(57)【要約】      （修正有）【課題】優れた保存安定性と適度な硬度と速やかな崩壊性を有するカルシウム拮抗剤及びアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤を有効成分として含有する口腔内崩壊錠、並びに一般的な製造設備で工業的生産が可能である前記有効成分を含有する口腔内崩壊錠の製造方法を提供すること。【解決手段】本発明はカルシウム拮抗剤及びアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤を接触して存在させることなく、分離して存在させることで得られた造粒品を用いて製造した下記の口腔内崩壊錠。２次造粒物、糖アルコール、崩壊剤及び滑沢剤を含有する口腔内崩壊錠。２次造粒物は、次の（ａ）〜（ｆ）を含有する。（ａ）１次造粒品、（ｂ）糖アルコール、（ｃ）賦形剤、（ｄ）アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤、（ｅ）結合剤、及び（ｆ）アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤に対する安定化剤。ここで、（ａ）１次造粒物は、カルシウム拮抗剤、賦形剤及び結合剤を含有する造粒物である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の２次造粒物、糖アルコール、崩壊剤及び滑沢剤を含有する口腔内崩壊錠。
２次造粒物：次の（ａ）〜（ｆ）を含有する造粒物
（ａ）１次造粒物、
（ｂ）糖アルコール、
（ｃ）賦形剤、
（ｄ）アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤、
（ｅ）結合剤、及び
（ｆ）アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤に対する安定化剤
ここで、１次造粒物は、カルシウム拮抗剤、賦形剤及び結合剤を含有する造粒物である。
【請求項２】
次の顆粒（Ａ）、次の顆粒（Ｂ）、糖アルコール、崩壊剤及び滑沢剤を含有する口腔内崩壊錠。
顆粒（Ａ）：次の成分（ａ１）〜（ａ５）を含有する造粒物
（ａ１）アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤、
（ａ２）糖アルコール
（ａ３）賦形剤、
（ａ４）結合剤、及び
（ａ５）アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤に対する安定化剤
顆粒（Ｂ）：次の成分（ｂ１）〜（ｂ３）を含有する造粒物
（ｂ１）カルシウム拮抗剤
（ｂ２）賦形剤、及び
（ｂ３）結合剤
【請求項３】
カルシウム拮抗剤が、アムロジピンベシル酸塩、アゼルニジピン又はシルニジピンである、請求項１又は２に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項４】
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が、カンデサルタンシレキセチル又はアジルサルタンである、請求項1〜３の何れか１項に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項５】
糖アルコールが、同一又は異なってよく、Ｄ−マンニトール、ソルビトール及びエリスリトールから選ばれる１種以上である、請求項１〜４の何れか１項に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項６】
賦形剤が、同一又は異なってよく、乳糖、トウモロコシデンプン、結晶セルロース及び部分α化デンプンから選ばれる１種以上である、請求項１〜５の何れか１項に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項７】
崩壊剤が、同一又は異なってよく、トウモロコシデンプン、部分α化デンプン、カルメロース、クロスカルメロースナトリウム及びクロスポビドンから選ばれる１種以上である、請求項１〜６の何れか１項に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項８】
結合剤が、同一又は異なってよく、エチルセルロース、ヒプロメロース及びヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる１種以上である、請求項１〜７の何れか１項に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項９】
滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項１〜８の何れか１項に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項１０】
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤に対する安定化剤が、低融点油脂状物質又は炭素数１２〜２２の脂肪族モノカルボン酸若しくはその金属塩である、請求項１〜９の何れか１項に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項１１】
低融点油脂状物質が、ポリエチレングリコールである、請求項１０に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項１２】
炭素数１２〜２２の脂肪族モノカルボン酸若しくはその金属塩が、ステアリン酸又はステアリン酸マグネシウムである、請求項１０に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項１３】
（１）カルシウム拮抗剤を、賦形剤と混合後、結合剤を用いて造粒し、１次造粒物を得る工程、
（２）得られた１次造粒物を、糖アルコール、賦形剤及びアンジオテンシンII受容体拮抗剤と混合後、結合剤及びアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤に対する安定化剤を用いて造粒し、２次造粒物を得る工程、及び
（３）得られた２次造粒物に、糖アルコール、崩壊剤及び滑沢剤を加えて混合後、圧縮成形する工程、
を含む、請求項１又は３〜１２の何れか１項に記載の口腔内崩壊錠の製造方法。
【請求項１４】
（１）カルシウム拮抗剤を、賦形剤と混合後、結合剤を溶媒に分散又は溶解した液を噴霧しながら造粒し、１次造粒物を得る工程、
（２）得られた１次造粒物を、糖アルコール、賦形剤及びアンジオテンシンII受容体拮抗剤と混合後、結合剤及びアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤に対する安定化剤を溶媒に分散又は溶解した液を噴霧しながら造粒し、２次造粒物を得る工程、及び
（３）得られた２次造粒物に、糖アルコール、崩壊剤及び滑沢剤を加えて混合後、圧縮成形する工程、
を含む、請求項１又は３〜１２の何れか１項に記載の口腔内崩壊錠の製造方法。
【請求項１５】
（１）カルシウム拮抗剤を、賦形剤と混合後、結合剤を用いて造粒し、１次造粒物を得る工程、
（２）得られた１次造粒物を、糖アルコール及び賦形剤と混合後、アンジオテンシンII受容体拮抗剤、結合剤及びアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤に対する安定化剤を用いて造粒し、２次造粒物を得る工程、及び
（３）得られた２次造粒物に、糖アルコール、崩壊剤及び滑沢剤を加えて混合後、圧縮成形する工程、
を含む、請求項１又は３〜１２の何れか１項に記載の口腔内崩壊錠の製造方法。
【請求項１６】
（１）カルシウム拮抗剤を、賦形剤と混合後、結合剤を溶媒に分散又は溶解した液を噴霧しならが造粒し、１次造粒物を得る工程、
（２）得られた１次造粒物を、糖アルコール及び賦形剤と混合後、アンジオテンシンII受容体拮抗剤、結合剤及びアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤に対する安定化剤を溶媒に分散又は溶解した液を噴霧しながら造粒し、２次造粒物を得る工程、及び
（３）得られた２次造粒物に、糖アルコール、崩壊剤及び滑沢剤を加えて混合後、圧縮成形する工程、
を含む、請求項１又は３〜１２の何れか１項に記載の口腔内崩壊錠の製造方法。
【請求項１７】
（１）アンジオテンシンII受容体拮抗剤を、糖アルコール及び賦形剤と混合後、結合剤及びアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤に対する安定化剤を用いて造粒し、アンジオテンシンII受容体拮抗剤を含む造粒物を得る工程、
（２）別途、カルシウム拮抗剤を、賦形剤と混合後、結合剤を用いて造粒し、カルシウム拮抗剤を含む造粒物を得る工程、及び
（３）得られたアンジオテンシンII受容体拮抗剤を含む造粒物、得られたカルシウム拮抗剤を含む造粒物、糖アルコール、崩壊剤及び滑沢剤を混合後、圧縮成形する工程、
を含む、請求項２〜１２の何れか１項に記載の口腔内崩壊錠の製造方法。
【請求項１８】
（１）アンジオテンシンII受容体拮抗剤を、糖アルコール及び賦形剤と混合後、結合剤及びアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤に対する安定化剤を溶媒に分散または溶解した液を噴霧しながら造粒して、アンジオテンシンII受容体拮抗剤を含む造粒物を得る工程、
（２）別途、カルシウム拮抗剤を、賦形剤と混合後、結合剤を溶媒に分散又は溶解した液を噴霧しながら造粒して、カルシウム拮抗剤を含む造粒物を得る工程、及び
（３）得られたアンジオテンシンII受容体拮抗剤を含む造粒物、得られたカルシウム拮抗剤を含む造粒物、糖アルコール、崩壊剤及び滑沢剤を混合後、圧縮成形する工程、
を含む、請求項２〜１２の何れか１項に記載の口腔内崩壊錠の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カルシウム拮抗剤及びアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤を有効成分として含有する口腔内崩壊錠に関する。
【背景技術】
【０００２】
本邦では、高血圧患者の治療法として、作用機序の異なる薬剤を組み合わせた併用療法が推奨されている。中でも、アンジオテンシンＩＩ（以下、「AII」と略すこともある）と拮抗し、AIIがAII受容体へ結合するのを阻害することにより血圧の降下作用を示す薬物であるアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤と血管の平滑筋にあるカルシウムチャネルの機能を阻害し、血管拡張作用を示すカルシウム拮抗剤との併用療法が臨床上、広く用いられている。
最近では、強力かつ持続的な降圧効果を有するとともに、服薬アドヒアランス向上にも貢献できるカルシウム拮抗剤及びアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤を配合された配合剤が開発され、市販されている。（特許文献１〜５）
さらに、バルサルタン（アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤）とアムロジピンベシル酸塩（カルシウム拮抗剤）の配合剤については、嚥下障害のある患者や薬を飲み込むのが苦手な患者、水分を制限されている患者等について、唾液で崩壊させて水なしで服用できる口腔内崩壊錠も上市されている。（非特許文献１）
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特許第３０５７４７１号
【特許文献２】特許第５１４８２９６号
【特許文献３】特許第５５７０４２６号
【特許文献４】特許第５６６６４７１号
【特許文献５】ＷＯ２０１４／０５８０４６
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】エックスフォージ(登録商標)配合ＯＤ錠のインタビューフォーム
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、優れた保存安定性と適度な硬度と速やかな崩壊性を有するカルシウム拮抗剤及びアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤を有効成分として含有する口腔内崩壊錠、並びに一般的な製造設備で工業的生産が可能である前記有効成分を含有する口腔内崩壊錠の製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記課題を解決すべく、鋭意研究を重ねた結果、カルシウム拮抗剤及びアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤を接触して存在させることなく、分離して存在させることで得られた造粒物を用い、一般的な製造設備により、容易に製造することができ、得られた口腔内崩壊錠が、優れた保存安定性と適度な硬度と速やかな崩壊性を有することを見出し、本発明を完成した。
即ち、
（１）本発明は、次の２次造粒物、糖アルコール、崩壊剤及び滑沢剤を含有する口腔内崩壊錠に関する。
２次造粒物：次の（ａ）〜（ｆ）を含有する造粒物
（ａ）１次造粒品、
（ｂ）糖アルコール、
（ｃ）賦形剤、
（ｄ）アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤、
（ｅ）結合剤及び
（ｆ）アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤に対する安定化剤
ここで、１次造粒物は、カルシウム拮抗剤、賦形剤及び結合剤を含有する造粒物である。
（２）また、本発明は、カルシウム拮抗剤がアムロジピンベシル酸塩、アゼルニジピン又はシルニジピンである上記（１）記載の口腔内崩壊錠に関する。
（３）また、本発明は、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤がカンデサルタンシレキセチル又はアジルサルタンである上記（1）又は（２）記載の口腔内崩壊錠に関する。
（４）また、本発明は、糖アルコールが、Ｄ−マンニトール、ソルビトール又はエリスリトールである上記（１）〜（３）の何れかに記載の口腔内崩壊錠に関する。
（５）また、本発明は、賦形剤が、乳糖、トウモロコシデンプン、結晶セルロース又は部分α化デンプンである上記（１）〜（４）の何れかに記載の口腔内崩壊錠に関する。
（６）また、本発明は、崩壊剤が、トウモロコシデンプン、部分α化デンプン、カルメロース、クロスカルメロースナトリウム又はクロスポビドンである上記（１）〜（５）の何れかに記載の口腔内崩壊錠に関する。
（７）また、本発明は、結合剤が、エチルセルロース、ヒプロメロース又はヒドロキシプロピルセルロースである上記（１）〜（６）の何れかに記載の口腔内崩壊錠に関する。
（８）また、本発明は、滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである上記（１）〜（７）の何れかに記載の口腔内崩壊錠に関する。
（９）また、本発明は、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤に対する安定化剤が、低融点油脂状物質又は炭素数１２〜２２の脂肪族モノカルボン酸若しくはその金属塩である上記（１）〜（８）の何れかに記載の口腔内崩壊錠に関する。
（１０）また、本発明は、低融点油脂状物質が、ポリエチレングリコールである上記（９）記載の口腔内崩壊錠に関する。
（１１）また、本発明は、炭素数１２〜２２の脂肪族モノカルボン酸若しくはその金属塩が、ステアリン酸又はステアリン酸マグネシウムである上記（９）記載の口腔内崩壊錠に関する。
（１２）また、本発明は、
（1）カルシウム拮抗剤を、賦形剤と混合後、結合剤を用い、造粒し、１次造粒品を得る工程、
（2）得られた１次造粒品を、糖アルコール、賦形剤及びアンジオテンシンII受容体拮抗剤と混合後、結合剤及びアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤に対する安定化剤を用いて、造粒し、２次造粒品を得る工程、及び
（3）得られた２次造粒品に、糖アルコール、崩壊剤及び滑沢剤を加えて混合後、圧縮成形する工程、
を含んで製造される、アンジオテンシンII受容体拮抗剤及びカルシウム拮抗剤を有効成分として含有する口腔内崩壊錠の製造方法に関する。
（１３）また、本発明は、
（1）カルシウム拮抗剤を、賦形剤と混合後、混合物に、結合剤を溶媒に分散又は溶解した液を噴霧し、造粒し、１次造粒品を得る工程、
（2）得られた１次造粒品を、糖アルコール、賦形剤及びアンジオテンシンII受容体拮抗剤と混合後、混合物に、結合剤及びアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤に対する安定化剤を溶媒に分散又は溶解した液を噴霧し、造粒し、２次造粒品を得る工程、及び
（3）得られた２次造粒品に、糖アルコール、崩壊剤及び滑沢剤を加えて混合後、圧縮成形する工程、
を含んで製造される、アンジオテンシンII受容体拮抗剤及びカルシウム拮抗剤を有効成分として含有する口腔内崩壊錠の製造方法に関する。
（１４）また、本発明は、カルシウム拮抗剤がアムロジピンベシル酸塩、アゼルニジピン又はシルニジピンである上記（１２）又は（１３）記載の口腔内崩壊錠の製造方法に関する。
（１５）また、本発明は、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤がカンデサルタンシレキセチル又はアジルサルタンである上記（1２）〜（１４）の何れかに記載の口腔内崩壊錠の製造方法に関する。
（１６）また、本発明は、糖アルコールが、Ｄ−マンニトール、ソルビトール又はエリスリトールである上記（１２）〜（１５）の何れかに記載の口腔内崩壊錠の製造方法に関する。
（１７）また、本発明は、賦形剤が、乳糖、トウモロコシデンプン、結晶セルロース又は部分α化デンプンである上記（１２）〜（１６）の何れかに記載の口腔内崩壊錠の製造方法に関する。
（１８）また、本発明は、崩壊剤が、トウモロコシデンプン、部分α化デンプン、カルメロース、クロスカルメロースナトリウム又はクロスポビドンである上記（１２）〜（１７）の何れかに記載の口腔内崩壊錠の製造方法に関する。
（１９）また、本発明は、結合剤が、エチルセルロース、ヒプロメロース又はヒドロキシプロピルセルロースである上記（１２）〜（１８）の何れかに記載の口腔内崩壊錠の製造方法に関する。
（２０）また、本発明は、滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである上記（１２）〜（１９）の何れかに記載の口腔内崩壊錠の製造方法に関する。
（２１）また、本発明は、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤に対する安定化剤が、低融点油脂状物質又は炭素数１２〜２２の脂肪族モノカルボン酸若しくはその金属塩である上記（１２）〜（２０）の何れかに記載の口腔内崩壊錠の製造方法に関する。
（２２）また、本発明は、低融点油脂状物質が、ポリエチレングリコールである上記（２１）記載の口腔内崩壊錠の製造方法に関する。
（２３）また、本発明は、炭素数１２〜２２の脂肪族モノカルボン酸若しくはその金属塩が、ステアリン酸又はステアリン酸マグネシウムである上記（２１）記載の口腔内崩壊錠の製造方法に関する。
（２４）また、本発明は、
（1）カルシウム拮抗剤を、賦形剤と混合後、結合剤を用いて造粒し、１次造粒品を得る工程、
（2）得られた１次造粒品を、糖アルコール及び賦形剤と混合後、混合物に、アンジオテンシンII受容体拮抗剤、結合剤及びアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤に対する安定化剤を用いて、造粒し、２次造粒品を得る工程、及び
（3）得られた２次造粒品に、糖アルコール、崩壊剤及び滑沢剤を加えて混合後、圧縮成形する工程、
を含んで製造される、アンジオテンシンII受容体拮抗剤及びカルシウム拮抗剤を有効成分として含有する口腔内崩壊錠の製造方法に関する。
（２５）また、本発明は、
（1）カルシウム拮抗剤を、賦形剤と混合後、混合物に、結合剤を溶媒に分散又は溶解した液を噴霧し、造粒し、１次造粒品を得る工程、
（2）得られた１次造粒品を、糖アルコール及び賦形剤と混合後、混合物に、アンジオテンシンII受容体拮抗剤、結合剤及びアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤に対する安定化剤を溶媒に分散又は溶解した液を噴霧し、造粒し、２次造粒品を得る工程、及び
（3）得られた２次造粒品に、糖アルコール、崩壊剤及び滑沢剤を加えて混合後、圧縮成形する工程、
を含んで製造される、アンジオテンシンII受容体拮抗剤及びカルシウム拮抗剤を有効成分として含有する口腔内崩壊錠の製造方法に関する。
（２６）また、本発明は、カルシウム拮抗剤がアムロジピンベシル酸塩、アゼルニジピン又はシルニジピンである上記（２４）又は（２５）記載の口腔内崩壊錠の製造方法に関する。
（２７）また、本発明は、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤がカンデサルタンシレキセチル又はアジルサルタンである上記（２４）〜（２６）の何れかに記載の口腔内崩壊錠の製造方法に関する。
（２８）また、本発明は、糖アルコールが、Ｄ−マンニトール、ソルビトール又はエリスリトールである上記（２４）〜（２７）の何れかに記載の口腔内崩壊錠の製造方法に関する。
（２９）また、本発明は、賦形剤が、乳糖、トウモロコシデンプン、結晶セルロース又は部分α化デンプンである上記（２４）〜（２８）の何れかに記載の口腔内崩壊錠の製造方法に関する。
（３０）また、本発明は、崩壊剤が、トウモロコシデンプン、部分α化デンプン、カルメロース、クロスカルメロースナトリウム又はクロスポビドンである上記（２４）〜（２９）の何れかに記載の口腔内崩壊錠の製造方法に関する。
（３１）また、本発明は、結合剤が、エチルセルロース、ヒプロメロース又はヒドロキシプロピルセルロースである上記（２４）〜（３０）の何れかに記載の口腔内崩壊錠の製造方法に関する。
（３２）また、本発明は、滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである上記（２４）〜（３１）の何れかに記載の口腔内崩壊錠の製造方法に関する。
（３３）また、本発明は、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤に対する安定化剤が、低融点油脂状物質又は炭素数１２〜２２の脂肪族モノカルボン酸若しくはその金属塩である上記（２４）〜（３２）の何れかに記載の口腔内崩壊錠の製造方法に関する。
（３４）また、本発明は、低融点油脂状物質が、ポリエチレングリコールである上記（３３）記載の口腔内崩壊錠の製造方法に関する。
（３５）また、本発明は、炭素数１２〜２２の脂肪族モノカルボン酸若しくはその金属塩が、ステアリン酸又はステアリン酸マグネシウムである上記（３３）記載の口腔内崩壊錠の製造方法に関する。
（３６）また、本発明は、
次の顆粒（Ａ）、次の顆粒（Ｂ）、糖アルコール、崩壊剤及び滑沢剤を含有する口腔内崩壊錠に関する。
顆粒（Ａ）：次の成分（ａ１）〜（ａ５）を含有する造粒物
（ａ１）アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤、
（ａ２）糖アルコール
（ａ３）賦形剤、
（ａ４）結合剤及び
（ａ５）アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤に対する安定化剤
顆粒（Ｂ）：次の成分（ｂ１）〜（ｂ３）を含有する造粒物
（ｂ１）カルシウム拮抗剤
（ｂ２）賦形剤、
（ｂ３）結合剤
（３７）また、本発明は、カルシウム拮抗剤がアムロジピンベシル酸塩、アゼルニジピン又はシルニジピンである上記（３６）記載の口腔内崩壊錠に関する。
（３８）また、本発明は、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤がカンデサルタンシレキセチル又はアジルサルタンである上記（３６）又は（３７）記載の口腔内崩壊錠に関する。
（３９）また、本発明は、糖アルコールが、Ｄ−マンニトール、ソルビトール又はエリスリトールである上記（３６）〜（３８）の何れかに記載の口腔内崩壊錠に関する。
（４０）また、本発明は、賦形剤が、乳糖、トウモロコシデンプン、結晶セルロース又は部分α化デンプンである上記（３６）〜（３９）の何れかに記載の口腔内崩壊錠に関する。
（４１）また、本発明は、崩壊剤が、トウモロコシデンプン、部分α化デンプン、カルメロース、クロスカルメロースナトリウム又はクロスポビドンである上記（３６）〜（４０）の何れかに記載の口腔内崩壊錠に関する。
（４２）また、本発明は、結合剤が、エチルセルロース、ヒプロメロース又はヒドロキシプロピルセルロースである上記（３６）〜（４１）の何れかに記載の口腔内崩壊錠に関する。
（４３）また、本発明は、滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである上記（３６）〜（４２）の何れかに記載の口腔内崩壊錠に関する。
（４４）また、本発明は、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤に対する安定化剤が、低融点油脂状物質又は炭素数１２〜２２の脂肪族モノカルボン酸若しくはその金属塩である上記（３６）〜（４３）の何れかに記載の口腔内崩壊錠に関する。
（４５）また、本発明は、低融点油脂状物質が、ポリエチレングリコールである上記（４４）記載の口腔内崩壊錠に関する。
（４６）また、本発明は、炭素数１２〜２２の脂肪族モノカルボン酸若しくはその金属塩が、ステアリン酸又はステアリン酸マグネシウムである上記（４４）記載の口腔内崩壊錠に関する。
（４７）また、本発明は、
（1）アンジオテンシンII受容体拮抗剤を、糖アルコール及び賦形剤と混合後、結合剤及びアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤に対する安定化剤を用いて、造粒して、造粒物を得る工程、
（2）別途、カルシウム拮抗剤を、賦形剤と混合後、結合剤を用いて造粒して、造粒物を得る工程、及び
（3）得られたアンジオテンシンII受容体拮抗剤を含む造粒物及びカルシウム拮抗剤を含む造粒物に、糖アルコール、崩壊剤及び滑沢剤を加えて混合後、圧縮成形する工程、
を含んで製造される、アンジオテンシンII受容体拮抗剤及びカルシウム拮抗剤を有効成分として含有する口腔内崩壊錠の製造方法に関する。
（４８）また、本発明は、
（1）アンジオテンシンII受容体拮抗剤を、糖アルコール及び賦形剤と混合後、混合物に、結合剤及びアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤に対する安定化剤を溶媒に分散または溶解した液を噴霧し、造粒して、造粒物を得る工程、
（2）別途、カルシウム拮抗剤を、賦形剤と混合後、混合物に、結合剤を溶媒に分散又は溶解した液を噴霧し、造粒して、造粒物を得る工程、及び
（3）得られたアンジオテンシンII受容体拮抗剤を含む造粒物及びカルシウム拮抗剤を含む造粒物に、糖アルコール、崩壊剤及び滑沢剤を加えて混合後、圧縮成形する工程、
を含んで製造される、アンジオテンシンII受容体拮抗剤及びカルシウム拮抗剤を有効成分として含有する口腔内崩壊錠の製造方法に関する。
（４９）また、本発明は、カルシウム拮抗剤がアムロジピンベシル酸塩、アゼルニジピン又はシルニジピンである上記（４７）又は（４８）の何れかに記載の口腔内崩壊錠の製造方法に関する。
（５０）また、本発明は、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤がカンデサルタンシレキセチル又はアジルサルタンである上記（４７）〜（４９）記載の口腔内崩壊錠の製造方法に関する。
（５１）また、本発明は、糖アルコールが、Ｄ−マンニトール、ソルビトール又はエリスリトールである上記（４７）〜５０）の何れかに記載の口腔内崩壊錠の製造方法に関する。
（５２）また、本発明は、賦形剤が、乳糖、トウモロコシデンプン、結晶セルロース又は部分α化デンプンである上記（４７）〜（５１）の何れかに記載の口腔内崩壊錠の製造方法に関する。
（５３）また、本発明は、崩壊剤が、トウモロコシデンプン、部分α化デンプン、カルメロース、クロスカルメロースナトリウム又はクロスポビドンである上記（４７）〜（５２）の何れかに記載の口腔内崩壊錠の製造方法に関する。
（５４）また、本発明は、結合剤が、エチルセルロース、ヒプロメロース又はヒドロキシプロピルセルロースである上記（４７）〜（５３）の何れかに記載の口腔内崩壊錠の製造方法に関する。
（５５）また、本発明は、滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである上記（４７）〜（５４）の何れかに記載の口腔内崩壊錠の製造方法に関する。
（５６）また、本発明は、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤に対する安定化剤が、低融点油脂状物質又は炭素数１２〜２２の脂肪族モノカルボン酸若しくはその金属塩である上記（４７）〜（５５）の何れかに記載の口腔内崩壊錠の製造方法に関する。
（５７）また、本発明は、低融点油脂状物質が、ポリエチレングリコールである上記（５６）記載の口腔内崩壊錠の製造方法に関する。
（５８）さらにまた、本発明は、炭素数１２〜２２の脂肪族モノカルボン酸若しくはその金属塩が、ステアリン酸又はステアリン酸マグネシウムである上記（５６）記載の口腔内崩壊錠の製造方法に関する。
【発明の効果】
【０００７】
本発明の有効成分としてカルシウム拮抗剤及びアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤を含有する口腔内崩壊錠は、優れた保存安定性と適度な硬度と速やかな崩壊性を有するとともに、一般的な製造設備で工業的生産が可能である。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
次に本発明を更に詳細に説明する。
本発明において、カルシウム拮抗剤としては、アゼルニジピン、アムロジピンベシル酸塩、シルニジピン、アラニジピン、ニカルジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ベニジピン、マニジピン等のジヒドロピリジン系化合物、ジルチアゼム等のベンゾチアゼピン系化合物等が挙げられる。好ましくはアムロジピンベシル酸塩、アゼルニジピン又はシルニジピンが挙げられ、更に好ましくは、アムロジピンベシル酸塩が挙げられる。
カルシウム拮抗剤は、本発明の口腔内崩壊錠中、２ｍｇ〜２０ｍｇ含有することが好ましい。
【０００９】
本発明において、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤としては、オルメサルタンメドキソミル、バルサルタン、カンデサルタンシレキセチル、アジルサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタン等が挙げられ、好ましくは、カンデサルタンシレキセチル又はアジルサルタンが挙げられる。
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤は、本発明の口腔内崩壊錠中、５〜１５０ｍｇ含有することが好ましい。
【００１０】
本発明において、糖アルコールとしては、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、Ｄ−マンニトール、イノシトール等の単糖の糖アルコール、マルチトール等の二糖の糖アルコール等が挙げられ、好ましく、Ｄ−マンニトール、ソルビトール又はエリスリトールが挙げられ、より好ましくはＤ−マンニトールが挙げられる。
糖アルコールは、本発明の口腔内崩壊錠中、好ましくは２０〜８０重量％、さらに好ましくは３０〜６０重量％含有される。  
【００１１】
本発明において、賦形剤としては、トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、部分α化デンプン、α化デンプン等のデンプン類、乳糖、果糖、ブドウ糖、ショ糖等の糖類、結晶セルロース、リン酸カルシウム等が挙げられ、好ましくは、乳糖、トウモロコシデンプン、結晶セルロース又は部分α化デンプンが挙げられ、更に好ましくは、部分α化デンプンが挙げられる。
部分α化デンプンとしては、平均粒子径（Ｄ５０）が７０μｍのＰＣ−１０(旭化成)が好ましい。
結晶セルロースとしては、平均粒子径（Ｄ５０）が５０μｍのセオラスＵＦ−７１１(旭化成)が好ましい。
賦形剤は、本発明の口腔内崩壊錠中、好ましくは１５〜４５重量％含有される。
【００１２】
本発明において、崩壊剤としては、トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、部分α化デンプン、α化デンプン等のデンプン類、カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン等が挙げられ、好ましくはトウモロコシデンプン、部分α化デンプン、カルメロース、クロスカルメロースナトリウム又はクロスポビドンが挙げられる。
崩壊剤は、本発明の口腔内崩壊錠中、好ましくは１〜１０重量％含有される。
【００１３】
本発明において、結合剤としては、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、デンプン、アラビアゴム末等が挙げられ、好ましくは、エチルセルロース、ヒプロメロース又はヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。
結合剤は、本発明の口腔内崩壊錠中、好ましくは１〜１０重量％含有される。
【００１４】
本発明において、滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、タルク、ショ糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウムなどが挙げられ、好ましくは、ステアリン酸マグネシウムが挙げられる。
滑沢剤は、本発明の口腔内崩壊錠中、好ましくは０．５〜５重量％含有される。
【００１５】
本発明において、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤に対する安定化剤としては、低融点油脂状物質又は炭素数１２〜２２の脂肪族モノカルボン酸若しくはその金属塩が挙げられる。更に、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤に対する安定化剤としては、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤の中にはエステル結合等を有するプロドラッグであるものもあり、かかるエステル結合の分解抑制剤等も本発明の安定化剤に含まれる。
低融点油脂状物質としては、分子量３,０００〜１０，０００のマクロゴール等が挙げられ、好ましくは分子量６,０００のマクロゴールが挙げられる。
本発明の口腔内崩壊錠中、好ましくは０．５〜２重量％含有される。
炭素数１２〜２２の脂肪族モノカルボン酸若しくはその金属塩としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムが挙げられる。
炭素数１２〜２２の脂肪族モノカルボン酸若しくはその金属塩は、本発明の口腔内崩壊錠中、好ましくは１〜４重量％含有される。
【００１６】
さらに本発明においては、着色剤が含まれていることが好ましく、かかる着色剤としては、食用黄色５号、食用赤色２号、食用青色２号などの食用色素、食用レーキ色素、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、酸化チタン、カルミン、β−カロチン及びリボフラビンから選択される１つ又は２つ以上の組み合わせを挙げられる。
着色剤は、顆粒内（2種の異なる顆粒については、それぞれの顆粒内）に存在させることが好ましい。
【００１７】
さらに本発明においては、甘味剤が含まれていることが好ましく、かかる甘味剤としては、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、グリチルリチン酸二カリウム、スクラロースステビアが挙げられる。
甘味剤は、顆粒内（造粒部）、もしくは後末部、あるいはその両方に含有させることが好ましい。
また本発明においては、流動化剤が含まれていることが好ましく、かかる流動化剤としては、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸及びタルク等が挙げられる。
さらに本発明においては、香料が含まれていても良く、香料としては、例えば、メントール、ハッカ油、レモン油、バニリンなどが挙げられる
【００１８】
さらに本発明においては、ｐＨ調整剤（クエン酸、フマル酸又はその塩等）、界面活性剤（ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０等）、酸味料（リンゴ酸等）、 着香剤（オレンジ、レモン、ストロベリー、ハッカ、メントール、メントールミクロン等）、矯味剤（イノシン酸二ナトリウム、Ｌ−グルタミン酸ナトリウム）等が含まれていても良い。
【００１９】
本発明の製造方法としては、次の２段階造粒法Ａ１、Ａ２、Ｂ１、Ｂ２、並びに２顆粒製造法Ｃ１、Ｃ２が挙げられる。
（Ａ１）
（1）カルシウム拮抗剤を、賦形剤と混合後、結合剤を用い、造粒し、１次造粒品を得る工程、
（2）得られた１次造粒品を、糖アルコール、賦形剤及びアンジオテンシンII受容体拮抗剤と混合後、結合剤及び低融点油脂状物質又は炭素数１２〜２２の脂肪族モノカルボン酸若しくはその金属塩を用いて、造粒し、２次造粒品を得る工程、及び
（3）得られた２次造粒品に、糖アルコール、崩壊剤及び滑沢剤を加えて混合後、圧縮成形する工程により口腔内崩壊錠を得る方法。
（Ａ２）
（1）カルシウム拮抗剤を、賦形剤と混合後、混合物に、結合剤を溶媒に分散又は溶解した液を噴霧し、造粒し、１次造粒品を得る工程、
（2）得られた１次造粒品を、糖アルコール、賦形剤及びアンジオテンシンII受容体拮抗剤と混合後、混合物に、結合剤及び低融点油脂状物質又は炭素数１２〜２２の脂肪族モノカルボン酸若しくはその金属塩を溶媒に分散又は溶解した液を噴霧し、造粒し、２次造粒品を得る工程、及び
（3）得られた２次造粒品に、糖アルコール、崩壊剤及び滑沢剤を加えて混合後、圧縮成形する工程により口腔内崩壊錠を得る方法。
（Ｂ１）
（1）カルシウム拮抗剤を、賦形剤と混合後、結合剤を用い、造粒し、１次造粒品を得る工程、
（2）得られた１次造粒品を、糖アルコール、賦形剤と混合後、アンジオテンシンII受容体拮抗剤、結合剤及び低融点油脂状物質又は炭素数１２〜２２の脂肪族モノカルボン酸若しくはその金属塩を用いて、造粒し、２次造粒品を得る工程、及び
（3）得られた２次造粒品に、糖アルコール、崩壊剤及び滑沢剤を加えて混合後、圧縮成形する工程により口腔内崩壊錠を得る方法。
（Ｂ２）
（1）カルシウム拮抗剤を、賦形剤と混合後、混合物に、結合剤を溶媒に分散又は溶解した液を噴霧し、造粒し、１次造粒品を得る工程、
（2）得られた１次造粒品を、糖アルコール、賦形剤と混合後、混合物にアンジオテンシンII受容体拮抗剤、結合剤及び低融点油脂状物質又は炭素数１２〜２２の脂肪族モノカルボン酸若しくはその金属塩を溶媒に分散又は溶解した液を噴霧し、造粒し、２次造粒品を得る工程、及び
（3）得られた２次造粒品に、糖アルコール、崩壊剤及び滑沢剤を加えて混合後、圧縮成形する工程により口腔内崩壊錠を得る方法。
（Ｃ１）
（1）アンジオテンシンII受容体拮抗剤を、糖アルコール及び賦形剤と混合後、結合剤及び低融点油脂状物質又は炭素数１２〜２２の脂肪族モノカルボン酸若しくはその金属塩を用いて、造粒して、造粒物を得る工程、
（2）別途、カルシウム拮抗剤を、賦形剤と混合後、結合剤を用いて造粒して、造粒物を得る工程、及び
（3）得られたアンジオテンシンII受容体拮抗剤を含む造粒物及びカルシウム拮抗剤を含む造粒物に、糖アルコール、崩壊剤及び滑沢剤を加えて混合後、圧縮成形する工程により口腔内崩壊錠を得る方法。
（Ｃ２）
（1）アンジオテンシンII受容体拮抗剤を、糖アルコール及び賦形剤と混合後、混合物に、結合剤及び低融点油脂状物質又は炭素数１２〜２２の脂肪族モノカルボン酸若しくはその金属塩を溶媒に分散または溶解した液を噴霧し、造粒して、造粒物を得る工程、
（2）別途、カルシウム拮抗剤を、賦形剤と混合後、混合物に、結合剤を溶媒に分散又は溶解した液を噴霧し、造粒して、造粒物を得る工程、及び
（3）得られたアンジオテンシンII受容体拮抗剤を含む造粒物及びカルシウム拮抗剤を含む造粒物に、糖アルコール、崩壊剤及び滑沢剤を加えて混合後、圧縮成形する工程により口腔内崩壊錠を得る方法。
上記の製造法において、粉体混合機としては、V型混合機等の混合機が用いられる。
また、打錠機としては、ロータリー打錠機等の打錠機が用いられ、打錠圧は１〜３０Ｎが好ましい。
また、Ａ１，Ｂ１，Ｃ１の造粒方法としては、噴霧乾燥造粒、撹拌造粒法、転動造粒法、流動層造粒法、押し出し造粒法、乾式造粒機等が挙げられる。
またＡ２，Ｂ２，Ｃ２に記載の流動層造粒装置としては、マルチプレックス(登録商標）（パウレック）、ニューマルメライザー(登録商標）（ダルトン）、スパイラフロー(登録商標）（フロイント）等が用いられる。
また、有効成分であるアンジオテンシンII受容体拮抗剤の平均粒子径（Ｄ５０）は、  ０．１〜５０μｍが好ましく、カルシウム拮抗剤の粒子径（Ｄ５０）は０．１〜５０μｍが好ましい。
また、糖アルコールの平均粒子径（Ｄ５０）は、粒子内（造粒部）については、１０〜１００μｍ、後末添加（後末部）については、５０〜２００μｍが好ましい。
また、賦形剤の平均粒子径（Ｄ５０）は３０〜１００μｍが好ましい。
また、打錠前の顆粒(造粒物)の平均粒子径（Ｄ５０）は５０〜３５０μｍが好ましい。
次に、参考例、実施例を挙げ、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
以下の参考例、実施例では、部分α化デンプンは、ＰＣ−１０(旭化成)、エチルセルロースは、エトセルＳＴＤ１０（ダウケミカル）、Ｄ−マンニトールは、造粒部にマンニットＣ（三菱商事フードテック）、後添加（後末部）にはグラニュトールＲ（フロイント産業）を使用し、またヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）は、ＨＰＣ−Ｌ（日本曹達）、タルクは、クラウンタルク（松村産業）、Ｄ−マンニトールは、マンニットＣ（三菱商事フードテック）及びグラニュトールＲ（フロイント産業）、クロスポビドンは、コリドンＣＬ−Ｆ（ＢＡＳＦ）、結晶セルロースは、セオラスＵＦ−７１１（旭化成）、マクロゴール６０００は、ＰＥＧ−６０００ＳＰ（三洋化成）、ステアリン酸マグネシウムは、太平化学産業製、そしてステアリン酸は、ＮＡＡ−１８０Ｐ−１（日油）を用いた。
また、アジルサルタンをＡＺＬとアムロジピンベシル酸塩をＡＭＬと表記することもある。
【００２０】
（参考例１）
１顆粒製法
１．処方
【００２１】
【表１】
2020026431.tif 000002
【００２２】
２．造粒液調製            
無水エタノール及び精製水を撹拌しながらＨＰＣ及びマクロゴール６０００を加え分散させる。
３．製造方法            
粉添加部に記載の原料をめのう乳鉢で混合した後、造粒液を加え造粒する。造粒状況によって適宜加水し造粒する。５０℃で乾燥後、３０号篩で篩過する。得られた整粒品、Ｄ−マンニトール及びクロスポビドンをポリ袋で混合後、ステアリン酸マグネシウムを加え混合する。φ８．０ｍｍで打錠する。
【実施例１】
【００２３】
２顆粒製法
１．処方
【００２４】
【表２】
2020026431.tif 000003
【００２５】
２．造粒液調製            
・造粒液Ａ
精製水を撹拌しながらＨＰＣ及びマクロゴール６０００を加え溶解させる。
・造粒液Ｂ
精製水と無水エタノールを混合し、このうち約４０ｇを分取する。母液（水・エタノール混合液  約４１０ｇ）を撹拌しながらエチルセルロース及びＨＰＣを加え溶解させる。分取した液にタルクを分散させ、母液に加え戻し混合する。
３．製造方法            
ＡＺＬ、Ｄ−マンニトール、部分α化デンプン及び結晶セルロースを転動流動層造粒乾燥コーティング装置に入れ、造粒液Ａを噴霧しながら造粒した後、排気温度４０℃になるまで乾燥する。（ＡＺＬ顆粒）
ＡＭＬ及び部分α化デンプンを転動流動層造粒乾燥コーティング装置に入れ、造粒液Ｂを噴霧しながら造粒した後、排気温度４０℃になるまで乾燥する。（ＡＭＬ顆粒）
得られた顆粒の一部をそれぞれ３０号篩で篩過し、これらの混合物に、Ｄ−マンニトール及びクロスポビドンをポリ袋で混合後、ステアリン酸マグネシウムを加え混合する。φ８．０ｍｍで打錠する。
【実施例２】
【００２６】
２段階造粒（１）
１．処方
【００２７】
【表３】
2020026431.tif 000004
【００２８】
２．造粒液調製            
・造粒液Ａ
精製水と無水エタノールを混合し、このうち約４０ｇを分取する。母液（水・エタノール混合液  約４１０ｇ）を撹拌しながらエチルセルロース及びＨＰＣを加え溶解させる。分取した液にタルクを分散させ、母液に加え戻し混合する。
・造粒液Ｂ
精製水を撹拌しながらＨＰＣ及びマクロゴール６０００を加え溶解させる。
３．製造方法
AML及び部分α化デンプンを転動流動層造粒乾燥コーティング装置に入れ、造粒液Aを噴霧しながら造粒した後、排気温度40℃になるまで乾燥する。（1次造粒）
続いて、得られた1次造粒物、AZL、Ｄ−マンニトール、部分α化デンプン及び結晶セルロースを転動流動層造粒乾燥コーティング装置に入れ、造粒液Bを噴霧しながら造粒した後、排気温度40℃になるまで乾燥する。（2次造粒）
得られた2次造粒物の一部を30号篩で篩過し、Ｄ−マンニトール及びクロスポビドンとポリ袋で混合後、ステアリン酸マグネシウムを加え混合する。φ8.0mmで打錠する。
【実施例３】
【００２９】
２段階造粒（２）
１．処方
【００３０】
【表４】
2020026431.tif 000005
【００３１】
２．造粒液調製            
・造粒液Ａ
精製水と無水エタノールを混合し、このうち約４０ｇを分取する。母液（水・エタノール混合液  約４１０ｇ）を撹拌しながらエチルセルロース及びＨＰＣを加え溶解させる。分取した液にタルクを分散させ、母液に加え戻し混合する。
・造粒液Ｂ
精製水を撹拌しながらＨＰＣ及びマクロゴール６０００を加え溶解分散させた後、ＡＺＬを加え分散させる。
３．製造方法            
ＡＭＬ及び部分α化デンプンを転動流動層造粒乾燥コーティング装置に入れ、造粒液Ａを噴霧しながら造粒した後、排気温度４０℃になるまで乾燥する。（１次造粒）
続いて、得られた１次造粒物、Ｄ−マンニトール、部分α化デンプン及び結晶セルロースを転動流動層造粒乾燥コーティング装置に入れ、造粒液Ｂを噴霧しながら造粒した後、排気温度４０℃になるまで乾燥する。（２次造粒）
得られた２次造粒物の一部を３０号篩で篩過し、Ｄ−マンニトール及びクロスポビドンとポリ袋で混合後、ステアリン酸マグネシウムを加え混合する。φ８．０ｍｍで打錠する。
【実施例４】
【００３２】
２段階造粒（３）
１．処方
【００３３】
【表５】
2020026431.tif 000006
【００３４】
２．造粒液調製            
・造粒液Ａ
精製水と無水エタノールを混合し、このうち約４０ｇを分取する。母液（水・エタノール混合液  約４１０ｇ）を撹拌しながらエチルセルロース及びＨＰＣを加え溶解させる。分取した液にタルクを分散させ、母液に加え戻し混合する。
・造粒液Ｂ
精製水３００ｇを撹拌しながらＨＰＣを加え溶解させ、別に精製水１００ｇにステアリン酸を加え分散させた液を加え混合する。                                                        
３．製造方法            
AML及び部分α化デンプンを転動流動層造粒乾燥コーティング装置に入れ、造粒液Aを噴霧しながら造粒した後、排気温度40℃になるまで乾燥する。（1次造粒）
続いて、得られた1次造粒物、AZL、Ｄ−マンニトール、部分α化デンプン及び結晶セルロースを転動流動層造粒乾燥コーティング装置に入れ、造粒液Bを噴霧しながら造粒した後、排気温度40℃になるまで乾燥する。（2次造粒）
得られた2次造粒物の一部を30号篩で篩過し、Ｄ−マンニトール及びクロスポビドンとポリ袋で混合後、ステアリン酸マグネシウムを加え混合する。φ8.0mmで打錠する。
（試験方法及び結果）
（１）保存安定性試験
本発明の口腔内崩壊錠及び参考例記載の口腔内崩壊錠について、５０℃気密下での保存安定性試験を行った。その結果を表７に示す。
総類縁物質量はHPLCで測定した。
＜ＨＰＬＣ条件＞
測定波長：２３７ｎｍ
カラム：内径４．６、長さ１５０ｍｍ、粒子径  ３μｍ  （ＹＭＣ  Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８  ）
カラム温度：３５℃
移動相Ａ：０．０２％ＴＦＡ
移動相Ｂ：０．０２％ＴＦＡ  ＡＣＮ
グラジエント条件
【００３５】
【表６】
2020026431.tif 000007
【００３６】
流量：１ｍＬ／ｍｉｎ
注入量：３０μＬ
調製方法
軽く粉砕し、１錠相当を２０ｍＬのメスフラスコにいれ、１０ｍＬの調製溶媒を加えて、錠剤を崩壊させたのちに１５分間超音波処理する。調製溶媒で２０ｍＬとし、０．４５μｍ以下のメンブレンフィルターでろ過して、試料溶液とする。この液、１ｍＬを正確にとり、１００ｍＬとした液を標準溶液とする。
調製溶媒：リン酸塩緩衝液０．０５ｍｏｌ／Ｌ，ｐＨ７．０を５倍に希釈した液とアセトニトリルを１：１の割合で混合した溶液
【００３７】
【表７】
2020026431.tif 000008
【００３８】
表７に示すように本発明の口腔内崩壊錠は優れた保存安定性を有することが明らかになった。
（２）光安定性試験
本発明の口腔内崩壊錠及び参考例記載の口腔内崩壊錠について、光安定性試験を行った。光照射は４０００ルクス（ｌｕｘ）で１２．５日間（３００時間）行った。その結果を表８に示す。
総類縁物質量はＨＰＬＣ（（１）と同様）で測定した。
【００３９】
【表８】
2020026431.tif 000009
【００４０】
表８に示すように本発明の口腔内崩壊錠は優れた光に対する保存安定性を有することが明らかになった。
（３）溶出試験（１）
本発明の口腔内崩壊錠について、日本薬局方溶出試験法に従い、溶出試験液第２液（ｐH6.8）での溶出試験を行った。その結果を表９、１０に示す。
表９は、アムロジピンベシル酸塩、表１０はアジルサルタンの溶出率を示す。
【００４１】
【表９】
2020026431.tif 000010
【００４２】
【表１０】
2020026431.tif 000011
【００４３】
表９、１０に示すように本発明の口腔内崩壊錠は優れた溶出速度を有することが明らかになった。
（４）硬度
本発明の口腔内崩壊錠及び参考例記載の口腔内崩壊錠について、硬度を測定した。その結果を表１１に示す。
【００４４】
【表１１】
2020026431.tif 000012
【００４５】
表１１に示すように、本発明の口腔内崩壊錠は良好な硬度を有することが明らかになった。
（５）崩壊試験
本発明の口腔内崩壊錠及び参考例記載の口腔内崩壊錠について、５０℃２W,、６０℃２W、４０℃２Wにおいて崩壊試験(試験液は水)を行った。その結果を表１２に示す。
【００４６】
【表１２】
2020026431.tif 000013
【００４７】
(＊崩壊が一番遅かった錠剤の崩壊時間を記載)      
表１２に示すように、本発明の口腔内崩壊錠は崩壊時間が短いことが明らかになった。
また、各種の保存安定性試験においても崩壊時間の大きな変動は見られなかった。              
【産業上の利用可能性】
【００４８】
本発明は、カルシウム拮抗剤及びアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤を有効成分として含有する口腔内崩壊錠として有用で、しかも一般的な製造設備で工業的生産が可能である。