(57)【要約】【課題】本発明の課題は、メタボリック・シンドロームの発症予測方法として、血中のＡＩＭ濃度を用いた予測方法を提供することである。【解決手段】徳島県でのコホート研究から、疫学的なアプローチにより、血清ＡＩＭ濃度を指標とする多元的なＭｅｔＳ発症リスクの予測方法を見出した。年齢と血清ＡＩＭ濃度の２つを指標としてＭｅｔＳ発症リスクを評価すると、４０歳以上で血清ＡＩＭ濃度が３．９８μｇ／ｍｌ超過の被験者において、ＭｅｔＳの発症リスクが２．３倍になることが見出された。本発明の血清ＡＩＭ濃度を中心とする多元的ＭｅｔＳ発症の予測方法を用いることにより、日常の健康管理や食事習慣や日常の運動等の生活習慣を見直す契機となり、ＭｅｔＳの予防と治療のコントロールが可能になった。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
メタボリック・シンドローム（ＭｅｔＳ）発症の予測方法であって、
被験者の血清ＡＩＭ濃度、年齢、生活習慣の指標、代謝の指標の中から、
血清ＡＩＭ濃度と、その他の一つ以上の指標を組み合せて、
当該被験者がＭｅｔＳ又はその関連疾患を発症または罹患しているリスクが高いと判断することを特徴とする、予測方法。
【請求項２】
上記生活習慣の指標が、喫煙、飲酒、運動、肥満、栄養素、食品群の中から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の予測方法。
【請求項３】
上記代謝の指標が、血圧、脂質代謝マーカー、血清アディポネクチン濃度、血清ＦＡＢＰ４濃度、肝機能マーカー、血清ＩｇＭ濃度、血糖値、血清ＨｂＡ１ｃ濃度、炎症性マーカー濃度の中から選択されることを特徴とする、請求項１又は２に記載の予測方法。
【請求項４】
被験者の血清ＡＩＭ濃度の判断基準値が３．５μｇ／ｍｌを超過する数値である、請求項１〜３のいずれかに記載の予測方法
【請求項５】
血清ＡＩＭ濃度の判断基準値が３．９８μｇ／ｍｌを超過する数値である、請求項１〜３のいずれかに記載の予測方法
【請求項６】
年齢の判断基準値が４０歳以上である、請求項１〜５のいずれかに記載の予測方法。
【請求項７】
上記リスクが高いことが、血清ＡＩＭ濃度として３．９８μｇ／ｍｌ以下で、４０歳未満の被験者と対比して、当該被験者のＭｅｔＳ発症リスクが２．３倍以上である、請求項６に記載の予測方法。
【請求項８】
上記リスクが高いことが、血清ＡＩＭ濃度として３．０７μｇ／ｍｌ以下の場合と比較し、血清ＡＩＭ濃度が３．９８〜である当該被験者のＭｅｔＳ発症リスクが２．４倍以上である、請求項１に記載の予測方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、メタボリック・シンドローム（ＭｅｔＳ）の発症予測方法に関するものであり、特に、ＡＩＭ（Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  Ｍａｃｒｏｐｈａｒｇｅ）を用いたＭｅｔＳ発症のリスクの予測方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】  メタボリック・シンドローム（ＭｅｔＳ）とは、糖尿病、脂質異常症、高血圧、肥満症といった生活習慣病が、一個人に重積して生じた状態のことをいい、動脈硬化症などのリスクが非常に高くなることを表す疾患名として用いられている。
ＭｅｔＳの治療は、症状の緩和を目的とするのではなく、連鎖的に発症しうる上記の様々な疾患の発症予防が目標となっている。一度進行した病態を元通りに戻すのは難しいため、早い段階で予防を開始する必要があり、そのため早期にＭｅｔＳの発症リスクを評価できる予測方法が必要とされている。
現状ではＭｅｔＳの診断基準があり、その基準にどれだけ近づいて来たかということで、ＭｅｔＳの発症リスクの予測がなされている。そこでＭｅｔＳの診断基準についてもこれまでに様々な診断基準が提唱されている。例えば、腹囲、中性脂肪、ＨＤＬコレステロール、血圧、空腹時血糖値等が診断項目として挙げられ、このうちいくつかの項目に該当する場合にＭｅｔＳと診断する実務がとられている。
しかし、現行のＭｅｔＳの診断基準については種々の議論があり、ＭｅｔＳの病態の多様性に対応し難いことや、各診断項目の基準値を超過することがＭｅｔＳの発症及び病態の進行を必ずしも反映しないことが指摘されている。【０００３】  近年、マクロファージから分泌されているＡＩＭが、肥大化した脂肪細胞における慢性炎症の発生、及びそれによるインスリン抵抗性の惹起という一連の過程においてこれらの過程を促進する役割を担っていることが明らかになってきた（非特許文献１）。
また、ＡＩＭは脂肪を分解する抗肥満作用を始め、糖尿病や動脈硬化のようなＭｅｔＳと関連もしく連鎖的に発症する疾患にも重要な寄与をしており、肥満に伴う自己免疫のプロセスに対しても決定的な役割を果たしていると報告されている（非特許文献２）。
このようにＡＩＭに関する研究が進展する中で、ＡＩＭがＭｅｔＳの成因に直接関与していることが示唆されている（特許文献１）。例えば、マクロファージが脂肪組織へ遊走する原因として、肥満に伴ってＡＩＭの血中濃度が上昇することが挙げられている。即ち、マクロファージが脂肪組織に浸潤することによって、脂肪組織及び全身に慢性の炎症を生じ、インスリン抵抗性が惹起され、ＭｅｔＳの一連の疾患連鎖が引き起こされると考えられている。【０００４】  そこで、ＡＩＭの血中濃度の上昇を検出すれば、ＭｅｔＳにおける一連の疾患連鎖のリスクを、そのもっとも上流の段階で早期に診断できると考えられた（特許文献１）。
しかし、ＭｅｔＳ発症に対するＡＩＭの影響に関しては未だ不明な点も多く、更にＡＩＭとＭｅｔＳとの関連を見た追跡研究も少ない。また、ＡＩＭの血中の数値を用いたＭｅｔＳ危険度の予測方法は、まだ検討されていない状況であった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】再公表２０１１−１４５７２５号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】新井郷子、アステラス病態代謝研究会平成２２年度第４２回助成研究報告集「脂肪融解タンパク質ＡＩＭによるメタボリックシンドローム制御の研究」
【非特許文献２】Ｃｅｌｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ，２０１３，Ａｐｒ  ２５，３（４）１１８７−９８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】  本発明の課題は、ＡＩＭを用いたＭｅｔＳ発症の予測方法を目的とする。更には、この予測方法を用いてＭｅｔＳ発症の回避方法を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】  本発明者らは、徳島県のＭｅｔＳ発症に関する追跡調査の成績を基にして、血清ＡＩＭ濃度とＭｅｔＳ発症との関連性を検討した。追跡開始時の血清ＡＩＭ濃度に基づき、８年後のＭｅｔＳの累積発症率を評価すると、図１に示す以下の知見が得られた。
ａ）年齢調整後のＭｅｔＳ累積発症率は、血清ＡＩＭ濃度の分位（３．０７１μｇ／ｍｌ未満、３．０７１μｇ／ｍｌ−３．９８０μｇ／ｍｌ、３．９８１μｇ／ｍｌ−５．２４７μｇ／ｍｌ、５．２４７μｇ／ｍｌ超過）が上昇するにつれ、第３分位から統計学的有意に増加した。加えて、有意な線形のトレンドも認めた。
ｂ）多変量調整モデルにおける血清ＡＩＭ濃度の上記４分位別のＭｅｔＳ発症のハザード比を求めた。第１分位のハザード比を１．００とすると、第２分位１．６３、第３分位２．７９、第４分位２．４１であり、第１分位に比較し、第３分位と第４分位で有意にハザード比が上昇した。加えて、血清ＡＩＭ濃度が上昇するにしたがって、ＭｅｔＳ発症リスクは有意に上昇した。
ｃ）血清ＡＩＭ濃度を中央値（３．９８μｇ／ｍｌ）で低値群と高値群に分類し、同様に、年齢も中央値（４０歳）を用いて高年齢群と低年齢群に分類し、ＭｅｔＳ発症のハザード比を求めた。図２に示すように血清ＡＩＭ濃度低値かつ４０歳未満の群と比べると、４０歳未満かつ血清ＡＩＭ濃度高値群、及び４０歳以上かつ血清ＡＩＭ濃度低値群ではハザード比に有意な変化は見られなかった。しかし、４０歳以上かつ血清ＡＩＭ濃度高値群では、４０歳未満かつ血清ＡＩＭ濃度低値群と比較すると、多変量調整後のＭｅｔＳ発症ハザード比は２．３４倍となり、ＭｅｔＳ発症リスクの有意な上昇を認めた。
本発明の知見により、血清ＡＩＭ濃度と年齢の指標を組み合わせることで、発症リスクの高い者を極めて高い精度でスクリーニングできることが見出された。即ち、これまで予想されていたように、血清ＡＩＭ濃度の上昇がハザード比の上昇につながっているものの、高年齢と高血清ＡＩＭ値の両者が揃うことで初めてハザード比（ＭｅｔＳ発症リスク）が上昇する、ということが本発明により明らかになった。【０００９】  本発明の結果、血清ＡＩＭ濃度を１つの指標とし、次の指標群（年齢、生活習慣の指標（喫煙、飲酒、運動、肥満、栄養素、食品群等）、代謝の指標（血圧、脂質代謝マーカー、血清アディポネクチン濃度、血清ＦＡＢＰ４（Ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ−ｂｉｎｄｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ４）濃度、肝機能マーカー、血清ＩｇＭ濃度、血糖値、血清ＨｂＡ１ｃ濃度、炎症性マーカー等））の中から選択される１つ或いはそれ以上の組み合わせで多元的に評価することにより、ＭｅｔＳ発症リスク（ハザード比）の上昇を的確に評価することができるようになった。
これまでのＭｅｔＳの発症リスクの評価指標では、単独では充分な妥当性を担保し難いものであったが、本発明により、血清ＡＩＭ濃度を中心にして、他の指標と組み合わせる多元的な評価が、より適切であることが明らかとなった。また、血清ＡＩＭ濃度の中央値（３．９８μｇ／ｍｌ）を定め、それを基準にすることが、より将来的なＭｅｔＳの発症リスクの評価として有効であることが見出された。
本発明により、ＭｅｔＳ発症リスク（ハザード比）を軽減するために、壮年期・中年期での血清ＡＩＭ濃度測定の重要性が明らかになった。
本発明者らは、上記の知見に基づいて、本発明を完成した。【００１０】  本発明の要旨は以下の通りである。
（１）メタボリック・シンドローム（ＭｅｔＳ）発症の予測方法であって、
被験者の血清ＡＩＭ濃度、年齢、生活習慣の指標、代謝の指標の中から、
血清ＡＩＭ濃度と、その他の一つ以上の指標を組み合せて、
当該被験者がＭｅｔＳ又はその関連疾患を発症または罹患しているリスクが高いと判断することを特徴とする、予測方法。
（２）上記生活習慣の指標が、喫煙、飲酒、運動、肥満、栄養素、食品群の中から選択されることを特徴とする、上記（１）に記載の予測方法。
（３）上記代謝の指標が、血圧、脂質代謝マーカー、血清アディポネクチン濃度、血清ＦＡＢＰ４濃度、肝機能マーカー、血清ＩｇＭ濃度、血糖値、血清ＨｂＡ１ｃ濃度、炎症性マーカーの中から選択されることを特徴とする、上記（１）又は（２）に記載の予測方法。
（４）被験者の血清ＡＩＭ濃度の判断基準値が３．５μｇ／ｍｌを超過する数値である、上記（１）〜（３）のいずれかに記載の予測方法
（５）血清ＡＩＭ濃度の判断基準値が３．９８μｇ／ｍｌを超過する数値である、上記（１）〜（３）のいずれかに記載の予測方法
（６）年齢の判断基準値が４０歳以上である、上記（１）〜（５）のいずれかに記載の予測方法
（７）上記リスクが高いことが、血清ＡＩＭ濃度として３．９８μｇ／ｍｌ以下で、４０歳未満の被験者と対比して、当該被験者のＭｅｔＳ発症リスクが２．３倍以上である、上記（６）に記載の予測方法。
（８）上記リスクが高いことが、血清ＡＩＭ濃度として３．０７μｇ／ｍｌ以下の場合と比較し、血清ＡＩＭ濃度が３．９８〜５．２５である当該被験者のＭｅｔＳ発症リスクが２．８倍以上である、上記（１）に記載の予測方法。
【発明の効果】
【００１１】  本発明のＭｅｔＳ発症の予測方法は、血清ＡＩＭ濃度を一つの指標として、更に、年齢、生活習慣の指標（喫煙、飲酒、運動、肥満、栄養素、食品群等）、代謝の指標（血圧、脂質代謝マーカー、血清アディポネクチン濃度、血清ＦＡＢＰ４濃度、肝機能マーカー、血清ＩｇＭ濃度、血糖値、血清ＨｂＡ１ｃ濃度、炎症性マーカー等）をそれぞれ指標にして多元的に組み合わせて評価する予測方法である。本発明の血清ＡＩＭ濃度を指標とする多元的予測方法は、ＭｅｔＳの発症リスクの将来予測には、かなり有効で精度の高いものであることが明らかになった。
更に本発明では、疫学的な検討の結果、ＭｅｔＳ発症予測の基準値として、血清ＡＩＭ濃度の中央値３．９８μｇ／ｍｌを決定した。この中央値を基準として高値群、低値群に分けると、高値群の被験者は、他の指標と組わせることによりＭｅｔＳ発症のリスクが高いことを疫学的に見出した。
これまでの報告によれば、血清ＡＩＭ濃度の上昇、あるいは加齢がＭｅｔＳ発症に関係するとされている。しかし本発明の知見では、加齢を伴わない血清ＡＩＭ濃度上昇、あるいは血清ＡＩＭ濃度上昇を伴わない加齢では、ＭｅｔＳ発症リスクが上昇しないことが見出された。一方、血清ＡＩＭ濃度の上昇と加齢が伴った場合には、特に顕著にＭｅｔＳ発症リスクが上昇することが見出された。本発明の知見に基づけば、例えば、年齢などで規定される集団に属する個人に対し、本発明の血中ＡＩＭ濃度の基準値を使用し、生活習慣に留意すれば、将来のＭｅｔＳの発症を回避できることが見出された。更に、ＭｅｔＳを発症した患者であっても、本発明を指標として使用して、生活改善や治療を継続することによって、発症したＭｅｔＳからの回復や軽減を期待できることが見出された。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】被験者３６９名（男性、２０〜６０歳）における、ＭｅｔＳの累積発症率とハザード比を２００８年の血清ＡＩＭ濃度レベル別（３．０７１μｇ／ｍｌ未満、３．０７１μｇ／ｍｌ−３．９８０μｇ／ｍｌ、３．９８１μｇ／ｍｌ−５．２４７μｇ／ｍｌ、５．２４７μｇ／ｍｌ超過）に整理した図である。血清ＡＩＭ濃度が上昇するにしたがって、ＭｅｔＳ累積発症率は統計学的有意に上昇した。更に、血清ＡＩＭ濃度が一番低い群と比べると、血清ＡＩＭ濃度が３．９８μｇ／ｍｌを超過すると、ＭｅｔＳ累積発症率は有意に上昇した。同様に、ＭｅｔＳ発症リスクも血清ＡＩＭ濃度が上昇するにつれ、ＭｅｔＳ発症リスクは有意に上昇した。更に、ＡＩＭ濃度が一番低い群と比べると、血清ＡＩＭ濃度が３．９８μｇ／ｍｌを超過すると、２倍以上に上昇し、この上昇は統計学的に有意であった。
【図２】ＭｅｔＳ発症のハザード比を年齢別（４０歳以上と４０歳未満）かつ血清ＡＩＭ濃度レベル別（３．９８μｇ／ｍｌ以下と３．９８μｇ／ｍｌ超過）に整理した図である。ＭｅｔＳ発症のハザード比は、血清ＡＩＭ濃度低値かつ４０歳未満の群と比べると、ＡＩＭ高値かつ４０歳以上群では２．３４と有意にＭｅｔＳ発症リスクが上昇した。
【発明を実施するための形態】
【００１３】  本発明の「メタボリック・シンドローム（ＭｅｔＳ）発症の予測方法」とは、血清ＡＩＭ濃度を一つの指標として、それと共に多元的に他の指標と組み合わせてＭｅｔＳの発症リスクを予測する方法である。他の指標としては、ＭｅｔＳに影響する指標と考えられる年齢、生活習慣の指標（喫煙、飲酒、運動、肥満、栄養素、食品群等）、代謝の指標（血圧、脂質代謝マーカー、血清アディポネクチン濃度、血清ＦＡＢＰ４濃度、肝機能マーカー、血清ＩｇＭ濃度、血糖値、血清ＨｂＡ１ｃ濃度、炎症性マーカー濃度等）を挙げることができる。例えば、血清ＡＩＭ濃度の判断基準値として３．９８μｇ／ｍｌを設定し、それより高値の被験者、低値の被験者に区分する。加えて、年齢、肥満の程度（ＢＭＩ値）等でも被験者を区分し、２元又は多元的な解析を行うことにより、血清ＡＩＭ濃度が低値の被験者であって更に他の指標が正常な被験者と比較して、ＭｅｔＳの発症リスク（ハザード比）を評価する予測方法である。
血清ＡＩＭ濃度と、ＭｅｔＳ累積発症率あるいはＭｅｔＳ発症リスクの関連が図１に示されており、血清ＡＩＭ濃度の上昇により、ＭｅｔＳ累積発症率とＭｅｔＳ発症リスクが増大することを示している。この図１の評価では、ＭｅｔＳ発症の危険因子と考えられる要因（加齢、肥満、喫煙習慣、飲酒習慣、運動習慣）の影響を限りなく除外して、ＭｅｔＳ発症に対する血清ＡＩＭ濃度の影響を検討している。従って、図１により、血清ＡＩＭ濃度の上昇に伴い、ＭｅｔＳ発症リスクが上昇する既知の関連性が確認でき、本発明の被験者集団に大きな偏りがないことが示された。
次に、血清ＡＩＭ濃度と年齢との２元ＭｅｔＳ発症リスクの評価概要が図２に示されている。血清ＡＩＭ濃度と年齢の指標を組み合わせることで、加齢もしくは血清ＡＩＭ濃度の単独での上昇ではなく、高年齢と高ＡＩＭ濃度の両者が揃うことでＭｅｔＳの発症に対して相乗的な影響を与えることが示された。これより、血清ＡＩＭ濃度とＭｅｔＳに係る指標の組み合わせを用いて、ＭｅｔＳの発症リスクの高い者を高い精度でスクリーニングできることが見出された。
【００１４】  本発明の「血清ＡＩＭ濃度」とは、血清中に存在するタンパク質ＡＩＭの濃度のことを言う。ＡＩＭは、マクロファージのアポトーシスを抑制するだけでなく、肥満や肥満に伴う種々の病態の進行に非常に重要な役割を果たしており、その血中濃度も遺伝的な背景以外に生活習慣の影響も大きく受けると考えられている。肥満が進行すると血中のＡＩＭ濃度が上昇すると報告されている（非特許文献１）。なお、ヒトの血中のＡＩＭ濃度には個人差があり、性別、年齢によっても異なることが知られている。これまでの報告によれば、ＡＩＭは肥満状況下でその血中濃度が増加し、脂肪細胞に直接作用して、ＡＩＭ依存的なｌｉｐｏｌｙｓｉｓを介して中性脂肪の分解が起こり、遊離脂肪酸とグリセロールの放出が起きる。遊離脂肪酸は脂肪細胞が発現しているＴＬＲ４を刺激し、ケモカイン類の産生を促し、その結果、肥大化脂肪細胞に対するマクロファージの浸潤を誘導する。このような作用機序によって、肥満すると脂肪組織に慢性炎症が起きると報告されている。このように、ＡＩＭは、脂肪組織に直接作用してＡＩＭ依存的なｌｉｐｏｌｙｓｉｓを介して遊離脂肪酸の放出を促し、マクロファージの浸潤を誘導することから、内臓脂肪の慢性炎症と、それに続くインスリン抵抗性の惹起に関するＦｉｒｓｔ  Ｓｔｅｐとなる重要な分子であるとされている。しかし、これまでのＡＩＭ研究では、ＡＩＭの作用機序とＡＩＭを用いた治療に関する報告が中心であり、ＭｅｔＳ対策に実践的に使用可能な、血中ＡＩＭ濃度の基準値に関する疫学的な研究報告はなく、ＭｅｔＳの発症予測に関して血中ＡＩＭ濃度を基準値として使用する試みもなされていない。
本発明の「血清ＡＩＭ濃度の判断基準値」とは、約３．５μｇ／ｍｌを超過する数値のことを言い、他の指標との組み合わせによっては、約４．０μｇ／ｍｌを超過する数値を挙げることができる。更に組み合わせる指標に従い、好ましい数値として、約４．５μｇ／ｍｌ又は５．０μｇ／ｍｌを超過する数値を挙げることができる。より好ましい数値としては、５．５μｇ／ｍｌ又は約６．０μｇ／ｍｌを超過する数値を挙げることができる。最も好ましい数値としては、約６．５μｇ／ｍｌ又は約７．０μｇ／ｍｌを超過する数値を挙げることができる。
【００１５】  本発明の「生活習慣の指標」とは、例えば喫煙、飲酒、運動、肥満、栄養素、食品群等のことをいう。指標として喫煙を使用する場合には、現在の喫煙習慣或いは過去に喫煙習慣があったか否かを基準にして被験者を区分する。より発症リスクの高い基準としては、現在喫煙習慣があるか否かを基準にして被験者を区分する。飲酒を使用する場合には、飲酒習慣があるか否かを基準にして被験者を区分する。より発症リスクが高い基準としては、純アルコール換算で２０ｇ／日の飲酒習慣を基準として被験者を区分する。運動を使用する場合には、運動習慣があるか否かを基準にして被験者を区分する。より発症リスクの高い基準としては、２３メッツ・時／週を基準として被験者を区分する。肥満を使用する場合には、ＢＭＩ値で２３を基準として被験者を区分する。より発症リスクの高い基準としては、ＢＭＩ値で２５を基準として被験者を区分する。栄養素を指標として使用する場合には、一日の摂取必要量を基準にして被験者を区分する。例えばエネルギー摂取量過多、脂質摂取量過多、糖質摂取量過多、ナトリウム摂取量過多、あるいは食物繊維摂取量不足などの被験者とそれ以外の被験者にそれぞれ区分する。食品を指標として使用する場合にも、一日の摂取必要量を基準にして被験者を区分する。例えば肉類摂取量過多、菓子類摂取量過多、アルコール・嗜好飲料摂取量過多、魚介類摂取量不足、野菜摂取量不足、海藻類摂取量不足、砂糖摂取量過多、油脂類摂取量過多等の各被験者と、それ以外の被験者に区分する。
【００１６】  本発明の「代謝の指標」とは、例えば血圧、脂質代謝マーカー、血清アディポネクチン濃度、血清ＦＡＢＰ４濃度、肝機能マーカー、血清ＩｇＭ濃度、血糖値、血清ＨｂＡ１ｃ濃度、炎症性マーカー濃度等のことをいう。指標として血圧を使用する場合には、収縮期血圧１３０ｍｍＨｇ又は拡張期血圧８５ｍｍＨｇを基準として被験者を区分する。より発症リスクの高い基準としては、収縮期血圧１４０ｍｍＨｇ又は拡張期血圧９０ｍｍＨｇを基準として被験者を区分する。脂質代謝マーカーとしては、ＬＤＬコレステロール、ＨＤＬコレステロール、中性脂肪、総コレステロールを挙げることができる。ＬＤＬコレステロールを指標として使用する場合、１２０ｍｇ／ｄｌを基準として被験者を区分する。より発症リスクの高い基準としては１４０ｍｇ／ｄｌを基準として被験者を区分する。ＨＤＬコレステロールを指標として使用する場合、４０ｍｇ／ｄｌを基準として被験者を区分する。中性脂肪を指標として使用する場合、１５０ｍｇ／ｄｌを基準として被験者を区分する。総コレステロールを指標として使用する場合、２２０ｍｇ／ｄｌを基準として被験者を区分する。血清アディポネクチン濃度を指標として使用する場合、男性で９．９μｇ／ｍｌ、女性で９．１μｇ／ｍｌを基準として被験者を区分する。より発症リスクの高い基準としては、６．２μｇ／ｍｌを基準として男性の被験者を区分する。血清ＦＡＢＰ４濃度を指標として使用する場合には、９．０ｎｇ／ｍｌを基準として被験者を区分する。より発症リスクの高い基準としては、１１．０ｎｇ／ｍｌを基準として被験者を区分する。肝機能マーカーを指標として使用する場合には、ＡＬＴとして３０Ｕ／Ｌ、ＡＳＴとして３０Ｕ／Ｌ、γＧＴＰとして男性４５Ｕ／Ｌ、女性２５Ｕ／Ｌを基準として被験者を区分する。血清ＩｇＭ濃度を指標として使用する場合には、７７．０ｍｇ／ｄｌを基準として被験者を区分する。血糖値を指標として使用する場合には、空腹時血糖値として１００ｍｇ／ｄｌを基準に被験者を区分する。より発症リスクが高い基準としては空腹時血糖値１２６ｍｇ／ｄｌを基準として被験者を区分する。血清ＨｂＡ１ｃ濃度を指標として使用する場合には、５．６％もしくはｐｒｅｄｉａｂｅｔｅｓの基準値を基準として被験者を区分する。より発症リスクが高い基準としては６．５％を基準として被験者を区分する。炎症性マーカーを指標として使用する場合には、ｈｓＣＲＰが０．３ｍｇ／ｄｌを基準として被験者を区分する。より発症リスクが高い基準としては１．０ｍｇ／ｄｌを基準として被験者を区分する。ＩＬ−６では４．０ｐｇ／ｍｌを基準として被験者を区分する。ＴＮＦ−αでは２．９ｐｇ／ｍｌ、ＭＣＰ−１では１５０ｐｇ／ｍｌを基準として被験者を区分する。なお、年齢を指標として使用する場合には、４０歳を基準にして被験者を区分する。
【００１７】本発明の「メタボリック・シンドローム発症」とは、例えば、ＭｅｔＳの診断基準（Ａ  ｊｏｉｎｔ  ｓｔａｔｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ＩＤＦ，ＮＨＬＢＩ，ＡＨＡ，Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｒｔ  Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ｏｂｅｓｉｔｙ）に基づいて、ＭｅｔＳであると判断されることを言うと共に、日本のＭｅｔＳ診断基準に基づいて、ＭｅｔＳであると判断されることを言う。なお日本における現行の診断基準においては、腹囲（男性８５ｃｍ以上、女性９０ｃｍ以上）に加え、下記の３項目のうち２項目に該当するとＭｅｔＳと診断する。
・中性脂肪１５０ｍｇ／ｄｌ以上かつ／またはＨＤＬ−Ｃ４０ｍｇ／ｄｌ未満
・収縮期血圧１３０ｍｍＨｇ以上かつ／または拡張期血圧８５ｍｍＨｇ以上
・空腹時血糖値１１０ｍｇ／ｄｌ以上。
本発明の「ＭｅｔＳ又はその関連疾患」とは、ＭｅｔＳと共にそれに起因して惹起される疾患のことを言い、例えばＭｅｔＳ、肥満、インスリン抵抗性、糖尿病、脂質異常症、高血圧、動脈硬化性疾患、脳血管障害、虚血性心疾患、心不全、認知症、脳卒中、神経障害、腎疾患、アディポサイトカインの分泌異常及び血中遊離脂肪酸量の異常等のことを挙げることができる。
本発明の「ＭｅｔＳ又はその関連疾患を発症または罹患しているリスク」とは、被験者がＭｅｔＳ又はその関連疾患を発症するリスクのことをいう。このリスクを、本発明では「ハザード比」として表している。ハザード比は、多変量調整モデル（例えばＣｏｘ比例ハザードモデル）を用いて、血中ＡＩＭ濃度のＭｅｔＳ発症の危険性を評価し、その相対的な危険性を表した数値である。例えば、図１に示すように、血中ＡＩＭ濃度に応じて４群に分け、血中ＡＩＭ濃度の第１分位を１．００とすると、第２分位１．６３（９５％信頼区間０．７６〜３．５０、ｐ＝０．２１）、第３分位２．７９（９５％信頼区間１．３５〜５．７６、ｐ＜０．０１）、第４分位２．４１（９５％信頼区間１．１４〜５．１１、ｐ＝０．０２）と表される、ＭｅｔＳ発症への相対的な危険性を表す指標となっている。また、図２に示すように、ＭｅｔＳ発症のハザード比を年齢別（４０歳以上と４０歳未満）かつ血清ＡＩＭ濃度レベル別（３．９８μｇ／ｍｌ以下と３．９８μｇ／ｍｌ超過）に整理すると、ＡＩＭ高値かつ４０歳以上群のＭｅｔＳ発症のハザード比は、血清ＡＩＭ濃度低値かつ４０歳未満の群を１とすると、２．３４になっている。この結果から、ＡＩＭ高値かつ４０歳以上の被験者がＭｅｔＳを発症する危険性は、血清ＡＩＭ濃度低値かつ４０歳未満の被験者がＭｅｔＳを発症する危険性よりも２．３４倍高いということが示された。
これらのことから、本発明のリスク予測方法を用いて、４０歳以上の壮年及び中年の被験者におけるＭｅｔＳの発症予測を行い、食事習慣や日常の運動等の生活習慣を見直すことが重要になったと考えられる。
【実施例】
【００１８】  次に実施例を挙げて本発明を更に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例１】
【００１９】血清ＡＩＭ濃度とＭｅｔＳ発症の関連性の検証
（１）被験者について
ａ）追跡対象：２００８年の徳島県男性労働者  ４６３名，２０−６０歳
（除外基準）食後受診者，未採血者，測定値欠損者，ＭｅｔＳである者
ｂ）解析対象：ＭｅｔＳ発症の有無を追跡できた３６９名
ｃ）追跡期間：８年間（２００８年−２０１６年）
ｄ）診断基準：ＭｅｔＳの基準は、以下の診断基準に基づくものとした。
Ａ  ｊｏｉｎｔ  ｓｔａｔｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ＩＤＦ，ＮＨＬＢＩ，ＡＨＡ，Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｒｔ  Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ｏｂｅｓｉｔｙ【００２０】
【表１】
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【００２１】（２）解析方法とその結果：
２００８年〜２０１６年間の徳島県男性労働者（４６３名）のＭｅｔＳ発症に関して、Ｃｏｘ比例ハザードモデルを用いて血清ＡＩＭ濃度との関連を評価した。
まず、開始時にＭｅｔＳではない男性４６３名を８年間追跡し、ＭｅｔＳの有無を判定できた３６９名を解析対象者とした。その内、７１名がＭｅｔＳを発症した。追跡開始時の血清ＡＩＭ濃度を４分位（３．０７１μｇ／ｍｌ未満、３．０７１μｇ／ｍｌ−３．９８０μｇ／ｍｌ、３．９８１μｇ／ｍｌ−５．２４７μｇ／ｍｌ、５．２４７μｇ／ｍｌ超過）すると、年齢調整後のＭｅｔＳの累積発症率は、血清ＡＩＭ濃度の分位が増加するごとに有意に上昇した（傾向性検定ｐ＝０．０１）。
また、多変量調整モデルにおける血清ＡＩＭ濃度４分位別のＭｅｔＳ発症のハザード比は、第１分位を１．００とすると、第２分位１．６３（９５％信頼区間０．７６〜３．５０、ｐ＝０．２１）、第３分位２．７９（９５％信頼区間１．３５〜５．７６、ｐ＜０．０１）、第４分位２．４１（９５％信頼区間１．１４〜５．１１、ｐ＝０．０２）と分位が増加するごとにハザード比が有意に上昇した（傾向性検定ｐ＜０．０１）。
更に、血清ＡＩＭ濃度を中央値（３．９８μｇ／ｍｌ）で低値群と高値群に分類し、同様に、年齢も中央値（４０歳）を用いて二群に分類した。血清ＡＩＭ濃度低値かつ４０歳未満の群と比べると、血清ＡＩＭ濃度高値かつ４０歳以上の群では、ＭｅｔＳ発症のハザード比が、２．３４（９５％信頼区間１．１９〜４．６１、ｐ＝０．０１）と有意に上昇した。（Ｐ  ｆｏｒ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ＜０．０５）。【００２２】  徳島県の追跡調査結果によれば、血清ＡＩＭ濃度の上昇はＭｅｔＳ発症リスク（ハザード比）の上昇と有意に関連することが明らかとなった。特に、４０歳以上の男性労働者では、血清ＡＩＭ濃度が上昇するとＭｅｔＳ発症リスク（ハザード比）が高くなることから、壮年期・中年期での血清ＡＩＭ濃度測定の重要性が明らかになった。
その結果を整理すると以下のようになる。
ａ）ＭｅｔＳ累積発症率とハザード比：
図１に示されるように、ＭｅｔＳの累積発症率とハザード比は、２００８年度の血清ＡＩＭ濃度を４分位（３．０７１μｇ／ｍｌ未満、３．０７１μｇ／ｍｌ−３．９８０μｇ／ｍｌ、３．９８１μｇ／ｍｌ−５．２４７μｇ／ｍｌ、５．２４７μｇ／ｍｌ超過）し、血清ＡＩＭ濃度が一番低い群と比べると、血清ＡＩＭ濃度が３．９８μｇ／ｍｌを超過すると、８年間でのＭｅｔＳ累積発症率及びハザード比（ＭｅｔＳ発症の危険性）は約２倍であった。
ｂ）ＭｅｔＳ累積発症率とハザード比に対する年齢の影響：
図２に示されるように、ＭｅｔＳ発症のハザード比（ＭｅｔＳ発症の危険性）は、血清ＡＩＭ濃度低値かつ４０歳未満の群と比べると、４０歳未満の若い人で血清ＡＩＭ濃度が高い人、及び４０歳以上で血清ＡＩＭ濃度が低い人ではハザード比に有意な変化は見られなかった。しかし、４０歳以上かつ血清ＡＩＭ濃度が高値の場合、ハザード比は２．３４倍に有意に上昇することが明らかとなった。したがって、年齢と血清ＡＩＭ濃度の間に有意な交互作用が認められ、年齢の上昇と血清ＡＩＭ濃度上昇を組み合わせることで、ＭｅｔＳ発症に対する相乗効果が得られ、ＭｅｔＳ発症の危険性が著しく高まることが明らかにできた。この知見から、これまでの報告とは異なり、血清ＡＩＭ濃度単独ではなく、年齢などの他の指標と共に評価することによりはじめてＭｅｔＳ発症リスクを精度よく予測できることが明らかとなった。
【産業上の利用可能性】
【００２３】  本発明の血清ＡＩＭ濃度を一つの指標とする多元的ＭｅｔＳ発症の予測方法により、特に年齢と血清ＡＩＭ濃度を２元とするＭｅｔＳ発症リスクを評価することにより、４０歳以上の壮年及び中年の被験者におけるＭｅｔＳの発症予測が可能となった。更に本発明の多元的ＭｅｔＳ発症リスクの予測方法を用いて、食事習慣や日常の運動等の生活習慣を見直すことが可能となり、ＭｅｔＳの予防と治療のコントロールが可能になった。更には発症したＭｅｔＳの治療効果の確認が容易になり、ＭｅｔＳの病勢コントロールが可能になった。
【図１】
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【図２】
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