(57)【要約】      （修正有）【課題】優れた安定性と含量均一性とを有し、服用が容易で、かつ取り扱いに利便性を有する、ルビプロストン含有フィルム状医薬組成物の提供。【解決手段】ルビプロストンもしくはルビプロストンの薬学的に許容可能な塩、または、ルビプロストンもしくはルビプロストンの薬学的に許容可能な塩の水和物と、高分子化合物とを含有する固体分散体である、フィルム状医薬組成物。前記高分子化合物は、グルコース環を構成単位として有する高分子化合物、ビニル基を有するモノマーを付加重合させてなる高分子化合物、または、グルコース環を構成単位として有する高分子化合物もしくはビニル基を有するモノマーを付加重合させてなる高分子化合物に化学的修飾が施されたものである。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ルビプロストンもしくはルビプロストンの薬学的に許容可能な塩、または、ルビプロストンもしくはルビプロストンの薬学的に許容可能な塩の水和物と、高分子化合物とを含有する固体分散体である、フィルム状医薬組成物。
【請求項２】
前記高分子化合物は、グルコース環を構成単位として有する高分子化合物、ビニル基を有するモノマーを付加重合させてなる高分子化合物、または、グルコース環を構成単位として有する高分子化合物もしくはビニル基を有するモノマーを付加重合させてなる高分子化合物に化学的修飾が施されたものである、請求項１に記載のフィルム状医薬組成物。
【請求項３】
前記グルコース環を構成単位として有する高分子化合物は、グルコース環単位当たりの水酸基の平均個数が２以下である、請求項２に記載のフィルム状医薬組成物。
【請求項４】
前記ビニル基を有するモノマーを付加重合させてなる高分子化合物は、構成単位当たりの水酸基の数が１以下である、請求項２に記載のフィルム状医薬組成物。
【請求項５】
前記高分子化合物は、アルキルアクリル酸を含まない、請求項１から請求項４までのいずれか１項に記載のフィルム状医薬組成物。
【請求項６】
前記高分子化合物は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、メチルセルロース、ポビドン、コポリビドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、エチルセルロース、およびクロスポビドンからなる群から選ばれる少なくとも１つの高分子化合物である、請求項１から請求項５までのいずれか１項に記載のフィルム状医薬組成物。
【請求項７】
請求項１から請求項６までのいずれか１項に記載のフィルム状医薬組成物を含む、フィルム剤。
【請求項８】
コアを備え、
前記コアが請求項１から請求項６までのいずれか１項に記載のフィルム状医薬組成物によってコーティングされている、フィルムコーティング錠。
【請求項９】
ルビプロストンもしくはルビプロストンの薬学的に許容可能な塩、または、ルビプロストンもしくはルビプロストンの薬学的に許容可能な塩の水和物と高分子化合物とを溶媒に溶解または分散させて混合液を得る工程と、
前記混合液から溶媒を除去してフィルム化する工程とを含む、請求項１から請求項６までのいずれか１項に記載のフィルム状医薬組成物の製造方法。
【請求項１０】
前記混合液から溶媒を除去してフィルム化する工程は、前記混合液をライナー上に均一に塗布し、乾燥する工程を含む、請求項９に記載の製造方法。
【請求項１１】
前記混合液から溶媒を除去してフィルム化する工程は、前記混合液でコアを被覆し、乾燥し、前記コア上にフィルムを形成させる工程を含む、請求項９に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ルビプロストンを含有するフィルム状医薬組成物と、このフィルム状医薬組成物を含む製剤と、これらの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ルビプロストン（７−［（２Ｒ，４ａＲ，５Ｒ，７ａＲ）−２−（１，１−ジフルオロペンタンー１−イル）−２−ヒドロキシ−６−オキソオクタヒドロシロペンタ［ｂ］ピラン−５−イル］ヘプタン酸）は、慢性便秘症薬の有効成分として使用される。
【０００３】
特表２００３−５１１４４５号公報（特許文献１）には、ルビプロストンが熱に不安定であることが示されており、ルビプロストンとグリセリドを混合して安定化させる医薬組成物が記載されている。グリセリドとしては例えば中鎖脂肪酸トリグリセリドが使用されており、経口投与用製剤、特に軟カプセル剤等の経口投与用製剤に製剤化することが記載されている。
【０００４】
ルビプロストンと中鎖脂肪酸トリグリセリドを含有する軟カプセル剤はマイランＥＰＤ合同会社によって製造販売されている（アミティーザカプセル２４μｇインタビューフォーム（第７版）（非特許文献１））。非特許文献１には、ルビプロストンが熱及び湿度に不安定であることが記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特表２００３−５１１４４５号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】アミティーザカプセル２４μｇインタビューフォーム（第７版）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしながら、軟カプセル剤は、高齢者や小児、嚥下困難な患者にとって服用しにくい剤形であり、分割して投与することができない、水に分散させて使用できないという便宜性にも欠けた剤形であり、また、特殊な製造設備が必要という欠点を有した剤形でもある。したがって、これらの欠点をなくした固形製剤とすることが有意義である。
【０００８】
ところで、軟カプセル中のルビプロストンは、基剤、例えば中鎖脂肪酸トリグリセリドに溶解した液体状態で１カプセル中に２４μｇという超低含量で含有されている。これは、均質な液体をそのまま充填する軟カプセルであるが故にできることであり、同じような液体状態のままで配合して、含量が均一で、しっかりした強度を有した固形製剤に容易に製することができないことは、衆目の一致するところで、これは、固形製剤を製する上での解決すべき課題となる。
【０００９】
また、ルビプロストンは、軟カプセル剤中では基剤、例えば中鎖脂肪酸トリグリセリドに溶解した液体状態であるが、固形製剤中に固体状態で含有される場合には、例え非晶質で製剤化しても、経時的に再結晶化する恐れがある。ルビプロストンが再結晶化すると、ルビプロストンの安定性と溶出性が低下する恐れがある。
【００１０】
さらに、非特許文献１には、ルビプロストンが熱及び湿度に不安定であることが記載されており、軟カプセル以外の製剤、特に安定性を向上させた固形製剤に製造することが困難であることが容易に予想できる。
【００１１】
そこで、本発明の目的は、優れた安定性と含量均一性とを有し、服用が容易で、かつ取り扱いに利便性を有する、ルビプロストン含有フィルム状医薬組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
以上の状況を鑑み、本発明者らは、ルビプロストンを含有するフィルム状医薬組成物と、それを含むフィルム剤やフィルムコーティング剤、それらの製造方法に関して鋭意検討を実施した。
【００１３】
その結果、本発明者らは、ルビプロストンは熱や湿度に不安定で、類縁物質が生成し、含量低下をきたす性質を有しているが、高分子化合物と固体分散体を形成させることによって、製剤中のルビプロストンの含有量の均一性を確実にすることができ、同時に、ルビプロストンが安定化されることを見出した。また、特定の高分子化合物を用いて固体分散体を形成し、フィルム状医薬組成物にすることによって、特にルビプロストンを安定化することができることを見出した。
【００１４】
以上の知見に基づいて、本発明は次のように構成される。すなわち、本発明に従ったフィルム状医薬組成物は、ルビプロストンもしくはルビプロストンの薬学的に許容可能な塩、または、ルビプロストンもしくはルビプロストンの薬学的に許容可能な塩の水和物（以下、これらを単に「ルビプロストン」ともいう。）と、高分子化合物とを含有する固体分散体である。
【００１５】
また、高分子化合物は、グルコース環を構成単位として有する高分子化合物、ビニル基を有するモノマーを付加重合させてなる高分子化合物、または、グルコース環を構成単位として有する高分子化合物もしくはビニル基を有するモノマーを付加重合させてなる高分子化合物に化学的修飾が施されたものであることが好ましい。
【００１６】
また、本発明に従ったフィルム状医薬組成物においては、グルコース環を構成単位として有する高分子化合物は、グルコース環単位当たりの水酸基の平均個数が２以下であることが好ましい。
【００１７】
また、本発明に従ったフィルム状医薬組成物においては、ビニル基を有するモノマーを付加重合させてなる高分子化合物は、構成単位当たりの水酸基の数が１以下であることが好ましい。
【００１８】
また、本発明に従ったフィルム状医薬組成物においては、高分子化合物は、アルキルアクリル酸を含まないことが好ましい。
【００１９】
また、本発明に従ったフィルム状医薬組成物においては、高分子化合物は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、メチルセルロース、ポビドン、コポリビドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、エチルセルロース、およびクロスポビドンからなる群から選ばれる少なくとも１つの高分子化合物であることが好ましい。
【００２０】
また、本発明に従ったフィルム剤は、上記のいずれかのフィルム状医薬組成物を含む。
【００２１】
また、本発明に従ったフィルムコーティング錠は、コアを備え、コアが上記のいずれかのフィルム状医薬組成物によってコーティングされている。
【００２２】
また、一般的に、フィルム剤、顆粒剤、カプセル剤、錠剤などの固形製剤を製する場合、いろいろな添加剤の中から、それぞれの剤形に見合う量や形態で使用することによって、目的とする剤形に仕上げることができる。通常、ある程度の不安定化要因を有する薬物であっても、使用する添加剤をある程度厳選することによって目的とする製剤を得ることができる。
【００２３】
しかしながら、ルビプロストンは、それ自体が熱及び湿度環境下保存で、類縁物質が生成し、含量低下をきたす性質、及び大半の製剤化用添加剤との配合でその性質が加速されるという特性を有しており、汎用される通常の製剤化法では、フィルム状医薬組成物を製造することができない。
【００２４】
本発明者らは、熱及び湿度環境下に保存しても安定なルビプロストンとして製剤化する方法を鋭意探求し、高分子化合物との配合による非晶化法を利用することによって、ルビプロストンを安定に保存しうる本発明の医薬組成物を完成させることができた。
【００２５】
また、１回の投与量が２４μｇという超低含量のルビプロストンを粉末のままで添加剤と均質に混合することはできない。そこで、ルビプロストンを溶媒に溶解させた系で配合し、含量均一性及び安定性の双方を同時に担保させた固形製剤に製する方法を開発することが必要である。
【００２６】
以上の知見に基づいて、本発明のフィルム状医薬組成物の製造方法は次のように構成される。すなわち、ルビプロストンもしくはルビプロストンの薬学的に許容可能な塩、または、ルビプロストンもしくはルビプロストンの薬学的に許容可能な塩の水和物と高分子化合物とを溶媒に溶解または分散させて混合液を得る工程と、混合液から溶媒を除去してフィルム化する工程を含む。
【００２７】
混合液から溶媒を除去してフィルム化する工程は、混合液をライナー上に均一に塗布し、乾燥する工程を含むことが好ましい。このようにして、本発明に従ったフィルム状医薬組成物を含むフィルム剤を製造することができる。
【００２８】
また、混合液から溶媒を除去してフィルム化する工程は、混合液でコアを被覆し、乾燥し、前記コア上にフィルムを形成させる工程を含むことが好ましい。このようにして、本発明に従ったフィルム状医薬組成物によって、例えばコーティングされているフィルムコーティング錠を製造することができる。
【発明の効果】
【００２９】
以上のように、本発明に従えば、優れた安定性を有し、服用が容易で、投薬の便宜性を向上させたルビプロストンを含むフィルム状医薬組成物を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
本発明に従ったフィルム状医薬組成物は、ルビプロストンもしくはルビプロストンの薬学的に許容可能な塩、または、ルビプロストンもしくはルビプロストンの薬学的に許容可能な塩の水和物と、高分子化合物とを含有する固体分散体を含む。
【００３１】
ルビプロストンと高分子化合物とを固体分散体にすることによって、ルビプロストンの少なくとも一部が、高分子化合物との固体分散体中に非晶質体として存在する。ルビプロストンの非晶質体は、本来、結晶体よりも安定性が低い。しかし、本発明者らが見出したとおり、ルビプロストンと高分子化合物とを固体分散体にすることで、ルビプロストンの少なくとも一部を非晶質状態に保ち、かつ、結晶体のルビプロストンよりも安定性を高めることができる。このようにして、ルビプロストンを含有する安定なフィルム状医薬組成物を提供することができる。
【００３２】
非晶質（アモルファスともいう。）のルビプロストンは、結晶構造を有しない不定形の状態である。非晶質であるか否かは、Ｘ線回折によって判断することができる。ルビプロストン（結晶性のルビプロストン）は、後述するフィルム状医薬組成物の製造方法に従うことにより、非晶質化できる。このようにして形成されたフィルム状医薬組成物においては、非晶質のルビプロストンがマトリクス中に分散した固体分散体によって構成されている。
【００３３】
高分子化合物は、グルコース環を構成単位として有する高分子化合物、ビニル基を有するモノマーを付加重合させてなる高分子化合物、または、グルコース環を構成単位として有する高分子化合物もしくはビニル基を有するモノマーを付加重合させてなる高分子化合物に化学的修飾が施されたものである。
【００３４】
本発明者らは、ルビプロストンと固体分散体を形成する高分子化合物によっては、特によくルビプロストンの非晶質体を維持し、かつ、結晶体のルビプロストンよりも安定性を高めることが可能であることを見出した。ルビプロストンと固体分散体を形成する高分子化合物として、上述の高分子化合物を用いることによって、フィルム状医薬組成物をより安定にすることができる。
【００３５】
具体的には、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、メチルセルロース、ポビドン、コポリビドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸メタクリル酸メチルコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、クロスポビドンなどである。
【００３６】
また、本発明に従ったフィルム状医薬組成物においては、グルコース環を構成単位として有する高分子化合物は、グルコース環単位当たりの水酸基の平均個数が２以下であることが好ましい。
【００３７】
また、本発明に従ったフィルム状医薬組成物においては、ビニル基を有するモノマーを付加重合させてなる高分子化合物は、構成単位当たりの水酸基の数が１以下であることが好ましい。
【００３８】
また、本発明に従ったフィルム状医薬組成物においては、高分子化合物は、アルキルアクリル酸を含まないことが好ましい。
【００３９】
また、本発明に従ったフィルム状医薬組成物においては、高分子化合物は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、メチルセルロース、ポビドン、コポリビドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、エチルセルロース、およびクロスポビドンからなる群から選ばれる少なくとも１つの高分子化合物であることが好ましい。
【００４０】
本発明者らは、これらの高分子化合物は、ルビプロストンの安定性を劇的に向上させることを見出した。
【００４１】
以上に説明した本発明のフィルム状医薬組成物は、フィルム剤やフィルムコーティング錠等の医薬製剤に用いられることができる。本発明に従ったフィルム状医薬組成物を含む医薬製剤は、フィルム剤とフィルムコーティング錠の他に、顆粒剤、細粒剤、またはカプセル剤であってもよい。
【００４２】
次に、本発明に従ったフィルム状医薬組成物、フィルム剤、フィルムコーティング錠の製造方法を説明する。
【００４３】
ルビプロストンもしくはルビプロストンの薬学的に許容可能な塩、または、ルビプロストンもしくはルビプロストンの薬学的に許容可能な塩の水和物と高分子化合物とを溶媒に溶解または分散させて混合液を得る工程と、混合液から溶媒を除去してフィルム化する工程を含む。
【００４４】
［フィルム剤］
上述の混合液から溶媒を除去してフィルム化する工程は、混合液をライナー上に均一に塗布し、乾燥する工程を含むことが好ましい。このようにして、本発明に従ったフィルム状医薬組成物を含むフィルム剤を製造することができる。
【００４５】
フィルム剤の製造は、具体的には、まず、ルビプロストンにエタノールのような溶媒を加えて溶解させ、そこに水、可塑剤、フィルム剤の基剤としての高分子化合物、例えばヒドロキシプロピルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースとを加え、溶解するまで撹拌して薬液（混合物）とする。得られた薬液を、ライナー（ライナープレート、支持体表面）上に、乾燥後の厚みが所望の厚みになるように均一に塗布し、乾燥する。得られたフィルムを所望の大きさに打ち抜き、フィルム剤が製造される。フィルム剤は、例えば、ヒートシール性を有する３層以上の積層体フィルム（ＰＡＮ／ＡＬ／ＰＥＴ）で包装される。
【００４６】
フィルム状医薬組成物を製する際に使用する溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの有機溶媒と水を用いることができるが、好ましくは、エタノールまたはエタノールと水の混合溶媒である。
【００４７】
フィルム剤には、ルビプロストンと固体分散体を形成する高分子化合物として、グルコース環を構成単位として有する高分子化合物、ビニル基を有するモノマーを付加重合させてなる高分子化合物、または、グルコース環を構成単位として有する高分子化合物もしくはビニル基を有するモノマーを付加重合させてなる高分子化合物に化学的修飾が施されたものを用いることが好ましいが、特に好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、メチルセルロース、ポビドン、コポリビドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、エチルセルロース、およびクロスポビドンである。なお、口腔内崩壊性を担保する場合は、主として水溶性高分子化合物を用いることが好ましく、高分子化合物を２種以上配合することは自由である。
【００４８】
本発明のフィルム剤には、本発明の効果を損なわない範囲で、必要に応じて、後述する各種添加剤を含有させることもできる。フィルム剤が含み得る添加剤の種類や量などは特に限定されない。各種添加剤としては、例えば、可塑剤、賦形剤、崩壊剤、矯味剤、着色剤等が挙げられる。
【００４９】
可塑剤としては、トリアセチン、クエン酸トリエチル、ヒマシ油などを使用することができるほか、高分子化合物であるポビドン、コポリビドンなどを可塑剤として配合することも自由であり有意義でもある。
【００５０】
賦形剤としては、例えば、糖類（ブドウ糖、果糖、乳糖（乳糖水和物を含む）、白糖、トレハロース、麦芽糖、オリゴ糖等）、結晶セルロース類（結晶セルロース等）、デンプン類（トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、コムギデンプン等）、糖アルコール類（マンニトール、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、マルチトール等）、リン酸ナトリウム類、リン酸カルシウム類（リン酸水素カルシウム等）、ゼラチンなどが挙げられるが、これらに限定されない。賦形剤は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【００５１】
結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルスターチ、カラギーナン、デキストリン、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、プルラン、ペクチン、アラビアゴム等が挙げられるが、これらに限定されない。結合剤は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【００５２】
崩壊剤としては、例えば、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン、セルロース及びその誘導体（例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等）、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム等が挙げられるが、これらに限定されない。これらの中では、クロスポビドンが好ましい。崩壊剤は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【００５３】
矯味剤とは、酸味剤、甘味剤及び清涼剤からなる群より選ばれる１種類以上のことである。
【００５４】
酸味剤としては、アスコルビン酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸及びそれらの塩からなる群より選ばれる１種類以上が使用できる。
【００５５】
甘味剤としては、アスパルテーム、ステビア、スクラロース、グリチルリチン酸、ソーマチン、アセスルファムカリウム、サッカリン及びその塩からなる群より選ばれる１種類以上が使用できる。
【００５６】
清涼剤は、ウイキョウ油、カンフル、ハッカ油、ハッカ水、ミント、ペパーミント及びメントールからなる群より選ばれる１種類以上が使用できる。矯味剤の一製剤当たりの添加量は、好ましくは１〜２０質量％、より好ましくは２〜１０質量％である。
【００５７】
香料としては、メントール、バニラ、オレンジ、ストロベリー、ラズベリー、チョコレート、グレープフルーツ、クランベリー、ウメ、コクトウ、ハーブ、コーヒー、紅茶、シナモン、ハチミツレモン等のフレーバーが例示され、中でも、メントール、オレンジ、グレープフルーツが好適である。
【００５８】
着色剤としては、例えば、食用青色２号、食用赤色３号、食用黄色４号、食用黄色５号、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、アルミニウムキレート、酸化チタン、タルクなどが挙げられるが、これらに限定されない。着色剤は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【００５９】
上述のフィルム剤等の医薬製剤の１製剤当たり、ルビプロストンもしくはルビプロストンの薬学的に許容可能な塩、または、ルビプロストンもしくはルビプロストンの薬学的に許容可能な塩の水和物の含有量は、特に限定されないが、１２〜４８μｇであることが好ましい。
【００６０】
また、本発明で配合する高分子化合物は、ルビプロストンを安定化するために必須の配合剤であるが、本発明の医薬組成物及び医薬製剤を製造する際のフィルム剤や崩壊剤として配合できる有力な添加剤であり、この点でも極めて有用で好都合である。その配合量は、ルビプロストン１重量部に対し０．５重量部以上であり、その使用目的と製造する医薬組成物の特性を合致させうる範囲であれば、配合の上限はない。０．５重量部以下ではルビプロストンの安定性が担保されないおそれがある。
【００６１】
［フィルムコーティング錠］
上述の混合液から溶媒を除去してフィルム化する工程は、混合液でコアを被覆し、乾燥し、前記コア上にフィルムを形成させる工程を含むことが好ましい。このようにして、本発明に従ったフィルム状医薬組成物によってコーティングされているフィルムコーティング錠を製造することができる。
【００６２】
フィルムコーティング剤の製造においては、コアは、通常医薬品添加物として使用される賦形剤を主たる原料として製されるものであって、該コアは医薬を含有しない粒子、顆粒、素錠（錠剤コア、プラセボ錠ともいう）、カプセルなどを包含する。
【００６３】
本発明で用いるコアは、好ましくは、ａ）少なくとも1種の賦形剤、ｂ）必要に応じて、少なくとも１種の結合剤、ｃ）必要に応じて、少なくとも１種の崩壊剤、及びｄ）必要に応じて、少なくとも１種の滑沢剤を用いて製造されるが、以下に、本発明で用いる添加剤やコアの製造方法に関して説明する。
【００６４】
賦形剤は、本発明で用いられるコア中に、該コア組成物の１〜約１００重量％、好ましくは１０〜８５重量％の範囲内の量で配合される主たる添加剤であるが、本発明に用いるのに適した賦形剤の例としては、結晶セルロース、Ｄ−マンニトール、乳糖、白糖、果糖、キシリトール、無機塩、例えば炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウムなどを挙げることができるが、好ましくは結晶セルロース、Ｄ−マンニトール、及び乳糖である。
【００６５】
結合剤は、添加剤粉末を結合させ、粒子や顆粒に固形化させるための添加剤であるが、本発明に用いるのに適した結合剤の例としては、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、コポリビドン、コーンスターチ、エチルセルロースなどであり、その時々に応じて相応しい結合剤が使用される。
【００６６】
崩壊剤は、必要によりコアを崩壊乃至溶解させるための添加剤であるが、本発明に用いるのに適した崩壊剤の例としては、カルメロース、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、コーンスターチ、デンプングリコール酸ナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロースなどがあり、その時々に応じて相応しい崩壊剤が使用される。
【００６７】
滑沢剤は、粒子や顆粒の流動性や付着性を改善するために配合する添加剤であるが、本発明に用いるのに適した滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、カルナウバロウ、ステアリン酸、パルミチン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、硬化植物油などであるが、好ましくはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウムである。
【００６８】
本発明においては、上記の賦形剤、結合剤、崩壊剤、及び滑沢剤以外に、医薬的に許容され、添加物として使用される各種添加剤を配合することができ、添加剤としては、例えば、酸味料、発泡剤、人工甘味料、香料、着色剤、安定化剤などが挙げられ、添加剤は１種又は２種以上組合せて使用することができる。また、その配合量は、通常当業者が製薬的に使用し、本発明の効果を損なわない範囲内であれば特に制限されない。
【００６９】
本発明で用いるコアを製造する場合、上記した賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤などを用い、撹拌造粒法、転動流動層造粒法、転動造粒法などの湿式造粒法、あるいは乾式造粒法などで粒子や顆粒に製し、それらをコアとして用いることができる。また、流動層造粒法、撹拌造粒法などの湿式造粒法、あるいは乾式造粒法などで製された粒子や顆粒に、崩壊剤、滑沢剤などを添加し、通常の回転式打錠機あるいはカプセル充填機で錠剤あるいはカプセルに製したものをコアとして用いることができる。なお、市販されている粒子や顆粒などをコアとして用いることもでき、市販されている粒子や顆粒としては、結晶セルロース、Ｄ−マンニトール、乳糖、白糖などで造られた球形粒子や顆粒などがある。
【００７０】
本発明においては、上記したコアを用い、その外層にフィルム状医薬組成物からなるフィルムを被覆するが、その被覆方法には、
ａ）核の外層に直接ルビプロストンを含有する薬物コート層を被覆する方法、ｂ）核の外層に、少なくとも1種のフィルムコーティング剤でインナーシールコート層を形成させた後、その外層にルビプロストンを含有する薬物コート層を被覆する方法、
の２つの方法が包含されるが、上記の方法で製したルビプロストンを含有する層の外層に、更に、ルビプロストンの安定性を向上させるためのアウター保護コート層を被覆するなどは自由である。
【００７１】
本発明の薬物コート層に使用できるフィルムコーティング剤は、ルビプロストンの安定性に寄与するものであることが必須であり、グルコース環を構成単位として有する高分子化合物、ビニル基を有するモノマーを付加重合させてなる高分子化合物、または、グルコース環を構成単位として有する高分子化合物もしくはビニル基を有するモノマーを付加重合させてなる高分子化合物に化学的修飾が施されたものを用いることが好ましいが、特に好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポビドン、コポリビドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、エチルセルロースおよびクロスポビドンであり、高分子化合物を２種以上配合して用いることは自由である。
【００７２】
また、インナーシールコーティング層及びアウター保護コート層に使用できるフィルムコーティング剤は、その外層及び内層に被覆する薬物コート層中のルビプロストンの安定性に影響を及ぼさないものであれば何でもよく、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、コポリビドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸メタクリル酸メチルコポリマー、エチルセルロース、アセチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ジメチルアミノエチルメタアクリレート・メチルメタアクリレートコポリマー、メチルアクリレート・メタクリル酸コポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、メタクリル酸コポリマーＳ、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートなどがあり、好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、メチルセルロース、ポビドン、コポリビドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、およびエチルセルロースなどから選択されるが、望ましくは、薬物コート層で使用するフィルムコーティング剤と同じものを使用することが好ましい。
以下に本発明のフィルム状医薬組成物からなるフィルムでコーティングされた核という形体の医薬製剤を製造する方法に関して述べる。
【００７３】
本発明のフィルム状医薬組成物からなるフィルムでコーティングされた核という形体の医薬製剤を製造するに際しては、核が直径２ｍｍ以下の粒子や顆粒の場合、流動層コーティング法が採用されることが好ましく、また核が錠剤又はカプセルである場合、有孔パンコーターを用いて製造されることが好ましい。コーティング溶液による核への被覆は、スプレーコーティング法を採用することが好ましい。
【００７４】
インナーシールコーティング層を被覆するためのコーティング溶液は、上記したような少なくとも１種のフィルムコーティング剤とコーティング溶媒からなる。使用されるコーティング層ポリマーは、上記したとおりであり、薬物コート層のルビプロストンの安定性に影響を及ぼさないものであれば何を使用しても差し支えない。インナーシールコーティングにおいて使用される溶媒は、水あるいはメタノールやエタノールなどの有機溶媒が単独であるいは混合して用いられる。該コーティング溶液には、必要に応じ、可塑剤、滑沢剤、着色剤などを添加することは自由である。可塑剤としては、例えばトリアセチン、クエン酸トリエチル、フタル酸ジエチル、またはポリエチレングリコール、好ましくはトリアセチンまたはクエン酸トリエチルが用いられ、滑沢剤としては、例えばタルク、ヒュームドシリカ、またはステアリン酸マグネシウムが用いられ、着色剤としては、例えば二酸化チタン、酸化鉄ベースの着色料などが用いられる。
【００７５】
インナーシールコーティング層を被覆する目的は、主としてコアの表面とその外層に被覆する薬物コート層との直接の接触を防止することであり、コアの表面が薬物に悪影響を及ぼさない場合は、原則としてインナーシールコーティング層を必要としない。
薬物コート層は、ルビプロストンを安定化して存在させるための重要な被覆層であり、被覆するためのコーティング溶液は、少なくとも１種のフィルムコーティング剤とコーティング溶媒からなる。使用されるフィルムコーティング剤はヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポビドン、コポリビドン、ポリビニルアルコール・アクリル酸メタクリル酸メチルコポリマー、及びポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートであることが特に好ましい。ルビプロストンは、医薬品としての通常の１回投与量が２４μｇとごく少量であることから、薬物コート層中に含有されるルビプロストンの量は高々１％であり、フィルムコーティング溶液中に容易に溶解でき好都合である。
【００７６】
薬物コーティングに用いられる溶媒は、望ましくはメタノールやエタノールなどの有機溶媒であり、必要に応じて水を混合して用いることは自由である。該コーティング溶液には、必要に応じ、可塑剤、滑沢剤、着色剤などを添加することは自由であるが、ルビプロストンは上記のフィルムコーティング剤以外の大半の添加剤との配合で経時的な含量低下をきたすことがわかっているため、配合する成分には特に注意する必要がある。フィルム中に配合する可能性の高い可塑剤においては、配合する場合、コポリビドン、トリアセチン、クエン酸トリエチルなどを用いることが好ましい。なお、フィルム層中に、ルビプロストンの安定化に寄与する高分子化合物であるクロスポビドンを同時に配合することは自由である。
【００７７】
アウター保護コーティング層は、薬物コート層の外層に被覆し、薬物コート層を保護する目的で被覆される。アウター保護コーティング層には、好ましくはインナーシールコーティング層あるいは薬物コート層で用いたフィルムコーティング剤及びコーティング溶媒を用いることが好ましい。また、保護することが目的であるため、抗酸化剤などの安定化剤や着色剤などを含有させることは自由である。
【００７８】
粒子や顆粒が核の場合、インナーシールコーティング層は、核に対して約３〜約２０重量％、好ましくは約５〜約１５重量％であり、薬物コート層の重量は、核またはインナーシールコーティング層被覆物に対して約３〜約２５重量％、好ましくは約５〜約２０重量％であり、アウター保護コーティング層の重量は、薬物コート層被覆物に対し約５〜約２５重量％、好ましくは約７〜約２０重量％である。また、核が錠剤（素錠）である場合、インナーシールコーティング層の重量は、素錠に対し約1〜約１０重量％、好ましくは約１〜約７重量％であり、薬物コート層の重量は、素錠またはインナーシールコーティング層被覆錠剤に対し約１〜約１５重量％、好ましくは約２〜約１０重量％であり、アウター保護コーティング層の重量は、薬物コート層被覆錠剤に対し約２〜約１０重量％、好ましくは約２〜約７重量％である。
【００７９】
以上、フィルム状医薬組成物からなるフィルム剤、または該フィルム状医薬組成物をコアに被覆した形体の医薬製剤の製造方法に関して述べたが、これらのフィルムは、ルビプロストンを高分子化合物などとともに均質に溶解した溶液から生成されるので、ルビプロストンを均質に含有させることができ、含量均一性の面でも好都合であり、ルビプロストンの安定性を向上させた医薬製剤を提供することができる。
【実施例】
【００８０】
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００８１】
実験に用いた製剤原料は次の通りである。ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５Ｒ，信越化学工業株式会社）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（６０ＳＨ−５０，信越化学工業株式会社）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ，日本曹達株式会社）、ポビドン（コリドン９０Ｆ，ＢＡＳＦジャパン株式会社）、コポリビドン（コリドンＶＡ６４，ＢＡＳＦジャパン株式会社）、ポリビニルアルコール（ゴーセノールＥＧ−０５，日本合成化学工業株式会社）、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（オイドラギットＥ１００，エボニックジャパン株式会社）、メタクリル酸コポリマーＬ（オイドラギットＬ１００，エボニックジャパン株式会社）、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ（オイドラギットＲＬ，エボニックジャパン株式会社）、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート（ＡＥＡ，三菱ケミカルフーズ株式会社）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ−３１，信越化学工業株式会社）、クロスポビドン（ポリプラスドンＸＬ−１０，ＡＳＨＬＡＮＤ）、乳糖水和物（ダイラクトーズＳ，フロイント産業株式会社）、トウモロコシデンプン（コーンスターチ，日本食品加工株式会社）、結晶セルロース（セオラスＰＨ３０１，旭化成株式会社）、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社）。
【００８２】
［サンプルＡおよびサンプルＢ］
ルビプロストン２４ｍｇをエタノールに溶解し、１００ｍＬとなるように調製し（２４０μｇ／ｍＬ）、内容積約３０ｍＬの円筒形ガラス容器に該溶液０．１ｍＬを添加し添加量を正確に量ったのち、ドラフトチャンバーで溶媒を排気させ乾燥したものをサンプルＡの試料とした。サンプルＡでは、ルビプロストンは非晶化され、油状物質となっていた。また、内容積約３０ｍＬの円筒形ガラス容器にルビプロストンの結晶を２４μｇ量り込みサンプルＢの試料とした。
【００８３】
［実験例１］
ルビプロストンと高分子化合物あるいは賦形剤との接触安定性試験を実施した。ルビプロストン２４ｍｇをエタノール（実験例１−１〜１−３，１−６〜１−１５）又はエタノールと水の１：１の混合液（実験例１−４，１−５）に溶解し、１００ｍＬとなるように調製した（２４０μｇ／ｍＬ）。内容積約３０ｍＬの円筒形ガラス容器に表１に示した試料（高分子化合物あるいは賦形剤）１００ｍｇを量り込んだ。次いで、該溶液０．１ｍＬをガラス容器中の試料に添加し添加量を正確に量ったのち、軽く混合した。暫時放置後、ドラフトチャンバーで溶媒を排気させ乾燥して、実験例１−１〜実験例１−１５の粒子状医薬組成物の試料とした。
【００８４】
【表１】
2020075874.tif 000002
【００８５】
［試験例１］
実験例１で製した試料入りのガラス容器を、ファーマキープ（ＫＤ−２０，三菱ガス化学工業株式会社）とともにアルミ袋に密封し、６０℃の恒温機中に１週間または２週間保存した後、ルビプロストンの残存量を測定した。また、サンプルＡ及びサンプルＢで製した試料入りのガラス容器を、同様にアルミ袋に密封し、６０℃の恒温機中に１週間または２週間保存した後、ルビプロストンの残存量を測定した。サンプルＡ及びサンプルＢをそれぞれ実験例１−１６及び実験例１−１７の試料として表示した。結果を表１に示した。
【００８６】
［ルビプロストンの残存量の測定法］
試料入りのガラス容器に５０％アセトニトリルを１０ｍＬ加えた。超音波を３０分間照射し、ＰＴＦＥ（０．４５μｍ）でろ過して試料溶液（２．４μｇ／ｍＬ）とした。別に、ルビプロストン約６ｍｇを精密に量りとり、アセトニトリルで正確に５０ｍＬとした。この液１ｍＬを正確にとり、５０％アセトニトリルで正確に５０ｍＬとして標準溶液（２．４μｇ／ｍＬ）とした。分析条件は次の通りであった。
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ，１．８μｍ，２．１Ｉ．Ｄ．×５０ｍｍ
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相Ａ：移動相Ｂ（５０：５０）
移動相Ａ：０．１％ギ酸溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル
流量：０．２ｍＬ／分
注入量：１μＬ
イオン化法：ＥＳＩ
イオンモード：ネガティブイオン
【００８７】
ルビプロストンの非晶化物（実験例１−１６）および結晶（実験例１−１７）ともに、１週間保存で３０％以下の残存量まで分解が進んだ。対して、高分子化合物を用いた粒子状医薬組成物に関しては、１週間後においても、２週間後においても、ルビプロストンの含有量が高かった。特に実験例１−１〜１−８では、１週間後で７０％以上の、また２週間後においても約６０％以上の残存が認められ、ルビプロストンの安定化に対する寄与度が高いことがわかった。
【００８８】
中でも、実験例１−１（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、実験例１−３（コポリビドン）、実験例１−４（ポビドン）、実験例１−５（ポリビニルアルコール）、実験例１−６（ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート）、及び実験例１−８（クロスポビドン）は、２週間後において９０％以上の残存量があり、極めて安定化されていることがわかった。これらの高分子化合物は、グルコース環を構成単位としてなる高分子化合物であって、グルコース環単位当たりの水酸基の平均個数が２個以下である高分子化合物、あるいはビニル基を持つモノマーから構成され付加重合により生成された高分子化合物であって、化合物の構成単位中に占める水酸基の割合が１個以下のものであり、かつアルキルアクリル酸を含まない高分子化合物のいずれかに該当する。
【００８９】
また、グルコース環単位当たりの水酸基の平均個数が３個である実験例１−２（ヒドロキシプロピルセルロース）及び実験例１−７（低置換度ヒドロキシプロピルセルロース）、並びにビニル基を持つモノマーから構成され付加重合により生成された高分子化合物であって、化合物の構成単位中に占める水酸基の割合が１個以下のものであっても、化合物の構成単位中にアルキルアクリル酸を包含する高分子化合物である実験例１−９（アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ）、実験例１−１０（メタクリル酸コポリマーＬ）及び実験例１−１１（アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ）はルビプロストンの安定化に関与はしても、その寄与度は、比較的小さいことがわかる。
【００９０】
また、通常汎用される賦形剤である乳糖水和物とＤ−マンニトールにはルビプロストンを特に安定化させる効果はないことがわかった（実験例１−１４，１−１５）。
【００９１】
［実施例１］
実施例１では、表２に示す高分子化合物を用いて、ルビプロストンを含むフィルム剤を作製した。ガラス容器にルビプロストン０．２１質量部及び表２に示す高分子化合物９９．７９質量部を量り、エタノールと水の１：１質量部混合液に溶解し、得られた薬液を、ライナー上に乾燥後の厚みが約４０μｍになるように均一に塗布し、８０℃で１５分間乾燥した。得られたフィルムを１．４×２．０ｃｍ（２．８ｃｍ２）の大きさに打ち抜き、フィルム剤を製し、実施例１の試料を得た。得られたフィルム剤の１枚あたりの質量は約１１ｍｇであり、薬物含有量は約２４μｇであった。
【００９２】
［比較例１，２］
以下、サンプルＡ及びサンプルＢで製した試料入りのガラス容器を、それぞれ比較例１及び比較例２の試料として取り扱う。
【００９３】
【表２】
2020075874.tif 000003
【００９４】
［試験例２］
実施例１のそれぞれの試料を、ファーマキープ（ＫＤ−２０，三菱ガス化学工業株式会社）とともにアルミ袋に密封し６０℃７５％ＲＨで保存した。保存開始時と２週間および４週間保存後の、フィルム剤中のルビプロストンの含有量を測定した。また、比較例１及び比較例２の試料を、ファーマキープ（ＫＤ−２０，三菱ガス化学工業株式会社）とともにアルミ袋に密封して６０℃７５％ＲＨで保存し、同じくルビプロストンの含有量を測定した。結果を表２に示した。
【００９５】
フィルム剤に関しても、グルコース環を構成単位としてなる高分子化合物であって、グルコース環単位当たりの水酸基の平均個数が２個以下である実施例１−１（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、並びにビニル基を持つモノマーから構成され付加重合により生成された高分子化合物であって、化合物の構成単位中に占める水酸基の割合が１個以下のものであり、アルキルアクリル酸を含まない実施例１−３（ポビドン）、実施例１−４（ポリビニルアルコール）、及び実施例１−５（ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート）を基剤として製したフィルムにおいては、２週間後において９０％以上の残存量があり、極めて安定化されていることがわかった。また、グルコース環単位当たりの水酸基の平均個数が３個である実施例１−２（ヒドロキシプロピルセルロース）、並びにビニル基を持つモノマーから構成され付加重合により生成された高分子化合物であって、化合物の構成単位中に占める水酸基の割合が１個以下のものであっても、化合物の構成単位中にアルキルアクリル酸を包含する高分子化合物である実施例１−６（アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ）を基剤として製したフィルムにおいては、安定化されてはいても、その寄与度は小さいことがわかった。
【００９６】
［実施例２  フィルム剤］
ガラス容器にルビプロストン０．２１質量部、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（６０ＳＨ−５０）６９．８５３質量部、及びヒドロキシプロピルセルロース２９．９３７質量部を量り、エタノールと水の１：１質量部の混合物に溶解した。得られた薬液（混合液）を、ライナー上に乾燥後の厚みが４０μｍになるように均一に塗布し、８０℃で１５分間乾燥した。得られたフィルムを１．４×２．０ｃｍ（２．８ｃｍ２）の大きさに打ち抜き、フィルム剤を得た。このフィルム剤は、口腔内崩壊性であり、１枚あたりの質量は１１．２ｍｇであり、薬物含有量は２４μｇであった。
【００９７】
［試験例３］
実施例２のフィルム剤（口腔内崩壊フィルム剤）のＸ線回折プロファイルを測定した。Ｘ線回折プロファイルの測定条件は次の通りであった。
Ｘ線出力：４０ｋＶ、ゴニオメーター：ＳｍａｒｔＬａｂ、アタッチメント：ＡＳＣ６-反射、フィルター：Ｃｕ＿Ｋ−ｂｅｔａ、ＣＢＯ選択スリット：ＢＢ、検出器：Ｄ／ｔｅＸ  Ｕｌｔｒａ、スキャンモード：ＣＯＮＴＩＮＵＯＵＳ、スキャンスピード１０ｄｅｇ／ｍｉｎ、ステップ幅：０．０２ｄｅｇ、スキャン軸：２θ／θ、スキャン範囲：５―４０ｄｅｇ、入射スリット１／２ｄｅｇ、長手制限スリット：１０ｍｍ、受光スリット１：８ｍｍ、受光スリット２:１３ｍｍ
【００９８】
実施例２のフィルム剤には、結晶構造を有する結晶性ルビプロストン特有のピークが観察されず、ハローパターンが観察された。このことは、実施例２で得られた口腔内崩壊フィルム剤中のルビプロストンが非晶質であることを意味する。
【００９９】
実施例２のフィルム剤をファーマキープ（ＫＤ−２０，三菱ガス化学工業株式会社）とともにアルミ袋に密封し、６０℃７５％ＲＨで保存し、保存開始時と１週間及び２週間保存後の、フィルム剤中のルビプロストンの含有量を測定した。また、実施例２のフィルム製剤及び比較例１，２の試料をファーマキープ（ＫＤ−２０，三菱ガス化学工業株式会社）とともにアルミ袋に密封し、４０℃７５％ＲＨで保存し、保存開始時と２週間及び４週間保存後のルビプロストンの含有量を測定した。それぞれの保存条件下でのルビプロストンの残存量（％）を表３に示した。
【０１００】
次に、実施例２のフィルム剤を、６０℃７５％ＲＨで２週間、および４０℃７５％ＲＨで４週間、保存した。保存開始時と保存後の、フィルム剤の溶出性試験を行い、結果を表４に示した。
溶出試験条件は次の通りであった。
回転バスケット法：１００ｒｐｍ
試験液：蒸留水
試験液量：９００ｍＬ（２７ｎｇ／ｍＬ）
試験液温度：３７±０．５℃
サンプリング時間：２，５，１０および２０分
【０１０１】
【表３】
2020075874.tif 000004
【０１０２】
【表４】
2020075874.tif 000005
【０１０３】
表３，４に示すように、主フィルム基剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いて製した口腔内崩壊フィルム剤（実施例２）は、４０℃で保存した場合、溶出性の低下は観察されず、含量の低下もないことがわかった。また、６０℃で２週間保存後でも含量及び溶出性に大きな変化がなかった。一方、比較例１，２においては、４０℃７５％ＲＨで４週間保存した場合、ルビプロストンの結晶そのものが約１０％の、非晶化物は約９０％の含量低下があり、実施例２の口腔内崩壊フィルム剤は、極めて安定化されていることもわかる。
【０１０４】
［実施例３  フィルムコーティング錠］
ルビプロストンを０．０５ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５Ｒ）を２１ｇとり、エタノール２４５ｇと水１０５ｇの混合物に溶解して薬物被覆液（混合液）を調製した。
【０１０５】
乳糖水和物を１５１８ｇ、結晶セルロースを４４ｇ、トウモロコシデンプンを２２ｇをとり十分に混合したものに、ステアリン酸マグネシウムを２．２ｇを添加し混合して錠剤化用混合末を製し、回転式錠剤製造機を用い、直径８ｍｍ、９．５Ｒ、重量２２０ｍｇの錠剤（コア）を製した。
【０１０６】
ハイコーターミニ（フロイント産業）に錠剤（コア）を４２０ｇ仕込み、薬物被覆液の全量を用いてコーティング操作を行い、コアをフィルム状医薬組成物で被覆したフィルムコーティング錠を得た。フィルムコーティング錠１錠当たり重量増加量は約７．８ｍｇであった。
【０１０７】
［試験例４］
実施例３のフィルムコーティング錠をファーマキープ（ＫＤ−２０，三菱ガス化学工業株式会社）とともにアルミ袋に密封し、４０℃７５％ＲＨ及び６０℃７５％ＲＨで保存し、保存開始時と２週間及び４週間保存後のルビプロストンの含有量を測定し、比較例１と２を対照としてルビプロストンの残存量（％）を表５に示した。
【０１０８】
【表５】
2020075874.tif 000006
【０１０９】
コアにフィルム状医薬組成物を被覆した実施例３の医薬製剤（フィルムコーティング錠）は、ルビプロストン非晶化物あるいはルビプロストン結晶と比較するとき、安定性が極めて向上していることがわかる。
【０１１０】
以上のように、本発明によれば、優れた安定性と薬物溶出性とを有し、服用が容易な剤形のルビプロストンを含む経口投与用製剤を提供することができる。
【０１１１】
以上に開示された実施の形態と実施例はすべての点で例示であって制限的なものではないと考慮されるべきである。本発明の範囲は、以上の実施の形態と実施例ではなく、特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲と均等の意味および範囲内でのすべての修正や変形を含むものである。