(57)【要約】【課題】ベンダムスチン又はその医薬上許容される塩の新規な液体製剤、及びベンダムスチン又はその医薬上許容される塩の液体製剤を安定化する方法を提供すること。【解決手段】ベンダムスチン又はその医薬上許容される塩とポリエチレングリコール３００とを含有する液体製剤、及びポリエチレングリコール３００を含有せしめることを含む、ベンダムスチン又はその医薬上許容される塩の液体製剤を安定化する方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ベンダムスチン又はその医薬上許容される塩とポリエチレングリコール３００とを含有する液体製剤。
【請求項２】
ポリエチレングリコール２００及びポリエチレングリコール４００からなる群より選択される他のポリエチレングリコールを更に含有する、請求項１に記載の液体製剤。
【請求項３】
前記他のポリエチレングリコールが、ポリエチレングリコール４００である、請求項２に記載の液体製剤。
【請求項４】
ポリエチレングリコール３００と前記他のポリエチレングリコールとの重量比が、７：３〜３：７である、請求項２又は３に記載の液体製剤。
【請求項５】
抗酸化剤を含有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の液体製剤。
【請求項６】
抗酸化剤が、チオグリセロール及びモノチオグリセロールからなる群より選択される、請求項５に記載の液体製剤。
【請求項７】
ｐＨ調節剤を含有する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の液体製剤。
【請求項８】
ｐＨ調節剤が水酸化ナトリウムである、請求項７に記載の液体製剤。
【請求項９】
ポリエチレングリコール３００を含有せしめることを含む、ベンダムスチン又はその医薬上許容される塩の液体製剤を安定化する方法。
【請求項１０】
ポリエチレングリコール２００及びポリエチレングリコール４００からなる群より選択される他のポリエチレングリコールを含有せしめることを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記他のポリエチレングリコールが、ポリエチレングリコール４００である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
ポリエチレングリコール３００と前記他のポリエチレングリコールとの重量比が、７：３〜３：７である、請求項１０又は１１に記載の方法。
【請求項１３】
液体製剤が、抗酸化剤を含有する、請求項９〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
抗酸化剤が、チオグリセロール及びモノチオグリセロールからなる群より選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
液体製剤が、ｐＨ調節剤を含有する、請求項９〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
ｐＨ調節剤が水酸化ナトリウムである、請求項１５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ベンダムスチン又はその医薬上許容される塩を含有する安定な液体製剤に関する。また、本発明は、ベンダムスチン又はその医薬上許容される塩の液体製剤を安定化する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ベンダムスチン（化学名：４−｛５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝酪酸）は、白血病、ホジキン病及び多発性骨髄腫を含む種々の癌の処置に使用されている。
【０００３】
【化１】
2020109066.tif 000002
【０００４】
ベンダムスチンの現在市販されている製剤（トレアキシン（登録商標））は、凍結乾燥製剤である。凍結乾燥製剤は、使用時に再溶解を必要とし、再溶解には時間がかかるため臨床上不便であり、また、再溶解の作業は、その薬剤に医療作業者が被爆する可能性がある。したがって、使用時に再溶解を必要としない、ベンダムスチンの予め溶液化された液体製剤が必要とされている。
【０００５】
しかしながら、ベンダムスチンは、水などのヒドロキシル基含有化合物やエチレングリコール及びプロピレングリコールなどのアルキレングリコールによる求核攻撃を受けやすいことが広く知られており、こうしたベンダムスチン固有の化学的不安定性が、ベンダムスチンの液体製剤の開発を阻んでいる。
【０００６】
特許文献１には、ベンダムスチンは、凍結乾燥品を再構成すると急速な分解を示し、分解物としてモノヒドロキシ化合物やジヒドロキシ化合物を生じることが記載されている。また、ベンダムスチンが液体形態での長期間の貯蔵には適さないことから、凍結乾燥製剤が優れているものの、凍結乾燥製剤の再構成は、化学的に不安定になる可能性を伴い、時間がかかることから、臨床上不便であり、安定性を有するそのまま使えるベンダムスチン製剤の必要性が存在することが記載されている。特許文献１では、ベンダムスチンの安定な液体製剤を得るために、ｉ）ポリエチレングリコール、プロピレングリコール又はそれらの混合物と、ｉｉ）抗酸化剤とを含む液体とを組み合わせている。しかしながら、この文献の実施例によれば、ベンダムスチンＨＣｌをポリエチレングリコール４００に溶解した場合、安定なベンダムスチン含有組成物を得るためにはリポ酸を加えることが必要であり、リポ酸を加えなかった場合には、安定なベンダムスチン含有組成物は得られていない。
【０００７】
特許文献２では、ベンダムスチンの安定な液体製剤を得るために、ポリエチレングリコールとプロピレングリコールとを組み合わせている。しかしながら、この文献の実施例によれば、ポリエチレングリコール４００とプロピレングリコールとを組み合わせた場合、安定なベンダムスチン含有組成物を得るためには酢酸ナトリウム又はＮａＯＨを添加することが必要であり、ＮａＯＨや酢酸ナトリウムを加えなかった場合及びＮａＯＨを高濃度に含めた場合には、安定なベンダムスチン含有組成物は得られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特表２０１３−５１８１３０号公報
【特許文献２】特表２０１５−５０６９８９号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の課題は、ベンダムスチン又はその医薬上許容される塩の新規な液体製剤を提供することである。また、本発明の別の課題は、ベンダムスチン又はその医薬上許容される塩の液体製剤を安定化する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を重ねたところ、ポリエチレングリコール３００を、ベンダムスチン又はその医薬上許容される塩の液体製剤に含有せしめることによって、ベンダムスチンの分解物（類縁物質）及び総類縁物質の生成が抑制されること、並びにそのようにして得られる液体製剤は低温保存条件下でも液体状態を保つことができることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１１】
すなわち、本発明は、要旨、以下を提供する。
〔１〕  ベンダムスチン又はその医薬上許容される塩とポリエチレングリコール３００とを含有する液体製剤。
〔２〕  ポリエチレングリコール２００及びポリエチレングリコール４００からなる群より選択される他のポリエチレングリコールを更に含有する、〔１〕に記載の液体製剤。
〔３〕  前記他のポリエチレングリコールが、ポリエチレングリコール４００である、〔２〕に記載の液体製剤。
〔４〕  ポリエチレングリコール３００と前記他のポリエチレングリコールとの重量比が、７：３〜３：７である、〔２〕又は〔３〕に記載の液体製剤。
〔５〕  抗酸化剤を含有する、〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の液体製剤。
〔６〕  抗酸化剤が、チオグリセロール及びモノチオグリセロールからなる群より選択される、〔５〕に記載の液体製剤。
〔７〕  ｐＨ調節剤を含有する、〔１〕〜〔６〕のいずれかに記載の液体製剤。
〔８〕  ｐＨ調節剤が水酸化ナトリウムである、〔７〕に記載の液体製剤。
〔９〕  ポリエチレングリコール３００を含有せしめることを含む、ベンダムスチン又はその医薬上許容される塩の液体製剤を安定化する方法。
〔１０〕  ポリエチレングリコール２００及びポリエチレングリコール４００からなる群より選択される他のポリエチレングリコールを含有せしめることを含む、〔９〕に記載の方法。
〔１１〕  前記他のポリエチレングリコールが、ポリエチレングリコール４００である、〔１０〕に記載の方法。
〔１２〕  ポリエチレングリコール３００と前記他のポリエチレングリコールとの重量比が、７：３〜３：７である、〔１０〕又は〔１１〕に記載の方法。
〔１３〕  液体製剤が、抗酸化剤を含有する、〔９〕〜〔１２〕のいずれかに記載の方法。
〔１４〕  抗酸化剤が、チオグリセロール及びモノチオグリセロールからなる群より選択される、〔１３〕に記載の方法。
〔１５〕  液体製剤が、ｐＨ調節剤を含有する、〔９〕〜〔１４〕のいずれかに記載の方法。
〔１６〕  ｐＨ調節剤が水酸化ナトリウムである、〔１５〕に記載の方法。
【発明の効果】
【００１２】
本発明によれば、ベンダムスチン又はその医薬上許容される塩を含有する安定な液体製剤を得ることができる。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明は、ベンダムスチン又はその医薬上許容される塩とポリエチレングリコール３００とを含有する液体製剤（以下、「本発明の液体製剤」ともいう。）を提供する。
【００１４】
本発明の液体製剤の用途は何ら限定されるべきものではないが、ベンダムスチン又はその医薬上許容される塩は、抗腫瘍作用を有することが公知であるから、本発明の液体製剤は、様々な固形若しくは非固形の腫瘍の予防又は治療の医薬用途に使用することができる。本発明の液体製剤により予防又は治療されうる腫瘍としては、これらに限定されるものではないが、例えば、白血病（例えば、慢性リンパ球性白血病）、ホジキン病、無痛性非ホジキンリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫）、侵攻型非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、急性リンパ性白血病、乳癌、肺癌（例えば、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ））が挙げられる。特に、本発明の液体製剤は、低悪性度Ｂ細胞性非ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病の予防又は治療に用いることが好ましい。
【００１５】
本発明の液体製剤は、他の製剤（例えば、他の抗腫瘍剤）と組み合わせて、投薬してもよい。また、本発明の効果が奏される限り、液体製剤中に、ベンダムスチン又はその医薬上許容される塩以外の活性成分を含めてもよい。
【００１６】
ベンダムスチン又はその医薬上許容される塩は、市販のものを用いてもよいし、自己で一部ないし全部を合成したものを用いてもよい。
ベンダムスチンの医薬上許容される塩としては、これらに限定されるものではないが、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、有機塩基との塩、アミノ酸塩が挙げられる。アルカリ金属塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩が挙げられ、アルカリ土類金属塩としては、例えば、マグネシウム塩、カルシウム塩が挙げられ、有機塩基との塩としては、例えば、Ｎ−メチルモルホリン塩、エタノールアミン塩、ピペラジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、トリブチルアミン塩、ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩、ジイソプロピルエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチルピペリジン塩、メグルミン塩、トロメタミン塩、コリン塩、ベンザチン塩、４−フェニルシクロヘキシルアミン塩、ピリジン塩、４−ピロリジノピリジン塩、ピコリン塩が挙げられ、アミノ酸塩としては、例えば、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩が挙げられる。
また、ベンダムスチン又はその医薬上許容される塩は、酸付加塩であってもよく、これらに限定されるものではないが、例えば、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の低級（例えばＣ１−Ｃ６）アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のアリールスルホン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リンゴ酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。ハロゲン化水素酸塩が好ましく、塩酸塩が特に好ましい。
【００１７】
本発明の液体製剤に含めるベンダムスチン又はその医薬上許容される塩の量は、本発明の効果が奏される限り特段限定されず、所望の薬理活性の強さなどに応じて当業者が適宜設定することができる。
例えば、本発明の液体製剤中に、ベンダムスチンを塩酸塩として含める場合、濃度は、ベンダムスチン塩酸塩として、通常約１０〜約１００ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約２０〜約６０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは約２０〜約５０ｍｇ／ｍＬ、更に好ましくは約２０〜約３０ｍｇ／ｍＬであり、特に好ましくは約２５ｍｇ／ｍＬである。
本発明の液体製剤の投薬量は、処置対象となる具体的な疾患、所望の薬理活性の強さ、投与対象の全体の健康状態、副作用発現の可能性などに応じて当業者が適宜設定することができる。
好ましくは、本発明の液体製剤は、注射剤として使用される液体製剤である。注射剤として使用する場合、本発明の液体製剤は、ボーラス注射してもよいし、点滴注射してもよい。
【００１８】
本発明によれば、ベンダムスチン又はその医薬上許容される塩の安定な液体製剤を得ることができる。本発明において、「安定な」液体製剤とは、不純物（ベンダムスチン又はその医薬上許容される塩の分解物）の生成が抑制された液体製剤を意味する。当該不純物は、ベンダムスチンの類縁物質と呼ばれることもある。ベンダムスチンの類縁物質としては、末端の１つ又は２つの塩素原子がＯＨ基に置き換わったベンダムスチンの加水分解物（モノヒドロキシベンダムスチン又はジヒドロキシベンダムスチン）や、末端のＣＯＯＨ基がエステル化されたベンダムスチンのエステル体が知られている。本発明により生成が抑制される類縁物質は、好ましくはベンダムスチンの加水分解物であり、より好ましくはモノヒドロキシベンダムスチンである。好ましくは、本発明によれば、モノヒドロキシベンダムスチンの生成が抑制され得るだけではなく、これを含めたトータルの類縁物質（本明細書中、「総類縁物質」ともいう。）の生成も抑制され得る。また、本発明により得られる液体製剤は、冷所ないし冷暗所などの低温保存条件下でも凍結することなく液体状態を保つことができ、医薬品として良好に保存できる。
【００１９】
したがって、本発明により得られるベンダムスチン又はその医薬上許容される塩の安定な液体製剤は、好ましくは、４０℃１週間及び４０℃１ヶ月の保存後並びに５℃１週間の保存後に外観を観察した場合に、液体製剤の液体状態が保たれるものである。
また、本発明により得られるベンダムスチン又はその医薬上許容される塩の安定な液体製剤は、更に好ましくは、上記液体状態が保たれることに加えて、４０℃１ヶ月の保存後に、下記の条件の高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）行った場合に、相対保持時間約０．６（すなわち０．６付近）に見られる類縁物質（不純物）のピーク面積が、好ましくは、１％以下、０．５％以下、０．４％以下、０．３％以下、又は０．２％以下であり、かつ、総類縁物質のピーク面積が、好ましくは、２．４％以下、２．３％以下、２．２％以下、２．１％以下、２％以下、１．９％以下、１．８％以下、１．７％以下、１．６％以下、１．５％以下、１．４％以下、１．３％以下、又は１．２％以下であるものである。
［ＨＰＬＣ］
検出波長：２３０ｎｍ
移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル混液（９：１）
移動相Ｂ：０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル混液（１：１）
グラジエント条件
注入後の時間（分）      移動相Ａ（ｖｏｌ％）    移動相Ｂ（ｖｏｌ％）
０〜３                  １００                  ０
３〜１６                １００→５０            ０→５０
１６〜３３              ５０→３０              ５０→７０
３３〜３５              ３０→１０              ７０→９０
３５〜４０              １０                    ９０
４０〜４１              １０→１００            ９０→０
４１〜４５              １００                  ０
カラム：ＺＯＲＢＡＸ  ３００ＳＢ−Ｃ１８  ８０Å  ４．６ｍｍ×２５０ｍｍ
カラム温度：３０℃
【００２０】
本発明で使用される「ポリエチレングリコール３００」（以下、「ＰＥＧ３００」ともいう。）は、平均分子量が約３００のポリエチレングリコールである。
【００２１】
ＰＥＧ３００は、市販のものを用いてもよいし、自己で一部ないし全部を合成したものを用いてもよい。市販のＰＥＧ３００は、例えば、東京化成工業（株）から製品コード：Ｈ０５４３で入手可能である。ＰＥＧ３００の平均分子量は、当業者がＰＥＧ３００であると認識できかつＰＥＧ３００として医薬品の添加物として使用可能である限り限定されるものではないが、例えば、東京化成工業（株）のＰＥＧ３００（製品コード：Ｈ０５４３）の平均分子量の規格値は、２９０〜３０５である。また、東京化成工業（株）のＰＥＧ３００（製品コード：Ｈ０５４３）は、比重（２０／２０）の規格値が１．１２５０〜１．１２９０であり、屈折率ｎ２０／Ｄの規格値が１．４６３０〜１．４６６０である。しかしながら、本発明で使用されるＰＥＧ３００がこれら具体的な規格値のもののみに限定されるわけではない。
【００２２】
本発明の一実施態様では、本発明の液体製剤は、ポリエチレングリコール２００及びポリエチレングリコール４００からなる群より選択される他のポリエチレングリコールを更に含有する。好ましくは、上記他のポリエチレングリコールは、ポリエチレングリコール４００である。
【００２３】
本発明で使用される「ポリエチレングリコール２００」（以下、「ＰＥＧ２００」ともいう。）及び「ポリエチレングリコール４００」（以下、「ＰＥＧ４００」ともいう。）は、それぞれ、平均分子量が約２００及び約４００のポリエチレングリコールである。
【００２４】
ＰＥＧ２００は、市販のものを用いても、自己で一部ないし全部を合成したものを用いてもよい。市販のＰＥＧ２００は、例えば、東京化成工業（株）から製品コード：Ｐ０８４０で入手可能である。ＰＥＧ２００の平均分子量は、当業者がＰＥＧ２００であると認識できかつＰＥＧ２００として医薬品の添加物として使用可能である限り限定されるものではないが、例えば、東京化成工業（株）のＰＥＧ２００（製品コード：Ｐ０８４０）の平均分子量の規格値は、１９０〜２１０である。また、東京化成工業（株）のＰＥＧ２００（製品コード：Ｐ０８４０）は、比重（２０／２０）の規格値が１．１２４０〜１．１２９０であり、屈折率ｎ２０／Ｄの規格値が１．４５８０〜１．４６３０である。しかしながら、本発明で使用されるＰＥＧ２００がこれらの具体的な規格値のもののみに限定されるわけではない。
【００２５】
ＰＥＧ４００は、市販のものを用いても、自己で一部ないし全部を合成したものを用いてもよい。市販のＰＥＧ４００は、例えば、東京化成工業（株）から製品コード：Ｎ０４４３で入手可能である。ＰＥＧ４００の平均分子量は、当業者がＰＥＧ４００であると認識できかつＰＥＧ４００として医薬品の添加物として使用可能である限り限定されるものではないが、例えば、東京化成工業（株）のＰＥＧ４００（製品コード：Ｎ０４４３）の平均分子量の規格値は、３８０〜４２０である。また、東京化成工業（株）のＰＥＧ３００（製品コード：Ｈ０５４３）は、比重（２０／２０）の規格値が１．１２６０〜１．１３００であり、屈折率ｎ２０／Ｄの規格値が１．４６４０〜１．４６８０である。しかしながら、本発明で使用されるＰＥＧ４００がこれらの具体的な規格値のもののみに限定されるわけではない。
【００２６】
ポリエチレングリコール３００と上記他のポリエチレングリコールとの重量比は、特に限定されないが、好ましくは７：３〜３：７、より好ましくは７：３〜１：１、更により好ましくは７：３である。
【００２７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の液体製剤は、ポリエチレングリコール３００とポリエチレングリコール４００とを含有し、ポリエチレングリコール３００とポリエチレングリコール４００との重量比が、７：３〜３：７、より好ましくは７：３〜１：１、特に好ましくは７：３である。
【００２８】
本発明の液体製剤には、本発明の効果が奏される限り、必要に応じて任意の他の物質を一種又は二種以上含めてもよい。そのような任意の他の物質としては、例えば、医薬品として使用される液体製剤の分野で公知ないし周知の添加剤が挙げられる。そのような添加剤としては、例えば、溶剤、安定化剤、抗酸化剤、ｐＨ調節剤、緩衝剤、等張化剤、乳化剤、増粘剤、溶解補助剤、糖類、界面活性剤、防腐剤、殺菌剤、抗菌剤、香料、清涼化剤が挙げられる。なかでも、注射剤の分野で公知ないし周知の添加剤を好ましく使用することができる。
【００２９】
本発明の一実施態様では、本発明の液体製剤は、抗酸化剤又はｐＨ調節剤のいずれか、或いは抗酸化剤及びｐＨ調節剤の両方を更に含有する。これらの成分は、本発明の効果を奏するのには必須ではないが、注射剤の分野では、これらの添加剤が使用されることが多い。
【００３０】
本発明で使用できる抗酸化剤としては、本発明の効果が奏される限り特に限定されず、液体製剤（特に、注射剤）の分野で公知又は周知の抗酸化剤を使用することができる。そのような抗酸化剤としては、例えば、亜硝酸ナトリウム、アスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、チオグリセロール、モノチオグリセロール、エデト酸ナトリウム水和物、乾燥亜硫酸ナトリウム、クエン酸水和物、Ｌ−システイン塩酸塩水和物、チオグリコール酸ナトリウム、トコフェロール、ピロ亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、無水クエン酸、Ｌ−メチオニンが挙げられ、好ましくはチオグリセロール、モノチオグリセロールであり、更に好ましくはモノチオグリセロールである。抗酸化剤は、二種以上を使用してもよい。
【００３１】
本発明で使用できるｐＨ調節剤としては、本発明の効果が奏される限り特に限定されず、液体製剤（特に、注射剤）の分野で公知又は周知のｐＨ調節剤を使用することができる。そのようなｐＨ調節剤としては、例えば、アンモニア水、塩酸、乾燥炭酸ナトリウム、希塩酸、クエン酸水和物、クエン酸ナトリウム水和物、クエン酸二水素ナトリウム、グリシン、グリセリン、コハク酸、コハク酸二ナトリウム六水和物、酢酸、酢酸ナトリウム水和物、酒石酸、Ｌ−酒石酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素ナトリウム水和物、二酸化炭素、乳酸、氷酢酸、無水クエン酸、無水クエン酸ナトリウム、無水リン酸一水素ナトリウム、無水リン酸三ナトリウム、無水リン酸二水素ナトリウム、メグルミン、モノエタノールアミン、硫酸、リン酸、リン酸三ナトリウム、リン酸水素ナトリウム水和物、リン酸水素二ナトリウム二水和物、リン酸二カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウムが挙げられ、好ましくは水酸化ナトリウムである。ｐＨ調節剤は、二種以上を使用してもよい。
【００３２】
本発明で必須となる成分を液体製剤に含有せしめる具体的な方法、すなわち本発明の液体製剤の調製手順は、ベンダムスチン又はその医薬上許容される塩の安定な液体製剤が得られる限り特に限定されない。例えば、本発明の液体製剤は、注射剤として使用される液体製剤の製造方法として常法の方法により製造することができる。例えば、ＰＥＧ３００に、又はＰＥＧ３００とＰＥＧ２００やＰＥＧ４００など他のポリエチレングリコールとの混合物に、所望により抗酸化剤やｐＨ調節剤等の添加剤を混合したものに、ベンダムスチン又はその医薬上許容される塩を加えることによって、製造することができる。ベンダムスチン又はその医薬上許容される塩の安定な液体製剤が得られる限り、各成分の具体的な混合順序は適宜変更することができる。
【００３３】
以下、実施例を用いて本発明をより詳細に説明するが、本発明は実施例で示された具体的態様のみに限定されるべきものではない。
【実施例】
【００３４】
実施例及び比較例で使用した各種ポリエチレングリコールは、東京化成工業（株）から入手した。
【００３５】
［実施例１〜７］
ＰＥＧ２００とＰＥＧ３００とを、７：３、１：１、３：７の重量比で混合することで、ＰＥＧ２００：ＰＥＧ３００（７：３  ｖ／ｖ）、ＰＥＧ２００：ＰＥＧ３００（１：１  ｖ／ｖ）、ＰＥＧ２００：ＰＥＧ３００（３：７  ｖ／ｖ）の混合溶剤を調製した。
ＰＥＧ３００とＰＥＧ４００とを、７：３、１：１、３：７の重量比で混合することで、ＰＥＧ３００：ＰＥＧ４００（７：３  ｖ／ｖ）、ＰＥＧ３００：ＰＥＧ４００（１：１  ｖ／ｖ）、ＰＥＧ３００：ＰＥＧ４００（３：７  ｖ／ｖ）の混合溶剤を調製した。
モノチオグリセロールを最終濃度５ｍｇ／ｍＬ及び水酸化ナトリウムを最終濃度０．４ｍｇ／ｍＬとなるようにとり、溶剤としてＰＥＧ３００又は上で調製した混合溶剤のいずれかを加えて１０ｍＬとした。
この液５ｍＬにベンダムスチン塩酸塩を最終濃度２５ｍｇ／ｍＬとなるように加え、常法に従って液体製剤を製造した。
得られた液体製剤の安定性試験は、４０℃１週間及び４０℃１ヶ月保存後の分解物（類縁物質）の生成並びに外観の観察で行った。また、冷所ないし冷暗所での保存も考慮し、５℃１週間保存後の外観の観察も行った。結果を表１〜３に示す。
表１〜３には、後述のＨＰＬＣで検出された相対保持時間約０．６の分解物のピーク面積（％）、この分解物を含めた種々の相対保持時間を有する類縁物質のピーク面積の合計（％；総類縁物質）、測定時期に各保存条件下で観察された外観が記載されている。
【００３６】
［比較例１〜３］
溶剤をＰＥＧ２００若しくはＰＥＧ４００に、又はＰＥＧ３００とＰＥＧ６００との重量比１：１の混合物に変更した以外は実施例１〜７と同様にして、比較例１〜３の液体製剤を製造した。得られた液体製剤の安定性試験を実施例１〜７と同様に行った。比較例１、２の結果を表１に、比較例３の結果を表３に示す。
【００３７】
［ＨＰＬＣ］
ベンダムスチンの分解物（類縁物質）量の測定は、下記の条件の高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により行った。
検出波長：２３０ｎｍ
移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル混液（９：１）
移動相Ｂ：０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル混液（１：１）
グラジエント条件
注入後の時間（分）      移動相Ａ（ｖｏｌ％）    移動相Ｂ（ｖｏｌ％）
０〜３                  １００                  ０
３〜１６                １００→５０            ０→５０
１６〜３３              ５０→３０              ５０→７０
３３〜３５              ３０→１０              ７０→９０
３５〜４０              １０                    ９０
４０〜４１              １０→１００            ９０→０
４１〜４５              １００                  ０
カラム：ＺＯＲＢＡＸ  ３００ＳＢ−Ｃ１８  ８０Å  ４．６ｍｍ×２５０ｍｍ
カラム温度：３０℃
【００３８】
［結果と考察］
【表１】
2020109066.tif 000003
【００３９】
特許文献１に記載されたモノヒドロキシベンダムスチンの相対保持時間からみて、相対保持時間約０．６に見られるピークは、ベンダムスチンの分解物であるモノヒドロキシベンダムスチンのものと考えられる。
実施例１では、相対保持時間約０．６の分解物及び総類縁物質の生成量が十分に抑制されつつ、低温保存条件下でも凍結せずに液体状態が保たれた。
比較例１では、相対保持時間約０．６の分解物の生成量は抑制できたが、実施例１に比べて総類縁物質の生成量が多かった。
比較例２では、低温保存条件下で凍結して固体状態になってしまった。このような凍結は、活性成分含量の変動を招いたり、使用時に凍結物を融解する必要を生じたりすることから、医薬品としては望ましくない。
【００４０】
【表２】
2020109066.tif 000004
【００４１】
実施例２〜４では、相対保持時間約０．６の分解物及び総類縁物質の生成量が十分に抑制されつつ、低温保存条件下でも凍結せずに液体状態が保たれた。
【００４２】
【表３】
2020109066.tif 000005
【００４３】
実施例５〜７では、相対保持時間約０．６の分解物及び総類縁物質の生成量が十分に抑制されつつ、低温保存条件下でも凍結せずに液体状態が保たれた。
なかでも、ＰＥＧ３００：ＰＥＧ４００を７：３（ｖ／ｖ）で併用した実施例５が、相対保持時間約０．６の分解物及び総類縁物質の生成量の両方で特に優れていた。
比較例３では、低温保存条件下で凍結して固体状態になってしまった。また、ＰＥＧ２００又はＰＥＧ４００を同割合で併用した実施例３及び実施例６に比べて、４０℃１ヶ月保存後における相対保持時間約０．６の分解物及び総類縁物質の両方の生成量が多かった。
【００４４】
上記実施例の結果から、本発明によれば、ベンダムスチン又はその医薬上許容される塩の安定な液体製剤を得ることができることが分かる。
また、本発明により得られる液体製剤は、低温保存条件下でも液体状態を保つことができることから、医薬品として望ましいものである。