(57)【要約】      （修正有）【課題】デングウイルス感染を治療または予防する薬剤として有用な一または二置換インドール化合物の提供。【解決手段】下記に例示される化合物。2020125316.tif 000039【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一または二置換インドール基を含む、式（Ｉ）
【化１】
2020125316.tif 000035
によって示される化合物、立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、または多
形体であって、前記化合物は以下の群：
Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＦであり、かつＲ３はＨもしくはＣＨ３である、
Ｒ１はＨ、ＣＨ３もしくはＦであり、Ｒ２はＯＣＨ３であり、かつＲ３はＨである、
Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＯＣＨ３であり、かつＲ３はＣＨ３である、
Ｒ１はＣＨ３であり、Ｒ２はＦであり、かつＲ３はＨである、
Ｒ１はＣＦ３もしくはＯＣＦ３であり、Ｒ２はＨであり、かつＲ３はＨである、
Ｒ１はＯＣＦ３であり、Ｒ２はＯＣＨ３であり、かつＲ３Ｈである、ならびに
Ｒ１はＯＣＦ３であり、Ｒ２はＨであり、かつＲ３はＣＨ３である
から選択される化合物、立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、または多形
体。
【請求項２】
前記化合物は以下の群：
【化２】
2020125316.tif 000036
【化３】
2020125316.tif 000037
から選択される、請求項１に記載の化合物もしくはその立体異性体、薬学的に許容される
その塩、溶媒和物、または多形体。
【請求項３】
請求項１または２に記載の、式（Ｉ）の化合物もしくは立体異性体、薬学的に許容され
るその塩、溶媒和物または多形体を、１種以上の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤また
は担体と共に含む医薬組成物。
【請求項４】
薬剤として使用するための、請求項１に記載の、式（Ｉ）の化合物もしくは立体異性体
、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物または多形体、あるいは請求項３に記載の医薬組
成物。
【請求項５】
デング熱の治療に使用するための、請求項１に記載の、式（Ｉ）の化合物もしくは立体
異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物または多形体、あるいは請求項３に記載の
医薬組成物。
【請求項６】
一または二置換インドール基を含む、次の構造式（Ｉ）
【化４】
2020125316.tif 000038
によって示される化合物、立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、または多
形体の、生体試料または患者におけるデングウイルスの複製を阻害するための使用であっ
て、前記化合物は以下の群：
Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＦであり、かつＲ３はＨもしくはＣＨ３である、
Ｒ１はＨ、ＣＨ３もしくはＦであり、Ｒ２はＯＣＨ３であり、かつＲ３はＨである、
Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＯＣＨ３であり、かつＲ３はＣＨ３である、
Ｒ１はＣＨ３であり、Ｒ２はＦであり、かつＲ３はＨである、
Ｒ１はＣＦ３もしくはＯＣＦ３であり、Ｒ２はＨであり、かつＲ３はＨである、
Ｒ１はＯＣＦ３であり、Ｒ２はＯＣＨ３であり、かつＲ３はＨである、
Ｒ１はＯＣＦ３であり、Ｒ２はＨであり、かつＲ３はＣＨ３である、
から選択される使用。
【請求項７】
追加の治療薬を同時投与することをさらに含む請求項６に記載の化合物の使用。
【請求項８】
前記追加の治療薬は、抗ウイルス剤もしくはデングワクチン、またはその両方から選択
される請求項７に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一または二置換インドール化合物、前記化合物を使用することによってデン
グウイルス感染を予防または治療する方法に関し、また、薬剤として使用するため、より
好ましくはデングウイルス感染を治療または予防する薬剤として使用するための前記化合
物に関する。本発明はさらに、その化合物の医薬組成物または配合剤、薬剤として使用す
るため、より好ましくはデングウイルス感染を予防または治療するための組成物または配
合剤に関する。本発明はまた、その化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
蚊またはダニによって伝播されるフラビウイルスは、脳炎や出血熱などの人の生命を脅
かす感染症を引き起こす。４種のはっきりと区別されるものの、血清型が近似しているフ
ラビウイルスデング、いわゆるＤＥＮＶ−１、ＤＥＮＶ−２、ＤＥＮＶ−３およびＤＥＮ
Ｖ−４が知られている。デングは、世界の殆どの熱帯および亜熱帯地域、主に都市部およ
び準都市部に特有である。世界保健機関（Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａ
ｔｉｏｎ）（ＷＨＯ）によれば、２５億人（そのうちの１０億人が小児である）がＤＥＮ
Ｖ感染の危険性がある（ＷＨＯ、２００２）。毎年、世界で、推定５千万〜１億例のデン
グ熱［ＤＦ］、５０万例の重度のデング熱疾患（すなわち、デング出血熱［ＤＨＦ］およ
びデング熱ショック症候群［ＤＳＳ］）、および２０，０００人を超える死者が発生して
いる。ＤＨＦは、流行地における小児の入院および死亡の主な要因となっている。要する
に、デング熱はアルボウイルス病の最大の原因である。ラテンアメリカ、東南アジアおよ
び西太平洋にある国々（ブラジル、プエルトリコ、ベネズエラ、カンボジア、インドネシ
ア、ベトナム、タイなど）における最近の大流行のために、過去数年に亘って、デング熱
の症例数が著しく増加している。この病気が新しい地域に広がっているため、デング熱の
症例数が増加しているだけでなく、発生がより深刻化する傾向が見られる。
【０００３】
デングウイルス感染に関連する疾患の予防および／または制御のために使用可能な方法
は、現在のところ、ベクターを制御する蚊の根絶戦略のみである。デングウイルスに対す
るワクチンの開発が進められているが、多くの困難がある。そのような困難には、抗体依
存性感染増強（ＡＤＥ）と称する現象の存在が含まれる。１種の血清型による感染からの
回復により、その血清型に対して生涯続く免疫が得られるが、他の３種の血清型の１種に
よるその後の感染に対しては、部分的で、かつ一時的な保護を与えるのみである。他の血
清型に感染すると、既に存在している異種抗体が、新たに感染したデングウイルスの血清
型と複合体を形成するが、その病原体を中和することはない。それどころか、細胞へのウ
イルスの侵入が促進され、ウイルスの無制御な複製が生じ、ウイルス力価のピークがより
高くなる。一次感染および二次感染ではいずれも、ウイルス力価が高くなると、デング熱
疾患はより重度となる。母親由来抗体は授乳によって容易に乳児に伝わるため、これが、
重度のデング熱疾患による影響が子供の方が大人より大きいことの理由の１つであるかも
しれない。
【０００４】
２種以上の血清型が同時に広まった地域は、大流行地とも呼称されるが、そこでは、２
次の、より重度の感染の危険性が増大するため、重度のデング熱疾患の危険性が非常に高
くなる。さらに、流行が過度に及んだ状況では、より悪性の高い株が出現する可能性が増
し、これは、次には、デング出血熱（ＤＨＦ）またはデング熱ショック症候群の可能性を
増大させる。
【０００５】
アエデス・アエギプチ（Ａｅｄｅｓ  ａｅｇｙｐｔｉ）およびアエデス・アルボピクツ
ス（Ａｅｄｅｓ  ａｌｂｏｐｉｃｔｕｓ）（ヒトスジシマカ）などの、デングウイルスを
運ぶ蚊は地球上の北に移動してきている。米国疾病対策センター（Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａ
ｔｅｓ（ＵＳ）Ｃｅｎｔｅｒｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ａｎｄ  Ｐ
ｒｅｖｅｎｔｉｏｎ（ＣＤＣ））によれば、それらの蚊はいずれも、現在、テキサス州南
部に偏在している。デングウイルスを運ぶ蚊の北への広がりは、米国に限らず、ヨーロッ
パでも観察されている。
【０００６】
最近（２０１５年、１２月）、ＳａｎｏｆｉＰａｓｔｅｕｒで製造されたデングワクチ
ンが初めてＭｅｘｉｃｏで承認された。ワクチンはまた、Ｂｒａｚｉｌ、ＴｈｅＰｈｉｌ
ｉｐｐｉｎｅｓおよびＥｌＳａｌｖａｄｏｒでも承認された。デング熱が公衆衛生上、優
先される他の国々では、規制当局による審査プロセスが続いている。とは言え、特にＤＥ
ＮＶ−１およびＤＥＮＶ−２に対する効果が限られていること、フラボウイルス未感染患
者における効果が低いこと、ならびに投薬スケジュールが長期に亘ることから、ワクチン
には改善の余地がかなり残されている。
【０００７】
これらの欠点の存在にもかかわらず、ワクチンは人口の大部分を保護するため（しかし
、デング熱の負担が最も大きい乳幼児は保護されないであろう）、流行環境下では大変革
をもたらすものである。また、ワクチンは、投薬スケジュールや、フラボウイルス未感染
患者において効果が非常に限られているために、デング熱の非流行地から流行地へ移動す
る人にとっては、ワクチンは好適なものではなく、価値／費用効率は低いであろう。デン
グワクチンの上記欠点が、予め曝露させる予防性の高デングウイルス剤が要望されている
理由である。
【０００８】
さらに、今日、デング熱ウイルス感染を治療または予防する特定の抗ウイルス薬を入手
することはできない。明らかに、満たされていない、動物、特にヒトにおけるウイルス感
染、特に、フラビウイルス、特にデングウイルスにより引き起こされるウイルス感染を予
防または治療する治療学上の大きな医療ニーズが依然としてある。良好な抗ウイルス力を
有し、副作用がないか、もしくは少なく、複数のデングウイルス血清型に対し広い抗ウイ
ルス活性スペクトルを有し、低毒性で、かつ／または良好な薬物動態特性もしくは薬理特
性を有する化合物が強く求められている。
【０００９】
本発明は、今、デングウイルスの４種の血清型全てに対して高い活性を示す化合物、一
または二置換インドール誘導体を提供するものである。本発明の化合物は、また、良好な
薬物動態学的プロファイルを有し、驚くべきことに、これらの特定の化合物は良好なキラ
ル安定性を示す。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、本発明の化合物によって上記問題の少なくとも１つを解決することができる
という予期しない発見に基づいている。
【００１１】
本発明は、現在知られている４種の血清型全てに対して高い抗ウイルス活性を有するこ
とが明らかとなった化合物を提供する。本発明はさらに、これらの化合物がデングウイル
ス（ＤＥＮＶ）の増殖を効果的に阻害することを示す。したがって、これらの化合物は、
動物、哺乳動物およびヒトにおけるウイルス感染の治療および／または予防に、特にデン
グウイルス感染の治療および／または予防に使用することができる有用な強力化合物群を
構成する。
【００１２】
本発明はさらに、そのような化合物の医薬としての使用、ならびに、ウイルス感染、特
に、動物または哺乳動物におけるデングウイルスファミリーに属するウイルスによる感染
、より特には、ヒトにおける感染を治療および／または予防する薬剤を製造するための使
用に関する。本発明はまた、そのような化合物の全てを製造する方法、およびそれらを有
効量含む医薬組成物に関する。
【００１３】
本発明はまた、そのような化合物の１種以上、または薬学的に許容されるその塩の有効
量を、任意選択により、１種以上の他の医薬、例えば、他の抗ウイルス剤、デングワクチ
ン、またはその両方と併用して、それを必要としている患者に投与することにより、ヒト
におけるデングウイルス感染を治療または予防する方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明の一態様は、一または二置換インドール基を含む、式（Ｉ）
【化１】
2020125316.tif 000002
によって示される化合物、立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、または多
形体の提供であり、前記化合物は以下の群から選択される：
Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＦであり、かつＲ３はＨもしくはＣＨ３である、
Ｒ１はＨ、ＣＨ３もしくはＦであり、Ｒ２はＯＣＨ３であり、かつＲ３はＨである、
Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＯＣＨ３であり、かつＲ３はＣＨ３である、
Ｒ１はＣＨ３であり、Ｒ２はＦであり、かつＲ３はＨである、
Ｒ１はＣＦ３もしくはＯＣＦ３であり、Ｒ２はＨであり、かつＲ３はＨである、
Ｒ１はＯＣＨ３であり、Ｒ２はＯＣＨ３であり、かつＲ３はＨである、ならびに
Ｒ１はＯＣＦ３であり、Ｒ２はＨであり、かつＲ３はＣＨ３である。
【００１５】
特に、本発明の化合物もしくはその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物
、または多形体は、以下の群から選択される：
【化２】
2020125316.tif 000003
【化３】
2020125316.tif 000004
【００１６】
本発明の他の態様は、一または二置換インドール基を含む、次の構造式（Ｉ）
【化４】
2020125316.tif 000005
によって示される化合物、立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、または多
形体の、生体試料または患者におけるデングウイルスの複製を阻害するための使用であり
、前記化合物は以下の群から選択される：
Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＦであり、かつＲ３はＨもしくはＣＨ３である、
Ｒ１はＨ、ＣＨ３もしくはＦであり、Ｒ２はＯＣＨ３であり、かつＲ３はＨである、
Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＯＣＨ３であり、かつＲ３はＣＨ３である、
Ｒ１はＣＨ３であり、Ｒ２はＦであり、かつＲ３はＨである、
Ｒ１はＣＦ３もしくはＯＣＦ３であり、Ｒ２はＨであり、かつＲ３はＨである、
Ｒ１はＯＣＦ３であり、Ｒ２はＯＣＨ３であり、かつＲ３はＨである、ならびに
Ｒ１はＯＣＦ３であり、Ｒ２はＨであり、かつＲ３はＣＨ３である。
から選択される化合物、立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、または多形
体の、生体試料または患者におけるデングウイルスの複製を阻害するための使用。
【００１７】
本発明の一部はまた、１種以上の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体と共に
、式（Ｉ）の化合物もしくは立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物または多
形体を含む医薬組成物である。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩としては、その酸付加塩および塩基塩が挙げ
られる。好適な酸付加塩は、非毒性塩を生成する酸から生成される。好適な塩基塩は、非
毒性塩を生成する塩基から生成される。
【００１９】
本発明の化合物はまた、非溶媒和形態および溶媒和形態で存在してもよい。本明細書で
は「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物と、１種以上の薬学的に許容される溶媒分
子、例えば、エタノールとを含む分子複合体を表すために用いられる。
【００２０】
「多形体」という用語は、本発明の化合物が２つ以上の形態または結晶構造で存在でき
ることを指す。
【００２１】
本発明の化合物は、結晶質または非晶質生成物として投与され得る。それらは、沈殿、
結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、または蒸発乾燥などの方法によって、例えば、固体プラグ
、粉末、またはフィルムとして得ることができる。それらは、単独で、または本発明の１
種以上の他の化合物と組み合わされて、または１種以上の他の薬剤と組み合わされて投与
され得る。一般に、それらは、１種以上の薬学的に許容される賦形剤とともに製剤として
投与されるであろう。本明細書では「賦形剤」という用語は、本発明の化合物以外の任意
の成分を表すために使用される。賦形剤の選択は、具体的な投与形態、溶解性および安定
性に対する賦形剤の影響、および剤形の性質などの要因に大きく左右される。
【００２２】
本発明の化合物またはその任意のサブグループは、投与目的のために様々な医薬品形態
へと製剤化され得る。適切な組成物として、全身投与薬物について通常使用されるあらゆ
る組成物を挙げ得る。本発明の医薬組成物を調製するには、活性成分として、特定の化合
物の有効量を、任意選択により付加塩形態で、薬学的に許容される担体と組み合わせて緊
密な混合物とする。この担体は、投与に所望される製剤の形態に応じて、多種多様な形態
をとり得る。これらの医薬組成物は、例えば、経口または直腸投与に好適な単一の剤形で
あることが望ましい。例えば、経口剤形の組成物を調製する際、懸濁剤、シロップ剤、エ
リキシル剤、乳剤および溶液剤などの経口液体製剤の場合には、例えば、水、グリコール
、油、アルコールなどの通常の医薬媒体のいずれかを使用することができ、また散剤、丸
剤、カプセル剤および錠剤の場合には、デンプン、糖、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合
剤、崩壊剤などの固体担体を使用することができる。投与が容易であるため、錠剤および
カプセル剤は最も有利な経口単位剤形であり、その場合、固体医薬担体が当然使用される
。使用の直前に、液体形態に変換することができる固形製剤もまた含まれる。
【００２３】
投与を容易にし、投与量を均一にするために、前述の医薬組成物を単位剤形に製剤化す
ることはとりわけ有利である。本明細書で使用される単位剤形は、単位投与量として好適
な物理的に個別の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と共同して所望の治療効果を生
じるように計算された所定量の活性成分を含有する。そのような単位剤形の例は、錠剤（
分割錠またはコーティング錠を含む）、カプセル剤、丸剤、粉末パケット、ウエハー、坐
剤、注射液または懸濁剤など、およびそれらの分離複合剤である。
【００２４】
感染症の治療の当業者は、本明細書で以下に示される試験結果から有効量を決定するこ
とができるであろう。一般に、有効な日量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重
、より好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ体重であろうと考えられる。必要な
用量を２、３、４またはそれより多数のサブ用量として、一日の間に適切な間隔を置いて
投与することが適切であり得る。前記サブ用量は、例えば、単位剤形当たり１〜１０００
ｍｇ、特に、５〜２００ｍｇの有効成分を含有する単位剤形として製剤化され得る。
【００２５】
正確な投与量および投与頻度は、当業者によく知られているように、使用する式（Ｉ）
の特定の化合物、治療される特定の病態、治療される病態の重篤度、特定の患者の年齢、
体重および全身的な身体状態、ならびに個体が摂取している可能性のある他の薬剤に応じ
て決まる。さらに、有効量は、治療される対象の応答に応じて、および／または本発明の
化合物を処方する医師の評価に応じて、減少または増加させ得ることは明らかである。し
たがって、上記の有効量の範囲は単に指針に過ぎず、本発明の範囲または使用を、いかな
る程度であれ限定することを意図するものではない。
【００２６】
本開示はまた、本発明の化合物に含まれる原子の同位体を含むことを意図している。例
えば、水素の同位体はトリチウムおよびジュウテリウムを含み、炭素の同位体は、Ｃ−１
３およびＣ−１４を含む。本発明に使用される本化合物は、また、それらの立体化学的な
異性体で存在してもよく、同じ順序で結合している同じ原子から構成されるが、異なる三
次元構造を有し、交換可能ではない全ての可能な化合物を定義する。他に特記しない限り
、化合物の化学名は、前記化合物が所有し得る全ての可能な立体化学的異性体の混合物を
包含する。
【００２７】
前記混合物は、前記化合物の基本分子構造の全てのジアステレオマーおよび／またはエ
ナンチオマーを含み得る。純粋な形態または混合されている、本発明において使用される
化合物の立体化学的異性体は、ラセミ混合物またはラセミ化合物を含め、全て本発明の特
許請求の範囲に包含されることを意図している。
【００２８】
本明細書に記載する化合物および中間体の純粋な立体異性体は、同じ基本分子構造を有
する、前記化合物または中間体の他のエナンチオマーまたはジアステレオマーを実質的に
含まない異性体と定義される。特に、「立体異性体として純粋な」という用語は、立体異
性体過剰率が少なくとも８０％（すなわち最小９０％の１種の異性体および最大１０％の
他の可能な異性体）から立体異性体過剰率が１００％（すなわち１００％の１種の異性体
で他種の異性体を全く含まない）までの化合物または中間体、より特定すると、９０％か
ら１００％までの立体異性体過剰率を有する、さらにより特定すると９４％から１００％
までの立体異性体過剰率を有する、最も特定すると、９７％から１００％までの立体異性
体過剰率を有する化合物または中間体に関する。「エナンチオマーとして純粋な」および
「ジアステレオマーとして純粋な」という用語も同様に理解されるべきであるが、その場
合、それらはそれぞれ、当該混合物のエナンチオマー過剰率、ジアステレオマー過剰率に
関するものとする。
【００２９】
本発明において使用される化合物および中間体の純粋な立体異性体は、この分野で知ら
れている手順を適用することにより得ることができる。例えば、エナンチオマーは、光学
的に活性な酸または塩基を用いてそれらのジアステレオマー塩を選択的に結晶化すること
により互いに分離することができる。光学活性酸の例は、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、
ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸である。あるいは、エナンチオマーは、
キラル固定相を用いたクロマトグラフ法により分離することができる。前記純粋な立体化
学的異性体は、適切な出発原料の対応する純粋な立体化学的異性体から誘導することもで
きるが、但し、反応は立体特異的に起こるものとする。特定の立体異性体が必要な場合、
前記化合物を立体特異的な製造方法により合成することが好ましいであろう。これらの方
法は、エナンチオマーとして純粋な出発原料を使用するのが有利であろう。
【００３０】
一般合成方法
一般式Ｉの化合物は、スキーム１に概説したように合成することができる。２−（４−
クロロ−２−メトキシフェニル）酢酸（ＩＩ）を、例えば、塩化チオニルなどの塩素化試
薬により、対応する２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）アセチルクロリド（ＩＩ
Ｉ）に変換することができる。一般式ＩＶで示される置換インドールによる酸塩化物ＩＩ
Ｉのフリーデル・クラフツ反応は、例えば、ＣＨ２Ｃｌ２または１，２−ジクロロエタン
などの好適な溶媒に溶解した、例えば、Ｅｔ２ＡｌＣｌまたはＴｉＣｌ４などのルイス酸
試薬を使用し、通常（しかし、常にとは限らない）、冷却を含む、好適な反応条件下で行
うことができ、一般式Ｖで示される３−アシル化インドールを得ることができる。一般式
Ｖで示される化合物のカルボニル部分へのアルファ位のアニリン部分の導入は、例えば、
ＴＨＦなどの好適な溶媒中での、例えば、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド
などの試薬によるＶの臭素化を例えば含む一連の反応によって行うことができ、一般式Ｖ
Ｉで示される化合物を得ることができ、その後、一般式ＶＩで示される化合物を、例えば
、ＣＨ３ＣＮなどの好適な溶媒中で、３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）アニリン
（ＶＩＩ）と、通常、例えば、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの塩基を使用して反応させる
ことにより、一般式Ｉで示される化合物をラセミ混合物として得ることができる。一般式
Ｉで示される化合物のキラル分離は、例えば、キラルクロマトグラフィーによって行うこ
とができ、一般式ＩのエナンチオマーＡおよびＢを得ることができる。
【化５】
2020125316.tif 000006
【００３１】
いくつかの場合において、フリーデル・クラフツ合成法による一般式Ｖで示される中間
体の合成は、スキーム２に概説するように、フリーデル・クラフツ反応工程中、インドー
ル−Ｎの位置に保護基（ＰＧ）が存在することによる恩恵を得る。この目的のために、ま
ず、一般式ＩＶで示される置換インドールを、例えば、水酸化ナトリウムのような塩基の
存在下、例えば、塩化トシルのような試薬により、例えば、一般式ＶＩＩＩ（ＰＧ＝Ｔｓ
）で示されるＮ−トシル化中間体などの、一般式ＶＩＩＩで示されるＮ−保護中間体に変
換することができる。一般式ＩＶで示される置換インドールの酸塩化物ＩＩＩとのフリー
デル・クラフツ反応は、例えば、ＣＨ２Ｃｌ２または１，２−ジクロロエタンなどの好適
な溶媒中で、例えば、Ｅｔ２ＡｌＣｌまたはＴｉＣｌ４などのルイス酸試薬を用い、通常
（常にとは限らない）、冷却を含む、好適な反応条件下で行うことができ、一般式ＩＸで
示されるＮ−保護３−アシル化インドールを得ることができる。一般式ＩＸで示される中
間体のインドール−Ｎ保護基ＰＧの除去は、例えば、ＴＨＦ／水などの混合溶媒中、好適
な反応温度で、例えば、ＬｉＯＨ（ＰＧ＝Ｔｓ用）などの試薬を用いて実施することがで
き、一般式Ｖで示される３−アシル化インドールを得ることができる。
【化６】
2020125316.tif 000007
【００３２】
代替の方法として、一般式Ｖで示される中間体はまた、スキーム３に概説したように製
造することができる：一般式Ｘで示されるＮ−Ｂｏｃ保護置換インドール−３−カルバル
デヒドは、例えば、シアン化ナトリウムおよび亜硫酸水素ナトリウムなどの試薬の存在下
、例えば、水と、例えばジオキサンなどの水に混合可能な有機溶媒との混合物などの好適
な溶媒中で、モルホリンと反応させることにより、対応する一般式ＸＩで示されるストレ
ッカー型中間体に変換することができる。一般式ＸＩで示される化合物の４−クロロ−２
−メトキシ−ベンジルクロリドによるアルキル化は、例えば、カリウムヘキサメチルジシ
ラザンなどの塩基の存在下、例えば、ＤＭＦなどの好適な溶媒中で行うことができ、一般
式ＸＩＩで示される化合物を得ることができる。一般式ＸＩＩで示される化合物を、例え
ば、高温の塩酸水溶液により処理するなどの、好適な酸性加水分解条件下に置くことによ
り、一般式Ｖで示される中間体が生成される。
【化７】
2020125316.tif 000008
【実施例】
【００３３】
ＬＣ／ＭＳ法
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定は、それぞれの方法に明記されるような
ＬＣポンプ、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）検出器またはＵＶ検出器、およびカラムを使用
して行った。必要ならば、追加の検出器を含めた（下の方法の表を参照）。
【００３４】
カラムからの流れを、大気圧イオン源を配置した質量分析計（ＭＳ）に導入した。化合
物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の特定を可能にするイオンを得るために、調
整パラメータ（例えば、走査範囲、データ取込時間など）を設定することは当業者の知識
の範囲内である。データ取得は、適切なソフトウェアを用いて行った。
【００３５】
化合物は、それらの実測保持時間（Ｒｔ）およびイオンで表される。データの表に別に
明示されていなければ、報告される分子イオンは、［Ｍ＋Ｈ］＋（プロトン化分子）及び
／又は［Ｍ＋Ｈ］−（脱プロトン化分子）に相当する。化合物を直接イオン化できなかっ
た場合、付加物の種類を記載する（すなわち、［Ｍ＋ＮＨ４］＋、［Ｍ＋ＨＣＯＯ］−な
ど）。複数の同位体パターンを有する分子（Ｂｒ、Ｃｌ）では、報告する値は最も低い同
位体質量について得られた値である。得られた全ての結果には、使用した方法に通常付随
する実験による不確かさを伴った。
【００３６】
以下、「ＳＱＤ」はシングル四重極検出器を意味し、「ＭＳＤ」は質量選択検出器を意
味し、「ＲＴ」は室温を意味し、「ＢＥＨ」は架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッ
ドを意味し、「ＤＡＤ」はダイオードアレイ検出器を意味し、「ＨＳＳ」は高強度シリカ
を意味する。
【００３７】
ＬＣＭＳ法コード（流速はｍＬ／分で表し、カラム温度（Ｔ）は℃で表し、分析時間は分
で表す）
【００３８】
【表１】
2020125316.tif 000009
【００３９】
ＳＦＣ−ＭＳ法
ＳＦＣ測定は、二酸化炭素（ＣＯ２）を送るバイナリポンプおよび修飾剤、オートサン
プラ、カラムオーブン、４００ｂａｒまでの高圧に耐える高圧フローセルを備えたダイオ
ードアレイ検出器で構成される分析超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）システムを
使用して行った。質量分析計（ＭＳ）が配置されている場合、カラムからの流れを（ＭＳ
）に導入した。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の特定を可能にするイオ
ンを得るために、調整パラメータ（例えば、走査範囲、データ取込時間など）を設定する
ことは当業者の知識の範囲内である。データ取得は、適切なソフトウェアを用いて行った
。
【００４０】
分析ＳＦＣ−ＭＳ法（流速はｍＬ／分で表し、カラム温度（Ｔ）は℃で表し、分析時間は
分で表し、背圧（ＢＰＲ）はｂａｒで表す。
【００４１】
【表２】
2020125316.tif 000010
【００４２】
融点
値はピーク値または融解範囲のいずれかであり、この分析方法に通常付随する実験上の
不確実性を伴って得られる。
【００４３】
ＤＳＣ８２３ｅ（ＤＳＣとして示す）
多くの化合物について、ＤＳＣ８２３ｅ（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ）で融点を測
定した。融点は、１０℃／分の温度勾配で測定した。最高温度は３００℃であった。
【００４４】
旋光度
旋光度は、ナトリウムランプを備えたＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ３４１旋光計で測定
し、次のように報告した：［α］°（λ、ｃｇ／１００ｍｌ、溶媒、Ｔ℃）。
［α］λＴ＝（１００α）／（ｌ×ｃ）：式中、ｌは経路長（単位：ｄｍ）であり、ｃは
温度Ｔ（℃）および波長λ（単位：ｎｍ）における試料の濃度（単位：ｇ／１００ｍｌ）
である。使用した光の波長が５８９ｎｍ（ナトリウムＤ線）である場合、代わりに記号Ｄ
を使用することができる。旋光度の符号（＋または−）は常に記載されるべきである。こ
の式を用いる場合、濃度および溶媒を旋光度の後の括弧内に常に記載する。旋光度は度を
用いて報告し、濃度の単位は記載しない（それはｇ／１００ｍｌであるとしている）。
【００４５】
実施例１：２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（６−フルオロ−１Ｈ−イ
ンドール−３−イル）−２−（（３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル）ア
ミノ）エタノン（化合物１）の合成、ならびにエナンチオマー１Ａおよび１Ｂへのキラル
分離。
【化８】
2020125316.tif 000011
【００４６】
中間体１ａの合成：
２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）酢酸［ＣＡＳ  １７０７３７−９５−８］
（５．８ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（５０ｍＬ）に少量ずつ添加し、得られ
た溶液を６０℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、トルエンと共蒸発させて、２−（４
−クロロ−２−メトキシフェニル）アセチルクロリド１ａ（６．５ｇ）を油状残留物とし
て得、さらに精製することなく次の工程で使用した。
【００４７】
中間体１ｂの合成：
ジエチルアルミニウムクロリドの１Ｍヘキサン（３７．１ｍＬ、３７．１ｍｍｏｌ）溶
液を０℃で、６−フルオロ−１Ｈ−インドール［ＣＡＳ  ３９９−５１−９］（３．３４
ｇ、２４．７６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液に滴下した。３０分間０℃
に保持した後、２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）アセチルクロリド１ａ（６．
３ｇ、２８．７６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液を０℃で徐々に添加した
。反応物を０℃で３時間撹拌した。氷水を添加し、沈澱物をろ別し、水および少量のＣＨ
２Ｃｌ２で洗浄した。固形物を７０℃で終夜、真空乾燥させて、２−（４−クロロ−２−
メトキシフェニル）−１−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン１ｂ
（４．９ｇ）を得た。
【００４８】
中間体１ｃの合成：
０℃で、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ  ４２０７−５６−１
］（５．８ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６５ｍＬ）溶液を、２−（４−クロロ−２
−メトキシフェニル）−１−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン１
ｂ（４．９ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）との混合物に滴下した。この混
合物を０℃で１時間、および室温で２．５時間撹拌した。沈殿物をろ別し、ＥｔＯＡｃで
洗浄した。ろ液をまとめ、減圧濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄した。
有機層中に生じた沈殿物をろ別し、乾燥して、２−ブロモ−２−（４−クロロ−２−メト
キシフェニル）−１−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン１ｃ（４
．６ｇ）の第１のバッチを得た。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶媒
を減圧蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃで結晶化させ、沈殿物をろ別し、Ｅｔ２Ｏで洗浄
し、真空乾燥して、２−ブロモ−２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（６
−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン１ｃ（１．６ｇ）の第２の画分を得
た。
【００４９】
化合物１の合成、ならびにエナンチオマー１Ａおよび１Ｂのキラル分離：
２−ブロモ−２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（６−フルオロ−１Ｈ
−インドール−３−イル）エタノン１ｃ（３ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−５
−（メチルスルホニル）アニリン［ＣＡＳ６２６０６−０２−４］（２．２８ｇ、１１．
３５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．９５ｍＬ、１１．３５ｍｍｏｌ
）のＣＨ３ＣＮ（６０ｍＬ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）との混合物を７０℃で２４時間撹
拌した。この反応物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ（２回）および水で
洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルフラ
ッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、８０ｇ、移動相：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ
９９．５／０．５））により精製した。２回目の精製をシリカゲルフラッシュクロマト
グラフィー（１５−４０μｍ、８０ｇ、移動相：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９９．７／０
．３）により行った。純粋な画分をまとめ、減圧濃縮して、２−（４−クロロ−２−メト
キシフェニル）−１−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（（３−メ
トキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）エタノン（化合物１、２ｇ）をラ
セミ混合物として得た。
【００５０】
化合物１のエナンチオマーをキラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）
ＡＤ−Ｈ  ５μｍ  ２０×２５０ｍｍ、移動相：５０％ＣＯ２、５０％ＭｅＯＨ）により
分離し、７４０ｍｇの第１の溶出エナンチオマーおよび７２０ｍｇの第２の溶出エナンチ
オマーを得た。第１のエナンチオマーをＣＨ３ＣＮ／Ｅｔ２Ｏで結晶化させた。沈殿物を
ろ別し、乾燥して、エナンチオマー１Ａ（６４５ｍｇ）を得た。第２の溶出エナンチオマ
ーをＣＨ３ＣＮ／Ｅｔ２Ｏで結晶化させた。沈殿物をろ別し、乾燥させて、エナンチオマ
ー１Ｂ（６３２ｍｇ）を得た。
【００５１】
化合物１：
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．０９（ｓ，３Ｈ）３．
７２（ｓ，３Ｈ）４．００（ｓ，３Ｈ）６．２４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．５８
（ｓ，２Ｈ）６．９１（ｓ，１Ｈ）６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ）７
．０２−７．０９（ｍ，２Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．２７（ｄｄ，
Ｊ＝９．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）８．１４（ｄｄ
，Ｊ＝８．７，５．５Ｈｚ，１Ｈ）８．４４（ｓ，１Ｈ）１２．１０（ｂｒ．  ｓ．，１
Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｃ）：Ｒｔ  ３．０８ｍｉｎ，ＭＨ＋  ５１７
融点：１７４℃
【００５２】
エナンチオマー１Ａ：
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．０９（ｓ，３Ｈ）３．
７２（ｓ，３Ｈ）４．００（ｓ，３Ｈ）６．２４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．５９
（ｓ，２Ｈ）６．９１（ｓ，１Ｈ）６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ）７
．０２−７．１０（ｍ，２Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）７．２７（ｄｄ，
Ｊ＝９．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）８．１４（ｄｄ
，Ｊ＝８．８，５．７Ｈｚ，１Ｈ）８．４４（ｓ，１Ｈ）１２．１０（ｂｒ．  ｓ．，１
Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｃ）：Ｒｔ  ３．０９ｍｉｎ，ＭＨ＋  ５１７
［α］Ｄ２０：＋１３０．３°（ｃ  ０．２７７，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｄ）：Ｒｔ３．４１ｍｉｎ、ＭＨ＋５１７，キラル純度１０
０％。
融点：２２０℃
【００５３】
エナンチオマー１Ｂ：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．０９（ｓ，３Ｈ）３．
７２（ｓ，３Ｈ）４．００（ｓ，３Ｈ）６．２４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）６．５３
−６．６５（ｍ，２Ｈ）６．９１（ｓ，１Ｈ）６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ
，１Ｈ）７．０１−７．０９（ｍ，２Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．２
７（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）８．
１４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．６Ｈｚ，１Ｈ）８．４３（ｓ，１Ｈ）１２．０９（ｂｒ．
ｓ．，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｃ）：Ｒｔ  ３．０９ｍｉｎ，ＭＨ＋  ５１７
［α］Ｄ２０：−１３５．３°（ｃ  ０．２８３，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｄ）：Ｒｔ４．８９ｍｉｎ、ＭＨ＋５１７，キラル純度９９
．３５％。
融点：２１８℃
【００５４】
実施例１．１：ｐＨ７．４におけるエナンチオマー１Ａのキラル安定性
ｐＨ７．４の緩衝液中、４０℃および６０℃で２４時間および４８時間インキュベート
した後、エナンチオマー過剰率（ｅｅ％）を測定することによって、エナンチオマー１Ａ
（Ｒ＝ＯＭｅ）のキラル安定性を評価した。エナンチオマー１Ａ（Ｒ＝ＯＭｅ）のメトキ
シ置換基の、ラセミ化に対する安定性への影響を評価するため、エナンチオマー１’Ａ（
Ｒ＝Ｈ）のキラル安定性を同じ条件で試験した。この目的のために、１Ａまたは１’Ａの
１００μＭのＤＭＳＯ溶液２５μＬを、４７５μＬの水性緩衝液ｐＨ７．４と混合するこ
とによって、１Ａおよび１’Ａの５μＭの緩衝（ｐＨ＝７．４）液を調製した。４０℃お
よび６０℃で２４時間および４８時間インキュベートした後、試料を採取した。分析試料
をキラルＳＦＣ（ＭＳ検出）により分析し、キラル純度をエナンチオマー過剰率（ｅｅ％
＝％エナンチオマーＡ−％エナンチオマーＢ）として示した。インキュベートする前、エ
ナンチオマー１Ａおよび１’Ａはいずれも、キラル純度１００％であった。
【化９】
2020125316.tif 000012
【００５５】
【表３】
2020125316.tif 000013
【００５６】
実施例２：２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（６−フルオロ−７−メチ
ル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（（３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）
フェニル）アミノ）エタノン（化合物２）の合成、ならびにエナンチオマー２Ａおよび２
Ｂへのキラル分離。
【化１０】
2020125316.tif 000014
【００５７】
中間体２ａの合成：
６−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール［ＣＡＳ  ５７８１７−１０−４］（１
．５０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４５ｍＬ）溶液に、ヘキサン（２０ｍＬ
、２０．０ｍｍｏｌ）中、１Ｍのジエチルアルミニウムクロリドを０℃で滴下した。３０
分間０℃に保持した後、２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）アセチルクロリド（
３．３０ｇ、１５．１ｍｍｏｌ、合成：実施例１を参照）のジクロロメタン（３０ｍＬ）
溶液をゆっくりと添加した。反応混合物を０℃で３時間撹拌した。１Ｍのロッシェル塩溶
液（５０ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。固形物をろ別し、ＥｔＯ
Ａｃと１Ｎ  ＨＣｌの間で分配した。これらの相を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し
た。有機相をまとめ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残
留物をＥｔＯＡｃおよびヘプタンと混合した。沈澱物をろ別して、２−（４−クロロ−２
−メトキシフェニル）−１−（６−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル
）エタノン２ａ（２．００ｇ）を得た。
【００５８】
中間体２ｂの合成：
フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ  ４２０７−５６−１］（２．
４９ｇ、６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４５ｍＬ）溶液を０℃で、２−（４−クロロ−２−
メトキシフェニル）−１−（６−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）
エタノン２ａ（２．００ｇ、６．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６５ｍＬ）溶液に滴下した。混
合物を室温で終夜撹拌した。沈殿物をろ別し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液をまとめ、減
圧濃縮した。残留物を最小限のアセトニトリルに溶解した。沈殿物をろ別し、アセトニト
リルで洗浄し、真空乾燥して、２−ブロモ−２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）
−１−（６−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン２ｂ（１．
５１ｇ）の第１のバッチを得た。ろ液を減圧濃縮した。残留物を最小限のアセトニトリル
に溶解した。沈殿物をろ別し、アセトニトリルで洗浄し、真空乾燥して、第２の画分、２
−ブロモ−２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（６−フルオロ−７−メチ
ル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン２ｂ（０．７０ｇ）を得た。
【００５９】
化合物２の合成、ならびにエナンチオマー２Ａおよび２Ｂのキラル分離：
２−ブロモ−２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（６−フルオロ−７−
メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン２ｂ（１．８ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）お
よび３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）アニリン［ＣＡＳ  ６２６０６−０２−４
］（２．６ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９ｍＬ）およびＣＨ３ＣＮ（９ｍＬ）との
混合物に、マイクロ波を５０分間照射して１００℃に加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ
で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。これらの相を分離した。有機層をＮａＨＣＯ３飽和
水溶液および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物を最
小限のアセトニトリルに溶解した。沈殿物をろ別し、アセトニトリルで洗浄し、真空乾燥
して、２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（６−フルオロ−７−メチル−
１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（（３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）フェ
ニル）アミノ）エタノン（化合物２、１．７ｇ）をラセミ混合物として得た。化合物２（
１．５９ｇ）エナンチオマーのキラル分離を、分取ＳＦＣ（固定相：（Ｓ、Ｓ）−Ｗｈｅ
ｌｋ−Ｏ１  ５μｍ  ２５０ｘ２１．１ｍｍ、移動相：５０％ＣＯ２、５０％ＭｅＯＨ）
により分離した。生成物画分をまとめ、減圧蒸発した。第１の溶出エナンチオマー（７４
６ｍｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５−４０μｍ、２４ｇ、固定相：Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９９．５／０．５）によりさらに精製した。純粋画分をまとめ、
減圧蒸発した（５６０ｍｇ）。残留物をＥｔ２Ｏおよび数滴のＣＨ３ＣＮと混合すること
によって固化させた。固形物をろ別し、真空乾燥させてエナンチオマー２Ａ（４７３ｍｇ
）を得た。第２の溶出エナンチオマー（７３２ｍｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（１５〜４０μｍ、２４ｇ、移動相：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９９．５／０．５）
によりさらに精製した。純粋画分をまとめ、減圧蒸発した（５５０ｍｇ）。残留物をＥｔ
２Ｏおよび数滴のＣＨ３ＣＮと混合することによって固化させた。固形物をろ別し、真空
乾燥させてエナンチオマー２Ｂ（４５７ｍｇ）を得た。
【００６０】
化合物２：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．３８（ｄ，Ｊ＝１．５
Ｈｚ，３Ｈ）３．１０（ｓ，３Ｈ）３．７３（ｓ，３Ｈ）４．０１（ｓ，３Ｈ）６．２７
（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．５５−６．６３（ｍ，２Ｈ）６．９３（ｍ，１Ｈ）６
．９４−７．０９（ｍ，３Ｈ）７．１３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ
＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．３Ｈｚ，１Ｈ）８．４５（ｓ，
１Ｈ）１２．２３（ｂｒ．  ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｄ）：Ｒｔ  １．６８ｍｉｎ，ＭＨ＋  ５３１
【００６１】
エナンチオマー２Ａ：
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．３７−２．３９（ｍ，
３Ｈ）３．０９（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）４．０１（ｓ，３Ｈ）６．２６（ｄ，
Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．５４−６．６３（ｍ，２Ｈ）６．９２（ｓ，１Ｈ）６．９７
（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．０２（ｄｄ，Ｊ＝９．９，９．０Ｈｚ，１
Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．１３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．
３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．４Ｈｚ，１Ｈ）８
．４５（ｓ，１Ｈ）１２．２４（ｂｒ．  ｓ．，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｃ）：Ｒｔ  ３．２０ｍｉｎ，ＭＨ＋  ５３１
［α］Ｄ２０：＋１０４．５°（ｃ  ０．２５４５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ａ）：Ｒｔ４．２２ｍｉｎ、ＭＨ＋５３１，キラル純度１０
０％。
【００６２】
エナンチオマー２Ｂ：
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．３６−２．４１（ｍ，
３Ｈ）３．０９（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）４．０１（ｓ，３Ｈ）６．２６（ｄ，
Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．５７−６．６４（ｍ，２Ｈ）６．９２（ｓ，１Ｈ）６．９７
（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ）６．９９−７．０４（ｍ，１Ｈ）７．０７（ｄ
，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．１３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝８
．２Ｈｚ，１Ｈ）７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．２Ｈｚ，１Ｈ）８．４５（ｓ，１Ｈ
）１２．２４（ｂｒ．  ｓ．，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｃ）：Ｒｔ  ３．２０ｍｉｎ，ＭＨ＋  ５３１
［α］Ｄ２０：−１０４．１°（ｃ  ０．２５３６，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ａ）：Ｒｔ５．１２ｍｉｎ、ＭＨ＋５３１，キラル純度９９
．５３％。
【００６３】
実施例３：２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（６−メトキシ−１Ｈ−イ
ンドール−３−イル）−２−（（３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル）ア
ミノ）エタノン（化合物３）の合成、ならびにエナンチオマー３Ａおよび３Ｂへのキラル
分離。
【化１１】
2020125316.tif 000015
【００６４】
中間体３ａの合成：
ｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレ
ート［ＣＡＳ  ８４７４４８−７３−１］（１０ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）のジオキサン（
４５ｍＬ）溶液を撹拌しながら、ＮａＨＳＯ３（５．７ｇ、５４．５ｍｍｏｌ）の水（４
５ｍＬ）溶液を添加した。１５分後、モルホリン（４．８ｍＬ、５４．５ｍｍｏｌ）を添
加し、その３５分後、シアン化ナトリウム（ＮａＣＮ）（１．９６ｇ、４０ｍｍｏｌ）を
添加した。反応が完了するまで、得られた懸濁液を室温で３日間撹拌した。生成物をろ過
し、ジオキサン／水の１／１混合液で洗浄し（３×３５ｍＬ）、次いで、水で洗浄（３×
４５ｍＬ）し、６０℃で真空乾燥した。固形物をＥｔ２Ｏ（１２５ｍＬ）中で撹拌し、ろ
過し、Ｅｔ２Ｏ（３×）で洗浄し、５０℃で真空乾燥して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（シア
ノ（モルホリノ）メチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート３
ａ（１２．３ｇ）を得た。
【００６５】
中間体３ｂの合成：
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（シアノ（モルホリノ）メチル）−６−メトキシ−１Ｈ−イン
ドール−１−カルボキシレート３ａ（６．０ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）と乾燥ＤＭＦ（８０
ｍＬ）との混合物を、Ｎ２雰囲気下、氷浴で冷却しながら撹拌した。ＫＨＭＤＳの０．５
Ｍトルエン（３５．５ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）溶液を１０分かけて滴下した。さらに１
０分間撹拌した後、４−クロロ−１−（クロロメチル）−２−メトキシベンゼン［ＣＡＳ
１０１０７９−８４−９］（３．０９ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合
物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を冷水（４００ｍＬ）に注ぎ、生成物をＥｔ２
Ｏで抽出した（２×）。有機層をまとめて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し
、減圧蒸発し、キシレンと共蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（固定
相：Ｇｒａｃｅ  Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）シリカ１２０ｇ、移動相：ヘプタン／
ＥｔＯＡｃ  勾配１００／０〜２０／８０）により精製した。所望の画分をまとめ、減圧
蒸発し、ジオキサンと同時蒸発して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（４−クロロ−２−メ
トキシフェニル）−１−シアノ−１−モルホリノエチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インド
ール−１−カルボキシレート３ｂ（７．７５ｇ）を得た。
【００６６】
中間体３ｃの合成：
ジオキサン（４０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（４
−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−シアノ−１−モルホリノエチル）−６−メトキ
シ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート３ｂ（７．７５ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）の
撹拌した懸濁液に、ＨＣｌの６Ｍイソプロパノール（３６．８ｍＬ、２２０ｍｍｏｌ）を
添加した。得られた混合物を６０℃で４時間、次いで８０℃で１時間撹拌した。室温に冷
却後、混合物を２０時間放置し、反応生成物を結晶化させた。生成物をろ過し、ｉＰｒＯ
Ｈ／Ｈ２Ｏ／ジオキサンの１／１／１混合液で洗浄し（２×１５ｍＬ）、５０℃で真空乾
燥して、２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（６−メトキシ−１Ｈ−イン
ドール−３−イル）エタノン３ｃ（３．６７ｇ）を得た。
【００６７】
化合物３の合成、ならびにエナンチオマー３Ａおよび３Ｂのキラル分離：
２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール
−３−イル）エタノン３ｃ（２ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）との混合物
を撹拌しながら、Ｎ２雰囲気下、氷浴で冷却した。フェニルトリメチルアンモニウムトリ
ブロミド［ＣＡＳ  ４２０７−５６−１］（２．３９ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）を添加し、
反応混合物を０℃で１時間、続いて室温で１．５時間撹拌した。３−メトキシ−５−（メ
チルスルホニル）アニリン［ＣＡＳ  ６２６０６−０２−４］（３．６６ｇ、１８．２ｍ
ｍｏｌ）を添加し、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をＣＨ３ＣＮ（１００ｍｌ）に溶解した
。ジイソプロピルエチルアミン（２．０９ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合
物を５５℃に２７時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、撹拌した水（４００ｍＬ
）に注いだ。生成物を２−ＭｅＴＨＦ（２×）で抽出した。有機層をまとめて塩水で洗浄
し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物（８ｇ）をフラッシュクロマ
トグラフィー（固定相：Ｇｒａｃｅ  Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）シリカ１２０ｇ、
移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  勾配１００／０〜０／１００）により精製した。所望の
画分をまとめ、減圧蒸発した。残留物（５．４ｇ）をさらに分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ
ＸＢｒｉｄｇｅ（登録商標）Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ−１０μｍ、５０×１５０ｍｍ
；移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＣＨ３ＣＮ）により精製した。生成物画分
をまとめて減圧蒸発させ、続いてＭｅＯＨで共蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ（１５ｍ
Ｌ）、ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）で結晶化させた。固形物をろ別し
、ＥｔＯＡｃで洗浄し（３×）し、真空下、５０℃で乾燥させて、ラセミ混合物として２
−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３
−イル）−２−（（３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）エタノ
ン（化合物３、６８１ｍｇ）を得た。
【００６８】
化合物３（０．６３ｇ）のエナンチオマーのキラル分離を、順相キラル分離（固定相：
ＡＳ  ２０μｍ、移動相：１００％メタノール）により行った。生成物画分をまとめ、減
圧蒸発させた。第１の溶出エナンチオマーを、フラッシュクロマトグラフィー（固定相：
Ｇｒａｃｅ  Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）シリカ１２ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯ
Ａｃ  勾配１００／０／０〜４０／４５／１５）により精製した。所望の画分をまとめて
蒸発させ、ＥｔＯＡｃと共蒸発させた。残留油分をＨ２Ｏ（４ｍＬ）中で撹拌することに
より固形化し、ＭｅＯＨ（１．６ｍＬ）を徐々に添加した。２０分間の撹拌後、生成物を
ろ過し、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏの１／２混合物で洗浄（３×）し、５０℃で真空乾燥させて非
晶質固体のエナンチオマー３Ａ（１６８ｍｇ）を得た。第２の溶出エナンチオマーを、フ
ラッシュクロマトグラフィー（固定相：Ｇｒａｃｅ  Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）シ
リカ１２ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ  勾配１００／０／０〜４０／４
５／１５）により精製した。所望の画分をまとめ、減圧蒸発させ、ＥｔＯＡｃと共蒸発さ
せた。残留発泡体をＨ２Ｏ（４ｍＬ）中で撹拌することにより固形化し、ＭｅＯＨ（２ｍ
Ｌ）を徐々に添加した。１５分間の撹拌後、生成物をろ過し、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏの１／２
混合物で洗浄（３×）し、真空下、５０℃で乾燥させて、非晶質固体のエナンチオマー３
Ｂ（１４６ｍｇ）を得た。
【００６９】
化合物３：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．０９（ｓ，３Ｈ）３．
７２（ｓ，３Ｈ）３．７７（ｓ，３Ｈ）４．０１（ｓ，３Ｈ）６．２１（ｄ，Ｊ＝７．９
Ｈｚ，１Ｈ）６．５４−６．６４（ｍ，２Ｈ）６．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ
，１Ｈ）６．９１（ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）６．９４−６．９９（ｍ，２Ｈ）７．０
４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｄ，
Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）８．３０（ｓ，１Ｈ）１
１．８４（ｓ，１Ｈ）ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒｔ  １．２０ｍｉｎ，ＭＨ＋  ５
２９
【００７０】
エナンチオマー３Ａ：
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．０９（ｓ，３Ｈ）３．
７２（ｓ，３Ｈ）３．７７（ｓ，３Ｈ）４．０１（ｓ，３Ｈ）６．２２（ｄ，Ｊ＝８．１
Ｈｚ，１Ｈ）６．５５−６．６１（ｍ，２Ｈ）６．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ
，１Ｈ）６．９１（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）６．９４−７．００（ｍ，２Ｈ）７．０
７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）７．１３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｄ，
Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）８．３２（ｄ，Ｊ＝２．
９Ｈｚ，１Ｈ）１１．８７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１  Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒｔ  １．０８ｍｉｎ，ＭＨ＋  ５２９
［α］Ｄ２０：＋１３４．９°（ｃ  ０．５４５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｅ）：Ｒｔ４．３１ｍｉｎ、ＭＨ＋５２９，キラル純度１０
０％。
【００７１】
エナンチオマー３Ｂ：
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．０９（ｓ，３Ｈ）３．
７２（ｓ，３Ｈ）３．７７（ｓ，３Ｈ）４．０１（ｓ，３Ｈ）６．２１（ｄ，Ｊ＝８．１
Ｈｚ，１Ｈ）６．５４−６．６２（ｍ，２Ｈ）６．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ
，１Ｈ）６．９１（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）６．９４−６．９９（ｍ，２Ｈ）７．０
７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）７．１３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｄ，
Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）８．３２（ｄ，Ｊ＝２．
９Ｈｚ，１Ｈ）１１．８７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒｔ  １．０８ｍｉｎ，ＭＨ＋  ５２９
［α］Ｄ２０：−１１６．７°（ｃ  ０．５１，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｅ）：Ｒｔ４．６３ｍｉｎ、ＭＨ＋５２９，キラル純度９４
．７％。
【００７２】
実施例４：２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−（（３−メトキシ−５−（
メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−１−（６−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−イン
ドール−３−イル）エタノン（化合物４）の合成、ならびにエナンチオマー４Ａおよび４
Ｂのキラル分離。
【化１２】
2020125316.tif 000016
【００７３】
中間体４ａの合成：
ジエチルアルミニウムクロリドの１Ｍヘキサン（１３．５ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）溶
液を、０℃で、６−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−インドール［ＣＡＳ  １０７１９７３
−９５−９］（１．４５ｇ、９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４５ｍＬ）溶液に滴下した。
３０分間０℃に保持した後、２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）アセチルクロリ
ド１ａ（２．４ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４５ｍＬ）溶液を０℃で徐々に
添加した。反応物を０℃で３時間撹拌した。氷水を加え、沈殿物をろ別し、水で洗浄した
。固形物を真空乾燥して２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（６−メトキ
シ−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン４ａ（２．１ｇ）を得た。
【００７４】
中間体４ｂの合成：
０℃で、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ  ４２０７−５６−１
］（２．４ｇ、６．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６５ｍＬ）溶液を、２−（４−クロロ−２−
メトキシフェニル）−１−（６−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）
エタノン４ａ（２．１ｇ、６．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）との混合物に滴下した
。混合物を０℃で１時間、さらに室温で２．５時間撹拌した。沈殿物をろ別し、ＥｔＯＡ
ｃで洗浄した。ろ液を減圧濃縮した。残留物を最小限のジイソプロピルエーテルに溶解し
た。沈殿物をろ別し、真空乾燥して、２−ブロモ−２−（４−クロロ−２−メトキシフェ
ニル）−１−（６−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン４ｂ
（２．３６ｇ）を得た。
【００７５】
化合物４の合成ならびにエナンチオマー４Ａおよび４Ｂのキラル分離：
２−ブロモ−２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（６−メトキシ−５−
メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン４ｂ（４．０ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）、
３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）アニリン［ＣＡＳ６２６０６−０２−４］（２
．８６ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．４４ｍＬ、１４
．２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ／ＴＨＦ（１／１）（１００ｍＬ）との混合物を４５℃で７
２時間撹拌した。溶媒を減圧除去した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解した。有機層を１Ｎ  
ＨＣｌで２回洗浄し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧濃縮した
。化合物をＣＨ３ＣＮ／ジイソプロピルエーテルで結晶化させて、２−（４−クロロ−２
−メトキシフェニル）−２−（（３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル）ア
ミノ）−１−（６−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン（化
合物４、１．１ｇ）をラセミ混合物として得た。化合物４のエナンチオマーのキラル分離
を、分取キラルＳＦＣ（固定相：（Ｓ，Ｓ）−Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１  ５μｍ  ２５０×２１
．１ｍｍ、移動相：４５％ＣＯ２、５５％ＭｅＯＨ）により行って、５００ｍｇの第１の
溶出エナンチオマーおよび５３１ｍｇの第２の溶出エナンチオマーを得た。第１の溶出エ
ナンチオマーをＣＨ３ＣＮ／Ｅｔ２Ｏで結晶化させて、エナンチオマー４Ａ（４０１ｍｇ
）を得た。第２の溶出エナンチオマーをＣＨ３ＣＮ／Ｅｔ２Ｏで結晶化させて、エナンチ
オマー４Ｂ（３９６ｍｇ）を得た。
【００７６】
化合物４：
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．２１（ｓ，３Ｈ）３．
０９（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）４．０１（ｓ，３Ｈ）６．
２０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．５８（ｓ，２Ｈ）６．８８−６．９３（ｍ，２Ｈ
）６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．０２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１
Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．
８９（ｓ，１Ｈ）８．２４（ｓ，１Ｈ）１１．７８（ｂｒ．  ｓ．，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｃ）：Ｒｔ  ３．１６ｍｉｎ，ＭＨ＋  ５４３
融点：２０８℃
【００７７】
エナンチオマー４Ａ：
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．２１（ｓ，３Ｈ）３．
０９（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）４．０１（ｓ，３Ｈ）６．
２０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）６．５８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ）６．８７−６
．９３（ｍ，２Ｈ）６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．０２（ｄ，Ｊ
＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝８．２
Ｈｚ，１Ｈ）７．８９（ｓ，１Ｈ）８．２５（ｓ，１Ｈ）１１．７８（ｂｒ．  ｓ．，１
Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｃ）：Ｒｔ  ３．１５ｍｉｎ，ＭＨ＋  ５４３
［α］Ｄ２０：＋１４１．８°（ｃ  ０．３９３６，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｃ）：Ｒｔ４．９５ｍｉｎ、ＭＨ＋５４３、キラル純度１０
０％。
融点：１７３℃
【００７８】
エナンチオマー４Ｂ：
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．２１（ｓ，３Ｈ）３．
０９（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）４．０１（ｓ，３Ｈ）６．
２０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．５８（ｓ，２Ｈ）６．８８−６．９３（ｍ，２Ｈ
）６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．０２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１
Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．
９０（ｓ，１Ｈ）８．２５（ｓ，１Ｈ）１１．７９（ｂｒ．  ｓ．，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｃ）：Ｒｔ  ３．１５ｍｉｎ，ＭＨ＋  ５４３
［α］Ｄ２０：−１４２．２°（ｃ  ０．３９０９，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｃ）：Ｒｔ６．８４ｍｉｎ、ＭＨ＋５４３，キラル純度１０
０％。
融点：１７４℃
【００７９】
実施例５：２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（５−フルオロ−６−メト
キシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（（３−メトキシ−５−（メチルスルホニル
）フェニル）アミノ）エタノン（化合物５）の合成、ならびにエナンチオマー５Ａおよび
５Ｂへのキラル分離。
【化１３】
2020125316.tif 000017
【００８０】
中間体５ａの合成：
ジエチルアルミニウムクロリドの１Ｍヘキサン（１５．７ｍＬ、１５．７ｍｍｏｌ）溶
液を０℃で、５−フルオロ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール［ＣＡＳ  １２１１５９５
−７２−０］（２ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液に滴下した。
３０分間０℃に保持した後、２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）アセチルクロリ
ド１ａ（３．２ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液を０℃で徐々に
加えた。反応物を０℃で３時間撹拌した。氷水を加え、沈殿物をろ別し、水および最小限
のＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。固形物を真空乾燥して、２−（４−クロロ−２−メトキシフ
ェニル）−１−（５−フルオロ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン
５ａ（２．８２ｇ）を得た。
【００８１】
中間体５ｂの合成：
０℃で、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ  ４２０７−５６−１
］（３．５ｇ、８．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を、２−（４−クロロ−２−
メトキシフェニル）−１−（５−フルオロ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル
）エタノン５ａ（２．８２ｇ、８．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４６ｍＬ）溶液に滴下した。
この混合物を０℃で１時間、さらに室温で４時間撹拌した。沈殿物をろ別し、ＥｔＯＡｃ
で洗浄した。ろ液を減圧濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄した。有機層
をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧蒸発させた。残留物を最小限のＥｔＯＡｃ
に溶解した。沈殿物をろ別し、真空乾燥して、２−ブロモ−２−（４−クロロ−２−メト
キシフェニル）−１−（５−フルオロ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エ
タノン５ｂ（２．５ｇ）を得た。
【００８２】
化合物５の合成、ならびにエナンチオマー５Ａおよび５Ｂのキラル分離：
２−ブロモ−２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（５−フルオロ−６−
メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン５ｂ（２．５ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）
、３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）アニリン［ＣＡＳ６２６０６−０２−４］（
１．４１５ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．５１５ｍＬ
、８．７９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５５ｍＬ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）との混合物
を５０℃で１０日間撹拌した。溶媒を減圧除去した。残留物をシリカゲルフラッシュクロ
マトグラフィー（１５〜４０μｍ、８０ｇ、移動相：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ９９．２
５／０．７５）により精製した。純粋画分をまとめて蒸発させた。化合物をＥｔＯＡｃに
溶解し、１Ｎ  ＨＣｌと共に１５分間撹拌した。沈殿物が生じたのでろ過し、真空乾燥さ
せて２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（５−フルオロ−６−メトキシ−
１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（（３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）フェ
ニル）アミノ）エタノン（化合物５、１．３ｇ）をラセミ混合物として得た。
【００８３】
化合物５のエナンチオマーのキラル分離を、分取キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌ
ｐａｋ（登録商標）ＩＣ  ５μｍ  ２５０×２０ｍｍ、移動相：５５％ＣＯ２、４５％Ｍ
ｅＯＨ）により行った。生成物画分をまとめて蒸発させた。第１の溶出エナンチオマーを
ヘプタン／ジイソプロピルエーテルと混合することによって固化させた。固形物をろ別し
、真空乾燥させて白色粉末の非晶質エナンチオマー５Ａ（５０２ｍｇ）を得た。第２の溶
出エナンチオマーをヘプタン／ジイソプロピルエーテルと混合することによって固化させ
た。固形物をろ別し、真空乾燥させて白色粉末の非晶質エナンチオマー５Ｂ（４９０ｍｇ
）を得た。
【００８４】
化合物５：
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．０９（ｓ，３Ｈ）３．
７２（ｓ，３Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）４．００（ｓ，３Ｈ）６．２１（ｄ，Ｊ＝７．９
Ｈｚ，１Ｈ）６．５８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２Ｈ）６．９０（ｓ，１Ｈ）６．９７（ｄ
ｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．０６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．１０−
７．１８（ｍ，２Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．８２（ｄ，Ｊ＝１２．
０Ｈｚ，１Ｈ）８．３５（ｓ，１Ｈ）１１．９８（ｂｒ．  ｓ．，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｃ）：Ｒｔ  ３．０１ｍｉｎ，ＭＨ＋  ５４７
融点：１８２℃
【００８５】
エナンチオマー５Ａ：
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．０９（ｓ，３Ｈ）３．
７２（ｓ，３Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）４．００（ｓ，３Ｈ）６．２１（ｄ，Ｊ＝７．９
Ｈｚ，１Ｈ）６．５８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２Ｈ）６．９０（ｓ，１Ｈ）６．９７（ｄ
ｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．１１−
７．１７（ｍ，２Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．８２（ｄ，Ｊ＝１１．
７Ｈｚ，１Ｈ）８．３５（ｓ，１Ｈ）１１．９８（ｂｒ．  ｓ．，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｃ）：Ｒｔ  ３．００ｍｉｎ，ＭＨ＋  ５４７
［α］Ｄ２０：＋１３６．４°（ｃ  ０．２８，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｂ）：Ｒｔ３．４３ｍｉｎ、ＭＨ＋５４７，キラル純度１０
０％。
【００８６】
エナンチオマー５Ｂ：
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．０９（ｓ，３Ｈ）３．
７２（ｓ，３Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）４．００（ｓ，３Ｈ）６．２１（ｄ，Ｊ＝７．９
Ｈｚ，１Ｈ）６．５８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２Ｈ）６．９０（ｓ，１Ｈ）６．９７（ｄ
ｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．１１−
７．１９（ｍ，２Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．８２（ｄ，Ｊ＝１１．
７Ｈｚ，１Ｈ）８．３５（ｓ，１Ｈ）１１．９５（ｂｒ．  ｓ．，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｃ）：Ｒｔ  ３．００ｍｉｎ，ＭＨ＋  ５４７
［α］Ｄ２０：−１２６．３°（ｃ  ０．２７５５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｂ）：Ｒｔ４．８０ｍｉｎ、ＭＨ＋５４７，キラル純度９８
．０６％。
【００８７】
実施例６：２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−（（３−メトキシ−５−（
メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−１−（６−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−イン
ドール−３−イル）エタノン（化合物６）の合成、ならびにエナンチオマー６Ａおよび６
Ｂへのキラル分離。
【化１４】
2020125316.tif 000018
【００８８】
中間体６ａの合成：
ジエチルアルミニウムクロリドの１Ｍヘキサン（３２．８ｍＬ、３２．８ｍｍｏｌ）溶
液を、冷却（−３０℃）した６−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール［ＣＡＳ  １
９５００−０５−１］（３．５３ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）
溶液に滴下した。−３０℃で１５分の撹拌後、２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル
）アセチルクロリド１ａ（６．７１ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ
）溶液を−３０℃で徐々に添加した。反応物を−３０℃で１時間撹拌し、２時間撹拌しな
がら室温にまで暖めた。反応混合物を氷水／ロッシェル塩に注いだ。混合物をｄｉｃａｌ
ｉｔｅ（登録商標）のショートパッドでろ過し、ろ過ケーキをＴＨＦで数回洗浄した。層
を分離した。水層をＴＨＦで抽出した。有機層をまとめて塩水、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４
で乾燥させ、ろ過し、減圧蒸発させた。固体残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に懸濁さ
せ、固形物をろ別し、少量のＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、真空下、５０℃で乾燥させて、オフ
ホワイト色固体の２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（６−メトキシ−７
−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン６ａ（６．８５ｇ）を得た。
【００８９】
中間体６ｂの合成：
０℃で、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ  ４２０７−５６−１
］（８．２ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液を、２−（４−クロロ−
２−メトキシフェニル）−１−（６−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イ
ル）エタノン６ａ（６．８ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液に滴下し
た。混合物を室温で２時間撹拌した。沈殿物をろ別し、ＴＨＦで洗浄した。ろ液を減圧濃
縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で結晶化させた。沈殿物をろ別し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し（
２×）、５０℃で真空乾燥して、２−ブロモ−２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル
）−１−（６−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン６ｂ（５
．３８ｇ）を得た。
【００９０】
化合物６の合成、ならびにエナンチオマー６Ａおよび６Ｂのキラル分離：
２−ブロモ−２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（６−メトキシ−７−
メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン６ｂ（１．９６ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）
、３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）アニリン［ＣＡＳ６２６０６−０２−４］（
１．４０ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）ａｎｄジイソプロピルエチルアミン（１．２０ｍＬ、６
．９７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）との混合物を終夜加熱還流した。溶媒を減圧
除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、０．５Ｎ  ＨＣｌおよび水で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ４で乾燥させ、ろ過し、減圧蒸発させた。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマ
トグラフィー（固定相：Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ  １００ｇ、
移動相：ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン  勾配０／１００〜５０／５０）に
より精製した。純粋画分をまとめて減圧蒸発させ、２−（４−クロロ−２−メトキシフェ
ニル）−２−（（３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−１−（
６−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン（化合物６、１．０
ｇ）をラセミ混合物として得た。
【００９１】
化合物６（１．０ｇ）のエナンチオマーのキラル分離を、分取キラルＳＦＣ（固定相：
Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）Ｄｉａｃｅｌ  ＯＤ  ２０×２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ
２、０．２％ｉＰｒＮＨ２を含むＥｔＯＨ）により分離した。生成物画分をまとめ、蒸発
させた。第１の溶出エナンチオマーをＭｅＯＨ／ｗａｔｅｒ（１／１）混合物と混合する
ことによって固化させた。固形物をろ別し、真空下、５０℃で乾燥させて、非晶質白色粉
末のエナンチオマー６Ａ（３６８ｍｇ）を得た。第２の溶出エナンチオマーをＭｅＯＨ／
ｗａｔｅｒ（１／１）混合物と混合することによって固化させた。固形物をろ別し、真空
下、５０℃で乾燥させて、非晶質白色粉末のエナンチオマー６Ｂ（３０３ｍｇ）を得た。
【００９２】
エナンチオマー６Ａ：
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．２９（ｓ，３Ｈ）３．
１０（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）４．０２（ｓ，３Ｈ）６．
２４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）６．５６−６．５９（ｍ，１Ｈ）６．５９−６．６２
（ｍ，１Ｈ）６．９２（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）６．９３−６．９９（ｍ，２Ｈ）７
．０６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）７．１３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（
ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）８．３５（ｓ，１Ｈ
）１１．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒｔ  １．１８ｍｉｎ，ＭＨ＋  ５４３
［α］Ｄ２０：＋１２２．９°（ｃ  ０．４８，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｅ）：Ｒｔ４．１５ｍｉｎ  ＮＨ＋５４３，キラル純度１０
０％。
【００９３】
エナンチオマー６Ｂ：
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．２９（ｓ，３Ｈ）３．
１０（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）４．０２（ｓ，３Ｈ）６．
２４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）６．５７−６．５９（ｍ，１Ｈ）６．５９−６．６２
（ｍ，１Ｈ）６．９２（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）６．９３−７．００（ｍ，２Ｈ）７
．０６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）７．１３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（
ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）８．３５（ｄ，Ｊ＝
２．２Ｈｚ，１Ｈ）１１．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒｔ  １．２２ｍｉｎ，ＭＨ＋  ５４３
［α］Ｄ２０：−１２０．６°（ｃ  ０．２７５５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｅ）：Ｒｔ４．５０ｍｉｎ、ＭＨ＋５４３，キラル純度９９
．３５％。
【００９４】
実施例７：２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（６−フルオロ−５−メチ
ル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（（３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）
フェニル）アミノ）エタノン（化合物７）の合成、ならびにエナンチオマー７Ａおよび７
Ｂへのキラル分離。
【化１５】
2020125316.tif 000019
【００９５】
中間体７ａの合成：
６−フルオロ−５−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−インドール［ＣＡＳ  １６２１００−９５−
０］（１．７ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液を、Ｎ２雰囲気
下、０℃に冷却した。ジエチルアルミニウムクロリドの１Ｍヘキサン（１７．１ｍＬ、１
７．１ｍｍｏｌ）溶液を滴下し、得られた混合物を０℃で１５分間保持した。２−（４−
クロロ−２−メトキシフェニル）アセチルクロリド１ａ（３．５０ｇ、１６ｍｍｏｌ）の
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液を滴下した。撹拌を０℃で１時間、さらに室温で２時間継
続した。反応混合物を氷／ロッシェル塩溶液に撹拌しながら注いだ。氷を溶かした後、混
合物をｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、ろ過ケーキをＴＨＦで数回洗浄した。ろ
液をまとめた。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧蒸発さ
せた。固体残留物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に懸濁させ、沈殿物をろ別し、真空下、５
０℃で乾燥させて、２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（６−フルオロ−
５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン７ａ（２．７６ｇ）を得た。
【００９６】
中間体７ｂの合成：
２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（６−フルオロ−５−メチル−１
Ｈインドール−３−イル）エタノン７ａ（２．７６ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３
５０ｍＬ）溶液を撹拌しながら０℃に冷却した。フェニルトリメチルアンモニウムトリブ
ロミド［ＣＡＳ  ４２０７−５６−１］（３．４４ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５
０ｍＬ）溶液を滴下した。この反応混合物を０℃で２時間、さらに室温で２時間撹拌した
。固形物をろ過によって除去し、ＴＨＦで洗浄した。ろ液をまとめて減圧蒸発させた。残
留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と混合した。固形物をろ過によって分離し、少量のＥｔＯ
Ａｃで洗浄し、真空下、５０℃で乾燥させて、２−ブロモ−２−（４−クロロ−２−メト
キシフェニル）−１−（６−フルオロ−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタ
ノン７ｂ（３．２１ｇ）を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【００９７】
化合物７の合成、ならびにエナンチオマー７Ａおよび７Ｂのキラル分離：
２−ブロモ−２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（６−フルオロ−５−
メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン７ｂ（１．６ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）、
３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）アニリン［ＣＡＳ  ６２６０６−０２−４］（
１．１８ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（６７１μＬ、３．
９０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）との混合物を８５℃で終夜撹拌した。反応混
合物を減圧濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ（１
００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧蒸発
させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（固定相：Ｇｒａｃｅ  Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ
（登録商標）シリカ１２０ｇ、移動相：ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン  勾
配０／１００〜５０／５０）により精製した。所望の画分をまとめ、減圧蒸発させた。残
留物をＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタンで沈殿させた。固形物をろ過により分離し、ＣＨ２Ｃｌ２
／ヘプタン（１／１）で洗浄した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（固定相：Ｕｐｔｉｓｐｈｅ
ｒｅ（登録商標）Ｃ１８  ＯＤＢ−１０μｍ、２００ｇ、５ｃｍ、移動相：０．２５％Ｎ
Ｈ４ＨＣＯ３水溶液、ＣＨ３ＣＮ）によりさらに精製した。生成物画分をまとめ、減圧蒸
発させた。固形残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と混合し、固形物をろ過により分離し少量
のＥｔＯＡｃで洗浄して２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（６−フルオ
ロ−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（（３−メトキシ−５−（メチル
スルホニル）フェニル）アミノ）エタノン（化合物７、３４１ｍｇ）をラセミ混合物とし
て得た。ろ液を減圧蒸発させ、残留物をＭｅＯＨに溶解した。３０分間撹拌した後、固形
分をろ過によって分離して、化合物７の第２の生成物（９２ｍｇ）を得た。
【００９８】
化合物７（４０２ｍｇ）のエナンチオマーのキラル分離を、順相キラル分離（固定相：
（Ｓ、Ｓ）−Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１、移動相：１００％メタノール）により行った。生成物画
分をまとめ、蒸発させて、エナンチオマー７Ａを第１の溶出生成物として、またエナンチ
オマー７Ｂを第２の溶出生成物として得た。エナンチオマー７Ａをさらにシリカゲルカラ
ムクロマトフィー（固定相：Ｇｒａｃｅ  Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）シリカ１２ｇ
、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ  １００／０／０〜４０／４５／１５）によ
り精製した。所望の画分をまとめ、減圧下で蒸発させた。残留物をＨ２Ｏ（１．７５ｍＬ
）およびＭｅＯＨ（０．７５ｍｌ）と混合した。固形分をろ別し、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ７／
３で洗浄し（２×）、真空下、５０℃で乾燥させてエナンチオマー７Ａ（４８ｍｇ）を得
た。エナンチオマー７Ｂをさらにシリカゲルカラムクロマトフィー（固定相：Ｇｒａｃｅ
Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）シリカ１２ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ
ＯＨ  １００／０／０〜４０／４５／１５）により精製した。所望の画分をまとめ、減圧
下で蒸発させた。残留物をＨ２Ｏ（１．７５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．７５ｍｌ）と混
合した。固形分をろ別し、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ  ７／３で洗浄し（２×）、真空下、５０℃
で乾燥させてエナンチオマー７Ｂ（４３ｍｇ）を得た。
【００９９】
化合物７：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．３０（ｄ，Ｊ＝０．９
Ｈｚ，３Ｈ）３．０９（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）４．００（ｓ，３Ｈ）６．２２
（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）６．５４−６．６３（ｍ，２Ｈ）６．９２（ｔ，Ｊ＝１．
５Ｈｚ，１Ｈ）６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝７
．７Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．２２（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈ
ｚ，１Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ
）８．３７（ｓ，１Ｈ）１１．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒｔ  １．１９ｍｉｎ，ＭＨ＋  ５３１
【０１００】
エナンチオマー７Ａ：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．３０（ｄ，Ｊ＝１．５
Ｈｚ，３Ｈ）３．０９（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）４．００（ｓ，３Ｈ）６．２２
（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．５６−６．６０（ｍ，２Ｈ）６．９１（ｔ，Ｊ＝１．
７Ｈｚ，１Ｈ）６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝７
．７Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．２２（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈ
ｚ，１Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ
）８．３７（ｓ，１Ｈ）１１．９６（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒｔ  １．１５ｍｉｎ，ＭＨ＋  ５３１
［α］Ｄ２０：−１６３．２°（ｃ  ０．４３５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｅ）：Ｒｔ４．２６ｍｉｎ、ＭＨ＋５３１，キラル純度１０
０％。
【０１０１】
エナンチオマー７Ｂ：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．３０（ｄ，Ｊ＝１．５
Ｈｚ，３Ｈ）３．０９（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）４．００（ｓ，３Ｈ）６．２２
（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）６．５７−６．６１（ｍ，２Ｈ）６．９２（ｔ，Ｊ＝１．
８Ｈｚ，１Ｈ）６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝７
．７Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．２２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈ
ｚ，１Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ
）８．３７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）１１．９７（ｓ，１  Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒｔ  １．１５ｍｉｎ，ＭＨ＋  ５３１
［α］Ｄ２０：＋１６６．６°（ｃ  ０．５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｅ）：Ｒｔ３．７８ｍｉｎ、ＭＨ＋５３１，キラル純度１０
０％。
【０１０２】
実施例８：２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−（（３−メトキシ−５−（
メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−１−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イ
ンドール−３−イル）エタノン（化合物８）の合成、ならびにエナンチオマー８Ａおよび
８Ｂの分離。
【化１６】
2020125316.tif 000020
【０１０３】
中間体８ａの合成：
Ｎ２フロー下、０℃で、水素化ナトリウム（２．４８ｇ、６４．８ｍｍｏｌ）を少量ず
つ、５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール［ＣＡＳ  １００８４６−２４−０
］（１０ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）との混合物に添加し、この反応
混合物を０℃で３０分間撹拌した。トシルクロリド（１１．３ｇ、５９．４ｍｍｏｌ）の
ＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を滴下し、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。０℃で、混
合物に水を加えて反応を停止させた。沈殿物をろ別し、７０℃で真空下、終夜乾燥して、
１−トシル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール８ａ（１８．４ｇ）を得た
。
【０１０４】
中間体８ｂの合成：
塩化チタン（ＩＶ）（２．４ｍＬ、２１．９ｍｍｏｌ）を室温で、１−トシル−５−（
トリフルオリメチル）−１Ｈ−インドール８ａ（３．７ｇ、１０．９５ｍｍｏｌ）および
２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）アセチルクロリド１ａ（４．８ｇ、２１．９
ｍｍｏｌ、合成：実施例１を参照）の１，２−ジクロロエタン（１２０ｍＬ）溶液に滴下
した。反応物を室温で２時間撹拌した。氷水を添加した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで
抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧濃縮した。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、８０ｇ、移動相：ＣＨ２Ｃｌ２／Ｍｅ
ＯＨ  ９９．５／０．５）により精製した。化合物８ｂを含む画分をまとめ、溶媒を減圧
下で蒸発させた。化合物をＣＨ３ＣＮ／ジイソプロピルエーテルに溶解した。沈殿物をろ
過し、乾燥して、２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（１−トシル−５−
（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン８（２．８ｇ）を得た
。
【０１０５】
中間体８ｃの合成：
水酸化リチウム（０．６４ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を、２−（４−クロロ−２−メトキ
シフェニル）−１−（１−トシル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈーインドール−３
−イル）エタノン８ｂ（３．２ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８ｍＬ）および水（
６ｍＬ）の溶液に添加した。この混合物を３０℃で１時間撹拌した。水およびＥｔＯＡｃ
を添加した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた
。固形分をジイソプロピルエーテルに溶解した。沈殿物をろ別し、乾燥して、２−（４−
クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドー
ル−３−イル）エタノン８ｃ（２．１ｇ）を得た。
【０１０６】
中間体８ｄの合成：
０℃で、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ  ４２０７−５６−１
］（２．１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液を、２−（４−クロロ−２−
メトキシフェニル）−１−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル
）エタノン８ｃ（２．１５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）との混合物に滴下
した。この混合物を０℃で１時間、さらに室温で４時間撹拌した。沈殿物をろ別し、Ｅｔ
ＯＡｃで洗浄した。ろ液をまとめ、減圧濃縮した。ろ液をまとめ、減圧濃縮した。残留物
を、ＥｔＯＡｃに溶解した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を
減圧下で蒸発させた。残留物をジイソプロピルエーテルに溶解した。沈殿物をろ別し、乾
燥して、２ブロモ−２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（５−（トリフル
オロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン８ｄ（２．５ｇ）を得た。
【０１０７】
化合物８の合成、ならびにエナンチオマー８Ａおよび８Ｂのキラル分離：
２−ブロモ−２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（５−（トリフルオロ
メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン８ｄ（１ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、３
−メトキシ−５−（メチルスルホニル）アニリン［ＣＡＳ  ６２６０６−０２−４］（４
９６ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３８ｍＬ、２．
２４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）およびＴＨＦ（２５ｍＬ）との混合物を７０℃
で２４時間撹拌した。この溶液を減圧濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、溶液を１
Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下
で蒸発させた。化合物をジイソプロピルエーテル／ＣＨ３ＣＮで結晶化して、２−（４−
クロロ−２−メトキシフェニル）−２−（（３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）フ
ェニル）アミノ）−１−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）
エタノン（化合物８、３１０ｍｇ）をラセミ混合物として得た。化合物８のエナンチオマ
ーを分取キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ−Ｈ  ５μｍ  ２
５０×２０ｍｍ、移動相：７０％ＣＯ２、３０％ｉＰｒＯＨ＋０．３％ｉＰｒＮＨ２）で
分離し、石油エーテル／ジイソプロピルエーテルで結晶化して、１２２ｍｇの第１の溶出
エナンチオマー８Ａ、および１２８ｍｇの第２の溶出エナンチオマー８Ｂを得た。
【０１０８】
化合物８：
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．１０（ｓ，３Ｈ）３．
７２（ｓ，３Ｈ）３．９９（ｓ，３Ｈ）６．２９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．５６
−６．６２（ｍ，２Ｈ）６．９２（ｓ，１Ｈ）６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ
，１Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．１３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）
７．３６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ
）７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）８．４８（ｓ，１Ｈ）８．６１（ｓ，１Ｈ）１
２．４５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｃ）：Ｒｔ  ３．１９ｍｉｎ，ＭＨ＋  ５６７
融点：１６８℃
【０１０９】
エナンチオマー８Ａ：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．０９（ｓ，３Ｈ）３．
７３（ｓ，３Ｈ）３．９９（ｓ，３Ｈ）６．２９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）６．６０
（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）６．９２（ｓ，１Ｈ）６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，１
Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．１３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．
３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．６９（ｄ
，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）８．４９（ｓ，１Ｈ）８．６０（ｓ，１Ｈ）１２．４１（ｂｒ
ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｃ）：Ｒｔ  ３．２５ｍｉｎ，ＭＨ＋  ５６７
［α］Ｄ２０：−１１９．２°（ｃ  ０．２７２７，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｆ）：Ｒｔ２．６４ｍｉｎ、ＭＨ＋５６７，キラル純度１０
０％。
【０１１０】
エナンチオマー８Ｂ：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．０９（ｓ，３Ｈ）３．
７３（ｓ，３Ｈ）３．９９（ｓ，３Ｈ）６．２９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）６．６０
（ｓ，２Ｈ）６．９２（ｓ，１Ｈ）６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７
．０７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．１３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．６９
（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）８．４９（ｓ，１Ｈ）８．６０（ｓ，１Ｈ）１２．４０（
ｂｒ  ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｃ）：Ｒｔ  ３．２５ｍｉｎ，ＭＨ＋  ５６７
［α］Ｄ２０：＋１２５．１°（ｃ  ０．２４５５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｆ）：Ｒｔ３．４４ｍｉｎ、ＭＨ＋５６７，キラル純度１０
０％。
【０１１１】
実施例９：２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−（（３−メトキシ−５−（
メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−１−（５−（トリフロオロメトキシ）−１Ｈ−
インドール−３−イル）エタノン（化合物９）の合成、ならびにエナンチオマー９Ａおよ
び９Ｂのキラル分離。
【化１７】
2020125316.tif 000021
【０１１２】
中間体９ａの合成：
５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール［ＣＡＳ  ２６２５９３−６３−５
］（３ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）溶液を、Ｎ２雰囲気下、０
℃にまで冷却した。ジエチルアルミニウムクロリドの１Ｍヘキサン溶液（２２．４ｍＬ、
２２．４ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を０℃で１５分間保持した。２−（４−ク
ロロ−２−メトキシフェニル）アセチルクロリド１ａ（４．５７ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）
のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液を滴下した。０℃で１時間撹拌を継続し、この反応混
合物を、その後、室温で４時間撹拌した。この反応混合物を、氷／ロッシェル塩溶液に撹
拌しながら注ぎ込んだ。氷を溶かした後、混合物をｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）でろ過
し、ろ過ケーキをＴＨＦで数回洗浄した。ろ液をまとめた。層を分離し、有機層を塩水で
洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５
０ｍｌ）と混合した。得られた沈殿物をろ別し、真空下、５０℃で乾燥させて、２−（４
−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−イン
ドール−３−イル）エタノン９ａ（４．３９ｇ）を得た。
【０１１３】
中間体９ｂの合成：
２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（５−（トリフルオロメトキシ）−
１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン９ａ（４．３９ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ
（２００ｍＬ）溶液を撹拌しながら０℃にまで冷却した。フェニルトリメチルアンモニウ
ムトリブロミド［ＣＡＳ  ４２０７−５６−１］（４．７３ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）のＴ
ＨＦ（１００ｍＬ）溶液を滴下した。得られた懸濁液を室温で２時間撹拌した。固形物を
ろ過によって除去し、ＴＨＦで洗浄した。ろ液をまとめ、減圧下で蒸発させた。残留物を
ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と混合した。固形物をろ過によって分離し、少量のＥｔＯＡｃで
洗浄し、真空下、５０℃で乾燥させて、２−ブロモ−２−（４−クロロ−２−メトキシフ
ェニル）−１−（５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノ
ン９ｂ（５．０ｇ）を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０１１４】
化合物９の合成、ならびにエナンチオマー９Ａおよび９Ｂのキラル分離：
２−ブロモ−２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（５−（トリフルオロ
メトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン９ｂ（２．５ｇ、５．４０ｍｍｏｌ
）、３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）アニリン［ＣＡＳ  ６２６０６−０２−４
］（１．４９ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（９３１μＬ、
５．４０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）との混合物を９０℃で終夜撹拌した。こ
の反応混合物を減圧濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  Ｈ
Ｃｌ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、
減圧下で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（固定相：Ｇｒａｃｅ  Ｒｅｖ
ｅｌｅｒｉｓ（登録商標）シリカ１２０ｇ、移動相：ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）／
ヘプタン  勾配０／１００〜５０／５０）により精製した。所望の画分をまとめ、減圧下
で蒸発させた。残留物を撹拌しながらＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で沈澱させた。固形物をろ
過によって分離し、少量のＥｔＯＡｃで洗浄して、２−（４−クロロ−２−メトキシフェ
ニル）−２−（（３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−１−（
５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン（化合物９、４
７７ｍｇ）をラセミ混合物として得た。ろ液を減圧下で蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（
５ｍＬ）に溶解した。終夜撹拌した後、固形分をろ過によって分離し、ＥｔＯＡｃで洗浄
して、化合物９の第２の生成物を得た（２１６ｍｇ）。
【０１１５】
化合物９（６６３ｍｇ）のエナンチオマーのキラル分離を、順相キラル分離（固定相：
ＡＳ  ２０μｍ、移動相：１００％メタノール）により行った。生成物画分をまとめ、蒸
発させて、エナンチオマー９Ａを第１の溶出生成物として、またエナンチオマー９Ｂを第
２の溶出生成物として得た。エナンチオマー９Ａを４０℃のＨ２Ｏ（２ｍＬ）およびＭｅ
ＯＨ（３ｍＬ）中で撹拌した。固形分をろ別し、ａＨ２Ｏ／ＭｅＯＨ１／１で洗浄し（３
×）、真空下、４５℃で乾燥させて、エナンチオマー９Ａ（１５１ｍｇ）を得た。エナン
チオマー９Ｂをシリカゲルフラッシュクロマトフィー（固定相：Ｇｒａｃｅ  Ｒｅｖｅｌ
ｅｒｉｓ（登録商標）シリカ１２ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ  １００
／０／０〜４０／４５／１５）によりさらに精製した。所望の画分をまとめ、減圧下で蒸
発させ、ＥｔＯＡｃと共蒸発させた。残留物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中で撹拌し、Ｈ２Ｏ（
４ｍＬ）を徐々に添加して沈澱させた。固形分をろ別し、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ  １／１で洗
浄し（３×）、真空下、５０℃で乾燥させて、エナンチオマー９Ｂ（１３２ｍｇ）を得た
。
【０１１６】
化合物９：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．０９（ｓ，３Ｈ）３．
７３（ｓ，３Ｈ）３．９９（ｓ，３Ｈ）６．２６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．５７
−６．６２（ｍ，２Ｈ）６．９１（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８
．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．１３（ｄ，Ｊ＝２
．０Ｈｚ，１Ｈ）７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）８．０６（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈ
ｚ，１Ｈ）８．５５（ｓ，１Ｈ）１２．２８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒｔ  １．３１ｍｉｎ，ＭＨ＋  ５８３
【０１１７】
エナンチオマー９Ａ：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．０９（ｓ，３Ｈ）３．
７３（ｓ，３Ｈ）３．９９（ｓ，３Ｈ）６．２６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．５５
−６．６２（ｍ，２Ｈ）６．９１（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８
．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．１３（ｄ，Ｊ＝２
．０Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）８．０７（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈ
ｚ，１Ｈ）８．５５（ｓ，１Ｈ）１２．２９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒｔ  １．２０ｍｉｎ，ＭＨ＋  ５８３
［α］Ｄ２０：＋１３０．３°（ｃ  ０．５５５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｅ）：Ｒｔ３．１０ｍｉｎ、ＭＨ＋５８３，キラル純度１０
０％。
【０１１８】
エナンチオマー９Ｂ：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．０９（ｓ，３Ｈ）３．
７３（ｓ，３Ｈ）３．９９（ｓ，３Ｈ）６．２６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．５６
−６．６２（ｍ，２Ｈ）６．９２（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８
．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．１３（ｄ，Ｊ＝２
．０Ｈｚ，１Ｈ）７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）８．０７（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈ
ｚ，１Ｈ）８．５５（ｓ，１Ｈ）１２．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒｔ  １．２０ｍｉｎ，ＭＨ＋  ５８３
［α］Ｄ２０：−１３３．２°（ｃ  ０．５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｅ）：Ｒｔ３．５０ｍｉｎ、ＭＨ＋５８３，キラル純度１０
０％。
【０１１９】
実施例１０：２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−（（３−メトキシ−５−
（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−１−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメ
トキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン（化合物１０）の合成、ならびにエナ
ンチオマー１０Ａおよび１０Ｂのキラル分離。
【化１８】
2020125316.tif 000022
【０１２０】
中間体１０ａの合成：
冷却した（−１５℃）、３−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒ
ド［ＣＡＳ８５３７７１−９０−１］（５０ｇ、２３０ｍｍｏｌ）およびアジドギ酸エチ
ル（８９ｇ、６９０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４００ｍＬ）溶液に、ＮａＯＥｔ溶液（０．
６９ｍｏｌ、Ｎａ  １５．９ｇおよびＥｔＯＨ  ７００ｍＬから生成）を２時間かけて滴
下した。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。氷浴で冷却した後、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液
（１．２Ｌ）で反応を停止させ、１０分間撹拌した。沈澱物をろ別し、水で洗浄し、乾燥
させて、（Ｚ）−エチル２−アジド−３−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ
）フェニル）アクリレート１０ａ（３２ｇ）を黄色の固形物として得た。
【０１２１】
中間体１０ｂの合成：
（Ｚ）−エチル２−アジド−３−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェ
ニル）アクリレート１０ａ（３ｇ、１０ｍｍｏｌ）のキシレン（４０ｍＬ）溶液を終夜加
熱還流した。室温にまで冷却した後、溶媒を蒸発乾固させた。残留物をヘキサン（５０ｍ
Ｌ）と混合し、沈殿物をろ別してメチル６−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）−
１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート１０ｂ（収量：１．４〜１．６ｇ）を黄色の固
形物として得た。
【０１２２】
中間体１０ｃの合成：
メチル６−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボ
キシレート１０ｂ（２５ｇ、８７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２／１、３００ｍＬ）
との混合物に、ＮａＯＨ（７ｇ、１７５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、透明な溶液
が得られるまで、加熱還流した。室温にまで冷却した後、メタノールの大部分を減圧除去
し、残りの水溶液を濃ＨＣＬでｐＨ３〜４まで酸性化した。生成物をＥｔＯＡｃ（２×２
５０ｍＬ）で抽出した。有機層をまとめて塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させて
、６−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸１
０ｃ（２２．７ｇ）を灰色の固形物として得た。
【０１２３】
中間体１０ｄの合成：
６−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸１
０ｃ（７．５ｇ、２７ｍｍｏｌ）およびＣｕ（１．２２ｇ、０．７当量）のキノリン（１
５０ｍＬ）懸濁液を、不活性雰囲気下で１２時間、２２０〜２３０℃に加熱した。室温に
まで冷却した後、この混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、４００ｍＬ
）で希釈し、ＮａＨＳＯ４飽和水溶液で洗浄した（２×５００ｍＬ）。有機層をＭｇＳＯ
４で乾燥させ、シリカゲルのショートパッドでろ過し、減圧下で蒸発させた。残留物をカ
ラムクロマトグラフィーにより精製して、６−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）
−１Ｈ−インドール１０ｄ（３．７５ｇ）を黄色の固形物として得た。
【０１２４】
中間体１０ｅの合成：
６−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール１０ｄ（１．６１ｇ
、６．９６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）溶液を、Ｎ２雰囲気下、０℃にまで
冷却した。ジエチルアルミニウムクロリドの１Ｍヘキサン溶液（１０．４ｍＬ、１０．４
ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を０℃で３０分間保持した。２−（４−クロロ−２
−メトキシフェニル）アセチルクロリド１ａ（２．２８ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２
Ｃｌ２（７５ｍＬ）溶液を滴下した。０℃で１時間、さらに室温で１時間、撹拌を続けた
。この反応混合物を０℃に冷却し、酒石酸ナトリウムカリウム四水和物（ロッシェル塩、
３．９３ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）の水（６ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を０℃で３
０分間撹拌した。ＴＨＦ（２００ｍＬ）を添加し、この反応混合物を室温で２０分間撹拌
した。Ｎａ２ＳＯ４（２５ｇ）を添加し、この混合物を終夜撹拌し、ｄｉｃａｌｉｔｅ（
登録商標）でろ過し、ろ過ケーキをＴＨＦで数回洗浄した（４×１５０ｍＬ）。ろ液をま
とめ、減圧下で蒸発させて。固形残留物をジイソプロピルエーテル（２５ｍＬ）およびＥ
ｔＯＡｃ（２ｍＬ）の混合物中で撹拌した。固形分をろ別し、ＤＩＰＥで洗浄し（３×）
、真空下、５０℃で乾燥させて、２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（６
−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン１
０ｅ（３．６ｇ）を得た。
【０１２５】
中間体１０ｆの合成：
２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（６−メトキシ−５−（トリフルオ
ロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン１０ｅ（３．６ｇ、６．５３ｍｍ
ｏｌ）のＴＨＦ（１３０ｍＬ）溶液を、Ｎ２雰囲気下、撹拌しながら０℃にまで冷却した
。フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ４２０７−５６−１］（２．５
８ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を０℃で４５分間、さらに室温で１
．５時間撹拌した。固形分をろ過により除去し、ＴＨＦで洗浄した（２×）。ろ液をまと
めて減圧下で蒸発させて、２−ブロモ−２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１
−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタ
ノン１０ｆ（４．１６ｇ）を得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０１２６】
化合物１０の合成、ならびにエナンチオマー１０Ａおよび１０Ｂのキラル分離：
２−ブロモ−２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（６−メトキシ−５−
（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン１０ｆ（４．１６ｇ
、６．５０ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）アニリン［ＣＡＳ６２
６０６−０２−４］（２．６２ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミ
ン（２．２４ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮとの混合物を、Ｎ２雰囲気下、室温
で２日間撹拌した。水（２５０ｍＬ）を加え、生成物をＥｔ２Ｏで抽出した（２×）。有
機層をまとめてＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留物をカラムク
ロマトグラフィー（固定相：Ｇｒａｃｅ  Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）シリカ１００
ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ  勾配１００／０／０〜４０／４５／１５
）により精製した。所望の画分をまとめ、減圧下で蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣ（
固定相：ＲＰ  ＸＢｒｉｄｇｅ（登録商標）Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ−１０μｍ、５０
×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＣＨ３ＣＮ）により精製した
。所望の画分をまとめ、減圧下で蒸発させた。ラセミ体２−（４−クロロ−２−メトキシ
フェニル）−２−（（３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−１
−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタ
ノン（化合物１０、３８０ｍｇ）を含有する残留物を、分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａ
ｌｐａｋ（登録商標）Ｄｉａｃｅｌ  ＡＳ  ２０×２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ２、ＥｔＯ
Ｈ＋０．４％ｉＰｒＮＨ２）によりキラル分離させた。生成物画分をまとめて減圧下で蒸
発させ、ＭｅＯＨと共蒸発させて、エナンチオマー１０Ａを第１の溶出生成物として、ま
たエナンチオマー１０Ｂを第２の溶出生成物として得た。両エナンチオマーをＭｅＯＨと
水の混合溶媒で沈澱させ、ろ別し、真空下、５０℃で乾燥して、エナンチオマー１０Ａ（
１３５ｍｇ）およびエナンチオマー１０Ｂ（１４４ｍｇ）を得た。
【０１２７】
エナンチオマー１０Ａ：
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．０９（ｓ，３Ｈ）３．
７２（ｓ，３Ｈ）３．８７（ｓ，３Ｈ）３．９９（ｓ，３Ｈ）６．２２（ｄ，Ｊ＝７．７
Ｈｚ，１Ｈ）６．５５−６．５９（ｍ，２Ｈ）６．８８−６．９１（ｍ，１Ｈ）６．９８
（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．０８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）７．１
３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｓ，１Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，
１Ｈ）８．０２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）８．４１（ｓ，１Ｈ）１２．０５（ｂｒ  
ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒｔ  １．２０ｍｉｎ，ＭＨ＋  ６１３
［α］Ｄ２０：＋８１．４°（ｃ  ０．２９，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｅ）：Ｒｔ３．３４ｍｉｎ、ＭＨ＋６１３，キラル純度１０
０％。
【０１２８】
エナンチオマー１０Ｂ：
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．０９（ｓ，３Ｈ）３．
７２（ｓ，３Ｈ）３．８７（ｓ，３Ｈ）３．９９（ｓ，３Ｈ）６．２２（ｄ，Ｊ＝７．７
Ｈｚ，１Ｈ）６．５５−６．６０（ｍ，２Ｈ）６．９０（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）６
．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．０８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）
７．１３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｓ，１Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４
Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）８．４１（ｓ，１Ｈ）１２．０８（
ｂｒ  ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒｔ  １．２０ｍｉｎ，ＭＨ＋  ６１３
［α］Ｄ２０：−９９．６°（ｃ  ０．２６１，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｅ）：Ｒｔ３．６９ｍｉｎ、ＭＨ＋６１３，キラル純度１０
０％。
【０１２９】
実施例１１：２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−（（３−メトキシ−５−
（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−１−（７−メチル−５−（トリフルオロメト
キシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン（化合物１１）の合成、ならびにエナン
チオマー１１Ａおよび１１Ｂの分離。
【化１９】
2020125316.tif 000023
【０１３０】
中間体１１ａの合成：
塩化ホウ素（ＩＩＩ）の１ＭＣＨ２Ｃｌ２溶液（２５．５ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）と
、塩化アルミニウム（ＩＩＩ）（３．４０ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）との混合物を、ＣＨ２
Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、Ｎ２−雰囲気下、氷浴で冷却した。２−メチル−４−（ト
リフルオロメトキシ）アニリン［ＣＡＳ８６２５６−５９−９］（４．８８ｇ、２５．５
ｍｍｏｌ）およびクロロアセトニトリル（３．２４ｍＬ、５１．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃ
ｌ２（７．５ｍＬ）溶液を滴下した。添加後、氷浴を取り去り、混合物を８時間加熱還流
した。この混合物を氷浴により０℃にまで再び冷却した。２ＮＨＣｌ（７５ｍＬ）を滴下
し、重い沈殿物を生じさせた。得られた懸濁液を９０分間加熱還流し、室温に冷却した。
固体をろ過によって除去した。ろ過ケーキをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した（４×）。ろ液をま
とめ、相分離させた。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥
させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（固定相：
Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ  Ｓｉｌｉｃａ  １００ｇ、移動相：
ヘプタン／ＣＨ２Ｃｌ２  勾配１００／０〜０／１００）により精製した。所望の画分を
まとめ、残留量３０ｍＬにまで濃縮した。沈殿物をろ別し、ヘプタンおよびＣＨ２Ｃｌ２
で洗浄し、真空下、５０℃乾燥させて、１−（２−アミノ−３−メチル−５−（トリフル
オロメトキシ）フェニル）−２−クロロエタノン１１ａ（１．３７ｇ）をえた。ろ液を減
圧濃縮した。固形残留物をヘプタン（２０ｍＬ）およびジイソプロピルエーテル（３ｍＬ
）の混合物中で、撹拌し、ヘプタンで洗浄し（３×）、真空下５０℃で乾燥して、１１ａ
の第２の画分（０．２４ｇ）を得た。
【０１３１】
中間体１１ｂの合成：
１−（２−アミノ−３−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−クロ
ロエタノン１１ａ（１．９２ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（５０ｍＬ
）および水（５ｍＬ）の溶液を撹拌しながら、水素化ホウ素ナトリウム（３２６ｍｇ、８
．６１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で３０分間、さらに９０℃で２．５
時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、生成物をジエチルエーテルで抽出した（２×）。
有機層をまとめて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で蒸発させた。
残留物をフラッシュクロマトグラフィー（固定相：Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰ
Ｕｌｔｒａ  Ｓｉｌｉｃａ  ２５ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  勾配１００／０
〜２０／８０）により精製した。所望の画分をまとめて減圧濃縮し、ヘプタンと共蒸発さ
せ、真空下、５０℃で乾燥させて、７−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−
インドール１１ｂ（１．２ｇ）を得た。
【０１３２】
中間体１１ｃの合成：
７−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール１１ｂ（１．５ｇ、６
．９７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液を、Ｎ２雰囲気下、機械的に撹拌し
ながら０℃にまで冷却した。ジエチルアルミニウムクロリドの１Ｍヘキサン溶液（１０．
５ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を０℃に２５分間保持した。２−
（４−クロロ−２−メトキシフェニル）アセチルクロリド１ａ（２．２９ｇ、１０．５ｍ
ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）溶液を、反応温度を６度未満に保持しながら滴下し
た。０℃で１時間撹拌を続け、その後、反応混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混
合物を０℃にまで冷却し、ロッシェル塩［ＣＡＳ６１００−１６−９］（３．９４ｇ、１
３．９ｍｍｏｌ）の水（４ｍＬ）溶液を滴下した。１時間撹拌した後、反応混合物をｄｉ
ｃａｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、ろ過ケーキをＴＨＦで洗浄した（５×１００ｍＬ）
。ろ液をまとめて減圧下で蒸発させた。残留物を終夜静置して固化させた。固形物をＣＨ
３ＣＮ（５ｍＬ）中で撹拌し、ろ別し、ＣＨ３ＣＮで洗浄し（３×１．５ｍＬ）、真空下
、５０℃乾燥させて２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（７−メチル−５
−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン１１ｃ（１．９ｇ
）を得た。
【０１３３】
中間体１１ｄの合成：
２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（７−フルオロ−５−（トリフルオ
ロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン１１ｃ（２．１３ｇ、５．３５ｍ
ｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液を、Ｎ２雰囲気下、撹拌しながら０℃にまで冷却した
。フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ４２０７−５６−１］（２．１
１ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を０℃で４０分間、さらに室温で２
時間撹拌した。ろ過によって固形物を除去し、ＴＨＦで洗浄した（２×）。ろ液をまとめ
て減圧下で蒸発させて、２−ブロモ−２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−
（７−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン
１１ｄ（３．４５ｇ）を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０１３４】
化合物１１の合成、ならびにエナンチオマー１１Ａおよび１１Ｂのキラル分離：
２−ブロモ−２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（７−メチル−５−（
トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン１１ｄ（３．４５ｇ、
６．８７ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）アニリン［ＣＡＳ６２６
０６−０２−４］（２．７６ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン
（２．３７ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（６０ｍＬ）との混合物を、Ｎ２雰囲
気下、室温で２日間撹拌した。水（１２５ｍＬ）を加え、Ｅｔ２Ｏで抽出した（２×）。
有機層をまとめて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。
残留物を分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ  ＸＢｒｉｄｇｅ（登録商標）Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  
ＯＢＤ−１０μｍ、５０×１５０ｍｍ；移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＣＨ
３ＣＮ）により精製した。生成物を含有する画分をまとめて減圧下で蒸発させて、ラセミ
体２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−（（３−メトキシ−５−（メチルス
ルホニル）フェニル）アミノ）−１−（７−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１
Ｈ−インドール−３−イル）エタノン（化合物１１、１．７４ｇ）を得た。化合物１１（
１．７４ｍｇ）のエナンチオマーのキラル分離を、分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐ
ａｋ（登録商標）Ｄｉａｃｅｌ  ＡＳ  ２０×２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ２、ＥｔＯＨ＋
０．４％ｉＰｒＮＨ２）を用いて行った。生成物画分をまとめて減圧下で蒸発させ、エナ
ンチオマー１１Ａを第１の溶出生成物として、またエナンチオマー１１Ｂを第２の溶出生
成物として得た。両エナンチオマーをＭｅＯＨと水の混合溶媒で沈澱させ、ろ別し、真空
下、５０℃で乾燥させて、エナンチオマー１１Ａ（７７７ｍｇ）およびエナンチオマー１
１Ｂ（７１２ｍｇ）を得た。
【０１３５】
エナンチオマー１１Ａ：
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．５０（ｓ，３Ｈ）３．
０９（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）４．００（ｓ，３Ｈ）６．２８（ｄ，Ｊ＝７．８
Ｈｚ，１Ｈ）６．５６−６．６３（ｍ，２Ｈ）６．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）６．９７（ｄ
ｄ，Ｊ＝８．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝７
．９Ｈｚ，１Ｈ）７．１３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ
，１Ｈ）７．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）８．５３（ｓ，１Ｈ）１２．４１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ
）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒｔ  １．２６ｍｉｎ，ＭＨ＋  ５９７
［α］Ｄ２０：＋８１．３°（ｃ  ０．３４５５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｅ）：Ｒｔ２．９６ｍｉｎ、ＭＨ＋５９７，キラル純度１０
０％。
【０１３６】
エナンチオマー１１Ｂ：
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．５１（ｓ，３Ｈ）３．
０９（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）４．００（ｓ，３Ｈ）６．２８（ｄ，Ｊ＝７．９
Ｈｚ，１Ｈ）６．５８−６．６０（ｍ，２Ｈ）６．９２（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）６
．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）７．０６（
ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．１３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝
８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）８．５３（ｓ，１Ｈ）１２．３７（ｂｒ
ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒｔ  １．２６ｍｉｎ，ＭＨ＋  ５９７
［α］Ｄ２０：−８７．４°（ｃ  ０．３４２，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｅ）：Ｒｔ３．４４ｍｉｎ、ＭＨ＋５９７，キラル純度１０
０％。
【０１３７】
本発明の化合物の抗ウイルス活性
ＤＥＮＶ−２抗ウイルスアッセイ
本発明の全ての化合物について、高感度緑色蛍光タンパク質で標識したＤＥＮＶ−２  
１６６８１株に対する抗ウイルス活性を試験した（ｅＧＰＦ；表１）。培地は、最小必須
培地に、２％の熱失活させたウシ胎仔血清、０．０４％のゲンタマイシン（５０ｍｇ／ｍ
Ｌ）および２ｍＭのＬ−グルタミンを加えたもので構成する。ＥＣＡＣＣから得たベロ細
胞を培地に懸濁し、２５μＬを、既に抗ウイルス化合物を含む３８４ウェルプレートに加
えた（２５００細胞／ウェル）。通常、これらのプレートには、５倍段階希釈で９回の希
釈工程を行った、１００％ＤＭＳＯ中の最終濃度の２００倍の試験化合物が含まれる（２
００ｎＬ）。さらに、各化合物濃度について４回試験する（最終濃度範囲：最も活性の高
い化合物で、２５μＭ〜０．００００６４μＭまたは２．５μＭ〜０．０００００６４μ
Ｍ）。最終的に、各プレートには、ウイルス対照（化合物を含まず、細胞およびウイルス
を含む）、細胞対照（ウイルスおよび化合物を含まず、細胞を含む）および培地対照（細
胞、ウイルスおよび化合物を含まず、培地を含む）として割り当てられたウェルが含まれ
る。培地対照として割り当てられたウェルには、ベロ細胞に代えて、培地２５μＬを加え
た。細胞をプレートに加えてすぐに、プレートを室温で３０分間インキュベートして、細
胞をウェル内に均一に分布させた。次いで、プレートを、十分に加湿したインキュベータ
（３７℃、５％ＣＯ２）で、翌日までインキュベートした。その後、ｅＧＦＰで標識した
ＤＥＮＶ−２株１６６８１を感染多重度（ＭＯＩ）０．５で加えた。したがって、１５μ
Ｌのウイルス懸濁液を、試験化合物を含むウェルの全てと、ウイルス対照として割り当て
られたウェルとに加えた。並行して、１５μＬの培地を、培地対照および細胞対照に加え
た。次いで、プレートを、十分に加湿したインキュベータ（３７℃、５％ＣＯ２）で３日
間インキュベートした。読み出し日に、自動蛍光顕微鏡を用いて、４８８ｎｍ（青レーザ
ー）で、ｅＧＦＰの蛍光を測定した。社内ＬＩＭＳシステムを使用して、各化合物の阻害
用量反応曲線を算出し、半数効果濃度（ＥＣ５０）を決定した。したがって、全ての試験
濃度の阻害パーセント（Ｉ）を次式により計算する。Ｉ＝１００×（ＳＴ−ＳＣＣ）／（
ＳＶＣ−ＳＣＣ）；ＳＴ、ＳＣＣおよびＳＶＣはそれぞれ、試験化合物、細胞対照および
ウイルス対照のウェル中のｅＧＦＰシグナル量である。ＥＣ５０は、ｅＧＦＰ蛍光強度が
ウイルス対照と比較して５０％低下したことによって測定される、ウイルスの複製が５０
％阻害される化合物の濃度を示す。ＥＣ５０は、線形補間によって算出される。
【０１３８】
並行して、化合物の毒性を同じプレートで評価した。ｅＧＦＰシグナルの読み出しが終
わった時点で、生存細胞染色剤ＡＴＰｌｉｔｅ４０μＬを、３８４ウェルプレートの全ウ
ェルに加えた。ＡＴＰは代謝活性のある全ての細胞に存在し、その濃度は細胞がネクロー
シスまたはアポトーシスを起こしたときに非常に急速に減少する。ＡＴＰＬｉｔｅアッセ
イシステムは、添加されたルシフェラーゼおよびＤ−ルシフェリンとＡＴＰの反応に起因
する光の発生に基づいている。プレートを室温で１０分間インキュベートした。次に、プ
レートをＶｉｅｗＬｕｘで測定した。蛍光シグナルを細胞対照ウェルと比較して５０％低
下させるのに必要な濃度と定義される、半数細胞毒性（ＣＣ５０）もまた測定した。最終
的に、化合物の選択指数（ＳＩ）を求めた。それは次のように計算した：ＳＩ＝ＣＣ５０
／ＥＣ５０。
【０１３９】
【表４】
2020125316.tif 000024
【０１４０】
【表５】
2020125316.tif 000025
【０１４１】
四価逆転写酵素定量ＰＣＲ（ＲＴ−ｑＰＣＲ）アッセイ：プロトコルＡ。
ＲＴ−ｑＰＣＲアッセイでは、本発明の化合物の、ＤＥＮＶ−１株  ＴＣ９７４♯６６６
（ＮＣＰＶ；表６）、ＤＥＮＶ−２株  １６６８１（表７）、ＤＥＮＶ−３株  Ｈ８７（
ＮＣＰＶ；表８）、ならびにＤＥＮＶ−４株  Ｈ２４１（ＮＣＰＶ；表９Ａ）およびＳＧ
／０６Ｋ２２７０ＤＫ１／２００５（Ｅｄｅｎ；表９Ｂ）に対する抗ウイルス活性を試験
した。したがって、試験化合物の存在下または非存在下で、ベロ細胞にＤＥＮＶ−１、Ｄ
ＥＮＶ−２、ＤＥＮＶ−３またはＤＥＮＶ−４を感染させた。感染３日後に、細胞を溶解
し、細胞溶解物を、ウイルスターゲット（ＤＥＮＶの３’ＵＴＲ；表２）および細胞の参
照遺伝子（β−アクチン、表２）の両方のｃＤＮＡの製造に使用した。その後、デュプレ
ックスリアルタイムＰＣＲをＬｉｇｈｔｃｙｃｌｅｒ４８０インスツルメントにより行っ
た。生成Ｃｐ値は、これらのターゲットのＲＮＡ発現量に反比例する。試験化合物による
ＤＥＮＶ複製の阻害は、３’ＵＴＲ遺伝子のＣｐ値のシフトをもたらす。他方、試験化合
物が細胞に毒性を有する場合、β−アクチン発現に同様の効果が観察されよう。比較ΔΔ
Ｃｐ法を使用して、ＥＣ５０を算出する。これは、細胞のハウスキーピング遺伝子（β−
アクチン）で正規化したターゲット遺伝子（３’ＵＴＲ）の相対的遺伝子発現に基づいて
いる。
【０１４２】
【表６】
2020125316.tif 000026
【０１４３】
培地は、最小必須培地に、２％の熱失活させたウシ胎仔血清、０．０４％のゲンタマイ
シン（５０ｍｇ／ｍＬ）および２ｍＭのＬ−グルタミンを加えたもので構成した。ＥＣＡ
ＣＣから得たベロ細胞を培地に懸濁し、７５μＬ／ウェルを、既に抗ウイルス化合物を含
む９６ウェルプレートに加えた（１００００細胞／ウェル）。通常、これらのプレートに
は、５倍段階希釈で９回の希釈工程を行った、１００％ＤＭＳＯ中の最終濃度の２００倍
の試験化合物が含まれる（５００ｎＬ；最終濃度範囲：最も活性の高い化合物で、２５μ
Ｍ〜０．００００６４μＭまたは２．５μＭ〜０．０００００６４μＭ）。さらに、各プ
レートには、ウイルス対照（化合物を含まず、細胞およびウイルスを含む）および細胞対
照（ウイルスおよび化合物を含まず、細胞を含む）として割り当てられたウェルが含まれ
る。細胞をプレートに加えてすぐに、プレートを、十分に加湿したインキュベータ（３７
℃、５％ＣＯ２）で、翌日までインキュベートした。アッセイで約２２〜２４のＣｐ値を
得るために、デングウイルス血清型の１型、２型、３型および４型を希釈した。したがっ
て、２５μＬのウイルス懸濁液を、試験化合物を含むウェルの全てと、ウイルス対照とし
て割り当てられたウェルとに加えた。並行して、２５μＬの培地を、細胞対照に加えた。
次いで、プレートを、十分に加湿したインキュベータ（３７℃、５％ＣＯ２）で３日間イ
ンキュベートした。３日後に、上清をウェルから除去し、氷のように冷却したＰＢＳ（約
１００μＬ）で細胞を２回洗浄した。９６ウェルプレート内の細胞ペレットを少なくとも
１日間、−８０℃で保管した。次いで、Ｃｅｌｌｓ−ｔｏ−ＣＴＴＭ溶解キットを使用し
、製造会社のガイドラインにしたがってＲＮＡを抽出した（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏ
ｇｉｅｓ）。細胞溶解物は−８０℃で貯蔵するか、または、すぐに逆転写工程に使用する
ことができる。
【０１４４】
逆転写工程の準備として、ミックスＡ（表３Ａ）を調製し、９６ウェルプレートに７．
５７μＬ／ウェルで分注した。細胞溶解物５μＬを添加した後、７５℃で５分間の変性工
程を行った（表３Ｂ）。その後、ミックスＢを７．４３μＬ添加し（表３Ｃ）、逆転写工
程を開始して（表３Ｄ）ｃＤＮＡを生成した。
【０１４５】
最後に、ＲＴ−ｑＰＣＲミックスであるミックスＣ（表４Ａ）を調製し、９６ウェルＬ
ｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒｑＰＣＲプレートに２２．０２μＬ／ウェルで分注し、それに３μ
ＬのｃＤＮＡを加え、ＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒ  ４８０により、表４Ｂの条件にしたがっ
てｑＰＣＲを行った。
【０１４６】
ＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒソフトウェアおよび社内ＬＩＭＳシステムを使用して、各化合
物の用量反応曲線を算出し、半数効果濃度（ＥＣ５０）および半数細胞毒性濃度（ＣＣ５
０）を決定した。
【０１４７】
【表７】
2020125316.tif 000027
【０１４８】
【表８】
2020125316.tif 000028
【０１４９】
【表９】
2020125316.tif 000029
【０１５０】
四価逆転写酵素定量ＰＣＲ（ＲＴ−ｑＰＣＲ）アッセイ：プロトコルＢ。
ＲＴ−ｑＰＣＲアッセイでは、本発明の化合物の、ＤＥＮＶ−１株  Ｄｊｉｂｏｕｔｉ
株（Ｄ１／Ｈ／ＩＭＴＳＳＡ／９８／６０６；表６）、ＤＥＮＶ−２株  ＮＧＣ（表７）
、ＤＥＮＶ−３株  Ｈ８７（表８）およびＤＥＮＶ−４株  ＳＧ／０６Ｋ２２７０ＤＫ１
／２００５（表９Ｂ）に対する抗ウイルス活性を試験した。ベロ−Ｂまたはベロ−Ｍ細胞
（５×１０４）を９６ウェルプレートに播種した。１日後、培地を、２×、３×または５
×段階希釈した化合物（濃度範囲：それぞれ５０μｇ／ｍＬ〜０．０００３８μｇ／ｍＬ
、５０μｇ／ｍＬ〜０．００７６μｇ／ｍＬ、および５０μｇ／ｍＬ〜０．０００１３μ
ｇ／ｍＬ）および接種デングウイルス（ＤＥＮＶ）１００μＬを含む１００μＬのアッセ
イ培地で置換した。２時間インキュベートした後、細胞単層をアッセイ培地で３回洗浄し
て、吸収されなかった残存ウイルスを除去し、阻害剤の存在下、培養物をさらに４日（Ｄ
ＥＮＶ−２  ＮＧＣ）または７日（ＤＥＮＶ−１  Ｄｊｉｂｏｕｔｉ株Ｄ１／Ｈ／ＩＭＴ
ＳＳＡ／９８／６０６、ＤＥＮＶ−３株Ｈ８７プロトタイプ、ＤＥＮＶ−４株Ｈ２４１お
よびＤＥＮＶ−４株ＥＤＥＮ）インキュベートした。上清を取り、ウイルスＲＮＡ量をリ
アルタイム定量ＲＴ−ＰＣＲにより決定した。ウイルスＲＮＡ複製を５０％阻害するのに
必要な化合物濃度と定義される５０％効果濃度（ＥＣ５０）を対数補間により決定した。
【０１５１】
ＲＮＡを上清１００μＬ（または、状況によっては１５０μＬ）から、ＮｕｃｌｅｏＳ
ｐｉｎ  ９６  Ｖｉｒｕｓ  ｋｉｔ（Ｆｉｌｔｅｒ  Ｓｅｒｖｉｃｅ、Ｄｕｅｒｅｎ、Ｇ
ｅｒｍａｎｙ）により、製造会社が説明するようにして単離した。ＴａｑＭａｎプライマ
ー（ＤＥＮＶ−Ｆｏｒ、ＤＥＮＶ−Ｒｅｖ；表５）およびＴａｑＭａｎプローブ（ＤＥＮ
Ｖ−Ｐｒｏｂｅ  表５）の配列を、Ｐｒｉｍｅｒ  Ｅｘｐｒｅｓｓソフトウェア（ｖｅｒ
ｓｉｏｎ  ２．０；Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｌｅｎｎｉｋ、Ｂｅｌｇｉ
ｕｍ）を使用して、それぞれフラビウイルスの非構造遺伝子３（ＮＳ３）またはＮＳ５か
ら選択した。ＴａｑＭａｎプローブをレポーター色素として５’末端を６−カルボキシフ
ルオレセイン（ＦＡＭ）で蛍光標識し、クエンチャーとして３’末端をマイナーグルーブ
バインダー（ＭＧＢ）で蛍光標識した（表５）。１３．９３７５μＬのＨ２Ｏ、６．２５
μＬのｍａｓｔｅｒ  ｍｉｘ（Ｅｕｒｏｇｅｎｔｅｃ、Ｓｅｒａｉｎｇ、Ｂｅｌｇｉｕｍ
）、０．３７５μＬのフォアードプライマー、０．３７５μＬのリバースプライマー、１
μＬのプローブ、０．０６２５μＬの逆転写酵素（Ｅｕｒｏｇｅｎｔｅｃ）および３μＬ
の試料を含む全容量２５μＬで、一段定量ＲＴ−ＰＣＲを行った。ＡＢＩ  ７５００  Ｆ
ａｓｔ  Ｒｅａｌ−Ｔｉｍｅ  ＰＣＲ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔ
ｅｍｓ、Ｂｒａｎｃｈｂｕｒｇ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ、ＵＳＡ）を使用して、以下の条
件で、ＲＴ−ＰＣＲを行った：４８℃で３０分、９５℃で１０分、その後、９５℃で１５
秒および６０℃で１分を４０サイクル。データを、ＡＢＩ  ＰＲＩＳＭ  ７５００  ＳＤ
Ｓソフトウェア（ｖｅｒｓｉｏｎ  １．３．１；Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ
）を用いて分析した。絶対定量では、既知の濃度のテンプレート調製物の１０倍希釈を用
いて標準曲線を作成した。
【０１５２】
【表１０】
2020125316.tif 000030
【０１５３】
細胞毒性アッセイ
化合物の潜在的細胞毒性を、非感染静止細胞ベロ−Ｂ細胞またはベロ−Ｍ細胞で評価し
た。９６ウェルプレートに、２倍、３倍または５倍段階希釈（それぞれ、５０μｇ／ｍＬ
〜０．００３８μｇ／ｍＬ、５０μｇ／ｍＬ〜０．００７６μｇ／ｍＬおよび５０μｇ／
ｍＬ〜０．０００１３μｇ／ｍＬの範囲）した本化合物の存在下、細胞を５×１０４細胞
／ウェルで播種し、４〜７日間インキュベートした。培地を捨て、１００μＬの、３−（
４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−
２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム／フェナジンメトサルフェート（Ｍ
ＴＳ／ＰＭＳ；Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｌｅｉｄｅｎ、Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）を含
有するＰＢＳを各ウェルに加えた。３７℃で２時間インキュベートした後、吸光度を４９
８ｎｍで測定した。細胞毒性活性を次式より算出した：％細胞生存率＝１００×（ＯＤ化
合物／ＯＤＣＣ）（式中、ＯＤ化合物およびＯＤＣＣはそれぞれ、化合物で処理した非感
染細胞培養物の４９８ｎｍの吸光度、および未処理の非感染細胞培養物の４９８ｎｍの吸
光度である）。５０％細胞毒性濃度（すなわち、全細胞数を５０％減少させる濃度；ＣＣ
５０）を線形補間によって算出した。
【０１５４】
【表１１】
2020125316.tif 000031
【０１５５】
【表１２】
2020125316.tif 000032
【０１５６】
【表１３】
2020125316.tif 000033
【０１５７】
【表１４】
2020125316.tif 000034
【配列表】
2020125316000001.app
【手続補正書】
【提出日】令和2年5月11日(2020.5.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一または二置換インドール基を含む、式（Ｉ）
【化１】
2020125316.tif 000040
によって示される化合物、またはその立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体であって、前記化合物は以下の群：
Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＦであり、かつＲ３はＨもしくはＣＨ３である、
Ｒ１はＨ、ＣＨ３もしくはＦであり、Ｒ２はＯＣＨ３であり、かつＲ３はＨである、
Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＯＣＨ３であり、かつＲ３はＣＨ３である、
Ｒ１はＣＨ３であり、Ｒ２はＦであり、かつＲ３はＨである、
Ｒ１はＣＦ３であり、Ｒ２はＨであり、かつＲ３はＨである、
Ｒ１はＯＣＦ３であり、Ｒ２はＯＣＨ３であり、かつＲ３はＨである、ならびに
Ｒ１はＯＣＦ３であり、Ｒ２はＨであり、かつＲ３はＣＨ３である
から選択される化合物、またはその立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体。
【請求項２】
前記化合物は以下の群：
【化２】
2020125316.tif 000041
【化３】
2020125316.tif 000042
から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体。
【請求項３】
請求項１または２に記載の化合物、またはその立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体を、１種以上の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体と共に含む医薬組成物。
【請求項４】
薬剤として使用するための、請求項１または２に記載の化合物、またはその立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体を含む医薬組成物、あるいは請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
デング熱の治療に使用するための、請求項３または４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
一または二置換インドール基を含む、次の構造式（Ｉ）
【化４】
2020125316.tif 000043
によって示される化合物、またはその立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体を含む、生体試料または患者におけるデングウイルスの複製を阻害するのに使用するための組成物であって、前記化合物は以下の群：
Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＦであり、かつＲ３はＨもしくはＣＨ３である、
Ｒ１はＨ、ＣＨ３もしくはＦであり、Ｒ２はＯＣＨ３であり、かつＲ３はＨである、
Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＯＣＨ３であり、かつＲ３はＣＨ３である、
Ｒ１はＣＨ３であり、Ｒ２はＦであり、かつＲ３はＨである、
Ｒ１はＣＦ３であり、Ｒ２はＨであり、かつＲ３はＨである、
Ｒ１はＯＣＦ３であり、Ｒ２はＯＣＨ３であり、かつＲ３はＨである、ならびに
Ｒ１はＯＣＦ３であり、Ｒ２はＨであり、かつＲ３はＣＨ３である、
から選択される組成物。
【請求項７】
追加の治療薬を同時投与するのに用いるための、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記追加の治療薬は、抗ウイルス剤もしくはデングワクチン、またはその両方から選択される請求項７に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５７】
【表１４】
2020125316.tif 000044
以下の態様を包含し得る。
［１］  一または二置換インドール基を含む、式（Ｉ）
【化２０−１】
2020125316.tif 000045
によって示される化合物、立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、または多形体であって、前記化合物は以下の群：
Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＦであり、かつＲ３はＨもしくはＣＨ３である、
Ｒ１はＨ、ＣＨ３もしくはＦであり、Ｒ２はＯＣＨ３であり、かつＲ３はＨである、
Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＯＣＨ３であり、かつＲ３はＣＨ３である、
Ｒ１はＣＨ３であり、Ｒ２はＦであり、かつＲ３はＨである、
Ｒ１はＣＦ３もしくはＯＣＦ３であり、Ｒ２はＨであり、かつＲ３はＨである、
Ｒ１はＯＣＦ３であり、Ｒ２はＯＣＨ３であり、かつＲ３Ｈである、ならびに
Ｒ１はＯＣＦ３であり、Ｒ２はＨであり、かつＲ３はＣＨ３である
から選択される化合物、立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、または多形体。
［２］  前記化合物は以下の群：
【化２０−２】
2020125316.tif 000046
【化２０−３】
2020125316.tif 000047
から選択される、上記［１］に記載の化合物もしくはその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、または多形体。
［３］  上記［１］または［２］に記載の、式（Ｉ）の化合物もしくは立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物または多形体を、１種以上の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体と共に含む医薬組成物。
［４］  薬剤として使用するための、上記［１］に記載の、式（Ｉ）の化合物もしくは立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物または多形体、あるいは上記［３］に記載の医薬組成物。
［５］  デング熱の治療に使用するための、上記［１］に記載の、式（Ｉ）の化合物もしくは立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物または多形体、あるいは上記［３］に記載の医薬組成物。
［６］  一または二置換インドール基を含む、次の構造式（Ｉ）
【化２０−４】
2020125316.tif 000048
によって示される化合物、立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、または多形体の、生体試料または患者におけるデングウイルスの複製を阻害するための使用であって、前記化合物は以下の群：
Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＦであり、かつＲ３はＨもしくはＣＨ３である、
Ｒ１はＨ、ＣＨ３もしくはＦであり、Ｒ２はＯＣＨ３であり、かつＲ３はＨである、
Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＯＣＨ３であり、かつＲ３はＣＨ３である、
Ｒ１はＣＨ３であり、Ｒ２はＦであり、かつＲ３はＨである、
Ｒ１はＣＦ３もしくはＯＣＦ３であり、Ｒ２はＨであり、かつＲ３はＨである、
Ｒ１はＯＣＦ３であり、Ｒ２はＯＣＨ３であり、かつＲ３はＨである、
Ｒ１はＯＣＦ３であり、Ｒ２はＨであり、かつＲ３はＣＨ３である、
から選択される使用。
［７］  追加の治療薬を同時投与することをさらに含む上記［６］に記載の化合物の使用。
［８］  前記追加の治療薬は、抗ウイルス剤もしくはデングワクチン、またはその両方から選択される上記［７］に記載の使用。
【外国語明細書】
2020125316000001.pdf