(57)【要約】      （修正有）【課題】化合物、治療の方法、特に、がんについての予防または治療の方法に使用するための化合物、化合物の調製のための方法および化合物を含む医薬組成物に関する。【解決手段】２’および／または５’−アミノ酸エステルホスホロアミダート部分を有するコルジセピン（３’−デオキシアデノシン）の誘導体。本化合物は、特に、ホモ・サピエンス（homo sapiens）における白血病、リンパ腫および／または固形腫瘍の治療に有用となり得る。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉｂ）の化合物：
【化１】
2020075928.tif 000049
［式中、
Ｗ１およびＷ２は、それぞれ独立に、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｕ）（Ｖ）およびＨからなる群か
ら選択され、ただし、Ｗ１およびＷ２のうち少なくとも１つは、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｕ）（Ｖ
）であり、
Ｗ１およびＷ２それぞれについてのＵおよびＶは、独立に、以下のものからなる群か
ら選択され：
（ａ）Ｕは、−ＯＡｒであり、Ｖは、−ＮＲ４−ＣＲ１Ｒ２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３で
あり
Ａｒは、Ｃ６〜３０アリールおよび５〜３０ヘテロアリールからなる群から選択さ
れ、そのそれぞれは、場合によって置換され；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、独立に、Ｈ、およびＣ１〜２０アルキル、Ｃ６アリー
ルＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜２０アルケニル、Ｃ１〜２０アルコキシ、Ｃ１〜２０アルコ
キシＣ１〜２０アルキル、Ｃ１〜２０アルコキシＣ６アリール、Ｃ２〜２０アルキニル、
Ｃ３〜２０シクロアルキル、Ｃ６〜３０アリール、Ｃ６〜３０アリールオキシおよび５〜
２０ヘテロシクリルからなる群から選択され、そのいずれも、場合によっては置換され；
Ｒ３は、Ｈ、およびＣ１〜２０アルキル、Ｃ６〜３０アリールＣ１〜２０アルキル
、Ｃ２〜２０アルケニル、Ｃ１〜２０アルコキシＣ１〜２０アルキル、Ｃ１〜２０アルコ
キシＣ６〜３０アリール、Ｃ２〜２０アルキニル、Ｃ３〜２０シクロアルキル、Ｃ６〜３
０アリール、および５〜２０ヘテロシクリルからなる群から選択され、そのいずれも、場
合によっては置換され；
Ｒ４は、Ｈ、およびＣ１〜２０アルキル、Ｃ６〜３０アリールＣ１〜２０アルキル
、Ｃ２〜２０アルケニル、Ｃ１〜２０アルコキシ、Ｃ１〜２０アルコキシＣ１〜２０アル
キル、Ｃ１〜２０アルコキシＣ６〜３０アリール、Ｃ２〜２０アルキニル、Ｃ３〜２０シ
クロアルキル、Ｃ６〜３０アリール、Ｃ６〜３０アリールオキシおよび５〜２０ヘテロシ
クリルからなる群から選択され、そのいずれも、場合によっては置換される；ならびに
（ｂ）ＵおよびＶはそれぞれ、独立に、−ＮＲ５Ｒ６から選択され
Ｒ５は、ＨおよびＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、Ｒ６は、−ＣＲ７Ｒ
８ＣＯ２Ｒ９であり、Ｒ７およびＲ８は、独立に、Ｈを含めた、天然に存在するαアミノ
酸の側鎖からなる群から選択され、Ｒ９は、Ｈ、およびＣ１〜２０アルキル、Ｃ６〜３０
アリールＣ１〜２０アルキル−、Ｃ２〜２０アルケニル、Ｃ１〜２０アルコキシＣ１〜２
０アルキル、Ｃ１〜２０アルコキシＣ６〜３０アリール、Ｃ２〜２０アルキニル、Ｃ３〜
２０シクロアルキル、Ｃ６〜３０アリール、および５〜２０ヘテロシクリルからなる群か
ら選択され、そのいずれも、場合によっては置換され；または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、５から８個の環原子
を含む環部分を形成する；
Ｘは、ＮＲ１２Ｒ１３（式中、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ、独立に、ＨおよびＣ１
〜６アルキルから選択される）；および−ＳＲ１４（式中、Ｒ１４は、ＨおよびＣ１〜６
アルキルからなる群から選択される）から選択され；
Ｚは、独立に、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜６アルキル、−ＮＲ１２Ｒ１３
、および−ＳＲ１４（式中、Ｒ１４は、ＨおよびＣ１〜６アルキルからなる群から選択さ
れる）からなる群から選択され；
Ｙは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ
２〜８アルキニル、−ＮＲ１５Ｒ１６（式中、Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれ、独立に、
ＨおよびＣ１〜６アルキルから選択される）、および−ＳＲ１７（式中、Ｒ１７は、Ｈお
よびＣ１〜６アルキルからなる群から選択される）からなる群から選択される］、または
式（Ｉｂ）の化合物の薬学的に許容される塩、エステル、エステルの塩、溶媒和物もしく
はプロドラッグ。
【請求項２】
式（Ｉｂ）の化合物が、式（ＩＩ）の化合物：
【化２】
2020075928.tif 000050
［式中、Ｘは、−ＮＲ１２Ｒ１３である］である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒが、フェニルおよびナフチル（napthyl）から選択される、請求項１または請求項
２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒが非置換である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ａｒが、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ニトロおよびシアノ
から選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換される、請求項３に記
載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物
。
【請求項７】
Ｒ２がメチルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１およびＲ２を有するＣ原子が、Ｌ−アラニンと同じ絶対配置である、請求項７に記
載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、ベンジルおよび非置換のＣ１〜２０アルキルからなる群から選択される、請求
項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、ベンジル、非置換のメチルおよび非置換のｎ−ペンチルからなる群から選択さ
れる、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３がベンジルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
ＸがＮＨ２である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
ＹがＨである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
ＺがＨである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
ＺがＦである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
ＺがＣｌである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
ＺがＯＭｅである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
式（Ｉｂ）の化合物が、（２Ｓ）−ベンジル２−（（（（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−
（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イ
ル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート；
ベンジル２−（（（（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イ
ル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホ
リル）アミノ）アセテート；
（２Ｓ）−ペンチル２−（（（（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリ
ン−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレ
ン−１−イルオキシ）ホスホリル）アミノ）−４−メチルペンタノエート；
メチル２−（（（（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル
）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イル
オキシ）ホスホリル）アミノ）−２−メチルプロパノエート；
（２Ｓ）−ベンジル２−（（（（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリ
ン−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（２−（３
−エトキシ−３−オキソプロピル）フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート；
（２Ｓ）−ベンジル２−（（（（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリ
ン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（
フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート；
ベンジル２−（（（（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イ
ル）−４−（（（（１−（ベンジルオキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）
（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェ
ノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート；
（２Ｓ）−ベンジル２−（（（（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリ
ン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（
ナフタレン−１−イルオキシ）ホホリル）アミノ）プロポネート；
ベンジル２−［（｛［５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシオ
キソラン−２−イル］メトキシ｝（｛［１−（ベンジルオキシ）−１−オキソプロパン−
２−イル］アミノ｝）ホスホリル）アミノ］プロパノエート；
（２Ｓ）−ベンジル２−（（（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−メトキシ
−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ
）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート；
（２Ｓ）−ベンジル２−（（（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−メトキシ
−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ
）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート；
（２Ｓ）−ベンジル２−（（（（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−フルオ
ロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキ
シ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート；
（２Ｓ）−ヘキシル２−（（（（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−フルオ
ロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキ
シ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート；
（２Ｒ）−ベンジル２−（（（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−
９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）
（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート；
３’−デオキシアデノシン−５’−Ｏ−［フェニル（ベンジルオキシ−Ｌ−アラニニル）
］ホスフェート；
２−Ｏ−メチル−３’−デオキシアデノシン−５’−Ｏ−［１−ナフチル（１−ペンチル
オキシ−Ｌ−ロイシニル）］ホスフェート；
２−Ｏ−メチル−３’−デオキシアデノシン−５’−Ｏ−［フェニル（１−ヘキシルオキ
シ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェート；
２−フルオロ−３’−デオキシアデノシン−５’−Ｏ−［１−ナフチル（ベンジルオキシ
−Ｌ−アラニニル）］ホスフェート；
２−フルオロ−３’−デオキシアデノシン−５’−Ｏ−［１−ナフチル（１−ペンチルオ
キシ−Ｌ−ロイシニル）］ホスフェート；
２−クロロ−３’デオキシアデノシン５’−Ｏ−［１−フェニル（２，２−ジメチルプロ
ポキシ−Ｌ−アラニン）］ホスフェート；
２−クロロ−３’デオキシアデノシン５’−Ｏ−［１−ナフチル（２，２−ジメチルプロ
ポキシ−Ｌ−アラニン）］ホスフェート；
２−クロロ−３’デオキシアデノシン５’−Ｏ−［１−フェニル（エトキシ−Ｌ−アラニ
ン）］ホスフェート；および
（２Ｓ）−イソプロピル−２−（（（（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ
−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フ
ェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートから選択される、請求項１に記載の化合
物。
【請求項１９】
治療の方法において用いるための、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
がんの予防または治療において用いるための、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
前記がんが、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、（非小細胞肺がんおよび小細胞肺がん
を含む）肺がん、肝臓がん、乳がん、膀胱がん、前立腺がん、頭頚部がん、神経芽細胞腫
、（ユーイング肉腫を含む）肉腫、甲状腺癌、（黒色腫を含む）皮膚がん、口腔扁平細胞
癌、膀胱がん、ライディッヒ細胞腫、胆管細胞癌または胆管がんなどの胆道がん、膵がん
、結腸がん、結腸直腸がんならびに卵巣がん、子宮体がんを含めた婦人科のがんからなる
群から選択される、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
前記がんが、白血病またはリンパ腫である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
前記白血病が、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、
急性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、単芽球性白血病、ヘ
アリー細胞白血病、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫を含む群から選択される
、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
前記白血病が、急性リンパ芽球性白血病である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
がんの予防または治療の方法であって、そのような治療を必要としている患者に、請求
項１から１８のいずれか一項に記載の化合物の有効な用量を投与するステップを含む、が
んの予防または治療の方法。
【請求項２６】
薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と組み合わせて、請求項１から１８のい
ずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物、治療の方法、特に、がんについての予防または治療の方法に使用す
るための化合物、化合物の調製のための方法および化合物を含む医薬組成物に関する。
【０００２】
特に、排他的ではないが、本発明は、ホモ・サピエンス（homo sapiens）における白血
病、リンパ腫および／または固形腫瘍の治療における使用のための化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
コルジセピンは、３’−デオキシアデノシン（３’ｄＡ）である。これは、リボース部
分において３’−ヒドロキシル基を欠くアデノシンのヌクレオシドアナログである。
【０００４】
コルジセピンは、その免疫アクチベーター、抗老化および抗腫瘍効果のため、伝統的な
中国医学に用いられる寄生性の菌類である冬虫夏草（Cordyceps militaris）によって産
生される、主要な生物活性物質の１つである。Tuli, H. S. et al 3 Biotech (2014) 4:1
-12を参照のこと。
【０００５】
コルジセピンは、アデノシンから合成により生成することができる。かかる合成手順に
ついては、Robins, J.R.et al J. Org. Chem. 1995, 60, 7902-7908およびAman, S. et a
l Organic Process Research & Development 2000, 4, 601-605を参照のこと。
【０００６】
コルジセピンは、抗がん剤として最も広範に研究されている。
【０００７】
その構造のため、３’ｄＡおよびその三リン酸の形態は、アデノシンまたはアデノシン
三リン酸（ＡＴＰ）をそれぞれ必要とする任意の過程を妨げる可能性があり得る。
【０００８】
しかしながら、投与後、３’ｄＡは、アデノシンデアミナーゼ（ＡＤＡ）によって速や
かに脱アミノ化され、ｉｎ  ｖｉｖｏで不活性代謝物、３’−デオキシイノシンへと急速
に代謝される。Tsai, Y-J et al J.Agri.Food Chem.58 4638-43(2010)を参照のこと。
【０００９】
Glazer, R.et al Cancer Research 38, 2233-2238(1978)に記載されている通り、コル
ジセピンは、ペントスタチン（pentostatine）（２−デオキシコホルマイシン、ｄＣＦ）
として、アデノシンデアミナーゼの阻害薬と組み合わせて用いるとき、抗がん性の効力を
呈することが示されている。他のＡＤＡ阻害薬も、代替の共薬として、コルジセピンと共
に投与することが提案されているが、臨床試験において使用されているのは３’ｄＡ−ｄ
ＣＦの組み合わせである。しかしながら、Wehbe-Janek, H.et al Anticancer Research 2
7:3143-3146(2007)で認識されているように、２−デオキシコホルマイシンは、比較的毒
性のある薬物として知られている。
【００１０】
２−フルオロコルジセピン（３’デオキシ−２−フルオロアデノシン）はまた、細胞毒
性であることが知られている（例えば、Montgomery et al., J. Med. Chem., 1969, 12(3
), 498-504およびDickinson et al, J. Med. Chem., 1967, 10(6), 1165-1166を参照のこ
と）。
【００１１】
２−クロロコルジセピン（３’デオキシ−２−フルオロアデノシン）は、その抗ウイル
ス活性について評価されている（Rosowsky et al. J. Med. Chem., 1989, 32, 1135-40）
。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は、予防または治療の方法において、排他的ではないが、特に、白血病、リンパ
腫および／または固形腫瘍を治療するための化学療法を含めた、抗がん化学療法において
、コルジセピン（３’−デオキシアデノシン）などのプリン系３’−デオキシヌクレオシ
ドの効力を高めるという課題を解決することを目的とする。
【００１３】
本発明のさらなる目的は、コルジセピン（３’−デオキシアデノシン）などのプリン系
３’−デオキシヌクレオシドが、投与後、ＡＤＡによって脱アミノ化され、次いで、不活
性代謝物へと急速に代謝されてしまうという課題の解決を提供することである。
【００１４】
本発明のさらなる目的は、プリン系３’−デオキシヌクレオシドが、予防または治療の
方法において、排他的ではないが、特に、白血病、リンパ腫および／または固形腫瘍を治
療するための化学療法を含めた、抗がん化学療法において使用される場合、ＡＤＡ阻害薬
を同時投与する必要性を完全になくす、または少なくともある程度減らすために、コルジ
セピン（３’−デオキシアデノシン）などのプリン系３’−デオキシヌクレオシドが、投
与後、ＡＤＡによって脱アミノ化され、次いで、不活性代謝物へと急速に代謝されてしま
うという課題の解決を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明の第一の態様によれば、式（Ｉａ）の化合物である化合物
【００１６】
【化１】
2020075928.tif 000002
［式中、
Ｗ１およびＷ２は、それぞれ独立に、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｕ）（Ｖ）およびＨからなる群か
ら選択され、ただし、Ｗ１およびＷ２のうち少なくとも１つは、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｕ）（Ｖ
）であり、
Ｗ１およびＷ２それぞれについてのＵおよびＶは、独立に、以下のものからなる群か
ら選択され：
（ａ）Ｕは−ＯＡｒであり、それと合わせてＶは−ＮＲ４−ＣＲ１Ｒ２−Ｃ（＝Ｏ
）ＯＲ３であり
Ａｒは、Ｃ６〜３０アリールおよび５〜３０ヘテロアリールからなる群から選択さ
れ、そのそれぞれは、場合によって置換され；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、独立に、Ｈ、およびＣ１〜２０アルキル、Ｃ６〜３０
アリールＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜２０アルケニル、Ｃ１〜２０アルコキシ、Ｃ１〜２０
アルコキシＣ１〜２０アルキル、Ｃ１〜２０アルコキシＣ６〜３０アリール、Ｃ２〜２０
アルキニル、Ｃ３〜２０シクロアルキルＣ６〜３０アリール、Ｃ６〜３０アリールオキシ
および５〜２０ヘテロシクリルからなる群から選択され、そのいずれも、場合によっては
置換され；
Ｒ３は、Ｈ、およびＣ１〜２０アルキル、Ｃ６〜３０アリールＣ１〜２０アルキル
、Ｃ２〜２０アルケニル、Ｃ１〜２０アルコキシＣ１〜２０アルキル、Ｃ１〜２０アルコ
キシＣ６〜３０アリール、Ｃ２〜２０アルキニル、Ｃ３〜２０シクロアルキルＣ６〜３０
アリール、および５〜２０ヘテロシクリルからなる群から選択され、そのいずれも、場合
によっては置換され；
Ｒ４は、Ｈ、およびＣ１〜２０アルキル、Ｃ６〜３０アリールＣ１〜２０アルキル
、Ｃ２〜２０アルケニル、Ｃ１〜２０アルコキシ、Ｃ１〜２０アルコキシＣ１〜２０アル
キル、Ｃ１〜２０アルコキシＣ６〜３０アリール、Ｃ２〜２０アルキニル、Ｃ３〜２０シ
クロアルキルＣ６〜３０アリール、Ｃ６〜３０アリールオキシおよび５〜２０ヘテロシク
リルからなる群から選択され、そのいずれも、場合によっては置換される；ならびに
（ｂ）ＵおよびＶはそれぞれ、独立に、−ＮＲ５Ｒ６から選択され、
Ｒ５は、ＨおよびＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、Ｒ６は、−ＣＲ７Ｒ
８ＣＯ２Ｒ９であり、Ｒ７およびＲ８は、独立に、Ｈを含めた、天然に存在するαアミノ
酸の側鎖からなる群から選択され、Ｒ９は、Ｈ、およびＣ１〜２０アルキル、Ｃ６〜３０
アリールＣ１〜２０アルキル−、Ｃ２〜２０アルケニル、Ｃ１〜２０アルコキシＣ１〜２
０アルキル、Ｃ１〜２０アルコキシＣ６〜３０アリール、Ｃ２〜２０アルキニル、Ｃ３〜
２０シクロアルキルＣ６〜３０アリール、および５〜２０ヘテロシクリルからなる群から
選択され、そのいずれも、場合によっては置換され；または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、５から８個の環原子
を含む環部分を形成する；
Ｑは、Ｏ、ＳおよびＣＲ１０Ｒ１１（式中、Ｒ１０およびＲ１１は、独立に、Ｈ、Ｆお
よびＣ１〜６アルキルから選択される）からなる群から選択され；
ＸおよびＺはそれぞれ、独立に、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜６アルキル、
−ＮＲ１２Ｒ１３（式中、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ、独立に、ＨおよびＣ１〜６ア
ルキルから選択される）、および−ＳＲ１４（式中、Ｒ１４は、ＨおよびＣ１〜６アルキ
ルからなる群から選択される）からなる群から選択され；
Ｙは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ
２〜８アルキニル、−ＮＲ１５Ｒ１６（式中、Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれ、独立に、
ＨおよびＣ１〜６アルキルから選択される）、および−ＳＲ１７（式中、Ｒ１７は、Ｈお
よびＣ１〜６アルキルからなる群から選択される）からなる群から選択される］、または
式（Ｉａ）の化合物の薬学的に許容される塩、エステル、エステルの塩、溶媒和物もしく
はプロドラッグが提供される。
【００１７】
本発明の化合物は、プリン系３’−デオキシヌクレオシドであり、ヌクレオシドの糖部
分上の３’置換基の位置はそれぞれ、Ｈによって占有される。
【００１８】
さらなる実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｉｂ）の化合物：
【００１９】
【化２】
2020075928.tif 000003
［式中、
Ｗ１およびＷ２は、それぞれ独立に、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｕ）（Ｖ）およびＨからなる群か
ら選択され、ただし、Ｗ１およびＷ２のうち少なくとも１つは、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｕ）（Ｖ
）であり、
Ｗ１およびＷ２それぞれについてのＵおよびＶは、独立に、以下のものからなる群か
ら選択され：
（ａ）Ｕは、−ＯＡｒであり、Ｖは、−ＮＲ４−ＣＲ１Ｒ２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３で
あり
Ａｒは、Ｃ６〜３０アリールおよび５〜３０ヘテロアリールからなる群から選択さ
れ、そのそれぞれは、場合によって置換され；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、独立に、Ｈ、およびＣ１〜２０アルキル、Ｃ６〜３０
アリールＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜２０アルケニル、Ｃ１〜２０アルコキシ、Ｃ１〜２０
アルコキシＣ１〜２０アルキル、Ｃ１〜２０アルコキシＣ６〜３０アリール、Ｃ２〜２０
アルキニル、Ｃ３〜２０シクロアルキル、Ｃ６〜３０アリール、Ｃ６〜３０アリールオキ
シおよび５〜２０ヘテロシクリルからなる群から選択され、そのいずれも、場合によって
は置換され；
Ｒ３は、Ｈ、およびＣ１〜２０アルキル、Ｃ６〜３０アリールＣ１〜２０アルキル
、Ｃ２〜２０アルケニル、Ｃ１〜２０アルコキシＣ１〜２０アルキル、Ｃ１〜２０アルコ
キシＣ６〜３０アリール、Ｃ２〜２０アルキニル、Ｃ３〜２０シクロアルキル、Ｃ６〜３
０アリール、および５〜２０ヘテロシクリルからなる群から選択され、そのいずれも、場
合によっては置換され；
Ｒ４は、Ｈ、およびＣ１〜２０アルキル、Ｃ６〜３０アリールＣ１〜２０アルキル
、Ｃ２〜２０アルケニル、Ｃ１〜２０アルコキシ、Ｃ１〜２０アルコキシＣ１〜２０アル
キル、Ｃ１〜２０アルコキシＣ６〜３０アリール、Ｃ２〜２０アルキニル、Ｃ３〜２０シ
クロアルキル、Ｃ６〜３０アリール、Ｃ６〜３０アリールオキシおよび５〜２０ヘテロシ
クリルからなる群から選択され、そのいずれも、場合によっては置換される；ならびに
（ｂ）ＵおよびＶはそれぞれ、独立に、−ＮＲ５Ｒ６から選択され
Ｒ５は、ＨおよびＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、Ｒ６は、−ＣＲ７Ｒ
８ＣＯ２Ｒ９であり、Ｒ７およびＲ８は、独立に、Ｈを含めた、天然に存在するαアミノ
酸の側鎖からなる群から選択され、Ｒ９は、Ｈ、およびＣ１〜２０アルキル、Ｃ６〜３０
アリールＣ１〜２０アルキル−、Ｃ２〜２０アルケニル、Ｃ１〜２０アルコキシＣ１〜２
０アルキル、Ｃ１〜２０アルコキシＣ６〜３０アリール、Ｃ２〜２０アルキニル、Ｃ３〜
２０シクロアルキル、Ｃ６〜３０アリール、および５〜２０ヘテロシクリルからなる群か
ら選択され、そのいずれも、場合によっては置換され；または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、５から８個の環原子
を含む環部分を形成する；
Ｘは、ＮＲ１２Ｒ１３（式中、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ、独立に、ＨおよびＣ１
〜６アルキルから選択される）；および−ＳＲ１４（式中、Ｒ１４は、ＨおよびＣ１〜６
アルキルからなる群から選択される）から選択され；
Ｚは、独立に、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜６アルキル、−ＮＲ１２Ｒ１３
、および−ＳＲ１４（式中、Ｒ１４は、ＨおよびＣ１〜６アルキルからなる群から選択さ
れる）からなる群から選択され；
Ｙは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ
２〜８アルキニル、−ＮＲ１５Ｒ１６（式中、Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれ、独立に、
ＨおよびＣ１〜６アルキルから選択される）、および−ＳＲ１７（式中、Ｒ１７は、Ｈお
よびＣ１〜６アルキルからなる群から選択される）からなる群から選択される］、または
式（Ｉｂ）の化合物の薬学的に許容される塩、エステル、エステルの塩、溶媒和物もしく
はプロドラッグとなり得る。
【００２０】
式（Ｉｂ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物：
【００２１】
【化３】
2020075928.tif 000004
［式中、Ａｒ、Ｙ、Ｚ、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉｂ）について前述した通りであり、Ｘ
は、−ＮＲ１２Ｒ１３である］となり得る。
【００２２】
式（Ｉｂ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物：
【００２３】
【化４】
2020075928.tif 000005
［式中、Ａｒ、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉｂ）について前述した通りであり、Ｙは、Ｈ、
Ｆ、ＣｌおよびＯＭｅから選択される］となり得る。
【００２４】
次の記述は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）のうちの任意の化合物
にも適用される。これらの記述は、独立し、置換え可能である。言い換えれば、次の記述
のいずれか１つに記載されている特徴はいずれも、（化学的に許容できる場合）以下の１
つまたは複数の他の記述で述べられている特徴と組み合わせることができる。特に、化合
物が、本明細書において例証されるまたは例示される場合、普遍性の任意のレベルで表現
される、その化合物の特徴を記載している以下の記述のうちの任意の２つ以上は、本明細
書中の本発明の開示の一部を形成するものとして考えられる主題を表すように組み合わせ
ることができる。
【００２５】
本明細書では、用語「天然に存在するαアミノ酸」とは、グリシン、アラニン、バリン
、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、セリン、ト
レオニン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラ
ギン、グルタミン、システインおよびメチオニンからなる群から選択される、ＬまたはＤ
立体化学を有することができる、アミノ酸を意味する。したがって、本明細書では、天然
に存在するαアミノ酸の側鎖は、Ｈ、ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ
３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２Ｐｈ−ＯＨ、−Ｃ
Ｈ２ＳＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ３）（ＯＨ）、−ＣＨ２Ｃ
Ｈ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ３＋、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＨ２＋）ＮＨ２、−ＣＨ
２Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ
２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択されるメンバーである。
【００２６】
【化５】
2020075928.tif 000006
【００２７】
Ｗ１が−Ｐ（＝Ｏ）（Ｕ）（Ｖ）であり、Ｗ２がＨであり、本発明の化合物は、親３’
−デオキシヌクレオシドの５’−ホスホロアミダートである可能性がある。いくつかの好
ましい実施形態では、Ｗ１は、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｕ）（Ｖ）［式中、Ｕは、−ＯＡｒであり
、Ｖは、−ＮＲ４−ＣＲ１Ｒ２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３である］であり、Ｗ２は、Ｈである。
【００２８】
Ｗ１がＨであり、Ｗ２が−Ｐ（＝Ｏ）（Ｕ）（Ｖ）であり、本発明の化合物は、親３’
−デオキシヌクレオシドの２’−ホスホロアミダートである可能性がある。いくつかの好
ましい実施形態では、Ｗ１は、Ｈであり、Ｗ２は、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｕ）（Ｖ）［式中、Ｕ
は、−ＯＡｒであり、Ｖは、−ＮＲ４−ＣＲ１Ｒ２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３である］である。
【００２９】
Ｗ１およびＷ２がそれぞれ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｕ）（Ｖ）であり、本発明の化合物は、親
３’−デオキシヌクレオシドの２’，５’−ホスホロアミダートである可能性がある。い
くつかの好ましい実施形態では、Ｗ１およびＷ２がそれぞれ−Ｐ（＝Ｏ）（Ｕ）（Ｖ）で
ある場合、Ｕは、−ＯＡｒであり、Ｖは、−ＮＲ４−ＣＲ１Ｒ２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３であ
る。いくつかの好ましい実施形態では、Ｗ１は、Ｗ２と同じである。
【００３０】
Ａｒは、非置換となり得る。Ａｒは、置換することができる。Ａｒが置換される場合、
これは、１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換することができる。置換基（
ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｎｔｓ）は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキ
シ、ニトロおよびシアノから選択することができる。
【００３１】
Ａｒは、置換されていても置換されてなくても、フェニル、ピリジル、ナフチルおよび
キノリルからなる群から選択することができる。いくつかの好ましい実施形態では、Ａｒ
は、フェニルおよびナフチルからなる群から選択される。さらなる好ましい実施形態では
、Ａｒがナフチルである場合、−Ｏ−Ｐへの結合は、ナフチル上の１−位となる。さらな
る好ましい実施形態では、Ａｒは、ナフチル上の１−位で−Ｏ−Ｐに結合された、非置換
のフェニルまたは非置換のナフチルである。
【００３２】
Ｒ１およびＲ２は、−ＣＲ１Ｒ２ＣＯＯ−部分が、天然に存在するαアミノ酸の対応す
る部分に対応するように選択することができる。
【００３３】
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ、独立に、ＭｅおよびＨから選択される場合がある。いくつ
かの好ましい実施形態では、Ｒ１およびＲ２を有するＣ原子が、Ｌ−アラニンと同様の絶
対配置であるように、Ｒ１およびＲ２のうちの１つは、Ｍｅであり、Ｒ１およびＲ２のう
ち１つはＨである。
【００３４】
Ｒ１がＨである場合がある。Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである場合がある。Ｒ２がメ
チルである場合がある。Ｒ１およびＲ２を有するＣ原子が、Ｌ−アラニンと同じ絶対配置
である場合がある。
【００３５】
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ、Ｍｅである場合がある。Ｒ１およびＲ２がそれぞれ、Ｈで
ある場合がある。
【００３６】
Ｒ３が、Ｃ６〜３０アリールＣ１〜６アルキルおよび非置換のＣ１〜２０アルキルから
なる群から選択される場合がある。いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ３は、ベンジル
（−ＣＨ２−Ｐｈ）、非置換のメチル（−ＣＨ３）および非置換のｎ−ペンチル（−ｎ−
Ｃ５Ｈ１１）からなる群から選択される。さらなる好ましい実施形態では、Ｒ３は、ベン
ジルである。
【００３７】
Ｒ４は、Ｈとなり得る。
【００３８】
ＵおよびＶは、−ＮＲ５Ｒ６から独立に選択することができる。好ましくは、Ｕおよび
Ｖはそれぞれ、同じである。さらなる好ましい実施形態では、Ｒ８はＨであり、Ｒ７は、
Ｈ、メチル、ｉ−プロピル、−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２および−ＣＨ（Ｃ
Ｈ３）（ＣＨ２Ｈ５）を含む群から選択される。さらなる好ましい実施形態では、Ｒ７は
メチルである。さらなる好ましい実施形態では、Ｒ７およびＲ８を有するＣ原子の立体化
学は、Ｌ−アラニンと同じ絶対配置である。あるいは、Ｒ７およびＲ８を有するＣ原子の
立体化学は、Ｄ−アラニンと同じ絶対配置となり得る。いくつかの好ましい実施形態では
、Ｒ９は、分枝および非分枝Ｃ１〜Ｃ１３非環式アルキル、Ｃ３〜Ｃ１８環式アルキルな
らびにＣ６〜３０アリールＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、そのいずれも、場
合によっては置換される。いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ９はベンジルである。
【００３９】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＵおよびＶを含み、ＵおよびＶのそれぞ
れは、独立に、−ＮＲ５Ｒ６［式中、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合するＮ原子と共に
、５から８個の環原子を含む環部分を形成する］から選択される。ＵおよびＶは、同じで
もよい。
【００４０】
Ｑは、Ｏとなり得る。
【００４１】
Ｗ１が−Ｐ（＝Ｏ）（Ｕ）（Ｖ）［式中、Ｕは、−Ｏ−１−ナフチルであり、Ｖは、−
ＮＨ−（Ｌ）ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈである］であり、Ｗ２がＨ
であり、ＱがＯである場合がある。
【００４２】
ＸおよびＺがそれぞれ、独立に、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ２、ＳＨおよび−ＳＣ１〜
６アルキルからなる群から選択され、Ｙが、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＣ１〜６アルキル
、ＮＨ２、Ｃ２〜８アルキニル、ＳＨおよび−ＳＣ１〜６アルキルからなる群から選択さ
れる場合がある。Ｘが、ＮＲ１２Ｒ１３、例えば、ＮＨ２である場合がある。いくつかの
好ましい実施形態では、ＺはＨである。さらなる好ましい実施形態では、ＸはＮＨ２であ
り、ＺはＨである。好ましい実施形態では、ＸはＮＨ２であり、ＹはＨであり、ＺはＨで
あり；ＸはＮＨ２であり、ＹはＦであり、ＺはＨであり；ＸはＮＨ２であり、ＹはＣｌで
あり、ＺはＨであり；またはＸはＮＨ２であり、Ｙは−ＯＣＨ３であり、ＺはＨである。
いくつかの好ましい実施形態では、ＸはＮＨ２であり、ＹはＨであり、ＺはＨであり、こ
のように、コルジセピン（３’ｄＡ）の誘導体である本発明の化合物を提供する。
【００４３】
いくつかの特に好ましい実施形態では、Ａｒはフェニルであり、Ｒ３はベンジルであり
、Ｒ２はメチルである。
【００４４】
本発明の化合物は、Ｐが不斉であるとき、化合物が、ジアステレオマーＲｐ、ジアステ
レオマーＳｐまたはジアステレオマーＲｐおよびＳｐの混合物からなり得るものである。
【００４５】
好ましい本発明の化合物には、
（２Ｓ）−ベンジル２−（（（（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリ
ン−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレ
ン−１−イルオキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート；
ベンジル２−（（（（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イ
ル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホ
リル）アミノ）アセテート；
（２Ｓ）−ペンチル２−（（（（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリ
ン−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレ
ン−１−イルオキシ）ホスホリル）アミノ）−４−メチルペンタノエート；
メチル２−（（（（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル
）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イル
オキシ）ホスホリル）アミノ）−２−メチルプロパノエート；
（２Ｓ）−ベンジル２−（（（（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリ
ン−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（２−（３
−エトキシ−３−オキソプロピル）フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート；
（２Ｓ）−ベンジル２−（（（（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリ
ン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（
フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート；
ベンジル２−（（（（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イ
ル）−４−（（（（１−（ベンジルオキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）
（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェ
ノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート；
（２Ｓ）−ベンジル２−（（（（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリ
ン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（
ナフタレン−１−イルオキシ）ホホリル）アミノ）プロポネート；
ベンジル２−［（｛［５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシオ
キソラン−２−イル］メトキシ｝（｛［１−（ベンジルオキシ）−１−オキソプロパン−
２−イル］アミノ｝）ホスホリル）アミノ］プロパノエート；
（２Ｓ）−ベンジル２−（（（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−メトキシ
−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ
）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート；
（２Ｓ）−ベンジル２−（（（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−メトキシ
−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ
）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート；
（２Ｓ）−ベンジル２−（（（（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−フルオ
ロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキ
シ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート；
（２Ｓ）−ヘキシル２−（（（（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−フルオ
ロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキ
シ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート；
（２Ｒ）−ベンジル２−（（（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−
９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）
（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート；
３’−デオキシアデノシン−５’−Ｏ−［フェニル（ベンジルオキシ−Ｌ−アラニニル）
］ホスフェート；
２−Ｏ−メチル−３’−デオキシアデノシン−５’−Ｏ−［１−ナフチル（１−ペンチル
オキシ−Ｌ−ロイシニル）］ホスフェート；
２−Ｏ−メチル−３’−デオキシアデノシン−５’−Ｏ−［フェニル（１−ヘキシルオキ
シ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェート；
２−フルオロ−３’−デオキシアデノシン−５’−Ｏ−［１−ナフチル（ベンジルオキシ
−Ｌ−アラニニル）］ホスフェート；
２−フルオロ−３’−デオキシアデノシン−５’−Ｏ−［１−ナフチル（１−ペンチルオ
キシ−Ｌ−ロイシニル）］ホスフェート；
２−クロロ−３’デオキシアデノシン５’−Ｏ−［１−フェニル（２，２−ジメチルプロ
ポキシ−Ｌ−アラニン）］ホスフェート；
２−クロロ−３’デオキシアデノシン５’−Ｏ−［１−ナフチル（２，２−ジメチルプロ
ポキシ−Ｌ−アラニン）］ホスフェート；
２−クロロ−３’デオキシアデノシン５’−Ｏ−［１−フェニル（エトキシ−Ｌ−アラニ
ン）］ホスフェート；および
（２Ｓ）−イソプロピル−２−（（（（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ
−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フ
ェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート
および薬学的に許容されるそれらの塩、エステル、エステルの塩、溶媒和物またはプロド
ラッグが含まれる。
【００４６】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、
（２Ｓ）−イソプロピル−２−（（（（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ
−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フ
ェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアートでない。
【００４７】
本発明の第２の態様によれば、治療の方法において用いるための本発明の化合物が提供
される。本化合物は、がんの予防または治療において用いるためとなり得る。
【００４８】
本発明の第３の態様によれば、排他的ではないが、特に、がんの予防または治療のため
の医薬品の製造における本発明の化合物の使用が提供される。
【００４９】
本発明の第４の態様によれば、かかる治療を必要としている患者に、本発明の化合物の
有効な用量を投与するステップを含む、排他的ではないが、特に、がんの予防または治療
の方法が提供される。
【００５０】
本発明の第２、第３および第４の各態様に関して、本発明の実施形態は、血液学的な腫
瘍および固形腫瘍の中から選択されるがんを含む。特に、がんは、白血病、多発性骨髄腫
、肝臓がん、乳がん、頭頚部がん、神経芽細胞腫、甲状腺癌、（黒色腫を含めた）皮膚が
ん、口腔扁平細胞癌、膀胱がん、ライディッヒ細胞腫、結腸がん、結腸直腸がん、肺がん
（非小細胞および小細胞）、胆道がん、膵がん、肉腫、前立腺がん、中枢神経系のがん、
ユーイング肉腫、胆管細胞癌ならびに卵巣がん、子宮がんおよび上皮頚部癌を含む子宮頚
がんを含めた、婦人科のがんからなる群から選択することができる。好ましい実施形態で
は、がんは、白血病またはリンパ腫であり、例えば、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄
性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リン
パ球性白血病、単芽球性白血病、ヘアリー細胞白血病、ホジキンリンパ腫および非ホジキ
ンリンパ腫からなる群から選択されるがんである。さらなる好ましい実施形態では、がん
は、急性リンパ芽球性白血病である。
【００５１】
本発明の第２、第３および第４の態様はそれぞれ、他のがん治療と組み合わせて用いら
れるがんを治療するための実施形態を含むことができる。他のがん治療の例としては、放
射線治療および／または他の化学療法が挙げられる。理論または機序に縛られることなく
、３’−デオキシアデノシンは、Ｘ線によって誘導されたＤＮＡ損傷の修復を抑制するこ
とが報告されている（例えば、Robertson, J. B. et al Int. J. Radiat. Biol. Relat. 
Stud. Phys. Chem. Med. 1978 34(5): 417-29、Hiraoka, W. et al Radiat. Res. (1988)
114(2):231-9ならびにHiraoka, W. et al J. Radiat. Res. (Tokyo) (1990) 31(2): 156
-61)。本発明の第２、第３および第４の態様のそれぞれのいくつかの好ましい実施形態で
は、本発明の化合物は、かかる治療を必要としている患者に、放射線治療と併せて本発明
の化合物を投与するステップを含む、がんの治療の方法において用いるためである、また
は用いられる。
【００５２】
本発明の第２、第３および第４の態様のそれぞれに対して、本発明のさらなる実施形態
は、骨髄異形成症候群（myelodyplastic syndrome）の予防または治療の方法における使
用のための本発明の化合物を含む、あるいは骨髄異形成症候群の予防または治療の方法に
おいて用いられる。
【００５３】
理論または機序に縛られることなく：Tuli et al（上記参照）では、コルジセピン、な
らびに抗腫瘍活性およびアポトーシス活性を有することによって、抗酸化、抗炎症、抗マ
ラリア、抗真菌、免疫調節性、抗糖尿病／低血糖（hyopglycemic）、ステロイド産生およ
び抗老化活性をも示すことが報告されており；Vodnala, S. K. et al J. Med. Chem. 201
3, 56, 9861-9873では、コルジセピンおよび２−フルオロコルジセピンがそれぞれ、抗寄
生虫活性を示すことが報告され；Ahn, Y. J. et al J. Agric. Food Chem. 2000 48 (7) 
2744-8では、コルジセピンが、抗細菌活性を示すことが報告され、de Julian-Ortiz J. V
. et al J. Med. Chem. 1999 42(17) 3308-14では、コルジセピンが、抗ウイルス活性を
示すことが報告され；Sugar et al, Antimicrob. Agents. Chemother.1998 42(6) 1424-7
では、コルジセピンが抗真菌活性を有することが示されている。本発明の第２、第３およ
び第４の態様のそれぞれに対して、本発明の実施形態は、抗酸化、抗炎症性、抗マラリア
、抗真菌、免疫調節性、抗糖尿病／低血糖、ステロイド産生、抗老化、抗寄生虫、抗細菌
および抗ウイルス活性からなる群から選択される少なくとも１種の治療を必要とする疾患
または状態を伴う患者の予防もしくは治療の方法において用いるための本発明の化合物を
含む、またはそうした患者の予防もしくは治療の方法において用いられる。
【００５４】
本発明の第２、第３および第４の態様のそれぞれに対して、本発明の実施形態は、アデ
ノシンデアミナーゼの阻害薬である共薬の投与を使用しない、予防または治療の方法にお
いて用いるための本発明の化合物を含む、またはその方法に用いられる。通常、有効であ
るために、ＡＤＡ阻害薬と同時投与することが必要である親化合物コルジセピンと異なり
、本発明（invent）の化合物は、かかる同時投与を必要としない可能性がある。
【００５５】
しかしながら、望むなら、本発明の第２、第３および第４の態様のそれぞれに対して、
ＡＤＡ阻害薬は、共薬として使用することができる。本発明を具現する化合物との同時投
与のための適当なＡＤＡ阻害薬は、ヒドロキシ尿素またはペンタスタチン（pentastatin
）である。
【００５６】
本発明のさらなる態様によれば、薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と組み
合わせて、本発明の化合物を含む医薬組成物が提供される。
【００５７】
本発明のさらなる態様によれば、本発明の化合物を、薬学的に許容される担体、希釈剤
または賦形剤と組み合わせるステップを含む医薬組成物を調製する方法が提供される。
【００５８】
本発明のさらなる態様によれば、式ＩＶの化合物
【００５９】
【化６】
2020075928.tif 000007
を、
（ａ）式Ｖの化合物：
【００６０】
【化７】
2020075928.tif 000008
または
（ｂ）ＰＯＣｌ３と、続いて、Ｎ＋Ｒ５Ｒ６Ｈ２の塩［式中、Ｗ１、Ｗ２、Ｑ、Ｘ、Ｙ、
Ｚ、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、式（Ｉａ）に関して、本明細書
に記載される意味を有する］と反応させることにより式（Ｉａ）の化合物
【００６１】
【化８】
2020075928.tif 000009
を調製する方法が提供される。
【００６２】
本発明を具現する化合物は、特に、白血病、リンパ腫および／または固形腫瘍の治療に
おいて用いた場合、親プリン系３’−デオキシヌクレオシド（すなわち、Ｗ１およびＷ２
はＨである）と比較して、医薬活性を高める、特に、抗がん活性を高めることが驚くべき
ことに見出されている。
【００６３】
ＡＤＡを阻害するための共薬の非存在下で投与される親プリン系ヌクレオシドと比較し
て、アデノシンデアミナーゼを阻害するために共薬を投与しないことにおいて、活性の増
強が見出されている。
【００６４】
したがって、本発明は、望むなら、比較的毒性のある２−デオキシコホルマイシンを含
めた、アデノシンデアミナーゼの阻害薬である共薬の使用を完全に避けながら、医薬品と
して、特に、アデノシンデアミナーゼによる脱アミノ反応の問題を軽減する抗がん剤とし
て３’−デオキシアデノシンの誘導体、または３’−デオキシアデノシンのアナログの誘
導体を使用する手段を予想外にも提供する。
【００６５】
いかなる理論によって縛られることなく、本発明の化合物によって示される効果、特に
、抗がん効果から、本発明の３’−デオキシヌクレオシド化合物が細胞内でリン酸化され
て、３’−デオキシアデノシン三リン酸、または３’−デオキシアデノシンアナログの三
リン酸になることが実証される。本発明の化合物が−Ｐ−（＝Ｏ）（Ｕ）（Ｖ）としてＷ
１を有する場合、細胞内のＵおよびＶの酵素切断によって、三リン酸へのリン酸化前に、
化合物を、３’−デオキシアデノシン一リン酸、または３’−デオキシアデノシンアナロ
グの一リン酸に直接転換すると考えられる。
【００６６】
本発明の化合物の上記細胞内活性のいずれも、事前に予測することができなかった。
【００６７】
上記の利点は、３’−デオキシアデノシン親または３’−デオキシアデノシンアナログ
親と比較して増強された本発明のホスホロアミダートヌクレオシドの細胞膜透過性に加え
てのものであり、細胞膜透過性の増強は、本化合物のホスホロアミダート構造に起因し得
る。さらに、細胞膜透過性の増強の利点は、任意のヌクレオシドのホスホロアミダートに
存在すると前もって想定することができない。本発明の化合物は、その親３’−デオキシ
ヌクレオシドに対し、抗がん性の効力の増強を示す最初の３’−デオキシヌクレオシドの
ホスホロアミダートの例であると考えられる。したがって、本発明の化合物による細胞膜
透過性の増強の利点は、驚くべきものである。
【００６８】
本発明の化合物の好ましい実施形態は、組み合わせて、本発明の化合物の実施形態に関
して上記に記載した特徴を有する。
【００６９】
Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、１個、２個、３個、４個または５個の
置換基で置換することができる。
【００７０】
Ａｒにおける置換基は、オルト−、メタ−、パラ−に位置することができ、そうでない
場合、芳香族基において位置することができる。Ａｒにおける置換基は、独立に、ヒドロ
キシ、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、ニトロ、アミノ、カルボキシル、Ｃ２〜
６エステル、Ｃ１〜６アルデヒド、シアノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジＣ１〜６アルキ
ルアミノ、チオール、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６
アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシＣ６〜１０アリ
ール、Ｃ５〜７シクロアルキル、Ｃ５〜１１シクロアルキルＣ１〜６アルキル、Ｃ５〜７
シクロアルケニル、Ｃ８〜１２シクロアルキニル、Ｃ６〜１１アリールＣ１〜６アルキル
、Ｃ１〜６アルキルＣ６〜１１アリール、Ｃ６〜１１アリール、Ｃ１〜６フルオロアルキ
ル、Ｃ２〜６フルオロアルケニル、ＳＯ３Ｈ、ＳＨおよびＳＲ’からなる群から選択され
、Ｒ’は、独立に、式Ｉａに関してＲ１と上記に記載するものと同じ群から選択される。
各置換基は、任意の他の置換基によって置換することができる。
【００７１】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４における置換基は、独立に、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アシル
、Ｃ１〜６アシルオキシ、ニトロ、アミノ、アミド、カルボキシ、Ｃ２〜６エステル、Ｃ
１〜６アルデヒド、シアノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジＣ１〜６アルキルアミノ、チオ
ール、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、Ｃ５〜７シクロアルキル、Ｃ５〜７シクロア
ルケニル、Ｃ８〜１２シクロアルキニル、Ｃ６〜１１アリール、Ｃ６〜１１アリールＣ１
〜６アルキル、５〜２０ヘテロシクリル、ＳＯ３Ｈ、ＳＨおよびＳＲ’からなる群から選
択され、Ｒ’は、独立に、式Ｉｂに関してＲ１と上記に記載するものと同じ群から選択さ
れる。
【００７２】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキ
ル、Ｃ６〜３０アリールＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルコキ
シＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシＣ６〜１０アリール、Ｃ２〜１０アルキニ
ル、Ｃ３〜２０シクロアルキル、Ｃ３〜２０シクロアルケニル、Ｃ８〜２０シクロアルキ
ニル、および５〜１０ヘテロシクリルからなる群から選択される。
【００７３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１および／またはＲ２は、ＬまたはＤ立体化学を有するこ
とができる、天然に存在するαアミノ酸の、Ｈを含めた、側鎖に対応する。したがって、
Ｒ１および／またはＲ２（例えば、単一のものまたはＲ１およびＲ２）が、Ｈ、ＣＨ３、
−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、
−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２Ｐｈ−ＯＨ、−ＣＨ２ＳＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２
ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）（ＯＨ）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ３＋、−ＣＨ２ＣＨ２
ＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＨ２＋）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ
−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
【００７４】
【化９】
2020075928.tif 000010
からなる群から選択される場合がある。
【００７５】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、独立に、Ｈ、−ＣＨ３および−
ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２からなる群から選択される。さらなる好ましい実施形態では、Ｒ
１およびＲ２は共に、Ｌアラニンの側鎖に対応する。
【００７６】
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜２０アルキル、Ｃ６〜３０アリールＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜１０
アルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシＣ６〜１
０アリール、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜２０シクロアルキル、Ｃ３〜２０シクロアル
ケニル、Ｃ８〜２０シクロアルキニル、および５〜２０ヘテロシクリルからなる群から選
択することができる。
【００７７】
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜２０アルキル、Ｃ６〜３０アリールＣ１〜６アルキルおよびＣ３〜
２０シクロアルキルからなる群から選択することができる。Ｒ３は、Ｃ６〜３０アリール
Ｃ１〜６アルキルおよび非置換のＣ１〜２０アルキルからなる群から選択することができ
る。いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ３は、ベンジル（−ＣＨ２Ｐｈ）、非置換のメ
チル（−ＣＨ３）および非置換のｎ−ペンチル（−ｎ−Ｃ５Ｈ１１）からなる群から選択
される。Ｒ３は、ベンジルとなり得る。
【００７８】
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜２０アルキル、Ｃ６〜３０アリールＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜１０
アルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルコキシＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜
１０アルコキシＣ６〜１０アリール、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜２０シクロアルキル
、Ｃ３〜２０シクロアルケニル、Ｃ８〜２０シクロアルキニル、および５〜２０ヘテロシ
クリルからなる群から選択することができる。
【００７９】
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜１８アルキル、Ｃ６〜３０アリールＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜２０
シクロアルキルおよび５〜２０ヘテロシクリルからなる群から選択することができる。Ｒ
４は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびシクロヘキシ
ルからなる群から選択することができる。Ｒ４は、Ｈとなり得る。
【００８０】
本発明は、がん幹細胞を標的指向化するのに用いるための本発明の化合物を提供する。
【００８１】
本発明は、がん幹細胞を標的指向化するための医薬品の製造における本発明の化合物の
使用を提供する。
【００８２】
本発明は、がん幹細胞を標的指向化する方法を提供し、本方法は、かかるがん幹細胞を
標的とするのに十分な本発明の化合物の量をがん幹細胞の母集団に提供するステップを含
む。
【００８３】
本発明で言及したがん幹細胞の標的指向化は、がんの予防または治療において使用する
ことができる。かかる実施形態では、がん幹細胞の母集団は、かかる標的指向化を必要と
する患者においてがんまたは前がん状態であることがあり、本方法は、本発明の化合物の
治療有効量を患者に投与するステップを含むことができる。
【００８４】
本発明は、抗がん幹細胞医薬品として用いるための本発明の化合物を提供する。本発明
の化合物のこの使用はまた、がんの予防または治療において用いることもできる。
【００８５】
本発明は、がんを伴うまたは前がん状態である患者が、本発明の化合物によるがんの予
防または治療から恩恵を受けるか否かを決定する方法を提供し、本方法は、がん幹細胞の
存在について、患者においてがんまたは前がん状態の代表的な生物サンプルをアッセイす
るステップを含み；生物サンプル中のがん幹細胞の存在によって、患者が、本発明の化合
物による治療から恩恵を受けることが示されている。
【００８６】
本発明は、がんを伴うまたは前がん状態である患者のための適当な治療レジメンを決定
する方法を提供し、本方法は、がん幹細胞の存在について、患者においてがんまたは前が
ん状態の代表的な生物サンプルをアッセイするステップを含み；生物サンプル中のがん幹
細胞の存在によって、適当な治療レジメンが、本発明の化合物による患者の治療を含むこ
とが示される。
【００８７】
本発明は、がん幹細胞の存在について、患者においてがんまたは前がん状態の代表的な
生物サンプルをアッセイするステップを含む方法により、かかる治療のために選択された
患者におけるがんの予防または治療において用いるための本発明の化合物を提供し；生物
サンプル中のがん幹細胞の存在によって、患者が、本発明の化合物による治療に適してい
ることが示される。
【００８８】
上記に記載した方法は、本発明の化合物を用いてがんもしくは前がん状態を予防するま
たは治療するステップをさらに含むことができる。
【００８９】
本発明の方法の好適な実施形態では、がんは、再発性または治療抵抗性がんである。本
発明の化合物は、かかる再発性または治療抵抗性がんの治療のために用いることができる
。
【００９０】
本発明は、対象における治療抵抗性がんの治療に用いるための本発明の化合物を提供す
る。対象は、ヒトの患者となり得る。対象は、一般家畜、例えば、哺乳動物となり得る。
【００９１】
本発明は、対象における再発性または治療抵抗性がんの治療のための医薬品の製造にお
ける本発明の化合物の使用を提供する。対象は、一般家畜、例えば、哺乳動物となり得る
。
【００９２】
本発明は、対象において再発性または治療抵抗性がんを治療する方法を提供し、本方法
は、かかる治療を必要とする対象に本発明の化合物の治療有効量を提供するステップを含
む。対象は、一般家畜、例えば、哺乳動物となり得る。
【００９３】
本発明は、がんの治療に用いるための本発明の化合物を提供し、本発明の化合物は、少
なくとも１回の初回の治療周期において１週間当たりおよそ２５ｍｇ／ｍ２から４０００
ｍｇ／ｍ２の間の用量で用いるため、次いで、少なくとも１回のさらなる治療周期で週当
たりの用量を減らして用いるためのものである。がんは、再発性がんまたは治療抵抗性が
んとなり得る。
【００９４】
本発明の様々な態様は、本発明の化合物が、がん幹細胞数を減らすことができ、他の細
胞型と比較して優先的にこれらを減少させることができるという知見に基づいている。こ
の知見で驚くべきことは、がん幹細胞が、多くの化学療法薬に対して耐性であることが知
られており、本発明の化合物またはコルジセピンもしくは２−フルオロコルジセピン、本
発明の化合物が由来する親プロドラッグ化合物が、がん幹細胞を標的とすることができた
ということが以前に示唆されていなかったということである。したがって、本発明の化合
物が、がん幹細胞を標的とすることができ、したがって、がん幹細胞数を減らすという知
見、本発明者らが確認している知見は、広範囲のがんに適用可能であり、本発明の化合物
の新たな治療への適用の範囲を可能にする驚くべき突破口であることを表している。
【００９５】
以前に報告されていない、本発明の化合物によって与えられた生体活性は、これらの化
合物が、再発性または治療抵抗性がんを伴う患者に有効な可能性がある治療を提供するこ
とができるということを示す。本発明の化合物を用いた、こうした種類の治療は、腫瘍サ
イズを縮小し、かつ／または臨床的に関連するバイオマーカーを減少させることができ、
そのうちいずれかは、より好ましい予後を伴うことができる。さらに、本発明の化合物に
よる治療は、再発性または治療抵抗性がんを伴う患者において腫瘍のサイズの縮小を維持
するのに役立ち得る。したがって、本発明の化合物を用いた治療は、再発性または治療抵
抗性がんを伴う患者において、高く、耐久性のある病勢コントロール率（ＤＣＲ：Diseas
e Control Rate）を達成することができる。
【００９６】
いかなる仮説によって縛られることをも望まないが、本発明者らは、本発明の化合物が
がん幹細胞を標的とする能力が、再発性または治療抵抗性がんの治療においてこれらの化
合物の治療の効用に寄与すると考えている。
【００９７】
文脈が別段必要とする場合を除いて、本発明による本発明の化合物の「使用」への本開
示の範囲内の参照は、本明細書に記載した本発明の化合物の医学的使用のいずれにも適用
されるものと解釈することができる。同様に、本発明の化合物を用いた本発明の「方法」
への参照は、本明細書に記載された本発明の方法のいずれにも適用されるものと解釈され
るべきである。
【００９８】
本発明の化合物ががん幹細胞を標的とする能力は、治療することが最も難しいと考えら
れ、多くの既存のがん治療の有効性を制限する耐性において主な役割を果たすと考えられ
るこれらのがん細胞に対する新しい療法を提供する。この能力はまた、がんの発生、進行
、再発、および増殖に関連すると考えられる細胞を標的指向化する方法を提供する。した
がって、本発明の化合物のこの抗がん幹細胞活性によって、新たなおよび有効な治療がず
っと探求されてきた背景で利点をもたらすことが認識される。
【００９９】
本発明の実施形態は、さらに添付図面に関連して以下に記載される。
【図面の簡単な説明】
【０１００】
【図１】コルジセピン、化合物Ａ、２−Ｆ−コルジセピン、化合物Ｏ、Ｐ、ＱおよびＲについてのＬＤ５０値の比較を示す図である。全アッセイは、ＫＧ１ａ細胞を用いて行われ、データは、５回の独立した実験の平均（±ＳＤ）として示される。
【図２】コルジセピンおよび化合物Ａの白血病幹細胞（ＬＳＣ）標的指向化能力の分析を示す図である。以前に生成されたデータ（ｉｉ）は、比較のために示される。全データは、３回の独立した実験の平均（±ＳＤ）である。
【図３】２−Ｆ−コルジセピンおよび化合物Ｏ、Ｐ、ＱおよびのＬＳＣ標的指向化能力の分析を示す図である。全データは、３回の独立した実験の平均（±ＳＤ）である。
【図４−１】２−Ｆ−コルジセピンおよび各ｐｒｏＴｉｄｅのＬＳＣ標的指向化能力の比較を示す図である。全データは、３回の独立した実験の平均（±ＳＤ）である。
【図４−２】２−Ｆ−コルジセピンおよび各ｐｒｏＴｉｄｅのＬＳＣ標的指向化能力の比較を示す図である。全データは、３回の独立した実験の平均（±ＳＤ）である。
【発明を実施するための形態】
【０１０１】
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」とは、示される通り炭素原子の数を有し
（または示されない場合、非環式アルキル基は、１〜２０個、１〜１８個、１〜１０個、
１〜６個もしくは１〜４個の炭素原子を有することができ、環式アルキル基は、３〜２０
個、３〜１０個または３〜７個の炭素原子を有することができる）、場合によっては、Ｒ
１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４で存在することができる置換基に関して上記に記載した群から
独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換される、直鎖または分枝状の飽
和の一価の（文脈上別段必要とされる場合を除き）環式もしくは非環式の炭化水素基を意
味する。限定しない例として、アルキル基には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペ
ンチル、ヘキシル、オクチル、ノニルおよびドデシルを含むことができる。
【０１０２】
本明細書で使用される場合、用語「アルケニル」とは、１つまたは複数のＣ＝Ｃ二重結
合を有し、示される通り炭素原子の数を有する（または示されない場合、非環式アルケニ
ル基は、２〜２０個、２〜１０個、２〜６個もしくは２〜４個の炭素原子を有することが
でき、環式アルケニル基は、３〜２０個または５〜７個の炭素原子を有することができる
）、場合によっては、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４で存在することができる置換基に関し
て上記に記載した群から独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換される
、直鎖または分枝状の不飽和の一価の（文脈上別段必要とされる場合を除き）非環式もし
くは環式炭化水素基を意味する。限定しない例として、アルケニル基は、ビニル、プロペ
ニル、ブテニル、ペンテニルおよびヘキセニルを含むことができる。
【０１０３】
本明細書で使用される場合、用語「アルキニル」とは、１つまたは複数のＣ≡Ｃ三重結
合を有し、示される通り炭素原子の数を有し（または示されない場合、非環式アルキニル
基は、２〜２０個、２〜１０個、２〜６個もしくは２〜４個の炭素原子を有することがで
き、環式アルキニル基は、８〜２０個の炭素原子を有することができる）、場合によって
は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４で存在することができる置換基に関して上記に記載した
群から独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換される、直鎖または分枝
状の不飽和の一価の（文脈上別段必要とされる場合を除き）非環式もしくは環式炭化水素
基を意味する。
【０１０４】
本明細書で使用される場合、用語「アルコキシ」とは、アルキルが上記で定義された通
りであり、アルキル部分が、アルキルについて上記に記載される１個、２個または３個の
置換基によって、場合によっては置換することができるアルキル−Ｏ−基を意味する。結
合は、−Ｏ−によってである。限定しない例として、アルコキシ基は、メトキシ、エトキ
シ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−
ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシおよび１，２−ジメチルブトキシを含むこと
ができる。
【０１０５】
本明細書で使用される場合、用語「アリールオキシ」とは、アリールが以下に定義され
る通りであり、アリール部分がＡｒ基に関して上記に記載される１個、２個または３個の
置換基によって場合によっては置換することができるアリール−Ｏ−基を意味する。結合
は、−Ｏ−によってである。
【０１０６】
本明細書で使用される場合、用語「アルコキシアルキル」とは、アルコキシ置換基を有
するアルキル基を意味する。結合は、アルキル基によってである。アルキル部分およびア
ルコキシ部分は、それぞれアルキルおよびアルコキシの定義に関して、本明細書で定義す
る通りである。アルコキシおよびアルキル部分は、アルキルの定義に関して上記に記載さ
れる１個、２個または３個の置換基によってそれぞれ置換することができる。
【０１０７】
本明細書で使用される場合、用語「アリールアルキル」とは、アリール置換基を有する
アルキル基を意味する。結合は、アルキル基によってである。アリール部分およびアルキ
ル基は、それぞれアリールおよびアルキルの定義に関して本明細書で定義する通りである
。アリールおよびアルキル部分は、１個、２個または３個の置換基によってそれぞれ置換
することができ、置換基は、それぞれアリールおよびアルキルに関して存在することがで
きる置換基の定義に関して本明細書で定義する通りである。好ましい実施形態において、
アリールアルキルは、ベンジルであり、Ｐｈ−ＣＨ２−である。
【０１０８】
本明細書で使用される場合、用語「アルコキシアリール」とは、アルコキシ置換基を有
するアリール基を意味する。結合は、アリール基によってである。アルコキシ部分および
アリール部分は、それぞれアルコキシおよびアリールの定義に関して、本明細書で定義す
る通りである。アルコキシおよびアリール部分は、１個、２個または３個の置換基によっ
てそれぞれ置換することができ、置換基は、それぞれアルコキシおよびアリールに関して
存在することができる置換基の定義に関して本明細書で定義する通りである。
【０１０９】
本明細書で使用される場合、用語「シクロアルキルアリール」とは、環式アルキル置換
基を有するアリール基を意味する。結合は、アリール基によってである。シクロアルキル
部分およびアリール部分は、それぞれシクロアルキルおよびアリールの定義に関して本明
細書で定義する通りである。シクロアルキル部分およびアリール部分は、それぞれアルキ
ルおよびアリールの定義に関して、本明細書で記載される１個、２個または３個の置換基
によって場合によってはそれぞれ置換することができる。
【０１１０】
本明細書で使用される場合、用語「アリール」とは、１つ、２つ、３つ、４つ、５つま
たは６つの環を有し、示された炭素原子の数（または示されない場合、６〜３０個、６〜
１２個もしくは６〜１１個の炭素原子）を有する、一価の（文脈上別段必要とされる場合
を除き）芳香族炭素環式基を意味する。好ましい実施形態は、１つ、２つまたは３つの環
を有する。アリール基は、Ａｒ基上に存在することができる任意選択の置換基に関して上
記に記載される１個、２個、３個、４個のまたは５個の置換基によって、場合によっては
置換することができる。好ましい実施形態では、アリール基は、６個の炭素原子を含む芳
香族単環式環；７、８、９もしくは１０個の炭素原子を含む芳香族縮合二環式環系；また
は１０、１１、１２、１３もしくは１４個の炭素原子を含む芳香族縮合三環式環系を含む
。アリールの限定しない例には、フェニルおよびナフチルが含まれる。好ましい実施形態
において、アリール基における任意選択の置換基は、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１
〜６アシルオキシ、ニトロ、アミノ、カルボキシル、シアノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、
ジＣ１〜６アルキルアミノ、チオール、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＳＯ３Ｈ、
ＳＨおよびＳＲ’から独立に選択することができ、Ｒ’は、式Ｉａに関してＲ１と同じ群
から独立に選択される。
【０１１１】
本明細書で使用される場合、用語「５〜３０ヘテロアリール」とは、１つ、２つ、３つ
、４つ、５つまたは６つの縮合環の形態で５から３０個の環メンバーを有し、少なくとも
１つの環、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子の範囲
内で含む一価の（文脈上別段必要とされる場合を除き）不飽和の芳香族複素環式基を意味
する。好ましい実施形態は、１つ、２つまたは３つの縮合環を有する。環系における利用
可能な炭素原子および／またはヘテロ原子は、環において、Ａｒ基で存在することができ
る置換基に関して上記に記載される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換す
ることができる。ヘテロアリール基は、６つの環メンバーを含み、そのうち少なくとも１
つの環メンバーが、Ｎ、ＯまたはＳ原子であり、場合によっては、１つ、２つまたは３つ
の追加の環Ｎ原子を含む、芳香族単環式環系；６員を有し、そのうち、１つ、２つまたは
３つの環メンバーがＮ原子である芳香族単環式環；９員を有し、少なくとも１つの環メン
バーが、Ｎ、ＯもしくはＳ原子であり、場合によっては、１つ、２つまたは３つの追加の
環Ｎ原子を含む、芳香族二環式縮合環系；または１０個の環メンバーを有し、そのうち１
つ、２つもしくは３つの環メンバーがＮ原子である、芳香族二環式縮合環系を含むことが
できる。例としては、これらに限らないが、ピリジルおよびキノリルが挙げられる。
【０１１２】
本明細書で使用される場合、用語「５〜２０ヘテロシクリル」とは、５から２０個の環
メンバーを有し、少なくとも１つの環メンバーが、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択さ
れ、１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたは６つの縮合環の形態となる、一価の（文脈上別
段必要とされる場合を除き）飽和または部分的に不飽和の複素環式基を意味する。好まし
い実施形態において、この基は、１つ、２つまたは３つの環を有する。好ましい実施形態
において、この基は、５から１０個の環メンバーを有する。ヘテロシクリル基は、５つの
環メンバーを有し、そのうち、少なくとも１つの環メンバーが、Ｎ、ＯまたはＳ原子であ
り、場合によっては、１つの追加の環Ｏ原子または１つ、２つもしくは３つの追加の環Ｎ
原子を含む単環式環系；６つの環メンバーを有し、そのうち、１つ、２つまたは３つの環
メンバーがＮ原子であり、場合によっては、Ｏ原子を含む単環式環系；９つの環メンバー
を有し、そのうち少なくとも１つの環メンバーが、Ｎ、ＯまたはＳ原子であり、場合によ
っては、１つ、２つまたは３つの追加の環Ｎ原子を含む二環式縮合環系；または１０個の
環メンバーを有し、そのうち１つ、２つもしくは３つの環メンバーがＮ原子である、二環
式縮合環系を含むことができる。例としては、これらに限らないが、ピロリニル、ピロリ
ジニル、１，３−ジオキソラニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル（
pyrazolinyl）、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルが含
まれる。
【０１１３】
前述の「ヘテロシクリル」環系の利用可能な環炭素原子および／または環ヘテロ原子は
、１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換することができる。１つ（もしくは
複数の）環が、１個または複数のヘテロ原子で置換される場合、ヘテロ原子置換基は、ハ
ロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩ）ならびに酸素、窒素および硫黄から選択され、この酸
素、窒素または硫黄は、置換基部分の一部を形成する。１つ（または複数の）環が、１個
または複数のヘテロ原子で置換される場合、好ましくは、酸素、窒素、硫黄およびハロゲ
ンからなる群から選択される、１、２、３または４個のヘテロ原子置換基がある。複素環
式の環系で存在することができる置換基の例は、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６
アシルオキシ、ニトロ、アミノ、カルボキシル、シアノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジＣ
１〜６アルキルアミノ、チオール、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＳＯ３Ｈ、ＳＨ
およびＳＲ’から独立に選択することができ、Ｒ’は、式Ｉａに関してＲ１と同じ群から
独立に選択される。
【０１１４】
本明細書で使用される場合、用語「アシル」とは、−Ｃ（＝Ｏ）−部分（結合は、−Ｃ
（＝Ｏ）−部分の−Ｃ−原子によってである）を含み、示された炭素原子の数（または示
されない場合、アシル基は、−Ｃ（＝Ｏ）−部分のＣ原子を含めた、１〜６個、または１
〜４個または１〜２個の炭素原子を有する）を有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４で存在
することができる置換基に関して上記に記載する群から独立に選択される１個、２個また
は３個の置換基で場合によっては置換される、直鎖もしくは分枝状の、飽和または不飽和
の、置換または非置換の、一価の（文脈上別段必要とされる場合を除き）基を意味する。
限定しない例として、アシル基には、ＨＣ（＝Ｏ）−、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ２Ｈ５Ｃ
（＝Ｏ）−、Ｃ３Ｈ７Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ４Ｈ９Ｃ（＝Ｏ）−およびＣ５Ｈ１１Ｃ（＝Ｏ）
−が含まれる。
【０１１５】
本明細書で使用される場合、用語「アシルオキシ」とは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−部分（結
合は、−Ｏ−原子によってである）を含み、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−部分のＣ原子を含めた、
示された炭素原子の数（または示されない場合、アシルオキシ基は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ）
−部分の炭素原子を含めた、１〜６個、１〜４個もしくは１〜２個の炭素原子を有する）
、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４で存在することができる置換基の１個、２個または３個で
場合によっては置換される、直鎖もしくは分枝状の、飽和または不飽和の、置換または非
置換の一価の（文脈上別段必要とされる場合を除き）基を意味する。限定しない例として
、アシルオキシ基には、ＨＣ（＝Ｏ）−Ｏ−、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、Ｃ２Ｈ５Ｃ（＝
Ｏ）−Ｏ−、Ｃ３Ｈ７Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、Ｃ４Ｈ９Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−およびＣ５Ｈ１１Ｃ
（＝Ｏ）＝Ｏ−が含まれる。
【０１１６】
本明細書で使用される場合、用語「Ｃ２〜６エステル」とは、Ｒ１８Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−
Ｒ１９の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−部分のＣ原子が６個であることを含めた、Ｃ原子の最大の総
数を条件として、Ｒ１８Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１９［式中、Ｒ１８は、ＨおよびＣ１〜４ア
ルキルからなる群から選択され、Ｒ１９は、Ｃ１〜５アルキルからなる群から選択される
］を含む、置換または非置換の一価の（文脈上別段必要とされる場合を除き）基を意味す
る。結合は、結合を行うアルキル基が二価であるように、それぞれの基のＨが存在しない
、Ｒ１８もしくはＲ１９によってであり、または、Ｒ１８がＨである場合、−Ｃ（＝Ｏ）
−Ｏ−部分のＣによってである。好ましい実施形態において、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ部分のＣ
原子を含めた、Ｃ２〜６エステルは、２〜５個の炭素原子を有する。Ｃ２〜６エステルは
、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４で存在することができる置換基に関して上記に記載する群
から独立に選択される、１個、２個または３個の置換基で場合によっては置換することが
できる。限定しない例として、Ｃ２〜６エステルは、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ２
Ｈ５［式中、−Ｃ２Ｈ４−部分は、−ＣＨ２−ＣＨ２−である］となり得、結合は、−Ｃ
２Ｈ４−部分によってである。
【０１１７】
本明細書で使用される場合、用語「アルデヒド」とは、ＨＣ（＝Ｏ）−Ｒ２０−（結合
は、−Ｒ２０−によってである）を含み、−Ｃ（＝Ｏ）−部分のＣ原子を含めた、示され
た炭素原子の数（または示されない場合、アルデヒド基は、−Ｃ（＝Ｏ）−部分のＣ原子
を含めて、１〜６個、１〜４個もしくは１〜２個の炭素原子を有する）を有し、Ｒ１、Ｒ
２、Ｒ３またはＲ４で存在することができる置換基のうちの１個、２個または３個で場合
によっては置換される、直鎖もしくは分枝状の、飽和または不飽和の、置換または非置換
の一価の（文脈上別段必要とされる場合を除き）基を意味する。限定しない例として、ア
ルデヒド基には、ＨＣ（＝Ｏ）−ＣＨ２−、ＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ２Ｈ４−、ＨＣ（＝Ｏ）−
Ｃ３Ｈ６−、ＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ４Ｈ８−およびＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ５Ｈ１０−が含まれる。
【０１１８】
本明細書で使用される場合、用語「フルオロアルキル」とは、アルキル基を意味し、ア
ルキル基は、示される通り炭素原子の数（または示されない場合、非環式アルキル基は、
１〜６個もしくは１〜４個の炭素原子を有し、環式アルキル基は、３〜６個の炭素原子を
有する）を有し、１〜６個のＦ原子で置換された、直鎖または分枝状の、飽和の一価の（
文脈上別段必要とされる場合を除き）環式もしくは非環式の炭化水素基である。
【０１１９】
本明細書で使用される場合、用語「フルオロアルケニル」とは、アルケニル基を意味し
、アルケニル基は、１つまたは複数のＣ＝Ｃ二重結合を有し、示される通り炭素原子の数
（または示されない場合、非環式アルケニル基は、２〜６個もしくは２〜４個の炭素原子
を有し、環式アルケニル基は、４〜６個の炭素原子を有する）を有し、１〜６個のＦ原子
で置換される、直鎖もしくは分枝状の、不飽和の一価の（文脈上別段必要とされる場合を
除き）非環式または環式炭化水素基である。
【０１２０】
式ＩａまたはＩｂの化合物を調製するための方法は、適当な溶媒の存在下で好ましくは
行われる。
【０１２１】
適当な溶媒には、炭化水素溶媒、例えば、ベンゼンおよびトルエンなど；エーテルタイ
プ溶媒、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジフェニルエーテル、アニソ
ールおよびジメトキシベンゼンなど；ハロゲン化炭化水素溶媒、例えば、塩化メチレン、
クロロホルムおよびクロロベンゼンなど；ケトンタイプ溶媒、例えば、アセトン、メチル
エチルケトンおよびメチルイソブチルケトンなど；アルコールタイプ溶媒、例えば、メタ
ノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブチルアルコールおよびｔ
ｅｒｔ−ブチルアルコールなど；ニトリルタイプ溶媒、例えば、アセトニトリル、プロピ
オニトリルおよびベンゾニトリルなど；エステルタイプ溶媒、例えば、酢酸エチルおよび
酢酸ブチルなど；カルボナートタイプ溶媒、例えば、エチレンカルボナートおよびプロピ
レンカルボナートなどが含まれる。これらは、単独で用いることができる、またはそのう
ち２種以上を混合物として用いることができる。
【０１２２】
好ましくは、不活性な溶媒は、本発明の方法において用いられる。用語「不活性な溶媒
」とは、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチル
ホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレン（もしくはジクロロメタン）、ジエチルエー
テル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノ
ール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ジオキサン、ピリジンなどを含めて、
それらと組み合わせて記載されている反応の条件下の不活性な溶媒を意味する。テトラヒ
ドロフランが、特に好ましい。
【０１２３】
好ましくは、本発明の方法は、実質的に乾燥条件下で行われる。
【０１２４】
ホスホロクロリダートは、アリールオキシホスホロジクロリダートおよび適当に保護さ
れたアミノ酸誘導体から調製することができる。あるいは、適当な縮合剤（condensing a
gent）を用い、リン酸化学反応（phosphate chemistry）を使用することができる。
【０１２５】
好ましくは、式Ｉｂの化合物を調製するための方法は、ホスホロアミダートを結合させ
ようとしているヌクレオシド以外のヌクレオシドにおける、遊離のＯＨ基を保護するステ
ップを含むことができる。例えば、ｔ−ＢｕＭｇＣｌの存在下で所望のホスホロクロリダ
ートとの３’−デオキシヌクレオシドの反応を行うことによって、２’−ホスホロアミダ
ートを調製することが可能になる。
【０１２６】
３’−デオキシヌクレオシドをＰＯＣｌ３と反応させ、その後、Ｎ＋Ｒ５Ｒ６Ｈ２の塩
と反応させることにより、化合物を調製することが可能になり、ＵおよびＶはそれぞれ、
−ＮＲ５Ｒ６である。適当な塩には、塩酸塩、トシラート（tosylate）、スルホン酸塩お
よびエステル酸塩、例えば、４−メチルベンゼンスルホナートなどが含まれる。その後、
ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基を加えて、本方法を補助することができる。
【０１２７】
本明細書で使用される場合、用語「立体異性体」は、本発明の化合物が有し得る異なる
三次元構造を持つが、同じ配列の結合によって結合される同じ原子で構成されるすべての
あり得る化合物を定義している。
【０１２８】
本発明による化合物が、少なくとも１個の不斉中心を有する場合、したがって、これら
は、鏡像異性体として存在し得る。化合物が、２つ以上の不斉中心を有する場合、さらに
、ジアステレオマーとして存在し得る。本発明による化合物の調製のための方法が、立体
異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーなどの従来の
技法によって分離することができる。化合物は、立体化学的に混合される形態で調製する
ことができる、または個別の鏡像異性体は、当業者に公知の標準的な技法によって、例え
ば、エナンチオ特異的な合成または分割、光学活性な酸との塩の形成によるジアステレオ
マー対の形成、その後の分別結晶および遊離塩基の再生によって調製することができる。
化合物はまた、ジアステレオマーエステルまたはアミドの形成、その後のクロマトグラフ
ィーによる分離およびキラル補助剤の除去によって分離することもできる。あるいは、化
合物は、キラルＨＰＬＣカラムを用いて分離することもできる。すべてのかかる異性体お
よびそれらの混合物は、本発明の範囲内で包含されることが理解されるべきである。
【０１２９】
さらに、リン酸中心（phosphate centre）が、本発明の化合物におけるキラルであり、
化合物が、ＲＰおよびＳＰジアステレオマーとして存在し得るということが理解されるべ
きである。化合物の組成物は、ＲＰおよびＳＰまたは１種の純粋なジアステレオマーを混
合することができる。好ましい実施形態において、化合物は、ＲＰまたはＳＰのほぼ純粋
な単一のジアステレオマーである。「ほぼ純粋な単一のジアステレオマー」は、ＲＰまた
はＳＰジアステレオマーの９８％またはそれ以上からなる化合物を意味する。別の実施形
態では、ＲＰ対ＳＰジアステレオマーが１：１の混合物となり得る。あるいは、化合物は
、１：９０から９０：１、１：５０から５０：１、１：２０から２０：１、１：１５から
１５：１、１：１０から１０：１、１：９から９：１、１：８から８：１、１：７から７
：１、１：６から６：１、１：５から５：１、１：４から４：１、１：３から３：１また
は１：２から２：１のＲＰ対ＳＰジアステレオマーの比でＲＰおよびＳＰジアステレオマ
ーの混合物を含むことができる。好ましい実施形態では、本発明の化合物は、１：２、１
：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１５、１：２
０、１：５０、１：９０、１：９５もしくは１：９９を超えるＲＰ対ＳＰジアステレオマ
ーの比を含むことができ、または逆の場合もあり得る。
【０１３０】
用語「溶媒和物」とは、本明細書で定義する通り、式Ｉａまたは式Ｉｂの化合物を意味
し、適当な溶媒の分子は、結晶格子に取り込まれる。適当な溶媒は、投与される用量で生
理的に許容される。適当な溶媒の例は、エタノール、水などである。水が溶媒である場合
、分子は水和物と称される。
【０１３１】
本発明の化合物はまた、薬学で許容される塩の形態で存在することもできる。医学で用
いられる場合、本発明の化合物の塩は、「薬学的に許容される塩」を意味する。ＦＤＡに
よって承認された薬学で許容される塩の形態（International J. Pharm. 1986, 33, 201-
217; J. Pharm. Sci., 1977, Jan, 66 (1)を参照のこと）には、薬学的に許容される酸性
／陰イオン性の塩または塩基性／陽イオン性の塩が含まれる。
【０１３２】
薬学的に許容される酸性／陰イオン性塩には、これらに限らないが、酢酸塩、ベンゼン
スルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、酒石酸水素塩、臭化物、エデト酸カルシウム、
カンシラート（camsylate）、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エ
ジシル酸塩、エストラート（estolate）、エシラート、フマル酸塩、グリセプタート（gl
yceptate）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニラート（glycollylars
anilate）、ヘキシルレゾルシナート（hexylresorcinate）、ヒドラバミン、臭化水素酸
塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトアート（hydroxynaphthoate）、ヨウ化物、イセチオナー
ト、乳酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、メチ
ル硫酸塩、ムカート（mucate）、ナプシラート（napsylate）、硝酸塩、パモ酸塩、パン
トテン酸塩、リン酸塩、ジホスパート（diphospate）、ポリガラクツロン酸、サリチル酸
塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テ
オクル酸塩、トシラート（tosylate）およびトリエチオジド（triethiodide）が含まれる
。
【０１３３】
薬学的に許容される塩基性／陽イオン性塩には、これらに限らないが、アルミニウム、
ベンザチン、カルシウム、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジ
アミン、リチウム、マグネシウム、カリウム、プロカイン、ナトリウムおよび亜鉛が含ま
れる。
【０１３４】
本発明には、その範囲内で、本発明の化合物のプロドラッグが含まれる。一般に、かか
るプロドラッグは、ｉｎ  ｖｉｖｏで、必要とされる化合物に容易に転換可能である化合
物の官能性誘導体である。したがって、本発明の治療の方法において、用語「投与する」
とは、詳細に開示された化合物または詳細に開示することができないが、対象への投与後
、ｉｎ  ｖｉｖｏで特定の化合物に転換される化合物について記載される様々な障害の治
療を包含するものとする。適当なプロドラッグ誘導体の選択および調製についての従来の
手順は、例えば、“Design of Prodrugs”, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985に記載さ
れている。
【０１３５】
１個または複数の遊離ヒドロキシ基が、薬学的に許容されるエステルの形態でエステル
化される薬学的に許容されるエステル誘導体は、生理的状態下で遊離ヒドロキシ基を有す
る本発明の化合物への加溶媒分解により転換可能となり得るプロドラッグエステルの詳細
な例である。
【０１３６】
本発明に従って用いるための医薬組成物は、薬学的に用いることができる製剤中で活性
化合物の処理を容易にする賦形剤および助剤を含む、１種または複数の生理的に許容され
る担体を用いた、従来の方式で配合することができる。これらの医薬組成物は、例えば、
従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠の作製、湿式粉砕、乳化、被包、封入または凍結乾燥プ
ロセスによってそれ自体公知である方式で製造することができる。固有の配合は、選ばれ
た投与経路に依存する。
【０１３７】
本発明による化合物または医薬組成物は、任意の適当な手段によって患者に投与するこ
とができ、患者は、ホモ・サピエンス（homo sapiens）でも動物でもよい。
【０１３８】
本発明において使用される医薬品は、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、経皮、気道（エ
アロゾル）、直腸、経膣および局所（頬側および舌下を含む）投与を含めた、経口または
非経口経路によって投与することができる。
【０１３９】
経口投与の場合、本発明の化合物は、錠剤またはカプセルの形態で、粉末もしくは顆粒
として、または水溶液もしくは懸濁液として一般に提供される。
【０１４０】
経口使用のための錠剤は、不活性な希釈剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、甘味剤、矯味剤
、着色剤および保存剤などの薬学的に許容される賦形剤と混合される有効成分を含むこと
ができる。適当な不活性な希釈剤には、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸ナトリ
ウム、リン酸カルシウム、および乳糖が含まれ、コーンスターチおよびアルギン酸は、適
当な崩壊剤である。結合剤は、デンプンおよびゼラチンが含まれ、潤滑剤は、存在する場
合、一般に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクとなる。望むなら、
錠剤は、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンなどの材料でコー
ティングして、胃腸管における吸収を遅延させることができる。
【０１４１】
経口使用のためのカプセルには、有効成分が、固体の希釈剤と混合される硬ゼラチンカ
プセル、および有効成分が、水またはラッカセイ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油
などの油と混合される軟ゼラチンカプセルが含まれる。
【０１４２】
直腸投与のための製剤は、例えば、カカオバターまたはサリチル酸塩を含む適当な基剤
を用いた坐剤として提供することができる。
【０１４３】
経膣投与に適した製剤は、有効成分の他に、当技術分野で適切であることが知られる担
体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル、ペースト、発泡体またはスプレ
ー製剤として提供することができる。
【０１４４】
筋肉内、腹腔内、皮下および静脈内の使用の場合、本発明の化合物は、適切なｐＨおよ
び等張性に緩衝した、無菌の水溶液または懸濁液において一般に提供される。適当な水性
のビヒクルには、リンゲル液および生理食塩液が含まれる。本発明による水性懸濁液は、
懸濁化剤、例えば、セルロース誘導体、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンお
よびトラガントゴムなど、ならびに湿潤剤、例えば、レシチンなどを含むことができる。
水性懸濁液のための適当な保存剤には、エチルおよびｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピ
ルが含まれる。
【０１４５】
本発明の化合物はまた、リポソーム製剤として提供することもできる。
【０１４６】
一般に、適当な用量は、レシピエントの体重１キログラム当たり１日０．１から３００
ｍｇの範囲となる。より適当な用量は、レシピエントの体重１キログラム当たり１日０．
５ｍｇから１５０ｍｇの範囲、レシピエントの体重１キログラム当たり１日０．５から１
００ｍｇの範囲、レシピエントの体重１キログラム当たり１日１から５０ｍｇの範囲、ま
たはレシピエントの体重１キログラム当たり１日１から１０ｍｇの範囲となり得る。適当
な低用量は、レシピエントの体重１キログラム当たり１日０．５ｍｇまたはレシピエント
の体重１キログラム当たり１日１ｍｇとなり得る。あるいは、適当な用量は、レシピエン
トの体表面積ｍ２当たり１日１から１００ｍｇの範囲またはレシピエントの体表面積ｍ２
当たり１日５から５０ｍｇの範囲となり得る。適当な用量は、レシピエントの体表面積ｍ
２当たり１日６、１２、２４または４８ｍｇとなり得る。所望の用量は、毎日１回提供お
よび投与してもよく、１日を通して適切な間隔で投与される２回、３回、４回、５回また
は６回もしくはそれ以上の副用量として提供および投与してもよい。用量は、例えば、単
位剤形当たり有効成分１０から１５００ｍｇ、好ましくは、２０から１０００ｍｇ、最も
好ましくは５０から７００ｍｇを含有する単位剤形で投与することができる。単回投与と
して投与しても１日を通して間隔を置いて副用量として投与しても、１日の総投与量は、
好適には１０００から３０００ｍｇである。
【０１４７】
「がん幹細胞」
時折、他の場合で「腫瘍始原細胞」と称されるがん幹細胞は、当業者に周知である。本
明細書で使用される場合、用語「がん幹細胞」は、広く認められた意味に従って解釈され
るものであり、この細胞は、非対称性の分裂により自己再生する、腫瘍形成を開始する、
分化により、より成熟した非幹細胞がんの後代を生じる能力を有する細胞である。
【０１４８】
がん幹細胞は、がんの発生、進行、再発および増殖において主要な役割を果たす。した
がって、本発明の化合物が、がん幹細胞を標的とすることができ、それによってがん幹細
胞の数を減らすことができるという知見によって、これらの活性を予防するまたは治療す
る治療の可能性が提示されている。
【０１４９】
本明細書中の他でより詳細に論じられる通り、がん幹細胞は、前がん状態で見出され、
これらの存在が、かかる状態のがんへの発生に寄与すると考えられている。したがって、
本発明の化合物を用いて、がん幹細胞を標的とする、本発明の治療および医学的使用の方
法は、前がん状態（例えば、骨髄異形成症候群、または本明細書の他で考慮される他の状
態など）でがん幹細胞数を減らし、したがって、かかる前がん状態のがんへの進行を予防
するために用いることができる。
【０１５０】
上述した通り、がん幹細胞の非対称性の細胞分裂によって、分化したがん非幹細胞が生
じる。したがって、がん幹細胞は、腫瘍の形成および腫瘍のバルクの維持を担っている。
【０１５１】
かかるがん非幹細胞の蓄積は、がんの進行において主要な役割を果たす。本発明の化合
物によるがん幹細胞の標的指向化により、がん幹細胞数を減らすことが可能であり、がん
非幹細胞の後代の数を減らす。したがって、本発明による本発明の化合物の治療の方法な
らびに医学的使用は、がんの進行を防ぐことによりがんを治療する上で利点がある。かか
る実施形態は、本明細書中の他で詳細に記載されている。
【０１５２】
がん幹細胞はまた、寛解後、がんの再発を引き起こし得るがん細胞のリザーバーとして
働くことができる。がんの観察可能な徴候が残らないように、患者のがん細胞の大部分が
（例えば、手術、放射線治療、または化学療法により、単独でまたは組み合わせて）除去
された場合でさえ、がん幹細胞が引き続き存在すると、経時的にがんの再発の中心となり
得る。本発明の化合物によるがん幹細胞の標的指向化によって、がん幹細胞数を減らすこ
とができ、がん幹細胞を死滅させる新しいモードを提供する。したがって、本明細書中の
他でより詳細に論じられる通り、好適な実施形態では、本発明は、本発明の化合物ががん
の再発を防ぐまたは遅延させる方法および医学的使用を提供する。
【０１５３】
さらに、体内のがんの部位から別の位置までのがん幹細胞の移動は、例えば、転移を生
じることによりがんの増殖に寄与し得る。したがって、その結果、本発明の化合物ががん
幹細胞を標的とする能力は、がん増殖を防ぐまたは治療する治療の新たな方法および医学
的使用を提供する。
【０１５４】
これらの生体活性の他に、がん幹細胞は、いくつかの特徴的な細胞表面マーカーのこれ
らの発現により同定することができる。血液系腫瘍において同定されるがん幹細胞は、通
常、ＣＤ３４＋であり、固形腫瘍において、ＣＤ４４＋、ＣＤ１３３＋およびＣＤ９０＋
は、がん幹細胞マーカーとして同定されている。次の表で、公知のがん幹細胞表面表現型
の例をまとめて示す。がん幹細胞のこれらの形態のそれぞれを、本発明による本発明の化
合物を用いて標的とすることができ、そのため、本発明の化合物を用いる方法または使用
は、これらのセットのマーカーのいずれかを発現するがん幹細胞に関連するがんの予防ま
たは治療において用いることができることが予想される。
【０１５５】
【表１】
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【０１５６】
実施例において示されるデータでは、本発明の化合物は、白血病幹細胞株のがん幹細胞
、詳細には、急性ミエロイド白血病細胞株ＫＧ１ａに存在するがん幹細胞を標的とするこ
とが可能であるということが実証される。この細胞株は、本発明の化合物によって標的と
されている異なる免疫表現型（Ｌｉｎ−／ＣＤ３４＋／ＣＤ３８−／ＣＤ１２３＋）を有
するマイナーな幹細胞様コンパートメントを発現する。したがって、本発明による本発明
の化合物の治療の方法または医学的使用を用いて、白血病もしくはこれらの特徴的なマー
カーを発現するがん幹細胞に伴う他のがんを予防するまたは治療することができる。
【０１５７】
本発明はまた、患者が、患者のがんまたは前がん状態の代表的な生物サンプルにおける
がん幹細胞の存在の同定に基づき、本発明の化合物を利用する、がんの予防または治療の
ために選択される方法および医学的使用を提供する。上記に記載されるマーカーは、本発
明のかかる実施形態に従ってがん幹細胞の存在を同定するために用いることができる適当
な例を提供する。これらのマーカーの発現を、生物サンプルにおいて調べることができる
適当な技法は、本明細書中の他でさらに考慮される。
【０１５８】
「がん幹細胞の標的指向化」
本発明は、本発明の化合物が、がん幹細胞を標的とするために用いることができるとい
う第１の適応を提供する。本発明の化合物のがん幹細胞を標的とする能力は、本明細書に
おいて開示される実施例で例示される。
【０１５９】
本発明の化合物ががん幹細胞を含むがん細胞の母集団に提供される場合、これによって
、存在するがん幹細胞を標的とし、がん細胞の総数を減少させることを示すことができる
。本明細書中の他で論じられる通り、本発明のいくつかの化合物は、バルク腫瘍細胞と違
って、がん幹細胞を優先的に標的とし、かかる化合物の活性によって、存在するがん細胞
の総数を減らすことができるだけでなく、がん幹細胞の表現型マーカーを示す全がん細胞
の割合を低下させることもできる。
【０１６０】
本発明の化合物は、がん細胞に入り、細胞と共に核酸（ＲＮＡおよび／またはＤＮＡ）
に取り込まれると考えられる。いかなる理論によって縛られることなく、本発明の化合物
によって示される効果、特に、抗がん効果は、本発明の化合物が、コルジセピンまたはコ
ルジセピン誘導体（例えば、２−フルオロコルジセピンまたは２−Ｃｌ−コルジセピン）
の三リン酸にリン酸化されることが実証されると考えられ、細胞内の酵素的開裂によって
、三リン酸にリン酸化する前に、本発明の化合物を直接８−クロロアデノシン一リン酸に
転換すると考えられる。
【０１６１】
本発明の化合物が、（コルジセピンと比較して）細胞膜透過性の強化を有すること、お
よびこれは、これらが由来する親と比較して本発明の化合物の抗がん性の効力の強化に寄
与することも考えられる。
【０１６２】
いかなる仮説によって縛られることも望まないが、本発明者らは、がん細胞母集団の中
でもがん幹細胞を死滅させることを標的とした結果として、がん幹細胞数の減少が生じる
と考えられる。したがって、本発明の化合物は、がん幹細胞の死を引き起こすことができ
る。さらに、本明細書中の他で記載した結果では、本発明のいくつかの化合物は、がん非
幹細胞の死滅と比較して優先的にがん幹細胞を死滅させると思われ、それによって、がん
幹細胞の死をもたらすだけでなく、全がん細胞母集団の中のがん幹細胞の割合を減少させ
ることが例示される。
【０１６３】
本発明者らは、がん幹細胞を優先的に標的とする本発明の化合物が、がん非幹細胞と比
較してがん幹細胞を優先的に死滅させると考え、他の機序は、これらの細胞の本発明の化
合物の標的指向化によって引き起こされるがん幹細胞の割合の減少に寄与することもでき
る。
【０１６４】
単なる例として、本発明の化合物による治療は、がん幹細胞分化の増加を引き起こし、
それによって、がん幹細胞数、また、がん幹細胞によって表される全がん細胞の割合を減
らすことができる。あるいは、本発明の化合物は、がん幹細胞にこれらの幹細胞表現型を
喪失させることができる、例えば、自己再生能力を喪失させ、それによって、がん幹細胞
数を減らすことができる。
【０１６５】
本開示におけるがん幹細胞の標的指向化への参照は、相応に解釈するべきである。本開
示の目的では、がん幹細胞の「標的指向化」は、本発明の化合物が、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで
もｉｎ  ｖｉｖｏでも、細胞の母集団中に存在する、がん幹細胞の数を減らす任意の機序
を包含すると解釈することができる。特に、がん幹細胞の標的指向化は、他の細胞型と比
較して、特に、がん非幹細胞と比較して、がん幹細胞数の優先的な減少を包含すると解釈
することができる。本開示における標的指向化への参照は、がん非幹細胞と比較して、が
ん幹細胞の死滅、場合によっては、優先的な死滅を含むと解釈することができる。
【０１６６】
「がんの予防または治療」
本発明は、本発明の化合物ががんの予防または治療のために用いられる医学的使用およ
び治療の方法を提供する。本発明と関連して、がんの「予防」は、がんの発生前に用いら
れる本発明の化合物の予防的適用に関するものとして、およびがんが発生するのを停止さ
せる狙いで考慮されるべきである。他方では、がんの「治療」は、がん細胞増殖および腫
瘍成長を遅くするまたは停止させることによりがんを寛解させる目的で、がんが発生した
後に本発明の化合物の使用に関係すると解釈することができる。有利には、がんの治療は
、がん細胞数および腫瘍サイズの部分的なまたは全体的な減少をもたらすことができる。
有効ながんの治療は、ＲＥＣＩＳＴ（Response Evaluation Criteria In Solid Tumours
）ガイドラインに従って、「安定させる」または「応答する」疾患をもたらすことができ
る。
【０１６７】
以下に詳細に記載されている通り、本発明によるがんの予防は、がんを発症する可能性
を高める前がん状態を有する患者において特に利点となり得る。
【０１６８】
「がんの予防」
本発明によるがんの予防は、本明細書に記載した本発明の様々な態様または実施形態に
従って、本発明の化合物を用いて前がん状態の治療によって実施することができる。
【０１６９】
本発明と関連して、特に、がんの予防は、本発明の化合物が、前がん状態を伴う患者に
提供される本発明の方法または医学的使用によって達成することができる。本実施形態に
よる治療の方法または医学的使用は、治療された前がん状態のがんへの発生を予防し、そ
れによって、がんの有効な予防を提供することができる。
【０１７０】
本発明と関連したがんの予防への参照はまた、本発明の化合物の他の予防的適用を包含
することもできる。例えば、本発明の化合物ががん幹細胞を標的とする能力であり、それ
によって、がんの発生を予防する、かつ／またはがんの進行を予防する、かつ／またはが
んの再発を予防する、かつ／またはがんの増殖を予防する。
【０１７１】
「前がん状態」
がんは、しばしば先行して前がん状態が発現し、この前がん状態はそれ自体がん性でな
いが、がんのリスクの増加を伴う。遺伝的またはエピジェネティックな変化が蓄積される
ことによって、以前は正常だった細胞が、がん幹細胞表現型を発現する恐れがある。した
がって、がん幹細胞はまた、かかる前がん状態、ならびにがん性状態において存在するこ
とができる。
【０１７２】
前がん状態におけるがん幹細胞の存在は、これらの状態のがんへの発生に寄与すると考
えられる。本発明の方法および医学的使用は、前がん状態において存在するがん幹細胞を
標的とするために用いられ、それによって、かかる状態を治療することができる。本発明
の化合物ががん幹細胞を標的とするという新たなおよび予想外の知見は、かかる化合物に
よる前がん状態の治療を用いて、治療された状態ががんに発展するのを防止することがで
きることを意味すると理解される。これは、本発明の化合物が本明細書中の他で考慮され
る通り、がんの予防において、医学的に用いることができるやり方を表す。
【０１７３】
本発明に従って治療することができる前がん状態の例には、これらに限らないが、光線
角化症、バレット食道、萎縮性胃炎、先天性角化異常症、鉄欠乏性嚥下障害（Sideropeni
c dysphagia）、扁平苔癬、口腔粘膜下線維症、日光弾力線維症、子宮頚部異形成、白斑
症、紅板症、意義不明のモノクローナル高ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ：monoclonal
gammopathy of unknown significance）、モノクローナルＢ−細胞リンパ球増加症（Ｍ
ＢＬ：monoclonal B-cell lymphocytosis）、骨髄異形成症候群、ならびに胃の前がん状
態、例えば萎縮性胃炎、胃潰瘍、悪性貧血、胃断端、胃ポリープ、およびメネトリエ病な
どからなる群から選択されるものが含まれる。列挙した胃の前がん状態の中でもとりわけ
、萎縮性胃炎、悪性貧血、胃断端、および胃ポリープのいくつかのタイプは、がんに発展
するリスクを特に増大する恐れがある。
【０１７４】
前がん状態はしばしば、形成異常のまたは過形成性の細胞を含む、病変の形態をとる。
したがって、異形成または過形成の存在は、がん幹細胞の特徴的な発現マーカーもしくは
表現型を有する細胞の存在に代わるものとしてまたはそれに加えて、前がん状態の同定に
おいて用いることができる。
【０１７５】
異形成の重症度は、異なる前がん状態の間で、または経時的に単一の前がん状態の発生
で変わり得る。一般に、前がん状態に関連する、より進行した異形成は、前がん状態がが
んに発展する可能性が高い。異形成は、通常、軽度、中等度または高度として分類される
。高度異形成は通常、未治療のままであれば、がんに発展する。したがって、好適には、
本発明の化合物を用いる治療の方法または医学的使用は、高度異形成に関連する前がん状
態を伴う患者を治療するために用いることができる。
【０１７６】
本発明の好適な実施形態では、本発明の化合物は、高度子宮頚部異形成を伴う患者を治
療するために用いられる。高度子宮頚部異形成は、スメア試験によって診断することがで
きる。本発明の別の実施形態では、本発明の化合物は、高度食道異形成（「バレット食道
」）を治療するために用いられる。高度食道異形成は、組織生検後に診断することができ
る。
【０１７７】
前悪性はまた、がんがあると知られていない個体において細胞中の体細胞突然変異を検
出することにより同定することができるということが最近報告されている。特に、年齢関
連性のクローン性造血（clonal haematopoiesis）は、全死亡率の増加および心臓代謝疾
患のリスクの増加に関連する、一般に知られる前悪性状態であることが報告されている。
血液細胞中で検出された突然変異の大部分は、３つの遺伝子、すなわち、ＤＮＭＴ３Ａ、
ＴＥＴ２、およびＡＳＸＬ１中で生じる。したがって、がん幹細胞を標的とする本発明の
化合物を使用し、それによって、前がん状態を治療することから恩恵を受ける患者は、Ｄ
ＮＭＴ３Ａおよび／またはＴＥＴ２および／またはＡＳＸＬ１の少なくとも１種における
、前がん状態を表す遺伝子突然変異の存在について、血液細胞を含むサンプルをアッセイ
することにより同定することができる。
【０１７８】
がん幹細胞を標的とする本発明による本発明の化合物による治療から恩恵を受けること
ができる前がん状態はまた、本明細書中の他で論じられた、がん幹細胞、またはがん幹細
胞表現型に特徴的なマーカーの発現に基づいた技法のいずれかを参照しがん幹細胞の存在
を決定することによって同定することができる。
【０１７９】
「がんの治療」
当業者は、がんの「治療」を評価することができる多くの測定があることを理解してい
る。単なる例として、がん発生の任意の減少または予防、がんの進行、がんの再発、また
はがん増殖は、有効ながんの治療を示すために考慮することができる。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、がん細胞の母集団においてがん幹細胞の
割合を減らし；かつ／または腫瘍成長を抑制し；かつ／または腫瘍形成能を低下させ；か
つ／または原発性がんを予防するもしくは治療し；かつ／または再発性がんを予防するも
しくは治療し；かつ／または転移性がんもしくは二次がんを予防するまたは治療し；かつ
／または転移もしくは再発を治療する、予防するまたは阻害し；かつ／または治療抵抗性
がんを治療するもしくは予防するために用いることができる。
【０１８１】
本発明の化合物を用いたがん治療が、腫瘍サイズの縮小をもたらす、また、治療が施行
される期間中／期間後、腫瘍サイズの縮小を維持する能力は、特に、有効ながん治療の関
連する適応を表す。実施例において記載される通り、本発明の治療または医学的使用は、
他の療法による治療に以前は耐性があった再発性もしくは治療抵抗性がんの代表的な細胞
を用いたモデルにおいてさえも、この点において、驚くべきことに有効であることが証明
された。
【０１８２】
実施例において示されるデータから、本発明の化合物による治療によって、がん細胞の
母集団においてがん幹細胞の割合が減ることが例示される。がん幹細胞が同定され得る特
徴的な生体活性または細胞表面マーカーは、本明細書中の他で記載される。好適な実施形
態では、本発明によるがんの治療によって、患者のがんに存在するがん幹細胞の割合を少
なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、または少なくとも４０％減少さ
せることができる。好適な実施形態では、本発明によるがんの治療によって、患者のがん
に存在するがん幹細胞の割合を少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％
、または少なくとも８０％減少させることができる。本発明によるがんの治療によって、
患者のがんに存在するがん幹細胞の割合を少なくとも８５％、少なくとも９０％、または
少なくとも９５％減少させることができる。実際、本発明によるがんの治療によって、患
者のがんに存在するがん幹細胞の割合を少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくと
も９８％、少なくとも９９％、さらには１００％（実質的にがん幹細胞が残存しないよう
に）減少させることができる。
【０１８３】
がん幹細胞の非対称性の分裂は、腫瘍の成長に寄与する。本発明による本発明の化合物
によるがんの治療によって、腫瘍成長を少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくと
も３０％、または少なくとも４０％抑制させることができる。好適には、本発明によるが
んの治療によって、腫瘍成長を少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％
、または少なくとも８０％抑制させることができる。本発明によるがんの治療によって、
この種の治療を受けた患者において、腫瘍成長を少なくとも８５％、少なくとも９０％、
または少なくとも９５％抑制させることができる。実際、本発明によるがんの治療によっ
て、治療されるがんにおいて腫瘍成長を少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくと
も９８％、少なくとも９９％、さらには１００％抑制させることができる。
【０１８４】
腫瘍成長は、腫瘍のサイズの変化を経時的に評価する任意の適当な方法によって評価す
ることができる。好適には、がん治療前の腫瘍のサイズは、がん治療中またはがん治療後
同じ腫瘍のサイズと比較することができる。腫瘍のサイズを評価することができる多くの
方法が知られている。例えば、腫瘍のサイズは、患者の中でｉｎ  ｓｉｔｕで腫瘍の画像
化により評価することができる。画像処理技術などの適当な技法によって、腫瘍の体積が
決定されることおよび腫瘍体積の変化を評価することが可能となり得る。
【０１８５】
本明細書の実施例において記載される結果において示される通り、本発明の化合物の治
療の方法および医学的使用によって、腫瘍成長を停止させることが可能であるだけでなく
、再発性または治療抵抗性がんを伴う患者を含めて、がんを伴う患者における腫瘍体積を
実際に減少させることが可能である。好適には、本発明によるがんの治療によって、腫瘍
体積を少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、または少なくとも４０
％減少させることができる。好適な実施形態では、本発明によるがんの治療によって、腫
瘍体積を少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、または少なくとも８
０％減少させることができる。本発明によるがんの治療によって、腫瘍体積を少なくとも
８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％減少させることができる。実際、本
発明によるがんの治療によって、腫瘍体積を少なくとも９６％、少なくとも９７％、少な
くとも９８％、少なくとも９９％、さらには１００％減少させることができる。
【０１８６】
前述の種類の腫瘍体積の減少は、適当な対照に関連して算出することができる。例えば
、適当な動物モデルにおいてｉｎ  ｖｉｔｒｏ、またはｉｎ  ｖｉｖｏで行われる試験で
は、腫瘍体積の縮小は、本発明の化合物で治療した腫瘍の体積と対照腫瘍の体積（未治療
であっても、本発明の化合物以外で治療を行ってもよい）との間の直接比較により決定す
ることができる。腫瘍の治療を行わないことが求められるかかるモデルは、臨床試験また
は患者の治療管理の場合には倫理的に許容できず、この場合では、腫瘍体積の減少は、治
療された腫瘍の体積を、治療前と同じ腫瘍の体積とまたは全く治療されていない腫瘍によ
り達成されているはずである予測された体積と比較することにより評価することができる
ということが理解される。
【０１８７】
本発明の化合物の治療の方法および医学的使用によって、がんを表すバイオマーカーを
減少させることができる。かかるバイオマーカーの減少は、有効ながんの治療を実証する
ことができるさらなる評価を提供する。かかるバイオマーカーの適当な例は、治療しよう
とするがんのタイプに基づいて選択することができ、婦人科のがんの場合では、ＣＡ１２
５が、バイオマーカーの適当な例を表し、膵臓がんまたは胆道がんの場合では、ＣＡ１９
．９が、バイオマーカーの適当な例を表し、結腸直腸がんの場合では、ＣＥＡが、適当な
バイオマーカーとなり得る。
【０１８８】
好適には、本発明によるがんの治療によって、がんバイオマーカーを少なくとも１０％
、少なくとも２０％、少なくとも３０％、または少なくとも４０％減少させることができ
る。好適な実施形態では、本発明によるがんの治療によって、がんバイオマーカーを少な
くとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、または少なくとも８０％減少させ
ることができる。本発明によるがんの治療によって、がんバイオマーカーを少なくとも８
５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％減少させることができる。実際、本発
明によるがんの治療によって、がんバイオマーカーを少なくとも９６％、少なくとも９７
％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、さらには１００％減少させることができる。
【０１８９】
本発明によるがんの治療において観察された、存在するがん幹細胞の割合の減少、腫瘍
成長の減少、または腫瘍体積もしくはがんバイオマーカーの減少の有益な効果は、少なく
とも１カ月間維持することができる。好適には、かかる有益な効果は、少なくとも２カ月
、少なくとも３カ月、少なくとも４カ月、少なくとも５カ月、または少なくとも６カ月間
維持することができる。実際、かかる有益な効果は、少なくとも１２カ月、少なくとも１
８カ月、または少なくとも２４カ月間維持することができる。好適には、有益な効果は、
少なくとも３年、少なくとも４年、少なくとも５年、少なくとも６年、少なくとも７年、
少なくとも８年、少なくとも９年、または１０年もしくはそれ以上の間維持することがで
きる。
【０１９０】
適当な本発明の実施形態では、本発明の化合物は、がん幹細胞を標的指向化することに
より、がんもしくは前悪性状態を予防するまたは治療する方法において用いられる。好適
な実施形態では、本発明は、がんもしくは前悪性状態を予防するまたは治療する方法にお
ける本発明の化合物の使用を提供し、本方法は、１個または複数のがん幹細胞の腫瘍形成
能を低下させる。好適には、かかる方法は、がんの進行を予防することも、腫瘍成長を抑
制することもできる。
【０１９１】
本発明の化合物が、がんの進行を予防するまたは治療するための本発明の方法または医
学的使用において用いられる場合、かかる予防または治療は、がんの進行を、遅くする、
遅延させるまたは完全に停止させることができる。
【０１９２】
がんの進行は、がんへの病期を割り当てることにより、通常、決定される。病期分類は
、がんにＩからＩＶの数字を割り当てることにより、通常行われ、Ｉは、単離されたがん
であり、ＩＶは、評価基準の限界まで広がっているがんである。病期分類の詳述は、がん
の間で変わるが、この病期は、一般に、隣接した臓器を浸潤したか否か、（それがある場
合）どのくらい多くの所属（近くの）リンパ節に広がっているか、より遠位の場所に出現
している（転移した）か否かについて、腫瘍のサイズが考慮される。
【０１９３】
一般に、Ｉ期は、身体の一部に局在化させ、（十分に小型である固形腫瘍の場合）外科
的切除により治療することができる。ＩＩ期は、局所的に進行し、化学療法、放射線療法
、手術、またはその組み合わせにより治療可能である。ＩＩＩ期はまた、局所的に進行し
、ＩＩ期またはＩＩＩ期の呼称は、ＩＩＩ期が、「遅く」局所的に進行することが一般に
認められるが、がんの特異的なタイプに依存する。ＩＶ期のがんは、第２の臓器にしばし
ば転移する。本発明の方法または医学的使用における本発明の化合物を用いたがんの治療
は、がん幹細胞を標的指向化することによりＩ期、ＩＩ期、ＩＩＩ期またはＩＶ期のがん
を治療するために用いることができる。本発明の化合物による治療は、ある病期から次の
病期までのがんの進行を予防するために用いることができる。一実施形態では、本発明の
化合物による治療は、Ｉ期からＩＩ期までの進行を予防するために用いられる。別の実施
形態では、本発明の化合物による治療は、ＩＩ期からＩＩＩ期までの進行を予防するため
に用いられる。さらに別の実施形態では、本発明の化合物による治療は、ＩＩＩ期からＩ
Ｖ期までの進行を予防するために用いられる。
【０１９４】
がんの進行を防止するまたは抑制することは、がんの拡散、例えば、がんが局所的に拡
散するＩ期からＩＩ期までの進行またはがんが他の臓器に転移するＩＩＩ期からＩＶ期ま
での進行を防止するために特に重要である。がん幹細胞は、腫瘍原性であり、そのため、
局所的におよび転移的に（metastatically）がんの拡散において決定的に重要な役割を果
たすと考えられる。したがって、本発明の化合物を用いた本発明の治療の方法または医学
的使用は、腫瘍原性がん幹細胞を標的指向化し、したがって、それらの数を減少させるこ
とにより、がんの拡散を防止するために用いることができる。
【０１９５】
「がん」
本発明の化合物は、これらが由来する親ヌクレオシドと比較して、抗がん活性の増加を
実証している。この抗がん活性の増加は、がん幹細胞およびがん非幹細胞に対する活性の
増加の結果として示されると思われる。
【０１９６】
がん幹細胞は、広範囲のがんの生物活性におけるある役割を果たす。したがって、本発
明に従って予防するまたは治療することができるがんは、広範囲である。
【０１９７】
本明細書中の他で論じられる通り、がん幹細胞は、（白血病およびリンパ腫などの血液
系腫瘍を含めた）液性腫瘍ならびに固形腫瘍（乳房、肺、結腸、前立腺、卵巣、皮膚、膀
胱、胆道および膵臓の腫瘍など）を含めた、多くの腫瘍タイプで存在することが公知であ
る。したがって、がん幹細胞を標的とする本発明の化合物の治療の方法および医学的使用
は、かかるがんの予防または治療において有用であることが予想される。
【０１９８】
好適には、本発明の化合物は、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、肺がん、肝臓がん、
乳がん、頭頚部がん、神経芽細胞腫、甲状腺癌、（黒色腫を含めた）皮膚がん、口腔扁平
細胞癌、膀胱がん、ライディッヒ細胞腫、胆管細胞癌または胆管がんなどの胆道がん、膵
がん、結腸がん、結腸直腸がんならびに卵巣がん、子宮体がん、卵管がん、子宮がんおよ
び上皮頚部癌を含めた子宮頚がんを含む、婦人科のがんからなる群から選択されるがんの
予防または治療において用いることができる。好適な実施形態では、がんは、白血病であ
り、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病（急性ミエロイド白血病または急性非リ
ンパ球性白血病としても知られる）、急性前骨髄球性白血病、急性リンパ球性白血病、慢
性骨髄性白血病（慢性ミエロイド白血病、慢性骨髄球性白血病または慢性顆粒球性白血病
（granulocytic leukaemia）としても知られる）、慢性リンパ球性白血病、単芽球性白血
病およびヘアリー細胞白血病からなる群から選択することができる。さらなる好ましい実
施形態では、がんは、急性リンパ芽球性白血病である。特定の実施形態では、白血病は、
治療抵抗性ＴｄＴ−陽性白血病である。好適な実施形態では、がんは、ホジキンリンパ腫
；非ホジキンリンパ腫；バーキットリンパ腫；および小リンパ球性リンパ腫からなる群か
ら選択することができるリンパ腫である。
【０１９９】
好適には、かかるがんにおけるがん幹細胞を標的指向化することにより、がんの発生を
防止するまたは治療することにより、がんの進行を防止するまたは治療することにより、
がんの再発を防止するまたは治療するにより、またはがんの増殖を防止するもしくは治療
することにより、がんの有効な治療を達成することができる。
【０２００】
好適な実施形態では、本発明は、転移性がんの予防または治療におけるがん幹細胞を標
的指向化することにおいて用いるための本発明の化合物を提供する。
【０２０１】
好適な実施形態では、本発明は、再発性または治療抵抗性がんの治療においてがん幹細
胞を標的指向化することにおいて用いるための本発明の化合物を提供する。
【０２０２】
好適な実施形態では、本発明は、原発性がんの治療においてがん幹細胞を標的指向化す
ることにおいて用いるための本発明の化合物を提供する。好適には、治療された原発性が
んは、第２の原発性がんとなり得る。
【０２０３】
本発明は、二次がんの治療においてがん幹細胞を標的指向化することにおいて用いるた
めの本発明の化合物を提供する。好適な実施形態では、二次がんは、転移性がんである。
【０２０４】
好適な実施形態では、本発明は、がん幹細胞を標的指向化することにおいて用いるため
の本発明の化合物を提供し、がん幹細胞の標的指向化によって、（ｉ）がんの再発；（ｉ
ｉ）第２の原発性がんの発生；または（ｉｉｉ）がんの転移を予防するまたは抑制する。
【０２０５】
本発明の化合物が、がん幹細胞を標的とするその能力に基づき使用される治療の方法ま
たは医学的使用は、再発性または治療抵抗性がんの治療において用いることができる。か
かる実施形態における再発性または治療抵抗性がんに関する考慮は、文脈で別段必要とさ
れる場合を除き、本発明の態様に関連して再発性または治療抵抗性がんの治療の場合と同
じである。
【０２０６】
「再発性または治療抵抗性がん」
上記で述べた通り、本発明のいくつかの態様および実施形態は、特に、再発性もしくは
治療抵抗性がんの治療における本発明の化合物の使用に関する。
【０２０７】
本発明の目的では、治療抵抗性がんは、本発明の化合物を利用するものを除く抗がん治
療により治療に対する耐性を示すがんとみなすことができる。例えば、本発明の化合物は
、放射線治療による治療に対して耐性がある治療抵抗性がんの治療において用いることが
できる。あるいは、またはさらに、本発明の化合物は、がんの治療において用いられる生
物学的製剤に対する耐性がある治療抵抗性がんの治療において用いることができる。好適
な実施形態では、本発明の化合物は、本発明の化合物を除く化学療法薬による治療に対す
る耐性がある治療抵抗性がんの治療において用いることができる。
【０２０８】
特に、本発明の化合物を用いた本発明の治療の方法または（of）医学的使用から恩恵を
受けることができる治療抵抗性がんには、コルジセピンまたは２−フルオロコルジセピン
に対する耐性があるがんが含まれる。
【０２０９】
再発性がん（または再発がん）は、がんを検出することができない寛解期後に回帰する
がんである。がんの再発は、最初のがんの部位（局所のがんの再発）、最初のがんに近い
部位（限局性のがんの再発）、または最初のがんから遠位の部位（遠位のがんの再発）で
起こり得る。がん幹細胞は、がんの再発においてある役割を果たすと考えられ、再発性が
んの細胞が産生される発生源を提供する。したがって、がん幹細胞の標的指向化を可能に
する本発明による、本発明の化合物の治療の方法および医学的使用は、再発性がんに関連
して大きな利点となり得る。本発明の化合物ががん幹細胞を標的とする能力は、再発を起
こすことができるかかる細胞の母集団を取り除くために用いることができ、したがって、
再発性がんの出現を防ぐ。本発明の化合物の抗がん幹細胞活性はまた、再発しているがん
においてがん幹細胞を標的とし、同様にがん非幹細胞に対して細胞毒性作用を潜在的に及
ぼし、それによって、再発性がんの治療を提供するために用いることができる。
【０２１０】
上記を考慮して、本発明の化合物は、再発性がんの予防または治療のための本発明の方
法または使用において用いることができることが理解される。本発明の化合物は、局所、
限局性もしくは遠位の再発性がんの予防または治療のための本発明の方法または使用にお
いて用いることができる。
【０２１１】
本発明の化合物は、寛解の少なくとも２カ月、少なくとも６カ月、少なくとも１２カ月
、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月、または少なくとも３０カ月提供することに
より、がんの再発を予防するために本発明の方法または使用において用いることができる
。実際、本発明の化合物は、寛解の少なくとも４年、少なくとも５年、少なくとも６年、
少なくとも７年、少なくとも８年、少なくとも９年、または少なくとも１０年提供するこ
とによりがんの再発を予防するために用いることができる。
【０２１２】
本発明の化合物は、寛解の少なくとも２カ月、少なくとも６カ月、少なくとも１２カ月
、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月、または少なくとも３０カ月後に再発する再
発性がんを治療するために、本発明の方法または使用において用いることができる。実際
、本発明の化合物は、寛解の少なくとも４年、少なくとも５年、少なくとも６年、少なく
とも７年、少なくとも８年、少なくとも９年、または少なくとも１０年後に再発する再発
性がんを治療するために用いることができる。
【０２１３】
本発明の化合物のがん幹細胞を標的とする能力は、本発明の医学的使用または治療の方
法に従ってがんを予防するもしくは治療するこれらの化合物の能力を生む。しかしながら
、本発明の化合物はまた、腫瘍のバルクを構成するがん非幹細胞に対して直接的な細胞毒
性作用を働かせることが留意されるべきである。がん幹細胞の活性は、再発性もしくは治
療抵抗性がんを非常に治療し難くする大半の耐性の基礎となり得、がん非幹細胞はまた、
かかる再発性もしくは治療抵抗性がんの主要な構成物である。
【０２１４】
本発明の化合物は、本発明の化合物が由来する化学療法分子である、コルジセピンまた
は２−フルオロコルジセピンよりも、がん非幹細胞に対する細胞毒性作用をより高く発揮
する。したがって、本発明の化合物が再発性または治療抵抗性がんの治療において作用す
る機序は、本化合物の抗がん幹細胞活性をそれだけに限定することはできないが、がん非
幹細胞に対する本発明の化合物の作用を利用することもできる。かかる使用において、本
発明の化合物による治療は、がん幹細胞およびがん非幹細胞の総数を減少させる。本発明
のいくつかの化合物が利用される場合、かかる治療は、治療後に残存するがん幹細胞の割
合を優先的に減少させる。
【０２１５】
本発明の化合物の治療上有効な用量
本発明の化合物の治療有効量は、がん細胞の死を誘導するのに十分な量となり得る。本
発明の化合物の治療有効量は、がん幹細胞の死を誘導するのに十分な量となり得る。いく
つかの実施形態、特に、再発性または治療抵抗性がんの治療に関するものでは、本発明の
化合物の治療有効量は、がん幹細胞の死を誘導するおよびがん非幹細胞の死をも誘導する
のに十分な量となり得る。
【０２１６】
患者に投与しようとする本発明の化合物などの治療上有効な化合物の量が、算出するお
よび表現することができる様々な異なるやり方がある。特に、がんの予防または治療のた
めの薬剤の用量に関連して考慮されるかかるひとつのやり方は、患者の体表面積の単位当
たりに投与される薬剤の量となる。かかる用量は、表面積の平方メートル（ｍ２）当たり
、（質量によって決定することができる）薬剤の量に関して、通常、表現される。
【０２１７】
がんの予防または治療のための本発明の化合物の使用は、１０ｍｇ／ｍ２から１０００
ｍｇ／ｍ２の間の週単位の用量を利用することができる。かかる治療は、例えば、３７５
ｍｇ／ｍ２から９００ｍｇ／ｍ２の間の週単位の用量を利用することができる。例えば、
患者が、およそ５００ｍｇ／ｍ２から８２５ｍｇ／ｍ２の間の範囲である本発明の化合物
の週単位の用量で提供される場合、再発性もしくは治療抵抗性がんの有効な治療を提供す
ることができる。
【０２１８】
いかなる仮説によって縛られることも望まないが、本発明者らは、本発明の化合物がが
ん幹細胞を標的とする能力によって、その能力がなかったなら予想されていたはずのもの
よりも低い本化合物の用量を用いて、治療の有効性を達成することが可能であると考えら
れる。単なる例として、８２５ｍｇ／ｍ２、７５０ｍｇ／ｍ２、６００ｍｇ／ｍ２、また
は５００ｍｇ／ｍ２以下である本発明の化合物の週単位の用量は、本発明の使用および方
法において治療上有効であることを証明することができる。
【０２１９】
本発明の化合物の選ばれた週単位の用量は、１週間の投与頻度を単回で、または投与頻
度を複数回で提供することができる。例えば、本発明の化合物の週単位の用量は、投与頻
度が２回、投与頻度が３回、またはそれ以上で提供することができる。したがって、週単
位の用量７５０ｍｇ／ｍ２の場合では、これは、１週間の経過にわたって２５０ｍｇ／ｍ
２を３回投与または１週間に３７５ｍｇ／ｍ２を２回投与することにより達成することが
できる。同様に、週単位の用量６００ｍｇ／ｍ２の場合では、これは、１週間の経過にわ
たって２００ｍｇ／ｍ２を３回投与、または１週間に３００ｍｇ／ｍ２を２回投与するこ
とにより達成することができる。
【０２２０】
１週間の経過にわたって本化合物の必要とされる用量を提供するために、治療頻度が単
回で投与される本発明の化合物の適当な量は、およそ１００ｍｇ／ｍ２から３００ｍｇ／
ｍ２の間となり得る。
【０２２１】
提供される本発明の化合物の週単位の用量は、治療の経過にわたって減らすことができ
る。例えば、治療は、週単位の用量がおよそ１０００ｍｇ／ｍ２、９００ｍｇ／ｍ２、８
２５ｍｇ／ｍ２、７５０ｍｇ／ｍ２、または７２５ｍｇ／ｍ２で開始することができ、治
療の経過にわたって、必要とされる用量は、（初回量が、この量を上回る場合では）およ
そ７５０ｍｇ／ｍ２、およそ６５０ｍｇ／ｍ２、およそ６２５ｍｇ／ｍ２、さらにはおよ
そ５００ｍｇ／ｍ２またはおよそ３７５ｍｇ／ｍ２まで減少させることができる。
【０２２２】
本発明の化合物の用量は、もちろん、他のやり方で示すことができる。これらの最も一
般的なものは、単位体重当たり提供される有効な薬剤の量である。これは、平均的なヒト
の患者の場合、用量１ｍｇ／ｍ２は、体重１ｋｇ当たりおよそ０．０２５ｍｇに相当する
と算出されている。したがって、データでは、本発明の化合物は、およそ６．２５ｍｇ／
ｋｇからおよそ２５ｍｇ／ｋｇまでの範囲の用量で再発性または治療抵抗性がんの治療の
ために有効であることが示される。適当な用量は、例えば、約９．５ｍｇ／ｋｇから２２
．５ｍｇ／ｋｇまでの間となり得る。好適な実施形態では、患者が、およそ１２．５ｍｇ
／ｋｇから２０．５ｍｇ／ｋｇまでの間の週単位の用量で提供される場合、本発明の化合
物は、再発性もしくは治療抵抗性がんの有効な治療を達成する。
【０２２３】
本発明の予防または治療の方法および医学的使用における使用に適した本発明の化合物
の製剤に関して考慮することは、本開示の他で記載される。本発明の化合物の注射用製剤
の場合では、これらは、静脈内に投与することができる。静脈内投与は、任意の適当な時
間枠にわたって、例えば、１０分の注射などで達成することができる。
【０２２４】
治療のタイプ
好適な実施形態では、本発明の化合物は、がんの一次治療としてがん幹細胞を標的指向
化するために用いることができる。
【０２２５】
しかしながら、本発明の化合物ががん幹細胞を標的とすることができ、それによって、
再発性または治療抵抗性がんを治療することができるという知見から、本発明の化合物が
、他の治療が無効であることが証明されている状況において、有効ながんの治療を提供す
ることができることが分かる。したがって、好適な実施形態では、本発明は、がんの二次
治療としてがん幹細胞を標的指向化するために本発明の化合物を提供する。実際、好適な
実施形態では、本発明は、がんの三次以上の治療としてがん幹細胞を標的指向化するため
に本発明の化合物を提供する。
【０２２６】
好適な実施形態では、がんの治療におけるネオアジュバント（neooadjuvant）として用
いるための本発明の化合物が提供される。ネオアジュバントは、がんの外科的な除去など
の「主要な」抗がん治療前に腫瘍のサイズを縮小するために、患者に提供される薬剤であ
る。本発明の化合物は、がんの外科的治療および／またはがんのための放射線治療を続い
て行う患者のためのネオアジュバント療法として用いることができる。
【０２２７】
あるいは、またはさらに、本発明は、がんの治療におけるアジュバントとして用いるた
めの本発明の化合物を提供する。アジュバントは、主要な療法後、がんの再発を予防する
ために、がんの外科的な除去などの「主要な」抗がん治療後、患者に提供される薬剤であ
る。本発明の化合物は、がんの外科的治療および／またはがんのための放射線治療を受け
る患者のためのアジュバントとして用いることができる。
【０２２８】
本発明の化合物は、単独療法における、つまり、本発明の化合物が、予防もしくは治療
で利用される、実質的にすべての治療活性を提供する予防または治療における本発明の方
法または使用で用いることができる。
【０２２９】
あるいは、本発明の方法または使用は、併用療法で本発明の化合物を使用することがで
きる。かかる実施形態では、本発明の化合物は、少なくとも１種のさらなるがん治療と併
せて用いられる。さらなるがん治療は、手術および／または放射線治療を含むことができ
る。さらに、またはあるいは、さらなるがん治療は、達成されるがんの予防または治療に
寄与する少なくとも１種のさらなる治療薬の使用を含むことができる。好適には、そのよ
うな薬剤は、がんの予防または治療において用いられる化学療法薬または生物学的製剤と
なり得る。
【０２３０】
併用療法の好適な実施形態では、本発明の化合物およびさらなる治療薬は、同時に患者
に提供することができる。適当な例では、本発明の化合物およびさらなる治療薬は、同じ
医薬組成物の一部として配合することができる。あるいは、本発明の化合物およびさらな
る治療薬は、ほぼ同時に患者に提供するために別々に配合することができる。
【０２３１】
併用療法の別の好適な実施形態では、本発明の化合物およびさらなる治療薬は、異なる
時間で患者に提供することができる。本発明の化合物およびさらなる治療薬は、順次患者
に提供することができる。例えば、本発明の化合物は、さらなる治療薬を提供する前に患
者に提供することができる。あるいは、本発明の化合物は、さらなる治療薬を提供した後
、患者に提供することができる。
【０２３２】
「さらなる治療薬」
本発明の化合物は、がんの予防または治療のための広範囲のさらなる治療薬と組み合わ
せて用いることができる。これには、がんの予防または治療のために用いることができる
生物学的製剤、免疫療法薬、および化学療法薬が含まれる。
【０２３３】
適当なさらなる薬剤の特定の例は、次の段落において考慮され、これらは、本発明の化
合物との使用に適したさらなる治療薬の範囲を制限するものとみなすべきではない。実際
、本発明の化合物ががん幹細胞を標的とする能力から、がんの予防または治療において用
いられるさらなる薬剤が、がんの発生、維持、再発、増殖に関与するがん幹細胞、がん非
幹細胞、または他の細胞もしくは構成物を標的とするか否かによらず、かかる任意のさら
なる治療薬と組み合わせて、有利に用いることができることが示される。
【０２３４】
本発明の化合物と組み合わせて用いることができるさらなる治療薬の例には、
（ａ）抗血管新生薬（場合によっては、抗血管新生薬は、（ｉ）ＶＥＧＦ経路の阻害薬、
場合によっては、ベバシズマブ；（ｉｉ）チロシンキナーゼ阻害薬、場合によっては、ソ
ラフェニブ、スニチニブもしくはパゾパニブ；または（ｉｉｉ）ｍＴＯＲ阻害薬、場合に
よっては、エベロリムスである）；
（ｂ）アルキル化剤；
（ｃ）代謝拮抗剤；
（ｄ）抗腫瘍抗生物質；
（ｅ）トポイソメラーゼ；
（ｆ）有糸分裂阻害剤；
（ｇ）モノクローナル抗体；
（ｈ）金属性薬剤；または
（ｉ）能動もしくは受動免疫療法が含まれる。
【０２３５】
文脈で別段必要とされる場合を除き、先行するリストに記載されたさらなる治療薬は、
上記で考慮される本発明の化合物との併用療法の実施形態のいずれかにおいて用いるため
に適したものをすべて考慮するべきである。
【０２３６】
患者の選択
本発明の化合物が、がん幹細胞を標的とすることができるという本発明者らの知見によ
って、ある特定の患者が、再発性または治療抵抗性がんなどの、がんの予防または治療に
おいて、本発明の化合物を投与することから恩恵を受ける可能性があるか否かを決定する
ことができる多くの方法が可能になる。
【０２３７】
したがって、本発明は、がんを伴うまたは前がん状態である患者が、本発明の化合物に
よるがんの予防または治療から恩恵を受けるか否かを決定する方法を提供し、本方法は、
がん幹細胞の存在について、患者においてがんまたは前がん状態の代表的な生物サンプル
をアッセイするステップを含み；生物サンプル中のがん幹細胞の存在によって、患者が、
本発明の化合物による治療から恩恵を受けることが示される。
【０２３８】
本発明は、がんを伴うまたは前がん状態である患者のための適当な治療レジメンを決定
する方法をさらに提供し、本方法は、がん幹細胞の存在について、患者においてがんまた
は前がん状態の代表的な生物サンプルをアッセイするステップを含み；生物サンプル中の
がん幹細胞の存在によって、適当な治療レジメンが、本発明の化合物による患者の治療を
含むことが示される。
【０２３９】
本発明はまた、がん幹細胞の存在について、患者においてがんまたは前がん状態の代表
的な生物サンプルをアッセイするステップを含む方法により、かかる治療のために選択さ
れた患者における、がんの予防または治療において用いるための本発明の化合物をも提供
し；生物サンプル中のがん幹細胞の存在によって、患者が、本発明の化合物による治療に
適していることが示される。
【０２４０】
好適な実施形態では、生物サンプル中のがん幹細胞は、本明細書中で先に論じたマーカ
ーの特徴的なパターンのこれらの発現により同定することができる。
【０２４１】
当業者は、上記に記載するものなどの本発明の実施形態において用いることができる生
物サンプルの多くの適当な例があることを理解している。好適には、そのようなサンプル
は、がんまたは前がん状態から得られた細胞を含むことができる。適当な生物サンプルは
、組織像において用いるためのサンプルなどの組織サンプルとなり得る。かかるサンプル
中の細胞は、上記に記載するものなど、がん幹細胞マーカーのこれらの発現について直接
評価することができる。
【０２４２】
あるいはまたはさらに、適当な生物サンプルは、がんまたは前がん状態の細胞による遺
伝子発現を代表する標的分子を含むことができる。かかる標的分子の例には、発現された
遺伝子、または遺伝子発現を代表するｍＲＮＡなどの核酸によってコードされたタンパク
質が含まれる。
【０２４３】
がん幹細胞マーカーの発現を評価することができる技法の適当な例は、サンプルタイプ
に関して選択することができる。発現マーカーの研究のための技法は、（診断のまたは予
後の目的のためなど）臨床評価に関連してしばしば用いられ、これらの使用は、本発明と
関連してこれを実行することを要する者によく知られている。単なる例として、タンパク
質を含有するサンプル中で、がん幹細胞マーカーの存在は、問題となるがん幹細胞マーカ
ーと反応する抗体を用いた適当な技法により評価することができる。タンパク質がん幹細
胞マーカーを含有するかかるサンプルの例には、（マーカーの存在が、適当な免疫細胞化
学技法により可視化することができる場合）組織像サンプル、または循環に由来するサン
プルが含まれる。ここに、（転移によるがんの増殖に寄与することが考えられる）循環す
るがん幹細胞の存在は、フローサイトメトリーなどの技法を用いて評価することができる
。
【０２４４】
がん幹細胞マーカーの発現を代表する核酸を含有するサンプルにおいて、かかる発現は
、適当な分子生物学技法によって、例えば、適当なプライマーを用いたポリメラーゼ連鎖
反応（ＰＣＲ）増幅によって評価することができる。
【実施例１】
【０２４５】
合成手順
本発明の化合物は、次の一般的な手順および模範的な合成手順に従ってまたはそれらと
同じように作製することができる。
【０２４６】
一般的な手順１（化合物Ａ〜ＦおよびＬ〜Ｕの場合）
Ｎ−メチルイミダゾール（１．０ｍｍｏｌ）および適切なホスホロクロリダート（０．
６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を、３’−デオキシアデノシン（０．２０ｍｍ
ｏｌ）または置換３’−デオキシアデノシンの無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁液に滴下し、
反応混合物を１６時間室温で撹拌した。カラムクロマトグラフィーおよび分取ＴＬＣによ
り精製して、白色固形物として所望の化合物を生成した。使用される構成成分の量は、変
わることもあり、実際の量は下記の例において示す。
【０２４７】
一般的な手順２（化合物Ｊの場合）
３’−デオキシアデノシン（０．８０ｍｍｏｌ）を、（ＣＨ３Ｏ）３ＰＯ（５ｍＬ）に
懸濁し、ＰＯＣｌ３（０．８０ｍｍｏｌ）を、−５℃で滴下した。反応混合物を室温にし
、放置して４時間撹拌した。無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解した適切なアミノ酸エス
テル塩（４．０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、その後、ジイソプロピルエチルアミン（８．０
ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。室温で２０時間撹拌した後、水を加え、これらの層を分
離した。水相をジクロロメタンで抽出し、有機相を食塩水で洗浄した。合わせた有機層を
、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して
（勾配溶離がＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００／０から９３／７まで）、白色のフォーム
として所望の生成物を得た。使用される構成成分の量は、変わることもあり、実際の量は
、下記の例において示す。
【０２４８】
一般的な手順３（化合物Ｇ〜Ｉの場合）
３’−デオキシアデノシン（０．２０ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に懸濁し、
ｔＢｕＭｇＣｌ（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液、０．２２ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。適切
なホスホロクロリダート（０．６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を滴下し、反応
混合物を、１６時間室温で撹拌した。カラムクロマトグラフィーおよび分取ＴＬＣにより
精製して、白色固形物として所望の化合物を生成した。使用される構成成分の量は、変わ
ることもあり、実際の量は下記の例において示す。
【０２４９】
一般的な手順４（化合物Ｖの場合）
Ｔｅｒｔブチルジメチルシリルクロリド（３．３ｍｏｌ／ｅｑ．）およびイミダゾール
６．６（ｍｏｌ／ｅｑ）を適切な３’−デオキシアデノシン誘導体（１ｍｏｌ／ｅｑ）の
無水ＤＭＦ溶液に加え、反応混合物を、終夜（１６〜２０ｈ）室温で撹拌した。次いで、
ＮＨ４Ｃｌを混合物に加え、酢酸エチルで２回洗浄した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４
で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。カラムクロマトグラフィーにより混合物を精製し
て、中間体Ｃ１を生成した。次いで、中間体Ｃ１を、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ４／１／１
の水溶液（６ｍｌ／ｅｑ）に溶解し、０℃で４ｈ撹拌した。次いで、溶液をＮａＨＣＯ３
の飽和水溶液で注意深く中和し、混合物を、酢酸エチルで２回洗浄した。有機層を合わせ
、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。カラムクロマトグラフィーにより混
合物を精製して、中間体Ｃ２を生成した。次いで、一般的な手順Ｂを適用し、中間体Ｃ３
を生成した。中間体Ｃ３を、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ１／１／１の水溶液（６ｍｌ／ｅｑ
）に０℃で溶解し、室温で２４ｈ撹拌した。クロマトグラフィーにより精製して、白色の
固形物として所望の化合物を生成した。
【０２５０】
一般的な手順５（例において使用した３’−デオキシアデノシンおよび３’−デオキシ−
２−クロロアデノシンを調製する場合）：
Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ１：９の溶液、次いで、α−ＡＩＢＢｒ（４．０ｍｏｌ／ｅｑ）を
、乾燥したアデノシンまたは２−クロロアデノシンの無水ＣＨ３ＣＮ懸濁液に順次加え、
室温（２０℃）で撹拌を続けた。１時間後、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を、注意して加え、
溶液を、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ
で抽出し、合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、蒸発させて、白色のゴム
を得た。粗混合物を、無水ＭｅＯＨに溶解し、前もって無水ＭｅＯＨで十分に洗浄したＡ
ｍｂｅｒｌｉｔｅ（２×ＯＨ−）樹脂で１時間撹拌した。次いで、溶液をろ過し、樹脂を
無水メタノールで注意深く洗浄した。合わせたろ液を蒸発させて、白色固形物として２’
，３’−デヒドロアデノシンまたは２’，３’−デヒドロ−２−クロロアデノシンを生成
した。
【０２５１】
ＬｉＥｔ３ＢＨの溶液（ＴＨＦ４〜４．３ｍｏｌ／ｅｑ中の１Ｍ溶液）を、アルゴン雰
囲気下で２’，３’−デヒドロアデノシンまたは２’，３’−デヒドロ−２−クロロアデ
ノシン（１ｍｏｌ／ｅｑ）の無水ＤＭＳＯ／ＴＨＦ（１／１０）冷（４℃）溶液に滴下し
た。４℃で１時間および室温で終夜（１６時間）撹拌を続けた。反応混合物を、注意深く
酸性にし（５％  ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ）、Ｎ２で（ドラフト下で）１時間パージして、自然
発火性トリエチルボランを除去し、蒸発させた。残留物にクロマトグラフィーを行って、
白色粉末として３’−デオキシアデノシンまたは３’−デオキシ−２−クロロアデノシン
を得た。
【０２５２】
一般的な手順５を用いて、２’，３’−デヒドロアデノシンを、アデノシン１０．０ｇ
（３７．４ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（１／９）７．５ｍＬ、無水ＣＨ３ＣＮ５０
０ｍＬ中のα−ＡＩＢＢｒ２２ｍＬ（１４９．７ｍｍｏｌ）、および乾燥メタノール４０
０ｍＬ中のＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（２×ＯＨ−）樹脂３００ｍＬから調製した。２’，３’
−デヒドロアデノシンを、白色固形物として（９．１２ｇ、９８％）得た。３’−デオキ
シアデノシンを、２’，３’−デヒドロアデノシン９．１２ｇ（３６．６ｍｍｏｌ）およ
び無水ＤＭＳＯ／ＴＨＦ（１／１０、５０ｍＬ）中のＬｉＥｔ３ＢＨ／ＴＨＦ１Ｍ１５９
ｍＬ（１５９ｍｍｏｌ）から調製した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離系
ＤＣＭ中の３〜１８％ＭｅＯＨ）によって精製して、白色粉末として３’−デオキシアデ
ノシンを得た（７．１２ｇ、７７％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (s, 1H, H8), 8.17 (s, 1H, H2), 7.29 (br s, 2H,
NH2), 5.89 (d, J = 2.5 Hz, 1H, H1’), 5.68 (d, J = 4.5 Hz, 1H, OH-2’), 5.19 (t
, J = 6.0 Hz, 1H, OH-5’), 4.63 - 4.58 (m, 1H, H2’), 4.40 - 4.34 (m, 1H, H4’),
3.71 (ddd, J = 12.0, 6.0, 3.0 Hz, 1H, H5’), 3.53-3.49 (ddd, J = 12.0, 6.0, 4.0
Hz, 1H, H5’), 2.30-2.23 (m, 1H, H3’), 1.98-1.90 (m, 1H, H3’). 13C NMR (125 M
Hz, DMSO-d6) δ 156.00 (C6), 152.41 (C2), 148.82 (C4), 139.09 (C8), 119.06 (C5),
90.79 (C1’), 80.66 (C4’), 74.56 (C2’), 62.61 (C5’), 34.02 (C3’).
【０２５３】
一般的な手順５を用いて：２’，３’−デヒドロ−２−クロロアデノシンを、２−クロ
ロアデノシン５．０ｇ（１６．６ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（１／９）３．０ｍＬ
、無水ＣＨ３ＣＮ３８ｍＬ中のα−ＡＩＢＢｒ９．７ｍＬ（６６．２ｍｍｏｌ）、および
無水メタノール２００ｍＬ中のＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（２×ＯＨ−）樹脂１５０ｍＬから調
製した。２’，３’−デヒドロ−２−クロロアデノシンを、白色固形物として得た（３．
０３ｇ、６０％）。３’−デオキシ−２−クロロアデノシンを、２’，３’−デヒドロ−
２−クロロアデノシン２．１８ｇ（７．６８ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＳＯ／ＴＨＦ（１
／１０ｍＬ、３０ｍＬ）中のＬｉＥｔ３ＢＨ／ＴＨＦ１Ｍ３０．７ｍＬ（３０．７ｍｍｏ
ｌ）から調製した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離系ＤＣＭ中の２〜２０
％ＭｅＯＨ）により精製して、白色粉末として３’−デオキシ−２−クロロアデノシンを
得た（１．２０ｇ、５５％）。
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δH 8.41 (s, 1H, H8), 5.93 (d, J = 2.5 Hz, 1H, H1’), 4
.68-4.66 (m, 1H, H2’), 4.56-4.52 (m, 1H, H4’), 3.95 (dd, J = 3, 12.5 Hz, 1H, H
5’), 3.70 (dd, J = 3, 12.5 Hz, 1H, H5’), 2.39-2.33 (m, 1H, H3’), 2.08-2.03 (m
, 1H, H3’) 13C NMR (125 MHz, CD3OD): δC 158.14 (C6), 155.19 (C2), 151.15 (C4),
141.30 (C8), 119.56 (C5), 93.58 (C1’), 82.80 (C4’), 76.81 (C2’), 64.01 (C5’
), 34.33 (C3’).
【０２５４】
３’−デオキシ−２−フルオロアデノシンの調製：
Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（１：９；１．４ｍＬ）の溶液、次いでα−ＡＩＢＢｒ（４．１０
ｍＬ、２８．０５ｍｍｏｌ）を、乾燥した２−フルオロアデノシン（２．０ｇ、７．０１
ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）懸濁液に順次加え、室温（２０℃）で撹拌を続
けた。１時間後、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を、注意して加え、溶液を、ＥｔＯＡｃ（２×
１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄した。水相を
ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過
し、蒸発させて、白色のゴムを得た。粗混合物を、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４／１、５０ｍＬ）
の混合物に溶解し、（前もってＴＨＦで十分洗浄した）Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（２×ＯＨ−
）樹脂６０ｍＬで１時間撹拌した。次いで、溶液をろ過し、樹脂をＴＨＦで注意深く洗浄
した。合わせたろ液を蒸発させて、ＥｔＯＨから残留物を結晶化して、白色固形物として
２’，３’−デヒドロ−２−フルオロアデノシンを得た（１．１３ｇ、６０％）。
【０２５５】
ＬｉＥｔ３ＢＨ／ＴＨＦ（１Ｍ；１８．０１ｍＬ、１８．０１ｍｍｏｌ）の溶液を、２
’，３’−デヒドロ−２−フルオロアデノシン（１．１３ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）の無水
ＤＭＳＯ／ＴＨＦ（１／１０、１５ｍＬ）冷（４℃、氷浴）溶液にアルゴン雰囲気下で滴
下した。４℃で１時間および室温で終夜（１６時間）撹拌を続けた。反応混合物を、注意
深く酸性にし（５％ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ）、Ｎ２で（ドラフト下で）１時間パージして、自
然発火性トリエチルボランを除去し、蒸発させた。残留物を、シリカゲル（ＤＣＭ中の３
〜１８％ＭｅＯＨ）のクロマトグラフィーを行って、白色粉末として３’−デオキシ−２
−フルオロアデノシンを得た（７．１２ｇ、７７％）。
19F NMR (470 MHz, DMSO-d6): δF -52.19. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δH 8.34 (s, 1
H, H8), 7.80 (br s, 2H, NH2), 5.78 (d, J = 2.25 Hz, 1H, H1’), 5.68 (br s, 1H, O
H-2’), 5.01 (br s, 1H, OH-5’), 4.55-4.51 (m, 1H, H2’), 4.39-4.32 (m, 1H, H4’
), 3.73-3.76 (m, 1H, H5’), 3.56-3.50 (m, 1H, H5’), 2.26-2.18 (m, 1H, H3’), 1.
94-1.85 (m, 1H, H3’). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δC 158.51 (d, 1JC-F = 202.7 H
z, C2), 157.55 (d, 3JC-F = 21.2 Hz, C6), 150.11 (d, 3JC-F= 20.3 Hz, C4), 139.22 
(d, 6JC-F = 2.2 Hz, C8), 117.37 (d, 4JC-F = 4.1 Hz, C5), 90.67 (C1’), 80.90 (C4
’), 74.73 (C2’), 62.35 (C5’), 33.89 (C3’).
【０２５６】
３’−デオキシ−２−メトキシアデノシンの調製：
Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（１：９；１．４ｍＬ）の溶液、次いで、α−ＡＩＢＢｒ（４．１
０ｍＬ、２８．０５ｍｍｏｌ）を、乾燥した２−フルオロアデノシン（２．０ｇ、７．０
１ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）懸濁液に順次加え、室温（２０℃）で撹拌を
続けた。１時間後、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を注意して加え、溶液を、ＥｔＯＡｃ（２×
１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄した。水相を
ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過
し、蒸発させて、白色のゴムを得た。粗混合物を無水ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で溶解し、（
前もって無水ＭｅＯＨで十分に洗浄した）Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（２×ＯＨ−）樹脂６０ｍ
Ｌで１時間撹拌した。次いで、溶液をろ過し、樹脂をＴＨＦで注意深く洗浄した。合わせ
たろ液を蒸発させ、ＥｔＯＨから残留物を結晶化して、白色固形物として２’，３’−デ
ヒドロ−２−メトキシアデノシンを得た（１．５７ｇ、８４％）。
【０２５７】
ＬｉＥｔ３ＢＨの溶液（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液；８．５３ｍＬ、８．５３ｍｍｏｌ）を、
アルゴン雰囲気下で、２’，３’−デヒドロ−２−メトキシアデノシン（７６２ｍｇ、２
．８４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ／ＴＨＦ（１／１０、１５ｍＬ）冷（４℃）溶液に滴下
した。４℃で１時間および室温で終夜（１６時間）撹拌を続けた。反応混合物を、注意深
く酸性にし（５％ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ）、Ｎ２で（ドラフト下で）１時間パージして、自然
発火性トリエチルボランを除去し、蒸発させた。残留物を、シリカゲル（ＤＣＭ中の３〜
１７％ＭｅＯＨ）のクロマトグラフィーを行って、白色粉末として３’−デオキシ−２−
メトキシアデノシンを得た（６５０ｍｇ、８１％）。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δH 8.20 (s, 1H, H8), 5.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H, H1’), 4.
75-4.71 (m, 1H, H2’), 4.54-4.48 (m, 1H, H4’), 3.91 (dd, J = 12.3, 2.5 Hz, 1H, 
H5’), 3.69 (dd, J = 12.30, 4.0 Hz, 1H, H5’), 3.37 (s, 3H, OCH3), 2.43-2.35 (m,
1H, H3’), 2.08-2.02 (m, 1H, H3’). 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δC 163.68 (C2), 1
58.12 (C6), 151.94 (C4), 139.71 (C8), 116.64 (C5), 93.36 (C1’), 82.53 (C4’), 7
6.59 (C2’), 64.24 (C5’), 55.29 (OCH3), 34.81 (C3’).
【０２５８】
ホスホロクロリダートを、アリールホスホロジクロリダートおよびアミノ酸エステル塩
酸塩から、発表された方法により調製する。
【０２５９】
３’−デオキシアデノシン−５’−Ｏ−［フェニル（ベンジルオキシ−Ｌ−アラニニル）
］ホスファートＡ
【０２６０】
【化１０】
2020075928.tif 000012
【０２６１】
化合物Ａを、３’−デオキシアデノシン（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル
イミダゾール（８０μＬ、１．０ｍｍｏｌ）およびフェニル（ベンジルオキシ−Ｌ−アラ
ニニル）ホスホロクロリダート（２１２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を用いて、一般的な手順
１に従って調製した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１００％から９５：５％）の勾配のカラ
ムクロマトグラフィー（溶離系  ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  ０／１００から７／９３）
および分取ＴＬＣ（１０００μｍ、溶離系ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  ５／９５）により
精製して、白色固形物として表題化合物を生成した（３１ｍｇ、２８％）。
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δH 8.26 (s, 0.5H, H8), 8.24 (s, 0.5H, H8), 8.22 (s, 0.
5H, H2), 8.21 (s, 0.5H, H2), 7.34-7.25 (m, 7H, Ar), 7.21-7.13 (m, 3H, Ar), 6.01 
(d, J = 2.9 Hz, 1H, H1’), 6.00 (d, J = 2.9 Hz, 1H, H1’), 5.15-5.04 (m, 2H, OCH
2Ph), 4.73-4.63 (m, 2H, H2’, H4’), 4.43-4.35 (m, 1H, H5’), 4.27-4.20 (m, 1H, 
H5’), 4.03-3.91 (m, 1H, CHCH3), 2.35-2.28 (m, 1H, H3’), 2.09-2.02 (m, 1H, H3’
), 1.32 (d, J = 7.4 Hz, 1.5 H, CHCH3), 1.28 (d, J = 7.4 Hz, 1.5 H, CHCH3).
13C NMR (125 MHz, CD3OD): δC 174.84 (d, 3JC-P = 4.5 Hz, C=O), 174.63 (d, 3JC-P 
= 4.5 Hz, C=O), 157.32 (C6), 157.31 (C6), 153.86 (C2), 153.84 (C2), 152.13 (C4),
152.07 (C4), 150.20 (C-Ar), 150.18 (C-Ar), 140.47 (C8), 137.26 (C-Ar), 137.19 (
C-Ar), 130.76 (CH-Ar), 130.74 (CH-Ar), 129.57 (CH-Ar), 129.32 (CH-Ar), 129.31 (C
H-Ar), 129.29 (CH-Ar), 129.26 (CH-Ar), 126.16 (CH-Ar), 126.14 (CH-Ar), 121.46 (d
, 3JC-P = 4.7 Hz, CH-Ar), 121.38 (d, 3JC-P = 4.7 Hz, CH-Ar) 120.54 (C5), 120.53 
(C5), 93.24 (C1’), 93.18 (C1’), 80.43 (d, 3JC-P = 3.6 Hz, C4’), 80.36 (d, 3JC
-P = 3.6 Hz, C4’), 76.62 (C2’), 68.62 (d, 2JC-P = 5.3 Hz, C5’), 68.30 (d, 2JC
-P = 5.3 Hz, C5’), 67.95 (OCH2Ph), 67.92 (OCH2Ph), 51.74 (CHCH3), 51.60 (CHCH3)
, 34.91 (C3’), 34.70 (C3’), 20.45 (d, 3JC-P = 7.0 Hz, CHCH3), 20.28 (d, 3JC-P 
= 7.0 Hz, CHCH3).
31P NMR (202 MHz, CD3OD): δP 3.9, 3.7.
【０２６２】
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：実測：５６９．２（Ｍ＋Ｈ＋）、５９１．２（Ｍ＋Ｎａ＋）、
１１５９．４（２Ｍ＋Ｎａ＋）必要とされるＣ２６Ｈ２９Ｎ６Ｏ７Ｐ：（Ｍ）５６８．２
。
【０２６３】
ＨＰＬＣ  Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ１００／１０から０／１００までで３０分、１ｍｌ／分
、ｌ＝２５４ｎｍで溶出した逆相ＨＰＬＣから、ｔＲ  １４．０２分およびｔＲ  １４．
２６分でジアステレオマーの２つのピークを示した。
【０２６４】
（２Ｓ）−ベンジル２−（（（（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリ
ン−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレ
ン−１−イルオキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアートＢ
【０２６５】
【化１１】
2020075928.tif 000013
【０２６６】
上記の一般的な手順１を用いて、Ｎ−メチルイミダゾール（２４０μＬ、３．０ｍｍｏ
ｌ）および（２Ｓ）−ベンジル２−（（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリ
ル）アミノ）プロパノアート（７２７ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）
溶液を、３’−デオキシアデノシン（１５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ懸濁液
に滴下し、反応混合物を１６時間室温で撹拌した。カラムクロマトグラフィー（溶離系Ｃ
Ｈ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  ０／１００から６／９４）および分取ＴＬＣ（２０００μＭ、
溶離系ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  ５／９５）により精製して、白色固形物として所望の
化合物を生成した（４５ｍｇ、１２％）。
【０２６７】
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：実測：６１９．２（Ｍ＋Ｈ＋）、６４１．２（Ｍ＋Ｎａ＋）、
１２５９．４（２Ｍ＋Ｎａ＋）  必要とされるＣ３０Ｈ３１Ｎ６Ｏ７Ｐ：（Ｍ）６１８．
５８。
31P NMR (202 MHz, CH3OD): δP 4.3 (s), 4.1 (s). 
1H NMR (500 MHz, CH3OD): δH 8.24 (s, 0.5H, H8), 8.22 (s, 0.5H, H8), 8.20 (s, 0.
5H, H2), 8.19 (s, 0.5H, H2), 8.14-8.09 (m, 1H, Ar), 7.89-7.85 (m, 1H, Ar), 7.70-
7.67 (m, 1H, Ar), 7.53-7.42 (m, 3H, Ar), 7.39-7.34 (m, 1H, Ar), 7.31-7.25 (m, 5H
, Ar), 5.99 (d, J = 2.0 Hz, 0.5H, H1’), 5.98 (d, J = 2.0 Hz, 0.5H, H1’), 5.10-
5.01 (m, 2H, CH2Ph), 4.72-4.61 (m, 2H, H2’, H4’), 4.47-4.40 (m, 1H, H5’), 4.3
3-4.24 (m, 1H, H5’), 4.09-3.98 (m, 1H, CH ala) 2.35-2.26 (m, 1H, H3’), 2.07-1.
98 (m, 1H, H3’), 1.30-1.24 (m, 3H, CH3). 
13C NMR (125 MHz, CH3OD): δC 174.85 (d, 3JC-P= 3.7 Hz, C=O), 174.56 (d, 3JC-P =
3.7 Hz, C=O), 157.33 (C6), 157.31 (C6), 153.87 (C2), 153.85 (C2), 150.24 (C4), 
150.23 (C4), 147.91 (d, 3JC-P = 7.5 Hz, 「イプソ」 Nap), 147.95, (d, 3JC-P = 7.5
Hz, 「イプソ」Nap), 140.56 (C8), 140.50 (C8), 137.22 (C-Ar), 137.17 (C-Ar), 136
.28 (C-Ar), 129.55 (CH-Ar), 129.53 (CH-Ar), 129.30 (CH-Ar), 129.25 (CH-Ar), 128.
88 (CH-Ar), 128.82 (CH-Ar), 127.91 (d, 2JC-P = 6.25 Hz, C-Ar), 127.83 (d, 2JC-P=
6.25 Hz, C-Ar), 127.77 (CH-Ar), 127.75 (CH-Ar), 127.49 (CH-Ar), 127.45 (CH-Ar),
126.48 (CH-Ar), 126.47 (CH-Ar), 126.02 (CH-Ar), 125.97 (CH-Ar), 122.77 (CH-Ar),
122.63 (CH-Ar), 120.58 (C5), 120.53 (C5), 116.35 (d, 3JC-P= 3.75 Hz, CH-Ar), 11
6.15 (d, 3JC-P = 3.75 Hz, CH-Ar), 93.22 (C1’), 93.20 (C1’), 80.30 (d, 3JC-P = 
2.75 Hz, C4’), 80.24 (d, 3JC-P = 2.75 Hz, C4’), 76.51 (C2’), 76.44 (C2’), 68
.87 (d, 2JC-P= 5.2 Hz, C5’), 68.64 (d, 2JC-P = 5.2 Hz, C5’), 67.93 (OCH2Ph), 5
1.82 (CH ala), 51.73 (CH ala), 35.01 (C-3’), 34.76 (C3’), 20.41 (d, 3JC-P = 6.
7 Hz, CH3ala), 20.22 (d, 3JC-P = 6.7, CH3 ala).
【０２６８】
ＨＰＬＣ  Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ  １００／１０から０／１００までで３０分、１ｍｌ／
分、ｌ＝２００ｎｍで溶出した逆相ＨＰＬＣから、ｔＲ  １６．３６分およびｔＲ  １６
．６０分でジアステレオマーの２つのピークを示した。
【０２６９】
ベンジル２−（（（（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イ
ル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホ
リル）アミノ）アセタートＣ
【０２７０】
【化１２】
2020075928.tif 000014
【０２７１】
上記の一般的な手順１を用いて、Ｎ−メチルイミダゾール（８０μＬ、１．０ｍｍｏｌ
）およびベンジル２−（（クロロ（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）アセタート（２０
４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を、３’−デオキシアデノシン（
５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ懸濁液に滴下し、反応混合物を１６時間室温
で撹拌した。カラムクロマトグラフィー（溶離系ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  ０／１００
から６／９４）および分取ＴＬＣ（５００μＭ、溶離系ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  ５／
９５）により精製して、白色固形物として所望の化合物を生成した（２１ｍｇ、１９％）
。
【０２７２】
（ＥＳ＋）ｍ／ｚ、実測：５５５．２（Ｍ＋Ｈ＋）、５７７．２（Ｍ＋Ｎａ＋）、１１
３１．４（２Ｍ＋Ｎａ＋）。必要とされるＣ２５Ｈ２７Ｎ６Ｏ７Ｐ：（Ｍ）５５４．２。
31P NMR (202 MHz, CH3OD) δ 5.1, 4.9. 
1H NMR (500 MHz, CH3OD) δ 8.27 (s, 0.5H, H8), 8.24 (s, 0.5H, H8), 8.22 (s, 0.5H
, H2), 8.21  (s, 0.5H, H2), 7.37-7.26 (m, 7H, Ph), 7.22-7.13 (m, 3H, Ph), 6.02 (
d, J = 1.8 Hz, 0.5H, H1’), 6.00 (d, J = 1.8 Hz, 0.5H, H1’), 5.14-5.11 (m, 2H, 
OCH2Ph), 4.73-4.64 (m, 2H, H2’, H4’), 4.50-4.39 (m, 1H, H5’), 4.36-4.24 (m, 1
H, H5’), 3.53-3.71 (m, 2H, CH2 gly), 2.39-2.25 (m, 1H, H3’), 2.13-2.02 (m, 1H,
H3’).
13C NMR (125 MHz, CH3OD) δ 172.30 (d, 3JC-P = 5.0 Hz, C=O), 172.27 (d, 3JC-P = 
5.0 Hz, C=O), 157.34 (C6), 157.32 (C6), 153.88 (C2), 153.87 (C2), 152.08 (d, 3JC
-P= 7.5 Hz, C-Ar), 152.05 (d, 3JC-P = 7.5 Hz, C-Ar), 150.20 (C4), 150.19 (C4), 1
40.52 (C8), 140.42 (C8), 137.15 (C-Ar), 130.79 (CH-Ar), 129.57 (CH-Ar), 129.55 (
CH-Ar), 129.35 (CH-Ar), 129.34 (CH-Ar), 129.33 (CH-Ar), 126.22 (CH-Ar), 121.44 (
d, JC-P = 3.7 Hz, CH-Ar), 121.40 (d, JC-P= 3.7 Hz, CH-Ar), 120.51 (C5), 120.49 (
C5), 93.19, 93.14 (C1’), 80.46 (d, 3JC-P= 4.60 Hz, C4’), 80.39 (d, 3JC-P = 4.6
0, C4’), 76.66 (C2’), 68.68 (d, 2JC-P= 5.42 Hz, C5’), 68.24 (d, 2JC-P = 5.42 
Hz, C5’), 67.95 (OCH2Ph), 67.93 (OCH2Ph), 43.90 (CH2 gly), 43.83 (CH2 gly), 34.
83 (C3’), 34.54 (C3’).
【０２７３】
ＨＰＬＣ  Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ  １００／１０から０／１００までで３０分、１ｍｌ／
分、ｌ＝２００ｎｍで溶出した逆相ＨＰＬＣから、ｔＲ  １３．６３分およびｔＲ  １３
．４１分でジアステレオマーの２つのピークを示した。
【０２７４】
（２Ｓ）−ペンチル２−（（（（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリ
ン−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレ
ン−１−イルオキシ）ホスホリル）アミノ）−４−メチルペンタノアートＤ
【０２７５】
【化１３】
2020075928.tif 000015
【０２７６】
上記の一般的な手順１を用いて、Ｎ−メチルイミダゾール（７６μＬ、０．９５ｍｍｏ
ｌ）および（２Ｓ）−ペンチル２−（（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリ
ル）アミノ）−４−メチルペンタノアート（２５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ
（１ｍＬ）溶液を、３’−デオキシアデノシン（４８ｍｇ、１９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ
（５ｍＬ）懸濁液に滴下し、反応混合物を１６時間室温で撹拌した。カラムクロマトグラ
フィー（溶離系ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  ０／１００から５／９５）および分取ＴＬＣ
（１０００μＭ、溶離系ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  ４／９６）により精製して、白色固
形物として所望の化合物を生成した（２７ｍｇ、２２％）。
【０２７７】
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：実測：６４１．３（Ｍ＋Ｈ＋）、６６３．３（Ｍ＋Ｎａ＋）、
１３０３．６（２Ｍ＋Ｎａ＋）必要とされるＣ３１Ｈ４１Ｎ６Ｏ７Ｐ：（Ｍ）６４０．３
。
31P NMR (202 MHz, CH3OD) δ 4.64, 4.37. 
1H NMR (500 MHz, CH3OD) δ 8.28 (s, 0.5H, H-8), 8.25 (s, 0.5H, H-8), 8.21 (s, 0.
5H, H-2), 8.20 (s, 0.5H, H-2), 8.17-8.12 (m, 1H, Nap), 7.88-7.83 (m, 1H, Nap), 7
.69-7.66 (m, 1H, Nap), 7.54-7.42 (m, 3H, Nap), 7.40-7.35 (m, 1H, Nap), 7.31-7.26
(m, 5H, Ar), 6.01 (d, J = 2.1 Hz, 0.5H, H1’), 6.00 (d, J = 2.1 Hz, 0.5H, H1’)
, 4.47-4.67 (m, 2H, H2’, H4’), 4.55-4.44 (m, 1H, H5’), 4.43-4.31 (m, 1H, H5’
), 4.00-3.87 (m, 3H, CH leu, CH2 Pen), 2.44-2.30 (m, 1H, H3’), 2.14-2.04 (m, 1H
, H3’), 1.66-1.39 (m, 5H, CH2CH leu, CH2 Pen), 1.1.28-1.21 (m, 4H, CH2CH2Pen), 
0.86-0.81 (m, 3H, CH3 Pen), 0.81-0.68 (m, 6H, (CH3)2leu).
13C NMR (125 MHz, CH3OD) δ 175.42 (d, 3JC-P = 2.5 Hz, C=O), 175.04 (d, 3JC-P = 
2.5 Hz, C=O), 157.32 (C6), 153.87 (C2), 153.86 (C2), 150.23 (C4), 147.97 (d, 3JC
-P= 6.2 Hz, 「イプソ」 Nap), 140.55 (C8), 136.30 (C-Ar), 136.29 (C-Ar), 128.89 (
CH-Ar), 128.84 (CH-Ar), 127.95 (C-Ar), 127.91 (C-Ar), 127.84 (C-Ar), 127.78 (CH-
Ar), 127.76 (CH-Ar), 127.46 (CH-Ar), 126.50 (C-Ar), 126.48 (C-Ar), 126.46 (C-Ar)
, 126.01 (CH-Ar), 125.91 (CH-Ar), 122.80 (CH-Ar), 122.70 (CH-Ar), 120.58 (C5), 1
20.56 (C5), 116.40 (d, 3JC-P= 3.7 Hz, CH-Ar), 116.01 (d, 3JC-P = 3.7 Hz, CH-Ar),
93.31 (C1’), 93.27 (C1’), 80.35 (d, 3JC-P = 3.5 Hz, C4’), 80.29 (d, 3JC-P = 
3.5 Hz, C4’), 76.54 (C2’), 76.50 (C2’), 69.07 (d, 2JC-P = 5.5 Hz, C5’), 68.8
5 (d, 2JC-P = 5.5 Hz, C5’), 66.33 (CH2 Pent), 66.32 (CH2 Pent), 54.81 (CH leu),
54.71 (CH leu), 44.22 (d, 3JC-P = 7.6 Hz, CH2 leu), 43.93 (d, 3JC-P = 7.6 Hz, C
H2 leu), 35.15 (C3’), 34.86 (C3’), 29.32 (CH2 pent), 29.30 (CH2 Pent), 29.11 (
CH2 pent), 25.67 (CH leu), 25.45 (CH leu), 23.30 (CH2 pent), 23.12 (CH3 leu), 23
.02 (CH3leu), 22.04 (CH3 leu), 21.78 (CH3 leu), 14.28 (CH3pent).
【０２７８】
ＨＰＬＣ  Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ  １００／１０から０／１００までで３０分、１ｍｌ／
分、ｌ＝２００ｎｍで溶出した逆相ＨＰＬＣから、ｔＲ  ２０．８４分で２つの重複ジア
ステレオマーの１つのピークを示した。
【０２７９】
メチル２−（（（（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル
）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−メトキシ）（ナフタレン−１−イ
ルオキシ）ホスホリル）アミノ）−２−メチルプロパノアートＥ
【０２８０】
【化１４】
2020075928.tif 000016
【０２８１】
上記の一般的な手順１を用いて、Ｎ−メチルイミダゾール（２４μＬ、３．０ｍｍｏｌ
）およびメチル２−（（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリル）アミノ）−
２−メチルプロパノアート（６１２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１ｍＬ）溶液
を、３’−デオキシアデノシン（１５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ
）懸濁液に滴下し、反応混合物を１６時間室温で撹拌した。カラムクロマトグラフィー（
溶離系ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  ０／１００から７／９３）および分取ＴＬＣ（１００
０μＭ、溶離系ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  ４／９６）により精製して、白色固形物とし
て所望の化合物を生成した（２０ｍｇ、６％）。
【０２８２】
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：実測：５５７．２（Ｍ＋Ｈ＋）、５７９．２（Ｍ＋Ｎａ＋）、
１１３５．４（２Ｍ＋Ｎａ＋）必要とされるＣ２５Ｈ２９Ｎ６Ｏ７Ｐ：（Ｍ）５５６．５
１。
31P NMR (202 MHz, CH3OD) δ 2.73. 
1H NMR (500 MHz, CH3OD) δ 8.28 (s, 0.5H, H8), 8.25 (s, 0.5H, H8), 8.21 (s, 0.5H
, H2), 8.19 (s, 0.5H, H2), 8.18-8.14 (m, 1H, Nap), 7.90-7.84 (m, 1H, Nap), 7.71-
7.66 (m, 1H, Nap), 7.53-7.47 (m, 3H, Nap), 7.41-7.35 (m, 1H, Nap), 6.03 (d, J = 
2.1 Hz, 0.5H, H1’), 5.99 (d, J = 2.1 Hz, 0.5H, H1’), 4.76-4.67 (m, 2H, H2’, H
4’), 4.52-4.44 (m, 1H, H5’), 4.42-4.33 (m, 1H, H5’), 3.65 (s, 1.5H, OCH3), 3.
64 (s, 1.5H, OCH3), 2.48-2.41 (m, 0.5H, H3’), 2.37-2.30 (m, 0.5H, H3’), 2.15-2
.09 (m, 0.5H, H3’), 2.08-2.02 (m, 0.5H, H3’), 1.47-1.44 (m, 6H, CH3). 
13C NMR (125 MHz, CH3OD) δ 177.25 (d, 3JC-P = 3.7 Hz, C=O), 157.53 (C6), 157.51
(C6), 153.86 (C2), 150.28 (C4), 150.25 (C4), 148.06 (d, 3JC-P = 7.5 Hz, 「イプ
ソ」 Nap), 148.04 (d, 3JC-P = 7.5, 「イプソ」 Nap), 140.67 (C8), 140.60 (C8), 13
6.28 (C-Ar), 136.27 (C-Ar), 128.82 (CH-Ar), 128.80 (CH-Ar), 127.93 (d, 2JC-P = 6
.25 Hz, C-Ar), 127.92 (d, 2 JC-P= 6.25 Hz, C-Ar), 127.71 (CH-Ar), 127.69 (CH-Ar)
, 127.32 (CH-Ar), 126.44 (CH-Ar), 125.84 (CH-Ar), 122.93 (CH-Ar), 120.56 (C5), 1
20.50 (C5), 116.38 (d, 3JC-P= 3.75 Hz, CH-Ar), 116.36 (d, 3JC-P = 3.75 Hz, CH-Ar
), 93.25 (C1’), 80.40 (d, 3JC-P= 8.0 Hz, C4’), 80.33 (d, 3JC-P = 8.0 Hz, C4’)
, 76.57 (C2’), 76.43 (C2’), 68.99 (d, 2JC-P = 5.5 Hz, C5’), 68.84 (d, 2JC-P =
5.5 Hz, C5’), 53.01 (OCH3), 35.22 (C-3’), 34.90 (C3’), 27.85 (d, 3JC-P = 6.0
Hz, CH3), 27.80 (d, 3JC-P = 6.0, CH3), 27.60 (d, 3JC-P= 6.0, CH3), 27.56 (d, 3J
C-P = 6.0, CH3).
【０２８３】
ＨＰＬＣ  Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ  １００／１０から０／１００までで３０分、１ｍｌ／
分、ｌ＝２５４ｎｍで溶出した逆相ＨＰＬＣから、ｔＲ  １６．５１分、ｔＲ  １６．７
５分で２つのピークを示した。
【０２８４】
（２Ｓ）−ベンジル２−（（（（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリ
ン−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（２−（３
−エトキシ−３−オキソプロピル）フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアートＦ
【０２８５】
【化１５】
2020075928.tif 000017
【０２８６】
上記の一般的な手順１を用いて、Ｎ−メチルイミダゾール（３２μＬ、４．２ｍｍｏｌ
）および（２Ｓ）−ベンジル２−（（クロロ（２−（３−エトキシ−３−オキソプロピル
）フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート（１．１４ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の
無水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を、３’−デオキシアデノシン（２１０ｍｇ、０．８４ｍｍｏ
ｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁液に滴下し、反応混合物を１６時間室温で撹拌した。
カラムクロマトグラフィー（溶離系ＣＨ３ＯＨ／ＣＨＣｌ３  ０／１００から８／９２）
および分取ＴＬＣ（１０００μＭ、溶離系ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  ５／９５）により
精製して、白色固形物として所望の化合物を生成した（１２３ｍｇ、収率＝２２％）。
【０２８７】
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：実測：６６９．３（Ｍ＋Ｈ＋）、６９１．３（Ｍ＋Ｎａ＋）、
必要とされるＣ３１Ｈ３７Ｎ６Ｏ９Ｐ：（Ｍ）６６８．６３。
31P NMR (202 MHz, CH3OD): δP 3.95, 3.65. 
1H NMR (500 MHz, CH3OD): δH 8.25 (s, 0.5H, H8), 8.21 (s, 1H, H8, H2), 8.20 (s, 
0.5H, H2), 7.35-7.29 (m, 6H, Ph), 7.25-7.21 (m, 1H, Ph), 7.16-7.07 (m, 2H, Ar), 
6.00 (d, J = 1.9 Hz, 0.5H, H1’), 5.98 (d, J = 1.9 Hz, 0.5H, H1’), 5.17-5.05 (m
, 2H, OCH2Ph), 4.76-4.73 (m, 0.5H, H2’), 4.70-4.59 (m, 1.5H, H2’, H4’), 4.45-
4.34 (m, 1H, H5’), 4.30-4.22 (m, 1H, H5’), 4.08-3.96 (m, 3H, CH2CH3, CH ala), 
2.98-2.92 (m, 2H, CH2CH2), 2.62-2.56 (m, 2H, CH2CH2), 2.40-2.29 (m, 1H, H3’), 2
.11-2.03 (m, 1H, H3’), 1.36 (d, J = 6.9 Hz, 1.5 H, CH3 ala), 1.33 (d, J = 6.9 H
z, 1.5 H, CH3 ala), 1.17 (t, J = 7.0 Hz, 1.5 H, CH2CH3), 1.16 (t, J = 7.0 Hz, 1.
5 H, CH2CH3).
13C NMR (125 MHz, CH3OD): δC 174.82 (d, 3JC-P = 3.7 Hz, C=O), 174.62 (C=O), 174
.58 (C=O), 174.55 (d, 3JC-P = 3.7 Hz, C=O), 157.34 (C6), 157.32 (C6), 153.86 (C2
), 153.84 (C2), 150.48 (d, JC-P = 2.5 Hz, C-Ar), 150.44 (C4), 150.22 (d, JC-P = 
2.5 Hz, C-Ar), 140.49 (C8), 137.29 (C-Ar), 137.21 (C-Ar), 133.09 (d, J = 7.5 Hz,
C-Ar), 132.94 (d, J = 7.5 Hz, C-Ar), 131.62 (CH-Ar), 131.59 (CH-Ar), 129.58 (CH
-Ar), 129.34 (CH-Ar), 129.31 (CH-Ar), 129.28 (CH-Ar), 128.70 (d, J = 5.0 Hz, CH-
Ar), 128.69 (d, J = 5.0 Hz, CH-Ar), 126.18 (CH-Ar), 121.02 (d, J = 2.5 Hz, CH-Ar
), 120.49 (d, J = 2.5 Hz, CH-Ar), 120.58 (C5), 93.28 (C1’), 93.24 (C1’), 80.32
(d, 3JC-P = 8.7 Hz, C4’), 76.57 (C2’), 68.86 (d, 2JC-P = 5.0 Hz, C5’), 68.53
(d, 2JC-P = 5.0 Hz, C5’), 67.98 (OCH2Ph), 67.95 (OCH2Ph), 61.57 (CH2CH3), 51.7
6 (CH ala), 51.65 (CH ala), 35.37 (CH2CH2), 35.30 (CH2CH2), 35.08 (C3’), 34.85 
(C3’), 26.77 (CH2CH2), 26.72 (CH2CH2), 20.55 (d, 3JC-P = 6.2 Hz, CH3 ala), 20.3
3 (d, 3JC-P = 6.2 Hz, CH3 ala), 14.53 (CH2CH3).
【０２８８】
ＨＰＬＣ  Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ  １００／１０から０／１００までで３０分、１ｍｌ／
分、ｌ＝２４５ｎｍで溶出した逆相ＨＰＬＣから、ｔＲ  １５．９９分で１つのピークを
示した。
【０２８９】
（２Ｓ）−ベンジル２−（（（（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリ
ン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ）
（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアートＧ
【０２９０】
【化１６】
2020075928.tif 000018
【０２９１】
上記の一般的な手順３を用いて、３’−デオキシアデノシン（５０ｍｇ、０．２０ｍｍ
ｏｌ）を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に懸濁し、ｔＢｕＭｇＣｌ（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液、０
．２２ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。（２Ｓ）−ベンジル２−（（クロロ
（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート（２１２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の
無水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を滴下し、反応混合物を１６時間室温で撹拌した。カラムクロ
マトグラフィー（溶離系ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  ０／１００から８／９２）および分
取ＴＬＣ（５００μＭ、溶離系ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝５／９５）により精製して、
白色固形物として所望の化合物を生成した（６ｍｇ、５％）。
【０２９２】
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：実測：５６９．２（Ｍ＋Ｈ＋）、５９１．２（Ｍ＋Ｎａ＋）、
１１５９．４（２Ｍ＋Ｎａ＋）必要とされるＣ２６Ｈ２９Ｎ６Ｏ７Ｐ：（Ｍ）５６８．２
。
31P NMR (202 MHz, CH3OD): δP 2.44 (s), 2.92 (s).
1H NMR (500 MHz, CH3OD): δH 8.41 (s, 0.5 H, H8), 8.28 (s, 0.5 H, H8), 8.19 (s, 
0.5H, H2), 8.18 (s, 0.5H, H2), 7.39-7.30 (m, 4H, Ar), 7.28-7.18 (m, 4H, Ar), 7.1
7-7.11 (m, 1H, Ar), 7.08-7.03 (m, 1H, Ar), 6.23 (d, J = 2.0 Hz, 0.5H, H1’), 6.0
8 (d, J = 3.4 Hz, 0.5H, H1’), 5.52-5.43 (m, 1H, C2’), 5.19-5.12 (m, 1H, CH2Ph)
, 5.07-4.95 (m, 1H, CH2Ph), 4.48-4.42 (m, 1H, H4’), 4.05-3.97 (m, 1H, CH ala), 
3.95-3.87 (m, 1H, H5’), 3.69-3.61 (m, 1H, H5’), 2.59-2.45 (m, 1H, H3’), 2.31-
2.23 (m, 1H, H3’), 1.36-1.27 (m, 3H, CH3 ala). 
13C NMR (125 MHz, CH3OH): δC 174.76 (d, 3JC-P= 5.0 Hz, C=O), 174.52 (d, 3JC-P =
5.0 Hz, C=O), 157.44 (C6), 153.76 (C2), 151.93 (C4), 150.06 (C-Ar), 149.93 (C-A
r), 141.38 (C8), 141.18 (C8), 137.33 (C-Ar), 137.10 (C-Ar), 130.69 (CH-Ar), 130.
79 (CH-Ar), 129.61 (CH-Ar), 129.51 (CH-Ar), 129.40 (CH-Ar), 129.30 (CH-Ar), 129.
23 (CH-Ar), 126.33 (CH-Ar), 126.16 (CH-Ar), 121.53 (d, 3JC-P = 4.5 Hz, CH-Ar), 1
21.20 (d, 3JC-P = 4.5 H, CH-Ar), 120.76 (C5), 91.56 (d, 3JC-P = 7.7 Hz, C1’), 9
1.45 (d, 3JC-P = 7.7 Hz, C1’), 82.78 (C4’), 82.28 (C4’), 81.83 (d, 2JC-P = 4.
7 Hz, C2’), 80.96 (2 x d, 2JC-P = 4.7 Hz, C2’), 67.95 (OCH2Ph), 67.92 (OCH2Ph)
, 64.13 (C5’), 63.59 (C5’), 51.88 (CH ala), 51.75 (CH ala), 33.75 (d, 3JC-P = 
3.0 Hz, C3’), 33.59 (d, 3JC-P = 3.0 Hz, C3’), 20.33 (d, 3JC-P = 7.1 CH3 ala), 
20.18 (d, 3JC-P = 7.1 CH3 ala).
【０２９３】
ＨＰＬＣ  Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＯＨ  ９０／１０から０／１００までで３０分、１ｍｌ／分
、ｌ＝２５４ｎｍで溶出した逆相ＨＰＬＣから、ｔＲ  ２２．１６分およびｔＲ  ２２．
４３分でジアステレオマーの２つのピークを示した。
【０２９４】
ベンジル２−（（（（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イ
ル）−４−（（（（１−（ベンジルオキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）
（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェ
ノキシ）ホスホリル）−アミノ）プロパノアートＨ
【０２９５】
【化１７】
2020075928.tif 000019
【０２９６】
上記の一般的な手順３を用いて、３’−デオキシアデノシン（５０ｍｇ、０．２０ｍｍ
ｏｌ）を、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に懸濁し、ｔＢｕＭｇＣｌ（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液、
０．２２ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。（２Ｓ）−ベンジル２−（（クロ
ロ（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート（２１２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）
の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を滴下し、反応混合物を１６時間室温で撹拌した。カラムク
ロマトグラフィー（溶離系ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  ０／１００から８／９２）および
分取ＴＬＣ（５００μＭ、溶離系ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  ５／９５）により精製して
、白色固形物として所望の化合物を生成した（１９ｍｇ、収率＝１１％）。
【０２９７】
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ、実測：８８６．３（Ｍ＋Ｈ＋）、１７７１．６（２Ｍ＋Ｈ＋）、
７５１．２（核酸塩基Ｍを有さない分子）。必要とされるＣ４２Ｈ４５Ｎ７Ｏ１１Ｐ２：
（Ｍ＋）８８５．３。
31P NMR (202 MHz, CH3OD): δP 3.98, 3.88, 3.59, 3.12, 3.05, 2.45, 2.32. 
1H NMR (500 MHz, CH3OD): δH 8.24-8.13 (m, 2H, H8, H2), 7.39-7.08 (m, 20H, Ph), 
6.27-6.23 (m, 0.5H, H1’), 6.16-6.13 (m, 0.5H, H1’), 5.61-5.48 (m, 1H, H2’), 5
.17-4.91 (m, 4H, CH2Ph), 4.57-4.49 (m, 1H, H4’), 4.41-4.29 (m, 1H, H5’), 4.25-
4.15 (m, 1H, H5’), 4.10-4.01 (m, 1H, CH ala), 3.99-3.89 (m, 1H, CH ala), 2.57-2
.41 (m, 1H, H3’), 2.28-2.17 (m, 1H, H3’), 1.38-1.23 (m, 6H, CH3 ala). 
13C NMR (125 MHz, CH3OD): δC 174.88 (C=O), 174.83 (C=O), 174.79 (C=O), 174.73 (
C=O), 174.61 (C=O), 174.57 (C=O), 174.53 (C=O), 157.36 (C6), 157.34 (C6), 157.32
(C6), 157.29 (C6), 154.04 (C2), 154.01 (C2), 153.97 (C2), 153.94 (C2), 152.09 (C
4), 152.04 (C4), 152.02 (C4), 151.97 (C4), 150.31 (C-Ar), 150.29 (C-Ar), 150.16 
(C-Ar), 140.98 (C8), 140.91 (C8), 140.81 (C8), 137.31 (C-Ar), 137.28 (C-Ar), 137
.22 (C-Ar), 137.09 (C-Ar), 130.86 (CH-Ar), 130.78 (CH-Ar), 130.77 (CH-Ar), 129.6
5 (CH-Ar), 129.61 (CH-Ar), 129.58 (CH-Ar), 129.55 (CH-Ar), 129.44 (CH-Ar), 129.4
2 (CH-Ar), 129.38 (CH-Ar), 129.34 (CH-Ar), 129.32 (CH-Ar), 129.30 (CH-Ar), 129.2
8 (CH-Ar), 129.23 (CH-Ar), 129.21 (CH-Ar), 12.42 (CH-Ar), 126.23 (CH-Ar), 126.20
(CH-Ar), 126.17 (CH-Ar), 121.65 (CH-Ar), 121.63 (CH-Ar), 121.61 (CH-Ar), 121.59
(CH-Ar), 121.52 (CH-Ar), 121.50 (CH-Ar), 121.47 (CH-Ar), 121.46 (CH-Ar), 121.40
(CH-Ar), 121.39 (CH-Ar), 121.36 (CH-Ar), 121.35 (CH-Ar), 121.30 (CH-Ar), 121.28
(CH-Ar), 121.26 (CH-Ar), 121.24  (CH-Ar), 120.61 (C5), 120.57 (C5), 120.56 (C5)
, 120.54 (C5), 91.56 (C1’), 91.51 (C1’), 91.45 (C1’), 91.25 (C1’), 91.20 (C1
’), 81.84 (C2’), 81.82 (C2’), 81.79 (C2’), 81.27 (C2’), 81.22 (C2’), 81.18
(C2’), 80.49 (C4’), 80.43 (C4’), 80.06 (C4’), 79.99 (C4’), 68.29 (C5’, OC
H2Ph), 68.25 (C5’, OCH2Ph), 68.00 (C5’, OCH2Ph), 67.96 (C5’, OCH2Ph), 67.94 (
C5’, OCH2Ph), 67.90 (C5’, OCH2Ph), 67.71 (C5’, OCH2Ph), 67.67 (C5’, OCH2Ph),
51.91 (CH ala), 51.74 (CH ala), 51.70 (CH ala), 51.59 (CH ala), 34.22 (C3’), 3
4.20 (C3’), 34.16 (C3’), 33.97 (C3’), 33.94 (C3’), 33.91 (C3’), 20.44 (CH3 
ala), 20.43 (CH3 ala), 20.39 (CH3 ala), 20.29 (CH3ala), 20.27 (CH3 ala), 20.24 (
CH3 ala), 20.21 (CH3ala), 20.19 (CH3 ala).
【０２９８】
ＨＰＬＣ  Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ  １００／１０から０／１００までで３０分、１ｍｌ／
分、ｌ＝２５４ｎｍで溶出した逆相ＨＰＬＣから、ｔＲ  １５．９７分で１つの広幅のピ
ークを示した。
【０２９９】
（２Ｓ）−ベンジル２−（（（（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリ
ン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ）
（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアートＩ
【０３００】
【化１８】
2020075928.tif 000020
【０３０１】
上記の一般的な手順３を用いて、３’−デオキシアデノシン（５０ｍｇ、０．２０ｍｍ
ｏｌ）を、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に懸濁し、ｔＢｕＭｇＣｌ（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液、
０．３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を、室温で滴下した。（２Ｓ）−ベンジル２−（（クロロ
（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート（３２３ｍｇ、０
．８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を滴下し、反応混合物を１６時間室温で撹拌
した。カラムクロマトグラフィー（溶離系ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  ０／１００から６
／９４）および分取ＴＬＣ（５００μＭ、溶離系ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  ５／９５）
により精製して、白色固形物として所望の化合物を生成した（１４ｍｇ、１１％）。
【０３０２】
（ＥＳ＋）ｍ／ｚ、実測：６１９．２（Ｍ＋Ｈ＋）、６４１．２（Ｍ＋Ｎａ＋）、１２
５９．４（２Ｍ＋Ｎａ＋）。必要とされるＣ３０Ｈ３１Ｎ６Ｏ７Ｐ：（Ｍ）６１８．２０
。
31P NMR (202 MHz, CH3OD): δP 3.27 (s), 2.75 (s).
1H NMR (500 MHz, CH3OD): δH 8.37 (s, 1H, H8), 8.18 (s, 1H, H8), 8.14 (s, 1H, H2
), 8.13-8.11 (m, 0.5 H, Nap) 8.11 (s, 1H, H2), 7.94-7.90 (m, 0.5 H, Ar), 7.90-7.
87 (m, 0.5 H, Ar), 7.86-7.82 (m, 0.5 H, Ar), 7.74-7.70 (m, 0.5 H, Ar), 7.66-7.61
(m, 0.5 H, Ar), 7.57-7.47 (m, 1.5 H, Ar), 7.46-7.37 (m, 2.5 H, Ar), 7.34-7.27 (
m, 4 H, Ar), 7.25-7.17 (m, 1 H, Ar), 6.19 (d, J = 2.4 Hz, 0.5H, H1’), 6.04 (d, 
J = 2.4 Hz, 0.5H, H1’), 5.60-5.54 (m, 0.5H, H2’), 5.50-5.42 (m, 0.5H, H2’), 5
.16-4.99 (m, 2H, OCH2Ph), 4.46-4.40 (m, 0.5H, H4’), 4.36-4.30 (m, 0.5H, H4’), 
4.13-4.04 (m, 1H, CH ala), 3.90-3.83 (m, 1H, H5’), 3.64-3.56 (m, 1H, H5’), 2.6
1-2.54 (m, 0.5H, H3’), 2.49-2.41 (m, 0.5H, H3’), 2.35-2.27 (m, 0.5H, H3’), 2.
22-2.16 (m, 0.5H, H3’), 1.35-1.24 (m, 3H, CH3 ala).
13C NMR (125 MHz, CH3OH): δC 174.52 (C=O), 174.49 (C=O), 157.27 (C6), 153.58 (C
2), 149.97 (C4), 149.93 (C-4), 147.70 (d, 3JC-P= 7.5, 「イプソ」 Nap), 147.48 (d
, 3JC-P= 7.5, 「イプソ」 Nap), 141.36 (C8), 141.19 (C8), 137.25 (C-Ar), 137.05 (
C-Ar), 136.31 (C-Ar), 136.20 (C-Ar), 129.58 (CH-Ar), 129.48 (CH-Ar), 129.37 (CH-
Ar), 129.26 (CH-Ar), 129.22 (CH-Ar), 128.88 (CH-Ar), 127.84 (CH-Ar), 127.75 (CH-
Ar), 127.49 (CH-Ar), 127.44 (CH-Ar), 126.48 (CH-Ar), 126.39 (CH-Ar), 126.26 (CH-
Ar), 126.05 (CH-Ar), 122.76 (CH-Ar), 122.38 (CH-Ar), 120.68 (C5), 120.61 (C5), 1
16.64 (d, 3JC-P = 3.75 Hz, CH-Ar), 116.13 (d, 3JC-P = 3.75, CH-Ar), 91.60 (d, 3J
C-P= 7.5 Hz, C1’), 91.43 (d, 3JC-P = 7.5 Hz, C1’), 82.74 (C4’), 82.27 (C4’),
81.99 (d, 2JC-P = 5.5 Hz, C2’), 81.12 (d, 2JC-P = 5.5 Hz, C2’), 67.97 (OCH2Ph
), 67.94 (OCH2Ph), 64.16 (C5’), 63.51 (C5’), 51.96 (CH ala), 51.89 (CH ala), 3
3.89 (d, 3JC-P = 7.5 Hz, CH3ala), 33.63 (d, 3JC-P = 7.5 Hz, CH3 ala).
【０３０３】
ＨＰＬＣ  Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＯＨ  １００／１０から０／１００までで３０分、１ｍｌ／
分、ｌ＝２００ｎｍで溶出した逆相ＨＰＬＣから、ｔＲ  ２４．８４分およびｔＲ  ２５
．４３分でジアステレオマーの２つのピークを示した。
【０３０４】
ベンジル２−［（｛［５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシオ
キソラン−２−イル］メトキシ｝（｛［１−（ベンジルオキシ）−１−オキソプロパン−
２−イル］アミノ｝）ホスホリル）アミノ］プロパノアートＪ
【０３０５】
【化１９】
2020075928.tif 000021
【０３０６】
上記の一般的な手順２を用いて、３’−デオキシアデノシン（２００ｍｇ、０．８０ｍ
ｍｏｌ）を（ＣＨ３）３ＰＯ３（５ｍＬ）に懸濁し、ＰＯＣｌ３（７５μＬ、０．８０ｍ
ｍｏｌ）を−５℃で滴下した。反応混合物を室温にし、放置して４時間撹拌した。無水Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解した（Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−１−オキソプロパン
−２−アミニウム４−メチルベンゼンスルホナート（１．４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）溶液を
加え、その後、−７８℃でジイソプロピルエチルアミン（１．４ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）
を加えた。室温で２０時間撹拌した後、水を加え、これらの層を分離した。水相をジクロ
ロメタンで抽出し、有機相を食塩水で洗浄した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で脱水
し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（勾配溶離ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝
１００／０から９３／７）により精製して、白色のフォームを得た（２５６ｍｇ、４９％
）。
【０３０７】
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：実測：６５４．２（Ｍ＋Ｈ＋）、６７６．２（Ｍ＋Ｎａ＋）、１
３２９．５（２Ｍ＋Ｎａ＋）必要とされるＣ３０Ｈ３６Ｎ７Ｏ８Ｐ：（Ｍ）６５３．６２
。
31P NMR (202 MHz, CH3OD) δ 13.9. 
1H NMR (500 MHz, CH3OD) δ 8.28 (s, 1H, H8), 8.22 (s, 1H, H2), 7.37-7.26 (m, 10H
, Ph), 6.00 (d, J = 1.9 Hz, 1H, H1’), 5.15-5.05 (m, 4H, OCH2Ph), 4.74-4.70 (m, 
1H, H2’), 4.63-4.56 (m, 1H, H4’), 4.24-4.18 (m, 1H, H5’), 4.11-4.05 (m, 1H, H
5’), 3.97-3.87 (m, 1H, CH ala), 2.35-2.27 (m, 1H, H3’), 2.07-2.01 (m, 1H, H3’
), 1.34-1.27 (m, 3H, CH3ala). 
13C NMR (125 MHz, CH3OD) δ 175.40 (d, 3JC-P = 5.0 Hz, C=O), 175.36 (d, 3JC-P = 
5.0 Hz, C=O), 157.36 (C6), 153.91 (C2), 150.25 (C4), 140.64 (C8), 137.33 (C-Ar),
137.29 (C-Ar), 129.58 (CH-Ar), 129.57 (CH-Ar), 129.33 (CH-Ar), 129.31 (CH-Ar), 
129.29 (CH-Ar), 120.55 (C5), 93.18 (C1’), 80.67 (d, 3JC-P = 8.4 Hz, C4’), 76.5
9 (C2’), 67.90 (OCH2Ph), 67.47 (d, 2JC-P = 5.2 Hz, C5’), 51.14 (d, 2JC-P = 1.7
Hz, CH ala), 51.11 (d, 2JC-P = 1.7 Hz, CH ala), 35.08 (C3’), 20.77 (d, 3JC-P =
6.5 Hz, CH3ala), 20.59 (d, 3JC-P = 6.5 Hz, CH3 ala).
【０３０８】
ＨＰＬＣ  Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ  ９０／１０から０／１００までで３０分、１ｍｌ／分
、ｌ＝２５４ｎｍで溶出した逆相ＨＰＬＣから、ｔＲ  １３．８７分で１つのピークを示
した。
【０３０９】
（２Ｓ）−ベンジル２−（（（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−メトキシ
−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ
）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノアートＫ
【０３１０】
【化２０】
2020075928.tif 000022
【０３１１】
上記の一般的な手順１を用いて、Ｎ−メチルイミダゾール（９９μＬ、１．２４ｍｍｏ
ｌ）および（２Ｓ）−ベンジル２−（（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリ
ル）アミノ）プロパノアート（３０３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）
溶液を、２−Ｏ−メチル−３’−デオキシアデノシン（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁液に滴下し、反応混合物を１６時間室温で撹拌した。カラム
クロマトグラフィー（溶離系ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  ０／１００から６／９４）およ
び分取ＴＬＣ（溶離系ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  ５／９５）により精製して、白色固形
物として所望の化合物を生成した（９６ｍｇ、６０％）。
【０３１２】
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：実測：６４９．２（Ｍ＋Ｈ＋）必要とされるＣ３１Ｈ３３Ｎ６
Ｏ８Ｐ：６４８．２１（Ｍ）。
31P NMR (202 MHz, CD3OD): δP 4.38 (s), 4.08 (s). 1H NMR (500 MHz, CD3OD): δH 8
.14-8.11 (d, J = 8.0Hz, 0.5H, Ar), 8.07 (d, J = 8.0Hz, 0.5H, Ar), 8.05 (s, 0.5H,
H8), 8.02 (s, 0.5H, H8), 7.82-7.80 (m, 1H, Ar), 7.61 (d, J = 7.0Hz, Ar), 7.47-7
.44 (m, 4H, Ar), 7.35-7.29 (m, 2H, Ar), 7.24-7.22 (m, 3H, Ar), 5.88 (s, 1H, H1’
), 4.71-4.68 (m, 1H, H4’), 4.65-6.60 (m, 1H, H2’), 4.42-4.40 (m, 1H, H5’), 4.
30-4.27 (m, 1H, H5’), 4.08-3.98 (m, 1H, CH ala) 3.88 (s, 1.5H, OCH3), 3.86 (s, 
1.5H, OCH3), 2.37-2.33 (m, 1H, H3’), 2.04-2.01 (m, 1H, H3’), 1.27 (d J = 7.0 H
z, 1.5H, CH3), 1.24 (d J = 7.0 Hz, 1.5H, CH3). 13C NMR (125 MHz, CH3OD): δC 174
.83 (d, 3JC-P = 3.7 Hz, C=O), 174.60 (d, 3JC-P= 3.7 Hz, C=O), 163.70 (C-2), 158.
10 (C6), 151.95 (C4), 147.95 (d, 3JC-P= 7.5 Hz, 「イプソ」 Nap), 147.91, (d, 3JC
-P= 7.5 Hz, 「イプソ」 Nap), 139.39 (C8), 139.37 (C8), 137.12, 137.17 (C-イプソ 
CH2Ph), 136.22 (C-Ar), 129.57, 129.54, 129.48, 129.32, 129.27, 129.12, 129.24 12
8.89, 128.83, (CH-Ar), 127.85 (d, 2JC-P = 6.25 Hz, C-Ar), 127.86, 127.76, 127.51
, 127.48, 126.49, 126.00, 125.97, 122.73, 122.63 (CH-Ar), 116.86 (C5), 116.72 (C
5), 116.29 (d, 3JC-P = 3.75 Hz, CH-Ar), 116.22 (d, 3JC-P= 3.75 Hz, CH-Ar), 93.33
(C1’), 93.31(C1’), 80.24 (d, 3JC-P = 2.75 Hz, C4’), 76.29 (C2’), 76.26 (C2
’), 69.09 (d, 2JC-P = 5.0 Hz, C5’), 68.16 (d, 2JC-P = 8.2 Hz, C5’), 67.95 (OC
H2Ph), 55.28, 55.32 (OCH3), 51.79 (CH ala), 51.71 (CH ala), 35.40 (C-3’), 35.12
(C3’), 20.49 (d, 3JC-P = 6.7 Hz, CH3ala), 20.35 (d, 3JC-P = 6.7, CH3 ala).
【０３１３】
ＨＰＬＣ  Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ  １００／１０から０／１００までで３０分、Ｆ＝１ｍ
ｌ／分、λ＝２８０ｎｍで溶出した逆相ＨＰＬＣから、ｔＲ  １６．２２分およびｔＲ 
１６．４８分でジアステレオマーの２つのピークを示した。
【０３１４】
（２Ｓ）−ベンジル２−（（（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−メトキシ
−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ
）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノアートＬ
【０３１５】
【化２１】
2020075928.tif 000023
【０３１６】
上記の一般的な手順１を用いて、Ｎ−メチルイミダゾール（９９μＬ、１．２４ｍｍｏ
ｌ）および（２Ｓ）−ベンジル２−（（クロロ（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロ
パノアート（２６４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を、２−Ｏ−
メチル−３’−デオキシアデノシン（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ懸濁液
に滴下し、反応混合物を１６時間室温で撹拌した。カラムクロマトグラフィー（溶離系Ｃ
Ｈ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  ０／１００から６／９４）および分取ＴＬＣ（溶離系ＣＨ３Ｏ
Ｈ／ＣＨ２Ｃｌ２  ５／９５）により精製して、白色固形物として所望の化合物を生成し
た（１３ｍｇ、１０％）。
【０３１７】
（ＥＳ＋）ｍ／ｚ、実測：５９９．２（Ｍ＋Ｈ＋）、必要とされるＣ２７Ｈ３１Ｎ６Ｏ
８Ｐ：５９８．１９（Ｍ）。
31P NMR (202 MHz, CD3OD) δ 3.97, 3.64. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.06 (s, 0.5H
, H8), 8.04 (s, 0.5H, H8), 7.33-7.28 (m, 7H, Ph), 7.20-7.14 (m, 3H, Ph), 5.92 (d
, J = 1.5 Hz, 0.5H, H1’), 5.90 (d, J = 1.5 Hz, 0.5H, H1’), 5.14-5.04 (m, 2H, O
CH2Ph), 4.78-4.76 (m, 0.5H, H4’), 4.74-4.72 (m, 0.5H, H4’), 4.63-4.59 (m, 1H, 
H2’), 4.10-4.34 (m, 1H, H5’a), 4.25-4.20 (m, 1H, H5’b), 3.94, 3.95 (OCH3), 3.
99-3.90 (m, 1H, CH ala), 2.40-2.37 (m, 1H, H3’), 2.07-2.04 (m, 1H, H3’), 1.31 
(d J =7.0 Hz, CH3), 1.26 (d, J = 7.0 Hz, CH3). 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 174.8
2 (d, 3JC-P = 3.7 Hz, C=O), 174.62 (d, 3JC-P = 3.7 Hz, C=O), 163.80 (C-2), 158.1
6, 158.13 (C6), 152.15 (C4), 152.05 (d, 3JC-P = 4.8 Hz, C-イプソ Ph), 152.00 (d,
3JC-P= 4.8 Hz, C-イプソ Ph), 139.39 (C8), 137.30, 137.21 (C-イプソCH2Ph), 130.7
2, 129.57, 129.31,129.27, 126.122 (CH-Ar), 121.42 (d, JC-P= 4.5 Hz, CH-Ar), 121.
37 (d, JC-P = 4.5 Hz, CH-Ar), 116.72 (C5), 116.69 (C5), 93.33, 93.24 (C1’), 80.
26 (d, 3JC-P = 8.87, C4’), 80.19 (d, 3JC-P = 8.87, C4’), 76.35 (C2’), 68.78 (
d, 2JC-P= 5.0 Hz, C5’), 68.35 (d, 2JC-P = 5.0 Hz, C5’), 67.94 (OCH2Ph), 67.92 
(OCH2Ph), 55.25, 55.28 (OCH3), 51.69, 51.57 (CH ala), 35.23 (C3’), 34.96 (C3’)
, 20.38 (d, 3JC-P= 6.7, CH3 ala), 20.26 (d, 3JC-P = 6.7, CH3ala).
【０３１８】
ＨＰＬＣ  Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ  １００／１０から０／１００までで３０分、Ｆ＝１ｍ
ｌ／分、λ＝２８０ｎｍで溶出した逆相ＨＰＬＣから、ｔＲ  １４．２２分およびｔＲ 
１４．５１分でジアステレオマーの２つのピークを示した。
【０３１９】
２−Ｏ−メチル−３’−デオキシアデノシン−５’−Ｏ−［１−ナフチル（１−ペンチル
オキシ−Ｌ−ロイシニル）］ホスファートＭ
【０３２０】
【化２２】
2020075928.tif 000024
【０３２１】
化合物Ｍを、２−Ｏ−メチル−３’−デオキシアデノシン（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏ
ｌ）、Ｎ−メチルイミダゾール（９９μＬ、１．２４ｍｍｏｌ）およびナフチル（ペンチ
ルオキシ−Ｌ−ロイシニル）ホスホロクロリダート（３３０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を
用いて一般的な手順１に従って調製した。カラムクロマトグラフィー（溶離系勾配ＣＨ３
ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  ０／１００から６／９４）および分取ＴＬＣ（２０００μＭ、溶離
系ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  ７／９３）により精製して、白色固形物として表題化合物
を生成した（５０ｍｇ、３０％）。
31P NMR (202 MHz, CD3OD) δP 4.53, 4.28.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δH 8.04-7.96 (m, 1H, H8), 7.77-7.71 (m, 1H, Nap), 7.58-
7.53 (m, 1H, Nap), 7.45-7.17 (m, 5H, Nap), 5.83-5.75 (m, 1H, H1’), 4.64-4.51 (m
, 2H, H2’, H4’), 4.40-4.16 (m, 2H, H5’), 3.88-3.75 (m, 6H, OCH3, O(CH2)4CH3, 
CHCH2CH(CH3)2), 2.38-2.24 (m, 1H, H3’), 2.00-1.91 (m, 1H, H3’), 1.53-1.05 (m, 
11H, O(CH2)4CH3, CHCH2CH(CH3)2), 0.77-0.55 (m, 9H, O(CH2)4CH3, CHCH2CH(CH3)2).
13C NMR (125 MHz, CD3OD) δC 175.02 (d, 3JC-P= 2.5 Hz, C=O), 174.78 (d, 3JC-P = 
2.5 Hz, C=O), 163.76 (C2), 158.14 (C6), 151.03 (C4), 147.96 (d, 3JC-P = 7.2, 「
イプソ」 Nap), 138.96 (C8), 136.30 (C-Ar), 136.28 (C-Ar), 136.22 (C-Ar), 128.93 
(CH-Ar), 128.88 (CH-Ar), 128.81 (CH-Ar), 128.48 (CH-Ar), 127.77 (CH-Ar), 127.73 
(CH-Ar), 127.44 (CH-Ar), 127.42 (CH-Ar), 127.06 (CH-Ar), 126.86 (CH-Ar), 126.45 
(CH-Ar), 126.44 (CH-Ar), 126.31 (CH-Ar), 125.98 (CH-Ar), 125.88 (CH-Ar), 123.83 
(CH-Ar), 123.43 (CH-Ar), 123.24 (CH-Ar), 122.81 (CH-Ar), 122.77 (CH-Ar), 122.69 
(CH-Ar), 116.34 (d, 3JC-P = 3.7 Hz, CH-Ar), 116.02 (d, 3JC-P = 3.7 Hz, CH-Ar), 1
15.71 (C5), 93.42 (C1’), 93.32 (C1’), 80.22 (d, 3JC-P= 5.3 Hz, C4’), 80.15 (d
, 3JC-P = 5.3 Hz, C4’), 76.29 (C2’), 76.27 (C2’), 69.22 (d, 2JC-P = 5.2 Hz, C
5’), 69.028 (d, 2JC-P = 5.2 Hz, C5’), 66.31 (O(CH2)4CH3), 66.30 (O(CH2)4CH3), 
55.29 (OCH3), 55.24 (OCH3), 54.79 (CHCH2CH(CH3)2), 54.68 (CHCH2CH(CH3)2), 44.20 
(d, 3JC-P= 7.25 Hz, CHCH2CH(CH3)2), 43.93 (d, 3JC-P= 7.25 Hz, CHCH2CH(CH3)2), 35
.49 (C3’), 35.17 (C3’), 29.31 (O(CH2)4CH3), 29.11 (O(CH2)4CH3), 25.67 (CHCH2CH
(CH3)2), 25.44 (CHCH2CH(CH3)2), 23.30 (O(CH2)4CH3), 23.10 (CHCH2CH(CH3)2), 23.00
(CHCH2CH(CH3)2), 22.94 (CHCH2CH(CH3)2), 22.81 (CHCH2CH(CH3)2), 14.27 (O(CH2)4CH
3).
【０３２２】
（ＥＳ＋）ｍ／ｚ、実測：６７１．３（Ｍ＋Ｈ＋）、必要とされるＣ３２Ｈ４３Ｎ６Ｏ
８Ｐ：６７０．６９（Ｍ）。
【０３２３】
ＨＰＬＣ  Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ  １００／１０から０／１００までで３０分、１ｍｌ／
分、ｌ＝２５４ｎｍで溶出した逆相ＨＰＬＣから、ｔＲ  ２０．８３分およびｔＲ  ２０
．９３分でジアステレオマーの２つのピークを示した。
【０３２４】
２−Ｏ−メチル−３’−デオキシアデノシン−５’−Ｏ−［フェニル（１−ヘキシルオキ
シ−Ｌ−アラニニル）］ホスファートＮ
【０３２５】
【化２３】
2020075928.tif 000025
【０３２６】
化合物Ｎを、２−Ｏ−メチル−３’−デオキシアデノシン（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏ
ｌ）、Ｎ−メチルイミダゾール（９９μＬ、１．２４ｍｍｏｌ）およびフェニル（ヘキシ
ルオキシ−Ｌ−アラニニル）ホスホロクロリダート（２６１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を
用いて一般的な手順１に従って調製した。カラムクロマトグラフィー（溶離系勾配ＣＨ３
ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  ０／１００から６／９４）および分取ＴＬＣ（１０００μＭ、溶離
系ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  ７／９３）により精製して、白色固形物として表題化合物
を精製した（２６ｍｇ、１８％）。
31P NMR (202 MHz, CD3OD) δP 3.87, 3.65. 
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δH 8.08 (s, 0.5H, H8), 8.07 (s, 0.5H, H8), 7.36-7.29 (m
, 2H, Ph), 7.24-7.14 (m, 3H, Ph), 5.94 (d, J = 2.0 Hz, 0.5H, H1’), 5.92 (d, J =
2.0 Hz, 0.5H, H1’), 4.81-4.76 (m, 1H, H2’), 4.71-4.62 (m, 1H, H4’), 4.48-4.4
3 (m, 0.5H, H5’), 4.42-4.36 (m, 0.5H, H5’), 4.33-4.25 (m, 1H, H5’), 4.10-3.83
(m, 6H, OCH3, O(CH2)5CH3, CHCH3), 2.48-2.40 (m, 1H, H3’), 2.13-2.07 (m, 1H, H3
’), 1.61-1.51 (m, 2H, O(CH2)5CH3), 1.33-1.24 (m, 9H, O(CH2)5CH3, CHCH3), 0.89 (
m, 3H, O(CH2)5CH3).
13C NMR (125 MHz, CD3OD) δC 175.13 (d, 3JC-P = 4.3 Hz, C=O), 174.94 (d, 3JC-P =
4.3 Hz, C=O), 163.80 (C2), 163.78 (C2), 158.17 (C6), 158.15 (C6), 152.17 (d, 2J
C-P= 6.3 Hz, C-Ar), 152.15 (d, 2JC-P = 6.3 Hz, C-Ar), 152.03 (C4), 151.99 (C4), 
139.42 (C8), 139.39 (C8), 130.75 (CH-Ar), 130.74 (CH-Ar), 126.13 (CH-Ar), 121.43
(CH-Ar), 121.41 (CH-Ar), 121.39 (CH-Ar), 121.37 (CH-Ar), 116.74 (C5), 116.69 (C
5), 93.40 (C1’), 93.27 (C1’), 80.30 (C4’), 80.23 (C4’), 76.40 (C2’), 68.85 
(d, 2JC-P = 5.2 Hz, C5’), 68.42 (d, 2JC-P = 5.2 Hz, C5’), 66.43 (O(CH2)5CH3), 
55.30 (OCH3), 55.26 (OCH3), 51.64 (CHCH3), 51.54 (CHCH3), 35.30 (C3’), 35.04 (C
3’), 32.58 (O(CH2)5CH3), 29.67 (O(CH2)5CH3), 29.64 (O(CH2)5CH3), 26.61 (O(CH2)5
CH3), 23.59 (O(CH2)5CH3), 20.56 (d, 3JC-P = 6.4 Hz, CHCH3), 20.41 (d, 3JC-P = 6.
4 Hz, CHCH3), 14.36 (O(CH2)5CH3).
【０３２７】
（ＥＳ＋）ｍ／ｚ、実測：５９３．３（Ｍ＋Ｈ＋）、必要とされるＣ３２Ｈ４３Ｎ６Ｏ
８Ｐ：５９２．５８（Ｍ）。
【０３２８】
ＨＰＬＣ  Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ  １００／１０から０／１００までで３０分、１ｍｌ／
分、ｌ＝２５４ｎｍで溶出した逆相ＨＰＬＣから、ｔＲ  １７．０２分およびｔＲ  １７
．２３分でジアステレオマーの２つのピークを示した。
【０３２９】
２−フルオロ−３’−デオキシアデノシン−５’−Ｏ−［１−ナフチル（ベンジルオキシ
−Ｌ−アラニニル）］ホスファートＯ
【０３３０】
【化２４】
2020075928.tif 000026
【０３３１】
化合物Ｏを、２−フルオロ−３’−デオキシアデノシン（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ
）、Ｎ−メチルイミダゾール（７４μＬ、０．９３ｍｍｏｌ）およびフェニル（ベンジル
オキシ−Ｌ−アラニニル）ホスホロクロリダート（１９６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を用
いて一般的な手順１に従って調製した。カラムクロマトグラフィー（溶離系勾配ＣＨ３Ｏ
Ｈ／ＣＨ２Ｃｌ２  ０／１００から６／９４）および分取ＴＬＣ（５００μＭ、溶離系Ｃ
Ｈ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  ５／９５）により精製して、白色固形物として表題化合物を生
成した（５ｍｇ、４％）。
31P NMR (202 MHz, CD3OD) δP 4.33, 4.08.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δH 8.17 (s, 0.5H, H8), 8.14 (s, 0.5H, H8), 8.14-8.09 (m
, 1H, Ar), 7.89-7.85 (m, 1H, Ar), 7.70-7.66 (m, 1H, Ar), 7.54-7.42 (m, 4H, Ar), 
7.40-7.24 (m, 5H, Ar), 5.89 (d, J = 2.3 Hz, 0.5H, H1’), 5.88 (d, J = 2.3 Hz, 0.
5H, H1’), 5.08-5.01 (m, 2H, OCH2Ph), 4.70-4.60 (m, 2H, H2’, C4’), 4.46-4.39 (
m, 1H, C5’), 4.32-4.24 (m, 1H, C5’), 4.09-3.97 (m, 1H, CHCH3), 2.36-2.25 (m, 1
H, H3’), 2.06-1.98 (m, 1H, H3’), 1.32-1.25 (m, 3H, CHCH3).
13C NMR (125 MHz, CD3OD) δC 175.54 (CO), 175.22 (CO), 161.02 (d, 1JC-F = 207.3 
Hz, C2), 160.89 (d, 1JC-F= 207.3 Hz, C2), 158.45 (d, 3JC-F = 18.2 Hz, C6), 158.2
3 (d, 3JC-F = 18.2 Hz, C6), 150.63 (d, 3JC-F= 18.4 Hz, C4), 140.67 (C8), 136.26 
(C-Ar), 131.62, 131.54, 129.56 (CH-Ar), 129.52 (CH-Ar), 129.37 (CH-Ar), 129.31 (
CH-Ar), 129.26 (CH-Ar), 128.87 (CH-Ar), 128.81 (CH-Ar), 128.29 (CH-Ar), 128.02 (
CH-Ar), 127.79 (CH-Ar), 127.76 (CH-Ar), 127.51 (CH-Ar), 127.49 (CH-Ar), 127.47 (
CH-Ar), 126.47 (CH-Ar), 126.33 (C-Ar), 126.27 (C-Ar), 125.97 (CH-Ar), 122.78 (CH
-Ar), 122.74 (CH-Ar), 122.64 (CH-Ar), 122.62 (CH-Ar), 116.35 (d, 4JC-F = 3.0 Hz,
C5), 116.15  (d, 4JC-F= 3.0 Hz, C5), 93.25 (C1’), 93.20 (C1’), 80.41 (d, 3JC-
P = 7.5 Hz, C4’), 80.33 (d, 3JC-P = 7.5 Hz, C4’), 76.43 (C2’), 76.35 (C2’), 
68.84 (d, 2JC-P = 5.5 Hz, C5’), 68.45 (d, 2JC-P = 5.5 Hz, C5’), 67.92 (OCH2Ph)
, 67.92 (OCH2Ph), 51.75 (CHCH3), 51.52 (CHCH3), 34.97 (C3’), 34.74 (C3’), 20.4
2 (d, 3JC-P = 6.7 Hz, CHCH3), 20.20 (d, 3JC-P = 6.7 Hz, CHCH3).
19F NMR (470 MHz, CD3OD) δF -53.14, -53.22.
【０３３２】
（ＥＳ＋）ｍ／ｚ、実測：６３７．２（Ｍ＋Ｈ＋）、必要とされるＣ３０Ｈ３０ＦＮ６
Ｏ７Ｐ：６３６．５７（Ｍ）。
【０３３３】
ＨＰＬＣ  Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ  １００／１０から０／１００までで３０分、１ｍｌ／
分、ｌ＝２５４ｎｍで溶出した逆相ＨＰＬＣから、ｔＲ  １７．０９分およびｔＲ  １７
．３４分でジアステレオマーの２つのピークを示した。
【０３３４】
（２Ｓ）−ベンジル２−（（（（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−フルオ
ロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキ
シ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアートＰ
【０３３５】
【化２５】
2020075928.tif 000027
【０３３６】
上記の一般的な手順１を用いて、Ｎ−メチルイミダゾール（７４μＬ、０．９３ｍｍｏ
ｌ）および（２Ｓ）−ベンジル２−（（クロロ（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロ
パノアート（１９６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を、２−フル
オロ−３’−デオキシアデノシン（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ
）懸濁液に滴下し、反応混合物を１６時間室温で撹拌した。カラムクロマトグラフィー（
溶離系ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  ０／１００から６／９４）および分取ＴＬＣ（溶離系
ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  ５／９５）により精製して、白色固形物として所望の化合物
を生成した（５ｍｇ、７％）。
【０３３７】
（ＥＳ＋）ｍ／ｚ、実測：５８７．１（Ｍ＋Ｈ＋）、必要とされるＣ２６Ｈ２８ＦＮ６
Ｏ７Ｐ：５８６．１７（Ｍ）。
19F NMR (470 MHz, CD3OD): δF -53.17, -53.23. 31P NMR (202 MHz, CD3OD): δP 3.95
(s), 3.67 (s). 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δH 8.19 (s, 0.5H, H8), 8.16 (s, 0.5H, 
H8),  7.36-7.27 (m, 7H, Ar), 7.22-7.13 (m, 3H, Ar), 5.91 (d, J = 1.5 Hz, 0.5H, H
1’), 5.89 (d, J = 1.7 Hz, 0.5H, H1’), 5.15-5.06 (m, 2H, OCH2Ph), 4.73-4.58 (m,
2H, H2’, H4’), 4.42-4.34 (m, 1H, H5’), 4.02-3.90 (m, 1H, H5’), 3.27-3.24 (m
, 1H, H3’), 2.08-2.00 (m, 1H, H3’), 1.33 (d, J = 7.1 Hz, 1.5H, CH3 ala), 1.29 
(d, J = 7.1 Hz, 1.5H, CH3ala). 13C NMR (125 MHz, CD3OD): δC 175.85 (d, 3JC-P = 
3.7 Hz, C=O), 174.63 (d, 3JC-P = 5.0 Hz, C=O), 160.58 (d, 1JC-F = 207.5 Hz, C2),
160.53 (d, 1JC-F = 207.5 Hz, C2), 159.06 (d, 3JC-F= 18.7 Hz, C6), 159.05 (d, 3J
C-F = 17.5 Hz, C6), 152.11 (d, 2JC-P = 8.75 Hz, C-Ar), 152.08 (d, 2JC-P= 8.7 Hz,
C-Ar), 151.58 (d, 3JC-F = 19.7 Hz, C4), 151.56 (d, 3JC-F = 19.5 Hz, C4), 140.63
(C8), 137.28 (C-Ar), 137.21 (C-Ar), 130.78 (CH-Ar), 130.75 (CH-Ar), 129.58 (CH-
Ar), 129.38 (CH-Ar), 129.34 (CH-Ar), 129.32 (CH-Ar), 129.28 (CH-Ar), 128.3 (CH-A
r), 128.02 (CH-Ar),  121.16 (CH-Ar), 121.18 (CH-Ar), 121.47 (CH-Ar), 121.51 (CH-
Ar), 121.42 (CH-Ar), 121.39 (CH-Ar), 121.36 (CH-Ar), 118.75 (d, 4JC-F = 3.7 Hz, 
C5), 118.72 (d, 4JC-F= 3.7 Hz, C5), 93.25 (C1’), 93.18 (C1’), 80.48 (d, 3JC-P 
= 8.3 Hz, C4’), 80.46 (d, 3JC-P = 8.1 Hz, C4’), 76.51 (C2’), 76.49 (C2’), 68
.54 (d, 2JC-P = 5.2 Hz, C5’), 68.18 (d, 2JC-P = 5.6 Hz, C5’), 67.94 (CH2 Bn), 
67.91 (CH2 Bn), 51.71 (CH ala), 51.56 (CH ala), 34.85 (C3’), 34.64 (C3’), 20.4
2 (d, 3JC-P = 7.1 Hz, CH3ala), 20.25 (d, 3JC-P = 7.5 Hz, CH3 ala).
【０３３８】
ＨＰＬＣ  Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ１００／１０から０／１００までで３０分、１ｍｌ／分
、ｌ＝２８０ｎｍで溶出した逆相ＨＰＬＣから、ｔＲ  １４．９８分およびｔＲ  １５．
１２分でジアステレオマーの２つのピークを示した。
【０３３９】
２−フルオロ−３’−デオキシアデノシン−５’−Ｏ−［１−ナフチル（１−ペンチルオ
キシ−Ｌ−ロイシニル）］ホスファートＱ
【０３４０】
【化２６】
2020075928.tif 000028
【０３４１】
化合物Ｑを、２−フルオロ−３’−デオキシアデノシン（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ
）、Ｎ−メチルイミダゾール（７４μＬ、０．９３ｍｍｏｌ）およびナフチル（ペンチル
オキシ−Ｌ−ロイシニル）ホスホロクロリダート（２４６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を用
いて一般的な手順１に従って調製した。カラムクロマトグラフィー（溶離系ＣＨ３ＯＨ／
ＣＨＣｌ３  ０／１００から６／９４）および分取ＴＬＣ（１０００μｍ、溶離系ＣＨ３
ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  ５／９５）により精製して、白色固形物として表題化合物を生成し
た（６５ｍｇ、５３％）。
31P NMR (202 MHz, CD3OD): 4.60, 4.35.
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δH 8.23 (s, 0.5H, H8), 8.20 (s, 0.5H, H8), 8.18-8.12 (
m, 1H, Ar), 7.92-7.86 (m, 1H, Ar), 7.73-7.68 (m, 1H, Ar), 7.57-7.46 (m, 3H, Ar),
7.42-7.36 (m, 1H, Ar), 5.93-5.91 (m, 1H, H1’), 4.74-4.62 (m, 2H, H2’, H4’), 
4.55-4.50 (m, 0.5H, H5’), 4.49-4.44 (m, 0.5H, H5’), 4.43-4.37 (m, 0.5H, H5’),
4.36-4.31 (m, 0.5H, H5’), 4.02-3.86 (m, 3H, CHCH2CH(CH3)2, O(CH2)4CH3), 2.43-2
.29 (m, 1H, H3’), 2.12-2.04 (m, 1H, H3’), 1.67-1.20 (m, 11H, O(CH2)4CH3, CHCH2
CH(CH3)2), 0.89-0.67 (m, 9H, O(CH2)4CH3, CHCH2CH(CH3)2)
13C NMR (125 MHz, CD3OD): δC 175.03 (d, 3JC-P= 2.5 Hz, C=O), 174.93 (d, 3JC-P =
2.5 Hz, C=O), 161.45 (d, 1JC-F = 205.5 Hz, C2), 160.39 (d, 1JC-F= 205.5 Hz, C2)
, 158.33 (C6), 151.60 (C4), 147.92 (C-Ar), 140.69 (C8), 136.30 (C-Ar), 128.88 (C
H-Ar), 128.83 (CH-Ar), 127.80 (CH-Ar), 127.76 (CH-Ar), 127.49 (CH-Ar), 127.46 (C
H-Ar), 126.48 (CH-Ar), 126.45 (CH-Ar), 126.02 (CH-Ar), 125.91 (CH-Ar), 123.03 (C
-Ar), 122.81 (CH-Ar), 122.69 (CH-Ar), 116.39 (d, 3JC-P= 2.9 Hz, CH-Ar), 116.28 (
C5), 116.26 (C5), 115.97 (d, 3JC-P= 2.9 Hz, CH-Ar), 93.29 (C1’), 93.23 (C1’), 
80.45 (d, 3JC-P = 6.0 Hz, C4’), 80.38 (d, 3JC-P = 6.0 Hz, C4’), 76.45 (C2’), 
76.41 (C2’), 68.99 (d, 2JC-P = 5.4 Hz, C5’), 68.78 (d, 2JC-P = 5.4 Hz, C5’), 
66.31 (O(CH2)4CH3), 66.29 (O(CH2)4CH3), 54.78 (CHCH2CH(CH3)2), 54.66 (CHCH2CH(CH
3)2), 44.16 (d, 3JC-P = 7.25 Hz, CHCH2CH(CH3)2), 43.84 (d, 3JC-P = 7.3 Hz, CHCH2
CH(CH3)2), 35.09 (C3’), 34.79 (C3’), 29.31 (O(CH2)4CH3), 29.12 (O(CH2)4CH3), 2
5.65 (CHCH2CH(CH3)2), 25.41 (CHCH2CH(CH3)2), 23.33 (O(CH2)4CH3), 23.11 (CHCH2CH(
CH3)2), 23.00 (CHCH2CH(CH3)2), 21.95 (CHCH2CH(CH3)2), 21.68 (CHCH2CH(CH3)2), 14.
29 (O(CH2)4CH3).
19F NMR (470 MHz, CD3OD): δF -53.15, -53.20.
【０３４２】
（ＥＳ＋）ｍ／ｚ、実測：６５９．３（Ｍ＋Ｈ＋）、必要とされるＣ３１Ｈ４０ＦＮ６
Ｏ７Ｐ：６５８．６６（Ｍ）。
【０３４３】
ＨＰＬＣ  Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ  １００／１０から０／１００までで３０分、１ｍｌ／
分、ｌ＝２５４ｎｍで溶出した逆相ＨＰＬＣから、ｔＲ  ２１．９５分で重複ジアステレ
オマーの１つのピークを示した。
【０３４４】
（２Ｓ）−ヘキシル２−（（（（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−フルオ
ロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキ
シ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアートＲ
【０３４５】
【化２７】
2020075928.tif 000029
【０３４６】
上記の一般的な手順１を用いて、Ｎ−メチルイミダゾール（７４μＬ、０．９３ｍｍｏ
ｌ）および（２Ｓ）−ヘキシル２−（（クロロ（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロ
パノアート（１９６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を、２−フル
オロ−３’−デオキシアデノシン（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ
）懸濁液に滴下し、反応混合物を１６時間室温で撹拌した。カラムクロマトグラフィー（
溶離系ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  ０／１００から６／９４）および分取ＴＬＣ（溶離系
ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  ５／９５）により精製して、白色固形物として所望の化合物
を生成した（５ｍｇ、７％）。
【０３４７】
（ＥＳ＋）ｍ／ｚ、実測：５８７．１（Ｍ＋Ｈ＋）、必要とされるＣ２６Ｈ２８ＦＮ６
Ｏ７Ｐ：５８６．１７（Ｍ）。
19F NMR (470 MHz, CD3OD): δF -53.15, -53.20. 31P NMR (202 MHz, CD3OD): 3.91 (s)
, 3.73 (s). 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δH 8.21 (s, 0.5H, H8), 8.20 (s, 0.5H, H8),
7.37-7.29 (m, 7H, Ar), 7.26-7.13 (m, 3H, Ar), 5.94-5.91 (m, 1H, H1’), 4.76-4.
64 (m, 2H, H2’, H4’), 4.49-4.44 (m, 0.5H, H5’), 4.43-4.37 (m, 0.5H, H5’), 4.
33-4.26 (m, 1H, H5’), 4.11-3.99 (m, 2H, CH2 Hex),  3.97-3.83 (m, 1H, CH ala), 2
.41-2.32 (m, 1H, H3’), 2.13-2.06 (m, 1H, H3’), 1.62-1.52 (m, 2H, CH2 Hex), 1.3
7-1.23 (m, 9H, CH3 ala, CH2 Hex), 0.92-0.85 (m, 3H, CH3Hex). 
13C NMR (125 MHz, CD3OD): δC 175.15 (d, 3JC-P = 3.7 Hz, C=O), 174.96 (d, 3JC-P 
= 5.0 Hz, C=O), 160.59 (d, 1JC-F = 207.5 Hz, C2), 160.56 (d, 1JC-F= 207.5 Hz, C2
), 159.09 (d, 3JC-F = 21.2 Hz, C6), 159.08 (d, 3JC-F = 20.0 Hz, C6), 152.16 (d, 
2JC-P= 7.5 Hz, C-Ar), 152.14 (d, 2JC-P = 6.3 Hz, C-Ar), 151.71 (d, 3JC-F = 20.0 
Hz, C4), 151.67 (d, 3JC-F= 20.0 Hz, C4), 140.70 (d, 5JC-F = 2.5 Hz, C8), 140.68 
(d, 5JC-F = 2.5 Hz, C8), 130.77 (CH-Ar), 130.74 (CH-Ar), 126.16 (CH-Ar), 126.24 
(CH-Ar), 121.48 (CH-Ar), 121.44 (CH-Ar), 121.41 (CH-Ar), 121.37 (CH-Ar), 118.80 
(d, 4JC-F = 3.7 Hz, C5), 118.77 (d, 4JC-F = 3.7 Hz, C5), 93.37 (C1’), 93.25 (C1
’), 80.52 (d, 3JC-P = 3.7 Hz, C4’), 80.45 (d, 3JC-P = 4.1 Hz, C4’), 76.52 (C2
’), 76.49 (C2’), 68.69 (d, 2JC-P = 5.4 Hz, C5’), 68.30 (d, 2JC-P = 4.9 Hz, C5
’), 66.46 (CH2 Hex), 51.68 (CH ala), 51.57 (CH ala), 35.02 (C3’), 34.80 (C3’)
, 32.58 (CH2 Hex), 29.65 (CH2 Hex), 26.61 (CH2 Hex), 23.59 (CH2 Hex), 20.60 (d, 
3JC-P = 7.1 Hz, CH3 ala), 20.43 (d, 3JC-P = 7.5 Hz, CH3ala), 14.35 (CH3 Hex).
ＨＰＬＣ  Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ  １００／１０から０／１００までで３０分、１ｍｌ／
分、ｌ＝２８０ｎｍで溶出した逆相ＨＰＬＣから、ｔＲ  １７．８３分およびｔＲ  １８
．０２分でジアステレオマーの２つのピークを示した。
【０３４８】
（２Ｒ）−ベンジル２−（（（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−
９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）
（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノアートＳ
【０３４９】
【化２８】
2020075928.tif 000030
【０３５０】
２−クロロ−３’−デオキシアデノシン（１００ｍｇ、１．０ｍｏｌ／ｅｑ．）の無水
ＴＨＦ１０ｍＬ撹拌溶液に、無水ＴＨＦ１０ｍＬに溶解した（２Ｓ）−ベンジル２−（ク
ロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノアート（３．０ｅｑ／
ｍｏｌ）４２４ｍｇを滴下した。その反応混合物に、ＮＭＩ（５ｍｏｌ／ｅｑ．）０．１
４ｍＬを、アルゴン雰囲気下で室温で滴下した。反応混合物を８８時間撹拌した。溶媒を
減圧下で除去し、残留物を、溶離液の勾配（ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  ０／１００から
５／９５）でカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固形物として所望の生成
物を得た。（７ｍｇ、収率＝３％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：実測：６５３（Ｍ＋Ｈ＋）
、６７５（Ｍ＋Ｎａ＋）必要とされるＣ３０Ｈ３０ＣｌＮ６Ｏ７Ｐ：６５２．１６（Ｍ）
；
31P NMR (202 MHz, CD3OD): δP 4.39 (s), 4.12 (s); 1H NMR (500 MHz, CD3OD): δH 8
.10 (s, 0.5 H, H8), 8.07 (s, 0.5 H, H8), 8.02-7.97 (m, 3H, CH2PhおよびNaph), 7.4
3-7.14 (m, 9H, CH2PhおよびNaph), 5.80-5.81 (m, 1H, H1’), 4.89-4.97 (m, 2H, CH2P
h) 4.49-4.53 (m, 2H, H4’およびH2’), 4.30-4.35 (m, 1H, H5’), 4.15-4.21 (m, 1H,
H5’), 3.87-3.95 (m, 1H, CHCH3), 2.12-2.23 (m, 1H, H3’), 1.86-1.93 (m, 1H H3’
), 1.14-1.17 (m, 3H, CHCH3); 13C NMR (125 MHz, CD3OD): δC 174.85 (d JCP = 4.0 H
z, C=O), 174.55 (d JCP= 4.3 Hz, C=O), 158.07, 158.04 (C6), 155.31, 155.28 (C2), 
151.34, 151.31 (C4), 149.69 (C-Ar), 147.96 (d 3JCP = 7.25 Hz, C-イプソ Naph), 14
7.90 (d 3JCP= 7.0 Hz, C-イプソ Naph), 140.70 (C8), 137.21, 137.16 (C-イプソCH2Ph
), 136.26 (C-Ar), 130.92, 130.80, 129.56, 129.53, 129.31, 129.27, 129.25, 128.88
, 128.81 (CH-Ar), 127.78 (d JCP = 4.7 Hz, CH-Ar), 127.50 (d JCP = 6.2 Hz, CH-Ar)
, 126.48, 126.02, 125.97 (CH-Ar), 119.46, 119.42 (C5), 116.33 (d, JCP = 3.0, CH-
Ar), 116.16 (d, JCP = 3.4, CH-Ar), 93.30, 93.27 (C1’), 80.56 (d J = 8.3 Hz, C4
’), 80.51 (d J = 8.4 Hz, C4’), 76.61, 76.54 (C2’), 68.74 (d JCP= 5.3 Hz, C5’
), 68.54 (d JCP= 5.1 Hz, C5’), 67.93, 67.90 (CH2Ph), 51.81, 51.70 (CHCH3), 34.7
9, 34.53 (C3’), 20.42 (d JCP = 6.5 Hz, CHCH3), 20.23 (d JCP = 7.7 Hz, CHCH3);
ＨＰＬＣ  Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ  ９０／１０から０／１００までで３０分、Ｆ＝１ｍｌ／
分、ｌ＝２５４ｎｍ、ｔＲ  １８．０３分で溶出した逆相ＨＰＬＣ。
【０３５１】
２−クロロ−３’デオキシアデノシン５’−Ｏ−［１−フェニル（２，２−ジメチルプロ
ポキシ−Ｌ−アラニン）］ホスファートＴ
【０３５２】
【化２９】
2020075928.tif 000031
【０３５３】
化合物Ｔを、２−クロロ−３’−デオキシアデノシン（３５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ
）、Ｎ−メチルイミダゾール（４９０μＬ、６．１５ｍｍｏｌ）およびフェニル（２，２
−ジメチルプロポキシ−Ｌ−アラニニル）ホスホロクロリダート（１２３１ｍｇ、３．６
９ｍｍｏｌ）を用いて一般的な手順１に従って調製した。カラムクロマトグラフィー（溶
離系ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  ０／１００から５／９５）および分取ＴＬＣ（１０００
μｍ、溶離系ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  ４／９６）により精製して、白色固形物として
表題化合物を生成した（１８１ｍｇ、２５％）。
31P NMR (202 MHz, CD3OD): δP 3.93, 3.72.
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δH 8.12 (s, 0.5 H, H8), 8.10 (s, 0.5 H, H8), 7.19-7.23
(m, 2 H, Ph), 7.03-7.12 (m, 3 H, Ph), 5.84 (d J =2, 0.5 H, H1’), 5.83 (d J =2,
0.5 H, H1’), 4.54-4.60 (m, 2 H, H4’およびH2’), 4.34-4.38 (m, 0.5 H, H5’), 4
.27-4.31 (m, 0.5 H, H5’), 4.16-4.23 (m, 1 H, H5’), 3.80-3.90 (m, 1 H, CHCH3), 
3.57-3.73 (m, 2 H OCH2C(CH3)3), 2.18-2.28 (m, 1 H, H3’), 1.94-1.99 (m, 1 H, H3
’), 1.20-1.24 (m, 3 H, CHCH3), 0.81 (s, 4.5 H OCH2(CH3)3), 0.79 (s, 4.5 H OCH2C
(CH3)3).
13C NMR (125 MHz, CD3OD): δC 175.09 (d 3JCP= 4.75 Hz, C=O), 174.90 (d 3JCP = 5.
37 Hz, C=O), 158.10, (C6), 155.31, 155.28 (C2), 152.14 (d 2JCP= 6.37 Hz, C-イプ
ソ Ph), 152.13 (d 2JCP= 6.25 Hz, C-イプソ Ph), 151.33, 151.30 (C4), 140.87, 140.
76 (C8), 130.78, 130.77 (CH-Ar), 126.17, 126.42 (CH-Ar), 121.45 (d 3JCP = 11.75 
Hz, CH-Ar), 121.41 (d 3JCP = 11.75 Hz, CH-Ar), 119.52, 119.48 (C5), 93.49, 93.35
(C1’), 80.67 (d 3J = 8.62 Hz, C4’), 80.65 (d 3J = 8.25 Hz, C4’), 76.70, 76.6
7 (C2’), 75.43, (OCH2C(CH3)3), 68.68 (d 2JCP= 5.12 Hz, C5’), 68.42 (d 2JCP= 5.
12 Hz, C5’), 51.77, 51.60 (CHCH3), 34.94, 34.67 (C3’), 32.36, 32.32 (OCH2C(CH3
)3), 26.78, 26.76 (OCH2C(CH3)3), 20.83 (d JCP = 6.25 Hz, CHCH3), 20.61 (d JCP = 
7.12 Hz, CHCH3).
【０３５４】
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：実測：５８３（Ｍ＋Ｈ＋）、６０５（Ｍ＋Ｎａ＋）必要とされ
るＣ２４Ｈ３２ＣｌＮ６Ｏ７Ｐ：５８２．１８（Ｍ）。
【０３５５】
ＨＰＬＣ  Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ  ９０／１０から０／１００までで３０分、Ｆ＝１ｍｌ
／分、ｌ＝２５４ｎｍ、ｔＲ  １６．３７、１６．５５分で溶出した逆相ＨＰＬＣ。
【０３５６】
２−クロロ−３’デオキシアデノシン５’−Ｏ−［１−ナフチル（２，２−ジメチルプロ
ポキシ−Ｌ−アラニン）］ホスファートＵ
【０３５７】
【化３０】
2020075928.tif 000032
【０３５８】
化合物Ｕを、２−クロロ−３’−デオキシアデノシン（３５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ
）、Ｎ−メチルイミダゾール（４９０μＬ、６．１５ｍｍｏｌ）およびナフチル（２，２
−ジメチルプロポキシ−Ｌ−アラニニル）ホスホロクロリダート（１４１６ｍｇ、３．６
９ｍｍｏｌ）を用いて一般的な手順１に従って調製した。カラムクロマトグラフィー（溶
離系ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  ０／１００から５／９５）および分取ＴＬＣ（１０００
μｍ、溶離系ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  ４／９６）により精製して、白色固形物として
表題化合物を生成した（２６４ｍｇ、３４％）。
31P NMR (202 MHz, CD3OD): δP 4.35, 4.20.
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δH 8.23 (s, 0.5 H, H8), 8.21 (s, 0.5 H, H8), 8.11-8.16
(m, 1 H, Naph), 7.86-7.89 (m, 1 H, Naph), 7.69-7.70 (m, 1 H, Naph), 7.54-7.46 (
m, 3 H, Naph), 7.37-7.41 (m, 1 H, Naph), 5.95 (d J = 2, 0.5 H, H1’), 5.94 (d J 
= 1.5, 0.5 H, H1’), 4.67-4.73 (m, 2 H, H4’およびH2’), 4.34-4.55 (m, 2 H, H5’
), 4.00-4.08 (m, 1 H, CHCH3), 3.66-3.81 (m, 2 H OCH2C(CH3)3), 2.28-2.41 (m, 1 H,
H3’), 2.03-2.10 (m, 1 H, H3’), 1.31-1.34 (m, 3 H, CHCH3), 0.90 (s, 4.5 H OCH2
C(CH3)3), 0.89 (s, 4.5 H CH2(CH3)3).
13C NMR (125 MHz, CD3OD): δC 175.11 (d JCP= 4.1 Hz, C=O), 174.85 (d JCP = 5.0 H
z, C=O), 158.10, 158.04 (C6), 155.32, 155.30 (C2), 151.33 (C4), 147.96 (d 2JCP =
7.25 Hz, C-イプソ Naph), 147.93 (d 2JCP= 7.25 Hz, C-イプソ Naph), 140.84, 140.7
6 (C8), 136.29 (C-Ar), 128.87, 128.82 (CH-Ar), 127.85 (C-Ar), 127.77, 127.74, 12
7.48, 127.45, 126.47, 125.99, 125.96, 122.74, 122.66 (CH-Ar), 119.47 (C5), 116.2
9 (d 3JCP= 3.4 Hz, CH-Ar), 116.17 (d 3JCP = 2.9 Hz, CH-Ar), 93.42, 93.34 (C1’),
80.57 (d 3JCP = 8.1 Hz, C4’), 80.53 (d 3JCP = 5.1 Hz, C4’), 76.61, 76.53 (C2
’), 75.41, 75.38 (OCH2C(CH3)3), 68.95 (d 2JCP= 5.3 Hz, C5’), 68.82 (d 2JCP= 5.
2 Hz, C5’), 51.84, 51.73 (CHCH3), 35.04, 34.75 (C3’), 32.29 (OCH2C(CH3)3), 26.
70 (OCH2C(CH3)3),  20.76 (d 3JCP = 6.4 Hz, CHCH3), 20.55 (d 3JCP = 7.2 Hz, CHCH3
).
【０３５９】
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：実測：６３３（Ｍ＋Ｈ＋）、６５５（Ｍ＋Ｎａ＋）必要とされ
るＣ２８Ｈ３４ＣｌＮ６Ｏ７Ｐ：６５２．１６（Ｍ）。
【０３６０】
ＨＰＬＣ  Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ  ９０／１０から０／１００までで３０分、Ｆ＝１ｍｌ
／分、ｌ＝２５４ｎｍ、ｔＲ  １９．１６分で溶出した逆相ＨＰＬＣ。
【０３６１】
２−クロロ−３’デオキシアデノシン５’−Ｏ−［１−フェニル（エトキシ−Ｌ−アラニ
ン）］ホスファートＶ
【０３６２】
【化３１】
2020075928.tif 000033
【０３６３】
化合物Ｖを、２−クロロ−３’−デオキシアデノシン（３４３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ
）、ｔｅｒｔブチルジメチルシリルクロリド（３２８ｍｇ  ２．１８ｍｍｏｌ）イミダゾ
ール（２９７ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）を用いて、一般的な手順４に従って調製した。カ
ラムクロマトグラフィー（溶離系ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  ０／１００から１２／８８
）により精製して、定量的な収率で中間体１を生成した。次に、中間体１（９７０ｍｇ、
１．８９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ４／１／１溶液１２ｍＬで反応させた。
カラムクロマトグラフィー（溶離系ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  ０／１００から１２／８
８）により精製して、中間体２（５４４ｍｇ、７２％）を生成した。次いで、中間体２（
２０４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔブチルマグネシウムクロリドおよびフェニル
（エチルオキシ−Ｌ−アラニニル）ホスホロクロリダート（３４８．５６ｍｇ、１．０２
ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液と反応させた。カラムクロマトグラフィー（溶離
系ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  ０／１００から８／９２）により精製して、中間体３（９
３ｍｇ、２８％）を生成した。最後に、中間体３（９３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、Ｔ
ＨＦ／ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ  １／１／１（３ｍＬ）溶液で反応させた。分取ＴＬＣ（２０００
μｍ、溶離系ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  ４／９６）により精製して、白色固形物として
表題化合物を生成した（５０ｍｇ、６６％）。（全収率１３％）
31P NMR (202 MHz, CD3OD): δP 3.93, 3.72.
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δH 8.12 (s, 0.5 H, H8), 8.11 (s, 0.5 H, H8), 7.18-7.23
(m, 2 H, Ph), 7.03-7.12 (m, 3 H, Ph), 5.85 (d J =1.5, 0.5 H, H1’), 5.84 (d J =
2, 0.5 H, H1’), 4.55-4.62 (m, 2 H, H4’およびH2’), 4.34-4.38 (m, 0.5 H, H5’),
4.28-4.32 (m, 0.5 H, H5’), 4.16-4.22 (m, 1 H, H5’), 3.93-4.03 (m, 2 H, OCH2CH
3), 3.70-3.84 (m, 1 H, CHCH3), 2.20-2.28 (m, 1 H, H3’), 1.95-1.99 (m, 1 H, H3’
), 1.15-1.21 (m, 3 H, CHCH3), 1.06-1.11 (m, 3 H, OCH2CH3).
13C NMR (125 MHz, CD3OD): δC 173.66 (d 3JCP= 4.5 Hz, C=O), 173.65 (d 3JCP = 5.3
Hz, C=O), 156.68, 156.70 (C6), 153.93, 153.88 (C2), 150.72 (d 2JCP= 6.7 Hz, C-
イプソ Ph), 150.71 (d 2JCP= 6.5 Hz, C-イプソ Ph), 149.89, 149.94 (C4), 139.41, 1
39.35 (C8), 129.33 (CH-Ar), 124.74, 124.73 (CH-Ar), 120.03 (d 3JCP= 4.75 Hz, CH-
Ar), 119.97 (d 3JCP = 4.87 Hz, CH-Ar), 118.07, 118.03 (C5), 92.02, 91.88 (C1’),
79.26, 79.19 (C4’), 75.26, 75.24 (C2’), 67.18 (d 2JCP= 5.25 Hz, C5’), 66.81 
(d 2JCP= 5.12 Hz, C5’), 60.96 (OCH2CH3), 50.23, 50.12 (CHCH3), 33.46, 33.21 (C3
’), 19.16 (d 3JCP = 6.3 Hz, CHCH3), 18.97 (d 3JCP = 7.2 Hz, CHCH3), 13.10, 13.0
7 (OCH2CH3).
【０３６４】
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：実測：５４１（Ｍ＋Ｈ＋）、５６３（Ｍ＋Ｎａ＋）必要とされ
るＣ２１Ｈ２６ＣｌＮ６Ｏ７Ｐ：５４０（Ｍ）。
【０３６５】
ＨＰＬＣ  Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ  ９０／１０から０／１００までで３０分、Ｆ＝１ｍｌ
／分、ｌ＝２５４ｎｍ、ｔＲ  １２．４１、１２．８３分で溶出した逆相ＨＰＬＣ。
【０３６６】
（２Ｓ）−イソプロピル−２−（（（（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ
−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フ
ェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアートＷ
【０３６７】
【化３２】
2020075928.tif 000034
【０３６８】
Ｎ−メチルイミダゾール（２４０μＬ、５ｍｍｏｌ）および（２Ｓ）−イソプロピル２
−（（クロロ（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート（５４６ｍｇ、３ｍｍ
ｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（６−アミノ−９Ｈ
−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オール（１
５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３ｍＬ）懸濁液に滴下し、反応混合物を１６
時間室温で撹拌した。カラムクロマトグラフィー（溶離系ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  ０
／１００から６／９４）および分取ＴＬＣ（２０００マイクロン（μicron）、溶離系Ｃ
Ｈ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  ５／９５）により精製して、白色固形物として所望の化合物を
生成した（４０ｍｇ、１３％）。
【０３６９】
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：実測：５２１．２（Ｍ＋Ｈ＋）、５４３．３（Ｍ＋Ｎａ＋）、
１０６３．４（２Ｍ＋Ｎａ＋）必要とされるＣ３１Ｈ３３Ｎ６Ｏ８Ｐ：５２０．１８（Ｍ
）。
31P NMR (202 MHz, CD3OD): δP 3.99 (s), 3.82 (s). 
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δH 8.16 (s, 0.5H, H8), 8.15 (s, 0.5H, H8), 8.11 (s, 1H
, H-2) 7.23-7.20 (m, 2H, Ph), 7.11-7.03 (m, 3H, Ph), 5.91 (d J = 2.0Hz, 0.5H, H1
’), 5.90 (d J = 2.0Hz, 0.5H, H1’), 4.85-4.79 (m, 1H, CH(CH3)2, 4.64-4.63 (m, 1
H, H4’), 4.60-6.57 (m, 1H, H2’), 4.37-4.33 (m, 1H, H5’), 4.31-4.28 (m, 1H, H5
’), 3.74-4.22-4.17 (m, 1H, H5’), 3.70 (m, 1H, CH ala), 2.02-1.97 (m, 1H, H3’)
, 2.04-2.01 (m, 1H, H3’), 1.18-1.14 (m, 3H, CH3),  1.24 (m,6H, CH(CH3)2)
【０３７０】
ＨＰＬＣ  Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ  １００／１０から０／１００までで３０分、Ｆ＝１ｍ
ｌ／分、λ＝２００ｎｍで溶出した逆相ＨＰＬＣから、ｔＲ  １１．５８分およびｔＲ 
１１．９２分でジアステレオマーの２つのピークを示した。
【０３７１】
溶媒および試薬。次の無水溶媒をＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社から購入した。ジクロ
ロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）、リン酸トリメチル（（ＣＨ３Ｏ）３ＰＯ）。市販のアミノ酸
エステルを、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社から購入した。すべての市販の試薬を、さら
に精製せずに用いた。
【０３７２】
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）。
予めコーティングされたアルミニウムで裏付けされたプレート（６０  Ｆ２５４、０．
２ｍｍ厚さ、Ｍｅｒｃｋ社）を、短波および長波の紫外線下で（２５４および３６６ｎｍ
）または次のＴＬＣ指示薬を用いて燃焼させることにより可視化した。（ｉ）モリブデン
酸アンモニウムセリウムスルファート；（ｉｉ）過マンガン酸カリウム溶液である。分取
ＴＬＣプレート（２０ｃｍ×２０ｃｍ、５００〜２０００μｍ）をＭｅｒｃｋ社から購入
した。
【０３７３】
フラッシュカラムクロマトグラフィー。フラッシュカラムクロマトグラフィーを、Ｆｉ
ｓｈｅｒ社によって供給されたシリカゲルを用いて行った（６０Ａ、３５〜７０μｍ）。
ガラスカラムは、適切な溶離液を用いてスラリを充てんし、このサンプルは同じ溶離液中
で濃縮液として添加され、またはこのサンプルをシリカゲルに予め吸着させる。生成物を
含有する画分をＴＬＣにより同定し、プールし、溶媒を真空中で除去した。
【０３７４】
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）。最終化合物の純度は、Ｉ）ＴｈｅｒｍｏＳ
ＣＩＥＮＴＩＦＩＣ、ＳＰＥＣＴＲＡ  ＳＹＳＴＥＭ  Ｐ４０００、検出器ＳＰＥＣＴＲ
Ａ  ＳＹＳＴＥＭ  ＵＶ２０００、Ｖａｒｉａｎ  Ｐｕｒｓｕｉｔ  ＸＲｓ  ５  Ｃ１８
、１５０×４．６ｍｍ（分析用カラムとして）またはＩＩ）Ｖａｒｉａｎ  Ｐｒｏｓｔａ
ｒ（ＬＣ  Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎ−Ｖａｒｉａｎ  Ｐｒｏｓｔａｒ  ３３５  ＬＣ検出
器）、Ｔｈｅｒｍｏ  ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｇｏｌｄ  Ｃ１８、５
μ、１５０×４．６ｍｍ（分析用カラムとして）を用いて、ＨＰＬＣ分析により＞９５％
であることが検証された。溶出の方法については、実験部分を参照のこと。
【０３７５】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ
）、３１Ｐ  ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ）および１９Ｆ  ＮＭＲ（４７０ＭＨｚ）を、２５℃
でＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ５００ＭＨｚ分光計で記録した。化学シフト（δ）を、
内部ＭｅＯＨ−ｄ４（δ３．３４  １Ｈ−ＮＭＲ、δ４９．８６  １３Ｃ−ＮＭＲ）およ
びＣＨＣｌ３−ｄ４（δ７．２６  １Ｈ  ＮＭＲ、δ７７．３６  １３Ｃ  ＮＭＲ）また
は外部８５％Ｈ３ＰＯ４（δ０．００  ３１Ｐ  ＮＭＲ）に対して百万分率（ｐｐｍ）で
表した。結合定数（Ｊ）をヘルツで測定する。以下の略語を、ＮＭＲシグナルの割り当て
において使用する。ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多
重線）、ｂｓ（広幅の一重線）、ｄｄ（二重線の二重線）、ｄｔ（三重線の二重線）、ａ
ｐｐ（見かけ）。１Ｈ  ＮＭＲおよび１３Ｃ  ＮＭＲにおけるシグナルの割り当てを、結
合定数の分析および追加の二次元実験（ＣＯＳＹ、ＨＳＱＣ、ＨＭＢＣ、ＰＥＮＤＡＮＴ
）に基づき行った。
【０３７６】
質量分析（ＭＳ）。低分解能質量スペクトルを、正または負モードでＢｒｕｋｅｒ  Ｄ
ａｌｔｏｎｉｃｓ  ｍｉｃｒｏＴｏｆ−ＬＣ、（大気圧イオン化、エレクトロスプレー質
量分析）で行った。
【０３７７】
最終化合物の純度。すべての最終化合物の純度が≧９５％であることを、ＨＰＬＣ分析
を用いて確認した。
【実施例２】
【０３７８】
細胞毒性（Cytoxicity）
本発明を具現する例示的な化合物を、これらの抗がん性の効力について以下の手順で評
価した。
【０３７９】
Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ生死判別アッセイ（viability assay）を実施して、７２時間にわた
り、７種の選択された細胞株における化合物の細胞生存率に対する効果を、ＣｅｌｌＴｉ
ｔｅｒＧｌｏ（ＣＴＧ、Ｐｒｏｍｅｇａ−Ｇ７５７３）アッセイを用いて評価した。これ
らの試験を、約７２時間にわたって、９つの時点で、９６穴プレートに３．１６倍で滴定
して化合物を処理することにより繰り返して実施した。化合物の開始濃度は１９８ｍＭで
あった。９６穴プレート中でＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏを用いた細胞生死判別アッセイ（
Cell viability assay）を実施した。化合物の処理は、７２時間、標準的な成長条件下で
、２回であった。化合物を、１００％解凍して４０ｍＭまで溶解した。化合物を、解凍済
みのＤＭＳＯに３．１６倍で連続的に希釈し、培地（２μｌ＋２００μｌ）に溶解する前
に３７℃まで加温した。化合物を培地に溶解した後（培地はやはり、３７℃まで加温した
）。化合物を含有する培地を、インキュベーター中で−３７℃まで加温し、次いで、培地
中の化合物を、細胞プレート（５０μｌ＋５０μｌ）に２回加えた。化合物の最終濃度は
、１９８Ｍから１９．９ｎＭまでであった。すべての化合物の溶解度を検査し、再び記録
し、次いで、これらのプレートをＣＯ２組織培養インキュベーターに直ちに移し、３日間
インキュベートした。ＤＭＳＯ最終濃度は、０．５％である。
【０３８０】
初回スクリーニングの結果を、表ＩＩに示す。Ａは、相対的ＩＣ５０が０．１から５μ
Ｍを表し、Ｂは、相対的ＩＣ５０が５μＭを超え１５μＭまでを表し、Ｃは、相対的ＩＣ
５０が１５μＭを超え１００μＭまでを表し；Ｄは、相対的ＩＣ５０が１００μＭ超を表
す。
【０３８１】
【表２−１】
2020075928.tif 000035
【０３８２】
【表２−２】
2020075928.tif 000036
【０３８３】
次いで、本発明の化合物のサブセットを、次のアッセイを用いて、異なる固形腫瘍およ
び血液系悪性腫瘍のより広範囲のアレイにおけるこれらの細胞毒性活性についてアッセイ
した。
【０３８４】
固形腫瘍および血液系悪性腫瘍アッセイ
Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ生死判別アッセイを実施して、７２時間にわたり、選択された細胞株
における化合物の細胞生存率に対する効果を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ（ＣＴＧ、Ｐｒ
ｏｍｅｇａ−Ｇ７５７３）アッセイを用いて評価した。これらの試験を、約７２時間にわ
たって、９つの時点で、９６穴プレートに３．１６倍で滴定して化合物を処理することに
より繰り返して実施した。化合物の開始濃度は１９８ｍＭであった。９６穴プレート中で
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏを用いた細胞生死判別アッセイを実施した。化合物の処理は、
７２時間、標準的な成長条件下で、２回であった。化合物を、１００％解凍して４０ｍＭ
まで溶解した。化合物を、解凍済みのＤＭＳＯに３．１６倍で連続的に希釈し、培地（２
μｌ＋２００μｌ）に溶解する前に３７℃まで加温した。化合物を培地に溶解した後、化
合物を含有する培地を、インキュベーター中で−３７℃まで加温し、次いで、培地中の化
合物を、細胞プレート（５０μｌ＋５０μｌ）に２回加えた。化合物の最終濃度は、１９
８Ｍから１９．９ｎＭまでであった。すべての化合物の溶解度を調べ、再び記録し、次い
で、これらのプレートをＣＯ２組織培養インキュベーターに直ちに移し、３日間インキュ
ベートした。ＤＭＳＯ最終濃度は、０．５％である。
【０３８５】
次の細胞株を試験し、以下の表ＩＶにおいて言及する。
【０３８６】
【表３】
2020075928.tif 000037
【０３８７】
さらなるスクリーニングの結果を、表ＩＶ〜ＶＩＩに示す。表ＩＶからＶＩの場合：Ａ
は、絶対ＩＣ５０が、０．１μＭから５μＭまでを表し、Ｂは、絶対ＩＣ５０が、５μＭ
を超え１５μＭまでを表し、Ｃは、絶対ＩＣ５０が、１５μＭを超え１００μＭまでを表
し；Ｄは、絶対ＩＣ５０が、１００μＭ超を表す。表ＶＩＩの場合：Ａは、絶対ＥＣ５０
が、０．１μＭから５μＭまでを表し、Ｂは、絶対ＥＣ５０が５μＭを超え１５μＭまで
を表し、Ｃは、絶対ＥＣ５０が、１５μＭを超え１００μＭまでを表し；Ｄは、絶対ＥＣ
５０が１００μＭ超えを表す。
【０３８８】
【表４−１】
2020075928.tif 000038
【０３８９】
【表４−２】
2020075928.tif 000039
【０３９０】
【表４−３】
2020075928.tif 000040
【０３９１】
【表５】
2020075928.tif 000041
【０３９２】
【表６−１】
2020075928.tif 000042
【０３９３】
【表６−２】
2020075928.tif 000043
【０３９４】
【表７】
2020075928.tif 000044
【０３９５】
すべての試験された化合物が、試験された細胞株に対して細胞毒性活性を示した。ほと
んどの場合、本発明の化合物は、すべての細胞株に対して親ヌクレオシドより強力であっ
た。
【実施例３】
【０３９６】
細胞毒性およびがん幹細胞活性の評価
拡大された用量範囲に対する急性ミエロイド白血病（ＡＭＬ）細胞株ＫＧ１ａにおける
化合物の毒性のさらなる比較分析を行い、用量範囲全体を通してＫＧ１ａ細胞株内で白血
病幹細胞（ＬＳＣ）コンパートメントに対する化合物の相対的な効果を評価した。
【０３９７】
材料および方法
ＫＧ１ａ細胞培養条件
ＫＧ１ａ細胞株を、ペニシリン１００単位／ｍｌ，ストレプトマイシン１００μｇ／ｍ
ｌおよび２０％ウシ胎仔血清を補充したＲＰＭＩ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社、Ｐａｉ
ｓｌｅｙ、ＵＫ）で維持した。続いて、細胞を、９６穴プレートに（１０５細胞／１００
μｌ）分注し、各シリーズの化合物について実験的に決定した濃度で、ヌクレオシドアナ
ログおよびこれらのそれぞれのｐｒｏＴｉｄｅｓの存在下で、加湿した５％二酸化炭素雰
囲気中３７℃で７２時間インキュベートした。さらに、対照培養を行い、これに薬物を加
えなかった。続いて、細胞を、遠心により収集し、Ａｎｎｅｘｉｎ  Ｖアッセイを用いた
フローサイトメトリーにより分析した。
【０３９８】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏアポトーシスの測定
培養細胞を、遠心により収集し、次いで、カルシウムに富む緩衝液１９５μｌに再懸濁
した。続いて、Ａｎｎｅｘｉｎ  Ｖ（Ｃａｌｔａｇ  Ｍｅｄｓｙｓｔｅｍｓ、Ｂｏｔｏｌ
ｐｈ  Ｃｌａｙｄｏｎ、ＵＫ）５μｌを、細胞懸濁液に加え、細胞を、洗浄前の１０分間
暗闇でインキュベートした。最後に、細胞を、ヨウ化プロピジウム１０μｌと共に、カル
シウムに富む緩衝液１９０μｌに再懸濁した。アポトーシスを前述の通り、二色免疫蛍光
フローサイトメトリーにより評価した。続いて、ＬＤ５０値（培養物中の細胞の５０％を
死滅させるのに必要とされる用量）を、各ヌクレオシドアナログおよびＰｒｏＴｉｄｅに
ついて算出した。
【０３９９】
白血病幹細胞コンパートメントの免疫表現型の同定  
ＫＧ１ａ細胞を、アッセイした各化合物の広範囲の濃度の存在下で７２時間培養した。
次いで、細胞を収集し、抗系統抗体（ＰＥ−ｃｙ７）、抗ＣＤ３４（ＦＩＴＣ）、抗ＣＤ
３８（ＰＥ）および抗ＣＤ１２３（ＰＥＲＣＰ  ｃｙ５）のカクテルで標識化した。続い
て、ＬＳＣ表現型を発現している部分集団を同定し、培養中で放置したすべての生存可能
な細胞の百分率として表現した。次いで、残存する幹細胞の百分率を、用量−反応グラフ
でプロットし、化合物の効果を互いに比較し、親ヌクレオシドと比較した。
【０４００】
統計解析
これらの実験において得られたデータを、一元配置ＡＮＯＶＡを用いて評価した。全デ
ータを、一様性Ｋ２検定を用いてガウスまたはガウス近似として確認した。ＬＤ５０値を
、非線形回帰およびＳ字状用量反応曲線の最良の当てはめの分析の直線から算出した。す
べての統計解析を、Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ６．０ソフトウェア（Ｇｒａｐｈｐ
ａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を用いて行った。
【０４０１】
結果
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ薬物感受性を、Ａｎｎｅｘｉｎ  Ｖ／ヨウ化プロピジウムアッセイを
用いて測定した。化合物Ａは、コルジセピンと比較した場合、より高いｉｎ  ｖｉｔｒｏ
における効力を示した（Ｐ＜０．０００１）。２−Ｆ−コルジセピンは、コルジセピンよ
りも有意に強力であり（Ｐ＜０．０００１）、試験されたＰｒｏＴｉｄｅｓのすべては、
親ヌクレオシドと比較した場合、効力の増加を示した（図１）。
【０４０２】
これらの実験では、化合物Ａが、１ｍＭを超える濃度で、幹細胞コンパートメントにお
ける効力の増加の証拠を示すことが確認された。図２から見てわかるように、化合物Ａは
、全体でがん幹細胞数を減らす能力だけでなく、培養に存在するがん細胞の総数の割合と
してかかる細胞の数を減らす能力をも実証した。これは、化合物Ａががん幹細胞を優先的
に標的とする能力を示している。試験されたより高い濃度（１ｍＭ以上）で、化合物Ａが
ＬＳＣｓを優先的に標的とする能力は、親化合物のものよりも有意に優れていた。
【０４０３】
２−Ｆ−コルジセピンｐｒｏＴｉｄｅｓ化合物Ｐ、ＱおよびＲはまた、親ヌクレオシド
と比較した場合、有意に改善されたＬＳＣｓの優先的な標的指向化を示した。それに対し
て、化合物Ｏは、（ＬＳＣｓを標的とする能力を示している）処理された細胞集団に存在
するＬＳＣｓの割合を減少させることが可能であり、その活性は、試験された濃度のいず
れにおいても２−Ｆ−コルジセピンと有意差がなかった。図３は、２−Ｆ−コルジセピン
とすべての試験されたＰｒｏＴｉｄｅｓとの間の比較を示し、個々の比較を、図４のパネ
ルに示す。
【実施例４】
【０４０４】
さらなる細胞毒性評価および阻害試験
本発明のいくつかの化合物を、本発明のいくつかの化合物の細胞毒性活性を試験し、ま
た、４種の血液学的ながん細胞株に対するこれらの活性を測定するためにさらなる試験に
かけた。
・ＴｄＴ陽性ＣＥＭ（ヒトＡＬＬ）
・ＴｄＴ陰性Ｋ５６２（ヒトＣＭＬ）
・ＴｄＴ陰性Ｈｌ−６０（ヒトＡＮＬＬ）
・ＲＬ（ＣＲＬ−２２６１）非−ＨＤリンパ腫
【０４０５】
これらの細胞株における活性代謝物ｄＡＴＰ（コルジセピン三リン酸）の濃度も測定し
た。
【０４０６】
細胞毒性活性および細胞内３’−ｄＡＴＰ濃度をやはり、ＣＥＭおよびＲＬがん細胞株
におけるｈＥＮＴ１、アデノシンキナーゼ（ＡＫ）およびアデノシンデアミナーゼ薬学的
阻害物質の存在下で試験した。公知のがん耐性（cancer resistance）機序を模倣する前
記阻害物質。
【０４０７】
方法
細胞培養
アメリカ合衆国培養細胞株統保存機関（ＡＴＣＣ：American Type Culture Collection
、Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ）から取得したＨＬ−６０（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＣＬ−２４０
（商標））、Ｋ５６２（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＣＬ−２４３（商標））、ＣＣＲＦ−Ｃ
ＥＭ（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＭ−ＣＣＬ−１１９（商標））およびＲＬ（ＡＴＣＣ（
登録商標）ＣＲＬ−２２６１（商標））白血病細胞株。ＨＬ−６０およびＫ５６２細胞株
は、デオキシヌクレオチド転移酵素−陰性（ＴｄＴ−ｖｅ）であり、ＣＣＲＦ−ＣＥＭ細
胞株は、ＴｄＴ＋ｖｅである。
【０４０８】
ＨＬ−６０細胞株は、急性前骨髄球性白血病の系であり；Ｋ５６２は、ＣＭＬ細胞株で
あり、ＣＣＲＦ−ＣＥＭ細胞株は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）の系であり；ＲＬ
は、非ホジキンリンパ腫細胞株である。
【０４０９】
細胞株の維持
ＨＬ−６０、Ｋ５６２、ＣＣＲＦ−ＣＥＭおよびＲＬ細胞株を、１０％ウシ胎児血清（
ＦＢＳ）（ＰＡＡ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社）、１％アムホテリシンＢ（５．５ｍｌ
）および１％ペニシリン／ストレプトマイシン（５．５ｍｌ）（ＰＡＡ  Ｌａｂｏｒａｔ
ｏｒｉｅｓ社）を補充した、ＲＰＭＩ−１６４０培地（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ社、
ＵＫ）で培養し、ＣＯ２５％のインキュベーターで３７℃においてフラスコ中で増殖させ
た。
【０４１０】
アデノシン５’−三リン酸（ＡＴＰ）アッセイ
ＡＴＰの量を、細胞数および細胞生存率の測定値として用いた。発光適合性の９６穴プ
レート中で（細胞の初濃度は、１×１０４細胞／ウェルであった）、０、０．１、０．５
、１、５および１０μＭの濃度でコルジセピンおよびＰｒｏＴｉｄｅｓで処理し、その後
、ＣＯ２５％のインキュベーターで３７℃において７２時間インキュベートした細胞中で
ＡＴＰを検出するＡＴＰ  ＶｉａＬｉｇｈｔＴＭ  ｐｌｕｓ  ａｓｓａｙ  ｋｉｔ（Ｌｏ
ｎｚａ、ＵＳＡ：製品番号ＬＴ０７−１２１）。阻害薬試験の場合、ＮＢＴＩ１０μＭま
たは１μＭ  ＥＨＮＡまたはＡ−１３４９７４を加え、薬物を加える前に５分間放置した
（阻害薬についての詳細はセクション５を参照のこと）。
【０４１１】
インキュベーション後、細胞溶解試薬５０μｌを、９６穴プレートに加えて、細胞内Ａ
ＴＰを放出させ、その後、ＡＴＰモニタリング試薬（ＡＭＲ）１００μｌを加えた。ルシ
フェラーゼ酵素を用いることによりＡＴＰを光に転換するＦＬＵＯｓｔａｒ  ＯＰＴＩＭ
Ａマイクロプレートリーダー（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈ社）を用いて、各ウェルの発光値
を決定した。したがって、生成された発光の量は、ＡＴＰの量に直接比例した。
【０４１２】
細胞内の三リン酸分析のための細胞処理およびサンプル抽出
５×１０６細胞／ｍｌの細胞株を用いた。細胞を、コルジセピンならびに化合物Ａ、Ｂ
、Ｄ、ＥおよびＦをそれぞれ５０μＭの１μｌで処理し、ＣＯ２５％で３７℃において２
時間インキュベートした。インキュベーション後、細胞を遠心し（周囲温度、１２００ｒ
ｐｍ、５分間）、培養培地の上澄みを除去し、細胞ペレットを、ＰＢＳ１ｍｌで洗浄し、
遠心した（周囲温度、１２００ｒｐｍ、５分間）。上澄みを除去し；ペレットをＰＢＳ１
００μｌおよび０．８Ｍ過塩素酸１００μｌに溶解し、ボルテックスで混合し、３０分間
氷上で維持した。次いで、遠心し（周囲温度、１２００ｒｐｍ、５分間）、上澄み１８０
μｌを新しい管に移し、分析の時間まで−８０℃で保存した。
【０４１３】
分析中、抽出物９０μｌを、未使用の管に移した。１Ｍ酢酸アンモニウム２５μｌを抽
出物に加え、次いで、１０％アンモニア１０μｌおよび脱イオン水５μｌを加えることに
より中和し、次いで、ＬＣ−ＭＳバイアルに移し、１０μｌをＵＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ系に
注射した。
【０４１４】
阻害薬試験
細胞株を、前述したものと同じやり方で処理したが、薬物による処理前に、いくつかの
阻害薬を加えた。
１）ニトロベンジルチオイノシン（ＮＢＴＩ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社、Ｓｔ．
Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、製品番号Ｎ２２５５）ブロックスヌクレオシドトランスポーター
２）ＥＨＮＡ塩酸塩（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、製品番
号Ｅ１１４）ブロックスアデノシンデアミナーゼ
３）アデノシンキナーゼ阻害薬Ａ−１３４９７４塩酸塩水和物（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉ
ｃｈ社、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、製品番号Ａ２８４６）：ブロックスアデノシンキナー
ゼ
【０４１５】
細胞をＮＢＴＩ１０μＭまたは１μＭ  ＥＨＮＡまたはＡ−１３４９７４で処理し、薬
物を加える前に５分間放置した。次いで、細胞をＣＯ２５％で３７℃において２時間イン
キュベートした。
【０４１６】
ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析
分析物を、Ｂｉｏｂａｓｉｃ  Ａｘ５μｍ、５０×２．１ｍｍカラム（Ｔｈｅｒｍｏ  
Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｍｕｒｒｉｅｔａ、ＣＡ、ＵＳＡ）ならび
にＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（３０：７０ｖ／ｖ）中の１０ｍＭ  ＮＨ４Ａｃ（ｐＨ６．０）（Ａ）
、およびＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（３０：７０ｖ／ｖ）中の１ｍＭ  ＮＨ４Ａｃ（ｐＨ１０．５）
（Ｂ）の混合物からなる移動相を備えた超高速液体クロマトグラフィー系（Ａｃｃｅｌａ
ＵＰＬＣ、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社、ＵＫ）を用いて分離した。移動相
の勾配を、０〜０．５分で緩衝液Ａ＝９５％、１．２５分にわたって９５から０％まで、
０％で１．７５分間保持、０．１分にわたって０〜９５％、２．９分間９５％での終了を
含めて使用し、すべて流速５００μｌ／分である。
【０４１７】
目的とする溶出化合物を、エレクトロスプレーイオン源を備えた三段階四重極Ｖａｎｔ
ａｇｅ質量分析系（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社、ＵＫ）を用いて検出した。
サンプルを、スプレー電圧３０００Ｖで多重反応モニタリング、負イオンモードで分析し
た。窒素を、シースおよび補助ガスとしてそれぞれ流速５０および２０任意単位で用いた
。アルゴンを、圧力が１．５ｍＴｏｒｒの衝突気体として用いた。各試験者（ａｎａｌｙ
ｓｔ）の最適な遷移娘イオン質量および衝突エネルギーは次の通りである。３’ＡＴＰ  
４９０．１→３９２．１（衝突エネルギー１９Ｖ）および内部標準ＣｈｌｏｒｏＡＴＰ  
５３９．９→４４２．２（衝突エネルギー２４Ｖ）。
【０４１８】
統計解析
薬物の細胞毒性の用量反応曲線を、細胞生存百分率対濃度の非線形回帰分析を用いて決
定し、ＥＣ５０値を得た。細胞内アッセイを、各条件について５回実施した。細胞内アッ
セイを、３’ＡＴＰ／ＡＴＰ濃度の対ｔ検定（両側）分析を用いて決定し、ｐ値を得た。
すべての分析について、Ｐｒｉｓｍソフトウェアプログラム（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆ
ｔｗａｒｅ社）を用い、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｐｏｗｅｒｐｏｉｎｔ（登録商標）２０１
３を用いて、結果をプロットした。
【０４１９】
結果
【０４２０】
【表８】
2020075928.tif 000045
【０４２１】
【表９】
2020075928.tif 000046
【０４２２】
化合物ＡおよびＢは、コルジセピンよりも３から１５０倍高いＩＣ５０を有する最良の
パフォーマーであり、化合物ＡおよびＢは、コルジセピンよりも３から５６倍高い細胞内
３’−ｄＡＴＰ濃度を示した。
【０４２３】
【表１０】
2020075928.tif 000047
【０４２４】
【表１１】
2020075928.tif 000048
【０４２５】
ＮＢＴＩ、ＡＫおよびＥＨＮＡは、試験された３種の本発明の化合物によって生成され
た細胞内３’−ｄＡＴＰに影響を与えなかった。これらの阻害薬は、本発明の化合物が、
本試験において使われる血液学的ながん細胞株内で有効な薬剤３’−ｄＡＴＰを生成する
代謝を妨げないことがこれにより示される。阻害薬が、公知のがん耐性機序を模倣してい
るため、これらの結果から、本発明の化合物が、コルジセピンよりもがん耐性機序に対し
て感受性が低いことが示される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４−１】
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【図４−２】
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