(57)【要約】      （修正有）【課題】ω鎖にアルキニル基を有する新規プロスタグランジン誘導体、特に、２位に二重結合を有し、ω鎖にアルキニル基を有する新規プロスタグランジン誘導体、および当該化合物を有効成分として含有する医薬の提供。【解決手段】式（１）：2020109096.tif 000044で表される化合物またはその薬学的に許容できる塩、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物、および当該化合物を有効成分として含有する医薬、特に脊柱管狭窄症または慢性動脈閉塞症に伴う血流障害の予防または治療のための医薬。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書中に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロスタグランジン類のω鎖にアルキニル基を有する新規プロスタグランジン誘導体、またはその薬学的に許容できる塩、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物、特に、プロスタグランジン類の２位に二重結合を有し、ω鎖にアルキニル基を有する新規プロスタグランジン誘導体に関する。また、本発明は、該プロスタグランジン誘導体またはその薬学的に許容できる塩、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物の少なくとも一種を有効成分とする医薬、特に血流障害の予防または治療のための医薬、に関する。
【背景技術】
【０００２】
末梢動脈閉塞症は動脈硬化、血栓形成により動脈が狭窄・閉塞し、末梢、特に下肢が阻血状態に陥り、冷感、間歇性跛行、疼痛、下肢の潰瘍・壊死等の症状を呈する疾患である。下肢症状の改善には、阻血部への血流改善が重要であり、薬剤あるいは物理的方法によって血行の再開を図る治療が行なわれる。薬物療法としては血管拡張作用や血小板凝集阻害作用を有する薬剤が用いられている。
【０００３】
末梢血管疾患はまた、腎動脈のアテローム硬化性狭窄としても現れ、腎虚血および腎機能障害を導きうる。また、慢性糖尿病はアテローム性動脈硬化症、ならびに大血管、細動脈および毛細血管が関与する血管系の合併症を導きうる。糖尿病患者は、神経障害および虚血等の長期合併症により足部潰瘍を発症する危険が高い。
【０００４】
脊柱管狭窄症は、脊柱管を構成する脊椎や黄色靱帯の肥大変性や、椎間板の突出等で脊柱管が狭められ、神経根や馬尾等の神経組織が圧迫を受けて各種症状を呈する疾患である。脊柱管狭窄症は、脊柱管の狭小部位によって、広範脊柱管狭窄症、胸部脊柱管狭窄症、腰部脊柱管狭窄症等に分類される。その症状としては、神経圧迫による腰痛や上肢または下肢の痛み、しびれ等がある。特に馬尾神経が傷害されると、歩行中に腰痛、下肢の痛み、しびれ、脱力感がひどくなり、この症状を間欠跛行という。 
【０００５】
天然のプロスタグランジン（以下、プロスタグランジンをＰＧと記す）類は生体内において合成される一群の生理活性物質で、種々の生理活性を有する局所ホルモンとして生体各組織の細胞機能を調節している。特に天然型ＰＧの一種であるＰＧＥ１類は、例えば血管拡張作用、血管形成作用、血小板凝集抑制作用、上皮再生促進作用等を有しており、上記のような疾患の薬物療法において、抗血小板剤、末梢血流障害の改善剤等として用いられている。ＰＧＥ類はさらに他の適応症に応用できる可能性もあるが、天然のＰＧＥ類は化学的、代謝的に極めて不安定であるため、より安定で効果が高く、副作用の少ないＰＧＥ誘導体の開発研究が鋭意検討されている。
【０００６】
ＰＧの２位二重結合を有するＰＧ誘導体やその製造法については、下記の特許文献１〜５、および非特許文献１〜２に報告されている。また、ＰＧのω鎖にアルキニル基を有するＰＧ誘導体やその製造法については、下記の特許文献６〜７に報告されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開昭５０−７１６４９号公報
【特許文献２】特開昭５０−１１６４５２号公報
【特許文献３】特開昭５２−８５１５１号公報
【特許文献４】特開昭５３−１４９９５４号公報
【特許文献５】特開昭５５−１００３６０号公報
【特許文献６】特開昭５１−１３１８６０号公報
【特許文献７】特開昭５４−１２３５２号公報
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ann. Acad. N. Y. Sci., 1971, vol.180, p.181.
【非特許文献２】Prostaglandins, 1974, vol.8, p.341.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、経口投与が可能であり、副作用が少なく、より安全性が高く、有効性や薬物動態学的特性に優れた血流改善剤、とりわけ脊柱管狭窄症に伴う血流障害や疼痛の治療剤に有用な化合物を提供することである。前記文献記載化合物中でも、特に、（２Ｅ）−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（（１Ｅ，３Ｓ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチルノナ−１−エン−１−イル）−５−オキソシクロペンチル）ヘプタ−２−エン酸（リマプロスト）は優れた薬効を示す化合物であり、そのリマプロストを有効成分とする血流改善剤が、実際の医療の場で閉塞性血栓血管炎や脊柱管狭窄症に伴う痛みや冷感の治療のために使用されている。しかし、リマプロストは消化管に対する副作用があるうえ、血流増加作用や薬効持続性についてまだ改良の余地がある。特にリマプロストの平滑筋収縮作用が高く、下痢を引き起こすという副作用については解決されるべき課題として残されている。そこで天然型と同様の生理活性を有し、副作用が少なく持続性の高いＰＧＥ１誘導体の開発が内外で鋭意検討されている。
【００１０】
しかし、ＰＧの２位に二重結合を有し、ω鎖にアルキニル基を有するＰＧ類については、報告されていない。さらに、ＰＧの２位に二重結合を有し、１８位に三重結合を有するＰＧＥ類については、その合成例、物性、生理活性等について、全く報告されていない。
また、ＰＧの１８位に三重結合を有し、三重結合の末端にシクロアルキル基を有するＰＧＥ類については、その合成例、物性、生理活性等について、全く報告されていない。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、新規なＰＧ類を合成し、その物性や生理活性を明らかにすべく検討を行った。その結果、下記式（１）で表される化合物（以下、化合物（１）と記すことがある）またはその薬学的に許容できる塩（以下、化合物（１）とその薬学的に許容できる塩を総称して「本発明化合物」と記すこともある。）、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物が、優れた物性および薬理作用を有すること、さらには、血流改善剤、とりわけ脊柱管狭窄症に伴う血流障害や疼痛の治療薬として極めて優れた化合物であることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下の通りである。
［１］下式（１）：
【００１２】
【化１】
2020109096.tif 000002
【００１３】
［式（１）中、
ＲＡは、−ＣＨ２−ＣＺ１Ｚ２（ＣＯＸ）または−ＣＨ＝ＣＺ１（ＣＯＸ）を表し、Ｚ１、Ｚ２は、それぞれ独立に、水素原子またはフッ素原子を表し、Ｘは、ＯＲ４またはＮＲ５Ｒ６を表し、Ｒ４は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基または置換基を有する炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｒ５は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基または置換基を有する炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｒ６は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有する炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、置換基を有する炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、炭素数６〜１０のアリールスルホニル基または置換基を有する炭素数６〜１０のアリールスルホニル基を表し；
Ｙは、ＣＨ２、ＳまたはＯを表し;
Ａ−Ｂは、炭素−炭素単結合、炭素−炭素二重結合または炭素−炭素三重結合を表し;
波線で結合した水酸基は、α−配置、β−配置またはα−配置及びβ−配置の混合配置である水酸基を表し；
Ｒ1、Ｒ２は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜３のアルキル基または置換基を有する炭素数１〜３のアルキル基を表し；
ｎは０〜２の整数を表し；
Ｒ３は、炭素数１〜４のアルキル基、置換基を有する炭素数１〜４のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、置換基を有する炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数６〜１０のアリール基または置換基を有する炭素数６〜１０のアリール基を表し；
ただし、７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（（１Ｅ，３Ｓ，４ＲＳ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソシクロペンチル）ヘプタン酸を除く。］で表される化合物またはその薬学的に許容できる塩；
［２］ＹがＣＨ２である［１］に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩；
［３］ＲＡが−ＣＨ＝ＣＺ１（ＣＯＸ）である［１］または［２］に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩；
［４］ＲＡが−ＣＨ２−ＣＺ１Ｚ２（ＣＯＸ）である［１］または［２］に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩；
［５］ｎが１である［１］〜［４］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩；
［６］Ａ−Ｂが炭素−炭素二重結合である［１］〜［５］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩；
［７］Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２が炭素数１〜３のアルキル基である［１］〜［６］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩；
［８］Ｒ３が炭素数２〜３のアルキル基または炭素数３〜５のシクロアルキル基である［１］〜［７］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩；
［９］Ｒ３が炭素数３〜５のシクロアルキル基である［１］〜［８］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩；
［１０］ＸがＯＲ４である［１］〜［９］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩；
［１１］［１］〜［１０］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩、のシクロデキストリン包接化合物；
［１２］［１］〜［１０］のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、または、［１１］に記載のシクロデキストリン包接化合物、を有効成分として含有する
医薬；
［１３］血流障害の予防または治療剤である［１２］に記載の医薬；
［１４］血流障害が、神経の血流障害である［１３］に記載の医薬；
［１５］神経の血流障害が、脊柱管狭窄症に伴う血流障害である［１４］に記載の医薬；
［１６］血流障害が、末梢動脈、皮膚または脳の血流障害である［１３］に記載の医薬；
［１７］末梢動脈の血流障害が、慢性動脈閉塞症または肺高血圧症に伴う血流障害である［１６］に記載の医薬；
［１８］皮膚の血流障害が、褥創に伴う血流障害である［１６］に記載の医薬；
［１９］脳の血流障害が、脳梗塞後の再発抑制に伴う血流障害である［１６］に記載の医薬；
［２０］［１］〜［１０］のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、または、［１１］に記載のシクロデキストリン包接化合物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、血流障害の予防または治療方法；
［２１］血流障害が、神経の血流障害である［２０］に記載の予防または治療方法；
［２２］神経の血流障害が、脊柱管狭窄症に伴う血流障害である［２１］に記載の予防または治療方法；
［２３］血流障害が、末梢動脈、皮膚または脳の血流障害である［２０］に記載の予防または治療方法；
［２４］末梢動脈の血流障害が、慢性動脈閉塞症または肺高血圧症に伴う血流障害である［２３］に記載の予防または治療方法；
［２５］皮膚の血流障害が、褥創に伴う血流障害である［２３］に記載の予防または治療方法；
［２６］脳の血流障害が、脳梗塞後の再発抑制に伴う血流障害である［２３］に記載の予防または治療方法；
［２７］血流障害の治療に使用するための、［１］〜［１０］のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、または、［１１］に記載のシクロデキストリン包接化合物；
［２８］血流障害が、神経の血流障害である［２７］に記載の化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、または、シクロデキストリン包接化合物；
［２９］神経の血流障害が、脊柱管狭窄症に伴う血流障害である［２８］に記載の化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、または、シクロデキストリン包接化合物；
［３０］血流障害が、末梢動脈、皮膚または脳の血流障害である［２７］に記載の化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、または、シクロデキストリン包接化合物；
［３１］末梢動脈の血流障害が、慢性動脈閉塞症または肺高血圧症に伴う血流障害である［３０］に記載の化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、または、シクロデキストリン包接化合物；
［３２］皮膚の血流障害が、褥創に伴う血流障害である［３０］に記載の化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、または、シクロデキストリン包接化合物；
［３３］脳の血流障害が、脳梗塞後の再発抑制に伴う血流障害である［３０］に記載の化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、または、シクロデキストリン包接化合物；
［３４］血流障害の予防または治療剤を製造するための［１］〜［１０］のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、または、［１１］に記載のシクロデキストリン包接化合物の使用；
［３５］血流障害が、神経の血流障害である［３４］に記載の使用；
［３６］神経の血流障害が、脊柱管狭窄症に伴う血流障害である［３５］に記載の使用；
［３７］血流障害が、末梢動脈、皮膚または脳の血流障害である［３４］に記載の使用；
［３８］末梢動脈の血流障害が、慢性動脈閉塞症または肺高血圧症に伴う血流障害である［３７］に記載の使用；
［３９］皮膚の血流障害が、褥創に伴う血流障害である［３７］に記載の使用；
［４０］脳の血流障害が、脳梗塞後の再発抑制に伴う血流障害である［３７］に記載の使用
等に関する。
【発明の効果】
【００１４】
本発明化合物は、ヒトやラットの血小板凝集に対する非常に強力な抑制作用を有し、また、ラットに静脈内投与した場合の馬尾血流量試験において優れた血流量増加作用を有することから、血流障害の予防または治療剤として有用である。
また、本発明化合物は、そのＰＧ骨格１５位の水酸基に隣接する１６位の炭素原子にアルキル基（特にメチル基）が結合するため、ＰＧデヒドロゲナーゼによる酸化的な代謝を受けにくく、代謝的な安定性が高い。そのため、天然型のＰＧ化合物に比べて、血中半減期が長く、有効血中濃度を長く維持することができる。また、代謝的な安定性の向上により、本発明化合物を含有する薬物のバイオアベイラビリティーは著しく改善され得る。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
以下、式（１）中の各記号の定義について詳述する。
本明細書における化合物の命名は、原則としてＩＵＰＡＣ命名法を用いるが、ＰＧ骨格の位置を示すために、適宜、プロスタン酸骨格に基づくナンバリングの数字を用いて表記する場合がある。本明細書において、アルキル基の水素原子が置換された基を、置換アルキル基とも記す。他の基においても同様に記す。また、「低級」とは炭素数が１〜６であることをいい、１〜４が好ましい。
【００１６】
「アルキル基」は、直鎖であっても分岐鎖であってもよい。アルキル基は、炭素数１〜６のアルキル基が好ましく、炭素数１〜４のアルキル基が特に好ましい。アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、またはヘキシル基等が挙げられる。
【００１７】
「アルケニル基」は、直鎖であっても分岐鎖であってもよい。アルケニル基は、炭素数２〜６のアルケニル基が好ましい。アルケニル基の例としては、ビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、３−ブテニル基、３−ペンテニル基、または４−ヘキセニル基等が挙げられる。
【００１８】
「アルキニル基」は、直鎖であっても分岐鎖であってもよい。アルキニル基は、炭素数２〜６のアルキニル基が好ましい。アルキニル基の例としては、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、３−ブチニル基、３−ペンチニル基、または４−ヘキシニル基等が挙げられる。
【００１９】
「アルコキシ基」とは、アルキル基の結合末端に酸素原子が結合した基をいう。アルコキシ基は直鎖であっても分岐鎖であってもよい。アルコキシ基は、炭素数１〜６のアルコキシ基が好ましく、炭素数１〜４のアルコキシ基が特に好ましい。アルコキシ基の例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、またはブトキシ基等が挙げられる。
【００２０】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子をいう。
【００２１】
「アリール基」とは、芳香族炭化水素基をいい、炭素数６〜１８のアリール基が好ましく、炭素数６〜１０のアリール基が特に好ましい。アリール基の例としては、フェニル基、ナフチル基、アントリル基等を例示でき、フェニル基が特に好ましい。
【００２２】
「アルアルキル基」とは、アリール基が結合したアルキル基をいう。アルアルキル基におけるアリール基としては、炭素数６〜１０のアリール基が好ましく、フェニル基が特に好ましい。またアルアルキル基におけるアルキル基は、炭素数１〜４のアルキル基が好ましい。アルアルキル基の例としては、ベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、またはフェニルエチル基等が挙げられる。
【００２３】
「シクロアルキル基」とは、３員環以上の環状のアルキル基をいい、３〜６員環のシクロアルキル基が好ましい。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等が挙げられる。
【００２４】
「アルキルスルホニル基」とは、アルキル基の結合末端に−Ｓ（Ｏ）２−が結合した一価の基をいう。アルキルスルホニル基におけるアルキル基の炭素数は１〜６が好ましい。アルキルスルホニル基の例としては、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基、ブタンスルホニル基、ペンタンスルホニル基、ヘキサンスルホニル基等が挙げられる。
【００２５】
「アリールスルホニル基」とは、アリール基の結合末端に−Ｓ（Ｏ）２−が結合した一価の基をいう。アリールスルホニル基におけるアリール基としては炭素数が６〜１０である基が好ましく、前記のアリール基と同様の基が好ましい。アリールスルホニル基の例としては、ベンゼンスルホニル基、１−ナフタレンスルホニル基、２−ナフタレンスルホニル基等の炭素数が６〜１０であるアリールスルホニル基が挙げられ、ベンゼンスルホニル基が好ましい。
【００２６】
「アシル基」とは、カルボン酸のカルボキシ基から水酸基を除いてできる一価の基をいう。カルボン酸としては、炭素数１〜１０のカルボン酸が好ましく、ギ酸、飽和脂肪族カルボン酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸等のアルキルカルボン酸等。）、不飽和脂肪族カルボン酸（例えば、アクリル酸等のアルケニルカルボン酸等）、炭素環カルボン酸、複素環カルボン酸等が挙げられる。
炭素環カルボン酸の例としては、飽和環状脂肪族カルボン酸（例、シクロプロピルカルボン酸、シクロペンチルカルボン酸、シクロヘキシルカルボン酸等のシクロアルキルカルボン酸）、不飽和環状脂肪族カルボン酸（例、シクロヘキセニルカルボン酸等のシクロアルケニルカルボン酸）または芳香族カルボン酸が挙げられる。芳香族カルボン酸とは、カルボキシ基に前記アリール基が結合した化合物であり、例えば、安息香酸、ナフチルカルボン酸等のアリールカルボン酸が挙げられる。複素環カルボン酸とは、カルボキシ基に複素環基が結合した化合物をいう。
【００２７】
「複素環基」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、３〜１０員環の１価の飽和又は不飽和の複素環基が好ましい。３〜１０員環の飽和又は不飽和の複素環の例としては、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリジン、ピペリジン、ピラジン、ピペラジン、ピリミジン、ピリダジン、チアゾール、チアゾリン、チアゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、オキサゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、モルホリン、アゼパン、アゼピン等が挙げられる。
【００２８】
本明細書において基中の水素原子の１個以上がハロゲン原子で置換されることをハロゲン化という。たとえば、ハロゲン化アルコキシ基とは、アルコキシ基の水素原子の１個以上がハロゲン原子で置換された基をいう。他の基においても同様である。ハロゲン原子としてはフッ素原子または塩素原子が好ましい。
ハロゲン化された基の構造中にハロゲン化アルキル基がある場合の例としては、ハロゲン化された低級アルキル基が好ましく、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、クロロメチル基、またはブロモメチル基等が挙げられる。
【００２９】
「アルコキシアルキル基」とは、アルキル基中の水素原子の１個がアルコキシ基で置換されたアルキル基をいう。アルコキシアルキル基におけるアルコキシ基は、炭素数１〜４のアルコキシ基が好ましい。アルコキシアルキル基におけるアルキル基は、炭素数１〜４のアルキル基が好ましい。アルコキシアルキル基の炭素数は２〜６が好ましく、２〜４がより好ましい。アルコキシアルキル基の例としては、メトキシメチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基、エトキシメチル基、エトキシエチル基等が挙げられる。
【００３０】
「ヒドロキシアルキル基」とは、アルキル基中の水素原子の１個以上が水酸基で置換された基をいう。ヒドロキシアルキル基の炭素数は２〜６が好ましい。ヒドロキシアルキル基の水酸基は１個が好ましい。ヒドロキシアルキル基の例としては、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシプロピル基、または４−ヒドロキシブチル基等が挙げられる。
【００３１】
「アルコキシカルボニル基」とは、カルボニル基に前記アルコキシ基が結合した基をいう。アルコキシカルボニル基としては、炭素数１〜６のアルコキシ基がカルボニル基に結合したアルコキシカルボニル基が好ましい。アルコキシカルボニル基の例としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、アミロキシカルボニル基等が挙げられる。
【００３２】
置換基を有するアルキル基とは、アルキル基の水素原子の１個以上が置換基で置換された基をいう。置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロゲン化アルコキシ基、アシル基、アシルオキシ基、ハロゲン化アシルオキシ基、アルキルスルホニルオキシ基、ハロゲン化アルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基、ハロゲン化アルキル基が置換したアリールスルホニルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、アミノ基、置換基を有するアミノ基、アリール基、複素環基等が挙げられ、好ましくは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基またはアルコキシ基である。
【００３３】
置換基を有するシクロアルキル基とは、シクロアルキル基中の水素原子の１個以上が置換基で置換された基をいう。置換基としては、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロゲン化アルコキシ基、アシルオキシ基、ハロゲン化アシルオキシ基、アルキルスルホニルオキシ基、ハロゲン化アルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基、ハロゲン化アリールスルホニルオキシ基、アルキルで置換されたアリールスルホニルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基等が挙げられ、好ましくは、アルキル基、ハロゲン原子、またはアルコキシ基である。
置換基を有するシクロアルキル基の例としては、２−メチルシクロプロピル基、２，２−ジメチルシクロプロピル基、２−フルオロシクロプロピル基、２−メチルシクロブチル基、２，２−ジメチルシクロブチル基、２-メチルシクロペンチル基、２−メチルシクロヘキシル基等が挙げられる。
【００３４】
置換基を有するアリール基とは、アリール基の水素原子の１個以上が置換基で置換された基をいう。置換基を有するアリール基中の置換基としては、ハロゲン原子、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロゲン化アルコキシ基、炭素数１〜３のアルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基等）等が挙げられ、好ましくは、ハロゲン原子、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基である。
置換基を有するアリール基の例としては、モノハロフェニル基（例、１−、２−または３−クロロフェニル基、１−、２−または３−フルオロフェニル基、１−、２−または３−ブロモフェニル基等）、（ハロゲン化アルキル）フェニル基（例、１−、２−または３−トリフルオロメチルフェニル基等）、またはアルコキシフェニル基（例、１−、２−または３−メトキシフェニル基、１−、２−または３−エトキシフェニル基等）が挙げられる。
【００３５】
置換基を有するアルキルスルホニル基とは、アルキルスルホニル基の水素原子の１個以上が置換基で置換された基をいう。置換基を有するアルキルスルホニル基中の置換基としては、ハロゲン原子が好ましい。置換基を有するアルキルスルホニル基の例としては、トリフルオロメタンスルホニル基、ペンタフルオロエタンスルホニル基等が挙げられる。
【００３６】
置換基を有するアリールスルホニル基とは、アリールスルホニル基中の水素原子の１個以上が置換基で置換された基をいう。置換基を有するアリールスルホニル基中の置換基としては、好ましくは、ハロゲン原子、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基である。置換基を有するアリールスルホニル基の例としては、モノハロゲン化フェニルスルホニル基（例えば、１−、２−または３−クロロベンゼンスルホニル基、１−、２−または３−フルオロベンゼンスルホニル基、１−、２−または３−ブロモベンゼンスルホニル基等）、（アルキル）フェニルスルホニル基（例えば、ｐ−トルエンスルホニル基等）、（ハロゲン化アルキル）フェニルスルホニル基（例えば、トリフルオロメチルベンゼンスルホニル基等）、または（アルコキシ）フェニル基（例えば、メトキシベンゼンスルホニル基、エトキシベンゼンスルホニル基等）が挙げられる。
【００３７】
置換基を有するアミノ基とは、アミノ基の水素原子の１個または２個が置換された基を意味し、アミノ基の水素原子の２個が置換基で置換されている場合の該置換基は、同一であっても異なっていてもよい。置換基を有するアミノ基における置換基としては、例えば、「グリーン’ズ／プロテクティブ／グループス／イン／オーガニック／シンセシス  第４版」（Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ著、Ｊ．Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、２００７年）に記載のアミノ基の保護基等が挙げられ、具体的には、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基、炭素数６〜１０のアリール基、１価の複素環基、炭素数７〜１４のアルアルキル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、アシル基、トリオルガノシリル基等の基が挙げられる。前記置換基が水素原子を含む基である場合、該水素原子の１個以上がさらに置換基（以下、置換基２と記す）で置換されていてもよい。置換基２としては、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルコキシカルボニル基、シアノ基、ニトロ基等が挙げられる。
置換基を有するアミノ基の置換基の例としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ベンジル基、フェニル基、ピリジル基、メトキシ基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ナフトイル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、フタロイル基、アリルオキシカルボニル基、メタンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、ｏ−ニトロベンゼンスルホニル基、トリメチルシリルエトキシカルボニル基、ジメチルカルバモイル基等が挙げられる。
本発明の化合物において、置換基が、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基およびハロゲン化アルコキシ基から選ばれる基である場合、または部分構造として該選ばれる基を有する基である場合、該選ばれる基は低級の基が好ましい。
【００３８】
本発明の化合物（１）において、α鎖におけるＲＡは、−ＣＨ２−ＣＺ１Ｚ２（ＣＯＸ）または−ＣＨ＝ＣＺ１（ＣＯＸ）である。すなわち、化合物（１）は、それぞれ下式（α１）で表される化合物、または、下式（α２）で表される化合物である。
【００３９】
【化２】
2020109096.tif 000003
【００４０】
化合物（α１）におけるＺ１、Ｚ2は、いずれも水素原子、またはいずれもフッ素原子が好ましい。
化合物（α２）におけるＣＨ＝ＣＺ１（ＣＯＸ）部分の二重結合に結合する基の配置はＥであってもＺであってもよく、Ｚ１が水素原子の場合はＥが好ましく、Ｚ１がフッ素原子の場合はＺが好ましい。
さらに化合物（α１）としては化合物（α１−１）または化合物（α１−２）が、化合物（α２）としては化合物（α２−１）または（α２−２）が好ましい。
【００４１】
【化３】
2020109096.tif 000004
【００４２】
前記式中、Ｘは、ＯＲ４またはＮＲ５Ｒ６を表し、ＸはＯＲ４が好ましい。ＯＲ４におけるＲ４は、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基または置換基を有する炭素数１〜４のアルキル基が好ましい。置換基としては、水酸基、アシル基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、置換基を有するアミノ基、アリール基、複素環基等が挙げられ、アシル基及び複素環基が特に好ましい。
ＸがＯＲ４である場合のＲ４が、炭素数１〜６のアルキル基または置換基を有する炭素数１〜６のアルキル基である化合物は、ＣＯＸ部分（すなわちＣＯ２Ｒ４部分）がカルボン酸のプロドラッグとなり得る構造の化合物からも、導かれうる。
Ｒ４としては、具体的には、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基、ピバロイルメチル基、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−（ジメチルアミノ）エチル基、２−（モルホリノ）エチル基、４−ピリジルメチル基、ピバロイルオキシメチル基、１−｛[（１−シクロヘキシルオキシ）カルボニル]オキシ｝エチル基等が挙げられ、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基（例えば、メチル基、エチル基等。）、ピバロイルメチル基、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル基が好ましく、水素原子、メチル基またはエチル基が特に好ましい。
ＸがＮＲ５Ｒ６である場合のＲ５は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基または置換基を有する炭素数１〜６のアルキル基を表す。炭素数１〜６のアルキル基の例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。Ｒ５としては、水素原子、メチル基、エチル基等が好ましい。
【００４３】
Ｒ６は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有する炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、置換基を有する炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、炭素数６〜１０のアリールスルホニル基または置換基を有する炭素数６〜１０のアリールスルホニル基を表す。
Ｒ６が炭素数１〜６のアルキル基または置換基を有する炭素数１〜６のアルキル基である場合の例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の低級アルキル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシプロピル基、２，３−ジヒドロキシプロピル基等のヒドロキシアルキル基等が挙げられる。
Ｒ６が炭素数１〜６のアルキルスルホニル基または置換基を有する炭素数１〜６のアルキルスルホニル基である場合の例としては、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基等が挙げられ、炭素数６〜１０のアリールスルホニル基または置換基を有する炭素数６〜１０のアリールスルホニル基としてはフェニルスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基等が挙げられる。
Ｒ６としては、水素原子、メチル基、エチル基、ヒドロキシエチル基、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基等が好ましい。
Ａ−Ｂと表現した部分の構造は、該Ａ−Ｂ構造が炭素−炭素単結合（すなわち−ＣＨ２−ＣＨ２−）、炭素−炭素二重結合（すなわち−ＣＨ＝ＣＨ−）、または炭素−炭素三重結合（すなわち−Ｃ≡Ｃ−）であることを表す。Ａ−Ｂ部分の構造は、炭素−炭素単結合または炭素−炭素二重結合が好ましく、該二重結合に結合する基の配置はＥであるのが好ましい。
波線で結合する水酸基は、該水酸基の結合の向きが、α−配置（紙面の下向きの結合）、β−配置（紙面の上向きの結合）またはα−配置及びβ−配置の混合配置であることを表す。水酸基の配置は、α−配置、または、α−配置とβ-配置の混合配置が好ましく、α−配置が特に好ましい。
Ｙは、ＣＨ２、ＳまたはＯを表し、ＣＨ２またはＳが好ましく、ＣＨ２が特に好ましい。
（ＣＨ２）ｎと表した構造において、ｎはメチレン単位の数を示す。ｎが０とは、メチレン単位が存在しないことをいい、その場合、Ｒ１とＲ２が結合する炭素原子と、三重結合の炭素原子とは直接結合することをいう。ｎは、１または２が好ましく、１が特に好ましい。
【００４４】
Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜３のアルキル基または置換基を有する炭素数１〜３のアルキル基を表す。Ｒ1、Ｒ２の一方が水素原子であり、他方が炭素数１〜２のアルキル基（好ましくはメチル基）、または、Ｒ１およびＲ２が炭素数１〜２のアルキル基（好ましくはメチル基）が好ましく、Ｒ１が水素原子、Ｒ２が炭素数１〜２のアルキル基であるのがより好ましく、Ｒ1が水素原子、Ｒ2がメチル基であるのが特に好ましい。
【００４５】
Ｒ３は、炭素数１〜４のアルキル基、置換基を有する炭素数１〜４のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、置換基を有する炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数６〜１０のアリール基または置換基を有する炭素数６〜１０のアリール基を表し、炭素数１〜４のアルキル基または炭素数３〜６のシクロアルキル基が好ましく、炭素数２〜４のアルキル基または炭素数３〜６のシクロアルキル基が特に好ましく、炭素数２〜３のアルキル基または炭素数３〜５のシクロアルキル基が更に好ましく、炭素数３〜５のシクロアルキル基がとりわけ好ましい。Ｒ３の具体例としては、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、フェニル基等が挙げられ、エチル基、シクロプロピル基またはシクロブチル基が好ましく、シクロプロピル基が特に好ましい。
【００４６】
本発明の化合物（１）において、ω鎖が以下の構造を有する化合物が好ましい。
［化合物（ω−１）］
【００４７】
【化４】
2020109096.tif 000005
【００４８】
式（ω−１）中の記号は、式（１）における意味と同じ意味を示す。
ＹはＣＨ２またはＳ、Ｒ１は水素原子、Ｒ２は炭素数１〜２のアルキル基、Ｒ３は炭素数１〜４のアルキル基（好ましくは炭素数２〜３のアルキル基）または炭素数３〜６のシクロアルキル基（好ましくは炭素数３〜５のシクロアルキル基）であり、ＸはＯＲ４、Ｒ４は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、または置換基を有する炭素数１〜６のアルキル基が好ましい。ただし、化合物（ω−１）から７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（（１Ｅ，３Ｓ，４ＲＳ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソシクロペンチル）ヘプタン酸は除かれる。さらに置換基を有する炭素数１〜６のアルキル基における置換基は、水酸基、アシル基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、置換基を有するアミノ基、アリール基および複素環基から選ばれる基が好ましい。
【００４９】
本発明の化合物（１）としては、薬理活性や物性の観点より、α鎖とω鎖の構造が以下の構造である化合物が好ましい。
［化合物（ω−１０）］
【００５０】
【化５】
2020109096.tif 000006
【００５１】
式（ω−１０）中の記号は、式（１）における意味と同じ意味を示す。Ｒ３０は炭素数１〜４のアルキル基（好ましくは、炭素数２〜３のアルキル基）、または炭素数３〜６のシクロアルキル基（好ましくは、炭素数３〜５のシクロアルキル基）を示す。
【００５２】
Ｒ1は水素原子、Ｒ２は炭素数１〜２のアルキル基、ＸはＯＲ４であり、Ｒ４は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基が好ましい。
【００５３】
［化合物（ω−１１）］
【００５４】
【化６】
2020109096.tif 000007
【００５５】
式（ω−１１）中の記号は、式（１）における意味と同じ意味を示す。Ｒ３０は炭素数１〜４のアルキル基（好ましくは、炭素数２〜３のアルキル基）、または炭素数３〜６のシクロアルキル基（好ましくは、炭素数３〜５のシクロアルキル基）を示す。
【００５６】
Ｒ1は水素原子、Ｒ２は炭素数１〜２のアルキル基、ＸはＯＲ４であり、Ｒ４は水素原子または炭素数１〜４が好ましい。Ｚ１、Ｚ２は、いずれもが水素原子、または、いずれもがフッ素原子が好ましい。
【００５７】
以下に、好適な化合物（１）を示す。
【００５８】
［化合物（１）−Ａ］
【００５９】
【化７】
2020109096.tif 000008
【００６０】
式（１）−Ａにおいて、波線で結合した水酸基の配置がα−配置、β−配置、またはα−配置とβ−配置の混合配置であり、ＹがＣＨ２、ＳまたはＯであり、Ｒ１が好ましくは水素原子であり、Ｒ２が好ましくは炭素数１〜２のアルキル基であり、Ｒ３が好ましくは炭素数１〜４のアルキル基または炭素数３〜６のシクロアルキル基であり、ＲＡが−ＣＨ２−ＣＺ１Ｚ２（ＣＯＸ）または−ＣＨ＝ＣＺ１（ＣＯＸ）であり、Ｚ１、Ｚ2がそれぞれ独立に水素原子またはフッ素原子であり、Ｘが好ましくはＯＲ４であり、Ｒ４が好ましくは水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、または水酸基、アシル基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、置換基を有するアミノ基、アリール基および複素環基からなる群から選択される置換基を有する炭素数１〜６のアルキル基である。ＲＡが−ＣＨ＝ＣＺ１（ＣＯＸ）である場合は、二重結合に結合する基の配置はＥであってもＺであってもよく、Ｚ１が水素原子の場合はＥが好ましく、Ｚ１がフッ素原子の場合はＺが好ましい。ただし、７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（（１Ｅ，３Ｓ，４ＲＳ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソシクロペンチル）ヘプタン酸を除く。
【００６１】
［化合物（１）−Ｂ］
【００６２】
【化８】
2020109096.tif 000009
【００６３】
式（１）−Ｂにおいて、波線で結合した水酸基の配置がα−配置、β−配置、またはα−配置とβ−配置の混合配置であり、Ｙが好ましくはＣＨ２またはＳであり、Ｒ1が好ましくは水素原子であり、Ｒ２が好ましくは炭素数１〜２のアルキル基であり、Ｒ３が好ましくは炭素数２〜３のアルキル基または炭素数３〜５のシクロアルキル基であり、ＲＡが−ＣＨ２−ＣＺ１Ｚ２（ＣＯＸ）または−ＣＨ＝ＣＺ１（ＣＯＸ）であり、Ｚ１、Ｚ2がそれぞれ独立に水素原子またはフッ素原子であり、Ｘが好ましくはＯＲ４であり、Ｒ４が好ましくは水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、または水酸基、アシル基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、置換基を有するアミノ基、アリール基および複素環基からなる群から選択される置換基を有する炭素数１〜６のアルキル基である。ＲＡが−ＣＨ＝ＣＺ１（ＣＯＸ）である場合は、二重結合に結合する基の配置はＥであってもＺであってもよく、Ｚ１が水素原子の場合はＥが好ましく、Ｚ１がフッ素原子の場合はＺが好ましい。
【００６４】
［化合物（１）−Ｃ］
【００６５】
【化９】
2020109096.tif 000010
【００６６】
式（１）−Ｃにおいて、波線で結合した水酸基の配置がα−配置、β−配置、またはα−配置とβ−配置の混合配置であり、Ｒ1が好ましくは水素原子であり、Ｒ２が好ましくは炭素数１〜２のアルキル基であり、Ｒ３が好ましくは炭素数２〜３のアルキル基であり、Ｚ１が水素原子またはフッ素原子であり、Ｘが好ましくはＯＲ４であり、Ｒ４が好ましくは水素原子または炭素数１〜４のアルキル基である。
【００６７】
［化合物（１）−Ｄ］
【００６８】
【化１０】
2020109096.tif 000011
【００６９】
式（１）−Ｄにおいて、波線で結合した水酸基の配置がα−配置、β−配置、またはα−配置とβ−配置の混合配置であり、Ｒ１が好ましくは水素原子であり、Ｒ２が好ましくは炭素数１〜２のアルキル基であり、Ｒ３が好ましくは炭素数３〜５のシクロアルキル基であり、Ｚ１が水素原子またはフッ素原子であり、Ｘが好ましくはＯＲ４であり、Ｒ４が好ましくは水素原子または炭素数１〜４のアルキル基である。
【００７０】
［化合物（１）−Ｅ］ 
【００７１】
【化１１】
2020109096.tif 000012
【００７２】
式（１）−Ｅにおいて、波線で結合した水酸基の配置がα−配置、β−配置、またはα−配置とβ−配置の混合配置であり、Ｒ１が好ましくは水素原子であり、Ｒ２が好ましくは炭素数１〜２のアルキル基であり、Ｒ３が好ましくは炭素数２〜３のアルキル基であり、Ｚ１、Ｚ２がそれぞれ独立に水素原子またはフッ素原子であり、Ｘが好ましくはＯＲ４であり、Ｒ４が好ましくは水素原子または炭素数１〜４のアルキル基である。
【００７３】
［化合物（１）−Ｆ］
【００７４】
【化１２】
2020109096.tif 000013
【００７５】
式（１）−Ｆにおいて、波線で結合した水酸基の配置がα−配置、β−配置、またはα−配置とβ−配置の混合配置であり、Ｒ1が好ましくは水素原子であり、Ｒ２が好ましくは炭素数１〜２のアルキル基であり、Ｒ３が好ましくは炭素数３〜５のシクロアルキル基であり、Ｚ１、Ｚ2がそれぞれ独立に水素原子またはフッ素原子であり、Ｘが好ましくはＯＲ４であり、Ｒ４が好ましくは水素原子または炭素数１〜４のアルキル基である。
【００７６】
特に好ましい化合物（１）は、以下の例が挙げられる。
４−（（２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（（１Ｅ，３ＲＳ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソシクロペンチル）エチル）チオ）ブタン酸メチルエステル〔化合物（１）−１〕、
（２Ｅ）−４−（（２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（（１Ｅ，３ＲＳ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソシクロペンチル）エチル）チオ）ブタ−２−エン酸メチルエステル〔化合物（１）−２〕、
（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（（１Ｅ，３ＲＳ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソシクロペンチル）ヘプタン酸メチルエステル〔化合物（１）−３〕、
７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（（１Ｅ，３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソシクロペンチル）ヘプタン酸（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルエステル〔化合物（１）−４〕、  
７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（（１Ｅ，３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソシクロペンチル）ヘプタン酸３，３−ジメチル−２−オキソブチルエステル〔化合物（１）−５〕、
７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（（１Ｅ，３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソシクロペンチル）ヘプタン酸〔化合物（１）−６〕、
（２Ｅ）−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（（１Ｅ，３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソシクロペンチル）ヘプタ−２−エン酸〔化合物（１）−７〕、
２，２−ジフルオロ−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（（１Ｅ，３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソシクロペンチル）ヘプタン酸〔化合物（１）−８〕、
７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−２−（（１Ｅ，３Ｓ，４Ｓ）−７−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−４−メチルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−３−ヒドロキシ−５−オキソシクロペンチル）ヘプタン酸〔化合物（１）−９〕、または、
（２Ｅ）−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−２−（（１Ｅ，３Ｓ，４Ｓ）−７−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−４−メチルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−３−ヒドロキシ−５−オキソシクロペンチル）ヘプタ−２−エン酸〔化合物（１）−１０〕。
【００７７】
本発明化合物は、化合物（１）の薬学的に許容できる塩であってもよい。該塩としては、カルボン酸部分と塩基性物質（無毒無機塩基または無毒有機塩基）との塩であり、カルボン酸部分が−ＣＯＯ−となり、カルボン酸の水素原子が陽イオンである構造を有する。
薬学的に許容できる塩は、無毒の無機塩基由来の塩または無毒の有機塩基由来の塩が挙げられ、無毒の無機塩基由来の塩が好ましい。
無機塩由来の塩基の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩等の他、リチウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩等も挙げられ、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩およびアンモニウム塩が好ましく、ナトリウム塩およびカリウム塩が特に好ましい。
有機塩基由来の塩の例としては、第１級アミン、第２級アミン、第３級アミン、これらの置換アミン（天然に存在する置換アミンを含む）、環状アミン、塩基性アミノ酸、および塩基性イオン交換樹脂の塩等が挙げられる。有機アミンおよびアミノ酸の例としては、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、エチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、モルホリン、Ｎ−エチル−モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ベタイン、カフェイン、コリン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラブアミン、メチルグルカミン、リジン、アルギニン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン等が挙げられる。
化合物（１）またはその薬学的に許容できる塩は、水和物または溶媒和物の形態をとっていてもよい。
【００７８】
本発明の化合物（１）は、化合物（１）の製薬学的に許容されるプロドラッグから導かれうる。製薬学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により又は生理学的条件下で水酸基、またはカルボキシ基等に変換されうる基、を有する化合物である。プロドラッグを形成する該基としては、例えば、Prog. Med., 1985, vol.5, p.2157-2161や、「医薬品の開発」（廣川書店、1990年）, 第7巻  分子設計, p.163-198に記載の基が挙げられる。
【００７９】
化合物（１）のプロドラッグとしては、生体内において酵素や胃酸等による反応により化合物に変換される化合物が好ましい。
該化合物としては、つぎの化合物（１−１）〜化合物（１−４）が挙げられる。
化合物（１）中の水酸基が、アシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（１−１）。具体的には、化合物（１）中の水酸基が、アセチル化、プロパノイル化、ブタノイル化、ピバロイル化、オレイル化、パルミトイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物。
化合物（１）のカルボキシ基が、エステル化またはアミド化された化合物（１−２）。具体的には、化合物（１）のカルボキシ基がフェニルエステル化、フタリジルエステル化された化合物等。
化合物（１）のカルボキシ基が、ヒドロキシメチル基と置き換わった化合物（１−３）。
化合物（１）の５員環部分のカルボニル基がエノールエステル化された化合物（１−４）。
これらの化合物（１−１）〜化合物（１−４）は、公知の方法によって製造することができる。また化合物（１−１）〜化合物（１−４）は、水和物および非水和物のいずれであってもよい。
【００８０】
本発明の化合物（１）またはその薬学的に許容できる塩は、シクロデキストリンの包接化合物としてもよい。シクロデキストリンとしては、例えば、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、およびこれらから選ばれる１種または２種以上の混合物が用いられる。シクロデキストリンとしては、α−シクロデキストリンまたはβ−シクロデキストリンが好ましく、α−シクロデキストリンが特に好ましい。
シクロデキストリン包接化合物の製造方法としては、一般に乳化法、飽和水溶液法、混練法、および混合粉砕法等として広く知られている方法等を用いることができる。具体的には、化合物（１）またはその薬学的に許容できる塩、およびシクロデキストリンを用いて、特公昭５０−３３６２号公報、特公昭２−３１４０４号公報、または特公昭６１−５２１４６号公報に記載の方法により、製造することができる。化合物（１）をシクロデキストリン包接化合物にすることにより、安定性や水溶性等の性質が増大し、医薬品として好ましい性質を賦与することができる。
【００８１】
（本発明化合物の製造方法）
本発明化合物は、一般的なＰＧ合成法により合成できる。該合成ルートの概念は下式に示される。
例えば、−Ａ−Ｂ−部分が二重結合の化合物は、コーリーラクトンにα鎖を導入した化合物を出発原料として、ホーナー・ワズワース・エモンズ反応により導入したω鎖（下記式中のＷがＨである化合物）中のα，β−不飽和カルボニル部位の１５位カルボニル基を還元した後、所望によりα鎖に二重結合を導入し、９位を酸化し、水酸基の保護基を脱保護することにより合成することができる。
２位にフッ素を有するＰＧ誘導体は、例えば、ジフルオロユニットを有するα鎖をコーリーラクトンに導入して出発原料を合成し、上記と同様の反応を経由して合成することができる。
−Ａ−Ｂ−部分が単結合である化合物は、ホーナー・ワズワース・エモンズ反応により導入したω鎖（下記式中のＷがＨである）中のα，β−不飽和カルボニル部位をストライカー試薬（[（Ｐｈ３Ｐ）ＣｕＨ]６）や亜ジチオン酸ナトリウム等の還元剤を用いて１，４−還元することにより、合成することができる。
−Ａ−Ｂ−部分が三重結合である化合物は、Ｎ−ブロモコハク酸イミドや１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン等の臭素化剤存在下、ホーナー・ワズワース・エモンズ反応により導入したω鎖（下記式中のＷが臭素原子である）中のα−ブロモ−α，β−不飽和カルボニル部位の１５位カルボニル基を還元した後、水酸化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、あるいは酢酸セシウム／１８−クラウン−６等の塩基を用いて脱臭化水素化反応を行うことにより、合成することができる。
【００８２】
【化１３】
2020109096.tif 000014
【００８３】
（式中、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水酸基の保護基を示し、Ｗは、水素原子または臭素原子を示し、その他の各記号は前記と同義である。）
【００８４】
Ｒ７〜Ｒ９における水酸基の保護基としては、例えば、「グリーン’ズ／プロテクティブ／グループス／イン／オーガニック／シンセシス  第４版」（Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ著、Ｊ．Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、２００７年）, p.16-430等に記載の水酸基の保護基を用いることができる。具体的には、アシル基、トリオルガノシリル基、アルコキシアルキル基、環状エーテル構造を有する１価の基等が挙げられる。アシル基としては、アセチル基、ベンゾイル基、クロロアセチル基、ジクロロアセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基等が好ましい。トリオルガノシリル基としては、アルキル基、アリール基、アルアルキル基またはアルコキシ基がケイ素原子に３個結合した基が好ましく、具体的には、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリフェニルシリル基、またはトリイソプロピルシリル基等が好ましい。アルコキシアルキル基としては、メトキシメチル基、ベンジロキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基、１−エトキシエチル基、１−メチル−１−メトキシエチル基等が好ましい。環状エーテル構造を有する１価基としては、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基等が好ましい。アセチル基、ベンゾイル基、テトラヒドロピラニル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基等が特に好ましい。
当該水酸基の保護基は、常法により容易に脱保護できる。具体的には、例えば、「グリーン’ズ／プロテクティブ／グループス／イン／オーガニック／シンセシス  第４版」（Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ著、Ｊ．Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、２００７年）, p.16-430 等に記載の方法により脱保護することができる。
【００８５】
また、α鎖の５位（Ｙ）がヘテロ原子であるＰＧ誘導体は、下記のように、ω鎖を構築したコーリーラクトンを出発原料として、まずラクトン部分を還元してジオールとし、α鎖を導入した後に９位を酸化し、他の水酸基の保護基を脱保護することにより合成することができる。
【００８６】
【化１４】
2020109096.tif 000015
【００８７】
（式中の各記号は前記と同義を示す。）
【００８８】
化合物（１）の製造方法の代表的な例は下式で示すことができる。
下式において、以下の略号を使用する。
Ｍｅ：メチル
Ａｃ：アセチル
ＴＨＰ：テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル
【００８９】
【化１５】
2020109096.tif 000016
【００９０】
前記式における出発物質は特公昭６０−３６４２２公報等に記載のアルデヒド（Ａ−１）であり、アルデヒド（Ａ−１）とホスホナート（Ａ−２）からホーナー・ワズワース・エモンズ反応によりα，β−不飽和ケトン（Ａ−３）が得られる。１５位のカルボニル基を還元した後、脱保護しジオール（Ａ−４）が得られる。水酸基を保護した後、加水分解してカルボン酸（Ａ−５）が得られる。５員環上の保護されていない水酸基を酸化し、脱保護して本発明化合物（Ａ−６）（化合物（１）−９）を合成することができる。
【００９１】
また、化合物（Ａ−４）の２個の水酸基を保護した後、脱アセチル化してアルコール（Ａ−７）が得られる。エステルのα位をフェニルセレノ化した後、過酸化水素水で脱離反応させた後、エステル加水分解してα，β−不飽和カルボン酸（Ａ−８）が得られる。５員環上の保護されていない水酸基を酸化し、脱保護して本発明化合物（Ａ−９）（化合物（１）−１０）が得られる。
本発明化合物の（Ａ−６）や（Ａ−９）のカルボキシ基をエステル化するには、通常の方法、例えば、「新実験化学講座１４有機化合物の合成と反応（ＩＩ）」（丸善）等に記載の方法等を使用することができる。例えば、アルコール類やフェノール類との縮合によるエステル化、Ｏ−アルキル化剤によるエステル化、アルケン類およびアルキン類を用いるエステル化、硫酸ジアルキル類やハロゲン化炭化水素類によるエステル化等の方法が用いられる。アシルアミド類やスルホンアミド類に変換するには、例えば、Ｔｉｔｈｅｒｅｌｅｙらの方法（J. Chem. Soc., 1904, vol.85, p.1673）、Ｌｙｎｃｈらの方法（Can. J. Chem., 1972, vol.50, p.2143）、Ｄａｖｉｄｓｏｎらの方法（J. Am. Chem. Soc., 1958, vol.80, p.376）等を採用できる。また、カルボン酸を酸ハライドや活性エステルに変換した後に、直接アミド類やスルホンアミド類と縮合反応を行うか、あるいはアミン類と反応させ、一旦アミド類に変換した後に、アシル化またはスルホニル化する方法等が用いられる。
【００９２】
本発明化合物は、その構造中に不斉炭素を有するため、各種の立体異性体、光学異性体が存在するが、本発明においては、これらすべての立体異性体、光学異性体、およびそれらの混合物を包含する。
【００９３】
本発明化合物は、生体内において代謝を受けにくく安定性が向上した誘導体である。化合物（１）は、１６位の炭素原子にアルキル基を有するがゆえに、ＰＧ骨格の１５位の水酸基がＰＧデヒドロゲナーゼによる代謝を受けにくく、代謝的な安定性が高い。このため、天然型のＰＧに比べて、血中半減期が長く、有効血中濃度を長く維持することができる。また、代謝的な安定性が向上していることにより、薬物のバイオアベイラビリティーを改善することができる。
【００９４】
本発明化合物は、ω鎖にアルキニル基を有することにより、血小板凝集抑制活性等の作用が非常に強力である。特にアルキニル基の末端にシクロアルキル基を有する誘導体は、安定で強力な活性を発揮する。
【００９５】
本発明化合物およびそのシクロデキストリン包接化合物は、医薬として有用であり、循環器系疾患、中枢神経系疾患、炎症性疾患、疼痛等の薬剤として優れた効果を示し得る。具体的には、循環器系疾患としては、末梢循環障害、バージャー病、レイノー症、狭心症、心筋梗塞、心不全、肺高血圧症、肺塞栓、糖尿病、脳梗塞、脳血栓、難聴、メニエル病等が含まれる。中枢神経系疾患としては、不眠、不安症、鬱病、統合失調症、痴呆症等が含まれる。炎症性疾患としては、急性肝炎、慢性肝炎、肝硬変、胆のう炎、胆管炎、急性膵炎、慢性膵炎、慢性腹膜炎、急性腹膜炎、膀胱炎、急性腎炎、慢性腎炎、脳炎、多発性神経炎、髄膜炎、脊髄炎、関節炎、リュウマチ性関節炎、気管支炎、肺炎、肋膜炎、静脈炎、心膜炎、鼻炎、咽頭炎、内耳炎、外耳炎等が含まれる。
【００９６】
本発明化合物およびそのシクロデキストリン包接化合物を含む医薬（以下、「本発明の医薬」と記す）は、特に血流障害の予防または治療のための医薬として有用である。本発明の医薬は、本発明化合物を含み、任意に、薬剤として許容される担体、および、他の治療成分も含む医薬であってもよい。
【００９７】
本発明の医薬を前記疾患の予防・治療剤として患者に投与する場合、１日の投与量は患者の年齢、体重、病態および重症度等により異なるが、化合物（１）として、通常は０．００００１ｍｇから１ｍｇ、好ましくは０．０００１ｍｇから０．３ｍｇを１乃至数回にわけて投与することが望ましい。例えば、経口投与では０．０００１ｍｇから０．３ｍｇ、特に０．００１ｍｇから０．１ｍｇが好ましい。一方、静脈内投与では０．００００１ｍｇから０．１ｍｇ、特に０．０００１ｍｇから０．０３ｍｇが好ましい。疾患や病態によって適宜増減することができ、また注射剤の場合は点滴持続投与を行うことが望ましい場合もある。
【００９８】
本発明の医薬は、経口的投与、非経口的投与（例えば血管（静脈、動脈）内投与、直腸内投与、関節腔内投与等）によって生体内に投与することができる。投与形態としては、例えば、錠剤（口腔内崩壊錠、舌下錠を含む）、フィルム剤（口腔内フィルム剤を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤等の経口投与形態、溶液、乳剤、懸濁剤等の液状の注射剤（例：皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤）、坐剤（例：直腸坐剤、膣坐剤）、点眼剤、点鼻剤、外用剤（例：貼付剤等の経皮的製剤、軟膏剤、クリーム剤）、経肺剤（吸入剤等）の非経口投与形態が例示される。また、これらの製剤は、速放製剤または徐放性製剤等の放出制御製剤であってもよい。
【００９９】
前記投与形態の製剤は、本発明の医薬中に、通常の担体、賦形剤、滑沢剤、崩壊剤、結合剤、安定化剤等の製剤上必要な添加剤を配合し、常法により製剤化することにより製造できる。例えば、製剤が錠剤、顆粒剤、散剤等の場合、固形製剤を製造するのに好適な任意の製薬担体、例えば、賦形剤、滑沢剤、崩壊剤、結合剤等を用いて製造することができる。
【０１００】
賦形剤としては、例えば、乳糖、ブドウ糖、果糖、麦芽糖、異性化乳糖、還元乳糖、乳糖結晶、蔗糖、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、マルチトール、キシリトール、パラチノース、トレハロース、ソルビトール、トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、コムギデンプン、コメデンプン、結晶セルロース、デキストラン類（例えば、デキストラン、デキストラン４０、デキストラン７０等）、プルラン、デキストリン、タルク、無水ケイ酸、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム等が挙げられる。
【０１０１】
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、蔗糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコール、ミツロウ等が挙げられる。
【０１０２】
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ等が挙げられる。
【０１０３】
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、部分アルファ化デンプン、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、プルラン、アラビアゴム、デキストリン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ゼラチン等が挙げられる。
【０１０４】
また、前記投与形態の製剤には、必要に応じて不活性希釈剤、潤滑剤、安定化剤、溶解補助剤、矯味剤等を加えてもよい。不活性希釈剤としては、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。潤滑剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、コロイドシリカ、タルク等が挙げられる。安定化剤としては、例えば、アスコルビン酸、亜硫酸ナトリウム、グリシン、Ｌ−アスパラギン酸、酢酸トコフェロール、β−シクロデキストリン、フマル酸等が挙げられる。溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グルタミン酸、アスパラギン酸等が挙げられる。矯味剤としては、例えば、クエン酸、アスコルビン酸、乳酸、酢酸、酒石酸、リンゴ酸、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、ソーマチン、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、グルタミン酸ナトリウム、５’−イノシン酸ナトリウム、５’−グアニル酸ナトリウム等が挙げられる。
【０１０５】
これらの錠剤は、コーティングされていなくてもよく、またはこれらは、胃腸管における崩壊および吸収を遅らせ、これによってより長時間にわたって持続作用を与えるために、公知技術によってコーティングされてもよい。例えば、時間遅延材料、例えばグリセリルモノステアレート、またはグリセリルジステアレートが用いられてもよい。
【０１０６】
本発明の医薬は、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウム、またはカオリンと混合されてなるハードゼラチンカプセルとして提供されてもよい。また、本発明の医薬は、水混和性溶媒、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリンおよびエタノール等のアルコール類や油媒質と混合されてなるソフトゼラチンカプセルとして提供されてもよい。
【０１０７】
油媒質としては、例えば、脂肪酸エステル、液体パラフィン、ピーナッツ油やオリーブ油等の植物油等が挙げられる。脂肪酸エステルとは、脂肪酸のカルボキシ基がアルコールとエステル結合した化合物であり、具体的には、飽和または不飽和の分岐鎖を有していてもよいグリセリドや脂肪酸と一価アルコールのエステル化合物からなる脂肪酸エステル等が挙げられる。好ましい脂肪酸としては、炭素数６〜２４の炭素原子を有する中鎖または高鎖脂肪酸であり、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、リシノール酸、およびアラキドン酸等が挙げられる。また、好ましいアルコールとしては、炭素数１〜６の一価アルコール類や、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等の多価アルコールであるポリオール等が挙げられる。好ましい脂肪酸エステルとしては、飽和または不飽和の分岐を有していてもよいグリセリド、グリセリン脂肪酸エステルやプロピレングリコール脂肪酸エステルが挙げられる。また、２種以上のグリセリドを混合物として用いることもできる。グリセリドの混合物としては、カプリル酸トリグリセリドおよびカプリン酸トリグリセリドの混合物、ひまし油、トウモロコシ油、オリーブ油、ゴマ油、菜種油、サラダ油、綿実油、ツバキ油、ピーナツ油、パーム油、ひまわり油等の植物油が挙げられる。また、脂肪酸と一価アルコールのエステル化合物からなる脂肪酸エステルとしては、例えば、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、リノール酸エチル、オレイン酸エチル等が挙げられる。
【０１０８】
カプセルの皮膜の主要成分としては、特に限定されないが、例えば、ゼラチン、カラギーナン、ペクチン、プルラン、アルギン酸ナトリウム、デンプン、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース等をはじめとする種々の公知の成分が挙げられる。
【０１０９】
軟カプセル剤の皮膜の製造に用いられる可塑剤としては、例えば、グリセリン、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール等の多価アルコールや、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、マルチトール、トウモロコシデンプン由来糖アルコール液、還元麦芽糖水アメ等の糖アルコール等が好ましい。これらの可塑剤は、２種以上を組合せて用いてもよい。
【０１１０】
また、製剤がシロップや溶液、乳剤、懸濁剤等の液剤の場合、例えば、安定化剤、懸濁化剤、矯味剤、芳香剤、無痛化剤等を適宜に選択して製造することができる。注射剤を製造するには、有効成分を塩酸、水酸化ナトリウム、乳酸ナトリウム、酢酸、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム等のｐＨ調整剤；塩化ナトリウム、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、グリセリン、Ｄ−マンニトール等の等張化剤；ステアリルエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の懸濁化剤；ベンジルアルコール等の無痛化剤と共に注射用蒸留水に溶解し、無菌的に調製することができる。また、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油、エタノール、ポリソルベート８０等の不活性な非水性の希釈剤を用いて調製してもよい。さらにマンニトール、デキストリン、シクロデキストリン、ゼラチン等を加えて、真空凍結乾燥し、用時溶解用注射剤としてもよい。また、安定化および病巣到達性を改善するため公知の方法により、リポソーム製剤を調製して注射剤として用いることもできる。さらに、微細な脂肪乳剤粒子中に本発明化合物を溶解した、いわゆるリポ化製剤（脂肪乳剤）とすることもでき、脂肪酸グリセリド等の油成分；卵黄レシチン、大豆レシチン等のリン脂質；および必要に応じて乳化補助剤、安定化剤、高分子物質、等張化剤等の添加剤を混合して製造することができる。
【０１１１】
また、カカオ脂、脂肪酸のトリグリセリド、脂肪酸のジグリセリド、脂肪酸のモノグリセリド、ポリエチレングリコール等の坐剤用基剤を用いて直腸内投与製剤を調製してもよい。さらにポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセリン、グリセロゼラチン等の水溶性基剤、白色ワセリン、ハードファット、パラフィン、流動パラフィン、プラスチベース、ラノリン、精製ラノリン等の油性基剤等を用いて適当な粘度に調製し直腸内注入軟膏を調製することもできる。
【０１１２】
本発明の医薬は、局所的に皮膚または粘膜に、すなわち経皮または経粘膜投与することができる。この目的のための通常の剤型として、ゲル、ハイドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散布剤、ドレシング剤、泡製剤、フィルム剤、スキンパッチ、オブラート、インプラント、スポンジ、繊維、バンデージ、マイクロエマルジョン等が挙げられる。通常の担体としては、アルコール、水、鉱物油、流動パラフィン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等が挙げられる。
【０１１３】
また、等張、ｐＨ調節、無菌生理食塩水の微粉末懸濁液または溶液の点眼剤の形態で、眼または耳に直接投与することができる。眼および耳投与に適した他の剤型としては、軟膏、生体分解性および非生体分解性インプラント、オブラート、レンズ、リポソーム等の微粒子等が挙げられる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース等のセルロースポリマー、または例えば、ゲランガム等の複合多糖類等のポリマーを、塩化ベンザルコニウム等の防腐剤と共に混合することができる。
【０１１４】
経肺的投与製剤を製造するには、本発明の医薬を、通常の噴霧剤に溶解または分散して耐圧容器に充填する。更に、公知の方法でリポソーム製剤として経肺的に投与することもできる。
【０１１５】
前述の投与形態のいずれかにおいて使用するため、その溶解度、溶解速度、バイオアベイラビリティーおよび／または安定性を改善するために、本発明の医薬は、さらに、シクロデキストリンおよびその適切な誘導体またはポリエチレングリコール含有ポリマー等の可溶性高分子単位と混合することができる。例えば、これらの混合物、または複合体等は、一般的に大半の剤型および投与経路に有用であることが確認されている。包接および非包接複合体のいずれも使用することができる。薬物との直接の複合体化の別法として、シクロデキストリンを補助的添加剤、すなわち、担体、賦形剤または可溶化剤として用いることもできる。これらの目的のために、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン等が一般的に使用される。
【０１１６】
また、本発明化合物は、一般式（１）で表される化合物の薬学的に許容できる塩であってもよく、当該塩としては、前記したものが挙げられる。
【０１１７】
本発明の医薬に含ませうる他の治療成分（以下、単に「他の薬剤」ともいう。）としては、本発明化合物の血流障害（例えば、脊柱管狭窄症等）等に対する予防および／または治療効果を補完および／または増強させる薬剤、本発明化合物の薬物動態や吸収を向上させて本発明化合物の投与量を低減させることができる薬剤、本発明化合物の副作用を軽減させる薬剤等であれば、特に限定されない。
【０１１８】
本発明化合物の血流障害（例えば、脊柱管狭窄症等）等に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、プロスタグランジン類、プロスタグランジン誘導体製剤、血管拡張薬、抗血小板薬（血小板凝集抑制剤）、鎮痛薬、ビタミン剤、筋弛緩薬、抗うつ薬等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１９】
プロスタグランジン類としては、例えば、ＰＧ受容体アゴニスト、ＰＧ受容体アンタゴニスト等が挙げられる。ＰＧ受容体としては、ＰＧＥ受容体（ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４）、ＰＧＤ受容体（ＤＰ、ＣＲＴＨ２）、ＰＧＦ受容体（ＦＰ）、ＰＧＩ受容体（ＩＰ）、ＴＸ受容体（ＴＰ）等が挙げられる。また、プロスタグランジン誘導体製剤としては、リマプロスト、ベラプロスト等が挙げられる。
【０１２０】
血管拡張薬としては、例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル）、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤（例、カンデサルタン  シレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサンタン、テルミサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン  メドキソミル、タソサルタン、１−｛［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−２−エトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸）、カルシウムチャネルブロッカー（例、マニジピン、ニフェジピン、ニカルジピン、アムロジピン、エホニジピン）、カリウムチャンネル開口薬（例、レブクロマカリム、Ｌ−２７１５２、ＡＬ０６７１、ＮＩＰ−１２１）、クロニジン等が挙げられる。
【０１２１】
抗血小板薬（血小板凝集抑制剤）としては、例えば、クロピドグレル硫酸塩、チクロピジン塩酸塩、シロスタゾール、イコサペント酸エチル、サルポグレラート塩酸塩等が挙げられる。
【０１２２】
鎮痛薬としては、アセトアミノフェン、非ステロイド抗炎症薬、神経障害性疼痛緩和薬、ピラゾロン系薬等が挙げられ、例えば、サリチル酸ナトリウム、アスピリン、アスピリン・ダイアルミネート配合、ジフルニサル、インドメタシン、スプロフェン、ウフェナマート、ジメチルイソプロピルアズレン、ブフェキサマク、フェルビナク、ジクロフェナク、トルメチンナトリウム、クリノリル、フェンブフェン、ナプメトン、プログルメタシン、インドメタシンファルネシル、アセメタシン、プログルメタシンマレイン酸塩、アンフェナクナトリウム、モフェゾラク、エトドラク、イブプロフェン、イブプロフェンピコノール、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フルルビプロフェンアキセチル、ケトプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、チアプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ロキソプロフェンナトリウム、アルミノプロフェン、ザルトプロフェン、メフェナム酸、メフェナム酸アルミニウム、トルフェナム酸、フロクタフェニン、ケトフェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ピロキシカム、テノキシカム、アンピロキシカム、エピリゾール、チアラミド塩酸塩、チノリジン塩酸塩、エモルファゾン、ノイロトロピン、プレガバリン、スルピリン、ミグレニン、ピリン系感冒薬、ジメトチアジンメシル酸塩、シメトリド配合剤、非ピリン系感冒薬等が挙げられる。
【０１２３】
ビタミン剤としては、メコバラミン等が挙げられる。
【０１２４】
筋弛緩薬としては、例えば、トリペリゾン塩酸塩、クロルゾキサゾン、クロルメザノン、メトカルバモール、フェンプロバメート、プリジノールメシル酸塩、クロフェネシン、バクロフェンカルバミン酸塩、エペリゾン塩酸塩、アフロクァロン、チザニジン塩酸塩、アルクロニウム塩化物、スキサメトニウム塩化物、ツボクラリン塩化物、ダントロレンナトリウム、パンクロニウム臭化物、ベクロニウム臭化物等が挙げられる。
【０１２５】
抗うつ薬としては、三環系・四環系抗うつ薬、ＳＳＲＩ（選択的セロトニン再取込み阻害薬）、ＳＮＲＩ（セロトニン・ノルアドレナリン再取込み阻害薬）等が挙げられる。例えば、三環系抗うつ薬としては、イミプラミン塩酸塩、デシプラミン塩酸塩、クロミプラミン塩酸塩、トリミプラミンマレイン酸塩、アミトリプチリン塩酸塩、ノルトリプチリン塩酸塩、ロフェプラミン塩酸塩、アモキサピン、ドスレピン塩酸塩等が、四環系抗うつ薬としては、マプロチリン、ミアンセリン等が挙げられる。また、ＳＳＲＩとしては、パロキセチン塩酸塩水和物等が、ＳＮＲＩとしては、ミルナシプラン塩酸塩、デュロキセチン塩酸塩等が挙げられる。
【０１２６】
本発明化合物と他の薬剤の重量比は特に限定されず、他の薬剤は、任意の２種以上を組み合わせて投与してもよい。
【０１２７】
本発明における好ましい態様は、以下の発明である。
＜１＞化合物（１）またはその薬学的に許容できる塩；
＜２＞ＹがＣＨ２またはＳである上記＜１＞に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩；
＜３＞ＹがＣＨ２である上記＜２＞に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩；
＜４＞ＲＡが−ＣＨ＝ＣＺ１（ＣＯＸ）である上記＜１＞〜＜３＞のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩；
＜５＞ＲＡが−ＣＨ２−ＣＺ１Ｚ２（ＣＯＸ）である上記＜１＞〜＜３＞のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩；
＜６＞ｎが１である上記＜１＞〜＜５＞のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩；
＜７＞Ａ−Ｂが炭素−炭素二重結合である上記＜１＞〜＜６＞のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩；
＜８＞Ｚ１およびＺ2が水素原子である上記＜１＞〜＜７＞のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩；
＜９＞Ｒ1が水素原子であり、Ｒ２が炭素数１〜３のアルキル基である上記＜１＞〜＜８＞のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩；
＜１０＞Ｒ２がメチル基である上記＜９＞に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩；
＜１１＞Ｒ３が炭素数１〜４のアルキル基または炭素数３〜６のシクロアルキル基である上記＜１＞〜＜１０＞のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩；
＜１２＞Ｒ３が炭素数２〜４のアルキル基または炭素数３〜６のシクロアルキル基である上記＜１１＞に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩；
＜１３＞Ｒ３が炭素数３〜６のシクロアルキル基である上記＜１２＞に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩；
＜１４＞Ｒ３が炭素数２〜３のアルキル基または炭素数３〜５のシクロアルキル基である上記＜１２＞に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩；
＜１５＞Ｒ３が炭素数３〜５のシクロアルキル基である上記＜１４＞に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩；
＜１６＞ＸがＯＲ４である上記＜１＞〜＜１５＞のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩；
＜１７＞Ｒ４が水素原子、炭素数１〜６のアルキル基または置換基を有する炭素数１〜６のアルキル基である上記＜１６＞に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩；
＜１８＞Ｒ４が水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、または水酸基、アシル基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、置換基を有するアミノ基、アリール基および複素環基からなる群から選択される置換基を有する炭素数１〜６のアルキル基である上記＜１７＞に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩；
＜１９＞Ｒ４が水素原子、炭素数１〜４のアルキル基または置換基を有する炭素数１〜４のアルキル基である上記＜１７＞に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩；
＜２０＞Ｒ４が水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、または水酸基、アシル基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、置換基を有するアミノ基、アリール基および複素環基からなる群から選択される置換基を有する炭素数１〜４のアルキル基である上記＜１９＞に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩；
＜２１＞Ｒ４が水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、ピバロイルメチル基または（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル基である上記＜２０＞に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩；
＜２２＞上記＜１＞〜＜２１＞のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩、のシクロデキストリン包接化合物；
＜２３＞上記＜１＞〜＜２１＞のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、または、上記＜２２＞に記載のシクロデキストリン包接化合物、を有効成分として含有する医薬；
＜２４＞血流障害の予防または治療剤である上記＜２３＞に記載の医薬；
＜２５＞血流障害が、神経の血流障害である上記＜２４＞に記載の医薬；
＜２６＞神経の血流障害が、脊柱管狭窄症に伴う血流障害である上記＜２５＞に記載の医薬；
＜２７＞血流障害が、末梢動脈、皮膚または脳の血流障害である上記＜２４＞に記載の医薬；
＜２８＞末梢動脈の血流障害が、慢性動脈閉塞症または肺高血圧症に伴う血流障害である上記＜２７＞に記載の医薬；
＜２９＞皮膚の血流障害が、褥創に伴う血流障害である上記＜２７＞に記載の医薬；
＜３０＞脳の血流障害が、脳梗塞後の再発抑制に伴う血流障害である上記＜２７＞に記載の医薬；
＜３１＞血流障害の予防または治療に使用するための上記＜１＞〜＜２１＞のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、または、上記＜２２＞に記載のシクロデキストリン包接化合物；
＜３２＞血流障害が、神経の血流障害である上記＜３１＞に記載の化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、または、シクロデキストリン包接化合物；
＜３３＞神経の血流障害が、脊柱管狭窄症に伴う血流障害である上記＜３２＞に記載の化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、または、シクロデキストリン包接化合物；
＜３４＞血流障害が、末梢動脈、皮膚または脳の血流障害である上記＜３１＞に記載の化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、または、シクロデキストリン包接化合物；
＜３５＞末梢動脈の血流障害が、慢性動脈閉塞症または肺高血圧症に伴う血流障害である上記＜３４＞に記載の化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、または、シクロデキストリン包接化合物；
＜３６＞皮膚の血流障害が、褥創に伴う血流障害である上記＜３４＞に記載の化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、または、シクロデキストリン包接化合物；
＜３７＞脳の血流障害が、脳梗塞後の再発抑制に伴う血流障害である上記＜３４＞に記載の化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、または、シクロデキストリン包接化合物；
＜３８＞上記＜１＞〜＜２１＞のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、または、上記＜２２＞に記載のシクロデキストリン包接化合物を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、哺乳動物における血流障害の予防または治療方法；
＜３９＞血流障害が、神経の血流障害である上記＜３８＞に記載の予防または治療方法。；
＜４０＞神経の血流障害が、脊柱管狭窄症に伴う血流障害である上記＜３９＞に記載の予防または治療方法；
＜４１＞血流障害が、末梢動脈、皮膚または脳の血流障害である上記＜３８＞に記載の予防または治療方法；
＜４２＞末梢動脈の血流障害が、慢性動脈閉塞症または肺高血圧症に伴う血流障害である上記＜４１＞に記載の予防または治療方法；
＜４３＞皮膚の血流障害が、褥創に伴う血流障害である上記＜４１＞に記載の予防または治療方法；
＜４４＞脳の血流障害が、脳梗塞後の再発抑制に伴う血流障害である上記＜４１＞に記載の予防または治療方法；
＜４５＞血流障害の予防または治療剤を製造するための上記＜１＞〜＜２１＞のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、または、上記＜２２＞に記載のシクロデキストリン包接化合物の使用；
＜４６＞前記血流障害が、神経の血流障害である上記＜４５＞に記載の使用；
＜４７＞前記神経の血流障害が、脊柱管狭窄症に伴う血流障害である上記＜４６＞に記載の使用；
＜４８＞前記血流障害が、末梢動脈、皮膚または脳の血流障害である上記＜４５＞に記載の使用；
＜４９＞前記末梢動脈の血流障害が、慢性動脈閉塞症または肺高血圧症に伴う血流障害である上記＜４８＞に記載の使用；
＜５０＞前記皮膚の血流障害が、褥創に伴う血流障害である上記＜４８＞に記載の使用；
＜５１＞前記脳の血流障害が、脳梗塞後の再発抑制に伴う血流障害である上記＜４８＞に記載の使用。
【０１２８】
以下に、参考例、実施例、製剤例および試験例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれら実施例等により限定されるものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
本実施例等で用いる装置、試薬等は、特に断りのない限り、当該技術分野で通常実施されている方法に従って容易に入手又は調製可能か、あるいは商業的に入手可能なものである。
以下の参考例および実施例中の「室温」は通常約１０℃ないし約３０℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。％は、収率についてはｍｏｌ／ｍｏｌ％を、その他については重量％を示す。
参考例および実施例において、以下の略号を使用する。
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
Ｐｒ：プロピル
Ｂｕ：ブチル
Ｐｈ：フェニル
Ａｃ：アセチル
ＴＨＰ：テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル
ＴＢＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＫＨＭＤＳ：カリウムビストリメチルシリルアミド
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
Ｐｙ：ピリジン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン
ｐ−ＴｓＯＨ：ｐ−トルエンスルホン酸
ａｑ：水溶液
【０１２９】
参考例１：（Ｓ）−５−シクロプロピル−２−メチルペンタ−４−イン酸メチルエステル
【０１３０】
【化１６】
2020109096.tif 000017
【０１３１】
塩化リチウム（４．２４ｇ）および亜鉛末（９．１５ｇ）を減圧乾燥した後、室温でテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１００ｍＬ）、１，２−ジブロモエタン（０．４３３ｍＬ）およびトリメチルクロロシラン（０．１２７ｍＬ）を加えた。該混合物に（Ｒ）−３−ヨード−２−メチルプロピオン酸メチル（２２．８ｇ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を滴下した後、４０℃で１．５時間撹拌し、有機亜鉛反応剤を調製した。別の反応容器に塩化リチウム（７．６３ｇ）、シアン化銅（Ｉ）（８．０６ｇ）およびＴＨＦ（９０ｍＬ）を加えて、該混合物を１時間撹拌した。該混合物を−１０℃に冷却し、そこに前記有機亜鉛反応剤を滴下した。反応混合物を−１０℃で１０分間撹拌した後、−７８℃に冷却し、２−（ブロモエチニル）シクロプロパン（１４．５ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を滴下し、同温で１５時間撹拌後、塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗した後、不溶物を濾別し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジエチルエーテル：ヘキサン＝１：３０〜１：５）で精製することにより、標題化合物（９．９３ｇ）を得た。収率６６％。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.69 (s, 3H), 2.59 (dq, J= 6.8, 7.2 Hz, 1H), 2.46 (ddd, J= 2.0, 6.0, 16.4 Hz, 1H), 2.29 (ddd, J= 2.0, 7.8, 16.4 Hz, 1H), 1.23 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.22 (m, 1H), 0.71 (m, 2H), 0.60 (m, 2H).
【０１３２】
参考例２：（Ｓ）−（＋）−（６−シクロプロピル−３−メチル−２−オキソヘキサ−５−イン−１−イル）ホスホン酸ジメチルエステル
【０１３３】
【化１７】
2020109096.tif 000018
【０１３４】
メチルホスホン酸ジメチル（４．３４ｍＬ）にＴＨＦ（２５ｍＬ）を加え、−７８℃で１．６Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（２３．７ｍＬ）を滴下した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、参考例１で得られた（Ｓ）−５−シクロプロピル−２−メチルペンタ−４−イン酸メチルエステルのＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加え、同温で４時間撹拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３〜酢酸エチルのみ）で精製することにより、標題化合物（２．３６ｇ）を得た。収率６１％。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.81 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.20 (ddd, J= 14.4, 22.8, 28.4 Hz, 2H), 2.91 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 2.33 (dddd, J= 2.0, 6.8, 16.8, 44.4 Hz, 2H), 1.18 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.18 (m, 1H), 0.71 (m, 2H), 0.60 (m, 2H).
【０１３５】
参考例３：７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−アセトキシ−２−ヒドロキシメチル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）シクロペンチル）ヘプタン酸メチルエステル
【０１３６】
【化１８】
2020109096.tif 000019
【０１３７】
４−（カルボキシブチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（１４．０６ｇ）のＴＨＦ（８６ｍＬ）の懸濁液に、１Ｍカリウムビストリメチルシリルアミド（６４ｍＬ）を加えて１時間撹拌した。該混合物を−７８℃に冷却し、（３ａＲ，４Ｓ，５Ｒ，６ａＳ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ヘキサヒドロ−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オール（３．９２ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を加え、同温で３０分間撹拌した後、室温まで昇温し終夜撹拌した。反応混合物に水を加えてｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した後、クエン酸二ナトリウムで酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、アセトン（３９０ｍＬ）を加え、０℃でジイソプロピルエチルアミン（９．１６ｍＬ）、ヨードメタン（２．９５ｍＬ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（７．８５ｍＬ）を加えた。該混合物を室温で３．５時間撹拌し、飽和重曹水を加えて酢酸エチルで抽出した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、粘性油状物（３．２１ｇ）を得た。当該油状物（３．１３ｇ）にメタノール（２２０ｍＬ）を加え、５％Ｐｄ／Ｃ（１．１３ｇ）を用いて水素雰囲気下４０分間撹拌した。触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮した。残渣にピリジン（１４ｍＬ）、無水酢酸（１４ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（１７０ｍｇ）を加えて１時間撹拌した。反応混合物に水を加えてヘキサン−酢酸エチル混合溶媒で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮後、残渣にＴＨＦ（３２ｍＬ）を加えて氷冷した後、１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド（６．７ｍＬ）を加え、室温で３日間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜１：３）で精製することにより、標題化合物（２．６０ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ5.07 (m, 1H), 4.71 (m, 0.55H), 4.54 (m, 0.45H), 4.15-4.04 (m, 1H), 4.04-3.88 (m, 1H), 3.88-3.73 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.60-3.48 (m, 2H), 2.29（m, 2H），2.04 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 1.95-1.15 (m, 20H).
【０１３８】
参考例４：７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−アセトキシ−２−ホルミル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）シクロペンチル）ヘプタン酸メチルエステル
【０１３９】
【化１９】
2020109096.tif 000020
【０１４０】
７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−アセトキシ−２−ヒドロキシメチル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）シクロペンチル）ヘプタン酸メチルエステル（３．０ｇ）を酢酸エチル（４８ｍＬ）に溶解し、氷冷下、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７．６ｍＬ）を加えた。該混合物にＳＯ３−ピリジン（３．６ｇ）のジメチルスルホキシド（２４ｍＬ）溶液を加え、氷冷下で３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）に注ぎ、重曹水を加えて分液し、有機層を減圧濃縮した。残渣にヘキサンを加え、硫酸銅水溶液、飽和食塩水および水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標題化合物（２．７５ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ9.77 (dd, J= 16.1, 3.2 Hz, 1H), 5.13 (m, 1H), 4.70-4.50 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 3.81 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.46 (m, 2H), 3.40-2.92 (m, 0.46H), 2.88-2.78 (m, 0.54H), 2.28 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 2.50-2.20 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.98-1.52 (m, 16H).
【０１４１】
参考例５：７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−アセトキシ−２−（（１Ｅ，４Ｓ）−７−シクロプロピル−４−メチル−３−オキソヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）シクロペンチル）ヘプタン酸メチルエステル
【０１４２】
【化２０】
2020109096.tif 000021
【０１４３】
水素化ナトリウム（６０％、油分散物）（５７５ｍｇ）に１，２−ジメトキシエタン（１２６ｍＬ）を加え、氷冷下、参考例２で合成した（Ｓ）−（＋）−（６−シクロプロピル−３−メチル−２−オキソヘキサ−５−イン−１−イル）ホスホン酸ジメチルエステル（３．４１ｇ）の１，２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ）溶液を滴下した。該混合物を氷冷下で１時間撹拌した後、参考例４で合成した７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−アセトキシ−２−ホルミル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）シクロペンチル）ヘプタン酸メチルエステル（２．７５ｇ）の１，２−ジメトキエタン（４０ｍＬ）溶液を滴下し、同温で３時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（２９０ｍＬ）、飽和食塩水（２９０ｍＬ）を加え、水で希釈して分液した後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８６：１４〜酢酸エチルのみ）で精製することにより、標題化合物（３．４３ｇ）を無色油状物として得た。収率６１％（参考例３で得られた７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−アセトキシ−２−ヒドロキシメチル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）シクロペンチル）ヘプタン酸メチルエステルより２工程の収率）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ6.80（m，1H）,6.28 (m, 1H), 5.12 (brt, J = 5.7 Hz, 1H), 4.54 (dt, J = 12.8, 3.0 Hz, 1H), 4.12-3.96 (m, 1H), 3.83-3.58 (m, 2H), 3.65 (s, 3H),3.50-3.38 (m, 1H), 3.14-2.83 (m, 1H), 2.75-2.16 (m, 4H), 2.06 (s, 3H), 1.95-1.05 (m, 20H), 1.18 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.75-0.54 (m, 4H).
【０１４４】
参考例６：７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−アセトキシ−２−（（１Ｅ，３Ｓ，４Ｓ）−７−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−４−メチルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−３−ヒドロキシシクロペンチル）ヘプタン酸メチルエステル
【０１４５】
【化２１】
2020109096.tif 000022
【０１４６】
参考例５で合成した７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−アセトキシ−２−（（１Ｅ，４Ｓ）−７−シクロプロピル−４−メチル−３−オキソヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）シクロペンチル）ヘプタン酸メチルエステル（２．４７ｇ）をメタノール（４２ｍＬ）に溶解し、塩化セリウム７水和物（１．７４ｇ）を加えて−４０℃に冷却した。該混合物に水素化ホウ素ナトリウム（９０．２ｍｇ）を加え、同温で７５分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水および水を加えて分液し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標題化合物（２．４５ｇ）を粗生成物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ5.65-5.45 (m, 2H), 5.09 (brs, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.14-3.98 (m, 1H), 3.92-3.78 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.60-2.30 (m, 1H), 2.28 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.30-2.13 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.85-1.10 (m, 23H), 0.96 (m, 3H),0.72-0.58 (m, 4H).
【０１４７】
前記粗生成物（２．４５ｇ）をＴＨＦ（９．３ｍＬ）に溶解し、６５％酢酸水溶液（９３ｍＬ）を加えて、４５℃で２時間撹拌した。反応液を室温まで放冷し、水１００ｍＬを加えて酢酸エチル−ヘキサン（１：１）混合溶媒で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６７：３３〜酢酸エチルのみ）で精製することにより、標題化合物（７２３ｍｇ）とその立体異性体（１．２３ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 
標題化合物：δ5.58 (dd, J= 15.2, 7.4 Hz, 1H), 5.45 (dd, J= 15.2, 9.2 Hz, 1H), 5.14 (brt, J= 4.6 Hz, 1H), 3.97 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 3.87 (q, J= 8.5 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.72-2.56 (m, 2H), 2.50 (dq, J= 8.5, 6.5 Hz, 1H), 2.28 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.30-2.17 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.80-1.49 (m, 6H), 1.49-1.00 (m, 9H), 0.93 (d, J= 6.5 Hz, 3H), 0.75-0.68 (m, 2 H), 0.62-0.57 (m, 2H).
標題化合物の異性体：δ5.61 (dd, J= 15.2, 5.6 Hz, 1H), 5.50 (dd, J= 15.2, 8.6 Hz, 1H), 5.15 (brt, J= 4.6 Hz, 1H), 4.18 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.48 (dq, J= 8.6, 6.4 Hz, 1H), 2.28 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.86-1.17 (m, 10H), 1.49-1.00 (m, 9H), 0.96 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 0.72-0.68 (m, 2H), 0.62-0.58 (m, 2H). 
【０１４８】
参考例７：７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（（１Ｅ，３Ｓ，４Ｓ）−７−シクロプロピル−４−メチル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−ヒドロキシ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）シクロペンチル）ヘプタン酸
【０１４９】
【化２２】
2020109096.tif 000023
【０１５０】
参考例６で合成した７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−アセトキシ−２−（（１Ｅ，３Ｓ，４Ｓ）−７−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−４−メチルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−３−ヒドロキシシクロペンチル）ヘプタン酸メチルエステル（６７．６ｍｇ）を塩化メチレン（１ｍＬ）に溶解し、０℃で３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（４１．３μＬ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２．９ｍｇ）を加え、同温で３０分間撹拌した。反応混合物にジエチルエーテル（１０ｍＬ）、飽和重曹水（１０ｍＬ）を加えて分液後、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、アセトキシ−ビステトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）エーテル体（１１７．１ｍｇ）を粗生成物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ5.56-5.26 (m, 2H), 5.10 (m, 1H), 4.81-4.58 (m, 2H), 4.20-3.80 (m, 6H), 3.65 (s, 3H), 3.48-3.40 (m, 2H), 2.60-2.31 (m, 1H), 2.28 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.31-2.10 (m, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.90-1.10 (m, 22H), 0.93 (m, 3H), 0.70-0.68 (m, 2H), 0.62-0.58 (m, 2H). 
【０１５１】
上記で得られたアセトキシ−ビスＴＨＰエーテル体の粗生成物（１１７ｍｇ）をメタノール（０．７ｍＬ）に溶解し、０℃で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．４５ｍＬ）を加えた後、室温で２６時間撹拌した。反応混合物に、クエン酸水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜１：３）で精製することにより、標題化合物（７０．９ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ5.55-5.25 (m, 2H), 4.71 (m, 2H), 4.15-3.84 (m, 6H), 3.47 (m, 2H), 2.50-2.35 (m, 1H), 2.34 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.25-2.10 (m, 2H), 1.97-1.20 (m, 28H), 0.94 (m, 3H), 0.71-0.68 (m, 2H), 0.60-0.58 (m, 2H). 
【０１５２】
参考例８：７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（（１Ｅ，３Ｓ，４Ｓ）−７−シクロプロピル−４−メチル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−ヒドロキシ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）シクロペンチル）ヘプタン酸メチルエステル
【０１５３】
【化２３】
2020109096.tif 000024
【０１５４】
参考例７と同様に合成したアセトキシ−ビスＴＨＰエーテル体（６８２．４ｍｇ）にメタノール（６ｍＬ）および炭酸カリウム（３８２．８ｍｇ）を加えて４０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、酢酸エチルで希釈した後、酢酸で中和し、飽和重曹水を加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８４：１６〜酢酸エチルのみ）で精製することにより、標題化合物（５６６．６ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ5.58-5.42 (m, 1.5H), 5.28-5.18 (m, 0.5H), 4.77-4.60 (m, 2H), 4.18-4.08 (m, 2H), 3.90-3.75 (m, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.51-3.38 (m, 2H), 2.50-2.00 (m, 5H), 2.29 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 2.00-1.40 (m, 26H), 0.92 (dddd, J= 17.2, 17.2, 6.8, 6.8 Hz, 3H), 0.74-0.68 (m, 2H), 0.62-0.58 (m, 2H).
【０１５５】
参考例９：（２Ｅ）−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（（１Ｅ，３Ｓ，４Ｓ）−７−シクロプロピル−４−メチル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−ヒドロキシ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）シクロペンチル）ヘプタ−２−エン酸
【０１５６】
【化２４】
2020109096.tif 000025
【０１５７】
参考例８で合成した７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（（１Ｅ，３Ｓ，４Ｓ）−７−シクロプロピル−４−メチル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−ヒドロキシ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）シクロペンチル）ヘプタン酸メチルエステル（３６４．４ｍｇ）にピリジン（２ｍＬ）を加え、０℃に冷却後、トリメチルクロロシラン（０．１２ｍＬ）を加えて、同温で３０分間撹拌した。反応混合物をヘキサンと酢酸エチル（１０：１）の混合溶媒で希釈し、飽和重曹水を加えて分液し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、シリルエーテル体（３６６．１ｍｇ）を粗生成物として得た。
該シリルエーテル体の粗生成物（３６６．１ｍｇ）をＴＨＦ（２．５ｍＬ）に溶解し、−７８℃で１．１２ＭリチウムジイソプロピルアミドのＴＨＦ溶液（１．４１ｍＬ）を加え、同温で３０分間撹拌した。該混合物にジフェニルジセレニド（４１２．９ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を−７８℃で滴下し、同温で４５分間、０℃で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウムを加えて分液し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、セレノ化体（７６３ｍｇ）を粗生成物として得た。
該セレノ化体の粗生成物（７６３ｍｇ）に酢酸エチル（４ｍＬ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）、重曹（１７９．２ｍｇ）を加えて撹拌した。該混合物に３０％過酸化水素水（０．２１ｍＬ）を加えて、３５℃で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣にメタノール（５ｍＬ）を加えて溶解し、０℃で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．９ｍＬ）を加え、室温で４３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、飽和クエン酸二ナトリウム水溶液を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝２０：１）で精製することにより標題化合物（１６９．８ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.00-6.87 (m, 1H), 5.81 (d, J= 14.8 Hz, 1H), 5.63-5.41 (m, 2H), 5.30-5.18 (m, 1H), 4.82-4.60 (m, 2H), 4.20-3.52 (m, 6H), 3.72 (s, 3H), 3.53-3.39 (m, 2H), 2.59-1.00 (m, 25H), 0.92 (m, 3H), 0.74-0.63 (m, 2H), 0.60-0.52 (m, 2H).
【０１５８】
参考例１０：７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−アセトキシ−２−（（１Ｅ，４Ｓ）−４−メチル−３−オキソノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）シクロペンチル）ヘプタン酸メチルエステル
【０１５９】
【化２５】
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【０１６０】
（Ｓ）−３−メチル−２−オキソオクタ−５−イン−１−イル）ホスホン酸ジメチルと参考例４で合成した７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−アセトキシ−２−ホルミル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）シクロペンチル）ヘプタン酸メチルエステルから、参考例５と同様にして標題化合物を合成した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ6.76 (m, 1H), 6.29 (m, 1H), 5.13 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.12-3.44 (m, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.89 (m, 1H), 2.74-2.10 (m, 5H), 2.07 (s, 3H), 1.99-1.08 (m, 21H), 1.20 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.10 (t, J= 7.4 Hz, 3H).
【０１６１】
参考例１１：７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−アセトキシ−２−ヒドロキシメチル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）シクロペンチル）−２，２−ジフルオロヘプタン酸メチルエステル
【０１６２】
【化２６】
2020109096.tif 000027
【０１６３】
４−（カルボキシブチル）トリフェニルホスホニウムブロミドの代わりに４−（１−カルボキシ−２，２−ジフルオロブチル）トリフェニルホスホニウムブロミドを用いて、参考例３と同様にして、（３ａＲ，４Ｓ，５Ｒ，６ａＳ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ヘキサヒドロ−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オールから標題化合物を合成した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ5.64 (dt, J= 5.2, 5.2, 2.0 Hz, 1H), 4.70 (dd, J= 4.0, 0.8 Hz, 0.5H), 4.53 (dd, J= 5.1, 2.4 Hz, 0.5H), 4.08 (dddd, J= 8.4, 6.6, 4.8, 4.4 Hz, 0.5H), 4.53 (dd, J= 8.0, 6.2, 4.4, 4.4 Hz, 0.5H), 3.96-3.71 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.58-3.43 (m, 2H), 3.00 (brs, 1H), 2.29 (m, 2H), 2.12-1.15 (m, 18H), 2.03 (d, J= 2.4 Hz, 3H).19F NMR (282.65 MHz, CD3OD) δ-106.26 (t, J= 17.3 Hz, 2F).
【０１６４】
参考例１２：２−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−（（１Ｅ，３ＲＳ，４Ｓ）−４−メチル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）シクロペンチル）エタノール
【０１６５】
【化２７】
2020109096.tif 000028
【０１６６】
（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシ−４−（（１Ｅ，３ＲＳ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−１−ノネン−６−イニル）−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オン（３．５０ｇ）を塩化メチレン（６１ｍＬ）に溶解し、氷冷下、２，３−ジヒドロピラン（３．３ｍＬ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２４．５ｍｇ）を加えて室温で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８５／１５〜酢酸エチル）で精製することにより、ビスＴＨＰエーテル体（７．２６ｇ）を得た。該ビスＴＨＰエーテル体（９９４ｍｇ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解し、水素化リチウムアルミニウム（７５ｍｇ）のＴＨＦ（４ｍＬ）懸濁液に氷冷下で加え、同温で４０分間撹拌した。該反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、硫酸ナトリウム水溶液を加え、セライトろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧濃縮することにより、標題化合物（９５３ｍｇ）を粘性油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ5.60-5.26 (m, 2H), 4.77-4.65 (m, 2H), 4.30-3.60 (m, 7H), 3.48 (m, 2H), 2.20-1.40 (m, 25H), 1.13 (t, J= 6.9 Hz, 3H), 0.96 (m, 3H).
【０１６７】
参考例１３：４−（（２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−（（１Ｅ，３ＲＳ，４Ｓ）−４−メチル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）シクロペンチル）エチル）チオ）ブタン酸メチルエステル
【０１６８】
【化２８】
2020109096.tif 000029
【０１６９】
参考例１２で合成した２−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−（（１Ｅ，３ＲＳ，４Ｓ）−４−メチル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）シクロペンチル）エタノール（１２２ｍｇ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、−２０℃でジイソプロピルエチルアミン（９１μＬ）および塩化メタンスルホニル（３０μＬ）を加え、１時間撹拌した。反応混合物にジイソプロピルエチルアミン（４４μＬ）および塩化メタンスルホニル（１０μＬ）を加え、−１０℃で１時間撹拌した後、ジイソプロピルアミン（９１μＬ）およびクロロトリメチルシラン（４０μＬ）を加え、１時間撹拌した。更にチオ酢酸Ｓ−カリウム（９２ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）溶液を−１０℃で加えた後、炭酸カリウム（２１１ｍｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加えて酢酸エチルとヘキサン（１：１）の混合溶媒で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、４−ヨードブタン酸メチル（７２ｍｇ）および炭酸カリウム（８６ｍｇ）を加えて室温で１．５時間撹拌した。その後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜１：１）で精製することにより、標題化合物（７１ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ5.55 (m, 2H), 4.68 (m, 2H), 4.30-3.70 (m, 5H), 3.67 (s, 3H), 3.46 (m, 2H), 2.60-2.40 (m, 4H), 2.23 (m, 2H), 2.10-1.40 (m, 26H), 1.13 (t, J= 6.9 Hz, 3H), 0.96 (m, 3H).
【０１７０】
実施例１：４−（（２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（（１Ｅ，３ＲＳ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソシクロペンチル）エチル）チオ）ブタン酸メチルエステル〔化合物（１）−１〕
【０１７１】
【化２９】
2020109096.tif 000030
【０１７２】
参考例１３で合成した４−（（２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−（（１Ｅ，３ＲＳ，４Ｓ）−４−メチル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）シクロペンチル）エチル）チオ）ブタン酸メチルエステル（７０ｍｇ）に酢酸エチル（０．８ｍＬ）およびＮ，Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ）を加え、０℃でＳＯ３−ピリジン（６３ｍｇ）のジメチルスルホキシド（０．６７ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた後、２０分間撹拌した。その後、酢酸エチルで希釈し、水を加えて分液した。有機層を１Ｎ塩酸、飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９３／７〜２０／８０）で精製することにより相当する５−オキソビスＴＨＰエーテル体（５２ｍｇ）を得た。該５−オキソ−ビスＴＨＰエーテル体（５２ｍｇ）にＴＨＦ（０．２ｍＬ）および６５％酢酸（３．６ｍＬ）を加えて４５℃で１時間撹拌後、水で希釈し、ヘキサンと酢酸エチル（１：１）の混合溶媒で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧乾燥後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０〜３５：６５）で精製することにより、標題化合物（２９ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ5.64 (dddd, J= 15.1, 15.1, 8.0, 6.9 Hz, 2H), 4.12-4.03 (m, 2H), 3.70 (s, 1H), 3.68 (s, 2H), 2.76 (dd, J= 7.5, 6.6 Hz, 1H), 2.62 (dt, J= 7.2, 3.2 Hz, 2H), 2.51 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 2.43 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 2.39-2.10 (m, 7H), 2.10-1.61 (m, 7H), 1.12 (t, J= 7.5 Hz, 3H), 0.97 (d, J= 6.6 Hz, 3H).
【０１７３】
実施例２：（２Ｅ）−４−（（２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（（１Ｅ，３ＲＳ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソシクロペンチル）エチル）チオ）ブタ−２−エン酸メチルエステル〔化合物（１）−２〕
【０１７４】
【化３０】
2020109096.tif 000031
【０１７５】
４−ヨードブタン酸メチルの代わりに４−ブロモ−２−ブテン酸メチルを用いて、参考例１２で合成した２−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−（（１Ｅ，３ＲＳ，４Ｓ）−４−メチル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）シクロペンチル）エタノールから参考例１３および実施例１と同様にして合成し、標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ6.86 (ddd, J= 15.6, 7.6, 7.6 Hz, 1H), 6.07 (dt, J= 15.6, 9.5 Hz, 1H), 5.92-5.56 (m, 2H), 4.30-4.00 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.60-3.00 (m, 2H), 2.90-2.70 (m, 2H), 2.70-2.08 (m, 9H), 2.05-1.64 (m, 4H), 1.13 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.02-0.95 (m, 3H).
【０１７６】
実施例３：（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（（１Ｅ，３ＲＳ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソシクロペンチル）ヘプタン酸メチルエステル〔化合物（１）−３〕
【０１７７】
【化３１】
2020109096.tif 000032
【０１７８】
参考例１０で合成した７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−アセトキシ−２−（（１Ｅ，４Ｓ）−４−メチル−３−オキソノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）シクロペンチル）ヘプタン酸メチルエステル（４４ｍｇ）をメタノール（０．５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、塩化セリウム７水和物（９．５ｍｇ）および水素化ホウ素ナトリウム（１．９ｍｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて分液し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を塩化メチレン（１ｍＬ）に溶解し、０℃で３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１０．５μＬ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．７３ｍｇ）を加え、同温で１時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル、飽和重曹水を加えて分液後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣にメタノール（０．５ｍＬ）および炭酸カリウム（１０．６ｍｇ）を加えて室温で１６時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて分液し、水層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８４：１６〜５０：５０）で精製することにより、７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（（１Ｅ，３ＲＳ，４Ｓ）−４−メチル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−ヒドロキシ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）シクロペンチル）ヘプタン酸メチルエステル（３３ｍｇ）を得た。得られた化合物を実施例１と同様の処理に付し、標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ5.75-5.55 (m, 2H), 4.22-3.98 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.75 (dd, J= 18.4, 7.2 Hz, 1H), 2.43-1.28 (m, 22H), 1.12 (t, J= 7.3 Hz, 3H)  0.97 (d, J= 6.9 Hz, 3H).
【０１７９】
実施例４：７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−２−（（１Ｅ，３Ｓ，４Ｓ）−７−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−４−メチルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−３−ヒドロキシ−５−オキソシクロペンチル）ヘプタン酸〔化合物（１）−９〕
【０１８０】
【化３２】
2020109096.tif 000033
【０１８１】
参考例７で合成した７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（（１Ｅ，３Ｓ，４Ｓ）−７−シクロプロピル−４−メチル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−ヒドロキシ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）シクロペンチル）ヘプタン酸（７０．９ｍｇ）をアセトンに溶解し、−２０℃で２．６７Ｍジョーンズ試薬（７０．８μＬ）を滴下し、同温で３０分間撹拌後、ジョーンズ試薬（７．１μＬ）を加え、さらに１０分間撹拌した。反応混合物に２−プロパノール（０．１５ｍＬ）、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）、水（６ｍＬ）を加えて分液した。水層をジエチルエーテルで抽出した後、有機層を合わせ、水、食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、オキソ−ビスＴＨＰエーテル体（５３．７ｍｇ）を粗生成物として得た。
得られたオキソ−ビスＴＨＰエーテル体の粗生成物（５３．７ｍｇ）をＴＨＦ（０．２５２ｍＬ）に溶解し、６５％酢酸水溶液（２．５２ｍＬ）を加え、４５℃で２時間、室温で１時間撹拌した。反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２〜酢酸エチルのみ〜酢酸エチル：メタノール＝２０：１）で精製することにより、標題化合物（２９．５ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ5.69 (dd, J= 15.2, 7.6 Hz, 1H), 5.60 (dd, J= 15.2, 8.8, 1H), 4.13-4.03 (m, 2H), 2.75 (dd, J= 18.4, 7.2 Hz, 1H), 2.43-1.20 (m, 22 H), 0.94 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 0.75-0.71 (m, 2H), 0.63-0.59 (m, 2H).
【０１８２】
実施例５：（２Ｅ）−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−２−（（１Ｅ，３Ｓ，４Ｓ）−７−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−４−メチルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−３−ヒドロキシ−５−オキソシクロペンチル）ヘプタ−２−エン酸〔化合物（１）−１０〕
【０１８３】
【化３３】
2020109096.tif 000034
【０１８４】
参考例９で合成した（２Ｅ）−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（（１Ｅ，３Ｓ，４Ｓ）−７−シクロプロピル−４−メチル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−ヒドロキシ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）シクロペンチル）ヘプタ−２−エン酸を用いて、実施例４と同様にジョーンズ酸化、脱ＴＨＰ化することにより、標題化合物を合成した。収率６６．４％。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ6.98 (dt, J= 15.6, 6.9 Hz, 1H), 5.98 (brs, 2H), 5.77 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 5.58 (dddd, J= 15.3, 15.3, 7.4, 6.8 Hz, 2H), 4.05-3.93 (m, 2H), 2.71 (dd, J= 18.2, 7.4 Hz, 1H), 2.40-1.00 (m, 16H), 0.89 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.71-0.67 (m, 2H), 0.59-0.55 (m, 2H).
【０１８５】
実施例６：７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（（１Ｅ，３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソシクロペンチル）ヘプタン酸〔化合物（１）−６〕
【０１８６】
【化３４】
2020109096.tif 000035
【０１８７】
参考例１０で合成した７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−アセトキシ−２−（（１Ｅ，４Ｓ）−４−メチル−３−オキソノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）シクロペンチル）ヘプタン酸メチルエステルから、参考例６、参考例７および実施例４と同様にして標題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ5.65 (dddd, J= 15.3, 15.3, 8.3, 7.2 Hz, 2H), 4.12-4.01 (m, 2H), 2.74 (dd, J= 18.0, 7.2 Hz, 1H),  2.45-1.96 (m, 11H), 1.79 (m, 1H), 1.50-1.40 (m, 4H), 1.40-1.30 (m, 7H), 1.13 (t, J= 6.9 Hz, 3H), 0.96 (d, J= 6.9 Hz, 3H).
【０１８８】
実施例７：（２Ｅ）−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（（１Ｅ，３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソシクロペンチル）ヘプタ−２−エン酸〔化合物（１）−７〕
【０１８９】
【化３５】
2020109096.tif 000036
【０１９０】
参考例１０で合成した７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−アセトキシ−２−（（１Ｅ，４Ｓ）−４−メチル−３−オキソノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）シクロペンチル）ヘプタン酸メチルエステルから、参考例６、参考例７、参考例８、参考例９および実施例５と同様にして標題化合物を合成した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.01 (dt, J= 15.4, 7.0 Hz, 1H), 5.80 (d, J= 15.4 Hz, 1H), 5.62 (dddd, J= 15.3, 15.3, 8.2, 7.7 Hz, 2H), 4.08-3.80 (m, 2H), 2.73 (dd, J= 18.3, 7.5 Hz, 1H),  2.46-1.70 (m, 11H), 1.87-1.30 (m, 8H), 1.14 (t, J= 7.4 Hz, 3H), 0.94 (t, J= 6.9 Hz, 3H).
【０１９１】
実施例８：７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（（１Ｅ，３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソシクロペンチル）ヘプタン酸（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルエステル〔化合物（１）−４〕
【０１９２】
【化３６】
2020109096.tif 000037
【０１９３】
実施例４と同様にして実施例６で中間体として得たオキソ−ビスＴＨＰエーテル体（２５０ｍｇ）をアセトン（４．５ｍＬ）に溶解し、０℃で４−クロロメチル−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オン（２０．８ｍｇ）を滴下した。そこへヨウ化ナトリウム（６８．４ｍｇ）、１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ−７−エン（８２．２ｍｇ）を加えて、同温で２１時間撹拌した。反応混合物にジエチルエーテルおよび飽和重曹水を加えて、水層をジエチルエーテルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンのみ〜ヘキサン：酢酸エチル＝１６：８４〜酢酸エチルのみ〜酢酸エチル：メタノール＝９８：２）で精製してエステル体（２７８ｍｇ）を得た。次に、得られたエステル体（２７８ｍｇ）にＴＨＦ（０．９５ｍＬ）および６５％酢酸水溶液（９．５ｍＬ）を加えて４５℃で１時間撹拌した。反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜１：５〜酢酸エチルのみ〜酢酸エチル：メタノール＝５０：１）で精製し、標題化合物（１６８．２ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ5.64 (dddd, J= 15.2, 15.2, 8.4, 7.1 Hz, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.13-3.99 (m, 2H), 2.74 (dd, J= 17.7, 7.5 Hz, 1H), 2.46-1.94 (m, 11H), 1.85-1.19 (m, 14H), 1.13 (d, J= 7.4 Hz, 3H), 0.95 (d, J= 4.2 Hz, 3H).
【０１９４】
実施例９：７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（（１Ｅ，３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソシクロペンチル）ヘプタン酸３，３−ジメチル−２−オキソブチルエステル〔化合物（１）−５〕
【０１９５】
【化３７】
2020109096.tif 000038
【０１９６】
実施例４と同様にして実施例６で中間体として得たオキソ−ビスＴＨＰエーテル体（２００．９ｍｇ）をアセトン（３．７ｍＬ）に溶解し、０℃で１−クロロピナコロン（２８．２ｍｇ）、ヨウ化ナトリウム（１４ｍｇ）および１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ−７−エン（１６．６ｍｇ）を加え、同温で１７時間撹拌した。反応混合物にジエチルエーテルおよび飽和重曹水を加えて、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンのみ〜ヘキサン：酢酸エチル＝１６：８４〜酢酸エチルのみ〜酢酸エチル：メタノール＝９５：５）で精製して、エステル体（１６３．６ｍｇ）を得た。次に、得られたエステル体（２１．６ｍｇ）にＴＨＦ（０．９５ｍＬ）および６５％酢酸水溶液（９．５ｍＬ）を加えて４５℃で２．５時間撹拌した。反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜酢酸エチルのみ）で精製し、標題化合物（１１６．６ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ5.76-5.57 (m, 2H), 4.88 (s, 2H), 4.18-4.00 (m, 2H), 2.82-2.68 (m, 1H), 2.46-1.95 (m, 10H), 1.85-1.17 (m, 12H), 1.21 (d, J= 4.7 Hz, 9H), 1.14 (dt, J= 7.4, 4.7 Hz, 3H), 0.97 (dd, J= 6.9, 4.5 Hz, 3H).
【０１９７】
実施例１０：２，２−ジフルオロ−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（（１Ｅ，３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソシクロペンチル）ヘプタン酸〔化合物（１）−８〕
【０１９８】
【化３８】
2020109096.tif 000039
【０１９９】
参考例１１で合成した７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−アセトキシ−２−ヒドロキシメチル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）シクロペンチル）−２，２−ジフルオロヘプタン酸メチルエステルから、参考例４〜参考例７および実施例４と同様にして標題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ5.60 (dddd, J= 15.2, 15.2, 8.4, 7.4 Hz, 2H), 4.03 (dd, J= 17.2, 8.4 Hz, 1H), 3.97 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 2.86-2.65 (m, 1H), 2.51-1.88 (m, 9H), 1.74 (m, 1H), 1.72-1.17 (m, 11H), 1.12 (t, J= 7.4 Hz, 3H), 0.94 (d, J= 6.8 Hz, 3H).19F NMR (282.65 M Hz, CD3OD) δ-106.42 (t, J= 15.4 Hz, 2F).
【０２００】
製剤例１：錠剤の製造
１）化合物（１）                                  ０．００３  ｇ
２）乳糖                                                ５０  ｇ
３）トウモロコシデンプン                                １５  ｇ
４）カルボキシメチルセルロースカルシウム                ４４  ｇ
５）ステアリン酸マグネシウム                              １  ｇ
１０００錠  計１１０．００３  ｇ
１）、２）、３）の全量および３０ｇの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４ｇの４）および１ｇの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例化合物３μｇを含有する錠剤１０００錠を得る。
【０２０１】
製剤例２：カプセルの製造
１）化合物（１）                                  ０．００３  ｇ
２）微粉末セルロース                                    １０  ｇ
３）乳糖                                                １９  ｇ
４）ステアリン酸マグネシウム                              １  ｇ
計  ３０．００３  ｇ
１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填して、１カプセルあたり実施例化合物３μｇを含有するカプセルを１０００カプセル得る。
【０２０２】
試験例１：ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ヒト血小板凝集抑制作用の評価
（１）ヒト多血小板血漿の調製
抗凝固剤として３．８ｗ／ｖ％クエン酸ナトリウムを用い、クエン酸ナトリウム溶液：血液（体積比）＝１：９の割合で、ヒト上腕静脈より採血し、遠心（１２０×ｇ、１０分間）して、上層の多血小板血漿（ＰＲＰ）を得た。更に、ＰＲＰを除いた血液を遠心（１７００×ｇ、１０分間）し、乏血小板血漿（ＰＰＰ）を得た。ＰＲＰの血小板数を測定して、血小板数を２５×１０４／μＬにＰＰＰで希釈調整した。
【０２０３】
（２）血小板凝集能の測定
血小板凝集能の測定はＢｏｒｎの方法（Nature, 1962, vol.194, p.927-929）に準じ、血小板凝集能測定装置（ＰＲＰ３１３Ｍ、アイ・エム・アイ株式会社）を用いて行った。ＰＲＰ  １９０μＬをガラスキュベットに入れ、血小板凝集能測定装置に装着後、被験物質として本発明化合物、リマプロスト（陽性対照物質）又は対照（０．２５ｖｏｌ％ジメチルスルホキシド〔ＤＭＳＯ〕）を５μＬ加え、３７℃で１０分間インキュベートした。凝集剤としてＡＤＰ（株式会社エル・エム・エス）を終濃度が３μｍｏｌ／Ｌになるように５μＬ加え、凝集を惹起し、凝集の最大反応を測定した。
【０２０４】
（３）血小板凝集抑制作用の評価
対照の最大凝集率を１００％として、被験物質の凝集抑制率を求め、ＳＡＳ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ９．１．３（Ｓｔａｔ  Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａ  Ｃｌｉｅｎｔ  Ｖｅｒ．  １．１  株式会社ＳＡＳ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｊａｐａｎ）の「Ｄｘ計算（直線のあてはめ）：ロジット変換なし」を用いてＩＣ５０を求めた。さらに、リマプロストのＩＣ５０値の活性を１００とした時の各被験物質の相対活性（％）を算出した。
結果を表１に示す。表１によれば、本発明化合物は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏヒト血小板凝集抑制作用試験において非常に強力な活性を示し、リマプロストの１０倍以上の活性を示すものもあった。
【０２０５】
【表１】
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【０２０６】
試験例２：ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ラット血小板凝集抑制作用の評価
（１）ラット多血小板血漿の調製
上記試験例１の（１）と同様に、８〜９週齢のＳＤ系雄性ラットの腹部大動脈より採血して、血小板数を６３．２×１０４／μＬにＰＰＰで希釈したＰＲＰを調製した。
【０２０７】
（２）血小板凝集能の測定
ＡＤＰの終濃度が２μｍｏｌ／Ｌである以外は、上記試験例１（２）と同様に、被験物質として本発明化合物、プロスタグランジンＥ１（ＰＧＥ１：陽性対照物質）又は対照を加えた場合の凝集の最大反応を測定した。
【０２０８】
（３）血小板凝集抑制作用の評価
上記試験例１の（３）と同様に、被験物質の凝集抑制率からＩＣ５０値を求め、ＰＧＥ１のＩＣ５０値の活性を１００とした時の各被験物質の相対活性（％）を算出した。
結果を表２に示す。本発明化合物は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏラット血小板凝集抑制作用試験において強力な活性を示した。なお、被験物質である化合物（１）−１〜（１）−３は、いずれもω鎖の水酸基の立体化学がＲ体とＳ体のジアステレオマー混合物である。従って、該混合物から有効な活性体（一方のジアステレオマー）のみを分離して、同様に上記試験を実施すれば、活性は約２倍になる可能性がある。
【０２０９】
【表２】
2020109096.tif 000041
【０２１０】
試験例３：ｅｘ  ｖｉｖｏ  モルモット血小板凝集抑制作用の持続性の評価
（１）ＩＣ５０値の測定
被験物質として本発明化合物（７９、１３２及び２６３ｎｍｏｌ／ｋｇの３用量）、リマプロスト（陽性対照物質：７９、２６３及び７８９ｎｍｏｌ／ｋｇの３用量）又は対照（０．２６ｖｏｌ％ＤＭＳＯを含む注射用水）を１０ｍＬ／ｋｇで、４〜１０週齢のＨａｒｔｌｅｙ系雄性モルモットに単回経口投与し、４時間後に腹部大動脈より採血を行い、血小板凝集能を測定し、上記試験例１（３）と同様に、凝集抑制活性のＩＣ５０値（０．５μｍｏｌ／ＬのＡＤＰで凝集を誘発）を算出した。
【０２１１】
（２）被験物質の投与及び多血小板血漿の調製
上記（１）の試験で算出したＩＣ５０を示す用量の化合物（１）−７（１６８ｎｍｏｌ／ｋｇ）、化合物（１）−９（１７８ｎｍｏｌ／ｋｇ）、化合物（１）−１０（１８７ｎｍｏｌ／ｋｇ）及びリマプロスト（２６６ｎｍｏｌ／ｋｇ）を単回経口投与し、１、２、４、６、１０、１６及び２４時間後に、上記試験例１（１）と同様に、モルモット腹部大動脈より採血して、血小板数を約６０×１０４／μＬにＰＰＰで希釈したＰＲＰを調製した（ｎ＝３〜４）。
【０２１２】
（３）血小板凝集能の測定
上記試験例１の（２）と同様に、Ｂｏｒｎの方法に準じ、血小板凝集能の測定を行った。ＰＲＰ  １９０μＬをガラスキュベットに入れ、血小板凝集能測定装置に装着後、３７℃で１０分間インキュベートした。凝集剤としてＡＤＰを終濃度が０．５μｍｏｌ／Ｌになるように１０μＬ加え、凝集を惹起し、凝集の最大反応を測定した。
【０２１３】
（４）血小板凝集抑制作用の持続性の評価
ＩＣ５０算出時の対照群の最大凝集率と被験物質の最大凝集率より、対照群を０％とした時の被験物質の最大凝集抑制率を求めた。さらに、縦軸を最大凝集抑制率（％）、横軸を被験物質投与後の時間（時間）とした最大凝集抑制率の時間経過を表したグラフにおいて、各測定時間においてプロットした最大凝集抑制率の点をつないだ直線と横軸によって囲まれた部分の面積をＡＵＣとして求めた。また、該グラフ上で最大凝集抑制率が０となる推定時間を凝集抑制が消滅する時間（抑制０時間）として求めた。
【０２１４】
結果を表３に示す。表３によれば、本発明化合物は、ｅｘ  ｖｉｖｏ  モルモット血小板凝集抑制作用試験において、投与後１時間から抑制０時間のＡＵＣ値（AUC:1-抑制0時間）は、本発明化合物がリマプロストより高値であり、本発明化合物がリマプロストより血小板凝集抑制作用が強いことが確認された。また、持続性の指標となる投与後６時間以降の凝集抑制率を評価した場合、本発明化合物はリマプロストと比べて、投与後６時間から抑制０時間のＡＵＣ値（AUC:6-抑制0時間）は高く、また、凝集抑制が消滅する時間（抑制０時間）も長いことから、本発明化合物がリマプロストより持続性に優れていることが確認された。
【０２１５】
【表３】
2020109096.tif 000042
【０２１６】
試験例４：ラット馬尾血流量増加作用の評価
（１）被験物質の投与
被験物質として、本発明化合物又はリマプロスト（陽性対照物質）を原則０．２６３、０．７８９及び２．６３ｎｍｏｌ／ｋｇでＳｌｃ：Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット（体重：約２００〜２５０ｇ）の尾静脈内に、インフュージョンポンプ（ｍｏｄｅｌ  １１、Ｈａｒｖａｒｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ）を用いて毎分０．２ｍＬの流速で１０分間持続注入した。なお、対照群には１ｖｏｌ％ＤＭＳＯ−生理食塩液を同様に投与した（各群５〜６匹）。
【０２１７】
（２）馬尾血流量の測定
ラットをハロタン麻酔下で腹臥位に保定し、ヒーター（日本医化）で保温した。ラットの腰背部を剃毛、切開して脊椎を露出し、第５腰椎の椎弓を切除して馬尾神経を露出した。馬尾血流は、露出した馬尾神経に対して約１ｍｍ上部に垂直になるように固定した非接触型プローブ（ＬＰ−ＮＣ特型、ユニークメディカル）を介してレーザードップラー血流計（ＴＢＦ−ＬＮ１、ユニークメディカル）を用いて、各被検物質の投与前から投与６０分後まで測定した。なお、開創部には流動パラフィンを充てんし、露出した馬尾神経の乾燥を防止した。
【０２１８】
（３）データ解析
得られたデータは１／４００秒ごとにＰｏｗｅｒＬａｂ８／３０（登録商標、ＭＬ８７０、ＡＤＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を介してパーソナルコンピュータに取り込み、ＬａｂＣｈａｒｔ（登録商標、ＡＤＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いて解析した。解析時点は投与前（投与０分）、投与３、５、８、１０、１３、１５、１８、２０、３０、４０、５０及び６０分後、または投与前（投与０分）、投与３、５、１０、１５、２０、３０、４０、５０及び６０分後とし、各時点における１０秒間の平均値を測定値とし、投与前値に対する変化率（％）を次式により求めた。
変化率（％）＝（各時点における投与後の測定値  −  投与前の測定値）／投与前の測定値×１００
さらに、各時点における対照群に対する変化率（％）の差〔Δ変化率（％）〕を次式により算出し、このΔ変化率の最大値を最大変化率とした。
Δ変化率（％）＝各時点における各個体の変化率  −  対照群の変化率の平均値
被験物質の各用量における最大変化率から直線回帰式により、馬尾血流量が２０％増加する用量（ＥＤ２０値）を求め、リマプロストのＥＤ２０値の活性を１００とした時の各被験物質の相対活性（％）を算出した。
結果を表４に示す。本発明化合物は、ラット馬尾血流量試験において強力な活性を示した。
【０２１９】
【表４】
2020109096.tif 000043
【産業上の利用可能性】
【０２２０】
本発明のプロスタグランジン誘導体は、医薬の有効成分として有用である。本発明のプロスタグランジン誘導体を有効成分とする医薬は、血流障害の予防または治療のための医薬として、特に、脊柱管狭窄症または慢性動脈閉塞症に伴う血流障害の予防または治療のための医薬として有用である。
【０２２１】
本願は、日本国で出願された特願２０１６−０９４１９６を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。