(57)【要約】      （修正有）【課題】１−（４−（４−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの、新規かつ簡便な製造方法の提供。【解決手段】（ａ）塩基の存在下、不活性の非プロトン性極性溶媒中で、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させる。2020125306.tif 0000252020125306.tif 000026（式中、Ｘは、トシルオキシ基（ＯＴｓ）であり；およびＹは、エテニル基である。）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物の塩酸塩製造方法であって、（ａ）塩基の存在下、不活性の非プロトン性極性溶媒中で、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させるステップ：
【化１】
2020125306.tif 000017
【化２】
2020125306.tif 000018
【化３】
2020125306.tif 000019
（式中、Ｘは、トシルオキシ基（ＯＴｓ）であり；およびＹは、エテニル基である。）および、
（ｂ）有機溶媒中、１０℃〜４０℃の範囲の温度で、式（Ｉ）の化合物を、塩酸と反応させるステップ、
を含む、方法。
【請求項２】
前記ステップ（ａ）における前記不活性の非プロトン性極性溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、ジメチルスルホキシドおよびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１の方法。
【請求項３】
前記ステップ（ａ）における前記不活性の非プロトン性極性溶媒が、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）を含む、請求項１の方法。
【請求項４】
前記ステップ（ａ）の温度が７０℃である、請求項１の方法。
【請求項５】
前記塩基が、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムおよびこれらの混合物からなる群から選択されるアルカリ金属炭酸塩である、請求項１の方法。
【請求項６】
前記塩基が、炭酸カリウムである、請求項１の方法。
【請求項７】
前記ステップ（ｂ）のおける前記有機溶媒が、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、酢酸エチル、アセトン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、１，４−ジオキサンおよびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１の方法。
【請求項８】
前記式（ＩＩＩ）の化合物が、塩基またはアミドカップリング剤の存在下、式（ＩＸ）の化合物またはその塩を、式（Ｘ）の化合物と反応させることにより製造される、請求項１の方法：
【化４】
2020125306.tif 000020
【化５】
2020125306.tif 000021
【請求項９】
前記式（ＩＩＩ）の化合物が、４−メチルベンゼンスルホン酸エステル塩酸塩を、塩化アクリロイルと反応させることにより製造される、請求項８の方法。
【請求項１０】
前記式（ＩＩＩ）の化合物を製造する反応がテトラヒドロフラン中で行われる、請求項８の方法。
【請求項１１】
前記式（ＩＩＩ）の化合物を製造する反応が塩基として炭酸水素ナトリウム存在下で行われる、請求項８の方法。
【請求項１２】
式（Ｉ）の化合物の塩酸塩製造方法であって、（ａ）塩基の存在下、不活性の非プロトン性極性溶媒中で、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させるステップ：
【化６】
2020125306.tif 000022
【化７】
2020125306.tif 000023
【化８】
2020125306.tif 000024
（式中、Ｘは、トシルオキシ基（ＯＴｓ）、メシルオキシ基（ＯＭｓ）、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、フルオロスルホン酸エステルまたはハロゲンであり；およびＹは、エテニル基またはハロゲノエチル基である。）および、
（ｂ）有機溶媒中で、式（Ｉ）の化合物を、塩酸と反応させるステップ、
を含む、方法。
【請求項１３】
前記有機溶媒が、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、酢酸エチル、アセトン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、１，４−ジオキサンおよびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１２の方法。
【請求項１４】
前記ステップ（ｂ）の反応が、０℃〜６０℃の範囲の温度で進行する、請求項１２の方法。
【請求項１５】
前記ステップ（ｂ）の反応が、２５℃の温度で進行する、請求項１２の方法。
【請求項１６】
前記不活性の極性溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、ジメチルスルホキシドおよびこれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１２の方法。
【請求項１７】
前記塩基が、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムおよびこれらの混合物からなる群から選択されるアルカリ金属炭酸塩であることを特徴とする、請求項１２の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１−（４−（４−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの新規な製造方法に関する。１−（４−（４−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンは、がん細胞増殖およびチロシンキナーゼの変異によって誘発される薬剤耐性を選択的かつ効率的に抑制することができる特定の薬剤（塩酸塩形態）の遊離塩基の形態である。本発明の方法によれば、従来技術の方法と比較してより簡便な工程で、目標化合物を製造することができる。
【背景技術】
【０００２】
下記式（ＩＶ）で表される１−（４−（４−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン塩酸塩は、例えば抗がん作用などの抗増殖作用を有することが知られており、がん細胞増殖およびチロシンキナーゼの変異によって誘導される薬剤耐性を選択的かつ効率的に抑制することができる重要な薬剤であると考えられている。式（ＩＶ）の化合物の遊離塩基の形態、すなわち、下記式（Ｉ）で示される１−（４−（４−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンは、ＣＡＳ登録番号１０９２３６４−３８−９としても知られている。
【化１】
2020125306.tif 000002
【化２】
2020125306.tif 000003
【０００３】
上記式（Ｉ）の化合物は、韓国特許第１０１３３１９号に開示されている方法により製造してよい。詳細な反応工程を下記の反応スキーム１に示す。下記の反応スキーム（Ｉ）により製造した式（Ｉ）の化合物を、その塩酸塩すなわち式（ＩＶ）の化合物を得るため、塩酸と反応させてよい。
【０００４】
反応スキーム１
【化３】
2020125306.tif 000004
反応スキーム１中、Ｒはハロゲンである。
【０００５】
上記反応スキーム１に記載されているような製造方法によれば、化合物１０を、高温で、例えば２１０℃で、ホルムアミジン塩酸塩との縮合反応に供し、化合物９を得る。その後、化合物９をメチルスルホン酸などの有機酸中でＬ−メチオニンと反応させ、化合物９のＣ６位のメチル基を除去し、化合物８を得る。
【０００６】
続いて、無水酢酸およびピリジンなどの塩基中、化合物８を保護反応に供し、化合物７を得る。その後、化合物７を、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下、還流条件下で塩化チオニル、オキシ塩化リンなどの無機酸との反応に供し、塩酸塩の形態の化合物６を得る。
【０００７】
このようにして得た化合物６を、アンモニア（例えば、７Ｎアンモニア  メタノール溶液など）を含有するアルコール溶液中で撹拌することにより脱保護反応に供し、化合物５を製造する。化合物５を、ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸エステル化合物と共に光延反応に供し、化合物４を得る。その後、化合物４を、２−プロパノールまたはアセトニトリルなどの有機溶媒中でアニリンとの置換反応に供し、化合物３を得る。化合物３を、ジクロロメタンなどの有機溶媒中で、トリフルオロ酢酸などの有機酸または強塩酸などの無機酸との反応に供し、ｔ−ブトキシカルボニル基を脱保護し、化合物２を得る。上記の光延反応において、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル、およびトリフェニルホスフィンを使用してもよい。
【０００８】
炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基存在下またはピリジンもしくはトリエチルアミンなどの有機酸存在下、テトラヒドロフランなどの有機溶媒と水との混合溶液中で、または、ジクロロメタン中で、上記のようにして得られた化合物２を、塩化アクリルとのアシル化反応に供することにより、化合物１すなわち本発明の式（Ｉ）の化合物を製造する。あるいは、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＥＤＣ）または２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェイトメタンアミニウム（ＨＡＴＵ）などのカップリング剤を用いて、化合物２をアクリル酸との縮合反応に供する。
【０００９】
しかしながら上記方法に従うと、化合物９を製造するステップは、溶媒を用いずに高温下で実施され、またこの反応が均一には進行しないであろうことから、危険たり得る。さらに、化合物５を製造するステップで過剰量の塩化チオニルを使用することから、その後のステップに困難が生じる。したがって、この方法は商業化には適していない。
【００１０】
化合物１を製造する該方法のもっとも顕著な欠点は、アクリル化反応の収率が非常に低く、例えば収率が１３％であり、さらに、この反応は多くの副反応を伴うことから、カラムクロマトグラフィーを用いた精製工程が必要となることである。加えて、化合物３を光延反応によって製造する場合、さまざまな副生成物が形成され得るため、高価なシリカゲルおよび過剰量の移動相溶媒を必要とするカラムクロマトグラフィーを用いた精製ステップを余儀なくされる。したがって、この方法を商業化することは現実的ではない。
【００１１】
そのため、本発明者らは、式（Ｉ）の化合物を高純度かつ高収率で製造するための、経済的かつ商業化可能な新規製造方法を開発するために鋭意努力した。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
したがって、本発明の一つの目的は、１−（４−（４−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの、新規かつ簡便な製造方法を提供することである。
【発明の効果】
【００１３】
本発明の一つの態様によれば、式（Ｉ）の化合物の製造方法が提供される。該製造方法は、塩基の存在下に不活性の非プロトン性極性溶媒中で、式非日（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させるステップを含む：
【化４】
2020125306.tif 000005
【化５】
2020125306.tif 000006
【化６】
2020125306.tif 000007
式中、Ｘは、トシルオキシ基（ＯＴｓ）、メシルオキシ基（ＯＭｓ）、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、フルオロスルホン酸エステルまたはハロゲンであり；および、Ｙは、エテニル基またはハロゲノエチル基である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明の上記方法によれば、式（Ｉ）の化合物すなわち１−（４−（４−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンは、塩基の存在下に不活性の非プロトン性極性溶媒中で、式（ＩＩ）の化合物すなわち４−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−オールを式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることにより製造することができる。このメカニズムを、下記の反応スキーム２に示す：
【００１５】
反応スキーム２
【化７】
2020125306.tif 000008
反応スキーム２中、ＸおよびＹは、上記と同義である。
【００１６】
上記反応において使用される不活性の非プロトン性極性溶媒の具体例として、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、ジメチルスルホキシドおよびこれらの混合物が挙げられる。
【００１７】
上記反応において使用される塩基の具体例は、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムおよびこれらの混合物などのアルカリ金属炭酸塩である。好ましくは、該塩基は、式（ＩＩ）の化合物１モル当量に対して、１〜５モル当量で使用される。
【００１８】
上記反応は、６０℃〜１００℃の温度で実施されてよく、好ましくは７０℃〜９０℃、より好ましくは７０℃〜８０℃である。
【００１９】
本発明において出発物質として使われる式（ＩＩ）の化合物は、以下のステップ（下記反応スキーム３を参照のこと。）によって製造できる：
（ｉ）有機塩基の存在下、式（ＶＩＩ）の化合物をハロゲン化剤との反応に供し、式（ＶＩ）の化合物を得る。その後、式（ＶＩ）の化合物を、式（ＶＩＩＩ）の化合物との反応に供し、式（Ｖ）の化合物すなわち４−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル酢酸塩を得る；および
（ｉｉ）式（Ｖ）の化合物を、プロトン性極性溶媒中で、アンモニア溶液との反応に供する。
【００２０】
反応スキーム３
【化８】
2020125306.tif 000009
【００２１】
上記ステップ（ｉ）において使われる有機塩基の具体例として、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルピリジン、モルホリンおよびこれらの混合物が挙げられる。ハロゲン化剤の具体例として、塩化チオニル、オキシ塩化リンおよびこれらの混合物が挙げられる。上記反応は、５０℃〜１５０℃で実施されてよく、好ましくは６０℃〜９０℃、より好ましくは約７５℃である。このステップにおいて、式（ＶＩ）の化合物は、単離された形態よりも、有機溶媒に該化合物を含有した溶液の形態で製造される。続いて、有機溶媒中に含まれる式（ＶＩ）の化合物を、式（ＶＩＩＩ）の化合物と反応させ、式（Ｖ）の化合物すなわち４−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル酢酸塩を得る。
【００２２】
上記反応の出発物質として使用される式（ＶＩＩ）の化合物は、韓国特許第１０１３３１９号に開示されている方法によって製造することができる。
【００２３】
続くステップ（ｉｉ）において、ステップ（ｉ）で製造された式（Ｖ）の化合物を、プロトン性極性溶媒（例えば、メタノール、エタノール、プロパノールおよびこれらの混合物など）中、０℃〜４０℃の温度で、好ましくは１０℃〜３０℃の温度で、より好ましくは約２５℃の温度で、アンモニア溶液またはアンモニアガスと反応させ、式（ＩＩ）の４−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−オールを得る。
【００２４】
また、本発明の出発物質として使用される式（ＩＩＩ）の化合物は、塩基またはアミドカップリング剤の存在下、式（ＩＸ）の化合物またはその塩を式（Ｘ）の化合物と反応させることにより製造することができる（下記反応スキーム４を参照のこと。）：
【００２５】
反応スキーム４
【化９】
2020125306.tif 000010
反応スキーム４中、ＸおよびＹは上記と同義であり；および、Ｚはハロゲンまたはヒドロキシル基である。
【００２６】
上記反応は、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、四塩化炭素、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシドなどの有機溶媒中で実施することができ、または、有機溶媒と水との混合溶媒中で実施することができる。
【００２７】
該塩基の具体例として、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび炭酸セシウムなどの無機塩基、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびジエチルアミンなどの有機塩基、および、これらの混合物が挙げられる。該アミドカップリング剤の具体例として、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェイト、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボイミド、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、Ｎ−Ｎ’−ジイソプロピルカルボイミド、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェイトおよびこれらの混合物が挙げられる。該塩基またはアミドカップリング剤は、式（ＩＸ）の化合物またはその塩１モル当量に対して、３〜５モル当量で使用してよい。
【００２８】
上記の式（ＩＸ）の化合物の塩は、好ましくは塩酸塩（２ＨＣｌ塩）または臭化水素酸塩（２ＨＢｒ塩）である。上記反応は、−３０℃〜３０℃の温度で、好ましくは約０℃〜室温で、好適な時間で撹拌することにより実施してよい。
【００２９】
本発明の該方法によれば、式（Ｉ）の目標化合物である１−（４−（４−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンを、簡便な方法によって、高純度かつ高収率で製造することができる。
【００３０】
さらに、がん細胞増殖またはチロシンキナーゼの変異により誘発される薬剤耐性を選択的かつ効率的に抑制することができる１−（４−（４−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン塩酸塩を、有機溶媒（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、酢酸エチル、アセトン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、１，４−ジオキサンおよびこれらの混合物など）中、０℃〜６０℃の温度で、好ましくは１０℃〜４０℃の温度で、より好ましくは約２５℃の温度で、式（Ｉ）の化合物と塩酸とを反応させることにより製造することができる。
【００３１】
以下、本発明を下記の実施例によってより具体的に記載するが、これらの実施例は、説明のみを目的としており、本発明がこれらに限定されるものではない。
【００３２】
製造実施例１：式（ＩＩ）の化合物である４−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−オールの製造
【００３３】
ステップ（ｉ）：式（Ｖ）の化合物である４−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル酢酸塩の製造
【化１０】
2020125306.tif 000011
７−メトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル酢酸塩（１００ｇ）を、トルエン（８５０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８２．５ｍＬ）に添加した。７５℃でオキシ塩化リン（１００ｍＬ）を２０分かけてそこへ加えたのち、３時間撹拌した。得られた混合物に、トルエン（４５０ｍＬ）および３，４−ジクロロ−２−フルオロアニリン（８４．６ｇ）を添加したのち、２時間撹拌した。反応が完了したら、得られた混合物を２５℃まで冷却して、これにより得られた固形物を減圧濾過し、トルエン（４００ｍＬ）で洗浄した。この固形物にイソプロパノール（１，０００ｍＬ）を加え、得られた混合物を２時間撹拌した。これにより得られた固形物をろ過し、イソプロパノール（４００ｍＬ）で洗浄したのち、オーブン中４０℃で乾燥させ、目標化合物を得た（１４３ｇ、収率：８３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ、ｐｐｍ）δ８．９２（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｓ、１Ｈ）、７．６９−７．５７（ｍ、３Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）。
【００３４】
ステップ（ｉｉ）：式（ＩＩ）の化合物である４−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−オールの製造
【化１１】
2020125306.tif 000012
ステップ（ｉ）において製造した４−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル酢酸塩（１００ｇ）を、メタノール（１，０００ｍＬ）と混合した。該混合物を１０〜１５℃に冷却し、アンモニア溶液（４６０ｇ）を加えて、２５℃で３時間撹拌した。このようにして得られた固形物を、ろ過して、メタノール（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）の混合溶媒で洗浄した。得られた固形物を、オーブン中４０℃で乾燥させ、目標化合物を得た（７４ｇ、収率：８３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ、ｐｐｍ）δ９．５７（ｂｒ、２Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．６１−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）。
【００３５】
実施例１：式（Ｉ）の化合物である１−（４−（４−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの製造
【００３６】
ステップ（１−１）：式（ＩＩＩ）の化合物である１−アクリロイルピペリジン−４−イル  ４−メチルベンゼンスルホン酸エステルの製造
【化１２】
2020125306.tif 000013
ピペリジン−４−イル  ４−メチルベンゼンスルホン酸エステル塩酸塩（２００ｇ、６８５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１．６Ｌ）およびＮａＨＣＯ３（１７２ｇ、２０４７ｍｍｏｌ）を水（２Ｌ）に加え、該混合物を０℃まで冷却した。塩化アクリロイル（５６ｍＬ、５１９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．４Ｌ）へ添加することにより調製した溶液を、上記混合物へ３０分かけて添加し、その後１時間撹拌した。反応が完了したら、クエンチングのためにＭｅＯＨ（０．４Ｌ）をそこへ加えた。この溶液を、エチルエステル（２Ｌ）で抽出し、水（２Ｌ）で洗浄した。この有機相を分離して減圧下で蒸留し、得られた残渣をジクロロメタン−へキサンで再結晶し、目標化合物を得た（１７４ｇ、収率：８２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８２（ｄ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、６．８０−６．７１（ｍ、１Ｈ）、６．１０−６．０３（ｍ、１Ｈ）、５．６７−５．６２（ｍ、１Ｈ）、４．７６−４．７１（ｍ、１Ｈ）、３．７０−３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．４３−３．３１（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．５２（ｍ、２Ｈ）。
【００３７】
ステップ（１−２）：式（Ｉ）の化合物である１−（４−（４−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１オンの製造
【化１３】
2020125306.tif 000014
製造実施例１で製造した４−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−オール（１２ｇ、３４ｍｍｏｌ）、ステップ（１−１）で製造した１−アクリロイルピペリジン−４−イル  ４−メチルベンゼンスルホン酸エステル（１６ｇ、５１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９．４ｇ、６８ｍｍｏｌ）およびジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ、３００ｍＬ）を混合した。反応温度を７０℃まで上昇させて、該混合物を２４時間撹拌した。反応が完了したら、該混合物を室温まで冷却して、エチルエステル（３００ｍＬ）で抽出し、その後、水（３００ｍＬ）で洗浄した。この有機相を分離し、減圧下で蒸留した。得られた残渣を、エチルエステルを加えることにより固化させて、ろ過し、乾燥させて目標化合物を得た（１２．８ｇ、収率：７７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６５（ｂｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．６４−７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、６．８９−６．８０（ｍ、１Ｈ）、６．１５−６．０８（ｍ、１Ｈ）、５．７０−５．６６（ｍ、１Ｈ）、４．７８（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．８７（ｍ、２Ｈ）、３．４８（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．７０（ｍ、１Ｈ）。
【００３８】
実施例２：式（Ｉ）の化合物である１−（４−（４−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの製造
【００３９】
ステップ（２−１）：式（ＩＩＩ）の化合物である１−（３−クロロプロパノイル）ピペリジン−４−イル  ４−メチルベンゼンスルホン酸エステルの製造
【化１４】
2020125306.tif 000015
ピペリジン−４−イル  ４−メチルベンゼンスルホン酸エステル塩酸塩（２０ｇ、６８ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（２００ｍＬ）を混合し、該混合物を０℃まで冷却した。トリエチルアミン（２９ｍＬ、２０５ｍｍｏｌ）および３−クロロプロピオニルクロリド（７．９ｍＬ、８２ｍｍｏｌ）を該混合物へ加え、室温で１６時間撹拌した。反応が完了したら、該反応混合物を、エチルエステル（２００ｍＬ）で抽出し、水（２００ｍＬ）で洗浄した。この有機相を分離して減圧下で蒸留し、得られた残渣を精製し、目標化合物を得た（１８ｇ、収率：７６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８０（ｄ、２Ｈ）、４．７６−４．７２（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｔ、２Ｈ）、３．６４−３．５７（ｍ、３Ｈ）、３．４０（ｍ、１Ｈ）、２．７７（ｔ、２Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、１．８５−１．７０（ｍ、４Ｈ）。
【００４０】
ステップ（２−２）：式（Ｉ）の化合物である１−（４−（４−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの製造
【化１５】
2020125306.tif 000016
ステップ（１−１）で製造した１−アクリロイルピペリジン−４−イル  ４−メチルベンゼンスルホン酸エステル（１６ｇ、５１ｍｍｏｌ）の代わりに、上記ステップ（２−１）で製造した１−（３−クロロプロパノイル）ピペリジン−４−イル  ４−メチルベンゼンスルホン酸エステル（１３ｇ、３５ｍｍｏｌ）を用いた以外は、実施例１のステップ（１−２）の手順を繰り返し、目標化合物を得た（７．４ｇ、収率：５８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６５（ｂｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．６４−７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、６．８９−６．８０（ｍ、１Ｈ）、６．１５−６．０８（ｍ、１Ｈ）、５．７０−５．６６（ｍ、１Ｈ）、４．７８（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．８７（ｍ、２Ｈ）、３．４８（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．７０（ｍ、１Ｈ）。