(57)【要約】      （修正有）【課題】喘息患者の１秒量（ＦＥＶ１）を増加させる方法の提供。【解決手段】喘息患者に有効量のベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントを投与する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
喘息患者の１秒量（ＦＥＶ１）を増加させる方法であって、前記喘息患者に有効量のベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントを投与することを含み、前記投与が前記患者のＦＥＶ１を増加させる方法。
【請求項２】
喘息の治療方法であって、喘息患者に有効量のベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントを投与することを含み、前記患者が前記投与前に少なくとも３００個／μｌの血中好酸球数を有する方法。
【請求項３】
喘息の治療方法であって、喘息患者に有効量のベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントを投与することを含み、前記患者が前記投与前に予測値の少なくとも７５％の１秒量（ＦＥＶ１）を有する方法。
【請求項４】
喘息の治療方法であって、喘息患者にベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントを少なくとも２回投与することを含む方法。
【請求項５】
前記投与は、前記患者のＦＥＶ１を増大させる請求項２〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記投与は、前記喘息患者のＦＥＶ１を、最初の投与から４週以内に増加させる請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記喘息は、好酸球性喘息である請求項１または３〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記患者は、少なくとも３００個／μｌの血中好酸球数を有する請求項１または３〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記患者は、前記投与前に予測値の少なくとも７５％の１秒量（ＦＥＶ１）を有する請求項１、２または４〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記患者は、前記投与前に少なくとも１．５の喘息コントロール質問票スコアを有する請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記患者にベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントが少なくとも２回投与される請求項１〜３または５〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメント投与後に前記患者のＦＥＶ１を増加させる請求項１または６〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記ＦＥＶ１が少なくとも０．１Ｌ増加する請求項１または６〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＦＥＶ１が少なくとも０．１３Ｌ増加する請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記ＦＥＶ１が少なくとも０．２Ｌ増加する請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記ＦＥＶ１が少なくとも０．２５Ｌ増加する請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記ＦＥＶ１が少なくとも０．５Ｌ増加する請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記患者は高用量の吸入コルチコステロイド薬（ＩＣＳ）を使用する請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記患者は長時間作用性β２刺激薬（ＬＡＢＡ）を使用する請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記患者は増悪歴を有する請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記増悪歴は、前記ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメント投与前の１年に少なくとも２回の増悪を含む請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記増悪歴は、前記ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメント投与前の１年に６回以下の増悪を含む請求項２０または２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントは、１回当たり約２ｍｇ〜約１００ｍｇ投与される請求項１〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントは、１回当たり約２０ｍｇ投与される請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントは、１回当たり約３０ｍｇ投与される請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
前記ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントは、１回当たり約１００ｍｇ投与される請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
前記ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントは、４週〜１２週毎に１回投与される請求項１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントは、４週毎に１回投与される請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントは、８週毎に１回投与される請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントは、１２週間は４週毎に１回、その後は８週毎に１回投与される請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
前記ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントは、非経口的に投与される請求項１〜３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントは皮下投与される請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントは、コルチコステロイド療法に加えて投与される請求項１〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
喘息患者の１秒量（ＦＥＶ１）を増加させる方法であって、前記患者に２０〜１００ｍｇのベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントを投与することを含み、前記患者が前記投与前に少なくとも３００個／μｌの血中好酸球数を有する方法。
【請求項３５】
ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントを２０ｍｇ投与することを含む請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントは、１２週間は４週毎に１回、その後は８週毎に１回投与される請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントを３０ｍｇ投与することを含む請求項３４に記載の方法。
【請求項３８】
前記ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントは、８週間は４週毎に１回、その後は８週毎に１回投与される請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントは、４週毎に１回投与される請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントを１００ｍｇ投与することを含む請求項３４に記載の方法。
【請求項４１】
前記ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントは、１２週間は４週毎に１回、その後は８週毎に１回投与される請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
喘息患者の喘息を治療する方法であって、前記患者に少なくとも２ｍｇ、１００ｍｇ未満の用量のベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントを投与することを含む方法。
【請求項４３】
前記ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントは２０ｍｇ投与される請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントは３０ｍｇ投与される請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
少なくとも２０ｍｇ、１００ｍｇ未満の用量の前記ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントが投与される請求項４２に記載の方法。
【請求項４６】
少なくとも３０ｍｇ、１００ｍｇ未満の用量の前記ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントが投与される請求項４２に記載の方法。
【請求項４７】
前記ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントの投与が前記喘息患者のＦＥＶ１を増加させる請求項４２〜４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
前記ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントの投与が、前記喘息患者のＦＥＶ１を、最初の投与から４週以内に増加させる請求項４２〜４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
前記投与が皮下に行われる請求項４２〜４８のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
配列表の参照
本願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出された配列表を含み、その全体を参照により本明細書に組み込むものとする。２０１４年７月１６日に作成された前記ＡＳＣＩＩのコピーは、ファイル名ＩＬ５Ｒ−６０４ＷＯ１＿ＳＬ．ｔｘｔであり、サイズは１５，９７１バイトである。
【０００２】
背景
世界中で３億を超える人々が喘息を患っている。長時間作用性気管支拡張剤および吸入コルチコステロイド薬の使用にもかかわらず、喘息は世界で疾病率の主要な割合を占め続けている（Ｍａｓｏｌｉ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ．Ａｌｌｅｒｇｙ  ５９：４６９−７８（２００４））。
【０００３】
急性喘息増悪後の再発は、退院時の全身性ステロイドの使用にもかかわらず、１２週目で４１〜５２％の範囲であると報告されている（Ｌｅｄｅｒｌｅ  Ｆ，ｅｔ  ａｌ．Ａｒｃｈ  Ｉｎｔ  Ｍｅｄ  １４７：２２０１−０３（１９８７））。これらの患者の管理によれば、大変な難病であること、または治療に適合しない、および／もしくは治療に従う気がないことのために、問題の解決が困難であることがわかっている。入院患者に関するある研究では、幾人かの致命的な喘息患者の５０％で、退院後７日目で全身性コルチコステロイドに対するコンプライアンスが低くなっていた（Ｋｒｉｓｈｎａｎ  Ｊ，ｅｔ  ａｌ．ＡＪＲＣＣＭ  １７０：１２８１−８５（２００４））。日常的健康管理の利用が困難である（特にスラム街で）、彼らの病気に関する教育または理解が不足している、彼らの病気が慢性的なものであることを受け入れる気がない、または薬物治療を受けることができない、などの多くの因子が低コンプライアンスの原因であり得る。
【０００４】
喘息性気道炎症の主な原因細胞の１つが好酸球であることを、多くの証拠が暗に示している（Ｊａｍｅｓ  Ａ．Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｐｕｌｍ  Ｍｅｄ  １１（１）：１−６（２００５））。末梢血（ＰＢ）中の好酸球増加は、急性喘息再発のリスク因子である（Ｊａｎｓｏｎ  Ｃ  ａｎｄ  Ｈｅｒａｌａ  Ｍ．  Ｒｅｓｐ  Ｍｅｄ  ８６（２）：１０１−１０４（１９９２））。末梢血中の好酸球が増加している患者では、好酸球増加がみられない患者と比べて、喘息による死亡のリスクは７．４（信頼区間、２．８〜１９．７）倍高かった（Ｕｌｒｉｋ  Ｃ  ａｎｄ  Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋｓｅｎ  Ｊ．Ｃｈｅｓｔ  １０８：１０−１５（１９９５））。剖検の結果、致命的な喘息の、２つの明確に区別できる病原性炎症メカニズムが特定された（Ｒｅｓｔｒｅｐｏ  Ｒ  ａｎｄ  Ｐｅｔｅｒｓ  Ｊ．Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｐｕｌｍ  Ｍｅｄ  １４：１３−２３（２００８））。突然（症状が発現してから約２時間以内）死亡した患者では好中球浸潤がより顕著であり、一方、好酸球浸潤は、より長い喘息の危機を経過して死亡した患者によく見られる。急な喘息症状の発現のために救急部を受診する患者では、痰および血中の好酸球もまた増加することがある（Ｂｅｌｌｉｄｏ−Ｃａｓａｄｏ  Ｊ，ｅｔ  ａｌ．Ａｒｃｈ  Ｂｒｏｎｃｏｎｅｕｍｏｌ  ４６（１１）：５８７−９３（２０１０））。好酸球を標的とする治療は、診療ガイドラインの使用と比較すると、喘息増悪の回数と重症度の低減をもたらしている（Ｇｒｅｅｎ  Ｒ，ｅｔ  ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ  ３６０：１７１５−２１（２００２）；Ｈａｌｄａｒ  Ｐ，ｅｔ  ａｌ．ＮＥＪＭ  ３６０：９７３−８４（２００９））。
【０００５】
Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂ（ベンラリツマブ；ＭＥＤＩ−５６３）は、好酸球および好塩基球上に発現するインターロイキン５受容体アルファ（ＩＬ−５Ｒα）のアルファ鎖に結合する、ヒト化モノクローナル抗体（ｍＡｂ）である。それは、抗体依存性細胞障害を通してこれらの細胞のアポトーシスを誘導する。軽い喘息の成人にＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂを静注（ＩＶ）により１回投与すると、この標的を発現する好酸球／好塩基球骨髄前駆細胞に対する影響によるものと思われるが、ＰＢ中好酸球が長期間減少した（Ｂｕｓｓｅ  Ｗ，ｅｔ  ａｌ．ＪＡＣＩ  １２５：１２３７−１２４４  ｅ２（２０１０））。さらに、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂの１回の投与によって、重度の喘息増悪のために救急部を受診した患者の血中好酸球数は顕著に減少したが、肺機能に影響することはなかった（国際公開第１３／０６６７８０号パンフレット）。
【０００６】
このように、喘息患者の、例えば１秒量（ＦＥＶ１）により測定されるような肺機能を高めるという、未だ満たされていない強い要求があり、また、喘息患者の中に好酸球要素を有するものがいることから、成人患者の１秒量に対するＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂの効果を調べた。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本願においては、喘息患者の１秒量（ＦＥＶ１）を増加させる方法が提供される。ある態様では、喘息患者の１秒量（ＦＥＶ１）を増加させる方法は、有効量のＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントを患者に投与することを含む。
【０００８】
本願においては、喘息を治療する方法も提供される。ある態様では、喘息の治療方法は、投与前の血中好酸球数が少なくとも３００個／μｌの喘息患者に、有効量のＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントを投与することを含む。
【０００９】
ある態様では、喘息の治療方法は、投与前の１秒量（ＦＥＶ１）が予測値の少なくとも７５％である喘息患者に、有効量のＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントを投与することを含む。
【００１０】
ある態様では、喘息の治療方法は、喘息患者にＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントを少なくとも２回投与することを含む。
【００１１】
本願で提供される方法のある態様では、投与により患者のＦＥＶ１が増加する。ある態様では、投与により患者のＦＥＶ１は、最初の投与から４週以内に増加する。ある態様では、ＦＥＶ１は少なくとも０．１Ｌ増加する。ある態様では、ＦＥＶ１は少なくとも０．１３Ｌ増加する。ある態様では、ＦＥＶ１は少なくとも０．２Ｌ増加する。ある態様では、ＦＥＶ１は少なくとも０．２５Ｌ増加する。ある態様では、ＦＥＶ１は少なくとも０．５０Ｌ増加する。
【００１２】
本願で提供される方法のある態様では、喘息は好酸球性喘息である。ある態様では、患者の血中好酸球数は少なくとも３００個／μｌである。
【００１３】
本願で提供される方法のある態様では、患者は投与前に予測値の少なくとも７５％の１秒量（ＦＥＶ１）を有する。ある態様では、患者は、投与前に少なくとも１．５の喘息コントロール質問票スコアを有する。ある態様では、患者は高用量の吸入コルチコステロイド薬（ＩＣＳ）を使用する。ある態様では、患者は長時間作用性β２刺激薬（ＬＡＢＡ）を使用する。ある態様では、患者は増悪歴を有する。ある態様では、増悪歴は、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメント投与前の１年に少なくとも２回の増悪を含む。ある態様では、増悪歴は、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメント投与前の１年に６回以下の増悪を含む。
【００１４】
本願で提供される方法のある態様では、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントは、患者に少なくとも２回投与される。
【００１５】
本願で提供される方法のある態様では、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントは、１回当たり約２ｍｇ〜約１００ｍｇ投与される。ある態様では、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントは、１回当たり約２０ｍｇ投与される。ある態様では、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントは、１回当たり約３０ｍｇ投与される。ある態様では、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントは、１回当たり約１００ｍｇ投与される。
【００１６】
本願で提供される方法のある態様では、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントは、４週〜１２週毎に１回投与される。ある態様では、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントは、４週毎に１回投与される。ある態様では、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントは、８週毎に１回投与される。ある態様では、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントは、１２週間は４週毎に１回、その後は８週毎に１回投与される。
【００１７】
本願で提供される方法のある態様では、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントは、非経口的に投与される。ある態様では、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントは、皮下投与される。
【００１８】
本願で提供される方法のある態様では、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントは、コルチコステロイド療法と併用して投与される。
【００１９】
ある態様では、喘息患者の１秒量（ＦＥＶ１）を増大させる方法は、投与前の血中好酸球数が少なくとも３００個／μｌの患者に、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントを２０〜１００ｍｇ投与することを含む。ある態様では、本方法はＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントを２０ｍｇ投与することを含む。ある態様では、１２週間は４週毎に１回、その後は８週毎に１回、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂ  ２０ｍｇが投与される。ある態様では、本方法はＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントを３０ｍｇ投与することを含む。ある態様では、８週間は４週毎に１回、その後は８週毎に１回、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂ  ３０ｍｇが投与される。ある態様では、４週毎に１回、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂ  ３０ｍｇが投与される。ある態様では、本方法はＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントを１００ｍｇ投与することを含む。ある態様では、１２週間は４週毎に１回、その後は８週毎に１回、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂ  １００ｍｇが投与される。
【００２０】
ある態様では、喘息患者の喘息を治療する方法は、少なくとも２ｍｇ、１００ｍｇ未満の用量の、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントを患者に投与することを含む。ある態様では、本方法はＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントを２０ｍｇの投与することを含む。ある態様では、本方法はＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントを３０ｍｇ投与することを含む。ある態様では、本方法は少なくとも２０ｍｇ、１００ｍｇ未満の用量の、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントを投与することを含む。ある態様では、本方法は少なくとも３０ｍｇ、１００ｍｇ未満の用量の、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントを投与することを含む。ある態様では、本方法は喘息の増悪率を低下させる。ある態様では、本方法は喘息の年間増悪率を低下させる。ある態様では、投与は皮下に行われる。
【００２１】
提供する方法のある態様では、図２〜９に示すように、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントの投与により１秒量（ＦＥＶ１）が増加する。
【００２２】
提供する方法のある態様では、実施例１〜２に示すように、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントの投与により１秒量（ＦＥＶ１）が増加する。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】図１は試験のフロー図を示す。
【図２】図２は、３００好酸球／μｌ未満の患者および少なくとも３００好酸球／μｌの患者を、プラセボ、２ｍｇのＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂ、２０ｍｇのＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたは１００ｍｇのＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂで治療した後、２４週目の１秒量（ＦＥＶ１）の変化を示す図である。
【図３】図３は、３００好酸球／μｌ未満の患者および少なくとも３００好酸球／μｌの患者を、プラセボ、２ｍｇのＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂ、２０ｍｇのＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたは１００ｍｇのＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂで治療した後の、中間期（２４週目）およびステージＩ（５２週目）におけるＦＥＶ１の変化を示す。
【図４】図４は、中用量または高用量の吸入コルチコステロイド薬（ＩＣＳ）の使用患者を、プラセボ、２ｍｇのＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂ、２０ｍｇのＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたは１００ｍｇのＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂで治療した後の、中間期（２４週目）およびステージＩ（５２週目）におけるＦＥＶ１の変化を示す。
【図５】図５は、３００好酸球／μｌ未満を有し、かつ（ｉ）中用量、または（ｉｉ）高用量のＩＣＳを使用している患者を、プラセボ、２ｍｇのＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂ、２０ｍｇのＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたは１００ｍｇのＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂで治療した後の、中間期（２４週目）およびステージＩ（５２週目）におけるＦＥＶ１の変化を示す。
【図６】図６は、少なくとも３００好酸球／μｌを有し、かつ（ｉ）中用量、または（ｉｉ）高用量のＩＣＳを使用している患者を、プラセボ、２ｍｇのＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂ、２０ｍｇのＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたは１００ｍｇのＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂで治療した後の、中間期（２４週目）およびステージＩ（５２週目）におけるＦＥＶ１の変化を示す。
【図７Ａ】図７Ａおよび図７Ｂは、好酸球数が様々な患者のＦＥＶ１の変化を示す。
【図７Ｂ】図７Ａおよび図７Ｂは、好酸球数が様々な患者のＦＥＶ１の変化を示す。
【図８】図８は、少なくとも３００好酸球／μｌの患者の平均ＦＥＶ１の経時変化を示す。
【図９】図９は、３００好酸球／μｌ未満の患者の平均ＦＥＶ１の経時変化を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
用語「ａ」または「ａｎ」を前置する実体は、１つ以上のその実体を指すことに留意すべきであり、例えば、「ａｎ  抗−ＩＬ−５α抗体」は、１種以上の抗−ＩＬ−５α抗体を意味すると理解される。したがって、「ａ」（または「ａｎ」）、「１つ以上」および「少なくとも１つ」という用語は、本明細書では同義語として使用することができる。
【００２５】
本願で提供されるのは、喘息患者の１秒量（ＦＥＶ１）を増大させる方法である。提供される方法は、有効量のＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントを投与することを含む。
【００２６】
本願で提供される方法で使用するＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂ（またはそのフラグメント）に関する情報は、米国特許出願公開第２０１０／０２９１０７３Ａ１号明細書に見出すことができ、参照によりその開示の全体が本明細書に組み込まれる。本願で提供される方法で使用するＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂおよびその抗原結合フラグメントは、重鎖および軽鎖、または重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む。さらなる態様では、本願で提供される方法で使用するＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントは、配列番号：１〜４のアミノ酸配列のいずれか１つを含む。ある特定の態様では、本願で提供される方法で使用するＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントは、配列番号：１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、および配列番号：３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。ある特定の態様では、本願で提供される方法で使用するＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントは、配列番号：２のアミノ酸配列を含む軽鎖、および配列番号：４のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。ある特定の態様では、本願で提供される方法で使用するＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントは、配列番号：７〜９のＫａｂａｔによる定義のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域と、配列番号：１０〜１２のＫａｂａｔによる定義のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含む。当業者であれば、Ｃｈｏｔｈｉａによる定義のＣＤＲ、Ａｂｍによる定義のＣＤＲ、または他のＣＤＲを容易に見分けることができるであろう。ある特定の態様では、本願で提供される方法で使用するＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントは、本明細書で開示されている、ＫＭ１２５９抗体の可変重鎖および可変軽鎖のＣＤＲ配列を含む。米国特許第６，０１８，０３２号明細書は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００２７】
ある態様では、喘息により病院またはＥＤを受診する患者に、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントが投与される。Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂが、１２週以上の間、好酸球数を低下ないし減少させることができるとすれば（米国特許出願公開第２０１０／０２９１０７３号明細書を参照）、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントは、１秒量（ＦＥＶ１）を増大させる恩恵がなおも患者にもたらされている間は、１回のみ、または非常に少ない回数、投与することができる。さらなる態様では、患者はさらに追加投与される。追加投与は、患者の年齢、体重、医師の指示に従う能力、臨床的評価、好酸球数（血中または痰中の好酸球）、好酸球カチオン性タンパク質（ＥＣＰ）測定値、好酸球由来ニューロトキシン（ＥＤＮ）測定値、主要塩基性タンパク質（ＭＢＰ）測定値、および、主治医の判断などの他の因子に応じて、様々な時間間隔で行うことができる。投与間隔は、４週毎、５週毎、６週毎、８週毎、１０週毎、１２週毎、またはこれより長い間隔とすることができる。ある態様では、投与間隔は４週毎、８週毎、または１２週毎とすることができる。ある態様では、喘息患者が急性増悪、例えば、軽度、中度、または重度の増悪を発症した後、すぐに患者に単回投与、または最初の投与が行われる。例えば、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントの単回投与または最初の投与は、診療所もしくは病院の受診時に投与することができるが、急性憎悪後、１、２、３、４、５、６、７日もしくはそれを超える日数、例えば７日以内の非常に重度の増悪の場合には、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂの投与の前に患者の症状を安定化させる。
【００２８】
いくつかの実施形態では、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントは、患者に少なくとも２回投与される。いくつかの実施形態では、患者に、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、少なくとも６回、または少なくとも７回の投与が行われる。いくつかの実施形態では、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントは、４週にわたって、８週にわたって、１２週にわたって、２４週にわたって、または１年にわたって投与される。
【００２９】
患者に投与するＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントの量は、患者の年齢、体重、臨床的評価、好酸球数（血中または痰中の好酸球）、好酸球カチオン性タンパク質（ＥＣＰ）測定値、好酸球由来ニューロトキシン（ＥＤＮ）測定値、主要塩基性タンパク質（ＭＢＰ）測定値、および、主治医の判断などの他の因子などの各種パラメータに依るであろう。ある態様では、用量または投与間隔は痰中の好酸球値には依らない。
【００３０】
ある態様では、患者は、約２ｍｇ〜約１００ｍｇ、例えば約２０ｍｇ〜約１００ｍｇ、または約３０ｍｇ〜約１００ｍｇの用量のＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントが１回以上投与される。ある態様では、患者は、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇまたは約１００ｍｇの用量のＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントが１回以上投与される。いくつかの実施形態では、用量は約２０ｍｇである。いくつかの実施形態では、用量は約３０ｍｇである。いくつかの実施形態では、用量は約１００ｍｇである。
【００３１】
ある態様では、本願で提供される方法によるＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントの投与は、非経口投与である。例えば、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントは、静脈注入または皮下注射により投与することができる。
【００３２】
ある態様では、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントは、別の喘息療法と組み合わせて、または併用して、本願で提供される方法により投与される。そのような療法としては、吸入コルチコステロイド療法、長期作用型または短期作用型の気管支拡張剤治療、酸素補充、または、例えばＮＡＥＰＰ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓに記載されているような他の標準療法が挙げられるが、これらに限定されない。ある態様では、喘息治療管理の標準的形態に従うことが困難な状況において、増悪歴を有する喘息患者に対する、本願で提供される方法の使用、すなわちＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントの投与は、補助的療法となる。
【００３３】
本願で提供される方法は、喘息患者の１秒量（ＦＥＶ１）を顕著に増加させることができる。増加は、大きな患者個体群から予測されるＦＥＶ１に基づき、対照個体群で測定されたＦＥＶ１に基づき、または投与前の個々の患者のＦＥＶ１に基づき測定することができる。ある態様では、患者の個体群は、過去１年に≧２回の、経口全身性コルチコステロイド薬が必要な増悪を経験した患者群である。ある態様では、患者の個体群は、過去１年に≧２回の、全身性コルチコステロイドバーストが必要な増悪を経験し、かつ過去１年に≦６回の、全身性コルチコステロイドバーストが必要な増悪を経験した患者群である。ある態様では、患者の個体群は、好酸球数が少なくとも３００個／μｌの患者群である。
【００３４】
ある態様では、本願で提供される方法により、すなわち、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントの投与により、その患者のベースラインＦＥＶ１と比べて、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントの投与後は、２４週にわたって１秒量（ＦＥＶ１）が増加する。ある態様では、患者は定期的に、例えば４週毎、５週毎、６週毎、８週毎、１２週毎、または、患者の年齢、体重、医師の指示に従う能力、臨床的評価、好酸球数（血中または痰中の好酸球）、好酸球カチオン性タンパク質（ＥＣＰ）測定値、好酸球由来ニューロトキシン測定値（ＥＤＮ）、主要塩基性タンパク質（ＭＢＰ）測定値、および、主治医の判断などの他の因子に基づいて決められた間隔で、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントの追加投与を受けることができる。本願で提供される方法を使用すれば、２４週にわたってＦＥＶ１を、少なくとも０．０５Ｌ、少なくとも０．１Ｌ、少なくとも０．１３Ｌ、少なくとも０．１５Ｌ、少なくとも０．２０Ｌ、少なくとも０．２１Ｌ、少なくとも０．２２Ｌ、少なくとも０．２３Ｌ、少なくとも０．２４Ｌ、少なくとも０．２５Ｌ、少なくとも０．３０Ｌ、少なくとも０．３５Ｌ、少なくとも０．４０Ｌ、少なくとも０．４５Ｌまたは少なくとも０．５０Ｌ増加させることができる。
【００３５】
他の態様では、本願で提供される方法の使用により、すなわち、喘息患者にＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントを投与することにより、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントの投与後、患者の１秒量（ＦＥＶ１）は５２週にわたって増加する。ある態様では、患者は定期的に、例えば４週毎、５週毎、６週毎、８週毎、１２週毎、または、患者の年齢、体重、医師の指示に従う能力、臨床的評価、好酸球数（血中または痰中の好酸球）、好酸球カチオン性タンパク質（ＥＣＰ）測定値、好酸球由来ニューロトキシン測定値（ＥＤＮ）、主要塩基性タンパク質（ＭＢＰ）測定値、および、主治医の判断などの他の因子に基づいて決められた間隔で、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントの追加投与を受けることができる。ある態様では、その間隔は４週毎、８週毎または１２週毎である。本願で提供される方法の使用により、２４週にわたって１秒量（ＦＥＶ１）を、少なくとも０．０５Ｌ、少なくとも０．１Ｌ、少なくとも０．１３Ｌ、少なくとも０．１５Ｌ、少なくとも０．２０Ｌ、少なくとも０．２１Ｌ、少なくとも０．２２Ｌ、少なくとも０．２３Ｌ、少なくとも０．２４Ｌ、少なくとも０．２５Ｌ、少なくとも０．３０Ｌ、少なくとも０．３５Ｌ、少なくとも０．４０Ｌ、少なくとも０．４５Ｌまたは少なくとも０．５０Ｌ増加させることができる。
【００３６】
ある態様では、本願で提供される方法の使用により、すなわち、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントの投与により、１秒量（ＦＥＶ１）は４週以内に、８週以内に、１２週以内に、１６週以内に、２０週以内に、２４週以内に、２８週以内に、３２週以内に、３６週以内に、４０週以内に、４４週以内に、４８週以内に、または５２週以内に増加する。
【００３７】
ある態様では、本願で提供される方法の使用により、すなわち、喘息患者にＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントを投与することにより、１秒量（ＦＥＶ１）が増加し、年間増悪率が低下し、かつ／または喘息質問票のスコア（例えば、喘息コントロール質問票（ＡＣＱ））が改善される。
【００３８】
ある態様では、患者は「好酸球陽性」であり、これはその患者が好酸球性喘息である可能性が高いことを意味する。
【００３９】
ある態様では、喘息患者は、例えばＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントの投与前には、特定の血中好酸球数を有している。血中好酸球数は、例えば、血球分類とともに全血球計算（ＣＢＣ）を行うことにより測定できる。
【００４０】
ある態様では、喘息患者は、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントの投与前に、少なくとも３００個／μｌの血中好酸球数を有する。ある態様では、喘息患者は、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントの投与前に、少なくとも３５０個／μｌ、少なくとも４００個／μｌ、少なくとも４５０個／μｌ、または少なくとも５００個／μｌの血中好酸球数を有する。
【００４１】
ある態様では、喘息患者は、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントの投与前に、３００個／μｌ未満の血中好酸球数を有する。ある態様では、喘息患者は、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントの投与前に、少なくとも１００個／μｌ、少なくとも１５０個／μｌ、少なくとも１８０個／μｌ、少なくとも２００個／μｌ、または少なくとも２５０個／μｌの血中好酸球数を有する。
【００４２】
ある態様では、喘息患者は、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントの投与前に、中用量の吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）を処方されたか、あるいは使用してきている。中用量のＩＣＳは、１日量が少なくとも６００μｇ〜１，２００μｇのブデソニドであるか、または等価用量の別のＩＣＳのであり得る。
【００４３】
ある態様では、喘息患者は、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントの投与前に、高用量のＩＣＳを処方されたか、あるいは使用してきている。高用量のＩＣＳは、１日量が少なくとも１，２００μｇのブデソニドであるか、等価用量の別のＩＣＳであり得る。高用量のＩＣＳはまた、１日量が１，２００μｇ超〜２０００μｇのブデソニドであるか、等価用量の別のＩＣＳであり得る。
【００４４】
ある態様では、喘息患者は、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントの投与前に、経口コルチコステロイド薬を処方されたか、あるいは使用してきている。ある態様では、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントの投与により、喘息患者の経口コルチコステロイドの使用が減少する。ある態様では、その投与により喘息患者の経口コルチコステロイドの使用が少なくとも５０％減少する。
【００４５】
ある態様では、喘息患者は、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントの投与前に、長時間作用性ベータ刺激剤（ＬＡＢＡ）を処方されたか、あるいは使用してきている。
【００４６】
ある態様では、喘息患者は、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントの投与前に、ＩＣＳおよびＬＡＢＡの両者を処方されたか、あるいは使用してきている。
【００４７】
ある態様では、喘息患者は、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントの投与前に、少なくとも３００個／μｌの血中好酸球数を有し、かつ高用量のＩＣＳを使用している。
【００４８】
ある態様では、喘息患者は、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントの投与前に、予測値の少なくとも４０％、９０％未満の１秒量（ＦＥＶ１）を有する。いくつかの実施形態では、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントの投与前に、ＦＥＶ１が予測値の７０％超である。いくつかの実施形態では、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントの投与前に、ＦＥＶ１が予測値の７０％超、９０％未満である。いくつかの実施形態では、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントの投与前に、ＦＥＶ１が予測値の少なくとも７５％である。いくつかの実施形態では、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントの投与前に、ＦＥＶ１が予測値の少なくとも７５％であり、９０％未満である。いくつかの実施形態では、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントの投与前に、ＦＥＶ１が予測値の少なくとも８０％である。いくつかの実施形態では、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントの投与前に、ＦＥＶ１が予測値の少なくとも８０％、９０％未満である。
【実施例】
【００４９】
実施例１：患者および方法
（ａ）患者
本試験の患者は１８〜７５歳で、体重が４５ｋｇ超１５０ｋｇ以下（１００ポンド超３３０ポンド以下）であることが要求された。彼らはまた、スクリーニング前の少なくとも１２ヶ月間喘息を患っていたという医師の診断がなければならず、また、スクリーニング前の少なくとも１２ヶ月間、医師処方による中用量または高用量の吸入コルチコステロイド薬（ＩＣＳ）と長時間作用性ベータ刺激剤（ＬＡＢＡ）を毎日使用していたか、または中用量もしくは高用量ＩＣＳ／ＬＡＢＡの連続投与の任意の組み合わせを毎日使用していなければならなかった。本試験で定義したＩＣＳの中用量および高用量を下記表１に示す。
【００５０】
【表１】
2020125304.tif 000002
【００５１】
他の喘息コントロール剤の用量は、スクリーニング前、少なくとも３０日間は患者に安定して投与されていなければならなかった。患者はまた、スクリーニングの前１２ヶ月以内に、少なくとも２回、しかし６回以下の、書類に記載された、全身性コルチコステロイドバーストの使用が必要な喘息増悪を起こしていなければならなかった。患者はまた、スクリーニング／準備期間（後述）において、午前の気管支拡張剤使用前の１秒量（ＦＥＶ１）が予測値の少なくとも４０％、９０％未満でなければならなかった。患者はまた、以下の基準の１つを満たしていなければならなかった。
ａ）気管支拡張剤使用後の気流制限可逆性が≧１２％で、かつ≧２００ｍＬであるという、ランダム化前、３６か月以内に書類に記載された証拠、またはメタコリン負荷に対して陽性応答［ＰＣ２０≦８ｍｇ／ｍＬ］があったという、ランダム化前、３６か月以内に書類に記載された証拠；
ｂ）−３週スクリーニング受検時に、気管支拡張剤使用後のＦＥＶ１が≧１２％で、かつ≧２００ｍＬの増加があったこと；または
ｃ）ａ）およびｂ）は満たさないが、他の全ての包含／除外の基準は満たしている場合、−２週スクリーニング受検時にＦＥＶ１が≧１．５Ｌで、かつ予測値の≧６０％の患者は、−２週スクリーニング受検時に、メタコリン試験を受けられる場所でメタコリン負荷を受ける資格があった。患者が陽性応答（ＰＣ２０≦８ｍｇ／ｍＬ）を示せば、この包含基準を満たした。
【００５２】
患者はまた、スクリーニング／準備期間に少なくとも２回、少なくとも１．５の喘息コントロール質問票（ＡＣＱ）のスコアを取らなければならなかった。
【００５３】
患者がスクリーニングの前に年間１０箱以上のたばこに暴露されていたか、または１２ヶ月以内にずっと喫煙していたなら、あるいは、試験者またはメディカルモニターの判定で評価を妨げるような健康状態（例えば、喘息以外の好酸球性下気道疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）または嚢胞性繊維症など）であったなら、患者は参加できなかった。また、スクリーニングの前３０日以内に、またはスクリーニング／準備期間に、患者が経口コルチコステロイドバーストまたは短期作用性全身性コルチコステロイド療法を受けていた場合にも、彼らは参加できなかった。
【００５４】
（ｂ）試験計画
試験は、第２ｂ相の、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、投与量決定、他施設試験とし、そこでは、喘息患者にＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂを複数回皮下投与した（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ番号：ＮＣＴ０１２３８８６１）。Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂは２、２０、または１００ｍｇの用量で投与され、患者は１年間経過観察された。試験のフロー図を図１に示す。
【００５５】
Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはプラセボの投与前に、３週間のスクリーニング／準備期間があった。その３週の間、試験に参加する前に、患者は同じ中用量または高用量のＩＣＳ／ＬＡＢＡの複合製品を使用し続けた（ＩＣＳ／ＬＡＢＡの用量は、３週間のスクリーニング／準備期間に先立つ３０日間は安定していることが要求された）。患者は、全試験期間にわたって同一用量のＩＣＳ／ＬＡＢＡの使用を続けた。
【００５６】
投与したＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂ組成物は、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂ（５０ｍｇ／ｍＬ）、１０ｍＭのヒスチジン、１０ｍＭのヒスチジン塩酸塩一水和物、９％（重量／体積）のトレハロース二水和物、および０．００４％（重量／体積）のポリソルベート２０、ｐＨ６を含んだ。投与したプラセボ組成物は、１０ｍＭのヒスチジン、１０ｍＭのヒスチジン塩酸塩一水和物、９％（重量／体積）のトレハロース二水和物、および０．０２％（重量／体積）のポリソルベート２０、ｐＨ６を含んだ。
【００５７】
患者は、第１週目（１日目）、第４週目および第８週目の最初の３回の投与では４週毎に、その後、第１６週目、第２４週目、第３２週目および第４０週目の最後の４回の投与では８週毎に、１ｍｌのＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはプラセボの皮下（ＳＣ）注射を２回受けた。４０週後、急性増悪の評価のために、さらにその後の１２週間（５２週目まで）、患者を経過観察した。Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはプラセボの最初の投与を受けた日を第１日目とした。
【００５８】
試験期間中の気流制限の変化により測定される肺機能（試験現場におけるＦＥＶ１および努力肺活量（ＦＶＣ）、ならびに自宅における最大呼気流量（ＰＥＦ）とＦＥＶ１）を評価した。様々の時点での測定値を、ベースラインからの変化とともに、記述統計学を使用して要約した。治療群と可能な共変量としてベースライン値を用いるＡＮＣＯＶＡを使用し、個々のＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂ群とプラセボ群のそれぞれで、ＦＥＶ１とＰＥＦのベースラインからの変化を比較した。
【００５９】
ＦＥＶ１およびＰＥＦのための自宅での最大流量試験は、最初のスクリーニング受検から、５２週目の受診まで、ｅＰｒｏ装置を使用し、毎日２回、朝の起床後と夜の就寝前に行った。５２週目の受診まで、受診のたびに患者の能動的治療参加性をチェックした。患者には、毎朝、座るか立った姿勢で、但し毎試験、同じ姿勢で、最大流量試験を行うよう要請した。スクリーニング時、各登録患者に、家庭用最大流量メーターとデータを記録するための説明書を提供した。
【００６０】
さらに、試験者または資格を有する被指名者により、ＡＴＳ／欧州呼吸器学会（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｓｏｃｉｅｔｙ）（ＥＲＳ）のガイドラインに従い、主要なベンダーから提供された装置でスパイロメトリーを行った（Ｍｉｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｅｕｒ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｊ  ２６：１５３−６１（２００５））。スパイロメトリーは、−３週目、−２週目、−１週目、１週目（１日目）、４週目、１６週目、２４週目、３２週目、４０週目および５２週目の午前中、６：００ＡＭ〜１１：００ＡＭに行った。治療の日には、スパイロメトリー試験は試験品の投与前に行った。スクリーニング後の朝のスパイロメトリー試験は全て、６〜１１ＡＭの間、かつスクリーニングのスパイロメトリーが完了する時刻の±１時間以内に完了するよう要請した。例えば、スクリーニングのスパイロメトリーが８：００ＡＭであったとすると、その後のスパイロメトリー試験は全て７：００ＡＭ〜９：００ＡＭに完了させる必要があった。
【００６１】
オフィスでのスパイロメトリーの集まりの度に複数回の強制呼気努力（少なくとも３回、８回以下）を実施し、米国胸部疾患学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｈｏｒａｃｉｃ  Ｓｏｃｉｅｔｙ）／欧州呼吸器学会（ＡＴＳ／ＥＲＳ）の許容基準および再現性基準を満たす２回の最良の努力を記録した。最良の努力は最も高いＦＥＶ１を基準にした。２回の最良の努力の最大ＦＥＶ１を分析に使用した。絶対測定値（ＦＥＶ１および努力肺活量（ＦＶＣ）の）と予測正常値に対する割合（Ｈａｎｋｉｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ  １５９：１７９−８７（１９９９））を記録した。努力肺活量の最大値も、それを生じさせた努力とは無関係に（その努力が最大ＦＥＶ１をもたらさなかったとしても）記録した。予測正常範囲の好ましい標準は、米国全国健康・栄養調査ＩＩＩ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ  Ｓｕｒｖｅｙ  ＩＩＩ）（ＮＨＡＮＥＳ  ＩＩＩ）である。ルーチンのスパイロメトリーにより得られたデータを用い、エアートラッピングの間接測定を評価した。スパイロメトリーデータは、Ｓｏｒｋｎｅｓｓらにより開発された式（Ｊ  Ａｐｐｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  １０４：３９４−４０３（２００８））に代入されよう。
【００６２】
−３週目、１週目（１日目）、１６週目、２４週目、３２週目、４０週目および５２週目に、患者が気管支拡張剤使用前（プレＢＤ）スパイロメトリーを実施した後、アルブテロール／サルブタモールによるＦＥＶ１の可逆性を測定した。最大の気管支拡張は、Ａｅｏｒｃｈａｍｂｅｒにより、最大でトータル８パフ、すなわち７２０μｇのアルブテロール／サルブタモールＭＤＩを用いることにより引き起こされた（Ｓｏｒｋｎｅｓｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ａｐｐｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  １０４：３９４−４０３（２００８））。
【００６３】
プレＢＤスパイロメトリー後、１回のパフに３０秒の間隔を置いて、４パフのアルブテロール／サルブタモールＭＤＩを投与し、１５〜２０分後、気管支拡張剤投与後（ポストＢＤ）のスパイロメトリーを行った。その後、１回のパフに３０秒の間隔を置いて、追加の２パフのアルブテロール／サルメテロールを投与し、１５〜２０分後、２回目のポストＢＤスパイロメトリーを行った。最後に、６パフのアルブテロール／サルブタモール後のＦＥＶ１の増分変化が４パフのアルブテロール／サルブタモール後のＦＥＶ１値の≦５％であったならば、最後の２パフのアルブテロール／サルメテロールを投与しなかった。他方、変化が＞５％なら、１回のパフに３０秒の間隔を置いて、２パフのアルブテロール／サルメテロールを投与し、１５〜２０分後に３回目のポストＢＤスパイロメトリーを行った。
【００６４】
６パフ後のＦＥＶ１を４パフ後のＦＥＶ１と比較する％差は次のように計算した：
％差＝（ＦＥＶ１（６パフ）−ＦＥＶ１（４パフ））／ＦＥＶ１（４パフ）×１００
【００６５】
可逆性を決定するために、プレＢＤおよびポストＢＤのＦＥＶ１の最大値を使用し、次のように計算した：
【数１】
2020125304.tif 000003
【００６６】
適用可能な場合、各評価の±１時間の午前中にメタコリン吸入負荷を完了した。メタコリンを使用する直接負荷は、気道平滑筋に直接作用して気流制限を引き起こし、ＦＥＶ１を減少させる。２つのＡＴＳガイドライン推奨法：２分間の安静換気法、または５回深呼吸ドシメータ法（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｈｏｒａｃｉｃ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．１６１：３０９−３２９（２０００））のいずれかを使用して、メタコリン吸入負荷試験を行った。個々の患者に同じ方法を使用した。各ステージで最大のＦＥＶ１を与えたものを最良努力とした；最大ＦＶＣおよび最大ピーク流量についても、それらが最大のＦＥＶ１とは異なる努力で得られたものであっても、記録した。試験者または資格を有する被指名者によって、２回の努力がそのステージにおいてスパイロメトリーを実施できる患者の代表的な能力であると考えられた場合、各ステージで２回の努力のみを要求した。一般に、試験の間、患者がスパイロメトリーを実施する能力を保つよう、各ステージで３回を超える努力（測定）は行わなかった。
【００６７】
メタコリン負荷試験に対する禁忌としては、妊娠、母乳栄養、＜１．５Ｌまたは予測値の＜６０％のＦＥＶ１、過去３か月以内の心臓発作または脳卒中、所見のある大動脈瘤、管理されていない高血圧（収縮期＞２００ｍｍＨｇまたは拡張期＞１００ｍｍＨｇ）、重症筋無力症による抗コリンエステラーゼ薬物療法の実施中、過去６週以内の呼吸器感染症、試験の日の急性喘息発作、過去３０以内の経口コルチコステロイドバースト、または特定の禁止薬剤もしくは食物が挙げられる。
【００６８】
ＦＥＶ１の低下を、セイリーン（ｓａｌｉｎｅ）ステージで決定された最良のＦＥＶ１の百分率として計算した。陽性患者または症候性患者を、２〜４パフのアルブテロール／サルブタモールの投与を受け、彼らのＦＥＶ１がベースライン（−２週目のスクリーニング受検）値の少なくとも９０％に回復するまで観察した。ＦＥＶ１の減少が＞５０％であった患者は、アルブテロールで救助し、経過を注意深く観察した。ＦＥＶ１がベースライン（希釈前）値の少なくとも９０％にまで回復しなかった場合、試験者または資格を有する被指名者の許可なしに、患者はクリニックを退院できなかった。
【００６９】
（ｃ）安全性評価
プラセボまたはＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂ投与後の有害事象を監視した。その他の評価には、身体的検査、バイタルサインのモニタリングおよび研究室測定が含まれた。
【００７０】
実施例２：結果
（ａ）登録およびベースライン特性
試験品の何らかの投与を受けた無作為化した全患者のベースライン特性を下記表２に示す。ＩＣＳ個体群の平均用量は、全体としては１１００ブデソニドと等価であり、中用量層では７００ブデソニドと等価、高用量層では１６００ブデソニドと等価であった。
【００７１】
【表２】
2020125304.tif 000004
【００７２】
試験品の何らかの投与を受け、ベースラインの好酸球数が少なくとも３００個／μｌの無作為化した患者のベースライン特性を下記表３に示す。
【００７３】
【表３】
2020125304.tif 000005
【００７４】
（ｂ）有効性
ＦＥＶ１に対するＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂの投与の効果を図２〜９に示す。例えば、図２のデータは、血中好酸球数が少なくとも３００個／μｌで、２、２０または１００ｍｇのＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂを受けた患者では、２４週までにＦＥＶ１が増加することを示している。同様の結果は、５２週目でも観察された（図３）。図４のデータは、中用量または高用量のいずれかのＩＣＳを受けた患者でＦＥＶ１は向上したが、この向上は高用量のＩＣＳを受けた患者でより大きかったことを示している。図５のデータは、血中好酸球数が３００個／μｌ未満で、中用量のＩＣＳを受けていた患者と、高用量のＩＣＳを受けていた患者のＦＥＶ１の変化を比較しており、図６のデータは、血中好酸球数が少なくとも３００個／μｌで、中用量のＩＣＳを受けていた患者と、高用量のＩＣＳを受けていた患者のＦＥＶ１の変化を比較している。血中好酸球数が少なくとも３００個／μｌの患者では、高用量のＩＣＳを受けた患者で、ＦＥＶ１がより向上したことが確認された（図６）。好酸球数によるより詳しい分析を図７に示す。図８および９に示すように、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂとプラセボを受けた患者のＦＥＶ１の違いは４週目には早くも観察することができた。しかしながら、この違いは血中好酸球数が少なくとも３００個／μｌの患者がはるかに大きかった。
【００７５】
（ｃ）安全性
Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂで治療された患者では、治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）が、プラセボで治療された患者と比べて、約１０パーセントポイント高い頻度で発生した。治療下で発現した重度の有害事象（ＴＥ−ＳＡＥ）は、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂとプラセボで治療された患者において類似の頻度で生じた。Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂで治療された患者では、ＴＥＡＥとＴＥ−ＳＡＥは用量に依存しなかった。
【００７６】
（ｄ）抗薬物抗体
Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂに対する抗薬物抗体の生成は、用量とは逆の関係を示し、ＡＤＡ陽性患者の割合が最も高いのは２ｍｇの用量においてであった（下記表４参照）。高力価のＡＤＡ（≧４００）の発生率は、２０ｍｇ用量群および１００ｍｇ用量群でそれぞれ１２％および９％であった。高力価のＡＤＡは、それが存在すれば、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂ濃度の低下および好酸球の様々な程度の回復に関連した。高力価ＡＤＡの薬物動態／薬力学（ＰＫ／ＰＤ）的影響は、より高レベルの薬物曝露の場合に低下した。ＴＥＡＥとＡＤＡの間にはいかなる関係も観察されなかった。
【００７７】
【表４】
2020125304.tif 000006
【００７８】
ＰＫおよび免疫学的考察に基づき、追加の患者群に用量３０ｍｇのＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂを投与する。何人かの患者には、４週毎に用量３０ｍｇのＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂを投与する。何人かの患者には、３回の投与は４週毎に１回、その後は８週毎に１回、用量３０ｍｇのＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂを投与する。
【００７９】
（ｅ）考察
本試験は、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂが肺機能を改善することを示している。改善は全ての用量で観察されたが、２ｍｇ用量に比べて、２０および１００ｍｇの用量で明らかにより大きい恩恵が得られた。さらに、ＦＥＶ１は、中用量のＩＣＳ／ＬＡＢＡを投与された患者より、高用量のＩＣＳ／ＬＡＢＡを投与された患者が、より大きく改善されるようであった。
【００８０】
実施例３：追加用量の評価
年間増悪率を低減し、安全で十分に許容されるＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂの追加用量を特定するために、用量−有効性のモデル化を行った。モデル化により、約３０ｍｇが最大治療効果の９０％を達成するのに最少の有効用量であることが示された。したがって、非管理の喘息患者は３０ｍｇのＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはプラセボの皮下注射を受ける。３０ｍｇの用量が、（ｉ）４週毎、または（ｉｉ）８週間は４週毎（３回投与）、その後は８週毎（すなわち、４週目の追加投与を含む８週毎）に投与される。３０ｍｇの用量のＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂにより年間増悪率が減少することを示すために、３０ｍｇのＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂを受けた患者の増悪回数と、プラセボを受けた患者の増悪回数を比較する。さらに、３０ｍｇの用量のＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂが、ベースラインの血中好酸球数が少なくとも３００個／μｌの患者の年間増悪率を減少させるのに有効であることを示すために、そうした患者の増悪回数を分析した。
【００８１】
当業者であれば、ルーチン以下の実験により、本明細書に記載されている開示の特定の態様に等価な多くのものを認識するであろうし、あるいは確認することができるであろう。そのような等価なものは、次の特許請求の範囲に包含されることが意図されている。
【００８２】
本明細書では種々の刊行物が参照されているが、それらの開示の全体は参照により組み込まれる。
【００８３】
以上、本発明を、明確に理解されることを目的に、説明と実施例により多少詳しく記載してきたが、添付の特許請求の範囲内で一定の変更と修正を加えることができることは明らかであろう。
【００８４】
配列番号：１
＞ＵＳ２０１００２９１０７３＿１  米国特許出願公開第２０１０／０２９１０７３号明細書の配列１  生物名：ホモ・サピエンス（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）
【化１】
2020125304.tif 000007
配列番号：２
＞ＵＳ２０１００２９１０７３＿２  米国特許出願公開第２０１０／０２９１０７３号明細書の配列２  生物名：ホモ・サピエンス（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）
【化２】
2020125304.tif 000008
配列番号：３
＞ＵＳ２０１００２９１０７３＿３  米国特許出願公開第２０１０／０２９１０７３号明細書の配列３  生物名：ホモ・サピエンス（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）
【化３】
2020125304.tif 000009
配列番号：４
＞ＵＳ２０１００２９１０７３＿４  米国特許出願公開第２０１０／０２９１０７３号明細書の配列４  生物名：ホモ・サピエンス（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）
【化４】
2020125304.tif 000010
配列番号：５
＞ＵＳ２０１００２９１０７３＿５  米国特許出願公開第２０１０／０２９１０７３号明細書の配列５  生物名：ホモ・サピエンス（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）
【化５】
2020125304.tif 000011
配列番号：６
＞ＵＳ２０１００２９１０７３＿６  米国特許出願公開第２０１０／０２９１０７３号明細書の配列６  生物名：ハツカネズミ（Ｍｕｓ  ｍｕｓｃｕｌｕｓ）
【化６】
2020125304.tif 000012
配列番号：７−ＶＨ  ＣＤＲ１
【化７】
2020125304.tif 000013
配列番号：８−ＶＨ  ＣＤＲ２
【化８】
2020125304.tif 000014
配列番号：９−ＶＨ  ＣＤＲ３
【化９】
2020125304.tif 000015
配列番号：１０−ＶＬ  ＣＤＲ１
【化１０】
2020125304.tif 000016
配列番号：１１−ＶＬ  ＣＤＲ２
【化１１】
2020125304.tif 000017
配列番号：１２−ＶＬ  ＣＤＲ３
【化１２】
2020125304.tif 000018
【図１】
2020125304.tif 000019
【図２】
2020125304.tif 000020
【図３】
2020125304.tif 000021
【図４】
2020125304.tif 000022
【図５】
2020125304.tif 000023
【図６】
2020125304.tif 000024
【図７Ａ】
2020125304.tif 000025
【図７Ｂ】
2020125304.tif 000026
【図８】
2020125304.tif 000027
【図９】
2020125304.tif 000028
【配列表】
2020125304000001.app
【外国語明細書】
2020125304000001.pdf