(57)【要約】【課題】神経疾患、特に、ＡｐｏＥ４（またはε４）対立遺伝子の１以上のコピーを有する特定のサブ集団におけるアルツハイマー病の治療を提供する。【解決手段】本明細書では、ＡｐｏＥ４対立遺伝子の１つまたは２つのコピーを有する患者においてアルツハイマー病を治療及び／または予防する方法が開示される。治療及び予防のための組成物もまた開示される。具体的には、本明細書に開示されるのは、ＡｐｏＥ４対立遺伝子についてホモ接合またはヘテロ接合である患者において、アルツハイマー病を治療及び／または予防するための方法である。一実施形態において、投与される化合物は次式Ｉのもの、並びにその医薬的に許容可能な塩、水和物、及び溶媒和物であり、ここでのＡＡ１及びＡＡ２はアミノ酸である：2020109123.tif 000024【選択図】図１
2020109123.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
図面に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
＜関連出願の相互参照＞
本願は、２０１４年３月２１日提出の米国仮特許出願番号ＵＳ  ６１／９６８，５９５からの優先権を主張するものであり、該仮出願の内容を本明細書の一部として援用する。
【０００２】
本願は、２００７年１０月１２日に出願された米国出願公開番号２００８／０１４６６４２、２００９年１月３０日に出願された米国出願公開番号２００９／０１８２０５６、及び２００９年１１月５日に出願された米国出願公開番号２０１０／０１１３５９１を、全ての目的で本明細書の一部として援用する。
【背景技術】
【０００３】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、主に加齢に関連した脳の進行性変性疾患である。２０００年における米国のＡＤの有病率は４５０万人に近かった。６５歳以上の人の１０人に約１人、及び８５歳以上の人の約半数がアルツハイマー病に冒されていると推定された。米国だけでも、毎年約３６万人の患者がＡＤと診断されるであろう。
【０００４】
ＡＤの臨床的症状は、記憶、認知、論理的思考、判断、及び見当識の喪失によって特徴付けられる。疾患が進行するにつれて、運動、感覚、及び言語能力もまた、複数の認知機能の全体的な障害が存在するまでに影響を受ける。これら認知力の喪失は徐々に起こるが、通常は４〜１２年の間に重度の障害を生じ、最終的には死をもたらす。
【０００５】
アルツハイマー病は、脳内の二つの主要な病理学的観察によって特徴付けられる：即ち、神経原線維変化と、ベータアミロイドペプチドΑβとして知られるペプチド断片の集合体から主に構成されるベータアミロイド（または神経突起）プラークである。ＡＤを有する個人は、脳（βアミロイド斑）及び脳血管（βアミロイド血管症）における特徴的なβアミロイド沈着、並びに神経原線維変化を示す。神経原線維変化は、アルツハイマー病だけでなく、他の認知症誘発性疾患にも起こり得るものである。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本開示は一般に、神経疾患、特に、ＡｐｏＥ４（またはε４）対立遺伝子の１以上のコピーを有する特定のサブ集団におけるアルツハイマー病の治療に関する。
【０００７】
Ｌ−バリル−３−アミノプロパンスルホネート（Ｖａｌ−ＡＰＳ）は改善された医薬特性を備えた、トラミプロゼート（ｔｒａｍｉｐｒｏｓａｔｅ）の経口的に利用可能な低分子プロドラッグである。トラミプロゼートは約２，０００の患者の第３相プログラムへと進められ、これは２００７年に完成した。しかし、Ｖａｌ−ＡＰＳのプロドラッグは改善されたＧＩ忍容性、軽減された悪心＆嘔吐、及び減少された被験者間ＰＫ変動を含めて、トラミポゼートに対する重要な利点を示す。加えて、該プロドラッグを投与することは、１４．９時間の有利に延長されたｔ１／２に起因して、１日１回の投与を提供する。特に、Ｖａｌ−ＡＰＳの経口投与は、等モル用量で投与されるトラミプロゼートに比較して、動物におけるトラミプロゼートの血漿及び脳曝露において約２倍の増加を提供する。従って、本開示は、ＡｐｏＥ４陽性患者に対して、アルツハイマー病治療のためのＶａｌ−ＡＰＳを含む特定の化合物の投与を提供する。
Ｖａｌ−ＡＰＳ：
【化１】
2020109123.tif 000003
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】トラミプロゼートを用いたアルツハイマー病患者における治療後の、減少したＡＤＡＳ−Ｃｏｇスコアを示している。第２６週では、１００ｍｇＢＩＤについては−１．２５（８２％）Ｐ＝０．０２１９、１５０ｍｇＢＩＤについては−１．０３（５７％）Ｐ＝０．１１８。第５２週では、１００ｍｇＢＩＤについては−２．０３（３５％）Ｐ＝０．００２、１５０ｍｇＢＩＤについては−１．８５（３２％）Ｐ＝０．００６。第６５週では、１００ｍｇＢＩＤについては−１．５２（２２％）Ｐ＝０．０２４、１５０ｍｇＢＩＤについては−１．９０（２７％）Ｐ＝０．００５。第７８週では、１００ｍｇＢＩＤについては−１．９０（２７％）Ｐ＝０．００５、１５０ｍｇＢＩＤについては−１．８６（２１％）Ｐ＝０．０２８。（ｎ＝５９９）。データはカルタギロン等の文献（Ｃａｌｔａｇｉｒｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｔｈｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｔｒａｍｉｐｒｏｓａｔｅ（ｈｏｍｏｔａｕｒｉｎｅ）ａｇａｉｎｓｔ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ：Ａ  ｒｅｖｉｅｗ」,Ａｇｉｎｇ  Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｒｅｓ．２０１２  Ｄｅｃ；２４（６）：５８０−７）に由来する。
【図２】混合効果反復測定、共変量モデル（ＭＥＲＭ）を使用した５９９人のＡｐｏＥ４＋被験者における遡及的サブグループ解析は、ＡＤＡＳ−ｃｏｇ及びＣＤＲ−ＳＢを利用する認知及び機能の両方に対する顕著な影響を実証した。
【図３】混合効果反復測定、共変量モデル（ＭＥＲＭ）を使用した５９９人のＡｐｏＥ４＋被験者における遡及的サブグループ解析は、ＡＤＡＳ−ｃｏｇ及びＣＤＲ−ＳＢを利用する認知及び機能の両方に対する顕著な影響を実証した。
【図４】経口でのＶａｌ−ＡＰＳ（上の線）またはトラミプロゼート（下の線）の後の、トラミプロゼートの脳露出を示す。Ｖａｌ−ＡＰＳに起因するトラミプロゼート脳露出のＡＵＣ比率は約２．１である。
【図５】正常で健康な高齢被験者での第１相ＳＡＤ臨床試験の結果を示し、これは経口でのＶａｌ−ＡＰＳプロドラッグがトラミプロゼートの延長されたｔ１／２を与えることを立証している。
【図６】正常で健康な高齢被験者での第１相ＳＡＤ臨床試験の結果を示し、これはＶａｌ−ＡＰＳの投与後における、代謝産物ＮＲＭ５０７４形成の減少を示している。
【図７】正常なＨＶにおけるＳＡＤ研究を示しており、経口投与されたＶａｌ−ＡＰＳがＭＲ錠剤またはＬＦカプセルのトラミプロゼートに対して優れたＰＫ変動低下を示すことを立証している。Ｖａｌ−ＡＰＳを緩く充填したカプセルは、ＰＫ変動を約５０％減少させ、更に最終的なｔ１／２が１４．９時間にまで延長されて、１日１回の投与を可能にする。
【図８】ＡｐｏＥ４の状態に基づいて分離された特定のサブ集団における、トラミプロゼート、Ｖａｌ−ＡＰＳの活性剤の有利な効果を示している。このデータは、プラセボに対して実質的に改善されたＡＤＡＳ−ｃｏｇスコアを継時的に確立した。データは、第１３週、第２６週、第３９週、第５２週、第６５週、及び第７８週において提示されている。最初の柱は、ＡｐｏＥ４についてホモ接合（「ＡｐｏＥ４＋／＋」）の患者を示し、二番目の柱はＡｐｏＥ４についてヘテロ接合及びホモ接合の患者「ＡｐｏＥ４の全来訪者」からの組み合わされたデータを示し、第三の柱はＡｐｏＥ４について陰性の患者（非ＡｐｏＥ４）を示している。ＡｐｏＥ４有病率は改善された認知スコアと相関する。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
＜定義＞
以下の定義が本開示に関連して使用される。他に定義されない限り、本明細書中で使用される「被験者」の用語は、哺乳動物、例えばヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、牛、ブタ、またはサル、チンパンジー、またはヒヒなどの非ヒト霊長類である。一実施形態において、該被験者はヒトである。
【００１０】
本明細書で使用する「薬学的に許容される塩」の用語は、別段の定義がない限り、本明細書に開示される化合物に含まれるアミノ基等の塩基性基の塩、またはカルボキシル基等の酸性基の塩である。塩基性基の塩の例には、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸、サッカラート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸塩、及びパモ酸塩（即ち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））塩が含まれるが、これらに限定されない。酸性基の塩の例としては、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩、クロム塩、鉄塩、銅塩、亜鉛塩、カドミウム塩、アンモニウム塩、グアニジニウム塩、ピリジニウム塩、及び有機アンモニウム塩が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００１１】
本明細書で使用される「水和物」及び「溶媒和物」の用語は、他に定義されない限り、非共有結合性の分子間力によって結合された化学量論的または非化学量論的な量の水または他の溶媒を更に含んだ、化合物またはその塩を記述するものである。
【００１２】
別の治療薬と関連して使用される「有効量」は、ある化合物との組合せにおいて健康状態を治療または予防するために有効な量である。「との組み合わせにおいて」には、同じ組成物内で、及び別々の組成物を介して投与することが含まれる。後者の場合、前記他の治療薬は、前記化合物がその予防効果または治療効果を発揮する間は健康状態を治療または予防するために有効であり、その逆も同様である。
【００１３】
指示された参照数値に関連して使用される場合、「約」の用語は、その指示された参照数値のプラスまたはマイナス１０％の範囲を意味する。例えば、「約５０」の語は４５〜５５の範囲に及ぶ。
【００１４】
「アミノ酸」の用語は、一般に、カルボン酸基及びアミン基の両方を含む有機化合物を指称する。「アミノ酸」の用語は、「天然」及び「異常」もしくは「非天然」アミノ酸の両方を含む。更に、アミノ酸の用語には、Ｏ−アルキル化もしくはＮ−アルキル化アミノ酸、またはＳ−アルキル化もしくはＳ−置換またはＰ−含有アミノ酸、並びに、窒素または酸素または硫黄またはリンを含む側鎖を有するアミノ酸（例えばＬｙｓ、Ｏｒｎ、またはＳｅｒ、Ｍｅｔ）であって、その窒素または酸素または硫黄またはリン原子がアシル化またはアルキル化されているものが含まれる。いくつかの態様において、側鎖の窒素、酸素、硫黄、またはリン原子は、アシルもしくはアルキル基以外で誘導体化される。アミノ酸は、純粋なＬもしくはＤ異性体、またはＬ異性体及びＤ異性体の混合物（ラセミ混合物を含む）であり得る。
【００１５】
「天然アミノ酸」の用語及び同等の表現は、天然に存在するタンパク質中に普通に見られるＬ−アミノ酸を意味する。天然アミノ酸の例には、限定されるものではないが、アラニン（Ａｌａ）、システイン（Ｃｙｓ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、グリシン（Ｇｌｙ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、リシン（Ｌｙｓ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、メチオニン（Ｍｅｔ）、アスパラギン（Ａｓｐ）、プロリン（Ｐｒｏ）、グルタミン（Ｇｌｎ）、アルギニン（Ａｒｇ）、セリン（Ｓｅｒ）、トレオニン（Ｔｈｒ）、バリン（Ｖａｌ）、トリプトファン（Ｔｒｐ）、チロシン（Ｔｙｒ）、βアラニン（β−ＡＬＡ）が含まれる。他の態様において、前記アミノ酸はＬ−アミノ酸でない可能性がある。例えば、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）である。
【００１６】
「異常アミノ酸」の用語は、Ｄ形態を含む天然アミノ酸の任意の誘導体、及び、α及びβ−アミノ酸誘導体、並びにアミノ基及びカルボキシ基を含む任意の合成化合物を意味する。「異常アミノ酸」及び「非天然アミノ酸」は、本明細書においては互換的に使用され、同じ部分を含むことを意味する。本明細書において、非天然アミノ酸として分類される特定のアミノ酸、例えばヒドロキシプロリンは、特定の生物または特定のタンパク質内に天然に存在してもよいことに留意すべきである。ペプチドの固相合成において即時使用に適した多くの異なる保護基を備えたアミノ酸は、商業的に入手可能である。従って、２０種類の最も一般的な天然に生じるアミノ酸に加えて、非天然アミノ酸及びアミノ酸誘導体の以下の例が使用され得る（括弧内は共通の略語）：即ち、２−アミノアジピン酸（Ａａｄ）、３−アミノアジピン酸（β−Ａａｄ）、２−アミノ酪酸（２−Ａｂｕ）、α，β−デヒドロ−２−アミノ酪酸（８−ＡＵ）、１−アミノシクロプロパン−１−カルボン酸（ＡＣＰＣ）、アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、３−アミノイソ酪酸（β−Ａｉｂ）、２−アミノ−チアゾリン−４−カルボン酸、５−アミノ吉草酸（５−Ａｖａ）、６−アミノヘキサン酸（６−Ａｈｘ）、２−アミノヘプタン酸（Ａｈｅ）、８−アミノオクタン酸（８−Ａｏｃ）、１１−アミノウンデカン酸（１１−Ａｕｎ）、１２−アミノドデカン酸（１２−Ａｄｏ）、２−アミノ安息香酸（２−Ａｂｚ）、３−アミノ安息香酸（３−Ａｂｚ）、４−アミノ安息香酸（４−Ａｂｚ）、４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン酸（スタチン、Ｓｔａ）、アミノオキシ酢酸（Ａｏａ）、２−アミノテトラリン−２−カルボン酸（ＡＴＣ）、４−アミノ−５−シクロヘキシル−３−ヒドロキシペンタン酸（ＡＣＨＰＡ）、パラアミノフェニルアラニン（４−ＮＨ２−Ｐｈｅ）、２−アミノピメリン酸（Ａｐｍ）、ビフェニルアラニン（Ｂｌｐ）、パラ−ブロモフェニルアラニン（４−Ｂｒ−Ｐｈｅ）、オルト−クロロフェニルアラニン（２−Ｃｌ−Ｐｈｅ）、メタ−クロロフェニルアラニン（３−Ｃｌ−Ｐｈｅ）、パラ−クロロフェニルアラニン（４−Ｃｌ−Ｐｈｅ）、メタクロロチロシン（３−Ｃｌ−Ｔｙｒ）、パラ−ベンゾイルフェニルアラニン（Ｂｐａ）、三級ブチルグリシン（ＴＬＧ）、シクロヘキシルアラニン（Ｃｈａ）、シクロヘキシルグリシン（Ｃｈｇ）、デスモシン（Ｄｅｓ）、２，２−ジアミノピメリン酸（Ｄｐｍ）、２，３−ジアミノプロピオン酸（Ｄｐｒ）、２，４−ジアミノ酪酸（Ｄｂｕ）、３，４−ジクロロフェニルアラニン（３，４−Ｃ１２−Ｐｈｅ）、３，４−ジフルオロフェニルアラニン（３，４−Ｆ２−Ｐｈｅ）、３，５−ジヨードチロシン（３，５−Ｉ２−Ｔｙｒ）、Ｎ−エチルグリシン（ＥｔＧｌｙ）、Ｎ−エチルアスパラギン（ＥｔＡｓｎ）、オルトーフルオロフェニルアラニン（２−Ｆ−Ｐｈｅ）、メタ−フルオロフェニルアラニン（３−Ｆ−Ｐｈｅ）、パラ−フルオロフェニルアラニン（４−Ｆ−Ｐｈｅ）、メタ−フルオロフェニルアラニン（３−Ｆ−Ｔｙｒ）、ホモセリン（Ｈｓｅ）、ホモフェニルアラニン（Ｈｆｅ）、ホモチロシン（Ｈｔｙｒ）、ヒドロキシリジン（Ｈｙｌ）、アロ−ヒドロキシリジン（ａＨｙｌ）、５−ヒドロキシトリプトファン（５−ＯＨ−Ｔｒｐ）、３−または４−ヒドロキシプロリン（３−または４−Ｈｙｐ）、パラ−ヨードフェニルアラニン（４−Ｉ−Ｐｈｅ）、３−ヨードチロシン（３−Ｉ−Ｔｙｒ）、インドリン−２−カルボン酸（Ｉｄｃ）、イソデスモシン（Ｉｄｅ）、アロ−イソロイシン（ａ−Ｉｌｅ）、イソニペコチン酸（ｌｎｐ）、Ｎ−メチルイソロイシン（ＭｅＩｌｅ）、Ｎ−メチルリジン（ＭｅＬｙｓ）、メタ−メチルチロシン（３−Ｍｅ−Ｔｙｒ）、Ｎ−メチルバリン（ＭｅＶａｌ）、１−ナフチルアラニン（１−ＮａＩ）、２−ナフチルアラニン（２−ＮａＩ）、パラ−ニトロフェニルアラニン（４−ＮＯ２−Ｐｈｅ）、３−ニトロチロシン（３−ＮＯ２−Ｔｙｒ）、ノルロイシン（Ｎｌｅ）、ノルバリン（Ｎｖａ）、オルニチン（Ｏｒｎ）、オルト−ホスホチロシン（Ｈ２ＰＯ３−Ｔｙｒ）、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸（Ｏｉｃ）、ペニシラミン（Ｐｅｎ）、ペンタフルオロフェニルアラニン（Ｆ５−Ｐｈｅ）、フェニルグリシン（Ｐｈｇ）、ピペコリン酸（Ｐｉｐ）、プロパルギルグリシン（Ｐｒａ）、ピログルタミン酸（ＰＧＬＵ）、サルコシン（Ｓａｒ）、テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（Ｔｉｃ）、チエニルアラニン、及びチアゾリジン−４−カルボン酸（チオプロリン、Ｔｈ）である。
【００１７】
「Ｃｍａｘ」とは、投与後の本発明の薬物または化合物のピーク血漿濃度を意味する。
【００１８】
「Ｔｍａｘ」とは、Ｃｍａｘに到達するまでの時間を意味する。
【００１９】
「ＡＵＣ０−ｔ」は、時間に対する血漿中の本発明の薬物もしくは化合物の血漿中濃度のプロットにおける、曲線下の面積を言う。本発明の特定の実施形態において、ｔは無限大（∞）であり、ＡＵＣ０−∞は経時的な合計薬物露出を言う。
【００２０】
「Ｔ１／２」は、薬物の生物学的半減期を意味し、本発明の薬物または化合物が、その薬理学的、生理学的、または生物学的活性の半分を失うために要する時間である。
【００２１】
＜ＡｐｏＥ４とアルツハイマー病＞
アポリポタンパク質Ｅ遺伝子のε４対立遺伝子は、遅発性ＡＤ患者についての最強の遺伝的危険因子である。少なくとも１つのε４対立遺伝子を有するＡｐｏＥ４＋被験者は、健常者の２５％の有病率に対して、ＡＤ症例では５０％〜６０％を占める。ＡｐｏＥ４＋のＡＤ患者は、発症年齢の低下、重症度の増加及び加速したＡＤ進行を示す。２つのε４対立遺伝子を有する被験者はＡＤの１０％〜１４％を占め、更なる攻撃的な疾患進行を示す。ε４対立遺伝子は、増加した脳Ａβアミロイド沈着、増加したＣＳＦタウ及びｐ−タウ、より速い認知機能低下を導く。加えて、ＡｐｏＥの１つまたは２つのε４対立遺伝子をもつ認知症患者はＡＤを有する可能性が高く、患者の臨床試験において疾患の誤診の顕著な低下をもたらす（非ＡｐｏＥ４患者の４２％に対して２％）。
【００２２】
認知症を有する患者のうち、ＡｐｏＥ４対立遺伝子はアルツハイマー病と強く相関しており、従って、ＡｐｏＥ４対立遺伝子の存在は臨床試験での誤診を低減するために使用される。ＡＤを有する認知症患者の誤診率は、ＡｐｏＥ４陽性患者では２％である。これとは対照的に、非ＡｐｏＥ４認知症患者の４２％が、誤ってＡＤと診断されることが報告されている。
【００２３】
＜ＡｐｏＥ４＋患者を治療するための方法及び組成物＞
本明細書では、ＡｐｏＥ４対立遺伝子の１つまたは２つのコピーを有する患者においてアルツハイマー病を治療及び／または予防する方法が開示される。治療及び予防のための組成物もまた開示される。３−アミノ−１−プロパンスルホン酸（３−ＡＰＳ、トラミプロゼート、アルツヘムド（商標）［ＡｌｚｈｅｍｅｄTM］）は、北米及び欧州での第ＩＩＩ相臨床試験を受けているアルツハイマー病治療のための有望な治験薬候補である（Ｗｒｉｇｈｔ，Ｔ．Ｍ．，Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  Ｔｏｄａｙ（２００６），４２（５）：２９１−２９８）。この製品は、ニューロケム社（Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  Ｉｎｃ．）（ラヴァル、ＱＣ、カナダ）が開発したものであり、可溶性Ａβモノマーへの結合を介して脳におけるアミロイド凝集、堆積及び／またはアミロイドの負荷を軽減することにより作用すると考えられている。３−ＡＰＳ治療の有効性を高めるためには、経口投与後の親（ｐａｒｅｎｔ）の露出、代謝安定性及び／または３−ＡＰＳ暴露を増加させ、また被験者間での薬物動態変動を最小化することが望ましいであろう。これらの必要性及び他の必要性は、３−アミノ−１−プロパンスルホン酸（３−ＡＰＳ）のプロドラッグ化合物、その医薬組成物によって満たされる。有利なことに、これらの薬剤を用いた特定のサブ集団の治療は顕著な効果を示す。具体的には、本明細書に開示されるのは、ＡｐｏＥ４対立遺伝子についてホモ接合またはヘテロ接合である患者において、アルツハイマー病を治療及び／または予防するための方法である。
【００２４】
＜化合物＞
一実施形態において、投与される化合物は次式Ｉのもの、並びにその医薬的に許容可能な塩、水和物、及び溶媒和物であり、ここでのＡＡ１及びＡＡ２はアミノ酸である：
【化２】
2020109123.tif 000004
【００２５】
特定の実施形態において、ＡＡ１及びＡＡ２は、天然アミノ酸及び異常アミノ酸の群から独立に選択される。更なる実施形態では、ＡＡ１及びＡＡ２は天然アミノ酸の群から独立に選択される。
【００２６】
特定の実施形態において、ＡＡ１及びＡＡ２は独立に、アラニン（Ａｌａ）、システイン（Ｃｙｓ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、グリシン（Ｇｌｙ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、リシン（Ｌｙｓ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、メチオニン（Ｍｅｔ）、アスパラギン（Ａｓｎ）、プロリン（Ｐｒｏ）、グルタミン（Ｇｌｎ）、アルギニン（Ａｒｇ）、セリン（Ｓｅｒ）、トレオニン（Ｔｈｒ）、バリン（Ｖａｌ）、トリプトファン（ｔｒｐ）、チロシン（Ｔｙｒ）、β−アラニン（β−ＡＬＡ）、及びγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）からなる群から選択される。他の態様において、ＡＡ１及びＡＡ２の一方または両方は、Ｏ−ベンジルセリン（Ｏ−ＢｎＳｅｒ）またはＯ−ベンジルグルタミン（Ｏ−ＢｎＧｌｎ）である。
【００２７】
更なる実施形態において、式ＩのＡＡ１及びＡＡ２は以下の通りである：
【表１−１】
2020109123.tif 000005
【表１−２】
2020109123.tif 000006
【表１−３】
2020109123.tif 000007
【表１−４】
2020109123.tif 000008
【表１−５】
2020109123.tif 000009
【表１−６】
2020109123.tif 000010
【表１−７】
2020109123.tif 000011
【表１−８】
2020109123.tif 000012
【表１−９】
2020109123.tif 000013
【表１−１０】
2020109123.tif 000014
【表１−１１】
2020109123.tif 000015
【表１−１２】
2020109123.tif 000016
【００２８】
好ましい実施形態は、Ｉ−１１、Ｉ−１９９、Ｉ−２０８、Ｉ−２１４、Ｉ−２２１、Ｉ−２３１、Ｉ−２３６、Ｉ−２４０、Ｉ−４１９、及びＩ−４３８である。ＯＢｎＳｅｒ−Ｖａｌ、Ｉｌｅ−ＯＢｎＳｅｒ、及びＯＢｎＳｅｒ−Ｉｌｅもまた好ましい。
【００２９】
一実施形態において、ここに開示されるのは次式ＩＩの化合物、
【化３】
2020109123.tif 000017
並びにその医薬的に許容可能な塩、水和物、及び溶媒和物であり、ここでのＡＡ１はアミノ酸である。特定の実施形態において、ＡＡ１は天然アミノ酸及び異常アミノ酸の群から選択される。更なる実施形態では、ＡＡ１は天然アミノ酸の群から選択される。
【００３０】
特定の実施形態において、ＡＡ１は、アラニン（Ａｌａ）、システイン（Ｃｙｓ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、グリシン（Ｇｌｙ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、リジン（Ｌｙｓ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、メチオニン（Ｍｅｔ）、アスパラギン（Ａｓｎ）、プロリン（Ｐｒｏ）、グルタミン（Ｇｌｎ）、アルギニン（Ａｒｇ）、セリン（Ｓｅｒ）、スレオニン（Ｔｈｒ）、バリン（Ｖａｌ）、トリプトファン（Ｔｒｐ）、チロシン（Ｔｙｒ）、β−アラニン（β−ＡＬＡ）、及びγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）から選択される。他の態様において、ＡＡ１はＯ−ベンジルセリン（Ｏ−ＢｎＳｅｒ）、またはＯ−ベンジルグルタミン酸（Ｏ−ＢｎＧｌｕ）である。
【００３１】
従って、本明細書に開示される実施形態は、以下の式ＩＩのＡＡ１を含んでいる：
【表２】
2020109123.tif 000018
【００３２】
特定の実施形態において、ＡＡ１はＶａｌ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ａｌａ、ＯＢｎＳｅｒ、及びＩｌｅから選択される。
【００３３】
＜医薬組成物＞
投与の目的のために、特定の実施形態において、本明細書に記載の化合物は未加工の化学物質として投与されるか、または医薬組成物として製剤化される。本開示の医薬組成物は、式Ｉ及びＩＩの化合物、並びに１以上の薬学的に許容可能な担体を含有する。式Ｉ及びＩＩの化合物は、目的とする特定の疾患または状態を治療するために有効な量で、組成物中に存在する。式Ｉ及びＩＩの化合物の活性は、例えば以下の実施例に記載されるように当業者が決定できる。適切な濃度及び投与量は、当業者が容易に決定できる。
【００３４】
当該化合物及びその組成物は、経口投与することがでる。該化合物及びその組成物はまた、任意の他の便宜な経路により、例えば静脈内注入またはボーラス注射によって、上皮もしくは粘膜ライニング（例えば、口腔粘膜、直腸及び腸粘膜等）を介した吸収によって投与することができ、また別の生物学的に活性な薬剤と共に投与することができる。投与は、全身投与または局所投与であることができる。種々の送達系、例えば、リポソーム、微粒子、マイクロカプセル、カプセル中への封入が知られており、化合物を投与するために使用することができる。特定の実施形態では、２以上の化合物が被験者に投与される。投与方法としては、皮内、筋肉内（デポーを含む）、腹腔内、静脈内、皮下（デポーを含む）、鼻腔内、硬膜外、経口、舌下（迅速溶解錠剤、ガムまたは同等物）、鼻腔内、脳内、膣内、経皮、直腸、肺内（エアロゾルまたは同等物、吸入によるものを含む）、または特に耳、鼻、目、または皮膚への局所投与が含まれるが、これらに限定されない。
【００３５】
本発明の組成物は、被験者への投与のための形態を提供するように、適切な量の医薬的に許容可能なビヒクルと共に、治療的有効量の本開示の化合物（任意に２以上の化合物）を含有する。
【００３６】
本発明の組成物は、溶液、懸濁剤、乳剤、錠剤、丸剤、ペレット、カプセル、液体含有カプセル剤、散剤、徐放性製剤、坐剤、乳剤、エアロゾル、スプレー、懸濁液、の形態または使用に適した任意の他の形態をとることができる。一実施形態において、薬学的に許容可能なビヒクルはカプセルである（例えば、米国特許第５，６９８，１５５号参照）。適切な医薬ビヒクルの他の例は、Ｅ．Ｗ．マーチン（Ｍａｒｔｉｎ）による「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」に記載されており、医薬組成物及びその投与方法の教示について、その全体を本明細書に援用する。
【００３７】
本発明の特定の実施形態において、本発明の化合物またはその医薬塩は、移植に適した医療機器の上にコーティングされ、またはそのような医療器具に含浸されてよい。本発明の更なる実施形態では、そのようなコーティングまたは含浸された器具が、本発明の前記化合物またはその医薬塩の制御された放出を提供するであろう。本発明の特定の実施形態において、前記医療器具はディスクである。
【００３８】
いくつかの実施形態において、当該化合物及び組成物は、ヒトへの静脈内投与に適合された医薬組成物として、常法通りに製剤化される。静脈内投与のための化合物及び該化合物の組成物は、無菌等張水性緩衝液中の溶液であることができる。該組成物はまた、可溶化剤を含むことができる。成分は、例えば、アンプルまたはサシェのような密封容器中の凍結乾燥粉末または、水を含まない濃縮物として別々に供給され、または単位投与形態で一緒に混合することができる。
【００３９】
経口送達のための化合物及び該化合物の組成物は、錠剤、トローチ剤、水性もしくは油性懸濁液、顆粒、粉末、乳剤、カプセル、シロップ、またはエリキシルの形態であることができる。経口送達のための化合物及び該化合物の組成物は、食品及び食品混合物の中に処方することができる。経口投与される組成物は、薬学的に口当たりのよい製剤を提供するために、１以上の任意の薬剤、例えば、フルクトース、アスパルテームまたはサッカリン等の甘味剤；例えば、ペパーミント、ウィンターグリーン油、またはチェリーのような香味剤；着色剤；保存剤を含有することができる。組成物は、胃腸管での崩壊及び吸収を遅らせ、それによって長期間にわたる持続作用を提供するために、コーティングすることができる。浸透活性な駆動化合物を取り囲む選択的透過膜もまた、経口投与される化合物及び該化合物の組成物のために適している。また、グリセロールモノステアレートまたはグリセロールステアレートのような時間遅延材料も用いることができる。経口組成物はマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、及び炭酸マグネシウムのような標準的なビヒクルを含むことができる。
【００４０】
特定の実施形態において、前記化合物または組成物は、ビーズまたはミニタブの形態であってよい。また文献中ではミクロタブまたはミニタブレットとしても記載されるミニタブは、典型的には約０．５ｍｍ〜約１０ｍｍの直径（または長さ）を有する小型の錠剤である。ミニタブは、一般に当該技術において既知の技術、例えば、湿式または乾式の造粒に続く該顆粒の圧縮、ブレンドした材料の直接圧縮、または当技術分野で公知の任意の他の錠剤化技術によって調製される。
【００４１】
更なる実施形態において、化合物及び該化合物の組成物は、複数用量形態、即ち、経口投与のための１以上のビーズまたはミニタブ集団を含有する多粒子剤形（例えば、硬ゼラチンカプセルまたは回転錠剤プレスを使用して調製された慣用の錠剤）の形態で処方することができる。従来の錠剤は、胃の中に入ったときに急速に分散する。１以上のコーティングをされたビーズまたはミニタブ集団は、適切な賦形剤と共に錠剤に圧縮することができる（例えば、従来の錠剤のための結合剤、希釈剤／充填剤、及び崩壊剤）。
【００４２】
前記化合物または該化合物の組成物の錠剤、丸剤、ビーズ、またはミニタブは、遅延または持続放出を含めて放出制御の利点を与えるか、または胃の酸性条件から保護する剤形を提供するためにコーティングされるか、さもなければ調合されてよい。例えば、錠剤または丸剤は、内側投与成分及び外側投与成分を含むことができ、後者は前者を覆う被膜の形態である。これら二つの成分は、内側投与量の放出を制御するポリマー層によって分離することができる。
【００４３】
特定の実施形態において、前記層は、少なくとも１つの腸溶性ポリマーを含むことができる。更なる実施形態では、前記層は、少なくとも１つの水不溶性ポリマーと組み合わせて、少なくとも１つの腸溶性ポリマーを含むことができる。更に別の実施形態では、前記層は、少なくとも１つの水溶性ポリマーとの組み合わせ中の少なくとも１つの腸溶性ポリマーを含むことができる。さらに別の実施形態では、前記層は細孔形成剤と組み合わせた少なくとも１つの腸溶性ポリマーを含むことができる。
【００４４】
特定の実施形態において、前記層は、少なくとも１つの水不溶性ポリマーを含むことができる。更に別の実施形態では、前記層は、少なくとも１つの水溶性ポリマーと組み合わせて少なくとも１つの水不溶性ポリマーを含むことができる。更に別の実施形態では、前記層は、細孔形成剤と組み合わせた少なくとも１つの水不溶性ポリマーを含むことができる。
【００４５】
水溶性ポリマーの代表的な例として、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリエチレングリコール等が挙げられる。
【００４６】
腸溶性ポリマーの代表的な例としては、セルロースのエステル及びその誘導体（セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート）、ポリビニルアセテートフタレート、ｐＨ感受性メタクリル酸−メチルメタクリレート共重合体、シェラックが挙げられる。これらのポリマーは、乾燥粉末または水性分散液として使用することができる。使用することができるいくつかの市販の材料は、ローム・ファーマにより製造された商標名オイドラギット（Ｌ１００、Ｓ１００、Ｌ３０Ｄ）の下で販売されているメタクリル酸コポリマー、イーストマンケミカル社から得られるセラセフェート（Ｃｅｌｌａｃｅｆａｔｅ；セルロースアセテートフタレート）、ＦＭＣ社から得られるアクアテリック（セルロースアセテートフタレート水性分散液）、及び信越化学工業株式会社から得られるＡＱＯＡＴ（ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート水分散液）である。
【００４７】
有用な水不溶性ポリマーの代表的な例としては、エチルセルロース、ポリ酢酸ビニル（例えば、ＢＡＳＦから得られるコリコートＳＲ＃３０Ｄ）、酢酸セルロース、セルロースアセテートブチレート、エチルアクリレート及びメチルメタクリレートに基づく中性コポリマー、例えばオイドラギットＮＥ、ＲＳ及びＲＳ３０Ｄ、ＲＬまたはＲＬ３０Ｄのような第四級アンモニウム基を有するアクリル酸及びメタクリル酸エステルの共重合体等が挙げられる。
【００４８】
上記ポリマーのいずれかは、１以上の薬学的に許容可能な可塑剤で更に可塑化することができる。可塑剤の代表的な例としては、トリアセチン、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、アセチルトリ−ｎ−ブチルシトレート、ジエチルフタレート、ヒマシ油、セバシン酸ジブチル、アセチル化モノグリセリド等、またはそれらの混合物が挙げられる。可塑剤は、使用されるときは、前記ポリマーに基づいて約３〜３０重量％、より典型的には約１０〜２５重量％を含むことができる。可塑剤の種類及びその含有量は、ポリマーまたはポリマー類及びコーティング系の性質（例えば、水性または溶媒ベース、溶液または分散液ベース、及び全固形分）に依存する。
【００４９】
「担体」の用語は、希釈剤または充填剤、崩壊剤、沈殿防止剤、界面活性剤、流動促進剤、結合剤、潤滑剤、抗酸化剤、及び化合物と一緒に投与される他の賦形剤やビヒクルを意味する。担体は、一般的に本明細書に記述され、またＥ．Ｗ．マーチン（Ｍａｒｔｉｎ）による「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」にも記載されている。担体の例としては、モノステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸アルミニウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスポビドン、グリセリルイソステアレート、グリセリルモノステアレート、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシオクタコサニルヒドロキシステアレート、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ラクトース一水和物、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、微結晶性セルロース、ポロキサマー１２４、ポロキサマー１８１、ポロキサマー１８２、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３７、ポロキサマー４０７、ポビドン、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、シリコーン、シリコーン接着剤４１０２、及びシリコーンエマルジョンが挙げられるが、これらに限定されない。なお、本開示において提供される医薬組成物のために選択される担体、及び組成物中のそのような担体の量は、製剤の方法に依存して変化し得ることが理解されるべきである（例えば、乾式造粒製剤法、固体分散体製剤法）。
【００５０】
「希釈剤」または「充填剤」の用語は、一般的に、送達する前に、目的の化合物を希釈するために使用される物質を言う。希釈剤はまた、化合物を安定化するのに役立つことができる。希釈剤の例としては、デンプン、単糖類、二糖類、スクロース、ラクトース、多糖類、セルロース、セルロースエーテル、ヒドロキシプロピルセルロース、糖アルコール、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、微結晶セルロース、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、ラクトース一水和物、リン酸二カルシウム、セルロース、圧縮糖、脱水二塩基性リン酸カルシウム、マンニトール、微結晶性セルロース、及び三塩基性リン酸カルシウムが挙げられる。
【００５１】
「崩壊剤」の用語は、一般に、固形製剤に添加すると、投与後にそのブレークアップまたは崩壊を容易にし、できるだけ効率的にその迅速な溶解を可能にして、活性成分を放出させる物質を言う。崩壊剤の例には、トウモロコシデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、微結晶性セルロース、変性トウモロコシデンプン、カルボキシメチルデンプンナトリウム、ポビドン、アルファ化デンプン、及びアルギン酸が含まれ得る。
【００５２】
「沈殿阻害剤」の用語は、一般的に、活性剤の沈殿を防止または阻害する物質を言う。沈殿防止剤の一例には、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。
【００５３】
「界面活性剤」の用語は、一般に、２つの液体間または液体と固体の間の表面張力を低下させる化合物を言う。界面活性剤の例としては、ポロキサマー及びラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
【００５４】
「流動促進剤」の用語は、一般的に、錠剤圧縮時の流動特性を改善し、固結防止効果をもたらすために、錠剤及びカプセル製剤に使用する物質を言う。流動促進剤の例としては、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、ヒュームドシリカ、デンプン、デンプン誘導体、及びベントナイトが挙げられる。
【００５５】
「結合剤」の用語は、一般に、活性成分及び担体の不活性成分を一緒に結合して、凝集性の別個の部分を維持するために使用することができる、任意の医薬的に許容可能なフィルムを意味する。結合剤の例としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、コポビドン、エチルセルロース、ゼラチン、及びポリエチレングリコールが含まれ得る。
【００５６】
「潤滑剤」の用語は、一般的に、錠剤化またはカプセル化プロセスの際に圧縮された粉末塊が機器に付着するのを防止するために、粉末ブレンドに添加される物質を意味する。潤滑剤は、ダイからの錠剤の排出を補助することができ、また粉末の流動性を向上させることができる。潤滑剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、シリカ、脂肪、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ステアリルフマル酸ナトリウム、またはタルク；及びラウリン酸、オレイン酸、及びＣ８／Ｃ１０脂肪酸を含む脂肪酸等の可溶化剤が含まれ得る。
【００５７】
特定の実施形態において、用量は、３−アミノ−１−プロパンスルホン酸（３−ＡＰＳまたはＡＰＳ）の重量に関して与えられている。更なる実施形態において、用量は、本開示のプロドラッグまたは化合物、その薬学的に許容可能な塩、水和物、及び溶媒和物を言う。本明細書中に記載の用量は、投与された合計量を言う。即ち、複数の化合物が投与されるならば、その用量は、投与される化合物の合計量に対応することができる。経口組成物は、質量で１０％〜９５％の活性成分を含むことができる。
【００５８】
特定の実施形態において、経口投与のための用量範囲は一般に、ｋｇ体重当たり化合物約０．００１ｍｇ〜約２０００ｍｇである。いくつかの実施形態において、経口投与量は、ｋｇ体重当たり０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ、ｋｇ体重当たり０．１ｍｇ〜５０ｍｇ、ｋｇ体重当たり０．５ｍｇ〜２０ｍｇ、またはｋｇ体重当たり１ｍｇ〜１０ｍｇである。いくつかの実施形態において、経口投与量は、ｋｇ体重当たり化合物５ｍｇである。
【００５９】
更なる実施形態において、用量は約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇであり、その間の全ての範囲及びサブ範囲が含まれる：例えば、約１０ｍｇ〜約９００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約８００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約７００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約６００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約９００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約８００ｍｇ、約５０〜約７００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約６００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約９００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約８００ｍｇ、約１００〜約７００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約６００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約４００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約１５０〜約３００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約９００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約８００ｍｇ、約２００〜約７００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約４００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約３００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ〜約９００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約８００ｍｇ、約３００〜約７００ｍｇ、約３００〜約６００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約４００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約９００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約８００ｍｇ、約４００〜約７００ｍｇ、約４００〜約６００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約９００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約８００ｍｇ、約５００〜約７００ｍｇ、約５００〜約６００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約４００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２５０ｍｇである。特定の実施形態において前記範囲は約１５０ｍｇ〜約４００ｍｇである。
【００６０】
更なる実施形態において、前記用量は１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４５ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、または１０００ｍｇである。
【００６１】
＜治療の方法＞
本開示はまた、ＡｐｏＥ４陽性のアルツハイマー病患者の治療のための薬剤の製造における、本明細書に開示された化合物の使用を提供する。本開示はまた、上記疾患の治療または予防のための方法であって、それを必要とする被験者、好ましくはヒト被験者に対して、治療的有効量の化合物またはこれを含有する組成物を投与することを含む方法を提供する。従って、本開示の関連する態様は、それを必要とするヒト被験者に対して本開示の化合物または組成物の有効量を投与することによる、ＡｐｏＥ４陽性のヒトにおけうアツハイマー病の予防及び／または治療に関する。
【００６２】
本開示はまた、上記疾患の治療または予防のための方法であって、それを必要とする被験者、好ましくはヒト被験者に対して、治療有効量の化合物またはこれを含有する組成物を投与することを含み、前記患者はＡｐｏＥ４（またはε４）対立遺伝子についてヘテロ接合またはホモ接合（即ち、ＡｐｏＥ４陽性患者）である方法を提供する。
【００６３】
ＡｐｏＥ４陽性患者の同定は、ＡｐｏＥ４（またはε４）対立遺伝子の１つまたは２つのコピーとして該患者を決定できる任意の特定のアプローチにより行うことができる。特定の態様においては、化合物を投与する前に、シーケンシング技術を使用して前記患者の遺伝子型が決定される。
【００６４】
特定の実施形態では、化合物の有効性は、ＡＤＡＳ−ｃｏｇ（アルツハイマー病評価スケール−認知サブスケール）を介して決定することができる。ＡＤＡＳは、アルツハイマー病（ＡＤ）の最も重要な症状の重症度を測定するために設計された。そのサブスケールであるＡＤＡＳ−Ｃｏｇは、向知性薬の臨床試験で使用される最も普が及している認知試験用具である。該用具は、よくＡＤの中核症状と呼ばれる記憶、言語、習慣、注意及びその他の認知能力の障害を測定する１１のタスクからなっている。ＡＤＡＳ−Ｃｏｇは認知を評価するのに役立ち、また正常な認知機能と障害のある認知機能とを識別する。これは、ある人の回答及びスコアに基づいて認知機能低下の程度を測定するために特に有用であり、また人がアルツハイマー病のどの段階にあるかを評価するために役立つことができる。ＡＤＡＳ−Ｃｏｇは、認知機能の漸進的な改善または低下を決定するために、臨床試験において使用することがでる。プラセボと比較して増加したＡＤＡＳ−Ｃｏｇスコアは、改善された認知機能を示す。
【００６５】
本化合物または化合物を含む組成物は、上記のいずれか適切なモードを使用して、１日１回、２回、３回、または４回投与することができる。また、特定の実施形態においては、本明細書に記載に記載したいずれかの式の化合物を用いた投与または治療は、数週間継続されてよい。例えば、一般的な治療法は、少なくとも２週間、４週間、８週間、１２週間、１６週間、２０週間、２４週間、２８週間、３２週間、３６週間、４０週間、４４週間、４８週間、５２週間、５６週間、６０週間、６４週間、６８週間、７２週間、７６週間、８０週間、８４週間、８８週間、９２週間、９６週間、１００週間、または１０４週間継続されるであろう。更に別の実施形態において、本明細書に記載される式のいずれかによる化合物を用いた投与または治療は、数ヶ月継続され得る。例えば、一般的に治療法は、少なくとも２ヶ月、４ヶ月、６ヶ月、８ヶ月、１０ヶ月、１２ヶ月、１５ヶ月、１８ヶ月、２０ヶ月、または２４ヶ月の間継続されるであろう。更に別の実施形態では、本明細書に記載される式のいずれかによる化合物を用いた投与または治療は、無期限に継続され得る。更に別の実施形態では、本明細書に記載される式のいずれかによる化合物を用いた投与または治療は、ＡＤＡＳ−Ｃｏｇスコアが約１．５倍〜約４．５倍改善されるまで継続することができる。いくつかの態様では、前記スコアの改善は約１．５倍、約２．０倍、約３．５倍、約４．０倍、約４．５倍、約５．０倍、約７．５倍、約１０．０倍、約１５．０倍である。特定の態様において、前記改善は約１．５倍〜約１０．０倍である。
【００６６】
更に別の実施形態において、本明細書に記載したいずれかの式による化合物を用いた投与または治療は、代謝産物ＮＲＭ５０７４が血漿中に存在するようになるまで継続され得る。代謝産物の出現は、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳバイオ分析法によって検出及び定量できる。
【００６７】
特定の実施形態において、Ｖａｌ−ＡＰＳは、緩く充填されたカプセルで経口投与され、半減期の延長を提供する。例えば、緩く充填されたカプセルで供給されるＶａｌ−ＡＰＳは、約１０時間〜約１８時間の半減期を提供する。
【００６８】
引用された出願及び雑誌論文の各々は、それぞれの内容が本明細書に完全に記載されているかの如く本願に援用される。
【実施例】
【００６９】
実施例１
３ＡＰＳ治療は、ＡｐｏＥ４＋の全ての来訪（ヘテロ接合及びホモ接合）被験者においてＡＤＡＳ−Ｃｏｇスコアを向上させる
患者は、１５０ｍｇＢＩＤ及び１００ｍｇＢＩＤで３ＡＰＳを投与され、またはプラセボが与えられた。ＡＤＡＳ−Ｃｏｇの結果を測定した。データにより、スコアの減少が３ＡＰＳにより遅延されることが確立された。図１及び以下の表を参照されたい。第１３週おいて、ＡＤＡＳ−Ｃｏｇの小さな改善が観察された。時間の経過と共にその差は増大した。約第５２週から、プラセボ患者は、本研究の両方の治療アーム（即ち、１００ｍｇＢＩＤ及び１５０ｍｇＢＩＤ）に比較して、実質的により大きな認知の減少を示した。
組み合わせデータセットにおけるＡｐｏＥ４サブグループによるＡＤＡＳ−Ｃｏｇ
【表３】
2020109123.tif 000019
組み合わせデータセットにおけるＡｐｏＥ状態（＜８０歳）によるＡＤＡＳ−Ｃｏｇの変化
【表４】
2020109123.tif 000020
北アメリカの試験でのＡｐｏＥ状態によるＡＤＡＳ−Ｃｏｇの変化
【表５】
2020109123.tif 000021
【００７０】
トラミプロゼートはまた、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及び／またはメマンチンを用いた治療に対して、１８ヶ月を通して認知（ＡＤＡＳ−ｃｏｇ）及び機能（ＣＤＲ−ＳＢ）の臨床的に意味のある改善をもたらした（トラミプロゼート１５０ｍｇＢＩＤ、ｎ＝１８３；ＡＤＡＳ−ｃｏｇ：週７８において勾配ｖｓ．プラセボｐ＜０．０１及びｐ＜０．０５；週７８において勾配ｖｓ．プラセボｐ＜０．０１及びｐ＜０．０５）。図２及び図３を参照されたい。
【００７１】
実施例２
Ｖａｌ−ＡＰＳは、３ＡＰＳに対して改善された脳蓄積及び改善された血漿半減期を示す
図４は、Ｖａｌ−ＡＰＳプロドラッグ対トラミプロゼートでの、得られた脳内の改善された蓄積を示している。プロドラッグを使用することにより、作用部位での増強された蓄積が達成される。図５は更に、Ｖａｌ−ＡＰＳの改善された薬理学的性質を示している。トラミプロゼートがＶａｌ−ＡＰＳ（ＮＲＭ８４９９）として投与されたとき、ＡＰＳは、延長されたｔ１／２を示す。図７は、カプセル及び錠剤の形態での３ＡＰＳ（トラミプロゼート）を凌駕する、緩く充填されたＶａｌ−ＡＰＳカプセルの改善された性質を示すデータを要約している。このデータは、Ｖａｌ−ＡＰＳは緩く充填されたカプセルで投与されたときに、ｔ１／２の１４．９±３．９への増加を示している。
【００７２】
実施例３
３ＡＰＳは、ＡｐｏＥ４陽性の患者において顕著な効果を示す
患者は３ＡＰＳを投与され、ＡＤＡＳ−Ｃｏｇの結果が様々な時点で得られた。次いで、患者はＡｐｏＥ４対立遺伝子の存在を検出するために、遺伝子型を決定された。図８は、ＡｐｏＥ４の状態に基づいて分離された特定のサブ集団における、トラミプロゼート、即ち、Ｖａｌ−ＡＰＳの活性剤の有利な効果を示している。このデータは、経時的にプラセボに対して実質的に改善されたＡＤＡＳ−ｃｏｇスコアを確立した。データは、第１３週、第２６週、第３９週、第５２週、第６５週、及び第７８週に提示される。最初の柱は、ＡｐｏＥ４についてホモ接合（「ＡｐｏＥ４＋／＋」）の患者を示し、２番目の柱はＡｐｏＥ４についてヘテロ接合及びホモ接合の患者「ＡｐｏＥ４の全来訪者」からの合併されたデータを示し、３番目の柱はＡｐｏＥ４について陰性の患者（非ＡｐｏＥ４を）を示す。ＡｐｏＥ４有病率は改善された認知スコアと相関する。明らかに、Ｅ４対立遺伝子についてヘテロ接合であった患者は特に顕著な改善を示した。総合して考慮すると、これらのデータは、ＡｐｏＥ４ホモ接合患者における認知に関してプラセボ（トラミプロゼート；１５０ｍｇＢＩＤ，ｎ＝３４）に対して４ポイントの改善を示し、治療１８ヶ月後のＡＤＡＳ−ｃｏｇに関しては４．６２ポイントに達した（ｐ＜０．０１）。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
ＡｐｏＥ４陽性の患者においてアルツハイマー病を治療する方法であって：
（ｉ）アルツハイマー患者をＡｐｏＥ４対立遺伝子について試験する工程と、
（ｉｉ）ＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者をＡｐｏＥ４陽性として特徴付けする工程と、
（ｉｉｉ）該ＡｐｏＥ４陽性患者に対して、ある期間に亘って、次式Ｉの化合物を投与する工程を具備し、
【化４】
2020109123.tif 000022
ここで、
前記期間は少なくとも１３週間であり、
前記期間の終点においてＡＤＡＳ−ｃｏｇスコアが試験され、前記同じ期間にわたるＡｐｏＥ４陽性患者へのプラセボの投与に比較して、少なくとも約１．５倍改善される方法。
（項目２）
前記アルツハイマー患者はＡｐｏＥ４対立遺伝子についてヘテロ接合である項目１に記載の方法。
（項目３）
前記アルツハイマー患者はＡｐｏＥ４対立遺伝子についてホモ接合である項目１に記載の方法。
（項目４）
前記期間は少なくとも２６週間であり、前記改善は少なくとも約２．２０倍である項目１に記載の方法。
（項目５）
前記期間は少なくとも３９週間であり、前記改善は少なくとも約３．０倍である項目１に記載の方法。
（項目６）
前記期間は少なくとも６５週間であり、前記改善は少なくとも約４．５倍である項目１に記載の方法。
（項目７）
ＡＡ１及びＡＡ２は、アラニン（Ａｌａ）、システイン（Ｃｙｓ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、グリシン（Ｇｌｙ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、リシン（Ｌｙｓ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、メチオニン（Ｍｅｔ）、アスパラギン（Ａｓｎ）、プロリン（Ｐｒｏ）、グルタミン（Ｇｌｎ）、アルギニン（Ａｒｇ）、セリン（Ｓｅｒ）、トレオニン（Ｔｈｒ）、バリン（Ｖａｌ）、トリプトファン（ｔｒｐ）、チロシン（Ｔｙｒ）、β−アラニン（β−ＡＬＡ）、及びγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）からなる群から独立に選択される項目１に記載の方法。
（項目８）
ＡｐｏＥ４陽性の患者においてアルツハイマー病を治療する方法であって：
（ｉ）アルツハイマー患者をＡｐｏＥ４対立遺伝子について試験する工程と、
（ｉｉ）ＡｐｏＥ４対立遺伝子を有する患者をＡｐｏＥ４陽性として特徴付けする工程と、
（ｉｉｉ）該ＡｐｏＥ４陽性患者に対して、ある期間に亘って、次式Ｉの化合物を投与する工程を具備し、
【化５】
2020109123.tif 000023
ここで、
前記期間は少なくとも１３週間であり、
前記期間の終点においてＡＤＡＳ−ｃｏｇスコアが試験され、前記同じ期間にわたるＡｐｏＥ４陽性患者へのプラセボの投与に比較して、少なくとも約１．５倍改善される方法。
（項目９）
前記アルツハイマー患者はＡｐｏＥ４対立遺伝子についてヘテロ接合である項目８に記載の方法。
（項目１０）
前記アルツハイマー患者はＡｐｏＥ４対立遺伝子についてホモ接合である項目８に記載の方法。
（項目１１）
前記期間は少なくとも２６週間であり、前記改善は少なくとも約２．２０倍である項目８に記載の方法。
（項目１２）
前記期間は少なくとも３９週間であり、前記改善は少なくとも約３．０倍である項目８に記載の方法。
（項目１３）
前記期間は少なくとも６５週間であり、前記改善は少なくとも約４．５倍である項目８に記載の方法。
（項目１４）
ＡＡ１は、アラニン（Ａｌａ）、システイン（Ｃｙｓ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、グリシン（Ｇｌｙ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、リシン（Ｌｙｓ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、メチオニン（Ｍｅｔ）、アスパラギン（Ａｓｎ）、プロリン（Ｐｒｏ）、グルタミン（Ｇｌｎ）、アルギニン（Ａｒｇ）、セリン（Ｓｅｒ）、トレオニン（Ｔｈｒ）、バリン（Ｖａｌ）、トリプトファン（ｔｒｐ）、チロシン（Ｔｙｒ）、β−アラニン（β−ＡＬＡ）、及びγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）からなる群から選択される項目８に記載の方法。
（項目１５）
ＡＡ１は、アラニン（Ａｌａ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、セリン（Ｓｅｒ）、及びバリン（Ｖａｌ）からなる群から選択される項目１４に記載の方法。
（項目１６）
ＡＡ１はバリン（Ｖａｌ）である項目１５に記載の方法。
（項目１７）
前記化合物は１日１回投与される項目８に記載の方法。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【外国語明細書】
2020109123000001.pdf