(57)【要約】      （修正有）【課題】良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、尿道狭窄、尿管狭窄、前立腺癌、食道狭窄、洞狭窄、胆道狭窄、喘息、および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）等の非血管体内腔狭窄の治療のための方法を提供する。【解決手段】バルーンの外側表面上を覆う被覆層を備え、前記被覆層は、初期薬物負荷の疎水性治療剤と、水溶性の第１の添加剤および水溶性の第２の添加剤の組み合わせとを含み、前記疎水性治療剤は、パクリタキセル、パクリタキセル類似体、ラパマイシン、ラパマイシン類似体、およびこれらの組み合わせから成る群から選択される化合物である、非血管体内腔の標的部位に治療剤を送達するためのバルーンカテーテル。【選択図】図１
2020075155.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
非血管体内腔の標的部位に治療剤を送達するためのバルーンカテーテルであって、バルーンの外側表面上を覆う被覆層を備え、前記被覆層は、初期薬物負荷の疎水性治療剤と、水溶性の第１の添加剤および水溶性の第２の添加剤の組み合わせとを含み、前記被覆層は、ヨウ素共有結合造影剤、染料、油、または脂質を含まず、前記疎水性治療剤は、パクリタキセル、パクリタキセル類似体、ラパマイシン、ラパマイシン類似体、およびこれらの組み合わせから成る群から選択され、前記疎水性治療剤は、ミセルまたはリポソーム内に封入されず、かつポリマー粒子内にカプセル化されず、前記水溶性の第１の添加剤は、ＰＥＧソルビタンモノラウレート、ＰＥＧソルビタンモノオレエート、およびこれらの組み合わせから成る群から選択される界面活性剤であり、前記水溶性の第２の添加剤は、少なくとも４つのヒドロキシル基を有する化合物であって、ソルビトール、ソルビタン、キシリトール、グルコノラクトン、およびこれらの組み合わせから成る群から選択される、化合物であり、それによって、前記水溶性の第１の添加剤および前記水溶性の第２の添加剤の前記組み合わせが、前記バルーンからの前記疎水性治療剤の迅速な放出を促進し、またそれによって、前記迅速な放出は、前記バルーンが、前記非血管体内腔の前記標的部位において約０．１分〜１０分の膨張期間、膨張され、その後前記非血管内腔から除去された後、前記バルーン上に残留する残留薬物量の前記疎水性治療剤を含む、バルーンカテーテル。
【請求項２】
前記被覆層中の前記治療剤の、前記被覆層中の前記第１および第２の添加剤の総重量に対する重量比は、約０．５〜３である、請求項１に記載のバルーンカテーテル。
【請求項３】
前記初期薬物負荷は、前記バルーン１平方ミリメートル当たり１マイクログラム〜２０マイクログラムの前記疎水性治療剤である、請求項１に記載のバルーンカテーテル。
【請求項４】
前記初期薬物負荷は、前記バルーン１平方ミリメートル当たり２〜６マイクログラムの前記疎水性治療剤であり、前記残留薬物量は、前記初期薬物負荷の４５％以下である、請求項１に記載のバルーンカテーテル。
【請求項５】
前記水溶性の第１の添加剤は、ＰＥＧ（２０）ソルビタンモノラウレート、ＰＥＧ（２０）ソルビタンモノオレエート、およびこれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項１に記載のバルーンカテーテル。
【請求項６】
前記水溶性の第１の添加剤は、ＰＥＧ（２０）ソルビタンモノラウレート、ＰＥＧ（２０）ソルビタンモノオレエート、およびこれらの組み合わせから成る群から選択され、前記水溶性の第２の添加剤は、ソルビトール、グルコノラクトン、およびこれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項１に記載のバルーンカテーテル。
【請求項７】
前記水溶性の第１の添加剤は、ＰＥＧ（２０）ソルビタンモノラウレートまたはＰＥＧ（２０）ソルビタンモノオレエートであり、前記水溶性の第２の添加剤は、ソルビトール、キシリトール、グルコノラクトン、およびこれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項１に記載のバルーンカテーテル。
【請求項８】
前記被覆層は、前記治療剤、前記第１の添加剤、および前記第２の添加剤から本質的に成り、前記水溶性の第１の添加剤は、ＰＥＧ（２０）ソルビタンモノラウレートまたはＰＥＧ（２０）ソルビタンモノオレエートであり、前記水溶性の第２の添加剤は、ソルビトールである、請求項１に記載のバルーンカテーテル。
【請求項９】
食道、気道、洞、気管、結腸、胆道、尿路、前立腺、尿道、尿管、および他の非血管内腔のうちの１つである、請求項１に記載の非血管体内腔。
【請求項１０】
前記被覆層は、前記治療剤、前記第１の添加剤、および前記第２の添加剤から本質的に成り、前記疎水性治療剤は、パクリタキセルであり、前記水溶性の第１の添加剤は、ＰＥＧ（２０）ソルビタンモノラウレートまたはＰＥＧ（２０）ソルビタンモノオレエートであり、前記水溶性の第２の添加剤は、ソルビトールまたはグルコノラクトンである、請求項１に記載のバルーンカテーテル。
【請求項１１】
前記被覆層は、前記治療剤、前記第１の添加剤、および前記第２の添加剤から本質的に成り、前記水溶性の第１の添加剤は、ＰＥＧ（２０）ソルビタンモノラウレートであり、前記水溶性の第２の添加剤は、ソルビトールである、請求項１に記載のバルーンカテーテル。
【請求項１２】
前記疎水性治療剤は、パクリタキセルであり、前記水溶性の第１の添加剤は、ＰＥＧ（２０）ソルビタンモノラウレートであり、前記水溶性の第２の添加剤は、ソルビトールであり、前記初期薬物負荷は、前記バルーン１平方ミリメートル当たり２マイクログラム〜６マイクログラムの前記疎水性治療剤であり、前記残留薬物量は、前記初期薬物負荷の４５％以下である、請求項１に記載のバルーンカテーテル。
【請求項１３】
前記被覆層中の前記疎水性治療剤の、前記被覆層の前記水溶性の第１および第２の添加剤の総重量に対する前記重量比は、約０．１〜５である、請求項１２に記載のバルーンカテーテル。
【請求項１４】
体内腔の非血管狭窄を治療するための方法であって、前記体内腔の前記非血管狭窄内の標的部位に、バルーンと前記バルーンの外部表面を覆う被覆層とを備える、バルーンカテーテルを挿入することであって、前記被覆層は、水溶性の第１の添加剤、水溶性の第２の添加剤、および初期薬物負荷の疎水性治療剤を含み、前記被覆層は、ヨウ素共有結合造影剤、染料、油、または脂質を含まず、前記疎水性治療剤は、パクリタキセル、パクリタキセル類似体、ラパマイシン、ラパマイシン類似体、およびこれらの組み合わせから成る群から選択され、前記疎水性治療剤は、ミセルまたはリポソーム内に封入されず、かつポリマー粒子内にカプセル化されず、前記水溶性の第１の添加剤は、ＰＥＧソルビタンモノラウレート、ＰＥＧソルビタンモノオレエート、およびこれらの組み合わせから成る群から選択される界面活性剤であり、前記水溶性の第２の添加剤は、少なくとも４つのヒドロキシル基を有する化合物であって、ソルビトール、ソルビタン、キシリトール、グルコノラクトン、およびこれらの組み合わせから成る群から選択される、化合物であり、それによって、前記水溶性の第１の添加剤および前記水溶性の第２の添加剤の組み合わせが、膨張期間中、前記標的部位における前記バルーンからの前記疎水性治療剤の迅速な放出を促進する、挿入することと、前記被覆層が、前記標的部位において前記体内腔の前記非血管狭窄の壁に接触するまで、前記バルーンを膨張させることと、前記膨張期間の後に、前記バルーンを収縮させることであって、前記膨張期間は、０．１分〜１０分である、収縮させることと、前記バルーンカテーテルを、前記体内腔の前記非血管狭窄から引き抜くことであって、前記バルーンは、前記引き抜き後に、残留薬物量をその上に有する、引き抜くことと、を含む、方法。
【請求項１５】
前記体内腔の前記非血管狭窄は、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、尿道狭窄、尿管狭窄、前立腺癌、食道狭窄、洞狭窄、胆道狭窄、喘息、および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）のうちの１つである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
非血管体内腔を治療するための方法であって、前記非血管体内腔内の標的部位に、バルーンと前記バルーンの外部表面を覆う被覆層とを備える、バルーンカテーテルを挿入することであって、前記被覆層は、水溶性の第１の添加剤、水溶性の第２の添加剤、および初期薬物負荷の疎水性治療剤を含み、前記被覆層は、ヨウ素共有結合造影剤、染料、油、または脂質を含まず、前記疎水性治療剤は、パクリタキセル、パクリタキセル類似体、ラパマイシン、ラパマイシン類似体、およびこれらの組み合わせから成る群から選択され、前記疎水性治療剤は、ミセルまたはリポソーム内に封入されず、かつポリマー粒子内にカプセル化されず、前記水溶性の第１の添加剤は、ＰＥＧソルビタンモノラウレート、ＰＥＧソルビタンモノオレエート、およびこれらの組み合わせから成る群から選択される界面活性剤であり、前記水溶性の第２の添加剤は、少なくとも４つのヒドロキシル基を有する化合物であって、ソルビトール、ソルビタン、キシリトール、グルコノラクトン、およびこれらの組み合わせから成る群から選択される、化合物であり、それによって、前記水溶性の第１の添加剤および前記水溶性の第２の添加剤の組み合わせが、膨張期間中、前記標的部位における前記バルーンからの前記疎水性治療剤の迅速な放出を促進する、挿入することと、前記被覆層が、前記標的部位において前記非血管体内腔の壁に接触するまで、前記バルーンを膨張させることと、前記膨張期間の後に、前記バルーンを収縮させることであって、前記膨張期間は、０．１分〜１０分である、収縮させることと、前記バルーンカテーテルを、前記非血管体内腔から引き抜くことであって、前記バルーンは、前記引き抜き後に、残留薬物量をその上に有する、引き抜くことと、を含む、方法。
【請求項１７】
前記非血管体内腔は、食道、気道、洞、気管、結腸、胆道、尿路、前立腺、尿道、尿管、および他の非血管内腔のうちの１つである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記被覆層中の前記治療剤の、前記被覆層中の前記第１および第２の添加剤の総重量に対する重量比は、約０．５〜３である、請求項１４および１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記初期薬物負荷は、前記バルーン１平方ミリメートル当たり１〜２０マイクログラムの前記疎水性治療剤である、請求項１４および１６に記載の方法。
【請求項２０】
前記初期薬物負荷は、前記バルーン１平方ミリメートル当たり１〜６グラムの前記疎水性治療剤であり、前記残留薬物量は、前記初期薬物負荷の４５％以下である、請求項１４および１６に記載の方法。
【請求項２１】
前記水溶性の第１の添加剤は、ＰＥＧ（２０）ソルビタンモノラウレート、ＰＥＧ（２０）ソルビタンモノオレエート、およびこれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項１４および１６に記載の方法。
【請求項２２】
前記水溶性の第１の添加剤は、ＰＥＧ（２０）ソルビタンモノラウレート、ＰＥＧ（２０）ソルビタンモノオレエート、およびこれらの組み合わせから成る群から選択され、前記水溶性の第２の添加剤は、ソルビトール、グルコノラクトン、およびこれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項１４および１６に記載の方法。
【請求項２３】
前記被覆層は、前記治療剤、前記第１の添加剤、および前記第２の添加剤から本質的に成り、前記水溶性の第１の添加剤は、ＰＥＧ（２０）ソルビタンモノラウレートまたはＰＥＧ（２０）ソルビタンモノオレエートであり、前記水溶性の第２の添加剤は、ソルビトールである、請求項１４および１６に記載の方法。
【請求項２４】
前記被覆層は、前記治療剤、前記第１の添加剤、および前記第２の添加剤から本質的に成り、前記水溶性の第１の添加剤は、ＰＥＧ（２０）ソルビタンモノラウレートまたはＰＥＧ（２０）ソルビタンモノオレエートであり、前記水溶性の第２の添加剤は、グルコノラクトンである、請求項１４および１６に記載の方法。
【請求項２５】
前記被覆層中の前記疎水性治療剤の、前記被覆層中の前記水溶性の第１および第２の添加剤の前記総重量に対する前記重量比は、約０．１〜５である、請求項１４および１６に記載の方法。
【請求項２６】
良性前立腺過形成を処置するための方法であって、前記前立腺内の標的部位に、バルーンと前記バルーンの外部表面を覆う被覆層とを備える、バルーンカテーテルを挿入することであって、前記被覆層は、水溶性の第１の添加剤、水溶性の第２の添加剤、および、前記バルーン１平方ミリメートル当たり前記疎水性治療剤１〜６マイクログラムの初期薬物負荷を有する、疎水性治療剤を含み、前記被覆層は、ヨウ素共有結合造影剤、染料、油、または脂質を含まず、前記疎水性治療剤は、パクリタキセル、パクリタキセル類似体、ラパマイシン、ラパマイシン類似体、およびこれらの組み合わせから成る群から選択され、前記疎水性治療剤は、ミセルまたはリポソーム内に封入されず、かつポリマー粒子内にカプセル化されず、前記水溶性の第１の添加剤は、ＰＥＧ（２０）ソルビタンモノラウレートおよびＰＥＧ（２０）ソルビタンモノオレエート、ならびにこれらの組み合わせから成る群から選択される界面活性剤であり、前記水溶性の第２の添加剤は、少なくとも４つのヒドロキシル基を有する化合物であって、ソルビトール、キシリトール、グルコノラクトン、ラクトビオン酸、およびこれらの組み合わせから成る群から選択される、化合物であり、前記被覆層中の前記疎水性治療剤の、前記被覆層中の前記水溶性の第１および第２の添加剤の総重量に対する重量比は、約０．１〜５であり、それによって、前記水溶性の第１の添加剤および前記水溶性の第２の添加剤の組み合わせが、膨張期間中、前記標的部位における前記バルーンからの前記疎水性治療剤の迅速な放出を促進する、挿入することと、前記被覆層が、前記標的部位において前記前立腺の壁に接触するまで、前記バルーンを膨張させることと、前記膨張期間の後に、前記バルーンを収縮させることであって、前記膨張期間は、０．１分〜１０分である、収縮させることと、前記バルーンカテーテルを、前記前立腺から引き抜くことであって、前記バルーンは、前記引き抜き後に、初期薬物負荷の４５％未満の残留薬物量をその上に有する、引き抜くことと、を含む、方法。
【請求項２７】
尿道狭窄を処置するための方法であって、前記尿道内の標的部位に、バルーンと前記バルーンの外部表面を覆う被覆層とを備える、バルーンカテーテルを挿入することであって、前記被覆層は、水溶性の第１の添加剤、水溶性の第２の添加剤、および、前記バルーン１平方ミリメートル当たり１〜６マイクログラムの前記疎水性治療剤の初期薬物負荷を有する、疎水性治療剤を含み、前記被覆層は、ヨウ素共有結合造影剤、染料、油、または脂質を含まず、前記疎水性治療剤は、パクリタキセル、パクリタキセル類似体、ラパマイシン、ラパマイシン類似体、およびこれらの組み合わせから成る群から選択され、前記疎水性治療剤は、ミセルまたはリポソーム内に封入されず、かつポリマー粒子内にカプセル化されず、前記水溶性の第１の添加剤は、ＰＥＧ（２０）ソルビタンモノラウレートおよびＰＥＧ（２０）ソルビタンモノオレエート、ならびにこれらの組み合わせから成る群から選択される界面活性剤であり、前記水溶性の第２の添加剤は、少なくとも４つのヒドロキシル基を有する化合物であって、ソルビトール、キシリトール、グルコノラクトン、ラクトビオン酸、およびこれらの組み合わせから成る群から選択される、化合物であり、前記被覆層中の前記疎水性治療剤の、前記被覆層中の前記水溶性の第１および第２の添加剤の総重量に対する重量比は、約０．１〜５であり、それによって、前記水溶性の第１の添加剤および前記水溶性の第２の添加剤の組み合わせが、膨張期間中、前記標的部位における前記バルーンからの前記疎水性治療剤の迅速な放出を促進する、挿入することと、前記被覆層が、前記標的部位において前記尿道の壁に接触するまで、前記バルーンを膨張させることと、前記膨張期間の後に、前記バルーンを収縮させることであって、前記膨張期間は、０．１分〜１０分である、収縮させることと、前記バルーンカテーテルを前記尿道から引き抜くことであって、前記バルーンは、前記引き抜き後に、前記初期薬物負荷の４５％未満の残留薬物量をその上に有する、引き抜くことと、を含む、方法。
【請求項２８】
食道狭窄を処置するための方法であって、前記食道内の標的部位に、バルーンと前記バルーンの外部表面を覆う被覆層とを備える、バルーンカテーテルを挿入することであって、前記被覆層は、水溶性の第１の添加剤、水溶性の第２の添加剤、および、前記バルーン１平方ミリメートル当たり１〜６マイクログラムの前記疎水性治療剤の初期薬物負荷を有する、疎水性治療剤を含み、前記被覆層は、ヨウ素共有結合造影剤、染料、油、または脂質を含まず、前記疎水性治療剤は、パクリタキセル、パクリタキセル類似体、ラパマイシン、ラパマイシン類似体、およびこれらの組み合わせから成る群から選択され、前記疎水性治療剤は、ミセルまたはリポソーム内に封入されず、かつポリマー粒子内にカプセル化されず、前記水溶性の第１の添加剤は、ＰＥＧ（２０）ソルビタンモノラウレートおよびＰＥＧ（２０）ソルビタンモノオレエート、ならびにこれらの組み合わせから選択される界面活性剤であり、前記水溶性の第２の添加剤は、少なくとも４つのヒドロキシル基を有する化合物であって、ソルビトール、キシリトール、グルコノラクトン、ラクトビオン酸、およびこれらの組み合わせから成る群から選択される、化合物であり、前記被覆層中の前記疎水性治療剤の、前記被覆層中の前記水溶性の第１および第２の添加剤の総重量に対する重量比は、約０．１〜５であり、それによって、前記水溶性の第１の添加剤および前記水溶性の第２の添加剤の組み合わせが、膨張期間中、前記標的部位における前記バルーンからの前記疎水性治療剤の迅速な放出を促進する、挿入することと、前記被覆層が、前記標的部位において前記食道の壁に接触するまで、前記バルーンを膨張させることと、前記膨張期間の後に、前記バルーンを収縮させることであって、前記膨張期間は、０．１分〜１０分である、収縮させることと、前記バルーンカテーテルを前記食道から引き抜くことであって、前記バルーンは、前記引き抜き後に、前記初期薬物負荷の４５％未満の残留薬物量をその上に有する、引き抜くことと、を含む、方法。
【請求項２９】
洞狭窄を処置するための方法であって、前記洞内の標的部位に、バルーンと前記バルーンの外部表面を覆う被覆層とを備える、バルーンカテーテルを挿入することであって、前記被覆層は、水溶性の第１の添加剤、水溶性の第２の添加剤、および、前記バルーン１平方ミリメートル当たり１〜６マイクログラムの前記疎水性治療剤の初期薬物負荷を有する、疎水性治療剤を含み、前記被覆層は、ヨウ素共有結合造影剤、染料、油、または脂質を含まず、前記疎水性治療剤は、ブデソニド、フルニソリド、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、フルチカゾン、モメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、コチソン（ｃｏｔｉｓｏｎｅ）、ベタメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、およびこれらの組み合わせから成る群から選択され、前記疎水性治療剤は、ミセルまたはリポソーム内に封入されず、かつポリマー粒子内にカプセル化されず、前記水溶性の第１の添加剤は、ＰＥＧ（２０）ソルビタンモノラウレートおよびＰＥＧ（２０）ソルビタンモノオレエート、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される界面活性剤であり、前記水溶性の第２の添加剤は、少なくとも４つのヒドロキシル基を有する化合物であって、ソルビトール、キシリトール、グルコノラクトン、ラクトビオン酸、およびこれらの組み合わせから成る群から選択される、化合物であり、前記被覆層中の前記疎水性治療剤の、前記被覆層中の前記水溶性の第１および第２の添加剤の総重量に対する重量比は、約０．１〜５であり、それによって、前記水溶性の第１の添加剤および前記水溶性の第２の添加剤の組み合わせが、膨張期間中、前記標的部位における前記バルーンからの前記疎水性治療剤の迅速な放出を促進する、挿入することと、前記被覆層が、前記標的部位において前記洞の壁に接触するまで、前記バルーンを膨張させることと、前記膨張期間の後に、前記バルーンを収縮させることであって、前記膨張期間は、０．１分〜１０分である、収縮させることと、前記バルーンカテーテルを前記洞から引き抜くことであって、前記バルーンは、前記引き抜き後に、前記初期薬物負荷の４５％未満の残留薬物量をその上に有する、引き抜くことと、を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の実施形態は、薬物被覆医療機器、例えば、薬物被覆バルーンカテーテル等、および体内腔の非血管狭窄の処置のための方法に関する。非血管狭窄としては、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、尿道狭窄、尿管狭窄、前立腺癌、食道狭窄、洞狭窄、胆道狭窄、喘息、および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）が挙げられる。方法は、抗炎症および抗増殖薬（ラパマイシンまたはパクリタキセルおよびそれらの類似体）を疾患に送達することを含む。
【背景技術】
【０００２】
良性前立腺過形成は、前立腺の非癌性肥大であり、６０歳以上の男性の５０％超に影響を及ぼす。前立腺は、人生の初期には、クルミ程の大きさおよび形状であり、約２０グラムの重量である。前立腺の肥大は、正常なプロセスであると思われる。加齢に伴い、前立腺は、その正常な大きさの２倍超まで徐々に大きさが増大する。前立腺が成長するにつれ、それは尿道を圧迫して狭め、排尿を困難にする尿路閉塞を引き起こす。
【０００３】
男性の尿道狭窄疾患は、幾つかの集団では０．６％もの高い比率で発生した。尿道狭窄疾患は、高齢者集団において、より一般的であると思われた。狭窄を罹患する患者は、下部尿路の排尿症状、再発性の尿路感染症、および拡張や尿道切開等の反復的な尿道処置の必要の面倒等、中程度の合併症を経験する。
【０００４】
上部尿路の尿管狭窄は、先天性かまたは後天性かのいずれかである。先天性尿管狭窄は、最も一般的には腎盂尿管移行部に位置する。尿管狭窄の大部分は、後天性であり、通常は医原性である。尿管狭窄の最も一般的な病因は、内視鏡外科手術、観血外科手術、または腹腔鏡外科手術中の損傷である。
【０００５】
食道狭窄は、一般的に消化器内科において見られる問題であり、悪性または良性の病変によって引き起こされ得る。嚥下困難は、全ての患者によって経験される症状である。これらの患者の大部分は、嚥下困難を緩和するために緩和処置を必要とする。
【０００６】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、２つの主要な気流閉塞疾病：慢性気管支炎および気腫を分類するために使用される用語である。約１千６百万人の米国人がＣＯＰＤを有しており、その８０〜９０％は、生涯のほとんどを通じて喫煙者であった。ＣＯＰＤは、米国における死亡の主な原因である。慢性気管支炎は、気管支気道の炎症である。気管支気道は、気管を肺と接続する。炎症を起こすと、気管支は粘液を分泌し、慢性咳を引き起こす。気腫は、肺胞または肺の中の気嚢の過膨張である。この状態は、息切れを引き起こす。
【０００７】
喘息は、気道の炎症、過剰な粘液産生、および気道の超応答性によって特徴付けられる慢性呼吸器疾患であり、気道が過度に狭くなるか、または刺激に容易に応答しすぎる状態である。喘息のエピソードまたは発作は、気道の狭小を引き起こし、これは、呼吸を困難にする。喘息発作は、患者の生命に著しい影響を及ぼす可能性があり、多くの活動への参加を制限する。重篤な場合、喘息発作は、生命を脅かす可能性がある。現在、喘息に対する既知の治療法はない。
【０００８】
慢性副鼻腔炎は、１つ以上の副鼻腔の内側膜の炎症である。慢性副鼻腔炎は、３週間以上残り、数カ月続くことも多い。慢性副鼻腔炎の場合、通常、組織損害が存在する。疾病管理センター（ＣＤＣ）によると、年間、３千７百万の慢性副鼻腔炎の症例が報告されている。
【０００９】
上述の狭窄の最も一般的な処置の１つは、バルーンカテーテル拡張である。バルーン拡張は通常、症状の緩和をもたらすが、しかしながら、効果が持続しないことがあり、再発性狭窄が発生することがある。反復的なバルーン拡張または外科的処置が、再発性狭窄を処置するために使用されることが多い。
【００１０】
冠状動脈性心疾患および狭窄の原因は、動脈血管内および体内腔の壁内の平滑筋の新生内膜増殖である。本発明の一態様は、パクリタキセルまたはラパマイシンおよびそれらの類似体を体内腔の壁に送達して、狭小および狭窄を処置することである。これらの薬物を用いた薬物被覆ステントおよび薬物被覆バルーンカテーテルは、血管の動脈血管における平滑筋細胞の成長を阻害するために認可されている。
【００１１】
本発明は、長時間持続する効果を有するような、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）狭窄、尿道狭窄、尿管狭窄、前立腺癌、食道狭窄、胆道狭窄、喘息、および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の非血管性疾患の処置のための新規の方法を提供する。新規の方法は、再狭小および再発性狭窄を数年間予防するであろう。方法は、抗炎症および抗増殖薬（ラパマイシンまたはパクリタキセルおよびそれらの類似体）ならびに添加剤を、標的組織に送達することを含む。本発明の実施形態は、非血管狭窄の処置のための薬物と、該薬物の体内腔組織中への吸収を強化する添加剤とを含む、医療機器の被覆製剤を提供する。
【発明の概要】
【００１２】
本発明の実施形態は、有効量の抗炎症および抗増殖薬（ラパマイシンまたはパクリタキセルおよびそれらの類似体）を標的組織に送達することによる、体内腔の非血管狭窄の処置に関する。非血管狭窄としては、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、尿道狭窄、尿管狭窄、前立腺癌、食道狭窄、洞狭窄、胆道狭窄、喘息、および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）が挙げられる。処置は、未熟児からヒト成人等の種々の動物を対象とする。
【００１３】
本発明者は、医療機器の、また特には、バルーンカテーテルまたはステントの外側表面を、例えば、治療剤と親水性部分および薬物親和性部分の双方を有する添加剤とを含む層で被覆することは、上述の被覆と関連付けられる問題の解決に有用であることを見出した。薬物親和性部分は、疎水性部分であり、ならびに／または水素結合および／もしくはファンデルワールス相互作用による治療剤への親和性を有する。驚くべきことに、本発明者は、本発明の実施形態による、親水性部分および薬物親和性部分を含む少なくとも１つの添加剤は、治療剤と組み合わせて、油および脂質の使用を伴わずに医療機器上に有効な薬物送達被覆を形成し、それによって、従来の油性被覆製剤の脂肪分解依存性および他の欠点を回避することを見出した。さらに、本発明の実施形態による添加剤は、迅速な薬物溶出、および疾患部位における組織内への優れた薬物浸透を促す。したがって、本発明の実施形態による被覆は、血管系または他の体内腔の疾患組織における、疎水性治療剤の強化された吸収の速度および／または程度を提供する。本発明の実施形態では、被覆機器は、１０分未満、２分未満の非常に短い配備時間中に、治療剤を非血管組織に送達し、非血管体内腔の狭窄の再狭小および再発を低減する。
【００１４】
一実施形態では、本発明は、治療剤を非血管組織に送達するための医療機器に関し、機器は、医療機器の外側表面を覆う層を備える。機器は、バルーンカテーテル、灌流バルーンカテーテル、遠位有孔薬物注入管等の注入カテーテル、有孔バルーン、離間ダブルバルーン、多孔性バルーン、および滲出性バルーン、カッティングバルーンカテーテル、スコアリングバルーンカテーテルのうちの１つを含む。さらに、非血管組織としては、食道、気道、洞、気管、結腸、胆道、尿路、前立腺の、尿道の、尿管、および他の非血管内腔のうちの１つの組織が挙げられる。
【００１５】
医療機器の一実施形態では、添加剤は、体内腔の非血管組織中への薬物の吸収を強化する。非血管体内腔としては、食道、気道、洞、気管、結腸、胆道、尿路、前立腺、尿道、尿管、および他の非血管内腔が挙げられる。医療機器の別の実施形態では、添加剤は、親水性部分および薬物親和性部分を含み、薬物親和性部分は、疎水性部分、水素結合による治療剤への親和性を有する部分、およびファンデルワールス相互作用による治療剤への親和性を有する部分のうちの少なくとも１つである。別の実施形態では、薬物は、ミセル内に封入されず、かつポリマー粒子内にカプセル化されない。
【００１６】
医療機器の一実施形態では、添加剤は、界面活性剤および化合物のうちの少なくとも１つである。一実施形態では、化合物は、アミノアルコール、ヒドロキシルカルボン酸、エステル、無水物、ヒドロキシルケトン、ヒドロキシルラクトン、ヒドロキシルエステル、糖リン酸、糖硫酸、酸化エチル、エチルグリコール、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、ソルビタン、グリセロール、多価アルコール、リン酸塩、硫酸塩、有機酸、エステル、塩、ビタミン、アミノアルコールと有機酸との組み合わせ、およびそれらの置換分子から選択される。一実施形態では、界面活性剤は、イオン性、非イオン性、脂肪族、および芳香族界面活性剤、ＰＥＧ脂肪エステル、ＰＥＧω−３脂肪エステル、エーテル、およびアルコール、グリセロール脂肪エステル、ソルビタン脂肪エステル、ＰＥＧグリセル脂肪エステル、ＰＥＧソルビタン脂肪エステル、糖脂肪エステル、ＰＥＧ糖エステル、ならびにそれらの誘導体から選択される。別の実施形態では、化合物は、１つ以上のヒドロキシル、アミノ、カルボニル、カルボキシル、酸、アミド、またはエステル基を有する。別の実施形態では、１つ以上のヒドロキシル、アミノ、カルボニル、カルボキシル、酸、アミド、またはエステル基を有する化合物は、アミノアルコール、ヒドロキシルカルボン酸、エステル、無水物、ヒドロキシルケトン、ヒドロキシルラクトン、ヒドロキシルエステル、糖リン酸、糖硫酸、酸化エチル、エチルグリコール、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、ソルビタン、グリセロール、多価アルコール、リン酸塩、硫酸塩、有機酸、エステル、塩、ビタミン、アミノアルコールと有機酸との組み合わせ、およびそれらの置換分子から選択される。
【００１７】
別の実施形態では、添加剤は、ｐ−イソノニルフェノキシポリグリシドール、ラウリン酸ＰＥＧ、Ｔｗｅｅｎ２０、Ｔｗｅｅｎ４０、Ｔｗｅｅｎ６０、Ｔｗｅｅｎ８０、オレイン酸ＰＥＧ、ステアリン酸ＰＥＧ、ラウリン酸ＰＥＧグリセリル、オレイン酸ＰＥＧグリセリル、ステアリン酸ＰＥＧグリセリル、ラウリン酸ポリグリセリル、オレイン酸プリグリセリル、ミリスチン酸ポリグリセリル、パルミチン酸ポリグリセリル、ラウリン酸ポリグリセリル−６、オレイン酸プリグリセリル−６、ミリスチン酸ポリグリセリル−６、パルミチン酸ポリグリセリル−６、ラウリン酸ポリグリセリル−１０、オレイン酸プリグリセリル−１０、ミリスチン酸ポリグリセリル−１０、ポリグリセリル−１０パルミテートＰＥＧソルビタンモノラウレート、ＰＥＧソルビタンモノラウレート、ＰＥＧソルビタンモノオレエート、ＰＥＧソルビタンステアレート、ＰＥＧオレイルエーテル、ＰＥＧラウレイルエーテル、オクトキシノール、モノキシノール（ｍｏｎｏｘｙｎｏｌ）、チロキサポール、モノパルミチン酸スクロース、モノラウリン酸スクロース、デカノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−デシル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ｎ−デシル−β−Ｄ−マルトピラノシド、ｎ−ドデシル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ｎ−ドデシル−β−Ｄ−マルトシド、ヘプタノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−ヘプチル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ｎ−ヘプチル−β−Ｄ−チオグルコシド、ｎ−ヘキシル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ノナノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−ノイル−β−Ｄ−グルコピラノシド、オクタノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−オクチル−β−Ｄ−グルコピラノシド、オクチル−β−Ｄ−チオグルコピラノシド；シスチン、チロシン、トリプトファン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、およびメチオニン；酢酸無水物、安息香酸無水物、アスコルビン酸、２−ピロリドン−５−カルボン酸、ナトリウムピロリドンカルボキシレート、エチレンジアミン四酢酸二無水物、マレイックおよび無水物、コハク酸無水物、ジグリコール酸無水物、グルタル酸無水物、アセチアミン、ベンホチアミン、パントテン酸；セトチアミン；シコチアミン、デクスパンテノール、ナイアシンアミド、ニコチン酸、ピリドキサール５−ホスフェート、アスコルビン酸ニコチンアミド、リボフラビン、リン酸リボフラビン、チアミン、葉酸、二リン酸メナジオール、メナジオン重亜硫酸ナトリウム、メナドキシム、ビタミンＢ１２、ビタミンＫ５、ビタミンＫ６、ビタミンＫ６、およびビタミンＵ；アルブミン、免疫グロブリン、カゼイン、ヘモグロビン、リゾチーム、免疫グロビン、ａ−２−マクログロブリン、フィブロネクチン、ビトロネクチン、ファービノーゲン（ｆｉｒｂｉｎｏｇｅｎ）、リパーゼ、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ドセシルトリメチルアンモニウムブロミド、ドセシル硫酸ナトリウム、ジアルキルメチルベンジルアンモニウムクロライド、およびスルホンコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル、Ｌ−アスコルビン酸およびその塩、Ｄ−グルコアスコルビン酸およびその塩、トロメタミン、トリエタノールアミン、ジエタノールアミン、メグ���ミン、グルカミン、アミンアルコール、グルコへプトン酸、グルコン酸（ｇｌｕｃｏｍｉｃ  ａｃｉｄ）、ヒドロキシルケトン、ヒドロキシルラクトン、グルコノラクトン、グルコヘプトノラクトン、グルコオクタンラクトン、グルコン酸ラクトン、マンノラクトン（ｍａｎｎｏｉｃ  ｌａｃｔｏｎｅ）、リボン酸ラクトン、ラクトビオン酸、グルコサミン、グルタミン酸、ベンジルアルコール、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、プロピル４−ヒドロキシベンゾアート、リジン酢酸塩、ゲンチジン酸、ラクトビオン酸、ラクチトール、シナピン酸、バニリン酸、バニリン、メチルパラベン、プロピルパラベン、ソルビトール、キシリトール、シクロデキストリン、（２−ヒドロキシプロピル）−シクロデキストリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、レチノイン酸、酢酸リジン、ゲンチジン酸、カテキン、カテキンガレート、チレタミン、ケタミン、プロポフォール、乳酸、酢酸、任意の有機酸および有機アミンの塩、ポリグリシドール、グリセロール、マルチグリセロール、ガラクチトール、ジ（エチレングリコール）、トリ（エチレングリコール）、テトラ（エチレングリコール）、ペンタ（エチレングリコール）、ポリ（エチレングリコール）オリゴマー、ジ（プロピレングリコール）、トリ（プロピレングリコール）、テトラ（プロピレングリコール、およびペンタ（プロピレングリコール）、ポリ（プロピレングリコール）オリゴマー、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールのブロックコポリマー、ならびにそれらの誘導体および組み合わせから選択される。
【００１８】
一実施形態では、界面活性剤は、ＰＥＧ−脂肪酸およびＰＥＧ−脂肪酸モノおよびジエステル、ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル、アルコール−油エステル交換生成物、ポリグリセリル脂肪酸、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ステロールおよびその誘導体、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールアルキルエーテル、ポリエチレングリコールアルキルフェノール、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ならびにソルビタン脂肪酸エステルから選択される。別の実施形態では、界面活性剤は、ラウリン酸、オレイン酸、およびステアリン酸のエステル、ＰＥＧ−８ラウレート、ＰＥＧ−８オレエート、ＰＥＧ−８ステアレート、ＰＥＧ−９オレエート、ＰＥＧ−１０ラウレート、ＰＥＧ−１０オレエート、ＰＥＧ−１２ラウレート、ＰＥＧ−１２オレエート、ＰＥＧ−１５オレエート、ＰＥＧ−２０ラウレート、ＰＥＧ−２０オレエート、ＰＥＧ−２０ジラウレート、ＰＥＧ−２０ジオレエート、ＰＥＧ−２０ジステアレート、ＰＥＧ−３２ジラウレート、ＰＥＧ−３２ジオレエート、ＰＥＧ−２５トリオレエート、ＰＥＧ−６０トウモロコシグリセリド、ＰＥＧ−６０アーモンド油、ＰＥＧ−４０パーム核油、ＰＥＧ−８カプリル酸／カプリン酸グリセリド、およびＰＥＧ−６カプリル酸／カプリン酸グリセリド、ＰＥＧ−６トウモロコシ油、ＰＥＧ−６アーモンド油、ＰＥＧ−６杏仁油、ＰＥＧ−６オリーブ油、ＰＥＧ−６ピーナッツ油、ＰＥＧ−６水素化パーム核油、ＰＥＧ−６パーム核油、ＰＥＧ−６トリオレイン、ＰＥＧ−８トウモロコシ油、ＰＥＧ−２０トウモロコシグリセリド、ＰＥＧ−２０アーモンドグリセリド、オレイン酸ポリグリセリル、ジオレイン酸ポリグリセリル−２、トリオレイン酸ポリグリセリル−１０、ステアリン酸ポリグリセリル、ラウリン酸ポリグリセリル、ミリスチン酸ポリグリセリル、パルミチン酸ポリグリセリル、およびリノール酸ポリグリセリル、ラウリン酸ポリグリセリル−１０、オレイン酸ポリグリセリル−１０、モノ、ジオレイン酸ポリグリセリル−１０、ステアリン酸ポリグリセリル−１０、ラウリン酸ポリグリセリル−１０、ミリスチン酸ポリグリセリル−１０、パルミチン酸ポリグリセリル−１０、リノール酸ポリグリセリル−１０、ステアリン酸ポリグリセリル−６、ラウリン酸ポリグリセリル−６、ミリスチン酸ポリグリセリル−６、パルミチン酸ポリグリセリル−６、およびリノール酸ポリグリセリル−６、ポリリシノレイン酸ポリグリセリル、モノラウリン酸プロピレングリコール、リシノレイン酸プロピレングリコール、モノオレイン酸プロピレングリコール、ジカプリル酸／ジカプリン酸プロピレングリコール、ジオクタン酸プロピレングリコール、ＰＥＧ  ２０ソルビタンモノラウレート、ＰＥＧ−２０ソルビタンモノパルミテート、ＰＥＧ−２０ソルビタンモノステアレート、ＰＥＧ−２０ソルビタンモノオレエート、ＰＥＧ−１０−１００ノニルフェノール、ＰＥＧ−１５−１００オクチルフェノールエーテル、チロキサポール、オクトキシノール、ノノキシノール、モノパルミチン酸スクロース、モノラウリン酸スクロース、デカノイル−Ｎ−メチルグルカミ���、ｎ−デシル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ｎ−デシル−β−Ｄ−マルトピラノシド、ｎ−ドデシル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ｎ−ドデシル−β−Ｄ−マルトシド、ヘプタノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−ヘプチル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ｎ−ヘプチル−β−Ｄ−チオグルコシド、ｎ−ヘキシル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ノナノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−ノイル−β−Ｄ−グルコピラノシド、オクタノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−オクチル−β−Ｄ−グルコピラノシド、オクチル−β−Ｄ−チオグルコピラノシド、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノステアレート、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、ドセシルトリメチルアンモニウムブロミド、ドセシル硫酸ナトリウム、ジアルキルメチルベンジルアンモニウムクロライド、塩化エドロホニウム、臭化ドミフェン、スルホンコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、コール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、ならびにそれらの誘導体から選択される。
【００１９】
一実施形態では、１つ以上のヒドロキシル、アミノ、カルボニル、カルボキシル、酸、アミド、またはエステル基を有する化合物は、シスチン、チロシン、トリプトファン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、およびメチオニン（アミノ酸）；酢酸無水物、安息香酸無水物、アスコルビン酸、２−ピロリドン−５−カルボン酸、ナトリウムピロリドンカルボキシレート、エチレンジアミン四酢酸二無水物、マレイックおよび無水物、コハク酸無水物、ジグリコール酸無水物、グルタル酸無水物、アセチアミン、ベンホチアミン、パントテン酸（有機酸および無水物）；セトチアミン；シコチアミン、デクスパンテノール、ナイアシンアミド、ニコチン酸、ピリドキサール５−ホスフェート、アスコルビン酸ニコチンアミド、リボフラビン、リン酸リボフラビン、チアミン、葉酸、二リン酸メナジオール、メナジオン重亜硫酸ナトリウム、メナドキシム、ビタミンＢ１２、ビタミンＫ５、ビタミンＫ６、ビタミンＫ６、およびビタミンＵ（ビタミン）；アルブミン、免疫グロブリン、カゼイン、ヘモグロビン、リゾチーム、免疫グロビン、ａ−２−マクログロブリン、フィブロネクチン、ビトロネクチン、ファービノーゲン（ｆｉｒｂｉｎｏｇｅｎ）、リパーゼ、Ｌ−アスコルビン酸およびその塩、Ｄ−グルコアスコルビン酸およびその塩、トロメタミン、トリエタノールアミン、ジエタノールアミン、メグルミン、グルカミン、アミンアルコール、グルコへプトン酸、グルコン酸（ｇｌｕｃｏｍｉｃａｃｉｄ）、グルコノラクトン、Ｄ−グルコヘプトノ−１，４−ラクトン、グルコオクタンラクトン、グルコン酸ラクトン、マンノラクトン（ｍａｎｎｏｉｃｌａｃｔｏｎｅ）、エリトロン酸ラクトン、リボン酸ラクトン、グルコサミン、グルタミン酸、ベンジルアルコール、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、プロピル４−ヒドロキシベンゾアート、リジン酢酸塩、ゲンチジン酸、ラクトビオン酸、ラクチトール、シナピン酸、バニリン酸、バニリン、メチルパラベン、プロピルパラベン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、レチノイン酸、酢酸リジン、ゲンチジン酸、カテキン、カテキンガレート、チレタミン、ケタミン、プロポフォール、乳酸、酢酸、任意の有機酸および有機アミンの塩、リジン／グルタミン酸、酢酸リジン、ラクトビオン酸／メグルミン、ラクトビオン酸／トロメタンエミン（ｔｒｏｍｅｔｈａｎｅｍｉｎｅ）、ラクトビオン酸／ジエタノールアミン、乳酸／メグルミン、乳酸／トロメタンエミン（ｔｒｏｍｅｔｈａｎｅｍｉｎｅ）、乳酸／ジエタノールアミン、ゲンチジン酸／メグルミン、ゲンチジン酸／トロメタンエミン（ｔｒｏｍｅｔｈａｎｅｍｉｎｅ）、ゲンシチン酸（ｇｅｎｓｉｔｉｃａｃｉｄ）／ジエタノールアミン、バニリン酸／メグルミン、バニリン酸／トロメタンエミン（ｔｒｏｍｅｔｈａｎｅｍｉｎｅ）、バニリン酸／ジエタノールアミン、安息香酸／メグルミン、安息香酸／トロメタンエミン（ｔｒｏｍｅｔｈａｎｅｍｉｎｅ）、安息香酸／ジエタノールアミン、酢酸／メグルミン、酢酸／トロメタンエミン（ｔｒｏｍｅｔｈａｎｅｍｉｎｅ）、酢酸／ジエタノールアミン、ポリグリシドール、グリセロール、マルチグリセロール、ならびにそれらの誘導体から選択される。
【００２０】
一実施形態では、添加剤は、ＰＥＧ脂肪エステルおよびアルコール、グリセロール脂肪エステル、ソルビタン脂肪エステル、ＰＥＧグリセリル脂肪エステル、ＰＥＧソルビタン脂肪エステル、糖脂肪エステル、ＰＥＧ糖エステル、ビタミンおよび誘導体、アミノ酸、マルチアミノ酸および誘導体、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、第四級アンモニウム塩、有機酸、塩、ならびに無水物から選択される。別の実施形態では、バルーンの表面を覆う被覆層中の添加剤は、ｐ−イソノニルフェノキシポリグリシドール、ラウリン酸ＰＥＧ、オレイン酸ＰＥＧ、ステアリン酸ＰＥＧ、ラウリン酸ＰＥＧグリセリル、オレイン酸ＰＥＧグリセリル、ステアリン酸ＰＥＧグリセリル、ラウリン酸ポリグリセリル、オレイン酸プリグリセリル、ミリスチン酸ポリグリセリル、パルミチン酸ポリグリセリル、ラウリン酸ポリグリセリル−６、オレイン酸プリグリセリル−６、ミリスチン酸ポリグリセリル−６、パルミチン酸ポリグリセリル−６、ラウリン酸ポリグリセリル−１０、オレイン酸プリグリセリル−１０、ミリスチン酸ポリグリセリル−１０、ポリグリセリル−１０パルミテートＰＥＧソルビタンモノラウレート、ＰＥＧソルビタンモノラウレート、ＰＥＧソルビタンモノオレエート、ＰＥＧソルビタンステアレート、ＰＥＧオレイルエーテル、ＰＥＧラウレイルエーテル、オクトキシノール、モノキシノール（ｍｏｎｏｘｙｎｏｌ）、チロキサポール、モノパルミチン酸スクロース、モノラウリン酸スクロース、デカノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−デシル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ｎ−デシル−β−Ｄ−マルトピラノシド、ｎ−ドデシル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ｎ−ドデシル−β−Ｄ−マルトシド、ヘプタノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−ヘプチル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ｎ−ヘプチル−β−Ｄ−チオグルコシド、ｎ−ヘキシル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ノナノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−ノイル−β−Ｄ−グルコピラノシド、オクタノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−オクチル−β−Ｄ−グルコピラノシド、オクチル−β−Ｄ−チオグルコピラノシド；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ドセシルトリメチルアンモニウムブロミド、ドセシル硫酸ナトリウム、ジアルキルメチルベンジルアンモニウムクロライド、およびスルホンコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル（イオン性界面活性剤）、シスチン、チロシン、トリプトファン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、およびメチオニン（アミノ酸）；酢酸無水物、安息香酸無水物、アスコルビン酸、２−ピロリドン−５−カルボン酸、ナトリウムピロリドンカルボキシレート、エチレンジアミン四酢酸二無水物、マレイックおよび無水物、コハク酸無水物、ジグリコール酸無水物、グルタル酸無水物、アセチアミン、ベンホチアミン、パントテン酸（有機酸および無水物）；セトチアミン；シコチアミン、デクスパンテノール、ナイアシンアミド、ニコチン酸、ピリドキサール５−ホスフェート、アスコルビン酸ニコチンアミド、リボフラビン、リン酸リボフラビン、チアミン、葉酸、二リン酸メナジオール、メナジオン重亜硫酸ナトリウム、メナドキシム、ビタミン���１２、ビタミンＫ５、ビタミンＫ６、ビタミンＫ６、およびビタミンＵ（ビタミン）；アルブミン、免疫グロブリン、カゼイン、ヘモグロビン、リゾチーム、免疫グロビン、ａ−２−マクログロブリン、フィブロネクチン、ビトロネクチン、ファービノーゲン（ｆｉｒｂｉｎｏｇｅｎ）、リパーゼ、Ｌ−アスコルビン酸およびその塩、Ｄ−グルコアスコルビン酸およびその塩、トリエタノールアミン、ジエタノールアミン、メグルミン、トロメタミン、グルカミン、グルコサミン、グルコへプトン酸、グルコン酸（ｇｌｕｃｏｍｉｃａｃｉｄ）、グルコノラクトン、Ｄ−グルコヘプトノ−１，４−ラクトン、グルコオクタンラクトン、グルコン酸ラクトン、マンノラクトン（ｍａｎｎｏｉｃｌａｃｔｏｎｅ）、エリトロン酸ラクトン、リボン酸ラクトン、グルコサミン、グルタミン酸、ベンジルアルコール、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、バニリン、バニリン酸、バニリン酸ジエチルアミド、リジン酢酸塩、ゲンチジン酸、ラクトビオン酸、ラクチトール、アセトアミノフェン、イブプロフェン、カテキン、カテキンガレート、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、チレタミン、ケタミン、プロポフォール、乳酸、酢酸、上述の任意の有機酸およびアミンの塩、ポリグリシドール、グリセロール、およびマルチグリセロール（複数のヒドロキシル、アミノ、カルボニル、カルボキシル、またはエステル部分を有する化合物）から選択される。
【００２１】
本実施形態の別の態様では、イオン性界面活性剤は、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、ドセシルトリメチルアンモニウムブロミド、ドセシル硫酸ナトリウム、ジアルキルメチルベンジルアンモニウムクロライド、塩化エドロホニウム、臭化ドミフェン、およびスルホンコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、コール酸ナトリウム、およびタウロコール酸ナトリウムから選択される。
【００２２】
別の実施形態では、医療機器は、ジメチルスルホキシド溶媒層をさらに備え、ジメチルスルホキシド溶媒層は、層の表面を覆う。
【００２３】
医療機器の一実施形態では、機器は、治療剤および添加剤を放出し、および治療剤を組織へ約０．１〜１０分で送達することが可能である。一実施形態では、層内の治療剤の濃度は、１〜２０μｇ／ｍｍ２である。一実施形態では、層内の治療剤の濃度は、２〜１０μｇ／ｍｍ２である。一実施形態では、治療剤は、水溶性ではない。
【００２４】
一実施形態では、添加剤は、バルーンからの治療剤の放出を強化する。別の実施形態では、添加剤は、組織内の治療剤の浸入および吸収を強化する。別の実施形態では、添加剤は、少なくとも１ｍｇ／ｍｌの水およびエタノール溶解度を有し、治療剤は、水溶性ではない。
【００２５】
医療機器の別の実施形態では、医療機器の外側表面を覆う層は、治療剤と少なくとも２つの添加剤とを含み、添加剤の各々は、親水性部分および薬物親和性部分を含み、薬物親和性部分は、疎水性部分、水素結合による治療剤への親和性を有する部分、およびファンデルワールス相互作用による治療剤への親和性を有する部分のうちの少なくとも１つであり、各添加剤は、極性有機溶媒に溶解性であり、水に溶解性である。本実施形態の一態様では、極性有機溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、ジメチルホルミド、テトラヒドロフラン、メチルエチルケトン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、酢酸エチル、およびクロロホルム、ならびにこれらの極性有機溶媒と水との混合物から選択される。本実施形態の別の態様では、機器は、標的組織へと体内を通過する際の薬物の損失を低減するために、医療機器の外側表面を覆う層の表面を覆う最上層をさらに備える。
【００２６】
医療機器の別の実施形態では、医療機器の外側表面を覆う層は、治療剤および添加剤を含み、添加剤は、親水性部分および薬物親和性部分を含み、薬物親和性部分は、疎水性部分、水素結合による治療剤への親和性を有する部分、およびファンデルワールス相互作用による治療剤への親和性を有する部分のうちの少なくとも１つであり、添加剤は、治療剤の結晶の大きさおよび粒子の数を低減し、添加剤は、水溶性であり、治療剤は、水溶性ではない。
【００２７】
医療機器の別の実施形態では、医療機器の外側表面を覆う層は、治療剤および添加剤を含み、添加剤は、親水性部分および薬物親和性部分を含み、薬物親和性部分は、疎水性部分、水素結合による治療剤への親和性を有する部分、およびファンデルワールス相互作用による治療剤への親和性を有する部分のうちの少なくとも１つであり、添加剤は、酸、エステル、エーテル、またはアルコールの脂肪鎖を有し、脂肪鎖は、組織の脂質膜構造中に直接挿入することができ、治療剤は、水溶性ではない。
【００２８】
医療機器の別の実施形態では、医療機器の外側表面を覆う層は、治療剤および添加剤を含み、添加剤は、親水性部分および疎水性部分を含み、添加剤は、組織の脂質膜構造中に浸入し、組織の脂質膜構造を再配列することができ、治療剤は、水溶性ではなく、ミセル内に封入されないか、またはポリマー粒子内にカプセル化されない。
【００２９】
医療機器の別の実施形態では、医療機器の外側表面を覆う層は、治療剤および添加剤を含み、添加剤は、親水性部分および薬物親和性部分を含み、添加剤は、酸、エステル、エーテル、またはアルコールの脂肪鎖を有し、脂肪鎖は、組織の脂質膜構造中に直接挿入し、添加剤は、水素結合および／またはファンデルワールス相互作用による薬物への親和性を有する１つ以上の官能基を有し（官能基としては、ヒドロキシル、エステル、アミド、カルボン酸、第一級、第二級、および第三級アミン、カルボニル、無水物、酸化物、ならびにアミノアルコールが挙げられる）、治療剤は、水溶性ではなく、ミセル内に封入されないか、またはポリマー粒子内にカプセル化されず、層は、ポリマーを含まず、層は、ヨウ素共有結合造影剤を含まない。
【００３０】
また別の実施形態では、本発明は、混合物から調製される、組織へ薬物を送達するための医療機器被覆に関する。本実施形態の一態様では、被覆は、その中に分散される薬物粒子を含有する有機相と水溶性添加剤を含有する水相とを含む混合物から調製される。本実施形態の一態様では、水溶性添加剤は、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリジノン、ポリペプチド、水溶性界面活性剤、水溶性ビタミン、およびタンパク質から選択される。本実施形態の別の態様では、混合物の調製は、高剪断条件下での、また任意に、圧力下での均質化を含む。
【００３１】
別の実施形態では、本発明は、バルーンの外側表面を覆う被覆層を備える、体内腔に治療剤を送達するためのバルーンカテーテルに関する。バルーンカテーテルの一実施形態では、被覆層は、治療剤および添加剤を含み、添加剤は、親水性部分および薬物親和性部分を含み、薬物親和性部分は、疎水性部分、水素結合による治療剤への親和性を有する部分、およびファンデルワールス相互作用による治療剤への親和性を有する部分のうちの少なくとも１つであり、添加剤は、水溶性であり、添加剤は、界面活性剤および化合物のうちの少なくとも１つであり、化合物は、５０〜７５０の分子量を有する。
【００３２】
バルーンカテーテルの別の実施形態では、被覆層は、治療剤および添加剤を有し、添加剤は、親水性部分および薬物親和性部分を含み、薬物親和性部分は、疎水性部分、水素結合による治療剤への親和性を有する部分、およびファンデルワールス相互作用による治療剤への親和性を有する部分のうちの少なくとも１つであり、添加剤は、界面活性剤および化合物のうちの少なくとも１つであり、化合物は、４つを超えるヒドロキシル基を有する。本実施形態の一態様では、４つを超えるヒドロキシル基を有する化合物は、１２０℃以下の融点を有し、化合物は、アルコールまたはエステルである。
【００３３】
バルーンカテーテルの一実施形態では、医療機器の外側表面の外側表面を覆う被覆層は、治療剤および添加剤から本質的に成る。別の実施形態では、医療機器の外側表面を覆う層は、ヨウ素共有結合造影剤を含まない。
【００３４】
一実施形態では、界面活性剤は、イオン性、非イオン性、脂肪族、および芳香族界面活性剤、ＰＥＧ脂肪エステル、ＰＥＧω−３脂肪エステル、エーテル、およびアルコール、グリセロール脂肪エステル、ソルビタン脂肪エステル、ＰＥＧグリセリル脂肪エステル、ＰＥＧソルビタン脂肪エステル、糖脂肪エステル、ＰＥＧ糖エステル、ならびにそれらの誘導体から選択される。一実施形態では、化合物は、１つ以上のヒドロキシル、アミノ、カルボニル、カルボキシル、酸、アミド、またはエステル基を有する。一実施形態では、１つ以上のヒドロキシル、アミノ、カルボニル、カルボキシル、酸、アミド、またはエステル基を有する化合物は、アミノアルコール、ヒドロキシルカルボン酸、エステル、および無水物、ヒドロキシルケトン、ヒドロキシルラクトン、ヒドロキシルエステル、糖リン酸、糖硫酸、酸化エチル、エチルグリコール、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、ソルビタン、グリセロール、多価アルコール、リン酸塩、硫酸塩、有機酸、エステル、塩、ビタミン、アミノアルコールと有機酸との組み合わせ、ならびにそれらの置換分子から選択される。
【００３５】
バルーンカテーテルの一実施形態では、添加剤は、ＰＥＧ−脂肪酸およびＰＥＧ−脂肪酸モノおよびジエステル、ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル、アルコール−油エステル交換生成物、ポリグリセリル脂肪酸、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ステロールおよびその誘導体、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールアルキルエーテル、糖およびその誘導体、ポリエチレングリコールアルキルフェノール、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ソルビタン脂肪酸エステル、脂溶性ビタミンおよびその塩、水溶性ビタミンおよびその両親媒性誘導体、アミノ酸およびその塩、オリゴペプチド、ペプチド、およびタンパク質、ならびに有機酸およびそのエステルおよび無水物から選択される。
【００３６】
バルーンカテーテルの別の実施形態では、添加剤は、ラウリン酸、オレイン酸、およびステアリン酸のエステル、ＰＥＧ−８ラウレート、ＰＥＧ−８オレエート、ＰＥＧ−８ステアレート、ＰＥＧ−９オレエート、ＰＥＧ−１０ラウレート、ＰＥＧ−１０オレエート、ＰＥＧ−１２ラウレート、ＰＥＧ−１２オレエート、ＰＥＧ−１５オレエート、ＰＥＧ−２０ラウレート、ならびにＰＥＧ−２０オレエートから選択される。別の実施形態では、添加剤は、ＰＥＧ−２０ジラウレート、ＰＥＧ−２０ジオレエート、ＰＥＧ−２０ジステアレート、ＰＥＧ−３２ジラウレート、およびＰＥＧ−３２ジオレエートから選択される。方法の別の実施形態では、添加剤は、ＰＥＧ−２０ラウリン酸グリセリル、ＰＥＧ−３０ラウリン酸グリセリル、ＰＥＧ−４０ラウリン酸グリセリル、ＰＥＧ−２０オレイン酸グリセリル、およびＰＥＧ−３０オレイン酸グリセリルから選択される。方法の別の実施形態では、添加剤は、ＰＥＧ−２５トリオレエート、ＰＥＧ−６０トウモロコシグリセリド、ＰＥＧ−６０アーモンド油、ＰＥＧ−４０パーム核油、ＰＥＧ−８カプリル酸／カプリン酸グリセリド、およびＰＥＧ−６カプリル酸／カプリン酸グリセリド、ＰＥＧ−６トウモロコシ油、ＰＥＧ−６アーモンド油、ＰＥＧ−６杏仁油、ＰＥＧ−６オリーブ油、ＰＥＧ−６ピーナッツ油、ＰＥＧ−６水素化パーム核油、ＰＥＧ−６パーム核油、ＰＥＧ−６トリオレイン、ＰＥＧ−８トウモロコシ油、ＰＥＧ−２０トウモロコシグリセリド、およびＰＥＧ−２０アーモンドグリセリドから選択される。
【００３７】
バルーンカテーテルの別の実施形態では、添加剤は、オレイン酸ポリグリセリル、ジオレイン酸ポリグリセリル−２、トリオレイン酸ポリグリセリル−１０、ステアリン酸ポリグリセリル、ラウリン酸ポリグリセリル、ミリスチン酸ポリグリセリル、パルミチン酸ポリグリセリル、およびリノール酸ポリグリセリル、ラウリン酸ポリグリセリル−１０、オレイン酸ポリグリセリル−１０、モノ、ジオレイン酸ポリグリセリル−１０、ステアリン酸ポリグリセリル−１０、ラウリン酸ポリグリセリル−１０、ミリスチン酸ポリグリセリル−１０、パルミチン酸ポリグリセリル−１０、リノール酸ポリグリセリル−１０、ステアリン酸ポリグリセリル−６、ラウリン酸ポリグリセリル−６、ミリスチン酸ポリグリセリル−６、パルミチン酸ポリグリセリル−６、およびリノール酸ポリグリセリル−６、およびポリリシノレイン酸ポリグリセリルから選択される。方法の別の実施形態では、添加剤は、モノラウリン酸プロピレングリコール、リシノレイン酸プロピレングリコール、モノオレイン酸プロピレングリコール、ジカプリル酸／ジカプリン酸プロピレングリコール、およびジオクタン酸プロピレングリコールから選択される。バルーンカテーテルの別の実施形態では、添加剤は、ＰＥＧ−２４コレステロールエーテルである。バルーンカテーテルの別の実施形態では、添加剤は、ステロールポリエチレングリコール誘導体から選択される。
【００３８】
一実施形態では、本発明は、体内腔の非血管狭窄を処置するための方法であって、被覆層を備えるバルーンカテーテルを身体の狭窄内に挿入することであって、狭窄は、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、尿道狭窄、尿管狭窄、前立腺癌、食道狭窄、洞狭窄、胆道狭窄、喘息、および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）のうちの１つであり、被覆層は、薬物および添加剤を含む、挿入することと、バルーンカテーテルを膨張させ、狭窄の壁に薬物を放出することと、バルーンを収縮させることと、バルーンカテーテルを引き抜くことであって、残留薬物は、バルーンカテーテル上の総負荷薬物の約１〜４５％である、引き抜くことと、を含む、方法に関する。本実施形態の一態様では、添加剤は、非血管体内腔の組織内への薬物の吸収を強化する。方法の別の実施形態では、添加剤は、ＰＥＧ−２０ソルビタンモノラウレート、ＰＥＧ−２０ソルビタンモノパルミテート、ＰＥＧ−２０ソルビタンモノステアレート、およびＰＥＧ−２０ソルビタンモノオレエートから選択される。方法の別の実施形態では、添加剤は、ＰＥＧ−３オレイルエーテルおよびＰＥＧ−４ラウリルエーテルから選択される。方法の別の実施形態では、添加剤は、モノパルミチン酸スクロース、モノラウリン酸スクロース、デカノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−デシル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ｎ−デシル−β−Ｄ−マルトピラノシド、ｎ−ドデシル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ｎ−ドデシル−β−Ｄ−マルトシド、ヘプタノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−ヘプチル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ｎ−ヘプチル−β−Ｄ−チオグルコシド、ｎ−ヘキシル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ノナノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−ノイル−β−Ｄ−グルコピラノシド、オクタノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−オクチル−β−Ｄ−グルコピラノシド、およびオクチル−β−Ｄ−チオグルコピラノシドから選択される。
【００３９】
方法の別の実施形態では、添加剤は、ＰＥＧ−１０−１００ノニルフェノール、ＰＥＧ−１５−１００オクチルフェノールエーテル、チロキサポール、オクトキシノール、およびノノキシノールから選択される。方法の別の実施形態では、添加剤は、ポロキサマー１０８、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２１７、ポロキサマー２３８、ポロキサマー２８８、ポロキサマー３３８、およびポロキサマー４０７から選択される。方法の別の実施形態では、添加剤は、ポロキサマー１２４、ポロキサマー１８２、ポロキサマー１８３、ポロキサマー２１２、ポロキサマー３３１、およびポロキサマー３３５から選択される。方法の別の実施形態では、添加剤は、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノオレエート、およびソルビタンモノステアレートから選択される。方法の別の実施形態では、添加剤は、α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、酢酸トコフェロール、エルゴステロール、１−α−ヒドロキシコレカル−シフェロール、ビタミンＤ２、ビタミンＤ３、α−カロテン、β−カロテン、γ−カロテン、ビタミンＡ、フルスルチアミン、メチロールリボフラビン、オクトチアミン、プロスルチアミン、リボフラビン、ビンチアモール、ジヒドロビタミンＫ１、二酢酸メナジオール、二酪酸メナジオール、二硫酸メナジオール、メナジオール、ビタミンＫ１、ビタミンＫ１オキシド、ビタミンＫ２、およびビタミンＫ−Ｓ（ＩＩ）、ならびに葉酸から選択される。
【００４０】
方法の別の実施形態では、添加剤は、アセチアミン、ベンホチアミン、パントテン酸、セトチアミン、シコチアミン、デクスパンテノール、ナイアシンアミド、ニコチン酸、ピリドキサール５−ホスフェート、アスコルビン酸ニコチンアミド、リボフラビン、リン酸リボフラビン、チアミン、葉酸、二リン酸メナジオール、メナジオン重亜硫酸ナトリウム、メナドキシム、ビタミンＢ１２、ビタミンＫ５、ビタミンＫ６、ビタミンＫ６、およびビタミンＵから選択される。方法の別の実施形態では、添加剤は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、プロリン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリン、ならびに前述のうちのいずれかの塩から選択される。方法の別の実施形態では、添加剤は、アルブミンである。方法の別の実施形態では、添加剤は、ｎ−オクチル−β−Ｄ−グルコピラノシド、オクトキシノール−９、ポリソルベート、チロキサポール、オクトキシノール、ノノキシノール、イソノニルフェニルポリグリシドール、ＰＥＧグリセリルモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノステアレート、オレイン酸ポリグリセリル−１０、ラウリン酸ポリグリセリル−１０、パルミチン酸ポリグリセリル−１０、ステアリン酸ポリグリセリル−１０、Ｌ−アスコルビン酸、チアミン、無水マレイン酸、ナイアシンアミド、および２−ピロリドン−５−カルボン酸から選択される。
【００４１】
方法の別の実施形態では、添加剤は、リボフラビン、リボフラビン−ホスフェートナトリウム、ビタミンＤ３、葉酸、ビタミン１２、ジエチレントリアミペンタアセテート酸二無水物、エチレンジアミン四酢酸二無水物、マレイン酸および無水物、コハク酸および無水物、ジグリコール酸無水物、グルタル酸無水物、Ｌ−アスコルビン酸、チアミン、ニコチンアミド、ニコチン酸、２−ピロリドン−５−カルボン酸、シスチン、チロシン、トリプトファン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ならびにメチオニンから選択される。
【００４２】
方法の別の実施形態では、添加剤は、イソノニルフェニルポリグリシドール、ＰＥＧグリセリルモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノステアレート、オレイン酸ポリグリセリル−１０、ラウリン酸ポリグリセリル−１０、パルミチン酸ポリグリセリル−１０、およびステアリン酸ポリグリセリル−１０から選択される。方法の別の実施形態では、添加剤は、Ｌ−アスコルビン酸、チアミン、マレイン酸、ナイアシンアミド、および２−ピロリドン−５−カルボン酸から選択される。方法の別の実施形態では、添加剤は、ビタミンＤ２およびＤ３から選択される。
【００４３】
一実施形態では、添加剤は、界面活性剤および化合物のうちの少なくとも１つである。一実施形態では、化合物は、アミノアルコール、ヒドロキシルカルボン酸、エステル、無水物、ヒドロキシルケトン、ヒドロキシルラクトン、ヒドロキシルエステル、糖リン酸、糖硫酸、酸化エチル、エチルグリコール、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、ソルビタン、グリセロール、多価アルコール、リン酸塩、硫酸塩、有機酸、エステル、塩、ビタミン、アミノアルコールと有機酸との組み合わせ、およびそれらの置換分子から選択される。一実施形態では、界面活性剤は、イオン性、非イオン性、脂肪族、および芳香族界面活性剤、ＰＥＧ脂肪エステル、ＰＥＧω−３脂肪エステル、エーテル、およびアルコール、グリセロール脂肪エステル、ソルビタン脂肪エステル、ＰＥＧグリセル脂肪エステル、ＰＥＧソルビタン脂肪エステル、糖脂肪エステル、ＰＥＧ糖エステル、ならびにそれらの誘導体から選択される。一実施形態では、化合物は、１つ以上のヒドロキシル、アミノ、カルボニル、カルボキシル、酸、アミド、またはエステル基を有する。本実施形態の一態様では、１つ以上のヒドロキシル、アミノ、カルボニル、カルボキシル、酸、アミド、またはエステル基を有する化合物は、アミノアルコール、ヒドロキシルカルボン酸、エステル、無水物、ヒドロキシルケトン、ヒドロキシルラクトン、ヒドロキシルエステル、糖リン酸、糖硫酸、酸化エチル、エチルグリコール、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、ソルビタン、グリセロール、多価アルコール、リン酸塩、硫酸塩、有機酸、エステル、塩、ビタミン、アミノアルコールと有機酸との組み合わせ、およびそれらの置換分子から選択される。本実施形態の別の態様では、１つ以上のヒドロキシル、アミノ、カルボニル、カルボキシル、酸、アミド、またはエステル基を有する化合物は、シスチン、チロシン、トリプトファン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、およびメチオニン；酢酸無水物、安息香酸無水物、アスコルビン酸、２−ピロリドン−５−カルボン酸、ナトリウムピロリドンカルボキシレート、エチレンジアミン四酢酸二無水物、マレイックおよび無水物、コハク酸無水物、ジグリコール酸無水物、グルタル酸無水物、アセチアミン、ベンホチアミン、パントテン酸；セトチアミン；シコチアミン、デクスパンテノール、ナイアシンアミド、ニコチン酸、ピリドキサール５−ホスフェート、アスコルビン酸ニコチンアミド、リボフラビン、リン酸リボフラビン、チアミン、葉酸、二リン酸メナジオール、メナジオン重亜硫酸ナトリウム、メナドキシム、ビタミンＢ１２、ビタミンＫ５、ビタミンＫ６、ビタミンＫ６、およびビタミンＵ；アルブミン、免疫グロブリン、カゼイン、ヘモグロビン、リゾチーム、免疫グロビン、ａ−２−マクログロブリン、フィブロネクチン、ビトロネクチン、ファービノーゲン（ｆｉｒｂｉｎｏｇｅｎ）、リパーゼ、塩化ベンザルコニウム、Ｌ−アスコルビン酸およびその塩、Ｄ−グルコアスコルビン酸およびその塩、トロメタミン、トリエタノールアミン、ジエタノールアミン、メグルミン、グルカミン、アミンアルコール、グルコへプトン酸、グルコン酸（ｇｌｕｃ���ｍｉｃ  ａｃｉｄ）、グルコノラクトン、Ｄ−グルコヘプトノ−１，４−ラクトン、グルコオクタンラクトン、グルコン酸ラクトン、マンノラクトン（ｍａｎｎｏｉｃ  ｌａｃｔｏｎｅ）、エリトロン酸ラクトン、リボン酸ラクトン、グルコサミン、グルタミン酸、ベンジルアルコール、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、プロピル４−ヒドロキシベンゾアート、リジン酢酸塩、ゲンチジン酸、ラクトビオン酸、ラクチトール、シナピン酸、バニリン酸、バニリン、メチルパラベン、プロピルパラベン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、レチノイン酸、酢酸リジン、ゲンチジン酸、カテキン、カテキンガレート、チレタミン、ケタミン、プロポフォール、乳酸、酢酸、上述の任意の有機酸およびアミンの塩、リジン／グルタミン酸、酢酸リジン、ラクトビオン酸／メグルミン、ラクトビオン酸／トロメタンエミン（ｔｒｏｍｅｔｈａｎｅｍｉｎｅ）、ラクトビオン酸／ジエタノールアミン、乳酸／メグルミン、乳酸／トロメタンエミン（ｔｒｏｍｅｔｈａｎｅｍｉｎｅ）、乳酸／ジエタノールアミン、ゲンチジン酸／メグルミン、ゲンチジン酸／トロメタンエミン（ｔｒｏｍｅｔｈａｎｅｍｉｎｅ）、ゲンシチン酸（ｇｅｎｓｉｔｉｃ  ａｃｉｄ）／ジエタノールアミン、バニリン酸／メグルミン、バニリン酸／トロメタンエミン（ｔｒｏｍｅｔｈａｎｅｍｉｎｅ）、バニリン酸／ジエタノールアミン、安息香酸／メグルミン、安息香酸／トロメタンエミン（ｔｒｏｍｅｔｈａｎｅｍｉｎｅ）、安息香酸／ジエタノールアミン、酢酸／メグルミン、酢酸／トロメタンエミン（ｔｒｏｍｅｔｈａｎｅｍｉｎｅ）、酢酸／ジエタノールアミン、ポリグリシドール、グリセロール、マルチグリセロール、および添加剤の混合物、ならびにそれらの誘導体から選択される。
【００４４】
一実施形態では、添加剤は、ｐ−イソノニルフェノキシポリグリシドール、ラウリン酸ＰＥＧ、Ｔｗｅｅｎ２０、Ｔｗｅｅｎ４０、Ｔｗｅｅｎ６０、Ｔｗｅｅｎ８０、オレイン酸ＰＥＧ、ステアリン酸ＰＥＧ、ラウリン酸ＰＥＧグリセリル、オレイン酸ＰＥＧグリセリル、ステアリン酸ＰＥＧグリセリル、ラウリン酸ポリグリセリル、オレイン酸プリグリセリル、ミリスチン酸ポリグリセリル、パルミチン酸ポリグリセリル、ラウリン酸ポリグリセリル−６、オレイン酸プリグリセリル−６、ミリスチン酸ポリグリセリル−６、パルミチン酸ポリグリセリル−６、ラウリン酸ポリグリセリル−１０、オレイン酸プリグリセリル−１０、ミリスチン酸ポリグリセリル−１０、ポリグリセリル−１０パルミテートＰＥＧソルビタンモノラウレート、ＰＥＧソルビタンモノラウレート、ＰＥＧソルビタンモノオレエート、ＰＥＧソルビタンステアレート、ＰＥＧオレイルエーテル、ＰＥＧラウレイルエーテル、オクトキシノール、モノキシノール（ｍｏｎｏｘｙｎｏｌ）、チロキサポール、モノパルミチン酸スクロース、モノラウリン酸スクロース、デカノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−デシル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ｎ−デシル−β−Ｄ−マルトピラノシド、ｎ−ドデシル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ｎ−ドデシル−β−Ｄ−マルトシド、ヘプタノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−ヘプチル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ｎ−ヘプチル−β−Ｄ−チオグルコシド、ｎ−ヘキシル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ノナノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−ノイル−β−Ｄ−グルコピラノシド、オクタノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−オクチル−β−Ｄ−グルコピラノシド、オクチル−β−Ｄ−チオグルコピラノシド；シスチン、チロシン、トリプトファン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、およびメチオニン；酢酸無水物、安息香酸無水物、アスコルビン酸、２−ピロリドン−５−カルボン酸、ナトリウムピロリドンカルボキシレート、エチレンジアミン四酢酸二無水物、マレイックおよび無水物、コハク酸無水物、ジグリコール酸無水物、グルタル酸無水物、アセチアミン、ベンホチアミン、パントテン酸；セトチアミン；シコチアミン、デクスパンテノール、ナイアシンアミド、ニコチン酸、ピリドキサール５−ホスフェート、アスコルビン酸ニコチンアミド、リボフラビン、リン酸リボフラビン、チアミン、葉酸、二リン酸メナジオール、メナジオン重亜硫酸ナトリウム、メナドキシム、ビタミンＢ１２、ビタミンＫ５、ビタミンＫ６、ビタミンＫ６、およびビタミンＵ；アルブミン、免疫グロブリン、カゼイン、ヘモグロビン、リゾチーム、免疫グロビン、ａ−２−マクログロブリン、フィブロネクチン、ビトロネクチン、ファービノーゲン（ｆｉｒｂｉｎｏｇｅｎ）、リパーゼ、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ドセシルトリメチルアンモニウムブロミド、ドセシル硫酸ナトリウム、ジアルキルメチルベンジルアンモニウムクロライド、およびスルホンコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル、Ｌ−アスコルビン酸およびその塩、Ｄ−グルコアスコルビン酸およびその塩、トロメタミン、トリエタノールアミン、ジエタノールアミン、メグル���ン、グルカミン、アミンアルコール、グルコへプトン酸、グルコン酸（ｇｌｕｃｏｍｉｃ  ａｃｉｄ）、ヒドロキシルケトン、ヒドロキシルラクトン、グルコノラクトン、グルコヘプトノラクトン、グルコオクタンラクトン、グルコン酸ラクトン、マンノラクトン（ｍａｎｎｏｉｃ  ｌａｃｔｏｎｅ）、リボン酸ラクトン、ラクトビオン酸、グルコサミン、グルタミン酸、ベンジルアルコール、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、プロピル４−ヒドロキシベンゾアート、リジン酢酸塩、ゲンチジン酸、ラクトビオン酸、ラクチトール、シナピン酸、バニリン酸、バニリン、メチルパラベン、プロピルパラベン、ソルビトール、キシリトール、シクロデキストリン、（２−ヒドロキシプロピル）−シクロデキストリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、レチノイン酸、酢酸リジン、ゲンチジン酸、カテキン、カテキンガレート、チレタミン、ケタミン、プロポフォール、乳酸、酢酸、任意の有機酸および有機アミンの塩、ポリグリシドール、グリセロール、マルチグリセロール、ガラクチトール、ジ（エチレングリコール）、トリ（エチレングリコール）、テトラ（エチレングリコール）、ペンタ（エチレングリコール）、ポリ（エチレングリコール）オリゴマー、ジ（プロピレングリコール）、トリ（プロピレングリコール）、テトラ（プロピレングリコール）、およびペンタ（プロピレングリコール）、ポリ（プロピレングリコール）オリゴマー、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールのブロックコポリマー、ならびにそれらの誘導体および組み合わせから選択される。
【００４５】
一実施形態では、添加剤は、ＰＥＧ−脂肪酸およびＰＥＧ−脂肪酸モノおよびジエステル、ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル、アルコール−油エステル交換生成物、ポリグリセリル脂肪酸、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ステロールおよびその誘導体、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールアルキルエーテル、糖およびその誘導体、ポリエチレングリコールアルキルフェノール、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ソルビタン脂肪酸エステル、脂溶性ビタミンおよびその塩、水溶性ビタミンおよびその両親媒性誘導体、アミノ酸およびその塩、オリゴペプチド、ペプチド、およびタンパク質、ならびに有機酸およびそのエステルおよび無水物から選択される。本実施形態のまた別の態様では、不水溶性薬物は、パクリタキセルおよびその類似体ならびにラパマイシンおよびその類似体から選択される。
【００４６】
一実施形態では、界面活性剤は、ラウリン酸、オレイン酸、およびステアリン酸のエステル、ＰＥＧ−８ラウレート、ＰＥＧ−８オレエート、ＰＥＧ−８ステアレート、ＰＥＧ−９オレエート、ＰＥＧ−１０ラウレート、ＰＥＧ−１０オレエート、ＰＥＧ−１２ラウレート、ＰＥＧ−１２オレエート、ＰＥＧ−１５オレエート、ＰＥＧ−２０ラウレート、ＰＥＧ−２０オレエート、ＰＥＧ−２０ジラウレート、ＰＥＧ−２０ジオレエート、ＰＥＧ−２０ジステアレート、ＰＥＧ−３２ジラウレート、ＰＥＧ−３２ジオレエート、ＰＥＧ−２０ラウリン酸グリセリル、ＰＥＧ−３０ラウリン酸グリセリル、ＰＥＧ−４０ラウリン酸グリセリル、ＰＥＧ−２０オレイン酸グリセリル、ＰＥＧ−３０オレイン酸グリセリル、ＰＥＧ−２５トリオレエート、ＰＥＧ−６０トウモロコシグリセリド、ＰＥＧ−６０アーモンド油、ＰＥＧ−４０パーム核油、ＰＥＧ−８カプリル酸／カプリン酸グリセリド、ＰＥＧ−６カプリル酸／カプリン酸グリセリド、ＰＥＧ−６トウモロコシ油、ＰＥＧ−６アーモンド油、ＰＥＧ−６杏仁油、ＰＥＧ−６オリーブ油、ＰＥＧ−６ピーナッツ油、ＰＥＧ−６水素化パーム核油、ＰＥＧ−６パーム核油、ＰＥＧ−６トリオレイン、ＰＥＧ−８トウモロコシ油、ＰＥＧ−２０トウモロコシグリセリド、ＰＥＧ−２０アーモンドグリセリド、オレイン酸ポリグリセリル、ジオレイン酸ポリグリセリル−２、トリオレイン酸ポリグリセリル−１０、ステアリン酸ポリグリセリル、ラウリン酸ポリグリセリル、ミリスチン酸ポリグリセリル、パルミチン酸ポリグリセリル、およびリノール酸ポリグリセリル、ラウリン酸ポリグリセリル−１０、オレイン酸ポリグリセリル−１０、モノ、ジオレイン酸ポリグリセリル−１０、ステアリン酸ポリグリセリル−１０、ラウリン酸ポリグリセリル−１０、ミリスチン酸ポリグリセリル−１０、パルミチン酸ポリグリセリル−１０、リノール酸ポリグリセリル−１０、ステアリン酸ポリグリセリル−６、ラウリン酸ポリグリセリル−６、ミリスチン酸ポリグリセリル−６、パルミチン酸ポリグリセリル−６、およびリノール酸ポリグリセリル−６、およびポリリシノレイン酸ポリグリセリル、モノラウリン酸プロピレングリコール、リシノレイン酸プロピレングリコール、モノオレイン酸プロピレングリコール、ジカプリル酸／ジカプリン酸プロピレングリコール、ジオクタン酸プロピレングリコール、ＰＥＧ−２０ソルビタンモノラウレート、ＰＥＧ−２０ソルビタンモノパルミテート、ＰＥＧ−２０ソルビタンモノステアレート、ＰＥＧ−２０ソルビタンモノオレエート、ＰＥＧ−３オレイルエーテルおよびＰＥＧ−４ラウリルエーテル、モノパルミチン酸スクロース、モノラウリン酸スクロース、デカノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−デシル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ｎ−デシル−β−Ｄ−マルトピラノシド、ｎ−ドデシル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ｎ−ドデシル−β−Ｄ−マルトシド、ヘプタノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−ヘプチル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ｎ−ヘプチル−β−Ｄ−チオグルコシド、ｎ−ヘキシル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ノナノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−ノイル−β−Ｄ−グルコピラノシド、オクタノイル−Ｎ−メチルグ��カミド、ｎ−オクチル−β−Ｄ−グルコピラノシド、オクチル−β−Ｄ−チオグルコピラノシド、ＰＥＧ−１０−１００ノニルフェノール、ＰＥＧ−１５−１００オクチルフェノールエーテル、チロキサポール、オクトキシノール、ノノキシノール、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノステアレート、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ドセシルトリメチルアンモニウムブロミド、ドセシル硫酸ナトリウム、ジアルキルメチルベンジルアンモニウムクロライド、スルホンコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル（イオン性界面活性剤）、ｎ−オクチル−β−Ｄ−グルコピラノシド、オクトキシノール−９、ポリソルベート、チロキサポール、オクトキシノール、ノノキシノール、イソノニルフェニルポリグリシドール、ＰＥＧグリセリルモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノステアレート、オレイン酸ポリグリセリル−１０、ラウリン酸ポリグリセリル−１０、パルミチン酸ポリグリセリル−１０、ステアリン酸ポリグリセリル−１０、ならびにそれらの誘導体から選択される。
【００４７】
一実施形態では、不水溶性薬物は、パクリタキセルおよびその類似体ならびにラパマイシンおよびその類似体から選択される。
【００４８】
一実施形態では、気道、洞、および他の鼻腔に特に好適であると考えられる幾つかの薬物は、コルチコステロイドであり、例えば、ブデソニド、フルニソリド、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、フルチカゾン、モメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、コチソン（ｃｏｔｉｓｏｎｅ）、ベタメタゾン、トリアムシノロンアセトニド等である。
【００４９】
一実施形態では、本発明は、非血管体内腔を処置するための方法であって、被覆層を備えるバルーンカテーテルを体内腔に挿入することであって、体内腔は、食道、気道、洞、気管、結腸、胆道、尿路、前立腺、尿道、尿管、および他の非血管内腔のうちの１つであり、被覆層は、薬物および添加剤を含む、挿入することと、バルーンカテーテルを膨張させ、体内腔の壁に薬物を放出することと、バルーンを収縮させることと、バルーンカテーテルを引き抜くことと、を含む、方法に関する。別の実施形態では、本発明は、体内腔の非血管狭窄を処置するための方法であって、被覆層を備えるバルーンカテーテルを体内腔の非血管狭窄内に挿入することであって、体内腔の非血管狭窄は、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、尿道狭窄、尿管狭窄、前立腺癌、食道狭窄、洞狭窄、胆管狭窄、喘息、および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）のうちの１つであり、被覆層は、薬物および添加剤を含む、挿入することと、バルーンカテーテルを膨張させ、薬物を体内腔の壁に放出することと、バルーンを収縮させることと、バルーンカテーテルを引き抜くことと、を含む、方法に関する。本実施形態の一態様では、添加剤は、非血管体内腔の組織内への薬物の吸収を強化する。本実施形態の別の態様では、添加剤は、親水性部分および薬物親和性部分を含み、薬物親和性部分は、疎水性部分、水素結合による治療剤への親和性を有する部分、およびファンデルワールス相互作用による治療剤への親和性を有する部分のうちの少なくとも１つである。本実施形態の別の態様では、薬物は、ミセル内に封入されず、かつポリマー粒子内にカプセル化されない。本実施形態の別の態様では、被覆層は、油、脂質、またはポリマーを含まない。本実施形態の別の態様では、被覆層は、純粋に疎水性の添加剤を含まない。本実施形態の別の態様では、薬物は、パクリタキセルおよびその類似体ならびにラパマイシンおよびその類似体から選択される。本実施形態の別の態様では、添加剤は、ＰＥＧ−脂肪酸およびＰＥＧ−脂肪酸モノおよびジエステル、ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル、アルコール−油エステル交換生成物、ポリグリセリル脂肪酸、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ステロールおよびその誘導体、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールアルキルエーテル、糖およびその誘導体、ポリエチレングリコールアルキルフェノール、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ソルビタン脂肪酸エステル、脂溶性ビタミンおよびその塩、水溶性ビタミンおよびその両親媒性誘導体、アミノ酸およびその塩、オリゴペプチド、ペプチドおよびタンパク質、ならびに有機酸およびそのエステルおよび無水物から選択される。本実施形態のまた別の態様では、薬物は、喘息発作の前、最中、または後に、気道の壁に放出され得る。本実施形態のまた別の態様では、薬物は、食道の壁に放出され得る。本実施形態のまた別の態様では、薬物は、洞の壁に放出され得る。本実施形態のまた別の態様では、薬物は、胆道の壁に放出され得る。本実施形態のまた別の態様では、薬物は、尿路、前立腺、尿道、および尿管内腔の壁に放出され得る。
【００５０】
一実施形態では、添加剤は、界面活性剤および化合物のうちの少なくとも１つである。一実施形態では、化合物は、アミノアルコール、ヒドロキシルカルボン酸、エステル、無水物、ヒドロキシルケトン、ヒドロキシルラクトン、ヒドロキシルエステル、糖リン酸、糖硫酸、酸化エチル、エチルグリコール、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、ソルビタン、グリセロール、多価アルコール、リン酸塩、硫酸塩、有機酸、エステル、塩、ビタミン、アミノアルコールと有機酸との組み合わせ、およびそれらの置換分子から選択される。一実施形態では、界面活性剤は、イオン性、非イオン性、脂肪族、および芳香族界面活性剤、ＰＥＧ脂肪エステル、ＰＥＧω−３脂肪エステル、エーテル、およびアルコール、グリセロール脂肪エステル、ソルビタン脂肪エステル、ＰＥＧグリセル脂肪エステル、ＰＥＧソルビタン脂肪エステル、糖脂肪エステル、ＰＥＧ糖エステル、ならびにそれらの誘導体から選択される。
【００５１】
一実施形態では、化合物は、１つ以上のヒドロキシル、アミノ、カルボニル、カルボキシル、酸、アミド、またはエステル基を有する。本実施形態の一態様では、１つ以上のヒドロキシル、アミノ、カルボニル、カルボキシル、酸、アミド、またはエステル基を有する化合物は、アミノアルコール、ヒドロキシルカルボン酸、エステル、無水物、ヒドロキシルケトン、ヒドロキシルラクトン、ヒドロキシルエステル、糖リン酸、糖硫酸、酸化エチル、エチルグリコール、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、ソルビタン、グリセロール、多価アルコール、リン酸塩、硫酸塩、有機酸、エステル、塩、ビタミン、アミノアルコールと有機酸との組み合わせ、およびそれらの置換分子から選択される。
【００５２】
一実施形態では、添加剤は、ｐ−イソノニルフェノキシポリグリシドール、ラウリン酸ＰＥＧ、Ｔｗｅｅｎ２０、Ｔｗｅｅｎ４０、Ｔｗｅｅｎ６０、オレイン酸ＰＥＧ、ステアリン酸ＰＥＧ、ラウリン酸ＰＥＧグリセリル、オレイン酸ＰＥＧグリセリル、ステアリン酸ＰＥＧグリセリル、ラウリン酸ポリグリセリル、オレイン酸プリグリセリル、ミリスチン酸ポリグリセリル、パルミチン酸ポリグリセリル、ラウリン酸ポリグリセリル−６、オレイン酸プリグリセリル−６、ミリスチン酸ポリグリセリル−６、パルミチン酸ポリグリセリル−６、ラウリン酸ポリグリセリル−１０、オレイン酸プリグリセリル−１０、ミリスチン酸ポリグリセリル−１０、ポリグリセリル−１０パルミテートＰＥＧソルビタンモノラウレート、ＰＥＧソルビタンモノラウレート、ＰＥＧソルビタンモノオレエート、ＰＥＧソルビタンステアレート、ＰＥＧオレイルエーテル、ＰＥＧラウレイルエーテル、オクトキシノール、モノキシノール（ｍｏｎｏｘｙｎｏｌ）、チロキサポール、モノパルミチン酸スクロース、モノラウリン酸スクロース、デカノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−デシル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ｎ−デシル−β−Ｄ−マルトピラノシド、ｎ−ドデシル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ｎ−ドデシル−β−Ｄ−マルトシド、ヘプタノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−ヘプチル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ｎ−ヘプチル−β−Ｄ−チオグルコシド、ｎ−ヘキシル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ノナノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−ノイル−β−Ｄ−グルコピラノシド、オクタノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−オクチル−β−Ｄ−グルコピラノシド、オクチル−β−Ｄ−チオグルコピラノシド；シスチン、チロシン、トリプトファン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、およびメチオニン；酢酸無水物、安息香酸無水物、アスコルビン酸、２−ピロリドン−５−カルボン酸、ナトリウムピロリドンカルボキシレート、エチレンジアミン四酢酸二無水物、マレイックおよび無水物、コハク酸無水物、ジグリコール酸無水物、グルタル酸無水物、アセチアミン、ベンホチアミン、パントテン酸；セトチアミン；シコチアミン、デクスパンテノール、ナイアシンアミド、ニコチン酸、ピリドキサール５−ホスフェート、アスコルビン酸ニコチンアミド、リボフラビン、リン酸リボフラビン、チアミン、葉酸、二リン酸メナジオール、メナジオン重亜硫酸ナトリウム、メナドキシム、ビタミンＢ１２、ビタミンＫ５、ビタミンＫ６、ビタミンＫ６、およびビタミンＵ；アルブミン、免疫グロブリン、カゼイン、ヘモグロビン、リゾチーム、免疫グロビン、ａ−２−マクログロブリン、フィブロネクチン、ビトロネクチン、ファービノーゲン（ｆｉｒｂｉｎｏｇｅｎ）、リパーゼ、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ドセシルトリメチルアンモニウムブロミド、ドセシル硫酸ナトリウム、ジアルキルメチルベンジルアンモニウムクロライド、およびスルホンコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル、Ｌ−アスコルビン酸およびその塩、Ｄ−グルコアスコルビン酸およびその塩、トロメタミン、トリエタノールアミン、ジエタノールアミン、メグルミン、グルカミン���アミンアルコール、グルコへプトン酸、グルコン酸（ｇｌｕｃｏｍｉｃ  ａｃｉｄ）、ヒドロキシルケトン、ヒドロキシルラクトン、グルコノラクトン、グルコヘプトノラクトン、グルコオクタンラクトン、グルコン酸ラクトン、マンノラクトン（ｍａｎｎｏｉｃ  ｌａｃｔｏｎｅ）、リボン酸ラクトン、ラクトビオン酸、グルコサミン、グルタミン酸、ベンジルアルコール、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、プロピル４−ヒドロキシベンゾアート、リジン酢酸塩、ゲンチジン酸、ラクトビオン酸、ラクチトール、シナピン酸、バニリン酸、バニリン、メチルパラベン、プロピルパラベン、ソルビトール、キシリトール、シクロデキストリン、（２−ヒドロキシプロピル）−シクロデキストリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、レチノイン酸、酢酸リジン、ゲンチジン酸、カテキン、カテキンガレート、チレタミン、ケタミン、プロポフォール、乳酸、酢酸、任意の有機酸および有機アミンの塩、ポリグリシドール、グリセロール、マルチグリセロール、ガラクチトール、ジ（エチレングリコール）、トリ（エチレングリコール）、テトラ（エチレングリコール）、ペンタ（エチレングリコール）、ポリ（エチレングリコール）オリゴマー、ジ（プロピレングリコール）、トリ（プロピレングリコール）、テトラ（プロピレングリコール、およびペンタ（プロピレングリコール）、ポリ（プロピレングリコール）オリゴマー、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールのブロックコポリマー、ならびにそれらの誘導体および組み合わせから選択される。
【００５３】
前述の一般的な説明および以下の詳細な説明は、単に例示的および説明的であり、本発明を、請求されるように制限するものではないことが理解される。
【図面の簡単な説明】
【００５４】
【図１】本発明によるバルーンカテーテルの例示的な実施形態の斜視図である。
【図２Ａ】例示的な被覆層を示す、線Ａ−Ａに沿ってとられた図１のバルーンカテーテルの遠位部分の異なる実施形態の断面図である。
【図２Ｂ】例示的な被覆層を示す、線Ａ−Ａに沿ってとられた図１のバルーンカテーテルの遠位部分の異なる実施形態の断面図である。
【図２Ｃ】例示的な被覆層を示す、線Ａ−Ａに沿ってとられた図１のバルーンカテーテルの遠位部分の異なる実施形態の断面図である。
【発明を実施するための形態】
【００５５】
本発明の実施形態は、医療機器であって、具体的には、バルーンカテーテルおよびステントを含み、迅速に薬物を放出する被覆を有する、医療機器、ならびにかかる被覆機器を調製するための方法に関する。本発明の実施形態による治療剤は、遅延または長時間放出を必要とせず、代わりに好ましくは、治療剤および添加剤は、組織に接触する際、非常に短い時間で放出されて、治療効果を提供する。本発明の実施形態の目的は、標的部位における一時的な機器配備中に、標的組織による迅速で効率的な薬物の摂取を促すことである。
【００５６】
図１に示される通り、一実施形態では、医療機器は、バルーンカテーテルである。バルーンカテーテルは、当業者に既知である従来のバルーンカテーテルを含む、所望の使用のための任意の好適なカテーテルであってよい。例えば、バルーンカテーテル１０は、カテーテル１０の遠位端部に拡大可能な膨張可能バルーン１２を、カテーテル１０の近位端部にハンドルアセンブリ１６を、および近位端部と遠位端部との間に延在する細長い可撓性部材１４を含んでもよい。ハンドルアセンブリ１６は、膨張媒体（例えば、空気、生理食塩水、または造影媒体）の供給源等の１つ以上の好適な医療機器と接続してもよく、および／またはそれを受容してもよい。可撓性部材１４は、好適な生体適合性材料で作製され、その中に１つ以上のルーメンを有する管であってもよい。ルーメンのうちの少なくとも１つは、膨張媒体を受容し、かかる媒体を、その拡大のためにバルーン１２に通過させるように構成される。バルーンカテーテルは、迅速交換型またはオーバーザワイヤ型カテーテルであってよく、また任意の好適な生体適合性材料で作製されてよい。バルーン１２の材料は、ポリエステル、ポリアミド、ナイロン１２、ナイロン１１、ポリアミド１２、ポリエーテルおよびポリアミドのブロックコポリマー、ペバックス、ポリウレタン、ならびにポリエーテルおよびポリエステルのブロックコポリマーのうちの１つで作製される。
【００５７】
一実施形態では、本発明は、治療剤を非血管組織に送達するための医療機器を提供する。機器は、例えば、バルーンカテーテルまたはステント等の、医療機器の外側表面に塗布される層を含む。層は、治療剤および添加剤を含む。例えば、図２Ａに描写される実施形態に示される通り、バルーン１２は、治療剤および添加剤を含む層２０で被覆される。幾つかの実施形態では、層は、治療剤および添加剤から本質的に成り、即ち、層は、いかなる他の物質的に著しい構成要素も伴わずに、治療剤および添加剤のみを含む。幾つかの実施形態では、機器は、任意に、付着層を含んでもよい。例えば、図２Ｂに描写される実施形態に示される通り、バルーン１２は、付着層２２で被覆される。治療剤および添加剤を含む層２４は、付着層を覆っている。付着層は、薬物被覆層の下にある別個の層であり、医療機器の外側表面への薬物被覆層の付着を改善し、被覆の完全性を保護する。例えば、薬物および添加剤が、医療機器へのその付着性において異なる場合、付着層は、治療的介入のための標的部位への通過中に、構成要素の損失差を予防し、被覆内の薬物と添加剤との比率を維持することができる。さらに、付着層は、標的部位における組織との接触の際に、機器表面からの被覆層構成要素の迅速な放出を促すように機能することができる。他の実施形態では、機器は、最上層を含むことができる。最上層は、標的組織と接触する前に、例えば、治療的介入の部位へのバルーン１２の通過中における、または被覆層２０が標的組織との直接接触へと押圧される前の、バルーン１２の膨張の最初の瞬間における、薬物層の損失を低減することができる。
【００５８】
本発明の実施形態は、有効量の抗炎症および抗増殖薬（ラパマイシンまたはパクリタキセルおよびそれらの類似体）を送達することによる、体内腔の非血管狭窄の処置に関する。非血管狭窄としては、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、尿道狭窄、尿管狭窄、前立腺癌、食道狭窄、洞狭窄、胆道狭窄、喘息、および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）が挙げられる。実施形態によると、方法は、抗炎症および抗増殖薬（ラパマイシンまたはパクリタキセルおよびそれらの類似体）を、バルーンカテーテルおよびステント等の被覆医療機器を介して送達することを含む。抗炎症および抗増殖薬は、医療機器単独と、または１つ以上の添加剤と共に被覆されることができる。
【００５９】
一実施形態では、本発明は、体内腔の非血管狭窄を処置するための方法であって、被覆層を備えるバルーンカテーテルを狭窄内に挿入することであって、狭窄は、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、尿道狭窄、尿管狭窄、前立腺癌、食道狭窄、洞狭窄、胆道狭窄、喘息、および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）のうちの１つであり、被覆層は、薬物および添加剤を含む、挿入することと、バルーンカテーテルを膨張させ、狭窄の壁に薬物を放出することと、バルーンを収縮させることと、バルーンカテーテルを引き抜くことであって、残留薬物は、バルーンカテーテル上の総負荷薬物の約１〜４５％であり、体内腔の壁内の薬物は、バルーンカテーテルの総負荷薬物の約０．１〜２５％である、引き抜くことと、を含む、方法に関する。本実施形態の一態様では、添加剤は、体内腔の非血管狭窄の組織内への薬物の吸収を強化する。
【００６０】
一実施形態では、本発明は、非血管体内腔を処置するための方法であって、被覆層を備えるバルーンカテーテルを体内腔に挿入することであって、体内腔は、食道、気道、洞、気管、結腸、胆道、尿路、前立腺、尿道、尿管、および他の非血管内腔のうちの１つであり、被覆層は、薬物および添加剤を含む、挿入することと、バルーンカテーテルを膨張させ、体内腔の壁に薬物を放出することと、バルーンを収縮させることと、バルーンカテーテルを引き抜くことであって、残留薬物は、バルーンカテーテルの総負荷薬物の約１〜４５％であり、体内腔の壁内の薬物は、バルーンカテーテルの総負荷薬物の約０．１〜２５％である、引き抜くことと、を含む、方法に関する。本実施形態の一態様では、添加剤は、非血管体内腔の組織内への薬物の吸収を強化する。本実施形態の別の態様では、添加剤は、親水性部分および薬物親和性部分を含み、薬物親和性部分は、疎水性部分、水素結合による治療剤への親和性を有する部分、およびファンデルワールス相互作用による治療剤への親和性を有する部分のうちの少なくとも１つである。
【００６１】
添加剤
本発明の実施形態の添加剤は、２つの部分を有する。一方の部分は、親水性であり、他方の部分は、薬物親和性部分である。薬物親和性部分は、疎水性部分であり、ならびに／または水素結合および／もしくはファンデルワールス相互作用による治療剤への親和性を有する。添加剤の薬物親和性部分は、ラパマイシンまたはパクリタキセル等の親油性薬物を結合することができる。親水性部分は、拡散を加速し、組織内への薬物の浸透を増大させる。それは、疎水性薬物分子が互いに、および機器と凝集することを予防すること、間質腔における薬物溶解度を増大させること、ならびに／または薬物ルーメンを、極性頭部基を通して標的組織の細胞膜の脂質二重層へ加速することによって、標的部位における配備中に医療機器からの薬物の迅速な移動を促すことができる。本発明の実施形態の添加剤は、標的部位における機器配備前の、機器表面からの薬物の早すぎる放出を予防しながら、（薬物が高い親和性を有する組織との薬物の接触を加速することによって）配備中に機器表面からの薬物の迅速な放出および標的組織による摂取を促すように共に機能する、２つの部分を有する。
【００６２】
本発明の実施形態では、治療剤は、医療機器が組織と接触された後、迅速に放出され、容易に吸収される。例えば、本発明の機器の特定の実施形態は、バルーン血管形成術中に高薬物濃度で、短時間の直接的な圧力接触を通して親油性抗増殖調剤（パクリタキセルまたはラパマイシン等）を非血管組織に送達する、薬物被覆バルーンカテーテルを含む。親油性薬物は、送達部位において標的組織内に優先的に保持され、ここで、過形成および再狭搾を阻害し、内皮化を依然可能にする。これらの実施形態では、本発明の被覆製剤は、配備中にバルーン表面からの薬物の迅速な放出および標的組織内への薬物の移動を促すだけでなく、薬物が、蛇行性動脈解剖構造を通る通過中に、標的部位に到達する前に機器から拡散すること、および薬物被覆が血管壁の表面と直接接触するように押圧される前に、バルーン膨張の初期段階中に機器から飛び出すことも予防する。
【００６３】
特定の実施形態による添加剤は、薬物親和性部分および親水性部分を有する。薬物親和性部分は、疎水性部分であり、ならびに／または水素結合および／もしくはファンデルワールス相互作用による治療剤への親和性を有する。薬物親和性部分としては、とりわけ、ベンゼン、トルエン、およびアルカン等の脂肪族および芳香族の有機炭化水素化合物が挙げられる。これらの部分は、水溶性ではない。それらは、それらが構造的類似性を共有する疎水性薬物と、細胞膜の脂質との双方を結合することができる。それらは、共有結合ヨウ素を有さない。薬物親和性部分は、薬物と、またそれ自身と水素結合を形成することができる官能基を含むことができる。親水性部分としては、とりわけ、ヒドロキシル基、アミン基、アミド基、カルボニル基、カルボン酸および無水物、酸化エチル、エチルグリコール、ポリエチレングリコール、アスコルビン酸、アミノ酸、アミノアルコール、グルコース、スクロース、ソルビタン、グリセロール、多価アルコール、リン酸塩、硫酸塩、有機塩、ならびにそれらの置換分子が挙げられる。１つ以上のヒドロキシル、カルボキシル、酸、アミド、またはアミン基は、例えば、それらが、極性頭部基および細胞膜の表面タンパク質に水素結合した水分子を容易に動かし、疎水性薬物と細胞膜脂質との間のこの障壁を除去するように機能し得るため、有利なことがある。これらの部分は、水および極性溶媒中に溶解することができる。これらの添加剤は、油、脂質、またはポリマーではない。治療剤は、ミセルまたはリポソーム内に封入されないか、またはポリマー粒子内にカプセル化されない。本発明の実施形態の添加剤は、薬物を結合し、かつ配備中に医療機器から標的組織内へのその迅速な移動を促す、構成要素を有する。
【００６４】
本発明の実施形態における添加剤は、界面活性剤、および１つ以上のヒドロキシル、アミノ、カルボニル、カルボキシル、酸、アミド、またはエステル部分を有する化合物である。界面活性剤としては、イオン性、非イオン性、脂肪族、および芳香族の界面活性剤が挙げられる。１つ以上のヒドロキシル、アミノ、カルボニル、カルボキシル、酸、アミド、またはエステル部分を有する化合物は、アミノアルコール、ヒドロキシルカルボン酸および無水物、酸化エチル、エチルグリコール、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、糖、グルコース、スクロース、ソルビタン、グリセロール、多価アルコール、リン酸塩、硫酸塩、有機酸、エステル、塩、ビタミン、ならびにそれらの置換分子から選択される。
【００６５】
当該技術分野において周知である通り、用語「親水性」および「疎水性」は、相対的な用語である。本発明の例示的な実施形態において、添加剤として機能するために、化合物は、極性または荷電親水性部分、ならびに非極性疎水性（親油性）部分を含む。
【００６６】
薬学的化合物の相対的な親水性および疎水性を特徴付けるために医薬化学において一般的に使用される経験的パラメータは、通常はオクタノールと水である２つの非混合性溶媒の混合物の２つの相の中のイオン化されていない化合物の濃度の比である、分配係数Ｐであり、したがって、Ｐ＝（［溶質］オクタノール／［溶質］水）である。より高いログＰを有する化合物は、より疎水性であり、一方より低いログＰを有する化合物は、より親水性である。リピンスキーの法則は、ログＰ＜５を有する薬学的化合物が、典型的には、より膜透過性であることを示唆している。本発明の特定の実施形態の目的のためには、添加剤は、製剤化される薬物のログＰより小さいログＰを有することが好ましい（例として、パクリタキセルのログＰは７．４である）。薬物と添加剤との間のより大きいログＰ差は、薬物の相分離を促すことができる。例えば、添加剤のログＰが、薬物のログＰよりはるかに低い場合、添加剤は、さもなくば薬物が密接に付着し得る機器の表面からの水性環境内での薬物の放出を加速することができ、それによって、介入部位における短時間の配備中、組織への薬物送達を加速することができる。本発明の特定の実施形態では、添加剤のログＰは、負である。他の実施形態では、添加剤のログＰは、薬物のログＰより小さい。化合物のオクタノール−水分配係数ＰまたはログＰは、相対的な親水性および疎水性の測定値として有用であるが、これは単に、本発明の実施形態における使用に好適な添加剤を定義するのに有用であり得るおおよその目安である。
【００６７】
本発明の実施形態において使用することができる好適な添加剤としては、有機および無機薬学的賦形剤、天然物およびその誘導体（糖、ビタミン、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、および脂肪酸等）、低分子量オリゴマー、界面活性剤（アニオン性、カチオン性、非イオン性、およびイオン性）、ならびにこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。本発明において有用な添加剤の以下の詳細なリストは、単に例示的な目的のためにのみ提供され、包括的であることを意図されない。多数の他の添加剤が、本発明の目的のために有用であり得る。
【００６８】
界面活性剤
界面活性剤は、薬学的組成物における使用に好適な任意の界面活性剤であり得る。かかる界面活性剤は、アニオン性、カチオン性、両性イオン性、または非イオン性であり得る。界面活性剤と他の添加剤の組み合わせとしての界面活性剤の混合物もまた、本発明の範囲内である。界面活性剤は、細胞膜の脂質二重層内に直接挿入して脂質構造の部分を形成することができる脂肪酸等の、１つ以上の長い脂肪族鎖を有することが多く、一方、界面活性剤の他の構成要素は、脂質構造を緩め、薬物の浸入および吸収を強化する。造影剤イオプロミドは、これらの特性を有さない。
【００６９】
界面活性剤の相対的な親水性および疎水性を特徴付けるために一般的に使用される経験的パラメータは、親水性−親油性バランス（「ＨＬＢ」値）である。より低いＨＬＢ値を有する界面活性剤は、より疎水性であり、油中でより高い溶解度を有し、それに対してより高いＨＬＢ値を有する界面活性剤は、より親水性であり、水溶液中でより高い溶解度を有する。ＨＬＢ値をおおよその目安として使用して、親水性界面活性剤は、概して、約１０超のＨＬＢ値を有する化合物、およびＨＬＢスケールが概して適用可能ではないアニオン性、カチオン性、または両性イオン性化合物であると考えられる。同様に、疎水性界面活性剤は、約１０未満のＨＬＢ値を有する化合物である。本発明の特定の実施形態では、増大された親水性は機器の表面からの疎水性薬物の放出を促し得るため、より高いＨＬＢ値が好ましい。一実施形態では、界面活性剤添加剤のＨＬＢは、１０より高い。別の実施形態では、添加剤ＨＬＢは、１４より高い。別法として、より低いＨＬＢを有する界面活性剤は、例えば、非常に親水性の添加剤を有する薬物層上の上塗りにおいて、標的部位での機器配備の前の薬物損失を予防するために使用されるときに、好ましい場合がある。
【００７０】
界面活性剤のＨＬＢ値は単に、例えば、工業用、薬学的、および化粧品の乳剤の製剤を可能にするために概して使用される、おおよその目安であることが理解されるべきである。幾つかのポリエトキシ化界面活性剤を含む、多数の重要な界面活性剤に関して、ＨＬＢ値は、ＨＬＢ値を決定するために選択される経験的方法に応じて約８ＨＬＢ単位も異なり得ることが報告されている（Ｓｃｈｏｔｔ，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ７９（１），  ８７−８８  （１９９０））。これらの固有の問題点に留意し、またＨＬＢ値を目安として使用して、界面活性剤は、本明細書に説明される通り、本発明の実施形態における使用のための好適な親水性または疎水性を有することが特定され得る。
【００７１】
ＰＥＧ−脂肪酸およびＰＥＧ−脂肪酸モノおよびジエステル
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）は、それ自体は界面活性剤として機能しないが、種々のＰＥＧ−脂肪酸エステルは、有用な界面活性剤特性を有する。ＰＥＧ−脂肪酸モノエステルの中でも、ラウリン酸、オレイン酸、およびステアリン酸のエステルが、本発明の実施形態において最も有用である。好ましい親水性界面活性剤としては、ＰＥＧ−８ラウレート、ＰＥＧ−８オレエート、ＰＥＧ−８ステアレート、ＰＥＧ−９オレエート、ＰＥＧ−１０ラウレート、ＰＥＧ−１０オレエート、ＰＥＧ−１２ラウレート、ＰＥＧ−１２オレエート、ＰＥＧ−１５オレエート、ＰＥＧ−２０ラウレート、およびＰＥＧ−２０オレエートが挙げられる。ＨＬＢ値は、４〜２０の範囲である。
【００７２】
ポリエチレングリコール脂肪酸ジエステルもまた、本発明の実施形態の組成物における界面活性剤としての使用に好適である。最も好ましい親水性界面活性剤としては、ＰＥＧ−２０ジラウレート、ＰＥＧ−２０ジオレエート、ＰＥＧ−２０ジステアレート、ＰＥＧ−３２ジラウレート、およびＰＥＧ−３２ジオレエートが挙げられる。ＨＬＢ値は、５〜１５の範囲である。
【００７３】
概して、２つ以上の商業用界面活性剤の混合物、および別の添加剤または添加剤類との界面活性剤の混合物を含む界面活性剤の混合物も、本発明の実施形態において有用である。幾つかのＰＥＧ−脂肪酸エステルが、混合物またはモノ−およびジエステルとして市販されている。
【００７４】
ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル
好ましい親水性界面活性剤は、ＰＥＧ−２０ラウリン酸グリセリル、ＰＥＧ−３０ラウリン酸グリセリル、ＰＥＧ−４０ラウリン酸グリセリル、ＰＥＧ−２０オレイン酸グリセリル、およびＰＥＧ−３０オレイン酸グリセリルである。
【００７５】
アルコール−油エステル交換生成物
異なる疎水性または親水性の度合いの多数の界面活性剤を、アルコールまたは多価アルコールと種々の天然および／または水素化された油との反応によって調製することができる。最も一般的には、使用される油は、ヒマシ油もしくは水素化ヒマシ油、または例えば、トウモロコシ油、オリーブ油、ピーナッツ油、パーム核油、杏仁油、もしくはアーモンド油等の食用植物油である。好ましいアルコールとしては、グリセロール、プロピレングリコール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、およびペンタエリトリトールが挙げられる。これらのアルコール−油エステル交換界面活性剤の中で、好ましい親水性界面活性剤は、ＰＥＧ−３５ヒマシ油（Ｉｎｃｒｏｃａｓ−３５）、ＰＥＧ−４０水素化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ４０）、ＰＥＧ−２５トリオレエート（ＴＡＧＡＴ．ＲＴＭ．ＴＯ）、ＰＥＧ−６０トウモロコシグリセリド（Ｃｒｏｖｏｌ  Ｍ７０）、ＰＥＧ−６０アーモンド油（Ｃｒｏｖｏｌ  Ａ７０）、ＰＥＧ−４０パーム核油（Ｃｒｏｖｏｌ  ＰＫ７０）、ＰＥＧ−５０ヒマシ油（Ｅｍａｌｅｘ  Ｃ−５０）、ＰＥＧ−５０水素化ヒマシ油（Ｅｍａｌｅｘ  ＨＣ−５０）、ＰＥＧ−８カプリル酸／カプリン酸グリセリド（Ｌａｂｒａｓｏｌ）、およびＰＥＧ−６カプリル酸／カプリン酸グリセリド（Ｓｏｆｔｉｇｅｎ７６７）である。この種類の好ましい疎水性界面活性剤としては、ＰＥＧ−５水素化ヒマシ油、ＰＥＧ−７水素化ヒマシ油、ＰＥＧ−９水素化ヒマシ油、ＰＥＧ−６トウモロコシ油（Ｌａｂｒａｆｉｌ．ＲＴＭ．Ｍ２１２５ＣＳ）、ＰＥＧ−６アーモンド油（Ｌａｂｒａｆｉｌ．ＲＴＭ．Ｍ１９６６ＣＳ）、ＰＥＧ−６杏仁油（Ｌａｂｒａｆｉｌ．ＲＴＭ．Ｍ１９４４ＣＳ）、ＰＥＧ−６オリーブ油（Ｌａｂｒａｆｉｌ．ＲＴＭ．Ｍ１９８０ＣＳ）、ＰＥＧ−６ピーナッツ油（Ｌａｂｒａｆｉｌ．ＲＴＭ．Ｍ１９６９ＣＳ）、ＰＥＧ−６水素化パーム核油（Ｌａｂｒａｆｉｌ．ＲＴＭ．Ｍ２１３０ＢＳ）、ＰＥＧ−６パーム核油（Ｌａｂｒａｆｉｌ．ＲＴＭ．Ｍ２１３０ＣＳ）、ＰＥＧ−６トリオレイン（Ｌａｂｒａｆｉｌ．ＲＴＭ．ｂ  Ｍ２７３５ＣＳ）、ＰＥＧ−８トウモロコシ油（Ｌａｂｒａｆｉｌ．ＲＴＭ．ＷＬ２６０９ＢＳ）、ＰＥＧ−２０トウモロコシグリセリド（Ｃｒｏｖｏｌ  Ｍ４０）、およびＰＥＧ−２０アーモンドグリセリド（Ｃｒｏｖｏｌ  Ａ４０）が挙げられる。
【００７６】
ポリグリセリル脂肪酸
脂肪酸のポリグリセロールエステルもまた、本発明の実施形態における使用に好適な界面活性剤である。ポリグリセリル脂肪酸エステルの中で、好ましい疎水性界面活性剤としては、オレイン酸ポリグリセリル（Ｐｌｕｒｏｌ  Ｏｌｅｉｑｕｅ）、ジオレイン酸ポリグリセリル−２（Ｎｉｋｋｏｌ  ＤＧＤＯ）、トリオレイン酸ポリグリセリル−１０、ステアリン酸ポリグリセリル、ラウリン酸ポリグリセリル、ミリスチン酸ポリグリセリル、パルミチン酸ポリグリセリル、およびリノール酸ポリグリセリルが挙げられる。好ましい親水性界面活性剤としては、ラウリン酸ポリグリセリル−１０（Ｎｉｋｋｏｌ  Ｄｅｃａｇｌｙｎ  １−Ｌ）、オレイン酸ポリグリセリル−１０（Ｎｉｋｋｏｌ  Ｄｅｃａｇｌｙｎ  １−Ｏ）、およびモノ、ジオレイン酸ポリグリセリル−１０（Ｃａｐｒｏｌ．ＲＴＭ．ＰＥＧ８６０）、ステアリン酸ポリグリセリル−１０、ラウリン酸ポリグリセリル−１０、ミリスチン酸ポリグリセリル−１０、パルミチン酸ポリグリセリル−１０、リノール酸ポリグリセリル−１０、ステアリン酸ポリグリセリル−６、ラウリン酸ポリグリセリル−６、ミリスチン酸ポリグリセリル−６、パルミチン酸ポリグリセリル−６、およびリノール酸ポリグリセリル−６が挙げられる。ポリリシノレイン酸ポリグリセリル（Ｐｏｌｙｍｕｌｓ）もまた、好ましい界面活性剤である。
【００７７】
プロピレングリコール脂肪酸エステル
プロピレングリコールおよび脂肪酸のエステルは、本発明の実施形態における使用に好適な界面活性剤である。この界面活性剤の種類において、好ましい疎水性界面活性剤としては、モノラウリン酸プロピレングリコール（Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ  ＦＣＣ）、リシノレイン酸プロピレングリコール（Ｐｒｏｐｙｍｕｌｓ）、モノオレイン酸プロピレングリコール（Ｍｙｖｅｒｏｌ  Ｐ−０６）、ジカプリル酸／ジカプリン酸プロピレングリコール（Ｃａｐｔｅｘ．ＲＴＭ．２００）、およびジオクタン酸プロピレングリコール（Ｃａｐｔｅｘ．ＲＴＭ．８００）が挙げられる。
【００７８】
ステロールおよびステロール誘導体
ステロールおよびステロールの誘導体は、本発明の実施形態における使用に好適な界面活性剤である。好ましい誘導体としては、ポリエチレングリコール誘導体が挙げられる。この種類の好ましい界面活性剤は、ＰＥＧ−２４コレステロールエーテル（Ｓｏｌｕｌａｎ  Ｃ−２４）である。
【００７９】
ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル
種々のＰＥＧ−ソルビタン脂肪酸エステルが、利用可能であり、本発明の実施形態における界面活性剤としての使用に好適である。ＰＥＧ−ソルビタン脂肪酸エステルの中で、好ましい界面活性剤としては、ＰＥＧ−２０ソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ−２０）、ＰＥＧ−２０ソルビタンモノパルミテート（Ｔｗｅｅｎ−４０）、ＰＥＧ−２０ソルビタンモノステアレート（Ｔｗｅｅｎ−６０）、ＰＥＧ−２０ソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ−８０）が挙げられる。ラウリン酸エステルは、オレイン酸エステルと比較して短い脂質鎖を有し、薬物吸収を増大させるため、好ましい。
【００８０】
ポリエチレングリコールアルキルエーテル
ポリエチレングリコールおよびアルキルアルコールのエーテルは、本発明の実施形態における使用に好適な界面活性剤である。好ましいエーテルとしては、ＰＥＧ−３オレイルエーテル（Ｖｏｌｐｏ  ３）およびＰＥＧ−４ラウリルエーテル（Ｂｒｉｊ  ３０）が挙げられる。
【００８１】
糖およびその誘導体
糖誘導体は、本発明の実施形態における使用に好適な界面活性剤である。この種類の好ましい界面活性剤としては、モノパルミチン酸スクロース、モノラウリン酸スクロース、デカノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−デシル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ｎ−デシル−β−Ｄ−マルトピラノシド、ｎ−ドデシル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ｎ−ドデシル−β−Ｄ−マルトシド、ヘプタノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−ヘプチル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ｎ−ヘプチル−β−Ｄ−チオグルコシド、ｎ−ヘキシル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ノナノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−ノイル−β−Ｄ−グルコピラノシド、オクタノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−オクチル−β−Ｄ−グルコピラノシド、およびオクチル−β−Ｄ−チオグルコピラノシドが挙げられる。
【００８２】
ポリエチレングリコールアルキルフェノール
ＰＥＧ−１０−１００ノニルフェノールおよびＰＥＧ−１５−１００オクチルフェノールエーテル、チロキサポール、オクトキシノール、ノノキシノール等の幾つかのＰＥＧ−アルキルフェノール界面活性剤が利用可能であり、本発明の実施形態における使用に好適である。
【００８３】
ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン（ＰＯＥ−ＰＯＰ）ブロックコポリマー
ＰＯＥ−ＰＯＰブロックコポリマーは、特有の種類のポリマー界面活性剤である。親水性ＰＯＥおよび疎水性ＰＯＰ部分を明確に定義された比率および位置に有する界面活性剤の特有の構造は、本発明の実施形態における使用に好適な幅広い界面活性剤を提供する。これらの界面活性剤は、ＳｙｎｐｅｒｏｎｉｃＰＥシリーズ（ＩＣＩ）；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ．ＲＴＭ．シリーズ（ＢＡＳＦ）、Ｅｍｋａｌｙｘ、Ｌｕｔｒｏｌ（ＢＡＳＦ）、Ｓｕｐｒｏｎｉｃ、Ｍｏｎｏｌａｎ、Ｐｌｕｒａｃａｒｅ、およびＰｌｕｒｏｄａｃを含む、種々の商品名で入手可能である。これらのポリマーの一般名称は、「ポロキサマー」（ＣＡＳ９００３−１１−６）である。これらのポリマーは、式：ＨＯ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ａ（Ｃ３Ｈ６Ｏ）ｂ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ａＨを有し、「ａ」および「ｂ」は、それぞれ、ポリオキシエチレンおよびポリオキシプロピレン単位の数を示す。
【００８４】
この種類の好ましい親水性界面活性剤としては、ポロキサマー１０８、１８８、２１７、２３８、２８８、３３８、および４０７が挙げられる。この種類の好ましい疎水性界面活性剤としては、ポロキサマー１２４、１８２、１８３、２１２、３３１、および３３５が挙げられる。
【００８５】
ソルビタン脂肪酸エステル
脂肪酸のソルビタンエステルは、本発明の実施形態における使用に好適な界面活性剤である。これらのエステルの中で、好ましい疎水性界面活性剤としては、ソルビタンモノラウレート（Ａｒｌａｃｅｌ２０）、ソルビタンモノパルミテート（Ｓｐａｎ−４０）、およびソルビタンモノオレエート（Ｓｐａｎ−８０）、ソルビタンモノステアレートが挙げられる。
【００８６】
ソルビタンモノパルミテートは、（ビタミンＣ活性を有する）ビタミンＣの両親媒性誘導体であり、可溶化システムにおいて２つの重要な機能を果たすことができる。まず、それは、微環境を調節することができる効果的な極性基を有する。これらの極性基は、ビタミンＣ自体（アスコルビン酸）を利用可能な最も水溶性の有機固体化合物のうちの１つにする同じ基であり、アスコルビン酸は、水中で約３０重量／重量％に溶解性である（例えば、塩化ナトリウムの溶解度に非常に近い）。また次に、ｐＨが、アスコルビン酸パルミテートの極一部をアスコルビン酸パルミテートナトリウム等のより溶解性の塩に変換するように増大するとき。
【００８７】
イオン性界面活性剤
カチオン性、アニオン性、および両性イオン性界面活性剤を含むイオン性界面活性剤は、本発明の実施形態における使用に好適な親水性界面活性剤である。好ましいイオン性界面活性剤としては、第四級アンモニウム塩、脂肪酸塩、および胆汁塩が挙げられる。特に、好ましいイオン性界面活性剤としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、ドセシルトリメチルアンモニウムブロミド、ドセシル硫酸ナトリウム、ジアルキルメチルベンジルアンモニウムクロライド、塩化エドロホニウム、臭化ドミフェン、スルホンコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、コール酸ナトリウム、およびタウロコール酸ナトリウムが挙げられる。これらの第四級アンモニウム塩は、好ましい添加剤である。それらは、有機溶媒（エタノール、アセトン、およびトルエン等）と水との双方の中に溶解することができる。これは、調製および被覆プロセスを単純化し、良好な付着特性を有するため、医療機器被覆に特に有用である。不水溶性薬物は一般的に、有機溶媒中に溶解される。
【００８８】
本明細書に説明される界面活性剤のうちの幾つかは、加熱下で非常に安定である。それらは、酸化エチレン殺菌プロセスに耐える。それらは、殺菌プロセス下において、パクリタキセルまたはラパマイシン等の薬物と反応しない。ヒドロキシル、エステル、アミド基は、薬物と反応しにくいため好ましく、それに対して、アミンおよび酸性基は、殺菌中にパクリタキセルまたはラパマイシンと反応することが多い。さらに、界面活性剤添加剤は、粒子が取扱い中に脱落しないように、被覆層の完全性および品質を改善する。本明細書に説明される界面活性剤をパクリタキセルと共に製剤化するとき、それは実験的に、標的部位における０．２〜１０分の非常に短時間の配備時間中のパクリタキセルの迅速な放出および溶出を促しつつ、機器送達プロセス中の早過ぎる放出から薬物を保護する。標的部位における組織による薬物吸収は、実験的に、予想外に高い。
【００８９】
１つ以上のヒドロキシル、アミノ、カルボニル、カルボキシル、酸、アミド、またはエステル部分を有する化合物
１つ以上のヒドロキシル、アミノ、カルボニル、カルボキシル、酸、アミド、またはエステル部分を有する化合物としては、アミノアルコール、ヒドロキシルカルボン酸、エステル、および無水物、ヒドロキシルケトン、ヒドロキシルラクトン、ヒドロキシルエステル、糖リン酸、糖硫酸、酸化エチル、エチルグリコール、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、ソルビタン、グリセロール、多価アルコール、リン酸塩、硫酸塩、有機酸、エステル、塩、ビタミン、アミノアルコールと有機酸との組み合わせ、ならびにそれらの置換分子が挙げられる。５，０００〜１０，０００未満の分子量を有する、１つ以上のヒドロキシル、アミノ、カルボニル、カルボキシル、酸、アミド、またはエステル部分を有する親水性化合物は、特定の実施形態において好ましい。他の実施形態では、１つ以上のヒドロキシル、アミノ、カルボニル、カルボキシル、酸、アミド、またはエステル部分を有する添加剤の分子量は、好ましくは１０００〜５，０００未満、またはより好ましくは７５０〜１，０００、または最も好ましくは７５０未満である。これらの実施形態では、添加剤の分子量は、送達される薬物の分子量より小さいことが好ましい。さらに、８０未満の分子量を有する分子は、非常に容易に蒸発し、医療機器の被覆内に留まらないため、添加剤の分子量は８０より高いことが好ましい。小型の分子は、素早く拡散することができる。それらは、送達バルーンからそれら自身を容易に放出し、薬物の放出を加速することができ、また薬物が体内腔の組織に結合するときに、薬物から離れて拡散することができる。
【００９０】
特定の実施形態では、４つを超えるヒドロキシル基が、例えば、高分子量添加剤の場合において、好ましい。大型の分子は、ゆっくりと拡散する。添加剤または化合物の分子量が高い場合、例えば、分子量が８００超、１０００超、１２００超、１５００超、または２０００超である場合、大型の分子は、２分以内で薬物を放出するにはあまりにゆっくりと医療機器の表面から溶出することがある。これらの大型の分子が４つを超えるヒドロキシル基を含有する場合、それらは、増大された親水性特性を有し、これは、薬物を素早く放出するために比較的大型の分子に必要である。増大された親水性は、被覆がバルーンから溶出するのを助け、薬物の放出を加速し、組織に浸入するための水障壁および脂質二重層の極性頭部基を通じた薬物移動を改善するか、または促す。ヒドロキシル基は、パクリタキセルまたはラパマイシン等の不水溶性薬物と反応しにくいため、親水性部分として好ましい。幾つかの実施形態では、４つを超えるヒドロキシル基を有する化合物は１２０℃未満の融点を有する。幾つかの実施形態では、４つを超えるヒドロキシル基を有する化合物は、立体構造的に全て分子の片側にある、３つの隣接するヒドロキシル基を有する。例えば、ソルビトールおよびキシリトールは、立体構造的に全て分子の片側にある３つの隣接するヒドロキシル基を有するが、ガラクチトールは有さない。この差は、融解温度等の異性体の物理的特性に影響を及ぼす。３つの隣接するヒドロキシル基の立体構造は、薬物結合を強化することができる。これは、不水溶性薬物および親水性添加剤の改善された適合性、ならびに改善された薬物の組織摂取および吸収につながるであろう。
【００９１】
本明細書に説明される１つ以上のヒドロキシル、アミン、カルボニル、カルボキシル、またはエステル部分を有する化合物のうちの幾つかは、加熱下で非常に安定である。それらは、酸化エチレン殺菌プロセスに耐え、殺菌中に不水溶性薬物パクリタキセルまたはラパマイシンと反応しない。それに対し、Ｌ−アスコルビン酸およびその塩ならびにジエタノールアミンは、かかる殺菌プロセスに必ずしも耐えず、またパクリタキセルと反応する。したがって、異なる殺菌方法が、Ｌ−アスコルビン酸およびジエタノールアミンには好ましい。ヒドロキシル、エステル、およびアミド基は、パクリタキセルまたはラパマイシン等の治療剤と反応しにくいため、好ましい。アミンおよび酸性基は、時としてパクリタキセルと反応し、例えば、実験的には、安息香酸、ゲンチジン酸、ジエタノールアミン、およびアスコルビン酸は、酸化エチレン殺菌、加熱、および加齢プロセス下で安定ではなく、パクリタキセルと反応した。本明細書に説明される化合物をパクリタキセルと共に製剤化するとき、親水性の小型の分子は薬物をあまりに容易に放出することがあるため、上塗り層は、標的部位における配備の前に機器送達プロセス中の早すぎる薬物損失を予防するために、有利なことがある。本明細書の化合物は、標的部位における配備中に、薬物をバルーンから迅速溶出する。驚くべきことに、被覆がこれらの添加剤を含有するとき、標的部位への機器の通過中に幾らかの薬物は失われるにもかかわらず、実験的に、組織による薬物吸収は、例えば、追加的なヒドロキシルラクトン、例えば、リボン酸ラクトンおよびグルコノラクトン等を用いて、僅か０．２〜１０分の配備後に予想外に高い。
【００９２】
脂溶性ビタミンおよびその塩
その種々の形態およびプロビタミン形態のうちの多くにおけるビタミンＡ、Ｄ、Ｅ、およびＫは、脂溶性ビタミンと考えられ、またこれらに加えて、多数の他のビタミンおよびビタミン供給源またはそれに近いものもまた、脂溶性であり、極性基、および相対的に高いオクタノール−水分配係数を有する。明らかに、一般的な種類のかかる化合物は、安全な使用および危険率に対する高い利益の歴史を有し、それらを本発明の実施形態における添加剤として有用なものにする。
【００９３】
脂溶性ビタミン誘導体および／または供給源の以下の例もまた、添加剤として有用である：α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、酢酸トコフェロール、エルゴステロール、１−α−ヒドロキシコレカル−シフェロール、ビタミンＤ２、ビタミンＤ３、α−カロテン、β−カロテン、γ−カロテン、ビタミンＡ、フルスルチアミン、メチロールリボフラビン、オクトチアミン、プロスルチアミン、リボフラビン、ビンチアモール、ジヒドロビタミンＫ１、二酢酸メナジオール、二酪酸メナジオール、二硫酸メナジオール、メナジオール、ビタミンＫ１、ビタミンＫ１オキシド、ビタミンＫ２、およびビタミンＫ−−Ｓ（ＩＩ）。葉酸もまた、このタイプであり、生理的ｐＨにて水溶性であるにもかかわらず、遊離酸形態で製剤化することができる。本発明の実施形態において有用な脂溶性ビタミンの他の誘導体は、親水性分子との周知の化学反応を介して、容易に獲得することができる。
【００９４】
水溶性ビタミンおよびその両親媒性誘導体
その種々の形態のうちの多くにおけるビタミンＢ、Ｃ、Ｕ、パントテン酸、葉酸、およびメナジオン関連ビタミン／プロビタミンのうちの幾つかは、水溶性ビタミンと考えられる。これらはまた、比較的高いオクタノール−水分配係数および極性基を有する両親媒性形態へと、疎水性部分または多価イオンと共役または錯体化され得る。この場合も、かかる化合物は、低毒性で、危険率に対する高い利益のものであり得、それらを本発明の実施形態における添加剤として有用なものにする。これらの塩もまた、本発明における添加剤として有用であり得る。水溶性ビタミンおよび誘導体の例としては、アセチアミン、ベンホチアミン、パントテン酸、セトチアミン、シクロチアミン、デクスパンテノール、ナイアシンアミド、ニコチン酸、ピリドキサール５−ホスフェート、アスコルビン酸ニコチンアミド、リボフラビン、リン酸リボフラビン、チアミン、葉酸、二リン酸メナジオール、メナジオン重亜硫酸ナトリウム、メナドキシム、ビタミンＢ１２、ビタミンＫ５、ビタミンＫ６、ビタミンＫ６、およびビタミンＵが挙げられるが、これらに限定されない。同様に、上述の通り、葉酸は、生理的ｐＨを含む広範なｐＨ範囲に渡り、塩として水溶性である。
【００９５】
その中にアミノまたは他の塩基性基が存在する化合物は、疎水性基含有酸、例えば、脂肪酸（特に、ラウリン酸、オレイン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、または２−エチルヘキサン酸）、低溶解性アミノ酸、安息香酸、サリチル酸、または酸性の脂溶性ビタミン（リボフラビン等）との単純な酸塩基反応によって、容易に修飾することができる。他の化合物は、かかる酸を、ヒドロキシル基等のビタミン上の別の基と反応させて、エステル結合等の結合を形成することによって、獲得することができる。酸性基を含有する水溶性ビタミンの誘導体は、例えば、本発明の実施形態において有用な化合物を作成するために、ステアリルアミンまたはリボフラビン等の疎水性基含有反応物質との反応において発生させることができる。ビタミンＣへのパルミテート鎖の結合は、アスコルビン酸パルミテートを生じる。
【００９６】
アミノ酸およびその塩
アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、シスチン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、プロリン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、およびそれらの誘導体は、本発明の実施形態における他の有用な添加剤である。
【００９７】
その両性イオン性形態の、および／または一価もしくは多価イオンとの塩形態の特定のアミノ酸は、極性基、比較的高いオクタノール−水分配係数を有し、本発明の実施形態において有用である。本開示の文脈では、「低溶解性アミノ酸」は、約４％（４０ｍｇ／ｍｌ）未満の非緩衝水中溶解度を有するアミノ酸を意味するように解釈される。これらとしては、シスチン、チロシン、トリプトファン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、およびメチオニンが挙げられる。
【００９８】
アミノ酸二量体、糖共役体、および他の誘導体も、有用である。当該技術分野において周知の単純な反応を通じて、親水性分子は疎水性アミノ酸に結合され、または疎水性分子は親水性アミノ酸に結合されて、本発明の実施形態において有用なさらなる添加剤を作製することができる。
【００９９】
ドーパミン、レボドパ、カルビドパ、およびＤＯＰＡ等のカテコールアミンも、添加剤として有用である。
【０１００】
オリゴペプチド、ペプチド、およびタンパク質
疎水性および親水性アミノ酸は、容易に連結されることができ、アミノ酸の種々の配列は、薬物による組織の浸透を最大限に促すように試験されることができるため、オリゴペプチドおよびペプチドは、添加剤として有用である。
【０１０１】
タンパク質もまた、本発明の実施形態における添加剤として有用である。例えば、血清アルブミンは、水溶性であり、薬物を結合するための顕著な疎水性部分を含有するため、特に好ましい添加剤であり、主に（９７％）アルブミンに対して、パクリタキセルは、ヒト静脈内注入後、８９％〜９８％のタンパク質結合であり、ラパマイシンは、９２％のタンパク質結合である。さらに、ＰＢＳ中のパクリタキセル溶解度は、ＢＳＡの添加に伴い２０倍超、増大する。アルブミンは、血清中に高濃度で天然に存在し、したがってヒトにおける使用に関して非常に安全である。
【０１０２】
他の有用なタンパク質としては、他のアルブミン、免疫グロブリン、カゼイン、ヘモグロビン、リゾチーム、免疫グロビン、ａ−２−マクログロブリン、フィブロネクチン、ビトロネクチン、ファービノーゲン（ｆｉｒｂｉｎｏｇｅｎ）、リパーゼ等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０３】
有機酸およびそのエステルおよび無水物
例は、酢酸および無水物、安息香酸および無水物、ジエチレントリアミペンタアセテート酸二無水物、エチレンジアミン四酢酸二無水物、マレイン酸および無水物、コハク酸および無水物、ジグリコール酸無水物、グルタル酸無水物、アスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、シュウ酸アスパラギン酸、ニコチン酸、２−ピロリドン−５−カルボン酸、ならびに２−ピロリドンである。
【０１０４】
これらのエステルおよび無水物は、エタノール、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル等の有機溶媒に溶解性である。不水溶性薬物は、これらのエステルおよび無水物と共に有機溶媒中に溶解され、次に医療機器上に容易に被覆され、次に高ｐＨ条件下で加水分解されることができる。加水分解された無水物またはエステルは、酸またはアルコールであり、これらは水溶性であり、薬物を機器から血管壁内へ効果的に運搬することができる。
【０１０５】
１つ以上のヒドロキシル、アミン、カルボニル、カルボキシル、またはエステル部分を有する他の化合物
【０１０６】
実施形態による添加剤としては、アミノアルコール、アルコール、アミン、酸、アミド、ならびに環式および直鎖式の脂肪族および芳香族基の双方におけるヒドロキシル酸が挙げられる。例は、Ｌ−アスコルビン酸およびその塩、Ｄ−グルコアスコルビン酸およびその塩、トロメタミン、トリエタノールアミン、ジエタノールアミン、メグルミン、グルカミン、アミンアルコール、グルコへプトン酸、グルコン酸（ｇｌｕｃｏｍｉｃ  ａｃｉｄ）、ヒドロキシルケトン、ヒドロキシルラクトン、グルコノラクトン、グルコヘプトノラクトン、グルコオクタンラクトン、グルコン酸ラクトン、マンノラクトン（ｍａｎｎｏｉｃ  ｌａｃｔｏｎｅ）、リボン酸ラクトン、ラクトビオン酸、グルコサミン、グルタミン酸、ベンジルアルコール、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、プロピル４−ヒドロキシベンゾアート、リジン酢酸塩、ゲンチジン酸、ラクトビオン酸、ラクチトール、ソルビトール、グルシトール、糖リン酸、リン酸グルコピラノース、硫酸糖、シナピン酸、バニリン酸、バニリン、メチルパラベン、プロピルパラベン、キシリトール、２−エトキシエタノール、糖、ガラクトース、グルコース、リボース、マンノース、キシロース、スクロース、ラクトース、マルトース、アラビノース、リキソース、フルクトース、シクロデキストリン、（２−ヒドロキシプロピル）−シクロデキストリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、レチノイン酸、酢酸リジン、ゲンチジン酸、カテキン、カテキンガレート、チレタミン、ケタミン、プロポフォール、乳酸、酢酸、上述の任意の有機酸およびアミンの塩、ポリグリシドール、グリセロール、マルチグリセロール、ガラクチトール、ジ（エチレングリコール）、トリ（エチレングリコール）、テトラ（エチレングリコール）、ペンタ（エチレングリコール）、ポリ（エチレングリコール）オリゴマー、ジ（プロピレングリコール）、トリ（プロピレングリコール）、テトラ（プロピレングリコール、およびペンタ（プロピレングリコール）、ポリ（プロピレングリコール）オリゴマー、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールのブロックコポリマー、ならびにそれらの誘導体および組み合わせである。
【０１０７】
添加剤の組み合わせもまた、本発明の目的のために有用である。
【０１０８】
一実施形態は、例えば、界面活性剤を含む第１の添加剤と、１つ以上のヒドロキシル、アミン、カルボニル、カルボキシル、またはエステル部分を有する化合物を含む第２の添加剤等の、２つの添加剤の組み合わせまたは混合物を含む。
【０１０９】
界面活性剤および小型の水溶性分子（１つ以上のヒドロキシル、アミン、カルボニル、カルボキシル、またはエステル部分を有する化合物）の組み合わせまたは混合物は、利点を有する。特定の場合には、不水溶性薬物を伴う２つの添加剤の混合物を含む製剤は、いずれかの添加剤を単独で含む混合物よりも優れている。疎水性薬物は、界面活性剤を結合するよりも不良に、水溶性の小型の分子を大いに結合する。それらはしばしば、小型の水溶性分子から相分離され、これは、準最適な被覆均一性および完全性につながり得る。不水溶性薬物は、界面活性剤のログＰおよび小型の水溶性の分子のログＰの双方よりも高いログＰを有する。しかしながら、界面活性剤のログＰは典型的には、１つ以上のヒドロキシル、アミン、カルボニル、カルボキシル、またはエステル部分を有する化合物のログＰよりも高い。界面活性剤は、比較的高いログＰ（通常、０を超える）を有し、水溶性分子は、低いログＰ（通常、０未満）を有する。幾つかの界面活性剤は、本発明の実施形態において添加剤として使用されるとき、不水溶性薬物および医療機器の表面に非常に強力に付着し、その結果、薬物は、標的部位において医療機器の表面から迅速に放出することができない。一方、（１つ以上のヒドロキシル、アミン、カルボニル、カルボキシル、またはエステル部分を有する）水溶性の小型の分子のうちの幾つかは、医療機器に非常に不良に付着し、その結果それらは、介入のための標的部位への被覆バルーンカテーテルの通過中、標的部位に到達する前に、例えば、血清中に、薬物を放出する。驚くべきことに、製剤中の小型の親水性分子および界面活性剤の濃度比を調整することによって、発明者は、特定の場合における通過中の被覆安定性、および治療的介入の標的部位において内腔壁の組織に接して膨張および押圧されるときに迅速な薬物放出は、いずれかの添加剤を単独で含む製剤よりも優れていることを見出した。さらに、不水溶性薬物と高度に水溶性の分子との混和性および適合性は、界面活性剤の存在によって改善される。界面活性剤はまた、薬物および小型の分子に対するその良好な付着によって、被覆均一性および完全性を改善する。界面活性剤の長鎖疎水性部分は、薬物を密接に結合し、一方、界面活性剤の親水性部分は、水溶性の小型の分子を結合する。
【０１１０】
混合物または組み合わせにおける界面活性剤は、本発明の実施形態における使用に関して本明細書に説明される界面活性剤のうちの全てを含む。混合物中の界面活性剤は、ＰＥＧ脂肪エステル、ＰＥＧω−３脂肪エステルおよびアルコール、グリセロール脂肪エステル、ソルビタン脂肪エステル、ＰＥＧグリセリル脂肪エステル、ＰＥＧソルビタン脂肪エステル、糖脂肪エステル、ＰＥＧ糖エステル、Ｔｗｅｅｎ２０、Ｔｗｅｅｎ４０、Ｔｗｅｅｎ６０、ｐ−イソノニルフェノキシポリグリシドール、ラウリン酸ＰＥＧ、オレイン酸ＰＥＧ、ステアリン酸ＰＥＧ、ラウリン酸ＰＥＧグリセリル、オレイン酸ＰＥＧグリセリル、ステアリン酸ＰＥＧグリセリル、ラウリン酸ポリグリセリル、オレイン酸プリグリセリル、ミリスチン酸ポリグリセリル、パルミチン酸ポリグリセリル、ラウリン酸ポリグリセリル−６、オレイン酸プリグリセリル−６、ミリスチン酸ポリグリセリル−６、パルミチン酸ポリグリセリル−６、ラウリン酸ポリグリセリル−１０、オレイン酸プリグリセリル−１０、ミリスチン酸ポリグリセリル−１０、パルミチン酸ポリグリセリル−１０、ＰＥＧソルビタンモノラウレート、ＰＥＧソルビタンモノラウレート、ＰＥＧソルビタンモノオレエート、ＰＥＧソルビタンステアレート、ＰＥＧオレイルエーテル、ＰＥＧラウレイルエーテル、Ｔｗｅｅｎ２０、Ｔｗｅｅｎ４０、Ｔｗｅｅｎ６０、Ｔｗｅｅｎ８０、オクトキシノール、モノキシノール（ｍｏｎｏｘｙｎｏｌ）、チロキサポール、モノパルミチン酸スクロース、モノラウリン酸スクロース、デカノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−デシル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ｎ−デシル−β−Ｄ−マルトピラノシド、ｎ−ドデシル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ｎ−ドデシル−β−Ｄ−マルトシド、ヘプタノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−ヘプチル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ｎ−ヘプチル−β−Ｄ−チオグルコシド、ｎ−ヘキシル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ノナノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−ノイル−β−Ｄ−グルコピラノシド、オクタノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−オクチル−β−Ｄ−グルコピラノシド、オクチル−β−Ｄ−チオグルコピラノシド、ならびにそれらの誘導体から選択されてもよい。
【０１１１】
混合物または組み合わせにおける１つ以上のヒドロキシル、アミン、カルボニル、カルボキシル、またはエステル部分を有する化合物は、本発明の実施形態における使用に関して本明細書に説明される１つ以上のヒドロキシル、アミン、カルボニル、カルボキシル、またはエステル部分を有する化合物のうちの全てを含む。混合物中の１つ以上のヒドロキシル、アミン、カルボニル、カルボキシル、またはエステル部分を有する化合物は、本発明の実施形態のうちの１つにおいて、少なくとも１つのヒドロキシル基を有する。特定の実施形態では、４つを超えるヒドロキシル基が、例えば、高分子量添加剤の場合において、好ましい。幾つかの実施形態では、４つを超えるヒドロキシル基を有する化合物は１２０℃未満の融点を有する。大型の分子は、ゆっくりと拡散する。添加剤または化合物の分子量が高い場合、例えば、分子量が８００超、１０００超、１２００超、１５００超、または２０００超である場合、大型の分子は、２分以内で薬物を放出するにはあまりにゆっくりと医療機器の表面から溶出することがある。これらの大型の分子が４つを超えるヒドロキシル基を含有する場合、それらは、増大された親水性特性を有し、これは、薬物を素早く放出するために比較的大型の分子に必要である。増大された親水性は、被覆がバルーンから溶出するのを助け、薬物の放出を加速し、組織に浸入するための水障壁および脂質二重層の極性頭部基を通じた薬物移動を改善するか、または促す。ヒドロキシル基は、パクリタキセルまたはラパマイシン等の不水溶性薬物と反応しにくいため、親水性部分として好ましい。
【０１１２】
混合物中の１つ以上のヒドロキシル、アミン、カルボニル、カルボキシル、またはエステル部分を有する化合物は、Ｌ−アスコルビン酸およびその塩、Ｄ−グルコアスコルビン酸およびその塩、トロメタミン、トリエタノールアミン、ジエタノールアミン、メグルミン、グルカミン、アミンアルコール、グルコへプトン酸、グルコン酸（ｇｌｕｃｏｍｉｃ  ａｃｉｄ）、ヒドロキシルケトン、ヒドロキシルラクトン、グルコノラクトン、グルコヘプトノラクトン、グルコオクタンラクトン、グルコン酸ラクトン、マンノラクトン（ｍａｎｎｏｉｃ  ｌａｃｔｏｎｅ）、リボン酸ラクトン、ラクトビオン酸、グルコサミン、グルタミン酸、ベンジルアルコール、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、プロピル４−ヒドロキシベンゾアート、リジン酢酸塩、ゲンチジン酸、ラクトビオン酸、ラクチトール、ソルビトール、グルシトール、糖リン酸、リン酸グルコピラノース、硫酸糖、シナピン酸、バニリン酸、バニリン、メチルパラベン、プロピルパラベン、キシリトール、２−エトキシエタノール、糖、ガラクトース、グルコース、リボース、マンノース、キシロース、スクロース、ラクトース、マルトース、アラビノース、リキソース、フルクトース、シクロデキストリン、（２−ヒドロキシプロピル）−シクロデキストリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、レチノイン酸、酢酸リジン、ゲンチジン酸、カテキン、カテキンガレート、チレタミン、ケタミン、プロポフォール、乳酸、酢酸、上述の任意の有機酸およびアミンの塩、ポリグリシドール、グリセロール、マルチグリセロール、ガラクチトール、ジ（エチレングリコール）、トリ（エチレングリコール）、テトラ（エチレングリコール）、ペンタ（エチレングリコール）、ポリ（エチレングリコール）オリゴマー、ジ（プロピレングリコール）、トリ（プロピレングリコール）、テトラ（プロピレングリコール）、およびペンタ（プロピレングリコール）、ポリ（プロピレングリコール）オリゴマー、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールのブロックコポリマー、ならびにそれらの誘導体および組み合わせから選択される。
【０１１３】
界面活性剤および水溶性の小型の分子の混合物または組み合わせは、双方の添加剤の利点を付与する。不水溶性薬物は、高度に水溶性の化合物との不良な適合性を有することが多く、界面活性剤は、適合性を改善する。界面活性剤はまた、被覆の品質、均一性、および完全性を改善し、粒子は、取扱い中にバルーンから脱落しない。界面活性剤は、標的部位への通過中の薬物損失を低減する。水溶性化合物は、バルーンからの薬物の放出および組織内への薬物の吸収を改善する。実験的に、組み合わせは、通過中の薬物放出の予防、および非常に短時間の０．２〜２分の配備後の組織内での高い薬物レベルの達成に、驚く程に効果的であった。さらに、動物実験では、それは、狭窄および後の内腔損失を効果的に低減した。
【０１１４】
界面活性剤および水溶性の小型の分子の混合物または組み合わせのうちの幾つかは、加熱下で非常に安定である。それらは、酸化エチレン殺菌プロセスに耐え、また殺菌中に不水溶性薬物パクリタキセルまたはラパマイシンと反応しない。ヒドロキシル、エステル、アミド基は、パクリタキセルまたはラパマイシン等の治療剤と反応しにくいため、好ましい。場合により、アミンおよび酸性基は、パクリタキセルと反応し、酸化エチレン殺菌、加熱、および加齢下で安定ではない。本明細書に説明される混合物または組み合わせをパクリタキセルと共に製剤化するとき、上塗り層は、機器中の早過ぎる薬物損失から薬物層を保護するために、有利なことがある。
【０１１５】
好ましい添加剤としては、ｐ−イソノニルフェノキシポリグリシドール、オレイン酸ＰＥＧグリセリル、ステアリン酸ＰＥＧグリセリル、ラウリン酸ポリグリセリル、オレイン酸プリグリセリル、ミリスチン酸ポリグリセリル、パルミチン酸ポリグリセリル、ラウリン酸ポリグリセリル−６、オレイン酸プリグリセリル−６、ミリスチン酸ポリグリセリル−６、パルミチン酸ポリグリセリル−６、ラウリン酸ポリグリセリル−１０、オレイン酸プリグリセリル−１０、ミリスチン酸ポリグリセリル−１０、パルミチン酸ポリグリセリル−１０、ＰＥＧソルビタンモノラウレート、ＰＥＧソルビタンモノラウレート、ＰＥＧソルビタンモノオレエート、ＰＥＧソルビタンステアレート、オクトキシノール、モノキシノール（ｍｏｎｏｘｙｎｏｌ）、チロキサポール、モノパルミチン酸スクロース、モノラウリン酸スクロース、デカノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−デシル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ｎ−デシル−β−Ｄ−マルトピラノシド、ｎ−ドデシル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ｎ−ドデシル−β−Ｄ−マルトシド、ヘプタノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−ヘプチル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ｎ−ヘプチル−β−Ｄ−チオグルコシド、ｎ−ヘキシル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ノナノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−ノイル−β−Ｄ−グルコピラノシド、オクタノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−オクチル−β−Ｄ−グルコピラノシド、オクチル−β−Ｄ−チオグルコピラノシド；シスチン、チロシン、トリプトファン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、およびメチオニン（アミノ酸）；セトチアミン；シクロチアミン、デクスパンテノール、ナイアシンアミド、ニコチン酸およびその塩、ピリドキサール５−ホスフェート、アスコルビン酸ニコチンアミド、リボフラビン、リン酸リボフラビン、チアミン、葉酸、二リン酸メナジオール、メナジオン重亜硫酸ナトリウム、メナドキシム、ビタミンＢ１２、ビタミンＫ５、ビタミンＫ６、ビタミンＫ６、およびビタミンＵ（ビタミン）；アルブミン、免疫グロブリン、カゼイン、ヘモグロビン、リゾチーム、免疫グロビン、ａ−２−マクログロブリン、フィブロネクチン、ビトロネクチン、ファービノーゲン（ｆｉｒｂｉｎｏｇｅｎ）、リパーゼ、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ドセシルトリメチルアンモニウムブロミド、ドセシル硫酸ナトリウム、ジアルキルメチルベンジルアンモニウムクロライド、およびスルホンコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル、Ｌ−アスコルビン酸およびその塩、Ｄ−グルコアスコルビン酸およびその塩、トロメタミン、トリエタノールアミン、ジエタノールアミン、メグルミン、グルカミン、アミンアルコール、グルコへプトン酸、グルコン酸（ｇｌｕｃｏｍｉｃ  ａｃｉｄ）、ヒドロキシルケトン、ヒドロキシルラクトン、グルコノラクトン、グルコヘプトノラクトン、グルコオクタンラクトン、グルコン酸ラクトン、マンノラクトン（ｍａｎｎｏｉｃ  ｌａｃｔｏｎｅ）、リボン酸ラクトン、ラクトビオン酸、グルコサミン、グルタミン酸、ベンジルアルコール、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、プロピル４−ヒドロキシベンゾアート、リジン酢酸塩、ゲンチジン酸、ラクトビオン酸、ラクチトール、シナピン酸、バニリン酸、バニリン、メチルパラベン、プロピルパラベン、ソルビトール、キシリトール、シクロデキストリン、（２−ヒドロキシプロピル）−シクロデキストリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、レチノイン酸、酢酸リジン、ゲンチジン酸、カテキン、カテキンガレート、チレタミン、ケタミン、プロポフォール、乳酸、酢酸、任意の有機酸および有機アミンの塩、ポリグリシドール、グリセロール、マルチグリセロール、ガラクチトール、ジ（エチレングリコール）、トリ（エチレングリコール）、テトラ（エチレングリコール）、ペンタ（エチレングリコール）、ポリ（エチレングリコール）オリゴマー、ジ（プロピレングリコール）、トリ（プロピレングリコール）、テトラ（プロピレングリコール、およびペンタ（プロピレングリコール）、ポリ（プロピレングリコール）オリゴマー、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールのブロックコポリマー、ならびにそれらの誘導体および組み合わせが挙げられる。（１つ以上のヒドロキシル、アミノ、カルボニル、カルボキシル、またはエステル部分を有する化合物）。これらの添加剤のうちの幾つかは、水溶性および有機溶媒溶解性の双方である。それらは、良好な付着特性を有し、バルーンカテーテル等のポリアミド医療機器の表面に付着する。それらはしたがって、本発明の実施形態の付着層、最上層、および／または薬物層に使用することができる。芳香族および脂肪族基は、被覆溶液中での不水溶性薬物の溶解度を増大させ、アルコールおよび酸の極性基は、組織の薬物浸透を加速する。
【０１１６】
本発明の実施形態による他の好ましい添加剤としては、アミノアルコールおよび有機酸の組み合わせまたは混合物またはアミド反応生成物が挙げられる。例は、リジン／グルタミン酸、酢酸リジン、ラクトビオン酸／メグルミン、ラクトビオン酸／トロメタンエミン（ｔｒｏｍｅｔｈａｎｅｍｉｎｅ）、ラクトビオン酸／ジエタノールアミン、乳酸／メグルミン、乳酸／トロメタンエミン（ｔｒｏｍｅｔｈａｎｅｍｉｎｅ）、乳酸／ジエタノールアミン、ゲンチジン酸／メグルミン、ゲンチジン酸／トロメタンエミン（ｔｒｏｍｅｔｈａｎｅｍｉｎｅ）、ゲンシチン酸（ｇｅｎｓｉｔｉｃ  ａｃｉｄ）／ジエタノールアミン、バニリン酸／メグルミン、バニリン酸／トロメタンエミン（ｔｒｏｍｅｔｈａｎｅｍｉｎｅ）、バニリン酸／ジエタノールアミン、安息香酸／メグルミン、安息香酸／トロメタンエミン（ｔｒｏｍｅｔｈａｎｅｍｉｎｅ）、安息香酸／ジエタノールアミン、酢酸／メグルミン、酢酸／トロメタンエミン（ｔｒｏｍｅｔｈａｎｅｍｉｎｅ）、および酢酸／ジエタノールアミンである。
【０１１７】
本発明の実施形態による他の好ましい添加剤としては、ヒドロキシルケトン、ヒドロキシルラクトン、ヒドロキシル酸、ヒドロキシルエステル、およびヒドロキシルアミドが挙げられる。例は、グルコノラクトン、Ｄ−グルコヘプトノ−１，４−ラクトン、グルコオクタンラクトン、グルコン酸ラクトン、マンノラクトン（ｍａｎｎｏｉｃ  ｌａｃｔｏｎｅ）、エリトロン酸ラクトン、リボン酸ラクトン、グルクロン酸、グルコン酸、ゲンチジン酸、ラクトビオン酸、乳酸、アセトアミノフェン、バニリン酸、シナピン酸、ヒドロキシ安息香酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、およびそれらの誘導体である。
【０１１８】
本発明の実施形態において有用であり得る他の好ましい添加剤としては、リボフラビン、リボフラビン−ホスフェートナトリウム、ビタミンＤ３、葉酸（ビタミンＢ９）、ビタミン１２、ジエチレントリアミペンタアセテート酸二無水物、エチレンジアミン四酢酸二無水物、マレイン酸および無水物、コハク酸および無水物、ジグリコール酸無水物、グルタル酸無水物、Ｌ−アスコルビン酸、チアミン、ニコチンアミド、ニコチン酸、２−ピロリドン−５−カルボン酸、シスチン、チロシン、トリプトファン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ならびにメチオニンが挙げられる。
【０１１９】
構造的な観点から、これらの添加剤は、構造的類似性を共有し、不水溶性薬物（パクリタキセルおよびラパマイシン等）に適合する。それらは、芳香族または脂肪族構造におけるＣ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、Ｃ＝Ｏ等の二重結合を含有することが多い。これらの添加剤はまた、アミン、アルコール、エステル、アミド、無水物、カルボン酸、および／またはヒドロキシル基を含有する。それらは、薬物と水素結合および／またはファンデルワールス相互作用を形成することができる。それらはまた、被覆内の最上層において有用である。例えば、１つ以上のヒドロキシル、カルボキシル、またはアミン基を含有する化合物は、機器表面からの薬物の放出を促し、極性頭部基および細胞膜の表面タンパク質に隣接する水を容易に動かし、またしたがって、疎水性薬物の透過性に対するこの障壁を除去し得るため、添加剤として特に有用である。それらは、バルーンから、それらが非常に高い親和性を有する細胞膜の脂質層および組織への疎水性薬物の移動を加速する。それらはまた、例えば、バルーン血管形成術またはステント拡大によって損傷された非血管組織の間質腔等の、より水性の環境内へのバルーンからの薬物の移動を運搬または加速することができる。ポリグリセリル脂肪エステル、脂肪酸のアスコルビン酸エステル、糖エステル、アルコール、および脂肪酸のエーテル等の添加剤は、標的組織膜の脂質構造内に統合され得る脂肪鎖を有し、薬物を脂質構造に運搬する。アミノ酸、ビタミン、および有機酸のうちの幾つかは、芳香族Ｃ＝Ｎ基、ならびにそれらの構造に対するアミノ、ヒドロキシル、およびカルボキシル構成要素を有する。それらは、パクリタキセルまたはラパマイシン等の疎水性薬物と結合または錯体化することができる構造部分を有し、また、疎水性薬物と細胞膜の脂質構造との間の障壁を除去することによって組織浸入を促す構造部分も有する。
【０１２０】
例えば、イソノニルフェニルポリグリシドール（Ｏｌｉｎ−１０ＧおよびＳｕｒｆａｃｔａｎｔ−１０Ｇ）、ＰＥＧグリセリルモノオレエート、ソルビタンモノラウレート（Ａｒｌａｃｅｌ２０）、ソルビタンモノパルミテート（Ｓｐａｎ−４０）、ソルビタンモノオレエート（Ｓｐａｎ−８０）、ソルビタンモノステアレート、オレイン酸ポリグリセリル−１０、ラウリン酸ポリグリセリル−１０、パルミチン酸ポリグリセリル−１０、およびステアリン酸ポリグリセリル−１０は全て、４つを超えるヒドロキシル基をその親水性部分に有する。これらのヒドロキシル基は、血管壁に対して非常に良好な親和性を有し、水素結合した水分子を動かすことができる。同時に、それらは、脂肪酸、アルコール、エーテル、およびエステルの長鎖を有し、それは、疎水性薬物と錯体化され得、かつ細胞膜の脂質構造内に統合されて脂質構造の一部分を形成し得る。標的細胞の脂質膜のこの変形または緩みは、組織内への疎水性薬物の浸透をさらに加速することができる。
【０１２１】
別の例として、Ｌ−アスコルビン酸、チアミン、マレイン酸、ナイアシンアミド、および２−ピロリドン−５−カルボン酸は全て、非常に高い水およびエタノール溶解度、ならびに低分子量および小型の大きさを有する。それらはまた、芳香族Ｃ＝Ｎ、アミノ、ヒドロキシル、およびカルボキシル基を含む、構造構成要素を有する。これらの構造は、パクリタキセルおよびラパマイシンとの非常に良好な適合性を有し、水中におけるこれらの不水溶性薬物の溶解度を増大させ、組織内へのその吸収を強化することができる。しかしながら、それらは、医療機器の表面に対して不良な付着を有することが多い。したがって、それらは好ましくは、薬物吸収を強化するのに有用な薬物層および最上層内の他の添加剤と組み合わせて使用される。ビタミンＤ２およびＤ３は、特にパクリタキセルと組み合わせて使用されるとき、それ自身が抗再狭窄効果を有し、血栓症を低減するため、特に有用である。
【０１２２】
本発明の実施形態では、添加剤は、水性溶媒に溶解性であり、また有機溶媒に溶解性である。十分な親水性部分を欠き、水性溶媒中で不溶性である染料スーダンレッド等の大いに疎水性の化合物は、これらの実施形態における添加剤として有用ではない。スーダンレッドはまた、遺伝毒性でもある。
【０１２３】
一実施形態では、医療機器の表面に塗布される少なくとも１つの治療剤の濃度密度は、約１〜２０μｇ／ｍｍ２、またはより好ましくは約２〜６μｇ／ｍｍ２である。一実施形態では、医療機器の表面に塗布される少なくとも１つの添加剤の濃度は、約１〜２０μｇ／ｍｍ２である。本発明の実施形態における被覆層中の添加剤の薬物に対する重量比は、約２０〜０．０５、好ましくは約１０〜０．５、またはより好ましくは約５〜０．８である。
【０１２４】
被覆層中の治療剤および添加剤の相対的な量は、適用可能な状況に応じて変動してもよい。添加剤の最適な量は、例えば、選択される特定の治療剤および添加剤、それがミセルを形成する場合には表面修飾剤の臨界ミセル濃度、界面活性剤または添加剤のオクトノール−水分配係数（Ｐ）の親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）、添加剤の融点、添加剤および／または治療剤の水溶解度、表面修飾剤の水溶液の表面張力等に依存することができる。
【０１２５】
他の考慮事項は、異なる添加剤の特定の割合の選択についてさらに状況を提供するであろう。これらの考慮事項としては、添加剤の生体許容性（ｂｉｏａｃｃｅｐｔａｂｉｌｉｔｙ）の度合い、および提供される疎水性治療剤の所望の投与量が挙げられる。
【０１２６】
治療剤
本発明の実施形態において使用され得る薬物または生物学的に活性な材料は、任意の治療剤または物質であり得る。薬物は、例えば、分子分布、結晶形態、またはクラスタ形態等、種々の物理的状態のものであり得る。本発明の実施形態において特に有用な薬物の例は、パクリタキセル、ラパマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ラパコン、ビタミンＤ２、およびＤ３、ならびにそれらの類似体および誘導体等の、親油性で実質的に不水溶性の薬物である。これらの薬物は、血管系の組織を処置するために使用されるバルーンカテーテル上の被覆における使用に特に好適である。
【０１２７】
本発明の実施形態において有用であり得る他の薬物としては、グルココルチコイド（例えば、デキサメタゾン、ベタメタゾン）、ヒルジン、アンギオペプチン、アスピリン、成長因子、アンチセンス剤、抗癌剤、抗増殖剤、オリゴヌクレオチド、ならびにより一般的には、抗血小板剤、抗凝固剤、抗有糸分裂剤、抗酸化剤、代謝拮抗剤、抗走化性薬、および抗炎症剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２８】
気道、洞、および他の鼻腔に特に好適であると考えられる幾つかの薬物は、コルチコステロイド、例えば、ブデソニド、フルニソリド、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、フルチカゾン、モメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、コチソン（ｃｏｔｉｓｏｎｅ）、ベタメタゾン、トリアムシノロンアセトニド等である。幾つかの他の好適な薬物は、テルブタリン、アルブテロール、イプラトロピウム、ピルブテロール、エピネフリン、サルメテロール、レバルブテロール、ホルモテロール等の気管支拡張剤である。
【０１２９】
同様に、例えば、炎症および／または平滑筋細胞もしくは線維芽細胞の増殖を阻害する、ポリヌクレオチド、アンチセンス、ＲＮＡｉ、またはｓｉＲＮＡも本発明の実施形態において有用である。
【０１３０】
抗血小板剤としては、アスピリンおよびジピリダモール等の薬物を挙げることができる。アスピリンは、鎮痛、解熱、抗炎症、および抗血小板薬として分類される。ジピリダモールは、抗血小板特徴を有するという点においてアスピリンに類似した薬物である。ジピリダモールはまた、冠状動脈血管拡張剤として分類される。本発明の実施形態における使用のための抗凝固剤としては、ヘパリン、プロタミン、ヒルジン、およびダニ抗凝固タンパク質等の薬物を挙げることができる。抗酸化剤としては、プロブコールを挙げることができる。抗増殖剤としては、アムロジピンおよびドキサゾシン等の薬物を挙げることができる。本発明の実施形態において使用され得る抗有糸分裂剤および代謝拮抗剤としては、メトトレキサート、アザチオプリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、５−フルオロウラシル、アドリアマイシン、およびムタマイシン等の薬物が挙げられる。本発明の実施形態における使用のための抗生剤としては、ペニシリン、セフォキシチン、オキサシリン、トブラマイシン、およびゲンタマイシンが挙げられる。本発明の実施形態における使用に好適な抗酸化剤としては、プロブコールが挙げられる。それに加えて、遺伝子もしくは核酸、またはそれらの部分は、本発明の実施形態において治療剤として使用することができる。さらに、トラニラスト等のコラーゲン合成阻害薬は、本発明の実施形態において治療剤として使用することができる。
【０１３１】
例えば、ポリフィマー等の種々のポルフィリン化合物を含む、光力学または放射線療法用の感光剤もまた、本発明の実施形態において薬物として有用である。
【０１３２】
本発明の実施形態における使用のための薬物としてはまた、エベロリムス、ソマトスタチン、タクロリムス、ロキシスロマイシン、デュネマイシン（ｄｕｎａｉｍｙｃｉｎ）、アスコマイシン、バフィロマイシン、エリスロマイシン、ミデカマイシン、ジョサマイシン、コンカナマイシン、クラリスロマイシン、トロレアンドマイシン、フォリマイシン、セリバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、アトルバスタチン、プラバスタチン、ピタバスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、エトポシド、テニポシド、ニムスチン、カルムスチン、ロムスチン、シクロホスファミド、４−ヒドロキシシクロホスファミド、エストラムスチン、メルファラン、イホスファミド、トロホスファミド、クロランブシル、ベンダムスチン、ダカルバジン、ブスルファン、プロカルバジン、トレオスルファン、テモゾロミド、チオテパ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、アクラルビシン、エピルビシン、ミトキサントロン、イダルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ダクチノマイシン、メトトレキサート、フルダラビン、フルダラビン−５’−リン酸二水素、クラドリビン、メルカプトプリン、チオグアニン、シタラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、カペシタビン、ドセタキセル、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、アムサクリン、イリノテカン、トポテカン、ヒドロキシカルバミド、ミルテホシン、ペントスタチン、アルデスロイキン、トレチノイン、アスパラギナーゼ、ペグアスパラガーゼ、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、ホルメスタン、アミノグルテチミド、アドリアマイシン、アジスロマイシン、スピラマイシン、セファランチン、ｓｍｃ増殖阻害薬−２ｗ、エポチロンＡおよびＢ、ミトキサントロン、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、ｃ−ｍｙｃ−アンチセンス、ｂ−ｍｙｃ−アンチセンス、ベツリン酸、カンプトテシン、ラパコール、β−ラパコン、ポドフィロトキシン、ベツリン、ポドフィリン酸２−エチルヒドラジド、モルグラモスチム（ｒｈｕＧＭ−ＣＳＦ）、ペグインターフェロンａ−２ｂ、レノグラスチム（ｒ−ＨｕＧ−ＣＳＦ）、フィルグラスチム、マクロゴール、ダカルバジン、バシリキシマブ、ダクリズマブ、セレクチン（サイトカイン拮抗薬）、ＣＥＴＰ阻害薬、カドヘリン、サイトカイニン阻害薬、ＣＯＸ−２阻害薬、ＮＦｋＢ、アンギオペプチン、シプロフロキサシン、カンプトテシン、フルロブラスチン（ｆｌｕｏｒｏｂｌａｓｔｉｎ）、筋細胞の増殖を阻害するモノクローナル抗体、ｂＦＧＦ拮抗薬、プロブコール、プロスタグランジン、１，１１−ジメトキシカンチン−６−オン、１−ヒドロキシ−１１−メトキシカンチン−６−オン、スコポレチン、コルヒチン、例えば、ペンタエリトリトールテトラニトラートおよびシンドノエイミン（ｓｙｎｄｎｏｅｉｍｉｎｅ）等のＮＯ供与体、Ｓ−ニトロソ誘導体、タモキシフェン、スタウロスポリン、β−エストラジオール、ａ−エストラジオール、エストリオール、エストロン、エチニルエストラジオール、ホスフェストロール、メドロキシプロゲステロン、シピオン酸エストラジオール、安息香酸エストラ��オール、トラニラスト、癌の治療に適用されるカメバカウリンおよび他のテルペノイド、ベラパミル、チロシンキナーゼ阻害薬（チロホスチン）、シクロスポリンＡ、６−ａ−ヒドロキシ−パクリタキセル、バッカチン、タキソテールおよび亜酸化炭素（ＭＣＳ）の他の大環状オリゴマーおよびその誘導体、モフェブタゾン、アセメタシン、ジクロフェナク、ロナゾラク、ダプソン、ｏ−カルバモイルフェノキシ酢酸、リドカイン、ケトプロフェン、メフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、リン酸クロロキン、ペニシラミン、ヒドロキシクロロキン、オーラノフィン、金チオリンゴ酸ナトリウム、オキサセプロール、セレコキシブ、β−シトステリン、アデメチオニン、ミルテカイン、ポリドカノール、ノニバミド、レボメントール、ベンゾカイン、エスシン、エリプチシン、Ｄ−２４８５１（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）、コルセミド、サイトカラシンＡ−Ｅ、インダノシン、ノコダゾール、Ｓ１００タンパク質、バシトラシン、ビトロネクチン受容体拮抗薬、アゼラスチン、金属プロテイナーゼ−１および−２のグアニジルシクラーゼ刺激物質組織阻害薬、遊離核酸、ウイルス伝達物質に組み込まれた核酸、ＤＮＡおよびＲＮＡ断片、プラスミノーゲン活性化因子阻害薬−１、プラスミノーゲン活性化因子阻害薬−２、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＶＥＧＦ阻害薬、ＩＧＦ−１、例えば、セファドロキシル、セファゾリン、セファクロル、セフォキシチン、トブラマイシン、ゲンタマイシン等の抗生物質の群に由来する活性薬剤、例えば、ジクロキサシリン、オキサシリン、スルホンアミド、メトロニダゾール等のペニシリン、例えば、アルガトロバン、アスピリン、アブシキマブ、合成アンチトロンビン、ビバリルジン、クマジン、エノキサパリン、脱スルホン化およびＮ−再アセチル化ヘパリン等の抗血栓薬、組織プラスミノーゲン活性化因子、ＧｐＩＩｂ／ＩＩＩａ血小板膜受容体、第Ｘａ因子阻害薬抗体、ヘパリン、ヒルジン、ｒ−ヒルジン、ＰＰＡＣＫ、プロタミン、プロウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、ワルファリン、ウロキナーゼ、例えば、ジピラミドール、トラピジル、ニトロプルシド等の血管拡張剤、例えば、トリアゾロピリミジンおよびセラミン等のＰＤＧＦ拮抗薬、例えば、カプトリル、シラザプリル、リシノプリル、エナラプリル、ロサルタン等のＡＣＥ阻害薬、チオールプロテアーゼ阻害薬、プロスタサイクリン、バピプロスト、インターフェロンａ、β、およびｙ、ヒスタミン拮抗薬、セロトニン遮断薬、アポトーシス阻害薬、例えば、ｐ６５ＮＦ−ｋＢまたはＢｃｌ−ｘＬアンチセンスオリゴヌクレオチド等のアポトーシス調節物質、ハロフジノン、ニフェジピン、トラニラスト、モルシドミン、茶ポリフェノール、エピカテキンガレート、エピガロカテキンガレート、ボスウェル酸およびその誘導体、レフルノミド、アナキンラ、エタネルセプト、スルファサラジン、エトポシド、ジクロキサシリン、テトラサイクリン、トリアムシノロン、ムタマイシン、プロカインアミド、レチノイン酸、キニジン、ジソピラミド、フレカミド（ｆｌｅｃａｍｉｄｅ）、プロパフェノン、ソタロール、アミオダロン、例えば、ブリオフィリンＡ、イノトジオール、マキロシドＡ、グハラキノシド���マンソニン（ｍａｎｓｏｎｉｎｅ）、ストレブロシド、ヒドロコルチゾン、ベタメタゾン、デキサメタゾン等の天然および合成的に得られるステロイド、例えば、フェノプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ナプロキセン、フェニルブタゾン等の非ステロイド性物質（ＮＳＡＩＤＳ）、ならびに例えば、アシクロビル、ガンシクロビル、およびジドブジン等の他の抗ウイルス剤、例えば、クロトリマゾール、フルシトシン、グリセオフルビン、ケトコナゾール、ミコナゾール、ナイスタチン、テルビナフィン等の抗真菌薬、例えば、クロロキン、メフロキン、キニーネ、さらにはヒポカエスクリン（ｈｉｐｐｏｃａｅｓｃｕｌｉｎ）等の天然テルペノイド等のアンチプロゾアール剤、バーリントゲノール（ｂａｒｒｉｎｇｔｏｇｅｎｏｌ）−Ｃ２１−アンゲレート、１４−デヒドロアグロスチスタチン、アグロスケリン（ａｇｒｏｓｋｅｒｉｎ）、アグロスチスタチン、１７−ヒドロキシアグロスチスタチン、オバトジオリド、４，７−オキシシクロアニソメル酸、バッカリノイドＢ１、Ｂ２、Ｂ３、およびＢ７、ツベイモシド、ブルセアノールＡ、Ｂ、およびＣ、ブルセアンチノシドＣ、ヤダンジオシドＮおよびＰ、イソデオキシエレファントピン、トメンファントピンＡおよびＢ、コロナリンＡ、Ｂ、Ｃ、およびＤ、ウルソール酸、ヒプタチック酸（ｈｙｐｔａｔｉｃ  ａｃｉｄ）Ａ、ゼオリン、イソ−イリドゲルマナール、メイテンホリオール、エフサンチン（ｅｆｆｕｓａｎｔｉｎ）Ａ、エクスシサニンＡおよびＢ、ロンギカウリンＢ、スクルポネアチンＣ、カメバウニン（ｋａｍｅｂａｕｎｉｎ）、ロイカメニンＡおよびＢ、１３，１８−デヒドロ−６−ａ−セネシオイロキシカパリン（ｓｅｎｅｃｉｏｙｌｏｘｙｃｈａｐａｒｒｉｎ）、タキサマイリンＡおよびＢ、レゲニロール（ｒｅｇｅｎｉｌｏｌ）、トリプトリド、さらにはシマリン、アポシマリン、アリストロキン酸、アノプテリン（ａｎｏｐｔｅｒｉｎ）、ヒドロキシアノプテリン（ｈｙｄｒｏｘｙａｎｏｐｔｅｒｉｎ）、アネモニン、プロトアネモニン、ベルベリン、塩化ケリブリン（ｃｈｅｌｉｂｕｒｉｎ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、シクトキシン、シノコクリン、ボンブレスタイン（ｂｏｍｂｒｅｓｔａｔｉｎ）ＡおよびＢ、クドライソフラボネイＡ、クルクミン、ジヒドロニチジン、塩化ニチジン、１２−β−ヒドロキシプレグナジエン−３，２０−ジオン、ビロボール、ギンコール、ギンコール酸、ヘレナリン、インジシン、インジシン−Ｎ−オキシド、ラシオカルピン、イノトジオール、グリコシド１ａ、ポドフィロトキシン、ジャスチシジンＡおよびＢ、ラレタチン（ｌａｒｒｅａｔｉｎ）、マロテリン（ｍａｌｌｏｔｅｒｉｎ）、マロトクロマノール、イソブチリルマロトクロマノール、マキロシドＡ、マルカンチンＡ、メイタンシン、リコリジシン（ｌｙｃｏｒｉｄｉｃｉｎ）、マルゲチン（ｍａｒｇｅｔｉｎｅ）、パンクラチスタチン、リリオデニン、ビスパルテノリジン（ｂｉｓｐａｒｔｈｅｎｏｌｉｄｉｎｅ）、オキソウシンスニン、アリストラクタム−ＡＩＩ、ビスパルテノリジン（ｂｉｓｐａｒｔｈｅｎｏｌｉｄｉｎｅ）、ペリプロコシドＡ、グハラキノシド、ウルソール酸、デオキシソロスパミン（ｄｅｏｘｙｐｓｏｒｏ���ｐｅｒｍｉｎ）、サイコルビン（ｐｓｙｃｈｏｒｕｂｉｎ）、リシンＡ、サンギナリン、マヌー小麦酸、メチルソルビホリン、スファテリアクロメン（ｓｐｈａｔｈｅｌｉａｃｈｒｏｍｅｎ）、スチゾフィリン、マンソニン（ｍａｎｓｏｎｉｎｅ）、ストレブロシド、アカゲリン、ジヒドロウサンバレンシエン（ｄｉｈｙｄｒｏｕｓａｍｂａｒｅｎｓｉｎｅ）、ヒドロキシウサンバリン、ストリクノペンタミン、ストリクノフィリン、ウサンバリン、ウサンバレンシエン（ｕｓａｍｂａｒｅｎｓｉｎｅ）、ベルベリン、リリオデニン、オキソウシンスニン、ダフノレチン、ラリシレシノール、メトキシラリシレシノール、シリンガレシノール、ウンベリフェロン、アフロモソン（ａｆｒｏｍｏｓｏｎ）、アセチルビスミオンＢ、デスアセチルビスミオンＡ、ならびにビスミオンＡおよびＢが挙げられる。
【０１３３】
薬物の組み合わせもまた、本発明の実施形態において使用することができる。組み合わせのうちの幾つかは、パクリタキセルとラパマイシン、パクリタキセルと活性ビタミンＤ、パクリタキセルとラパコン、ラパマイシンと活性ビタミンＤ、ラパマイシンとラパコン等、異なるメカニズムを有するため、相乗効果を有する。相乗効果のため、薬物用量も低減することができる。これらの組み合わせは、高用量の薬物を使用することによる合併症を低減する可能性がある。
【０１３４】
付着層
付着層は、薬物被覆層の下にある任意的な層であり、医療機器の外側表面への薬物被覆層の付着を改善し、被覆の完全性を保護する。薬物および添加剤が、医療機器に対する付着において異なる場合、付着層は、薬物層中の薬物対添加剤または薬物対薬物の一定の比率、および介入の標的部位における治療的送達を維持するために、薬物層構成要素の損失差（通過中）または溶出（標的部位における）を予防することができる。さらに、付着層は、被覆層構成要素の放出を促すように機能することができ、該被覆層構成要素はさもなくば、標的部位における組織との短時間の接触中の溶出にはあまりに強力に機器に付着する可能性がある。例えば、特定の薬物が医療機器を密接に結合する場合、機器表面に対する薬物の親和性を減少させるために、より親水性の構成要素が付着層に組み込まれる。
【０１３５】
上述の通り、付着層は、ポリマーもしくは添加剤またはその双方の混合物を含む。付着層を形成するのに有用ポリマーは、生体適合性であり、身体組織の刺激を回避するポリマーである。付着層を形成するのに有用なポリマーの幾つかの例は、ポリウレタン、シリコーン、およびポリエステル等の生体安定性のポリマーである。付着層を形成するのに有用な他のポリマーとしては、医療機器上で溶解および重合化することができるポリマーが挙げられる。
【０１３６】
本発明の実施形態の付着層において有用なポリマーの幾つかの例としては、ポリオレフィン、ポリイソブチレン、エチレン−１−オレフィンコポリマー、アクリルポリマーおよびコポリマー、塩化ポリビニル、ポリビニルメチルエーテル、ポリフッ化ビニリデンおよびポリ塩化ビニリデン、ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン、ポリスチレン、ポリ酢酸ビニル、エチレン−メチルメタクリレートコポリマー、アクリロニトリル−スチレンコポリマー、ＡＢＳ樹脂、ナイロン１２およびそのブロックコポリマー、ポリカプロラクトン、ポリオキシメチレン、ポリエーテル、エポキシ樹脂、ポリウレタン、レーヨン−トリアセテート、セルロース、酢酸セルロース、酪酸セルロース、セロファン、硝酸セルロース、プロピオン酸セルロース、セルロースエーテル、カルボキシメチルセルロース、キチン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸−ポリエチレンオキシドコポリマー、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ならびにそれらの混合物およびブロックコポリマーが挙げられる。
【０１３７】
医療機器は、機械的操作、即ち、拡大および縮小を受けるため、付着層において有用なポリマーの例としては、エラストマーポリマー、例えば、シリコーン（例えば、ポリシロキサンおよび置換ポリシロキサン）、ポリウレタン、熱可塑性エラストマー、エチレン酢酸ビニルコポリマー、ポリオレフィンエラストマー、およびＥＰＤＭゴム等が挙げられる。これらのポリマーの弾性性質に起因して、これらのポリマーを使用する場合、被覆は、機器が力または応力に供されるときに、医療機器の表面により良好に付着する。
【０１３８】
付着層はまた、機器に対する被覆層の完全性および付着を維持し、通過中の薬物および添加剤構成要素の付着と、治療的介入部位における配備中の迅速な溶出との双方を促すために、前述の添加剤のうちの１つ以上、または他の構成要素を含んでもよい。
【０１３９】
最上層
薬物層の完全性をさらに保護するために、任意的な最上層を塗布して、標的部位への蛇行性解剖構造を通じた通過中の、または被覆が標的組織と直接接触される前の機器の初期拡大中の薬物の損失を予防することができる。最上層は、薬物層を保護しながら、体内腔内でゆっくりと放出することができる。最上層は、より疎水性で高分子量の添加剤で構成される場合、よりゆっくりと侵食することになる。界面活性剤は、Ｔｗｅｅｎ２０およびオレイン酸ポリグリセリル等の長い脂肪鎖を有するより疎水性の構造の例である。高分子量添加剤としては、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、およびポリビニルピロリドンが挙げられる。疎水性薬物は、それ自体、最上層構成要素として作用することができる。例えば、パクリタキセルまたはラパマイシンは、疎水性である。それらは、最上層に使用することができる。一方で、最上層は、あまりにゆっくりと侵食することはできず、または標的部位における配備中に、薬物の放出を実際に減速させることがある。上塗りに有用な他の添加剤としては、薬物または被覆層と強力に相互作用する添加剤、例えば、ｐ−イソノニルフェノキシポリグリシドール、ラウリン酸ＰＥＧ、Ｔｗｅｅｎ２０、Ｔｗｅｅｎ４０、Ｔｗｅｅｎ６０、Ｔｗｅｅｎ８０、オレイン酸ＰＥＧ、ステアリン酸ＰＥＧ、ラウリン酸ＰＥＧグリセリル、オレイン酸ＰＥＧグリセリル、ステアリン酸ＰＥＧグリセリル、ラウリン酸ポリグリセリル、オレイン酸プリグリセリル、ミリスチン酸ポリグリセリル、パルミチン酸ポリグリセリル、ラウリン酸ポリグリセリル−６、オレイン酸プリグリセリル−６、ミリスチン酸ポリグリセリル−６、パルミチン酸ポリグリセリル−６、ラウリン酸ポリグリセリル−１０、オレイン酸プリグリセリル−１０、ミリスチン酸ポリグリセリル−１０、ポリグリセリル−１０パルミテートＰＥＧソルビタンモノラウレート、ＰＥＧソルビタンモノラウレート、ＰＥＧソルビタンモノオレエート、ＰＥＧソルビタンステアレート、ＰＥＧオレイルエーテル、ＰＥＧラウレイルエーテル、オクトキシノール、モノキシノール（ｍｏｎｏｘｙｎｏｌ）、チロキサポール、モノパルミチン酸スクロース、モノラウリン酸スクロース、デカノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−デシル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ｎ−デシル−β−Ｄ−マルトピラノシド、ｎ−ドデシル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ｎ−ドデシル−β−Ｄ−マルトシド、ヘプタノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−ヘプチル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ｎ−ヘプチル−β−Ｄ−チオグルコシド、ｎ−ヘキシル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ノナノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−ノイル−β−Ｄ−グルコピラノシド、オクタノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−オクチル−β−Ｄ−グルコピラノシド、オクチル−β−Ｄ−チオグルコピラノシド；シスチン、チロシン、トリプトファン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、およびメチオニン；酢酸無水物、安息香酸無水物、アスコルビン酸、２−ピロリドン−５−カルボン酸、ナトリウムピロリドンカルボキシレート、エチレンジアミン四酢酸二無水物、マレイックおよび無水物、コハク酸無水物、ジグリコー���酸無水物、グルタル酸無水物、アセチアミン、ベンホチアミン、パントテン酸；セトチアミン；シクロチアミン、デクスパンテノール、ナイアシンアミド、ニコチン酸、ピリドキサール５−ホスフェート、アスコルビン酸ニコチンアミド、リボフラビン、リン酸リボフラビン、チアミン、葉酸、二リン酸メナジオール、メナジオン重亜硫酸ナトリウム、メナドキシム、ビタミンＢ１２、ビタミンＫ５、ビタミンＫ６、ビタミンＫ６、およびビタミンＵ；アルブミン、免疫グロブリン、カゼイン、ヘモグロビン、リゾチーム、免疫グロビン、ａ−２−マクログロブリン、フィブロネクチン、ビトロネクチン、ファービノーゲン（ｆｉｒｂｉｎｏｇｅｎ）、リパーゼ、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ドセシルトリメチルアンモニウムブロミド、ドセシル硫酸ナトリウム、ジアルキルメチルベンジルアンモニウムクロライド、およびスルホンコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル、Ｌ−アスコルビン酸およびその塩、Ｄ−グルコアスコルビン酸およびその塩、トロメタミン、トリエタノールアミン、ジエタノールアミン、メグルミン、グルカミン、アミンアルコール、グルコへプトン酸、グルコン酸（ｇｌｕｃｏｍｉｃ  ａｃｉｄ）、ヒドロキシルケトン、ヒドロキシルラクトン、グルコノラクトン、グルコヘプトノラクトン、グルコオクタンラクトン、グルコン酸ラクトン、マンノラクトン（ｍａｎｎｏｉｃ  ｌａｃｔｏｎｅ）、リボン酸ラクトン、ラクトビオン酸、グルコサミン、グルタミン酸、ベンジルアルコール、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、プロピル４−ヒドロキシベンゾアート、リジン酢酸塩、ゲンチジン酸、ラクトビオン酸、ラクチトール、シナピン酸、バニリン酸、バニリン、メチルパラベン、プロピルパラベン、ソルビトール、キシリトール、シクロデキストリン、（２−ヒドロキシプロピル）−シクロデキストリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、レチノイン酸、酢酸リジン、ゲンチジン酸、カテキン、カテキンガレート、チレタミン、ケタミン、プロポフォール、乳酸、酢酸、任意の有機酸および有機アミンの塩、ポリグリシドール、グリセロール、マルチグリセロール、ガラクチトール、ジ（エチレングリコール）、トリ（エチレングリコール）、テトラ（エチレングリコール）、ペンタ（エチレングリコール）、ポリ（エチレングリコール）オリゴマー、ジ（プロピレングリコール）、トリ（プロピレングリコール）、テトラ（プロピレングリコール、およびペンタ（プロピレングリコール）、ポリ（プロピレングリコール）オリゴマー、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールのブロックコポリマー、ならびにそれらの誘導体および組み合わせが挙げられる。
【０１４０】
溶媒
被覆層を調製するための溶媒としては、例えば、以下のうちの１つ以上の任意の組み合わせを挙げることができる：（ａ）水、（ｂ）アルカン、例えば、ヘキサン、オクタン、シクロヘキサン、よびヘプタン等、（ｃ）芳香族溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン、およびキシレン等、（ｄ）アルコール、例えば、エタノール、プロパノールおよびイソプロパノール、ジエチルアミド、エチレングリコールモノエチルエーテル、トラスクトール（Ｔｒａｓｃｕｔｏｌ）、ならびにベンジルアルコール等、（ｅ）エーテル、例えば、ジオキサン、ジメチルエーテル、およびテトラヒドロフラン等、（ｆ）エステル／アセテート、例えば、酢酸エチルおよび酢酸イソブチル等、（ｇ）ケトン、例えば、アセトン、アセトニトリル、ジエチルケトン、およびメチルエチルケトン等、ならびに（ｈ）水と有機溶媒との混合物、例えば、水／エタノール、水／アセトン、水／メタノール、水／テトラヒドロフラン。最上被覆層における好ましい溶媒は、メタノール、エタノール、およびアセトンである。
【０１４１】
短鎖アルコール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等の有機溶媒は、これらの有機溶媒は概して、コロジアル凝集体を妨害し、被覆溶液中の全ての構成要素を共可溶化するため、本発明の実施形態において特に有用で好ましい溶媒である。
【０１４２】
治療剤および添加剤または添加剤類は、溶媒中で分散されるか、可溶化されるか、ないしは別の方法で混合されることができる。溶媒中の薬物および添加剤の重量％は、０．１〜８０重量％、好ましくは２〜２０重量％の範囲であってよい。
【０１４３】
本発明の別の実施形態では、医療機器、特には、例えば、バルーンカテーテルまたはステントを調製するための方法に関する。まず、少なくとも１つの溶媒、少なくとも１つの治療剤、および少なくとも１つの添加剤を含む被覆溶液または懸濁液を調製する。少なくとも１つの実施形態において、被覆溶液または懸濁液は、これらの３つの構成要素のみを含む。被覆溶液中の治療剤の含有量は、溶液の総重量を基準として、０．５〜５０重量％であり得る。被覆溶液中の添加剤の含有量は、溶液の総重量を基準として、１〜４５重量％、１〜４０重量％、または１〜１５重量％であり得る。使用される溶媒の量は、被覆のプロセスおよび粘度に依存する。それは、薬物−添加剤被覆の均一性に影響を及ぼすが、蒸発される。
【０１４４】
他の実施形態では、２つ以上の治療剤、および／または２つ以上の添加剤が、被覆溶液に使用されてもよい。
【０１４５】
他の実施形態では、治療剤、添加剤、およびポリマー材料が、例えば、ステント被覆において、被覆溶液に使用されてもよい。被覆中で、治療剤は、ポリマー粒子内にカプセル化されない。
【０１４６】
例えば、鋳造、スピニング、噴霧、浸漬（浸すこと）、インクジェット印刷、静電気技術、およびこれらのプロセスの組み合わせ等の種々の技術が、被覆溶液を医療機器に塗布するために使用することができる。塗布技術の選択は、主に溶液の粘度および表面張力に依存する。本発明の実施形態では、浸漬および噴霧が、被覆層の均一性および厚さ、ならびに医療機器に塗布される治療剤の濃度を制御することを容易にするため、好ましい。被覆が、噴霧によって、または浸漬によって、または別の方法もしくは方法の組み合わせによって塗布されるかどうかにかかわらず、各層は通常、医療機器に塗布される治療物質および添加剤の均一性および量を制御するために、複数の塗布ステップで医療機器上に堆積される。
【０１４７】
各々の塗布される層は、約０．１ミクロン〜１５ミクロンの厚さである。医療機器に塗布される層の総数は、約２〜５０の範囲である。被覆の総厚は、約２〜２００ミクロンである。
【０１４８】
上述の通り、噴霧および浸漬は、本発明の実施形態における使用に特に有用な被覆技術である。噴霧技術では、本発明の実施形態の被覆溶液または懸濁液が調製され、次に被覆溶液  または懸濁液をバルーンカテーテルに塗布するために、塗布機器に移動される。
【０１４９】
バルーンが実質的に水平面内で回転している状態で、ノズルからバルーンまでの距離が約１〜４インチになるように噴霧ノズルを調整する。まず、被覆溶液を、バルーンの遠位端部から近位端部に沿って方向付けられたブラシを用いて実質的に水平に噴霧し、次に、約３回のバルーン回転において１噴霧サイクルが生じるように、掃引動作で近位端部から遠位端部に噴霧する。有効量の薬物がバルーン上に堆積されるまで、バルーンを被覆溶液で反復的に噴霧し、その後、乾燥させる。
【０１５０】
本発明の一実施形態では、バルーンは膨張されるか、または部分的に膨張され、被覆溶液は、例えば、噴霧によって膨張されたバルーンに塗布され、次にバルーンは収縮され、乾燥前に折り畳まれる。乾燥は、真空下で実施されてもよい。
【０１５１】
塗布機器、備品、および噴霧技術のこの説明は、単に例示的なものであることが理解されるべきである。任意の他の好適な噴霧または他の技術が、医療機器を被覆するために、特には、バルーンカテーテルのバルーンまたはステント送達システムまたはステントを被覆するために、使用することができる。
【０１５２】
医療機器を被覆溶液で噴霧した後、被覆されたバルーンは、乾燥に供され、そこで、被覆溶液中の溶媒は蒸発される。これは、治療剤を含有するバルーン上に被覆マトリックスを生産する。乾燥技術の一例は、被覆バルーンを約２０℃以上で約２４時間、オーブン内に定置することである。被覆溶液を乾燥する任意の他の好適な方法を使用することができる。時間および温度は、特定の添加剤および治療剤に伴って変動してもよい。
【０１５３】
任意的な後処理
薬物−添加剤含有層を本発明の特定の実施形態の機器上に堆積させた後、被覆の表面を仕上げるために、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）または他の溶媒が、浸漬または噴霧または他の方法によって塗布されてもよい。ＤＭＳＯは、薬物を容易に溶解し、膜に容易に浸入し、組織吸収を強化することができる。
【０１５４】
本発明の実施形態の医療機器は、とりわけ、食道、胃、小腸、および結腸を含む消化管、気管、気管支、細気管支を含む肺気道、洞、胆道、尿路、尿道、尿管、ならびに前立腺、ならびに他の内腔を含む、任意の体内腔の詰まりおよび閉塞を処置するための適用可能性を有することが企図される。それらは、例えば、バルーンカテーテルまたはステントを用いた、泌尿器管の組織の処置に特に好適である。
【０１５５】
本発明のまた別の実施形態は、前立腺を処置する方法に関する。方法は、被覆を備える医療機器を前立腺に挿入することを含む。被覆層は、治療剤および添加剤を含む。本実施形態では、医療機器は、少なくとも１つの拡大可能な部分を有するように構成することができる。かかる機器の幾つかの例としては、バルーンカテーテル、灌流バルーンカテーテル、遠位有孔薬物注入カテーテル等の注入カテーテル、有孔バルーン、離間ダブルバルーン、多孔性バルーン、および滲出性バルーン、カッティングバルーンカテーテル、スコアリングバルーンカテーテル、自己拡大およびバルーン拡大ステント、ガイドカテーテル、ガイドワイヤ、塞栓保護機器、ならびに種々の撮像機器が挙げられる。
【０１５６】
上述の通り、本発明において特に有用な医療機器の１つの例は、被覆バルーンカテーテルである。バルーンカテーテルは、典型的には、小型の収縮されたバルーンの摘まみの付いた、長く狭い中空管を有する。本発明の実施形態では、バルーンは、薬物溶液で被覆される。次に、バルーンは、詰まり、閉塞、または治療剤を要する他の組織の部位まで体内腔狭窄を通じて操作される。適切な位置に置かれた後、バルーンは、膨張され、体内腔狭窄および／または詰まりもしくは閉塞の壁に接触する。薬物を迅速に送達し、標的組織による吸収を促すことが、本発明の実施形態の目的である。機器が標的部位に配備されている間に、可能な限り短時間で薬物を組織に効率的に送達することは、有利である。治療剤は、例えば、内腔壁等のかかる組織内に、例えば、約０．１〜３０分、または好ましくは約０．１〜１０分、またはより好ましくは約０．２〜２分、または最も好ましくは約０．１〜１分のバルーン膨張時間で放出され、薬物被覆を疾患非血管組織と接触するように押圧する。
【０１５７】
治療的有効量の薬物が、本発明の実施形態によって、例えば、前立腺に送達され得ることを考えれば、場合により、ステントの必要性は排除され、それに関連付けられる骨折の合併症および滴下は未然に回避される。
【０１５８】
ステントの定置が依然所望されるべき場合、本発明の実施形態のための特に好ましい使用は、ベアメタルステント（ＢＭＳ）等のステントを、例えば、本明細書に説明される薬物被覆バルーン上に圧着することである。疾患非脈管系の部位にステントを配備するためにバルーンが膨張されると、有効量の薬物が動脈壁内に送達されて、再狭窄または他の合併症を予防するか、またはその重篤度を減少させる。別法として、ステントおよびバルーンは、一緒に被覆されてもよく、またはステントは、被覆された後、バルーン上に圧着されてもよい。
【０１５９】
さらに、バルーンカテーテルは、単独で、または例えば、光力学療法もしくはアテレクトミー等の非血管系を治療するための他の方法と組み合わせて、非血管組織／疾患を処置するために使用することができる。アテレクトミーは、動脈からプラークを除去するための処置である。具体的には、アテレクトミーは、末梢および冠状動脈からプラークを除去する。末梢または冠状動脈アテレクトミーに使用される医療機器は、レーザカテーテルまたはロータブレーター、またはカテーテルの端部上の直接的なアテレクトミー機器であってもよい。カテーテルは、体内に挿入され、非血管内腔を通じて狭小の領域まで前進される。アテレクトミーがプラークの一部を除去した後、本発明の実施形態の被覆バルーンを使用するバルーン血管形成術が、実施されてもよい。それに加えて、ステント留置術が、その後に、または上述のような被覆バルーンの拡大と同時に実施されてもよい。光力学療法は、光または照射エネルギーを使用して、患者の標的細胞を死滅させる処置である。光活性化感光薬は、本発明の実施形態によって組織の特定の領域に送達されてもよい。標的光または放射線源は、薬物を選択的に活性化して、細胞毒性応答を生成し、治療的な抗増殖効果を媒介する。標的光または放射線源は、薬物を選択的に活性化して、細胞毒性応答を生成し、治療的な抗増殖効果を媒介する。
【０１６０】
本発明による薬物含有被覆および層の実施形態のうちの幾つかでは、被覆または層は、ポリマー、油、または脂質を含まない。またさらに、治療剤は、ポリマー粒子、ミセル、またはリポソーム内にカプセル化されない。上述の通り、かかる製剤は、著しい欠点を有し、特に、非脈管系の疾患組織の環境内で、意図される効率的で迅速な薬剤の放出および組織浸入を阻害する可能性がある。
【０１６１】
種々の実施形態が本明細書に具体的に例証および説明されているが、本発明の修正および変形は、上述の教示によって網羅され、本発明の精神および意図される範囲から逸脱することなく、添付の特許請求の範囲に含まれることが理解されるであろう。
【０１６２】
操作例以外、または別段に指定される場合以外は、本明細書および特許請求の範囲において使用される層内の構成要素の量、反応、条件等を表す全ての数字は、全ての場合において、用語「約」によって修飾されるものとして理解されるべきである。したがって、別段に逆の指定のない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲に記載される数値的パラメータは、本開示によって獲得しようとする所望の特性に応じて変動し得る近似値である。
【０１６３】
調製
本発明の実施形態の医療機器および被覆層は、種々の方法に従って作製することができる。例えば、被覆溶液は、治療剤、添加剤、および溶媒等の全ての成分を、同時に一緒に分散させる、溶解させる、拡散させる、ないしは別の方法で混合することによって調製することができる。同様に、被覆溶液は、各構成要素を、溶解度または任意の他のパラメータに基づいて連続して添加することによって、調製することができる。例えば、被覆溶液は、初めに治療剤を溶媒に添加し、次に添加剤を添加することによって調製することができる。別法として、添加剤を初めに溶媒に添加し、次に治療剤を後で添加することができる。用される溶媒が薬物を十分に溶解しない場合、添加剤は、溶媒中での薬物溶解度を増大させるため、まず添加剤を溶媒に添加し、次に薬物を添加することが好ましい。
【０１６４】
実施例
以下の実施例は、本発明の範囲内の医療機器および被覆層の実施形態を含む。以下の実施例は、本発明を具現化するものと考えられるが、実施例は、本発明における制限として解釈されるべきではない。
【０１６５】
実施例１
被覆溶液の調製
製剤１−−５０〜１５０ｍｇ（０．０６〜０．１８ｍモル）のパクリタキセル、２〜６ｍｌのアセトン（またはエタノール）、２５〜１００ｍｇのアスコルビン酸パルミテート、２５〜１００ｍｇのＬ−アスコルビン酸、および０．５ｍｌのエタノールを混合した。
【０１６６】
製剤２−−５０〜１５０ｍｇの（０．０５〜０．１６ｍモル）ラパマイシン、２〜６  ｍｌのアセトン（またはエタノール）、５０〜２００ｍｇのポリグリセリル−１０オレエート、および０．５ｍｌのエタノールを混合した。
【０１６７】
製剤３−−５０〜１５０ｍｇ（０．０６〜０．１８ｍモル）のパクリタキセル、２〜６ｍｌのアセトン（またはエタノール）、５０〜２００ｍｇのオクトキシノール−９、および０．５ｍｌのエタノールを混合した。
【０１６８】
製剤４−−５０〜１５０ｍｇ（０．０５〜０．１６ｍモル）のラパマイシン、２〜６ｍｌのアセトン（またはエタノール）、５０〜２００ｍｇのｐ−イソノニルフェノキシポリグリシドール、および０．５ｍｌのエタノールを混合した。
【０１６９】
製剤５−−５０〜１５０ｍｇ（０．０６〜０．１８ｍモル）のパクリタキセル、２〜６ｍｌのアセトン（またはエタノール）、５０〜２００ｍｇのチロキサポール、および０．５ｍｌのエタノールを混合した。
【０１７０】
製剤６−−２〜６ｍｌのアセトン（またはエタノール）中の５０〜１５０ｍｇ（０．０５〜０．１６ｍモル）のラパマイシン、１ｍｌの水またはエタノール中の５０〜１５０ｍｇのＬ−アスコルビン酸の双方を、次に混合した。
【０１７１】
製剤７−−５０〜１５０ｍｇ（０．０６〜０．１８ｍモル）のパクリタキセル、２〜６ｍｌのアセトン（またはエタノール）、１ｍｌの水またはエタノール中の５０〜１５０ｍｇのナイアシンアミドを混合した。
【０１７２】
製剤８−−５０〜１５０ｍｇ（０．０５〜０．１６ｍモル）のラパマイシン、２〜６ｍｌのアセトン（またはエタノール）、１ｍｌの水またはエタノール中の５０〜２００ｍｇのニコチン酸を混合した。
【０１７３】
製剤９−−５０〜１５０ｍｇ（０．０６〜０．１８ｍモル）のパクリタキセル、２〜６ｍｌのエタノール（またはアセトン）、１ｍｌの水中の１５０ｍｇの塩酸チアミン、および０．５ｍｌを混合した。
【０１７４】
製剤１０−−５０〜１５０ｍｇ（０．０５〜０．１６ｍモル）のラパマイシン、２〜６ｍｌのアセトンまたはエタノール、１ｍｌの水またはエタノール中の１５０ｍｇの２−ピロリドン−５−カルボン酸を混合した。
【０１７５】
製剤１１−−５０〜１５０ｍｇ（０．０６〜０．１８ｍモル）のパクリタキセル、２〜６ｍｌのアセトン（またはエタノール）、７５ｍｇのｐ−イソノニルフェノキシポリグリシドール、１ｍｌの水またはエタノール中の７５ｍｇのナイアシンアミド、および０．５ｍｌのエタノールを混合した。
【０１７６】
製剤１２−−５０〜１５０ｍｇ（０．０５〜０．１６ｍモル）のラパマイシン、２〜６ｍｌのアセトン（またはエタノール）、７５ｍｇのオクトキシノール−９、１ｍｌの水またはエタノール中の７５ｍｇの塩酸チアミン、および０．５ｍｌのエタノールを混合した。
【０１７７】
製剤１３−−５０〜１５０ｍｇ（０．０６〜０．１８ｍモル）のパクリタキセル、２〜６ｍｌのアセトン（またはエタノール）、７５ｍｇのｐ−イソノニルフェノキシポリグリシドール、１ｍｌの水またはエタノール中の７５ｍｇの２−ピロリドン−５−カルボン酸、および０．５ｍｌのエタノールを混合した。
【０１７８】
製剤１４−−５０〜１５０ｍｇ（０．０６〜０．１８ｍモル）のパクリタキセル、２〜６ｍｌのアセトン（またはエタノール）、７５ｍｇのｐ−イソノニルフェノキシポリグリシドール、１ｍｌの水またはエタノール中の７５ｍｇのニコチン酸、および０．５ｍｌのエタノールを混合した。
【０１７９】
製剤１５  ５０〜１５０ｍｇ（０．０６〜０．１８ｍモル）のパクリタキセル、２〜６ｍｌのアセトン（またはエタノール）、７５ｍｇのｐ−イソノニルフェノキシポリグリシドール、１ｍｌの水またはエタノール中の７５ｍｇのＬ−アスコルビン酸、および０．５ｍｌのエタノールを混合した。
【０１８０】
製剤１６  ５０〜１５０ｍｇ（０．０６〜０．１８ｍモル）のパクリタキセルを、５〜１０ｍｌの塩化メチレン中に溶解した。溶液を、３０ｍｌのヒト血清アルブミン溶液に添加した（５重量／体積％）。次に、溶液を、５分間低速で均質化させて、乳剤を形成した。次に、乳剤を、４０ｋＨｚ、５０〜９０％電力、０〜５℃で１〜５分間、超音波処理した。
【０１８１】
製剤１７−−５０〜１５０ｍｇ（０．０５〜０．１６ｍモル）のラパマイシンを、５〜１０ｍｌの塩化メチレンおよび１０〜３０ｍｇのｐ−イソノニルフェノキシポリグリシドール中で溶解した。溶液を、３０ｍｌのヒト血清アルブミン溶液に添加した（５重量／体積％）。次に、溶液を、５分間低速で均質化させて、乳剤を形成した。次に、乳剤を、４０ｋＨｚ、５０〜９０％電力、０〜５℃で１〜５分間、超音波処理した。
【０１８２】
製剤１８−−５０〜１００ｍｇ（０．０６〜０．１２ｍモル）のパクリタキセル、１〜１．６ｍｌのアセトン、１〜１．６ｍｌのエタノール、０．４〜１．０ｍｌの水、および５０〜２００ｍｇのグルコノラクトンを混合した。
【０１８３】
製剤１９−−３５〜７０ｍｇ（０．０４２〜０．０８４ｍモル）のパクリタキセル、０．５〜１．０ｍｌのアセトン、０．５〜１．０ｍｌのエタノール、３５〜７０ｍｇのＴｗｅｅｎ２０、および３５〜７０ｍｇのＮ−オクタノイルＮ−メチルグルカミンを混合した。
【０１８４】
製剤２０−−３５〜７０ｍｇ（０．０４２〜０．０８４ｍモル）のパクリタキセル、０．４〜１．０ｍｌのアセトン、０．４〜１．０ｍｌのエタノール、０．２〜０．４ｍｌの水、３５〜７０ｍｇのＴｗｅｅｎ２０、および３５〜７０ｍｇのソルビトールを混合した。
【０１８５】
製剤２１−−４０〜８０ｍｇ（０．０４８〜０．０９６ｍモル）のパクリタキセル、０．５〜１．０ｍｌのアセトン、０．５〜１．０ｍｌのエタノール、４０〜８０ｍｇのメグルミン、および３２〜６４ｍｇのゲンシチン酸（ｇｅｎｓｉｔｉｃ  ａｃｉｄ）（メグルミンと等モル比）を混合した。
【０１８６】
製剤２２−−３５〜７０ｍｇ（０．０４２〜０．０８４ｍモル）のパクリタキセル、０．４〜０．８ｍｌのアセトン、０．４〜０．８ｍｌのエタノール、０．２５〜０．５０ｍｌの水、３５〜７０ｍｇのラクトビオン酸、および１０〜２０ｍｇのジエタノールアミン（ラクトビオン酸と等モル比）を混合した。
【０１８７】
製剤２３−−３５〜７０ｍｇ（０．０４２〜０．０８４ｍモル）のパクリタキセル、０．５〜１．０ｍｌのアセトン、０．５〜１．０ｍｌのエタノール、および７０〜１４０ｍｇのＮ−オクタノイルＮ−メチルグルカミンを混合した。
【０１８８】
製剤２４−−３５〜７０ｍｇ（０．０４２〜０．０８４ｍモル）のパクリタキセル、０．４〜０．８ｍｌのアセトン、０．４〜０．８ｍｌのエタノール、０．２〜０．４ｍｌの水、３５〜７０ｍｇのメグルミン、および１８〜３６ｍｇの乳酸（メグルミンと等モル比）を混合した。
【０１８９】
製剤２５−−５０〜１００ｍｇ（０．０６〜０．１２ｍモル）のパクリタキセル、０．８〜１．６ｍｌのアセトン、０．８〜１．６ｍｌのエタノール、０．４〜１．０ｍｌの水、５０〜１００ｍｇのゲンシチン酸（ｇｅｎｓｉｔｉｃ  ａｃｉｄ）、および３０〜６０ｍｇのジエタノールアミン（ゲンシチン酸（ｇｅｎｓｉｔｉｃ  ａｃｉｄ）と等モル比）を混合した。
【０１９０】
製剤２６−−比較溶液−５０ｍｇ（０．０６ｍモル）のパクリタキセル、１ｍｌのエタノール、０．２ｍｌのアセトン、０．０４２ｍｌのＵｌｔｒａｖｉｓｔ３７０を混合した。
【０１９１】
製剤２７−−比較溶液−４０ｍｇ（０．０４８ｍモル）のパクリタキセル、０．５ｍｌのエタノール、０．５ｍｌのアセトンを混合した。
【０１９２】
製剤２８−−３５〜７０ｍｇ（０．０４２〜０．０８４ｍモル）のパクリタキセル、０．５〜１．０ｍｌのアセトン、０．５〜１．０ｍｌのエタノール、３５〜７０ｍｇのＴｒｉｔｏｎＸ−１００、および３５〜７０ｍｇのＮ−ヘプタノイルＮ−メチルグルカミンを混合した。
【０１９３】
実施例２
５ＰＴＡバルーンカテーテル（直径４〜８ｍｍおよび長さ２０ｍｍ）を、真空下で３つの翼を用いて折り畳んだ。真空下で折り畳んだバルーンを、実施例１における製剤（１〜２８）で噴霧または浸漬した。折り畳んだバルーンを次に、乾燥させ、バルーン上に十分な量の薬物（１平方ｍｍ当たり３マイクログラム）が得られるまで、再び噴霧または浸漬し、再び乾燥させ、再び噴霧または浸漬した。被覆した折り畳まれたバルーンを次に、再包装し、動物試験のために殺菌した。
【０１９４】
実施例３
５ＰＴＡバルーンカテーテル（直径４〜８ｍｍおよび長さ２０ｍｍ）を、真空下で３つの翼を用いて折り畳んだ。真空下で折り畳んだバルーンを、実施例１における製剤（１〜２８）で噴霧または浸漬した。折り畳んだバルーンを次に、乾燥させ、製剤（６〜１０）で再び噴霧または浸漬し、乾燥させ、バルーン上に十分な量の薬物（１平方ｍｍ当たり３マイクログラム）が得られるまで、再び噴霧または浸漬した。被覆した折り畳まれたバルーンを次に、再包装し、動物試験のために殺菌した。
【０１９５】
実施例４
ベアメタルステント（直径４〜８ｍｍおよび長さ２０ｍｍ）と圧着した５ＰＴＡバルーンカテーテルを、実施例１における製剤（１〜２８）で噴霧または浸漬した。ステント送達システムを次に、乾燥させ、製剤（２０〜２８）で再び噴霧または浸漬し、乾燥させ、ステントおよびバルーン上に十分な量の薬物（１平方ｍｍ当たり３マイクログラム）が得られるまで、再び噴霧または浸漬した。次に、被覆した折り畳まれたステント送達システムを、動物試験のために殺菌した。
【０１９６】
実施例５
薬物被覆したバルーンカテーテルおよび被覆していないバルーンカテーテル（対照として）を、ブタの前立腺内に挿入した。バルーンを、過拡張させ（１：１．２）、膨張させたバルーンを、血管内に６０秒間保持して、薬物および添加剤を放出し、次に収縮させて、ブタから引き抜いた。動物を、３日、３１日、３カ月、６ヶ月、９カ月、および１２ヶ月後に血管造影した。屠殺した動物の動脈組織中の薬物の量を、６０分、３日、３１日、３カ月、６ヶ月、９カ月、および１２ヶ月後に測定した。
【０１９７】
実施例６
５ステント（直径３ｍｍおよび長さ１８ｍｍ）を、実施例１における製剤（１〜２８）で噴霧または浸漬被覆した。次に、ステントを乾燥させ、ステント上に十分な量の薬物（１平方ｍｍ当たり３マイクログラム）が得られるまで、再び噴霧または浸漬し、再び乾燥させた。被覆したステントを次に、ＰＴＡバルーンカテーテル（直径３〜８ｍｍおよび長さ２０ｍｍ）上に圧着した。バルーンカテーテルを有する被覆したステントを、次に動物試験のために殺菌した。
【０１９８】
実施例７
薬物被覆したステントおよび被覆していないステント（対照として）を、イヌの泌尿器管内に挿入し、次にバルーンを過拡張した（１：１．２）。ステントを移植し、薬物および添加剤を放出し、バルーンを収縮させて、ブタから引き抜いた。次に、動物を、５、３０、６０分、３日、３１日、３カ月、６ヶ月、９カ月、および１２ヶ月後に血管造影した。屠殺した動物の動脈組織中の薬物の量を、６０分、１日、３日、３１日、３カ月、６ヶ月、９カ月、および１２ヶ月に測定した
【０１９９】
実施例８
５ＰＴＡバルーンカテーテルを、実施例１における製剤（１〜１７）で噴霧または浸漬し、乾燥させ、バルーン上に十分な量の薬物（１平方ｍｍ当たり３マイクログラム）が得られるまで、再び噴霧または浸漬し、乾燥させた。ベアメタル冠状動脈ステント（直径３〜６ｍｍおよび長さ２０ｍｍ）を、各被覆したバルーン上に圧着した。圧着されたベアメタルステントを有する被覆バルーンを、次に包装し、動物試験のために殺菌した。
【０２００】
実施例９
５ＰＴＣＡバルーンカテーテを、実施例１における製剤（１〜５）で噴霧または浸漬し、乾燥させ、製剤（６〜１０）で再び噴霧または浸漬した。次に、バルーンを乾燥させ、バルーン上に十分な量の薬物（１平方ｍｍ当たり３マイクログラム）が得られるまで、再び噴霧または浸漬した。ベアメタル冠状動脈ステント（直径３ｍｍおよび長さ２０ｍｍ）を、各被覆したバルーン上に圧着した。圧着されたベアメタルステントを有する被覆バルーンを、次に包装し、動物試験のために殺菌した。
【０２０１】
実施例１０
実施例８および９の薬物被覆したバルーン−拡大可能ベアメタルステント、および普通のバルーン−拡大可能ベアメタルステント（対称として）を、イヌの尿道内に挿入し、バルーンを過拡張した（１：１．２）。ステントを移植し、バルーンを、６０秒間膨張させたまま保ち、薬物および添加剤を放出し、バルーンを収縮させ、ブタから引き抜いた。次に、動物を、５、３０、６０分、３日、３１日、３カ月、６ヶ月、９カ月、および１２ヶ月後に血管造影した。屠殺した動物の動脈組織中の薬物の量を、６０分、１日、３日、３１日、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、および１２ヶ月後に測定した。
【０２０２】
実施例１１
１５０ｍｇ（０．１８ｍモル）のパクリタキセル、５ｍｌのアセトン（または酢酸エチルもしくはメチルエチルケトン）、１５０ｍｇの酢酸無水物もしくは無水マレイン酸もしくはジグリコール酸無水物、および０．５ｍｌのエタノールを混合した後、溶液が獲得されるまで攪拌した。５ＰＴＣＡバルーンカテーテルを、溶液で噴霧または浸漬し、乾燥させ、バルーン上に十分な量の薬物（１平方ｍｍ当たり３マイクログラム）が得られるまで、再び噴霧または浸漬した。次に、被覆したバルーンを、高ｐＨ（ｐＨ８〜１１．５の範囲）条件下で処理して、無水物を加水分解した。これは、ＩＲ方法によって確認することができる。被覆の親水性は、ここで増大された。被覆したバルーンを次に、動物試験のために殺菌した。
【０２０３】
実施例１２
薬物被覆したバルーンカテーテルおよび被覆していないバルーンカテーテル（対照として）を、ブタの肺気道内に気管支鏡を介して挿入した。バルーンを拡張し、膨張したバルーンを、内腔内で６０秒間拡大させたまま保ち、薬物および添加剤を放出した。バルーンを収縮させ、ブタから引き抜いた。次に、動物を気管支鏡検査し、組織標本を、病理学および薬物摂取の定量化のために、３日、３１日、３カ月、６ヶ月、９カ月、および１２ヶ月後に採取した。
【０２０４】
実施例１３
被覆していないステント送達カテーテルを、ブタの食道内腔内に挿入した。バルーンを拡張し、ステントを配備し、収縮させたバルーンを引き抜いた。実施例１の薬学的製剤１〜１５（１０〜１００ｍｌ）を、ステント移植の部位に注入した（ブタ１頭当たり約５〜１５ｍｇの薬物）。その後、薬物は損傷した組織によって吸収された。次に、動物を検査し、組織標本を病理学のために採取した。
【０２０５】
実施例１４
【０２０６】
疾患組織（乳癌または前立腺またはアテロームまたは狭搾）を、ヒトの身体から外科的に除去した。実施例１の薬学的製剤１〜２８（１０−１００ｍｌ）を、外科的介入によって作成された外科的空洞の中または上に注入した（約５〜２０ｍｇの薬物）。局所的な薬物送達は、長針、ガイドカテーテル、導入器シェールス（ｉｎｔｒｏｄｕｃｅｒ  ｓｈｅａｌｔｈ）、薬物注入管、および他の薬物送達カテーテルによる注入を含んだ。その後、薬物は、標的部位における組織によって吸収された。
【０２０７】
実施例１５
６ＰＴＣＡバルーンカテーテル（直径３．５および３．０ｍｍならびに長さ２０ｍｍ）を、１〜３気圧で膨張させた。膨張させたバルーンを、実施例１における製剤１８〜２８で充填した。バルーン上に、十分な量の薬物（１平方ｍｍ当たり３マイクログラム）が獲得された。膨張させたバルーンを折り畳み、次に乾燥させた。被覆した折り畳まれたバルーンを次に、再包装し、動物試験のために殺菌した。
【０２０８】
被覆したＰＴＡバルーンカテーテルを、２５〜４５ポンドのイヌの前立腺または尿道内の標的部位内に挿入した。バルーンを、約１２気圧まで膨張させた。過伸張比（バルーン直径の血管直径に対する比）は、約１．１５〜１．２０であった。薬物は、３０〜６０秒の膨張中に、標的組織内に送達した。次に、バルーンカテーテルを収縮させ、動物の体から引き抜いた。標的前立腺を、処置の０．２５〜２４時間後に採取した。標的組織中の薬物含有量およびバルーン上に残留する残留薬物を、組織抽出およびＨＰＬＣによって分析した。
【０２０９】
慢性動物試験では、血管造影および内視鏡を、全ての介入の前後、および処置の２８〜３５日後に実施した。内腔の直径を測定し、後の内腔損失を算出した。後の内腔損失は、フォローアップ期間後に測定した最小内腔直径と介入の直後に測定した最小内腔直径との間の差である。再狭搾は、直径狭窄によって定量化することができ、これは、処置の直後の平均内腔直径で除した、フォローアップにおける平均内腔直径と処置の直後の平均内腔直径との間の差である。製剤１８〜２８に関する動物試験の結果は、下に報告される。全てのデータは、５または６つの実験データ点の平均である。
【０２１０】
３．５〜６．５ｍｍのバルーンカテーテル上の製剤２０の薬物含有量は、約２μｇ／ｍｍ２であった。処置後、バルーン上の残留薬物は、バルーン上の総薬物負荷の２〜４５％であった。処置の１５〜３０分後に収穫した組織中の薬物含有量は、バルーン上に本来充填されていた総薬物含有量の３〜１５％であった。
【０２１１】
３．５ｍｍのバルーンカテーテル上の製剤２０の薬物含有量は、２μｇ／ｍｍ２であった。処置後、バルーン上の残留薬物は、総薬物負荷の５〜４５％であった。処置の１５〜３０分後に収穫した組織中の薬物含有量は、総薬物負荷の３〜１５％であった。処置中の伸張比は、１．３であった。
３．５ｍｍのバルーンカテーテル上の製剤２０の薬物含有量は、２μｇ／ｍｍ２であった。処置後、バルーン上の残留薬物は、総薬物負荷の５〜４５％であった。処置の１５〜３０分後に収穫した組織中の薬物含有量は、総薬物負荷の３〜１５％であった。処置中の伸張比は、１．３であった。
【０２１２】
さらに、本発明は次の態様を包含する。
１. 非血管体内腔の標的部位に治療剤を送達するためのバルーンカテーテルであって、バルーンの外側表面上を覆う被覆層を備え、前記被覆層は、初期薬物負荷の疎水性治療剤と、水溶性の第１の添加剤および水溶性の第２の添加剤の組み合わせとを含み、前記被覆層は、ヨウ素共有結合造影剤、染料、油、または脂質を含まず、前記疎水性治療剤は、パクリタキセル、パクリタキセル類似体、ラパマイシン、ラパマイシン類似体、およびこれらの組み合わせから成る群から選択され、前記疎水性治療剤は、ミセルまたはリポソーム内に封入されず、かつポリマー粒子内にカプセル化されず、前記水溶性の第１の添加剤は、ＰＥＧソルビタンモノラウレート、ＰＥＧソルビタンモノオレエート、およびこれらの組み合わせから成る群から選択される界面活性剤であり、前記水溶性の第２の添加剤は、少なくとも４つのヒドロキシル基を有する化合物であって、ソルビトール、ソルビタン、キシリトール、グルコノラクトン、およびこれらの組み合わせから成る群から選択される、化合物であり、それによって、前記水溶性の第１の添加剤および前記水溶性の第２の添加剤の前記組み合わせが、前記バルーンからの前記疎水性治療剤の迅速な放出を促進し、またそれによって、前記迅速な放出は、前記バルーンが、前記非血管体内腔の前記標的部位において約０．１分〜１０分の膨張期間、膨張され、その後前記非血管内腔から除去された後、前記バルーン上に残留する残留薬物量の前記疎水性治療剤を含む、バルーンカテーテル。
【０２１３】
２. 前記被覆層中の前記治療剤の、前記被覆層中の前記第１および第２の添加剤の総重量に対する重量比は、約０．５〜３である、項１に記載のバルーンカテーテル。
【０２１４】
３. 前記初期薬物負荷は、前記バルーン１平方ミリメートル当たり１マイクログラム〜２０マイクログラムの前記疎水性治療剤である、項１に記載のバルーンカテーテル。
【０２１５】
４. 前記初期薬物負荷は、前記バルーン１平方ミリメートル当たり２〜６マイクログラムの前記疎水性治療剤であり、前記残留薬物量は、前記初期薬物負荷の４５％以下である、項１に記載のバルーンカテーテル。
【０２１６】
５. 前記水溶性の第１の添加剤は、ＰＥＧ（２０）ソルビタンモノラウレート、ＰＥＧ（２０）ソルビタンモノオレエート、およびこれらの組み合わせから成る群から選択される、項１に記載のバルーンカテーテル。
【０２１７】
６. 前記水溶性の第１の添加剤は、ＰＥＧ（２０）ソルビタンモノラウレート、ＰＥＧ（２０）ソルビタンモノオレエート、およびこれらの組み合わせから成る群から選択され、前記水溶性の第２の添加剤は、ソルビトール、グルコノラクトン、およびこれらの組み合わせから成る群から選択される、項１に記載のバルーンカテーテル。
【０２１８】
７. 前記水溶性の第１の添加剤は、ＰＥＧ（２０）ソルビタンモノラウレートまたはＰＥＧ（２０）ソルビタンモノオレエートであり、前記水溶性の第２の添加剤は、ソルビトール、キシリトール、グルコノラクトン、およびこれらの組み合わせから成る群から選択される、項１に記載のバルーンカテーテル。
【０２１９】
８. 前記被覆層は、前記治療剤、前記第１の添加剤、および前記第２の添加剤から本質的に成り、前記水溶性の第１の添加剤は、ＰＥＧ（２０）ソルビタンモノラウレートまたはＰＥＧ（２０）ソルビタンモノオレエートであり、前記水溶性の第２の添加剤は、ソルビトールである、項１に記載のバルーンカテーテル。
【０２２０】
９. 食道、気道、洞、気管、結腸、胆道、尿路、前立腺、尿道、尿管、および他の非血管内腔のうちの１つである、項１に記載の非血管体内腔。
【０２２１】
１０. 前記被覆層は、前記治療剤、前記第１の添加剤、および前記第２の添加剤から本質的に成り、前記疎水性治療剤は、パクリタキセルであり、前記水溶性の第１の添加剤は、ＰＥＧ（２０）ソルビタンモノラウレートまたはＰＥＧ（２０）ソルビタンモノオレエートであり、前記水溶性の第２の添加剤は、ソルビトールまたはグルコノラクトンである、項１に記載のバルーンカテーテル。
【０２２２】
１１. 前記被覆層は、前記治療剤、前記第１の添加剤、および前記第２の添加剤から本質的に成り、前記水溶性の第１の添加剤は、ＰＥＧ（２０）ソルビタンモノラウレートであり、前記水溶性の第２の添加剤は、ソルビトールである、項１に記載のバルーンカテーテル。
【０２２３】
１２. 前記疎水性治療剤は、パクリタキセルであり、前記水溶性の第１の添加剤は、ＰＥＧ（２０）ソルビタンモノラウレートであり、前記水溶性の第２の添加剤は、ソルビトールであり、前記初期薬物負荷は、前記バルーン１平方ミリメートル当たり２マイクログラム〜６マイクログラムの前記疎水性治療剤であり、前記残留薬物量は、前記初期薬物負荷の４５％以下である、項１に記載のバルーンカテーテル。
【０２２４】
１３. 前記被覆層中の前記疎水性治療剤の、前記被覆層の前記水溶性の第１および第２の添加剤の総重量に対する前記重量比は、約０．１〜５である、項１２に記載のバルーンカテーテル。
【０２２５】
１４. 体内腔の非血管狭窄を治療するための方法であって、前記体内腔の前記非血管狭窄内の標的部位に、バルーンと前記バルーンの外部表面を覆う被覆層とを備える、バルーンカテーテルを挿入することであって、前記被覆層は、水溶性の第１の添加剤、水溶性の第２の添加剤、および初期薬物負荷の疎水性治療剤を含み、前記被覆層は、ヨウ素共有結合造影剤、染料、油、または脂質を含まず、前記疎水性治療剤は、パクリタキセル、パクリタキセル類似体、ラパマイシン、ラパマイシン類似体、およびこれらの組み合わせから成る群から選択され、前記疎水性治療剤は、ミセルまたはリポソーム内に封入されず、かつポリマー粒子内にカプセル化されず、前記水溶性の第１の添加剤は、ＰＥＧソルビタンモノラウレート、ＰＥＧソルビタンモノオレエート、およびこれらの組み合わせから成る群から選択される界面活性剤であり、前記水溶性の第２の添加剤は、少なくとも４つのヒドロキシル基を有する化合物であって、ソルビトール、ソルビタン、キシリトール、グルコノラクトン、およびこれらの組み合わせから成る群から選択される、化合物であり、それによって、前記水溶性の第１の添加剤および前記水溶性の第２の添加剤の組み合わせが、膨張期間中、前記標的部位における前記バルーンからの前記疎水性治療剤の迅速な放出を促進する、挿入することと、前記被覆層が、前記標的部位において前記体内腔の前記非血管狭窄の壁に接触するまで、前記バルーンを膨張させることと、前記膨張期間の後に、前記バルーンを収縮させることであって、前記膨張期間は、０．１分〜１０分である、収縮させることと、前記バルーンカテーテルを、前記体内腔の前記非血管狭窄から引き抜くことであって、前記バルーンは、前記引き抜き後に、残留薬物量をその上に有する、引き抜くことと、を含む、方法。
【０２２６】
１５. 前記体内腔の前記非血管狭窄は、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、尿道狭窄、尿管狭窄、前立腺癌、食道狭窄、洞狭窄、胆道狭窄、喘息、および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）のうちの１つである、項１４に記載の方法。
【０２２７】
１６. 非血管体内腔を治療するための方法であって、前記非血管体内腔内の標的部位に、バルーンと前記バルーンの外部表面を覆う被覆層とを備える、バルーンカテーテルを挿入することであって、前記被覆層は、水溶性の第１の添加剤、水溶性の第２の添加剤、および初期薬物負荷の疎水性治療剤を含み、前記被覆層は、ヨウ素共有結合造影剤、染料、油、または脂質を含まず、前記疎水性治療剤は、パクリタキセル、パクリタキセル類似体、ラパマイシン、ラパマイシン類似体、およびこれらの組み合わせから成る群から選択され、前記疎水性治療剤は、ミセルまたはリポソーム内に封入されず、かつポリマー粒子内にカプセル化されず、前記水溶性の第１の添加剤は、ＰＥＧソルビタンモノラウレート、ＰＥＧソルビタンモノオレエート、およびこれらの組み合わせから成る群から選択される界面活性剤であり、前記水溶性の第２の添加剤は、少なくとも４つのヒドロキシル基を有する化合物であって、ソルビトール、ソルビタン、キシリトール、グルコノラクトン、およびこれらの組み合わせから成る群から選択される、化合物であり、それによって、前記水溶性の第１の添加剤および前記水溶性の第２の添加剤の組み合わせが、膨張期間中、前記標的部位における前記バルーンからの前記疎水性治療剤の迅速な放出を促進する、挿入することと、前記被覆層が、前記標的部位において前記非血管体内腔の壁に接触するまで、前記バルーンを膨張させることと、前記膨張期間の後に、前記バルーンを収縮させることであって、前記膨張期間は、０．１分〜１０分である、収縮させることと、前記バルーンカテーテルを、前記非血管体内腔から引き抜くことであって、前記バルーンは、前記引き抜き後に、残留薬物量をその上に有する、引き抜くことと、を含む、方法。
【０２２８】
１７. 前記非血管体内腔は、食道、気道、洞、気管、結腸、胆道、尿路、前立腺、尿道、尿管、および他の非血管内腔のうちの１つである、項１６に記載の方法。
【０２２９】
１８. 前記被覆層中の前記治療剤の、前記被覆層中の前記第１および第２の添加剤の総重量に対する重量比は、約０．５〜３である、項１４および１６に記載の方法。
【０２３０】
１９. 前記初期薬物負荷は、前記バルーン１平方ミリメートル当たり１〜２０マイクログラムの前記疎水性治療剤である、項１４および１６に記載の方法。
【０２３１】
２０. 前記初期薬物負荷は、前記バルーン１平方ミリメートル当たり１〜６グラムの前記疎水性治療剤であり、前記残留薬物量は、前記初期薬物負荷の４５％以下である、項１４および１６に記載の方法。
【０２３２】
２１. 前記水溶性の第１の添加剤は、ＰＥＧ（２０）ソルビタンモノラウレート、ＰＥＧ（２０）ソルビタンモノオレエート、およびこれらの組み合わせから成る群から選択される、項１４および１６に記載の方法。
【０２３３】
２２. 前記水溶性の第１の添加剤は、ＰＥＧ（２０）ソルビタンモノラウレート、ＰＥＧ（２０）ソルビタンモノオレエート、およびこれらの組み合わせから成る群から選択され、前記水溶性の第２の添加剤は、ソルビトール、グルコノラクトン、およびこれらの組み合わせから成る群から選択される、項１４および１６に記載の方法。
【０２３４】
２３. 前記被覆層は、前記治療剤、前記第１の添加剤、および前記第２の添加剤から本質的に成り、前記水溶性の第１の添加剤は、ＰＥＧ（２０）ソルビタンモノラウレートまたはＰＥＧ（２０）ソルビタンモノオレエートであり、前記水溶性の第２の添加剤は、ソルビトールである、項１４および１６に記載の方法。
【０２３５】
２４. 前記被覆層は、前記治療剤、前記第１の添加剤、および前記第２の添加剤から本質的に成り、前記水溶性の第１の添加剤は、ＰＥＧ（２０）ソルビタンモノラウレートまたはＰＥＧ（２０）ソルビタンモノオレエートであり、前記水溶性の第２の添加剤は、グルコノラクトンである、項１４および１６に記載の方法。
【０２３６】
２５. 前記被覆層中の前記疎水性治療剤の、前記被覆層中の前記水溶性の第１および第２の添加剤の前記総重量に対する前記重量比は、約０．１〜５である、項１４および１６に記載の方法。
【０２３７】
２６. 良性前立腺過形成を処置するための方法であって、前記前立腺内の標的部位に、バルーンと前記バルーンの外部表面を覆う被覆層とを備える、バルーンカテーテルを挿入することであって、前記被覆層は、水溶性の第１の添加剤、水溶性の第２の添加剤、および、前記バルーン１平方ミリメートル当たり前記疎水性治療剤１〜６マイクログラムの初期薬物負荷を有する、疎水性治療剤を含み、前記被覆層は、ヨウ素共有結合造影剤、染料、油、または脂質を含まず、前記疎水性治療剤は、パクリタキセル、パクリタキセル類似体、ラパマイシン、ラパマイシン類似体、およびこれらの組み合わせから成る群から選択され、前記疎水性治療剤は、ミセルまたはリポソーム内に封入されず、かつポリマー粒子内にカプセル化されず、前記水溶性の第１の添加剤は、ＰＥＧ（２０）ソルビタンモノラウレートおよびＰＥＧ（２０）ソルビタンモノオレエート、ならびにこれらの組み合わせから成る群から選択される界面活性剤であり、前記水溶性の第２の添加剤は、少なくとも４つのヒドロキシル基を有する化合物であって、ソルビトール、キシリトール、グルコノラクトン、ラクトビオン酸、およびこれらの組み合わせから成る群から選択される、化合物であり、前記被覆層中の前記疎水性治療剤の、前記被覆層中の前記水溶性の第１および第２の添加剤の総重量に対する重量比は、約０．１〜５であり、それによって、前記水溶性の第１の添加剤および前記水溶性の第２の添加剤の組み合わせが、膨張期間中、前記標的部位における前記バルーンからの前記疎水性治療剤の迅速な放出を促進する、挿入することと、前記被覆層が、前記標的部位において前記前立腺の壁に接触するまで、前記バルーンを膨張させることと、前記膨張期間の後に、前記バルーンを収縮させることであって、前記膨張期間は、０．１分〜１０分である、収縮させることと、前記バルーンカテーテルを、前記前立腺から引き抜くことであって、前記バルーンは、前記引き抜き後に、初期薬物負荷の４５％未満の残留薬物量をその上に有する、引き抜くことと、を含む、方法。
【０２３８】
２７. 尿道狭窄を処置するための方法であって、前記尿道内の標的部位に、バルーンと前記バルーンの外部表面を覆う被覆層とを備える、バルーンカテーテルを挿入することであって、前記被覆層は、水溶性の第１の添加剤、水溶性の第２の添加剤、および、前記バルーン１平方ミリメートル当たり１〜６マイクログラムの前記疎水性治療剤の初期薬物負荷を有する、疎水性治療剤を含み、前記被覆層は、ヨウ素共有結合造影剤、染料、油、または脂質を含まず、前記疎水性治療剤は、パクリタキセル、パクリタキセル類似体、ラパマイシン、ラパマイシン類似体、およびこれらの組み合わせから成る群から選択され、前記疎水性治療剤は、ミセルまたはリポソーム内に封入されず、かつポリマー粒子内にカプセル化されず、前記水溶性の第１の添加剤は、ＰＥＧ（２０）ソルビタンモノラウレートおよびＰＥＧ（２０）ソルビタンモノオレエート、ならびにこれらの組み合わせから成る群から選択される界面活性剤であり、前記水溶性の第２の添加剤は、少なくとも４つのヒドロキシル基を有する化合物であって、ソルビトール、キシリトール、グルコノラクトン、ラクトビオン酸、およびこれらの組み合わせから成る群から選択される、化合物であり、前記被覆層中の前記疎水性治療剤の、前記被覆層中の前記水溶性の第１および第２の添加剤の総重量に対する重量比は、約０．１〜５であり、それによって、前記水溶性の第１の添加剤および前記水溶性の第２の添加剤の組み合わせが、膨張期間中、前記標的部位における前記バルーンからの前記疎水性治療剤の迅速な放出を促進する、挿入することと、前記被覆層が、前記標的部位において前記尿道の壁に接触するまで、前記バルーンを膨張させることと、前記膨張期間の後に、前記バルーンを収縮させることであって、前記膨張期間は、０．１分〜１０分である、収縮させることと、前記バルーンカテーテルを前記尿道から引き抜くことであって、前記バルーンは、前記引き抜き後に、前記初期薬物負荷の４５％未満の残留薬物量をその上に有する、引き抜くことと、を含む、方法。
【０２３９】
２８. 食道狭窄を処置するための方法であって、前記食道内の標的部位に、バルーンと前記バルーンの外部表面を覆う被覆層とを備える、バルーンカテーテルを挿入することであって、前記被覆層は、水溶性の第１の添加剤、水溶性の第２の添加剤、および、前記バルーン１平方ミリメートル当たり１〜６マイクログラムの前記疎水性治療剤の初期薬物負荷を有する、疎水性治療剤を含み、前記被覆層は、ヨウ素共有結合造影剤、染料、油、または脂質を含まず、前記疎水性治療剤は、パクリタキセル、パクリタキセル類似体、ラパマイシン、ラパマイシン類似体、およびこれらの組み合わせから成る群から選択され、前記疎水性治療剤は、ミセルまたはリポソーム内に封入されず、かつポリマー粒子内にカプセル化されず、前記水溶性の第１の添加剤は、ＰＥＧ（２０）ソルビタンモノラウレートおよびＰＥＧ（２０）ソルビタンモノオレエート、ならびにこれらの組み合わせから選択される界面活性剤であり、前記水溶性の第２の添加剤は、少なくとも４つのヒドロキシル基を有する化合物であって、ソルビトール、キシリトール、グルコノラクトン、ラクトビオン酸、およびこれらの組み合わせから成る群から選択される、化合物であり、前記被覆層中の前記疎水性治療剤の、前記被覆層中の前記水溶性の第１および第２の添加剤の総重量に対する重量比は、約０．１〜５であり、それによって、前記水溶性の第１の添加剤および前記水溶性の第２の添加剤の組み合わせが、膨張期間中、前記標的部位における前記バルーンからの前記疎水性治療剤の迅速な放出を促進する、挿入することと、前記被覆層が、前記標的部位において前記食道の壁に接触するまで、前記バルーンを膨張させることと、前記膨張期間の後に、前記バルーンを収縮させることであって、前記膨張期間は、０．１分〜１０分である、収縮させることと、前記バルーンカテーテルを前記食道から引き抜くことであって、前記バルーンは、前記引き抜き後に、前記初期薬物負荷の４５％未満の残留薬物量をその上に有する、引き抜くことと、を含む、方法。
【０２４０】
２９. 洞狭窄を処置するための方法であって、前記洞内の標的部位に、バルーンと前記バルーンの外部表面を覆う被覆層とを備える、バルーンカテーテルを挿入することであって、前記被覆層は、水溶性の第１の添加剤、水溶性の第２の添加剤、および、前記バルーン１平方ミリメートル当たり１〜６マイクログラムの前記疎水性治療剤の初期薬物負荷を有する、疎水性治療剤を含み、前記被覆層は、ヨウ素共有結合造影剤、染料、油、または脂質を含まず、前記疎水性治療剤は、ブデソニド、フルニソリド、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、フルチカゾン、モメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、コチソン（ｃｏｔｉｓｏｎｅ）、ベタメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、およびこれらの組み合わせから成る群から選択され、前記疎水性治療剤は、ミセルまたはリポソーム内に封入されず、かつポリマー粒子内にカプセル化されず、前記水溶性の第１の添加剤は、ＰＥＧ（２０）ソルビタンモノラウレートおよびＰＥＧ（２０）ソルビタンモノオレエート、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される界面活性剤であり、前記水溶性の第２の添加剤は、少なくとも４つのヒドロキシル基を有する化合物であって、ソルビトール、キシリトール、グルコノラクトン、ラクトビオン酸、およびこれらの組み合わせから成る群から選択される、化合物であり、前記被覆層中の前記疎水性治療剤の、前記被覆層中の前記水溶性の第１および第２の添加剤の総重量に対する重量比は、約０．１〜５であり、それによって、前記水溶性の第１の添加剤および前記水溶性の第２の添加剤の組み合わせが、膨張期間中、前記標的部位における前記バルーンからの前記疎水性治療剤の迅速な放出を促進する、挿入することと、前記被覆層が、前記標的部位において前記洞の壁に接触するまで、前記バルーンを膨張させることと、前記膨張期間の後に、前記バルーンを収縮させることであって、前記膨張期間は、０．１分〜１０分である、収縮させることと、前記バルーンカテーテルを前記洞から引き抜くことであって、前記バルーンは、前記引き抜き後に、前記初期薬物負荷の４５％未満の残留薬物量をその上に有する、引き抜くことと、を含む、方法。
【図１】
2020075155.tif 000003
【図２Ａ】
2020075155.tif 000004
【図２Ｂ】
2020075155.tif 000005
【図２Ｃ】
2020075155.tif 000006
【手続補正書】
【提出日】令和2年2月28日(2020.2.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本願明細書または図面に記載された発明。