(57)【要約】【課題】インフルエンザウイルス感染症に対する新しい治療アプローチを提供すること。【解決手段】神経ペプチドＹおよびその受容体の機能を遮断することを特徴とする、インフルエンザウイルス感染症を予防および／または処置する医薬組成物等に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
インフルエンザウイルス感染症を予防および／または処置するための医薬組成物であって、ＮＰＹ−ＹＲ軸の阻害物質を含有する組成物。
【請求項２】
ＮＰＹ−ＹＲ軸の阻害物質が、ＮＰＹの類縁物質、ＮＰＹに対する抗体またはその機能性フラグメントもしくは誘導体、ＹＲの類縁物質、およびＹＲに対する抗体またはその機能性フラグメントもしくは誘導体のなかから選ばれる、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
ＮＰＹ−ＹＲ軸の阻害物質がＮＰＹの類縁物質である、請求項２記載の医薬組成物。
【請求項４】
ＮＰＹの類縁物質がＮＰＹと、Ｙ１Ｒ、Ｙ２Ｒ、Ｙ４ＲおよびＹ５Ｒサブタイプとの結合を阻害する化合物である、請求項３記載の医薬組成物。
【請求項５】
化合物が以下の中から選ばれる、請求項４記載の医薬組成物：
【化１】
2020075896.tif 000036
【化２】
2020075896.tif 000037
2020075896.tif 000038
【請求項６】
ＮＰＹ−ＹＲ軸の阻害物質が、ＮＰＹに対する抗体またはその機能性フラグメントもしくは誘導体、およびＹＲに対する抗体またはその機能性フラグメントもしくは誘導体のなかから選ばれる、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項７】
インフルエンザウイルス感染症が重症インフルエンザウイルス感染症である、請求項１から６のいずれか記載の医薬組成物。
【請求項８】
インフルエンザウイルス感染症を予防および／または処置するための物質をスクリーニングする方法であって、ＮＰＹ−ＹＲ軸に対する阻害機能を指標とする方法。
【請求項９】
インフルエンザウイルス感染症が重症インフルエンザウイルス感染症である、請求項８記載のスクリーニング方法。
【請求項１０】
以下の工程を含む、インフルエンザウイルス感染症を予防および／または処置するための物質をスクリーニングする方法：
（ａ）ＮＰＹおよびＹＲを発現する生物学的細胞を含むＮＰＹ−ＹＲ軸の系を用意し、
（ｂ）その系に、インフルエンザウイルス感染症を予防および／または処置するための物質の候補化合物を接触させ、
（ｃ）前記候補化合物が、ＮＰＹ−ＹＲ軸の系における阻害機能を発揮するか調べ、
（ｄ）前記候補化合物が、阻害機能を発揮していれば、インフルエンザウイルス感染症を予防および／または処置するための物質として同定する、方法。
【請求項１１】
インフルエンザウイルス感染症が重症インフルエンザウイルス感染症である、請求項１０記載のスクリーニング方法。
【請求項１２】
ＮＰＹおよびＹＲを発現する生物学的細胞が貪食細胞である、請求項１０または１１記載のスクリーニング方法。
【請求項１３】
インフルエンザウイルス感染症における将来の重症度を判定する方法であって、
（ａ１）被検体の血中のＮＰＹの量（被検バイオマーカー量）を測定する工程、
（ｂ１）被検バイオマーカー量と、非ウイルス感染の検体の血中のＮＰＹの量（対照バイオマーカー量）とを比較する工程、および
（ｃ１）被検バイオマーカー量が対照バイオマーカー量よりも多い場合に、被検体を、インフルエンザウイルス感染症が重症化すると判定する方法。
【請求項１４】
対照バイオマーカー量が検出限界以下である、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
インフルエンザウイルス感染症における将来の重症度を判定することができる、血中のＮＰＹであるバイオマーカー。
【請求項１６】
インフルエンザウイルス感染症における将来の重症度を判定することができるバイマーカーとしての、血中ＮＰＹの使用。
【請求項１７】
インフルエンザウイルス感染症を予防および／または処置するためのワクチンであって、薬学的に許容できる担体に結合したＮＰＹを含有するワクチン。
【請求項１８】
担体がタンパク質担体であることを特徴とする、請求項１７記載のワクチン。
【請求項１９】
タンパク質担体がスカシガイ・ヘモシアニン（KLH）、破傷風トキソイド（TT）またはジフテリアトキソイド（DT）からなる群から選択される、請求項１８記載のワクチン。
【請求項２０】
ＮＰＹがアジュバントと共に製剤化される、請求項１７から１９のいずれか記載のワクチン。
【請求項２１】
アジュバントがミョウバンであることを特徴とする、請求項２０記載のワクチン。
【請求項２２】
インフルエンザウイルス感染症が重症インフルエンザウイルス感染症である、請求項１７から２１のいずれか記載のワクチン。
【請求項２３】
インフルエンザウイルス感染症を予防および／または処置するためのワクチンの製造のための、ＮＰＹの使用。
【請求項２４】
インフルエンザウイルス感染症を予防および／または処置するためのワクチンであって、ＮＰＹをコードするポリヌクレオチドを含む核酸系ワクチン。
【請求項２５】
前記ポリヌクレオチドがＤＮＡであり、ＤＮＡワクチンである請求項２４記載の核酸系ワクチン。
【請求項２６】
前記ポリヌクレオチドがＲＮＡであり、ＲＮＡワクチンである、請求項２４記載の核酸系ワクチン。
【請求項２７】
前記ポリヌクレオチドが、プラスミドベクターに存在する、請求項２４から２６のいずれか記載の核酸系ワクチン。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般に、インフルエンザウイルス感染症の発症および／または重症化の機序に関する研究に属する。詳細には、本発明はインフルエンザウイルス感染症を予防および／または処置するための医薬組成物、ワクチン、関連バイオマーカーおよび関連スクリーニング方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
インフルエンザＡウイルスは、世界的な流行とパンデミックを引き起こし、特に、肥満、糖尿病および喘息などの危険因子を有する患者においては、罹患、死亡の主要な原因となっている（非特許文献１）。さらに、高病原性インフルエンザウイルス、例えば鳥インフルエンザＨ５Ｎ１ウイルスは、ヒトにおいて重度の感染を引き起こし、死亡率は６０％にも上る（非特許文献２）。重症インフルエンザウイルス感染症は、過剰な肺組織炎症とウイルス複製を特徴とし、集中治療室(ICU)で救命治療を必要とするような重篤な呼吸不全を呈する（非特許文献２）。しかしながら、今日まで、重症インフルエンザウイルス感染症を処置できる有効な治療法は開発されていない。
【０００３】
交感神経と副交感神経に分類される自律神経系および免疫系の間におけるクロストークは、健康や病気において重要な生物学的プロセスと考えられている（非特許文献３および４）。多様な刺激による交感神経系（ＳＮＳ）の活性化は、カテコールアミン（ＣＡ）を放出させ、免疫系を賦活化する（非特許文献５）。ＳＮＳ由来の神経ＣＡに加え、貪食細胞のＣＡ新規合成が急性炎症反応を増強することが示されている（非特許文献６）。ＣＡ同様、神経ペプチドＹ（ＮＰＹ）についても、ＳＮＳ由来のＮＰＹは交感神経終末に通常、存在し、ＳＮＳ刺激により放出され、免疫細胞で発現される特異的なＹレセプター（例えばＹ１、Ｙ２、Ｙ５）を介し、免疫機能を調節することが示されている（非特許文献７、８および９）。しかし、神経系由来ではないＮＰＹが疾患に寄与しているか否かについては不明である。とりわけＮＰＹがインフルエンザウイルス感染症に関わっていることを示す報告はこれまでに存在しない。
【０００４】
ＮＰＹは、膵臓ポリペプチド系に属する３６アミノ酸ペプチドであり、１９８２年にブタの脳から初めて単離された（非特許文献９）。ＮＰＹは心臓血管系を神経支配する全ての交感神経内に存在し、脳および心臓に最も多く存在するペプチドである。さらに、ヒトではなくラットでは、ＮＰＹは血小板および内皮においてニューロン外にも見られる（Zukovska-Grojec等，1993）。本来、ＮＰＹは有効な血管収縮物質および神経モジュレーターとして知られていた。ストレス、運動および心筋虚血によって放出されるＮＰＹは、冠状心臓疾患、うっ血性心不全、および高血圧に関係している（Zukovska-Grojec等，1998）。近年、ＮＰＹは、食欲を増進させる能力が認められ、肥満および糖尿病において重要な役割を演じているのではないかと考えられている（Kalra等，1999）。さらにＮＰＹは免疫細胞のトラフィッキング、Ｔ細胞の分化、サイトカイン分泌などを介して免疫機能を調節することが示されている (非特許文献１０)。しかし、インフルエンザウイルス感染病態におけるＮＰＹの役割に関する報告はこれまでに存在しない。
【０００５】
６つのＮＰＹ受容体、Ｙ１Ｒ、Ｙ２Ｒ、Ｙ３Ｒ、Ｙ４Ｒ、Ｙ５ＲおよびＹ６Ｒサブタイプは、クローン化されており、それらはロドプシン様Ｇタンパク質共役７回膜貫通型受容体（ＧＰＣＲ）に属する。６つのＮＰＹ受容体サブクラスの内の２つ、食物取りこみおよびエネルギー消費を調節する最も重要な受容体サブタイプと考えられているＹ１ＲおよびＹ５Ｒは、今日までクローン化されている（非特許文献１１）。種々の動物研究により、神経ペプチドＹ受容体の活性化が、消費行動の刺激に関連し（Flood and Morley Peptides, 10,963-966 (1989), Leibowitz and Alexander, Peptides, 12,1251- 1260 (1991), and Stanleyら, Peptides, 13,581-587 (1992)）、また血管収縮に関連する（非特許文献１２、１３および１４）ことが判明している。さらに、動物において、ＮＰＹが、食物取り込みの強力な興奮剤および高血圧の原因となる血管収縮の誘導物質であることが記載されている（非特許文献１５）。彼らはまた、ＮＰＹの低レベルが食欲の喪失と関連することを指摘し、動物において、ＮＰＹの活性を阻害する化合物は高血圧および食欲を低減することを明確に示している。
【０００６】
このように、ＮＰＹとＮＰＹ受容体（ＹＲ）サブタイプから構成されるＮＰＹ−ＹＲ軸、すなわちＮＰＹと複数のＮＰＹ受容体サブタイプにおいてＮＰＹ結合を切断することができる薬剤は、肥満症、拒食症、過食症含む多数の摂食障害；インシュリン抵抗性、糖尿病、高脂血症および高血圧を含む肥満に関連した障害、ならびにＮＰＹ活性の遮断が有効である他の治療処方において有用であろうことは報告されている。ＮＰＹ−ＹＲ軸を阻害する化合物が、抗摂食効果、抗肥満効果を示すことが報告されている (非特許文献１６)。
しかしながら、ＮＰＹ−ＹＲ軸の阻害がインフルエンザウイルス感染症の病態に及ぼす影響また治療薬になりうることはこれまでに示されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特表2017-6公報
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Clark, N. M. & Lynch, J. P., 3rd. Semin Respir Crit Care Med 32, 373-392, doi:10.1055/s-0031-1283278 (2011))
【非特許文献２】Beigel, J. H. et al. The New England journal of medicine 353, 1374-1385 (2005)
【非特許文献３】Tracey, K. J. Nature 420, 853-859, doi:10.1038/nature 01321 (2002)
【非特許文献４】Sternberg, E. M. Nature reviews. Immunology 6, 318-328, doi:10.1038/nri1810 (2006)
【非特許文献５】Madden, K. S. Developmental and comparative immunology, doi:10.1016/j.dci.2016.04.015 (2016)
【非特許文献６】Flierl, M. A. et al. Nature 449, 721-725, doi: 10.1038/nature06185 (2007)
【非特許文献７】Bedoui, S. et al. Journal of neuroimmunology 134, 1-11 (2003)
【非特許文献８】Wheway, J., Herzog, H. & Mackay, F. Current topics in medicinal chemistry 7, 1743-1752 (2007)
【非特許文献９】Dimitrijevic, M. & Stanojevic, S. Amino acids 45, 41-53, doi:10.1007/s00726-011-1185-7 (2013).
【非特許文献９】Tatemoto，K., Carlquist, M. and Mutt, V., Nature, 296 (1982) 659-660
【非特許文献１０】Dimitrijevic M, Stanojevic S. Amino Acids. 2013 Jul; 45(1):41-53
【非特許文献１１】Balasubramaniam, A., Am. J. of Surgery, 183,430-434 (2002)
【非特許文献１２】Wahlestedt, et. al., Regul. Peptides, 13,307-318 (1986)
【非特許文献１３】McCauley and Wesffall J. Pharmacol. Exp. Ther. 261,863-868 (1992)
【非特許文献１４】Grundemar, et. al., Br. J. Pharmacol. 105,45-50 (1992)
【非特許文献１５】Grundemarand Hakanson TiPS, May 1'994 [Vol.15], 153-159
【非特許文献１６】Brothers SP, Wahlestedt C. EMBO Mol Med. 2010 Nov; 2(11):429-39
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、インフルエンザウイルス感染症における抗ウイルス応答および炎症誘発性反応を調節する根本的なメカニズムを解明し、それに基づき、インフルエンザウイルス感染症に対する新しい治療アプローチを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
免疫細胞機能の制御におけるＳＮＳ由来のＮＰＹの役割は既に確立されているが、免疫細胞機能の制御におけるＮＰＹの役割に焦点を当てた研究は僅かしかない（非特許文献7）。ゆえに、本発明者らは、重症インフルエンザウイルス感染症の病因におけるＮＰＹの機能を調べた。結果、本発明者らは、貪食細胞においてＮＰＹおよびＹ１レセプター(Ｙ１Ｒ)が重症インフルエンザウイルス感染症に対し、抗ウイルス応答および炎症誘発性反応を調節する可能性がある根本的なメカニズムを初めて見出した。それに基づき、ＮＰＹ−ＹＲ軸に着目したインフルエンザウイルス感染症に対する新しい治療アプローチを完成させた。
【００１１】
したがって、本発明は、以下の態様を含む。
＜医薬組成物＞
［１］
インフルエンザウイルス感染症を予防および／または処置するための医薬組成物であって、ＮＰＹ−ＹＲ軸の阻害物質を含有する組成物。
［２］
ＮＰＹ−ＹＲ軸の阻害物質が、ＮＰＹの類縁物質、ＮＰＹに対する抗体またはその機能性フラグメントもしくは誘導体、ＹＲの類縁物質、およびＹＲに対する抗体またはその機能性フラグメントもしくは誘導体のなかから選ばれる、［１］記載の医薬組成物。
［３］
ＮＰＹ−ＹＲ軸の阻害物質がＮＰＹの類縁物質である、［２］記載の医薬組成物。
［４］
ＮＰＹの類縁物質がＮＰＹと、Ｙ１Ｒ、Ｙ２Ｒ、Ｙ４ＲおよびＹ５Ｒサブタイプとの結合を阻害する化合物である、［３］記載の医薬組成物。
［５］
化合物が以下の化合物である、［４］記載の医薬組成物。
ニューロペプチドＹのアンタゴニスト,勝浦五郎ほか,「肥満研究」vol8 No.1 84-85, 2002; 新規ニューロペプチドY Y5受容体アンタゴニストS-2367の抗肥満作用,雪岡日出男,日薬理誌 136.270-274, 2010に記載されている化合物。
［６］
ＮＰＹ−ＹＲ軸の阻害物質が、ＮＰＹに対する抗体またはその機能性フラグメントもしくは誘導体、およびＹＲに対する抗体またはその機能性フラグメントもしくは誘導体のなかから選ばれる、［１］記載の医薬組成物。
［７］
インフルエンザウイルス感染症が重症インフルエンザウイルス感染症である、［１］から［６］のいずれか記載の医薬組成物。
【００１２】
＜スクリーニング方法＞
［８］
インフルエンザウイルス感染症を予防および／または処置するための物質をスクリーニングする方法であって、ＮＰＹ−ＹＲ軸に対する阻害機能を指標とする方法。
［９］
インフルエンザウイルス感染症が重症インフルエンザウイルス感染症である、［８］記載のスクリーニング方法。
［１０］
以下の工程を含む、インフルエンザウイルス感染症を予防および／または処置するための物質をスクリーニングする方法：
（ａ）ＮＰＹおよびＹＲを発現する生物学的細胞を含むＮＰＹ−ＹＲ軸の系を用意し、
（ｂ）その系に、インフルエンザウイルス感染症を予防および／または処置するための物質の候補化合物を接触させ、
（ｃ）前記候補化合物が、ＮＰＹ−ＹＲ軸の系における阻害機能を発揮するか調べ、
（ｄ）前記候補化合物が、阻害機能を発揮していれば、インフルエンザウイルス感染症を予防および／または処置するための物質として同定する、方法。
［１１］
インフルエンザウイルス感染症が重症インフルエンザウイルス感染症である、［１０］記載のスクリーニング方法。
［１２］
ＮＰＹおよびＹＲを発現する生物学的細胞が貪食細胞である、［１０］または［１１］記載のスクリーニング方法。
【００１３】
＜バイオマーカー関連＞
［１３］
インフルエンザウイルス感染症における将来の重症度を判定する方法であって、
（ａ１）被検体の血中のＮＰＹの量（被検バイオマーカー量）を測定する工程、
（ｂ１）被検バイオマーカー量と、非ウイルス感染の検体の血中のＮＰＹの量（対照バイオマーカー量）とを比較する工程、および
（ｃ１）被検バイオマーカー量が対照バイオマーカー量よりも多い場合に、被検体を、インフルエンザウイルス感染症が重症化すると判定する方法。
［１４］
対照バイオマーカー量が検出限界以下である、［１３］記載の方法。
［１５］
インフルエンザウイルス感染症における将来の重症度を判定することができる、血中のＮＰＹであるバイオマーカー。
［１６］
インフルエンザウイルス感染症における将来の重症度を判定することができるバイマーカーとしての、血中ＮＰＹの使用。
【００１４】
＜ワクチン１＞
［１７］
インフルエンザウイルス感染症を予防および／または処置するためのワクチンであって、薬学的に許容できる担体に結合したＮＰＹを含有するワクチン。
［１８］
担体がタンパク質担体であることを特徴とする、［１］７記載のワクチン。
［１９］
タンパク質担体がスカシガイ・ヘモシアニン（KLH）、破傷風トキソイド（TT）またはジフテリアトキソイド（DT）からなる群から選択される、［１８］記載のワクチン。
［２０］
ＮＰＹがアジュバントと共に製剤化される、［１７］から［１９］のいずれか記載のワクチン。
［２１］
アジュバントがミョウバンであることを特徴とする、［２０］記載のワクチン。
［２２］
インフルエンザウイルス感染症が重症インフルエンザウイルス感染症である、［１７］から［２１］のいずれか記載のワクチン。
［２３］
インフルエンザウイルス感染症を予防および／または処置するためのワクチンの製造のための、ＮＰＹの使用。
【００１５】
＜ワクチン２＞
［２４］
インフルエンザウイルス感染症を予防および／または処置するためのワクチンであって、ＮＰＹをコードするポリヌクレオチドを含む核酸系ワクチン。
［２５］
前記ポリヌクレオチドがＤＮＡであり、ＤＮＡワクチンである［２４］記載の核酸系ワクチン。
［２６］
前記ポリヌクレオチドがＲＮＡであり、ＲＮＡワクチンである、［２４］記載の核酸系ワクチン。
［２７］
前記ポリヌクレオチドが、プラスミドベクターに存在する、［２４］から［２７］のいずれか記載の核酸系ワクチン。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図１は、インフルエンザウイルスH1N1/PR8株を気管内感染させたマウスモデルの肺におけるNPYのmRNAの発現レベルを経時的に測定した結果を示すグラフである。
【図２】図２は、インフルエンザウイルスH1N1/PR8株を気管内感染させたマウスモデルの肺におけるNPYのタンパク質の発現レベルを経時的に測定した結果を示すグラフである。
【図３】図３は、NPY-GFP陽性肺胞マクロファージ（CD11c+ Siglec-F+）、間質マクロファージ（CD11b+ F4 / 80+）および単球（Ly6-C+  CD11b+）の数がそれぞれ、ウイルス感染後に著しく増加する一方、好中球（CD11b + Ly6-G +）、骨髄性樹状細胞（mDCs）（CD11c + CD103 +）およびT細胞（CD3 +）は、非感染または感染の条件下でNPY-GFPシグナルを示さないことを示すフローサイトメトリーの分析結果である。
【図４】図４は、化学物質による交感神経切除術を受けたマウスにおいては、交感神経切除がウイルス感染肺におけるNPY産生に影響を与えないことを示すグラフである。
【図５】図５は、WT（野生型）マウスおよびNPY KOマウスに56.2TCID50力価のインフルエンザウイルスH1N1/PR8株を感染させた後の生存率を示すグラフである。
【図６】図６は、WT（野生型）マウスおよびNPY KOマウスに250TCID50力価のインフルエンザウイルスH1N1/PR8株を感染させた後の生存率を示すグラフである。
【図７】図７は、WT（野生型）マウスおよびNPY KOマウスに250TCID50力価のインフルエンザウイルスH1N1/PR8株を感染させた後の、組織学的分析による肺組織損傷の比較を示す写真である。
【図８】図８は、WT（野生型）マウスおよびNPY KOマウスに250TCID50力価のインフルエンザウイルスH1N1/PR8株を感染させた後の肺浮腫形成の比較を示すグラフである。
【図９】図９は、WT（野生型）マウスおよびNPY KOマウスに250TCID50力価のインフルエンザウイルスH1N1/PR8株を感染させた後の、ウイルスNP mRNA発現によって評価されるウイルス複製の比較を示すグラフである。
【図１０】図１０は、WT（野生型）マウスおよびNPY KOマウスに250TCID50力価のインフルエンザウイルスH1N1/PR8株を感染させた後の、炎症誘発性サイトカインCxcl1、Cxcl2およびIl-6、ならびに抗炎症性サイトカインIL-10およびIL12bのmRNA発現の比較を示すグラフである。
【図１１】図１１は、WT（野生型）マウスおよびNPY KOマウスに250TCID50力価のインフルエンザウイルスH1N1/PR8株を感染させた後の、肺胞、間質マクロファージ、単球および好中球の細胞数の比較を示すグラフである。
【図１２】図１２は、WTおよびNPY KOマウスにパンデミックH1N1/2009株(A/California/04/2009 H1N1)を経気道的に感染させた後のそれぞれの生存率を示すグラフである。
【図１３】図１３は、非感染およびウイルス感染WTマウスから得られた凍結肺切片を、Y1R AbおよびCD11c、CD11b、Ly6-G、Ly6-C、CD103、CD3またはNK1.1 Abで二重免疫染色して得られた画像データを定量化したグラフである。
【図１４】図１４は、WTマウスおよびY1受容体(Y1R)を貪食細胞特異的に欠損させたY1RPC-KOマウスにインフルエンザウイルスH1N1/PR8株を感染させた後の生存率の比較を示すグラフである。
【図１５】図１５は、WTマウスおよびY1受容体(Y1R)を貪食細胞特異的に欠損させたY1RPC-KOマウスにインフルエンザウイルスH1N1/PR8株を感染させた後の肺組織像の比較を表す写真である。
【図１６】図１６は、WTマウスおよびY1受容体(Y1R)を貪食細胞特異的に欠損させたY1RPC-KOマウスにインフルエンザウイルスH1N1/PR8株を感染させた後の肺組織におけるウイルス複製の比較を示すグラフである。
【図１７】図１７は、WTマウスおよびY1受容体(Y1R)を貪食細胞特異的に欠損させたY1RPC-KOマウスにインフルエンザウイルスH1N1/PR8株を感染させた後の肺組織における炎症誘発性サイトカインの発現の比較を示すグラフである。
【図１８】図１８は、WTマウスおよびY1受容体(Y1R)を貪食細胞特異的に欠損させたY1RPC-KOマウスにインフルエンザウイルスH1N1/PR8株を感染させた後のウイルスの複製の指標となるウイルス力価の比較を示すグラフである。
【図１９】図１９は、WTマウスおよびY1受容体(Y1R)を貪食細胞特異的に欠損させたY1RPC-KOマウスにインフルエンザウイルスH1N1/PR8株を感染させた後の肺におけるIL-6タンパク質レベルの比較を示すグラフである。
【図２０】図２０は、Y1受容体阻害薬BIBO3304におけるウイルス感染マウスの生存率上昇を示すグラフである。
【図２１】図２１は、WTマウスにウイルスH1N1/PR8株を感染させた後、血中NPY濃度が経時的に増加することを示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
＜抗ウイルス医薬組成物＞
本発明は、ひとつの態様として、インフルエンザウイルス感染症を予防および／または処置するための医薬組成物であって、ＮＰＹ−ＹＲ軸の阻害物質を含有する組成物を提供する。以下、具体的に説明する。
「ＮＰＹ−ＹＲ軸の阻害物質」における「ＮＰＹ−ＹＲ軸」とは、ＮＰＹと６つのＮＰＹ受容体（ＹＲ）、Ｙ１Ｒ、Ｙ２Ｒ、Ｙ３Ｒ、Ｙ４Ｒ、Ｙ５ＲおよびＹ６Ｒサブタイプとから構成される、構造的および／または機能的な関係性を意味する。本明細書では、受容体であるＹ１Ｒの欠損マウスならびＹ１Ｒ阻害薬についてインフルエンザウイルス感染症病態が改善することを示している（実施例４）。この結果に加え、リガンドであるＮＰＹの欠損マウスにおいて重症インフルエンザウイルス感染症病態が改善することを示している（実施例２）。ＮＰＹは６つのＮＰＹ受容体すべてのサブタイプのリガンドであることから、ＮＰＹと結合しうるすべてのＹＲサブタイプが「ＮＰＹ−ＹＲ軸」を構成するものと考えられる。
【００１８】
「ＮＰＹ−ＹＲ軸の阻害物質」における「阻害物質」とは、ＮＰＹ−ＹＲ軸の構造的および／または機能的な関係性を遮断するあらゆる物質を意味し、遮断の態様は物理的および機能的を問わない。現在までに多くのＮＰＹの薬理作用が見出されているが、ＮＰＹ−ＹＲ軸が摂食調節に関与していることが明らかとなり、これまでに世界の製薬企業は種々の摂食抑制物質、肥満防止物質等を研究開発している。本発明には、これら既知であるすべてのＮＰＹ−ＹＲ軸の阻害物質、および将来見出されるであろうＮＰＹ−ＹＲ軸の阻害物質が包含されることは、本発明の本質に鑑みれば、当業者には明らかである。
【００１９】
今回、重症インフルエンザウイルスに感染した肺の貪食細胞では、ＮＰＹの新規合成およびその受容体ＹＲの発現増加が示された（実施例１）。また、貪食細胞のＮＰＹ遺伝子あるいはＹＲ遺伝子の欠損は、過剰なウイルス複製および肺の炎症を特徴とする重症インフルエンザウイルス感染症の病態を大幅に改善させた。これにより、ＮＰＹ−ＹＲ軸は、致命的なインフルエンザウイルス感染症の新規治療標的となり得ることを見いだした。「ＮＰＹ−ＹＲ軸の阻害物質」は、特定の理論に囚われるものでないが、インフルエンザウイルスの複製および／または感染宿主における組織炎症を低下、阻害、遮断または予防し、結果的にインフルエンザウイルスの生活環を抑制、阻害し、ウイルス活性を消滅、低減させるあらゆる効果を奏するもの、および／または組織炎症を消滅、低減させるあらゆる効果を奏するものを包含する。本発明におけるＮＰＹ−ＹＲ軸の阻害物質は、現在までに見出されているもの、および今後見出されるものをすべて含む。
【００２０】
ＮＰＹ−ＹＲ軸の阻害物質は例えば、ＮＰＹの類縁物質、ＮＰＹに対する抗体またはその機能性フラグメントもしくは誘導体、ＹＲの類縁物質、およびＹＲに対する抗体またはその機能性フラグメントもしくは誘導体のなかから選ばれる。
【００２１】
ＮＰＹの類縁物質とは、ＮＰＹと、Ｙ１Ｒ、Ｙ２Ｒ、Ｙ３Ｒ、Ｙ４Ｒ、Ｙ５ＲおよびＹ６Ｒサブタイプとの結合を阻害するあらゆる物質、例えばＮＰＹの各受容体サブタイプを介して細胞内シグナル伝達を阻害、遮断する物質をいい、ＮＰＹ受容体アンタゴニストとも称される。本発明のＮＰＹ受容体アゴニストは、ＮＰＹ受容体に親和性を示し、アンタゴニストとして機能する分子であればその分子種は特に制限されず、このような分子としては、例えば低分子化合物、タンパク質、ペプチドを挙げることができる。前記低分子化合物としてもその種類は特に制限されず、具体的には、例えば天然化合物、有機化合物または無機化合物が挙げられる。また、前記ペプチドとしてもその種類は特に制限されない。現在までに多くの薬理作用が見出されているＮＰＹは、中でもその強力な食欲促進作用が注目を集めている。ＮＰＹの薬理作用は、７回膜貫通型の受容体を介して惹起され、現時点において哺乳類ではＹ１ＲからＹ６Ｒまでの６つのサブタイプの存在が知られている。しかしながら、Ｙ３Ｒは未だクローニングされておらず、その存在は疑問視されている。また、Ｙ６Ｒに関しては、霊長類をはじめとする高次動物では発現していないことから、薬理学的な研究はＹ１Ｒ、Ｙ２Ｒ、Ｙ４ＲおよびＹ５Ｒの４つのサブタイプに集中している（日薬理誌（Folia Pharmacol. Jpn.）127，88〜91（2006））。この意味から、好ましいＮＰＹの類縁物質は、ＮＰＹと、Ｙ１Ｒ、Ｙ２Ｒ、Ｙ４ＲおよびＹ５Ｒサブタイプとの結合を阻害する物質である。
【００２２】
好ましいＮＰＹの類縁物質の具体例は、以下に例示として示す特許文献に記載されている。ここに記載している化合物の範囲に含まれるすべての化合物および具体的に例示している化合物が本発明に使用できることは当然のことであり、またこれらは単なる例示に過ぎない。
１）サブタイプの区別が為されていないＮＰＹ−ＹＲ軸の阻害物質
・特表2005-508923
構造式：
【化１】
2020075896.tif 000002
［式中、Ｒ1は、−Ｏ−Ｒ4または−ＮＲ5Ｒ6であり；
Ｒ2は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヘテロシクリルまたはアミノであり；
Ｒ3は、水素、アルキル、アミノまたはハロゲンであり；
Ｒ4は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキルまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ5およびＲ6は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキルおよびヘテロシクリルから独立して選ばれるか、またはＲ5およびＲ6は、それらが結合しているＮ原子とともに、窒素、酸素もしくは硫黄から選ばれる第二のヘテロ原子を場合により含み、場合により、アルキルおよびアルコキシから独立して選ばれる１個またはそれ以上の置換基で置換された、五ないし十員の複素環を形成し；
Ａ1は、キノリン環に結合した窒素原子と、場合により、酸素、硫黄または窒素から選ばれる第二のヘテロ原子とを含み、場合により、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノ、アセチルアミノ、シアノ、テトラヒドロピラニルオキシアルキルおよびシクロアルキルアルコキシから独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換された、五ないし七員の飽和複素環であり；
Ａ2は、−ＣＨ2−または−Ｃ（Ｏ）−である］
で示される化合物、ならびに薬学的に許容され得るその塩およびエステル。
【００２３】
・特表2005-523901
構造式：
【化２】
2020075896.tif 000003
［式中、
Ｒ1およびＲ2は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルアルキルカルボニル、アリール、アラルキル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アミノ、アルキル−ＳＯ2−、アリール−ＳＯ2−、ヘテロシクリル−ＳＯ2−もしくはアミノ−ＳＯ2−より独立に選択されるか、またはＲ1およびＲ2は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、アルキルおよびアルコキシより独立に選択される置換基１個以上で場合により置換されている、窒素もしくは酸素より選択される第二のヘテロ原子を場合により含んでいる５〜１０員複素環を形成しており；
Ｒ3は、水素、アルキル、アミノまたはハロゲンであり；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、ヘテロシクリル、アミノまたはアルキルであり；
Ａは、キノリン環に結合している窒素原子を含み、酸素、硫黄または窒素より選択される第二のヘテロ原子を場合により含んでいる５〜７員飽和複素環であり、環Ａは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アセチルアミノ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシおよびシクロアルキルアルコキシアルキルより独立に選択される置換基１〜３個で場合により置換されている］
の化合物、ならびに医薬的に許容されるそれらの塩およびエステル。
【００２４】
・特表2005-526732
以下の構造式の化合物ならびに薬学上許容されうるその塩およびエステル：
【化３】
2020075896.tif 000004
（式中、Ｒ1は、アリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ2は、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり；Ｒ3は、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり；Ｒ4は、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり；Ｒ5は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり；Ｒ6は、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり；Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｎ（Ｒ6）−Ｃ（Ｏ）−またはＯ−Ｃ（Ｏ）−であり；ｎは、２〜６であり；ｍは、ゼロ〜２である）。
【００２５】
・特表2006-502131
構造式：
【化４】
2020075896.tif 000005
［式中、
Ｒ1は、アリールまたはヘテロアリール（ここで、アリールおよびヘテロアリール基それぞれの２つのメタ位置のうちの少なくとも１つは、Ｒ5で置換されている）であり；
Ｒ2は、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ3は、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール（ここで、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基それぞれの２つのオルト位置のうちの少なくとも１つは、Ｒ6で置換されている）であり；
Ｒ4は、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ5は、水素、シアノ、トリフルオロメチル、アルキル−ＳＯ2−、アミノ−ＳＯ2−、ハロゲン、アルコキシ、アルキルカルボニルまたはアミノカルボニルであり；
Ｒ6は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシまたはアルコキシカルボニルであるが；
但し、Ｒ5およびＲ6のうちの１つは、水素ではない］で示される化合物、ならびに
薬学的に許容されうるそれらの塩およびエステル。
【００２６】
・特表2007-501823
構造式：
【化５】
2020075896.tif 000006
［式中、Ｒ1は、アミノ、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ2は、水素またはアルキルであり；
Ｒ3は、水素、アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ4は、アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ5は、水素、アルキルまたはハロゲンであり；
ａは、０または１であり；
ｂは、０、１または２である］
で示される化合物、ならびに薬学的に許容され得るその塩およびエステル。
【００２７】
より具体的には、以下の化合物の中から選ばれる上記構造式で示される化合物ならびに薬学的に許容され得るその塩およびエステル：
チオフェン−２−スルホン酸｛４−［５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−フェニル｝−アミド；
チオフェン−３−スルホン酸｛４−［５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−フェニル｝−アミド；
５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸｛４−［５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−フェニル｝−アミド；
２−フルオロ−Ｎ−｛４−［５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
３−フルオロ−Ｎ−｛４−［５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
４−フルオロ−Ｎ−｛４−［５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
２，４−ジフルオロ−Ｎ−｛４−［５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
２−メチル−Ｎ−｛４−［５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
２，５−ジメチル−Ｎ−｛４−［５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
５−フルオロ−２−メチル−Ｎ−｛４−［５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
３−メトキシ−Ｎ−｛４−［５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
４−メトキシ−Ｎ−｛４−［５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−｛４−［５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
２，５−ジメトキシ−Ｎ−｛４−［５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−｛４−［５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−フェニル｝−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−フェニル｝−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド；
【００２８】
２−クロロ−Ｎ−｛４−［５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−フェニル｝−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛４−［５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−フェニル｝−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド；
ピロリジン−１−スルホン酸｛４−［５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−フェニル｝−アミド；
ジメチルアミン−１−スルホン酸｛４−［５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−フェニル｝−アミド；
チオフェン−２−スルホン酸｛３−［５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−フェニル｝−アミド；
５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸｛３−［５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−フェニル｝−アミド；
３−フルオロ−Ｎ−｛３−［５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
４−フルオロ−Ｎ−｛３−［５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
２−メチル−Ｎ−｛３−［５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
２，５−ジメチル−Ｎ−｛３−［５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
５−フルオロ−２−メチル−Ｎ−｛３−［５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
３−メトキシ−Ｎ−｛３−［５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
４−メトキシ−Ｎ−｛３−［５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−｛３−［５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
２−クロロ−Ｎ−｛３−［５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−フェニル｝−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛３−［５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−フェニル｝−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド；
ジメチルアミン−１−スルホン酸｛３−［５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−フェニル｝−アミド；
５−フルオロ−２−メチル−Ｎ−｛４−［５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンジル｝−ベンゼンスルホンアミド；
２，４−ジフルオロ−Ｎ−｛４−［５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンジル｝−ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸４−［５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンジルアミド；
５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−｛４−［５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンジル｝−ベンゼンスルホンアミド；
２−クロロ−Ｎ−｛４−［５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンジル｝−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；
チオフェン−３−スルホン酸４−［５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンジルアミド；
【００２９】
４−フルオロ−Ｎ−｛４−［５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンジル｝−ベンゼンスルホンアミド；
２−フルオロ−Ｎ−｛４−［５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンジル｝−ベンゼンスルホンアミド；
３−フルオロ−Ｎ−｛４−［５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンジル｝−ベンゼンスルホンアミド；
２−クロロ−Ｎ−｛４−［５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンジル｝−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンジル｝−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛４−［５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンジル｝−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンジル｝−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド；
ジメチルアミン−１−スルホン酸４−［５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンジルアミド；
２−メチル−Ｎ−｛４−［５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンジル｝−ベンゼンスルホンアミド；
２，５−ジメチル−Ｎ−｛４−［５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンジル｝−ベンゼンスルホンアミド；
４−メトキシ−Ｎ−｛４−［５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンジル｝−ベンゼンスルホンアミド；
３−メトキシ−Ｎ−｛４−［５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンジル｝−ベンゼンスルホンアミド；
５−フルオロ−２−メチル−Ｎ−｛３−［５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンジル｝−ベンゼンスルホンアミド；２，４−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンジル｝−ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸３−［５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンジルアミド；
５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−｛３−［５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンジル｝−ベンゼンスルホンアミド；
２−クロロ−Ｎ−｛３−［５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンジル｝−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；
２，５−ジメトキシ−Ｎ−｛３−［５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンジル｝−ベンゼンスルホンアミド；
【００３０】
３−メトキシ−Ｎ−｛３−［５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンジル｝−ベンゼンスルホンアミド；
２−クロロ−Ｎ−｛３−［５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンジル｝−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンジル｝−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛３−［５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンジル｝−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンジル｝−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｃ−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−｛３−［５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンジル｝−メタンスルホンアミド；
４−メトキシ−Ｎ−｛３−［５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンジル｝−ベンゼンスルホンアミド；
２，５−ジメチル−Ｎ−｛３−［５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンジル｝−ベンゼンスルホンアミド；
ピロリジン−１−スルホン酸３−［５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンジルアミド；
チオフェン−２−スルホン酸３−［５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンジルアミド；
チオフェン−３−スルホン酸３−［５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンジルアミド；
２−メチル−Ｎ−｛３−［５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンジル｝−ベンゼンスルホンアミド；
２−フルオロ−Ｎ−｛３−［５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンジル｝−ベンゼンスルホンアミド；および
３−フルオロ−Ｎ−｛３−［５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンジル｝−ベンゼンスルホンアミド。
【００３１】
・特表2007-501824
構造式：
【化６】
2020075896.tif 000007
（ここで、
Ｒ１は、アリール、ヘテロシクリル、アミノまたはアルコキシであり；
Ｒ２は、水素、アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ３は、アルキル、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり；
Ａ１は、Ｃ−Ｒ３または窒素であり；
Ａ２は、ピペリジンまたはピロリジンであり、ピペリジンおよびピロリジン環の窒素原子がＡ３に結合しており；
Ａ３は、−Ｓ（Ｏ）２−またはＣ（Ｏ）−であり；
ｎは、０、１または２である）
の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩およびエステル。
【００３２】
より具体的には、以下の化合物の中から選ばれる上記構造式で示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩およびエステル：
（２−｛［１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−チアゾール−５−イル）−ｏ−トリル−メタノン；
（２−｛［１−（チオフェン−３−スルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−チアゾール−５−イル）−ｏ−トリル−メタノン；
（２−｛［１−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−チアゾール−５−イル）−ｏ−トリル−メタノン；
（２−｛［１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−チアゾール−５−イル）−ｏ−トリル−メタノン；
（２−｛［１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−チアゾール−５−イル）−ｏ−トリル−メタノン；
（２−｛［１−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミノ］−チアゾール−５−イル）−ｏ−トリル−メタノン；
（２−｛［１−（２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−チアゾール−５−イル）−ｏ−トリル−メタノン；
（２−｛［１−（トルエン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−チアゾール−５−イル）−ｏ−トリル−メタノン；
（２−｛［１−（２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−チアゾール−５−イル）−ｏ−トリル−メタノン；
（２−｛［１−（５−フルオロ−２−メチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−チアゾール−５−イル）−ｏ−トリル−メタノン；
（２−｛［１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−チアゾール−５−イル）−ｏ−トリル−メタノン；
【００３３】
（２−｛［１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−チアゾール−５−イル）−ｏ−トリル−メタノン；
ｏ−トリル−（２−｛［１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−チアゾール−５−イル）−メタノン；
（２−｛［１−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−チアゾール−５−イル）−ｏ−トリル−メタノン；
（２−｛［１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−チアゾール−５−イル）−ｏ−トリル−メタノン；
【００３４】
（２−｛［１−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−チアゾール−５−イル）−ｏ−トリル−メタノン；
（２−｛［１−（ピロリジン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−チアゾール−５−イル）−ｏ−トリル−メタノン；
４−｛［５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−スルホン酸ジメチルアミド；
（２−｛［１−（モルホリン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−チアゾール−５−イル）−ｏ−トリル−メタノン；
（２−｛２−［１−（チオフェン−３−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−エチルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−ｏ−トリル−メタノン；
（２−｛２−［１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−２−イル］−エチルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−ｏ−トリル−メタノン；
（Ｓ）−２−｛［５−（２−エチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル；
（Ｓ）−２−｛［５−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル；
（Ｓ）−（２−エチル−フェニル）−（２−｛［１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−イルメチル］−アミノ｝−チアゾール−５−イル）−メタノン；
【００３５】
（Ｓ）−（２−｛［１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−イルメチル］−アミノ｝−チアゾール−５−イル）−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン；
（Ｓ）−（２−｛［１−（ナフタレン−１−スルホニル）−ピロリジン−２−イルメチル］−アミノ｝−チアゾール−５−イル）−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン；
４−［５−（２−エチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル；
４−［５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル；
【００３６】
４−［５−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル；
４−［５−（ピリジン−２−カルボニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル；
（２−エチル−フェニル）−｛２−［１−（ナフタレン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−メタノン；
（２−エチル−フェニル）−｛２−［１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−メタノン；
（２−エチル−フェニル）−｛２−［１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−メタノン；
｛２−［１−（ナフタレン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−ピリジン−２−イル−メタノン；
【００３７】
ピリジン−２−イル−｛２−［１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−メタノン；
｛２−［１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−ピリジン−２−イル−メタノン；
｛２−［１−（ナフタレン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン；
｛２−［１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン；
｛２−［１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン；
｛２−［１−（ナフタレン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−ｏ−トリル−メタノン；
｛２−［１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−ｏ−トリル−メタノン；および
｛２−［１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−ｏ−トリル−メタノン。
【００３８】
・特表2010-523583
ＮＰＹ受容体アンタゴニストおよび調節剤、例えば、SR-120819-A、PD-160170、NGD-95-1、BIBP-3226、1229-U-91、CGP-71683、BIBO-3304、CP-671906-01、J-115814等。
【００３９】
・特表2011-509239
ＮＰＹアンタゴニスト（ニューロペプチドＹ）、例えばナフタレン−１−スルホン酸｛４−［（４−アミノキナゾリン−２−イルアミノ）メチル］シクロヘキシルメチル｝アミド・塩酸塩（ＣＧＰ ７１６８３Ａ）など。
【００４０】
２）Ｙ１Ｒサブタイプとの結合を阻害するＮＰＹ−ＹＲ軸の阻害物質：
・特表2007-531714
（ａ）（ｉ）-X-Thr-Arg-X3-Arg-Tyr-C(=O)NR1R2（式中、R1およびR1は独立して水素またはC1-C6アルキルであり、ＸはVal、Ile、LeuまたはAlaであり、X3はGlnまたはAsnである）、またはThrがHisまたはAsnにより置換され、および/またはTyrがTrpまたはPheにより置換され、および/またはArgがLysにより置換されたその保存的置換変形体により表されるＣ末端Ｙレセプター認識アミノ酸配列、および
（ii）H2N-X1-Pro-X2-(GluまたはAsp)-（式中、X1は存在しないかまたは任意のアミノ酸残基であり、X2はLeuまたはSerである）、またはそのLeuまたはSerの保存的置換体により表されるＮ末端Ｙレセプター認識アミノ酸配列
を有するPP折り畳みペプチドまたはPP折り畳みペプチド模擬体であるか、または
（ｂ）上記（ｉ）に規定したＣ末端Ｙレセプター認識アミノ酸配列、および任意に、上記（ii）に規定したＹレセプター認識アミノ酸配列で始まるＮ末端配列を含んでなり、
前記Ｃ末端Ｙレセプター認識配列は、前記ヘキサペプチド配列のＮ末端に隣接する少なくとも１つのαヘリックスターンを含んでなる両親媒性アミノ酸配列ドメインに融合し、
前記ターンは共有結合性分子内連結によりヘリックス形状に拘束されている、
Y1レセプターよりY2レセプターおよびY4レセプターについて選択性であるＹレセプターアゴニスト
【００４１】
・特表2007-535549
以下の構造式で表わされる化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物：
【化７】
2020075896.tif 000008
【００４２】
ここで：
Ｒ１は、ヘテロアリール、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−ヘテロアリールアミノカルボニル、ベンゾイミダゾリルまたはベンゾチアゾリルであり、ここで、該ベンゾイミダゾリルおよびベンゾチアゾリルは、それぞれ、必要に応じて、別個に、非置換であるか、または１個〜５個の置換基で置換されており、そして各置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルスルホニル、チオ、アルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ２０、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ２０Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）０〜２ＮＲ２０Ｒ２１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２０）Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）（Ｒ２１）、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２１）、−ＳＯ２Ｒ２０および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２１）；
【００４３】
Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、別個に、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、各アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、または必要に応じて、別個に、１個〜５個の置換基で置換されており、該置換基は、同一または異なり、そして別個に、以下からなる群から選択される：ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アリールアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ヘテロアリールアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アリールアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ヘテロアリールアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（ヘテロアリール）、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−アリールアルキル、−Ｓ−ヘテロアリールアルキル、−Ｓ（Ｏ）２（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２（アリールアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）２（ヘテロアリールアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アリール）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）（アリールアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）（ヘテロアリールアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）（シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキルアルキル、−Ｏ−アリールアルキル、−Ｏ−ヘテロアリールアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｎ（Ｈ）（アリール）、−Ｎ（Ｈ）（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｈ）アリールアルキル、−Ｎ（Ｈ）（ヘテロアリールアルキル）、−Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アリールアルキル）（アリールアルキル）、−Ｎ（ヘテロアリールアルキル）（アリールアルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−アリールアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２−アリールアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリールアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）（アルキル）および−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）；
【００４４】
Ｘは、−ＣＨまたはＮである；
Ｌは、脂肪族またはヘテロ脂肪族リンカー鎖であり、該鎖は、必要に応じて、別個に、以下からなる群から選択される１個またはそれ以上で連結される：アルキル、アリール、シクロアルキル、スピロアルキル、ヘテロアリールおよびそれらの組み合わせ；
Ｒ１５は、存在しているか、または存在しておらず、もし存在しているなら、Ｈ、アリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールアルキルである；
Ｒ１８は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ２０、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ２０Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）０〜２ＮＲ２０Ｒ２１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２０）Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）（Ｒ２１）、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２１）、−ＳＯ２Ｒ２０またはＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２１）である；
Ａは、化８で表わされる：
【化８】
2020075896.tif 000009
【００４５】
Ｒ１４は、存在しているか、または存在しておらず、もし存在しているなら、Ｈ、アリール、アルキル、アリールアルキル、カルボキシル、アルキルアリール、アシル、アルケニル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシカルボニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルケニルまたはアリールカルボニルである；または
Ｒ１４は、Ｒ１６またはＲ１６’と一緒になって、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクレニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロアリールシクロアルキル、シクロアルキルヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルヘテロアリールである；
Ｒ１６およびＲ１６’は、別個に、存在しているか、または存在しておらず、同一または異なり、そして別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、アリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、カルボキシル、置換カルボキシル、アロイル、ヘテロアリールアルキル、シクロヘキサニル、シクロアルキル、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、シクロアルキルアルキル、アルキルアミノカルボニル、ハロアリール、ハロアルキル、フェニルアルキル、アルコキシ、アシル、アロイル、アルキルカルボキシル、アルキルシクロアルキル、アルキルアミノ、アダマンチル、アルキルチオエーテル、ビフェニル、アルカノール、イソシアン酸ジアルキルおよびアルキルイミダゾールであるが、但し、Ｒ１６およびＲ１６’の少なくとも１個は、存在している；または
Ｒ１６およびＲ１６’は、一緒になって、スピロアルキル基、ヘテロスピロアルキル基または＝Ｏを形成する；
【００４６】
Ｙは、Ｓ、Ｏ、ＮまたはＣであるが、但し、（１）ＹがＮであるとき、Ｎは、非置換であるか、またはアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニルまたは以下からなる群から選択される置換基で置換されている：
【化９】
2020075896.tif 000010
または（２）ＹがＮであるとき、Ｎの該置換基は、Ｚと一緒になって、ヘテロシクロアルキル部分を形成するか、または（３）ＹがＣであるとき、Ｃは、非置換であるか、または必要に応じて、別個に、１個または２個の置換基で置換されており、該置換基は、同一または異なり、そして別個に、以下からなる群から選択される：アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールおよびヘテロアリール；
【００４７】
Ｚは、存在しているか、または存在していないか、いずれかであり、もし存在しているなら、Ｈ、アリール、アルキル、アルコキシ、アリールアルキル、フェニルアルキル、シクロアルキル、スピロアルキル、アルキルアリール、アルキルアミノカルボニル、ハロアリール、ハロアルキル、（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）−、アルキルカルボキシル、アシル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシカルボニル、カルボキシル、アルキルシクロアルキル、アルキルアミノ、アルキルチオエーテル、ビフェニル、アルカノール、イソシアン酸ジアルキル、アルキルイミダゾールまたは＝Ｏである；または
Ｚは、Ｒ１６と一緒になって、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクロアルキル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、シクロアルケニルアリール、アリールシクロアルキル、シクロアルキルアリール、ヘテロアリールシクロアルキルまたはシクロアルキルヘテロアリールである；または
Ｚは、Ｙと一緒に連結されて、ヘテロシクロアルキルである；
Ｂは、６員環である；そして
ｎは、１、２または３である；
【００４８】
但し、条件（ｉ）または条件（ｉｉ）のいずれかが満たされるとき、Ｒ１６、Ｒ１６’、Ｒ１８およびＺの少なくとも１個は、存在しており、そしてＨ以外の置換基である；
条件（ｉ）は、上記構造式の化合物が以下であるとき、満たされる：
【化１０】
2020075896.tif 000011
ここで、Ｒ１は、以下の構造から選択される：
【化１１】
2020075896.tif 000012
ｑは、１または２である；
ｐは、１〜５の整数である；そして
Ｓ’は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、アルキル、ハロゲン、メトキシ、カルボキシアミノメチル、アルコキシカルボニルおよびアルカノイルアミノメチル；
【００４９】
条件（ｉｉ）は、上記構造式の化合物が以下であるとき、満たされる：
【化１２】
2020075896.tif 000013
ここで、Ｒ１は、必要に応じて、置換または非置換であり、そして以下の構造から選択される：
【化１３】
2020075896.tif 000014
ｍは、は、１〜５の整数である；そしてＳ’は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、アルキル、ハロゲン、メトキシ、カルボキシアミノメチル、アルコキシ、カルボニルおよびアルカノイルアミノメチル。
【００５０】
・特開2007-77144
構造式：
【化１４】
2020075896.tif 000015
［式中、XはNまたはCR14であり；
R1は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、（C3〜C10シクロアルキル）C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シアノ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、OR7、C1〜C6アルキル-OR7、C1〜C6シアノアルキル、NR8R9、およびC1〜C6アルキル-NR8R9から選択され；
R2はH、
AまたはBと一緒になって、そのそれぞれが場合によりR7で置換されているC3〜C6アミノ炭素環またはC2〜C5アミノ複素環を場合により形成するC1〜C6アルキル、
C3〜C10シクロアルキル、若しくは
（C3〜C10シクロアルキル）C1〜C6アルキルであるか；または
R2とR6はこれらが結合している2個の窒素原子と一緒になって、場合によりR7で置換されているC2〜C5アミノ複素環を形成し；
【００５１】
Aは、（CH2）m［ここでmは、1、2または3である］であり、且つそれぞれの炭素原子で、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、（C3〜C10シクロアルキル）C1〜C6アルキル、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、シアノ、ハロゲン、C1〜C6ハロアルキル、OR7、C1〜C6アルキル-OR7、C1〜C6シアノアルキル、NR8R9、またはC1〜C6アルキル-NR8R9で場合により一または二置換されているか、あるいは
AとBは一緒になって、それぞれの炭素原子でR7で場合により置換されているC3〜C6炭素環を形成するか、あるいは、
AとR2は一緒になって、それぞれの炭素原子でR7で場合により置換されているC3〜C6アミノ炭素環を形成し；
Bは、（CH2）n［ここでnは、0、1、2または3である］であり、且つそれぞれの炭素原子で、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、（C3〜C10シクロアルキル）C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シアノ、ハロゲン、C1〜C6ハロアルキル、OR7、C1〜C6アルキル-OR7、C1〜C6シアノアルキル、NR8R9、またはC1〜C6アルキル-NR8R9で場合により置換されているか、あるいは
BとR2は一緒になって、それぞれの炭素原子でR7で場合により置換されているC3〜C6アミノ炭素環を形成するか、あるいは、
BとR6は一緒になって、それぞれの炭素原子でR7で場合により置換されているC3〜C6アミノ炭素環を形成し；
【００５２】
R3は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、（C3〜C10シクロアルキル）C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シアノ、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、OR7、C1〜C6アルキル-OR7、C1〜C6シアノアルキル、NR8R9、およびC1〜C6アルキル-NR8R9から選択され；
R4は、アリールまたはヘテロアリールから選択され、その各々は、それぞれの場合においてC1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルケニル、（C3〜C10シクロアルキル）C1〜C6アルキル、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ハロゲン、C1〜C6ハロアルキル、トリフルオロメチルスルホニル、OR7、C1〜C6アルキル-OR7、NR8R9、C1〜C6アルキル-NR8R9、CONR8R9、C1〜C6アルキル-CONR8R9、COOR7、C1〜C6アルキル-COOR7、CN、C1〜C6アルキル-CN、SO2NR8R9、SO2R7、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、および3-、4-若しくは5-（2-オキソ-1,3-オキサゾリジニル）から独立して選択される1〜5個の置換基で場合により置換され、但し、前記アリールまたはヘテロアリール環のピラゾールへの結合点に対してオルトまたはパラの位置の少なくとも一つが置換されており；
【００５３】
R5およびR6は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、（C3〜C10シクロアルキル）C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルから独立して選択され；
R7は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルケニル、（C3〜C10シクロアルキル）C1〜C6アルキル、C1〜C3ハロアルキル、またはヘテロシクロアルキル、C1〜C8アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、C1〜C8アルカノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アリールアルキルまたはC1〜C6ヘテロアリールアルキルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、C1〜C6ハロアルキル、OR13、NR8R9、C1〜C6アルキル-OR13、C1〜C6アルキル-NR8R9、CONR8R9、COOR13、CN、SO2NR8R9、SO2R13からそれぞれの場合で独立して選択される1〜5個の置換基で場合により置換されており、但しSO2R13に関しては、R13はHであることはできず；
【００５４】
R8およびR9は、それぞれの場合で、H、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、C2〜C6アルケニル、C3〜C10シクロアルケニル、C2〜C6アルキニル、ヘテロシクロアルキル、C1〜C8アルカノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アリールアルキルまたはC1〜C6ヘテロアリールアルキルから独立して選択されるか、あるいはR8とR9は一緒になって、それぞれの場合で、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルケニル、（C3〜C10シクロアルキル）C1〜C6アルキル、C1〜C3ハロアルキル、またはヘテロシクロアルキル、C1〜C8アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、C1〜C8アルカノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アリールアルキルまたはC1〜C6ヘテロアリールアルキルでそれぞれ場合により置換されたC3〜C6アミノ炭素環またはC2〜C5アミノ複素環を形成することができ；
R13は、それぞれの場合においてH、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、（C3〜C10シクロアルキル）C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ハロアルキルから独立して選択され、但し、R7がSO2R13であるとき、R13はHであることはできず；および
R14は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、（C3〜C10シクロアルキル）C1〜C6アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、ハロ、またはCNであるが、ただし、R1がMe、R3がMe、R4が2,4-Me2-Ph、R2がH、AがCH（Me）、Bが（CH2）3およびR5とR6がEtである場合、XはNではない］
の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩。
【００５５】
・特表2010-509397には次の特許文献が例示されている：
ＵＳ６，００１，８３６、ＷＯ９６／１４３０７、ＷＯ０１／２３３８７、ＷＯ９９／５１６００、ＷＯ０１／８５６９０、ＷＯ０１／８５０９８、ＷＯ０１／８５１７３、およびＷＯ０１／８９５２８に記載されているもの）。これらに記載されている化合物は、Ｙ１Ｒサブタイプとの結合を阻害するＮＰＹ−ＹＲ軸の阻害物質の非限定的な例である；ならびに、特表2010-509397にはＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、ならびにＧＩ−２６４８７９Ａが記載されている；これら化合物は、Ｙ１Ｒサブタイプとの結合を阻害するＮＰＹ−ＹＲ軸の阻害物質の非限定的な例である。さらに、特表2012-518637、特表2012-518638および特表2012-525325が挙げられる。これらに記載されている化合物も、Ｙ１Ｒサブタイプとの結合を阻害するＮＰＹ−ＹＲ軸の阻害物質の非限定的な例である。
【００５６】
３）Ｙ２Ｒサブタイプとの結合を阻害するＮＰＹ−ＹＲ軸の阻害物質：
・特表2007-531713
（ａ）Ｃ末端Y2レセプター認識アミノ酸配列を有し、および
NPYのTyr1に相当するチロシン残基を有さず、および/または
NPYのPro2に相当するプロリン残基を有さず、および/または
NPYのSer3に相当するセリン残基も、アスパラギン残基も、グルタミン残基も、スレオニン残基も、ロイシン残基も、イソロイシン残基も、バリン残基も、メチオニン残基も、トリプトファン残基も、チロシン残基も、フェニルアラニン残基も有さず、
NPYのLys4に相当するリジン残基もアルギニン残基も有さず、および/または
NPYのLeu24に対応する位置にロイシン以外の残基を有し、および/または
NPYのArg25に対応する位置にアルギニン以外の残基を有し、および/または
NPYのHis26に対応する位置にヒスチジン以外の残基を有し、および/または
NPYのIle28に対応する位置にイソロイシン以外の残基を有し、および/または
NPYのAsn29に対応する位置にアスパラギン以外の残基を有し、および/または
NPYのLeu30に対応する位置にロイシンまたはメチオニン以外の残基を有する
PYY、NPY、PYY模擬体およびNPY模擬体から選択されるPP折り畳みペプチドまたはPP折り畳みペプチド模擬体であるか、または
【００５７】
（ｂ）Ｃ末端Y2レセプター認識アミノ酸配列を有し、および
PPのPro2に対応する位置にプロリンを有さず、および/または
PPのLeu3に対応する位置にロイシンを有さず、および/または
PPのGlu4に対応する位置にグルタミン酸を有さない
PPおよびPP模擬体から選択されるPP折り畳みペプチドまたはPP折り畳みペプチド模擬体であるか、または
（ｃ）（ｉ）Ｎ末端で両親媒性アミノ酸配列ドメインに融合したＣ末端Y2レセプター認識アミノ酸配列を含んでなり、該両親媒性アミノ酸配列ドメインは該Y2レセプター認識配列のＮ末端に隣接する少なくとも１つのαヘリックスターンを含んでなり、該ターンは共有結合性分子内連結によりヘリックス形状に拘束され、（ii）NPYまたはPYYと類似するＮ末端構造を有する場合には前記（ａ）で挙げた改変の１以上を有し、PPと類似するＮ末端構造を有する場合には前記（ｂ）で挙げた改変の１以上を有する、
Y1レセプターおよびY4レセプターよりY2レセプターに選択性であるPYY3-36以外のＹレセプターアゴニスト。
【００５８】
・再表2006/132406に記載されているＮＰＹの類縁体であるペプタイドＹＹ（例えば、ＰＹＹ３−３６）、ＮＰＹ１３−３６、［Ｌｅｕ３１，Ｐｒｏ３４］ＮＰＹ、Ａｃ−ＮＰＹ（２４−３６）［Ｌｅｕ２８，Ｌｅｕ３１］。
【００５９】
・特表2010-509397に記載されている、Ｂａｔｔｅｒｈａｍら、Ｎａｔｕｒｅ．、４１８：６５０−６５４（２００３）に記載されるＰＹＹ３−３６、ＮＰＹ３−３６、ならびに他のＹ２アゴニスト（例えば、Ｎアセチル［Ｌｅｕ（２８，３１）］ＮＰＹ２４−３６（Ｗｈｉｔｅ−ＳｍｉｔｈおよびＰｏｔｔｅｒ、Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ、３３：５２６−３３（１９９９）））、ＴＡＳＰ−Ｖ（Ｍａｌｉｓら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１２６：９８９−９６（１９９９））、シクロ−（２８／３２）−Ａｃ−［Ｌｙｓ２８−Ｇｌｕ３２］−（２５−３６）−ｐＮＰＹ（ＣａｂｒｅｌｅおよびＢｅｃｋ−Ｓｉｃｋｉｎｇｅｒ、Ｊ−Ｐｅｐｔ−Ｓｃｉ．、６：９７−１２２（２０００））。また、特表2011-500629、特表2011-500632および特表2011-500633が挙げられ、これらに記載されている化合物は、Ｙ２Ｒサブタイプとの結合を阻害するＮＰＹ−ＹＲ軸の阻害物質の非限定的な例である。
【００６０】
・表2011-509239に記載されている、例えば、ＷＯ２００７０３８９４３中に述べられているＮＰＹ−２受容体アンタゴニスト。
【００６１】
３）Ｙ４Ｒサブタイプとの結合を阻害するＮＰＹ−ＹＲ軸の阻害物質：
・特表2007-529463
（ａ）（ｉ）-X-Thr-Arg-X3-Arg-Tyr-C(=O)NR1R2（式中、R1およびR1は、独立して、水素またはC1-C6アルキルであり、ＸはVal、Ile、LeuまたはAlaであり、X3はGln以外の残基である）またはThrがHisまたはAsnで置換され、および/またはTyrがTrpまたはPheで置換され、および/またはArgがLysで置換されているその保存的置換変形体で表されるＣ末端Y4レセプター認識アミノ酸配列、および
（ii）H2N-X1-Pro-X2-(GluまたはAsp)-（式中、X1は存在しないかまたは任意のアミノ酸残基であり、X2はLeu、IleまたはSerである）またはその保存的置換体により表されるＮ末端Ｙレセプター認識アミノ酸配列
を有するPP折り畳みペプチドまたはPP折り畳みペプチド模擬体であるか、または
（ｂ）上記（ｉ）で規定されたＣ末端Y4レセプター認識配列、および任意に、上記（ii）で規定されたY4レセプター認識アミノ酸配列で始まるＮ末端配列を含んでなり、
前記Ｃ末端Y4レセプター認識配列は、前記ヘキサペプチド配列のＮ末端に隣接する少なくとも１つのαヘリックスターンを含んでなる両親媒性アミノ酸配列ドメインに融合し、
前記ターンは共有結合性分子内連結によりヘリックス形状に拘束されているか、または
（ｃ）各々が上記（ｉ）で規定された配列の最後の４つの残基を含んでなる共有結合的に連結された２つのＣ末端Y4レセプター認識アミノ酸配列を含んでなる
Y1レセプターおよびY2レセプターよりY4レセプターに対して選択性であるPP以外のY4レセプターアゴニスト。
【００６２】
・特表2010-509397に記載されている、Ｂａｔｔｅｒｈａｍら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．、８８：３９８９−３９９２（２００３）に記載される膵臓ペプチド（ＰＰ）、および他のＹ４アゴニスト（例えば、１２２９Ｕ９１（Ｒａｐｏｓｉｎｈｏら、Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ．、７１：２−７（２０００）は、Ｙ４Ｒサブタイプとの結合を阻害するＮＰＹ−ＹＲ軸の阻害物質の非限定的な例である。
【００６３】
・特表2011-509239に記載されている、例えばＷＯ２００７０３８９４２中に述べられているＮＰＹ−４受容体アンタゴニスト。
【００６４】
４）Ｙ５Ｒサブタイプとの結合を阻害するＮＰＹ−ＹＲ軸の阻害物質：
・特表2004-516267
構造式：
【化１５】
2020075896.tif 000016
の化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩および／もしくは水和物、あるいは適用可能な場合は、その幾何異性体または光学異性体もしくはラセミ混合物であって、
【００６５】
式中、
＝Ａ−Ｂ＝は、＝Ｃ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）＝であり、そして−Ｘ＝Ｙ−は、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）−、−Ｎ＝Ｎ−もしくは−Ｓ−であるか、または
＝Ａ−Ｂ＝は、＝Ｎ−Ｃ（Ｒ５）＝であり、そして−Ｘ＝Ｙ−は、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−、−Ｓ−もしくは−Ｏ−であるか、または
＝Ａ−Ｂ＝は、＝Ｃ（Ｒ４）−Ｎ＝であり、そして−Ｘ＝Ｙ−は、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−、−Ｓ−もしくは−Ｏ−であるか、または
＝Ａ−Ｂ＝は、＝Ｎ−Ｎ＝であり、そして−Ｘ＝Ｙ−は、−Ｓ−もしくは−Ｏ−であるか、または
＝Ａ−Ｂ＝は、＝Ｃ（Ｒ４）−であり、そして−Ｘ＝Ｙ−は、−Ｓ−Ｎ＝、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｎ＝であるか、または
＝Ａ−Ｂ＝は、−Ｃ（Ｒ４）＝であり、そして−Ｘ＝Ｙ−は、＝Ｎ−Ｓ−、もしくは＝Ｎ−Ｎ（Ｒ１０）−であり；
【００６６】
Ｚは、
【化１６】
2020075896.tif 000017
であり；
Ｒ１は、Ｈもしくは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルもしくは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルであり；
Ｒ３は、
【化１７】
2020075896.tif 000018
2020075896.tif 000019
であり；
【００６７】
Ｑは、−ＯＲ１３、もしくは−ＮＲ１３Ｒ１４であり；
ｊは、１もしくは２であり；
ｋは、０、１もしくは２であり；
ｌは、０、１もしくは２であり；
ｍは、０、１もしくは２であり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、同じかまたは異なり得、そしてＨ、−ＯＨ、ハロゲン、ポリハロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＮ、ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルもしくは−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
【００６８】
Ｒ８は、１〜３個の置換基であり、同じかもしくは異なり得、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、ポリハロアルキル、ポリハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルもしくはＣＯＮＲ１３Ｒ１４からなる群から独立して選択され；
Ｒ９は、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル、−ＳＯ２［ヒドロキシ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル］、−ＳＯ２［アミノ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル］、−ＳＯ２［アルコキシ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル］、−ＳＯ２［アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル］、−ＳＯ２［ジアルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル］、−ＳＯ２（アリール）、−ＳＯ２（ヘテロアリール）、−ＳＯ２［アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯ（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４−、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３Ｒ１４、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（＝ＮＣＮ）アルキルチオ、−Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲ１３Ｒ１４、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルヘテロアリールもしくは−ＣＯＯＲ１２であり；
【００６９】
Ｒ１０は、Ｈもしくはアルキルであり；
Ｒ１１は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル、−ＳＯ２（アリール）、−ＳＯ２（ヘテロアリール）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯ（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４もしくは−ＣＯＯＲ１２であり；
Ｒ１２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルヘテロアリール、アリールもしくはヘテロアリールであり；
Ｒ１３およびＲ１４は、同じかもしくは異なり得、そしてＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアリール、アリールもしくはヘテロアリールから独立して選択され；そして
Ｒ１５は、１つもしくは２つの置換基であり、同じかもしくは異なり得、そしてＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＯＲ１３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１３Ｒ１４、またはアリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、もしくは−ＣＯＯＲ１３基により置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基から独立して選択され、但し、Ｒ１５による置換からは化学的に安定な化合物が生じる、化合物。
【００７０】
・特表2005-500338
以下の構造式：
【化１８】
2020075896.tif 000020
によって表される化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ここで、
Ｘは、独立してＮまたはＣであり；
Ｚは、独立してＮＲ８またはＣＲ３Ｒ９であり；
Ｄは、独立して、Ｈ、−ＯＨ、−アルキルまたは置換アルキルであり、但し、ＸがＮであるとき、ＤおよびＸ−Ｄ結合は存在せず；
Ｅは、独立してＨ、−アルキルまたは置換アルキルであるか、またはＤおよびＥが、独立して、−（ＣＨ２）ｐ−架橋を介してともに連結し得；
Ｑは、独立してＨ、−アルキルまたは置換アルキルであるか、または、Ｄ、Ｘ、ＱおよびＱが結合している炭素は、連結して３員環〜７員環を形成し得；
【００７１】
ｇ、ｊ、ｋ、ｍおよびｎは、同一であり得るかまたは異なり得、かつ独立して選択され；
ｇは、０〜３であり、そして、ｇが０のとき、（ＣＨ２）ｇが結合することが示されている炭素は、もはや連結することなく；
ｊおよびｋは、独立して、０〜３であり、その結果、ｊおよびｋの和は、０、１、２または３であり；ｍおよびｎは、独立して、０〜３であって、その結果、ｍとｎとの和は１、２、３、４または５であり；
ｐは、１〜３であり；
Ｒ１は、同一であるかまたは異なり得る１〜５の置換基であり、各Ｒ１は、独立して、水素、水酸基、ハロゲン、ハロアルキル、−アルキル、置換アルキル、−シクロアルキル、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＯ２、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ６（ここで、この２つのＲ５部分は同一であり得るかまたは異なり得る）、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ２は、同一であるかまたは異なり得る１〜６の置換基であり、各Ｒ２は、独立して、水素、−アルキル、置換アルキル、アルコキシ、および水酸基からなる群より選択され、但し、ＸがＮでありそしてＲ２が水酸基またはアルコキシである場合、Ｒ２はＸに隣接する炭素に直接結合せず；
【００７２】
Ｒ３は、独立して水素、−アルキルまたは置換アルキルであり；
Ｒ４は、同一であるかまたは異なり得る１〜６の置換基であり、各Ｒ４は、独立して、水素、−アルキル、置換アルキル、アルコキシ、および水酸基から選択され、但し、ＺがＮＲ８である場合、そしてＲ４が水酸基またはアルコキシであり、Ｒ４は、ＮＲ８に隣接する炭素に直接結合せず；
Ｒ５およびＲ６は、独立して水素、−アルキル、置換アルキルまたは−シクロアルキルであり；
Ｒ７は、独立して、−アルキル、置換アルキルまたは−シクロアルキルであり；
Ｒ８は、独立して、水素、−アルキル、置換アルキル、−シクロアルキル、−アルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル，ヘテロアルキル、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１１および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０からなる群より選択され；
Ｒ９は、独立して、水素、−アルキル、置換アルキル、水酸基、アルコキシ、−ＮＲ５Ｒ１１、アリール、またはヘテロアリールであり；あるいはＲ３およびＲ９は、ともに連結しかつこれらが結合している炭素と連結して、３〜７個の環の原子を有する炭素環式環または複素環式環を形成し得；
Ｒ１０は、−アルキル、置換アルキル、−シクロアルキル、−アルキルシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
そして
Ｒ１１は、独立して水素、−アルキル、置換アルキル、−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【００７３】
・特表2005-532392
構造式：
【化１９】
2020075896.tif 000021
によって表される化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ここで、
ｍは、１〜３の数字であり；
ｎは、１〜３の数字であり；
ｍおよびｎは、同じであり得るかまたは異なり得；
【００７４】
Ｒ１は、同じであり得るかまたは異なり得る０〜５個の置換基であり、各々が、独立して、−ＯＨ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキルチオ−、シクロアルキルチオ−、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６（ここで、２つのＲ５部分は、同じであり得るかまたは異なり得る）、−ＮＣ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２は、同じであり得るかまたは異なり得る０〜２個の置換基であり、各々が、独立して、−ＯＨ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキルチオ−、シクロアルキルチオ−、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６（ここで、２つのＲ５部分は、同じであり得るかまたは異なり得る）、−ＮＣ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、アリールまたはヘテロアリールであり；
【００７５】
Ｒ３は、水素またはアルキルであり；
Ｒ４は、同じであり得るかまたは異なり得る０〜６個の置換基であり、各々が、独立して、アルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、アラルキル−、ヘテロアラルキル−、ハロアルキルまたは−ＯＨであり；
Ｒ５およびＲ６は、同じであり得るかまたは異なり得、各々が、独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ハロアルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ７は、アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｚは、ＮＲ８またはＣＲ３Ｒ９であり；
Ｒ８は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル基で置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル−、ヘテロアラルキル−、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１１または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０であり、
Ｒ９は、水素、アルキル、−ＯＨ、アルコキシ、−ＮＲ５Ｒ１１、アリール、またはヘテロアリールであるか；あるいはＲ３およびＲ９は、一緒に結合して、それらが結合する炭素とともに、３〜７員環を形成し得；
Ｒ１０は、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；そして
Ｒ１１は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【００７６】
・特表2006-511529
構造式：
【化２０】
2020075896.tif 000022
[式中、R1は水素原子または(C1-C4)アルキルであり、; R2は水素原子またはC(O)R2a、-C(O)-(CH2)n-R2bまたは(CH2)m-R2cであり、ここでnは0、1または2、mは0、1、2または3、R2aは(C1-C4)アルキルまたはハロ-置換(C1-C4)アルキル、かつR2bおよびR2Cは-NH (C1-C4)アルキル、-N ((C1-C4)アルキル)2、ピリジニル、ヒドロキシ(C1-C4)アルキル、フェニルまたはピペリジニルである; R3は(C1-C6)アルキルであり; ならびに
Xはカルボニルまたはメチレンである。]
で表わされる化合物；その薬学的に許容される塩、当該化合物もしくは当該塩のプロドラッグ、あるいは当該化合物、当該塩もしくは当該プロドラッグの溶媒和物または水和物。
【００７７】
・特表2006-511530
構造式：
【化２１】
2020075896.tif 000023
［式中、
Ｒ1は、水素または(C1-C4)アルキルであり；
Ｒ2は、水素、(C1-C4)アルキル、アリール、または酸素、窒素もしくは硫黄から選ばれる１〜３のヘテロ原子を有する５〜６員環のヘテロアリールであり；そして、
Ｒ3は、水素、(C1-C4)アルキル、またはハロ−置換(C1-C4) アルキルであるか；
または、Ｒ2およびＲ3は一緒になって、場合により置換される芳香族の６員環の複素環（ここで、該複素環は、１〜２の環の窒素原子を有する）、または場合により置換される芳香族の６員環の炭素環を形成する］
の化合物、薬学的に許容し得るその塩、該化合物もしくは塩のプロドラッグ、または該化合物、塩もしくはプロドラッグの溶媒和物もしくは水和物。
【００７８】
・特表2007-506728
前記ＮＰＹ Ｙ５アンタゴニストが、以下の式：
【化２２】
2020075896.tif 000024
で表される化合物、または、
【００７９】
構造式
【化２３】
2020075896.tif 000025
[式中、
Ａは酸素または水素であり；
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、独立してＮまたはＣＲ1（基中、Ｒ1は、各場合において水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシであって、アミノ、モノ−若しくはジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシで置換されたもの、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキニル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、モノおよびジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ならびにモノ−およびジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから独立して選ばれる）である]
で表される化合物、または医薬として許容されるその塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ、または、
【００８０】
以下の式：
【化２４】
2020075896.tif 000026
で示される化合物、または医薬として許容されるその塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
【００８１】
・特表2007-506731
構造式：
【化２５】
2020075896.tif 000027
の化合物、または薬剤的に受容可能なその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグまたは前記のいずれかである；
式中、Xは塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、トリフルオロメチル、水素、シアノ、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C5またはC6シクロアルキル、エステル、アミド、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される。
【００８２】
・特表2008-514616
構造式：
【化２６】
2020075896.tif 000028
［式中、
Ａｒ１は、
（１）アリール、および（２）ヘテロアリールよりなる群から選ばれ、ここで、該アリールおよびヘテロアリール基は非置換であっても、あるいは、所望により、
（ａ）ハロゲン、（ｂ）ニトロ、（ｃ）低級アルキル、（ｄ）ハロ（低級）アルキル、（ｅ）ヒドロキシ（低級）アルキル、（ｆ）シクロ（低級）アルキル、（ｇ）低級アルケニル、（ｈ）低級アルコキシ、（ｉ）ハロ（低級）アルコキシ、（ｊ）低級アルキルチオ、（ｋ）カルボキシル、（１）低級アルカノイル、（ｍ）低級アルコキシカルボニル、（ｎ）所望によりオキソで置換されていてもよい低級アルキレン、および（ｏ）−Ｑ−Ａｒ２よりなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよい；
Ａｒ２は、（１）アリール、および（２）ヘテロアリールよりなる群から選ばれ、ここで、アリールおよびヘテロアリール基は非置換であっても、あるいは、所望により、
、（ａ）ハロゲン、（ｂ）シアノ、（ｃ）低級アルキル、（ｄ）ハロ（低級）アルキル、（ｅ）ヒドロキシ（低級）アルキル、（ｆ）ヒドロキシ、（ｇ）低級アルコキシ、（ｈ）ハロ（低級）アルコキシ、（ｉ）低級アルキルアミノ、（ｊ）ジ−低級アルキルアミノ、（ｋ）低級アルカノイル、および（ｌ）アリールよりなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよい；
【００８３】
ｎは０または１である；
Ｑは、単結合またはカルボニルよりなる群から選ばれる；
Ｔ、Ｕ、ＶおよびＷは、それぞれ独立して、
（１）窒素、および（２）メチンよりなる群から選ばれ、ここで、該メチン基は非置換であっても、あるいは、所望により、
、（ａ）ハロゲン、（ｂ）低級アルキル、（ｃ）ヒドロキシ、および（ｄ）低級アルコキシよりなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよく、
ここで、Ｔ，Ｕ、ＶおよびＷのうちの少なくとも２つはメチンである；
Ｘは、
（１）窒素、および（２）メチンよりなる群から選ばれる；
Ｙは、
（１）非置換であっても、あるいは所望により低級アルキルで置換されていてもよいイミノ、および（２）酸素
よりなる群から選ばれる。］
の化合物ならびに該化合物の医薬上許容される塩およびエステル、
【００８４】
具体的には
（１）３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）−スピロ［イソベンゾフラン−ｌ（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、
（２）３−オキソ−Ｎ−（７−トリフルオロメチルピリド［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）スピロ−［イソベンゾフラン−ｌ（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、
（３）Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ−［イソベンゾフラン−ｌ（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、
（４）ｔｒａｎｓ−３’−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、
（５）ｔｒａｎｓ−３’−オキソ−Ｎ−［ｌ−（３−キノリル）−４−イミダゾリル］スピロ［シクロヘキサン−ｌ，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、
（８）ｔｒａｎｓ−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−ｌ（３Ｈ），ｌ’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
【００８５】
（８）ｔｒａｎｓ−Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−ｌ（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
（９）ｔｒａｎｓ−Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−ｌ（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
（１０）ｔｒａｎｓ−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−イミダゾリル］−３−オキソスピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
（１１）ｔｒａｎｓ−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−４−ピラゾリル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
（１２）ｔｒａｎｓ−Ｎ−［ｌ−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−ｌ（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
（１３）ｔｒａｎｓ−３−オキソ−Ｎ−（ｌ−フェニル−３−ピラゾリル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−ｌ（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、および
（１４）ｔｒａｎｓ−３−オキソ−Ｎ−（２−フェニル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、よりなる群から選ばれるＮＰＹ５アンタゴニストならびに該ＮＰＹ５アンタゴニストの医薬上許容される塩およびエステルである、
【００８６】
・特表2010-517966
構造式：
【化２７】
2020075896.tif 000029
［式中：
Ｒは、１以上のハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、シアノにより置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｗは、−ＣＺ１または窒素であり；
Ｚ１は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
Ａは、１以上のハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、シアノにより置換されていてもよい５員のヘテロアリール、ピラジン、ピリミジンまたはキノリンもしくはキナゾリンであり；
Ｂは、水素または１以上のハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、シアノにより置換されていてもよい５〜１０員のアリールもしくはヘテロアリールであり；ＡとＢはいずれの原子を介して連結されていてもよく；
ただし、Ｗが−ＣＺ１である場合、上記構造式の化合物はトランス立体化学を有する］
で示される化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物。
【００８７】
・特表2010-517967
構造式：
【化２８】
2020075896.tif 000030
［式中、
Ｒは、アリールまたはヘテロアリールであり（これは、１つまたはそれ以上の、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシ、シアノによって置換されていてもよい）；
Ｚ1は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはＦであり；
Ｚは、ＣＨ2、ＣＨ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、Ｃ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)2または結合であり；
Ａは、５員ヘテロアリールであり（これは、１つまたはそれ以上の、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシ、シアノによって置換されていてもよい）；
Ｂは、水素であるか、または５〜６員ヘテロアリールもしくはフェニルであり（これは、１つまたはそれ以上の、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシ、シアノによって置換されていてもよい）；ＡおよびＢはいずれかの原子を介して結合している］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【００８８】
・特表2010-509397には次の文献が例示されている：
ＵＳ６，１４０，３５４、ＵＳ６，１９１，１６０、ＵＳ６，２５８，８３７、ＵＳ６，３１３，２９８、ＵＳ６，３３７，３３２、ＵＳ６，３２９，３９５、ＵＳ６，３４０，６８３、ＵＳ６，３２６，３７５、ＵＳ６，３３５，３４５、ＥＰ−０１０１０６９１、ＥＰ−０１０４４９７０、ＷＯ９７／１９６８２、ＷＯ９７／２０８２０、ＷＯ９７／２０８２１、ＷＯ９７／２０８２２、ＷＯ９７／２０８２３、ＷＯ９８／２７０６３、ＷＯ００／６４８８０、ＷＯ００／６８１９７、ＷＯ００／６９８４９、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０１／８５７１４、ＷＯ０１／８５７３０、ＷＯ０１／０７４０９、ＷＯ０１／０２３７９、ＷＯ０１／０２３７９、ＷＯ０１／２３３８８、ＷＯ０１／２３３８９、ＷＯ０１／４４２０１、ＷＯ０１／６２７３７、ＷＯ０１／６２７３８、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０２／２２５９２、ＷＯ０２４８１５２、ＷＯ０２／４９６４８、ＷＯ０１／１４３７６、ＷＯ０４／１１０３７５、ＷＯ０５／０００２１７、およびＮｏｒｍａｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４３：４２８８−４３１２（２０００）；これらに記載されている化合物は、Ｙ５Ｒサブタイプとの結合を阻害するＮＰＹ−ＹＲ軸の阻害物質の非限定的な例である；ならびに、特表2010-509397には、１５２，８０４、ＧＷ−５６９１８０Ａ、ＧＷ−５９４８８４Ａ、ＧＷ−５８７０８１Ｘ、ＧＷ−５４８１１８Ｘ；  ＦＲ２２６９２８、ＦＲ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４；  １２２９Ｕ９１、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、ＬＹ−３７７８９７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ−１２０５６２Ａ、ＳＲ−１２０８１９Ａ、ならびにＪＣＦ−１０４が記載されている；これら化合物は、Ｙ５Ｒサブタイプとの結合を阻害するＮＰＹ−ＹＲ軸の阻害物質の非限定的な例である。さらに、再表2006/001318、WO2007/125952、WO2008/026563、WO2008/026564、WO2009/054434、WO2010/101246、WO2010/101247、特開2010-270114、特開2011-231050、特開2011-88833、特開2012-167027が挙げられる。これらに記載されている化合物も、Ｙ５Ｒサブタイプとの結合を阻害するＮＰＹ−ＹＲ軸の阻害物質の非限定的な例である。
【００８９】
・特表2011-509239に記載されている、Ｌ−１５２８０４、または例えばＷＯ２００６００１３１８中に述べられているＮＰＹ−５受容体アンタゴニスト。
【００９０】
好ましい化合物として、例えば、以下が挙げられる：
・Ｙ１Ｒサブタイプとの結合を阻害するＮＰＹ−ＹＲ軸の阻害物質：
BIBP3226、BIBO3304、1229U91、NGD95-1、CGP71683A、J-104870、およびG1264879A、ならびに
【化２９】
2020075896.tif 000031
2020075896.tif 000032
で示される化合物；
【００９１】
・Ｙ２Ｒサブタイプとの結合を阻害するＮＰＹ−ＹＲ軸の阻害物質：
BIIE0246、
・Ｙ２Ｒサブタイプとの結合を阻害するＮＰＹ−ＹＲ軸の阻害物質：
L-152.804 (CGP71683A)、S-2367（velneperit）、ならびに
【化３０】
2020075896.tif 000033
これら具体的な阻害物質は、ニューロペプチドＹのアンタゴニスト,勝浦五郎ほか, 「肥満研究」vol8 No.1 84-85, 2002; 新規ニューロペプチドY Y5受容体アンタゴニストS-2367の抗肥満作用,雪岡日出男,日薬理誌 136.270-274, 2010に記載されている。
【００９２】
本発明において、ＮＰＹ−ＹＲ軸の阻害物質としての「ＮＰＹに対する抗体またはその機能性フラグメントもしくは誘導体」とは、ＮＰＹ−ＹＲ軸を阻害する抗ＮＰＹ抗体関連物質を意味する。
本発明のひとつの態様では、抗体は、最終的に治療薬を目的としている意味からヒト抗体が好ましい。ヒト抗体を作製する方法は、ＮＰＹ抗原を、内因性の抗体ではなくヒト抗体を産生することができるよう遺伝的に改変されたヒト以外のトランスジェニック動物に投与することを含む。典型的には、この動物は、ゲノム中の内因性の重鎖および/またはカッパ軽鎖が不活化するように改変されているため、これらの内因性の遺伝子座は、抗原に応答して免疫グロブリンをコードする遺伝子を生成するために必要な再編成ができない。さらにこの動物は、少なくとも１個のヒト重鎖遺伝子座および少なくとも１個のヒト軽鎖遺伝子座をそのゲノムの中に安定的に備えており、それによって投与された抗原に応答してこの抗原に対する免疫特異的なヒト可変領域をコードする遺伝子を提供するために、ヒトの遺伝子座を再編成することができる。この方法において有用な動物を構築するための詳細な説明は、例えば、ＷＯ第94/02602号に記載されている。
【００９３】
本発明の抗体に対応する（１または複数の）免疫グロブリン鎖および／またはその機能性フラグメントおよび誘導体は、当業界で公知の常套技術、例えばアミノ酸の（１または複数の）欠失、（１または複数の）挿入、（１または複数の）置換、（１または複数の）付加および／または（１または複数の）組換えおよび／または当業界で公知の任意の他の（１または複数の）修飾を単独または組み合せて用いることによりさらに修飾し、作製することができる。免疫グロブリン鎖のアミノ酸配列の下地となるＤＮＡ配列に、かかる修飾を導入するための方法は、当業者に周知である。例えば、サンブルック（Sambrook）、Molecular Cloning A Laboratory Manual，Cold Spring Harbor Laboratory（1989）Ｎ．Ｙ．を参照のこと。
【００９４】
ＹＲの類縁物質とは、ＮＰＹと６つのＮＰＹ受容体（ＹＲ）、Ｙ１Ｒ、Ｙ２Ｒ、Ｙ３Ｒ、Ｙ４Ｒ、Ｙ５ＲおよびＹ６Ｒサブタイプとの結合を阻害する、ＹＲの構造的類似物質を意味する。ＹＲの類縁物質は、本発明の目的において、ＹＲの機能的に均等な部分、突然変異体または変異体を意味し、とくにＹＲの細胞外部分である。また、本発明によるＹＲ類縁物質は、ＹＲまたはその類縁物質および他のタンパク質またはタンパク質の部分を含有する融合タンパク質、好ましくは抗体のＦｃ部分を含有する融合タンパク質（ＹＲ／Ｆｃ融合タンパク質）も包含する。
【００９５】
本発明において、ＮＰＹ−ＹＲ軸の阻害物質としての「ＹＲに対する抗体またはその機能性フラグメントもしくは誘導体」とは、ＮＰＹ−ＹＲ軸を阻害する抗ＹＲ抗体関連物質を意味する。
本発明のひとつの態様では、抗体は、最終的に治療薬を目的としている意味からヒト抗体が好ましい。ヒト抗体を作製する方法は、ＹＲ抗原、特に細胞外領域抗原を、内因性の抗体ではなくヒト抗体を産生することができるよう遺伝的に改変されたヒト以外のトランスジェニック動物に投与することを含む。典型的には、この動物は、ゲノム中の内因性の重鎖および/またはカッパ軽鎖が不活化するように改変されているため、これらの内因性の遺伝子座は、抗原に応答して免疫グロブリンをコードする遺伝子を生成するために必要な再編成ができない。さらにこの動物は、少なくとも１個のヒト重鎖遺伝子座および少なくとも１個のヒト軽鎖遺伝子座をそのゲノムの中に安定的に備えており、それによって投与された抗原に応答してこの抗原に対する免疫特異的なヒト可変領域をコードする遺伝子を提供するために、ヒトの遺伝子座を再編成することができる。この方法において有用な動物を構築するための詳細な説明は、例えば、ＷＯ第94/02602号に記載されている。
【００９６】
本発明の抗体に対応する（１または複数の）免疫グロブリン鎖および／またはその機能性フラグメントおよび誘導体は、当業界で公知の常套技術、例えばアミノ酸の（１または複数の）欠失、（１または複数の）挿入、（１または複数の）置換、（１または複数の）付加および／または（１または複数の）組換えおよび／または当業界で公知の任意の他の（１または複数の）修飾を単独または組み合せて用いることによりさらに修飾し、作製することができる。免疫グロブリン鎖のアミノ酸配列の下地となるＤＮＡ配列に、かかる修飾を導入するための方法は、当業者に周知である。例えば、サンブルック（Sambrook）、Molecular Cloning A Laboratory Manual，Cold Spring Harbor Laboratory（1989）Ｎ．Ｙ．を参照のこと。
【００９７】
「インフルエンザウイルス感染症」という用語は、細胞または対象におけるインフルエンザ（例えば、インフルエンザＡ型若しくはＢ型ウイルス）ウイルスの存在、あるいは細胞または対象へのインフルエンザウイルスによる侵入から生じる病理学的状態を指す。具体的な実施態様では、本用語はインフルエンザウイルスに起因する呼吸器疾患を意味する。用語「感染」は、細胞または対象におけるウイルスによる侵入、その増殖および／または存在を意味する。ひとつの態様では、感染は「活性」感染、すなわちウイルスが細胞または対象で複製しているものである。そのような感染は、ウイルスによって最初に感染する細胞、組織および／または器官からの他の細胞、組織および／または器官へのウイルスの伝播を特徴とする。感染は、潜伏性の感染、すなわちウイルスが複製していないものであってもよい。特定の実施態様では、感染は、細胞または対象におけるウイルスの存在から生じる、あるいはウイルスによる細胞または対象への侵入による病理学的状態を指す。
【００９８】
好ましい態様において、本発明は、インフルエンザウイルス感染症が重症インフルエンザウイルス感染症である医薬組成物に関する。本発明において、「重症」とは、例えば、厚生労働省発行の「成人の新型インフルエンザ治療ガイドライン（2014年3月31日）」において分類されているインフルエンザの重症度を意味する。すなわち、「重症」な患者とは、入院管理が必要とされる患者であり、詳細には、重症で生命の危険がある患者、および生命に危険が迫っていないが入院管理が必要と判断される患者を意味する。より詳細は次のＡ−１群およびＡ−２群を意味する。
【表１】
2020075896.tif 000034
【００９９】
「処置」とは本明細書において、（１）疾患または状態（例、インフルエンザウイルス感染症）の発症を遅延または予防する；（２）疾患または状態の症状の進行、増悪、または悪化を減速または停止させる；（３）疾患または状態の症状の寛解をもたらす；あるいは（４）疾患または状態を治癒させることを目的とする方法またはプロセスを意味する。処置は、予防的措置として疾患または状態の発症前に施してもよいし、あるいはまた、処置は、疾患の開始後に施してもよい。  
【０１００】
「医薬組成物」は本明細書において、有効量の少なくとも１つのＮＰＹ−ＹＲ軸の阻害物質、および少なくとも１つの薬学的に許容され得る担体または賦形剤を含む。本明細書で使用する「有効量」という用語は、その意図する目的、例えば、細胞、組織、系、または被験者における所望の生物学的または薬理応答を満たすために十分である化合物または組成物の任意の量を意味する。例えば、本発明の特定の実施態様において、目的は、抗インフルエンザウイルス活性を有すること、インフルエンザウイルス感染を予防すること、インフルエンザウイルス関連疾患の発症を予防すること、インフルエンザウイルス関連疾患の症状の進行、増悪または悪化を減速、軽減または停止させること、疾患の症状の寛解をもたらすこと、および／またはインフルエンザウイルス関連疾患を治癒することを意味する。
【０１０１】
「薬学的に許容され得る担体または賦形剤」は、活性成分の生物学的活性の有効性に干渉せず、それが投与される濃度で宿主に対して過度の毒性がない担体媒質を指す。この用語は、溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤、ならびに吸着遅延剤などを含む。薬学的活性物質のためのそのような媒質および薬物の使用は、当技術分野において周知である。
【０１０２】
一般に、本発明のＮＰＹ−ＹＲ軸の阻害物質または組成物を、有効量、即ち、意図する目的を満たすに十分な量で投与する。投与されるＮＰＹ−ＹＲ軸の阻害物質または医薬組成物の正確な量は、被験者間で、処置される被験者の年齢、性別、体重および全体的な健康状態、所望の生物学的または医学的応答（例、インフルエンザウイルス感染の予防またはインフルエンザウイルス関連脳疾患の処置）などに応じて変動する。
【０１０３】
本発明のＮＰＹ−ＹＲ軸の阻害物質および組成物を、種々の治療的または予防的方法に使用してもよい。特に、本発明は、インフルエンザウイルス関連の疾患または病状を被験者において処置または予防するための方法を提供し、それは被験者に、本発明の生物学的細胞の核小体の形態に影響する有効量の本発明のＮＰＹ−ＹＲ軸の阻害物質またはその組成物を投与することを含み、それはインフルエンザウイルスが被験者の細胞に侵入または感染することを阻害し、それにより脳疾患または病状を被験者において、寛解、予防または処置をもたらし得る。
【０１０４】
本発明は特定の態様において、本発明のＮＰＹ−ＹＲ軸の阻害物質または組成物を単独で投与する。他の態様では、本発明のＮＰＹ−ＹＲ軸の阻害物質または組成物は、少なくとも１つの追加の治療用薬物と組み合わせて投与される。本発明のＮＰＹ−ＹＲ軸の阻害物質または組成物は、治療用薬物の投与前、治療用薬物と同時に、および／または治療用薬物の投与後に投与できる。
【０１０５】
本発明のＮＰＹ−ＹＲ軸の阻害物質または組成物との組み合わせで投与され得る治療用薬物は、インフルエンザウイルス感染、またはインフルエンザウイルス関連疾患もしくは状態の処置、管理または予防において有益な効果を有することが当技術分野において公知である多種多様な生物学的に活性な化合物の中から選択され得る。そのような薬物は、特に、抗ウイルス薬物および抗炎症薬を含む。抗ウイルス薬物では、インターフェロン（例、インターフェロンアルファ、ペグ化インターフェロンアルファ）、抗インフルエンザウイルス（モノクローナルまたはポリクローナル）抗体、ＲＮＡポリメラーゼ阻害物質、プロテアーゼ阻害物質、ＩＲＥＳ阻害物質、ヘリカーゼ阻害物質、アンチセンス化合物、リボザイム、およびその任意の組み合わせを含む。抗炎症薬では、ステロイド系抗炎症薬、非ステロイド系抗炎症薬、例えばＣＯＸ２阻害薬、具体的にはセレコシシブ、ＩＬ−６抗体、具体的にはトシリズマブ、ＴＮＦ抗体、具体的にはインフリキシマブ、およびその任意の組み合わせを含む。
【０１０６】
本発明のＮＰＹ−ＹＲ軸の阻害物質は、場合により１つまたはそれ以上の適切な薬学的に許容され得る担体または賦形剤と製剤化され、所望の投与量でそれを必要とする被験者に任意の適した経路により投与することができる。種々の送達システムが公知であり、本発明のＮＰＹ−ＹＲ軸の阻害物質を投与するために使用することができ、例えば、錠剤、カプセル剤、注射剤、リポソーム中のカプセル化剤、粉末剤、マイクロカプセル剤などを含む。投与の方法には経皮、皮内、筋肉内、腹腔内、病巣内、静脈内、皮下、鼻腔内、肺、硬膜外、眼内および経口経路を含む。投与は全身的または局所的であり得る。
【０１０７】
本発明のＮＰＹ−ＹＲ軸の阻害物質または組成物の投与は、送達される量が意図される目的のために効果的であるような投与量であり得る。投与経路、製剤化、および投与量は、所望の治療効果、処置されるインフルエンザウイルス感染またはインフルエンザウイルス関連状態の重症度（既に存在する場合）、任意の他の感染の存在、患者の年齢、性別、体重、および全体的な健康状態ならびに使用されるＮＰＹ−ＹＲ軸の阻害物質または組成物の効力、バイオアベイラビリティおよびインビボでの半減期、併用治療の使用（または未使用）および他の臨床因子に依存し得る。これらの因子は、治療の経過において主治医により容易に決定可能である。本発明のＮＰＹ−ＹＲ軸の阻害物質を使用して試験が行われるにつれ、適切な投与量レベルおよび処置時間に関してさらなる情報得られるであろう。
【０１０８】
本発明の処置は、単回用量または複数回用量からなり得る。このように、本発明のＮＰＹ−ＹＲ軸の阻害物質、またはその組成物の投与は、特定の期間にわたり一定、または定期的、および特定の間隔、例えば数時間１回、１日１回、週１回、月１回（例、時間放出形態）であり得る。あるいは、送達は、一定期間にわたる持続的送達、例えば静脈内送達であり得る。
【０１０９】
一般に、投与されるＮＰＹ−ＹＲ軸の阻害物質の量は、好ましくは、被験者の体重の約１ng/kg〜約１００mg/kg、例えば、被験者の体重の約１００ng/kg〜約５０mg/kg；または被験者の体重の約１μg/kg〜約１０mg/kgの範囲であり得る。
【０１１０】
＜スクリーニング方法＞
本発明は別の態様として、インフルエンザウイルス感染症を予防および／または処置するための物質をスクリーニングする方法であって、ＮＰＹ−ＹＲ軸に対する阻害機能を指標とする方法を提供する。
具体的には、本発明は、以下の工程を含む、インフルエンザウイルス感染症を予防および／または処置するための物質をスクリーニングする方法：
（ａ）ＮＰＹおよびＹＲを発現する生物学的細胞を含むＮＰＹ−ＹＲ軸の系を用意し、
（ｂ）その系に、インフルエンザウイルス感染症を予防および／または処置するための物質の候補化合物を接触させ、
（ｃ）前記候補化合物が、ＮＰＹ−ＹＲ軸の系における阻害機能を発揮するか調べ、
（ｄ）前記候補化合物が、阻害機能を発揮していれば、インフルエンザウイルス感染症を予防および／または処置するための物質として同定する、方法。以下、より具体的に説明する。
【０１１１】
本発明における「インフルエンザウイルス感染症を予防および／または処理」なる用語は上記と同様、インフルエンザウイルスの複製、細胞への侵入および／または細胞のインフルエンザウイルス感染を低下、阻害、遮断または予防する、結果的にインフルエンザウイルスの生活環を抑制、阻害し、ウイルス活性を消滅、低減させるあらゆる効果を意味する。
【０１１２】
本発明における「候補化合物」という用語は、任意の天然または非天然の分子、例えば核酸、ポリペプチドまたはタンパク質などの生物学的高分子、有機または無機分子、あるいは目的の活性についてテストするために生物学的材料、例えば細菌、真菌、植物または動物（特に哺乳動物、ヒトを含む）の細胞または組織などから調製される抽出物などを意味する。本発明のスクリーニング方法では、候補化合物については、所定の抗インフルエンザウイルス活性を有する能力について評価される。限定はされないが、大学、企業等が有する天然、非天然化合物ライブラリー、薬用植物抽出液、ペプチド、抗体、核酸ライブラリーなどを指す。
【０１１３】
本発明のスクリーニング方法に使用する「ＮＰＹおよびＹＲを発現する生物学的細胞を含むＮＰＹ−ＹＲ軸の系」における「生物学的細胞」とは、実質的に同種の細胞集団を指し、好ましくは集団における細胞の少なくとも約８０％、より好ましくは少なくとも約１００％が同じ細胞型である。細胞型の例は、限定はされないが、血小板、リンパ球、Ｔ細胞、Ｂ細胞、ナチュラルキラー細胞、内皮細胞、腫瘍細胞、上皮細胞、顆粒球、単球、肥満細胞、神経細胞などである。好ましくは、ヒト肺上皮由来のA549細胞やイヌ腎尿細管由来MDCK細胞など、哺乳類動物を含む真核生物由来の培養細胞株および初代培養細胞、ならびにC6/36細胞などの蚊より樹立された細胞が挙げられる。「生物学的細胞」は好ましくはウイルス感受性細胞、より好ましくは貪食細胞である。特定の理論に囚われるものでないが、本発明では、神経由来のＮＰＹでなく、肺胞および間質マクロファージならびに単球を含む貪食細胞由来のＮＰＹが重要だからである。
【０１１４】
「ウイルス感受性細胞」とは、ウイルスに対する受容体を有してウイルスに感染され得る任意の細胞を指し、例えば、脳細胞、初代細胞、樹状細胞、胎盤細胞、子宮内膜細胞、リンパ節細胞、リンパ球様細胞（ＢおよびＴ細胞）、末梢血単核球、皮膚の細胞、ランゲルハンス細胞、および単球／マクロファージなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１５】
本発明のスクリーニング方法に使用される細胞は、当技術分野において周知の技術により調製、例えば細胞を患者または健常者からの採血によりまたは生検により得てもよく、または免疫および微生物供給業者、例えばAmerican Type Culture Collection, Manassas, VAから購入してもよい。
【０１１６】
本発明において使用される細胞は、標準的な細胞培養技術に従って培養できる。例えば、細胞を、適した容器中で、加湿９５％空気−５％ＣＯ２雰囲気を含むインキュベータに入れて３７℃の無菌環境において増殖させる。容器は撹拌または静置培地を含み得る。種々の細胞培養液を使用してもよく、不明確の生体液（例えばウシ胎児血清など）を含む培地ならびに完全に確定されている培地、例えば293 SFM無血清培地（Invitrogen Corp., Carlsbad, CA）を含む。細胞培養技術は、当技術分野において周知であり、確立されたプロトコールを多様な細胞タイプの培養のために利用可能である（例えば、R.I. Freshney, "Culture of Animal Cells: A Manual of Basic Technique", 2nd Edition, 1987, Alan R. Liss, Inc.を参照のこと）。
【０１１７】
本発明のスクリーニング方法に使用する「ＮＰＹおよびＹＲを発現する生物学的細胞を含むＮＰＹ−ＹＲ軸の系」は、ＮＰＹ−ＹＲ軸が機能的に発揮している細胞系を意味する。
【０１１８】
特定の態様では、本発明のスクリーニング方法は、マルチウエルアッセイプレートの複数のウエルに含まれる細胞を使用して実施する。そのようなアッセイプレートは、例えば、Strategene Corp.（La Jolla, CA）およびCorning Inc.（Acton, MA）の市販品があり、例えば、４８ウエル、９６ウエル、３８４ウエル、および１５３６ウエルプレートを含む。
【０１１９】
「接触」とは、例えば、マルチウエルアッセイプレートの複数のウエルに含まれる細胞に、所定の濃度に調整したＮＰＹ−ＹＲ軸の阻害物質の候補化合物を加えることを意味する。次いで、候補化合物について、所定の「抗インフルエンザウイルス活性」を調べる。
【０１２０】
候補化合物がＮＰＹ−ＹＲ軸の系における阻害機能を発揮するか否かは当業者であれば、容易に決定することができる。具体的にはＧＰＣＲリガンド−バインディングアッセイシステム（Fluorescent G protein-coupled receptors (GPCRs) | Volume 8 No. 4）を用い、例えば、GPCRアッセイ用 蛍光標識リガンドによって、候補化合物がＮＰＹとＹＲとの結合を競合的に阻害する機能を有するかを評価することができる。
【０１２１】
本発明の方法に従ったライブラリーのスクリーニングは、通常「ヒット」または「リード」化合物と称される、所望の、しかし最適化までは為されていない生物学的活性を有する化合物を提供する。有用な薬物候補を開発する次の段階は、通常、ヒット化合物の化学構造とその生物学的または薬理学的活性の間での関係の分析を含む。分子構造および生物学的活性は、所定の生物学的指標についての全体的な構造修飾の結果を観察することによって関連付けることができる。最初のスクリーニングから利用可能な構造−活性相関の情報を次に使用し、小さな化合物ライブラリーを生成でき、それは、次いで、より高い親和性を有する化合物についてスクリーニングされる。臨床的有用性のために要求される立体電子的、物理化学的、薬物動態学的および毒物学的要因を満たすために生物学的に活性な化合物の合成修飾を実施するプロセスは、リード最適化と呼ばれ、本発明のスクリーニング方法により同定される候補化合物は同様に、リード最適化の初期に応用できる。リード最適化により化学的に修飾され、改善された薬物候補は、適切な範囲において本発明に包含され得る。適切な範囲とは、本発明における生物学的細胞の核小体の形態に影響する薬物候補化合物が一定の範囲の化学構造を有し同様の活性を示すと当業者が理解できる範囲である。
【０１２２】
本明細書に記載するスクリーニング方法は、キットにすることができる。例えば、本明細書で開示する生物学的細胞を、バイアル、チューブ、マイクロタイターウエルプレート、ボトルなどの種々の容器にパッケージングし、他の試薬を別の容器に含め、キットすることができる。ここには、ポジティブコントロール試料または化合物、ネガティブコントロール試料または化合物や、緩衝液、細胞培養液、特異的検出プローブなどを含め、それを総じてキットとすることができる。
【０１２３】
＜バイオマーカー関連＞
本発明は別の態様として、インフルエンザウイルス感染症における将来の重症度を判定する方法であって、
（ａ１）被検体の血中のＮＰＹの量（被検バイオマーカー量）を測定する工程、
（ｂ１）被検バイオマーカー量と、非ウイルス感染の検体の血中のＮＰＹの量（対照バイオマーカー量）とを比較する工程、および
（ｃ１）被検バイオマーカー量が対照バイオマーカー量よりも多い場合に、被検体を、インフルエンザウイルス感染症が重症化すると判定する方法、を提供する；ここに、対照バイオマーカー量とは検出限界以下を意味する。
これに関連し、本発明はさらに別の態様として、インフルエンザウイルス感染症における将来の重症度を判定することができる、血中のＮＰＹであるバイオマーカーを提供する。さらに、本発明は、インフルエンザウイルス感染症における将来の重症度を判定することができるバイマーカーとしての、血中ＮＰＹの使用を提供する。
【０１２４】
本発明者らは、本来は神経に存在するはずのＮＰＹが、健常人では検出限界以下であるところ、インフルエンザウイルス感染症患者、特に重症インフルエンザウイルス感染症患者においては血中に循環しており、それがインフルエンザウイルス感染症、特に重症インフルエンザウイルス感染症に関連していることを初めて見出し、本発明の判定方法、バイオマーカーおよび血中ＮＰＹの使用を完成させた。本発明の判定方法、バイオマーカーおよび血中ＮＰＹの使用により、事前に、被験体の重症度が判定できれば、インフルエンザが重症化する患者を予め予測することが可能となり、重症インフルエンザウイルス感染症の予防にとって極めて有益である。そして、本発明におけるバイオマーカー関連の実施態様を利用すれば、血中ＮＰＹが上昇している被験者が分かるので、そのような被験者に対し、予め治療を施すことで、当該被験者のインフルエンザ重症化を抑えることができる。
【０１２５】
ＮＰＹは肥満患者の脂肪細胞（Singer, K. et al. Neuropeptide Y is produced by adipose tissue macrophages and regulates obesity-induced inflammation. PloS one 8, e57929, doi:10.1371/journal.pone.0057929 (2013)）、喘息マウスの気道（Lu, Y. & Ho, R. C. An association between neuropeptide Y levels and leukocyte subsets in stress-exacerbated asthmatic mice. Neuropeptides 57, 53-58, doi: 10.1016/j.npep. 2015.11.091 (2016)）で産生が増加していることが報告されている。肥満や喘息を合併した、インフルエンザウイルス感染患者はインフルエンザが重症化しやすいことが報告されている（Clark, N. M. & Lynch, J. P., 3rd. Influenza: epidemiology, clinical features, therapy, and prevention. Semin Respir Crit Care Med 32, 373-392, doi:10.1055/s-0031-1283278 (2011)）。これには、ＮＰＹ−Ｙ受容体軸の活性化が関わっていると考えられ、ＮＰＹ−Ｙ受容体軸の活性化はインフルエンザの重症化の予測やバイオマーカーとして使える可能性が考えられる。
【０１２６】
特に、高齢者やがん患者はインフルエンザが重症化しやすい傾向にあると言われるが、その重症化のバイオマーカーはこれまで見出されていない。本発明により、高齢者におけるインフルエンザ重症化のバイオマーカーとして、血中のＮＰＹが有用であることが判明した。
【０１２７】
血中のＮＰＹ量は、通常、免疫学的手法により測定することができる。例えば、当業者に周知のＥＬＩＳＡ法によって測定することができる。
【０１２８】
＜ワクチン１＞
本発明は別の態様として、インフルエンザウイルス感染症を予防および／または処置するための宿主因子を標的としたワクチンであって、薬学的に許容できる担体に結合したＮＰＹを含有するワクチンを提供する。
インフルエンザウイルス感染から保護する有効な方法としての現在のワクチンは、インフルエンザウイルスに対する免疫療法である。この場合、流行している株とワクチンに含まれる分離株との間では良好な一致を達成する必要があるが、そのような一致はインフルエンザウイルスが高率に変異するため、達成するのがしばしば困難である。第一に、インフルエンザウイルスは継続的に変異している：インフルエンザウイルスの優勢株は、既存の抗体応答を避けるために十分な抗原ドリフトを経た変異株によって入れ替わる。したがって、ワクチン製剤に含まれるべき分離株は、World Health Organization (ＷＨＯ)の共同研究センターの集中的な監視努力に基づいて毎年選択しなければならない。第二に、ワクチンの製造および配布のために十分な時間を与えるため、株はインフルエンザシーズンの開始の約６カ月前に選択しなければならない。しばしば、ワクチン株選択委員会の予測は不正確であり、ワクチン接種の効力のかなりの低下をもたらす。
【０１２９】
これに対し、本発明のワクチンは、薬学的に許容できる担体に結合したＮＰＹに対する免疫活性を利用するものであり、流行するインフルエンザウイルス株の種類に依存しないため、医療現場および患者にとって極めて有益である。具体的には、ＮＰＹペプチドを抗原としたペプチドワクチン、ＤＮＡプラスミドで発現させたＮＰＹ抗原に対する液性免疫を誘導してＮＰＹの作用を中和することで、インフルエンザウイルス感染症の治療および／または重症化の予防効果を発揮するＤＮＡワクチン、あるいはＮＰＹのｍＲＮＡに対するＲＮＡワクチンである。
【０１３０】
本発明のワクチンは、担体タンパク質（または、Ｔ細胞エピトープを含むタンパク質）と結合して哺乳類に投与されたとき、ＮＰＹに指向する抗体の生産を顕著に誘発することができる。本発明ワクチンにおけるＮＰＹは、ＮＰＹ−ＹＲ軸を阻害する抗体を産生できるＮＰＹの一部のペプチドおよびその誘導体も包含する。本発明ワクチンにおけるＮＰＹのペプチドは、自然発生的なＮＰＹと同じでなく、ＮＰＹペプチドに反応性を有するホストの中に免疫学的応答を引き出すはずである。
【０１３１】
本発明ワクチンにおけるＮＰＹは、単離されたペプチドまたは他のペプチドもしくはポリペプチドの一部分として、当該分野でよく知られた化学合成手法によって合成的に製造することができる。それに代えて、該ＮＰＹはペプチドを産生する微生物中で製造することができ、次いで単離され、所望の場合には更に精製される。ペプチド変異体は、細菌、酵母または真菌類の様な微生物中で、哺乳類または昆虫細胞のような真核細胞中で、または、アデノウイルス、ポックスウイルス、ヘルペスウイルス、セムリキ森林熱ウイルス、バキュロウイルス、バクテリオファージ、シンドビルウイルスもしくはセンダイウイルスの様な組み換えウイルスベクター中で製造することができる。該化合物／ペプチドを製造するために適切な細菌は、大腸菌、枯草菌またはペプチドを発現することのできる如何なる他の細菌をも含む。該化合物／ペプチドを発現するための適切な酵母の型は、出芽酵母（Saccharomyces cerevisiae）、分裂酵母（Schizosaccharomyces pombe）、カンジダ、メタノール資化酵母（Pichia pastoris）またはペプチドを発現することのできる他のいかなる酵母をも含む。対応する方法は当該分野でよく知られている。組換的に製造されたペプチドの単離および精製方法もまた当該分野でよく知られており、例えば、ゲルろ過、アフィニティクロマトグラフィ、イオン交換クロマトグラフィ等を含む。
【０１３２】
ペプチドの単離を促進するために、融合ポリペプチドが作成されてよく、ペプチドは並進的に融合され（共有結合され）て、アフィニティクロマトグラフィでの単離を可能とする異型のポリペプチドとなる。典型的な異型のポリペプチドは、His-Tag（例えば、His6; 6 ヒスチジン残基）、GST-Tag（グルタチオン-S-転移酵素）などである。融合ポリペプチドはペプチドの精製を容易にするのみならず該ペプチドの精製中における分解を防ぐこともある。もし、精製後に異型ポリペプチドを除去することが望ましいなら、融合ペプチドはペプチドおよび異型ポリペプチドの間の接合部に開裂サイトを含んでよい。開裂サイトは、そのサイトのアミノ酸配列に特異的な酵素（例えば、プロテアーゼ）で開裂されるアミノ酸配列からなる。
【０１３３】
本明細書で用いられる「薬学的に許容される担体に結合したＮＰＹ」および「担体に結合したＮＰＹ」は、担体に融合した、または、共役したＮＰＹを指す。本発明のＮＰＹが担体に融合または共役しているなら（例えば、カルボキシル、アミノ、スルフヒドリル、ヒドロキシル、イミダゾリル、グアニジルまたはインドリル基経由で）、ＮＰＹおよびタンパク質担体の間にリンカーが存在してよい。
【０１３４】
本発明ワクチンにおけるＮＰＹは担体、特にタンパク質担体に結合される。本発明の好ましい態様によれば、担体はスカシガイ・ヘモシアニン（KLH）、破傷風トキソイド（TT）またはジフテリアトキソイド（DT）またはT細胞エピトープを含む他のいかなるタンパク質もしくはペプチドからなる群から選択される。
【０１３５】
本発明の好ましい態様によれば、本発明ワクチンにおけるＮＰＹは、薬学的に許容できる担体、好ましくは、KLH （スカシガイ・ヘモシアニン）、破傷風トキソイド、アルブミン結合タンパク質、ウシ血清アルブミン、デンドリマー（MAP; Biol. Chem. 358: 581）、タンパク質リンカー（または、隣接領域)に連結しているのと同様に、Singh et al., Nat. Biotech. 17 (1999), 1075-1081 (特に、この文献の表１）に記載されたアジュバント基質、および O'Hagan et al., Nature Reviews, Drug Discovery 2 (9) (2003), 727-735 (特に、そこに記述された内因性の免疫増強性化合物および送達システム)に記載されたアジュバント基質またはそれらの混合物にも連結している。共役化学（例えば、 GMBSの様なヘテロ２官能性化合物、および、勿論、“Bioconjugate Techniques”, Greg T. Hermansonに記載されたような他の化合物経由の) は、この意味において当業者に知られた反応から選択することができる。さらに、ワクチン組成物は、アジュバント、好ましくは低溶解性アルミニウム組成物、特に水酸化アルミニウム、によって製剤化されてよい。勿論、MF59リン酸アルミニウム、リン酸カルシウム、サイトカイン（例えば、IL-2、IL-12、GM-CSF）、サポニン（例えば、QS21）、MDP誘導体、CpGオリゴマー、LPS、MPL、ポロホスファゼン、エマルジョン（例えば、Freund's, SAF）、リポゾーム、ウイロゾーム、コクリエート（cochleates）、PLGマイクロ粒子、ポロキサマー粒子、ウイルス様粒子、易熱性エンテロトキシン（LT）、コレラトキソイド（CT）、ミュータントトキソイド（例えば、LTK63およびLTR72）、マイクロ粒子および／または重合リポゾームの様なアジュバントもまた使用できる。
【０１３６】
本発明の好ましい態様によれば、本発明ワクチンにおけるＮＰＹはアジュバントによって製剤化され、好ましくは、ミョウバンに吸着させて製剤化される。
【０１３７】
本発明のワクチンは皮下、筋肉内、皮膚内、静脈内に投与してよい（例えば、“Handbo ok of Pharmaceutical Manufacturing Formulations”, Sarfaraz Niazi, CRC Press Inc, 2004を参照のこと）。投与経路に応じて、薬物はそれぞれの担体、アジュバントおよび／または不活性添加剤を含有してよい。
【０１３８】
本発明によるワクチンは、０．１ｎｇ〜１０ｍｇ、好ましくは１０ｎｇ〜１ｍｇ、特に１００ｎｇ〜１００μｇ、またはそれに代えて、例えば、１００ｆｍｏｌ〜１０μｍｏｌ、好ましくは１０ｐｍｏｌ〜１μｍｏｌ特に、１００ｐｍｏｌ〜１００ｎｍｏｌの量で本発明の化合物を含有する。本発明の化合物またはタンパク質は用量当たり、好ましくは１００ｎｇ〜１ｍｇ、より好ましくは１μｇ〜５００μｇ、さらにより好ましくは１０μｇ〜１００μｇ、特に２０〜４０または３０μｇの量で哺乳類に投与される。典型的には、ワクチンはまた、補助剤、例えば、緩衝剤、安定剤等を含んでよい。
【０１３９】
＜ワクチン２＞
本発明は別の態様として、インフルエンザウイルス感染症を予防および／または処置するためのワクチンであって、ＮＰＹをコードするポリヌクレオチドを含む核酸系ワクチンを提供する。
ワクチン抗原は分子であり、しばしばポリペプチドであり、前記抗原を含むことで、標的細胞に対する免疫応答を刺激する。抗原をコードするＤＮＡまたはＲＮＡを細胞に送達し、問題の抗原を生成して免疫応答を誘引するために、核酸系（nucleic acid-based）ワクチン（例えばＤＮＡまたはＲＮＡワクチン）が用いられる。ＤＮＡワクチンには、ＤＮＡベクター（裸の若しくは直鎖状ＤＮＡ、通常のプラスミド、ミニ環状ベクター、またはミニイントロンプラスミドが含まれるが、ただしこれらに限定されない）が含まれ得る。ポリペプチド抗原をコードする前記ベクターはin vivoで投与され、前記抗原は細胞によって発現されて前記抗原に対する免疫応答を惹起する。
【０１４０】
ワクチンとして送達されるとき、プラスミドＤＮＡは抗原提示細胞によって取り込まれ、前記抗原を産生するために前記抗原提示細胞内で発現される。続いて、前記抗原はＴ細胞に提示されて細胞性免疫応答を惹起する。特に、抗原提示細胞内で産生される抗原は、主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）クラスＩおよびクラスＩＩ分子と結合し、ＭＨＣ分子と一緒に抗原提示細胞の表面に運ばれるペプチドエピトープとして表示される。続いて、これらの表面抗原は、膜貫通型の糖タンパク質「クラスタ分類８」を含む未成熟Ｔ細胞（ＣＤ８＋Ｔ細胞）およびＣＤ４＋Ｔ細胞に提示される。
【０１４１】
いくつかの実施態様では、ポリヌクレオチドはプラスミドベクターに存在する。本明細書で用いられる「プラスミドベクター」という用語は、通常のプラスミドベクターに限定されず、操作されてプラスミド骨格の大半を欠く「ミニ環状ベクター」、抗原をコードする領域の上流イントロン内に完全なプラスミド骨格が配置される「ミニイントロンプラスミド」（ＭＩＰＳ）、または線状ＤＮＡ片もまた包含される。
【０１４２】
いくつかの実施態様では、ポリヌクレオチドはＲＮＡ（例えばｍＲＮＡ）である。いくつかの実施態様では、ＲＮＡはプロタミンと複合体を形成し、ＲＮａｓｅから保護される。いくつかの実施態様では、RNA含有量はRNAの安定化のために最適化される。いくつかの実施態様では、ヌクレオチドは、ＲＮａｓｅから前記ＲＮＡを保護するために改変されうる。
【０１４３】
本発明の核酸系ワクチンは皮下、筋肉内、皮膚内、静脈内に投与してよい（例えば、“Handbook of Pharmaceutical Manufacturing Formulations”, Sarfaraz Niazi, CRC Press Inc, 2004を参照のこと）。投与経路に応じて、薬物はそれぞれの担体、アジュバントおよび／または不活性添加剤を含有してよい。
【０１４４】
本発明による核酸系ワクチンは、０．１ｎｇ〜１０ｍｇ、好ましくは１０ｎｇ〜１ｍｇ、特に１００ｎｇ〜１００μｇ、またはそれに代えて、例えば、１００ｆｍｏｌ〜１０μｍｏｌ、好ましくは１０ｐｍｏｌ〜１μｍｏｌ特に、１００ｐｍｏｌ〜１００ｎｍｏｌの量で本発明の化合物を含有する。本発明の化合物またはタンパク質は用量当たり、好ましくは１００ｎｇ〜１ｍｇ、より好ましくは１μｇ〜５００μｇ、さらにより好ましくは１０μｇ〜１００μｇ、特に２０〜４０または３０μｇの量で哺乳類に投与される。典型的には、ワクチンはまた、補助剤、例えば、緩衝剤、安定剤等を含んでよい。
【０１４５】
本発明によるＮＰＹを含有するワクチンおよび核酸系ワクチンはともに、好ましくは重症化しやすい被験者に投与される。典型的には、インフルエンザが重症化しやすいことが報告されている肥満や喘息を合併した、インフルエンザウイルス感染患者である。要は、血中のＮＰＹが上昇している被験者、すなわちハイリスク患者には、本発明によるＮＰＹを含有するワクチンまたは核酸系ワクチンを投与することができ、また、重症化を予防する意味から投与するべきである。
【０１４６】
以下、本発明を実施例により、詳細に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものでなく、単なる例示であることに留意すべきである。
【実施例】
【０１４７】
実施例にて使用している抗体は表１に示すものである。
【表２】
2020075896.tif 000035
【０１４８】
実施例１
インフルエンザウイルス感染後の肺貪食細胞におけるNPY合成の増強
１−１：重症インフルエンザウイルス感染症病態とＮＰＹとの相関関係
重症インフルエンザウイルス感染症の病態に対するＮＰＹの機能を調べるため、インフルエンザウイルスH1N1/PR8株（京都府立医大中屋隆明先生から譲渡）を気管内感染させたマウスモデルの肺におけるNPYのmRNAおよびタンパク質の発現レベルをそれぞれ、リアルタイムRT-PCR法およびELISA法を用いて経時的に測定した。このモデルの肺病変は、ヒトの重症インフルエンザのそれと酷似している（23,24）。感染後0日、4日および8日に肺組織をサンプリングし、NPYのmRNAおよびタンパク質レベルを調べた。結果を、NPYのmRNAについて図１に、タンパク質について図２に示す。NPYのmRNAおよびタンパク質の発現レベルは共に、時間経過とともに有意に増加していた。
【０１４９】
１−２：インフルエンザウイルス感染および非感染における肺骨髄細胞におけるNPYの発現
米国ジャクソン研究所から購入した、マウスNpyプロモーターの制御下でGFPを発現するNPY-GFPマウス（25）をインフルエンザウイルスH1N1/PR8株に気管内感染させ、肺組織を抗GFP抗体（Ab）（MBL, Japan）で染色した。
次いで、非感染および感染したNPY-GFPマウスから得たBAL液中の細胞をフローサイトメトリーで分析した（26,27,28）。得られた結果を図３に示す。NPY-GFP陽性肺胞マクロファージ（CD11c+ Siglec-F+）、間質マクロファージ（CD11b+ F4 / 80+）および単球（Ly6-C+  CD11b+）の数はウイルス感染後に著しく増加することを示した。一方、好中球（CD11b + Ly6-G +）、骨髄性樹状細胞（mDCs）（CD11c + CD103 +）、およびT細胞（CD3 +）は、非感染または感染の条件下でNPY-GFPシグナルを示さなかった。総合すると、これらの結果は、NPYがインフルエンザウイルス感染後の肺における肺胞マクロファージおよび間質マクロファージならびに単球を含む貪食細胞において主に発現されることを示している。
【０１５０】
１−３：インフルエンザウイルス感染後における肺におけるNPYの由来の確認
ウイルス感染肺で観察されたNPYレベルの上昇が交感神経 (SNS)に由来する可能性を排除するため、NPY-GFPマウスを用いて、ノルアドレナリン作動性ニューロンおよびドーパミン作動性ニューロンに障害を与える6-ヒドロキシドーパミン（6-OHDA）、または、レセルピンによる化学交感神経切除術を行った（30）。まずこれらの化学物質を用いた化学交感神経切除術は、SNS由来のNPY産生を効率的に減少させることを確認した。次に、コントロール（10-7Mのアスコルビン酸を含む0.9%NaCl（生理食塩水））または6-OHDAを投与した後、NPY-GFPマウスをウイルスで気管内感染させ、6-OHDA処理がウイルス感染肺におけるNPYの誘導に影響しないことを見出した（図４）。さらに、NPY6-OHDA処理と同様に、レセルピン処理はウイルス感染肺におけるNPYの発現を変化させなかった（図４）。これの結果は、ウイルス感染肺で観察されたNPYの発生源が交感神経である可能性が低いことを示している。
【０１５１】
実施例２
NPYの除去による重症インフルエンザウイルス感染症病態の改善
NPYの発現が重症インフルエンザウイルス感染症の病態に積極的に関与しているのかどうかを確かめた。これを試験するため、WT（野生型）マウス（129X1/SvJJmsSlc近交系マウス、日本エスエルシーより購入）およびNPY KOマウス（米国ジャクソン研究所より購入）に、56.2 TCID50および250 TCID50の2つの異なる力価のインフルエンザウイルスH1N1/PR8株を感染させた。それぞれの感染NPY KOマウスの生存率は、WTと比較して有意に改善された（図５（56.2 TCID50）および図６（250 TCID50））。これと一貫して、WTマウスと比較しNPY KOマウスでは、肺浮腫形成はより少なく（図８）、組織学的分析によって組織損傷が少ない（図７）ことが決定づけられた。重要なことに、NPY KOマウスは、ウイルスNP mRNA発現によって評価されるウイルス複製が少ないことを示した（図９）。さらに、炎症誘発性サイトカインCxcl1、Cxcl2およびIl-6のmRNA発現は、WT肺よりもNPY KO肺において低かったが、抗炎症サイトカインIL-10のmRNA発現は、WT肺よりNPY KO肺において高かった（図１０）。さらに、フローサイトメトリー分析は、ウイルス感染NPY KOマウスのBAL液において、WTマウスと比較して、肺胞および間質マクロファージならびに単球を含む貪食細胞の細胞数が有意に減少したことを示した（図１１）。これらの結果は、NPYの欠損が、重症インフルエンザウイルス感染症の病態を改善することを示唆する。
【０１５２】
インフルエンザウイルスH1N1/PR8株はマクロファージまたは単球に感染することができると示されている（ Cline, T. D., et. al., The Journal of general virology 98, 2401-2412, doi:10.1099/jgv.0.000922 (2017); White, M. R. et al., Innate Immun 23, 77-88, doi:10.1177/1753425916678470 (2017).）。
NPY-KOマウスにおいて観察された上記知見がインフルエンザウイルスH1N1/PR8株に特異的かどうか、他のウイルスにおいても関連するかどうかを調べた。マクロファージ/単球に感染することが知られているパンデミックH1N1/2009株(A/California/04/2009 H1N1)（東京大学医科学研究所河岡義裕先生から譲渡）を100FFUのウイルス価で、WTおよびNPY KOマウスに経気道的に感染させた。得られた結果を、図１２に示す。ここでも、NPY KOマウスではウイルス感染後の生存率が改善されたことを再び示し、NPY KOマウスにおいて弱毒性表現型が、インフルエンザウイルスH1N1/PR8株だけでなく、マクロファージおよび単球に感染し得る他のウイルスにも見られた。
【０１５３】
実施例３
貪食細胞特異的Y1受容体欠損によるインフルエンザウイルス感染症病態の改善
３−１：インフルエンザウイルス感染後の肺貪食細胞におけるY1R発現誘導
NPYのY1受容体（Y1R）は、マクロファージおよび好中球を含む免疫細胞に局在することが示されている（14,32,33,34）。非感染および感染WTマウスから得られた凍結肺切片を、Y1R AbおよびCD11c、CD11b、Ly6-G、Ly6-C、CD103、CD3またはNK1.1 Abで共染色し、画像データを定量化した。定量化に当たり、各群6視野の画像を用いて、細胞表面マーカー（CD11c、CD11b、Ly6-G、Ly6-C、CD103、CD3またはNK1.1）がそれぞれ陽性の細胞数に対してY1Rと細胞表面マーカーが共に陽性な細胞数の比を算出した。（図１３）。ウイルス感染肺では、Y1RはCD11c、CD11bまたはLy6-C陽性細胞で発現したが、Ly6-G、CD103、CD3またはNK1.1陽性細胞では発現しなかった。これらは、NPYと同様に、インフルエンザウイルス感染後のCD11c、CD11bまたはLy6-C陽性肺貪食細胞において、Y1R発現が誘導されることを示している。
【０１５４】
３−２：重症インフルエンザウイルス感染症病態に対する貪食細胞におけるY1R欠損の効果
次に、貪食細胞におけるY1Rの機能を調べるため、骨髄細胞において選択的にY1R遺伝子を欠損させることが知られているMリソゾーム（LysM）-Creマウス（米国ジャクソン研究所から購入）を用いて貪食細胞特異的Y1R KO（Y1RPC-KO）マウスを作製した（35）。続いて、WT（Y1RPC-WT）およびY1RPC-KOマウスにインフルエンザウイルスを感染させた。
【０１５５】
重要なことに、WTと比較し、Y1RPC-KOマウスはより良い生存率（図１４）と肺組織像（図１５）を示した。肺組織におけるウイルス複製（図１６）、および、炎症誘発性サイトカインの発現（図１７）は、Y1RPC-WTマウスに比べY1RPC-KOマウスにおいて低かった。さらに、感染した貪食細胞の上清中のウイルス力価（図１８）、および、IL-6タンパク質レベル（図１９）は、Y1RPC-WTよりもY1RPC-KOにおいて低かった。これらのデータは、貪食細胞におけるY1R欠損がウイルス複製および炎症誘発性サイトカイン産生を減弱させ、結果、重症インフルエンザウイルス感染症の病態を改善させることを示している。
【０１５６】
実施例４
Y1受容体阻害薬におけるウイルス感染マウスの生存率上昇作用
WTマウスにY1受容体阻害薬であるBIBO3304（Tocris Bioscience)を20mg/マウスで、あるいはコントロールとしてＰＢＳを気管内投与した後、H1N1/PR8株を100FFUのウイルス価で経気道的に感染させた。得られた結果を図２０に示す。Y1受容体阻害薬投与群ではウイルス感染後の生存率が改善された。
【０１５７】
実施例５
ウイルス感染時における血中NPY濃度の変化
WTマウスにH1N1/PR8株を100FFUのウイルス価で経気道的に感染させ、血中のNPU濃度の変化を調べた。得られた結果を図２１に示す。血中のNPY濃度は、ウイルス感染後経時的に増加した。
【０１５８】
今回NPY-Y1受容体軸が活性化されるとSOCS3が誘導され、これによってインフルエンザが重症化することを見出した。SOCS3は強毒のH5N1インフルエンザでも発現が上昇し（Vijayakumar, P. et al. Analysis of the crow lung transcriptome in response to infection with highly pathogenic H5N1 avian influenza virus. Gene 559, 77-85, doi:10.1016/j.gene.2015.01.016 (2015)）、SOCS1/3の阻害薬は致死的な重症インフルエンザの病態を改善させることが報告されている（Ahmed, C. M., Dabelic, R., Bedoya, S. K., Larkin, J., 3rd & Johnson, H. M. A SOCS1/3 Antagonist Peptide Protects Mice Against Lethal Infection with Influenza A Virus. Frontiers in immunology 6, 574, doi:10.3389/fimmu.2015.00574 (2015)）。また、SOCS3はエボラウイルスの感染を増強させることが報告されているので（Okumura A, Rasmussen AL, Halfmann P, Feldmann F, Yoshimura A, Feldmann H, Kawaoka Y, Harty RN, Katze MG. Suppressor of Cytokine Signaling 3 Is an Inducible Host Factor That Regulates Virus Egress during Ebola Virus Infection. J Virol. 2015 Oct;89(20):10399-406. doi: 10.1128/JVI.01736-15. Epub 2015 Aug 5）、NPY-Y1受容体軸の阻害はSOCS3の産生低下を介してエボラ感染症に効果を示す可能性が考えられる。
【０１５９】
参考文献
非特許文献1. Clark, N. M. & Lynch, J. P., 3rd. Influenza: epidemiology, clinical features, therapy, and prevention. Semin Respir Crit Care Med 32, 373-392, doi:10.1055/s-0031-1283278 (2011).
非特許文献2. Beigel, J. H. et al. Avian influenza A (H5N1) infection in humans. The New England journal of medicine 353, 1374-1385 (2005).
非特許文献3. Tracey, K. J. The inflammatory reflex. Nature 420, 853-859, doi:10.1038/nature 01321 (2002).
非特許文献4. Sternberg, E. M. Neural regulation of innate immunity: a coordinated nonspecific host response to pathogens. Nature reviews. Immunology 6, 318-328, doi:10.1038/nri1810 (2006).
非特許文献5. Madden, K. S. Sympathetic neural-immune interactions regulate hematopoiesis, thermoregulation and inflammation in mammals. Developmental and comparative immunology, doi:10.1016/j.dci.2016.04.015 (2016).
非特許文献6. Flierl, M. A. et al. Phagocyte-derived catecholamines enhance acute inflammatory injury. Nature 449, 721-725, doi:10.1038/nature06185 (2007).
非特許文献7. Bedoui, S. et al. Relevance of neuropeptide Y for the neuroimmune crosstalk. Journal of neuroimmunology 134, 1-11 (2003).
非特許文献8. Wheway, J., Herzog, H. & Mackay, F. NPY and receptors in immune and inflammatory diseases. Current topics in medicinal chemistry 7, 1743-1752 (2007). 
非特許文献9. Dimitrijevic, M. & Stanojevic, S. The intriguing mission of neuropeptide Y in the immune system. Amino acids 45, 41-53, doi:10.1007/s00726-011-1185-7 (2013).
【０１６０】
実施例中に引用している文献：
23. Ichikawa, A. et al. CXCL10-CXCR3 enhances the development of neutrophilmediated fulminant lung injury of viral and nonviral origin. American journal of respiratory and critical care medicine 187, 65-77, doi:10.1164/rccm.201203-0508OC (2013).
24. Morita, M. et al. The lipid mediator protectin D1 inhibits influenza virus replication and improves severe influenza. Cell 153, 112-125, doi:10.1016/j.cell.2013.02.027 (2013).25. van den Pol, A. N. et al. Neuromedin B and gastrin-releasing peptide excite arcuate nucleus neuropeptide Y neurons in a novel transgenic mouse expressing strong Renilla green fluorescent protein in NPY neurons. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience 29, 4622-4639, doi:10.1523/JNEUROSCI.3249-08.2009 (2009).
26. Kuroda, E. et al. Inhaled Fine Particles Induce Alveolar Macrophage Death and Interleukin-1alpha Release to Promote Inducible Bronchus-Associated Lymphoid Tissue Formation. Immunity 45, 1299-1310, doi:10.1016/j.immuni.2016.11.010 (2016).
27. Misharin, A. V., Morales-Nebreda, L., Mutlu, G. M., Budinger, G. R. & Perlman, H. Flow cytometric analysis of macrophages and dendritic cell subsets in the mouse lung. Am J Respir Cell Mol Biol 49, 503-510, doi:10.1165/rcmb.2013-0086MA (2013).
28. Zaynagetdinov, R. et al. Identification of myeloid cell subsets in murine lungs using flow cytometry. Am J Respir Cell Mol Biol 49, 180-189, doi:10.1165/rcmb.2012-0366MA (2013).
30. Kostrzewa, R. M. & Jacobowitz, D. M. Pharmacological actions of 6-hydroxydopamine. Pharmacological reviews 26, 199-288 (1974).
32. Bedoui, S. et al. Neuropeptide Y receptor-specifically modulates human neutrophil function. Journal of neuroimmunology 195, 88-95, doi:10.1016/j.jneuroim.2008.01.012 (2008).
33. Dimitrijevic, M., Stanojevic, S., Vujic, V., Beck-Sickinger, A. & von Horsten, S. Neuropeptide Y and its receptor subtypes specifically modulate rat peritoneal macrophage functions in vitro: counter regulation through Y1 and Y2/5 receptors. Regulatory peptides 124, 163-172, doi:10.1016/j.regpep.2004.07.012 (2005).
34. Wheway, J. et al. A fundamental bimodal role for neuropeptide Y1 receptor in the immune system. The Journal of experimental medicine 202, 1527-1538, doi:10.1084/jem.20051971 (2005).
35. Clausen, B. E., Burkhardt, C., Reith, W., Renkawitz, R. & Forster, I. Conditional gene targeting in macrophages and granulocytes using LysMcre mice. Transgenic research 8, 265-277 (1999).
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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