Ｒ８ｂとＲ８ｃはそれらが結合している原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択された１−３のヘテロ原子を含む、置換または非置換の縮合した５−７員の飽和したまたは部分的に飽和した炭素環または複素環、置換または非置換の縮合した５−１０員のアリール環、あるいは、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択された１−３のヘテロ原子を含む、置換または非置換の縮合した５−１０員のヘテロアリール環を形成し、
あるいは、
Ｒ８ｃとＲ８ｄは上に定義された通りであり、Ｒ８ａとＲ８ｂはそれらが結合している原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択された１−３のヘテロ原子を含む、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−７員のスピロ環またはヘテロスピロ環を形成し、
あるいは、
Ｒ８ａとＲ８ｂは上に定義された通りであり、Ｒ８ｃとＲ８ｄはそれらが結合している原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択された１−３のヘテロ原子を含む、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−７員のスピロ環またはヘテロスピロ環を形成し、
それぞれの置換されたアルキル、ヘテロアルキル、縮合環、スピロ環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、１−３のＲ９で置換され、および、
Ｒ９はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ（Ｃ＝Ｏ）、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＨ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ２；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２から独立して選択され、あるいは、２つのＲ９はそれらが結合している原子と一体となって、ハロゲン、−ＯＨ、またはＣ１−Ｃ３アルキルで置換されたまたは置換されていないメチレンジオキシまたはエチレンジオキシの環を形成する、請求項７に記載の方法。
【請求項２６】
式Ｃ−Ｉの化合物は、式Ｃ−ＩＩＩ−１の以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体を有する、請求項２５に記載の方法。
【化２０】
2020125302.tif 000334
【請求項２７】
式Ｃ−Ｉの化合物は、式Ｃ−Ｖ−２、式Ｃ−ＶＩ−２、式Ｃ−ＶＩＩ−２、または式Ｃ−ＶＩＩＩ−２の以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体を有する、請求項２５に記載の方法。
【化２１】
2020125302.tif 000335
【請求項２８】
式Ｃ−Ｉの化合物は、式Ｃ−ＸＩＩの以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体を有する、請求項２５に記載の方法。
【化２２】
2020125302.tif 000336
【請求項２９】
式Ｃ−Ｉの化合物はＣ−ＸＸＩの構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体を有し、
【化２３】
2020125302.tif 000337
式中、
Ｗ２はＯ、Ｓ、またはＣ（Ｒ８ｃ）（Ｒ８ｄ）であり、
Ｒ１はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｘ１は、Ｏ、Ｎ−ＲＡ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２であり、
ＲＡは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ２ａとＲ２ｂは、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、および−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢから独立して選択され、
ＲＢは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）、あるいは、−ＮＲＤＲＥであり、
ＲＤとＲＥは、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、あるいは、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され、
Ｒ３はＣ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３フルオロアルキルであり、
Ｒ５はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヘテロアルキル、および−Ｃ１−Ｃ３アルキル−（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）から独立して選択され、
Ｒ７はそれぞれ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のアリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のヘテロアリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のアリール）（置換または非置換のヘテロアリール）、−（置換または非置換のアリール）−（置換または非置換のアリール）、−（置換または非置換のアリール）−（置換または非置換のヘテロアリール）、−（置換または非置換のヘテロアリール）−（置換または非置換のアリール）、−（置換または非置換のヘテロアリール）−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され、
ｐは、０、１、または、２であり、
Ｒ８ａとＲ８ｂは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６フルオロアルキルから独立して選択され、
Ｒ８ｃとＲ８ｄは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６フルオロアルキルから独立して選択され、
それぞれの置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、１−３のＲ９で置換され、および、
Ｒ９はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ（Ｃ＝Ｏ）、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＨ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ２；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２から独立して選択され、あるいは、２つのＲ９はそれらが結合している原子と一体となって、ハロゲン、−ＯＨ、またはＣ１−Ｃ３アルキルで置換されたまたは置換されていないメチレンジオキシまたはエチレンジオキシの環を形成する、請求項２５に記載の方法。
【請求項３０】
式Ｃ−Ｉの化合物は、以下の構造の１つ、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体を有する、請求項２５に記載の方法。
【化２４】
2020125302.tif 000338
【請求項３１】
ＩＡＰアンタゴニストは、式Ｄ−Ｉの以下の構造を有する小分子、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体であり、
【化２５】
2020125302.tif 000339
式中、
Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）であり、
Ｘ１がＮ−ＲＡ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）２から選択される場合、Ｘ２はＣＲ２ｃＲ２ｄであり、Ｘ３はＣＲ２ａＲ２ｂであり、
あるいは、
Ｘ１がＯである場合、Ｘ２はＣＲ２ｃＲ２ｄとＮ−ＲＡから選択され、Ｘ３はＣＲ２ａＲ２ｂであり、
あるいは、
Ｘ１がＣＨ２である場合、Ｘ２は、Ｏ、Ｎ−ＲＡ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）２から選択され、Ｘ３はＣＲ２ａＲ２ｂであり、
あるいは、
Ｘ１はＣＲ２ｅＲ２ｆであり、Ｘ２はＣＲ２ｃＲ２ｄであり、Ｒ２ｅとＲ２ｃは一緒に単結合を形成し、Ｘ３はＣＲ２ａＲ２ｂであり、
あるいは、
Ｘ１とＸ３は両方ともＣＨ２であり、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｃ（ＲＣ）２、またはＣ＝ＮＲＣであり、
それぞれのＲＣは、Ｈ、−ＣＮ、−ＯＨ、アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、あるいは、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）であり、
あるいは、
Ｘ１とＸ２は、ＣとＮから独立して選択され、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−１０員のシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−１０員のヘテロシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の５−１０員のアリール環、あるいは、縮合した、置換または非置換の５−１０員のヘテロアリール環のメンバーであり、Ｘ３はＣＲ２ａＲ２ｂであり、
あるいは、
Ｘ２とＸ３は、ＣとＮから独立して選択され、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−１０員のシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−１０員のヘテロシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の５−１０員のアリール環、あるいは、縮合した、置換または非置換の５−１０員のヘテロアリール環のメンバーであり、Ｘ１はＣＲ２ｅＲ２ｆであり、
Ｗ１はＯ、Ｓ、Ｎ−ＲＡ、またはＣ（Ｒ８ａ）（Ｒ８ｂ）であり、
Ｗ２はＯ、Ｓ、Ｎ−ＲＡ、またはＣ（Ｒ８ｃ）（Ｒ８ｄ）であり、
Ｗ３はＯ、Ｓ、Ｎ−ＲＡ、またはＣ（Ｒ８ｅ）（Ｒ８ｆ）であり、ただし、Ｗ１、Ｗ２、およびＷ３を含む環が２つの隣接する酸素原子も硫黄原子も含まないことを前提とし、
ＲＡは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）であり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、およびＲ２ｆは、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）、および、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢから独立して選択され、
ＲＢは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）、あるいは、−ＮＲＤＲＥであり、
ＲＤとＲＥは、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、あるいは、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され、
ｍは、０、１、または、２であり、
−Ｕ−は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、または、ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨ−であり、
Ｒ３はＣ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３フルオロアルキルであり、
Ｒ４は、−ＮＨＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ＋（Ｒ５）３、または−ＯＲ５であり、
Ｒ５はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヘテロアルキル、および−Ｃ１−Ｃ３アルキル−（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）から独立して選択され、
あるいは、
Ｒ３とＲ５は、それらが結合している原子と一体となって、置換または非置換の５−７員環を形成し、
あるいは、
Ｒ３はＵの窒素原子と結合して置換または非置換の５−７員環を形成し、
Ｒ６は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ５、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７；−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ７はそれぞれ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のアリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のヘテロアリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のアリール）（置換または非置換のヘテロアリール）、−（置換または非置換のアリール）−（置換または非置換のアリール）、−（置換または非置換のアリール）−（置換または非置換のヘテロアリール）、−（置換または非置換のヘテロアリール）−（置換または非置換のアリール）、−（置換または非置換のヘテロアリール）−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され、
ｐは、０、１、または、２であり、
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅ、およびＲ８ｆは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、および置換または非置換のアリールから独立して選択され、
あるいは、
Ｒ８ａ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅ、およびＲ８ｆは上に定義された通りであり、Ｒ８ｂとＲ８ｃは一緒に単結合を形成し、
あるいは、
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｄ、およびＲ８ｆは上に定義された通りであり、Ｒ８ｃとＲ８ｅは一緒に単結合を形成し、
あるいは、
Ｒ８ａ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅ、およびＲ８ｆは上に定義されたとおりであり、Ｒ８ｂとＲ８ｃはそれらが結合している原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択された１−３のヘテロ原子を含む、置換または非置換の縮合した５−７員の飽和したまたは部分的に飽和した炭素環または複素環、置換または非置換の縮合した５−１０員のアリール環、あるいは、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択された１−３のヘテロ原子を含む、置換または非置換の縮合した５−１０員のヘテロアリール環を形成し、
あるいは、
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｄ、およびＲ８ｆは上に定義された通りであり、Ｒ８ｃとＲ８ｅはそれらが結合している原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択された１−３のヘテロ原子を含む、置換または非置換の縮合した５−７員の飽和したまたは部分的に飽和した炭素環または複素環、置換または非置換の縮合した５−１０員のアリール環、あるいは、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択された１−３のヘテロ原子を含む、置換または非置換の縮合した５−１０員のヘテロアリール環を形成し、
あるいは、
Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅ、およびＲ８ｆは上に定義された通りであり、Ｒ８ａとＲ８ｂはそれらが結合している原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択された１−３のヘテロ原子を含む、置換または非置換の飽和したまたは部分的に飽和した３−７員のスピロ環またはヘテロスピロ環を形成し、
あるいは、
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｅ、およびＲ８ｆは上に定義された通りであり、Ｒ８ｃとＲ８ｄはそれらが結合している原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択された１−３のヘテロ原子を含む、置換または非置換の飽和したまたは部分的に飽和した３−７員のスピロ環またはヘテロスピロ環を形成し、
あるいは、
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、およびＲ８ｄは上に定義された通りであり、Ｒ８ｅとＲ８ｆはそれらが結合している原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択された１−３のヘテロ原子を含む、置換または非置換の飽和したまたは部分的に飽和した３−７員のスピロ環またはヘテロスピロ環を形成し、
それぞれの置換されたアルキル、ヘテロアルキル、縮合環、スピロ環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、１−３のＲ９で置換され、および、
Ｒ９はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ（Ｃ＝Ｏ）、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＨ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ２；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２から独立して選択され、あるいは、２つのＲ９はそれらが結合している原子と一体となって、ハロゲン、−ＯＨ、またはＣ１−Ｃ３アルキルで置換されたまたは置換されていないメチレンジオキシまたはエチレンジオキシの環を形成する、請求項７に記載の方法。
【請求項３２】
式Ｄ−Ｉの化合物は、式Ｄ−ＩＩＩの以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体を有する、請求項３１に記載の方法。
【化２６】
2020125302.tif 000340
【請求項３３】
式Ｄ−Ｉの化合物は、式Ｄ−Ｖ−２、式Ｄ−ＶＩ−２、または式Ｄ−ＶＩＩ−２の以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体を有する、請求項３１に記載の方法。
【化２７】
2020125302.tif 000341
【請求項３４】
式Ｄ−Ｉの化合物は、式Ｄ−ＸＩＩＩの以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体を有する、請求項３１に記載の方法。
【化２８】
2020125302.tif 000342
【請求項３５】
式Ｄ−Ｉの化合物は、式Ｄ−ＸＸＩＩの構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体を有し、
【化２９】
2020125302.tif 000343
式中、
Ｗ３はＯ、Ｓ、またはＣ（Ｒ８ｅ）（Ｒ８ｆ）であり、
Ｒ１はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｘ１は、Ｏ、Ｎ−ＲＡ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２であり、
ＲＡは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ２ａとＲ２ｂは、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、および−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢから独立して選択され、
ＲＢは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）、あるいは、−ＮＲＤＲＥであり、
ＲＤとＲＥは、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、あるいは、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され、
Ｒ３はＣ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３フルオロアルキルであり、
Ｒ５はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヘテロアルキル、および−Ｃ１−Ｃ３アルキル−（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）から独立して選択され、
Ｒ７はそれぞれ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のアリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のヘテロアリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のアリール）（置換または非置換のヘテロアリール）、−（置換または非置換のアリール）−（置換または非置換のアリール）、−（置換または非置換のアリール）−（置換または非置換のヘテロアリール）、−（置換または非置換のヘテロアリール）−（置換または非置換のアリール）、−（置換または非置換のヘテロアリール）−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され、
ｐは、０、１、または、２であり、
Ｒ８ａとＲ８ｂは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６フルオロアルキルから独立して選択され、
Ｒ８ｅとＲ８ｆは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６フルオロアルキルから独立して選択され、
それぞれの置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、１−３のＲ９で置換され、および、
Ｒ９はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ（Ｃ＝Ｏ）、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＨ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ２；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２から独立して選択され、あるいは、２つのＲ９はそれらが結合している原子と一体となって、ハロゲン、−ＯＨ、またはＣ１−Ｃ３アルキルで置換されたまたは置換されていないメチレンジオキシまたはエチレンジオキシの環を形成する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３６】
式Ｄ−Ｉの化合物は、以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体を有する、請求項３１に記載の方法。
【化３０】
2020125302.tif 000344
【請求項３７】
前記方法は少なくとも１つの追加の治療剤を投与する工程をさらに含む、請求項１乃至３６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項３８】
追加の治療剤は、潜伏感染細胞でＨＩＶ転写を活性化する、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
追加の治療剤は、ヒストンデアセチラーゼの阻害により潜伏感染細胞でのＨＩＶ転写を活性化する、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
追加の治療剤はＨＤＡＣ阻害剤である、請求項３７乃至３９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項４１】
ＨＤＡＣ阻害剤は、ヒドロキサム酸、短鎖脂肪酸、ベンズアミド、環状のテトラペプチド、または環状のデプシペプチドである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
ＨＤＡＣ阻害剤は、ボリノスタット、バルプロ酸、ベリノスタット、パノビノスタット、ギビノスタット、エンチノスタット、またはロミデプシンである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
追加の治療剤は活動的なＨＩＶ複製を阻害する、請求項３７に記載の方法。
【請求項４４】
追加の治療剤は、ＨＩＶライフサイクルのどんな段階も阻害する、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
追加の治療剤はＨＩＶ逆転写酵素、ＨＩＶプロテアーゼ、ＨＩＶ受容体タンパク質、またはＨＩＶインテグラーゼを阻害する、請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
追加の治療剤は、ＨＩＶの結合と細胞への融合、ＨＩＶ逆転写、ＨＩＶ組み込み、またはＨＩＶウイルス組み立てを阻害する、請求項４３に記載の方法。
【請求項４７】
追加の治療剤は抗レトロウイルス薬である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４８】
追加の治療剤は、ヌクレオシド／ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非核酸系逆転写酵素阻害薬（ＮＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、侵入／融合阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、またはこれらの任意の組み合わせである、請求項４３に記載の方法。
【請求項４９】
ヌクレオシド／ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤は、ジドブジン、アバカビル、ラミブジン、エムトリシタビン、テノホビル、ザルシタビン、ジダノシン、スタブジン、エンテカビル、またはアデホビル、あるいはその任意の組み合わせである、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
非核酸系逆転写酵素阻害薬は、ネビラピン、エファビレンツ、エトラビリン、リルピビリン、またはデラビルジン、あるいはその任意の組み合わせである、請求項４８に記載の方法。
【請求項５１】
プロテアーゼ阻害剤は、ロピナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、リトナビル、ダルナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、サキナビル、またはチプラナビル、あるいはその任意の組み合わせである、請求項４８に記載の方法。
【請求項５２】
侵入／融合阻害剤はマラビロクまたはエンフビルチドである、請求項４８に記載の方法。
【請求項５３】
インテグラーゼ阻害剤はラルテグラビル、エルビテグラビル、またはドルテグラビルである、請求項４８に記載の方法。
【請求項５４】
少なくとも１つの追加の治療剤は、（ラミブジンとジドブジン）、（アバカビルとラミブジンとジドブジン）、（ロピナビルとリトナビル）、（アバカビルとラミブジン）、（テノホビルとエムトリシタビン）、（エムトリシタビンとテノホビルとエファビレンツ）、（エムトリシタビンとリルピビリンとテノホビル）、または（エルビテグラビルとコビシスタットとエムトリシタビンとテノホビル）の組み合わせである、請求項４３に記載の方法。
【請求項５５】
アポトーシスタンパク質阻害剤（ＩＡＰ）のアンタゴニスト、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）を処置するために用いられる少なくとも１つの追加の治療剤、および、少なくとも１つの賦形剤または担体を含む医薬組成物。
【請求項５６】
ＩＡＰアンタゴニストは小分子である、請求項５５に記載の医薬組成物。
【請求項５７】
ＩＡＰアンタゴニストは二環式の非芳香族ラクタムを含む小分子である、請求項５６に記載の医薬組成物。
【請求項５８】
ＩＡＰアンタゴニストは、６−５、７−５、８−５、７−６、または８−６の環系を含む縮合した二環式の非芳香族ラクタムを含む小分子である、請求項５７に記載の医薬組成物。
【請求項５９】
追加の治療剤は、潜伏感染細胞のＨＩＶ転写を活性化する、請求項５５乃至５８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項６０】
少なくとも１つの追加の治療剤は、ヒストンデアセチラーゼの阻害により潜伏感染細胞のＨＩＶ転写を活性化する、請求項５９に記載の医薬組成物。
【請求項６１】
少なくとも１つの追加の治療剤はＨＤＡＣ阻害剤である、請求項６０に記載の医薬組成物。
【請求項６２】
ＨＤＡＣ阻害剤は、ボリノスタット、バルプロ酸、ベリノスタット、パノビノスタット、ギビノスタット、エンチノスタット、またはロミデプシンである、請求項６１に記載の医薬組成物。
【請求項６３】
少なくとも１つの追加の治療剤は活発なＨＩＶ複製を阻害する、請求項５５乃至５８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項６４】
追加の治療剤は、ＨＩＶライフサイクルのどんな段階も阻害する、請求項６３に記載の医薬組成物。
【請求項６５】
追加の治療剤は抗レトロウイルス薬である、請求項６４に記載の医薬組成物。
【請求項６６】
追加の治療剤は、ヌクレオシド／ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非核酸系逆転写酵素阻害薬（ＮＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、侵入／融合阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、またはその組み合わせである、請求項６５に記載の医薬組成物。
【請求項６７】
ヌクレオシド／ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤は、ジドブジン、アバカビル、ラミブジン、エムトリシタビン、テノホビル、ザルシタビン、ジダノシン、スタブジン、エンテカビル、またはアデホビルである、請求項６６に記載の医薬組成物。
【請求項６８】
非核酸系逆転写酵素阻害薬は、ネビラピン、エファビレンツ、エトラビリン、リルピビリン、またはデラビルジンである、請求項６６に記載の医薬組成物。
【請求項６９】
プロテアーゼ阻害剤は、ロピナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、リトナビル、ダルナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、サキナビル、またはチプラナビルである、請求項６６に記載の医薬組成物。
【請求項７０】
侵入／融合阻害剤はマラビロクまたはエンフビルチドである、請求項６６に記載の医薬組成物。
【請求項７１】
インテグラーゼ阻害剤はラルテグラビル、エルビテグラビル、またはドルテグラビルである、請求項６６に記載の医薬組成物。
【請求項７２】
少なくとも１つの追加の治療剤は、（ラミブジンとジドブジン）、（アバカビル、ラミブジン、およびジドブジン）、（ロピナビルとリトナビル）、（アバカビルとラミブジン）、（テノホビルとエムトリシタビン）、（エムトリシタビン、テノホビル、およびエファビレンツ）、（エムトリシタビン、リルピビリン、およびテノホビル）、（エルビテグラビル、コビシスタット、エムトリシタビン、およびテノホビル）の組み合わせである、請求項５５乃至５８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
＜関連出願＞
本出願は、２０１４年６月４日に出願された「ＵＳＥ  ＯＦ  ＩＮＨＩＢＩＴＯＲ  ＯＦ  ＡＰＯＰＴＯＳＩＳ  ＰＲＯＴＥＩＮ（ＩＡＰ）ＡＮＴＡＧＯＮＩＳＴＳ  ＩＮ  ＨＩＶ  ＴＨＥＲＡＰＹ」との表題の米国仮特許出願第６２／００７，７０２号の利益を主張するものであり、当該文献は参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
連邦政府が支援する研究に関する陳述
本発明は、契約番号Ｐ０１  ＡＩ０９０９３５の下で米国政府の支援を受けて国立衛生研究所により作られたものである。
【発明の概要】
【０００３】
本明細書では、哺乳動物のヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の処置におけるＩＡＰアンタゴニストの単独での、またはＨＩＶ治療で使用される他の治療剤と組み合わせた使用が記載されている。
【０００４】
１つの態様では、治療上有効な量の少なくとも１つのアポトーシスタンパク質阻害剤（ＩＡＰ）のアンタゴニストを投与する工程を含む、それを必要としている個体のヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）を処置する方法が本明細書で提供される。
【０００５】
別の態様では、治療上有効な量の少なくとも１つのアポトーシスタンパク質阻害剤（ＩＡＰ）のアンタゴニストを投与する工程を含む、それを必要としている個体の休止状態の複製可能なヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）を縮小させる方法が本明細書で提供される。
【０００６】
さらなる態様では、治療上有効な量の少なくとも１つのアポトーシスタンパク質阻害剤（ＩＡＰ）のアンタゴニストを投与する工程を含む、それを必要としている個体における免疫系クリアランスに弱い休止状態の複製可能なヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）を作製する方法が本明細書で提供される。
【０００７】
さらなる態様では、治療上有効な量の少なくとも１つのアポトーシスタンパク質阻害剤（ＩＡＰ）のアンタゴニストを投与する工程を含む、それを必要としている個体における抗レトロウイルス療法の効果に弱い休止状態の複製可能なヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）を作製する方法が本明細書で提供される。
【０００８】
さらなる態様では、治療上有効な量の少なくとも１つのアポトーシスタンパク質阻害剤（ＩＡＰ）のアンタゴニストを投与する工程を含む、それを必要としている個体の複製可能なヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）を除去する方法が本明細書で提供される。
【０００９】
さらなる態様では、治療上有効な量の少なくとも１つのアポトーシスタンパク質阻害剤（ＩＡＰ）のアンタゴニストを投与する工程を含む、それを必要としている個体における抗レトロウイルス療法のない状態でのヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の複製と増殖の長期間の制御を誘発する方法が本明細書で提供される。
【００１０】
さらなる態様では、治療上有効な量の少なくとも１つのアポトーシスタンパク質阻害剤（ＩＡＰ）のアンタゴニストを投与する工程を含む、個体の潜伏感染細胞におけるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）転写を活性化する方法が本明細書で提供される。
【００１１】
さらなる態様では、治療上有効な量の少なくとも１つのアポトーシスタンパク質阻害剤（ＩＡＰ）のアンタゴニストを投与する工程を含む、個体の潜伏感染細胞のヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）保有宿主を減少させる方法が本明細書で提供される。
【００１２】
いくつかの実施形態では、個体は付随する抗レトロウイルス療法を受けている。他の実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストは、潜伏感染細胞のＨＩＶ転写を活性化する。いくつかの実施形態では、潜伏感染細胞はＣＤ４＋Ｔ細胞である。
【００１３】
いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストは小分子である。他の実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストは二環式の非芳香族ラクタムを含む小分子である。いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストは、６−５、７−５、８−５、７−６、または８−６の環系を含む縮合した二環式の非芳香族ラクタムを含む小分子である。いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストは６−５の縮合した二環式の環系を含む小分子である。
【００１４】
いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストは、式Ａ−Ｉの以下の構造を有する小分子、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体であり、
【００１５】
【化１】
2020125302.tif 000003
Ｗ１はＯ、Ｓ、Ｎ−ＲＡ、またはＣ（Ｒ８ａ）（Ｒ８ｂ）であり、
Ｗ２はＯ、Ｓ、Ｎ−ＲＡ、またはＣ（Ｒ８ｃ）（Ｒ８ｄ）であり、ただし、Ｗ１とＷ２は両方ともＯではなく、両方ともＳではないということを前提とし、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、あるいは、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）であり、
Ｘ１がＯ、Ｎ−ＲＡ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２である場合、Ｘ２はＣ（Ｒ２ａＲ２ｂ）であり、
あるいは、
Ｘ１はＣＲ２ｃＲ２ｄであり、Ｘ２はＣＲ２ａＲ２ｂであり、Ｒ２ｃとＲ２ａは一緒に単結合を形成し、
あるいは、
Ｘ１とＸ２は、ＣとＮから独立して選択され、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−１０員のシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−１０員のヘテロシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の５−１０員のアリール環、あるいは、縮合した、置換または非置換の５−１０員のヘテロアリール環のメンバーであり、
あるいは、
Ｘ１はＣＨ２であり、Ｘ２はＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｃ（ＲＣ）２、またはＣ＝ＮＲＣであり、それぞれのＲＣは、Ｈ、−ＣＮ、−ＯＨ、アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、あるいは、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）であり、
ＲＡは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄは、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）、および、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢから独立して選択され、
ＲＢは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）、あるいは、−ＮＲＤＲＥであり、
ＲＤとＲＥは、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、あるいは、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され、
ｍは、０、１、または、２であり、
−Ｕ−は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、または、ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨ−であり、
Ｒ３はＣ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３フルオロアルキルであり、
Ｒ４は、−ＮＨＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ＋（Ｒ５）３、または−ＯＲ５であり、
Ｒ５はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヘテロアルキル、および−Ｃ１−Ｃ３アルキル−（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）から独立して選択され、
あるいは、
Ｒ３とＲ５は、それらが結合している原子と一体となって、置換または非置換の５−７員環を形成し、
あるいは、
Ｒ３はＵの窒素原子と結合して置換または非置換の５−７員環を形成し、
Ｒ６は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ５、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７；−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ７はそれぞれ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のアリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のヘテロアリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のアリール）（置換または非置換のヘテロアリール）、−（置換または非置換のアリール）−（置換または非置換のアリール）、−（置換または非置換のアリール）−（置換または非置換のヘテロアリール）、−（置換または非置換のヘテロアリール）−（置換または非置換のアリール）、あるいは、−（置換または非置換のヘテロアリール）−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され、
ｐは、０、１、または、２であり、
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、およびＲ８ｄは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、および置換または非置換のアリールから独立して選択され、
あるいは、
Ｒ８ａとＲ８ｄは上に定義された通りであり、Ｒ８ｂとＲ８ｃは一緒に単結合を形成し、
あるいは、
Ｒ８ａとＲ８ｄは上に定義されたとおりであり、Ｒ８ｂとＲ８ｃはそれらが結合している原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択された１−３のヘテロ原子を含む、置換または非置換の縮合した５−７員の飽和したまたは部分的に飽和した炭素環または複素環、置換または非置換の縮合した５−１０員のアリール環、あるいは、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択された１−３のヘテロ原子を含む、置換または非置換の縮合した５−１０員のヘテロアリール環を形成し、
あるいは、
Ｒ８ｃとＲ８ｄは上に定義された通りであり、Ｒ８ａとＲ８ｂはそれらが結合している原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択された１−３のヘテロ原子を含む、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−７員のスピロ環（ｓｐｉｒｏｃｙｃｌｅ）またはヘテロスピロ環（ｈｅｔｅｒｏｓｐｉｒｏｃｙｃｌｅ）を形成し、
あるいは、
Ｒ８ａとＲ８ｂは上に定義された通りであり、Ｒ８ｃとＲ８ｄはそれらが結合している原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択された１−３のヘテロ原子を含む、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−７員のスピロ環またはヘテロスピロ環を形成し、
それぞれの置換されたアルキル、ヘテロアルキル、縮合環、スピロ環、ヘテロスピロ環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、１−３のＲ９で置換され、および、
Ｒ９はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ（Ｃ＝Ｏ）、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＨ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ２；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２から独立して選択され、あるいは、２つのＲ９はそれらが結合している原子と一体となって、ハロゲン、−ＯＨ、またはＣ１−Ｃ３アルキルで置換されたまたは置換されていないメチレンジオキシまたはエチレンジオキシの環を形成する。
【００１６】
いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストは、式Ａ−ＩＩＩ−１の以下の構造を有する小分子、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体である。
【００１７】
【化２】
2020125302.tif 000004
【００１８】
いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストは、式Ａ−Ｖ−２の以下の構造を有する小分子、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体である。
【００１９】
【化３】
2020125302.tif 000005
【００２０】
いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストは、式Ａ−ＸＩの以下の構造を有する小分子、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体である。
【００２１】
【化４】
2020125302.tif 000006
【００２２】
いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストは、式Ａ−ＸＩＩの以下の構造を有する小分子、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体である。
【００２３】
【化５】
2020125302.tif 000007
【００２４】
いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストは、式Ａ−ＸＩＸの以下の構造を有する小分子、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体である。
【００２５】
【化６】
2020125302.tif 000008
【００２６】
いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストは、式Ａ−ＸＸＩの以下の構造を有する小分子、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体であり、
【００２７】
【化７】
2020125302.tif 000009
式中、
Ｗ２はＯ、Ｓ、またはＣ（Ｒ８ｃ）（Ｒ８ｄ）であり、
Ｒ１はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｘ１は、Ｏ、Ｎ−ＲＡ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２であり、
ＲＡは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ２ａとＲ２ｂは、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、および−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢから独立して選択され、
ＲＢは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）、あるいは、−ＮＲＤＲＥであり、
ＲＤとＲＥは、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、あるいは、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され、
Ｒ３はＣ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３フルオロアルキルであり、
Ｒ５はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヘテロアルキル、および−Ｃ１−Ｃ３アルキル−（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）から独立して選択され、
Ｒ７はそれぞれ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のアリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のヘテロアリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のアリール）（置換または非置換のヘテロアリール）、−（置換または非置換のアリール）−（置換または非置換のアリール）、−（置換または非置換のアリール）−（置換または非置換のヘテロアリール）、−（置換または非置換のヘテロアリール）−（置換または非置換のアリール）、−（置換または非置換のヘテロアリール）−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され、
ｐは、０、１、または、２であり、
Ｒ８ａとＲ８ｂは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６フルオロアルキルから独立して選択され、
Ｒ８ｃとＲ８ｄは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６フルオロアルキルから独立して選択され、
それぞれの置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、１−３のＲ９で置換され、および、
Ｒ９はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ（Ｃ＝Ｏ）、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＨ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ２；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２から独立して選択され、あるいは、２つのＲ９はそれらが結合している原子と一体となって、ハロゲン、−ＯＨ、またはＣ１−Ｃ３アルキルで置換されたまたは置換されていないメチレンジオキシまたはエチレンジオキシの環を形成する。
【００２８】
いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストは以下の構造の１つを有する小分子、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体である。
【００２９】
【化８】
2020125302.tif 000010
【００３０】
いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストは７−５の縮合した二環式の環系を含む小分子である。
【００３１】
いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストは、式Ｂ−Ｉの以下の構造を有する小分子、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体であり、
【００３２】
【化９】
2020125302.tif 000011
Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）であり、
Ｘ１がＮ−ＲＡから選択される場合、Ｘ２はＣ＝ＯまたはＣＲ２ｃＲ２ｄであり、Ｘ３はＣＲ２ａＲ２ｂであり、
あるいは、  
Ｘ１がＳ、Ｓ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）２から選択される場合、Ｘ２はＣＲ２ｃＲ２ｄであり、Ｘ３はＣＲ２ａＲ２ｂであり、
あるいは、
Ｘ１がＯである場合、Ｘ２はＣＲ２ｃＲ２ｄとＮ−ＲＡから選択され、Ｘ３はＣＲ２ａＲ２ｂであり、
あるいは、
Ｘ１がＣＨ２である場合、Ｘ２は、Ｏ、Ｎ−ＲＡ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）２から選択され、Ｘ３はＣＲ２ａＲ２ｂであり、
あるいは、
Ｘ１はＣＲ２ｅＲ２ｆであり、Ｘ２はＣＲ２ｃＲ２ｄであり、Ｒ２ｅとＲ２ｃは一緒に単結合を形成し、Ｘ３はＣＲ２ａＲ２ｂであり、
あるいは、
Ｘ１とＸ３は両方ともＣＨ２であり、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｃ（ＲＣ）２、またはＣ＝ＮＲＣであり、
それぞれのＲＣは、Ｈ、−ＣＮ、−ＯＨ、アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、あるいは、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）であり、
あるいは、
Ｘ１とＸ２は、ＣとＮから独立して選択され、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−１０員のシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−１０員のヘテロシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の５−１０員のアリール環、あるいは、縮合した、置換または非置換の５−１０員のヘテロアリール環のメンバーであり、Ｘ３はＣＲ２ａＲ２ｂであり、
あるいは、
Ｘ２とＸ３は、ＣとＮから独立して選択され、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−１０員のシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−１０員のヘテロシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の５−１０員のアリール環、あるいは、縮合した、置換または非置換の５−１０員のヘテロアリール環のメンバーであり、Ｘ１はＣＲ２ｅＲ２ｆであり、
ＲＡは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｗ１はＯ、Ｓ、Ｎ−ＲＡ、またはＣ（Ｒ８ａ）（Ｒ８ｂ）であり、
Ｗ２はＯ、Ｓ、Ｎ−ＲＡ、またはＣ（Ｒ８ｃ）（Ｒ８ｄ）であり、ただし、Ｗ１とＷ２は両方ともＯであるわけでなく、両方ともＳであるわけではないということを前提とし、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、およびＲ２ｆは、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）、および、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢから独立して選択され、
ＲＢは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）、あるいは、−ＮＲＤＲＥであり、
ＲＤとＲＥは、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、あるいは、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され、
ｍは、０、１、または、２であり、
−Ｕ−は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、または、ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨ−であり、
Ｒ３はＣ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３フルオロアルキルであり、
Ｒ４は、−ＮＨＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ＋（Ｒ５）３、または−ＯＲ５であり、
Ｒ５はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヘテロアルキル、および−Ｃ１−Ｃ３アルキル−（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）から独立して選択され、
あるいは、
Ｒ３とＲ５は、それらが結合している原子と一体となって、置換または非置換の５−７員環を形成し、
あるいは、
Ｒ３はＵの窒素原子と結合して置換または非置換の５−７員環を形成し、
Ｒ６は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ５、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７；−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ７はそれぞれ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のアリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のヘテロアリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のアリール）（置換または非置換のヘテロアリール）、−（置換または非置換のアリール）−（置換または非置換のアリール）、−（置換または非置換のアリール）−（置換または非置換のヘテロアリール）、−（置換または非置換のヘテロアリール）−（置換または非置換のアリール）、あるいは、−（置換または非置換のヘテロアリール）−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され、
ｐは、０、１、または、２であり、
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、およびＲ８ｄは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、および置換または非置換のアリールから独立して選択され、
あるいは、
Ｒ８ａとＲ８ｄは上に定義された通りであり、Ｒ８ｂとＲ８ｃは一緒に単結合を形成し、
あるいは、
Ｒ８ａとＲ８ｄは上に定義されたとおりであり、Ｒ８ｂとＲ８ｃはそれらが結合している原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択された１−３のヘテロ原子を含む、置換または非置換の縮合した５−７員の飽和したまたは部分的に飽和した炭素環または複素環、置換または非置換の縮合した５−１０員のアリール環、あるいは、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択された１−３のヘテロ原子を含む、置換または非置換の縮合した５−１０員のヘテロアリール環を形成し、
あるいは、
Ｒ８ｃとＲ８ｄは上に定義された通りであり、Ｒ８ａとＲ８ｂはそれらが結合している原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択された１−３のヘテロ原子を含む、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−７員のスピロ環（ｓｐｉｒｏｃｙｃｌｅ）またはヘテロスピロ環（ｈｅｔｅｒｏｓｐｉｒｏｃｙｃｌｅ）を形成し、
あるいは、
Ｒ８ａとＲ８ｂは上に定義された通りであり、Ｒ８ｃとＲ８ｄはそれらが結合している原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択された１−３のヘテロ原子を含む、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−７員のスピロ環またはヘテロスピロ環を形成し、
それぞれの置換されたアルキル、ヘテロアルキル、縮合環、スピロ環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、１−３のＲ９で置換され、および、
Ｒ９はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ（Ｃ＝Ｏ）、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＨ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ２；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２から独立して選択され、あるいは、２つのＲ９はそれらが結合している原子と一体となって、ハロゲン、−ＯＨ、またはＣ１−Ｃ３アルキルで置換されたまたは置換されていないメチレンジオキシまたはエチレンジオキシの環を形成する。
【００３３】
いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストは、式Ｂ−ＩＩＩ−１の以下の構造を有する小分子、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体である。
【００３４】
【化１０】
2020125302.tif 000012
【００３５】
いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストは、式Ｂ−Ｖ−２、式Ｂ−ＶＩ−２、または式Ｂ−ＶＩＩ−２の以下の構造を有する小分子、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体である。
【００３６】
【化１１】
2020125302.tif 000013
【００３７】
いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストは、式Ｂ−ＸＩ−１の以下の構造を有する小分子、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体であり、
【００３８】
【化１２】
2020125302.tif 000014
式中、
環Ａは、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−１０員のシクロアルキル環、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−１０員のヘテロシクロアルキル環、置換または非置換の５−１０員のアリール環、あるいは、置換または非置換の５−１０員のヘテロアリール環である。
【００３９】
いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストは、式Ｂ−ＸＩＩの以下の構造を有する小分子、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体であり、
【００４０】
【化１３】
2020125302.tif 000015
ここで、Ｒ８ａとＲ８ｂは、ＨとＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される。
【００４１】
いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストは、式Ｂ−ＸＶの以下の構造を有する小分子、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体であり、
【００４２】
【化１４】
2020125302.tif 000016
ここで、環Ｂはアリールまたはヘテロアリール環である。
【００４３】
いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストは、式Ｂ−ＸＶＩ−１、式Ｂ−ＸＶＩ−２、式Ｂ−ＸＶＩ−３、または式Ｂ−ＸＶＩ−４の以下の構造を有する小分子、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体である。
【００４４】
【化１５】
2020125302.tif 000017
【００４５】
いくつかの実施形態では、式Ｂ−Ｉの化合物は、式Ｂ−ＸＸＩＩの構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体を有し、
【００４６】
【化１６】
2020125302.tif 000018
式中、
Ｗ２はＯ、Ｓ、またはＣ（Ｒ８ｃ）（Ｒ８ｄ）であり、
Ｒ１はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｘ１は、Ｏ、Ｎ−ＲＡ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２であり、
ＲＡは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ２ａとＲ２ｂは、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、および−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢから独立して選択され、
ＲＢは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）、あるいは、−ＮＲＤＲＥであり、
ＲＤとＲＥは、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、あるいは、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され、
Ｒ３はＣ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３フルオロアルキルであり、
Ｒ５はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヘテロアルキル、および−Ｃ１−Ｃ３アルキル−（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）から独立して選択され、
Ｒ７はそれぞれ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のアリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のヘテロアリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のアリール）（置換または非置換のヘテロアリール）、−（置換または非置換のアリール）−（置換または非置換のアリール）、−（置換または非置換のアリール）−（置換または非置換のヘテロアリール）、−（置換または非置換のヘテロアリール）−（置換または非置換のアリール）、−（置換または非置換のヘテロアリール）−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され、
ｐは、０、１、または、２であり、
Ｒ８ａとＲ８ｂは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６フルオロアルキルから独立して選択され、
Ｒ８ｃとＲ８ｄは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６フルオロアルキルから独立して選択され、
それぞれの置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、１−３のＲ９で置換され、および、
Ｒ９はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ（Ｃ＝Ｏ）、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＨ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ２；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２から独立して選択され、あるいは、２つのＲ９はそれらが結合している原子と一体となって、ハロゲン、−ＯＨ、またはＣ１−Ｃ３アルキルで置換されたまたは置換されていないメチレンジオキシまたはエチレンジオキシの環を形成する。
【００４７】
いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストは以下の構造の１つを有する小分子、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体である。
【００４８】
【化１７】
2020125302.tif 000019
【００４９】
【化１８】
2020125302.tif 000020
【００５０】
いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストは８−５の縮合した二環式の環系を含む小分子である。
【００５１】
いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストは、式Ｃ−Ｉの以下の構造を有する小分子、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体であり、
【００５２】
【化１９】
2020125302.tif 000021
式中、
Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）であり、
Ｘ１がＮ−ＲＡ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）２から選択される場合、Ｘ２はＣＲ２ｃＲ２ｄであり、Ｘ３はＣＲ２ａＲ２ｂであり、
あるいは、
Ｘ１がＯである場合、Ｘ２はＣＲ２ｃＲ２ｄとＮ−ＲＡから選択され、Ｘ３はＣＲ２ａＲ２ｂであり、
あるいは、
Ｘ１がＣＨ２である場合、Ｘ２は、Ｏ、Ｎ−ＲＡ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）２から選択され、
Ｘ３はＣＲ２ａＲ２ｂであり、
あるいは、
Ｘ１はＣＲ２ｅＲ２ｆであり、Ｘ２はＣＲ２ｃＲ２ｄであり、Ｒ２ｅとＲ２ｃは一緒に単結合を形成し、Ｘ３はＣＲ２ａＲ２ｂであり、
あるいは、
Ｘ１とＸ２は、ＣとＮから独立して選択され、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−１０員のシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−１０員のヘテロシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の５−１０員のアリール環、あるいは、縮合した、置換または非置換の５−１０員のヘテロアリール環のメンバーであり、Ｘ３はＣＲ２ａＲ２ｂであり、
あるいは、
Ｘ２とＸ３は、ＣとＮから独立して選択され、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−１０員のシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−１０員のヘテロシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の５−１０員のアリール環、あるいは、縮合した、置換または非置換の５−１０員のヘテロアリール環のメンバーであり、Ｘ１はＣＲ２ｅＲ２ｆであり、
ＲＡは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｗ１はＯ、Ｓ、Ｎ−ＲＡ、またはＣ（Ｒ８ａ）（Ｒ８ｂ）であり、
Ｗ２はＯ、Ｓ、Ｎ−ＲＡ、またはＣ（Ｒ８ｃ）（Ｒ８ｄ）であり、ただし、Ｗ１とＷ２は両方ともＯであるわけでなく、両方ともＳであるわけではないということを前提とし、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、およびＲ２ｆは、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）、および、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢから独立して選択され、
ＲＢは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）、あるいは、−ＮＲＤＲＥであり、
ＲＤとＲＥは、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、あるいは、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され、
ｍは、０、１、または、２であり、
−Ｕ−は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、または、ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨ−であり、
Ｒ３はＣ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３フルオロアルキルであり、
Ｒ４は、−ＮＨＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ＋（Ｒ５）３、または−ＯＲ５であり、
Ｒ５はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヘテロアルキル、および−Ｃ１−Ｃ３アルキル−（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）から独立して選択され、
あるいは、
Ｒ３とＲ５は、それらが結合している原子と一体となって、置換または非置換の５−７員環を形成し、
あるいは、
Ｒ３はＵの窒素原子と結合して置換または非置換の５−７員環を形成し、
Ｒ６は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ５、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７；−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ７はそれぞれ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のアリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のヘテロアリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のアリール）（置換または非置換のヘテロアリール）、−（置換または非置換のアリール）−（置換または非置換のアリール）、−（置換または非置換のアリール）−（置換または非置換のヘテロアリール）、−（置換または非置換のヘテロアリール）−（置換または非置換のアリール）、−（置換または非置換のヘテロアリール）−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され、
ｐは、０、１、または、２であり、
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、およびＲ８ｄは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、および置換または非置換のアリールから独立して選択され、
あるいは、
Ｒ８ａとＲ８ｄは上に定義された通りであり、Ｒ８ｂとＲ８ｃは一緒に単結合を形成し、
あるいは、
Ｒ８ａとＲ８ｄは上に定義されたとおりであり、Ｒ８ｂとＲ８ｃはそれらが結合している原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択された１−３のヘテロ原子を含む、置換または非置換の縮合した５−７員の飽和したまたは部分的に飽和した炭素環または複素環、置換または非置換の縮合した５−１０員のアリール環、あるいは、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択された１−３のヘテロ原子を含む、置換または非置換の縮合した５−１０員のヘテロアリール環を形成し、
あるいは、
Ｒ８ｃとＲ８ｄは上に定義された通りであり、Ｒ８ａとＲ８ｂはそれらが結合している原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択された１−３のヘテロ原子を含む、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−７員のスピロ環（ｓｐｉｒｏｃｙｃｌｅ）またはヘテロスピロ環（ｈｅｔｅｒｏｓｐｉｒｏｃｙｃｌｅ）を形成し、
あるいは、
Ｒ８ａとＲ８ｂは上に定義された通りであり、Ｒ８ｃとＲ８ｄはそれらが結合している原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択された１−３のヘテロ原子を含む、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−７員のスピロ環またはヘテロスピロ環を形成し、
それぞれの置換されたアルキル、ヘテロアルキル、縮合環、スピロ環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、１−３のＲ９で置換され、および、
Ｒ９はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ（Ｃ＝Ｏ）、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＨ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ２；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２から独立して選択され、あるいは、２つのＲ９はそれらが結合している原子と一体となって、ハロゲン、−ＯＨ、またはＣ１−Ｃ３アルキルで置換されたまたは置換されていないメチレンジオキシまたはエチレンジオキシの環を形成する。
【００５３】
いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストは、式Ｃ−ＩＩＩ−１の以下の構造を有する小分子、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体である。
【００５４】
【化２０】
2020125302.tif 000022
【００５５】
いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストは、式Ｃ−Ｖ−２、式Ｃ−ＶＩ−２、式Ｃ−ＶＩＩ−２、または式Ｃ−ＶＩＩＩ−２の以下の構造を有する小分子、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体である。
【００５６】
【化２１】
2020125302.tif 000023
【００５７】
いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストは、式Ｃ−ＸＩＩの以下の構造を有する小分子、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体である。
【００５８】
【化２２】
2020125302.tif 000024
【００５９】
いくつかの実施形態では、式Ｃ−Ｉの化合物はＣ−ＸＸＩの構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体を有し、
【００６０】
【化２３】
2020125302.tif 000025
式中、
Ｗ２はＯ、Ｓ、またはＣ（Ｒ８ｃ）（Ｒ８ｄ）であり、
Ｒ１はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｘ１は、Ｏ、Ｎ−ＲＡ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２であり、
ＲＡは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ２ａとＲ２ｂは、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、および−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢから独立して選択され、
ＲＢは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）、あるいは、−ＮＲＤＲＥであり、
ＲＤとＲＥは、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、あるいは、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され、
Ｒ３はＣ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３フルオロアルキルであり、
Ｒ５はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヘテロアルキル、および−Ｃ１−Ｃ３アルキル−（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）から独立して選択され、
Ｒ７はそれぞれ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のアリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のヘテロアリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のアリール）（置換または非置換のヘテロアリール）、−（置換または非置換のアリール）−（置換または非置換のアリール）、−（置換または非置換のアリール）−（置換または非置換のヘテロアリール）、−（置換または非置換のヘテロアリール）−（置換または非置換のアリール）、−（置換または非置換のヘテロアリール）−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され、
ｐは、０、１、または、２であり、
Ｒ８ａとＲ８ｂは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６フルオロアルキルから独立して選択され、
Ｒ８ｃとＲ８ｄは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６フルオロアルキルから独立して選択され、
それぞれの置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、１−３のＲ９で置換され、および、
Ｒ９はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ（Ｃ＝Ｏ）、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＨ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ２；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２から独立して選択され、あるいは、２つのＲ９はそれらが結合している原子と一体となって、ハロゲン、−ＯＨ、またはＣ１−Ｃ３アルキルで置換されたまたは置換されていないメチレンジオキシまたはエチレンジオキシの環を形成する。
【００６１】
いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストは以下の構造の１つを有する小分子、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体である。
【００６２】
【化２４】
2020125302.tif 000026
【００６３】
いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストは７−６の縮合した二環式の環系を含む小分子である。
【００６４】
いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストは、式Ｄ−Ｉの以下の構造を有する小分子、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体であり、
【００６５】
【化２５】
2020125302.tif 000027
式中、
Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）であり、
Ｘ１がＮ−ＲＡ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）２から選択される場合、Ｘ２はＣＲ２ｃＲ２ｄであり、Ｘ３はＣＲ２ａＲ２ｂであり、
あるいは、
Ｘ１がＯである場合、Ｘ２はＣＲ２ｃＲ２ｄとＮ−ＲＡから選択され、Ｘ３はＣＲ２ａＲ２ｂであり、
あるいは、
Ｘ１がＣＨ２である場合、Ｘ２は、Ｏ、Ｎ−ＲＡ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）２から選択され、Ｘ３はＣＲ２ａＲ２ｂであり、
あるいは、
Ｘ１はＣＲ２ｅＲ２ｆであり、Ｘ２はＣＲ２ｃＲ２ｄであり、Ｒ２ｅとＲ２ｃは一緒に単結合を形成し、Ｘ３はＣＲ２ａＲ２ｂであり、
あるいは、
Ｘ１とＸ３は両方ともＣＨ２であり、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｃ（ＲＣ）２、またはＣ＝ＮＲＣであり、
それぞれのＲＣは、Ｈ、−ＣＮ、−ＯＨ、アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、あるいは、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）であり、
あるいは、
Ｘ１とＸ２は、ＣとＮから独立して選択され、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−１０員のシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−１０員のヘテロシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の５−１０員のアリール環、あるいは、縮合した、置換または非置換の５−１０員のヘテロアリール環のメンバーであり、Ｘ３はＣＲ２ａＲ２ｂであり、
あるいは、
Ｘ２とＸ３は、ＣとＮから独立して選択され、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−１０員のシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−１０員のヘテロシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の５−１０員のアリール環、あるいは、縮合した、置換または非置換の５−１０員のヘテロアリール環のメンバーであり、Ｘ１はＣＲ２ｅＲ２ｆであり、
Ｗ１はＯ、Ｓ、Ｎ−ＲＡ、またはＣ（Ｒ８ａ）（Ｒ８ｂ）であり、
Ｗ２はＯ、Ｓ、Ｎ−ＲＡ、またはＣ（Ｒ８ｃ）（Ｒ８ｄ）であり、
Ｗ３はＯ、Ｓ、Ｎ−ＲＡ、またはＣ（Ｒ８ｅ）（Ｒ８ｆ）であり、ただし、Ｗ１、Ｗ２、およびＷ３を含む環が２つの隣接する酸素原子または硫黄原子を含まないことを前提とし、
ＲＡは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）であり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、およびＲ２ｆは、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）、および、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢから独立して選択され、
ＲＢは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）、あるいは、−ＮＲＤＲＥであり、
ＲＤとＲＥは、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、あるいは、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され、
ｍは、０、１、または、２であり、
−Ｕ−は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、または、ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨ−であり、
Ｒ３はＣ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３フルオロアルキルであり、
Ｒ４は、−ＮＨＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ＋（Ｒ５）３、または−ＯＲ５であり、
Ｒ５はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヘテロアルキル、および−Ｃ１−Ｃ３アルキル−（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）から独立して選択され、
あるいは、
Ｒ３とＲ５は、それらが結合している原子と一体となって、置換または非置換の５−７員環を形成し、
あるいは、
Ｒ３はＵの窒素原子と結合して置換または非置換の５−７員環を形成し、
Ｒ６は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ５、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７；−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ７はそれぞれ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のアリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のヘテロアリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のアリール）（置換または非置換のヘテロアリール）、−（置換または非置換のアリール）−（置換または非置換のアリール）、−（置換または非置換のアリール）−（置換または非置換のヘテロアリール）、−（置換または非置換のヘテロアリール）−（置換または非置換のアリール）、−（置換または非置換のヘテロアリール）−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され、
ｐは、０、１、または、２であり、
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅ、およびＲ８ｆは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、および置換または非置換のアリールから独立して選択され、
あるいは、
Ｒ８ａ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅ、およびＲ８ｆは上に定義された通りであり、Ｒ８ｂとＲ８ｃは一緒に単結合を形成し、
あるいは、
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｄ、およびＲ８ｆは上に定義された通りであり、Ｒ８ｃとＲ８ｅは一緒に単結合を形成し、
あるいは、
Ｒ８ａ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅ、およびＲ８ｆは上に定義されたとおりであり、Ｒ８ｂとＲ８ｃはそれらが結合している原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択された１−３のヘテロ原子を含む、置換または非置換の縮合した５−７員の飽和したまたは部分的に飽和した炭素環または複素環、置換または非置換の縮合した５−１０員のアリール環、あるいは、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択された１−３のヘテロ原子を含む、置換または非置換の縮合した５−１０員のヘテロアリール環を形成し、
あるいは、
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｄ、およびＲ８ｆは上に定義された通りであり、Ｒ８ｃとＲ８ｅはそれらが結合している原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択された１−３のヘテロ原子を含む、置換または非置換の縮合した５−７員の飽和したまたは部分的に飽和した炭素環または複素環、置換または非置換の縮合した５−１０員のアリール環、あるいは、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択された１−３のヘテロ原子を含む、置換または非置換の縮合した５−１０員のヘテロアリール環を形成し、
あるいは、
Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅ、およびＲ８ｆは上に定義された通りであり、Ｒ８ａとＲ８ｂはそれらが結合している原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択された１−３のヘテロ原子を含む、置換または非置換の飽和したまたは部分的に飽和した３−７員のスピロ環またはヘテロスピロ環を形成し、
あるいは、
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｅ、およびＲ８ｆは上に定義された通りであり、Ｒ８ｃとＲ８ｄはそれらが結合している原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択された１−３のヘテロ原子を含む、置換または非置換の飽和したまたは部分的に飽和した３−７員のスピロ環またはヘテロスピロ環を形成し、
あるいは、
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、およびＲ８ｄは上に定義された通りであり、Ｒ８ｅとＲ８ｆはそれらが結合している原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択された１−３のヘテロ原子を含む、置換または非置換の飽和したまたは部分的に飽和した３−７員のスピロ環またはヘテロスピロ環を形成し、
それぞれの置換されたアルキル、ヘテロアルキル、縮合環、スピロ環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、１−３のＲ９で置換され、および、
Ｒ９はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ（Ｃ＝Ｏ）、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＨ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ２；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２から独立して選択され、あるいは、２つのＲ９はそれらが結合している原子と一体となって、ハロゲン、−ＯＨ、またはＣ１−Ｃ３アルキルで置換されたまたは置換されていないメチレンジオキシまたはエチレンジオキシの環を形成する。
【００６６】
いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストは、式Ｄ−ＩＩＩの以下の構造を有する、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体である。
【００６７】
【化２６】
2020125302.tif 000028
【００６８】
いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストは、式Ｄ−Ｖ−２、式Ｄ−ＶＩ−２、または式Ｄ−ＶＩＩ−２の以下の構造を有する小分子、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体である。
【００６９】
【化２７】
2020125302.tif 000029
【００７０】
いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストは、式Ｄ−ＸＩＩＩの以下の構造を有する小分子、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体である。
【００７１】
【化２８】
2020125302.tif 000030
【００７２】
いくつかの実施形態では、式Ｄ−Ｉの化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体は、式Ｄ−ＸＸＩＩの構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体を有し、
【００７３】
【化２９】
2020125302.tif 000031
式中、
Ｗ３はＯ、Ｓ、またはＣ（Ｒ８ｅ）（Ｒ８ｆ）であり、
Ｒ１はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｘ１は、Ｏ、Ｎ−ＲＡ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２であり、
ＲＡは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ２ａとＲ２ｂは、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、および−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢから独立して選択され、
ＲＢは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）、あるいは、−ＮＲＤＲＥであり、
ＲＤとＲＥは、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、あるいは、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され、
Ｒ３はＣ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３フルオロアルキルであり、
Ｒ５はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヘテロアルキル、および−Ｃ１−Ｃ３アルキル−（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）から独立して選択され、
Ｒ７はそれぞれ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のアリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のヘテロアリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のアリール）（置換または非置換のヘテロアリール）、−（置換または非置換のアリール）−（置換または非置換のアリール）、−（置換または非置換のアリール）−（置換または非置換のヘテロアリール）、−（置換または非置換のヘテロアリール）−（置換または非置換のアリール）、−（置換または非置換のヘテロアリール）−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され、
ｐは、０、１、または、２であり、
Ｒ８ａとＲ８ｂは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６フルオロアルキルから独立して選択され、
Ｒ８ｅとＲ８ｆは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６フルオロアルキルから独立して選択され、
それぞれの置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、１−３のＲ９で置換され、および、
Ｒ９はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ（Ｃ＝Ｏ）、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＨ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ２；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２から独立して選択され、あるいは、２つのＲ９はそれらが結合している原子と一体となって、ハロゲン、−ＯＨ、またはＣ１−Ｃ３アルキルで置換されたまたは置換されていないメチレンジオキシまたはエチレンジオキシの環を形成する。
【００７４】
いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストは以下の構造を有する小分子、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体である。  
【００７５】
【化３０】
2020125302.tif 000032
【００７６】
いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストは８−６の縮合した二環式の環系を含む小分子である。
【００７７】
いくつかの実施形態では、方法は少なくとも１つの追加の治療剤を投与する工程をさらに含む。他の実施形態では、追加の治療剤は、潜伏感染細胞でＨＩＶ転写を活性化する。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ヒストンデアセチラーゼの阻害により潜伏感染細胞でのＨＩＶ転写を活性化する。他の実施形態では、追加の治療剤はＨＤＡＣ阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、ヒドロキサム酸、短鎖脂肪酸、ベンズアミド、環状のテトラペプチド、または環状のデプシペプチドである。いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、ボリノスタット、バルプロ酸、ベリノスタット、パノビノスタット、ギビノスタット（ｇｉｖｉｎｏｓｔａｔ）、エンチノスタット、またはロミデプシンである。いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、ボリノスタット、バルプロ酸、ベリノスタット、パノビノスタット、ギビノスタット、またはエンチノスタットである。他の実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤はボリノスタットである。いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤はロミデプシンである。
【００７８】
いくつかの実施形態では、追加の治療剤は活動的なＨＩＶ複製を阻害する。他の実施形態では、追加の治療剤は、ＨＩＶライフサイクルのどんな段階も阻害する。いくつかの実施形態では、追加の治療剤はＨＩＶ逆転写酵素、ＨＩＶプロテアーゼ、ＨＩＶ受容体タンパク質、またはＨＩＶインテグラーゼを阻害する。他の実施形態では、追加の治療剤は、ＨＩＶの結合と細胞への融合、ＨＩＶ逆転写、ＨＩＶ組み込み、またはＨＩＶウイルス組み立てを阻害する。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は抗レトロウイルス薬である。他の実施形態では、追加の治療剤は、ヌクレオシド／ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非核酸系逆転写酵素阻害薬（ＮＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、侵入／融合阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、またはこれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、ヌクレオシド／ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤は、ジドブジン、アバカビル、ラミブジン、エムトリシタビン、テノホビル、ザルシタビン、ジダノシン、スタブジン、エンテカビル、またはアデホビル、あるいはその任意の組み合わせである。他の実施形態では、非核酸系逆転写酵素阻害薬は、ネビラピン、エファビレンツ、エトラビリン、リルピビリン、またはデラビルジン、あるいはその任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、プロテアーゼ阻害剤は、ロピナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、リトナビル、ダルナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、サキナビル、またはチプラナビル、あるいはその任意の組み合わせである。他の実施形態では、侵入／融合阻害剤はマラビロクまたはエンフビルチドである。いくつかの実施形態では、インテグラーゼ阻害剤はラルテグラビル、エルビテグラビル、またはドルテグラビルである。いくつかの実施形態では、追加の治療剤（ラミブジンとジドブジン）、（アバカビルとラミブジンとジドブジン）、（ロピナビルとリトナビル）、（アバカビルとラミブジン）、（テノホビルとエムトリシタビン）、（エムトリシタビンとテノホビルとエファビレンツ）、（エムトリシタビンとリルピビリンとテノホビル）、または（エルビテグラビルとコビシスタットとエムトリシタビンとテノホビル）の組み合わせである。
【００７９】
１つの態様では、アポトーシスタンパク質阻害剤（ＩＡＰ）のアンタゴニスト、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）を処置するために用いられる少なくとも１つの追加の治療剤、および、少なくとも１つの賦形剤または担体を含む医薬組成物が本明細書で提供される。
【００８０】
いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストは小分子である。他の実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストは二環式の非芳香族ラクタムを含む小分子である。いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストは、６−５、７−５、８−５、７−６、または８−６の環系を含む縮合した二環式の非芳香族ラクタムを含む小分子である。他の実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストは、式Ａ、式Ｂ、式Ｃ、式Ｄ、式、Ｅ、式Ｆ、式Ｇの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体である。
【００８１】
いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、潜伏感染細胞のＨＩＶ転写を活性化する。他の実施形態では、追加の治療剤は、ヒストンデアセチラーゼの阻害により潜伏感染細胞のＨＩＶ転写を活性化する。いくつかの実施形態では、追加の治療剤はＨＤＡＣ阻害剤である。他の実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、ボリノスタット、バルプロ酸、ベリノスタット、パノビノスタット、ギビノスタット、またはエンチノスタットである。いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、ボリノスタット、バルプロ酸、ベリノスタット、パノビノスタット、ギビノスタット、エンチノスタット、またはロミデプシンである。いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤はロミデプシンである。
【００８２】
いくつかの実施形態では、追加の治療剤は活発なＨＩＶ複製を阻害する。他の実施形態では、追加の治療剤は、ＨＩＶライフサイクルのどんな段階も阻害する。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は抗レトロウイルス薬である。他の実施形態では、追加の治療剤は、ヌクレオシド／ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非核酸系逆転写酵素阻害薬（ＮＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、侵入／融合阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、またはその組み合わせである。いくつかの実施形態では、ヌクレオシド／ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤は、ジドブジン、アバカビル、ラミブジン、エムトリシタビン、テノホビル、ザルシタビン、ジダノシン、スタブジン、エンテカビル、またはアデホビルである。他の実施形態では、非核酸系逆転写酵素阻害薬は、ネビラピン、エファビレンツ、エトラビリン、リルピビリン、またはデラビルジンである。いくつかの実施形態では、プロテアーゼ阻害剤は、ロピナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、リトナビル、ダルナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、サキナビル、またはチプラナビルである。他の実施形態では、侵入／融合阻害剤はマラビロクまたはエンフビルチドである。いくつかの実施形態では、インテグラーゼ阻害剤はラルテグラビル、エルビテグラビル、またはドルテグラビルである。他の実施形態では、追加の治療剤は以下の組み合わせである：（ラミブジンとジドブジン）、（アバカビル、ラミブジン、およびジドブジン）、（ロピナビルとリトナビル）、（アバカビルとラミブジン）、（テノホビルとエムトリシタビン）、（エムトリシタビン、リルピビリン、およびテノホビル）、（エムトリシタビン、テノホビル、およびエファビレンツ）、（エルビテグラビル、コビシスタット、エムトリシタビン、およびテノホビル）。
【図面の簡単な説明】
【００８３】
【図１】ＡはＢＩＲＣ２を標的とするｓｉＲＮＡｓでトランスフェクトされ、ＶＳＶｇ−偽型のＨＩＶ−１ｐＮＬ４．３ルシフェラーゼ（ｌｕｃｉｅｒａｅｒｓｅ）リポーターウイルスに感染したＨＥＫ  ２９３Ｔ細胞の合計のＨＩＶ  ＤＮＡ、統合プロウイルス、ＨＩＶ  ｍＲＮＡｍおよびルシフェラーゼリポーター発現のレベルを示す。ＢはｓｉＲＮＡで処置された細胞の生存率が証明されたことを示す。Ｃはすべての値が標的ではない対照ｓｉＲＮＡに標準化されたことを示す。
【図２】ウイルスのＬＴＲ中の野生型の（ｗｔ）または突然変異（ｄＮＦｋｂ）のＮＦ−κＢ結合部位のいずれかを含む、ＨＩＶに感染したＨＥＫ  ２９３Ｔ細胞のＨＩＶ  ｍＲＮＡレベルの測定によって決定された、ＨＩＶ感染の亢進を示す。
【図３】Ａは化合物３５で処置されたＨＥＫ  ２９３Ｔ細胞のＨＩＶ−ＶＳＶｇ感染後のルシフェラーゼの発現を示す。ＢＩＲＣ２とＢＩＲＣ３の発現レベルも示される。Ｂは潜伏感染ＪＬａｔ１０．６細胞におけるＨＩＶ転写の活性化に対する化合物３５の効果を示す。ＣはＨＥＫ２９３Ｔ細胞におけるＨＩＶ転写の活性化に対する化合物３５の効果を示す。
【図４】Ａは、潜伏感染ＪＬａｔ１０．６細胞におけるＨＩＶ転写の活性化に対する、化合物３５、パノビノスタット、ボリノスタット、ＨＭＢＡ、またはその組み合わせの効果を示す。Ｂは細胞のＡＴＰ含有量の測定により細胞の生存率が決定されたことを示す。Ｃは潜伏感染ＪＬａｔ１０．６細胞におけるＨＩＶ転写の活性化に対するＴＬ３２７１１の効果を示す。Ｄは細胞のＡＴＰ含有量の測定により、ＴＬ３２７１１の細胞の生存率が決定されたことを示す。
【図５】Ａは潜伏感染Ｊｕｒｋａｔ  ２Ｄ１０細胞におけるＨＩＶ転写の活性化に対する、化合物３５、化合物２６、ＴＬ３２７１１、ＬＣＬ１６１、およびＧＤＣ−０１５２の効果を示す。Ｂは細胞のＡＴＰレベルの測定により、細胞の生存率が決定されたことを示す。
【図６】抗レトロウイルス療法を受けているＨＩＶ感染者から単離された静止したＣＤ４＋Ｔ細胞におけるＨＩＶ潜伏期を逆転させる際の、化合物３５、パノビノスタット、またはＬＣＬ１６１を単独でまたは組み合わせて示す。
【図７】Ａは主要な活性化ＣＤ４＋Ｔ細胞のＨＩＶ−ＶＳＶｇ感染後のルシフェラーゼの発現を示す。Ｂは細胞のＡＴＰレベルの測定により、細胞の生存率が評価されたことを示す。各データ点は一人のドナーからの生物学的な三通りの平均値を指示する。線は６つのドナーの平均値を指示する。Ｃはウェスタンブロットによって分析されたＢＩＲＣ２の枯渇とＮＩＫの蓄積を示す。
【図８】ＨＩＶ転写に対するＩＡＰアンタゴニスト処置の効果がＮＦ−κＢに依存していることを示す。
【発明を実施するための形態】
【００８４】
組み合わせ型の抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）の最近の進歩により、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に感染した個体は長生きするようになり、そうでなくても普通の生活を送るようになった。しかしながら、抗レトロウイルス療法は活動的に複製するＨＩＶを標的とするだけで、あるタイプの細胞中に存在する休止状態の複製可能なＨＩＶを標的としていない。こうした潜伏したＨＩＶウイルスは、抗レトロウイルス療法を中止すると新しくウイルス複製を再活性化および誘発する。したがって、ＨＩＶに感染した個体はＡＲＴに無期限に留まらなければならない。さらに、ＡＲＴが高額な医療を必要とするため、こうした重要な医薬品を入手できる機会は限られており、世界中で３５３０万人がＨＩＶを抱え、新たな感染者の９５％が低〜中所得の国々で暮らしているなか、これは重要な問題となっている。より効果的なＨＩＶ処置戦略を開発する必要がある。
【００８５】
活動的に複製するＨＩＶを標的とすることに加えて、ＨＩＶ処置を改善するための戦略は、ＨＩＶに感染しているが活動的にＨＩＶを生成しない細胞である潜伏感染細胞中に存在する休止状態の複製可能なＨＩＶウイルスも標的とすることである。このような潜伏感染細胞は活発なウイルス複製を行わず、ウイルスゲノムはウイルスＤＮＡが宿主のＤＮＡと判別不能なように、宿主ＤＮＡへ統合されている。潜伏感染細胞は免疫系によっては認識されず、ＡＲＴの影響を受けにくい。したがって、休止状態のウイルスと潜伏感染細胞は隠れ続けることができ、無期限に存続することができる。潜伏感染細胞を標的とする１つのアプローチは、活発なＨＩＶ複製を誘発することにより感染細胞の潜伏期を逆転させることができる新しい治療剤または医薬品を開発することである。いったん休止状態のＨＩＶウイルスが「起こされる」と、再活性化されたウイルスは、免疫系クリアランスと抗レトロウイルス療法の効果に弱くなる。抗レトロウイルス薬を用いる併用療法は、再活性化されたウイルスの拡散を防ぎ、新しいＨＩＶ感染を抑える。目を覚ましたＨＩＶウイルスを根絶するためにＨＩＶ感染細胞とＡＲＴ医薬品の潜伏期を逆転させることができる治療剤の組み合わせは、名付けられる「ショック・アンド・キル（ｓｈｏｃｋ  ａｎｄ  ｋｉｌｌ）」または「キック・アンド・キル（Ｋｉｃｋ  ａｎｄ  ｋｉｌｌ）」アプローチと呼ばれる。
【００８６】
アポトーシスタンパク質阻害剤（ＩＡＰ）のアンタゴニストは、アポトーシス経路とシグナル伝達経路に関与するあるタンパク質の活性を調整する。近年、ＩＡＰ阻害はＨＩＶ転写の活性化に関与している。ＨＩＶの処置のためのアポトーシスタンパク質阻害剤（ＩＡＰ）のアンタゴニストの使用が本明細書に記載されている。本明細書では、「ショック・アンド・キル」アプローチの一部として、ＨＩＶの処置のためのＩＡＰアンタゴニストの使用が記載されている。潜伏感染細胞のＨＩＶ転写を活性化するＩＡＰアンタゴニストの使用が本明細書に記載されている。ＩＡＰアンタゴニストは、単独で、またはＨＩＶを処置するために使用されるものなどの他の治療剤と組み合わせて使用されることがある。いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストと組み合わせて使用することができる他の治療剤は、潜伏感染細胞でＨＩＶ転写を活性化する治療剤、活発なＨＩＶ複製を阻害する治療剤、または、これらの任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、活発なＨＩＶ複製を阻害する追加の治療剤は、抗レトロウイルス療法医薬品を含んでいる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ＩＡＰアンタゴニストを単独で、または哺乳動物のＨＩＶの処置に役立つ１つ以上の追加の治療学薬剤と組み合わせて含むことが記載されている。いくつかの実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。
【００８７】
ＨＩＶ潜伏期とＨＩＶ保有宿主
一般に、ウイルスの潜伏期は個々の細胞の非生産的な感染の状態を指し、病原ウイルスは感染細胞中で休止している。ウイルスの潜伏期は逆転させることができ、休止状態の病原ウイルスは再活性化され、感染細胞が新しい外部の宿主に感染することなく大量のウイルスの子孫を生成し始めることができる。いくつかのウイルスについては、潜伏期はウイルスの持続性と免疫の認識からの逃避にとって重要である。
【００８８】
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）については、ＨＩＶの主要な標的細胞である少数の活動的な感染ＣＤ４＋Ｔ細胞が休止した記憶状態に戻るときにＨＩＶ潜伏期は発生し、活発なウイルスの遺伝子発現が阻止された。こうした休止状態のＣＤ４＋Ｔ細胞は潜伏感染細胞とも呼ばれる。活発なＨＩＶ転写はこのような休止状態のＣＤ４＋Ｔ細胞中で抑えられ、ウイルスＤＮＡは宿主ゲノムへ統合され、統合されたウイルスＤＮＡが宿主のゲノム材料と判別不能となる。潜伏感染細胞は、免疫系クリアランス、または抗レトロウイルス療法で使用される抗レトロウイルス薬のようなＨＩＶ感染の処置で典型的に使用される医薬品の効果の影響を受けにくい。ＨＩＶ潜伏期を達成し、維持し、および逆転させるための正確な分子のメカニズムは依然として分かっていないが、ＨＩＶ潜伏期は転写サイレンシングに関連付けられる。したがって、感染細胞のＨＩＶ潜伏期はＨＩＶ転写の活性化により逆にされ、これにより、ＨＩＶウイルスの新しいコピーが放出され、新しいＨＩＶ感染が引き起こされる。
【００８９】
潜伏感染細胞が再活性化され、新しい回のＨＩＶ感染を引き起こすことから、ＨＩＶに隠れて感染した細胞を標的とするとともに、ＨＩＶ保有宿主として知られているこうした潜伏感染ＨＩＶ細胞の蓄積を除去することを目的とした方法を開発することに興味が集まっている。ＨＩＶ保有宿主はＨＩＶ感染を治癒する際に主要な障壁となると考えられている。こうした潜伏感染細胞は、抗レトロウイルス療法がウイルス負荷または血液中のＨＩＶの量を検出できないレベルの近くまで減少させた患者においてでも無期限に存続するＣＤ４＋Ｔ細胞はＨＩＶの主要な標的であり、様々な方法が潜伏感染ＣＤ４＋Ｔ細胞、しばしば記憶ＣＤ４＋Ｔ細胞を標的とすることに焦点を絞ってきた。１つのアプローチは「ショック・アンド・キル」または「キック・アンド・キル」方法であり、薬または治療剤を用いて、とりわけ潜伏感染細胞におけるＨＩＶ転写を活性化して、休止状態の複製可能なＨＩＶをあぶり出し、それによってＨＩＶ保有宿主を減少させる（「ショックまたはキック」）。いったん再活性化されると、活動的に複製するウイルスは、免疫系クリアランス、または、抗レトロウイルス療法（「キル」）で使用される医薬品のようなＨＩＶの処置で使用される治療剤に弱い。「ショック・アンド・キル」または「キック・アンド・キル」のアプローチは、ウイルスのすべての複製可能な形態が除去されるということを提案するものであり、これはＨＩＶ感染の完全な根絶に向けた重要なステップである。さらに、「ショック・アンド・キル」アプローチは機能的な治療も提案するものであり、ＨＩＶの複製と増殖の緊縮調節の状態を、継続的な抗レトロウイルス療法を必要とすることなく達成することができる。
【００９０】
ウイルスの潜伏のアクチベーターとしてのＩＡＰアンタゴニストの使用が本明細書に記載されている。本明細書では、潜伏感染細胞における転写の活性化によりウイルスの潜伏のアクチベーターとしてのＩＡＰアンタゴニストの使用が本明細書に記載されている。ウイルスの潜伏を逆転させるＩＡＰアンタゴニストの使用が本明細書に記載されている。潜伏感染細胞における転写の活性化によりウイルスの潜伏を逆転させるＩＡＰアンタゴニストの使用が本明細書に記載されている。
【００９１】
ＨＩＶの処置のためのアポトーシスタンパク質阻害剤（ＩＡＰ）のアンタゴニストの使用が本明細書に記載されている。潜伏感染細胞のＨＩＶ保有宿主を減少させるためのＩＡＰアンタゴニストの使用が本明細書に記載されている。休止状態の複製可能なＨＩＶを減少させるためのアポトーシスタンパク質阻害剤（ＩＡＰ）のアンタゴニストの使用が本明細書に記載されている。免疫系クリアランス、または抗レトロウイルス療法の効果に弱い休止状態の複製可能なＨＩＶを作製するためのアポトーシスタンパク質阻害剤（ＩＡＰ）のアンタゴニストの使用が本明細書に記載されている。アポトーシスタンパク質阻害剤（ＩＡＰ）のアンタゴニストは、単独で、または、ＨＩＶを処置するために使用されるもののような追加の治療剤と組み合わせて使用されてもよい。こうした追加の治療剤は、潜伏感染細胞のＨＩＶ転写を活性化する治療剤、活発なＨＩＶ複製を阻害する治療剤、または、その任意の組み合わせを含む。さらに、本明細書では、休止状態の複製可能なＨＩＶ除去のためのアポトーシスタンパク質阻害剤（ＩＡＰ）のアンタゴニストの使用が記載されている。さらに、抗レトロウイルス療法のない状態でＨＩＶの複製と増殖の長期的な制御を誘発するためのアポトーシスタンパク質阻害剤（ＩＡＰ）のアンタゴニストの使用が本明細書に記載されている。いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストは付随する抗レトロウイルス療法を受けている個体で使用される。他の実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストは抗レトロウイルス療法と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、潜伏感染細胞はＣＤ４＋Ｔ細胞である。
【００９２】
アポトーシスタンパク質阻害剤（ＩＡＰ）のアンタゴニスト
アポトーシスタンパク質阻害剤（ＩＡＰ）のアンタゴニストは、アポトーシス経路に関与する特定のタンパク質の活性、あるいは、炎症および／または自己免疫疾患および／または細胞分裂および／または血管新生に関連するシグナル経路を調整することができる化合物である。ＩＡＰファミリーのメンバーは、アポトーシスを阻害する、機能的かつ構造的に関連したタンパク質である。ＩＡＰは、各々が１〜３つのコピーを持っているバキュロウイルスＩＡＰ（ＢＩＲ）繰り返しドメインを共有する。ＩＡＰファミリーの８つのメンバーが現在のところバキュロウイルスとヒトの両方で同定されている。ＩＡＰファミリーのヒトメンバーとしては、限定されないが、以下が挙げられる。ＸＩＡＰ、ｃＩＡＰｌ（同様にＢＩＲＣ２）、ｃＩＡＰ２（同様にＢＩＲＣ３）、ＮＡＩＰ、サバイビン、ＭＬ−ＩＡＰ、ａｐｏｌｌｏｎ、およびＩＬＰ２。ある例では、ＸＩＡＰは、カスパーゼ−９、カスパーゼ−３、またはカスパーゼ−７の活性に結合してその活性を阻害することにより、アポトーシスを阻害する。
【００９３】
ＩＡＰとの結合に関与する１つのタンパク質はＳＭＡＣである。ＳＭＡＣはアポトーシスまたはプログラム細胞死を否定的に調節するミトコンドリアタンパク質である。細胞がカスパーゼ活性化の最終的な実行段階によるアポトーシスの準備ができると、ＳＭＡＣはＩＡＰに結合し、ＩＡＰがカスパーゼにカスパーゼを非活性化するのを防ぐ。ＳＭＡＣはカスパーゼの活性化によりアポトーシスを促進する。ＳＭＡＣ模倣体はＩＡＰタンパク質を阻害する。
【００９４】
細胞のＩＡＰタンパク質（ｃＩＡＰ１と２）は古典的かつ代替的なＮＦ−κＢシグナル伝達経路の制御に関与している。ＮＦ−κＢタンパク質は、先天性および適応性の免疫、生存、および増殖を含む広範な生物学的方法を調節する遺伝子を制御する二量体転写因子である。腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）スーパーファミリー受容体の刺激は、ＮＦ−κＢ活性化をもたらすシグナル伝達カスケードを始める。活性化で、こうしたＮＦ−κＢヘテロ二量体は細胞質から核に移動し、応答配列に結合してコアクチベーターを補充することにより転写を引き起こす。
【００９５】
古典的または標準的なＮＦ−κＢ経路において、ＮＦ−κＢは非活性状態に維持され、ＩκＢタンパク質との非共有結合的相互作用によって細胞質中で隔絶される。ＴＮＦスーパーファミリー受容体の刺激は、ｃＩＡＰ１とｃＩＡＰ２の補充を引き起こし、最終的にはＩＫＫ複合体の活性化をもたらす。ＩＫＫ複合体は、ＮＦ−κＢに関連するＩκＢの分解を引き起こすＩκＢタンパク質のリン酸化を媒介とすることで、ＮＦ−κＢを核へと移動させて転写を誘発する。したがって、ＩＡＰは古典的ＮＦ−κＢ経路の正の調節因子である。
【００９６】
代替的または非標準的なＮＦ−κＢ経路において、ＮＦ−κＢは細胞質中で不活性な状態で維持される。ＴＮＦスーパーファミリー受容体の刺激は、後にＩＫＫαの活性化をもたらす、ＮＦ−κＢ誘発キナーゼ（ＮＩＫ）の蓄積を引き起こす。ＩＫＫαは、不活性なＮＦ−κＢサブユニットのリン酸化を媒介し、最終的に転写的に活性なＮＦ−κＢの形成を引き起こし、これはその後、核へ移動する。ｃＩＡＰ１とｃＩＡＰ２は、ＮＩＫの分解を促進し、ゆえに、ＩＡＰは代替的なＮＦ−κＢ経路の負の調節因子である。
【００９７】
ＩＡＰはとりわけＨＩＶ転写の制御に関与している。ＮＦ−κＢ活性化は、遺伝子発現の中央管理室であるＨＩＶ末端反復配列（ＬＴＲ）で転写を引き起こすことが実証されている。機能喪失の研究は、ＢＩＲＣ２／ｃＩＡＰ１発現の喪失により、ＮＦ−κＢ依存性のメカニズムを介したＨＩＶ発現が増強されたことを実証している。ＢＩＲＣ２／ｃＩＡＰ１は、古典的なＮＦ−κＢ経路の既知の正の調節因子かつ代替的なＮＦ−κＢ経路の既知の負の調節因子である。こうしたノックダウン研究は代替的なＮＦ−κＢ経路がＨＩＶ感染に有益なことがあることを示唆している。さらなる報告書では、代替的なＮＦ−κＢ経路の活性化がさらに古典的なＮＦ−κＢ経路を活性化することも暗に示されている。したがって、ＩＡＰアンタゴニストはＮＦ−κＢ経路によってＨＩＶ転写を促進する。いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストは代替的なＮＦ−κＢ経路を介してＨＩＶ転写を促進する。他の実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストは古典的なＮＦ−κＢ経路によってＨＩＶ転写を促進する。ＩＡＰアンタゴニストはＨＩＶの処置に役立ち、ＩＡＰアンタゴニストは潜伏感染ＨＩＶ細胞における転写を活性化することによりＨＩＶ潜伏を逆転させる。再活性化されたＨＩＶウイルスは、抗レトロウイルス薬のような活発なＨＩＶ複製を阻害する治療剤による根絶に脆弱である。
【００９８】
いくつかの実施形態では、ＩＡＰの作用を阻害する本明細書に記載される化合物は、ＨＩＶ転写を活性化するのに役立つ。さらに、ＩＡＰの作用を阻害する本明細書に記載される化合物は、潜伏感染ＨＩＶ細胞の転写を活性化するのに役立つ。さらに、ＩＡＰの作用を阻害する本明細書に記載される化合物は、ＨＩＶ潜伏を逆転させるのに役立つ。さらに、ＩＡＰの作用を阻害する本明細書に記載される化合物は、潜伏感染細胞におけるＨＩＶ転写の活性化によりＨＩＶ潜伏を逆転させるのに役立つ。
【００９９】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法と使用のいずれでも使用されるように企図されたＩＡＰアンタゴニストは、小分子ＩＡＰアンタゴニストである。いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストはＩＡＰタンパク質の活性を阻害し、ここで、ＩＡＰタンパク質は、ＸＩＡＰ、ｃＩＡＰ１、ｃＩＡＰ２、ＭＬ−ＩＡＰ、サバイビン、ＮＡＩＰ、ａｐｏｌｌｏｎ、またはＩＬＰ２である。いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストはＩＡＰ  ＢＩＲ３ドメインと結合する。いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストはＩＡＰ  ＢＩＲ２ドメインと結合する。いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストはＩＡＰ  ＢＩＲ２ドメインとＩＡＰ  ＢＩＲ３ドメインと結合する。いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストはＸＩＡＰ  ＢＩＲ３ドメインと結合する。いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストはＸＩＡＰ  ＢＩＲ２ドメインと結合する。いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストはＸＩＡＰ  ＢＩＲ２ドメインとＸＩＡＰ  ＢＩＲ３ドメインと結合する。いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストはｃＩＡＰ１  ＢＩＲ３ドメインと結合する。いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストはｃＩＡＰ１  ＢＩＲ２ドメインと結合する。いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストはｃＩＡＰ１  ＢＩＲ２ドメインとｃＩＡＰ１  ＢＩＲ３ドメインと結合する。いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストはｃＩＡＰ２  ＢＩＲ３ドメインと結合する。いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストはｃＩＡＰ２  ＢＩＲ２ドメインと結合する。いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストはｃＩＡＰ２  ＢＩＲ２ドメインとｃＩＡＰ２  ＢＩＲ３ドメインと結合する。いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストは全ＩＡＰアンタゴニストである。いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストは１つ以上のＩＡＰタンパク質に選択的である。いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストはＢＩＲ２ドメインに選択的である。いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストはＢＩＲ３ドメインに選択的である。
【０１００】
他の実施形態では、本明細書に記載される方法および使用のいずれでも使用されるように企図されたＩＡＰアンタゴニストは、ＳＭＡＣ模倣体を含む。いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストは、ＳＭＡＣアミノ末端ＡＶＰＩペプチドを模倣する構造を有する化合物である。いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストはペプチドのＳＭＡＣ模倣体である。いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストは一価ペプチドのＳＭＡＣ模倣体である。いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストは二価ペプチドのＳＭＡＣ模倣体である。いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストは小分子のＳＭＡＣ模倣体である。いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストはポリフェニル尿素である。いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストはｄｅｌａｑｕｉｎｉｕｍである。いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストは非ペプチド性ＳＭＡＣ模倣体である。
【０１０１】
他の実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストは二環式の非芳香族ラクタムである。他の実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストは、６−５、７−５、８−５、７−６、または８−６の環系を包含する縮合した二環式の非芳香族ラクタムである。いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストは、ＮＦ−κＢシグナル伝達経路の促進により潜伏感染細胞におけるＨＩＶ転写を活性化する。
【０１０２】
式Ａ−６乃至５の環系
１つの態様において、本明細書に記載される方法、使用、組成物のいずれかで使用されるＩＡＰアンタゴニストは、式Ａの化合物である。本明細書で使用されるように、式Ａは、式Ａ−Ｉ、式Ａ−ＩＩ、式Ａ−ＩＩＩ−１、式Ａ−ＩＩＩ−２、式Ａ−ＩＩＩ−３、式Ａ−ＩＶ、式Ａ−Ｖ−１、式Ａ−Ｖ−２、式Ａ−Ｖ−３、式Ａ−ＶＩ−１、式Ａ−ＶＩ−２、式Ａ−ＶＩ−３、式Ａ−ＶＩＩ−１、式Ａ−ＶＩＩ−２、式Ａ−ＶＩＩ−３、式Ａ−ＶＩＩＩ、式Ａ−ＩＸ−１、式Ａ−ＩＸ−２、式Ａ−Ｘ、式Ａ−ＸＩ、式Ａ−ＸＩＩ、式Ａ−ＸＩＩＩ、式Ａ−ＸＩＶ、式Ａ−ＸＶ−１、式Ａ−ＸＶ−２、式Ａ−ＸＶ−３、式Ａ−ＸＶ−４、式Ａ−ＸＶＩ−１、式Ａ−ＸＶＩ−２、式Ａ−ＸＶＩＩ、式Ａ−ＸＶＩＩＩ、式Ａ−ＸＩＸ、式Ａ−ＸＸ、および式Ａ−ＸＸＩの化合物を含んでいる。
【０１０３】
１つの態様において、本発明の要約に記載されるように、式Ａ−Ｉの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体が本明細書に記載される。
【０１０４】
１つの態様では、式Ａ−Ｉの構造を有する化合物、その薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体が本明細書で提供され、
【０１０５】
【化３１】
2020125302.tif 000033
Ｗ１はＯ、Ｓ、Ｎ−ＲＡ、またはＣ（Ｒ８ａ）（Ｒ８ｂ）であり、
Ｗ２はＯ、Ｓ、Ｎ−ＲＡ、またはＣ（Ｒ８ｃ）（Ｒ８ｄ）であり、ただし、Ｗ１とＷ２は両方ともＯであるわけでなく、両方ともＳであるわけではないということを前提とし、
Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）であり、
Ｘ１がＯ、Ｎ−ＲＡ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２である場合、Ｘ２はＣ（Ｒ２ａＲ２ｂ）であり、
あるいは、
Ｘ１はＣＲ２ｃＲ２ｄであり、Ｘ２はＣＲ２ａＲ２ｂであり、Ｒ２ｃとＲ２ａは一緒に単結合を形成し、
あるいは、
Ｘ１とＸ２は、ＣとＮから独立して選択され、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−１０員のシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−１０員のヘテロシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の５−１０員のアリール環、あるいは、縮合した、置換または非置換の５−１０員のヘテロアリール環のメンバーであり、
あるいは、
Ｘ１はＣＨ２であり、Ｘ２はＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｃ（ＲＣ）２、またはＣ＝ＮＲＣであり、
それぞれのＲＣは、Ｈ、−ＣＮ、−ＯＨ、アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、あるいは、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）であり、
ＲＡは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄは、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）、および、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢから独立して選択され、
ＲＢは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）、あるいは、−ＮＲＤＲＥであり、
ＲＤとＲＥは、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、あるいは、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され、
ｍは、０、１、または、２であり、
−Ｕ−は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、または、ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨ−であり、
Ｒ３はＣ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３フルオロアルキルであり、
Ｒ４は、−ＮＨＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ＋（Ｒ５）３、または−ＯＲ５であり、
Ｒ５はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヘテロアルキル、および−Ｃ１−Ｃ３アルキル−（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）から独立して選択され、
あるいは、
Ｒ３とＲ５は、それらが結合している原子と一体となって、置換または非置換の５−７員環を形成し、
あるいは、
Ｒ３はＵの窒素原子と結合して置換または非置換の５−７員環を形成し、
Ｒ６は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ５、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７；−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ７はそれぞれ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のアリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のヘテロアリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のアリール）（置換または非置換のヘテロアリール）、−（置換または非置換のアリール）−（置換または非置換のアリール）、−（置換または非置換のアリール）−（置換または非置換のヘテロアリール）、−（置換または非置換のヘテロアリール）−（置換または非置換のアリール）、−（置換または非置換のヘテロアリール）−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され、
ｐは、０、１、または、２であり、
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、およびＲ８ｄは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、および置換または非置換のアリールから独立して選択され、
あるいは、
Ｒ８ａとＲ８ｄは上に定義された通りであり、Ｒ８ｂとＲ８ｃは一緒に単結合を形成し、
あるいは、
Ｒ８ａとＲ８ｄは上に定義されたとおりであり、Ｒ８ｂとＲ８ｃはそれらが結合している原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択された１−３のヘテロ原子を含む、置換または非置換の縮合した５−７員の飽和したまたは部分的に飽和した炭素環または複素環、置換または非置換の縮合した５−１０員のアリール環、あるいは、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択された１−３のヘテロ原子を含む、置換または非置換の縮合した５−１０員のヘテロアリール環を形成し、
あるいは、
Ｒ８ｃとＲ８ｄは上に定義された通りであり、Ｒ８ａとＲ８ｂはそれらが結合している原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択された１−３のヘテロ原子を含む、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−７員のスピロ環（ｓｐｉｒｏｃｙｃｌｅ）またはヘテロスピロ環（ｈｅｔｅｒｏｓｐｉｒｏｃｙｃｌｅ）を形成し、
あるいは、
Ｒ８ａとＲ８ｂは上に定義された通りであり、Ｒ８ｃとＲ８ｄはそれらが結合している原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択された１−３のヘテロ原子を含む、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−７員のスピロ環またはヘテロスピロ環を形成し、
それぞれの置換されたアルキル、ヘテロアルキル、縮合環、スピロ環、ヘテロスピロ環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、１−３のＲ９で置換され、および、
Ｒ９はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ（Ｃ＝Ｏ）、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＨ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ２；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２から独立して選択され、あるいは、２つのＲ９はそれらが結合している原子と一体となって、ハロゲン、−ＯＨ、またはＣ１−Ｃ３アルキルで置換されたまたは置換されていないメチレンジオキシまたはエチレンジオキシの環を形成する。
【０１０６】
上記または下記の式Ａ−Ｉの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、１つの化合物群が式Ａ−ＩＩの構造を有する。
【０１０７】
【化３２】
2020125302.tif 000034
【０１０８】
上記または下記の式Ａ−Ｉの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、１つの化合物群が式Ａ−ＩＩＩ−１、式Ａ−ＩＩＩ−２、または式Ａ−ＩＩＩ−３の構造を有する。
【０１０９】
【化３３】
2020125302.tif 000035
【０１１０】
上記または下記の式Ａ−Ｉの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、１つの化合物群が式Ａ−ＩＩＩ−１の構造を有する。
【０１１１】
【化３４】
2020125302.tif 000036
【０１１２】
上記または下記の式Ａ−Ｉの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、１つの化合物群が式Ａ−ＩＶの構造を有する。
【０１１３】
【化３５】
2020125302.tif 000037
【０１１４】
上記または下記の式Ａの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、１つの化合物群があり、−Ｕ−は−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−である。
【０１１５】
上記または下記の式Ａの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、１つの化合物群があり、−Ｕ−は−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−である。
【０１１６】
上記または下記の式Ａの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、１つの化合物群があり、Ｒ３はＣ１−Ｃ３アルキルである。
【０１１７】
上記または下記の式Ａの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、１つの化合物群があり、Ｒ４は−ＮＨＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、または−Ｎ＋（Ｒ５）３であり、および、Ｒ５はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、および−Ｃ１−Ｃ３アルキル−（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）から独立して選択される。
【０１１８】
上記または下記の式Ａの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、１つの化合物群があり、−Ｕ−は−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、Ｒ３はＣ１−Ｃ３アルキルであり、Ｒ４は−ＮＨＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、または−Ｎ＋（Ｒ５）３であり、および、Ｒ５はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、および−Ｃ１−Ｃ３アルキル−（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）から独立して選択される。
【０１１９】
上記または下記の式Ａの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、１つの化合物群があり、
【０１２０】
【化３６】
2020125302.tif 000038
は、
【０１２１】
【化３７】
2020125302.tif 000039
である。
【０１２２】
上記または下記の式Ａの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、１つの化合物群があり、
【０１２３】
【化３８】
2020125302.tif 000040
は、
【０１２４】
【化３９】
2020125302.tif 000041
である。
【０１２５】
上記または下記の式Ａの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、１つの化合物群があり、Ｒ３とＲ５は、それらが結合している原子と一体となって、置換または非置換の５−７員環を形成する。化合物はこの化合物群内にあり、ここで、
【０１２６】
【化４０】
2020125302.tif 000042
は、
【０１２７】
【化４１】
2020125302.tif 000043
であり、および、ｑは１、２、または３である。
【０１２８】
上記または下記の式Ａの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、１つの化合物群があり、Ｒ３はＵの窒素原子と結合して置換または非置換の５−７員環を形成する。化合物はこの化合物群内にあり、ここで、
【０１２９】
【化４２】
2020125302.tif 000044
は、
【０１３０】
【化４３】
2020125302.tif 000045
であり、および、ｑは１、２、または３である。
【０１３１】
上記または下記の式Ａ−Ｉの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、１つの化合物群が式Ａ−Ｖ−１、式Ａ−Ｖ−２、または式Ａ−Ｖ−３の構造を有する。
【０１３２】
【化４４】
2020125302.tif 000046
【０１３３】
上記または下記の式Ａ−Ｉの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、１つの化合物群が式Ａ−Ｖ−２の構造を有する。
【０１３４】
【化４５】
2020125302.tif 000047
【０１３５】
上記または下記の式Ａ−Ｉの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、１つの化合物群が式Ａ−ＶＩ−１、式Ａ−ＶＩ−２、または式Ａ−ＶＩ−３の構造を有する。
【０１３６】
【化４６】
2020125302.tif 000048
【０１３７】
上記または下記の式Ａ−Ｉの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、１つの化合物群が式Ａ−ＶＩＩ−１、式Ａ−ＶＩＩ−２、または式Ａ−ＶＩＩ−３の構造を有する。
【０１３８】
【化４７】
2020125302.tif 000049
【０１３９】
上記または下記の式Ａ−Ｉの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、Ｘ１がＮ−ＲＡである１つの化合物群がある。
【０１４０】
上記または下記の式Ａ−Ｉの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、１つの化合物群が式Ａ−ＶＩＩＩの構造を有する。
【０１４１】
【化４８】
2020125302.tif 000050
【０１４２】
上記または下記の式Ａ−Ｉの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、１つの化合物群式Ａ−ＩＸ−１または式Ａ−ＩＸ−２の構造を有する。
【０１４３】
【化４９】
2020125302.tif 000051
【０１４４】
上記または下記の式Ａ−Ｉの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、１つの化合物群が式Ａ−Ｘの構造を有し、
【０１４５】
【化５０】
2020125302.tif 000052
式中、
環Ａは、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−１０員のシクロアルキル環、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−１０員のヘテロシクロアルキル環、置換または非置換の５−１０員のアリール環、あるいは、置換または非置換の５−１０員のヘテロアリール環である。
【０１４６】
式Ａ−Ｘのいくつかの実施形態では、環Ａはインドリルとフェニルから選択される。
【０１４７】
上記または下記の式Ａ−Ｉの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、１つの化合物群が式Ａ−ＸＩの構造を有する。
【０１４８】
【化５１】
2020125302.tif 000053
【０１４９】
式Ａ−ＸＩのいくつかの実施形態では、Ｒ８ａとＲ８ｂは、ＨとＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される。
【０１５０】
上記または下記の式Ａ−Ｉの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、１つの化合物群が式Ａ−ＸＩＩの構造を有する。
【０１５１】
【化５２】
2020125302.tif 000054
【０１５２】
上記または下記の式Ａ−Ｉの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、１つの化合物群が式Ａ−ＸＩＩＩの構造を有する。
【０１５３】
【化５３】
2020125302.tif 000055
【０１５４】
化合物は式Ａの化合物の群内であり、Ｘ１はＯ、Ｓ、またはＳ（Ｏ）２であり、Ｘ２はＣＨ２である。
【０１５５】
上記または下記の式Ａ−Ｉの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、１つの化合物群があり、Ｒ８ｂとＲ８ｃはそれらが結合している原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択された１−３のヘテロ原子を含む、置換または非置換の縮合した５−７員の飽和したまたは部分的に飽和した炭素環または複素環、置換または非置換の縮合した５−１０員のアリール環、あるいは、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択された１−３のヘテロ原子を含む、置換または非置換の縮合した５−１０員のヘテロアリール環を形成する。
【０１５６】
そのような化合物群内では、式Ａ−ＸＩＶの構造を有する式Ａ−Ｉの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体があり、
【０１５７】
【化５４】
2020125302.tif 000056
ここで、環Ｂはアリールまたはヘテロアリール環である。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、環Ｂはアリールである。いくつかの実施形態では、環Ｂはフェニルである。いくつかの実施形態では、環Ｂはヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、環Ｂは単環式のヘテロアリール環または二環式のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、環Ｂは単環式のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、環Ｂは二環式のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、環Ｂはフェニル、ピリジニル、およびチオフェニルから選択される。いくつかの実施形態では、環Ｂはピリジニルとチオフェニルから選択される。
【０１５９】
上記または下記の式Ａ−Ｉの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、１つの化合物群があり、Ｒ８ａとＲ８ｂはそれらが結合している原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択された１−３のヘテロ原子を含む、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−７員のスピロ環またはヘテロスピロ環を形成し、あるいは、Ｒ８ｃとＲ８ｄはそれらが結合している原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択された１−３のヘテロ原子を含む、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−７員のスピロ環またはヘテロスピロ環を形成する。こうした化合物群内では、化合物は、式Ａ−ＸＶ−１、式Ａ−ＸＶ−２、式Ａ−ＸＶ−３、または式Ａ−ＸＶ−４の構造、
【０１６０】
【化５５】
2020125302.tif 000057
あるいは、式Ａ−ＸＶＩ−１または式Ａ−ＸＶＩ−２の構造を有し、
【０１６１】
【化５６】
2020125302.tif 000058
ここで、ＲＡはＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキルである。
【０１６２】
上記または下記の式Ａ−Ｉの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、１つの化合物群があり、Ｒ８ｂとＲ８ｃは一体となって単結合を形成する。こうした化合物群内では、式Ａ−ＸＶＩＩの構造を有する化合物がある。
【０１６３】
【化５７】
2020125302.tif 000059
【０１６４】
上記または下記の式Ａ−Ｉの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、１つの化合物群が式Ａ−ＸＶＩＩＩの構造を有する。
【０１６５】
【化５８】
2020125302.tif 000060
【０１６６】
上記または下記の式Ａ−Ｉの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、１つの化合物群が式Ａ−ＸＩＸの構造を有する。
【０１６７】
【化５９】
2020125302.tif 000061
【０１６８】
上記または下記の式Ａ−Ｉの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、１つの化合物群式Ａ−ＸＸの構造を有する。
【０１６９】
【化６０】
2020125302.tif 000062
【０１７０】
式Ａの化合物の中で、式Ａ−ＸＸＩ構造を有する化合物、その薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体があり、
【０１７１】
【化６１】
2020125302.tif 000063
式中、
Ｗ２はＯ、Ｓ、またはＣ（Ｒ８ｃ）（Ｒ８ｄ）であり、
Ｒ１はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｘ１は、Ｏ、Ｎ−ＲＡ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２であり、
ＲＡは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ２ａとＲ２ｂは、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、および−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢから独立して選択され、
ＲＢは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）、あるいは、−ＮＲＤＲＥであり、
ＲＤとＲＥは、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、あるいは、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され、
Ｒ３はＣ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３フルオロアルキルであり、
Ｒ５はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヘテロアルキル、および−Ｃ１−Ｃ３アルキル−（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）から独立して選択され、
Ｒ７はそれぞれ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のアリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のヘテロアリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のアリール）（置換または非置換のヘテロアリール）、−（置換または非置換のアリール）−（置換または非置換のアリール）、−（置換または非置換のアリール）−（置換または非置換のヘテロアリール）、−（置換または非置換のヘテロアリール）−（置換または非置換のアリール）、−（置換または非置換のヘテロアリール）−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され、
ｐは、０、１、または、２であり、
Ｒ８ａとＲ８ｂは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６フルオロアルキルから独立して選択され、
Ｒ８ｃとＲ８ｄは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６フルオロアルキルから独立して選択され
それぞれの置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、１−３のＲ９で置換され、および、
Ｒ９はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ（Ｃ＝Ｏ）、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＨ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ２；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２から独立して選択され、あるいは、２つのＲ９はそれらが結合している原子と一体となって、ハロゲン、−ＯＨ、またはＣ１−Ｃ３アルキルで置換されたまたは置換されていないメチレンジオキシまたはエチレンジオキシの環を形成する。
【０１７２】
上記および下記の式Ａの化合物のいずれかの中で、化合物があり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢから独立して選択され、ＲＢは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、あるいは、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）である。
【０１７３】
上記および下記の式Ａの化合物のいずれかの中で、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄがＨとＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される化合物がある。
【０１７４】
上記および下記の式Ａの化合物のいずれかの中で、Ｒ１がＨまたはメチルである化合物がある。
【０１７５】
上記および下記の式Ａの化合物のいずれかの中で、Ｒ１がＨである化合物がある。
【０１７６】
上記および下記の式Ａの化合物のいずれかの中で、化合物があり、Ｒ６は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７であり、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ５、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７；−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、または−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７である。
【０１７７】
上記および下記の式Ａの化合物のいずれかの中で、Ｒ６が置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルあるいは置換または非置換のヘテロアリールである、化合物がある。
【０１７８】
上記および下記の式Ａの化合物のいずれかの中で、Ｒ６が置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである、化合物がある。
【０１７９】
上記および下記の式Ａの化合物のいずれかの中で、Ｒ６が置換または非置換のヘテロアリールである、化合物がある。
【０１８０】
上記および下記の式Ａの化合物のいずれかの中で、Ｒ６が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ５、または、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７である、化合物がある。
【０１８１】
上記および下記の式Ａの化合物のいずれかの中で、Ｒ６が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７である、化合物がある。
【０１８２】
上記および下記の式Ａの化合物のいずれかの中で、Ｒ６が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７である、化合物がある。
【０１８３】
上記および下記の式Ａの化合物のいずれかの中で、Ｒ７がそれぞれ、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のアリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のヘテロアリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のアリール）（置換または非置換のヘテロアリール）、−（置換または非置換のアリール）−（置換または非置換のアリール）、−（置換または非置換のアリール）−（置換または非置換のヘテロアリール）、−（置換または非置換のヘテロアリール）−（置換または非置換のアリール）、−（置換または非置換のヘテロアリール）−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択される、化合物がある。
【０１８４】
上記および下記の式Ａの化合物のいずれかの中で、Ｒ７がそれぞれ、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、および−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のアリール）２から独立して選択される化合物がある。
【０１８５】
上記および下記の式Ａの化合物のいずれかの中で、化合物があり、Ｒ７は以下から選択される。
【０１８６】
【化６２】
2020125302.tif 000064
【０１８７】
上記および下記の式Ａの化合物のいずれかの中で、化合物があり、
Ｗ２はＣ（Ｒ８ｃ）（Ｒ８ｄ）であり、
Ｒ１はＨであり、
Ｘ１がＯであり、
Ｒ２ａとＲ２ｂはＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され、
【０１８８】
【化６３】
2020125302.tif 000065
は、
【０１８９】
【化６４】
2020125302.tif 000066
であり、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄは、ＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される。
【０１９０】
様々な変数に関する上記または下記の基の任意の組み合わせが本明細書で企図されている。明細書全体にわたって、基とその置換基は安定した部分と化合物を提供するために当業者によって選択される。
【０１９１】
上記および下記の式Ａの化合物のいずれかの中で、化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体は以下から選択される。
【０１９２】
【化６５】
2020125302.tif 000067
【０１９３】
医薬組成物は、上記または下記の式Ａの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または、立体異性体、および薬学的に許容可能な担体を含む。
【０１９４】
式Ｂ−７−５環系
１つの態様において、本明細書に記載される方法、使用、組成物のいずれかで使用されるＩＡＰアンタゴニストは、式Ｂの化合物である。本明細書で使用されるように、式Ｂは、式Ｂ−Ｉ、式Ｂ−ＩＩ、式Ｂ−ＩＩＩ−１、式Ｂ−ＩＩＩ−２、式Ｂ−ＩＩＩ−３、式Ｂ−ＩＶ、式Ｂ−Ｖ−１、式Ｂ−Ｖ−２、式Ｂ−Ｖ−３、式Ｂ−ＶＩ−１、式Ｂ−ＶＩ−２、式Ｂ−ＶＩ−３、式Ｂ−ＶＩＩ−１、式Ｂ−ＶＩＩ−２、式Ｂ−ＶＩＩ−３、式Ｂ−ＶＩＩＩ−１、式Ｂ−ＶＩＩＩ−２、式Ｂ−ＶＩＩＩ−３、式Ｂ−ＩＸ−１、式Ｂ−ＩＸ−２、式Ｂ−Ｘ、式Ｂ−ＸＩ−１、式Ｂ−ＸＩ−２、式Ｂ−ＸＩＩ、式Ｂ−ＸＩＩＩ、式Ｂ−ＸＩＶ、式Ｂ−ＸＶ、式Ｂ−ＸＶＩ−１、式Ｂ−ＸＶＩ−２、式Ｂ−ＸＶＩ−３、式Ｂ−ＸＶＩ−４、式Ｂ−ＸＶＩＩ−１、式Ｂ−ＸＶＩＩ−２、式Ｂ−ＸＶＩＩＩ、式Ｂ−ＸＩＸ、式Ｂ−ＸＸ、式Ｂ−ＸＸＩ、および式Ｂ−ＸＸＩＩの化合物を含む。
【０１９５】
１つの態様では、本明細書では、本発明の要約に記載されるように、式Ｂ−Ｉの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体が記載されている。
【０１９６】
別の態様では、式Ｂ−Ｉの構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体が本明細書で提供され、
【０１９７】
【化６６】
2020125302.tif 000068
Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）であり、
Ｘ１がＮ−ＲＡ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）２から選択される場合、Ｘ２はＣＲ２ｃＲ２ｄであり、Ｘ３はＣＲ２ａＲ２ｂであり、
あるいは、
Ｘ１がＯである場合、Ｘ２はＣＲ２ｃＲ２ｄとＮ−ＲＡから選択され、Ｘ３はＣＲ２ａＲ２ｂであり、
あるいは、
Ｘ１がＣＨ２である場合、Ｘ２は、Ｏ、Ｎ−ＲＡ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）２から選択され、Ｘ３はＣＲ２ａＲ２ｂであり、
あるいは、
Ｘ１はＣＲ２ｅＲ２ｆであり、Ｘ２はＣＲ２ｃＲ２ｄであり、Ｒ２ｅとＲ２ｃは一緒に単結合を形成し、Ｘ３はＣＲ２ａＲ２ｂであり、
あるいは、
Ｘ１とＸ３は両方ともＣＨ２であり、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｃ（ＲＣ）２、またはＣ＝ＮＲＣであり、
それぞれのＲＣは、Ｈ、−ＣＮ、−ＯＨ、アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、あるいは、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）であり、
あるいは、
Ｘ１とＸ２は、ＣとＮから独立して選択され、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−１０員のシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−１０員のヘテロシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の５−１０員のアリール環、あるいは、縮合した、置換または非置換の５−１０員のヘテロアリール環のメンバーであり、Ｘ３はＣＲ２ａＲ２ｂであり、
あるいは、
Ｘ２とＸ３は、ＣとＮから独立して選択され、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−１０員のシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−１０員のヘテロシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の５−１０員のアリール環、あるいは、縮合した、置換または非置換の５−１０員のヘテロアリール環のメンバーであり、Ｘ１はＣＲ２ｅＲ２ｆであり、
ＲＡは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｗ１はＯ、Ｓ、Ｎ−ＲＡ、またはＣ（Ｒ８ａ）（Ｒ８ｂ）であり、
Ｗ２はＯ、Ｓ、Ｎ−ＲＡ、またはＣ（Ｒ８ｃ）（Ｒ８ｄ）であり、ただし、Ｗ１とＷ２は両方ともＯであるわけでなく、両方ともＳであるわけではないということを前提とし、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、およびＲ２ｆは、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）、および、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢから独立して選択され、
ＲＢは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）、あるいは、−ＮＲＤＲＥであり、
ＲＤとＲＥは、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、あるいは、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され、
ｍは、０、１、または、２であり、
−Ｕ−は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、または、ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨ−であり、
Ｒ３はＣ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３フルオロアルキルであり、
Ｒ４は、−ＮＨＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ＋（Ｒ５）３、または−ＯＲ５であり、
Ｒ５はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヘテロアルキル、および−Ｃ１−Ｃ３アルキル−（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）から独立して選択され、
あるいは、
Ｒ３とＲ５は、それらが結合している原子と一体となって、置換または非置換の５−７員環を形成し、
あるいは、
Ｒ３はＵの窒素原子と結合して置換または非置換の５−７員環を形成し、
Ｒ６は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ５、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７；−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ７はそれぞれ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のアリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のヘテロアリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のアリール）（置換または非置換のヘテロアリール）、−（置換または非置換のアリール）−（置換または非置換のアリール）、−（置換または非置換のアリール）−（置換または非置換のヘテロアリール）、−（置換または非置換のヘテロアリール）−（置換または非置換のアリール）、−（置換または非置換のヘテロアリール）−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され、
ｐは、０、１、または、２であり、
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、およびＲ８ｄは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、および置換または非置換のアリールから独立して選択され、
あるいは、
Ｒ８ａとＲ８ｄは上に定義された通りであり、Ｒ８ｂとＲ８ｃは一緒に単結合を形成し、
あるいは、
Ｒ８ａとＲ８ｄは上に定義されたとおりであり、Ｒ８ｂとＲ８ｃはそれらが結合している原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択された１−３のヘテロ原子を含む、置換または非置換の縮合した５−７員の飽和したまたは部分的に飽和した炭素環または複素環、置換または非置換の縮合した５−１０員のアリール環、あるいは、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択された１−３のヘテロ原子を含む、置換または非置換の縮合した５−１０員のヘテロアリール環を形成し、
あるいは、
Ｒ８ｃとＲ８ｄは上に定義された通りであり、Ｒ８ａとＲ８ｂはそれらが結合している原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択された１−３のヘテロ原子を含む、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−７員のスピロ環（ｓｐｉｒｏｃｙｃｌｅ）またはヘテロスピロ環（ｈｅｔｅｒｏｓｐｉｒｏｃｙｃｌｅ）を形成し、
あるいは、
Ｒ８ａとＲ８ｂは上に定義された通りであり、Ｒ８ｃとＲ８ｄはそれらが結合している原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択された１−３のヘテロ原子を含む、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−７員のスピロ環またはヘテロスピロ環を形成し、
それぞれの置換されたアルキル、ヘテロアルキル、縮合環、スピロ環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、１−３のＲ９で置換され、および、
Ｒ９はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ（Ｃ＝Ｏ）、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＨ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ２；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２から独立して選択され、あるいは、２つのＲ９はそれらが結合している原子と一体となって、ハロゲン、−ＯＨ、またはＣ１−Ｃ３アルキルで置換されたまたは置換されていないメチレンジオキシまたはエチレンジオキシの環を形成する。
【０１９８】
上記または下記の式Ｂ−Ｉの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、式Ｂ−ＩＩの構造を有する１つの化合物群がある。
【０１９９】
【化６７】
2020125302.tif 000069
【０２００】
上記または下記の式Ｂ−Ｉの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、式Ｂ−ＩＩＩ−１、式Ｂ−ＩＩＩ−２、または式Ｂ−ＩＩＩ−３の構造を有する１つの化合物群がある。
【０２０１】
【化６８】
2020125302.tif 000070
【０２０２】
上記または下記の式Ｂ−Ｉの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、式Ｂ−ＩＩＩ−１の構造を有する１つの化合物がある。
【０２０３】
【化６９】
2020125302.tif 000071
【０２０４】
上記または下記のＢ−Ｉの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、式Ｂ−ＩＶの構造を有する１つの化合物群がある。
【０２０５】
【化７０】
2020125302.tif 000072
【０２０６】
上記または下記の式Ｂの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、１つの化合物群があり、−Ｕ−は−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−である。
【０２０７】
上記または下記の式Ｂの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、１つの化合物群があり、−Ｕ−は−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−である。
【０２０８】
上記または下記の式Ｂの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、１つの化合物群があり、Ｒ３はＣ１−Ｃ３アルキルである。
【０２０９】
上記または下記の式Ｂの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、１つの化合物群があり、
Ｒ４は−ＮＨＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、または−Ｎ＋（Ｒ５）３であり、および、
Ｒ５はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、および−Ｃ１−Ｃ３アルキル−（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）から独立して選択される。
【０２１０】
上記または下記の式Ｂの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、１つの化合物群があり、
−Ｕ−は−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｒ３はＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ４は−ＮＨＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、または−Ｎ＋（Ｒ５）３であり、および、
Ｒ５はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、および−Ｃ１−Ｃ３アルキル−（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）から独立して選択される。
【０２１１】
上記または下記の式Ｂの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、１つの化合物群があり、
【０２１２】
【化７１】
2020125302.tif 000073
は、
【０２１３】
【化７２】
2020125302.tif 000074
である。
【０２１４】
上記または下記の式Ｂの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、１つの化合物群があり、
【０２１５】
【化７３】
2020125302.tif 000075
は、
【０２１６】
【化７４】
2020125302.tif 000076
である。
【０２１７】
上記または下記の式Ｂの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、１つの化合物群があり、Ｒ３とＲ５は、それらが結合している原子と一体となって、置換または非置換の５−７員環を形成する。
【０２１８】
上記または下記の式Ｂの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、１つの化合物群があり、
【０２１９】
【化７５】
2020125302.tif 000077
は、
【０２２０】
【化７６】
2020125302.tif 000078
であり、および、ｑは１、２、または３である。
【０２２１】
上記または下記の式Ｂの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、１つの化合物群があり、Ｒ３はＵの窒素原子と結合して置換または非置換の５−７員環を形成する。
【０２２２】
上記または下記の式Ｂの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、１つの化合物群があり、
【０２２３】
【化７７】
2020125302.tif 000079
は、
【０２２４】
【化７８】
2020125302.tif 000080
であり、および、ｑは１、２、または３である。
【０２２５】
上記または下記の式Ｂの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、１つの化合物群があり、
Ｘ１は、Ｎ−ＲＡ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）２から選択され、
Ｘ２はＣＨ２である。
【０２２６】
上記または下記の式Ｂ−Ｉの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、１つの化合物群が式Ｂ−Ｖ−１、式Ｂ−Ｖ−２、または式Ｂ−Ｖ−３の構造を有する。
【０２２７】
【化７９】
2020125302.tif 000081
【０２２８】
上記または下記の式Ｂ−Ｉの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、１つの化合物群が式Ｂ−ＶＩ−１、式Ｂ−ＶＩ−２、式Ｂ−ＶＩ−３の構造を有する。
【０２２９】
【化８０】
2020125302.tif 000082
【０２３０】
上記または下記の式Ｂ−Ｉの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、１つの化合物群が式Ｂ−ＶＩＩ−１、式Ｂ−ＶＩＩ−２、または式Ｂ−ＶＩＩ−３の構造を有する。
【０２３１】
【化８１】
2020125302.tif 000083
【０２３２】
上記または下記の式Ｂ−Ｉの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、１つの化合物群が式Ｂ−Ｖ−２、式Ｂ−ＶＩ−２、または式Ｂ−ＶＩＩ−２の構造を有する。
【０２３３】
【化８２】
2020125302.tif 000084
【０２３４】
上記または下記の式Ｂ−Ｉの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、１つの化合物群が式Ｂ−ＶＩＩＩ−１、式Ｂ−ＶＩＩＩ−２、または式Ｂ−ＶＩＩＩ−３の構造を有する。
【０２３５】
【化８３】
2020125302.tif 000085
【０２３６】
上記または下記の式Ｂ−Ｉの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、１つの化合物群があり、
Ｘ１がＣＨ２であり、
Ｘ２がＯ、Ｎ−ＲＡ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）２から選択される、１つの化合物群がある。
【０２３７】
上記または下記の式Ｂ−Ｉの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、１つの化合物群が式Ｂ−ＩＸ−１または式Ｂ−ＩＸ−２の構造を有する。
【０２３８】
【化８４】
2020125302.tif 000086
【０２３９】
上記または下記の式Ｂ−Ｉの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、１つの化合物群が式Ｂ−Ｘの構造を有する。
【０２４０】
【化８５】
2020125302.tif 000087
【０２４１】
上記または下記の式Ｂ−Ｉの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、１つの化合物群が式Ｂ−ＸＩ−１または式Ｂ−ＸＩ−２の構造を有し、
【０２４２】
【化８６】
2020125302.tif 000088
式中、
環Ａは、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−１０員のシクロアルキル環、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−１０員のヘテロシクロアルキル環、置換または非置換の５−１０員のアリール環、あるいは、置換または非置換の５−１０員のヘテロアリール環である。
【０２４３】
こうした化合物群内では、環Ａがインドリルとフェニルから選択される化合物がある。
【０２４４】
上記または下記の式Ｂ−Ｉの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、式Ｂ−ＸＩ−１の構造を有する１つの化合物群がある。
【０２４５】
上記または下記の式Ｂ−Ｉの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、式Ｂ−ＸＩＩの構造を有する１つの化合物群がある。
【０２４６】
【化８７】
2020125302.tif 000089
【０２４７】
こうした化合物群内では、Ｒ８ａとＲ８ｂがＨとＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される化合物がある。
【０２４８】
上記または下記の式Ｂ−Ｉの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、式Ｂ−ＸＩＩＩの構造を有する１つの化合物群がある。
【０２４９】
【化８８】
2020125302.tif 000090
【０２５０】
上記または下記の式Ｂ−Ｉの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、式Ｂ−ＸＩＶの構造を有する１つの化合物群がある。
【０２５１】
【化８９】
2020125302.tif 000091
【０２５２】
式Ｂ−ＸＩＩ、Ｂ−ＸＩＩＩ、およびＢ−ＸＩＶの化合物の群内では、Ｘ１がＯ、Ｓ、またはＳ（Ｏ）２であり、Ｘ２がＣＨ２である、化合物がある。
【０２５３】
式Ｂ−ＸＩＩ、Ｂ−ＸＩＩＩ、およびＢ−ＸＩＶの化合物の群内では、Ｘ１がＯであり、Ｘ２がＮ−ＲＡである、化合物がある。
【０２５４】
上記または下記の式Ｂの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、１つの化合物群があり、
Ｘ１はＯ、Ｓ、またはＳ（Ｏ）２であり、Ｘ２はＣＨ２であり、
あるいは、Ｘ１はＮ−ＲＡであり、Ｘ２はＣ＝ＯまたはＣＨ２であり、
あるいは、Ｘ１とＸ２はＣであり、縮合した、置換または非置換の５−１０員のアリール環、または、縮合した、置換または非置換の５−１０員のヘテロアリール環のメンバーであり、
ＲＡは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０２５５】
上記または下記の式Ｂ−Ｉの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、Ｒ８ｂとＲ８ｃはそれらが結合している原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択された１−３のヘテロ原子を含む、置換または非置換の縮合した５−７員の飽和したまたは部分的に飽和した炭素環または複素環、置換または非置換の縮合した５−１０員のアリール環、あるいは、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択された１−３のヘテロ原子を含む、置換または非置換の縮合した５−１０員のヘテロアリール環を形成する。
【０２５６】
こうした化合物群内では、式Ｂ−ＸＶの構造を有する化合物があり、
【０２５７】
【化９０】
2020125302.tif 000092
ここで、環Ｂはアリールまたはヘテロアリール環である。
【０２５８】
いくつかの実施形態では、環Ｂはアリールである。いくつかの実施形態では、環Ｂはフェニルである。いくつかの実施形態では、環Ｂはヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、環Ｂは単環式のヘテロアリール環または二環式のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、環Ｂは単環式のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、環Ｂは二環式のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、環Ｂはフェニル、ピリジニル、およびチオフェニルから選択される。いくつかの実施形態では、環Ｂはピリジニルとチオフェニルから選択される。
【０２５９】
上記または下記の式Ｂ−Ｉの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、Ｒ８ａとＲ８ｂはそれらが結合している原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択された１−３のヘテロ原子を含む、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−７員のスピロ環またはヘテロスピロ環を形成し、Ｒ８ｃとＲ８ｄはそれらが結合している原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択された１−３のヘテロ原子を含む、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−７員のスピロ環またはヘテロスピロ環を形成する。
【０２６０】
こうした群内では、化合物は、式Ｂ−ＸＶＩ−１、式Ｂ−ＸＶＩ−２、式Ｂ−ＸＶＩ−３、または式Ｂ−ＸＶＩ−４の構造：
【０２６１】
【化９１】
2020125302.tif 000093
あるいは、式Ｂ−ＸＶＩＩ−１または式Ｂ−ＸＶＩＩ−２の構造を有する化合物があり、
【０２６２】
【化９２】
2020125302.tif 000094
ここで、ＲＡはＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキルである。
【０２６３】
上記または下記の式Ｂ−Ｉの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、Ｒ８ｂとＲ８ｃが一体となって単結合を形成する、１つの化合物群がある。
【０２６４】
こうした群内では、式Ｂ−ＸＶＩＩＩの構造を有する化合物がある。
【０２６５】
【化９３】
2020125302.tif 000095
【０２６６】
上記または下記の式Ｂの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、式Ｂ−ＸＩＸの構造を有する１つの化合物群がある。
【０２６７】
【化９４】
2020125302.tif 000096
【０２６８】
上記または下記の式Ｂの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、式Ｂ−ＸＸの構造を有する１つの化合物群がある。
【０２６９】
【化９５】
2020125302.tif 000097
【０２７０】
上記または下記の式Ｂの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、式Ｂ−ＸＸＩの構造を有する１つの化合物群がある。
【０２７１】
【化９６】
2020125302.tif 000098
【０２７２】
別の態様では、式Ｂ−ＸＸＩＩの構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体が本明細書で提供され、
【０２７３】
【化９７】
2020125302.tif 000099
式中、
Ｗ２はＯ、Ｓ、またはＣ（Ｒ８ｃ）（Ｒ８ｄ）であり、
Ｒ１はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｘ１は、Ｏ、Ｎ−ＲＡ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２であり、
ＲＡは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ２ａとＲ２ｂは、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、および−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢから独立して選択され、
ＲＢは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）、あるいは、−ＮＲＤＲＥであり、
ＲＤとＲＥは、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、あるいは、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され、
Ｒ３はＣ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３フルオロアルキルであり、
Ｒ５はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヘテロアルキル、および−Ｃ１−Ｃ３アルキル−（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）から独立して選択され、
Ｒ７はそれぞれ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のアリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のヘテロアリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のアリール）（置換または非置換のヘテロアリール）、−（置換または非置換のアリール）−（置換または非置換のアリール）、−（置換または非置換のアリール）−（置換または非置換のヘテロアリール）、−（置換または非置換のヘテロアリール）−（置換または非置換のアリール）、−（置換または非置換のヘテロアリール）−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され、
ｐは、０、１、または、２であり、
Ｒ８ａとＲ８ｂは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６フルオロアルキルから独立して選択され、
Ｒ８ｃとＲ８ｄは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６フルオロアルキルから独立して選択され、
それぞれの置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、１−３のＲ９で置換され、および、
Ｒ９はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ（Ｃ＝Ｏ）、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＨ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ２；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２から独立して選択され、あるいは、２つのＲ９はそれらが結合している原子と一体となって、ハロゲン、−ＯＨ、またはＣ１−Ｃ３アルキルで置換されたまたは置換されていないメチレンジオキシまたはエチレンジオキシの環を形成する。
【０２７４】
上記または下記の式Ｂの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、１つの化合物群があり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、およびＲ２ｆは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、および−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢから独立して選択され、ＲＢは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、あるいは、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）である。
【０２７５】
上記または下記の式Ｂの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、およびＲ２ｆが独立してＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルである、１つの化合物群がある。
【０２７６】
上記または下記の式Ｂの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、Ｒ１がＨまたはメチルである、１つの化合物群がある。
【０２７７】
上記又は下記の式Ｂの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ１がＨである化合物の１つの群がある。
【０２７８】
上記又は下記の式Ｂの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ６が、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ５、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７；−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、又は−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７である、化合物の１つの群がある。
【０２７９】
上記又は下記の式Ｂの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ６が、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、或いは置換又は非置換のヘテロアリールである、化合物の１つの群がある。
【０２８０】
上記又は下記の式Ｂの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ６が置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである、化合物の１つの群がある。
【０２８１】
上記又は下記の式Ｂの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ６が置換又は非置換のヘテロアリールである、化合物の１つの群がある。
【０２８２】
上記又は下記の式Ｂの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ６が、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ５、又は−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７である、化合物の１つの群がある。
【０２８３】
上記又は下記の式Ｂの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ６が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７又は−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７である、化合物の１つの群がある。
【０２８４】
上記又は下記の式Ｂの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ６が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７である、化合物の１つの群がある。
【０２８５】
上記又は下記の式Ｂの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ７がそれぞれ独立して、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換又は非置換のアリール）２−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換又は非置換のヘテロアリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換又は非置換のアリール）（置換又は非置換のヘテロアリール）、−（置換又は非置換のアリール）−（置換又は非置換のアリール）、−（置換又は非置換のアリール）−（置換又は非置換のヘテロアリール）、−（置換又は非置換のヘテロアリール）−（置換又は非置換のアリール）、−（置換又は非置換のヘテロアリール）−（置換又は非置換のヘテロアリール）から選択される、化合物の１つの群がある。
【０２８６】
上記又は下記の式Ｂの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ７が独立して、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、及び−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換又は非置換のアリール）２から選択される、化合物の１つの群がある。
【０２８７】
上記又は下記の式Ｂの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ７が以下から選択される、化合物の１つの群がある：
【０２８８】
【化９８】
2020125302.tif 000100
【０２８９】
上記又は下記の式Ｂの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、
Ｗ２がＣ（Ｒ８ｃ）（Ｒ８ｄ）であり；
Ｒ１がＨであり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂがＨとＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され；
【０２９０】
【化９９】
2020125302.tif 000101
が
【０２９１】
【化１００】
2020125302.tif 000102
であり；
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄが独立して、ＨとＣ１−Ｃ３アルキルから選択される、化合物の１つの群がある。
【０２９２】
様々な変形に関する上記又は下記の基の任意の組み合わせが、本明細書で考慮される。本明細書を通じて、基とその置換基は、安定した部分と化合物を提供するため当業者によって選択される。
【０２９３】
上記又は下記の式Ｂの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、以下から選択される化合物がある：
【０２９４】
【化１０１−１】
2020125302.tif 000103
【０２９５】
【化１０１−２】
2020125302.tif 000104
【０２９６】
幾つかの実施形態において、上記又は下記の式Ｂの化合物、又は薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体は、以下の式である：
【０２９７】
【化１０２】
2020125302.tif 000105
【０２９８】
また本明細書には、上記又は下記の式Ｂの化合物、又は薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体と、薬学的に許容可能な担体とを含む、医薬組成物が提供される。
【０２９９】
＜式Ｃ−  ８−５の環系＞
１つの様相において、本明細書に記載される方法、使用、組成物の何れかに使用するためのＩＡＰアンタゴニストは、式Ｃの化合物である。本明細書で使用されるように、式Ｃは、式Ｃ−Ｉ、式Ｃ−ＩＩ、式Ｃ−ＩＩＩ−１、式Ｃ−ＩＩＩ−２、式Ｃ−ＩＩＩ−３、式Ｃ−ＩＶ、式Ｃ−Ｖ−１、式Ｃ−Ｖ−２、式Ｃ−Ｖ−３、式Ｃ−ＶＩ−１、式Ｃ−ＶＩ−２、式Ｃ−ＶＩ−３、式Ｃ−ＶＩＩ−１、式Ｃ−ＶＩＩ−２、式Ｃ−ＶＩＩ−３、式Ｃ−ＶＩＩＩ−１、式Ｃ−ＶＩＩＩ−２、式Ｃ−ＶＩＩＩ−３、式Ｃ−ＩＸ−１、式Ｃ−ＩＸ−２、式Ｃ−Ｘ−１、式Ｃ−Ｘ−２、式Ｃ−ＸＩ、式Ｃ−ＸＩＩ、式Ｃ−ＸＩＩＩ、式Ｃ−ＸＩＶ、式Ｃ−ＸＶ−１、式Ｃ−ＸＶ−２、式Ｃ−ＸＶ−３、式Ｃ−ＸＶ−４、式Ｃ−ＸＶＩ−１、式Ｃ−ＸＶＩ−２、式Ｃ−ＸＶＩＩ、式Ｃ−ＸＶＩＩＩ、式Ｃ−ＸＩＸ、式Ｃ−ＸＸ、及び式Ｃ−ＸＸＩの化合物を含む。
【０３００】
１つの態様において、本明細書には、発明の概要に記載されるように、式Ｃ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体が記載される。
【０３０１】
別の態様において、本明細書には、式Ｃ−Ｉの構造を有する化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体が提供され：
【０３０２】
【化１０３】
2020125302.tif 000106
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のヘアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のヘヘテロアリール）であり；
Ｘ１がＮ−ＲＡ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、及びＳ（Ｏ）２から選択される場合、Ｘ２はＣＲ２ｃＲ２ｄであり、Ｘ３はＣＲ２ａＲ２ｂであり；
又は、
Ｘ１がＯである場合、Ｘ２は、ＣＲ２ｃＲ２ｄとＮ−ＲＡから選択され、Ｘ３はＣＲ２ａＲ２ｂであり；
又は：
Ｘ１がＣＨ２である場合、Ｘ２は、Ｏ、Ｎ−ＲＡ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、及びＳ（Ｏ）２から選択され、Ｘ３はＣＲ２ａＲ２ｂであり；
又は：
Ｘ１はＣＲ２ｅＲ２ｆであり、Ｘ２はＣＲ２ｃＲ２ｄであり、Ｒ２ｅとＲ２ｃは一緒に単結合を形成し、Ｘ３はＣＲ２ａＲ２ｂであり；
又は：
Ｘ１とＸ２は独立してＣとＮから選択され、及び、縮合した、置換又は非置換の、飽和した又は部分的に飽和した３−１０員のシクロアルキル環、縮合した、置換又は非置換の、飽和した又は部分的に飽和した３−１０員のヘテロシクロアルキル環、縮合した、置換又は非置換の、飽和した又は部分的に飽和した５−１０員のアリール環、又は縮合した、置換又は非置換の、飽和した又は部分的に飽和した５−１０員のヘテロアリール環のメンバーであり；及びＸ３はＣＲ２ａＲ２ｂであり；
又は：
Ｘ２とＸ３は独立してＣとＮから選択され、及び、縮合した、置換又は非置換の、飽和した又は部分的に飽和した３−１０員のシクロアルキル環、縮合した、置換又は非置換の、飽和した又は部分的に飽和した３−１０員のヘテロシクロアルキル環、縮合した、置換又は非置換の、飽和した又は部分的に飽和した５−１０員のアリール環、又は縮合した、置換又は非置換の、飽和した又は部分的に飽和した５−１０員のヘテロアリール環のメンバーであり、及びＸ１はＣＲ２ｅＲ２ｆであり；
ＲＡは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり；
Ｗ１は、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＲＡ、又はＣ（Ｒ８ａ）（Ｒ８ｂ）であり；
Ｗ２は、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＲＡ、又はＣ（Ｒ８ｃ）（Ｒ８ｄ）であり；但し、Ｗ１とＷ２は共にＯではなく、或いは共にＳではないことを前提とし；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、及びＲ２ｆは独立して、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のヘテロアリール）、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢから選択され；
ＲＢは、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のヘテロアリール）、又は−ＮＲＤＲＥであり；
ＲＤとＲＥは独立して、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のアリール）、又は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のヘテロアリール）から選択され；
ｍは０、１、又は２であり；
−Ｕ−は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、又は−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨ−であり；
Ｒ３はＣ１−Ｃ３アルキル又はＣ１−Ｃ３フルオロアルキルであり；
Ｒ４は、−ＮＨＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ＋（Ｒ５）３、又は−ＯＲ５であり；
Ｒ５はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヘテロアルキル、及び−Ｃ１−Ｃ３アルキル−（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）から選択され；
又は：
Ｒ３とＲ５は、それらが結合される原子と一体となって、置換又は非置換の５−７員環を形成し；
又は：
Ｒ３はＵの窒素原子に結合されて、置換又は非置換の５−７員環を形成し；
Ｒ６は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ５、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７；−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり；
Ｒ７はそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のアリール）、又は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換又は非置換のアリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換又は非置換のヘテロアリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換又は非置換のアリール）（置換又は非置換のヘテロアリール）、−（置換又は非置換のアリール）−（置換又は非置換のアリール）、−（置換又は非置換のアリール）−（置換又は非置換のヘテロアリール）、−（置換又は非置換のヘテロアリール）−（置換又は非置換のアリール）、−（置換又は非置換のヘテロアリール）−（置換又は非置換のヘテロアリール）から選択され；
ｐは０、１、又は２であり；
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、及びＲ８ｄは独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、及び置換又は非置換のアリールから選択され；
又は：
Ｒ８ａとＲ８ｄは上に定義された通りであり、Ｒ８ｂとＲ８ｃは一緒に単結合を形成し；
又は：
Ｒ８ａとＲ８ｄは上に定義された通りであり、Ｒ８ｂとＲ８ｃは、それらが結合される原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、及びＮから選択される１−３のヘテロ原子を含む、置換又は非置換の縮合した５−７員の飽和した又は部分的に飽和した炭素環又は複素環、置換又は非置換の縮合した５−１０員のアリール環、或いは、Ｓ、Ｏ、及びＮから選択される１−３のヘテロ原子を含む、置換又は非置換の縮合した５−１０員のヘテロアリール環を形成し；
又は：
Ｒ８ｃとＲ８ｄは上記で定められる通りであり、Ｒ８ａとＲ８ｂは、それらが結合される原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、及びＮから選択される１−３のヘテロ原子を含む、置換又は非置換の飽和した又は部分的に飽和した３−７員のスピロ環又はヘテロスピロ環を形成し；
又は：
Ｒ８ａとＲ８ｄは上記で定められる通りであり、Ｒ８ｃとＲ８ｄは、それらが結合される原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、及びＮから選択される１−３のヘテロ原子を含む、置換又は非置換の飽和した又は部分的に飽和した３−７員のスピロ環又はヘテロスピロ環を形成し；
ここで、置換したアルキル、ヘテロアルキル、縮合環、スピロ環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールはそれぞれ、１−３のＲ９で置換され；及び
Ｒ９はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、（Ｃ＝Ｏ）、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＨ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ２；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、及び−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２から選択され、又は、２つのＲ９は、それらが結合される原子と一体となって、ハロゲン、−ＯＨ、又はＣ１−Ｃ３アルキルで置換されるか又は置換されない、メチレンジオキシ或いはエチレンジオキシの環を形成する。
【０３０３】
上記又は下記の式Ｃ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式Ｃ−ＩＩの構造を有する化合物の１つの群がある：
【０３０４】
【化１０４】
2020125302.tif 000107
【０３０５】
上記又は下記の式Ｃ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式Ｃ−ＩＩＩ−１、式Ｃ−ＩＩＩ−２、又は式Ｃ−ＩＩＩ−３の構造を有する化合物の１つの群がある：
【０３０６】
【化１０５】
2020125302.tif 000108
【０３０７】
上記又は下記の式Ｃ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式Ｃ−ＩＩＩ−１の構造を有する化合物の１つの群がある：
【０３０８】
【化１０６】
2020125302.tif 000109
【０３０９】
上記又は下記の式Ｃ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式Ｃ−ＩＶの構造を有する化合物の１つの群がある：
【０３１０】
【化１０７】
2020125302.tif 000110
【０３１１】
上記又は下記の式Ｃの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、−Ｕ−が、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、又は−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−である、化合物の１つの群がある。
【０３１２】
上記又は下記の式Ｃの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、−Ｕ−が−ＮＨＣ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ−である、化合物の１つの群がある。
【０３１３】
上記又は下記の式Ｃの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体ので、Ｒ３がＣ１−Ｃ３アルキルである、化合物の１つの群がある。
【０３１４】
上記又は下記の式Ｃの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、
Ｒ４が−ＮＨＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、又は−Ｎ＋（Ｒ５）３であり；及び
Ｒ５がそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、及び−Ｃ１−Ｃ３アルキル−（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）から選択される、化合物の１つの群がある。
【０３１５】
上記又は下記の式Ｃの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、
−Ｕ−が−ＮＨＣ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｒ３がＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４が−ＮＨＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、又は−Ｎ＋（Ｒ５）３であり；及び
Ｒ５がそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、及び−Ｃ１−Ｃ３アルキル−（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）から選択される、化合物の１つの群がある。
【０３１６】
上記又は下記の式Ｃの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、
【０３１７】
【化１０８】
2020125302.tif 000111
が
【０３１８】
【化１０９】
2020125302.tif 000112
である、化合物の１つの群がある。
【０３１９】
上記又は下記の式Ｃの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、
【０３２０】
【化１１０】
2020125302.tif 000113
が
【０３２１】
【化１１１】
2020125302.tif 000114
である、化合物の１つの群がある。
【０３２２】
上記又は下記の式Ｃの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ３とＲ５が、それらが結合される原子と一体となって、置換又は非置換の５−７員環を形成する、化合物の１つの群がある。
【０３２３】
【化１１２】
2020125302.tif 000115
が
【０３２４】
【化１１３】
2020125302.tif 000116
であり；及び
ｑが１、２、又は３である、請求項１２４の化合物がある。
【０３２５】
上記又は下記の式Ｃの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ３がＵの窒素原子に結合されて置換又は非置換の５−７員環を形成する、化合物の１つの群がある。
【０３２６】
上記又は下記の式Ｃの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、
【０３２７】
【化１１４】
2020125302.tif 000117
が
【０３２８】
【化１１５】
2020125302.tif 000118
であり；及び
ｑは１、２、又は３である、化合物の１つの群がある。
【０３２９】
上記又は下記の式Ｃの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｘ１がＮ−ＲＡ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、及びＳ（Ｏ）２であり；及びＸ２がＣＨ２である、化合物の１つの群がある。
【０３３０】
上記又は下記の式Ｃ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式Ｃ−Ｖ−１、式Ｃ−Ｖ−２、又は式Ｃ−Ｖ−３の構造を有する化合物の１つの群がある：
【０３３１】
【化１１６】
2020125302.tif 000119
【０３３２】
上記又は下記の式Ｃ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式Ｃ−ＶＩ−１、式Ｃ−ＶＩ−２、又は式Ｃ−ＶＩ−３の構造を有する化合物の１つの群がある：
【０３３３】
【化１１７】
2020125302.tif 000120
【０３３４】
上記又は下記の式Ｃ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式Ｃ−ＶＩＩ−１、式Ｃ−ＶＩＩ−２、又は式Ｃ−ＶＩＩ−３の構造を有する化合物の１つの群がある：
【０３３５】
【化１１８】
2020125302.tif 000121
【０３３６】
上記又は下記の式Ｃ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式Ｃ−ＶＩＩＩ−１、式Ｃ−ＶＩＩＩ−２、又は式Ｃ−ＶＩＩＩ−３の構造を有する化合物の１つの群がある：
【０３３７】
【化１１９】
2020125302.tif 000122
【０３３８】
上記又は下記の式Ｃ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式Ｃ−Ｖ−２、式Ｃ−ＶＩ−２、式Ｃ−ＶＩＩ−２、又は式Ｃ−ＶＩＩＩ−２の構造を有する化合物の１つの群がある：
【０３３９】
【化１２０】
2020125302.tif 000123
【０３４０】
上記又は下記の式Ｃ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、
Ｘ１がＣＨ２であり；及び
Ｘ２がＯ、Ｎ−ＲＡ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、及びＳ（Ｏ）２から選択される、化合物の１つの群がある。
【０３４１】
上記又は下記の式Ｃ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｃ−ＩＸ−１又は式Ｃ−ＩＸ−２の構造を有する化合物の１つの群がある：
【０３４２】
【化１２１】
2020125302.tif 000124
【０３４３】
上記又は下記の式Ｃ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｃ−Ｘ−１又は式Ｃ−Ｘ−２の構造を有する化合物の１つの群があり：
【０３４４】
【化１２２】
2020125302.tif 000125
【０３４５】
式中、環Ａは、縮合した、置換又は非置換の、飽和した又は部分的に飽和した３−１０員のシクロアルキル環、縮合した、置換又は非置換の、飽和した又は部分的に飽和した３−１０員のヘテロシクロアルキル環、縮合した、置換又は非置換の、飽和した又は部分的に飽和した５−１０員のアリール環、或いは縮合した、置換又は非置換の、飽和した又は部分的に飽和した５−１０員のヘテロアリール環である。
【０３４６】
そのような化合物の群の中で、環Ａがインドリルとフェニルから選択される化合物がある。
【０３４７】
上記又は下記の式Ｃ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式Ｃ−ＸＩの構造を有する化合物の１つの群がある：
【０３４８】
【化１２３】
2020125302.tif 000126
【０３４９】
上記又は下記の式Ｃ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式Ｃ−ＸＩＩの構造を有する化合物の１つの群がある：
【０３５０】
【化１２４】
2020125302.tif 000127
【０３５１】
上記又は下記の式Ｃ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式Ｃ−ＸＩＩＩの構造を有する化合物の１つの群がある：
【０３５２】
【化１２５】
2020125302.tif 000128
【０３５３】
式Ｃ−ＸＩ、式Ｃ−ＸＩＩ、及び式Ｃ−ＸＩＩＩの化合物の中で、Ｘ１がＯ、Ｓ、又はＳ（Ｏ）２であり、Ｘ２がＣＨ２である、化合物の１つの群がある。
【０３５４】
式Ｃ−ＸＩ、式Ｃ−ＸＩＩ、及び式Ｃ−ＸＩＩＩの化合物の中で、Ｘ１がＮ−ＲＡであり、Ｘ２がＣＨ２である、化合物の１つの群がある。
【０３５５】
前記化合物の中には、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、及びＲ２ｆが独立して、Ｈ又はＣ１−Ｃ３アルキルであり；及びＲ１がＨ又はメチルである、化合物の１つの群がある。前記化合物の中には、Ｒ１がＨである、化合物の１つの群がある。
【０３５６】
上記又は下記の式Ｃ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ８ｂとＲ８ｃが、それらが結合される原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、及びＮから選択される１−３のヘテロ原子を含む、置換又は非置換の縮合した５−７員の飽和した又は部分的に飽和した炭素環又は複素環、置換又は非置換の縮合した５−１０員のアリール環、或いは、Ｓ、Ｏ、及びＮから選択される１−３のヘテロ原子を含む、置換又は非置換の縮合した５−１０員のヘテロアリール環を形成する、化合物の１つの群がある。
【０３５７】
そのような化合物の群の中で、式Ｃ−ＸＩＶの構造を有する化合物があり：
【０３５８】
【化１２６】
2020125302.tif 000129
式中、環Ｂはアリール環又はヘテロアリール環である。
【０３５９】
幾つかの実施形態において、環Ｂはアリールである。幾つかの実施形態において、環Ｂはフェニルである。幾つかの実施形態において、環Ｂはヘテロアリール環である。幾つかの実施形態において、環Ｂは、単環式ヘテロアリール環又は二環式ヘテロアリール環である。幾つかの実施形態において、環Ｂは単環式ヘテロアリール環である。幾つかの実施形態において、環Ｂは二環式ヘテロアリール環である。幾つかの実施形態において、環Ｂは、フェニル、ピリジニル、及びチオフェニルから選択される。幾つかの実施形態において、環Ｂは、ピリジニルとチオフェニルから選択される。
【０３６０】
上記又は下記の式Ｃ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ８ａとＲ８ｂが、それらが結合される原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、及びＮから選択される１−３のヘテロ原子を含む、置換又は非置換の飽和した又は部分的に飽和した３−７員のスピロ環又はヘテロスピロ環を形成し；或いは、Ｒ８ｃとＲ８ｄは、それらが結合される原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、及びＮから選択される１−３のヘテロ原子を含む、置換又は非置換の飽和した又は部分的に飽和した３−７員のスピロ環又はヘテロスピロ環を形成する、化合物の１つの群がある。
【０３６１】
そのような化合物の群の中には、式Ｃ−ＸＶ−１、式Ｃ−ＸＶ−２、式Ｃ−ＸＶ−３、又は式Ｃ−ＸＶ−４の構造を持ち：
【０３６２】
【化１２７】
2020125302.tif 000130
或いは、式Ｃ−ＸＶＩ−１又は式Ｃ−ＸＶＩ−２の構造を有する化合物の１つの群があり：
【０３６３】
【化１２８】
2020125302.tif 000131
式中、ＲＡは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキルである。
【０３６４】
上記又は下記の式Ｃ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ８ｂとＲ８ｃが共に単結合を形成する、化合物の１つの群がある。
【０３６５】
そのような化合物の群の中で、式Ｃ−ＸＶＩＩの構造を有する化合物がある：
【０３６６】
【化１２９】
2020125302.tif 000132
【０３６７】
上記又は下記の式Ｃの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式Ｃ−ＸＶＩＩＩの構造を有する化合物の１つの群がある：
【０３６８】
【化１３０】
2020125302.tif 000133
【０３６９】
上記又は下記の式Ｃの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式Ｃ−ＸＩＸの構造を有する化合物の１つの群がある：
【０３７０】
【化１３１】
2020125302.tif 000134
【０３７１】
上記又は下記の式Ｃの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式Ｃ−ＸＸの構造を有する化合物の１つの群がある：
【０３７２】
【化１３２】
2020125302.tif 000135
【０３７３】
上記又は下記の式Ｃの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式Ｃ−ＸＸＩの構造を有する化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の１つの群があり：
【０３７４】
【化１３３】
2020125302.tif 000136
式中、
Ｗ２は、Ｏ、Ｓ、又はＣ（Ｒ８ｃ）（Ｒ８ｄ）であり；
Ｒ１はＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｘ１はＯ、Ｎ−ＲＡ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、又はＳ（Ｏ）２であり；
ＲＡは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり；
Ｒ２ａとＲ２ｂは独立して、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢから選択され；
ＲＢは、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のヘテロアリール）、又は−ＮＲＤＲＥであり；
ＲＤとＲＥは独立して、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のアリール）、又は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のヘテロアリール）から選択され；
Ｒ３はＣ１−Ｃ３アルキル又はＣ１−Ｃ３フルオロアルキルであり；
Ｒ５はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヘテロアルキル、及び−Ｃ１−Ｃ３アルキル−（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）から選択され；
Ｒ７はそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のアリール）、又は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換又は非置換のアリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換又は非置換のヘテロアリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換又は非置換のアリール）（置換又は非置換のヘテロアリール）、−（置換又は非置換のアリール）−（置換又は非置換のアリール）、−（置換又は非置換のアリール）−（置換又は非置換のヘテロアリール）、−（置換又は非置換のヘテロアリール）−（置換又は非置換のアリール）、−（置換又は非置換のヘテロアリール）−（置換又は非置換のヘテロアリール）から選択され；
ｐは０、１、又は２であり；
Ｒ８ａとＲ８ｂは独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びＣ１−Ｃ６フルオロアルキルから選択され；
Ｒ８ｃとＲ８ｄは独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びＣ１−Ｃ６フルオロアルキルから選択され；
ここで、置換したアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールはそれぞれ、１−３のＲ９で置換され；及び
Ｒ９はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、（Ｃ＝Ｏ）、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＨ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ２；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、及び−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２から選択され、又は、２つのＲ９は、それらが結合される原子と一体となって、ハロゲン、−ＯＨ、又はＣ１−Ｃ３アルキルで置換されるか又は置換されない、メチレンジオキシ或いはエチレンジオキシの環を形成する。
【０３７５】
上記又は下記の式Ｃの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、及びＲ２ｆが独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢであり；及び
ＲＢが、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のアリール）、又は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のヘテロアリール）である、化合物の１つの群がある。
【０３７６】
上記又は下記の式Ｃの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、及びＲ２ｆが独立して、Ｈ又はＣ１−Ｃ３アルキルである、化合物の１つの群がある。
【０３７７】
上記又は下記の式Ｃの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ１がＨ又はメチルである化合物の１つの群がある。
【０３７８】
上記又は下記の式Ｃの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ１がＨである、化合物の１つの群がある。
【０３７９】
上記又は下記の式Ｃの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ６が、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ５、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７；−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、又は−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７である、化合物の１つの群がある。
【０３８０】
上記又は下記の式Ｃの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ６が、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、或いは置換又は非置換のヘテロアリールである、化合物の１つの群がある。
【０３８１】
上記又は下記の式Ｃの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ６が置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである、化合物の１つの群がある。
【０３８２】
上記又は下記の式Ｃの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ６が置換又は非置換のヘテロアリールである、化合物の１つの群がある。
【０３８３】
上記又は下記の式Ｃの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ６が、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ５、又は−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７である、化合物の１つの群がある。
【０３８４】
上記又は下記の式Ｃの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ６が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７又は−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７である、化合物の１つの群がある。
【０３８５】
上記又は下記の式Ｃの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ６が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７である、化合物の１つの群がある。
【０３８６】
上記又は下記の式Ｃの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ７がそれぞれ独立して、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換又は非置換のアリール）２−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換又は非置換のヘテロアリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換又は非置換のアリール）（置換又は非置換のヘテロアリール）、−（置換又は非置換のアリール）−（置換又は非置換のアリール）、−（置換又は非置換のアリール）−（置換又は非置換のヘテロアリール）、−（置換又は非置換のヘテロアリール）−（置換又は非置換のアリール）、−（置換又は非置換のヘテロアリール）−（置換又は非置換のヘテロアリール）から選択される、化合物の１つの群がある。
【０３８７】
上記又は下記の式Ｃの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ７が独立して、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、及び−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換又は非置換のアリール）２から選択される、化合物の１つの群がある。
【０３８８】
上記又は下記の式Ｃの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ７が以下から選択される、化合物の１つの群がある：
【０３８９】
【化１３４】
2020125302.tif 000137
【０３９０】
上記又は下記の式Ｃの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、
Ｗ２がＣ（Ｒ８ｃ）（Ｒ８ｄ）であり；
Ｒ１がＨであり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂがＨとＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され；
【０３９１】
【化１３５】
2020125302.tif 000138
が
【０３９２】
【化１３６】
2020125302.tif 000139
であり；
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄが独立して、ＨとＣ１−Ｃ３アルキルから選択される、化合物の１つの群がある。
【０３９３】
様々な変形に関する上記又は下記の基の任意の組み合わせが、本明細書で考慮される。本明細書を通じて、基とその置換基は、安定した部分と化合物を提供するため当業者によって選択される。
【０３９４】
上記又は下記の式Ｃの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、以下から選択される化合物がある：
【０３９５】
【化１３７】
2020125302.tif 000140
【０３９６】
また本明細書には、又は下記の式Ｃの化合物、又は薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体と、薬学的に許容可能な担体とを含む、医薬組成物が提供される。
【０３９７】
＜式Ｄ−  ７−６の環系＞
１つの態様において、本明細書に記載される方法、使用、組成物の何れかに使用するためのＩＡＰアンタゴニストは、式Ｄの化合物である。本明細書で使用されるように、式Ｄは、式Ｄ−Ｉ、式Ｄ−ＩＩ、式Ｄ−ＩＩ−１、式Ｄ−ＩＩ−２、式−Ｄ−ＩＩ−３、式Ｄ−ＩＩＩ、式Ｄ−ＩＶ、式Ｄ−Ｖ−１、式Ｄ−Ｖ−２、式Ｄ−Ｖ−３、式Ｄ−ＶＩ−１、式Ｄ−ＶＩ−２、式Ｄ−ＶＩ−３、式Ｄ−ＶＩＩ−１、式Ｄ−ＶＩＩ−２、式Ｄ−ＶＩＩ−３、式Ｄ−ＶＩＩＩ−１、式Ｄ−ＶＩＩＩ−２、式Ｄ−ＶＩＩＩ−３、式Ｄ−ＩＸ−１、式Ｄ−ＩＸ−２、式Ｄ−Ｘ、式Ｄ−ＸＩ−１、式Ｄ−ＸＩ−２、式Ｄ−ＸＩＩ−１、式Ｄ−ＸＩＩ−２、式Ｄ−ＸＩＩＩ、式Ｄ−ＸＩＶ、式Ｄ−ＸＶ、式Ｄ−ＸＶＩ−１、式Ｄ−ＸＶＩ−２、式Ｄ−ＸＶＩ−３、式Ｄ−ＸＶＩ−４、式Ｄ−ＸＶＩＩ−１、式Ｄ−ＸＶＩＩ−２、式Ｄ−ＸＶＩＩＩ−１、式Ｄ−ＸＶＩＩＩ−２、式Ｄ−ＸＩＸ、式Ｄ−ＸＸ、式Ｄ−ＸＸＩ、及び式Ｄ−ＸＸＩＩである。
【０３９８】
１つの態様において、本明細書には、発明の概要に記載されるように、式Ｄ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体が記載される。
【０３９９】
式Ｄ−Ｉの構造を有する化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体があり：
【０４００】
【化１３８】
2020125302.tif 000141
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のヘアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のヘヘテロアリール）であり；
Ｘ１がＮ−ＲＡ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、及びＳ（Ｏ）２から選択される場合、Ｘ２はＣＲ２ｃＲ２ｄであり、Ｘ３はＣＲ２ａＲ２ｂであり；
又は、
Ｘ１がＯである場合、Ｘ２は、ＣＲ２ｃＲ２ｄとＮ−ＲＡから選択され、Ｘ３はＣＲ２ａＲ２ｂであり；
又は：
Ｘ１がＣＨ２である場合、Ｘ２は、Ｏ、Ｎ−ＲＡ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、及びＳ（Ｏ）２から選択され、Ｘ３はＣＲ２ａＲ２ｂであり；
又は：
Ｘ１はＣＲ２ｅＲ２ｆであり、Ｘ２はＣＲ２ｃＲ２ｄであり、Ｒ２ｅとＲ２ｃは一緒に単結合を形成し、Ｘ３はＣＲ２ａＲ２ｂであり；
又は：
Ｘ１とＸ３は共にＣＨ２であり、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｃ（ＲＣ）２、又はＣ＝ＮＲＣであり；ここで、ＲＣはそれぞれ独立して、Ｈ、−ＣＮ、−ＯＨ、アルコキシ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のアリール）、又は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のヘテロアリール）から選択され；
又は：
Ｘ１とＸ２は独立してＣとＮから選択され、及び、縮合した、置換又は非置換の、飽和した又は部分的に飽和した３−１０員のシクロアルキル環、縮合した、置換又は非置換の、飽和した又は部分的に飽和した３−１０員のヘテロシクロアルキル環、縮合した、置換又は非置換の、飽和した又は部分的に飽和した５−１０員のアリール環、又は縮合した、置換又は非置換の、飽和した又は部分的に飽和した５−１０員のヘテロアリール環のメンバーであり、及びＸ３はＣＲ２ａＲ２ｂであり；
又は：
Ｘ２とＸ３は独立してＣとＮから選択され、及び、縮合した、置換又は非置換の、飽和した又は部分的に飽和した３−１０員のシクロアルキル環、縮合した、置換又は非置換の、飽和した又は部分的に飽和した３−１０員のヘテロシクロアルキル環、縮合した、置換又は非置換の、飽和した又は部分的に飽和した５−１０員のアリール環、又は縮合した、置換又は非置換の、飽和した又は部分的に飽和した５−１０員のヘテロアリール環のメンバーであり、及びＸ１はＣＲ２ｅＲ２ｆであり；
Ｗ１は、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＲＡ、又はＣ（Ｒ８ａ）（Ｒ８ｂ）であり；
Ｗ２は、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＲＡ、又はＣ（Ｒ８ｃ）（Ｒ８ｄ）であり；
Ｗ３は、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＲＡ、又はＣ（Ｒ８ｅ）（Ｒ８ｄ）であり；ここで、Ｗ１、Ｗ２、及びＷ３を含む環は、２つの隣接した酸素原子又は硫黄原子を含まず；
ＲＡは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、及びＲ２ｆは独立して、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のヘテロアリール）、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢから選択され；
ＲＢは、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のヘテロアリール）、又は−ＮＲＤＲＥであり；
ＲＤとＲＥは独立して、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のアリール）、又は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のヘテロアリール）から選択され；
ｍは０、１、又は２であり；
−Ｕ−は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、又は−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨ−であり；
Ｒ３はＣ１−Ｃ３アルキル又はＣ１−Ｃ３フルオロアルキルであり；
Ｒ４は、−ＮＨＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ＋（Ｒ５）３、又は−ＯＲ５であり；
Ｒ５はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヘテロアルキル、及び−Ｃ１−Ｃ３アルキル−（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）から選択され；
又は：
Ｒ３とＲ５は、それらが結合される原子と一体となって、置換又は非置換の５−７員環を形成し；
又は：
Ｒ３はＵの窒素原子に結合されて、置換又は非置換の５−７員環を形成し；
Ｒ６は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ５、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７；−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり；
Ｒ７はそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のアリール）、又は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換又は非置換のアリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換又は非置換のヘテロアリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換又は非置換のアリール）（置換又は非置換のヘテロアリール）、−（置換又は非置換のアリール）−（置換又は非置換のアリール）、−（置換又は非置換のアリール）−（置換又は非置換のヘテロアリール）、−（置換又は非置換のヘテロアリール）−（置換又は非置換のアリール）、−（置換又は非置換のヘテロアリール）−（置換又は非置換のヘテロアリール）から選択され；
ｐは０、１、又は２であり；
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅ、及びＲ８ｆは独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、及び置換又は非置換のアリールから選択され；
又は：
Ｒ８ａ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅ、及びＲ８ｆは上に定義された通りであり、Ｒ８ｂとＲ８ｃは一緒に単結合を形成し；
又は：
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｄ、及びＲ８ｆは上に定義された通りであり、Ｒ８ｃとＲ８ｅは一緒に単結合を形成し；
又は：
Ｒ８ａ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅ、及びＲ８ｆは上に定義された通りであり、Ｒ８ｂとＲ８ｃは、それらが結合される原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、及びＮから選択される１−３のヘテロ原子を含む、置換又は非置換の縮合した５−７員の飽和した又は部分的に飽和した炭素環又は複素環、置換又は非置換の縮合した５−１０員のアリール環、或いは、Ｓ、Ｏ、及びＮから選択される１−３のヘテロ原子を含む、置換又は非置換の縮合した５−１０員のヘテロアリール環を形成し；
又は：
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｄ、及びＲ８ｆは上に定義された通りであり、Ｒ８ｃとＲ８ｅは、それらが結合される原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、及びＮから選択される１−３のヘテロ原子を含む、置換又は非置換の縮合した５−７員の飽和した又は部分的に飽和した炭素環又は複素環、置換又は非置換の縮合した５−１０員のアリール環、或いは、Ｓ、Ｏ、及びＮから選択される１−３のヘテロ原子を含む、置換又は非置換の縮合した５−１０員のヘテロアリール環を形成し；
又は：
Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅ、及びＲ８ｆは上記で定められる通りであり、Ｒ８ａとＲ８ｂは、それらが結合される原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、及びＮから選択される１−３のヘテロ原子を含む、置換又は非置換の飽和した又は部分的に飽和した３−７員のスピロ環又はヘテロスピロ環を形成し；
又は：
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｅ、及びＲ８ｆは上記で定められる通りであり、Ｒ８ｃとＲ８ｄは、それらが結合される原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、及びＮから選択される１−３のヘテロ原子を含む、置換又は非置換の飽和した又は部分的に飽和した３−７員のスピロ環又はヘテロスピロ環を形成し；
又は：
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、及びＲ８ｄは上記で定められる通りであり、Ｒ８ｅとＲ８ｆは、それらが結合される原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、及びＮから選択される１−３のヘテロ原子を含む、置換又は非置換の飽和した又は部分的に飽和した３−７員のスピロ環又はヘテロスピロ環を形成し；
ここで、置換したアルキル、ヘテロアルキル、縮合環、スピロ環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールはそれぞれ、１−３のＲ９で置換され；及び
Ｒ９はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、（Ｃ＝Ｏ）、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＨ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ２；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、及び−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２から選択され、又は、２つのＲ９は、それらが結合される原子と一体となって、ハロゲン、−ＯＨ、又はＣ１−Ｃ３アルキルで置換されるか又は置換されない、メチレンジオキシ或いはエチレンジオキシの環を形成する。
【０４０１】
上記又は下記の式Ｄ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式Ｄ−ＩＩの構造を有する化合物の１つの群がある：
【０４０２】
【化１３９】
2020125302.tif 000142
【０４０３】
上記又は下記の式Ｄ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式Ｄ−ＩＩ−１、式Ｄ−ＩＩ−２、又は式Ｄ−ＩＩ−３の構造を有する化合物の１つの群がある：
【０４０４】
【化１４０】
2020125302.tif 000143
【０４０５】
上記又は下記の式Ｄ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式Ｄ−ＩＩＩの構造を有する化合物の１つの群がある：
【０４０６】
【化１４１】
2020125302.tif 000144
【０４０７】
上記又は下記の式Ｄ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式Ｄ−ＩＶの構造を有する化合物の１つの群がある：
【０４０８】
【化１４２】
2020125302.tif 000145
【０４０９】
上記又は下記の式Ｄの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、−Ｕ−が、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、又は−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−である、化合物の１つの群がある。
【０４１０】
上記又は下記の式Ｄの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、−Ｕ−が−ＮＨＣ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−である、化合物の１つの群がある。
【０４１１】
上記又は下記の式Ｄの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体ので、Ｒ３がＣ１−Ｃ３アルキルである、化合物の１つの群がある。
【０４１２】
上記又は下記の式Ｄの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、
Ｒ４が−ＮＨＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、又は−Ｎ＋（Ｒ５）３であり；及び
Ｒ５がそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、及び−Ｃ１−Ｃ３アルキル−（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）から選択される、化合物の１つの群がある。
【０４１３】
上記又は下記の式Ｄの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、
−Ｕ−が−ＮＨＣ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｒ３がＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４が−ＮＨＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、又は−Ｎ＋（Ｒ５）３であり；及び
Ｒ５がそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、及び−Ｃ１−Ｃ３アルキル−（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）から選択される、化合物の１つの群がある。
【０４１４】
上記又は下記の式Ｄの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、
【０４１５】
【化１４３】
2020125302.tif 000146
が
【０４１６】
【化１４４】
2020125302.tif 000147
である、化合物の１つの群がある。
【０４１７】
上記又は下記の式Ｄの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、
【０４１８】
【化１４５】
2020125302.tif 000148
が
【０４１９】
【化１４６】
2020125302.tif 000149
である、化合物の１つの群がある。
【０４２０】
上記又は下記の式Ｄの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ３とＲ５が、それらが結合される原子と一体となって、置換又は非置換の５−７員環を形成する、化合物の１つの群がある。
【０４２１】
上記又は下記の式Ｄの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、
【０４２２】
【化１４７】
2020125302.tif 000150
が
【０４２３】
【化１４８】
2020125302.tif 000151
であり；及び
ｑが１、２、又は３である、化合物の１つの群がある。
【０４２４】
上記又は下記の式Ｄの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ３がＵの窒素原子に結合されて置換又は非置換の５−７員環を形成する、化合物の１つの群がある。
【０４２５】
上記又は下記の式Ｄの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、
【０４２６】
【化１４９】
2020125302.tif 000152
が
【０４２７】
【化１５０】
2020125302.tif 000153
であり；及び
ｑが１、２、又は３である、化合物の１つの群がある。
【０４２８】
上記又は下記の式Ｄ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、
Ｘ１がＮ−ＲＡ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、及びＳ（Ｏ）２であり；及び
Ｘ２がＣＨ２である、化合物の１つの群がある。
【０４２９】
上記又は下記の式Ｄ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式Ｄ−Ｖ−１、式Ｄ−Ｖ−２、又は式Ｄ−Ｖ−３の構造を有する化合物の１つの群がある：
【０４３０】
【化１５１】
2020125302.tif 000154
【０４３１】
上記下記の式Ｄ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式Ｄ−ＶＩ−１、式Ｄ−ＶＩ−２、又は式Ｄ−ＶＩ−３の構造を有する化合物の１つの群がある：
【０４３２】
【化１５２】
2020125302.tif 000155
【０４３３】
上記又は下記の式Ｄ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式Ｄ−ＶＩＩ−１、式Ｄ−ＶＩＩ−２、又は式Ｄ−ＶＩＩ−３の構造を有する化合物の１つの群がある：
【０４３４】
【化１５３】
2020125302.tif 000156
【０４３５】
上記又は下記の式Ｄ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式Ｄ−Ｖ−２、式Ｄ−ＶＩ−２、又は式Ｄ−ＶＩＩ−２の構造を有する化合物の１つの群がある：
【０４３６】
【化１５４】
2020125302.tif 000157
【０４３７】
上記又は下記の式Ｄ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ１がＨ又はメチルであり；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、及びＲ２ｆが独立してＨ又はＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅ、及びＲ８ｆが独立してＨ又はＣ１−Ｃ３アルキルである、１つの群がある。
【０４３８】
上記又は下記の式Ｄ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ１がＨである、１つの群がある。
【０４３９】
上記又は下記の式Ｄ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式Ｄ−ＶＩＩＩ−１、式Ｄ−ＶＩＩＩ−２、又は式Ｄ−ＶＩＩＩ−３の構造を有する化合物の１つの群がある：
【０４４０】
【化１５５】
2020125302.tif 000158
【０４４１】
上記又は下記の式Ｄ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、
Ｘ１がＣＨ２であり；及び
Ｘ２がＯ、Ｎ−ＲＡ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、及びＳ（Ｏ）２から選択される、化合物の１つの群がある。
【０４４２】
上記又は下記の式Ｄ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式Ｄ−ＩＸ−１又は式Ｄ−ＩＸ−２の構造を有する化合物の１つの群がある：
【０４４３】
【化１５６】
2020125302.tif 000159
【０４４４】
上記又は下記の式Ｄ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式Ｄ−Ｘの構造を有する化合物の１つの群がある：
【０４４５】
【化１５７】
2020125302.tif 000160
【０４４６】
上記又は下記の式Ｄ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式Ｄ−ＸＩ−１又は式Ｄ−ＸＩ−２の構造を有する化合物の１つの群があり：
【０４４７】
【化１５８】
2020125302.tif 000161
式中、
環Ａは、縮合した、置換又は非置換の、飽和した又は部分的に飽和した３−１０員のシクロアルキル環、縮合した、置換又は非置換の、飽和した又は部分的に飽和した３−１０員のヘテロシクロアルキル環、縮合した、置換又は非置換の、飽和した又は部分的に飽和した５−１０員のアリール環、或いは縮合した、置換又は非置換の、飽和した又は部分的に飽和した５−１０員のヘテロアリール環である。
【０４４８】
化合物のこの群の中で、環Ａがインドリルとフェニルから選択される化合物がある。
【０４４９】
上記又は下記の式Ｄ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式Ｄ−ＸＩＩ−１又は式Ｄ−ＸＩＩ−２の構造を有する化合物の１つの群がある：
【０４５０】
【化１５９】
2020125302.tif 000162
【０４５１】
化合物のそのような群の中で、Ｒ８ａとＲ８ｂは独立して、ＨとＣ１−Ｃ３アルキルから選択される。
【０４５２】
上記又は下記の式Ｄ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式Ｄ−ＸＩＩＩの構造を有する化合物の１つの群がある：
【０４５３】
【化１６０】
2020125302.tif 000163
【０４５４】
上記又は下記の式Ｄ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式Ｄ−ＸＩＶの構造を有する化合物の１つの群がある：
【０４５５】
【化１６１】
2020125302.tif 000164
【０４５６】
式Ｄ−ＸＩＩ、式Ｄ−ＸＩＩＩ、及び式Ｄ−ＸＩＶの化合物の中で、Ｘ１がＯ、Ｓ、又はＳ（Ｏ）２であり、Ｘ２がＣＨ２である、化合物がある。
【０４５７】
式Ｄ−ＸＩＩ、式Ｄ−ＸＩＩＩ、及び式Ｄ−ＸＩＶの化合物の中で、Ｘ１がＯであり、Ｘ２がＮ−ＲＡである、化合物がある。
【０４５８】
上記又は下記の式Ｄ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ８ｂとＲ８ｃが、それらが結合される原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、及びＮから選択される１−３のヘテロ原子を含む、置換又は非置換の縮合した５−７員の飽和した又は部分的に飽和した炭素環又は複素環、置換又は非置換の縮合した５−１０員のアリール環、或いは、Ｓ、Ｏ、及びＮから選択される１−３のヘテロ原子を含む、置換又は非置換の縮合した５−１０員のヘテロアリール環を形成する、化合物の１つの群がある。
【０４５９】
そのような化合物の群の中で、式Ｄ−ＸＶの構造を有する化合物があり：
【０４６０】
【化１６２】
2020125302.tif 000165
式中、環Ｂはアリール環又はヘテロアリール環である。
【０４６１】
幾つかの実施形態において、環Ｂはアリールである。幾つかの実施形態において、環Ｂはフェニルである。幾つかの実施形態において、環Ｂはヘテロアリール環である。幾つかの実施形態において、環Ｂは、単環式ヘテロアリール環又は二環式ヘテロアリール環である。幾つかの実施形態において、環Ｂは単環式ヘテロアリール環である。幾つかの実施形態において、環Ｂは二環式ヘテロアリール環である。幾つかの実施形態において、環Ｂは、フェニル、ピリジニル、及びチオフェニルから選択される。幾つかの実施形態において、環Ｂは、ピリジニルとチオフェニルから選択される。
【０４６２】
上記又は下記の式Ｄ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ８ａとＲ８ｂが、それらが結合される原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、及びＮから選択される１−３のヘテロ原子を含む、置換又は非置換の飽和した又は部分的に飽和した３−７員のスピロ環又はヘテロスピロ環を形成し、Ｒ８ｃとＲ８ｄが、それらが結合される原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、及びＮから選択される１−３のヘテロ原子を含む、置換又は非置換の飽和した又は部分的に飽和した３−７員のスピロ環又はヘテロスピロ環を形成する、化合物の１つの群がある。
【０４６３】
そのような化合物の群の中には、式Ｄ−ＸＶＩ−１、式Ｄ−ＸＶＩ−２、式Ｄ−ＸＶＩ−３、又は式Ｄ−ＸＶＩ−４の構造を有する化合物：
【０４６４】
【化１６３】
2020125302.tif 000166
或いは、式Ｄ−ＸＶＩＩ−１又は式Ｄ−ＸＶＩＩ−２の構造を有する化合物があり：
【０４６５】
【化１６４】
2020125302.tif 000167
式中、ＲＡは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキルである。
【０４６６】
上記又は下記の式Ｄ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ８ｂとＲ８ｃが共に単結合を形成する、化合物の１つの群がある。
【０４６７】
上記又は下記の式Ｄ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ８ｃとＲ８ｅが共に単結合を形成する、化合物の１つの群がある。
【０４６８】
そのような化合物の群の中で、式Ｄ−ＸＶＩＩＩ−１又は式Ｄ−ＸＶＩＩＩ−２の構造を有する化合物がある：
【０４６９】
【化１６５】
2020125302.tif 000168
【０４７０】
上記又は下記の式Ｄの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式Ｄ−ＸＩＸの構造を有する化合物の１つの群がある：
【０４７１】
【化１６６】
2020125302.tif 000169
【０４７２】
上記又は下記の式Ｄの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式Ｄ−ＸＸの構造を有する化合物の１つの群がある：
【０４７３】
【化１６７】
2020125302.tif 000170
【０４７４】
上記又は下記の式Ｄの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式Ｄ−ＸＸＩの構造を有する化合物の１つの群がある：
【０４７５】
【化１６８】
2020125302.tif 000171
【０４７６】
上記又は下記の式Ｄの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式Ｄ−ＸＸＩＩの構造を有する化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の１つの群があり：
【０４７７】
【化１６９】
2020125302.tif 000172
式中、
Ｗ３は、Ｏ、Ｓ、又はＣ（Ｒ８ｅ）（Ｒ８ｆ）であり；
Ｒ１はＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｘ１はＯ、Ｎ−ＲＡ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、又はＳ（Ｏ）２であり；
ＲＡは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり；
Ｒ２ａとＲ２ｂは独立して、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢから選択され；
ＲＢは、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のヘテロアリール）、又は−ＮＲＤＲＥであり；
ＲＤとＲＥは独立して、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のアリール）、又は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のヘテロアリール）から選択され；
Ｒ３はＣ１−Ｃ３アルキル又はＣ１−Ｃ３フルオロアルキルであり；
Ｒ５はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヘテロアルキル、及び−Ｃ１−Ｃ３アルキル−（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）から選択され；
Ｒ７はそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のアリール）、又は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換又は非置換のアリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換又は非置換のヘテロアリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換又は非置換のアリール）（置換又は非置換のヘテロアリール）、−（置換又は非置換のアリール）−（置換又は非置換のアリール）、−（置換又は非置換のアリール）−（置換又は非置換のヘテロアリール）、−（置換又は非置換のヘテロアリール）−（置換又は非置換のアリール）、−（置換又は非置換のヘテロアリール）−（置換又は非置換のヘテロアリール）から選択され；
ｐは０、１、又は２であり；
Ｒ８ａとＲ８ｂは独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びＣ１−Ｃ６フルオロアルキルから選択され；
Ｒ８ｅとＲ８ｆは独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びＣ１−Ｃ６フルオロアルキルから選択され；
ここで、置換したアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールはそれぞれ、１−３のＲ９で置換され；及び
Ｒ９はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、（Ｃ＝Ｏ）、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＨ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ２；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、及び−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２から選択され、又は、２つのＲ９は、それらが結合される原子と一体となって、ハロゲン、−ＯＨ、又はＣ１−Ｃ３アルキルで置換されるか又は置換されない、メチレンジオキシ或いはエチレンジオキシの環を形成する。
【０４７８】
上記又は下記の式Ｄの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、及びＲ２ｆが独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢであり；及び
ＲＢが、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のアリール）、又は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のヘテロアリール）である、化合物の１つの群がある。
【０４７９】
上記又は下記の式Ｄの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、及びＲ２ｆが独立して、Ｈ又はＣ１−Ｃ３アルキルである、化合物の１つの群がある。
【０４８０】
上記又は下記の式Ｄの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅ、及びＲ８ｆが独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢから選択され；及び
ＲＢが、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のアリール）、又は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のヘテロアリール）である、化合物の１つの群がある。
【０４８１】
上記又は下記の式Ｄの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ８ｅ、及びＲ２ｆが独立して、Ｈ又はＣ１−Ｃ３アルキルである、化合物の１つの群がある。
【０４８２】
上記又は下記の式Ｄの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ１がＨ又はメチルである、化合物の１つの群がある。
【０４８３】
上記又は下記の式Ｄの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ１がＨである、化合物の１つの群がある。
【０４８４】
上記又は下記の式Ｄの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ６が、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ５、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７；−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、又は−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７である、化合物の１つの群がある。
【０４８５】
上記又は下記の式Ｄの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ６が、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、或いは置換又は非置換のヘテロアリールである、化合物の１つの群がある。
【０４８６】
上記又は下記の式Ｄの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ６が置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである、化合物の１つの群がある。
【０４８７】
上記又は下記の式Ｄの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ６が置換又は非置換のヘテロアリールである、化合物の１つの群がある。
【０４８８】
上記又は下記の式Ｄの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ６が、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ５、又は−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７である、化合物の１つの群がある。
【０４８９】
上記又は下記の式Ｄの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ６が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７又は−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７である、化合物の１つの群がある。
【０４９０】
上記又は下記の式Ｄの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ６が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７である、化合物の１つの群がある。
【０４９１】
上記又は下記の式Ｄの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ７がそれぞれ独立して、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換又は非置換のアリール）２−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換又は非置換のヘテロアリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換又は非置換のアリール）（置換又は非置換のヘテロアリール）、−（置換又は非置換のアリール）−（置換又は非置換のアリール）、−（置換又は非置換のアリール）−（置換又は非置換のヘテロアリール）、−（置換又は非置換のヘテロアリール）−（置換又は非置換のアリール）、−（置換又は非置換のヘテロアリール）−（置換又は非置換のヘテロアリール）から選択される、化合物の１つの群がある。
【０４９２】
上記又は下記の式Ｄの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ７が独立して、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、及び−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換又は非置換のアリール）２から選択される、化合物の１つの群がある。
【０４９３】
上記又は下記の式Ｄの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ７が以下から選択される、化合物の１つの群がある：
【０４９４】
【化１７０】
2020125302.tif 000173
【０４９５】
上記又は下記の式Ｄの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、
Ｗ３がＣ（Ｒ８ｅ）（Ｒ８ｆ）であり；
Ｒ１がＨであり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂがＨとＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され；
【０４９６】
【化１７１】
2020125302.tif 000174
が
【０４９７】
【化１７２】
2020125302.tif 000175
であり；
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｅ、Ｒ８ｆが独立して、ＨとＣ１−Ｃ３アルキルから選択される、化合物の１つの群がある。
【０４９８】
様々な変形に関する上記又は下記の基の任意の組み合わせが、本明細書で考慮される。本明細書を通じて、基とその置換基は、安定した部分と化合物を提供するため当業者によって選択される。
【０４９９】
様々な変形について上述される基の任意の組み合わせが、本明細書で考慮される。本明細書を通じて、基とその置換基は、安定した部分と化合物を提供するため当業者によって選択される。
【０５００】
上記又は下記の式Ｄの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、以下の構造の化合物がある：
【０５０１】
【化１７３】
2020125302.tif 000176
【０５０２】
また本明細書には、又は下記の式Ｄの化合物、又は薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体と、薬学的に許容可能な担体とを含む、医薬組成物が提供される。
【０５０３】
＜式Ｅ−  ８−６の環系＞
１つの態様において、本明細書に記載される方法、使用、組成物の何れかに使用するためのＩＡＰアンタゴニストは、式Ｅの化合物である。本明細書で使用されるように、式Ｅは、式Ｅ−Ｉ、式Ｅ−ＩＩ、式Ｅ−ＩＩ−１、式Ｅ−ＩＩ−２、式Ｅ−ＩＩ−３、式Ｅ−ＩＩＩ、式Ｅ−ＩＶ、式Ｅ−Ｖ−１、式Ｅ−Ｖ−２、式Ｅ−Ｖ−３、式Ｅ−ＶＩ−１、式Ｅ−ＶＩ−２、式Ｅ−ＶＩ−３、式Ｅ−ＶＩＩ−１、式Ｅ−ＶＩＩ−２、式Ｅ−ＶＩＩ−３、式Ｅ−ＶＩＩＩ−１、式Ｅ−ＶＩＩＩ−２、式Ｅ−ＶＩＩＩ−３、式Ｅ−ＩＸ−１、式Ｅ−ＩＸ−２、式Ｅ−Ｘ−１、式Ｅ−Ｘ−２、式Ｅ−ＸＩ−１、式Ｅ−ＸＩ−２、式Ｅ−ＸＩＩ、Ｅ−ＸＩＩＩ、式Ｅ−ＸＩＶ、式Ｅ−ＸＶ−１、式Ｅ−ＸＶ−２、式Ｅ−ＸＶ−３、式Ｅ−ＸＶ−４、式Ｅ−ＸＶＩ−１、式Ｅ−ＸＶＩ−２、式Ｅ−ＸＶＩＩ−１、式Ｅ−ＸＶＩＩ−２、式Ｅ−ＸＶＩＩＩ、式Ｅ−ＸＩＸ、式Ｅ−ＸＸ、及び式Ｅ−ＸＸＩである。
【０５０４】
１つの態様において、本明細書には、発明の概要に記載されるように、式Ｅ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体が記載される。
【０５０５】
別の態様において、本明細書には、式Ｅ−Ｉの構造を有する化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体が提供され：
【０５０６】
【化１７４】
2020125302.tif 000177
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のヘアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のヘヘテロアリール）であり；
Ｘ１がＮ−ＲＡ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、及びＳ（Ｏ）２から選択される場合、Ｘ２はＣＲ２ｃＲ２ｄであり、Ｘ３はＣＲ２ａＲ２ｂであり；
又は、
Ｘ１がＯである場合、Ｘ２は、ＣＲ２ｃＲ２ｄとＮ−ＲＡから選択され、Ｘ３はＣＲ２ａＲ２ｂであり；
又は：
Ｘ１がＣＨ２である場合、Ｘ２は、Ｏ、Ｎ−ＲＡ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、及びＳ（Ｏ）２から選択され、Ｘ３はＣＲ２ａＲ２ｂであり；
又は：
Ｘ１はＣＲ２ｅＲ２ｆであり、Ｘ２はＣＲ２ｃＲ２ｄであり、Ｒ２ｅとＲ２ｃは一緒に単結合を形成し、Ｘ３はＣＲ２ａＲ２ｂであり；
又は：
Ｘ１とＸ２は独立してＣとＮから選択され、及び、縮合した、置換又は非置換の、飽和した又は部分的に飽和した３−１０員のシクロアルキル環、縮合した、置換又は非置換の、飽和した又は部分的に飽和した３−１０員のヘテロシクロアルキル環、縮合した、置換又は非置換の、飽和した又は部分的に飽和した５−１０員のアリール環、又は縮合した、置換又は非置換の、飽和した又は部分的に飽和した５−１０員のヘテロアリール環のメンバーであり、及びＸ３はＣＲ２ａＲ２ｂであり；
又は：
Ｘ２とＸ３は独立してＣとＮから選択され、及び、縮合した、置換又は非置換の、飽和した又は部分的に飽和した３−１０員のシクロアルキル環、縮合した、置換又は非置換の、飽和した又は部分的に飽和した３−１０員のヘテロシクロアルキル環、縮合した、置換又は非置換の、飽和した又は部分的に飽和した５−１０員のアリール環、又は縮合した、置換又は非置換の、飽和した又は部分的に飽和した５−１０員のヘテロアリール環のメンバーであり、及びＸ１はＣＲ２ｅＲ２ｆであり；
ＲＡは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり；
Ｗ１は、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＲＡ、又はＣ（Ｒ８ａ）（Ｒ８ｂ）であり；
Ｗ２は、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＲＡ、又はＣ（Ｒ８ｃ）（Ｒ８ｄ）であり；
Ｗ３は、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＲＡ、又はＣ（Ｒ８ｅ）（Ｒ８ｄ）であり；ここで、Ｗ１、Ｗ２、及びＷ３を含む環は、２つの隣接した酸素原子又は硫黄原子を含まず；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、及びＲ２ｆは独立して、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のヘテロアリール）、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢから選択され；
ＲＢは、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のヘテロアリール）、又は−ＮＲＤＲＥであり；
ＲＤとＲＥは独立して、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のアリール）、又は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のヘテロアリール）から選択され；
ｍは０、１、又は２であり；
−Ｕ−は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、又は−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨ−であり；
Ｒ３はＣ１−Ｃ３アルキル又はＣ１−Ｃ３フルオロアルキルであり；
Ｒ４は、−ＮＨＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ＋（Ｒ５）３、又は−ＯＲ５であり；
Ｒ５はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヘテロアルキル、及び−Ｃ１−Ｃ３アルキル−（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）から選択され；
又は：
Ｒ３とＲ５は、それらが結合される原子と一体となって、置換又は非置換の５−７員環を形成し；
又は：
Ｒ３はＵの窒素原子に結合されて、置換又は非置換の５−７員環を形成し；
Ｒ６は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ５、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７；−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり；
Ｒ７はそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のアリール）、又は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換又は非置換のアリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換又は非置換のヘテロアリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換又は非置換のアリール）（置換又は非置換のヘテロアリール）、−（置換又は非置換のアリール）−（置換又は非置換のアリール）、−（置換又は非置換のアリール）−（置換又は非置換のヘテロアリール）、−（置換又は非置換のヘテロアリール）−（置換又は非置換のアリール）、−（置換又は非置換のヘテロアリール）−（置換又は非置換のヘテロアリール）から選択され；
ｐは０、１、又は２であり；
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅ、及びＲ８ｆは独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、及び置換又は非置換のアリールから選択され；
又は：
Ｒ８ａ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅ、及びＲ８ｆは上に定義された通りであり、Ｒ８ｂとＲ８ｃは一緒に単結合を形成し；
又は：
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｄ、及びＲ８ｆは上に定義された通りであり、とＲ８ｃはＲ８ｅ一緒に単結合を形成し；
又は：
Ｒ８ａ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅ、及びＲ８ｆは上に定義された通りであり、Ｒ８ｂとＲ８ｃは、それらが結合される原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、及びＮから選択される１−３のヘテロ原子を含む、置換又は非置換の縮合した５−７員の飽和した又は部分的に飽和した炭素環又は複素環、置換又は非置換の縮合した５−１０員のアリール環、或いは、Ｓ、Ｏ、及びＮから選択される１−３のヘテロ原子を含む、置換又は非置換の縮合した５−１０員のヘテロアリール環を形成し；
又は：
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｄ、及びＲ８ｆは上に定義された通りであり、Ｒ８ｃとＲ８ｅは、それらが結合される原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、及びＮから選択される１−３のヘテロ原子を含む、置換又は非置換の縮合した５−７員の飽和した又は部分的に飽和した炭素環又は複素環、置換又は非置換の縮合した５−１０員のアリール環、或いは、Ｓ、Ｏ、及びＮから選択される１−３のヘテロ原子を含む、置換又は非置換の縮合した５−１０員のヘテロアリール環を形成し；
又は：
Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅ、及びＲ８ｆは上記で定められる通りであり、Ｒ８ａとＲ８ｂは、それらが結合される原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、及びＮから選択される１−３のヘテロ原子を含む、置換又は非置換の飽和した又は部分的に飽和した３−７員のスピロ環又はヘテロスピロ環を形成し；
又は：
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｅ、及びＲ８ｆは上記で定められる通りであり、Ｒ８ｃとＲ８ｄは、それらが結合される原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、及びＮから選択される１−３のヘテロ原子を含む、置換又は非置換の飽和した又は部分的に飽和した３−７員のスピロ環又はヘテロスピロ環を形成し；
又は：
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、及びＲ８ｄは上記で定められる通りであり、Ｒ８ｅとＲ８ｆは、それらが結合される原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、及びＮから選択される１−３のヘテロ原子を含む、置換又は非置換の飽和した又は部分的に飽和した３−７員のスピロ環又はヘテロスピロ環を形成し；
ここで、置換したアルキル、ヘテロアルキル、縮合環、スピロ環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールはそれぞれ、１−３のＲ９で置換され；及び
Ｒ９はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、（Ｃ＝Ｏ）、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＨ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ２；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、及び−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２から選択され、又は、２つのＲ９は、それらが結合される原子と一体となって、ハロゲン、−ＯＨ、又はＣ１−Ｃ３アルキルで置換されるか又は置換されない、メチレンジオキシ或いはエチレンジオキシの環を形成する。
【０５０７】
上記又は下記の式Ｅ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式Ｅ−ＩＩの構造を有する化合物の１つの群がある：
【０５０８】
【化１７５】
2020125302.tif 000178
【０５０９】
上記又は下記の式Ｅ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式Ｅ−ＩＩ−１、式Ｅ−ＩＩ−２、又は式Ｅ−ＩＩ−３の構造を有する化合物の１つの群がある：
【０５１０】
【化１７６】
2020125302.tif 000179
【０５１１】
上記又は下記の式Ｅ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式Ｅ−ＩＩＩの構造を有する化合物の１つの群がある：
【０５１２】
【化１７７】
2020125302.tif 000180
【０５１３】
上記又は下記の式Ｅ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式Ｅ−ＩＶの構造を有する化合物の１つの群がある：
【０５１４】
【化１７８】
2020125302.tif 000181
【０５１５】
上記又は下記の式Ｅの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、−Ｕ−が、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、又は−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−である、化合物の１つの群がある。
【０５１６】
上記又は下記の式Ｅの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、−Ｕ−が−ＮＨＣ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−である、化合物の１つの群がある。
【０５１７】
上記又は下記の式Ｅの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体ので、Ｒ３がＣ１−Ｃ３アルキルである、化合物の１つの群がある。
【０５１８】
上記又は下記の式Ｅの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、
Ｒ４が−ＮＨＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、又は−Ｎ＋（Ｒ５）３であり；及び
Ｒ５がそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、及び−Ｃ１−Ｃ３アルキル−（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）から選択される、化合物の１つの群がある。
【０５１９】
上記又は下記の式Ｅの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、
【０５２０】
【化１７９】
2020125302.tif 000182
が
【０５２１】
【化１８０】
2020125302.tif 000183
である、化合物の１つの群がある。
【０５２２】
上記又は下記の式Ｅの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、
【０５２３】
【化１８１】
2020125302.tif 000184
が
【０５２４】
【化１８２】
2020125302.tif 000185
である、化合物の１つの群がある。
【０５２５】
上記又は下記の式Ｅの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ３とＲ５が、それらが結合される原子と一体となって、置換又は非置換の５−７員環を形成する、化合物の１つの群がある。
【０５２６】
上記又は下記の式Ｅの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、
【０５２７】
【化１８３】
2020125302.tif 000186
【０５２８】
が
【０５２９】
【化１８４】
2020125302.tif 000187
であり；及び
ｑが１、２、又は３である、化合物の１つの群がある。
【０５３０】
上記又は下記の式Ｅの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ３がＵの窒素原子に結合されて置換又は非置換の５−７員環を形成する、化合物の１つの群がある。
【０５３１】
上記又は下記の式Ｅの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、
【０５３２】
【化１８５】
2020125302.tif 000188
が
【０５３３】
【化１８６】
2020125302.tif 000189
であり；及び
ｑが１、２、又は３である、化合物の１つの群がある。
【０５３４】
上記又は下記の式Ｅ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、
Ｘ１がＮ−ＲＡ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、及びＳ（Ｏ）２であり；及び
Ｘ２がＣＨ２である、化合物の１つの群がある。
【０５３５】
上記又は下記の式Ｅ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式Ｅ−Ｖ−１、式Ｅ−Ｖ−２、又は式Ｅ−Ｖ−３の構造を有する化合物の１つの群がある：
【０５３６】
【化１８７】
2020125302.tif 000190
【０５３７】
上記又は下記の式Ｅ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式Ｅ−Ｖい−１、式Ｅ−ＶＩ−２、又は式Ｅ−ＶＩ−３の構造を有する化合物の１つの群がある：
【０５３８】
【化１８８】
2020125302.tif 000191
【０５３９】
上記又は下記の式Ｅ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式Ｅ−ＶＩＩ−１、式Ｅ−ＶＩ−２、又は式Ｅ−ＶＩＩ−３の構造を有する化合物の１つの群がある：
【０５４０】
【化１８９】
2020125302.tif 000192
【０５４１】
上記又は下記の式Ｅ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式Ｅ−ＶＩＩＩ−１、式Ｅ−ＶＩＩＩ−２、又は式Ｅ−ＶＩＩＩ−３の構造を有する化合物の１つの群がある：
【０５４２】
【化１９０】
2020125302.tif 000193
【０５４３】
上記又は下記の式Ｅの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、
Ｘ１がＣＨ２であり；及び
Ｘ２がＯ、Ｎ−ＲＡ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、及びＳ（Ｏ）２から選択される、化合物の１つの群がある。
【０５４４】
上記又は下記の式Ｅ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式Ｅ−ＩＸ−１又は式Ｅ−ＩＸ−２の構造を有する化合物の１つの群がある：
【０５４５】
【化１９１】
2020125302.tif 000194
【０５４６】
上記又は下記の式Ｅ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式Ｅ−Ｘ−１又は式Ｅ−Ｘ−２の構造を有する化合物の１つの群があり：
【０５４７】
【化１９２】
2020125302.tif 000195
式中、環Ａは、縮合した、置換又は非置換の、飽和した又は部分的に飽和した３−１０員のシクロアルキル環、縮合した、置換又は非置換の、飽和した又は部分的に飽和した３−１０員のヘテロシクロアルキル環、縮合した、置換又は非置換の、飽和した又は部分的に飽和した５−１０員のアリール環、或いは縮合した、置換又は非置換の、飽和した又は部分的に飽和した５−１０員のヘテロアリール環である。
【０５４８】
そのような化合物の群の中で、環Ａがインドリルとフェニルから選択される化合物がある。
【０５４９】
上記又は下記の式Ｅ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式Ｅ−ＸＩ又は式Ｅ−ＸＩ−２の構造を有する化合物の１つの群がある：
【０５５０】
【化１９３】
2020125302.tif 000196
【０５５１】
上記又は下記の式Ｅ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式Ｅ−ＸＩＩの構造を有する化合物の１つの群がある：
【０５５２】
【化１９４】
2020125302.tif 000197
【０５５３】
上記又は下記の式Ｅ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式Ｅ−ＸＩＩＩの構造を有する化合物の１つの群がある：
【０５５４】
【化１９５】
2020125302.tif 000198
【０５５５】
式Ｅ−ＸＩ、式Ｅ−ＸＩＩ、及び式Ｅ−ＸＩＩＩの化合物の群の中には、Ｘ１がＯ、Ｓ、又はＳ（Ｏ）２であり、Ｘ２がＣＨ２である、化合物がある。
【０５５６】
式Ｅ−ＸＩ、式Ｅ−ＸＩＩ、及び式Ｅ−ＸＩＩＩの化合物の群の中には、Ｘ１がＮ−ＲＡであり、Ｘ２がＣＨ２である、化合物がある。
【０５５７】
上記又は下記の式Ｒ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ８ｂとＲ８ｃが、それらが結合される原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、及びＮから選択される１−３のヘテロ原子を含む、置換又は非置換の縮合した５−７員の飽和した又は部分的に飽和した炭素環又は複素環、置換又は非置換の縮合した５−１０員のアリール環、或いは、Ｓ、Ｏ、及びＮから選択される１−３のヘテロ原子を含む、置換又は非置換の縮合した５−１０員のヘテロアリール環を形成する、化合物の１つの群がある。
【０５５８】
そのような化合物の群の中には、式Ｅ−ＸＩＶの構造を有する化合物があり：
【０５５９】
【化１９６】
2020125302.tif 000199
式中、環Ｂはアリール環又はヘテロアリール環である。
【０５６０】
幾つかの実施形態において、環Ｂはアリールである。幾つかの実施形態において、環Ｂはフェニルである。幾つかの実施形態において、環Ｂはヘテロアリール環である。幾つかの実施形態において、環Ｂは、単環式ヘテロアリール環又は二環式ヘテロアリール環である。幾つかの実施形態において、環Ｂは単環式ヘテロアリール環である。幾つかの実施形態において、環Ｂは二環式ヘテロアリール環である。幾つかの実施形態において、環Ｂは、フェニル、ピリジニル、及びチオフェニルから選択される。幾つかの実施形態において、環Ｂは、ピリジニルとチオフェニルから選択される。
【０５６１】
上記又は下記の式Ｅ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ８ａとＲ８ｂが、それらが結合される原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、及びＮから選択される１−３のヘテロ原子を含む、置換又は非置換の飽和した又は部分的に飽和した３−７員のスピロ環又はヘテロスピロ環を形成し；或いは、Ｒ８ｃとＲ８ｄは、それらが結合される原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、及びＮから選択される１−３のヘテロ原子を含む、置換又は非置換の飽和した又は部分的に飽和した３−７員のスピロ環又はヘテロスピロ環を形成する、化合物の１つの群がある。
【０５６２】
この群の中には、式Ｅ−ＸＶ−１、式Ｅ−ＸＶ−２、式Ｅ−ＸＶ−３、又は式Ｅ−ＸＶ−４の構造を有する化合物：
【０５６３】
【化１９７】
2020125302.tif 000200
或いは、式Ｅ−ＸＶＩ−１又は式Ｅ−ＸＶＩ−２の構造を有する化合物があり：
【０５６４】
【化１９８】
2020125302.tif 000201
式中、ＲＡは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキルである。
【０５６５】
上記又は下記の式Ｅ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ８ｂとＲ８ｃが共に単結合を形成する、化合物の１つの群がある。
【０５６６】
上記又は下記の式Ｅ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ８ｄとＲ８ｅが共に単結合を形成する、化合物の１つの群がある。
【０５６７】
この群の中には、式Ｅ−ＸＶＩＩ−１又は式Ｅ−ＸＶＩＩ−２の構造を有する化合物がある：
【０５６８】
【化１９９】
2020125302.tif 000202
【０５６９】
上記又は下記の式Ｅの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式Ｅ−ＸＶＩＩＩの構造を有する化合物の１つの群がある：
【０５７０】
【化２００】
2020125302.tif 000203
【０５７１】
上記又は下記の式Ｅの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式Ｅ−ＸＩＸの構造を有する化合物の１つの群がある：
【０５７２】
【化２０１】
2020125302.tif 000204
【０５７３】
上記又は下記の式Ｅの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式Ｅ−ＸＸの構造を有する化合物の１つの群がある：
【０５７４】
【化２０２】
2020125302.tif 000205
【０５７５】
上記又は下記の式Ｅの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式Ｅ−ＸＸＩの構造を有する化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の１つの群があり：
【０５７６】
【化２０３】
2020125302.tif 000206
式中、
Ｗ３は、Ｏ、Ｓ、又はＣ（Ｒ８ｅ）（Ｒ８ｆ）であり；
Ｒ１はＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｘ１はＯ、Ｎ−ＲＡ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、又はＳ（Ｏ）２であり；
ＲＡは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり；
Ｒ２ａとＲ２ｂは独立して、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢから選択され；
ＲＢは、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のヘテロアリール）、又は−ＮＲＤＲＥであり；
ＲＤとＲＥは独立して、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のアリール）、又は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のヘテロアリール）から選択され；
Ｒ３はＣ１−Ｃ３アルキル又はＣ１−Ｃ３フルオロアルキルであり；
Ｒ５はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヘテロアルキル、及び−Ｃ１−Ｃ３アルキル−（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）から選択され；
Ｒ７はそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のアリール）、又は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換又は非置換のアリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換又は非置換のヘテロアリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換又は非置換のアリール）（置換又は非置換のヘテロアリール）、−（置換又は非置換のアリール）−（置換又は非置換のアリール）、−（置換又は非置換のアリール）−（置換又は非置換のヘテロアリール）、−（置換又は非置換のヘテロアリール）−（置換又は非置換のアリール）、−（置換又は非置換のヘテロアリール）−（置換又は非置換のヘテロアリール）から選択され；
ｐは０、１、又は２であり；
Ｒ８ａとＲ８ｂは独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びＣ１−Ｃ６フルオロアルキルから選択され；
Ｒ８ｅとＲ８ｆは独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びＣ１−Ｃ６フルオロアルキルから選択され；
ここで、置換したアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールはそれぞれ、１−３のＲ９で置換され；及び
Ｒ９はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、（Ｃ＝Ｏ）、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＨ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ２；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、及び−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２から選択され、又は、２つのＲ９は、それらが結合される原子と一体となって、ハロゲン、−ＯＨ、又はＣ１−Ｃ３アルキルで置換されるか又は置換されない、メチレンジオキシ或いはエチレンジオキシの環を形成する。
【０５７７】
上記又は下記の式Ｅの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、及びＲ２ｆが独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢであり；及び
ＲＢが、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のアリール）、又は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のヘテロアリール）である、化合物の１つの群がある。
【０５７８】
上記又は下記の式Ｅの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、及びＲ２ｆが独立して、Ｈ又はＣ１−Ｃ３アルキルである、化合物の１つの群がある。
【０５７９】
上記又は下記の式Ｅの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ１がＨ又はメチルである、化合物の１つの群がある。
【０５８０】
上記又は下記の式Ｅの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ１がＨである、化合物の１つの群がある。
【０５８１】
上記又は下記の式Ｅの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ６が、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ５、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７；−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、又は−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７である、化合物の１つの群がある。
【０５８２】
上記又は下記の式Ｅの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ６が、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、或いは置換又は非置換のヘテロアリールである、化合物の１つの群がある。
【０５８３】
上記又は下記の式Ｅの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ６が置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである、化合物の１つの群がある。
【０５８４】
上記又は下記の式Ｅの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ６が置換又は非置換のヘテロアリールである、化合物の１つの群がある。
【０５８５】
上記又は下記の式Ｅの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ６が、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ５、又は−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７である、化合物の１つの群がある。
【０５８６】
上記又は下記の式Ｅの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ６が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７又は−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７である、化合物の１つの群がある。
【０５８７】
上記又は下記の式Ｅの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ６が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７である、化合物の１つの群がある。
【０５８８】
上記又は下記の式Ｅの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ７がそれぞれ独立して、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換又は非置換のアリール）２−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換又は非置換のヘテロアリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換又は非置換のアリール）（置換又は非置換のヘテロアリール）、−（置換又は非置換のアリール）−（置換又は非置換のアリール）、−（置換又は非置換のアリール）−（置換又は非置換のヘテロアリール）、−（置換又は非置換のヘテロアリール）−（置換又は非置換のアリール）、−（置換又は非置換のヘテロアリール）−（置換又は非置換のヘテロアリール）から選択される、化合物の１つの群がある。
【０５８９】
上記又は下記の式Ｅの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ７が独立して、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、及び−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換又は非置換のアリール）２から選択される、化合物の１つの群がある。
【０５９０】
上記又は下記の式Ｅの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ７が以下から選択される、化合物の１つの群がある：
【０５９１】
【化２０４】
2020125302.tif 000207
【０５９２】
また本明細書には、式Ｅの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体と、薬学的に許容可能な担体とを含む、医薬組成物が提供される。
【０５９３】
また、二量体化合物も、本明細書に記載される実施形態の範囲内で考慮される。１つの態様において、本明細書に記載される方法、使用、組成物の何れかに使用するためのＩＡＰアンタゴニストは、式Ｆの化合物である。１つの態様において、本明細書には、式Ｆの化合物が提供され：
【０５９４】
【化２０５】
2020125302.tif 000208
式中、Ｚ１とＺ２は、上記又は下記の式Ａ、式Ｂ、式Ｃ、式Ｄ、又は式Ｅの何れか１つから選択された化合物であり；Ｌは、式Ｆの化合物が二量体化合物となるような、化合物間の架橋である。幾つかの実施形態において、Ｌは、単結合（例えば、Ｚ１及びＺ２の２つのアリール基間の単結合）である。幾つかの実施形態において、Ｌはジスフィルド結合である。幾つかの実施形態において、Ｌは、エーテル結合、アミド結合、又はエステル結合である。幾つかの実施形態において、Ｌはサイクル（例えば、シクロプロピル環、ピロリジン環、フェニル環）である。幾つかの実施形態において、式Ｆの化合物は以下から選択される：
【０５９５】
【化２０６】
2020125302.tif 000209
【０５９６】
また、三量体化合物も、本明細書に記載される実施形態の範囲内で考慮される。１つの態様において、本明細書に記載される方法、使用、組成物の何れかに使用するためのＩＡＰアンタゴニストは、式Ｇの化合物である。１つの態様において、本明細書には、式Ｇの化合物が提供され：
【０５９７】
【化２０７】
2020125302.tif 000210
式中、Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３は、上記又は下記の式Ａ、式Ｂ、式Ｃ、式Ｄ、又は式Ｅの何れか１つから選択された化合物であり；Ｌ１とＬ２は、式Ｇの化合物が三量体化合物となるような、化合物間の架橋である。幾つかの実施形態において、Ｌ１と２は独立して、単結合（例えば、Ｚ１及びＺ２又はＺ３の２つのアリール基間の単結合）、ジスフィルド結合、エーテル結合、アミド結合、又はエステル結合などから選択される。
【０５９８】
様々な変形に関する上記又は下記の基の任意の組み合わせが、本明細書で考慮される。本明細書を通じて、基とその置換基は、安定した部分と化合物を提供するため当業者によって選択される。
【０５９９】
本明細書に記載の方法及び組成物の何れかにおける使用について考慮される、追加のＩＡＰアンタゴニストは、ＵＳ２００８／０２６９１４０；ＵＳ７，４１９，９７５（ＬＢＷ２４２）；ＷＯ２００６／０１７２９５；ＷＯ２００６／０６９０６３；ＵＳ７，３４５，０８１；ＵＳ７，４５６，２０９；ＷＯ２００４／００７５２９；ＷＯ２００８／０７３３０５；ＷＯ２００７／１０１３４７；ＵＳ７，２４４，８５１；ＷＯ２００８／１２８１７１；ＵＳ７，３０９，７９２；ＵＳ７，５４７，７２４；ＷＯ２００９／０６０２９２；ＷＯ２００８／１３４６７９；ＷＯ２００７／１３０６２６（ＳＭ−１６４）；ＵＳ７，５１７，９０６；ＷＯ２００８／１２８１２１；Ｆｌｙｇａｒｅ，  Ｊ．  Ａ．  ａｎｄ  Ｆａｉｒｂｒｏｔｈｅｒ，  Ｗ．  Ｊ．  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｔｈｅｒ．  Ｐａｔｅｎｔｓ  ２０１０，  ２０（２），  ２５１−２６７；及びＷａｎｇ，  Ｓ．  Ｃｕｒｒ．  Ｔｏｐ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ２０１１，  ３４８，  ８９−１１３に記載されるものを含み；その全ては、そのような化合物の開示のために参照により本明細書に組み込まれる。
【０６００】
本明細書に記載の方法及び使用の何れかにおける使用について考慮される他のＩＡＰアンタゴニストは、限定されないが、ＧＤＣ−０１５２（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；ＧＤＣ‐０９１７（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；ＬＣＬ１６１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＴＬ３２７１１（Ｔｅｔｒａｌｏｇｉｃ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＡＴ−４０６（Ａｓｃｅｎｔａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；及びＨＧＳ１０２９（Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を含む。
【０６０１】
＜併用療法−例示的な治療剤＞
追加の治療剤が、ＨＩＶの処置のために本明細書に記載されるＩＡＰアンタゴニストと組み合わせて使用され得る。幾つかの実施形態において、追加の治療剤は、潜伏感染細胞におけるＨＩＶ転写の活性化のために、本明細書に記載されるＩＡＰアンタゴニストと組み合わせて使用される。幾つかの実施形態において、追加の治療剤は、ＨＩＶ潜伏の逆転のために、本明細書に記載されるＩＡＰアンタゴニストと組み合わせて使用される。幾つかの実施形態において、追加の治療剤は、潜伏感染細胞のＨＩＶ保有宿主を減らすために、本明細書に記載されるＩＡＰアンタゴニストと組み合わせて使用される。幾つかの実施形態において、追加の治療剤は、休止状態の複製可能なＨＩＶを減らすために、ＩＡＰアンタゴニストと組み合わせて使用される。幾つかの実施形態において、追加の治療剤は、免疫系クリアランスに弱い休止状態の複製可能なＨＩＶを作成するために、ＩＡＰアンタゴニストと組み合わせて使用される。幾つかの実施形態において、追加の治療剤は、抗レトロウィルス療法に弱い休止状態の複製可能なＨＩＶを作成するために、ＩＡＰアンタゴニストと組み合わせて使用される。幾つかの実施形態において、追加の治療剤は、複製可能なＨＩＶを排除するために、ＩＡＰアンタゴニストと組み合わせて使用される。幾つかの実施形態において、追加の治療剤は、抗レトロウィルス療法が無い状態でＨＩＶの複製と増殖の長期的な制御を誘発するために、ＩＡＰアンタゴニストと組み合わせて使用される。幾つかの実施形態において、追加の治療剤は、付随する抗レトロウィルス療法に際して個体のために、本明細書に記載されるＩＡＰアンタゴニストと組み合わせて使用される。
【０６０２】
幾つかの実施形態において、併用処置レジメンは、ＩＡＰアンタゴニストの投与が、第２の薬剤を用いた処置前、処置中、又は処置後に始められ、及び第２の薬剤を用いた処置の間又は第２の薬剤を用いた処置の終了後の任意の時点まで続く処置レジメンを含む。併用処置レジメンはまた、併用に用いられるＩＡＰアンタゴニスト及び第２の薬剤が、処置期間中、同時に、又は異なる時間に、及び／又はその処置期間中に短縮又は延長された間隔で投与される、処置も含む。併用処置は、更に、患者の臨床管理を援助するために様々な時点で開始及び停止される定期的処置も含む。
【０６０３】
緩和が求められる疾病を処置、予防、又は寛解するための投与レジメンは、様々な要因（例えば、被験体が苦しむ疾患、障害、又は疾病；被験体の年齢、体重、性別、食事、及び病状）に従って修正される。従って、幾つかの例において、実際に利用される投与レジメンは、本明細書で説明される投与レジメンとは異なり、幾つかの実施形態においては、該投与レジメンから逸脱する。
【０６０４】
本明細書に記載される併用療法に関して、同時投与された化合物の投与量は、利用される同時薬物（ｃｏ−ｄｒｕｇ）のタイプ、利用される特定の薬物、処置される疾患又は疾病などに依存して、異なる。追加の実施形態において、１以上の他の治療剤と同時投与されると、本明細書で提供される化合物は、１以上の他の治療剤と同時に、又は連続して投与される。
【０６０５】
併用療法において、多数の治療剤（その１つはＩＡＰアンタゴニストである）は、任意の順で、又は同時に投与され得る。投与が同時である場合、多数の治療剤は、ほんの一例ではあるが、単一の統一形態で、又は多数の形態で（例えば、単一の丸剤として、又は二つの別個の丸剤として）提供される。
【０６０６】
＜ＨＩＶ転写を活性化する治療剤＞
本明細書に記載されるＩＡＰアンタゴニストと組み合わせて使用される追加の治療剤は、潜伏感染細胞におけるＨＩＶ転写を活性化する治療剤を含む。そのような化合物は以下に記載されるものであり、例示的ではあるがそれらに限定されないことを意味している。
【０６０７】
＜ＨＤＡＣ阻害剤＞
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣ阻害剤又はＨＤＡＣｉｓ）は、ヒストンデアセチラーゼ機能を阻害する化合物の分類である。ＨＤＡＣは、ヒストンの尾部内にあるリジン残基からアセチル基を除去し、結果として細胞及びウィルスのプロモータによる転写を減少させる。ＨＤＡＣは現在、以下の酵母ヒストンデアセチラーゼに対する随伴的なドメインの同族性に基づき、以下の４つの群に分類される：ＲＰＤ３（クラスＩ）、ＨＤＡ１（クラスＩＩ）、Ｓｉｒ２（クラスＩＩＩ）、及びＲＰＤ３／ＨＤＡ１（クラスＩＶ）。クラス１のＨＤＡＣＳは、ＲＰＤ３同族体、ＨＤＡＣ１、２、３、及び８を含み、主として核及びユビキタスな酵素を表わす。クラスＩＩのＨＤＡＣは核と細胞質に見出され、２種類に分類される：クラスＩＩａはＨＤＡＣ４、５、７、及び９を含み；クラスＩＩｂはＨＤＡＣ６及び１０を含む。クラスＩＩａのＨＤＡＣは大きな調節性のＮ−末端ドメインを有するが、クラスＩＩｂのＨＤＡＣは２つのデアセチラーゼドメインを有している。クラスＩＩＩのＨＤＡＣは、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）に依存するタンパク質デアセチラーゼであるサーチュインであり、ＳＩＲＴ１、２、３、４、５、６、及び７を含む。クラスＩＶのＨＤＡＣは、ＲＰＤ３とＨＤＡ１に関係するＨＤＡＣ１１のみから成る。クラスＩ、ＩＩ、及びＩＩＩは、同様の配列相同性を共有し、Ｚｎ２＋キレート化合物により阻害され得るＺｎ２＋に依存する酵素である。
【０６０８】
ＨＤＡＣ阻害は、ヒストン尾部内のリジン残基をアセチル化されたままにすることを可能にし、それは転写活性化因子の動員を可能にし、且つ転写を促進する。ＨＤＡＣ阻害剤は、４つの主要な構造のファミリーに分類される：短鎖脂肪酸（バルプロ酸、酪酸、フェニルブチラートなど）、ヒドロキサム酸（トリコスタチンＡ、ボリノスタット、ギビノスタット（ｇｉｖｉｎｏｓｔａｔ）、パノビノスタット、オキサムフラチン、及びスクリプタイド（ｓｃｒｉｐｔａｉｄ）、ＬＢＨ−５８９、ＩＴＦ２３５７、ベリノスタットなど）、ベンズアミド（エンチノスタット、モセチノスタット、タセジナリン（ｔａｃｅｄｉｎａｌｉｎｅ）など）、及び環状テトラペプチド並びにデプシペプチド（トラポキシンＢ、ロミデスピン、及びアピシジンなど）。ＨＤＡＣ阻害剤の塩基性の構造モチーフは、表面の再認識のためのキャップ基、リンカー（通常、脂肪族鎖）、及びＨＤＡＣ活性中心において亜鉛カチオンと相互に作用する官能基から成る。官能基、又は頭部は、ヒドロキサム酸、ベンズアミド、フェニレンジアミン、カルボン酸、エポキシド、又はチオールであり得る。
【０６０９】
ＨＤＡＣは、ＨＩＶ潜伏がヒストン脱アセチル化により直接調節されるＨＩＶの転写の調節に関係する。Ｙｉｎｇ−Ｙｉｎｇ１（ＹＹ１）、ｌａｔｅ  ＳＶ４０因子（ＬＳＦ）、ＣＯＵＰ−ＴＦ相互作用タンパク質（ＣＴＩＰ２）、ｃ−プロモータ−結合因子−１（ＣＢＦ−１）、ＮＦ−κＢ  ｐ５０ホモダイマー、ｃ−ｍｙｃ及びＳｐ１などの複数の転写因子は、潜伏中の転写サイレンシングのためにＨＩＶ長末端反復（ＬＴＲ）プロモータにＨＤＡＣ（ＨＤＡＣ１、２、及び３）を動員する。しかし、潜伏中のＨＩＶ転写サイレンシングのための各ＨＤＡＣの相対的重要度は、明らかにされたままである。従って、ＨＤＡＣの阻害は、転写サイレンシングを妨害し、故に活性ＨＩＶ転写を誘発する。
【０６１０】
様々なＨＤＡＣ阻害剤が、潜伏感染細胞におけるＨＩＶ転写を活性化するために実証されてきた。最も研究されたＨＤＡＣ阻害剤はボリノスタット（ＳＡＨＡ）である。ボリノスタット（クラスＩの阻害剤）は、ＨＩＶ潜伏のＣＤ４＋Ｔ細胞の主要なＣＤ４＋Ｔ細胞モデル、及びＡＲＴ時に患者から単離されたＣＤ４＋Ｔ細胞におけるＨＩＶ潜伏を逆転させると示された。ＨＩＶ潜伏を逆転させるために調べられた他のＨＤＡＣ阻害剤は、バルプロ酸、ギビノスタット、パノビノスタット、エンチノスタット、モセチノスタット、及びロミデプシンを含む。この点で、潜伏感染細胞におけるＨＩＶ転写を活性化するために理想的なＨＤＡＣ阻害剤に最も望ましい特徴は、未だ解明されていないことに注目することが、重要である。
【０６１１】
クラスＩのＨＤＡＣ阻害剤の例は、タセジナリン、ギビノスタット、ＣＵＤＣ−９０７、ボリノスタット、エンチノスタット、プラシノスタット、アベキシノスタット、キンシノスタット（ｑｕｉｎｓｉｎｏｓｔａｔ）、ロミデプシン、モセチノスタット、ドロキシノスタット（ｄｒｏｘｉｎｏｓｔａｔ）、ＰＣＩ−３４５０５１、及びツバスタチン（ｔｕｂａｓｔａｔｉｎ）を含むがこれらに限定されない。クラスＩＩのＨＤＡＣ阻害剤の例は、ＭＣ１５６８、プラシノスタット、キシノスタット、ツバスタチン、ロシリノスタット（ｒｏｃｉｌｉｎｏｓｔａｔ）、ドロキシノスタット、アベキシノスタット、ＣＵＤＣ−９０７、プラシノスタット、アベキシノスタット、キシノスタットを含むがこれらに限定されない。クラスＩＶのＨＤＡＣ阻害剤の例はキシノスタットを含むがこれに限定されない。他のＨＤＡＣ阻害剤は、ＡＰＨＡ化合物８、ＢＡＴＣＰ、カンビノール（ｃａｍｂｉｎｏｌ）、Ｍ３４４、ＭＯＣＰＡＣ、ＰＴＡＣＨ、レスベラトロル、スプリトマイシン、オキサムフラチン、スクリプタイド、タセジナリン、アプシジン（ａｐｉｃｉｄｉｎ）、ＬＢＨ−５８９、ＩＴＦ２３５７、ＬＡＱ−８２４、ＦＫ−２２８、ＡＮ−９（ピバロイルオキシメチルブチラート）、ＳＫ−７０４１、及びＳＫ０７０６８を含むがこれらに限定されない。
【０６１２】
追加のＨＤＡＣ阻害剤は、ＮＫＬ２２、ＡＴＲＡ−ＢＡ  Ｈｙｂｒｉｄ、ＢＭＬ−２８１、バルプロ酸、ＣＩ−９９４、ＭＣ−１２９３、ボリノスタット、ｐ−フルオロ−ＳＡＨＡ、オキサムフラチン、フェニルブチラート・Ｎａ、アピシジン、Ｍ３４４、スクリプタイド、ＮＳＣ−３８５２、スベロイル  ビス−ヒドロキサム酸、ＢＭＬ−２１０、トリコスタチンＡ、ＮＣＨ−５１、ＨＮＨＡ、及びドロキシノスタットを含むがこれらに限定されない。
【０６１３】
＜ＨＩＶ転写を活性化する他の治療剤＞
ヒストン脱アセチル化に加えて、非ヒストンタンパク質修飾は、核因子−カッパＢ（ＮＦ−κＢ）経路の調節を介してなど、ＨＩＶの転写の調節に関係する。故に、潜伏感染細胞におけるＨＩＶ転写を活性化する他の治療剤がある。他の治療剤は、プロスタチン及びブリオスタチンなどの、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）経路を介するＮＦ−κＢ反応によりＨＩＶ転写を活性化するものを含む。プロスタチンとブリオスタチンは、ＨＩＶ潜伏の細胞株モデルにおいてＨＩＶを再活性化すると報告された。他の治療剤は、小分子ＢＥＴ（ブロモドメイン及び外末端（ｅｘｔｒａｔｅｒｍｉｎａｌ））阻害剤ＪＱ１及びジスルフィラムなどの、ＨＩＶプロモータ部位にて陽性の転写延長因子ｂ（ＰＴＥＦ−ｂ）の利用可能率を増すものを含む。ＢＥＴ阻害剤ＪＱ１は、ＨＩＶ潜伏の細胞株モデルにおいてＨＩＶ産生を増大する能力を実証した。Ａｋｔ経路を活性化して結果としてＨＩＶプロモータ部位にてＰＴＥＦ−ｂの放出をもたらすジスルフィラムは、潜伏性のＨＩＶを再活性化する小分子のためのスクリーニングにおいて識別された。
【０６１４】
ヒストンメチルトランスフェラーゼ及びＤＮＡメチルトランスフェラーゼなどの他の後成的な修飾因子もＨＩＶ転写において関係する。プロストラチン又はＴＮＦ−αの何れかと組み合わせたＤＮＡシトシンメチル化阻害剤５−アザ−２’デオキシシチジンは、Ｊ−ＬＡＴ細胞株において潜伏性のＨＩＶを再活性化する能力を実証した。Ｓｕｖ３９Ｈ１阻害剤カエトシン（ｃｈａｅｔｏｃｉｎ）、ＥＺＨ２阻害剤３−デアザネプラノシンＡ、及びＧ９ａ阻害剤ＢＩＸ０１２９４などのヒストンメチルトランスフェラーゼ阻害剤は、主要なＣＤ４＋Ｔ細胞モデル又はＨＩＶ潜伏の細胞株モデルにおいて潜伏性のＨＩＶを再活性化すると示された。
【０６１５】
加えて、ヘキサメチルビスアセトアミド（ＨＭＢＡ）は、ＬＴＲ領域においてＨＩＶ−１プロモータの発現を誘発すると示された。
【０６１６】
従って、本明細書に記載されるＩＡＰアンタゴニストは、少なくとも１つの追加の治療剤と組み合わせた使用され得る。幾つかの実施形態において、追加の治療剤はＨＩＶの処置に使用されるものである。特定の実施形態において、追加の治療剤はＨＩＶ潜伏を逆転する。他の実施形態において、追加の治療剤は、潜伏感染細胞におけるＨＩＶ転写を活性化することによりＨＩＶ潜伏を逆転する。幾つかの実施形態において、追加の治療剤は、潜伏感染細胞におけるＨＩＶ転写を活性化する。幾つかの実施形態において、追加の治療剤は、ヒストンデアセチラーゼの阻害を通じてＨＩＶ転写を活性化する。幾つかの実施形態において、追加の治療剤は、ＨＤＡＣ阻害剤である。他の実施形態において、ＨＤＡＣ阻害剤はクラスＩの阻害剤である。幾つかの実施形態において、ＨＤＡＣ阻害剤は、ヒドロキサム酸、短鎖脂肪酸、ベンズアミド、環状テトラペプチド、又は環状デプシペプチド（ｄｅｐｓｉｄｐｅｐｔｉｄｅ）である。他の実施形態において、ＨＤＡＣ阻害剤は、ボリノスタット、バルプロ酸、ベリノスタット、パノビノスタット、ギビノスタット、エンチノスタット、又はエンチノスタットである。特定の実施形態において、ＨＤＡＣ阻害剤はボリノスタットである。
【０６１７】
他の実施形態において、追加の治療剤は、ＮＦ−κＢ経路を通じて、又はＰＴＥＦ−ｂの利用可能性の増加を通じてＨＩＶ転写を活性化する。幾つかの実施形態において、追加の治療剤は、プロスタチン又はブリオスタチンである。他の実施形態において、追加の治療剤は、ヒストンメチルトランスフェラーゼ又はＤＮＡメチルトランスフェラーゼの阻害を通じてＨＩＶ転写を活性化する。幾つかの実施形態において、追加の治療剤はＨＭＢＡである。
【０６１８】
ＩＡＰアンタゴニストと組み合わせて使用され得る追加の治療剤は、潜伏感染細胞におけるＨＩＶ転写を活性化する治療剤を含む。例は、限定されないが、トリコスタチンＡ、パノビノスタット、ベリノスタット、タセジナリン、ギビノスタット、ＣＵＤＣ−９０７、ボリノスタット、エンチノスタット、プラシノスタット、アベキシノスタット、キンシノスタット、ロミデプシン、トラポキシンＢ、モセチノスタット、ドロキシノスタット、ＰＣＩ−３４５０５１、ツバスタチン、ＭＣ１５６８、ロシリノスタット、ＡＰＨＡ化合物、ＢＡＴＣＰ、カンビノール、Ｍ３４４、ＭＯＣＰＡＣ、ＰＴＡＣＨ、レスベラトロル、スプリトマイシン、オキサムフラチン、スクリプタイド、タセジナリン、アピシジン８、ＬＢＨ−５８９、ＩＴＦ２３５７、ＬＡＱ−８２４、ＦＫ−２２８、ＡＮ−９（ピバロイルオキシメチルブチラート）、ＳＫ−７０４１、ＳＫ０７０６８などのＨＤＡＣ阻害剤；プロスタチン、ブリオスタチン、ＢＥＴ阻害剤ＪＱ１、ジスルフィラムなどの、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）経路を介したＮＦ−κＢ反応を活性化し又は陽性の転写延長因子ｂの利用可能性を増す、化合物；５−アザ−２’デオキシシチジンなどのＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、Ｓｕｖ３９Ｈ１阻害剤カエトシン、ＥＺＨ２阻害剤３−デアザネプラノシンＡ、及びＧ９ａ阻害剤ＢＩＸ０１２９４などのヒストンメチルトランスフェラーゼ阻害剤；又はそれらの任意の組み合わせを含む。
【０６１９】
＜ＨＩＶ複製を活性化する治療剤＞
本明細書に記載されるＩＡＰアンタゴニストと組み合わせて使用され得る追加の治療剤は、ＨＩＶ複製を阻害又は制限する治療剤を含む。ＨＩＶを処置するための「ショック・アンド・キル」の戦略は、身体における休止状態の複製可能なＨＩＶ及びＨＩＶ保有宿主を減らすために、以下を必要とする：潜伏感染細胞におけるＨＩＶ転写の活性化を通じたＨＩＶ潜伏の逆転、及び、再活性化されたウィルスを排除するための活動的なＨＩＶ複製の阻害。幾つかの実施形態において、追加の治療剤は活動的なＨＩＶ複製を阻害する。幾つかの実施形態において、追加の治療剤は、ＨＩＶのライフサイクルの特定の段階の阻害により、活動的なＨＩＶ複製を阻害する。幾つかの実施形態において、追加の治療剤は抗レトロウィルス薬物である。活動的なＨＩＶ複製を阻害する追加の治療剤の例は以下に議論され、これは例示的なものであり制限されないことを意味する。
【０６２０】
＜抗レトロウィルス療法（ＡＲＴ）＞
抗レトロウィルス療法（ＡＲＴ）は、ＨＩＶの処置の主なタイプであり、ＨＩＶが身体において成長及び増殖するのを防ぐために異なる種類の薬物の組み合わせを使用する。抗レトロウィルス療法に関する他の同意語は、併用療法、併用抗レトロウィルス療法、及び抗活性抗レトロウィルス療法（ＨＡＡＲＴ）を含むがこれらに限定されない。ＡＲＴに使用されるこのような薬物は典型的に抗レトロウィルス薬物であり、これは、レトロウィルスＨＩＶに対して作用するためＨＩＶ感染症の処置に使用される薬物である。ＡＲＴは、活性ウィルス複製の標的化、及び、ウィルス量、血液中のＨＩＶの量の検出されないレベルの付近までの減少において有効であるが、ＡＲＴは、潜伏感染細胞を標的としないためウィルスを撲滅せず、ここで、ウィルスは、宿主のゲノムに統合され、宿主のＤＮＡから識別することが出来なくなる。このような潜伏感染細胞は、主としてＣＤ４＋Ｔリンパ球を置いているが、濾胞樹状細胞、造血幹細胞、及びＡＲＴ薬物にアクセス不能な人体の特定の解剖学的構造における細胞も含むことができる。潜伏感染細胞が活性になり、且つＡＲＴの中断に際してウィルス複製を始めることができるため、個々が付着し、その生命の残りの間、抗レトロウィルス療法に留まることが、重要である。ＡＲＴのための通常のレジメンは、２つの異なるクラスから３つの異なる抗レトロウィルス薬物の組み合わせをとることから成る。現在、５つの異なるクラスの抗レトロウィルス薬があり、各クラスが、薬物により標的とされるＨＩＶライフサイクルの特定の段階を説明する。５つのクラスは、ヌクレオシド／ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非核酸系逆転写酵素阻害薬（ＮＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、侵入／融合阻害剤、及びインテグラーゼ阻害剤である。
【０６２１】
ヌクレオシド／ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）は、ウィルスＤＮＡ合成に干渉することによりＨＩＶ逆転写を妨げる、ヌクレオシド／ヌクレオチドのアナログである。ＮＲＴＩは、自然発生のデオキシリボヌクレオチドのアナログであり、ウィルスＤＮＡ合成に必要とされるが、次に来るデオキシリボヌクレオチドとの単結合を形成するのに必要なデオキシリボース部分上に３’−ヒドロキシル基を欠いている。故に、ウィルスＤＮＡ合成はＮＲＴＩの組み込み後に終了する。ＮＲＴＩはウィルスＤＮＡ鎖への組み込みのために天然のデオキシリボヌクレオチドと競合するため、ＮＲＴＩも競合的基質阻害剤と見なされる。ＮＲＴＩの例は、ジドブジン（アジドチミジン、ＡＺＴ、ＺＤＶ）、アバカビル（ＡＢＣ）、ラミブジン（２’，３’−ジデオキシ−３’−チアシチジン、３ＴＣ）、エムトリシタビン（ＦＴＣ）、テノホビル（ＴＤＦ）、ザルシタビン（２’−３’−ジデオキシシチジン、ジデオキシシチジン、ｄｄＣ）、ジダノシン（２’，３’−ジデオキシイノシン、ｄｄｌ）スタブジン（２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシチミジン、ｄ４Ｔ）、エンテカビル（ＥＴＶ）、及びアデフォビルを含むがこれらに限定されない。更なる例は、ｃｏｍｂｉｖｉｒ（登録商標）（ジドブジン＋ラミブジン、ＡＺＴ＋３ＴＣ）；ｅｍｉｔｒｉｖａ（登録商標）（エムトリシタビン、ＦＴＣ）；ｅｐｉｖｉｒ（登録商標）（ラミブジン、３ＴＣ）；ｅｐｚｉｃｏｍ（登録商標）（Ｌｉｖｅｘａ、アバカビル＋ラミブジン、ＡＢＣ＋３ＴＣ）；ｒｅｔｒｏｖｉｒ（登録商標）（ジドブジン、ＡＺＴ、ＺＤＶ）；ｔｒｉｚｉｖｉｒ（登録商標）（アバカビル＋ジドブジン＋ラミブジン、ＡＢＣ＋ＡＺＴ＋３ＴＣ）；ｔｒｕｖａｄａ（登録商標）（テノホビルＤＦ＋エムトリシタビン、ＴＤＦ＋ＦＴＣ）；ｖｉｄｅｘ（登録商標）及びｖｉｄｅｘ  ＥＣ（登録商標）（ジダノシン、ｄｄｌ）；ｖｉｒｅａｄ（登録商標）（フマル酸テノホビルジソプロキシル、ＴＤＦ）；ｚｅｒｉｔ（登録商標）（スタブジン、ｄ４Ｔ）；ｚｉａｇｅｎ（登録商標）（アバカビル、ＡＢＣ）；ａｍａｄｏｘｏｖｉｒ（登録商標）（ＡＭＤＸ、ＤＡＰＤ）；及びテノホビルアラフェンアミドフマラート（ＴＡＦ）を含む。
【０６２２】
非核酸系逆転写酵素阻害薬（ＮＮＲＴＩ）は、アロステリック部位への結合を通じて逆転写酵素を阻害することにより、ウィルスＤＮＡ合成を標的とする。ＮＮＲＴＩの例は、ネビラピン、エファビレンツ、エトラビリン、リルピビリン、及びデラビルジンを含むがこれらに限定されない。更なる例は、ｅｄｕｒａｎｔ（登録商標）（リルピビリン、ＲＰＶ、ＴＭＣ−２７８）；ｉｎｔｅｌｅｎｃｅ（登録商標）（エトラビリン、ＥＴＲ、ＴＭＣ−１２５）；ｒｅｓｃｒｉｐｔｏｒ（登録商標）（デラビルジン、ＤＬＶ）；ｓｕｓｔｉｖａ（登録商標）（ストックリン、エファビレンツ、ＥＦＶ）；ｖｉｒａｍｕｎｅ（登録商標）及びｖｉｒａｍｕ뷯薽†볯늼볯뮙賩蚕꣦覼볯趃菣ꦃ菣뎃胣꺼볯낼볯膀迥뎁菣ꮃ苣鎃菣뎃볯떼볯銈볯閼볯邼볯醼볯銂郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†菣궃菣ꊂ菣벂飩뎮觥袼볯ꦼ볯꾁苣ꎂ菣릂菣궃菣ꊂ菣벂苣馨髧ꢁ臣膀臣貂臣膀苣誂闩蒁苣뎃菣꾂軩銂鿧辁臣讂胣袂苣辰臣ꪁ胥薀臣뾂菣醃苣ꪳ臣龔裦ꮁ雩ꎀ臣讂胣鎁臣袂臣ꪁ苣誂냥閁臣讀胣꺁苣뎃菣꾂돨꾁胣낖臣ꪁ苣ꎂ菣릂닧邭臣蒵ꯧꚁ臣薿ꛨꞁ臣讂胣ꢼ볯뚼菣궃菣ꊂ菣벂飩뎮觥꺁뻤꾁胣궃菣誃菣ꮃ胣ꒂ菣뢂菣鎃菣膀菣ꮃ菣ꎂ菣鎃菣膀苣뎃菣것菣鎃菣膀菣袃菣鎃菣膀菣ꮃ菣鎃菣膀苣뾂苣誃菣ꮃ胣鮃苣ꊂ菣鞃菣誃菣ꮃ胣떂苣誃菣ꮃ胣誏臣膃菣ꦃ菣鎃菣銂郥肂臣鎁苣覂臣邙껥閁苣ꪁ臣芀鯦ꪁ苣设臣膀볯邽뷯覽뷯閽뷯袼駧늌闥馨볯袼菣鞃菣誃菣ꮃ胣뒼볯뚼볯膀볯銽뷯颽뷯隽뷯躽볯뮙賩蚕꣦覼볯ꒂ菣뢂菣鎃菣膀볯꒼볯覼胣ꦼ뷯隽뷯銽뷯鎽뷯袼駧늌闥馨볯袼苣궂菣鎃菣膀볯놼볯覼胣ꮼ뷯貽뷯钽뷯膽볯뮙賩蚕꣦覼볯ꆼ뷯閽뷯覽뷯膀菣钃菣鎃菣込菣袃菣鎃菣膀볯낼볯込뷯覼胣겼뷯颽뷯隽뷯袼駧늌闥馨볯袼볯薽뷯骽뷯銽胣鮃苣ꊂ菣鞃菣誃菣ꮃ胣ꚼ볯뚼볯膀볯辽뷯隽뷯銽볯뮙賩蚕꣦覼볯ꪃ菣誃菣ꮃ胣늼볯뚼볯膀볯銽뷯骽뷯鎽뷯膽볯뮙賩蚕꣦覼볯肃菣誃菣ꮃ胣꒼볯뚼볯膀볯薽뷯膽뷯膽뷯袼駧늌闥馨볯袼苣뾂苣誃菣ꮃ胣ꆼ볯뚼볯膀迥뎁볯覽뷯膽뷯薽뷯钽볯뮙賩蚕꣦覼볯趃菣閃苣誃菣ꮃ胣꺼볯뚼볯銂郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†뻤ꖅ볯趞郥뮘껥ꒉ臣膀迥릮뷤龁苣놁臣ꪳ臣ꦁ臣膀뻤ꖅ臩讨臣ꊖ뿤馁苣趇ꛨꪁ苣뎃菣꾂돨銂꣦蒚臣馁苣鎁臣ꮁ苣誂胣뾮룤내菨뢁臣ꢼ볯뚼臣邵郥膀黨袐胣誏臣떾藥ꮁ맥覸臣讂胣떾藥込黨袐飩뎮觥꺁뻤꾁胣궂苣躃苣뾂菣袃臣ꢂ菣閃菣ꮃ菣覃苣ꮐ苣貁臣貂臣邙껥閁苣ꪁ臣芀鯦ꪁ苣设臣膀볯閽뷯薽뷯躽볯뮙賩蚕꣦覼볯ꢂ菣閃菣ꮃ菣覃胣ꖼ볯ꚼ胣뒼裢銼볯覼胣뎼뷯貽뷯薽뷯钽뷯馽볯뮙賩蚕꣦覼볯ꎼ뷯貽뷯薽뷯钽뷯覽胣麃菣鎃菣꾂胣떼볯銈볯銼볯貼볯閼볯覼胣뮂菣꾂菣鎃菣꾂볯뒼볯늼裢隼볯銼胣뒼볯ꮼ裢隼볯銼볯膀苣邃菣몂菣隃볯뒼볯뢼裢鎼볯閼볯膀迥뎁볯늼볯醼볯邼苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 ꒂ菣蚃苣ꦃ菣벂飩뎮觥袏臣ꒂ菣蚃苣ꦃ菣벂ꃦ階꟧開飩뎮觥袼볯꺼볯뒼볯覼臣膀苣ꎂ菣릂藩ꂴ苣뎃菣낂菣벃苣銂꣦蒚臣鞁胣鶁苣꾁胣龄鿦내菨꺁볯꺼볯뢁臣Ꚃ苣ꮃ苣꒼볯ꆼ臣蒵臣벾臣袏臣놵郥ꮁ雩芿臣讂胣ꒂ菣蚃苣ꦃ菣벂飩뎮觥꺁뻤꾁胣ꦃ菣蚃苣ꦃ菣ꮃ胣ꢂ菣鎃菣낂菣鎃菣膀迥뎁菣ꮃ菣낂菣鎃菣銂郥肂臣鎁苣覂臣邙껥閁苣ꪁ臣芀鯦ꪁ苣设臣膀볯鎽뷯躽뷯銽뷯鎽뷯袼駧늌闥馨볯袼菣ꮃ菣낂菣鎃菣膀볯ꮼ裢邼볯醼볯覼胣뒼뷯隽뷯莽뷯馽볯뮙賩蚕꣦覼볯覃菣蚃苣ꦃ菣ꮃ胣뎼볯Ꞽ볯ꮼ裢閼볯銼볯膀迥뎁苣ꮃ菣蚃苣ꦃ菣ꮃ볯Ꞽ볯銈볯醼볯鞼볯銂郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†꣨誏臣貂苣낕臣讂苣ꦃ苣꺁諦것菣궃苣ꎂ菣릂닦芙觥ꮁ諥袁臣膀볯늼볯ꮁ臣醁苣뒛臣讂胩ꦭ臣膀鯥骮铧辇臣蒵臣袐苣鮁胣袏臣螤闦꺁苣ꦃ苣銂뗧뾁郥鮁臣붣鏥ꞁ臣誂胣鎁臣ꞁ胣醼믤誸臣낕臣讂苣ꦃ苣讁苣꺁볯ꖻ룤꺁雨ꦉ臣蒵臣袐苣鮁臣膀觧骮臣몛껥ꢔ蟩銂郥肂跥肸臣뢸觥ꮁ뗧뾁郥辂臣覂苣讂胣몛껥ꢔ蟩꺁뗧뾁郥辂臣꾁胣螤鯩ꪁ菣뢂菣뎃臣颍듧隌臣袂苣鞊菣袃菣Ꚃ苣ꮃ苣芙돦ꮁ믤辚臣讂껥鎘臣銂ꋥꞤ臣膀臣龁볯늼볯꺁藥鎽髧ꪁ諥鲞苣鞢ꓥ馁苣芀鯥骮铧辇臣蒵臣袐苣鮁臣设臣膀볯辽뷯芽뷯隽뷯銽볯뮙賩蚕꣦覼볯ꦃ菣隃苣뎃볯뢂菣隃苣뎃볯膀볯銽뷯骽뷯隽뷯銽볯뮙賩蚕꣦覼볯ꊂ菣ꮂ菣ꮃ볯ꦃ菣隃苣뎃볯뢂菣隃苣뎃볯膀볯薽뷯薽뷯銽뷯袼駧늌闥馨볯袼菣钃菣鎃菣込菣袃菣鎃菣覼胣ꖼ뷯骽뷯莽뷯趽볯뮙賩蚕꣦覼볯ꊂ菣ꮂ菣ꮃ볯ꦃ菣隃苣뎃볯膀볯銽뷯隽뷯蒽뷯袼駧늌闥馨볯袼菣躃菣鎃菣込苣ꂃ菣ꪃ苣뾂菣뎃볯膀볯钽뷯覽뷯貽뷯袼駧늌闥馨볯袼苣ꂃ菣ꪃ苣뾂菣뎃볯蚃菣鮃菣ꮃ볯ꢂ菣ꆂ菣것菣蒃볯膀볯辽뷯邽뷯薽뷯膽볯뮙賩蚕꣦覼볯ꢂ菣袃菣랂苣鎃菣込菣ꮃ菣鎃菣뎃볯蚃菣鮃菣ꮃ볯膀볯钽뷯覽뷯覽뷯蒽볯뮙賩蚕꣦覼볯ꢂ菣鎃菣낂菣鎃菣込苣鎃苣릂苣莃菣込苣ꂃ菣ꪃ苣뾂菣뎃볯蚃菣鮃菣鎃菣覼胣誏臣貀볯鞼볯銈볯銽뷯覽胣袼菣ꮃ菣낂菣鎃菣讼苣邃苣鎃菣讼菣龃菣뢂菣袏臣꒼볯Ꞽ볯ꆼ볯ꎼ볯鎼볯ꎼ볯銂郥肂臣鎁苣覂臣邙껥閁苣ꪁ臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 鎾臣ꚁ胣겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣貂苣ꦼ볯낼苣뎃苣뒂菣릂菣꾁胣醰臣辁臣节볯ꒁ臣붿諥꺁닦芙觥ꢁ뗧뾁郥辂臣ꚁ뷤ꢔ臣貂뻥讂胣뺹臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀뿨ꂊ臣뮲駧ꒉ臣뮴该蒚臣ꢼ볯뚼ꓨ붣苣뮘껥馁苣芀믤꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣붿諥꺁닦芙觥꾁胣ꢼ볯뚼臣ꦃ苣閃苣ꒂ苣ꮃ臣뮻蓦꺁껦躚苣뮘껥馁苣芀맥ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣붿諥꺁닦芙觥꾁胣ꢼ볯뚼胩ꊻ蛥떅듧膀볯ꦼ볯鞃菣蚃苣벃苣膀볯ꦼ볯鞏껥鎽苣뎃菣꾂돨膀볯ꦼ볯ꒂ菣蚃苣ꦃ菣벂苣뮘껥馁苣芀믤꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣붿諥꺁닦芙觥꾁胣내菨뢁臣ꢼ볯뚼臣邵郥誏臣趞郥膀볯ꦼ볯蚀믨馆胣ꢼ볯뚼뗧袐胣袏臣ꢼ볯뚼苣ꎂ菣릂臣蒵ꯧꚁ苣뮘껥馁苣芀믤꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣붿諥꺁닦芙觥꾁諦것菣궃苣ꎂ菣릂雨ꦉ臣芁苣芀믤꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣붿諥꺁닦芙觥꾁胣貃苣것苣랂菣込菣꾂菣ꪂ菣覃돧蚀믨馆藩ꂴ飩뎮觥袼볯늼볯ꦼ볯膀鷩뢠藩뮳胩ꊻ蛥떅듧뮘껥겖볯꺼볯늼볯ꦼ볯膀菣궃菣ꊂ菣벂飩뎮觥袼볯ꦼ볯膀뻤ꖅ볯趞郥뮘껥ꒉ胣ꒂ菣蚃苣ꦃ菣벂飩뎮觥膀鯥骮铧辇臣蒵臣袐苣鮁胣袏臣鶁苣覂臣뮻蓦꺁뗧뾁郥辂臣ꞁ臣讂胣뺹臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀菣꾂菣ꪂ苣覃볯貃苣것苣膃菣뮳胩ꊻ蛥떅듧뮘껥ꒉ臣膀苣覃菣뢂菣袼苣뢂菣膃菣뢂菣膀볯몼볯膀볯꒼볯覼胣ꊂ菣ꮂ菣ꮃ볯ꆼ볯ꎼ볯膀菣龃菣뢂菣袼볯馀볯鎼胢뢂菣ꪂ苣랂裢鎼胢銈菣ꊂ苣膃苣뎃胣鎼볯ꎼ볯膀苣ꂃ菣ꪃ苣뾂菣뎃볯ꚼ볯ꎼ볯膀菣躃菣鎃菣袼볯꒼볯覼胣뚂菣랂苣鎃菣袼볯馀裢鎼胢銈苣螃苣궂苣랂菣뢂菣膀苣螃苣궂苣랂菣뢂菣膀뷯蒽볯覼胣뢂菣躃苣뎃볯銼胢貼볯馀裢뢂菣ꪂ苣랂苣躃苣뎃胣蒽뷯貽볯릂苣隃苣뎃볯銼胢貼볯馀裢뢂菣銃菣궃裢銼胢貼볯馀裢뢂菣ꪂ苣랂菣龃苣뎃胣蒽볯뒼볯膀苣뎃菣ꮂ菣ꮃ볯ꖼ볯뚼볯膀迥꾁苣螃菣ꦂ菣ꮃ臣芁苣芀믤꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣麝ꃦ뢅돧蚀믨馆藩ꂴ飩뎮雨꾁胣趃菣ꦃ菣뎃胣ꢂ菣ꆂ菣것菣蒃胣ꢂ菣ꦃ菣ꪃ菣膀菣ꮃ菣鎃菣뎃胣袏臣螃菣鎃菣뢂菣ꞁ臣讂胣뺹臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀菣궃菣ꊂ菣벂飩뎮觥꾁胣궃菣誃菣ꮃ胣ꒂ菣뢂菣鎃菣膀菣ꮃ菣ꎂ菣鎃菣膀苣뎃菣것菣鎃菣膀菣袃菣鎃菣膀菣ꮃ菣鎃菣膀苣뾂苣誃菣ꮃ胣鮃苣ꊂ菣鞃菣誃菣ꮃ胣떂苣誃菣ꮃ胣袏臣膃菣ꦃ菣鎃菣袼뷯覽뷯銽뷯躽뷯隽뷯銽뷯覼臣芁苣芀믤꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣떾藥込黨袐飩뎮觥꾁胣麃菣鎃菣꾂胣袏臣ꢂ菣閃菣ꮃ菣覃臣芁苣芀맥ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣ꒂ菣蚃苣ꦃ菣벂飩뎮觥꾁胣ꦃ菣蚃苣ꦃ菣ꮃ胣ꢂ菣鎃菣낂菣鎃菣膀迥꾁菣ꮃ菣낂菣鎃菣ꞁ臣讂胣隻臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀鯥骮铧辇臣蒵臣袐苣鮁臣膀뷯辽뷯芽뷯隽뷯銽볯뮙賩蚕꣦覼胣钽뷯覽뷯覽뷯覽뷯袼駧늌闥馨볯膀뷯薽뷯膽뷯銽뷯袼駧늌闥馨볯膀뷯邽뷯覽뷯辽뷯袼駧늌闥馨볯膀뷯銽뷯隽뷯蒽뷯袼駧늌闥馨볯膀뷯钽뷯覽뷯貽뷯袼駧늌闥馨볯膀뷯辽뷯邽뷯薽뷯膽볯뮙賩蚕꣦覼胣鎽뷯銽뷯芽뷯貽뷯袼駧늌闥馨볯膀迥꾁胣閼볯銼裢뒼뷯覽뷯趀臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 뺹臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀볯ꆼ볯ꊂ菣뾂苣讃苣袃臣蒵臣袐苣鮁臣뾽铧閁苣鞾苣뮲駧ꒉ臣膀볯ꦼ볯螤ꏨ銂飩뎮臣讂닦芙觥銂郥肂胣设臣膀駩骮臣貂臣蒁臣膀苣覃菣뢂菣袼苣뢂菣膃菣뢂菣膀볯몼볯膀볯꒼볯覼臣ꦁ臣貃苣것苣랂菣込菣꾂菣ꪂ菣覃돧蚀믨馆藩ꂴ飩뎮觥袼볯늼볯ꦼ볯鮼苣邃苣鎃菣袼볯ꊼ볯覼볯ꦃ菣隃苣뎃볯銼胢貼볯馀裢뢂菣ꪂ苣랂裢鎼胢銈菣ꊂ苣膃苣뎃胣鎼볯ꎼ볯鮼苣ꂃ菣ꪃ苣뾂菣뎃볯ꚼ볯ꎼ볯鮼菣躃菣鎃菣袼볯꒼볯覼볯뚂菣랂苣鎃菣袼볯馀裢鎼胢銈苣螃苣궂苣랂菣뢂菣膀苣螃苣궂苣랂菣뢂菣膀뷯蒽볯覼볯뢂菣躃苣뎃볯銼胢膀볯馀裢뢂菣ꪂ苣랂苣躃苣뎃胣蒽뷯貽볯鮼苣뾂菣뢂菣鮼볯銼胢膀볯馀裢뢂菣銃菣궃裢銼胢貼볯馀裢뢂菣ꪂ苣랂菣龃苣뎃胣蒽볯뒼볯鮼苣뎃菣ꮂ菣ꮃ볯ꖼ볯뚼볯鮼苣螃菣ꦂ菣ꮃ볯莽뷯趽뷯覽뷯覽뷯袼駧늌闥馨볯袼苣覃菣뢂菣讼菣龃菣뢂菣膀볯몼볯讼볯뒼볯覼볯薽뷯覽뷯銽뷯隽뷯袼駧늌闥馨볯袼苣ꂃ菣ꪃ苣뾂菣뎃胣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