(57)【要約】      （修正有）【課題】抗マラリア活性を示す新規物質を提供する。【解決手段】下記式（Ｉ）の化合物等を開示する：2020075900.tif 000040（式中、Ｒ１は、水素原子など、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル基などを示す。）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）で表される化合物若しくはそのエステル、又はそれらの塩、又はそれらの水和物又は溶媒和物
【化１】
2020075900.tif 000030
（式中、Ｒ１は、水素原子、又は、１〜数個の置換基で置換されていてもよい直鎖又は分岐状のＣ１〜６アルキル基を表し、
ここで、前記アルキル基の置換基としては、ハロゲン原子；水酸基；ホルミル基；Ｃ２〜７アルカノイル基；Ｃ１〜６アルキル基及び／若しくはＣ１〜６アルコキシ基で置換されていてもよいアミノカルボニル基；Ｃ２〜４０アルケニルカルボニル基；又は以下で表される基
【化２】
2020075900.tif 000031
を示し、
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル基、又はＣ２〜４０アルケニル基である、
ただし、Ｒ１が１−ホルミル基エチル基で、Ｒ２が８−ヘプタデカエンである化合物を除く）。
【請求項２】
前記式（Ｉ）で表される化合物が下記式（Ｉａ）で表されるＦＫＩ−７０１９Ａ物質、又は下記式（Ｉｂ）で表されるＦＫＩ−７０１９Ｂ物質である、請求項１に記載の若しくはそのエステル、又はそれらの塩、又はそれらの水和物又は溶媒和物
【化３】
2020075900.tif 000032
【化４】
2020075900.tif 000033
【請求項３】
下記式（Ｉ）で表される化合物若しくはそのエステル、又はそれらの塩、又はそれらの水和物又は溶媒和物を有効成分として含有する、マラリア原虫による感染症の治療又は予防用医薬組成物
【化５】
2020075900.tif 000034
（式中、Ｒ１は、水素原子、又は、１〜数個の置換基で置換されていてもよい直鎖又は分岐状のＣ１〜６アルキル基を表し、
ここで、前記アルキル基の置換基としては、ハロゲン原子；水酸基；ホルミル基；Ｃ２〜７アルカノイル基；Ｃ１〜６アルキル基及び／若しくはＣ１〜６アルコキシ基で置換されていてもよいアミノカルボニル基；Ｃ２〜４０アルケニルカルボニル基；又は以下で表される基
【化６】
2020075900.tif 000035
を示し、
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル基、又はＣ２〜４０アルケニル基である）。
【請求項４】
前記式（Ｉ）で表される化合物が下記式（Ｉａ）で表されるＦＫＩ−７０１９Ａ物質、又は下記式（Ｉｂ）で表されるＦＫＩ−７０１９Ｂ物質である、請求項３に記載のマラリア原虫による感染症の治療又は予防用医薬組成物。
【化７】
2020075900.tif 000036
【化８】
2020075900.tif 000037
【請求項５】
下記式（Ｉａ）で表されるＦＫＩ−７０１９Ａ物質
【化９】
2020075900.tif 000038
、又は下記式（Ｉｂ）で表されるＦＫＩ−７０１９Ｂ物質
【化１０】
2020075900.tif 000039
を生産する能力を有する糸状菌に属する微生物を培地で培養し、培養物中にＦＫＩ−７０１９Ａ物質及び／又はＦＫＩ−７０１９Ｂ物質を蓄積せしめ、該培養物からＦＫＩ−７０１９物質を採取することを特徴とするＦＫＩ−７０１９Ａ物質及び／又はＦＫＩ−７０１９Ｂ物質の製造方法。
【請求項６】
ＦＫＩ−７０１９Ａ物質及び／又はＦＫＩ−７０１９Ｂ物質を生産する能力を有する糸状菌に属する微生物が、パラカマロスポリウム・エスピー（Ｐａｒａｃａｍａｒｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｓｐ．）ＦＫＩ−７０１９（受領番号ＮＩＴＥ  ＡＰ−０２９１１）である請求項５に記載の製造方法。
【請求項７】
パラカマロスポリウム・エスピー（Ｐａｒａｃａｍａｒｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｓｐ．）ＦＫＩ−７０１９株（受領番号ＮＩＴＥ  ＡＰ−０２９１１）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬、特に抗マラリア活性を示すＦＫＩ−７０１９物質またはその薬学的に許容される塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒトに寄生するマラリア原虫類は熱帯熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）、三日熱マラリア原虫（Ｐ．  ｖｉｖａｘ）、四日熱マラリア原虫（Ｐ．  ｍａｌａｒｉａｅ）、卵形マラリア原虫（Ｐ．  ｏｖａｌｅ）およびサルマラリア（Ｐ．  ｋｎｏｗｌｅｓｉ）の５種類に分類される。これらの中で、最も厄介なものはマラリア感染者の約８０％を占める熱帯熱マラリア原虫であり、重症の場合には死に至る。
【０００３】
これまで、これらのマラリア原虫類に対する既存の抗マラリア剤として、古典薬と呼ばれ、主に１９３０年〜１９６０年代に開発された化学合成医薬品であるクロロキンやファンシダール（ピリメサミンとスルファドキシンとの合剤）等と、新薬と呼ばれ、１９８０年以降に開発された生薬青蒿の有効成分であるアルテミシニンの誘導体が用いられてきた。しかしながら、現在クロロキンやファンシダールに対する薬剤耐性マラリア原虫がマラリア流行地域に広く蔓延し、また、両薬剤に耐性を示す多剤耐性株も出現しており、これらの薬剤の抗マラリア剤としての有用性は著しく低下している。更に、近年ではＷＨＯにより推奨されているアルテミシニン誘導体とその他の抗マラリア剤の併用によるＡｒｔｅｍｉｓｉｎｉｎ−ｂａｓｅｄ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｙ（アーテスネートとメフロキン、アーテメターとルメファントリン等）においてもアルテミシニン誘導体に対する耐性原虫の出現が有用性の低下を招いている。
【０００４】
このような既存の抗マラリア剤に対する薬剤耐性株の蔓延やマラリアの再燃は、マラリアが再興感染症として流行している一因となっており、薬剤耐性株に有効な抗マラリア薬の開発が地球規模で望まれている。特に、熱帯熱マラリア原虫の流行地域は、熱帯から亜熱帯と広範囲にわたっている。これらの地域に位置する開発途上国ではマラリア原虫の感染が極めて深刻な問題であり、寄生虫感染症による死亡原因の第一位がマラリアによるとされている。また、最近の地球規模での温暖化により、マラリアの流行は、開発途上国のみならず温帯地域に位置する先進国へと拡大傾向の様相を呈している。
【０００５】
抗マラリア薬の開発においては、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで効果が確認されても、ｉｎ  ｖｉｖｏでは効果が確認できないものや毒性が確認されるものが多く、薬剤耐性株に有効でかつｉｎ  ｖｉｖｏで効果が確認できる薬剤はほとんど見出されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２０１０／１０４１６９号パンフレット
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ  固相合成ハンドブック  メルク株式会社編
【非特許文献２】Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．２００１，７４，７３３−７３８．
【非特許文献３】Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０１０，８２１９−８２２１．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、抗マラリア活性を示す新規物質を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、微生物の生産する代謝産物を対象にマラリア原虫の増殖阻害物質を探索した結果、新たに土壌から分離した糸状菌ＦＫＩ−７０１９株の培養液中にマラリア原虫の増殖阻害作用を有する物質が産生されていることを見出した。次いで該培養物を精製、単離した結果、新規化合物であるＦＫＩ−７０１９Ａ物質およびＦＫＩ−７０１９Ｂ物質にマラリア原虫の増殖阻害作用を有する効果があることを見出した。更に、これらの化合物を基に誘導体展開を行い、新規抗マラリア剤となる化合物群を得ることに成功した。
【００１０】
本発明は、かかる知見に基づいて完成されたものであって、下記式（Ｉ）で表される化合物（以下、「ＦＫＩ−７０１９物質」又は「化合物（Ｉ）」という）若しくはそのエステル、又はそれらの塩、又はそれらの水和物又は溶媒和物に関する：
【化１】
2020075900.tif 000002
（式中、Ｒ１は、水素原子、又は、１〜数個の置換基で置換されていてもよい直鎖又は分岐状のＣ１〜６アルキル基を表し、
ここで、前記アルキル基の置換基としては、ハロゲン原子；水酸基；ホルミル基；Ｃ２〜７アルカノイル基；Ｃ１〜６アルキル基及び／若しくはＣ１〜６アルコキシ基で置換されていてもよいアミノカルボニル基；Ｃ２〜４０アルケニルカルボニル基；又は以下で表される基
【化２】
2020075900.tif 000003
を示し、
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル基、又はＣ２〜４０アルケニル基である）。
【００１１】
例えば、前記ＦＫＩ−７０１９物質の代表例としては、下記式（Ｉａ）で表されるＦＫＩ−７０１９Ａ物質、及び、下記式（Ｉｂ）で表されるＦＫＩ−７０１９Ｂ物質が挙げられる。
【００１２】
【化３】
2020075900.tif 000004
【００１３】
【化４】
2020075900.tif 000005
【００１４】
本明細書において、「Ｃ１〜６アルキル基」とは、直鎖又は分岐状の炭素数が１〜６個の飽和炭化水素基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、２，３−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、及びシクロヘキシル基などが挙げられ、好ましくは、Ｃ１〜５アルキル基であり、より好ましくは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、又は２，３−ジメチルプロピル基である。更に好ましくは、Ｃ１〜３アルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、及びｉ−プロピル基、であり、最も好ましくは、メチル基又はエチル基である。
【００１５】
アルキル基が置換基で置換されていてもよい場合の置換基の数は、１〜数個、例えば、１〜５個、１〜４個、１〜３個、又は１〜２個であってもよい。
【００１６】
本明細書において、「Ｃ２〜７アルカノイル基」とは、前記Ｃ１〜６アルキル基とオキソ基（＞Ｃ＝Ｏ基）を介して結合する基（（Ｃ１〜６アルキル基）−Ｃ（＝Ｏ）−基）のことであり、該アルキル基部分は直鎖状であっても分岐状であってもよい。Ｃ２〜７アルカノイル基としては、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、バレリル基、イソバレリル基、ヘキサノイル基、ヘプタノイル基を包含する。
【００１７】
本明細書において、「Ｃ１〜６アルコキシ基」とは、前記Ｃ１〜６アルキル基と酸素原子を介して結合する基（（Ｃ１〜６アルキル基）−Ｏ−基）のことであり、該アルキル基部分は直鎖状であっても分岐状であってもよい。Ｃ１〜６アルコキシ基とは、該アルキル基部分の炭素原子数が１〜６個であることを意味する。アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、１−プロピルオキシ基、２−プロピルオキシ基、２−メチル−１−プロピルオキシ基、２−メチル−２−プロピルオキシ基、２，２−ジメチル−１−プロピルオキシ基、１−ブチルオキシ基、２−ブチルオキシ基、２−メチル−１−ブチルオキシ基、３−メチル−１−ブチルオキシ基、２−メチル−２−ブチルオキシ基、３−メチル−２−ブチルオキシ基、１−ペンチルオキシ基、２−ペンチルオキシ基、３−ペンチルオキシ基、２−メチル−１−ペンチルオキシ基、３−メチル−１−ペンチルオキシ基、２−メチル−２−ペンチルオキシ基、３−メチル−２−ペンチルオキシ基、１−ヘキシルオキシ基、２−ヘキシルオキシ基、３−ヘキシルオキシ基などが挙げられる。Ｃ１〜６アルコキシ基として、好ましくはＣ１〜５アルコキシ基であり、より好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、ｉ−プロピルオキシ基、ｎ−ブチルオキシ基、ｓｅｃ−ブチルオキシ基、ｔ−ブチルオキシ基、イソブチルオキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、及び２，３−ジメチルプロピルオキシ基であり、更に好ましくは、Ｃ１〜３アルコキシ基（メトキシ基、エトキシ基、及びプロピルオキシ基）であり、より更に好ましくは、メトキシ基又はエトキシ基である。
【００１８】
本明細書において、「Ｃ２〜４０アルケニル基」とは、１つ以上の炭素−炭素間の二重結合を有する直鎖又は分岐状の不飽和炭化水素の任意の炭素原子から一個の水素原子を除去してなる炭素原子数が２〜４０個の一価の基を意味する。Ｃ２〜４０アルケニル基として好ましくは、Ｃ１５〜２０アルケニル基、Ｃ１６〜１９アルケニル基、Ｃ１７〜１８アルケニル基、Ｃ１７アルケニル基が挙げられる。また、アルケニル基が有する二重結合の数として好ましくは１〜３個、又は１若しくは２個である。アルケニル基としては、例えば、ペンタデカ−４−エン−１−イル基、ペンタデカ−５−エン−１−イル基、ペンタデカ−６−エン−１−イル基、ペンタデカ−７−エン−１−イル基、ペンタデカ−８−エン−１−イル基、ペンタデカ−９−エン−１−イル基、ペンタデカ−１０−エン−１−イル基、ペンタデカ−１１−エン−１−イル基、ペンタデカ−１２−エン−１−イル基、ヘキサデカ−４−エン−１−イル基、ヘキサデカ−５−エン−１−イル基、ヘキサデカ−６−エン−１−イル基、ヘキサデカ−７−エン−１−イル基、ヘキサデカ−８−エン−１−イル基、ヘキサデカ−９−エン−１−イル基、ヘキサデカ−１０−エン−１−イル基、ヘキサデカ−１１−エン−１−イル基、ヘキサデカ−１１−エン−１−イル基、ヘキサデカ−１２−エン−１−イル基、ヘキサデカ−１３−エン−１−イル基、ヘプタデカ−４−エン−１−イル基、ヘプタデカ−５−エン−１−イル基、ヘプタデカ−６−エン−１−イル基、ヘプタデカ−７−エン−１−イル基、ヘプタデカ−８−エン−１−イル基、ヘプタデカ−９−エン−１−イル基、ヘプタデカ−１０−エン−１−イル基、ヘプタデカ−１１−エン−１−イル基、ヘプタデカ−１２−エン−１−イル基、ヘプタデカ−１３−エン−１−イル基、ヘプタデカ−１４−エン−１−イル基、ヘプタデカ−１５−エン−１−イル基、オクタデカ−４−エン−１−イル基、オクタデカ−５−エン−１−イル基、オクタデカ−６−エン−１−イル基、オクタデカ−７−エン−１−イル基、オクタデカ−８−エン−１−イル基、オクタデカ−９−エン−１−イル基、オクタデカ−１０−エン−１−イル基、オクタデカ−１１−エン−１−イル基、オクタデカ−１２−エン−１−イル基、オクタデカ−１３−エン−１−イル基、オクタデカ−１４−エン−１−イル基、オクタデカ−１５−エン−１−イル基、オクタデカ−１６−エン−１−イル基、ノナデカ−４−エン−１−イル基、ノナデカ−５−エン−１−イル基、ノナデカ−６−エン−１−イル基、ノナデカ−７−エン−１−イル基、ノナデカ−８−エン−１−イル基、ノナデカ−９−エン−１−イル基、ノナデカ−１０−エン−１−イル基、ノナデカ−１１−エン−１−イル基、ノナデカ−１２−エン−１−イル基、ノナデカ−１３−エン−１−イル基、ノナデカ−１４−エン−１−イル基、ノナデカ−１５−エン−１−イル基、ノナデカ−１６−エン−１−イル基、ノナデカ−１７−エン−１−イル基、イコサ−４−エン−１−イル基、イコサ−５−エン−１−イル基、イコサ−６−エン−１−イル基、イコサ−７−エン−１−イル基、イコサ−８−エン−１−イル基、イコサ−９−エン−１−イル基、イコサ−１０−エン−１−イル基、イコサ−１１−エン−１−イル基、イコサ−１２−エン−１−イル基、イコサ−１３−エン−１−イル基、イコサ−１４−エン−１−イル基、イコサ−１５−エン−１−イル基、イコサ−１６−エン−１−イル基、イコサ−１７−エン−１−イル基、が挙げられる。
【００１９】
二重結合の数が２個以上のアルケニル基としては、例えば、ペンタデカ−４，７−ジエン−１−イル基、ペンタデカ−５，８−ジエン−１−イル基、ペンタデカ−６，９−ジエン−１−イル基、ペンタデカ−７，１０−ジエン−１−イル基、ペンタデカ−８，１１−ジエン−１−イル基、ペンタデカ−９，１２−ジエン−１−イル基、ペンタデカ−１０，１３−ジエン−１−イル基、ヘキサデカ−４，７−ジエン−１−イル基、ヘキサデカ−５，８−ジエン−１−イル基、ヘキサデカ−６，９−ジエン−１−イル基、ヘキサデカ−７，１０−ジエン−１−イル基、ヘキサデカ−８，１１−ジエン−１−イル基、ヘキサデカ−９，１２−ジエン−１−イル基、ヘキサデカ−１０，１３−ジエン−１−イル基、ヘキサデカ−１１，１４−ジエン−１−イル基、ヘプタデカ−４，７−ジエン−１−イル基、ヘプタデカ−５，８−ジエン−１−イル基、ヘプタデカ−６，９−ジエン−１−イル基、ヘプタデカ−７，１０−ジエン−１−イル基、ヘプタデカ−８，１１−ジエン−１−イル基、ヘプタデカ−９，１２−ジエン−１−イル基、ヘプタデカ−１０，１３−ジエン−１−イル基、ヘプタデカ−１１，１４−ジエン−１−イル基、ヘプタデカ−１２，１５−ジエン−１−イル基、オクタデカ−４，７−ジエン−１−イル基、オクタデカ−５，８−ジエン−１−イル基、オクタデカ−６，９−ジエン−１−イル基、オクタデカ−７，１０−ジエン−１−イル基、オクタデカ−８，１１−ジエン−１−イル基、オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル基、オクタデカ−１０，１３−ジエン−１−イル基、オクタデカ−１１，１４−ジエン−１−イル基、オクタデカ−１２，１５−ジエン−１−イル基、オクタデカ−１３，１６−ジエン−１−イル基、ノナデカ−４，７−ジエン−１−イル基、ノナデカ−５，８−ジエン−１−イル基、ノナデカ−６，９−ジエン−１−イル基、ノナデカ−７，１０−ジエン−１−イル基、ノナデカ−８，１１−ジエン−１−イル基、ノナデカ−９，１２−ジエン−１−イル基、ノナデカ−１０，１３−ジエン−１−イル基、ノナデカ−１１，１４−ジエン−１−イル基、ノナデカ−１２，１５−ジエン−１−イル基、ノナデカ−１３，１６−ジエン−１−イル基、ノナデカ−１４，１７−ジエン−１−イル基、イコサ−４，７−ジエン−１−イル基、イコサ−５，８−ジエン−１−イル基、イコサ−６，９−ジエン−１−イル基、イコサ−７，１０−ジエン−１−イル基、イコサ−８，１１−ジエン−１−イル基、イコサ−９，１２−ジエン−１−イル基、イコサ−１０，１３−ジエン−１−イル基、イコサ−１１，１４−ジエン−１−イル基、イコサ−１２，１５−ジエン−１−イル基、イコサ−１３，１６−ジエン−１−イル基、イコサ−１４，１７−ジエン−１−イル基、ペンタデカ−４，７，１０−トリエン−１−イル基、ペンタデカ−５，８，１１−トリエン−１−イル基、ペンタデカ−６，９，１２−トリエン−１−イル基、ヘキサデカ−４，７，１０−トリエン−１−イル基、ヘキサデカ−５，８，１１−トリエン−１−イル基、ヘキサデカ−６，９，１２−トリエン−１−イル基、ヘキサデカ−７，１０，１３−トリエン−１−イル基、ヘキサデカ−８，１１，１４−トリエン−１−イル基、ヘプタデカ−４，７，１０−トリエン−１−イル基、ヘプタデカ−５，８，１１−トリエン−１−イル基、ヘプタデカ−６，９，１２−トリエン−１−イル基、ヘプタデカ−７，１０，１３−トリエン−１−イル基、ヘプタデカ−８，１１，１４−トリエン−１−イル基、ヘプタデカ−９，１２，１５−ジエン−１−イル基、オクタデカ−４，７，１０−トリエン−１−イル基、オクタデカ−５，８，１１−トリエン−１−イル基、オクタデカ−６，９，１２−トリエン−１−イル基、オクタデカ−７，１０，１３−トリエン−１−イル基、オクタデカ−８，１１，１４−トリエン−１−イル基、オクタデカ−９，１２，１５−トリエン−１−イル基、オクタデカ−１０，１３，１６−トリエン−１−イル基、ノナデカ−４，７，１０−トリエン−１−イル基、ノナデカ−５，８，１１−トリエン−１−イル基、ノナデカ−６，９，１２−トリエン−１−イル基、ノナデカ−７，１０，１３−トリエン−１−イル基、ノナデカ−８，１１，１４−トリエン−１−イル基、ノナデカ−９，１２，１５−トリエン−１−イル基、ノナデカ−１０，１３，１６−トリエン−１−イル基、ノナデカ−１１，１４，１７−トリエン−１−イル基、イコサ−４，７，１０−トリエン−１−イル基、イコサ−５，８，１１−トリエン−１−イル基、イコサ−６，９，１２−トリエン−１−イル基、イコサ−７，１０，１３−トリエン−１−イル基、イコサ−８，１１，１４−トリエン−１−イル基、イコサ−９，１２，１５−トリエン−１−イル基、イコサ−１０，１３，１６−トリエン−１−イル基、イコサ−１１，１４，１７−トリエン−１−イル基、及びイコサ−１２，１５，１８−トリエン−１−イル基が挙げられる。
【００２０】
本発明の化合物は不斉炭素を有することから、光学異性体が存在する。本発明の化合物としては、右旋性（＋）又は左旋性（−）の何れの化合物であってもよいし、ラセミ体などのこれらの異性体の任意の割合の混合物であってもよい。また、本発明の化合物は、特に断らない限り、いずれの互変異性体、又は幾何異性体（例えば、Ｅ体、Ｚ体など）も含むものである。
【００２１】
一例として、本発明の化合物（Ｉ）は以下の立体構造を有することができる。
【００２２】
【化５】
2020075900.tif 000006
（式中、Ｒ１は、水素原子、又は、１〜数個の置換基で置換されていてもよい直鎖又は分岐状のＣ１〜６アルキル基を表し、
ここで、前記アルキル基の置換基としては、ハロゲン原子；水酸基；ホルミル基；Ｃ２〜７アルカノイル基；Ｃ１〜６アルキル基及び／若しくはＣ１〜６アルコキシ基で置換されていてもよいアミノカルボニル基；Ｃ２〜４０アルケニルカルボニル基；又は以下で表される基
【化６】
2020075900.tif 000007
を示し、
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル基、又はＣ２〜４０アルケニル基である）。
【００２３】
また、前記式（Ｉａ）で表されるＦＫＩ−７０１９Ａ物質、及び、下記式（Ｉｂ）で表されるＦＫＩ−７０１９Ｂ物質の立体構造としては、以下の（Ｉａ’）及び（Ｉｂ’）を挙げることができる。
【００２４】
【化７】
2020075900.tif 000008
【００２５】
【化８】
2020075900.tif 000009
【００２６】
本明細書において「塩」は、本発明の化合物が、無機又は有機の塩基又は酸と結合して形成した塩であって、医薬として体内に投与することが許容可能な塩のことである。このような塩は、例えば、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９（１９７７）等に記載されている。塩としては、例えば、酸性基が存在する場合には、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ金属及びアルカリ土類金属塩；アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ，Ｎ−ビス（ヒドロキシエチル）ピペラジン、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、Ｌ−グルカミン等のアミンの塩；又はリジン、δ−ヒドロキシリジン、アルギニンなどの塩基性アミノ酸との塩を形成することができる。塩基性基が存在する場合には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸の塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸塩、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、ケイ皮酸、乳酸、グリコール酸、グルクロン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、サリチル酸等の有機酸との塩；又はアスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸との塩などを挙げることができる。
【００２７】
また、化合物（Ｉ）の水和物又は溶媒和物及び化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩の水和物又は溶媒和物も本発明の化合物に包含される。また、本明細書において「化合物（Ｉ）」とは、それが明らかに適さない場合を除き、明示されていない場合にも、化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩、水和物及び溶媒和物、並びに化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩の水和物又は溶媒和物をも含む。
【００２８】
更に、本発明は、化合物（Ｉ）の薬理学的に許容されるエステル誘導体を包含する。ここで、「薬理学的に許容されるエステル誘導体」は、生体内において代謝されて、本願発明の化合物を与える基を含むエステル化合物でえあって、医薬として体内に投与することが許容可能な化合物を意味する。本明細書において、エステルは、エステル結合した化合物の他、アミド結合した化合物を含む。エステルは、生体内のエステラーゼにより分解されて活性型の化合物を与えてもよい。例えば、エステルとしては、置換され又は置換されていない、低級アルキルエステル、低級アルケニルエステル、低級アルキルアミノ低級アルキルエステル、アシルアミノ低級アルキルエステル、アシルオキシ低級アルキルエステル、アリールエステル、アリール低級アルキルエステル、アミド、低級アルキルアミド、水酸化アミドを挙げることができる。エステルとして、好ましくは、プロピオオン酸エステル又はアシルエステルである。ここで、低級とは炭素原子の数が１〜６個、好ましくは１〜４個であることを意味する。
【００２９】
また、本発明の式（Ｉ）で表わされる化合物又はその塩は結晶であってもよいし、非晶体であってもよい。
【００３０】
本発明は更にパラカマロスポリウム・エスピー（Ｐａｒａｃａｍａｒｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｓｐ．）ＦＫＩ−７０１９（受領番号ＮＩＴＥ  ＡＰ−０２９１１）株を包含する。パラカマロスポリウム・エスピー（Ｐａｒａｃａｍａｒｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｓｐ．）ＦＫＩ−７０１９（受領番号ＮＩＴＥ  ＡＰ−０２９１１）株は、本発明者等によって日本国東京都伊豆諸島神津島の土壌より新に分離され、微生物寄託の国際的承認に関するブタペスト条約に基づき、日本国茨城県つくば市東１丁目１番地１  中央第６（郵便番号３０５−８５６６）に所在する独立行政法人製品評価技術基盤機構特許微生物寄託センターに、２０１９年３月6日に寄託された（受領番号はＮＩＴＥ  ＡＰ−０２９１１）。
【００３１】
本発明は更にまた、前記ＦＫＩ−７０１９物質若しくはそのエステル、又はそれらの塩、又はそれらの水和物又は溶媒和物を有効成分として含む、マラリア原虫による感染症の治療又は予防用医薬組成物に関する。
【発明の効果】
【００３２】
本発明のＦＫＩ−７０１９物質は、抗マラリア活性を示す新規の物質であることから、薬剤耐性を示すマラリアに対しても有効であると考えられる。また、本発明のＦＫＩ−７０１９物質は、ｉｎ  ｖｉｖｏでも効果を奏することから、真に実用化可能な化合物であると考えられる。
【００３３】
１。製造方法
（１）微生物培養物からの単離
本発明は、ＦＫＩ−７０１９Ａ物質及び／又はＦＫＩ−７０１９Ｂ物質を生産する能力を有する糸状菌に属する微生物を培地に培養し、培養物中にＦＫＩ−７０１９Ａ物質及び／又はＦＫＩ−７０１９Ｂ物質を蓄積せしめ、該培養物からＦＫＩ−７０１９Ａ物質及び／又はＦＫＩ−７０１９Ｂ物質を採取することを含む、ＦＫＩ−７０１９Ａ物質及び／又はＦＫＩ−７０１９Ｂ物質の製造方法に関する。
〔培養方法〕
ＦＫＩ−７０１９物質は、糸状菌に属するＦＫＩ−７０１９物質を生産する能力を有する微生物を培養し、ＦＫＩ−７０１９物質を蓄積させた培養物から常法によって得ることができる。本発明に用いることのできる菌株は糸状菌に属するＦＫＩ−７０１９物質生産菌のすべてが使用できる。ＦＫＩ−７０１９物質を生産する能力を有する糸状菌に属する微生物の一例としては、（Ｐａｒａｃａｍａｒｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｓｐ．）ＦＫＩ−７０１９株（受領番号ＮＩＴＥ  ＡＰ−０２９１１）を挙げることができる。
【００３４】
〔培養方法〕
ＦＫＩ−７０１９物質は糸状菌に属し、ＦＫＩ−７０１９物質生産能を有する微生物を培養することによって得られる。培養は一般微生物の培養方法に準じて行われる。
ＦＫＩ−７０１９物質生産に適した栄養源としては、糸状菌の栄養源として使用し得るものであればよい。例えば、市販のペプトン、肉エキス、コーン・スティープ・リカー、綿実粉、落花生粉、大豆粉、酵母エキス、ＮＺ−アミン、カゼインの水和物、硝酸ソーダ、硝酸アンモニウム、硫酸アンモニウム等の窒素源、グリセリン、澱粉、グルコース、ガラクトース、マンノース等の炭水化物、あるいは脂肪等の炭素源、及び食塩、リン酸塩、炭酸カルシウム、硫酸マグネシウム等の無機塩を単独あるいは組み合わせて使用できる。
その他必要に応じて微量の金属塩、消泡剤として動・植・鉱物油等を添加することもできる。これらのものは生産菌を利用しＦＫＩ−７０１９物質の生産の役だつものであればよく、公知の糸状菌の培養材料はすべて用いることができる。ＦＫＩ−７０１９物質の大量培養には液体培養が好ましく、培養温度は生産菌が発育し、ＦＫＩ−７０１９物質を生産できる範囲で適用できる。培養は以上に述べた条件を使用するＦＫＩ−７０１９物質生産菌の性質に応じて適宜選択して行なうことができる。
【００３５】
〔精製方法〕
ＦＫＩ−７０１９物質は、培養液よりクロロホルム、酢酸エチル等の水不混和性の有機溶媒で抽出することができる。上述の抽出法に加え、脂溶性物質の採取に用いられる公知の方法、例えば吸着クロマトグラフィー、ゲル濾過クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーよりのかき取り、遠心向流分配クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等を適宜組み合わせ、あるいは繰返すことによって純粋に採取することができる。
【００３６】
（２）合成による製造
式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、例えば以下のスキームによって製造することができる。
【００３７】
【化９】
2020075900.tif 000010
【００３８】
式中、Ｒ３は、ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ  固相合成ハンドブック  メルク株式会社編などに記載された、アミノ酸のカルボキシ基を保護する固相単体や、国際公開第ＷＯ２０１０／１０４１６９号、Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．２００１，７４，７３３−７３８、及びＣｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０１０，８２１９−８２２１．などに記載された、アミノ酸のカルボキシ基を保護するアンカー基を示す。式中、−ＣＨＲ４Ｒ５は、前記Ｒ１で定義された基を表す。例えば、Ｒ４は、置換されていてもよいアルキル基であってもよい。また、式中、Ｒ５は、ハロゲン原子；水酸基；ホルミル基；Ｃ２〜７アルカノイル基；Ｃ１〜６アルキル基及び／若しくはＣ１〜６アルコキシ基で置換されていてもよいアミノカルボニル基；Ｃ２〜４０アルケニルカルボニル基；又は以下で表される基
【００３９】
【化１０】
2020075900.tif 000011
を示してもよい。式中Ｐ１、Ｐ２は、アミノ酸のアミノ基の一般的な保護基を示す。
【００４０】
原料となる化合物は、、ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ  固相合成ハンドブック  ブック  メルク株式会社編、国際公開第ＷＯ２０１０／１０４１６９号、Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．２００１，７４，７３３−７３８、及びＣｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０１０，８２１９−８２２１．などに記載された方法に従い、固相単体やアンカー基の導入を行うことができ、合成することができる。アミノ酸の縮合によるペプチド鎖の伸長は、一般的な縮合促進剤を用いた縮合および脱保護を繰り返すことで行うことができる。ペプチドＮ末端へのカルボン酸の導入は、一般的な縮合促進剤を用いて行うことができる。保護されたペプチドＣ末端は、脱保護および種々の化学変換により、変換することができる。
【００４１】
また，本発明は，前記化合物を含有することを特徴とする医薬組成物に関する。本発明の医薬組成物は、経口投与用又は非経口投与用とすることができる。例えば，注射剤又は局所適用製剤とすることができる。該医薬組成物は常法に従って調製することができる。本発明の医薬組成物は，薬理学的に許容される担体（製剤用添加物）を含有していてもよい。医薬組成物の製造に用いられる製剤用添加物の種類，有効成分に対する製剤用添加物の割合，又は医薬組成物の製造方法は，組成物の形態に応じて当業者が適宜選択することが可能である。製剤用添加物としては無機又は有機物質，或いは固体又は液体の物質を用いることができ，一般的には，有効成分重量に対して１重量％から９０重量％の間で配合することができる。
【００４２】
一態様において本発明は、マラリア原虫による感染症の治療又は予防用医薬組成物を製造するための、化合物（Ｉ）若しくはそのエステル誘導体又はそれらの塩若しくはそれらの水和物若しくは溶媒和物の使用に関する。または、マラリア原虫による感染症を治療又は予防するための、化合物（Ｉ）に関する。あるいは、本発明は、それを必要とする患者に有効量の化合物（Ｉ）若しくはそのエステル誘導体又はそれらの塩若しくはそれらの水和物若しくは溶媒和物を投与することを備える、マラリア原虫による感染症の治療方法又は予防方法に関する。例えば、本発明の化合物を治療又は予防目的で使用する場合、本発明の化合物を有効成分として含有する医薬組成物を、経口投与形態、又は注射剤、点滴剤等の非経口投与形態で投与することができる。本発明の化合物等を哺乳動物等に投与する場合、錠剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤等として経口投与してもよいし、又は、注射剤、点滴剤として非経口的に投与してもよい。投与量は、症状、年齢、性別、体重、投与形態等により異なるが、例えば成人に経口的に投与する場合には、通常１日量は０．１〜１０００ｍｇである。
【実施例】
【００４３】
以下に本発明の実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれのみに限定されるものではない。
【００４４】
（１）パラカマロスポリウム・エスピー（Ｐａｒａｃａｍａｒｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｓｐ．）ＦＫＩ−７０１９株の菌学的性質
１．形態的特徴
本菌株は、ジャガイモ・グルコース寒天培地、麦芽汁寒天培地で良好に生育し、各種寒天培地で分生子の着生は良好であった。
麦芽汁寒天培地に生育したコロニーを顕微鏡で観察すると、分生子柄は菌糸との区別が不明瞭、先端に分生子形成細胞を生じる。分生子形成細胞（フィアライド）は無色、平滑、広アンプル型、ときとして不規則なシンポジオ状に発達する、大きさは８．０〜１４．０×６．０〜８．０μｍであった。分生子は淡褐色から茶褐色、単細胞、楕円〜長楕円形、やや厚壁、平滑、３．５〜６．０×２．０〜３．５μｍであった。
【００４５】
２．培養性状
各種寒天培地上で、２５℃、７日間培養した場合の肉眼的観察結果を表１に示す。
【００４６】
【表１】
2020075900.tif 000012
【００４７】
上記ＦＫＩ−７０１９株の形態的特徴および培養性に基づき、既知菌種との比較を試みた結果、本菌株はパラカマロスポリウム（Ｐａｒａｃａｍａｒｏｓｐｏｒｉｕｍ）  に属する一菌株と同定し、パラカマロスポリウム・エスピー（Ｐａｒａｃａｍａｒｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｓｐ．）ＦＫＩ−７０１９と命名した。なお本菌株はパラカマロスポリウム・エスピーＦＫＩ−７０１９    （Ｐａｒａｃａｍａｒｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｓｐ．  ＦＫＩ−７０１９）  として、特許手続上の微生物の寄託の国際的承認に関するブタペスト条約に基づき、千葉県木更津市かずさ鎌足２丁目５番８号  （郵便番号２９２―０８１８）に所在する独立行政法人製品評価技術基盤機構特許微生物寄託センター、２０１９年３月６日に寄託されている。受領番号はＮＩＴＥ  ＡＰ−０２９１１である。
【００４８】
［微生物からの製造］
（実施例１）ＦＫＩ−７０１９物質の単離精製及び構造決定
〔培養方法〕
寒天斜面培地（グリセロール０．１％（和光純薬）、リン酸二水素カリウム０．０８％（関東化学）、リン酸水素二カリウム０．０２％（関東化学）、硫酸マグネシウム七水和物０．０２％（和光純薬）、塩化カリウム０．０２％（関東化学）、硝酸ナトリウム０．２％（和光純薬）、酵母エキス０．０２％（オリエンタル酵母）、寒天１．５％（清水食品）、ｐＨ６．０に調製）で培養したＦＫＩ−７０１９株を、種培地（グルコース２．０％（和光純薬）、酵母エキス０．２％（オリエンタル酵母）、硫酸マグネシウム七水和物０．０５％（和光純薬）ポリペプトン０．５％（和光純薬）、リン酸二水素カリウム０．１％（関東化学）、寒天０．１％（清水食品）、ｐＨ６．０に調整）１００ｍＬを分注した５００ｍＬ容三角フラスコ２本に一白金耳接種し、２７°Ｃで３日間シェイカー（２１０ｒｐｍ）内で培養した。その後、生産培地（水溶性でんぷん３．０％（ホクレン）、グリセロール２．０％（和光純薬）、ソイビーンミール２．０％（東京保存食料）、ドライイースト０．３％（オリエンタル酵母）、塩化カリウム０．３％（関東化学）、硫酸マグネシウム七水和物０．０５％（和光純薬）、炭酸カルシウム０．３％（関東化学）、リン酸二水素カリウム０．０５％（関東化学）、ｐＨ６．０に調整）１００ｍＬを入れた５００ｍＬ容三角フラスコ３０本に１％ずつ植菌し、２７°Ｃ、２１０ｒｐｍで、４日間ロータリーシェーカーで培養した。
【００４９】
〔精製方法〕
培養終了後、この培養液（３０００ｍＬ）にエタノール（３０００ｍＬ）を加え、３０分撹拌後遠心してエタノール抽出液を得た。エタノール抽出液を減圧下でエタノールを留去して得られた水溶液より、酢酸エチル（３０００ｍＬ）で三度抽出した。酢酸エチル層を濃縮乾固して得た活性粗物質２．２ｇをシリカゲルカラム（シリカゲル６０（メッシュ６０−２３０）、メルク社、２０φ×７０ｍｍ）にて粗精製を行った。クロロホルムでシリカゲルカラムを洗浄したのち、クロロホルム−メタノール（１００：０、１００：１、５０：１、９：１、１：１、０：１００）の各混合溶媒を展開溶媒とするクロマトグラフィーを行い、溶出液を溶出条件毎に分画した。活性画分（９：１）を濃縮乾固することで、褐色油状物質４８７ｍｇを得た。
【００５０】
続いて、活性画分（９：１）４８７ｍｇをＯＤＳカラム（ＯＤＳ樹脂、センシュー科学、２０φ×５０ｍｍ）にて粗精製を行った。水−メタノール（５０：５０、４０：６０、３０：７０、２０：８０、１０：９０、０：１００）の各混合溶媒を展開溶媒とするクロマトグラフィーを行い、溶出液を溶出条件毎に分画した。活性画分（０：１００）を濃縮乾固することで、褐色油状物質６０ｍｇを得た。続いて、活性画分（０：１００）６０ｍｇをＤＮＨカラム（ＤＮＨ樹脂、富士シリシア、１０φ×５０ｍｍ）にて粗精製を行った。クロロホルムでシリカゲルカラムを洗浄したのち、クロロホルム−メタノール（１００：０、１００：１、５０：１、９：１、１：１、０：１００）の各混合溶媒を展開溶媒とするクロマトグラフィーを行い、溶出液を溶出条件毎に分画した。活性画分（１００：１）を濃縮乾固することで、無色しラップ状物質３．８ｍｇを得た。続いてトルエンで固液抽出を行うことでトルエン不溶部にＦＫＩ−７０１９Ａ物質を収量１．７ｍｇで単離した。
【００５１】
〔理化学的性状〕
次に、本発明のＦＫＩ−７０１９物質の理化学的性状について説明する。
１．ＦＫＩ−７０１９Ａ物質
（１）性状：白色粉末
（２）分子式：Ｃ５８Ｈ１０７Ｎ７Ｏ１０
ＨＲ−ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  
［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値１０６２．８１５２，  実測値１０６２．８１４０
（３）分子量：１０６１
ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  で［Ｍ＋Ｈ］＋  １０６２を観測
（４）紫外部吸収スペクトル：メタノール溶液中で測定した紫外部吸収スペクトルはλｍａｘ  （ε）：  ２０４  ｎｍの吸収極大を示す。
（５）赤外部吸収スペクトル：臭化カリウム錠剤法で測定した赤外吸収スペクトルはνｍａｘ  ３４３６，３２８６，２９２３，１６４７，１５５４ｃｍ−１等に特徴的な吸収極大を示す。
（６）溶剤に対する溶解性：ジメチルスルフォキシドに可溶。トルエンに不溶。
（７）プロトン及びカーボン核磁気共鳴スペクトル：ＤＭＳＯ−ｄ６中で、アジレント社４００及び１００  ＭＨｚ核磁気共鳴スペクトロメータで測定した水素の化学シフト（ｐｐｍ）及び炭素の化学シフト（ｐｐｍ）は下記に示すとおりである。なお（）内は水素の数を示す。
δＨ：  ０．８３  （６Ｈ），  ０．８４  （３Ｈ），  ０．８５  （３Ｈ），  ０．９７  （３Ｈ），  ０．９９  （３Ｈ），  １．２０−１．４５  （４４Ｈ），  １．０９  （３Ｈ），  １．４５  （３Ｈ），  １．６５  （１Ｈ），  １．７７  （１Ｈ），  １．９０  （１Ｈ），  １．９２  （１Ｈ），  １．９５  （１Ｈ），  ２．００  （２Ｈ），  ２．０５−２．１９  （２Ｈ），  ２．３５  （１Ｈ），  ２．３６  （１Ｈ），  ２．４１  （１Ｈ），  ２．５１  （１Ｈ），  ２．８５  （１Ｈ），  ３．０４  （１Ｈ），  ３．２８  （１Ｈ），  ３．４７  （１Ｈ），  ３．５７  （１Ｈ），  ３．７２  （１Ｈ），  ３．７８  （１Ｈ），  ３．８０  （１Ｈ），  ３．８６  （１Ｈ），  ４．０５  （１Ｈ），  ４．４０  （１Ｈ），  ４．４２  （１Ｈ），  ４．４６  （１Ｈ），  ４．５１  （１Ｈ），  ４．６５  （１Ｈ），  ４．７１  （１Ｈ），  ５．２９−５．３５  （２Ｈ），  ６．８７  （１Ｈ），  ７．３２  （２Ｈ），  ７．８２  （１Ｈ），  ７．８６  （１Ｈ），  ８．０６  （１Ｈ）
δＣ：  １３．９，  １３．９，  １５．４，  １７．２，  １８．０，  １９．１，  １９．４，  ２２．１，  ２５．２，  ２６．６−３１．３  （２１Ｃ），  ２６．６，  ２６．６，  ２９．８，  ３１．７，  ３２．０，  ３４．８，  ３６．５，  ３６．８，  ４７．６，  ４９．６，  ５３．９，  ５６．２，  ５７．９，  ５９．１，  ６０．１，  ６１．１，  ６６．８，  ６６．９，  ８０．５，  ８８．３，  １２９．６，  １２９．７，  １６９．４，  １６９．９，  １７０．６，  １７１．６，  １７１．７，  １７２．１
【００５２】
以上のように、ＦＫＩ−７０１９Ａ物質の各種理化学性状やスペクトルデータを詳細に検討した結果、ＦＫＩ−７０１９Ａ物質は下記の式（Ｉａ’）で表される化学構造であることが決定された。
【００５３】
【化１１】
2020075900.tif 000013
【００５４】
２．ＦＫＩ−７０１９Ｂ物質
（１）性状：白色粉末
（２）分子式：Ｃ３７Ｈ６６Ｎ６Ｏ７
ＨＲ−ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値７０７．５０６５，  実測値７０７．５０６０
（３）分子量：７０６
ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）  で［Ｍ＋Ｈ］＋  ７０７を観測
（４）紫外部吸収スペクトル：メタノール溶液中で測定した紫外部吸収スペクトルはλｍａｘ  （ε）：  ２０４  ｎｍの吸収極大を示す。
（５）赤外部吸収スペクトル：臭化カリウム錠剤法で測定した赤外吸収スペクトルはνｍａｘ  ３４１７，  ３２８６，  ２９２３，  ２３６０，  １６４３，  １５４３，  １４１９，  １２６１，  １０９５，  １０２５，  ７９８，  ６７１  ｃｍ−１等に特徴的な吸収極大を示す。
（６）溶剤に対する溶解性：ジメチルスルフォキシドに可溶。水、ヘキサンに不溶。
（７）プロトン及びカーボン核磁気共鳴スペクトル：ＤＭＳＯ−ｄ６中で、アジレント社４００及び１００  ＭＨｚ核磁気共鳴スペクトロメータで測定した水素の化学シフト（ｐｐｍ）及び炭素の化学シフト（ｐｐｍ）は下記に示すとおりである。なお  （  ）  内は水素の数を示す。
δＨ：  ０．８１  （３Ｈ），  ０．８３  （６Ｈ），  ０．９５  （３Ｈ），  １．０６  （３Ｈ），  １．４３  （３Ｈ），  １．９０  （１Ｈ），  １．９５  （１Ｈ），  １．２０−１．４５  （２０Ｈ），  １．９７  （１Ｈ），  ２．００  （１Ｈ），  ２．０５−２．１７  （２Ｈ），  ２．３３  （１Ｈ），  ２．４５  （２Ｈ），  ３．２４  （１Ｈ），  ３．７８  （１Ｈ），  ３．８０  （１Ｈ），  ３．９８  （１Ｈ），  ４．３８  （１Ｈ），  ４．４１  （１Ｈ），  ４．４６  （１Ｈ），  ４．７７  （１Ｈ），  ５．２９−５．３５  （２Ｈ），  ６．８５  （１Ｈ），  ６．９５  （１Ｈ），  ７．０２  （１Ｈ），  ７．３６  （１Ｈ），  ７．９１  （１Ｈ），  ７．９４  （１Ｈ），  ８．０６  （１Ｈ）
δＣ：  １３．９，  １７．２，  １８．０，  １９．１，  １９．３，  ２５．２，  ２５．２，  ２１．９−３０．１  （１０Ｃ），  ２６．６，  ３１．３，  ３４．８，  ３６．４，  ３６．７，  ４９．５，  ５３．９，  ５６．３，  ５８．４，  ５９．２，  ６６．８，  １２９．６，  １２９．７，  １６９．５，  １７０．５，  １７１．７，  １７２．０，  １７２．２，  １７２．８
【００５５】
以上のように、ＦＫＩ−７０１９Ｂ物質の各種理化学性状やスペクトルデータを詳細に検討した結果、ＦＫＩ−７０１９Ｂ物質は下記の式（Ｉｂ’）で表される化学構造であることが決定された。
【００５６】
【化１２】
2020075900.tif 000014
【００５７】
［合成による製造］
化合物の同定は水素核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ−ＮＭＲ）およびマススペクトル（ＭＳ）により行った。１Ｈ−ＮＭＲは、特に指示のないかぎりは５００ＭＨｚで測定されたものであり、また化合物および測定条件によっては交換性水素が明瞭に観測されない場合がある。１Ｈ−ＮＭＲは、次のように記載した。ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｓｈｉｆｔ（ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ，ｍｕｌｔｉｐｌｉｃｉｔｙ（ｓ＝ｓｉｎｇｌｅｔ，ｄ＝ｄｏｕｂｌｅｔ，ｔ＝ｔｒｉｐｌｅｔ，  ｑ  ＝  ｑｕｉｎｔｅｔ，ｍ＝ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ，ｂｒ＝ｂｒｏａｄ，ａｐｐ＝ａｐｐａｒｅｎｔ），ｃｏｕｐｌｉｎｇ  ｃｏｎｓｔａｎｔｓ（Ｈｚ））。
【００５８】
（実施例２）ＦＫＩ−７０１９Ａの製造
【００５９】
【化１３】
2020075900.tif 000015
（第１工程）Ｆｍｏｃ−Ａｌａ−Ｏ−Ｆｌの脱Ｆｍｏｃ
ＷＯ２０１０／１０４１６９に従い調整した原料（Ｆｍｏｃ−Ａｌａ−Ｏ−Ｆｌ）１．１５ｇ（１．０７ｍｍｏｌ）と１０％ピペリジン／ＤＣＭ  １５ｍＬ（０．０７２Ｍ）を混合し、室温で３０分間撹拌した。原料の消失を確認したのち、反応溶液を０℃に冷却し、アセトニトリル７５ｍＬを加え、０℃で３０分間撹拌した。析出した化合物（Ａｌａ−Ｏ−Ｆｌ）をろ過、洗浄、乾燥することにより、化合物（Ａｌａ−Ｏ−Ｆｌ）を０．９１ｇ得た。収率１００％。
【００６０】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.61 (2H, app m), 7.36 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.24-7.20 (2H, app m), 7.17 (1H, m), 7.04-6.99 (2H, app m), 6.95-6.90 (2H, app m), 6.81 (1H, d, 2.5 Hz),3.94-3.87 (2H, app br m), 3.64 (1H, app q, J = 7.0 Hz), 3.39 (4H, t, J = 6.5 Hz), 1.77-1.72 (2H, app m), 1.59-1.54 (4H, app m), 1.44-1.20 (59H, overlapped, complex m), 0.89 (3H, t, J = 7.0 Hz); HRMS (FAB, NBA + NaI matrix) Calcd. for C56H86FNO4Na: 878.6439 ([M + Na]+), Found: 878.6439.
【００６１】
【化１４】
2020075900.tif 000016
【００６２】
（第２工程）Ｆｍｏｃ−Ａｓｎ−ＯＨの縮合
第１工程と同様にして得られた原料（Ａｌａ−Ｏ−Ｆｌ）２．０２ｇ（２．３６ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ  ２４ｍＬ（０．１０Ｍ）、Ｆｍｏｃ−Ａｓｎ−ＯＨ  ０．９２１ｇ（２．６０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ  ０．３８３ｇ（２．８３ｍｍｏｌ）を室温で混合した。この混合液にＤＩＣ  ０．３５８ｇ（２．８３ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。原料の消失を確認したのち、反応溶液を０℃に冷却し、アセトニトリル  １２０ｍＬを加え、０℃で３０分間撹拌した。析出した化合物（Ｆｍｏｃ−Ａｓｎ−Ａｌａ−Ｏ−Ｆｌ）をろ過、洗浄、乾燥することにより、化合物（Ｆｍｏｃ−Ａｓｎ−Ａｌａ−Ｏ−Ｆｌ）を２．５８ｇ得た。収率９２％。
【００６３】
1H NMR (500 MHz, CDCl3); δ 7.74 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.62-7.47 (4H, app br m), 7.39-7.13 (9H, app m), 7.12-6.99 (2H, app br m), 6.94-6.79 (3H, app br m), 6.34 (1H, br s), 5.74 (1H, br s), 5.38 and 5.33 (1H, each br s), 4.64 (1H, m), 4.48 (1H, br s), 4.39-4.28 (2H, overlapped, app br m), 4.16 (1H, br t J = 6.5 Hz), 3.89 (2H, br t, J = 7.0 Hz), 3.39 (1H, t, J = 7.0 Hz), 2.79 (1H, br t, J = 5.5 Hz), 2.45 (1H, br m), 1.76-1.72 (2H, app br m), 1.58-1.53 (4H, app br m), 1.46 (3H, br d, J = 6.5 Hz), 1.44-1.20 (56H, overlapped, complex m), 0.89 (3H, t, J = 7.0 Hz); HRMS (FAB, NBA + NaI matrix) Calcd. for C75H102FN3O8Na: 1214.7549 ([M + Na]+), Found: 1214.7554.
【００６４】
【化１５】
2020075900.tif 000017
【００６５】
（第３工程）Ｆｍｏｃ−Ａｓｎ−Ａｌａ−Ｏ−Ｆｌの脱Ｆｍｏｃ
第２工程で得られた原料（Ｆｍｏｃ−Ａｓｎ−Ａｌａ−Ｏ−Ｆｌ）２．５８ｇ（２．１６ｍｍｏｌ）と１０％ピペリジン／ＤＣＭ  ４３ｍＬ（０．０５Ｍ）を混合し、室温で２０分間撹拌した。原料の消失を確認したのち、反応溶液を０℃に冷却し、アセトニトリル  ２１６ｍＬを加え、０℃で３０分間撹拌した。析出した化合物（Ａｓｎ−Ａｌａ−Ｏ−Ｆｌ）をろ過、洗浄、乾燥することにより、化合物（Ａｓｎ−Ａｌａ−Ｏ−Ｆｌ）を２．１０ｇ得た。収率１００％。
【００６６】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.84 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.60-7.57 (2H, app m), 7.34 (1H, m), 7.25-7.14 (3H, app m), 7.04-6.99 (2H, app m), 6.95-6.88 (2H, app m), 6.80 (1H, app dd, J = 13.5, 2.5 Hz), 6.08 (1H, br s), 5.43 (1H, br s), 4.67 (1H, m), 3.92-3.89 (2H, app m), 3.60 (1H, m), 3.39 (4H, t, J = 7.0 Hz), 2.61 (1H, dd, J = 15.0, 4.0 Hz), 2.51 (1H, m), 1.77-1.71 (2H, app m), 1.59-1.53 (4H, app m), 1.47 (3H, dd, J = 7.5, 1.0 Hz), 1.45-1.20 (56H, overlapped, complex m), 0.88 (3H, t, J = 7.5 Hz); HRMS (FAB, NBA + NaI matrix) Calcd. for C60H92FN3O6Na: 992.6868 ([M + Na]+), Found: 992.6884.
【００６７】
【化１６】
2020075900.tif 000018
【００６８】
（第４工程）Ｆｍｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨの縮合
第３工程と同様にして得られた原料（Ａｓｎ−Ａｌａ−Ｏ−Ｆｌ）０．７７ｇ（０．７９ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ  １６ｍＬ（０．０５Ｍ）、Ｆｍｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨ  ０．３０ｇ（０．８７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ  ０．１３ｇ（０．９５ｍｍｏｌ）を室温で混合した。この混合液にＤＩＣ  ０．１２ｇ（０．９５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。原料の消失を確認したのち、反応溶液を０℃に冷却し、アセトニトリル８０ｍＬを加え、０℃で３０分間撹拌した。析出した化合物（Ｆｍｏｃ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ａｌａ−Ｏ−Ｆｌ）をろ過、洗浄、乾燥することにより、化合物（Ｆｍｏｃ−Ａｓｎ−Ａｌａ−Ｏ−Ｆｌ）を１．０２ｇ得た。収率９９％。
【００６９】
1H NMR (500 MHz, CDCl3/CD3OD = 10/1) δ 7.71 (2H, br d, J = 7.5 Hz), 7.54-7.49 (4H, app br m), 7.34 (2H, br t, J = 7.5 Hz), 7.28-7.13 (5H, app br m), 7.07 (1H, br t, J = 7.5 Hz), 6.97-6.94 (1H, br m), 6.89-6.72 (3H, app br m), 4.63 (1H, br s), 4.50 (1H, br m), 4.37 (1H, br m), 4.24 (1H, br m), 4.25 (1H, t, J = 7.0 Hz), 3.93 (1H, app br d), 3.84 (2H, br m), 3.35 (4H, t, J = 7.0 Hz), 3.10 (1H, overlapped with MeOH), 2.57(1H, br m), 2.48 (1H, br m), 2.04 (1H, br m), 1.71-1.63 (2H, app m), 1.54-1.48 (4H, app m), 1.38-1.16 (59H, overlapped, complex m), 0.87 (3H, br d, J = 6.5 Hz), 0.83 (3H, br d, overlapped), 0.83 (3H, t, overlapped); HRMS (FAB, NBA + NaI matrix) Calcd. for C80H111FN4O9Na: 1313.8233 ([M + Na]+), Found: 1313.8241.
【００７０】
【化１７】
2020075900.tif 000019
【００７１】
（第５工程）Ｆｍｏｃ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ａｌａ−Ｏ−Ｆｌの脱Ｆｍｏｃ
第４工程と同様にして得られた原料（Ｆｍｏｃ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ａｌａ−Ｏ−Ｆｌ）２．６４ｇ（２．０４ｍｍｏｌ）と１０％ピペリジン／ＤＣＭ  ４１ｍＬ（０．０５Ｍ）を混合し、室温で３０分間撹拌した。原料の消失を確認したのち、反応溶液を０℃に冷却し、アセトニトリル  ２０５ｍＬを加え、０℃で３０分間撹拌した。析出した化合物（Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ａｌａ−Ｏ−Ｆｌ）をろ過、洗浄、乾燥することにより、化合物（Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ａｌａ−Ｏ−Ｆｌ）を２．１９ｇ得た。収率１００％。
【００７２】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.39 (1H, br d, J = 7.5 Hz), 7.57-7.52 (3H, app m), 7.32 (1H, m), 7.25-7.12 (3H, app m), 7.03-6.99 (2H, app m), 6.94-6.78 (3H, app m), 6.07 (1H br s), 5.40 (1H, app br d, J = 27.5 Hz), 4.66 (1H, m), 4.59 (1H, m), 3.89 (2H, m), 3.38 (4H, t, J = 7.0 Hz), 3.17 (1H, d, J = 4.0 Hz), 2.67 (1H, m), 2.42 (1H, m), 2.18 (1H, m), 1.77-1.70 (1H, m), 1.58-1.53 (4H, app m), 1.44-1.20 (59H, overlapped, complex m), 0.93 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.88 (3H, t, J = 7.0 Hz), 0.77 (3H, d, J = 7.0 Hz); HRMS (FAB, NBA + NaI matrix) Calcd. for C65H101FN4O7Na: 1091.7552 ([M + Na]+), Found: 1091.7574.
【００７３】
【化１８】
2020075900.tif 000020
【００７４】
（第６工程）
Ｆｍｏｃ−４−ＭｅＰｒｏ−ＯＨの縮合
第５工程と同様にして得られた原料（Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ａｌａ−Ｏ−Ｆｌ）１．２８ｇ（１．２０ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ  ２４ｍＬ（０．０５Ｍ）、前記文献に従い調整したＦｍｏｃ−４−ＭｅＰｒｏ−ＯＨ  ０．４７ｇ（１．３４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ  ０．２０ｇ（１．４６ｍｍｏｌ）を室温で混合した。この混合液にＤＩＣ  ０．１８ｇ（１．４６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。原料の消失を確認したのち、反応溶液を０℃に冷却し、アセトニトリル  １２０ｍＬを加え、０℃で３０分間撹拌した。析出した化合物（Ｆｍｏｃ−４−ＭｅＰｒｏ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ａｌａ−Ｏ−Ｆｌ）をろ過、洗浄、乾燥することにより、化合物（Ｆｍｏｃ−４−ＭｅＰｒｏ−Ａｓｎ−Ａｌａ−Ｏ−Ｆｌ）を１．６４ｇ得た。収率９８％。
【００７５】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.78-6.80 (20H, overlapped, app br m), 6.08 (1H, app br d, J = 10.0 Hz), 5.53 (1H, app br d, J = 24.0 Hz), 4.72 (1H, br m), 4.55 (1H, br m), 4.44-4.36 (2H, app br m), 4.25-4.21 (2H, app br m), 3.88 (2H, m), 3.64 (1H, br t, J = 8.5 Hz), 3.38 (4H, t, J = 7.0 Hz), 2.95 (1H, br t, J = 9.5 Hz), 2.70 (1H, br m), 2.50-2.30 (3H, br m), 2.16 (1H, br m), 1.97-1.85 (2H, br s), 1.71 (2H, br m), 1.56 (4H, br m), 1.44-1.20 (59H, overlapped, complex m), 1.06 (3H, br d, J = 6.0 Hz), 0.88 (6H, overlapped, app t, J = 7.0 Hz), 0.84 (3H, br d, J = 6.0 Hz); HRMS (FAB, NBA + NaI matrix) Calcd. for C86H120FN5O10Na: 1424.8917 ([M + Na]+), Found: 1424.8910.
【００７６】
【化１９】
2020075900.tif 000021
【００７７】
（第７工程）Ｆｍｏｃ−４−ＭｅＰｒｏ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ａｌａ−Ｏ−Ｆｌの脱Ｆｍｏｃ
第６工程で得られた原料（Ｆｍｏｃ−４−ＭｅＰｒｏ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ａｌａ−Ｏ−Ｆｌ）１．６３ｇ（１．１６ｍｍｏｌ）と１０％ピペリジン／ＤＣＭ  １６ｍＬ（０．０７２Ｍ）を混合し、室温で３０分間撹拌した。原料の消失を確認したのち、反応溶液を０℃に冷却し、アセトニトリル  ８０ｍＬを加え、０℃で３０分間撹拌した。析出した化合物（４−ＭｅＰｒｏ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ａｌａ−Ｏ−Ｆｌ）をろ過、洗浄、乾燥することにより、化合物（４−ＭｅＰｒｏ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ａｌａ−Ｏ−Ｆｌ）を１．３７ｇ得た。収率１００％。
【００７８】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.30 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.81 (1H, J = 7.5 Hz), 7.56-7.53 (3H, app m), 7.31 (1H, m), 7.26-7.20 (2H, app m), 7.13 (1H, m), 7.03-7.00 (2H, app m), 6.93-6.79 (3H, app m), 6.20 (1H, br s), 5.54 (1H, app br d, J = 23.5 Hz), 4.65 (1H, m), 4.53 (1H, m), 4.17 (1H, m), 3.89 (2H, m), 3.76 (1H, dd, J = 10.0, 5.0 Hz), 3.38 (4H, t, J = 6.5 Hz), 3.05 (1H, dd, J = 9.0, 9.0 Hz), 2.67 (1H, m), 2.56 (1H, app t, J = 8.5 Hz), 2.40 (1H, m), 2.17 (1H, m), 2.09-1.99 (2H, app m), 1.76-1.66 (2H, app m), 1.58-1.53 (4H, app m), 1.41 (3H, app t, J = 7.0 Hz), 1.34-1.20 (56H, overlapped, complex m), 0.99 (3H, d, J = 6.5 Hz), 0.91 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.87 (3H, t, J = 7.0 Hz), 0.86 (3H, br d, J = 7.0 Hz); HRMS (FAB, NBA + NaI matrix) Calcd. for C71H110FN5O8Na: 1202.8236 ([M + Na]+), Found: 1202.8245.
【００７９】
【化２０】
2020075900.tif 000022
【００８０】
（第８工程）Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（ｔ−Ｂｕ）−ＯＨの縮合
第７工程で得られた原料（４−ＭｅＰｒｏ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ａｌａ−Ｏ−Ｆｌ）１．３７ｇ（１．１６ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ  ２３ｍＬ（０．０５Ｍ）、Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（ｔ−Ｂｕ）−ＯＨ  ０．５１ｇ（１．２８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ  ０．１９ｇ（１．３９ｍｍｏｌ）を室温で混合した。この混合液にＤＩＣ  ０．１８ｇ（１．３９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１３時間撹拌した。原料の消失を確認したのち、反応溶液を０℃に冷却し、アセトニトリル  １１５ｍＬを加え、０℃で３０分間撹拌した。析出した化合物（Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（ｔ−Ｂｕ）−４−ＭｅＰｒｏ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ａｌａ−Ｏ−Ｆｌ）をろ過、洗浄、乾燥することにより、化合物（Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（ｔ−Ｂｕ）−４−ＭｅＰｒｏ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ａｌａ−Ｏ−Ｆｌ）を１．８０ｇ得た。収率９９％。
【００８１】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.76 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.60 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.58-7.52 (2H, app br m), 7.39 (2H, br t, J = 7.0 Hz), 7.32-6.08 (11H, app br m), 6.19 (1H, br d, J = 8.5 Hz), 5.84 (1H, br dd, J = 12.8, 8.5 Hz), 5.57 (1H, app br d, J = 19.5 Hz), 4.79 (1H, br m), 4.62-4.53 (2H, app m), 4.39 (1H, d, J = 7.0 Hz), 4.22-4.17 (2H, app m), 3.98 (1H, m), 3.93-3.85 (2H, app br m), 3.38 (4H, t, J = 7.0 Hz), 3.17 (1H, t, J = 9.5 Hz), 2.69-2.57 (2H, app m), 2.39 (1H, br m), 2.28 (1H, br m), 2.20(1H, br m), 1.96 (2H, br s), 1.75-1.68 (2H, app m), 1.56 (4H, m), 1.43 (3H, app t, J = 8.0 Hz), 1.39-1.20 (56H, overlapped, complex m), 1.11 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.06 (3H, d, J = 6.5 Hz), 0.93-0.86 (9H, overlapped, m); HRMS (FAB, NBA + NaI matrix) Calcd. for C94H135FN6O12Na: 1582.0020 ([M + Na]+), Found: 1582.0031.
【００８２】
【化２１】
2020075900.tif 000023
【００８３】
（第９工程）Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（ｔ−Ｂｕ）−４−ＭｅＰｒｏ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ａｌａ−Ｏ−Ｆｌの脱Ｆｍｏｃ
第８工程と同様にして得られた原料（Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（ｔ−Ｂｕ）−４−ＭｅＰｒｏ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ａｌａ−Ｏ−Ｆｌ）０．５９ｇ（０．３８ｍｍｏｌ）と１０％ピペリジン／ＤＣＭ  １１ｍＬ（０．０３６Ｍ）を混合し、室温で３０分間撹拌した。原料の消失を確認したのち、反応溶液を０℃に冷却し、アセトニトリル  ５５ｍＬを加え、０℃で３０分間撹拌した。析出した化合物（Ｔｈｒ（ｔ−Ｂｕ）−４−ＭｅＰｒｏ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ａｌａ−Ｏ−Ｆｌ）をろ過、洗浄、乾燥することにより、化合物（Ｔｈｒ（ｔ−Ｂｕ）−４−ＭｅＰｒｏ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ａｌａ−Ｏ−Ｆｌ）を０．５０ｇ得た。収率９７％。
【００８４】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.02-6.78 (13H, overlapped, app m), 6.25 (1H, br d, J = 11.0 Hz), 5.63-5.50 (1H, br m), 4.87-4.77 (1H, br m), 4.61-4.52 (2H, app br m), 4.27-4.17 (1H, br m), 4.01 (1H, app t, J = 8.5 Hz), 3.91-3.88 (2H, br m), 3.75 (1H, m), 3.51 (1H, br d, J = 6.5 Hz), 3.38 (4H, t, J = 6.5 Hz), 3.24-3.07 (1H,  app m), 2.72-2.06 (5H, app m), 1.76-1.69 (2H, app m), 1.55 (4H, m), 1.46-1.20 (59H, overlapped, complex m), 1.09 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.06 (3H, d, J = 6.5 Hz), 0.93-0.84 (9H, overlapped, m); HRMS (FAB, NBA + NaI matrix) Calcd. for C79H125FN6O10Na: 1359.9339 ([M + Na]+), Found: 1359.9330.
【００８５】
【化２２】
2020075900.tif 000024
【００８６】
（第１０工程）オレイン酸の縮合
第９工程と同様にして得られた原料（Ｔｈｒ（ｔ−Ｂｕ）−４−ＭｅＰｒｏ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ａｌａ−Ｏ−Ｆｌ）０．９０ｇ（０．６７ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ  １３ｍＬ（０．０５Ｍ）、オレイン酸  ０．２１ｇ（０．７４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ  ０．１１ｇ（０．８１ｍｍｏｌ）を室温で混合した。この混合液にＤＩＣ  ０．１０ｇ（０．８１ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間撹拌した。原料の消失を確認したのち、反応溶液を０℃に冷却し、アセトニトリル  ６５ｍＬを加え、０℃で３０分間撹拌した。析出した化合物（Ｏｌｅｉｃ  ａｃｉｄ−Ｔｈｒ（ｔ−Ｂｕ）−４−ＭｅＰｒｏ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ａｌａ−Ｏ−Ｆｌ）をろ過、洗浄、乾燥することにより、化合物（Ｏｌｅｉｃ  ａｃｉｄ−Ｔｈｒ（ｔ−Ｂｕ）−４−ＭｅＰｒｏ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ａｌａ−Ｏ−Ｆｌ）を１．０２ｇ得た。収率９５％。
【００８７】
1H NMR (500 MHz, CHCl3) δ 7.59-7.54 (3H, app m), 7.39-6.80 (11H, app m), 6.49 (1H, app br t, J = 8.0 Hz), 6.22 (1H, app br d, J = 14.0 Hz), 5.56 (1H, app br d, J = 12.5 Hz), 5.37-5.30 (2H, app m), 4.81-4.77 (2H, app m), 4.62-4.53 (2H, app m), 4.24-4.19 (2H, app m), 4.01 (1H, m), 3.93-3.86 (2H, app m), 3.38 (4H, t, J = 6.5 Hz), 3.19 (1H, m), 2.69-2.60 (2H, app m), 2.38 (1H, m), 2.29-2.17 (4H, app m), 2.00 (4H, app m), 1.76-1.69 (2H, app m), 1.60 (1H, m), 1.55 (4H, m), 1.46-1.20 (82H, overlapped, complex m), 1.073 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.065 (3H, d, J = 6.0 Hz), 0.93-0.84 (12H, overlapped, m); HRMS (FAB, NBA + NaI matrix) Calcd. for C97H157FN6O11Na: 1624.1792 ([M + Na]+), Found: 1624.1804.
【００８８】
【化２３】
2020075900.tif 000025
【００８９】
（第１１工程）脱ｔ−Ｂｕおよび脱Ｆｌ
第１０工程と同様にして得られた原料（Ｏｌｅｉｃ  ａｃｉｄ−Ｔｈｒ（ｔ−Ｂｕ）−４−ＭｅＰｒｏ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ａｌａ−Ｏ−Ｆｌ）１８１ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）と２０％ＴＦＡ／ＤＣＭ５．７ｍＬ（０．０２Ｍ）を混合し、室温で５時間撹拌した。原料の消失を確認したのち、反応溶液を０℃に冷却し、ピリジン１．１ｍＬを滴下した。この混合液にメタノール２８ｍＬを加え、０℃で３０分間撹拌した。析出物をろ過、洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮した。濃縮物に酢酸エチル３０ｍＬを加えて混合し、１Ｍ塩酸（２０ｍＬ×３）、飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、固形物をろ過にて除去したのち、減圧下で濃縮した。得られたクルード化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）で精製し、化合物（Ｏｌｅｉｃ  ａｃｉｄ−Ｔｈｒ（ｔ−Ｂｕ）−４−ＭｅＰｒｏ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ａｌａ−ＯＨ）を６６ｍｇ得た。収率７５％。
【００９０】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.88 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.83 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.78 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.34 (1H, s), 6.90 (1H, s), 5.35-5.29 (2H, app m), 4.68 (1H, br s), 4.54-4.48 (2H, app m), 4.42 (1H, app t, J = 7.5 Hz), 4.12-4.07 (2H, app m), 3.83-3.78 (2H, app m), 3.27 (1H, app t, J = 9.0 Hz), 2.52 (1H, overlapped with DMSO, m), 2.41 (1H, dd, 7.5, 15.5 Hz), 2.34 (1H, m), 2.17-2.06 (2H, app m), 2.01-1.93 (5H, app m), 1.64 (1H, m), 1.48-1.42 (2H, app m), 1.33-1.13 (24H, overlapped, app br s), 1.08 (3H, d, J = 6.0 Hz), 0.97 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.86-0.81 (9H, app m); HRMS (ESI+) Calcd. for C40H70N6O9Na: 801.5102 ([M + Na]+), Found: 801.5094; HRMS (ESI-) Calcd. for C40H69N6O9: 777.5126 ([M-H]-), Found: 777.5123.
【００９１】
【化２４】
2020075900.tif 000026
【００９２】
（第１２工程）Ｗｅｉｎｒｅｂアミド化
第１１工程と同様にして得られた原料（Ｏｌｅｉｃ  ａｃｉｄ−Ｔｈｒ（ｔ−Ｂｕ）−４−ＭｅＰｒｏ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ａｌａ−ＯＨ）１２０ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ４．３ｍＬ（０．０３６Ｍ）、ＭｅＯ（Ｍｅ）ＮＨ−ＨＣｌ４８ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）、ＤＥＰＢＴ（３−（ｄｉｅｔｈｏｘｙｐｈｏｓｐｏｒｙｌｏｘｙ）−１，２，３−ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｉｎ−４（３Ｈ）−ｏｎｅ）１４７ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）を室温で混合した。この混合液にＤＩＰＥＡ１２７ｍｇ（０．９９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２３時間撹拌した。原料の消失を確認したのち、この溶液に酢酸エチル５０ｍＬを加え、１Ｍ塩酸（３０ｍＬ×２）、飽和食塩水（３０ｍＬ×１）で洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、固形物をろ過にて除去したのち、減圧下で濃縮した。得られたクルード化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）で精製し、化合物（Ｏｌｅｉｃ  ａｃｉｄ−Ｔｈｒ（ｔ−Ｂｕ）−４−ＭｅＰｒｏ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ａｌａ−Ｎ（Ｍｅ）ＯＭｅ）を１２７ｍｇ得た。収率１００％。
【００９３】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.86 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.83 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.77 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.32 (1H, s), 6.90 (1H, s), 5.35-5.29 (2H, app m), 4.65 (1H, d, J = 6.0 Hz), 4.65 (1H, m), 4.54-4.41 (3H, app m), 4.09 (1H, dd, J = 6.5, 8.0 Hz), 3.83-3.78 (2H, app m), 3.71 (3H, s), 3.26 (1H, app t, J = 9.0 Hz), 3.09 (3H, s), 2.53 (1H, overlapped with DMSO, m), 2.39 (1H, dd, 7.5, 15.5 Hz), 2.35 (1H, m), 2.18-2.06 (2H, m), 2.01-1.92 (5H, app m), 1.64 (1H, m), 1.48-1.42 (2H, app m), 1.33-1.13 (21H, overlapped, app br s), 1.17 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.09 (3H, d, J = 6.0 Hz), 0.97 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.86-0.81 (9H, app m); HRMS (ESI+) Calcd. for C42H75N7O9Na: 844.5524 ([M + Na]+), Found: 844.5515.
【００９４】
【化２５】
2020075900.tif 000027
【００９５】
（第１３工程）アルデヒドへの還元およびファイトスフィンゴシンとのＮ，Ｏ−アセタール化
第１２工程と同様にして得られた原料（Ｏｌｅｉｃ  ａｃｉｄ−Ｔｈｒ（ｔ−Ｂｕ）−４−ＭｅＰｒｏ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ａｌａ−Ｎ（Ｍｅ）ＯＭｅ）１６．０ｍｇ（０．０１９ｍｍｏｌ）に乾燥ＴＨＦ３．０ｍＬ（０．００７Ｍ）を室温で加えて溶解させ、０℃へと冷却した。この混合液に別途事前に調整したＬＡＨのＴＨＦ溶液（０．１０Ｍ）０．３３１ｍＬ（０．０３２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、同温で１時間撹拌した。得られた混合液に０℃で１Ｍ塩酸１０ｍＬをゆっくりと加えたのちに室温へと昇温し、ＣＨＣｌ３（１０ｍＬ×３）で抽出した。得られた有機層を合一し、硫酸ナトリウムで乾燥し、固形物をろ過にて除去したのち、減圧下で濃縮することで、クルード化合物（Ｏｌｅｉｃ  ａｃｉｄ−Ｔｈｒ（ｔ−Ｂｕ）−４−ＭｅＰｒｏ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ａｌａ−Ｈ）を得た。得られたクルード化合物にＣＨＣｌ３１．９ｍＬを加えて溶解させ、ここにファイトスフィンゴシン６．８ｍｇ（０．０２１ｍｍｏｌ）を加えて室温で２．５時間撹拌した。この混合液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）で精製し、化合物ＦＫＩ−７０１９Ａ（Ｉ）を１０．６ｍｇ得た。２工程収率５１％。
【００９６】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.86 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.32 (1H, d, overlapped), 7.32 (1H, s), 6.88 (1H, s), 5.35-5.29 (2H, app m), 4.71 (1H, d, J = 6.5 Hz), 4.66 (1H, d, J = 5.5 Hz),  4.52-4.40 (4H, app m), 4.05 (1H, dd, J = 6.5, 8.0 Hz), 3.86 (1H, app br s), 3.82-3.78 (2H, app m), 3.71 (1H, m), 3.57 (1H, m), 3.47 (1H, m), 3.29 (1H, dd, J = 9.0, 9.5 Hz), 3.04 (1H, m), 2.86 (1H, m), 2.51 (1H, m, overlapped with DMSO), 2.41 (1H, dd, 6.5, 15.5 Hz), 2.36 (1H, m), 2.35 (1H, m), 2.17-2.06 (2H, app m), 2.02-1.92 (6H, app m), 1.77 (1H, br t), 1.65 (1H, m), 1.48-1.42 (3H, app m), 1.33-1.13 (44H, complex m), 1.09 (3H, d, J = 6.0 Hz), 0.99 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.97 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.86-0.82 (12H, app m); HRMS (ESI+) Calcd. for C58H107N7O10Na: 1084.7977 ([M + Na]+), Found: 1084.7968.
【００９７】
（試験例１）  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ抗マラリア活性試験
本発明の化合物の抗マラリア活性の評価は、東京大学大学院医学系研究科の北潔教授より分与された、熱帯熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）の薬剤耐性株であるＫ１株及び薬剤感受性株であるＦＣＲ３株を用いて、これらのマラリア原虫に対する化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける抗マラリア活性を乙黒らの方法（Ｏｔｏｇｕｒｏ，Ｋ．，Ｋｏｈａｎａ，Ａ．，Ｍａｎａｂｅ，Ｃ．，Ｉｓｈｉｙａｍａ，Ａ．，  Ｕｉ，Ｈ．，Ｓｈｉｏｍｉ，Ｋ．，Ｙａｍａｄａ，Ｈ．＆Ｏｍｕｒａ，Ｓ．：Ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｔｉｍａｌａｒｉａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｐｏｌｙｅｔｈｅｒ  ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ，Ｘ−２０６．Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．，５４：６５８−６６３，（２００１））に従って測定した。
【００９８】
試験原虫の培養については、ＴｒａｇｅｒとＪｅｎｓｅｎの方法（Ｔｒａｇｅｒ，Ｗ．  ａｎｄ  Ｊｅｎｓｅｎ，Ｊ．：Ｈｕｍａｎ  ｍａｌａｒｉａ  ｐａｒａｓｉｔｅｓ  ｉｎ  ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  ｃｕｌｔｕｒｅ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９３：６７３−６７７，（１９７６））を若干改変し、維持、継代を行ったものを用いた。すなわち、培養シャーレ内で、１０％ヒト血漿を添加したＲＰＭＩ１６４０培地と新鮮なヒト赤血球を用いて継代した原虫感染赤血球を希釈し（ヘマトクリット値：２〜５％、原虫感染赤血球率：０．２５〜１％）、３７℃にて３％Ｏ２−４％ＣＯ２−９３％Ｎ２の混合ガス下で培養を行い、２〜３日毎に培地交換と新鮮な赤血球を添加して連続培養を行った。
【００９９】
薬剤感受性試験は、Ｄｅｓｊａｒｄｉｎｓらの方法（Ｄｅｓｊａｒｄｉｎｓ，Ｒ．Ｅ．，Ｃａｎｆｉｅｌｄ，Ｃ．Ｊ．，Ｈａｙｎｅｓ，Ｄ．Ｅ．  ａｎｄ  Ｃｈｕｌａｙ，Ｊ．Ｄ．：Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｎｔｉｍａｌａｒｉａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｂｙ  ａ  ｓｅｍｉａｕｔｏｍａｔｅｄ  ｍｉｃｒｏｄｉｌｕｔｉｏｎ  ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，１６：７１０−７１８（１９７９））を改変して行った。具体的には、９６穴プレートの各ウェルに前培養した原虫浮遊液（ヘマトクリット値：２％、原虫感染赤血球率：０．５又は１％）１９０μＬと最終濃度１２．５〜０．０００１μＭとなるような濃度段階希釈した被験化合物の溶液（５％ＤＭＳＯ溶液）１０μＬを添加し、混和後、前述の混合ガス下で７２時間培養を行った。
【０１００】
原虫増殖の測定はＭａｋｌｅｒらの方法（Ｍａｋｌｅｒ，Ｍ．Ｔ．，Ｒｉｓｅ，Ｊ．Ｍ．，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｊ．Ａ．，Ｂａｎｃｒｏｆｔ，Ｊ．Ｅ．，Ｐｉｐｅｒ，Ｒ．Ｃ．，Ｇｉｂｂｉｎｓ，Ｂ．Ｌ．  ａｎｄ  Ｈｉｎｒｉｃｈｓ，Ｄ．Ｊ．：Ｐａｒａｓｉｔｅ  ｌａｃｔａｔｅ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ  ａｓ  ａｎ  Ａｓｓａｙ  ｆｏｒ  Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ  ｄｒｕｇ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ，Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｈｙｇ．，４８：７３９−７４１（１９９３））を改変し、Ｍａｌｓｔａｔ試薬（Ｆｌｏｗ社、米国）にて原虫の乳酸脱水素酵素（ｐ−ＬＤＨ）を比色定量する方法を用いた。
【０１０１】
すなわち、培養７２時間後に９６穴プレートを直接−２０℃下で１８時間凍結後、３７℃下で融解することにより、原虫感染赤血球を溶血させ、かつ原虫を破壊させて粗酵素液を調製した。新たな９６穴プレートの各ウェルにＭａｌｓｔａｔ試薬１００μＬと粗酵素液２０μＬを添加、混和し、１５分間室温にて反応後、ニトロブルーテトラゾリウム（ｎｉｔｒｏｂｌｕｅ  ｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ）２ｍｇ／ｍＬ：フェナジンエトサルフェート（ｐｈｅｎａｚｉｎｅ  ｅｔｈｏｓｕｌｆａｔｅ）０．１ｍｇ／ｍＬ＝１：１溶液２０μＬを各ウェルに添加し、遮光条件下、室温にて２時間反応させた。
【０１０２】
反応により生じたブルーフォルマザン（ｂｌｕｅ  ｆｏｒｍａｚａｎ）生成物をマイクロプレートリーダー（Ｌａｂｏｓｙｓｔｅｍｓ社、フィンランド国）を用いて、測定波長６５５ｎｍでの吸光度を測定することにより、原虫の増殖の有無を比色定量した。化合物の５０％原虫増殖阻止濃度（ＩＣ５０値）は化合物濃度作用曲線より求めた。
【０１０３】
（評価結果）
本発明化合物は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ抗マラリア活性試験において、強い抗マラリア活性を示した。本発明の代表化合物の培養熱帯熱マラリア原虫に対する抗マラリア活性を表２に示す。抗マラリア活性はＩＣ５０値で示した。また試験が未実施の場合はＮＴ印で示した。
【０１０４】
【表２】
2020075900.tif 000028
【０１０５】
本発明の化合物はいずれも、薬剤耐性株であるＫ１株及び薬剤感受性のＦＣＲ３株に対して同程度の強い抗マラリア活性を示し、この結果は、本発明の化合物がいずれもマラリア原虫類の増殖抑制に対して優れた有効性を有することを示している。特にＦＫＩ−７０１９ＹＨ−４物質は非常に優れた有効性を示した。
【０１０６】
（試験例２）ｉｎ  ｖｉｖｏ抗マラリア活性試験
本発明の化合物のネズミマラリア原虫Ｐ．ｂｅｒｇｈｅｉ  Ｎ株（薬剤感受性株）感染実験モデルに対するｉｎ  ｖｉｖｏでの治療効果を前述の乙黒ら（２００１）の方法及びＰｅｔｅｒｓらの方法（Ｐｅｔｅｒｓ，Ｗ．，Ｐｏｒｔｕｓ，Ｊ．Ｈ．  ａｎｄ  Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，Ｂ．Ｌ．：Ｔｈｅ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｒｏｄｅｎｔ  ｍａｌａｒｉａ．ＸＸＩＩ．  Ｔｈｅ  ｖａｌｕｅ  ｏｆ  ｄｒｕｇ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｔｒａｉｎｓ  ｏｆ  Ｐ．ｂｅｒｇｈｅｉ  ｉｎ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｆｏｒ  ｂｌｏｏｄ  ｓｃｈｉｚｏｎｔｉｃｉｄａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ．Ａｎｎ．Ｔｒｏｐ．Ｍｅｄ．Ｐａｒａｓｉｔｏｌ．，６９：１５５−１７１，（１９７５））を若干改変して測定した。ネズミマラリア原虫Ｐ．ｂｅｒｇｈｅｉ  Ｎ株は、Ｄｒ．Ｗ．Ｐｅｔｅｒｓ（Ｎｏｒｔｈｗｉｃｋ  Ｐａｒｋ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｏｒ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｍｅｄｄｌｅｓｅｘ，英国）より分与を受けた。
【０１０７】
供試動物としてはＩＣＲマウス（日本チャールス・リバー社）の雄、体重１８〜２０ｇの一群５匹を用いた。ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｐａｓｓａｇｅにて維持・継代した原虫を２×１０６個の寄生虫感染赤血球を調整し、尾静脈接種にて感染させた。治療実験は４日間ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ  ｔｅｓｔで行った。感染日を０日目として、感染２時間後に被験化合物溶液（溶媒：１０％ＤＭＳＯ／０．５％Ｔｗｅｅｎ２０水溶液もしくは懸濁液）を腹腔内投与（ｉ．ｐ．）し、以後１日１回３日間連続投与し（１〜３日目）、４日目に尾静脈より血液塗末標本を作成し、原虫感染赤血球率（ｐａｒａｓｉｔａｅｍｉａ）を観察し、化合物非投与群の感染率より治療効果（阻害％）を判定した。有意差検定はＤｕｎｎｅｔｔ検定で行った。
【０１０８】
本発明の代表化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ抗マラリア活性を表３に示す。
【０１０９】
【表３】
2020075900.tif 000029
【０１１０】
本発明の化合物〔Ｉ〕は、３０ｍｇ／ｋｇの用量においてネズミマラリア原虫Ｐ．ｂｅｒｇｈｅｉ  Ｎ株感染実験モデルに対して、薬剤無添加の対照群と比べ有意に原虫感染赤血球率の抑制効果を示し、感染治療効果が認められた。これは陽性対照として用いたアルテスネート（３０ｍｇ／ｋｇの用量で８９．９％の原虫感染赤血球率の抑制）と同等の治療効果であった。