(57)【要約】【課題】非アルコール性脂肪肝疾患の処置のためのＡＣＣ阻害剤併用療法の提供。【解決手段】本発明は、ＡＣＣ阻害剤を単独で、または１種もしくは複数種の追加の治療剤と共に使用して、非アルコール性脂肪肝疾患を処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減する方法を提供する。非アルコール性脂肪肝疾患を処置する、安定化させる、またはその重症度を軽減するための系であって、ＡＣＣ阻害剤を、１種または複数種の追加の治療剤との組合せで含む系もまた提供する。好ましくは、前記１種または複数種の追加の治療剤のうちの少なくとも１種は抗糖尿病剤である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減する、薬物の組合せおよび方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）は、比較的良性の脂肪症からより重症の非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）までの範囲にわたる状態からなり、後者は、未処置である場合、線維症、肝硬変症、肝不全、または肝細胞癌をもたらす可能性がある。ＮＡＦＬＤは、米国において慢性肝疾患の最も一般的な原因であり、肥満、２型糖尿病、およびメタボリックシンドロームに密接に関連している。
【０００３】
脂肪組織のインスリンへの抵抗性は、非エステル化脂肪酸（ＮＥＦＡ）の肝臓流入の増加をもたらす主要な機序の１つであると考えられている。加えて、脂質生成および食事摂取もまた肝臓脂質の蓄積に寄与している。この肝脂肪酸負荷（heptatic  fatty  acid  load）の増加は、毒性脂質中間体の存在のため、または酸化ストレスおよび脂質過酸化の
増加を引き起こすことにより、肝毒性であると考えられている。
【０００４】
ＮＡＳＨを処置する薬理作用のある薬剤を開発することに重大な関心が向けられている。インスリン感受性改善薬、例えば、メトホルミン、チアゾリジンジオン（ロシグリタゾンおよびピオグリタゾンなど）、ならびに抗酸化剤、例えば、ビタミンＥが治験において評価されてきた。しかし、今日までに米国においてＮＡＳＨに対して承認された処置はない。したがって、この種の障害に対する新しい処置を発見する必要性が依然として存在する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
発明の要旨
一部の実施形態では、本発明は、非アルコール性脂肪肝疾患を処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減する方法であって、それを必要とする患者に、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）の阻害剤を単独で、または１種もしくは複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。一部の態様では、ＡＣＣの阻害剤は、一般式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、もしくはＶ：
【化１】
2020109130.tif 000002
または薬学的に許容されるその塩を有する（式中、各変数は本明細書において定義され、記載されている通りである）。
【０００６】
一部の実施形態では、本発明は、ＡＣＣ阻害剤、１種もしくは複数種の追加の治療剤、および薬学的に許容されるキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含む医薬組成物を提供する。
【０００７】
提供された組合せを利用する方法について記載しているさらなる実施形態は、本明細書で、以下に詳細に記載されている。
特定の実施形態において、例えば、以下が提供される：
（項目１）
非アルコール性脂肪肝疾患を処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減する方法であって、それを必要とする患者に、ＡＣＣ阻害剤を含む組成物を投与することを含む方法。
（項目２）
前記ＡＣＣ阻害剤が、１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与される、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記１種または複数種の追加の治療剤が、独立して、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、カスパーゼ阻害剤、カテプシンＢ阻害剤、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、ＣＣＲ５ケモカインアンタゴニスト、クロライドチャネル刺激物質、コレステロール溶解剤、ジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ１）阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰＩＶ）阻害剤、ファルネソイドＸレセプター（ＦＸＲ）アゴニスト、ガレクチン−３阻害剤、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ１）アゴニスト、グルタチオン前駆体、Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１１β−ＨＳＤ１）阻害剤、ＩＬ−１βアンタゴニスト、ＩＬ−６アンタゴニスト、ＩＬ−１０アゴニスト、ＩＬ−１７アンタゴニスト、回腸の胆汁酸ナトリウム共輸送体阻害剤、レプチン類似体、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ＬＰＬ遺伝子刺激物質、リシルオキシダーゼホモログ２（ＬＯＸＬ２）阻害剤、ＰＤＥ３阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、ホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）阻害剤、ＰＰＡＲαアゴニスト、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲδアゴニスト、Ｒｈｏ関連タンパク質キナーゼ２（ＲＯＣＫ２）阻害剤、ナトリウムグルコーストランスポーター−２（ＳＧＬＴ２）阻害剤、ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ−１阻害剤、甲状腺ホルモン受容体βアゴニスト、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）リガンド阻害剤、トランスグルタミナーゼ阻害剤、およびトランスグルタミナーゼ阻害剤前駆体からなる群から選択される、項目１または２に記載の方法。
（項目４）
前記１種または複数種の追加の治療剤が、独立して、アセチルサリチル酸、アリポジーンチパルボベック、アラムコール、アトルバスタチン、ＢＬＸ−１００２、セニクリビロック、コビプロストン、コレセベラム、エムリカサン、エナラプリル、ＧＦＴ−５０５、ＧＲ−ＭＤ−０２、ヒドロクロロチアジド、イコサペントエチルエステル（エチルエイコサペンタエン酸）、ＩＭＭ−１２４Ｅ、ＫＤ−０２５、リナグリプチン、リラグルチド、メルカプタミン、ＭＧＬ−３１９６、オベチコール酸、オレソキシム、ペグ−イロデカキン、ピオグリタゾン、ＰＸ−１０２、レモグリフロジンエタボネート、ＳＨＰ−６２６、ソリスロマイシン、タイペルカスト、ＴＲＸ−３１８、ウルソデオキシコール酸、およびＶＢＹ−３７６から選択される、項目１から３のいずれか一項に記載の方法。
（項目５）
前記ＡＣＣ阻害剤が、式Ｉ：
【化９】
2020109130.tif 000003
または薬学的に許容されるその塩を有する、項目１から４のいずれか一項に記載の方法
（式中、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ−であり、
Ｒ１は、水素、または１つもしくは複数のハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、もしくは−ＳＯ２Ｒで必要に応じて置換されているＣ１〜４脂肪族であり、
Ｒ２は、ハロゲン、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、または−ＳＯ２Ｒ、またはＨｙであり、Ｈｙは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式複素芳香族環から選択されるか、
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、必要に応じて置換されている４〜７員の部分的に不飽和のカルボシクロ縮合環、もしくはヘテロシクロ縮合環、ベンゾ縮合環、または５〜６員のヘテロアリール縮合環を形成し、
各Ｒは、独立して、水素、あるいは、Ｃ１〜６脂肪族、３〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、８〜１０員の二環式芳香族炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式複素芳香族環から選択される必要に応じて置換されている基であり、
Ｌ１およびＬ２のそれぞれは、独立して、共有結合的結合または必要に応じて置換されている１〜６員の直鎖もしくは有枝鎖の二価の炭化水素鎖、またはシクロプロピレニル基、シクロブチレニル基、もしくはオキセタニル基であり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−Ｂ（ＯＨ）２、あるいはフェニルまたは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリールから選択される必要に応じて置換されている環であり、
Ｒ４は、水素、あるいは３〜８員の単環式の飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の単環式の飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環、フェニル、８〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換されている環である）。
（項目６）
前記ＡＣＣ阻害剤が、
【化１０】
2020109130.tif 000004
または薬学的に許容されるその塩である、項目１から５のいずれか一項に記載の方法。
（項目７）
前記ＡＣＣ阻害剤が、
【化１１】
2020109130.tif 000005
または薬学的に許容されるその塩である、項目１から５のいずれか一項に記載の方法。
（項目８）
前記ＡＣＣ阻害剤が、一般式ＩＩ：
【化１２】
2020109130.tif 000006
または薬学的に許容されるその塩を有する、項目１から５のいずれか一項に記載の方法（式中、
Ｗは、酸素または硫黄であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＮＲであり、
各Ｙは、独立して、Ｃ、Ｎ、またはＯであり、
各Ｚは、独立して、ＣまたはＮであり、
Ｒ１は、水素、または、１つもしくは複数のハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＲＮ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、もしくは−ＳＯ２Ｒで必要に応じて置換されているＣ１〜４脂肪族であり、
Ｒ２は、ハロゲン、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−Ｂ（ＯＲ）２、またはＨｙであり、Ｈｙは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式複素芳香族環から選択され、Ｒ２は、必要に応じて置換されているベンジルではなく、あるいは
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、必要に応じて置換されている４〜７員の部分的に不飽和のカルボシクロ縮合環、もしくはヘテロシクロ縮合環、ベンゾ縮合環、または５〜６員のヘテロアリール縮合環を形成し、
各Ｒは、独立して、水素、重水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、８〜１０員の二環式芳香族炭素環式環；窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式複素芳香族環から選択される、必要に応じて置換されている基であり、
Ｌ１は、共有結合的結合、またはＲ５およびＲ５’で必要に応じて置換されている１〜６員の直鎖もしくは有枝鎖の二価の炭化水素鎖であり、
Ｌ２は、共有結合的結合、またはＲ７およびＲ７’で必要に応じて置換されている１〜６員の直鎖もしくは有枝鎖の二価の炭化水素鎖であり、
Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＲＮ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−Ｂ（ＯＲ）２、あるいはフェニルまたは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリールから選択される必要に応じて置換されている環であり、
Ｒ４は、水素、あるいは３〜８員の単環式の飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の単環式の飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環、フェニル、８〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される環であり、該環は、ｎ個のＲ８で必要に応じて置換されており、
Ｒ５およびＲ５’のそれぞれは、独立して−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、もしくは−ＳＯ２Ｒであるか、またはＲ５およびＲ５’は、一緒になって、シクロプロピレニル基、シクロブチレニル基、もしくはオキセタニル基を形成し、
Ｒ７およびＲ７’のそれぞれは、独立して、−Ｒ、−ＯＲ６、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−Ｂ（ＯＲ）２であるか、あるいはＲ７およびＲ７’は、一緒になって、３〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環を形成し、
Ｒ６は、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、または−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、
各Ｒ８は、独立して、ハロゲン、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２または重水素から選択され、
Ｒｚは、水素、ハロゲン、メチル、−ＣＮ、＝Ｏ、および＝Ｓから選択され、
ｎは０〜５である）。
（項目９）
前記ＡＣＣ阻害剤が、一般式ＩＩＩ：
【化１３】
2020109130.tif 000007
または薬学的に許容されるその塩を有する、項目１から５のいずれか一項に記載の方法（式中、
Ｗは、酸素または硫黄であり、
Ｑは、ＣまたはＮであり、ＱがＮである場合、Ｒｚは存在せず、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ−であり、
各Ｚは、独立して、ＣまたはＮであるが、ただし、両方のＺがＮではないものとし、
Ｒ１は、水素、または１つもしくは複数のハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＲＮ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、もしくは−ＳＯ２Ｒで必要に応じて置換されているＣ１〜４脂肪族であり、
Ｒ２は、ハロゲン、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−Ｂ（ＯＲ）２、またはＨｙであり、Ｈｙは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式複素芳香族環から選択されるか、あるいは
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、必要に応じて置換されている４〜７員の部分的に不飽和のカルボシクロ縮合環、もしくはヘテロシクロ縮合環、ベンゾ縮合環、または５〜６員のヘテロアリール縮合環を形成し、
各Ｒは、独立して、水素、重水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、８〜１０員の二環式芳香族炭素環式環；窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式複素芳香族環から選択される必要に応じて置換されている基であり、
Ｌ１は、共有結合的結合、またはＲ５およびＲ５’で必要に応じて置換されている１〜６員の直鎖もしくは有枝鎖の二価の炭化水素鎖であり、
Ｌ２は、共有結合的結合、またはＲ７およびＲ７’で必要に応じて置換されている１〜６員の直鎖もしくは有枝鎖の二価の炭化水素鎖であり、
Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＲＮ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−Ｂ（ＯＲ）２、あるいはフェニルまたは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリールから選択される必要に応じて置換されている環であり、
Ｒ４は、水素、あるいは３〜８員の単環式の飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の単環式の飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環、フェニル、８〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される環であり、該環は、ｎ個のＲ８で必要に応じて置換されており、
Ｒ５およびＲ５’のそれぞれは、独立して−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、もしくは−ＳＯ２Ｒであるか、またはＲ５およびＲ５’は、一緒になって、シクロプロピレニル基、シクロブチレニル基、もしくはオキセタニル基を形成し、
Ｒ７およびＲ７’のそれぞれは、独立して、−Ｒ、−ＯＲ６、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−Ｂ（ＯＲ）２であるか、あるいはＲ７およびＲ７’は、一緒になって、３〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環を形成し、
Ｒ６は、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、または−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、
各Ｒ８は、独立して、ハロゲン、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２または重水素から選択され、
Ｒｚは、水素、ハロゲン、メチル、−ＣＮ、＝Ｏ、および＝Ｓから選択され、
ｎは０〜５である）。
（項目１０）
前記ＡＣＣ阻害剤が一般式ＩＶ：
【化１４】
2020109130.tif 000008
または薬学的に許容されるその塩を有する、項目１から５のいずれか一項に記載の方法（式中、
Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｑは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、またはＮであり、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ−、またはＮであり、
Ｙは、ＣまたはＮであり、
Ｚは、ＣまたはＮであり、
Ｒ１は、水素、または１つもしくは複数のハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＲＮ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、もしくは−ＳＯ２Ｒで必要に応じて置換されているＣ１〜４脂肪族であり、
Ｒ２は、ハロゲン、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、または−ＳＯ２Ｒ、−Ｂ（ＯＲ）２、またはＨｙであり、Ｈｙは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式複素芳香族環から選択され、Ｒ２は必要に応じて置換されているベンジルではなく、あるいは
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、必要に応じて置換されている４〜７員の部分的に不飽和のカルボシクロ縮合環、もしくはヘテロシクロ縮合環、ベンゾ縮合環、または５〜６員のヘテロアリール縮合環を形成し、
各Ｒは、独立して、水素、重水素、あるいは、Ｃ１〜６脂肪族、３〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、８〜１０員の二環式芳香族炭素環式環；窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式複素芳香族環から選択される必要に応じて置換されている基であり、
Ｌ１は、共有結合的結合、またはＲ５およびＲ５’で必要に応じて置換されている１〜６員の直鎖もしくは有枝鎖の二価の炭化水素鎖であり、
Ｌ２は、共有結合的結合、またはＲ７およびＲ７’で必要に応じて置換されている１〜６員の直鎖もしくは有枝鎖の二価の炭化水素鎖であり、
Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＲＮ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−Ｂ（ＯＲ）２、あるいはフェニルまたは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリールから選択される必要に応じて置換されている環であり、
Ｒ４は、水素、あるいは３〜８員の単環式の飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の単環式の飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環、フェニル、８〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される環であり、該環は、ｎ個のＲ８で必要に応じて置換されており、
Ｒ５およびＲ５’のそれぞれは、独立して、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、もしくは−ＳＯ２Ｒであるか、またはＲ５およびＲ５’は、一緒になって、シクロプロピレニル基、シクロブチレニル基、もしくはオキセタニル基を形成し、
Ｒ７およびＲ７’のそれぞれは、独立して、−Ｒ、−ＯＲ６、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、もしくは−Ｂ（ＯＲ）２であるか、あるいはＲ７およびＲ７’は、一緒になって、３〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環を形成し、
Ｒ６は、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、または−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、
各Ｒ８は、独立して、ハロゲン、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２または重水素から選択され、
ｎは０〜５である）。
（項目１１）
前記ＡＣＣ阻害剤が、式Ｖ：
【化１５】
2020109130.tif 000009
または薬学的に許容されるその塩を有する、項目１から５のいずれか一項に記載の方法（式中、
Ｗは、−Ｃ（Ｒｚ）−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｓ）−であり、
Ｑは、−Ｃ（Ｒｚ）−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｓ）−であり、
Ｊは、ＣまたはＮであるが、ただし、ＪがＮである場合、Ｒ１は存在しないものとし、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、ＣＨまたはＮであり、
Ｚは、ＣまたはＮであり、
Ｒ１は、水素、または、１つもしくは複数のハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＲＮ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、もしくは−ＳＯ２Ｒで必要に応じて置換されているＣ１〜４脂肪族であり、
Ｒ２は、ハロゲン、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｂ（ＯＲ）２、−ＳＯ２ＲまたはＨｙであり、Ｈｙは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式複素芳香族環から選択されるか、あるいは
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、必要に応じて置換されている４〜７員の部分的に不飽和のカルボシクロ縮合環、もしくはヘテロシクロ縮合環、ベンゾ縮合環、または５〜６員のヘテロアリール縮合環を形成し、
各Ｒは、独立して、水素、重水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、８〜１０員の二環式芳香族炭素環式環；窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式複素芳香族環から選択される必要に応じて置換されている基であり、
Ｌ１は、共有結合的結合、またはＲ５およびＲ５’で必要に応じて置換されている１〜６員の直鎖もしくは有枝鎖の二価の炭化水素鎖であり、
Ｌ２は、共有結合的結合、またはＲ７およびＲ７’で必要に応じて置換されている１〜６員の直鎖もしくは有枝鎖の二価の炭化水素鎖であり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＲＮ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−Ｂ（ＯＲ）２、あるいはフェニルまたは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリールから選択される必要に応じて置換されている環であり、
Ｒ４は、水素、あるいは３〜８員の単環式の飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の単環式の飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環、フェニル、８〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される環であり、該環は、ｎ個のＲ８で必要に応じて置換されており、
Ｒ５およびＲ５’のそれぞれは、独立して、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、もしくは−ＳＯ２Ｒであるか、またはＲ５およびＲ５’は、一緒になって、シクロプロピレニル基、シクロブチレニル基、もしくはオキセタニル基を形成し、
Ｒ７およびＲ７’のそれぞれは、独立して、−Ｒ、−ＯＲ６、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、もしくは−Ｂ（ＯＲ）２であるか、あるいはＲ７およびＲ７’は、一緒になって、３〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環を形成し、
Ｒ６は、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、または−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、
各Ｒ８は、独立して、ハロゲン、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２または重水素から選択され、
各Ｒｚは、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、および−ＣＮからなる群から選択され、
ｎは０〜５である）。
（項目１２）
前記ＡＣＣ阻害剤および前記１種または複数種の追加の治療剤が同時に投与される、項目２から１１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３）
前記ＡＣＣ阻害剤および前記１種または複数種の追加の治療剤が逐次投与される、項目２から１１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４）
前記非アルコール性脂肪肝疾患が脂肪症である、項目１から１３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５）
前記非アルコール性脂肪肝疾患が非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）である、項目１から１３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６）
前記非アルコール性脂肪肝疾患がＮＡＳＨによって引き起こされる肝線維症である、項目１から１３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１７）
前記非アルコール性脂肪肝疾患がＮＡＳＨによって引き起こされる肝硬変である、項目１から１３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１８）
前記非アルコール性脂肪肝疾患がＮＡＳＨによって引き起こされる肝細胞癌（ＨＣＣ）である、項目１から１３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１９）
非アルコール性脂肪肝疾患を処置する、安定化させる、またはその重症度を軽減するための系であって、ＡＣＣ阻害剤を、１種または複数種の追加の治療剤との組合せで含む系。
（項目２０）
前記１種または複数種の追加の治療剤のうちの少なくとも１種が抗糖尿病剤である、項目１９に記載の系。
（項目２１）
前記抗糖尿病剤が、アデノシンＡ１受容体アゴニスト（例えばアデノシン、ＣＣＰＡ、ＣＶＴ−３６１９、ＧＲ−１９０７１８）、アデノシンＡ２受容体アンタゴニスト（例えば、イストラデフィリン、ＳＣＨ−５８２６１）、アルドース還元酵素阻害剤、α−アミラーゼ阻害剤（例えば、テンダミスタット、トレアスタチン（treastatin）、ＡＬ−３６８８）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース、カミグリボース、ジポシン（diposine）、エミグリテート、ミグリトール、プラジミシン−Ｑ、サルボスタチン、ボグリボース）、アミリン類似体（例えば、ＡＣ１６４２０９およびプラムリンチド）、ＡＭＰＫ活性化剤、β３−アドレナリン作用アゴニスト（例えば、アミベグロン、ＡＺ−４０１４０、ＣＬ−３１６，２４３、ＫＲＰ−２０４、Ｌ−７４２，７９１、Ｌ−７９６，５６８、ＬＹ−３６８，８４２、ＬＹ−３７７，６０４、ミラベグロン、Ｒｏ４０−２１４８、ソラベグロン、ＳＷＲ−０３４２ＳＡ）、β−ケトアシル−アシルキャリアタンパク質シンターゼ阻害剤、ビグアナイド（例えば、メトホルミン、ブホルミン、フェンホルミン）、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害剤、ＤＧＡＴ−２阻害剤、ＤＰＰ−４阻害剤（例えば、アログリプチン、アナグリプチン、デュトグリプチン、ジェミグリプチン、リナグリプチン、オマリグリプチン、サキサグリプチン、シタグリプチン、テネリグリプチン、トレラグリプチン、およびビルダグリプチン）、ＥＲＮ１阻害剤、脂肪酸酸化阻害剤、脂肪酸シンターゼ（ＦＡＳ）阻害剤、ＦＧＦ２１誘導体、フルクトース１，６−ジホスファターゼ阻害剤、ＧＬＰ１アゴニスト（例えば、アルビグルチド、デュラグルチド、エキセナチド、リラグルチド、リキシセナチド、タスポグルチド）、グルカゴン受容体モジュレーター、混合したグルカゴン受容体／ＧＬＰ−１アゴニスト（例えば、ＭＡＲ−７０１、ＺＰ２９２９）、グルコキナーゼ阻害剤（例えば、ＴＴＰ−３９９、ＴＴＰ−３５５、ＴＴＰ−５４７、ＡＺＤ１６５６、ＡＲＲＹ４０３、ＭＫ−０５９９、ＴＡＫ−３２９、ＡＺＤ５６５８、およびＧＫＭ−００１）、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤（例えば、ＧＳＫ１３６２８８５）、ＧＳＫ−３阻害剤、ＧＰＲ１１９アゴニスト（例えば、ＭＢＸ−２９８２、ＧＳＫ１２９２２６３、ＡＰＤ５９７、ＰＳＮ８２１）、ＧＰＢＡＲ１（ＴＧＲ５）アゴニスト（例えば、ＩＮＴ−７７７、ＸＬ−４７５）、ＧＰＲ３９モジュレーター、ＧＰＲ４０アゴニスト（例えば、ＴＡＫ−８７５）、ＧＰＲ４１モジュレーター、ＧＰＲ４３モジュレーター、ＧＰＲ８１モジュレーター、ＧＰＲ１２０アゴニスト、ＨＳＬ阻害剤、ＩκＢ阻害剤、ＩＬＩ−ベータモジュレーター、インスリンもしくはインスリン類似体（これらに限定されないが、その経口製剤、吸入製剤または注射用製剤を含む）、インスリン様増殖因子（ＩＧＦ−１）もしくはその類似体、インスリン分泌促進物質、ＪＮＫ阻害剤（例えば、ＣＣ−３５９）、カッパオピオイド受容体モジュレーター、ＬＹ３０８４０７７、Ｋｖｌ．３阻害剤（例えば、ＣｈＴＸ、クロファズミン（clofazmine）、ＷＩＮ−１７３１７３）、ＭＡＰ４Ｋ４阻害剤、ＭＣ１もしくはＭＣ４アゴニスト（例えば、ア���ァメラノチド、ＢＭＳ−４７０５３９、ブレメラノチド、Ｍｅｌａｎｏｔａｎ  ＩＩ、ＰＦ−００４４６６８７、ＰＬ−６９８３、セトメラノチド、およびＴＨＩＱ）、メグリチニド（例えば、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニド）、ミネラロコルチコイド受容体阻害剤、モノアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ阻害剤、ＮＦ−κＢ阻害剤、ニコチン酸受容体（ＨＭ７４Ａ）活性化剤、ＰＤＥ−１０阻害剤、ＰＤＨＫ２阻害剤、ＰＤＨＫ４阻害剤、ＰＫＣ（ＰＫＣ−アルファ、ＰＫＣ−ベータ、およびＰＫＣ−ガンマを含む）阻害剤、ＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、ＰＴＰ１ｂ阻害剤（例えば、トロズスクエミン）、レチノール結合タンパク質４阻害剤、セリンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害剤、ＳＧＬＴ１阻害剤（例えば、ＧＳＫ１６１４２３５）、ＳＩＲＴ−１阻害剤（例えば、レスベラトロール、ＧＳＫ２２４５８４０、ＧＳＫ１８４０７２）、ソマトスタチン受容体阻害剤、スルホニル尿素（例えば、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ジアビネース、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、ブリミピリド、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミド、トルブタミド）、チアゾリジンジオン（例えば、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、ロベグリタゾン、ＭＳＤＣ−０６０２、ネトグリタゾン、ピオグリタゾン、リボグリタゾン、ロシグリタゾン、およびトログリタゾン）、ＴＯＲＣ２阻害剤、ウロテンシンＩＩ受容体アゴニスト、バゾプレシンアゴニスト（例えば、ＤＤＡＶＰ、ＷＡＹ−１４１６０８）、またはＶＰＡＣ２受容体アゴニストである、項目２０に記載の系。
（項目２２）
前記１種または複数種の追加の治療剤のうちの少なくとも１種が抗肥満剤である、項目１９に記載の系。
（項目２３）
前記抗肥満剤が、ａｐｏＢ−ＭＴＰ阻害剤（例えば、ジルロタピド、ＪＴＴ１３０、ＳＬＸ４０９０、ユシスタピド）、β３−アドレナリン作用アゴニスト（例えば、アミベグロン、ＡＺ−４０１４０、ＣＬ−３１６，２４３、ＫＲＰ−２０４、Ｌ−７４２，７９１、Ｌ−７９６，５６８、ＬＹ−３６８，８４２、ＬＹ−３７７，６０４、ミラベグロン、Ｒｏ４０−２１４８、ソラベグロン、ＳＷＲ−０３４２ＳＡ）、ボンベシン受容体アゴニスト、ＢＲＳ３モジュレーター、ＣＢ１受容体アンタゴニストもしくはインバースアゴニスト、ＣＣＫＡアゴニスト、毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）もしくはその類似体（例えば、アキソキン、ＮＴ−５０１）、ブプロプリオン／ナルトレキソン、ドーパミン受容体アゴニスト（例えば、ブロモクリプチン）、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１１β−ＨＳＤ１）阻害剤、プラムリンチド／メトレレプチン、５−ＨＴ２Ｃアゴニスト（例えば、ロルカセリン）、ガラニンアンタゴニスト、グレリンアゴニストもしくはアンタゴニスト、ＧＬＰ１アゴニスト（例えば、アルビグルチド、デュラグルチド、エキセナチド、リラグルチド、リキシセナチド、タスポグルチド）、混合したグルカゴン受容体／ＧＬＰ−１アゴニスト（例えば、ＭＡＲ−７０１、ＺＰ２９２９）、Ｈ３アンタゴニストもしくはインバースアゴニスト、ヒトアグーチ関連タンパク質（ＡＧＲＰ）阻害剤、レプチンもしくはその類似体（例えば、メトレレプチン）、リパーゼ阻害剤（例えば、テトラヒドロリプスタチン）、ＭＣ１もしくはＭＣ４アゴニスト（例えば、アファメラチド、ＢＭＳ−４７０５３９、ブレメラノチド、Ｍｅｌａｎｏｔａｎ  ＩＩ、ＰＦ−００４４６６８７、ＰＬ−６９８３、セトメラノチド、およびＴＨＩＱ）、メラニン形成細胞刺激ホルモンもしくはその類似体、ＭｅｔＡｐ２阻害剤（例えば、ＺＧＮ−４３３）、モノアミン再取り込み阻害剤（例えば、ブプロプリオン、シブトラミン、フェンテルミン、テソフェンシン）、ニューロメジンＵ受容体アゴニスト、ＮＰＹアンタゴニスト（例えば、ベルネペリット）、オピオイド受容体アンタゴニスト（例えば、ナルトレキソン）、オレキシン受容体アンタゴニスト（例えば、アルモレキサント、レンボレキサント、ＳＢ−３３４，８６７、ＳＢ−４０８，１２４、ＳＢ−６４９，８６８、スボレキサント）、オキシントモジュリンもしくはその類似体、ＰＹＹもしくはその類似体（例えば、ＰＹＹ１−３６、ＰＹＹ３−３６）、フェンテルミン／トピラメート、ＲＸＲ−アルファモジュレーター、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ−１）阻害剤、または交感神経様作用剤である、項目２２に記載の系。
（項目２４）
前記１種または複数種の追加の治療剤のうちの少なくとも１種が、代謝障害を処置するための薬剤である、項目１９に記載の系。
（項目２５）
代謝障害を処置するための前記薬剤が、ＡＢＣトランスポーター活性化剤、ＡＣＴ−４３４９６４（Ａｃｔｅｌｉｏｎ）、ＡＮＧ−５阻害剤、アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト（例えば、ＭＣ４２６２）、ＣＣＸ−８７２、ＤＵＲ−９２８（Ｄｕｒｅｃｔ）、ＥＳＰ４１０９１、Ｆ−６５２（Ｇｅｎｅｒｏｎ）、ＦＧＦ２１アゴニスト（例えば、ＢＭＳ−９８６０３６）、ホメピゾール（Ｒａｐｔｏｒ）、ＦＸＲアゴニスト、二重ＦＸＲ／ＴＧＲ５アゴニスト（例えば、ＩＮＴ−７６７）、グレリンアンタゴニスト（例えば、ＴＺＰ−３０１）、グルコシルセラミドシンターゼ阻害剤、ＧＰＲ１７モジュレーター、ＧＰＲ１１９アゴニスト、ＩＧ−ＭＤ−０１４（Ｉｎｄｉｇｅｎｅ）、ＩＭＭ−１２４Ｅ（Ｉｍｍｕｒｏｎ）、リソソーム経路モジュレーター（例えば、ＣＡＴ５０００）、メラニン−凝集ホルモン受容体１アンタゴニスト（例えば、ＫＩ−１３６１−１７）、ＭＣＬ１阻害剤（例えば、ＣＭＰＸ−１０２３）、ｍＴＯＲＣ１阻害剤、ＮａＣＴ（例えば、ＳＬＣ１３Ａ５）阻害剤、ＮＨＥ３阻害剤（例えば、ＲＤＸ−０１１、ｔｅｎａｐａｎｏｒ）、ＮＰ００３（Ｎｅｕｒａｌｔｕｓ）、ＰＢＩ−４０５０（ＰｒｏＭｅｔｉｃ）、プロテオスタシス制御因子（例えば、ＰＴＩ−１３０、ＰＴＩ−４２８、ＰＴＩ−Ｃ１８１１）、ＰＳ２４８２８８（Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ／Ｍｅｒｃｋ）、ＰＸ−１０２（Ｐｈｅｎｅｘ）、ＲＧ７４１０、ＲＧ７６５２、ＲＯＣＫ阻害剤、ＳＢＣ−１０４（Ｓｙｎａｇｅｖａ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ）、ＳＰＸ−１００（Ｓｐｈｅｒｉｘ）、ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ阻害剤（例えば、ＣＶＴ−１２８０５）、ＴＲＣ１５００９４（Ｔｏｒｒｅｎｔ）、またはＺＹＨ７（Ｚｙｄｕｓ  Ｃａｄｉｌａ）であるである、項目２４に記載の系。
（項目２６）
前記１種または複数種の追加の治療剤のうちの少なくとも１種が、脂肪症を処置するための薬剤である、項目１９に記載の系。
（項目２７）
脂肪症を処置するための前記薬剤が、アディポネクチン類似体（例えば、ＰＸ８１１０１３）、アラムコール（Ｇａｌｍｅｄ）、ＡＳＫ１阻害剤（例えば、ＧＳ４９７７、ＧＳ４９９７）、ＡＺＤ４０７６（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、胆汁酸封鎖剤（例えば、オベチコール酸）、ＢＬ−１０６０（Ｇａｌｍｅｄ）、ＢＭＳ９８６１７１（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＣＲ５／ＣＣＲ２アンタゴニスト（例えば、セニクリビロック）、カンナビジオール、ＣＥＲ−２０９（Ｃｅｒｅｎｉｓ）、システアミン類似体（例えば、ＲＰ−１０３、ＲＰ−１０４）、ＤＳ１０２（ＤＳ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＥＧＳ２１（Ｅｎｚｏ）、エラフィブラノール（Ｇｅｎｆｉｔ）、エムリカサン（Ｉｄｕｎ）、エチルエイコサペンタエン酸（Ｍｏｃｈｉｄａ）、ＦＸＲアゴニスト、ＧＰＢＡＲ１アゴニスト（例えば、ＲＤＸ００９）、ＧＲ−ＭＤ−０２（Ｇａｌｅｃｔｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ロイシン／シルデナフィル／メトホルミン（ＮｕＳｉｒｔ）、ＬＣＱ９０８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＬＪＮ４５２（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＬＯＸＬ２阻害剤（例えば、シムツズマブ）、ＭＡＴ−８８００（Ｍａｔｉｎａｓ）、ＭＢ−１０８６６（Ｍｅｔａｂａｓｉｓ）、ｍｉＲ−１０３／１０７阻害剤（例えば、ＲＧ−１２５）、ＭＫ−４０７４（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．）、ナルメフェン（ＴａｉｗａｎＪ）、ニボカサン（Ｇｉｌｅａｄ）、ＮＧＭ−２８２（ＮＧＭ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、オメガ−３カルボン酸もしくはその混合物、ＰＸ−１０２（Ｐｈｅｎｅｘ）、ＰＸ−１０４（Ｐｈｅｎｅｘ）、レモグリフロジンエタボネート（Ｋｉｓｓｅｉ）、サログリタザル（Ｚｙｄｕｓ−Ｃａｄｉｌａ）、ＳＡＲ−５４８３０４（ｓａｎｏｆｉ−ａｖｅｎｔｉｓ）、タイペルカスト（Ｋｙｏｒｉｎ）、ウルソデオキシコール酸、ＶＫ２８０９（Ｖｉｋｉｎｇ）、またはＸＬ３３５（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）である、項目２６に記載の系。
（項目２８）
前記１種または複数種の追加の治療剤のうちの少なくとも１種が、炎症を処置するための薬剤である、項目１９に記載の系。
（項目２９）
炎症を処置するための前記薬剤が、Ｔｈ１７細胞の分化または活性化を低減させる、項目２８に記載の系。
（項目３０）
炎症を処置するための前記薬剤が、カスパーゼ阻害剤（例えば、エムリカサン）、ＴＧＦ−β阻害剤、ＩＬ−１β阻害剤、ＩＬ−６阻害剤、ＩＬ−１７阻害剤、ＩＬ−１７ａ阻害剤、ＩＬ−１７Ｆ阻害剤、ＩＬ−２１阻害剤、ＩＬ−２３阻害剤（例えば、グセルクマブ）、ＩＭＭ−１２４Ｅ（Ｉｍｍｕｒｏｎ）、ＲＯＲγｔ阻害剤（例えば、ＪＴＥ−１５１）、ＲＯＲα阻害剤、ソリスロマイシン（Ｃｅｍｐｒａ）、または血管接着タンパク質−１阻害剤（例えばＰＸＳ−４７２８Ａ）である、項目２８に記載の系。
（項目３１）
前記１種または複数種の追加の治療剤のうちの少なくとも１種が、線維症を処置するための薬剤である、項目１９に記載の系。
（項目３２）
線維症を処置するための前記薬剤が、線維症が、ＣＮＸ−０１４／０２３／０２４／０２５（Ｃｏｎｎｅｘｉｏｓ）、エビター（ｅｖｉｔａｒ）（ＡｄｅＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ガレクチン−３阻害剤、ＩＶＡ３３７（Ｉｎｖｅｎｔｉｖａ）、ピルフェニドン、ＲＧ６０６９（Ｒｏｃｈｅ）、ＳＰ２０１０２（Ｓａｒｆｅｚ）、またはＸＯＭＡ０８９（Ｘｏｍａ）である、項目３１に記載の系。
（項目３３）
前記１種または複数種の追加の治療剤が、独立して、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、カスパーゼ阻害剤、カテプシンＢ阻害剤、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、ＣＣＲ５ケモカインアンタゴニスト、クロライドチャネル刺激物質、コレステロール溶解剤、ジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ１）阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰＩＶ）阻害剤、ファルネソイドＸレセプター（ＦＸＲ）アゴニスト、ガレクチン−３阻害剤、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ１）アゴニスト、グルタチオン前駆体、Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１１β−ＨＳＤ１）阻害剤、ＩＬ−１βアンタゴニスト、ＩＬ−６アンタゴニスト、ＩＬ−１０アゴニスト、ＩＬ−１７アンタゴニスト、回腸の胆汁酸ナトリウム共輸送体阻害剤、レプチン類似体、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ＬＰＬ遺伝子刺激物質、リシルオキシダーゼホモログ２（ＬＯＸＬ２）阻害剤、ＰＤＥ３阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、ホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）阻害剤、ＰＰＡＲαアゴニスト、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲδアゴニスト、Ｒｈｏ関連タンパク質キナーゼ２（ＲＯＣＫ２）阻害剤、ナトリウムグルコーストランスポーター−２（ＳＧＬＴ２）阻害剤、ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ−１阻害剤、甲状腺ホルモン受容体βアゴニスト、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）リガンド阻害剤、トランスグルタミナーゼ阻害剤、トランスグルタミナーゼ阻害剤前駆体、ＰＴＰ１ｂ阻害剤、およびＡＳＫ１阻害剤からなる群から選択される、項目１９に記載の系。
（項目３４）
前記１種または複数種の追加の治療剤が、独立して、アセチルサリチル酸、アリポジーンチパルボベック、アラムコール、アトルバスタチン、ＢＬＸ−１００２、セニクリビロック、コビプロストン、コレセベラム、エムリカサン、エナラプリル、ＧＦＴ−５０５、ＧＲ−ＭＤ−０２、ヒドロクロロチアジド、イコサペントエチルエステル（エチルエイコサペンタエン酸）、ＩＭＭ−１２４Ｅ、ＫＤ−０２５、リナグリプチン、リラグルチド、メルカプタミン、ＭＧＬ−３１９６、オベチコール酸、オレソキシム、ペグ−イロデカキン、ピオグリタゾン、ＰＸ−１０２、レモグリフロジンエタボネート、ＳＨＰ−６２６、ソリスロマイシン、タイペルカスト、ＴＲＸ−３１８、ウルソデオキシコール酸、およびＶＢＹ−３７６から選択される、項目１９に記載の系。
（項目３５）
前記ＡＣＣ阻害剤が、
【化１６】
2020109130.tif 000010
または薬学的に許容されるその塩である、項目１９から３４のいずれか一項に記載の系。
（項目３６）
前記ＡＣＣ阻害剤が、
【化１７】
2020109130.tif 000011
または薬学的に許容されるその塩である、項目１９から３５のいずれか一項に記載の系。
（項目３７）
ＡＣＣ阻害剤、１種または複数種の追加の治療剤、および薬学的に許容されるキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含む組成物。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
発明の詳細な説明
本明細書に記載されているように、一部の実施形態では、本発明は、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減する方法であって、それを必要とする患者に、ＡＣＣ阻害剤を単独で、または１種もしくは複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【０００９】
一部の実施形態では、ＡＣＣ阻害剤は、本明細書に記載されているような、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、もしくはＶの１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩である。一部の実施形態では、ＡＣＣ阻害剤はソラフェンＡである。
【００１０】
一部の実施形態では、追加の治療剤は、本明細書で以下に記載されているような化合物である。
【００１１】
定義
本明細書で使用される場合一般的に、「ＡＣＣ阻害剤」とは、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ酵素の活性を低減させる任意の治療剤を意味する。
【００１２】
本明細書で使用される場合、「非アルコール性脂肪肝疾患」または「ＮＡＦＬＤ」とは、これらに限定されないが、脂肪症、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、ＮＡＳＨによって引き起こされる肝線維症、ＮＡＳＨによって引き起こされる肝硬変、またはＮＡＳＨによって引き起こされる肝細胞癌（ＨＣＣ）を含めた、肝臓の過剰脂肪蓄積によって特徴付けられる、および／またはこれによって引き起こされる任意の疾患または他の有害な状態を意味する。
【００１３】
「被験体」という用語は、本明細書で使用される場合、哺乳動物を意味し、ヒトおよび動物被験体、例えば、飼育動物（例えば、ウマ、イヌ、ネコなど）を含む。
【００１４】
本明細書で使用される場合、「治療有効量」とは、所望の生物学的応答を導き出す物質（例えば、治療剤、組成物、および／または製剤）の量を意味する。一部の実施形態では、物質の治療有効量とは、疾患、状態、または障害に罹患したまたは罹りやすい被験体への投薬レジメンの一部として投与された場合、疾患、状態、または障害を処置する、診断する、予防する、および／またはその発現を遅延させるのに十分な量である。当業者であれば理解しているように、物質の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、送達される物質、標的細胞または組織などの因子に応じて異なり得る。例えば、疾患、状態、または障害を処置するための製剤中の化合物の有効量は、疾患、状態、または障害の１つもしくは複数の症状または特徴を緩和する、回復させる、和らげる、阻害する、予防する、その発現を遅延させる、その重症度を低減させるおよび／またはその発生率を低減させる量である。一部の実施形態では、「治療有効量」とは、少なくとも、ＮＡＦＬＤの１つまたは複数の症状を処置するために十分な化合物、または化合物を含有する組成物の最小量である。
【００１５】
「処置する」または「処置すること」という用語は、本明細書で使用される場合、疾患もしくは障害、または疾患もしくは障害の１つもしくは複数の症状を部分的または完全に緩和する、阻害する、その発現を遅延させる、予防する、回復させるおよび／または和らげることを指す。本明細書で使用される場合、「処置」、「処置する」、および「処置すること」という用語は、本明細書に記載されているような疾患もしくは障害、または疾患もしくは障害の１つもしくは複数の症状を部分的または完全に緩和する、阻害する、その発現を遅延させる、予防する、回復させるおよび／または和らげることを指す。一部の実施形態では、処置は、１つまたは複数の症状が発症した後に施行することができる。一部の実施形態では、「処置すること」という用語は、疾患または障害を予防するまたはその進行を停止することを含む。他の実施形態では、処置は、症状の非存在下で施行され得る。例えば、処置は、症状の発現以前に罹りやすい個体に施行され得る（例えば、症状の履歴を考慮しておよび／または遺伝因子もしくは他の感受性因子を考慮して）。処置はまた、症状が消えた後、例えば、これらの再発を予防するまたは遅延させるために継続することもできる。したがって、一部の実施形態では、「処置すること」という用語は、疾患または障害の再燃または再発を予防することを含む。
【００１６】
「単位剤形」という表現は、本明細書で使用される場合、処置すべき被験体に対して適当な治療用製剤の物理的に別個の単位を指す。しかし、本発明の組成物の毎日の総使用量は、確かな医学的判断の範囲内で主治医により決定されることを理解されたい。任意の特定の被験体または生物に対する具体的な有効用量レベルは、処置している障害および障害の重症度；用いる具体的な活性剤の活性；用いる具体的な組成物；被験体の年齢、体重、全般的な健康状態、性別および食生活；投与時間、および用いる具体的な活性剤の排出速度；処置期間；用いる具体的な化合物（複数可）と組み合わせてもしくは同時に使用される薬物ならびに／またはさらなる治療法など、医学的技術分野において周知の因子を含む様々な因子に依存する。
【００１７】
ＡＣＣ阻害剤
上に全般的に記載されているように、一部の実施形態では、本発明は、ＮＡＦＬＤを処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減する方法であって、それを必要とする患者に、ＡＣＣ阻害剤を単独で、または１種もしくは複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態では、前記ＡＣＣ阻害剤は、一般式Ｉ：
【化２】
2020109130.tif 000012
または薬学的に許容されるその塩を有する（式中、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ−であり、
Ｒ１は、水素、または１つもしくは複数のハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、もしくは−ＳＯ２Ｒで必要に応じて置換されているＣ１〜４脂肪族であり、
Ｒ２は、ハロゲン、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、または−ＳＯ２Ｒ、またはＨｙであり、Ｈｙは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式複素芳香族環から選択されるか、
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、必要に応じて置換されている４〜７員の部分的に不飽和のカルボシクロ縮合環、もしくはヘテロシクロ縮合環、ベンゾ縮合環、または５〜６員のヘテロアリール縮合環を形成し、
各Ｒは、独立して、水素、あるいは、Ｃ１〜６脂肪族、３〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、８〜１０員の二環式芳香族炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式複素芳香族環から選択される必要に応じて置換されている基であり、
Ｌ１およびＬ２のそれぞれは、独立して、共有結合的結合または必要に応じて置換されている１〜６員の直鎖もしくは有枝鎖の二価の炭化水素鎖、またはシクロプロピレニル基、シクロブチレニル基、もしくはオキセタニル基であり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−Ｂ（ＯＨ）２、あるいはフェニルまたは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリールから選択される必要に応じて置換されている環であり、
Ｒ４は、水素、あるいは３〜８員の単環式の飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の単環式の飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環、フェニル、８〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換されている環である）。
【００１８】
一部の実施形態では、式ＩのＡＣＣ阻害剤は、式Ｉ−ａの化合物：
【化３】
2020109130.tif 000013
または薬学的に許容されるその塩である（式中、
Ｒ１は、水素、または１つもしくは複数のハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＲＮ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、もしくは−ＳＯ２Ｒで必要に応じて置換されているＣ１〜４脂肪族であり、
Ｒ２は、ハロゲン、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、または−ＳＯ２Ｒであるか、あるいはＲ１およびＲ２は、一緒になって、必要に応じて置換されている４〜７員の部分的に不飽和のカルボシクロ縮合環、もしくはヘテロシクロ縮合環、ベンゾ縮合環、または５〜６員のヘテロアリール（heteroarylo）縮合環を形成し、
各Ｒは、独立して、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、８〜１０員の二環式芳香族炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式複素芳香族環から選択される必要に応じて置換されている基であり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−Ｂ（ＯＨ）２、あるいはフェニルまたは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリールから選択される必要に応じて置換されている環であり、
Ｒ５およびＲ５’のそれぞれは、独立して、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、もしくは−ＳＯ２Ｒであるか、またはＲ５およびＲ５’は、一緒になって、シクロプロピレニル基、シクロブチレニル基、もしくはオキセタニル基を形成し、
Ｒ６は、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、または−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、
各Ｒ８は、独立して、ハロゲン、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２または重水素から選択され、
ｎは０〜５である）。
【００１９】
式Ｉの適切なＡＣＣ阻害剤は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、本明細書で「‘１６９出願」と呼ばれるＷＯ２０１３／０７１１６９Ａ１に記載されているものを含む。式ＩのＡＣＣ阻害剤は、様々なアッセイにおいて活性があり、治療用モデルは、ＡＣＣ１酵素およびＡＣＣ２酵素の一方または両方の阻害を実証している（例えば、‘１６９出願の表２を参照されたい）。
【００２０】
一部の実施形態では、式ＩのＡＣＣ阻害剤はＩ−１８１もしくはＩ−２７８：
【化４】
2020109130.tif 000014
または薬学的に許容されるその塩である。化合物Ｉ−１８１およびＩ−２７８の合成は、‘１６９出願の段落［００５２６］〜［００５３２］および［００６８０］〜［００６８１］にそれぞれ記載されている。一部の実施形態では、式ＩのＡＣＣ阻害剤はＩ−１８１、または薬学的に許容されるその塩である。一部の実施形態では、式ＩのＡＣＣ阻害剤はＩ−２７８、または薬学的に許容されるその塩である。
【００２１】
‘１６９出願に記載されているように、式Ｉの化合物は、ＡＣＣ１およびＡＣＣ２を含む、ＡＣＣ酵素の強力な阻害剤である。一部の実施形態では、式ＩのＡＣＣ阻害剤は、ＩＣ５０≦０．１μＭ、≦１μＭ、≦５μＭ、５〜２０μＭ、２０〜５０μＭ、または≧５０μＭで、ＡＣＣ１およびＡＣＣ２の一方または両方を阻害する。最も好ましくは、式ＩのＡＣＣ阻害剤は、ＩＣ５０≦０．１μＭで、ＡＣＣ１およびＡＣＣ２の一方または両方を阻害する。
【００２２】
‘１６９出願に記載されているように、式ＩのＡＣＣ阻害剤は、放射標識した［１４Ｃ］アセテートの、肝臓細胞の脂肪酸への変換率を低減する強力なｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏでの能力を実証している（ｉｎ  ｖｉｖｏおよびｉｎ  ｖｉｔｒｏデータについては、‘１６９出願の表４および図８をそれぞれ参照されたい）。
【００２３】
一部の実施形態では、前記ＡＣＣ阻害剤が、一般式ＩＩ：
【化５】
2020109130.tif 000015
または薬学的に許容されるその塩を有する（式中、
Ｗは、酸素または硫黄であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＮＲであり、
各Ｙは、独立して、Ｃ、Ｎ、またはＯであり、
各Ｚは、独立して、ＣまたはＮであり、
Ｒ１は、水素、または、１つもしくは複数のハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＲＮ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、もしくは−ＳＯ２Ｒで必要に応じて置換されているＣ１〜４脂肪族であり、
Ｒ２は、ハロゲン、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−Ｂ（ＯＲ）２、またはＨｙであり、Ｈｙは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式複素芳香族環から選択され、Ｒ２は、必要に応じて置換されているベンジルではなく、あるいは
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、必要に応じて置換されている４〜７員の部分的に不飽和のカルボシクロ縮合環、もしくはヘテロシクロ縮合環、ベンゾ縮合環、または５〜６員のヘテロアリール縮合環を形成し、
各Ｒは、独立して、水素、重水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、８〜１０員の二環式芳香族炭素環式環；窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式複素芳香族環から選択される、必要に応じて置換されている基であり、
Ｌ１は、共有結合的結合、またはＲ５およびＲ５’で必要に応じて置換されている１〜６員の直鎖もしくは有枝鎖の二価の炭化水素鎖であり、
Ｌ２は、共有結合的結合、またはＲ７およびＲ７’で必要に応じて置換されている１〜６員の直鎖もしくは有枝鎖の二価の炭化水素鎖であり、
Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＲＮ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−Ｂ（ＯＲ）２、あるいはフェニルまたは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリールから選択される必要に応じて置換されている環であり、
Ｒ４は、水素、あるいは３〜８員の単環式の飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の単環式の飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環、フェニル、８〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される環であり、該環は、ｎ個のＲ８（n  instances  of  Ｒ８）で必要に応じて置換されており、
Ｒ５およびＲ５’のそれぞれは、独立して−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、もしくは−ＳＯ２Ｒであるか、またはＲ５およびＲ５’は、一緒になって、シクロプロピレニル基、シクロブチレニル基、もしくはオキセタニル基を形成し、
Ｒ７およびＲ７’のそれぞれは、独立して、−Ｒ、−ＯＲ６、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−Ｂ（ＯＲ）２であるか、あるいはＲ７およびＲ７’は、一緒になって、３〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環を形成し、
Ｒ６は、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、または−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、
各Ｒ８は、独立して、ハロゲン、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２または重水素から選択され、
Ｒｚは、水素、ハロゲン、メチル、−ＣＮ、＝Ｏ、および＝Ｓから選択され、
ｎは０〜５である）。
【００２４】
式ＩＩの適切なＡＣＣ阻害剤は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、本明細書で「‘９４３出願」と呼ばれるＷＯ２０１４／１８２９４３Ａ１に記載されているものを含む。式ＩＩのＡＣＣ阻害剤は、様々なアッセイにおいて活性があり、治療用モデルは、ＡＣＣ１酵素およびＡＣＣ２酵素の一方または両方の阻害を実証している（例えば、‘９４３出願の段落［００３０９］〜［００３１７］および表２を参照されたい）。
【００２５】
一部の実施形態では、前記ＡＣＣ阻害剤が、一般式ＩＩＩ：
【化６】
2020109130.tif 000016
または薬学的に許容されるその塩を有する（式中、
Ｗは、酸素または硫黄であり、
Ｑは、ＣまたはＮであり、ＱがＮである場合、Ｒｚは存在せず、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ−であり、
各Ｚは、独立して、ＣまたはＮであるが、ただし、両方のＺがＮではないものとし、
Ｒ１は、水素、または１つもしくは複数のハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＲＮ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、もしくは−ＳＯ２Ｒで必要に応じて置換されているＣ１〜４脂肪族であり、
Ｒ２は、ハロゲン、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−Ｂ（ＯＲ）２、またはＨｙであり、Ｈｙは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式複素芳香族環から選択されるか、あるいは
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、必要に応じて置換されている４〜７員の部分的に不飽和のカルボシクロ縮合環、もしくはヘテロシクロ縮合環、ベンゾ縮合環、または５〜６員のヘテロアリール縮合環を形成し、
各Ｒは、独立して、水素、重水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、８〜１０員の二環式芳香族炭素環式環；窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式複素芳香族環から選択される必要に応じて置換されている基であり、
Ｌ１は、共有結合的結合、またはＲ５およびＲ５’で必要に応じて置換されている１〜６員の直鎖もしくは有枝鎖の二価の炭化水素鎖であり、
Ｌ２は、共有結合的結合、またはＲ７およびＲ７’で必要に応じて置換されている１〜６員の直鎖もしくは有枝鎖の二価の炭化水素鎖であり、
Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＲＮ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−Ｂ（ＯＲ）２、あるいはフェニルまたは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリールから選択される必要に応じて置換されている環であり、
Ｒ４は、水素、あるいは３〜８員の単環式の飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の単環式の飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環、フェニル、８〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される環であり、該環は、ｎ個のＲ８で必要に応じて置換されており、
Ｒ５およびＲ５’のそれぞれは、独立して−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、もしくは−ＳＯ２Ｒであるか、またはＲ５およびＲ５’は、一緒になって、シクロプロピレニル基、シクロブチレニル基、もしくはオキセタニル基を形成し、
Ｒ７およびＲ７’のそれぞれは、独立して、−Ｒ、−ＯＲ６、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−Ｂ（ＯＲ）２であるか、あるいはＲ７およびＲ７’は、一緒になって、３〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環を形成し、
Ｒ６は、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、または−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、
各Ｒ８は、独立して、ハロゲン、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２または重水素から選択され、
Ｒｚは、水素、ハロゲン、メチル、−ＣＮ、＝Ｏ、および＝Ｓから選択され、
ｎは０〜５である）。
【００２６】
式ＩＩＩの適切なＡＣＣ阻害剤は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、本明細書で「‘９４５出願」と呼ばれるＷＯ２０１４／１８２９４５Ａ１に記載されているものを含む。式ＩＩＩのＡＣＣ阻害剤は、様々なアッセイにおいて活性があり、治療用モデルは、ＡＣＣ１酵素およびＡＣＣ２酵素の一方または両方の阻害を実証している（例えば、‘９４５出願の段落［００３８２］〜［００３０４］を参照されたい）。
【００２７】
一部の実施形態では、前記ＡＣＣ阻害剤が一般式ＩＶ：
【化７】
2020109130.tif 000017
または薬学的に許容されるその塩を有する（式中、
Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｑは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、またはＮであり、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ−、またはＮであり、
Ｙは、ＣまたはＮであり、
Ｚは、ＣまたはＮであり、
Ｒ１は、水素、または１つもしくは複数のハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＲＮ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、もしくは−ＳＯ２Ｒで必要に応じて置換されているＣ１〜４脂肪族であり、
Ｒ２は、ハロゲン、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、または−ＳＯ２Ｒ、−Ｂ（ＯＲ）２、またはＨｙであり、Ｈｙは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式複素芳香族環から選択され、Ｒ２は必要に応じて置換されているベンジルではなく、あるいは
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、必要に応じて置換されている４〜７員の部分的に不飽和のカルボシクロ縮合環、もしくはヘテロシクロ縮合環、ベンゾ縮合環、または５〜６員のヘテロアリール縮合環を形成し、
各Ｒは、独立して、水素、重水素、あるいは、Ｃ１〜６脂肪族、３〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、８〜１０員の二環式芳香族炭素環式環；窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式複素芳香族環から選択される必要に応じて置換されている基であり、
Ｌ１は、共有結合的結合、またはＲ５およびＲ５’で必要に応じて置換されている１〜６員の直鎖もしくは有枝鎖の二価の炭化水素鎖であり、
Ｌ２は、共有結合的結合、またはＲ７およびＲ７’で必要に応じて置換されている１〜６員の直鎖もしくは有枝鎖の二価の炭化水素鎖であり、
Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＲＮ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−Ｂ（ＯＲ）２、あるいはフェニルまたは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリールから選択される必要に応じて置換されている環であり、
Ｒ４は、水素、あるいは３〜８員の単環式の飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の単環式の飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環、フェニル、８〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される環であり、該環は、ｎ個のＲ８で必要に応じて置換されており、
Ｒ５およびＲ５’のそれぞれは、独立して、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、もしくは−ＳＯ２Ｒであるか、またはＲ５およびＲ５’は、一緒になって、シクロプロピレニル基、シクロブチレニル基、もしくはオキセタニル基を形成し、
Ｒ７およびＲ７’のそれぞれは、独立して、−Ｒ、−ＯＲ６、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、もしくは−Ｂ（ＯＲ）２であるか、あるいはＲ７およびＲ７’は、一緒になって、３〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環を形成し、
Ｒ６は、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、または−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、
各Ｒ８は、独立して、ハロゲン、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２または重水素から選択され、
ｎは０〜５である）。
【００２８】
式ＩＶの適切なＡＣＣ阻害剤は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、本明細書で「‘９５０出願」と呼ばれるＷＯ２０１４／１８２９５０Ａ１に記載されているものを含む。式ＩＶのＡＣＣ阻害剤は、様々なアッセイにおいて活性があり、治療用モデルは、ＡＣＣ１酵素およびＡＣＣ２酵素の一方または両方の阻害を実証している（例えば、‘９５０出願の段落［００３３６］〜［００３４４］および表２を参照されたい）。
【００２９】
一部の実施形態では、前記ＡＣＣ阻害剤が、式Ｖ：
【化８】
2020109130.tif 000018
または薬学的に許容されるその塩を有する（式中、
Ｗは、−Ｃ（Ｒｚ）−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｓ）−であり、
Ｑは、−Ｃ（Ｒｚ）−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｓ）−であり、
Ｊは、ＣまたはＮであるが、ただし、ＪがＮである場合、Ｒ１は存在しないものとし、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、ＣＨまたはＮであり、
Ｚは、ＣまたはＮであり、
Ｒ１は、水素、または、１つもしくは複数のハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＲＮ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、もしくは−ＳＯ２Ｒで必要に応じて置換されているＣ１〜４脂肪族であり、
Ｒ２は、ハロゲン、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｂ（ＯＲ）２、−ＳＯ２ＲまたはＨｙであり、Ｈｙは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式複素芳香族環から選択されるか、あるいは
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、必要に応じて置換されている４〜７員の部分的に不飽和のカルボシクロ縮合環、もしくはヘテロシクロ縮合環、ベンゾ縮合環、または５〜６員のヘテロアリール縮合環を形成し、
各Ｒは、独立して、水素、重水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、８〜１０員の二環式芳香族炭素環式環；窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式複素芳香族環から選択される必要に応じて置換されている基であり、
Ｌ１は、共有結合的結合、またはＲ５およびＲ５’で必要に応じて置換されている１〜６員の直鎖もしくは有枝鎖の二価の炭化水素鎖であり、
Ｌ２は、共有結合的結合、またはＲ７およびＲ７’で必要に応じて置換されている１〜６員の直鎖もしくは有枝鎖の二価の炭化水素鎖であり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＲＮ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−Ｂ（ＯＲ）２、あるいはフェニルまたは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリールから選択される必要に応じて置換されている環であり、
Ｒ４は、水素、あるいは３〜８員の単環式の飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の単環式の飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環、フェニル、８〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される環であり、該環は、ｎ個のＲ８で必要に応じて置換されており、
Ｒ５およびＲ５’のそれぞれは、独立して、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、もしくは−ＳＯ２Ｒであるか、またはＲ５およびＲ５’は、一緒になって、シクロプロピレニル基、シクロブチレニル基、もしくはオキセタニル基を形成し、
Ｒ７およびＲ７’のそれぞれは、独立して、−Ｒ、−ＯＲ６、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、もしくは−Ｂ（ＯＲ）２であるか、あるいはＲ７およびＲ７’は、一緒になって、３〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環を形成し、
Ｒ６は、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、または−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、
各Ｒ８は、独立して、ハロゲン、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２または重水素から選択され、
各Ｒｚは、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、および−ＣＮからなる群から選択され、
ｎは０〜５である）。
【００３０】
式Ｖの適切なＡＣＣ阻害剤は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、本明細書で「‘９５１出願」と呼ばれるＷＯ２０１４／１８２９５１Ａ１に記載されているものを含む。式ＶのＡＣＣ阻害剤は、様々なアッセイにおいて活性があり、治療用モデルは、ＡＣＣ１酵素およびＡＣＣ２酵素の一方または両方の阻害を実証している（例えば、‘９５１出願の段落［００２９５］〜［００３２６］および表２を参照されたい）。
【００３１】
追加の治療剤
上に全般的に記載されているように、提供される方法は、ＡＣＣ阻害剤および１種または複数種の追加の治療剤を利用する併用療法を含む。一部の実施形態では、提供される方法は、ＡＣＣ阻害剤を１種の追加の治療剤と共に投与することを含む。一部の実施形態では、提供される方法は、ＡＣＣ阻害剤を２種の追加の治療剤と共に投与することを含む。一部の実施形態では、提供される方法は、ＡＣＣ阻害剤を３種の追加の治療剤と共に投与することを含む。
【００３２】
一部の実施形態では、本発明は、ＮＡＦＬＤを処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減する方法であって、それを必要とする患者に、１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせてＡＣＣ阻害剤を投与することを含む方法を提供する。ある実施形態では、前記１種または複数種の追加の治療剤は、独立して、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、カスパーゼ阻害剤、カテプシンＢ阻害剤、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、ＣＣＲ５ケモカインアンタゴニスト、クロライドチャネル刺激物質、コレステロール溶解剤、ジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ１）阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰＩＶ）阻害剤、ファルネソイドＸレセプター（ＦＸＲ）アゴニスト、ＦＸＲ／ＴＧＲ５二重アゴニスト、ガレクチン−３阻害剤、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ１）アゴニスト、グルタチオン前駆体、Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１１β−ＨＳＤ１）阻害剤、ＩＬ−１βアンタゴニスト、ＩＬ−６アンタゴニスト、ＩＬ−１０アゴニスト、ＩＬ−１７アンタゴニスト、回腸の胆汁酸ナトリウム共輸送体阻害剤、レプチン類似体、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ＬＰＬ遺伝子刺激物質、リシルオキシダーゼホモログ２（ＬＯＸＬ２）阻害剤、ＰＤＥ３阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、ホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）阻害剤、ＰＰＡＲαアゴニスト、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲδアゴニスト、Ｒｈｏ関連タンパク質キナーゼ２（ＲＯＣＫ２）阻害剤、ナトリウムグルコーストランスポーター−２（ＳＧＬＴ２）阻害剤、ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ−１阻害剤、甲状腺ホルモン受容体βアゴニスト、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）リガンド阻害剤、トランスグルタミナーゼ阻害剤、トランスグルタミナーゼ阻害剤前駆体、ＰＴＰ１ｂ阻害剤およびＡＳＫ１阻害剤からなる群から選択される。
【００３３】
一部の実施形態では、ＡＣＣ阻害剤は、１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与され、追加の治療剤のうちの少なくとも１種はアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストである。
【００３４】
一部の実施形態では、ＡＣＣ阻害剤は、１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与され、追加の治療剤のうちの少なくとも１種はアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤である。一部の実施形態では、ＡＣＥ阻害剤はエナラプリルである。
【００３５】
一部の実施形態では、ＡＣＣ阻害剤は、１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与され、追加の治療剤のうちの少なくとも１種はカスパーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、カスパーゼ阻害剤はエムリカサンである。
【００３６】
一部の実施形態では、ＡＣＣ阻害剤は、１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与され、追加の治療剤のうちの少なくとも１種はカテプシンＢ阻害剤である。一部の実施形態では、カテプシンＢ阻害剤は混合したカテプシンＢ／Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３プロテアーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、混合したカテプシンＢ／Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３プロテアーゼ阻害剤はＶＢＹ−３７６である。
【００３７】
一部の実施形態では、ＡＣＣ阻害剤は、１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与され、追加の治療剤のうちの少なくとも１種はＣＣＲ２ケモカインアンタゴニストである。一部の実施形態では、追加の治療剤は混合したＣＣＲ２／ＣＣＲ５ケモカインアンタゴニストである。一部の実施形態では，混合したＣＣＲ２／ＣＣＲ５ケモカインアンタゴニストはセニクリビロックである。
【００３８】
一部の実施形態では、ＡＣＣ阻害剤は、１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与され、追加の治療剤のうちの少なくとも１種はＣＣＲ５ケモカインアンタゴニストである。
【００３９】
一部の実施形態では、ＡＣＣ阻害剤は、１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与され、追加の治療剤のうちの少なくとも１種はクロライドチャネル刺激物質である。一部の実施形態では、クロライドチャネル刺激物質はコビプロストンである。
【００４０】
一部の実施形態では、ＡＣＣ阻害剤は、１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与され、追加の治療剤のうちの少なくとも１種はコレステロール溶解剤である。
【００４１】
一部の実施形態では、ＡＣＣ阻害剤は、１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与され、追加の治療剤のうちの少なくとも１種はジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ１）阻害剤である。一部の実施形態では、ＤＧＡＴ１阻害剤はＬＣＱ９０８である。
【００４２】
一部の実施形態では、ＡＣＣ阻害剤は、１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与され、追加の治療剤のうちの少なくとも１種はジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰＩＶ）阻害剤である。一部の実施形態では、ＤＰＰＩＶ阻害剤はリナグリプチンである。
【００４３】
一部の実施形態では、ＡＣＣ阻害剤は、１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与され、追加の治療剤のうちの少なくとも１種はファルネソイドＸレセプター（ＦＸＲ）アゴニストである。一部の実施形態では、ＦＸＲアゴニストはＩＮＴ−７４７（オベチコール酸）である。一部の実施形態では、ＦＸＲアゴニストはＰＸ−１０２である。
【００４４】
一部の実施形態では、ＡＣＣ阻害剤は、１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与され、追加の治療剤のうちの少なくとも１種はＦＸＲ／ＴＧＲ５二重アゴニストである。一部の実施形態では、ＦＸＲ／ＴＧＲ５二重アゴニストはＩＮＴ−７６７である。
【００４５】
一部の実施形態では、ＡＣＣ阻害剤は、１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与され、追加の治療剤のうちの少なくとも１種はガレクチン−３阻害剤である。
一部の実施形態では、ガレクチン−３阻害剤はＧＲ−ＭＤ−０２である。
【００４６】
一部の実施形態では、ＡＣＣ阻害剤は、１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与され、追加の治療剤のうちの少なくとも１種はグルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ１）アゴニストである。一部の実施形態では、ＧＬＰ１アゴニストはリラグルチドである。一部の実施形態では、ＧＬＰ１アゴニストはエキセナチドである。
【００４７】
一部の実施形態では、ＡＣＣ阻害剤は、１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与され、追加の治療剤のうちの少なくとも１種はグルタチオン前駆体である。
【００４８】
一部の実施形態では、ＡＣＣ阻害剤は、１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与され、追加の治療剤のうちの少なくとも１種はＣ型肝炎ウイルスＮＳ３プロテアーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３プロテアーゼ阻害剤は混合したカテプシンＢ／Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３プロテアーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、混合したカテプシンＢ／Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３プロテアーゼ阻害剤はＶＢＹ−３７６である。
【００４９】
一部の実施形態では、ＡＣＣ阻害剤は、１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与され、追加の治療剤のうちの少なくとも１種はＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤である。一部の実施形態では、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤はスタチンである。一部の実施形態では、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤はアトルバスタチンである。
【００５０】
一部の実施形態では、ＡＣＣ阻害剤は、１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与され、追加の治療剤のうちの少なくとも１種は１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１１β−ＨＳＤ１）阻害剤である。一部の実施形態では、１１β−ＨＳＤ１阻害剤はＲＯ５０９３１５１である。
【００５１】
一部の実施形態では、ＡＣＣ阻害剤は、１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与され、追加の治療剤のうちの少なくとも１種はＩＬ−１βアンタゴニストである。
【００５２】
一部の実施形態では、ＡＣＣ阻害剤は、１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与され、追加の治療剤のうちの少なくとも１種はＩＬ−６アンタゴニストである。一部の実施形態では、ＩＬ−６アンタゴニストは混合したＩＬ−６／ＩＬ−１β／ＴＮＦαリガンド阻害剤である。一部の実施形態では、混合したＩＬ−６／ＩＬ−１β／ＴＮＦαリガンド阻害剤はＢＬＸ−１００２である。
【００５３】
一部の実施形態では、ＡＣＣ阻害剤は、１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与され、追加の治療剤のうちの少なくとも１種はＩＬ−１０アゴニストである。一部の実施形態では、ＩＬ−１０アゴニストはペグ−イロデカキンである。
【００５４】
一部の実施形態では、ＡＣＣ阻害剤は、１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与され、追加の治療剤のうちの少なくとも１種はＩＬ−１７アンタゴニストである。一部の実施形態では、ＩＬ−１７アンタゴニストはＫＤ−０２５である。
【００５５】
一部の実施形態では、ＡＣＣ阻害剤は、１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与され、追加の治療剤のうちの少なくとも１種は回腸の胆汁酸ナトリウム共輸送体阻害剤である。一部の実施形態では、回腸の胆汁酸ナトリウム共輸送体阻害剤はＳＨＰ−６２６である。
【００５６】
一部の実施形態では、ＡＣＣ阻害剤は、１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与され、追加の治療剤のうちの少なくとも１種はレプチン類似体である。一部の実施形態では、レプチン類似体はメトレレプチンである。
【００５７】
一部の実施形態では、ＡＣＣ阻害剤は、１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与され、追加の治療剤のうちの少なくとも１種は５−リポキシゲナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、５−リポキシゲナーゼ阻害剤は混合した５−リポキシゲナーゼ／ＰＤＥ３／ＰＤＥ４／ＰＬＣ阻害剤である。一部の実施形態では、混合した５−リポキシゲナーゼ／ＰＤＥ３／ＰＤＥ４／ＰＬＣ阻害剤はタイペルカストである。
【００５８】
一部の実施形態では、ＡＣＣ阻害剤は、１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与され、追加の治療剤のうちの少なくとも１種はＬＰＬ遺伝子刺激物質である。一部の実施形態では、ＬＰＬ遺伝子刺激物質はアリポジーンチパルボベックである。
【００５９】
一部の実施形態では、ＡＣＣ阻害剤は、１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与され、追加の治療剤のうちの少なくとも１種はリシルオキシダーゼホモログ２（ＬＯＸＬ２）阻害剤である。一部の実施形態では、ＬＯＸＬ２阻害剤は抗ＬＯＸＬ２抗体である。一部の実施形態では、抗ＬＯＸＬ２抗体はＧＳ−６６２４である。
【００６０】
一部の実施形態では、ＡＣＣ阻害剤は、１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与され、追加の治療剤のうちの少なくとも１種はＰＤＥ３阻害剤である。一部の実施形態では、ＰＤＥ３阻害剤は混合した５−リポキシゲナーゼ／ＰＤＥ３／ＰＤＥ４／ＰＬＣ阻害剤である。一部の実施形態では、混合した５−リポキシゲナーゼ／ＰＤＥ３／ＰＤＥ４／ＰＬＣ阻害剤はタイペルカストである。
【００６１】
一部の実施形態では、ＡＣＣ阻害剤は、１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与され、追加の治療剤のうちの少なくとも１種はＰＤＥ４阻害剤である。一部の実施形態では、ＰＤＥ４阻害剤はＡＳＰ−９８３１である。一部の実施形態では、ＰＤＥ４阻害剤は混合した５−リポキシゲナーゼ／ＰＤＥ３／ＰＤＥ４／ＰＬＣ阻害剤である。一部の実施形態では、混合した５−リポキシゲナーゼ／ＰＤＥ３／ＰＤＥ４／ＰＬＣ阻害剤はタイペルカストである。
【００６２】
一部の実施形態では、ＡＣＣ阻害剤は、１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与され、追加の治療剤のうちの少なくとも１種はホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）阻害剤である。一部の実施形態では、ＰＬＣ阻害剤は混合した５−リポキシゲナーゼ／ＰＤＥ３／ＰＤＥ４／ＰＬＣ阻害剤である。一部の実施形態では、混合した５−リポキシゲナーゼ／ＰＤＥ３／ＰＤＥ４／ＰＬＣ阻害剤はタイペルカストである。
【００６３】
一部の実施形態では、ＡＣＣ阻害剤は、１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与され、追加の治療剤のうちの少なくとも１種はＰＰＡＲαアゴニストである。一部の実施形態では、ＰＰＡＲαアゴニストは混合したＰＰＡＲα／δアゴニストである。一部の実施形態では、混合したＰＰＡＲα／δアゴニストはＧＦＴ５０５である。
【００６４】
一部の実施形態では、ＡＣＣ阻害剤は、１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与され、追加の治療剤のうちの少なくとも１種はＰＰＡＲγアゴニストである。一部の実施形態では、ＰＰＡＲγアゴニストはピオグリタゾンである。
【００６５】
一部の実施形態では、ＡＣＣ阻害剤は、１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与され、追加の治療剤のうちの少なくとも１種はＰＰＡＲδアゴニストである。
【００６６】
一部の実施形態では、ＡＣＣ阻害剤は、１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与され、追加の治療剤のうちの少なくとも１種はＲｈｏ関連タンパク質キナーゼ２（ＲＯＣＫ２）阻害剤である。一部の実施形態では、ＲＯＣＫ２阻害剤はＫＤ−０２５である。
【００６７】
一部の実施形態では、ＡＣＣ阻害剤は、１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与され、追加の治療剤のうちの少なくとも１種はナトリウムグルコーストランスポーター−２（ＳＧＬＴ２）阻害剤である。一部の実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤はレモグリフロジンエタボネートである。
【００６８】
一部の実施形態では、ＡＣＣ阻害剤は、１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与され、追加の治療剤のうちの少なくとも１種はステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ−１阻害剤である。一部の実施形態では、ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ−１阻害剤はアラムコール（aramchol）である。一部の実施形態では、ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ−１阻害剤はＣＶＴ−１２８０５である。
【００６９】
一部の実施形態では、ＡＣＣ阻害剤は、１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与され、追加の治療剤のうちの少なくとも１種は甲状腺ホルモン受容体βアゴニストである。一部の実施形態では、甲状腺ホルモン受容体βアゴニストはＭＧＬ−３１９６である。
【００７０】
一部の実施形態では、ＡＣＣ阻害剤は、１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与され、追加の治療剤のうちの少なくとも１種は腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）リガンド阻害剤である。
【００７１】
一部の実施形態では、ＡＣＣ阻害剤は、１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与され、追加の治療剤のうちの少なくとも１種はトランスグルタミナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、トランスグルタミナーゼ阻害剤前駆体はメルカプタミンである。
【００７２】
一部の実施形態では、ＡＣＣ阻害剤は、１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与され、追加の治療剤のうちの少なくとも１種はトランスグルタミナーゼ阻害剤前駆体である。
【００７３】
一部の実施形態では、ＡＣＣ阻害剤は、１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与され、追加の治療剤のうちの少なくとも１種はＰＴＰ１ｂ阻害剤である。一部の実施形態では、ＰＴＰ１ｂ阻害剤は、Ａ１１９５０５、Ａ２２０４３５、Ａ３２１８４２、ＣＰＴ６３３、ＩＳＩＳ−４０４１７３、ＪＴＴ−５５１、ＭＸ−７０１４、ＭＸ−７０９１、ＭＸ−７１０２、ＮＮＣ−５２１２４６、ＯＴＸ−００１、ＯＴＸ−００２、またはＴＴＰ８１４である。
【００７４】
一部の実施形態では、ＡＣＣ阻害剤は、１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与され、追加の治療剤のうちの少なくとも１種はＡＳＫ１阻害剤である。一部の実施形態では、ＡＳＫ１阻害剤はＧＳ４９７７である。
【００７５】
一部の実施形態では、前記１種または複数種の追加の治療剤は、独立して、アセチルサリチル酸、アリポジーンチパルボベック、アラムコール、アトルバスタチン、ＢＬＸ−１００２、セニクリビロック、コビプロストン、コレセベラム、エムリカサン、エナラプリル、ＧＦＴ−５０５、ＧＲ−ＭＤ−０２、ヒドロクロロチアジド、イコサペントエチルエステル（エチルエイコサペンタエン酸）、ＩＭＭ−１２４Ｅ、ＫＤ−０２５、リナグリプチン、リラグルチド、メルカプタミン、ＭＧＬ−３１９６、オベチコール酸、オレソキシム、ペグ−イロデカキン、ピオグリタゾン、ＰＸ−１０２、レモグリフロジンエタボネート、ＳＨＰ−６２６、ソリスロマイシン、タイペルカスト、ＴＲＸ−３１８、ウルソデオキシコール酸、およびＶＢＹ−３７６から選択される。
【００７６】
一部の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤の１種はアセチルサリチル酸である。一部の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤の１種はアリポジーンチパルボベックである。一部の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤の１種はアラムコールである。一部の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤の１種はアトルバスタチンである。一部の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤の１種はＢＬＸ−１００２である。一部の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤の１種はセニクリビロックである。一部の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤の１種はコビプロストンである。一部の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤の１種はコレセベラムである。一部の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤の１種はエムリカサンである。一部の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤の１種はエナラプリルである。一部の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤の１種はＧＦＴ−５０５である。一部の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤の１種はＧＲ−ＭＤ−０２である。一部の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤の１種はヒドロクロロチアジドである。一部の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤の１種はイコサペントエチルエステル（エチルエイコサペンタエン酸）である。一部の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤の１種はＩＭＭ−１２４Ｅである。一部の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤の１種はＫＤ−０２５である。一部の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤の１種はリナグリプチンである。一部の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤の１種はリラグルチドである。一部の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤の１種はメルカプタミンである。一部の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤の１種はＭＧＬ−３１９６である。一部の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤の１種はオベチコール酸である。一部の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤の１種はオレソキシムである。一部の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤の１種はペグ−イロデカキンである。一部の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤の１種はピオグリタゾンである。一部の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤の１種はＰＸ−１０２である。一部の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤の１種は  である。一部の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤の１種はレモグリフロジンエタボネートである。一部の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤の１種はＳＨＰ−６２６である。一部の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤の１種はソリスロマイシンである。一部の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤の１種はタイペルカストである。一部の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤の１種はＴＲＸ−３１８である。一部の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤の１種はウルソデオキシコール酸である。一部の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤の１種はＶＢＹ−３７６である。
【００７７】
一部の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤のうちの少なくとも１種は抗糖尿病剤である。一部の実施形態では、前記抗糖尿病剤は、アデノシンＡ１受容体アゴニスト（例えばアデノシン、ＣＣＰＡ、ＣＶＴ−３６１９、ＧＲ−１９０７１８）、アデノシンＡ２受容体アンタゴニスト（イストラデフィリン、ＳＣＨ−５８２６１）、アルドース還元酵素阻害剤、α−アミラーゼ阻害剤（例えば、テンダミスタット、トレアスタチン（treastatin）、ＡＬ−３６８８）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース、カミグリボース、ジポシン（diposine）、エミグリテート、ミグリトール、プラジミシン−Ｑ、サルボスタチン、ボグリボース）、アミリン類似体（例えば、ＡＣ１６４２０９およびプラムリンチド）、ＡＭＰＫ活性化剤、β３−アドレナリン作用アゴニスト（例えば、アミベグロン、ＡＺ−４０１４０、ＣＬ−３１６，２４３、ＫＲＰ−２０４、Ｌ−７４２，７９１、Ｌ−７９６，５６８、ＬＹ−３６８，８４２、ＬＹ−３７７，６０４、ミラベグロン、Ｒｏ４０−２１４８、ソラベグロン、ＳＷＲ−０３４２ＳＡ）、β−ケトアシル−アシルキャリアタンパク質シンターゼ阻害剤、ビグアナイド（例えば、メトホルミン、ブホルミン、フェンホルミン）、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害剤、ＤＧＡＴ−２阻害剤、ＤＰＰ−４阻害剤（例えば、アログリプチン、アナグリプチン、デュトグリプチン、ジェミグリプチン、リナグリプチン、オマリグリプチン、サキサグリプチン、シタグリプチン、テネリグリプチン、トレラグリプチン、およびビルダグリプチン）、ＥＲＮ１阻害剤、脂肪酸酸化阻害剤、脂肪酸シンターゼ（ＦＡＳ）阻害剤、ＦＧＦ２１誘導体、フルクトース１，６−ジホスファターゼ阻害剤、ＧＬＰ１アゴニスト（例えば、アルビグルチド、デュラグルチド、エキセナチド、リラグルチド、リキシセナチド、タスポグルチド）、グルカゴン受容体モジュレーター、混合したグルカゴン受容体／ＧＬＰ−１アゴニスト（例えば、ＭＡＲ−７０１、ＺＰ２９２９）、グルコキナーゼ阻害剤（例えば、ＴＴＰ−３９９、ＴＴＰ−３５５、ＴＴＰ−５４７、ＡＺＤ１６５６、ＡＲＲＹ４０３、ＭＫ−０５９９、ＴＡＫ−３２９、ＡＺＤ５６５８、およびＧＫＭ−００１）、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤（例えば、ＧＳＫ１３６２８８５）、ＧＳＫ−３阻害剤、ＧＰＲ１１９アゴニスト（例えば、ＭＢＸ−２９８２、ＧＳＫ１２９２２６３、ＡＰＤ５９７、ＰＳＮ８２１）、ＧＰＢＡＲ１（ＴＧＲ５）アゴニスト（例えば、ＩＮＴ−７７７、ＸＬ−４７５）、ＧＰＲ３９モジュレーター、ＧＰＲ４０アゴニスト（例えば、ＴＡＫ−８７５）、ＧＰＲ４１モジュレーター、ＧＰＲ４３モジュレーター、ＧＰＲ８１モジュレーター、ＧＰＲ１２０アゴニスト、ＨＳＬ阻害剤、ＩκＢ阻害剤、ＩＬＩ−ベータモジュレーター、インスリンもしくはインスリン類似体（これらに限定されないが、その経口製剤、吸入製剤または注射用製剤を含む）、インスリン様増殖因子（ＩＧＦ−１）もしくはその類似体、インスリン分泌促進物質、ＪＮＫ阻害剤（例えば、ＣＣ−３５９）、カッパオピオイド受容体モジュレーター、ＬＹ３０８４０７７、Ｋｖｌ．３阻害剤（例えば、ＣｈＴＸ、クロファ��ミン（clofazmine）、ＷＩＮ−１７３１７３）、ＭＡＰ４Ｋ４阻害剤、ＭＣ１もしくはＭＣ４アゴニスト（例えば、アファメラノチド、ＢＭＳ−４７０５３９、ブレメラノチド、Ｍｅｌａｎｏｔａｎ  ＩＩ、ＰＦ−００４４６６８７、ＰＬ−６９８３、セトメラノチド、およびＴＨＩＱ）、メグリチニド（例えば、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニド）、ミネラロコルチコイド受容体阻害剤、モノアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ阻害剤、ＮＦ−κＢ阻害剤、ニコチン酸受容体（ＨＭ７４Ａ）活性化剤、ＰＤＥ−１０阻害剤、ＰＤＨＫ２阻害剤、ＰＤＨＫ４阻害剤、ＰＫＣ（ＰＫＣ−アルファ、ＰＫＣ−ベータ、およびＰＫＣ−ガンマを含む）阻害剤、ＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、ＰＴＰ１ｂ阻害剤（例えば、トロズスクエミン）、レチノール結合タンパク質４阻害剤、セリンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害剤、ＳＧＬＴ１阻害剤（例えば、ＧＳＫ１６１４２３５）、ＳＩＲＴ−１阻害剤（例えば、レスベラトロール、ＧＳＫ２２４５８４０、ＧＳＫ１８４０７２）、ソマトスタチン受容体阻害剤、スルホニル尿素（例えば、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ジアビネース、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、ブリミピリド（blimipiride）、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミド、トルブタミド）、チアゾリジンジオン（例えば、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、ロベグリタゾン、ＭＳＤＣ−０６０２、ネトグリタゾン、ピオグリタゾン、リボグリタゾン、ロシグリタゾン、およびトログリタゾン）、ＴＯＲＣ２阻害剤、ウロテンシンＩＩ受容体アゴニスト、バゾプレシンアゴニスト（例えば、ＤＤＡＶＰ、ＷＡＹ−１４１６０８）、またはＶＰＡＣ２受容体アゴニストである。
【００７８】
一部の実施形態では、前記１種または複数種の追加の治療剤のうちの少なくとも１種は抗抗肥満剤（anti-antiobesity  agent）である。一部の実施形態では、前記抗肥満剤は、ａｐｏＢ−ＭＴＰ阻害剤（例えば、ジルロタピド、ＪＴＴ１３０、ＳＬＸ４０９０、ユシスタピド）、β３−アドレナリン作用アゴニスト（例えば、アミベグロン、ＡＺ−４０１４０、ＣＬ−３１６，２４３、ＫＲＰ−２０４、Ｌ−７４２，７９１、Ｌ−７９６，５６８、ＬＹ−３６８，８４２、ＬＹ−３７７，６０４、ミラベグロン、Ｒｏ４０−２１４８、ソラベグロン、ＳＷＲ−０３４２ＳＡ）、ボンベシン受容体アゴニスト、ＢＲＳ３モジュレーター、ＣＢ１受容体アンタゴニストもしくはインバースアゴニスト、ＣＣＫＡアゴニスト、毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）もしくはその類似体（例えば、アキソキン、ＮＴ−５０１）、ＣｏｎｔｒａｖｅＴＭ（ブプロプリオン／ナルトレキソン）、ドーパミン受容体アゴニスト（例えば、ブロモクリプチン）、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１１β−ＨＳＤ１）阻害剤、ＥｍｐａｔｉｃＴＭ（プラムリンチド／メトレレプチン）、５−ＨＴ２Ｃアゴニスト（例えば、ロルカセリン）、ガラニンアンタゴニスト、グレリンアゴニストもしくはアンタゴニスト、ＧＬＰ１アゴニスト（例えば、アルビグルチド、デュラグルチド、エキセナチド、リラグルチド、リキシセナチド、タスポグルチド）、混合したグルカゴン受容体／ＧＬＰ−１アゴニスト（例えば、ＭＡＲ−７０１、ＺＰ２９２９）、Ｈ３アンタゴニストもしくはインバースアゴニスト、ヒトアグーチ関連タンパク質（ＡＧＲＰ）阻害剤、レプチンもしくはその類似体（例えば、メトレレプチン）、リパーゼ阻害剤（例えば、テトラヒドロリプスタチン）、ＭＣ１もしくはＭＣ４アゴニスト（例えば、アファメラチド、ＢＭＳ−４７０５３９、ブレメラノチド、Ｍｅｌａｎｏｔａｎ  ＩＩ、ＰＦ−００４４６６８７、ＰＬ−６９８３、セトメラノチド、およびＴＨＩＱ）、メラニン形成細胞刺激ホルモンもしくはその類似体、ＭｅｔＡｐ２阻害剤（例えば、ＺＧＮ−４３３）、モノアミン再取り込み阻害剤（例えば、ブプロプリオン、シブトラミン、フェンテルミン、テソフェンシン）、ニューロメジンＵ受容体アゴニスト、ＮＰＹアンタゴニスト（例えば、ベルネペリット）、オピオイド受容体アンタゴニスト（例えば、ナルトレキソン）、オレキシン受容体アンタゴニスト（例えば、アルモレキサント、レンボレキサント、ＳＢ−３３４，８６７、ＳＢ−４０８，１２４、ＳＢ−６４９，８６８、スボレキサント）、オキシントモジュリンもしくはその類似体、ＰＹＹもしくはその類似体（例えば、ＰＹＹ１−３６、ＰＹＹ３−３６）、ＱｓｙｍｉａＴＭ（フェンテルミン／トピラメート）、ＲＸＲ−アルファモジュレーター、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ−１）阻害剤、または交感神経様作用剤である。
【００７９】
一部の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤のうちの少なくとも１種は脂質低下剤である。一部の実施形態では、脂質低下剤は、アシルコエンザイムＡコレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、胆汁酸再吸収阻害剤、コレステロールエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、５−ＬＯＸ阻害剤（例えばＢＡＹ  Ｘ  １００５）、ＦＬＡＰ阻害剤（例えばＡＭ−６７９）、ＨＭＧ  ＣｏＡシンターゼ阻害剤、リポタンパク質合成阻害剤、低密度リポタンパク質受容体誘導剤、ＬＸＲ受容体モジュレーター、ミクロソームトリグリセリド輸送阻害剤、ナイアシン、血小板凝集阻害剤、レニン−アンジオテンシン系阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、またはトリグリセリド合成阻害剤である。
【００８０】
一部の実施形態では、前記１種または複数種の追加の治療剤のうちの少なくとも１種は、代謝障害を処置するための薬剤である。一部の実施形態では、代謝障害を処置するための前記薬剤が、ＡＢＣトランスポーター活性化剤、ＡＣＴ−４３４９６４（Ａｃｔｅｌｉｏｎ）、ＡＮＧ−５阻害剤、アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト（例えば、ＭＣ４２６２）、ＣＣＸ−８７２、ＤＵＲ−９２８（Ｄｕｒｅｃｔ）、ＥＳＰ４１０９１、Ｆ−６５２（Ｇｅｎｅｒｏｎ）、ＦＧＦ２１アゴニスト（例えば、ＢＭＳ−９８６０３６）、ホメピゾール（Ｒａｐｔｏｒ）、ＦＸＲアゴニスト、ＦＸＲ／ＴＧＲ５二重アゴニスト（例えば、ＩＮＴ−７６７）、グレリンアンタゴニスト（例えば、ＴＺＰ−３０１）、グルコシルセラミドシンターゼ阻害剤、ＧＰＲ１７モジュレーター、ＧＰＲ１１９アゴニスト、ＩＧ−ＭＤ−０１４（Ｉｎｄｉｇｅｎｅ）、ＩＭＭ−１２４Ｅ（Ｉｍｍｕｒｏｎ）、リソソーム経路モジュレーター（例えば、ＣＡＴ５０００）、メラニン−凝集ホルモン受容体１アンタゴニスト（例えば、ＫＩ−１３６１−１７）、ＭＣＬ１阻害剤（例えば、ＣＭＰＸ−１０２３）、ｍＴＯＲＣ１阻害剤、ＮａＣＴ（例えば、ＳＬＣ１３Ａ５）阻害剤、ＮＨＥ３阻害剤（例えば、ＲＤＸ−０１１、ｔｅｎａｐａｎｏｒ）、ＮＰ００３（Ｎｅｕｒａｌｔｕｓ）、ＰＢＩ−４０５０（ＰｒｏＭｅｔｉｃ）、プロテオスタシス制御因子（例えば、ＰＴＩ−１３０、ＰＴＩ−４２８、ＰＴＩ−Ｃ１８１１）、ＰＳ２４８２８８（Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ／Ｍｅｒｃｋ）、ＰＸ−１０２（Ｐｈｅｎｅｘ）、ＲＧ７４１０、ＲＧ７６５２、ＲＯＣＫ阻害剤、ＳＢＣ−１０４（Ｓｙｎａｇｅｖａ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ）、ＳＰＸ−１００（Ｓｐｈｅｒｉｘ）、ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ阻害剤（例えば、ＣＶＴ−１２８０５）、ＴＲＣ１５００９４（Ｔｏｒｒｅｎｔ）、またはＺＹＨ７（Ｚｙｄｕｓ  Ｃａｄｉｌａ）である。
【００８１】
一部の実施形態では、前記１種または複数種の追加の治療剤のうちの少なくとも１種は、脂肪症を処置するための薬剤である。一部の実施形態では、脂肪症を処置するための前記薬剤が、アディポネクチン類似体（例えば、ＰＸ８１１０１３）、アラムコール（Ｇａｌｍｅｄ）、ＡＳＫ１阻害剤（例えば、ＧＳ４９７７、ＧＳ４９９７）、ＡＺＤ４０７６（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、胆汁酸封鎖剤（例えば、オベチコール酸）、ＢＬ−１０６０（Ｇａｌｍｅｄ）、ＢＭＳ９８６１７１（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＣＲ５／ＣＣＲ２アンタゴニスト（例えば、セニクリビロック）、カンナビジオール、ＣＥＲ−２０９（Ｃｅｒｅｎｉｓ）、システアミン類似体（例えば、ＲＰ−１０３、ＲＰ−１０４）、ＤＳ１０２（ＤＳ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＥＧＳ２１（Ｅｎｚｏ）、エラフィブラノール（ｅｌａｆｉｂｒａｎｏｒ）（Ｇｅｎｆｉｔ）、エムリカサン（Ｉｄｕｎ）、エチルエイコサペンタエン酸（Ｍｏｃｈｉｄａ）、ＦＸＲアゴニスト、ＧＰＢＡＲ１アゴニスト（例えば、ＲＤＸ００９）、ＧＲ−ＭＤ−０２（Ｇａｌｅｃｔｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ロイシン／シルデナフィル／メトホルミン（ＮｕＳｉｒｔ）、ＬＣＱ９０８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＬＪＮ４５２（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＬＯＸＬ２阻害剤（例えば、シムツズマブ）、ＭＡＴ−８８００（Ｍａｔｉｎａｓ）、ＭＢ−１０８６６（Ｍｅｔａｂａｓｉｓ）、ｍｉＲ−１０３／１０７阻害剤（例えば、ＲＧ−１２５）、ＭＫ−４０７４（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．）、ナルメフェン（ＴａｉｗａｎＪ）、ニボカサン（Ｇｉｌｅａｄ）、ＮＧＭ−２８２（ＮＧＭ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、オメガ−３カルボン酸もしくはその混合物（例えば、ＥｐａｎｏｖａＴＭ）、ＰＸ−１０２（Ｐｈｅｎｅｘ）、ＰＸ−１０４（Ｐｈｅｎｅｘ）、レモグリフロジンエタボネート（Ｋｉｓｓｅｉ）、サログリタザル（Ｚｙｄｕｓ−Ｃａｄｉｌａ）、ＳＡＲ−５４８３０４（ｓａｎｏｆｉ−ａｖｅｎｔｉｓ）、タイペルカスト（Ｋｙｏｒｉｎ）、ウルソデオキシコール酸、ＶＫ２８０９（Ｖｉｋｉｎｇ）、またはＸＬ３３５（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）である。
【００８２】
一部の実施形態では、前記１種または複数種の追加の治療剤のうちの少なくとも１種は、炎症を処置するための薬剤である。一部の実施形態では、炎症を処置するための前記薬剤は、Ｔｈ１７細胞の分化または活性化を低減させる。一部の実施形態では、炎症を処置するための前記薬剤は、カスパーゼ阻害剤（例えば、エムリカサン）、ＴＧＦ−β阻害剤、ＩＬ−１β阻害剤、ＩＬ−６阻害剤、ＩＬ−１７阻害剤、ＩＬ−１７ａ阻害剤、ＩＬ−１７Ｆ阻害剤、ＩＬ−２１阻害剤、ＩＬ−２３阻害剤（例えば、グセルクマブ）、ＩＭＭ−１２４Ｅ、ＲＯＲγｔ阻害剤（例えば、ＪＴＥ−１５１）、ＲＯＲα阻害剤、ソリスロマイシン（Ｃｅｍｐｒａ）、または血管接着タンパク質−１阻害剤（例えばＰＸＳ−４７２８Ａ）である。
【００８３】
一部の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤のうちの少なくとも１種は、線維症を処置するための薬剤である。一部の実施形態では、線維症を処置するための薬剤は、セニクリビロック（Ｔｏｂｉｒａ／Ｔａｋｅｄａ）、ＣＮＸ−０１４／０２３／０２４／０２５（Ｃｏｎｎｅｘｉｏｓ）、エンドセリンアンタゴニスト（例えば、Ａ１９２６２１、アンブリセンタン、アトラセンタン（ａｔｒａｃｅｎｔａｎ）、ボセンタン、ＢＱ−１２３、ＢＱ−７８８、マシテンタン、シタキセンタン、テゾセンタン、ジボテンタン）、エタネルセプト、エビター（ｅｖｉｔａｒ）（ＡｄｅＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、線維芽細胞増殖因子阻害剤、ガレクチン−３阻害剤、イマチニブ、ＩＶＡ３３７（Ｉｎｖｅｎｔｉｖａ）、Ｎ−アセチルシステイン、ニンテダニブ、ピルフェニドン、ＲＧ６０６９（Ｒｏｃｈｅ）、ＳＰ２０１０２（Ｓａｒｆｅｚ）、タイペルカスト（Ｋｙｏｒｉｎ）、またはＸＯＭＡ  ０８９（Ｘｏｍａ）である。
【００８４】
処置の方法
上に全般的に記載されているように、本発明は、非アルコール性脂肪肝疾患を処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減する方法であって、それを必要とする患者に、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）の阻害剤を、１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【００８５】
一部の実施形態では、１つまたは複数の症状が発症した後に処置が施行される。他の実施形態では、症状の非存在下で、処置が施行される。例えば、症状の発現以前に（例えば、症状の履歴を考慮しておよび／または遺伝因子もしくは他の感受性因子を考慮して）罹りやすい個体に処置が施行される。処置はまた、症状が消えた後に、例えば、これらの再発を予防する、遅延させるまたはその重症度を軽減するために継続される。
【００８６】
一部の実施形態では、非アルコール性脂肪肝疾患は脂肪症である。一部の実施形態では、非アルコール性脂肪肝疾患は非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）である。一部の実施形態では、非アルコール性脂肪肝疾患はＮＡＳＨによって引き起こされる肝線維症である。一部の実施形態では、非アルコール性脂肪肝疾患はＮＡＳＨによって引き起こされる肝硬変である。一部の実施形態では，非アルコール性脂肪肝疾患はＮＡＳＨによって引き起こされる肝細胞癌（ＨＣＣ）である。
【００８７】
組合せ投薬
本明細書に記載されているように、提供される方法は、それを必要とする患者に、ＡＣＣ阻害剤を１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与することを含む。本明細書で使用される場合、ＡＣＣ阻害剤および１種または複数種の治療剤の投与に関する「組み合わせて」という用語は、ＡＣＣ阻害剤および１種または複数種の治療剤のそれぞれを、患者に、単一組成物、製剤、または単位剤形で、任意の順序（すなわち、同時または逐次）または一緒に投与することができることを意味する。
【００８８】
本明細書に記載されている方法は、ＡＣＣ阻害剤の製剤、用量および投薬レジメン／スケジュールを指し得るが、このような製剤、用量および／または投薬レジメン／スケジュールは、ＡＣＣ阻害剤の任意の薬学的に許容される塩に等しく適用可能であることが理解されている。したがって、一部の実施形態では、ＡＣＣ阻害剤の薬学的に許容される塩に対する用量または投薬レジメンは、本明細書に記載されているようなＡＣＣ阻害剤に対する用量または投薬レジメンのいずれかから選択される。
【００８９】
ＡＣＣ阻害剤および１種または複数種の追加の治療剤は、適当な投薬プロトコルに従い、同じ日または異なる日に、任意の順序で投与することができることを理解されたい。
【００９０】
ＡＣＣ阻害剤の投薬
一部の実施形態では、本発明は、ＮＡＦＬＤを処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減する方法であって、それを必要とする患者に１種または複数種の追加の治療剤を、ＡＣＣ阻害剤の特定の総１日量（total  daily  dose）と組み合わせて投与することを含み、ここで、ＡＣＣ阻害剤の総１日量は、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４５０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１５５０ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６５０ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１７５０ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１８５０ｍｇ、約１９００ｍｇ、約１９５０ｍｇ、約２０００ｍｇ、約２０５０ｍｇ、約２１００ｍｇ、約２１５０ｍｇ、約２２００ｍｇ、約２２５０ｍｇ、約２３００ｍｇ、約２３５０ｍｇ、約２４００ｍｇ、約２４５０ｍｇ、約２５００ｍｇ、約２５５０ｍｇ、約２６００ｍｇ、約２６５０ｍｇ、約２７００ｍｇ、約２７５０ｍｇ、約２８００ｍｇ、約２８５０ｍｇ、約２９００ｍｇ、約２９５０ｍｇ、または約３０００ｍｇから選択される方法を提供する。
【００９１】
一部の実施形態では、本発明は、ＮＡＦＬＤを処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減する方法であって、それを必要とする患者に、１種または複数種の（on  or  more）追加の治療剤をＡＣＣ阻害剤の特定の総（totoal）１日量と組み合わせて投与することを含み、ＡＣＣ阻害剤の総１日量が、約１０ｍｇ〜約３０００ｍｇの間、約１０ｍｇ〜約２０００ｍｇの間、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇの間、約２０ｍｇ〜約１０００ｍｇの間、約３０ｍｇ〜約１０００ｍｇの間、約３０ｍｇ〜約７５０ｍｇの間、約３０ｍｇ〜約５００ｍｇの間、約３０ｍｇ〜約２５０ｍｇの間、約３０ｍｇ〜約１００ｍｇの間、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇの間、および約５０ｍｇ〜約１００ｍｇの間である、方法を提供する。
【００９２】
追加の治療剤の投薬
一部の実施形態では、本発明は、ＮＡＦＬＤを処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減するための方法であって、それを必要とする患者に、ＡＣＣ阻害剤および１種または複数種の追加の治療剤を含む組成物を投与することを含み、ここで、１種または複数種の追加の治療剤の各々は、約０．１ｍｇ／日〜約１２００ｍｇ／日、約１ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日〜約１２００ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日〜約１２００ｍｇ／日、約４００ｍｇ／日〜約１２００ｍｇ／日、約６００ｍｇ／日〜約１２００ｍｇ／日、約４００ｍｇ／日〜約８００ｍｇ／日または約６００ｍｇ／日〜約８００ｍｇ／日の量で投与される方法を提供する。一部の実施形態では、本明細書で開示されている方法は、それを必要とする患者への、０．１ｍｇ／日、０．５ｍｇ／日、１ｍｇ／日、１０ｍｇ／日、１５ｍｇ／日、２０ｍｇ／日、３０ｍｇ／日、４０ｍｇ／日、４５ｍｇ／日、５０ｍｇ／日、６０ｍｇ／日、７５ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、１２５ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、２００ｍｇ／日、２５０ｍｇ／日、３００ｍｇ／日、４００ｍｇ／日、６００ｍｇ／日または８００ｍｇ／日の治療剤の投与を含む。
【００９３】
一部の実施形態では、本発明は、ＮＡＦＬＤを処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減するための方法であって、それを必要とする患者に、ＡＣＣ阻害剤および１種または複数種の追加の治療剤を含む組成物を投与することを含み、ここで、各治療剤の総１日量は、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ，
約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４５０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１５５０ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６５０ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１７５０ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１８５０ｍｇ、約１９００ｍｇ、約１９５０ｍｇ、約２０００ｍｇ、約２０５０ｍｇ、約２１００ｍｇ、約２１５０ｍｇ、約２２００ｍｇ、約２２５０ｍｇ、約２３００ｍｇ、約２３５０ｍｇ、約２４００ｍｇ、約２４５０ｍｇ、約２５００ｍｇ、約２５５０ｍｇ、約２６００ｍｇ、約２６５０ｍｇ、約２７００ｍｇ、約２７５０ｍｇ、約２８００ｍｇ、約２８５０ｍｇ、約２９００ｍｇ、約２９５０ｍｇ、または約３０００ｍｇから選択される方法を提供する。
【００９４】
一部の実施形態では、本発明は、ＮＡＦＬＤを処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減する方法であって、それを必要とする患者に、１種または複数種の追加の治療剤を、特定の総１日量のＡＣＣ阻害剤と組み合わせて投与することを含み、１種または複数種の追加の治療剤のそれぞれの総１日量が、独立して、約５ｍｇ〜約３０００ｍｇの間、約５ｍｇ〜約１０００ｍｇの間、約５ｍｇ〜約５００ｍｇの間、約５ｍｇ〜約１００ｍｇの間、１０ｍｇ〜約３０００ｍｇの間、約１０ｍｇ〜約２０００ｍｇの間、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇの間、約２０ｍｇ〜約１０００ｍｇの間、約３０ｍｇ〜約１０００ｍｇの間、約３０ｍｇ〜約７５０ｍｇの間、約３０ｍｇ〜約５００ｍｇの間、約３０ｍｇ〜約２５０ｍｇの間、約３０ｍｇ〜約１００ｍｇの間、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇの間、および約５０ｍｇ〜約１００ｍｇの間である、方法を提供する。
【００９５】
ＡＣＣ阻害剤の単位剤形
ＡＣＣ阻害剤は、投与の容易さおよび投与量の均一性のために単位剤形に製剤化することが好ましい。しかし、ＡＣＣ阻害剤およびその組成物の毎日の総使用量は、確かな医学的判断の範囲内で主治医により決定されると理解される。任意の特定の患者または生物に対する具体的な有効用量レベルは、処置している障害および障害の重症度；用いる具体的な組成物；患者の年齢、体重、全般的な健康状態、性別および食生活；投与時間、投与経路、および与えられるＡＣＣ阻害剤の排出速度；処置期間；ＡＣＣ阻害剤と組み合わせてまたは同時に使用される薬物など、医学的技術分野において周知の因子を含む様々な因子に依存する。当業者であれば、本明細書に記載されている単位剤形は、ＡＣＣ阻害剤の量を指し、これは、遊離酸もしくは遊離塩基として、または薬学的に許容されるその塩として提供され得ることを理解されよう。
【００９６】
一部の実施形態では、本発明は、ＮＡＦＬＤを処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減するための方法であって、それを必要とする患者に、ＡＣＣ阻害剤および１種または複数種の追加の治療剤を含む組成物を投与することを含み、ＡＣＣ阻害剤が、約５ｍｇ〜約１０００ｍｇの間のＡＣＣ阻害剤を含む単位投与量製剤で投与される、方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明の単位投与量製剤は、約１ｍｇ、５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１６５ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１８５ｍｇ、約１９０ｍｇ、約１９５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、または約１０００ｍｇのＡＣＣ阻害剤を提供する。
【００９７】
一部の実施形態では、本発明は、ＮＡＦＬＤを処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減するための方法であって、それを必要とする患者に、ＡＣＣ阻害剤および１種または複数種の治療剤を含む組成物を投与することを含み、ＡＣＣ阻害剤が約５ｍｇ、３０ｍｇ、または１５０ｍｇのＡＣＣ阻害剤を含む単位投与量製剤で投与される、方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明のカプセル製剤は、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、または約１５０ｍｇのＡＣＣ阻害剤を提供する。
【００９８】
ある特定の実施形態では、ＡＣＣ阻害剤は、１日につき被験体の体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約２５ｍｇの投与量レベルで、１日１回または複数回投与して、所望の治療効果を得る。
【００９９】
追加の治療剤の単位剤形
一部の実施形態では、本発明は、ＮＡＦＬＤを処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減するための方法であって、それを必要とする患者に、ＡＣＣ阻害剤および１種または複数種の追加の治療剤を含む組成物を投与することを含み、１種または複数種の追加の治療剤のそれぞれが、約０．１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約１ｍｇ〜２００ｍｇ、約３５ｍｇ〜約１４００ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約５００ｍｇ〜約１０００ｍｇの間の治療剤を含む単位投与量製剤で投与される、方法を提供する。
【０１００】
一部の実施形態では、約０．１ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、６００ｍｇまたは８００ｍｇの各追加の治療剤を含む単位投与量製剤が本明細書に提供されている。
【０１０１】
一部の実施形態では、０．１ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、５０ｍｇ、７０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１４０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、２８０ｍｇ、３５０ｍｇ、５００ｍｇ、５６０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、１０００ｍｇまたは１４００ｍｇの各追加の治療剤を含む単位投与量製剤が本明細書に提供されている。特定の実施形態では、約５ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４５ｍｇ、および約５０ｍｇの各追加の治療剤を含む単位投与量製剤が本明細書に提供されている。
【０１０２】
ＡＣＣ阻害剤の投与
本発明の方法によるＡＣＣ阻害剤、およびその組成物は、ＮＡＦＬＤを処置するまたはその重症度を軽減するために有効な任意の量および任意の投与経路を使用して投与される。必要とされる厳密な量は、被験体の種、年齢、および全身状態、疾患の重症度、特定の薬剤、その投与モードなどに応じて、各被験体によって異なる。
【０１０３】
一部の実施形態では、提供される方法は、１日１回、２回、３回、または４回ＡＣＣ阻害剤を含む薬学的に許容される組成物を投与することを含む。
【０１０４】
一部の実施形態では、ＡＣＣ阻害剤を含む薬学的に許容される組成物は毎日１回（「ＱＤ」）投与される。
【０１０５】
一部の実施形態では、ＡＣＣ阻害剤を含む薬学的に許容される組成物は毎日２回投与される。一部の実施形態では、毎日２回の投与とは、化合物または組成物が「ＢＩＤ」投与される、または１日の２つの異なる時間に２つの等価な用量が投与されることを指す。
【０１０６】
一部の実施形態では、ＡＣＣ阻害剤を含む薬学的に許容される組成物は、１日３回投与される。一部の実施形態では、ＡＣＣ阻害剤を含む薬学的に許容される組成物は、「ＴＩＤ」投与される、または１日の３つの異なる時間に３つの等価な用量が投与される。
【０１０７】
一部の実施形態では、ＡＣＣ阻害剤を含む薬学的に許容される組成物は、１日４回投与される。一部の実施形態では、ＡＣＣ阻害剤を含む薬学的に許容される組成物は、「ＱＩＤ」投与される、または１日の４つの異なる時間に４つの等価な用量が投与される。
【０１０８】
一部の実施形態では、ＡＣＣ阻害剤は、患者に空腹条件下で投与され、総１日量は、上記および本明細書内で想定されたもののいずれかである。
【０１０９】
一部の実施形態では、ＡＣＣ阻害剤は患者に摂食条件下で投与され、総１日量は、上記および本明細書内で想定されたもののいずれかである。
【０１１０】
一部の実施形態では、ＡＣＣ阻害剤は経口的に投与される。
【０１１１】
薬学的に許容される本発明の組成物は、処置している疾患または障害の重症度に応じて、ヒトおよび他の動物に経口的に、直腸に、非経口的に、大槽内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（散剤、軟膏剤、またはドロップ剤として）、口腔内頬側に、口腔スプレーまたは鼻スプレーとしてなどで投与することができる。
【０１１２】
追加の治療剤の投与
一の実施形態では、提供される方法は、１種または複数種の追加の治療剤を含む薬学的に許容される組成物を、１日１回、２回、３回、または４回投与することを含む。
【０１１３】
一部の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤を含む薬学的に許容される組成物は、毎日１回（「ＱＤ」）投与される。
【０１１４】
一部の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤を含む薬学的に許容される組成物は、毎日２回投与される。一部の実施形態では、毎日２回の投与とは、化合物または組成物が「ＢＩＤ」投与される、または１日の２つの異なる時間に２つの等価な用量が投与されることを指す。
【０１１５】
一部の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤を含む薬学的に許容される組成物は、１日３回投与される。一部の実施形態では，１種または複数種の追加の治療剤を含む薬学的に許容される組成物は、「ＴＩＤ」投与される、または１日の３つの異なる時間に３つの等価な用量が投与される。
【０１１６】
一部の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤を含む薬学的に許容される組成物は、１日４回投与される。一部の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤を含む薬学的に許容される組成物は、「ＱＩＤ」投与される、または１日の４つの異なる時間に４つの等価な用量が投与される。一部の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤を含む薬学的に許容される組成物は、様々な日数の間（例えば１４、２１、２８）、処置の間に様々な日数を設けて（０、１４、２１、２８）投与される。
【０１１７】
一部の実施形態では、追加の治療剤は患者に空腹条件下で投与され、総１日量は、上記および本明細書内で想定されたもののいずれかである。
【０１１８】
一部の実施形態では、追加の治療剤は、患者に摂食条件下で投与され、総１日量は、上記および本明細書内で想定されたもののいずれかである。
【０１１９】
一部の実施形態では、追加の治療剤は、利便性の理由で経口的に投与される。一部の実施形態では、経口的に投与される場合、追加の治療剤は、食事および水と共に投与される。別の実施形態では，追加の治療剤は、水またはジュース（例えば、リンゴジュースまたはオレンジジュース）中に分散させて、懸濁液として経口的に投与される。一部の実施形態では、経口的に投与される場合、追加の治療剤は空腹状態で投与される。
【０１２０】
治療剤はまた、皮内に、筋肉内に、腹腔内に、経皮的に（percutaneously）、静脈内に、皮下に、鼻腔内に、硬膜外に、舌下に、脳内に、膣内に、経皮的に（transdermally）
、直腸に、粘膜に、吸入により、または耳、鼻、眼、もしくは皮膚に局所的に投与することができる。投与モードは、医療従事者の裁量に委ねられ、病状の部位にある程度依存し得る。
【０１２１】
ＡＣＣ阻害剤および／または１種もしくは複数種の追加の治療剤の薬学的に許容される組成物
一部の実施形態では、本発明は、ＡＣＣ阻害剤を含む薬学的に許容される組成物を提供する。一部の実施形態では、本発明は、治療剤の薬学的に許容される組成物を提供する。一部の実施形態では、ＡＣＣ阻害剤を含む組成物は、治療剤を含む組成物とは別々になっている。一部の実施形態では、ＡＣＣ阻害剤および１種または複数種の追加の治療剤は、同じ組成物中に存在する。
【０１２２】
例示的なこのような薬学的に許容される組成物は、これより以下および本明細書内に記載されている。
【０１２３】
経口投与のための液体剤形として、これらに限定されないが、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。ＡＣＣ阻害剤および／または１種もしくは複数種の追加の治療剤に加えて、液体剤形は、当技術分野で一般的に使用されている不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤（emulsifier）、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物などを含有し得る。不活性希釈剤以外に、経口組成物はまたアジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤（emulsifying  agent）および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、ならびに芳香剤を含むことができる。
【０１２４】
注射用調製物、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁剤は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して公知の技術に従い製剤化することができる。滅菌注射用調製物はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の、例えば、１，３−ブタンジオール中溶液としての無菌の注射用液剤、懸濁剤または乳剤であってもよい。中でも、用いることができる許容されるビヒクルおよび溶媒は水、リンガー液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌の不揮発性油は、溶媒または懸濁媒として慣例的に用いられている。この目的のために合成モノ−またはジグリセリドを含む、任意の無刺激の不揮発性油を用いることができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤の調製に使用される。
【０１２５】
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターを介した濾過により、または使用前に滅菌水もしくは他の滅菌の注射用媒体中に溶解もしくは分散させることができる滅菌の固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことにより滅菌することができる。
【０１２６】
ＡＣＣ阻害剤、および／または１種もしくは複数種の追加の治療剤の効果を長引かせるためには、皮下または筋肉注射からのゆっくりとした吸収が多くの場合望ましい。これは、水溶性に乏しい結晶性または非晶質材料の液体懸濁剤の使用により達成することができる。よって、吸収速度は、その溶解速度に依存し、この溶解速度は、ひいては結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。代わりに、非経口的に投与されたＡＣＣ阻害剤および／または追加の治療剤の遅延吸収は、油ビヒクル中に化合物を溶解するまたは懸濁させることにより達成される。注射用デポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中にＡＣＣ阻害剤および／または追加の治療剤のマイクロカプセルマトリックスを形成させることによって作製される。化合物とポリマーとの比および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例として、ポリ（オルトエステル）およびポリ酸（無水物）が挙げられる。デポー注射用製剤はまた、体組織と適合性のあるリポソームまたはマイクロエマルジョン中に化合物をエントラップすることによって調製される。
【０１２７】
直腸または膣投与のための組成物は、好ましくは坐剤であり、坐剤は、本発明の化合物を、周辺温度では固体であるが、体温では液体であり、したがって、直腸または膣腔内で融解して、活性化合物を放出する適切な無刺激性賦形剤またはキャリア、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスと混合することによって調製することができる。
【０１２８】
経口投与のための固体剤形として、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が挙げられる。このような固体剤形において、活性化合物は、少なくとも１種の不活性な、薬学的に許容される賦形剤またはキャリア、例えば、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム、ならびに／あるいはａ）充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシアなど、ｃ）保湿剤、例えば、グリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば、寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケート、および炭酸ナトリウム、ｅ）溶解遅延剤、例えば、パラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなど、ｈ）吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイト粘土、ならびにｉ）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物と混合する。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は緩衝化剤も含み得る。
【０１２９】
同様のタイプの固体組成物もまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤内の充填剤として用いることもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、コーティングおよびシェル、例えば、腸溶コーティングおよび医薬製剤化技術分野において周知の他のコーティングを用いて調製することができる。これらは、必要に応じて不透明化剤を含有してもよく、また、活性成分（複数可）のみを、または活性成分（複数可）を優先的に、腸管のある特定の部分において、必要に応じて、遅延した方式で放出する組成物のものであることもできる。使用することができる包埋組成物の例として、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。同様のタイプの固体組成物もまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤内の充填剤として用いることもできる。
【０１３０】
ＡＣＣ阻害剤および／または追加の治療剤はまた、上述のような１種または複数種の賦形剤を有するマイクロカプセル化形態であることもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、コーティングおよびシェル、例えば、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび医薬製剤化技術分野において周知の他のコーティングを用いて調製することができる。このような固体剤形の中で、ＡＣＣ阻害剤および／または追加の治療剤は、少なくとも１種の不活性希釈剤、例えば、スクロース、ラクトースまたはデンプンと混和することができる。このような剤形はまた、通常の慣行通り、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、錠剤化滑沢剤および他の錠剤化補助剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースを含んでもよい。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は緩衝化剤も含み得る。これらは、必要に応じて不透明化剤を含有してもよく、また、活性成分（複数可）のみを、または活性成分（複数可）を優先的に、腸管のある特定の部分において、必要に応じて、遅延した方式で放出する組成物のものであることもできる。使用することができる包埋組成物の例として、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。
【０１３１】
ＡＣＣ阻害剤および／または追加の治療剤の局所的または経皮的投与のための剤形として、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤またはパッチが挙げられる。活性な構成成分は、滅菌条件下で、薬学的に許容されるキャリアおよび、必要に応じて任意の必要とされる防腐剤またはバッファと混和する。眼用製剤、点耳剤、および点眼剤もまた本発明の範囲内であると想定される。さらに、本発明は、化合物の身体への制御送達を提供するというさらなる利点を有する、経皮的パッチの使用を想定している。このような剤形は、化合物を適切な媒体中に溶解するまたは分配することによって作製することができる。吸収増強剤もまた、皮膚を横切る化合物の流動を増加させるために使用することができる。速度は、速度制御膜を提供することによって、または化合物をポリマーマトリックスもしくはゲル中に分散させることによって、制御することができる。
【０１３２】
一実施形態によれば、本発明は、生物学的試料において、新規の脂肪酸合成を阻害する方法であって、前記生物学的試料を、ＡＣＣ阻害剤および／または１種もしくは複数種の追加の治療剤と接触させるステップを含む方法に関する。
【０１３３】
一実施形態によれば、本発明は、生物学的試料において脂肪酸酸化を増加させる方法であって、前記生物学的試料を、ＡＣＣ阻害剤および／または１種もしくは複数種の追加の治療剤と接触させるステップを含む方法に関する。
【０１３４】
「生物学的試料」という用語は、本明細書で使用される場合、限定ではないものの、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得た生検材料またはその抽出物；および血液、唾液、尿、糞、精液、涙、もしくは他の体液またはそれらの抽出物を含む。
【外国語明細書】
2020109130000001.pdf