(57)【要約】      （修正有）【課題】がん細胞に対する細胞傷害作用、がん細胞におけるＢＥＴ蛋白質の分解を誘導する作用、及びＢＥＴ蛋白質とアセチル化ヒストンとの結合阻害作用に優れ、抗がん剤、ＢＥＴ蛋白質の分解誘導剤及びＢＥＴ蛋白質阻害剤として有用な化合物の提供。【解決手段】一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。2020186251.tif 000627【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）
【化１】
2020186251.tif 000613
（式中、
Ａは下記式（Ａａ）、（Ａｂ）又は（Ａｃ）
【化２】
2020186251.tif 000614
のいずれかを示し、
Ｒ１a及びＲ１ｂは同一又は異なって、それぞれ独立して、
水素原子、
ハロゲン原子、
シアノ、
ヒドロキシ、
メルカプト、
ニトロ、
−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、
−ＣＯＯＨ、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−Ｏ−、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル−Ｏ−、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−Ｓ−、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル−Ｓ−、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−Ｏ−ＣＯ−、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル−Ｏ−ＣＯ−、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−Ｎ（Ｒ１３）−ＣＯ−、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル−Ｎ（Ｒ１３）−ＣＯ−、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１３）−、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１３）−、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−Ｎ（Ｒ１３）−ＳＯ２−、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル−Ｎ（Ｒ１３）−ＳＯ２−、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１３）−、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１３）−、
無置換若しくは置換された炭素数６〜１０のアリール又は
無置換若しくは置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜６個含み、環の構成原子数が３〜１０であるヘテロ環基を示し、
Ｒ２は
水素原子、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル又は
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキルを示し、
Ｒ３は
水素原子、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数６〜１０のアリール又は
無置換若しくは置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜６個含み、環の構成原子数が５〜１０であるヘテロアリールを示し、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは同一又は異なって、それぞれ独立して、
水素原子、
ハロゲン原子、
シアノ、
ヒドロキシ、
メルカプト、
ニトロ、
−Ｎ（Ｒ４１）（Ｒ４２）、
−ＣＯＯＨ、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数２〜６のアルケニル、
無置換若しくは置換された炭素数２〜６のアルキニル、
無置換若しくは置換された炭素数７〜１６のアリールアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−Ｏ−、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル−Ｏ−、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−Ｓ−、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル−Ｓ−、
無置換若しくは置換された炭素数７〜１６のアリールアルキル−Ｏ−、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−Ｏ−ＣＯ−、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル−Ｏ−ＣＯ−、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−Ｎ（Ｒ４３）−ＣＯ−、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル−Ｎ（Ｒ４３）−ＣＯ−、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−ＣＯ−Ｎ（Ｒ４３）−、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル−ＣＯ−Ｎ（Ｒ４３）−、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−Ｎ（Ｒ４３）−ＳＯ２−、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル−Ｎ（Ｒ４３）−ＳＯ２−、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４３）−、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４３）−、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−ＣＯ−Ｏ−、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル−ＣＯ−Ｏ−、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−ＳＯ２−、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル−ＳＯ２−、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ４３）−、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ４３）−、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−Ｎ（Ｒ４３）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ４４）−、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル−Ｎ（Ｒ４３）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ４４）−、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−Ｎ（Ｒ４３）−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４４）−、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル−Ｎ（Ｒ４３）−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４４）−、
無置換若しくは置換された炭素数６〜１０のアリール又は
無置換若しくは置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜６個含み、環の構成原子数が３〜１０であるヘテロ環基を示し、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは同一又は異なって、それぞれ独立して、
水素原子、
ハロゲン原子、
シアノ、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−Ｏ−、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル−Ｏ−、
無置換若しくは置換された炭素数６〜１０のアリール又は
無置換若しくは置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜６個含み、環の構成原子数が５〜１０であるヘテロアリールを示すか、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは一緒になって、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−又は
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を示し、隣接する環Ａと縮合環を形成し、
Ｒ６は
ヒドロキシ、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル、
−（ＣＨ２）ｋ−ＣＯ−ＯＲ６１、
−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ６２）（Ｒ６３）、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ６４、
−Ｎ（Ｒ６５）−ＣＯ−ＯＲ６６、
−Ｎ（Ｒ６５）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ６７）（Ｒ６８）、
−Ｎ（Ｒ６５）−ＣＯ−Ｒ６９又は
−Ｎ（Ｒ６１０）（Ｒ６１１）
を示し、
ｋ、ｍ及びｎは１〜４の整数を示し、
Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６７及びＲ６８は同一又は異なって、それぞれ独立して、
水素原子、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−Ｏ−無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数６〜１０のアリール又は
無置換若しくは置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜６個含み、環の構成原子数が３〜１０であるヘテロ環基を示すか、
Ｒ６２及びＲ６３は隣接する窒素原子と一緒になって下記式を示し、若しくは、Ｒ６７及びＲ６８は隣接する窒素原子と一緒になって下記式を示し：
【化３】
2020186251.tif 000615
（式中、環Ｂはアジリジン環、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環又はモルホリン環を示し、Ｒ６Ｂは水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル又は無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−Ｏ−を示す。）、
Ｒ６４は
無置換若しくは置換された炭素数６〜１０のアリール又は
無置換若しくは置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜６個含み、環の構成原子数が５〜１０であるヘテロアリールを示し、
Ｒ７は
水素原子、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル又は
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキルを示し、
Ｒ８ａは
水素原子又は
無置換若しくは置換された炭素数１〜３のアルキルを示し、
Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ及びＲ８ｄは同一又は異なって、それぞれ独立して、
水素原子、
ハロゲン原子、
ヒドロキシ、
アミノ、
無置換若しくは置換された炭素数１〜３のアルキル又は
無置換若しくは置換された炭素数１〜３のアルキル−Ｏ−を示し、
Ｌは存在しないか又は
−Ｃ（ＲＬ１）（ＲＬ２）−、
−Ｃ（ＲＬ３）＝Ｃ（ＲＬ４）−、
−Ｃ≡Ｃ−、
−Ｏ−、
−Ｓ−、
−Ｎ（ＲＬ５）−、
−ＳＯ−、
−ＳＯ２−、
−ＣＯ−Ｏ−、
−ＣＯ−Ｎ（ＲＬ６）−、
−ＳＯ２−Ｎ（ＲＬ６）−、
−Ｎ（ＲＬ６）−ＣＯ−Ｏ−、
−Ｎ（ＲＬ６）−ＣＯ−Ｎ（ＲＬ７）−、
−Ｎ（ＲＬ６）−ＳＯ２−Ｎ（ＲＬ７）−、
−Ｎ（ＲＬ６）−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−Ｎ（ＲＬ７）−、
−Ｎ（ＲＬ６）−Ｃ（＝ＣＨ−ＮＯ２）−Ｎ（ＲＬ７）−、及び
【化４】
2020186251.tif 000616
から選択される１〜５０個を任意に選択して組み合わせることで得られる基を示すが、環Ｄは最大で５個であり、Ｌの全部又は1部が−Ｏ−Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（ＲＬ５）−Ｎ（ＲＬ５）−、−Ｏ−Ｓ−、−Ｓ−Ｏ−、−Ｏ−Ｎ（ＲＬ５）−、−Ｎ（ＲＬ５）−Ｏ−、−Ｓ−Ｎ（ＲＬ５）−及び−Ｎ（ＲＬ５）−Ｓ−を示すことはなく、
環Ｄは
炭素数３〜６のシクロアルカン、
部分的に還元されていてもよい炭素数６〜１０の芳香族炭化水素、
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜６個含み、環の構成原子数が３〜１０であるヘテロ環、
炭素数４〜１２のビシクロ環、
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜６個含み、環の構成原子数４〜１２のビシクロヘテロ環、
炭素数６〜１２のスピロ環又は
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜６個含み、環の構成原子数６〜１２のスピロヘテロ環を示し、
ＲＬ１、ＲＬ２、ＲＬ８及びＲＬ８’は同一又は異なって、それぞれ独立して、
水素原子、
ハロゲン原子、
シアノ、
ヒドロキシ、
メルカプト、
ニトロ、
−Ｎ（ＲＬａ）（ＲＬｂ）、
−ＣＯＯＨ、
オキソ、但しＲＬ１がオキソの場合、ＲＬ２は存在せず、
チオキソ、但しＲＬ１がチオキソの場合、ＲＬ２は存在せず、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数２〜６のアルケニル、
無置換若しくは置換された炭素数２〜６のアルキニル、
無置換若しくは置換された炭素数７〜１６のアリールアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−Ｏ−、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル−Ｏ−、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−Ｓ−、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル−Ｓ−、
無置換若しくは置換された炭素数７〜１６のアリールアルキル−Ｏ−、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−Ｏ−ＣＯ−、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル−Ｏ−ＣＯ−、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−Ｎ（ＲＬｃ）−ＣＯ−、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル−Ｎ（ＲＬｃ）−ＣＯ−、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−ＣＯ−Ｎ（ＲＬｃ）−、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル−ＣＯ−Ｎ（ＲＬｃ）−、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−Ｎ（ＲＬｃ）−ＳＯ２−、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル−Ｎ（ＲＬｃ）−ＳＯ２−、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−ＳＯ２−Ｎ（ＲＬｃ）−、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル−ＳＯ２−Ｎ（ＲＬｃ）−、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−ＣＯ−Ｏ−、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル−ＣＯ−Ｏ−、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−ＳＯ２−、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル−ＳＯ２−、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（ＲＬｃ）−、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（ＲＬｃ）−、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−Ｎ（ＲＬｃ）−ＣＯ−Ｎ（ＲＬｄ）−、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル−Ｎ（ＲＬｃ）−ＣＯ−Ｎ（ＲＬｄ）−、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−Ｎ（ＲＬｃ）−ＳＯ２−Ｎ（ＲＬｄ）−、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル−Ｎ（ＲＬｃ）−ＳＯ２−Ｎ（ＲＬｄ）−、
無置換若しくは置換された炭素数６〜１０のアリール又は
無置換若しくは置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜６個含み、環の構成原子数が３〜１０であるヘテロ環基を示し、さらにＲＬ１及びＲＬ２は一緒になって−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−であってもよく、
ＲＬ３及びＲＬ４は同一又は異なって、それぞれ独立して、
水素原子、
ハロゲン原子
シアノ、
−ＣＯＯＨ、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数２〜６のアルケニル、
無置換若しくは置換された炭素数７〜１６のアリールアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−Ｏ−ＣＯ−、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル−Ｏ−ＣＯ−、
無置換若しくは置換された炭素数６〜１０のアリール又は
無置換若しくは置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜６個含み、環の構成原子数が３〜１０であるヘテロ環基を示し、
ＲＬ５は
水素原子、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数７〜１６のアリールアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−Ｏ−ＣＯ−、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル−Ｏ−ＣＯ−、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−Ｎ（ＲＬｃ）−ＣＯ−、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル−Ｎ（ＲＬｃ）−ＣＯ−、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−Ｎ（ＲＬｃ）−ＳＯ２−、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル−Ｎ（ＲＬｃ）−ＳＯ２−、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−ＳＯ２−、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル−ＳＯ２−、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−ＣＯ−、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル−ＣＯ−、
無置換若しくは置換された炭素数６〜１０のアリール又は
無置換若しくは置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜６個含み、環の構成原子数が３〜１０であるヘテロ環基を示し、
Ｗは下記式（Ｗａ）
【化５】
2020186251.tif 000617
を示し、
ＲＷ１は水素原子を示し、
Ｘ及びＹは
Ｘが窒素原子且つＹが窒素原子又はＸが炭素原子且つＹが酸素原子を示し、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ６１、Ｒ６５、Ｒ６６、Ｒ６１０、Ｒ６１１、ＲＬ６、ＲＬ７、ＲＬａ、ＲＬｂ、ＲＬｃ及びＲＬｄは同一又は異なって、それぞれ独立して、
水素原子、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル又は
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキルを示し、
Ｒ６９は
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル又は
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキルを示し、
炭素数1〜６のアルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル、炭素数２〜６のアルケニル及び炭素数２〜６のアルキニルが置換されている場合には、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ及び炭素数１〜６のアルキル−Ｏ−から選択される１又は２以上の基で、
炭素数６〜１０のアリール；窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜６個含み、環の構成原子数が３〜１０であるヘテロ環基；窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜６個含み、環の構成原子数が５〜１０であるヘテロアリール；及び炭素数７〜１６のアリールアルキルが置換されている場合には、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル、炭素数１〜６のアルキル−Ｏ−及び炭素数３〜６のシクロアルキル−Ｏ−から選択される１又は２以上の基で置換されている。）
で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩の製造方法であって、
（Ｃ−４）化合物（１６−１）
【化６】
2020186251.tif 000618
（式中、ＺＡはハロゲン原子を示し、その他の記号は上記で定義した通りである。）
と、ボロン酸誘導体との反応により、ボロン酸（１８−１）
【化７】
2020186251.tif 000619
（式中、Ｂ１はボロン酸又は置換基を有していてもよいボロン酸エステルを示し、その他の記号は上記で定義した通りである。）
を得る工程；
（Ｃ−５）該ボロン酸（１８−１）と、化合物（１８−２）
【化８】
2020186251.tif 000620
（式中、ＰＣは水素原子又は保護基を示し、その他の記号は上記で定義した通りである。）との反応により、化合物（Ｃ−１）
【化９】
2020186251.tif 000621
（式中、各記号は上記で定義した通りである。）
を得る工程；
（Ｄ−１）該化合物（Ｃ−１）の保護基ＰＣを除去し、化合物（２０−１）
【化１０】
2020186251.tif 000622
（式中、各記号は上記で定義した通りである。）
を得る工程；および
（Ｄ−２）該化合物（２０−１）とアミン誘導体（２０−２）
【化１１】
2020186251.tif 000623
（式中、各記号は上記で定義した通りである。）
との縮合反応により該一般式（Ｉ）で示される化合物を得る工程；
を包含する製造方法。
【請求項２】
ＲＬ１、ＲＬ２、ＲＬ８及びＲＬ８’が同一又は異なって、それぞれ独立して、
水素原子、
ハロゲン原子、
シアノ、
ヒドロキシ、
メルカプト、
ニトロ、
−Ｎ（ＲＬａ）（ＲＬｂ）、
−ＣＯＯＨ、
オキソ、但しＲＬ１がオキソの場合、ＲＬ２は存在せず、
チオキソ、但しＲＬ１がチオキソの場合、ＲＬ２は存在せず、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数２〜６のアルケニル、
無置換若しくは置換された炭素数２〜６のアルキニル、
無置換若しくは置換された炭素数７〜１６のアリールアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−Ｏ−、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル−Ｏ−、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−Ｓ−、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル−Ｓ−、
無置換若しくは置換された炭素数７〜１６のアリールアルキル−Ｏ−、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−Ｏ−ＣＯ−、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル−Ｏ−ＣＯ−、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−Ｎ（ＲＬｃ）−ＣＯ−、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル−Ｎ（ＲＬｃ）−ＣＯ−、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−ＣＯ−Ｎ（ＲＬｃ）−、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル−ＣＯ−Ｎ（ＲＬｃ）−、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−Ｎ（ＲＬｃ）−ＳＯ２−、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル−Ｎ（ＲＬｃ）−ＳＯ２−、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−ＳＯ２−Ｎ（ＲＬｃ）−、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル−ＳＯ２−Ｎ（ＲＬｃ）−、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−ＣＯ−Ｏ−、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル−ＣＯ−Ｏ−、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−ＳＯ２−、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル−ＳＯ２−、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（ＲＬｃ）−、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（ＲＬｃ）−、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−Ｎ（ＲＬｃ）−ＣＯ−Ｎ（ＲＬｄ）−、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル−Ｎ（ＲＬｃ）−ＣＯ−Ｎ（ＲＬｄ）−、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−Ｎ（ＲＬｃ）−ＳＯ２−Ｎ（ＲＬｄ）−、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル−Ｎ（ＲＬｃ）−ＳＯ２−Ｎ（ＲＬｄ）−、
無置換若しくは置換された炭素数６〜１０のアリール又は
無置換若しくは置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜６個含み、環の構成原子数が３〜１０であるヘテロ環基である請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
Ａが
【化１２】
2020186251.tif 000624
である請求項１又は２に記載の製造方法。
【請求項４】
Ｘ及びＹが窒素原子である請求項１〜３のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項５】
Ｌが
【化１３】
2020186251.tif 000625
（式中、
ｐ及びｔは１〜６の整数、
ｑ及びｓは１〜４の整数、
ｒは１〜７の整数、
環Ｄａ、環Ｄｂ及び環Ｄｃは同一又は異なって、それぞれ独立して、炭素数３〜６のシクロアルカン、ベンゼン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、アゼチジン、ピロール、ジヒドロピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ピリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、チオピラン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ピラゾール、ジヒドロピラゾール、テトラヒドロピラゾール、イミダゾール、ジヒドロイミダゾール、テトラヒドロイミダゾール、イソオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、オキサゾール、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール、イソチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、チアゾール、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール、ピリダジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリダジン、ピリミジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリミジン、ピラジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、オキサジン、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、チアジン、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ベンゾピロール、ジヒドロベンゾピロール、ベンゾピロリジン、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ジヒドロベンゾチオフェン、ベンゾピリジン、ジヒドロベンゾピリジン、ベンゾピペリジン、ベンゾピラン、ジヒドロベンゾピラン、ベンゾチオピラン、ジヒドロベンゾチオピラン、ベンゾピラゾール、ジヒドロベンゾピラゾール、ベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、ベンゾイソオキサゾール、ジヒドロベンゾイソオキサゾール、ベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ベンゾイソチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ベンゾピリダジン、ジヒドロベンゾピリダジン、テトラヒドロベンゾピリダジン、ベンゾピリミジン、ジヒドロベンゾピリミジン、テトラヒドロベンゾピリミジン、ベンゾピラジン、ジヒドロベンゾピラジン、ベンゾピペラジン、ベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾオキサジン、ベンゾチアジン、ジヒドロベンゾチアジン又は炭素数４〜１２のビシクロ環、
ＲＬ１ａは無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル又はハロゲン原子、
ＲＬ２ａは水素原子、無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル又はハロゲン原子、
ＲＬ５ａは水素原子又は無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル、
ＲＬ８ａ、ＲＬ８ａ’、ＲＬ８ｂ、ＲＬ８ｂ’、ＲＬ８ｃ及びＲＬ８ｃ’は同一又は異なって、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル又は無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−Ｏ−を示す。）である請求項１〜４のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項６】
Ｌが
【化１４】
2020186251.tif 000626
（式中、
ｐ及びｔは１〜６の整数、
環Ｄａ及び環Ｄｂは同一又は異なって、それぞれ独立して、ベンゼン、ピロリジン、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール又はベンゾチアゾール、
ＲＬ８ａ及びＲＬ８ｂは同一又は異なって、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子又はシアノを示す。）
である請求項１〜５のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項７】
Ｒ１ａが無置換又は置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜６個含み、環の構成原子数が５〜１０であるヘテロアリールである請求項１〜６のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項８】
Ｒ１ｂが水素原子である請求項１〜７のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項９】
Ｒ２が水素原子又は無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキルである請求項１〜８のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１０】
Ｒ３が無置換又は置換された炭素数１〜６のアルキルである請求項１〜９のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１１】
Ｒ４ａ及びＲ４ｂが水素原子である請求項１〜１０のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１２】
Ｒ５ａ及びＲ５ｂが同一又は異なって、それぞれ独立して、無置換又は置換された炭素数１〜６のアルキルである請求項１〜１１のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１３】
Ｒ６が−（ＣＨ２）ｋ−ＣＯ−ＯＲ６１である請求項１〜１２のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１４】
Ｒ７が無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキルである請求項１〜１３のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１５】
Ｒ８ａ、Ｒ８ｃ及びＲ８ｄが水素原子である請求項１〜１４のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１６】
Ｒ８ｂがヒドロキシである請求項１〜１５のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１７】
一般式（Ｉ）で示される化合物が、
メチル  ［（６Ｓ）−４−｛３’−シアノ−４’−［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝アミノ）−２−オキソエトキシ］［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート、
メチル  ［（６Ｓ）−４−｛４’−［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝アミノ）−２−オキソエトキシ］［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート、
メチル  ｛（６Ｓ）−４−［２’−フルオロ−４’−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセタート、
メチル  ［（６Ｓ）−４−（４−｛（３Ｒ）−３−［（２−｛［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）−１−ベンゾフラン−５−イル］オキシ｝エチル）カルバモイル］ピロリジン−１−イル｝フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート、
メチル  ｛（６Ｓ）−４−［３’−フルオロ−４’−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセタート、
メチル  ［（６Ｓ）−４−｛４−［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル］フェニル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート、
メチル  ［（６Ｓ）−４−｛４−［（３Ｓ）−３−｛［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）−１−ベンゾフラン−５−イル］カルバモイル｝ピロリジン−１−イル］フェニル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート、
メチル  ［（６Ｓ）−４−｛４−［（３Ｒ）−３−｛［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）−１−ベンゾフラン−５−イル］オキシ｝ピロリジン−１−イル］フェニル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート、
メチル  ｛（６Ｓ）−４−［３’−クロロ−４’−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセタート、
メチル  ［（６Ｓ）−４−｛４−［７−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］フェニル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート、
メチル  ［（６Ｓ）−４−｛４−［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）−１−ベンゾフラン−６−イル］フェニル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート、
メチル  ［（６Ｓ）−４−｛４−［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル］フェニル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート、
メチル  ［（６Ｓ）−４−｛４−［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル］フェニル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート、
メチル  ［（６Ｓ）−４−｛４−［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］フェニル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート又は
（２Ｓ，４Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−３，３−ジメチル−２−［（３−｛４−［（６Ｓ）−２，３，６，９−テトラメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］フェニル｝プロパ−２−イノイル）アミノ］ブタノイル｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド
である請求項１記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、がん細胞に対する細胞傷害作用、がん細胞におけるＢＥＴ蛋白質の分解を誘導する作用、およびＢＥＴ蛋白質とアセチル化ヒストンとの結合阻害作用に優れ、抗がん剤、ＢＥＴ蛋白質の分解誘導剤及びＢＥＴ蛋白質阻害剤として有用なアミド化合物又はその薬理学的に許容される塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
真核生物のDNAは、クロマチン構造を形成して核内に収納されている。その構成単位であるヌクレオソームは、4種類のヒストン、H2A、H2B、H3、H4の各2分子ずつで形成されるヒストン8量体にDNAが巻きついた構造をしている。ヒストンのN末端側の数十残基はヒストンテールと呼ばれ、アセチル化、メチル化、リン酸化、ユビキチン化といった様々な翻訳後修飾が存在している。そのヒストンコードとも呼ばれる翻訳後修飾は、DNA上の遺伝情報を「いつ」あるいは「どこで」発現するかを決めるエピジェネティックな遺伝子発現の制御を担う機構の１つとなっている。ヒストン修飾は可逆的であり、ヒストンに修飾基を書き込む修飾酵素（writer）、修飾基を外す脱修飾酵素（eraser）、および修飾されたヒストンを特異的に読み取るヒストンリーダー（reader）により機能的に制御されている。こうした制御機構が、個体発生や細胞分化に大きく貢献すると同時に、エピジェネティクスの異常がさまざまな疾病に関与していることが知られている。
【０００３】
ブロモドメインは、ヒストンのアセチル化リジンを認識する約１１０アミノ酸からなるreader蛋白質である。ブロモドメインを保有している蛋白質は、これまでに約５０種類ほどが知られており、ヒストンのアセチル化リジンに結合することで各種の転写因子の足場蛋白質として機能すると共に、自身のヒストンアセチル化転移酵素活性やキナーゼ活性を介してクロマチンの再構成および転写調節を担うなど、細胞内で様々な機能を発揮している。ブロモドメイン保有蛋白質のBET（bromodomain and extraterminal）ファミリー蛋白質（本明細書及び特許請求の範囲において、BET蛋白質と表記することがある。）に含まれるBRD2、BRD3、BRD4およびBRDTは、ファミリー内で保存度の高いＮ末端側の２つのブロモドメインとＣ末端側のExtra C-Terminalドメインを保有しており、それぞれのBET蛋白質は独自にも、協同的にも機能していることが知られている（非特許文献１）。
【０００４】
BETファミリー蛋白質の中でもBRD4は、がん原遺伝子であるc-MYCの発現を制御していること（非特許文献２）、また、様々ながん腫、例えば、胃がん（非特許文献３）、卵巣がん（非特許文献４）、肺がん（非特許文献５）、肝臓がん（非特許文献６）、尿路上皮がん（非特許文献７）、精巣腫瘍（非特許文献８）、皮膚がん（非特許文献９）、前立腺がん（非特許文献１０）、乳がん（非特許文献１１）、大腸がん（非特許文献１２）および白血病（非特許文献１３）で予後との相関が報告されていることから、がん治療における創薬の標的として期待されている。
【０００５】
これまでに、BRD4を標的とした抗がん剤として、BRD4のヒストンへの結合を阻害するBRD4阻害剤が臨床開発されている（非特許文献１４）。しかし、BRD4阻害剤は、BRD4の蓄積を引き起こすために十分な効果を示さないこと（非特許文献１５）、また、BRD4の発現を安定化させる蛋白質やBRD4を介した転写活性をブロモドメイン非依存的に向上させる蛋白質の発現により耐性が獲得されることから（非特許文献１６、１７）、新たな手段によるBRD4を標的とした抗がん剤の開発が求められている。
【０００６】
近年、ユビキチンリガーゼ活性を持つE3 [Von Hippel-Lindau (VHL)、Cereblon (CRBN)、Cellular Inhibitor of Apoptosis Protein 1 (cIAP1)]のリガンドと標的蛋白質の阻害剤を連結させた化合物を用いて、細胞内でE3と標的蛋白質の人工複合体を形成させ、細胞内の蛋白質分解機構であるユビキチン−プロテアソーム系を利用することで標的蛋白質の分解を誘導する技術（ケミカルノックダウン）が新たな創薬技術として注目されている（非特許文献１８）。これまでに、本技術を利用したBRD4蛋白質分解誘導剤として、ARV-771やARV-825などが報告されている（非特許文献１５、１９）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Taniguchi Y., Int J Mol Sci. 2016, 17: E1849
【非特許文献２】Kanno T., Nat Struct Mol Biol. 2014, 21: 1047-1057
【非特許文献３】Zhu Y., Oncotarget. 2017, 8: 31092-31100
【非特許文献４】Ucar D., Mol Clin Oncol. 2015, 3: 1291-1294
【非特許文献５】Liao YF., Oncotarget. 2016, 7: 9491-9500
【非特許文献６】Zhang P., Int J Immunopathol Pharmacol. 2015, 28: 36-44
【非特許文献７】Yan Y., Int J Clin Exp Pathol. 2014, 7: 4231-4238
【非特許文献８】Stathis A., Cancer Discov. 2016, 6: 492-500
【非特許文献９】Segura MF., Cancer Res. 2013, 73: 6264-6276
【非特許文献１０】Dai X., Nat Med. 2017, 23: 1063-1071
【非特許文献１１】Crawford NP., Proc Natl Acad Sci U S A. 2008, 105: 6380-6385
【非特許文献１２】Hu Y., Int J Mol Sci. 2015, 16: 1928-1948
【非特許文献１３】Herrmann H., Oncotarget. 2012, 3: 1588-1599
【非特許文献１４】Liu Z., J Med Chem. 2017, 60: 4533-4558
【非特許文献１５】Lu J., Chem Biol. 2015, 22: 755-763
【非特許文献１６】Dai X., Nat Med. 2017, 23: 1063-1071
【非特許文献１７】Shu S., Nature. 2016, 529: 413-417
【非特許文献１８】Toure M., Angew Chem Int Ed Engl. 2016, 55: 1966-1973
【非特許文献１９】Raina K., Proc Natl Acad Sci U S A. 2016, 113: 7124-7129
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、がん細胞に対する細胞傷害作用、がん細胞におけるＢＥＴ蛋白質の分解を誘導する作用、およびＢＥＴ蛋白質とアセチル化ヒストンとの結合阻害作用に優れ、抗がん剤、ＢＥＴ蛋白質の分解誘導剤及びＢＥＴ蛋白質阻害剤として有用な化合物を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究した結果、がん細胞に対する細胞傷害作用、がん細胞におけるＢＥＴ蛋白質の分解を誘導する作用、およびＢＥＴ蛋白質とアセチル化ヒストンとの結合阻害作用を有する化合物を見出し、抗がん剤、ＢＥＴ蛋白質の分解誘導剤及びＢＥＴ蛋白質阻害剤を提供し得ることを見出して本発明を完成するに至った。すなわち、本発明の要旨は以下の通りである。
【００１０】
［１］下記一般式（Ｉ）
【００１１】
【化１】
2020186251.tif 000002
【００１２】
（式中、
Ａは下記式（Ａａ）、（Ａｂ）又は（Ａｃ）
【００１３】
【化２】
2020186251.tif 000003
【００１４】
のいずれかを示し、
Ｒ１a及びＲ１ｂは同一又は異なって、それぞれ独立して、
水素原子、
ハロゲン原子、
シアノ、
ヒドロキシ、
メルカプト、
ニトロ、
−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、
−ＣＯＯＨ、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−Ｏ−、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル−Ｏ−、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−Ｓ−、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル−Ｓ−、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−Ｏ−ＣＯ−、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル−Ｏ−ＣＯ−、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−Ｎ（Ｒ１３）−ＣＯ−、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル−Ｎ（Ｒ１３）−ＣＯ−、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１３）−、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１３）−、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−Ｎ（Ｒ１３）−ＳＯ２−、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル−Ｎ（Ｒ１３）−ＳＯ２−、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１３）−、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１３）−、
無置換若しくは置換された炭素数６〜１０のアリール又は
無置換若しくは置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜６個含み、環の構成原子数が３〜１０であるヘテロ環基を示し、
Ｒ２は
水素原子、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル又は
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキルを示し、
Ｒ３は
水素原子、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数６〜１０のアリール又は
無置換若しくは置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜６個含み、環の構成原子数が５〜１０であるヘテロアリールを示し、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは同一又は異なって、それぞれ独立して、
水素原子、
ハロゲン原子、
シアノ、
ヒドロキシ、
メルカプト、
ニトロ、
−Ｎ（Ｒ４１）（Ｒ４２）、
−ＣＯＯＨ、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数２〜６のアルケニル、
無置換若しくは置換された炭素数２〜６のアルキニル、
無置換若しくは置換された炭素数７〜１６のアリールアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−Ｏ−、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル−Ｏ−、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−Ｓ−、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル−Ｓ−、
無置換若しくは置換された炭素数７〜１６のアリールアルキル−Ｏ−、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−Ｏ−ＣＯ−、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル−Ｏ−ＣＯ−、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−Ｎ（Ｒ４３）−ＣＯ−、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル−Ｎ（Ｒ４３）−ＣＯ−、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−ＣＯ−Ｎ（Ｒ４３）−、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル−ＣＯ−Ｎ（Ｒ４３）−、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−Ｎ（Ｒ４３）−ＳＯ２−、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル−Ｎ（Ｒ４３）−ＳＯ２−、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４３）−、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４３）−、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−ＣＯ−Ｏ−、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル−ＣＯ−Ｏ−、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−ＳＯ２−、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル−ＳＯ２−、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ４３）−、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ４３）−、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−Ｎ（Ｒ４３）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ４４）−、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル−Ｎ（Ｒ４３）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ４４）−、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−Ｎ（Ｒ４３）−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４４）−、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル−Ｎ（Ｒ４３）−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４４）−、
無置換若しくは置換された炭素数６〜１０のアリール又は
無置換若しくは置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜６個含み、環の構成原子数が３〜１０であるヘテロ環基を示し、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは同一又は異なって、それぞれ独立して、
水素原子、
ハロゲン原子、
シアノ、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−Ｏ−、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル−Ｏ−、
無置換若しくは置換された炭素数６〜１０のアリール又は
無置換若しくは置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜６個含み、環の構成原子数が５〜１０であるヘテロアリールを示すか、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは一緒になって、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−又は
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を示し、隣接する環Ａと縮合環を形成し、
Ｒ６は
ヒドロキシ、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル、
−（ＣＨ２）ｋ−ＣＯ−ＯＲ６１、
−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ６２）（Ｒ６３）、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ６４、
−Ｎ（Ｒ６５）−ＣＯ−ＯＲ６６、
−Ｎ（Ｒ６５）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ６７）（Ｒ６８）、
−Ｎ（Ｒ６５）−ＣＯ−Ｒ６９又は
−Ｎ（Ｒ６１０）（Ｒ６１１）
を示し、
ｋ、ｍ及びｎは１〜４の整数を示し、
Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６７及びＲ６８は同一又は異なって、それぞれ独立して、
水素原子、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−Ｏ−無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数６〜１０のアリール又は
無置換若しくは置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜６個含み、環の構成原子数が３〜１０であるヘテロ環基を示すか、
Ｒ６２及びＲ６３は隣接する窒素原子又はＲ６７及びＲ６８が隣接する窒素原子と一緒になって下記式
【００１５】
【化３】
2020186251.tif 000004
【００１６】
（式中、環Ｂはアジリジン環、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環又はモルホリン環を示し、Ｒ６Ｂは水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル又は無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−Ｏ−を示す。）
を示し、
Ｒ６４は
無置換若しくは置換された炭素数６〜１０のアリール又は
無置換若しくは置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜６個含み、環の構成原子数が５〜１０であるヘテロアリールを示し、
Ｒ７は
水素原子、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル又は
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキルを示し、
Ｒ８ａは
水素原子又は
無置換若しくは置換された炭素数１〜３のアルキルを示し、
Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ及びＲ８ｄは同一又は異なって、それぞれ独立して、
水素原子、
ハロゲン原子、
ヒドロキシ、
アミノ、
無置換若しくは置換された炭素数１〜３のアルキル又は
無置換若しくは置換された炭素数１〜３のアルキル−Ｏ−を示し、
Ｌは存在しないか又は
−Ｃ（ＲＬ１）（ＲＬ２）−、
−Ｃ（ＲＬ３）＝Ｃ（ＲＬ４）−、
−Ｃ≡Ｃ−、
−Ｏ−、
−Ｓ−、
−Ｎ（ＲＬ５）−、
−ＳＯ−、
−ＳＯ２−、
−ＣＯ−Ｏ−、
−ＣＯ−Ｎ（ＲＬ６）−、
−ＳＯ２−Ｎ（ＲＬ６）−、
−Ｎ（ＲＬ６）−ＣＯ−Ｏ−、
−Ｎ（ＲＬ６）−ＣＯ−Ｎ（ＲＬ７）−、
−Ｎ（ＲＬ６）−ＳＯ２−Ｎ（ＲＬ７）−、
−Ｎ（ＲＬ６）−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−Ｎ（ＲＬ７）−、
−Ｎ（ＲＬ６）−Ｃ（＝ＣＨ−ＮＯ２）−Ｎ（ＲＬ７）−、及び
【００１７】
【化４】
2020186251.tif 000005
【００１８】
から選択される１〜５０個を任意に選択して組み合わせることで得られる基を示すが、環Ｄは最大で５個であり、Ｌの全部又は1部が−Ｏ−Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（ＲＬ５）−Ｎ（ＲＬ５）−、−Ｏ−Ｓ−、−Ｓ−Ｏ−、−Ｏ−Ｎ（ＲＬ５）−、−Ｎ（ＲＬ５）−Ｏ−、−Ｓ−Ｎ（ＲＬ５）−及び−Ｎ（ＲＬ５）−Ｓ−を示すことはなく、
環Ｄは
炭素数３〜６のシクロアルカン、
部分的に還元されていてもよい炭素数６〜１０の芳香族炭化水素、
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜６個含み、環の構成原子数が３〜１０であるヘテロ環、
炭素数４〜１２のビシクロ環、
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜６個含み、環の構成原子数４〜１２のビシクロヘテロ環、
炭素数６〜１２のスピロ環又は
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜６個含み、環の構成原子数６〜１２のスピロヘテロ環を示し、
ＲＬ１、ＲＬ２、ＲＬ８及びＲＬ８’は同一又は異なって、それぞれ独立して、
水素原子、
ハロゲン原子、
シアノ、
ヒドロキシ、
メルカプト、
ニトロ、
−Ｎ（ＲＬａ）（ＲＬｂ）、
−ＣＯＯＨ、
オキソ、但しＲＬ１がオキソの場合、ＲＬ２は存在せず、
チオキソ、但しＲＬ１がチオキソの場合、ＲＬ２は存在せず、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数２〜６のアルケニル、
無置換若しくは置換された炭素数２〜６のアルキニル、
無置換若しくは置換された炭素数７〜１６のアリールアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−Ｏ−、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル−Ｏ−、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−Ｓ−、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル−Ｓ−、
無置換若しくは置換された炭素数７〜１６のアリールアルキル−Ｏ−、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−Ｏ−ＣＯ−、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル−Ｏ−ＣＯ−、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−Ｎ（ＲＬｃ）−ＣＯ−、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル−Ｎ（ＲＬｃ）−ＣＯ−、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−ＣＯ−Ｎ（ＲＬｃ）−、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル−ＣＯ−Ｎ（ＲＬｃ）−、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−Ｎ（ＲＬｃ）−ＳＯ２−、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル−Ｎ（ＲＬｃ）−ＳＯ２−、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−ＳＯ２−Ｎ（ＲＬｃ）−、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル−ＳＯ２−Ｎ（ＲＬｃ）−、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−ＣＯ−Ｏ−、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル−ＣＯ−Ｏ−、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−ＳＯ２−、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル−ＳＯ２−、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（ＲＬｃ）−、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（ＲＬｃ）−、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−Ｎ（ＲＬｃ）−ＣＯ−Ｎ（ＲＬｄ）−、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル−Ｎ（ＲＬｃ）−ＣＯ−Ｎ（ＲＬｄ）−、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−Ｎ（ＲＬｃ）−ＳＯ２−Ｎ（ＲＬｄ）−、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル−Ｎ（ＲＬｃ）−ＳＯ２−Ｎ（ＲＬｄ）−、
無置換若しくは置換された炭素数６〜１０のアリール又は
無置換若しくは置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜６個含み、環の構成原子数が３〜１０であるヘテロ環基を示し、さらにＲＬ１及びＲＬ２は一緒になって−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−であってもよく、
ＲＬ３及びＲＬ４は同一又は異なって、それぞれ独立して、
水素原子、
ハロゲン原子
シアノ、
−ＣＯＯＨ、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数２〜６のアルケニル、
無置換若しくは置換された炭素数７〜１６のアリールアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−Ｏ−ＣＯ−、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル−Ｏ−ＣＯ−、
無置換若しくは置換された炭素数６〜１０のアリール又は
無置換若しくは置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜６個含み、環の構成原子数が３〜１０であるヘテロ環基を示し、
ＲＬ５は
水素原子、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数７〜１６のアリールアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−Ｏ−ＣＯ−、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル−Ｏ−ＣＯ−、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−Ｎ（ＲＬｃ）−ＣＯ−、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル−Ｎ（ＲＬｃ）−ＣＯ−、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−Ｎ（ＲＬｃ）−ＳＯ２−、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル−Ｎ（ＲＬｃ）−ＳＯ２−、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−ＳＯ２−、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル−ＳＯ２−、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−ＣＯ−、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル−ＣＯ−、
無置換若しくは置換された炭素数６〜１０のアリール又は
無置換若しくは置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜６個含み、環の構成原子数が３〜１０であるヘテロ環基を示し、
Ｗは下記式（Ｗａ）、（Ｗｂ）、（Ｗｃ）、（Ｗｄ）又は（Ｗｅ）
【００１９】
【化５】
2020186251.tif 000006
【００２０】
のいずれかを示し、
Ｘ及びＹは
Ｘが窒素原子且つＹが窒素原子又はＸが炭素原子且つＹが酸素原子を示し、
ＲＷ２は
水素原子、
ハロゲン原子、
シアノ、
ヒドロキシ、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−Ｏ−又は
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル−Ｏ−を示し、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ６１、Ｒ６５、Ｒ６６、Ｒ６１０、Ｒ６１１、ＲＬ６、ＲＬ７、ＲＬａ、ＲＬｂ、ＲＬｃ、ＲＬｄ、ＲＷ１及びＲＷ３は同一又は異なって、それぞれ独立して、
水素原子、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル又は
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキルを示し、
Ｒ６９は
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル又は
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキルを示し、
炭素数1〜６のアルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル、炭素数２〜６のアルケニル及び炭素数２〜６のアルキニルが置換されている場合には、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ及び炭素数１〜６のアルキル−Ｏ−から選択される１又は２以上の基で、
炭素数６〜１０のアリール；窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜６個含み、環の構成原子数が３〜１０であるヘテロ環基；窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜６個含み、環の構成原子数が５〜１０であるヘテロアリール；及び炭素数７〜１６のアリールアルキルが置換されている場合には、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル、炭素数１〜６のアルキル−Ｏ−及び炭素数３〜６のシクロアルキル−Ｏ−から選択される１又は２以上の基で置換されている。）
で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
［２］ＲＬ１、ＲＬ２、ＲＬ８及びＲＬ８’が同一又は異なって、それぞれ独立して、
水素原子、
ハロゲン原子、
シアノ、
ヒドロキシ、
メルカプト、
ニトロ、
−Ｎ（ＲＬａ）（ＲＬｂ）、
−ＣＯＯＨ、
オキソ、但しＲＬ１がオキソの場合、ＲＬ２は存在せず、
チオキソ、但しＲＬ１がチオキソの場合、ＲＬ２は存在せず、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数２〜６のアルケニル、
無置換若しくは置換された炭素数２〜６のアルキニル、
無置換若しくは置換された炭素数７〜１６のアリールアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−Ｏ−、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル−Ｏ−、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−Ｓ−、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル−Ｓ−、
無置換若しくは置換された炭素数７〜１６のアリールアルキル−Ｏ−、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−Ｏ−ＣＯ−、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル−Ｏ−ＣＯ−、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−Ｎ（ＲＬｃ）−ＣＯ−、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル−Ｎ（ＲＬｃ）−ＣＯ−、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−ＣＯ−Ｎ（ＲＬｃ）−、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル−ＣＯ−Ｎ（ＲＬｃ）−、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−Ｎ（ＲＬｃ）−ＳＯ２−、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル−Ｎ（ＲＬｃ）−ＳＯ２−、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−ＳＯ２−Ｎ（ＲＬｃ）−、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル−ＳＯ２−Ｎ（ＲＬｃ）−、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−ＣＯ−Ｏ−、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル−ＣＯ−Ｏ−、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−ＳＯ２−、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル−ＳＯ２−、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（ＲＬｃ）−、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（ＲＬｃ）−、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−Ｎ（ＲＬｃ）−ＣＯ−Ｎ（ＲＬｄ）−、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル−Ｎ（ＲＬｃ）−ＣＯ−Ｎ（ＲＬｄ）−、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−Ｎ（ＲＬｃ）−ＳＯ２−Ｎ（ＲＬｄ）−、
無置換若しくは置換された炭素数３〜６のシクロアルキル−Ｎ（ＲＬｃ）−ＳＯ２−Ｎ（ＲＬｄ）−、
無置換若しくは置換された炭素数６〜１０のアリール又は
無置換若しくは置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜６個含み、環の構成原子数が３〜１０であるヘテロ環基である［１］に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
［３］Ａが
【００２１】
【化６】
2020186251.tif 000007
【００２２】
である［１］又は［２］に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
［４］Ｘ及びＹが窒素原子である［１］〜［３］のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
［５］Ｗが
【００２３】
【化７】
2020186251.tif 000008
【００２４】
である［１］〜［４］のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
［６］Ｌが
【００２５】
【化８】
2020186251.tif 000009
【００２６】
（式中、
ｐ及びｔは１〜６の整数、
ｑ及びｓは１〜４の整数、
ｒは１〜７の整数、
環Ｄａ、環Ｄｂ及び環Ｄｃは同一又は異なって、それぞれ独立して、炭素数３〜６のシクロアルカン、ベンゼン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、アゼチジン、ピロール、ジヒドロピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ピリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、チオピラン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ピラゾール、ジヒドロピラゾール、テトラヒドロピラゾール、イミダゾール、ジヒドロイミダゾール、テトラヒドロイミダゾール、イソオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、オキサゾール、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール、イソチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、チアゾール、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール、ピリダジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリダジン、ピリミジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリミジン、ピラジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、オキサジン、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、チアジン、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ベンゾピロール、ジヒドロベンゾピロール、ベンゾピロリジン、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ジヒドロベンゾチオフェン、ベンゾピリジン、ジヒドロベンゾピリジン、ベンゾピペリジン、ベンゾピラン、ジヒドロベンゾピラン、ベンゾチオピラン、ジヒドロベンゾチオピラン、ベンゾピラゾール、ジヒドロベンゾピラゾール、ベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、ベンゾイソオキサゾール、ジヒドロベンゾイソオキサゾール、ベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ベンゾイソチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ベンゾピリダジン、ジヒドロベンゾピリダジン、テトラヒドロベンゾピリダジン、ベンゾピリミジン、ジヒドロベンゾピリミジン、テトラヒドロベンゾピリミジン、ベンゾピラジン、ジヒドロベンゾピラジン、ベンゾピペラジン、ベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾオキサジン、ベンゾチアジン、ジヒドロベンゾチアジン又は炭素数４〜１２のビシクロ環、
ＲＬ１ａは無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル又はハロゲン原子、
ＲＬ２ａは水素原子、無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル又はハロゲン原子、
ＲＬ５ａは水素原子又は無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル、
ＲＬ８ａ、ＲＬ８ａ’、ＲＬ８ｂ、ＲＬ８ｂ’、ＲＬ８ｃ及びＲＬ８ｃ’は同一又は異なって、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル又は無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−Ｏ−を示す。）である［１］〜［５］のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
［７］Ｌが
【００２７】
【化９】
2020186251.tif 000010
【００２８】
（式中、
ｐ及びｔは１〜６の整数、
環Ｄａ及び環Ｄｂは同一又は異なって、それぞれ独立して、ベンゼン、ピロリジン、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール又はベンゾチアゾール、
ＲＬ８ａ及びＲＬ８ｂは同一又は異なって、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子又はシアノを示す。）
である［１］〜［６］のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
［８］Ｒ１ａが無置換又は置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜６個含み、環の構成原子数が５〜１０であるヘテロアリールである［１］〜［７］のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
［９］Ｒ１ｂが水素原子である［１］〜［８］のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
［１０］Ｒ２が水素原子又は無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキルである［１］〜［９］のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
［１１］Ｒ３が無置換又は置換された炭素数１〜６のアルキルである［１］〜［１０］のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
［１２］Ｒ４ａ及びＲ４ｂが水素原子である［１］〜［１１］のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
［１３］Ｒ５ａ及びＲ５ｂが同一又は異なって、それぞれ独立して、無置換又は置換された炭素数１〜６のアルキルである［１］〜［１２］のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
［１４］Ｒ６が−（ＣＨ２）ｋ−ＣＯ−ＯＲ６１である［１］〜［１３］のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
［１５］Ｒ７が無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキルである［１］〜［１４］のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
［１６］Ｒ８ａ、Ｒ８ｃ及びＲ８ｄが水素原子である［１］〜［１５］のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
［１７］Ｒ８ｂがヒドロキシである［１］〜［１６］のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
［１８］メチル  ［（６Ｓ）−４−｛３’−シアノ−４’−［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝アミノ）−２−オキソエトキシ］［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート、
メチル  ［（６Ｓ）−４−｛４’−［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝アミノ）−２−オキソエトキシ］［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート、
メチル  ｛（６Ｓ）−４−［２’−フルオロ−４’−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセタート、
メチル  ［（６Ｓ）−４−（４−｛（３Ｒ）−３−［（２−｛［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）−１−ベンゾフラン−５−イル］オキシ｝エチル）カルバモイル］ピロリジン−１−イル｝フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート、
メチル  ｛（６Ｓ）−４−［３’−フルオロ−４’−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセタート、
メチル  ［（６Ｓ）−４−｛４−［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル］フェニル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート、
メチル  ［（６Ｓ）−４−｛４−［（３Ｓ）−３−｛［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）−１−ベンゾフラン−５−イル］カルバモイル｝ピロリジン−１−イル］フェニル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート、
メチル  ［（６Ｓ）−４−｛４−［（３Ｒ）−３−｛［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）−１−ベンゾフラン−５−イル］オキシ｝ピロリジン−１−イル］フェニル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート、
メチル  ｛（６Ｓ）−４−［３’−クロロ−４’−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセタート、
メチル  ［（６Ｓ）−４−｛４−［７−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］フェニル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート、
メチル  ［（６Ｓ）−４−｛４−［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）−１−ベンゾフラン−６−イル］フェニル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート、
メチル  ［（６Ｓ）−４−｛４−［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル］フェニル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート、
メチル  ［（６Ｓ）−４−｛４−［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル］フェニル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート、
メチル  ［（６Ｓ）−４−｛４−［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］フェニル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート又は
（２Ｓ，４Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−３，３−ジメチル−２−［（３−｛４−［（６Ｓ）−２，３，６，９−テトラメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］フェニル｝プロパ−２−イノイル）アミノ］ブタノイル｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド、
あるいはその薬理学的に許容される塩。
［１９］［１］〜［１８］のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を含有するBET蛋白質分解誘導剤。
［２０］BRD4蛋白質分解誘導剤である［１９］に記載のBET蛋白質分解誘導剤。
［２１］［１］〜［１８］のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を含有するBET蛋白質阻害剤。
［２２］BRD4蛋白質阻害剤である［２１］に記載のBET蛋白質阻害剤。
［２３］［１］〜［１８］のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を含有する医薬。
［２４］抗がん剤である［２３］に記載の医薬。
［２５］適応がん腫が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、成人T細胞性白血病・リンパ腫、バーキットリンパ腫、前立腺がん、卵巣がん、膀胱がん、乳がん、子宮肉腫、胃がん、肺がん、大腸がん、グリオーマ、膵がん、肝がんである［２４］に記載の抗がん剤。
［２６］がん治療のために用いる、［１］〜［１８］のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
［２７］BET蛋白質分解誘導のために用いる、［１］〜［１８］のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
［２８］BRD4蛋白質分解誘導のために用いる、［１］〜［１８］のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
［２９］BET蛋白質阻害のために用いる、［１］〜［１８］のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
［３０］BRD4蛋白質阻害のために用いる、［１］〜［１８］のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
［３１］抗がん剤製造のための、［１］〜［１８］のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩の使用。
［３２］BET蛋白質分解誘導剤製造のための、［１］〜［１８］のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩の使用。
［３３］BRD4蛋白質分解誘導剤製造のための、［１］〜［１８］のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩の使用。
［３４］BET蛋白質阻害剤製造のための、［１］〜［１８］のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩の使用。
［３５］BRD4蛋白質阻害剤製造のための、［１］〜［１８］のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩の使用。
［３６］［１］〜［１８］のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするがんの治療方法。
［３７］がんが、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、成人T細胞性白血病・リンパ腫、バーキットリンパ腫、前立腺がん、卵巣がん、膀胱がん、乳がん、子宮肉腫、胃がん、肺がん、大腸がん、グリオーマ、膵がん、肝がんである［３６］に記載の治療方法。
［３８］［１］〜［１８］のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするBET蛋白質分解誘導方法。
［３９］［１］〜［１８］のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするBRD4蛋白質分解誘導方法。
【発明の効果】
【００２９】
本発明のアミド化合物は、がん細胞に対する細胞傷害作用、がん細胞におけるＢＥＴ蛋白質の分解を誘導する作用、およびＢＥＴ蛋白質とアセチル化ヒストンとの結合阻害作用に優れ、抗がん剤、ＢＥＴ蛋白質の分解誘導剤及びＢＥＴ蛋白質阻害剤として有用である。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】本発明化合物のヒト急性骨髄性白血病MV-4-11細胞におけるBRD2、3、4の各蛋白質に対する分解誘導作用を示す。
【図２】本発明化合物のヒト急性骨髄性白血病MV-4-11細胞移植マウスにおける抗腫瘍効果を示す。
【図３】本発明化合物のヒト急性骨髄性白血病MV-4-11細胞移植腫瘍内におけるBRD4蛋白質分解誘導作用を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
本発明の化合物は、一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩である。本明細書においては、「一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩」を総称して、本発明の化合物と称する場合がある。
以下に、本明細書において用いられる用語の意味を記載し、本発明について更に詳細に説明する。なお、以下の用語の説明は本発明を何ら限定するものではない。
【００３２】
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を示す。
【００３３】
炭素数１〜３のアルキルとは、直鎖または分枝鎖状の炭素数１〜３の飽和炭化水素基を示し、具体例として、メチル、エチル、プロピル、メチルエチルなどが挙げられる。
【００３４】
炭素数１〜６のアルキルとは、直鎖または分枝鎖状の炭素数１〜６の飽和炭化水素基を示し、具体例として、メチル、エチル、プロピル、メチルエチル、ブチル、メチルプロピル、ジメチルエチル、ペンチル、メチルブチル、ジメチルプロピル、エチルプロピル、ヘキシル、メチルペンチル、エチルブチル、ジメチルブチル、トリメチルプロピル、エチルメチルプロピルなどが挙げられる。
【００３５】
炭素数３〜６のシクロアルカンとは、炭素数３〜６の飽和炭化水素環を示し、具体例として、シクロプロパン、シクロブタン、メチルシクロプロパン、シクロペンタン、ジメチルシクロプロパン、エチルシクロプロパン、メチルシクロブタン、シクロヘキサン、トリメチルシクロプロパン、エチルメチルシクロプロパン、ジメチルシクロブタン、エチルシクロブタン、メチルシクロヘキサンなどが挙げられる。
【００３６】
炭素数３〜６のシクロアルキルとは、上述の炭素数３〜６のシクロアルカンから１つの水素原子を除いてできる１価の基を示し、具体例として、シクロプロピル、シクロブチル、メチルシクロプロピル、シクロペンチル、ジメチルシクロプロピル、エチルシクロプロピル、メチルシクロブチル、シクロヘキシル、トリメチルシクロプロピル、エチルメチルシクロプロピル、ジメチルシクロブチル、エチルシクロブチル、メチルシクロヘキシルなどが挙げられる。
【００３７】
炭素数２〜６のアルケニルとは、１つの二重結合を持つ直鎖または分枝鎖状の炭素数２〜６の炭化水素基を示し、具体例として、エテニル、プロペニル、メチルエテニル、ブテニル、メチルプロペニル、エチルエテニル、ペンテニル、メチルブテニル、ジメチルプロペニル、エチルプロペニル、プロピルエテニル、１−（１−メチルエチル）−エテニル、ヘキセニル、メチルペンテニル、ジメチルブテニル、エチルブテニル、トリメチルプロペニル、エチルメチルプロペニル、１−（１−メチルエチル）−プロペニルなどが挙げられる。
【００３８】
炭素数２〜６のアルキニルとは、１つの三重結合を持つ直鎖または分枝鎖状の炭素数２〜６の炭化水素基を示し、具体例として、エチニル、プロピニル、ブチニル、メチルプロピニル、ペンチニル、メチルブチニル、ジメチルプロピニル、エチルプロピニル、ヘキシニル、メチルペンチニル、ジメチルブチニル、エチルブチニル、エチルメチルプロピニル、プロピルプロピニル、（１−メチルエチル）プロピニルなどが挙げられる。
【００３９】
炭素数６〜１０の芳香族炭化水素とは、ベンゼン及びナフタレンである。部分的に還元された炭素数６〜１０の芳香族炭化水素とは、例えば、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレンである。
【００４０】
炭素数６〜１０のアリールとは、炭素数６〜１０の芳香族炭化水素基を示し、具体例として、フェニル、ナフチルが挙げられる。
【００４１】
「窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜６個含み、環の構成原子数が５〜１０であるヘテロアリール」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜４個含有し、環の構成原子数が５又は６である単環芳香族複素環、この単環芳香族複素環とベンゼンとの縮合環並びに窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜３個含有し、環の構成原子数が５又は６である同一又は異なった２つの単環芳香族複素環により構成される縮合環から１つの水素原子を除いてできる１価の基を示す。具体例としては、ピロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラザニル、ピリジル、ピラニル、チオピラニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、オキサジニル、チアジニル、テトラジニル、ベンゾピロリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾピリジル、ベンゾピリダジニル、ベンゾピリミジニル、ベンゾピラジニル、ベンゾオキサゾジニル、ベンゾチアジニル、ナフチリジニル、チエノフラニル、ピラゾロオキサゾリル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、イミダゾチアゾリルなどが挙げられる。
【００４２】
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜６個含み、環の構成原子数が３〜１０であるヘテロ環基とは、上述の窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜６個含み、環の構成原子数が５〜１０であるヘテロアリールに加えて、このヘテロアリールの一部又は全部が還元されている基並びにシクロプロピル及びシクロブチルの炭素原子の１又は２個以上が窒素原子、酸素原子又は硫黄原子に置換された基を示す。具体例としては、上述した窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜６個含み、環の構成原子数が５〜１０であるヘテロアリールの具体例に加えて、アジリジニル、アゼチジニル、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピペリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チオピラニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ジヒドロピラゾリル、テトラヒドロピラゾリル、イミダゾリル、ジヒドロイミダゾリル、テトラヒドロイミダゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロチアゾリル、ジヒドロピリダジニル、テトラヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ジヒドロピラジニル、テトラヒドロピラジニル、ピペラジニル、ジヒドロオキサジニル、テトラヒドロオキサジニル、ジヒドロチアジニル、テトラヒドロチアジニル、ジヒドロベンゾピロリル、ベンゾピロリジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾピリジル、ベンゾピペリジニル、ジヒドロベンゾピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾピラゾリル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾイソオキサゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾピリダジニル、テトラヒドロベンゾピリダジニル、ジヒドロベンゾピリミジニル、テトラヒドロベンゾピリミジニル、ジヒドロベンゾピラジニル、ベンゾピペラジニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾチアジニルなどが挙げられる。
【００４３】
「窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜６個含み、環の構成原子数が３〜１０であるヘテロ環」とは、
１）窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜４個含有し、環の構成原子数が５又は６である単環芳香族複素環
２）上記１）の単環芳香族複素環とベンゼンとの縮合環
３）窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜３個含有し、環の構成原子数が５又は６である同一又は異なった２つの単環芳香族複素環により構成される縮合環
４）上記１）〜３）の一部又は全部が還元された複素環
５）シクロプロピル及びシクロブチルの炭素原子の１又は２個以上が窒素原子、酸素原子又は硫黄原子に置換された複素環
を示す。上述した「窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜６個含み、環の構成原子数が５〜１０であるヘテロアリール」及び「窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜６個含み、環の構成原子数が３〜１０であるヘテロ環基」は「窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜６個含み、環の構成原子数が３〜１０であるヘテロ環」から１つの水素原子を除いてできる１価の基を示していることから、ここでは「窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜６個含み、環の構成原子数が３〜１０であるヘテロ環」の具体例を列挙することを省略するが、「窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜６個含み、環の構成原子数が５〜１０であるヘテロアリール」及び「窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜６個含み、環の構成原子数が３〜１０であるヘテロ環基」で列挙した具体例と同じである。なお、列挙している具体例は基を表現する形式で表記しているので、例えば、ピロリルをピロール、アジリジニルをアジリジンのように、ヘテロ環を表現する形に適宜読み替える必要がある。
【００４４】
炭素数４〜１２のビシクロ環とは、２個以上の原子を共有している２個の環のみから構成される総炭素数４〜１２の飽和又は不飽和の炭化水素環を示す。具体例としては、ビシクロブタン、ビシクロペンタン、ビシクロヘキサン、ビシクロヘプタン、ビシクロオクタン、ビシクロノナン、ビシクロデカン、ビシクロウンデカン、ビシクロドデカン、メチルビシクロブタン、エチルビシクロペンタン、ビシクロブテン、ビシクロペンテンなどが挙げられる。
【００４５】
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜６個含み、環の構成原子数４〜１２のビシクロヘテロ環とは、上述の炭素数４〜１２のビシクロ環の炭素原子１〜６個が窒素原子、酸素原子又は硫黄原子に置換された環を示す。具体例としてアザビシクロヘプタン、オキサビシクロヘプタン、チアビシクロヘプタンなどが挙げられる。
【００４６】
炭素数６〜１２のスピロ環とは、２つの環がただ１つの原子を共有して結合している総炭素数６〜１２の飽和又は不飽和の炭化水素環を示す。含まれる環の数は２〜３である。具体例としては、スピロヘキサン、スピロヘプタン、スピロオクタン、スピロノナン、スピロデカン、スピロウンデカン、スピロドデカン、スピロデセン、スピロデカジエン、ジスピロデカン、メチルスピロヘプタンなどが挙げられる。
【００４７】
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜６個含み、環の構成原子数６〜１２のスピロヘテロ環とは、上述の炭素数６〜１２のスピロ環の炭素原子１〜６個が窒素原子、酸素原子又は硫黄原子に置換された環を示す。
【００４８】
炭素数７〜１６のアリールアルキルとは、上述した炭素数６〜１０のアリールで置換されている炭素数１〜６のアルキルを示す。具体例としては、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチルなどが挙げられる。
【００４９】
本明細書において、「置換された」場合の置換基の数は、特に明示されている場合を除き、１又は２以上であり、置換基の種類は同一であっても異なっていてもよい。
【００５０】
次に上記一般式（Ｉ）における好ましい実施態様について説明する。
Ａは下記式（Ａａ）又は（Ａｂ）であることが好ましく、（Ａａ）であることがより好ましい。
【００５１】
【化１０】
2020186251.tif 000011
【００５２】
Ｒ１ａは水素原子、ハロゲン原子、無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル又は無置換若しくは置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜６個含み、環の構成原子数が３〜１０であるヘテロ環基であることが好ましく、無置換又は置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜６個含み、環の構成原子数が５〜１０であるヘテロアリールであることがより好ましい。Ｒ１ａにおけるヘテロ環基及びヘテロアリールは窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜２個含み、環の構成原子数が５であるヘテロアリールが好ましく、チアゾールがより好ましい。Ｒ１ａの好ましい態様として、４−メチル−１，３−チアゾール−５−イルを挙げることができる。また、Ｒ１ａの結合位置は
【００５３】
【化１１】
2020186251.tif 000012
【００５４】
であることが好ましい。
Ｒ１ｂは水素原子、ハロゲン原子又は無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキルであることが好ましく、水素原子であることがより好ましい。
Ｒ２は水素原子又は無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキルであることが好ましく、水素原子又は無置換若しくは置換された炭素数１〜３のアルキルであることがより好ましく、水素原子又はメチルであることが特に好ましい。また、Ｒ２の立体配置は
【００５５】
【化１２】
2020186251.tif 000013
【００５６】
であることが好ましい。
Ｒ３は無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキルであることが好ましく、１，１−ジメチルエチルであることがより好ましい。また、Ｒ３の立体配置は
【００５７】
【化１３】
2020186251.tif 000014
【００５８】
であることが好ましい。
Ｒ４ａは水素原子、ハロゲン原子又は無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキルであることが好ましく、水素原子であることがより好ましい。
Ｒ４ｂは水素原子であることが好ましい。
Ｒ５ａは水素原子、ハロゲン原子又は無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキルであることが好ましく、無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキルであることがより好ましく、メチルであることが特に好ましい。
Ｒ５ｂは水素原子、ハロゲン原子又は無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキルであることが好ましく、無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキルであることがより好ましく、メチルであることが特に好ましい。
【００５９】
Ｒ６はヒドロキシ、無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル、−（ＣＨ２）ｋ−ＣＯ−ＯＲ６１、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ６２）（Ｒ６３）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ６４、−Ｎ（Ｒ６５）−ＣＯ−ＯＲ６６、−Ｎ（Ｒ６５）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ６７）（Ｒ６８）、−Ｎ（Ｒ６５）−ＣＯ−Ｒ６９又は−Ｎ（Ｒ６１０）（Ｒ６１１）であることが好ましく、−（ＣＨ２）ｋ−ＣＯ−ＯＲ６１であることがより好ましい。
ｋは１〜３の整数であることが好ましく、１〜２の整数であることがより好ましく、１であることが特に好ましい。
ｍは１〜３の整数であることが好ましく、１〜２の整数であることがより好ましく、１であることが特に好ましい。
ｎは１〜３の整数であることが好ましく、１〜２の整数であることがより好ましく、１であることが特に好ましい。
Ｒ６１は無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキルであることが好ましく、メチルであることがより好ましい。
Ｒ６２は水素原子、無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル又は無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−Ｏ−無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキルであることが好ましく、無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル又は無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−Ｏ−無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキルであることがより好ましく、ヒドロキシで置換された炭素数１〜６のアルキル（特に、エチル）又はヒドロキシで置換された炭素数１〜６のアルキル（特に、ｎ−プロピル）−Ｏ−無置換の炭素数１〜６のアルキル（特に、エチル）であることが特に好ましい。
Ｒ６３は水素原子であることが好ましい。
Ｒ６４は無置換又は置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜６個含み、環の構成原子数が５〜１０であるヘテロアリールであることが好ましく、無置換又は置換されたオキサジアゾリルであることがより好ましく、無置換の炭素数１〜６のアルキル（特に、メチル）で置換されたオキサジアゾリルであることが特に好ましい。
Ｒ６５は水素原子又は無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキルであることが好ましく、水素原子又は無置換の炭素数１〜６のアルキル（特に、メチル）であることが好ましい。
Ｒ６６は無置換又は置換された炭素数１〜６のアルキルであることが好ましく、無置換の炭素数１〜６のアルキルであることがより好ましく、メチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチルであることが特に好ましい。
Ｒ６７は水素原子又は無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキルであることが好ましく、無置換又は置換された炭素数１〜６のアルキルであることがより好ましく、無置換の炭素数１〜６のアルキル（特に、メチル）が特に好ましい。
Ｒ６８は水素原子又は無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキルであることが好ましく、無置換又は置換された炭素数１〜６のアルキルであることがより好ましく、無置換の炭素数１〜６のアルキル（特に、メチル）が特に好ましい。
Ｒ６９は無置換又は置換された炭素数１〜６のアルキルであることが好ましく、無置換の炭素数１〜６のアルキル（特に、メチル）又は無置換の炭素数１〜６のアルキル（特に、メチル）−Ｏ−で置換された炭素数１〜６のアルキル（特に、メチル）であることが好ましい。
Ｒ６１０は水素原子又は無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキルであることが好ましく、水素原子であることがより好ましい。
Ｒ６１１は水素原子又は無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキルであることが好ましく、水素原子であることがより好ましい。
【００６０】
Ｒ７は水素原子、無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキルであることが好ましく、無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキルであることがより好ましく、無置換の炭素数１〜６のアルキル（特に、メチル）であることが特に好ましい。
【００６１】
Ｒ８ａは水素原子であることが好ましい。
Ｒ８ｂはハロゲン原子、ヒドロキシ又は無置換若しくは置換された炭素数１〜３のアルキルであることが好ましく、ヒドロキシであることがより好ましい。
Ｒ８ｃは水素原子、ハロゲン原子又は無置換若しくは置換された炭素数１〜３のアルキルであることが好ましく、水素原子であることがより好ましい。
Ｒ８ｄは水素原子、ハロゲン原子又は無置換若しくは置換された炭素数１〜３のアルキルであることが好ましく、水素原子であることがより好ましい。
Ｒ８ｂ及びＲ８ｃの立体配置は
【００６２】
【化１４】
2020186251.tif 000015
【００６３】
であることが好ましい。
Ｌは−Ｃ（ＲＬ１）（ＲＬ２）−、−Ｃ（ＲＬ３）＝Ｃ（ＲＬ４）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（ＲＬ５）−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−及び
【００６４】
【化１５】
2020186251.tif 000016
【００６５】
から選択される１〜５０個を任意に選択して組み合わせることで得られる基であり、環Ｄは最大で５個であることが好ましく、−Ｃ（ＲＬ１）（ＲＬ２）−を０〜２０個、−Ｃ（ＲＬ３）＝Ｃ（ＲＬ４）−を０〜１個、−Ｏ−を０〜１０個、−Ｓ−を０〜１個、−Ｎ（ＲＬ５）−を０〜１個、及び
【００６６】
【化１６】
2020186251.tif 000017
【００６７】
を０〜３個を任意に選択して組み合わせることで得られる基であることがより好ましいが、Ｌの全部又は1部が−Ｏ−Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（ＲＬ５）−Ｎ（ＲＬ５）−、−Ｏ−Ｓ−、−Ｓ−Ｏ−、−Ｏ−Ｎ（ＲＬ５）−、−Ｎ（ＲＬ５）−Ｏ−、−Ｓ−Ｎ（ＲＬ５）−及び−Ｎ（ＲＬ５）−Ｓ−を示すことはない。
ＲＬ１は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、オキソ、無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル又は無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−Ｏ−が好ましく、水素原子、ハロゲン原子（特に、フッ素原子）、オキソ又は無置換の炭素数１〜６のアルキル（特に、メチル）がより好ましい。
ＲＬ２は水素原子、ハロゲン原子又は無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキルが好ましく、水素原子又はハロゲン原子（特に、フッ素原子）がより好ましい。
別の好ましい態様として、ＲＬ１とＲＬ２が一緒になって−ＣＨ２−ＣＨ２−であることが挙げられる。
ＲＬ３は水素原子、ハロゲン原子又は無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキルが好ましく、水素原子がより好ましい。
ＲＬ４は水素原子、ハロゲン原子又は無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキルが好ましく、水素原子がより好ましい。
ＲＬ５は水素原子、無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル又は無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−ＣＯ−であることが好ましく、水素原子又は無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキルが好ましく、水素原子又は無置換の炭素数１〜６のアルキル（特に、メチル）が特に好ましい。
ＲＬ８は水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル又は無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル−Ｏ−であることが好ましく、水素原子、ハロゲン原子（特に、フッ素原子、塩素原子）、シアノ、オキソ、無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル（特に、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル）又は無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル（特に、メチル、トリフルオロメチル）−Ｏ−であることがより好ましい。
ＲＬ８’は水素原子又はハロゲン原子（特に、フッ素原子）であることが好ましく、水素原子であることがより好ましい。
環Ｄは炭素数３〜６のシクロアルカン（例、シクロプロパン、シクロブタン）、部分的に還元されていてもよい炭素数６〜１０の芳香族炭化水素（例、ベンゼン）、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜６個含み、環の構成原子数が３〜１０であるヘテロ環（例、アゼチジン、ピロリジン、ピぺリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロインドール、ジヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、チオフェン、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ベンゾフラン、ベンゾピラゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール）、炭素数４〜１２のビシクロ環（例、ビシクロ［１．１．１］ペンタン）であることが好ましく、炭素数６〜１０の芳香族炭化水素、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜６個含み、環の構成原子数が３〜１０であるヘテロ環であることがより好ましく、ベンゼン、ピロリジン、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール又はベンゾチアゾールであることが特に好ましい。これらの他にも、環Ｄの好ましい例としては、以下に示す環Ｄａ、環Ｄｂ及び環Ｄｃの好ましい例を挙げることができる。環Ｄ、環Ｄａ、環Ｄｂ及び環Ｄｃにおける炭素数３〜６のシクロアルカンは、炭素数４〜６のシクロアルカンであることが好ましい。
また、Ｌの好ましい態様として、
【００６８】
【化１７】
2020186251.tif 000018
【００６９】
（式中、左の結合手がベンゼン環、右の結合手が置換基Ｗに結合している。）
を挙げることができ、より好ましい態様として、
【００７０】
【化１８】
2020186251.tif 000019
【００７１】
（式中、左の結合手がベンゼン環、右の結合手が置換基Ｗに結合している。）
を挙げることができる。
ｐは１〜３の整数であることが好ましく、１であることがより好ましい。
ｑは２であることが好ましい。
ｒは１、２、３、４又は７であることが好ましい。
ｓは２であることが好ましい。
ｔは１又は２であることが好ましく、２であることがより好ましい。
【００７２】
環Ｄａ、環Ｄｂ及び環Ｄｃは同一又は異なって、それぞれ独立して、炭素数３〜６のシクロアルカン、ベンゼン、アゼチジン、ピロール、ジヒドロピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ピリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ピラゾール、ジヒドロピラゾール、テトラヒドロピラゾール、イソオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、オキサゾール、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール、イソチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、チアゾール、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール、ピリダジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリダジン、ピリミジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリミジン、ピラジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ベンゾピロール、ジヒドロベンゾピロール、ベンゾピロリジン、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ジヒドロベンゾチオフェン、ベンゾピリジン、ジヒドロベンゾピリジン、ベンゾピペリジン、ベンゾピラゾール、ジヒドロベンゾピラゾール、ベンゾイソオキサゾール、ジヒドロベンゾイソオキサゾール、ベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ベンゾイソチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ベンゾピリダジン、ジヒドロベンゾピリダジン、テトラヒドロベンゾピリダジン、ベンゾピリミジン、ジヒドロベンゾピリミジン、テトラヒドロベンゾピリミジン、ベンゾピラジン、ジヒドロベンゾピラジン、ベンゾピペラジン又は炭素数４〜１２のビシクロ環であることが好ましく、炭素数３〜６のシクロアルカン、ベンゼン、アゼチジン、ピロール、ジヒドロピロール、ピロリジン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ピリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ピラゾール、ジヒドロピラゾール、テトラヒドロピラゾール、ピリミジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリミジン、ピラジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ベンゾピロール、ジヒドロベンゾピロール、ベンゾピロリジン、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾピリジン、ジヒドロベンゾピリジン、ベンゾピペリジン、ベンゾピラゾール、ジヒドロベンゾピラゾール、ベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾチアゾール又は炭素数４〜１２のビシクロ環であることがより好ましい。
【００７３】
環Ｄａは、より好ましくは、ベンゼン、アゼチジン、ピロール、ジヒドロピロール、ピロリジン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ピリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ピラゾール、ジヒドロピラゾール、テトラヒドロピラゾール、ピリミジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリミジン、ピラジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ベンゾピロール、ジヒドロベンゾピロール、ベンゾピロリジン、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾピリジン、ジヒドロベンゾピリジン、ベンゾピペリジン、ベンゾピラゾール、ジヒドロベンゾピラゾール、ベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール又はジヒドロベンゾチアゾールであり、さらに好ましくは、ベンゼン、アゼチジン、ピロリジン、チオフェン、ピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ピラゾール、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、ベンゾピロリジン、ベンゾフラン、ベンゾピペリジン、ベンゾピラゾール、ベンゾオキサゾール又はベンゾチアゾールであり、特に好ましくは、ベンゼン、ピロリジン、ベンゾオキサゾール又はベンゾチアゾールである。
【００７４】
環Ｄｂは、より好ましくは、炭素数３〜６のシクロアルカン、ベンゼン、ピロール、ジヒドロピロール、ピロリジン、ピリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ピラジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン又は炭素数４〜１２のビシクロ環であり、さらに好ましくは、炭素数３〜６のシクロアルカン、ベンゼン、ピロリジン、ピリジン、ピペリジン、ピラジン、ベンゾフラン又は炭素数４〜１２のビシクロ環であり、特に好ましくは、ベンゾフランである。
【００７５】
環Ｄｃは、より好ましくは、ベンゾフラン又はジヒドロベンゾフランであり、さらに好ましくは、ベンゾフランである。
また、環Ｄａ及び環Ｄｂの別の好ましい態様として、同一又は異なって、それぞれ独立して、ベンゼン、ピロリジン、ベンゾフラン又はベンゾオキサゾールを挙げることができる。
【００７６】
ＲＬ１ａは無置換の炭素数１〜６のアルキル又はハロゲン原子が好ましく、メチル又はハロゲン原子がより好ましい。
ＲＬ２ａは水素原子又はハロゲン原子が好ましい。
ＲＬ５ａは水素原子又は無置換の炭素数１〜６のアルキルが好ましく、水素原子又はメチルがより好ましく、水素原子が特に好ましい。
ＲＬ８ａは水素原子、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、無置換若しくは置換された炭素数１〜３のアルキル又は無置換若しくは置換された炭素数１〜３のアルキル−Ｏ−が好ましく、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、無置換の炭素数１〜３のアルキル、ハロゲン原子若しくはヒドロキシで置換された炭素数１〜３のアルキル、無置換の炭素数１〜３のアルキル−Ｏ−又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜３のアルキル−Ｏ−がより好ましく、水素原子、ハロゲン原子又はシアノが特に好ましい。
ＲＬ８ａ’は水素原子又はハロゲン原子が好ましく、水素原子がより好ましい。
ＲＬ８ｂ、ＲＬ８ｂ’、ＲＬ８ｃ及びＲＬ８ｃ’は水素原子が好ましい。
上記のほか、Ｌの好ましい態様として−Ｃ≡Ｃ−を挙げることができる。
Ｗは
【００７７】
【化１９】
2020186251.tif 000020
【００７８】
であることが好ましい。
Ｒｗ１は水素原子又は無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキルであることが好ましく、水素原子であることがより好ましい。
Ｘ及びＹは共に窒素原子であることが好ましい。
【００７９】
一般式（Ｉ）で示される化合物の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
［化合物Ｉ−Ａ］
Ａが下記式
【００８０】
【化２０】
2020186251.tif 000021
【００８１】
であり；
Ｒ１a及びＲ１ｂが同一又は異なって、それぞれ独立して、
水素原子又は
無置換若しくは置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜６個含み、環の構成原子数が３〜１０であるヘテロ環基（例、チアゾリル）
であり；
Ｒ２が
水素原子又は
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル（例、メチル）であり；
Ｒ３が無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル（例、１，１−ジメチルエチル）であり；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂが、それぞれ水素原子であり；
Ｒ５ａ及びＲ５ｂが同一又は異なって、それぞれ独立して、無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル（例、メチル）であり；
Ｒ６が
ヒドロキシ、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル（例、メチル、エチル）、
−（ＣＨ２）ｋ−ＣＯ−ＯＲ６１、
−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ６２）（Ｒ６３）、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ６４、
−Ｎ（Ｒ６５）−ＣＯ−ＯＲ６６、
−Ｎ（Ｒ６５）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ６７）（Ｒ６８）、
−Ｎ（Ｒ６５）−ＣＯ−Ｒ６９又は
−Ｎ（Ｒ６１０）（Ｒ６１１）
であり；
ｋ、ｍ及びｎが１〜４の整数であり；
Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６７及びＲ６８が同一又は異なって、それぞれ独立して、
水素原子、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル（例、メチル、エチル）又は
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル（例、ｎ−プロピル）−Ｏ−無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル（例、エチル）
であり；
Ｒ６４が無置換若しくは置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜６個含み、環の構成原子数が５〜１０であるヘテロアリール（例、オキサジアゾリル）であり；
Ｒ７が無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル（例、メチル）であり；
Ｒ８ａが水素原子又であり；
Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ及びＲ８ｄが同一又は異なって、それぞれ独立して、
水素原子又は
ヒドロキシであり；
Ｌが
−Ｃ（ＲＬ１）（ＲＬ２）−、
−Ｃ（ＲＬ３）＝Ｃ（ＲＬ４）−、
−Ｃ≡Ｃ−、
−Ｏ−、
−Ｓ−、
−Ｎ（ＲＬ５）−、及び
【００８２】
【化２１】
2020186251.tif 000022
【００８３】
から選択される１〜５０個を任意に選択して組み合わせることで得られる基であるが、環Ｄは最大で５個であり、Ｌの全部又は1部が−Ｏ−Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（ＲＬ５）−Ｎ（ＲＬ５）−、−Ｏ−Ｓ−、−Ｓ−Ｏ−、−Ｏ−Ｎ（ＲＬ５）−、−Ｎ（ＲＬ５）−Ｏ−、−Ｓ−Ｎ（ＲＬ５）−及び−Ｎ（ＲＬ５）−Ｓ−を示すことはなく；
環Ｄが
炭素数３〜６のシクロアルカン（例、シクロプロパン、シクロブタン）、
部分的に還元されていてもよい炭素数６〜１０の芳香族炭化水素（例、ベンゼン）、
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜６個含み、環の構成原子数が３〜１０であるヘテロ環（例、アゼチジン、ピロリジン、ピぺリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロインドール、ジヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、チオフェン、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ベンゾフラン、ベンゾピラゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール）又は
炭素数４〜１２のビシクロ環（例、ビシクロ［１．１．１］ペンタン）
であり；
ＲＬ１、ＲＬ２、ＲＬ８及びＲＬ８’が同一又は異なって、それぞれ独立して、
水素原子、
ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
シアノ、
オキソ、但しＲＬ１がオキソの場合、ＲＬ２は存在せず、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル（例、メチル）又は
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル（例、メチル）−Ｏ−
であり；
ＲＬ３及びＲＬ４がそれぞれ水素原子であり；
ＲＬ５が
水素原子又は
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル（例、メチル）
であり；
Ｗが下記式（Ｗａ）
【００８４】
【化２２】
2020186251.tif 000023
【００８５】
であり；
Ｘが窒素原子且つＹが窒素原子又であり；
Ｒ６１、Ｒ６５、Ｒ６６、Ｒ６１０、Ｒ６１１およびＲＷ１が同一又は異なって、それぞれ独立して、
水素原子又は
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル（例、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル）
であり；
Ｒ６９が無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル（例、メチル）であり；
炭素数1〜６のアルキルが置換されている場合には、ハロゲン原子(例、フッ素原子)、ヒドロキシ及び炭素数１〜６のアルキル（例、メチル）−Ｏ−から選択される１又は２以上の基で、
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜６個含み、環の構成原子数が３〜１０であるヘテロ環基；及び窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜６個含み、環の構成原子数が５〜１０であるヘテロアリールが置換されている場合には、炭素数１〜６のアルキル（例、メチル）から選択される１又は２以上の基で置換されている；
一般式（Ｉ）で示される化合物。
【００８６】
［化合物Ｉ−Ｂ］
Ａが下記式
【００８７】
【化２３】
2020186251.tif 000024
【００８８】
であり；
Ｒ１aが無置換若しくは置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜６個含み、環の構成原子数が３〜１０であるヘテロ環基（例、チアゾリル）であり；
Ｒ１ｂが水素原子であり；
Ｒ２が
水素原子又は
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル（例、メチル）
であり；
Ｒ３が無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル（例、１，１−ジメチルエチル）であり；
Ｒ４ａが水素原子であり；
Ｒ４ｂが水素原子であり；
Ｒ５ａが無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル（例、メチル）であり；
Ｒ５ｂが無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル（例、メチル）であり；
Ｒ６が
ヒドロキシ、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル（例、メチル、エチル）、
−（ＣＨ２）ｋ−ＣＯ−ＯＲ６１、
−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ６２）（Ｒ６３）、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ６４、
−Ｎ（Ｒ６５）−ＣＯ−ＯＲ６６、
−Ｎ（Ｒ６５）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ６７）（Ｒ６８）、
−Ｎ（Ｒ６５）−ＣＯ−Ｒ６９又は
−Ｎ（Ｒ６１０）（Ｒ６１１）であり；
ｋ、ｍ及びｎが１〜４の整数であり；
Ｒ６１が無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル（例、メチル）であり；
Ｒ６２が
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル（例、エチル）又は
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル（例、ｎ−プロピル）−Ｏ−無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル（例、エチル）
であり；
Ｒ６３が水素原子であり；
Ｒ６４が無置換若しくは置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜６個含み、環の構成原子数が５〜１０であるヘテロアリール（例、オキサジアゾリル）であり；
Ｒ６５が
水素原子又は
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル（例、メチル）
であり；
Ｒ６６が無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル（例、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル）であり；
Ｒ６７が無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル（例、メチル）であり；
Ｒ６８が無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル（例、メチル）であり；
Ｒ６９が無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル（例、メチル）であり；
Ｒ６１０が水素原子であり；
Ｒ６１１が水素原子であり；
Ｒ７が無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル（例、メチル）であり；
Ｒ８ａが水素原子であり；
Ｒ８ｂがヒドロキシであり；
Ｒ８ｃが水素原子であり；
Ｒ８ｄが水素原子であり；
Ｌが
−Ｃ（ＲＬ１）（ＲＬ２）−、
−Ｃ（ＲＬ３）＝Ｃ（ＲＬ４）−、
−Ｃ≡Ｃ−、
−Ｏ−、
−Ｓ−、
−Ｎ（ＲＬ５）−、及び
【００８９】
【化２４】
2020186251.tif 000025
【００９０】
から選択される１〜５０個を任意に選択して組み合わせることで得られる基であるが、環Ｄは最大で５個であり、Ｌの全部又は1部が−Ｏ−Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（ＲＬ５）−Ｎ（ＲＬ５）−、−Ｏ−Ｓ−、−Ｓ−Ｏ−、−Ｏ−Ｎ（ＲＬ５）−、−Ｎ（ＲＬ５）−Ｏ−、−Ｓ−Ｎ（ＲＬ５）−及び−Ｎ（ＲＬ５）−Ｓ−を示すことはなく；
環Ｄが
炭素数３〜６のシクロアルカン（例、シクロプロパン、シクロブタン）、
部分的に還元されていてもよい炭素数６〜１０の芳香族炭化水素（例、ベンゼン）、
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜６個含み、環の構成原子数が３〜１０であるヘテロ環（例、アゼチジン、ピロリジン、ピぺリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロインドール、ジヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、チオフェン、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ベンゾフラン、ベンゾピラゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール）又は
炭素数４〜１２のビシクロ環（例、ビシクロ［１．１．１］ペンタン）
であり；
ＲＬ１が
水素原子、
ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
オキソ、但しＲＬ１がオキソの場合、ＲＬ２は存在せず、又は
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル（例、メチル）
であり；
ＲＬ２が
水素原子又は
ハロゲン原子（例、フッ素原子）
であり；
ＲＬ３が水素原子であり；
ＲＬ４が水素原子であり；
ＲＬ５が
水素原子又は
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル（例、メチル）
であり；
ＲＬ８が
水素原子、
ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
シアノ、
オキソ、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル（例、メチル）又は
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル（例、メチル）−Ｏ−
であり；
ＲＬ８’が
水素原子又は
ハロゲン原子（例、フッ素原子）
であり；
Ｗが下記式（Ｗａ）
【００９１】
【化２５】
2020186251.tif 000026
【００９２】
であり；
ＲＷ１が水素原子であり；
Ｘが窒素原子且つＹが窒素原子又であり；
炭素数1〜６のアルキルが置換されている場合には、ハロゲン原子(例、フッ素原子)、ヒドロキシ及び炭素数１〜６のアルキル（例、メチル）−Ｏ−から選択される１又は２以上の基で、
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜６個含み、環の構成原子数が３〜１０であるヘテロ環基；及び窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜６個含み、環の構成原子数が５〜１０であるヘテロアリールが置換されている場合には、炭素数１〜６のアルキル（例、メチル）から選択される１又は２以上の基で置換されている；
一般式（Ｉ）で示される化合物。
【００９３】
［化合物Ｉ−Ｃ］
Ａが下記式
【００９４】
【化２６】
2020186251.tif 000027
【００９５】
であり；
Ｒ１a及びＲ１ｂが同一又は異なって、それぞれ独立して、
水素原子又は
無置換若しくは置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜６個含み、環の構成原子数が３〜１０であるヘテロ環基（例、チアゾリル）
であり；
Ｒ２が
水素原子又は
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル（例、メチル）であり；
Ｒ３が無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル（例、１，１−ジメチルエチル）であり；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂが、それぞれ水素原子であり；
Ｒ５ａ及びＲ５ｂが同一又は異なって、それぞれ独立して、無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル（例、メチル）であり；
Ｒ６が
ヒドロキシ、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル（例、メチル）、
−（ＣＨ２）ｋ−ＣＯ−ＯＲ６１、
−Ｎ（Ｒ６５）−ＣＯ−ＯＲ６６又は
−Ｎ（Ｒ６５）−ＣＯ−Ｒ６９
であり；
ｋが１〜４の整数であり；
Ｒ７が無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル（例、メチル）であり；
Ｒ８ａが水素原子又であり；
Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ及びＲ８ｄが同一又は異なって、それぞれ独立して、
水素原子又は
ヒドロキシであり；
Ｌが
−Ｃ（ＲＬ１）（ＲＬ２）−、
−Ｃ（ＲＬ３）＝Ｃ（ＲＬ４）−、
−Ｃ≡Ｃ−、
−Ｏ−、
−Ｓ−、
−Ｎ（ＲＬ５）−、及び
【００９６】
【化２７】
2020186251.tif 000028
【００９７】
から選択される１〜５０個を任意に選択して組み合わせることで得られる基であるが、環Ｄは最大で５個であり、Ｌの全部又は1部が−Ｏ−Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（ＲＬ５）−Ｎ（ＲＬ５）−、−Ｏ−Ｓ−、−Ｓ−Ｏ−、−Ｏ−Ｎ（ＲＬ５）−、−Ｎ（ＲＬ５）−Ｏ−、−Ｓ−Ｎ（ＲＬ５）−及び−Ｎ（ＲＬ５）−Ｓ−を示すことはなく；
環Ｄが
部分的に還元されていてもよい炭素数６〜１０の芳香族炭化水素（例、ベンゼン）又は
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜６個含み、環の構成原子数が３〜１０であるヘテロ環（例、ピロリジン、ジヒドロインドール、ジヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、チオフェン、ピリジン、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール）
であり；
ＲＬ１、ＲＬ２、ＲＬ８及びＲＬ８’が同一又は異なって、それぞれ独立して、
水素原子、
ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
シアノ、
オキソ、但しＲＬ１がオキソの場合、ＲＬ２は存在せず、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル（例、メチル）又は
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル（例、メチル）−Ｏ−
であり；
ＲＬ３及びＲＬ４がそれぞれ水素原子であり；
ＲＬ５が水素原子であり；
Ｗが下記式（Ｗａ）
【００９８】
【化２８】
2020186251.tif 000029
【００９９】
であり；
Ｘが窒素原子且つＹが窒素原子又であり；
Ｒ６１、Ｒ６５、Ｒ６６およびＲＷ１が同一又は異なって、それぞれ独立して、
水素原子又は
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル（例、メチル）
であり；
Ｒ６９が無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル（例、メチル）であり；
炭素数1〜６のアルキルが置換されている場合には、ハロゲン原子(例、フッ素原子)及びヒドロキシから選択される１又は２以上の基で、
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜６個含み、環の構成原子数が３〜１０であるヘテロ環基が置換されている場合には、炭素数１〜６のアルキル（例、メチル）から選択される１又は２以上の基で置換されている；
一般式（Ｉ）で示される化合物。
【０１００】
［化合物Ｉ−Ｄ］
Ａが下記式
【０１０１】
【化２９】
2020186251.tif 000030
【０１０２】
であり；
Ｒ１aが無置換若しくは置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜６個含み、環の構成原子数が３〜１０であるヘテロ環基（例、チアゾリル）であり；
Ｒ１ｂが水素原子であり；
Ｒ２が
水素原子又は
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル（例、メチル）
であり；
Ｒ３が無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル（例、１，１−ジメチルエチル）であり；
Ｒ４ａが水素原子であり；
Ｒ４ｂが水素原子であり；
Ｒ５ａが無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル（例、メチル）であり；
Ｒ５ｂが無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル（例、メチル）であり；
Ｒ６が
ヒドロキシ、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル（例、メチル）、
−（ＣＨ２）ｋ−ＣＯ−ＯＲ６１、
−Ｎ（Ｒ６５）−ＣＯ−ＯＲ６６又は
−Ｎ（Ｒ６５）−ＣＯ−Ｒ６９
であり；
ｋが１〜４の整数であり；
Ｒ６１が無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル（例、メチル）であり；
Ｒ６５が
水素原子又は
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル（例、メチル）
であり；
Ｒ６６が無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル（例、メチル）であり；
Ｒ６９が無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル（例、メチル）であり；
Ｒ７が無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル（例、メチル）であり；
Ｒ８ａが水素原子であり；
Ｒ８ｂがヒドロキシであり；
Ｒ８ｃが水素原子であり；
Ｒ８ｄが水素原子であり；
Ｌが
−Ｃ（ＲＬ１）（ＲＬ２）−、
−Ｃ（ＲＬ３）＝Ｃ（ＲＬ４）−、
−Ｃ≡Ｃ−、
−Ｏ−、
−Ｓ−、
−Ｎ（ＲＬ５）−、及び
【０１０３】
【化３０】
2020186251.tif 000031
【０１０４】
から選択される１〜５０個を任意に選択して組み合わせることで得られる基であるが、環Ｄは最大で５個であり、Ｌの全部又は1部が−Ｏ−Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（ＲＬ５）−Ｎ（ＲＬ５）−、−Ｏ−Ｓ−、−Ｓ−Ｏ−、−Ｏ−Ｎ（ＲＬ５）−、−Ｎ（ＲＬ５）−Ｏ−、−Ｓ−Ｎ（ＲＬ５）−及び−Ｎ（ＲＬ５）−Ｓ−を示すことはなく；
環Ｄが
部分的に還元されていてもよい炭素数６〜１０の芳香族炭化水素（例、ベンゼン）又は
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜６個含み、環の構成原子数が３〜１０であるヘテロ環（例、ピロリジン、ジヒドロインドール、ジヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、チオフェン、ピリジン、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール）
であり；
ＲＬ１が
水素原子、
ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
オキソ、但しＲＬ１がオキソの場合、ＲＬ２は存在せず、又は
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル（例、メチル）
であり；
ＲＬ２が
水素原子又は
ハロゲン原子（例、フッ素原子）
であり；
ＲＬ３が水素原子であり；
ＲＬ４が水素原子であり；
ＲＬ５が水素原子であり；
ＲＬ８が
水素原子、
ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
シアノ、
オキソ、
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル（例、メチル）又は
無置換若しくは置換された炭素数１〜６のアルキル（例、メチル）−Ｏ−
であり；
ＲＬ８’が水素原子であり；
Ｗが下記式（Ｗａ）
【０１０５】
【化３１】
2020186251.tif 000032
【０１０６】
であり；
ＲＷ１が水素原子であり；
Ｘが窒素原子且つＹが窒素原子又であり；
炭素数1〜６のアルキルが置換されている場合には、ハロゲン原子(例、フッ素原子)及びヒドロキシから選択される１又は２以上の基で、
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜６個含み、環の構成原子数が３〜１０であるヘテロ環基が置換されている場合には、炭素数１〜６のアルキル（例、メチル）から選択される１又は２以上の基で置換されている；
一般式（Ｉ）で示される化合物。
【０１０７】
一般式（Ｉ）で示される化合物の具体例としては、例えば、後述の実施例１〜２２４の化合物が挙げられ、好ましくは、実施例９、６１、６２、６７、９４、１０１、１３８、１４２、１５７、１６１、１６４、１７１、１７９、１８１および１９８の化合物である。
【０１０８】
本発明において、「薬理学的に許容される塩」とは、医薬として許容される塩であれば、特に制限はなく、無機酸との塩、有機酸との塩、アルカリ金属との塩、アルカリ土類金属との塩、無機塩基との塩、有機塩基との塩が挙げられる。さらに、含水塩である水和物及び含溶媒塩である溶媒和物も本発明における薬理学的に許容される塩に包含される
【０１０９】
「薬理学的に許容される」とは、本明細書において、一般的に安全かつ無害で、生物学的に望ましくないものであってもその他の点で好ましいものであればよく、ヒトの医薬としての使用だけではなく獣医学での使用にも有用なものを含む医薬組成物を調製する際に有用であることを意味する。
【０１１０】
本発明の化合物は、以下の方法Ａ〜Ｈによって製造することができる。これらの方法や工程は互いに組み合わせても良いが、その製造方法はこれらに限定されるものではない。
【０１１１】
（方法Ａ）
（１）ここで述べる製造方法は、一般式（Ｉ）で示される化合物のうち環Ａが上述の一般式（Ａａ）で示され、Ｘが窒素原子且つＹが窒素原子である化合物の中間体、すなわち下記の化合物（Ａ−１）を製造するのに適する。
【０１１２】
【化３２】
2020186251.tif 000033
【０１１３】
（式中、各記号は前記と同義である。）
工程Ａ−１
化合物（１−２）は、公知の方法（例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７３，１６，２１４−２１９）に準じて化合物（１−１）から導くことができる。
工程Ａ−２
化合物（１−３）は化合物（１−２）をアシル化することにより得られる。反応は塩基を用いて、適切な溶媒中、通常−２０℃から溶媒還流温度で進行する。反応時間は、使用する原料や溶媒、反応温度により異なるが、通常０．５時間から２４時間である。アシル化剤としては、トリフルオロ酢酸無水物、無水酢酸、無水プロパン酸、アセチルクロリド等が挙げられる。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン等が挙げられる。溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエン、１，４−ジオキサン等が挙げられる。
工程Ａ−３
化合物（１−４）は、化合物（１−３）をチオアミド化することにより得られる。チオアミド化反応は、硫化剤を用いて、適切な溶媒中、通常室温から溶媒還流温度で進行する。反応時間は、使用する原料や溶媒、反応温度により異なるが、通常０．５時間から２４時間である。硫化剤としては、例えばローソン試薬や五硫化二リン等が挙げられる。溶媒としては、例えば１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等が挙げられる。
工程Ａ−４
化合物（１−５）は化合物（１−４）とヒドラジンとの反応により得られる。ヒドラジンとの反応は、ヒドラジン一水和物を用いて、適切な溶媒中で、通常室温から溶媒還流温度で進行する。反応時間は、使用する原料や溶媒、反応温度により異なるが、通常１時間から２４時間である。溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
工程Ａ−５
化合物（１−６）は、Ｒ６の置換基を持つカルボン酸体（１−１０）を、ハロゲン化剤を用いて酸ハライドに変換した後、化合物（１−５）で示される化合物と反応させることにより得られる。反応は塩基を用いて、適切な溶媒中で、通常０℃から溶媒還流温度で進行する。反応時間は、使用する原料や溶媒、反応温度により異なるが、通常１時間から２４時間である。ハロゲン化剤としては、例えば塩化チオニル、オキザリルクロリド、フェニルホスホニルジクロリド等が挙げられる。塩基としてはトリエチルアミン、ピリジン等が挙げられる。溶媒としては、例えばジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ピリジン、トルエン等が挙げられる。
工程Ａ−６
化合物（１−７）は、化合物（１−６）の環化反応により得られる。適切な溶媒中、通常室温から溶媒還流温度で進行する。反応時間は、使用する原料や溶媒、反応温度により異なるが、通常１時間から２４時間である。溶媒としては、例えば２−プロパノール，１−ブタノール、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
工程Ａ−７
化合物（１−８）は化合物（１−７）の脱保護反応により得られる。反応は酸を用いて、適切な溶媒中、通常室温から溶媒還流温度で進行する。反応時間は、使用する原料や溶媒、反応温度により異なるが、通常１時間から２４時間である。酸としては、例えば塩酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。溶媒としては、例えば酢酸エチル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム等が挙げられる。
工程Ａ−８
化合物（１−９）は、化合物（１−８）の環化反応により得られる。反応は縮合剤を用いて、適当な塩基の存在下、適当な溶媒中、０℃〜溶媒還流温度で進行する。反応時間は、使用する原料や溶媒、反応温度により異なるが、通常１時間から２４時間である。縮合剤としては、例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）、１−［ビス(ジメチルアミノ)メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム  ３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、４−(４，６−ジメトキシ[１．３．５]トリアジン−２−イル)−４−メチルモルホリニウム  クロリド  ハイドレート（ＤＭＴ−ＭＭ）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージドなどが挙げられる。溶媒としては、メタノ−ル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。また、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）を添加することで反応が促進されることがある。塩基としては、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等が挙げられる。
工程Ａ−９
化合物（Ａ−１）は、化合物（１−９）のハロゲン化により得られる。反応は、ハロゲン化剤を用いて、通常室温から溶媒還流温度で進行する。反応時間は、使用する原料や溶媒、反応温度により異なるが、通常１時間から２４時間である。ハロゲン化剤としては、例えば塩化ホスホリル等が挙げられる。
【０１１４】
（２）ここで述べる製造方法は、一般式（Ｉ）で示される化合物のうち環Ａが上述の一般式（Ａｃ）で示され、Ｘが窒素原子且つＹが窒素原子である化合物の中間体、すなわち下記の化合物（Ａ−２）を製造するのに適する。
【０１１５】
【化３３】
2020186251.tif 000034
【０１１６】
（式中、各記号は前記と同義である。）
化合物（Ａ−２）は、公知の方法（例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１６，５９，１４２６）に準じて化合物（２−１）から導くことができる。
【０１１７】
（３）ここで述べる製造方法は、一般式（Ｉ）で示される化合物のうちＸが炭素原子且つＹが酸素原子である化合物の中間体、すなわち下記の化合物（Ａ−３）を製造するのに適する。
【０１１８】
【化３４】
2020186251.tif 000035
【０１１９】
（式中、Ｂ１はボロン酸又は置換基を有していてもよいボロン酸エステル、ＺＡはハロゲン原子、ＰＡは保護基を示し、他の各記号は前記と同義である。）
式中のＢ１の置換基を有していてもよいボロン酸エステルとは、ピナコラートボロン、ネオペンチルグリコラートボロンなどを示し、ＺＡのハロゲン原子とは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を示す。式中のＰＡの保護基とはカルボキシル基を保護するものであり、化合物（３−７）が得られるものであれば特に限定されない。例えばアルキル（具体的にはメチル、エチル）等が挙げられる。
化合物（Ａ−３）は、公知の方法（例えば、ＷＯ２０１２／０７５３８３）に準じて化合物（３−１）から導くことができる。
【０１２０】
（方法Ｂ）
（１）
【０１２１】
【化３５】
2020186251.tif 000036
【０１２２】
（式中、ＺＢは塩素原子または水酸基を示し、他の記号は前記と同義である。）
工程Ｂ−１
化合物（Ｂ−１）は化合物（Ａ−４）とボロン酸誘導体（４−１）とのカップリング反応により得られる。反応はパラジウム触媒、ホスフィンリガンド及び塩基の存在下、適当な溶媒中、０℃〜加熱下、とりわけ室温から溶媒の沸点で好適に進行する。反応時間は、使用する原料や溶媒、反応温度により異なるが、通常１時間から２４時間である。パラジウム触媒としては、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）又はそのクロロホルム付加物などが挙げられる。ホスフィンリガンドとしては、トリフェニルホスフィン、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル、２−（ジシクロへキシルホスフィノ）−２，６−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’−４’−６’−トリイソプロピルビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−６’−ジメトキシビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、トリ−オルト−トリルホスフィン、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１，１−ビナフチル、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレ−トなどが挙げられる。パラジウム触媒とホスフィンリガンドが錯体を形成した試薬を用いてもよく、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）、［（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート、（２−ジシクロへキシルホスフィノ−２，６−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート、［（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート等が挙げられる。塩基としては、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム、酢酸カリウム、リン酸三カリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルエチルアミン、フッ化カリウム、フッ化セシウムなどが挙げられる。溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなどのアルコール系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はこれら有機溶媒と水との混合溶媒などが挙げられる。
【０１２３】
（２）ここで述べる製造方法は、一般式（Ｉ）で示される化合物のうちＸが窒素原子且つＹが窒素原子である化合物の中間体、すなわち下記の化合物（Ｂ−２）を製造するのに適する。
【０１２４】
【化３６】
2020186251.tif 000037
【０１２５】
（式中、各記号は前記と同義である）
工程Ｂ−２
化合物（５−２）は、Ｒ６の置換基を持つカルボン酸体をハロゲン化剤で酸ハライドに変換した後、化合物（５−１）と反応させることにより得られる。反応は塩基を用いて、適切な溶媒中、通常−２０℃から溶媒還流温度で進行する。反応時間は、使用する原料や溶媒、反応温度により異なるが、通常０．５時間から２４時間である。ハロゲン化剤としては、例えば塩化チオニル、オキサリルクロリド、フェニルホスホニルジクロリド等が挙げられる。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン等が挙げられる。溶媒としては、例えばジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ピリジン、トルエン等が挙げられる。
【０１２６】
工程Ｂ−３
化合物（５−３）は化合物（５−２）の脱保護反応及び環化反応により得られる。脱保護反応は酸を用いて、適切な溶媒中、通常０℃から溶媒還流温度で進行する。反応時間は、使用する原料や溶媒、反応温度により異なるが、通常０．５時間から２４時間である。酸としては、例えばトリフルオロ酢酸、塩酸等が挙げられる。溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン等が挙げられる。なお本反応は酸のみで行うこともできる。環化反応は酸を用いて、適切な溶媒中、通常室温から溶媒還流温度で進行する。反応時間は、使用する原料や溶媒、反応温度により異なるが、通常０．５時間から２４時間である。酸としては、例えばトリフルオロ酢酸、酢酸等が挙げられる。溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−ブタノール、２−プロパノール等が挙げられる
【０１２７】
工程Ｂ−４
化合物（Ｂ−２）は化合物（５−３）から以下の２つの方法により得ることができる。
１つ目はヒドラジン付加、アシル化と環化反応により得ることができる。ヒドラジンとの反応は、塩基とヒドラジンを用いて、適切な溶媒中、通常０℃から室温で進行する。塩基としては、例えば水素化ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等が挙げられる。アシル化反応は、アシル化剤を用いて、適切な溶媒中、通常室温から溶媒還流温度で進行する。反応時間は、使用する原料や溶媒、反応温度により異なるが、通常０．５時間から２４時間である。アシル化剤としては、例えばトリフルオロ酢酸無水物、無水酢酸、無水プロパン酸等が挙げられる。溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，ジクロロメタン等が挙げられる。ヒドラジンと酸クロリドや酸無水物を用いる代わりにアシルヒドラジドを用いて上記反応を行うこともできる。アシルヒドラジドとしては、例えばアセチルヒドラジン等が挙げられる。環化反応は、酸を用いて、適切な溶媒中、通常室温から溶媒還流温度で進行する。反応時間は、使用する原料や溶媒、反応温度により異なるが、通常０．５時間から２４時間である。酸としては、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−ブタノール、２−プロパノール等が挙げられる。なお本反応は、ヒドラジンの付加後に対応するオルトエステル体を用いて、適切な溶媒中、通常室温から溶媒還流温度で進行する。反応時間は、使用する原料や溶媒、反応温度により異なるが、通常０．５時間から２４時間である。オルトエステル体としては、例えば１，１，１−トリエトキシエタン、１，１，１−トリメトキシペンタン等が挙げられる。溶媒としては、例えばトルエン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
【０１２８】
２つ目はアミド基をチオアミド基とした後、ヒドラジン付加、アシル化と環化反応により得ることができる。チオアミド化反応は、硫化剤を用いて、適切な溶媒中、通常室温から溶媒還流温度で進行する。反応時間は、使用する原料や溶媒、反応温度により異なるが、通常０．５時間から２４時間である。硫化剤としては、例えばローソン試薬や五硫化二リン等が挙げられる。溶媒としては、例えば１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等が挙げられる。ヒドラジン付加反応は、ヒドラジンを用いて、適切な溶媒中で、通常室温から溶媒還流温度で進行する。反応時間は、使用する原料や溶媒、反応温度により異なるが、通常１時間から２４時間である。溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。アシル化反応は、アシル化剤を用いて、適切な溶媒中で通常室温から溶媒還流温度で進行する。反応時間は、使用する原料や溶媒、反応温度により異なるが、通常１時間から２４時間である。アシル化剤としては、トリフルオロ酢酸無水物、無水酢酸、無水プロパン酸等が挙げられる。ヒドラジンと酸クロリドや酸無水物を用いる代わりにアシルヒドラジドを用いて上記反応を行うこともできる。アシルヒドラジドとしては、例えばアセチルヒドラジン等が挙げられる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。環化反応は、酸を用いて、適切な溶媒中、通常室温から溶媒還流温度で進行する。反応時間は、使用する原料や溶媒、反応温度により異なるが、通常０．５時間から２４時間である。酸としては、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−ブタノール、２−プロパノール等が挙げられる。なお本反応は、ヒドラジンの付加後に対応するオルトエステル体を用いて、適切な溶媒中、通常室温から溶媒還流温度で進行する。反応時間は、使用する原料や溶媒、反応温度により異なるが、通常０．５時間から２４時間である。オルトエステル体としては、例えば１，１，１−トリエトキシエタン、１，１，１−トリメトキシペンタン等が挙げられる。溶媒としては、例えばトルエン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
【０１２９】
（３）一般式（Ｉ）で示される化合物のうちＸが窒素原子且つＹが窒素原子である化合物の中間体、すなわち下記の化合物（Ｂ−２）は次の方法でも合成できる。
【０１３０】
【化３７】
2020186251.tif 000038
【０１３１】
（式中、ＰＢは保護基を示し、他の記号は前記と同義である）
式中のＰＢはカルボキシル基を保護するものであれば特に限定されない。例えばアルキル（具体的にはメチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど）、アラルキル（ベンジルなど）等が挙げられる。
化合物（Ｂ−２）は、公知の方法（例えば、ＷＯ１９９３／００７１２９、ＷＯ１９９８／０１１１１１）に記載されている方法に準じて化合物（６−１）から合成することもできる。
【０１３２】
（４）ここで述べる製造方法は、一般式（Ｉ）で示される化合物のうちＲ６が−Ｎ（Ｒ６５）−ＣＯ−ＯＲ６６、−Ｎ（Ｒ６５）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ６７）（Ｒ６８）又は、−Ｎ（Ｒ６５）−ＣＯ−Ｒ６９である化合物の中間体、すなわち下記の化合物（Ｂ−３）、化合物（Ｂ−４）を製造するのに適する。
【０１３３】
【化３８】
2020186251.tif 000039
【０１３４】
（式中、ＲＢは−ＯＲ６６、−Ｎ（Ｒ６７）（Ｒ６８）、又は−Ｒ６９を示し、他の各記号、Ｒ６６、Ｒ６７、Ｒ６８及びＲ６９は前記と同義である。）
工程Ｂ−８
化合物（Ｂ−３）は、公知の方法（例えば日本公開公報：特開平７−１７９４１）に準じて合成された化合物（７−１）から、以下の３つの方法で得ることができる。
１つ目は、化合物（７−１）と対応する酸ハライド（例えばＣｌ−ＣＯ−ＯＲ６６、Ｃｌ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ６７）（Ｒ６８）、又はＣｌ−ＣＯ−Ｒ６９）又は酸無水物（例えばＲ６６Ｏ−ＣＯ−Ｏ−ＣＯ−ＯＲ６６、又はＲ６９−ＣＯ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ６９）と反応させることにより得る方法である。反応は塩基を用いて、適当な溶媒中通常−２０℃から溶媒の還流温度で進行する。反応時間は、使用する原料や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、３０分〜２４時間である。塩基としては例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどが挙げられる。溶媒としては例えばジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、Ｎ−メチルピロリドン、ピリジン、トルエンなどが挙げられる。なお、本反応では用いる塩基を溶媒として使用することもできる。
２つ目は、化合物（７−１）と対応するカルボン酸体（ＨＯ−ＣＯ−Ｒ６９）を縮合剤の存在下に縮合させることによって得る方法である。反応は縮合剤を用いて、適当な塩基の存在下、適当な溶媒中、０℃〜溶媒還流温度で進行する。反応時間並びに使用する縮合剤、溶媒、反応促進剤及び塩基は、工程Ａ−８と同様である。
３つ目は、対応するカルボン酸体（ＨＯ−ＣＯ−Ｒ６９）をクロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、塩化イソブチルオキシカルボニル、塩化ピバロイルなどとの混合酸無水物に変換した後、化合物（７−１）を溶媒中、塩基の存在下もしくは塩基を溶媒として反応させることにより得る方法である。溶媒としては例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、エチレングリコール、テトラヒドロフラン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエンなどが挙げられる。塩基としては例えばトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどが挙げられる。その反応温度は、通常、０℃〜１００℃であり、反応時間は使用する原料や溶媒、反応温度等により異なるが、通常３０分〜２４時間である。
【０１３５】
工程Ｂ−９
化合物（Ｂ−４）は、化合物（Ｂ−３）をアルキル化することにより得られる。アルキル化反応は塩基とハロゲン化アルキル等のアルキル化剤を用いて、適切な溶媒中、通常０℃から溶媒還流温度で進行する。反応時間は、使用する原料や溶媒、反応温度により異なるが、通常１０分から２４時間である。塩基としては、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等の無機塩基、カリウムｔ−ブトキシド等のアルコキシド等が挙げられる。溶媒としては、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。
【０１３６】
（５）ここで述べる製造方法は、一般式（Ｉ）で示される化合物のうちＲ６が水酸基である化合物の中間体、すなわち下記の化合物（Ｂ−５）を製造するのに適する。
【０１３７】
【化３９】
2020186251.tif 000040
【０１３８】
（式中、各記号は前記と同義である。）
化合物（Ｂ−５）は、公知の方法（例えば、ＵＳ４９５９３６１）に準じて化合物（８−１）から導くことができる。
【０１３９】
（６）ここで述べる製造方法は、一般式（Ｉ）で示される化合物のうちＲ６が−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ６２）（Ｒ６３）である化合物の中間体、すなわち下記の化合物（Ｂ−６）を製造するのに適する。
【０１４０】
【化４０】
2020186251.tif 000041
【０１４１】
（式中、ＰＣは水素原子又は保護基を示し、各記号は前記と同義である。）
式中のＰＣの保護基としてはカルボキシル基を保護するものであれば特に限定されない。例えばアルキル（具体的にはメチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど）、アラルキル（ベンジルなど）等が挙げられる。
工程Ｂ−１３
化合物（９−２）は化合物（９−１）の保護基ＰＣを除去することで得られる。ＰＣが水素原子である場合は、この工程を省略することができる。脱保護の条件としては、ＰＣの脱保護に用いられるものであれば特に限定されないが、例えば、ＰＣがメチル、エチルであればアルコール系溶媒と水との混合溶媒中で水酸化ナトリウム等の無機塩基を用いた方法、ｔｅｒｔ−ブチルであれば、塩酸やトリフルオロ酢酸等の酸を用いた方法等が挙げられる。なお、ＰＣがベンジル又は置換ベンジル、ベンジルオキシメチル等であれば、接触水素添加反応を用いた方法が挙げられる。
工程Ｂ−１４
化合物（Ｂ−６）は化合物（９−２）と対応するＲ６２、Ｒ６３を有するアミンとを縮合させることによって得られる。反応は縮合剤を用いて、適当な塩基の存在下、適当な溶媒中、０℃〜溶媒還流温度で進行する。反応時間並びに使用する縮合剤、溶媒、反応促進剤及び塩基は、工程Ａ−８と同様である。
【０１４２】
（７）ここで述べる製造方法は、一般式（Ｉ）で示される化合物のうち環Ａが上述の一般式（Ａｂ）で示され、Ｘが窒素原子且つＹが窒素原子である化合物の中間体、すなわち下記の化合物（Ｂ−７）を製造するのに適する。
【０１４３】
【化４１】
2020186251.tif 000042
【０１４４】
（式中、ＰＤは保護基を示し、各記号は前記と同義である。）
式中のＰＤはアミド基を保護し、化合物（１０−９）が得られるものであれば特に限定されない。例えば４−メトキシベンジル基、２，４−ジメトキシベンジル基等が挙げられる。
化合物（Ｂ−７）は、ＳＹＮＬＥＴＴ，２００８，１５，２３６０−２３６４とＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００９，７４，４９７５−４９８１に記載の方法に準じて、化合物（１０−１）から合成することができる。
【０１４５】
（８）一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、環Ａが上述の一般式（Ａａ）で示され、Ｘが窒素原子且つＹが窒素原子、Ｒ５ａがシアノメチルを示す化合物の中間体、すなわち下記の化合物（Ｂ−８）は、例えば以下の製造方法でも製造することが出来る。
【０１４６】
【化４２】
2020186251.tif 000043
【０１４７】
（式中の記号は前記と同義である）
工程Ｂ−２４
化合物（１１−２）は、化合物（１１−１）を酢酸マグネシウム二水和物、酢酸、無水酢酸と濃硫酸の混合物を室温で適当な時間、反応させることにより得られる。
工程Ｂ−２５
化合物（１１−３）は、化合物（１１−２）と塩基との反応で得られる。反応は、適切な溶媒中、通常０℃〜室温で進行する。反応時間は使用する原料や溶媒、反応温度等により異なるが、通常０．５時間から２４時間である。塩基としては、例えば水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液等が挙げられる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等が挙げられる。
工程Ｂ−２６
化合物（Ｂ−８）は、化合物（１１−３）の水酸基を脱離基へ変換した後、シアノに置換（シアノ化）することにより得られる。脱離基への変換は、保護化剤と塩基を用いて、適切な溶媒中、通常０℃〜室温で進行する。保護化剤としては、例えばｐ−トルエンスルホニルクロリド、メシルクロリド等が挙げられる。反応時間は使用する原料や溶媒、反応温度等により異なるが、通常１時間から２４時間である。塩基としては、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。溶媒としては、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。シアノ化反応は、シアノ化剤を用いることにより、適切な溶媒中、通常０℃〜溶媒の還流温度で進行する。反応時間は使用する原料や溶媒、反応温度等により異なるが、通常１時間から２４時間である。シアノ化剤としては、例えばシアン化ナトリウム、トリメチルシリルシアニド等が挙げられる。溶媒としては、例えばジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン等が挙げられる。なおトリメチルシリルシアニドの時は、テトラブチルアンモニウムフロリドを用いる。
【０１４８】
（９）一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、環Ａが上述の一般式（Ａａ）で示され、Ｘが窒素原子且つＹが窒素原子、Ｒ５ａがシアノで置換された炭素数１〜６のアルキルを示す化合物の中間体、すなわち下記の化合物（Ｂ−９）は、例えば以下の製造方法でも製造することが出来る。
【０１４９】
【化４３】
2020186251.tif 000044
【０１５０】
（式中、ｍは１〜６のいずれかを示す。その他の記号は前記と同義である。）
工程Ｂ−２７
化合物（Ｂ−９）は、化合物（１２−１）をシアノ化することにより得られる。反応条件としては、上述の工程Ｂ−２６と同様の条件が挙げられる。
【０１５１】
（１０）一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、環Ａが上述の一般式（Ａａ）で示され、Ｘが窒素原子且つＹが窒素原子、Ｒ５ａがシアノを示す化合物の中間体、すなわち下記の化合物（Ｂ−１０）は、例えば以下の製造方法で製造することが出来る。
【０１５２】
【化４４】
2020186251.tif 000045
【０１５３】
（式中、各記号は前記と同義である）
工程Ｂ−２８
化合物（１３−１）は、化合物（１１−３）を酸化することにより得られる。反応条件としては、例えば二酸化マンガン、ジクロロメタン混合物を適当な時間、室温で反応させる条件が挙げられる。
工程Ｂ−２９
化合物（Ｂ−１０）は、化合物（１３−１）をシアノ化することにより得られる。反応条件としては、例えばヒドロキシルアミン塩酸塩とジメチルスルホキシドの混合物を適当な時間、加熱下で反応させる条件が挙げられる。
【０１５４】
（１１）一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、環Ａが上述の一般式（Ａａ）で示され、Ｘが窒素原子且つＹが窒素原子、Ｒ５ａが水素原子を示す化合物の中間体、すなわち下記の化合物（Ｂ−１１）は、例えば以下の製造方法で製造することが出来る。
【０１５５】
【化４５】
2020186251.tif 000046
【０１５６】
（式中、各記号は前記と同義である）
工程Ｂ−３０
化合物（１４−１）は、化合物（１３−１）を酸化することにより得られる。反応は酸化剤を用いて、適切な溶媒中、通常０℃から溶媒還流温度で進行する。反応時間は、使用する原料や溶媒、反応温度により異なるが、通常０．５時間から２４時間である。酸化剤としては、例えば過酸化水素、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド、亜塩素酸ナトリウム、過マンガン酸カリウム等が挙げられる。溶媒としては、例えばメタノール、アセトニトリル、水等が挙げられる。反応は、例えばアセトニトリルとリン酸二水素ナトリウム水溶液の混合液中、０℃〜室温で３５％過酸化水素水、亜塩素酸ナトリウム水溶液を加えることで進行する。
工程Ｂ−３１
化合物（Ｂ−１１）は、化合物（１４−１）を脱炭酸することにより得られる。反応条件としては、例えば銅存在キノリン中、１５０℃で反応させる条件が挙げられる。
【０１５７】
（方法Ｃ）
（１）一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｗが上述の一般式（Ｗａ）を示す化合物の中間体、すなわち下記の化合物（Ｃ−１）は、例えば以下の製造方法で製造することが出来る。
【０１５８】
【化４６】
2020186251.tif 000047
【０１５９】
（式中、ＺＤは水酸基の活性化基を示し、ＺＥは水素原子、ハロゲン原子、ボロン酸又は置換基を有していてもよいボロン酸エステルを示す。他の記号は前記と同義である。）
式中ＺＥのハロゲン原子とは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を示し、ＺＤで示される水酸基の活性化基としては、トリフルオロメタンスルホニルやトルエンスルホニル等のスルホニル基が挙げられる。式中ＺＥの置換基を有していてもよいボロン酸エステルとは、ピナコラートボロン、ネオペンチルグリコラートボロンなどを示す。
工程Ｃ−１
化合物（１６−２）の水酸基を活性化基ＯＺＤに変換する工程である。反応は塩基の存在下、適当な溶媒中、−５０〜５０℃程度、とりわけ０℃から室温で好適に進行する。活性化試薬としてはトリフルオロメタンスルホン酸無水物や１−（トリフルオロメタンスルホニル）イミダゾール、塩化トルエンスルホニルといった活性化されたスルホン酸誘導体が用いられる。またスルホン酸と縮合剤とを合わせて使うことによっても本反応を行うことができる。塩基としてはトリエチルアミン、ピリジン、ルチジン等が挙げられる。溶媒としては、例えばジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ピリジン、トルエン等が挙げられる。
工程Ｃ−２
化合物（Ｃ−１）は、化合物（１６−１）又は化合物（１６−３）で示される化合物と化合物（１６−４）を反応させることにより得られる。
化合物（１６−１）又は化合物（１６−３）と、ＰＣＯＣ（Ｏ）−Ｌ−Ｈ（式中、Ｌ、ＰＣは前記と同義。）で表されるアミン、オレフィン、アセチレン、チオール又はアルコール、Ｌ−Ｂ（ＯＨ）２又はそのエステル（式中、Ｌは前記と同義。）で表されるアリールボロン酸誘導体とのカップリング反応で、化合物（Ｃ−１）が得られる。使用するパラジウム触媒、ホスフィンリガンド、パラジウム触媒とホスフィンリガンドが錯体を形成した試薬、塩基及び溶媒は工程Ｂ−１と同様である。
また、Ｌが炭素数６〜１２のアリール、環の構成原子数５〜１２のヘテロアリール、オレフィン又はアセチレンの場合、Ｌの有機金属塩（例えば、スズ、亜鉛、銅など）、あるいはＬのアルキルメタル誘導体（例えば、アルキルアルミニウム誘導体、アルキルスズ誘導体、アルキルボラン誘導体など）などと、化合物（１６−１）又は化合物（１６−３）とのカップリング反応によっても化合物（Ｃ−１）を得ることができる。
【０１６０】
（２）一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｗが上述の一般式（Ｗａ）を示す化合物の中間体、すなわち下記の化合物（Ｃ−１）は、例えば以下の製造方法でも製造することが出来る。
【０１６１】
【化４７】
2020186251.tif 000048
【０１６２】
（式中、各記号は前記と同義である）
化合物（Ｃ−１）は化合物（１７−１）とボロン酸誘導体（１７−２）とのカップリング反応により得られる。反応条件としては、上述の工程Ｂ−１と同様の条件が挙げられる。
【０１６３】
（３）化合物（Ｃ−１）のうち、Ｗが上述の一般式（Ｗａ）を示し、Ｌがボロン酸（１８−１）との反応によって導入できる化合物（例えば、Ｌが無置換又は置換された炭素数６〜１０のアリール、無置換又は置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜５個含み、環の構成原子数が３〜１０であるヘテロアリール、オレフィン及びアセチレン等）を製造するのに適する。
【０１６４】
【化４８】
2020186251.tif 000049
【０１６５】
（式中、各記号は前記と同義である）
工程Ｃ−４
化合物（１６−１）と、ボロン酸誘導体（例えば、ビスピナコラートジボロン、ビスネオペンチルグリコラートジボロンなど）との反応により、ボロン酸（１８−１）が得られる。反応はパラジウム触媒、ホスフィンリガンド及び塩基の存在下、適当な溶媒中、０℃〜加熱下、とりわけ室温から溶媒の沸点で好適に進行する。パラジウム触媒、ホスフィンリガンド、塩基及び溶媒は、工程Ｂ−１で挙げたものが使用できる。
工程Ｃ−５
ボロン酸（１８−１）と、化合物（１８−２）との反応により、化合物（Ｃ−１）が得られる。反応はパラジウム触媒、ホスフィンリガンド及び塩基の存在下、適当な溶媒中、０℃〜加熱下、とりわけ室温から溶媒の沸点で好適に進行する。パラジウム触媒、ホスフィンリガンド、塩基及び溶媒は、工程Ｂ−１で挙げたものが使用できる。
【０１６６】
（３）一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、環Ａが上述の一般式（Ａａ）で示され、Ｘが窒素原子且つＹが窒素原子、Ｒ５ａがハロゲン原子で置換された化合物の中間体、すなわち下記の化合物（Ｃ−２）は、例えば以下の製造方法でも製造することが出来る。
【０１６７】
【化４９】
2020186251.tif 000050
【０１６８】
（式中、各記号は前記と同義である。）
工程Ｃ−６
化合物（１９−１）は化合物（Ｂ−１１）と化合物（１６−４）を反応させることにより得られる。反応条件としては、工程Ｃ−２と同様の条件が挙げられる。
工程Ｃ−７
化合物（１９−１）を、酢酸又は酢酸及びクロロホルムの混合液中、塩化スルフリル、Ｎ−ブロモコハク酸イミドなどで、室温〜５０℃で反応させることにより、化合物(Ｃ−２)が得られる。
【０１６９】
（方法Ｄ）
（１）一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｗが上述の一般式（Ｗａ）を示す化合物、すなわち下記の化合物（Ｉ−１）は、例えば以下の製造方法で製造することが出来る。
【０１７０】
【化５０】
2020186251.tif 000051
【０１７１】
（式中記号は各前記と同義である）
工程Ｄ−１
化合物（２０−１）は、化合物（Ｃ−１）の保護基ＰＣを除去することで得られる。ＰＣが水素原子である場合、この工程は省略することができる。保護基ＰＣの脱保護の条件としては、ＰＣの脱保護に用いられるものであれば特に限定されないが、例えば、ＰＣがメチルであれば塩化メチレン溶媒中で三臭化ホウ素等のルイス酸を用いた方法やアルコール系溶媒と水との混合溶媒中で水酸化ナトリウム等の無機塩基を用いた方法、エチルであればアルコール系溶媒と水との混合溶媒中で水酸化ナトリウム等の無機塩基を用いた方法、ｔ−ブチルであれば、塩酸やトリフルオロ酢酸等の酸を用いた方法等が挙げられる。なお、ＰＣがベンジル又は置換ベンジル、ベンジルオキシメチル等であれば、接触水素添加反応を用いた方法が挙げられる。
工程Ｄ−２
化合物（Ｉ−１）は、カルボン酸誘導体（２０−１）とアミン誘導体（２０−２）との縮合反応により得られる。反応条件としては、上述の工程Ｂ−１４と同様の条件が挙げられる。
【０１７２】
（２）
【０１７３】
【化５１】
2020186251.tif 000052
【０１７４】
（式中、ＺＦは塩素原子、臭素原子を示し、他の記号は前記と同義である。）
工程Ｄ−３
化合物（２０−１）を、酸ハライド（２１−１）に変換する工程である。反応は適切な溶媒中で、通常０℃から溶媒還流温度で、通常１時間から２４時間で進行する。ハロゲン化剤としては、例えば塩化チオニル、オキザリルクロリド、フェニルホスホニルジクロリド等が挙げられる。塩基としてはトリエチルアミン、ピリジン等が挙げられる。溶媒としては、例えばジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ピリジン、トルエン等が挙げられる。
工程Ｄ−４
化合物（Ｉ−１）は、酸ハライド（２１−１）とアミン誘導体（２０−２）との反応により得られる。反応は塩基を用いて、適当な溶媒中、通常０℃から溶媒還流温度で進行する。反応時間は、使用する原料や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、３０分〜１２時間である。塩基としては例えばトリエチルアミン、ピリジンなどが挙げられる。溶媒としては例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、Ｎ−メチルピロリドン、ピリジン、トルエンなどが挙げられる。
【０１７５】
（方法Ｅ）
（１）一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｗが上述の一般式（Ｗａ）を示す化合物、すなわち下記の化合物（Ｉ−１）は、例えば以下の製造方法でも製造することが出来る。
【０１７６】
【化５２】
2020186251.tif 000053
【０１７７】
（式中、各記号は前記と同義である。）
工程Ｅ−１
化合物（２２−２）は、アミン（２０−２）とＨＯＣ（Ｏ）−Ｌ−ＺＡ（式中、ＺＡは前記と同義である）で表されるカルボン酸（２２−１）との反応により得られる。反応条件としては、上述の工程Ｂ−１４と同様の条件が挙げられる。
工程Ｅ−２
この工程は、化合物（２２−２）とボロン酸（１８−１）との反応により、化合物（Ｉ−１）を得る工程である。反応条件としては、工程Ｂ−１と同様の条件が挙げられる。
【０１７８】
（２）一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｗが上述の一般式（Ｗａ）を示す化合物、すなわち化合物（Ｉ−１）は、例えば以下の製造方法でも製造することが出来る。
【０１７９】
【化５３】
2020186251.tif 000054
【０１８０】
（式中の記号は前記と同義である）
工程Ｅ−３
化合物（２３−２）は、アミン（２０−２）とカルボン酸（２３−１）との反応により得られる。反応条件としては、上述の工程Ｂ−１４と同様の条件が挙げられる。
工程Ｅ−４
化合物（１６−２）の水酸基を活性化基ＯＺＤに変換する工程である。反応条件としては、上述の工程Ｃ−１と同様の条件が挙げられる。
工程Ｅ−５
化合物（１６−１）又は工程Ｅ−４により得られた化合物（１６−３）と、化合物（２３−２）との反応により、化合物（Ｉ−１）を得る工程である。反応条件としては、上述の工程Ｃ−２と同様の条件が挙げられる。
【０１８１】
（３）一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｗが上述の一般式（Ｗａ）を示す化合物、すなわち化合物（Ｉ−１）は、例えば以下の製造方法でも製造することが出来る。
【０１８２】
【化５４】
2020186251.tif 000055
【０１８３】
（式中の記号は前記と同義である）
上述方法Ｅの（２）において、化合物（２３−１）の代わりに化合物（２４−１）を用いてボロン酸（２４−２）を得た後、イミノクロリド（Ａ−４）との反応により化合物（Ｉ−１）を得る方法である。
工程Ｅ−６の反応条件としては、工程Ｂ−１４と同様の条件が挙げられる。
工程Ｅ−７の反応条件としては、工程Ｂ−１と同様の条件が挙げられる。
【０１８４】
（方法Ｆ）
（１）一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｗが上述の一般式（Ｗｄ）又は（Ｗｅ）を示す化合物、すなわち化合物（Ｉ−２）は、例えば以下の製造方法で製造することが出来る。
【０１８５】
【化５５】
2020186251.tif 000056
【０１８６】
（式中、ＺＧは水素原子又はハロゲン原子、ＺＨはハロゲン原子、ボロン酸又は置換基を有していてもよいボロン酸エステルを示し、他の記号は前記と同義である。）
式中ＺＧとＺＨのハロゲン原子とは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を示し、ＺＨの置換基を有していてもよいボロン酸エステルとは、ピナコラートボロン、ネオペンチルグリコラートボロンなどを示す。
工程Ｆ−１
化合物（２５−３）は、公知の方法（例えば、ＷＯ２０１１／０８０７１８）に記載されている方法に準じて化合物（２５−１）から合成することができる。
工程Ｆ−２
化合物（２５−４）と化合物（２５−３）との反応により、化合物（２５−５）を得る工程である。ＺＧが水素原子の場合、ＺＨがハロゲン原子である化合物（２５−４）との反応により、化合物（２５−５）を得ることができる。反応条件としては、工程Ｃ−２と同様の条件が挙げられる。
また、ＺＧがハロゲン原子であり、化合物（２５−３）がアルケニルハライド、アルキニルハライド、アリールハライド、ヘテロアリールハライド等を示す場合、ＺＨがボロン酸又は置換基を有していてもよいボロン酸エステルである化合物（２５−４）との反応により、化合物（２５−５）を得ることができる。反応はパラジウム触媒、ホスフィンリガンド及び塩基の存在下、適当な溶媒中、０℃〜加熱下、とりわけ室温から溶媒の沸点で好適に進行する。パラジウム触媒、ホスフィンリガンド、塩基及び溶媒は、工程Ｂ−１で挙げたものが使用できる。
工程Ｆ−３
化合物（２５−６）は、化合物（２５−５）を脱保護することにより得られる。反応条件としては、工程Ｂ−１３と同様の条件が挙げられる。
工程Ｆ−４
化合物（Ｉ−２）は、カルボン酸（２５−６）とアミン（２５−７）との縮合反応により得られる。反応条件としては、工程Ｂ−１４と同様の条件が挙げられる。
【０１８７】
（方法Ｇ）
一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｗが上述の一般式（Ｗｂ）を示す化合物、すなわち化合物（Ｉ−３）は、例えば以下の製造方法で製造することが出来る。
【０１８８】
【化５６】
2020186251.tif 000057
【０１８９】
（式中、記号は前記と同義である。）
工程Ｇ−１
化合物（２６−３）は、公知の方法（例えば、ＷＯ２０１３／００６７３８やＵＳ２０１６０２７２６５１に記載されている方法）に準じて化合物（２６−１）から合成することができる。
工程Ｇ−２〜工程Ｇ−４
化合物（２５−４）と化合物（２６−３）との反応により、化合物（２６−４）とした後、脱保護、アミンとの縮合により化合物（Ｉ−３）を得る工程である。反応条件としては、工程Ｆ−２〜工程Ｆ−４と同様の条件が挙げられる。
【０１９０】
（方法Ｈ）
一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｗが上述の一般式（Ｗｃ）を示す化合物、すなわち化合物（Ｉ−４）は、例えば以下の製造方法で製造することが出来る。
【０１９１】
【化５７】
2020186251.tif 000058
【０１９２】
（式中、記号は前記と同義である。）
工程Ｈ−１
化合物（２７−２）は、化合物（２７−１）を適当な溶媒中塩基を用いてエノール化した後、Ｒ３−ＺＡ（式中Ｒ３、ＺＡは前記と同義である。）との反応によりアルキル化することで得られる。塩基との反応温度は−８０℃〜室温、反応時間は３０分〜１０時間程度が例示される。塩基としては例えばブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、水素化ナトリウムなどの金属試薬やｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、ナトリウムメトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。アルキル化剤としては、例えばアルキルハライドを挙げることができ、反応温度は０℃〜溶媒の還流温度であり、反応時間は使用する原料や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜２４時間である。反応に用いられる溶媒としては例えばテトラヒドロフラン、トルエン、１，４−ジオキサンなどが挙げられる。
工程Ｈ−２〜工程Ｈ−４
化合物（２５−４）と化合物（２７−２）との反応により、化合物（２７−３）とした後、脱保護、アミンとの縮合により化合物（Ｉ−４）を得る工程である。反応条件としては、工程Ｆ−２〜工程Ｆ−４と同様の条件が挙げられる。
【０１９３】
（方法Ｉ）
【０１９４】
【化５８】
2020186251.tif 000059
【０１９５】
（式中、ＰＥは保護基を示し、他の記号は前記と同義である。）
ＰＥはアミノ基を保護するもので、例えば、カルバメート基（具体的にはｔｅｒt−ブチルオキシカルボニルやベンジルオキシカルボニルなど）等が挙げられる。また、ＰＣとＰＥの組み合わせとしては、工程Ｉ−２において選択的にＰＣを除去できる組み合わせであれば特に限定はされない。例えば、ＰＣがｔｅｒt−ブチルオキシカルボニルでＰＥがエチル、ＰＣがベンジルオキシカルボニルでＰＥがｔｅｒt−ブチル等が挙げられる。
工程Ｉ−１
アミン（２８−１）とカルボン酸（２８−２）との縮合によりアミド（２８−３）を得る工程である。反応条件としては、上述の工程Ｂ−１４と同様の条件が挙げられる。
工程Ｉ−２
化合物（２８−４）は、化合物（２８−３）の保護基ＰＣを除去することで得られる。脱保護の条件としては、ＰＣの脱保護に用いられるものであれば特に限定されないが、例えば、ＰＣがメチル、エチルであればアルコール系溶媒と水との混合溶媒中で水酸化ナトリウム等の無機塩基を用いた方法、ｔｅｒｔ−ブチルであれば、塩酸やトリフルオロ酢酸等の酸を用いた方法等が挙げられる。なお、ＰＣがベンジル又は置換ベンジル、ベンジルオキシメチル等であれば、接触水素添加反応を用いた方法が挙げられる。
工程Ｉ−３
カルボン酸（２８−４）とアミン（２８−５）の縮合により、アミド（２８−６）を得る工程である。反応条件としては、上述の工程Ｂ−１４と同様の条件が挙げられる。
工程Ｉ−４
化合物（２０−２）は、化合物（２８−６）の保護基ＰＥを除去することで得られる。脱保護の条件としては、ＰＥの脱保護に用いられるものであれば特に限定されないが、例えば、ＰＥがｔｅｒt−ブチルオキシカルボニルである場合、酸によって同時に脱保護できる。このときの酸としては、塩酸等の無機酸やトリフルオロ酢酸等が挙げられる。また反応条件としては、エタノール等のアルコール性溶媒やテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、水、又はそれらの混合溶媒中、氷冷下〜８０℃で１０分〜１２時間程度が挙げられる。ＰＥがベンジルオキシカルボニルである場合、接触水素添加による還元を行うことで脱保護ができる。触媒としては例えばパラジウム炭素などが挙げられ、その反応温度は、通常室温〜溶媒の還流温度であり、水素圧は１から２０気圧で、反応時間は使用する原料や溶媒、反応温度などにより異なるが通常１時間〜４８時間である。
工程Ｉ−５〜工程Ｉ−７
プロリン誘導体（２８−７）とアミン（２８−５）を反応させた後ＰＥを除去し、Ｒ３を有する一般式（２８−２）で示される側鎖を導入する合成経路である。反応条件としては、工程Ｉ−５は工程Ｉ−３、工程Ｉ−６は工程Ｉ−４、工程Ｉ−７は工程Ｂ−１４と同様の条件が挙げられる。
【０１９６】
上述した方法により製造される一般式(Ｉ)で示される化合物は、慣用の精製手段、例えば、濃縮、抽出、クロマトグラフィー、再沈殿、再結晶等の手段を施すことにより、任意の純度に精製することができる。また、必要に応じて適当な溶媒（水、アルコール、エーテル等）中、酸又は塩基等と処理することで薬理学的に許容される塩とすることができる。さらに、得られた本発明の化合物又はその薬理学的に許容される塩を水、含水溶媒又はその他の溶媒と処理することにより、水和物又は溶媒和物とすることができる。
【０１９７】
本発明の化合物又はその薬理学的に許容される塩は、ラセミ化合物、立体異性体、及びこれら化合物の混合物を含み、同位体標識、及び放射能標識化合物を含む。このような異性体は分別結晶及びキラルカラムクロマトグラフィーを含む標準的な分離技術によって単離できる。また、本発明の化合物は不斉炭素原子を有する。従って、エナンチオマーまたはジアステレオマーを含む。ジアステレオマー混合物は、それらの物理的/化学的相異に基づいて、従来技術において周知の方法で、例えばクロマトグラフィー及び/または分別結晶によって、それらの個々のジアステレオマーに分離できる。エナンチオマーはキラルカラムクロマトグラフィーまたは、エナンチオマー化合物を適切な光学活性化合物と反応させて、ジアステレオマー混合物に変換し、各ジアステレオマーを分離した後、個々のジアステレオマーを対応するエナンチオマーに転換することによって分離できる。本発明の化合物としては、ジアステレオマー、エナンチオマー及びこれらの混合物を含めた任意の異性体の何れでもよい。
【０１９８】
本発明の化合物又はその薬理学的に許容される塩は、がん細胞に対して細胞傷害作用を有している。さらに、がん細胞におけるＢＥＴ蛋白質の分解を誘導する作用や、ＢＥＴ蛋白質とアセチル化ヒストンとの結合阻害作用も有している。従って、本発明の化合物又はその薬理学的に許容される塩は抗がん剤として用いることができ、さらにＢＥＴ蛋白質の分解誘導剤やＢＥＴ蛋白質阻害剤としても用いることができる。また、本発明によれば、本発明の化合物又はその薬理学的に許容される塩を用いたがんの治療方法、ＢＥＴ蛋白質の分解誘導方法及びＢＥＴ蛋白質阻害方法も提供可能である。
【０１９９】
本発明においてがんとは、その種類を問わないが、その具体例としては、口腔がん、咽頭がん、喉頭がん、甲状腺がん、食道がん、胃がん、十二指腸がん、小腸がん、大腸がん、肛門がん、肝臓がん、胆道がん、膵臓がん、消化管間質腫瘍、肺がん、皮膚がん、乳がん、子宮がん、卵巣がん、前立腺がん、精巣腫瘍、膀胱がん、腎臓がん、尿路上皮がん、脳腫瘍、骨軟部腫瘍、白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、肉腫（例えば、ユーイング（Ｅｗｉｎｇ）肉腫、横紋筋肉腫、骨軟部肉腫）などを挙げることができる。
【０２００】
医療の分野では、大腸がんは結腸がん又は直腸がんと、肝臓がんは肝細胞がんと、胆道がんは胆管がん又は胆のうがんと、膵臓がんは膵管がん又は膵内分泌腫瘍と、肺がんは非小細胞肺がん、小細胞肺がん、大細胞肺がん、悪性胸膜中皮腫又は胸腺腫瘍と、皮膚がんは皮膚悪性腫瘍又は皮膚リンパ腫と、子宮がんは子宮頚部がん、子宮体部がん又は子宮肉腫と、腎臓がんは腎細胞がんと、尿路上皮がんは腎盂がん又は尿管がんと、脳腫瘍はグリオーマと呼称されることもある。また、乳がんにはトリプルネガティブ乳がん、ＨＥＲ２陽性乳がん、ルミナルＡタイプ乳がん及びルミナルＢタイプ乳がんなどと呼ばれるサブタイプが、前立腺がんにはホルモン依存性前立腺がん、ホルモン非依存性前立腺がん及び去勢抵抗性前立腺がんなどと呼ばれるサブタイプが、白血病には急性骨髄性白血病（AML）、急性前骨髄球性白血病（APL）、急性リンパ芽球性白血病（ALL）、リンパ芽球性リンパ腫（LBL）、慢性骨髄性白血病（CML）、骨髄増殖性腫瘍（MPN）、慢性リンパ性白血病（CLL)、小リンパ球性リンパ腫（SLL）、骨髄異形成症候群（MDS）などと呼ばれるサブタイプが、悪性リンパ腫には濾胞性リンパ腫（FL）、MALTリンパ腫、辺縁帯リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（LPL）、ワルデンストレームマクログロブリン血症（WM）、マントル細胞リンパ腫（MCL）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（DLBCL，NOS）、バーキットリンパ腫（BL）、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（PTCL）、成人Ｔ細胞白血病・リンパ腫（ATL）、節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、鼻型（ENKL）及びホジキンリンパ腫（HL）などと呼ばれるサブタイプが存在している。
【０２０１】
本明細書において、抗がん剤とは制がん剤、抗腫瘍剤などを含む概念であり、がんを治療する目的で、がん細胞や腫瘍細胞に傷害を与え死滅させるか弱らせて、細胞が異常に増えてかたまりになったものを縮小若しくは消滅させるか、又は増大させない効果を有するものである。また、治療とは既に病気や疾患や症状を発症した個体に対して本発明の化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はこれらを含む医薬組成物を投与する行為を意味している。従って、既に病気や疾患や症状を発症した個体に対し、症状等の悪化防止や再発防止のために投与する行為は治療の一態様である。
【０２０２】
本発明の化合物を医薬として用いる場合、本発明の化合物を製薬上許容しうる添加剤（賦形剤、結合剤、崩壊剤、矯味剤、矯臭剤、乳化剤、希釈剤、溶解補助剤など）と混合して得られる医薬組成物として経口的又は非経口的に投与することができる。医薬組成物は通常の方法にしたがって製剤化することができる。
【０２０３】
本発明の化合物又は医薬組成物を投与する対象は、特に限定されないが、哺乳動物が好ましい。哺乳動物としては、例えば、霊長類（例えば、ヒト、サル、チンパンジー）、げっ歯類（例えば、マウス、ラット、モルモット）、ペット（例えば、イヌ、ネコ、ウサギ）、使役動物又は家畜（例えば、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ）が挙げられるが、ヒトが好ましい。
【０２０４】
本明細書において非経口とは、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射、点滴法あるいは局所投与（関節内投与、経皮的投与、経眼的投与、経肺・気管支的投与、経鼻的投与又は経直腸的投与など）などを含むものである。
【０２０５】
本発明の化合物の投与量は、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、排泄速度、患者のその時に治療を行っている病状の程度に応じ、それら、あるいはその他の要因を考慮して決められる。本発明化合物の１日当たりの投与量は、患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路などによって異なるが、たとえば非経口的には皮下、静脈内、筋肉内、関節内、経皮的、経眼的、経肺・気管支的、経鼻的又は直腸内に、約０．００１〜１００ｍｇ／人／日投与され、また経口的には約０．０１〜１０００ｍｇ／人／日投与される。
【実施例】
【０２０６】
以下、本発明を参考例、実施例及び試験例により詳細に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
【０２０７】
参考例１：メチル  ［（６Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（参考例化合物１）
【０２０８】
【化５９】
2020186251.tif 000060
【０２０９】
（６Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−酢酸（３００ｇ）のメタノ−ル（１．５Ｌ）懸濁液に、氷冷下で塩化チオニル（３２０ｇ）を1時間かけて滴下（１０〜２５℃）し、室温で４時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去し、クロロホルム（１．５Ｌ）および水（１Ｌ）を加え分液し、さらにクロロホルム（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和重曹水（５００ｍＬ）で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去（メタノ−ルで共沸２回）した。残渣をメタノ−ル/水（３００ｍＬ／３００ｍＬ）で洗浄し、標題化合物（２５０ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１０】
参考例２：メチル  ｛（６Ｓ）−４−［４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）フェニル］−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセタート（参考例化合物２）
【０２１１】
【化６０】
2020186251.tif 000061
【０２１２】
参考例化合物１（１２．４ｇ）、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（１．１ｇ）及び酢酸カリウム（４．４２ｇ）の混合物をジオキサン中、１００℃、５時間攪拌した。冷却後、水及びクロロホルムを加え、分液した後、クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノ−ル＝１００：１）で精製し、標題化合物（１４．８ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２５［Ｍ＋Ｈ−６８］＋（ボロン酸エステルの加水分解）
【０２１３】
参考例３:メチル  ｛（６Ｓ）−２，３，９−トリメチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロナン−２−イル）フェニル］−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセタート（参考例化合物３）
【０２１４】
【化６１】
2020186251.tif 000062
【０２１５】
アルゴン気流下、参考例化合物１（５．００ｇ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（４．５９ｇ）、酢酸カリウム（２．３７ｇ）、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（４４５ｍｇ）をテトラヒドロフラン溶媒中で２５時間加熱還流した。さらにジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（４４５ｍｇ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．５３ｇ）を加えて７時間加熱還流後、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．５３ｇ）、酢酸カリウム（１．１８ｇ）、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（４４５ｍｇ）を追加して１６時間加熱還流した。室温まで冷却し、酢酸エチルを用いて反応液をセライトろ過した。ろ液を飽和食塩水で２回洗浄し、有機層を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール＝１００：０〜９７：３)にて精製し、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／メタノール＝１００：０〜９５：５)にて精製することで標題化合物（５．２７ｇ）を薄黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１６】
参考例４
（４−１）３−（４−ブロモフェニル）−３−オキソプロパンニトリル（参考例化合物４−１）
【０２１７】
【化６２】
2020186251.tif 000063
【０２１８】
室温にてナトリウムメトキシド（１２．４ｇ）のジメチルスルホキシド（２３ｍＬ）懸濁液へアセトニトリル（１２．３ｇ）を加え、室温にて２時間撹拌した後、エチル４−ブロモ安息香酸エステル（２２．９ｇ）のジメチルスルホキシド（２３ｍＬ）溶液をゆっくり加え、４５℃にて３時間撹拌した。反応溶液を氷冷で冷やし、水と濃塩酸を加え０．５時間撹拌した後、析出物をろ取した。得られた残渣を乾燥することにより標題化合物（２２．４ｇ）を淡褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．７５（ｂｒｓ，２Ｈ），７．８７−７．７０（ｍ，４Ｈ）
【０２１９】
（４−２）（２−アミノ−４，５−ジメチルチオフェン−３−イル）（４−ブロモフェニル）メタノン（参考例化合物４−２）
【０２２０】
【化６３】
2020186251.tif 000064
【０２２１】
参考例化合物４−１（２５．０ｇ）とエチルメチルケトン（８．０ｇ）と硫黄（３．６ｇ）とモルホリン（９．７ｍＬ）とエタノール（３２５ｍＬ）の混合物を７０℃にて７時間撹拌した。溶媒を留去した後、酢酸エチルを加えた。有機層を１Ｎ塩酸、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後にろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた固体にエタノールを加え、室温にて２時間撹拌した後、析出物をろ取することにより標題化合物（１３．５ｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１０．２，３１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２２】
（４−３）（３Ｓ）−５−（４−ブロモフェニル）−３，６，７−トリメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［２，３−e］［１，４］ジアゼピン−２−オン（参考例化合物４−３）
【０２２３】
【化６４】
2020186251.tif 000065
【０２２４】
氷冷下にて参考例化合物４−２（４３．０ｇ）に（２Ｓ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（２７．６ｇ）とピリジン（２００ｍＬ）を加えた後、フェニルホスホニルジクロリド（２９．７ｇ）をゆっくり滴下し、氷冷下にて１時間撹拌した。溶媒を留去した後、酢酸エチルを加え、有機層を飽和重曹水と水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後にろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣のジクロロメタン（７０ｍＬ）溶液へトリフルオロ酢酸（５３ｍＬ）を加え、室温にて２時間撹拌した後、トリフルオロ酢酸（５３ｍＬ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、トルエンを用いて共沸した。得られた混合物へ飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後にろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣の２−プロパノール（２００ｍＬ）懸濁液へ酢酸（１２ｍＬ）を加え、９０℃にて１時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水と酢酸エチルを加え、抽出した。有機層を飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後にろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル（４３ｍＬ）を加え、４５℃にて１時間撹拌した後、不溶物をろ取した。得られた固体を減圧下にて乾燥することにより標題化合物（２５．７ｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６３．２，３６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２５】
（４−４）（６Ｓ）−４−（４−ブロモフェニル）−２，３，６，９−テトラメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン（参考例化合物４）
【０２２６】
【化６５】
2020186251.tif 000066
【０２２７】
氷冷下にて参考例化合物４−３（９．６ｇ）のテトラヒドロフラン（６５ｍＬ）溶液へ水素化ナトリウム（６０％，１．１ｇ）を加え０．５時間撹拌した後、ジエチルホスホニルクロリド（５．５ｇ）を加えて室温にて０．２５時間撹拌した。アセトヒドラジド（２．９ｇ）とｎ−ブタノール（１０ｍＬ）を加え７０℃にて０．５時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後にろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル）にて精製することにより標題化合物（８．９ｇ）を黄色粉体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０１．１，４０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２８】
参考例５
（５−１）ｔ−ブチル  ［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］カルバメート（参考例化合物５−１）
【０２２９】
【化６６】
2020186251.tif 000067
【０２３０】
（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エタンアミン（２１．０ｇ）、酢酸エチル（５３ｍＬ）水（５３ｍＬ）を混合し、氷冷下、炭酸水素ナトリウム（６．６１ｇ）、ジ−ｔ−ブチルカーボネート（２７．５ｇ）を加え、室温で終夜撹拌した後、反応液を濾過した。得られた粗結晶を、ヘキサン／水中に懸濁させ、洗浄することにより、標題化合物（３１．３ｇ）を無色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４１（ｂｒｓ，１２Ｈ），４．７４（ｂｒｓ，２Ｈ），７．１６−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．４６（ｍ，２Ｈ）
【０２３１】
（５−２）ｔ−ブチル  ｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバメート（参考例化合物５−２）
【０２３２】
【化６７】
2020186251.tif 000068
【０２３３】
参考例化合物５−１（３２．２ｇ）、ジメチルアセトアミド（８０ｍＬ）、４−メチルチアゾール（２１．３ｇ）、酢酸パラジウム（４８２ｍｇ）、酢酸カリウム（２１．０ｇ）の混合物を、窒素雰囲気下９０℃で７時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）で精製することにより、標題化合物（２３．４ｇ）を無色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１９．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３４】
（５−３）（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エタン−１−アミン  塩酸塩（参考例化合物５−３）
【０２３５】
【化６８】
2020186251.tif 000069
【０２３６】
参考例化合物５−２（２４．３ｇ）と１，４−ジオキサンの混合物に４Ｍ塩化水素／ジオキサン溶液を加え、室温で５時間撹拌した。反応液を濃縮し、イソプロピルエーテルで懸濁洗浄することにより、標題化合物（２０．５ｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３７】
（５−４）メチル  （２Ｓ，４Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３，３−ジメチルブタノイル｝−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシラート（参考例化合物５−４）
【０２３８】
【化６９】
2020186251.tif 000070
【０２３９】
（２Ｓ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３，３−ジメチル−ブタン酸（２７．０ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２２０ｍＬ）を混合し、氷冷下Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６０ｍＬ）、メチル  （２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩（２１．２ｇ）、１−［ビス(ジメチルアミノ)メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム  ３−オキシド  ヘキサフルオロホスファート（４８．８ｇ、以下、ＨＡＴＵと表記する。）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を１０％クエン酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜１０：１）で精製することにより、標題化合物（４１．０ｇ）を淡黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５９．２［Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ］＋
【０２４０】
（５−５）（２Ｓ，４Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３，３−ジメチルブタノイル｝−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（参考例化合物５−５）
【０２４１】
【化７０】
2020186251.tif 000071
【０２４２】
参考例化合物５−４（４１．０ｇ）、テトラヒドロフラン（３８０ｍＬ）、水（１９０ｍＬ）の混合物に、水酸化リチウム（８．２１ｇ）を加え室温にて終夜撹拌した。反応液を濃縮後、氷冷下１Ｎ塩酸を加え、析出した固体を濾取することにより、標題化合物（２７．４ｇ）を無色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４５．２［Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ］＋
【０２４３】
（５−６）ｔ−ブチル  ｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバメート（参考例化合物５−６）
【０２４４】
【化７１】
2020186251.tif 000072
【０２４５】
参考例化合物５−３（２０．５ｇ）、参考例化合物５−５（２７．８ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５０ｍＬ）の混合物に氷冷下Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４２．２ｍＬ）、ＨＡＴＵ（３６．８ｇ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後濃縮した。得られた残渣をクロロホルムに溶解させ、ヘキサンを加え析出した固体を濾取することにより、標題化合物（３６．９ｇ）を無色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４５．３［Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ］＋
【０２４６】
（５−７）（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド  塩酸塩（参考例化合物５）
【０２４７】
【化７２】
2020186251.tif 000073
【０２４８】
参考例化合物５−６（３４．８ｇ）、クロロホルム（１６０ｍＬ）、１，４−ジオキサン（５００ｍＬ）の混合物に、氷冷下４Ｍ塩化水素／ジオキサン溶液を滴下し、室温で終夜撹拌した。反応液を濃縮後、アセトニトリルを加え濃縮することにより、標題化合物（３０．０ｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４５．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４９】
参考例６
（６−１）４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）ベンゾニトリル（参考例化合物６−１）
【０２５０】
【化７３】
2020186251.tif 000074
【０２５１】
４−メチルチアゾール（１０．９ｇ）のジメチルアセトアミド（５５ｍＬ）溶液に、４−ブロモベンゾニトリル（１０．０ｇ）、酢酸カリウム（１０．８ｇ）、酢酸パラジウム（２５ｍｇ）を加え、外温１５０℃で１８時間加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し不溶物を珪藻土により濾去した後、濾液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後にろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜５０：５０）で精製することにより、標題化合物（８．９３ｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５２】
（６−２）１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メタンアミン（参考例化合物６−２）
【０２５３】
【化７４】
2020186251.tif 000075
【０２５４】
参考例化合物６−１（８．００ｇ）のメタノール（４００ｍＬ）溶液に内温５℃でコバルト（ＩＩ）クロリド（７．８０ｇ）を加えた。窒素雰囲気下ホウ素化ナトリウムヒドリド（７．５６ｇ）を内温５〜８℃を保ちながら４５分かけてゆっくり加えた後、内温５℃で９０分間撹拌した。反応液にアンモニア水、水を加え室温で１５分間撹拌した。クロロホルムで３回抽出した。析出した不溶物を珪藻土を用いて除去した後、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥濾過後、濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで２回精製（酢酸エチル：メタノール＝１００：０〜９３：７、ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０〜０：１００）することにより、標題化合物（３．７８ｇ）を淡黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．５４（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），７．３５−７．４５（４Ｈ，ｍ），８．６７（ｓ，１Ｈ）
【０２５５】
（６−３）ｔ−ブチル  （２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシラート（参考例化合物６−３）
【０２５６】
【化７５】
2020186251.tif 000076
【０２５７】
参考例化合物６−２（３．７７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４６ｍＬ）溶液に、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシプロリン（４．２７ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２．８ｍＬ）を加えた後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４６ｍＬ）を加え５分撹拌した。続いてＨＡＴＵ（７．７３ｇ）を加え、３０分撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０〜９０：１０）で精製することにより、標題化合物（９．１５ｇ）を橙色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１８．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５８】
（６−４）ｔ−ブチル  ｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバメート（参考例化合物６−４）
【０２５９】
【化７６】
2020186251.tif 000077
【０２６０】
参考例化合物６−３（９．１５ｇ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）溶液を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、残渣にトルエンを加え減圧濃縮する操作を３回実施した。得られた残渣のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９．０ｍＬ）を加えた。その溶液を別途調製した（２Ｓ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３，３−ジメチル−ブタン酸（５．１０ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４３．８ｍＬ）、ＨＡＴＵ（９．１７ｇ）溶液にピペットで加え、反応液を室温で１５間撹拌した。更にＨＡＴＵ（４．１７ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７．５８ｍＬ）を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで４回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０〜９０：０）及びシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９０：１０）で精製することにより、標題化合物（５．５１ｇ）を淡黄色粉体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３１．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６１】
（６−５）（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド  塩酸塩（参考例化合物６）
【０２６２】
【化７７】
2020186251.tif 000078
【０２６３】
参考例化合物６−４（４．５０ｇ）のジクロロメタン（２１．２ｍＬ）溶液に４Ｍ塩化水素／ジオキサン溶液を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を濃縮後、析出した固体にジエチルエーテルを加え懸濁洗浄することにより、標題化合物（５．０４ｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６４】
参考例７：２−ヒドロキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロナン−２−イル）ベンゾニトリル（参考例化合物７）
【０２６５】
【化７８】
2020186251.tif 000079
【０２６６】
５−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾニトリル（５．１５ｇ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（９．９０ｇ）、酢酸カリウム（７．６６ｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン錯体（４．２５ｇ）、１，４−ジオキサン（２６０ｍＬ）の混合物を６０℃にて３２時間撹拌した。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン錯体（４．２０ｇ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（５．２０ｇ）を加えて、更に８時間撹拌した。反応液を濃縮後、残渣に酢酸エチルを加えて反応混合物から析出物を濾別、濾液に水を加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜６５：３５）にて精製した。析出した固体を酢酸エチル:ヘキサン（１０：１）の溶液で懸濁洗浄後、濾取することにより、標題化合物（３．２７ｇ）を白色固体として得た。更に、濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０）にて精製することにより，標題化合物（９２５ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４４．３［Ｍ−Ｈ］−
【０２６７】
参考例８：ｔ−ブチル  ［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロナン−２−イル）フェノキシ］アセタート（参考例化合物８）
【０２６８】
【化７９】
2020186251.tif 000080
【０２６９】
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（５．２６ｇ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）懸濁液に、室温にてブロモ酢酸−ｔ−ブチル（３．８６ｍＬ）と炭酸セシウム（９．３５ｇ）を加え、６０℃にて３０分撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を混合し無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜９０：１０）にて精製し、標題化合物（６．８３ｇ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．３３（１２Ｈ，ｓ），１．４８（９Ｈ，ｓ），４．５３（２Ｈ，ｓ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）
【０２７０】
参考例９：（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−２−｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロナン−２−イル）フェノキシ］アセタミド｝ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド（参考例化合物９）
【０２７１】
【化８０】
2020186251.tif 000081
【０２７２】
参考例化合物８（１１０ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に室温にてトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、同温にて１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣にトルエンを加えた。溶媒を減圧留去して得られた残渣に、室温にて参考例化合物５（１９０ｍｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．３ｍＬ）を加え溶解させ、同温にてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５７ｍＬ）とＨＡＴＵ（１７５ｍｇ）を加え、同温にて１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで二回抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９７：３）にて精製し、標題化合物（２１７ｍｇ）を白色粉体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７０５．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７３】
参考例１０：メチル  ［（６Ｓ）−４−（４−アミノフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（参考例化合物１０）
【０２７４】
【化８１】
2020186251.tif 000082
【０２７５】
参考例化合物１（５００ｍｇ）、２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’−４’−６’−トリイソプロピルビフェニル（ｔ−ＢｕＸｐｈｏｓ、７７ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５５ｍｇ）、リン酸三カリウム（６４０ｍｇ）、ベンゾフェノンイミン（２６２ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（２．４ｍＬ）混合溶液を６０℃で４時間攪拌した。反応溶液にｔ−ＢｕＸｐｈｏｓ（３１ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２２ｍｇ）を追加し６０℃でさらに１６時間攪拌した。反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後に無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し１Ｎ塩酸を加え、室温下で２時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え分液した後、水層を再度酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０〜４０：６０〜０：１００）にて精製し、標題化合物（２４９ｍｇ）を黄色粉体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７６】
参考例１１：ｔ−ブチル  ４’−［（６Ｓ）−６−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシラート（参考例化合物１１）
【０２７７】
【化８２】
2020186251.tif 000083
【０２７８】
参考例化合物１（５．００ｇ）、ｔ−ブチル  ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート（４．０３ｇ）、フッ化カリウム（２．１０ｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−６’−ジメトキシビフェニル（以下、Ｓ−ｐｈｏｓと表記する，４９５ｍｇ）、酢酸パラジウム（２７１ｍｇ）、テトラヒドロフラン（４０．２ｍＬ）、水（０．７８ｍＬ）の混合物を加熱還流下で４０時間撹拌した。さらに（４−ｔ−ブトキシカルボニルフェニル）ボロン酸（８０３ｍｇ）、Ｓ−ｐｈｏｓ（２４７ｍｇ）、酢酸パラジウム（１３５ｍｇ）、水（０．７８ｍＬ）を加えて２０時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、反応液の不溶物を珪藻土によりろ去した後、ろ液を減圧濃縮した。残渣にクロロホルム、水を加えて有機層を抽出し、水層をクロロホルムで再抽出した。有機層を集めて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９８：２〜９５：５）にて精製した。さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９５：５）にて精製し、粗精製体として標題化合物（６．５５ｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７９】
参考例１２
（１２−１）ｔ−ブチル  ［（２Ｓ）−１−｛［３−（４−クロロベンゾイル）−４，５−ジメチルチオフェン−２−イル］アミノ｝−１−オキソプロパン−２−イル］カルバメート（参考例化合物１２−１）
【０２８０】
【化８３】
2020186251.tif 000084
【０２８１】
氷冷下にてＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７３，１６，２１４に記載されている（２−アミノ−４，５−ジメチル−３−チエニル）−（４−クロロフェニル）メタノン（１０ｇ）へ（２Ｓ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（７．５ｇ）とピリジン（７５ｍＬ）を加えた後、フェニルホスホニルジクロリド（２８ｇ）をゆっくり滴下し、氷冷下にて１時間撹拌した。溶媒を留去した後、酢酸エチルを加え、有機層を飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後にろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製することにより標題化合物（１３ｇ）を黄色粉体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３７．１［Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ］＋
【０２８２】
（１２−２）（３Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−３，６，７−トリメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［２，３−e］［１，４］ジアゼピン−２−オン（参考例化合物１２−２）
【０２８３】
【化８４】
2020186251.tif 000085
【０２８４】
室温にて参考例化合物１２−１（１３ｇ）のジクロロメタン（２６ｍＬ）溶液へトリフルオロ酢酸（２６ｍＬ）を加え、１時間撹拌した後、溶媒を留去した。得られた残渣に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後にろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣へ２−プロパノール（５３ｍＬ）と酢酸（２．６ｍＬ）を加え、９０℃にて１時間撹拌した。反応混合物へ飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後にろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルで懸濁洗浄し、不溶物をろ取した。得られた固体を減圧下にて乾燥することにより標題化合物（８．１ｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８５】
（１２−３）（３Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−３，６，７−トリメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［２，３−e］［１，４］ジアゼピン−２−チオン（参考例化合物１２−３）
【０２８６】
【化８５】
2020186251.tif 000086
【０２８７】
室温にて参考例化合物１２−２（８．０ｇ）にローソン試薬（１０ｇ）と１，２−ジメトキシエタン（１５９ｍＬ）を加え、８０℃にて１．２５時間撹拌した後、溶媒を留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製することにより、標題化合物（６．９ｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８８】
（１２−４）（６Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，６，９−テトラメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン（参考例化合物１２）
【０２８９】
【化８６】
2020186251.tif 000087
【０２９０】
室温にて参考例化合物１２−３（６．９ｇ）のテトラヒドロフラン（５１ｍＬ）懸濁液へヒドラジン一水和物（３．１ｇ）を加え，３時間撹拌した。反応混合物へ飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後にろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣へ１，１，１−トリエトキシエタン（７．５ｍＬ）とトルエン（５１ｍＬ）を加え、１２０℃にて１時間撹拌した後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール）にて精製することにより標記化合物（７．３ｇ）を淡赤色アモルファスとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９１】
参考例１３：メチル  ［４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（参考例化合物１３）
【０２９２】
【化８７】
2020186251.tif 000088
【０２９３】
参考例１において（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−酢酸の代わりに４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−酢酸を用いて、（１−１）と同様の操作を行うことにより標記化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９４】
実施例１
（１−１）ｔ−ブチル  ｛２−［２−（２−ベンジルオキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝アセタート（実施例化合物１−１）
【０２９５】
【化８８】
2020186251.tif 000089
【０２９６】
２−［２−（２−ベンジルオキシエトキシ）エトキシ］エタノール（５．００ｇ）のｔ−ブチルアルコール（６９．４ｍＬ）溶液にｔ−ブトキシカリウム（２．５７ｇ）を加え室温で２時間撹拌した。０℃に冷却しｔ−ブチルブロモアセタート（５．６２ｍＬ）を加え室温で２０時間撹拌した。反応液に塩化メチレン、水を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜７０：３０）で精製することにより、標題化合物（６．０２ｇ）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５５．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９７】
（１−２）ｔ−ブチル  ｛２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝アセタート（実施例化合物１−２）
【０２９８】
【化８９】
2020186251.tif 000090
【０２９９】
実施例化合物１−１（４．５０ｇ）のエタノール（４２．３ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（ＰＨ、４５０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で３時間激しく撹拌した。反応液をクロロホルム−エタノール（１：１）で希釈し不溶物を珪藻土により濾去した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を減圧乾燥することにより標題化合物（３．１５ｇ）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２６４．９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３００】
（１−３）ｔ−ブチル  ［２−（２−｛２−［（４−メチルベンゼン−１−スルホニル）オキシ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］アセタート（実施例化合物１−３）
【０３０１】
【化９０】
2020186251.tif 000091
【０３０２】
実施例化合物１−２（２．００ｇ）のピリジン（３０ｍＬ）溶液に、氷冷下ｐ−トルエンスルホニルクロリド（２．４３ｍＬ）を加え４時間撹拌した後、室温にて更に４時間撹拌した。反応液を３０℃で減圧濃縮後、残渣を酢酸エチルで希釈し、５％亜硫酸カリウム水溶液で２回、更に飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜４０：６０）で精製することにより、標題化合物（２．７６ｇ）を淡橙色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６３．２［Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ］＋
【０３０３】
（１−４）メチル  ３−｛４−［（１３，１３−ジメチル−１１−オキソ−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデカン−１−イル）オキシ］フェニル｝プロパノアート（実施例化合物１−４）
【０３０４】
【化９１】
2020186251.tif 000092
【０３０５】
メチル  ３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノアート（３００ｍｇ)、実施例化合物１−３（８３６ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８．３ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（１０．８ｇ）を加え、８０℃にて１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜５０：５０）で精製することにより、標題化合物（６９８ｍｇ）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７１．３［Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ］＋
【０３０６】
（１−５）［２−（２−｛２−［４−（３−メトキシ−３−オキシプロピル）フェノキシ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］酢酸（実施例化合物１−５）
【０３０７】
【化９２】
2020186251.tif 000093
【０３０８】
実施例化合物１−４（６８２ｍｇ）のジクロロメタン（４．０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣にトルエンを加え濃縮する操作を３回実施することにより、標題化合物（６４７ｍｇ）を未精製淡黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０９】
（１−６）メチル  ３−［４−（｛（１３Ｓ）−１３−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル］−１４，１４−ジメチル−１１−オキソ−３，６，９−トリオキサ−１２−アザペンタデカン−１−イル｝オキシ）フェニル］プロパノアート（実施例化合物１−６）
【０３１０】
【化９３】
2020186251.tif 000094
【０３１１】
参考例化合物５（２００ｍｇ）、実施例化合物１−５（１８６ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）溶液に、氷冷下Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.３６０ｍＬ）、ＨＡＴＵ（２２１ｍｇ）を加え室温にて１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜９５：５）で精製することにより、標題化合物（２２２ｍｇ）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７９７．６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１２】
（１−７）３−［４−（｛（１３Ｓ）−１３−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル］−１４，１４−ジメチル−１１−オキソ−３，６，９−トリオキサ−１２−アザペンタデカン−１−イル｝オキシ）フェニル］プロパン酸（実施例化合物１−７）
【０３１３】
【化９４】
2020186251.tif 000095
【０３１４】
実施例化合物１−６（２１２ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４．２ｍＬ）、水（１．１ｍＬ）、メタノール（１．１ｍＬ）の溶液に、氷冷下水酸化リチウム一水和物（２２ｍｇ）を加え４時間撹拌後、室温にて２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、５％亜硫酸水素カリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧下溶媒を留去することにより、標題化合物（２３２ｍｇ）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７８３．７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１５】
（１−８）メチル  ［（６Ｓ）−４−（４−｛３−［４−（｛（１３Ｓ）−１３−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル］−１４，１４−ジメチル−１１−オキソ−３，６，９−トリオキサ−１２−アザペンタデカン−１−イル｝オキシ）フェニル］プロパンアミド｝フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物１）
【０３１６】
【化９５】
2020186251.tif 000096
【０３１７】
参考例化合物１０（６８ｍｇ）、実施例化合物１−７（１４９ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．７ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１９ｍＬ）、ＨＡＴＵ（７８ｍｇ）を加え、室温にて１４時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出後、水、飽和重曹水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（１０ｍＭ炭酸アンモニウム水溶液−アセトニトリル）にて精製することにより標題化合物（１２９ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１１６０．６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１８】
実施例２
（２−１）メチル  ［（６Ｓ）−４−（３’−シアノ−４’−ヒドロキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物２−１）
【０３１９】
【化９６】
2020186251.tif 000097
【０３２０】
参考例化合物７（５．２５ｇ）、参考例化合物１（４．８０ｇ）、フッ化カリウム（２．０２ｇ）、テトラヒドロフラン（５８ｍＬ）、Ｓ−ｐｈｏｓ（９５０ｍｇ）、酢酸パラジウム（２６０ｍｇ）、水（０．７５ｍＬ）の混合物を加熱還流下２４時間撹拌した後、Ｓ−ｐｈｏｓ（９５０ｍｇ）、酢酸パラジウム（２６０ｍｇ）を加え２４時間撹拌した。参考例化合物７（１．０５ｇ）、Ｓ−ｐｈｏｓ（９５０ｍｇ）、酢酸パラジウム（２６０ｍｇ）を加え、更に２４時間撹拌した後、反応液を濃縮し、水を加え、酢酸エチルで３回抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて２回（クロロホルム：メタノール＝９８：２〜９２：８）（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：８０、クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９０：１０）精製することにより、標題化合物（２．６４ｇ）を粗精製体淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９８．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２１】
（２−２）メチル  ［（６Ｓ）−４−｛３’−シアノ−４’−［（１３，１３−ジメチル−１１−オキソ−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデカン−１−イル）オキシ］［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物２−２）
【０３２２】
【化９７】
2020186251.tif 000098
【０３２３】
実施例化合物２−１（８３ｍｇ）、炭酸カリウム（４６ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．１ｍＬ）の混合物に、実施例化合物１−３（７０ｍｇ）を加え、６０℃にて１時間撹拌した。反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水−飽和食塩水（１：１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後にろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９０：１０）にて精製することにより、標題化合物（１２１ｍｇ）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７４４．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２４】
（２−３）（２−｛２−［２−（｛３−シアノ−４’−［（６Ｓ）−６−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝オキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）酢酸（実施例化合物２−３）
【０３２５】
【化９８】
2020186251.tif 000099
【０３２６】
実施例化合物２−２（１２１ｍｇ）のジクロロメタン（４．０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．３０ｍＬ）を加え、室温にて５時間撹拌した。反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜８０：２０）にて精製することにより、標題化合物（１４６ｍｇ）を粗精製体黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２７】
（２−４）メチル  ｛（６Ｓ）−４−［３’−シアノ−４’−（｛（１３Ｓ）−１３−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル］−１４，１４−ジメチル−１１−オキソ−３，６，９−トリオキサ−１２−アザペンタデカン−１−イル｝オキシ）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセタート（実施例化合物２）
【０３２８】
【化９９】
2020186251.tif 000100
【０３２９】
実施例化合物２−３（１７ｍｇ）、参考例化合物５（１３ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１３ｍＬ）の溶液に、氷冷下ＨＡＴＵ（１４ｍｇ）を加え、室温にて３．５時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加えクロロホルムで抽出後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（１０ｍＭ炭酸アンモニウム水溶液−アセトニトリル）にて精製することにより標題化合物（９．６ｍｇ）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５８．３［（Ｍ＋２Ｈ）／２］＋
【０３３０】
実施例３
（３−１）２−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロナン−２−イル）ベンゾニトリル（実施例化合物３−１）
【０３３１】
【化１００】
2020186251.tif 000101
【０３３２】
２−アミノ−５−ブロモ−ベンゾニトリル（１．００ｇ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．９５ｇ）、酢酸カリウム（１．５０ｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン錯体（２０７ｍｇ）、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下８０℃にて２０時間撹拌した。反応液の不溶物を珪藻土により濾去した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９１：９〜６６：３４）にて精製することにより、標題化合物（１．６５ｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３３３】
（３−２）メチル  ［（６Ｓ）−４−（４’−アミノ−３’−シアノ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物３−２）
【０３３４】
【化１０１】
2020186251.tif 000102
【０３３５】
実施例化合物３−１（２６２ｍｇ）、参考例化合物１（３００ｍｇ）、リン酸三カリウム（４６０ｍｇ）、テトラヒドロフラン（３．６ｍＬ）、Ｓ−ｐｈｏｓ（１１９ｍｇ）、酢酸パラジウム（６５ｍｇ）、水（０．０４７ｍＬ）の混合物を加熱還流下４．５時間撹拌した。反応液の不溶物を珪藻土により濾去した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９４：６）およびＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９４：６）で精製することにより、標題化合物（３９３ｍｇ）を橙色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９７．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３３６】
（３−３）（２−｛２−［２−（｛３−シアノ−４’−［（６Ｓ）−６−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝アミノ）−２−オキソエトキシ］エトキシ｝エトキシ）酢酸（実施例化合物３−３）
【０３３７】
【化１０２】
2020186251.tif 000103
【０３３８】
２−｛２−［２−（カルボメトキシ）エトキシ］エトキシ｝酢酸（２３０ｍｇ）、ジクロロメタン（６．６ｍＬ）、オキサリルクロリド（０．５２６ｍＬ）の混合物に、氷冷下Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を加え、室温にて１時間撹拌した後、反応液を濃縮した。残渣を氷冷下Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）に溶解し、実施例化合物３−２（５０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２６ｍＬ）を加え、１０分撹拌した。反応液をトルエンで希釈後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（１０ｍＭ炭酸アンモニウム水溶液−アセトニトリル）にて精製することにより、標題化合物（３７ｍｇ）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７０１．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３３９】
（３−４）メチル  ｛（６Ｓ）−４−［３’−シアノ−４’−（｛（１３Ｓ）−１３−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル］−１４，１４−ジメチル−１１−オキソ−３，６，９−トリオキサ−１２−アザペンタデカナン−１−オイル｝アミノ）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセタート（実施例化合物３）
【０３４０】
【化１０３】
2020186251.tif 000104
【０３４１】
実施例化合物３−３（３７ｍｇ）、参考例化合物５（２８ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．１ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２２ｍＬ）の溶液に、氷冷下ＨＡＴＵ（３０ｍｇ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加えクロロホルムで抽出後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９５：５）にて精製することにより標題化合物（３０ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１１２７．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３４２】
実施例４
（４−１）メチル  ３−［４−（２−ｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）フェニル］プロパノアート（実施例化合物４−１）
【０３４３】
【化１０４】
2020186251.tif 000105
【０３４４】
メチル  ３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノアート（５００ｍｇ）、ｔ−ブチル  ２−ブロモ酢酸（６４９ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（１．３６ｇ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜８０：２０）で精製することにより、標題化合物（７８６ｍｇ）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３９．２［Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ］＋
【０３４５】
（４−２）［４−（３−メトキシ−３−オキシプロピル）フェノキシ］酢酸（実施例化合物４−２）
【０３４６】
【化１０５】
2020186251.tif 000106
【０３４７】
実施例化合物４−１（７８０ｍｇ）のジクロロメタン（３．９ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（３．９ｍＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液を濃縮後、トルエンを加え溶媒を留去する操作を３回行うことにより、標題化合物（６２５ｍｇ）を未精製無色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３７．３［Ｍ−Ｈ］−
【０３４８】
（４−３）メチル  ３−｛４−［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝アミノ）−２−オキソエトキシ］フェニル｝プロパノアート（実施例化合物４−３）
【０３４９】
【化１０６】
2020186251.tif 000107
【０３５０】
参考例化合物５（５００ｍｇ）、実施例化合物４−２（２７２ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．２ｍＬ）溶液に、氷冷下Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.８９９ｍＬ）、ＨＡＴＵ（５５３ｍｇ）を加え室温にて１８時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９５：５）で精製することにより、標題化合物（５４８ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６５．６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３５１】
（４−４）３−｛４−［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝アミノ）−２−オキソエトキシ］フェニル｝プロパン酸（実施例化合物４−４）
【０３５２】
【化１０７】
2020186251.tif 000108
【０３５３】
実施例化合物４−３（５４２ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１１ｍＬ）、水（２．７ｍＬ）、メタノール（２．７ｍＬ）の溶液に、氷冷下水酸化リチウム一水和物（１０３ｍｇ）を加えた後、室温にて３時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、５％亜硫酸水素カリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧下溶媒を留去することにより、標題化合物（５２１ｍｇ）を無色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５１．６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３５４】
（４−５）メチル  ｛（６Ｓ）−４−［４−（３−｛４−［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝アミノ）−２−オキソエトキシ］フェニル｝プロパンアミド）フェニル］−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセタート（実施例化合物４）
【０３５５】
【化１０８】
2020186251.tif 000109
【０３５６】
実施例化合物４−４（４２８ｍｇ）、参考例化合物１０（２００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）溶液に、氷冷下Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２６２ｍＬ）、ＨＡＴＵ（３８５ｍｇ）を加え、室温にて１６時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出後、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（１０ｍＭ炭酸アンモニウム水溶液−アセトニトリル）にて精製することにより標題化合物（２２０ｍｇ）を無色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１０２８．８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３５７】
実施例５
（５−１）メチル  ［（６Ｓ）−４−｛４−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド］フェニル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物５−１）
【０３５８】
【化１０９】
2020186251.tif 000110
【０３５９】
参考例化合物１０（１５３ｍｇ）、３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸（７７ｍｇ）、ジクロロメタン（１．９ｍＬ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣＩ，１４８ｍｇ）の混合物を室温にて２０時間撹拌後、３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸（３８ｍｇ）、ＷＳＣＩ（７４ｍｇ）を追加し、更に３５時間撹拌した。反応液に水を加え分液し、有機層を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９５：５）にて精製することにより、標題化合物（１９７ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３６０】
（５−２）２３−［（４−メチルベンゼン−１−スルホニル）オキシ］−３，６，９，１２，１５，１８，２１−ヘプタオキサトリコサン酸（実施例化合物５−２）
【０３６１】
【化１１０】
2020186251.tif 000111
【０３６２】
２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エチル  ４−メチルベンゼンスルホナート（１５０ｍｇ）、四塩化炭素（０．５７ｍＬ）、アセトニトリル（０．５７ｍＬ）、水（０．３８ｍＬ）の溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（８６ｍｇ）、トリクロロルテニウム（５．９ｍｇ）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応液の不溶物を珪藻土により濾去した後、ろ液を減圧濃縮することにより、標題化合物（１５１ｍｇ）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３７．３［Ｍ−Ｈ］−
【０３６３】
（５−３）（２５Ｓ）−２５−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル］−２６，２６−ジメチル−２３−オキソ−３，６，９，１２，１５，１８，２１−ヘプタオキサ−２４−アザヘプタコサン−１−イル  ４−メチルベンゼン−１−スルホナート（実施例化合物５−３）
【０３６４】
【化１１１】
2020186251.tif 000112
【０３６５】
参考例化合物５（１３５ｍｇ）、実施例化合物５−２（１５１ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．５ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.１４６ｍＬ）の溶液に、氷冷下ＨＡＴＵ（１６０ｍｇ）を加え室温にて４０分撹拌した。反応液に飽和重曹水を加えて酢酸エチルで２回抽出後、水−飽和食塩水（１：１）で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜９４：６）で精製することにより、標題化合物（１９２ｍｇ）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９６５．７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３６６】
（５−４）メチル  ［（６Ｓ）−４−（４−｛３−［４−（｛（２５Ｓ）−２５−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル］−２６，２６−ジメチル−２３−オキソ−３，６，９，１２，１５，１８，２１−ヘプタオキサ−２４−アザヘプタコサン−１−イル｝オキシ）フェニル］プロパンアミド｝フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物５）
【０３６７】
【化１１２】
2020186251.tif 000113
【０３６８】
実施例化合物５−１（３５ｍｇ）、実施例化合物５−３（６２ｍｇ）、炭酸カリウム（１３ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６４ｍＬ）の混合物を、６０℃にて２３時間撹拌した。反応混合物に水、クロロホルムを加えて撹拌した後に、有機層を分離し、減圧濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（１０ｍＭ炭酸アンモニウム水溶液−アセトニトリル）にて精製することにより、標題化合物（１６ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１３３６．６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３６９】
実施例６
（６−１）ｔ−ブチル  ｛２−［（４−メチルベンゼン−１−スルホニル）オキシ］エトキシ｝アセタート（実施例化合物６−１）
【０３７０】
【化１１３】
2020186251.tif 000114
【０３７１】
ｔ−ブチル２−（２−ヒドロキシエトキシ）アセタート（１．０９ｇ）のピリジン（１０．９ｍＬ）溶液に、氷冷下ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．７６ｇ）を加えた後、室温にて２．５時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、氷冷下で１Ｎ塩酸を加え酸性とした。有機層を分離し再度１Ｎ塩酸で洗浄、続いて飽和重層水、飽和食塩水で洗浄した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて２回（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９０：１０）（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜７０：３０）精製することにより、標題化合物（１．３９ｇ）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６１．２［２Ｍ＋Ｈ］＋
【０３７２】
（６−２）メチル  ３−｛４−［２−（２−ｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）エトキシ］フェニル｝プロパノアート（実施例化合物６−２）
【０３７３】
【化１１４】
2020186251.tif 000115
【０３７４】
実施例化合物６−１（３２３ｍｇ）、ｔ−ブチル  ２−｛２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝アセタート（１６０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．４ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（４３４ｍｇ）を加え、８０℃にて１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：０〜６７：３３）で精製することにより、標題化合物（１．３９ｇ）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８３．２［Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ］＋
【０３７５】
（６−３）｛２−［４−（３−メトキシ−３−オキシプロピル）フェノキシ］エトキシ｝酢酸（実施例化合物６−３）
【０３７６】
【化１１５】
2020186251.tif 000116
【０３７７】
実施例化合物６−２（２９４ｍｇ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液を濃縮後、トルエンを加え溶媒を留去する操作を３回行うことにより、標題化合物（２４５ｍｇ）を未精製無色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３７８】
（６−４）メチル  ３−（４−｛２−［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝アミノ）−２−オキソエトキシ］エトキシ｝フェニル）プロパノアート（実施例化合物６−４）
【０３７９】
【化１１６】
2020186251.tif 000117
【０３８０】
参考例化合物５（３６０ｍｇ）、実施例化合物６−３（２３２ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．７ｍＬ）溶液に、氷冷下Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.６４７ｍＬ）、ＨＡＴＵ（３９８ｍｇ）を加え室温にて１４時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９０：１０）で精製することにより、標題化合物（４５８ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７０９．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３８１】
（６−５）３−（４−｛２−［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝アミノ）−２−オキソエトキシ］エトキシ｝フェニル）プロパン酸（実施例化合物６−５）
【０３８２】
【化１１７】
2020186251.tif 000118
【０３８３】
実施例化合物６−４（４５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（９．０ｍＬ）、水（２．２ｍＬ）、メタノール（２．２ｍＬ）の溶液に、氷冷下水酸化リチウム一水和物（８０ｍｇ）を加えた後、室温にて２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、５％亜硫酸水素カリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧下溶媒を留去することにより、標題化合物（３９４ｍｇ）を無色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６９５．６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３８４】
（６−６）メチル  ［（６Ｓ）−４−｛４−［３−（４−｛２−［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝アミノ）−２−オキソエトキシ］エトキシ｝フェニル）プロパンアミド］フェニル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物６）
【０３８５】
【化１１８】
2020186251.tif 000119
【０３８６】
実施例化合物６−５（２１１ｍｇ）、参考例化合物１１（１００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３１ｍＬ）、ＨＡＴＵ（１４４ｍｇ）を加え、室温にて１６時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、飽和重曹水、５％亜硫酸水素カリウム水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９５：５）で精製することにより、標題化合物（９７ｍｇ）を無色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１０７２．８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３８７】
実施例７
（７−１）メチル  ［（６Ｓ）−４−（４−｛３−［４−（｛（１６Ｓ）−１６−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル］−１７，１７−ジメチル−１４−オキソ−３，６，９，１２−テトラオキサ−１５−アザオクタデカン−１−イル｝オキシ）フェニル］プロパンアミド｝フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物７）
【０３８８】
【化１１９】
2020186251.tif 000120
【０３８９】
ｔ−ブチル  ２−２−ヒドロキシエトキシ）アセタートの代わりにｔ−ブチル  ２−［２−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］アセタートを用いて、実施例６の（６−１）−（６−６）と同様の反応、処理をすることにより、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１２０４．９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３９０】
実施例８
（８−１）メチル  ［（６Ｓ）−４−｛４’−［２−（２−ｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）エトキシ］−３’−シアノ［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物８−１）
【０３９１】
【化１２０】
2020186251.tif 000121
【０３９２】
実施例化合物２−１（４００ｍｇ）、炭酸カリウム（２２２ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８．０ｍＬ）の混合物に実施例化合物６−１（２９２ｍｇ）を加え、６０℃にて７．５時間撹拌した。反応液に水を加え析出した固体を濾取することより、標題化合物（４９５ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５６．６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３９３】
（８−２）［２−（｛３−シアノ−４’−［（６Ｓ）−６−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝オキシ）エトキシ］酢酸（実施例化合物８−２）
【０３９４】
【化１２１】
2020186251.tif 000122
【０３９５】
実施例化合物８−１（４９０ｍｇ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）溶液に、氷冷下トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を加え室温にて２時間撹拌した。反応液を濃縮後、残差に水、クロロホルムを加え抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９８：２〜９０：１０）にて精製することにより，標題化合物（３９０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６００．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３９６】
（８−３）メチル  ［（６Ｓ）−４−（３’−シアノ−４’−｛２−［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝アミノ）−２−オキソエトキシ］エトキシ｝［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物８）
【０３９７】
【化１２２】
2020186251.tif 000123
【０３９８】
実施例化合物８−２（２００ｍｇ）、参考例化合物５（１６０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．２ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７３ｍＬ）の溶液に、氷冷下ＨＡＴＵ（１９０ｍｇ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、クロロホルムで抽出後、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（１０ｍＭ炭酸アンモニウム水溶液−アセトニトリル）にて精製することにより標題化合物（２０８ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１０２６．８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３９９】
実施例９
（９−１）ｔ−ブチル  （４−ブロモ−２−シアノフェノキシ）アセタート（実施例化合物９−１）
【０４００】
【化１２３】
2020186251.tif 000124
【０４０１】
５−ブロモ−２−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（１０．０ｇ）、炭酸カリウム（１４．０ｇ）のアセトン（１６８ｍＬ）懸濁液に、室温にてｔ−ブチル  ブロモアセタート（８．１５ｍＬ）を加え、６０℃にて３．５時間撹拌した後、ｔ−ブチル  ブロモアセタート（１．４８ｍＬ）を追加して、２時間撹拌した。反応液の不溶物を濾去した後アセトンで洗浄、ろ液を減圧濃縮した。残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた固体に、ヘキサンを加え超音波を当て、懸濁し洗浄をしたのち固体をろ取、更に濾液に析出した固体も濾取することにより、標題化合物（１４．８ｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４０２】
（９−２）ｔ−ブチル  ［２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロナン−２−イル）フェノキシ］アセタート（実施例化合物９−２）
【０４０３】
【化１２４】
2020186251.tif 000125
【０４０４】
実施例化合物９−１（３．００ｇ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２．６８ｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン錯体（３９２ｍｇ）、酢酸カリウム（１．８９ｇ）、１，４−ジオキサン（３２ｍＬ）の混合物を、１３０℃にて４時間撹拌した。反応液の不溶物を珪藻土にて濾去した後，酢酸エチルで洗浄、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜７０：３０）し、得られた固体にヘキサンを加え、超音波を当て、懸濁し洗浄後、固体を濾取、ヘキサンで洗浄することにより標題化合物（２．６３ｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６０．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４０５】
（９−３）メチル  ｛（６Ｓ）−４−［４’−（２−ｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）−３’−シアノ［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセタート（実施例化合物９−３）
【０４０６】
【化１２５】
2020186251.tif 000126
【０４０７】
実施例化合物９−２（２．６０ｇ）、参考例化合物１（３．００ｇ）、フッ化カリウム（１．２６ｇ）、テトラヒドロフラン（１４．５ｍＬ）、酢酸パラジウム（１６２ｍｇ）、Ｓ−ｐｈｏｓ（５９４ｍｇ）、水（０．４７ｍＬ）の混合物を加熱還流下６時間撹拌した。酢酸パラジウム（３２ｍｇ）、Ｓ−ｐｈｏｓ（１１９ｍｇ）を追加し、更に８時間撹拌後、フッ化カリウム（４２０ｍｇ）、酢酸パラジウム（３２ｍｇ）、Ｓ−ｐｈｏｓ（１１９ｍｇ）、水（０．１６ｍＬ）を追加し、６時間撹拌した。反応液の不溶物を珪藻土により濾去した後、酢酸エチルで洗浄、ろ液を減圧濃縮した。反応液に水、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過した。濾液をＮＨシリカゲルに通し酢酸エチルで洗浄、濾液を減圧濃縮することにより、標題化合物（４．９２ｇ）を粗精製淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１２．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４０８】
（９−４）（｛３−シアノ−４’−［（６Ｓ）−６−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝オキシ）酢酸（実施例化合物９−４）
【０４０９】
【化１２６】
2020186251.tif 000127
【０４１０】
実施例化合物９−３（４．９２ｇ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液に、氷冷下トリフルオロ酢酸（２５ｍＬ）を加え室温にて４時間撹拌した。反応液にジクロロメタンを加え、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、氷冷下、撹拌しながら飽和重曹水を発泡が収まるまで加えた。分液後、水層を再度酢酸エチルで洗浄した。水層にクロロホルムを加え、氷冷下１Ｎ塩酸を発泡しなくなるまで撹拌しながらゆっくりと加えた。分液後、水層を再度クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧下溶媒を留去することにより、標題化合物（４．９０ｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４１１】
（９−５）メチル  ［（６Ｓ）−４−｛３’−シアノ−４’−［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝アミノ）−２−オキソエトキシ］［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物９）
【０４１２】
【化１２７】
2020186251.tif 000128
【０４１３】
実施例化合物９−４（４．０２ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２４ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．２５ｍＬ）の溶液に、氷冷下ＨＡＴＵ（４．１２ｇ）、参考例化合物５（３．４８ｇ）を加え、室温にて４時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝９８：２〜８５：１５）及びシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９８：２〜９３：７）にて精製することにより標題化合物（３．８５ｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９８２．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４１４】
実施例１０
（１０−１）ｔ−ブチル  １４−［（４−メチルベンゼン−１−スルホニル）オキシ］−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデカノアート（実施例化合物１０−１）
【０４１５】
【化１２８】
2020186251.tif 000129
【０４１６】
実施例６の（６−１）において、ｔ−ブチル  ２−（２−ヒドロキシエトキシ）アセタートの代わりにｔ−ブチル  ２−［２−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］アセタートを用いて同様の反応、処理をすることにより、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４１７】
（１０−２）メチル  ｛（６Ｓ）−４−［３’−シアノ−４’−（｛（１６Ｓ）−１６−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル］−１７，１７−ジメチル−１４−オキソ−３，６，９，１２−テトラオキサ−１５−アザオクタデカン−１−イル｝オキシ）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセタート（実施例化合物１０）
【０４１８】
【化１２９】
2020186251.tif 000130
【０４１９】
実施例化合物１−３の代わりに実施例化合物１０−１を用いて、実施例２の（２−２）−（２−４）と同様の反応、処理をすることにより、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１１５８．８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４２０】
実施例１１
（１１−１）メチル  ｛（６Ｓ）−４−［３’−シアノ−４’−（｛（２５Ｓ）−２５−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル］−２６，２６−ジメチル−２３−オキソ−３，６，９，１２，１５，１８，２１−ヘプタオキサ−２４−アザヘプタコサン−１−イル｝オキシ）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセタート（実施例化合物１１）
【０４２１】
【化１３０】
2020186251.tif 000131
【０４２２】
実施例化合物５−１の代わりに実施例化合物２−１を用いて、実施例５の（５−４）と同様の反応、処理をすることにより、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４６．３［（Ｍ＋２Ｈ）／２］＋
【０４２３】
実施例１２
（１２−１）メチル  ［（６Ｓ）−４−｛３’−シアノ−４’−［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝アミノ）−２−オキソエトキシ］［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物１２）
【０４２４】
【化１３１】
2020186251.tif 000132
【０４２５】
実施例化合物９−４（７３ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．９０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７０ｍＬ）、参考例化合物６（６３ｍｇ）の溶液に、ＨＡＴＵ（７７ｍｇ）を加え、室温にて１８時間撹拌した。氷冷下、反応液に水を加え、クロロホルムで抽出後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（１０ｍＭ炭酸アンモニウム水溶液−アセトニトリル）にて精製することにより標題化合物（８１ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９６８．７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４２６】
実施例１３
（１３−１）［（６Ｓ）−４−｛３’−シアノ−４’−［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝アミノ）−２−オキソエトキシ］［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］酢酸（実施例化合物１３−１）
【０４２７】
【化１３２】
2020186251.tif 000133
【０４２８】
実施例化合物９（７００ｍｇ）、テトラヒドロフラン（７．１３ｍＬ）、水（２ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）、水酸化リチウム一水和物（９０ｍｇ）の溶液を、室温にて５時間撹拌した。反応液に氷水，クロロホルムを加え、１Ｎ塩酸でｐＨ３−４にして撹拌した。水層をクロロホルムで抽出後、有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧下溶媒を留去することにより、標題化合物（７００ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９６６．５［Ｍ−Ｈ］−
【０４２９】
（１３−２）（２Ｓ，４Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−［２−（｛３−シアノ−４’−［（６Ｓ）−６−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝オキシ）アセタミド］−３，３−ジメチルブタノイル｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例化合物１３）
【０４３０】
【化１３３】
2020186251.tif 000134
【０４３１】
実施例化合物１３−１（５５ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．１ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３０ｍＬ）、２−アミノエタノール（５．２ｍｇ）の溶液に、氷冷下ＨＡＴＵ（３２ｍｇ）を加え、室温にて１５時間撹拌した。氷冷下、反応液に水を加え、クロロホルムで抽出後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（１０ｍＭ炭酸アンモニウム水溶液−アセトニトリル）にて精製することにより標題化合物（３７ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１０１１．８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４３２】
実施例１４
（１４−１）（２Ｓ，４Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−［２−（｛３−シアノ−４’−［（６Ｓ）−６−（２−｛［２−（３−ヒドロキシプロポキシ）エチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝オキシ）アセタミド］−３，３−ジメチルブタノイル｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例化合物１４）
【０４３３】
【化１３４】
2020186251.tif 000135
【０４３４】
２−アミノエタノールの代わりに３−（２−アミノエトキシ）プロパン−１−オールを用いて、実施例１３の（１３−２）と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を淡橙色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１０６９．９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４３５】
実施例１５
（１５−１）メチル  ｛（６Ｓ）−４−［４’−（２−ｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセタート（実施例化合物１５−１）
【０４３６】
【化１３５】
2020186251.tif 000136
【０４３７】
参考例化合物８（２．６６ｇ）、参考例化合物１（３．００ｇ）、フッ化カリウム（１．２６ｇ）、テトラヒドロフラン（２４．１ｍＬ）、Ｓ−ｐｈｏｓ（５９４ｍｇ）、酢酸パラジウム（１６２ｍｇ）、水（０．４７ｍＬ）の混合物を加熱還流下６時間撹拌した。反応液の不溶物を珪藻土により濾去した後、酢酸エチルで洗浄、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過し、減圧下溶媒を留去した。反応液を濃縮し、水を加え、酢酸エチルで３回抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈しＮＨシリカゲルを通し、酢酸エチルで洗浄後、減圧下溶媒を留去することにより、標題化合物（４．５９ｇ）を未精製白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８７．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４３８】
（１５−２）（｛４’−［（６Ｓ）−６−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝オキシ）酢酸（実施例化合物１５−２）
【０４３９】
【化１３６】
2020186251.tif 000137
【０４４０】
実施例化合物１５−１（４．５９ｇ）のジクロロメタン（２１ｍＬ）溶液に、氷冷下トリフルオロ酢酸（２１ｍＬ）を加え室温にて３時間撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に酢酸エチル、飽和重曹水を加え分液した。水層を再度酢酸エチルで洗浄し、分液後得られた水層に１Ｎ塩酸を加え、ｐＨ３未満にした。酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧下溶媒を留去することにより、標題化合物（４．２０ｇ）を未精製黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３１．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４４１】
（１５−３）メチル  ［（６Ｓ）−４−｛４’−［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝アミノ）−２−オキソエトキシ］［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物１５）
【０４４２】
【化１３７】
2020186251.tif 000138
【０４４３】
実施例化合物１５−２（４．２０ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２４．１ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．２５ｍＬ）の溶液に、氷冷下ＨＡＴＵ（４．１２ｇ）を加えて１０分撹拌した後、参考例化合物５（３．４８ｇ）を加え、室温にて１４時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて２回（酢酸エチル：メタノール＝９８：２〜９２：８、クロロホルム：メタノール＝９８：２〜９５：５）（クロロホルム：メタノール＝９８：２〜９５：５）精製、濃縮後、得られた残渣にジエチルエーテルを加え、析出した固体を濾取することにより標題化合物（２．４５ｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９５７．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４４４】
実施例１６
（１６−１）（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−（２−ブロモアセタミド）−３，３−ジメチルブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例化合物１６−１）
【０４４５】
【化１３８】
2020186251.tif 000139
【０４４６】
参考例化合物５（１．０ｇ）、アセトニトリル（２０．８ｍＬ）、トリエチルアミン（０．８６７ｍＬ）の溶液に、氷冷下ブロモ酢酸（０．１５ｍＬ）を加えた後、ＨＡＴＵ（１．１９ｇ）を加え、室温にて１６時間撹拌した。トリエチルアミン（０．２８９ｍＬ）、ブロモ酢酸（０．０４５ｍＬ）、ＨＡＴＵ（２３７ｍｇ）を追加し、更に４時間撹拌した。反応液に、氷冷下クロロホルム、飽和塩化アンモニウム水溶液、水を加えて分液後、水層をクロロホルムで２回抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０〜９０：１０）にて精製することにより、標題化合物（９３０ｍｇ）を粗精製体白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６５．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４４７】
（１６−２）４−ヒドロキシ−４’−［（６Ｓ）−２，３，６，９−テトラメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニトリル（実施例化合物１６−２）
【０４４８】
【化１３９】
2020186251.tif 000140
【０４４９】
参考例化合物４（３００ｍｇ）、参考例化合物７（２２０ｍｇ）、炭酸ナトリウム（２３８ｍｇ）、１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）、水（１．０ｍＬ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル  アミノビフェニル  パラジウムクロリド  プレ触媒（５９ｍｇ）の混合物をマイクロ波反応装置（Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ，バイオタージ社製)中、１００℃で１時間撹拌した。２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル  アミノビフェニル  パラジウムクロリド  プレ触媒（２９ｍｇ）を追加し、再度マイクロ波反応装置中１００℃で１．５時間撹拌、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル  アミノビフェニル  パラジウムクロリド  プレ触媒（２９ｍｇ）、参考例化合物７（５５ｍｇ）、炭酸ナトリウム（７９ｍｇ）を追加し、再度マイクロ波反応装置中１００℃で１．５時間撹拌した。反応液の不溶物を珪藻土により濾去した後、濾液に水を加えてクロロホルムで抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９８：２〜９３：７）で精製することにより、標題化合物（３５９ｍｇ）を橙色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４０．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４５０】
（１６−３）（２Ｓ，４Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−［２−（｛３−シアノ−４’−［（６Ｓ）−２，３，６，９−テトラメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝オキシ）アセタミド］−３，３−ジメチルブタノイル｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例化合物１６）
【０４５１】
【化１４０】
2020186251.tif 000141
【０４５２】
実施例化合物１６−２（１００ｍｇ）、炭酸カリウム（６３ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．３ｍＬ）、実施例化合物１６−１（１５４ｍｇ）の混合物を６０℃にて２時間撹拌した後、８０℃で４時間撹拌した。実施例化合物１６−１（６４ｍｇ）、炭酸カリウム（３１ｍｇ）を追加し３．５時間撹拌後、再度実施例化合物１６−１（６４ｍｇ）、炭酸カリウム（３１ｍｇ）を追加し２時間撹拌した。反応液に氷水を加え、クロロホルムで抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧下溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルで希釈後、水で洗浄、再度無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（１０ｍＭ炭酸アンモニウム水溶液−アセトニトリル）で精製することにより、標題化合物（１２０ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９２４．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４５３】
実施例１７
（１７−１）メチル  ［（６Ｓ）−４−（４’−ヒドロキシ−３’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物１７−１）
【０４５４】
【化１４１】
2020186251.tif 000142
【０４５５】
２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）フェノール（２７１ｍｇ）、参考例化合物１（３００ｍｇ）、フッ化カリウム（１２６ｍｇ）、テトラヒドロフラン（２．４ｍＬ）、酢酸パラジウム（１６ｍｇ）、Ｓ−ｐｈｏｓ（５９ｍｇ）、水（０．４７ｍＬ）の混合物を加熱還流下６時間撹拌した。反応液の不溶物を珪藻土により濾去した後、濾液に水を加え、クロロホルムで抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９８：２〜９３：７）とＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９８：２〜９５：５）にて精製することにより標題化合物（３５０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０３．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４５６】
（１７−２）メチル  ｛（６Ｓ）−４−［４’−（２−ｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）−３’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセタート（実施例化合物１７−２）
【０４５７】
【化１４２】
2020186251.tif 000143
【０４５８】
実施例化合物１７−１（１５０ｍｇ）、炭酸カリウム（８２ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）、ｔ−ブチル  ブロモアセタート（０．０４９ｍＬ）の混合液を６０℃にて２時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出後、減圧下溶媒を留去した。残渣に酢酸エチルを加え、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９８：２〜９３：７）にて精製することにより、標題化合物（１５４ｍｇ）を淡赤色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１７．７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４５９】
（１７−３）メチル  ［（６Ｓ）−４−｛４’−［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝アミノ）−２−オキソエトキシ］−３’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物１７）
【０４６０】
【化１４３】
2020186251.tif 000144
【０４６１】
実施例化合物１７−２（１５４ｍｇ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液に、氷冷下トリフルオロ酢酸（０．７７ｍＬ）を加え室温にて２時間撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にトルエンを加え、減圧下溶媒を留去する操作を２回行った。得られた残渣、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２１６ｍＬ）、参考例化合物５（１２０ｍｇ）の溶液に、氷冷下ＨＡＴＵ（１４２ｍｇ）を加え、室温にて１５時間撹拌した。更にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２２ｍＬ）、参考例化合物５（３６ｍｇ）、ＨＡＴＵ（４７ｍｇ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応液に氷水を加え、クロロホルムで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧下溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（１０ｍＭ炭酸アンモニウム水溶液−アセトニトリル）にて精製することにより、標題化合物（１４９ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９８７．８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４６２】
実施例１８
（１８−１）ｔ−ブチル  ［４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］カルバメート（実施例化合物１８−１）
【０４６３】
【化１４４】
2020186251.tif 000145
【０４６４】
日本特許公開公報（特開平７−１７９４１，原料調製例１）記載の６−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］[１，４］ジアゼピン（６７０ｍｇ）のジクロロメタン（９．４ｍL）懸濁液に、二炭酸ジｔ−ブチル（４９０ｍｇ）とトリエチルアミン（０．３９ｍL）を室温にて加え、同温にて１５時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで二回抽出後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９７：３）およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０〜３３：６７）にて精製し、標題化合物（６４８ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４６５】
（１８−２）ｔ−ブチル  ［４−（３’−シアノ−４’−ヒドロキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］カルバメート（実施例化合物１８−２）
【０４６６】
【化１４５】
2020186251.tif 000146
【０４６７】
実施例化合物１８−１（６３０ｍｇ）、参考例化合物７（５０６ｍｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル  アミノビフェニル  パラジウムクロリド  プレ触媒（５５ｍｇ）の混合物に１，４−ジオキサン（８ｍＬ）と２Ｍ炭酸セシウム水溶液（２．１ｍＬ）を加え窒素置換後、マイクロ波照射下、１５０℃にて１５分加熱撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで二回抽出後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝５０：５０〜０：１００）にて精製し、標題化合物（５６１ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４１．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４６８】
（１８−３）メチル  ［（４’−｛６−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル｝−３−シアノ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ］アセタート（実施例化合物１８−３）
【０４６９】
【化１４６】
2020186251.tif 000147
【０４７０】
実施例化合物１８−２（５５５ｍｇ）、ブロモ酢酸メチル（０．１２ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に室温にて炭酸セシウム（６７０ｍｇ）を加え、同温にて１５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで二回抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝５０：５０〜０：１００）にて精製し、標題化合物の粗精製体（４７４ｍｇ）を淡黄色粉体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１３．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４７１】
（１８−４）［（４’−｛６−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル｝−３−シアノ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ］酢酸（実施例化合物１８−４）
【０４７２】
【化１４７】
2020186251.tif 000148
【０４７３】
実施例化合物１８−３（４７０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）、水（２ｍＬ）溶液に室温にて水酸化リチウム一水和物（１３０ｍｇ）を加え、同温にて３０分撹拌した。反応液に５％硫酸水素カリウム水溶液を加え、クロロホルムで二回抽出後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜８０：２０）およびカルボン酸担持シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜５０：５０）にて精製し、標題化合物（２６１ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９９．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４７４】
（１８−５）ｔ−ブチル  （４−｛３’−シアノ−４’−［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝アミノ）−２−オキソエトキシ］［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）カルバメート（実施例化合物１８）
【０４７５】
【化１４８】
2020186251.tif 000149
【０４７６】
実施例化合物１８−４（２５５ｍｇ）と参考例化合物５（２４６ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．３ｍＬ）溶液に室温にてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍＬ）とＨＡＴＵ（２２７ｍｇ）を加え、同温にて１５時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで一回抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９７：３）にて精製し、標題化合物（３３７ｍｇ）を白色粉体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１０２５．９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４７７】
実施例１９
（１９−１）（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−（２−｛［４’−（６−アミノ−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）−３−シアノ［１，１’−ビフェニル］−４−イル］オキシ｝アセタミド）−３，３−ジメチルブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例化合物１９）
【０４７８】
【化１４９】
2020186251.tif 000150
【０４７９】
実施例化合物１８（２７０ｍｇ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液に室温にてトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加え、同温にて２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣に飽和重曹水（３０ｍＬ）、クロロホルム（３０ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）を加え分液した。水層をクロロホルム（３０ｍＬ）で一回抽出後、有機層を混合し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９７：３）およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９５：５）にて精製し、標題化合物（１９６ｍｇ）を白色粉体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９２５．７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４８０】
実施例２０
（２０−１）メチル  （４−｛３’−シアノ−４’−［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝アミノ）−２−オキソエトキシ］［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）カルバメート（実施例化合物２０）
【０４８１】
【化１５０】
2020186251.tif 000151
【０４８２】
実施例化合物１９（４７ｍｇ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液に室温にてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１３ｍＬ）とクロロギ酸メチル（５．３ｍｇ）を加え、同温にて１時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで二回抽出後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９５：５）にて精製し、標題化合物（３８ｍｇ）を白色粉体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９８３．６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４８３】
実施例２１
（２１−１）ｔ−ブチル  ５−ブロモ−１−ベンゾフラン−２−カルボキシラート（実施例化合物２１−１）
【０４８４】
【化１５１】
2020186251.tif 000152
【０４８５】
５−ブロモサリチルアルデヒド（５．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍL）溶液に、ブロモ酢酸ｔ−ブチル（５．３４ｇ）と炭酸カリウム（６．９０ｇ）を室温にて加え、８０℃にて２４時間攪拌した。反応混合物中の不溶物を珪藻土によりろ去した後、ろ物を酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、ヘキサンで二回抽出した。有機層を混合し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜９０：１０）にて精製し、標題化合物（６．３７ｇ）を淡黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．６２（９Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）
【０４８６】
（２１−２）ｔ−ブチル  ５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロナン−２−イル）−１−ベンゾフラン−２−カルボキシラート（実施例化合物２１−２）
【０４８７】
【化１５２】
2020186251.tif 000153
【０４８８】
実施例化合物２１−１（１．５０ｇ）、ビス(ピナコラート)ジボロン（１．４１ｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン錯体（２０６ｍｇ）、酢酸カリウム（９９１ｍｇ）の混合物に１，４−ジオキサン（１７ｍＬ）を加え窒素置換後、マイクロ波照射下、１３０℃にて３０分加熱撹拌した。反応液に水、酢酸エチルおよび活性炭を加え、不溶物を珪藻土によりろ去した後、ろ物を酢酸エチルで洗浄した。ろ液を分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜９０：１０）にて精製し、標題化合物（１．３８ｇ）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．３７（１２Ｈ，ｓ），１．６３（９Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．５Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｓ）
【０４８９】
（２１−３）ｔ−ブチル  ５−｛４−［（６Ｓ）−６−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］フェニル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキシラート（実施例化合物２１−３）
【０４９０】
【化１５３】
2020186251.tif 000154
【０４９１】
参考例化合物１（２００ｍｇ）、実施例化合物２１−２（２４９ｍｇ）、酢酸パラジウム（２２ｍｇ）、Ｓ−ｐｈｏｓ（４０ｍｇ）、フッ化カリウム（８４ｍｇ）の混合物にテトラヒドロフラン（２．４ｍＬ）、水（０．０３１ｍＬ）を加え窒素置換後、マイクロ波照射下、７０℃にて３０分加熱撹拌した。室温に戻し、実施例化合物２１−２（２４９ｍｇ）、酢酸パラジウム（２２ｍｇ）、Ｓ−ｐｈｏｓ（４０ｍｇ）、フッ化カリウム（８４ｍｇ）、水（０．０３１ｍＬ）を追加し、窒素置換後、マイクロ波照射下、７０℃にて３０分加熱撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、活性炭を加え、不溶物を珪藻土によりろ去し、ろ物を酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９７：３）にて精製し、標題化合物の粗精製体（３９０ｍｇ）を茶褐色粉体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９７．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４９２】
（２１−４）メチル  ［（６Ｓ）−４−｛４−［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）−１−ベンゾフラン−５−イル］フェニル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物２１）
【０４９３】
【化１５４】
2020186251.tif 000155
【０４９４】
実施例化合物２１−３（３８５ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に室温にてトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加え、同温にて３０分撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣にトルエンを加えた。溶媒を減圧留去して得られた残渣に、室温にて参考例化合物５（２７２ｍｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．７ｍＬ）を加え溶解させ、同温にてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８２ｍＬ）とＨＡＴＵ（２５０ｍｇ）を加え、同温にて１時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで二回抽出後、飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０〜９０：１０）およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９７：３）にて精製し、得られた固体をジエチルエーテルにて懸濁洗浄後、ろ取し、標題化合物（３０７ｍｇ）を白色粉体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８４．６［（Ｍ＋２Ｈ）／２］＋
【０４９５】
実施例２２
（２２−１）２−［（６Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］エタン−１−オール（実施例化合物２２−１）
【０４９６】
【化１５５】
2020186251.tif 000156
【０４９７】
リチウムアルミニウムヒドリド（５５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に、氷冷下参考例化合物１（４．０ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下した。滴下終了後、氷水を加えたのち、１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：９０〜０：１００）にて精製することにより、標題化合物（１．３９ｇ）を淡橙色固体として得た。また、精製しきれなかったフラクションを回収し、再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜８８：１２）にて精製することにより、標題化合物（１．１９ｇ）を粗精製淡橙色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４９８】
（２２−２）（６Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−６−（２−メトキシエチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン（実施例化合物２２−２）
【０４９９】
【化１５６】
2020186251.tif 000157
【０５００】
実施例化合物２２−１（５００ｍｇ）、ジクロロメタン（４．３ｍＬ）、トリエチルアミン（０．５３９ｍＬ）、４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（３７０ｍｇ）の混合物を、室温にて１５時間撹拌した。トリエチルアミン（０．１８０ｍＬ）、４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（１２３ｍｇ）を追加し、更に２時間撹拌した後、４０℃で１時間撹拌した。反応液に氷水、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に、メタノール（１０ｍＬ）、ナトリウムメトキシド（１０ｍＬ）を加え、室温にて１５時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出後、水で洗浄し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９８：２〜９３：７）にて精製することにより、標題化合物（４３２ｍｇ）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０１．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５０１】
（２２−３）（２Ｓ，４Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−［２−（｛３−シアノ−４’−［（６Ｓ）−６−（２−メトキシエチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝オキシ）アセタミド］−３，３−ジメチルブタノイル｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例化合物２２）
【０５０２】
【化１５７】
2020186251.tif 000158
【０５０３】
参考例化合物４の代わりに実施例化合物２２−２を用い、実施例１６の（１６−２）−（１６−３）と同様の反応、処理をすることにより、標題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９６８．８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５０４】
実施例２３
（２３−１）メチル  ［（６Ｓ）−４−｛３’−［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝アミノ）−２−オキソエトキシ］［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物２３）
【０５０５】
【化１５８】
2020186251.tif 000159
【０５０６】
参考例化合物４の代わりに実施例化合物１−１、参考例化合物７の代わりに３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールを用い、実施例１６の（１６−２）−（１６−３）と同様の反応、処理をすることにより、標題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９５７．７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５０７】
実施例２４
（２４−１）ｔ−ブチル  ［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロナン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセタート（実施例化合物２４−１）
【０５０８】
【化１５９】
2020186251.tif 000160
【０５０９】
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール（２．０ｇ）のアセトニトリル（５０ｍL）溶液に、ブロモ酢酸ｔ−ブチル（３．０２ｇ）と炭酸カリウム（６．７２ｇ）を室温にて加え、６０℃にて１時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで二回抽出し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜７５：２５）にて精製し、標題化合物（２．０９ｇ）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０９．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５１０】
（２４−２）メチル  ［（６Ｓ）−４−｛４−［１−（２−ｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］フェニル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物２４−２）
【０５１１】
【化１６０】
2020186251.tif 000161
【０５１２】
参考例化合物１（２００ｍｇ）、実施例化合物２４−１（２９７ｍｇ）、酢酸パラジウム（３３ｍｇ）、Ｓ−ｐｈｏｓ（６０ｍｇ）、フッ化カリウム（１４０ｍｇ）の混合物にテトラヒドロフラン（２．４ｍＬ）、水（０．０５２ｍＬ）を加え窒素置換後、マイクロ波照射下、７０℃にて１．５時間加熱撹拌した。室温に戻し、実施例化合物２４−１（７５ｍｇ）、酢酸パラジウム（１１ｍｇ）、Ｓ−ｐｈｏｓ（２０ｍｇ）を追加し、窒素置換後、マイクロ波照射下、７０℃にて３０分加熱撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、活性炭を加え、不溶物を珪藻土によりろ去し、ろ物を酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９７：３）にて二回精製し、標題化合物（１５８ｍｇ）を淡黄色粘体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６１．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５１３】
（２４−３）メチル  ［（６Ｓ）−４−（４−｛１−［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝アミノ）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物２４）
【０５１４】
【化１６１】
2020186251.tif 000162
【０５１５】
実施例化合物２４−２（１５２ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に室温にてトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、同温にて１．５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣にトルエンを加えた。溶媒を減圧留去して得られた残渣に、室温にて参考例化合物５（１５７ｍｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．７ｍＬ）を加え溶解させ、同温にてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４７ｍＬ）とＨＡＴＵ（１４５ｍｇ）を加え、同温にて１時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで二回抽出後、飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９７：３，プレカラム：ＮＨシリカゲル）にて精製し、得られた固体をジエチルエーテルにて懸濁洗浄後、ろ取し、標題化合物（１０７ｍｇ）を白色粉体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９３１．８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５１６】
実施例２５
（２５−１）メチル  ５−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−カルボキシラート（実施例化合物２５−１）
【０５１７】
【化１６２】
2020186251.tif 000163
【０５１８】
２−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンズアルデヒド（５．００ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（８．６３ｇ）、メチル  ２−ブロモアセタート（３．１６ｍＬ）を加え、８０℃にて１９時間撹拌した。反応液に水を加え、析出物を濾取した。濾液を酢酸エチルで３回抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、溶媒を減圧留去した。残渣の固体を先に濾取した固体と合わせて、標題化合物（３．６ｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０７．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５１９】
（２５−２）メチル  ５−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−２−カルボキシラート（実施例化合物２５−２）
【０５２０】
【化１６３】
2020186251.tif 000164
【０５２１】
実施例化合物２５−１（２．８４ｇ）のジクロロメタン（７０ｍＬ）溶液に、−７８℃にてトリブロモボラン（１４．５ｍＬ）を加え１０分撹拌後、室温に昇温しながら２時間撹拌した。メタノールを加えた後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜７５：２５）にて精製することにより、標題化合物（１．７４ｇ）を無色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５２２】
（２５−３）メチル  ５−｛２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エトキシ｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキシラート（実施例化合物２５−３）
【０５２３】
【化１６４】
2020186251.tif 000165
【０５２４】
実施例化合物２５−２（３００ｍｇ）、炭酸カリウム（４３１ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．１ｍＬ）、ｔ−ブチル  Ｎ−（２−ブロモエチル）カルバメート（３５０ｍｇ）の混合物を、５０℃にて２４時間撹拌した。炭酸カリウム（４３１ｍｇ）、ｔ−ブチル  Ｎ−（２−ブロモエチル）カルバメート（３５０ｍｇ）を追加し、８時間撹拌した。更にｔ−ブチル  Ｎ−（２−ブロモエチル）カルバメート（１７４ｍｇ）を追加し３時間、炭酸カリウム（４３１ｍｇ）、ｔ−ブチル  Ｎ−（２−ブロモエチル）カルバメート（１７４ｍｇ）を追加し２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧下溶媒を留去した。析出した固体に水−エタノールを加え超音波を当て、懸濁し洗浄をした後、固体を濾取することにより、標題化合物（４１５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６７１．６［２Ｍ＋Ｈ］＋
【０５２５】
（２５−４）５−｛２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エトキシ｝−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸（実施例化合物２５−４）
【０５２６】
【化１６５】
2020186251.tif 000166
【０５２７】
実施例化合物２５−３（４１２ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）、水（１．０ｍＬ）、メタノール（１．０ｍＬ）の溶液に、氷冷下水酸化リチウム一水和物（１５４ｍｇ）を加え３時間撹拌後、氷冷下反応液に酢酸エチル、水を加え撹拌しながら１Ｎ塩酸を加えて酸性（ｐＨ４）にした。分液後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去、乾燥することにより、標題化合物（３６０ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２０．４［Ｍ−Ｈ］−
【０５２８】
（２５−５）ｔ−ブチル  （２−｛［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）−１−ベンゾフラン−５−イル］オキシ｝エチル）カルバメート（実施例化合物２５−５）
【０５２９】
【化１６６】
2020186251.tif 000167
【０５３０】
実施例化合物２５−４（２４５ｍｇ）、参考例化合物５（３８５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）溶液に、氷冷下Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２６４ｍＬ）およびＨＡＴＵ（５８０ｍｇ）を加え、室温にて２４時間撹拌した。更にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２６４ｍＬ）、ＨＡＴＵ（１４５ｍｇ）を加え室温にて２４時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出後、減圧下溶媒を留去した。残渣に酢酸エチルを加え、水で３回洗浄後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０〜９３：７）にて精製することにより、標題化合物（５６０ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７４８．７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５３１】
（２５−６）メチル  ［（６Ｓ）−４−｛４’−［（２−｛［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）−１−ベンゾフラン−５−イル］オキシ｝エチル）カルバモイル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物２５）
【０５３２】
【化１６７】
2020186251.tif 000168
【０５３３】
実施例化合物２５−５（１１０ｍｇ）、ジクロロメタン（１．１ｍＬ）の溶液にトリフルオロ酢酸（１．１ｍＬ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応液にジクロロメタンを加え減圧下溶媒を留去した。残渣にトルエンを加え減圧濃縮する操作を２度実施後、加熱乾燥した。得られた残渣にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２５６ｍＬ）、実施例化合物９０−１（９９ｍｇ）を加え、氷冷下ＨＡＴＵ（８４ｍｇ）を加えた後、室温にて１９時間撹拌した。反応液に氷水を加え、クロロホルムで抽出後、水で３回洗浄後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９３：７）にて精製することにより、標題化合物（７９ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１１２９．８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５３４】
実施例２６
（２６−１）（６Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン（実施例化合物２６−１）
【０５３５】
【化１６８】
2020186251.tif 000169
【０５３６】
（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−酢酸（２．０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液に、トリエチルアミン（０．６９ｍＬ）、ピバロイルクロリド（０．６１ｍＬ）、ヒドラジン一水和物（０．６１ｍＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）にて精製することにより、白色固体（１．３０ｇ）を得た。得られた固体（１．３０）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）の溶液に、無水酢酸（０．３５ｍＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて精製することにより、白色固体（１．５１ｇ）を得た。得られた固体（０．８０ｇ）の１，２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ）溶液に、オキシ塩化リン（２．２１ｍＬ）を加え、１００℃にて２時間撹拌した。反応液を氷水に加え室温にて１時間撹拌した後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）にて精製することにより、標題化合物（０．５９ｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５３７】
（２６−２）（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−｛２−［（３−シアノ−４’−｛（６Ｓ）−２，３，９−トリメチル−６−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル｝［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ］アセタミド｝−３，３−ジメチルブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例化合物２６）
【０５３８】
【化１６９】
2020186251.tif 000170
【０５３９】
２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）フェノールの代わりに参考例化合物７、参考例化合物１の代わりに実施例化合物２６−１を用いて、実施例１７の（１７−１）−（１７−３）と同様の反応、処理をすることにより、標題化合物を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１００６．９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５４０】
実施例２７
（２７−１）ｔ−ブチル  （２Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−プロペノアート（実施例化合物２７−１）
【０５４１】
【化１７０】
2020186251.tif 000171
【０５４２】
４−ブロモ桂皮酸（２．０ｇ）のｔ−ブタノール（２２ｍL）懸濁液に、室温にて二炭酸ジｔ−ブチル（２．５０ｇ）と４−ジメチルアミノピリジン（１．４０ｇ）を加え、８０℃にて４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣に酢酸エチルを加え、飽和重曹水、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後溶媒を減圧留去した。残渣にヘキサンを加え、不溶物をろ去した後、ろ物をヘキサンで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、標題化合物の粗精製体（１．５２ｇ）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．５３（９Ｈ，ｓ），６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），７．３１−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．４６−７．５５（３Ｈ，ｍ）
【０５４３】
（２７−２）ｔ−ブチル  （２Ｅ）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロナン−２−イル）フェニル］−２−プロペノアート（実施例化合物２７−２）
【０５４４】
【化１７１】
2020186251.tif 000172
【０５４５】
実施例化合物２７−１（１．５１ｇ）、ビス(ピナコラート)ジボロン（１．４９ｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン錯体（２１８ｍｇ）、酢酸カリウム（１．０５ｇ）の混合物に１，４−ジオキサン（１４ｍＬ）を加え窒素置換後、マイクロ波照射下、１３０℃にて３０分加熱撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、不溶物を珪藻土−活性炭によりろ去した後、ろ物を酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜９０：１０）にて精製し、標題化合物（１．４０ｇ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．３５（１２Ｈ，ｓ），１．５３（９Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）
【０５４６】
（２７−３）ｔ−ブチル  （２Ｅ）−３−｛４’−［（６Ｓ）−６−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝−２−プロペノアート（実施例化合物２７−３）
【０５４７】
【化１７２】
2020186251.tif 000173
【０５４８】
参考例化合物１（４００ｍｇ）、実施例化合物２７−２（４１４ｍｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−６’−ジメトキシビフェニル  アミノビフェニル  パラジウムクロリド  プレ触媒（７０ｍｇ）、フッ化カリウム（１６８ｍｇ）の混合物にテトラヒドロフラン（４．８ｍＬ）と水（０．０６３ｍＬ）を加え窒素置換後、マイクロ波照射下、７０℃にて３０分加熱撹拌した。室温に戻し、酢酸パラジウム（４４ｍｇ）、Ｓ−ｐｈｏｓ（８０ｍｇ）、フッ化カリウム（１６８ｍｇ）と水（０．０６３ｍＬ）を追加し窒素置換後、マイクロ波照射下、７０℃にて２時間加熱撹拌した。再度室温に戻し、実施例化合物２７−２（４１４ｍｇ）、酢酸パラジウム（８７ｍｇ）、Ｓ−ｐｈｏｓ（１５８ｍｇ）、フッ化カリウム（１６８ｍｇ）、水（０．０６３ｍＬ）を追加し、窒素置換後、マイクロ波照射下、７０℃にて１．５時間加熱撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、活性炭を加え不溶物を珪藻土によりろ去、ろ物を酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９７：３，プレカラム：ＮＨシリカゲル）にて精製し、標題化合物の粗精製体（６１６ｍｇ）を淡黄色粉体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８３．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５４９】
（２７−４）メチル  ［（６Ｓ）−４−｛４’−［（１Ｅ）−３−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝アミノ）−３−オキソプロペン−１−イル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物２７）
【０５５０】
【化１７３】
2020186251.tif 000174
【０５５１】
実施例化合物２７−３（２００ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に室温にてトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、同温にて１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣にトルエンを加えた。溶媒を減圧留去して得られた残渣に、室温にて参考例化合物５（１８１ｍｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）を加え溶解させ、同温にてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５４ｍＬ）とＨＡＴＵ（１６７ｍｇ）を加え、同温にて１時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで二回抽出後、飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０〜９０：１０）にて精製し、得られた固体をジエチルエーテルにて懸濁洗浄後、ろ取し、標題化合物（１７７ｍｇ）を白色粉体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９５３．８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５５２】
実施例２８
（２８−１）ｔ−ブチル  ３−｛４’−［（６Ｓ）−６−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝プロパノアート（実施例化合物２８−１）
【０５５３】
【化１７４】
2020186251.tif 000175
【０５５４】
実施例化合物２７−３（４１０ｍｇ）をメタノール（６．４ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（２７３ｍｇ）を加え、反応容器を水素置換し、室温で１時間撹拌した。反応容器を窒素置換し、反応液をろ過した。ろ液を濃縮し、残渣にメタノール（１２ｍＬ）と２０％水酸化パラジウム炭素（１８０ｍｇ）を加え、反応容器を水素置換した。室温で１５時間撹拌した後、反応容器を窒素置換した。反応液をろ過し、溶媒を減圧濃縮することにより標題化合物の粗精製体（３３４ｍｇ）を淡黄色粉体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８５．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５５５】
（２８−２）メチル  ［（６Ｓ）−４−｛４’−［３−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝アミノ）−３−オキソプロピル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物２８）
【０５５６】
【化１７５】
2020186251.tif 000176
【０５５７】
実施例化合物２８−１（３３４ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に室温にてトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加え、同温にて１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣にトルエンを加えた。溶媒を減圧留去して得られた残渣に、室温にて参考例化合物５（３３０ｍｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．７ｍＬ）を加え溶解させた。この溶液に室温にてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍＬ）とＨＡＴＵ（３０４ｍｇ）を加え、同温にて１時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで二回抽出後、飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０〜９０：１０）およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９７：３，プレカラム：ＮＨシリカゲル）にて精製し、得られた固体をジエチルエーテルにて懸濁洗浄後、ろ取し、標題化合物（２４８ｍｇ）を白色粉体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９５５．８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５５８】
実施例２９
（２９−１）ｔ−ブチル  ［４−（４’−ヒドロキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］カルバメート（実施例化合物２９−１）
【０５５９】
【化１７６】
2020186251.tif 000177
【０５６０】
実施例化合物１８−１（７６０ｍｇ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（５５０ｍｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル  アミノビフェニル  パラジウムクロリド  プレ触媒（６５ｍｇ）の混合物に１，４−ジオキサン（８．３ｍＬ）と２Ｍ炭酸セシウム水溶液（２．５ｍＬ）を加え窒素置換後、マイクロ波照射下、１５０℃にて１５分加熱撹拌した。反応液中の水層をピペット操作により除去し、不溶物を珪藻土−活性炭によりろ去した後、ろ物をクロロホルムで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝５０：５０〜０：１００）にて精製し、標題化合物の粗精製体（９９８ｍｇ）を白色粉体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１６．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５６１】
（２９−２）メチル  ［（４’−｛６−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル｝［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ］アセタート（実施例化合物２９−２）
【０５６２】
【化１７７】
2020186251.tif 000178
【０５６３】
実施例化合物２９−１（９９４ｍｇ）及びブロモ酢酸メチル（０．１８ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８．２ｍＬ）溶液に室温にて炭酸セシウム（８００ｍｇ）を加え、６０℃にて１５分撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで二回抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９７：３）にて精製し、標題化合物（８７６ｍｇ）を淡黄色粉体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８８．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５６４】
（２９−３）ｔ−ブチル  （４−｛４’−［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝アミノ）−２−オキソエトキシ］［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）カルバメート（化合物２９−３）
【０５６５】
【化１７８】
2020186251.tif 000179
【０５６６】
実施例化合物２９−２（８７０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）、メタノール（４ｍＬ）、水（４ｍＬ）溶液に室温にて水酸化リチウム一水和物（２５０ｍｇ）を加え、同温にて１時間撹拌した。反応液に５％硫酸水素カリウム水溶液を加え、クロロホルムで二回抽出後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後溶媒を減圧留去した。残渣に室温にて参考例化合物５（８５５ｍｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）を加え溶液とした後、同温にてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７７ｍＬ）とＨＡＴＵ（７８８ｍｇ）を加え、同温にて３０分撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで一回抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９７：３）にて精製し、標題化合物の粗精製体（１．５６ｇ）を白色粉体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１０００．７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５６７】
（２９−４）（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−（２−｛［４’−（６−アミノ−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］オキシ｝アセタミド）−３，３−ジメチルブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例化合物２９−４）
【０５６８】
【化１７９】
2020186251.tif 000180
【０５６９】
実施例化合物２９−３（１．５５ｇ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に室温にてトリフルオロ酢酸（８ｍＬ）を加え、同温にて１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣にトルエンを加え再度減圧濃縮した。残渣をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、室温にて炭酸カリウムを加え、反応液をアルカリ性とした。同温にて５分撹拌後、飽和重曹水を加え、クロロホルムで二回抽出した。有機層を混合し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５〜９０：１０）にて精製し、標題化合物（１．２４ｇ）を白色粉体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５１．１［（Ｍ＋２Ｈ）／２］＋
【０５７０】
（２９−５）メチル  （４−｛４’−［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝アミノ）−２−オキソエトキシ］［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）カルバメート（実施例化合物２９）
【０５７１】
【化１８０】
2020186251.tif 000181
【０５７２】
実施例化合物２９−４（６３０ｍｇ）のジクロロメタン（３．５ｍＬ）溶液に室温にてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍＬ）とクロロギ酸メチル（７３ｍｇ）を加え、同温にて１時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで二回抽出後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９７：３）にて精製し、標題化合物（２６５ｍｇ）を白色粉体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９５８．６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５７３】
実施例３０
（３０−１）４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−オール（実施例化合物３０−１）
【０５７４】
【化１８１】
2020186251.tif 000182
【０５７５】
日本特許公開公報（特開平７−１７９４１，原料調製例１）記載のエチル  （６−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）カルボキシレート（４．０ｇ）のエタノール（６０ｍL）、水（２０ｍＬ）懸濁液に、水酸化バリウム（１９．１ｇ）を室温にて加え、同温にて３時間攪拌した。室温にて反応液に濃塩酸を加えｐＨ＝１〜２とし、そのまま３０分撹拌した。反応液をクロロホルム（１００ｍＬ）で希釈した後、飽和重曹水（１５０ｍＬ）を加え、同温にて１０分撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を分液した。水層をクロロホルム（１００ｍＬ）で抽出し、混合した有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９７：３）にて精製し、標題化合物（５２７ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５７６】
（３０−２）（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−［（２Ｓ）−２−（２−｛［４’−（６−ヒドロキシ−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］オキシ｝アセタミド）−３，３−ジメチルブタノイル］−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例化合物３０）
【０５７７】
【化１８２】
2020186251.tif 000183
【０５７８】
化合物３０−１（５０ｍｇ）、参考例化合物９（１０８ｍｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル  アミノビフェニル  パラジウムクロリド  プレ触媒（１１ｍｇ）の混合物に１，４−ジオキサン（１．４ｍＬ）と２Ｍ炭酸セシウム水溶液（０．２１ｍＬ）を加え窒素置換後、マイクロ波照射下、１２０℃にて１時間加熱撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで三回抽出後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９５：５）およびＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９７：３）にて精製し、標題化合物（１４ｍｇ）を白色粉体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９０１．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５７９】
実施例３１及び実施例３２：
（３１−１）及び（３２−１）メチル  ［（６Ｒ）−４−｛４’−［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝アミノ）−２−オキソエトキシ］［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］カルバメート、メチル  ［（６Ｓ）−４−｛４’−［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝アミノ）−２−オキソエトキシ］［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］カルバメート）
【０５８０】
【化１８３】
2020186251.tif 000184
【０５８１】
実施例化合物２９（２５０ｍｇ）をキラルカラム［ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＤ（３０×２５０ｍｍ）、メタノール：テトラヒドロフラン：ノルマルブチルアミン＝７０：３０：０．５］にて分割した後、フラクションをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９７：３）にて精製することにより、標題の両化合物（保持時間の短い化合物１０５ｍｇ（ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９５８．８［Ｍ＋Ｈ］＋、実施例化合物３１）及び保持時間の長い化合物１０５ｍｇ（ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９５８．８［Ｍ＋Ｈ］＋、実施例化合物３２））を白色固体として得た。
【０５８２】
実施例３３
（３３−１）ｔ−ブチル  （｛４’−［（６Ｓ）−２，３，６，９−テトラメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝オキシ）アセタート（実施例化合物３３−１）
【０５８３】
【化１８４】
2020186251.tif 000185
【０５８４】
参考例化合物４（３００ｍｇ）、参考例化合物８（３００ｍｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル  アミノビフェニル  パラジウムクロリド  プレ触媒（３０ｍｇ）の混合物に１，４−ジオキサン（３．８ｍＬ）と２Ｍ炭酸セシウム水溶液（１．１ｍＬ）を加え窒素置換後、マイクロ波照射下、１２０℃にて２０分加熱撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで二回抽出した。不溶物を珪藻土−活性炭によりろ去した後、ろ物を酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９７：３）にて精製し、標題化合物（３４０ｍｇ）を淡黄色粉体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２９．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５８５】
（３３−２）（２Ｓ，４Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−３，３−ジメチル−２−［２−（｛４’−［（６Ｓ）−２，３，６，９−テトラメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝オキシ）アセタミド］ブタノイル｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例化合物３３）
【０５８６】
【化１８５】
2020186251.tif 000186
【０５８７】
実施例化合物３３−１（３３５ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に室温にてトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、同温にて１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣にトルエンを加えた。溶媒を減圧留去して得られた残渣に、室温にて参考例化合物５（３６６ｍｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．４ｍＬ）を加え溶解させ、同温にてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１ｍＬ）とＨＡＴＵ（３３８ｍｇ）を加え、同温にて３０分撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで二回抽出後、飽和重曹水、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９７：３，プレカラム：ＮＨシリカゲル）にて精製し、得られた固体をジエチルエーテルにて懸濁洗浄後、ろ取し、標題化合物（３９１ｍｇ）を白色粉体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８９９．７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５８８】
実施例３４
（３４−１）（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−（２−｛［４’−（６−アセタミド−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］オキシ｝アセタミド）−３，３−ジメチルブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例化合物３４）
【０５８９】
【化１８６】
2020186251.tif 000187
【０５９０】
実施例化合物２９−４（４０ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に室温にてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１２ｍＬ）と無水酢酸（０．００７ｍＬ）を加え、同温にて１時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで二回抽出後、有機層を混合し無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９７：３）にて精製し、標題化合物（２４ｍｇ）を白色粉体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７２．１［（Ｍ＋２Ｈ）／２］＋
【０５９１】
実施例３５
（３５−１）メチル  ［４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］カルバメート（実施例化合物３５−１）
【０５９２】
【化１８７】
2020186251.tif 000188
【０５９３】
日本特許公開公報（特開平７−１７９４１，原料調製例１）記載の６−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］[１，４］ジアゼピン（２００ｍｇ）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液に０℃にてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ）とクロロギ酸メチル（０．０５ｍＬ）を加え、同温にて３０分撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで二回抽出後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９７：３）にて精製し、標題化合物（２３３ｍｇ）を淡橙色粉体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５９４】
（３５−２）メチル  ［４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］メチルカルバメート（実施例化合物３５−２）
【０５９５】
【化１８８】
2020186251.tif 000189
【０５９６】
実施例化合物３５−１（２３０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．５ｍＬ）溶液に、室温にて水素化ナトリウム（４５ｍｇ，６０％，流動パラフィンに分散）を加え５分撹拌した後、ヨウ化メチル（０．０６９ｍＬ）を加え、同温にて２時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで二回抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９７：３，プレカラム：ＮＨシリカゲル）にて精製し、標題化合物（１３７ｍｇ）を淡黄色粉体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５９７】
（３５−３）メチル  （４−｛４’−［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝アミノ）−２−オキソエトキシ］［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）メチルカルバメート（実施例化合物３５）
【０５９８】
【化１８９】
2020186251.tif 000190
【０５９９】
実施例化合物３５−２（６０ｍｇ）、参考例化合物９（１０８ｍｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル  アミノビフェニル  パラジウムクロリド  プレ触媒（１１ｍｇ）の混合物に１，４−ジオキサン（１．４ｍＬ）と２Ｍ炭酸セシウム水溶液（０．２１ｍＬ）を加え窒素置換後、マイクロ波照射下、１５０℃にて３０分加熱撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで四回抽出後、有機層を合わせ、不溶物を珪藻土−活性炭にてろ去した。ろ液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後溶媒を減圧留去した。残渣に２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル  アミノビフェニル  パラジウムクロリド  プレ触媒（１１ｍｇ）、１，４−ジオキサン（１．４ｍＬ）と２Ｍ炭酸セシウム水溶液（０．２１ｍＬ）を加え窒素置換後、マイクロ波照射下、１２０℃にて３０分加熱撹拌した。反応液を室温に戻し、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル  アミノビフェニル  パラジウムクロリド  プレ触媒（１１ｍｇ）と２Ｍ炭酸セシウム水溶液（０．２１ｍＬ）を加え窒素置換後、再度マイクロ波照射下、１５０℃にて３０分加熱撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで三回抽出後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９７：３，プレカラム：ＮＨシリカゲル）にて精製した後、再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９０：１０，プレカラム：ＮＨシリカゲル）にて精製し、標題化合物（３０ｍｇ）を淡黄色粉体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９７２．７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６００】
実施例３６
（３６−１）エチル  （４−｛４’−［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝アミノ）−２−オキソエトキシ］［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）カルバメート（実施例化合物３６）
【０６０１】
【化１９０】
2020186251.tif 000191
【０６０２】
実施例化合物２９−４（５０ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に氷冷下、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１５ｍＬ）とクロロギ酸エチル（０．００６ｍＬ）を加え、同温にて３０分撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで二回抽出後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９７：３）にて精製し、標題化合物（３５ｍｇ）を白色粉体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９７２．６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６０３】
実施例３７
（３７−１）（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［２−（｛４’−［６−（２−メトキシアセタミド）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝オキシ）アセタミド］−３，３−ジメチルブタノイル｝−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例化合物３７）
【０６０４】
【化１９１】
2020186251.tif 000192
【０６０５】
実施例化合物２９−４（５０ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に氷冷下、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１５ｍＬ）とメトキシアセチルクロリド（０．００７ｍＬ）を加え、同温にて３０分撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで二回抽出後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９７：３）にて精製し、標題化合物（３９ｍｇ）を淡黄色粉体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８７．１［（Ｍ＋２Ｈ）／２］＋
【０６０６】
実施例３８
（３８−１）（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−｛２−［（４’−｛６−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル｝［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ］アセタミド｝−３，３−ジメチルブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例化合物３８）
【０６０７】
【化１９２】
2020186251.tif 000193
【０６０８】
実施例化合物２９−４（５０ｍｇ）のアセトニトリル（２ｍＬ）、クロロホルム（２ｍＬ）溶液に室温にて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３ｍＬ）とジメチルカルバモイルクロリド（０．０１ｍＬ）を加え、６０℃にて３時間撹拌した。反応液を室温に戻し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ）とジメチルカルバモイルクロリド（０．０５２ｍＬ）を追加し、６０℃にてさらに６時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで二回抽出後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９７：３）にて精製し、標題化合物（２０ｍｇ）を白色粉体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８６．５［（Ｍ＋２Ｈ）／２］＋
【０６０９】
実施例３９
（３９−１）ｔ−ブチル  ［（４−ブロモフェニル）メトキシ］アセタート（実施例化合物３９−１）
【０６１０】
【化１９３】
2020186251.tif 000194
【０６１１】
４−ブロモベンジルアルコール（３．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液に、室温下で炭酸セシウム（５．７ｇ）、ｔ−ブチル  ブロモアセタート（２．４ｍＬ）を添加し、同温で１５時間撹拌した（白色懸濁液）。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液と水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２〜９０：１０）にて精製し、標題化合物（３．６２ｇ）を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．４２（９Ｈ，ｓ），４．０３（２Ｈ，ｓ），４．４９（２Ｈ，ｓ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）
【０６１２】
（３９−２）メチル  ［（６Ｓ）−４−｛４’−［（２−ｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）メチル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物３９−２）
【０６１３】
【化１９４】
2020186251.tif 000195
【０６１４】
参考例化合物３（５００ｍｇ）、実施例化合物３９−１（３５７ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４．９ｍＬ）に溶解させ、酢酸パラジウム（２２ｍｇ）、Ｓ−ｐｈｏｓ（８１ｍｇ）、フッ化カリウム（１７２ｍｇ）および水（０．０６２ｍＬ）を加え、８５℃で８６．５時間攪拌した。反応溶液の不溶物を珪藻土により濾去した後、濾液に水を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９８：２〜９３：７）にて精製し、標題化合物（４０４ｍｇ）を淡黄色粉体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０１．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６１５】
（３９−３）（｛４’−［（６Ｓ）−６−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝メトキシ）酢酸  トリフルオロ酢酸塩（実施例化合物３９−３）
【０６１６】
【化１９５】
2020186251.tif 000196
【０６１７】
実施例化合物３９−２（４００ｍｇ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液に氷冷下でトリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を滴下して加え、室温に自然昇温して１７時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈後、減圧下で溶媒を留去し、更にトルエンで共沸濃縮する操作を２回行って、標題化合物（６０９ｍｇ）を淡黄色油状粗精製物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４５．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６１８】
（３９−４）メチル  ［（６Ｓ）−４−（４’−｛［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝アミノ）−２−オキソエトキシ］メチル｝［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物３９）
【０６１９】
【化１９６】
2020186251.tif 000197
【０６２０】
実施例化合物３９−３（６０５ｍｇ）、参考例化合物５（３２０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．４ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６９１ｍＬ）を加えた後、氷冷下でＨＡＴＵ（７５９ｍｇ）を加え、室温に自然昇温し１５時間撹拌した。反応溶液に水を加えてクロロホルムで抽出後、有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９５：５）にて精製（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９６：４にて再精製）し、標題化合物（３１９ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１０１５．８［Ｍ＋ＨＣＯＯ］−
【０６２１】
実施例４０
（４０−１）メチル  ［（６Ｓ）−４−（３’−フルオロ−４’−ヒドロキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物４０−１）
【０６２２】
【化１９７】
2020186251.tif 000198
【０６２３】
参考例化合物１（５００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）溶液にビスピナコレートボロン（４５９ｍｇ）、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（８９ｍｇ）、酢酸カリウム（２３７ｍｇ）を加えて８５℃で４時間加熱撹拌した。反応溶液にジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（８９ｍｇ）を追加し、８５℃でさらに４時間加熱撹拌した。反応溶液にワンポットで４−ブロモ−２−フルオロフェノール（２７６ｍｇ）、酢酸パラジウム（２７ｍｇ）、Ｓ−ｐｈｏｓ（９９ｍｇ）、フッ化カリウム（２１０ｍｇ）および水（０．０７６ｍＬ）を加え、８５℃で２３時間攪拌した。反応溶液の不溶物を珪藻土により濾去した後、濾液に水を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９８：２〜９３：７）にて精製し、標題化合物（５７６ｍｇ）を淡黄色粘体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９１．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６２４】
（４０−２）メチル  ｛（６Ｓ）−４−［４’−（２−ｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）−３’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセタート（実施例化合物４０−２）
【０６２５】
【化１９８】
2020186251.tif 000199
【０６２６】
実施例化合物４０−１（５７４ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．９ｍＬ）溶液にｔ−ブチル  ブロモアセタート（２５１ｍｇ）と炭酸カリウム（４６９ｍｇ）を加えて６０℃で３０分加熱撹拌した。反応溶液に氷水を加えクロロホルムで抽出後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後に溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９５：５）にて２回精製し、標題化合物（２９３ｍｇ）を淡茶色粘体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０５．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６２７】
（４０−３）（｛３−フルオロ−４’−［（６Ｓ）−６−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝オキシ）酢酸  トリフルオロ酢酸塩（実施例化合物４０−３）
【０６２８】
【化１９９】
2020186251.tif 000200
【０６２９】
実施例化合物４０−２（２９０ｍｇ）のジクロロメタン（３．０ｍＬ）溶液に氷冷下でトリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ）を滴下して加え、室温に自然昇温して２時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈後、減圧下で溶媒を留去し、更にトルエンで共沸濃縮する操作を２回行って、標題化合物（４５６ｍｇ）を淡茶色油状粗精製物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４９．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６３０】
（４０−４）メチル  ［（６Ｓ）−４−｛３’−フルオロ−４’−［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝アミノ）−２−オキソエトキシ］［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物４０）
【０６３１】
【化２００】
2020186251.tif 000201
【０６３２】
実施例化合物４０−３（４５６ｍｇ）、参考例化合物５（３２０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．５ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７１４ｍＬ）を加えた後、氷冷下でＨＡＴＵ（７６０ｍｇ）を加え、室温に自然昇温し１５時間撹拌した。反応溶液に水を加えてクロロホルムで抽出後、有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９６：４）にて精製し、標題化合物（２３１ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１０１９．８［Ｍ＋ＨＣＯＯ］−
【０６３３】
実施例４１
（４１−１）メチル  ［（６Ｓ）−４−（２’−フルオロ−４’−ヒドロキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物４１−１）
【０６３４】
【化２０１】
2020186251.tif 000202
【０６３５】
参考例化合物１（５００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）溶液にビスピナコレートボロン（４５９ｍｇ）、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（８９ｍｇ）、酢酸カリウム（２３７ｍｇ）を加えて８５℃で４時間加熱撹拌した。反応溶液にジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（８９ｍｇ）を追加し、８５℃でさらに４時間加熱撹拌した。反応溶液にワンポットで４−ブロモ−３−フルオロフェノール（２７６ｍｇ）、酢酸パラジウム（２７ｍｇ）、Ｓ−ｐｈｏｓ（９９ｍｇ）、フッ化カリウム（２１０ｍｇ）および水（０．０７６ｍＬ）を加え、８５℃で２３時間攪拌した。反応溶液の不溶物を珪藻土により濾去した後、濾液に水を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９８：２〜９３：７）にて精製し、標題化合物（７２０ｍｇ）を淡黄色粗精製粘体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９１．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６３６】
（４１−２）メチル  ｛（６Ｓ）−４−［４’−（２−ｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）−２’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセタート（実施例化合物４１−２）
【０６３７】
【化２０２】
2020186251.tif 000203
【０６３８】
実施例化合物４１−１（７１５ｍｇ、粗精製）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．０ｍＬ）溶液にｔ−ブチル  ブロモアセタート（２５９ｍｇ）と炭酸カリウム（３３３ｍｇ）を加えて６０℃で３０分加熱撹拌した。反応溶液に氷水を加えクロロホルムで抽出後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後に溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９５：５）にて２回精製し、標題化合物（３３０ｍｇ）を淡茶色粘体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０５．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６３９】
（４１−３）（｛２−フルオロ−４’−［（６Ｓ）−６−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝オキシ）酢酸  トリフルオロ酢酸塩（実施例化合物４１−３）
【０６４０】
【化２０３】
2020186251.tif 000204
【０６４１】
実施例化合物４１−２（３２５ｍｇ）のジクロロメタン（３．０ｍＬ）溶液に氷冷下でトリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ）を滴下して加え、室温に自然昇温して２時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈後、減圧下で溶媒を留去し、更にトルエンで共沸濃縮する操作を２回行って、標題化合物（５２６ｍｇ）を淡茶色油状粗精製物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４９．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６４２】
（４１−４）メチル  ［（６Ｓ）−４−｛２’−フルオロ−４’−［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝アミノ）−２−オキソエトキシ］［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物４１）
【０６４３】
【化２０４】
2020186251.tif 000205
【０６４４】
実施例化合物４１−３（５２６ｍｇ）、参考例化合物５（３８２ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．３ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８２３ｍＬ）を加えた後、氷冷下でＨＡＴＵ（９０５ｍｇ）を加え、室温に自然昇温し１５時間撹拌した。反応溶液に水を加えてクロロホルムで抽出後、有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９６：４）にて精製し、標題化合物（１９９ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１０１９．９［Ｍ＋ＨＣＯＯ］−
【０６４５】
実施例４２
（４２−１）（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−｛［５−（２−アミノエトキシ）−１−ベンゾフラン−２−カルボニル］アミノ｝−３，３−ジメチルブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例化合物４２−１）
【０６４６】
【化２０５】
2020186251.tif 000206
【０６４７】
実施例化合物２５−５（５６０ｍｇ）のジクロロメタン（３．０ｍＬ）溶液に、氷冷下トリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ）を加え、室温にて１．５時間撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈後、減圧下溶媒を留去した。残渣をクロロホルムで希釈後、氷冷下飽和重曹水を加え撹拌した。分液後、水層を再度クロロホルムで抽出し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧下溶媒を留去することにより、標題化合物（５４７ｍｇ）を淡褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４８．７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６４８】
（４２−２）メチル  ［（６Ｓ）−４−（４−｛３−［（２−｛［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）−１−ベンゾフラン−５−イル］オキシ｝エチル）カルバモイル］ピロリジン−１−イル｝フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物４２）
【０６４９】
【化２０６】
2020186251.tif 000207
【０６５０】
実施例化合物８１−１（２０５ｍｇ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液に、氷冷下トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈後、減圧下溶媒を留去した。残渣にトルエンを加え減圧濃縮する操作を２回実施した。得られた残渣と実施例化合物４２−１（２４１ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．７ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.６４５ｍＬ）の溶液に、氷冷下ＨＡＴＵ（２６３ｍｇ）を加え室温にて２時間撹拌した。氷冷下反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出後、水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜９０：０）で精製することにより、標題化合物（２６３ｍｇ）を橙色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１１２３．９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６５１】
実施例４３
（４３−１）メチル  ｛（６Ｓ）−４−［４’−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセタート（実施例化合物４３）
【０６５２】
【化２０７】
2020186251.tif 000208
【０６５３】
参考例化合物１１（３５０ｍｇ）をジクロロメタン（３．５ｍＬ）に溶解させ、氷冷下トリフルオロ酢酸（３．５ｍＬ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、溶媒を減圧留去後、残渣にトルエンを加えて減圧留去を２回行った。残渣を減圧下で乾燥することにより、黄色固体（４５０ｍｇ）を得た。得られた固体（３３０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．４ｍＬ）に溶解させ、氷冷下でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４６ｍＬ）、参考例化合物５（２７７ｍｇ）、ＨＡＴＵ（３０８ｍｇ）を加えて室温にて１７時間撹拌した。反応液に氷冷下で飽和重曹水、水を加え、クロロホルムで２回抽出後、有機層を集めて水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜５０：５０）で精製した。続いて分取ＨＰＬＣ（１０ｍＭ炭酸アンモニウム水溶液−アセトニトリル）で２回精製を行った。さらにＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０〜８５：１５）、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０〜８５：１５）にて精製し、標題化合物（１２２ｍｇ）を黄白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９２７．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６５４】
実施例４４
（４４−１）ｔ−ブチル  ［（ピロリジン−３−イル）オキシ］アセタート（実施例化合物４４−１）
【０６５５】
【化２０８】
2020186251.tif 000209
【０６５６】
Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−３−ヒドロキシピロリジン（１．０ｇ）のテトラヒドロフラン（２２．６ｍＬ）溶液に、氷冷下水素化ナトリウム（６０％，１９９ｍｇ）を加え３０分撹拌した後、ｔ−ブチル  ブロモアセタート（０．６６３ｍＬ）を加えて室温にて２時間撹拌した。水素化ナトリウム（６０％，５４ｍｇ）と、ｔ−ブチル  ブロモアセタート（０．３３１ｍＬ）を追加し、更に４時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと氷水を加え分液し、水層を再度酢酸エチルで２回抽出後、有機層をまとめて、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜６５：３５）にて精製することにより淡黄色油状物（６６３ｍｇ）を得た。得られた油状物（６６０ｍｇ）のエタノール（６．６ｍＬ）溶液に、７．５％パラジウム炭素（ＰＨ，１２０ｍｇ）を加え水素雰囲気下室温にて２時間撹拌した。反応液に、エタノールを加え、シリンジフィルター(クロマトディスク）を通し、パラジウム炭素を除去した後、エタノールで洗浄、濾液を濃縮することにより、標題化合物（４２０ｍｇ）を未精製橙色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６５７】
（４４−２）メチル  ［（６Ｓ）−４−｛４−［３−（２−ｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）ピロリジン−１−イル］フェニル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物４４−２）
【０６５８】
【化２０９】
2020186251.tif 000210
【０６５９】
実施例化合物４４−１（１７５ｍｇ）、参考例化合物１（３００ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３３ｍｇ）、ｔ−ＢｕＸｐｈｏｓ（３１ｍｇ）、リン酸カリウム（４６０ｍｇ）、テトラヒドロフラン（７．２ｍＬ）の混合物をマイクロ波反応装置（Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ，バイオタージ社製)中、７０℃で３時間撹拌した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３３ｍｇ）、ｔ−ＢｕＸｐｈｏｓ（３１ｍｇ）を加え７０℃で３時間、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３３ｍｇ）、ｔ−ＢｕＸｐｈｏｓ（３１ｍｇ）、リン酸カリウム（２３０ｍｇ）を加え更に７０℃で３時間撹拌した後、オイルバスにて加熱還流下１８時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９３：７）で精製することにより、標題化合物（３１５ｍｇ）を粗精製体橙色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８０．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６６０】
（４４−３）メチル  ［（６Ｓ）−４−（４−｛３−［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝アミノ）−２−オキソエトキシ］ピロリジン−１−イル｝フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物４４）
【０６６１】
【化２１０】
2020186251.tif 000211
【０６６２】
実施例化合物４４−２（３１５ｍｇ）のジクロロメタン（３．１ｍＬ）溶液に、氷冷下トリフルオロ酢酸（３．１ｍＬ）を加え、室温にて４時間撹拌した。反応液を濃縮後、残渣にトルエンを加え減圧濃縮し、減圧下乾燥させた。得られた残渣と参考例化合物５（２８８ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．４ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.９４０ｍＬ）の溶液に、氷冷下ＨＡＴＵ（３７２ｍｇ）を加え室温にて３時間撹拌した。氷冷下反応液に水を加え、クロロホルムで抽出後減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をクロロホルムで希釈し水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０〜９５：５）で精製することにより、標題化合物（２４４ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９５０．８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６６３】
実施例４５
（４５−１）メチル  ［（６Ｓ）−４−（４’−アミノ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物４５−１）
【０６６４】
【化２１１】
2020186251.tif 000212
【０６６５】
参考例化合物１（５００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）溶液に４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（２９０ｍｇ）、酢酸パラジウム（２７ｍｇ）、Ｓ−ｐｈｏｓ（９９ｍｇ）、フッ化カリウム（２１０ｍｇ）および水（０．０７６ｍＬ）を加え、８５℃で１６．５時間攪拌した。反応溶液に４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（２６４ｍｇ）、酢酸パラジウム（２７ｍｇ）、Ｓ−ｐｈｏｓ（９９ｍｇ）を追加し、８５℃でさらに３時間攪拌した。反応溶液の不溶物を珪藻土により濾去した後、濾液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９９：１〜９５：５）にて精製し、標題化合物（４３２ｍｇ）を淡茶色粘体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７２．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６６６】
（４５−２）メチル  ［（６Ｓ）−４−｛４’−［（２−ｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）アミノ］［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物４５−２）
【０６６７】
【化２１２】
2020186251.tif 000213
【０６６８】
実施例化合物４５−１（４３０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．９２ｍＬ）溶液にｔ−ブチル  ブロモアセタート（１７８ｍｇ）と炭酸カリウム（１３９ｍｇ）を加えて室温下で２８時間撹拌した。反応溶液に氷水を加え酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後に溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９６：４）にて精製し、標題化合物（３０４ｍｇ）を赤褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８６．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６６９】
（４５−３）（｛４’−［（６Ｓ）−６−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝アミノ）酢酸  トリフルオロ酢酸塩（実施例化合物４５−３）
【０６７０】
【化２１３】
2020186251.tif 000214
【０６７１】
実施例化合物４５−２（３００ｍｇ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液に氷冷下でトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を滴下して加え、室温に自然昇温して８時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈後、減圧下で溶媒を留去し、更にトルエンで共沸濃縮する操作を２回行い、減圧下加熱乾燥させることにより標題化合物（４１０ｍｇ）を赤褐色粗精製粘体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３０．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６７２】
（４５−４）メチル  ［（６Ｓ）−４−（４’−｛［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝アミノ）−２−オキソエチル］アミノ｝［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物４５）
【０６７３】
【化２１４】
2020186251.tif 000215
【０６７４】
実施例化合物４５−３（３３０ｍｇ）、参考例化合物５（２６４ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．４ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８８６ｍＬ）を加えた後、氷冷下でＨＡＴＵ（５８４ｍｇ）を加え、室温に自然昇温し１５時間撹拌した。反応溶液に水を加えてクロロホルムで抽出後、有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝９５：５〜９０：１０〜８５：１５）にて精製し、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９９：１〜９５：５）にて精製した。得られた固体をジエチルエーテルで懸濁洗浄し、濾取して減圧乾燥させることにより標題化合物（１１３ｍｇ）を橙色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７９．２［（Ｍ＋２Ｈ）／２］＋
【０６７５】
実施例４６
（４６−１）ｔ−ブチル  （４−ブロモフェノキシ）アセタート（実施例化合物４６−１）
【０６７６】
【化２１５】
2020186251.tif 000216
【０６７７】
４−ブロモフェノール（３．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２６ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（６．２１ｇ）を加え１０分撹拌した後、ｔ−ブチル  ブロモアセタート（３．４３ｇ）を５分かけて滴下し加え、室温下で３時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液と水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２〜９３：７）にて精製し、標題化合物（５．６１ｇ）を無色粗精製液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．４８（９Ｈ，ｓ），４．４８（２Ｈ，ｓ），６．７５−６．７８（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．４０（２Ｈ，ｍ）
【０６７８】
（４６−２）メチル  ［（６Ｓ）−４−｛４−［４−（２−ｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）アニリノ］フェニル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物４６−２）
【０６７９】
【化２１６】
2020186251.tif 000217
【０６８０】
参考例化合物１０（１５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３．８ｍＬ）溶液に実施例化合物４６−１（１６３ｍｇ）、酢酸パラジウム（８．５ｍｇ）、ｔ−ＢｕＸｐｈｏｓ（３２ｍｇ）、リン酸三カリウム（２４２ｍｇ）を加え、７０℃で６６．５時間攪拌した。反応溶液の不溶物を珪藻土により濾去した後、濾液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１〜９５：５）にて精製し、標題化合物（１３０ｍｇ）を淡黄色粗精製粘体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０２．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６８１】
（４６−３）（４−｛４−［（６Ｓ）−６−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］アニリノ｝フェノキシ）酢酸  トリフルオロ酢酸塩（実施例化合物４６−３）
【０６８２】
【化２１７】
2020186251.tif 000218
【０６８３】
実施例化合物４６−２（１２５ｍｇ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液に氷冷下でトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を滴下して加え、室温に自然昇温して５時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈後、減圧下で溶媒を留去し、更にトルエンで共沸濃縮する操作を２回行い、減圧下加熱乾燥させることにより標題化合物（２０７ｍｇ）を赤褐色粗精製粘体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４６．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６８４】
（４６−４）メチル  ［（６Ｓ）−４−（４−｛４−［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝アミノ）−２−オキソエトキシ］アニリノ｝フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物４６）
【０６８５】
【化２１８】
2020186251.tif 000219
【０６８６】
実施例化合物４６−３（２００ｍｇ）、参考例化合物５（１５０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．１ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３５９ｍＬ）を加えた後、氷冷下でＨＡＴＵ（２３７ｍｇ）を加え、室温に自然昇温し１８時間撹拌した。反応溶液に水を加えてクロロホルムで抽出後、有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝９５：５〜９０：１０〜８５：１５）にて精製し、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９９：１〜９５：５）にて精製した。得られた固体をジエチルエーテルで懸濁洗浄し、濾取して減圧乾燥させることにより標題化合物（５８ｍｇ）を橙色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８７．２［（Ｍ＋２Ｈ）／２］＋
【０６８７】
実施例４７
（４７−１）ｔ−ブチル  （３−ブロモフェノキシ）アセタート（実施例化合物４７−１）
【０６８８】
【化２１９】
2020186251.tif 000220
【０６８９】
３−ブロモフェノール（３．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５．９ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（６．２１ｇ）を加え１０分撹拌した後、ｔ−ブチル  ブロモアセタート（３．３８ｇ）を５分かけて滴下し加え、室温下で３時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液と水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２〜９３：７）にて精製し、標題化合物（５．６４ｇ）を無色粗精製液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．４８（９Ｈ，ｓ），４．９４（２Ｈ，ｓ），６．８０−６．８６（１Ｈ，ｍ），７．０３−７．０７（１Ｈ，ｍ），７．０９−７．１７（２Ｈ，ｍ）
【０６９０】
（４７−２）メチル  ［（６Ｓ）−４−｛４−［３−（２−ｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）アニリノ］フェニル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物４７−２）
【０６９１】
【化２２０】
2020186251.tif 000221
【０６９２】
参考例化合物１０（１５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３．８ｍＬ）溶液にリン酸三カリウム（２４２ｍｇ）を加え１０分ほど撹拌した後、実施例化合物４７−１（１３１ｍｇ）、酢酸パラジウム（８．５ｍｇ）、ｔ−ＢｕＸｐｈｏｓ（３２ｍｇ）を加え、７０℃で６６．５時間攪拌した。反応溶液の不溶物を珪藻土により濾去した後、濾液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１〜９５：５）にて精製し、標題化合物（１１０ｍｇ）を淡黄色粘体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０２．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６９３】
（４７−３）（３−｛４−［（６Ｓ）−６−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］アニリノ｝フェノキシ）酢酸  トリフルオロ酢酸塩（実施例化合物４７−３）
【０６９４】
【化２２１】
2020186251.tif 000222
【０６９５】
実施例化合物４７−２（１０５ｍｇ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液に氷冷下でトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を滴下して加え、室温に自然昇温して５時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈後、減圧下で溶媒を留去し、更にトルエンで共沸濃縮する操作を２回行い、減圧下加熱乾燥させることにより標題化合物（１３２ｍｇ）を赤褐色粗精製粘体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４６．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６９６】
（４７−４）メチル  ［（６Ｓ）−４−（４−｛３−［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝アミノ）−２−オキソエトキシ］アニリノ｝フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物４７）
【０６９７】
【化２２２】
2020186251.tif 000223
【０６９８】
実施例化合物４７−３（１２５ｍｇ）、参考例化合物５（８４ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．８ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３０２ｍＬ）を加えた後、氷冷下でＨＡＴＵ（１９９ｍｇ）を加え、室温に自然昇温し１８時間撹拌した。反応溶液に水を加えてクロロホルムで抽出後、有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝９５：５〜９０：１０〜８５：１５）にて精製し、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９９：１〜９５：５）にて精製した。得られた固体をジエチルエーテルで懸濁洗浄し、濾取して減圧乾燥させることにより標題化合物（５０ｍｇ）を橙色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８７．２［（Ｍ＋２Ｈ）／２］＋
【０６９９】
実施例４８
（４８−１）（２Ｓ，４Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−［２−（４−ブロモフェニル）アセタミド］−３，３−ジメチルブタノイル｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例化合物４８−１）
【０７００】
【化２２３】
2020186251.tif 000224
【０７０１】
参考例化合物５（４００ｍｇ）、２−（４−ブロモフェニル）酢酸（２２０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８．３ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４３ｍＬ）、ＨＡＴＵ（４７４ｍｇ）を氷冷下で加えて１０分間撹拌した後、室温にて１６時間撹拌した。反応液に飽和重曹水、水を加えて撹拌後、クロロホルムで抽出し、水で２回洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９３：７）にて精製し、標題化合物（７００ｍｇ）を黄白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４１．６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７０２】
（４８−２）メチル  ［（６Ｓ）−４−｛４’−［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝アミノ）−２−オキソエチル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物４８）
【０７０３】
【化２２４】
2020186251.tif 000225
【０７０４】
実施例化合物４８−１（４００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３．１ｍＬ）に溶解させ、参考例化合物３（３８０ｍｇ）、酢酸パラジウム（１４ｍｇ）、Ｓ−ｐｈｏｓ（５５ｍｇ）、フッ化カリウム（１１０ｍｇ）、水（４０μＬ）を加えて７５℃で１６時間撹拌した。反応液を珪藻土でろ過後、ろ液にクロロホルム、水を加えて有機層を抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９２：８）で精製した。続いて、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９２：８）、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９２：８）で精製後、分取ＨＰＬＣ（１０ｍＭ炭酸アンモニウム水溶液−アセトニトリル）で精製した。再度、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０〜９０：１０）で精製することにより標題化合物（１４８ｍｇ）を黄白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９４１．８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７０５】
実施例４９
（４９−１）メチル  ［（６Ｓ）−４−（４’−ヒドロキシ−２’−メチル［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物４９−１）
【０７０６】
【化２２５】
2020186251.tif 000226
【０７０７】
参考例化合物１（５００ｍｇ）、（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）ボロン酸（２７４ｍｇ）、フッ化カリウム（２１０ｍｇ）、Ｓ−ｐｈｏｓ（９９ｍｇ）、酢酸パラジウム（２７ｍｇ）の混合物にテトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）、水（７８μＬ）を加えて７０℃で１１０時間撹拌した。テトラヒドロフラン、酢酸エチルおよび水を加えて不溶物を珪藻土で濾過し、ろ液をフェーズセパレーターに通して溶媒を減圧留去した。続いて残渣をテトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）に溶解させ、（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）ボロン酸（２７４ｍｇ）、フッ化カリウム（２１０ｍｇ）、Ｓ−ｐｈｏｓ（９９ｍｇ）、酢酸パラジウム（２７ｍｇ）を加えて８０℃で１５時間撹拌した。反応液を珪藻土でろ過し、ろ液に水を加えてクロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９３：７）で精製することにより標題化合物（５６０ｍｇ）の粗精製体を茶色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８７．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７０８】
（４９−２）メチル  ｛（６Ｓ）−４−［４’−（２−ｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）−２’−メチル［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセタート（実施例化合物４９−２）
【０７０９】
【化２２６】
2020186251.tif 000227
【０７１０】
実施例化合物４９−１（５６０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１．５ｍＬ）に溶解させ、ブロモ酢酸  ｔ−ブチル（０．２６ｍＬ）、炭酸カリウム（３１８ｍｇ）を加えて６０℃で１．５時間撹拌した。さらにブロモ酢酸  ｔ−ブチル（０．２６ｍＬ）を加えて６０℃で１．５時間撹拌後、反応液に氷水を加えて酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９６：４）で精製することにより標題化合物（４３５ｍｇ）の粗精製体を茶色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０１．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７１１】
（４９−３）メチル  ［（６Ｓ）−４−｛４’−［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝アミノ）−２−オキソエトキシ］−２’−メチル［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物４９）
【０７１２】
【化２２７】
2020186251.tif 000228
【０７１３】
実施例化合物４９−２（４３０ｍｇ）をジクロロメタン（５．０ｍＬ）に溶解させ、氷冷下でトリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）を加えて室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、トルエンを加えて減圧濃縮を２回行った。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４ｍＬ）に溶解させ、氷冷下でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９３ｍＬ）、参考例化合物５（５１６ｍｇ）、ＨＡＴＵ（４０８ｍｇ）を加えて室温にて１６時間撹拌した。反応液に氷水を加えて撹拌後、飽和重曹水を加えてクロロホルムで抽出した。水層をクロロホルムで再抽出し、有機層を集めて水で２回洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去後、残渣に酢酸エチル：テトラヒドロフラン＝１：１、水を加えて有機層を抽出した。有機層を水で２回洗浄後、飽和食塩水で洗浄した。水層を酢酸エチルで再抽出し、水で２回洗浄後、飽和食塩水で洗浄し、先の有機層と合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０〜８５：１５）、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０〜８５：１５）にて精製し、標題化合物（２６５ｍｇ）を黄白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９７１．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７１４】
実施例５０
（５０−１）メチル  ［（６Ｓ）−４−（４’−ヒドロキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物５０−１）
【０７１５】
【化２２８】
2020186251.tif 000229
【０７１６】
参考例化合物１（２．００ｇ）をテトラヒドロフラン（１６ｍＬ）に溶解させ、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（１．６０ｇ）、フッ化カリウム（８４０ｍｇ）、Ｓ−ｐｈｏｓ（４００ｍｇ）、酢酸パラジウム（１１０ｍｇ）および水（０．３１ｍＬ）を加えて７５℃で１０時間撹拌した。さらに４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（８００ｍｇ）、フッ化カリウム（４２０ｍｇ）、Ｓ−ｐｈｏｓ（２００ｍｇ）、酢酸パラジウム（５５ｍｇ）、水（０．３１ｍＬ）を加えて７５℃で１５時間撹拌した。反応液を珪藻土でろ過し、ろ液に水を加えてクロロホルムで抽出した。水層をクロロホルムで再抽出後、有機層を集めて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９２：８）で精製することにより標題化合物（２．６０ｇ）の粗精製体を紫色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７３．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７１７】
（５０−２）メチル  ［（６Ｓ）−４−（４’−｛［１−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物５０）
【０７１８】
【化２２９】
2020186251.tif 000230
【０７１９】
実施例５２においてブロモ酢酸  ｔ−ブチルの代わりに２−ブロモプロピオン酸  ｔ−ブチルを用いて、（５２−２）−（５２−３）と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を黄白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９７１．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７２０】
実施例５１
（５１−１）ｔ−ブチル  ［（３−ブロモフェニル）メトキシ］アセタート（実施例化合物５１−１）
【０７２１】
【化２３０】
2020186251.tif 000231
【０７２２】
３−ブロモベンジルアルコール（３．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２４．０ｍＬ）溶液に、室温下で炭酸セシウム（５．７４ｇ）、ｔ−ブチル  ブロモアセタート（２．４ｍＬ）を５分かけて滴下し加え、同温で２４時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液と水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１〜９５：５）にて精製し、標題化合物（２．７８ｇ）を無色液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．４９（９Ｈ，ｓ），３．９９（２Ｈ，ｓ），４．５８（２Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．５，８．２Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｍ）
【０７２３】
（５１−２）メチル  ［（６Ｓ）−４−｛３’−［（２−ｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）メチル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物５１−２）
【０７２４】
【化２３１】
2020186251.tif 000232
【０７２５】
参考例化合物３（８００ｍｇ）、実施例化合物５１−１（４６４ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５．１ｍＬ）に溶解させ、酢酸パラジウム（２３ｍｇ）、Ｓ−ｐｈｏｓ（８４ｍｇ）、フッ化カリウム（１７９ｍｇ）および水（０．０６５ｍＬ）を加え、７０℃で６時間攪拌した。反応溶液の不溶物を珪藻土により濾去した後、濾液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９８：２〜９０：１０）にて精製し、標題化合物（７９２ｍｇ）を黄色粘体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０１．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７２６】
（５１−３）（｛４’−［（６Ｓ）−６−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝メトキシ）酢酸  トリフルオロ酢酸塩（実施例化合物５１−３）
【０７２７】
【化２３２】
2020186251.tif 000233
【０７２８】
実施例化合物５１−２（７８５ｍｇ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液に氷冷下でトリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を滴下して加え、室温に自然昇温して４時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈後、減圧下で溶媒を留去し、更にトルエンで共沸濃縮する操作を２回行って、標題化合物（１．１３ｇ）を橙色油状粗精製物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４５．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７２９】
（５１−４）メチル  ［（６Ｓ）−４−（３’−｛［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝アミノ）−２−オキソエトキシ］メチル｝［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物５１）
【０７３０】
【化２３３】
2020186251.tif 000234
【０７３１】
実施例化合物５１−３（１．１３ｇ）、参考例化合物５（６２９ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８．７ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９０５ｍＬ）を加えた後、氷冷下でＨＡＴＵ（９９４ｍｇ）を加え、室温に自然昇温し１６時間撹拌した。反応溶液に水を加えてクロロホルムで抽出後、有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝９７：３〜９０：１０〜８５：１５）にて精製し、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９８：２〜９２：８）にて精製した。得られた固体をジエチルエーテルで懸濁洗浄し、濾取して減圧乾燥させることにより標題化合物（５０１ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９７１．８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７３２】
実施例５２
（５２−１）メチル  ［（６Ｓ）−４−（２’−クロロ−４’−ヒドロキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物５２−１）
【０７３３】
【化２３４】
2020186251.tif 000235
【０７３４】
参考例化合物３（４００ｍｇ）、４−ブロモ−３−クロロフェノール（２００ｍｇ）、フッ化カリウム（１３９ｍｇ）、Ｓ−ｐｈｏｓ（６６ｍｇ）、酢酸パラジウム（１８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（７．９ｍＬ）混合液に水（５１μＬ）を加え、７５℃で８時間撹拌した。反応液に水を加えてクロロホルムで２回抽出し、有機層を集めて飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０〜９０：１０）で精製することにより標題化合物の粗精製体（２８３ｍｇ）を黄白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０７．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７３５】
（５２−２）メチル  ｛（６Ｓ）−４−［４’−（２−ｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）−２’−クロロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセタート（実施例化合物５２−２）
【０７３６】
【化２３５】
2020186251.tif 000236
【０７３７】
実施例化合物５２−１（２８０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．５ｍＬ）に溶解させ、ブロモ酢酸  ｔ−ブチル（０．１２ｍＬ）、炭酸カリウム（１１０ｍｇ）を加えて６０℃で２時間撹拌した。反応液に氷水を加えて酢酸エチルで抽出し、水で２回洗浄後、飽和食塩水で洗浄した。水層を酢酸エチルで再抽出し、水で２回洗浄後、飽和食塩水で洗浄し、有機層を集めて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９５：５）で精製することにより標題化合物の粗精製体（３２３ｍｇ）を橙色油状物質として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２１．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７３８】
（５２−３）メチル  ［（６Ｓ）−４−｛２’−クロロ−４’−［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝アミノ）−２−オキソエトキシ］［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物５２）
【０７３９】
【化２３６】
2020186251.tif 000237
【０７４０】
実施例化合物５２−２（３２０ｍｇ）をジクロロメタン（３．２ｍＬ）に溶解させ、氷冷下でトリフルオロ酢酸（３．２ｍＬ）を加えて室温で３時間撹拌した。反応液にトルエンを加えて減圧留去を３回繰り返した後、６０℃で減圧乾燥した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．３ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４５ｍＬ）、参考例化合物５（２９７ｍｇ）、ＨＡＴＵ（２９４ｍｇ）を氷冷下で加えて室温にて６時間撹拌した。反応液に氷水、飽和食塩水を加えて酢酸エチルで抽出後、水：飽和食塩水＝１：１で２回洗浄し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去後、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０〜８５：１５）、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０〜８５：１５）にて精製し、標題化合物（２１７ｍｇ）を黄白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９９１．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７４１】
実施例５３
（５３−１）メチル  ［（６Ｓ）−４−｛４’−［（２−ｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）スルファニル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物５３−１）
【０７４２】
【化２３７】
2020186251.tif 000238
【０７４３】
参考例化合物３（４００ｍｇ）、ｔ−ブチル  ２−（４−ブロモフェニル）スルファニルアセタート（２８８ｍｇ）、酢酸パラジウム（１８ｍｇ）、Ｓ−ｐｈｏｓ（６５ｍｇ）、フッ化カリウム（１４０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（７．９ｍＬ）混合液に水（５１μＬ）を加え、７５℃で８時間撹拌した。反応液に水を加えてクロロホルムで２回抽出し、有機層を集めて飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０〜９０：１０）で精製することにより標題化合物（４００ｍｇ）を黄色油状物質として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０３．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７４４】
（５３−２）メチル  ［（６Ｓ）−４−（４’−｛［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝アミノ）−２−オキソエチル］スルファニル｝［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物５３）
【０７４５】
【化２３８】
2020186251.tif 000239
【０７４６】
実施例化合物５３−１（４００ｍｇ）をジクロロメタン（４．０ｍＬ）に溶解させ、氷冷下でトリフルオロ酢酸（４．０ｍＬ）を加えて室温で３時間撹拌した。反応液にトルエンを加えて減圧留去を３回繰り返した後、６０℃で減圧乾燥した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．３ｍＬ）に溶解させ、氷冷下でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５７ｍＬ）、参考例化合物５（３８３ｍｇ）、ＨＡＴＵ（３７８ｍｇ）を加えて室温にて６時間撹拌した。反応液に氷水、飽和食塩水を加えて酢酸エチルで抽出後、水層を酢酸エチルで再抽出した。有機層を集めて水：飽和食塩水＝１：１で２回洗浄し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去後、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０〜８５：１５）、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０〜８５：１５）にて精製し、標題化合物（３１７ｍｇ）を黄白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９７３．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７４７】
実施例５４
（５４−１）３−（４−ヨードフェノキシ）プロパン酸（実施例化合物５４−１）
【０７４８】
【化２３９】
2020186251.tif 000240
【０７４９】
４−ヨードフェノール（３．０ｇ）、３−ブロモプロピオン酸（１．４ｍＬ）、１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．７３ｍＬ）、水（６．８１ｍＬ）の混合溶液を加熱還流下で終夜撹拌した。氷冷下で反応溶液に濃塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、標題化合物（７５０ｍｇ）を肌色粗精製固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９０．８［Ｍ−Ｈ］−
【０７５０】
（５４−２）（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［３−（４−ヨードフェノキシ）プロパンアミド］−３，３−ジメチルブタノイル｝−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例化合物５４−２）
【０７５１】
【化２４０】
2020186251.tif 000241
【０７５２】
実施例化合物５４−１（３００ｍｇ）、参考例化合物５（４９４ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．９ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７１１ｍＬ）を加えた後、氷冷下でＨＡＴＵ（７８１ｍｇ）を加え、室温に自然昇温し６．５時間撹拌した。反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出後、有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９８：２〜９３：７）にて精製し、標題化合物（６０４ｍｇ）を白色粉体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７１９．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７５３】
（５４−３）メチル  ［（６Ｓ）−４−｛４’−［３−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝アミノ）−３−オキソプロポキシ］［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物５４）
【０７５４】
【化２４１】
2020186251.tif 000242
【０７５５】
実施例化合物５４−２（２２６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４．２ｍＬ）溶液に、参考例化合物２（３００ｍｇ）、酢酸パラジウム（９．４ｍｇ）、Ｓ−ｐｈｏｓ（３４ｍｇ）、フッ化カリウム（７３ｍｇ）および水（０．０２７ｍＬ）を加え、７０℃で１６．５時間攪拌した。反応溶液の不溶物を珪藻土により濾去した後、濾液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝９７：３〜９０：１０）にて精製し、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９９：１〜９５：５）にて精製し、標題化合物（１２８ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９７１．８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７５６】
実施例５５
（５５−１）（２Ｓ，４Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−［２−（３−ブロモフェニル）アセタミド］−３，３−ジメチルブタノイル｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例化合物５５−１）
【０７５７】
【化２４２】
2020186251.tif 000243
【０７５８】
３−ブロモフェニル酢酸（３００ｍｇ）、参考例化合物５（６７１ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９．３ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９６５ｍＬ）を加えた後、氷冷下でＨＡＴＵ（１．０６ｇ）を加え、室温に自然昇温し１６時間撹拌した。反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出後、有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９８：２〜９０：１０）にて精製し、標題化合物（７５１ｍｇ）を黄色粘体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３９．５，６４１．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７５９】
（５５−２）メチル  ［（６Ｓ）−４−｛３’−［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝アミノ）−２−オキソエチル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物５５）
【０７６０】
【化２４３】
2020186251.tif 000244
【０７６１】
実施例化合物５５−１（７４５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１１．６ｍＬ）溶液に、参考例化合物２（６２９ｍｇ）、酢酸パラジウム（２６ｍｇ）、Ｓ−ｐｈｏｓ（９５ｍｇ）、フッ化カリウム（２０２ｍｇ）および水（０．０７５ｍＬ）を加え、７０℃で１６．５時間攪拌した。反応溶液の不溶物を珪藻土により濾去した後、濾液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝９７：３〜９０：１０）にて精製し、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９９：１〜９５：５）にて精製した。得られた固体をジエチルエーテルで懸濁洗浄し、濾取して減圧乾燥させることにより標題化合物（５６３ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９４１．８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７６２】
実施例５６
（５６−１）メチル  ［（６Ｓ）−４−（３’−フルオロ−５’−ヒドロキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物５６−１）
【０７６３】
【化２４４】
2020186251.tif 000245
【０７６４】
参考例化合物２（５００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）溶液に５−ブロモ−３−フルオロフェノール（２３３ｍｇ）、酢酸パラジウム（２３ｍｇ）、Ｓ−ｐｈｏｓ（８３ｍｇ）、フッ化カリウム（１７７ｍｇ）および水（０．０６６ｍＬ）を加え、７０℃で６時間攪拌した。反応溶液の不溶物を珪藻土により濾去した後、濾液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９８：２〜９３：７）にて精製し、標題化合物（３６１ｍｇ）を黄色粘体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９１．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７６５】
（５６−２）メチル  ｛（６Ｓ）−４−［３’−（２−ｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）−３’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセタート（実施例化合物５６−２）
【０７６６】
【化２４５】
2020186251.tif 000246
【０７６７】
実施例化合物５６−１（３５５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．６ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（４７２ｍｇ）を加えて１０分撹拌した後、ｔ−ブチル  ブロモアセタート（１５５ｍｇ）を５分かけて滴下し、同温で１時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液と水を加えて酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後に溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９７：３）にて精製し、標題化合物（３３７ｍｇ）を橙色粉体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０５．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７６８】
（５６−３）（｛５−フルオロ−４’−［（６Ｓ）−６−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝オキシ）酢酸  トリフルオロ酢酸塩（実施例化合物５６−３）
【０７６９】
【化２４６】
2020186251.tif 000247
【０７７０】
実施例化合物５６−２（３３０ｍｇ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液に氷冷下でトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を滴下して加え、室温に自然昇温して４時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈後、減圧下で溶媒を留去し、更にトルエンで共沸濃縮する操作を２回行って、標題化合物（５２２ｍｇ）を橙色粗精製粘体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４９．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７７１】
（５６−４）メチル  ［（６Ｓ）−４−｛３’−フルオロ−５’−［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝アミノ）−２−オキソエトキシ］［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物５６）
【０７７２】
【化２４７】
2020186251.tif 000248
【０７７３】
実施例化合物５６−３（５２０ｍｇ）、参考例化合物５（２６３ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．６ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３７８ｍＬ）を加えた後、氷冷下でＨＡＴＵ（４１５ｍｇ）を加え、室温に自然昇温し４０時間撹拌した。反応溶液に水を加えてクロロホルムで抽出後、有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝９７：３〜９０：１０〜８８：１２）にて精製し、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９７：３）にて精製した。得られた固体をジエチルエーテルで懸濁洗浄し、濾取して減圧乾燥させることにより標題化合物（２７８ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９７５．７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７７４】
実施例５７
（５７−１）（２Ｓ，４Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−［３−（３−ブロモフェノキシ）プロパンアミド］−３，３−ジメチルブタノイル｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例化合物５７−１）
【０７７５】
【化２４８】
2020186251.tif 000249
【０７７６】
３−（３−ブロモフェノキシ）プロピオン酸（３００ｍｇ）、参考例化合物５（５８９ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８．２ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８４７ｍＬ）を加えた後、氷冷下でＨＡＴＵ（９３１ｍｇ）を加え、室温に自然昇温し１５時間撹拌した。反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出後、有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９５：５）にて精製し、標題化合物（６２８ｍｇ）を淡黄色粉体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６７１．４，６７３．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７７７】
（５７−２）メチル  ［（６Ｓ）−４−｛３’−［３−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝アミノ）−３−オキソプロポキシ］［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物５７）
【０７７８】
【化２４９】
2020186251.tif 000250
【０７７９】
実施例化合物５７−１（３１２ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４．７ｍＬ）溶液に、参考例化合物２（２１７ｍｇ）、酢酸パラジウム（１１ｍｇ）、Ｓ−ｐｈｏｓ（３８ｍｇ）、フッ化カリウム（８１ｍｇ）および水（０．０３０ｍＬ）を加え、７０℃で４時間攪拌した。反応溶液の不溶物を珪藻土により濾去した後、濾液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝９８：２〜９０：１０〜８８：１２）にて精製し、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９７：３）にて精製した。得られた固体をジエチルエーテルで懸濁洗浄し、濾取して減圧乾燥させることにより標題化合物（１８０ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９７１．８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７８０】
実施例５８
（５８−１）（２Ｓ，４Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−［３−（３−ブロモフェニル）プロパンアミド］−３，３−ジメチルブタノイル｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例化合物５８−１）
【０７８１】
【化２５０】
2020186251.tif 000251
【０７８２】
３−（３−ブロモフェニル）プロピオン酸（３００ｍｇ）、参考例化合物５（６３０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８．７ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９０６ｍＬ）を加えた後、氷冷下でＨＡＴＵ（９９６ｍｇ）を加え、室温に自然昇温し１５時間撹拌した。反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出後、有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９５：５）にて精製し、標題化合物（６８０ｍｇ）を淡黄色粘体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５５．４，６５７．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７８３】
（５８−２）メチル  ［（６Ｓ）−４−｛３’−［３−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝アミノ）−３−オキソプロピル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物５８）
【０７８４】
【化２５１】
2020186251.tif 000252
【０７８５】
実施例化合物５８−１（３４０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５．２ｍＬ）溶液に、参考例化合物２（２４３ｍｇ）、酢酸パラジウム（１２ｍｇ）、Ｓ−ｐｈｏｓ（４３ｍｇ）、フッ化カリウム（９０ｍｇ）および水（０．０３４ｍＬ）を加え、７０℃で４時間攪拌した。反応溶液の不溶物を珪藻土により濾去した後、濾液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝９８：２〜９０：１０〜８８：１２）にて精製し、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９７：３）にて精製した。得られた固体をジエチルエーテルで懸濁洗浄し、濾取して減圧乾燥させることにより標題化合物（２６５ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９５５．７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７８６】
実施例５９
（５９−１）ｔ−ブチル  （５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセタート（実施例化合物５９−１Ａ）とｔ−ブチル  （５−ブロモ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）アセタート（実施例化合物５９−１Ｂ）
【０７８７】
【化２５２】
2020186251.tif 000253
【０７８８】
５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（１．０１ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）に溶解させ、ブロモ酢酸  ｔ−ブチル（０．８９ｍＬ）、炭酸カリウム（１．１１ｇ）を加えて８０℃で１時間撹拌した。１００℃に昇温してさらに３時間撹拌後、反応液に氷水を加えて撹拌し、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１、水を加えて有機層を抽出した。水層をヘキサン：酢酸エチル＝１：１で再抽出し、有機層を集めて水で２回洗浄後、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜６５：３５）で精製することにより標題化合物（実施例化合物５９−１Ａ，９８３ｍｇ）、（実施例化合物５９−１Ｂ，４４０ｍｇ）をそれぞれ黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋（実施例化合物５９−１Ａ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋（実施例化合物５９−１Ｂ）
【０７８９】
（５９−２）メチル  ［（６Ｓ）−４−（４−｛１−［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝アミノ）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インダゾール−５−イル｝フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物５９）
【０７９０】
【化２５３】
2020186251.tif 000254
【０７９１】
実施例６２において４−ブロモ−３−フルオロ−安息香酸  ｔ−ブチルの代わりに実施例化合物５９−１Ａを用いて（６２−１）−（６２−２）と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９８１．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７９２】
実施例６０
（６０−１）（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−（３−ブロモベンザミド）−３，３−ジメチルブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例化合物６０−１）
【０７９３】
【化２５４】
2020186251.tif 000255
【０７９４】
３−ブロモ安息香酸（３５０ｍｇ）、参考例化合物５（８３８ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１．６ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍＬ）を加えた後、氷冷下でＨＡＴＵ（１．３２ｇ）を加え、室温に自然昇温し１４．５時間撹拌した。反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出後、有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９９：１〜９４：６）にて精製し、標題化合物（９３７ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２５．４，６２７．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７９５】
（６０−２）メチル  ｛（６Ｓ）−４−［３’−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセタート（実施例化合物６０）
【０７９６】
【化２５５】
2020186251.tif 000256
【０７９７】
実施例化合物６０−１（３２７ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５．２ｍＬ）溶液に、参考例化合物２（２４４ｍｇ）、酢酸パラジウム（１２ｍｇ）、Ｓ−ｐｈｏｓ（４３ｍｇ）、フッ化カリウム（９１ｍｇ）および水（０．０３４ｍＬ）を加え、７０℃で５時間攪拌した。反応溶液の不溶物を珪藻土により濾去した後、濾液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝９８：２〜９３：７）にて精製し、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９７：３）にて精製した。得られた固体をジエチルエーテルで懸濁洗浄し、濾取して減圧乾燥させることにより標題化合物（２４５ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９２７．７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７９８】
実施例６１
（６１−１）メチル  ［（６Ｓ）−４−（４’−ヒドロキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物６１−１）
【０７９９】
【化２５６】
2020186251.tif 000257
【０８００】
参考例化合物１（５００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）溶液に４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（２９２ｍｇ）、酢酸パラジウム（２７ｍｇ）、Ｓ−ｐｈｏｓ（９９ｍｇ）、フッ化カリウム（２１０ｍｇ）および水（０．０７６ｍＬ）を加え、８５℃で１６．５時間攪拌した。反応溶液の不溶物を珪藻土により濾去した後、濾液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９９：１〜９５：５）にて精製し、標題化合物（５３４ｍｇ）を黄色粘体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７３．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８０１】
（６１−２）メチル  ｛（６Ｓ）−４−［４’−（２−ｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセタート（実施例化合物６１−２）
【０８０２】
【化２５７】
2020186251.tif 000258
【０８０３】
実施例化合物６１−１（４３０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（２５２ｍｇ）、ｔ−ブチル  ブロモアセタート（２３１ｍｇ）を加え、６０℃で１時間撹拌した。反応溶液に氷水を加えて酢酸エチルで抽出後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後に溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９７：３）にて精製し、標題化合物（４１２ｍｇ）を橙色粉体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８７．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８０４】
（６１−３）（｛４’−［（６Ｓ）−６−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝オキシ）酢酸  トリフルオロ酢酸塩（実施例化合物６１−３）
【０８０５】
【化２５８】
2020186251.tif 000259
【０８０６】
実施例化合物６１−２（４０５ｍｇ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液に氷冷下でトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を滴下して加え、室温に自然昇温して２時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈後、減圧下で溶媒を留去し、更にトルエンで共沸濃縮する操作を２回行って、標題化合物（６３３ｍｇ）を橙色粗精製粘体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３１．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８０７】
（６１−４）メチル  ［（６Ｓ）−４−｛４’−［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝アミノ）−２−オキソエトキシ］［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物６１）
【０８０８】
【化２５９】
2020186251.tif 000260
【０８０９】
実施例化合物６１−３（６３０ｍｇ）、参考例化合物６（２６３ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．６ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４７８ｍＬ）を加えた後、氷冷下でＨＡＴＵ（５２５ｍｇ）を加え、室温に自然昇温し１６時間撹拌した。反応溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４７８ｍＬ）、ＨＡＴＵ（５２５ｍｇ）を追加し、室温にてさらに１時間撹拌した。反応溶液に水を加えてクロロホルムで抽出後、有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝９８：２〜９０：１０）にて精製し、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９７：３）にて精製した。得られた固体をジエチルエーテルで懸濁洗浄し、濾取して減圧乾燥させることにより標題化合物（３７１ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９４３．７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８１０】
実施例６２
（６２−１）ｔ−ブチル  ２−フルオロ−４’−［（６Ｓ）−６−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシラート（実施例化合物６２−１）
【０８１１】
【化２６０】
2020186251.tif 000261
【０８１２】
参考例化合物２（４３５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２．９ｍＬ）に溶解させ、４−ブロモ−３−フルオロ−安息香酸  ｔ−ブチル（２９１ｍｇ）、酢酸パラジウム（２０ｍｇ）、Ｓ−ｐｈｏｓ（７２ｍｇ）、フッ化カリウム（１５４ｍｇ）および水（０．０５７ｍL）を加え、７０℃で１５時間撹拌した。反応液の不溶物を珪藻土でろ去し、ろ液に水を加えて酢酸エチルで３回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９７：３）で精製することにより標題化合物（３７５ｍｇ）を淡黄色紛体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７５．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８１３】
（６２−２）メチル  ｛（６Ｓ）−４−［２’−フルオロ−４’−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセタート（実施例化合物６２）
【０８１４】
【化２６１】
2020186251.tif 000262
【０８１５】
実施例化合物６２−１（１８０ｍｇ）をジクロロメタン（２．０ｍＬ）に溶解させ、氷冷下でトリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を加えて室温で３時間撹拌した。反応液にトルエンを加えて減圧留去を３回繰り返した後、６０℃で減圧乾燥した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．３ｍＬ）に溶解させ、氷冷下でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍＬ）、参考例化合物５（１８３ｍｇ）、ＨＡＴＵ（１８０ｍｇ）を加えて室温にて１６時間撹拌した。反応液に氷水を加えてクエンチ後、酢酸エチル、飽和食塩水、水を加えて有機層を抽出した。水層を酢酸エチルで２回、再抽出し、有機層を集めて飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去後、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０〜８５：１５）、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０〜８５：１５）にて精製し、標題化合物（１８８ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９４５．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８１６】
実施例６３
（６３−１）ｔ−ブチル  ［（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］アセタート（実施例化合物６３−１）
【０８１７】
【化２６２】
2020186251.tif 000263
【０８１８】
アルゴン気流下、５−ブロモ−２−フルオロピリジン（３５３ｍｇ）、グリコール酸ｔ−ブチル（２９１ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（６０％，１２０ｍｇ）を少しずつ加え、室温まで自然昇温しながら５時間撹拌した。反応液に水を加えて撹拌し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水で２回洗浄した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００〜１０：９０）にて精製し、標題化合物（３４３ｍｇ）を無色粘体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３１．９，２３３．９［Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ］＋
【０８１９】
（６３−２）メチル  ［（６Ｓ）−４−｛４−［６−（２−ｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）ピリジン−３−イル］フェニル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物６３−２）
【０８２０】
【化２６３】
2020186251.tif 000264
【０８２１】
アルゴン気流下、実施例化合物６３−１（３４０ｍｇ）、参考例化合物２（４００ｍｇ）、酢酸パラジウム（１８ｍｇ）、Ｓ−ｐｈｏｓ（６７ｍｇ）、フッ化カリウム（１４２ｍｇ）、水（０．０５３Ｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶媒中７時間加熱還流した。酢酸エチルを用いて反応液を珪藻土にて濾過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝５０：５０〜９５：５）にて精製し、標題化合物（３２６ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８２２】
（６３−３）メチル  ［（６Ｓ）−４−（４−｛６−［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝アミノ）−２−オキソエトキシ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物６３）
【０８２３】
【化２６４】
2020186251.tif 000265
【０８２４】
実施例化合物６３−２（３２６ｍｇ）のクロロホルム（１ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え室温で５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエン共沸を２回行った。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、参考例化合物５（３２０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４７９ｍＬ）、ＨＡＴＵ（２５３ｍｇ）を加えて室温で１８時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加えて撹拌し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝０：１００〜５：９５）にて精製し、標題化合物（４１１ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９５８．９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８２５】
実施例６４
（６４−１）ｔ−ブチル  ３−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノアート（実施例化合物６４−１）
【０８２６】
【化２６５】
2020186251.tif 000266
【０８２７】
４−ブロモピラゾール（２９４ｍｇ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液にアクリル酸ｔ−ブチル（０．５８４ｍＬ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（０．１４９ｍＬ）を加え室温で６時間撹拌した。反応液に水を加えて撹拌し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を１Ｎ塩酸で２回洗浄した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００〜２０：８０）にて精製し、標題化合物（５３６ｍｇ）を無色液体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１８．９，２２０．９［Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ］＋
【０８２８】
（６４−２）メチル  ［（６Ｓ）−４−（４−｛１−［３−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝アミノ）−３−オキソプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物６４）
【０８２９】
【化２６６】
2020186251.tif 000267
【０８３０】
実施例６３において、実施例化合物６３−１の代わりに実施例化合物６４−１を用い、（６３−２）−（６３−３）と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９４５．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８３１】
実施例６５
（６５−１）メチル  ［（６Ｓ）−４−（４−｛２−［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝アミノ）−２−オキソエチル］−２Ｈ−インダゾール−５−イル｝フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物６５）
【０８３２】
【化２６７】
2020186251.tif 000268
【０８３３】
実施例６２において４−ブロモ−３−フルオロ−安息香酸  ｔ−ブチルの代わりに実施例化合物５９−１Ｂを用いて（６２−１）−（６２−２）と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９８１．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８３４】
実施例６６
（６６−１）ｔ−ブチル  （６−ブロモ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）アセタート（実施例化合物６６−１)
【０８３５】
【化２６８】
2020186251.tif 000269
【０８３６】
実施例５９において５−ブロモ−１Ｈ−インダゾールの代わりに６−ブロモ−１Ｈ−インダゾールを用いて（５９−１）と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８３７】
（６６−２）メチル  ［（６Ｓ）−４−（４−｛２−［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝アミノ）−２−オキソエチル］−２Ｈ−インダゾール−６−イル｝フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物６６）
【０８３８】
【化２６９】
2020186251.tif 000270
【０８３９】
実施例６２において４−ブロモ−３−フルオロ−安息香酸  ｔ−ブチルの代わりに実施例化合物６６−１を用いて（６２−１）−（６２−２）と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を薄黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９８１．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８４０】
実施例６７
（６７−１）メチル  ［（６Ｓ）−４−（４−｛（３Ｒ）−３−［（２−｛［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）−１−ベンゾフラン−５−イル］オキシ｝エチル）カルバモイル］ピロリジン−１−イル｝フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物６７）
【０８４１】
【化２７０】
2020186251.tif 000271
【０８４２】
実施例化合物４２（２６３ｍｇ）をキラルカラム［ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＦ（３０＊２５０）、エタノール：テトラヒドロフラン：ジエチルアミン＝６０：４０：０．１］にて分取した。先に出たフラクションを回収濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝０：１００〜１０：９０）にて精製し、標題化合物（９３ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１１２３．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８４３】
実施例６８
（６８−１）メチル  ［（６Ｓ）−４−（４−｛（３Ｓ）−３−［（２−｛［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）−１−ベンゾフラン−５−イル］オキシ｝エチル）カルバモイル］ピロリジン−１−イル｝フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物６８）
【０８４４】
【化２７１】
2020186251.tif 000272
【０８４５】
実施例化合物４２（２６３ｍｇ）をキラルカラム［ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＦ（３０＊２５０）、エタノール：テトラヒドロフラン：ジエチルアミン＝６０：４０：０．１］にて分取した。後に出たフラクションを回収濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝０：１００〜１０：９０）にて精製し、標題化合物（９３ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１１２３．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８４６】
実施例６９及び実施例７０
(６９−１)及び（７０−１）メチル  ［（６Ｓ）−４−（４−｛（３Ｒ）−３−［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝アミノ）−２−オキソエトキシ］ピロリジン−１−イル｝フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート及びメチル  ［（６Ｓ）−４−（４−｛（３Ｓ）−３−［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝アミノ）−２−オキソエトキシ］ピロリジン−１−イル｝フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート）
【０８４７】
【化２７２】
2020186251.tif 000273
【０８４８】
実施例化合物４４（２３０ｍｇ）をキラルカラム［ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＦ（３０＊２５０）、エタノール：テトラヒドロフラン：ジエチルアミン＝６０：４０：０．１］にて分取することにより、標題の両化合物（保持時間の短い化合物７４ｍｇ（ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９５０．７［Ｍ＋Ｈ］＋、実施例化合物６９）及び保持時間の長い化合物７４ｍｇ（ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９５０．７［Ｍ＋Ｈ］＋、実施例化合物７０））を得た。
【０８４９】
実施例７１
（７１−１）ｔ−ブチル  ［（２−クロロピリミジン−５−イル）オキシ］アセタート（実施例化合物７１−１）
【０８５０】
【化２７３】
2020186251.tif 000274
【０８５１】
２−クロロ−５−ヒドロキシピリミジン（２６１ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（１．９５ｇ）、ブロモ酢酸ｔ−ブチル（０．３２３ｍＬ）を加え室温で２０時間撹拌した。反応液に水を加えて撹拌し、生じた固体をろ別した。水中に懸濁させ洗浄した後、乾燥することにより標題化合物（４２２ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４５．２，２４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８５２】
（７１−２）［（２−｛４−［（６Ｓ）−６−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］フェニル｝ピリミジン−５−イル）オキシ］酢酸  塩酸塩（実施例化合物７１−２）
【０８５３】
【化２７４】
2020186251.tif 000275
【０８５４】
アルゴン気流下、実施例化合物７１−１（２３９ｍｇ）、参考例化合物２（４００ｍｇ）、酢酸パラジウム（１８ｍｇ）、Ｓ−ｐｈｏｓ（６７ｍｇ）、フッ化カリウム（１４２ｍｇ）、水（０．０５３ｍＬ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶媒中７時間加熱還流した。酢酸パラジウム（１８ｍｇ）、Ｓ−ｐｈｏｓ（６７ｍｇ）を追加して、さらに１６時間加熱還流した。酢酸エチルを用いて反応液を珪藻土にて濾過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝５０：５０−１００：０）およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝０：１００〜３：９７）にて精製し、白色固体を得た。得られた固体をクロロホルム（１ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え室温で１５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和重曹水をゆっくり加えてｐＨ９とした。酢酸エチルで２回洗浄した後、水層に１Ｎ塩酸を加えて酸性にし、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を減圧濃縮し、標題化合物（２８２ｍｇ）を黄色粘体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８５５】
（７１−３）メチル  ［（６Ｓ）−４−（４−｛５−［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝アミノ）−２−オキソエトキシ］ピリミジン−２−イル｝フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物７１）
【０８５６】
【化２７５】
2020186251.tif 000276
【０８５７】
実施例９７において、実施例化合物９７−１の代わりに実施例化合物７１−２を用いて（９７−２）と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９５９．９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８５８】
実施例７２
（７２−１）ｔ−ブチル  ［（６−ブロモピリジン−３−イル）オキシ］アセタート（実施例化合物７２−１）
【０８５９】
【化２７６】
2020186251.tif 000277
【０８６０】
２−ブロモ−５−ヒドロキシピリジン（３４８ｍｇ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（１．９６ｇ）、ブロモ酢酸ｔ−ブチル（０．３２３ｍＬ）を加え室温で４時間撹拌した。酢酸エチルを用いて反応液を濾過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００〜２５：７５）にて精製し、標題化合物（５６６ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８８．０，２９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８６１】
（７２−２）［（６−｛４−［（６Ｓ）−６−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］フェニル｝ピリジン−３−イル）オキシ］酢酸  塩酸塩（実施例化合物７２−２）
【０８６２】
【化２７７】
2020186251.tif 000278
【０８６３】
実施例７１において、実施例化合物７１−１の代わりに実施例化合物７２−１を用いて（７１−２）と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を黄色粘体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８６４】
（７２−３）メチル  ［（６Ｓ）−４−（４−｛５−［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝アミノ）−２−オキソエトキシ］ピリジン−２−イル｝フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物７２）
【０８６５】
【化２７８】
2020186251.tif 000279
【０８６６】
実施例９７において、実施例化合物９７−１の代わりに実施例化合物７２−２を用いて（９７−２）と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９５８．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８６７】
実施例７３
（７３−１）ｔ−ブチル  ［（５−ブロモピリミジン−２−イル）アミノ］アセタート（実施例化合物７３−１）
【０８６８】
【化２７９】
2020186251.tif 000280
【０８６９】
５−ブロモ−２−クロロピリミジン（５００ｍｇ）、グリシンｔ−ブチル塩酸塩（５２０ｍｇ）、トリエチルアミン（０．８９８ｍＬ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶媒中５０℃で６時間撹拌した。反応液に水を加えて撹拌し、生じた固体をろ別した。水中に懸濁させ洗浄した後、乾燥することにより標題化合物（４７４ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３１．９，２３３．９［Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ］＋
【０８７０】
（７３−２）メチル  ｛（６Ｓ）−４−［４−（２−｛［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝アミノ）−２−オキソエチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）フェニル］−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセタート（実施例化合物７３）
【０８７１】
【化２８０】
2020186251.tif 000281
【０８７２】
実施例６３において、実施例化合物６３−１の代わりに実施例化合物７３−１を用いて（６３−２）−（６３−３）と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を薄黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９５８．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８７３】
実施例７４
（７４−１）メチル  ［（６Ｓ）−４−（４’−ヒドロキシ−２’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物７４−１）
【０８７４】
【化２８１】
2020186251.tif 000282
【０８７５】
参考例化合物２（３００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（６．１ｍＬ）溶液に４−ブロモ−３−メトキシフェノール（１３６ｍｇ）、酢酸パラジウム（１４ｍｇ）、Ｓ−ｐｈｏｓ（５０ｍｇ）、フッ化カリウム（１０６ｍｇ）および水（０．０４０ｍＬ）を加え、７０℃で７時間攪拌した。反応溶液の不溶物を珪藻土により濾去した後、濾液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９８：２〜９３：７）にて精製し、標題化合物（１８９ｍｇ）を淡黄色粉体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０３．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８７６】
（７４−２）メチル  ｛（６Ｓ）−４−［４’−（２−ｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）−２’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセタート（実施例化合物７４−２）
【０８７７】
【化２８２】
2020186251.tif 000283
【０８７８】
実施例化合物７４−１（１８５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．７ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（２４０ｍｇ）、ｔ−ブチル  ブロモアセタート（９３ｍｇ）を加え、６０℃で４時間撹拌した。反応溶液に氷水を加えて酢酸エチルで抽出後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後に溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９８：２〜９３：７）にて精製し、標題化合物（２０９ｍｇ）を黄色粉体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１７．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８７９】
（７４−３）（｛２−メトキシ−４’−［（６Ｓ）−６−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝オキシ）酢酸  トリフルオロ酢酸塩（実施例化合物７４−３）
【０８８０】
【化２８３】
2020186251.tif 000284
【０８８１】
実施例化合物７４−２（２０５ｍｇ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液に氷冷下でトリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を滴下して加え、室温に自然昇温して２時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈後、減圧下で溶媒を留去し、更にトルエンで共沸濃縮する操作を２回行って、標題化合物（３２１ｍｇ）を橙色粗精製粘体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６１．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８８２】
（７４−４）メチル  ［（６Ｓ）−４−｛４’−［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝アミノ）−２−オキソエトキシ］−２’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物７４）
【０８８３】
【化２８４】
2020186251.tif 000285
【０８８４】
実施例化合物７４−３（３１５ｍｇ）、参考例化合物５（１６０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．３ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３４５ｍＬ）を加えた後、氷冷下でＨＡＴＵ（３７９ｍｇ）を加え、室温に自然昇温し５時間撹拌した。反応溶液に水を加えてクロロホルムで抽出後、有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝９５：５〜８５：１５）にて精製し、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９７：３）にて精製した。得られた固体をジエチルエーテルで懸濁洗浄し、濾取して減圧乾燥させることにより標題化合物（１９９ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９８７．９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８８５】
実施例７５
（７５−１）メチル  ｛（６Ｓ）−４−［４’−ヒドロキシ−２’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセタート（実施例化合物７５−１）
【０８８６】
【化２８５】
2020186251.tif 000286
【０８８７】
参考例化合物２（３００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（６．１ｍＬ）溶液に４−ブロモ−３−トリフルオロメトキシフェノール（１７２ｍｇ）、酢酸パラジウム（１４ｍｇ）、Ｓ−ｐｈｏｓ（５０ｍｇ）、フッ化カリウム（１０６ｍｇ）および水（０．０４０ｍＬ）を加え、７０℃で７時間攪拌した。反応溶液の不溶物を珪藻土により濾去した後、濾液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９８：２〜９３：７）にて精製し、標題化合物（３０９ｍｇ）を淡黄色粉体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋、５５５．４［Ｍ−Ｈ］−
【０８８８】
（７５−２）メチル  ｛（６Ｓ）−４−［４’−（２−ｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）−２’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセタート（実施例化合物７５−２）
【０８８９】
【化２８６】
2020186251.tif 000287
【０８９０】
実施例化合物７５−１（３０５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．５ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（３５７ｍｇ）を加え１０分ほど撹拌した後、ｔ−ブチル  ブロモアセタート（１３９ｍｇ）を加え、６０℃で４時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液と水を加えて酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後に溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９８：２〜９３：７）にて精製し、標題化合物（２１５ｍｇ）を黄色粉体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６７１．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８９１】
（７５−３）（｛４’−［（６Ｓ）−６−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−２−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝オキシ）酢酸  トリフルオロ酢酸塩（実施例化合物７５−３）
【０８９２】
【化２８７】
2020186251.tif 000288
【０８９３】
実施例化合物７５−２（２１０ｍｇ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液に氷冷下でトリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を滴下して加え、室温に自然昇温して２時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈後、減圧下で溶媒を留去し、更にトルエンで共沸濃縮する操作を２回行って、標題化合物（３３７ｍｇ）を橙色粗精製粘体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１５．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８９４】
（７５−４）メチル  ［（６Ｓ）−４−｛４’−［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝アミノ）−２−オキソエトキシ］−２’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物７５）
【０８９５】
【化２８８】
2020186251.tif 000289
【０８９６】
実施例化合物７５−３（３３０ｍｇ）、参考例化合物５（１５１ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．１ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３２５ｍＬ）を加えた後、氷冷下でＨＡＴＵ（３５７ｍｇ）を加え、室温に自然昇温し５時間撹拌した。反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出後、有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝９７：３〜８８：１２）にて精製し、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９７：３）にて精製した。得られた固体をジエチルエーテルで懸濁洗浄し、濾取して減圧乾燥させることにより標題化合物（１９ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１０４１．７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８９７】
実施例７６
（７６−１）メチル  ｛（６Ｓ）−４−［４’−ヒドロキシ−２’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセタート（実施例化合物７６−１）
【０８９８】
【化２８９】
2020186251.tif 000290
【０８９９】
参考例化合物２（３００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（６．１ｍＬ）溶液に４−ブロモ−３−トリフルオロメチルフェノール（１６２ｍｇ）、酢酸パラジウム（１４ｍｇ）、Ｓ−ｐｈｏｓ（５０ｍｇ）、フッ化カリウム（１０６ｍｇ）および水（０．０４０ｍＬ）を加え、７０℃で７時間攪拌した。反応溶液の不溶物を珪藻土により濾去した後、濾液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９８：２〜９３：７）にて精製し、標題化合物（２７９ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０９００】
（７６−２）メチル  ｛（６Ｓ）−４−［４’−（２−ｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）−２’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセタート（実施例化合物７６−２）
【０９０１】
【化２９０】
2020186251.tif 000291
【０９０２】
実施例化合物７６−１（２７５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．１ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（３３２ｍｇ）を加え１０分撹拌した後、ｔ−ブチル  ブロモアセタート（１２９ｍｇ）を加え、６０℃で４時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液と水を加えて酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後に溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９８：２〜９３：７）にて精製し、標題化合物（２７２ｍｇ）を黄色粉体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５５．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０９０３】
（７６−３）（｛４’−［（６Ｓ）−６−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−２−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝オキシ）酢酸  トリフルオロ酢酸塩（実施例化合物７６−３）
【０９０４】
【化２９１】
2020186251.tif 000292
【０９０５】
実施例化合物７６−２（２６８ｍｇ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液に氷冷下でトリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を滴下して加え、室温に自然昇温して２時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈後、減圧下で溶媒を留去し、更にトルエンで共沸濃縮する操作を２回行って、標題化合物（４０４ｍｇ）を橙色粗精製粘体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９９．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０９０６】
（７６−４）メチル  ［（６Ｓ）−４−｛４’−［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝アミノ）−２−オキソエトキシ］−２’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物７６）
【０９０７】
【化２９２】
2020186251.tif 000293
【０９０８】
実施例化合物７６−３（４００ｍｇ）、参考例化合物５（１９７ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．１ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４２５ｍＬ）を加えた後、氷冷下でＨＡＴＵ（４６７ｍｇ）を加え、室温に自然昇温し５時間撹拌した。反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出後、有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝９７：３〜８８：１２）にて精製し、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９７：３）にて精製した。得られた固体をジエチルエーテルで懸濁洗浄し、濾取して減圧乾燥させることにより標題化合物（２１９ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１０２５．８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０９０９】
実施例７７
（７７−１）メチル  ［（６Ｓ）−４−（２’−シアノ−４’−ヒドロキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物７７−１）
【０９１０】
【化２９３】
2020186251.tif 000294
【０９１１】
参考例化合物２（３００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（６．１ｍＬ）溶液に２−ブロモ−５−ヒドロキシベンゾニトリル（１３３ｍｇ）、酢酸パラジウム（１４ｍｇ）、Ｓ−ｐｈｏｓ（５０ｍｇ）、フッ化カリウム（１０６ｍｇ）および水（０．０４０ｍＬ）を加え、７０℃で７時間攪拌した。反応溶液の不溶物を珪藻土により濾去した後、濾液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９８：２〜９３：７）にて精製し、標題化合物（２５０ｍｇ）を淡黄色粉体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０９１２】
（７７−２）メチル  ｛（６Ｓ）−４−［４’−（２−ｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）−２’−シアノ［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセタート（実施例化合物７７−２）
【０９１３】
【化２９４】
2020186251.tif 000295
【０９１４】
実施例化合物７７−１（２４５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．９ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（３２１ｍｇ）を加え１０分撹拌した後、ｔ−ブチル  ブロモアセタート（１２５ｍｇ）を加え、６０℃で４時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液と水を加えて酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後に溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９８：２〜９３：７）にて精製し、標題化合物（２７３ｍｇ）を黄色粉体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１２．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０９１５】
（７７−３）（｛２−シアノ−４’−［（６Ｓ）−６−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝オキシ）酢酸  トリフルオロ酢酸塩（実施例化合物７７−３）
【０９１６】
【化２９５】
2020186251.tif 000296
【０９１７】
実施例化合物７７−２（２６８ｍｇ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液に氷冷下でトリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を滴下して加え、室温に自然昇温して２時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈後、減圧下で溶媒を留去し、更にトルエンで共沸濃縮する操作を２回行って、標題化合物（４０７ｍｇ）を橙色粗精製粘体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５６．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０９１８】
（７７−４）メチル  ［（６Ｓ）−４−｛２’−シアノ−４’−［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝アミノ）−２−オキソエトキシ］［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物７７）
【０９１９】
【化２９６】
2020186251.tif 000297
【０９２０】
実施例化合物７７−３（４００ｍｇ）、参考例化合物５（２１１ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．４ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４５５ｍＬ）を加えた後、氷冷下でＨＡＴＵ（５００ｍｇ）を加え、室温に自然昇温し５時間撹拌した。反応溶液に水を加えてクロロホルムで抽出後、有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝９５：５〜８５：１５）にて精製し、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９７：３）にて精製した。得られた固体をジエチルエーテルで懸濁洗浄し、濾取して減圧乾燥させることにより標題化合物（２１６ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９８２．７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０９２１】
実施例７８及び実施例７９
（７８−１），（７９−１）メチル  ［（６Ｓ）−４−（４’−｛［（２Ｓ）−１−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート及びメチル  ［（６Ｓ）−４−（４’−｛［（２Ｒ）−１−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物７８及び実施例化合物７９）
【０９２２】
【化２９７】
2020186251.tif 000298
【０９２３】
実施例化合物５０（３００ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ（１０ｍＭ炭酸アンモニウム水溶液−アセトニトリル）で精製することにより、標題の両化合物（保持時間の短い化合物１２８ｍｇ（ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９７１．５［Ｍ＋Ｈ］＋、実施例化合物７８）及び保持時間の長い化合物１３２ｍｇ（ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９７１．５［Ｍ＋Ｈ］＋、実施例化合物７９））を淡黄色固体として得た。
【０９２４】
実施例８０
（８０−１）１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−オール  塩酸塩（実施例化合物８０−１）
【０９２５】
【化２９８】
2020186251.tif 000299
【０９２６】
７−ヒドロキシ−２−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン（１ｇ）のｔ−ブタノール（２７ｍＬ）溶液に４Ｍ塩化水素／酢酸エチル溶液（３０ｍＬ）を加え２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、標題化合物（６６５ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１５０．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０９２７】
（８０−２）ｔ−ブチル  ［（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）オキシ］アセタート（実施例化合物８０−２）
【０９２８】
【化２９９】
2020186251.tif 000300
【０９２９】
実施例化合物８０−１（６６５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３６ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（９９０ｍｇ）、ブロモ酢酸ｔ−ブチル（０．５９１ｍＬ）を加え４０℃で２時間撹拌した。反応液に水を加えて撹拌し、析出物をろ取することにより、標題化合物（８４１ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０９３０】
（８０−３）メチル  ［（６Ｓ）−４−｛４−［７−（２−ｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］フェニル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物８０−３）
【０９３１】
【化３００】
2020186251.tif 000301
【０９３２】
アルゴン気流下、参考例化合物１（５００ｍｇ）、実施例化合物８０−２（３８１ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５５ｍｇ）、ｔ−ＢｕＸｐｈｏｓ（５１ｍｇ）、リン酸カリウム（７６７ｍｇ）を１，２−ジメトキシエタン（８ｍＬ）溶媒中８０℃で３時間撹拌した。反応液に水を加えて撹拌し、酢酸エチルで２回抽出後、酢酸エチルを用いてセライト濾過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３０：７０〜７５：２５）にて精製し、標題化合物（８４１ｍｇ）を橙色粘体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０９３３】
（８０−４）［（２−｛４−［（６Ｓ）−６−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）オキシ］酢酸  トリフルオロ酢酸塩（実施例化合物８０−４）
【０９３４】
【化３０１】
2020186251.tif 000302
【０９３５】
実施例化合物８０−３（６１９ｍｇ）のクロロホルム（４ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え室温で２４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエン共沸を３回行うことにより、標題化合物（１．１０ｇ）を黄色粘体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８６．６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０９３６】
（８０−５）メチル  ［（６Ｓ）−４−（４−｛７−［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝アミノ）−２−オキソエトキシ］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル｝フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物８０）
【０９３７】
【化３０２】
2020186251.tif 000303
【０９３８】
実施例化合物８０−４（２１０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、参考例化合物５（１７３ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５１９ｍＬ）、ＨＡＴＵ（１７１ｍｇ）を加えて室温で１時間撹拌した。反応液に水を加えて撹拌し、析出物をろ取した。ろ取した固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜５：９５）にて精製し、標題化合物（８５ｍｇ）を黄色粉体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１０１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０９３９】
実施例８１
（８１−１）ｔ−ブチル  １−｛４−［（６Ｓ）−６−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］フェニル｝ピロリジン−３−カルボキシラート（実施例化合物８１−１）
【０９４０】
【化３０３】
2020186251.tif 000304
【０９４１】
３−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン（２．１ｇ）、参考例化合物１（５．０ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５５２ｍｇ）、ｔ−ＢｕＸｐｈｏｓ（５１２ｍｇ）、リン酸カリウム（７．６７ｇ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶媒中６時間加熱還流した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１１０ｍｇ）、ｔ−ＢｕＸｐｈｏｓ（１０２ｍｇ）を加え、更に加熱還流下１８時間撹拌した。クロロホルムを用いて反応液をセライト濾過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝２：９８〜７：９３）で２回精製し、標題化合物（４．８６ｇ）を橙色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０９４２】
（８１−２）メチル  ［（６Ｓ）−４−｛４−［３−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］フェニル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物８１）
【０９４３】
【化３０４】
2020186251.tif 000305
【０９４４】
実施例８０において、実施例化合物８０−３の代わりに実施例化合物８１−１を用いて（８０−４）−（８０−５）と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を黄色粉体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０９４５】
実施例８２
（８２−１）ベンジル  ４−（３−ｔ−ブトキシ−３−オキシプロピル）ピペラジン−１−カルボキシラート（実施例化合物８２−１）
【０９４６】
【化３０５】
2020186251.tif 000306
【０９４７】
実施例６４において、４−ブロモピラゾールの代わりに１−（ベンジルオキシカルボニル）−ピペラジンを用い、（６４−１）と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４９．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０９４８】
（８２−２）ｔ−ブチル  ３−（ピペラジン−１−イル）プロパノアート（実施例化合物８２−２）
【０９４９】
【化３０６】
2020186251.tif 000307
【０９５０】
実施例化合物８２−１（２．６ｇ）のエタノール（１５ｍＬ）、メタノール（２０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（５００ｍｇ）を加え、水素置換して室温で５時間撹拌した。メタノールを用いて反応液をセライト濾過し、ろ液を減圧濃縮することにより、標題化合物（２．１ｇ）を橙色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０９５１】
（８２−３）メチル  ［（６Ｓ）−４−（４−｛４−［３−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝アミノ）−３−オキソプロピル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物８２）
【０９５２】
【化３０７】
2020186251.tif 000308
【０９５３】
実施例８０において、実施例化合物８０−２の代わりに実施例化合物８２−２を用い（８０−３）−（８０−５）と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を黄色粉体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９６３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０９５４】
実施例８３
（８３−１）トランス−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロブチル  メタンスルホナート（実施例化合物８３−１）
【０９５５】
【化３０８】
2020186251.tif 000309
【０９５６】
アルゴン気流下、トランス−ｔ−ブチル  ３−ヒドロキシシクロブチルカーバメート（２ｇ）、トリエチルアミン（２．２ｍＬ）のジクロロメタン（５４ｍＬ）溶液に、−３０℃でメタンスルホニルクロライド（１ｍＬ）を加え３０分撹拌した。反応液に水を加えた後、クロロホルムで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３３：６７〜５０：５０）にて精製し、標題化合物（２８２０ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．４４（９Ｈ，ｓ），２．４３（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝６．３，６．３，１２．７Ｈｚ），２．６２−２．７３（２Ｈ，ｍ），２．９９（３Ｈ，ｓ），４．１８−４．３３（１Ｈ，ｍ），４．５６−４．７９（１Ｈ，ｍ），５．１２−５．２１（１Ｈ，ｍ）
【０９５７】
（８３−２）メチル  ５−（｛シス−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロブチル｝オキシ）−１−ベンゾフラン−２−カルボキシラート（実施例化合物８３−２）
【０９５８】
【化３０９】
2020186251.tif 000310
【０９５９】
実施例化合物２５−２（５００ｍｇ）、実施例化合物８３−１（１３８２ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（２５４４ｍｇ）を加え７０℃で３時間撹拌した。反応液に水を加えて撹拌し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を集めて飽和食塩水で３回洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：クロロホルム＝２：９８）にて精製し、標題化合物（３０６ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６２．２［Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ］＋
【０９６０】
（８３−３）５−（｛シス−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロブチル｝オキシ）−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸（実施例化合物８３−３）
【０９６１】
【化３１０】
2020186251.tif 000311
【０９６２】
実施例化合物８３−２（３００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）、水（１ｍＬ）溶液に水酸化リチウム一水和物（１４０ｍｇ）を加え室温で３０分撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、５％硫酸水素カリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出後、有機層を集めて硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧濃縮することで標題化合物（２８８ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０９６３】
（８３−４）ｔ−ブチル  ［シス−３−｛［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）−１−ベンゾフラン−５−イル］オキシ｝シクロブチル］カルバメート（実施例化合物８３−４）
【０９６４】
【化３１１】
2020186251.tif 000312
【０９６５】
実施例９７において実施例化合物９７−１の代わりに実施例化合物８３−３を用いて（９７−２）と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を白色粉体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７７４．６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０９６６】
（８３−５）（２Ｓ，４Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（５−｛［シス−３−アミノシクロブチル］オキシ｝−１−ベンゾフラン−２−カルボニル）アミノ］−３，３−ジメチルブタノイル｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド  塩酸塩（実施例化合物８３−５）
【０９６７】
【化３１２】
2020186251.tif 000313
【０９６８】
実施例化合物８３−４（６３０ｍｇ）の１，４−ジオキサン（６．３ｍＬ）溶液に４Ｍ塩化水素／ジオキサン溶液（６．３ｍＬ）を加え１４時間撹拌した。反応液にメタノールを加え、減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテルで懸濁洗浄後、ろ取することで標題化合物（４８８ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６７４．６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０９６９】
（８３−６）メチル  ｛（６Ｓ）−４−［４−（３−｛［シス−３−｛［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）−１−ベンゾフラン−５−イル］オキシ｝シクロブチル］カルバモイル｝ピロリジン−１−イル）フェニル］−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセタート（実施例化合物８３）
【０９７０】
【化３１３】
2020186251.tif 000314
【０９７１】
実施例８０において、実施例化合物８０−３の代わりに実施例化合物８１−１を、参考例化合物５の代わりに実施例化合物８３−５を用いて（８０−４）−（８０−５）と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１１４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０９７２】
実施例８４
（８４−１）メチル  ［（６Ｓ）−４−（４’−｛［シス−３−｛［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）−１−ベンゾフラン−５−イル］オキシ｝シクロブチル］カルバモイル｝［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物８４）
【０９７３】
【化３１４】
2020186251.tif 000315
【０９７４】
実施例４３において参考例化合物５の代わりに実施例化合物８３−５を用いて（４３−１）と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を白色粉体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１１５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０９７５】
実施例８５
（８５−１）メチル  ［（６Ｓ）−４−｛４−［（３Ｓ）−３−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］フェニル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート、またはメチル  ［（６Ｓ）−４−｛４−［（３Ｒ）−３−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］フェニル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物８５）
【０９７６】
【化３１５】
2020186251.tif 000316
【０９７７】
実施例化合物８１（１７６ｍｇ）をキラルカラム［ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＤ（３０＊２５０）、エタノール：アセトニトリル：ジエチルアミン＝８５：１５：０．１、流量２０ｍＬ／分、リサイクル１回］に通したところ、保持時間が２８分と３７分にピークが認められた。この内、保持時間が３７分にピークが認められる化合物を集め、濃縮することにより、標題化合物（７４ｍｇ）を淡黄色粉体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０９７８】
実施例８６及び実施例８７
（８６−１）及び（８７−１）メチル  ［（６Ｓ）−４−｛４−［（３Ｒ）−３−｛［シス−３−｛［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）−１−ベンゾフラン−５−イル］オキシ｝シクロブチル］カルバモイル｝ピロリジン−１−イル］フェニル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート及びメチル  ［（６Ｓ）−４−｛４−［（３Ｓ）−３−｛［シス−３−｛［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）−１−ベンゾフラン−５−イル］オキシ｝シクロブチル］カルバモイル｝ピロリジン−１−イル］フェニル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート
【０９７９】
【化３１６】
2020186251.tif 000317
【０９８０】
実施例化合物８３（６６ｍｇ）をキラルカラム［ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＦ（３０＊２５０）、エタノール：メタノール：テトラヒドロフラン：ブチルアミン＝３０：４０：３０：０．１］にて分取することにより、標題の両化合物（保持時間の短い化合物２３ｍｇ（ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１１４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋、実施例化合物８６）及び保持時間の長い化合物２３ｍｇ（ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１１４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋、実施例化合物８７））を黄色固体として得た。
【０９８１】
実施例８８
（８８−１）ｔ−ブチル  ４−｛４−［（６Ｓ）−６−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］フェニル｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（実施例化合物８８−１）
【０９８２】
【化３１７】
2020186251.tif 000318
【０９８３】
アルゴン気流下、参考例化合物１（５００ｍｇ）、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステル（４４７ｍｇ）、酢酸パラジウム（７．１ｍｇ）、Ｓ−ｐｈｏｓ（９９ｍｇ）、フッ化カリウム（２１０ｍｇ）、水（７８μＬ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶媒中７時間加熱還流した。酢酸エチルを用いて反応液を珪藻土にて濾過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３０：７０−８０：２０）にて精製し、標題化合物（６８０ｍｇ）を薄黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６２．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０９８４】
（８８−２）ｔ−ブチル  ３−［４−｛４−［（６Ｓ）−６−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］フェニル｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル］プロパノアート（実施例化合物８８−２）
【０９８５】
【化３１８】
2020186251.tif 000319
【０９８６】
実施例化合物８８−１（３３０ｍｇ）のクロロホルム（１ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え室温で５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエン共沸を２回行った。残渣のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（２４４ｍｇ）、アクリル酸ｔ−ブチル（０．１２９ｍＬ）を加え室温で１６時間、５０℃で８時間撹拌した。酢酸エチルを用いて反応液を濾過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００〜１０：９０）にて精製し、標題化合物（２２６ｍｇ）を薄黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９０．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０９８７】
（８８−３）メチル  ［（６Ｓ）−４−（４−｛１−［３−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝アミノ）−３−オキソプロピル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物８８）
【０９８８】
【化３１９】
2020186251.tif 000320
【０９８９】
実施例化合物８８−２（２２６ｍｇ）のクロロホルム（１ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え室温で４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエン共沸を２回行った。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、参考例化合物５（２２２ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３３２ｍＬ）、ＨＡＴＵ（１７５ｍｇ）を加え室温で３時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加えて撹拌し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝０：１００〜７：９３）およびＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝０：１００〜２：９８）にて精製し、標題化合物（１８２ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９６０．９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０９９０】
実施例８９
（８９−１）ｔ−ブチル  ３−フルオロ−４’−［（６Ｓ）−６−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシラート（実施例化合物８９−１）
【０９９１】
【化３２０】
2020186251.tif 000321
【０９９２】
参考例化合物２（５２６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０．７ｍＬ）溶液にｔ−ブチル  ４−ブロモ−２−フルオロベンゾエート（３２３ｍｇ）、酢酸パラジウム（２４ｍｇ）、Ｓ−ｐｈｏｓ（８８ｍｇ）、フッ化カリウム（１８６ｍｇ）および水（０．０６９ｍＬ）を加え、７０℃で１５時間攪拌した。反応溶液の不溶物を珪藻土により濾去した後、濾液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９７：３）にて精製し、標題化合物（４８９ｍｇ）を黄色粉体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７５．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０９９３】
（８９−２）３−フルオロ−４’−［（６Ｓ）−６−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸（実施例化合物８９−２）
【０９９４】
【化３２１】
2020186251.tif 000322
【０９９５】
実施例化合物８９−１（４８５ｍｇ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液に氷冷下でトリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を滴下して加え、室温に自然昇温して２時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈後、減圧下で溶媒を留去し、更にトルエンで共沸濃縮する操作を２回行った。得られた残渣に酢酸エチル、飽和重曹水を加え分液した後、水層を１Ｎ塩酸で酸性として酢酸エチルで３回抽出した。有機層を減圧濃縮・乾燥させることにより、標題化合物（３６１ｍｇ）を黄色粗精製粉体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１９．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０９９６】
（８９−３）メチル  ［（６Ｓ）−４−｛３’−フルオロ−４’−［（２−｛［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）−１−ベンゾフラン−５−イル］オキシ｝エチル）カルバモイル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物８９）
【０９９７】
【化３２２】
2020186251.tif 000323
【０９９８】
実施例化合物２５−５（７０ｍｇ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液に氷冷下でトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を滴下して加え、室温に自然昇温して２時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈後、減圧下で溶媒を留去し、更にトルエンで共沸濃縮する操作を２回行った。得られた残渣（１５５ｍｇ）と実施例化合物８９−２（４９ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．９３６ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９７ｍＬ）を加えた後、氷冷下でＨＡＴＵ（１０７ｍｇ）を加え、室温に自然昇温し５時間撹拌した。反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出後、有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９７：３）にて精製した。得られた固体をジエチルエーテルで懸濁洗浄し、濾取して減圧乾燥させることにより標題化合物（４２ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１１４６．５［Ｍ−Ｈ］−
【０９９９】
実施例９０
（９０−１）４’−［（６Ｓ）−６−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸（実施例化合物９０−１）
【１０００】
【化３２３】
2020186251.tif 000324
【１００１】
参考例化合物１１（６．５５ｇ）のジクロロメタン（３２．８ｍＬ）溶液に氷冷下でトリフルオロ酢酸（１９．７ｍＬ）を滴下して加え、室温に自然昇温して４時間撹拌した。反応溶液をクロロホルムで希釈後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣に酢酸エチルを加えた後、氷冷下で飽和重曹水を発泡が収まるまで加え分液した。水層を酢酸エチルで洗浄し、氷冷下１Ｎ塩酸で酸性としてクロロホルムで３回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮・乾燥させることにより、標題化合物（５．１１ｇ）を黄色粗精製固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【１００２】
（９０−２）ｔ−ブチル  ［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝アミノ）−２−オキソエチル］カルバメート（実施例化合物９０−２）
【１００３】
【化３２４】
2020186251.tif 000325
【１００４】
Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−グリシン（１３１ｍｇ）、参考例化合物５（３００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．２ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６４７ｍＬ）を加えた後、氷冷下でＨＡＴＵ（７１１ｍｇ）を加え、室温に自然昇温し１４時間撹拌した。反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出後、水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９８：２〜９３：７）にて精製し、標題化合物（２５０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４６．５［Ｍ＋ＨＣＯＯ］−
【１００５】
（９０−３）メチル  ［（６Ｓ）−４−（４’−｛［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝アミノ）−２−オキソエチル］カルバモイル｝［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物９０）
【１００６】
【化３２５】
2020186251.tif 000326
【１００７】
実施例化合物９０−２（１２５ｍｇ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液に氷冷下でトリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を滴下して加え、室温に自然昇温して３時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈後、減圧下で溶媒を留去し、更にトルエンで共沸濃縮する操作を２回行った。得られた残渣（２１６ｍｇ）と実施例化合物９０−１（１０４．０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．１ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２１６ｍＬ）を加えた後、氷冷下でＨＡＴＵ（２３７ｍｇ）を加え、室温に自然昇温し１８時間撹拌した。反応溶液に飽和重曹水と酢酸エチルを加え室温下で１時間激しく撹拌した。分液後、有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９７：３〜９５：５〜９３：７）にて精製した。得られた固体をジエチルエーテルで懸濁洗浄し、濾取して減圧乾燥させることにより標題化合物（１３０ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９８４．７［Ｍ＋Ｈ］＋
【１００８】
実施例９１
（９１−１）ｔ−ブチル  ［（２Ｓ）−１−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル］カルバメート（実施例化合物９１−１）
【１００９】
【化３２６】
2020186251.tif 000327
【１０１０】
Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−アラニン（１４２ｍｇ）、参考例化合物５（３００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．２ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６４７ｍＬ）を加えた後、氷冷下でＨＡＴＵ（７１１ｍｇ）を加え、室温に自然昇温し１４時間撹拌した。反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出後、水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９８：２〜９３：７）にて精製し、標題化合物（２９６ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６０．６［Ｍ＋ＨＣＯＯ］−
【１０１１】
（９１−２）メチル  ［（６Ｓ）−４−（４’−｛［（２Ｓ）−１−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル］カルバモイル｝［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物９１）
【１０１２】
【化３２７】
2020186251.tif 000328
【１０１３】
実施例化合物９１−１（１４５ｍｇ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液に氷冷下でトリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を滴下して加え、室温に自然昇温して３時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈後、減圧下で溶媒を留去し、更にトルエンで共沸濃縮する操作を２回行った。得られた残渣（２５０ｍｇ）と実施例化合物９０−１（１１８ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．４ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２４４ｍＬ）を加えた後、氷冷下でＨＡＴＵ（２６９ｍｇ）を加え、室温に自然昇温し１８時間撹拌した。反応溶液に飽和重曹水と酢酸エチルを加え室温下で１時間激しく撹拌した。分液後、有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９８：２〜９３：７）にて精製した。得られた固体をジエチルエーテルで懸濁洗浄し、濾取して減圧乾燥させることにより標題化合物（１６５ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９９８．７［Ｍ＋Ｈ］＋
【１０１４】
実施例９２
（９２−１）ｔ−ブチル  ［（２Ｒ）−１−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル］カルバメート（実施例化合物９２−１）
【１０１５】
【化３２８】
2020186251.tif 000329
【１０１６】
Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−アラニン（１４２ｍｇ）、参考例化合物５（３００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．２ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６４７ｍＬ）を加えた後、氷冷下でＨＡＴＵ（７１１ｍｇ）を加え、室温に自然昇温し１４時間撹拌した。反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出後、水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９８：２〜９３：７）にて精製し、標題化合物（３２６ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６０．６［Ｍ＋ＨＣＯＯ］−
【１０１７】
（９２−２）メチル  ［（６Ｓ）−４−（４’−｛［（２Ｒ）−１−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル］カルバモイル｝［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物９２）
【１０１８】
【化３２９】
2020186251.tif 000330
【１０１９】
実施例化合物９２−１（１６０ｍｇ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液に氷冷下でトリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を滴下して加え、室温に自然昇温して３時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈後、減圧下で溶媒を留去し、更にトルエンで共沸濃縮する操作を２回行った。得られた残渣（２７８ｍｇ）と実施例化合物９０−１（１３０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．６ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２７０ｍＬ）を加えた後、氷冷下でＨＡＴＵ（２９６ｍｇ）を加え、室温に自然昇温し１８時間撹拌した。反応溶液に飽和重曹水と酢酸エチルを加え室温下で１時間激しく撹拌した。分液後、有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９８：２〜９３：７）にて精製した。得られた固体をジエチルエーテルで懸濁洗浄し、濾取して減圧乾燥させることにより標題化合物（１８７ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９９６．５［Ｍ−Ｈ］−
【１０２０】
実施例９３
（９３−１）（６Ｓ）−４−（４−ヨードフェニル）−２，３，６，９−テトラメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン（実施例化合物９３−１）
【１０２１】
【化３３０】
2020186251.tif 000331
【１０２２】
参考例化合物４（５００ｍｇ）、ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１０６ｍｇ）のジオキサン（２．４ｍＬ）溶液にヨウ化銅（４８ｍｇ）を加えた後、ヨウ化ナトリウム（５６０ｍｇ）を加えて１１０℃で終夜撹拌した。反応溶液に酢酸エチルと水を加え、キムワイプを用いて濾過した後、分液操作を行って有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出後、有機層を集めて水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５〜８０：２０）、続いてＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４０：６０〜０：１００）にて精製し、標題化合物（４２２ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４９．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【１０２３】
（９３−２）（３Ｅ）−４−｛４−［（６Ｓ）−２，３，６，９−テトラメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］フェニル｝−３−ブテン酸（実施例化合物９３−２）
【１０２４】
【化３３１】
2020186251.tif 000332
【１０２５】
実施例化合物９３−１（１５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．１ｍＬ）溶液に３−ブテン酸（７２ｍｇ）、酢酸パラジウム（８．０ｍｇ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（２２ｍｇ）、トリエチルアミン（０．２７３ｍＬ）を加え、７０℃で６６時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈後、減圧下で溶媒を留去し、更にトルエンで共沸濃縮する操作を２回行った。得られた残渣に飽和重曹水と酢酸エチルを加えて分液後、水層に１Ｎ塩酸を加えて酸性としクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去・乾燥させることにより、標題化合物（１８４ｍｇ）を橙色粗精製粘体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【１０２６】
（９３−３）４−｛４−［（６Ｓ）−２，３，６，９−テトラメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］フェニル｝ブタン酸（実施例化合物９３−３）
【１０２７】
【化３３２】
2020186251.tif 000333
【１０２８】
実施例化合物９３−２（１８０ｍｇ）のメタノール（４．４ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（１９０ｍｇ）を加えた後、水素置換し室温にて３０分間撹拌した。反応溶液をメタノールを用いて珪藻土濾過し、濾液を減圧濃縮後に乾燥させることで、標題化合物（１５２ｍｇ）を褐色粗精製粘体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【１０２９】
（９３−４）（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（４−｛４−［（６Ｓ）−２，３，６，９−テトラメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］フェニル｝ブタンアミド）ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例化合物９３）
【１０３０】
【化３３３】
2020186251.tif 000334
【１０３１】
実施例化合物９３−３（１５０ｍｇ）と参考例化合物５（１９４ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．７ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２８６ｍＬ）を加えた後、氷冷下でＨＡＴＵ（２０９ｍｇ）を加え、室温に自然昇温し６６．５時間撹拌した。反応溶液に水を加えクロロホルムで抽出後、有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝９５：５〜８５：１５）、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９９：１〜９５：５）にて精製した。得られた固体をジエチルエーテルで懸濁洗浄し、濾取して減圧乾燥させることで標題化合物（４２ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８３５．６［Ｍ＋Ｈ］＋
【１０３２】
実施例９４
（９４−１）ｔ−ブチル  ３−フルオロ−４’−［（６Ｓ）−６−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシラート（実施例化合物９４−１）
【１０３３】
【化３３４】
2020186251.tif 000335
【１０３４】
参考例化合物２（５２６ｍｇ）、４−ブロモ−２−フルオロ−安息香酸  ｔ−ブチル（３２３ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０．７ｍＬ）に溶解させ、酢酸パラジウム（２４ｍｇ）、Ｓ−ｐｈｏｓ（８７ｍｇ）、フッ化カリウム（１８６ｍｇ）および水（６９μＬ）を加え、７０℃で１５時間撹拌した。反応液の不溶物を珪藻土でろ去し、ろ液に水を加えて酢酸エチルで３回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９７：３）で精製することにより標題化合物（４８９ｍｇ）を黄色紛体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７５．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【１０３５】
（９４−２）３−フルオロ−４’−［（６Ｓ）−６−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸（実施例化合物９４−２）
【１０３６】
【化３３５】
2020186251.tif 000336
【１０３７】
実施例化合物９４−１（１２０ｍｇ）をジクロロメタン（２．０ｍＬ）に溶解させ、氷冷下でトリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を加えて室温で２時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加えて溶媒を減圧留去後、残渣にトルエンを加えて減圧留去を２回繰り返した。残渣に飽和重曹水を加えて酢酸エチルで２回洗浄後、水層に１Ｎ塩酸を加えてｐＨ３．０未満とし、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を減圧下で濃縮、乾燥することにより標題化合物(３６１ｍｇ)を黄色紛体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【１０３８】
（９４−３）メチル  ｛（６Ｓ）−４−［３’−フルオロ−４’−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセタート（実施例化合物９４）
【１０３９】
【化３３６】
2020186251.tif 000337
【１０４０】
実施例化合物９４−２（１２０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．４ｍＬ）に溶解させ、氷冷下でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ）、参考例化合物５（１３６ｍｇ）、ＨＡＴＵ（１３９ｍｇ）を加えて室温にて３時間撹拌した。反応液に氷水を加えてクエンチ後、酢酸エチル、飽和食塩水を加えて有機層を抽出した。水層を酢酸エチルで２回、再抽出し、有機層を集めて飽和食塩水：水＝１：１で２回洗浄後、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去後、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０〜８５：１５）、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０〜８５：１５）にて精製し、標題化合物（１２９ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９４５．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【１０４１】
実施例９５
（９５−１）（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［２−（｛４’−［（６Ｓ）−６−（２−｛［２−（３−ヒドロキシプロポキシ）エチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝オキシ）アセタミド］−３，３−ジメチルブタノイル｝−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例化合物９５）
【１０４２】
【化３３７】
2020186251.tif 000338
【１０４３】
実施例１３において、実施例化合物９の代わりに実施例化合物１５、２−アミノエタノールの代わりに３−（２−アミノエトキシ）プロパン−１−オールを用いて、（１３−１）−（１３−２）と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１０４４．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【１０４４】
実施例９６
（９６−１）ｔ−ブチル  ４−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタノアート（実施例化合物９６−１）
【１０４５】
【化３３８】
2020186251.tif 000339
【１０４６】
４−ブロモピラゾール（５００ｍｇ）、ブロモ酪酸ｔ−ブチル（９１１ｍｇ）、炭酸カリウム（７０５ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶媒中５０℃で７時間撹拌した。反応液に水を加えて撹拌し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水で２回洗浄した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００〜２０：８０）にて精製し、標題化合物（９４０ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８９．０，２９１．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【１０４７】
（９６−２）メチル  ［（６Ｓ）−４−（４−｛１−［４−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝アミノ）−４−オキソブチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物９６）
【１０４８】
【化３３９】
2020186251.tif 000340
【１０４９】
実施例６３において、実施例化合物６３−１の代わりに実施例化合物９６−１を用いて（６３−２）−（６３−３）と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９５９．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【１０５０】
実施例９７
（９７−１）（１−｛４−［（６Ｓ）−６−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）酢酸  塩酸塩（実施例化合物９７−１）
【１０５１】
【化３４０】
2020186251.tif 000341
【１０５２】
アルゴン気流下、参考例化合物１（４００ｍｇ）、２−（４−ピペリジル）酢酸ｔ−ブチル（２３１ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４４ｍｇ）、ｔ−ＢｕＸｐｈｏｓ（４１ｍｇ）、リン酸カリウム（６１４ｍｇ）を１，２−ジメトキシエタン（５ｍＬ）溶媒中７０℃で２０時間撹拌した。酢酸エチルを用いて反応液を珪藻土にて濾過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝０：１００〜５：９５）にて精製し、黄色粘体を得た。この粘体をクロロホルム（１ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え室温で４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエン共沸した。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和重曹水をゆっくり加えてｐＨ９とした。分液にて有機層を除き、水層に１Ｎ塩酸を加えてｐＨ４とした。酢酸エチルで２回、クロロホルムで２回抽出し、有機層を減圧濃縮することにより標題化合物（３７６ｍｇ）を橙色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【１０５３】
（９７−２）メチル  ［（６Ｓ）−４−（４−｛４−［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝アミノ）−２−オキソエチル］ピペリジン−１−イル｝フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物９７）
【１０５４】
【化３４１】
2020186251.tif 000342
【１０５５】
実施例化合物９７−１（３７６ｍｇ）および参考例化合物５（３８９ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３４９ｍＬ）、ＨＡＴＵ（３０７ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中室温で６時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加えて撹拌し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水で２回洗浄した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝０：１００〜５：９５）にて精製し、標題化合物（２０５ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９４８．９［Ｍ＋Ｈ］＋
【１０５６】
実施例９８
（９８−１）ベンジル  ４−（２−ｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例化合物９８−１）
【１０５７】
【化３４２】
2020186251.tif 000343
【１０５８】
アルゴン気流下、水素化ナトリウム（６０％，２２１ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）懸濁液を０℃に冷却し、４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸ベンジル（１．１８ｇ）を添加して１５分撹拌した。続いてブロモ酢酸ｔ−ブチル（０．８８３ｍＬ）を加え室温まで昇温しながら３時間撹拌した。反応液に水を加えて撹拌し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水で２回洗浄した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００〜３０：７０）にて精製し、標題化合物（９３０ｍｇ）を無色粘体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【１０５９】
（９８−２）ｔ−ブチル  ［（ピペリジン−４−イル）オキシ］アセタート（実施例化合物９８−２）
【１０６０】
【化３４３】
2020186251.tif 000344
【１０６１】
実施例化合物９８−１（９３０ｍｇ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（３００ｍｇ）を加え、水素置換して室温で７時間撹拌した。酢酸エチルを用いて反応液をセライト濾過し、ろ液を減圧濃縮することにより標題化合物（５６９ｍｇ）を薄黄色粘体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【１０６２】
（９８−３）メチル  ［（６Ｓ）−４−｛４−［４−（２−ｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物９８−３）
【１０６３】
【化３４４】
2020186251.tif 000345
【１０６４】
アルゴン気流下、参考例化合物１（４００ｍｇ）、実施例化合物９８−２（２４９ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４４ｍｇ）、ｔ−ＢｕＸｐｈｏｓ（４１ｍｇ）、リン酸カリウム（６１４ｍｇ）を１，２−ジメトキシエタン（５ｍＬ）溶媒中７０℃で２４時間撹拌した。化合物９８−２（２４９ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４４ｍｇ）、ｔ−ＢｕＸｐｈｏｓ（４１ｍｇ）を加え７０℃で７時間、さらに、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４４ｍｇ）、ｔ−ＢｕＸｐｈｏｓ（４１ｍｇ）を加え７０℃で１５時間撹拌した。酢酸エチルを用いて反応液を珪藻土にて濾過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝０：１００〜４：９６）にて精製し、標題化合物（３７４ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【１０６５】
（９８−４）メチル  ［（６Ｓ）−４−（４−｛４−［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝アミノ）−２−オキソエトキシ］ピペリジン−１−イル｝フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物９８）
【１０６６】
【化３４５】
2020186251.tif 000346
【１０６７】
実施例化合物９８−３（３７４ｍｇ）のクロロホルム（１ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え室温で４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエン共沸を２回行った。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、参考例化合物５（３６４ｍｇ）、ＨＡＴＵ（２８７ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５４５ｍＬ）を加え室温で３時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加えて撹拌し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水で２回洗浄した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝０：１００〜７：９３）およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝８：９２）にて精製し、続いて分取ＨＰＬＣ（１０ｍＭ炭酸アンモニウム水溶液−アセトニトリル）にて精製し、標題化合物（１５５ｍｇ）を薄黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９６４．９［Ｍ＋Ｈ］＋
【１０６８】
実施例９９
（９９−１）ｔ−ブチル  ３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート−（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アセタミド−３，３−ジメチルブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例化合物９９−１）
【１０６９】
【化３４６】
2020186251.tif 000347
【１０７０】
２−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イル）酢酸（３００ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．５ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６７９ｍＬ）、参考例化合物５（６３０ｍｇ）の溶液に、ＨＡＴＵ（７４６ｍｇ）を加え、室温にて１６時間撹拌した。氷冷下、反応液に水を加え、クロロホルムで抽出後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧下溶媒を留去することにより、標題化合物（８７５ｍｇ）を未精製黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５４．７［Ｍ−Ｈ］−
【１０７１】
（９９−２）（２Ｓ，４Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−３，３−ジメチル−２−［２−（ピロリジン−３−イル）アセタミド］ブタノイル｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例化合物９９−２）
【１０７２】
【化３４７】
2020186251.tif 000348
【１０７３】
実施例化合物９９−１（８７５ｍｇ）のジクロロメタン（８．８ｍＬ）溶液に氷冷下トリフルオロ酢酸（４．４ｍＬ）を加え、室温にて２．５時間撹拌した。反応液を濃縮後、クロロホルムで希釈し、氷冷下飽和重曹水を加えた。クロロホルム層を抽出後、水層に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム−メタノール（１０：１）で２回抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（１０ｍＭ炭酸アンモニウム水溶液−アセトニトリル）にて精製することにより標題化合物（４１０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５６．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【１０７４】
（９９−３）メチル  ［（６Ｓ）−４−（４−｛３−［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝アミノ）−２−オキソエチル］ピロリジン−１−イル｝フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物９９）
【１０７５】
【化３４８】
2020186251.tif 000349
【１０７６】
実施例化合物９９−２（１６５ｍｇ）、参考例化合物１（１２３ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１４ｍｇ）、ｔ−ＢｕＸｐｈｏｓ（１３ｍｇ）、リン酸カリウム（１８９ｍｇ）、テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）の混合物をマイクロ波反応装置（Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ，バイオタージ社製)中、８０℃で２時間撹拌した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１４ｍｇ）、ｔ−ＢｕＸｐｈｏｓ（１３ｍｇ）を加え、オイルバスにて９０℃で５時間撹拌した後、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１４ｍｇ）、ｔ−ＢｕＸｐｈｏｓ（１３ｍｇ）を加えて更に５時間撹拌した。反応液にクロロホルムを加え、反応液の不溶物を珪藻土により濾去した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０〜９３：７）にて精製することにより、標題化合物（４６ｍｇ）を橙色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９３４．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【１０７７】
実施例１００
（１００−１）ｔ−ブチル  ［４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］アセタート（実施例化合物１００−１）
【１０７８】
【化３４９】
2020186251.tif 000350
【１０７９】
４−ブロモ−２−トリフルオロメチルフェノール（６００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（６８８ｍｇ）、ブロモ酢酸ｔ−ブチル（０．４１１ｍＬ）を加え室温で２０時間撹拌した。反応液に水を加えて撹拌し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を集めて水で２回洗浄した後、酢酸エチルを用いてＰｈａｓｅ  Ｓｅｐａｒａｔｏｒに通した。濾液を減圧濃縮し、標題化合物（９２３ｍｇ）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９８．８，３００．８［Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ］＋
【１０８０】
（１００−２）メチル  ｛（６Ｓ）−４−［４’−（２−ｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）−３’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセタート（実施例化合物１００−２）
【１０８１】
【化３５０】
2020186251.tif 000351
【１０８２】
アルゴン気流下、実施例化合物１００−１（２３２ｍｇ）、参考例化合物３（３００ｍｇ）、酢酸パラジウム（１３ｍｇ）、Ｓ−ｐｈｏｓ（４９ｍｇ）、フッ化カリウム（１０３ｍｇ）、水（３８μＬ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶媒中７時間加熱還流した。酢酸エチルを用いて反応液を珪藻土にて濾過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜１０：９０）にて精製し、標題化合物（３０９ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【１０８３】
（１００−３）メチル  ［（６Ｓ）−４−｛４’−［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝アミノ）−２−オキソエトキシ］−３’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物１００）
【１０８４】
【化３５１】
2020186251.tif 000352
【１０８５】
実施例化合物１００−２（３０９ｍｇ）のクロロホルム（４ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え室温で１６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエン共沸を２回行った。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、参考例化合物５（２５１ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８２１ｍＬ）、ＨＡＴＵ（１９８ｍｇ）を加えて室温で２時間撹拌した。反応液に水を加えて撹拌し、析出物をろ取した。ろ取した固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝０：１００〜３：９７）にて精製し、標題化合物（１４４ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１０２５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【１０８６】
実施例１０１
（１０１−１）５−ブロモ−Ｎ−｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−２−カルボキサミド（実施例化合物１０１−１）
【１０８７】
【化３５２】
2020186251.tif 000353
【１０８８】
５−ブロモベンゾオキサゾール−２−カルボン酸メチル（３００ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（５ｍＬ）懸濁液に４Ｍ水酸化リチウム水溶液（０．８７９ｍＬ）を加え室温で２時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸、クロロホルムを加えて撹拌し、さらに少量のテトラヒドロフランを加えて撹拌した。水層をＰｈａｓｅ  Ｓｅｐａｒａｔｏｒにて除去し、有機層を減圧濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、参考例化合物５（５６４ｍｇ）、ＨＡＴＵ（５３５ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６０８ｍＬ）を加え室温で撹拌した。反応液に水を加えて撹拌し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水で２回洗浄した後、減圧濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝０：１００〜２：９８）にて精製し、標題化合物（４０２ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６８．１，６７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【１０８９】
（１０１−２）メチル  ［（６Ｓ）−４−｛４−［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル］フェニル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物１０１）
【１０９０】
【化３５３】
2020186251.tif 000354
【１０９１】
アルゴン気流下、参考例化合物３（２００ｍｇ）、実施例化合物１０１−１（３１７ｍｇ）、酢酸パラジウム（８．９ｍｇ）、Ｓ−ｐｈｏｓ（３２ｍｇ）、フッ化カリウム（６９ｍｇ）、水（２６μＬ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶媒中７時間加熱還流した。酢酸エチルを用いて反応液を珪藻土にて濾過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝０：１００〜２：９８）およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝０：１００〜５：９５）にて精製し、標題化合物（２２５ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【１０９２】
実施例１０２
（１０２−１）１−｛４−［（６Ｓ）−６−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸  塩酸塩（実施例化合物１０２−１）
【１０９３】
【化３５４】
2020186251.tif 000355
【１０９４】
参考例化合物２（４００ｍｇ）、酸化銅（Ｉ）（２３ｍｇ）、ピラゾール−４−カルボン酸ｔ−ブチル（１６４ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）溶媒中室温で２０時間撹拌した。５０℃に昇温して８時間撹拌し、その後９時間加熱還流した。酢酸エチルを用いて反応液を珪藻土にて濾過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３０：７０〜７０：３０）にて精製し、白色固体を得た。得られた固体をクロロホルム（１ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え室温で５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエン共沸を２回行った。飽和重曹水を加えてｐＨ９にし、酢酸エチルで２回洗浄した。水層に１Ｎ塩酸を加えｐＨ４として、クロロホルムで３回抽出した。有機層を減圧濃縮し、標題化合物（４９ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【１０９５】
（１０２−２）メチル  ［（６Ｓ）−４−｛４−［４−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物１０２）
【１０９６】
【化３５５】
2020186251.tif 000356
【１０９７】
実施例９７において、実施例化合物９７−１の代わりに実施例化合物１０２−１を用いて（９７−２）と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【１０９８】
実施例１０３
（１０３−１）２−ブロモ−Ｎ−｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝ピリジン−４−カルボキサミド（実施例化合物１０３−１）
【１０９９】
【化３５６】
2020186251.tif 000357
【１１００】
２−ブロモイソニコチン酸（１３９ｍｇ）、参考例化合物５（３００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．２ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５３９ｍＬ）を加えた後、氷冷下でＨＡＴＵ（３５６ｍｇ）を加え、室温に自然昇温し６５時間撹拌した。反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出後、水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９８：２〜９３：７）にて精製し、標題化合物（２８７ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２６．５，６２８．５［Ｍ−Ｈ］−
【１１０１】
（１０３−２）メチル  ［（６Ｓ）−４−｛４−［４−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物１０３）
【１１０２】
【化３５７】
2020186251.tif 000358
【１１０３】
実施例化合物１０３−１（２８０ｍｇ）と参考例化合物３（２４８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４．４５４ｍＬ）溶液に酢酸パラジウム（１０ｍｇ）、Ｓ−ｐｈｏｓ（３７ｍｇ）、フッ化カリウム（７８ｍｇ）および水（０．０２９ｍＬ）を加え、７０℃で２１時間攪拌した。反応溶液の不溶物を珪藻土により濾去した後、濾液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝９８：２〜９３：７）、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９８：２〜９３：７）にて精製した。得られた固体をジエチルエーテルで懸濁洗浄し、濾取して減圧乾燥させることにより標題化合物（３５ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９２６．７［Ｍ−Ｈ］−
【１１０４】
実施例１０４
（１０４−１）５−ブロモ−Ｎ−｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝ピリジン−３−カルボキサミド（実施例化合物１０４−１）
【１１０５】
【化３５８】
2020186251.tif 000359
【１１０６】
５−ブロモニコチン酸（２３１ｍｇ）、参考例化合物５（５００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．９ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８９９ｍＬ）を加えた後、氷冷下でＨＡＴＵ（５９３ｍｇ）を加え、室温に自然昇温し６時間撹拌した。反応溶液に水を加えてクロロホルムで抽出後、水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９８：２〜９３：７）にて精製し、標題化合物（５２０ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２６．４，６２８．４［Ｍ−Ｈ］−
【１１０７】
（１０４−２）メチル  ［（６Ｓ）−４−｛４−［５−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物１０４）
【１１０８】
【化３５９】
2020186251.tif 000360
【１１０９】
実施例化合物１０４−１（５１５ｍｇ）と参考例化合物３（４５６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（８．２ｍＬ）溶液に酢酸パラジウム（１８ｍｇ）、Ｓ−ｐｈｏｓ（６７ｍｇ）、フッ化カリウム（１４３ｍｇ）および水（０．０５３ｍＬ）を加え、７０℃で６４時間攪拌した。反応溶液の不溶物を珪藻土により濾去した後、濾液に水を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝９８：２〜９３：７）、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９８：２〜９３：７）にて精製した。得られた固体をジエチルエーテルで懸濁洗浄し、濾取して減圧乾燥させることにより標題化合物（４７５ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９２８．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【１１１０】
実施例１０５
（１０５−１）４−ブロモ−Ｎ−｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝ピリジン−４−カルボキサミド（実施例化合物１０５−１）
【１１１１】
【化３６０】
2020186251.tif 000361
【１１１２】
４−ブロモピコリン酸（１３９ｍｇ）、参考例化合物５（３００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．２ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５３９ｍＬ）を加えた後、氷冷下でＨＡＴＵ（３５６ｍｇ）を加え、室温に自然昇温し６５時間撹拌した。反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出後、水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９８：２〜９３：７）にて精製し、標題化合物（３３８ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２６．４，６２８．５［Ｍ−Ｈ］−
【１１１３】
（１０５−２）メチル  ［（６Ｓ）−４−｛４−［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）ピリジン−４−イル］フェニル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物１０５）
【１１１４】
【化３６１】
2020186251.tif 000362
【１１１５】
実施例化合物１０５−１（３３５ｍｇ）と参考例化合物３（２９７ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５．３ｍＬ）溶液に酢酸パラジウム（１２ｍｇ）、Ｓ−ｐｈｏｓ（４４ｍｇ）、フッ化カリウム（９３ｍｇ）および水（０．０３５ｍＬ）を加え、７０℃で２１時間攪拌した。反応溶液の不溶物を珪藻土により濾去した後、濾液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝９８：２〜９３：７）、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９８：２〜９３：７）にて精製した。得られた固体をジエチルエーテルで懸濁洗浄し、濾取して減圧乾燥させることにより標題化合物（４７５ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６５．１［（Ｍ＋２Ｈ）／２］＋
【１１１６】
実施例１０６
（１０６−１）（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−（３−ブロモ−４−フルオロベンザミド）−３，３−ジメチルブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例化合物１０６−１）
【１１１７】
【化３６２】
2020186251.tif 000363
【１１１８】
３−ブロモ−４−フルオロ安息香酸（１５０ｍｇ）、参考例化合物５（３００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．２ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５３９ｍＬ）を加えた後、氷冷下でＨＡＴＵ（３５６ｍｇ）を加え、室温に自然昇温し６５時間撹拌した。反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出後、水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９８：２〜９３：７）にて精製し、標題化合物（３６０ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４５．４，６４７．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【１１１９】
（１０６−２）メチル  ｛（６Ｓ）−４−［２’−フルオロ−５’−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセタート（実施例化合物１０６）
【１１２０】
【化３６３】
2020186251.tif 000364
【１１２１】
実施例化合物１０６−１（３５５ｍｇ）と参考例化合物３（３０６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５．５ｍＬ）溶液に酢酸パラジウム（１２ｍｇ）、Ｓ−ｐｈｏｓ（４５ｍｇ）、フッ化カリウム（９６ｍｇ）および水（０．０３６ｍＬ）を加え、７０℃で２１時間攪拌した。反応溶液の不溶物を珪藻土により濾去した後、濾液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝９８：２〜９３：７）、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９９：１〜９４：６）にて精製した。得られた固体をジエチルエーテルで懸濁洗浄し、濾取して減圧乾燥させることにより標題化合物（２４１ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９４５．７［Ｍ＋Ｈ］＋
【１１２２】
実施例１０７
（１０７−１）（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−（３−ブロモ−５−フルオロベンザミド）−３，３−ジメチルブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例化合物１０７−１）
【１１２３】
【化３６４】
2020186251.tif 000365
【１１２４】
２−ブロモ−５−フルオロ安息香酸（１５０ｍｇ）、参考例化合物５（３００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．２ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５３９ｍＬ）を加えた後、氷冷下でＨＡＴＵ（３５６ｍｇ）を加え、室温に自然昇温し６５時間撹拌した。反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出後、水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９８：２〜９３：７）にて精製し、標題化合物（３４１ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４５．３，６４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【１１２５】
（１０７−２）メチル  ｛（６Ｓ）−４−［３’−フルオロ−５’−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセタート（実施例化合物１０７）
【１１２６】
【化３６５】
2020186251.tif 000366
【１１２７】
実施例化合物１０７−１（３３５ｍｇ）と参考例化合物３（２８９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５．２ｍＬ）溶液に酢酸パラジウム（１２ｍｇ）、Ｓ−ｐｈｏｓ（４３ｍｇ）、フッ化カリウム（９０ｍｇ）および水（０．０３４ｍＬ）を加え、７０℃で２１時間攪拌した。反応溶液の不溶物を珪藻土により濾去した後、濾液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝９８：２〜９３：７）、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９９：１〜９４：６）にて精製した。得られた固体をジエチルエーテルで懸濁洗浄し、濾取して減圧乾燥させることにより標題化合物（１８２ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９４５．８［Ｍ＋Ｈ］＋
【１１２８】
実施例１０８
（１０８−１）（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロベンザミド）−３，３−ジメチルブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例化合物１０８−１）
【１１２９】
【化３６６】
2020186251.tif 000367
【１１３０】
５−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（１５０ｍｇ）、参考例化合物５（３００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．２ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５３９ｍＬ）を加えた後、氷冷下でＨＡＴＵ（３５６ｍｇ）を加え、室温に自然昇温し６５時間撹拌した。反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出後、水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９８：２〜９３：７）にて精製し、標題化合物（４１６ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４５．３，６４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【１１３１】
（１０８−２）メチル  ｛（６Ｓ）−４−［４’−フルオロ−３’−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセタート（実施例化合物１０８）
【１１３２】
【化３６７】
2020186251.tif 000368
【１１３３】
実施例化合物１０８−１（４１０ｍｇ）と参考例化合物３（３５４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（６．４ｍＬ）溶液に酢酸パラジウム（１４ｍｇ）、Ｓ−ｐｈｏｓ（５２ｍｇ）、フッ化カリウム（１１１ｍｇ）および水（０．０４１ｍＬ）を加え、７０℃で２１時間攪拌した。反応溶液の不溶物を珪藻土により濾去した後、濾液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝９８：２〜９３：７）、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９９：１〜９４：６）にて精製した。得られた固体をジエチルエーテルで懸濁洗浄し、濾取して減圧乾燥させることにより標題化合物（３１６ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９４５．６［Ｍ＋Ｈ］＋
【１１３４】
実施例１０９
（１０９−１）ｔ−ブチル  （３Ｒ）−３−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシラート（実施例化合物１０９−１）
【１１３５】
【化３６８】
2020186251.tif 000369
【１１３６】
（Ｒ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジンカルボン酸（２４６ｍｇ）、参考例化合物５（５００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．９ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８９９ｍＬ）を加えた後、氷冷下でＨＡＴＵ（５９３ｍｇ）を加え、室温に自然昇温し６５時間撹拌した。反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出後、水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９８：２〜９３：７）にて精製し、標題化合物（５２１ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４２．７［Ｍ＋Ｈ］＋
【１１３７】
（１０９−２）メチル  ［（６Ｓ）−４−｛４’−［（３Ｒ）−３−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物１０９）
【１１３８】
【化３６９】
2020186251.tif 000370
【１１３９】
実施例化合物１０９−１（１５０ｍｇ）と実施例化合物９０−１（１３９ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．８ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２４０ｍＬ）を加えた後、氷冷下でＨＡＴＵ（１５８ｍｇ）を加え、室温に自然昇温し１５時間撹拌した。反応溶液に水を加えクロロホルムで抽出し、有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥して、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９９：１〜９５：５）にて精製した。得られた固体をジエチルエーテルで懸濁洗浄し、濾取して減圧乾燥させることにより標題化合物（２０４ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１０２２．７［Ｍ−Ｈ］−
【１１４０】
実施例１１０
（１１０−１）メチル  （４−｛４’−［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝アミノ）−２−オキソエトキシ］［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセタート（実施例化合物１１０）
【１１４１】
【化３７０】
2020186251.tif 000371
【１１４２】
実施例１５において、参考例化合物１の代わりに参考例化合物１３を用いて、（１５−１）−（１５−３）と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９５７．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【１１４３】
実施例１１１
（１１１−１）メチル  （４−｛３’−シアノ−４’−［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝アミノ）−２−オキソエトキシ］［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセタート（実施例化合物１１１）
【１１４４】
【化３７１】
2020186251.tif 000372
【１１４５】
実施例９において、参考例化合物１の代わりに参考例化合物１３を用いて、（９−３）−（９−５）と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９８２．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【１１４６】
実施例１１２
（１１２−１）メチル  ｛（６Ｓ）−４−［２’−フルオロ−３’−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセタート（実施例化合物１１２）
【１１４７】
【化３７２】
2020186251.tif 000373
【１１４８】
実施例１０６において、３−ブロモ−４−フルオロ安息香酸の代わりに３−ブロモ−２−フルオロ安息香酸を用いて、（１０６−１）−（１０６−２）と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９４５．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【１１４９】
実施例１１３
（１１３−１）６−ブロモ−Ｎ−｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝ピリジン−２−カルボキサミド（実施例化合物１１３−１）
【１１５０】
【化３７３】
2020186251.tif 000374
【１１５１】
６−ブロモピコリン酸（３００ｍｇ）、参考例化合物５（７１４ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７７１ｍＬ）の溶液に、氷冷下ＨＡＴＵ（１．０１ｇ）を加え、室温にて１８時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧下溶媒を留去した。析出した固体にジエチルエーテルを加え、超音波懸濁洗浄後、濾取することにより、標題化合物（６８０ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２８．４，６３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【１１５２】
（１１３−２）メチル  ［（６Ｓ）−４−｛４−［６−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物１１３）
【１１５３】
【化３７４】
2020186251.tif 000375
【１１５４】
実施例化合物１１３−１（２７０ｍｇ）と参考例化合物３（２４０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４．３ｍＬ）溶液に酢酸パラジウム（１０ｍｇ）、Ｓ−ｐｈｏｓ（３５ｍｇ）、フッ化カリウム（７５ｍｇ）および水（０．０２８ｍＬ）を加え、加熱還流下４０時間撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈後、不溶物を珪藻土により濾去した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９３：７）及びＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０〜９０：１０）にて精製することにより，標題化合物（８３ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９２８．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【１１５５】
実施例１１４
（１１４−１）ｔ−ブチル  ４−［５−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート（実施例化合物１１４−１）
【１１５６】
【化３７５】
2020186251.tif 000376
【１１５７】
実施例９７において、実施例化合物９７−１の代わりに６−（４−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−ピペラジニル）ニコチン酸を用いて（９７−２）と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７３４．８［Ｍ＋Ｈ］＋
【１１５８】
（１１４−２）Ｎ−｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝−６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−カルボキサミド（実施例化合物１１４−２）
【１１５９】
【化３７６】
2020186251.tif 000377
【１１６０】
実施例化合物１１４−１（３７０ｍｇ）のクロロホルム（２ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え室温で３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に飽和重曹水、クロロホルムを加えて撹拌した。水層をＰｈａｓｅ  Ｓｅｐａｒａｔｏｒで除去、有機層を減圧濃縮することにより標的化合物（３０１ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【１１６１】
（１１４−３）メチル  ［（６Ｓ）−４−（４−｛４−［５−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物１１４）
【１１６２】
【化３７７】
2020186251.tif 000378
【１１６３】
実施例９８において、実施例化合物９８−２の代わりに実施例化合物１１４−２を用いて（９８−３）と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１０１２．９［Ｍ＋Ｈ］＋
【１１６４】
実施例１１５
（１１５−１）ベンジル  ３−［４−（ｔ−ブトキシカルボニル）フェノキシ］ピロリジン−１−カルボキシラート（実施例化合物１１５−１）
【１１６５】
【化３７８】
2020186251.tif 000379
【１１６６】
アルゴン気流下、４−ヒドロキシ安息香酸ｔ−ブチル（５００ｍｇ）、１−（ベンジルオキシカルボニル）−３−ピロリジノール（６８３ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（１．０１ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、アゾジカルボン酸ビス（２−メトキシエチル）（９０５ｍｇ）を加えて室温で３時間撹拌した。反応液に水を加えて撹拌し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水で洗浄した後、減圧濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００〜３０：７０）にて精製し、標題化合物（６０７ｍｇ）を無色粘体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９８．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【１１６７】
（１１５−２）ｔ−ブチル  ４−［（ピロリジン−３−イル）オキシ］ベンゾアート（実施例化合物１１５−２）
【１１６８】
【化３７９】
2020186251.tif 000380
【１１６９】
実施例化合物１１５−１（６０７ｍｇ）のエタノール（４ｍＬ）−テトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（２００ｍｇ）を加え、水素置換して室温で５時間撹拌した。酢酸エチルを用いて反応液をセライト濾過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜１０：９０）にて精製し、標題化合物（２６６ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【１１７０】
（１１５−３）ｔ−ブチル  ４−［（１−｛４−［（６Ｓ）−６−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］フェニル｝ピロリジン−３−イル）オキシ］ベンゾアート（実施例化合物１１５−３）
【１１７１】
【化３８０】
2020186251.tif 000381
【１１７２】
アルゴン気流下、化合物１１５−２（２６６ｍｇ）、参考例化合物１（４００ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（８８ｍｇ）、ｔ−ＢｕＸｐｈｏｓ（８２ｍｇ）、リン酸カリウム（６１４ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶媒中２６時間加熱還流した。酢酸エチルを用いて反応液を珪藻土にて濾過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝０：１００〜４：９６）にて精製し、標題化合物（４６０ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【１１７３】
（１１５−４）メチル  ［（６Ｓ）−４−（４−｛３−［４−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）フェノキシ］ピロリジン−１−イル｝フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物１１５）
【１１７４】
【化３８１】
2020186251.tif 000382
【１１７５】
実施例化合物１１５−３（４６０ｍｇ）のクロロホルム（１ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え室温で３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエン共沸を２回行った。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、参考例化合物５（４１３ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６１９ｍＬ）、ＨＡＴＵ（３２７ｍｇ）を加えて室温で２０時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加えて撹拌し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水で２回洗浄した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝０：１００〜７：９３）およびＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝０：１００〜２：９８）にて精製し、標題化合物（４６７ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１０１２．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【１１７６】
実施例１１６
（１１６−１）４−［（６Ｓ）−２，３，６，９−テトラメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］フェノール（実施例化合物１１６−１）
【１１７７】
【化３８２】
2020186251.tif 000383
【１１７８】
参考例化合物１２（１．００ｇ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に水酸化カリウム（１．８ｍＬ，８ｍｏｌ／Ｌ）、［２−（２−アミノフェニル）フェニル）］−メチルスルフォニロキシ−パラジウム；ジシクロヘキシル−［３，６−ジメトキシ−２−（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスフェート（１２７ｍｇ）を加え、１２０℃で１時間マイクロウェーブ照射下撹拌した。反応溶液に１Ｎ塩酸を加えてクロロホルムで抽出後、水層に４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９０：１０）にて精製し、標題化合物（９０４ｍｇ）を無色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【１１７９】
（１１６−２）メチル  ｛４−［（６Ｓ）−２，３，６，９−テトラメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］フェノキシ｝アセタート（実施例化合物１１６−２）
【１１８０】
【化３８３】
2020186251.tif 000384
【１１８１】
実施例化合物１１６−１（４００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．９ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（７７０ｍｇ）、ブロモ酢酸メチル（２７１ｍｇ）を加えて室温で１時間撹拌した。反応溶液に水と酢酸エチルを加えて分液し、水層をさらに酢酸エチルで抽出した。有機層を集めて水：飽和食塩水＝１：１、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９０：１０）にて精製し、標題化合物（４５３ｍｇ）を淡茶色粉体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【１１８２】
（１１６−３）（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（２−｛４−［（６Ｓ）−２，３，６，９−テトラメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］フェノキシ｝アセタミド）ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例化合物１１６）
【１１８３】
【化３８４】
2020186251.tif 000385
【１１８４】
実施例化合物１１６−２（２１３ｍｇ）のメタノール（２．０ｍＬ）溶液に氷冷下で水酸化ナトリウム（１６６ｍｇ）を加え、室温に自然昇温し２．５時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、トルエンで２回共沸した。得られた残渣（２８３ｍｇ）と参考例化合物５（２７４．６ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．２ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４４９ｍＬ）を加えた後、氷冷下でＨＡＴＵ（２９６ｍｇ）を加え、室温に自然昇温し２．５時間撹拌した。反応溶液に水を加えクロロホルムで抽出し、有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥して、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝９５：５〜８５：１５）、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９９：１〜９５：５）にて精製した。得られた固体をジエチルエーテルで懸濁洗浄し、濾取して減圧乾燥させることにより標題化合物（２３２ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８２１．５［Ｍ−Ｈ］−
【１１８５】
実施例１１７
（１１７−１）ｔ−ブチル  ［シス−３−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）シクロブチル］カルバメート（実施例化合物１１７−１）
【１１８６】
【化３８５】
2020186251.tif 000386
【１１８７】
参考例化合物５（４００ｍｇ）とシス−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロブタンカルボン酸（１９７ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８．３ｍＬ）に溶解させ、氷冷下でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４３ｍＬ）、ＨＡＴＵ（４７５ｍｇ）を加えて室温にて１６時間撹拌した。反応液に氷水、飽和重曹水を加えてクエンチ後、酢酸エチル、飽和食塩水を加えて有機層を抽出した。水層を酢酸エチルで２回抽出し、有機層を集めて飽和食塩水：水＝１：１で２回洗浄後、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９５：５）にて精製し、標題化合物（４９０ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４２．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【１１８８】
（１１７−２）メチル  ［（６Ｓ）−４−（４’−｛［シス−３−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）シクロブチル］カルバモイル｝［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物１１７）
【１１８９】
【化３８６】
2020186251.tif 000387
【１１９０】
実施例化合物１１７−１（４８５ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）に溶解させ、４Ｍ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液を加えて室温で１時間撹拌した。反応液を濃縮後、１，４−ジオキサンを加えて減圧下で濃縮を２回行い、６０℃で減圧乾燥した。残渣にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．２ｍＬ）を加えて撹拌後、氷冷下でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．９ｍＬ）、実施例化合物９０−１（３４２ｍｇ）、ＨＡＴＵ（４３０ｍｇ）を加えて室温にて２時間撹拌した。さらにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７８ｍＬ）、ＨＡＴＵ（９０ｍｇ）を氷冷下で加えて１４時間撹拌した。氷冷下にて反応液に酢酸エチル、飽和重曹水、水を加えて撹拌後、飽和食塩水：水＝１：１を加えて有機層を抽出した。水層を酢酸エチルで２回抽出後、有機層を集めて飽和食塩水：水＝１：１で２回洗浄、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去後、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０〜８０：２０）、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０〜８０：２０）にて精製した。続いて分取ＨＰＬＣ（１０ｍＭ炭酸アンモニウム水溶液−アセトニトリル）にて精製を行い、標題化合物（２４０ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１０２４．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【１１９１】
実施例１１８
（１１８−１）メチル  ［（６Ｓ）−４−（４’−｛［（トランス−３−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）シクロブチル］カルバモイル｝［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物１１８）
【１１９２】
【化３８７】
2020186251.tif 000388
【１１９３】
実施例１１７においてシス−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロブタンカルボン酸の代わりにトランス−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロブタンカルボン酸を用いて（１１７−１）−（１１７−２）と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１０２４．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【１１９４】
実施例１１９
（１１９−１）５−ブロモ−Ｎ−｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝ピリジン−２−カルボキサミド（実施例化合物１１９−１）
【１１９５】
【化３８８】
2020186251.tif 000389
【１１９６】
実施例９７において、実施例化合物９７−１の代わりに５−ブロモピコリン酸を用いて（９７−２）と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２８．２，６３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【１１９７】
（１１９−２）メチル  ［（６Ｓ）−４−｛４−［６−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物１１９）
【１１９８】
【化３８９】
2020186251.tif 000390
【１１９９】
実施例１０１において、実施例化合物１０１−１の代わりに実施例化合物１１９−１を用いて（１０１−２）と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９２８．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【１２００】
実施例１２０
（１２０−１）５−クロロ−Ｎ−｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝ピラジン−２−カルボキサミド（実施例化合物１２０−１）
【１２０１】
【化３９０】
2020186251.tif 000391
【１２０２】
５−クロロピラジン−２−カルボン酸（１１９ｍｇ）および参考例化合物５（３００ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３２４ｍＬ）、ＨＡＴＵ（２８５ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中室温で５時間撹拌した。反応液に水を加えて撹拌し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水で２回洗浄した後、減圧濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝１０：９０）にて精製し、標題化合物（３０８ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８５．２，５８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【１２０３】
（１２０−２）ｔ−ブチル  ４−｛４−［（６Ｓ）−６−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］フェニル｝ピペラジン−１−カルボキシラート（実施例化合物１２０−２）
【１２０４】
【化３９１】
2020186251.tif 000392
【１２０５】
アルゴン気流下、参考例化合物１（４００ｍｇ）、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−ピペラジン（２１６ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４４ｍｇ）、ｔ−ＢｕＸｐｈｏｓ（４１ｍｇ）、リン酸カリウム（６１４ｍｇ）を１，２−ジメトキシエタン（５ｍＬ）溶媒中７０℃で１９時間撹拌した。酢酸エチルを用いて反応液を珪藻土にて濾過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝０：１００〜５：９５）にて精製し、標題化合物（３１４ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６５．６［Ｍ＋Ｈ］＋
【１２０６】
（１２０−３）メチル  ｛（６Ｓ）−２，３，９−トリメチル−４−［４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセタート  塩酸塩（実施例化合物１２０−３）
【１２０７】
【化３９２】
2020186251.tif 000393
【１２０８】
実施例化合物１２０−２（３１４ｍｇ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に４Ｍ塩化水素／酢酸エチル溶液（２ｍＬ）を加え室温で４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、標題化合物（３０１ｍｇ）を橙色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６５．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【１２０９】
（１２０−４）メチル  ［（６Ｓ）−４−（４−｛４−［５−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）ピラジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物１２０）
【１２１０】
【化３９３】
2020186251.tif 000394
【１２１１】
実施例化合物１２０−１（１４４ｍｇ）、実施例化合物１２０−３（１２４ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０３ｍＬ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶媒中１２時間加熱還流した。反応液に飽和重曹水を加えて撹拌し、酢酸エチルを用いて珪藻土にて濾過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝０：１００〜５：９５）にて精製し、標題化合物（１３５ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１０１３．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【１２１２】
実施例１２１
（１２１−１）メチル  ［（６Ｓ）−４−｛４−［３−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物１２１）
【１２１３】
【化３９４】
2020186251.tif 000395
【１２１４】
実施例９８において、実施例化合物９８−２の代わりにニペコチン酸ｔ−ブチル塩酸塩を用いて（９８−３）−（９８−４）と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９３４．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【１２１５】
実施例１２２
（１２２−１）（２Ｓ，４Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−［２−（４−ブロモフェノキシ）（ジフルオロ）アセタミド］−３，３−ジメチルブタノイル｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例化合物１２２−１）
【１２１６】
【化３９５】
2020186251.tif 000396
【１２１７】
２−（４−ブロモフェノキシ）−２，２−ジフルオロ酢酸（２００ｍｇ）および参考例化合物５（３００ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３２５ｍＬ）、ＨＡＴＵ（２８５ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中室温で２４時間撹拌した。反応液に水を加えて撹拌し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水で２回洗浄した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝０：１００〜５：９５）にて精製し、標題化合物（２１４ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６９３．１，６９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【１２１８】
（１２２−２）メチル  ［（６Ｓ）−４−｛４’−［１，１−ジフルオロ−２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝アミノ）−２−オキソエトキシ］［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物１２２）
【１２１９】
【化３９６】
2020186251.tif 000397
【１２２０】
アルゴン気流下、実施例化合物１２２−１（２１４ｍｇ）、参考例化合物３（１５０ｍｇ）、酢酸パラジウム（６．７ｍｇ）、Ｓ−ｐｈｏｓ（２４ｍｇ）、フッ化カリウム（５２ｍｇ）、水（１９μＬ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶媒中８時間加熱還流した。酢酸エチルを用いて反応液を珪藻土にて濾過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝０：１００〜５：９５）およびＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝０：１００〜２：９８）にて精製し、標題化合物（９３ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９９３．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【１２２１】
実施例１２３
（１２３−１）ｔ−ブチル  ４−｛４−［（６Ｓ）−２，３，６，９−テトラメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］フェノキシ｝ブタノアート（実施例化合物１２３−１）
【１２２２】
【化３９７】
2020186251.tif 000398
【１２２３】
実施例化合物１１６−１（５００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．９ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（５３０ｍｇ）を加えて１０分撹拌した後、ｔ−ブチル−４−ブロモブタノエート（３３０ｍｇ）を５分かけて滴下し加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液を７０℃に昇温しさらに１時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９９：１〜９７：３）にて精製し、標題化合物（６３３ｍｇ）を淡茶色粉体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８１．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【１２２４】
（１２３−２）（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（４−｛４−［（６Ｓ）−２，３，６，９−テトラメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］フェノキシ｝ブタンアミド）ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例化合物１２３）
【１２２５】
【化３９８】
2020186251.tif 000399
【１２２６】
実施例化合物１２３−１（２１３ｍｇ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液に氷冷下でトリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を滴下し、室温に自然昇温し２．０時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、トルエンで２回共沸した。得られた残渣に酢酸エチルと飽和重曹水を加え室温で３０分間激しく撹拌した後、分液した。水層に１Ｎ塩酸を加えて酸性とし、クロロホルムで抽出した後、水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾液を減圧濃縮・乾燥した。得られた残渣（３５０ｍｇ）と参考例化合物５（２３０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．８ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４１４ｍＬ）を加えた後、氷冷下でＨＡＴＵ（２７３ｍｇ）を加え、室温に自然昇温し３８時間撹拌した。反応溶液に水を加えクロロホルムで抽出し、有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥して、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝９３：７〜８０：２０）、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９８：２〜９３：７）にて精製した。得られた固体をジエチルエーテルで懸濁洗浄し、濾取して減圧乾燥させることにより標題化合物（１０６ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８５１．６［Ｍ＋Ｈ］＋
【１２２７】
実施例１２４
（１２４−１）メチル  ［（６Ｓ）−４−｛４−［（３Ｒ）−３−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタートまたはメチル  ［（６Ｓ）−４−｛４−［（３Ｓ）−３−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物１２４）
【１２２８】
【化３９９】
2020186251.tif 000400
【１２２９】
実施例化合物１２１（２３３ｍｇ）をキラルカラム［ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＤ（３０＊２５０）、メタノール：アセトニトリル：ジエチルアミン＝６０：４０：０．１、流量２０ｍＬ／分、リサイクル１回］にて分割した（保持時間：１３分と２１分）。先に出たフラクション（保持時間：１３分）を集めることにより標題化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９３４．９［Ｍ＋Ｈ］＋
【１２３０】
実施例１２５
（１２５−１）メチル  ［（６Ｓ）−４−（４’−｛［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝アミノ）−２−オキソエチル］（メチル）カルバモイル｝［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物１２５）
【１２３１】
【化４００】
2020186251.tif 000401
【１２３２】
実施例９０においてＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−グリシンの代わりにＮ−メチル−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−グリシンを用いて、（９０−２）−（９０−３）と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を白色として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９９８．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【１２３３】
実施例１２６及び実施例１２７
（１２６−１）及び（１２７−１）メチル  ［（６Ｓ）−４−（４−｛（３Ｒ）−３−［４−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）フェノキシ］ピロリジン−１−イル｝フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート及びメチル  ［（６Ｓ）−４−（４−｛（３Ｓ）−３−［４−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）フェノキシ］ピロリジン−１−イル｝フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート
【１２３４】
【化４０１】
2020186251.tif 000402
【１２３５】
実施例化合物１１５（４２２ｍｇ）をキラルカラム［ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ（３０＊２５０）、エタノール：テトラヒドロフラン：ジエチルアミン＝６０：４０：０．１］にて分割した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝０：１００〜５：９５）にて精製することにより、両化合物（保持時間の短い化合物２０２ｍｇ（ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１０１２．４［Ｍ＋Ｈ］＋、実施例化合物１２６）及び保持時間の長い化合物１８８ｍｇ（ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１０１２．４［Ｍ＋Ｈ］＋、実施例化合物１２７））を黄色固体として得た。
【１２３６】
実施例１２８
（１２８−１）ｔ−ブチル  ４−［３−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例化合物１２８−１）
【１２３７】
【化４０２】
2020186251.tif 000403
【１２３８】
実施例９７において、実施例化合物９７−１の代わりに１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３−カルボキシフェノキシ）ピペリジンを用いて（９７−２）と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７４８．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【１２３９】
（１２８−２）（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−２−｛３−［（ピペリジン−４−イル）オキシ］ベンザミド｝ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例化合物１２８−２）
【１２４０】
【化４０３】
2020186251.tif 000404
【１２４１】
実施例１１４において、実施例化合物１１４−１の代わりに実施例化合物１２８−１を用いて（１１４−２）と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を薄黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４８．７［Ｍ＋Ｈ］＋
【１２４２】
（１２８−３）メチル  ［（６Ｓ）−４−（４−｛４−［３−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物１２８）
【１２４３】
【化４０４】
2020186251.tif 000405
【１２４４】
実施例９８において、実施例化合物９８−２の代わりに実施例化合物１２８−２を用いて（９８−３）と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１０２６．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【１２４５】
実施例１２９
（１２９−１）（２Ｓ，４Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−［３−（５−ブロモピリジン−２−イル）プロパンアミド］−３，３−ジメチルブタノイル｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例化合物１２９−１）
【１２４６】
【化４０５】
2020186251.tif 000406
【１２４７】
実施例９７において、実施例化合物９７−１の代わりに３−（５−ブロモ−２−ピリジニル）プロピオン酸を用いて（９７−２）と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５６．２，６５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【１２４８】
（１２９−２）メチル  ［（６Ｓ）−４−（４−｛６−［３−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝アミノ）−３−オキソプロピル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物１２９）
【１２４９】
【化４０６】
2020186251.tif 000407
【１２５０】
実施例１０１において、実施例化合物１０１−１の代わりに実施例化合物１２９−１を用いて（１０１−２）と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９５６．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【１２５１】
実施例１３０
（１３０−１）ベンジル  １，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキシラート（実施例化合１３０−１）
【１２５２】
【化４０７】
2020186251.tif 000408
【１２５３】
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸（１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２８ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（３．９ｇ）、ベンジルブロミド（０．７０９ｍＬ）を加え室温で１時間撹拌した。反応液に水を加えて撹拌し、酢酸エチルで３回抽出後、有機層を集めて水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３０：７０〜４０：６０）にて精製し、標題化合物（１．１３ｇ）を淡黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【１２５４】
（１３０−２）ベンジル  １−｛４−［（６Ｓ）−６−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキシラート（実施例化合物１３０−２）
【１２５５】
【化４０８】
2020186251.tif 000409
【１２５６】
実施例８１において３−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジンの代わりに実施例化合物１３０−１を用いて（８１−１）と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【１２５７】
（１３０−３）１−｛４−［（６Ｓ）−６−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸（実施例化合物１３０−３）
【１２５８】
【化４０９】
2020186251.tif 000410
【１２５９】
実施例化合物１３０−２（９６．６ｍｇ）のエタノール（３ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（５０ｍｇ）を加え、水素置換して室温で８時間撹拌した。メタノールを用いて反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝０：１００〜４：９６）にて精製し、標題化合物（９５．３ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【１２６０】
（１３０−４）メチル  ［（６Ｓ）−４−｛４−［６−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル］フェニル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物１３０）
【１２６１】
【化４１０】
2020186251.tif 000411
【１２６２】
実施例８０において実施例化合物８０−４の代わりに実施例化合物１３０−３を用いて（８０−５）と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９８２．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【１２６３】
実施例１３１
（１３１−１）ｔ−ブチル  ３−［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝アミノ）−２−オキソエトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例化合物１３１−１）
【１２６４】
【化４１１】
2020186251.tif 000412
【１２６５】
実施例９７において、実施例化合物９７−１の代わりにＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−カルボキシメトキシピペリジンを用いて（９７−２）と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【１２６６】
（１３１−２）（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−２−｛２−［（ピペリジン−３−イル）オキシ］アセタミド｝ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例化合物１３１−２）
【１２６７】
【化４１２】
2020186251.tif 000413
【１２６８】
実施例１１４において、実施例化合物１１４−１の代わりに実施例化合物１３１−１を用いて（１１４−２）と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８６．６［Ｍ＋Ｈ］＋
【１２６９】
（１３１−３）メチル  ［（６Ｓ）−４−（４−｛３−［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝アミノ）−２−オキソエトキシ］ピペリジン−１−イル｝フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物１３１）
【１２７０】
【化４１３】
2020186251.tif 000414
【１２７１】
実施例９８において、実施例化合物９８−２の代わりに実施例化合物１３１−２を用いて（９８−３）と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９６４．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【１２７２】
実施例１３２
（１３２−１）ｔ−ブチル  （７−ブロモ−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）アセタート（実施例化合物１３２−１）
【１２７３】
【化４１４】
2020186251.tif 000415
【１２７４】
実施例６３において５−ブロモ−２−フルオロピリジンの代わりに７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１−イソキノリノンを、グリコール酸ｔ−ブチルの代わりにブロモ酢酸ｔ−ブチルを用いて（６３−１）と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４０．１，３４２．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【１２７５】
（１３２−２）メチル  ［（６Ｓ）−４−（４−｛２−［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝アミノ）−２−オキソエチル］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物１３２）
【１２７６】
【化４１５】
2020186251.tif 000416
【１２７７】
実施例１００において、実施例化合物１００−１の代わりに実施例化合物１３２−１を用いて（１００−２）−（１００−３）と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１０１０．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【１２７８】
実施例１３３
（１３３−１）１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（実施例化合物１３３−１）
【１２７９】
【化４１６】
2020186251.tif 000417
【１２８０】
６−インドリンメチルエステル（５００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（９．４ｍＬ）、メタノール（４ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．４３ｍＬ）、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（７３９ｍｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を１，２−ジメトキシエタン（１５ｍＬ）、メタノール（１５ｍＬ）に溶解し、４Ｍ水酸化リチウム水溶液（２．１ｍＬ）、水（１０ｍＬ）を加え室温で２２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、水層を酢酸エチルで洗浄した。水層に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を集めて飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮することで標題化合物（５６０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６２．１［Ｍ−Ｈ］−
【１２８１】
（１３３−２）Ｎ−｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド（実施例化合物１３３−２）
【１２８２】
【化４１７】
2020186251.tif 000418
【１２８３】
実施例化合物１３３−１（２００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解し、参考例化合物５（４５２ｍｇ）、ＨＡＴＵ（３４７ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３９４ｍＬ）を加え室温で４時間撹拌した。反応液に水を加えて撹拌し、析出物をろ取した。ろ取した固体のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え室温で１４時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え２時間撹拌後、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を集めて硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝０：１００〜４：９６）にて精製し、標題化合物（３６０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【１２８４】
（１３３−３）メチル  ［（６Ｓ）−４−｛４−［６−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］フェニル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物１３３）
【１２８５】
【化４１８】
2020186251.tif 000419
【１２８６】
実施例８１において３−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジンの代わりに実施例化合物１３３−２を用いて（８１−１）と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を橙色粉体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９６８．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【１２８７】
実施例１３４
（１３４−１）ｔ−ブチル  （５−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）アセタート（実施例化合物１３４−１）
【１２８８】
【化４１９】
2020186251.tif 000420
【１２８９】
５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（５００ｍｇ）のアセトニトリル（５ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（５５６ｍｇ）、ブロモ酢酸ｔ−ブチル（０．３３２ｍＬ）を加え、室温で２２時間撹拌した。反応液に水を加えて撹拌し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を集めて硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００〜２０：８０）にて精製し、標題化合物（５７０ｍｇ）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２６．１，３２８．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【１２９０】
（１３４−２）メチル  ［（６Ｓ）−４−（４−｛２−［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝アミノ）−２−オキソエチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル｝フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物１３４）
【１２９１】
【化４２０】
2020186251.tif 000421
【１２９２】
実施例１００において実施例化合物１００−１の代わりに実施例化合物１３４−１を用いて（１００−２）−（１００−３）と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９９６．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【１２９３】
実施例１３５
（１３５−１）メチル  ３−｛［（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝ビシクロ［１.１.１］ペンタン−１−カルボキシラート（実施例化合物１３５−１）
【１２９４】
【化４２１】
2020186251.tif 000422
【１２９５】
５−ブロモ−２−フルオロピリジン（０．３００ｍＬ）、１−（ヒドロキシメチル）ビシクロ［１，１，１］ペンタン−３−カルボン酸メチル（５００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（６０％，１２９ｍｇ）を加え、室温まで自然昇温しながら５時間撹拌した。反応液に水を加えて撹拌し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水で２回洗浄した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ヘキサン＝０：１００〜７０：３０）にて精製し、標題化合物（１２３ｍｇ）を無色粘体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１２．２，３１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【１２９６】
（１３５−２）（２Ｓ，４Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（３−｛［（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝ビシクロ［１.１.１］ペンタン−１−カルボニル）アミノ］−３，３−ジメチルブタノイル｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例化合物１３５−２）
【１２９７】
【化４２２】
2020186251.tif 000423
【１２９８】
実施例化合物１３５−１（１２３ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（３ｍＬ）溶液に４Ｍ水酸化リチウム水溶液（０．２９５ｍＬ）を加え室温で４時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸、クロロホルムを加えて撹拌し、水層をＰｈａｓｅ  Ｓｅｐａｒａｔｏｒで除去し、有機層を減圧濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、参考例化合物５（１８９ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３４０ｍＬ）、ＨＡＴＵ（１７９ｍｇ）を加えて室温で１８時間撹拌した。反応液に水を加えて撹拌し、生じた固体を濾別した。水中に懸濁させ洗浄し、乾燥することにより標題化合物（２７３ｍｇ）をベージュ色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７２４．２，７２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【１２９９】
（１３５−３）メチル  ｛（６Ｓ）−４−［４−（６−｛［３−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）フェニル］−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセタート（実施例化合物１３５）
【１３００】
【化４２３】
2020186251.tif 000424
【１３０１】
アルゴン気流下、実施例化合物１３５−２（２７３ｍｇ）、参考例化合物３（１７０ｍｇ）、酢酸パラジウム（７．５ｍｇ）、Ｓ−ｐｈｏｓ（２８ｍｇ）、フッ化カリウム（５９ｍｇ）、水（２２μＬ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶媒中５時間加熱還流した。クロロホルムを用いて反応液を珪藻土にて濾過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝０：１００〜５：９５）およびＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝０：１００〜２：９８）にて精製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝４：９６）にて再精製し、標題化合物（２１４ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１０２４．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【１３０２】
実施例１３６
（１３６−１）ｔ−ブチル  ［（５−ブロモピラジン−２−イル）オキシ］アセタート（実施例化合物１３６−１）
【１３０３】
【化４２４】
2020186251.tif 000425
【１３０４】
アルゴン気流下、グリコール酸ｔ−ブチル（６１１ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（６０％，１８５ｍｇ）を加え同温で３０分撹拌した。続いて２，５−ジブロモピラジン（１．００ｇ）を加え室温まで自然昇温しながら４時間撹拌した。反応液に水を加えて撹拌し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水で２回洗浄した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００〜１５：８５）にて精製し、標題化合物（８７４ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８９．０，２９１．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【１３０５】
（１３６−２）［（５−｛４−［（６Ｓ）−６−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］フェニル｝ピラジン−２−イル）オキシ］酢酸  塩酸塩（実施例化合物１３６−２）
【１３０６】
【化４２５】
2020186251.tif 000426
【１３０７】
アルゴン気流下、実施例化合物１３６−１（２７４ｍｇ）、参考例化合物３（４００ｍｇ）、酢酸パラジウム（１８ｍｇ）、Ｓ−ｐｈｏｓ（６５ｍｇ）、フッ化カリウム（１３８ｍｇ）、水（５１μＬ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶媒中８時間加熱還流した。クロロホルムを用いて反応液を珪藻土にて濾過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝０：１００〜４：９６）にて精製し、薄黄色粘体を得た。得られた粘体をクロロホルム（１ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエン共沸を行った。残渣に飽和重曹水をゆっくり加えてｐＨ９とし、酢酸エチルで２回洗浄した。水層に１Ｎ塩酸を加えてｐＨ４にし、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を減圧濃縮し、標題化合物（９９ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【１３０８】
（１３６−３）メチル  ［（６Ｓ）−４−（４−｛５−［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝アミノ）−２−オキソエトキシ］ピラジン−２−イル｝フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物１３６）
【１３０９】
【化４２６】
2020186251.tif 000427
【１３１０】
実施例化合物１３６−２（９９ｍｇ）および参考例化合物５（１０１ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５１ｍＬ）、ＨＡＴＵ（８０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中、室温で１４時間撹拌した。反応液に水を加えて撹拌し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水で２回洗浄した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝０：１００〜５：９５）にて精製し、標題化合物（１２５ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９５９．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【１３１１】
実施例１３７
（１３７−１）ｔ−ブチル  ３−｛４−［（６Ｓ）−２，３，６，９−テトラメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］フェノキシ｝プロパノアート（実施例化合物１３７−１）
【１３１２】
【化４２７】
2020186251.tif 000428
【１３１３】
実施例化合物１１６−１（５００ｍｇ）、ｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−プロパノアート（３２４ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（６２０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１４．８ｍＬ）混合溶液にアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．８６ｍＬ）を滴下し加え、室温で２７時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮してテトラヒドロフランを留去した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９９：１〜９４：６）にて精製し、標題化合物（１６９ｍｇ）を黄土色粉体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６７．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【１３１４】
（１３７−２）（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（３−｛４−［（６Ｓ）−２，３，６，９−テトラメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］フェノキシ｝プロパンアミド）ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例化合物１３７）
【１３１５】
【化４２８】
2020186251.tif 000429
【１３１６】
実施例化合物１３７−１（１６６ｍｇ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液に氷冷下でトリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を滴下し、室温に自然昇温し１４時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、トルエンで２回共沸した。得られた残渣（２０３ｍｇ）と参考例化合物５（１７１．１ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．６ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３０８ｍＬ）を加えた後、氷冷下でＨＡＴＵ（２０３ｍｇ）を加え、室温に自然昇温し６７時間撹拌した。反応溶液に水を加えクロロホルムで抽出し、有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥して、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９７：３〜９２：８〜９０：１０〜８５：１５）にて精製した。得られた固体をジエチルエーテルで懸濁洗浄し、濾取して減圧乾燥させることにより標題化合物（１０６ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８３７．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【１３１７】
実施例１３８
（１３８−１）ｔ−ブチル  ［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）−１−ベンゾフラン−５−イル］カルバメート（実施例化合物１３８−１）
【１３１８】
【化４２９】
2020186251.tif 000430
【１３１９】
５−アミノベンゾフラン−２−カルボン酸（３００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）、水（３ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．２６ｍＬ）、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（４０６ｍｇ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液にクロロホルム、水を加え、水層をＰｈａｓｅ  Ｓｅｐａｒａｔｏｒにて除去し、有機層を減圧濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１７ｍＬ）に溶解し、参考例化合物５（８９６ｍｇ）、ＨＡＴＵ（９６６ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８７９ｍＬ）を加え室温で１時間撹拌した。反応液に水を加えて撹拌し、析出物をろ取した。ろ取した固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝０：１００〜４：９６）にて精製し、標題化合物（６４３ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７０４．７［Ｍ＋Ｈ］＋
【１３２０】
（１３８−２）（２Ｓ，４Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（５−アミノ−１−ベンゾフラン−２−カルボニル）アミノ］−３，３−ジメチルブタノイル｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド  塩酸塩（実施例化合物１３８−２）
【１３２１】
【化４３０】
2020186251.tif 000431
【１３２２】
実施例化合物１３８−１（６４３ｍｇ）のメタノール（２ｍＬ）、エタノール（２ｍＬ）溶液に４Ｍ塩化水素／酢酸エチル溶液（５ｍＬ）を加え２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮することで標題化合物（７１５ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【１３２３】
（１３８−３）メチル  ［（６Ｓ）−４−｛４−［３−｛［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）−１−ベンゾフラン−５−イル］カルバモイル｝ピロリジン−１−イル］フェニル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物１３８−３）
【１３２４】
【化４３１】
2020186251.tif 000432
【１３２５】
実施例化合物８１−１（６００ｍｇ）のクロロホルム（４ｍＬ）溶液に、氷冷下トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、室温にて２２時間撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈後、減圧下溶媒を留去した。残渣にトルエンを加え、減圧濃縮する操作を２回行うことにより、橙色粘体（１．１ｇ）を得た。得られた粘体（３１１ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、化合物１３８−２（３２８ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８９０ｍＬ）、ＨＡＴＵ（５８４ｍｇ）を加えて室温で２１時間撹拌した。反応液に水を加えて撹拌し、析出物をろ取した。ろ取した固体をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝０：１００〜４：９６）およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝０：１００〜１０：９０）にて精製し、標題化合物を橙色粉体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１０７９．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【１３２６】
（１３８−４）メチル  ［（６Ｓ）−４−｛４−［（３Ｓ）−３−｛［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）−１−ベンゾフラン−５−イル］カルバモイル｝ピロリジン−１−イル］フェニル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物１３８）
【１３２７】
【化４３２】
2020186251.tif 000433
【１３２８】
実施例化合物１３８−３（１３５ｍｇ）をキラルカラム［ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ（３０＊２５０）、エタノール：メタノール：テトラヒドロフラン：ジエチルアミン＝４０：４０：２０：０．１］で分割した。後に出たフラクションをＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝０：１００〜５：９５）にて精製し、標題化合物（５０ｍｇ）を黄色粉体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１０７９．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【１３２９】
実施例１３９
（１３９−１）メチル  ［（６Ｓ）−４−｛４−［（３Ｒ）−３−｛［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）−１−ベンゾフラン−５−イル］カルバモイル｝ピロリジン−１−イル］フェニル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物１３９）
【１３３０】
【化４３３】
2020186251.tif 000434
【１３３１】
実施例化合物１３８−３（１３５ｍｇ）をキラルカラム［ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ（３０＊２５０）、エタノール：メタノール：テトラヒドロフラン：ジエチルアミン＝４０：４０：２０：０．１］で分割した。先に出たフラクションをＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝０：１００〜５：９５）にて精製し、標題化合物（４６ｍｇ）を黄色粉体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１０７９．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【１３３２】
実施例１４０
（１４０−１）（２Ｓ，４Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（５−｛２−［（アゼチジン−３−カルボニル）アミノ］エトキシ｝−１−ベンゾフラン−２−カルボニル）アミノ］−３，３−ジメチルブタノイル｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例化合物１４０−１）
【１３３３】
【化４３４】
2020186251.tif 000435
【１３３４】
実施例１３３において実施例化合物１３３−１の代わりにＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−アゼチジン−３−カルボン酸を、参考例化合物５の代わりに実施例化合物４２−１を用いて（１３３−２）と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を淡黄色粉体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【１３３５】
（１４０−２）メチル  ［（６Ｓ）−４−（４−｛３−［（２−｛［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）−１−ベンゾフラン−５−イル］オキシ｝エチル）カルバモイル］アゼチジン−１−イル｝フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物１４０）
【１３３６】
【化４３５】
2020186251.tif 000436
【１３３７】
実施例８１において３−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジンの代わりに実施例化合物１４０−１を用いて（８１−１）と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１１０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【１３３８】
実施例１４１
（１４１−１）［５−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）チオフェン−２−イル］ボロン酸（実施例化合物１４１−１）
【１３３９】
【化４３６】
2020186251.tif 000437
【１３４０】
５−カルボキシチオフェン−２−ボロン酸ピナコールエステル（１９０ｍｇ）および参考例化合物５（３００ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３２５ｍＬ）、ＨＡＴＵ（２８５ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中室温で１５時間撹拌した。反応液に水を加えて撹拌し、酢酸エチルで３回抽出、有機層を水で２回洗浄し、減圧濃縮した。続いて水層にクロロホルムを加えて３回抽出し、減圧濃縮した。得られた固体を合わせて少量のクロロホルムおよびジイソプロピルエーテルを加えて懸濁させ洗浄した。減圧乾燥することにより標題化合物を含む白色固体（４４９ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【１３４１】
（１４１−２）メチル  ［（６Ｓ）−４−｛４−［５−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）チオフェン−２−イル］フェニル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物１４１）
【１３４２】
【化４３７】
2020186251.tif 000438
【１３４３】
アルゴン気流下、実施例化合物１４１−１（４４９ｍｇ）、参考例化合物１（２００ｍｇ）、酢酸パラジウム（１１ｍｇ）、Ｓ−ｐｈｏｓ（４０ｍｇ）、フッ化カリウム（８４ｍｇ）、水（０．０３１ｍＬ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶媒中２４時間加熱還流した。クロロホルムを用いて反応液を珪藻土にて濾過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝０：１００〜２：９８）およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜１０：９０）にて精製し、標題化合物（５７ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９３３．９［Ｍ＋Ｈ］＋
【１３４４】
実施例１４２
（１４２−１）５−｛［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸（実施例化合物１４２−１）
【１３４５】
【化４３８】
2020186251.tif 000439
【１３４６】
アルゴン気流下、実施例化合物２５−２（３０５ｍｇ）、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジノール（３５６ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（５００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、４０％アゾジカルボン酸ジイソプロピル／トルエン溶液（１ｍＬ）を加えて室温で１８時間撹拌した。反応液に水を加えて撹拌し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２０：８０〜４０：６０）にて精製した。得られた化合物の１，２−ジメトキシエタン（１０ｍＬ）懸濁液に４Ｍ水酸化リチウム水溶液（１．２ｍＬ）、水（６ｍＬ）を加え室温で１８時間撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え分配後、水層に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を集めて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮することで標題化合物（４６４ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／Ｚ：３６４．１［Ｍ−Ｈ］−
【１３４７】
（１４２−２）（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（｛５−［（ピロリジン−３−イル）オキシ］−１−ベンゾフラン−２−カルボニル｝アミノ）ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例化合物１４２−２）
【１３４８】
【化４３９】
2020186251.tif 000440
【１３４９】
実施例化合物１４２−１（２００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、参考例化合物５（３０５ｍｇ）、ＨＡＴＵ（３２８ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍＬ）を加え室温で１時間撹拌した。反応液に水を加えて撹拌し、析出物をろ取した。ろ取した固体のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え室温で２時間撹拌した。反応液を濃縮後、残渣に飽和重曹水を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層を集めて硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：酢酸エチル＝１０：９０〜２０：８０）にて精製し、標題化合物（２２８ｍｇ）を淡黄色粉体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【１３５０】
（１４２−３）メチル  ［（６Ｓ）−４−｛４−［３−｛［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）−１−ベンゾフラン−５−イル］オキシ｝ピロリジン−１−イル］フェニル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物１４２−３）
【１３５１】
【化４４０】
2020186251.tif 000441
【１３５２】
アルゴン気流下、実施例化合物１４２−２（２２８ｍｇ）、参考例化合物１（１２０ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２６．５ｍｇ）、ｔ−ＢｕＸｐｈｏｓ（２４．６ｍｇ）、リン酸カリウム（１８４ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶媒中６時間加熱還流した。酢酸エチルを用いて反応液を珪藻土にて濾過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝０：１００〜２：９８）にて精製することにより、標題化合物（２２９ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１０５２．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【１３５３】
（１４２−４）メチル  ［（６Ｓ）−４−｛４−［（３Ｒ）−３−｛［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）−１−ベンゾフラン−５−イル］オキシ｝ピロリジン−１−イル］フェニル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物１４２）
【１３５４】
【化４４１】
2020186251.tif 000442
【１３５５】
実施例化合物１４２−３（２２５ｍｇ）をキラルカラム［ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＤ（３０＊２５０）、エタノール：テトラヒドロフラン：ジエチルアミン＝７７：２３：０．１］にて分割した。先に出たフラクションをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝０：１００〜５：９５）にて精製し、標題化合物（４７ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１０５２．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【１３５６】
実施例１４３
（１４３−１）メチル  ［（６Ｓ）−４−｛４−［（３Ｓ）−３−｛［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）−１−ベンゾフラン−５−イル］オキシ｝ピロリジン−１−イル］フェニル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物１４３）
【１３５７】
【化４４２】
2020186251.tif 000443
【１３５８】
実施例化合物１４２−３（２２５ｍｇ）をキラルカラム［ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＤ（３０＊２５０）、エタノール：テトラヒドロフラン：ジエチルアミン＝７７：２３：０．１］にて分割した。後に出たフラクションをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝０：１００〜５：９５）にて精製し、標題化合物（５２ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１０５２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【１３５９】
実施例１４４
（１４４−１）ｔ−ブチル  （４−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセタート（実施例化合物１４４−１Ａ）とｔ−ブチル  （４−ブロモ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）アセタート（実施例化合物１４４−１Ｂ）
【１３６０】
【化４４３】
2020186251.tif 000444
【１３６１】
４−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（１．００ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）に溶解させ、ブロモ酢酸  ｔ−ブチル（０．９４ｍＬ）、炭酸カリウム（１．１８ｇ）を加えて１００℃で３時間撹拌した。反応液に氷水を加えて撹拌し、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１を加えて有機層を抽出した。水層をヘキサン：酢酸エチル＝１：１で再抽出し、有機層を集めて水で２回洗浄後、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜８０：２０）で精製することにより標題化合物（実施例化合物１４４−１Ａ，５０８ｍｇ）、（実施例化合物１４４−１Ｂ，２８９ｍｇ）をそれぞれ黄白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋（実施例化合物１４４−１Ａ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋（実施例化合物１４４−１Ｂ）
【１３６２】
（１４４−２）メチル  ［（６Ｓ）−４−（４−｛１−［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝アミノ）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インダゾール−４−イル｝フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物１４４）
【１３６３】
【化４４４】
2020186251.tif 000445
【１３６４】
実施例５２において４−ブロモ−３−クロロフェノールの代わりに実施例化合物１４４−１Ａを用いて（５２−１）−（５２−３）と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を黄白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９８１．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【１３６５】
実施例１４５
（１４５−１）ｔ−ブチル  （７−ブロモ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）アセタート（実施例化合物１４５−１）
【１３６６】
【化４４５】
2020186251.tif 000446
【１３６７】
７−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（０．９３ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）に溶解させ、ブロモ酢酸  ｔ−ブチル（０．８９ｍＬ）、炭酸カリウム（１．０８ｇ）を加えて１００℃で４時間撹拌した。反応液に氷水を加えて撹拌し、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１を加えて有機層を抽出した。水層をヘキサン：酢酸エチル＝１：１で再抽出し、有機層を集めて水で２回洗浄後、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜７５：２５）で精製することにより標題化合物（１．０４ｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【１３６８】
（１４５−２）メチル  ［（６Ｓ）−４−（４−｛２−［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝アミノ）−２−オキソエチル］−２Ｈ−インダゾール−７−イル｝フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物１４５）
【１３６９】
【化４４６】
2020186251.tif 000447
【１３７０】
実施例５２において、４−ブロモ−３−クロロフェノールの代わりに実施例化合物１４５−１を用いて、（５２−１）−（５２−３）と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９８１．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【１３７１】
実施例１４６
（１４６−１）ｔ−ブチル  （７−ブロモ−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）アセタート（実施例化合物１４６−１）
【１３７２】
【化４４７】
2020186251.tif 000448
【１３７３】
７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（５００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解させ、水素化ナトリウム（６０％，８０ｍｇ）を氷冷下で加えた。１０分間撹拌後、ブロモ酢酸  ｔ−ブチル（０．５８ｍＬ）を加えて室温で１７時間撹拌し、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜７５：２５）で精製することにより標題化合物（８７９ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．４７（９Ｈ，ｓ），２．６９（２Ｈ，ｍ），２．９０（２Ｈ，ｍ），４．５４（２Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，２．１Ｈｚ）
【１３７４】
（１４６−２）メチル  ［（６Ｓ）−４−｛４−［１−（２−ｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］フェニル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物１４６−２）
【１３７５】
【化４４８】
2020186251.tif 000449
【１３７６】
参考例化合物３（１６２ｍｇ）、実施例化合物１４６−１（１２８ｍｇ）、フッ化カリウム（５５ｍｇ）、Ｓ−ｐｈｏｓ（３９ｍｇ）、酢酸パラジウム（１４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（６．０ｍＬ）混合液に水（２０μＬ）を加え、８５℃で１８時間撹拌した。反応液に氷水、飽和食塩水を加えてクロロホルムで抽出し、水層をクロロホルムで３回抽出した。有機層を集めて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９６：４）で精製することにより標題化合物の粗精製体（１９６ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４０．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【１３７７】
（１４６−３）メチル  ［（６Ｓ）−４−（４−｛１−［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝アミノ）−２−オキソエチル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル｝フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物１４６）
【１３７８】
【化４４９】
2020186251.tif 000450
【１３７９】
実施例化合物１４６−２（１９０ｍｇ）をジクロロメタン（２．０ｍＬ）に溶解させ、氷冷下でトリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を加えて室温で３時間撹拌した。反応液にトルエンを加えて減圧留去を３回繰り返した後、６０℃で減圧乾燥した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）に溶解させ、氷冷下でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｍＬ）、参考例化合物５（１７２ｍｇ）、ＨＡＴＵ（１８２ｍｇ）を加えて室温にて１６時間撹拌した。反応液に氷水、飽和食塩水を加えてクロロホルムで抽出後、水層をクロロホルムで２回、抽出した。有機層を集めて無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去後、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０〜８０：２０）、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０〜８０：２０）にて精製し、標題化合物（１２８ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１０１０．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【１３８０】
実施例１４７
（１４７−１）ｔ−ブチル  （８−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）アセタート（実施例化合物１４７−１）
【１３８１】
【化４５０】
2020186251.tif 000451
【１３８２】
ｔ−ブチル  ８−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシレート（３００ｍｇ）をジクロロメタン（３．０ｍＬ）に溶解させ、氷冷下でトリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を加えて室温で１時間撹拌した。反応液にトルエンを加えて減圧留去を３回繰り返した後、６０℃で減圧乾燥した。残渣をアセトニトリル（５．０ｍＬ）に溶解させブロモ酢酸  ｔ−ブチル(０．２５ｍＬ)、炭酸セシウム（４７０ｍｇ）を加えて８０℃で１時間撹拌した。反応液に氷水、飽和食塩水を加えて酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜８０：２０）で精製することにより標題化合物（１９０ｍｇ）を薄黄色油状物質として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【１３８３】
（１４７−２）メチル  ［（６Ｓ）−４−｛４−［２−（２−ｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル］フェニル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物１４７−２）
【１３８４】
【化４５１】
2020186251.tif 000452
【１３８５】
参考例化合物３（２４３ｍｇ）、実施例化合物１４７−１（１９０ｍｇ）、フッ化カリウム（８０ｍｇ）、Ｓ−ｐｈｏｓ（５９ｍｇ）、酢酸パラジウム（２２ｍｇ）のテトラヒドロフラン（６．０ｍＬ）混合液に水（３０μＬ）を加え、８５℃で１８時間撹拌した。反応液に氷水、飽和食塩水を加えてクロロホルムで抽出し、水層をクロロホルムで３回抽出した。有機層を集めて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９５：５）で精製することにより標題化合物の粗精製体（２２０ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２６．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【１３８６】
（１４７−３）メチル  ［（６Ｓ）−４−（４−｛２−［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝アミノ）−２−オキソエチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル｝フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物１４７）
【１３８７】
【化４５２】
2020186251.tif 000453
【１３８８】
実施例化合物１４７−２（２１０ｍｇ）をジクロロメタン（２．０ｍＬ）に溶解させ、氷冷下でトリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を加えて室温で３時間撹拌した。反応液にトルエンを加えて減圧留去を３回繰り返した後、６０℃で減圧乾燥した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）に溶解させ、氷冷下でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４４ｍＬ）、参考例化合物５（１９５ｍｇ）、ＨＡＴＵ（２０７ｍｇ）を加えて室温にて１６時間撹拌した。反応液に氷水、飽和食塩水を加えてクロロホルムで抽出後、水層をクロロホルムで２回、抽出した。有機層を集めて無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去後、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０〜８０：２０）、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０〜８０：２０）にて精製し、標題化合物（１４２ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９９６．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【１３８９】
実施例１４８
（１４８−１）メチル  ［（６Ｓ）−４−｛４−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物１４８−１）
【１３９０】
【化４５３】
2020186251.tif 000454
【１３９１】
４−ピペリジニルメタノール（３３３ｍｇ）、参考例化合物１（５００ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１１０ｍｇ）、ｔ−ＢｕＸｐｈｏｓ（１０２ｍｇ）、リン酸カリウム（７６７ｍｇ）、テトラヒドロフラン（１２．０ｍＬ）の混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応液の不溶物を珪藻土により濾去し濾液に水を加え、クロロホルムで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９８：２〜９５：５）で精製することにより、標題化合物（４２５ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【１３９２】
（１４８−２）メチル  ｛（６Ｓ）−４−［４−（４−ホルミルピペリジン−１−イル）フェニル］−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセタート（実施例化合物１４８−２）
【１３９３】
【化４５４】
2020186251.tif 000455
【１３９４】
実施例化合物１４８−１（２００ｍｇ）のジクロロメタン（４．０ｍＬ）溶液に、１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬、２０６ｍｇ）を加え、室温にて３０分撹拌した。反応液を濃縮後、残渣に飽和重曹水と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和重曹水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９５：５）で精製することにより、標題化合物（１７３ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【１３９５】
（１４８−３）１−｛４−［（６Ｓ）−６−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］フェニル｝ピペリジン−４−カルボン酸（実施例化合物１４８−３）
【１３９６】
【化４５５】
2020186251.tif 000456
【１３９７】
実施例化合物１４８−２（１７０ｍｇ）、２−メチル−ブタ−２−エン（０．０８８ｍＬ）のアセトニトリル（３．０ｍＬ）溶液に、亜塩素酸ナトリウム（５９ｍｇ）とリン酸二水素ナトリウム（６２ｍｇ）の水（１．０ｍＬ）溶液を加え、室温にて３０分撹拌した。反応液に亜塩素酸ナトリウム（１２ｍｇ）とリン酸二水素ナトリウム（１２ｍｇ）の水（０．５ｍＬ）溶液、２−メチル−ブタ−２−エン（０．０２２ｍＬ）を追加し、更に３０分撹拌した。反応液を濃縮後、残渣に水を加え酢酸エチル抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９０：１０）で精製することにより、標題化合物（１７３ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【１３９８】
（１４８−４）メチル  ｛（６Ｓ）−４−［４−（４−｛［シス−３−｛［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）−１−ベンゾフラン−５−イル］オキシ｝シクロブチル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）フェニル］−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセタート（実施例化合物１４８）
【１３９９】
【化４５６】
2020186251.tif 000457
【１４００】
実施例化合物１４８−３（５０ｍｇ）、実施例化合物８３−５（６６ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.０８５ｍＬ）の溶液に、氷冷下ＨＡＴＵ（７５ｍｇ）を加え室温にて３時間撹拌した。氷冷下反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を合わせて水で洗浄、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９０：１０）とＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０〜８８：１２）にて精製することにより，標題化合物（５６ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１１６１．６［Ｍ−Ｈ］−
【１４０１】
実施例１４９
（１４９−１）（２Ｓ，４Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（５−｛［トランス−３−アミノシクロブチル］オキシ｝−１−ベンゾフラン−２−カルボニル）アミノ］−３，３−ジメチルブタノイル｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例化合物１４９−１）
【１４０２】
【化４５７】
2020186251.tif 000458
【１４０３】
実施例８３においてトランス−ｔ−ブチル  ３−ヒドロキシシクロブチルカーバメートの代わりにシス−ｔ−ブチル  ３−ヒドロキシシクロブチルカーバメートを用いて、（８３−１）−（８３−４）、（４２−１）と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６７４．７［Ｍ＋Ｈ］＋
【１４０４】
（１４９−２）メチル  ｛（６Ｓ）−４−［４−（４−｛［トランス−３−｛［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）−１−ベンゾフラン−５−イル］オキシ｝シクロブチル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）フェニル］−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセタート（実施例化合物１４９）
【１４０５】
【化４５８】
2020186251.tif 000459
【１４０６】
実施例化合物１４８−３（５０ｍｇ）、実施例化合物１４９−１（６６ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.０８５ｍＬ）からなる溶液に、氷冷下ＨＡＴＵ（７５ｍｇ）を加え室温にて１時間撹拌した。氷冷下反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を合わせて水で洗浄、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０〜８８：１２）にて精製することにより，標題化合物（９９ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１１６１．６［Ｍ−Ｈ］−
【１４０７】
実施例１５０
（１５０−１）ベンジル  １，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボキシラート（実施例化合物１５０−１）
【１４０８】
【化４５９】
2020186251.tif 000460
【１４０９】
メチル  １，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボキシレート（４８０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶解させ、２．０Ｍ水酸化リチウム水溶液（６．３ｍＬ）、メタノール（１２．６ｍＬ）を加えて室温にて１７時間撹拌した。２．０Ｍ水酸化リチウム水溶液（６．３ｍＬ）、メタノール（６．０ｍＬ）を加えて室温で６時間撹拌後、再度、２．０Ｍ水酸化リチウム水溶液（２．５ｍＬ）を加えて室温で２時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、トルエンを加えて減圧留去を２回繰り返した後、６０℃で減圧乾燥した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２．６ｍＬ）に溶解させ、不溶物をろ去した後、ベンジルアルコール（０．７８ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３ｍＬ）、ＨＡＴＵ（１．９１ｇ）を加えて室温で２４時間撹拌した。反応液に水、飽和食塩水を加えて酢酸エチルで抽出後、水で３回洗浄し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜６０：４０）にて精製することにより、トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル  １，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボキシレートを粗精製体（４１７ｍｇ）として得た。これをテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、ベンジルアルコールを加えて８５℃で１６時間撹拌後、氷冷下で水素化ナトリウム（６０％，９０ｍｇ）を加えて室温で１時間撹拌した。反応液に氷水を加えて酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜９５：５）にて精製し、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９９：１）にて精製することにより標題化合物（３５０ｍｇ）を黄白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【１４１０】
（１５０−２）ベンジル  １−｛４−［（６Ｓ）−６−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボキシラート（実施例化合物１５０−２）
【１４１１】
【化４６０】
2020186251.tif 000461
【１４１２】
参考例化合物１（５００ｍｇ）、実施例化合物１５０−１（３４０ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４４ｍｇ）、２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（４１ｍｇ）、リン酸カリウム（７６５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（６．０ｍＬ）混合液を８５℃で６４時間撹拌した。反応液に氷水、飽和食塩水を加えてクロロホルムで抽出し、水層をクロロホルムで３回抽出した。有機層を集めて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９５：５）で精製することにより標題化合物の粗精製体（２６５ｍｇ）を茶色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４６．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【１４１３】
（１５０−３）メチル  ［（６Ｓ）−４−｛４−［７−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル］フェニル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物１５０）
【１４１４】
【化４６１】
2020186251.tif 000462
【１４１５】
実施例化合物１５０−２（２１０ｍｇ）をメタノール（４．０ｍＬ）に溶解させ、１０％パラジウム炭素（３３ｍｇ）を加えて水素雰囲気下で１４時間撹拌した。さらに１０％パラジウム炭素（３３ｍｇ）を加えて水素雰囲気下で４時間撹拌後、反応液を珪藻土でろ過し、溶媒を減圧留去後、６０℃で減圧乾燥した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０ｍＬ）に溶解させ、氷冷下でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３５ｍＬ）、参考例化合物５（２３３ｍｇ）、ＨＡＴＵ（２３０ｍｇ）を加えて室温にて１時間撹拌した。反応液に氷水を加えて撹拌後、水、飽和食塩水を加えてクロロホルムで抽出した。水層をクロロホルムで２回抽出後、有機層を集めて無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去後、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０〜８０：２０）、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０〜８０：２０）にて精製し、標題化合物（６８ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９８２．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【１４１６】
実施例１５１
（１５１−１）ベンジル  ［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］アセタート  トリフルオロ酢酸塩（実施例化合物１５１−１）
【１４１７】
【化４６２】
2020186251.tif 000463
【１４１８】
ｔ−ブチル  ５−ヒドロキシインドリン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ）をアセトニトリル（６．４ｍＬ）に懸濁し、ブロモ酢酸ベンジル（０．３０ｍＬ）、炭酸セシウム（５００ｍｇ）を加えて８０℃で２時間撹拌した。反応液を放冷後、氷水を加えて、酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を集めて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をジクロロメタン（３．０ｍＬ）に溶解させ、氷冷下でトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加えて室温で３時間撹拌した。反応液にトルエンを加えて減圧留去を３回繰り返した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜８５：１５）にて精製し、標題化合物（４９４ｍｇ）を茶色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【１４１９】
（１５１−２）メチル  ［（６Ｓ）−４−（４−｛５−［２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物１５１−２）
【１４２０】
【化４６３】
2020186251.tif 000464
【１４２１】
参考例化合物１（３００ｍｇ）、実施例化合物１５１−１（２５０ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３３ｍｇ）、２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（３３ｍｇ）、リン酸カリウム（４６０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（６．０ｍＬ）に加えた混合液を８５℃で１６時間撹拌した。反応液に氷水を加えた後、飽和食塩水、水を加えてクロロホルムで抽出し、水層をクロロホルムで２回抽出した。有機層を集めて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９５：５）で精製することにより標題化合物の粗精製体（２８５ｍｇ）を赤色粘体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６２．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【１４２２】
（１５１−３）メチル  ［（６Ｓ）−４−（４−｛５−［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝アミノ）−２−オキソエトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物１５１）
【１４２３】
【化４６４】
2020186251.tif 000465
【１４２４】
実施例化合物１５１−２（２８０ｍｇ）をメタノール（４．０ｍＬ）に溶解させ、１０％パラジウム炭素（３３ｍｇ）を加えて水素雰囲気下で１６時間撹拌した。反応液を珪藻土でろ過し、溶媒を減圧留去後、６０℃で減圧乾燥した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０ｍＬ）に溶解させ、氷冷下でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍＬ）、参考例化合物５（２４４ｍｇ）、ＨＡＴＵ（２６２ｍｇ）を加えて室温にて２時間撹拌した。反応液に氷水を加えて撹拌後、飽和食塩水を加えてクロロホルムで抽出した。水層をクロロホルムで２回抽出後、有機層を集めて無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０〜８０：２０）、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０〜８０：２０）にて精製し、標題化合物（２４０ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９９８．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【１４２５】
実施例１５２
（１５２−１）メチル  ［（６Ｓ）−４−｛４−［４−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物１５２）
【１４２６】
【化４６５】
2020186251.tif 000466
【１４２７】
実施例９７において、２−（４−ピペリジル）酢酸ｔ−ブチルの代わりにイソニペコチン酸ｔ−ブチル塩酸塩を用いて（９７−１）−（９７−２）と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９３４．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【１４２８】
実施例１５３
（１５３−１）ｔ−ブチル  １−｛４’−［（６Ｓ）−６−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル｝ピペリジン−４−カルボキシラート（実施例化合物１５３−１）
【１４２９】
【化４６６】
2020186251.tif 000467
【１４３０】
参考例化合物９０−１（１２０ｍｇ）、ｔ−ブチル  ピペリジン−４−カルボキシレート塩酸塩（６５ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．４ｍＬ）に溶解させ、氷冷下でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２１ｍＬ）、ＨＡＴＵ（１７０ｍｇ）を加えて室温にて１６時間撹拌した。反応液に氷水、飽和重曹水、酢酸エチルを加えて撹拌後、有機層を抽出した。水層を酢酸エチルで２回抽出し、有機層を集めて飽和食塩水：水＝１：１で２回洗浄後、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９５：５）にて精製し、標題化合物（１６０ｍｇ）を薄黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６８．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【１４３１】
（１５３−２）メチル  ［（６Ｓ）−４−｛４’−［４−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）ピペリジン−１−カルボニル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物１５３）
【１４３２】
【化４６７】
2020186251.tif 000468
【１４３３】
実施例化合物１５３−１（１５０ｍｇ）をジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶解させ、氷冷下でトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加えて室温で３時間撹拌した。反応液にトルエンを加えて減圧下で濃縮を３回繰り返した後、６０℃で減圧乾燥した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．２ｍＬ）に溶解させ、氷冷下でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１９ｍＬ）、参考例化合物５（１３０ｍｇ）、ＨＡＴＵ（１５５ｍｇ）を加えて室温にて２時間撹拌した。反応液に酢酸エチル、水、飽和重曹水を加えて撹拌後、有機層を抽出し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を集めて飽和食塩水：水＝１：１で２回洗浄後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０〜８０：２０）、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０〜８０：２０）にて精製し、標題化合物（１８７ｍｇ）を黄白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１０３８．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【１４３４】
実施例１５４
（１５４−１）ｔ−ブチル  ［４−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］アセタート（実施例化合物１５４−１）
【１４３５】
【化４６８】
2020186251.tif 000469
【１４３６】
４−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）フェノール（５００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（６８１ｍｇ）、ブロモ酢酸ｔ−ブチル（０．４１ｍＬ）を加え室温で１６時間撹拌した。反応液に水を加えて撹拌し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を集めて水で２回洗浄した後、酢酸エチルを用いてＰｈａｓｅ  Ｓｅｐａｒａｔｏｒに通した。濾液を減圧濃縮し、標題化合物（７５４ｍｇ）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１７．０，３１９．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【１４３７】
（１５４−２）メチル  ｛（６Ｓ）−４−［４’−（２−ｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）−３’−（ヒドロキシメチル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセタート（実施例化合物１５４−２）
【１４３８】
【化４６９】
2020186251.tif 000470
【１４３９】
アルゴン気流下、実施例化合物１５４−１（２０７ｍｇ）、参考例化合物３（３００ｍｇ）、酢酸パラジウム（１３ｍｇ）、Ｓ−ｐｈｏｓ（４９ｍｇ）、フッ化カリウム（１０３ｍｇ）、水（０．０３８ｍＬ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶媒中４時間加熱還流した。酢酸エチルを用いて反応液を珪藻土にて濾過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：酢酸エチル＝０：１００−１０：９０）にて精製し、標題化合物（２２４ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【１４４０】
（１５４−３）メチル  ［（６Ｓ）−４−｛３’−（ヒドロキシメチル）−４’−［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝アミノ）−２−オキソエトキシ］［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物１５４）
【１４４１】
【化４７０】
2020186251.tif 000471
【１４４２】
実施例化合物１５４−２（２２４ｍｇ）のクロロホルム（４ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え室温で１６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエン共沸を２回行った。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解し、参考例化合物５（１９２ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６３０ｍＬ）、ＨＡＴＵ（１５２ｍｇ）を加えて室温で２時間撹拌した。反応液に水を加えて撹拌し、析出物をろ取した。ろ取した固体をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝０：１００〜５：９５）およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：酢酸エチル＝０：１００〜５：９５）にて精製し、標題化合物（８７．５ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９８７．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【１４４３】
実施例１５５
（１５５−１）ベンジル  ４−［４−（ｔ−ブトキシカルボニル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例化合物１５５−１）
【１４４４】
【化４７１】
2020186251.tif 000472
【１４４５】
アルゴン気流下、４−ヒドロキシ安息香酸ｔ−ブチル（４９７ｍｇ）、４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸ベンジル（７２３ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（１．０１ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、アゾジカルボン酸ビス（２−メトキシエチル）（８９９ｍｇ）を加えて室温で５時間撹拌した。反応液に水を加えて撹拌し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水で洗浄した後、減圧濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００〜２５：７５）にて精製し、標題化合物（６６０ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【１４４６】
（１５５−２）ｔ−ブチル  ４−［（ピペリジン−４−イル）オキシ］ベンゾアート（実施例化合物１５５−２）
【１４４７】
【化４７２】
2020186251.tif 000473
【１４４８】
実施例化合物１５５−１（６６０ｍｇ）のエタノール（５ｍＬ）−テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（２００ｍｇ）を加え、水素置換して室温で７時間撹拌した。反応液を珪藻土にて濾過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝０：１００〜２：９８）にて精製し、標題化合物（３７９ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【１４４９】
（１５５−３）４−［（１−｛４−［（６Ｓ）−６−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］フェニル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］安息香酸  塩酸塩（実施例化合物１５５−３）
【１４５０】
【化４７３】
2020186251.tif 000474
【１４５１】
アルゴン気流下、参考例化合物１（４５０ｍｇ）、実施例化合物１５５−２（３７９ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５０ｍｇ）、ｔ−ＢｕＸｐｈｏｓ（４６ｍｇ）、リン酸カリウム（６９１ｍｇ）を１，２−ジメトキシエタン（５ｍＬ）溶媒中７０℃で７時間撹拌した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５０ｍｇ）、ｔ−ＢｕＸｐｈｏｓ（４６ｍｇ）を追加しさらに７０℃で１６時間撹拌した。酢酸エチルを用いて反応液を珪藻土にて濾過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝０：１００−５：９５）にて精製し、黄色固体を得た。この固体をクロロホルム（１ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え室温で４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、２回トルエン共沸した。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和重曹水をゆっくり加えてｐＨ９とした。分液にて有機層を除き、水層に１Ｎ塩酸を加えてｐＨ４とした。クロロホルムで３回抽出し、有機層を減圧濃縮することにより標題化合物（３４７ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６００．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【１４５２】
（１５５−４）メチル  ［（６Ｓ）−４−（４−｛４−［４−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物１５５）
【１４５３】
【化４７４】
2020186251.tif 000475
【１４５４】
実施例化合物１５５−３（３４７ｍｇ）および参考例化合物５（３１４ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２８３ｍＬ）、ＨＡＴＵ（２４９ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中室温で６時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加えて撹拌し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水で２回洗浄した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝０：１００−５：９５）およびＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝０：１００−２：９８）にて精製し、続いて分取ＨＰＬＣ（１０ｍＭ炭酸アンモニウム水溶液−アセトニトリル＝４０：６０〜７０：３０）にて精製し、標題化合物（１８０ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１０２６．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【１４５５】
実施例１５６
（１５６−１）ベンジル  ４−（３−ｔ−ブトキシ−３−オキソプロポキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例化合物１５６−１）
【１４５６】
【化４７５】
2020186251.tif 000476
【１４５７】
４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸ベンジル（１．００ｇ）、アクリル酸ｔ−ブチル（０．９３１ｍＬ）、カリウムｔ−ブトキシド（４８ｍｇ）を１，２−ジメトキシエタン（５ｍＬ）溶媒中１６時間加熱還流した。酢酸エチルを用いて反応液を濾過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００〜３０：７０）にて精製し、標題化合物（６４８ｍｇ）を無色粘体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６４．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【１４５８】
（１５６−２）メチル  ［（６Ｓ）−４−（４−｛４−［３−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝アミノ）−３−オキソプロポキシ］ピペリジン−１−イル｝フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物１５６）
【１４５９】
【化４７６】
2020186251.tif 000477
【１４６０】
実施例９８において、実施例化合物９８−１の代わりに実施例化合物１５６−１を用いて（９８−２）−（９８−４）と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９７８．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【１４６１】
実施例１５７
（１５７−１）（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−クロロベンザミド）−３，３−ジメチルブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例化合物１５７−１）
【１４６２】
【化４７７】
2020186251.tif 000478
【１４６３】
参考例化合物５（２００ｍｇ）、４−ブロモ−２−クロロ安息香酸（１１９ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．２ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｍＬ）、ＨＡＴＵ（２９０ｍｇ）を氷冷下で加えて室温にて２時間撹拌した。反応液に氷水、飽和重曹水、酢酸エチルを加えて撹拌後、有機層を抽出し、水層を酢酸エチルで２回洗浄した。有機層を集めて飽和重曹水、飽和食塩水：水＝１：１で２回洗浄し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９５：５）にて精製し、標題化合物（２４５ｍｇ）を薄黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【１４６４】
（１５７−２）メチル  ｛（６Ｓ）−４−［３’−クロロ−４’−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセタート（実施例化合物１５７）
【１４６５】
【化４７８】
2020186251.tif 000479
【１４６６】
実施例化合物１５７−１（２４０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（７．２ｍＬ）に溶解させ、参考例化合物３（２８０ｍｇ）、フッ化カリウム（６５ｍｇ）、Ｓ−ｐｈｏｓ（４５ｍｇ）、酢酸パラジウム（１７ｍｇ）、水（２４μＬ）を加えて８５℃で１５時間撹拌した。さらにフッ化カリウム（６５ｍｇ）、Ｓ−ｐｈｏｓ（４５ｍｇ）、酢酸パラジウム（１７ｍｇ）、水（２４μＬ）を加えて８５℃で６時間撹拌した。反応液にクロロホルム、水を加えて有機層を抽出し、水層をクロロホルムで２回抽出した。有機層を集めて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０〜８５：１５）、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０〜８５：１５）にて精製した。続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９５：９５）、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０〜９５：５）にて精製し、標題化合物（１１０ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９６１．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【１４６７】
実施例１５８
（１５８−１）メチル  ｛（６Ｓ）−４−［４’−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）−３’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセタート（実施例化合物１５８）
【１４６８】
【化４７９】
2020186251.tif 000480
【１４６９】
実施例１５７において、４−ブロモ−２−クロロ安息香酸の代わりに４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）安息香酸を用いて、（１５７−１）−（１５７−２）と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９９５．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【１４７０】
実施例１５９
（１５９−１）メチル  ［（６Ｓ）−４−（４−｛２−［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝アミノ）−２−オキソエチル］−２Ｈ−インダゾール−４−イル｝フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物１５９）
【１４７１】
【化４８０】
2020186251.tif 000481
【１４７２】
実施例５２において、４−ブロモ−３−クロロフェノールの代わりに実施例化合物１４４−１Ｂを用いて、（５２−１）−（５２−３）と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９８１．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【１４７３】
実施例１６０
（１６０−１）ｔ−ブチル  （８−ブロモ−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）アセタート（実施例化合物１６０−１）
【１４７４】
【化４８１】
2020186251.tif 000482
【１４７５】
８−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（３００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解させ、氷冷下で水素化ナトリウム（６０％，４０ｍｇ）を加えて同温で２０分間撹拌した後、ブロモ酢酸  ｔ−ブチル（０．２５ｍＬ）を加えて室温で２時間撹拌した。続いて氷冷下で水素化ナトリウム（６０％，１４ｍｇ）、ブロモ酢酸  ｔ−ブチル（７８μＬ）を加えて室温で１時間撹拌した。氷冷下で反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて撹拌後、酢酸エチル、水を加えて有機層を抽出した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を集めて水、飽和食塩水：水＝１：１、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜７０：３０）で精製することにより標題化合物（４３０ｍｇ）を薄黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４０．１
【１４７６】
（１６０−２）メチル  ［（６Ｓ）−４−（４−｛２−［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝アミノ）−２−オキソエチル］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル｝フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物１６０）
【１４７７】
【化４８２】
2020186251.tif 000483
【１４７８】
実施例１４７において、実施例化合物１４７−１の代わりに実施例化合物１６０−１を用いて、（１４７−２）−（１４７−３）と同様の反応、処理をすることにより標題化合物（８４ｍｇ）を黄白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１０１０．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【１４７９】
実施例１６１
（１６１−１）ｔｅｒｔ−ブチル  ７−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（実施例化合物１６１−１）
【１４８０】
【化４８３】
2020186251.tif 000484
【１４８１】
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボン酸（５００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４．０ｍＬ）懸濁液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５９ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（７０ｍｇ）、二炭酸ジｔ−ブチル（９２６ｍｇ）を加えて室温で１６時間撹拌した。トルエンを加えて減圧濃縮を３回繰り返した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過した。得られた残渣に氷冷下、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．４４ｍL）、参考例化合物５（１．６３ｇ）、ＨＡＴＵ（３．２２ｇ）を加え、室温で６４時間撹拌した。反応液に氷水を加えて撹拌後、飽和食塩水を加えてクロロホルムで４回抽出した。有機層を集めて無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過し、溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９９：１）にて精製し、標題化合物（３１０ｍｇ）を黄白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７０４．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【１４８２】
（１６１−２）Ｎ−｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボキサミド（実施例化合物１６１−２）
【１４８３】
【化４８４】
2020186251.tif 000485
【１４８４】
実施例化合物１６１−１（３１０ｍｇ）のジクロロメタン（５．０ｍL）溶液に、氷冷下でトリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）を加えて室温で１時間撹拌した。反応液を氷冷下飽和重曹水、水に滴下し、クロロホルムを加えて撹拌後、有機層を抽出した。水層をクロロホルムで再抽出し、有機層を集めて無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過し、溶媒を減圧留去後、減圧乾燥することで標題化合物（２６５ｍｇ）を粗精製黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０４．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【１４８５】
（１６１−３）メチル  ［（６Ｓ）−４−｛４−［７−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］フェニル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物１６１）
【１４８６】
【化４８５】
2020186251.tif 000486
【１４８７】
実施例９８において、実施例化合物９８−２の代わりに実施例化合物１６１−２を用いて（９８−３）と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を黄白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９８２．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【１４８８】
実施例１６２
（１６２−１）メチル  シス−３−［（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］シクロブタン−１−カルボキシラート（実施例化合物１６２−１）、および、メチル  トランス−３−［（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］シクロブタン−１−カルボキシラート（実施例化合物１６２−２）
【１４８９】
【化４８６】
2020186251.tif 000487
【１４９０】
実施例１３５において、１−（ヒドロキシメチル）ビシクロ［１，１，１］ペンタン−３−カルボン酸メチルの代わりに３−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸メチルを用いて（１３５−１）と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を得た。実施例化合物１６２−１：白色固体、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８６．０，２８８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。実施例化合物１６２−２：無色粘体、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８６．０，２８８．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【１４９１】
（１６２−２）メチル  ｛（６Ｓ）−４−［４−（６−｛［シス−３−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）シクロブチル］オキシ｝ピリジン−３−イル）フェニル］−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセタート（実施例化合物１６２）
【１４９２】
【化４８７】
2020186251.tif 000488
【１４９３】
実施例１３５において、実施例化合物１３５−１の代わりに実施例化合物１６２−１を用いて（１３５−２）−（１３５−３）と同様の反応、処理をすることにより、標題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９９８．９［Ｍ＋Ｈ］＋
【１４９４】
実施例１６３
（１６３−１）メチル  ［（５−ブロモピリジン−２−イル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］アセタート（実施例化合物１６３−１）
【１４９５】
【化４８８】
2020186251.tif 000489
【１４９６】
２−（Ｂｏｃ−アミノ）−５−ブロモピリジン（１．００ｇ）、水素化ナトリウム（６０％，１６１ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）溶媒中、０℃で１０分撹拌したのち、ブロモ酢酸ｔ−ブチル（０．５０６ｍＬ）を加え室温まで自然昇温しながら５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで二回抽出後、有機層を水で二回洗浄、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ヘキサン＝３０：７０〜１００：０）にて精製し、標題化合物（１．２２ｇ）を無色粘体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４５．１，３４７．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【１４９７】
（１６３−２）メチル  ［（５−ブロモピリジン−２−イル）アミノ］アセタート（実施例化合物１６３−２）
【１４９８】
【化４８９】
2020186251.tif 000490
【１４９９】
実施例１１４において、実施例化合物１１４−１の代わりに実施例化合物１６３−１を用いて（１１４−２）と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４４．９，２４６．９［Ｍ＋Ｈ］＋
【１５００】
（１６３−３）メチル  ｛（６Ｓ）−４−［４−（６−｛［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝アミノ）−２−オキソエチル］アミノ｝ピリジン−３−イル）フェニル］−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセタート（実施例化合物１６３）
【１５０１】
【化４９０】
2020186251.tif 000491
【１５０２】
実施例１３５において、実施例化合物１３５−１の代わりに実施例化合物１６３−２を用いて（１３５−２）−（１３５−３）と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を薄黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９５７．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【１５０３】
実施例１６４
（１６４−１）（２Ｓ，４Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（６−ブロモ−１−ベンゾフラン−２−カルボニル）アミノ］−３，３−ジメチルブタノイル｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例化合物１６４−１）
【１５０４】
【化４９１】
2020186251.tif 000492
【１５０５】
実施例９７において、実施例化合物９７−１の代わりに６−ブロモベンゾフラン−２−カルボン酸を用いて（９７−２）と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を薄黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６７．１，６６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【１５０６】
（１６４−２）メチル  ［（６Ｓ）−４−｛４−［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）−１−ベンゾフラン−６−イル］フェニル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物１６４）
【１５０７】
【化４９２】
2020186251.tif 000493
【１５０８】
実施例１０１において、実施例化合物１０１−１の代わりに実施例化合物１６４−１を用いて（１０１−２）と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９６７．９［Ｍ＋Ｈ］＋
【１５０９】
実施例１６５
（１６５−１）メチル  ｛（６Ｓ）−４−［４−（６−｛［トランス−３−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）シクロブチル］オキシ｝ピリジン−３−イル）フェニル］−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセタート（実施例化合物１６５）
【１５１０】
【化４９３】
2020186251.tif 000494
【１５１１】
実施例１３５において、実施例化合物１３５−１の代わりに実施例化合物１６２−２を用いて（１３５−２）−（１３５−３）と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９９８．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【１５１２】
実施例１６６
（１６６−１）ｔｅｒｔ−ブチル  ６−ブロモピリジン−３−カルボキシラート（実施例化合物１６６−１）
【１５１３】
【化４９４】
2020186251.tif 000495
【１５１４】
６−ブロモニコチン酸（１．００ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジ−ｔ−ブチルアセタール（４．７４ｍＬ）をトルエン（５ｍＬ）中で１０時間加熱還流した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで二回抽出後、有機層を水で二回洗浄、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ヘキサン＝３０：７０〜７０：３０）にて精製し、標題化合物（７４５ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５８．１，２６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【１５１５】
（１６６−２）メチル  ［（６Ｓ）−４−｛４−［５−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物１６６）
【１５１６】
【化４９５】
2020186251.tif 000496
【１５１７】
実施例１３６において、実施例化合物１３６−１の代わりに実施例化合物１６６−１を用いて（１３６−２）−（１３６−３）と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９２８．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【１５１８】
実施例１６７
（１６７−１）６−クロロ−Ｎ−｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝ピラジン−２−カルボキサミド（実施例化合物１６７−１）
【１５１９】
【化４９６】
2020186251.tif 000497
【１５２０】
実施例９７において、実施例化合物９７−１の代わりに６−クロロピラジン−２−カルボン酸を用いて（９７−２）と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８５．２，５８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【１５２１】
（１６７−２）メチル  ［（６Ｓ）−４−｛４−［６−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）ピラジン−２−イル］フェニル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物１６７）
【１５２２】
【化４９７】
2020186251.tif 000498
【１５２３】
実施例１０１において、実施例化合物１０１−１の代わりに実施例化合物１６７−１を用いて（１０１−２）と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９２９．８［Ｍ＋Ｈ］＋
【１５２４】
実施例１６８
（１６８−１）（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−メトキシベンズアミド）−３，３−ジメチルブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例化合物１６８−１）
【１５２５】
【化４９８】
2020186251.tif 000499
【１５２６】
実施例１５７において、４−ブロモ−２−クロロ安息香酸の代わりに４−ブロモ−２−メトキシ安息香酸を用いて（１５７−１）と同様の反応、処理をすることにより、標題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５７．３，６５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【１５２７】
（１６８−２）メチル  ｛（６Ｓ）−４−［４’−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）−３’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセタート（実施例化合物１６８）
【１５２８】
【化４９９】
2020186251.tif 000500
【１５２９】
実施例１５７において、実施例化合物１５７−１の代わりに実施例化合物１６８−１を用いて（１５７−２）と同様の反応、処理をすることにより、標題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【１５３０】
実施例１６９
（１６９−１）メチル  ｛（６Ｓ）−４−［２’−クロロ−４’−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセタート（実施例化合物１６９）
【１５３１】
【化５００】
2020186251.tif 000501
【１５３２】
実施例１５７において、４−ブロモ−２−クロロ安息香酸の代わりに４−ブロモ−３−クロロ安息香酸を用いて（１５７−１）−（１５７−２）と同様の反応、処理をすることにより、標題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【１５３３】
実施例１７０
（１７０−１）メチル  ｛（６Ｓ）−４−［２’−ヒドロキシ−４’−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセタート（実施例化合物１７０）
【１５３４】
【化５０１】
2020186251.tif 000502
【１５３５】
実施例１５７において、４−ブロモ−２−クロロ安息香酸の代わりに４−ブロモ−３−ヒドロキシ安息香酸を用いて実施例（１５７−１）−（１５７−２）と同様の反応、処理をすることにより、標題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【１５３６】
実施例１７１
（１７１−１）５−ブロモ−Ｎ−｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−２−カルボキサミド（実施例化合物１７１−１）
【１５３７】
【化５０２】
2020186251.tif 000503
【１５３８】
実施例６１において、実施例化合物６１−３の代わりに５−ブロモ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−カルボン酸を用いて（６１−４）と同様の反応、処理をすることにより、標題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５４．１，６５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【１５３９】
（１７１−２）メチル  ［（６Ｓ）−４−｛４−［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル］フェニル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物１７１）
【１５４０】
【化５０３】
2020186251.tif 000504
【１５４１】
実施例１０１において、実施例化合物１０１−１の代わりに実施例化合物１７１−１を用いて（１０１−２）と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を白色粉体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９５４．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【１５４２】
実施例１７２
（１７２−１）１−｛４−［（６Ｓ）−６−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  塩酸塩（実施例化合物１７２−１）
【１５４３】
【化５０４】
2020186251.tif 000505
【１５４４】
参考例化合物３（４００ｍｇ）、酢酸銅（ＩＩ）（１４４ｍｇ）、ピラゾール−３−カルボン酸ｔ−ブチル（１４６ｍｇ）、トリエチルアミン（０．５４９ｍＬ）をジクロロメタン（５．０ｍＬ）溶媒中室温で１７時間撹拌し、その後２６時間加熱還流した。クロロホルムを用いて反応液を珪藻土にて濾過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝５０：５０〜９０：１０）にて精製し、薄黄色固体を得た。得られた固体をクロロホルム（１．０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加え室温で１５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエン共沸を行った。飽和重曹水を加えてｐＨ９にし、酢酸エチルで２回洗浄した。水層に１Ｎ塩酸を加えｐＨ４として、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を減圧濃縮し、標題化合物（１１４ｍｇ）を黄色粘体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【１５４５】
（１７２−２）メチル  ［（６Ｓ）−４−｛４−［３−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物１７２）
【１５４６】
【化５０５】
2020186251.tif 000506
【１５４７】
実施例９７において、実施例化合物９７−１の代わりに実施例化合物１７２−１を用いて（９７−２）と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【１５４８】
実施例１７３
（１７３−１）メチル  ｛（６Ｓ）−４−［２’，３’−ジフルオロ−５’−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセタート（実施例化合物１７３）
【１５４９】
【化５０６】
2020186251.tif 000507
【１５５０】
実施例１０６において、３−ブロモ−４−フルオロ安息香酸の代わりに３−ブロモ−４，５−ジフルオロ安息香酸を用いて、（１０６−１）−（１０６−２）と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９６３．６［Ｍ＋Ｈ］＋
【１５５１】
実施例１７４
（１７４−１）メチル  ｛（６Ｓ）−４−［２’，６’−ジフルオロ−３’−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセタート（実施例化合物１７４）
【１５５２】
【化５０７】
2020186251.tif 000508
【１５５３】
実施例１０６において、３−ブロモ−４−フルオロ安息香酸の代わりに３−ブロモ−２，４−ジフルオロ安息香酸を用いて、（１０６−１）−（１０６−２）と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９６３．６［Ｍ＋Ｈ］＋
【１５５４】
実施例１７５
（１７５−１）メチル  ｛（６Ｓ）−４−［２’，５’−ジフルオロ−３’−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセタート（実施例化合物１７５）
【１５５５】
【化５０８】
2020186251.tif 000509
【１５５６】
実施例１０６において、３−ブロモ−４−フルオロ安息香酸の代わりに３−ブロモ−２，５−ジフルオロ安息香酸を用いて、（１０６−１）−（１０６−２）と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９６３．６［Ｍ＋Ｈ］＋
【１５５７】
実施例１７６
（１７６−１）メチル  ｛（６Ｓ）−４−［２’，３’−ジフルオロ−４’−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセタート（実施例化合物１７６）
【１５５８】
【化５０９】
2020186251.tif 000510
【１５５９】
実施例１０６において、３−ブロモ−４−フルオロ安息香酸の代わりに３−ブロモ−２，３−ジフルオロ安息香酸を用いて、（１０６−１）−（１０６−２）と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９６３．６［Ｍ＋Ｈ］＋
【１５６０】
実施例１７７
（１７７−１）メチル  ［（６Ｓ）−４−（４−｛４−［６−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物１７７）
【１５６１】
【化５１０】
2020186251.tif 000511
【１５６２】
実施例９８において、実施例化合物９８−２の代わりに６−（１−ピペラジニル）ピコリン酸−ｔ−ブチルを用いて（９８−３）−（９８−４）と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を黄色粉体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１０１２．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【１５６３】
実施例１７８
（１７８−１）メチル  ［（６Ｓ）−４−｛２’−［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝アミノ）−２−オキソエトキシ］［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物１７８）
【１５６４】
【化５１１】
2020186251.tif 000512
【１５６５】
実施例５１において、３−ブロモベンジルアルコールの代わりに２−ブロモフェノールを用いて（５１−１）―（５１−４）と同様の反応、処理をすることにより、標題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９５７．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【１５６６】
実施例１７９
（１７９−１）５−ブロモ−Ｎ−｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド（実施例化合物１７９−１）
【１５６７】
【化５１２】
2020186251.tif 000513
【１５６８】
５−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸メチル（２００ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（３．０ｍＬ）、水（３．０ｍＬ）溶液に水酸化リチウム水溶液（０．５５ｍＬ，４．０ｍｏｌ／Ｌ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応液に氷水を加え、１Ｎ塩酸でｐＨ３−４にして撹拌し、析出物をろ取した。ろ物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）に溶解し、参考例化合物５（３８９ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３８ｍＬ）、ＨＡＴＵ（７２７ｍｇ）を加えて室温で２４時間撹拌した。反応液に水を加えて撹拌し、析出物をろ取した。ろ取した固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝０：１００〜５：９５）にて精製し、標題化合物（２０６ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８４．１，６８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【１５６９】
（１７９−２）メチル  ［（６Ｓ）−４−｛４−［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル］フェニル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物１７９）
【１５７０】
【化５１３】
2020186251.tif 000514
【１５７１】
実施例１００において実施例化合物１００−１の代わりに実施例化合物１７９−１を用いて（１００−２）と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【１５７２】
実施例１８０
（１８０−１）６−ブロモ−Ｎ−｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド（実施例化合物１８０−１）
【１５７３】
【化５１４】
2020186251.tif 000515
【１５７４】
実施例１７９において５−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸メチルの代わりに６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸メチルを用いて（１７９−１）と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８４．１，６８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【１５７５】
（１８０−２）メチル  ［（６Ｓ）−４−｛４−［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］フェニル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物１８０）
【１５７６】
【化５１５】
2020186251.tif 000516
【１５７７】
実施例１００において実施例化合物１００−１の代わりに実施例化合物１８０−１を用いて（１００−２）と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【１５７８】
実施例１８１
（１８１−１）６−ブロモ−Ｎ−｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−２−カルボキサミド（実施例化合物１８１−１）
【１５７９】
【化５１６】
2020186251.tif 000517
【１５８０】
６−ブロモ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−カルボン酸（２００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）に溶解し、参考例化合物５（４３７ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４３ｍＬ）、ＨＡＴＵ（５０３ｍｇ）を加えて室温で５時間撹拌した。反応液に水を加えて撹拌し、析出物をろ取した。ろ取した固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝０：１００〜５：９５）にて精製し、標題化合物（２３０ｍｇ）を橙色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６８．２，６７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【１５８１】
（１８１−２）メチル  ［（６Ｓ）−４−｛４−［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］フェニル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物１８１）
【１５８２】
【化５１７】
2020186251.tif 000518
【１５８３】
実施例１００において実施例化合物１００−１の代わりに実施例化合物１８１−１を用いて（１００−２）と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【１５８４】
実施例１８２
（１８２−１）メチル  ｛（６Ｓ）−４−［３’−シアノ−４’−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセタート（実施例化合物１８２）
【１５８５】
【化５１８】
2020186251.tif 000519
【１５８６】
実施例１５７において、４−ブロモ−２−クロロ安息香酸の代わりに４−ブロモ−２−シアノ安息香酸を用いて（１５７−１）−（１５７−２）と同様の反応、処理をすることにより、標題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９５２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【１５８７】
実施例１８３
（１８３−１）メチル  ｛（６Ｓ）−４−［４’−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）−３’−メチル［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセタート（実施例化合物１８３）
【１５８８】
【化５１９】
2020186251.tif 000520
【１５８９】
実施例１５７において、４−ブロモ−２−クロロ安息香酸の代わりに４−ブロモ−２−メチル安息香酸を用いて（１５７−１）−（１５７−２）と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９４１．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【１５９０】
実施例１８４
（１８４−１）メチル  ｛（６Ｓ）−４−［４’−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）−２’−メチル［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセタート（実施例化合物１８４）
【１５９１】
【化５２０】
2020186251.tif 000521
【１５９２】
実施例１５７において、４−ブロモ−２−クロロ安息香酸の代わりに４−ブロモ−３−メチル安息香酸を用いて（１５７−１）−（１５７−２）と同様の反応、処理をすることにより、標題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９４１．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【１５９３】
実施例１８５
（１８５−１）（６Ｓ）−４−（３−ブロモフェニル）−２，３，６，９−テトラメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン（実施例化合物１８５−１）
【１５９４】
【化５２１】
2020186251.tif 000522
【１５９５】
参考例４において、３−（４−ブロモフェニル）−３−オキソプロパンニトリルの代わりに３−（３−ブロモフェニル）−３−オキソプロパンニトリルを用いて、（４−１）−（４−４）と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０１．１，４０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【１５９６】
（１８５−２）ｔｅｒｔ−ブチル  ３’−［（６Ｓ）−２，３，６，９−テトラメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシラート（実施例化合物１８５−２）
【１５９７】
【化５２２】
2020186251.tif 000523
【１５９８】
参考例１１において、ｔ−ブチル  ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエートの代わりに（３−ｔ−ブトキシカルボニルフェニル）ボロン酸を用いて、同様の反応、処理をすることにより標題化合物を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９９．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【１５９９】
（１８５−３）（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（｛３’−［（６Ｓ）−２，３，６，９−テトラメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル｝アミノ）ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例化合物１８５）
【１６００】
【化５２３】
2020186251.tif 000524
【１６０１】
実施例４３において、参考例化合物１１の代わりに実施例化合物１８５−１を用いて、（４３−１）と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８６９．６［Ｍ＋Ｈ］＋
【１６０２】
実施例１８６
（１８６−１）（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（｛３’−［（６Ｓ）−２，３，６，９−テトラメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル｝アミノ）ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例化合物１８６）
【１６０３】
【化２５４】
2020186251.tif 000525
【１６０４】
参考例１１において、ｔ−ブチル  ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエートの代わりに（４−ｔ−ブトキシカルボニルフェニル）ボロン酸を用いて同様の反応、処理をした後、得られた化合物を用いて実施例４３の（４３−１）と同様の反応、処理をすることにより、標題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８６９．６［Ｍ＋Ｈ］＋
【１６０５】
実施例１８７
（１８７−１）メチル  ｛（６Ｓ）−４−［２’−シアノ−４’−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセタート（実施例化合物１８７）
【１６０６】
【化５２５】
2020186251.tif 000526
【１６０７】
実施例１５７において、４−ブロモ−２−クロロ安息香酸の代わりに、４−ブロモ−３−シアノ安息香酸を用いて（１５７−１）−（１５７−２）と同様の反応、処理をすることにより、標題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９５２．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【１６０８】
実施例１８８
（１８８−１）（２Ｓ，４Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−［３−（５−ブロモチオフェン−２−イル）プロパンアミド］−３，３−ジメチルブタノイル｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例化合物１８８−１）
【１６０９】
【化５２６】
2020186251.tif 000527
【１６１０】
実施例１８１において６−ブロモ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−カルボン酸の代わりに３−（５−ブロモ−２−チエニル）プロパン酸を用いて（１８１−１）と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６１．２，６６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【１６１１】
（１８８−２）メチル  ［（６Ｓ）−４−（４−｛５−［３−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝アミノ）−３−オキソプロピル］チオフェン−２−イル｝フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物１８８）
【１６１２】
【化５２７】
2020186251.tif 000528
【１６１３】
実施例１００において実施例化合物１００−１の代わりに実施例化合物１８８−１を用いて（１００−２）と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９６１．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【１６１４】
実施例１８９
（１８９−１）メチル  ｛（６Ｓ）−４−［２’−フルオロ−４’−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセタート（実施例化合物１８９）
【１６１５】
【化５２８】
2020186251.tif 000529
【１６１６】
実施例６２において、参考例化合物５の代わりに参考例化合物６を用いて（６２−２）と同様の反応、処理をすることにより、標題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９３１．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【１６１７】
実施例１９０
（１９０−１）メチル  ｛（６Ｓ）−４−［３’−クロロ−４’−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセタート（実施例化合物１９０）
【１６１８】
【化５２９】
2020186251.tif 000530
【１６１９】
実施例９４において、参考例化合物２の代わりに参考例化合物３を用いて、４−ブロモ−２−フルオロ−安息香酸  ｔ−ブチルの代わりに４−ブロモ−２−クロロ−安息香酸  ｔ−ブチルを用いて、また、参考例化合物５の代わりに参考例化合物６を用いて（９４−１）−（９４−３）と同様の反応、処理をすることにより、標題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【１６２０】
実施例１９１
（１９１−１）４−｛４−［（６Ｓ）−６−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］フェニル｝ブタン酸（実施例化合物１９１−１）
【１６２１】
【化５３０】
2020186251.tif 000531
【１６２２】
参考例化合物１（２５０ｍｇ）の１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）溶液に３−ブテン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（０．２９ｍＬ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５５ｍｇ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレ−ト（７０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジシクロへキシルメチルアミン（０．３９ｍＬ）を加え、還流下２４時間撹拌した。さらに３−ブテン酸  ｔ−ブチル（０．２０ｍＬ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１１０ｍｇ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレ−ト（１０５ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジシクロへキシルメチルアミン（０．２６ｍＬ）を加え、加熱還流下８時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液と水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後にろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４０：６０〜０：１００）にて精製した。得られた化合物をメタノール（５ｍＬ）で溶解し、１０％パラジウム炭素（３０ｍｇ）を加えた後、水素置換し室温にて３．５時間撹拌した。反応液を、クロロホルムを用いて珪藻土濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン（４ｍＬ）で溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え室温で２．５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をトルエンで溶解し、飽和重曹水と水を加えて分液した。水層に１Ｎ塩酸を加えて酸性とし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後にろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより標題化合物（９６ｍｇ）を淡黄色粘体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６７．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【１６２３】
（１９１−２）メチル  ［（６Ｓ）−４−｛４−［４−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝アミノ）−４−オキソブチル］フェニル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物１９１）
【１６２４】
【化５３１】
2020186251.tif 000532
【１６２５】
実施例化合物１９１−１（９６ｍｇ）と参考例化合物５（９９ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２.０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８９ｍＬ）を加えた後、ＨＡＴＵ（９４ｍｇ）を加え、室温にて１５時間撹拌した。反応溶液にメタノール（１.０ｍＬ）を加えた後、分取ＨＰＬＣ（１０ｍＭ炭酸アンモニウム水溶液−アセトニトリル）にて精製した。さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝９０：１０〜８０：２０）にて精製することにより標題化合物（７２ｍｇ）を白色粉体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８９３．８［Ｍ＋Ｈ］＋
【１６２６】
実施例１９２
（１９２−１）５−｛４−［（６Ｓ）−２，３，６，９−テトラメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］フェニル｝ペンタン酸（実施例化合物１９２−１）
【１６２７】
【化５３２】
2020186251.tif 000533
【１６２８】
参考例化合物４（４００ｍｇ）の１，４−ジオキサン（３．５ｍＬ）溶液に４−ペンテン酸（０．２０ｍＬ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４６ｍｇ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレ−ト（５８ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジシクロへキシルメチルアミン（０．６４ｍＬ）を加え、８０℃にて４時間加熱撹拌した。反応溶液をトルエンで希釈後、飽和重曹水と水を加えて分液後、水層に１Ｎ塩酸を加えて酸性としクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後にろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をエタノール（１０．０ｍＬ）で溶解し、１０％パラジウム炭素（８０ｍｇ）を加えた後、水素置換し、室温にて１５時間撹拌した。反応液を、クロロホルムを用いて珪藻土濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９９：１〜９０：１０）にて精製することにより、標題化合物の粗体（４９５ｍｇ）を白色粉体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【１６２９】
（１９２−２）（２Ｓ，４Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−３，３−ジメチル−２−［（５−｛４−［（６Ｓ）−２，３，６，９−テトラメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］フェニル｝ペンタノイル）アミノ］ブタノイル｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例化合物１９２）
【１６３０】
【化５３３】
2020186251.tif 000534
【１６３１】
実施例化合物１９２−１（７０ｍｇ）と参考例化合物５（８１ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２.０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８３ｍＬ）を加えた後、ＨＡＴＵ（７９ｍｇ）を加え、室温にて５時間撹拌した。反応溶液にメタノール（１.０ｍＬ）を加えた後、分取ＨＰＬＣ（１０ｍＭ炭酸アンモニウム水溶液−アセトニトリル）にて精製することにより、標題化合物（５７ｍｇ）を乳白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８４９．８［Ｍ＋Ｈ］＋
【１６３２】
実施例１９３
（１９３−１）（２Ｓ，４Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−３，３−ジメチル−２−［（６−｛４−［（６Ｓ）−２，３，６，９−テトラメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］フェニル｝ヘキサノイル）アミノ］ブタノイル｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例化合物１９３）
【１６３３】
【化５３４】
2020186251.tif 000535
【１６３４】
実施例１９２において、４−ペンテン酸の代わりに５−ヘキセン酸を用いて（１９２−１）−（１９２−２）と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を白色粉体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８６３．８［Ｍ＋Ｈ］＋
【１６３５】
実施例１９４
（１９４−１）（２Ｓ，４Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−３，３−ジメチル−２−［（７−｛４−［（６Ｓ）−２，３，６，９−テトラメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］フェニル｝ヘプタノイル）アミノ］ブタノイル｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例化合物１９４）
【１６３６】
【化５３５】
2020186251.tif 000536
【１６３７】
実施例１９２において、４−ペンテン酸の代わりに６−ヘプテン酸を用いて（１９２−１）−（１９２−２）と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を白色粉体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８７７．８［Ｍ＋Ｈ］＋
【１６３８】
実施例１９５
（１９５−１）（２Ｓ，４Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−３，３−ジメチル−２−［（９−｛４−［（６Ｓ）−２，３，６，９−テトラメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］フェニル｝ノナノイル）アミノ］ブタノイル｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例化合物１９５）
【１６３９】
【化５３６】
2020186251.tif 000537
【１６４０】
実施例１９２において、４−ペンテン酸の代わりに８−ノネン酸を用いて（１９２−１）−（１９２−２）と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を白色粉体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９０５．８［Ｍ＋Ｈ］＋
【１６４１】
実施例１９６
（１９６−１）メチル  １−［（４−ブロモフェニル）メトキシ］シクロプロパン−１−カルボキシラート（実施例化合物１９６−１）
【１６４２】
【化５３７】
2020186251.tif 000538
【１６４３】
メチル  １−ヒドロキシシクロプロパンカルボキシラート（１．００ｇ）、４−ブロモベンジルブロミド（２．３７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５．０ｍＬ）の混合液に、水素化ナトリウム（６０％，３６２ｍｇ）を加え、室温にて２０時間撹拌した。反応液に０．１Ｎ塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出後、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧濃縮した。残渣を、トルエンを用いて共沸した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜８５：１５）で精製することにより、標題化合物（２．０６ｇ）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８５．２，２８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【１６４４】
（１９６−２）（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−（｛１−［（４−ブロモフェニル）メトキシ］シクロプロパン−１−カルボニル｝アミノ）−３，３−ジメチルブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例化合物１９６−２）
【１６４５】
【化５３８】
2020186251.tif 000539
【１６４６】
実施例化合物１９６−１（０．３２ｇ）のテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）、メタノール（３．０ｍＬ）の溶液に、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）を加え、室温にて４時間撹拌した。反応液に０．５Ｎ塩酸を加えて酸性とした後、減圧濃縮した。生じた固体を水にて懸濁洗浄した。得られた化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０ｍＬ）で溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６５ｍＬ）、参考例化合物５（４５０ｍｇ）を加えた後、ＨＡＴＵ（４６２ｍｇ）を加え、室温にて６時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出後、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧濃縮した。残渣を、トルエンを用いて共沸した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９９：１〜９３：７）で精製することにより、標題化合物（５６３ｍｇ）を白色粉体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６９７．６，６９９．６［Ｍ＋Ｈ］＋
【１６４７】
（１９６−３）（２Ｓ，４Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−３，３−ジメチル−２−［（１−｛［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メトキシ｝シクロプロパン−１−カルボニル）アミノ］ブタノイル｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例化合物１９６−３）
【１６４８】
【化５３９】
2020186251.tif 000540
【１６４９】
実施例化合物１９６−２（１３０ｍｇ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（７０ｍｇ）、酢酸カリウム（５４ｍｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン錯体（３０ｍｇ）、１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）の混合物を１００℃にて４時間加熱撹拌した。さらにビス（ピナコラート）ジボロン（７０ｍｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン錯体（３０ｍｇ）を加え、１００℃にて５時間加熱撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝９９：１〜９０：１０）で精製することにより、標題化合物（１１６ｍｇ）を淡褐色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７４５．７［Ｍ＋Ｈ］＋
【１６５０】
（１９６−４）ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アセトアミド−４，５−ジメチルチオフェン−３−カルボキシラート（実施例化合物１９６−４）
【１６５１】
【化５４０】
2020186251.tif 000541
【１６５２】
ｔ−ブチル  ２−アミノ−４，５−ジメチルチオフェン−３−カルボキシラート（１４．０ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）とピリジン（１４．９ｍＬ）の混合溶液に、塩化アセチル（５．６７ｍＬ）のテトラヒドロフラン（１２５ｍＬ）溶液を氷冷下で滴下し、氷冷下にて２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、水を加えクロロホルムで３回抽出した。有機層を減圧濃縮し、生じた固体をジエチルエーテルで懸濁洗浄、乾燥することにより、標題化合物（１３．３ｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【１６５３】
（１９６−５）ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−｛（１Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−４，５−ジメチルチオフェン−３−カルボキシラート（実施例化合物１９６−５）
【１６５４】
【化５４１】
2020186251.tif 000542
【１６５５】
実施例化合物１９６−４（６．００ｇ）とローソン試薬（５．４１ｇ）の１，４−ジオキサン（６０．０ｍＬ）の混合液を、３バッチに分けマイクロウェーブ照射下、１００℃で３時間加熱撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、生じた固体をジイソプロピルエーテル：クロロホルム＝８：１の混合液で懸濁洗浄、乾燥した。得られた化合物をテトラヒドロフラン（１３０ｍＬ）で溶解し、ヒドラジン一水和物（３．３２ｍＬ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を次亜塩素酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧濃縮することにより、中間体を得た。別途調製した、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニン（８．６２ｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（６．２６ｍＬ）のテトラヒドロフラン（１３０ｍＬ）溶液と、クロロギ酸イソブチル（５．９１ｍＬ）との反応液を、上記中間体のテトラヒドロフラン（６５．０ｍＬ）溶液に滴下し、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、クロロホルムで溶解し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧濃縮した。残渣を２−プロパノール（１９５ｍＬ）で溶解し、１２０℃にて２１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製することにより、標題化合物（９．０４ｇ）を淡黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【１６５６】
（１９６−６）（６Ｓ）−２，３，６，９−テトラメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−オン（実施例化合物１９６−６）
【１６５７】
【化５４２】
2020186251.tif 000543
【１６５８】
実施例化合物１９６−５（９．００ｇ）の１，４−ジオキサン（９０．０ｍＬ）溶液に、４Ｍ塩化水素／ジオキサン溶液（５２．０ｍL）を加え、６０℃にて２．５時間加熱撹拌した。反応液を減圧濃縮し、生じた固体を酢酸エチルで懸濁洗浄した。得られた固体をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０６ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８．９１ｍＬ）で溶解した後、ＨＡＴＵ（１１．８ｇ）を加え、室温にて１．５時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧濃縮し、さらにトルエンを用いて共沸した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製し、得られた固体をジイソプロピルエーテルで懸濁洗浄、乾燥することにより、標題化合物（３．７２ｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【１６５９】
（１９６−７）（６Ｓ）−４−クロロ−２，３，６，９−テトラメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン（実施例化合物１９６−７）
【１６６０】
【化５４３】
2020186251.tif 000544
【１６６１】
実施例化合物１９６−６（３．００ｇ）のオキシ塩化リン（２５．０ｍＬ）懸濁液を１０５℃にて３時間加熱撹拌した。反応液を減圧濃縮後、トルエンを用いて共沸した。残渣をジクロロメタンで溶解し、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製し、得られた固体をジエチルエーテルで懸濁洗浄することにより、標題化合物（１．７８ｇ）を淡褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８１．１，２８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【１６６２】
（１９６−８）（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−２−｛［１−（｛４−［（６Ｓ）−２，３，６，９−テトラメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］フェニル｝メトキシ）シクロプロパン−１−カルボニル］アミノ｝ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例化合物１９６）
【１６６３】
【化５４４】
2020186251.tif 000545
【１６６４】
実施例化合物１９６−３（１１２ｍｇ）、実施例化合物１９６−７（５２ｍｇ）、リン酸カリウム（９１ｍｇ）、１，２−ジメトキシエタン（２．５ｍＬ）、水（０．２１ｍＬ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４１ｍｇ）の混合物を８５℃にて３時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後にろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９９：１〜９０：１０）で精製することにより標題化合物（９７ｍｇ）を白色粉体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８６３．７［Ｍ＋Ｈ］＋
【１６６５】
実施例１９７
（１９７−１）（２Ｓ，４Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−［４−（４−｛（６Ｓ）−６−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル｝フェニル）ブタンアミド］−３，３−ジメチルブタノイル｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例化合物１９７）
【１６６６】
【化５４５】
2020186251.tif 000546
【１６６７】
実施例２０７において、実施例化合物６２の代わりに実施例化合物１９１を用いて（２０７−１）−（２０７−２）と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を白色粉体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９０６．７［Ｍ＋Ｈ］＋
【１６６８】
実施例１９８
（１９８−１）エチル  ３−｛４−［（６Ｓ）−２，３，６，９−テトラメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］フェニル｝プロパ−２−イノアート（実施例化合物１９８−１）
【１６６９】
【化５４６】
2020186251.tif 000547
【１６７０】
ＷＯ２０１７／０８５１９８に記載されているエチル  ３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロピオラート（１３０ｍｇ）、実施例化合物１９６−７（１３４ｍｇ）、リン酸カリウム（１８４ｍｇ）、１，２−ジメトキシエタン（４．５ｍＬ）、水（０．４３ｍＬ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１００ｍｇ）の混合物を８５℃にて２時間撹拌した。反応液に水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後にろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝９９：１〜９０：１０）で精製することにより標題化合物（６８ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【１６７１】
（１９８−２）（２Ｓ，４Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−３，３−ジメチル−２−［（３−｛４−［（６Ｓ）−２，３，６，９−テトラメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］フェニル｝プロパ−２−イノイル）アミノ］ブタノイル｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例化合物１９８）
【１６７２】
【化５４７】
2020186251.tif 000548
【１６７３】
実施例化合物１９８−１（６５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）、メタノール（１．５ｍＬ）の溶液に、２Ｍ水酸化リチウム水溶液（１．０ｍＬ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応液に０．５Ｎ塩酸を加えて酸性とし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後にろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）で溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７５ｍＬ）、参考例化合物５（１０４ｍｇ）を加えた後、ＨＡＴＵ（７８ｍｇ）を加え室温にて１４時間撹拌した。反応溶液にメタノール（１.０ｍＬ）を加えた後、分取ＨＰＬＣ（１０ｍＭ炭酸アンモニウム水溶液−アセトニトリル）にて精製し、さらに分取ＨＰＬＣ（０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液−０．０５％トリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液）にて精製することにより、標題化合物（４３ｍｇ）を白色粉体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８１７．７［Ｍ＋Ｈ］＋
【１６７４】
実施例１９９
（１９９−１）１−［（プロパ−２−エン−１−イル）オキシ］シクロプロパン−１−カルボン酸（実施例化合物１９９−１）
【１６７５】
【化５４８】
2020186251.tif 000549
【１６７６】
メチル  １−ヒドロキシシクロプロパンカルボキシラート（４００ｍｇ）、アリルブロミド（０．３６ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８．０ｍＬ）の混合液に、水素化ナトリウム（６０％，１４５ｍｇ）を加え、室温にて３日間撹拌した。反応液に０．１Ｎ塩酸を加えて酸性とし、ジエチルエーテルで抽出後、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン（８．０ｍＬ）とメタノール（８．０ｍＬ）で溶解し、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４．０ｍＬ）を加え、室温にて８時間撹拌した。反応液をジイソプロピルエーテルで洗浄後、水層に２Ｎ塩酸を加えて酸性とし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後にろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより、標題化合物を桃色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１４１．０［Ｍ−Ｈ］−
【１６７７】
（１９９−２）（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−２−｛［１−（３−｛４−［（６Ｓ）−２，３，６，９−テトラメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］フェニル｝プロポキシ）シクロプロパン−１−カルボニル］アミノ｝ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例化合物１９９）
【１６７８】
【化５４９】
2020186251.tif 000550
【１６７９】
実施例１９２において、４−ペンテン酸の代わりに実施例化合物１９９−１を用いて（１９２−１）−（１９２−２）と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を白色粉体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８９１．７［Ｍ＋Ｈ］＋
【１６８０】
実施例２００
（２００−１）（４Ｓ）−６−（４−ブロモフェニル）−１，４−ジメチル−８，９−ジヒドロ−４Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン（実施例化合物２００−１）
【１６８１】
【化５５０】
2020186251.tif 000551
【１６８２】
参考例４においてエチルメチルケトンの代わりにシクロペンタノンを用いて、（４−１）−（４−４）と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を白色粉体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１３．２，４１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【１６８３】
（２００−２）メチル  ４’−［（４Ｓ）−１，４−ジメチル−８，９−ジヒドロ−４Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシラート（実施例化合物２００−２）
【１６８４】
【化５５１】
2020186251.tif 000552
【１６８５】
実施例化合物２００−１（１５０ｍｇ）、（４−メトキシカルボニルフェニル）ボロン酸（７８ｍｇ）、炭酸ナトリウム（７７ｍｇ）、１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）、水（１．０ｍＬ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル  アミノビフェニル  パラジウムクロリド  プレ触媒（１４ｍｇ）の混合物をマイクロウェーブ照射下、１００℃にて２０分間加熱撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後にろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜０：１００）で精製することにより標題化合物（１６９ｍｇ）を淡黄色粉体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６９．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【１６８６】
（２００−３）４’−［（４Ｓ）−１，４−ジメチル−８，９−ジヒドロ−４Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸（実施例化合物２００−３）
【１６８７】
【化５５２】
2020186251.tif 000553
【１６８８】
実施例化合物２００−２（１６２ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）、エタノール（３．５ｍＬ）の溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３．５ｍＬ）を加え室温にて１６時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加えて酸性とし、生じた析出物をろ取することにより標題化合物（１４５ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５５．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【１６８９】
（２００−４）（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−（｛４’−［（４Ｓ）−１，４−ジメチル−８，９−ジヒドロ−４Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル｝アミノ）−３，３−ジメチルブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例化合物２００）
【１６９０】
【化５５３】
2020186251.tif 000554
【１６９１】
実施例化合物２００−３（３０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．３ｍＬ）溶液に、参考例化合物５（４８ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３４ｍＬ）を加えた後、ＨＡＴＵ（５０ｍｇ）を加え室温にて１８時間撹拌した。反応溶液にメタノール（１.０ｍＬ）を加えた後、分取ＨＰＬＣ（１０ｍＭ炭酸アンモニウム水溶液−アセトニトリル）にて精製することにより標題化合物（４５ｍｇ）を白色粉体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８８１．７［Ｍ＋Ｈ］＋
【１６９２】
実施例２０１
（２０１−１）ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｅ）−３−｛４−［（６Ｓ）−２，３，６，９−テトラメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］フェニル｝プロパ−２−エノアート（実施例化合物２０１−１）
【１６９３】
【化５５４】
2020186251.tif 000555
【１６９４】
参考例化合物４（１．００ｇ）の１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）溶液にアクリル酸  ｔｅｒｔ−ブチル（０．９１ｍＬ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５７ｍｇ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレ−ト（７２ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジシクロへキシルメチルアミン（１．１ｍＬ）を加え、８０℃にて３時間加熱撹拌した。さらにアクリル酸  ｔｅｒｔ−ブチル（０．３７ｍＬ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５７ｍｇ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレ−ト（７２ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジシクロへキシルメチルアミン（０．５３ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ照射下１００℃にて２時間撹拌した。アセトニトリルを用いて反応液をセライト濾過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０〜９０：１０）にて精製した。さらにＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜５０：５０）にて精製することにより、標題化合物（１．４１ｇ）を淡黄色粘体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４９．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【１６９５】
（２０１−２）（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−２−｛［（２Ｅ）−３−｛４−［（６Ｓ）−２，３，６，９−テトラメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］フェニル｝プロパ−２−エノイル］アミノ｝ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例化合物２０１）
【１６９６】
【化５５５】
2020186251.tif 000556
【１６９７】
実施例化合物２０１−１（８５ｍｇ）のジクロロメタン（２．５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加え室温で３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエンを用いて共沸を行った。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）に溶解し、参考例化合物５（１１９ｍｇ）、ＨＡＴＵ（１３０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３３ｍＬ）を加え室温で１８時間撹拌した。反応溶液にメタノール（１.０ｍＬ）を加えた後、分取ＨＰＬＣ（１０ｍＭ炭酸アンモニウム水溶液−アセトニトリル）にて精製することにより、標題化合物（８５ｍｇ）を白色粉体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８１９．６［Ｍ＋Ｈ］＋
【１６９８】
実施例２０２
（２０２−１）３−｛４−［（６Ｓ）−２，３，６，９−テトラメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］フェニル｝プロパン酸（実施例化合物２０２−１）
【１６９９】
【化５５６】
2020186251.tif 000557
【１７００】
実施例化合物２０１−１（５００ｍｇ）のエタノール（５．０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（６０ｍｇ）を加えた後、水素置換し、室温にて５日間撹拌した。反応液を、クロロホルムを用いて珪藻土濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン（４．０ｍＬ）で溶解し、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を加え室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエンを用いて共沸した。残渣をクロロホルムに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液をゆっくり加えてｐＨ４とし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後にろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより標題化合物（４４０ｍｇ）を淡黄色粘体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【１７０１】
（２０２−２）（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（３−｛４−［（６Ｓ）−２，３，６，９−テトラメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］フェニル｝プロパンアミド）ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例化合物２０２）
【１７０２】
【化５５７】
2020186251.tif 000558
【１７０３】
実施例化合物２０２−１（９５ｍｇ）と参考例化合物５（１３６ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１９ｍＬ）を加えた後、ＨＡＴＵ（１４８ｍｇ）を加え、室温にて１５時間撹拌した。反応溶液にメタノール（１.０ｍＬ）を加えた後、分取ＨＰＬＣ（１０ｍＭ炭酸アンモニウム水溶液−アセトニトリル）にて精製することにより標題化合物（１２５ｍｇ）を白色粉体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８２１．６［Ｍ＋Ｈ］＋
【１７０４】
実施例２０３
（２０３−１）（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−（｛２’，３−ジフルオロ−４’−［（６Ｓ）−２，３，６，９−テトラメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル｝アミノ）−３，３−ジメチルブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例化合物２０３）
【１７０５】
【化５５８】
2020186251.tif 000559
【１７０６】
（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ボロン酸（２２５ｍｇ）、４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸  ｔ−ブチル（４２６ｍｇ）、炭酸カリウム（４４６ｍｇ）、１，２−ジメトキシエタン（７．０ｍＬ）、水（１．６ｍＬ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４９ｍｇ）の混合物を、９０℃にて２時間加熱撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後にろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜９０：１０）で精製した。得られた化合物を１，４−ジオキサン（４．０ｍＬ）で溶解し、ビス（ピナコラート）ジボロン（１３６ｍｇ）、酢酸カリウム（７０ｍｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル  アミノビフェニル  パラジウムメタンスルホナート  プレ触媒（１５ｍｇ）を加え、９５℃にて２時間加熱撹拌した。反応液に実施例化合物１９６−７（１５１ｍｇ）、リン酸カリウム（２２８ｍｇ）、水（０．６０ｍＬ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０３ｍｇ）を加え、８０℃にて２時間加熱撹拌した。さらにテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６２ｍｇ）を加え、８０℃にて２時間加熱撹拌した。反応液に酢酸エチルを加えて不溶物を珪藻土によりろ去した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後にろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０〜９０：１０）で精製した。得られた化合物をジクロロメタン（２．０ｍＬ）で溶解し、トリフルオロ酢酸（０．８０ｍＬ）を加え、室温にて５時間撹拌した。反応液を濃縮後、トルエンを用いて共沸した。得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２９ｍＬ）で溶解し、参考例化合物５（１２２ｍｇ）、ＨＡＴＵ（１２８ｍｇ）を加え、室温にて４日間撹拌した。反応溶液にメタノール（１.０ｍＬ）を加えた後、分取ＨＰＬＣ（１０ｍＭ炭酸アンモニウム水溶液−アセトニトリル）にて精製することにより標題化合物（６７ｍｇ）を白色粉体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９０５．７［Ｍ＋Ｈ］＋
【１７０７】
実施例２０４
（２０４−１）５−クロロ−２−フルオロ−４’−［（６Ｓ）−２，３，６，９−テトラメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸（実施例化合物２０４−１）
【１７０８】
【化５５９】
2020186251.tif 000560
【１７０９】
参考例化合物４（３７０ｍｇ）、２−クロロ−５−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸  ｔ−ブチル（３３０ｍｇ）、リン酸カリウム（５８７ｍｇ）、１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）、水（１．１ｍＬ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−６’−ジメトキシビフェニル  アミノビフェニル  パラジウムクロリド  プレ触媒（６６ｍｇ）、Ｓ−ｐｈｏｓ（３８ｍｇ）の混合物を７５℃にて４時間加熱撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後にろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５〜４５：５５）で精製した。得られた化合物をジクロロメタン（４．０ｍＬ）で溶解し、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加え、室温にて２．５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣を１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液で溶解後、トルエンで洗浄した。水層に２Ｎ塩酸を加えて酸性とし、生じた析出物をろ取することにより標題化合物（３１０ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９５．３，４９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【１７１０】
（２０４−２）（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−（｛５−クロロ−２−フルオロ−４’−［（６Ｓ）−２，３，６，９−テトラメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル｝アミノ）−３，３−ジメチルブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例化合物２０４）
【１７１１】
【化５６０】
2020186251.tif 000561
【１７１２】
実施例化合物２０４−１（６５ｍｇ）と参考例化合物５（９５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９１ｍＬ）を加えた後、ＨＡＴＵ（１００ｍｇ）を加え、室温にて１８時間撹拌した。反応溶液にメタノール（１.０ｍＬ）を加えた後、分取ＨＰＬＣ（１０ｍＭ炭酸アンモニウム水溶液−アセトニトリル）にて精製することにより標題化合物（５４ｍｇ）を白色粉体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９２１．６，９２３．６［Ｍ＋Ｈ］＋
【１７１３】
実施例２０５
（２０５−１）［（６Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセトニトリル（実施例化合物２０５−１）
【１７１４】
【化５６１】
2020186251.tif 000562
【１７１５】
（６Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−酢酸（５００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．０ｍＬ）溶液に２８％アンモニア水（０．３０ｍＬ）を加えた後、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）（１７０ｍｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣＩ）（３１１ｍｇ）を加え、室温にて５時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後にろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（１８．０ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８５ｍＬ）で溶解した後、無水トリフルオロ酢酸（０．３４ｍＬ）を加え、室温にて３時間撹拌した。さらにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４３ｍＬ）、無水トリフルオロ酢酸（０．１７ｍＬ）を加え、室温にて１６時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後にろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製することにより標題化合物（２５５ｍｇ）を乳白色粉体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８２．２，３８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【１７１６】
（２０５−２）ｔｅｒｔ−ブチル  ４’−［（６Ｓ）−６−（シアノメチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシラート（実施例化合物２０５−２）
【１７１７】
【化５６２】
2020186251.tif 000563
【１７１８】
実施例化合物２０５−１（１１４ｍｇ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸  ｔ−ブチル（２２７ｍｇ）、炭酸カリウム（１２４ｍｇ）、テトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）、水（０．８０ｍＬ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−６’−ジメトキシビフェニル  アミノビフェニル  パラジウムクロリド  プレ触媒（２２ｍｇ）、Ｓ−ｐｈｏｓ（１２ｍｇ）の混合物を加熱還流下で３時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後にろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９９：１〜９０：１０）で精製することにより標題化合物（１６５ｍｇ）を灰色粉体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２４．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【１７１９】
（２０５−３）（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−（｛４’−［（６Ｓ）−６−（シアノメチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル｝アミノ）−３，３−ジメチルブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例化合物２０５）
【１７２０】
【化５６３】
2020186251.tif 000564
【１７２１】
実施例化合物２０５−２（８０ｍｇ）のジクロロメタン（３．０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加え室温にて２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエンを用いて共沸を行った。得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）で溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍＬ）、参考例化合物５（９２ｍｇ）を加えた後、ＨＡＴＵ（９６ｍｇ）を加え室温にて１５時間撹拌した。反応溶液にメタノール（１.０ｍＬ）を加えた後、分取ＨＰＬＣ（１０ｍＭ炭酸アンモニウム水溶液−アセトニトリル）にて精製することにより標題化合物（９２ｍｇ）を乳白色粉体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８９４．７［Ｍ＋Ｈ］＋
【１７２２】
実施例２０６
（２０６−１）（２Ｓ，４Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（２−フルオロ−４’−｛（６Ｓ）−２，３，９−トリメチル−６−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル｝［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）アミノ］−３，３−ジメチルブタノイル｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例化合物２０６）
【１７２３】
【化５６４】
2020186251.tif 000565
【１７２４】
実施例２０７において、２Ｍジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液の代わりに２Ｍメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液を用いて（２０７−１）−（２０７−２）と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を白色粉体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９４４．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【１７２５】
実施例２０７
（２０７−１）｛（６Ｓ）−４−［２’−フルオロ−４’−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝酢酸（実施例化合物２０７−１）
【１７２６】
【化５６５】
2020186251.tif 000566
【１７２７】
実施例化合物６２（６９８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３．５ｍＬ）、メタノール（３．５ｍＬ）の溶液に、２Ｍ水酸化リチウム水溶液（１．５ｍＬ）を加え室温にて１時間撹拌した。反応液に氷冷下０．５Ｎ塩酸を加えて酸性とし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後にろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより、標題化合物（７５０ｍｇ）を白色粉体の粗体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９３１．６［Ｍ＋Ｈ］＋
【１７２８】
（２０７−２）（２Ｓ，４Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（４’−｛（６Ｓ）−６−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル｝−２−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）アミノ］−３，３−ジメチルブタノイル｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例化合物２０７）
【１７２９】
【化５６６】
2020186251.tif 000567
【１７３０】
実施例化合物２０７−１（９０ｍｇ）のメタノール（１．５ｍＬ）溶液に、２Ｍジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（０．１１ｍＬ）を加えた後、４−(４，６−ジメトキシ[１．３．５]トリアジン−２−イル)−４−メチルモルホリニウムクロリド水和物（ＤＭＴ−ＭＭ）（１１５ｍｇ）を加え、室温にて１９時間撹拌した。反応溶液に水を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（１０ｍＭ炭酸アンモニウム水溶液−アセトニトリル）にて精製することにより標題化合物（７３ｍｇ）を白色粉体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９５８．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【１７３１】
実施例２０８
（２０８−１）２−［（６Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］−Ｎ−フェニルアセトアミド（実施例化合物２０８−１）
【１７３２】
【化５６７】
2020186251.tif 000568
【１７３３】
（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−酢酸（４．０ｇ）のテトラヒドロフラン（２０．０ｍＬ）溶液に、氷冷下、トリエチルアミン（１．５０ｍＬ）、ピバロイルクロリド（１．３０ｍＬ）を加え、同温にて０．５時間撹拌した。反応液にアニリン（０．９６ｍＬ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製することにより、標題化合物（４．９５ｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７６．０，４７８．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【１７３４】
（２０８−２）２−［（６Ｓ）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］−Ｎ−フェニルアセトアミド（実施例化合物２０８−２）
【１７３５】
【化５６８】
2020186251.tif 000569
【１７３６】
実施例化合物２０８−１（５０３ｍｇ）、［（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）  メタンスルホナート（１８０ｍｇ）、リン酸カリウム（３４２ｍｇ）、水（０．４８ｍＬ）のテトラヒドロフラン（４．３ｍＬ）混合液を、マイクロ波照射下、８０℃にて２時間加熱撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を集めて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９３：７）で精製することにより標題化合物の粗精製体（３３０ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【１７３７】
（２０８−３）ｔｅｒｔ−ブチル  （３−｛４−［（６Ｓ）−６−（２−アニリノ−２−オキソエチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］フェノキシ｝プロポキシ）アセタート（実施例化合物２０８−３）
【１７３８】
【化５６９】
2020186251.tif 000570
【１７３９】
実施例化合物２０８−２（５０ｍｇ）、炭酸カリウム（２０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）の混合物にｔｅｒｔ−ブチル  ２−［３−（ｐ−トリルスルホニルオキシ）プロポキシ］アセタート（４５ｍｇ）を加え、７０℃にて３．５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水で３回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（酢酸エチル：メタノール＝１００：０〜９５：５）することにより、標題化合物（５６ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３０．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【１７４０】
（２０８−４）（３−｛４−［（６Ｓ）−６−（２−アニリノ−２−オキソエチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］フェノキシ｝プロポキシ）酢酸（実施例化合物２０８−４）
【１７４１】
【化５７０】
2020186251.tif 000571
【１７４２】
実施例化合物２０８−４（５４ｍｇ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液に、氷冷下、トリフルオロ酢酸（０．２５ｍＬ）を加え、室温にて３．５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣にトルエンを加え濃縮する操作を２回実施した。残渣に酢酸エチルを加えて溶解させ、水と飽和重曹水を加えた。有機層を分離後、さらに水と飽和重曹水で抽出した。得られた水層を合わせ、５％クエン酸水溶液を加えて酸性として、酢酸エチルで２回抽出した。得られた有機層を合わせて、水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、濾液を減圧濃縮し、減圧乾燥することにより標題化合物（４５ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【１７４３】
（２０８−５）（２Ｓ，４Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−［２−（３−｛４−［（６Ｓ）−６−（２−アニリノ−２−オキソエチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］フェノキシ｝プロポキシ）アセトアミド］−３，３−ジメチルブタノイル｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例化合物２０８）
【１７４４】
【化５７１】
2020186251.tif 000572
【１７４５】
実施例化合物２０８−４（２３ｍｇ）、参考例化合物６（１９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）、水（０．４ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１５ｍＬ）の溶液に、氷冷下ＤＭＴ−ＭＭ（１７ｍｇ）を加え、室温にて１７時間撹拌した。反応液に飽和重曹水、及び水を加え酢酸エチルで２回抽出後、得られた有機層を合わせて、飽和食塩水、５％クエン酸水で洗浄した（水層ｐＨ＝３−４）。得られた有機層を飽和食塩水で２回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９０：１０）することにより、標題化合物（２２ｍｇ）を白色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９８６．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【１７４６】
実施例２０９
（２０９−１）ｔｅｒｔ−ブチル  ４’−［（６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−３，９−ジメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシラート（実施例化合物２０９−１）
【１７４７】
【化５７２】
2020186251.tif 000573
【１７４８】
ＷＯ２００６／１２９６２３に記載されているメチル  ［（６Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−３，９−ジメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（５００ｍｇ）、（４−ｔ−ブトキシカルボニルフェニル）ボロン酸（３８６ｍｇ）、リン酸カリウム（６１６ｍｇ）、テトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）、水（０．５２ｍＬ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−６’−ジメトキシビフェニル  アミノビフェニル  パラジウムクロリド  プレ触媒（４２ｍｇ）、Ｓ−ｐｈｏｓ（２４ｍｇ）の混合物を加熱還流下で３時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後にろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝９９：１〜９０：１０）で精製することにより標題化合物（６１０ｍｇ）を乳白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【１７４９】
（２０９−２）メチル  ｛（６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−［４’−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−３，９−ジメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセタート（実施例化合物２０９）
【１７５０】
【化５７３】
2020186251.tif 000574
【１７５１】
実施例化合物２０９−１（８０ｍｇ）のジクロロメタン（２．５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加え室温にて２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエンを用いて共沸を行った。得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）で溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２４ｍＬ）、参考例化合物５（８６ｍｇ）を加えた後、ＨＡＴＵ（７８ｍｇ）を加え室温にて２時間撹拌した。反応溶液にメタノール（１.０ｍＬ）を加えた後、分取ＨＰＬＣ（１０ｍＭ炭酸アンモニウム水溶液−アセトニトリル）にて精製することにより標題化合物（９４ｍｇ）を乳白色粉体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９４３．７［Ｍ＋Ｈ］＋
【１７５２】
実施例２１０
（２１０−１）ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシラート（実施例化合物２１０−１）
【１７５３】
【化５７４】
2020186251.tif 000575
【１７５４】
参考例化合物５−３（９４４ｍｇ）、（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（１．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２２．０ｍＬ）の混合液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．９９ｍＬ）、ＨＡＴＵ（１．９７ｇ）を加え、室温にて１．５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０〜９０：１０）で精製することにより、標題化合物（２．０２ｇ）を茶色油状物粗体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【１７５５】
（２１０−２）（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド  塩酸塩（実施例化合物２１０−２）
【１７５６】
【化５７５】
2020186251.tif 000576
【１７５７】
実施例化合物２１０−１（２．０２ｇ）のジクロロメタン（４．０ｍＬ）、メタノール（６．０ｍＬ）の混合溶液に、４Ｍ塩化水素／ジオキサン溶液（４．３ｍＬ）を加え室温で６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、トルエンを用いて共沸した。残渣にヘキサンを加え減圧濃縮し、得られた固体をジエチルエーテルにて懸濁洗浄することにより、標題化合物（１．３３ｇ）を淡茶色粉体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３２．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【１７５８】
（２１０−３）メチル  ｛（６Ｓ）−４−［４’−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセタート（実施例化合物２１０）
【１７５９】
【化５７６】
2020186251.tif 000577
【１７６０】
実施例化合物２１０−２（１００ｍｇ）、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−L−バリン（７１ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）の混合液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１９ｍＬ）、ＨＡＴＵ（１５５ｍｇ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（４．０ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を加えて室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、トルエンを用いて共沸した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３８ｍＬ）、実施例化合物９０−１（１６３ｍｇ）、ＨＡＴＵ（２０７ｍｇ）を加えて室温にて４時間撹拌した。反応溶液にメタノール（２.０ｍＬ）を加えた後、分取ＨＰＬＣ（１０ｍＭ炭酸アンモニウム水溶液−アセトニトリル）にて精製することにより、標題化合物（１５０ｍｇ）を淡黄色粉体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９１３．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【１７６１】
実施例２１１
（２１１−１）メチル  ｛（６Ｓ）−４−［４’−（｛（１Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝カルバモイル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセタート（実施例化合物２１１）
【１７６２】
【化５７７】
2020186251.tif 000578
【１７６３】
実施例化合物２１０−２（１００ｍｇ）、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−２−フェニルグリシン（８２ｍｇ）、アセトニトリル（５．０ｍＬ）の混合液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１９ｍＬ）、ＨＡＴＵ（１５５ｍｇ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（４．０ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を加えて室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、トルエンを用いて共沸した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３８ｍＬ）、実施例化合物９０−１（１６３ｍｇ）、ＨＡＴＵ（２０７ｍｇ）を加えて室温にて４時間撹拌した。反応溶液にメタノール（２.０ｍＬ）を加えた後、分取ＨＰＬＣ（１０ｍＭ炭酸アンモニウム水溶液−アセトニトリル）にて精製することにより、標題化合物（８８ｍｇ）を淡黄色粉体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９４７．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【１７６４】
実施例２１２
（２１２−１）ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ）−２−（５−ブロモ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３−メチルブタノアート（実施例化合物２１２−１）
【１７６５】
【化５７８】
2020186251.tif 000579
【１７６６】
４−ブロモ−２−ブロモメチル安息香酸（１．００ｇ）のトルエン（１０．０ｍＬ）溶液に、Ｌ−バリン  ｔ−ブチル（１．０２ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１ｍＬ）を加え、加熱還流下１７時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧濃縮した。得られた固体をジイソプロピルエーテルにて懸濁洗浄することにより、標題化合物（８２８ｍｇ）を乳白色粉体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６８．３，３７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【１７６７】
（２１２−２）ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ）−２−（５−｛４−［（６Ｓ）−６−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］フェニル｝−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３−メチルブタノアート（実施例化合物２１２−２）
【１７６８】
【化５７９】
2020186251.tif 000580
【１７６９】
実施例化合物２１２−１（１１７ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）溶液に、参考例化合物３（１９３ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３７ｍｇ）、リン酸カリウム（２０３ｍｇ）、水（０．７０ｍＬ）を加えて加熱還流下２時間撹拌した。さらにテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３７ｍｇ）を加えて加熱還流下で２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０〜０：１００）で精製し、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝９９：１〜９０：１０）にて精製することにより、標題化合物（１２５ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【１７７０】
（２１２−３）メチル  ｛（６Ｓ）−４−［４−（２−｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）フェニル］−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセタート（実施例化合物２１２）
【１７７１】
【化５８０】
2020186251.tif 000581
【１７７２】
実施例化合物２１２−２（６０ｍｇ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．６０ｍＬ）を加えて室温にて２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、トルエンを用いて共沸した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ）、実施例化合物２１０−２（４８ｍｇ）、ＨＡＴＵ（５０ｍｇ）を加えて室温にて２．５時間撹拌した。反応溶液にメタノール（１.０ｍＬ）を加えた後、分取ＨＰＬＣ（１０ｍＭ炭酸アンモニウム水溶液−アセトニトリル）にて精製することにより標題化合物（７０ｍｇ）を乳白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９２５．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【１７７３】
実施例２１３
（２１３−１）［（６Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−３，６，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］メチル  アセタート（実施例化合物２１３−１）
【１７７４】
【化５８１】
2020186251.tif 000582
【１７７５】
参考例化合物１２（１．００ｇ）、酢酸マンガン（ＩＩＩ）二水和物（１．８８ｇ）、酢酸（９．６ｍＬ）、無水酢酸（５．３ｍＬ）の混合物に、濃硫酸（１．５０ｍＬ）を加え室温にて１日間撹拌した。反応液を氷水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０〜９０：１０）にて精製することにより、標題化合物（８０２ｍｇ）を白色粉体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１５．２，４１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【１７７６】
（２１３−２）（６Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−３，６，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルバルデヒド（実施例化合物２１３−２）
【１７７７】
【化５８２】
2020186251.tif 000583
【１７７８】
実施例化合物２１３−１（５００ｍｇ）のメタノール（５．０ｍＬ）溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５．０ｍＬ）を加え室温にて２時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、減圧濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（１２．０ｍＬ）で溶解し、二酸化マンガン（１．０５ｇ）を加え室温にて１日間撹拌した。さらに二酸化マンガン（１．０５ｇ）を加え室温で３時間撹拌した。反応液を珪藻土濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、標題化合物（３９４ｍｇ）を黄色粉体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７１．２，３７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【１７７９】
（２１３−３）（６Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−３，６，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボニトリル（実施例化合物２１３−３）
【１７８０】
【化５８３】
2020186251.tif 000584
【１７８１】
実施例化合物２１３−２（３９４ｍｇ）のジメチルスルホキシド（５．３ｍＬ）溶液に、ヒドロキシアミン塩酸塩（１１１ｍｇ）を加え、９０℃にて５時間加熱撹拌した。反応液を水に加え、生じた析出物をろ取し、水で洗浄することにより、標題化合物（１６０ｍｇ）を淡黄色粉体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６８．２，３７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【１７８２】
（２１３−４）（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−（｛４’−［（６Ｓ）−２−シアノ−３，６，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル｝アミノ）−３，３−ジメチルブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例化合物２１３）
【１７８３】
【化５８４】
2020186251.tif 000585
【１７８４】
実施例２０９において、メチル  ［（６Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−３，９−ジメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタートの代わりに、実施例化合物２１３−２を用いて（２０９−１）−（２０９−２）と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を白色粉体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８８０．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【１７８５】
実施例２１４
（２１４−１）ｔｅｒｔ−ブチル  ｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−｛［（４−クロロフェニル）メチル］カルバモイル｝−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバメート（実施例化合物２１４−１）
【１７８６】
【化５８５】
2020186251.tif 000586
【１７８７】
ＷＯ２０１５／０００８６７に記載されている（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド  塩酸塩（１９０ｍｇ）を、別途調製した（２Ｓ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３，３−ジメチル−ブタン酸（１９６ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８８ｍＬ）、ＨＡＴＵ（３２２ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８．０ｍＬ）の混合溶液に加え、室温で１．５時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（１０ｍＭ炭酸アンモニウム水溶液−アセトニトリル）にて精製することにより、標題化合物（２００ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６８．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【１７８８】
（２１４−２）メチル  ｛（６Ｓ）−４−［４’−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−｛［（４−クロロフェニル）メチル］カルバモイル｝−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセタート（実施例化合物２１４）
【１７８９】
【化５８６】
2020186251.tif 000587
【１７９０】
実施例化合物２１４−１（４５ｍｇ）のジクロロメタン（１．４ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．６０ｍＬ）を加えて室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、トルエンを用いて共沸した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ）、実施例化合物９０−１（６３ｍｇ）、ＨＡＴＵ（７３ｍｇ）を加えて室温にて３時間撹拌した。反応溶液にメタノール（１.０ｍＬ）を加えた後、分取ＨＰＬＣ（１０ｍＭ炭酸アンモニウム水溶液−アセトニトリル）にて精製することにより、標題化合物（４９ｍｇ）を白色粉体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８５０．６，８５２．６［Ｍ＋Ｈ］＋
【１７９１】
実施例２１５
（２１５−１）（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド  塩酸塩（実施例化合物２１５−１）
【１７９２】
【化５８７】
2020186251.tif 000588
【１７９３】
ＷＯ２０１７／０３０８１４に記載されているｔｅｒｔ−ブチル  ｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバメート（２３５ｍｇ）の１，４−ジオキサン（２．３ｍＬ）溶液に、４Ｍ塩化水素／ジオキサン溶液（２．３ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮後、トルエンを用いて共沸することにより、標題化合物（２０９ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６１．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【１７９４】
（２１５−２）メチル  ｛（６Ｓ）−４−［４’−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセタート（実施例化合物２１５）
【１７９５】
【化５８８】
2020186251.tif 000589
【１７９６】
実施例化合物２１５−１（３５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６１ｍＬ）、実施例化合物９０−１（５３ｍｇ）、ＨＡＴＵ（５４ｍｇ）を加えて室温にて２時間撹拌した。反応溶液にメタノール（１.０ｍＬ）を加えた後、分取ＨＰＬＣ（１０ｍＭ炭酸アンモニウム水溶液−アセトニトリル）にて精製することにより、標題化合物（２７ｍｇ）を乳白色粉体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９４３．８［Ｍ＋Ｈ］＋
【１７９７】
実施例２１６
（２１６−１）エチル  ２−［４−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−メチルブタノアート（実施例化合物２１６−１）
【１７９８】
【化５８９】
2020186251.tif 000590
【１７９９】
４−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（１．００ｇ）のアセトニトリル（２５．０ｍＬ）溶液に、エチル  ２−ブロモ−３−メチルブタノアート（１．４１ｇ）、炭酸セシウム（２．９２ｇ）を加え、８０℃にて１６時間加熱撹拌した。反応液から不溶物を濾去した後、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜７５：２５）で精製することにより、標題化合物（１．６０ｇ）を淡黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５１．２，３５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【１８００】
（２１６−２）（（２Ｓ，４Ｒ）−１−｛２−［４−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−メチルブタノイル｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例化合物２１６−２）、および（２Ｓ，４Ｒ）−１−｛２−［４−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−メチルブタノイル｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例化合物２１６−３）
【１８０１】
【化５９０】
2020186251.tif 000591
【１８０２】
実施例化合物２１６−１（３００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）、メタノール（２．０ｍＬ）の溶液に、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応液に０．５Ｎ塩酸を加えて酸性とした後、クロロホルムで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）で溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４９ｍＬ）、実施例化合物２１０−２（２８４ｍｇ）を加えた後、ＨＡＴＵ（４３２ｍｇ）を加え室温にて１３時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出後、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧濃縮した。残渣を、トルエンを用いて共沸した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９９：１〜９３：７）で精製することにより、実施例化合物２１６−２（２３５ｍｇ，白色粉体；単一化合物であるがイソプロピル基部位の立体不明）ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３６．１，６３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋、および、実施例化合物２１６−３（２００ｍｇ，無色油状物；単一化合物であるがイソプロピル基部位の立体不明）ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３６．１，６３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【１８０３】
（２１６−３）メチル  ｛（６Ｓ）−４−［４’−（１−｛１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセタート（実施例化合物２１６）
【１８０４】
【化５９１】
2020186251.tif 000592
【１８０５】
実施例化合物２１６−２（９５ｍｇ）、参考例化合物３（１２３ｍｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン錯体（２２ｍｇ）、炭酸カリウム（７４ｍｇ）、テトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）、水（０．２５ｍＬ）の混合物を加熱還流下、４時間撹拌した。さらに参考例化合物３（８２ｍｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン錯体（２２ｍｇ）を加え、加熱還流下で３時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５〜８９：１１）にて精製し、さらに分取ＨＰＬＣ（１０ｍＭ炭酸アンモニウム水溶液−アセトニトリル）にて精製することにより、標題化合物（６５ｍｇ；単一化合物であるがイソプロピル基部位の立体不明）を白色粉体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９３６．７［Ｍ＋Ｈ］＋
【１８０６】
実施例２１７
（２１７−１）メチル  ｛（６Ｓ）−４−［４’−（１−｛１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセタート（実施例化合物２１７）
【１８０７】
【化５９２】
2020186251.tif 000593
【１８０８】
実施例２１６において実施例化合物２１６−２の代わりに、実施例化合物２１６−３を用いて、同様の反応、処理をすることにより標題化合物（単一化合物であるがイソプロピル基部位の立体不明）を白色粉体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９３６．７［Ｍ＋Ｈ］＋
【１８０９】
実施例２１８
（２１８−１）メチル  ｛（６Ｓ）−４−［４’−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛［４−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］メチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセタート（実施例化合物２１８）
【１８１０】
【化５９３】
2020186251.tif 000594
【１８１１】
ＷＯ２０１６／１１８６６６に記載されている（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］メチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド  塩酸塩（２５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（０．８ｍＬ）溶液に、４Ｍ塩化水素／メタノール溶液（０．８ｍＬ）とメタノール（０．４ｍＬ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をメタノールで溶解し、テトラヒドロフランと酢酸エチルで希釈し、再び減圧濃縮し脱保護体（２２０ｍｇ）を得た。脱保護体（７０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９５ｍＬ）、実施例化合物９０−１（８２ｍｇ）、ＨＡＴＵ（７８ｍｇ）を加えて室温にて２．５時間撹拌した。反応溶液にメタノール（１.０ｍＬ）を加えた後、分取ＨＰＬＣ（１０ｍＭ炭酸アンモニウム水溶液−アセトニトリル）にて精製することにより、標題化合物（５４ｍｇ）を乳白色粉体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８９７．７［Ｍ＋Ｈ］＋
【１８１２】
実施例２１９
（２１９−１）エチル  ５−（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート（実施例化合物２１９−１）
【１８１３】
【化５９４】
2020186251.tif 000595
【１８１４】
ｔ−ブチル  Ｎ−［（４−ブロモフェニル）メチル］カルバメートとエチル１，３−チアゾール−４−カルボキシラートに対し、Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．２０１１，１７，１４４５０に記載のＣｏｍｐｏｕｎｄ  １７ｂを得るのと同様の反応、処理をすることにより、標題化合物を茶色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【１８１５】
（２１９−２）エチル  ５−［４−（｛［（２Ｓ，４Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３，３−ジメチルブタノイル｝−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボニル］アミノ｝メチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート（実施例化合物２１９−２）
【化５９５】
2020186251.tif 000596
【１８１６】
実施例化合物２１９−１（１２５ｍｇ）のジクロロメタン（２．５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加え室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、トルエンを用いて共沸した。得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）で溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５５ｍＬ）、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシプロリン（９９ｍｇ）、ＨＡＴＵ（１６３ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（３．０ｍＬ）で溶解し、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）溶液を加え室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、トルエンを用いて共沸した。得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）で溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８２ｍＬ）、（２Ｓ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３，３−ジメチル−ブタン酸（１４７ｍｇ）、ＨＡＴＵ（２４１ｍｇ）を加え、反応液を室温で１５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９９：１〜９５：５）で精製することにより、標題化合物（１９５ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８９．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【１８１７】
（２１９−３）エチル  ５−｛４−［（｛（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−［（２Ｓ）−２−（｛４’−［（６Ｓ）−６−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル｝アミノ）−３，３−ジメチルブタノイル］ピロリジン−２−カルボニル｝アミノ）メチル］フェニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート（実施例化合物２１９）
【１８１８】
【化５９６】
2020186251.tif 000597
【１８１９】
実施例化合物２１９−２（６０ｍｇ）のジクロロメタン（２．５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加えて室温にて２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、トルエンを用いて共沸した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｍＬ）、実施例化合物９０−１（５５ｍｇ）、ＨＡＴＵ（５７ｍｇ）を加えて室温にて２時間撹拌した。反応溶液にメタノール（１.０ｍＬ）を加えた後、分取ＨＰＬＣ（１０ｍＭ炭酸アンモニウム水溶液−アセトニトリル）にて精製することにより、標題化合物（６０ｍｇ）を白色粉体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９７１．７［Ｍ＋Ｈ］＋
【１８２０】
実施例２２０
（２２０−１）ｔｅｒｔ−ブチル  （｛４−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝メチル）カルバメート（実施例化合物２２０−１）
【１８２１】
【化５９７】
2020186251.tif 000598
【１８２２】
実施例化合物２１９−１（１８０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）溶液に、リチウムボロハイドライドのテトラヒドロフラン溶液（２Ｍ）（２．１ｍＬ）、メタノール（１．０ｍＬ）を氷冷下で加え、室温に昇温しながら３．５時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧濃縮することにより、標題化合物（１６０ｍｇ）を茶色粉体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【１８２３】
（２２０−２）（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−（｛４−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝メチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例化合物２２０−２）
【１８２４】
【化５９８】
2020186251.tif 000599
【１８２５】
実施例化合物２２０−１（１６０ｍｇ）のジクロロメタン（３．５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加え室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、トルエンを用いて共沸した。得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）で溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍＬ）、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシプロリン（１４９ｍｇ）、ＨＡＴＵ（２４５ｍｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え，酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（４．０ｍＬ）で溶解し、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）溶液を加え、室温で４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、トルエンを用いて共沸した。得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）で溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８０ｍＬ）、（２Ｓ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３，３−ジメチル−ブタン酸（１５９ｍｇ）、ＨＡＴＵ（３４９ｍｇ）を加え、反応液を室温で３時間撹拌した。さらにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８０ｍＬ）、（２Ｓ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３，３−ジメチル−ブタン酸（１５９ｍｇ）、ＨＡＴＵ（２６２ｍｇ）を加え、反応液を室温で１６時間撹拌した。反応液に水と飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９９：１〜９９：１０）で精製した。得られた化合物をジクロロメタン（２．０ｍＬ）で溶解し、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）溶液を加え室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、トルエンを用いて共沸した。残渣を分取ＨＰＬＣ（１０ｍＭ炭酸アンモニウム水溶液−アセトニトリル）にて精製することにより標題化合物（２５ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【１８２６】
（２２０−３）メチル  ［（６Ｓ）−４−（４’−｛［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［（｛４−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝メチル）カルバモイル］ピロリジン−１−イル｝−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバモイル｝［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物２２０）
【１８２７】
【化５９９】
2020186251.tif 000600
【１８２８】
実施例化合物２２０−２（２０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２７ｍＬ）、実施例化合物９０−１（２９ｍｇ）、ＨＡＴＵ（２６ｍｇ）を加えて室温にて１５時間撹拌した。反応溶液にメタノール（１.０ｍＬ）を加えた後、分取ＨＰＬＣ（１０ｍＭ炭酸アンモニウム水溶液−アセトニトリル）にて精製することにより、標題化合物（１２ｍｇ）を白色粘体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９２９．７［Ｍ＋Ｈ］＋
【１８２９】
実施例２２１
（２２１−１）メチル  ［（６Ｓ）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物２２１−１）
【１８３０】
【化６００】
2020186251.tif 000601
【１８３１】
メチル  （Ｓ）−｛４−（４−アミノフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセタート（１．５８ｇ）を３５％硫酸（４ｍＬ）に溶解し、−５℃に冷却した。反応液に亜硝酸ナトリウム（３５２ｍｇ）水溶液（４ｍＬ）を加え、０℃で３０分撹拌した後、少量の尿素を加え、０℃でさらに３０分撹拌した。反応液に、硝酸銅（ＩＩ）・３水和物（１５ｇ）水溶液（１４０ｍＬ）、酸化銅（Ｉ）（５２０ｍｇ）を加え、１０℃で１時間撹拌した。クロロホルム−メタノールで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した後、ヘキサン−酢酸エチルで再結晶し、標題化合物（３７９ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９７．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【１８３２】
（２２１−２）メチル  ［（６Ｓ）−４−（４−｛３−［２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝アミノ）−２−オキソエトキシ］プロポキシ｝フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物２２１）
【１８３３】
【化６０１】
2020186251.tif 000602
【１８３４】
実施例２０８において、実施例化合物２０８−２の代わりに実施例化合物２２１−１を用いて（２０８−３）−（２０８−５）と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９２５．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【１８３５】
実施例２２２
（２２２−１）（２Ｓ，４Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−３，３−ジメチル−２−［２−（３−｛４−［（６Ｓ）−２，３，６，９−テトラメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］フェノキシ｝プロポキシ）アセトアミド］ブタノイル｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例化合物２２２）
【１８３６】
【化６０２】
2020186251.tif 000603
【１８３７】
実施例２０８において、実施例化合物２０８−２の代わりに実施例化合物１１６−１を用いて（２０８−３）−（２０８−５）と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８６７．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【１８３８】
実施例２２３
（２２３−１）（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−｛［シス−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロパン−１−カルボニル］アミノ｝−３，３−ジメチルブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例化合物２２３−１）
【１８３９】
【化６０３】
2020186251.tif 000604
【１８４０】
エチル  シス−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボキシレート（１５０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５．６ｍＬ）に溶解させ、エタノール（２．８ｍＬ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．８ｍＬ）を加えて室温で１５時間撹拌した。反応液に氷冷下で１Ｎ塩酸、クロロホルムを加えて撹拌後、有機層を抽出し、水層をクロロホルムで２回抽出した。有機層を集めて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を減圧乾燥後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．６ｍＬ）に溶解させ、氷冷下でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２９ｍＬ）、参考例化合物５（３２２ｍｇ）、ＨＡＴＵ（３１８ｍｇ）を加えて室温にて１５時間撹拌した。反応液に氷水、酢酸エチルを加えて撹拌後、水、飽和食塩水、酢酸エチルを加えて有機層を抽出した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を集めて飽和食塩水：水＝１：１で２回洗浄し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９６：４）にて精製した。続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０〜９０：１０）にて精製することで標題化合物（８６ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６５．４［Ｍ−Ｈ］−
【１８４１】
（２２３−２）メチル  ［（６Ｓ）−４−｛４’−［シス−２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）シクロプロピル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物２２３）
【１８４２】
【化６０４】
2020186251.tif 000605
【１８４３】
実施例化合物２２３−１（８５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２．４ｍＬ）に溶解させ、水（０．００８３ｍＬ）、酢酸パラジウム（３．１ｍｇ）、Ｓ−ｐｈｏｓ（１２ｍｇ）、フッ化カリウム（２４ｍｇ）、参考例化合物２（１４ｍｇ）を加えて７５℃で５時間撹拌した。さらに水（０．００８３ｍＬ）、酢酸パラジウム（３．１ｍｇ）、Ｓ−ｐｈｏｓ（１２ｍｇ）、フッ化カリウム（２４ｍｇ）、参考例化合物２（４０ｍｇ）、テトラヒドロフラン（２．４ｍＬ）を加えて７５℃で６時間撹拌した。反応液の不溶物を珪藻土によりろ去後、クロロホルムと水を加えて有機層を抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０〜８５：１５）、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０〜８５：１５）にて精製することで標題化合物（１７．７ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９６７．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【１８４４】
実施例２２４
（２２４−１）メチル  ［（６Ｓ）−４−｛４’−［トランス−２−（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバモイル）シクロプロピル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］アセタート（実施例化合物２２４）
【１８４５】
【化６０５】
2020186251.tif 000606
【１８４６】
実施例２２３においてエチル  シス−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボキシレートの代わりにエチル  トランス−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボキシレートを用いて（２２３−１）−（２２３−２）と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９６７．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【１８４７】
試験例１
がん細胞に対する細胞傷害作用
本発明化合物について、ヒトがん細胞に対する細胞傷害作用をin vitroにて評価した。なお、本実験では、BRD4蛋白質とそのリガンドとの結合阻害活性を有することが知られている(+)-JQ1（Nature volume 468, pages 1067-1073 (23 December 2010)）を陽性対照薬として用いた。各細胞を10% FBS/RPMI1640に浮遊させ、96ウェルプレートに播種して5% CO2、37℃にて一晩培養後、DMSOに溶解した被験化合物を10% FBS/RPMI1640で希釈して加え、さらに96時間培養した。培養後、細胞数測定用WST-8キット（キシダ化学）を使用して生細胞数を測定した。なお、コントロールは被験化合物を含まない条件で測定した。表１に、本発明化合物のヒト前立腺がんLNCaP細胞に対する細胞傷害活性をIC50値で表した。なお、IC50値は化合物未処理条件の細胞生存率を100%とした場合に50%となる時の化合物濃度であり、細胞生存率50％を挟む２点の細胞生存率と化合物濃度を結ぶ直線から算出した。また、表２に、ヒト急性骨髄性白血病MV-4-11細胞、ヒト慢性骨髄性白血病K562細胞、ヒト多発性骨髄腫MM.1S細胞、ヒトびまん性大細胞型B細胞性リンパ腫SU-DHL-6細胞、ヒトT細胞性白血病Jurkat細胞、ヒトバーキットリンパ腫Raji細胞、ヒト去勢抵抗性前立腺がんPC-3細胞、ヒト卵巣がんA2780細胞、ヒト膀胱がん5637細胞、ヒト乳がんZR-75-1細胞、ヒトトリプルネガティブ乳がんMDA-MB-231細胞、ヒト子宮肉腫MES-SA細胞、ヒト胃がんSNU-16細胞、ヒト非小細胞肺がんNCI-H1975細胞、ヒト小細胞肺がんNCI-H82細胞、ヒト大細胞肺がんNCI-H460細胞、ヒト大腸がんHCT116細胞、ヒトグリオーマU-87 MG細胞、ヒト膵がんAsPC-1細胞、およびヒト肝がんHep G2細胞の各がん細胞に対する細胞傷害活性をIC50値で表した。本発明の化合物は、がん細胞に対して強力な細胞傷害作用を示した。
【１８４８】
【表１】
2020186251.tif 000607
【１８４９】
【表２】
2020186251.tif 000608
【１８５０】
試験例２
がん細胞におけるBET蛋白質分解誘導作用
本発明化合物のがん細胞内のBET蛋白質（BRD2, BRD3, BRD4）に対する分解誘導作用とそれに伴うc-MYC発現量の減少を、in vitroにてヒト前立腺がんLNCaP細胞を使用して評価した。LNCaP細胞を10% FBS/RPMI1640に浮遊させ、6ウェルプレートに播種して5% CO2、37℃にて一晩培養後、DMSOに溶解した被験化合物を10% FBS/RPMI1640で希釈して加え、さらに6時間培養した。培養後、細胞を可溶化溶液（10 mM Tris-HCl, pH7.4, 0.1% NP-40, 0.1% sodium deoxycholate, 0.1% SDS, 0.15 M NaCl, 1 mM EDTA, 10μg/mL aprotinin）を用いて溶解した。この溶解液について電気泳動を実施し、アクリルアミドゲル内の蛋白質を、セミドライ型転写装置を用いてイモビロンＰＶＤＦメンブランに転写した。転写後、メンブランをブロッキングし、一次抗体（Anti-BRD2 antibody：Abcam, Anti-BRD3 antibody：Abcam, Anti-Brd4 antibody：Abcam, c-MYC Antibody：Cell Signaling Technology, Anti-β-Actin antibody：Sigma-Aldrich）溶液に４℃で一晩浸した。さらに、二次抗体溶液に１時間浸した後、ECL Prime Western Blotting Detection SystemまたはECL Select Western Blotting Detection System（GE Healthcare）を用いてメンブラン上の目的蛋白質を検出した。その結果、図１に示すように、本発明の化合物は、がん細胞内のBET蛋白質の分解を誘導した。
【１８５１】
試験例３
がん細胞におけるBRD4蛋白質分解誘導作用
本発明化合物のがん細胞内のBRD4蛋白質に対する分解誘導作用を、in vitroにてヒト前立腺がんLNCaP細胞を使用して評価した。LNCaP細胞を10% FBS/RPMI1640に浮遊させ、96ウェルCell carrierプレート（Perkin Elmer）に播種して5% CO2、37℃にて一晩培養後、DMSOに溶解した被験化合物を10% FBS/RPMI1640で希釈して加え、さらに6時間培養した。培養後、4% パラホルムアルデヒド/PBSで細胞を固定化処理し、さらに0.25% Triton X-100/PBSによる透過処理を行った。その後、10% BSA/PBSでブロッキングし、一次抗体として、Anti-Brd4 antibody（Abcam）またはAnti-BRD4（Sigma-Aldrich）を含む溶液を加えて4℃で一晩インキュベートした。その後、二次抗体として、実施例化合物１〜１９０、２２３および２２４については、以下に示す二次抗体Ａ、実施例化合物１９１〜２２２については、以下に示す二次抗体Ｂを含む溶液を加えて、さらに0.5μg/mL Hoechst 33342（Sigma-Aldrich）、および14μM Acti-Stain 555 Fluorescent Phalloidin（Cytoskeleton）を添加して1時間インキュベート後、Operetta（Perkin Elmer）によってBRD4蛋白質量を蛍光強度として測定した。
二次抗体Ａ
Anti-Rabbit IgG(H+L), F(ab')2Fragment(Alexa Fluor 488 Conjugate)（Cell Signaling Technology）、蛍光強度はexcitation：495 nm、emission：519 nmにて測定
二次抗体Ｂ
Goat anti-Rabbit IgG(H+L) Cross-Adserbed Secandary Antibody(Alexa Fluor 546)（Thermo Fisher Scientific）、蛍光強度はexcitation：560 nm、emission：572 nmにて測定
表３に、本発明化合物のLNCaP細胞におけるBRD4蛋白質分解誘導活性をDC50値で表した。なお、DC50値は化合物未処理条件の蛍光強度を100%とした場合に50%となる時の化合物濃度であり、蛍光強度50％を挟む２点の蛍光強度と化合物濃度を結ぶ直線から算出した。本発明の化合物は、細胞増殖抑制作用を示す濃度において、がん細胞内のBRD4蛋白質の分解を誘導した。
【１８５２】
【表３】
2020186251.tif 000609
【１８５３】
試験例４
BRD4蛋白質とリガンドとの結合阻害作用
試験法１
本発明化合物のBRD4蛋白質とそのリガンドとの結合に対する阻害作用を、BRD4 bromodomain 1 TR-FRET Assay Kit（Cayman）を使用した時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（TR-FRET）法により評価した。本実験では、BRD4蛋白質とそのリガンドとの結合阻害活性を有することが知られている(+)-JQ1を陽性対照薬として用いた。DMSOに溶解した被験化合物をTR-FRET Assay Bufferで希釈して384ウェル黒色プレートに加え、さらにBRD4 bromodomain 1 Europium Cheleteを加えて室温にて15分間インキュベートした。その後、BRD4 bromodomain 1 Ligand/APC Acceptor Mixtureを加えて室温にて1時間インキュベートし、BRD4蛋白質とリガンドとの結合量を蛍光強度（excitation：340 nm/emission：620 nmおよびexcitation：340 nm/emission：670 nm）として測定した。表４−１に、本発明化合物のBRD4蛋白質阻害活性をIC50値（BRD4蛋白質とリガンドとの結合を50%阻害する化合物の濃度）で表した。なお、IC50値は化合物未処理条件の蛍光強度を100%とした場合に50%となる時の化合物濃度であり、蛍光強度50％を挟む２点の分解率と化合物濃度を結ぶ直線から算出した。本発明の化合物は、BRD4蛋白質とリガンドとの結合に対して強い阻害作用を示した。
【１８５４】
【表４−１】
2020186251.tif 000610
【１８５５】
試験法２
本発明化合物のBRD4蛋白質とそのリガンドであるアセチル化ヒストンH4との結合に対する阻害作用を、EPIgeneousTMBinding Domain Kit A（Cisbio）、BRD4-1(GST)（Reaction Biology Corp）および[Lys(Ac)5/8/12/16]-Histone H4(1-21)-GGK(Biotin)（Eurogentec）を使用した時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（TR-FRET）法により評価した。本実験では、BRD4蛋白質とそのアセチル化ヒストンH4との結合阻害活性を有することが知られている(+)-JQ1を陽性対照薬として用いた。DMSOに溶解した被験化合物を付属のDiluent Bufferで希釈して384ウェル白色プレートに加え、さらにBRD4-1(GST)および[Lys(Ac)5/8/12/16]-Histone H4(1-21)-GGK(Biotin)を加えた。その後、Streptavidin-d2 conjugateおよびAnti-GST-Eu3+Cryptate Conjugateを加えて室温にて3時間インキュベートし、BRD4蛋白質とアセチル化ヒストンH4との結合量を蛍光強度（excitation：314 nm/emission：620 nmおよびexcitation：314 nm/emission：665 nm）として測定した。表４−２に、本発明化合物のBRD4蛋白質阻害活性をIC50値（BRD4蛋白質とアセチル化ヒストンH4との結合を50%阻害する化合物の濃度）で表した。なお、IC50値は化合物未処理条件の蛍光強度を100%とした場合に50%となる時の化合物濃度であり、蛍光強度50％を挟む２点の分解率と化合物濃度を結ぶ直線から算出した。本発明の化合物は、BRD4蛋白質とリガンドとの結合に対して強い阻害作用を示した。
【１８５６】
【表４−２】
2020186251.tif 000611
【１８５７】
試験例５
ヒト急性骨髄性白血病MV-4-11細胞移植マウスにおける抗腫瘍効果
本発明化合物のin vivoにおける抗腫瘍効果についてヒト急性骨髄性白血病MV-4-11細胞移植マウスを用いて検討した。雄性、6週齡のBALB/cヌードマウスの鼠径部皮下にMV-4-11細胞を移植後（5 x 106 cells/mouse）、1/2ab2（aは腫瘍の長径、bは短径）より求めた推定腫瘍体積が約100 mm3に達した時点（1日目）より、1、5、9、13日目に本発明の化合物を尾静脈内に投与した。対照群には溶媒である10% hydroxypropyl-β-cyclodextrin溶液を投与した。15日目に腫瘍を摘出し重量を測定した後、次式により腫瘍増殖阻止率IR（%）を算出した。
腫瘍増殖阻止率IR（%）＝
（１−投与群の腫瘍重量／非投与対照群の腫瘍重量）x 100
その結果、表５および図２に示すように、本発明の化合物はヒト急性骨髄性白血病MV-4-11細胞移植マウスにおいて抗腫瘍効果を発揮することが示された。
【１８５８】
【表５】
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【１８５９】
試験例６
ヒト急性骨髄性白血病MV-4-11細胞移植腫瘍内におけるBRD4蛋白質分解誘導作用
本発明化合物について、ヒト急性骨髄性白血病MV-4-11細胞移植マウスに投与後の腫瘍内のBRD4蛋白質およびc-MYC蛋白質の発現量の変動を指標に、腫瘍におけるBRD4蛋白質分解誘導作用と、それに伴うc-MYC発現抑制作用を評価した。雄性、6週齡のBALB/cヌードマウスの鼠径部皮下にMV-4-11細胞を移植し（5 x 106 cells/mouse）、推定腫瘍体積が80〜100 mm3に達した時点で、本発明の化合物を尾静脈内に投与した。対照群には溶媒である10% hydroxypropyl-β-cyclodextrin溶液を投与した。投与４時間後にマウスより腫瘍を摘出し、RNAlater（Thermo Fisher Scientific）に浸漬した。摘出した腫瘍を可溶化溶液（10 mM Tris-HCl, pH7.4, 0.1% NP-40, 0.1% sodium deoxycholate, 0.1% SDS, 0.15 M NaCl, 1 mM EDTA, 10μg/mL aprotinin）を用いて溶解した。この溶解液について電気泳動を実施し、アクリルアミドゲル内の蛋白質を、セミドライ型転写装置を用いてイモビロンＰＶＤＦメンブランに転写した。転写後、メンブランをブロッキングし、一次抗体（Anti-Brd4 antibody：Abcam, c-MYC Antibody：Cell Signaling Technology, GAPDH Monoclonal Antibody：Thermo Fisher Scientific）溶液に４℃で一晩浸した。さらに、二次抗体溶液に１時間浸した後、ECL Prime Western Blotting Detection SystemまたはECL Select Western Blotting Detection System（GE Healthcare）を用いてメンブラン上の目的蛋白質を検出した。その結果、図３に示すように、本発明の化合物は、腫瘍内のBRD4蛋白質の分解とそれに伴うc-MYC発現量の減少を誘導した。
【産業上の利用可能性】
【１８６０】
本発明の化合物は抗がん剤、ＢＥＴ蛋白質の分解誘導剤及びＢＥＴ蛋白質阻害剤として利用可能である。
本出願は、日本で出願された特願２０１８−１２７８９６を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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