(57)【要約】      （修正有）【課題】改良された生体吸収性および加工性を備えた生体適合性ポリマーの調製に有用なジフェノール化合物、生体適合性ポリマー、及び医療装置や制御放出治療製剤の提供。【解決手段】下記一般式で表される、チロソールおよび誘導体に由来する化合物を含む、生体適合性ポリマーの調製に有用な新しい種類のフェノール化合物、並びにこれら単量体フェノール化合物から調製される生体適合性ポリマー。2020186388.tif 000073【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式のジフェノール化合物：
【化１】
2020186388.tif 000070
式中：
ｙ１およびｙ２は、それぞれ独立して、０，１，２，３，または４であり；
ｍおよびｎは、それぞれ独立して、１から１２の範囲の整数であり；
Ｘ１およびＸ２は、各々でそれぞれ独立して、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）であり；
Ｌ１は、単結合、酸素（−Ｏ−），および−Ｒ４−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−からなる群から選択され；
Ｌ４は、単結合、酸素（−Ｏ−），および置換されていてもよいフェノキシ（−Ｃ６Ｈ４−Ｏ−）からなる群から選択され；
Ｌ１およびＬ４の一方は単結合であり；かつ
Ｒ４は、単結合，Ｃ１−Ｃ３０アルキレン，Ｃ２−Ｃ３０アルケニレン，Ｃ２−Ｃ３０アルキニレン，Ｃ１−Ｃ３０ヘテロアルキレン，Ｃ２−Ｃ３０ヘテロアルケニレン，Ｃ２−Ｃ３０ヘテロアルキニレン，Ｃ６−Ｃ３０アリーレン，Ｃ７−Ｃ３０アルキルアリーレン，Ｃ８−Ｃ３０アルケニルアリーレン，Ｃ８−Ｃ３０アルキニルアリーレン，およびＣ２−Ｃ３０ヘテロアリーレンからなる群から選択される。
【請求項２】
ｍおよびｎが、それぞれ１または２であり；かつｙ１およびｙ２が、それぞれ独立して、０，１または２である、請求項１に記載のジフェノール化合物。
【請求項３】
ｍおよびｎが、それぞれ２であり；かつｙ１およびｙ２が、それぞれ独立して、０，１または２である、請求項１に記載のジフェノール化合物。
【請求項４】
Ｘ１＝Ｉ、ｙ１＝２、かつｙ２＝０である、請求項１に記載のジフェノール化合物。
【請求項５】
Ｌ１が酸素（−Ｏ−）である、請求項１〜３のいずれか１項に記載のジフェノール化合物。
【請求項６】
Ｌ１が−Ｒ４−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−である、請求項１〜３のいずれか１項に記載のジフェノール化合物。
【請求項７】
以下の式の繰り返し単位を含む、生体適合性ポリマー：
【化２】
2020186388.tif 000071
式中：
ｙ１およびｙ２は、独立して、０，１，２，３，または４であり；
ｍおよびｎは、それぞれ独立して、１から１２の範囲の整数であり；
Ｘ１およびＸ２は、各々でそれぞれ独立して、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）であり；
Ｌ１は、単結合、酸素（−Ｏ−），および−Ｒ４−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−からなる群から選択され；
Ｌ４は、単結合、酸素（−Ｏ−），および置換されていてもよいフェノキシ（−Ｃ６Ｈ４−Ｏ−）からなる群から選択され；
Ｌ１およびＬ４の一方は単結合であり；かつ
Ｒ４は、単結合，Ｃ１−Ｃ３０アルキレン，Ｃ２−Ｃ３０アルケニレン，Ｃ２−Ｃ３０アルキニレン，Ｃ１−Ｃ３０ヘテロアルキレン，Ｃ２−Ｃ３０ヘテロアルケニレン，Ｃ２−Ｃ３０ヘテロアルキニレン，Ｃ６−Ｃ３０アリーレン，Ｃ７−Ｃ３０アルキルアリーレン，Ｃ８−Ｃ３０アルケニルアリーレン，Ｃ８−Ｃ３０アルキニルアリーレン，およびＣ２−Ｃ３０ヘテロアリーレンからなる群から選択される。
【請求項８】
Ｌ１が酸素（−Ｏ−）である、請求項７に記載の生体適合性ポリマー。
【請求項９】
Ｌ１が−Ｒ４−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−である、請求項７に記載の生体適合性ポリマー。
【請求項１０】
マクロマー性（macromeric）繰り返し単位をさらに含む、請求項７〜９のいずれか１項に記載の生体適合性ポリマー。
【請求項１１】
以下の式の繰り返し単位を含む、生体適合性ポリマー：
【化３】
2020186388.tif 000072
式中：
ｙ１およびｙ２は、それぞれ独立して、０，１，２，３，または４であり；
ｍおよびｎは、それぞれ独立して、１から１２の範囲の整数であり；
Ｘ１およびＸ２は、各々でそれぞれ独立して、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）であり；
Ｌ１は、単結合、酸素（−Ｏ−），および−Ｒ４−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−からなる群から選択され；
Ｒ４は、単結合，Ｃ１−Ｃ３０アルキレン，Ｃ２−Ｃ３０アルケニレン，Ｃ２−Ｃ３０アルキニレン，Ｃ１−Ｃ３０ヘテロアルキレン，Ｃ２−Ｃ３０ヘテロアルケニレン，Ｃ２−Ｃ３０ヘテロアルキニレン，Ｃ６−Ｃ３０アリーレン，Ｃ７−Ｃ３０アルキルアリーレン，Ｃ８−Ｃ３０アルケニルアリーレン，Ｃ８−Ｃ３０アルキニルアリーレン，およびＣ２−Ｃ３０ヘテロアリーレンからなる群から選択され；
Ｌ２は、単結合または−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｌ４は、単結合、酸素（−Ｏ−），および置換されていてもよいフェノキシ（−Ｃ６Ｈ４−Ｏ−）からなる群から選択され；
Ｌ１およびＬ４の一方は単結合であり；かつ
Ｒ８は、単結合，Ｃ１−Ｃ３０アルキレン，Ｃ２−Ｃ３０アルケニレン，Ｃ２−Ｃ３０アルキニレン，Ｃ１−Ｃ３０ヘテロアルキレン，Ｃ２−Ｃ３０ヘテロアルケニレン，Ｃ２−Ｃ３０ヘテロアルキニレン，Ｃ７−Ｃ３０ヘテロアルキルアリーレン，Ｃ８−Ｃ３０ヘテロアルケニルアリーレン，Ｃ８−Ｃ３０ヘテロアルキニルアリーレン，Ｃ７−Ｃ３０アルキルアリーレン，Ｃ８−Ｃ３０アルケニルアリーレン，Ｃ８−Ｃ３０アルキニルアリーレン，およびＣ２−Ｃ３０ヘテロアリーレンからなる群から選択される。
【請求項１２】
Ｌ２が単結合である、請求項１１に記載の生体適合性ポリマー。
【請求項１３】
Ｌ２が−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１１に記載の生体適合性ポリマー。
【請求項１４】
Ｌ１が酸素（−Ｏ−）である、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の生体適合性ポリマー。
【請求項１５】
Ｌ１が−Ｒ４−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−である、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の生体適合性ポリマー。
【請求項１６】
マクロマー性（macromeric）繰り返し単位をさらに含む、請求項１１〜１５のいずれか１項に記載の生体適合性ポリマー。
【請求項１７】
請求項７〜１６のいずれか１項に記載の生体適合性ポリマーを含む、ポリマー組成物。
【請求項１８】
請求項７〜１６のいずれか１項に記載の生体適合性ポリマーを含む、医療装置。
【請求項１９】
生物学的に活性な化合物をさらに含む、請求項１８に記載の医療装置。
【請求項２０】
前記生物学的に活性な化合物は、化学療法剤、非ステロイド性抗炎症剤、ステロイド性抗炎症剤、および創傷治癒剤からなる群から選択される、請求項１９に記載の医療装置。
【請求項２１】
ステントである、請求項１８に記載の医療装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１２年２月３日に提出された米国仮出願番号第６１／５９４，３８０号および２０１２年１１月１４日に提出された米国仮出願番号第６１／７２６，３２１号に対して米国特許法第１１９条（ｅ）項に基づく優先権を主張するものであり、双方の開示は、全体として参照により本明細書中に組み込まれる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、新規な生分解性および／または生体吸収性ポリマーを含む、生体適合性ポリマーの調製に有用な新しい種類の単量体フェノール化合物、およびこれらによって調製される生体適合性ポリマーに関する。これらのポリマーは、特に制限されないが、Ｘ線不透過性に適合し、医療装置用途および制御放出治療製剤に有用である。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
急速に発展しているバイオエンジニアリングの分野では、物理的、機械的、化学的および生理学的特性を広範囲に選択できる、異なる型のポリマーのさまざまなライブラリの要求が生まれている。特定のポリマー特性が開発下の特定の用途の要求に最適に合致しうるように、多くの異なる材料のライブラリが使用できることが望ましい。
【０００４】
多様なバイオエンジニアリング用途に適したポリマーの例としては、米国特許第５，０９９，０６０号；第５，６６５，８３１号；第５，９１６，９９８号および第６，４７５，４７７号に記載のもの、ならびに米国特許公開第２００６／００２４２６６号および第２００６／００３４７６９に記載のポリマーが挙げられる。埋め込み型医療装置においては、例えば機械的な屈曲が繰り返されるような厳しい機械的条件下であっても、その完全性および性能特性を長期間維持することが望ましいと考えられる多数の用途がある。多くの型の生体吸収性および／または生分解性ポリマーが知られているが、これらのポリマーの大部分において、ジフェノール性単量体は、適切に保護された二つのチロシン分子またはチロシン類縁体を、アミド結合を介して連結することにより調製される。これらのアミド結合は、生理学的条件下、加水分解によって分解せず、水溶性の低い単量体は非常にゆっくりと分解する。さらに、アミド水素の水素結合により、これらの単量体に由来するポリマーの溶融粘度は非常に高く、これによって熱的な処理工程がより難しくなる。加えて、生体吸収および／または生分解は、互いに必ずしも線形に関連していない、予想できない方向に機械的特性を変化させる傾向がある。
【０００５】
したがって、熱的条件下における良好な加工性と共に、望ましい生体吸収性および生分解性を有する生体適合性ポリマーが求められている。適度な生体浸食速度を有し、生物医学用途のための組織適合性材料として使用するのに適した、無毒性のポリアリーレート(polyarylates)が依然として求められている。
【発明の概要】
【０００６】
発明の概要
本発明は、所望の生体適合性ポリマーおよび移植可能な医療装置を作製するために有用なさまざまな型のポリマーの調製に有用である、新規な単量体を提供することにより、上記課題に対処する。
【０００７】
本発明は、ジフェノール性単量体およびこれらの単量体を用いて合成される生体内分解性ポリマーに広く関連する。種々の実施形態において、上記ジフェノール性単量体は、チロシンおよび／またはチロシン類縁体に由来する。特に、好ましい一実施態様において、本発明は、天然に存在する４−（２−ヒドロキシルエチル）フェノール（または「チロソール」）ならびにホスゲンおよび／または生体適合性ジカルボン酸に由来する、生体内分解性ポリカーボネートおよびポリアリーレートに関連する。
【０００８】
一実施態様において本発明は、式（Ｉ）の繰り返し構造単位を含む生体適合性ポリマーを提供する：
【０００９】
【化１】
2020186388.tif 000002
【００１０】
式中、Ｌは−Ｒ１−Ａ−Ｒ２−であり；
Ａは以下から選択される連結基であり：
【００１１】
【化２】
2020186388.tif 000003
【００１２】
Ｘ１およびＸ２は、各々でそれぞれ独立してハロゲン（Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，またはＩ）であり；
ｙ１およびｙ２は、それぞれ独立して０，１，２，３および４から選択される値をとり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、直鎖または分岐の、飽和または不飽和の、置換または非置換の、１２以下の炭素原子を含む、アルキレン，アルケニレン，アルキルアリーレンオキシ，ヘテロアルキレンおよびヘテロアルケニレンから選択され、前記アルキレン，アルケニレン，ヘテロアルキレンおよびヘテロアルケニレンは、Ｏ，ＮＲｚおよびＳからそれぞれ独立して選択される、１つ、２つまたは３つのヘテロ原子を含んでいてもよいペンダントＺ基を含んでいてもよく；
Ｒ３は、水素，Ｃ１−Ｃ３０アルキル，Ｃ１−Ｃ３０ヘテロアルキル，Ｃ２−Ｃ３０アルケニル，Ｃ２−Ｃ３０アルキニル，Ｃ２−Ｃ３０ヘテロアルケニル，Ｃ２−Ｃ３０ヘテロアルキニルからなる群から選択され；
Ｒ４は、単結合，Ｃ１−Ｃ３０アルキル，Ｃ２−Ｃ３０アルケニル，Ｃ２−Ｃ３０アルキニル，Ｃ１−Ｃ３０ヘテロアルキル，Ｃ２−Ｃ３０ヘテロアルケニル，Ｃ２−Ｃ３０ヘテロアルキニル，Ｃ６−Ｃ３０アリール，Ｃ７−Ｃ３０アルキルアリール，Ｃ８−Ｃ３０アルケニルアリール，Ｃ８−Ｃ３０アルキニルアリール，およびＣ２−Ｃ３０ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ４ａは、Ｃ１−Ｃ３０アルキル，Ｃ２−Ｃ３０アルケニル，Ｃ２−Ｃ３０アルキニル，Ｃ１−Ｃ３０ヘテロアルキル，Ｃ２−Ｃ３０ヘテロアルケニル，Ｃ２−Ｃ３０ヘテロアルキニル，Ｃ６−Ｃ３０アリール，Ｃ７−Ｃ３０アルキルアリール，Ｃ８−Ｃ３０アルケニルアリール，Ｃ８−Ｃ３０アルキニルアリール，およびＣ２−Ｃ３０ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｚは、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５，−Ｎ（Ｒｘ）ＣＯＯＲ６，−ＣＯＯＲ７または−ＣＯＮＲｘＲｙである（Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，ＲｘおよびＲｙは、各々でそれぞれ独立して、水素，３０以下の炭素原子を含む、アルキル，アリール，アルキルアリール，アリールアルキル，ヘテロアルキル，およびヘテロアルキルアリール基から選択され，ここで、前記ヘテロアルキル基は、Ｏ，ＮおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜１０のヘテロ原子を含み、前記ヘテロアルキルアリール基は、Ｏ，ＮおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜３のヘテロ原子を含む）。一実施形態において、前記ヘテロアルキルおよび／またはヘテロアルキルアリール基中のヘテロ原子は、ＮＲｚ基の形をとるＮであり、ここで、Ｒｚは、Ｈ，３０以下の炭素原子を含む、Ｃ１−Ｃ３０アルキル，およびアリールアルキルからなる群から選択される。
【００１３】
様々な実施形態において、式（Ｉ）中のＡおよびＬの定義中のＲｘは、アルキル基、例えば、分岐または非分岐のＣ１−Ｃ６アルキルである。例えば、一実施形態において、式（Ｉ）中のＲｘはメチルである。様々な実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、−（ＣＨ２）ｍ−および−（ＣＨ２）ｎ−であり、ここで、ｎおよびｍは、それぞれ独立して、１から１２の範囲の整数である。例えば、一実施形態において、Ｒ１は−（ＣＨ２）ｍ−であり、Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎ−であり、かつｎおよびｍは、それぞれ独立して、１または２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−または−Ｏ−Ｃ６Ｈ４−（ＣＨ２）ｍ−であり、ここで、前記−Ｃ６Ｈ４−は、置換されていてもよいフェニル（例えば、Ｂｒおよび／またはＩといった１または２のハロゲンで置換されていてもよい）であり、ｎおよびｍは、それぞれ独立して、１から１２の範囲の整数である（例えば、１または２）。同様に、いくつかの実施形態において、Ｒ２は、それぞれ独立して、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−または−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ６Ｈ４−Ｏ−であり、ここで、前記−Ｃ６Ｈ４−は、それぞれ独立して、置換されていてもよいフェニル（例えば、Ｂｒおよび／またはＩといった１または２のハロゲンで置換されていてもよい置換されていてもよい）であり、ｎおよびｍは、それぞれ独立して、１から１２の範囲の整数である（例えば、１または２）。
【００１４】
式（Ｉ）中のＸ１およびＸ２は、それぞれ独立して、任意のハロゲン原子となるように選択される。一実施形態において、式（Ｉ）中のＸ１およびＸ２は、それぞれＩである。一実施形態において、式（Ｉ）中のＸ１およびＸ２は、それぞれＢｒである。いくつかの実施形態において、前記式（Ｉ）の繰り返し単位を含むポリマー上のＸ１およびＸ２基は、ヨウ素である。
【００１５】
当業者であれば、式（Ｉ）の繰り返し構造単位の両末端上の酸素原子の存在が、酸素−酸素結合を形成する繰り返し単位が末端間で連結していること(end-to-end linkage)を意味していないことを理解するであろう。代わりに、前記式（Ｉ）の繰り返し構造単位を含むポリマーは、１つ以上の他の繰り返し単位もまた含みうると理解される。例えば、他の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の繰り返し構造単位を含み、Ａ１で表される繰り返し単位をさらに含むポリマーを提供する。かようなポリマーの例としては、式（ＩＩ）の繰り返し構造を含む、ポリカーボネート、ポリアリーレート、ポリイミノカーボネート、ポリホスファゼンおよびポリリン酸エステルが挙げられる：
【００１６】
【化３】
2020186388.tif 000004
【００１７】
式中、Ｌ，Ｘ１，Ｘ２，ｙ１，およびｙ２は、上記と同様に定義され；かつ、Ａ１は、以下の連結基から選択される：
【００１８】
【化４】
2020186388.tif 000005
【００１９】
式中、Ｒ８は、単結合，Ｃ１−Ｃ３０アルキル，Ｃ２−Ｃ３０アルケニル，Ｃ２−Ｃ３０アルキニル；Ｃ１−Ｃ３０ヘテロアルキル，Ｃ２−Ｃ３０ヘテロアルケニル，Ｃ２−Ｃ３０ヘテロアルキニル，Ｃ７−Ｃ３０ヘテロアルキルアリール，Ｃ８−Ｃ３０ヘテロアルケニルアリール，Ｃ８−Ｃ３０ヘテロアルキニルアリール，Ｃ７−Ｃ３０アルキルアリール，Ｃ８−Ｃ３０アルケニルアリール，Ｃ８−Ｃ３０アルキニルアリール，およびＣ２−Ｃ３０ヘテロアリールから選択され；かつ
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ，Ｃ１−Ｃ３０アルキル，Ｃ１−Ｃ３０ヘテロアルキル，Ｃ２−Ｃ３０アルケニル，Ｃ２−Ｃ３０アルキニル，Ｃ２−Ｃ３０ヘテロアルケニル，およびＣ２−Ｃ３０ヘテロアルキニルから選択される。
【００２０】
他の実施態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）の下記一般的構造を有するジフェノール性単量体を提供する：
【００２１】
【化５】
2020186388.tif 000006
【００２２】
式中、Ｌ，Ｘ１およびＸ２，ｙ１およびｙ２は、上記と同様に定義される。かような単量体は、以下で詳説される式（Ｉ）の繰り返し構造単位を含むポリマーの調製に有用である。
【００２３】
ある特定の実施態様において、本発明は、式（ＩＶ）の一般的構造を有するヒドロキシアルキルフェノールに由来するジフェノール性単量体を提供する：
【００２４】
【化６】
2020186388.tif 000007
【００２５】
式中、Ｒ１は上記と同様に定義される。Ｒ１は、好ましくは、Ｃ１−Ｃ１２アルキレン、例えば、Ｃ１−Ｃ４アルキレンである。より好ましくは、Ｒ１は、エチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−）である。最も好ましくは、前記ヒドロキシアルキルフェノールは、以下の構造を有する、４−（２−ヒドロキシエチル）フェノールまたは２−（４−ヒドロキシフェニル）エタノール（または「チロソール」）である：
【００２６】
【化７】
2020186388.tif 000008
【００２７】
上記化合物は、オリーブオイルや白ワイン中に存在する天然物であり、抗酸化物質および心臓保護特性(cardio-protective properties)の両方を有することが示されている。チロソールのフェニル環はハロゲン化することができ、当業者であれば、本明細書中のチロソールに関する教示が、ハロゲン化された形態にも適用できることを理解するであろう。チロソールは、いくつかの方法で、ジフェノール性単量体、例えば、ジフェノール性エステルに変換することができる。チロソールは、デスアミノチロシン（ＤＡＴ）またはＮ−保護されたチロシンとエステル化することができ、エステル結合を有するジフェノール性単量体を形成する。チロソールは、０．５モル当量のジカルボン酸とエステル化することもでき、必要に応じて、ポリマー鎖の柔軟性を制御するためにポリマーに導入されうるジフェノール性ジエステル単量体の類縁体を提供する。当業者であれば、ハロゲン化された環状化合物（例えば、ハロゲン化されたチロソール、ハロゲン化されたＤＡＴなど）を用いることにより、対応するハロゲン化されたポリマーをもたらすことを理解するであろう。
【００２８】
したがって、好ましい一実施形態において、本発明は、新しい種類である式（Ｖ）のジフェノール性単量体を提供する：
【００２９】
【化８】
2020186388.tif 000009
【００３０】
式中、Ｌ１は、単結合，酸素（−Ｏ−）または−Ｒ４−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、ｍおよびｎは、それぞれ独立して、１から１２の範囲の整数であり、Ｌ４は、単結合，酸素（−Ｏ−）または置換されていてもよいフェノキシ（−Ｃ６Ｈ４−Ｏ−）であり、かつＸ１，Ｘ２，ｙ１，ｙ２およびＲ４は、上記と同様に定義される。一実施形態において、Ｒ４は、飽和および不飽和の、置換および非置換の、１８以下の炭素原子を含む、アルキレンおよびアルキルアリーレン基から選択される。他の実施形態において、ｍおよびｎは、それぞれ独立して、１または２である。例えば、一実施形態は、式（Ｖａ）の単量体を提供する：
【００３１】
【化９】
2020186388.tif 000010
【００３２】
式中、Ｌ１，Ｘ１，Ｘ２，ｙ１，およびｙ２は、上記で定義されたものと同様である。
【００３３】
かような単量体は、以下で詳説するように、ハロゲン化されていてもよいチロソールから調製することができる。
【００３４】
他の好ましい実施形態において、本発明は、新しい種類である式（ＶＩ）のジフェノール性単量体を提供する：
【００３５】
【化１０】
2020186388.tif 000011
【００３６】
式中、Ｘ１，Ｘ２，ｙ１，ｙ２およびＺは、上記で定義されたものと同様である。例えば、一実施形態において、Ｚは、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５または−Ｎ（Ｒｘ）ＣＯＯＲ６であり、ここで、Ｒ５，Ｒ６，およびＲｘは上記で定義されたものと同様である。かような単量体は、以下で詳説するように、ハロゲン化されていてもよい２−（４−ヒドロキシフェニル）エタノールから調製することができる。
【００３７】
本明細書中、ジフェノール性単量体、例えば、式（ＩＩＩ），（Ｖ）および（ＶＩ）は、ホスゲンを用いて重合されることで、ポリカーボネートを形成することができ、またはジカルボン酸と重合することで、ポリアリーレートを得ることができる。前記ジフェノール性単量体は、他のジフェノール（デスアミノチロシルチロシンエチルエステルなど）や、ポリ（エチレングリコール），ポリカプロラクトン−ジオール，ポリ（トリメチレンカーボネート），ポリラクチドおよび／またはポリグリコリド等の他のジヒドロキシル化合物と共重合させることができる。前記ポリマーは、フェニル環上にハロゲン、特にヨウ素および／または臭素原子を導入することで放射線−不透過性とすることができる。他のハロゲン化されていてもよいフェノール性アルコールは、チロソールの代わりに用いることができ、他のハロゲン化されていてもよい芳香族カルボン酸は、ＤＡＴの代わりに用いることができる。
【００３８】
本明細書中で開示される単量体を用いて調製される好ましい生体適合性ポリマーは、以下の式（ＶＩＩ），（ＶＩＩａ），（ＶＩＩＩ），および／または（ＶＩＩＩａ）の繰り返し構造単位を有するポリマーを含む：
【００３９】
【化１１】
2020186388.tif 000012
【００４０】
式中、Ｌ２は単結合または−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）−であり、かつ、ｍ，ｎ，Ｌ１，Ｌ４，Ｘ１，Ｘ２，ｙ１，ｙ２およびＲ８は、上記と同様に定義される。一実施形態において、Ｒ４（Ｌ１の定義中の）およびＲ８（Ｌ２の定義中の）は、それぞれ独立して、飽和および不飽和の、置換および非置換の、１８以下の炭素原子を含む、アルキレンおよびアルキルアリーレン基から選択される。
【００４１】
当業者であれば、芳香環が置換される形式および程度に応じて、本明細書中に開示されるポリマーが種々の構造をとりうることを理解するであろう。例えば、以下の式（ＶＩＩＩｂ），（ＶＩＩＩｃ），（ＶＩＩＩｄ），および（ＶＩＩＩｅ）は、式（ＶＩＩＩ）の繰り返し単位を含むポリマーの種々の実施形態を説明し、ここで、式（ＶＩＩＩ）において、Ｘ１およびＸ２は、Ｂｒであり、ｙ１およびｙ２は、１であり、Ｌ１は、Ｏであり、かつＬ２は単結合である：
【００４２】
【化１２】
2020186388.tif 000013
【００４３】
驚くべきことに、アミド結合をエステル結合に置換することで、吸収性および加工性の論点の１つまたは両方が解決されうることが見いだされた。第一に、エステル結合は、加水分解的に開裂して水溶性のフラグメントを生じさせ、その結果、ポリマーの再吸収率を増加させる。第二に、アミド水素の濃度(level)が減少すると、ポリマーの溶融粘度が低くなる傾向があり、結果として、熱的な製造を容易にする。
【００４４】
他の実施態様において、本発明は、本明細書中に記載の生体適合性ポリマーを含むポリマー組成物を提供する。
【００４５】
他の実施態様において、本発明は、本明細書中に記載の生体適合性ポリマーを含む医療装置を提供する。好ましい実施形態において、前記医療装置は、ステントである。
【００４６】
ここで、式（Ｉ）の繰り返し単位を含むポリマーを製造する方法もまた提供される。一実施形態において、前記ポリマーの製造方法は、対応する単量体の合成中に、Ｎ−置換基を導入することを含む。一実施形態において、前記ポリマーの製造方法は、対応する単量体の重合中に、Ｎ−置換基を導入することを含む。一実施形態において、前記ポリマーの製造方法は、対応する単量体の重合後に、Ｎ−置換基を導入することを含む。式（Ｉ）の繰り返し単位を含むポリマーの製造方法は、さらに以下で詳説する。
【００４７】
これら実施形態および他の実施形態を以下で詳説する。
【発明を実施するための形態】
【００４８】
発明の詳細な説明
比較的毒性のない単量体の出発原料を用いて製造され、汎用性が高く、成形可能である、生分解性および生体適合性ポリマーの必要性を満たすため、本願は、種々の単量体およびこれら単量体から調製されるポリマーを開示する。
【００４９】
したがって、一実施形態において、本発明は、Ｌが−Ｒ１−Ａ−Ｒ２−であり、Ａが上記の種々の連結基のいずれかである、式（Ｉ）の繰り返し構造単位を含むポリマーを提供する。当業者であれば、左右非対称であるとき、上記で説明された「Ａ」基のいずれかとして、表記された置換基は示された式に限定されるものではなく、配置が公知の化学結合原理に反しないような場合、式の対応する鏡像もまた含むと理解するであろう。例えば、以下の置換基が、上記に開示された式のいずれかに適合する場合、
【００５０】
【化１３】
2020186388.tif 000014
【００５１】
と示された置換基は、
【００５２】
【化１４】
2020186388.tif 000015
【００５３】
もまた含み、さらに
【００５４】
【化１５】
2020186388.tif 000016
【００５５】
と示された置換基は、
【００５６】
【化１６】
2020186388.tif 000017
【００５７】
もまた含む。同様の非対称性が存在する場合、同様の原理が本明細書中に開示された式、またはその部分のいずれかに適用される。本願において開示されたすべての式は、単に例示として示されたものであり、限定することを意図するものではない。
【００５８】
他の実施態様において、本発明は、上記のような式（ＩＩ）の繰り返し構造を含む、ポリカーボネート，ポリアリーレート，ポリイミノカーボネート，ポリホスファゼンおよびポリリン酸エステルといったポリマーを提供する。式（ＩＩ）において、Ｌは、−Ｒ１−Ａ−Ｒ２−であり、ＡおよびＡ１は、上記においてＡおよびＡ１としてそれぞれ定義された種々の連結基のいずれかの任意の組み合わせとすることができる。同様の原理が本明細書中に開示された種々の単量体および繰り返し構造単位の他の部分又は置換基に適用される。したがって、本開示は、そのようなすべての組み合わせを記載することを意図している。
【００５９】
本発明の他の実施態様は、重合され、ポリカーボネートまたはポリアリーレートを形成することができるジフェノール性単量体を提供する。本発明の実施態様によって提供される前記単量体は、上記式ＩＩＩの構造を有するジフェノール性化合物であり、いくつかの実施形態において、チロシンまたはチロソール誘導体であると考えることができる。
【００６０】
他の実施態様において、本発明は、式（Ｉａ）の繰り返し構造を含むポリマーを提供する:
【００６１】
【化１７】
2020186388.tif 000018
【００６２】
式中：
ｉおよびｊは、それぞれ独立して、ゼロ（０）または１から６から選択される整数であり；
Ｘ１，Ｘ２，ｙ１，およびｙ２は、上記と同様に定義され；
Ｑ１およびＱ２は、各々でそれぞれ独立して、水素，ハロゲンであるか、またあるいは、二つの隣接するＱ１’またはＱ２’は単結合を形成し；
Ｌ３は、酸素（Ｏ）または−ＮＲｘ−であり、ここで、Ｒｘは、上記で定義されたものと同様であり；
Ｚ１は、水素，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙであり、ここで、Ｒ７，ＲｘおよびＲｙは、上記で定義されたものと同様であり；
Ｚ２は、水素，−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５または−Ｎ（Ｒｘ）ＣＯＯＲ６であり、ここで、Ｒ５，Ｒ６，およびＲｘは、上記で定義されたものと同様である。
【００６３】
他の実施態様において、本発明は、式（ＩＩａ）の繰り返し構造を含むポリマーを提供する：
【００６４】
【化１８】
2020186388.tif 000019
【００６５】
式中、ｉ，ｊ，ｙ１，ｙ２，Ｘ１，Ｘ２，Ｑ１，Ｑ２，Ｚ１，Ｚ２，Ｌ３およびＡ１は、上記で定義されたものと同様である。
【００６６】
他の実施態様において、本発明は、式（Ｉｂ）の繰り返し構造を含むポリマーを提供する：
【００６７】
【化１９】
2020186388.tif 000020
【００６８】
式中、ｉ，ｊ，ｙ１，ｙ２，Ｘ１，Ｘ２，Ｚ１，Ｚ２，およびＬ３は、上記で定義されたものと同様である。
【００６９】
他の実施態様において、本発明は、式（ＩＩｂ）の繰り返し構造を含むポリマーを提供する：
【００７０】
【化２０】
2020186388.tif 000021
【００７１】
式中、ｉ，ｊ，ｙ１，ｙ２，Ｘ１，Ｘ２，Ｚ１，Ｚ２，Ｌ３およびＡ１は、上記で定義されたものと同様である。
【００７２】
一実施形態において、本発明は、有用なポリアリーレートを、チロソール−由来のジフェノール化合物から調製することができるという発見に立脚している。例えば、一実施形態において、本発明は、式（ＩＩｃ）の繰り返し構造を含むポリマーを提供する：
【００７３】
【化２１】
2020186388.tif 000022
【００７４】
式中、ｉ，ｊ，ｙ１，ｙ２，Ｘ１，Ｘ２，Ｚ，およびＡ１は、上記で定義されたものと同様である。一実施形態において、Ｚは、水素，−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５，または−Ｎ（Ｒｘ）ＣＯＯＲ６であり、ここで、Ｒ５，Ｒ６，およびＲｘは、上記で定義されたものと同様である。
【００７５】
他の実施態様において、本発明は、式（Ｉｃ）の繰り返し構造を含むポリマーを提供する:
【００７６】
【化２２】
2020186388.tif 000023
【００７７】
式中、ｉ，ｊ，ｙ１，ｙ２，Ｘ１，Ｘ２，Ｚ１，Ｚ２，およびＬ３は、上記で定義されたものと同様である。
【００７８】
他の実施態様において、本発明は、構造（ＩＩｄ）の繰り返し単位を含むポリマーを提供する：
【００７９】
【化２３】
2020186388.tif 000024
【００８０】
式中、ｉ，ｊ，ｙ１，ｙ２，Ｘ１，Ｘ２，Ｚ１，Ｚ２，Ｌ３およびＡ１は、上記で定義されたものと同様である。
【００８１】
本実施態様の様々な実施形態において、Ａ１は、上記のＡ１連結基のいずれかであり；ｉは、１または２であり；および／またはｊは１または２である。
【００８２】
他の実施態様において、本発明は、構造（Ｉｄ）の繰り返し単位を含むポリマーを提供する：
【００８３】
【化２４】
2020186388.tif 000025
【００８４】
式中、Ｘ１，Ｘ２，ｙ１，およびｙ２は、上記と同様に定義される。一実施形態において、Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立してＢｒまたはＩであり；かつ、ｙ１およびｙ２は、それぞれ独立して０，１，または２である。
【００８５】
他の実施態様において、本発明は、少なくとも第一のポリマー構成要素および第二のポリマー構成要素を含む、生体適合性ポリマー組成物を提供する。一実施形態において、前記第一のポリマー構成要素は、上記式（Ｉｃ）の第一の繰り返し単位を複数（ｎ）(a number (n) of)含み、かつ、前記第二のポリマー構成要素は、式（ＩＸ），式（Ｘ），式（ＸＩ），および式（ＸＩＩ）からなる群から選択される式を有する繰り返し単位を含む：
【００８６】
【化２５】
2020186388.tif 000026
【００８７】
式中、Ｘ３，Ｘ４，Ｘ５，Ｘ７，Ｘ８，Ｘ９，Ｘ１０，Ｘ１１，Ｘ１２およびＸ１３は、それぞれ独立して、Ｏ，ＳおよびＮＲ１１からなる群から選択され、ここで、Ｒ１１は、水素および１〜３０の炭素原子を含むアルキル基から選択され；
Ａｒ１およびＡｒ２は、ハロゲン，ハロメチル，ハロメトキシ，メチル，メトキシ，チオメチル，ニトロ、スルホキシド，およびスルホニルからなる群からそれぞれ独立して選択される、１〜４つの置換基で置換されていてもよいフェニル環であり；
Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ１〜１０の炭素原子を含み、それぞれ独立して、置換されていてもよいアルキレン，置換されていてもよいヘテロアルキレン，置換されていてもよいアルケニレン，および置換されていてもよいヘテロアルケニレンからなる群から選択され；
式（ＸＩＩ）中、およびｈは、それぞれ独立して、約１〜約５００の範囲の整数であり；かつ
ＤおよびＤ１は、２４以下の炭素原子を含み、それぞれ独立して置換されていてもよいアルキレン，置換されていてもよいヘテロアルキレン，置換されていてもよいアルケニレンおよび置換されていてもよいヘテロアルケニレンからなる群から選択され；
または、式（ＩＸ）中、Ｄ，Ｘ８およびＸ９は、ＨＸ８-Ｄ-Ｘ９Ｈがヒドロキシル末端封止マクロマー，メルカプト末端封止マクロマーまたはアミノ末端封止マクロマーを定義するように選択され；
または、式（ＸＩ）中、Ｄ１，Ｘ３およびＸ４は、ＨＸ３-Ｄ１-Ｘ４Ｈがヒドロキシル末端封止マクロマー，メルカプト末端封止マクロマーまたはアミノ末端封止マクロマーを定義するように選択される。
【００８８】
本実施態様の好ましい実施形態において、前記第一のポリマー構成要素は、上記式（Ｉｄ）の繰り返し単位を含む。
【００８９】
他の実施態様において、本発明は、本明細書中開示された、任意の繰り返し単位を２以上含む共重合体を提供する。例えば、一実施形態において、前記ポリマーは、式（Ｉ），式（Ｉａ），式（Ｉｂ），式（Ｉｃ），式（Ｉｄ），式（ＩＩ），式（ＩＩｂ），式（ＩＩｃ），式（ＩＩｄ），式（ＶＩＩ），式（ＶＩＩＩ），式（ＶＩＩＩａ），式（ＶＩＩＩｂ），式（ＶＩＩＩｃ），式（ＶＩＩＩｄ），式（ＶＩＩＩｅ），式（ＩＸ），式（Ｘ），式（ＸＩ），式（ＸＩＩ），式（ＸＩＩＩ），式（ＸＩＶ），式（ＸＶ），式（ＸＶＩａ），式（ＸＶＩｂ），および式（ＸＶＩｃ）によって表される繰り返し単位の群から選択される、２以上の繰り返し単位を含む。他の実施形態において、前記ポリマーは、本明細書中に開示された任意の２以上の単量体の重合によって得られる、少なくとも２つの繰り返し単位を含む。例えば、一実施形態において、前記ポリマーは、式（ＩＩＩ），式（ＩＶ）（チロソール），式（Ｖ），式（ＶＩ）によって表される単量体、チロシンエチルエステル（ＴＥ），モノ−ヨウ素化ＴＥ（ＩＴＥ），ジ−ヨウ素化ＴＥ（Ｉ２ＴＥ），デスアミノチロシン（ＤＡＴ），モノ−ヨウ素化ＤＡＴ（ＩＤＡＴ），ジ−ヨウ素化ＤＡＴ（Ｉ２ＤＡＴ），デスアミノチロシルチロシンエチルエステル（ＤＴＥ），モノ−ヨウ素化ＤＴＥ（ＩＤＴＥ），ジ−ヨウ素化ＤＴＥ（Ｉ２ＤＴＥ），Ｎ−デスアミノチロシルモノ−ヨウ素化チロシンエチルエステル（ＤＩＴＥ），およびＮ−デスアミノチロシルジ−ヨウ素化チロシンエチルエステル（ＤＩ２ＴＥ）の群から選択される、２以上の単量体の共重合によって得られる、２以上の繰り返し単位を含む。
【００９０】
例えば、一実施形態は、Ｌが−Ｒ１−Ａ−Ｒ２−であり、Ｒ１およびＲ２が−（ＣＨ２）２−であり、Ａが
【００９１】
【化２６】
2020186388.tif 000027
【００９２】
であり、Ａ１が
【００９３】
【化２７】
2020186388.tif 000028
【００９４】
である、式（ＩＩ）の繰り返し単位を含む、以下の式（ＸＩＩＩ）によって表されるようなポリマーを提供する:
【００９５】
【化２８】
2020186388.tif 000029
【００９６】
一実施形態において、前記ポリマーは、チロソール繰り返し単位および式（ＩＩ）の繰り返し単位を含む共重合体である。かような繰り返し単位を含む共重合体の一例は、以下の式（ＸＩＩＩａ）および（ＸＩＩＩｂ）によって表される：
【００９７】
【化２９】
2020186388.tif 000030
【００９８】
一実施形態において、前記ポリマーは、以下の式によって特徴づけられる：
【００９９】
【化３０】
2020186388.tif 000031
【０１００】
他の実施形態において、前記ポリマーは、以下の式によって特徴づけられる：
【０１０１】
【化３１】
2020186388.tif 000032
【０１０２】
当業者であれば、式（ＸＩＩＩａ）および（ＸＩＩＩｂ）の繰り返し単位を含むポリマーは、チロソール繰り返し単位、並びに、Ｌが−Ｒ１−Ａ−Ｒ２−であり、Ｒ１およびＲ２が−（ＣＨ２）２−であり、Ａが
【０１０３】
【化３２】
2020186388.tif 000033
【０１０４】
であり、Ａ１が
【０１０５】
【化３３】
2020186388.tif 000034
【０１０６】
である、式（ＩＩ）の繰り返し単位を含むことを理解するであろう。
【０１０７】
当業者であれば、式（ＸＩＩＩｂ）について、Ｘ１およびＸ２がＩであり、ｙ１およびｙ２が２であり、かつＲ４ａが−（ＣＨ２）３−であることもまた理解するであろう。
【０１０８】
当業者であれば、式（ＸＩＩＩａ）および（ＸＩＩＩｂ）の２つの繰り返し単位が、ポリマー分子中、様々な可能な配置で現れうることを理解するであろう。説明のために式（ＸＩＩＩｂ）を用いるが、理論に束縛されることを意図するものではなく、重合反応条件に依存して、ＰｒＤ−ジＩ２ＤＡＴカーボネートおよびチロソールカーボネート繰り返し単位は、任意の順序で配列されうる。すなわち、２つの隣接するユニット(units)は、「ＰｒＤ−ジＩ２ＤＡＴ-ＰｒＤ−ジＩ２ＤＡＴ」，「ＰｒＤ−ジＩ２ＤＡＴ-チロソール」，または「チロソール-チロソール」を含みうる。チロソールの非対称な構造により、その「頭(head)」(すなわち、「フェノキシ」部分)または「尾(tail)」(すなわち、「エチレンオキシ」部分)のいずれかを用いてＰｒＤ−ジＩ２ＤＡＴユニットと結合することができる。チロソール自体によって形成される、任意の２つの隣接するユニットは、「頭(head)−頭(head)」、「頭(head)−尾(tail)」および「尾(tail)−尾(tail)」配列のいずれかでありうる。特に、重合反応が実施例１２に開示されたような方法で行われる場合、ＰｒＤ−ジＩ２ＤＡＴおよびチロソールの混合物にトリホスゲンを加えると、ポリ（ＰｒＤ−ジＩ２ＤＡＴ−コ−チロソールカーボネート）生成物は、主として、カーボネート（−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−）連結基を介してランダムに配向して連結されたＰｒＤ−ジＩ２ＤＡＴおよびチロソール繰り返し単位を有するポリマー分子からなる。特にことわりのない限り、上記式（ＸＩＩＩａ）および（ＸＩＩＩｂ）並びに以下の式（ＸＶＩａ），（ＸＶＩｂ）および（ＸＶＩｃ）のような、−［Ａ］−［Ｂ］−と表された任意の繰り返し単位は、ここで説明したすべての可能な配置を含む。
【０１０９】
発明の他の実施態様において、前記ポリマーは、天然に存在しない主鎖を含む。代わりにおよび／またはそれに加えて、前記ポリマーは、少なくとも１つのアミノ酸誘導体を含む主鎖を有してもよい。
【０１１０】
本明細書中に開示された繰り返し単位を含むポリマーは、任意の数の他の繰り返し単位と共重合されうる。一実施形態において、式（Ｉ），式（Ｉａ），式（Ｉｂ），式（Ｉｃ），式（Ｉｄ），式（ＩＩ），式（ＩＩｂ），式（ＩＩｃ），式（ＩＩｄ），式（ＶＩＩ），式（ＶＩＩＩ），式（ＶＩＩＩａ），式（ＶＩＩＩｂ），式（ＶＩＩＩｃ），式（ＶＩＩＩｄ），式（ＶＩＩＩｅ），式（ＩＸ），式（Ｘ），式（ＸＩ），式（ＸＩＩ），および／または式（ＸＩＩＩ）のいずれか１つ以上の繰り返し単位を含むポリマーは、式（ＸＩＶ）の繰り返し単位をさらに含む：
【０１１１】
【化３４】
2020186388.tif 000035
【０１１２】
式中：
式（ＸＩＶ）中のＢは、−Ｏ−（（ＣＨＲ）ｐ−Ｏ）ｑ−であり；
それぞれのＲは、それぞれ独立してＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
ｐおよびｑは、それぞれ独立して、約１〜約１００の整数であり；かつ
Ａ１は、それぞれ任意の他のＡ１から独立して、上記で定義されたものと同様である。
【０１１３】
好ましい実施形態において、式（ＸＩＶ）は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）繰り返し単位（Ｒ＝Ｈかつｐ＝２），ポリプロピレングリコール（ＰＰＯ）繰り返し単位（ｐ＝２であり、かつ、２つの隣接するＲ’はそれぞれＨおよびＣＨ３である）および／またはポリ（トリメチレンカーボネート）（ＰＴＭＣ）繰り返し単位（Ｒ＝Ｈ，ｑ＝１，ｐ＝３かつＡ１＝
【０１１４】
【化３５】
2020186388.tif 000036
【０１１５】
)を含む。
【０１１６】
本発明の種々のポリカーボネートおよびポリアリーレートは、出発原料としてチロソールに由来するジフェノール化合物を用いる。ポリカーボネートまたはポリアリーレートの形成に適した、チロソール由来のジフェノール単量体化合物の例は、上記のように定義された式（ＩＩＩ）によって示される構造を有する。
【０１１７】
前記ポリマーは、加水分解し、元のジフェノールおよび二塩基酸（diacid）を放出し、その結果、単量体の出発原料は毒性がないことを条件として、毒性のない分解生成物を生成すると期待される。ポリアリーレートに関する毒物学的な懸念事項は、チロソールに由来するジフェノールおよびホスゲンまたは代謝物もしくは生体適合性の高い化合物である、ジカルボン酸を用いることで満たされる。
【０１１８】
したがって、本発明の他の実施態様は、本発明のポリマーから調製される成形品を提供する。
【０１１９】
上記に基づいて、本明細書中に開示される生体適合性ポリマーのある実施形態において、Ａ１は、
【０１２０】
【化３６】
2020186388.tif 000037
【０１２１】
の構造を有するカルボニル基であり、ここで、前記カルボニル基は、ホスゲン出発原料に由来する。この方法は、基本的に、ジオールをポリカーボネートに重合する従来の方法である。適切な工程、関連する触媒および溶媒は、当該分野で公知であり、例えば、Schnell, Chemistry and Physics of polycarbonates, (Interscience, New York 1964)において教示されており、その教示は、参照により本明細書中に引用される。本発明のポリカーボネートおよび他のホスゲン由来のポリマーを調製するための使用に適用することができる他の方法は、米国特許番号６，１２０，４９１および６，４７５，４７７に開示されており、その開示は、参照により引用される。
【０１２２】
本明細書中に開示されるポリマーの他の実施形態において、Ａ１は、カルボン酸出発原料または単量体に由来する繰り返し単位である、構造：
【０１２３】
【化３７】
2020186388.tif 000038
【０１２４】
を有する基である。前記ポリマーを形成するために用いられる単量体がジフェノールである場合、当該ジフェノールは、米国特許番号５，２１６，１１５に開示された、４−（ジメチルアミノ）ピリジニウム−ｐ−トルエンスルホン酸（ＤＰＴＳ）を触媒として用いるカルボジイミド仲介プロセスにおいて脂肪族または芳香族ジカルボン酸と反応することができる。米国特許番号５，２１６，１１５に開示された内容は、特に重合方法を開示する目的で参照により引用される。この方法は、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−連結基を有するポリマーを形成する。Ｒ８は、出発原料として用いられるジカルボン酸が、天然に存在する重要な代謝物であるか、または生体適合性の高い化合物となるように選択されうる。したがって、脂肪族ジカルボン酸出発原料は、クレブス回路(Krebs Cycle)として知られる細胞呼吸経路の中間ジカルボン酸を含む。ジカルボン酸は、α−ケトグルタル酸，コハク酸，フマル酸およびオキサロ酢酸（Ｒ８はそれぞれ、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−，−ＣＨ２−ＣＨ２−，−ＣＨ＝ＣＨ−および−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−でありうる）を含む。
【０１２５】
さらに、天然に存在する他の脂肪族ジカルボン酸は、アジピン酸（Ｒ８は−（ＣＨ２）４−である）であり、ビートジュース中で発見される。さらに他の生体適合性の脂肪族ジカルボン酸は、セバシン酸（Ｒ８は−（ＣＨ２）８−である）である。セバシン酸は、広く研究されており、Laurencin et al., J. Biomed. Mater. Res., 24, 1463-81 (1990)によって、ポリ(ビス(ｐ−カルボキシフェノキシ)プロパン−コ−セバシン酸無水物)の臨床評価の一環として、毒性がないことが見いだされている。
【０１２６】
他の生体適合性の脂肪族ジカルボン酸は、シュウ酸（Ｒ８は単結合である），マロン酸（Ｒ８は−ＣＨ２−である），グルタル酸（Ｒ８は−（ＣＨ２）３−である），ピメリン酸（Ｒ８は−（ＣＨ２）５−である），スベリン酸（Ｒ８は−（ＣＨ２）６−である）およびアゼライン酸（Ｒ８は−（ＣＨ２）７−である）を含む。したがってＲ８は、−（ＣＨ２）ｎ−を表しうるものであり、ここで、ｎは、０〜８である。中でも、適切な芳香族ジカルボン酸は、テレフタル酸，イソフタル酸，およびビス（ｐ−カルボキシ−フェノキシ）プロパンといったビス（ｐ−カルボキシ−フェノキシ）アルカンである。
【０１２７】
好ましいポリマーは、本明細書中に開示された繰り返し単位を含み、例えば、式（Ｉ），式（Ｉａ），式（Ｉｂ），式（Ｉｃ），式（Ｉｄ），式（ＩＩ），式（ＩＩｂ），式（ＩＩｃ），式（ＩＩｄ），式（ＶＩＩ），式（ＶＩＩＩ），式（ＶＩＩＩａ），式（ＶＩＩＩｂ），式（ＶＩＩＩｃ），式（ＶＩＩＩｄ），式（ＶＩＩＩｅ），式（ＩＸ），式（Ｘ），式（ＸＩ），式（ＸＩＩ），式（ＸＩＩＩ），式（ＸＩＶ），式（ＸＶ），式（ＸＶＩａ），式（ＸＶＩｂ），および式（ＸＶＩｃ）で表される繰り返し単位の群から選択される繰り返し単位を含む。好ましいポリマーは、ジカルボン酸，ハロゲン化された（例えば、ヨウ素化または臭素化された）デスアミノチロシル−チロシンの誘導体およびポリ（アルキレングリコール）から選択された構造単位の誘導体の組み合わせを含んでいてもよく、ステントを含む医療装置の製造における使用に適した望ましい物理機械的および物理化学的特性を示す。例えば、本発明の好ましい実施形態に従って開示されるステントは：（ａ）従来のＸ線蛍光透視法によって可視化されうる程度に十分に放射線不透過性であり；（ｂ）動脈または周囲の組織内における医学的なレベルの半径方向の圧縮力を支えるのに十分な強度を有し；および／または（ｃ）異なる長さの時間のための、または治療薬の溶出のためのステントの存在を必要とする種々の用途に対する要求を満たすように調節されうる所望の再吸収プロファイルを有する。
【０１２８】
例えば、本発明の好ましい一実施形態に従って、均一なポリマー、共重合体およびその混合物を含む、本質的に放射線不透過性であり、生体適合性の生体吸収性ポリマーを含む、医療装置が開示される。ここで、前記ポリマーは、式（ＸＶ）の繰り返し単位の１以上を含む：
【０１２９】
【化３８】
2020186388.tif 000039
【０１３０】
式中：
Ｘ１，Ｘ２，ｙ１，ｙ２，Ｌ，Ｂ，およびＡ１は、それぞれ独立して、上記定義と同様であり；かつ
ａ，ｂおよびｃは、０〜１の範囲であってもよく、このとき、正規化された和はａ＋ｂ＋ｃ＝１である。
【０１３１】
好ましくは、式（ＸＶ）中のＸ１，Ｘ２，ｙ１，およびｙ２は、Ｘ１およびＸ２が、前記ポリマーを放射線不透過性とするのに有効な量で存在するように選択される。例えば、一実施形態において、式（ＸＶ）中のｙ１およびｙ２の和は、少なくとも１である。他の実施形態において、式（ＸＶ）中のＢは、脂肪族の直鎖のまたは分岐のジオールまたはポリ（アルキレングリコール）ユニットである。
【０１３２】
好ましい共重合体の例は、以下の、式（ＸＶＩａ），（ＸＶＩｂ）および（ＸＶＩｃ）の共重合体を含む：
【０１３３】
【化３９】
2020186388.tif 000040
【０１３４】
以下の例に開示されるように、米国特許番号６，４７５，４７７において詳説されるような従来の方法によって芳香環のハロゲン化が行われてもよく；その全体が参照により、特に、単量体をハロゲン化する方法を開示する目的で本明細書中に組み込まれる。好ましいポリマーは、得られるポリマーを放射線不透過性とするために、十分にハロゲン化され、例えば、本明細書中に開示された式のいずれかにおいて、ｙ１およびｙ２は、それぞれ独立して０，１，２，３または４であってもよい。芳香環をハロゲン化することが好ましい。一実施形態において、ｙ１およびｙ２の和は、少なくとも１である。ポリマー中の種々の他の置換基もまた、ハロゲン化されてもよい。
【０１３５】
驚くべきことに、アミド結合をエステル結合に置換した後、鎖間の水素結合を減少させることが期待されるが、様々な実施形態において得られるポリマーは、より高いガラス温度および溶融温度を有することが見いだされた。チロソール由来の単量体から調製される種々のポリマーが、半結晶性であり、高い強度の応用に適した機械的強度を有していることもまた、予想外である。
【０１３６】
単量体およびポリマー合成
本明細書中に開示されたポリマー（例えば、式（Ｉ），式（Ｉａ），式（Ｉｂ），式（Ｉｃ），式（Ｉｄ），式（ＩＩ），式（ＩＩｂ），式（ＩＩｃ），式（ＩＩｄ），式（ＶＩＩ），式（ＶＩＩＩ），式（ＶＩＩＩａ），式（ＶＩＩＩｂ），式（ＶＩＩＩｃ），式（ＶＩＩＩｄ），式（ＶＩＩＩｅ），式（ＩＸ），式（Ｘ），式（ＸＩ），式（ＸＩＩ），式（ＸＩＩＩ），式（ＸＩＶ），式（ＸＶ），式（ＸＶＩａ），式（ＸＶＩｂ）および式（ＸＶＩｃ）によって表される繰り返し単位の群から選択される繰り返し単位を含むポリマー）は、当該技術分野で公知である、各種の従来の反応によって合成されうる。
【０１３７】
例えば、前記ジフェノール性単量体化合物は、ＤＰＴＳを触媒として用いるカルボジイミド−仲介直接ポリエステル化において、脂肪族または芳香族ジカルボン酸と反応させることができ、脂肪族または芳香族ポリアリーレートを形成する。ポリアリーレートを形成するための重合に適したジカルボン酸の例は、式（ＸＶＩＩ）の構造を有する：
【０１３８】
【化４０】
2020186388.tif 000041
【０１３９】
ここで、脂肪族ポリアリーレートとしては、Ｒ１４は、飽和および不飽和の、置換および非置換の、１８以下の炭素原子、好ましくは２〜１２の炭素原子を含むアルキルまたはアルキルアリール基から選択される。芳香族ポリアリーレートとしては、  Ｒ１４は、１８以下の炭素原子、好ましくは６〜１２の炭素原子を含む、アリール基から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ１４は、Ｒ８に係る上記定義と同様に定義される。
【０１４０】
Ｒ１４は、出発原料として採用されるジカルボン酸が、重要な天然に存在する代謝物であるか、または生体適合性の高い化合物となるように選択されると好ましい。好ましい脂肪族ジカルボン酸出発原料の例は、本明細書の他の部分に開示されている。
【０１４１】
前記ポリアリーレートは、縮合剤としてアリールスルホニルクロライドを用いる、Higashi et al., J. Polym. Sci.: Polym. Chem. Ed., 21, 3233-9 (1983)に開示された方法、縮合剤としてジフェニルクロロホスフェートを用いる、Higashi et al., J. Polym. Sci.: Polym. Chem. Ed., 21, 3241-7 (1983)の方法、縮合剤としてピリジンと共にチオニルクロライドを用いる、Higashi et al., J. Polym. Sci.: Polym. Chem. Ed., 24, 97-102 (1986)の方法、またはトリエチルアミンと共にチオニルクロライドを用いる、Elias, et al., Makromol. Chem., 182, 681-6 (1981)の方法によっても調製することができる。好ましいポリエステル化の方法は、特別に設計された触媒ＤＰＴＳと共に、縮合剤としてカルボジイミド カップリング剤を利用する、Moore et al., Macromol., 23, 65-70 (1990)によって開示された方法である。
【０１４２】
特に好ましいポリエステル化技術は、過剰量のカルボジイミドカップリング剤を利用するため、Mooreの方法を修飾する。本方法は、Mooreにより得られたものよりも大きな分子量を有する脂肪族ポリアリーレートを製造する傾向がある。ペプチド化学において一般的にカップリング剤として用いられる、本質的に任意のカルボジイミドを前記好ましいポリエステル化工程において縮合剤として用いることができる。かようなカルボジイミドは、公知であり、Bodanszky, Practice of Peptide Synthesis (Springer-Verlag, New York, 1984)に開示されており、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド，ジイソプロピルカルボジイミド，１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩，Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（２’−モルフォリノエチル）カルボジイミド−メト−ｐ−トルエンスルホン酸塩，Ｎ−ベンジル−Ｎ’−３’−ジメチル−アミノプロピル−カルボジイミド塩酸塩，１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミドメチオジド，Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩などが挙げられる。好ましいカルボジイミドは、ジシクロヘキシルカルボジイミドおよびジイソプロピルカルボジイミドである。
【０１４３】
エステル化反応の混合物は、ジフェノールおよびジカルボン酸について、一般的に、等モル量のジフェノールおよびジカルボン酸を溶媒中で直接接触させることによって得ることができる。適した溶媒としては、塩化メチレン，テトラヒドロフラン，ジメチルホルムアミド，クロロホルム，四塩化炭素およびＮ−メチルピロリジノンが挙げられる。デスアミノチロシルチロシンエチルエステルおよびコハク酸といったわずかに溶解性のある単量体の重合は、一般的に、溶媒量を増やすとより分子量の大きいポリマーを与えることになるが、ポリエステル化反応の開始前に、全ての試薬を完全な溶液にする必要はない。反応混合物は、反応物の部分的な溶解を助けるため、穏やかに加熱してもよい。
【０１４４】
前記ポリアリーレートは、有益な物理的および化学的特定を有する、種々の有用な製品を製造するため、合成ポリマーの分野において一般的に採用される公知の方法によって後処理(work up)および単離をすることができ、すべて組織適合性の単量体から誘導することができる。有用な製品は、押出成形、圧縮成形、射出成形等といった、従来のポリマー−形成技術によって成形することができる。前記ポリアリーレートから作製された成形品は、とりわけ、医療用インプラント用途のための分解性バイオマテリアルとして有用である。かような用途としては、既知の時間内に無害で分解する、血管移植片およびステント、骨プレート、縫合糸、移植可能なセンサー、外科癒着防止のためのバリア(barriers)、移植可能な薬剤運搬デバイス、並びに他の治療用補助器具および製品としての成形品の使用が挙げられる。
【０１４５】
合成スキーム１〜４は、式（Ｉ）の繰り返し単位を含むポリマーの作製に有用である、さまざまな種類のフェノール性単量体の調製を説明する。本明細書中の開示によって導かれる当業者であれば、これらの合成スキームが、上記で適宜されたような−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５，−Ｎ（Ｒｘ）ＣＯＯＲ６，−ＣＯＯＲ７および／または−ＣＯＮＲｘＲｙといったペンダント側鎖を含むフェノール性単量体を調製するために容易に適用されうることを理解するであろう。
【０１４６】
【化４１】
2020186388.tif 000042
【０１４７】
【化４２】
2020186388.tif 000043
【０１４８】
【化４３】
2020186388.tif 000044
【０１４９】
【化４４】
2020186388.tif 000045
【０１５０】
当業者によって理解されるように、スキーム 3において説明されるような、チロソールまたはその類縁体と、ホスゲンまたはトリホスゲンとの反応は、採用された反応条件に依存して、カーボネート（−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−）基によって連結された３種類の二量体（すなわち、「頭−頭」、「尾−尾」および「頭−尾」）の混合物および／または対応するポリマーを与えるであろう。したがって、いくつかの実施形態において、本発明は、実施例１７において説明されるような、制御された条件下における、これら特定の二量体およびポリマーの調製を提供する。
【０１５１】
合成スキーム1〜１０において、Ｘ１，Ｘ２，ｙ１，ｙ２，Ｒ４，Ｒ４ａおよびＲ８は、上記で定義されたものと同様である。本明細書中に開示される単量体およびポリマーの様々な実施形態において、Ｒ４，Ｒ４ａおよびＲ８は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ３０アルキル、例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ１−Ｃ８アルキル，Ｃ１−Ｃ１０アルキルなどである。当業者であれば、本明細書中に与えられる種々の式およびスキームにおいて、示された構造が対称的であるとき、変数（例えば、それぞれ、Ｘ１およびＸ２、並びにｙ１およびｙ２）が互換的に用いられうる範囲を認識するであろう。したがって、Ｘ１（およびＸ２）は、ハロゲンであってもよく、各々でそれぞれ独立して、ヨウ素、臭素、塩素およびフッ素から選択されうる。好ましくは、ハロゲンはヨウ素または臭素である。ハロゲン化は、当技術分野において従来公知の反応によって行うことができる。例えば、ヨウ素化は、アリール環上で、銅塩の存在下、ＫＩ，ＩＣＩ，ＩＦ，ジクロロよう素酸ベンジルトリメチルアンモニウム，またはＩ２と処理することにより行われてもよい。同様に、臭素化は、アリール環上で、鉄等の触媒の存在下、臭素と処理することにより行われてもよい。他の臭素化試薬としては、ＨＯＢｒおよび臭素アミド(bromo amides)が挙げられる。上記合成スキームは、説明の目的で簡素化されている。例えば、スキーム５といった、当業者に公知である同様の合成戦略を用いて、多くの変異体を得ることができる。
【０１５２】
【化４５】
2020186388.tif 000046
【０１５３】
前記酸とアルコールとのカップリングは、当該分野において公知である、従来の反応によって行ってもよい。反応物の活性化のため、ＥＤＣＩ，ＨＢＴＵ，ＨＯＢｔなどを含む標準のカップリング剤を用いてもよい。これらのポリマーの合成例は、以下の合成スキーム６〜９において説明される。
【０１５４】
【化４６】
2020186388.tif 000047
【０１５５】
いくつかの実施形態において、本明細書中に開示されるポリマーは、リンを含む。これらポリマーの多様性は、反応の多様性で知られる、リン原子の多様性に由来しうるものである。その結合は、３ｐ軌道または種々の３ｓ−３ｐ混成を含みうるものであり；接近可能であることから、ｓｐｄ混成もまた可能である。したがって、ＲまたはＲ’基を変化させることで、ポリ（リン酸エステル）の物理化学的特性は、容易に変更しうる。ポリマーの生分解性は、主として、ポリマーの主鎖中の、生理学的に反応しやすいリン酸エステル結合によるものである。主鎖または側鎖を操作することにより、幅広い範囲の生分解速度が達成可能である。
【０１５６】
当業者が認識するように、単量体が、重合のための２つの等しいまたは類似の反応性官能基を持つ、非対称な構造を有する場合、形成される前記ポリマーは、主に、単量体のユニットを無秩序な順序で含みうる。かような例としては、上記スキーム６〜９において説明される重合反応が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５７】
以下の合成スキーム１０〜１１は、それぞれ、ポリ（ホスホン酸塩）およびポリ（リン酸塩）の合成を説明する。
【０１５８】
【化４７】
2020186388.tif 000048
【０１５９】
スキーム１０〜１３において、ＸはＣｌまたはＢｒであり、かつ、Ｘ１，Ｘ２，ｙ１，ｙ２，Ｌ，Ｒ９およびＲ１０は、上記で定義されたものと同様である。例えば、ポリ（リン酸塩）は、以下の合成スキーム１２に従って、ホスホジクロリダート(phosphodichloridate)とジオールとの間の脱塩化水素化によって調製されうる。
【０１６０】
【化４８】
2020186388.tif 000049
【０１６１】
ポリ(ホスホン酸塩)は、適切に置換されたジクロライドとジオールとの同様の縮合によって調製されうる。
【０１６２】
ポリ(亜リン酸塩)は、二段階縮合反応において、グリコールから調製されうる。20%モル過剰のジメチル亜リン酸塩を用いてグリコールと反応させると好ましく、その後、オリゴマー中のメトキシホスホニル末端基を高温で除去する。溶融重縮合の利点は、溶媒や多量の他の添加剤を使用しなくてよいことであり、したがって、精製がより容易となる。また、合理的に高分子量のポリマーも提供されうる。重合は、溶液中で行われてもよい。クロロホルム、ジクロロメタンまたはジクロロエタンといった、塩素化された有機溶媒が用いられうる。高分子量を達成するために、溶液重合は、等モル量の反応剤の存在下で行うと好ましく、化学量論量の酸受容体またはルイス酸−型触媒の存在下で行うとより好ましい。有用な酸受容体としては、ピリジンまたはトリエチルアミンといった三級アミンが挙げられる。有用なルイス酸−型触媒の例としては、塩化マグネシウムおよび塩化カルシウムが挙げられる。生成物は、非溶媒における沈殿によって溶液から単離し、例えば、希ＨＣｌなどの酸性水溶液と共に洗浄するなどの、当業者に知られた従来の方法により、塩酸塩を除去して精製してもよい。
【０１６３】
ハロゲン化されたフェノール性単量体は、合成スキーム１３において説明されるように、ポリイミノカーボネートを形成するために重合されてもよい。
【０１６４】
【化４９】
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【０１６５】
ポリイミノカーボネートは、構造的にポリカーボネートに関連する。ポリイミノカーボネートは、ポリカーボネート中のカルボニル酸素によって一般的に占められる場所にイミノ基を有している。したがって、ポリイミノカーボネートは、以下の式に従った連結基を有する:
【０１６６】
【化５０】
2020186388.tif 000051
【０１６７】
イミノカーボネート連結基を包含することにより、前記ポリマーに対し、加水分解の不安定性をかなりの程度与えうる。前記ポリイミノカーボネートは、対応するポリカーボネートと同程度の、望ましい機械的特性を有する。
【０１６８】
本明細書中に開示された出発原料は、市販されているか、公知であるか、または当該分野において公知の方法により調製されうる。加えて、本明細書中に開示されていない出発原料は、市販されているか、公知であるか、または当該分野において公知の方法により調製されうる。
【０１６９】
出発原料は、対応する置換基を備えた所望の生成物を最終的に与えるため、適切な置換基を有していてもよい。あるいは、置換基は、対応する置換基を備えた所望の生成物を最終的に得るために、合成の任意の時点で加えられてもよい。
【０１７０】
本明細書中に開示された合成スキームは、好ましい実施形態の化合物を調製するために用いられうる方法を示す。当業者であれば、好ましい実施形態の化合物を合成するために、多くの異なる合成反応スキームが用いられうることを理解するであろう。さらに、当業者は、同様の結果を得るために、多くの異なる溶媒、カップリング剤、および反応条件が合成反応において用いられうることを理解するであろう。
【０１７１】
当業者は、配列の変化を理解し、さらに、開示され、またはそうでなければ知られた、好ましい実施形態の化合物を調製するための上記工程において適切に用いられうる類縁体反応からの適切な反応条件の変化を理解するであろう。
【０１７２】
本明細書中に開示される、好ましい実施形態の化合物を調製するための工程において、保護基に対する要求は、有機化学分野の当業者によって一般的によく認識されるものであり、したがって、適切な保護基の使用は、そのような基が明示的に示されていなくても、本明細書中のスキームの工程によって必然的に暗示されている。このように適当な保護基の導入および除去は、有機化学の分野において公知であり；例えば、T. W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley (New York), 1999.を参照。
【０１７３】
本明細書中に開示された反応生成物は、抽出、蒸留、クロマトグラフィーなどの従来の方法により単離することができる。
【０１７４】
本明細書中に開示された化合物の塩は、適切な塩基または酸を化学量論当量の化合物と反応させることにより調製することができる。
【０１７５】
いくつかの実施形態において、前記ポリマーは、チロソール−生物活性部分を有するポリ(エーテルカーボネート）を含む。デスアミノチロシル−チロシンジペプチドは、塩化メチレン中、ＰＥＧと結合することができ、ホスゲンは、トルエン中、溶液として添加することができる。反応は、約９分で完結しうる。いくつかの実施形態において、この反応は、１〜６０分かけて行われる。一実施形態において、前記ポリマーは、ポリ(チロシンカーボネート)ペンダント生物活性部分基を含む。いくつかの実施形態において、前記ポリマーは、主鎖中に生物活性部分を有するポリ(エーテルカーボネート)チロシン-ジオール共重合体を含む。いくつかの実施形態において、前記ポリマーは、ペンダント生物活性部分を有するポリ(エーテルカーボネート)チロシン-ジオール共重合体を含む。いくつかの実施形態において、前記ポリマーは、ポリ(エーテルエステル)チロシン−生物活性部分-二塩基酸共重合体を含む。いくつかの実施形態において、前記ポリマーは、ポリ（イミノカーボネート）チロシン−生物活性部分−共重合体を含む。いくつかの実施形態において、前記ポリマーは、ペンダントＰＥＧ基を有するポリ（イミノチロシン）を含む。
【０１７６】
他の実施態様において、本発明は、本明細書中に開示されたポリマーおよび／またはポリマー組成物を含む、医療装置を提供する。例えば、一実施形態は、本明細書中に開示されたポリマー組成物を含むステントを提供する。他の実施形態は、体の管腔内にステントを配置することを含む、体の管腔を治療する方法を提供する。これらおよび他の実施形態は以下で詳説する。
【０１７７】
定義
本明細書中で用いられる「生分解性」の用語は、当該ポリマーが、４年を超えない期間内により低分子量のオリゴマーに変換されるような、生理的条件下で加水分解または酵素反応によりその分子量が減少するポリマーの特性を指すものである。
【０１７８】
本明細書中で用いられる「オリゴマー」の用語は、その分子量が元のポリマーの１０％よりも小さい、ポリマーの加水分解生成物を指すものである。
【０１７９】
「アルキル」、「アルキレン」の用語および同様の用語は、当業者に知られた通常の意味を有し、したがって、直鎖または分岐の完全に飽和した（二重結合または三重結合を有さない）炭化水素基を指して用いられうる。例えば一般式−ＣｎＨ２ｎ＋１の末端アルキル基は、本明細書中で「アルキル」基と表され、例えば一般式−（ＣＨ２）ｎ−の連結アルキル基は、本明細書中で「アルキレン」基と表されうる。アルキル基は、１〜５０の炭素原子を有しうる（本発明での定義は数値範囲の示されていない「アルキル」の用語の存在も包含するが、本明細書中で記載される場合、「１〜５０」のような数値範囲は、与えられた範囲のそれぞれの整数を意味する；例えば「１〜５０の炭素原子」は、前記アルキル基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子など、５０個までの炭素原子を含んで構成されてもよいことを意味する）。前記アルキル基は、１〜３０の炭素原子を有する中程度のサイズのアルキルであってもよい。前記アルキル基は、１〜５の炭素原子を有する低級アルキルであってもよい。化合物のアルキル基は、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」または同様の表記で表されうる。例えば、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」はアルキル鎖に１〜４の炭素原子があることを意味する、すなわち、前記アルキル鎖はメチル，エチル，プロピル，イソ−プロピル，ｎ−ブチル，イソ−ブチル，ｓｅｃ−ブチル，およびｔ−ブチルからなる群から選択される。典型的なアルキル基としては、いかようにも制限されないが、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，ターシャリーブチル，ペンチル，ヘキシルなどが挙げられる。
【０１８０】
前記アルキル基は置換されていても非置換であってもよい。置換されている場合、置換基は、１以上の置換基がそれぞれ独立して、アルキル，アルケニル，アルキニル，シクロアルキル，シクロアルケニル，シクロアルキニル，アリール，ヘテロアリール，ヘテロアリシクリル，アラルキル，ヘテロアラルキル，（ヘテロアリシクリル）アルキル，ヒドロキシ，保護されたル，アルコキシ，アリールオキシ，アシル，エステル，メルカプト，アルキルチオ，アリールチオ，シアノ，ハロゲン，カルボニル，チオカルボニル，Ｏ−カルバミル，Ｎ−カルバミル，Ｏ−チオカルバミル，Ｎ−チオカルバミル，Ｃ−アミド，Ｎ−アミド，Ｓ−スルホンアミド，Ｎ−スルホンアミド，Ｃ−カルボキシ，保護されたＣ−カルボキシ，Ｏ−カルボキシ，イソシアナート，チオシアナート，イソチオシアナート，ニトロ，シリル，スルフェニル，スルフィニル，スルホニル，ハロアルキル，ハロアルコキシ，トリハロメタンスルホニル，トリハロメタンスルホンアミド，ならびにモノ−およびジ−置換アミノ基を含むアミノ，ならびにこれらの保護誘導体から選択される１以上の基である。置換基が「置換されていてもよい」と記載されている限り、その置換基は上記置換基の一つによって置換されていてもよい。
【０１８１】
「アルキルアリール」は、アリール基アルキレン基を介してアリール基が置換基として連結されている。アラルキルのアルキレンおよびアリール基は、置換されていても、または非置換であってもよい。例としては、これらに制限されるものではないが、ベンジル，置換されたベンジル，２−フェニルエチル，３−フェニルプロピル，およびナフチルアルキルが挙げられる。ある場合には、アルキレン基は、低級アルキレン基である。アルキルアリール基は、置換されていても、または非置換であってもよい。
【０１８２】
上記でのべたように、アルキル基は、他の基と一緒に結合してもよく、その意味で、アルキレン基とも称されうる。アルキレン基は、したがって、ビラジカル連結基であり、その末端の炭素原子を介して分子の断片を連結する結合を形成する。例としては、これらに制限されるものではないが、メチレン（−ＣＨ２−），エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−），プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−），およびブチレン（−（ＣＨ２）４−）基が挙げられる。アルキレン基は、置換されていても、または非置換であってもよい。
【０１８３】
「アルケニル」、「アルケニレン」の用語および同様の用語は、当業者に知られている通常の意味を有し、したがって、直鎖または分岐の、１以上の二重結合祖含む炭化水素鎖を含むアルキルまたはアルキレン基を指して用いられうる。アルケニル基は、置換されていても、または非置換であってもよい。置換されている場合、その置換基は、特にことわりのない限り、上記でアルキル基について開示されたものと同様の置換基から選択されてもよい。
【０１８４】
「アミド」は、式−（Ｒ）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’または−（Ｒ）ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’を有する化学部分であり、ここで、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立して、アルキル，シクロアルキル，アリール，ヘテロアリール（環状炭素を介して結合された）およびヘテロアリシクリル（環状炭素を介して結合された）からなる基から選択され、ここで、ｎは、０または１である。アミドは、本発明の分子が取り付けられたアミノ酸またはペプチド分子であってもよく、それによってプロドラッグを形成する。「アミド連結基」は、二つの化学部分を互いに連結するアミド基（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）である。
【０１８５】
本明細書中に開示された化合物上の任意のアミン，ヒドロキシ，またはカルボキシル側鎖は、エステル化またはアミド化することができる。この目的を達成するために用いられる方法および特定の基は、当業者に知られており、Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1999などの参照元において容易に見いだされ、これらの全体は参照により本明細書中に組み入れられる。
【０１８６】
本明細書中で用いられる、「アリール」は、完全に非局在化したパイ電子系を有する炭素環式の(すべて炭素)環または２以上の縮合した環(２つの隣接する炭素原子を共有する環)を指す。アリール基の例としては、これらに制限されるものではないが、ベンゼン,ナフタレンおよびアズレンが挙げられる。アリール基は、置換されていても、または非置換であってもよい。置換されている場合、水素原子は、アルキル，アルケニル，アルキニル，シクロアルキル，シクロアルケニル，シクロアルキニルアリール，ヘテロアリール，ヘテロアリシクリル，アラルキル，ヘテロアラルキル，（ヘテロアリシクリル）アルキル，ヒドロキシ，保護されたヒドロキシル，アルコキシ，アリールオキシ，アシル，エステル，メルカプト，アルキルチオ，アリールチオ，シアノ，ハロゲン，カルボニル，チオカルボニル，Ｏ−カルバミル，Ｎ−カルバミル，Ｏ−チオカルバミル，Ｎ−チオカルバミル，Ｃ−アミド，Ｎ−アミド，Ｓ−スルホンアミド，Ｎ−スルホンアミド，Ｃ−カルボキシ，保護されたＣ−カルボキシ，Ｏ−カルボキシ，イソシアナート，チオシアナート，イソチオシアナート，ニトロ，シリル，スルフェニル，スルフィニル，スルホニル，ハロアルキル，ハロアルコキシ，トリハロメタンスルホニル，トリハロメタンスルホンアミド，ならびにモノ−およびジ−置換アミノ基を含むアミノ，ならびにこれらの保護誘導体からそれぞれ独立して選択される１以上の置換基によって置換される。置換されている場合、アリール基上の置換基は、そのアリール基に縮合した非芳香族環を形成してもよく、シクロアルキル，シクロアルケニル，シクロアルキニル，およびヘテロシクリルが挙げられる。
【０１８７】
本明細書中で用いられる、「ヘテロアルキル」は、１以上の炭素原子がヘテロ原子（すなわち、炭素以外の元素であり、これらに制限されるものではないが、窒素,酸素および硫黄が挙げられる）で置換されているアルキル基を指すものである。
【０１８８】
「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルキレン」の用語および同様の用語は、当業者に知られている通常の意味を有し、したがって、本明細書中に開示された、そのアルキル基またはアルキレン基の主鎖中の１以上の炭素原子が、窒素,硫黄および／または酸素といったヘテロ原子によって置換されているアルキル基またはアルキレン基を指すために用いられうる。同様に、「ヘテロアルケニレン」の語は、そのアルキル基またはアルキレン基の主鎖中における１以上の炭素原子が、窒素,硫黄および／または酸素といったヘテロ原子で置換されている、アルケニルまたはアルケニレン基を指すために用いられうる。
【０１８９】
本明細書中で用いられる、「ヘテロアリール」は、１以上の炭素原子が、ヘテロ原子（すなわち、炭素以外の元素であり、これらに制限されるものではないが、窒素，酸素および硫黄が挙げられる）で置換されたアリール基を指す。
【０１９０】
利便性と簡潔性のため、「アルキル」，「アルケニル」，「アルキニル」，「アリール」，「ヘテロアリール」，および「アルキルアリール」等の語は、単量体またはポリマーの分子の２つの部分を連結する働きをする場合、対応する連結基を指すために用いられうるものであり、かようなことは、当業者に容易に理解されるべきである。すなわち、このような場合、「アルキル」は、「アルキレン」として解釈されるべきであり；「アルケニル」は、「アルケニレン」として解釈されるべきであり；「アリール」は、「アリーレン」として解釈されるべきである；などである。
【０１９１】
「重原子」は、ポリマーに結合した場合、重原子を含まないポリマーと比較して、そのポリマーを、画像技術により検出しやすくする原子である。多くのポリマーは、水素，炭素，窒素，酸素，ケイ素および硫黄など、比較的小さい原子番号の原子を含んでいるため、たいていの場合、重原子は、１７以上の原子番号を有する。好ましい重原子は、３５以上の原子番号を有するものであり、臭素，ヨウ素，ビスマス，金，白金，タンタル，タングステン，およびバリウムが挙げられる。
【０１９２】
「炭化水素」は、完全に水素および炭素からなる有機化合物である。炭化水素の例としては、非置換のアルキル基，非置換のアリール基，および非置換のアルキルアリール基が挙げられる。炭化水素中におけるアルキル基，アリール基，またはアルキルアリール基に対する任意の置換は、炭素および／または水素原子のみを含むであろう。
【０１９３】
本明細書中で用いられる、「マクロマー」、「マクロマー性」の用語および同様の用語は、当業者に知られた通常の意味を有し、したがって、そのマクロマーが、他のマクロマーまたは単量体と共重合することができるように選択される末端基で官能基化された、オリゴマー性およびポリマー性材料を指すために用いられうる。多様な種類のマクロマーおよびこれらを作製する方法は、当業者に知られている。適切なマクロマーの例としては、ヒドロキシ末端封止ポリ乳酸マクロマー，ヒドロキシ末端封止ポリグリコール酸マクロマー，ヒドロキシ末端封止ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）マクロマー，ヒドロキシ末端封止ポリカプロラクトンマクロマー，ポリ（アルキレンジオール）マクロマー，ヒドロキシ末端封止ポリ（アルキレンオキシド）マクロマーおよびヒドロキシ末端封止ポリジオキサノンマクロマーが挙げられる。
【０１９４】
本明細書中で用いられる、「ポリマー」、「ポリマー性」の用語および同様の用語は、当業者に知られた通常の意味を有し、したがって、ホモポリマー、共重合体(例えば、ランダム共重合体，交互共重合体，ブロック共重合体，グラフト共重合体）およびその混合物を指すために用いられうる。ポリマーの繰り返し構造単位は、本明細書中、繰り返し単位とも称されうる。
【０１９５】
本明細書中で用いられる、「分子量」の用語は、当業者に知られた通常の意味を有し、したがって、本明細書中、特定の分子量を有するポリマーに関する言及は、ダルトン単位でのポリマー分子量に関する言及として理解されるであろう。末端基分析（例えば、１Ｈ
ＮＭＲによる）や、高圧サイズ排除クロマトグラフィー（ＨＰＳＥＣ、ゲルパーミエーションクロマトグラフィー、「ＧＰＣ」としても知られている）といった、当業者に知られている様々な技術がポリマー分子量を決定するために用いられうる。ある場合には、ポリマーの分子量は、「数平均」分子量（Ｍｎ）および／または「重量平均」分子量（Ｍｗ）の用語を用いてさらに開示され、いずれの語も、同様にダルトン単位で表現され、当業者に知られた通常の意味を有する。
【０１９６】
特にことわりのない限り、置換基が「置換されていてもよい」とみなされる場合、前記置換基はアルキル，アルケニル，アルキニル，アルキリル，シクロアルキル，アリール，ヘテロアリール，ヘテロアリシクリル，ヒドロキシ，アルコキシ，アリールオキシ，メルカプト，アルキルチオ，アリールチオ，シアノ，ハロ，カルボニル，チオカルボニル，Ｏ−カルバミル，Ｎ−カルバミル，Ｏ−チオカルバミル，Ｎ−チオカルバミル，Ｃ−アミド，Ｎ−アミド，Ｓ−スルホンアミド，Ｎ−スルホンアミド，Ｃ−カルボキシ，Ｏ−カルボキシ，イソシアナート，チオシアナート，イソチオシアナート，ニトロ，シリル，トリハロメタンスルホニル，ならびにモノ−およびジ−置換アミノ基を含むアミノ，ならびにこれらの保護誘導体からそれぞれ独立して、選択される１以上の基で置換されていてもよい基であることを意味する。上記置換基の保護誘導体を形成しうる保護基は、当業者に公知であり、上記Greene and Wutsなどが参照される。
【０１９７】
「放射線不透過性の」、「放射線−不透過性の」、「放射線不透過性」、「放射線−不透過性」、「放射線不透過化」の用語および同様の用語は、当業者に知られた通常の意味を有し、したがってポリマー組成物中に重原子が組み込まれ、医療用イメージング技術（例えばＸ線によって、および／または蛍光透視中に）を用いてより検出しやすくなったポリマー組成物を意味して用いられうる。このような組み込みは混合による；例えば、有効量のバリウム塩または錯体などの放射線不透過化添加剤の混合による、および／または有効量の重原子をポリマー組成物中の１以上のポリマーへ結合させることによる。
【０１９８】
特定の形態においては、前記ポリマー組成物は本質的に放射線不透過性でありうる。本明細書中、「本質的に放射線不透過性」の用語は、十分な数の重原子が共有結合またはイオン結合によって結合し、放射線不透過性にしたポリマーを意味して用いられる。この意味は、当業者の理解と一致し、例えば、米国特許公開第２００６／００２４２６６号が参照され、当該文献は、特に放射線不透過性ポリマー材料を記載する目的を含むすべての目的で参照により本明細書中に援用される。
【０１９９】
基が「置換されていてもよい」と記載される場合、基は非置換であるか、または１以上の表示された置換基で置換されうる。同様に、基が「非置換または置換」と記載される場合、置換されていれば、置換基は１以上の表示された置換基から選択されうる。
【０２００】
特にことわりのない限り、置換基が「置換されていてもよい」または「置換された」とみなされる場合、前記置換基はアルキル，アルケニル，アルキニル，シクロアルキル，シクロアルケニル，シクロアルキニル，アリール，ヘテロアリール，ヘテロアリシクリル，アラルキル，ヘテロアラルキル，（ヘテロアリシクリル）アルキル，ヒドロキシ，保護された，アルコキシ，アリールオキシ，アシル，エステル，メルカプト，シアノ，ハロゲン，カルボニル，チオカルボニル，Ｏ−カルバミル，Ｎ−カルバミル，Ｏ−チオカルバミル，Ｎ−チオカルバミル，Ｃ−アミド，Ｎ−アミド，Ｓ−スルホンアミド，Ｎ−スルホンアミド，Ｃ−カルボキシ，保護されたＣ−カルボキシ，Ｏ−カルボキシ，イソシアナート，チオシアナート，イソチオシアナート，ニトロ，シリル，スルフェニル，スルフィニル，スルホニル，ハロアルキル，ハロアルコキシ，トリハロメタンスルホニル，トリハロメタンスルホンアミド，ならびにモノ−およびジ−置換アミノ基を含むアミノ，ならびにこれらの保護誘導体からそれぞれ独立して、選択される１以上の基で置換されていてもよい基であることを意味する。同様に、「環ハロゲン化されていてもよい」の用語は、任意で１以上（例えば１、２、３、または４）のハロゲン置換基をアリールおよび／またはヘテロアリール環上に含む基を意味して用いられうる。上記の置換基の保護誘導体を形成しうる保護基は、当業者に公知であり、Greene and Wuts,Protective groups in Organic Synthesis,3rd Ed.,John Wiley & Sons,New York,NY,1999などの文献に記載されており、全体として参照により本明細書中に組み込まれる。
【０２０１】
本明細書中に記載の１以上のキラル中心を有する任意の化合物は、絶対立体化学が明確に示されていない場合、各中心は独立してＲ−立体配置またはＳ−立体配置またはこれらの混合物でありうると理解される。したがって、本明細書中に与えられる化合物は光学異性体として純粋であってもよく、立体異性体の混合物であってもよい。加えて、ＥまたはＺとして定義されうる幾何異性体を生成する１以上の二重結合を有する任意の化合物において、各二重結合は独立してＥまたはＺまたはこれらの混合物でありうると理解される。同様に、すべての互変異性型(tautomeric form)もまた含まれることを意図する。
【０２０２】
以下の略称は、種々のヨウ素化化合物を特定するために用いられる。ＴＥは、チロシンエチルエステルの略であり、ＤＡＴは、デスアミノチロシンの略であり、ＤＴＥは、デスアミノチロシルチロシンエチルエステルの略である。ＰＴＥは、ヒドロキシ−フェノキシ−１−オキソエチルチロシンエチルエステルの略である。Ｔｙは、チロソールの略である。ＤＴＥのホスゲン化により得られるポリマーは、ポリ（ＤＴＥカーボネート）として示される。略称の前の「Ｉ」は、モノ−ヨウ素化（例えば、ＩＴＥは、モノ−ヨウ素化ＴＥの略である）を示し、略称の前のＩ２は、ジ−ヨウ素化（例えば、Ｉ２ＤＡＴは、ジ−ヨウ素化ＤＡＴの略である）を示す。ＤＴＥにおいて、「Ｉ」がＤの前にある場合、それは、ヨウ素がＤＡＴ上にあることを意味し、「Ｉ」がＤの後にある場合、それは、ヨウ素がチロシン環上にあることを意味する（例えば、ＤＩ２ＴＥは、チロシン環上にある２つのヨウ素原子を有するＤＴＥの略である）。次の図は、さらにこの命名法を説明する。
【０２０３】
【化５１】
2020186388.tif 000052
【０２０４】
ＰＴＥ，ＰＴＨ，ＩＰＴＥ，Ｉ２ＰＴＥ，ＰＩ２ＴＥ，等に関し、ＤＡＴ ＣＨ２ＣＨ２は、ＯＣＨ２で置換される。
【０２０５】
本明細書中で用いられる、いかなる保護基、アミノ酸および他の化合物に関する略称は、他にことわりがない限り、それらの一般的な用法、または生化学命名に関するＩＵＰＡＣ−ＩＵＰ委員会（Biochem. 11:942-944 (1972)を参照）に合わせて、略称と認識される。
【０２０６】
本明細書中で用いられる「ハロゲン原子」の用語は、元素周期表の７列目の放射的に安定な(radio-stable)原子（例えば、フッ素，塩素，臭素，またはヨウ素であると好ましい）のいずれかを意味する。
【０２０７】
「エステル」の語は、式−（Ｒ）ｎ−ＣＯＯＲ’を有する化学部分を表し、ここで、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立して、アルキル，シクロアルキル，アリール，ヘテロアリール（環状炭素を介して結合された）およびヘテロアリシクリル（環状炭素を介して結合された）からなる基から選択され、かつ、ｎは０または１である。「エステル連結基」は、２つの化学部分を互いに連結するエステル基である。
【０２０８】
本明細書中で用いられる「精製された」、「実質的に精製された」および「単離された」の用語は、発明の化合物が、与えられた試料の質量の、少なくとも０．５重量％，１重量％，５重量％，１０重量％，または２０重量％，最も好ましくは、少なくとも５０重量％または７５重量％を構成するように、自然状態における発明の化合物が、通常関連付けられる化合物とは非類似である他の化合物を実質的に含まない、明細書中に開示された化合物を指す。
【０２０９】
明細書中に開示されたポリマーは、均一なポリマー、共重合体、および／またはポリマー混合物として、発明の好ましい実施形態に合わせて用いてもよいと理解される。したがって、例えば、式（Ｉ）のポリマーへの言及は、ホモポリマー、共重合体または混合物であってもよい、式（Ｉ）の繰り返し単位を含むポリマーに関する言及であると理解される。同様に、他の例として、明細書中の式（Ｉａ）のポリマーへの言及は、ホモポリマー、共重合体または混合物であってもよい、式（Ｉａ）の繰り返し単位を含むポリマーに関する言及であると理解される。
【０２１０】
本発明者らは、特定の理論によって拘束されることを望まないが、本発明の医療装置に関する特性の有益な組み合わせは、少なくとも部分的には、その装置を形成する、式（Ｉａ）のポリマーの特定の特徴に起因していると考えられる。
【０２１１】
本発明の好ましい実施形態に従って開示される、生体吸収性であり、本質的に放射線不透過性のステントは、例えば、一般的にカテーテルを通した送達を含む従来の用途におけるように、一時的に血管を治療するために用いられてもよい。
【０２１２】
いくつかの実施形態において、本明細書中に開示され、少なくとも１つの臭素−またはヨウ素−置換された芳香族環を有する十分な量の単量体出発原料から調製されたポリマーは、同時係属中であり、共有に係る米国特許出願番号１０／５９２，２０２の開示だけでなく、米国特許番号６，４７５，４７７の開示に従って調製された、放射線不透過性のジフェノール化合物から調製されるポリマーのように、放射性−不透過性である。なお、上記文献の開示は、本明細書中に参照により組み込まれる。本発明のヨウ素化および臭素化されたジフェノール単量体は、他のポリマー性生体材料に対して、放射線不透過性、生体適合性であり、毒性のない添加剤としても採用されうる。
【０２１３】
本発明の臭素およびヨウ素置換された芳香族単量体は、本明細書中に開示される指針を考慮して、過度の実験を行うことなく、当業者が容易に採用することができる、公知のヨウ素化および臭素化技術によって調製することができる。いくつかの実施形態において、本発明のハロゲン化された芳香族単量体から調製されるハロゲン化された芳香族化合物は、一般的に、オルト−配向性でハロゲン化される。「オルト−配向性」の用語は、本明細書中、フェノキシアルコール基に対する、ハロゲン原子の配向性を指定するために用いられる。
【０２１４】
本明細書中に開示されるポリマーとしては、フリーなペンダントカルボン酸基を有する式ＩＩＩの単量体を重合することにより調製されるポリマーが挙げられる。しかしながら、フリーなカルボン酸基をコモノマーとクロス−反応させることなく、フリーなペンダントカルボン酸基を有する対応する単量体から、フリーなペンダントカルボン酸基を有するポリマーを重合することはできない。したがって、フリーなペンダントカルボン酸基を有する本発明に従ったポリマーは、本発明のベンジルおよびｔｅｒｔ−ブチルエステル単量体のホモポリマーおよび共重合体から調製される。
【０２１５】
ベンジルエステルホモポリマーおよび共重合体は、同時係属中であり、共有に係る米国特許番号６，１２０，４９１に開示された、パラジウム触媒による水素化方法による、選択的なベンジル基の除去を介して、対応するフリーなカルボン酸ホモポリマーおよび共重合体に変換されうる。なお、上記文献の開示は、本明細書中に参照により組み込まれる。
【０２１６】
ｔｅｒｔ−ブチルエステルホモポリマーおよび共重合体は、上記で参照される米国特許出願番号１０／５９２，２０２によって開示されたアシドリシス法による、選択的なｔｅｒｔ−ブチル基の除去を介して、対応するフリーなカルボン酸ホモポリマーおよび共重合体に変換されうる。なお、上記文献の開示は、本明細書中に参照により組み込まれる。
【０２１７】
重合後、本発明の好ましい実施形態に従ったポリマーの適切な後処理は、有益な物理的および化学的特性を有し、全てが組織適合性単量体に由来する種々の有用な製品を製造するために、合成ポリマーの分野において一般に採用され、公知である多様な方法のいずれかによって達成されうる。前記有用な製品は、押出成形，圧縮成形，射出成形，溶媒キャスティング，スピンキャスティング，湿式紡糸，これらの２以上の組み合わせ等といった、従来のポリマー−形成技術によって成形することができる。前記ポリマーから製造された成形品は有用であり、特に、医療用インプラント用途のための分解性生体材料として有用である。かような用途としては、血管移植片およびステントとしての成形品の使用が挙げられる。
【０２１８】
本発明によるポリマーとしては、本発明のジフェノール化合物から公知の方法に従って調製されうる、ポリエーテル，ポリウレタン，ポリ（カーバメート），ポリ（チオカーボネート），ポリ（カルバモジチオナート）およびポリ（チオカルバメート）が挙げられる。
【０２１９】
ポリ（アルキレンオキシド）を有する、本発明のポリマーのランダムまたはブロック共重合体は、米国特許番号５，６５８，９９５に開示された方法に従って調製してもよく、上記文献の開示は、本明細書中に参照により組み込まれる。ポリ（アルキレンオキシド）は、好ましくは、一般的に、１ユニット当たり、約１０，０００より小さい分子量を有するポリ（エチレングリコール）ブロック／ユニットである。より一般的には、ポリ（エチレングリコール）ブロック／ユニットは、１ユニット当たり約４０００よりも小さい分子量を有する。分子量は、１ユニット当たり、約１０００〜約２０００であると好ましい。
【０２２０】
ブロック共重合体中のポリ（エチレングリコール）ユニットのモル分率は、０よりも大きく、１よりも小さい範囲内であってもよく、一般的に、０よりも大きく約０．５以下である。より好ましくは、前記モル分率は、約０．２５よりも小さく、さらに好ましくは、約０．１よりも小さい。より好ましい変形例において、前記モル分率は、約０．００１よりも大きく約０．０８までの間であってもよく、最も好ましくは、約０．０２５から約０．０３５の間である。
【０２２１】
特にことわりのない限り、本明細書中に記載されたモル分率は、ポリマー中のポリ（アルキレングリコール）および非−グリコールユニットの全モル量に基づくものである。
【０２２２】
重合後、本発明の好ましい実施形態に従ったポリマーの適切な後処理は、有益な物理的および化学的特性を有し、全てが組織適合性単量体に由来する種々の有用な製品を製造するために、合成ポリマーの分野において一般に採用され、公知である多様な方法のいずれかによって達成されうる。前記有用な製品は、前記ポリマーの分解温度がガラス転移温度または結晶溶融温度よりも高い場合、押出および射出成形といった、従来のポリマー加熱成形技術によって成形することができる。または、圧縮成形，射出成形，溶媒キャスティング，スピンキャスティング，湿式紡糸といった、従来の非加熱技術によって成形することができる。２以上の方法を組み合わせて用いてもよい。前記ポリマーから製造された成形品は有用であり、特に、医療用インプラント用途のための分解性生体材料として有用である。
【０２２３】
当業者は、可変の基を適切に選択することにより、上記で開示された化合物の実施形態は、デスアミノチロシルチロシン（ＤＡＴ）、またはヒドロキシフェニルアルケン酸といった、ヒドロキシフェニル−アルカン酸とすることができることを認識するであろう。式ＨＸ３-Ｄ１-Ｘ４Ｈの化合物がジオールであるとき、前記２つの化合物は、酸触媒によるフィッシャーエステル化反応において反応させてもよく、一般的に以下のように説明される：
【０２２４】
【化５２】
2020186388.tif 000053
【０２２５】
この反応は可逆反応であり、反応混合物から水を除去することにより、平衡を右にシフトさせる。水の除去は、通常、共沸蒸留法により達成されるが、当該分野において知られた他の技術を採用してもよい。共沸蒸留が求められる場合には、当該溶媒が水との共沸混合物を形成するように、反応に用いられる溶媒を慎重に選択することが好ましい。一般的には、トルエン,ヘプタン，クロロホルム，テトラクロロエチレン等の溶媒が好ましい。
【０２２６】
この反応の主な利点は、このような条件下ではフェノール性ヒドロキシ基が反応しない一方で、酸触媒下、一級および二級アルコールがカルボン酸と共にエステルを形成することである。したがって、フェノール性の基が失われず残っている一方で、３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸（ＤＡＴ）や３−（３，５−ジヨード−４−ヒドロキシ−フェニル）プロピオン酸（Ｉ２ＤＡＴ）といった、特定の化合物のカルボン酸基は、一級または二級アルコールと反応させることができる。上記の例は、一般的に、上記スキーム４において説明され、さらに、以下の合成スキーム１４においても説明される。
【０２２７】
【化５３】
2020186388.tif 000054
【０２２８】
スキーム１４において、Ｘは、上記定義と同様のＲ４ａとすることができる。本明細書に開示されたようなポリマー組成物としては、ポリエーテル，ポリエステル，ポリ−イミノカーボネート，ポリリン酸エステルおよびポリホスファジンが挙げられる。当業者は、本明細書中で与えられる指針により情報が与えられる日常的な実験により、これらのポリマーを調製する。ポリエステル，特にポリ（エステルアミド）は、米国特許番号５，２１６，１１５によって開示された工程によって調製されてもよく、上記文献の開示は、特に、上記工程を開示する目的で本明細書中に参照により組み込まれる。ポリイミノカーボネートは、米国特許番号４，９８０，４４９によって開示される工程により調製されてもよく、上記文献の開示は、特に、上記工程を開示する目的で本明細書中に参照により組み込まれる。ポリエーテルは、米国特許番号６，６０２，４９７によって開示される工程により調製されてもよく、上記文献の開示は、特に、上記工程を開示する目的で本明細書中に参照により組み込まれる。
【０２２９】
医療用途
本明細書中に記載されるポリマー組成物の多様な実施形態、好ましくは組織適合性単量体から誘導されるものは、有益な物理的および化学的特性を有する多様な有用な製品の製造に用いられうる。前記有用な製品は、前記ポリマーの分解温度がガラス転移温度または結晶溶融温度よりも高い場合、押出および射出成形などの通常のポリマー熱形成技術によって成形されうる。または、圧縮成形、射出成形、溶媒キャスティング、スピンキャスティング、湿式紡糸などの通常の非熱的技術が用いられうる。２以上の方法の組み合わせが用いられうる。前記ポリマーから調製される成形品は、とりわけ医療用インプラントの応用のための生体適合性、生分解性および／または生体吸収性の生体材料に有用である。
【０２３０】
一実施形態において、前記医療装置はステントである。ステントが多くの異なる型の形態を含みうることが考慮される。例えば、前記ステントは、拡張型ステントでありうる。他の実施形態において、前記ステントは、シートステント，ブレードステント，自己拡張型ステント，織布ステント，変形可能ステント，またはスライドアンドロックステントの形態を有するように構成されうる。ステント製造工程は、レーザー切断，エッチング，機械的切断，または他の方法によってポリマーの押し出しシートを切断するなどの二次元的製造方法および得られた切断部分をステントに組み立てること、または、固体形態から装置を製造する同様の三次元的製造方法をさらに含みうる。
【０２３１】
他の特定の実施形態において、前記ポリマーは、本明細書中に記載のポリマーまたは金属などの他の材料で作製される埋め込み型装置、特にステントの表面のコーティングに形成される。このようなコーティングは、ディッピング，スプレーコーティング，これらの組み合わせなどの技術によってステント上に形成されうる。さらに、ステントは、少なくとも１種の繊維材料、硬化性材料、積層材料および／または織布材料から形成されうる。前記医療装置はまた、塞栓治療に用いられるステントグラフトまたは装置でありうる。
【０２３２】
本明細書中に記載のポリマーの好ましい実施形態に関連する特性の非常に有益な組み合わせは、これらのポリマーが、ステントに加えて多様な吸収性医療装置、特に、好ましくは放射線不透過性、生体適合性であり多様な回数の生体吸収を有する埋め込み型医療装置の製造における使用に非常に適していることを意味する。例えば、前記ポリマーは、他の医療系、例えば、筋骨格または整形外科系（例えば、腱，靭帯，骨，骨格軟骨，平滑筋）；神経系（例えば、脊髄，脳，目，内耳）；呼吸器系（例えば、鼻腔および副鼻腔，気管，咽頭，肺）；生殖器系（例えば、男性または女性生殖器）；泌尿系（例えば、腎臓，膀胱，尿道，尿管）；消化器系（例えば、口腔，歯，唾液腺，咽頭，食道，胃，小腸，結腸）；外分泌機能（胆道，胆嚢，肝臓，虫垂，直腸−肛門管）；内分泌系（例えば、膵臓／膵島，下垂体，副甲状腺，甲状腺，副腎および松果体）；造血系（例えば、血液および骨髄，リンパ節，脾臓，胸腺，リンパ管）；ならびに，外皮系（例えば、皮膚，毛髪，爪，汗腺，皮脂腺）において使用するための、治療剤を含む、もしくは含まない吸収性埋め込み型装置；治療剤を含む、もしくは含まない装置の部品および／またはコーティングにおける使用に適する。
【０２３３】
したがって、本明細書中に記載されるポリマーは、創傷閉鎖装置，ヘルニア修復メッシュ，胃のラップバンド，薬剤運搬インプラント，心臓装置の埋め込みのためのエンベロープ，他の心臓血管用途の装置；胆管ステント，食道ステント，膣ステント，肺−気管／気管支ステントなどの非心臓血管ステントの製造に用いられうる。
【０２３４】
加えて、前記吸収性ポリマーは、埋め込み型の放射線不透過性ディスク、プラグ、および組織除去（例えば、癌組織の除去および器官除去における）の領域をトラックするために用いられる他の装置、ならびに創傷の閉鎖、組織を骨および／または軟骨に接着させること、出血停止（ホメオスタシス）、卵管結紮、外科接着防止などにおける使用に適したステープルおよびクリップの製造における使用に適する。出願人はまた、本明細書中に記載されるポリマーの好ましい実施形態は、医療装置、特に埋め込み型医療装置の多様なコーティングの製造における使用に適していることを認識した。
【０２３５】
さらに、いくつかの好ましい実施形態において、本発明のポリマーは、例えば、前十字靭帯（ＡＣＬ），回旋筋腱板／回旋筋カップ，および他の骨格の変形の矯正、防止、再建ならびに修復を含む用途において使用される、放射線不透過性生分解性ねじ（締まりねじ）、放射線不透過性生分解性縫合糸アンカーなどを含む多様な吸収性整形外科用装置の作製に有利に使用されうる。
【０２３６】
本明細書中に記載されるポリマーの好ましい実施形態から有利に形成されうる他の装置としては、組織工学(tissue engineering)において使用される装置が挙げられる。適当な吸収性装置の例としては、組織工学の足場およびグラフト（例えば血管グラフト，神経再生に用いられるグラフトまたはインプラントなど）が挙げられる。前記吸収性ポリマーはまた、内部創傷の閉鎖における使用に有効な多様な装置の形成に用いられうる。例えば、多様な外科手術、化粧品用途、および心創傷の閉鎖において使用される、生分解性吸収性の縫合糸，クリップ，ステープル，有刺またはメッシュの縫合糸，埋め込み型器官支持体などが形成されうる。
【０２３７】
歯科用途に有用な多様な装置が、本明細書中に記載の実施形態に従って有利に形成されうる。例えば、組織再生誘導のための装置、義歯装着者のための歯茎差し替え、および上顎の顔面の骨の再生のための装置は、放射線不透過性であることから、外科医または歯科医が簡単なＸ線イメージングによってこのようなインプラントの配置および連続的な機能を確かめることができるという利益が得られうる。
【０２３８】
本明細書中に記載されるポリマーの好ましい実施形態はまた、腫瘍および血管奇形、例えば、子宮筋腫、腫瘍（すなわち、化学塞栓術）、出血（例えば、出血を伴う外傷の間）および動静脈奇形、ろう管および動脈瘤の治療のための、血液供給の一時的なおよび治療上の制限または遮断のための、カテーテルまたはシリンジによって運搬される生体吸収性、本質的に放射線不透過性のポリマー塞栓治療製品の製造に有用である。本明細書中に記載されるポリマーが採用されうる塞栓治療製品および製造方法の詳細は、米国特許公開番号２００５０１０６１１９Ａｌ（その開示は、特にこのような製品および方法を記載する目的で参照により組み込まれる）に開示されている。塞栓治療の治療方法は、その全身よりも局所的な性質によるものであり、前記製品は、運搬および治療の蛍光透視モニタリングを可能にするように、好ましくは本明細書中に記載される放射線不透過性ポリマーから作製される。
【０２３９】
本明細書中に記載されるポリマーは、幅広い治療剤運搬装置の製造にさらに有用である。このような装置は、多様な治療剤；例えば、医薬品（すなわち、薬剤）および／または生物学的因子（上記で定義され、生体分子、遺伝物質および処理生体物質などを含む）を含む；を含む使用に適しうる。癌、血管内の問題、歯科的な問題、肥満、感染などの治療における治療剤運搬のための装置を含む、治療剤を身体に運搬することができるいくつもの輸送システムが作製されうる。
【０２４０】
ポリマー材料を含む医療装置は、意図する用途に応じて、１以上のさらなる成分、例えば、可塑剤，充填剤，結晶化核形成剤，保存料，安定剤，光活性化剤などを含みうる。例えば、一実施形態においては、医療装置は、少なくとも１つの治療剤および／または磁気共鳴増強剤の有効量を含む。好ましい治療剤の非制限的な例としては、化学療法剤，非ステロイド性抗炎症剤，ステロイド性抗炎症剤，および創傷治癒剤が挙げられる。治療剤はポリマー材料と共に投与されうる。好ましい実施形態においては、治療剤の少なくとも一部がポリマー材料中に含まれる。他の実施形態においては、治療剤の少なくとも一部が医療装置の表面上のコーティング中に含まれる。
【０２４１】
好ましい化学療法剤の非制限的な例としては、タキサン類，タキシニン類，タキソール類，パクリタキセル，ドキソルビシン，ｃｉｓ−プラチン，アドリアマイシン，およびブレオマイシンが挙げられる。好ましい非ステロイド性抗炎症化合物の非制限的な例としては、アスピリン、デキサメタゾン、イブプロフェン、ナプロキセン、およびＣｏｘ−２阻害剤（例えば、Ｒｏｆｅｘｃｏｘｉｂ、ＣｅｌｅｃｏｘｉｂおよびＶａｌｄｅｃｏｘｉｂ）が挙げられる。好ましいステロイド性抗炎症化合物の非制限的な例としては、デキサメタゾン，ベクロメタゾン，ヒドロコルチゾンおよびプレドニゾンが挙げられる。１以上の治療剤を含む混合物を用いてもよい。好ましい磁気共鳴増強剤の非制限的な例としては、炭酸ガドリニウム，酸化ガドリニウム，塩化ガドリニウムなどのガドリニウム塩およびこれらの混合物が挙げられる。
【０２４２】
前記医療装置中に存在するさらなる成分の量は、好ましくは、意図する用途に有効であるように選択される。例えば、治療剤は、好ましくは、前記医療装置が投与された、または埋め込まれた患者において所望の治療効果を達成するために有効な量で、前記医療装置中に存在する。このような量は通常の実験によって決定されうる。特定の実施形態においては、所望の治療効果は、生物学的応答である。一実施形態において、前記医療装置中の治療剤は、少なくとも１つの生物学的応答、好ましくは、血栓症、細胞接着、細胞増殖、炎症細胞の誘引、マトリックスタンパク質の沈着、血栓形成の阻害、細胞接着の阻害、細胞増殖の阻害、炎症細胞の阻害、およびマトリックスタンパク質の沈着の阻害からなる群から選択される生物学的応答を促進するように選択される。医療装置中の磁気共鳴増強剤の量は、好ましくは、放射線学的イメージングを容易にするために有効な量であり、通常の実験によって決定されうる。
【０２４３】
本明細書中、「医薬品(pharmaceutical agent)」の用語は、特定の生理的（代謝）応答を刺激する疾患の緩和、治療または予防を意図した物質を含む。本明細書中、「生物学的因子(biological agent)」の用語は、生体系において構造的および／または機能的活性を有する任意の物質を含み、特に制限されないが、器官、組織または細胞ベースの誘導体、細胞、ウイルス、ベクター、天然、組み換え、および合成起源であり、任意の配列およびサイズの核酸（動物，植物，微生物，およびウイルス），抗体，ポリヌクレオチド，オリゴヌクレオチド，ｃＤＮＡ，癌遺伝子，タンパク質，ペプチド，アミノ酸，リポタンパク質，糖タンパク質，脂質，炭水化物，多糖，脂質，リポソーム，または、例えば受容体およびリガンドなどの他の細胞成分もしくは細胞小器官が挙げられる。さらに、本明細書中、「生物学的因子(biological agent)」の用語は、人の疾患もしくは損傷の予防，治療，または治癒に適用可能な，ウイルス，血清，毒素，抗毒素，ワクチン，血液，血液成分，または誘導体，アレルギー産物または類似体産物，あるいはアルスフェナミンまたはその誘導体（または任意の三価の有機ヒ素化合物）を含む（公衆衛生法（４２Ｕ．Ｓ．Ｃ．２６２（ａ）のセクション３５１（ａ））。さらに、「生物学的因子」の用語は、１）「生体分子」；本明細書中で用いられる場合、天然もしくは組み換え生物，抗体，組織もしくは細胞株またはこのような分子の合成類似体から製造されるおよび精製される、生物活性ペプチド，タンパク質，炭水化物，ビタミン，脂質，または核酸を含む；２）「遺伝物質」；本明細書中で用いられる場合，核酸（デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）またはリボ核酸（ＲＮＡ）），遺伝要素，遺伝子，因子，対立遺伝子，オペロン，構造遺伝子，調節遺伝子，オペレーター遺伝子，遺伝子相補体，ゲノム，遺伝子コード，コドン，アンチコドン，メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ），トランスファーＲＮＡ（ｔＲＮＡ），リボソーム染色体外遺伝要素，細胞質遺伝子，プラスミド，トランスポゾン，遺伝子突然変異，遺伝子配列，エクソン，イントロンを含む；および３）「処理生体物質」；本明細書中で用いられる場合，マニピュレーションを受けた細胞，組織または器官などを含む；を含みうる。前記治療剤はまた、ビタミンまたは無機物、または他の天然要素を含みうる。
【０２４４】
例えばステントなどの血管系に設置される装置では、治療剤の量は、好ましくは、再狭窄もしくは血栓症を阻害する、またはステント装着組織の他のいくつかの状態に影響を与える（例えば不安定プラークを治す、および／または破裂を防ぐ、または内皮形成を刺激する）のに十分な量である。本発明の好ましい実施形態によれば、前記薬剤は、抗増殖剤、抗炎症剤、抗マトリックスメタロプロテイナーゼ、脂質低下、コレステロール調節、抗血栓症および抗血小板剤からなる群から選択されうる。ステントのいくつかの好ましい実施形態においては、前記治療剤は、ポリマーと混合されるか、当業者に知られた他の手段によって混合されてステント中に含まれる。ステントの他の好ましい実施形態においては、前記治療剤は、ステント表面のポリマーコーティングから運搬される。他の好ましい変形において、前記治療剤はポリマーコーティングを用いずに運搬される。ステントの他の好ましい実施形態においては、前記治療剤は、前記ステントの少なくとも１つの部分または１つの表面から運搬される。前記治療剤は、ステントの少なくとも一部の、前記治療剤の運搬に用いられるポリマーまたは担体に化学的に結合されうる、および／または前記治療剤は、ステント本体の少なくとも一部を含むポリマーに化学的に結合されうる。好ましい実施形態においては、１以上の治療剤が運搬されうる。
【０２４５】
特定の実施形態において、本明細書中に記載の上記の任意の装置は治療剤運搬装置（その他の機能に加えて）としての使用に適しうる。生物学的にまたは医薬的に活性な薬剤および／または不活性な（受動的な）薬剤などの治療剤が、ポリマーマトリックス中に物理的に埋め込まれている、もしくは分散されている、または本明細書中に記載のポリマーと物理的に混合されている、制御された治療剤運搬システムが調製されうる。制御された治療剤運搬システムは、治療剤を生体吸収性ステント装置（本明細書中に記載のポリマーの少なくとも１つを含む）などの埋め込み型医療装置の表面に、これらのポリマーをコーティングとして用いることなく直接塗布することによって、または他のポリマーもしくは物質をコーティングに用いることによっても調製されうる。
【０２４６】
治療剤運搬化合物はまた、当業者に知られた通常の方法を用いて、運搬される治療剤を本明細書中に記載のポリマーと物理的に混合することによって形成されうる。この治療剤運搬実施形態においては、前記ポリマーが治療剤の共有結合のためのペンダント基を有することは本質的ではない。
【０２４７】
治療剤を含む本明細書中に記載されるポリマー組成物は、ポリマー複合体(polymer conjugate)の形態であってもポリマーと治療剤との物理的混合物であっても、局所的な運搬が求められる用途に、および全身への運搬が求められる状況においても適している。前記ポリマー複合体および物理的混合物は、本質的に従来の、当業者に知られた手順によって、必要とする患者の体内に埋め込まれうる。
【０２４８】
前記ポリアリーレートもまた、薬理学的または生物学的に活性な薬剤を予測可能に制御された放出時間内に放出させるために分解する、薬剤運搬インプラントを形成しうる。このように制御された薬剤運搬システムは、上記活性な薬剤をペンダント側鎖としてポリマー鎖に組み込むことにより、また、ペンダント側鎖を架橋し、その内部に上記活性な薬剤を物理的に埋め込んだり、分散させたりしたポリマーマトリックスを形成することにより調製される。制御された薬剤運搬システムインプラントは、ポリアリーレートを生物学的にまたは薬理学的に活性な薬剤と物理的に混合することによっても形成されうる。上記方法は、本質的に従来の、当業者に知られたものである。
【０２４９】
生物学的にまたは薬理学的に活性な薬剤がポリマーマトリックス中に物理的に埋め込まれたり、分散させたり、または物理的にポリアリーレートと混合されている、制御された薬剤運搬システムにおいて、適切な、生物学的または薬理学的に活性な薬剤は、原則として、長期にわたって繰り返し投与される、いかなる活性な薬剤をも含む。
【０２５０】
本明細書中に記載される放射線不透過性生体吸収性ポリマーを治療剤運搬用途に用いる利点は、治療剤の放出および埋め込み型治療剤運搬システムの存在のモニタリングの容易さである。ポリマーマトリックスの放射線不透過性は、共有結合したハロゲン置換基によるものであるため、放射線不透過性のレベルは、埋め込み後任意の時間にインプラント部位に依然として存在する分解性治療剤運搬マトリックスの残量に直接的に関連する。好ましい実施形態においては、分解性治療剤運搬システムからの治療剤の放出速度は、ポリマーの吸収速度と関連付けられるであろう。このような好ましい実施形態においては、放射線不透過性の残りの程度の直接的、定量的な測定によって、主治医が埋め込み型治療剤運搬システムからの治療剤の放出のレベルをモニターする方法が提供されるであろう。
【０２５１】
後述する以下の非制限的な例を用いて本発明の特定の形態を説明する。特にことわりのない限り、部および百分率はすべてモル百分率であり、特にことわりのない限り、温度はすべて摂氏温度である。特にことわりのない限り、溶媒はすべてＨＰＬＣグレードであり、他の試薬はすべて分析グレードであり、市販のものをそのまま用いた。
【実施例】
【０２５２】
実施例
すべての試薬は純品を購入し、受け取ったものをそのまま使用した。溶媒は「ＨＰＬＣ」または「ＡＣＳ試薬」グレードを用いた。
【０２５３】
一般的に、前記ジフェノール性単量体は、チロソールと、デスアミノチロシン、３，５−ジヨードデスアミノチロシンまたはジカルボン酸（０．５当量）等のフェノール酸とを、溶媒としてのクロロホルムまたは１，２−ジクロロエタン中、触媒量の４−トルエンスルホン酸と共に還流させることにより、フィッシャー−エステル化させることで調製した。生成した水を除去するため、改良したディーンシュタークトラップを用いた。トリホスゲンを用いて、純品または適当な混合物の状態の前記ジフェノール性単量体を重合し、対応するポリカーボネートとした。上記ポリマーを圧縮成形し、フィルムとした。上記フィルムについて、機械的特性を試験したところ、一般的に高い係数(modulus)、引張強度および破断点伸びを示した。さらなる詳細を下記に示す。
【０２５４】
実施例１．４−ヒドロキシフェネチル３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオネート（ＤＴｙ）の合成
オーバーヘッドスターラーおよび水より重い溶媒用に改良したディーンシュタークトラップを備えた５００ｍＬの丸底フラスコに、１０ｇ（７２ｍｍｏｌ）のチロソール、１３ｇ（７８ｍｍｏｌ）のデスアミノチロシン（ＤＡＴ）、０．６５ｇ（３．４ｍｍｏｌ）の４−トルエンスルホン酸一水和物、および２００ｍＬの１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）を加えた。水冷還流凝縮器を改良したディーンシュタークトラップの上に設置し、上記フラスコの内容物を撹拌しながら加熱して還流させた。改良したディーンシュタークトラップ中、ＤＣＥの上に約１．４ｍＬの水が回収され、原則的に水の回収が停止するまで（約４時間の還流）反応を続けた。反応混合物を室温まで冷却したところ、オフホワイトの結晶性固体として粗生成物が沈殿し、これを１００ｍＬの酢酸エチルに溶解させ、１００ｍＬの５％重曹溶液を用いて２回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、有機層を濃縮し、ヘキサンを用いて沈殿させた。得られた白色結晶性固体を濾過により回収し、真空オーブンを用いて２５℃で乾燥させた。生成物について、元素分析、ＨＰＬＣおよび１Ｈ  ＮＭＲによって特性を評価した。
【０２５５】
同様の方法を用いて、デスアミノチロシンを４−ヒドロキシフェニル酢酸に置換することにより、４−ヒドロキシフェネチル４−ヒドロキシフェニルアセテート（ＨＰＴｙ、式（Ｖ）中、Ｌ１＝Ｌ４＝結合、ｍ＝２、ｎ＝１、ｙ１＝ｙ２＝０である化合物）を調製した。生成物について、ＨＰＬＣおよび１Ｈ  ＮＭＲによって特性を評価した。
【０２５６】
同様の方法を用いて、デスアミノチロシンを２−（４−ヒドロキシフェノキシ）酢酸に置換することにより、４−ヒドロキシフェネチル２−（４−ヒドロキシフェノキシ）アセテート（式（Ｖ）中、Ｌ１＝結合、Ｌ４＝−Ｏ−、ｍ＝２、ｎ＝１、ｙ１＝ｙ２＝０である化合物）が調製される。同様の結果が得られる。
【０２５７】
同様の方法を用いて、１，２−ジクロロエタン中よりもＮ−アセチルチロシンがより溶解しやすい溶媒または混合溶媒を用いて、Ｎ−アセチルチロシンにジヨードチロソールを反応させることにより、下記構造を有する単量体（式（ＶＩ）中、Ｚ＝−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、Ｘ１＝Ｉ、ｙ１＝２、ｙ２＝０である化合物）が調製される。同様の結果が得られる。
【０２５８】
【化５４】
2020186388.tif 000055
【０２５９】
同様の方法を用いて、１，２−ジクロロエタン中よりもＮ−アセチルチロシンがより溶解しやすい溶媒または混合溶媒を用いて、Ｎ−アセチルチロシンにチロソールを反応させることにより、下記構造を有する単量体（式（ＶＩ）中、Ｚ＝−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、ｙ１＝ｙ２＝０である化合物）が調製される。同様の結果が得られる。
【０２６０】
【化５５】
2020186388.tif 000056
【０２６１】
実施例２．４−ヒドロキシフェネチル３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジヨードフェニル）−プロピオネート（Ｉ２ＤＴｙ）の合成
オーバーヘッドスターラーおよび水より重い溶媒用に改良したディーンシュタークトラップを備えた５００ｍＬの丸底フラスコに、３４．５ｇ（０．２５０ｍｏｌ）のチロソール、１０２ｇ（０．２４４ｍｏｌ）の３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジヨードフェニル）プロピオネート（Ｉ２ＤＡＴ）、４．７６ｇ（０．０２５ｍｏｌ）の４−トルエンスルホン酸一水和物、および５００ｍＬのＤＣＥを加えた。水冷還流凝縮器を改良したディーンシュタークトラップの上に設置し、上記フラスコの内容物を撹拌しながら加熱して還流させた。改良したディーンシュタークトラップ中、ＤＣＥの上に約４．８ｍＬの水が回収され、原則的に水の回収が停止するまで反応を続けた。反応混合物を室温まで冷却したところ、オフホワイトの結晶性固体として粗生成物が沈殿し、これを乾燥させ、続いて３５０ｍＬのテトラヒドロフラン（ｔｈｆ）に溶解させた。この溶液に、撹拌しながら１Ｌの５％重曹溶液を加え、１０分間撹拌し、その後静置して層分離させた。上層を除去して廃棄した。下層について、５００ｍＬの５％重曹溶液を用いて２回洗浄した。Ｉ２ＤＴｙが白色結晶性固体として沈殿した。これを濾過により回収し、５０ｍＬの脱イオン水で３回洗浄した。真空オーブンを用いて生成物を４０℃で２４時間乾燥させ、元素分析、ＨＰＬＣおよび１Ｈ  ＮＭＲによって特性を評価した。
【０２６２】
同様の方法を用いて、Ｉ２ＤＡＴを２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジヨードフェノキシ）酢酸に置換することにより、４−ヒドロキシフェネチル２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジヨードフェノキシ）アセテート（Ｉ２ＨＰＴｙ）を調製し、ＨＰＬＣおよび１Ｈ  ＮＭＲによって特性を評価した。
【０２６３】
【化５６】
2020186388.tif 000057
【０２６４】
同様の方法を用いて、チロソールを４−（２−ヒドロキシエチル）−２，６−ジヨードフェノールに置換することにより、４−ヒドロキシ−３，５−ジヨードフェネチル３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジヨードフェニル）プロピオネート（Ｉ２ＨＰＴｙ）が調製される。
【０２６５】
【化５７】
2020186388.tif 000058
【０２６６】
実施例３．ジチロシルコハク酸エステルの合成
オーバーヘッドスターラーおよび水より重い溶媒用に改良したディーンシュタークトラップを備えた５００ｍＬの丸底フラスコに、２５．０ｇ（０．１８１ｍｏｌ）のチロソール、９．５６ｇ（０．０８８ｍｏｌ）のコハク酸、３．４４ｇ（１８．１ｍｍｏｌ）の４−トルエンスルホン酸一水和物、および２００ｍＬのＤＣＥを加えた。水冷還流凝縮器を改良したディーンシュタークトラップの上に設置し、上記フラスコの内容物を撹拌しながら加熱して還流させた。改良したディーンシュタークトラップ中、ＤＣＥの上に約３．２ｍＬの水が回収され、原則的に水の回収が停止するまで反応を続けた。撹拌を続けながら、反応混合物を室温まで冷却した。沈殿した生成物を濾過により回収し、５０ｍＬのＤＣＥで２回洗浄した。１Ｈ  ＮＭＲは、残留したＰＴＳＡおよびチロソールを示した。精製のため、オーバーヘッドスターラーを用いて、上記固体を１５０ｍＬの５％ＮａＨＣＯ３水溶液と共に３時間撹拌した。生成物を濾過により単離し、５０ｍＬのＤＩ水で３回洗浄し、その後、真空オーブンを用いて５０℃で２４時間乾燥させた。生成物を真空下、４０℃で２４時間さらに乾燥させ、元素分析、ＨＰＬＣおよび１Ｈ  ＮＭＲスペクトルによって特性を評価した。
【０２６７】
実施例４．ジチロシルシュウ酸エステルの合成
オーバーヘッドスターラーおよび水より重い溶媒用に改良したディーンシュタークトラップを備えた５００ｍＬの丸底フラスコに、２５．０ｇ（０．１８１ｍｏｌ）のチロソール、８．００ｇ（０．０８ｍｏｌ）のシュウ酸、３．４４ｇ（１８．１ｍｍｏｌ）の４−トルエンスルホン酸一水和物、および２００ｍＬの１，２−ＤＣＥを加えた。水冷還流凝縮器を改良したディーンシュタークトラップの上に設置し、上記フラスコの内容物を撹拌しながら加熱して還流させた。改良したディーンシュタークトラップ中、ＤＣＥの上に約３．２ｍＬの水が回収され、原則的に水の回収が停止するまで反応を続けた。撹拌を続けながら、反応混合物を室温まで冷却した。沈殿した生成物を濾過により回収し、５０ｍＬのＤＣＥで２回洗浄した。精製のため、オーバーヘッドスターラーを用いて、上記固体を１５０ｍＬの５％ＮａＨＣＯ３水溶液と共に３時間撹拌した。生成物を濾過により単離し、５０ｍＬのＤＩ水で３回洗浄し、その後、真空オーブンを用いて５０℃で２４時間乾燥させた。生成物を真空下、４０℃で２４時間さらに乾燥させ、元素分析、ＨＰＬＣおよび１Ｈ  ＮＭＲスペクトルによって特性を評価した。
【０２６８】
実施例５．トリホスゲンを用いたＤＴｙおよびＨＰＴｙの重合
メカニカルスターラーおよび液体添加装置を備えた５００ｍＬの三口丸底フラスコ中に、８．０ｇ（０．０３５ｍｏｌ）のＤＴｙ、９．５ｇ（０．１２ｍｏｌ）のピリジン、７０ｍＬのジクロロメタン（ＤＣＭ）を入れて１５分間撹拌し、透明な溶液を得た。トリホスゲン（３．６ｇ、０．０３６ｍｏｌ）を１５ｍＬのＤＣＭに溶解させ、当該溶液を２〜３時間かけて反応フラスコ中に導入した。添加終了後、１００ｍＬの水を反応混合物に加えて５分間撹拌した。層分離させた後、上部の水層を除去して廃棄した。１００ｍＬのＤＩ水を２回追加して上記のように洗浄を繰り返した。その後、反応混合物を１２０ｍＬのＩＰＡで沈殿させた。得られたゲルを、１Ｌのラボラトリーブレンダーで１５０ｍＬのＩＰＡと共に２回粉砕した。真空濾過によって生成物を単離し、真空オーブンを用いて８０℃で２４時間乾燥させた。上記ポリマーは、ＨＰＳＥＣポリスチレン当量で１６０Ｋｄａの分子量を有していた（ＴＨＦを移動相とした）。上記ポリマーは、５１℃のＴｇおよび１８１℃のＴｍを有する反結晶性であった。２２０℃における圧縮成形において、急速に冷却することで透明なフィルムが得られ、ゆっくりと冷却することで半透明なフィルムが得られた。引張係数、降伏点引張応力および破断点伸びは、それぞれ２１０ｋｓｉ、５ｋｓｉおよび５００％であった。同様の方法を用いて、ＨＰＴｙ（実施例１に従い得られた）を重合し、ＨＰＳＥＣポリスチレン当量でＭｗが１４０Ｋｄａであり、Ｔｇが５５℃であるポリ（ＨＰＴｙカーボネート）を得た。
【０２６９】
実施例６．トリホスゲンを用いたＩ２ＤＴｙおよびＩ２ＨＰＴｙの重合
メカニカルスターラーおよび制御された液体添加装置を備えた５００ｍＬの三口丸底フラスコ中に、２５ｇ（０．０４６ｍｏｌ）のＩ２ＤＴｙ、１４．３ｇ（０．１８１ｍｏｌ）のピリジン、２００ｍＬのＤＣＭを入れて１５分間撹拌し、透明な溶液を得た。トリホスゲン（５．１ｇ、０．０５２ｍｏｌのホスゲン）を２０ｍＬのＤＣＭに溶解させ、当該溶液を２〜３時間かけて反応フラスコ中に導入した。添加終了後、２５０ｍＬの水を反応混合物に加えて５分間撹拌した。層分離させた後、上部の水層を除去して廃棄した。２５０ｍＬのＤＩ水を２回追加して洗浄を繰り返した。その後、反応混合物を３５０ｍＬのＩＰＡで沈殿させた。得られたゲルを、１Ｌのラボラトリーブレンダーで２００ｍＬのＩＰＡと共に２回粉砕した。真空濾過によって生成物を単離し、真空オーブンを用いて８０℃で２４時間乾燥させた。上記ポリマーは、ＨＰＳＥＣポリスチレン当量で１７６Ｋｄａの分子量を有し（ＴＨＦを移動相とした）、１１２℃のガラス転移温度（Ｔｇ）を有していた。２０５℃における圧縮成形により、引張係数、降伏点引張応力および破断点伸びが、それぞれ２３０ｋｓｉ、９．２ｋｓｉおよび２２０％である、均一に透明なフィルムが得られた。同様の方法を用いて、Ｉ２ＨＰＴｙ（実施例２に従い得られた）を重合し、ポリ（Ｉ２ＨＰＴｙカーボネート）を得た。
【０２７０】
実施例７．ポリ（Ｉ２ＤＴｙ−コ−１０重量％ＰＥＧ２Ｋカーボネート）の調製
メカニカルスターラーおよび液体添加装置を備えた２５０ｍＬの三口丸底フラスコ中に、９．０ｇ（０．０１７ｍｏｌ）のＩ２ＤＴｙ、１．０１ｇのＰＥＧ２０００、５．４ｇ（０．０６８ｍｏｌ）のピリジン、および６５ｍＬのＤＣＭを入れて１５分間撹拌し、透明な溶液を得た。トリホスゲン（２．０ｇ、０．０２０ｍｏｌのホスゲン）を１０ｍＬのＤＣＭに溶解させ、当該溶液を２〜３時間かけて反応フラスコ中に導入した。添加終了後、１００ｍＬの水を反応混合物に加えて５分間撹拌した。層分離させた後、上部の水層を除去して廃棄した。１００ｍＬのＤＩ水を２回追加して洗浄を繰り返した。その後、反応混合物を１００ｍＬのＩＰＡで沈殿させた。得られたゲルを、１Ｌのラボラトリーブレンダーで１５０ｍＬのＩＰＡと共に２回粉砕した。真空濾過によって生成物を単離し、真空オーブンを用いて５０℃で乾燥させた。上記ポリマーは、ＨＰＳＥＣポリスチレン当量で２５０Ｋｄａの分子量を有し（ＴＨＦを移動相とした）、６４℃のガラス転移温度（Ｔｇ）を有し、２５０℃で圧縮成形することで、透明なフィルムが得られた。降伏点引張応力、引張係数、および破断点伸びは、それぞれ７．１ｋｓｉ、２３５ｋｓｉおよび３５０％であった。
【０２７１】
実施例８．ポリ（Ｉ２ＤＴｙ−コ−５重量％ＰＥＧ２Ｋカーボネート）の調製
メカニカルスターラーおよび液体添加装置を備えた２５０ｍＬの三口丸底フラスコ中に、１０ｇ（０．０１９ｍｏｌ）のＩ２ＤＴｙ、０．５３５ｇのＰＥＧ２０００、５．９ｍＬ（０．０７３ｍｏｌ）のピリジン、および６２ｍＬのＤＣＭ入れて１５分間撹拌し、透明な溶液を得た。トリホスゲン（２．１ｇ、０．０２１ｍｏｌのホスゲン）を１０ｍＬのＤＣＭに溶解させ、当該溶液を２〜３時間かけて反応フラスコ中に導入した。添加終了後、１００ｍＬの水を反応混合物に加えて５分間撹拌した。層分離させた後、上部の水層を除去して廃棄した。１００ｍＬのＤＩ水を２回追加して洗浄を繰り返した。その後、反応混合物を１００ｍＬのＩＰＡで沈殿させた。得られたゲルを、１Ｌのラボラトリーブレンダーで１５０ｍＬのＩＰＡと共に２回粉砕した。真空濾過によって生成物を単離し、真空オーブンを用いて５０℃で乾燥させた。上記ポリマーは、ＨＰＳＥＣポリスチレン当量で２００Ｋｄａの分子量を有し（ＴＨＦを移動相とした）、８４℃のガラス転移温度（Ｔｇ）を有していた。２０５℃における圧縮成形により、引張係数、降伏点引張応力および破断点伸びが、それぞれ２３２ｋｓｉ、８．２ｋｓｉおよび７０％である、均一に透明なフィルムが得られた。
【０２７２】
実施例９．ポリ（Ｉ２ＤＴｙ−コ−１０重量％ＰＴＭＣ５Ｋカーボネート）の調製
メカニカルスターラーおよび液体添加装置を備えた２５０ｍＬの三口丸底フラスコ中に、９．０ｇ（０．０１７ｍｏｌ）のＩ２ＤＴｙ、１．００ｇのＭｎ５０００であるポリ（トリメチレンカーボネート）（ＰＴＭＣ５Ｋ）、５．５ｍｌ（０．０６８ｍｏｌ）のピリジン、および６５ｍＬのＤＣＭを入れて１５分間撹拌し、透明な溶液を得た。トリホスゲン（１．９ｇ、０．０１９ｍｏｌのホスゲン）を１０ｍＬのＤＣＭに溶解させ、当該溶液を２〜３時間かけて反応フラスコ中に導入した。添加終了後、１００ｍＬの水を反応混合物に加えて５分間撹拌した。層分離させた後、上部の水層を除去して廃棄した。１００ｍＬのＤＩ水を２回追加して洗浄を繰り返した。その後、反応混合物を１００ｍＬのＩＰＡで沈殿させた。得られたゲルを、１Ｌのラボラトリーブレンダーで１５０ｍＬのＩＰＡと共に２回粉砕した。真空濾過によって生成物を単離し、真空オーブンを用いて５０℃で乾燥させた。上記ポリマーは、ＨＰＳＥＣポリスチレン当量で２５０Ｋｄａの分子量を有し（ＴＨＦを移動相とした）、１０１℃のガラス転移温度（Ｔｇ）を有していた。２０５℃における圧縮成形により、引張係数、降伏点引張応力および破断点伸びが、それぞれ２０１ｋｓｉ、７．４ｋｓｉおよび１２０％である、均一に透明なフィルムが得られた。
【０２７３】
実施例１０．ポリ（Ｉ２ＤＴｙ−コ−５重量％ＰＴＭＣ５Ｋカーボネート）の調製
メカニカルスターラーおよび液体添加装置を備えた２５０ｍＬの三口丸底フラスコ中に、１０ｇ（０．０１９ｍｏｌ）のＩ２ＤＴｙ、０．５３ｇのＰＴＭＣ５Ｋ、５．９ｍｌ（０．０７３ｍｏｌ）のピリジン、および６５ｍＬのＤＣＭを入れて１５分間撹拌し、透明な溶液を得た。トリホスゲン（２．１ｇ、０．０２１ｍｏｌのホスゲン）を１０ｍＬのＤＣＭに溶解させ、当該溶液を２〜３時間かけて反応フラスコ中に導入した。添加終了後、１００ｍＬの水を反応混合物に加えて５分間撹拌した。層分離させた後、上部の水層を除去して廃棄した。１００ｍＬのＤＩ水を２回追加して洗浄を繰り返した。その後、反応混合物を１００ｍＬのＩＰＡで沈殿させた。得られたゲルを、１Ｌのラボラトリーブレンダーで１５０ｍＬのＩＰＡと共に２回粉砕した。真空濾過によって生成物を単離し、真空オーブンを用いて５０℃で乾燥させた。上記ポリマーは、ＨＰＳＥＣポリスチレン当量で２２５Ｋｄａの分子量を有し（ＴＨＦを移動相とした）、１０６℃のガラス転移温度（Ｔｇ）を有していた。２０５℃における圧縮成形により、引張係数、降伏点引張応力および破断点伸びが、それぞれ２６６ｋｓｉ、８．４ｋｓｉおよび１８５％である、均一に透明なフィルムが得られた。
【０２７４】
実施例１１．Ｉ２ＤＡＴ（ＰｒＤ−ジＩ２ＤＡＴ）を用いた１，３−プロパンジオールのジエステルの合成
オーバーヘッドスターラー、ディーンシュタークトラップおよび温度計を備えた５００ｍＬの丸底フラスコに、３．０４ｇ（０．０４０ｍｏｌ）の１，３−プロパンジオール、３３．８ｇ（０．０８１ｍｏｌ）の３，５−ジヨードデスアミノチロシルチロシンエチルエステル（Ｉ２ＤＡＴ）、０．７６ｇ（４．０ｍｍｏｌ）のｐ−トルエンスルホン酸、および２００ｍＬの１，２−ジクロロエタンを添加した。オーバーヘッドスターラーを用いて撹拌しながら、ディーンシュタークトラップ中に１，２−ジクロロエタンおよび水が蒸留されるように、加熱マントルを用いてフラスコを加熱した。水の回収が停止するまで、加熱を続けた（約１．４５ｍＬの水が回収された）。反応混合物を５０℃まで冷却し、その後、乾燥のために濃縮した。残渣に１７５ｍＬのアセトニトリルを加え、室温で４時間撹拌した。分離された結晶性固体を濾過により単離し、アセトニトリルで洗浄した。オフホワイトの粗生成物を回収し乾燥させた。
【０２７５】
上記で得られた粗ＰｒＤ−ジＩ２ＤＡＴ（ＨＰＬＣによる純度９８％）を、１７５ｍＬのアセトニトリルと共にオーバーヘッドスターラーを用いて、２００ｒｐｍで４時間撹拌した。生成物がほぼ無色の粉末で沈殿し、これは、ＨＰＬＣで９８〜９９％の純度であった。さらなる精製のため、生成物をアセトニトリル（１０ｍＬ／ｇ）中に溶解させ、ノリット（Ｎｏｒｉｔ）と共に撹拌した（１０ｍｇのノリット／生成物１ｇあたり）。ノリットを除くために熱い溶液を濾過し、その後、再結晶のため氷水浴中で冷却し、無色の粉末を得た（ＨＰＬＣによる純度＞９９．５％）。真空オーブンを用いて生成物を４０℃で乾燥させた。生成物は、融点が８８℃（ＤＳＣによる）であり、元素分析および１Ｈ  ＮＭＲスペクトルが構造と一致した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、さらなる精製が可能である。
【０２７６】
実施例１２．ポリ（ＰｒＤ−ジＩ２ＤＡＴ−コ−１０重量％チロソールカーボネート）の調製
メカニカルスターラーおよび液体添加装置を備えた１Ｌの三口丸底フラスコ中に、２５ｇ（０．０２９ｍｏｌ）のＰｒＤ−ジＩ２ＴＤＡＴ、２．７８ｇ（０．０２０ｍｏｌ）のチロソール、１５．４ｍｌ（０．１９ｍｏｌ）のピリジン、および１７０ｍＬのＤＣＭを入れて１５分間撹拌し、透明な溶液を得た。トリホスゲン（５．４ｇ、０．０５５ｍｏｌのホスゲン）を２０ｍＬのＤＣＭに溶解させ、当該溶液を２〜３時間かけて反応フラスコ中に導入した。添加終了後、２００ｍＬの水を反応混合物に加えて５分間撹拌した。層分離させた後、上部の水層を除去して廃棄した。２００ｍＬのＤＩ水を２回追加して洗浄を繰り返した。その後、反応混合物を３００ｍＬのＩＰＡで沈殿させた。得られたゲルを、１Ｌのラボラトリーブレンダーで２００ｍＬのＩＰＡと共に２回粉砕した。真空濾過によって生成物を単離し、真空オーブンを用いて８０℃で乾燥させた。上記ポリマーは、ＨＰＳＥＣポリスチレン当量で２００Ｋｄａの分子量を有し（ＴＨＦを移動相とした）、９０℃のガラス転移温度（Ｔｇ）を有していた。２０５℃における圧縮成形により、引張係数、降伏点引張応力（σ）および破断点伸びが、それぞれ２６０ｋｓｉ、９．７ｋｓｉおよび２２０％である、均一に透明なフィルムが得られた。同様の方法を用いて、５％および１５％チロソールを有する共重合体を下記の通り調製した。
【０２７７】
【表１】
2020186388.tif 000059
【０２７８】
当業者に理解されるように、トリホスゲンは、反応物であるＰｒＤ−ジＩ２ＤＡＴおよびチロソールの混合物中にゆっくりと加えられるため、上記ポリＰｒＤ−ジＩ２ＤＡＴ−コ−チロソールカーボネート）生成物は、カーボネート（−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−）リンカーを介してＰｒＤ−ジＩ２ＤＡＴおよびチロソールユニットがランダムに配向したポリマー分子からなる。すなわち、二つの隣接したユニットは、ＰｒＤ−ジＩ２ＤＡＴおよびＰｒＤ−ジＩ２ＤＡＴ、ＰｒＤ−ジＩ２ＤＡＴおよびチロソール、またはチロソールおよびチロソールを含みうる。チロソールの構造が非対称であれば、「頭(head)」（すなわち、「フェノキシ」部分）または「尾(tail)」（すなわち、「エチレンオキシ」部分）によってＰｒＤ−ジＩ２ＤＡＴユニットと結合することができる。チロソール自身によって形成された二つの隣接するすべてのユニットは、「頭−頭」、「頭−尾」または「尾−尾」配置のいずれかでありうる。理論に束縛されるものではないが、本実施例では、ＰｒＤ−ジＩ２ＤＡＴが過剰モルで用いられるため、上記ポリマー分子は、互いに連結された「チロソール−カーボネート−チロソール」ユニットの長い連鎖を大量に含みにくい。他方、反応混合物中、ＰｒＤ−ジＩ２ＤＡＴに対して大過剰のチロソールが存在する場合、チロソールが互いに連結し、かような連結の、比較的長い連鎖を与える可能性がより高くなりうる。
【０２７９】
実施例１３．ポリ（チロソールカーボネート）
メカニカルスターラーおよび液体添加装置を備えた５００ｍＬの三口丸底フラスコ中に、１０ｇ（０．０７３ｍｏｌ）のチロソール、２４ｍＬ（０．２９８ｍｏｌ）のピリジン、２００ｍＬのＤＣＭを入れて１５分間撹拌し、透明な溶液を得た。トリホスゲン（７．７ｇ、０．０７８ｍｏｌのホスゲン）を２５ｍＬのＤＣＭに溶解させ、当該溶液を２〜３時間かけて反応フラスコ中に導入した。添加終了後、２５０ｍＬの水を反応混合物に加えて５分間撹拌した。層分離させた後、上部の水層を除去して廃棄した。２５０ｍＬのＤＩ水を２回追加して洗浄を繰り返した。その後、反応混合物を３００ｍＬのＩＰＡで沈殿させた。得られたゲルを、１Ｌのラボラトリーブレンダーで２００ｍＬのＩＰＡと共に２回粉砕した。真空濾過によって生成物を単離し、真空オーブンを用いて６０℃で乾燥させた。上記ポリマーは、ＨＰＳＥＣポリスチレン当量で１２６Ｋｄａの分子量を有し（ＴＨＦを移動相とした）、５８℃のガラス転移温度（Ｔｇ）を有していた。１９５℃における圧縮成形により、引張係数、降伏点引張応力および破断点伸びが、それぞれ１９１ｋｓｉ、５ｋｓｉおよび４５０％である、均一に透明なフィルムが得られた。
【０２８０】
実施例１４．低分子量ポリ（チロソールカーボネート）
メカニカルスターラーおよび液体添加装置を備えた２５０ｍＬの三口丸底フラスコ中に、１０ｇ（０．０７３ｍｏｌ）のチロソール、２２ｍＬ（０．２７７ｍｏｌ）のピリジン、６０ｍＬのＤＣＭを入れて１５分間撹拌し、透明な溶液を得た。トリホスゲン（７．０ｇ、０．０７１ｍｏｌのホスゲン）を２５ｍＬのＤＣＭに溶解させ、当該溶液を２〜３時間かけて反応フラスコ中に導入した。添加終了後、１００ｍＬの０．２Ｍ  ＨＣｌ水溶液を反応混合物に加えて５分間撹拌した。層分離させた後、上部の水層を除去して廃棄した。１００ｍＬの０．２Ｍ  ＨＣｌ水溶液を３回追加して洗浄を繰り返した。その後、反応混合物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、１００ｍＬのヘキサンで沈殿させた。生成物が凝固して白色固体となるまで、得られた粘性油状物を２００ｍＬの新しいヘキサンと共に撹拌した。生成物をガラス皿に写し、真空オーブンを用いて６０℃で間乾燥させた。上記ポリマーは、ＨＰＳＥＣポリスチレン当量でＭｗが７５００ｄａ、Ｍｎが５７００ｄａであり（ＴＨＦを移動相とした）、４８℃のガラス転移温度（Ｔｇ）を有していた。本方法を用いることにより、Ｍｗ７５０ｄａから４０，０００ｄａの範囲内にある多くのオリゴマーおよびポリマーを調製した。
【０２８１】
実施例１５．マルチ−ブロック ポリ（ＰｒＤ−ジＩ２ＤＡＴ−コ−１０重量％チロソールカーボネート）の調製
メカニカルスターラーおよび液体添加装置を備えた１Ｌの三口丸底フラスコ中に、２５ｇ（０．０２９ｍｏｌ）のＰｒＤ−ジＩ２ＤＡＴ、２．７８ｇ（０．４９ｍｍｏｌ）の、Ｍｎが３７００ｄａであるオリゴ（チロソールカーボネート）、１５．４ｍＬ（０．１９ｍｏｌ）のピリジン、および１７０ｍＬのＤＣＭを入れて１５分間撹拌し、透明な溶液を得た。トリホスゲン（３３ｇ、０．０５５  ０．０３４ｍｏｌのホスゲン）を２０ｍＬのＤＣＭに溶解させ、当該溶液を２〜３時間かけて反応フラスコ中に導入した。添加終了後、反応混合物を１５分間撹拌した。粘性の反応混合物に、２００ｍＬの水を添加して５分間撹拌した。層分離させた後、上部の水層を除去して廃棄した。２００ｍＬのＤＩ水を２回追加して洗浄を繰り返した。その後、反応混合物を３００ｍＬのＩＰＡで沈殿させた。得られたゲルを、１Ｌのラボラトリーブレンダーで２００ｍＬのＩＰＡと共に２回粉砕した。真空濾過によって生成物を単離し、真空オーブンを用いて８０℃で乾燥させた。上記ポリマーは、ＨＰＳＥＣポリスチレン当量で２００Ｋｄａの分子量を有し（ＴＨＦを移動相とした）、９０℃のガラス転移温度（Ｔｇ）を有していた。上記ポリマーの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、構造と一致した。このポリマーの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、実施例１３において得られたランダム共重合体のものとは明らかに異なっており、チロソール繰り返し単位のブロック性(blockiness)を示している。
【０２８２】
実施例１６．ポリ（ＰｒＤ−ジＩ２ＤＡＴ−コ−１０重量％ＤＴｙカーボネート）の調製
メカニカルスターラーおよび液体添加装置を備えた１Ｌの三口丸底フラスコ中に、２５ｇ（０．０２９ｍｏｌ）のＰｒＤ−ジＩ２ＤＡＴ、２．７８ｇ（０．０１０ｍｏｌ）のＤＴｙ、１５．４ｍＬ（０．１９ｍｏｌ）のピリジン、および１７０ｍＬのＤＣＭを入れて１５分間撹拌し、透明な溶液を得た。トリホスゲン（４．３ｇ、０．０４４ｍｏｌのホスゲン）を２０ｍＬのＤＣＭに溶解させ、当該溶液を２〜３時間かけて反応フラスコ中に導入した。添加終了後、２００ｍＬの水を反応混合物に加えて５分間撹拌した。層分離させた後、上部の水層を除去して廃棄した。２００ｍＬのＤＩ水を２回追加して洗浄を繰り返した。その後、反応混合物を３００ｍＬのＩＰＡで沈殿させた。得られたゲルを、１Ｌのラボラトリーブレンダーで２００ｍＬのＩＰＡと共に２回粉砕した。真空濾過によって生成物を単離し、真空オーブンを用いて８０℃で乾燥させた。上記ポリマーは、ＨＰＳＥＣポリスチレン当量で２００Ｋｄａの分子量を有し（ＴＨＦを移動相とした）、９５℃のガラス転移温度（Ｔｇ）を有していた。上記ポリマーの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、構造と一致した。２０５℃における圧縮成形により、引張係数、降伏点引張応力および破断点伸びが、それぞれ２８０ｋｓｉ、１０ｋｓｉおよび２００％である、均一に透明なフィルムが得られた。
【０２８３】
実施例１７．チロソールまたは類縁体系交互ポリカーボネートの調製
尾(tail)−尾(tail)、頭(head)−頭(head)、および／または頭(head)−尾(tail)構造の規則的な配列を有する交互ポリマー(Alternating polymer)が開示される。これらのポリマーは、尾−尾、頭−頭、および／または頭−尾構造の特定の順序を有していないランダムポリマーとは、明らかに異なる。特に、チロソール由来のポリカーボネートは、以下に示される三種類のカーボネート結合：芳香族−芳香族(頭−頭とも称する)、芳香族−脂肪族の混合(頭−尾とも称する)、および脂肪族−脂肪族(尾−尾とも称する)を有する：
【０２８４】
【化５８】
2020186388.tif 000060
【０２８５】
Ｈ−Ｈ、Ｈ−ＴまたはＴ−Ｔ骨格結合のランダムな配列を有するポリマーは、骨格結合の均一な配列を有するポリマーとは明確に異なる特性を有する。
【０２８６】
Ｈ−ＨおよびＴ−Ｔ結合の均一、交互配列を備えた交互ポリマーを作るため、単量体をそれ自身と反応させ、二量体を形成した。本実施例では、その後、当該二量体を重合反応させ、脂肪族ジチロソールカーボネートおよび脂肪族チロソールクロロギ酸エステルを単量体として用いてポリカーボネートを合成した。脂肪族ジチロソールカーボネートは、脂肪族カーボネート結合の柔軟性および立体的な接近容易性(steric accessibility)に起因して酵素的切断部位を導入する。反応工程は、以下の通りである。
【０２８７】
（Ａ）チロソールクロロギ酸エステルの合成
【０２８８】
【化５９】
2020186388.tif 000061
【０２８９】
不活性雰囲気下で、オーバーヘッドスターラーを備えた三口フラスコにチロソールを入れた。無水テトラヒドロフランをシリンジから加え、混合物を撹拌して溶液を得た。上記溶液は、常時氷／水浴で冷却された状態とし、トリホスゲンを無水テトラヒドロフラン中に溶解させ、反応器へ滴下した。１時間の間に脂肪族チロソールクロロギ酸エステルが得られた。後処理のため、大部分の溶媒を蒸発させた。残渣を溶解させるために塩化メチレンを加え、過剰のチロソールを濾別した。上記溶液を氷／水浴中で冷却した。反応中に生成したＨＣｌの大部分をも属貯め、冷却した脱イオン水を添加した。二層を分離し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、真空下で乾燥させた後、脂肪族チロソールクロロギ酸エステルを油状物として得た。
【０２９０】
（Ｂ）脂肪族ジチロソールカーボネートの合成
【０２９１】
【化６０】
2020186388.tif 000062
【０２９２】
窒素雰囲気下、脂肪族チロソールクロロギ酸エステル（Ａ）およびチロソールを無水テトラヒドロフラン中に溶解させ、氷／水浴中で冷却した。１当量のピリジンを、１２時間かけてシリンジポンプを用いて滴下した。その後、溶媒を蒸発させ、残渣を塩化メチレンに溶解させた。有機層を希塩酸で４回洗浄し、５％（ｗ／ｖ）重炭酸水溶液で４回洗浄し、食塩水で２回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥させた後、ジチロソールカーボネートを白色固体として得た。
【０２９３】
（Ｃ）交互カーボネート結合配列を備えたポリ（チロソールカーボネート）の合成
【０２９４】
【化６１】
2020186388.tif 000063
【０２９５】
窒素雰囲気下、脂肪族ジチロソールカーボネートを塩化メチレン中に溶解させる。トリホスゲンを塩化メチレン中に溶解させ、反応混合物に滴下する。トリホスゲンの添加後、数時間かけてピリジンを反応混合物に滴下する。標準的な後処理方法により、交互カーボネート結合配列を備えたポリ（チロソールカーボネート）が得られる。
【０２９６】
（Ｄ）制御されたカーボネート結合配列を備えたポリチロソールの合成
【０２９７】
【化６２】
2020186388.tif 000064
【０２９８】
ジチロソールカーボネート（ｘ当量）およびチロソールカーボネート（ｙ当量）を無水テトラヒドロフラン中に溶解させ、ドライアイス／イソプロパノール浴中で冷却する。工程１において、数時間かけてピリジンを滴下する。その後、トリホスゲンを無水テトラヒドロフラン中に溶解させ、反応混合物に滴下する。標準的な後処理方法により、カーボネート結合が制御された組成を有するポリ（チロソールカーボネート）が得られる。
【０２９９】
本発明の趣旨から逸脱せずに多くの様々な改変が可能であることは、当業者によって理解される。したがって、本明細書中に開示された本発明の様々な実施形態は例示に過ぎず、本発明の範囲を限定するものではないことは、明確に理解されるべきである。
【０３００】
実施例１８．ポリ（ＰｒＤＩ２ＤＡＴ−コ−９％チロソール−コ−１％ＰＥＧ１Ｋカーボネート）の調製
メカニカルスターラーおよび液体添加装置を備えた１Ｌの三口丸底フラスコ中に、１４５ｇ（５１ｍｍｏｌ）のＰｒＤ−ジＩ２ＤＡＴ、４．５ｇ（３３ｍｏｌ）のチロソール、０．５ｇ（０．５０ｍｍｏｌ）のＰＥＧ１０００、２５ｇ（３２０ｍｍｏｌ）のピリジン、および３０５ｍＬのＤＣＭを入れて１５分間撹拌し、透明な溶液を得た。トリホスゲン（８．６ｇ、８７ｍｍｏｌのホスゲン）を３２ｍＬのＤＣＭに溶解させ、当該溶液を２〜３時間かけて反応フラスコ中に導入した。添加終了後、１３５ｍＬのＴＨＦおよび１５ｍＬの水の混合物で反応混合物をクエンチした。３５０ｍＬの水を反応混合物に加えて５分間撹拌した。層分離させた後、上部の水層を除去して廃棄した。３５０ｍＬのＤＩ水を２回追加して洗浄を繰り返した。その後、反応混合物を５００ｍＬのアセトンで沈殿させた。得られたゲルを、５００ｍＬのＩＰＡと共に撹拌し、微細な粒子に粉砕した。当該粒子を二回粉砕し、濾過によって単離し、真空オーブンを用いて８０℃で乾燥させた。上記ポリマーは、Ｍｗが４００Ｋｄａであり、９２℃のガラス転移温度（Ｔｇ）を有していた。上記ポリマーの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、構造と一致した。１９０℃における圧縮成形により、引張係数、降伏点引張応力および破断点伸びが、それぞれ２４０ｋｓｉ、９．１ｋｓｉおよび１０６％である、均一に透明なフィルムが得られた。
【０３０１】
実施例１９．ポリ（Ｉ２ＤＴｙ−コ−１０％チロソールカーボネート）の調製
メカニカルスターラーおよび液体添加装置を備えた１Ｌの三口丸底フラスコ中に、４５ｇ  （０．０８４ｍｏｌ）のＩ２ＤＴｙ、５ｇ（０．０３６ｍｏｌ）のチロソール、３５．５ｇ（０．４５ｍｏｌ）のピリジン、および３００ｍＬのＤＣＭを入れて１５分間撹拌し、透明な溶液を得た。トリホスゲン（１２．３ｇ、０．１２５ｍｍｏｌのホスゲン）を３２ｍＬのＤＣＭに溶解させ、当該溶液を２〜３時間かけて反応フラスコ中に導入した。添加終了後、１３５ｍＬのＴＨＦおよび１５ｍＬの水の混合物で反応混合物をクエンチした。３５０ｍＬの水を反応混合物に加えて５分間撹拌した。層分離させた後、上部の水層を除去して廃棄した。３５０ｍＬのＤＩ水を２回追加して洗浄を繰り返した。その後、反応混合物を６００ｍＬのＩＰＡで沈殿させた。得られたゲルを、４Ｌの高速ブレンダーで二回粉砕した。上記沈殿物を濾過によって単離し、真空オーブンを用いて８０℃で乾燥させた。上記ポリマーは、Ｍｗが３１８Ｋｄａであり、１００℃のガラス転移温度（Ｔｇ）を有していた。上記ポリマーの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、構造と一致した。１９０℃における圧縮成形により、均一に透明なフィルムが得られた。同様の方法を用いて、１５％チロソールを有する共重合体を下記の通り調製した。
【０３０２】
【表２】
2020186388.tif 000065
【０３０３】
実施例２０．開始剤としてエチレングリコールを用いるＰＬＬＡジオールの調製（ＥＧＰＬＬＡＤ７Ｋ）
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、１．２９ｇ（０．０２ｍｏｌ）のエチレングリコール、１．４４ｔｇ（３．６ｍｍｏｌ）のオクチル酸Ｓｎ（ＩＩ）および１４４．１ｇ（１．０ｍｏｌ）のＬ−ラクチドを入れた。大きな卵型スターラーバーを上記フラスコ内に入れた。窒素加圧下で上記フラスコを保持し、その後、１１０℃に保持された湯浴中に入れ、１時間加熱したところ、ラクチドが融解した。温度を１４０℃まで上昇させ、かくはんしながら４時間加熱した。その後、湯浴からフラスコを取り出し、室温まで冷却した。上記フラスコに３５０ｍＬのＤＣＭを加え、一晩撹拌子、ポリマーを溶解させた。当該ポリマー溶液を、撹拌しながら１Ｌのヘプタンにゆっくりと添加した。濾過することにより白色結晶性粉末として単離されるポリマーが沈澱した。未反応のラクチドを除くため、上記沈殿物を２５０ｍＬのアセトニトリルで洗浄した。真空オーブンを用いて４０℃で２４時間生成物を乾燥させた。ＤＳＣにより、Ｔｇが４７℃、融点が１３４℃（５Ｊ／ｇ）および１４８℃（１５．５Ｊ／ｇ）であることがわかった。エチレングリコールの代わりに１，３−プロパンジオールを用いて、同様にＰｒＤＰＬＬＡＤ７Ｋを調製した。
【０３０４】
実施例２１．ポリ（ＰｒＤ−ジＩ２ＤＡＴ−コ−５０％ＥＧＰＬＬＡＤ７Ｋカーボネート）の調製
メカニカルスターラーおよび液体添加装置を備えた１Ｌの三口丸底フラスコ中に、３０ｇ（０．０３４ｍｏｌ）のＰｒＤ−ジＩ２ＤＡＴ、３０ｇ（０．００４ｍｏｌ）のＥＧＰＬＬＡＤ７Ｋ、１１．４ｇ（０．１４５ｍｏｌ）のピリジン、および３６０ｍＬのクロロホルムを入れて１５分間撹拌し、透明な溶液を得た（溶液はわずかに懸濁していた）。トリホスゲン（３．９６ｇ、０．０４ｍｏｌのホスゲン）を１２ｍＬのクロロホルムに溶解させ、当該溶液を２〜３時間かけて反応フラスコ中に導入した。添加終了後、１３５ｍＬのＴＨＦおよび１５ｍＬの水の混合物で反応混合物をクエンチした。３５０ｍＬの水を反応混合物に加えて５分間撹拌した。層分離させた後、上部の水層を除去して廃棄した。３５０ｍＬのＤＩ水を２回追加して洗浄を繰り返した。その後、反応混合物を７００ｍＬのＩＰＡで沈殿させた。得られたゲルを、４Ｌのブレンダーで５５０ｍＬと共に２回粉砕した。濾過によって生成物を単離し、真空オーブンを用いて８０℃で乾燥させた。上記ポリマーの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、構造と一致した。得られた５０％ＥＧＰＬＬＡＤポリマーを１９０℃で圧縮成形することにより、均一に透明なフィルムが得られた。
【０３０５】
同様の方法を用いて、２０％および６５％ＥＧＰＬＬＡＤを含む共重合体を調製した。三つのポリマー試料の物理的特性は下記の通りである。本明細書中に提供される指針（たとえば、コモノマーの含有量、ポリマー分子量およびフィルムの製造方法を適当に選択する）ことにより与えられる所定の実験を行うことによって、異なる物理的特性を有する他のポリマーが調製されうる。
【０３０６】
【表３】
2020186388.tif 000066
【０３０７】
実施例２２．ポリ（Ｉ２ＤＴｙ−コ−５０％ＥＧＰＬＬＡＤ７Ｋカーボネート）の調製
メカニカルスターラーおよび液体添加装置を備えた１Ｌの三口丸底フラスコ中に、２５ｇ（０．０４６ｍｍｏｌ）のＩ２ＤＴｙ、２５ｇ（０．００４ｍｏｌ）のＥＧＰＬＬＡＤ、１４．８ｇ（０．１９ｍｏｌ）のピリジン、および３０５ｍＬのＤＣＭを入れて１５分間撹拌し、透明な溶液を得た（溶液はわずかに懸濁していた）。トリホスゲン（５．１９ｇ、０．０５３ｍｏｌのホスゲン）を１５ｍＬのＤＣＭに溶解させ、当該溶液を２〜３時間かけて反応フラスコ中に導入した。添加終了後、１３５ｍＬのＴＨＦおよび１５ｍＬの水の混合物で反応混合物をクエンチした。３５０ｍＬの水を反応混合物に加えて５分間撹拌した。層分離させた後、上部の水層を除去して廃棄した。３５０ｍＬのＤＩ水を２回追加して洗浄を繰り返した。その後、反応混合物を６００ｍＬのＩＰＡで沈殿させた。得られたゲルを、４Ｌの高速ブレンダーで２回粉砕した。濾過によって得られた沈殿物を単離し、真空オーブンを用いて８０℃で乾燥させた。上記ポリマーは、１００℃のガラス転移温度（Ｔｇ）を有していた。上記ポリマーの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、構造と一致した。１９０℃で圧縮成形することにより、均一に透明なフィルムが得られた。
【０３０８】
同様の方法を用いて、４５％および６０％ＥＧＰＬＬＡＤを含む共重合体を調製し、同定を行った。上記ポリマーの特性を下記の表に示す。上記重合においてＰＬＬＡＤをＰＧＡＤに変更することにより、同様の方法を用いてＩ２ＤＴＥおよびポリグリコリド−ジオール（ＰＧＡＤ）を含む共重合体が調製されうる。
【０３０９】
【表４】
2020186388.tif 000067
【０３１０】
実施例２３．ポリ（Ｉ２ＤＴｙ−コ−５０％ＤＴｙカーボネート）の調製
メカニカルスターラーおよび液体添加装置を備えた１Ｌの三口丸底フラスコ中に、２５ｇ（０．０４６ｍｏｌ）のＩ２ＤＴｙ、２５ｇ（０．０８７ｍｏｌ）のＤＴｙ、４３ｇ（０．５５ｍｏｌ）のピリジン、および３０５ｍＬのＤＣＭを入れて１５分間撹拌し、透明な溶液を得た。トリホスゲン（１４．２ｇ、０．１４３ｍｏｌのホスゲン）を４３ｍＬのＤＣＭに溶解させ、当該溶液を２〜３時間かけて反応フラスコ中に導入した。添加終了後、１３５ｍＬのＴＨＦおよび１５ｍＬの水の混合物で反応混合物をクエンチした。３５０ｍＬの水を反応混合物に加えて５分間撹拌した。層分離させた後、上部の水層を除去して廃棄した。３５０ｍＬのＤＩ水を２回追加して洗浄を繰り返した。その後、反応混合物を６００ｍＬのＩＰＡで沈殿させた。得られたゲルを、４Ｌの高速ブレンダーで２回粉砕した。濾過によって得られた沈殿物を単離し、真空オーブンを用いて８０℃で乾燥させた。上記ポリマーは、６８℃のガラス転移温度（Ｔｇ）を有していた。上記ポリマーの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、構造と一致した。１９０℃で圧縮成形することにより、均一に透明なフィルムが得られた。１７０℃における圧縮成形により、引張係数、降伏点引張応力および破断点伸びが、それぞれ１９５ｋｓｉ、４．３ｋｓｉおよび４７３％である、均一に透明なフィルムが得られた。同様の方法を用いて、ポリ（Ｉ２ＤＴｙ−コ−２０％ＤＴｙカーボネート）を調製した。
【０３１１】
実施例２４．（４−（２−ヒドロキシエチル）２，６，−ジヨードフェノール）の合成
【０３１２】
【化６３】
2020186388.tif 000068
【０３１３】
２００ｍＬのＫＩＣｌ２溶液（２Ｍ）を１４０ｍＬの９５％エタノール中、２７．６ｇ（０．２ｍｏｌ）のチロソールに加え、得られた溶液を１時間撹拌することにより、チロソールのヨウ素化を行った。４００ｍＬの水で処理し、分離した油状物を１００ｍＬの２％チオ硫酸ナトリウム溶液と共に２時間撹拌した。得られた茶色固体をエタノールに溶解させ、活性炭で処理し、ろ過した。純粋なジヨードチロソール（４−（２−ヒドロキシエチル）２，６，−ジヨードフェニル）が収率６５％で得られ、ｈｐｌｃおよびＮＭＲにより同定した。
【０３１４】
実施例２５．４−ヒドロキシフェニルエチル３−（４−（４−ヒドロキシフェノキシ）フェニル）−プロピオネートの合成
【０３１５】
【化６４】
2020186388.tif 000069
【０３１６】
オーバーヘッドスターラーおよび水より重い溶媒用に改良したディーンシュタークトラップを備えた５００ｍＬの丸底フラスコに、１０ｇ（７２ｍｍｏｌ）のチロソール、３０ｇ（７８ｍｍｏｌ）のデスアミノチロニン(desaminothyronine)、０．６５ｇ（３．４ｍｍｏｌ）の４−トルエンスルホン酸一水和物、および２００ｍＬの１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）を加えた。水冷還流凝縮器を改良したディーンシュタークトラップの上に設置し、上記フラスコの内容物を撹拌しながら加熱して還流させた。改良したディーンシュタークトラップ中、ＤＣＥの上に約１．４ｍＬの水が回収され、原則的に水の回収が停止するまで（約４時間の還流）反応を続けた。反応混合物を室温まで冷却し、粗生成物を１００ｍＬの酢酸エチルに溶解させ、１００ｍＬの５％重曹溶液を用いて２回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、有機層を濃縮し、ヘキサンを用いて沈殿させた。得られた白色結晶性固体を濾過により回収し、真空オーブンを用いて２５℃で乾燥させた。生成物について、元素分析、ＨＰＬＣおよび１Ｈ  ＮＭＲによって特性を評価した。
【０３１７】
本発明の趣旨から逸脱せずに多くの様々な改変が可能であることは、当業者によって理解される。したがって、本明細書中に開示された、本発明の様々な実施形態および実施例は例示に過ぎず、本発明の範囲を限定するものではない。
【手続補正書】
【提出日】令和2年7月8日(2020.7.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヨウ素化されていてもよいチロソール繰り返し単位と、チロシンエチルエステル（ＴＥ），モノ−ヨウ素化ＴＥ（ＩＴＥ），ジ−ヨウ素化ＴＥ（Ｉ２ＴＥ），デスアミノチロシン（ＤＡＴ），モノ−ヨウ素化ＤＡＴ（ＩＤＡＴ），ジ−ヨウ素化ＤＡＴ（Ｉ２ＤＡＴ），デスアミノチロシルチロシンエチルエステル（ＤＴＥ），モノ−ヨウ素化ＤＴＥ（ＩＤＴＥ），ジ−ヨウ素化ＤＴＥ（Ｉ２ＤＴＥ），Ｎ−デスアミノチロシルモノ−ヨウ素化チロシンエチルエステル（ＤＩＴＥ），およびＮ−デスアミノチロシルジ−ヨウ素化チロシンエチルエステル（ＤＩ２ＴＥ）からなる群から選択される、第二の繰り返し単位との間に、カーボネート結合を含む、生体適合性ポリマー。
【請求項２】
以下の式によって特徴づけられる、請求項１に記載の生体適合性ポリマー：
【化１】
2020186388.tif 000074
。
【請求項３】
以下の式によって特徴づけられる、請求項１に記載の生体適合性ポリマー：
【化２】
2020186388.tif 000075
。
【請求項４】
マクロマー性（macromeric）繰り返し単位をさらに含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の生体適合性ポリマー。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の生体適合性ポリマーを含む、ポリマー組成物。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の生体適合性ポリマーを含む、医療装置。
【請求項７】
生物学的に活性な化合物をさらに含む、請求項６に記載の医療装置。
【請求項８】
前記生物学的に活性な化合物は、化学療法剤、非ステロイド性抗炎症剤、ステロイド性抗炎症剤、および創傷治癒剤からなる群から選択される、請求項７に記載の医療装置。
【請求項９】
ステントである、請求項６に記載の医療装置。