(57)【要約】【課題】アレルギー性鼻炎抑制用組成物を提供することを目的とする。【解決手段】15-ヒドロキシエイコサペンタエン酸(15-HEPE)若しくはその塩又はそれらのプロドラッグを有効成分として含有する、アレルギー性鼻炎抑制用組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
15-ヒドロキシエイコサペンタエン酸(15-HEPE)若しくはその塩又はそれらのプロドラッグを有効成分として含有する、アレルギー性鼻炎抑制用組成物。
【請求項２】
15-HEPE又はその塩を有効成分として含有する、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
請求項１又は２記載の組成物を含有する、アレルギー性鼻炎抑制用飲食品。
【請求項４】
請求項１又は２記載の組成物を含有する、アレルギー性鼻炎抑制用医薬品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、例えばアレルギー性鼻炎抑制用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
現代社会では、花粉症を始めとするアレルギー疾患の罹患者が急増しており、社会問題となっている。2008年の疫学調査によると、調査対象者のうちアレルギー性鼻炎の有病率は39.4％、花粉症の有病率は29.8％と報告されている(非特許文献１）。スギ花粉症の有病率は26.5％であり、1989年の同様の調査から約10％増加したと報告されている(非特許文献１)。花粉症は、くしゃみ、鼻水、鼻づまり等のアレルギー性鼻炎や目のかゆみ等のアレルギー性結膜炎を引き起こすなど日常生活に様々な支障をきたし、患者や家族のQOLの低下につながる。
【０００３】
一方、食用油はその種類ごとに構成脂肪酸が異なることが知られており、食用油の選択が体内に取り込まれる脂肪酸の質に大きく影響する。さらに、摂取した脂肪酸は体内の脂質代謝酵素の作用を受けて様々な代謝物へと変化し、それぞれ異なる生理活性を発揮することが報告されている。また、生体内で産生される脂肪酸代謝物がアレルギー症状の抑制や改善にも寄与することが分かってきており、症状改善につながる代謝物の臨床での利用が期待されている。
【０００４】
近年の研究により、食事を通して摂取したオメガ3脂肪酸(α-リノレン酸、エイコサペンタエン酸(eicosapentaenoic acid；以下、「EPA」と称する)、ドコサヘキサエン酸(docosahexaenoic acid；「DHA」)等)についても、体内で代謝を受けて様々な代謝物へと変化することが分かってきており(非特許文献２及び３)、さらに代謝物の一部は食物アレルギーや接触皮膚炎の改善に寄与することが明らかになっている(非特許文献３〜５及び特許文献１)。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特表2015-522535号公報
【特許文献２】特開2014-201577号公報
【特許文献３】特表2017-505809号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】環境省 花粉症環境保健マニュアル2014年1月改訂版
【非特許文献２】Schuchardt JP et al., Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2014 Jun;109-111:23-31.
【非特許文献３】Kunisawa et al., Sci Rep. 2015 Jun 11;5:9750.
【非特許文献４】Nagatake et al., J Allergy Clin Immunol. 2017 Dec 27. pii: S0091-6749(17)32949-4.
【非特許文献５】Sawada et al., J Exp Med. 2015 Oct 19;212(11):1921-30.
【非特許文献６】Rangi et al., J Allergy Clin Immunol. 1990 Feb;85(2):484-9
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
脂質成分を利用したアレルギー性鼻炎の改善については、非特許文献６において、オメガ3脂肪酸の一種であるEPAの摂取により、好酸球の浸潤が抑制され、炎症メディエーター産生が抑制されることが明らかにされている。しかしながら、この報告では、くしゃみ等の鼻炎症状の改善が評価されていない。
【０００８】
一方、特許文献２には、オメガ3脂肪酸代謝物である17,18-エポキシエイコサテトラエン酸(17,18-epoxyeicosatetraenoic acid；以下、「17,18-EpETE」と称する)が、食物アレルギー、アレルギー性下痢、アレルギー性鼻炎等のアレルギー性疾患に対する予防又は治療効果を有することが開示されている。
【０００９】
同様に、オメガ3脂肪酸代謝物である15-ヒドロキシエイコサペンタエン酸(15-hydroxyeicosapentaenoic acid；以下、「15-HEPE」と称する)の生理活性については、特許文献３において15-HEPEにより肺疾患の治療が可能と報告されている。しかしながら、15-HEPEによるアレルギー症疾患を標的とした疾患の改善は報告されていない。
【００１０】
本発明は、上述の実情に鑑み、新たなアレルギー性鼻炎抑制用組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
上記課題を解決するため鋭意研究を行った結果、15-HEPEがアレルギー性鼻炎症状を抑制する効果を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１２】
すなわち、本発明は、以下を包含する。
（１）15-HEPE若しくはその塩又はそれらのプロドラッグを有効成分として含有する、アレルギー性鼻炎抑制用組成物。
（２）15-HEPE又はその塩を有効成分として含有する、（１）記載の組成物。
（３）（１）又は（２）記載の組成物を含有する、アレルギー性鼻炎抑制用飲食品。
（４）（１）又は（２）記載の組成物を含有する、アレルギー性鼻炎抑制用医薬品。
【発明の効果】
【００１３】
本発明に係るアレルギー性鼻炎抑制用組成物によれば、アレルギー性鼻炎を予防、治療又は改善することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】アレルギー性鼻炎モデルマウスを用いた、15-HEPE経鼻投与による鼻炎症状の抑制(予防効果)を示すグラフである。
【図２】アレルギー性鼻炎モデルマウスを用いた、15-HEPE経鼻投与による鼻炎症状の抑制(治療効果)を示すグラフである。
【図３】EPAより産生される代謝物を示す。
【図４】アレルギー性鼻炎モデルマウスを用いた、EPAより産生される代謝物の経鼻投与による鼻炎抑制効果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００１６】
本発明に係るアレルギー性鼻炎抑制用組成物(以下、「本発明に係る組成物」という)は、15-HEPE若しくはその塩又はそれらのプロドラッグを有効成分として含有するものである。本発明に係る組成物によれば、アレルギー性鼻炎を予防、治療又は改善することができる。従って、本発明に係る組成物は、アレルギー性鼻炎の予防、治療若しくは改善剤として使用することもできる。
【００１７】
本発明において有効成分である15-HEPEは、次式：
【化１】
2020145939.tif 000002
で示される化合物である。
【００１８】
15-HEPEの塩としては、薬学的に許容される塩が好ましく、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、ピロ硫酸、メタリン酸等の無機酸、又はクエン酸、安息香酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸、スルホン酸(例えば、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸)、アミノ酸(例えば、グルタミン酸)等の有機酸との塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、リジン塩、アルギニン塩が挙げられる。
【００１９】
15-HEPE若しくはその塩のプロドラッグとは、生物系に投与した場合に、自発的な化学反応の結果として、又は触媒する酵素若しくは代謝反応により、15-HEPE又はその塩を生ずる全ての化合物を示す。水酸基において使用されるプロドラッグを構成する基としては、例えば、C2-7-アシル基、C1-6-アルコキシ(C2-7アシル)基、C1-6-アルコキシカルボニル(C2-7-アシル)基、C1-6-アルコキシカルボニル基、C1-6-アルコキシ(C2-7-アルコキシカルボニル)基、(C2-7-アシルオキシ)メチル基、1-(C2-7-アシルオキシ)エチル基、(C2-7-アルコキシカルボニル)オキシメチル基、1-〔（C2-7-アルコキシカルボニル)オキシ〕エチル基等が挙げられ、C2-7-アシル基、C1-6-アルコキシカルボニル基が好ましい。カルボキシル基において使用されるプロドラッグを構成する基としては、例えば、C1-6-アルキル基、C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル基、(C2-7-アシルオキシ)メチル基、1-(C2-7-アシルオキシ)エチル基、（C2-7-アルコキシカルボニル)オキシメチル基、1-〔（C2-7-アルコキシカルボニル)オキシ〕エチル基等が挙げられ、C1-6-アルキル基、C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル基が好ましい。
【００２０】
本発明に係る組成物は、助剤と共に任意の形態に製剤化して、経口投与又は非経口投与が可能な医薬品とすることができる。例えば、経口投与用の剤形としては、例えば錠剤、口腔内速崩壊錠、カプセル、顆粒、細粒等の固形投薬形態、シロップ及び懸濁液のような液体投薬形態が挙げられる。非経口投与用の剤形としては、例えば点鼻剤、注射剤、点眼剤、貼付剤、坐剤、皮膚外用剤の形態が挙げられる。なお、医薬品には医薬部外品も含まれる。
【００２１】
固形投薬形態とする場合、一般製剤の製造に用いられる種々の添加剤を適当量含んでいてもよい。このような添加剤としては、例えば賦形剤、結合剤、酸味料、発泡剤、人工甘味料、香料、滑沢剤、着色剤、安定化剤、pH調整剤、界面活性剤等が挙げられる。
【００２２】
液体投薬形態とする場合、医薬品は、必要に応じてpH調整剤、緩衝剤、溶解剤、懸濁剤等、等張化剤、安定化剤、防腐剤等の存在下、常法により製剤化することができる。
【００２３】
皮膚外用剤の形態としては、特に限定されず、例えば、軟膏剤、クリーム剤、外用液剤等の医薬品等とすることができる。上記成分以外に、通常医薬品等の皮膚外用剤に用いられる成分、例えば、美白剤、保湿剤、各種皮膚栄養成分、紫外線吸収剤、酸化防止剤、油性成分、界面活性剤、増粘剤、アルコール類、色剤、水、防腐剤、香料等を必要に応じて適宜配合することができる。
【００２４】
本発明において、本発明に係る組成物を点鼻剤として経鼻投与することが好ましい。
【００２５】
本発明に係る組成物は、機能性食品、健康食品、特定保健用食品、栄養機能食品等の保健機能食品、特別用途食品(例えば、病者用食品)、健康補助食品、サプリメント等として調製されてもよい。例えば、本発明に係る組成物は、「アレルギー性鼻炎を抑制する」等を表示した機能性表示食品に利用できる。サプリメントとして、例えば、一般的なサプリメントの製造に用いられる種々の添加剤と共に錠剤、丸状、カプセル(ハードカプセル、ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む)状、粉末状、顆粒状、細粒状、トローチ状、液状(シロップ状、乳状、懸濁状を含む)等の形状とすることができる。
【００２６】
本発明に係る組成物は、飲食品に配合することができる。配合可能な飲食品としては、特に限定はないが、例えば、飴、グミ、チューインガム等の菓子類；クッキー、クラッカー、ビスケット、チョコレート、プリン、ゼリー、スナック菓子、米菓、饅頭、羊羹等の菓子類；アイスクリーム、アイスキャンディー、シャーベット、ジェラート等の冷菓；ドーナツ、ケーキ、食パン、フランスパン、クロワッサン等のベーカリー食品；うどん、そば、中華めん、きしめん等の麺類；白飯、赤飯、ピラフ等の米飯類；カレー、シチュー、ドレッシング等のソース類；ハム、ソーセージ、かまぼこ、ちくわ、魚肉ソーセージ等の練り製品；天ぷら、コロッケ、ハンバーグ等の各種惣菜類；ジュース、お茶等の飲料等が挙げられる。
【００２７】
本発明に係る組成物の1日当たりの投与量(摂取量)は、患者の年齢、体重、性別、状態等の要因によって変化させることができる。例えば、本発明に係る組成物の1日当たりの投与量(摂取量)は、有効成分(15-HEPE若しくはその塩又はそれらのプロドラッグ)換算で、1人当たり0.01 μg〜10000 mg (好ましくは1人当たり1 mg〜4000mg)である。
【００２８】
本発明に係る組成物の効果は、例えば卵白アルブミン投与によりアレルギー性鼻炎を再現したアレルギー性鼻炎モデルマウスにおいて評価することができる(J Immunol. 2007 Nov 1;179(9):5897-906.)。例えば、当該アレルギー性鼻炎モデルマウスに対して本発明に係る組成物を経鼻投与し、特定の時間におけるくしゃみ(アレルギー性鼻炎の症状)の回数をカウントする。本発明に係る組成物を投与してない等の対照群と比較して、くしゃみの回数が有意に減少した場合、本発明に係る組成物はアレルギー性鼻炎を抑制すると判断することができる。
【００２９】
一方、上述の本発明に係る組成物の記載に準じて、本発明は、本発明に係る組成物を患者又は被験体(ヒト)に投与するか、又は摂取させることを含む、アレルギー性鼻炎の抑制方法、又はアレルギー性鼻炎の予防、治療若しくは改善方法にも関する。
【実施例】
【００３０】
以下、実施例を用いて本発明をより詳細に説明するが、本発明の技術的範囲はこれら実施例に限定されるものではない。
【００３１】
〔実施例１〕15-HEPEのアレルギー性鼻炎予防及び治療効果
１−１．アレルギー性鼻炎モデルマウスの作製
(1) C57BL/6Jマウス(雌)7週齢を日本SLCから購入した。
(2) 卵白アルブミン（以下OVA: Sigma-Aldrich）25 μgと1 mg水酸化アルミニウム(Thermo Fisher Scientific)を200 μlのPBSに懸濁した。この懸濁液をマウス腹腔内へ投与し、感作を行った。
(3) 鼻炎惹起用に、OVAを250 μg/20 μlの濃度でPBSに懸濁した。対照群用として、PBSを準備した。
(4) 感作の1週間後より、(3)に示す懸濁液20 μlをマウス鼻腔へ投与して鼻炎を惹起し、投与直後5分間のくしゃみの回数をカウントした。鼻炎の惹起は連日行った。
【００３２】
１−２．試験１  15-HEPEのアレルギー性鼻炎予防効果
15-HEPEをCayman Chemicalから購入し、500 ng/mlの濃度で0.5％エタノール入りPBSに溶解した。また、17,18-EpETEをCayman Chemicalから購入し、500 ng/mlの濃度で0.5％エタノール入りPBSに溶解した。
【００３３】
第１−１節に示すアレルギー性鼻炎モデルマウスに対し、作製した15-HEPE又は17,18-EpETEの溶液20 μlを、対照群には0.5％エタノール入りPBS 20 μlを、鼻炎惹起5分前に予め経鼻投与した。薬剤投与の5分後にOVA(抗原)の懸濁液を経鼻投与して鼻炎を惹起し、投与直後5分間のくしゃみの回数をカウントした。15-HEPE又は17,18-EpETEの投与とその後の鼻炎惹起は、4日間連続で行った。
【００３４】
結果を図１に示す。上記の試験から、15-HEPE溶液の経鼻投与によりマウスのくしゃみの回数が減少することが分かった(図１)。この結果から、15-HEPEがアレルギー性鼻炎症状の予防に効果的であることが分かった。また、15-HEPEは、17,18-EpETEよりアレルギー性鼻炎症状の予防効果が高いことが分かった。
【００３５】
１−３．試験２  15-HEPEのアレルギー性鼻炎治療効果
15-HEPEを、500 ng/mlの濃度で0.5％エタノール入りPBSに溶解した。
【００３６】
第１−１節に示すアレルギー性鼻炎モデルマウスに対し、初日から4日間連続でOVA(抗原)の懸濁液を経鼻投与して鼻炎を惹起した。投与4日目にマウスのくしゃみの回数をカウントし、くしゃみの回数が均等になるように2群に分けた。投与5日目以降は、作製した15-HEPEの溶液20 μlを、対照群には0.5％エタノール入りPBS 20 μlを鼻炎惹起5分前に予め経鼻投与した。投与の5分後にOVA(抗原)の懸濁液を経鼻投与して鼻炎を惹起し、投与直後5分間のくしゃみの回数をカウントした。
【００３７】
結果を図２に示す。上記の試験から、鼻炎惹起によりくしゃみの回数が増加したマウスに対しても、その後に15-HEPE懸濁液を経鼻投与することでくしゃみの増加を抑制できた(図２)。この結果から、15-HEPEがアレルギー性鼻炎発症後に投与しても症状抑制に効果を発揮することが分かった。
【００３８】
１−４．総括
試験１及び２の結果から、15-HEPEにはアレルギー性鼻炎症状を抑制する作用があることが分かった。これらの結果から、15-HEPEを利用したアレルギー性鼻炎治療法の構築が期待される。
【００３９】
〔比較例１〕EPAより産生される代謝物の経鼻投与による鼻炎抑制効果の検証
実施例１の第１−１節のアレルギー性鼻炎モデルマウスに対して、15-HEPE以外のEPAより産生される代謝物(図３)の経鼻投与による鼻炎抑制効果の検証を行った。
【００４０】
使用した代謝物は、15-HEPEに加えて、18-ヒドロキシエイコサペンタエン酸(18-hydroxyeicosapentaenoic acid；「18-HEPE」)、12-ヒドロキシエイコサペンタエン酸(12-hydroxyeicosapentaenoic acid；「12-HEPE」)、17,18-EpETE、及び17,18-ジヒドロキシエイコサテトラエン酸(17,18-dihydroxyeicosatetraenoic acid；「17,18-DiHETE」)であった。
【００４１】
0.5％エタノール入りPBS中に代謝物10 ngを含む溶液20 μlを、対照群(Mock)には0.5％エタノール入りPBS 20 μlをアレルギー性鼻炎モデルマウスに対して点鼻し、5分後にPBS中にOVA 250 μgを含む溶液20 μlを点鼻した。この操作を4日間連続し、4日目のOVA点鼻直後5分間のくしゃみの回数を数えた。
【００４２】
結果を図４に示す。上記の試験から、15-HEPE溶液の経鼻投与によりマウスのくしゃみの回数が、他の代謝物よりも有意に減少することが分かった(図４)。他の代謝物は、アレルギー性鼻炎等のアレルギー性疾患に対する予防又は治療効果が公知の17,18-EpETE(特許文献２)とくしゃみの回数の減少について同程度であった。
【図１】
2020145939.tif 000003
【図２】
2020145939.tif 000004
【図３】
2020145939.tif 000005
【図４】
2020145939.tif 000006