(57)【要約】      （修正有）【課題】炎症性バイオマーカーを選択的に除去することが可能なフィルタ又はカラムの利用を含む治療デバイスを提供する。【解決手段】治療デバイスは、チューブと、体外回路を通して血液を移動させるように構成された少なくとも１つのポンプを有し、前記体外回路と結合され、治療的低体温を誘導するように構成された血液温度調節器と、前記体外回路と結合され、蘇生後症候群（ＰＲＳ）を治療又は予防するために、１時間当たり２．５Ｌから２４Ｌのフィルタ又はカラムを通る血流量で、前記被験者の血液から、ＰＲＳを誘発する又は悪化させる血液成分を選択的に除去するように構成されたフィルタ又はカラムを備える。【選択図】図１
2020096971.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験者の蘇生後症候群（ＰＲＳ）を治療するための治療デバイスであって、前記治療デバイスは、
前記被験者との間で血液を輸送するための体外回路であって、
前記体外回路は、チューブと、前記体外回路を通して血液を移動させるように構成された少なくとも１つのポンプを有する、体外回路と、
前記体外回路と結合され、前記被験者に蘇生療法を提供する方法として、前記被験者の治療的低体温を誘導するように構成された血液温度調節器と、
前記体外回路と結合され、蘇生後症候群（ＰＲＳ）を治療又は予防するために、１時間当たり２．５Ｌから２４Ｌのフィルタ又はカラムを通る血流量で、前記被験者の血液から、ＰＲＳを誘発する又は悪化させる血液成分を選択的に除去するように構成されたフィルタ又はカラムを備える、治療デバイス。
【請求項２】
前記被験者の血液中の１つ又は複数のＰＲＳを誘発する又は悪化させる血液成分の性質及び／又は量に関する情報を検知し、表示するように構成される、
請求項１に記載の治療デバイス。
【請求項３】
前記被験者の血液中の１つ又は複数のＰＲＳを誘発する又は悪化させる血液成分の量に関する情報を検知し、表示するように構成される、
請求項１または２に記載の治療デバイス。
【請求項４】
前記情報に基づいて前記フィルタ又はカラムを通る流量を調節するように構成された、請求項３に記載の治療デバイス。
【請求項５】
可溶性のＰＲＳを誘発する又は悪化させる血液成分の存在及び／又は量を検出し、前記被験者の前記血液から前記検出された血液成分の１つ又は複数を選択的に除去する又は部分的に除去することが可能な、請求項３に記載の治療デバイス。
【請求項６】
ＩＬ−６血漿濃度レベルに関する情報を表示する、請求項１から５のいずれか一項に記載の治療デバイス。
【請求項７】
前記デバイスで濾過してから４５〜７５分後に２００μｇ／Ｌを上回るＩＬ−６血漿濃度レベルが検出された場合、前記フィルタ又はカラムを通る流量を増加させるか、又は濾過後の血液中のＩＬ−６血漿濃度レベルを２００μｇ／Ｌ未満に維持するように前記フィルタ又はカラムを通る流量を調節するように構成されている、請求項１から６のいずれか一項に記載の治療デバイス。
【請求項８】
前記ＰＲＳを誘発する又は悪化させる血液成分は、サイトカイン、インターロイキン、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、核因子カッパＢ（ＮＦ−κＢ）サブユニットｐ６５、インターフェロンγ、エラスターゼ、誘発性ＮＯシンターゼ、ヘムオキシゲナーゼ−１、フリーラジカル、細胞間接着分子、血管細胞接着分子−１、補体成分、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１）、ランテス（ＲＡＮＴＥＳ：Ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｏｎ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ，Ｎｏｒｍａｌ  Ｔ  Ｃｅｌｌ  Ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ａｎｄ  Ｓｅｃｒｅｔｅｄ）タンパク質及び／又はヴォンヴィレブランド因子（ＶＷＦ）の中から選択される、請求項１から７のいずれか一項に記載の治療デバイス。
【請求項９】
前記インターロイキンがＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−１０及びＩＬ−１５であり、前記細胞間接着分子がＩＣＡＭ１、ＩＣＡＭ２、ＩＣＡＭ３、ＩＣＡＭ４及びＩＣＡＭ５であり、前記フリーラジカルは遊離鉄ラジカル又はフリー酸素ラジカルであり、前記補体成分はＣ３ａ又は終末補体複合体（ＴＣＣ）である、請求項８に記載の治療デバイス。
【請求項１０】
選択的にＩＬ−６を除去する、請求項１から９のいずれか一項に記載の治療デバイス。
【請求項１１】
可搬式である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の治療デバイス。
【請求項１２】
前記フィルタ又はカラムがヒドロゲル層を備え、白血球、サイトカイン及び／又は他の血液成分を選択的に結合させることが可能な１つ又は複数の分子が前記ヒドロゲル層に固定されている、請求項１から１１のいずれか一項に記載の治療デバイス。
【請求項１３】
前記ヒドロゲルはデキストランである、請求項１２に記載の治療デバイス。
【請求項１４】
空気のない圧力チャンバ、圧力センサ、酸素供給器、血液漏出検知器、空気検知器、冷却器、加熱器、ＬＥＤタッチスクリーン及び／又は電池のうちの１つ又は複数をさらに備える、請求項１から１３のいずれか一項に記載の治療デバイス。
【請求項１５】
前記ＬＥＤタッチスクリーンが、濾過されるべき血液中の１つ又は複数のＰＲＳを誘発する又は悪化させる血液成分の性質及び／又は量に関する情報を表示する、請求項１４に記載の治療デバイス。
【請求項１６】
前記ＬＥＤタッチスクリーンがＩＬ−６血漿濃度レベルに関する情報を表示する、請求項１５に記載の治療デバイス。
【請求項１７】
濾過が開始された後およそ４５分以下の範囲内で濾過されるべき１つ又は複数のＰＲＳを誘発する又は悪化させる血液成分の性質及び／又は量に関する情報を検出及び表示するように構成された、請求項１５に記載の治療デバイス。
【請求項１８】
３０分の間隔で濾過されるべき血液中の１つ又は複数のＰＲＳを誘発する又は悪化させる血液成分の性質及び／又は量に関する情報を検出及び表示し、前記情報に基づいて前記フィルタ又はカラムを通る流量を調節するように構成された、請求項１５に記載の治療デバイス。
【請求項１９】
前記ＬＥＤタッチスクリーンが、濾過後の血液中の１つ又は複数のＰＲＳを誘発する又は悪化させる血液成分の性質及び／又は量に関する情報を表示する、請求項１４に記載の治療デバイス。
【請求項２０】
前記被験者に治療的低体温を誘発させるように構成された、請求項１３に記載の治療デバイス。
【請求項２１】
自動的な血漿回復及び圧力駆動式の自動流れ制御のために構成された、請求項１３に記載の治療デバイス。
【請求項２２】
前記フィルタ又はカラムが脱着式濾過モジュールの一部として存在する、請求項１３に記載の治療デバイス。
【請求項２３】
前記脱着式濾過モジュールを、除去されるべき１つ又は複数の血液成分に応じて前記デバイス内に挿入するために交換又は選択することができる、請求項２２に記載の治療デバイス。
【請求項２４】
１つ又は複数のシリンダ、及び前記１つ又は複数のシリンダの少なくとも部分的な内側表面上にフィルタ材を備える濾過モジュールをさらに備え、
被験者にＰＲＳを誘発させる又はＰＲＳを悪化させる血液成分又はその一部が前記１つ又は複数のシリンダ内に選択的に保持されるように、らせん経路に沿って前記１つ又は複数のシリンダ内に及び／又は前記１つ又は複数のシリンダを通るように血液を送るように構成された、請求項１から２３のいずれか一項に記載の治療デバイス。
【請求項２５】
前記１つ又は複数のシリンダ内に及び／又は前記１つ又は複数のシリンダを通るように送られた血液に対して遠心力を及ぼすことで、被験者にＰＲＳを誘発させる又はＰＲＳを悪化させる１つ又は複数の血液成分が前記フィルタ材と接触することになる、請求項２４に記載の治療デバイス。
【請求項２６】
前記１つ又は複数のシリンダ内で１０，０００から１００，０００Ｇの遠心力を得るように構成された、請求項２４に記載の治療デバイス。
【請求項２７】
前記フィルタは、遊離鉄を引き寄せる表面が活性化された濾過剤をさらに含む、請求項１から２６のいずれか一項に記載の治療デバイス。
【請求項２８】
前記フィルタは、拡大された表面積を有する、請求項１から２７のいずれか一項に記載の治療デバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[0001]本出願は、２０１４年３月３１日に提出された米国仮出願第６１／９７２，８２７号の優先権を主張しており、その開示は、その全体において本明細書に参照によりはっきりと組み込まれている。
【背景技術】
【０００２】
[0002]本発明は、被験者から炎症性バイオマーカー及び／又は血液成分を濾過又は除去することを含む、蘇生後症候群（ＰＲＳ）を治療又は予防する方法に関する。本発明はまた、蘇生後症候群に関する治療デバイスにも関する。
【０００３】
[0003]蘇生後症候群（ＰＲＳ）は、心拍停止及び／又は依然として治療するのが難しい循環系のその他の喪失の後に続く生理学的な事象の複合的なカスケードを表している。ＰＲＳは、敗血症の古典的な症状と多くの共通点を共有する。ＰＲＳは、高熱、低血圧及び多臓器不全によって特徴付けられる（Ｌａｕｒｅｎｔ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．４６（３）：４３２−３７，２００５，その全体において参照により本明細書に組み込まれている）。ＰＲＳはまた心肺停止後症候群としても知られており、これは蘇生後という用語が蘇生法の行為が完了したことを示唆するためである（Ｎｏｌａｎ等，Ｒｅｓｕｓｃｉｔａｔｉｏｎ  ７９：３５０−３７９，２００８，その全体において参照により本明細書に組み込まれている）。しかしながら患者が自発的な循環を回復した後、蘇生のより複雑な段階が始まる。同書。
【０００４】
[0004]ＰＲＳには、以下の（１）心拍停止後の脳の損傷、（２）心拍停止後の心筋の機能不全、及び（３）全身の虚血／再灌流反応などの病態生理学の過程が含まれる（Ｎｏｌａｎ等，Ｒｅｓｕｓｃｉｔａｔｉｏｎ  ７９：３５０−３７９，２００８）。当然のことながら、この症候群は一般に、心肺停止につながる最初の病理学的な要因によってさらに複雑になる。（Ｎｏｌａｎ等，Ｒｅｓｕｓｃｉｔａｔｉｏｎ  ７９：３５０−３７９，２００８）。
【０００５】
[0005]心拍停止後の脳の損傷は、脳血管の自己調節を損なう脳水腫及び／又は虚血後の神経変性につながる可能性がある。臨床所見には、昏睡、発作、ミオクローヌス、認知機能障害、遷延性植物状態、続発性パーキンソン症候群、皮質性パーキンソン病、皮質性卒中、脊髄卒中及び脳死が含まれる（Ｎｏｌａｎ等，Ｒｅｓｕｓｃｉｔａｔｉｏｎ  ７９：３５０−３７９，２００８）。
【０００６】
[0006]心拍停止後の心筋に関する機能不全は、全体的な運動機能減退（気絶心筋状態）、心拍出量の低下及び急性冠不全症候群につながる可能性がある。臨床所見には、急性心筋梗塞の早期の血管再生、低血圧症、律動不整及び心血管虚脱が含まれる（Ｎｏｌａｎ等、Ｒｅｓｕｓｃｉｔａｔｉｏｎ  ７９：３５０−３７９，２００８）。
【０００７】
[0007]全身の虚血／再灌流反応は、全身の炎症反応症候群、障害のある血圧調整、凝血の増加及び／又は凝血異常、副腎抑制及び／又は機能障害、障害のある組織の酸素送達及び利用、並びに感染に対する抵抗の低下につながる可能性がある。臨床所見には、進行中の組織の低酸素／虚血、低血圧、心血管虚脱、発熱（高熱）、高血糖症、多臓器不全及び感染が含まれる。（Ｎｏｌａｎ等，Ｒｅｓｕｓｃｉｔａｔｉｏｎ  ７９：３５０−３７９，２００８）。
【０００８】
[0008]ＰＲＳはまた補体活性化、白血球によるサイトカイン生成の適切な調整、接着分子の発現、サイトカイン放出及び血漿中の内毒素の存在に関連付けられてもいる（Ｌａｕｒｅｎｔ等，Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．４６（３）：４３２−３７，２００５；及びＡｄｒｉｅ等，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  １０：２０８−２１２，２００４，その全体において参照により本明細書に組み込まれている）。
【０００９】
[0009]初期に自発的な循環の回復を達成する患者に関して高い死亡率があり、この死亡率は、免疫システム及び多数の臓器に関連する病態生理学的反応に起因するものである（Ｎｏｌａｎ等，Ｒｅｓｕｓｃｉｔａｔｉｏｎ  ７９：３５０−３７９，２００８）。当然のことながら、ＰＲＳは神経細胞の機能不全又は死に至る可能性があり、その後患者にとって不幸な結果となり得る酸化的ストレスの増加に対応付けられている大きな炎症性反応によって特徴付けられる。
【００１０】
[0010]虚血後の血管再生（再灌流症候群）において、例えば酸素フリーラジカルの放出、凝血因子、補体活性化生成物及びサイトカインが生じる場合がある。先の研究は、心拍停止の非生存者は、生存者と比べてこのような炎症反応を促進するバイオマーカーが有意により大きく拡大していることを示している（Ａｄｒｉｅ等，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １０６：５６２−５６８，２００２；Ｓｉｐｏｓ等，Ｒｅｓｕｓｃｉｔａｔｉｏｎ  ８１：６０３−６０８，２０１０、これらの文献はその全体において参照により本明細書に組み込まれている）。さらにこのような因子の放出は、その表面接着分子の上方調節によって好中球の著しい活性化につながる（Ａｄｒｉｅ等，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  １０：２０８−２１２，２００４）。結果として生じる白血球接着は血管内皮の損傷において重要な段階であり、これは微小血管の透過性及び血栓の形成を増大させることにつながる。同書。炎症を促進させるだけでなく免疫を調節する循環サイトカイン並びに接着分子の上昇はＰＲＳの特徴であり、これは敗血症において観察される免疫学的疾患に似た症状を呈する。
【００１１】
[0011]ＰＲＳの治療は時間に影響されやすく、ＰＲＳ患者の手当は、例えば血行動態的に安定した患者だけでなく血行動態的に不安定な患者、及び／又は昏睡状態の患者など特定の範囲の患者に適応する必要がある。ＰＲＳ／心拍停止後症候群の段階は、以下の表において記載されるように分類されてよい。
【００１２】
【表１】
2020096971.tif 000003
【００１３】
他者は、心肺停止又は虚血事象後最初の２４時間の範囲内において多発性低酸素症が微小循環の機能障害につながり、結果として血中に有毒酵素及びフリーラジカルが急速に放出されることを指摘した（Ａｄｒｉｅ等，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １０６：５６２−５６８，２００２）。次の１〜３日にわたって心臓の機能及び全身の機能が改善するが、腸透過性も増大し、これが敗血症及び／又は多臓器不全につながる恐れがある。同書。心肺停止後の何日か後に深刻な感染が起こる、及び／又は患者が急速に衰えて死亡する場合もある。同書。
【００１４】
[0012]心室性細動心肺停止後の治療的な低体温法は神経系の結果を改善し、蘇生後の手当として勧められてきた。治療的な低体温法は、身体を冷却することで、心臓血管系内を循環している炎症性物質の量を減少させることから患者にとって有益であると考えられていた。しかしながら低体温法による心拍停止の豚モデルにおける最近の研究は、この動物がたとえ心肺停止において可能な限り早く冷却されたとしてもなおも炎症性反応が起こることを示唆している（全身の炎症のマーカーの対応する上方調節によって）（Ｓｉｐｏｓ等，Ｒｅｓｕｓｃｉｔａｔｉｏｎ  ８１：６０３−６０８，２０１０）。
【００１５】
[0013]多様なサイトカイン及び可溶性受容体の急激な上昇が、心肺停止後３時間ほどの早さで血流中で生じる。ＩＬ−６を含むいくつかのサイトカインは、生存者よりも非生存者において、並びに他の患者と比べて昇圧治療を要する患者においてより大きな上昇を示す（Ａｄｒｉｅ等，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  １０：２０８−２１２，２００４）。
【００１６】
[0014]しかしながらサイトカイン及び他の血液成分を血液から除去することは、特に循環系の喪失／心拍停止の後の短い期間においては困難な場合がある。例えば、サイトカイン及び他の毒素は、血液タンパク質アルブミンに結合し、従来の透析膜では、かなりの量のこのようなタンパク質結合毒素を血液から除去することはできない。これは、透析療法においてタンパク質不透過性の膜が一般に使用されるためである。その結果、敗血症患者の血液中の細胞結合型のサイトカインの濃度を最小限にするために持続的腎機能代替療法（ＣＲＲＴ）、結合血漿濾過吸着（ＣＰＦＡ）及び持続的静静脈血液透析濾過法（ＣＶＶＨＤＦ）などの体外回路が開発されてきた。しかしながら大抵の体外回路は、今日に至るまで主に人工腎臓又は灌流デバイスとして機能している。
【００１７】
[0015]心拍停止後の被験者の血液から有害物質を濾過する治療法、及びＰＲＳを有する被験者又はそのリスクのある被験者においてＰＲＳを治療又は予防する方法に対する要望が依然としてある。またＰＲＳを効果的に治療又は予防するために、血液成分を選択的に除去することが可能なデバイスに対する要望も依然としてある。
【発明の概要】
【００１８】
[0016]したがって、チューブと、少なくとも１つのポンプと、ＰＲＳを効果的に治療又は予防するために、１時間当たり少なくとも２．５Ｌのフィルタ又はカラムを通る血流量で、ＰＲＳを有するリスクを有する又はそのリスクが認識された患者の血液から白血球、サイトカイン及び／又は他の血液成分を選択式に除去するように構成されたカラム又はフィルタを備える治療デバイスが提供される。治療デバイスは任意選択で血液温度調節器を備える場合がある。
【００１９】
[0017]インターロイキン、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、核因子カッパＢ（ＮＦ−κＢ）サブユニットｐ６５、インターフェロンγ、エラスターゼ、誘発性ＮＯシンターゼ、ヘムオキシゲナーゼ−１、フリーラジカル、細胞間接着分子、血管細胞接着分子−１、補体成分、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１）、血小板やＴ細胞由来の好酸球走化性−（ＲＡＮＴＥＳ）−タンパク質及び／又はヴォンヴィレブランド因子（ＶＷＦ）を除去することが可能なカラム又はフィルタを備えるそのようなデバイスも提供される。インターロイキンには、例えばＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−１０及びＩＬ−１５が含まれる。インターロイキン接着分子ＩＣＡＭ１、ＩＣＡＭ２、ＩＣＡＭ３、ＩＣＡＭ４及びＩＣＡＭ５が含まれる。細胞間接着分子にはＩＣＡＭ１、ＩＣＡＭ２、ＩＣＡＭ３、ＩＣＡＭ４及びＩＣＡＭ５が含まれる。フリーラジカルは、これに限定するものではないが例えば、遊離鉄ラジカル、フリー酸素ラジカルであってよい。補体成分には例えば、Ｃ３ａ及び終末補体複合体（ＴＣＣ）が含まれる。
【００２０】
[0018]一実施形態において、デバイスは選択的にＩＬ−６を除去することができる。
【００２１】
[0019]一実施形態において、デバイスは可搬式であってよい。
【００２２】
[0020]一実施形態において、デバイスは、２．５〜５Ｌ／時の血液濾過速度のために構成されてよい。
【００２３】
[0021]フィルタ又はカラムがヒドロゲル層を備え、白血球、サイトカイン及び／又は他の血液成分を選択的に結合させることが可能な１つ又は複数の分子がヒドロゲル層に不動化されている上記に記載されるデバイスも提供される。一実施形態においてヒドロゲルはデキストランである。
【００２４】
[0022]本発明はまた、表面処理フィルタを備える上記に記載される治療デバイスを提供する。
【００２５】
[0023]チューブと、少なくとも１つのポンプと、血液温度調節器と、カラム又はフィルタとを備える治療デバイスもまた提供され、デバイスは、可溶性のＰＲＳを誘発する又は悪化させる血液成分の有無及び／又は量を検出し、被験者の血液から検出された血液成分の１つ又は複数を選択的に除去する又は部分的に除去することが可能である。
【００２６】
[0024]本発明はまた、空気のない圧力チャンバ、圧力センサ、酸素供給器、血液漏出検知器、空気検知器、冷却器、加熱器、ＬＥＤタッチスクリーン及び／又は電池のうちの１つ又は複数をさらに備えるそのようなデバイスも提供する。
【００２７】
[0025]一実施形態において、ＬＥＤタッチスクリーンは、濾過されるべき血液中の１つ又は複数のＰＲＳを誘発する又は悪化させる血液成分の性質及び／又は量に関する情報を表示する。例えばＬＥＤタッチスクリーンは、ＩＬ−６血漿濃度レベルに関する情報を表示することができる。デバイスはまた、濾過が開始された後、およそ４５分以下の範囲内で濾過されるべき１つ又は複数のＰＲＳを誘発する又は悪化させる血液成分の性質及び／又は量に関する情報を検出及び／表示するように構成されてよい。デバイスはまた、３０分の間隔で濾過されるべき血液中の１つ又は複数のＰＲＳを誘発する又は悪化させる血液成分の性質及び／又は量に関する情報を検出及び表示し、その情報に基づいてフィルタ又はカラムを通る流量を調節するように構成される場合もある。
【００２８】
[0026]一実施形態において、デバイスは、デバイスで濾過後４５〜７５分後に２００μｇ／Ｌを上回るＩＬ−６血漿濃度レベルが検出された場合、フィルタ又はカラムを通る流量を増加させるように構成されてよい。
【００２９】
[0027]ＬＥＤタッチスクリーンが、濾過後の血液中の１つ又は複数のＰＲＳを誘発する又は悪化させる血液成分の性質及び／又は量に関する情報を表示するそのようなデバイスも提供される。
【００３０】
[0028]濾過後の血液中のＩＬ−６血漿濃度レベルを２００μｇ／Ｌ未満に維持するようにフィルタ又はカラムを通る流量を調節する上記に記載したデバイスも提供される。
【００３１】
[0029]一実施形態において、本発明の治療デバイスは、被験者に治療的低体温を誘発させるように構成される場合がある。
【００３２】
[0030]本発明のデバイスはまた、自動的な血漿回復及び圧力駆動式の自動流れ制御のために構成される場合がある。
【００３３】
[0031]一実施形態において、フィルタ又はカラムは、脱着式濾過モジュールの一部として存在する場合もある。脱着式モジュールを、除去されるべき１つ又は複数の血液成分に応じてデバイス内に挿入するために交換又は選択することができる。
【００３４】
[0032]別の態様において、ポンプと、１つ又は複数のシリンダ及び１つ又は複数のシリンダの少なくとも部分的な内側表面上にフィルタ材を備える濾過モジュールとを備える血液を濾過するための治療デバイスも提供され、治療デバイスは、被験者にＰＲＳを誘発させる又はＰＲＳを悪化させる血液成分又はその一部が１つ又は複数のシリンダ内に選択的に保持されるように、らせん経路に沿って１つ又は複数のシリンダ内に及び／又は１つ又は複数のシリンダを通るように血液を送るように構成されている。そのようなデバイスは、例えば血液を高速の回転運動と組み合わせて上方向にゆっくりと注入し１つ又は複数のシリンダ内に及び／又は１つ又は複数のシリンダを通るように送られた血液に対して遠心力を及ぼすことで、被験者にＰＲＳを誘発させる又はＰＲＳを悪化させる１つ又は複数の血液成分がフィルタ材と接触することになる。一実施形態において治療デバイスは、１つ又は複数のシリンダ内で１０，０００から１００，０００Ｇの遠心力を得るように構成されてよい。
【００３５】
[0033]別のシステムでは、サイズベースの細孔式の濾過ではなく、生物化合物特有の接着を利用して血液を濾過する。一実施形態において、密なフィルタが血液が流れる大きな表面積を有するようにらせん形に巻かれたフィルタが構築される。フィルタは、血液が収容される外側筐体で構築されており、これはシリンダの側壁と２つの端部キャップ（図５Ａ）で構成されている。筐体の内側はフィルタ要素（図５Ｂ）であり、そのフィルタ入口及び出口は、密閉された穴を介して端部キャップの壁を貫通して突き出ている。血液は流体入口から内管の中へとらせん式に流れ込み、その後流体出口を介してらせん形の空間へと流れ込む。血液はらせん形の空間内をらせん式に流れ、らせん形状のために極めて大きな表面積に曝されることになる。そのため、例えば６インチの直径及び６インチの長さ及び０．２インチのらせん形における層の間の間隔のフィルタの場合、血液／フィルタの接触の表面積は９００平方インチである。フィルタ要素は実質的に不浸透性で可撓性であるが、比較的血液不活性の組成物、例えばポリエチレン又はセルロースの半剛性の基材支持層の積層構造である。その表面に活性表面マトリクスが積層され、一部のケースでは、このマトリクスは、明確に定義された化学反応を利用して分子が共有接着することができるカルボキシメチルデキストランでできている（Ｌｏｆａｓ  Ｓ，Ｊｏｈｎｓｓｏｎ  Ｂ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．２１：１５２６−１５２８，１９９０を参照）。デキストラン層は、血液に接着する薬剤の助けとなる懸濁ヒドロゲルを形成する。一般にカルボキシメチルデキストランは、表面に対する生物分子の非特異的な結合を最小限度に抑え、表面の結合力を高める。デキストランの界面化学は、疎水性、親油性又は低下した電荷など特性が改変された表面を提供することで修正される場合もある。
【００３６】
[0034]柔軟なオーバーモールド式の密閉及び間隔を空ける隆起部が積層構造体の外周にオーバーモールドされることで、この隆起部が内管の周りに巻き付けられる際、それは多様な密閉機能を提供し、すなわち１）それは内管に接して密閉する、２）それは２つの端部において隣接する層に接して密閉することで血流を強制的にらせん形にのみ流れるようにする、３）それが外管に接して密閉する、並びにフィルタ要素がシリンダの側壁内に配置され、２つの端部キャップがシリンダの側壁に接着される又は超音波溶接される前に所定の位置に配置され圧縮される際、それらは端部キャップ及び側壁に接して密閉する。
【００３７】
[0035]例えばＹａｎｇ等，Ｌａｂ  Ｃｈｉｐ  ５：１０１７−１０２３，２００５において記載したように、その表面はＰＲＳを誘発する又は悪化させる血液成分に接着するように機能化される。例えばＩＬ−８固有の接着に関して「ＩＬ−８の異なるエピトープを識別する２つの単クローン抗体」が使用されてよい。「ＭＡＢ２０８は、ヒトＩＬ−８に対して生じており、その後Ｒ＆Ｄシステム（Ｃｌｏｎｅ  Ｎｏ．６２１７．１１１；Ｃａｔ．Ｎｏ．ＭＡＢ２０８）によってプロテインＧカラムがマウスの腹水から精製したマウス免疫グロブリンＧ１（ＩｇＧ１）である。ＪＫ８−２は、ヒトＩＬ−８に対して生じ、Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ（サンディエゴ、カリフォルニア州；Ｃｌｏｎｅ  Ｎｏ．ＪＫ８−２；Ｃａｔ．Ｎｏ．５０８５０２）によって産生されたマウスＩｇＧ１である。それはプロテインＧアフィニティークロマトグラフィーによって浄化され、その後ビオチニル化された。研磨ステップとして、我々の実験室によってサイズ排除クロマトグラフィー（Ｓｕｐｅｒｄｅｘ−２００ゲル濾過カラムを備えたＡｍｅｒｓｈａｍ  ＦＰＬＣ）が適用されて両方の単クローン抗体からアルブミンなどの他のタンパク質の痕跡をなくした。抗体の一部がＨＢＳ−ＥＰバッファ内に収集され、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（ビルリカ、マサチューセッツ州；Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｎｏ．ＵＦＣ９０１０２４）からの超遠心フィルタデバイス（１０ｋＤａ）によって濃縮された。ＳＤＳ−ＰＡＧＥ及びＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ質量分析によって純度が測定された。Ｐｉｅｒｃｅ（ロックフォード、イリノイ州；Ｃａｔ．Ｎｏ．２３２３５）からのマイクロＢＣＡプロテインアッセイキットを使用して濃度が測定された。」同書。他の単クローン抗体を使用してこれらのＰＲＳを誘発する又は悪化させる血液成分の１つ又は複数を結合させることもできる。
【００３８】
[0036]或いは表面マトリクスは、血流内の遊離鉄に接着するように機能化される場合もある。遊離鉄は典型的にはＦｅ３＋の形態であり、表面マトリクスの表面を機能化するのに使用することができる例えばシデロフォーなどの鉄結合化合物によって捕捉することができる。シデロフォーは、低分子重量の細菌及び菌類によって合成される鉄錯化化合物であり、微生物に鉄を送達するように働く。フェリオキサミンが１つの例である。シデロフォーは、その化学構造に従って５つの基本的なグループ、すなわちヒドロキサメート、カテコレート、カルボキシレート、複素環式化合物及び混合種に分類される。全ての天然のシデロフォーは選択的にキレートＦｅ（ＩＩＩ）（に接着する）ように設計される（参考文献：Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｉｒｏｎ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，Ｒｏｂｅｒｔ  Ｃｒｉｃｈｔｏｎ，２００１，Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ）。
【００３９】
[0037]血液は、フィルタ要素のらせん形の空間内でらせん式に循環され、それが外管の出口取込口に到達するまで外向きに流れ、その中を通って血液は外管へと流れ、最終的に排出口から出ていく。デバイスは、入口において圧力を利用し、排出口において負圧を利用することができる。フィルタは、代替として血流が中央の管に向かって内向きにらせん式に流れるように構成される場合もあり、その場合中央の管が排出口となり、外管は取込口となる。表面マトリクスは、スパンポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、セルロースアセテート、ポリウレタン、ナイロン、ポリアクリロニトリル及びポリプロピレンなどの代替の材料で構成されてよい。
【００４０】
[0038]内管上に特徴的な機構、すなわちオーバーモールドされた隆起部を形成し、そこに半剛性の基材の最も奥の縁部が取り付けられ、その後心棒として内管の周りに半剛性の基材を巻き付けることによって半剛性の基材を円筒形のらせん形状に形成することができる。半剛性の基材は、熱形成することができるポリマーであってよく、この材料は、巻き付け作業が行われる際、それを柔らかくするために加熱することができる。フィルタ要素が中に着座する端部キャップの内側の合致する面が円錐形に成形されることで、最終的な組立のために全ての構成要素が併せて加圧される際、端部キャップの内側の壁が、フィルタ要素の頂部及び底部においてオーバーモールドされた密閉縁部上に内向きに押し込まれ、これによりフィルタ要素の端部面を密閉する。密閉作用を高めるために、フィルタ要素の端部は、シリコンなどの非生物活性密閉材によって密閉される場合もある。
【００４１】
[0039]可撓性の半剛性支持層は、平滑な面と、好ましくは血液に対して低い結合力の材料で処理され得る表面の両方を有することで半剛性の支持層の表面に沿った最大限の層流に貢献している。一方、表面マトリクスを粗くすることは、その表面に沿った乱流の非層流が生じることになる。これらの２つの表面特性により、血液量の内側及び外側領域に対して異なる速度を有する血液が生じることになる。このような格差のある速度によって、血液量を押し流し混合する作用が生じ、これにより全ての血液量と活性化された表面マトリクスとの接触を向上させ、さらに作用物質の除去も向上させる。
【００４２】
[0040]ＰＲＳを効果的に治療又は予防するために、１時間当たり少なくとも２．５Ｌのフィルタを通る血流量で、ＰＲＳを有するリスクを有する又はそのリスクが認識された患者の血液から白血球及び／又は可溶性の血液成分を除去することが可能なフィルタ材を備えるフィルタ又はカラムもまた提供される。フィルタ又はカラムは、血液からサイトカインを選択的に除去する場合もある。
【００４３】
[0041]被験者から血液試料を得るためのモジュールと、心肺停止、虚血又は循環系のその他の喪失の後に被験者の血液中に存在する１つ又は複数のバイオマーカーの有無又は量を測定及び／又は識別するためのモジュールと、測定及び／又は識別された１つ又は複数のバイオマーカーの有無又は量に基づいて前記被験者に関する治療処置を決定し表示することが可能なモジュール及びＬＥＤスクリーンと、調節可能なフィルタモジュールとを備えるシステムもまた提供される。
【００４４】
[0042]上記に記載したデバイスによってＰＲＳを有するリスクを有する又はそのリスクが認識された患者の血液を濾過するステップを含む、ＰＲＳを治療又は予防する方法もまた提供される。
【００４５】
[0043]ＰＲＳを効果的に治療又は予防するために、１時間当たり少なくとも２．５Ｌの流量で白血球、サイトカイン、フリーラジカル、ヴォンヴィレブランド因子及び／又は可溶性の血液成分を除去するように構成されたデバイスを通るようにＰＲＳのリスクの患者の血液を通過させるステップを含む、ＰＲＳを治療又は予防する方法もまた提供される。一実施形態において、血液がこのデバイスを通過する際、抗凝血剤、キレート剤及び／又はグルココルチコイドが血液に添加されるそのような方法も提供される。抗凝血剤は、抗凝血シトラートデキストロース溶液Ａ（ＡＣＤ−Ａ）又はヘパリンであってよい。デバイスが体外の血液循環のために構成されるそのような方法も提供される。例えば、方法は、白血球を除去するために体外で血液を濾過するステップを含む場合もある。除去されるべき白血球は、リンパ球、顆粒球及び／又は単球であってよい。一実施形態において、方法は末梢好中球の部分的な除去を含む。
【００４６】
[0044]ＰＲＳのリスクのある被験者において低体温を誘発させ、ＰＲＳのリスクのある被験者の血液を上記に記載されるデバイスを通るように通過させるステップを含むＰＲＳを治療又は予防する方法も提供される。
【００４７】
[0045]一実施形態において、層を形成する表面活性化された繊維シート及び基材支持体であって、この層が内管の周りにらせん形に巻き付けられている繊維シート及び基材支持体と、繊維シートの少なくとも部分的な表面に隣接する空間とを備える円筒形のフィルタ要素であって、らせん経路内に血流を収容し血液が繊維シートと接触することを可能にすることで、被験者にＰＲＳを誘発する若しくは悪化させる血液成分又はその一部がフィルタ要素内に選択的に維持されるように構成された円筒形のフィルタ要素も提供される。一実施形態において、そのような円筒形のフィルタ要素は、平滑な表面と、血液中で低い結合力の材料によって処理された表面とを有する可撓性の半剛性の支持層を備える。一実施形態において、そのような円筒形のフィルタ要素は、その表面に沿った乱流の非層流のための粗面マトリクスを備える場合もある。
【００４８】
[0046]一実施形態において、遊離鉄を引き寄せる表面が活性化された濾過剤を備えるフィルタ要素であって、ＰＲＳを効果的に治療又は予防するために、１時間当たり少なくとも２．５Ｌのフィルタ要素を通る血流量でＰＲＳを有するリスクを有する、又はそのリスクが認識された患者の血液から遊離鉄を選択的に除去するように構成されたフィルタ要素を備える治療デバイスが提供される。
【００４９】
[0047]一実施形態において、ＰＲＳを効果的に治療又は予防するために、１時間当たり少なくとも２．５Ｌのフィルタ要素を通る血流量でＰＲＳを有するリスクを有する、又はそのリスクが認識された患者の血液から１つ又は複数のＰＲＳを誘発する又は悪化させる血液成分を効果的にかつ選択的に除去するために拡大された表面積を有するフィルタ材を備えるフィルタ要素が提供される。一実施形態において、フィルタ要素は、炭素ナノ繊維又は焼結ナノ粒子を含むことができる。一実施形態において、フィルタ材の表面積は化学気相堆積によって拡大されてよい。
【００５０】
[0048]別の実施形態において、拡大された表面積を有するフィルタ要素を作成する方法が提供され、方法は、ＲＳを効果的に治療又は予防するために、１時間当たり少なくとも２．５Ｌのフィルタ要素を通る血流量でＰＲＳを有するリスクを有する又はそのリスクが認識された患者の血液から白血球及び／又は可溶性の血液成分を除去することが可能なフィルタ材を実現するステップと、フィルタ材にナノ繊維を結合させる又はフィルタ材に焼結ナノ粒子を結合させるステップとを含む。
【００５１】
[0049]別の実施形態において、拡大された表面積を有するフィルタ要素を作成する方法が提供され、方法は、ＲＳを効果的に治療又は予防するために、１時間当たり少なくとも２．５Ｌのフィルタ要素を通る血流量でＰＲＳを有するリスクを有する又はそのリスクが認識された患者の血液から白血球及び／又は可溶性の血液成分を除去することが可能なフィルタ材を得るステップと、フィルタ材を化学気相堆積に曝すステップとを含む。
【図面の簡単な説明】
【００５２】
【図１】蘇生後症候群を効果的に治療するために患者の血液から白血球、サイトカイン、及び／又はその他の血液成分を除去することができる携帯デバイスを示す図である。
【図２】蘇生後症候群を有する又は有するリスクのある被験者の血液を濾過するための筒状カラムを示す図である。
【図３Ａ】蘇生後症候群を有する又は有するリスクのある被験者の血液を濾過するためのフィルタモジュールを示す図である。
【図３Ｂ】１つ又は複数の種類の細胞及び／又はその他の血液成分を除去するためのフィルタモジュールに含めることができる３つの考え得る膜を示す図である。
【図４Ａ】膜フィルタ又は表面処理フィルタを備える内側表面を有する円錐状シリンダの部分図である。
【図４Ｂ】複数の円錐状フィルタと、当該フィルタ用のハウジングと、ベースとを備える着脱式フィルタモジュールを示す図である。
【図５Ａ】フィルタ要素の外側ハウジングを示す図である。
【図５Ｂ】外側ハウジングに置くことができるフィルタ要素を示す図である。
【図６】被験者からのＩＬ−６の体外濾過を示す図である。
【図７】少なくとも２．５Ｌ／時の血流速度を達成することができるデバイスを用いた、蘇生後症候群に対して取り得る一連の治療又は予防を示すフロー図である。
【図８】蘇生後症候群に対する一連の治療を決定するための１つの考え得る方法を示すフロー図である。
【発明を実施するための形態】
【００５３】
[0061]本明細書で使用するように、「ａ」、「ａｎ」の単数形及び「ｔｈｅ」は、文脈上そうでないと明確に指示されていない限り、複数形も包含している。例えば、「サイトカイン」への言及は、特に除外しない限り、１つ又は複数のサイトカインの混合物が存在し得ることも意味している。
【００５４】
[0062]他に指示がある場合を除き、本明細書及び特許請求の範囲において使用される、成分量、反応条件などを表す全ての数は、全ての例において「約」の用語で修飾されるものとして理解されるものとする。したがって、別段の指示がない限り、本明細書及び特許請求の範囲に記載の数値パラメータは、本発明によって得ようとする所望の特性に応じて変化し得る近似値である。少なくとも、また特許請求の範囲に対する均等論の適用を制限する試みと考えられるものではないが、各数値パラメータは有効桁数及び通常の丸め手法に照らして解釈されるべきである。
【００５５】
[0063]さらに、本明細書内の数値範囲の記載は、その範囲内の全ての数値及び数値範囲の開示であると考えられる。例えば、範囲が約１〜約５０である場合、その範囲には、例えば、１、７、３４、４６．１、２３．７、又はその範囲内の任意の他の値若しくは範囲が含まれると考えられる。
【００５６】
[0064]本明細書において開示される多様な実施形態は、特に別段の記載がない限り、個別にまた多様な組合せにおいて用いることができる。
デバイス
【００５７】
[0065]本発明者によって発明されたデバイスは、蘇生後症候群（ＰＲＳ）を効果的に治療又は予防するために、チューブと、少なくとも１つのポンプと、蘇生後症候群を有する又はそのリスクが認識された患者の血液から白血球、サイトカイン、及び／又はその他の血液成分を選択的に除去することができるカラム又はフィルタとを備えることができる。本デバイスは、治療用とすることができ、蘇生後症候群及び／又は蘇生後症候群の１つ又は複数の症状を治療又は予防するためのデバイスとして機能することが可能である。例えば、本デバイスは、被験者の低体温を誘発させたり、被験者から血液を吸い上げて受け取ったり、１つ又は複数のフィルタモジュールを通して被験者から血液を吸い上げたり、被験者の血液を濾過して蘇生後症候群を引き起こす又は悪化させる有害物質を除去したり、及び／又は被験者の血液を当該被験者へ戻したりすることができる。本デバイスは、濾過、加熱又は冷却、或いはその他の治療のために、体外に血液を吸い上げるように機能することができる。
【００５８】
[0066]別の実施形態では、チューブと、少なくとも１つのポンプと、血液温度調節器と、カラム又はフィルタとを備える治療デバイスが提供され、本デバイスは、ＰＲＳを誘発する若しくは悪化させる可溶性血液成分の有無及び／又は量を検出し、被験者の血液から検出された血液成分のうち１つ又は複数を選択的に除去する又は部分的に除去することができる。
【００５９】
[0067]一実施形態では、ポンプと、１つ又は複数のシリンダと当該１つ又は複数のシリンダの少なくとも内側表面の一部にあるフィルタ材とを備えるフィルタリングモジュールと、を備える治療デバイスが提供され、当該治療デバイスは、被験者にＰＲＳを誘発させるか又は悪化させる血液成分又はその成分の一部が当該１つ又は複数のシリンダ内に選択的に保持されるように、らせん経路に沿って当該１つ又は複数のシリンダ内へ及び／又は当該シリンダを通して血液を送るように構成されている。このようなデバイスでは、特定の動作機構に束縛されることなく、被験者のＰＲＳを誘発する若しくは悪化させる１つ又は複数の血液成分が当該フィルタ材に接触するように、遠心力が、当該１つ又は複数のシリンダ内へ送られたか又は当該１つ又は複数のシリンダを通して送られた血液に作用する。本デバイスは、例えば、上方向に血液を徐々に注入し同時に流体内容物を回転させて、１つ又は複数のシリンダ内へ送られた及び／又は１つ又は複数のシリンダを通して送られた血液に遠心力を作用させることができる。このようにして、血液は１つ又は複数のシリンダの内側表面のフィルタ材に接触し、ＰＲＳを誘発又は悪化させる物質を選択的に保持しつつ、濾過物を重力を介して濾過モジュールのベースに戻して、そこでさらに循環させて被験者へ戻すことができる。こうしたデバイスは、デバイスを通じて高血流速度であっても、迅速かつ効果的な選択血液成分の除去及び／又は保持を実現する。本デバイスの１つ又は複数のシリンダ内の遠心力は、１０，０００〜１００，０００Ｇ、２０，０００〜８０，０００Ｇ、２５，０００〜７５，０００Ｇ、又は５０，０００Ｇとすることができる。
【００６０】
[0068]別の実施形態では、チューブと、少なくとも１つのポンプと、血液温度調節器と、蘇生後症候群を効果的に治療又は予防するために患者の血液から白血球、サイトカイン、及び／又はその他の血液成分を除去することができる着脱式モジュールとを備えるデバイスが提供される。また、蘇生後症候群の間に発現上昇したサイトカインを着脱式モジュールが選択的に除去するようなデバイスも提供される。また、着脱式モジュールが、フリーイオンラジカルを選択的に除去するようなデバイスも提供される。また、除去対象の血液成分に応じて着脱式モジュールを交換又は選択してデバイスに挿入することができるようなデバイスも提供される。カセット式チューブシステムとスライド式ステータポンプとを含むことができ、それによりチューブの準備時間を減少させることができる。動脈チューブ及び静脈チューブを同時に搭載することができ、カセット式チューブの使用により空気検知器の正しい配置が可能になる。スライド式ステータポンプも、屈曲のないチューブ構成を備える。
【００６１】
[0069]本明細書において提示されるデバイスは、治療的アフェレーシス及び／又は持続的腎置換治療が可能である。本デバイスは、例えば、自動血漿回復することができ、及び／又は圧力駆動式自動流れ制御を有することができる。本デバイスは、自動プライミングすることができ、それによって従来のデバイスに比べてプライミング時間が短縮される。また、自動プライミングによって、プライミングボリュームの低減と安全性の向上が達成される。
【００６２】
[0070]一実施形態では、本デバイスは、高容量血液濾過デバイスとすることができる。本デバイスは、例えば、１〜４００ｍｌ／分の血流速度を達成することができる。好適な実施形態においては、本デバイスでは、２００〜４００ｍｌ／分、３００〜３７５ｍｌ／分、又は３５０ｍｌ／分の血流速度が可能である。
【００６３】
[0071]一実施形態では、２００μｇ／Ｌを上回るＩＬ−６血漿濃度レベル或いは別のサイトカイン又は血液成分レベルが検出された場合に、フィルタ又はカラムを通る流量を増加させるように本デバイスは構成されている。血漿濃度レベルは、特に限定されない。例えば、被験者のＩＬ−６血漿濃度レベルが１５０〜５００μｇ／Ｌを超える場合、本デバイスは、そのような濃度を検出し、それに応じてフィルタ又はカラムを通る流量を調整することができる。また、本デバイスは、一定の毒性閾値を下回るＰＲＳを誘発又は悪化させる血液成分の血漿濃度レベルを維持するために、フィルタ又はカラムを通る流量を調整することができる。例えば、本デバイスは、濾過済み血液中のＩＬ−６血漿濃度レベルを１５０、１７５、１９０、２００、２１０、又は２５０μｇ／Ｌ未満に維持するために、フィルタ又はカラムを通る流量を調整するように構成することができる。
【００６４】
[0072]同様に、検出及び／又は濾過／流量調整のタイミングは特に限定されない。本デバイスは、蘇生後症候群を有するリスクがある又は有する被験者から試料を採取した後、例えば、４５分、５０分、６０分、６５分、７０分、７５分など任意の時点で血液成分レベルの測定値を得ることができる。本デバイスは、サイトカイン、フリーラジカルなどの血液成分のレベルを、１０分、１５分、２０分、３０分、４５分などの間隔で検出するようにさらに構成することができる。
【００６５】
[0073]本発明のデバイスでは、血液濾過速度の範囲も可能となる。例えば、本明細書に記載の本デバイスの血液濾過速度は、０．９〜１０Ｌ／時、１〜９Ｌ／時、２〜８Ｌ／時、２．５〜５Ｌ／時、３Ｌ／時、４Ｌ／時、６Ｌ／時、７Ｌ／時の血液濾過速度を達成することができる。
【００６６】
[0074]好適な実施形態では、本デバイスは体外循環用に構成することができる。本デバイスは、固定式又は可搬式とすることができる。可搬式デバイスは、蘇生後症候群のリスクがある患者のところに運搬、搬送、又は転動させるのに便利なように、例えば、車輪を有し及び／又は軽量でコンパクトにすることができる。
フィルタとカラム
【００６７】
[0075]本デバイスのフィルタは、特に限定されず、例えば、市販のフィルタ等から選択することができる。フィルタは、例えば、本明細書に各々その全体が参考として援用される米国特許第８４９６８３３号、米国特許第７６４１７９４号及び米国特許第７６５５１４６号に記載された白血球除去フィルタであってよい。一実施形態では、フィルタは、表面処理フィルタであってよい。
【００６８】
[0076]同様に、本デバイスのカラムは、特に限定されず、白血球アフェレーシスカラム又は白血球を除去することができる市販のカラムでよい。
【００６９】
[0077]当業者には、除去対象の血液成分及び／又は除去済み血液成分の性質及び／又は量に基づいてフィルタ又はカラムを選択できることが理解されるだろう。本発明のフィルタ及びカラムは、効果的に蘇生後症候群を治療又は予防するために、患者の血液から白血球、サイトカイン、及び／又はその他の血液成分を除去することができる。除去対象となる白血球としては、例えば、顆粒球（例えば、好中球、好酸球、又は好塩基球）、マクロファージ、単球及び／又はリンパ球（例えば、Ｂ細胞及びＴ細胞）が挙げられる。本発明のフィルタ及びカラムは、特定の種類の細胞の全部又は一部の量を除去することができる。例えば、本発明のフィルタ及び／又はカラムは、ＰＲＳを有する又は有するリスクのある被験者の血液から末梢好中球を部分的に除去することができる。同様に、本発明のフィルタ及びカラムは、特定の種類のサイトカインの全部、又は１つ又は複数の種類のサイトカインの一部の量又は割合だけを除去することができる。除去対象のサイトカインとしては、本明細書に記載された任意のサイトカインが含まれる。例えば、フィルタ又はカラムは、被験者の血液中の可溶性ＩＬ−６レベルを９０％、７５％、６０％、５０％、４０％などずつ低減するように構成することができる。
【００７０】
[0078]カラム又はフィルタは、遊離鉄、遊離鉄ラジカル、補体成分、ヴォンヴィレブランド因子、フリー酸素ラジカルなどを選択的に除去するように構成することもできる。
【００７１】
[0079]カラム又はフィルタは、２５〜５００ｍＬ、５０〜３００ｍＬ、１００〜２００ｍＬ、１２５〜１７５ｍＬ、又は１５０ｍＬの容積を有することができ、円筒又は円錐形状とすることができる。カラム又はフィルタは、高さ５０〜６００ｍｍ、高さ７５〜５００ｍｍ、高さ１００〜４００ｍｍ、高さ１２５〜３５０ｍｍ、高さ１５０〜３００ｍｍ、高さ１７５〜２５０ｍｍ、高さ２００〜２２５ｍｍ、高さ５５０ｍｍ、４５０ｍｍ、又は３７５ｍｍとすることができる。一実施形態では、本デバイスは、サイズ、フィルタ又は膜の結合能力、或いは、例えば、細胞型、タンパク質電荷、又はアミノ酸配列についての特異性に基づいて、血液成分を選択的に保持するか又は除去する複数の円錐状フィルタ又は膜を備えることができる。
【００７２】
[0080]カラムは、直径１０〜２２０ｍｍ、２０〜２００ｍｍ、３０〜１８０ｍｍ、４０〜１６０ｍｍ、５０〜１５０ｍｍ、７５〜１００ｍｍ、６０ｍｍ、７０ｍｍ、８０ｍｍ、９０ｍｍ、１１０ｍｍ、１２０ｍｍ、１３０ｍｍ、１４０ｍｍ、１７０ｍｍ、又は１９０ｍｍとすることができる。
【００７３】
[0081]カラム又はフィルタは、ポリエチレンテレフタレートからなる不織布などの不織布を備えることができる。ポリエチレンに加えて、カラム又はフィルタの一部として使用することができる他の材料としては、ヒドロゲル、デキストラン（例えば、カルボキシメチルデキストラン）、セルロース、金、又はガラスなどがある。当該材料は、単独で又は組み合わせて使用することができる。例えば、カラム又はフィルタは、効果的にＰＲＳを治療又は予防するために、１時間当たり少なくとも２．５Ｌのフィルタ通過血液流量で、ＰＲＳを有する又はそのリスクが認識された被験者の血液から白血球及び／又は可溶性血液成分を除去することができる材料を備えることができる。本材料は、例えば、ＰＲＳを有する又はそのリスクが認識された被験者の血液から、少なくとも１時間当たり１．０Ｌ、１．５Ｌ、２．０Ｌ、２．５Ｌ、３．０Ｌ、３．５Ｌ、４．０Ｌ、４．５Ｌ、５．０Ｌ、１０Ｌ、又はそれ以上のフィルタ通過血液流量で、１つ、２つ、３つ、又はそれ以上の血液成分を選択的に及び同時に除去できるようになされる。
【００７４】
[0082]カラム又はフィルタは、拡張表面積又は寸法比拡張領域を備えることができる。例えば、フィルタ又はカラム内に存在する表面活性化された濾過剤により、１つ又は複数の化合物に対するフィルタ又はカラム材の化学誘引を増強させることができる。カラム又はフィルタの表面領域は、当該表面に結合される炭素ナノ繊維のようなナノ繊維によって拡張することができる。こうしたナノ繊維の高表面積、低密度性、及び高細孔容積により、カラム又はフィルタの機能的濾過面積が増加する。フィルタの表面積は、化学気相堆積（ＣＶＤ）によって拡張することもできる。例えば、炭素ナノ繊維などのフィルタ材を化学気相堆積に暴露してナノ繊維担持ナノ粒子を得ることができる。或いは、当業者に公知の任意の方法によって表面に焼結されたナノ粒子により表面積を拡張することもできる。このような拡張表面積を有するカラム又はフィルタを介した濾過の間に効果的及び選択的に血液から血液成分を除去することができる。
【００７５】
[0083]カラム又はフィルタは、血液から炎症性バイオマーカーを選択的に除去することができる。例えば、カラム又はフィルタは、ＩＬ−６を直接除去することによって、又はＩＬ−６を産生する細胞を除去することによって、全血からサイトカインを選択的に除去するように特に構成されてもよい。例えば、カラム又はフィルタは、ＩＬ−６を直接除去することによって、又はＩＬ−６を産生する白血球を除去することによって、全血からＩＬ−６を選択的に除去するように特に構成されてもよい。
【００７６】
[0084]カラム又はフィルタは、モジュールとして構成することもできる。本モジュールは、着脱式とすることができる。カラム又はフィルタは、着脱式濾過モジュールの一部として存在してもよいし、別に存在してもよい。一実施形態では、例えば、ＴＮＦ−α用のカラムは、デバイスから取り外して、ＩＬ−６除去用のフィルタ又はカラムをその場所に挿入することができるように、着脱式とすることができる。このように、１つ又は複数の除去対象血液成分に応じて着脱式モジュールを交換又は選択してデバイスに挿入することができる。
【００７７】
[0085]一態様では、カラム又はフィルタは、蘇生後症候群に関連する毒素及び有害物質を除去することができる。毒素及び有害物質には、インターロイキン（例えば、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、及びＩＬ−１５）、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）、インターフェロン（例えば、インターフェロンγ）、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、核因子カッパＢ（ＮＦ−κＢ）サブユニットｐ６５、エラスターゼ、誘発性ＮＯシンターゼ（ｉＮＯＳ）、ヘムオキシゲナーゼ−１（ＨＯ−１）、フリーラジカル（例えば、遊離鉄ラジカルや酸素フリーラジカル）、細胞間接着分子（例えば、ＩＣＡＭ１、ＩＣＡＭ２、ＩＣＡＭ３、ＩＣＡＭ４、ＩＣＡＭ５）、血管細胞接着分子−１、補体成分（例えば、終末補体複合体（ＴＣＣ）又は補体成分Ｃ３ａ（Ｃ３ａ））、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１）、血小板やＴ細胞由来の好酸球走化性（ＲＡＮＴＥＳ）タンパク質、及びヴォンヴィレブランド因子（ＶＷＦ）が含まれるが、これらに限定されない。カラム又はフィルタは、白血球（例えば、リンパ球、マクロファージ、単球、顆粒球）、又はこのような白血球による分泌物質、赤血球、又は血小板を除去するように構成するできることもできる。一実施形態では、フィルタモジュール又はカラムは、被験者の血液から１つの物質又は分子を特に除去するように構成されるか、又は上記物質の組合せを除去するように構成される。別の実施形態では、白血球によって産生又は分泌された産生物のレベル増加を防止するために白血球の除去を行うことができる。
【００７８】
[0086]本発明のカラム、フィルタ及び／又はデバイスは、任意の数の方法で滅菌することができ、例えば、ガンマ線滅菌によって、或いはカラム、フィルタ、及び／又はデバイスをアルコールなどの殺菌剤と接触させることによって滅菌することができる。
その他のデバイス構成要素
【００７９】
[0087]本デバイスは、１つ又は複数のポンプを備えることができる。ポンプは、例えば、非閉塞遠心ポンプ、スライド式ステータポンプなどの任意の市販のポンプとすることができる。ポンプは、患者から血液を引き出し、本デバイスを通して輸送することができる。本発明は、例えば、体外回路又はサブ回路を通して血液を輸送するポンプか、又は血液に抗凝固剤、液体、溶質、代用血液成分、又は他の物質及び化合物を送達する注入ポンプを備えるデバイスを提供する。本デバイスの１つ又は複数のポンプは、特に限定されない。例えば、ポンプは、ベルト駆動ポンプでもよい。本デバイスには、シリンジポンプ、ステータポンプ、又は本明細書に記載されたような方法にとって適切な他の種類のポンプを含むことができる。また、ポンプは、低速から高速へと優れた安定性を提供する任意のポンプでもよい。
【００８０】
[0088]チューブは、例えば、動脈及び／又は静脈チューブとすることができる。チューブは、プラスチック又はゴムを含む任意の適切な材料から作ることができる。
【００８１】
[0089]本デバイスは、加熱器又は冷却器を作動させるための血液温度調節器を備えることができる。加熱器は、ワイヤコイルなどの抵抗加熱器であってもよい。加熱器は、発熱面の形態にすることができる。冷却器は、吸熱面の形態にすることができる。吸熱面は、一般的には、通常少なくとも約２ｃｍ２の露出面積を備える、カテーテルの周囲に巻き付けられた金属箔を含む。一実施形態では、冷却器は熱電冷却器とすることができる。血液温度調節器、冷却器などを含む本デバイスの構成要素は、被験者における治療的低体温を誘発するように構成することができる。
【００８２】
[0090]本デバイスは、酸素供給器、カテーテル、血液注入器、温度センサなどの付加的な構成要素又はモジュールを備えることができる。酸素供給器は、酸素付加した血液を患者の動脈系に戻す。血液注入器は、任意で維持及び／又は蘇生カクテルを用いて、代用血漿、代用血液、又は全血を大量に供給することができる。
【００８３】
[0091]各態様及び／又は実施形態では、本デバイスは、１つ又は複数の空気のない圧力チャンバ、圧力センサ、血液漏出検知器、空気検知器、スケール、ＬＥＤタッチスクリーン、及び／又は電池を備えることができる。その他の機能のうち、空気のない圧力チャンバは、空気と血液との間の接触を最小限に抑えることができる。
【００８４】
[0092]本デバイスの構成要素の１つ又は複数は、ヘパリン結合することができる。
【００８５】
[0093]タッチスクリーンは、濾過対象の血液中のＰＲＳを誘発又は悪化させる１つ又は複数の血液成分の性質及び／又は量に関する情報を表示することができる。タッチスクリーンは、例えば、ＩＬ−６血漿濃度レベルに関連する情報を表示することができる。また、本発明のデバイスは、濾過開始後約４５分以内、３０分以内、２５分以内、２０分以内、１０分以内、又は１０分未満に濾過対象の血液中の１つ又は複数のＰＲＳを誘発又は悪化させる血液成分の性質及び／又は量に関する情報を検出し表示するように構成することができる。本明細書において提示されるデバイスは、例えば、３０分間隔、２５分間隔、２０分間隔、１５分間隔、５分間隔、又は１分間隔で濾過対象の血液中の１つ又は複数のＰＲＳを誘発又は悪化させる血液成分の性質及び／又は量に関する情報を検出し表示するように構成することができる。本明細書に記載されるデバイスは、検出され表示された情報に基づいてフィルタ又はカラムを通る流量を調節することができる。
システム
【００８６】
[0094]また、ＰＲＳを有する又はそのリスクが認識された被験者を治療する手順を決定するためのシステムが提供される。本システムは、以下、つまり、被験者からの血液試料を取得するためのモジュールと、心停止、虚血、又はその他の循環損失後に被験者の血液中に存在する１つ又は複数のバイオマーカーの存在、不在、又は量を測定及び／又は識別するためのモジュールと、測定及び／又は識別された１つ又は複数のバイオマーカーの存在、不在、又は量に基づいて被験者の治療手順を決定し表示することが可能なモジュール及びＬＥＤスクリーンと、調節可能なフィルタモジュールとのうち１つ又は複数を含み得る。本システムは、キット又はその他のアセンブリの形態とすることができる。本システムは、本明細書に記載されたデバイス構成要素を備えることができ、当該構成要素は、本システムの文脈において、ＰＲＳを効果的に治療する又は予防する際の補助となるように機能する。
【００８７】
蘇生後症候群の治療及び／又は予防の方法
[0095]本発明は、蘇生後症候群を治療する又は予防する方法を提供し、当該方法は、蘇生後症候群を効果的に治療する又は予防するために、蘇生後症候群のリスクのある被験者の血液を、白血球、サイトカイン、フリーラジカル、ヴォンヴィレブランド因子、及び／又はその他の心停止後の血液成分を除去するように構成された治療デバイスを通して通過させることを含む。
【００８８】
[0096]また、本発明は、上記のようなデバイスを用いてＰＲＳを有する又はそのリスクが認識された被験者の血液を濾過することを含む、ＰＲＳの治療又は予防方法を提供する。
【００８９】
[0097]蘇生後症候群のリスクのある被験者に低体温を誘発することと、蘇生後症候群のリスクのある被験者の血液を、チューブと、少なくとも１つのポンプと、血液温度調節器と、カラム又はフィルタとを備えるデバイスを通して通過させることとを含む蘇生後症候群を治療する又は予防する方法が提供され、当該デバイスは、ＰＲＳを誘発する若しくは悪化させる可溶性血液成分の有無及び／又は量を検出し、また被験者の血液から検出された血液成分の１つ又は複数を選択的に除去又は部分的に除去することができる。
【００９０】
[0098]また、蘇生後症候群を効果的に治療する又は予防するために、蘇生後症候群のリスクのある被験者の血液を、白血球、サイトカイン、フリーラジカル、ヴォンヴィレブランド因子、及び／又はその他の血液成分を１時間当たり少なくとも２．５Ｌの流量で除去するように構成されたデバイスを通して通過させることを含む、蘇生後症候群を治療する又は予防する方法が提供される。
【００９１】
[0099]上述の各方法では、血液が当該デバイスを通過する際に、血液に抗凝固剤、キレート剤、及び／又はグルココルチコイドを添加することを含むこともできる。抗凝固剤は、抗凝固剤クエン酸デキストロース溶液Ａ（ＡＣＩＤ−Ａ）又はヘパリンであってもよい。
【００９２】
[0100]治療方法では、効果的にＰＲＳを治療又は予防するために、チューブと、少なくとも１つのポンプと、ＰＲＳを有する又はそのリスクが認識された患者の血液から白血球、サイトカイン、及び／又はその他の血液成分を１時間当たり少なくとも２．５Ｌのフィルタ通過血液流量で選択的に除去することができるフィルタ又はカラムとを備えるデバイスを用いて、ＰＲＳを有する又はそのリスクが認識された被験者の血液を濾過することを含むことができる。例えば、本方法では、例えば、白血球を除去するために体外で血液を濾過することを含むことができる。除去対象の白血球は、リンパ球、顆粒球及び／又は単球でもよい。一実施形態では、本方法には、白血球（例えば、リンパ球又は末梢好中球）の部分的除去、或いは１つ又は複数のサイトカイン（例えば、ＩＬ−４又はＩＬ−６）の部分的な除去が含まれる。
【００９３】
[0101]また、蘇生後症候群のリスクのある被験者に低体温を誘発することと、蘇生後症候群のリスクのある被験者の血液を上記のように血液温度調節器を含むデバイスを通して通過させることとを含む、蘇生後症候群を治療又は予防する方法が提供される。
【００９４】
[0102]本発明の一態様では、例えば、心臓手術などの体外循環の後で子供を治療する方法が提供される。
【００９５】
[0103]本発明の別の態様では、高容量血液濾過の方法が提供される。高容量血液濾過法を利用して大量の血液を速やかに濾過することができる。例えば、高容量血液濾過法を利用して、８時間かけて完全に均衡のとれた１００Ｌの限外濾過を達成することができる。高容量血液濾過法は、例えば、１８０〜２２０ｍｌ／ｋｇ／時、１９０〜２１０ｍｌ／ｋｇ／時の速度で、また、好ましくは、１９５〜２０５ｍｌ／ｋｇ／時で実行することができる。例えば、高容量血液濾過法を、２００ｍｌ／ｋｇ／時で８時間実行することができる。また、高容量血液濾過法は、０．５〜１２時間、１〜１０時間、２〜９時間、３〜８時間、４〜６時間、又は５時間実行することもできる。また、高容量血液濾過法の類似の方法が提供される。
【００９６】
[0104]高容量血液濾過法は、被験者における低体温を誘発して、或いは、誘発せずに実行することができる。低体温の誘発により、炎症過程を制御して回復及び／又は生存率を改善することができる。体温を所望の温度又は３２〜３６℃、３３〜３５℃、３４℃などの範囲に低減することができる。
治療及び／又は予防のタイミング
【００９７】
[0105]治療のタイミング及び方法は、いくつかの要因に応じて変更可能である。一般的に、心拍再開後より早く治療が開始されるほど、蘇生後症候群のリスクのある被験者の治療上の見込みが良くなる。治療選択肢及び／又は濾過対象物質もまた治療のタイミングに依存することがある。例えば、心停止又は循環機能停止から１時間以内の治療では、血流中に毒性酵素を分泌する白血球の除去を含むことができる。心停止又は循環機能停止から２４時間以内の処置では、この期間中に発生する多発性酸素欠乏症と微小循環機能障害から生じる１つ又は複数の毒性酵素及び／又はフリーラジカルの除去を含むことができる。但し、心拍停止、虚血、又は類似の事態より前に、治療及び／又は予防を開始することができる。各治療方法は、自己心拍再開（ＲＯＳＣ）から０〜２０分、２０分〜６時間、７２時間などで開始することもできる。治療法に低体温の誘発が含まれる場合、体温は、一般的に、虚血／手術／自発循環の喪失の直後に、例えば、１時間、４５分、３０分、２５分、１５分、さらに１分以内低減される。治療法に低体温の誘発が含まれる場合、体温低下は、心拍再開時に誘発されてもよく、例えば、心拍再開直後に、心拍再開の０〜５分、６〜２０分、２１〜４５分、４６〜６０分、９０分以内に誘発されてもよい。低体温は、例えば、アイスバッグを用いた冷生理食塩水の注入を介して、又は他の従来の方法によって誘発することができる。
【００９８】
投与の期間及び方法
[0106]各治療は単一のセッション又は複数のセッション中に実施することができる。
【００９９】
[0107]治療対象の被験者は特に限定されない。被験者には、心停止、心停止後脳損傷、心停止後心筋機能障害、全身性虚血／再灌流応反応、又は心血管疾患、肺疾患、中枢神経系疾患、感染症、出血、脱水などの病的状態の持続を経験した患者が含まれる。被験者には、例えばヒト被験者など、ＰＲＳを有する又は有するとのリスク認識のある任意の哺乳類が含まれる。
【０１００】
[0108]濾過処理の間に形成される血液回路は、動静脈であってもよく、血液は動脈から大口径のカニューレを通ってチューブ内に流入し、フィルタを通って進行し、フィルタから静脈へ戻る。或いは、血液回路は、血液が静脈からフィルタへ流れてフィルタから静脈へ戻る、静−静脈でもよい。限外濾過液は、フィルタジャケットに収集され、限外濾過液ラインを通して排出、廃棄され、及び／又は血液回路内又は他の場所のいずれかへ再利用される。血流を手首や橈骨動脈又は静脈で患者に戻してもよい。また、血流を、例えば、脚の付け根付近の内股の、大腿動脈又は静脈アクセスポイントで患者に戻してもよい。
【０１０１】
任意選択の低体温誘発
[0109]本発明は、任意選択の被験者における低体温誘発を備える蘇生後症候群の治療又は予防方法を提供する。低体温の誘発は治療となり得る。低体温の誘発は、例えば、患者の体温が、３３〜３６℃などに低減されるように軽度に、患者の体温が、２８、２９、３０、３１、３２℃などに低減されるように適度に、また患者の体温が、２８℃未満などに低減されるよう過度にされてもよい。
【０１０２】
[0110]本明細書で図示された詳細は、例であって本発明の実施形態の例示説明を目的とし、本発明の原理及び概念的態様の最も有用かつ容易に理解される説明であると考えられるものを提供するために提示したものである。この点について、本発明の基本的理解に必要である以上に詳細に本発明の構造的詳細を図示するような試みは行わない。本記載は、本発明の形態がどのようにして実際に具現化され得るかを当業者に明らかにする図面と共に採用される。
［項目１］
チューブと、
少なくとも１つのポンプと、
蘇生後症候群（ＰＲＳ）を効果的に治療又は予防するために、１時間当たり少なくとも２．５Ｌのフィルタ又はカラムを通る血流量で、ＰＲＳを有するリスクを有する、又はそのリスクが認識された患者の血液から白血球、サイトカイン及び／又は他の血液成分を選択的に除去するように構成されたフィルタ又はカラムと
を備える治療デバイス。
［項目２］
カラム又はフィルタが、インターロイキン、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、核因子カッパＢ（ＮＦ−κＢ）サブユニットｐ６５、インターフェロンγ、エラスターゼ、誘発性ＮＯシンターゼ、ヘムオキシゲナーゼ−１、フリーラジカル、細胞間接着分子、血管細胞接着分子−１、補体成分、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１）、ランテス（ＲＡＮＴＥＳ：Ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｏｎ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ，Ｎｏｒｍａｌ  Ｔ  Ｃｅｌｌ  Ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ａｎｄ  Ｓｅｃｒｅｔｅｄ）タンパク質及び／又はヴォンヴィレブランド因子（ＶＷＦ）を除去することが可能である、項目１に記載の治療デバイス。
［項目３］
インターロイキンがＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−１０及びＩＬ−１５であり、細胞間接着分子がＩＣＡＭ１、ＩＣＡＭ２、ＩＣＡＭ３、ＩＣＡＭ４及びＩＣＡＭ５であり、フリーラジカルは遊離鉄ラジカル又はフリー酸素ラジカルであり、補体成分はＣ３ａ又は終末補体複合体（ＴＣＣ）である、項目２に記載の治療デバイス。
［項目４］
選択的にＩＬ−６を除去する、項目１に記載の治療デバイス。
［項目５］
可搬式である、項目１に記載の治療デバイス。
［項目６］
２．５〜５Ｌ／時の血液濾過速度のために構成された、項目１に記載の治療デバイス。
［項目７］
フィルタ又はカラムがヒドロゲル層を備え、白血球、サイトカイン及び／又は他の血液成分を選択的に結合させることが可能な１つ又は複数の分子がヒドロゲル層に固定されている、項目１に記載の治療デバイス。
［項目８］
ヒドロゲルはデキストランである、項目７に記載の治療デバイス。
［項目９］
チューブと、
少なくとも１つのポンプと、
血液温度調節器と、
カラム又はフィルタとを備え、
可溶性のＰＲＳを誘発する又は悪化させる血液成分の存在及び／又は量を検出し、被験者の血液から検出された血液成分の１つ又は複数を選択的に除去する又は部分的に除去することが可能な治療デバイス。
［項目１０］
空気のない圧力チャンバ、圧力センサ、酸素供給器、血液漏出検知器、空気検知器、冷却器、加熱器、ＬＥＤタッチスクリーン及び／又は電池のうちの１つ又は複数をさらに備える、項目９に記載のデバイス。
［項目１１］
ＬＥＤタッチスクリーンが、濾過されるべき血液中の１つ又は複数のＰＲＳを誘発する又は悪化させる血液成分の性質及び／又は量に関する情報を表示する、項目１０に記載のデバイス。
［項目１２］
ＬＥＤタッチスクリーンがＩＬ−６血漿濃度レベルに関する情報を表示する、項目１１に記載のデバイス。
［項目１３］
濾過が開始された後およそ４５分以下の範囲内で濾過されるべき１つ又は複数のＰＲＳを誘発する又は悪化させる血液成分の性質及び／又は量に関する情報を検出及び表示するように構成された、項目１１に記載のデバイス。
［項目１４］
３０分の間隔で濾過されるべき血液中の１つ又は複数のＰＲＳを誘発する又は悪化させる血液成分の性質及び／又は量に関する情報を検出及び表示し、情報に基づいてフィルタ又はカラムを通る流量を調節するように構成された、項目１１に記載のデバイス。
［項目１５］
デバイスで濾過してから４５〜７５分後に２００μｇ／Ｌを上回るＩＬ−６血漿濃度レベルが検出された場合、フィルタ又はカラムを通る流量を増加させるように構成された、項目１４に記載のデバイス。
［項目１６］
ＬＥＤタッチスクリーンが、濾過後の血液中の１つ又は複数のＰＲＳを誘発する又は悪化させる血液成分の性質及び／又は量に関する情報を表示する、項目１０に記載のデバイス。
［項目１７］
濾過後の血液中のＩＬ−６血漿濃度レベルを２００μｇ／Ｌ未満に維持するようにフィルタ又はカラムを通る流量を調節する、項目９に記載のデバイス。
［項目１８］
被験者に治療的低体温を誘発させるように構成された、項目９に記載のデバイス。
［項目１９］
自動的な血漿回復及び圧力駆動式の自動流れ制御のために構成された、項目９に記載のデバイス。
［項目２０］
フィルタ又はカラムが脱着式濾過モジュールの一部として存在する、項目９に記載のデバイス。
［項目２１］
脱着式モジュールを、除去されるべき１つ又は複数の血液成分に応じてデバイス内に挿入するために交換又は選択することができる、項目２０に記載のデバイス。
［項目２２］
ポンプと、
１つ又は複数のシリンダ、及び１つ又は複数のシリンダの少なくとも部分的な内側表面上にフィルタ材を備える濾過モジュールと
を備える血液を濾過するための治療デバイスであって、
被験者にＰＲＳを誘発させる又はＰＲＳを悪化させる血液成分又はその一部が１つ又は複数のシリンダ内に選択的に保持されるように、らせん経路に沿って１つ又は複数のシリンダ内に及び／又は１つ又は複数のシリンダを通るように血液を送るように構成された治療デバイス。
［項目２３］
１つ又は複数のシリンダ内に及び／又は１つ又は複数のシリンダを通るように送られた血液に対して遠心力を及ぼすことで、被験者にＰＲＳを誘発させる又はＰＲＳを悪化させる１つ又は複数の血液成分がフィルタ材と接触することになる、項目２２に記載の治療デバイス。
［項目２４］
１つ又は複数のシリンダ内で１０，０００から１００，０００Ｇの遠心力を得るように構成された、項目２２に記載の治療デバイス。
［項目２５］
ＰＲＳを効果的に治療又は予防するために、１時間当たり少なくとも２．５Ｌのフィルタを通る血流量で、ＰＲＳを有するリスクを有する又はそのリスクが認識された被験者の血液から白血球及び／又は可溶性の血液成分を除去することが可能なフィルタ材を備えるフィルタ又はカラム。
［項目２６］
血液からサイトカインを選択的に除去する、項目２５に記載のフィルタ又はカラム。
［項目２７］
ＰＲＳを有するリスクを有する又はそのリスクが認識された被験者のための治療処置を決定するためのシステムであって、
被験者から血液試料を得るためのモジュールと、
心拍停止、虚血又は循環系のその他の喪失の後に、被験者の血液中に存在する１つ又は複数のバイオマーカーの有無又は量を測定及び／又は識別するためのモジュールと、
測定及び／又は識別された１つ又は複数のバイオマーカーの有無又は量に基づいて被験者に関する治療処置を決定し表示することが可能なモジュール及びＬＥＤスクリーンと、
調節可能なフィルタモジュールとを備えるシステム。
［項目２８］
層を形成する表面活性化された繊維シート及び基材支持体であって、層が内管の周りにらせん形に巻き付けられている、繊維シート及び基材支持体と、
繊維シートの少なくとも部分的な表面に隣接する空間と
を備える円筒形のフィルタ要素であって、
らせん経路内に血流を収容し血液が繊維シートと接触することを可能にすることで、被験者にＰＲＳを誘発する若しくは悪化させる血液成分又はその一部がフィルタ要素内に選択的に維持されるように構成された、円筒形のフィルタ要素。
［項目２９］
平滑な表面と、血液に対して低い結合力の材料によって処理された表面とを有する可撓性の半剛性の支持層を備える、項目２８に記載の円筒形のフィルタ要素。
［項目３０］
その表面に沿った乱流の非層流のための粗面マトリクスを備える、項目２８に記載の円筒形のフィルタ要素。
［項目３１］
遊離鉄を引き寄せる表面が活性化された濾過剤を備えるフィルタ要素であって、蘇生後症候群（ＰＲＳ）を効果的に治療又は予防するために、１時間当たり少なくとも２．５Ｌのフィルタ要素を通る血流量で、ＰＲＳを有するリスクを有する、又はそのリスクが認識された患者の血液から遊離鉄を選択的に除去するように構成されたフィルタ要素を備える治療デバイス。
［項目３２］
蘇生後症候群（ＰＲＳ）を効果的に治療又は予防するために、１時間当たり少なくとも２．５Ｌのフィルタ要素を通る血流量で、ＰＲＳを有するリスクを有する、又はそのリスクが認識された患者の血液から１つ又は複数のＰＲＳを誘発する又は悪化させる血液成分を効果的にかつ選択的に除去するために拡大された表面積を有するフィルタ材を備えるフィルタ要素。
［項目３３］
炭素ナノ繊維又は焼結ナノ粒子を含む、項目３２に記載のフィルタ要素。
［項目３４］
フィルタ材の表面積が化学気相堆積によって拡大される、項目３２に記載のフィルタ要素。
【図１】
2020096971.tif 000004
【図２】
2020096971.tif 000005
【図３Ａ】
2020096971.tif 000006
【図３Ｂ】
2020096971.tif 000007
【図４Ａ】
2020096971.tif 000008
【図４Ｂ】
2020096971.tif 000009
【図５Ａ】
2020096971.tif 000010
【図５Ｂ】
2020096971.tif 000011
【図６】
2020096971.tif 000012
【図７】
2020096971.tif 000013
【図８】
2020096971.tif 000014
【外国語明細書】
2020096971000001.pdf