(57)【要約】【課題】錠剤における優れた硬度及び崩壊性を両立可能で、なおかつその崩壊性の信頼性が高い打錠用顆粒及びその製造方法並びに錠剤を提供する。【解決手段】  糖類及び／又は糖アルコールを含有する賦形剤を含む打錠用顆粒であって、前記打錠用顆粒を打錠することにより得られる錠剤の絶対硬度が０．１〜５Ｎ／ｍｍ2である場合に、日本薬局方崩壊試験における崩壊時間Ａに対する、口腔内崩壊錠用崩壊試験における崩壊時間Ｂの割合Ｂ／Ａが、１．０〜３．０である、打錠用顆粒。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
糖類及び／又は糖アルコールを含有する賦形剤を含む打錠用顆粒であって、
前記打錠用顆粒を打錠することにより得られる錠剤の絶対硬度が０．１〜５Ｎ／ｍｍ2である場合に、日本薬局方崩壊試験における崩壊時間Ａに対する、口腔内崩壊錠用崩壊試験における崩壊時間Ｂの割合Ｂ／Ａが、１．０〜３．０である、打錠用顆粒。
【請求項２】
前記割合Ｂ／Ａが、１．０〜２．５である、請求項１記載の打錠用顆粒。
【請求項３】
崩壊剤を含む、請求項１又は２記載の打錠用顆粒。
【請求項４】
生理活性成分を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の打錠用顆粒。
【請求項５】
前記賦形剤が、結晶セルロースを含有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の打錠用顆粒。
【請求項６】
打錠用顆粒の製造方法であって、
糖類及び／又は糖アルコールを含有する賦形剤を含む原料を湿式造粒して湿式造粒物を得る湿式造粒工程と、
得られた湿式造粒物を乾燥して打錠用顆粒を得る乾燥工程と、を含み、
前記打錠用顆粒を打錠することにより得られる錠剤の絶対硬度が０．１〜５Ｎ／ｍｍ2である場合に、日本薬局方崩壊試験における崩壊時間Ａに対する、口腔内崩壊錠用崩壊試験における崩壊時間Ｂの割合Ｂ／Ａが、１．０〜３．０である、打錠用顆粒の製造方法。
【請求項７】
前記湿式造粒工程において、二軸混練造粒機を用いて前記原料を湿式造粒し、
前記乾燥工程において、気流式乾燥機を用いて前記湿式造粒物を乾燥する、請求項６記載の打錠用顆粒の製造方法。
【請求項８】
前記気流式乾燥機が、５〜４０質量％の含水率を有する湿式造粒物の乾燥を開始してから５分以内に前記湿式造粒物の含水率を３質量％以下にする乾燥能力を有する、請求項７記載の打錠用顆粒の製造方法。
【請求項９】
前記気流式乾燥機が、前記湿式造粒物が熱風と共に流通する乾燥処理部を有し、前記乾燥処理部が、渦巻き状の形状を有するループ管を複数段備える、請求項７又は８記載の打錠用顆粒の製造方法。
【請求項１０】
前記原料を湿式造粒するための湿式造粒機と、前記気流式乾燥機とが接続されており、
前記乾燥工程において、
前記湿式造粒機から前記気流式乾燥機に、前記湿式造粒物を連続的に供給して乾燥させることにより、連続的に前記打錠用顆粒を得る、請求項７〜９のいずれか１項に記載の打錠用顆粒の製造方法。
【請求項１１】
糖類及び／又は糖アルコールを含有する賦形剤を含む錠剤であって、
絶対硬度が０．１〜５Ｎ／ｍｍ2であり、日本薬局方崩壊試験における崩壊時間Ａに対する、口腔内崩壊錠用崩壊試験における崩壊時間Ｂの割合Ｂ／Ａが、１．０〜３．０である、錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、打錠用顆粒及びその製造方法並びに錠剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
錠剤の製造は、通常、生理活性成分、賦形剤、及びその他の添加剤を含む原料成分を混合することにより得られる混合物を、打錠機を用いて圧縮成形することにより行われる。また、錠剤の物性を向上させるために、原料成分を予め造粒することにより得られる顆粒を打錠したり、予め造粒した賦形剤及びその他の成分を生理活性成分と混合することにより得られる混合物を打錠したりして錠剤を製造することがある。
【０００３】
特許文献１には、デンプンと、結晶セルロース及び／又は粉末セルロースと、活性成分とを所定の割合で含有する口腔内速崩壊錠が開示されている。この文献によれば、上記の構成を備えることにより、特殊な設備や技術を使用せずに比較的簡便に製造でき、口腔内で速やかに崩壊する速崩壊性を有し、製造中、輸送中、保存中などに破損しにくい硬度も備えた口腔内速崩壊錠を提供できることが開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２００７−３３２０７４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、特許文献１に対して、錠剤における硬度及び崩壊性を一層バランスよく両立させ、その崩壊性の信頼性を更に一層向上させることが求められている。
【０００６】
そこで、本発明の目的は、錠剤における優れた硬度及び崩壊性を両立可能で、なおかつその崩壊性の信頼性が高い打錠用顆粒及びその製造方法並びに錠剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、鋭意検討した結果、０．１〜５Ｎ／ｍｍ2の絶対硬度を有する錠剤の形態において、特定のパラメータを制御することにより、上記課題を解決できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
すなわち、本発明は、以下の通りである。
（１）
糖類及び／又は糖アルコールを含有する賦形剤を含む打錠用顆粒であって、
前記打錠用顆粒を打錠することにより得られる錠剤の絶対硬度が０．１〜５Ｎ／ｍｍ2である場合に、日本薬局方崩壊試験における崩壊時間Ａに対する、口腔内崩壊錠用崩壊試験における崩壊時間Ｂの割合Ｂ／Ａが、１．０〜３．０である、打錠用顆粒。
（２）
前記割合Ｂ／Ａが、１．０〜２．５である、（１）の打錠用顆粒。
（３）
崩壊剤を含む、（１）又は（２）の打錠用顆粒。
（４）
生理活性成分を含む、（１）〜（３）のいずれかの打錠用顆粒。
（５）
前記賦形剤が、結晶セルロースを含有する、（１）〜（４）のいずれかの打錠用顆粒。
（６）
打錠用顆粒の製造方法であって、
糖類及び／又は糖アルコールを含有する賦形剤を含む原料を湿式造粒して湿式造粒物を得る湿式造粒工程と、
得られた湿式造粒物を乾燥して打錠用顆粒を得る乾燥工程と、を含み、
前記打錠用顆粒を打錠することにより得られる錠剤の絶対硬度が０．１〜５Ｎ／ｍｍ2である場合に、日本薬局方崩壊試験における崩壊時間Ａに対する、口腔内崩壊錠用崩壊試験における崩壊時間Ｂの割合Ｂ／Ａが、１．０〜３．０である、打錠用顆粒の製造方法。
（７）
前記湿式造粒工程において、二軸混練造粒機を用いて前記原料を湿式造粒し、
前記乾燥工程において、気流式乾燥機を用いて前記湿式造粒物を乾燥する、（６）の打錠用顆粒の製造方法。
（８）
前記気流式乾燥機が、５〜４０質量％の含水率を有する湿式造粒物の乾燥を開始してから５分以内に前記湿式造粒物の含水率を３質量％以下にする乾燥能力を有する、（７）の打錠用顆粒の製造方法。
（９）
前記気流式乾燥機が、前記湿式造粒物が熱風と共に流通する乾燥処理部を有し、前記乾燥処理部が、渦巻き状の形状を有するループ管を複数段備える、（７）又は（８）の打錠用顆粒の製造方法。
（１０）
前記原料を湿式造粒するための湿式造粒機と、前記気流式乾燥機とが接続されており、
前記乾燥工程において、
前記湿式造粒機から前記気流式乾燥機に、前記湿式造粒物を連続的に供給して乾燥させることにより、連続的に前記打錠用顆粒を得る、（７）〜（９）のいずれかの打錠用顆粒の製造方法。
（１１）
糖類及び／又は糖アルコールを含有する賦形剤を含む錠剤であって、
絶対硬度が０．１〜５Ｎ／ｍｍ2であり、日本薬局方崩壊試験における崩壊時間Ａに対する、口腔内崩壊錠用崩壊試験における崩壊時間Ｂの割合Ｂ／Ａが、１．０〜３．０である、錠剤。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、錠剤における優れた硬度及び崩壊性を両立可能な打錠用顆粒及びその製造方法並びに錠剤を提供可能である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
以下、本発明を実施するための形態（以下、「本実施形態」という。）について詳細に説明する。なお、本発明は、以下の実施形態に限定されるものではなく、その要旨の範囲内で種々変形して実施することができる。
【００１１】
以下、本明細書における、「優れた崩壊性」について説明する。口腔内で、錠剤の崩壊速度が大きいことは、例えば、少量の水で素早く崩壊できるため利便性の観点から有利である。崩壊時間Ｂの試験は舌や頬の動きを人工唾液の滴下と加重で代替した疑似的なものであるが、人によって舌や頬の動きは異なり、また唾液量も異なることから、その結果が良ければ誰が摂取しても崩壊が早いというわけではなかった。しかしながら、崩壊時間Ａも短ければ、崩壊性が優れているという結果を補強できることから、Ｂ／Ａが１に近付くほど実際の口腔内での崩壊性が高いという信頼性が高まる。したがって、Ｂ／Ａが１に近いものが求められる。
【００１２】
［打錠用顆粒］
本実施形態の打錠用顆粒は、糖及び／又は糖アルコールを含有する賦形剤を含む打錠用顆粒であって、打錠用顆粒を打錠することにより得られる錠剤の絶対硬度が０．１〜５Ｎ／ｍｍ2である場合に、日本薬局方崩壊試験における崩壊時間Ａ（単位：秒）に対する、口腔内崩壊錠用崩壊試験における崩壊時間Ｂ（単位：秒）の割合Ｂ／Ａが、１．０〜３．０である。上記絶対硬度が０．１〜５Ｎ／ｍｍ2のいずれかである場合に割合Ｂ／Ａが１．０〜３．０であればよく、本発明による作用効果をより有効かつ確実に奏する観点から、上記絶対硬度が好ましくは０．５〜３．５Ｎ／ｍｍ2、より好ましくは１．０〜３．０Ｎ／ｍｍ2、更に好ましくは１．５〜２．５Ｎ／ｍｍ2、特に好ましくは１．８〜２．２Ｎ／ｍｍ2、のいずれかである場合に割合Ｂ／Ａが１．０〜３．０である。
【００１３】
打錠用顆粒は、０．１〜５Ｎ／ｍｍ2の絶対硬度を有する錠剤の形態において、割合Ｂ／Ａを１．０に近づけることにより、口腔内での崩壊性に優れ、信頼性も高まる。割合Ｂ／Ａを１．０より小さくすると、口腔内でぬめりなどが出て服用感が悪くなる。打錠用顆粒は、０．１〜５Ｎ／ｍｍ2の絶対硬度を有する錠剤の形態において、割合Ｂ／Ａが３．０を超えると、口腔内での崩壊時間が遅延する。このため、打錠用顆粒は、０．１〜５Ｎ／ｍｍ2の絶対硬度を有する錠剤の形態において、割合Ｂ／Ａを１．０〜３．０とすることにより、優れた硬度及び崩壊性を両立可能である。同様の観点から、割合Ｂ／Ａは、１．０〜２．５であることが好ましく、１．０〜２．３であることがより好ましい。割合Ｂ／Ａを所定範囲内とする方法については後述する。なお、ここでいう「絶対硬度」とは、錠剤硬度計で測定した押し割り硬度（Ｎ）を錠剤断面積（ｍｍ2）で除することにより算出される値（Ｎ／ｍｍ2）である。
【００１４】
崩壊時間Ａは、錠剤の崩壊する場所（胃や腸）でさまざまであるが、例えば、口腔内速崩錠の場合であれば６０秒以下であることが好ましく、崩壊性に一層優れる観点から、３０秒以下であることがより好ましく、２５秒以下であることが更に好ましい。崩壊時間Ａは、例えば、後述の実施例に記載の方法により求められる。
【００１５】
崩壊時間Ｂは、口腔内速崩錠に特化した崩壊時間であり、例えば、１２０秒以下であることが好ましく、崩壊性に一層優れる観点から、６０秒以下であることがより好ましく、４０秒以下であることが更に好ましい。崩壊時間Ｂは、例えば、後述の実施例に記載の方法により求められる。
【００１６】
（賦形剤）
打錠用顆粒は、賦形剤を含む。ここでいう「賦形剤」とは、固形状の形態を有する製剤に、成型、増量、又は希釈を目的に加えられる添加剤をいう。賦形剤は、糖類及び／又は糖アルコールを含有する。
【００１７】
糖類としては、例えば、乳糖、白糖、果糖、ブドウ糖、麦芽糖及びトレハロースが挙げられる。これらの糖類は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて用いられる。
【００１８】
糖アルコールとしては、例えば、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、マルチトール、Ｄ−ソルビトール、キシリトール、パラチニット、ラクチトール、各種オリゴ糖アルコール及びそれらの混合物が挙げられる。これらの糖アルコールは、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて用いられる。これらの中でも、糖アルコールは、本発明の作用効果をより有効かつ確実に奏する観点から、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、及びマルチトールからなる群より選択される１種以上であることが好ましく、Ｄ−マンニトールであることがより好ましい。
【００１９】
糖類及び／又は糖アルコール以外の賦形剤としては、生理活性成分との結合性を一層向上する観点から、結晶セルロースを含有することが好ましい。結晶セルロースは、例えば、微結晶の形態であってもよい。
【００２０】
賦形剤は、糖類及び／又は糖アルコール、並びに結晶セルロース以外の他の成分を含有してもよく、含有していなくてもよい。
【００２１】
その他の成分としては、デンプン類（例えば、トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、コムギデンプン、コメデンプン、部分アルファー化デンプン、アルファー化デンプン、及び有孔デンプン）、軽質無水ケイ酸、リン酸カルシウム、無水リン酸カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、及びケイ酸カルシウムが挙げられる。その他の成分は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて用いられる。
【００２２】
打錠用顆粒中の賦形剤の含有量は、例えば、０．１〜９９．９質量％であることが好ましく、錠剤の諸物性の観点から、１０〜９９．９質量％であることがより好ましく、３０〜９９．９質量％であることが更に好ましい。
【００２３】
（崩壊剤）
打錠用顆粒は、崩壊性に一層優れる観点から、崩壊剤を含むことが好ましい。ここでいう「崩壊剤」とは、固形状の形態を有する製剤が水分を取り込んだ時にその崩壊を促進させるための添加剤をいう。崩壊剤としては、例えば、デンプン類、ヒドロキシプロピルスターチ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロール、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスポビドン及び部分アルファー化デンプンが挙げられる。これらの崩壊剤は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて用いられる。これらの中でも、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースからなる群より選択される１種以上が好ましく、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースがより好ましい。
【００２４】
打錠用顆粒中の崩壊剤の含有量は、例えば、０．１〜２０質量％であることが好ましく、錠剤の保存安定性や硬度の観点から、０．５〜１５質量％であることがより好ましく、１〜１０質量％であることが更に好ましい。
【００２５】
（結合剤）
打錠用顆粒は、生理活性成分との結合性を一層向上する観点から、結合剤を含むことが好ましい。ここでいう「結合剤」とは、固形状の形態を有する製剤の剤型を保持したり、機械的強度を高めたりすることを目的に用いられる添加剤をいう。結合剤としては、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、糊化デンプン、ポリビニルアルコール及びポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体が挙げられる。これらの結合剤は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて用いられる。これらの中でも、結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースからなる群より選択される１種以上であることが好ましく、ヒドロキシプロピルセルロースであることがより好ましい。
【００２６】
打錠用顆粒中の結合剤の含有量は、例えば、０．１〜１０質量％であることが好ましく、崩壊遅延の観点から、０．５〜８質量％であることがより好ましく、１〜５質量％であることが更に好ましい。
【００２７】
（生理活性成分）
打錠用顆粒は、生理活性成分を含んでもよく、含んでいなくてもよい。生理活性成分は、例えば、固形状の形態、結晶状の形態、油状の形態、溶液状の形態のいずれであってもよい。生理活性成分としては、例えば、解熱鎮痛消炎薬、滋養強壮保健薬、向精神薬、抗うつ薬、抗不安薬、催眠鎮静薬、鎮痙薬、中枢神経作用薬、脳代謝改善剤、脳循環改善剤、抗てんかん剤、交感神経興奮剤、胃腸薬、制酸剤、抗潰瘍剤、鎮咳去痰剤、制吐剤、呼吸促進剤、気管支拡張剤、アレルギー用薬、抗ヒスタミン剤、歯科口腔用薬、強心剤、不整脈用剤、利尿薬、血圧降下剤、血管収縮薬、冠血管拡張薬、末梢血管拡張薬、血液凝固阻止剤、高脂血症用剤、利胆剤、抗生物質、化学療法剤、糖尿病用剤、骨粗しょう症用剤、抗リウマチ薬、骨格筋弛緩薬、鎮けい剤、ホルモン剤、アルカロイド系麻薬、サルファ剤、痛風治療薬及び抗悪性腫瘍剤が挙げられる。
【００２８】
打錠用顆粒中の生理活性成分の含有量は、例えば、０．１〜９９質量％であることが好ましく、錠剤の諸物性の観点から、０．５〜９０質量％であることがより好ましく、１〜５０質量％であることが更に好ましい。
【００２９】
〔打錠用顆粒の製造方法〕
本実施形態の打錠用顆粒の製造方法は、糖類及び／又は糖アルコールを含有する賦形剤を含む組成物を湿式造粒して湿式造粒物を得る湿式造粒工程と、得られた湿式造粒物を乾燥して打錠用顆粒を得る乾燥工程と、を含み、打錠用顆粒を打錠することにより得られる錠剤の絶対硬度が０．１〜５Ｎ／ｍｍ2である場合に、日本薬局方崩壊試験における崩壊時間Ａに対する、口腔内崩壊錠用崩壊試験における崩壊時間Ｂの割合Ｂ／Ａが、１．０〜３．０である。本実施形態の製造方法により得られる打錠用顆粒は、その打錠用顆粒から製造した錠剤について、優れた硬度及び崩壊性を両立可能である。
【００３０】
打錠用顆粒の製造方法は、乾燥工程に先立ち、湿式造粒工程により得られた湿式造粒物を整粒する整粒工程を含んでもよい。
【００３１】
（湿式造粒工程）
湿式造粒工程では、賦形剤を含む原料を湿式造粒して湿式造粒物を得る。
【００３２】
賦形剤としては、〔打錠用顆粒〕の項で例示した賦形剤が挙げられる。原料中の賦形剤の添加量の範囲は、例えば、〔打錠用顆粒〕の項において記載した、打錠用顆粒中の賦形剤の含有量の範囲が挙げられる。
【００３３】
原料は、崩壊剤を含んでもよい。崩壊剤としては、〔打錠用顆粒〕の項で例示した崩壊剤が挙げられる。原料中の崩壊剤の添加量の範囲は、例えば、〔打錠用顆粒〕の項において記載した、打錠用顆粒中の崩壊剤の含有量の範囲が挙げられる。
【００３４】
原料は、結合剤を含んでもよい。結合剤としては、〔打錠用顆粒〕の項で例示した結合剤が挙げられる。原料中の結合剤の添加量の範囲は、例えば、〔打錠用顆粒〕の項において記載した、打錠用顆粒中の結合剤の含有量の範囲が挙げられる。
【００３５】
原料は、生理活性成分を含んでもよい。生理活性成分としては、〔打錠用顆粒〕の項で例示した生理活性成分が挙げられる。原料中の生理活性成分の添加量の範囲は、例えば、〔打錠用顆粒〕の項において記載した、打錠用顆粒中の生理活性成分の含有量の範囲が挙げられる。
【００３６】
原料は、予め混合撹拌機（例えば、ミキサー）を用いて、１〜１０分程度混合攪拌した形態の混合粉体であってもよい。
【００３７】
湿式造粒工程において、公知の湿式造粒機を用いることができるが、割合Ｂ／Ａを所望範囲に制御し易い観点から、二軸混練造粒機を用いることが好ましい。ここでいう二軸混練造粒機としては、例えば、スクリュー軸（例えば、２軸並列構成）を備えた押出造粒機が挙げられる。スクリューにて原料を圧縮・混練し、適宜水分を加えることにより、原料を湿式造粒物とすることができる。湿式造粒方法の具体例としては、例えば、特開２０１５−１４４２５号公報に記載された方法が挙げられる。
【００３８】
湿式造粒工程において得られる湿式造粒物の含水率は、例えば、１〜５０質量％であってもよく、割合Ｂ／Ａを所望範囲に制御し易い観点から、３〜４５質量％であることが好ましく、５〜４０質量％であることがより好ましい。
【００３９】
（整粒工程）
整粒工程では、湿式造粒工程により得られた湿式造粒物を整粒する。整粒工程における整粒方法としては、公知の整粒機を用いて湿式造粒物を整粒する方法が挙げられる。
【００４０】
（乾燥工程）
乾燥工程では、得られた湿式造粒物を乾燥して打錠用顆粒を得る。乾燥工程において、公知の乾燥機を用いることができるが、割合Ｂ／Ａを所望範囲に制御し易い観点から、気流式乾燥機を用いることが好ましい。
【００４１】
気流式乾燥機は、湿式造粒物を熱風により乾燥させる気流式の乾燥装置であれば特に限定されない。具体的な気流式乾燥機としては、湿式造粒物が投入される投入口と、熱風が供給される熱風吹込み口とを備える投入部と、投入部の後段に投入部と連通して設けられ、湿式造粒物が熱風と共に流通する乾燥処理部と、乾燥処理部の後段に乾燥処理部と連通して設けられ、乾燥処理部を通過した湿式造粒物が熱風と共に排出される排出部とを備えた気流式乾燥機であってもよい。より詳細には、気流式乾燥機は、例えば、特開２０１５−１４４２５号公報に記載された気流式乾燥機が挙げられる。
【００４２】
気流式乾燥機は、５〜４０質量％の含水率を有する湿式造粒物を乾燥させて５分以内に湿式造粒物の含水率を３質量以下にする乾燥能力を有することが好ましい。このような乾燥機を用いることにより、割合Ｂ／Ａを所望範囲に制御し易い傾向にある。
【００４３】
上記乾燥能力を有する気流式乾燥機としては、例えば、湿式造粒物が熱風と共に流通する乾燥処理部を有し、乾燥処理部が、渦巻き状の形状を有するループ管を複数段備える気流式乾燥機が挙げられる。
【００４４】
気流式乾燥機は、乾燥処理部において、上記ループ管を備えることが好ましい。ループ管は、複数段を有し、渦巻き状の形状を有していれば特に限定されず、例えば、特開２０１５−１４４２５号公報に記載されたループ管が挙げられる。
【００４５】
気流式乾燥機を用いた際の乾燥条件は、特に限定されないが、風量を１〜１５ｍ3／ｍｉｎとし、吸気温度を５０〜１８０℃とすることが好ましい。このような乾燥条件とすることにより、割合Ｂ／Ａを所望範囲に制御し易い傾向にある。
【００４６】
本実施形態の打錠用顆粒の製造方法において、湿式造粒機と、気流式乾燥機とが接続されており、乾燥工程において、湿式造粒機から気流式乾燥機に、湿式造粒物を連続的に供給させて乾燥させることにより、連続的に打錠用顆粒を得ることが好ましい。これにより、割合Ｂ／Ａを所望範囲に制御し易い傾向にある。湿式造粒機と気流式乾燥機とが接続された構成の具体例としては、例えば、特開２０１５−１４４２５号公報に記載されたものが挙げられる。
【００４７】
本実施形態の打錠用顆粒の製造方法は、乾燥工程により得られた顆粒を公知の回収機（例えば、サイクロン式の回収機）を用いて回収する回収工程を含んでもよい。
【００４８】
〔錠剤〕
本実施形態の錠剤は、糖類及び／又は糖アルコールを含有する賦形剤を含む錠剤である。錠剤の絶対硬度が０．１〜５Ｎ／ｍｍ2である場合に、日本薬局方崩壊試験における崩壊時間Ａに対する、口腔内崩壊錠用崩壊試験における崩壊時間Ｂの割合Ｂ／Ａが、１．０〜３．０である。
【００４９】
本実施形態の錠剤は、例えば、本実施形態の打錠用顆粒を原料成分として含んでもよい。
【００５０】
錠剤は、滑沢剤を含んでもよい。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、及びフマル酸ステアリルナトリウムが挙げられる。これらの滑沢剤は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて用いられる。
【００５１】
錠剤中の滑沢剤の含有量は、例えば、０．０１〜１０質量％程度であってもよい。
【００５２】
本実施形態の錠剤は、例えば、打錠用顆粒、又は打錠用顆粒及び滑沢剤の混合物を打錠することにより得られる。打錠方法としては、例えば、公知の打錠機を用いて圧縮成型することにより打錠する方法が挙げられる。
【００５３】
本実施形態の錠剤は、例えば、以下のようにして製造された錠剤であってもよい。すなわち、糖類及び／又は糖アルコールを含有する賦形剤、及び崩壊剤を湿式造粒して得られた湿式造粒物を気流式乾燥機で乾燥させることにより打錠用顆粒を得る。得られた打錠用顆粒と、生理活性成分とを混合して混合物を得る。得られた混合物を打錠機で打錠することにより錠剤を得る。
【実施例】
【００５４】
以下に実施例を用いて本発明を更に説明する。本実施形態は、実施例により何ら限定されない。
【００５５】
〔実施例１〕
活性成分としてエテンザミド（解熱鎮痛消炎薬、山本化学工業社製の「エテンザミドＡ」）３０質量部、賦形剤としてＤ−マンニトール（ＲＯＱＵＥＴＴＥ社製の「Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ５０Ｃ」）５１質量部及び結晶セルロース（旭化成株式会社製の「ＰＨ−１０１」）１０質量部、崩壊剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業株式会社製の「ＬＨ−２１」）５質量部、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社製の「ＨＰＣ−Ｌ」）３質量部をタンブラーミキサーにて５分間混合することにより、混合粉体を得た。得られた混合粉体を、連続造粒装置（フロイント産業株式会社製の製品名「グラニュフォーマー  Ｇｆ−２０５０」）を用いて、混合粉体中の含水量が１６質量％となるようにして湿式造粒することにより湿式造粒物を得た（湿式造粒工程）。続いて上記連続造粒装置に付属した整粒機（スクリーン径  φ３．０ｍｍ）を用いて、湿式造粒物を湿式整粒した（湿式整粒工程）。次に、上記連続造粒装置に付属し、風量８．５ｍ3／ｍｉｎ・吸気温度１２０℃で稼働する気流式乾燥機（スパイラルドライヤー）を用いて、湿式整粒した湿式造粒物を連続的に供給しながら乾燥し（乾燥工程）、次いでサイクロン式の回収機を用いて乾燥した顆粒を回収した（回収工程）。
【００５６】
〔実施例２〕
湿式造粒工程において、Ｄ−マンニトールの添加量を、５１質量部に代えて５６質量部とし、結晶セルロールの添加量を、１０質量部に代えて５質量部とした以外は、実施例１と同様にして顆粒を得た。
【００５７】
〔実施例３〕
湿式造粒工程において、エテンザミドの添加量を、３０質量部に代えて１０質量部とし、Ｄ−マンニトールの添加量を、５１質量部に代えて７１質量部とした以外は、実施例１と同様にして顆粒を得た。
【００５８】
〔実施例４〕
湿式造粒工程において、エテンザミド３０質量部に代えて、アセトアミノフェン（八代製薬株式会社製の「アセトアミノフェン」）３０質量部とした以外は、実施例１と同様にして顆粒を得た。
【００５９】
〔比較例１〕
乾燥工程において、湿式整粒した湿式造粒物を、流動層造粒乾燥機（フロイント産業株式会社製の「フローコーター  ＦＬＯ−５Ｍ」）に仕込み、風量３ｍ3／ｍｉｎ、吸気温度８０℃の条件で排気温度が４０℃となるまで乾燥させることにより顆粒を得た以外は実施例１と同様にした。
【００６０】
各実施例及び比較例で得られた顆粒について、以下の評価方法にて錠剤の崩壊性を評価した。
【００６１】
〔錠剤の調製〕
各実施例及び比較例で得られた顆粒９９質量部に、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社製の「ステアリン酸マグネシウム））１質量部を添加し、Ｖ型混合機（筒井理化学機器株式会社製の「ミクロ型透視式Ｖ型混合機」）にて３分間混合を行うことにより顆粒混合物を得た。得られた顆粒混合物を、ロータリー打錠機（株式会社菊水製作所製の「ＶＩＲＧＯ  ０５１２ＳＳ」）を用いて、以下の条件下で打錠した。
（条件）
剤形    ：φ８−１０Ｒ、１８０ｍｇ／錠
打錠圧  ：錠剤硬度約５０Ｎとなるように調整
回転数  ：３０ｒｐｍ
【００６２】
〔崩壊試験〕
得られた各錠剤について、富山産業株式会社製の崩壊試験器（製品名：ＮＴ−４００）を用いた日本薬局方崩壊試験、及び岡田精工株式会社製の口腔内崩壊錠測定装置(製品名：トリコープテスタ)を用いた崩壊試験を実施し、各試験による崩壊時間Ａ及びＢを測定した。具体的には、下記のようにして崩壊時間Ａ及びＢを測定した。
（崩壊時間Ａ）
日本薬局方に規定される崩壊試験法に従い測定した。
（崩壊時間Ｂ）
上記装置を用い、下メッシュの中央に錠剤（１錠）をセットし、荷重４０ｇの上メッシュで錠剤を挟み込み、下メッシュより８０ｍｍの高さにセットした滴下用ニードルから、吐出速度６ｍＬ／分で温度３７℃の人工唾液（岡田精工指定処方）を錠剤に滴下した。滴下開始から、人工唾液の浸透と上メッシュの加重により錠剤が崩壊するまでの時間を測定した。
測定結果を表に示す。
【００６３】
【表１】
2020075899.tif 000002