(57)【要約】【課題】スタチン処置への応答に関連する遺伝子多型に基づく、特に、心血管疾患、特に、冠動脈心疾患（例えば、心筋梗塞）および脳卒中の危険性を低下させるための組成物および方法を提供すること。【解決手段】例えば、多型を含む核酸分子、これらの核酸分子によってコードされる改変体タンパク質、上記多型核酸分子および改変体タンパク質を検出するための試薬およびキット、ならびに上記核酸分子およびタンパク質を使用する方法、ならびにそれら検出のための試薬およびキットを使用する方法が開示される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
配列番号３４９５もしくはその相補体の１０１位によって表される多型における対立遺伝子の存在もしくは非存在を、ヒトの冠動脈性心疾患（ＣＨＤ）への危険性が、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターでの処置によって低下するかどうかの指標とする方法であって、該方法は、該ヒト由来の核酸を、該対立遺伝子の存在もしくは非存在について試験する工程を包含し、ここで配列番号３４９５の１０１位におけるＧの存在、または、その相補体の１０１位におけるＣの存在は、該ヒトのＣＨＤへの危険性が、該ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターでの処置によって低下することの指標となる、方法。
【請求項２】
前記対立遺伝子の存在は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターによるＣＨＤへの前記危険性の低下と相関付けられる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記相関付けは、コンピューターソフトウェアによって行われる、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターは、親水性スタチンである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターは、疎水性スタチンである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターは、アトルバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、およびロバスタチン、もしくはこれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターは、少なくとも１種のさらなる治療剤と組み合わせたＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターは、
エゼチミブと組み合わせたシンバスタチン；
ナイアシンと組み合わせたロバスタチン；
ベシル酸アムロジピンと組み合わせたアトルバスタチン；および
ナイアシンと組み合わせたシンバスタチン
からなる群より選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記核酸は、前記ヒトに由来する生物学的サンプル由来の核酸抽出物である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記生物学的サンプルは、血液、唾液、もしくは口腔細胞である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記試験する工程の前に、前記生物学的サンプル由来の前記核酸抽出物が調製される、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記調製の前に、前記ヒトに由来する前記生物学的サンプルが得られる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記試験する工程は、核酸増幅を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記核酸増幅は、ポリメラーゼ連鎖反応によって行われる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記試験する工程は、配列決定、５’ヌクレアーゼ消化、分子ビーコンアッセイ、オリゴヌクレオチド連結アッセイ、一本鎖高次構造多型分析、もしくは変性勾配ゲル電気泳動（ＤＧＧＥ）を使用して行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記試験する工程は、対立遺伝子特異的方法を使用して行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記対立遺伝子特異的方法は、対立遺伝子特異的プローブハイブリダイゼーション、対立遺伝子特異的プライマー伸長、もしくは対立遺伝子特異的増幅である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
自動化方法である、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記ヒトは、前記Ｇまたは前記Ｃに関してホモ接合性である、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記ヒトは、前記Ｇまたは前記Ｃに関してヘテロ接合性である、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記ＣＨＤは、心筋梗塞（ＭＩ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
前記ヒトは、前記試験する工程の前に、ＣＨＤを有しない、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
前記ヒトは、前記試験する工程の前に、ＣＨＤを有している、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
前記対立遺伝子を有する前記ヒトは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの投与のために適切である、請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
前記対立遺伝子を有しない前記ヒトは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターでない治療剤の投与のために適切であり、ここで該治療剤は、ナイアシン、フィブラート、およびエゼチミブからなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
配列番号３４９５もしくはその相補体の１０１位によって表される多型における対立遺伝子の存在もしくは非存在を、ヒトの冠動脈性心疾患（ＣＨＤ）への危険性が、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターでの処置によって低下するかの指標とする方法であって、該方法は、
該ヒトに由来する核酸を、該対立遺伝子の存在もしくは非存在について試験する工程を包含し、
ここで、配列番号３４９５の１０１位におけるＧの存在、または、その相補体の１０１位におけるＣの存在は、該ヒトがＣＨＤへの増大した危険性を有することの指標となり、
該対立遺伝子の存在が、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターによる、ＣＨＤへの該増大した危険性の低下と相関付けられる、方法。
【請求項２７】
配列番号３４９５もしくはその相補体の１０１位によって表される多型における対立遺伝子の存在もしくは非存在を、ヒトが、冠動脈性心疾患（ＣＨＤ）への増大した危険性を有するかどうかの指標とする方法であって、該方法は、該ヒトに由来する核酸を、該対立遺伝子の存在もしくは非存在について試験する工程を包含し、ここで配列番号３４９５の１０１位におけるＧの存在、または、その相補体の１０１位におけるＣの存在は、該ヒトがＣＨＤへの増大した危険性を有することの指標となる、方法。
【請求項２８】
ＣＨＤへの前記増大した危険性を有する前記ヒトは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの投与のために適切である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
請求項１に記載の方法を行うための検出試薬であって、該検出試薬は、対立遺伝子特異的プローブもしくは対立遺伝子特異的プライマーである、検出試薬。
【請求項３０】
試験キットであって、該試験キットは、
請求項２９に記載の検出試薬および１種以上の成分を含む１個以上の容器、ならびに
前記対立遺伝子の存在が、ＣＨＤに対する前記危険性が前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターでの処置によって低下することの指標となることを伝える、該試験キットを使用するための指示
を含み、該１種以上の成分は、酵素、ポリメラーゼ酵素、リガーゼ酵素、バッファ、増幅プライマー対、ｄＮＴＰｓ、ｄｄＮＴＰｓ、陽性コントロール核酸、核酸抽出試薬からなる群より選択される、試験キット。
【請求項３１】
前記ヒトは、治療剤の臨床試験における登録のために適切である、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本願は、２０１０年４月１９日に出願された米国仮特許出願第６１／３２５，６８９号
、２０１０年５月７日に出願された米国仮特許出願第６１／３３２，５０９号、および２
０１０年１０月２２日に出願された米国仮特許出願第６１／４０５，９７２号の利益を主
張し、この米国仮特許出願の各々の全体の内容は、本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、薬物応答および疾患の危険性、特に、スタチンへの応答に関連する遺伝子多
型、特に心血管疾患（ＣＶＤ）（例えば、冠動脈性心疾患（ＣＨＤ）（これは、心筋梗塞
（ＭＩ）のような冠動脈事象を含む）および脳血管事象（例えば、脳卒中））の予防もし
くは処置に関する分野にある。特に、本発明は、ヒトゲノムにおける特定の一塩基多型（
ＳＮＰ）、およびこれらの、スタチン処置への応答性における、異なる個体間でＣＶＤの
危険性を低下させることにおける変動性との関連（予防的処置を含む）に関する。これら
のＳＮＰはまた、ＣＶＤを発症することに関して個体の危険性を評価するために有用であ
る。本明細書で開示されるＳＮＰは、例えば、診断試薬の標的として、および治療剤の開
発のために、使用され得る。特に、本発明のＳＮＰは、特に、ＣＶＤ（特に、ＭＩのよう
なＣＨＤ、および脳卒中）の処置もしくは予防のため、スタチンに対して鑑別的に陽性に
応答する個体の尤度を評価することなど治療剤への個体の応答を予測すること、ＣＶＤ（
特に、ＭＩのようなＣＨＤ、および脳卒中）を発症する危険性が増大したもしくは低下し
た個体を同定することなどの使用のために、上記疾患の早期検出のために、ＣＶＤの予防
および／もしくは処置にとって臨床的に重要な情報を提供するために、ＣＶＤの再発を予
測するために、ならびに治療剤をスクリーニングおよび選択するために、有用である。こ
れらの多型の存在およびそれらのコードされる生成物を検出するための方法、アッセイ、
キット、および試薬が、提供される。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
本発明は、特に冠動脈性心疾患（ＣＨＤ）（これは、心筋梗塞（ＭＩ）および他の冠動
脈事象をさらに含む）および脳血管事象（例えば、脳卒中および一過性虚血発作（ＴＩＡ
））を含む心血管疾患（ＣＶＤ）の予防もしくは処置のための、スタチンへの個体の応答
におけるその個体間の変動性と関連するＳＮＰに関する。これらのＳＮＰはまた、ＣＶＤ
、特に、ＣＨＤ（ＭＩのような冠動脈事象を含む）ならびに脳血管事象（例えば、脳卒中
およびＴＩＡ）を発症することに関する個体の危険性を決定するために有用である。
【０００４】
（ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター（スタチン））
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター（スタチン）は、ＣＶＤ、特に、ＣＨＤ（Ｍ
Ｉのような冠動脈事象を含む）および脳血管事象（例えば、脳卒中）の処置および予防に
使用される。ＭＩ、脳卒中、ならびに他の冠動脈事象および脳血管事象の低下、ならびに
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターでの処置による全死亡率の低下は、多くの無作
為化二重盲検化プラセボ対照前向き臨床試験において実証されてきた（Ｄ．Ｄ．Ｗａｔｅ
ｒｓ，  Ｃｌｉｎ  Ｃａｒｄｉｏｌ  ２４（８  Ｓｕｐｐｌ）：ＩＩＩ３−７（２００１
）；  Ｂ．Ｋ．Ｓｉｎｇｈ  ａｎｄ  Ｊ．Ｌ．Ｍｅｈｔａ，  Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｃａ
ｒｄｉｏｌ  １７（５）：５０３−１１（２００２））。これらの薬物は、代表的には、
肝臓コレステロール合成の阻害を介して、上記薬物の主な効果を有し、それによって、上
記肝臓におけるＬＤＬレセプターをアップレギュレートすると考えられる。結果として生
じる、ＬＤＬ異化作用における増加は、低下した循環ＬＤＬ（心血管疾患の主な危険因子
）を生じる。
【０００５】
スタチンの例としては、アトルバスタチン（リピトール（登録商標））、ロスバスタチ
ン（クレストール（登録商標））、プラバスタチン（プラバコール（登録商標））、シン
バスタチン（ゾコール（登録商標））、フルバスタチン（レスコール（登録商標））、お
よびロバスタチン（メバコール（登録商標））、ならびにスタチンを含む組み合わせ治療
剤（例えば、シンバスタチン＋エゼチミブ（バイトリン（登録商標））、ロバスタチン＋
ナイアシン（アドビコール（登録商標））、アトルバスタチン＋ベシル酸アムロジピン（
カデュエット（登録商標））、およびシンバスタチン＋ナイアシン（シムコール（登録商
標）））が挙げられるが、これらに限定されない。
【０００６】
スタチンは、それらの物理化学的および薬物動態特性に従って、２つのタイプに分けら
れ得る。スタチン（例えば、アトルバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、および
セリバスタチン）は、本質的に親油性であり、よって、膜を通って拡散するので、非常に
細胞透過性である。親水性スタチン（例えば、プラバスタチン）は、より極性が高く、そ
の結果、それらは、細胞取り込みのために特定の細胞表面輸送体を必要とする。Ｋ．Ｚｉ
ｅｇｌｅｒ  ａｎｄ  Ｗ．Ｓｔｕｎｋｅｌ，  Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔ
ａ  １１３９（３）：２０３−９（１９９２）；  Ｍ．Ｙａｍａｚａｋｉら，Ａｍ  Ｊ  
Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２６４（１  Ｐｔ  １）：Ｇ３６−４４（１９９３）；  Ｔ．Ｋｏｍａ
ｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ４３（４）：６６７−７０
（１９９２）。後者のスタチンは、輸送体ＯＡＴＰ２を利用し、ＯＡＴＰ２の組織分布は
、肝臓に制限され、従って、それらは、比較的肝特異的インヒビターである。Ｂ．Ｈｓｉ
ａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７４（５２）：３７１６１−３７
１６８（１９９９）。前者のスタチンは、特異的輸送機構を必要とせず、すべての細胞に
利用可能であり、それらは、細胞および組織の遙かにより広い範囲に直接影響を及ぼし得
る。特性におけるこれらの差異は、各スタチンが有する活性の範囲に影響を及ぼし得る。
例えば、プラバスタチンは、親油性スタチンと比較して、動物モデルおよび筋細胞培養物
において低い筋障害性潜在能を有する。Ｂ．Ａ．Ｍａｓｔｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｏ
ｘｉｃｏｌ  Ａｐｐｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １３１（１）：１６３−１７４（１９９５
）；  Ｋ．Ｎａｋａｈａｒａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｏｘｉｃｏｌ  Ａｐｐｌ  Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ  １５２（１）：９９−１０６（１９９８）；  Ｊ．Ｃ．Ｒｅｉｊｎｅｖｅｌｄ
ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｅｄｉａｔｒ  Ｒｅｓ  ３９（６）：１０２８−１０３５（１９９
６）。スタチンは、ａｒｅ  ｒｅｖｉｅｗｅｄ  ｉｎ  Ｖａｕｇｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，
「Ｕｐｄａｔｅ  ｏｎ  Ｓｔａｔｉｎｓ：  ２００３」，  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２
００４；１１０；８８６−８９２。
【０００７】
遺伝子関連研究の証拠が累積しつつあり、それらは、薬物への応答が、実際には、少な
くとも部分的には遺伝子制御下にあることを示している。よって、薬理遺伝学（異なる集
団において遺伝要因に帰する、薬物応答における変動性の研究）は、この難題に対処する
ことへの解答を提供するのを大いに補助し得る。Ａ．Ｄ．Ｒｏｓｅｓ，  Ｎａｔｕｒｅ  
４０５（６７８８）：８５７−８６５（２０００）；  Ｖ．Ｍｏｏｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．
，  Ｊ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｈａｅｍｏｓｔ  １（７）：１３９８−１４０２（２００３）；
Ｌ．Ｍ．Ｈｕｍｍａ  ａｎｄ  Ｓ．Ｇ．Ｔｅｒｒａ，  Ａｍ  Ｊ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｙ
ｓｔ  Ｐｈａｒｍ  ５９（１３）：１２４１−１２５２（２００２）。ＳＮＰおよび他の
遺伝子配列バリエーションによって規定されるような、特定の遺伝子型と、心血管薬への
特異的応答との間の関連が報告されてきた。例えば、ＫＩＦ６遺伝子における多型は、ス
タチン処置への応答と関連する（Ｉａｋｏｕｂｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．，  「Ｐｏｌｙｍｏ
ｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  ＫＩＦ６  ｇｅｎｅ  ａｎｄ  ｂｅｎｅｆｉｔ  ｆｒｏｍ  ｓｔａ
ｔｉｎｓ  ａｆｔｅｒ  ａｃｕｔｅ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ：  ｒｅｓ
ｕｌｔｓ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ＰＲＯＶＥ  ＩＴ−ＴＩＭＩ  ２２  ｓｔｕｄｙ」，  Ｊ
Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ．２００８  Ｊａｎ  ２９；５１（４）：４４９−５
５；  Ｉａｋｏｕｂｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．，  「Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ
７１９Ａｒｇ  ｖａｒｉａｎｔ  ｏｆ  ＫＩＦ６  ｗｉｔｈ  ｂｏｔｈ  ｉｎｃｒｅａ
ｓｅｄ  ｒｉｓｋ  ｏｆ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ｅｖｅｎｔｓ  ａｎｄ  ｗｉｔｈ  ｇｒｅ
ａｔｅｒ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  ｓｔａｔｉｎ  ｔｈｅｒａｐｙ」，  Ｊ  Ａｍ  Ｃ
ｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ．２００８  Ｊｕｎ  ３；５１（２２）：２１９５；  Ｉａｋｏ
ｕｂｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．，  「ＫＩＦ６  Ｔｒｐ７１９Ａｒｇ  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉ
ｓｍ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｓｔａｔｉｎ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  ｅ
ｌｄｅｒｌｙ  ｐａｔｉｅｎｔｓ：  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ＰＲＯＳＰＥ
Ｒ  ｓｔｕｄｙ」，  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｐｒｅｖ  Ｒｅｈａｂｉｌ．
２０１０  Ａｐｒ  ２０；およびＳｈｉｆｆｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  「Ｅｆｆｅｃｔ
ｏｆ  ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｎ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ｅｖｅｎ
ｔｓ  ｉｎ  ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＫＩＦ６  ７１９Ａｒｇ  ａｌｌｅｌｅ
ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ａｎｄ  ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ  ｅｖｅｎ
ｔｓ  ｔｒｉａｌ」，  Ａｍ  Ｊ  Ｃａｒｄｉｏｌ．  ２０１０  Ｍａｙ  １；１０５（
９）：１３００−５）。
【０００８】
スタチンへの個体の応答性を予測するために使用され得る遺伝子マーカーが必要である
。例えば、スタチンから利益を得る見込みが高い人々をおよび副作用を発生させる危険性
が低い人々をよりよく同定する必要がますますある。例えば、重篤な筋障害は、患者集団
のうちの低いパーセンテージにとって顕著な危険性を表し、これは、スタチンでより集中
的処置される患者にとって特別な懸念事項であり得る。さらに、異なる患者は、有害事象
に関して同じ危険性を有し得るが、薬物（例えば、スタチン）からより利益を受ける可能
性があり、これは、より利益を受ける可能性がある個体において、上記薬物の使用を正当
化し得る。同様に、薬物から利益を受ける可能性は低いが、有害事象の危険性がある個体
において、これらの個体における上記薬物の使用は、優先順位を下げるかもしくは遅らせ
られ得る。
【０００９】
大集団においてＣＶＤの危険性を低下させるための、スタチン処置の利益を分析した大
規模臨床試験の例は、ＪＵＰＩＴＥＲ研究（Ｒｉｄｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  「Ｒｏｓｕ
ｖａｓｔａｔｉｎ  ｔｏ  ｐｒｅｖｅｎｔ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｖｅｎｔｓ  ｉｎ  ｍ
ｅｎ  ａｎｄ  ｗｏｍｅｎ  ｗｉｔｈ  ｅｌｅｖａｔｅｄ  Ｃ−ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｐｒ
ｏｔｅｉｎ」，  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．２００８  Ｎｏｖ  ２０；３５９（２１）
：２１９５−２０７に記載される）であった。この臨床試験は、ロスバスタチン（クレス
トール（登録商標））が、１７，８０２名の個体の研究において、主要な心血管事象（Ｍ
Ｉ、脳卒中、動脈の血管再生、不安定狭心症による入院、心血管が原因の死亡を含む）の
発生率を顕著に低下することを実証した。
【００１０】
脳卒中に関してスタチンを使用する利益はまた、Ｏ’Ｒｅｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  「
Ｓｔａｔｉｎ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  ｓｔｒｏｋｅ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ：  ａ  ｍ
ｅｔａ−ａｎａｌｙｓｉｓ  ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ  １２１，０００  ｐａｔｉｅｎｔｓ」
，  Ａｍ  Ｊ  Ｍｅｄ．  ２００８  Ｊａｎ；１２１（１）：２４−３３およびＥｖｅｒ
ｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，  「Ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐｒｅｖｅｎｔ
ｉｏｎ  ｏｆ  ｓｔｒｏｋｅ  ａｍｏｎｇ  ｍｅｎ  ａｎｄ  ｗｏｍｅｎ  ｗｉｔｈ  ｅ
ｌｅｖａｔｅｄ  ｌｅｖｅｌｓ  ｏｆ  Ｃ−ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ：  ｊｕ
ｓｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｓｔａｔｉｎｓ  ｉｎ  Ｐｒ
ｅｖｅｎｔｉｏｎ：  ａｎ  Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ  Ｔｒｉａｌ  Ｅｖａｌｕａｔｉ
ｎｇ  Ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ  （ＪＵＰＩＴＥＲ）」，  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．
２０１０  Ｊａｎ  ５；１２１（１）：１４３−５０に記載されている。
【００１１】
（冠動脈性心疾患（ＣＨＤ）および脳卒中を含む、心血管疾患（ＣＶＤ））
心血管疾患（ＣＶＤ）は、冠動脈性心疾患（ＣＨＤ）（これは、心筋梗塞（ＭＩ）およ
び他の冠動脈事象をさらに含む）および脳血管事象（例えば、脳卒中および一過性虚血発
作（ＴＩＡ））を含む。
【００１２】
冠動脈性心疾患（ＣＨＤ）は、本明細書において、ＭＩ（致死的もしくは非致死的）お
よび他の冠動脈事象、冠動脈疾患での死亡、狭心症（特に、不安定狭心症）、ならびに冠
動脈狭窄を包含すると定義される。ＣＨＤの存在は、医療介入（例えば、経皮経管冠動脈
形成術（ＰＴＣＡ）、冠動脈ステント留置、および冠動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）を含
み得る冠血管再生）の発生によって示され得る。心血管疾患（ＣＶＤ）は、本明細書にお
いて、ＣＨＤ、ならびに脳血管事象（例えば、脳卒中および一過性虚血発作（ＴＩＡ））
を包含すると定義される。
【００１３】
（心筋梗塞（ＭＩ））
心筋梗塞（ＭＩ）は、ＣＨＤ内に包含される。ＭＩ（「心臓発作」ともいわれる）は、
先進国において最も一般的な死亡原因である。ＭＩの発生率は、現在利用可能な予防手段
および治療介入にも関わらず、なお高い。米国において１，５００，０００名を超える人
々が、毎年急性ＭＩを経験し、多くが認識されていないＭＩに起因して、援助を求めずに
、これらの人々うちの１／３が死亡する。４０歳齢における冠動脈疾患事象の生涯リスク
（ｌｉｆｅｔｉｍｅ  ｒｉｓｋ）は、男性についてはほぼ２人に１人の４２．４％であり
、女性については、２４．９％、すなわち４人に１人である（Ｄ．Ｍ．Ｌｌｏｙｄ−Ｊｏ
ｎｅｓ，  Ｌａｎｃｅｔ  ３５３：８９−９２（１９９９））。
【００１４】
ＭＩは、アテローム発生、血栓形成および拡がりを伴う多因子性疾患である。血栓症は
、冠動脈の完全もしくは部分的な閉塞を生じ得る。冠動脈の管腔狭窄もしくは閉塞は、心
筋への酸素および栄養分の供給を低下させ（心虚血）、心筋壊死および／もしくは気絶心
筋をもたらす。ＭＩ、不安定狭心症、および虚血性突然死（ｓｕｄｄｅｎ  ｉｓｃｈｅｍ
ｉｃ  ｄｅａｔｈ）は、心筋損傷の臨床的な発現である。３つのエンドポイントすべてが
、急性冠症候群の一部である。なぜなら、急性のアテローム硬化症合併症の根底にある機
構は、同じであると考えられるからである。
【００１５】
アテローム発生は、ＭＩの病因の最初の段階であり、血液要素と、機械的な力、血流の
障害、および血管の異常との間の相互作用であり、プラーク蓄積を生じる。不安定な（脆
弱な）プラークは、動脈血栓事象およびＭＩの根底にある原因である。脆弱なプラークは
、しばしば、狭窄性ではないが、崩壊かもしくは侵食を生じる可能性が高く、従って、血
栓形成病巣を形成するプラークである。ＭＩへの個体の「脆弱さ」は、脆弱なプラーク、
血液の脆弱性（凝固亢進、血栓溶解低下（ｈｙｐｏｔｈｒｏｍｂｏｌｙｓｉｓ））、およ
び心臓の脆弱性（虚血もしくは不整脈傾向への心臓の感受性）に起因し得る。再発性心筋
梗塞（ＲＭＩ）は、一般に、過激な血液凝固能と合わせて、破裂前もしくは侵食前の（ｐ
ｒｅ−ｒｕｐｔｕｒｅ  ｏｒ  ｐｒｅ−ｅｒｏｓｉｖｅ）状態を経験し得る複数の脆弱な
プラークによって引き起こされるＭＩ進行の重篤な形態とみなされ得る。
【００１６】
（ＭＩが将来発生する可能性があるかを予測するよりむしろ）症状（ｐｒｅｓｅｎｔａ
ｔｉｏｎ）を有するＭＩの現在の診断は、心筋の進行性壊死、心電図（ＥＣＧ）の障害、
および異常な心室壁運動の検出もしくは血管造影データ（急性血栓の存在）を示すトロポ
ニンＩもしくはトロポニンＴのレベルに基づく。しかし、急性ＭＩのうちの２５％が無症
候性である（非定型的胸痛がない、低ＥＣＧ感度）ことに起因して、ＭＩのかなりの割合
が、診断されておらず、従って、適切に処置（例えば、再発性ＭＩの予防）されていない
。
【００１７】
ＭＩの危険性評価および予後は、古典的危険因子もしくは近年導入されたフラミンガム
危険因子指数を使用して、現在行われている。これらの評価はともに、予防処置を正当化
するための、ＬＤＬレベルにかなりの重きを置いている。しかし、すべてのＭＩのうちの
半数は、明白な高脂血症がない個体において起こることが十分に確立されている。
【００１８】
他の浮かび上がっているＭＩの危険因子は、炎症性生体マーカー（例えば、Ｃ反応性タ
ンパク質（ＣＲＰ）、ＩＣＡＭ−１、ＳＡＡ、ＴＮＦ  α、ホモシステイン、空腹時血糖
異常、新しい脂質マーカー（ｏｘ  ＬＤＬ、Ｌｐ−ａ、ＭＡＤ−ＬＤＬなど）および血栓
促進因子（フィブリノゲン、ＰＡＩ−１）である。これらのマーカーは、顕著な制限、例
えば、低い特異性および低い陽性予測値、ならびに複数の基準範囲が異なる人々の群（例
えば、男性−女性群、喫煙者−非喫煙者群、ホルモン置換療法使用者群、異なる年齢群）
のために使用されるべきであるという必要性、を有する。これらの制限は、ＭＩスクリー
ニングのための独立した予後マーカーなどのマーカーの有用性を減少させる。
【００１９】
遺伝学は、ＭＩの危険性において重要な役割を果たす。ＭＩの家族歴陽性の家族は、一
般的集団のうちの１４％、早期ＭＩ（ｐｒｅｍａｔｕｒｅ  ＭＩ）のうちの７２％、およ
び全ＭＩのうちの４８％を占める（Ｒ．Ｒ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ，  Ａｍ  Ｊ  Ｃａｒｄｉ
ｏｌｏｇｙ  ８７：１２９（２００１））。遺伝子多型とＭＩの危険性との間の関連が報
告された。例えば、ＫＩＦ６、ＬＰＡ、ならびに他の遺伝子および染色体領域における多
型は、ＭＩの危険性と関連する（Ｓｈｉｆｆｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  「Ａｓｓｏｃｉａ
ｔｉｏｎ  ｏｆ  ｇｅｎｅ  ｖａｒｉａｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｉｎｃｉｄｅｎｔ  ｍｙｏｃ
ａｒｄｉａｌ  ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  
Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｔｕｄｙ」，  Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｖａｓｃ  
Ｂｉｏｌ．２００８  Ｊａｎ；２８（１）：１７３−９；  Ｂａｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，  
「Ｆｉｖｅ  ｃｏｍｍｏｎ  ｇｅｎｅ  ｖａｒｉａｎｔｓ  ｉｄｅｎｔｉｆｙ  ｅｌｅｖ
ａｔｅｄ  ｇｅｎｅｔｉｃ  ｒｉｓｋ  ｆｏｒ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ｈｅａｒｔ  ｄｉｓ
ｅａｓｅ”」，  Ｇｅｎｅｔ  Ｍｅｄ．  ２００７  Ｏｃｔ；９（１０）：６８２−９；
Ｉａｋｏｕｂｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．，  「Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｔ
ｒｐ７１９Ａｒｇ  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  ｋｉｎｅｓｉｎ−ｌｉｋｅ  ｐｒ
ｏｔｅｉｎ  ６  ｗｉｔｈ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃ
ｏｒｏｎａｒｙ  ｈｅａｒｔ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｎ  ２  ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  ｔ
ｒｉａｌｓ：  ｔｈｅ  ＣＡＲＥ  ａｎｄ  ＷＯＳＣＯＰＳ  ｔｒｉａｌｓ」，  Ｊ  Ａ
ｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ．  ２００８  Ｊａｎ  ２９；５１（４）：４３５−４３
；およびＳｈｉｆｆｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  「Ａ  ｋｉｎｅｓｉｎ  ｆａｍｉｌｙ  ｍ
ｅｍｂｅｒ  ６  ｖａｒｉａｎｔ  ｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｃｏｒｏｎ
ａｒｙ  ｈｅａｒｔ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｗｏｍｅｎ’ｓ  Ｈｅａｌｔｈ  
Ｓｔｕｄｙ」，  Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ．  ２００８  Ｊａｎ  ２９；５
１（４）：４４４−８）。
【００２０】
遺伝子マーカー（例えば、一塩基多型（ＳＮＰ））は、生体マーカーの他のタイプより
好ましい。ＭＩの予後予測となる（ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ）遺伝子マーカーは、寿命の初
期に遺伝子型特定され得、種々の危険因子への個体の応答を予測し得る。血清タンパク質
レベルと、感受性遺伝子の遺伝子分析によって明らかにされた遺伝的素因との組み合わせ
は、遺伝子型と環境因子との間の相互作用の統合した評価を提供し得、診断試験の相乗作
用的に増大した予後的価値を生じる。
【００２１】
従って、ＣＨＤ（例えば、ＭＩ）に対する素因を予測する新規な遺伝子マーカーが、特
に、ＭＩに対する素因を有すると認識されていない個体にとって早急に必要である。この
ような遺伝子マーカーは、既存の危険因子および生体マーカーを使用することによって現
在評価され得る集団と比較して、はるかにより大きな集団におけるＭＩの予後を可能にし
得る。遺伝子試験の利用可能性は、例えば、影響を受けやすい個体に提供されるべき急性
冠動脈事象のための適切な予防処置（このような予防処置としては、例えば、スタチン処
置およびスタチン用量上昇、ならびに修正可能な危険因子への変更を含み得る）、ＥＣＧ
および血管造影試験の閾値の低下を可能にし得、有益な生体マーカーの適切なモニタリン
グを可能にし得る。さらに、ＭＩと関連する遺伝子マーカーの発見は、ＭＩの治療介入も
しくは予防処置に関する新規な標的を提供し得、ＭＩおよび他の心血管障害を処置もしく
は予防するための新たな治療剤の開発を可能にし得る。
【００２２】
さらに、ＭＩに対する素因を予測する新規な遺伝子マーカーは、早期発症ＭＩの危険性
がある個体を同定するために特に有用であり得る。「早期発症ＭＩ」とは、５５歳齢未満
の男性および６５歳齢未満の女性におけるＭＩとして定義され得る（Ｋ．Ｏ．Ａｋｏｓａ
ｈ  ｅｔ  ａｌ．，  「Ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｉｎｆａｒｃｔ
ｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｙｏｕｎｇ  ａｄｕｌｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｆｉｒｓｔ  ｐｌａｃ
ｅ：  Ｈｏｗ  ｄｏ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｅｄｕｃａ
ｔｉｏｎ  Ｐａｎｅｌ  ＩＩＩ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｐｅｒｆｏｒｍ？」  ＪＡＣＣ
４１（９）：１４７５−１４７９（２００３））。早期発症ＭＩを経験する個体は、現
在のコレステロール処置ガイドライン（例えば、米国コレステロール教育プログラムによ
って示唆されるもの）によって有効に同定されていない可能性がある。ある研究において
、例えば、早期の年齢（５０歳以下）でＭＩに罹患したかなりの数の個体が、１００ｍｇ
／ｄｌ未満のＬＤＬコレステロールレベルを有することが示された（Ｋ．Ｏ．  Ａｋｏｓ
ａｈ  ｅｔ  ａｌ．，  「Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｙｏｕ
ｎｇ  ａｄｕｌｔｓ  ｗｉｔｈ  ｌｏｗ−ｄｅｎｓｉｔｙ  ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｃ
ｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｌｅｖｅｌｓ  ｌｅｓｓ  ｔｈａｎ  ｏｒ  ｅｑｕａｌ  ｔｏ  
１００  ｍｇ／ｄｌ．  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｐｒｏｆｉｌｅ  ａｎｄ  １−ｙｅａｒ  ｏ
ｕｔｃｏｍｅｓ．」  Ｃｈｅｓｔ  １２０：１９５３−１９５８（２００１））。ＭＩの
危険性は、生活スタイルの変化によって、および修正な可能危険因子の処置によって、低
下され得るので、早期発症ＭＩの危険性がある個体を同定するためのよりよい方法が、予
防処置を決定するために、特に、これらの患者が、従来の処置ガイドラインによる医療管
理のために同定され得ないことを考慮すると、有用であり得る。早期発症ＭＩの危険性に
関する遺伝子マーカーは、これらが、任意の年齢において容易に検出されるという利点を
有するので、潜在的に、個体の危険性評価プロトコルへと組み込まれ得る。
【００２３】
（脳卒中）
脳卒中は、一般的であり、かつ重篤な脳血管疾患である。米国において４７０万人の個
体が罹患し、１年に５００，０００人が最初の発作を有し、そして２００，０００人が再
発例である。男性の約４人に１人が、および４５歳の女性の５人に１人が、彼らが８５歳
まで生きるとすれば、脳卒中を有する。脳卒中を有する人々のうちの約２５％は、１年以
内に死亡する。脳卒中は、米国において第３位の死亡原因であり、１年に１７０，０００
名の死亡の原因である。脳卒中発作を生き延びた人々の中で、３０〜５０％は、機能的自
立を回復しない。従って、脳卒中は、最も一般的な障害の原因であり、認知症の原因の第
２位である（Ｈｅａｒｔ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｓｔｒｏｋｅ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃ
ｓ−２００４  Ｕｐｄａｔｅ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏ
ｎ）。
【００２４】
酸素および栄養分を脳に運ぶ動脈が、破裂して出血性脳卒中が生じるかまたは閉塞して
虚血性脳卒中が生じるかのいずれかの場合に、脳卒中が発症する。虚血性脳卒中の原因は
、アテローム性動脈硬化巣の破裂部位における血栓形成によって（この型の虚血性脳卒中
は、血栓性脳卒中もしくはアテローム血栓性脳卒中と交換可能に呼ばれる）、または血管
構造の別の部分から移動してきた塞栓（血餅）（この型の虚血性脳卒中は、塞栓性脳卒中
と呼ばれる）であり得、後者の場合、塞栓は心臓から移動する場合が多い（この型の塞栓
性脳卒中は、心塞栓性脳卒中と呼ばれ得る）。虚血性脳卒中および出血性脳卒中の両方に
おいて、虚血または頭蓋圧力の増加に起因する細胞変化のカスケードの結果、脳細胞の損
傷または死滅に至る。米国内では、脳卒中症例の大部分（約８０〜９０％）は、虚血性で
あり（Ｒａｔｈｏｒｅら、Ｓｔｒｏｋｅ  ３３巻：２７１８〜２７２１頁（（２００２年
））、これには、大動脈血栓性（大動脈閉塞性疾患とも呼ばれる）３０％、小血管血栓性
（小血管閉塞性疾患とも呼ばれる）２０％、および塞栓性または心原性（体内の他所、例
えば、心房細動に起因する血液の貯留または頚動脈狭窄に由来する血餅によって引き起こ
される）３０％が含まれる。脳卒中の虚血性形態は、脳血管における血流の妨害の結果生
じ、その病理学的病因は、アテローム動脈硬化症および血栓症と共通する。
【００２５】
脳卒中症例の約１０〜２０％は、出血性であり（Ｒａｔｈｏｒｅら、Ｓｔｒｏｋｅ  ３
３巻：２７１８〜２７２１頁（（２００２年））、脳の内部および周辺の出血が関与する
。脳内部の出血は、脳出血として公知であり、これはしばしば、高血圧に結び付けられる
。脳を囲む髄膜内への出血は、くも膜下出血として公知であり、これは、脳動脈瘤の破裂
、動静脈奇形または頭部の損傷によって引き起こされる場合があろう。出血性脳卒中は、
有病率はより低いが、その危険はより大きい。虚血性脳卒中症例の約８％が３０日以内に
死亡に至り、一方、出血性脳卒中症例の約３８％は同じ期間以内に死亡に至る（Ｃｏｌｌ
ｉｎｓら、Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ．  ５６巻：８１〜８７頁（２００３
年））。
【００２６】
一過性虚血発作（ＴＩＡ）は、脳卒中に関連した状態である。国立神経障害・脳卒中研
究所（ＮＩＮＤＳ）によれば、「一過性虚血発作（ＴＩＡ）は、数分間持続するに過ぎな
い一過性の脳卒中である。それは、脳の一部への血液供給が短時間中断される場合に起こ
る。ＴＩＡ症状は、通常突然起こり、脳卒中の症状と類似しているが、それほど長く持続
しない。ＴＩＡの大部分の症状は１時間以内に消失するが、それらは、最大２４時間まで
持続し得る。症状としては、以下が挙げられ得る：顔面、腕、もしくは脚、特に身体の片
側の麻痺もしくは虚弱；会話することもしくは言語を理解することにおいて混乱もしくは
困難がある；片眼もしくは両眼でみることに困難がある；ならびに歩行に伴う困難、目眩
、もしくは平衡および協調の喪失」。ＮＩＮＤＳは、さらに以下のように述べている：「
ＴＩＡは、しばしば、ある人に、より重篤でかつ消耗性の脳卒中の危険性があるという警
告サインである。ＴＩＡを有する人々のうちの約１／３が、将来はいつか急性脳卒中を有
する。多くの脳卒中は、ＴＩＡの警告サインに留意し、根底にある危険因子を処置するこ
とによって、予防され得る」。
【００２７】
脳卒中もしくはＴＩＡの公知の危険因子は、修正可能な危険因子および修正不能な危険
因子に分けられ得る。高齢、性別が男性、黒人もしくはスペイン系の民族性、および脳卒
中の家族歴は、修正不能な危険因子である。修正可能な危険因子としては、高血圧症、喫
煙、インスリンレベルの増大、無症候性頚動脈疾患、心血管疾患、および高脂血症が挙げ
られる。
【００２８】
双生児研究（Ｂｒａｓｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｔｒｏｋｅ．１９９２；２３：２２１−
２２３およびＢａｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｔｒｏｋｅ．２００２；３３：７６９−７７４
）および家族研究（Ｗｅｌｉｎ  Ｌ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．１９
８７；３１７：５２１−５２６およびＪｏｕｓｉｌａｈｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｔｒｏｋ
ｅ．１９９７；２８：１３６１−１３６）に基づく多くの研究から、伝統的な危険因子と
は無関係に、遺伝は、脳卒中の危険性に寄与することが示されてきた。多くの遺伝子マー
カーは、脳卒中と関連すると報告されてきた。例えば、４ｑ２５領域におけるＳＮＰは、
脳卒中と（Ｇｒｅｔａｒｓｄｏｔｔｉｒ  ｅｔ  ａｌ．，  「Ｒｉｓｋ  ｖａｒｉａｎｔ
ｓ  ｆｏｒ  ａｔｒｉａｌ  ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ  ｏｎ  ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ  
４ｑ２５  ａｓｓｏｃｉａｔｅ  ｗｉｔｈ  ｉｓｃｈｅｍｉｃ  ｓｔｒｏｋｅ」，  Ａｎ
ｎ  Ｎｅｕｒｏｌ．２００８；６４：４０２−４０９）および心房細動（ＡＦ）と（Ｇｕ
ｄｂｊａｒｔｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  「Ｖａｒｉａｎｔｓ  ｃｏｎｆｅｒｒｉｎｇ  
ｒｉｓｋ  ｏｆ  ａｔｒｉａｌ  ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ  ｏｎ  ｃｈｒｏｍｏｓｏｍ
ｅ  ４ｑ２５」，  Ｎａｔｕｒｅ．２００７；４４８：３５３−３５７）と関連すると報
告され、１６ｑ２２領域におけるＳＮＰ（Ｇｕｄｂｊａｒｔｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  
「Ａ  ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ｖａｒｉａｎｔ  ｉｎ  ＺＦＨＸ３  ｏｎ  １６ｑ２２  ａｓ
ｓｏｃｉａｔｅｓ  ｗｉｔｈ  ａｔｒｉａｌ  ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｓ
ｃｈｅｍｉｃ  ｓｔｒｏｋｅ」，  Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．  ２００９；４１：８７６−８
７８）および９ｐ２１領域におけるＳＮＰは、非心塞栓性（ｎｏｎｃａｒｄｉｏｅｍｂｏ
ｌｉｃ）脳卒中もしくはアテローム血栓性脳卒中と関連することが見いだされ（Ｌｕｋｅ
ｅｔ  ａｌ．，  「Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  
ｂｏｔｈ  ｎｏｎｃａｒｄｉｏｅｍｂｏｌｉｃ  ｓｔｒｏｋｅ  ａｎｄ  ｃｏｒｏｎａｒ
ｙ  ｈｅａｒｔ  ｄｉｓｅａｓｅ：  ｖｉｅｎｎａ  ｓｔｒｏｋｅ  ｒｅｇｉｓｔｒｙ」
，  Ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃ  Ｄｉｓ．２００９；２８：４９９−５０４およびＧｓｃｈ
ｗｅｎｄｔｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  「Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ｖａｒｉａｎｔｓ  ｏｎ  ｃ
ｈｒｏｍｏｓｏｍｅ  ９ｐ２１．３  ｃｏｎｆｅｒ  ｒｉｓｋ  ｆｏｒ  ａｔｈｅｒｏｓ
ｃｌｅｒｏｔｉｃ  ｓｔｒｏｋｅ」，  Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌ．２００９；６５：５３１
−５３９）、そして１２ｐ１３領域における改変体（ｖａｒｉａｎｔ）は、一般に、脳卒
中と、および特に、アテローム血栓性脳卒中と関連した（Ｉｋｒａｍ  ｅｔ  ａｌ．，  
「Ｇｅｎｏｍｅｗｉｄｅ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  ｓｔｒｏｋ
ｅ」，  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．２００９；３６０：１７１８−１７２８）。
【００２９】
脳卒中の急性の性質は、脳損傷の荒廃した状態を予防もしくは減らす時間を医師にほと
んど与えない。脳卒中の影響を減らすストラテジーは、血栓溶解剤、およびおそらく神経
保護因子での予防および処置を含む。予防手段の成功は、個々の患者における危険因子の
同定およびそれらの影響を調節する手段に依存する。
【００３０】
脳卒中もしくはＴＩＡのいくつかの危険因子は修正不能である（例えば、年齢および家
族歴）が、脳卒中もしくはＴＩＡの他の根底にある病理もしくは危険因子（例えば、アテ
ローム硬化症、高血圧症、喫煙、糖尿病、動脈瘤、および心房細動）は、長期にわたるも
のであり、有効な生活スタイルの変更、薬理学的介入、ならびに外科処置に影響を受けや
すい。脳卒中と関連する遺伝子マーカーの非侵襲性試験を使用して、有用な危険因子を有
する患者、および特に、家族歴を有する人々を早期に認識することは、医師が、最高に危
険性のある個体を、積極的な危険性低下の対象とすることを可能にし得る。
【００３１】
従って、脳卒中もしくはＴＩＡ、および他の血管疾患に対する個体の素因を予測する遺
伝子マーカーを同定することが必要である。さらに、脳卒中を有する危険性が増大した状
態にある個体を同定するために有用な遺伝子マーカーの同定は、例えば、よりよい予防的
および治療的ストラテジー、経済的モデル、およびヘルスケア方針決定をもたらし得る。
【００３２】
（一塩基多型（ＳＮＰ））
全生物のゲノムが、彼らの連続的な進化の過程において自然変異を受け、先祖（ｐｒｏ
ｇｅｎｉｔｏｒ）遺伝子配列の改変体形態を生じる。Ｇｕｓｅｌｌａ，  Ａｎｎ  Ｒｅｖ
Ｂｉｏｃｈｅｍ  ５５：８３１−８５４（１９８６）。改変体形態は、先祖形態と比較
して進化の利点もしくは欠点を付与し得、または中立であり得る。いくつかの場合におい
て、改変体形態は、種の個々のメンバーに進化による利点を付与し、最終的には、その種
の多くのもしくは大部分のメンバーのＤＮＡへと組み込まれ、効率的に先祖形態になる。
さらに、改変体形態の効果は、環境に依存して、有益でも不利益でもあり得る。例えば、
ヘテロ接合性鎌状赤血球変異は、マラリアに対する耐性を付与するが、ホモ接合性鎌状赤
血球変異は、通常、致死的である。多くの例において、先祖形態および改変体形態の両方
が、生き延び、種の集団において共存する。かなりの頻度において分離する遺伝子配列の
複数の形態の共存は、遺伝子多型として定義され、これは、一塩基多型（ＳＮＰ）を含む
。
【００３３】
ヒトのゲノムにおける全遺伝子多型のおよそ９０％は、ＳＮＰである。ＳＮＰは、異な
る対立遺伝子または代替的ヌクレオチドが集団内に存在するＤＮＡ中の一塩基の配置であ
る。ＳＮＰ位置（本明細書において、交換可能に、ＳＮＰ、ＳＮＰ部位、ＳＮＰ座、ＳＮ
Ｐマーカーまたはマーカーと呼ばれる）には、通常、高度に保存された配列（例えば、集
団のメンバーの１／１００もしくは１／１０００未満で異なる配列）が先行するか、また
は対立遺伝子の高度に保存された配列が後に続く。個体は、各ＳＮＰ位置における対立遺
伝子に関して、ホモ接合性またはヘテロ接合性であり得る。ＳＮＰは、いくつかの例にお
いて、「ｃＳＮＰ」と呼ばれ、そのＳＮＰを含むヌクレオチド配列がアミノ酸をコードす
る配列であることを表し得る。
【００３４】
ＳＮＰは、多型部位における一ヌクレオチドの他への置換から生じ得る。置換は、転移
または塩基転換であり得る。転移は、一プリンヌクレオチドの、他のプリンヌクレオチド
による置換、または一ピリミジンの他のピリミジンによる置換である。塩基転換は、ピリ
ミジンによるプリンの置換またはその逆である。ＳＮＰはまた、「ｉｎｄｅｌ」（Ｗｅｂ
ｅｒら、「Ｈｕｍａｎ  ｄｉａｌｌｅｌｉｃ  ｉｎｓｅｒｔｉｏｎ／ｄｅｌｅｔｉｏｎ  
ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ」Ａｍ  Ｊ  Ｈｕｍ  Ｇｅｎｅｔ  ７１（４）：８５４−６
２（Ｏｃｔ．２００２））と呼ばれる一塩基が挿入または欠失した改変体であり得る。
【００３５】
同義的コドン変化またはサイレント変異／ＳＮＰ（「ＳＮＰ」、「多型」、「変異」、
「変異体」、「改変」、および「改変体」のような用語は、本明細書において、交換可能
に使用される）は、遺伝暗号の縮重に起因する、アミノ酸の変化をもたらさないものであ
る。一アミノ酸をコードするコドンを異なるアミノ酸をコードするコドンに変化させる置
換（すなわち、非同義的コドン変化）は、ミスセンス変異と呼ばれる。ナンセンス変異は
、非同義的コドン変化の一つの型を生じる。その中では、終止コドンが形成され、それに
よってポリペプチド鎖の早期終止および短縮型タンパク質を生じる。リードスルー変異は
、停止コドンの破壊を引き起こし、それよって延長されたポリペプチド産物をもたらす、
別の型の非同義的コドン変化である。ＳＮＰは、二対立遺伝子性（ｂｉ−ａｌｌｅｌｉｃ
）、三対立遺伝子性（ｔｒｉ−ａｌｌｅｌｉｃ）、または四対立遺伝子性（ｔｅｔｒａ−
ａｌｌｅｌｉｃ）であり得るが、大部分のＳＮＰは、二対立遺伝子性であり、したがって
、多くの場合、二対立遺伝子マーカーまたはジアレリック（ｄｉ−ａｌｌｅｌｉｃ）マー
カーと呼ばれる。
【００３６】
本明細書中で使用される場合、ＳＮＰおよびＳＮＰ遺伝子型への言及は、個別のＳＮＰ
および／またはハプロタイプを含み、これらは、一般的に互いに遺伝するＳＮＰの群であ
る。ハプロタイプは、個別のＳＮＰと比較して、疾患または他の表現型効果とより強い相
関を有し得、したがって、いくつかの場合、診断精度の上昇を提供し得る（Ｓｔｅｐｈｅ
ｎｓら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２９３：４８９−４９３（Ｊｕｌ．２００１））。
【００３７】
原因（Ｃａｕｓａｔｉｖｅ）ＳＮＰは、遺伝子発現または遺伝子産物の発現、構造、お
よび／または機能における変化を生じるＳＮＰであり、したがって、最も可能性のある臨
床表現型として予測される。このような分類の一つとしては、ポリペプチド産物をコード
する遺伝子領域に含まれるＳＮＰ（すなわち、ｃＳＮＰ）が挙げられる。これらのＳＮＰ
は、ポリペプチド産物のアミノ酸配列の変化をもたらし得（すなわち、非同義的コドン変
化）、そして欠損型または他の改変型タンパク質の発現を生じる。さらに、ナンセンス変
異の場合、ＳＮＰは、ポリペプチド産物の早期終結を生じ得る。このような変異体産物は
、病的状態（例えば、遺伝病）を生じ得る。コード配列中のＳＮＰが遺伝病を引き起こす
遺伝子の例としては、鎌形赤血球貧血および嚢胞性線維症が挙げられる。
【００３８】
原因ＳＮＰは、必ずしもコード領域に生じる必要はない；原因ＳＮＰは、例えば、最終
的に核酸にコードされたタンパク質の発現、構造および／または活性に影響し得るあらゆ
る遺伝子領域に起こり得る。このような遺伝子領域としては、例えば、転写に関与する領
域（例えば、転写因子結合ドメインにおけるＳＮＰ、プロモーター領域におけるＳＮＰ）
、転写物のプロセシングに関する部位に関与する領域（例えば、不完全なスプライシング
を引き起こし得るイントロン−エクソン境界におけるＳＮＰ、または、ｍＲＮＡプロセシ
ングシグナル配列（例えば、ポリアデニル化シグナル領域）におけるＳＮＰ）、が挙げら
れる。いくつかのＳＮＰは、原因ＳＮＰではないが、やはり疾患を引き起こす配列に密接
に関連し、したがって、疾患を引き起こす配列に分けられる。この状況において、ＳＮＰ
の存在は、疾患の存在、疾患の素因、または疾患発症の危険性の増加と関連する。これら
のＳＮＰはまた、原因ＳＮＰでなくとも、やはり診断、疾患の素因のスクリーニング、お
よび他の用途に有用である。
【００３９】
ＳＮＰと特定の障害との関連性の研究は、目的の障害（例えば、ＣＶＤ）を有する個体
由来の生物学的サンプル中のＳＮＰ対立遺伝子の存在または頻度の決定、およびその情報
と、好ましくは同様の年齢および人種のコントロール（すなわち、障害を有さない個体；
コントロールは、「健康」個体、「正常」個体ともいわれる）との比較に関係する。患者
およびコントロールの適切な選択は、ＳＮＰの関連性の研究の成功に重要である。したが
って、十分特徴付けられた表現型を有する個体のプールが、非常に望ましい。
【００４０】
ＳＮＰは、疾患組織サンプルまたは疾患個体から得られた任意の生物サンプルにおいて
スクリーニングされ得、コントロールサンプルと比較され得、特定の病的状態（例えば、
ＣＶＤに関連する病気、特にＣＨＤ（例えば、ＭＩ））の発生の増加（または減少）につ
いて選択され得る。一旦統計学的に有意な関連が、一以上のＳＮＰと目的の病的状態（ま
たは他の表現型）との間に確立された場合、このＳＮＰ周辺の領域は、必要に応じて十分
にスクリーニングされて、この病的状態または表現型に影響する原因遺伝子座／配列（例
えば、原因となるＳＮＰ／変異、遺伝子、調節領域など）を同定し得る。関連性の研究は
、一般的な集団内で行われ得、罹患家系中の関係する個体において行われる研究（連鎖研
究）に限定されない。
【００４１】
臨床試験は、医薬品による処置に応答する患者が、多くの場合、異種性であることを示
した。医薬品の設計および治療を改善することへの必要性が引き続いて存在する。これに
関して、ＳＮＰは、特定の医薬品による治療に最も適した患者を同定するために使用され
得る（これは、多くの場合、薬理ゲノム科学と称される）。同様に、ＳＮＰは、患者が毒
性の副作用を発現する可能性の増加、または患者がその処置に応答しない可能性に起因し
て、特定の処置から患者を除外するために使用され得る。薬理ゲノム科学はまた、薬学的
研究に使用されて、薬物の開発および選択のプロセスを支援し得る。（Ｌｉｎｄｅｒら，
Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４３：２５４（１９９７）；Ｍａｒｓｈａｌｌ
，Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １５：１２４９  （１９９７）；国際特
許出願ＷＯ９７／４０４６２，Ｓｐｅｃｔｒａ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ；  ａｎｄ  Ｓｃ
ｈａｆｅｒら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １６：３（１９９８））。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００４２】
（発明の要旨）
本発明の例示的実施形態は、特に心血管疾患（ＣＶＤ）の予防もしくは処置のための、
スタチンへの個体の応答におけるその個体間の変動性と関連するＳＮＰの同定、ならびに
このようなＳＮＰの特有の組み合わせおよびＳＮＰのハプロタイプに関する。上記ＣＶＤ
としては、冠動脈性心疾患（ＣＨＤ）（これは、心筋梗塞（ＭＩ）および他の冠動脈事象
をさらに含む）および脳血管事象（例えば、脳卒中）が挙げられる。これらのＳＮＰはま
た、個体がＣＶＤ、特に、ＣＨＤ（冠動脈事象（例えば、ＭＩ）が挙げられる）、ならび
に脳血管事象（例えば、脳卒中）を発症する個体の危険性を決定するために有用である。
本明細書で開示される多型は、診断試薬および予後判定試薬（ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ  ｒ
ｅａｇｅｎｔ）の設計、ならびにＣＶＤ（特に、ＣＨＤ（例えば、ＭＩ））の診断、予後
、処置、および／もしくは予防において使用するための治療剤および予防剤の開発のため
の、ならびに治療剤（例えば、スタチン）への患者の応答を予測するための、特に、ＣＶ
Ｄ（特に、ＣＨＤ（例えば、ＭＩ））の処置もしくは予防のための標的として、直接的に
有用である。
【００４３】
スタチンへの個体の応答におけるその個体間の変動性と関連するＳＮＰの同定に基づい
て、特に、ＣＶＤ（例えば、ＣＨＤ（例えば、ＭＩ）および脳卒中）の危険性を低下させ
るために、本発明の例示的実施形態はまた、これらの改変体を検出する方法、ならびにこ
の課題を達成するために必要とされる検出試薬の設計および調製を提供する。本発明は、
具体的には、以下を提供する：例えば、スタチン処置への応答性と関連したＳＮＰ、これ
らのＳＮＰを含む単離された核酸分子（ＤＮＡ分子およびＲＮＡ分子を含む）、このよう
なＳＮＰを含む核酸分子によってコードされる改変体タンパク質、コードされる上記改変
体タンパク質に対する抗体、新規なＳＮＰ情報を含むコンピューターベースのシステムお
よびデータ保存システム、試験サンプルにおいてこれらのＳＮＰを検出する方法、ＣＶＤ
（例えば、ＣＨＤ（例えば、ＭＩ）もしくは脳卒中）を発症する危険性が変化した（すな
わち、増大もしくは低下した）個体を同定する方法、個体がＣＶＤを再発させる（例えば
、再発性ＭＩ）危険性を決定するための方法、増大したＣＶＤの危険性および／もしくは
スタチン処置への応答の低下した可能性を有する個体を処置する方法、ならびに本明細書
で開示される１つ以上のＳＮＰ部位における１種以上の特定のヌクレオチド（対立遺伝子
）の存在もしくは非存在、または１種以上のコードされる改変体生成物（例えば、改変体
ｍＲＮＡ転写物もしくは改変体タンパク質）の検出に基づく、薬物処置（特に、スタチン
処置）、特に、ＣＶＤの薬物処置（例えば、ＣＨＤ（例えば、ＭＩ）の予防もしくは処置
）に応答する可能性が変化した（すなわち、増大もしくは低下した）個体を同定する（例
えば、特定の個体の可能性を決定する）ための方法、ＣＶＤの処置もしくは予防において
有用な化合物についてスクリーニングする方法、これらの方法によって同定される化合物
、ＣＶＤを処置もしくは予防する方法など。
【００４４】
本発明の例示的実施形態は、以下をさらに提供する：処置レジメンを選択もしくは処方
するための方法（例えば、ＣＶＤを有する個体、または将来ＣＶＤを発症する危険性があ
るか、またはＣＶＤを以前に有した個体へスタチン処置を施すか否かを決定するための方
法、特定のスタチンベースの処置レジメン（例えば、スタチンの投与の投与量および頻度
、またはスタチンの特定の形態／タイプ（例えば、特定の薬学的処方物もしくはスタチン
化合物）を選択するための方法、代替の非スタチンベースの処置（例えば、ナイアシン、
フィブラート、もしくはエゼチミブ（例えば、ゼチーア（登録商標）もしくはエゼトロル
（登録商標））を、スタチン処置に陽性に反応する可能性がないと予測される個体に（ス
タチンに加えて、もしくはスタチンの代わりに）施すための方法など）、およびスタチン
処置から毒性もしくは他の望ましくない副作用を経験する可能性を決定するための方法な
ど。本発明の種々の実施形態はまた、以下を提供する：個体の遺伝子型に基づいてスタチ
ンもしくは他の治療剤が投与される個体を選択するための方法、および個体の遺伝子型に
基づいて、スタチンもしくは他の治療剤の臨床試験のために上記個体を選択する（例えば
、スタチン処置から陽性に応答する可能性が最も高い、臨床試験に参加する個体を選択す
る、および／もしくは個体のＳＮＰ遺伝子型（複数可）に基づいて、上記スタチン処置か
ら陽性に応答する見込みのない個体を上記臨床試験から排除する、または個体に利益を与
え得る別のタイプの薬物の臨床試験に参加させるために、個体のＳＮＰ遺伝子型（複数可
）に基づいて、スタチンへ陽性に応答する見込みのない個体を選択する）ための方法。本
発明のさらなる実施形態は、個体が、スタチン応答と関連すると、本明細書で同定される
１種以上のＳＮＰを有する場合に、スタチン処置を使用して、ＣＶＤ（例えば、ＣＨＤ（
例えば、ＭＩ）もしくは脳卒中）を発症する上記個体の危険性を低下させる（スタチン処
置を使用して、ＣＶＤ（例えば、再発性ＭＩ）の再発を予防することを含む）ための方法
を提供する。
【００４５】
表１および表２は、本願のＳＮＰを含む、転写物配列（配列番号１〜５１）、コードさ
れるアミノ酸配列（配列番号５２〜１０２）、ゲノム配列（配列番号１７７〜６２２）、
転写物ベースのコンテクスト配列（配列番号１０３〜１７６）およびゲノムベースのコン
テクスト配列（配列番号６２３〜３６６１）の同定への言及である、遺伝子情報、ならび
に観察された対立遺伝子、対立遺伝子頻度、対立遺伝子が観察された集団／人種群、ＳＮ
Ｐのタイプおよび対応する機能的効果についての情報、ならびにｃＳＮＰについてはコー
ドされるポリペプチド産物についての情報を含む、広範なＳＮＰ情報を提供する。実際の
転写物配列（配列番号１〜５１）、アミノ酸配列（配列番号５２〜１０２）、ゲノム配列
（配列番号１７７〜６２２）、転写物ベースのＳＮＰコンテクスト配列（配列番号１０３
〜１７６）、およびゲノムベースのＳＮＰコンテクスト配列（配列番号６２３〜３６６１
）が、配列表において提供される。
【００４６】
特定の例示的実施形態において、本発明は、スタチン処置に応答する可能性が変化した
か、またはＣＶＤ（特に、ＣＨＤもしくは脳卒中）を発症する危険性（例えば、上記疾患
の最初の発生および／もしくは上記疾患の再発（例えば、最初のもしくは再発性ＭＩ）を
含む）が変化した個体を同定するための方法を提供し、ここで上記方法は、上記個体の核
酸において、配列番号１〜５１、配列番号１０３〜１７６、配列番号１７７〜６２２、お
よび配列番号６２３〜３６６１のヌクレオチド配列のうちのいずれか１つにおける一塩基
多型（ＳＮＰ）を検出する工程であって、ここで上記ＳＮＰは、表１および／もしくは表
２において特定され、上記ＳＮＰの存在は、上記個体における変化したＣＶＤの危険性と
いう、スタチン処置への変化した応答を示す工程を包含する。特定の実施形態において、
上記ＣＶＤは、ＣＨＤ、特に、ＭＩである。特定の他の実施形態において、上記ＣＶＤは
、脳卒中である。本発明の特定の例示的実施形態において、ヒトゲノムに天然に存在する
ＳＮＰは、単離された核酸分子内に提供される。これらのＳＮＰは、スタチン処置への応
答と関連し、それによって、ＣＶＤ（例えば、ＣＨＤ（例えば、ＭＩ）もしくは脳卒中）
の危険性を低下させ、その結果、上記ＳＮＰは、ＣＶＤの診断、予後、処置、および／も
しくは予防において、ならびに特に、スタチンを使用するＣＶＤの処置もしくは予防にお
いて、種々の用途を有し得る。特定の実施形態において、本発明の核酸は、増幅されたポ
リヌクレオチドであり、これは、ＳＮＰ含有核酸テンプレートの増幅によって生成される
。別の実施形態において、本発明は、本明細書で開示されるＳＮＰを含む核酸分子によっ
てコードされる改変体タンパク質を提供する。
【００４７】
本発明のさらなる実施形態において、その天然に存在する隣接するヌクレオチド配列（
これは、例えば、ＤＮＡもしくはｍＲＮＡのいずれかであり得る）の関連においてＳＮＰ
を検出するための試薬が提供される。特に、このような試薬は、例えば、目的のＳＮＰの
特異的検出において有用な、ハイブリダイゼーションプローブもしくは増幅プライマーの
形態にあり得る。代替の実施形態において、タンパク質検出試薬は、本明細書で開示され
るＳＮＰを含む核酸分子によってコードされる改変体タンパク質を検出するために使用さ
れる。タンパク質検出試薬の好ましい実施形態は、抗体もしくは抗原反応性抗体フラグメ
ントである。本発明の種々の実施形態はまた、ＳＮＰ検出試薬を含むキット、および上記
ＳＮＰ検出試薬を使用することによって、本明細書で開示されるＳＮＰを検出するための
方法を提供する。本発明の例示的実施形態は、ヒトのＣＶＤの危険性が、１種以上の本明
細書で開示されるＳＮＰの特定の対立遺伝子の存在もしくは非存在に基づいて、スタチン
での処置によって低下するかどうかを決定することにおいて使用するためのＳＮＰ検出試
薬を含むキットを提供する。
【００４８】
種々の実施形態において、本発明は、１種以上の本明細書で開示されるＳＮＰ対立遺伝
子の存在もしくは非存在を検出することによって、個体が、スタチン処置（特に、ＣＶＤ
（特に、ＣＨＤ（例えば、ＭＩ）もしくは脳卒中）の危険性を低下させるためのスタチン
処置）に応答する（すなわち、スタチン処置から利益を受ける）可能性がある（もしくは
見込みがない）かどうかを評価するための方法を提供する。本発明はまた、１種以上の本
明細書で開示されるＳＮＰ対立遺伝子の存在もしくは非存在を検出することによって、Ｃ
ＶＤ（例えば、ＣＨＤ（例えば、ＭＩ）もしくは脳卒中）を発症する危険性が増大もしく
は低下した個体を同定する方法を提供する。
【００４９】
特定の実施形態において、表４〜２２において本明細書で開示されるスタチン応答対立
遺伝子（ＣＶＤもしくはＣＨＤの危険性を低下させるためのスタチン処置に対する増大し
た応答と関連する対立遺伝子）の存在は、検出され、個体が、ＣＶＤ（例えば、ＣＨＤ（
例えば、ＭＩ）もしくは脳卒中）を発症する増大した危険性を有することを示す。同じ対
立遺伝子が、ＣＶＤを発症する増大した危険性およびスタチン処置への増大した応答の両
方と関連している（すなわち、同じ対立遺伝子が、危険性対立遺伝子かつ応答対立遺伝子
の両方である）これらの実施形態において、ＣＶＤを発症するこの増大した危険性は、ス
タチン処置を、上記対立遺伝子を有する個体に施すことによって、低下させられ得る。
【００５０】
本発明の核酸分子は、発現ベクター中に、例えば、改変体タンパク質を宿主細胞におい
て生成するために、挿入され得る。従って、本発明はまた、ＳＮＰ含有核酸分子を含むベ
クター、上記ベクターを含む遺伝子操作された宿主細胞、およびこのような宿主細胞を使
用して、組換え改変体タンパク質を発現させるための方法を提供する。別の具体的実施形
態において、上記宿主細胞、ＳＮＰ含有核酸分子、および／もしくは改変体タンパク質は
、ＣＶＤ（例えば、ＣＨＤ（例えば、ＭＩ）もしくは脳卒中）の処置もしくは予防におい
て有用な治療剤もしくは薬学的化合物をスクリーニングおよび同定するための方法におい
て、標的として使用され得る。
【００５１】
本発明の一局面は、ヒト被験体において、ＣＶＤ（例えば、ＣＨＤもしくは脳卒中）（
例えば、上記疾患の最初の発生および／もしくは再発（例えば、最初のもしくは再発性Ｍ
Ｉ）を含む）を処置もしくは予防するための方法であり、ここで上記ヒト被験体は、表１
および表２において同定されるＳＮＰ、遺伝子、転写物、および／もしくはコードされる
タンパク質を有し、上記方法は、上記ヒト被験体に、例えば、表１および表２に同定され
る遺伝子、転写物、および／もしくはコードされるタンパク質の活性を阻害する（もしく
は刺激する）ことによって、上記疾患の作用を中和する、治療上もしくは予防上有効な量
の１種以上の薬剤を投与する工程を包含する。
【００５２】
本発明の別の局面は、ヒト被験体においてＣＶＤ（特に、ＣＨＤもしくは脳卒中）を治
療的にもしくは予防的に処置することにおいて有用な薬剤を同定するための方法であり、
ここで上記ヒト被験体は、表１および表２において同定されるＳＮＰ、遺伝子、転写物、
および／もしくはコードされるタンパク質を有し、上記方法は、上記遺伝子、転写物、も
しくはコードされるタンパク質と、候補薬剤とを、上記遺伝子、転写物、もしくはコード
されるタンパク質と、上記候補薬剤との間の結合複合体の形成を可能にするために適した
条件下で接触させる工程、および上記結合複合体の形成を検出する工程であって、ここで
上記複合体の存在は、上記薬剤を同定する工程を包含する。
【００５３】
本発明の別の局面は、ヒト被験体におけるＣＶＤ（例えば、ＣＨＤ（例えば、ＭＩ）も
しくは脳卒中）を処置もしくは予防するための方法であり、ここで上記方法は、
（ｉ）上記ヒト被験体が、表１および表２において同定されるＳＮＰ、遺伝子、転写物
、および／もしくはコードされるタンパク質を有することを決定する工程、ならびに
（ｉｉ）上記被験体に、治療上もしくは予防上有用な量の、上記疾患の作用を中和する
、１種以上の薬剤（例えば、スタチン）を投与する工程、
を包含する。
【００５４】
本発明の別の局面は、スタチン処置から利益を得る可能性があるヒトを同定するための
方法であり、ここで上記方法は、上記ヒトの核酸において、１種以上の本明細書で開示さ
れるＳＮＰの対立遺伝子を検出する工程であって、ここで上記対立遺伝子の存在は、上記
ヒトが、スタチン処置から利益を得る可能性があることを示す工程を包含する。
【００５５】
本発明の別の局面は、スタチン処置から利益を得る可能性があるヒトを同定するための
方法であり、ここで上記方法は、上記ヒトの核酸において、１種以上の本明細書で開示さ
れるＳＮＰとＬＤにある１種以上のＳＮＰの対立遺伝子を検出する工程であって、ここで
上記ＬＤ  ＳＮＰの対立遺伝子の存在は、上記ヒトは、スタチン処置から利益を得る可能
性があることを示す工程を包含する。
【００５６】
本発明の多くの他の用途および利点は、本明細書における例示的実施形態の詳細な記載
を精査することにより、当業者に明らかである。単に考察を明らかにするために、本発明
は、非限定的な例によって、以下の節に記載される。
【００５７】
（ＥＦＳ−ＷＥＢを介して電子化して提出されたテキスト（ＡＳＣＩＩ）ファイルの説
明）
以下の３つのテキスト（ＡＳＣＩＩ）ファイルは、本願の一部として、ＥＦＳ−Ｗｅｂ
を介して電子化して提出される：
１）ファイルＳＥＱＬＩＳＴ＿ＣＤ００００２７ＯＲＤ．ｔｘｔは、配列表を提供する
。上記配列表は、１種以上の本発明のスタチン応答関連ＳＮＰを含む各遺伝子（もしくは
遺伝子間ＳＮＰに関してはゲノム領域）について、表１に言及されるような、転写物配列
（配列番号１〜５１）およびタンパク質配列（配列番号５２〜１０２）、および表２に言
及されるような、ゲノム配列（配列番号１７７〜６２２）を提供する。各ＳＮＰに隣接す
るコンテクスト配列（表１に言及されるように、転写物ベースのコンテクスト配列（配列
番号１０３〜１７６）および表２に言及されるように、ゲノムベースのコンテクスト配列
（配列番号６２３〜３６６１）の両方を含む）は、配列表にもまた、提供される。上記コ
ンテクスト配列は、一般に、各々のＳＮＰの１００ｂｐ上流（５’）および１００ｂｐ下
流（３’）を提供し、各々のＳＮＰの周りを囲むコンテクスト配列の合計２００ｂｐに関
して、上記ＳＮＰを上記コンテクスト配列の中央部に有する。ファイルＳＥＱＬＩＳＴ＿
ＣＤ００００２７ＯＲＤ．ｔｘｔは、６３，９６０ＫＢサイズであり、２０１１年４月５
日に作成された。
【００５８】
２）ファイルＴＡＢＬＥ１＿ＣＤ００００２７ＯＲＤ．ｔｘｔは、表１を提供し、これ
は、７８ＫＢサイズであり、２０１１年４月６日に作成された。
【００５９】
３）ファイルＴＡＢＬＥ２＿ＣＤ００００２７ＯＲＤ．ｔｘｔは、表２を提供し、これ
は、１，９７１ＫＢサイズであり、２０１１年４月６日に作成された。
【００６０】
これらの３つのテキストファイルは、特許法施行規則（３７  ＣＦＲ）  １．７７（ｂ
）（４）に従って、本明細書に参考として援用される。
【００６１】
（表１および表２の説明）
表１および表２（ともに、ＥＦＳ−Ｗｅｂを介して、本願の一部として電子化して提出
）は、上記ＳＮＰおよび関連する遺伝子／転写物／タンパク質情報、ならびに表４〜２２
に開示されるＳＮＰに関する配列、同様に表３に開示されるＬＤ  ＳＮＰに関する配列を
開示する。表１は、転写物配列およびタンパク質配列に基づくのに対して、表２は、ゲノ
ム配列に基づく。
【００６２】
各遺伝子に関して、表１は、遺伝子、転写物およびタンパク質情報を含む見出し、続い
て、転写物およびタンパク質配列識別子（配列番号）、続いて、その遺伝子／転写物（転
写物コンテクスト配列を含む）において見いだされた各ＳＮＰに関するＳＮＰ情報を提供
する。表２中の各遺伝子に関しては、遺伝子およびゲノム情報を含む見出しが提供され、
続いて、ゲノム配列識別子（配列番号）、続いてその遺伝子において見いだされる各ＳＮ
Ｐに関するＳＮＰ情報（ゲノムコンテクスト配列を含む）が提供される。
【００６３】
ＳＮＰマーカーが、表１および表２の両方において含まれ得；表１は、それらの転写物
配列およびコードされるタンパク質配列に関連するＳＮＰを示すのに対して、表２は、そ
れらのゲノム配列に関するＳＮＰを示すことに注意する。いくつかの場合において、表２
はまた、最後の遺伝子配列の後に、１種以上の遺伝子間領域のゲノム配列、ならびにＳＮ
Ｐコンテクスト配列およびこれらの遺伝子間領域内に存在する任意のＳＮＰに関する他の
ＳＮＰ情報を含み得る。さらに、表１もしくは表２のいずれかにおいて、「関連した、照
合されたＳＮＰ」は、所定の検出力値（Ｐｏｗｅｒ  ｖａｌｕｅ）に従って、その照合さ
れたＳＮＰとＬＤにあると決定される以下のＳＮＰに従って列挙され得る。ＳＮＰは、そ
れらのＣｅｌｅｒａ  ｈＣＶ（もしくは、いくつかの場合には、ｈＤＶ）識別番号および
／もしくは公のｒｓ識別番号に基づくすべての表の間で、そして、それらの対応する配列
番号に基づく配列表に対して、容易に相互参照され得る。
【００６４】
上記遺伝子／転写物／タンパク質情報は、以下を含む：
−遺伝子番号（１〜ｎ（ここでｎ＝表中の遺伝子の総数）、
−遺伝子記号と、Ｅｎｔｒｅｚ遺伝子識別番号（Ｅｎｔｒｅｚ  Ｇｅｎｅ  ｄａｔａｂ
ａｓｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎ
ｆｏｒｍａｔｉｏｎ（ＮＣＢＩ），Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｌｉｂｒａｒｙ  ｏｆ  Ｍｅｄｉ
ｃｉｎｅ（ＮＬＭ），Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ（
ＮＩＨ））、
−遺伝子名、
−上記転写物のアクセッション番号（ＲｅｆＳｅｑ  ＮＭ番号が利用可能でない場合に
は、例えば、ＲｅｆＳｅｑ  ＮＭ番号、もしくはＣｅｌｅｒａ  ｈＣＴ識別番号）（表１
のみ）、
−上記タンパク質のアクセッション番号（ＲｅｆＳｅｑ  ＮＰ番号が利用可能でない場
合には、例えば、ＲｅｆＳｅｑ  ＮＰ番号、もしくはＣｅｌｅｒａ  ｈＣＰ識別番号）（
表１のみ）、
−遺伝子が位置する染色体の染色体番号、
−上記遺伝子のＯＭＩＭ（「Ｏｎｌｉｎｅ  Ｍｅｎｄｅｌｉａｎ  Ｉｎｈｅｒｉｔａｎ
ｃｅ  ｉｎ  Ｍａｎ」データベース，Ｊｏｈｎｓ  Ｈｏｐｋｉｎｓ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔ
ｙ／ＮＣＢＩ）公的参照番号、およびＯＭＩＭ情報（例えば、ＯＭＩＭエントリーにおけ
る代替遺伝子／タンパク質名（複数可）および／もしくは記号（複数可））。
【００６５】
オルタナティブスプライス形態の存在に起因して、複数の転写物／タンパク質エントリ
ーが、表１中の単一の遺伝子エントリーに関して提供され得る；すなわち、単一の遺伝子
番号に関して、それらの転写物／タンパク質情報および配列において異なる複数のエント
リーが、連続して提供され得ることに注意する。
【００６６】
上記遺伝子／転写物／タンパク質情報に続いて、その遺伝子内の各ＳＮＰに関して、転
写物コンテクスト配列（表１）、もしくはゲノムコンテクスト配列（表２）がある。
【００６７】
最後の遺伝子配列の後に、表２は、遺伝子間領域のさらなるゲノム配列（このような場
合には、これらの配列は、数字の識別番号が後続する「遺伝子間領域：」として同定され
る）、ならびにＳＮＰコンテクスト配列および各遺伝子間領域内に存在する任意のＳＮＰ
についての他のＳＮＰ情報（このようなＳＮＰは、ＳＮＰタイプに関して「遺伝子間」と
同定される）を含み得る。
【００６８】
上記転写物、タンパク質、および転写物ベースのＳＮＰコンテクスト配列は、配列表に
すべて提供されることに注意する。上記転写物ベースのＳＮＰコンテクスト配列は、表１
および配列表にも提供される。上記ゲノム配列およびゲノムベースのＳＮＰコンテクスト
配列は、配列表に提供される。上記ゲノムベースのＳＮＰコンテクスト配列は、表２およ
び配列表の両方に提供される。配列番号は、上記転写物ベースのコンテクスト配列（配列
番号１０３〜１７６）に関して表１に示され；配列番号は、表２において、上記ゲノムベ
ースのコンテクスト配列（配列番号６２３〜３６６１）に関して示される。
【００６９】
上記ＳＮＰ情報は、以下を含む：
−そのＩＵＢコードによって表されるＳＮＰを有するコンテクスト配列（表１中の転写
物配列、表２中のゲノム配列から得られる）は、上記ＳＮＰ位置の１００ｂｐ上流（５’
）＋上記ＳＮＰ位置の１００ｂｐ下流（３’）を含む（表１中の転写物ベースのＳＮＰコ
ンテクスト配列は、配列番号１０３〜１７６として配列表に提供され；表２中のゲノムベ
ースのＳＮＰコンテクスト配列は、配列番号６２３〜３６６１として配列表に提供される
）。
【００７０】
−上記ＳＮＰのＣｅｌｅｒａ  ｈＣＶ内部識別番号（いくつかの場合には、「ｈＤＶ」
番号は、「ｈＣＶ」番号の代わりに与えられる）。
【００７１】
−上記ＳＮＰについての対応する公的識別番号である，ｒｓ番号。
【００７２】
−「ＳＮＰ染色体位置」は、ＮＣＢＩ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｂｕｉｌｄ  ３６において提供
される、上記染色体の完全配列に沿った、上記ＳＮＰのヌクレオチド位置を示す。
【００７３】
−ＳＮＰ位置（所定の上記転写物配列（表１）内もしくは所定の上記ゲノム配列（表２
）内の上記ＳＮＰのヌクレオチド位置）。
【００７４】
−「関連した、照合されたＳＮＰ」は、列挙された上記ＳＮＰが、所定の検出力値（ｖ
ａｌｕｅ  ｏｆ  Ｐｏｗｅｒ）においてＬＤにある、照合されたＳＮＰである。
【００７５】
−ＳＮＰ源（上記ＳＮＰが観察された内部配列決定プロジェクトおよび／もしくは公的
データベースに依存して、以下の５つのコードのうちの１つ以上の任意の組み合わせを含
み得る：「Ａｐｐｌｅｒａ」＝３９名の個体の遺伝子および調節領域の再配列決定の間に
観察されたＳＮＰ、「Ｃｅｌｅｒａ」＝Ｃｅｌｅｒａヒトゲノム配列のショットガン配列
決定およびアセンブリの間に観察されたＳＮＰ、「Ｃｅｌｅｒａ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ
ｓ」＝疾患を有する個体に由来する核酸サンプルの再配列決定の間に観察されたＳＮＰ、
「ｄｂＳＮＰ」＝ｄｂＳＮＰ公的データベースにおいて観察されたＳＮＰ、「ＨＧＢＡＳ
Ｅ」＝ＨＧＢＡＳＥ公的データベースにおいて観察されたＳＮＰ、「ＨＧＭＤ」＝Ｈｕｍ
ａｎ  Ｇｅｎｅ  Ｍｕｔａｔｉｏｎ  Ｄａｔａｂａｓｅ（ＨＧＭＤ）公的データベースに
おいて観察されたＳＮＰ、「ＨａｐＭａｐ」＝Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＨａｐＭａ
ｐ  Ｐｒｏｊｅｃｔ公的データベースにおいて観察されたＳＮＰ、「ＣＳＮＰ」＝コード
ＳＮＰＳ（ｃＳＮＰ）の内部Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃ
ｉｔｙ，ＣＡ）データベースにおいて観察されたＳＮＰ）。
【００７６】
単一のＳＮＰに関する複数の「Ａｐｐｌｅｒａ」源エントリーは、同じＳＮＰが、複数
の重複する増幅生成物によって網羅され、これらの増幅生成物の各々からの再配列決定結
果（例えば、観察された対立遺伝子数）が、提供されていることを示すことに注意する。
【００７７】
−［集団１（第一の対立遺伝子の数｜第二の対立遺伝子の数）集団２（第一の対立遺伝
子の数｜第二の対立遺伝子の数）総数（第一の対立遺伝子の総数｜第二の対立遺伝子の総
数）］の形式における集団／対立遺伝子／対立遺伝子数の情報。この分野における情報は
、集団／特定のＳＮＰ対立遺伝子が観察された人種群（「ｃａｕ」＝白人、「ｈｉｓ」＝
ラテン系アメリカ人、「ｃｈｎ」＝中国人、および「ａｆｒ」＝アフリカ系アメリカ人、
「ｊｐｎ」＝日本人、「ｉｎｄ」＝インド人、「ｍｅｘ」＝メキシコ人、「ａｉｎ」＝ア
メリカインディアン、「ｃｒａ」＝Ｃｅｌｅｒａドナー、「ｎｏ＿ｐｏｐ」＝集団の情報
が利用可能ではない）、同定されたＳＮＰ対立遺伝子、および観察された対立遺伝子数（
各集団群内および総対立遺伝子数の内で）を含む、ここで以下が適用される；利用可能な
［対立遺伝子の領域における「−」は、挿入／欠失（「ｉｎｄｅｌ」）多型の欠失対立遺
伝子を表し、（この場合対応する挿入対立遺伝子は、一つ以上のヌクレオチドから構成さ
れ得るが、「｜」の反対側の対立遺伝子の領域に示される）；数領域における「−」は、
対立遺伝子数情報が利用可能ではないことを示唆する］。公開ｄｂＳＮＰデータベースか
らの特定のＳＮＰについて、集団／人種の情報を、以下に示す（この集団の情報は、ｄｂ
ＳＮＰにおいて公開されている）：「ＨＩＳＰ１」＝自称ラテン系アメリカ人の遺伝形質
の２３人由来のヒト個体ＤＮＡ（匿名扱いのサンプル）；「ＰＡＣ１」＝自称環太平洋地
域遺伝形質の２４人由来のヒト個体ＤＮＡ（匿名扱いのサンプル）；「ＣＡＵＣ１」＝自
称白人遺伝形質の３１人のヒト個体ＤＮＡ（匿名扱いのサンプル）；「ＡＦＲ１」＝自称
アフリカ人／アフリカ系アメリカ人遺伝形質の２４人由来のヒト個体ＤＮＡ（匿名扱いの
サンプル）；「Ｐ１」＝自称遺伝形質の１０２人由来のヒト個体ＤＮＡ（匿名扱いのサン
プル）；「ＰＡ１３０２９９５１５」；「ＳＣ＿１２＿Ａ」＝Ｃｏｒｉｅｌｌｅ  ｃｅｌ
ｌ  ｒｅｐｏｓｉｔｏｒｉｅｓからのアジア人由来のＳＡＮＧＥＲ  １２  ＤＮＡ、これ
らは、男性６人および女性６人である；「ＳＣ＿１２＿Ｃ」＝ＣＥＰＨ／ＵＴＡＨ  ｌｉ
ｂｒａｒｙ由来のＣｏｒｉｅｌｌｅ  ｃｅｌｌ  ｒｅｐｏｓｉｔｏｒｉｅｓからの白人由
来のＳＡＮＧＥＲ  １２  ＤＮＡ。男性６人および女性６人；「ＳＣ＿１２＿ＡＡ」＝Ｃ
ｏｒｉｅｌｌｅ  ｃｅｌｌ  ｒｅｐｏｓｉｔｏｒｉｅｓからのアフリカ系アメリカ人由来
のＳＡＮＧＥＲ  １２  ＤＮＡ、これらは、男性６人および女性６人である；「ＳＣ＿９
５＿Ｃ」＝ＣＥＰＨ／ＵＴＡＨ  ｌｉｂｒａｒｙ由来のＣｏｒｉｅｌｌｅ  ｃｅｌｌ  ｒ
ｅｐｏｓｉｔｏｒｉｅｓからの白人由来のＳＡＮＧＥＲ  ９５  ＤＮＡ；ならびに「ＳＣ
＿１２＿ＣＡ」＝ＣＥＰＨ／ＵＴＡＨ  ｌｉｂｒａｒｙに由来するＣｏｒｉｅｌｌｅ  ｃ
ｅｌｌ  ｒｅｐｏｓｉｔｏｒｉｅｓからの白人−１２  ＤＮＡ（男性６人および女性６人
）。
【００７８】
以下に留意すること：「Ａｐｐｌｅｒａ」ＳＮＰ源のＳＮＰに関しては、３９人の個体
（２０人の白人および１９人のアフリカ系アメリカ人）の遺伝子／調節領域を再配列決定
し、そして、各ＳＮＰの位置は、各個体の二つの染色体によって表される（男性のＸ染色
体およびＹ染色体上のＳＮＰを除く、これらについては、各ＳＮＰの染色体に対する位置
は、一つの染色体によって代表される）ので、７８本以下の染色体を、各ＳＮＰ位置に関
して遺伝子型特定した。従って、アフリカ系アメリカ人（「ａｆｒ」）の対立遺伝子の数
の合計は、３８以下であり、白人の対立遺伝子の数の合計（「ｃａｕ」）は、４０以下で
あり、全ての対立遺伝子の数の合計は、７８以下である。
【００７９】
以下に留意すること：セミコロンは、それぞれの示されたＳＮＰ源に対応する集団／対
立遺伝子／数情報を分ける；すなわち、四つのＳＮＰ源（例えば、「Ｃｅｌｅｒａ」、「
ｄｂＳＮＰ」、「ＨＧＢＡＳＥ」および「ＨＧＭＤ」）が示される場合、集団／対立遺伝
子／数情報は、セミコロンによって分けられる４つの群に提供され、ＳＮＰ源の一覧と同
じ順序で、列挙され、順序に基づくそれぞれのＳＮＰ源に対応する各集団／対立遺伝子／
数情報群を伴なう；従って、この例において、第一の集団／対立遺伝子／数情報群は、第
一の列挙したＳＮＰ源（Ｃｅｌｅｒａ）に相当し、セミコロンによって分けられる第三の
集団／対立遺伝子／数情報群は、第三の列挙したＳＮＰ源（ＨＧＢＡＳＥ）に対応する；
任意の特定のＳＮＰ源に対する集団／対立遺伝子／数情報が利用可能ではない場合、一対
のセミコロンが、ＳＮＰ源のリストと集団／対立遺伝子／数情報の対応するリストとの間
の対応を維持するために、なおプレースホルダー（ｐｌａｃｅ−ｈｏｌｄｅｒ）として挿
入される。
【００８０】
−ＳＮＰ型（例えば、遺伝子／転写産物における位置および／または予測される機能効
果）［「ＭＩＳ−ＳＥＮＳＥ  ＭＵＴＡＴＩＯＮ」＝ＳＮＰは、コードされたアミノ酸に
変化を引き起こす（すなわち、コードＳＮＰと同義語ではない）；「ＳＩＬＥＮＴ  ＭＵ
ＴＡＴＩＯＮ」＝ＳＮＰは、コードされたアミノ酸に変化を引き起こさない（すなわち、
コードＳＮＰの同義語）；「ＳＴＯＰ  ＣＯＤＯＮ  ＭＵＴＡＴＩＯＮ」＝ＳＮＰは、終
止コドンに位置する；「ＮＯＮＳＥＮＳＥ  ＭＵＴＡＴＩＯＮ」＝ＳＮＰは、終止コドン
を作製するかまたは破壊する；「ＵＴＲ  ５」＝ＳＮＰは、転写産物の５’ＵＴＲに位置
する；「ＵＴＲ３」＝ＳＮＰは、転写産物の３’ＵＴＲに位置する；「ＰＵＴＡＴＩＶＥ
ＵＴＲ  ５」＝ＳＮＰは、推定５’ＵＴＲに位置する；「ＰＵＴＡＴＩＶＥ  ＵＴＲ  
３’’＝ＳＮＰは、推定３’ＵＴＲに位置する；「ＤＯＮＯＲ  ＳＰＬＩＣＥ  ＳＩＴＥ
」＝ＳＮＰは、ドナースプライシング部位（５’イントロン境界）に位置する；「ＡＣＣ
ＥＰＴＯＲ  ＳＰＬＩＣＥ  ＳＩＴＥ」＝ＳＮＰは、受容体スプライシング部位（３’イ
ントロン境界）に位置する；「ＣＯＤＩＮＧ  ＲＥＧＩＯＮ」＝ＳＮＰは、転写産物のタ
ンパク質コード領域に位置する；「ＥＸＯＮ」＝ＳＮＰは、エクソンに位置する；「ＩＮ
ＴＲＯＮ」＝ＳＮＰは、イントロンに位置する；「ｈｍＣＳ」＝ＳＮＰは、ヒト−マウス
保存セグメントに位置する；「ＴＦＢＳ」＝ＳＮＰは、転写因子結合部位に位置する；「
ＵＮＫＮＯＷＮ」＝ＳＮＰ型は、定義されない；「ＩＮＴＥＲＧＥＮＩＣ」＝ＳＮＰは、
遺伝子間である、すなわち、任意の遺伝子境界の外側である］。
【００８１】
−タンパク質コード情報（表１のみ）、関連する場合、［タンパク質配列番号、アミノ
酸位置（アミノ酸−１、コドン１）（アミノ酸−２、コドン２）］の形式におけるタンパ
ク質コード情報。この分野における情報としては、コードタンパク質配列の配列番号、Ｓ
ＮＰを含むコドンによってコードされる配列番号によって同定されるタンパク質内のアミ
ノ酸残基の位置、代替的なＳＮＰ対立遺伝子によってコードされるアミノ酸（一文字アミ
ノ酸コードによって表される）（終止コドンの場合には、一文字アミノ酸コードに対して
、「Ｘ」が使用される）、およびアミノ酸残基をコードする代替的なＳＮＰヌクレオチド
を含む代替的なコドン（従って、例えば、ミスセンス変異型ＳＮＰに関しては、少なくと
も二つの異なるアミノ酸および少なくとも二つの異なるコドンが、一般に示される；サイ
レント変異型ＳＮＰに関しては、一つのアミノ酸および少なくとも二つの異なるコドンが
一般に示されるなど）が挙げられる。ＳＮＰがタンパク質コード領域の外側（例えば、Ｕ
ＴＲ領域）に位置する例において、「Ｎｏｎｅ」は、タンパク質配列番号の後に示される
。
【００８２】
（表３の説明）
表３は、特定の照合されたＳＮＰに関連し、これらから得られる連鎖不均衡（ＬＤ）  
ＳＮＰのリストを提供する。上記照合されたＳＮＰ（これは、表４〜２２において提供さ
れるそれらＳＮＰである）は、本明細書で記載され示されるように、例えば、ＣＶＤ／Ｃ
ＨＤ危険性を低下させるためのスタチン処置への応答と統計的に有意に関連している。表
３に提供されるＬＤ  ＳＮＰは、すべて０．９以上のｒ２値（これは、ｒ２の閾値（ｔｈ
ｒｅｓｈｏｌｄ  ｒ２  ｖａｌｕｅ）として設定した）を有し、照合されたスタチン応答
関連ＳＮＰと高いＬＤにあることに基づいて、例えば、ＣＶＤ（特に、ＣＨＤ（例えば、
ＭＩおよび他の冠動脈事象、ならびに脳血管事象（例えば、脳卒中））の危険性を低下さ
せるためのスタチン処置への応答に関するマーカーとしても使用され得るＳＮＰの例とし
て提供される。
【００８３】
表３において、「照合されたＳＮＰ（Ｉｎｔｅｒｒｏｇａｔｅｄ  ＳＮＰ）」と表示さ
れる列は、その特有のｈＣＶおよびｒｓ識別番号によって同定されたように、各照合され
たＳＮＰを示す。「ＬＤ  ＳＮＰ」と表示された列は、それらの対応する照合されたＳＮ
Ｐから得られるＬＤ  ＳＮＰのｈＣＶ番号およびｒｓ番号を表す。「閾（Ｔｈｒｅｓｈｏ
ｌｄ）  ｒ２」と表示される列は、ＬＤ  ＳＮＰが、表３に含まれるために、照合された
ＳＮＰに関して満たさねばならないｒ２の最小値を示す（上記閾値ｒ２は、表３における
すべてのＳＮＰに関して０．９に設定される）。「ｒ２」と表示される列は、関連する上
記照合されたＳＮＰに関して上記ＬＤ  ＳＮＰの実際のｒ２値を表す（上記ｒ２の閾値は
、０．９に設定されるので、表３におけるすべてのＳＮＰは、０．９以上のｒ２値を有す
る）。表３に提供されるＬＤ  ＳＮＰを選択するための基準は、以下の実施例４にさらに
記載される。
【００８４】
表３に列挙されるＬＤ  ＳＮＰの各々について、配列、ＳＮＰ情報、および関連する遺
伝子／転写物／タンパク質情報は、表１〜２に提供される。
【００８５】
（表４〜２２の説明）
表４〜２２は、表１および表２に開示されるＳＮＰの分析の結果を提供する（ＳＮＰは
、それらのｈＣＶおよび／もしくはｒｓ識別番号に基づいて、本明細書中のすべての表の
間で相互参照され得る）。表４〜２２に示される結果は、これらのＳＮＰと、例えば、Ｃ
ＶＤ（特に、ＣＨＤ（例えば、ＭＩ）および脳卒中）の危険性を低下させるためのスタチ
ン処置への応答との関連の裏付けを提供する。
【００８６】
（表４〜８）
表４〜８における分析は、以下の実施例１にさらに記載される。
【００８７】
コホートおよび症例のみの研究設計を、ＣＡＲＥ、ＷＯＳＣＯＰＳ、およびＰＲＯＶＥ
−ＩＴ臨床試験（これらのサンプルセットと、対応する参照は、以下の実施例１に記載さ
れる）からのサンプルセットにおいて、スタチン処置への応答と関連するＳＮＰを同定す
るために使用した。具体的には、分析を、これらの３つのサンプルセット（個々に、およ
びメタ分析と組み合わせて）からコホート全体（ＣＨＤの発生もしくはＣＶＤ事象ありも
しくはなしの個体）もしくは症例のみ（ＣＨＤの発生もしくはＣＶＤ事象を有する個体の
み）を使用して行って、スタチン処置に応答した、ＣＨＤもしくはＣＶＤ（ＣＶＤは、Ｃ
ＨＤおよび脳卒中を含む）の危険性における低下と関連するＳＮＰを同定した。そしてこ
れらの分析の結果を、表４〜７に提供する（表８は、表５と表７に列挙されるＳＮＰの対
の間でのＬＤの程度（ｒ２）を提供する）。
【００８８】
表４〜７は、（上記ＣＨＤもしくはＣＶＤのエンドポイントが、表４〜７の最後の列（
「エンドポイント（Ｅｎｄｐｏｉｎｔ）」と表示）に示され、任意の遺伝モデルが、表４
〜７の最後の列の次に（「モデル（Ｍｏｄｅｌ）」と表示）示される）上記ＣＨＤもしく
はＣＶＤのエンドポイントのいずれかにおける、上記遺伝モデル（ドミナント、劣性、も
しくは相加的）において、ＣＡＲＥおよびＷＯＳＣＯＰＳを合わせたメタ分析（表４〜５
）で、またはＣＡＲＥ、ＷＯＳＣＯＰＳ、およびＰＲＯＶＥ−ＩＴを合わせたメタ分析（
表６〜７）で、１０−４より低いＰ値で相乗作用指数（オッズ比）を有したＳＮＰを提供
する。各分析に関して、表４〜７は、上記データが、症例のみの分析（「源（Ｓｏｕｒｃ
ｅ）」の列において「症例のみ（ＣａｓｅＯｎｌｙ）」）に、もしくはコホート全体の分
析（「Ｓｏｕｒｃｅ」の列において「コホート（ｃｏｈｏｒｔ）」）に由来するかどうか
を示す。コホートデータが利用可能であった場合には常に、それを、メタ分析において使
用した。
【００８９】
表４〜５は、２つのエンドポイント（ＣＨＤおよびＣＶＤ）および３つの遺伝モデル（
ドミナント、劣性、および相加的）に関して、ＣＡＲＥおよびＷＯＳＣＯＰＳを合わせた
メタ分析（各表の第２節）、ならびに個々にＣＡＲＥ（各表の第３節）およびＷＯＳＣＯ
ＰＳ（各表の第４節）のロジスティック回帰分析を提供する。
【００９０】
表６〜７は、２つのエンドポイント（ＣＨＤおよびＣＶＤ）および３つの遺伝モデル（
ドミナント、劣性、および相加的）に関してＣＡＲＥ、ＷＯＳＣＯＰＳ、およびＰＲＯＶ
Ｅ−ＩＴを合わせたメタ分析（各表の第２節）、ならびに個々にＣＡＲＥ（各表の第３節
）、ＷＯＳＣＯＰＳ（各表の第４節）、およびＰＲＯＶＥ−ＩＴ（各表の第５節）のロジ
スティック回帰分析を提供する。ＰＲＯＶＥ−ＩＴに関しては、ただ１つのエンドポイン
ト（本来のＰＲＯＶＥ−ＩＴ研究の複合主要エンドポイント（いくつかの脳卒中症例を含
む））があり、このエンドポイントは、ＣＨＤおよびＣＶＤの両方のメタ分析において使
用した。
【００９１】
表５および表７は、ＣＡＲＥおよびＷＯＳＣＯＰＳ（表５）において、ならびにＣＡＲ
Ｅ、ＷＯＳＣＯＰＳ、およびＰＲＯＶＥ−ＩＴ（表７）において、特定のＬＤ  ＳＮＰの
分析を提供する。いくつかのＳＮＰに関しては、症例のみのデータは、第１のＳＮＰに関
して利用可能であった一方で、コホートデータは、ＬＤにあるＳＮＰと第１のＳＮＰ（Ｌ
Ｄ  ＳＮＰ）に関して利用可能であった（これは、作業ｋＰＣＲアッセイが、上記第１の
ＳＮＰに関して行えなかった場合に起こった）。これらのＳＮＰに関して、症例のみの分
析のデータおよび上記コホートに関して利用可能なデータが、報告される。上記メタ分析
を、利用可能な場合に上記コホートデータを使用して行った。これらのＳＮＰは、表５お
よび表７に列挙され、ＬＤにある２つのＳＮＰを、一方の下に他方を列挙し、ＳＮＰのこ
れらの対の各々の間のＬＤの程度は、表８に提供される。
【００９２】
表４〜７における注釈は、以下のとおりである：
表４〜７において、「対立遺伝子Ａ１（ａｌｌｅｌｅ  Ａ１）」は、「非参照対立遺伝
子（ｎｏｎ−ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ａｌｌｅｌｅ）」（「ｎｏｎ−ｒｅｆ」）と交換可能
に言及され得、対立遺伝子Ａ２（「ａｌｌｅｌｅ  Ａ２）」は、「参照対立遺伝子（ｒｅ
ｆｅｒｅｎｃｅ  ａｌｌｅｌｅ）」（「ｒｅｆ」）と交換可能に言及され得る。表４〜７
に示されるＯＲは、示される上記「ｎｏｎ−ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ａｌｌｅｌｅ」（「ａ
ｌｌｅｌｅ  Ａ１」）に対応する。従って、ＯＲ＜１であれば、上記「ｎｏｎ−ｒｅｆｅ
ｒｅｎｃｅ  ａｌｌｅｌｅ」（「ａｌｌｅｌｅ  Ａ１」）が、スタチン処置によるＣＶＤ
／ＣＨＤの危険性の低下と関連するのに対して、ＯＲ＞１であれば、上記ＳＮＰにおける
他の代わりの対立遺伝子（上記「ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ａｌｌｅｌｅ」もしくは「ａｌｌ
ｅｌｅ  Ａ２」）が、スタチン処置によるＣＶＤ／ＣＨＤの危険性の低下と関連する。
【００９３】
計数は、以下の形式で示される：対立遺伝子Ａ１ホモ接合体／ヘテロ接合体／対立遺伝
子Ａ２ホモ接合体。これらの計数は、対応する遺伝子型を有する、上記ＣＡＲＥ、ＷＯＳ
ＣＯＰＳ、もしくはＰＲＯＶＥ−ＩＴ臨床試験（示されるとおり）のプラバスタチン（「
Ｐｒａｖａ」）、プラセボ、もしくはアトルバスタチン（「Ａｔｏｒｖａ」）アームにお
ける個体数を示す。
【００９４】
表４〜７において、「Ｐ値」は、ｐ値を示し、「ＯＲ」は、オッズ比（相乗作用指数）
を示し、「ＯＲ  Ｌ９５」および「ＯＲ  Ｕ９５」は、（それぞれ）上記オッズ比につい
ての９５％信頼区間より低いおよび高い、を示し、「Ｓｏｕｒｃｅ」は、上記データが症
例のみの分析（「ＣａｓｅＯｎｌｙ」）に由来するのか、もしくはコホート全体の分析（
「ｃｏｈｏｒｔ」）に由来するのかを示す。
【００９５】
（表９〜１８）
表９〜１８は、ＣＶＤ／ＣＨＤの危険性を低下させるためのスタチン処置への応答と関
連するさらなるＳＮＰを提供する。表９〜１８は、表９〜１８が補定（ｉｍｐｕｔａｔｉ
ｏｎ）によって、および遺伝子型特定によって分析されるＳＮＰを含むという点で表４〜
８とは異なるのに対して、表４〜８におけるＳＮＰのすべてを、遺伝子型特定することに
よって分析した。補定は、各個体に由来するサンプルにおいて上記ＳＮＰを直接遺伝子型
特定することよりむしろ、各々の個体について、上記サンプルセット（ＣＡＲＥ、ＷＯＳ
ＣＯＰＳ、およびＰＲＯＶＥ−ＩＴ）におけるＳＮＰに存在する対立遺伝子／遺伝子型を
補定する工程を包含する。表９〜１８の各々における「Ｓｏｕｒｃｅ」と表示される列は
、各ＳＮＰについて提示されたデータが、補定もしくは遺伝子型特定することから得られ
たかどうかを示す。
【００９６】
具体的には、表４〜８におけるように同じ３つのサンプルセット（ＣＡＲＥ、ＷＯＳＣ
ＯＰＳ、およびＰＲＯＶＥ−ＩＴ）を使用して分析を行って、上記ＣＨＤもしくはＣＶＤ
の危険性の低下とも関連する、表４〜８に提供されるものを超えるさらなるＳＮＰを（遺
伝子型特定および補定の両方によって）同定した。表９〜１８は、表４〜８におけるもの
と同じ２つのエンドポイント（表９〜１３におけるＣＨＤ、および表１４〜１８における
ＣＶＤ）についてのスタチン応答の分析の結果、ならびに４つの遺伝モデル（ドミナント
、劣性、相加的、および遺伝子型の（ｇｅｎｏｔｙｐｉｃ）２ｄｆ）を提供する。
【００９７】
表９〜１８は、ＣＡＲＥおよびＷＯＳＣＯＰＳを合わせたメタ分析もしくはＣＡＲＥ、
ＷＯＳＣＯＰＳ、およびＰＲＯＶＥ−ＩＴを合わせたメタ分析のいずれかについて、ＣＨ
ＤもしくはＣＶＤエンドポイントのいずれかについて、ならびに任意の遺伝モデル（ドミ
ナント、劣性、相加的もしくは遺伝子型の）について、無作為効果のｐ値が１０−４より
低かった、遺伝子型特定されかつ補定されたＳＮＰを提供する。スタチン応答と、上記Ｃ
ＨＤもしくはＣＶＤ表現型のいずれかとの間の関連相互作用（ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  
ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ）を行った。
【００９８】
表９〜１３は、エンドポイントとしてＣＨＤを有するのに対して、表１４〜１８は、エ
ンドポイントとしてＣＶＤを有する（ＣＶＤは、ＣＨＤおよび脳卒中を含む）。
【００９９】
表９および表１４は、直接遺伝子型特定することによる、および遺伝子型を補定するこ
とによる、上記ＣＡＲＥサンプルセットのロジスティック回帰分析の結果を提供する。
【０１００】
表１０および表１５は、直接遺伝子型特定することによる、および遺伝子型を補定する
ことによる、上記ＷＯＳＣＯＰＳサンプルセットのロジスティック回帰分析の結果を提供
する。
【０１０１】
表１１および表１６は、直接遺伝子型特定することによる、および遺伝子型を補定する
ことによる、上記ＰＲＯＶＥ−ＩＴサンプルセットのロジスティック回帰分析の結果を提
供する。
【０１０２】
表１２および表１７は、直接遺伝子型特定することによる、および遺伝子型を補定する
ことによる、上記ＣＡＲＥおよびＷＯＳＣＯＰＳサンプルセットを合わせたメタ分析の結
果を提供する。
【０１０３】
表１３および表１８は、直接遺伝子型特定することによる、および遺伝子型を補定する
ことによる、上記ＣＡＲＥ、ＷＯＳＣＯＰＳ、およびＰＲＯＶＥ−ＩＴサンプルセットを
合わせたメタ分析の結果を提供する。
【０１０４】
表９〜１１および表１４〜１６における注釈（個々に、ＣＡＲＥ、ＷＯＳＣＯＰＳ、お
よびＰＲＯＶＥ−ＩＴサンプルセットの分析に関して）は、以下のとおりである：
「ＳＯＵＲＣＥ」は、各ＳＮＰが遺伝子型特定されたか（「遺伝子型特定された（Ｇｅ
ｎｏｔｙｐｅｄ）」）もしくは補定されたか（「補定された（Ｉｍｐｕｔｅｄ）」）を示
す。
【０１０５】
「対立遺伝子（ＡＬＬＥＬＥ）」は、所定のデータ（例えば、上記ＯＲ）が対応する対
立遺伝子（これは、本明細書で対立遺伝子「Ａ１」ともいわれる）を示す（そして各ＳＮ
Ｐにおいて他の代わりの対立遺伝子（これは、表９〜１１および表１４〜１６において示
されないが、各ＳＮＰに関して表１〜２に示される）は、対立遺伝子「Ａ２」といわれる
）。
【０１０６】
「ＭＯＤＥＬ」は、上記モデルが相加的「ＡＤＤ」、劣性（「ＲＥＣ」）、ドミナント
（「ＤＯＭ」）、もしくは遺伝子型の２ｄｆ（「ＧＥＮ」）であったかどうかを示す。
【０１０７】
「ＮＭＩＳＳ」は、上記分析に存在する遺伝子型の数（非欠落遺伝子型の数）を示す。
【０１０８】
「ＯＲ」は、オッズ比（相乗作用指数（ＳＩ））を示す。上記オッズ比が、示された上
記対立遺伝子（すなわち、対立遺伝子Ａ１）について１つより低い場合、これは、この対
立遺伝子が、スタチン応答と関連する（スタチン処置から利益を得る）ことを示す。すな
わち、より少ないＣＶＤ事象もしくはＣＨＤ事象（例えば、ＭＩ）が、ＣＡＲＥもしくは
ＷＯＳＣＯＰＳのプラセボアーム、またはＰＲＯＶＥ−ＩＴのプラバスタチンアームにお
いてこの対立遺伝子を有する個体と比較して、ＣＡＲＥもしくはＷＯＳＣＯＰＳのプラバ
スタチンアーム、またはＰＲＯＶＥ−ＩＴのアトルバスタチンアームにおけるこの対立遺
伝子を有する個体に観察された。上記オッズ比が、示された上記対立遺伝子について１つ
より大きい場合、これは、上記ＳＮＰにおける他の代わりの対立遺伝子（表９〜１１およ
び表１４〜１６に示されないが、表１〜２に示される対立遺伝子（すなわち、対立遺伝子
Ａ２））が、スタチン応答と関連する（スタチン処置から利益を受ける）ことを示す。
【０１０９】
「ＳＥ」は、上記相乗作用指数の自然対数の標準誤差を示す（上記相乗作用指数は、オ
ッズ比であり、「ＯＲ」と表示される）。
【０１１０】
「Ｌ９５」および「Ｕ９５」は、（それぞれ）上記オッズ比に関して９５％信頼区間よ
り低いおよび高いことを示す。
【０１１１】
「ＳＴＡＴ」は、ロジスティック回帰分析における関連の有意性を評価することにおい
て使用される検定統計量である。上記統計量は、その標準誤差によって除算した上記相乗
作用指数の自然対数に等しく、上記相乗作用指数が１に等しい帰無仮説の下でガウス分布
に従う。
【０１１２】
「Ｐ」は、ｐ値（上記相乗作用指数が１に等しいかどうかの統計検定に対応する）を示
し、「ＨＷ＿ＰＶＡＬＵＥ」は、上記研究における被験体の間での遺伝子型の分布が、Ｈ
ａｒｄｙ−Ｗｅｉｎｂｅｒｇ平衡に従って予測される分布と一致するかどうかの統計検定
に対応するｐ値を示す。
【０１１３】
「ＡＬＬＥＬＥ＿ＦＲＥＱ」は、分析された上記サンプルセット（表９および表１４に
おいてはＣＡＲＥ；表１０および表１５においてはＷＯＳＣＯＰＳ；または表１１および
表１６においてはＰＲＯＶＥ−ＩＴ）における所定の対立遺伝子の対立遺伝子頻度を示す
。
【０１１４】
「ＰＲＡＶＡ＿ＡＬＬＥＬＥ＿ＦＲＥＱ」もしくは「ＡＴＯＲＶＡ＿ＡＬＬＥＬＥ＿Ｆ
ＲＥＱ」は、上記ＣＡＲＥ、ＷＯＳＣＯＰＳ、もしくはＰＲＯＶＥ−ＩＴ臨床試験のプラ
バスタチン処置アームもしくはアトルバスタチン処置アーム（それぞれ）における所定の
対立遺伝子の対立遺伝子頻度を示す。
【０１１５】
「ＰＲＡＶＡ＿Ａ１＿ＨＺ＿ＣＯＵＮＴ」、「ＰＲＡＶＡ＿ＨＥＴ＿ＣＯＵＮＴ」、お
よび「ＰＲＡＶＡ＿Ａ２＿ＨＺ＿ＣＯＵＮＴ」（または、表１１および表１６においては
、「ＡＴＯＲＶＡ＿Ａ１＿ＨＺ＿ＣＯＵＮＴ」、「ＡＴＯＲＶＡ＿ＨＥＴ＿ＣＯＵＮＴ」
、および「ＡＴＯＲＶＡ＿Ａ２＿ＨＺ＿ＣＯＵＮＴ」）は、それぞれ、上記表に示される
対立遺伝子（対立遺伝子Ａ１）のホモ接合体数、ヘテロ接合体数、および上記ＳＮＰにお
ける他の代わりの対立遺伝子（対立遺伝子Ａ２）のホモ接合体数を示し、上記ＣＡＲＥ臨
床試験のプラバスタチンアームにおいて（表９および表１４において）もしくは上記ＷＯ
ＳＣＯＰＳ臨床試験のプラバスタチンアームにおいて（表１０および表１５において）、
または上記ＰＲＯＶＥ−ＩＴ臨床試験のアトルバスタチンアームにおいて（表１１および
表１６において（ここで「アトルバスタチン」（「アトルバ」と表示される列の見出し）
は、表９〜１０および表１４〜１５において「プラバスタチン」（「プラバ」）と表示さ
れる列の見出しに類似である。
【０１１６】
「ＰＬＡＣＥＢＯ＿Ａ１＿ＨＺ＿ＣＯＵＮＴ」、「ＰＬＡＣＥＢＯ＿ＨＥＴ＿ＣＯＵＮ
Ｔ」、および「ＰＬＡＣＥＢＯ＿Ａ２＿ＨＺ＿ＣＯＵＮＴ」（または、表１１および表１
６において、「ＰＲＡＶＡ＿Ａ１＿ＨＺ＿ＣＯＵＮＴ」、「ＰＲＡＶＡ＿ＨＥＴ＿ＣＯＵ
ＮＴ」、および「ＰＲＡＶＡ＿Ａ２＿ＨＺ＿ＣＯＵＮＴ」）は、上記ＣＡＲＥ臨床試験の
プラセボアームにおいて（表９および表１４において）もしくは上記ＷＯＳＣＯＰＳ臨床
試験のプラセボアームにおいて（表１０および表１５において）、または上記ＰＲＯＶＥ
−ＩＴ臨床試験のプラバスタチンアームにおいて（表１１および表１６において（ここで
「プラバスタチン」（「プラバ」）と表示された列の見出しは、表９〜１０および表１４
〜１５において「プラセボ」と表示された列の見出しに類似である）それぞれ、上記表中
に示される対立遺伝子（対立遺伝子Ａ１）のホモ接合体、ヘテロ接合体数、および上記Ｓ
ＮＰにおける他の代わりの対立遺伝子（対立遺伝子Ａ２）のホモ接合体数を示す。
【０１１７】
表１２〜１３および表１７〜１８における注釈（ＣＡＲＥおよびＷＯＳＣＯＰＳを合わ
せた、ならびにＣＡＲＥ、ＷＯＳＣＯＰＳ、およびＰＲＯＶＥ−ＩＴを合わせたメタ分析
に関して）は、以下のとおりである：
「ＳＯＵＲＣＥ」は、各ＳＮＰが、遺伝子型特定されたかまたは補定されたかを示す。
【０１１８】
「ＡＬＬＥＬＥ」は、所定の上記データ（例えば、上記ＯＲ）が対応する対立遺伝子（
これは、本明細書において対立遺伝子「Ａ１」ともいわれる）を示す（そして各ＳＮＰに
おける他の代わりの対立遺伝子（これは、表１２〜１３および表１７〜１８に示されない
が、各ＳＮＰに関して表１〜表２に示される）は、対立遺伝子「Ａ２」といわれる）。
【０１１９】
「ＭＯＤＥＬ」は、上記モデルが、相加的、劣性、ドミナント、もしくは遺伝子型の、
であったかどうかを示す。
【０１２０】
「Ｐ」は、ｐ値を示し、「Ｐ（Ｒ）」（もしくは「Ｐ．Ｒ．」）は、ｐ値無作為効果を
示す。これらのうちの両方は合わせた上記相乗作用指数が、１に等しいが、上記ｐ値を得
るために異なる仮定を使用するかどうかの統計検定に対応するｐ値である。「Ｐ」は、等
効果モデルを使用して計算され、「Ｐ（Ｒ）」は、無作為効果モデルを使用して計算され
る。
【０１２１】
「ＯＲ」とは、等効果モデルから計算されたオッズ比（相乗作用指数）を示し、「ＯＲ
（Ｒ）」（もしくは「ＯＲ．Ｒ．」）は、無作為効果モデルから計算されたオッズ比（相
乗作用指数）を示す。上記オッズ比が、示された上記対立遺伝子（すなわち、対立遺伝子
Ａ１）について１より小さい場合、これは、この対立遺伝子がスタチン応答と関連する（
スタチン処置から利益を得る）ことを示す。すなわち、より少ないＣＶＤ事象もしくはＣ
ＨＤ事象（例えば、ＭＩ）が、ＣＡＲＥおよびＷＯＳＣＯＰＳのプラセボアーム（表１２
および表１７）ならびにＰＲＯＶＥ−ＩＴのプラバスタチンアーム（表１３および表１８
）において、この対立遺伝子を有する個体と比較して、ＣＡＲＥおよびＷＯＳＣＯＰＳの
プラバスタチンアーム（表１２および表１７）ならびにＰＲＯＶＥ−ＩＴのアトルバスタ
チンアーム（表１３および表１８）の合わせたメタ分析において、この対立遺伝子を有す
る個体において観察された。上記オッズ比が、示された上記対立遺伝子について１より大
きい場合、これは、上記ＳＮＰにおける、他の代わりの上記対立遺伝子（表１２〜１３お
よび表１７〜１８に示されないが、表１〜２に示される対立遺伝子（すなわち、対立遺伝
子Ａ２））がスタチン応答と関連する（スタチン処置から利益を得る）ことを示す。
【０１２２】
「Ｑ」は、コクランのＱ検定ｐ値を示し、これは、研究を横断して上記相乗作用指数の
均質性の統計検定に対応するｐ値である（小さなｐ値は、研究間の異質性の程度がより大
きいことを示す）。
【０１２３】
「Ｉ」は、Ｉ２異質性指数を示し、これは、研究間の異質性に起因する効果予測におけ
る全体のバリエーションの割合として解釈され得る。
【０１２４】
（表１９）
表１９における分析は、以下の実施例２においてさらに記載される。
【０１２５】
表１９における注釈は、表４〜７に類似している。「Ｐ．Ｒ．」および「ＯＲ．Ｒ．」
は、無作為効果モデル（等効果モデルではなく）から計算されたそれぞれ、ｐ値およびオ
ッズ比（相乗作用指数）を示す。
【０１２６】
表１９は、ＺＣ３ＨＣ１遺伝子におけるＳＮＰ  ｒｓ１１５５６９２４（ｈＣＶ３１２
８３０６２）が、ＣＡＲＥサンプルセットおよびＷＯＳＣＯＰＳサンプルセットの両方に
おいて、プラバスタチン治療によるＣＨＤの危険性の鑑別的な低下と関連することを示す
。
【０１２７】
（表２０〜２２）
表２０〜２２における分析は、以下の実施例３においてさらに記載される。
【０１２８】
表２０〜２２に示される結果は、これらのＳＮＰと、ＣＶＤの危険性および／もしくは
スタチン応答との関連、特に、脳卒中の危険性ならびに／もしくは脳卒中（表２０〜２１
）およびＣＨＤ（表２２）の危険性を低下させるためのスタチン処置への応答との関連の
裏付けを提供する。
【０１２９】
表２０〜２１は、上記ＣＡＲＥサンプルセットにおける脳卒中の危険性および／もしく
は脳卒中のスタチン応答（スタチン処置による脳卒中の危険性の低下）と関連したＳＮＰ
を提供する。上記ＣＡＲＥ臨床試験と一致して、上記結果が表２０〜２１に提供される分
析における脳卒中エンドポイントは、脳卒中ならびに一過性虚血発作（ＴＩＡ）を含んだ
。
【０１３０】
表２２は、上記ＣＡＲＥサンプルセットにおいてＣＨＤスタチン応答と関連したＳＮＰ
を提供する。表２２は、Ｂ４ＧＡＬＮＴ３遺伝子におけるＳＮＰ  ｒｓ８７３１３４が、
ＣＨＤ、特に、再発性ＭＩの危険性を低下させるためのスタチン処置への応答と関連する
ことを示す。上記結果が表２２に提供される分析において、上記エンドポイントは、再発
性ＭＩであり、上記分析は、年齢、性別、高血圧症、糖尿病、ベースのＬＤＬおよびＨＤ
Ｌ、ならびに個体が現在喫煙者であるかどうかについて調節された。
【０１３１】
表２０〜２２における注釈は、以下のとおりである：
表２０〜２２において、特定の列は、「ＲＥＳＰ」、「プラセボ（ＰＬＡＣＥＢＯ）」
、もしくは「ＡＬＬ」と表示される。「ＲＥＳＰ」は、プラバスタチン処置群における危
険性（表２０〜２１においては、脳卒中（ＴＩＡを含む）の危険性、および表２２におい
ては、ＣＨＤ、特に、再発性ＭＩの危険性）と、プラセボ処置群における危険性とを比較
することによって測定される場合、スタチン応答に関するものであり、「ＰＬＡＣＥＢＯ
」は、上記プラセボ処置群であり、「ＡＬＬ」は、上記プラセボ処置群と上記プラバスタ
チン処置群の組み合わせである。「ＲＥＳＰ」は、示された上記遺伝子型群におけるスタ
チン応答を評価するための分析である。
【０１３２】
「ＭＯＤＥ」は、上記モデルが相加的（「ＡＤＤ」）、劣性（「ＲＥＣ」）、ドミナン
ト（「ＤＯＭ」）、もしくは遺伝子型の（「ＧＥＮ」）、であったかどうかを示す。
【０１３３】
「ｍＡＦ  ＣＥＵ」（表２０のみ）は、欧州人に関してＨａｐＭａｐにおける主要でな
い対立遺伝子の頻度を示す。
【０１３４】
「ＧＥＮＯ」は、遺伝子型を示す。
【０１３５】
「スタチン（ＳＴＡＴＩＮ）」は、プラバスタチン処置（「プラバスタチン（Ｐｒａｖ
ａｓｔａｔｉｎ）」）もしくはプラセボ処置（「Ｐｌａｃｅｂｏ」）群（すなわち、上記
ＣＡＲＥ臨床試験のアーム）のいずれかを示す。
【０１３６】
「事象（ＥＶＥＮＴＳ）」は、示された上記遺伝子型を有する個体における事象の総数
（表２０〜２１に関しては脳卒中もしくはＴＩＡ、および表２２に関しては再発性ＭＩ）
を示す。
【０１３７】
「総（ＴＯＴＡＬ）」は、示された上記遺伝子型を有する個体の総数を示す。
【０１３８】
「ＨＲ」は、ハザード比を示す。
【０１３９】
「Ｌ９５」および「Ｕ９５」は、上記ハザード比についての９５％信頼区間より（それ
ぞれ）低いおよび高いことを示す。
【０１４０】
「Ｐ」は、ｐ値を示し、「Ｐ＿ＩＮＴ」は、ｐ−相互作用を示し、「Ｐ＿ＤＦ２」は、
２つの自由度ｐ値を示し、「ＨＷ（ＡＬＬ）ｐＥｘａｃｔ」（表２１のみ）は、上記ＡＬ
Ｌ群のＨａｒｄｙ  Ｗｅｉｎｂｅｒｇ平衡についての正確なｐを示す。
【０１４１】
表４〜２２全体を通して、「ＯＲ」とは、オッズ比をいい、「ＨＲ」とは、ハザード比
をいい、そして「ＯＲ  Ｌ９５」もしくは「ＯＲ  Ｕ９５」とは、上記オッズ比もしくは
ハザード比についての９５％信頼区間より（それぞれ）低いおよび高いことを指す。薬物
応答（例えば、スタチンへの応答）に関して、プラセボで処置された、特定の遺伝子型内
にある（もしくは特定の遺伝子型を有する）個体と比較して、上記薬物（例えば、スタチ
ン）で処置された個体の上記ＯＲもしくはＨＲが、１より小さい場合、これは、この特定
の遺伝子型もしくは対立遺伝子を有する個体が、上記薬物から利益を得ることを示す（１
に等しいＯＲもしくはＨＲは、上記薬物が何ら効果のないことを示す）。対照的に、薬物
応答に関して、上記ＯＲもしくはＨＲが、特定の対立遺伝子に関して１より大きい場合、
これは、他の代わりの対立遺伝子を有する個体が、上記薬物から利益を得ることを示す。
本明細書で示される場合、用語「利益を得る」（予防薬処置もしくは治療薬処置に関して
）は、同じ遺伝子型に関して、上記薬物処置を受けていない（もしくは上記薬物処置の代
わりにプラセボを受けている）上記疾患の危険性と比較して、上記薬物処置を施すことに
よって、上記薬物が、処置もしくは予防することを意図される疾患（例えば、ＣＶＤ（例
えば、ＣＨＤ、特に、ＭＩ））に関して、低下した危険性を達成すると定義される。
【０１４２】
疾患の危険性に関して、１より大きいＯＲもしくはＨＲは、所定の対立遺伝子が、危険
性対立遺伝子（これは、感受性の対立遺伝子ともいわれ得る）であることを示すのに対し
て、１より小さいＯＲもしくはＨＲは、所定の対立遺伝子が、非危険性対立遺伝子（これ
は、防御的対立遺伝子ともいわれ得る）であることを示す。所定の危険性対立遺伝子に関
して、上記ＳＮＰ位置における他の代わりの対立遺伝子（これは、例えば、表１〜２に提
供される情報から得られ得る）は、非危険性対立遺伝子と考えられ得る。所定の非危険性
対立遺伝子に関して、上記ＳＮＰ位置における他の代わりの対立遺伝子は、危険性対立遺
伝子と考えられ得る。従って、疾患の危険性に関して、あるＳＮＰ位置における特定の対
立遺伝子のＯＲもしくはＨＲが１より大きい場合、これは、この特定の対立遺伝子を有す
る個体が、上記ＳＮＰ位置において他の対立遺伝子を有する個体より上記疾患の危険性が
高いことを示す。対照的に、特定の対立遺伝子のＯＲもしくはＨＲが１より小さい場合、
これは、この特定の対立遺伝子を有する個体が、上記ＳＮＰ位置において他の対立遺伝子
を有する個体と比較して、上記疾患の危険性が低いことを示す。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
ヒトの心血管疾患（ＣＶＤ）への危険性が、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターで
の処置によって低下するかどうかを決定するための方法であって、該方法は、該ヒト由来
の核酸を、配列番号６２３〜３６６１もしくはその相補体のヌクレオチド配列のうちのい
ずれか１つの配列の１０１位によって表される多型において対立遺伝子の存在もしくは非
存在について試験する工程を包含し、ここで該対立遺伝子の存在は、該ヒトのＣＶＤへの
危険性が、該ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターでの処置によって低下することを
示す、方法。
（項目２）
前記対立遺伝子の存在と、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターによるＣＶＤへの前
記危険性の低下とを相関させる工程をさらに包含する、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記相関させる工程は、コンピューターソフトウェアによって行われる、項目２に記載の
方法。
（項目４）
前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターは、親水性スタチンである、項目１に記載
の方法。
（項目５）
前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターは、疎水性スタチンである、項目１に記載
の方法。
（項目６）
前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターは、アトルバスタチン（リピトール（登録
商標））、ロスバスタチン（クレストール（登録商標））、プラバスタチン（プラバコー
ル（登録商標））、シンバスタチン（ゾコール（登録商標））、フルバスタチン（レスコ
ール（登録商標））、およびロバスタチン（メバコール（登録商標））、もしくはこれら
の任意の組み合わせからなる群より選択される、項目１に記載の方法。
（項目７）
前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターは、少なくとも１種のさらなる治療剤と組
み合わせてＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターを含む、項目１に記載の方法。
（項目８）
前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターは、
エゼチミブと組み合わせたシンバスタチン（バイトリン（登録商標））；
ナイアシンと組み合わせたロバスタチン（アドビコール（登録商標））；
ベシル酸アムロジピンと組み合わせたアトルバスタチン（カデュエット（登録商標））
；および
ナイアシンと組み合わせたシンバスタチン（シムコール（登録商標））
からなる群より選択される、項目７に記載の方法。
（項目９）
前記核酸は、前記ヒトに由来する生物学的サンプルからの核酸抽出物である、項目１に記
載の方法。
（項目１０）
前記生物学的サンプルは、血液、唾液、もしくは口腔細胞である、項目９に記載の方法。
（項目１１）
前記試験する工程の前に、前記核酸抽出物を、前記生物学的サンプルから調製する工程を
さらに包含する、項目９に記載の方法。
（項目１２）
前記調製する工程の前に、前記生物学的サンプルを前記ヒトから得る工程をさらに包含す
る、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
前記試験する工程は、核酸増幅を含む、項目１に記載の方法。
（項目１４）
前記核酸増幅は、ポリメラーゼ連鎖反応によって行われる、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記試験する工程は、配列決定、５’ヌクレアーゼ消化、分子ビーコンアッセイ、オリゴ
ヌクレオチド連結アッセイ、サイズ分析、一本鎖高次構造多型分析、もしくは変性勾配ゲ
ル電気泳動（ＤＧＧＥ）を使用して行われる、項目１に記載の方法。
（項目１６）
前記試験する工程は、対立遺伝子特異的方法を使用して行われる、項目１に記載の方法。
（項目１７）
前記対立遺伝子特異的方法は、対立遺伝子特異的プローブハイブリダイゼーション、対立
遺伝子特異的プライマー伸長、もしくは対立遺伝子特異的増幅である、項目１６に記載の
方法。
（項目１８）
自動化方法である、項目１に記載の方法。
（項目１９）
前記ヒトは、前記対立遺伝子に関してホモ接合性である、項目１に記載の方法。
（項目２０）
前記ヒトは、前記対立遺伝子に関してヘテロ接合性である、項目１に記載の方法。
（項目２１）
前記ＣＶＤは、冠動脈性心疾患（ＣＨＤ）である、項目１に記載の方法。
（項目２２）
前記ＣＨＤは、心筋梗塞（ＭＩ）である、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
前記ＣＶＤは、脳卒中である、項目１に記載の方法。
（項目２４）
前記ヒトは、前記試験する工程の前に、ＣＶＤを有しない、項目１に記載の方法。
（項目２５）
前記ヒトは、前記試験する工程の前に、ＣＶＤを有している、項目１に記載の方法。
（項目２６）
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターを、前記対立遺伝子を有する前記ヒトに投与す
る工程をさらに包含する、項目１に記載の方法。
（項目２７）
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターでない治療剤を、前記対立遺伝子を有しない前
記ヒトに投与する工程をさらに包含し、ここで該治療剤は、ナイアシン、フィブラート、
およびエゼチミブ（ゼチーア（登録商標）もしくはエゼトロル（登録商標））からなる群
より選択される、項目１に記載の方法。
（項目２８）
ヒトの心血管疾患（ＣＶＤ）への危険性が、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターで
の処置によって低下するかどうかを決定するための方法であって、該方法は、
ａ）該ヒトに由来する核酸を、配列番号６２３〜３６６１もしくはその相補体のヌクレ
オチド配列のうちのいずれか１つの配列の１０１位によって表される多型において対立遺
伝子の存在もしくは非存在について試験する工程であって、ここで該対立遺伝子の存在は
、該ヒトがＣＶＤへの増大した危険性を有することを示す、工程；および
ｂ）該対立遺伝子の存在と、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターによる、ＣＶＤ
への該増大した危険性の低下とを相関させる工程、
を包含する、方法。
（項目２９）
ヒトが、心血管疾患（ＣＶＤ）への増大した危険性を有するかどうかを決定するための方
法であって、該方法は、該ヒトに由来する核酸を、配列番号６２３〜３６６１もしくはそ
の相補体のヌクレオチド配列のうちのいずれか１つの配列の１０１位によって表される多
型において対立遺伝子の存在もしくは非存在について試験する工程を包含し、ここで該対
立遺伝子の存在は、該ヒトがＣＶＤへの増大した危険性を有することを示す、方法。
（項目３０）
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターを、ＣＶＤへの前記増大した危険性を有する前
記ヒトに投与する工程をさらに包含する、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
ヒトにおける心血管疾患（ＣＶＤ）への危険性を低下させるための方法であって、該方法
は、該ヒトに、有効量のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターを投与する工程を包含
し、ここで該ヒトは、配列番号６２３〜３６６１もしくはその相補体のヌクレオチド配列
のうちのいずれか１つの配列の１０１位によって表される多型において対立遺伝子を有す
ると同定されており、そして該対立遺伝子の存在は、該ヒトのＣＶＤへの危険性が、該Ｈ
ＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターでの処置によって低下することを示す、方法。
（項目３２）
前記方法は、前記ヒトに由来する核酸を、前記対立遺伝子の存在もしくは非存在について
試験する工程を包含する、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
ヒトの心血管疾患（ＣＶＤ）への危険性が、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターで
の処置によって低下するかどうか、またはヒトが、ＣＶＤへの増大した危険性を有するか
どうかを決定するための方法であって、該方法は、配列番号６２３〜３６６１もしくはそ
の相補体のヌクレオチド配列のうちのいずれか１つの配列の１０１位によって表される第
１の多型と、ｒ２＝０．９〜１の連鎖不均衡にあるＬＤ多型において対立遺伝子の存在も
しくは非存在について、該ヒトに由来する核酸を試験する工程を包含し、ここで該対立遺
伝子の存在は、該ヒトのＣＶＤへの危険性が、該ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビタ
ーでの処置によって低下するか、または該ヒトが、ＣＶＤへの増大した危険性を有するこ
とを示す、方法。
（項目３４）
前記ＬＤ多型は、表３における多型からなる群より選択される、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
項目１に記載の方法を行うための検出試薬であって、該検出試薬は、対立遺伝子特異的プ
ローブもしくは対立遺伝子特異的プライマーである、検出試薬。
（項目３６）
試験キットであって、項目３５に記載の検出試薬および１種以上の成分を含む１個以上の
容器ならびに、前記対立遺伝子の存在は、ＣＶＤに対する前記危険性が、前記ＨＭＧ−Ｃ
ｏＡレダクターゼインヒビターでの処置によって低下することを伝える該試験キットを使
用するための指示を含み、該１種以上の成分は、酵素、ポリメラーゼ酵素、リガーゼ酵素
、バッファ、増幅プライマー対、ｄＮＴＰｓ、ｄｄＮＴＰｓ、陽性コントロール核酸、陰
性コントロール、核酸抽出試薬からなる群より選択される、試験キット。
（項目３７）
治療剤の臨床試験において前記ヒトを登録する工程をさらに包含する、項目１に記載の方
法。
（項目３８）
前記治療剤は、臨床試験において評価されている、項目２７に記載の方法。
【発明を実施するための形態】
【０１４３】
（発明の詳細な説明）
本発明の例示的実施形態は、特に、ＣＶＤ（特に、ＣＨＤ（例えば、ＭＩおよび他の冠
動脈事象）、ならびに脳血管事象（例えば、脳卒中））の危険性を低下させるためのスタ
チン処置への応答と関連したＳＮＰ、ならびにそれらの使用法を提供する。本発明は、こ
れらのＳＮＰを含む核酸分子、本明細書で開示されるＳＮＰの検出のための方法および試
薬、検出試薬の開発のためのこれらのＳＮＰの使用、ならびにこのような試薬を利用する
アッセイもしくはキットをさらに提供する。上記スタチン応答関連の本明細書で開示され
るＳＮＰは、ヒトにおいて、スタチン処置への応答を予測、スクリーニング、および評価
するために（特に、スタチンを使用して、ＣＶＤ（特に、ＣＨＤ（例えば、ＭＩおよび他
の冠動脈事象）、ならびに脳血管事象（例えば、脳卒中））の予防もしくは処置のために
）特に有用である。本明細書で開示されるＳＮＰはまた、ヒトにおいて、ＣＶＤ（特に、
ＣＨＤ（例えば、ＭＩ）ならびに脳血管事象（例えば、脳卒中））を診断、予後判定、ス
クリーニング、および上記ＣＶＤに対する素因を評価するために有用である。さらに、こ
のようなＳＮＰおよびそれらのコードされる生成物は、治療剤および予防剤の開発のため
に特に有用である。
【０１４４】
従って、本発明の例示的実施形態は、以下を提供する：ＣＶＤ（特に、ＣＨＤ（例えば
、ＭＩおよび他の冠動脈事象）、ならびに脳血管事象（例えば、脳卒中））の危険性を低
下させるためのスタチン処置への応答と関連する個々のＳＮＰ、ならびにＳＮＰとハプロ
タイプの組み合わせ、多型／改変体転写物配列（配列番号１〜５１）およびＳＮＰを含む
ゲノム配列（配列番号１７７〜６２２）、コードされるアミノ酸配列（配列番号５２〜１
０２）、ならびに転写物ベースのＳＮＰコンテクスト配列（配列番号１０３〜１７６）お
よびゲノムベースのＳＮＰコンテクスト配列（配列番号６２３〜３６６１）の両方（転写
物配列、タンパク質配列、および転写物ベースのＳＮＰコンテクスト配列は、表１および
配列表に提供される；ゲノム配列およびゲノムベースのＳＮＰコンテクスト配列は、表２
および配列表に提供される）、試験サンプルにおいてこれらの多型を検出する方法、個体
が特定の処置（例えば、スタチン（特に、ＣＶＤ（例えば、ＣＨＤもしくは脳卒中）を処
置もしくは予防するための）に応答する可能性があるかを決定する方法、個体がＣＶＤを
発症する危険性を決定する方法、ＣＶＤを処置するために有用な化合物をスクリーニング
する方法、これらのスクリーニング法によって同定される化合物、開示される上記ＳＮＰ
を使用して、処置／予防ストラテジーもしくは治療剤を選択する方法、ならびにＣＶＤを
処置もしくは予防する方法。
【０１４５】
本発明の例示的実施形態は、さらに以下を提供する：処置レジメンを選択もしくは処方
するための方法（例えば、スタチン処置を、ＣＶＤを有するか、または将来ＣＶＤを発症
する危険性があるか、または以前にＣＶＤを有したことがある個体に施すか否かを決定す
るための方法、特定のスタチンベースの処置レジメン（例えば、スタチンの投与量および
投与頻度）もしくはスタチンの特定の形態／タイプ（例えば、特定の薬学的処方物もしく
はスタチン化合物）を選択するための方法、（スタチンに加えて、もしくはスタチンの代
わりに、のいずれかで）代替の非スタチンベースの処置（例えば、ナイアシン、フィブラ
ート、もしくはエゼチミブ（例えば、ゼチーア（登録商標）もしくはエゼトロル（登録商
標）））を、スタチン処置に陽性に応答する見込みがないと予測される個体に施すための
方法など）、ならびにスタチン処置などから毒性もしくは他の望ましくない副作用を経験
する可能性を決定するための方法。本発明はまた、以下を提供する：個体の遺伝子型に基
づいてスタチンもしくは他の治療剤が投与される個体を選択するための方法、および上記
個体の遺伝子型に基づいて、スタチンもしくは他の治療剤の臨床試験について個体を選択
する（例えば、上記スタチン処置から陽性に応答する可能性が最も高い、上記臨床試験に
参加する個体を選択するか、そして／または個体のＳＮＰ遺伝子型（複数可）に基づいて
、上記スタチン処置から陽性に応答する見込みがない個体を上記臨床試験から排除するか
、または個体のＳＮＰ遺伝子型（複数可）に基づいて、スタチンに陽性に応答する見込み
のない個体を選択して、その個体において利益を得る可能性がある別のタイプの薬物の臨
床試験に参加させる）ための方法。
【０１４６】
本発明の例示的実施形態は、スタチン処置への応答と関連した新規ＳＮＰ、ならびに当
該分野で既に公知であるが、スタチン処置への応答と関連することがこれまで公知でなか
ったＳＮＰを含み得る。よって、本発明は、本明細書で開示される新規ＳＮＰに基づく新
規な組成物および方法を提供し得、そしてまた、例えば、ある個体がスタチン処置（特に
、スタチン処置（ＣＶＤ（例えば、ＣＨＤもしくは脳卒中）の予防的処置を含む））に応
答する可能性を評価すること、ある個体が、ＣＶＤ（特に、ＣＨＤもしくは脳卒中）を有
するかもしくは発症する可能性を評価すること、およびある個体がＣＶＤの再発を経験す
る（例えば、再発性ＭＩを経験する）可能性を予測することに関連する方法に関する方法
において、公知であるが、これまで関連しなかったＳＮＰを使用する新規な方法を提供し
得る。表１および表２において、公知のＳＮＰは、それらが観察され、以下のＳＮＰタイ
プのうちの１つ以上として示される公的データベースに基づいて同定される：「ｄｂＳＮ
Ｐ」＝ｄｂＳＮＰにおいて観察されたＳＮＰ、「ＨＧＢＡＳＥ」＝ＨＧＢＡＳＥにおいて
観察されたＳＮＰ、および「ＨＧＭＤ」＝Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｅ  Ｍｕｔａｔｉｏｎ  Ｄ
ａｔａｂａｓｅ（ＨＧＭＤ）において観察されたＳＮＰ。
【０１４７】
本明細書で開示されるＳＮＰの特定の対立遺伝子は、スタチン処置に応答する可能性が
増大しているか（特に、ＣＶＤ（例えば、ＣＨＤ（例えば、ＭＩ）もしくは脳卒中）の危
険性を低下させるため）、またはＣＶＤ（例えば、ＣＨＤもしくは脳卒中）を発症する危
険性が増大しているか、またはスタチン処置に応答する可能性が低下しているか、または
ＣＶＤを発症する危険性が低下しているかのいずれかと関連し得る。従って、特定のＳＮ
Ｐ（もしくはそれらのコードされる生成物）が、ある個体がスタチン処置に応答する可能
性が増大しているか、またはＣＶＤを発症する危険性が増大していることを示すＳＮＰ対
立遺伝子を有するかどうかを決定するためにアッセイされ得るのに対して、他のＳＮＰ（
もしくはそれらのコードされる生成物）は、ある個体が、スタチン処置に応答する可能性
が低下したか、またはＣＶＤを発症する危険性が低下していることを示すＳＮＰ対立遺伝
子を有するかどうかを決定するためにアッセイされ得る。同様に、本明細書で開示される
ＳＮＰの特定の対立遺伝子は、ＣＶＤの再発（例えば、再発性ＭＩ）などを有する可能性
が増大したかしくは低下したかのいずれかと関連し得る。用語「変化した（ａｌｔｅｒｅ
ｄ）」とは、これらの２つの可能性のいずれか（例えば、増大したもしくは低下した可能
性／危険性のいずれか）を包含するために本明細書で使用され得る。
【０１４８】
ＣＶＤの危険性を低下させる（スタチン処置から利益を得る）ためのスタチン処置への
増大した応答と関連するＳＮＰ対立遺伝子は、「応答」対立遺伝子と言及され得、スタチ
ン処置への応答の欠如と関連したＳＮＰ対立遺伝子は、「非応答」対立遺伝子と言及され
得る。ＣＶＤを有するかもしくは発症することの増大した危険性と関連するＳＮＰ対立遺
伝子は、「危険性」対立遺伝子もしくは「感受性」対立遺伝子と言及され得、ＣＶＤを有
するもしくは発症することの低下した危険性と関連するＳＮＰ対立遺伝子は、「非危険性
」対立遺伝子もしくは「防御的」対立遺伝子と言及され得る。
【０１４９】
特定の実施形態において、表４〜２２において本明細書で開示されるスタチン応答対立
遺伝子（ＣＶＤもしくはＣＨＤの危険性を低下させるためのスタチン処置への増大した応
答と関連する対立遺伝子）の存在が検出され、このことは、個体がＣＶＤ（例えば、ＣＨ
Ｄ（例えば、ＭＩ）もしくは脳卒中）を発症する増大した危険性を有することを示す。同
じ対立遺伝子が、ＣＶＤを発症する増大した危険性およびスタチン処置への増大した応答
の両方と関連する（すなわち、同じ対立遺伝子が、危険性および応答両方の対立遺伝子で
ある）これらの実施形態において、ＣＶＤを発症するこの増大した危険性は、スタチン処
置を、上記対立遺伝子を有する個体に施すことによって低下させられ得る。
【０１５０】
当業者は、核酸分子が二本鎖分子であり得、一本鎖上の特定の部位に対する参照はまた
、相補鎖上の対応する部位を参照するということを容易に認識する。ＳＮＰ位置、ＳＮＰ
対立遺伝子またはヌクレオチド配列の規定において、核酸分子の一本鎖上の特定の部位に
おけるアデニン、チミン（ウリジン）、シトシン、グアニンに対する参照はまた、核酸分
子の相補鎖上の対応する部位におけるチミン（ウリジン）、アデニン、グアニンまたはシ
トシン（それぞれ）を規定する。従って、参照は、特定のＳＮＰ位置、ＳＮＰ対立遺伝子
またはヌクレオチド配列を参照するために、どちらかの鎖上でなされ得る。プローブおよ
びプライマーは、どちらかの鎖にハイブリダイズするように設計され得、そして、本明細
書中に開示されるＳＮＰ遺伝子型特定方法は、一般にどちらかの鎖を標的し得る。本明細
書を通して、ＳＮＰ位置を同定する工程において、参照は、便宜のために、一般に、タン
パク質コード鎖に対してなされる。
【０１５１】
本発明の改変体ペプチド、改変ポリペプチドまたは改変体タンパク質に対する参照は、
当該分野で公知のペプチド／ポリペプチド／タンパク質の対応するアミノ酸配列とは異な
る少なくとも一つのアミノ酸残基を含むペプチド、ポリペプチド、タンパク質またはこれ
らのフラグメントを含む（当該分野で公知のタンパク質は、相互変換可能に、「野生型」
タンパク質、「参照」タンパク質または「正常」タンパク質と称され得る）。このような
改変体ペプチド／ポリペプチド／タンパク質は、本発明により開示されるＳＮＰ位置をコ
ードするタンパク質での非同義的ヌクレオチド置換（すなわち、ミスセンス変異）により
引き起こされるコドン変化から生じ得る。本発明の改変体ペプチド／ポリペプチド／タン
パク質はまた、ナンセンス変異（すなわち、早すぎる終止コドンを作製するＳＮＰ、終止
コドンをなくすことによるリードスルー変異を作製するＳＮＰ）から、または他にタンパ
ク質の構造、機能／活性、もしくは発現を変える、本発明により開示される任意のＳＮＰ
（例えば、プロモーターまたはエンハンサーなどの調節領域におけるＳＮＰまたは代替的
なスプライシング、または不完全なスプライシングを生じるＳＮＰ（例えば、イントロン
内のＳＮＰもしくはエキソン／イントロン境界でのＳＮＰ））に起因して生じ得る。本明
細書中で使用される場合、用語「ポリペプチド」、「ペプチド」、および「タンパク質」
は相互変換可能に使用される。
【０１５２】
本明細書中で使用される場合、「対立遺伝子」は、あるＳＮＰ位置におけるヌクレオチ
ド（ＳＮＰの本来の定義に従って、少なくとも２つの代替のヌクレオチドが、集団内にお
いて、このＳＮＰ位置において存在する）を指してもよく、またはＳＮＰ位置を含むコド
ンによってコードされるアミノ酸残基（集団内において、このＳＮＰ位置において存在す
る代替のヌクレオチドが、異なるアミノ酸残基をコードする代替のコドンを形成する）を
指してもよい。また、「対立遺伝子」は、本明細書においては、「改変体」とも呼ばれ得
る。また、特定のＳＮＰを含むコドンによってコードされるアミノ酸残基は単に、ＳＮＰ
によってコードされるとも呼び得る。
【０１５３】
「〜によって表されるとおり」、「〜によって示されるとおり」、「〜によって象徴さ
れるとおり」もしくは「〜によって明示されるとおり」のような語句は、配列内のＳＮＰ
（例えば、ＳＮＰを取り囲むポリヌクレオチドコンテクスト配列）（例えば、「配列番号
Ｘもしくはその相補体の１０１位によって示されるとおりの多型」の状況におけるもの）
に言及するために、本明細書で使用され得る。代表的には、ＳＮＰを取り囲む上記配列は
、ＳＮＰに言及する場合に記載され得るが、上記配列は、特定の上記ＳＮＰ位置自体を超
える構造的制限として意図されない。むしろ、上記配列は、上記ＳＮＰに言及する方法と
して記載されるに過ぎない（この例において、「配列番号Ｘもしくはその相補体」は、配
列番号Ｘの１０１位に位置するＳＮＰを指すために記載されるが、配列番号Ｘもしくはそ
の相補体は、特定の上記ＳＮＰ位置自体を超える構造的制限として意図されない）。言い
換えると、この例における配列番号Ｘのコンテクスト配列は、１０１位の外側の１つ以上
の多型ヌクレオチド位置を含み得、従って、配列番号Ｘの全長にわたる正確なマッチは、
配列番号Ｘが配列番号Ｘの１０１位におけるＳＮＰに言及するための状況を提供すること
を意味するに過ぎないので、重要でないことが認識される。同様に、コンテクスト配列の
長さはまた、重要でない（ＳＮＰ位置の各側にある１００ヌクレオチドは、単に便宜上、
コンテクスト配列の長さとして本願において随意に使用されており、そして全長の２０１
ヌクレオチドが、所定のヌクレオチド配列を明白に同定するための十分な特有性を提供す
ると予測されるからである）。従って、ＳＮＰは単一のヌクレオチド位置におけるバリエ
ーションであるので、特定のＳＮＰを特有に同定しかつ言及するために、上記ＳＮＰ位置
を取り囲むコンテクスト配列（例えば、この例において配列番号Ｘ）に言及することは慣
例的である。あるいは、ＳＮＰは、特有の識別番号（例えば、公的な「ｒｓ」識別番号も
しくは内部の「ｈＣＶ」識別番号（例えば、各ＳＮＰ（例えば、表１〜２において）に関
して本明細書で提供される））によって言及され得る。例えば、本願において、「ｒｓ１
１５５６９２４」、「ｈＣＶ３１２８３０６２」、および「配列番号１０７４の１０１位
」は、すべて同じＳＮＰを指す。
【０１５４】
本明細書で使用される場合、用語「利益を得る」（予防的もしくは治療的薬物処置（例
えば、スタチン処置）に関して）は、同じ遺伝子型について上記薬物処置を受けていない
（または、上記薬物処置の代わりにプラセボを受けている）場合の上記疾患についての危
険性と比較して、上記薬物が、処置もしくは予防することが意図される疾患（例えば、Ｃ
ＶＤ（例えば、ＣＨＤ（特に、ＭＩ）もしくは脳卒中））の低下した危険性を、上記薬物
処置を施すことによって達成するとして定義される。用語「利益を得る」は、「陽性に応
答する（ｒｅｓｐｏｎｄ  ｐｏｓｉｔｉｖｅｌｙ）」もしくは「陽性に応答する（ｐｏｓ
ｉｔｉｖｅｌｙ  ｒｅｓｐｏｎｄ）」のような用語と交換可能に本明細書で使用され得る
。
【０１５５】
本明細書で示される場合、用語「薬物」および「治療剤」は、交換可能に使用され、低
分子化合物、生物製剤（例えば、抗体、タンパク質、タンパク質フラグメント、融合タン
パク質、糖タンパク質など）、核酸因子（例えば、アンチセンス、ＲＮＡｉ／ｓｉＲＮＡ
、およびミクロＲＮＡ分子など）、ワクチンなどが挙げられ得るが、これらに限定されず
、これらは、疾患（例えば、ＣＶＤ（例えば、ＣＨＤもしくは脳卒中））の治療的および
／もしくは予防的処置のために使用され得る。
【０１５６】
スタチンの例（ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターとしても公知）としては、ア
トルバスタチン（リピトール（登録商標））、ロスバスタチン（クレストール（登録商標
））、プラバスタチン（プラバコール（登録商標））、シンバスタチン（ゾコール（登録
商標））、フルバスタチン（レスコール（登録商標））、およびロバスタチン（メバコー
ル（登録商標））、ならびにスタチンを含む組み合わせ治療剤（例えば、シンバスタチン
＋エゼチミブ（バイトリン（登録商標））、ロバスタチン＋ナイアシン（アドビコール（
登録商標））、アトルバスタチン＋ベシル酸アムロジピン（カデュエット（登録商標））
、およびシンバスタチン＋ナイアシン（シムコール（登録商標）））が挙げられるが、こ
れらに限定されない。
【０１５７】
本発明の特定の例示的実施形態は、以下の組成物および使用を提供する：（１）スタチ
ン応答、特に、ＣＶＤ（例えば、ＣＨＤ（例えば、ＭＩ）もしくは脳卒中）の危険性を低
下させるため（および／またはＣＶＤを発症する危険性を決定するため）の診断因子もし
くは予測因子として使用するための、試薬（例えば、対立遺伝子特異的プローブもしくは
プライマー、または任意の他のオリゴヌクレオチドもしくは本明細書で開示される多型を
検出するために適した他の試薬（これらは、上記多型の任意の対立遺伝子の検出を包含し
得る）；（２）スタチン応答を決定することにおいて使用するための、特に、ＣＶＤの危
険性を低下させるための（および／もしくはＣＶＤを発症する危険性を決定するための）
、キット、デバイス、アレイ、または、上記（１）の試薬を含むかもしくはこれと結合さ
れるアッセイ成分；（３）スタチン応答を決定するための、特に、ＣＶＤの危険性を低下
させるための（および／もしくはＣＶＤの危険性を決定するための）、キット、デバイス
、アレイもしくはアッセイ成分の製造のための、上記（１）の試薬の使用；ならびに（４
）スタチン応答を決定するための、特に、ＣＶＤの危険性を低下させるための（および／
もしくはＣＶＤを発症する危険性を決定するための）診断因子もしくは予測因子として使
用するための試薬の製造のための、本明細書で開示される多型の使用。
【０１５８】
本明細書に記載される種々の方法（例えば、多型の存在もしくは非存在と、特に、ＣＶ
Ｄ（例えば、ＣＨＤ（例えば、ＭＩ）もしくは脳卒中）の危険性を低下させるための薬物
（例えば、スタチン）への個体の予測される応答とを、相関させること（および／もしく
は多型の存在もしくは非存在と、ＣＶＤを発症する変化した（例えば、増大もしくは低下
した）危険性（もしくは変化しない危険性）とを相関させること））は、自動化方法によ
って、例えば、本明細書に記載される方法のうちのいずれかを行うようにプログラムされ
たコンピューター（または他の装置／デバイス（例えば、生体医療デバイス、実験室機器
、もしくはコンピュータープロセッサを有する他の装置／デバイス）を使用することによ
って、行われ得る。例えば、コンピューターソフトウェア（これは、コンピュータープロ
グラムとして本明細書で交換可能に言及され得る）は、個体における多型の存在もしくは
非存在と、特に、ＣＶＤ（例えば、ＣＨＤ（例えば、ＭＩ）もしくは脳卒中）の危険性を
低下させるためのスタチン処置への変化した（例えば、増大もしくは低下した）応答（ま
たは変化しない応答）とを相関させる工程を行い得る。よって、本発明の特定の実施形態
は、本明細書に記載される方法のうちのいずれかを行うようにプログラムされたコンピュ
ーター（もしくは他の装置／デバイス）を提供する。
【０１５９】
（報告、プログラムされたコンピューター、ビジネス方法、およびシステム）
試験の結果（例えば、１種以上の本明細書で開示されるＳＮＰ、および／もしくは１種
以上の本明細書で開示されるＳＮＰにおける個体の対立遺伝子（複数可）／遺伝子型など
をアッセイすることに基づいて、ＣＶＤの危険性を低下させるためのスタチン処置への個
体の予測される応答性、または個体がＣＶＤを発症する危険性）、および／または試験に
関係する任意の他の情報は、「報告」として本明細書で言及され得る。有形の報告は、必
要に応じて、試験プロセスの一部として生成され得る（これは、本明細書において、「報
告する」、もしくは報告を「提供する」、報告を「作成する」、もしくは報告を「生成す
る」）と交換可能に言及され得る）。
【０１６０】
有形の報告の例として、これらに限定されないが、紙面による報告（例として、コンピ
ューターが作成した試験結果のプリントアウト）、あるいはコンピューター可読媒体（例
として、ＣＤ、ＵＳＢフラッシュドライブもしくは他の取り外し可能な記憶装置、コンピ
ューターハードドライブ、またはコンピューターネットワークサーバーなど）上に記憶さ
せた同等のフォーマットもしくは報告を挙げることができる。報告、特に、コンピュータ
ー可読媒体上に記憶させたものは、データベースの一部であり得、これは、インターネッ
トを介して場合によりアクセス可能であり得る（例として、コンピューターネットワーク
サーバー上に記憶させた患者記録または遺伝情報のデータベース、これは、セキュリティ
ー機能を有する「安全なデータベース」であり得、セキュリティー機能は、例えば、患者
および患者の医療従事者のみが報告を見ることを可能にし、かつ他の無許可の個体が報告
を見ることを阻止するなど、報告へのアクセスを制限する。有形の報告を作成することに
加え、またはそれに代わって、報告はまた、コンピュータースクリーン（または別の電子
的な装置もしくは機器のディスプレイ）上にも表示され得る。
【０１６１】
報告は、例えば、スタチン処置への個体の予測される応答性（例えば、上記個体が、彼
らのＣＶＤ（特に、ＣＨＤ（例えば、ＭＩ）もしくは脳卒中）の危険性を低下させること
によって、スタチン処置から利益を得るかどうか）を含み得るか、または個体が１種以上
の本明細書で開示されるＳＮＰにおいて有する対立遺伝子（複数可）／遺伝子型（これは
、必要に応じて、上記ＳＮＰにおいて対立遺伝子（複数可）／遺伝子型を有するという重
要性に関する情報にリンクされ得る）をまさに含み得る（例えば、ネットワークサーバー
などのコンピューター可読媒体上の報告は、上記ＳＮＰにおける特定の対立遺伝子／遺伝
子型を有する個体に関して、医学的／生物学的関係（例えば、スタチン応答および／もし
くはＣＶＤの危険性）を記載する１つ以上の学術雑誌出版物もしくはウェブサイトへのハ
イパーリンク（複数可）を含み得る）。従って、例えば、上記報告は、薬物応答性、疾患
の危険性、および／または他の医学的／生物学的重要性を含み得る（ならびに必要に応じ
て、上記対立遺伝子／遺伝子型情報をも含む）か、あるいは上記報告は、薬物応答性も、
疾患の危険性も、他の医学的／生物学的重要性も含まない対立遺伝子／遺伝子型情報をま
さに含み得る（その結果、上記報告を調べる個体は、上記対立遺伝子／遺伝子型情報を使
用して、関連する薬物応答、疾患の危険性、もしくは他の医学的／生物学的重要性を、上
記報告自体以外の源から（例えば、医療従事者、刊行物、ウェブサイト（これらは、必要
に応じて、上記報告に（例えば、ハイパーリンクによって）リンクされ得る）などから）
決定し得る。
【０１６２】
報告は、例えば、試験された個体、医療従事者（例えば、医師、看護師、臨床検査室従
事者、遺伝カウンセラーなど）、ヘルスケア組織、臨床検査室、および／または任意の他
の関係者もしくは上記報告を調べるか所有することを意図した要請者に、さらに「伝達」
もしくは「連絡」され得る（これらの用語は、本明細書において交換可能に使用され得る
）。報告を「伝達する」もしくは「連絡する」という行為は、上記報告の形式に基づいて
、当該分野で公知の任意の手段によるものであり得る。さらに、報告を「伝達すること」
もしくは「連絡すること」は、報告を送達すること／送ること（「出すこと」）および／
もしくは報告を検索すること（「引き出すこと」）を包含し得る。例えば、報告は、種々
の手段によって伝達／連絡され得、上記手段としては、関係者間で（例えば、紙形式の報
告のために）物理的に移動されること（例えば、ある関係者から別の関係者へ物理的に送
達されることによって）、あるいは電子化してもしくはシグナル形態で（例えば、ｅメー
ルを介して、もしくはインターネットで、ファクシミリによって、および／または当該分
野で公知の任意の有線もしくは無線の連絡法によって）伝達されることによって、例えば
、コンピューターネットワークサーバー上に格納されたデータベースから検索されること
によってなど、が挙げられる。
【０１６３】
特定の例示的実施形態において、本発明は、本明細書に記載される方法を行うようにプ
ログラムされたコンピューター（もしくは他の装置／デバイス（例えば、生体医療デバイ
スもしくは実験室機器）を提供する。例えば、特定の実施形態において、本発明は、１種
以上の本明細書で開示されるＳＮＰの正体（例えば、ＳＮＰにおける対立遺伝子（複数可
）もしくは遺伝子型）を受容するように（すなわち、入力として）プログラムされたコン
ピューターを提供し、予測される薬物応答性もしくは疾患の危険性（例えば、個体の、予
測されるスタチン応答性もしくはＣＶＤを発症する危険性）または上記ＳＮＰ（複数可）
の正体に基づく他の結果を提供する（すなわち、出力として）。このような出力（例えば
、疾患の危険性、疾患診断もしくは予後、薬物応答性などの連絡）は、例えば、コンピュ
ーター可読媒体上の、紙形式でプリントされた、および／またはコンピュータースクリー
ンもしくは他のディスプレイ上にディスプレイされた報告の形態にあり得る。
【０１６４】
種々の例示的実施形態において、本発明は、ビジネスを行う方法さらに提供する（ビジ
ネスを行うための方法に関して、用語「個体」および「顧客」は、本明細書で交換可能に
使用される）。例えば、ビジネスを行う例示的方法は、１種以上の本明細書で開示される
ＳＮＰをアッセイする工程、および例えば、顧客の、予測されるスタチン処置への応答（
例えば、彼らのＣＶＤ（特に、ＣＨＤ（例えば、ＭＩ）もしくは脳卒中）の危険性または
彼らのＣＶＤを発症する危険性を低下させるために（どの対立遺伝子（複数可）／遺伝子
型が、上記アッセイされるＳＮＰ（複数可）に存在するかに基づいて））を含む、そして
／または必要に応じて、疾患の危険性もしくは他の生物学的／医学的重要性に関する情報
（例えば、学術雑誌出版物、ウェブサイトなど）に、例えば、ハイパーリンクによってリ
ンクされ得るアッセイされるＳＮＰ（複数可）における対立遺伝子（複数可）／遺伝子型
を含む報告を提供する工程（上記報告は、例えば、インターネットにアクセス可能なコン
ピューターネットワークサーバーもしくは他のコンピューター可読媒体上に提供され得、
上記報告は、上記顧客がそれら報告にアクセスすることを可能にする一方で、他の権限の
ない個体が上記報告を見られないようにする安全なデータベースに含まれ得る）、ならび
に必要に応じて、上記報告を伝達する工程を包含し得る。顧客（もしくは上記顧客と関連
する別の関係者（例えば、上記顧客の医師）は、上記試験を、例えば、インターネットを
介してオンラインで（もしくは電話、メールオーダーによって、特約店（ｏｕｔｌｅｔ）
／店でなど）要請／注文（例えば、購入）し得る。そしてキットは、上記顧客から生物学
的サンプルを集めるために、上記顧客（もしくは上記顧客に代わって別の関係者（例えば
、上記顧客の医師）に発送／送達（もしくは別の方法で提供）され得、そして、上記顧客
（もしくは上記顧客の生物学的サンプル（例えば、口腔細胞を集めるための口内スワブ）
を集める関係者）は、それらの生物学的サンプルを、（例えば、検査室にもしくは上記検
査室と関連する関係者（例えば、上記検査室の代わりに上記顧客のサンプルを受け取る関
係者、上記検査室を管理している関係者（例えば、上記検査室が、上記関係者の要請によ
って、もしくは例えば、上記関係者との契約下で上記アッセイを行う）、および／または
上記試験に関して上記顧客の支払いの少なくとも一部を受け取る関係者に）アッセイする
ために提出し得る。上記報告（例えば、例えば、上記顧客の疾患の危険性および／または
アッセイされたＳＮＰ（複数可）における対立遺伝子（複数可）／遺伝子型を含むアッセ
イの結果）は、上記顧客に、例えば、上記ＳＮＰ（複数可）をアッセイする検査室もしく
は上記検査室と関連する関係者（例えば、上記アッセイについて上記顧客の支払いの少な
くとも一部を受け取る関係者、または上記アッセイを行うように上記検査室に要求するか
、もしくは上記アッセイが行われるように上記検査室と契約する関係者）、または上記検
査室と関連する医師もしくは他の医療従事者（例えば、雇用されているか、またはとりき
めして診療もしくは契約している）または上記検査室と関連する関係者と関係する上記医
師もしくは他の医療従事者によって提供され得るか、あるいは上記レポートは、上記顧客
に上記報告を必要に応じて提供する第三者（例えば、医師、遺伝カウンセラー、病院など
）に提供され得る。さらなる実施形態において、上記顧客は、医師もしくは他の医療従事
者、または病院、検査室、医療保険組織、あるいは他の医療組織であって、他の個体（例
えば、彼らの患者もしくは顧客）を１種以上の本明細書で開示されるＳＮＰについてアッ
セイし、必要に応じて、上記アッセイ結果の報告を得る目的で、試験を要求／注文（例え
ば、購入）する他の医療組織であり得る。
【０１６５】
ビジネスを行う特定の例示的方法において、生物学的サンプルを集めるためのキット（
例えば、口腔細胞を集めるための口内スワブ、または他のサンプル収集デバイス）は、医
療従事者（例えば、医師）に提供され、これは、上記医療従事者がサンプル（例えば、口
腔細胞、唾液、血液など）を患者から得るために使用し、上記サンプルは、次いで、検査
室（例えば、ＣＬＩＡ認定検査室）もしくは１種以上の本明細書で開示されるＳＮＰにつ
いて上記サンプルを試験する他の施設に、（例えば、１種以上の本明細書で開示されるＳ
ＮＰの遺伝子型を決定するために（例えば、上記患者のＣＶＤ（特に、ＣＨＤ（例えば、
ＭＩ）もしくは脳卒中）の危険性、および／または上記患者のＣＶＤを発症する危険性を
）低下させるためのスタチン処置への上記患者の予測される応答を決定するために）送ら
れ、上記試験の結果（例えば、１種以上の本明細書で開示されるＳＮＰにおける上記患者
の遺伝子型および／または彼らのＳＮＰ遺伝子型に基づく、上記患者の予測されるスタチ
ン応答もしくはＣＶＤの危険性）は、上記患者に上記結果を提供するかもしくは別の方法
で伝え得る上記医療従事者に（および／または上記患者に直接、および／または別の関係
者（例えば、病院、医療保険会社、遺伝カウンセラーなど））に戻される。上記結果は、
代表的には、例えば、上記に記載されるように、報告の形態で提供される。
【０１６６】
ビジネスを行う特定のさらなる例示的方法において、生物学的サンプルを顧客から集め
るためのキット（例えば、口腔細胞を集めるための口内スワブ、または他のサンプル収集
デバイス）が、提供される（例えば、販売される）（例えば、特約店（例えば、ドラッグ
・ストア、薬局、雑貨店、もしくは任意の他の望ましい特約店）において、インターネッ
トを介してオンラインで、メールオーダーによってなど）。それによって、顧客は、上記
キットを得る（例えば、購入する）ことができ、彼ら自身の生物学的サンプルを集め、彼
らのサンプルを検査室（例えば、ＣＬＩＡ認定検査室）もしくは１種以上の本明細書で開
示されるＳＮＰに関して上記サンプルを試験する他の施設に、（例えば、１種以上の本明
細書で開示されるＳＮＰの遺伝子型を決定するために（例えば、上記顧客のＣＶＤ（特に
、ＣＨＤ（例えば、ＭＩ）もしくは脳卒中）の危険性、および／もしくは上記顧客のＣＶ
Ｄを発症する危険性を低下させるためのスタチン処置への上記顧客の予測される応答を決
定するために）提出（例えば、発送／メールを介して送達）し得、そして、上記試験の結
果（例えば、１種以上の本明細書で開示されるＳＮＰにおける上記顧客の遺伝子型の、お
よび／または上記顧客のＳＮＰ遺伝子型に基づく上記顧客のスタチン応答もしくはＣＶＤ
の危険性の）を、上記顧客および／もしくは第３者（例えば、医師もしくは他の医療従事
者、病院、医療保険会社、遺伝カウンセラーなど）に戻して提供する。上記結果は、代表
的には、報告の形態（例えば、上記に記載される）において提供される。上記試験の結果
が第３者に提供される場合、そのときは、この第３者は、必要に応じて、上記試験の結果
に基づいて、上記顧客に別の報告を提供し得る（例えば、上記検査室からの上記試験の結
果は、スタチン応答の情報も、ＣＶＤの危険性の情報もない、１種以上の本明細書で開示
されるＳＮＰにおける上記顧客の遺伝子型を提供し得、そして、上記第３者は、この遺伝
子型結果に基づいて、上記顧客のスタチン応答もしくはＣＶＤの危険性の報告を提供し得
る）。
【０１６７】
本発明の特定のさらなる実施形態は、個体が、ＣＶＤの危険性（特に、ＣＨＤ（例えば
、ＭＩ）もしくは脳卒中の危険性）を低下させることにおいて、スタチン処置（もしくは
他の治療）から利益を得るかどうかを決定するための、または個体のＣＶＤを発症する危
険性を決定するためのシステムを提供する。特定の例示的システムは、個体（もしくは彼
らの医療従事者）が、このような個体の予測されるスタチン応答（もしくはＣＶＤの危険
性など）の決定を要求する一体化した「ループ」を含み、この決定は、上記個体由来のサ
ンプルを試験することによって行われ、次いで、この決定の結果は、その要請者に戻して
提供される。例えば、特定のシステムにおいて、サンプル（例えば、口腔細胞、唾液、血
液など）は、試験のために個体から得られ（上記サンプルは、上記個体によって、もしく
は例えば、医療従事者によって得られ得る）、上記サンプルは、試験する（例えば、１種
以上の本明細書で開示されるＳＮＰの遺伝子型を決定する）ために、検査室（もしくは他
の施設）に提出され、次いで、上記試験の結果は、上記患者に送られ（これは、必要に応
じて、上記結果を、仲介人（例えば、次に、上記個体に上記結果を提供するかもしくは別
の方法で伝達し、そして／または上記結果に対して行動を起こす医療従事者）に最初に送
ることによって行われ得る）、それによって、個体の予測されるスタチン応答（もしくは
ＣＶＤの危険性など）を決定するための一体化したループシステムが形成される。上記結
果が（例えば、試験施設、医療従事者、および／もしくは上記個体のうちのいずれかの間
で）伝達される上記システムの一部は、電子的な伝達もしくはシグナル伝達によって（例
えば、コンピューターによって（例えば、ｅメールもしくはインターネットを介して）、
上記結果を、ウェブサイトもしくは必要に応じて安全なデータベースであり得るコンピュ
ーターネットワークサーバー上で提供することによって、電話もしくはファックスによっ
て、または当該分野で公知の任意の他の有線もしくは無線による伝達法によって）、行わ
れ得る。必要に応じて、上記システムは、上記一体化したループ（疾患管理システムの例
に関しては、米国特許第６，７７０，０２９号，「Ｄｉｓｅａｓｅ  ｍａｎａｇｅｍｅｎ
ｔ  ｓｙｓｔｅｍ  ａｎｄ  ｍｅｔｈｏｄ  ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏ
ｎ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ」を参照のこと）の一部として、危険性低下成分（すなわち、
疾患管理システム）をさらに含み得る。例えば、上記試験の結果は、例えば、予防的治療
レジメン（例えば、ＣＶＤの危険性を低下させるためのスタチンもしくは他の薬物の投与
）を実施すること、上記個体の食事を修正すること、運動を増やすこと、ストレスを減ら
すこと、そして／または疾患の危険性を低下させるという目的で上記個体において任意の
他の生理学的もしくは行動的な修正を実行することによって、試験された個体における上
記疾患の危険性を低下させるために使用され得る。ＣＶＤの危険性を低下させるために、
これは、ＣＶＤの危険性を低下させることに関する個体の健康の局面を改善するために、
当該分野で使用される任意の手段を含み得る。従って、例示的実施形態において、上記個
体および／または彼らの医療従事者は、上記試験を要請し、上記試験結果を受け取り、そ
して（必要に応じて）上記試験結果に対して行動を起こして上記個体の疾患の危険性を、
例えば、疾患管理システムを実施することによって低下させるという点で、上記システム
は、上記個体および／もしくはその個体の医療従事者によって管理される。
【０１６８】
（単離された核酸分子ならびにＳＮＰ検出試薬およびキット）
表１および表２は、特に、個体のＣＶＤ（例えば、ＣＨＤ（例えば、ＭＩ）もしくは脳
卒中）の危険性を低下させるためのスタチン処置への応答と関連する、本発明の各ＳＮＰ
についての種々の情報を提供する（その情報には、上記転写物配列（配列番号１〜５１）
、ゲノム配列（配列番号１７７〜６２２）、および上記コードされる遺伝子生成物のタン
パク質配列（配列番号５２〜１０２）（上記ＳＮＰは、上記核酸配列におけるＩＵＢコー
ドによって示される）が含まれる）。さらに、表１および表２は、ＳＮＰコンテクスト配
列（これは、一般に、各ＳＮＰ位置の１００ヌクレオチド上流（５’）と１００ヌクレオ
チド下流（３’）を含む（配列番号１０３〜１７６は、表１に開示される転写物ベースの
ＳＮＰコンテクスト配列に対応し、配列番号６２３〜３６６１は、表２に開示されるゲノ
ムベースのコンテクスト配列に対応する））、各ＳＮＰ位置における代替のヌクレオチド
（対立遺伝子）、および上記改変体に関するさらなる情報（関連する、例えば、ＳＮＰタ
イプ（コード、ミスセンス、スプライス部位、ＵＴＲなど）、上記ＳＮＰが観察されたヒ
ト集団、観察された対立遺伝子頻度、コードされるタンパク質についての情報など）を含
む。
【０１６９】
（単離された核酸分子）
本発明の例示的実施形態は、１種以上の本明細書で開示されるＳＮＰ（特に、表１およ
び／もしくは表２に開示されるＳＮＰ）を含む単離された核酸分子を提供する。１種以上
の本明細書で開示されるＳＮＰ（例えば、表１および表２のうちの少なくとも一方にある
もの）を含む単離された核酸分子は、「ＳＮＰ含有核酸分子」として本文全体を通して交
換可能に言及され得る。単離された核酸分子は、必要に応じて、全長改変体タンパク質も
しくはそのフラグメントをコードし得る。本発明の単離された核酸分子はまた、開示され
る上記ＳＮＰをアッセイするために使用され得るプローブおよびプライマー（これらは、
「ＳＮＰ検出試薬」という見出しの節において以下でより詳細に記載される）および単離
された全長遺伝子、転写物、ｃＤＮＡ分子、ならびにそのフラグメント（これらは、コー
ドされるタンパク質を発現するような目的で使用され得る）を含む。
【０１７０】
本明細書中で使用される場合、「単離された核酸分子」は、一般に、本発明のＳＮＰを
含む核酸分子、またはこのような分子（例えば、相補的配列を有する核酸）にハイブリダ
イズする核酸分子を含み、そして、核酸分子の天然供給源に存在するほとんどの他の核酸
から分離される。さらに、「単離された」核酸分子（例えば、本発明のＳＮＰを含むｃＤ
ＮＡ分子）は、他の細胞物質、または組換え技術によって産生される場合、培養培地、ま
たは化学合成される場合、化学的前駆物質もしくは他の化学物質を、実質的に含み得ない
。核酸分子は、他のコード配列または調節配列に融合され得、それでもなお、「単離され
た」と考えられ得る。非ヒトトランスジェニック動物に存在する核酸分子は、動物には、
天然には存在しないが、やはり「単離された」と考えられる。例えば、ベクター中に含ま
れる組換えＤＮＡ分子は、「単離された」と考えられる。「単離された」ＤＮＡ分子のさ
らなる例としては、異種宿主細胞内で維持される組換えＤＮＡ分子、および溶液中の（部
分的に、または実質的に）精製されたＤＮＡ分子が挙げられる。単離されたＲＮＡ分子は
としては、本発明の単離されたＳＮＰ含有ＤＮＡ分子のインビボＲＮＡ転写産物またはイ
ンビトロＲＮＡ転写産物が挙げられる。本発明に従う単離された核酸分子としては、さら
に、合成により生成されたこのような分子が挙げられる。
【０１７１】
一般に、単離されたＳＮＰ含有核酸分子は、本発明によって開示される一以上のＳＮＰ
位置を含み、それらのＳＮＰ位置の両側の隣接ヌクレオチド配列を有する。隣接配列は、
上記ＳＮＰ部位と天然で結合しているヌクレオチド残基および／または非相同ヌクレオチ
ド配列を含み得る。好ましくは、上記隣接配列は、特に上記ＳＮＰ含有核酸分子が、タン
パク質またはタンパク質フラグメントを産生するために使用される場合、ＳＮＰ位置の両
側の約５００ヌクレオチド、約３００ヌクレオチド、約１００ヌクレオチド、約６０ヌク
レオチド、約５０ヌクレオチド、約３０ヌクレオチド、約２５ヌクレオチド、約２０ヌク
レオチド、約１５ヌクレオチド、約１０ヌクレオチド、約８ヌクレオチドまたは約４ヌク
レオチド（もしくはこれらの間の任意の他の長さ）、あるいは全長遺伝子または全タンパ
ク質コード配列（またはエクソンのようなその任意の一部分）までである。
【０１７２】
全長遺伝子および全タンパク質コード配列について、ＳＮＰ隣接配列は、例えば、ＳＮ
Ｐの両側の約５ＫＢ、約４ＫＢ、約３ＫＢ、約２ＫＢ、約１ＫＢまでである。さらに、こ
の場合には、単離核酸分子は、エクソンの配列を含む（タンパク質をコードするエクソン
配列および／または非コードエクソン配列を含む）が、イントロンの配列も含み得る。従
って、任意のタンパク質コード配列は、隣接しているか、またはイントロンによって分離
され得る。重要な点は、核酸が、遠く離れかつ重要ではない隣接配列から単離され、およ
び適切な長さであり、その結果、特定の処置または組換えタンパク質の発現、ＳＮＰ位置
をアッセイするためのプローブおよびプライマーの調製、およびＳＮＰ含有核酸配列特異
的な他の用途のような本明細書中で所望される用途に供され得る。
【０１７３】
単離されたＳＮＰ含有核酸分子は、例えば、全長遺伝子もしくは転写物（例えば、ゲノ
ムＤＮＡから（例えば、クローニングもしくはＰＣＲ増幅によって）単離された遺伝子、
ｃＤＮＡ分子、もしくはｍＲＮＡ転写物分子）を含み得る。多型転写物配列は、表１にお
いて言及され、配列表において提供され（配列番号１〜５１）、そして多型ゲノム配列は
、表２において言及され、配列表において提供される（配列番号１７７〜６２２）。さら
に、１種以上の本明細書で開示されるＳＮＰを含むこのような全長遺伝子および転写物の
フラグメントはまた、本発明によって包含され、そして、このようなフラグメントは、例
えば、タンパク質の任意の部分（例えば、特定の機能的ドメインもしくは抗原性エピトー
プ）を発現するために使用され得る。
【０１７４】
従って、本発明はまた、表１および表２に開示される核酸配列（転写物配列は、表１に
おいて配列番号１〜５１として言及され、ゲノム配列は、表２において配列番号１７７〜
６２２として言及され、転写物ベースのＳＮＰコンテクスト配列は、表１において配列番
号１０３〜１７６として言及され、ゲノムベースのＳＮＰコンテクスト配列は、表２にお
いて配列番号６２３〜３６６１として言及される）のフラグメントおよびそれらの相補体
を包含する。上記表において言及される実際の配列は、配列表に提供される。フラグメン
トは、代表的には、少なくとも約８個以上のヌクレオチド、より好ましくは、少なくとも
約１２個以上のヌクレオチド、およびさらにより好ましくは、少なくとも約１６個以上の
ヌクレオチドの連続するヌクレオチド配列を含む。さらに、フラグメントは、長さが少な
くとも約１８個、２０個、２２個、２５個、３０個、４０個、５０個、６０個、８０個、
１００個、１５０個、２００個、２５０個もしくは５００個のヌクレオチド（もしくはそ
の間の任意の他の数）を含み得る。上記フラグメントの長さは、その意図された使用に基
づく。例えば、上記フラグメントは、改変体ペプチドのエピトープを有する領域もしくは
正常の／野生型タンパク質とは異なる改変体ペプチドの領域をコードし得るか、またはポ
リヌクレオチドプローブもしくはプライマーとして有用であり得る。このようなフラグメ
ントは、ポリヌクレオチドプローブの合成のために、表１および／もしくは表２において
提供されるヌクレオチド配列を使用して単離され得る。標識されたプローブは、次いで、
例えば、ｃＤＮＡライブラリー、ゲノムＤＮＡライブラリー、もしくはｍＲＮＡをスクリ
ーニングして、上記コード領域に対応する核酸を単離するために使用され得る。さらに、
プライマーは、例えば、１種以上のＳＮＰ部位をアッセイする目的で、もしくは遺伝子の
特定の領域をクローニングするために、増幅反応において使用され得る。
【０１７５】
本発明の単離核酸分子はさらに、核酸サンプル中の目的のポリヌクレオチドのコピー数
を増加するために使用される種々の核酸増幅方法のうちの一つの産物である、ＳＮＰ含有
ポリヌクレオチドをさらに含む。このような増幅方法は、当該分野において周知であり、
そしてこれらとしては、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）（米国特許第４，６８３，１９
５号および同第４，６８３，２０２号、ＰＣＲ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｐｒｉｎｃｉｐ
ｌｅｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ＤＮＡ  Ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉ
ｏｎ，Ｈ．Ａ．Ｅｒｌｉｃｈ編，Ｆｒｅｅｍａｎ  Ｐｒｅｓｓ，ＮＹ，ＮＹ，１９９２）
、リガーゼ連鎖反応（ＬＣＲ）（ＷｕおよびＷａｌｌａｃｅ，Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  ４：５
６０，１９８９；Ｌａｎｄｅｇｒｅｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４１：１０７７，１９８８
）、鎖置換増幅（ＳＤＡ）（米国特許第５，２７０，１８４号；および同第５，４２２，
２５２号）、転写媒介性増幅（ＴＭＡ）（米国特許出願第５，３９９，４９１号）、連鎖
直線増幅（ｌｉｎｋｅｄ  ｌｉｎｅａｒ  ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ）（ＬＬＡ）（米
国特許第６，０２７，９２３号）など、ならびに等温増幅方法［例えば、核酸配列ベース
の増幅（ＮＡＳＢＡ）ならびに自己維持配列複製（ｓｅｌｆ−ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ｓｅ
ｑｕｅｎｃｅ  ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ）のような（Ｇｕａｔｅｌｌｉら、Ｐｒｏｃ．Ｎ
ａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８７：１８７４，１９９０）］が挙げられるがこれ
らに限定されない。このような方法論に基づいて、当業者は、本明細書中に開示されるＳ
ＮＰの５’側および３’側の領域任意の適切なにプライマーを容易に設計し得る。このよ
うなプライマーは、その配列中に目的のＳＮＰを含む限り任意の長さのＤＮＡを増幅する
ために使用され得る。
【０１７６】
本明細書中で使用される場合、本発明の「増幅ポリヌクレオチド」は、ＳＮＰ含有核酸
分子であり、その量は、試験サンプル中のその開始量と比較した場合、インビトロで実施
された任意の核酸増幅方法によって少なくとも２倍に増加している。他の好ましい実施形
態において、増幅ポリヌクレオチドは、試験サンプル中のその開始量と比較した場合、少
なくとも１０倍、５０倍、１００倍、１０００倍、または１０，０００倍もの増加の結果
である。代表的なＰＣＲ増幅において、目的のポリヌクレオチドは、増幅されないゲノム
ＤＮＡの少なくとも５０，０００倍の量上まってしばしば増幅されるが、アッセイのため
に必要とされる増幅の正確な量は、その後使用される検出方法の感度に依存する。
【０１７７】
一般に、増幅ポリヌクレオチドは、少なくとも約１６ヌクレオチドの長さである。より
代表的には、増幅ポリヌクレオチドは、少なくとも約２０ヌクレオチドの長さである。本
発明の好ましい実施形態において、増幅ポリヌクレオチドは、少なくとも約３０ヌクレオ
チドの長さである。本発明のより好ましい実施形態において、増幅ポリヌクレオチドは、
少なくとも約３２ヌクレオチド、約４０ヌクレオチド、約４５ヌクレオチド、約５０ヌク
レオチド、または約６０ヌクレオチドの長さである。本発明のさらに別の好ましい実施形
態において、増幅ポリヌクレオチドは、少なくとも約１００ヌクレオチド、約２００ヌク
レオチド、約３００ヌクレオチド、約４００ヌクレオチドまたは約５００ヌクレオチドの
長さである。本発明の増幅ポリヌクレオチドの全長は、目的のＳＮＰが存在するエクソン
、イントロン、または遺伝子全体程度の長さであり得るが、増幅産物は、代表的には約１
，０００ヌクレオチドまでの長さである（しかし、特定の増幅方法は、１０００ヌクレオ
チドの長さよりも長い増幅産物を生じ得る）。より好ましくは、増幅ポリヌクレオチドは
、約６００〜７００ヌクレオチド以下の長さである。増幅ポリヌクレオチドの長さに関わ
らず、目的のＳＮＰは、その配列に沿って至る所に位置し得ることが理解される。
【０１７８】
本発明の具体的な実施形態において、増幅産物は、少なくとも約２０１ヌクレオチドの
長さであり、表１および２に示される転写ベースのコンテクスト配列またはゲノムベース
のコンテクスト配列の一つを含む。このような産物は、その５’末端もしくは３’末端ま
たはその両方に付加的な配列を有し得る。別の実施形態において、増幅産物は、約１０１
ヌクレオチドの長さであり、そして本明細書中に開示されるＳＮＰを含む。好ましくは、
そのＳＮＰは、増幅産物の中央に位置する（例えば、２０１ヌクレオチドの長さである増
幅産物において１０１位、または１０１ヌクレオチドの長さである増幅産物において５１
位）か、または増幅産物の中央から１ヌクレオチド、２ヌクレオチド、３ヌクレオチド、
４ヌクレオチド、５ヌクレオチド、６ヌクレオチド、７ヌクレオチド、８ヌクレオチド、
９ヌクレオチド、１０ヌクレオチド、１２ヌクレオチド、１５ヌクレオチド、もしくは２
０ヌクレオチド以内に位置するが、しかしながら、上に示したように、目的のＳＮＰは、
増幅産物の長さに沿って至る所に位置し得る。
【０１７９】
本発明は、本明細書中に開示される一以上のＳＮＰ、その相補体およびそのＳＮＰ含有
フラグメントを含む、一以上のポリヌクレオチド配列を含むか、このポリヌクレオチドか
らなるか、または本質的にこのポリヌクレオチドから構成される単離核酸分子を提供する
。
【０１８０】
従って、本発明は、表１および／もしくは表２に示されるヌクレオチド配列（転写物配
列は、表１において配列番号１〜５１として言及され、ゲノム配列は、表２において配列
番号１７７〜６２２として言及され、転写物ベースのＳＮＰコンテクスト配列は、表１に
おいて配列番号１０３〜１７６として言及され、ゲノムベースのＳＮＰコンテクスト配列
は、表２において配列番号６２３〜３６６１として言及される）のうちのいずれかからな
る核酸分子、または表１において言及される改変体タンパク質（配列番号５２〜１０２）
のうちのいずれかをコードする任意の核酸分子を提供する。上記表において言及される実
際の配列は、配列表において提供される。核酸分子は、ヌクレオチド配列が、上記核酸分
子の完全なヌクレオチド配列である場合の上記ヌクレオチド配列からなる。
【０１８１】
本発明はさらに、表１および／もしくは表２において言及されるヌクレオチド配列（転
写物配列は、表１において配列番号１〜５１として言及され、ゲノム配列は、表２におい
て配列番号１７７〜６２２として言及され、転写物ベースのＳＮＰコンテクスト配列は、
表１において配列番号１０３〜１７６として言及され、ゲノムベースのＳＮＰコンテクス
ト配列は、表２において配列番号６２３〜３６６１として言及される）のうちのいずれか
、または表１において言及される上記改変体タンパク質（配列番号５２〜１０２）のうち
のいずれかをコードする任意の核酸分子から本質的になる核酸分子を提供する。上記表に
おいて言及される実際の配列は、配列表において提供される。核酸分子は、ヌクレオチド
配列が最終的な核酸分子におけるわずか数個のさらなるヌクレオチド残基を有して存在す
る場合のそのようなヌクレオチド配列から本質的になる。
【０１８２】
本発明はさらに、表１および／もしくは表２に示されるヌクレオチド配列のうちのいず
れかまたはそのＳＮＰ含有フラグメント（転写物配列は、表１において配列番号１〜５１
として言及され、ゲノム配列は、表２において配列番号１７７〜６２２として言及され、
転写物ベースのＳＮＰコンテクスト配列は、表１において配列番号１０３〜１７６として
言及され、ゲノムベースのＳＮＰコンテクスト配列は、表２において配列番号６２３〜３
６６１として言及される）、または表１に提供される上記改変体タンパク質（配列番号５
２〜１０２）のうちのいずれかをコードする任意の核酸分子を含む核酸分子を提供する。
上記表において言及される実際の配列は、配列表において提供される。核酸分子は、ヌク
レオチド配列が、上記核酸分子の最終的なヌクレオチド配列の少なくとも一部である場合
の上記ヌクレオチド配列を含む。このような様式において、上記核酸分子は、上記ヌクレ
オチド配列のみであり得るか、またはさらなるヌクレオチド残基（例えば、それと天然に
関連づけられる残基である）もしくは異種ヌクレオチド配列を有し得る。このような核酸
分子は、１から数個のさらなるヌクレオチドを有し得るか、またはさらに多くのさらなる
ヌクレオチドを含み得る。これらの核酸分子の種々のタイプが、どのように容易に作製さ
れ、単離され得るかの簡潔な記載は、以下に提供され、このような技術は、当業者に周知
である。Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ａｎｄ  Ｒｕｓｓｅｌｌ，  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎ
ｉｎｇ：  Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，  Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａ
ｒｂｏｒ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎ．Ｙ．（２０００）。
【０１８３】
単離核酸分子は、成熟タンパク質に加え付加的なアミノ末端アミノ酸もしくはカルボキ
シル末端アミノ酸またはその両方、あるいは成熟ペプチド内のアミノ酸をコードし得る（
成熟形態が、例えば、一より多くのペプチド鎖を有する場合）。このような配列は、前駆
体から成熟形態へのタンパク質のプロセッシングにおいて一定の役割を果たし得、タンパ
ク質の輸送を容易にすること、タンパク質の半減期を伸長もしくは短縮し得、またはアッ
セイもしくは産生のためにタンパク質の操作を容易にし得る。一般的なインサイチュの場
合と同様に、一般的であるように、付加的なアミノ酸は、細胞の酵素によって成熟タンパ
ク質からプロセッシングされ除去され得る。
【０１８４】
従って、単離核酸分子としては、ペプチドをコードする配列のみを有する核酸分子、成
熟ペプチドをコードする配列およびさらなるコード配列（例えば、リーダー配列または分
泌配列（例えば、プレ−プロタンパク質配列またはプロタンパク質配列））を有する核酸
分子、付加的なコード配列を有する成熟ペプチドをコードする配列または付加的なコード
配列を有さない成熟ペプチドをコードする配列に加えて付加的な非コード配列（例えば、
ｍＲＮＡの転写、ｍＲＮＡプロセッシング（スプライシングシグナル、およびポリアデニ
ル化シグナルを含む）リボソーム結合、および／または安定性において一定の役割を果た
す、転写されるが翻訳されない配列のような、例えば、イントロンおよび非コード５’配
列および非コード３’配列）、が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、核酸分
子は、例えば、精製を容易にするペプチドをコードする異種マーカー配列へ融合され得る
。
【０１８５】
単離核酸分子は、ｍＲＮＡのようなＲＮＡの形態、またはｃＤＮＡおよびゲノムＤＮＡ
を含むＤＮＡ形態であり得、例えば、分子クローニングによって得られ得るかまたは化学
合成技術による産生またはその組合せにより産生され得る（ＳａｍｂｒｏｏｋおよびＲｕ
ｓｓｅｌｌ，２０００，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒ
ｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｐｒｅｓｓ，ＮＹ）。さら
に、単離核酸分子（特にプローブおよびプライマーのようなＳＮＰ検出試薬）はまた、部
分的または全体的にペプチド核酸（ＰＮＡ）のような一以上の型の核酸アナログ形態（米
国特許第５，５３９，０８２号；同第５，５２７，６７５号；同第５，６２３，０４９号
；同第５，７１４，３３１号）であり得る。核酸、特にＤＮＡは、二本鎖であってもまた
は一本鎖であってもよい。一本鎖核酸は、コード鎖（センス鎖）または相補的非コード鎖
（アンチセンス鎖）であり得る。ＤＮＡセグメント、ＲＮＡセグメント、またはＰＮＡセ
グメントは、例えば、ヒトゲノムのフラグメント（ＤＮＡまたはＲＮＡの場合）、または
単一のヌクレオチド、短いオリゴヌクレオチドリンカーから、あるいは一連のオリゴヌク
レオチドから構築され、合成核酸分子を提供し得る。核酸分子は、参考として本明細書中
に提供される配列を使用して容易に合成され得、オリゴヌクレオチドおよびＰＮＡオリゴ
マーの合成技術は、当該分野で周知である（例えば、Ｃｏｒｅｙ、「Ｐｅｐｔｉｄｅ  ｎ
ｕｃｌｅｉｃ  ａｃｉｄｓ：ｅｘｐａｎｄｉｎｇ  ｔｈｅ  ｓｃｏｐｅ  ｏｆ  ｎｕｃｌ
ｅｉｃ  ａｃｉｄ  ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ」、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．
１９９７年６月；１５（６）：２２４−９、およびＨｙｒｕｐら、「Ｐｅｐｔｉｄｅ  ｎ
ｕｃｌｅｉｃ  ａｃｉｄｓ（ＰＮＡ）：ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ａ
ｎｄ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」、Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈ
ｅｍ．１９９６年１月；４（１）：５−２３を参照のこと）。さらに、大規模な自動化オ
リゴヌクレオチド／ＰＮＡ合成（アレイまたはビーズ表面または他の固体支持体上での合
成を含む）が、市販の核酸合成機（例えば、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｆ
ｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ）３９００  Ｈｉｇｈ−Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  ＤＮＡ  Ｓ
ｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒまたはＥｘｐｅｄｉｔｅ  ８９０９  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｓｙｓｔｅｍ）、および本明細書中に提供される配列情報を使用し
て容易に達成され得る。
【０１８６】
本発明は、当該分野で公知の改変されたヌクレオチド、合成ヌクレオチド、もしくは天
然に生じないヌクレオチド、または改変された構造エレメント、合成の構造エレメント、
もしくは天然に生じない構造エレメント、または他の代替的な／改変された核酸化学を含
む、核酸アナログを含む。このような核酸アナログは、例えば、表１および／または表２
において同定される一以上のＳＮＰを検出するための検出試薬（例えば、プライマー／プ
ローブ）として有用である。さらに、これらのアナログを含むキット／系（例えば、ビー
ズ、アレイなど）もまた、本発明に含まれる。例えば、本発明の多型配列に基づくＰＮＡ
オリゴマーは、特に企図される。ＰＮＡオリゴマーは、ＤＮＡのアナログであり、そのリ
ン酸骨格は、ペプチド様骨格で置換されている（Ｌａｇｒｉｆｆｏｕｌら、Ｂｉｏｏｒｇ
ａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，４：１０８
１−１０８２（１９９４）、Ｐｅｔｅｒｓｅｎら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉ
ｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，６：７９３−７９６（１９９６）、
Ｋｕｍａｒら、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ３（９）：１２６９−１２７２（２０
０１）、ＷＯ９６／０４０００）。ＰＮＡは、従来のオリゴヌクレオチドおよびオリゴヌ
クレオチドアナログよりも、高い親和性および特異性で、相補的なＲＮＡまたはＤＮＡと
ハイブリダイズする。このＰＮＡの特性は、従来のオリゴヌクレオチドおよびペプチドを
用いては達成し得ない新規な分子生物学適用および生化学の適用を可能とする。
【０１８７】
核酸の結合特性および／または安定性を改善する核酸改変のさらなる例は、イノシンの
ような塩基アナログ、インターカレーター（米国特許第４，８３５，２６３号）および副
溝の結合体（米国特許第５，８０１，１１５号）の使用を含む。従って、核酸分子、ＳＮ
Ｐ含有核酸分子、ＳＮＰ検出試薬（例えば、プローブおよびプライマー）、オリゴヌクレ
オチド／ポリヌクレオチドに対する本明細書中における言及は、ＰＮＡオリゴマーおよび
他の核酸アナログを含む。当該分野で公知の核酸アナログおよび選択的核酸化学／改変核
酸化学の他の例は、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃ
ｉｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．（２００２
）に記載される。
【０１８８】
本発明はさらに、本明細書中に開示される改変体ポリペプチドのフラグメントをコード
する核酸分子および改変体ポリペプチドの明白な改変体をコードする核酸分子を提供する
。このような核酸分子は、パラログ（ｐａｒａｌｏｇ）（異なる遺伝子座）およびオーソ
ログ（ｏｒｔｈｏｌｏｇ）（異なる生物体）のように、天然に生じ得るか、または組換え
ＤＮＡ方法もしくは化学合成によって構築され得る。天然に生じない改変体は、核酸分子
、細胞、または生物への適用されるものを含む、変異誘発技術によって作製され得る。従
って、その改変体は、ヌクレオチドの置換、欠失、転位、および挿入を含み得る（表１お
よび２において開示されるＳＮＰに加えて）。改変体は、コード領域および非コード領域
のいずれかまたは両方に生じ得る。この改変体は、保存的および／または非保存的なアミ
ノ酸置換を生じ得る。
【０１８９】
さらに、天然に生じる対立遺伝子改変体（ならびにオルソログおよびパラログ）ならび
に変異誘発技術によって産生される合成改変体のような、表１〜２に開示される核酸分子
の改変体は、当該分野において周知の方法を使用して同定および／または産生され得る。
さらにこのような改変体は、表１および／または表２において開示される核酸配列（また
はそのフラグメント）と少なくとも、７０％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％
、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の
配列同一性を共有し、かつ表１および／または表２に開示される新規ＳＮＰ対立遺伝子を
含む、ヌクレオチド配列を含み得る。さらに、改変体は、表１に開示されたポリペプチド
配列（またはそのフラグメント）と少なくとも７０％〜８０％、８０％〜８５％、８５％
〜９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または
９９％の配列同一性を共有し、かつ表１および／または表２に開示される新規ＳＮＰ対立
遺伝子を含む、ヌクレオチド配列を含み得る。従って、本発明の一つの局面は、表１〜２
において示される配列と比較した場合ある程度の配列改変体を有するが、本明細書中に開
示される新規ＳＮＰ対立遺伝子を含む、単離核酸分子を特に企図する。言い換えれば、単
離核酸分子が、本明細書中に開示された新規ＳＮＰ対立遺伝子を含む限り、この新規ＳＮ
Ｐ対立遺伝子に隣接する核酸分子の他の部分は、表１および２で言及され、かつ示される
特定の転写物配列、ゲノム配列、およびコンテクスト配列からある程度変化し得、表１で
言及される特定のポリペプチド配列からある程度変化したポリペプチにコードし得る。
【０１９０】
配列相同性を共有する二つの分子の二つのアミノ酸配列または二つのヌクレオチド配列
の同一性のパーセントを決定するために、これらの配列は、最適な比較を目的としてアラ
イメントされる（例えば、ギャップが、最適なアライメントのために第一および第二のア
ミノ酸配列または核酸配列の一方または両方に導入され得、そして非相同性配列は、比較
目的のために、無視され得る）。好ましい実施形態において、参照配列の長さの少なくと
も３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％以上は、比較の目的
でアライメントされる。次いで対応するアミノ酸位置またはヌクレオチド位置でのアミノ
酸残基またはヌクレオチドが、比較される。第一の配列におけるある位置が、第二の配列
における対応する位置と同じアミノ酸残基またはヌクレオチドによって占められている場
合、その分子は、その位置で同一である（本明細書中で使用される場合、アミノ酸または
核酸の「同一性」は、アミノ酸または核酸の「相同性」と等しい）。二つの配列の間の同
一性のパーセントは、二つの配列の最適なアライメントのために導入される必要性がある
ギャップの数および各ギャップの長さを考慮して、それらの配列により共有される同一位
置の数の関数である。
【０１９１】
二つの配列間の配列の比較および同一性のパーセントの決定は、数学的アルゴリズムを
用いて達成され得る。（Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏ
ｇｙ，  Ａ．Ｍ．  Ｌｅｓｋ，  ｅｄ．，  Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒ
ｅｓｓ，  Ｎ．Ｙ  （１９８８）；  Ｂｉｏｃｏｍｐｕｔｉｎｇ：  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉ
ｃｓ  ａｎｄ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｐｒｏｊｅｃｔｓ，  Ｄ．Ｗ．  Ｓｍｉｔｈ，  ｅｄ．，
Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎ．Ｙ．  （１９９３）；  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ａ
ｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｄａｔａ，  Ｐａｒｔ  １，  Ａ．Ｍ．  Ｇ
ｒｉｆｆｉｎ  ａｎｄ  Ｈ．Ｇ．  Ｇｒｉｆｆｉｎ，  ｅｄｓ．，  Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒ
ｅｓｓ，  Ｎ．Ｊ．（１９９４）；Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｉｎ  Ｍｏｌ
ｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，  Ｇ．  ｖｏｎ  Ｈｅｉｎｊｅ，  ｅｄ．，  Ａｃａｄ
ｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎ．Ｙ．  （１９８７）；  ａｎｄ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ａｎ
ａｌｙｓｉｓ  Ｐｒｉｍｅｒ，  Ｍ．  Ｇｒｉｂｓｋｏｖ  ａｎｄ  Ｊ．  Ｄｅｖｅｒｅ
ｕｘ，  ｅｄｓ．，  Ｍ．  Ｓｔｏｃｋｔｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎ．Ｙ．  （１９９１）
．）。好ましい実施形態において、二つのアミノ酸配列間の同一性のパーセントは、Ｂｌ
ｏｓｓｏｍ  ６２マトリックスまたはＰＡＭ２５０マトリックスのいずれか、ギャップウ
ェート（ｇａｐ  ｗｅｉｇｈｔ）１６、１４、１２、１０、８、６または４、長さウェー
ト（ｌｅｎｇｔｈ  ｗｅｉｇｈｔ）１、２、３、４、５または６）を使用して、Ｎｅｅｄ
ｌｅｍａｎおよびＷｕｎｓｃｈのアルゴリズム（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．（４８）：４４
４−４５３  １９７０））を用いて決定され、これは、ＧＣＧソフトウェアパッケージ内
のＧＡＰプログラムへ組み込まれている。
【０１９２】
さらに別の好ましい実施形態においては、二つのヌクレオチド配列間の同一性のパーセ
ントは、ＮＷＳｇａｐｄｎａ．ＣＭＰマトリックスならびにギャップウェート（４０、５
０、６０、７０、または８０）および長さウェート（１、２、３、４、５、または６）を
使用してＧＣＧソフトウェアパッケージ内のＧＡＰプログラム（Ｄｅｖｅｒｅｕｘ，Ｊ．
ら、Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．１２（１）：３８７（１９８４））を用いて
決定される。別の実施形態において、二つのアミノ酸配列または二つのヌクレオチド配列
の間の同一性のパーセントは、ＰＡＭ１２０ウェート残基表、ギャップ長ペナルティー１
２およびギャップペナルティー４を用いて、ＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０）
へ組み込まれているＥ．ＭｙｅｒｓおよびＷ．Ｍｉｌｌｅｒのアルゴリズム（ＣＡＢＩＯ
Ｓ，４：１１−１７（１９８９））を使用して決定される。
【０１９３】
本発明のヌクレオチド配列およびアミノ酸配列は、さらに「照合配列」として使用され
、例えば、他のファミリーメンバーまたはコンテクスト配列を同定するために、配列デー
タベースに対して検索を実施し得る。このような検索は、Ａｌｔｓｃｈｕｌら（Ｊ．Ｍｏ
ｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３−１０（１９９０））のＮＢＬＡＳＴプログラムおよびＸ
ＢＬＡＳＴプログラム（バージョン２．０）を使用して実施し得る。ＢＬＡＳＴヌクレオ
チド検索は、ＮＢＬＡＳＴプログラム（スコア＝１００、ワード長（ｗｏｒｄｌｅｎｇｔ
ｈ）＝１２）を用いて実施し、本発明の核酸分子に相同なヌクレオチド配列を得ることが
可能である。ＢＬＡＳＴのタンパク質検索は、ＸＢＬＡＳＴプログラム（スコア＝５０、
ワード長＝３）を用いて実施し、本発明のタンパク質に相同なアミノ酸配列を得ることが
可能である。比較目的のためにギャップをいれたアライメントを得るために、Ｇａｐｐｅ
ｄ  ＢＬＡＳＴが、Ａｌｔｓｃｈｕｌら（Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２５（
１７）：３３８９−３４０２（１９９７））で利用され得る。ＢＬＡＳＴおよびｇａｐｐ
ｅｄ  ＢＬＡＳＴプログラムを利用した場合、それぞれのプログラム（例えば、ＸＢＬＡ
ＳＴおよびＮＢＬＡＳＴ）のデフォルトパラメーターが、使用され得る。ＢＬＡＳＴに加
えて、当該分野で使用される他の検索プログラムおよび配列比較プログラムの例としては
、ＦＡＳＴＡ（Ｐｅａｒｓｏｎ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２５，３６５−３
８９（１９９４））およびＫＥＲＲ（Ｄｕｆｒｅｓｎｅら、Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏ
ｌ  ２００２  Ｄｅｃ；２０（１２）：１２６９−７１）が挙げられるが、これらに限定
されない。生命情報科学技術に関するさらなる情報については、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏ
ｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏ
ｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎ．Ｙ．を参照のこと。
【０１９４】
本発明はさらに、表１および／または表２に開示される核酸分子の非コードフラグメン
トを提供する。好ましい非コードフラグメントとしては、プロモーター配列、エンハンサ
ー配列、イントロン配列、５’非翻訳領域（ＵＴＲ）、３’非翻訳領域、遺伝子調節配列
および遺伝子終止配列が挙げられるが、これらに限定されない。このようなフラグメント
は、例えば、異種遺伝子の発現を制御することおよび遺伝子調節剤を同定するためにスク
リーニングを開発することにおいて有用である。
【０１９５】
（ＳＮＰ検出試薬）
本発明の特定の局面において、表１および／または表２に開示されたＳＮＰおよびその
関連転写物配列（配列番号１〜５１として表１で言及される）、ゲノム配列（配列番号１
７７〜６２２として表２で言及される）およびコンテクスト配列（転写物ベースのコンテ
クスト配列が、配列番号１０３〜１７６として表１で言及され、ゲノムベースのコンテク
スト配列が、配列番号６２３〜３６６１として表２で言及される）は、ＳＮＰ検出試薬の
設計のために使用され得る。これらの表で言及される配列は、配列表において提供される
。本明細書中で使用される場合、「ＳＮＰ検出試薬」は、本明細書中に開示される特定の
標的ＳＮＰ位置を特異的に検出し、好ましくは、標的ＳＮＰ位置の特定のヌクレオチド（
対立遺伝子）に対して特異的である（すなわち、検出試薬は、好ましくは、標的ＳＮＰ位
置にある異なる選択的ヌクレオチドを区別し得、これによって標的ＳＮＰ位置に存在する
ヌクレオチドの正体を決定することを可能とする）。代表的に、このような検出試薬は、
標的ＳＮＰ含有核酸分子に対して配列特異的様式の相補的な塩基対合によってハイブリダ
イズし、試験サンプル中において当該分野で公知の形態のような他の核酸配列から標的改
変体の配列を区別する。検出試薬の例は、表１および／または表２で言及される一以上の
ＳＮＰを含有する標的核酸にハイブリダイズするプローブである。好ましい実施形態にお
いて、このようなプローブは、同一の標的ＳＮＰ位置において異なるヌクレオチドを有す
る他の核酸から標的ＳＮＰ位置で特定のヌクレオチド（対立遺伝子）を有する核酸を区別
し得る。さらに、検出試薬は、ＳＮＰ位置に対して５’側および／または３’側にある特
定の領域にハイブリダイズし得、特に表１および／または表２に提供されるコンテクスト
配列（転写物ベースのコンテクスト配列が、配列番号１０３〜１７６として表１で言及さ
れ；ゲノムベースのコンテクスト配列が、配列番号６２３〜３６６１として表２で言及さ
れる）に対応している領域にハイブリダイズし得る。検出試薬の別の例は、標的ポリヌク
レオチドの相補鎖に沿うヌクレオチドの伸長の開始点として作用するプライマーである。
本明細書中に提供されるＳＮＰ配列の情報はまた、本発明の任意のＳＮＰを（例えば、Ｐ
ＣＲを使用に）増幅するためのプライマー（例えば、対立遺伝子特異的プライマー）を設
計するためにも有用である。
【０１９６】
本発明の一つの好ましい実施形態において、ＳＮＰ検出試薬は、単離もしくは合成され
たＤＮＡ、あるいはＲＮＡのポリヌクレオチドプローブはプライマー、またはＰＮＡオリ
ゴマーまたはＤＮＡ、ＲＮＡおよび／もしくはＰＮＡの組合せであり、表１および／また
は表２に同定されたＳＮＰを含有する標的核酸分子のセグメントに対してハイブリダイズ
する。ポリヌクレオチドの形態の検出試薬は必要に応じて、改変塩基アナログ、インター
カレート剤、または副溝に結合体を含み得る。プローブのような複数の検出試薬は、ＳＮ
Ｐ検出キットを形成するために、例えば、固体支持体（例えば、アレイもしくはビーズ）
に付着させられるか、または溶液中にて供給され得る（例えば、ＰＣＲ、ＲＴ−ＰＣＲ、
ＴａｑＭａｎアッセイ、もしくはプライマー伸長反応のような酵素反応のためのプローブ
／プライマーセット）。
【０１９７】
プローブまたはプライマーは代表的には、精製されたオリゴヌクレオチドまたはＰＮＡ
オリゴマーである。このようなオリゴヌクレオチドは、代表的に、ストリンジェントな条
件下で、標的核酸分子の少なくとも約８個、約１０個、約１２個、約１６個、約１８個、
約２０個、約２２個、約２５個、約３０個、約４０個、約５０個、約５５個、約６０個、
約６５個、約７０個、約８０個、約９０個、約１００個、約１２０個（またはこれらの間
のいずれか他の個数）連続するヌクレオチドに対してハイブリダイズする、相補的なヌク
レオチド配列の領域を含む。特定のアッセイに依存して、その連続するヌクレオチドは、
標的ＳＮＰ位置を含み得るかあるいは所望されるアッセイを実施するためにＳＮＰ位置に
十分に近い、５’側および／または３’側の特定の領域含み得るかいずれかである。
【０１９８】
他の好ましいプライマー配列およびプローブ配列は、配列表および表１および２に開示
される転写物配列（配列番号１〜５１）、ゲノム配列（配列番号１７７〜６２２）および
ＳＮＰコンテクスト配列（転写物ベースのコンテクスト配列か、配列番号１０３〜１７６
として表１で言及され、ゲノムベースのコンテクスト配列か、配列番号６２３〜３６６１
として表２で言及される）を使用して容易に決定される。これらの表で言及される配列は
、配列表において提供される。このようなプライマーおよびプローブが、本発明のＳＮＰ
の遺伝子型分類のための試薬として直接的に有用であり、任意のキット／システム形態へ
組込まれ得ることは、当業者に明らかである。
【０１９９】
標的ＳＮＰ含有配列に特異的なプローブまたはプライマーを作製するために、そのヌク
レオチド配列の５’末端または３’末端において開始する、目的のＳＮＰ周辺の遺伝子配
列／転写物配列および／またはコンテクスト配列が代表的には、コンピューターアルゴリ
ズムを使用して調べられる。次いで代表的なアルゴリズムは、その遺伝子配列／ＳＮＰコ
ンテクスト配列に特有であり、このオリゴマーは、ハイブリダイゼーションのために適切
な範囲内のＧＣ含量を有し、ハイブリダイゼーションを妨げ得る推定二次構造を有さず、
かつ／または所望される他の特性を保有するか、あるいは、所望されない他の特質を欠く
、規定された長さのオリゴマーを同定する。
【０２００】
本発明のプライマ−またはプロ−ブは、代表的には、少なくとも約８ヌクレオチド長で
ある。本発明の一実施形態において、プライマ−またはプロ−ブは、少なくとも約１０ヌ
クレオチド長である。好ましい実施形態において、プライマ−またはプロ−ブは、少なく
とも約１２ヌクレオチド長である。より好ましい実施形態において、プライマ−またはプ
ロ−ブは、少なくとも約１６ヌクレオチド長、１７ヌクレオチド長、１８ヌクレオチド長
、１９ヌクレオチド長、２０ヌクレオチド長、２１ヌクレオチド長、２２ヌクレオチド長
、２３ヌクレオチド長、２４ヌクレオチド長、または２５ヌクレオチド長である。プロ−
ブの最大の長さは、使用されるアッセイの型に依存して、標的配列が検出される限りであ
り得るが、その最大長は、代表的には、約５０ヌクレオチド長未満、６０ヌクレオチド長
未満、６５ヌクレオチド長未満、または７０ヌクレオチド長未満である。プライマ−の場
合には、その最大長は、代表的には、約３０ヌクレオチド長未満である。本発明の具体的
な好ましい実施形態において、プライマ−またはプロ−ブは、約１８ヌクレオチド長〜約
２８ヌクレオチド長の範囲内にある。しかし、他の実施形態（例えば、核酸アレイ、およ
びプロ−ブが基材に付着する他の実施形態）において、上記プロ−ブは、より長い（例え
ば、約３０〜７０ヌクレオチド長、７５ヌクレオチド長、８０ヌクレオチド長、９０ヌク
レオチド長、１００ヌクレオチド長以上）ものであり得る（以下の「ＳＮＰ検出キットお
よびシステム」と題する節を参照のこと）。
【０２０１】
ＳＮＰを分析するために、選択的ＳＮＰ対立遺伝子に特異的なオリゴヌクレオチドを使
用することが、適切であり得る。標的配列における単一ヌクレオチド変化を検出するその
ようなオリゴヌクレオチドは、「対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチド」、「対立遺伝子
特異的プロ−ブ」または「対立遺伝子特異的プライマ−」のような用語によって呼ばれ得
る。多型を分析するための対立遺伝子特異的プロ−ブの設計および使用は、例えば、Ｍｕ
ｔａｔｉｏｎ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｃｏ
ｔｔｏｎら編，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，１９９８；Ｓａｉｋ
ｉら，Ｎａｔｕｒｅ  ３２４，１６３〜１６６（１９８６）；Ｄａｔｔａｇｕｐｔａ，Ｅ
Ｐ２３５，７２６；およびＳａｉｋｉ，ＷＯ８９／１１５４８に記載される。
【０２０２】
各々の対立遺伝子特異的プライマ−または対立遺伝子特異的プロ−ブの設計は、変数（
例えば、標的核酸分子中のＳＮＰ位置に隣接するヌクレオチド配列の正確な組成、ならび
にそのプライマ−またはプロ−ブの長さ）に依存するが、プライマ−およびプロ−ブの使
用における別の要因は、そのプロ−ブまたはプライマ−と、標的配列との間のハイブリダ
イゼ−ションが実施される条件のストリンジェンシ−である。より高いストリンジェンシ
−条件は、より低いイオン強度の緩衝液および／またはより高い反応温度を利用し、そし
て安定な二重鎖を形成するためには、プロ−ブ／プライマ−と標的配列との間のより完全
な一致を必要とする傾向がある。しかし、そのストリンジェンシ−が高すぎる場合、ハイ
ブリダイゼ−ションは、全く生じないかもしれない。対照的に、より低いストリンジェン
シ−条件は、より高いイオン強度の緩衝液および／またはより低い反応温度を利用し、そ
してプロ−ブ／プライマ−と標的配列との間のよりミスマッチした塩基による安定な二重
鎖の形成を可能にする。例としてであって限定としてではないが、対立遺伝子特異的プロ
−ブを使用する高ストリンジェンシ−ハイブリダイゼ−ション条件についての例示的な条
件は、以下の通りである：５×標準的生理食塩水リン酸ＥＤＴＡ（ＳＳＰＥ）、０．５％
ＮａＤｏｄＳＯ４（ＳＤＳ）を含む溶液を用いる５５℃でのプレハイブリダイゼ−ショ
ン；同じ溶液中にある標的核酸分子とともに同じ温度でプロ−ブをインキュベ−トするこ
と、その後、２×ＳＳＰＥおよび０．１％  ＳＤＳを含む溶液を用いて５５℃または室温
で洗浄すること。
【０２０３】
中程度のストリンジェンシ−のハイブリダイゼ−ション条件が、例えば、約５０ｍＭ  
ＫＣｌを含む溶液を用いて、約４６℃にて、対立遺伝子特異的プライマ−伸長反応のため
に使用され得る。あるいは、上記反応は、高温（例えば、６０℃）にて実行され得る。別
の実施形態において、オリゴヌクレオチド連結アッセイ（ＯＬＡ）反応（この反応におい
て、２つのプロ−ブが、それらが標的配列と完全に相補的な場合に連結される）のために
適切な中程度にストリンジェントなハイブリダイゼ−ション条件は、約１００ｍＭ  ＫＣ
ｌの溶液を、温度４６℃にて利用し得る。
【０２０４】
ハイブリダイゼ−ションベ−スのアッセイにおいて、ある個体由来の標的ＤＮＡのセグ
メントにハイブリダイズするが、別の個体由来の対応するセグメントには、その２つの個
体由来の個々のＤＮＡセグメントにおける異なる多型形態（例えば、選択的ＳＮＰ対立遺
伝子／ヌクレオチド）の存在に起因してハイブリダイズしない、対立遺伝子特異的プロ−
ブが、設計され得る。ハイブリダイゼ−ション条件は、対立遺伝子間のハイブリダイゼ−
ション強度における検出可能な有意な差異が存在し、好ましくは、本質的には二元の応答
が存在し、それによって、プロ−ブが対立遺伝子のうちの一方のみにハイブリダイズする
かまたは一方の対立遺伝子に対して有意により強くハイブリダイズするに充分に、ストリ
ンジェントであるべきである。プロ−ブは、ＳＮＰ部位を含む標的配列にハイブリダイズ
してそのＳＮＰ部位がそのプロ−ブの配列に沿ったどこかに整列するように設計され得る
が、そのプロ−ブは、好ましくは、標的配列のセグメントにハイブリダイズして、そのＳ
ＮＰ部位が、そのプロ−ブの中心位置（例えば、そのプロ−ブのいずれかの末端から少な
くとも３ヌクレオチド離れているそのプロ−ブ内の位置）と整列するように設計される。
このプロ−ブ設計は、一般的には、異なる対立遺伝子形態間でのハイブリダイゼ−ション
における良好な識別を達成する。
【０２０５】
別の実施形態において、プロ−ブまたはプライマ−は、標的ＤＮＡのセグメントにハイ
ブリダイズして、そのＳＮＰがそのプロ−ブまたはプライマ−の最も５’側の末端または
最も３’側の末端のいずれかと整列するように、設計され得る。オリゴヌクレオチド連結
アッセイ（米国特許第４，９８８，６１７号）における使用のために特に適切な具体的な
好ましい実施形態において、上記プロ−ブの最も３’側のヌクレオチドは、その標的配列
中のＳＮＰ位置と整列する。
【０２０６】
オリゴヌクレオチドプロ−ブおよびオリゴヌクレオチドプライマーは、当該分野で周知
の方法によって調製され得る。化学合成方法としては、Ｎａｒａｎｇら、１９７９、Ｍｅ
ｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ  ６８：９０により記載されるホスホトリエス
テル法；Ｂｒｏｗｎら、１９７９，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ  ６８
：１０９により記載されるホスホジエステル法；Ｂｅａｕｃａｇｅら、１９８１、Ｔｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２２：１８５９により記載されるジエチルホスホロ
アミデ−ト法；および米国特許第４，４５８，０６６号に記載される固体支持体法が挙げ
られるが、これらに限定されない。
【０２０７】
対立遺伝子特異的プロ−ブは、しばしば、対の状態で（または、より一般的ではないが
、３個または４個の組の状態で（例えば、ＳＮＰ位置がそれぞれ３個または４個の対立遺
伝子を有することが公知である場合、あるいは、標的ＳＮＰ対立遺伝子の核酸分子の両方
の鎖をアッセイするために））使用され、そのような対は、そのＳＮＰ位置で対立遺伝子
改変体を示す１ヌクレオチドミスマッチ以外は同一であり得る。一般的に、１つの対のう
ちの一方のメンバ−は、より一般的なＳＮＰ対立遺伝子（すなわち、標的集団中において
より頻繁である対立遺伝子）を有する標的配列参照形態と完全に一致し、その対のうちの
もう一方のメンバ−は、より一般的ではないＳＮＰ対立遺伝子（すなわち、その標的集団
において稀な対立遺伝子）を有する標的配列形態と完全に一致する。アレイの場合には、
複数のプロ−ブ対が、複数の異なる多型を同時に分析するために同じ支持体上に固定され
得る。
【０２０８】
ある型のＰＣＲベ−スのアッセイにおいて、対立遺伝子特異的プライマ−は、ＳＮＰ位
置と重複し、そのプライマ−が完全相補性を示す対立遺伝子形態の増幅のみをプライミン
グする、標的核酸分子上の領域にハイブリダイズする（Ｇｉｂｂｓ，１９８９，Ｎｕｃｌ
ｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｒｅｓ．１７：２４２７〜２４４８）。代表的には、それらのプライ
マ−の最も３’側のヌクレオチドは、その標的核酸分子のＳＮＰ位置と整列し、かつその
ＳＮＰ位置と相補的である。このプライマ−は、遠位部位にてハイブリダイズする第二の
プライマ−と整列の結合に使用される。増幅は、これらの２つのプライマ−から進行し、
どの対立遺伝子形態が試験サンプル中に存在するかを示す検出可能な産物を生じる。コン
トロ−ルが、通常、第二のプライマ−対を用いて実施される。この第二のプライマ−対の
うちの一方は、その多型部位で一塩基ミスマッチを示し、この第二のプライマ−対のうち
のもう一方は、遠位部位に対して完全相補性を示す。この一塩基ミスマッチは、増幅を防
止するかまたは増幅効率を実質的に減少させ、その結果、検出可能な産物が形成されない
か、または検出可能な産物がより低量もしくはより低速度で形成される。上記の方法は、
一般的には、そのミスマッチがそのオリゴヌクレオチドの最も３’側の位置にある（すな
わち、そのオリゴヌクレオチドの最も３’側の位置が、標的ＳＮＰ位置と整列する）場合
に、最も効率的に作用する。なぜなら、この位置は、上記プライマ−からの伸長に対して
最も不安定であるからである（例えば、ＷＯ９３／２２４５６参照）。このＰＣＲベ−ス
アッセイは、下記のＴａｑＭａｎアッセイの一部として利用され得る。
【０２０９】
本発明の具体的実施形態において、本発明のプライマ−は、標的ＳＮＰを含む核酸分子
のセグメントに対して実質的に相補的な配列を含み、但し、そのプライマ−は、そのプラ
イマ−の最も３’側の末端にある３つのヌクレオチド位置のうちの１つにおいてミスマッ
チヌクレオチドを有し、その結果、そのミスマッチヌクレオチドは、そのＳＮＰ部位にお
いて特定の対立遺伝子と塩基対形成しない。好ましい実施形態において、上記プライマ−
中のミスマッチヌクレオチドは、そのプライマ−の最も３’側の位置にある最後のヌクレ
オチドから２番目にある。より好ましい実施形態において、上記プライマ−中のミスマッ
チヌクレオチドは、そのプライマ−の最も３’側の位置にある最後のヌクレオチドである
。
【０２１０】
本発明の別の実施形態において、本発明のＳＮＰ検出試薬は、検出可能なシグナルを発
する蛍光発生レポ−タ−色素で標識される。好ましいレポ−タ−色素は、蛍光色素である
が、検出試薬（例えば、オリゴヌクレオチドまたはプライマ−）に結合され得る任意のレ
ポ−タ−色素が、本発明における使用のために適切である。そのような色素としては、ア
クリジン、ＡＭＣＡ，ＢＯＤＩＰＹ、カスケ−ドブル−、Ｃｙ２、Ｃｙ３、Ｃｙ５、Ｃｙ
７、ダブシル、エダンス、エオシン、エリスロシン、フルオレセイン、６−Ｆａｍ、Ｔｅ
ｔ、Ｊｏｅ、Ｈｅｘ、オレゴングリ−ン、ロ−ダミン、Ｒｈｏｄｏｌ  Ｇｒｅｅｎ、Ｔａ
ｍｒａ、Ｒｏｘ、およびテキサスレッドが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１１】
本発明のなお別の実施形態において、その検出試薬は、特に、その試薬が自己クエンチ
ングプロ−ブ（例えば、ＴａｑＭａｎ）（米国特許第５，２１０，０１５号および同第５
，５３８，８４８号）または分子ビ−コンプロ−ブ（米国特許第５，１１８，８０１号お
よび同第５，３１２，７２８号）または他のステムレスプロ−ブもしくは直鎖状ビ−コン
プロ−ブ（Ｌｉｖａｋら、１９９５、ＰＣＲ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ａｐｐｌ．４：３５７〜３
６２；Ｔｙａｇｉら、１９９６、Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １４：３
０３〜３０８；Ｎａｚａｒｅｎｋｏら、１９９７、Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２５
：２５１６〜２５２１；米国特許第５，８６６，３３６号および同第６，１１７，６３５
号）として使用される場合に、クエンチャ−色素（例えば、Ｔａｍｒａ）でさらに標識さ
れ得る。
【０２１２】
本発明の検出試薬はまた、他の標識（ストレプトアビジン結合のためのビオチン、抗体
結合のためのハプテン、および別の相補的オリゴヌクレオチド（例えば、ジップコ−ドの
対）に結合するためのオリゴヌクレオチドが挙げられるが、これらに限定されない）を含
み得る。
【０２１３】
本発明はまた、本明細書中で同定されたＳＮＰヌクレオチドを含まない（またはそのＳ
ＮＰヌクレオチドと相補的である）が、本明細書中に開示される１つ以上のＳＮＰをアッ
セイするために使用される、試薬も企図する。例えば、本明細書中に提供される標的ＳＮ
Ｐ位置に隣接はするが直接的にはハイブリダイズしないプライマ−が、それらのプライマ
−が、その標的ＳＮＰ位置と近接する（すなわち、その標的ＳＮＰ部位から１ヌクレオチ
ド以上以内にある）領域にハイブリダイズプライマ−伸長反応において、有用である。そ
のプライマ−伸長反応の間に、プライマ−は、代表的には、特定のヌクレオチド（対立遺
伝子）が標的ＳＮＰ部位に存在する場合にはその標的ＳＮＰ部位を過ぎては伸長できず、
そのプライマ−伸長産物は、ＳＮＰ対立遺伝子がどの標的ＳＮＰ部位に存在するかを決定
するために検出され得る。例えば、特定のｄｄＮＴＰが、一旦ｄｄＮＴＰが上記伸長産物
（その最も３’側の末端にｄｄＮＴＰを含み、そのｄｄＮＴＰが本明細書中に開示される
ＳＮＰのヌクレオチドである、プライマ−伸長産物は、本発明により特に企図される組成
物である）に組み込まれるとプライマ−伸長を終結させるために、上記プライマ−伸長反
応において使用される。従って、ＳＮＰ部位に近接する領域中の核酸分子に結合し、ＳＮ
Ｐ部位のアッセイのために使用される試薬は、結合した配列はそのＳＮＰ部位自体を必ず
しも含まないけれども、これもまた本発明によって企図される。
【０２１４】
（ＳＮＰ検出キットおよびＳＮＰ検出システム）
当業者は、本明細書中に開示されるＳＮＰおよび関連する配列情報に基づいて、検出試
薬が、本発明の任意のＳＮＰを個別にかまたは組み合わせてアッセイするために開発およ
び使用され得、そのような検出試薬は、当該分野で周知である確立されたキット形態また
はシステム形態のうちの１つに容易に組み込まれ得ることを、認識する。用語「キット」
および「システム」とは、本明細書中でＳＮＰ検出試薬の文脈で使用される場合、複数の
ＳＮＰ検出試薬の組み合わせ、または１つ以上の他の型のエレメントまたは構成要素（例
えば、他の型の生化学試薬、容器、パッケ−ジ（例えば、市販用に意図されるパッケ−ジ
ング）、ＳＮＰ検出試薬が結合している基材、電子ワ−ドウェア構成要素など）と組み合
わせた１種以上のＳＮＰ検出試薬のようなものを指す。従って、本発明は、ＳＮＰ検出キ
ットおよびＳＮＰ検出システム（パッケ−ジされたプロ−ブとプライマ−との組（例えば
、ＴａｑＭａｎプロ−ブ／プライマ−の組）、核酸分子のアレイ／マイクロアレイ、およ
び本発明の１種以上のＳＮＰを検出するための１種以上のプロ−ブ、プライマ−、または
他の検出試薬を含むビ−ズが挙げられるが、これらに限定されない）をさらに提供する。
上記キット／システムは、種々の電子ハ−ドウェア構成要素を必要に応じて含み得る。例
えば、種々の製造業者により提供されるアレイ（「ＤＮＡチップ」）および微小流体シス
テム（「ラブ・オン・ア・チップ（ｌａｂ−ｏｎ−ａ−ｃｈｉｐ）」システム）は、代表
的には、ハ−ドウェア構成要素を含む。上記キット／システム（例えば、プロ−ブ／プラ
イマ−の組）は、電子ハ−ドウェア構成要素を含まないかもしれないが、例えば、１つ以
上の容器中にパッケ−ジングされた１種以上のＳＮＰ検出試薬を（必要に応じて、他の生
化学試薬とともに）含み得る。
【０２１５】
いくつかの実施形態において、ＳＮＰ検出キットは、代表的には、１種以上の検出試薬
と、アッセイまたは反応（例えば、ＳＮＰ含有核酸分子の増幅および／または検出）を実
行するための必要な他の構成要素（例えば、緩衝液、酵素（例えば、ＤＮＡポリメラ−ゼ
もしくはリガ−ゼ）、鎖伸長ヌクレオチド（例えば、デオキシヌクレオチド三リン酸）、
Ｓａｎｇｅｒ型ＤＮＡ配列決定反応の場合には鎖終結ヌクレオチド、ポジティブコントロ
−ル配列、ネガティブコントロ−ル配列など）を含む。キットは、標的核酸の量を決定す
るための手段、およびその量を標準物と比較するための手段をさらに含み得る。キットは
、そのキットを使用して目的のＳＮＰ含有核酸分子を検出するための指示書を含み得る。
本発明の一実施形態において、１種以上のアッセイを実行して本明細書中に開示される１
種以上のＳＮＰを検出するための必要試薬を含むキットが、提供される。本発明の好まし
い実施形態において、ＳＮＰ検出キット／システムは、核酸アレイの形態、または区画分
けされたキット（微小流体システム／ラブ・オン・ア・チップ（ｌａｂ−ｏｎ−ａ−ｃｈ
ｉｐ）システムを含む）の形態である。
【０２１６】
本発明の例示的なキットは、本明細書で開示されるＳＮＰを検出するＳＮＰ検出試薬を
含む容器を含み得、上記容器は、必要に応じて、パッケージ（例えば、商業販売のための
ボックス）中に封入され得、上記パッケージは、以下のもののうちのいずれかもしくはす
べてを含む他の容器をさらに含み得る：酵素（例えば、ポリメラーゼもしくはリガーゼ（
これらのうちのいずれかは、熱安定性であり得る））、ｄＮＴＰおよび／もしくはｄｄＮ
ＴＰ（これらは、必要に応じて、検出可能に標識され得（例えば、蛍光標識もしくは質量
タグで）、そして、このような標識は、これらのｄＮＴＰおよび／もしくはｄｄＮＴＰの
各々が、上記標識の検出によって互いから区別され得るように、およびこれらのｄＮＴＰ
および／もしくはｄｄＮＴＰのうちのいずれかが、必要に応じて、同じ容器の中にもしく
は各々別個の容器の中に保存され得るように、必要に応じて、上記ｄＡＴＰ、ｄＣＴＰ、
ｄＧＴＰ、ｄＴＴＰ、ｄｄＡＴＰ、ｄｄＣＴＰ、ｄｄＧＴＰ、および／もしくはｄｄＴＴ
Ｐのうちのいずれかの間で異なり得る）、バッファ、コントロール（例えば、陽性コント
ロールの核酸、もしくは陰性コントロール）、試験サンプルから核酸を抽出するための試
薬（複数可）、および上記キットを使用するための指示（例えば、特定の対立遺伝子もし
くは遺伝子型の存在もしくは非存在と、疾患（例えば、ＣＶＤ）の増大したもしくは低下
した危険性とを、またはスタチンのような薬物へ応答する増大したもしくは低下した可能
性とを相関させるための指示）。上記ＳＮＰ検出試薬は、例えば、少なくとも１個のプラ
イマーおよび／もしくはプローブを含み得、これらのうちのいずれかは、必要に応じて、
対立遺伝子特異的であり得、これらのうちのいずれかは、必要に応じて、検出可能に標識
され得る（例えば、蛍光標識で）。
【０２１７】
ＳＮＰ検出キット／システムは、例えば、各標的ＳＮＰ位置またはその付近にある拡散
分子にハイブリダイズする１つ以上のプロ−ブまたはプロ−ブ対を含み得る。複数の対立
遺伝子特異的プロ−ブ対が、多数のＳＮＰを同時にアッセイするためにこのキット／シス
テム中に含まれ得る。上記多数のＳＮＰのうちの少なくとも１つは、本発明のＳＮＰであ
る。いくつかのキット／システムにおいて、上記対立遺伝子特異的プロ−ブは、基材（例
えば、アレイまたはビ−ズ）に固定される。例えば、同じ基材は、表１および／または表
２に示されるＳＮＰのうちの少なくとも１個、１０個、１００個、１０００個、１０，０
００個、１００，０００個（もしくはこれらの間の他の任意の個数）または実質的にすべ
てを検出するための、対立遺伝子特異的プロ−ブを含み得る。
【０２１８】
用語「アレイ」、「マイクロアレイ」、および「ＤＮＡチップ」とは、基材（例えば、
ガラス、プラスチック、紙、ナイロン、または他の型の膜、フィルタ−、チップ、もしく
は他の適切な固体支持体）に付着された、別個のポリヌクレオチド群を指すために本明細
書中で互換可能に使用される。上記ポリヌクレオチドは、上記基材上で直接合成され得る
か、または上記基材とは別個に合成された後で上記基材に付着される。一実施形態におい
て、上記マイクロアレイは、米国特許第５，８３７，８３２号、ＣｈｅｅらのＰＣＴ出願
ＷＯ９５／１１９９５（Ｃｈｅｅら）、Ｌｏｃｋｈａｒｔ，Ｄ．Ｊ．ら（１９９６；Ｎａ
ｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．１４：１６７５〜１６８０）およびＳｃｈｅｎａ，Ｍ．ら（１９９
６；Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９３：１０６１４〜１０６１９）（これら
すべては、その全体が参考として本明細書中に援用される）に記載される方法に従って、
調製されそして使用される。他の実施形態において、このようなアレイは、Ｂｒｏｗｎら
、米国特許第５，８０７，５２２号により記載される方法により生成される。
【０２１９】
核酸アレイは、以下の参考文献中に概説されている：Ｚａｍｍａｔｔｅｏら「Ｎｅｗ  
ｃｈｉｐｓ  ｆｏｒ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｄｉａｇｎｏｓｔ
ｉｃｓ」Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ．２００２；８：８５〜１０１；Ｓｏ
ｓｎｏｗｓｋｉら「Ａｃｔｉｖｅ  ｍｉｃｒｏｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ  ａｒｒａｙ  ｓｙ
ｓｔｅｍ  ｆｏｒ  ＤＮＡ  ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ，ｇｅｎｏｔｙｐｉｎｇ  ａｎ
ｄ  ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ
Ｇｅｎｅｔ．２００２  Ｄｅｃ；１２（４）：１８１〜９２；Ｈｅｌｌｅｒ「ＤＮＡ  
ｍｉｃｒｏａｒｒａｙ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：ｄｅｖｉｃｅｓ，ｓｙｓｔｅｍｓ，ａｎ
ｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｂｉｏｍｅｄ  Ｅｎｇ．２００２；
４：１２９〜５３、Ｅｐｕｂ  ２００２  Ｍａｒ  ２２；Ｋｏｌｃｈｉｎｓｋｙら「Ａｎ
ａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ＳＮＰｓ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｇｅｎｏｍｉｃ  ｖａｒｉａｔｉ
ｏｎｓ  ｕｓｉｎｇ  ｇｅｌ−ｂａｓｅｄ  ｃｈｉｐｓ」Ｈｕｍ  Ｍｕｔａｔ．２００２
Ａｐｒ；１９（４）：３４３〜６０；およびＭｃＧａｌｌら「Ｈｉｇｈ−ｄｅｎｓｉｔ
ｙ  ｇｅｎｅｃｈｉｐ  ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ｐｒｏｂｅ  ａｒｒａｙｓ」
Ａｄｖ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｅｎｇ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２００２；７７：２１〜４２
。
【０２２０】
多数のプロ−ブ（例えば、対立遺伝子特異的プロ−ブ）が、アレイにおいて実施され得
、各プロ−ブまたはプロ−ブ対は、異なるＳＮＰ位置にハイブリダイズし得る。ポリヌク
レオチドプロ−ブの場合、これらのプロ−ブは、光指向性化学プロセスを使用して、基材
上の指定領域で合成され得る（かまたは、別個に合成され得、その後、指定領域に付着さ
れ得る）。各ＤＮＡチップは、格子様パタ−ンで整列され（例えば、１０セント銀貨の大
きさまで）小型化された、例えば、数千〜数億個の個々の合成ポリヌクレオチドプロ−ブ
を含み得る。好ましくは、プロ−ブは、順序立ったアドレス指定可能なアレイ状に固体支
持体に付着される。
【０２２１】
マイクロアレイは、固体支持体に付着した多数の独特の一本鎖ポリヌクレオチド（通常
は、合成アンチセンスポリヌクレオチドまたはｃＤＮＡフラグメントのいずれか）から構
成され得る。代表的なポリヌクレオチドは、好ましくは、約６〜６０ヌクレオチド長、よ
り好ましくは約１５〜３０ヌクレオチド長、最も好ましくは約１８〜２５ヌクレオチド長
である。特定の型のマイクロアレイまたは他の検出キット／システムについて、ほんの約
７〜２０ヌクレオチド長であるオリゴヌクレオチドを使用することが、好ましくあり得る
。他の型のアレイ（例えば、化学発光検出技術と組み合わせて使用されるアレイ）におい
て、好ましいプロ−ブの長さは、例えば、約１５〜８０ヌクレオチド長、好ましくは約５
０〜７０ヌクレオチド長、より好ましくは約５５〜６５ヌクレオチド長、最も好ましくは
約６０ヌクレオチドであり得る。このマイクロアレイまたは検出キットは、遺伝子／転写
物または標的ＳＮＰ部位の既知の５’配列または３’配列を網羅するポリヌクレオチド；
遺伝子／転写物の全長配列を網羅する連続するポリヌクレオチド；または標的遺伝子／転
写物配列の長さに沿った特定の領域（特に、表・および／または表２に開示される１つ以
上のＳＮＰに対応する領域）から選択される独特のポリヌクレオチドを含み得る。上記マ
イクロアレイまたは検出キットにおいて使用されるポリヌクレオチドは、目的のＳＮＰに
対して特異的（例えば、標的ＳＮＰ部位の特定のＳＮＰ対立遺伝子に対して特異的、また
は複数の異なるＳＮＰ部位にある特定のＳＮＰ対立遺伝子に対して特異的）であり得るか
、あるいは目的の多型遺伝子／転写物に対して特異的であり得る。
【０２２２】
ポリヌクレオチドアレイに基づくハイブリダイゼ−ションアッセイは、完全一致標的配
列改変体およびミスマッチ標的配列改変体に対する、上記プロ−ブのハイブリダイゼ−シ
ョン安定性の差異に依存する。ＳＮＰ遺伝子型決定のために、ハイブリダイゼ−ションア
ッセイにおいて使用されるストリンジェンシ−条件は、１ＳＮＰ位置程度にしか互いと異
ならない核酸分子が区別され得るのに充分に高いことが、一般的には好ましい（例えば、
代表的ＳＮＰハイブリダイゼ−ションアッセイが、１つの特定のヌクレオチドがＳＮＰ位
置に存在する場合にハイブリダイゼ−ションが生じるが、代替的ヌクレオチドがそのＳＮ
Ｐ位置に存在する場合にはハイブリダイゼ−ションは生じないように、設計される）。そ
のような高いストリンジェンシ−の条件は、例えば、ＳＮＰ検出のために対立遺伝子特異
的プロ−ブの核酸アレイを使用する場合に、好ましくあり得る。そのような高いストリン
ジェンシ−の条件は、先の節において記載されており、当業者にとって周知であり、そし
て例えば、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌ
ｏｇｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．（１９８９）６．３．１〜６．
３．６において見出され得る。
【０２２３】
他の実施形態において、上記アレイは、化学発光検出技術と組み合わせて使用される。
以下の特許および特許出願（これらはすべて、本明細書により参考として援用される）は
、化学発光検出に関するさらなる情報を提供する：米国特許出願１０／６２０３３２およ
び同１０／６２０３３３は、マイクロアレイ検出のための化学発光アプロ−チを記載し、
米国特許第６１２４４７８号、同第６１０７０２４号、同第５９９４０７３号、同第５９
８１７６８号、同第５８７１９３８号、同第５８４３６８１号、同第５８００９９９号、
および同第５７７３６２８号は、化学発光検出を実施するためのジオキセタンの方法およ
び組成物を記載し；公開された米国出願ＵＳ２００２／０１１０８２８は、マイクロアレ
イコントロ−ルのための方法および組成物を開示する。
【０２２４】
本発明の一実施形態において、核酸アレイは、約１５〜２５ヌクレオチド長のプロ−ブ
のアレイを含み得る。さらなる実施形態において、核酸アレイは、多数のプロ−ブを含み
得、ここで、少なくとも１つのプロ−ブは、表１および／もしくは表２において開示され
る１つ以上のＳＮＰを検出可能であり、かつ／または少なくとも１つのプロ−ブは、表１
、表２、配列表、およびそれらの相補的な配列に開示される配列からなる群より選択され
る配列のうちの１つのフラグメントを含み、そのフラグメントは、少なくとも約８個連続
するヌクレオチド（好ましくは、１０個、１２個、１５個、１６個、１８個、２０個、よ
り好ましくは２２個、２５個、３０個、４０個、４７個、５０個、５５個、６０個、６５
個、７０個、８０個、９０個、１００個（またはこれらの間の他の任意の個数）以上連続
するヌクレオチドを含み、かつ表１および／または表２において開示される新規なＳＮＰ
対立遺伝子を含む。いくつかの実施形態において、上記ＳＮＰ部位に対して相補的なヌク
レオチドは、上記プロ−ブの中心から５ヌクレオチド内、４ヌクレオチド内、３ヌクレオ
チド内、２ヌクレオチド内、または１ヌクレオチド内、より好ましくは上記プロ−ブの中
心にある。
【０２２５】
ポリヌクレオチドプロ−ブは、ＰＣＴ出願ＷＯ９５／２５１１１６（Ｂａｌｄｅｓｃｈ
ｗｅｉｌｅｒら）（これは、本明細書中にその全体が参考として援用される）に記載され
るように、化学カップリング手順およびインクジェット適用装置を使用することによって
、基材表面上で合成され得る。別の局面において、ドット（またはスロット）ブロットと
類似する「格子状」アレイが、真空系、熱的結合手順、ＵＶ結合手順、機械的結合手順、
または化学結合手順を使用して、基材表面にｃＤＮＡフラグメントまたはオリゴヌクレオ
チドを整列させて結合するために使用され得る。アレイ（例えば、上記のアレイ）は、手
によってか、あるいは利用可能なデバイス（スロットブロット装置またはドットブロット
装置）、材料（適切な任意の固体支持体）、および機器（ロボット機器を含む）を使用す
ることによって、生成され得、そして８個、２４個、９６個、３８４個、１５３５個、６
１４４個以上のポリヌクレオチド、または市販の機器の効率的使用のために適する他の任
意の数のポリヌクレオチドを含み得る。
【０２２６】
そのようなアレイまたは他のキット／システムを使用して、本発明は、試験サンプル中
にある本明細書中に開示されるＳＮＰを同定するための方法を提供する。そのような方法
は、代表的には、試験核酸サンプルを、本発明の少なくとも１つのＳＮＰ位置に対応する
１つ以上のプロ−ブを含むアレイとともにインキュベ−トする工程、ならびに上記試験サ
ンプル由来の核酸と上記プロ−ブのうちの１つ以上との結合についてアッセイする工程を
包含する。ＳＮＰ検出試薬（またはそのような１種以上のＳＮＰ検出試薬を使用する、キ
ット／システム）を、インキュベ−ション条件は、上記アッセイにおいて使用される形式
、使用される検出方法、ならびに上記アッセイにおいて使用される検出試薬の型および性
質に依存する。当業者は、市販のハイブリダイゼ−ション形式、増幅形式、およびアレイ
アッセイ形式のうちのいずれか１つが、本明細書中に開示されるＳＮＰを検出するために
容易に適合され得ることを、認識する。
【０２２７】
本発明のＳＮＰ検出キット／システムは、ＳＮＰ含有核酸分子の後の増幅および／また
は検出のために、試験サンプルから核酸を調製するために使用される構成要素を含み得る
。そのようなサンプル調製構成要素は、任意の体液（例えば、血液、血清、血漿、尿、唾
液、粘液質、胃液、精液、涙、汗など）、皮膚、毛髪、細胞（特に、有核細胞）（例えば
、（例えば、口腔スワブによって得られるような）口腔細胞）、生検、または組織標本か
らの、核酸抽出物（ＤＮＡおよび／またはＲＮＡを含む）、タンパク質抽出物もしくは膜
抽出物を生成するために使用され得る。上記の方法において使用される試験サンプルは、
上記アッセイ形式、上記検出方法の性質、およびアッセイされるべき試験サンプルとして
使用される具体的な組織、細胞、または抽出物に基づいて、変化する。核酸抽出物、タン
パク質抽出物、および細胞抽出物を調製する方法は、当該分野で周知であり、利用される
システムと適合するサンプルを得るために容易に適合され得る。試験サンプルから核酸を
抽出するための自動サンプル調製システムは、市販されており、その例は、Ｑｉａｇｅｎ
のＢｉｏＲｏｂｏｔ  ９６００、Ａｐｐｌｉｅｄ  ＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓのＰＲＩＳＭＴ
Ｍ  ６７００サンプル調製システム、およびＲｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｙｓｔ
ｅｍｓのＣＯＢＡＳ  ＡｍｐｌｉＰｒｅｐ  Ｓｙｓｔｅｍである。
【０２２８】
本発明により企図される別の形態のキットは、区画分けされたキットである。区画分け
されたキットは、試薬が別個の容器中に含まれる任意のキットを包含する。そのような容
器としては、例えば、小さいガラス容器、プラスチック容器、プラスチック片、ガラス片
、または紙片、またはアレイ形成材料（例えば、シリカ）が挙げられる。そのような容器
によって、試験サンプルおよび試薬が相互混入しないようにある区画から別の区画へと試
薬を効率的に移動することが可能であるか、またはある区画からそのキット中に含まれな
い別の容器に移動することが可能であり、各容器の薬剤または溶液は、ある区画から別の
区画または別の容器へと、定量的様式で添加され得る。そのような容器としては、例えば
、試験サンプルを受容する１つ以上の容器、本発明の１つ以上のＳＮＰを検出するための
少なくとも１つのプロ−ブまたは他のＳＮＰ検出試薬を含む１つ以上の容器、洗浄試薬（
例えば、リン酸緩衝化生理食塩水、Ｔｒｉｓ緩衝液など）を含む１つ以上の容器、および
結合したプロ−ブまたは他のＳＮＰ検出試薬の存在を明らかにするために使用される試薬
を含む１つ以上の容器が、挙げられ得る。上記キットは、例えば、核酸増幅反応または他
の酵素反応（例えば、プライマ−伸長反応）、ハイブリダイゼ−ション、ライゲ−ション
、電気泳動（好ましくは、キャピラリ−電気泳動）、質量分析法、および／またはレ−ザ
−誘導蛍光検出のための、区画および／もしくは試薬を必要に応じてさらに含み得る。上
記キットはまた、そのキットを使用するための指示書を備え得る。例示的な区画分けされ
たキットとしては、当該分野で公知の微小流体デバイス（例えば、Ｗｅｉｇｌら「Ｌａｂ
−ｏｎ−ａ−ｃｈｉｐ  ｆｏｒ  ｄｒｕｇ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ」Ａｄｖ  Ｄｒｕｇ
Ｄｅｌｉｖ  Ｒｅｖ．２００３  Ｆｅｂ；５５（３）：３４９〜７７参照）が挙げられ
る。そのような微小流体デバイスにおいて、上記容器は、例えば、微小流体「容器」、微
小流体「チャンバ」、または微小流体「チャネル」と呼ばれ得る。
【０２２９】
マイクロ流体デバイスは、「ラボオンチップ（ｌａｂ−ｏｎ−ａ−ｃｈｉｐ）」系とも
称され得、生物医学的なマイクロ電気機械系（ｂｉｏＭＥＭ）または多構成の集積系は、
ＳＮＰを分析するための本発明の典型的なキット／系である。このような系は、単一の機
能性デバイスにおいてプローブ／標的ハイブリダイゼーション、核酸増幅、およびキャピ
ラリー電気泳動法の反応のような過程を縮小化および分画化する。このようなマイクロ流
体デバイスは代表的に、系の少なくとも一つの局面において検出試薬を利用し、そしてこ
のような検出試薬は使用され、本発明の一以上のＳＮＰを検出し得る。マイクロ流体系の
一つの例は、米国特許第５，５８９，１３６号に開示され、この開示はチップにおいてＰ
ＣＲ増幅の統合およびキャピラリー電気泳動が記載される。典型的なマイクロ流体系は、
マイクロチップ上に含まれるガラス、シリコン、石英、またはプラスチックのウエハ上に
設計されるマイクロチャネルのパターンを含む。サンプルの移動は、電気、電気浸透性、
または流体静力学の力によって制御され得、この力は、機能的顕微鏡バルブおよび可動部
分を伴わないポンプを作成するためにマイクロチップの異なる範囲にわたって適用される
。電圧の変化は、マイクロ機械加工チャンネル間の交点で液体の流動を制御する方法およ
びマイクロチップの異なるセクションにわたりポンプ注入するための液体流量を変化させ
るための方法として使用され得る。例えば、米国特許第６，１５３，０７３号（Ｄｕｂｒ
ｏｗら）および同第６，１５６，１８１号（Ｐａｒｃｅら）を参照のこと。
【０２３０】
ＳＮＰの遺伝子型を特定するために、典型的なマイクロ流動系は、例えば、核酸増幅、
プライマー伸長、キャピラリー電気泳動、およびレーザー光誘導蛍光検出のような検出方
法を統合し得る。このような典型的な系を使用するための典型的なプロセスの最初の工程
において、核酸サンプルは、好ましくはＰＣＲによって増幅される。次いで、増幅産物は
、ｄｄＮＴＰ（各ｄｄＮＴＰに対して特異的な蛍光）および適切なオリゴヌクレオチドプ
ライマーを使用する自動プライマー伸長反応に供され標的ＳＮＰのちょうど上流にハイブ
リダイズするプライマー伸長反応を実施する。３’末端において伸長が一旦完了すると、
このプライマーは、キャピラリー電気泳動によって組込まれていない蛍光ｄｄＮＴＰから
分離される。キャピラリー電気泳動に使用される分離培地は、例えば、ポリアクリルアミ
ド、ポリエチレングリコールまたはデキストランであり得る。単一のヌクレオチドプライ
マーの伸長産物中に組込まれたｄｄＮＴＰは、レーザー光誘導蛍光検出によって同定され
る。このような典型的なマイクロチップが、使用され例えば、少なくとも９６サンプル〜
３８４サンプル、またはそれ以上が同時に処理され得る。
【０２３１】
（核酸分子の使用）
本発明の核酸分子は、特に、個体が、スタチン処置から、上記スタチン処置に応答して
彼らのＣＶＤ（特に、ＣＨＤ（例えば、ＭＩ））の危険性を低下させることによって利益
を得るかどうかを予測するための、ならびにＣＶＤ（特に、ＣＨＤ（例えば、ＭＩ））の
診断、予後、処置、および予防のための、種々の用途を有する。例えば、本発明の核酸分
子は、現在もしくは以前に、ＣＶＤを有するもしくは有したことがある個体（例えば、Ｍ
Ｉを以前に有したことがある個体）、またはＣＶＤを発症する危険性が増大した個体（例
えば、ＭＩをまだ有したことはないが、将来ＭＩを有する危険性が増大している個体）の
（例えば、最初のもしくは再発性のＣＶＤ（例えば、ＭＩ）を将来発症する彼らの危険性
を低下させることによって）スタチンでのＣＶＤの処置（もしくは予防）に応答する可能
性を決定する、上記個体が、上記スタチン処置から毒性もしくは他の望ましくない副作用
を経験する可能性を予測する、およびＣＶＤを発症する個体の危険性（特に、ＣＨＤ（例
えば、ＭＩ）の危険性）を予測するなどのために有用である。例えば、上記核酸分子は、
ハイブリダイゼーションプローブとして（例えば、メッセンジャーＲＮＡ、転写物、ｃＤ
ＮＡ、ゲノムＤＮＡ、増幅されたＤＮＡもしくは他の核酸分子においてＳＮＰを遺伝子型
特定するために、および表１に開示される改変体ペプチドをコードする全長ｃＤＮＡおよ
びゲノムクローン、ならびにそれらのオルソログを単離するために）有用である。
【０２３２】
プローブは、表１および／または表２で言及される核酸分子の全長に沿って任意のヌク
レオチド配列にハイブリダイズし得る。好ましくは本発明のプローブは、表１および／ま
たは表２に示されるＳＮＰ位置を含む標的配列の領域にハイブリダイズする。より好まし
くは、プローブは、配列特異的様式でＳＮＰ含有標的配列にハイブリダイズし、その結果
、標的配列を、どのヌクレオチドがＳＮＰ部位に存在するかによって標的配列と異なる他
のヌクレオチド配列とを識別する。このようなプローブは、試験サンプル中のＳＮＰ含有
核酸の存在を検出するために、またはどのヌクレオチド（対立遺伝子）が、特定のＳＮＰ
部位に存在するかを決定する（すなわち、ＳＮＰ部位の遺伝子型決定）ために特に有用で
ある。
【０２３３】
核酸のハイブリダイゼーションプローブは、核酸発現の存在、レベル、形態、および／
または分布を決定するために使用され得る。レベルが決定される核酸は、ＤＮＡまたはＲ
ＮＡであり得る。従って、本明細書中に記載されるＳＮＰに特異的なプローブが、使用さ
れ所定の細胞、組織、または生物において存在、発現および／または遺伝子のコピー数を
調べ得る。これらの用途は、正常レベルに対する遺伝子発現の増加または減少に関与する
障害の診断に関連する。ｍＲＮＡ検出のためのインビトロ技術としては、例えば、ノーザ
ンブロットハイブリダイゼーションおよびインサイチュハイブリダイゼーションが挙げら
れる。ＤＮＡを検出するためのインビトロ技術としては、サザンブロットハイブリダイゼ
ーションおよびインサイチュハイブリダイゼーションが挙げられる（Ｓａｍｂｒｏｏｋお
よびＲｕｓｓｅｌｌ、２０００、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒ
ａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｐｒｅｓｓ，ＮＹ
）。
【０２３４】
プローブは、例えば、被験体に由来する細胞のサンプルにおいて改変体タンパク質コー
ド核酸（例えば、ｍＲＮＡ）のレベルを測定することのよって、またはポリヌクレオチド
が、目的のＳＮＰを含有するか否かを決定することによって、改変体タンパク質が発現さ
れる細胞または組織を同定するための診断試験キットの一部として使用され得る。
【０２３５】
従って、本発明の核酸分子は、本明細書で開示されるＳＮＰを検出し、それによって、
個体がＣＶＤ（特に、ＣＨＤ（例えば、ＭＩ））の危険性を低下させるためのスタチン処
置に陽性に応答する可能性、または上記多型（複数可）を有する個体が、ＣＶＤを発症す
る危険性にある（もしくは既に初期段階のＣＶＤを発症した）かどうかを決定するための
、ハイブリダイゼーションプローブとして使用され得る。疾患表現型と関連するＳＮＰの
検出は、活動性の疾患および／もしくは上記疾患に対する遺伝的素因のための診断ツール
を提供する。
【０２３６】
さらに、従って、本発明の核酸分子は、本明細書において開示されるＳＮＰを含む遺伝
子（遺伝子情報は、例えば、表２に開示される）、および／またはそのような遺伝子の産
物、例えば、発現したｍＲＮＡ転写物分子（転写物情報は、例えば、表１に開示される）
を検出するために有用であり、従って、遺伝子の発現を検出するために有用である。核酸
分子は場合により、遺伝子発現の検出において使用するために、例えば、アレイまたはキ
ットのフォーマットで実装され得る。
【０２３７】
本発明の核酸分子はまた、核酸分子の任意の所定領域、特に表１および／または表２に
同定されるＳＮＰ含有領域を増幅するためのプライマーとしても有用である。
【０２３８】
本発明の核酸分子はまた、組換えベクターを構築するためにも有用である（以下により
詳細に記載される）。このようなベクターとしては、表１で言及される任意の改変体ペプ
チド配列の一部または全体を発現する発現ベクターが挙げられる。ベクターはまた、例え
ば細胞のゲノムのような別の核酸分子配列へ組み込むために使用され、遺伝子および／ま
たは遺伝子産物のインサイチュでの発現を変化させる、挿入ベクターも含む。例えば、内
因性のコード配列は、相同組換えを介して、一以上の特異的に導入されたＳＮＰを含有す
るコード領域の全体または一部分と置換され得る。
【０２３９】
本発明の核酸分子はまた、改変体タンパク質の抗原部分、特に、表１および／または表
２に開示されるＳＮＰによって生じる改変体アミノ酸配列（例えば、アミノ酸置換）を含
む抗原部分を発現するのにも有用である。
【０２４０】
本発明の核酸分子はまた、本発明の核酸分子の遺伝子調節領域を含むベクターを構築す
るのにも有用である。
【０２４１】
本発明の核酸分子はまた、本明細書中に記載されるＳＮＰ含有核酸分子に由来する発現
されたｍＲＮＡ分子の全体または一部分に対応するリボザイムを設計するのにも有用であ
る。
【０２４２】
本発明の核酸分子はまた核酸分子および改変体ペプチドの一部分または全体を発現する
宿主細胞を構築するのにも有用である。
【０２４３】
本発明の核酸分子はまた、核酸分子および改変体ペプチドの全体または一部分を発現す
るトランスジェニック動物を構築するためにも有用である。表１および／または表２に開
示されるＳＮＰを含有する核酸分子を有する組換え細胞およびトランスジェニック動物の
産生は、例えば、処置化合物および投薬レジメンの効果的な臨床設計を可能とする。
【０２４４】
本発明の核酸分子はまた、例えば、核酸の発現を調節する化合物を同定するための薬物
スクリーニングのアッセイにおいても有用である。
【０２４５】
本発明の核酸分子はまた、細胞が異常な遺伝子発現をしている患者の遺伝子治療におい
ても有用である。従って、エキソビボで操作されそして患者に戻された患者の細胞を含む
組換え細胞は、個体へ導入され、ここで組換え細胞は、所望されるタンパク質を産生し個
体を処置する。
【０２４６】
（ＳＮＰを遺伝子型特定する方法）
対立遺伝子のいずれかかもしくは両方に関して、どのヌクレオチド（複数可）が、１種
以上のＳＮＰ位置（例えば、表１および／もしくは表２に開示されるＳＮＰ位置）の各々
に存在するかを決定するプロセスは、ＳＮＰを遺伝子型特定する、ＳＮＰの「正体」を決
定する、ＳＮＰの「含有量」を決定する、もしくはどのヌクレオチド（複数可）／対立遺
伝子（複数可）が、あるＳＮＰ位置に存在するかを決定する、のような語句によって言及
され得る。従って、これらの用語は、ＳＮＰ位置において単一の対立遺伝子（ヌクレオチ
ド）を検出することを指し得るか、またはＳＮＰ位置において両方の対立遺伝子（ヌクレ
オチド）を検出することを包含し得る（例えば、ＳＮＰ位置におけるホモ接合性もしくは
ヘテロ接合性の状態を決定するために）。さらに、これらの用語はまた、ＳＮＰによって
コードされるアミノ酸残基（例えば、ミスセンスＳＮＰ位置において代替のヌクレオチド
によって作られる異なるコドンによってコードされる代替のアミノ酸残基のような）を検
出することを指す。
【０２４７】
本発明は、例えば、ＣＶＤを発症する増大した感受性（例えば、ＣＨＤ（例えば、ＭＩ
）の増大した危険性および／もしくはＣＶＤの危険性を減少させるためのスタチン処置か
ら利益を受ける増大した可能性を有する個体に基づいて、個体の予防的もしくは処置レジ
メンを実施することにおいて、スタチン処置（特に、ＣＶＤを処置もしくは予防するため
の）へ応答する個体の可能性を評価することにおいて、処置もしくは予防的レジメンを選
択することにおいて（例えば、スタチン処置を、ＣＶＤを有するか、または将来ＣＶＤ（
例えば、ＭＩ）を発症する危険性が増大している個体に施すか否かを決定することにおい
て）、あるいは処方するまたは特定のスタチンベースの処置レジメンもしくは予防的レジ
メン（例えば、スタチン処置の施行の投与量および／もしくは頻度）を選択するまたはど
の形態／タイプスタチンが投与されるべきか（例えば、特定の薬学的組成物もしくは化合
物など）を選択することにおいて、スタチン処置から毒性もしくは他の望ましくない副作
用を経験する可能性を決定することにおいて、あるいはスタチンの臨床試験のために個体
を選択する（例えば、上記スタチン処置から陽性に応答する可能性が最も高い、上記臨床
試験に参加する個体を選択する、および／または彼らのＳＮＰ遺伝子型（複数可）に基づ
いて、上記スタチン処置から陽性に応答する見込みがない、上記臨床試験から個体を除外
する、あるいは彼らのＳＮＰ遺伝子型（複数可）に基づいて、スタチンに陽性に応答する
見込みのない個体を選択して、利益を得る可能性がある別のタイプの薬物の臨床試験に参
加させる）などにおいて使用するための、ＳＮＰ遺伝子型特定の方法を提供する。本発明
のＳＮＰを遺伝子型特定する方法はまた、個体がＣＶＤ（特に、ＣＨＤ（例えば、ＭＩ）
）を発症する危険性を評価するために、およびＣＶＤを以前に有したことがある個体が将
来再びＣＶＤの再発（例えば、再発性ＭＩ）を有する可能性を予測するために有用であり
得る。
【０２４８】
核酸サンプルは、当該分野において周知の方法によって遺伝子特定され、どの対立遺伝
子が、目的の任意の所定遺伝子領域（例えば、ＳＮＰ位置）に存在するかを決定し得る。
隣接する配列が、オリゴヌクレオチドプローブのようなＳＮＰ検出試薬を設計するために
使用され得、このプローブは必要に応じてキットフォーマット中に与えられ得る。代表的
なＳＮＰ遺伝子特定方法は、Ｃｈｅｎら、「Ｓｉｎｇｌｅ  ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ｐｏ
ｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｇｅｎｏｔｙｐｉｎｇ：ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｐｒｏｔｏ
ｃｏｌ，ｃｏｓｔ  ａｎｄ  ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ」、Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃ
ｓ  Ｊ．２００３；３（２）：７７−９６；Ｋｗｏｋら、「Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  
ｓｉｎｇｌｅ  ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ」、Ｃｕｒｒ  Ｉｓ
ｓｕｅｓ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ．２００３  Ａｐｒ；５（２）：４３−６０；Ｓｈｉ、「Ｔ
ｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ｆｏｒ  ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ  ｇｅｎｏｔｙｐｉｎｇ：  ｄ
ｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｇｅｎｅｔｉｃ  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ  ｉｎ  ｄｒｕ
ｇ  ｔａｒｇｅｔｓ  ａｎｄ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｇｅｎｅｓ」、Ａｍ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ．２００２；２（３）：１９７−２０５；およびＫｗｏｋ、「Ｍｅ
ｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｇｅｎｏｔｙｐｉｎｇ  ｓｉｎｇｌｅ  ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ｐ
ｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ」、Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  Ｈｕｍ  Ｇｅｎｅ
ｔ  ２００１；２：２３５−５８に記載される。高処理のＳＮＰ遺伝子型特定についての
代表的な技術は、Ｍａｒｎｅｌｌｏｓ、「Ｈｉｇｈ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  ＳＮＰ  ａ
ｎａｌｙｓｉｓ  ｆｏｒ  ｇｅｎｅｔｉｃ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｓｔｕｄｉｅｓ」
、Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｄｅｖｅｌ．２００３  Ｍａｙ；６（
３）：３１７−２１に記載される。一般のＳＮＰ遺伝子特定方法としては、ＴａｑＭａｎ
アッセイ、分子ビーコンアッセイ、核酸アレイ、対立遺伝子特異的プライマー伸長、対立
遺伝子特異的ＰＣＲ、配列されたプライマー伸長、均質なプライマーの伸長アッセイ、質
量分析法による検出を伴うプライマー伸長、高熱配列決定（ｐｙｒｏｓｅｑｕｅｎｃｉｎ
ｇ）、遺伝子アレイで選別される複合プライマーの伸長、周期的増幅（ｒｏｌｌｉｎｇ  
ｃｉｒｃｌｅ）を伴うライゲーション、同質のライゲーション、ＯＬＡ（米国特許第４，
９８８，１６７号）、遺伝子アレイで選別される複合ライゲーション反応、制限断片長の
多型、一塩基の伸長タグアッセイおよびインベーダーアッセイが挙げられるが、これらに
限定されない。このような方法は、例えば、発光または化学発光の検出、蛍光検出、時間
分解型蛍光検出、蛍光共鳴エネルギー伝達、蛍光偏光、質量分析、および電気検出のよう
な検出機構と組み合わせて用いられ得る。
【０２４９】
多型を検出するための種々の方法としては、切断因子からの保護がＲＮＡ／ＲＮＡ二重
鎖またはＲＮＡ／ＤＮＡ二重鎖において不一致の塩基を検出する方法（Ｍｙｅｒｓら、Ｓ
ｃｉｅｎｃｅ  ２３０：１２４２（１９８５）；Ｃｏｔｔｏｎら、ＰＮＡＳ  ８５：４３
９７（１９８８）およびＳａｌｅｅｂａら、Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．２１７：２８６
−２９５（１９９２））、改変体および野生型の核酸分子の電気泳動の移動度の比較（Ｏ
ｒｉｔａら、ＰＮＡＳ  ８６：２７６６（１９８９）；Ｃｏｔｔｏｎら、Ｍｕｔａｔ．Ｒ
ｅｓ．２８５：１２５−１４４（１９９３）；およびＨａｙａｓｈｉら、Ｇｅｎｅｔ．Ａ
ｎａｌ．Ｔｅｃｈ．Ａｐｐｌ．９：７３−７９（１９９２））ならびに変性勾配ゲル電気
泳動（ＤＧＧＥ）を用いる変性剤の勾配を含むポリアクリルアミドゲルにおいて多型フラ
グメントまたは野生型フラグメントの移動をアッセイすること（Ｍｙｅｒｓら、Ｎａｔｕ
ｒｅ  ３１３：４９５（１９８５））が挙げられるが、これらに限定されない。特定の位
置での配列変動はまた、ＲＮａｓｅ保護およびＳ１保護のような、ヌクレアーゼプロテク
ションアッセイまたは化学切断方法によっても調べられ得る。
【０２５０】
好ましい実施形態において、ＳＮＰ遺伝子型特定は、５’ヌクレアーゼアッセイとして
も公知であるＴａｑＭａｎアッセイを用いて実施される（米国特許第５，２１０，０１５
号および同第５，５３８，８４８号）。ＴａｑＭａｎアッセイは、ＰＣＲの間に特定の増
幅産物の蓄積を検出する。ＴａｑＭａｎアッセイは、蛍光レポーター色素およびクエンチ
ャー色素を用いて標識されたオリゴヌクレオチドプローブを利用する。レポーター色素は
、適切な波長での放射線照射によって励起され、蛍光共鳴エネルギー伝達（ＦＲＥＴ）と
呼ばれるプロセスを介して同一のプローブ中のクエンチャー色素へエネルギーを伝達する
。このプローブへ取り付けられた場合、励起されたレポーター色素は、シグナルを放射し
ない。インタクトのプローブにおいてクエンチャー色素とレポーター色素の近さは、レポ
ーターについての減少した蛍光を維持する。レポーター色素およびクエンチャー色素は、
それぞれ最も５’の末端および最も３’の末端に有り得るか、またはその逆であり得る。
あるいは、レポーター色素は、最も５’の末端または最も３’の末端にあり得るが、クエ
ンチャー色素は、内部のヌクレオチドに取り付けられる（またはこの逆）。さらに別の実
施形態において、レポーターおよびクエンチャーの両方、互いに離れて内部のヌクレオチ
ドへ取り付けられ得、その結果レポーターの蛍光は、減少される。
【０２５１】
ＰＣＲの間、ＤＮＡポリメラーゼの５’ヌクレアーゼ活性がプローブを切断し、それに
よってレポーター色素とクエンチャー色素とを分離し、そして結果として、レポーターの
蛍光の上昇を生じる。ＰＣＲ産物の蓄積は、レポーター色素の蛍光の上昇を直接モニタリ
ングすることにより検出される。ＤＮＡポリメラーゼは、プローブがＰＣＲの間に増幅さ
れる標的ＳＮＰ含有鋳型にハイブリダイズする場合にのみ、レポーター色素とクエンチャ
ー色素との間のプローブを切断し、かつプローブは、特定のＳＮＰ対立遺伝子が存在する
場合にのみ、標的ＳＮＰ部位にハイブリダイズするように設計されている。
【０２５２】
好ましいＴａｑＭａｎプライマーおよびプローブ配列は、本明細書て提供される上記Ｓ
ＮＰおよび関連する核酸配列情報を使用して、容易に決定され得る。多くのコンピュータ
ープログラム（例えば、Ｐｒｉｍｅｒ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  （Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙ
ｓｔｅｍｓ，Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ））は、最適なプライマー／プローブセット
を迅速に得るために使用され得る。本発明のＳＮＰを検出するためのこのようなプライマ
ーおよびプローブは、例えば、スタチン処置へ個体が応答する（すなわち、スタチン処置
から利益を受ける）可能性について個体を、特に、ＣＶＤ（特に、ＣＨＤ（例えば、ＭＩ
））を有するかもしくは罹りやすい個体をスクリーニングすることにおいて、またはＣＶ
Ｄを発症させやすい個体についてスクリーニングすることにおいて、有用であることは、
当業者に明らかである。これらのプローブおよびプライマーは、キット形式へと容易に組
み込まれ得る。本発明はまた、当該分野で周知のＴａｑｍａｎアッセイの改変（例えば、
Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｅａｃｏｎプローブ（米国特許第５，１１８，８０１号および同
第５，３１２，７２８号）および他の改変体形式（米国特許第５，８６６，３３６号およ
び同第６，１１７，６３５号）の使用）を含む。
【０２５３】
本発明のＳＮＰの遺伝型を決定するための別の好ましい方法は、ＯＬＡにおける二つの
オリゴヌクレオチドプローブの使用である（例えば、米国特許第４，９８８，６１７号を
参照）。この方法において、一つのプローブは、その最も３’末端にＳＮＰ部位が整列し
た、標的核酸のセグメントにハイブリダイズする。第二のプローブは、標的核酸分子の第
一のプローブのすぐ３’に隣接するセグメントにハイブリダイズする。二つの並列したプ
ローブは、標的核酸分子にハイブリダイズし、そして、もし第一のプローブの最も３’の
ヌクレオチドとＳＮＰ部位との間に完全な相補性があれば、リガーゼのような結合剤の存
在下で連結される。ミスマッチがある場合、連結は起こらない。反応後、連結されたプロ
ーブは、標的核酸分子から分離され、そしてＳＮＰの存在の指標として検出される。
【０２５４】
以下の特許、特許出願、および公開されている国際特許出願は、全て、本明細書で参考
により援用され、種々の形式のＯＬＡを実施するための技術に関するさらなる情報を提供
する：米国特許第６０２７８８９号、同第６２６８１４８号、同第５４９４８１０号、同
第５８３０７１１号、および同第６０５４５６４号は、ＳＮＰ検出を実施するためのＯＬ
Ａストラテジーを記載する；ＷＯ  ９７／３１２５６およびＷＯ  ００／５６９２７は、
ユニバーサルアレイを用いたＳＮＰ検出を実施するためのＯＬＡストラテジーを記載し、
ここで、ジップコード配列は、ハイブリダイゼーションプローブの一つに導入され得、か
つ結果として生じた産物（もしくは増幅産物）は、ユニバーサルジップコードアレイにハ
イブリダイズし得る；米国特許出願ＵＳ０１／１７３２９（および０９／５８４，９０５
）は、ＯＬＡ（もしくはＬＤＲ）、続いてＰＣＲを記載し、ここで、ジップコードはＯＬ
Ａプローブに組み込まれ、かつ増幅されたＰＣＲ産物は、電気泳動もしくはユニバーサル
ジップコードアレイ読み出し装置により決定される；米国特許出願６０／４２７８１８、
同６０／４４５６３６および同６０／４４５４９４は、ＳＮＰｌｅｘ法およびＯＬＡに続
くＰＣＲを用いた多重ＳＮＰ検出のためのソフトウェアを記載し、ここで、ジップコード
は、ＯＬＡプローブに組み込まれ、かつ増幅されたＰＣＲ産物は、ジップシュート（ｚｉ
ｐｃｈｕｔｅ）試薬とハイブリダイズし、かつＳＮＰの同定は、ジップシュートの電気泳
動読み出し装置により決定される。いくつかの実施形態において、ＯＬＡは、ＰＣＲ（も
しくは別の核酸増幅方法）の前に実施される。他の実施形態において、ＰＣＲ（もしくは
他の核酸増幅方法）は、ＯＬＡの前に実施される。
【０２５５】
ＳＮＰを遺伝子型決定するための別の方法は、質量分析に基づく。質量分析は、ＤＮＡ
の４種のヌクレオチドの各々の固有の質量を利用する。ＳＮＰは、代替的なＳＮＰ対立遺
伝子を有する核酸の質量の差異を測定することにより、質量分析によって明白に遺伝子型
決定され得る。ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ（Ｍａｔｒｉｘ  Ａｓｓｉｓｔｅｄ  Ｌａｓｅｒ  Ｄ
ｅｓｏｒｐｔｉｏｎ  Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ−Ｔｉｍｅ  ｏｆ  Ｆｌｉｇｈｔ）質量分析
技術が、ＳＮＰのような分子質量のきわめて正確な決定のために好ましい。ＳＮＰ分析に
対する数多くのアプローチが、質量分析に基づいて開発されている。好ましい質量分析に
基づくＳＮＰを遺伝子型決定する方法は、プライマー伸長アッセイを含み、これも、従来
のゲルに基づく形式およびマイクロアレイのような他の適用と組み合わせて利用され得る
。
【０２５６】
代表的に、プライマー伸長アッセイは、標的ＳＮＰ部位から（５’）上流の鋳型ＰＣＲ
アプリコンに対する、プライマーの設計およびアニールを含む。ジデオキシヌクレオチド
三リン酸（ｄｄＮＴＰ）および／もしくはデオキシヌクレオチド三リン酸（ｄＮＴＰ）の
混合物を、鋳型（例えば、ＰＣＲなどにより代表的に増幅されている、ＳＮＰ含有核酸分
子）、プライマー、およびＤＮＡポリメラーゼを含有する反応混合物に添加する。プライ
マーの伸長は、混合物中のｄｄＮＴＰのうちの一つに対して相補的なヌクレオチドが生じ
る鋳型中の最初の部位で、終結する。プライマーは、ＳＮＰ部位に直接隣接する（すなわ
ち、プライマーの３’末端のヌクレオチドは、標的ＳＮＰ部位の隣のヌクレオチドにハイ
ブリダイズする）か、もしくはＳＮＰ部位から二つ以上のヌクレオチド離れているかのど
ちらかであり得る。プライマーが、標的ＳＮＰ部位から数ヌクレオチド離れている場合、
唯一の制限は、プライマーの３’末端とＳＮＰ部位との間の鋳型配列が、検出されるべき
ものと同じ型のヌクレオチドを含まないこと、またはこのことが、伸長プライマーの未完
成な終結を引き起こすことである。あるいは、全ての４種のｄｄＮＴＰのみが、ｄＮＴＰ
なしで反応混合物に添加される場合、プライマーは常に、標的ＳＮＰ部位に対応するただ
一つのヌクレオチドにより伸長される。この場合、プライマーは、ＳＮＰ部位より一つ上
流のヌクレオチドに結合するために設計される（すなわち、プライマーの３’末端のヌク
レオチドは、標的ＳＮＰ部位の５’側で標的ＳＮＰ部位に直接隣接するヌクレオチドにハ
イブリダイズする）。ただ一つのヌクレオチドによる伸長は、伸長されるプライマーの全
体の質量を最小にし、それにより、代替的なＳＮＰヌクレオチドの間の質量の差異の分解
能を上昇させるので、ただ一つのヌクレオチドによる伸長が好ましい。さらに、非改変ｄ
ｄＮＴＰのプライマー伸長反応に代えて、質量標識されたｄｄＮＴＰが用いられ得る。こ
のことは、これらのｄｄＮＴＰにより伸長されたプライマーの間の質量の差異を上昇させ
、それにより、上昇する感度および精度を提供し、そして特に、ヘテロ接合の塩基部位を
決定するために有用である。質量標識はまた、集中的なサンプル調製手順の必要性を軽減
し、そして質量分析の必要とされる分解能を低下させる。
【０２５７】
伸長されたプライマーは、次に精製され得、そして、標的ＳＮＰ部位に存在しているヌ
クレオチドの同一性を決定するために、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ質量分析により分析され得る
。分析の一つの方法において、プライマー伸長反応からの生成物は、マトリックスを形成
する光吸収結晶と組み合わせられる。次に、このマトリックスは、核酸分子をイオン化し
、そして気体相に脱着するために、レーザーのようなエネルギー源により打ち付けられる
。次に、イオン化された分子は、飛行管内に放射され、そして加速されて検出器に向かっ
てこの管を下る。レーザーパルスのようなイオン化現象と分子が検出器と衝突する間の時
間は、その分子の飛行時間である。飛行時間は、イオン化された分子の電荷に対する質量
比（ｍ／ｚ）と正確に相関する。より小さいｍ／ｚを有するイオンは、より大きいｍ／ｚ
を有するイオンよりも早くこの管を下って進行し、そしてそのため、このより軽いイオン
は、より重いイオンの前に検出器に到達する。したがって、飛行時間は、対応する、かつ
非常に正確なｍ／ｚに変換される。この様式で、ＳＮＰは、一塩基部分に異なるヌクレオ
チドを有する核酸分子において固有の、質量のわずかな差異、および対応する飛行時間の
差異に基づいて同定され得る。ＳＮＰ遺伝子型決定のための、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ質量分
析と関連するプライマー伸長反応アッセイの使用に関するさらなる情報については、例え
ば、Ｗｉｓｅら、「Ａ  ｓｔａｎｄａｒｄ  ｐｒｏｔｏｃｏｌ  ｆｏｒ  ｓｉｎｇｌｅ  
ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ｐｒｉｍｅｒ  ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ
ｇｅｎｏｍｅ  ｕｓｉｎｇ  ｍａｔｒｉｘ−ａｓｓｉｓｔｅｄ  ｌａｓｅｒ  ｄｅｓｏ
ｒｐｔｉｏｎ／ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ  ｔｉｍｅ−ｏｆ−ｆｌｉｇｈｔ  ｍａｓｓ  ｓｐ
ｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ」、Ｒａｐｉｄ  Ｃｏｍｍｕｎ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍ．２
００３；１７（１１）：１１９５−２０２を参照のこと。
【０２５８】
以下の参考は、ＳＮＰ遺伝子型決定のための質量分析に基づく方法を記載する、さらな
る情報を提供する：Ｂｏｃｋｅｒ、「ＳＮＰ  ａｎｄ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｄｉｓｃｏｖ
ｅｒｙ  ｕｓｉｎｇ  ｂａｓｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｃｌｅａｖａｇｅ  ｓｎｄ  ＭＡＬ
ＤＩ−ＴＯＦ  ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ」、Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ
．２００３年７月；１９補遺１：Ｉ４４−Ｉ５３；Ｓｔｏｒｍら、「ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ
ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ−ｂａｓｅｄ  ＳＮＰ  ｇｅｎｏｔｙｐｉｎｇ」
、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ．２００３；２１２：２４１−６２；Ｊｕｒｉｎｋ
ｅら、「Ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ＭａｓｓＡＲＲＡＹ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｆｏｒ  
ｈｉｇｈ  ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  ｇｅｎｏｔｙｐｉｎｇ」、Ａｄｖ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  
Ｅｎｇ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２００２；７７：５７−７４；およびＪｕｒｉｎｋｅら
、「Ａｕｔｏｍａｔｅｄ  ｇｅｎｏｔｙｐｉｎｇ  ｕｓｉｎｇ  ｔｈｅ  ＤＮＡ  Ｍａｓ
ｓＡｒｒａｙ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ」、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ．２００２
；１８７：１７９−９２。
【０２５９】
ＳＮＰはまた、直接のＤＮＡ配列決定によっても評価され得る。種々の自動化配列決定
手順が利用され得（（１９９５）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  １９：４４８）、これら
としては、質量分析による配列決定が挙げられる（例えば、ＰＣＴ国際公開番号ＷＯ９４
／１６１０１；Ｃｏｈｅｎら、Ａｄｖ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．３６：１２７−１６２（
１９９６）；およびＧｒｉｆｆｉｎら、Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏ
ｌ．３８：１４７−１５９（１９９３）を参照のこと）。本発明の核酸配列は、当業者が
このような自動化配列決定手順のための配列決定プライマーを容易に設計することを可能
にする。Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ３７７、３１００、３７００、３７３
０、および３７３０ｘｌ  ＤＮＡ  Ａｎａｌｙｚｅｒｓ（Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ
）のような商業的な機器が、自動化配列決定のために、当該分野において一般的に使用さ
れる。
【０２６０】
本発明のＳＮＰの遺伝子型を決定するために使用され得る他の方法としては、一本鎖高
次構造多型（ＳＳＣＰ）および変性勾配ゲル電気泳動（ＤＧＧＥ）が挙げられる（Ｍｙｅ
ｒｓら、Ｎａｔｕｒｅ  ３１３：４９５（１９８５））。ＳＳＣＰは、Ｏｒｉｔａら、Ｐ
ｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．に記載のように、一本鎖ＰＣＲ産物の電気泳動移動度の変化
により、塩基の差異を識別する。一本鎖ＰＣＲ産物は、二本鎖ＰＣＲ産物を加熱するか、
もしくはそれ以外で変性させることにより生成され得る。一本鎖核酸は、塩基配列に部分
的に依存する二次構造を、再び折りたたむか、もしくは形成し得る。一本鎖増幅産物の異
なる電気泳動移動度は、ＳＮＰ部位の塩基配列の差異に関連する。ＤＧＧＥは、多型ＤＮ
Ａに固有の異なる配列依存的安定性および融解特性、ならびに変性勾配ゲルにおける電気
泳動移動度パターンの対応する差異に基づいて、ＳＮＰ対立遺伝子を識別する（Ｅｒｌｉ
ｃｈ、編、ＰＣＲ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉ
ｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ＤＮＡ  Ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ、Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａ
ｎ  ａｎｄ  Ｃｏ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９２、７章）。
【０２６１】
配列特異的リボザイム（米国特許第５，４９８，５３１号）はまた、リボザイム切断部
位の発生もしくは消失に基づいてＳＮＰを評価するために、使用され得る。完全にマッチ
する配列は、ヌクレアーゼ切断消化アッセイによるか、もしくは融解温度の差異により、
ミスマッチ配列と区別され得る。ＳＮＰが制限酵素切断部位に影響する場合、ＳＮＰは、
制限酵素消化パターンの変化、およびゲル電気泳動により決定される核酸フラグメントの
長さの対応する変化により確認され得る。
【０２６２】
ＳＮＰ遺伝子型決定は、例えば、ヒト被験体から生物学的サンプル（例えば、組織、細
胞、流体、分泌物などのサンプル）を収集する工程、サンプルの細胞から核酸（例えば、
ゲノムＤＮＡ、ｍＲＮＡもしくは両方）を単離する工程、標的核酸領域のハイブリダイゼ
ーションおよび増幅が生じるような条件下で、標的ＳＮＰを含む単離された核酸の領域に
特異的にハイブリダイズする一つ以上のプライマーに、核酸を接触させる工程、そして、
本発明のＳＮＰ部位に存在するヌクレオチドを決定する工程、または、いくつかのアッセ
イにおいては、増幅産物の存在もしくは非存在を検出する工程（アッセイは、特定のＳＮ
Ｐ対立遺伝子が存在するか、もしくは存在しない場合にのみ、ハイブリダイゼーションお
よび／もしくは増幅が生じるように設計され得る）を包含し得る。いくつかのアッセイに
おいて、増幅産物の大きさは、検出され、そしてコントロールサンプルの長さと比較され
る；例えば、欠損および挿入は、正常な遺伝子型と比較した増幅産物の大きさの変化によ
り検出され得る。
【０２６３】
ＳＮＰ遺伝子型決定は、以下に記載のような数多くの実用的な適用のために有用である
。このような適用の例としては、ＳＮＰ−疾患関連分析、疾患素因スクリーニング、疾患
診断、疾患予後判断、疾患経過モニタリング、個体の遺伝子型に基づく治療ストラテジー
の決定（薬理ゲノミクス）、疾患もしくは薬物に対する応答の見込みに関連したＳＮＰ遺
伝子型に基づく治療剤の開発、治療薬、予防薬、または診断薬の臨床試験のための患者母
集団の階層化、ならびに個体が治療剤により有害な副作用を経験する可能性の予測が挙げ
られるが、これらに限定されない。
【０２６４】
（ＳＮＰと表現型形質との間の遺伝子型関連の分析）
疾患診断、疾患素因スクリーニング、疾患予後、薬物反応性の決定（薬理ゲノム学）、
薬物毒性スクリーニングおよび本明細書中に記載される他の用途のためのＳＮＰ遺伝子型
特定は、代表的に、１種以上の特定のＳＮＰと目的の特定の表現型形質との間の遺伝的関
連を最初に確立することに依存する。
【０２６５】
異なる研究設計が、遺伝的関連研究のために使用され得る（Ｍｏｄｅｒｎ  Ｅｐｉｄｅ
ｍｉｏｌｏｇｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（１９
９８），６０９−６２２）。観察研究は最も頻繁に実施され、この研究において、患者の
応答は妨害されない。第１の型の観察研究は、疾患の予測される原因が存在する人のサン
プルと、予測される原因が存在しない人の別のサンプルを同定し、次いで、２つのサンプ
ルにおける疾患の発症頻度が比較される。これらの標本抽出された集団はコホートと呼ば
れ、この研究は、前向き研究である。他の型の観察研究は、ケース−コントロールまたは
後向き研究である。代表的なケース−コントロール研究において、サンプルは、疾患の特
定の徴候のような目的の表現型を有する個体（ケース）、および、結論が導かれる集団（
標的集団）における表現型（コントロール）を有さない個体から、収集される。次いで、
疾患の可能な原因が、過去に遡って調査される。ケース−コントロール研究においてサン
プルを収集する時間および費用が、前向き研究にかかるものよりもかなり少ないので、ケ
ース−コントロール研究は、少なくとも、探索および発見の段階の間、遺伝的関連の研究
において、最も一般的に使用される研究設計である。．
症例のみの研究は、遺伝子−環境相互作用が目的の関連である場合に、ケース−コント
ロール研究の代替である（Ｐｉｅｇｏｒｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，  「Ｎｏｎ−ｈｉｅｒａ
ｒｃｈｉｃａｌ  ｌｏｇｉｓｔｉｃ  ｍｏｄｅｌｓ  ａｎｄ  ｃａｓｅ−ｏｎｌｙ  ｄｅ
ｓｉｇｎｓ  ｆｏｒ  ａｓｓｅｓｓｉｎｇ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｉｎ  ｐｏ
ｐｕｌａｔｉｏｎ−ｂａｓｅｄ  ｃａｓｅ−ｃｏｎｔｒｏｌ  ｓｔｕｄｉｅｓ」，  Ｓｔ
ａｔｉｓｔｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １３  （１９９４）ｐｐ１５３−１６２）
。遺伝子−環境相互作用の代表的な症例のみの研究において、遺伝子型は、既存のコホー
ト研究からしばしば選択される症例からのみ得られる。遺伝子型と環境因子との間の関連
は、次いで、評価され、顕著な関連は、上記目的のエンドポイントに対する上記環境因子
の効果（症例定義）が、遺伝子型によって異なることを意味する。症例のみの研究におけ
る関連の試験の根底にある第１の仮説は、目的の環境効果が、遺伝子型とは無関係である
（例えば、スタチン治療への割り当ては、遺伝子型とは無関係である）ことであり、この
仮設が上記集団において真である場合に、上記症例のみ設計が、遺伝子−環境相互作用を
検出するために、上記ケースコントロール設計より高い検出力（ｐｏｗｅｒ）を有するこ
とが示された（Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  「Ｓａｍｐｌｅ  Ｓｉｚｅ  Ｒｅｑｕｉｒｅ
ｍｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｃａｓｅ−Ｏｎｌｙ  Ｄｅｓｉｇｎｓ  ｔｏ  Ｄｅｔｅｃｔ  Ｇｅｎ
ｅ−Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ」，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕ
ｒｎａｌ  ｏｆ  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ  １４６：９  （１９９７）ｐｐ７１３−７
２０）。無作為化臨床試験から症例を選択することは、遺伝子型が、設計によって処置と
は無関係であるので、症例のみの研究を行うための理想的な設定であり得る。
【０２６６】
観察研究において、考慮されるべき強力な交絡因子が存在し得る。交絡因子は、疾患の
実際の原因および疾患自体の両方に関連するものであり、そして、年齢、性別、民族性な
らびに環境因子のような人口統計学的情報を含む。研究において、交絡因子がケースおよ
びコントロールで適合せず、そして、適切に制御されない場合、偽の関連結果が生じ得る
。強力な交絡因子が同定される場合、これらは、以下に説明される分析方法により制御さ
れるべきである。
【０２６７】
遺伝的関連研究において、試験されるべき目的の原因は、特定の対立遺伝子またはＳＮ
Ｐ、またはいくつかのＳＮＰからの対立遺伝子もしくはハプロタイプの組合せである。従
って、標本抽出された個体からの組織生検（例えば、全血）が収集され得、ゲノムＤＮＡ
が、目的のＳＮＰについて遺伝子型を特定される。目的の表現型形質に加えて、人口統計
学的情報（例えば、年齢、性別、民族性など）、臨床的情報および環境的情報のような、
形質の出現に影響を及ぼし得る他の情報が収集されて、サンプルセットをさらに特徴付け
、そして定義し得る。多くの場合、これらの因子は、疾患および／またはＳＮＰ対立遺伝
子頻度に関連することが知られている。見込みのある遺伝子−環境および／または遺伝子
−遺伝子の相互作用もまた存在する。遺伝子−環境および遺伝子−遺伝子の相互作用に取
り組むための分析方法（例えば、２つの異なる遺伝子における両方の感受性対立遺伝子の
存在の効果が、２つの遺伝子における個々の対立遺伝子の効果を合わせたものよりも大き
い可能性がある）は、以下に議論される。
【０２６８】
全ての関連する表現型および遺伝子型情報が得られた後、統計的分析を実施して、対立
遺伝子または遺伝子型の存在と個体の表現型特徴との間に任意の有意な相関があるかどう
かを決定する。好ましくは、遺伝的関連についての統計的試験を実施する前に、データの
検査および精選がまず実施される。サンプルの疫学的および臨床的データは、表およびグ
ラフを用いて、記述統計学によりまとめられ得る。データの評価は、好ましくは、データ
の完成性、矛盾したエントリーおよび異常値についてチェックするために実施される。次
いで、χ二乗検定およびｔ検定（分布が正常でない場合は、ウィルソン順位和検定）を用
いて、それぞれ、離散型変数および連続型変数についてのケースとコントロールとの間の
有意差についてチェックし得る。遺伝子型の質を保証するために、Ｈａｒｄｙ−Ｗｅｉｎ
ｂｅｒｇ不均衡検定がケースおよびコントロールについて別個に実施され得る。個々のマ
ーカーについてのケースおよびコントロールの両方におけるＨａｒｄｙ−Ｗｅｉｎｂｅｒ
ｇ不均衡（ＨＷＥ）からの有意な偏差は、遺伝子型の誤差の指標であり得る。ＨＷＥがマ
ーカーの大半で違反される場合、これは、さらに調査されるべき集団下部構造の指標であ
る。さらに、ケースのみにおいて、Ｈａｒｄｙ−Ｗｅｉｎｂｅｒｇ不均衡は、マーカーの
疾患との遺伝的関連を示唆し得る（Ｇｅｎｅｔｉｃ  Ｄａｔａ  Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｗｅ
ｉｒ  Ｂ．，Ｓｉｎａｕｅｒ（１９９０））。
【０２６９】
単一のＳＮＰの対立遺伝子が、表現型形質のケースまたはコントロールの状態に関連す
るかどうかを試験するために、当業者は、ケースおよびコントロールにおける対立遺伝子
の頻度を比較し得る。標準的なχ二乗検定およびフィッシャーの正確検定が、２×２の表
（２つのＳＮＰ対立遺伝子×２つの目的の分類形質における結果）について実施され得る
。ＳＮＰの遺伝子型が関連するかどうかを試験するために、χ二乗検定が、３×２の表（
３つの遺伝子型×２つの結果）について実施され得る。スコア検定がまた、遺伝子型関連
について実施され、ケースおよびコントロールにおける３つの遺伝子型頻度（主なホモ接
合型、ヘテロ接合型および少数のホモ接合型）を対照させ、そして、遺伝の３つの異なる
様式、すなわち、優性（対比係数２，−１，−１）、相加的（対比係数１，０，−１）お
よび劣性（対比係数１，１，−２）を用いて、傾向を探索する。少数の対立遺伝子  対  
主要な対立遺伝子についてのオッズ比、ならびに、ヘテロ接合性改変体およびホモ接合性
改変体  対  野生型の遺伝子型についてのオッズ比が、所望の信頼限界（通常は９５％）
を用いて算出される。
【０２７０】
混同（ｃｏｎｆｏｕｎｄｅｒ）を制御し、交互作用および効果モディファイアを試験す
るために、人口統計学的情報（例えば、年齢、民族および性別）または交互作用要素もし
くは効果モディファイア（例えば、公知の主要遺伝子（例えば、アルツハイマー病につい
てのＡＰＯＥ、または自己免疫疾患についてのＨＬＡ））または環境因子（例えば、肺癌
における喫煙）を含む、混乱を生じる可能性のある階層化した因子を用いて、階層化した
分析が実施され得る。階層化した関連試験は、０、１および２の改変体の対立遺伝子を有
する遺伝子型の序数的性質を考慮に入れるＣｏｃｈｒａｎ−Ｍａｎｔｅｌ−Ｈａｅｎｓｚ
ｅｌ検定を用いて実施され得る。ＳｔａｔＸａｃｔによる完全検定（ｅｘａｃｔ  ｔｅｓ
ｔ）がまた、計算的に可能な場合実施され得る。混乱モディファイア効果を調節し、交互
作用について試験するための別の方法は、ＳＡＳまたはＲのような統計的パッケージを用
いて、逐次重ロジスティック回帰分析を実施することである。ロジスティック回帰は、モ
デル構築技術であり、ここで、最もフィットし、かつ最も倹約な（ｐａｒｓｉｍｏｎｉｏ
ｕｓ）モデルが構築され、二分法の結果（例えば、特定の疾患を有するか否か）と、一連
の独立した変数（例えば、別個の関連する遺伝子の遺伝子型、ならびに関連す得る人口統
計学因子および環境因子）との間の関連を記述する。最も一般的なモデルは、オッズ比の
ロジット変換が、変数（主要効果）とそのクロス積項（ｃｒｏｓｓ−ｐｒｏｄｕｃｔ  ｔ
ｅｒｍｓ）（交互作用）との一次結合（ｌｉｎｅａｒ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）として
表されるものである（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｌｏｇｉｓｔｉｃ  Ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ，Ｈｏ
ｓｍｅｒ  ａｎｄ  Ｌｅｍｅｓｈｏｗ，Ｗｉｌｅｙ（２０００））。特定の変数または交
互作用が、結果と有意に関連するかどうかを試験するために、このモデルにおける係数を
まず推定し、次いで、ゼロからのその逸脱（ｄｅｐａｒｔｕｒｅ）の統計的有意差につい
て試験される。
【０２７１】
１つのマーカーについての関連の検定を同時に実施することに加え、ハプロタイプ関連
分析がまた、互いに密接に連鎖される多数のマーカーを調べるために実施され得る。試験
されるマーカーが、それ自体疾患を生じる変異ではないが、このような変異と連鎖不均衡
である場合、ハプロタイプ関連試験は、遺伝子型関連試験または対立遺伝子関連試験より
も強力であり得る。この試験は、なお、疾患が、実際に、ハプロタイプに関する対立遺伝
子の組み合わせにより生じる場合により強力である（例えば、ＡＰＯＥは、互いに非常に
密接している２つのＳＮＰにより形成されたハプロタイプである）。ハプロタイプ関連を
効果的に実施するために、マーカー−マーカー連鎖不均衡の指標（Ｄ’およびｒ２の両方
）が、代表的には、ハプロタイプ構造を明らかにするために、遺伝子内のマーカーについ
て算出される。連鎖不均衡における最近の研究（Ｄａｌｙら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔ
ｉｃｓ，２９，２３２−２３５，２００１）は、遺伝子内のＳＮＰが、ブロックパターン
で組織化され、ブロック内に高い程度の連鎖不均衡が存在し、そして、ごくわずかの連鎖
不均衡しかブロック間に存在しないことを示している。一旦これらが明らかにされると、
疾患状態とのハプロタイプ関連が、このようなブロックを用いて実施され得る。
【０２７２】
ハプロタイプ関連試験は、対立遺伝子関連試験および遺伝子型関連試験と同じ様式で実
施され得る。遺伝子における各ハプロタイプは、多対立遺伝子マーカーにおける対立遺伝
子と類似する。当業者は、ケースおよびコントロールにおけるハプロタイプの頻度を比較
するか、または、異なる対のハプロタイプとの遺伝子関連を試験し得る。プログラム「ｈ
ａｐｌｏ．ｓｃｏｒｅ」を用いて、ハプロタイプについてスコア試験がなされ得ることが
提案されている（Ｓｃｈａｉｄら、Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．，７０，４２５−４
３４，２００２）。この方法において、ハプロタイプはまず、ＥＭアルゴリズムによって
推測され、そして、他の因子の調節を可能にする一般化線形モデル（ＧＬＭ）フレームワ
ークを用いて、スコア試験が実施される。
【０２７３】
遺伝子関連試験の実施における重要な決定は、有意なレベルの決定であり、試験のｐ値
がそのレベルに到達するときに、有意な関連が示され得る。正のヒットがその後の確認試
験において追跡される、探索分析において、調節されていないＰ値＜０．２（寛大な側の
有意差レベル）が、例えば、ＳＮＰの、疾患の特定の表現型特徴との有意な関連について
の仮説を作成するために使用され得る。ＳＮＰが疾患と関連を有するとみなされるために
は、ｐ値＜０．０５（当該分野で従来使用されている有意差レベル）が達成されることが
好ましい。関連が示されるためには、ｐ値＜０．０１（厳密な側の有意差レベル）が達成
されることがより好ましい。ヒットが、同じ供給源のより多くのサンプル、または、異な
る供給源の異なるサンプルにおける確認分析において追跡される場合、複数の試験につい
ての調節が、実験誤差率（ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ−ｗｉｄｅ  ｅｒｒｏｒ  ｒａｔｅ）を
０．０５に維持しつつ、過剰数のヒットを避けるように実施される。異なる種類の誤差率
をコントロールするための複数の試験について調節するための異なる方法が存在するが、
一般に使用されるがやや保守的な方法は、実験−ワイズ誤差率またはファミリー−ワイズ
誤差率を制御するためのＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ補正である（Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｃｏｍｐ
ａｒｉｓｏｎｓ  ａｎｄ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｔｅｓｔｓ，Ｗｅｓｔｆａｌｌら、ＳＡＳ
Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（１９９９））。誤り発見率（ＦＤＲ）を制御するための並べ替え
検定が、より強力であり得る（Ｂｅｎｊａｍｉｎｉ  ａｎｄ  Ｈｏｃｈｂｅｒｇ，Ｊｏｕ
ｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｒｏｙａｌ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｓｅ
ｒｉｅｓ  Ｂ  ５７，１２８９−１３００，１９９５，Ｒｅｓａｍｐｌｉｎｇ−ｂａｓｅ
ｄ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｔｅｓｔｉｎｇ，Ｗｅｓｔｆａｌｌ  ａｎｄ  Ｙｏｕｎｇ，Ｗｉ
ｌｅｙ（１９９３））。多様性を制御するためのこのような方法は、試験が依存的である
場合に好まれ、誤り発見率の制御は、実験−ワイズ誤差率の制御と対抗するのに十分であ
る。
【０２７４】
統計学的に有意なマーカーが探索段階で同定された後の異なる集団に由来するサンプル
を用いる複製研究において、次いで、メタ分析が異なる研究の証拠を合わせることによっ
て実施され得る（Ｍｏｄｅｒｎ  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗ
ｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，１９９８，６４３−６７３）。利用可能な場合、
同じＳＮＰについての当該分野で公知の関連結果がメタ分析に包含され得る。
【０２７５】
遺伝子型の特定と疾患状態の分類の両方が、誤りを含み得るので、オッズ比およびｐ値
が、遺伝子型の特定および疾患分類の誤差率についての種々の推定の際にどのように変化
するかを見るために、感度分析を実施し得る。
【０２７６】
疾患の有病率が異なる下位集団群と関連する場合、ケースとコントロールとの間の下位
集団ベースの標本抽出の偏りが、ケース−コントロール関連研究における偽の結果をもた
らし得ることは周知である（ＥｗｅｎｓおよびＳｐｉｅｌｍａｎ，Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇ
ｅｎｅｔ．６２，４５０−４５８，１９９５）。このような偏りはまた、遺伝的関連研究
における統計学的な力の消失をもたらし得る。集団の層化を検出するために、Ｐｒｉｔｃ
ｈａｒｄおよびＲｏｓｅｎｂｅｒｇは、疾患と連鎖しないマーカーを分類し、これらのマ
ーカーに関する関連試験の結果を使用して、任意の集団層化が存在するかどうかを決定す
ることを示唆した（Ｐｒｉｔｃｈａｒｄら、Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎ．１９９９，６５
：２２０−２２８）。層化が検出される場合、ＤｅｖｌｉｎおよびＲｏｅｄｅｒに提案さ
れたようなゲノムコントロール（ＧＣ）法（Ｄｅｖｌｉｎら、Ｂｉｏｍｅｔｒｉｃｓ  １
９９９，５５：９９７−１００４）が、集団層化に起因する試験統計のインフレーション
を調節するために使用され得る。ＧＣ法は、集団構造レベルの変化に対して堅固であり、
かつ、ＤＮＡプール設計に適用可能である（Ｄｅｖｌｉｎら、Ｇｅｎｅｔ．Ｅｐｉｄｅｍ
．２００１，２１：２７３−２８４）。
【０２７７】
１５〜２０のリンクしないマイクロサテライトマーカーを用いる、Ｐｒｉｔｃｈａｒｄ
法が推奨されるが、集団層化を検出するのに十分な力を得るために、３０以上の二対立遺
伝子マーカーを使用することを示唆した。ＧＣ法については、約６０〜７０の二対立遺伝
子マーカーが、集団層化に起因する試験統計についてのインフレーション因子を推定する
ために十分であることが示されている（Ｂａｃａｎｕら、Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ
．２０００，６６：１９３３−１９４４）。従って、７０の遺伝子間のＳＮＰは、ゲノム
スキャンにおいて示されるものとリンクしない領域において選択され得る（Ｋｅｈｏｅら
、Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．１９９９，８：２３７−２４５）。
【０２７８】
一旦、個々の危険因子（遺伝的または非遺伝的）が、疾患に対する素因について見出さ
れると、次の工程は、カテゴリー（例えば、疾患または疾患なし）を予測するための分類
／予測スキームを設定することであり、このカテゴリーは、個体がその関連するＳＮＰの
遺伝子型および他の非遺伝的危険因子に依存しているかということである。別個の形質に
ついてのロジスティック回帰、および、連続的な形質についての線形回帰は、このような
仕事についての標準的な技術である（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ  Ａｎａｌ
ｙｓｉｓ，Ｄｒａｐｅｒ  ａｎｄ  Ｓｍｉｔｈ，Ｗｉｌｅｙ（１９９８））。さらに、他
の技術がまた、分類を設定するために使用され得る。このような技術としては、異なる方
法の性能の比較における用途に適切なＭＡＲＴ、ＣＡＲＴ、神経ネットワークおよび判別
分析が挙げられるが、これらに限定されない（Ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ  ｏｆ  Ｓｔａ
ｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｌｅａｒｎｉｎｇ，Ｈａｓｔｉｅ，Ｔｉｂｓｈｉｒａｎｉ  ＆  Ｆｒ
ｉｅｄｍａｎ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ（２００２））。
【０２７９】
遺伝子関連研究におけるさらなる情報は、Ｂａｌｄｉｎｇ，「Ａ  ｔｕｔｏｒｉａｌ  
ｏｎ  ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ  ａｓ
ｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｓｔｕｄｉｅｓ」，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｇｅｎｅｔ
ｉｃｓ  ７，  ７８１  （２００６）を参照のこと。
【０２８０】
（疾患の診断および素因のスクリーニング）
遺伝子型と疾患に関連する表現型との間の関連／相関に関する情報は、いくつかの方法
で活用され得る。例えば、１つ以上のＳＮＰと、処置が利用可能な疾患に対する素因との
間の高度に統計的に有意な関連の場合は、個体におけるこのような遺伝子型パターンの検
出は、処置の即時管理、または、少なくとも、個体の定期的なモニタリングの制度を正当
化し得る。子供をもうけようと意図している夫婦における、深刻な疾患に関連する感受性
対立遺伝子の検出はまた、その生殖決定において、夫婦に価値あるものであり得る。ＳＮ
Ｐとヒトの疾患との間の、弱いが、なお統計学的に有意な関連の場合、即時の治療的介入
またはモニタリングは、感受性対立遺伝子またはＳＮＰを検出した後に正当化されないこ
ともある。それにもかかわらず、被験体は、単純なライフスタイルの変化（例えば、食事
、運動）を始めることを動機付けされ得、このライフスタイルの変化は、個体がほとんど
、または全く費用をかけずに達成され得るが、個体が危険対立遺伝子を有することによっ
て危険性が増加し得る、状態を発症する危険性を減少するという、強力な利点を与え得る
。
【０２８１】
本発明のＳＮＰは、異なる方法において、スタチン処置への個体の応答性に、もしくは
ＣＶＤ（例えば、ＣＨＤ（例えば、ＭＩ））の発症に寄与し得る。いくつかの多型は、タ
ンパク質コード配列内で起こり、タンパク質構造に影響を及ぼすことによって、疾患表現
型に寄与する。他の多型は、非コード領域に存在するが、例えば、複製、転写、および／
もしくは翻訳に対する影響を介して、間接的に表現型効果を発揮し得る。単一のＳＮＰは
、１個より多くの表現型形質に影響を及ぼし得る。同様に、単一の表現型形質は、異なる
遺伝子において複数のＳＮＰによって影響を及ぼされ得る。
【０２８２】
本明細書で示される場合、用語「診断する」、「診断」、および「診断剤」とは、以下
のもののうちのいずれかを含むが、これらに限定されない：個体が現在有し得るＣＶＤ（
例えば、ＣＨＤ（例えば、ＭＩ））の検出、素因／感受性／予測スクリーニング（すなわ
ち、個体が、将来ＣＶＤを発症する増大したかもしくは低下した危険性を有するかどうか
を決定する）、個体におけるＣＶＤの再発（例えば、再発性ＭＩ）を予測すること、現在
もしくは以前にＣＶＤを有した個体におけるＣＶＤの特定のタイプもしくはサブクラスを
決定すること、ＣＶＤの以前に行った診断を確認もしくは補強すること、特定の処置もし
くは治療剤（例えば、スタチン処置）（特に、スタチンを使用する、ＣＶＤ（特に、ＣＨ
Ｄ（例えば、ＭＩ））の処置もしくは予防）に陽性に応答する（すなわち、利益を受ける
）個体の可能性を評価すること、個体が陽性に応答する可能性が最も高い治療ストラテジ
ーもしくは予防ストラテジーを決定もしくは選択すること（例えば、特定の治療剤（例え
ば、スタチン）、もしくは治療剤の組み合わせを選択すること、または他のスタチンの中
から特定のスタチンを選択すること、あるいは投与レジメンを決定すること、または投与
処方物を選択することなど）、薬物処置（例えば、スタチン処置）への個体の応答に関し
て、上記個体を応答者／非応答者として分類（または確認／補強）すること（または応答
者／非応答者の特定のサブタイプを決定すること）、および患者が特定の処置もしくは治
療化合物に由来する毒性作用を経験する可能性があるかどうかを予測すること。このよう
な診断的使用は、上記ＳＮＰに個々に、または本明細書で開示されるＳＮＰ、およびＳＮ
Ｐハプロタイプの特有の組み合わせに基づき得る。
【０２８３】
ハプロタイプは、例えば、特定のゲノム領域が、特定の表現型に影響を与える遺伝子座
を有するかどうかを決定するために、より少ない数のＳＮＰが遺伝子型を特定され得る点
で、特に有用である（例えば、連鎖不均衡ベースのＳＮＰ関連分析）。
【０２８４】
連鎖不均衡（ＬＤ）とは、所定の集団における各対立遺伝子の存在の別個の頻度から予
測されるものよりも多い頻度での、２つ以上の異なるＳＮＰ部位における対立遺伝子の同
時遺伝（例えば、選択的なヌクレオチド）をいう。独立して遺伝される２つの対立遺伝子
の同時遺伝の予測される頻度は、第１の対立遺伝子の頻度に第２の対立遺伝子の頻度を乗
じたものである。予測された頻度で同時に生じる対立遺伝子は、「連鎖不均衡」であると
言われる。対照的に、ＬＤは、２つ以上の異なるＳＮＰ部位における対立遺伝子の間の任
意の非ランダムな遺伝的関連をいい、この遺伝的関連は一般に、染色体に沿う２つの遺伝
子座の物理的な近接性に起因する。ＬＤは、２つ以上のＳＮＰ部位が、所定の染色体上で
互いに密接に物理的に近接している場合に生じ得、従って、これらのＳＮＰ部位における
対立遺伝子は、１つのＳＮＰ部位における特定のヌクレオチド（対立遺伝子）が、近くに
位置する異なるＳＮＰ部位における特定のヌクレオチド（対立遺伝子）と非ランダムな関
連を示す結果のために、複数の世代について分離されていないままである傾向がある。従
って、ＳＮＰ部位の１つの遺伝子型を特定することにより、ＬＤにおける他のＳＮＰの遺
伝子型を特定したものとほとんど同じ情報が生じる。
【０２８５】
種々の程度のＬＤが、いくつかのＳＮＰが他よりもより密接に関連している（すなわち
、ＬＤにおいてより強い）という結果を有する２つ以上のＳＮＰの間で遭遇され得る。さ
らに、染色体に沿ってＬＤが延びる物理的な距離は、ゲノムの異なる領域間で異なり、従
って、ＬＤが生じるために必要とされる２つ以上のＳＮＰ部位の間の物理的分離の程度は
、ゲノムの異なる領域の間で異なり得る。
【０２８６】
診断目的および類似の使用に関して、特定のＳＮＰ部位が、例えば、スタチン処置への
個体の応答もしくはＣＶＤに対する個体の感受性を予測するために有用であることが見い
だされた場合、そのときは、当業者は、このＳＮＰ部位とＬＤにある他のＳＮＰ部位がま
た、同じ目的のために有用であることを認識する。従って、実際の疾患を引き起こす（原
因となる）多型ではないが、このような原因となる多型とＬＤにある多型（例えば、ＳＮ
Ｐおよび／もしくはハプロタイプ）は、同様に有用である。このような場合において、上
記原因となる多型とＬＤにある上記多型（複数可）の遺伝子型は、上記原因となる多型の
遺伝子型を予測し、結論として、上記原因ＳＮＰ（複数可）によって影響を及ぼされるそ
の表現型（例えば、スタチン処置への応答もしくはＣＶＤを発症する危険性）を予測する
。従って、原因となる多型とＬＤにある多型マーカーは、診断マーカーとして有用であり
、上記実際の原因となる多型（複数可）が未知である場合に、特に有用である。
【０２８７】
１つ以上の原因となる多型を有するＬＤ中（および／またはある状態と有意な統計学的
関連性がある１つ以上の多型を有するＬＤ中）にあり、したがって、診断のために使用さ
れる、原因となる／関連性のある（１種以上の）ＳＮＰと同じ状態を診断するために有用
であり得る多型の例として、原因となる／関連性のあるＳＮＰと同じ遺伝子領域、タンパ
ク質コード領域またはｍＲＮＡ転写物コード領域の中の他のＳＮＰ、原因となる／関連性
のあるＳＮＰと同じエクソンまたは同じイントロンの中の他のＳＮＰ、原因となる／関連
性のあるＳＮＰと同じハプロタイプブロック中の他のＳＮＰ、原因となる／関連性のある
ＳＮＰと同じ遺伝子間領域中の他のＳＮＰ、原因となる／関連性のあるＳＮＰを有する遺
伝子の外側ではあるがそれに近いＳＮＰ（例えば、遺伝子の境界の５’側または３’側の
いずれかの６ｋｂ以内）が挙げられる。そのような有用なＬＤ  ＳＮＰは、例えば、表３
に開示されるＳＮＰの間から選択され得る。
【０２８８】
ヒトのゲノムにおける連鎖不均衡は、以下の文献で総説されている
【０２８９】
【数１】
2020096637.tif 000002
【０２９０】
【数２】
2020096637.tif 000003
【０２９１】
上記で考察されるように、本発明の一局面は、照合されたＳＮＰとＬＤにあり、個体が
スタチン処置から利益を受ける可能性を決定するための有効なマーカーとして使用され得
るＳＮＰ、または個体が、ＣＶＤを有するかもしくは発症する、増大もしくは低下した危
険性を有するかどうかに関する。本明細書で使用される場合、用語「照合されたＳＮＰ」
とは、遺伝子型特定の結果および分析、または本願において記載される作業実施例に例示
されるとおりの他の適切な実験法を使用して、スタチン応答（特に、ＣＶＤの危険性を低
下させるために）と関連することが見いだされたＳＮＰを指す。本明細書で使用される場
合、用語「ＬＤ  ＳＮＰ」とは、本願において記載される計算法の下で「照合されたＳＮ
Ｐ」とそれらがＬＤにあることに起因して、スタチン応答、または増大したもしくは低下
したＣＶＤの危険性と関連したＳＮＰとして特徴付けられたＳＮＰを指す。以下に、出願
人は、当業者が、特定のＳＮＰが照合されたＳＮＰとＬＤにあるかを決定し得る計算法を
記載する。そのパラメーターｒ２は、マーカー間の連鎖不均衡の程度を特徴付けるために
、遺伝学分野において一般に使用されている（Ｈｕｄｓｏｎ，２００１）。本明細書で使
用される場合、用語「〜とＬＤにある」とは、照合されたＳＮＰを用いて、パラメーター
（例えば、ｒ２）の閾（ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ）を上回って測定される特定のＳＮＰを指す
。
【０２９２】
現在、ある集団から得られた染色体のサンプルにおいて遺伝子の改変を直接観察するこ
とは、通常行われていることである。マーカーＡおよびＢについて、同じ染色体上に位置
する２つの遺伝子マーカーにおいて、遺伝子型のデータを有すると仮定する。さらに、２
つの対立遺伝子が、これらの２つのマーカーの各々において分離しており、その結果、対
立遺伝子Ａ１およびＡ２がマーカーＡにおいて見出され得、そして、対立遺伝子Ｂ１およ
びＢ２がマーカーＢにおいて見出され得ると仮定する。また、これらの２つのマーカーが
、ヒトの常染色体上にあると推定する。特定の個体について試験し、そして、これらの対
立遺伝子が、両方のマーカーにおいてヘテロ接合性であることを見出し、その結果、その
２つのマーカーの遺伝子型がＡ１Ａ２Ｂ１Ｂ２である場合、２つの可能な構成が存在する
：問題の個体が、１つの染色体上に対立遺伝子Ａ１Ｂ１を有し得、そして、残りの染色体
上に対立遺伝子Ａ２Ｂ２を有し得る；あるいは、個体は、一方の染色体上に対立遺伝子Ａ
１Ｂ２を有し得、そして、もう一方の染色体上に対立遺伝子Ａ２Ｂ１を有し得る。染色体
上の対立遺伝子の配列は、ハプロタイプと呼ばれる。この例において、個体は、ハプロタ
イプＡ１Ｂ１／Ａ２Ｂ２またはＡ１Ｂ２／Ａ２Ｂ１を有し得る（より完全な説明について
は、ＨａｒｔｌおよびＣｌａｒｋ（１９８９）を参照のこと）。連鎖平衡の概念は、ハプ
ロタイプの頻度を、対立遺伝子の頻度に対して関連付ける。
【０２９３】
個体のサンプルが、より大きな集団から選択されると推定する。各々が２つの対立遺伝
子を有する上記２つのマーカーを考慮すると、以下の４つの可能なハプロタイプが存在す
る：Ａ１Ｂ１、Ａ１Ｂ２、Ａ２Ｂ１およびＡ２Ｂ２。以下の式を用いて、これらの４つの
ハプロタイプの頻度を表す：
Ｐ１１＝ｆｒｅｑ（Ａ１Ｂ１）                    （１）
Ｐ１２＝ｆｒｅｑ（Ａ１Ｂ２）                    （２）
Ｐ２１＝ｆｒｅｑ（Ａ２Ｂ１）                    （３）
Ｐ２２＝ｆｒｅｑ（Ａ２Ｂ２）                    （４）。
【０２９４】
２つのマーカーにおける対立遺伝子の頻度は、異なるハプロタイプの頻度の合計であり
、単一のマーカーの対立遺伝子の頻度を２つのマーカーのハプロタイプの頻度に対して関
連付ける、類似の式のセットを記述することは簡単である：
ｐ１＝ｆｒｅｑ（Ａ１）＝Ｐ１１＋Ｐ１２            （５）
ｐ２＝ｆｒｅｑ（Ａ２）＝Ｐ２１＋Ｐ２２            （６）
ｑ１＝ｆｒｅｑ（Ｂ１）＝Ｐ１１＋Ｐ２１            （７）
ｑ２＝ｆｒｅｑ（Ｂ２）＝Ｐ１２＋Ｐ２２            （８）。
【０２９５】
各マーカーにおける４つのハプロタイプの頻度と、対立遺伝子の頻度とは、合計して１
の頻度にならなければならないことに注意されたい：
Ｐ１１＋Ｐ１２＋Ｐ２１＋Ｐ２２＝１                （９）
ｐ１＋ｐ２＝１                                （１０）
ｑ１＋ｑ２＝１                                （１１）。
【０２９６】
２つのマーカーにおける対立遺伝子の間に相関がない場合、ハプロタイプの頻度は、複
合対立遺伝子の積に近似することを予想する。したがって、
【０２９７】
【数４】
2020096637.tif 000004
【０２９８】
となる。
【０２９９】
これらの近似式（１２）〜（１５）は、２つのマーカーの間に独立した組み合わせが存
在する、すなわち、２つのマーカーにおける対立遺伝子は、一緒に、不規則に生じる、と
いう連鎖平衡の概念を表す。これらは、近似値として表される。なぜならば、連鎖平衡お
よび連鎖不均衡は、代表的には、染色体のサンプルの特性と考えられる概念であり；した
がって、これらは、サンプル収集のプロセスに起因して、確率変動に対して感度が高いか
らである。経験的に、多くの対の遺伝子マーカーが、連鎖平衡であるが、確実に、全ての
対が連鎖平衡であるわけではない。
【０３００】
上記の連鎖平衡の概念を確立したので、出願人は、連鎖不均衡（ＬＤ）の概念を説明し
得る。ＬＤは、連鎖平衡からの逸脱である。Ａ１Ｂ１ハプロタイプの頻度が、（１２）に
おいて数学的に記述された連鎖平衡の仮定の下のＡ１およびＢ１についての対立遺伝子の
積に近似するので、連鎖平衡からの偏差の量についての単純な指標は、これら２つの量に
おける差、Ｄ
Ｄ＝Ｐ１１−ｐ１ｑ１                          （１６）
であり、Ｄ＝０は、完全な連鎖平衡を示す。Ｄ＝０からの実質的な偏差は、試験される染
色体のサンプルにおけるＬＤを示す。Ｄがとり得る最大値および最小値を含めた、Ｄの多
くの特性が、Ｌｅｗｏｎｔｉｎ（１９６４）において考察される。数学的には、基本的な
代数学を用いて、Ｄがハプロタイプの観点だけから記述され得ることが示され得る：
Ｄ＝Ｐ１１Ｐ２２−Ｐ１２Ｐ２１                  （１７）。
【０３０１】
Ｄを二乗し、その後、Ａ１、Ａ２、Ｂ１およびＢ２の対立遺伝子の頻度の積で割ること
によってＤを変換すると、その結果得られるｒ２と呼ばれる量は、統計学において一般に
使用されるピアソンの相関係数の二乗と等価である（例えば、Ｈｏｅｌ，１９５４）。
【０３０２】
【数５】
2020096637.tif 000005
【０３０３】
Ｄについて、０に近いｒ２の値は、サンプルセットにおいて試験される２つのマーカー
間の連鎖平衡を示す。ｒ２の値が増加するにつれて、これら２つのマーカーは連鎖不均衡
であるといわれる。ｒ２がとり得る値の範囲は、０〜１である。ｒ２＝１のとき、これら
２つのマーカーにおける対立遺伝子の間には完全な相関が存在する。
【０３０４】
さらに、上述の量はサンプル特異的なものである。従って、研究されるサンプルに特異
的な表記を公式化する必要がある。ここで考察されるアプローチにおいて、主要な関心と
なるのは以下の３つの型のサンプルである：（ｉ）疾患に関連する表現型により影響を受
ける個体からの染色体のサンプル（症例）、（ｉｉ）疾患に関連する表現型により影響を
受けない個体から得られた染色体のサンプル（対照）、ならびに（ｉｉｉ）ハプロタイプ
の構築およびペアワイズの連鎖不均衡の計算のために使用される標準的なサンプルセット
。以下に記載される方法の展開において使用される対立遺伝子の頻度について、症例また
は対照のいずれかのサンプルセットを示すために、さらなるサブスクリプトが追加される
。
【０３０５】
ｐ１，ｃｓ＝ｆｒｅｑ（症例におけるＡ１）                （１９）
ｐ２，ｃｓ＝ｆｒｅｑ（症例におけるＡ２）                （２０）
ｑ１，ｃｓ＝ｆｒｅｑ（症例におけるＢ１）                （２１）
ｑ２，ｃｓ＝ｆｒｅｑ（症例におけるＢ２）                （２２）
同様に、
ｐ１，ｃｔ＝ｆｒｅｑ（対照におけるＡ１）                （２３）
ｐ２，ｃｔ＝ｆｒｅｑ（対照におけるＡ２）                （２４）
ｑ１，ｃｔ＝ｆｒｅｑ（対照におけるＢ１）                （２５）
ｑ２，ｃｔ＝ｆｒｅｑ（対照におけるＢ２）                （２６）。
【０３０６】
ロバストな連鎖不均衡の計算には、十分に容認されるサンプルセットが必要であるので
、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＨａｐＭａｐ  Ｐｒｏｊｅｃｔ（Ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎ
ａｔｉｏｎａｌ  ＨａｐＭａｐ  Ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ  ２００３，２００５；Ｔｈｏｒ
ｉｓｓｏｎら、２００５；ＭｃＶｅａｎら、２００５）から得られるデータが、ペアワイ
ズのｒ２値の計算のために使用され得る。実際、国際ＨａｐＭａｐプロジェクトのために
遺伝子型決定されたサンプルは、観察される遺伝的バリエーションのパターンから、十分
な数の染色体が試験して有意義かつロバストな結論を導くように、種々のヒト部分集団か
らの代表例として選択された。Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａ  ＨａｐＭａｐ  Ｐｒｏｊｅｃ
ｔのウェブサイト（ｈａｐｍａｐ．ｏｒｇ）は、プロジェクトの説明、利用された方法お
よび試験されたサンプルを含む。このようなデータ中に存在するパターンの意味を得るた
めに経験的なデータを試験することも有用である。
【０３０７】
ハプロタイプの頻度は、上記の式（１８）においては明白な独立変数であった。しかし
、２マーカーのハプロタイプの頻度を知るためには、位相が二重ヘテロ接合性サンプルに
ついて決定されることを必要とする。試験されるデータにおいて位相が未知であるとき、
遺伝子型データから位相を推定するために種々のアルゴリズムが使用され得る。この問題
は、以前に考察されており、その考察においては、Ａ１Ａ２Ｂ１Ｂ２の２つのＳＮＰ遺伝
子型を有する二重ヘテロ接合性の個体は、以下の２つの異なる染色体セットのうちの１つ
を有し得る：Ａ１Ｂ１／Ａ２Ｂ２またはＡ１Ｂ２／Ａ２Ｂ１。ハプロタイプの頻度を推定
するための１つのこのようなアルゴリズムは、Ｄｅｍｐｓｔｅｒら（１９７７）によって
最初に公式化された、期待値最大化（ＥＭ）アルゴリズムである。このアルゴリズムは、
しばしば、遺伝子型データからハプロタイプの頻度を推定するために、遺伝学において使
用される（例えば、ＥｘｃｏｆｆｉｅｒおよびＳｌａｔｋｉｎ、１９９５；Ｔｒｅｇｏｕ
ｅｔら、２００４）。２つのＳＮＰについての場合がここで検査されているが、ＥＭアル
ゴリズムは、対立遺伝子の頻度とサンプルサイズとが小さ過ぎないという条件で、誤差が
ほとんどないということに注意すべきである。ｒ２値に対するインパクトは、代表的には
無視できる。
【０３０８】
相関する遺伝子マーカーは情報を共有するので、疾患に関連するＳＮＰマーカーを用い
たＬＤにおけるＳＮＰマーカーの照合もまた、疾患の関連を検出するために十分な検出力
を有し得る（ＬｏｎｇおよびＬａｎｇｌｅｙ、１９９９）。疾患に関連する対立遺伝子を
直接見出す検出力と、疾患との関連性を間接的に検出する検出力との間の関係性は、Ｐｒ
ｉｔｃｈａｒｄおよびＰｒｚｅｗｏｒｓｋｉ（２００１）によって調査された。真っ直ぐ
に向かう（ｓｔｒａｉｇｈｔ−ｆｏｒｗａｒｄ）偏差において、疾患に関連する遺伝子座
と比較して、サンプルサイズが係数
【０３０９】
【数６】
2020096637.tif 000006
【０３１０】
（式（１８）の逆数）によって増加される場合、疾患に関連する遺伝子座と連鎖不均衡で
あるマーカーの遺伝子座において疾患との関連性を間接的に検出する検出力は、疾患に関
連する遺伝子座において疾患との関連性を直接検出する検出力とほぼ同じであることが示
され得る。
【０３１１】
従って、Ｎ個のサンプルを有する実験を用いて、疾患との関連性を間接的に検出する検
出力を計算した場合、（実際の疾患に感受性のある遺伝子座において）疾患との関連性を
直接検出するのと等価な検出力は、およそｒ２Ｎ個のサンプルを用いる実験を必要とする
。検出力、サンプルサイズおよび連鎖不均衡の間のこの基本的な関係性を用いて、疾患状
態に直接関連するＳＮＰマーカーと連鎖不均衡状態にある遺伝子型決定マーカーが、疾患
との関連性を間接的に検出する十分な検出力を有するかどうかを決定する際に有用なｒ２
閾値を導出し得る。
【０３１２】
間接的なプロセスによる疾患に関連するマーカーを検出する検出力の導出を開始するた
めに、以下のように有効な染色体サンプルサイズを規定する：
【０３１３】
【数７】
2020096637.tif 000007
【０３１４】
上記式において、ＮｃｓおよびＮｃｔは、それぞれ、二倍体の症例および対照の数であ
る。この式は、症例と対照の数が等価ではない状況を扱うために必要となる。症例と対照
のサンプルサイズが等しい場合、すなわち、Ｎｃｓ＝Ｎｃｔ＝Ｎである場合、染色体の有
効数の値は、予想通り、単に、ｎ＝２Ｎである。検出力を、有意性レベルαについて計算
させる（その結果、αを下回る従来のＰ値が、統計的に有意であるとみなされる）。標準
的なガウス分布の関数を
【０３１５】
【数８】
2020096637.tif 000008
【０３１６】
として定義する。数学的には、
【０３１７】
【数９】
2020096637.tif 000009
【０３１８】
である。あるいは、以下の誤差関数表記（Ｅｒｆ）
【０３１９】
【数１０】
2020096637.tif 000010
【０３２０】
がまた使用され得る。
【０３２１】
例えば、Φ（１．６４４８５４）＝０．９５である。ｒ２の値は、間接的な照合により
疾患との関連性を検出する検出力の予め特定された最小量を得るために導出され得る。Ｌ
Ｄ  ＳＮＰマーカーが、疾患に関連する対立遺伝子を有するものであり得、それゆえ、こ
のアプローチが、全ての間接的なプロセスによる検出力の結果が少なくとも照合したＳＮ
Ｐマーカーと同程度に大きいと予測されるような、下界モデルを構成することに注意され
たい。
【０３２２】
βにより、本当に疾患に関連するマーカーを検出しない誤り率を示す。従って、１−β
は、統計学的な検出力の古典的な定義である。Ｐｒｉｔｃｈａｒｄ−Ｐｚｒｅｗｏｒｓｋ
ｉの結果をサンプルサイズへと代入すると、αの有意性レベルにおいて疾患との関連性を
検出する検出力は、以下の近似
【０３２３】
【数１１】
2020096637.tif 000011
【０３２４】
により与えられ、上記式において、Ｚｕは、ｕ（ｕ∈（０，１））において評価した標準
的な正規累積分布の逆数である。Ｚｕ＝Φ−１（ｕ）（ここで、Φ（Φ−１（ｕ））＝Φ
−１（Φ（ｕ））＝ｕである）。例えば、α＝０．０５に設定し、従って、１−α／２＝
０．９７５である場合、Ｚ０．９７５＝１．９５９９６が得られる。次に、Ｔの最小検出
力の閾値に等しい検出力を設定し、
【０３２５】
【数１２】
2020096637.tif 000012
【０３２６】
そして、ｒ２について解くと、以下の閾値ｒ２が得られる：
【０３２７】
【数１３】
2020096637.tif 000013
【０３２８】
あるいは、
【０３２９】
【数１４】
2020096637.tif 000014
【０３３０】
ｒ２が、照合ＳＮＰと、この照合ＳＮＰと種々のレベルのＬＤにある他の多数のＳＮＰ
との間で計算されると仮定する。閾値
【０３３１】
【数１５】
2020096637.tif 000015
【０３３２】
は、照合ＳＮＰと、潜在的なＬＤ  ＳＮＰとの間の連鎖不均衡の最小値であり、その結果
、ＬＤ  ＳＮＰは、依然として、疾患との関連性を検出するためのＴ以上の検出力を保持
する。例えば、ＳＮＰ  ｒｓ２００がケースコントロールの疾患−関連性研究において遺
伝子型決定され、ＳＮＰ  ｒｓ２００が疾患の表現型と関連することが見出されると仮定
する。さらに、１，０００個の症例の染色体においては、少数の対立遺伝子の頻度が１６
％であると見出され、１，０００個の対照の染色体においては、少数の対立遺伝子の頻度
が１０％であると見出されたと仮定する。これらの測度を考慮すると、０．０５の有意性
レベルにおいて疾患との関連性を検出する検出力は、極めて高い、すなわち、対立遺伝子
関連性試験を用いて、およそ９８％であったことを、実験前に、推測し得る。式（３２）
を適用すると、ｒ２の最小値を計算して、疾患との関連性を間接的に評価し、検出力の閾
値レベルについて、ＳＮＰ  ｒｓ２００における少数の対立遺伝子が、本当に疾患に対す
る素因であると考えることができる。検出力の閾値レベルを８０％に設定するとき、
【０３３３】
【数１６】
2020096637.tif 000016
【０３３４】
＝０．４８９は、上記のものと同じ有意性レベルおよび染色体の数を与える。従って、ｒ
ｓ２００が０．４８９よりも大きいペアワイズのｒ２値を有するあらゆるＳＮＰは、８０
％より大きい疾患との関連性を検出する検出力を有すると期待される。さらに、この結果
は、ＬＤ  ＳＮＰが、照合ＳＮＰ  ｒｓ２００との連鎖不均衡によってのみ疾患に関連付
けられるような保存的なモデルを考慮する。
【０３３５】
（補定）
ＳＮＰの遺伝子型は、実際に、直接、遺伝子型特定される必要性がなしに、公知のハプ
ロタイプ情報を使用することによって補定され得る（「補定（ｉｍｐｕｔａｔｉｏｎ）」
といわれる）。補定は、「失われている」データ（失われている個々の遺伝子型（対立遺
伝子）もしくは失われているＳＮＰおよび付随する遺伝子型のいずれか）（これらは、直
接には遺伝子型特定されていない（すなわち、アッセイされた））を提供するためのプロ
セスである。補定は、上記失われている遺伝子型を特定の遺伝子型特定されていないＳＮ
Ｐへと推定することによって、これらの遺伝子型特定されていないＳＮＰについての疾患
関連性を同定するために特に有用である。上記プロセスは、ＬＤと類似の情報を使用する
が、相決定（ｐｈａｓｉｎｇ）および補定プロセスは、同時に複数のＳＮＰからの情報（
相決定されたハプロタイプ）を使用するので、上記遺伝子型を推定し、高い同定可能な正
確性を達成することができる。遺伝子型情報（例えば、Ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎ
ａｌ  ＨａｐＭａｐ  Ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ、ＮＣＢＩ、ＮＬＭ、ＮＩＨによるＨａｐＭ
ａｐプロジェクトから）は、ハプロタイプの相を推定し、遺伝子型を、所定の個体もしく
はサンプルセットにおいて直接遺伝子型特定されないＳＮＰに関して（例えば、疾患関連
性研究に関して）補定するために使用され得る。一般に、補定は、疾患関連性に関して試
験されるべき潜在的ＳＮＰの遺伝子型が、複数の個体において決定された参照のデータセ
ット（例えば、ＨａｐＭａｐにおいて）を使用し；上記参照のデータセットにおける個体
は、次いで、ハプロタイプが相決定される。この相決定は、独立したプログラム（例えば
、ｆａｓｔＰＨＡＳＥ（Ｓｈｅｅｔ  ａｎｄ  Ｓｔｅｐｈｅｎｓ，  Ａｍ  Ｊ  Ｈｕｍ  
Ｇｅｎｅｔ（２００６）  ７６：６２９−６４４））もしくは組み合わせプログラム（例
えば、上記相決定および上記補定の両方を行うＢＥＡＧＬＥ）で行われ得る。上記参照の
相決定されたハプロタイプおよびプロセスは、他の機構の中でも、上記ＨａｐＭａｐの個
々の両親の子供を使用してチェックされ得る。上記参照の相決定されたハプロタイプがい
ったん作られると、遺伝子型特定されたＳＮＰもしくは直接遺伝子型特定されなかったＳ
ＮＰの完全なセットに関するさらなる個体の補定が、次いで、進められ得る。上記Ｈａｐ
Ｍａｐデータセットは、上記参照のデータセットとして特に有用であるが、他のデータセ
ットも使用され得る。上記補定が、上記関連性研究において個体についての新たな付随し
た相決定されたハプロタイプを作りだし、これらはゲノム領域内に他のＳＮＰを含むので
、これらの遺伝子型特定されていないが、補定されたＳＮＰはまた、疾患関連性（もしく
は他の形質）について試験され得る。ハプロタイプの相推定のための特定の例示的方法お
よび失われている遺伝子型の補定は、ＢＥＡＧＬＥ遺伝学分析プログラムを利用する（Ｂ
ｒｏｗｎｉｎｇ，  Ｈｕｍ  Ｇｅｎｅｔ  （２００８）１２４：４３９−４５０）。
【０３３６】
従って、遺伝子型が補定されるＳＮＰは、これらのＳＮＰが直接遺伝子型特定されない
としても、疾患もしくは他の形質との関連性について試験され得る。遺伝子型が補定され
る上記ＳＮＰは、上記参照のデータベース（例えば、ＨａｐＭａｐ個体であるが、彼らは
、特定の個体のもしくはサンプルセットにおいて（例えば、特定の疾患関連研究において
）直接遺伝子型特定されない）において利用可能な遺伝子型データを有する。
【０３３７】
参照のデータセット（例えば、ＨａｐＭａｐ）を使用して、研究において直接遺伝子型
特定されないＳＮＰの遺伝子型を補定することに加えて、補定は、研究において直接遺伝
子型特定されたが、上記遺伝子型が、いくつかの理由で（例えば、それらが品質管理に合
格しなかったことが理由で）上記個体のうちのいくらかもしくは大部分において失われて
いるＳＮＰの遺伝子型を提供し得る。補定はまた、異なるセットのＳＮＰが遺伝子型特定
されて、完全なメタ分析を構築した複数の研究からの遺伝子型特定の結果を組み合わせる
ために使用され得る。例えば、複数の異なる研究から遺伝子型特定されかつ補定された、
遺伝子型特定されたＳＮＰの結果は、組み合わされ得、そして、その重複するＳＮＰ遺伝
子型（例えば、１つの研究において遺伝子型特定されたか、別の研究において補定された
か、または両方の研究において補定もしくは両方の研究において遺伝子型特定された）は
、上記研究のすべてにわたって分析され得る（Ｂｒｏｗｎｉｎｇ，  Ｈｕｍ  Ｇｅｎｅｔ
（２００８）  １２４：４３９−４５０）。
【０３３８】
補定（ならびに上記ＢＥＡＧＬＥプログラム）の概説に関しては、Ｂｒｏｗｎｉｎｇ，
「Ｍｉｓｓｉｎｇ  ｄａｔａ  ｉｍｐｕｔａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｈａｐｌｏｔｙｐｅ  
ｐｈａｓｅ  ｉｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｆｏｒ  ｇｅｎｏｍｅ−ｗｉｄｅ  ａｓｓｏｃｉａｔ
ｉｏｎ  ｓｔｕｄｉｅｓ」，  Ｈｕｍ  Ｇｅｎｅｔ  （２００８）  １２４：４３９−４
５０およびＢｒｏｗｎｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  「Ａ  ｕｎｉｆｉｅｄ  ａｐｐｒｏａｃｈ
ｔｏ  ｇｅｎｏｔｙｐｅ  ｉｍｐｕｔａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｈａｐｌｏｔｙｐｅ−ｐｈ
ａｓｅ  ｉｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｆｏｒ  ｌａｒｇｅ  ｄａｔａ  ｓｅｔｓ  ｏｆ  ｔｒｉ
ｏｓ  ａｎｄ  ｕｎｒｅｌａｔｅｄ  ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｓ」，  Ａｍ  Ｊ  Ｈｕｍ  
Ｇｅｎｅｔ．（２００９）  Ｆｅｂ；８４（２）：２１０−２３（これらの各々は、その
全体が本明細書に参考として援用される）を参照のこと。
【０３３９】
特定のＳＮＰの、スタチン応答もしくは疾患表現型（例えば、ＣＶＤ）に関する寄与も
しくは関連性は、本発明のＳＮＰが特定の遺伝子型の結果として、スタチン処置に応答し
て検出可能な形質（例えば、低下したＣＶＤ（特に、ＣＨＤ（例えば、ＭＩ）の危険性）
を発現する個体、または個体の遺伝子型がその遺伝子型を有しない個体と比較して、後に
検出可能な形質を発症する増大したもしくは低下した危険に彼らを置く、その個体を同定
し得る優れた診断試験を開発するために使用されることを可能にする。本明細書で記載さ
れる場合、診断は、単一のＳＮＰもしくはＳＮＰの群に基づき得る。複数のＳＮＰの合わ
された検出は、（例えば、表１および／もしくは表２に提供されるＳＮＰのうちの２個、
３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個
、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２４個、２５個、３０個、３２個
、４８個、５０個、６４個、９６個、１００個、もしくはその間の任意の他の数、または
それより多い数）は、代表的には、正確な診断の確率を増大させる。例えば、ＣＶＤと相
関することが公知の単一のＳＮＰの存在は、個体がＣＶＤを有するかもしくはＣＶＤを発
症する危険にある確率が２０％であることを示し得るのに対して、５個のＳＮＰ（その各
々は、ＣＶＤと相関する）の検出は、個体がＣＶＤを有するかもしくはＣＶＤを発症する
危険にある確率が８０％であることを示し得る。診断もしくは素因スクリーニングの正確
性をさらに増すために、本発明のＳＮＰの分析は、他の多型もしくはＣＶＤの他の危険因
子（例えば、疾患症状、病理的特徴、家族歴、食事、環境因子、もしくはライフ・スタイ
ル因子）の分析と組み合わされ得る。
【０３４０】
本発明は、一般に、スタチン処置から利益を得る個体もしくはＣＶＤを発症する危険に
ある（もしくはより少ない危険にある）個体の絶対的な同定を提供することは意図しない
が、むしろスタチン治療に応答する、または統計的に有意な関連結果に基づいて、ＣＶＤ
を発症する、特定の増大した（もしくは低下した）程度もしくは可能性を示すことを意図
することは、ＣＶＤの処置もしくは診断の当業者によって理解される。しかし、この情報
は、例えば、個体を、彼らの医師によって処方された場合に彼らのスタチンレジメンに従
うように促して（たとえスタチン治療を維持するという利益が、明白に明らかであるとは
限らないにしても、これにより、しばしば、処方されたスタチン処置の遵守の不足をもた
らす）、予防処置を開始するために、または１個以上の重要なＳＮＰもしくはＳＮＰハプ
ロタイプを有する個体が警告サイン（例えば、重大でない臨床的症状）を予見することを
可能にするために、もしくは、初期ステージで状態を同定し処置を始めるため、計画され
た身体検査を定期的に行って、その状態の出現をモニターするために、使用され得る場合
には、極めて価値がある。特に、時間通りに処置されない場合に、極めて衰弱するかもし
くは致死的である疾患では、潜在的素因の知識は、たとえこの素因が絶対的ではないにし
ても、処置効力に非常に重大な様式で寄与する可能性がある。
【０３４１】
本発明の診断技術は、種々の方法論を使用して、試験被験体が、検出可能な形質を発症
する増大したもしくは低下した危険性と関連するＳＮＰもしくはＳＮＰの組み合わせを有
するかどうか、または上記個体が、特定の多型／変異の結果として検出可能な形質に罹患
しているかどうかを決定し得る（例えば、ハプロタイプ決定のために個々の染色体の分析
を可能にする方法、家族研究、単一精子のＤＮＡ分析、もしくは体細胞ハイブリッドを含
む）。本発明の診断を使用して分析される形質は、ＣＶＤもしくは薬物応答に関する病理
もしくは障害において一般に観察される任意の検出可能な形質であり得る。
【０３４２】
本発明の別の局面は、個体が、１つ以上の形質を発症する危険性がある（または危険性
が低い）かどうか、または、個体が、特定の形質が原因となる対立遺伝子もしくは形質が
影響を与える対立遺伝子を保有する結果として、１つ以上の形質を発現するかどうかを決
定する方法に関連する。これらの方法は一般に、個体から核酸サンプルを得る工程、およ
び、この核酸サンプルをアッセイして、１つ以上のＳＮＰ位置にどのヌクレオチドが存在
するかを決定する工程を包含し、ここで、アッセイされるヌクレオチドは、形質を発症す
る危険性の増加もしくは減少の指標、または、個体が、特定の形質が原因となる対立遺伝
子もしくは形質が影響を与える対立遺伝子を保有する結果として、１つ以上の形質を発現
することの指標である。
【０３４３】
別の実施形態において、本発明のＳＮＰ検出試薬を用いて、個体が、遺伝子発現（集合
的に、細胞もしくは体液の「遺伝子応答」）のレベル（例えば、サンプル中のｍＲＮＡも
しくはタンパク質の濃度など）またはパターン（例えば、発現の反応速度論、分解速度、
安定性プロフィール、Ｋｍ、Ｖｍａｘなど）に影響を及ぼす、１つ以上のＳＮＰ対立遺伝
子を有するかどうかを決定する。このような決定は、（例えば、核酸アレイ、ＲＴ−ＰＣ
Ｒ、ＴａｑＭａｎアッセイもしくは質量分析を用いることによって）ｍＲＮＡもしくはタ
ンパク質の発現をスクリーニングすること、個体において変更された発現を有する遺伝子
を同定すること、変更された発現を有する遺伝子の発現に影響を与え得る、表１および／
もしくは表２に開示されるＳＮＰの遺伝子型（例えば、変更された発現を有する遺伝子内
および／もしくはその周囲にあるＳＮＰ、調節／制御領域にあるＳＮＰ、変更された発現
を有する遺伝子の発現に影響を与え得る経路に関与する他の遺伝子内および／もしくはそ
の周囲にあるＳＮＰ、または、遺伝子型が特定され得る全てのＳＮＰ）を特定すること、
ならびに、ＳＮＰ遺伝子型を変更された遺伝子発現と相関させることによって達成され得
る。この様式において、特定のＳＮＰ部位における特定のＳＮＰ対立遺伝子は、遺伝子発
現に影響を与えると同定され得る。
【０３４４】
（治療剤、薬理ゲノム学、および薬物開発）
（治療法および組成物）
本発明の特定の局面において、個体の核酸において、本発明によって提供される１種以
上のＳＮＰをアッセイする（すなわち、試験する）方法、および上記個体が治療剤もしく
は予防剤から利益を受け得ることが示された上記ＳＮＰ（複数可）に存在する対立遺伝子
（複数可）に基づいて、上記治療剤もしくは予防剤を上記個体に投与する方法が提供され
る。
【０３４５】
本発明のさらなる局面において、個体の核酸において、本発明によって提供される１種
以上のＳＮＰをアッセイする方法、および診断剤もしくは診断手順が、上記個体において
正当と理由づけられることが示されたＳＮＰ（複数可）に存在する対立遺伝子（複数可）
に基づいて、上記診断剤（例えば、画像化剤）を投与するか、または上記個体にさらなる
診断手順を別の方法で実行する方法が提供される。
【０３４６】
本発明のさらに他の局面において、治療剤（例えば、低分子薬物、抗体、ペプチド、ア
ンチセンスもしくはＲＮＡｉ核酸分子など）、および上記治療剤を、本発明によって提供
される１種以上のＳＮＰについて試験された個体に投与するための指示のセットを含む薬
学的パックが提供される。
【０３４７】
（薬理ゲノム学）
本発明は、特定の治療剤もしくは薬学的化合物、またはこのような化合物のクラスに対
して、特定のＳＮＰ対立遺伝子もしくはハプロタイプを有する被験体の薬理ゲノム学を評
価するための方法を提供する。薬理ゲノム学は、臨床的に有意な遺伝性のバリエーション
（例えば、ＳＮＰ）が、影響を受けた人における変化した薬物の性質および／または異常
作用に起因する薬物に対する応答において機能する役割を扱う。例えば、Ｒｏｓｅｓ、Ｎ
ａｔｕｒｅ  ４０５、８５７−８６５（２０００）；Ｇｏｕｌｄ  Ｒｏｔｈｂｅｒｇ、Ｎ
ａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １９、２０９−２１１（２００１）；Ｅｉｃ
ｈｅｌｂａｕｍ、Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２３（１０
−１１）：９８３−９８５（１９９６）；およびＬｉｎｄｅｒ、Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．４
３（２）：２５４−２６６（１９９７）を参照のこと。こららのバリエーションの臨床結
果は、代謝における個々のバリエーションの結果として、特定の個体における治療用薬物
の重篤な毒性、または特定の個体における薬物の治療不全を生じ得る。従って、個体のＳ
ＮＰ遺伝子型は、治療用化合物が身体に作用する様式、または身体がその化合物を代謝す
る様式を決定し得る。例えば、薬物代謝酵素におけるＳＮＰは、これらの酵素の活性に影
響を与え得、これは次々に薬物作用の強度および期間の両方、ならびに薬物代謝および薬
物浄化に影響を与え得る。
【０３４８】
薬物代謝酵素、薬物輸送体、製剤用のタンパク質、および他の薬物標的におけるＳＮＰ
の発見は、なぜ数名の患者が期待された薬物効果を得ず、過度の薬物効果を示すのか、ま
たはなぜ標準的な薬物投薬量から重篤な毒性を受けるのかを説明してきた。ＳＮＰは、代
謝の速い人（ｅｘｔｅｎｓｉｖｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｚｅｒ）の遺伝子型、および代謝の
遅い人（ｐｏｏｒ  ｍｅｔａｂｏｌｉｚｅｒ）の表現型において発現し得る。従って、Ｓ
ＮＰは、タンパク質の対立遺伝子改変体をもたらし得、その改変体において、ある集団の
１以上のタンパク質機能が、別の集団におけるタンパク質機能と異なる。従って、ＳＮＰ
およびコードされる改変体ペプチドは、処置様式に影響を与え得る遺伝的素因を確認する
ための標的を提供する。例えば、リガンドベースの処置において、ＳＮＰは、リガンド結
合においてほぼ活性なアミノ末端細胞外ドメインおよび／またはレセプターの他のリガン
ド結合領域に対する上昇を与え得、それによって、その後のタンパク質活性化に影響を与
える。従って、リガンド投薬量は、必然的に特定のＳＮＰ対立遺伝子もしくはハプロタイ
プを含む所定の集団内の治療効果を最大化するように修正される。
【０３４９】
遺伝子タイピング（ｇｅｎｏｔｙｐｉｎｇ）の代替として、代替のＳＮＰ対立遺伝子に
よってコードされる改変アミノ酸配列を含む特定の改変体タンパク質が同定され得る。従
って、個体の薬理ゲノム的特徴付けは、個々のＳＮＰ遺伝子型に基づく予防的用途または
治療的用途のために有効な化合物およびそのような化合物の有効投薬量の選択を可能にし
、それによって、治療の有効性を増強および最適化する。さらに、特定のＳＮＰ／ハプロ
タイプを含む組み換え細胞およびトランスジェニック動物の作製は、有効な臨床設計なら
びに処置化合物および投薬レジメンの試験を可能にする。例えば、トランスジェニック動
物は、ヒト疾患感受性遺伝子に対してオルソログな遺伝子における特定のＳＮＰ対立遺伝
子のみが異なるように作製され得る。
【０３５０】
本発明のＳＮＰの薬理ゲノム学的使用は、患者のケアのために、特に、スタチン処置へ
の個体の応答性（特に、ＣＶＤ（特に、ＣＨＤ（例えば、ＭＩ））の危険性を低下させる
ために）を予測することにおいて、およびＣＶＤ（例えば、ＣＨＤ（例えば、ＭＩ））へ
の個体の素因を予測することにおいて、いくつかの重要な利点を提供する。個体のＳＮＰ
遺伝子型に基づく、個体の薬理ゲノム学的特徴付けは、特定の薬物投与（ｍｅｄｉｃａｔ
ｉｏｎ）での処置に応答する見込みのない個体を同定し、それによって、医師が、それら
の個体へ無効な薬物投与を処方するのを回避することを可能にし得る。他方で、個体のＳ
ＮＰの遺伝子型特定は、医師が個体のＳＮＰ遺伝子型に基づいて最も有効である適切な薬
物投与および投与レジメンを選択することを可能にし得る。この情報は、薬物投与を処方
することにおいて医師の確信を増大させ、患者が彼らの薬物レジメンに従うように動機づ
ける。さらに、薬理ゲノム学は、特定の薬物もしくは薬物投与量に対して毒性および有害
反応の素因を有する患者を同定し得る。有害な薬物反応は、米国だけで１年あたり１００
，０００名を超える回避可能な死亡を引き起こし、従って、入院および死亡の重大な原因
、ならびにヘルスケアシステムに対する重大な経済的負担を表す（Ｐｆｏｓｔ  ｅｔ  ａ
ｌ．，  Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  Ａｕｇ．２０００．）。
従って、本明細書で開示されるＳＮＰに基づく薬理ゲノム学は、命を救いかつヘルスケア
コストを実質的に低下させる潜在力を有する。
【０３５１】
薬理ゲノム学は、一般に、Ｒｏｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｅｔｉ
ｃ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ  ｒｅｌｅｖａｎｔ  ｇｅｎｅｔｉ
ｃ  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ」，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ  Ｍｅｄ  ８５：２２５−
３７（２００３）においてさらに考察されている。薬理ゲノム学は、アルツハイマー病お
よび他の神経変性障害に関する場合は、Ｃａｃａｂｅｌｏｓ，「Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎ
ｏｍｉｃｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｄｅｍｅｎｔｉａ」，  Ａｎ
ｎ  Ｍｅｄ  ３４（５）：３５７−７９  （２００２）；  Ｍａｉｍｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ
．，「Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ
ｄｉｓｅａｓｅｓ」，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ４１３（１）：１１−２９（
Ｆｅｂ．２００１）；およびＰｏｉｒｉｅｒ，「Ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅ：  
ａ  ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｅｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅ
ｎｔ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ」，Ｍｏｌ  Ｄｉａｇｎ  ４（４
）：３３５−４１（Ｄｅｃ．１９９９）において考察されている。薬理ゲノム学は、心血
管障害に関する場合は、Ｓｉｅｓｔ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃ
ｓ  ｏｆ  ｄｒｕｇｓ  ａｆｆｅｃｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  
ｓｙｓｔｅｍ」，Ｃｌｉｎ  Ｃｈｅｍ  Ｌａｂ  Ｍｅｄ  ４１（４）：５９０−９（Ａｐ
ｒ．２００３）；  Ｍｕｋｈｅｒｊｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍ
ｉｃｓ  ｉｎ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅｓ」，Ｐｒｏｇ  Ｃａｒ
ｄｉｏｖａｓｃ  Ｄｉｓ  ４４（６）：４７９−９８（Ｍａｙ−Ｊｕｎ．２００２）；お
よびＭｏｏｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｐｈａｒｍａｃｏ
ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ＳＮＰ  ｅｒａ」，Ｊ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｈａｅｍｏｓ
ｔ  １（７）：１３９８−４０２（Ｊｕｌ．２００３）において考察されている。薬理ゲ
ノム学は、癌に関する場合には、ＭｃＬｅｏｄ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｃａｎｃｅｒ  ｐｈａ
ｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ：  ＳＮＰｓ，  ｃｈｉｐｓ，  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｉｎｄｉ
ｖｉｄｕａｌ  ｐａｔｉｅｎｔ」，Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｖｅｓｔ  ２１（４）：６３０−
４０（２００３）；およびＷａｔｔｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｃａｎｃｅｒ  ｐｈａｒｍ
ａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ：  ｃｕｒｒｅｎｔ  ａｎｄ  ｆｕｔｕｒｅ  ａｐｐｌｉｃａｔ
ｉｏｎｓ」，Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ  １６０３（２）：９９−１１
１（Ｍａｒ．２００３）において考察されている。
【０３５２】
（臨床試験）
本発明の特定の局面において、本明細書で開示されるＳＮＰを使用して、患者集団を、
治療剤、予防剤、もしくは診断剤の臨床試験のために同定もしくは層化する方法が提供さ
れる。
【０３５３】
例えば、本発明の一局面は、個体のＳＮＰ遺伝子型に基づいて、臨床試験のために個体
を選択すること（例えば、臨床試験に含めるための個体を選択することおよび／もしくは
個体を臨床試験内の特定の群（例えば、上記臨床試験の「アーム」）に割り当てること）
を含む。例えば、個体が薬物に陽性に応答する可能性があることを示すＳＮＰ遺伝子型を
有する個体は、上記臨床試験に含められ得るのに対して、彼らのＳＮＰ遺伝子型が、彼ら
が上記薬物に応答する可能性が低いかもしくは応答しないことを示すか、または毒性作用
もしくは他の有害反応を被る危険性にある個体は、上記臨床試験から排除され得る。この
ことは、臨床試験の安全性を改善し得るのみならず、上記臨床試験が統計学的に有意な効
力を実証する機会をも増大させ得る。さらに、異なるＳＮＰ改変体を有する患者での前向
き試験を層化して、鑑別的な薬物処置の影響が決定され得る。
【０３５４】
従って、本発明の特定の実施形態は、ヒトが臨床試験に含めるために選択され、そして
／または１種以上の本明細書で開示されるＳＮＰの存在もしくは非存在に基づいて、臨床
試験内の特定の群に割り当てられる、治療剤の臨床試験を行うための方法を提供する。特
定の実施形態において、上記治療剤は、スタチンである。
【０３５５】
特定の例示的実施形態において、本発明のＳＮＰは、彼らのＳＮＰ遺伝子型（複数可）
に基づいて、特定の治療剤（もしくは治療剤のクラス）に陽性に応答する見込みのない個
体を選択して、彼らが利益を受け得る別のタイプの薬物の臨床試験に参加させるために使
用され得る。従って、特定の実施形態において、本発明のＳＮＰは、現在の処置に適切に
応答せず、従って、新たな治療の必要性がある患者集団を同定するために使用され得る。
このことは、上記患者自身に利益を与えるのみならず、新薬の市場を示す集団の同定を可
能にすることによって製薬会社のような組織にも利益を及ぼし、これらの新薬の効力が、
これらの市場内の個体において直接臨床試験の間に試験されることを可能にする。
【０３５６】
本発明のＳＮＰ含有核酸分子はまた、改変体遺伝子の発現もしくは活性、または、コー
ドされる生成物に対して調節する化合物の効果をモニターする（特に、処置レジメンもし
くは臨床試験において）ために有用である。従って、上記遺伝子発現パターンは、上記化
合物での（特に、患者が耐性を発生させる化合物での）処置の有効性を持続させるための
インジケーターとして、ならびに毒性のインジケーターとして働き得る。上記遺伝子発現
パターンはまた、罹患した細胞の上記化合物への生理学的応答を示すマーカーとして働き
得る。よって、このようなモニタリングは、上記化合物の増大した投与もしくは上記患者
が耐性にならない代替の化合物の投与のいずれかを可能にする。
【０３５７】
さらに、本発明のＳＮＰは、以前に開発した特定の薬物が、臨床試験においてなぜ十分
に機能しなかったかを決定することにおいて有用性を有し得、そして、以前、臨床試験に
おいて十分に機能しなかった薬物から利益を得る集団のサブセットを同定し、それによっ
て以前に開発された薬物を「救い出」し、上記薬物が、これから利益を得ることができる
特定の患者集団（例えば、特定のＣＶＤ患者）に利用されるようにすることを可能にする
。
【０３５８】
（同定、スクリーニング、および治療剤の使用）
本発明のＳＮＰはまた、ＣＶＤ（特に、ＣＨＤ（例えば、ＭＩ）、もしくは脳卒中）の
新規な治療標的を同定するために使用され得る。例えば、上記疾患関連改変体を含む遺伝
子（「改変体遺伝子」）もしくはそれらの生成物、ならびにこれらの改変体遺伝子もしく
はそれらの生成物によって直接的もしくは間接的に調節されるかまたはこれらの改変体遺
伝子もしくはそれらの生成物と相互作用する遺伝子またはそれらの生成物は、例えば、上
記疾患を処置するか、または疾患の発症を予防もしくは遅らせる治療剤の開発のために標
的とされ得る。上記治療剤は、上記標的遺伝子もしくは遺伝子生成物の機能もしくはレベ
ルを調節する、例えば、低分子、タンパク質、タンパク質フラグメントもしくはペプチド
、抗体、核酸、またはそれらの誘導体もしくは摸倣物から構成され得る。
【０３５９】
本発明はさらに、ＣＶＤ、特にＣＨＤ（例えば、ＭＩ）を処置するために使用され得る
化合物または薬剤を同定するための方法を提供する。本明細書中で開示されるＳＮＰは、
治療剤の同定および／または開発のための標的として有用である。治療剤または治療用化
合物を同定するための方法は、代表的には、その薬剤または化合物がＳＮＰ含有核酸また
はコードされる産物の活性および／または発現を調節する能力をアッセイする工程、そし
てＳＮＰ含有核酸またはコードされる産物の所望でない活性または発現によって特徴付け
られる障害を処置するために使用され得る薬剤または化合物を同定する工程を包含する。
そのアッセイは、細胞ベースのシステムおよび細胞を含まないシステムで実施され得る。
細胞ベースのアッセイは、目的の核酸分子を天然に発現する細胞、または特定の核酸分子
を発現するように遺伝的に操作された組換え細胞を含み得る。
【０３６０】
ＣＶＤ患者における改変体遺伝子発現としては、例えば、ＳＮＰ含有核酸配列（例えば
、ＳＮＰを含むｍＲＮＡ転写物分子に転写され得るＳＮＰを含み、順に改変体タンパク質
に翻訳され得る遺伝子）、または１以上のＳＮＰに起因して発現が変化する正常／野生型
核酸配列（例えば、正常な転写物の発現レベルまたは発現パターンに影響を与えるＳＮＰ
を含み得る調節／制御領域）の発現のいずれかが挙げられ得る。
【０３６１】
改変体遺伝子発現のためのアッセイは、核酸レベル（例えば、ｍＲＮＡレベル）、発現
したタンパク質レベル、またはシグナル伝達経路に関連する対応化合物の直接アッセイを
含み得る。さらに、シグナル伝達経路に応じてアップレギュレートもしくはダウンレギュ
レートする遺伝子の発現もまた、アッセイされ得る。この実施形態において、これらの遺
伝子の調節領域は、レポーター遺伝子（例えば、ルシフェラーゼ）に対して作動可能に連
結され得る。
【０３６２】
改変体遺伝子発現の調節因子は、例えば、細胞が候補化合物／薬剤と接触され、そして
ｍＲＮＡの発現が決定される方法において同定され得る。候補化合物の存在下でのｍＲＮ
Ａの発現のレベルは、その候補化合物の非存在下でのｍＲＮＡの発現のレベルと比較され
る。次いで、候補化合物は、この比較に基づいて改変体遺伝子発現の調節因子として同定
され得、そして本発明の１以上のＳＮＰに起因する改変体遺伝子発現（例えば、ＳＮＰ含
有核酸の発現、または核酸分子の発現に影響を与える１以上のＳＮＰに起因する正常／野
生型核酸分子の発現の変化のいずれか）によって特徴付けられる障害（例えば、ＣＶＤ）
を処置するために使用され得る。ｍＲＮＡの発現が、候補化合物の非存在下よりもその存
在下において統計的に有意に大きい場合、その候補化合物は、核酸発現の刺激物質として
同定される。核酸発現が候補化合物の非存在下よりもその存在下において統計的に有意に
小さい場合、その候補化合物は、核酸発現のインヒビターとして同定される。
【０３６３】
本発明はさらに、標的として、改変体核酸発現を調節する遺伝子として薬物をスクリー
ニングすることを通して同定される化合物を使用して、ＳＮＰまたは関連する核酸ドメイ
ン（例えば、触媒ドメイン、リガンド／基質結合ドメイン、調節／制御領域など）または
遺伝子、あるいはコードされるｍＲＮＡ転写物を用いる処置方法を提供する。調節として
は、核酸発現のアップレギュレーション（すなわち、活性化または作動化（ａｇｏｎｉｚ
ａｔｉｏｎ））あるいはダウンレギュレーション（すなわち、抑制または拮抗化（ａｎｔ
ａｇｏｎｉｚａｔｉｏｎ））のいずれかが挙げられ得る。
【０３６４】
ｍＲＮＡ転写物およびコードされるタンパク質の発現は、野生型でも改変体でも、調節
／制御エレメント（例えば、発現を調節するプロモーターまたは転写調節因子結合ドメイ
ン）中の特定のＳＮＰ対立遺伝子に伴って個々に変更され得る。この状況において、処置
方法および化合物は、本明細書中で議論されるように、改変体調節／制御エレメントを調
節または克服し、それによって、野生型タンパク質もしくは改変体タンパク質のいずれか
の正常または健常な発現レベルを生じることを確認する。
【０３６５】
（薬学的組成物およびその投与）
本明細書中に開示される任意のスタチン応答関連タンパク質（およびコードする核酸分
子）は、ＣＶＤを処置または予防するための治療標的として用いられ得（またはそれ自体
が治療用化合物として直接用いられ得）、そして本開示は、これらの治療標的のいずれか
を標的とする（またはそれらから構成される）治療用化合物（例えば、低分子、抗体、治
療タンパク質、ＲＮＡｉおよびアンチセンス分子など）が開発されることを可能にする。
【０３６６】
一般に、治療用化合物は、類似の有用性を果たす薬剤についての受け入れられた投与形
態のいずれかによって、治療有効量で投与される。本発明の治療用化合物の実際の量、す
なわち、有効成分は、多数の要因（例えば、処置すべき疾患の重篤度、被験体の年齢およ
び関連の健康状態、用いられる化合物の効力、投与経路および投与形態、ならびに他の要
因）に依存する。
【０３６７】
治療有効量の治療用化合物は、例えば、１日あたりレシピエントの体重１ｋｇあたり約
０．０１〜５０ｍｇ（好ましくは約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ／日）の範囲であり得る。従
って、一例として、７０ｋｇのヒトに対する投与については、投薬範囲は、最も好ましく
は、１日あたり約７ｍｇ〜１．４ｇである。
【０３６８】
一般に、治療用化合物は、以下の経路のうちの任意の１つによって薬学的組成物として
投与される：経口投与、全身投与（例えば、経皮投与、鼻腔内投与または坐剤投与）、ま
たは非経口投与（例えば、筋肉内投与、静脈内投与または皮下投与）。好ましい投与様式
は、苦痛の程度に従って調整され得る、従来の毎日の投薬レジメンを用いた、経口投与様
式または非経口投与様式である。経口用組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、半固体、散
剤、徐放性処方物、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エアロゾル剤または任意の他の適切な
組成物の形態を採り得る。
【０３６９】
処方物の選択は、種々の要因（例えば、薬物の投与形態（例えば、経口投与については
、錠剤、丸剤またはカプセル剤の形態の処方物が好ましい）および薬物物質のバイオアベ
イラビリティ）に依存する。近年、薬学的処方物は、表面積を増大させる、すなわち、粒
子サイズを減少させることによってバイオアベイラビリティが増大し得るという原理に基
づいて、より乏しいバイオアベイラビリティを示す薬物について特に開発されている。例
えば、米国特許第４，１０７，２８８号は、活性な物質が高分子の架橋マトリクス上に保
持される、１０ｎｍ〜１，０００ｎｍの〜サイズ範囲の粒子を有する薬学的処方物を記載
する。米国特許第５，１４５，６８４号は、薬物物質が、表面モディファイヤの存在下で
ナノ粒子（４００ｎｍの平均粒子サイズ）まで粉砕され、次いで、液体媒体中に分散され
て、顕著に高いバイオアベイラビリティを示す薬学的処方物が得られる、薬学的処方物の
生産を記載する。
【０３７０】
薬学的組成物は、一般に、少なくとも１つの薬学的に受容可能な賦形剤と組み合わせた
治療用化合物から構成される。受容可能な賦形剤は、無毒性であり、投与を補助し、そし
てこの治療用化合物の治療的利益に対して有害には影響を与えない。このような賦形剤は
、任意の固体、液体、半固体、またはエアロゾル組成物の場合は気体の、当業者に一般的
に入手可能である賦形剤であり得る。
【０３７１】
固体の薬学的賦形剤としては、デンプン、セルロース、滑石、グルコース、ラクトース
、スクロース、ゼラチン、麦芽、イネ、粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネ
シウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、脱
脂粉乳などが挙げられる。液体賦形剤および半固体賦形剤は、グリセロール、プロピレン
グリコール、水、エタノールおよび種々の油（石油起源、動物起源、植物起源もしくは合
成起源の油（例えば、落花生油、大豆油、鉱油、胡麻油など）を含む）から選択され得る
。（特に注射可能溶液用に）好ましい液体キャリアとしては、水、生理食塩水、水性デキ
ストロースおよびグリコールが挙げられる。
【０３７２】
圧縮ガスは、エアロゾル形態で本発明の化合物を分散させるために使用され得る。この
目的で適切な不活性ガスは、窒素、二酸化炭素などである。
【０３７３】
他の適切な薬学的賦形剤およびそれらの処方物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒ
ｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ編（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ
ｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，第１８版，１９９０）に記載される。
【０３７４】
処方物中のその治療化合物の量は、当業者によって採用される十分な範囲内で変化し得
る。代表的には、その処方物は、重量％（ｗｔ％）ベースで、処方物全体に基づいて、約
０．０１〜９９．９９ｗｔ％の治療化合物を含み、そのバランスをとるものは、１種以上
の適切な薬学的賦形剤である。好ましくは、その化合物は、約１〜８０ｗｔ％のレベルで
存在する。
【０３７５】
治療化合物は、単独で、または他の治療化合物もしくは１種以上の他の活性成分と組み
合わせて投与され得る。例えば、ＣＶＤ関連タンパク質のインヒビターまたは刺激剤は、
同じＣＶＤ関連タンパク質または異なるＣＶＤ関連タンパク質の活性を阻害するかまたは
刺激する別の薬剤と組み合わせて投与されて、それによりＣＶＤの影響に対抗し得る。
【０３７６】
薬理学に関するさらなる情報については、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ
Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎ．Ｙ．を
参照のこと。
【０３７７】
（核酸ベースの治療剤）
本明細書で開示されるＳＮＰ含有核酸分子、およびそれらの相補的核酸分子は、細胞、
組織、および生物における遺伝子発現を制御するためにアンチセンス構築物として使用さ
れ得る。アンチセンス技術は、当該分野において十分確立されており、Ａｎｔｉｓｅｎｓ
ｅ  Ｄｒｕｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ，  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅ
ｓ，  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，  Ｃｒｏｏｋｅ，  ｅｄ．，  Ｍａｒｃｅｌ
Ｄｅｋｋｅｒ，  Ｉｎｃ．，  Ｎ．Ｙ．（２００１）において広く総説されている。ア
ンチセンス核酸分子は、一般に、遺伝子によって発現されるｍＲＮＡの領域に相補的であ
るように設計され、その結果、上記アンチセンス分子は、上記ｍＲＮＡにハイブリダイズ
し、それによって、ｍＲＮＡをタンパク質へ翻訳することをブロックする。種々のクラス
のアンチセンスオリゴヌクレオチドが、当該分野で使用されており、そのうちの２つは、
クリーバー（ｃｌｅａｖｅｒ）とブロッカー（ｂｌｏｃｋｅｒ）である。クリーバーは、
標的ＲＮＡへ結合することによって、上記標的ＲＮＡを切断する細胞内ヌクレアーゼ（例
えば、ＲＮａｓｅＨもしくはＲＮａｓｅ  Ｌ）を活性化する。ブロッカーは、同様に、標
的ＲＮＡに結合し、リボソームの立体障害を介してタンパク質翻訳を阻害する。例示的ブ
ロッカーとしては、ペプチド核酸、モルホリノ、ロックされた（ｌｏｃｋｅｄ）核酸、お
よびメチルホスホネートが挙げられる。例えば、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓ
ｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ  ７（１７）：９１２−９１７（２００２）を参照のこと。ア
ンチセンスオリゴヌクレオチドは、治療剤として直接有用であり、そしてまた、遺伝子機
能を決定および確認するために（例えば、遺伝子ノックアウトもしくはノックダウン実験
において）有用である。
【０３７８】
アンチセンス技術は、以下においてさらに総説されている：Ｌａｖｅｒｙ  ｅｔ  ａｌ
．，  「Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  ａｎｄ  ＲＮＡｉ：  ｐｏｗｅｒｆｕｌ  ｔｏｏｌｓ  ｉ
ｎ  ｄｒｕｇ  ｔａｒｇｅｔ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ」，
Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｄｅｖｅｌ  ６（４）：５６１−９（
Ｊｕｌ．２００３）；  Ｓｔｅｐｈｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，「Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  ｏｌ
ｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ」，  Ｃｕｒｒ  Ｏ
ｐｉｎ  Ｍｏｌ  Ｔｈｅｒ  ５（２）：１１８−２２（Ａｐｒ．２００３）；  Ｋｕｒｒ
ｅｃｋ，「Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ．    Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎ
ｔ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｎｏｖｅｌ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ」，
Ｅｕｒ  Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  ２７０（８）：１６２８−４４（Ａｐｒ．２００３）；
Ｄｉａｓ  ｅｔ  ａｌ．，  「Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ
ｓ：  ｂａｓｉｃ  ｃｏｎｃｅｐｔｓ  ａｎｄ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，」  Ｍｏｌ  Ｃ
ａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ  １（５）：３４７−５５（Ｍａｒ．２００２）；  Ｃｈｅｎ，  
「Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  ｏｌｉｇｏ
ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  ａｓ  ａｎｔｉ−ｃａｎｃｅｒ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」
，  Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ  Ｍｅｄ  ７５：６２１−３６（２００３）；  Ｗａｎｇ  
ｅｔ  ａｌ．，「Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏ
ｔｉｄｅ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」，Ｃｕｒｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇ
ｅｔｓ  １（３）：１７７−９６（Ｎｏｖ．２００１）；およびＢｅｎｎｅｔｔ，  「Ｅ
ｆｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｏｆ  ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ｄ
ｒｕｇ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ」，  Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｄ
ｒｕｇ  Ｄｅｖ  １２（３）：２１５−２４（Ｊｕｎ．２００２）。
【０３７９】
本発明のＳＮＰは、特定の核酸改変体に対して特異的なアンチセンス試薬を設計するた
めに特に有用である。本明細書で開示されるＳＮＰ情報に基づいて、アンチセンスオリゴ
ヌクレオチドが生成され得、これは、１種以上の特定のＳＮＰヌクレオチドを含むｍＲＮ
Ａ分子を特異的に標的とする。この様式において、１種以上の望ましくない多型（例えば
、触媒ドメインにおいてアミノ酸置換のような欠陥タンパク質をもたらすＳＮＰヌクレオ
チド）を含むｍＲＮＡ分子の発現は、阻害され得るかもしくは完全にブロックされ得る。
従って、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、特定の多型形態（例えば、欠陥タンパク質
をコードするＳＮＰ対立遺伝子）を特異的に結合し、それによって、この形態の翻訳を阻
害するために使用され得るが、これは、代替の多型形態（例えば、正常機能を有するタン
パク質をコードする代替のＳＮＰヌクレオチド）を結合しない。
【０３８０】
アンチセンス分子は、欠陥タンパク質の遺伝子発現および生成を阻害するために、ｍＲ
ＮＡを不活化するために使用され得る。よって、これらの分子は、異常なもしくは望まし
くない遺伝子発現または特定の欠陥タンパク質の発現によって特徴付けられる障害（例え
ば、ＣＶＤ）を処置するために使用され得る。この技術は、翻訳されるべきｍＲＮＡの能
力を弱める、ｍＲＮＡにおける１つ以上の領域に相補的なヌクレオチド配列を含むリボザ
イムによる切断を包含し得る。考えられるｍＲＮＡ領域としては、例えば、タンパク質コ
ード領域および特に、触媒活性、基質／リガンド結合、もしくはタンパク質の他の機能的
活性に対応するタンパク質コード領域が挙げられる。
【０３８１】
本発明のＳＮＰはまた、特定のＳＮＰ改変体を有する核酸分子を特異的に標的とするＲ
ＮＡ干渉試薬を設計するために有用である。ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）は、遺伝子サイレン
シングともいわれ、二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）分子を使用して、遺伝子をオフにするこ
とに基づく。細胞に導入される場合、ｄｓＲＮＡは、細胞によって、相補的ＲＮＡを認識
しかつ破壊する配列特異的様式で上記細胞が使用する低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）と
して公知の短いフラグメント（一般に、長さが約２１ヌクレオチド、２２ヌクレオチド、
もしくは２３ヌクレオチド）へと処理される。Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ
ｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ  ７（１７）：９１２−９１７（２００２）。よって、本発明の
一局面は、長さが約１８〜２６ヌクレオチド、好ましくは、長さが１９〜２５ヌクレオチ
ド、およびより好ましくは、長さが２０ヌクレオチド、２１ヌクレオチド、２２ヌクレオ
チド、もしくは２３ヌクレオチドである単離された核酸分子、ならびにこれらの核酸分子
をＲＮＡｉのために使用することを具体的に企図する。ＲＮＡｉ分子（ｓｉＲＮＡを含む
）は、配列特異的様式で作用するので、本発明のＳＮＰは、特定のＳＮＰ対立遺伝子／ヌ
クレオチド（例えば、欠陥タンパク質の生成をもたらす有害な対立遺伝子）を有する核酸
分子を認識しかつ破壊する一方で、代替のＳＮＰ対立遺伝子（例えば、正常機能を有する
タンパク質をコードする対立遺伝子）を有する核酸分子には影響を及ぼさないＲＮＡｉ試
薬を設計するために使用され得る。アンチセンス試薬のように、ＲＮＡｉ試薬は、治療剤
として（例えば、欠陥のある、疾患原因遺伝子をオフにするために）直接有用であり得、
そしてまた、遺伝子機能を（例えば、遺伝子ノックアウトもしくはノックダウン実験にお
いて）特徴付けおよび確認するために有用である。
【０３８２】
以下の参考文献は、ＲＮＡｉのさらなる総説を提供する：  Ｒｅｙｎｏｌｄｓ  ｅｔ  
ａｌ．，「Ｒａｔｉｏｎａｌ  ｓｉＲＮＡ  ｄｅｓｉｇｎ  ｆｏｒ  ＲＮＡ  ｉｎｔｅｒ
ｆｅｒｅｎｃｅ」，  Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  ２２（３）：３２６−３０（Ｍａ
ｒ．２００４）；  Ｅｐｕｂ  Ｆｅｂ．１，２００４；  Ｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｇｅ
ｎｏｍｅｗｉｄｅ  ｖｉｅｗ  ｏｆ  ｇｅｎｅ  ｓｉｌｅｎｃｉｎｇ  ｂｙ  ｓｍａｌｌ
ｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇ  ＲＮＡｓ」，  ＰＮＡＳ  １００（１１）：６３４３−６３
４６（２００３）；  Ｖｉｃｋｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  Ｒｅｄｕ
ｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔａｒｇｅｔ  ＲＮＡｓ  ｂｙ  Ｓｍａｌｌ  Ｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎ
ｇ  ＲＮＡ  ａｎｄ  ＲＮａｓｅ  Ｈ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  Ａｇ
ｅｎｔｓ」，  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７８：７１０８−７１１８（２００３）；  
Ａｇａｍｉ，  「ＲＮＡｉ  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  
ｔｈｅｉｒ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｕｓｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅｒａｐｙ」，  Ｃｕｒｒ  Ｏ
ｐｉｎ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ  ６（６）：８２９−３４（Ｄｅｃ．２００２）；  Ｌａｖ
ｅｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，「Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  ａｎｄ  ＲＮＡｉ：  ｐｏｗｅｒｆｕｌ
ｔｏｏｌｓ  ｉｎ  ｄｒｕｇ  ｔａｒｇｅｔ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  ｖａｌｉ
ｄａｔｉｏｎ」，  Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｄｅｖｅｌ  ６（４
）：５６１−９（Ｊｕｌ．２００３）；  Ｓｈｉ，「Ｍａｍｍａｌｉａｎ  ＲＮＡｉ  ｆ
ｏｒ  ｔｈｅ  ｍａｓｓｅｓ」，  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｇｅｎｅｔ  １９（１）：９−１２（
Ｊａｎ．２００３）；  Ｓｈｕｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，「ＲＮＡｉ：  ｇｅｎｅ−ｓｉｌｅ
ｎｃｉｎｇ  ｉｎ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ」，Ｄｒｕｇ  
Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ  ７（２０）：１０４０−１０４６（Ｏｃｔ．２００２
）；ＭｃＭａｎｕｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｇｅｎｅｔ  ３（１０）：７３
７−４７（Ｏｃｔ．２００２）；  Ｘｉａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎ
ｏｌ  ２０（１０）：１００６−１０（Ｏｃｔ．２００２）；  Ｐｌａｓｔｅｒｋ  ｅｔ
ａｌ．，  Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｇｅｎｅｔ  Ｄｅｖ  １０（５）：５６２−７（Ｏｃ
ｔ．２０００）；  Ｂｏｓｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ２（
２）：Ｅ３１−６（Ｆｅｂ．２０００）；およびＨｕｎｔｅｒ，  Ｃｕｒｒ  Ｂｉｏｌ  
１７；  ９（１２）：Ｒ４４０−２（Ｊｕｎ．１９９９）。
【０３８３】
（他の治療的局面）
ＳＮＰは、創薬、スクリーニング、および開発において多くの重要な用途を有するので
、本発明のＳＮＰは、薬物開発プロセスの多くの異なる局面を改善するために有用である
。
【０３８４】
例えば、潜在的薬物標的として選択された任意の遺伝子／タンパク質に関して、その遺
伝子／タンパク質の改変体は、患者集団に存在するという高い見込みが存在する。従って
、治療剤の選択および送達における遺伝子／タンパク質改変体の影響を決定することは、
創薬および薬物開発プロセスの必要不可欠な局面であるはずである。Ｊａｚｗｉｎｓｋａ
，  Ａ  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｇｅｎｅｔｉｃ  Ｖａｒｉａｔｉｏｎ  ａｎ
ｄ  Ｇｅｎｏｍｉｃ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｓ３０−Ｓ３６（Ｍａｒ．２００２）。
【０３８５】
特定の治療標的（例えば、遺伝子、ｍＲＮＡ転写物、もしくはタンパク質）の改変体（
例えば、ＳＮＰおよび任意の対応するアミノ酸多型）の知識は、改変体にわたって効力を
示す治療候補（例えば、低分子化合物、抗体、アンチセンスもしくはＲＮＡｉ核酸化合物
など）を同定するために、上記改変体の並行スクリーニングを可能にする。Ｒｏｔｈｂｅ
ｒｇ，  Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  １９（３）：２０９−１１（Ｍａｒ．２００１
）。このような治療候補は、上記患者集団のより大きなセグメントにわたって等しい効力
を示し、それによって、上記治療候補のより大きな潜在的市場をもたらすことが予測され
る。
【０３８６】
さらに、潜在的な治療標的の改変体を同定することにより、上記標的の最も一般的な形
態が治療候補の選択のために使用されることが可能となり、それによって、上記選択され
た候補について観察される実験による活性が、患者集団の最大割合において推測される実
際の活性を反映することを確実にする助けとなる。Ｊａｚｗｉｎｓｋａ，  Ａ  Ｔｒｅｎ
ｄｓ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｇｅｎｅｔｉｃ  Ｖａｒｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｇｅｎｏｍｉ
ｃ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｓ３０−Ｓ３６（Ｍａｒ．２００２）。
【０３８７】
さらに、治療候補を、標的のすべての公知の改変体に対してスクリーニングすることは
、特定の改変体に関する潜在的な毒性および有害反応の早い同定を可能にし得る。例えば
、例えば、治療標的もしくは薬物代謝遺伝子におけるＳＮＰによって引き起こされる薬物
吸収、分布、代謝および排泄（ＡＤＭＥ）の変動は、同定され得、そして、この情報は、
薬物の性質における変動を最小限にし、より広い範囲の患者集団にわたってより安全であ
る治療剤を開発するために薬物開発プロセスの間に利用され得る。本発明のＳＮＰ（表１
および表２に提供される改変体タンパク質およびコード多型核酸分子を含む）は、当該分
野で確立された種々の毒物学方法（例えば、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ
Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，Ｎ．Ｙ
．に記載されるもの）に関連して有用である。
【０３８８】
さらに、任意の当該分野で公知のタンパク質（または核酸分子（ＲＮＡもしくはＤＮＡ
のいずれか））を標的とする治療剤は、表１で開示される改変体タンパク質（もしくは多
型核酸分子）と交叉反応し得、それによって、上記薬物の薬物動態特性に顕著に影響を及
ぼす。結果として、表１および表２に開示されるタンパク質改変体およびＳＮＰ含有核酸
分子は、対応する当該分野で公知のタンパク質形態（もしくは核酸分子）を標的とする治
療剤を開発し、スクリーニングし、評価することにおいて有用である。さらに、上記で考
察されるように、特定の薬物標的のすべての多型形態の知識は、上記薬物標的の大部分の
もしくはすべてのこのような多型形態に対して有効な治療剤の設計を可能にする。
【０３８９】
ＳＮＰに帰せられる病的状態（例えば、ＣＶＤ）に罹患している被験体は、その遺伝的
欠陥を修正するように処置され得る。Ｋｒｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  
Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９６：１０３４９−１０３５４（１９９９）を参照のこと。
このような被験体は、上記被験体から引き抜かれた生物学的サンプルにおいて上記多型を
検出し得る任意の方法によって同定され得る。このような遺伝的欠陥は、このような被験
体に、上記ＳＮＰの位置において正常／野生型ヌクレオチドを与える修復配列を組み込む
核酸フラグメントを投与することによって、恒久的に修正され得る。この部位特異的修復
配列は、被験体のゲノムＤＮＡの内因性の修復を促進するように機能するＲＮＡ／ＤＮＡ
オリゴヌクレオチドを包含し得る。上記部位特異的修復配列は、適切なビヒクル（例えば
、ポリエチレンイミンとの複合体、アニオン性リポソームの中に被包される、ウイルスベ
クター（例えば、アデノウイルス）、もしくは上記投与される核酸の細胞内とりこみを促
進する他の薬学的組成物）において投与される。生来の病状をもたらす遺伝的欠陥は、そ
の後克服され得る。なぜなら、キメラオリゴヌクレオチドが、上記被験体のゲノムの中へ
の正常配列の組み込みを誘導するからである。組み込まれると、その正常な遺伝子生成物
は発現され、その置換は拡がり、それによって、上記被験体の臨床状態の恒久的な修復お
よび治療的増強を生む。
【０３９０】
ｃＳＮＰが、病的状態の原因に帰せられるか、もしくは病的状態への寄与因子であるる
とされる改変体タンパク質を生じる場合において、このような状態を処置する方法は、上
記病状を経験している被験体に、上記改変体タンパク質の野生型／正常の同族（ｃｏｇｎ
ａｔｅ）を投与する工程を包含し得る。有効な投与レジメンでいったん投与されると、上
記野生型同族は、上記病的状態の補完もしくは改善（ｒｅｍｅｄｉａｔｉｏｎ）を提供す
る。
【０３９１】
（改変体タンパク質、抗体、ベクターおよび宿主細胞、ならびにその使用）
（ＳＮＰ含有核酸分子によりコードされる改変体タンパク質）
本発明は、ＳＮＰ含有核酸分子を提供し、その多くは、当該分野で公知の（すなわち、
野生型）タンパク質と比較して、改変体アミノ酸配列をコードするタンパク質をコードす
る。本発明の多型核酸分子によりコードされるアミノ酸配列は、表１において配列番号５
２〜１０２と言及され、配列表で提供される：これらの改変体は、一般に、本発明の改変
体タンパク質／ペプチド／ポリペプチド、または多型タンパク質／ペプチド／ポリペプチ
ドといわれる。用語「タンパク質」、「ペプチド」、および「ポリペプチド」は、交換可
能に本明細書中で使用される。
【０３９２】
本発明の改変体タンパク質は、例えば、本明細書中に開示されるｃＳＮＰ位置のいずれ
か１つにおいて非類似のヌクレオチド置換によってコードされ得る。さらに、改変体タン
パク質はまた、発現、構造、および／または機能が本明細書中で開示されるＳＮＰ（例え
ば、終止コドンを作り出すまたは破壊するＳＮＰ、スプライシングに影響を及ぼすＳＮＰ
、および制御エレメント／調節エレメント（例えば、プロモーター、エンハンサー、また
は転写因子結合ドメイン）におけるＳＮＰ）によって改変されるタンパク質が挙げられ得
る。
【０３９３】
本明細書中で使用される場合、タンパク質またはペプチドは、細胞物質も化学的前駆物
質も他の化学物質も実質的に含まない場合に、「単離される」または「精製される」とい
われる。本発明の改変体タンパク質は、均質にまで、または他のより低い純度まで精製さ
れ得る。精製のレベルは、意図される用途に基づく。その重要な特徴は、その調製物が、
他の成分のかなりの量が存在しても、改変体タンパク質の望ましい機能を与えることであ
る。
【０３９４】
本明細書中で使用される場合、「細胞物質を実質的に含まない」とは、約３０％（乾燥
重量で）の他のタンパク質（すなわち、夾雑タンパク質）、約２０％未満の他のタンパク
質、約１０％未満の他のタンパク質、または約５％未満の他のタンパク質を有する、その
改変体タンパク質の調製物を包含する。その改変体タンパク質が組換え生成される場合、
それはまた、培養培地を実質的に含まないことであり得る（すなわち、培養培地は、その
タンパク質調製物の容量の約２０％未満を表す）。
【０３９５】
語句「化学前駆物質も他の化学物質も実質的に含まない」は、改変体タンパク質の合成
に関与する化学前駆物質または他の化学物質から分離されている、その改変体タンパク質
の調製物を包含する。一実施形態において、語句「化学前駆物質も他の化学物質も実質的
に含まない」は、約３０％（乾燥重量で）未満の化学前駆物質もしくは他の化学物質また
は約２０％未満の化学前駆物質もしくは他の化学物質、約１０％未満の化学前駆物質また
は他の化学物質、または約５％未満の化学前駆物質もしくは他の化学物質を有する、その
改変体タンパク質の調製物を包含する。
【０３９６】
単離された改変体タンパク質は、その改変体タンパク質を天然に発現する細胞から精製
され得るか、これを発現するように改変された細胞（組換え宿主細胞）から精製され得る
か、または公知のタンパク質合成方法を使用して合成され得る。例えば、ＳＮＰを含有す
る、改変体タンパク質をコードする核酸分子は、発現ベクターにクローニングされ得、そ
の発現ベクターは、宿主細胞に導入され得、およびその改変体タンパク質は、その宿主細
胞において発現され得る。次いで、その改変体タンパク質は、標準的なタンパク質精製技
術を使用して、任意の適切な精製スキームによってその細胞から単離され得る。これらの
技術の例は、以下に詳細に記載される（Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ａｎｄ  Ｒｕｓｓｅｌｌ，２
０００，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａ
ｌ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，ＮＹ
）。
【０３９７】
本発明は、本発明のＳＮＰを含む１以上のコドンによってコードされる１以上の改変体
アミノ酸を含むアミノ酸配列を含むか、またはこれらからなるか、またはこれらから本質
的になる単離された改変体タンパク質を提供する。
【０３９８】
従って、本発明は、表１および／または表２に提供されるＳＮＰによってコードされる
１以上のアミノ酸多型（または終止コドンの生成または破壊にそれぞれ起因する、短縮ま
たは伸長）を含むアミノ酸配列からなる改変体タンパク質を提供する。タンパク質は、そ
のアミノ酸配列は、そのタンパク質のアミノ酸配列全体である場合に、アミノ酸配列から
なる。
【０３９９】
本発明は、表１および／または表２に提供されるＳＮＰによってコードされる１以上の
アミノ酸多型（または終止コドンの生成もしくは破壊にそれぞれ起因する、短縮もしくは
伸長）を含むアミノ酸配列から本質的になる改変体タンパク質をさらに提供する。タンパ
ク質は、アミノ酸配列が、最終的なタンパク質中にわずか数個のさらなるアミノ酸残基と
ともに存在する場合、このようなアミノ酸配列から本質的になる。
【０４００】
本発明は、表１および／または表２に提供されるＳＮＰによってコードされる１以上の
アミノ酸多型（または終止コドンの生成または破壊にそれぞれ起因する短縮または伸長）
を含むアミノ酸配列を含む改変体タンパク質をさらに提供する。タンパク質は、アミノ酸
配列が、そのタンパク質の最終的なアミノ酸配列の少なくとも一部である場合に、そのア
ミノ酸配列を含む。このようにして、そのタンパク質は、その改変体アミノ酸配列のみを
含んでいてもよいし、さらなるアミノ酸残基（例えば、そのタンパク質と天然に関連して
いるか、または異種アミノ酸残基である、連続したコードされる配列）を有していてもよ
い。このようなタンパク質は、数個のさらなるアミノ酸残基を有し得るか、または多くの
さらなるアミノ酸を含み得る。これらのタンパク質のどの程度種々の型が作製されかつ単
離され得るかの簡単な説明は、以下に提供される。
【０４０１】
本発明の改変体タンパク質は、キメラタンパク質または融合タンパク質を形成するため
に、異種配列に結合され得る。このようなキメラタンパク質および融合タンパク質は、改
変体タンパク質に実質的に相同でないアミノ酸配列を有する異種タンパク質に作動可能に
連結されたその改変体タンパク質を含む。「作動可能に連結される」とは、その改変体タ
ンパク質およびその異種タンパク質についてのコード配列が、インフレームで連結される
ことを示す。その異種タンパク質は、その改変体タンパク質のＮ末端またはＣ末端に融合
され得る。別の実施形態において、その融合タンパク質は、自動化ＤＮＡ合成機を含む従
来の技術によって合成される融合ポリヌクレオチドによってコードされる。あるいは、遺
伝子フラグメントのＰＣＲ増幅は、２つの連続した遺伝子フラグメントの間に相補的な突
出部（ｏｖｅｒｈａｎｇ）を生じる別のプライマーを使用して行われ得、これらのフラグ
メントは、その後、キメラ遺伝子配列を生成するためにアニールおよび再増幅され得る（
Ａｕｓｕｂｅｌら，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  
Ｂｉｏｌｏｇｙ，１９９２を参照のこと）。さらに、多くの発現ベクターが、市販されて
おり、これらはすでに融合部分（例えば、ＧＳＴタンパク質）をコードしている。改変体
タンパク質をコードする核酸は、その融合部分がその改変体タンパク質にインフレームで
連結されるように、このような発現ベクターにクローニングされ得る。
【０４０２】
多くの場合、その融合タンパク質は、その改変体タンパク質の活性に影響を及ぼさない
。その融合タンパク質としては、酵素融合タンパク質（例えば、β−ガラクトシダーゼ融
合物）、酵母ツーハイブリッドＧＡＬ融合物、ポリ−Ｈｉｓ融合物、ＭＹＣタグ化融合物
、ＨＩタグ化融合物およびＩｇ融合物が挙げられるが、これらに限定されない。このよう
な融合タンパク質（特に、ポリ−Ｈｉｓ融合物）は、組換え発現後のそれらの精製を容易
にし得る。特定の宿主細胞（例えば、哺乳動物宿主細胞）において、タンパク質の発現お
よび／または分泌は、異種シグナル配列を使用することで増大され得る。融合タンパク質
は、例えば、Ｔｅｒｐｅ，「Ｏｖｅｒｖｉｅｗ  ｏｆ  ｔａｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｆｕｓ
ｉｏｎｓ：ｆｒｏｍ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｆｕｎｄ
ａｍｅｎｔａｌｓ  ｔｏ  ｃｏｍｍｅｒｃｉａｌ  ｓｙｓｔｅｍｓ」，Ａｐｐｌ  Ｍｉｃ
ｒｏｂｉｏｌ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２００３  Ｊａｎ；６０（５）：５２３−３３．
Ｅｐｕｂ  ２００２  Ｎｏｖ  ０７；Ｇｒａｄｄｉｓら，「Ｄｅｓｉｇｎｉｎｇ  ｐｒｏ
ｔｅｉｎｓ  ｔｈａｔ  ｗｏｒｋ  ｕｓｉｎｇ  ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  ｔｅｃｈｎｏ
ｌｏｇｉｅｓ」，Ｃｕｒｒ  Ｐｈａｒｍ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２００２  Ｄｅｃ；３
（４）：２８５−９７；およびＮｉｌｓｓｏｎら，「Ａｆｆｉｎｉｔｙ  ｆｕｓｉｏｎ  
ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｆｏｒ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ，ａｎ
ｄ  ｉｍｍｏｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ
」，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｘｐｒ  Ｐｕｒｉｆ．１９９７  Ｏｃｔ；１１（１）：１−１６
にさらに記載される。
【０４０３】
特定の実施形態において、本発明の新規組成物はまた、本発明の改変体ポリペプチドの
さらに明らかな改変体（例えば、天然に存在する成熟形態（例えば、対立遺伝子改変体）
、天然に存在しない組換え由来改変体、ならびに配列相同性を共有するこのようなタンパ
ク質のオルソログおよびパラログ）に関する。このような改変体は、組換え核酸技術およ
びタンパク質生化学の分野における分野で公知の技術を使用して容易に生成され得る。
【０４０４】
表１に開示される改変体ポリペプチドのさらなる改変体は、表１に開示されるアミノ酸
配列（またはそれらのフラグメント）と少なくとも７０〜８０％、８０〜８５％、８５〜
９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９
９％の配列同一性を共有し、かつ表１に開示される新規なアミノ酸残基（対立遺伝子）（
新規ＳＮＰ対立遺伝子によってコードされる）を含むアミノ酸配列を包含し得る。従って
、本発明の一局面は、表１に示されるポリペプチド配列と比較して、ある程度の配列の変
化を有するが、本明細書中に開示される新規ＳＮＰ対立遺伝子によってコードされる新規
アミノ酸残基（対立遺伝子）を含む、ポリペプチドを具体的に企図する。言い換えると、
ポリペプチドが本明細書中に開示される新規なアミノ酸残基を含む限りにおいて、その新
規なアミノ酸残基に隣接するポリペプチドの他の部分は、表１に示されるポリペプチド配
列からある程度変化し得る。
【０４０５】
本明細書中に開示されるアミノ酸配列のうちの１つを含むタンパク質の全長の予めプロ
セシングされた形態、ならびに成熟プロセシング形態は、本発明の改変体タンパク質のう
ちの１つに対して完全な配列同一性を有し、本明細書中に提供される改変体タンパク質と
同じ遺伝子座によってコードされると容易に同定され得る。
【０４０６】
改変体ペプチドのオルソログは、改変体ペプチドの少なくとも一部に対してある程度有
意な配列相同性／同一性を有し、別の生物に由来する遺伝子によってコードされると容易
に同定され得る。好ましいオルソログは、ヒト治療標的および因子の開発のために、非ヒ
ト哺乳動物（好ましくは、霊長類）から単離される。このようなオルソログは、そのオル
ソログタンパク質を生じる２つの生物の関連性の程度に依存して、中程度からストリンジ
ェントな条件下で、改変体ペプチドコード核酸分子にハイブリダイズする核酸配列によっ
てコードされ得る。
【０４０７】
改変体タンパク質としては、本発明のＳＮＰによって引き起こされる、アミノ酸配列に
おける欠失、付加および置換を含むタンパク質が挙げられるが、これらに限定されない。
１つのクラスの置換は、ポリペプチド中の所定のアミノ酸が類似の特性の別のアミノ酸で
置換される、保存的アミノ酸置換である。代表的な保存的置換は、脂肪族アミノ酸の中で
は、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、およびＩｌｅの１つを別のアミノ酸で置換すること；ヒド
ロキシル残基ＳｅｒとＴｈｒとの交換；酸性残基ＡｓｐとＧｌｕとの交換；アミド残基Ａ
ｓｎとＧｌｎとの間の置換；塩基性残基ＬｙｓとＡｒｇとの交換；ならびに芳香族残基Ｐ
ｈｅとＴｙｒとの置換である。どのアミノ酸変化が表現系的にサイレントであり得るかに
関してのガイダンスは、例えば、Ｂｏｗｉｅら，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４７：１３０６−１
３１０（１９９０）において見出される。
【０４０８】
改変体タンパク質は、１つ以上の活性（例えば、別の分子に結合する能力、基質に触媒
作用を及ぼす能力、シグナル伝達を媒介する能力など）において十分に機能的であり得る
か、またはこれらの活性において機能を欠き得る。十分に機能的な改変体は、代表的には
、保存的改変または重要でない残基または重要でない領域における改変を含む。機能的な
改変体はまた、機能において何の変化ももたらさないか、またはわずかな変化しかもたら
さない、類似のアミノ酸の置換を含み得る。あるいは、このような置換は、ある程度まで
、機能に正にまたは負に影響を及ぼし得る。非機能的改変体は、代表的には、１つ以上の
非保存的アミノ酸置換、欠失、挿入、逆位、短縮もしくは伸長、または重要な残基もしく
は重要な領域における置換、挿入、逆位、もしくは欠失を含む。
【０４０９】
タンパク質の機能のために必要不可欠なアミノ酸は、当該分野で公知の方法（例えば、
部位特異的変異誘発またはアラニン走査変異誘発（Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍら、Ｓｃｉｅｎ
ｃｅ  ２４４：１０８１−１０８５（１９８９）））によって、特に、表１に提供される
アミノ酸配列および多型情報を用いて同定され得る。後者の手順は、分子中の全ての残基
において単一のアラニン変異を誘発する。次いで、生じる変異体分子は、生物活性（例え
ば、酵素活性）について試験されるか、またはアッセイ（例えば、インビトロ増殖活性）
で試験される。結合パートナー／基質結合について重要な部位はまた、構造分析（例えば
、結晶化、核磁気共鳴または光アフィニティーラベリング）によって決定され得る（Ｓｍ
ｉｔｈら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２４：８９９−９０４（１９９２）；ｄｅ  Ｖｏｓ
ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５５：３０６−３１２（１９９２））。
【０４１０】
ポリペプチドは、２０種の天然に生ずるアミノ酸と一般的に言われる２０種のアミノ酸
以外のアミノ酸を含み得る。さらに、多くのアミノ酸（末端アミノ酸を含む）は、天然の
プロセス（例えば、プロセシングおよび他の翻訳後修飾）によって、または当該分野で周
知の化学的修飾技術によって修飾され得る。従って、本発明の変異タンパク質はまた、誘
導体またはアナログを含み、この誘導体またはアナログにおいては、置換されたアミノ酸
残基は、遺伝暗号によってコードされるものでないか、置換基が含まれるか、成熟ポリペ
プチドが別の化合物（例えば、ポリペプチドの半減期を増加させる化合物（例えば、ポリ
エチレングリコール））と融合されるか、または、さらなるアミノ酸がこの成熟ポリペプ
チド（例えば、リーダー配列もしくは分泌配列またはこの成熟ポリペプチドの精製のため
の配列あるいはプロタンパク質配列）に融合される。
【０４１１】
公知のタンパク質修飾としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アセチ
ル化、アシル化、ＡＤＰリボシル化、アミド化、フラビンの共有結合、ヘム部分の共有結
合、ヌクレオチドまたはヌクレオチド誘導体の共有結合、脂質または脂質誘導体の共有結
合、ホスファチジルイノシトールの共有結合、架橋、環化、ジスルフィド結合形成、脱メ
チル化、共有結合架橋の形成、シスチンの形成、ピログルタメートの形成、ホルミル化、
γカルボキシル化、グリコシル化、ＧＰＩアンカー形成、ヒドロキシル化、ヨウ素化、メ
チル化、ミリストイル化、酸化、タンパク質分解プロセシング、ホスホリル化、プレニル
化、ラセミ化、セレノイル化、硫酸化、タンパク質へのアミノ酸の転移ＲＮＡ媒介性付加
（例えば、アルギニル化）、およびユビキチン化。
【０４１２】
このようなタンパク質修飾は、当業者に周知であり、科学文献に非常に詳細に記載され
ている。特に一般的な修飾、例えば、グリコシル化、脂質結合、硫酸化、グルタミン酸残
基のγカルボキシル化、ヒドロキシル化およびＡＤＰリボシル化は、以下の最も基本的な
教科書に記載される：例えば、Ｐｒｏｔｅｉｎｓ−Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  Ｍｏｌ
ｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ２ｎｄ  Ｅｄ．，  Ｔ．Ｅ．  Ｃｒｅｉｇｈｔｏ
ｎ，  Ｗ．Ｈ．  Ｆｒｅｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｎ．Ｙ．  （１９９３）
；  Ｆ．  Ｗｏｌｄ，  Ｐｏｓｔｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｖａｌｅｎｔ  Ｍｏ
ｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  １−１２，  Ｂ．Ｃ．  Ｊｏｈｎｓｏ
ｎ，  ｅｄ．，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎ．Ｙ．  （１９８３）；  Ｓｅｉ
ｆｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｅｔｈ  Ｅｎｚｙｍｏｌ  １８２：６２６−６４６  （１
９９０）；  ａｎｄ  Ｒａｔｔａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｎ  ＮＹ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ
６６３：４８〜６２（１９９２）。
【０４１３】
本発明は、変異タンパク質のフラグメントをさらに提供する。このフラグメントは、本
明細書中に開示される１つ以上のＳＮＰによってコードされる、１つ以上のアミノ酸配列
改変体（例えば、置換、または停止コドンの作製もしくは破壊に起因する切断または伸長
）を含む。しかし、本発明が関係するフラグメントは、本発明の前の先行技術で開示され
ているフラグメントを包含するようには解釈されない。
【０４１４】
本明細書中で使用される場合、フラグメントは、改変体タンパク質由来の、少なくとも
約４、少なくとも約８、少なくとも約１０、少なくとも約１２、少なくとも約１４、少な
くとも約１６、少なくとも約１８、少なくとも約２０、少なくとも約２５、少なくとも約
３０、少なくとも約５０、少なくとも約１００（もしくは合間の任意の他の数）またはそ
れ以上連続するアミノ酸残基を含み得る。ここで、少なくとも１つのアミノ酸残基（例え
ば、本発明によって提供されるｃＳＮＰ位での非同義ヌクレオチド置換によってコードさ
れる改変体アミノ酸残基）は、本発明のＳＮＰによって影響を受ける。ｃＳＮＰによって
コードされる改変体アミノ酸は、フラグメントの配列に沿って任意の残基位置を占め得る
。このようなフラグメントは、改変体タンパク質の１つ以上の生物活性を保持する能力、
または機能を行う（例えば、免疫原として作用する）能力に基づいて選択され得る。特別
に重要なフラグメントは、生物活性フラグメントである。このようなフラグメントは、代
表的には、本発明の改変体タンパク質のドメインもしくはモチーフ（例えば、活性部位、
膜貫通ドメイン、またはリガンド／基質結合ドメイン）を含む。他のフラグメントとして
は、ドメイン含有フラグメントまたはモチーフ含有フラグメント、可溶性ペプチドフラグ
メント、および免疫原構造を含むフラグメントが挙げられるが、これらに限定されない。
予想されるドメインおよび機能的部位は、当業者に周知のコンピュータープログラムによ
って容易に同定可能である（例えば、ＰＲＯＳＩＴＥ分析）（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔ
ｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏ
ｎｓ，Ｎ．Ｙ．（２００２））。．
（改変体タンパク質の使用）
本発明の改変体タンパク質は、種々の方法で使用され得る以下が挙げられるが、これら
に限定されない：改変体タンパク質の生物活性を決定するためのアッセイ（例えば、高処
理能力スクリーニングのための複数タンパク質の一団におけるアッセイ）において使用さ
れ得る；抗体を産生させるか、または別の型の免疫応答を誘発するため使用され得る；生
体液中の改変体タンパク質（またはその結合パートナー）のレベルを定量的に決定するた
めに設計されたアッセイにおける試薬（標識された試薬を含む）として使用され得る；細
胞または組織に対するマーカーとして（この細胞または組織において、このマーカーは、
（構成的に、または組織分化もしくは組織発生の特定の段階で、あるいは疾患状態でのい
ずれかで）優先的に発現される）；治療剤のスクリーニングのための標的として使用され
得る；およびヒト被験体に投与される直接的治療剤として使用され得る。本明細書中に開
示される任意の改変体タンパク質は、研究用製品としての商品化のために試薬等級または
キット型へと開発され得る。上記で列挙された用途を実行するための方法は、当業者に周
知である（例えば、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  
Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅ
ｓｓ，ＳａｍｂｒｏｏｋおよびＲｕｓｓｅｌｌ，２０００，ならびにＭｅｔｈｏｄｓ  ｉ
ｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ：Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ  
Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｂｅｒｇｅｒ，Ｓ．Ｌ．および
Ａ．Ｒ．Ｋｉｍｍｅｌ（編），１９８７を参照のこと）。
【０４１５】
本発明の特定の実施形態において、本発明の方法は、本明細書中に開示される１つ以上
の改変体タンパク質の検出を含む。改変体タンパク質は、配列番号５２〜１０２として、
表１および配列表に開示される。このようなタンパク質の検出は、例えば、抗体、低分子
化合物、アプタマー、リガンド／基質、他のタンパク質もしくはタンパク質フラグメント
、または他のタンパク質結合剤を用いて達成され得る。好ましくは、タンパク質検出剤は
、本発明の改変体タンパク質に特異的であり、従って、本発明の改変体タンパク質と野生
型のタンパク質または別の改変体形態との間を識別し得る。これは、一般的には、例えば
、改変体タンパク質と野生型タンパク質との間で異なるタンパク質の領域（例えば、本発
明の非同義ｃＳＮＰによってコードされた１つ以上のアミノ酸置換を含む、タンパク質の
領域、または、停止コドンを作製し、それによってより短いポリペプチドをもたらすナン
センス改変体型ＳＮＰに従うタンパク質の領域、または、停止コドンを破壊し、それによ
ってより長いポリペプチドをもたらす読み通し改変体型ＳＮＰに従うタンパク質の領域（
ここで、このポリペプチドの部分は、このポリペプチドのうちの１つのバージョンでは存
在するが、他のバージョンでは存在しない））に結合する検出薬剤を選択するか、または
設計することによって達成され得る。
【０４１６】
本発明の別の局面において、本発明の改変体タンパク質は、スタチン処置（特に、ＣＶ
Ｄ（特に、ＣＨＤ（例えば、ＭＩ））の危険性を低下させるため、ＣＶＤ（特に、ＣＨＤ
（例えば、ＭＩ））の素因を決定するため、ＣＶＤを診断するため、またはＣＶＤを処置
および／もしくは予防するため、など）への個体の応答を予測するための標的として使用
され得る。従って、本発明は、細胞、組織、または生体における本発明の１つ以上の改変
体タンパク質の存在もしくはレベルを検出するための方法を提供する。このような方法は
、代表的には、試験サンプルと薬剤（例えば、抗体、低分子化合物、またはペプチド）と
を接触させる工程を包含する。この薬剤は、改変体タンパク質と相互作用することが可能
であり、その結果、改変体タンパク質への薬剤の特異的な結合が検出され得る。このよう
なアッセイは、単一検出フォーマットまたはアレイのような複数検出形式（例えば、抗体
アレイまたはアプタマーアレイ（タンパク質検出のためのアレイはまた、「タンパク質チ
ップ」とも呼べれ得る））で提供され得る。目的の改変体タンパク質は、試験サンプルか
ら単離され得、そして本発明によって開示される１つ以上のＳＮＰによってコードされた
改変体アミノ酸配列の存在についてアッセイされ得る。このＳＮＰは、タンパク質および
対応するタンパク質機能／活性に対して、（例えば、アミノ酸の置換、欠失、挿入および
／もしくは再配列をもたらし得るタンパク質コード領域における非同義置換；停止コドン
の形成もしくは破壊；またはプロモーターのような制御要素の変更を介して）変化を引き
起こし得る。ＳＮＰはまた、非適切な翻訳後修飾をもたらし得る。
【０４１７】
サンプルにおける改変体タンパク質を検出するための１つの好ましい薬剤は、タンパク
質の改変体形態に選択的に結合することが可能な抗体である（抗体は、次節でより詳細に
記載される）。このようなサンプルとしては、例えば、被験体から単離された組織、細胞
、および生体液、ならびに被験体内に存在する組織、細胞、および液体が挙げられる。
【０４１８】
本明細書中に開示される脳卒中に関連する改変体タンパク質およびそのフラグメントの
検出のためのインビトロ法としては、酵素結合イムノソルベントアッセイ（ＥＬＩＳＡ）
、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、ウエスタンブロット法、免疫沈降、免疫蛍光、およ
びタンパク質アレイ／チップ（例えば、抗体またはアプタマーのアレイ）が挙げられるが
、これらに限定されない。イムノアッセイおよび関連するタンパク質検出法に関するさら
なる情報については、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇ
ｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．，およびＨａｇｅ，「Ｉｍｍｕｎｏ
ａｓｓａｙｓ」，Ａｎａｌ  Ｃｈｅｍ．１９９９  Ｊｕｎ  １５；７１（１２）：２９４
Ｒ−３０４Ｒを参照のこと。
【０４１９】
アミノ酸改変体を検出するさらなる分析法としては、電気泳動移動度の変化、トリプシ
ンペプシド消化の変化、細胞ベースのまたは細胞フリーのアッセイにおけるタンパク質活
性の変化、リガンドまたは抗体結合パターンにおける変化、等電点の変化、および直接ア
ミノ酸シークエンシングが挙げられるが、これらに限定されない。
【０４２０】
あるいは、改変体タンパク質は、改変体タンパク質に特異的な標識抗体（または他の型
の検出試薬）を被験体に導入することによって、その被験体においてインビボで検出され
得る。例えば、この抗体は、放射性マーカーで標識され得る。被験体におけるこの放射性
マーカーの存在および位置は、標準画像化技術によって検出され得る。
【０４２１】
本発明の改変体タンパク質の他の使用は、そのタンパク質の分類または作用に基づく。
例えば、ヒトから単離されたタンパク質およびそれらの哺乳動物相同分子種は、特に、こ
のタンパク質を発現する細胞または組織における生物学的応答または病理学的応答を調節
するための治療用途での使用のための薬剤（例えば、低分子薬または抗体）を同定するた
めの標的として作用する。薬学的薬剤は、タンパク質活性を調節するように開発され得る
。
【０４２２】
遺伝子発現を調節するための代替物として、治療化合物が、タンパク質機能を調節する
ように開発され得る。例えば、本明細書中に開示される多くのＳＮＰ（例えば、非同義ｃ
ＳＮＰおよびナンセンス変異型ＳＮＰ）は、コードされたタンパク質のアミノ酸配列に影
響を与える。コードされたアミノ酸配列におけるこのような変化は、特に、このようなア
ミノ酸配列改変体が機能的タンパク質ドメイン（例えば、触媒ドメイン、ＡＴＰ結合ドメ
イン、またはリガンド／基質結合ドメイン）において起こる場合、タンパク質機能に影響
を与え得る。機能的ドメインにアミノ酸配列の変化を有する改変体タンパク質が、病理学
的状態を引き起こし得るか、または病状学的状態に影響を与え得るということは当該分野
で確立されている。このような例において、化合物（例えば、低分子薬または抗体）は、
改変体タンパク質を標的にするように開発され得、そしてタンパク質機能／活性を調節（
例えば、アップレギュレーションまたはダウンレギュレーション）し得る。
【０４２３】
本発明の治療方法は、本発明の１つ以上の改変体タンパク質を標的にする方法をさらに
含む。改変体タンパク質は、例えば、低分子化合物、抗体、アプタマー、リガンド／基質
、他のタンパク質、または他のタンパク質結合剤を用いて、標的され得る。さらに、当業
者は、表１に開示される新規のタンパク質改変体（および多型核酸分子）が、対応する当
該分野で公知のタンパク質（またはｍＲＮＡ分子のような核酸分子）の競合的インヒビタ
ーとして作用することによって、それら自身で治療剤として直接的に使用され得ることを
認識する。
【０４２４】
本発明の改変体タンパク質は、薬物スクリーニングアッセイ、細胞ベース系または細胞
フリー系において特に有用である。細胞ベース系は、タンパク質を自然に発現する、生検
標本、または細胞培養物細胞を利用し得る。１つの実施形態において、細胞ベースのアッ
セイは、改変体タンパク質を発現する組換え宿主細胞を含む。細胞フリーのアッセイは、
改変体タンパク質またはその改変体タンパク質をコードする対応するＳＮＰ含有核酸フラ
グメントに直接結合する化合物の能力を検出するために使用され得る。
【０４２５】
本発明の改変体タンパク質、およびその適切なフラグメントは、高処理能力スクリーニ
ングアッセイにおいて使用され、この改変体タンパク質を結合する能力および／またはこ
の改変体タンパク質の活性を調節する能力について候補化合物を試験し得る。これらの候
補化合物は、正常機能（例えば、野生型／非改変体タンパク質）を有するタンパク質に対
してさらにスクリーニングされ、タンパク質活性に対する化合物の効果をさらに決定し得
る。さらに、これらの化合物は、インビボ活性／有効性を決定するために、動物系または
無脊椎動物系において試験され得る。化合物は、この改変体タンパク質を活性化する（ア
ゴニスト）か、または不活性化（アンタゴニスト）すると同定され得、そして異なる化合
物は、この改変体タンパク質の種々の程度の活性化または不活性化を引き起こすと同定さ
れ得る。
【０４２６】
さらに、改変体タンパク質は、この改変体タンパク質とこのタンパク質と正常に相互作
用する標的分子との間の相互作用を刺激するか、または阻害する能力について化合物をス
クリーニングするために使用され得る。標的は、リガンド、基質、またはこのタンパク質
が正常に相互作用する結合パートナー（例えば、エピネフリンまたはノルエピネフリン）
であり得る。このようなアッセイは、代表的に、改変体タンパク質またはそのフラグメン
トをこの標的分子と相互作用させ、そしてこのタンパク質とこの標的との間の複合体の形
成を検出するか、またはこの改変体タンパク質とこの標的との相互作用の生化学的因果関
係（例えば、シグナル伝達の任意の関連する効果）を決定することを可能にする条件下で
、この改変体タンパク質と候補化合物とを組み合わせる工程を包含する。
【０４２７】
候補化合物としては、例えば、以下が挙げられる：１）可溶性ペプチドのようなペプチ
ド（Ｉｇテイル融合ペプチド、ならびにランダムペプチドライブラリーのメンバー（例え
ば、Ｌａｍら，Ｎａｔｕｒｅ  ３５４：８２−８４（１９９１）；Ｈｏｕｇｈｔｅｎら，
Ｎａｔｕｒｅ  ３５４：８４−８６（１９９１）を参照のこと）、およびＤ−立体配置ア
ミノ酸および／またはＬ−立体配置アミノ酸から作製されるコンビナトリアルケミストリ
ー由来の分子ライブラリーのメンバーを含む）；２）リンペプチド（例えば、ランダムか
つ部分的に変性した、リンペプチドライブラリーに指向するメンバー（例えば、Ｓｏｎｇ
ｙａｎｇら，Ｃｅｌｌ  ７２：７６７−７７８（１９９３）を参照のこと））；３）抗体
（例えば、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、抗イディオタイプ抗
体、キメラ抗体、および単鎖抗体、ならびにＦａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂ発現ライブ
ラリーフラグメント、および抗体のエピトープ結合フラグメント）；そして４）有機低分
子および無機低分子（例えば、コンビナトリアルライブラリーおよび天然産物ライブラリ
ーから得られる分子）。
【０４２８】
１つの候補化合物は、リガンド結合に対して競合する改変体タンパク質の可溶性フラグ
メントである。他の候補化合物としては、変異体タンパク質、または改変体タンパク質機
能に影響を与え、従ってリガンドに対して競合する変異を含む適切なフラグメントが挙げ
られる。従って、リガンドに対して（例えば、より高い親和性で）競合するフラグメント
、またはリガンドに結合するが、放出させないフラグメントは、本発明によって包含され
る。
【０４２９】
本発明は、改変体タンパク質活性を調節する（刺激するか、または阻害する）化合物を
同定するための他の終点アッセイをさらに含む。このアッセイは、代表的に、タンパク質
活性を示すシグナル伝達経路における現象のアッセイを包含する。従って、改変体タンパ
ク質依存性シグナルカスケードに応答してアップレギュレーションされるか、またはダウ
ンレギュレーションされる遺伝子の発現が、アッセイされ得る。１つの実施形態において
、このような遺伝子の調節領域は、容易に検出可能なマーカー（例えば、ルシフェラーゼ
）に作動可能に連結され得る。あるいは、この改変体タンパク質のリン酸化、または改変
体タンパク質の標的もまた、測定され得る。この改変体タンパク質によって媒介される生
物学的機能および生化学的機能のいずれ、終点アッセイとして使用され得る。これらは、
本明細書中、本明細書中で引用される参考文献（これらの終点アッセイの標的および当業
者に公知の他の機能について、参考として援用される）に記載される生化学的現象または
生物学的現象の全てを含む。
【０４３０】
結合化合物および／または活性化化合物もまた、キメラ改変体タンパク質を用いること
によってスクリーニングされ得る。ここで、アミノ末端細胞外ドメインもしくはその部分
、膜貫通ドメインの全体もしくは部分領域、および／またはカルボキシル末端細胞内ドメ
インもしくはその部分は、異種ドメインまたは部分領域によって置換され得る。例えば、
基質結合領域は、改変体タンパク質によって正常に認識される基質とは異なる基質と相互
作用するように使用され得る。従って、異なる一組のシグナル伝達成分は、活性化につい
ての終点アッセイとして利用可能である。これは、アッセイが、改変体タンパク質が誘導
される特異的宿主細胞以外において実行されることを可能にする。
【０４３１】
改変体タンパク質はまた、この改変体タンパク質と相互作用する化合物を発見するため
に設計された方法での競合的結合アッセイにおいて有用である。従って、化合物は、化合
物を改変体タンパク質に結合させるか、または別に改変体タンパク質と相互作用させる条
件下で、この改変体タンパク質に曝露され得る。この改変体タンパク質と正常に相互作用
する結合パートナー（例えば、リガンド）もまた、混合物に添加される。試験化合物が、
この改変体タンパク質またはその結合パートナーと相互作用する場合、この改変体タンパ
ク質から形成される複合体の量、またはこの改変体タンパク質由来の活性を減少させる。
この型のアッセイは、改変体タンパク質の特定領域と相互作用する化合物についてスクリ
ーニングすることに特に有用である（Ｈｏｄｇｓｏｎ，Ｂｉｏ／ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，
１９９２，Ｓｅｐｔ  １０（９），９７３−８０）。
【０４３２】
細胞フリーの薬物スクリーニングアッセイを実行するために、改変体タンパク質もしく
はそのフラグメントのいずれか、またはその標的分子を固定化して、１つまたは両方のタ
ンパク質の非複合形態からの複合体の分離を促進すること、およびアッセイの自動化を適
応することが、時に所望される。マトリックスにタンパク質を固定化するための任意の方
法が、薬物スクリーニングアッセイにおいて使用され得る。１つの実施形態において、さ
らなるドメインを含む融合タンパク質が、タンパク質をマトリックスに結合させる。例え
ば、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ／１２５Ｉ融合タンパク質は、グルタチオン
セファロースビーズ（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、また
はグルタチオン誘導化マイクロタイタープレートに吸着され得、これは次いで、細胞溶解
物（例えば、３５Ｓ標識化）および候補化合物（例えば、薬物候補）と組み合わされ、そ
してこの混合物は、複合体形成をもたらす条件下で（例えば、塩およびｐＨについて生理
学的な条件で）インキュベートされる。インキュベーションに続いて、このビーズは任意
の未結合標識を取り除くために洗浄され、そして固定化されたマトリックスおよび放射標
識が直接的に、またはこの複合体が解離された後の上清において、決定され得る。あるい
は、この複合体は、マトリックスから解離され得、ＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分離され得
、そしてビーズ画分に見出される結合物質のレベルは、標準的な電気泳動技術を用いてゲ
ルから定量され得る。
【０４３３】
改変体タンパク質またはその標的分子のいずれかは、ビオチンおよびストレプトアビジ
ンの結合を利用して固定化され得る。あるいは、改変体タンパク質と反応するが、この改
変体タンパク質のその標的分子への結合を妨害しない抗体が、プレートのウェルへと誘導
体化され、そして、改変体タンパク質が抗体結合によってこのウェルにトラップされ得る
。標的分子および候補化合物の調製物は、この改変体タンパク質が存在するウェル中でイ
ンキュベートされ、そしてこのウェルにトラップされた複合体の量が、定量され得る。Ｇ
ＳＴ−固定化複合体について上記された方法に加えて、このような複合体を検出するため
の方法としては、タンパク質標的分子と反応する抗体、または改変体タンパク質と反応し
て標的分子と競合する抗体を用いた複合体の免疫検出、および標的分子に関する酵素活性
を検出することに依存する酵素結合アッセイが挙げられる。
【０４３４】
これらの薬物スクリーニングアッセイに従って同定される改変体タンパク質活性の調節
因子は、このタンパク質経路によって媒介される障害（例えば、ＣＶＤ）を有する被験体
を処置するために使用され得る。これらの処置方法は、代表的には、このような処置を必
要とする被験体に、薬学的組成物におけるタンパク質活性の調節因子を投与する工程を包
含する。
【０４３５】
本明細書中に開示される改変体タンパク質、またはそのフラグメントは、この改変体タ
ンパク質の発現もしくは活性の不適切な欠如、またはこの改変体タンパク質の所望しない
発現もしくは活性によって特徴付けられる障害を処置するために、それ自身直接的に使用
され得る。従って、処置するための方法は、本明細書中に開示される改変体タンパク質ま
たはそのフラグメントの使用を包含する。
【０４３６】
本発明のさらに別の局面において、改変体タンパク質は、２−ハイブリッドアッセイま
たは３−ハイブリッドアッセイで「おとり（ｂａｉｔ）タンパク質」として使用され、こ
の改変体タンパク質に結合するか、またはこの改変体タンパク質と相互作用し、そして改
変体タンパク質活性に関係している他のタンパク質を同定し得る（例えば、米国特許第５
，２８３，３１７号；Ｚｅｒｖｏｓら（１９９３）Ｃｅｌｌ  ７２：２２３−２３２；Ｍ
ａｄｕｒａら（１９９３）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８：１２０４６−１２０５４；
Ｂａｒｔｅｌら（１９９３）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  １４：９２０−９２４；Ｉｗ
ａｂｕｃｈｉら（１９９３）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ８：１６９３−１６９６；およびＢｒｅ
ｎｔ  Ｗ０９４／１０３００を参照のこと）。このような改変体タンパク質結合タンパク
質はまた、例えば、タンパク質媒介シグナル伝達経路の要素として改変体タンパク質また
は改変体タンパク質標的によるシグナルの伝達に関係している可能性がある。あるいは、
このような改変体タンパク質結合タンパク質は、改変体タンパク質のインヒビターである
。
【０４３７】
２−ハイブリッド系は、大部分の転写因子（代表的に、別個のＤＮＡ結合ドメインおよ
び活性化ドメインからなる）のモジュール的性質に基づく。簡単に言うと、このアッセイ
は、代表的に、２つの異なるＤＮＡ構築物を利用する。１つの構築物において、改変体タ
ンパク質をコードする遺伝子は、公知の転写因子（例えば、ＧＡＬ−４）のＤＮＡ結合ド
メインをコードする遺伝子に融合される。他の構築物において、ＤＮＡ配列のライブラリ
ーに由来し、非同定タンパク質（「おとり（ｐｒｅｙ）」または「サンプル」）をコード
するＤＮＡ配列は、公知の転写因子の活性化ドメインをコードする遺伝子に融合される。
「おとり（ｂａｉｔ）」タンパク質および「おとり（ｐｒｅｙ）」タンパク質がインビボ
で相互作用し、改変体タンパク質依存性複合体を形成し得る場合、この転写因子のＤＮＡ
結合ドメインおよび活性化ドメインは、極めて近接する。この近接は、この転写因子に対
応する転写調節部位に作動可能に連結されるレポーター遺伝子（例えば、ＬａｃＺ）の転
写を可能にする。レポーター遺伝子の発現が検出され得、そして機能的転写因子を含む細
胞コロニーが単離され得、改変体タンパク質と相互作用するタンパク質をコードするクロ
ーン化遺伝子を得るために使用され得る。
【０４３８】
（改変体タンパク質に対する抗体）
本発明はまた、本明細書中に開示される改変体タンパク質およびそのフラグメントに選
択的に結合する抗体を提供する。このような抗体は、本発明の改変体タンパク質を定量的
に、または定性的に検出するために使用され得る。本明細書中で使用される場合、抗体が
改変体タンパク質に結合するが、非改変体タンパク質に有意に結合しない場合（すなわち
、抗体が、本発明の１つ以上のＳＮＰに起因する改変体アミノ酸配列を含まない、正常タ
ンパク質、野生型タンパク質、または当該分野で公知のタンパク質に有意に結合しない場
合）、この抗体は、標的改変体タンパク質に選択的に結合する（改変体アミノ酸配列は、
例えば、非同義的ｃＳＮＰ、停止コドンを作製し、それによってポリペプチドの短縮を引
き起こすナンセンスＳＮＰ、またはポリペプチドの伸長をもたらす読み通し変異を引き起
こすＳＮＰに起因し得る）。
【０４３９】
本明細書中で使用される場合、抗体は、当該分野で認識される用語と一致した用語にお
いて定義される：抗体は、抗原初回刺激に応答して生体より産生される、複数サブユニッ
トのタンパク質である。本発明の抗体は、モノクローナル抗体およびポリクローナル抗体
の両方、ならびにこのような抗体の抗原応答性のタンパク質分解性フラグメント（例えば
、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ）’２フラグメント、およびＦｖフラグメント）を含む
。さらに、本発明の抗体は、任意の種々の操作された抗原結合分子（例えば、キメラ抗体
（米国特許第４，８１６，５６７号、同第４，８１６，３９７号；Ｍｏｒｒｉｓｏｎら，
Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１：６８５１，１９８４；Ｎｅｕｂ
ｅｒｇｅｒら，Ｎａｔｕｒｅ  ３１２：６０４，１９８４）、ヒト化抗体（米国特許第５
，６９３，７６２号；同第５，５８５，０８９号；および同第５，５６５，３３２号）、
単鎖Ｆｖ（米国特許第４，９４６，７７８号；Ｗａｒｄら，Ｎａｔｕｒｅ  ３３４：５４
４，１９８９）、２つの結合特異的部位を有する二重特異性抗体（ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ
ａｎｔｉｂｏｄｙ）（Ｓｅｇａｌら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２４８：
１，２００１；Ｃａｒｔｅｒ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２４８：７，２０
０１）、ダイアボディ（ｄｉａｂｏｄｙ）、トリアボディ（ｔｒｉａｂｏｄｙ）、および
テトラボディ（ｔｅｔｒａｂｏｄｙ）（Ｔｏｄｏｒｏｖｓｋａら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．
Ｍｅｔｈｏｄｓ，２４８：４７，２００１））、ならびにＦａｂ接合体（ダイマーまたは
トリマー）、およびミニボディ（ｍｉｎｉｂｏｄｙ）をさらに含む。
【０４４０】
多くの方法が、所定の標的抗原に対する抗体を産生するか、および／または同定するた
めに、当該分野で公知である（Ｈａｒｌｏｗ，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒ
ｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．（１９８９））。一般的に、単離されたペ
プチド（例えば、本発明の改変体タンパク質）が、免疫原として使用され、そして哺乳動
物生物体（例えば、ラット、ウサギ、ハムスター、またはマウス）に投与される。全長タ
ンパク質、抗原性ペプチドフラグメント（例えば、改変体タンパク質と対応する野生型タ
ンパク質との間で変動する領域を含むペプチドフラグメント）、または融合タンパク質の
いずれかが使用され得る。免疫原として使用されるタンパク質は、天然に存在し得るか、
合成または組換えで産生され得、そしてアジュバントと組み合わせて投与され得る。この
アジュバントとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：フロイントアジュ
バント（フロイント完全アジュバントおよびフロイント不完全アジュバント）、鉱物ゲル
（例えば、水酸化アルミニウム）、界面活性物質（例えば、リソレクチン、プルロニック
（ｐｌｕｒｏｎｉｃ）ポリオール、ポリアニオン、ペプチド、油性乳濁液、スカシ貝（ｋ
ｅｙｈｏｌｅ
ｌｉｍｐｅｔ）ヘモシアニン、ジニトロフェノールなど）。
【０４４１】
モノクローナル抗体は、ハイブリドーマ技術によって産生され得る（Ｋｏｈｌｅｒおよ
びＭｉｌｓｔｅｉｎ，Ｎａｔｕｒｅ，２５６：４９５，１９７５）。ハイブリドーマ技術
は、特異的モノクローナル抗体を分泌する細胞を不死化させる。この不死化細胞株は、２
つの異なる細胞型（代表的には、リンパ球、および腫瘍細胞）を融合させることによって
インビトロで作製され得る。ハイブリドーマ細胞は、インビトロまたはインビボで培養さ
れ得る。さらに、全てのヒト抗体は、トランスジェニック動物によって産生され得る（Ｈ
ｅら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１６９：５９５，２００２）。ＦｄファージおよびＦｄフ
ァージミド技術は、インビトロで組換え抗体を産生し、選択するために使用され得る（Ｈ
ｏｏｇｅｎｂｏｏｍおよびＣｈａｍｅｓ，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ  ２１：３７１，
２０００；Ｌｉｕら，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３１５：１０６３，２００２）。抗体の相
補決定領域が同定され得、そしてこのような領域に対応する合成ペプチドが、抗原結合を
媒介するために使用され得る（米国特許第５，６３７，６７７号）。
【０４４２】
抗体は、好ましくは、対応する野生型タンパク質と比較して、改変体アミノ酸配列を含
む改変体タンパク質の領域または別個のフラグメント（例えば、非同意語（ｎｏｎｓｙｎ
ｏｎｙｍｏｕｓ）的ｃＳＮＰによってコードされるアミノ酸を含む改変体タンパク質の領
域、停止コドンを作製するナンセンスＳＮＰによってもたらされる短縮によって影響を受
ける領域、またはＳＮＰによってもたらされる読み過ごし変異（ｒｅａｄ−ｔｈｒｏｕｇ
ｈ  ｍｕｔａｔｉｏｎ）に起因する停止コドンの破壊から生じる領域）に対して調製され
る。さらに、好ましい領域は、機能／活性および／またはタンパク質／結合パートナー相
互作用に関与する領域を含む。このようなフラグメントは、タンパク質の表面に位置する
領域に対応するフラグメント（例えば、親水性領域）のような物理的特性について選択さ
れ得るか、あるいは配列のユニークさに基づいてまたは本発明によって提供されるＳＮＰ
によってコードされる改変体アミノ酸残基の位置に基づいて選択され得る。抗原性フラグ
メントは、代表的に、少なくとも約８〜１０個の連続したアミノ酸残基を含み、ここで、
このアミノ酸残基の少なくとも１つは、本明細書中に開示されるＳＮＰによって影響を受
けるアミノ酸である。しかし、抗原性ペプチドは、少なくとも、１２個、１４個、１６個
、２０個、２５個、５０個、１００個（もしくはこれらの間の任意の他の数）またはそれ
以上のアミノ酸残基を含み得、但し、少なくとも１つのアミノ酸は、本明細書中に開示さ
れるＳＮＰによって影響を受ける。
【０４４３】
本発明の抗体の検出は、抗体またはその抗原反応性フラグメントを検出可能物質に結合
する（すなわち、物理的に連結する）ことによって促進され得る。検出可能物質としては
、種々の酵素、補欠分子団、蛍光物質、発光物質、生物発光物質、および放射性物質が挙
げられるが、これらに限定されない。適切な酵素の例としては、セイヨウワサビペルオキ
シダーゼ、アルカリホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼ、またはアセチルコリンエス
テラーゼが挙げられ；適切な補欠分子団複合体の例としては、ストレプトアビジン／ビオ
チンおよびアビジン／ビオチンが挙げられ；適切な蛍光物質の例としては、ウンベリフェ
ロン、フルオロセイン、フルオロセインイソチオシアネート、ローダミン、ジクロロトリ
アジニルアミンフルオレセイン、ダンシルクロリドまたはフィコエリトリンが挙げられ；
発光物質の例としては、ルミノールが挙げられ；生物発光物質の例としては、ルシフェラ
ーゼ、ルシフェリン、およびエクオリンが挙げられ、そして適切な放射性物質の例として
は、１２５Ｉ、１３１Ｉ、３５Ｓまたは３Ｈが挙げられる。
【０４４４】
抗体（特に、治療剤としての抗体の使用）は、以下で概説される：Ｍｏｒｇａｎ，「Ａ
ｎｔｉｂｏｄｙ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，
」Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ  Ｖａｃｃｉｎｅｓ  （１）：５３−９  （Ｆｅｂ．  ２００３
）；  Ｒｏｓｓ  ｅｔ  ａｌ．，「Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，」Ａ
ｍ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐａｔｈｏｌ  １１９（４）：４７２−８５  （Ａｐｒ．  ２００３
）；  Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇ，「Ａｄｖａｎｃｉｎｇ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｒａｄｉｏｌａ
ｂｅｌｅｄ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｃａｎｃｅ
ｒ，」Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ  ５２（５）：２８１−９
６  （Ｍａｙ  ２００３）；  Ｅｐｕｂ  Ｍａｒ．  １１，  ２００３；  Ｒｏｓｓ  ｅ
ｔ  ａｌ．，「Ａｎｔｉｂｏｄｙ−ｂａｓｅｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ｉｎ  ｏｎ
ｃｏｌｏｇｙ，」Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ  Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ  ３（１）：
１０７−２１  （Ｆｅｂ．  ２００３）；  Ｃａｏ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｂｉｓｐｅｃｉｆ
ｉｃ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，」
Ａｄｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ  Ｒｅｖ  ５５（２）：１７１−９７  （Ｆｅｂ．  ２０
０３）；  ｖｏｎ  Ｍｅｈｒｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂ
ｏｄｙ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｃａｎｃｅｒ，」Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｍｅｄ  ５４：
３４３−６９  （２００３）；  Ｅｐｕｂ  Ｄｅｃ．  ３，  ２００１；  Ｈｕｄｓｏｎ
ｅｔ  ａｌ．，「Ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，」Ｎａｔ  Ｍｅｄ  
９（１）：１２９−３４  （Ｊａｎ．  ２００３）；  Ｂｒｅｋｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，「
Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ｆｏｒ  ｈｕｍａｎ  ｄｉｓｅａｓｅ
ｓ  ａｔ  ｔｈｅ  ｄａｗｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｗｅｎｔｙ−ｆｉｒｓｔ  ｃｅｎｔｕｒ
ｙ，」Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  ２（１）：５２−６２  （Ｊａｎ．  
２００３）；  Ｅｒｒａｔｕｍ  ｉｎ：  Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  ２
（３）：２４０  （Ｍａｒ．  ２００３）；  Ｈｏｕｄｅｂｉｎｅ，「Ａｎｔｉｂｏｄｙ
ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ  ｉｎ  ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  ａｎｉｍａｌｓ  ａｎｄ  ｃ
ｏｍｐａｒｉｓｏｎｓ  ｗｉｔｈ  ｏｔｈｅｒ  ｓｙｓｔｅｍｓ，」Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ
Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  １３（６）：６２５−９  （Ｄｅｃ．  ２００２）；  Ａｎｄ
ｒｅａｋｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ｉｎ  
ｉｍｍｕｎｅ  ａｎｄ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅｓ，」Ｃｕｒｒ  Ｏ
ｐｉｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  １３（６）：６１５−２０  （Ｄｅｃ．  ２００２）；
Ｋｅｌｌｅｒｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，「Ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ：  
ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  ｍｉｃｅ  ｔｏ  ｇｅｎｅｒａｔｅ  ｈ
ｕｍａｎ  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔ
ｉｃｓ，」Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  １３（６）：５９３−７  （Ｄ
ｅｃ．  ２００２）；  Ｐｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｐｈａｇｅ  ｄｉｓｐｌａｙ  ａｎ
ｄ  ｃｏｌｏｎｙ  ｆｉｌｔｅｒ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｆｏｒ  ｈｉｇｈ−ｔｈｒｏｕ
ｇｈｐｕｔ  ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｌｉｂｒａｒｉｅｓ，」Ｃ
ｏｍｂ  Ｃｈｅｍ  Ｈｉｇｈ  Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  Ｓｃｒｅｅｎ  ５（７）：５０３
−１０  （Ｎｏｖ．  ２００２）；  Ｂａｔｒａ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｐｈａｒｍａｃｏｋ
ｉｎｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  ｂｉｏｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｇｅｎｅｔｉｃａｌ
ｌｙ  ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，」Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｂｉｏｔ
ｅｃｈｎｏｌ  １３（６）：６０３−８  （Ｄｅｃ．  ２００２）；およびＴａｎｇｒｉ
ｅｔ  ａｌ．，「Ｒａｔｉｏｎａｌｌｙ  ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ  
ｏｒ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ｗｉｔｈ  ａｂｓｅｎｔ  ｏｒ  ｒｅｄｕｃｅｄ  ｉｍｍ
ｕｎｏｇｅｎｉｃｉｔｙ，」Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ９（２４）：２１９１−９  
（Ｄｅｃ．２００２）。
【０４４５】
（抗体の使用）
抗体は、標準的な技術（例えば、アフィニティークロマトグラフィーまたは免疫沈降）
によって天然の細胞供給源からまたは組換え宿主細胞から、本発明の改変体タンパク質を
単離するために使用され得る。さらに、抗体は、生物の種々の組織の間、および正常な発
生または疾患の進行の過程にわたって、種々のタンパク質の発現のパターンを決定するた
めに、細胞または組織において本発明の改変体タンパク質の存在を検出するために有用で
ある。さらに、抗体は、発現の量およびパターンを評価するためにに、インサイチュ、イ
ンビトロ、体液中、または細胞溶解物もしくは懸濁液において、改変体タンパク質を検出
するために使用され得る。また、抗体は、異常な組織分布、発生の間の異常な発現、また
は異常な状態（例えば、ＣＶＤ）、またはスタチン処置の間における発現を評価するため
に使用され得る。さらに、全長改変体タンパク質の循環するフラグメントの抗体検出は、
代謝回転を同定するために使用され得る。
【０４４６】
本発明の改変体タンパク質に対する抗体はまた、遺伝薬理学の分析において有用である
。従って、代替のＳＮＰ対立遺伝子によってコードされる改変体タンパク質に対する抗体
は、改変された処置の様式を必要とする個体を同定するために使用され得る。．  
さらに、抗体は、疾患状態において（例えば、上記疾患の活動的なステージにおいて、
もしくは上記タンパク質の機能に関する疾患（例えば、ＣＶＤ）への素因を有する個体に
おいて）、または処置レジメンの過程の間に（例えば、スタチン処置の間に）、上記改変
体タンパク質の発現を評価するために使用され得る。本発明のＳＮＰ含有核酸分子によっ
てコードされる改変体タンパク質に特異的な抗体は、例えば、個体のスタチン処置への応
答（特に、彼らのＣＶＤ（特に、ＣＨＤ（例えば、ＭＩ）、もしくは脳卒中）の危険性を
低下させるために）を決定するために、または上記改変体タンパク質の存在によって示さ
れる場合、ＣＶＤを診断する、もしくはＣＶＤへの素因／感受性を診断するため、上記改
変体タンパク質の存在についてアッセイするために使用され得る。
【０４４７】
抗体はまた、電気泳動度、等電点、トリプシンペプチド消化、および当該分野で周知の
他の物理的アッセイによる分析とともに、改変体タンパク質を評価するための診断ツール
として有用である。
【０４４８】
抗体はまた、組織型別のために有用である。従って、特定の改変体タンパク質が特定の
組織における発現と相関している場合、このタンパク質に対して特異的な抗体は、組織型
を同定するために使用され得る。
【０４４９】
抗体はまた、種々の組織における細胞内の改変体タンパク質の異常な細胞内局在化を評
価するために使用され得る。診断的使用は、遺伝的試験だけではなく、処置様式をモニタ
リングする際にも適用され得る。従って、処置が、改変体タンパク質の発現レベルまたは
存在、あるいは改変体タンパク質の異常な組織分布または発展的な発現を直すことを最終
的な目標とする場合、改変体タンパク質または関連するフラグメントに対する抗体は、治
療効力をモニターするために使用され得る。
【０４５０】
抗体はまた、例えば、結合パートナーに対する改変体タンパク質の結合を遮断すること
によって、改変体タンパク質の機能を阻害するために有用である。これらの使用はまた、
処置が改変体タンパク質の機能を阻害することを包含する治療的文脈において適用され得
る。抗体は、例えば、結合を遮断するかまたは競合的に阻害し、従って、改変体タンパク
質の活性を調節する（作用するかまたは拮抗する）ために使用され得る。抗体は、機能に
必要とされる部位を含む特異的改変体タンパク質フラグメントに対して、または細胞もし
くは細胞膜と関連するインタクトな改変体タンパク質に対して調製され得る。インビボ投
与について、抗体は、放射性核種、酵素、免疫原性エピトープ、または細胞傷害性剤のよ
うなさらなる治療的ペイロードと連結され得る。適切な細胞傷害性剤としては、ジフテリ
アのような細菌性毒素、およびリシンのような植物性毒素が挙げられるが、これらに限定
されない。抗体またはそのフラグメントのインビボ半減期は、ポリエチレングリコールに
対する結合を介するペグ化によって延長され得る（Ｌｅｏｎｇら、Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  １
６：１０６，２００１）。
【０４５１】
本発明はまた、抗体を使用するためのキット（例えば、試験サンプル中の改変体タンパ
ク質の存在を検出するためのキット）を包含する。例示的なキットは、抗体（例えば、標
識された抗体または標識可能な抗体）および生物学的サンプル中の改変体タンパク質を検
出するための化合物または薬剤；サンプル中の改変体タンパク質の量、または存在／非存
在を決定するための手段；サンプル中の改変体タンパク質の量と標準とを比較するための
手段；および使用のための指示を含み得る。
【０４５２】
（ベクターおよび宿主細胞）
本発明はまた、本明細書中に記載されるＳＮＰ含有核酸分子を含むベクターを提供する
。用語「ベクター」は、ビヒクル、好ましくは、核酸分子をいい、これは、ＳＮＰ含有核
酸分子を輸送し得る。このベクターが核酸分子である場合、ＳＮＰ含有核酸分子は、ベク
ター核酸に共有結合的に連結され得る。このようなベクターとしては、プラスミド、一本
鎖ファージもしくは二本鎖ファージ、一本鎖ＲＮＡウイルスベクターもしくは二本鎖ＲＮ
Ａウイルスベクター、または一本鎖ＤＮＡウイルスベクターもしくは二本鎖ＤＮＡウイル
スベクター、あるいは人工染色体（例えば、ＢＡＣ、ＰＡＣ、ＹＡＣ、またはＭＡＣ）が
挙げられるが、これらに限定されない。
【０４５３】
ベクターは、染色体外エレメントとして宿主細胞内で維持され得、ここで、このベクタ
ーは、ＳＮＰ含有核酸分子を複製し、そしてそのさらなるコピーを産生する。あるいは、
ベクターは、宿主細胞ゲノム内に組み込まれ得、宿主細胞が複製する場合にＳＮＰ含有核
酸分子のさらなるコピーを産生し得る。
【０４５４】
本発明は、ＳＮＰ含有核酸分子の維持のためのベクター（クローニングベクター）また
は発現のためのベクター（発現ベクター）を提供する。ベクターは、原核生物細胞または
真核生物細胞あるいはその両方（シャトルベクター）において機能し得る。
【０４５５】
発現ベクターは、代表的に、ＳＮＰ含有核酸分子の転写が宿主細胞において許容される
ように、ＳＮＰ含有核酸分子に対してベクター内で作動可能に連結されるシス作用性調節
領域を含む。ＳＮＰ含有核酸分子はまた、転写に影響し得る別の核酸分子を用いて、宿主
細胞中に導入され得る。従って、第２の核酸分子は、ベクターからのＳＮＰ含有核酸分子
の転写を可能にするために、シス調節制御領域と相互作用するトランス作用因子を提供し
得る。あるいは、トランス作用因子は、宿主細胞によって供給され得る。最終的に、トラ
ンス作用因子は、ベクター自体から産生され得る。しかし、いくつかの実施形態において
、核酸分子の転写および／または翻訳が無細胞系において行われ得ることが理解される。
【０４５６】
本明細書中に記載されるＳＮＰ含有核酸分子が作動可能に連結され得る調節配列は、ｍ
ＲＮＡ転写を指向するためのプロモーターを含む。これらの調節配列には、バクテリオフ
ァージλ由来の左プロモーター、Ｅ．ｃｏｌｉ由来のｌａｃプロモーター、ＴＲＰプロモ
ーター、およびＴＡＣプロモーター、ＳＶ４０由来の初期プロモーターおよび後期プロモ
ーター、ＣＭＶ最初期プロモーター、アデノウイルス初期プロモーターおよびアデノウイ
ルス後期プロモーター、ならびにレトロウイルス末端反復配列が挙げられるがこれらに限
定されない。
【０４５７】
転写を促進する制御領域に加えて、発現ベクターはまた、転写を調節する領域（例えば
、リプレッサー結合部位およびエンハンサー）を含み得る。例としては、ＳＶ４０エンハ
ンサー、サイトメガロウイルス最初期エンハンサー、ポリオーマエンハンサー、アデノウ
イルスエンハンサー、およびレトロウイルスＬＴＲエンハンサーが挙げられる。
【０４５８】
転写開始および制御のための部位を含むことに加えて、発現ベクターはまた、転写終結
に必要な配列、および転写される領域において、翻訳のためのリボソーム結合部位を含み
得る。発現のための他の調節制御エレメントとしては、開始コドンおよび終止コドンなら
びにポリアデニル化シグナルが挙げられる。当業者は、発現ベクターにおいて有用な多く
の調節配列を知っている（例えば、ＳａｍｂｒｏｏｋおよびＲｕｓｓｅｌｌ、２０００，
Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏ
ｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，ＮＹを参照の
こと）。
【０４５９】
種々の発現ベクターは、ＳＮＰ含有核酸分子を発現するために使用され得る。このよう
なベクターとしては、染色体ベクター、エピソームベクター、およびウイルス由来のベク
ター（例えば、細菌性プラスミド由来、バクテリオファージ由来、酵母エピソーム由来、
酵素染色体エレメント（酵母人工染色体を含む）由来、バキュロウイルス、パポバウイル
ス（例えば、ＳＶ４０）、ワクシニアウイルス、アデノウイルス、ポックスウイルス、偽
狂犬病ウイルス、およびレトロウイルスのようなウイルス由来のベクター）が挙げられる
。ベクターはまた、プラスミド由来のものおよびバクテリオファージ遺伝子エレメント（
例えば、コスミドおよびファージミド）由来のもののようなこれらの供給源の組み合わせ
由来であり得る。原核生物宿主および真核生物宿主に対する適切なクローニングベクター
および発現ベクターは、ＳａｍｂｒｏｏｋおよびＲｕｓｓｅｌｌ、２０００，Ｍｏｌｅｃ
ｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐ
ｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，ＮＹに記載されている。
【０４６０】
ベクター中の調節配列は、１つ以上の宿主細胞における構成的発現（例えば、組織特異
的発現）を提供し得るか、または例えば、温度、栄養添加剤、または外来因子（例えば、
ホルモンもしくは他のリガンド）によって、１つ以上の細胞型における誘導性発現を提供
し得る。原核生物宿主細胞および真核生物宿主細胞における核酸配列の構成的発現または
誘導性発現を提供する種々のベクターは、当業者に周知である。
【０４６１】
ＳＮＰ含有核酸分子は、当該分野で周知の方法論によってベクター中に挿入され得る。
一般的に、最終的に発現されるＳＮＰ含有核酸分子は、ＳＮＰ含有核酸分子および発現ベ
クターを、１つ以上の制限酵素を用いて切断し、次いで、フラグメントを一緒に連結する
ことによって、発現ベクターに連結される。制限酵素消化および連結についての手順は、
当業者に周知である。
【０４６２】
適切な核酸分子を含むベクターは、周知の技術を使用して、増殖または発現のための適
切な宿主細胞内に導入され得る。細菌宿主細胞としては、大腸菌、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃ
ｅｓ種、およびＳａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍが挙げられるが、これら
に限定されない。真核生物宿主としては、酵母、昆虫細胞（例えば、Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌ
ａ種）、動物細胞（例えば、ＣＯＳ細胞およびＣＨＯ細胞）、ならびに植物細胞が挙げら
れるが、これらに限定されない。
【０４６３】
本明細書中に記載されるように、融合タンパク質として改変体ペプチドを発現すること
が望ましくあり得る。従って、本発明は、改変体ペプチドの産生を可能にする融合ベクタ
ーを提供する。融合ベクターは、例えば、組換えタンパク質の発現を増加し得、組換えタ
ンパク質の溶解性を増加し得、そして例えば、アフィニティー精製のためのリガンドとし
て作用することによってタンパク質の精製を補助し得る。タンパク質分解性切断部位は、
融合部分の接合において導入され得、その結果、所望の改変体ペプチドが、最終的に、融
合部分から分離され得る。このような使用に適切なタンパク質分解性酵素としては、Ｘａ
因子、トロンビン、およびエンテロキナーゼが挙げられるが、これらに限定されない。代
表的な融合発現ベクターとしては、ｐＧＥＸ（Ｓｍｉｔｈら，Ｇｅｎｅ  ６７；３１−４
０（１９８８））、ｐＭＡＬ（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｂｉｏｌａｂｓ，Ｂｅｖｅｒｌ
ｙ，マサチューセッツ州）およびｐＲＩＴ５（Ｐｈａｒｍａｃｉａ，Ｐｉｓｃａｔａｗａ
ｙ，ＮＪ）（これらは、それぞれグルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）、マル
トースＥ結合タンパク質、またはプロテインＡを標的組換えタンパク質に融合する）が挙
げられる。適切な誘導性非融合Ｅ．ｃｏｌｉ発現ベクターの例としては、ｐＴｒｃ（Ａｍ
ａｎｎら，Ｇｅｎｅ  ６９：３０１−３１５（１９８８））およびｐＥＴ  １１ｄ（Ｓｔ
ｕｄｉｅｒら，Ｇｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：Ｍｅｔｈｏｄ
ｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ  １８５：６０−８９（１９９０））が挙げられる。
【０４６４】
組換えタンパク質発現は、遺伝子的背景を提供することによって細菌宿主において最大
化され得、ここで、宿主細胞は、組換えタンパク質をタンパク質分解的に切断する能力を
損なっている（Ｓ．Ｇｏｔｔｅｓｍａｎ，Ｇｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎ
ｏｌｏｇｙ：Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ  １８５，Ａｃａｄｅｍｉｃ
Ｐｒｅｓｓ，カリフォルニア州（１９９０）１１９−１２８）。あるいは、目的のＳＮ
Ｐ含有核酸分子の配列は、特定の宿主細胞（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉ）についての優先的な
コドン利用を提供するように変更され得る（Ｗａｄａら，Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  
Ｒｅｓ．２０：２１１１−２１１８（１９９２））。
【０４６５】
ＳＮＰ含有核酸分子はまた、酵母において作動する発現ベクターによって発現され得る
。酵母（例えば、Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）における発現のためのベクターの例として
は、ｐＹｅｐＳｅｃ１（Ｂａｌｄａｒｉら，ＥＭＢＯ  Ｊ．６：２２９−２３４（１９８
７））、ｐＭＦａ（Ｋｕｒｊａｎら，Ｃｅｌｌ  ３０：９３３−９４３（１９８２））、
ｐＪＲＹ８８（Ｓｃｈｕｌｔｚら，Ｇｅｎｅ  ５４：１１３−１２３（１９８７））、お
よびｐＹＥＳ２（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ
，カリフォルニア州）が挙げられる。
【０４６６】
ＳＮＰ含有核酸分子はまた、例えば、バキュロウイルス発現ベクターを使用して、昆虫
細胞中で発現され得る。培養された昆虫細胞（例えば、Ｓｆ９細胞）中のタンパク質の発
現に利用可能なバキュロウイルスベクターとしては、ｐＡｃシリーズ（Ｓｍｉｔｈら，Ｍ
ｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．３：２１５６−２１６５（１９８３））およびｐＶＬシリー
ズ（Ｌｕｃｋｌｏｗら，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  １７０：３１−３９（１９８９）が挙げられ
る。
【０４６７】
本発明の特定の実施形態において、本明細書中に記載されるＳＮＰ含有核酸分子は、哺
乳動物発現ベクターを使用して哺乳動物細胞において発現される。哺乳動物発現ベクター
の例としては、ｐＣＤＭ８（Ｂ．Ｓｅｅｄ，Ｎａｔｕｒｅ  ３２９：８４０（１９８７）
）およびｐＭＴ２ＰＣ（Ｋａｕｆｍａｎら，ＥＭＢＯ  Ｊ．６：１８７−１９５（１９８
７））が挙げられる。
【０４６８】
本発明はまた、本明細書中に記載されるＳＮＰ含有核酸分子が逆方向でベクター中にク
ローニングされるが、アンチセンスＲＮＡの転写を可能にする調節配列に作動可能に連結
されるベクターを包含する。従って、アンチセンス転写は、本明細書中に記載されるＳＮ
Ｐ含有核酸配列（コード領域および非コード領域の両方を含む）に対して産生され得る。
このアンチセンスＲＮＡの発現は、センスＲＮＡの発現に関連する上記のパラメーター（
調節配列、構成的発現または誘導性発現、組織特異的発現）のそれぞれに供される。
【０４６９】
本発明はまた、本明細書中に記載されるベクターを含む組換え宿主細胞に関連する。従
って、宿主細胞としては、例えば、原核生物細胞、下等真核生物細胞（例えば、酵母）、
他の真核生物細胞（例えば、昆虫細胞）、および高等真核生物細胞（例えば、哺乳動物細
胞）が挙げられる。
【０４７０】
組換え宿主細胞は、当業者が容易に利用可能な技術によって、本明細書中に記載のベク
ター構築物を細胞に導入することによって調製され得る。これらには、リン酸カルシウム
トランスフェクション、ＤＥＡＥ−デキストラン媒介トランスフェクション、カチオン性
脂質媒介トランスフェクション、エレクトロポレーション、形質導入、感染、リポフェク
ション、およびＳａｍｂｒｏｏｋおよびＲｕｓｓｅｌｌ，２０００，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ
Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ
Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａ
ｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，ＮＹ）に記載されるような他の技術が挙げられるがこれ
らに限定されない。
【０４７１】
宿主細胞は、１つより多くのベクターを含み得る。従って、異なるＳＮＰ含有ヌクレオ
チド配列が、同じ細胞中に、異なるベクターで導入され得る。同様に、ＳＮＰ含有核酸分
子は、単独で、またはＳＮＰ含有核酸分子に関連しない他の核酸分子（例えば、発現ベク
ターにトランス作用因子を提供する核酸分子）のいずれかで導入され得る。１つより多く
のベクターが細胞内に導入される場合、ベクターは、独立して導入され得るか、同時に導
入され得るか、または核酸分子ベクターに連結され得る。
【０４７２】
バクテリオファージおよびウイルスベクターの場合、これらは、感染および形質導入の
ための標準的な手順によって、パッケージされたウイルスまたはカプセル化されたウイル
スとして細胞に導入され得る。ウイルスベクターは、複製コンピテントであり得るかまた
は複製欠損であり得る。ウイルス複製が欠損である場合、複製は、欠損を補う機能を提供
する宿主細胞中で行われ得る。
【０４７３】
ベクターは、一般的に、組換えベクター構築物を含む細胞の亜集団の選択を可能にする
選択マーカーを含む。マーカーは、本明細書中に記載されるＳＮＰ含有核酸分子を含む同
じベクター中に挿入され得るか、または別のベクター内であり得る。マーカーとしては、
例えば、原核宿主細胞についてのテトラサイクリン耐性遺伝子またはアンピシリン耐性遺
伝子、および真核生物宿主細胞についてのジヒドロ葉酸レダクターゼ耐性遺伝子またはネ
オマイシン耐性遺伝子が挙げられる。しかし、発現型の特性についての選択を提供する任
意のマーカーが有効であり得る。
【０４７４】
成熟改変体タンパク質が、適切な調節配列の制御下で、細菌、酵母、哺乳動物細胞およ
び他の細胞において産生され得る場合、無細胞転写および翻訳系がまた、本明細書中に記
載されるＤＮＡ構築物由来のＲＮＡを使用して、これらの改変体タンパク質を産生するた
めに使用され得る。
【０４７５】
改変体タンパク質（Ｇタンパク質共役レセプター（ＧＰＣＲ）のようなタンパク質を含
む複数膜貫通ドメインを用いて達成することが困難である）の分泌が所望される場合、適
切な分泌シグナルは、ベクター中に組み込まれ得る。シグナル配列は、ペプチドに対して
内因性であり得るかまたはこれらのペプチドに対して異種であり得る。
【０４７６】
改変体タンパク質が媒体中に分泌されない場合、タンパク質は、標準的な破壊手順（凍
結／解凍、超音波、機械的破壊、溶解剤の使用などを含む）によって、宿主細胞から単離
され得る。次いで、改変体タンパク質は、回収され得、例えば、硫酸アンモニウム沈殿、
酸抽出、アニオン交換クロマトグラフィーまたはカチオン交換クロマトグラフィー、ホス
ホセルロースクロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、アフィニティー
クロマトグラフィー、ヒドロキシアパタイトクロマトグラフィー、レクチンクロマトグラ
フィー、または高速液体クロマトグラフィーを含む周知の精製方法によって精製され得る
。
【０４７７】
本明細書中に記載される改変体タンパク質の組換え産生が行われる宿主細胞に依存して
、これらは、種々のグリコシル化パターンを有し得るか、または細菌において産生される
場合、非グリコシル化であり得ることもまた理解される。さらに、改変体タンパク質は、
宿主媒介プロセスの結果として、いくらかの場合で、初期改変メチオニンを含み得る。
【０４７８】
ベクターおよび宿主細胞に関するさらなる情報について、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏ
ｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓ
ｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．を参照のこと。
【０４７９】
（ベクターおよび宿主細胞の使用、ならびにトランスジェニック動物）
本明細書中に記載される改変体タンパク質を発現する組換え宿主細胞は、種々の用途を
有する。例えば、細胞は、所望量の改変体タンパク質またはそのフラグメントの調製物に
精製され得る改変体タンパク質を産生するために有用である。従って、発現ベクターを含
む宿主細胞は、改変体タンパク質産生に有用である。
【０４８０】
宿主細胞はまた、改変体タンパク質または改変体タンパク質フラグメントを含む細胞ベ
ースのアッセイ（例えば、上記のものおよび当該分野で公知の他の形式）を行うために有
用である。従って、改変体タンパク質を発現する組換え宿主細胞は、改変体タンパク質機
能を刺激するかまたは阻害する化合物をアッセイするために有用である。改変体タンパク
質の機能を調節する化合物のこのような能力は、ネイティブ／野生型タンパク質に対する
化合物のアッセイから、または化合物の無細胞アッセイから明らかではないかもしれない
。組換え宿主細胞はまた、公知の機能と比較して、改変体タンパク質における機能的変化
をアッセイするために有用である。
【０４８１】
遺伝的に操作された宿主細胞は、非ヒトトランスジェニック動物を作製するためにさら
に使用され得る。トランスジェニック動物は、好ましくは、動物の１つ以上の細胞が導入
遺伝子である非ヒト哺乳動物（例えば、齧歯類動物（例えば、ラットまたはマウス））で
ある。導入遺伝子は、トランスジェニック動物が発生する細胞のゲノム内に組み込まれ、
そしてその細胞型または組織の１つ以上において成熟動物のゲノムに残る本発明のＳＮＰ
を含む外来ＤＮＡである。このような動物は、インビボで改変体タンパク質の機能を研究
するため、ならびに改変体タンパク質活性のモジュレーターを同定および評価するために
有用である。トランスジェニック動物の他の例としては、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、
ウシ、ヤギ、ニワトリ、および両生類が挙げられるが、これらに限定されない。トランス
ジェニック非ヒト哺乳動物（例えば、ウシおよびヤギ）は、動物の乳に分泌され得、次い
で回収され得る改変体タンパク質を産生するように使用され得る。
【０４８２】
トランスジェニック動物は、ＳＮＰ含有核酸分子を受精された卵母細胞の雄性前核内に
導入し（例えば、マイクロインジェクションまたはレトロウイルス感染によって）、そし
て偽妊娠した雌性養育動物において卵母細胞を発生させることによって作製され得る。本
発明の１つ以上のＳＮＰを含む任意の核酸分子は、潜在的に、非ヒト動物のゲノム内に導
入遺伝子として導入され得る。
【０４８３】
発現ベクターにおいて有用な調節配列または他の配列のいずれも、トランスジェニック
配列の一部分を形成し得る。これは、まだ含まれていない場合、イントロン配列およびポ
リアデニル化シグナルを含む。組織特異的調節配列は、特定の細胞または組織中の改変体
タンパク質の発現を指向するために、導入遺伝子に作動可能に連結され得る。
【０４８４】
胚操作およびマイクロインジェクションによりトランスジェニック動物（特に、マウス
のような動物）を作製するための方法は、当該分野において慣用的であり、例えば、両方
ともＬｅｄｅｒらによる、米国特許第４，７３６，８６６号および同第４，８７０，００
９号、Ｗａｇｎｅｒらによる米国特許第４，８７３，１９１号、ならびにＨｏｇａｎ，Ｂ
．，Ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｍｏｕｓｅ  Ｅｍｂｒｙｏ，（Ｃｏｌｄ  Ｓｐ
ｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．１９８６）に記
載される。同様の方法は、他のトランスジェニック動物の作製に使用される。トランスジ
ェニック創始動物は、そのゲノム中の導入遺伝子の存在、および／または動物の組織また
は細胞におけるトランスジェニックｍＲＮＡの発現に基づいて、同定され得る。次いで、
トランスジェニック創始動物は、導入遺伝子を保有するさらなる動物を繁殖させるために
使用され得る。さらに、導入遺伝子を保有するトランスジェニック動物は、さらに、他の
導入遺伝子を保有する他のトランスジェニック動物に繁殖され得る。トランスジェニック
動物はまた、動物全体または動物の組織が本明細書中に記載される相同組換え宿主細胞を
使用して作製されている非ヒト動物を含む。
【０４８５】
別の実施形態において、導入遺伝子の調節された発現を可能にする選択された系を含む
トランスジェニック非ヒト動物が作製され得る。このような系の１つの例は、バクテリオ
ファージＰ１のｃｒｅ／ｌｏｘＰリコンビナーゼ系である（Ｌａｋｓｏら、ＰＮＡＳ８９
：６２３２−６２３６（１９９２））。リコンビナーゼ系の別の例は、Ｓ．ｃｅｒｅｖｉ
ｓｉａｅのＦＬＰリコンビナーゼ系である（Ｏ’Ｇｏｒｍａｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５
１：１３５１−１３５５（１９９１））。ｃｒｅ／ｌｏｘＰリコンビナーゼ系が導入遺伝
子の発現を調節するために使用される場合、Ｃｒｅリコンビナーゼおよび選択されたタン
パク質の両方をコードする導入遺伝子を含む動物が一般的に必要とされる。このような動
物は、例えば、２匹のトランスジェニック動物を交配することにより、「二重」トランス
ジェニック動物を構築することによって提供され得、一方は、選択された改変体タンパク
質をコードする導入遺伝子を含み、他方は、リコンビナーゼをコードする導入遺伝子を含
む。
【０４８６】
本明細書中に記載される非ヒトトランスジェニック動物のクローンもまた、例えば、Ｉ
．Ｗｉｌｍｕｔら、Ｎａｔｕｒｅ  ３８５：８１０−８１３（１９９７）およびＰＣＴ国
際公開番号ＷＯ  ９７／０７６６８およびＷＯ  ９７／０７６６９に記載される方法に従
って作製され得る。簡単に述べると、トランスジェニック動物由来の細胞（例えば、体細
胞）は、単離され、増殖周期を出て、Ｇ０期に入るように誘導され得る。次いで、静止細
胞は、静止細胞が単離される同じ種の動物由来の除核された卵母細胞に、例えば、電気パ
ルスの使用によって、融合され得る。次いで、再構築された卵母細胞は、桑実胚または胚
盤胞まで発生するように培養され、次いで、偽妊娠雌性養育動物に移される。この雌性養
育動物から生まれた子孫は、細胞（例えば、体細胞）が単離される動物のクローンである
。
【０４８７】
本明細書中に記載される改変体タンパク質を発現する組換え細胞を含むトランスジェニ
ック動物は、インビボの文脈で、本明細書中に記載されるアッセイを行うために有用であ
る。従って、インビボで存在し、リガンドまたは基質の結合、改変体タンパク質活性化、
シグナル伝達、または他のプロセスもしくは相互作用に影響し得る種々の生理学的因子は
、インビトロ無細胞アッセイまたは細胞ベースのアッセイから明らかではないかもしれな
い。従って、本発明の非ヒトトランスジェニック動物は、インビトロ改変体タンパク質機
能および改変体タンパク質機能／活性もしくは発現を調節する治療剤または化合物の活性
をアッセイするために使用され得る。このような動物はまた、ヌル変異（ｎｕｌｌ  ｍｕ
ｔａｔｉｏｎ）（すなわち、１つ以上の改変体タンパク質を実質的にまたは完全に排除す
る変異）の効果を評価するために適切である。
【０４８８】
トランスジェニック動物に関するさらなる情報について、Ｈｏｕｄｅｂｉｎｅ，  “Ａ
ｎｔｉｂｏｄｙ  ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ  ｉｎ  ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  ａｎｉｍａｌ
ｓ  ａｎｄ  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｓ  ｗｉｔｈ  ｏｔｈｅｒ  ｓｙｓｔｅｍｓ，”  Ｃ
ｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  １３（６）：６２５−９  （Ｄｅｃ．  ２０
０２）；  Ｐｅｔｔｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  ａｎｉｍａｌｓ
ａｓ  ｍｏｄｅｌｓ  ｆｏｒ  ｈｕｍａｎ  ｄｉｓｅａｓｅ，”  Ｔｒａｎｓｇｅｎｉ
ｃ  Ｒｅｓ  ９（４−５）：３４７−５１，  ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ  ３４５−６    （
２０００）；  Ｗｏｌｆ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｕｓｅ  ｏｆ  ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  ａ
ｎｉｍａｌｓ  ｉｎ  ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｍｅｃｈａｎ
ｉｓｍｓ  ｏｆ  ｔｏｘｉｃｉｔｙ，”  Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ５０（
６）：５６７−７４  （Ｊｕｎ．  １９９８）；  Ｅｃｈｅｌａｒｄ，  “Ｒｅｃｏｍｂ
ｉｎａｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  ａ
ｎｉｍａｌｓ，”  Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  ７（５）：５３６−４
０  （Ｏｃｔ．  １９９６）；  Ｈｏｕｄｅｂｉｎｅ，  “Ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  ａｎ
ｉｍａｌ  ｂｉｏｒｅａｃｔｏｒｓ，”  Ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  Ｒｅｓ  ９（４−５）
：３０５−２０  （２０００）；  Ｐｉｒｉｔｙ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｅｍｂｒｙｏｎｉ
ｃ  ｓｔｅｍ  ｃｅｌｌｓ，  ｃｒｅａｔｉｎｇ  ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  ａｎｉｍａｌ
ｓ，”  Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ５７：２７９−９３  （１９９８）；  
ａｎｄ  Ｒｏｂｌ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ  ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ  
ｖｅｃｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｐｒｏｔｅｉ
ｎｓ  ｉｎ  ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  ａｎｉｍａｌｓ，”  Ｔｈｅｒｉｏｇｅｎｏｌｏｇ
ｙ  ５９（１）：１０７−１３  （Ｊａｎ．  ２００３）を参照のこと。
【実施例】
【０４８９】
以下の実施例は、特許請求された発明を例示するために提供されるが、限定しない。
【０４９０】
（実施例１：ＣＡＲＥ、ＷＯＳＣＯＰＳ、およびＰＲＯＶＥ  ＩＴ−ＴＩＭＩ  ２２に
おけるスタチン応答と関連したＳＮＰ）
（概説）
本明細書で実施例１に記載される研究において、コホート研究および症例のみの研究の
設計を、スタチン処置への応答と関連するＳＮＰを同定するために使用した。上記コホー
ト全体（付随するＣＨＤ事象もしくはＣＶＤ事象ありもしくはなしの個体）もしくは症例
のみ（付随するＣＨＤ事象もしくはＣＶＤ事象ありの個体のみ）は、上記ＣＡＲＥ、ＷＯ
ＳＣＯＰＳ、およびＰＲＯＶＥ  ＩＴからのサンプルセットにおいて分析した。具体的に
は、分析を、これらの３つのサンプルセットを使用して行って、ＣＨＤもしくはＣＶＤ（
ＣＶＤは、ＣＨＤおよび脳卒中を含む）の危険性における低下と関連するＳＮＰを同定し
た。その結果は、表４〜７および表９〜１８において提供される（表９〜１８は、さらな
る遺伝子型特定されたＳＮＰおよび補定されたＳＮＰを提供する）。
【０４９１】
表４〜７は、３種の遺伝モデル（ドミナント、劣性、および相加的）において、ＣＨＤ
低下もしくはＣＶＤ低下のいずれかに関するスタチン応答の分析の結果を提供する。表４
〜７は、ＣＡＲＥおよびＷＯＳＣＯＰＳを合わせたメタ分析（表４〜５）において、もし
くはＣＡＲＥ、ＷＯＳＣＯＰＳ、およびＰＲＯＶＥ−ＩＴを合わせたメタ分析（表６〜７
）において、上記ＣＨＤエンドポイントもしくはＣＶＤエンドポイントのいずれかにおけ
る任意の遺伝モデルにおいて、１０−４より小さいＰ値で相乗作用指数（オッズ比）を有
したＳＮＰを提供する。表４〜５は、ＣＡＲＥおよびＷＯＳＣＯＰＳを合わせたメタ分析
、ならびに各サンプルセットのロジスティック回帰分析を個々に提供する。表６〜７は、
ＣＡＲＥ、ＷＯＳＣＯＰＳ、およびＰＲＯＶＥ−ＩＴを合わせたメタ分析、ならびに各サ
ンプルセットのロジスティック回帰分析を個々に提供する。
【０４９２】
表５および表７は、ＣＡＲＥおよびＷＯＳＣＯＰＳにおける特定のＬＤ  ＳＮＰの分析
（表５）、ならびにＣＡＲＥ、ＷＯＳＣＯＰＳ、およびＰＲＯＶＥ−ＩＴにおける特定の
ＬＤ  ＳＮＰの分析（表７）を提供する。いくつかのＳＮＰに関しては、症例のみのデー
タは、第１のＳＮＰについて利用可能であった一方で、コホートデータは、上記第１のＳ
ＮＰ（ＬＤ  ＳＮＰ）とともにＬＤにあるＳＮＰについて利用可能であった。このことは
、作業ｋＰＣＲアッセイが上記第１のＳＮＰについて行えなかった場合に、起こった。こ
れらのＳＮＰに関して、症例のみの分析についてのデータおよび上記コホートに関して利
用可能なデータを報告する。上記メタ分析を、利用可能な場合には、上記コホートデータ
を用いて行った。これらのＳＮＰを、表５および表７に列挙し（ＬＤにある上記２つのＳ
ＮＰは、一方の下に他方を列挙する）、そして、ＳＮＰのこれらの対の各々の間のＬＤの
程度（ｒ２）を、表８に提供する。
【０４９３】
（ＣＡＲＥ、ＷＯＳＣＯＰＳ、およびＰＲＯＶＥ  ＩＴ−ＴＩＭＩ  ２２のサンプルセ
ット）
上記ＣＡＲＥ（「コレステロールおよび再発性事象」）研究およびＷＯＳＣＯＰＳ（「
スコットランド西部冠動脈予防研究」）研究は、ＭＩおよびＣＨＤの予防におけるプラバ
スタチン（４０ｍｇ／日）の効果を評価した前向き試験であった。ＣＡＲＥは、二次予防
試験であり、ＷＯＳＣＯＰＳは、一次予防試験であった。上記ＰＲＯＶＥ  ＩＴ−ＴＩＭ
Ｉ  ２２（「プラバスタチンもしくはアトルバスタチン評価および感染治療：  心筋梗塞
における血栓溶解  ２２」；これは、「ＰＲＯＶＥ−ＩＴ」と本明細書で交換可能に言及
される）試験は、最近の急性冠症候群を有する患者における死亡もしくは心血管事象の予
防において、高用量アトルバスタチン（８０ｍｇ／日）での集中療法の効果  対  標準用
量のプラバスタチン（４０ｍｇ／日（これは、上記ＣＡＲＥおよびＷＯＳＣＯＰＳ試験に
おいて使用された用量であった））での穏やかな治療の効果を評価した。
【０４９４】
これらの試験およびこれらの試験からの上記サンプルセット（例えば、参加者の包含基
準）は、以下の参考文献に記載される。上記ＣＡＲＥ、ＷＯＳＣＯＰＳ、およびＰＲＯＶ
Ｅ−ＩＴ試験およびサンプルセットに関する以下の参考文献の各々の部分は、本明細書に
参考として援用される。ＣＡＲＥは、Ｓａｃｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒ
ｏｌ  ａｎｄ  Ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ  Ｅｖｅｎｔｓ  Ｔｒｉａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔ
ｏｒｓ．  Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ  ｏｎ  ｃｏｒｏｎａ
ｒｙ  ｅｖｅｎｔｓ  ａｆｔｅｒ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ  ｉｎ
ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｖｅｒａｇｅ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｌｅｖｅｌ
ｓ」，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  １９９６；３３５：１００１−９において記載され、
ＷＯＳＣＯＰＳは、Ｓｈｅｐｈｅｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｗｅｓｔ  ｏｆ  Ｓｃｏｔｌａ
ｎｄ  Ｃｏｒｏｎａｒｙ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  Ｓｔｕｄｙ  Ｇｒｏｕｐ．  Ｐｒｅｖ
ｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ｈｅａｒｔ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｗｉｔｈ  ｐｒ
ａｖａｓｔａｔｉｎ  ｉｎ  ｍｅｎ  ｗｉｔｈ  ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍ
ｉａ」，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  １９９５；３３３：１３０１−７に記載される。Ｐ
ＲＯＶＥ−ＩＴは、Ｉａｋｏｕｂｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  
ｉｎ  ＫＩＦ６  ｇｅｎｅ  ａｎｄ  ｂｅｎｅｆｉｔ  ｆｒｏｍ  ｓｔａｔｉｎｓ  ａｆ
ｔｅｒ  ａｃｕｔｅ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ：  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｆｒ
ｏｍ  ｔｈｅ  ＰＲＯＶＥ  ＩＴ−ＴＩＭＩ  ２２  ｓｔｕｄｙ」，Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ
Ｃａｒｄｉｏｌ．２００８  Ｊａｎ  ２９；５１（４）：４４９−５５およびＣａｎｎ
ｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ  ｖｅｒｓｕｓ  ｍｏｄｅｒａｔｅ  ｌｉｐ
ｉｄ  ｌｏｗｅｒｉｎｇ  ｗｉｔｈ  ｓｔａｔｉｎｓ  ａｆｔｅｒ  ａｃｕｔｅ  ｃｏｒ
ｏｎａｒｙ  ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ」，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２００４；３５０：１
４９５−５０４に記載される。
【０４９５】
（エンドポイント）
ＣＡＲＥ、ＷＯＳＣＯＰＳ、およびＰＲＯＶＥ−ＩＴのこれらの分析（それらの結果は
、表４〜７に提供される）において使用されるエンドポイントの定義は、以下のとおりで
あった。上記ＣＨＤエンドポイントを、致死的ＣＨＤ、明確な非致死的ＭＩ、もしくは血
管再生の複合エンドポイントとして、ＣＡＲＥの本明細書での分析において定義し、ＣＨ
Ｄからの死亡、非致死的ＭＩ、もしくは血管再生の複合エンドポイントとして、ＷＯＳＣ
ＯＰＳの本明細書での分析において定義した。本明細書でのＣＡＲＥ分析およびＷＯＳＣ
ＯＰＳ分析の両方において、上記ＣＶＤエンドポイントを、ＣＨＤもしくは脳卒中の複合
エンドポイントとして定義した。ＰＲＯＶＥ−ＩＴの本明細書での分析は、血管再生（無
作為化の少なくとも３０日後に行われた場合）、入院を要する不安定狭心症、ＭＩ、すべ
ての死亡原因、もしくは脳卒中の複合エンドポイントであったＰＲＯＶＥ−ＩＴの主要エ
ンドポイントを分析した。従って、ＰＲＯＶＥ−ＩＴに関しては、唯一のエンドポイント
があり（元のＰＲＯＶＥ−ＩＴ研究の上記複合主要エンドポイント（これは、いくつかの
脳卒中症例を含む））、このエンドポイントを、表６〜７に提供されるＣＨＤおよびＣＶ
Ｄの両方に関するメタ分析において使用した。脳卒中に関しては、ＣＡＲＥおよびＰＲＯ
ＶＥ−ＩＴの本明細書での分析においては、脳卒中を、脳卒中もしくは一過性虚血発作（
ＴＩＡ）として定義し、ＷＯＳＣＯＰＳの本明細書での分析においては、脳卒中を、致死
的もしくは非致死的脳卒中として定義した。血管再生（これは、経皮的冠動脈形成術（Ｐ
ＴＣＡ）、ステント留置、および冠動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）を含み得る）は、ＣＨ
Ｄの存在を示す医療介入である。
【０４９６】
（研究設計）
コホート研究および症例のみの研究の設計を、スタチン処置への応答と関連するＳＮＰ
を同定するために使用した。コホート全体（付随するＣＨＤ事象もしくはＣＶＤ事象あり
もしくはなしの個体；表４〜７の「Ｓｏｕｒｃｅ」列において「ｃｏｈｏｒｔ」として同
定される）、または付随するＣＨＤ事象もしくはＣＶＤ事象ありの個体のみ（表４〜７の
「Ｓｏｕｒｃｅ」列において「ＣａｓｅＯｎｌｙ」として同定される）を、上記ＣＡＲＥ
、ＷＯＳＣＯＰＳ、およびＰＲＯＶＥ−ＩＴ試験に由来するサンプルセットにおいて分析
して、スタチン治療によるＣＨＤ／ＣＶＤ事象の低下（ＣＡＲＥ研究およびＷＯＳＣＯＰ
Ｓ研究に関して）、または高用量アトルバスタチン治療によるＣＨＤ／ＣＶＤ事象の低下
（上記ＰＲＯＶＥ  ＩＴ研究に関して）が、上記研究において評価される各ＳＮＰに関す
る遺伝子型（ＳＮＰ相互作用による処置）に従って異なるかどうかを試験した。
【０４９７】
各ＳＮＰに関して、従属変数として処置状態を、および独立予測子変数としてＳＮＰを
有するロジスティック回帰モデルを、共変数として上記モデルに含められる年齢、性別お
よび人種についての項を用いて、行った。上記ＳＮＰに対応する回帰係数の逆対数は、上
記相乗作用指数（ＳＩ）の予測値である（Ｄａｖｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｉｍｐｕｔｉｎ
ｇ  ｇｅｎｅ−ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ  ｗｈｅｎ  ｔｈｅ  ｇ
ｅｎｏｔｙｐｅ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｉｓ  ｕｎｋｎｏｗｎ  ｕｓｉｎｇ  ｃａ
ｓｅ−ｏｎｌｙ  ａｎｄ  ｐｕｔａｔｉｖｅ  ｐｌａｃｅｂｏ  ａｎａｌｙｓｅｓ−ａ  
ｎｅｗ  ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ
ｉｏｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  （ＧｅｎＨＡＴ）  ｓｔｕｄｙ」
，Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２３：（２００４），ｐａｇｅｓ  
２４１３−２４２７）。上記ＳＩは、オッズ比という比であり：例えば、上記ＣＡＲＥお
よびＷＯＳＣＯＰＳ研究において、上記ＳＩは、ヘテロ接合性個体の中での処置  対  プ
ラセボのオッズ比を得るために、主要なホモ接合性個体の中でのプラセボと比較したスタ
チン処置のオッズ比が乗算される；そして、マイナーなホモ接合性個体において処置  対
プラセボのオッズ比を得るために、再度乗算される係数（ｆａｃｔｏｒ）を表す。上記
症例のみの研究設計は、遺伝子型および処置が上記集団において独立であるという仮定の
下に、上記ＳＩの妥当な予測値を生じる。無作為化臨床試験において、遺伝子型および処
置は、設計によって無関係である。上記ＳＮＰに対応する回帰係数についてのｐ値は、上
記回帰係数がゼロに等しく（ＳＩは、１に等しい）、従って、小さなｐ値は、上記ＳＩが
１に等しい見込みはなく、処置の効果は、遺伝子型によって異なる可能性があることを示
すという帰無仮説の検定から生じる。
【０４９８】
上記ロジスティック回帰モデルを、研究特異的結果を得るために、ＣＡＲＥ、ＷＯＳＣ
ＯＰＳ、およびＰＲＯＶＥ−ＩＴの各々について別個に行った。次いで、メタ分析を使用
して、上記ＣＡＲＥおよびＷＯＳＣＯＰＳ研究のいずれか（表４〜５）、もしくは３つす
べての研究（ＣＡＲＥ、ＷＯＳＣＯＰＳ、およびＰＲＯＶＥ−ＩＴ）（表６〜７）を考慮
する場合に、相互作用について合わせた証拠を推定した。上記メタ分析は、逆分散法（Ｒ
ｏｔｈｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８；  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ，
２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋ
ｉｎｓ，  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，  ＰＡ，  ｐａｇｅｓ  ６６０−６６１）を使用
して、上記合わせたＳＩを、各研究からの逆分散に等しい重みで上記個々の研究の効果の
重み付け平均を使用して、計算した。
【０４９９】
上記ロジスティック回帰およびメタ分析を、ＰＬＩＮＫバージョン１．０７（Ｐｕｒｃ
ｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．（２００７），「ＰＬＩＮＫ：  Ａ  ｔｏｏｌ  ｓｅｔ  ｆｏｒ  
ｗｈｏｌｅ−ｇｅｎｏｍｅ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ−
ｂａｓｅｄ  ｌｉｎｋａｇｅ  ａｎａｌｙｓｅｓ」，Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．８
１，５５９−５７５）を使用して行った。
【０５００】
具体的に症例のみの研究設計に関しては、これらの研究設計についてのさらなる情報は
、Ｐｉｅｇｏｒｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｎｏｎ−ｈｉｅｒａｒｃｈｉｃａｌ  ｌｏｇｉ
ｓｔｉｃ  ｍｏｄｅｌｓ  ａｎｄ  ｃａｓｅ−ｏｎｌｙ  ｄｅｓｉｇｎｓ  ｆｏｒ  ａｓ
ｓｅｓｓｉｎｇ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｉｎ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ−ｂａｓ
ｅｄ  ｃａｓｅ−ｃｏｎｔｒｏｌ  ｓｔｕｄｉｅｓ」，Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ  ｉｎ  Ｍ
ｅｄｉｃｉｎｅ  １３（１９９４）（ｐａｇｅｓ  １５３−１６２）；  Ｋｈｏｕｒｙ  
ｅｔ  ａｌ．，「Ｎｏｎｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｉｃ  Ａｐｐ
ｒｏａｃｈｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｇｅｎｅ−Ｅｎｖｉｒｏｎｍ
ｅｎｔ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ：  Ｃａｓｅ−Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｗｉ
ｔｈ  Ｎｏ  Ｃｏｎｔｒｏｌｓ！」，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｅｐ
ｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ  １４４：３（１９９６）（ｐａｇｅｓ  ２０７−２１３）；  Ｐ
ｉｅｒｃｅ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｃａｓｅ−ｏｎｌｙ  ｇｅｎｏｍｅ−ｗｉｄｅ  ｉｎｔｅ
ｒａｃｔｉｏｎ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｒｉｓｋ，  ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ
ａｎｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ」，Ｇｅｎｅｔ  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ．  ２０１０  Ｊａ
ｎ；３４（１）：７−１５；  Ｂｅｇｇ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  ａ
ｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ  ｓｔｕｄｉｅ
ｓ  ｅｍｐｌｏｙｉｎｇ  ｃａｓｅ−ｓｅｒｉｅｓ」，Ｃａｎｃｅｒ  Ｅｐｉｄｅｍｉｏ
ｌｏｇｙ  Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ  ａｎｄ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ３（１９９４）  ｐ
ｐ１７３−１７５；  Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｓａｍｐｌｅ  Ｓｉｚｅ  Ｒｅｑｕｉ
ｒｅｍｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｃａｓｅ−Ｏｎｌｙ  Ｄｅｓｉｇｎｓ  ｔｏ  Ｄｅｔｅｃｔ  Ｇ
ｅｎｅ−Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ」，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏ
ｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ  １４６：９  （１９９７）  ｐｐ７１３
−７２０；  Ａｌｂｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  
Ｃａｓｅ−ｏｎｌｙ  Ｄｅｓｉｇｎ  ｆｏｒ  Ｉｄｅｎｔｉｆｙｉｎｇ  Ｇｅｎｅ−Ｅｎ
ｖｉｒｏｎｍｅｎｔ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ」，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａ
ｌ  ｏｆ  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ  １５４：８（２００１）  ｐｐ６８７−６９３；
およびＷａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ  Ｓｔｒａｔｉｆｉｃａｔｉｏ
ｎ  Ｂｉａｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｃａｓｅ−Ｏｎｌｙ  Ｓｔｕｄｙ  ｆｏｒ  Ｇｅｎｅ−Ｅ
ｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ」，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａ
ｌ  ｏｆ  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ  １６８：２（２００８）  ｐｐ１９７−２０１（
これらの各々は、それら全体が本明細書に参考として援用される）に提供される。全ゲノ
ム関連研究についてのさらなる情報は、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  Ｔｒｕｓｔ  Ｃａｓｅ  Ｃｏ
ｎｔｒｏｌ  Ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ，「Ｇｅｎｏｍｅ−ｗｉｄｅ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏ
ｎ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  １４，０００  ｃａｓｅｓ  ｏｆ  ｓｅｖｅｎ  ｃｏｍｍｏｎ  
ｄｉｓｅａｓｅｓ  ａｎｄ  ３，０００  ｓｈａｒｅｄ  ｃｏｎｔｒｏｌｓ」，Ｎａｔｕ
ｒｅ．２００７  Ｊｕｎ  ７；４４７（７１４５）：６６１−７８およびＩｋｒａｍ  ｅ
ｔ  ａｌ．，「Ｇｅｎｏｍｅｗｉｄｅ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ
ｓｔｒｏｋｅ」，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．２００９  Ａｐｒ  ２３；３６０（１７
）：１７１８−２８に提供される。
【０５０１】
（補定および遺伝子型特定によるさらなるスタチン応答関連ＳＮＰの同定）
さらなる遺伝子型特定されかつ補定されたＳＮＰは、上記ＣＡＲＥ、ＷＯＳＣＯＰＳ、
およびＰＲＯＶＥ−ＩＴサンプルセットにおいてスタチン応答と関連すると同定された。
そしてこれらのさらなるＳＮＰは、表９〜１８に提供される。これらのＳＮＰの特定のも
のとスタチン応答との関連は、遺伝子型特定することによって同定されたのに対して、特
定の他のＳＮＰとスタチン応答との関連は、補定によって同定された。補定は、上記個体
に由来するサンプルにおいて上記ＳＮＰを直接遺伝子型特定することよりむしろ、上記サ
ンプルセット（ＣＡＲＥ、ＷＯＳＣＯＰＳ、およびＰＲＯＶＥ−ＩＴ）における各個体に
ついてのＳＮＰに存在する対立遺伝子／遺伝子型を補定することを包含する。従って、表
９〜１８は、補定によって同定されるＳＮＰ、および遺伝子型特定することによって同定
されるＳＮＰを含み、表９〜１８において「Ｓｏｕｒｃｅ」と表示される列は、各ＳＮＰ
が、遺伝子型特定されたかもしくは補定されたかを示す（表４〜７に提供されるＳＮＰの
すべては、遺伝子型特定することによって同定された）。
【０５０２】
具体的には、表９〜１８は、無作為効果に関するｐ値が、ＣＡＲＥおよびＷＯＳＣＯＰ
Ｓを合わせたメタ分析もしくはＣＡＲＥ、ＷＯＳＣＯＰＳ、およびＰＲＯＶＥ−ＩＴを合
わせたメタ分析のいずれかに関して、上記ＣＨＤもしくはＣＶＤエンドポイントのいずれ
かに関して、ならびに任意の遺伝モデル（ドミナント、劣性、相加的、もしくは遺伝子型
の）に関して、１０−４より低かったＳＮＰを提供する。スタチン応答と、上記ＣＨＤも
しくはＣＶＤ表現型のいずれかとの間の関連相互作用（ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｉｎｔ
ｅｒａｃｔｉｏｎ）を、行った。ＳＮＰは、補定されたか、もしくは遺伝子型特定された
かのいずれかであった。
【０５０３】
補定を、ＢＥＡＧＬＥ遺伝分析プログラムを使用して行って、ＨａｐＭａｐプロジェク
ト（Ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＨａｐＭａｐ  Ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ、ＮＣ
ＢＩ、ＮＬＭ、ＮＩＨ）からの遺伝子型特定データを分析した。補定および上記ＢＥＡＧ
ＬＥプログラム（ＢＥＡＧＬＥが利用するモデリングアルゴリズムを含む）は、以下の参
考文献に記載される：  Ｂｒｏｗｎｉｎｇ，「Ｍｉｓｓｉｎｇ  ｄａｔａ  ｉｍｐｕｔａ
ｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｈａｐｌｏｔｙｐｅ  ｐｈａｓｅ  ｉｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｆｏｒ  ｇ
ｅｎｏｍｅ−ｗｉｄｅ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｓｔｕｄｉｅｓ」，Ｈｕｍ  Ｇｅｎｅ
ｔ（２００８）１２４：４３９−４５０（これは、補定およびＢＥＡＧＬＥを総説する）
；  Ｂ  Ｌ  Ｂｒｏｗｎｉｎｇ  ａｎｄ  Ｓ  Ｒ  Ｂｒｏｗｎｉｎｇ  （２００９）「Ａ
ｕｎｉｆｉｅｄ  ａｐｐｒｏａｃｈ  ｔｏ  ｇｅｎｏｙｐｅ  ｉｍｐｕｔａｔｉｏｎ  
ａｎｄ  ｈａｐｌｏｔｙｐｅ  ｐｈａｓｅ  ｉｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｆｏｒ  ｌａｒｇｅ  
ｄａｔａ  ｓｅｔｓ  ｏｆ  ｔｒｉｏｓ  ａｎｄ  ｕｎｒｅｌａｔｅｄ  ｉｎｄｉｖｉｄ
ｕａｌｓ」．  Ａｍ  Ｊ  Ｈｕｍ  Ｇｅｎｅｔ  ８４：２１０−２２３（これは、遺伝子
型特定されていないマーカーを補定し、親−子孫三つ組を相決定するためのＢＥＡＧＬＥ
の方法を記載する）；  Ｓ  Ｒ  Ｂｒｏｗｎｉｎｇ  ａｎｄ  Ｂ  Ｌ  Ｂｒｏｗｎｉｎｇ
（２００７）「Ｒａｐｉｄ  ａｎｄ  ａｃｃｕｒａｔｅ  ｈａｐｌｏｔｙｐｅ  ｐｈａ
ｓｉｎｇ  ａｎｄ  ｍｉｓｓｉｎｇ  ｄａｔａ  ｉｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｆｏｒ  ｗｈｏｌ
ｅ  ｇｅｎｏｍｅ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｕｓｉｎｇ  ｌｏｃａｌ
ｉｚｅｄ  ｈａｐｌｏｔｙｐｅ  ｃｌｕｓｔｅｒｉｎｇ」．  Ａｍ  Ｊ  Ｈｕｍ  Ｇｅｎ
ｅｔ  ８１：１０８４−１０９７（これは、関連しない個体においてハプロタイプの相も
しくは散発性の失われているデータを推定するためのＢＥＡＧＬＥの方法を記載する）；
Ｂ  Ｌ  Ｂｒｏｗｎｉｎｇ  ａｎｄ  Ｓ  Ｒ  Ｂｒｏｗｎｉｎｇ  （２００７）「Ｅｆ
ｆｉｃｉｅｎｔ  ｍｕｌｔｉｌｏｃｕｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｍａｐｐｉｎｇ  ｆ
ｏｒ  ｗｈｏｌｅ  ｇｅｎｏｍｅ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｕｓｉｎ
ｇ  ｌｏｃａｌｉｚｅｄ  ｈａｐｌｏｔｙｐｅ  ｃｌｕｓｔｅｒｉｎｇ」．  Ｇｅｎｅｔ
Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ  ３１：３６５−３７５（これは、関連試験のためのＢＥＡＧＬＥ
の方法を記載する）；  Ｓ  Ｒ  Ｂｒｏｗｎｉｎｇ  （２００６）  「Ｍｕｌｔｉｌｏｃ
ｕｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｍａｐｐｉｎｇ  ｕｓｉｎｇ  ｖａｒｉａｂｌｅ−ｌｅ
ｎｇｔｈ  Ｍａｒｋｏｖ  ｃｈａｉｎｓ」．  Ａｍ  Ｊ  Ｈｕｍ  Ｇｅｎｅｔ  ７８：９
０３−１３（これは、ＢＥＡＧＬＥのハプロタイプ頻度モデルを記載する）；およびＢ  
Ｌ  Ｂｒｏｗｎｉｎｇ  ａｎｄ  Ｓ  Ｒ  Ｂｒｏｗｎｉｎｇ  （２００８）「Ｈａｐｌｏ
ｔｙｐｉｃ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  Ｔｒｕｓｔ  Ｃａｓｅ  Ｃｏ
ｎｔｒｏｌ  Ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ  ｄａｔａ」．  Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  １
２３：２７３−２８０（これは、ＢＥＡＧＬＥを大きな全ゲノム関連研究を分析するため
に使用した例を記載する）。補定およびＢＥＡＧＬＥプログラムに関するこれらの参考文
献の各々は、それら全体が本明細書に参考として援用される。
【０５０４】
（実施例２：ＺＣ３ＨＣ１遺伝子における多型ｒｓ１１５５６９２４は、ＣＡＲＥおよ
びＷＯＳＣＯＰＳにおけるスタチン治療による鑑別的なＣＨＤの危険性の低下と関連する
）
症例のみの研究設計を、スタチン治療（ＣＡＲＥおよびＷＯＳＣＯＰＳ研究に関して）
によるＣＨＤ事象の低下が、上記研究において評価された各ＳＮＰに関して、遺伝子型に
従って異なるかどうかを試験するために使用した（ＳＮＰ相互作用による処置）。
【０５０５】
本明細書で、実施例２において、冠動脈疾患と関連すると以前に報告されたＳＮＰ（Ｓ
ｃｈｕｎｋｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｌａｒｇｅ−ｓｃａｌｅ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ
ａｎａｌｙｓｉｓ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ  １３  ｎｅｗ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉ
ｔｙ  ｌｏｃｉ  ｆｏｒ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ａｒｔｅｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ」，Ｎａｔ
Ｇｅｎｅｔ．２０１１  Ｍａｒ  ６；およびＰｅｄｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，「Ａ  ｇｅｎ
ｏｍｅ−ｗｉｄｅ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｓｔｕｄｙ  ｉｎ  Ｅｕｒｏｐｅａｎｓ  
ａｎｄ  Ｓｏｕｔｈ  Ａｓｉａｎｓ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ  ｆｉｖｅ  ｎｅｗ  ｌｏｃ
ｉ  ｆｏｒ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ａｒｔｅｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ」，Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ
．  ２０１１  Ｍａｒ  ６）を、これらのＳＮＰのうちのいずれかが、ＣＡＲＥおよびＷ
ＯＳＣＯＰＳの症例の中で行われた全ゲノム関連研究におけるスタチン治療によって鑑別
的なＣＨＤの危険性低下と関連するかどうかを決定するために、上記の実施例１に記載さ
れるものと同じ方法論を使用して分析した。
【０５０６】
ＺＣ３ＨＣ１遺伝子におけるＳＮＰ  ｒｓ１１５５６９２４（ｈＣＶ３１２８３０６２
）が、ＣＡＲＥおよびＷＯＳＣＯＰＳの両方において、プラバスタチン治療によるＣＨＤ
の危険性の鑑別的低下と関連することは、この分析から決定された（表１９を参照のこと
）。
【０５０７】
（実施例３：脳卒中のスタチン応答および／もしくは脳卒中の危険性と関連する染色体
位置９ｐ２１および１２ｐ１３（ＮＩＮＪ２およびＢ４ＧＡＬＮＴ３の遺伝子領域）の周
りのＳＮＰ）
実施例３は、脳卒中の危険性および／もしくは脳卒中のスタチン応答（スタチン処置に
よる脳卒中の危険性の低下）（表２０〜２１）、ならびにＣＨＤのスタチン応答（表２２
）と関連する遺伝子多型に関する。
【０５０８】
表２０は、上記ＣＡＲＥサンプルセットにおいて脳卒中の危険性および／もしくは脳卒
中のスタチン応答と関連するＳＮＰを提供する。例えば、染色体位置９ｐ２１にあるＳＮ
Ｐであるｒｓ１０７５７２７８およびｒｓ１３３３０４９は、ＣＡＲＥにおいて、特に、
ヘテロ接合体に関して、スタチン処置による脳卒中事象の低下と関連していた（表２０を
参照のこと）。さらに、ＮＩＮＪ２遺伝子付近の染色体位置１２ｐ１３にあるＳＮＰであ
るｒｓ１２４２５７９１およびｒｓ１１８３３５７９は、ＣＡＲＥのプラセボアームにお
ける脳卒中の危険性と関連していた（表２０を参照のこと）。ＳＮＰであるｒｓ１２４２
５７９１およびｒｓ１１８３３５７９は、これらのＳＮＰのいずれかのホモ接合性および
ヘテロ接合性キャリア（すなわち、ｒｓ１２４２５７９１もしくはｒｓ１１８３３５７９
のいずれかについて「Ａ」対立遺伝子のキャリア）が、非キャリアと比較して、スタチン
処置で、脳卒中事象のより大きな低下を有した（表２０を参照のこと）という点で、脳卒
中のスタチン応答とも関連していた。上記ＣＡＲＥ試験と一致して、結果が表２０〜２１
に提供される分析での上記脳卒中エンドポイントは、脳卒中および一過性虚血発作（ＴＩ
Ａ）を含んだ。
【０５０９】
染色体１２ｐ１３遺伝子座の詳細なマッピングは、ＮＩＮＪ２遺伝子および他の遺伝子
を網羅した染色体１２ｐ１３遺伝子座の４００ｋｂ領域から７７個のタグ化するＳＮＰを
選択し、これらの７７種のＳＮＰを遺伝子型特定し、上記ＣＡＲＥ研究における個体に関
して、約２５０種のさらなるＳＮＰの上記遺伝子型をこの領域においてさらに補定するこ
とによって、行った。ＣＡＲＥのプラセボアームにおける脳卒中の危険性との関連に関し
て、およびＣＡＲＥにおける脳卒中のスタチン応答に関して、これらの詳細なマッピング
ＳＮＰを分析することから、ＮＩＮＪ２付近の染色体１２ｐ１３領域にあるＢ４ＧＡＬＮ
Ｔ３遺伝子におけるＳＮＰ  ｒｓ８７３１３４を同定した（表２１を参照のこと）。
【０５１０】
表２２は、ＣＡＲＥにおけるＣＨＤのスタチン応答の分析の結果を提供する。表２２は
、ＳＮＰであるｒｓ８７３１３４が、ＣＨＤの危険性の低下のための（ならびに表２１に
示されるように、脳卒中の危険性の低下のための）スタチン処置への応答と関連すること
を示す。具体的には、表２２は、ＳＮＰであるｒｓ８７３１３４が、スタチンで処置した
上記ＣＡＲＥ研究における個体での再発性ＭＩの発生の低下と関連することを示す。従っ
て、ＳＮＰであるｒｓ８７３１３４は、脳卒中およびＣＨＤの両方の危険性を低下させる
ためのスタチン応答と関連するＳＮＰの例である。結果が表２２に提供される分析におい
て、そのエンドポイントは、再発性ＭＩであり、上記分析を、年齢、性別、高血圧症、糖
尿病、ベースのＬＤＬおよびＨＤＬ、ならびに個体が、現在喫煙者であるかどうかについ
て調節した。
【０５１１】
（実施例４：スタチン応答およびＣＶＤと関連するＬＤ  ＳＮＰ）
別の調査を行って、スタチン処置（特に、ＣＶＤ（特に、ＣＨＤ（例えば、ＭＩ））の
危険性を低下させるための）への応答と関連することが見いだされた特定の「照合された
ＳＮＰ」と、高い連鎖不均衡（ＬＤ）にあるさらなるＳＮＰを同定した。上記「照合され
たＳＮＰ」は、表４〜２２に提供されるＳＮＰであり（上記照合されたＳＮＰは、表３の
列１〜２に示され、これは、各照合されたＳＮＰのｈＣＶ識別番号およびｒｓ識別番号を
示す）、高いＬＤにあると同定された上記ＬＤ  ＳＮＰは、表３に提供される（「ＬＤ  
ＳＮＰ」と表示された列において、これは、各ＬＤ  ＳＮＰのｈＣＶ識別番号およびｒｓ
識別番号を示す）。
【０５１２】
具体的には、表３は、照合されたＳＮＰと連鎖不均衡の少なくとも０．９のｒ２値（ｒ
２の閾値（これは、ｒＴ２と指定されることもある））を有する上記ＨａｐＭａｐデータ
ベース（ＮＣＢＩ、ＮＬＭ、ＮＩＨ）からのＬＤ  ＳＮＰを提供する。上記ＨａｐＭａｐ
データベースからのこれらのＬＤ  ＳＮＰの各々は、そのそれぞれの照合されたＳＮＰの
５００ｋｂ以内にあり、上記ｒ２値を、ＨａｐＭａｐ白人被験体の遺伝子型に基づいて計
算する。照合されたＳＮＰが、上記ＨａｐＭａｐデータベースになければ、いかなるＬＤ
ＳＮＰも、その照合されたＳＮＰに関して表３に列挙されない。
【０５１３】
表３における例として、上記照合されたＳＮＰであるｒｓ６８８３５８（ｈＣＶ１０５
６５４３）を、ｒ２値１（これは、ｒ２の閾値０．９を上回る）においてｒｓ６７５１６
３（ｈＣＶ１０５６５４４）とＬＤにあると計算したので、後者のＳＮＰをスタチン応答
とも関連するマーカーとして確認した。
【０５１４】
この例において、上記ｒ２の閾値を、０．９に設定した。しかし、上記ｒ２の閾値は、
他の値に設定され得る。その結果、当業者は、上記ｒ２の閾値以上のｒ２値を有する任意
の２種のＳＮＰが、互いと十分ＬＤにあると考え、その結果、いずれかのＳＮＰが、同じ
有用性（例えば、個体のスタチン処置への応答を決定すること）に有用である。例えば、
種々の実施形態において、ＳＮＰを、照合されたＳＮＰと十分ＬＤにある（その結果、こ
れらのＬＤ  ＳＮＰは、例えば、上記照合されたＳＮＰと同じ有用性のために使用され得
る）と分類するために使用した上記ｒ２の閾値を、例えば、０．７、０．７５、０．８、
０．８５、０．９５、０．９６、０．９７、０．９８、０．９９、１など（もしくはこれ
らの値の間の任意の他のｒ２の閾値）に設定し得る。ｒ２の閾値は、検出力もしくは他の
計算を考慮しても考慮しなくても、利用され得る。
【０５１５】
表３に列挙されるＬＤ  ＳＮＰの各々についての配列、ＳＮＰ情報、および関連する遺
伝子／転写物／タンパク質情報は、表１〜２に提供される。従って、表３に列挙される任
意のＬＤ  ＳＮＰに関して、配列および対立遺伝子情報（もしくは他の情報）は、目的の
上記ＬＤ  ＳＮＰのｈＣＶ識別番号もしくはｒｓ識別番号を使用して、表１〜２を検索す
ることによって見いだされ得る。
【０５１６】
本明細書において引用されるすべての刊行物および特許は、それらの全体が本明細書に
参考として援用される。上記記載される組成物、本発明の方法およびシステムの改変およ
びバリエーションは、本発明の範囲および趣旨から逸脱することなく、当業者にとって明
らかである。本発明は、具体的な好ましい実施形態および特定の作業実施例に関連して記
載されてきたが、特許請求される本発明は、このような具体的実施形態に過度に限定され
るべきではないことは、理解されるべきである。実際に、分子生物学、遺伝学および関連
分野の当業者に明らかである、本発明を実施するための上記の様式の種々の改変は、以下
の特許請求の範囲の範囲内にあるものとする。
【０５１７】
（表１）
遺伝子番号: 6
遺伝子記号CXXC6- 80312
遺伝子名:CXXCfinger 6
公開転写産物アクセッション: NM_030625
公開タンパク質アクセッション: NP_085128
染色体: 10
OMIM 番号: 607790
OMIM 情報:
転写産物配列 (配列番号8):
タンパク質配列 (配列番号59):
SNP 情報
コンテクスト (配列番号112):
AAGTCACATGAATATTCAAAAGTCACAAATTCATTATCTCTTTTTATACCAAAATCAAATTCATCCAAGATTGACACCAA
TAAAAGTATTGCTCAAGGGA
R
AATTACTCTTGACAATTGTTCCAATGATTTGCATCAGTTGCCACCAAGAAATAATGAAGTGGAGTATTGCAACCAGTTAC
TGGACAGCAGCAAAAAATTG
Celera SNPID:hCV2719530
公開 SNPID:rs3998860
SNP 染色体位置:70075861
転写産物配列内のSNP配列番号8
SNP位置転写産物: 3579
SNP源:dbSNP;Celera; HapMap; HGBASE
母集団(対立遺伝子、数):白人人種(A,47|G,179)
SNP 型: ミスセンス変異
タンパク質コーディング: 配列番号59, 位置 1123,(I,ATA) (M,ATG)
遺伝子番号: 7
遺伝子記号DAP- 1611
遺伝子名:death-associatedprotein
公開転写産物アクセッション: NM_004394
公開タンパク質アクセッション: NP_004385
染色体: 5
OMIM 番号: 600954
OMIM 情報:
転写産物配列 (配列番号9):
タンパク質配列 (配列番号60):
SNP 情報
コンテクスト (配列番号114):
GAGATGGGGGATCCTGTGCAGGCTGATGAGGCACCCATGAGAAAAGCCGAAAAAGCATGCATCTTAGAAATAGCCCCTCA
ATTCCAGGAGTCAACATGCC
R
AAGAATGAGGCTGGAGACAGGTAGCTCCGAGGGAGGACTTCTGGCATGAGATCTCGGCACGGCAAGCCCAGCATCGCCTC
AGCCCAGACAGGCTCCACCA
Celera SNPID:hCV8793528
公開 SNPID:rs9857
SNP 染色体位置:10733547
転写産物配列内のSNP配列番号9
SNP位置転写産物: 1137
SNP源:dbSNP;HapMap; HGBASE
母集団(対立遺伝子、数):白人人種(A,169|G,55)
SNP 型: UTR3
遺伝子番号: 9
遺伝子記号DISC1- 27185
遺伝子名:disruptedin schizophrenia 1
公開転写産物アクセッション: NM_001012957
公開タンパク質アクセッション: NP_001012975
染色体: 1
OMIM 番号: 605210
OMIM 情報:{Schizophrenia,susceptibility to}, 181500 (3); {Schizoaffective/diso
r
der,susceptibilityto}, 181500 (3)
転写産物配列 (配列番号11):
タンパク質配列 (配列番号62):
SNP 情報
コンテクスト (配列番号122):
GCCGAGGCTGTTGGAACCCACTGCTCAGGACAGCTTGCACGTGTCCATCACGAGACGAGACTGGCTTCTTCAGGAAAAGC
AGCAGCTACAGAAAGAAATC
Y
AAGCTCTCCAAGCAAGGATGTTTGTGCTGGAAGCCAAAGATCAACAGCTGAGAAGGGAAATAGAGGAGCAAGAGCAGCAA
CTCCAGTGGCAGGGCTGCGA
Celera SNPID:hCV25641936
公開 SNPID:rs2492367
SNP 染色体位置:229973212
転写産物配列内のSNP配列番号11
SNP位置転写産物: 1461
SNP源: Applera
母集団(対立遺伝子、数):白人人種(C,29|T,7) アフリカ系アメリカ人 (C,29|T,7)
総計(C,58|T,14)
SNP 型: ESE
タンパク質コーディング: 配列番号62, 位置なし
SNP源:dbSNP;HapMap; ABI_Val; HGBASE
母集団(対立遺伝子、数):白人人種(C,194|T,30)
SNP 型: ESE
タンパク質コーディング: 配列番号62, 位置なし
遺伝子番号: 9
遺伝子記号DISC1- 27185
遺伝子名:disruptedin schizophrenia 1
公開転写産物アクセッション: NM_001012959
公開タンパク質アクセッション: NP_001012977
染色体: 1
OMIM 番号: 605210
OMIM 情報:{Schizophrenia,susceptibility to}, 181500 (3); {Schizoaffective/diso
r
der,susceptibilityto}, 181500 (3)
転写産物配列 (配列番号12):
タンパク質配列 (配列番号63):
SNP 情報
コンテクスト (配列番号123):
GCCGAGGCTGTTGGAACCCACTGCTCAGGACAGCTTGCACGTGTCCATCACGAGACGAGACTGGCTTCTTCAGGAAAAGC
AGCAGCTACAGAAAGAAATC
Y
AAGCTCTCCAAGCAAGGATGTTTGTGCTGGAAGCCAAAGATCAACAGCTGAGAAGGGAAATAGAGGAGCAAGAGCAGCAA
CTCCAGTGGCAGGGCTGCGA
Celera SNPID:hCV25641936
公開 SNPID:rs2492367
SNP 染色体位置:229973212
転写産物配列内のSNP配列番号12
SNP位置転写産物: 1461
SNP源: Applera
母集団(対立遺伝子、数):白人人種(C,29|T,7) アフリカ系アメリカ人 (C,29|T,7)
総計(C,58|T,14)
SNP 型: ESE
タンパク質コーディング: 配列番号63, 位置なし
SNP源: dbSNP;HapMap;ABI_Val; HGBASE
母集団(対立遺伝子、数):白人人種(C,194|T,30)
SNP 型: ESE
タンパク質コーディング: 配列番号63, 位置なし
遺伝子番号: 9
遺伝子記号DISC1- 27185
遺伝子名:disruptedin schizophrenia 1
公開転写産物アクセッション: NM_018662
公開タンパク質アクセッション: NP_061132
染色体: 1
OMIM 番号: 605210
OMIM 情報:{Schizophrenia,susceptibility to}, 181500 (3); {Schizoaffective/diso
r
der,susceptibilityto}, 181500 (3)
転写産物配列 (配列番号13):
タンパク質配列 (配列番号64):
SNP 情報
コンテクスト (配列番号124):
GCCGAGGCTGTTGGAACCCACTGCTCAGGACAGCTTGCACGTGTCCATCACGAGACGAGACTGGCTTCTTCAGGAAAAGC
AGCAGCTACAGAAAGAAATC
Y
AAGCTCTCCAAGCAAGGATGTTTGTGCTGGAAGCCAAAGATCAACAGCTGAGAAGGGAAATAGAGGAGCAAGAGCAGCAA
CTCCAGTGGCAGGGCTGCGA
Celera SNPID:hCV25641936
公開 SNPID:rs2492367
SNP 染色体位置:229973212
転写産物配列内のSNP配列番号13
SNP位置転写産物: 1461
SNP源: Applera
母集団(対立遺伝子、数):白人人種(C,29|T,7) アフリカ系アメリカ人 (C,29|T,7)
総計(C,58|T,14)
SNP 型: ESE
タンパク質コーディング: 配列番号64, 位置なし
SNP源:dbSNP;HapMap; ABI_Val; HGBASE
母集団(対立遺伝子、数):白人人種(C,194|T,30)
SNP 型: ESE
タンパク質コーディング: 配列番号64, 位置なし
遺伝子番号: 27
遺伝子記号QTRTD1- 79691
遺伝子名:queuinetRNA-ribosyltransferase domain containing 1公開転写産物アクセ
ッション:NM_024638
公開タンパク質アクセッション: NP_078914
染色体: 3
OMIM 番号:
OMIM 情報:
転写産物配列 (配列番号35):
タンパク質配列 (配列番号86):
SNP 情報
コンテクスト (配列番号153):
CAAATACAAGTCTCACTCTTCACACTGAGCCTGTACCACTGTTGTAACATGGGAAGACGTGAAGAAGAAATAATCTGAGC
TTTAATTATTTATATTTGGA
Y
ATAAGGTCTGCTTAAATAAAGAATCTTTGTACCAAACTGCCCACATGAGGGTGAAGAGATTTCCTCAAAAGACTTAAATG
ACCTGGATTGATCAGAGAGA
Celera SNPID:hCV27488494
公開 SNPID:rs3732788
SNP 染色体位置:115287549
転写産物配列内のSNP配列番号35
SNP位置転写産物: 1586
SNP源:dbSNP;HapMap; ABI_Val; HGBASE
母集団(対立遺伝子、数):白人人種(T,201|C,25)
SNP 型: UTR3
（表２）
遺伝子番号: 6
遺伝子記号:CXXC6- 80312
遺伝子名:CXXCfinger 6
染色体: 10
OMIM 番号: 607790
OMIM 情報:
ゲノム配列 (配列番号182):
SNP 情報
コンテクスト (配列番号644):
TCAATTATATAAAACCAGAGGACAAAAAAGTTGAAAGTACACCAACAAGCCTTGTCACATGTAATGTACAGCAAAAATAC
AATCAGGAGAAGGGCACAAT
R
CAACAGAAACCACCTTCAAGTGTACACAATAATCATGGTTCATCATTAACAAAACAAAAGAACCCAACCCAGAAAAAGAC
AAAATCCACCCCATCAAGAG
Celera SNPID:hCV2719530
公開 SNPID:rs3998860
SNP 染色体位置:70075861
ゲノム配列中のSNP:配列番号182
ゲノムにおけるSNP位置:95442
SNP源:dbSNP;Celera; HapMap; HGBASE
母集団(対立遺伝子、数):白人人種(A,47|G,179)
SNP 型: ミスセンス変異
コンテクスト (配列番号647):
TAGTGGCCTCTCATAGCAATGGAAGACACCTGAGAAATCACAGAGCTCAATCACTGGGGCCCAGAGAGCAGATCTTAATG
CTAGATTGTAATTAGAATTTM
AATAGATGAAGGCCACTTTGTGTTGAGAACTGTAGGGAAACTTGATTTTCTTACCCAAAGGGTATTTTATCACTGGGAAA
TAAACAAGTATCAGATGCTT
Celera SNPID:hCV2719433
公開 SNPID:rs7901888
SNP 染色体位置:70125496
ゲノム配列中のSNP:配列番号182
ゲノムにおけるSNP位置:145077
SNP源:dbSNP;Celera; HapMap
母集団(対立遺伝子、数):白人人種(A,46|C,178)
SNP 型:INTERGENIC;未知
コンテクスト (配列番号648):
ATTCTTATTGGAAAGTGAGGCTATCTGAAAAGGCATAGCTGTAGGCAAATTATTGCAACATGTTTACATCTTAAATAACT
TTCCAACATCTTTGTTACTC
M
GTCTGCATGTTGATAATTTCATTTATTAAATATAGAACTTCAACTAGATGAGATCCATAAGTAATTTACTTAAGACATAA
ACTCAATACATATTTAATTG
Celera SNPID:hCV2719434
公開 SNPID:rs10740308
SNP 染色体位置:70124902
ゲノム配列中のSNP:配列番号182
ゲノムにおけるSNP位置:144483
SNP源:dbSNP;Celera
母集団(対立遺伝子、数):白人人種(A,48|C,176)
SNP 型:INTERGENIC;未知
コンテクスト (配列番号656):
CCAGTAATGGGATTGGAAGAGCATACAGTTTTATAACTACAAGAAGAATATATGGTACTTTCGTTGTCATTCTTAGCATA
TAGTTTAGTTTAAGGCTTTA
K
AAATGCCCTAAAAGTTATACACTTAAGATTTAATTAAATGTAACCGGTTTTCTGCTCCATTTTTTTCTATTATGCACTTT
TTAAAGTTTTTAAAATTCAG
Celera SNPID:hCV30874939
公開 SNPID:rs10762236
SNP 染色体位置:70101426
ゲノム配列中のSNP:配列番号182
ゲノムにおけるSNP位置:121007
SNP源:dbSNP;HapMap; ABI_Val
母集団(対立遺伝子、数):白人人種(G,24|T,88)
SNP 型: 転写因子結合部位;イントロン
コンテクスト (配列番号658):
TTCTTACTACACATGAGTCTAAGGGGCCAAGTTAAAAATAGCATTTTTTAAGAAACATAAAATTCATGCTCACAAAAATT
CAAGTGGTGCAGAAATACGA
Y
GCAAACATCTTCCTATACTCCCATTCTATACAAAAGAACATTATTGATTTTAATTTTGTTTCCATTTTTACAAAAATTTA
AAACAATCTTTCTACTTGGT
Celera SNPID:hCV30876057
公開 SNPID:rs7913568
SNP 染色体位置:70080636
ゲノム配列中のSNP:配列番号182
ゲノムにおけるSNP位置:100217
SNP源:dbSNP;HapMap
母集団(対立遺伝子、数):白人人種(C,48|T,178)
SNP 型: イントロン
遺伝子番号: 7
遺伝子記号:DAP- 1611
遺伝子名:death-associatedprotein
染色体: 5
OMIM 番号: 600954
OMIM 情報:
ゲノム配列 (配列番号183):
SNP 情報
コンテクスト (配列番号674):
TGGTGGAGCCTGTCTGGGCTGAGGCGATGCTGGGCTTGCCGTGCCGAGATCTCATGCCAGAAGTCCTCCCTCGGAGCTAC
CTGTCTCCAGCCTCATTCTT
Y
GGCATGTTGACTCCTGGAATTGAGGGGCTATTTCTAAGATGCATGCTTTTTCGGCTTTTCTCATGGGTGCCTCATCAGCC
TGCACAGGATCCCCCATCTC
Celera SNPID:hCV8793528
公開 SNPID:rs9857
SNP 染色体位置:10733547
ゲノム配列中のSNP:配列番号183
ゲノムにおけるSNP位置:11141
SNP源:dbSNP;HapMap; HGBASE
母集団(対立遺伝子、数):白人人種(T,169|C,55)
SNP 型: ミスセンス変異;ESE;MICRORNA;UTR3
遺伝子番号: 9
遺伝子記号:DISC1- 27185
遺伝子名:disruptedin schizophrenia 1
染色体: 1
OMIM 番号: 605210
OMIM 情報:{Schizophrenia,susceptibility to}, 181500 (3); {Schizoaffective/diso
r
der,susceptibilityto}, 181500 (3)
ゲノム配列 (配列番号185):
SNP 情報
コンテクスト (配列番号691):
GGCCAATTCTCATTTAAACGAGTCATTATCCTCAGAGCAGTTTGCCATGAGCAGGGTTAATTTATAAAATCTTGTCTCCT
CATTCTCTACAGAAAGAAAT
YGAAGCTCTCCAAGCAAGGATGTTTGTGCTGGAAGCCAAAGATCAACAGCTGAGAAGGGAAATAGAGGAGCAAGAGCAGC
AACTCCAGTGGCAGGGCTGCG
Celera SNP ID:hCV25641936
公開 SNPID:rs2492367
SNP 染色体位置:229973212
ゲノム配列中のSNP:配列番号185
ゲノムにおけるSNP位置:154028
SNP源: Applera
母集団(対立遺伝子、数):白人人種(C,29|T,7) アフリカ系アメリカ人 (C,29|T,7)
総計(C,58|T,14)
SNP 型:ESE;ESESYNONYMOUS;サイレント変異
SNP源:dbSNP;HapMap; ABI_Val; HGBASE
母集団(対立遺伝子、数):白人人種(C,194|T,30)
SNP 型:ESE;ESESYNONYMOUS;サイレント変異
遺伝子番号: 20
遺伝子記号:MELK- 9833
遺伝子名:maternalembryonic leucine zipper kinase
染色体: 9
OMIM 番号: 607025
OMIM 情報:
ゲノム配列 (配列番号196):
SNP 情報
コンテクスト (配列番号778):
ATACAGAACCCAGAAGCCCATCTTGAATTCACATGCCCTGGCATACAGGTTCAAGGCAGGAAGAAAGGCCAGGTGTCTAT
AATTCGAAGGATCTGCACCT
M
CTTAGGAGTTAGGCTACACAGGACTATACAAGTGTTGCAAATCGGGTCTTTTGGTGTTGGGCACAACACAGCGCACCTGG
GCAAAGAGCAGAACTCCTGA
Celera SNPID:hCV29338209
公開 SNPID:rs7863577
SNP 染色体位置:36529122
ゲノム配列中のSNP:配列番号196
ゲノムにおけるSNP位置:30080
SNP源: dbSNP
母集団(対立遺伝子、数):白人人種(A,27|C,199)
SNP 型:INTERGENIC;未知
コンテクスト (配列番号785):
GGAGTGCAATGGCACGATCTTGGCTGACTACAACCTCCGCCTCCCAGTTTCAAGCAATTCTCCTGCCTCAGCCACCCGAT
TAGTTGGGATTACAGCCGCC
K
GCTACAACGTTTGGCTAATTTTTGTATTTTTAGTAGAGATGGGATTTCACCATGTTGGCCAGGCTGGTCTTGAACTCCTG
ACCTCAGGTGGTCCGCCTGC
Celera SNPID:hCV30070947
公開 SNPID:rs2265346
SNP 染色体位置:36625409
ゲノム配列中のSNP:配列番号196
ゲノムにおけるSNP位置:126367
SNP源:dbSNP;HapMap
母集団(対立遺伝子、数):白人人種(T,97|G,13)
SNP 型: イントロン
遺伝子番号: 27
遺伝子記号:QTRTD1- 79691
遺伝子名:queuinetRNA-ribosyltransferase domain containing 1染色体: 3
OMIM 番号:
OMIM 情報:
ゲノム配列 (配列番号203):
SNP 情報
コンテクスト (配列番号902):
ATGGTATAGGAACTCAATGGAGTATTATACACATCCCAGGACTCCAGGCAATGTGTTAATTACAACAAGCAGAATTACAA
ATTAAATGTACTTTATGGTT
R
TATAATTAAGTATGGAAAGGGACCACGTCAGGAGGAACATGGAAATATGAAATTAGTTAATTTGTTAAGATGGTGGAATA
GTGAGTGATTTCTCTTCTAT
Celera SNP ID:hCV16071656
公開 SNPID:rs2129571
SNP 染色体位置:115236261
ゲノム配列中のSNP:配列番号203
ゲノムにおけるSNP位置:12040
SNP源:dbSNP;Celera; HapMap; HGBASE
母集団(対立遺伝子、数):白人人種(G,200|A,26)
SNP 型: 転写因子結合部位;イントロン
コンテクスト (配列番号903):
CAAATACAAGTCTCACTCTTCACACTGAGCCTGTACCACTGTTGTAACATGGGAAGACGTGAAGAAGAAATAATCTGAGC
TTTAATTATTTATATTTGGA
Y
ATAAGGTCTGCTTAAATAAAGAATCTTTGTACCAAACTGCCCACATGAGGGTGAAGAGATTTCCTCAAAAGACTTAAATG
ACCTGGATTGATCAGAGAGA
Celera SNPID:hCV27488494
公開 SNPID:rs3732788
SNP 染色体位置:115287549
ゲノム配列中のSNP:配列番号203
ゲノムにおけるSNP位置:39248
SNP源:dbSNP;HapMap; ABI_Val; HGBASE
母集団(対立遺伝子、数):白人人種(T,201|C,25)
SNP 型:MICRORNA;UTR3;PSEUDOGENE
コンテクスト (配列番号904):
ACAGAGAGAATTGCCCTCATTTTACTCCTGAGGAAGCAGAGGCATAGAGACATTTACTCCTTAGAGTTTGTCAGCTGAAA
AAGGTAGACTTTAATTGAAGK
CGATAGAAGCAGGACAGTTAGGAAACGGAAAAGCCCGGCTGCCAGGGGTTACGGACACAGGCAATTCCCTATGAAAGTGC
TTTCTTCACTTGCCTTCACT
Celera SNPID:hCV27892870
公開 SNPID:rs4682522
SNP 染色体位置:115312036
ゲノム配列中のSNP:配列番号203
ゲノムにおけるSNP位置:63735
SNP源:dbSNP;HapMap; HGBASE
母集団(対立遺伝子、数):白人人種(G,23|T,203)
SNP 型:INTERGENIC;未知
コンテクスト (配列番号905):
TAGCCAGATTATCCAAGTAATCTTTAGCTTAAAGAAGGGTGTGTTCCTCTCCTTACTCCTTTCATAAGTAGCCTGTAGCA
AGAGGCTTTCTCATCTTACC
Y
AGATCAGGGATCTTGTTTGGCCCAATAAAAACTGAAGGTTAAAAAATCTGACTTCTACTGTTTTACAAAGCAGAAAATAT
AAATTTCCACCCAGATCAGT
Celera SNPID:hCV30018186
公開 SNPID:rs10155047
SNP 染色体位置:115255642
ゲノム配列中のSNP:配列番号203
ゲノムにおけるSNP位置:7341
SNP源:dbSNP;HapMap; ABI_Val
母集団(対立遺伝子、数):白人人種(C,107|T,13)
SNP 型: イントロン
コンテクスト (配列番号907):
CATTGCTCCCTCTCCTGTACTTGTTTCACTCTGGTGCACATAACACTTCAGCACCAGTATTTCTAGACATTTTCTGGACT
TCTTCATGTTAAGTGCTCAC
R
GATGTCTGTTACTGAATTTGAAAGCTGGATTGTTTTTCTTTCTATAAGTGTGTAGAAATGCCAGCTTCAGTTGGATAGGA
GTTCTAAAACATTACATCAC
Celera SNPID:hCV32078713
公開 SNPID:rs13314266
SNP 染色体位置:115279807
ゲノム配列中のSNP:配列番号203
ゲノムにおけるSNP位置:31506
SNP源:dbSNP;HapMap
母集団(対立遺伝子、数):白人人種(A,205|G,21)
SNP 型:MICRORNA;UTR3;イントロン
コンテクスト (配列番号908):
ACATTTTCTCTTATTATCACCTTGTTCTCTGCCTGCCTTGGATGGTTTCAGCTTGTCTCTTAACATCAAGATGTTGCTAT
TAACAGTCTTCTCTTTCTTA
R
CAGCTTACAGTCACTTCCTTTTATTCAGTCCTTTTCCTTTTCCCTCCCAAACCACGTAATCATCTCTTTCAGCCTCAAAT
AAAAGTTGTATAACCATTTC
Celera SNPID:hCV32078798
公開 SNPID:rs13318232
SNP 染色体位置:115294378
ゲノム配列中のSNP:配列番号203
ゲノムにおけるSNP位置:46077
SNP源:dbSNP;HapMap
母集団(対立遺伝子、数):白人人種(A,200|G,26)
SNP 型:INTERGENIC;未知
コンテクスト (配列番号915):
TCTCAGTTATTCCCACGATCTTATAAATGCTCAATATGTGTTCCTTGTGTCCCACAGCAGACATCAATCCCATGGTCCAC
TACAGATCCTTTGTAGCCTA
K
CAACATGGATGGCAGAGACAGCAGTTACAATGTCATCCTTCATTTCCTCAAAACCAGTGGATACAAACATGAGCTTCTTG
ACATACTGCATGCTCATATA
Celera SNPID:hCV29566793
公開 SNPID:rs9859901
SNP 染色体位置:115251787
ゲノム配列中のSNP:配列番号203
ゲノムにおけるSNP位置:3486
SNP源: dbSNP;HapMap;ABI_Val
母集団(対立遺伝子、数):白人人種(G,201|T,25)
SNP 型: イントロン
コンテクスト (配列番号918):
TACCTATCTCACTGTAACCATGGATAAGATCTTAACTTTTAAAATAAATGACTGGTCAGTGAACATTTGTTGAGTGCCCA
CTGTGAGCAGAGCATCCTAC
Y
ACCATTAAACGTTACTTGTTTTCACAATTTATTTTAGGTCAACCTAGTTTTTCCAGGGCTTGGGAGCAATATGAAAAGCA
AGGCTGACCTTAGAAAGAAC
Celera SNPID:hDV70694203
公開 SNPID:rs16861467
SNP 染色体位置:115235190
ゲノム配列中のSNP:配列番号203
ゲノムにおけるSNP位置:13111
SNP源:dbSNP;HapMap
母集団(対立遺伝子、数):白人人種(T,200|C,26)
SNP 型: イントロン
コンテクスト (配列番号919):
ATTAGTCTTTCTAATTCTGTTCTTTCATTTGTTTGGTTTTCATCAGCTCAGACAAAAATTCCATGACTAAATTTAAAATT
AGTTGATGCCAATATGTGGT
K
CTGGGACCTTAGGGAAGATGTCTTATTCTCTTTATGTCTTTTCCCATTCCCCCGTTCCTGATATCTATGAAAATATTTAG
ACTGGAAGCAGTAATAAGCA
Celera SNPID:hDV70694208
公開 SNPID:rs16861476
SNP 染色体位置:115266573
ゲノム配列中のSNP:配列番号203
ゲノムにおけるSNP位置:18272
SNP源:dbSNP;HapMap
母集団(対立遺伝子、数):白人人種(T,201|G,25)
SNP 型: イントロン
遺伝子番号: 41
遺伝子記号:hCG2039367
遺伝子名:
染色体: 6
OMIM 番号:
OMIM 情報:
ゲノム配列 (配列番号217):
SNP 情報
コンテクスト (配列番号1113):
GGGGGGATAACTTAAGGTCACTAGAACCCAAATGCAGGGAAGAGTTGGGTGCTCTTTGGCAAATAAACATTCCTGACTTA
GCATTTTTCTTAAACCCGAA
Y
GTGCCAGCTGTTTTTTTGTTTTTTTGTTTTTTTGTTTTGTGACCTCAGCCAGGCTTGCGTGTTTATTCATCACATATTCT
AAGCTCATATACAACTGTGA
Celera SNPID:hDV71966205
公開 SNPID:rs7751843
SNP 染色体位置:22309573
ゲノム配列中のSNP:配列番号217
ゲノムにおけるSNP位置:427733
SNP源:dbSNP;HapMap
母集団(対立遺伝子、数):白人人種(C,209|T,17)
SNP 型: イントロン
遺伝子番号: 49
遺伝子記号:AKAP11- 11215
遺伝子名:Akinase (PRKA) anchor protein 11
染色体: 13
OMIM 番号:
OMIM 情報:
ゲノム配列 (配列番号225):
SNP 情報
コンテクスト (配列番号1132):
AAGTTAGTAATACATGTAAATCCCTTAGAACAATGCCTGGTAACTATTCAATACATATGAACTATTATTTGCTGTTACCA
AAAGTGTTCAGAGCAGAAAC
Y
GGGTTGTCAATTCTTTGAATTCTAAGGCCTAGCACCTTGCCTGGCTCATGGGCTGGCATTTAGTAAAAGGTTGAGGAGCT
GAATTAAAAATTATAATTAA
Celera SNPID:hCV931663
公開 SNPID:rs238272
SNP 染色体位置:41831855
ゲノム配列中のSNP:配列番号225
ゲノムにおけるSNP位置:97566
SNP源:dbSNP;HapMap;HGBASE
母集団(対立遺伝子、数):白人人種(T,29|C,91)
SNP 型: イントロン
遺伝子番号: 58
遺伝子記号:ATXN7L1- 222255
遺伝子名:ataxin7-like 1
染色体: 7
OMIM 番号:
OMIM 情報:
ゲノム配列 (配列番号234):
SNP 情報
コンテクスト (配列番号1169):
ATCTTGTCTTTAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAGAAGAAGAGTGACTATTGTGTGAACTTTCAGAGTCCCCAGTC
TTCAGAGAAAAAAAACTGGA
Y
GTGTGCAAAGAAATGATAATCAGAAAAATATTAAACTTCTTGATAAAATTTTCAATGTTACAAGTCAATGAAAAAATGTC
TTCAAAATTCTGTAGGGAAA
Celera SNPID:hCV2697120
公開 SNPID:rs1615197
SNP 染色体位置:105060694
ゲノム配列中のSNP:配列番号234
ゲノムにおけるSNP位置:117361
SNP源:dbSNP;Celera; HapMap; HGBASE
母集団(対立遺伝子、数):白人人種(C,46|T,68)
SNP 型: イントロン
遺伝子番号: 63
遺伝子記号:BRUNOL5- 60680
遺伝子名:bruno-like5, RNA binding protein (Drosophila)
染色体: 19
OMIM 番号:
OMIM 情報:
ゲノム配列 (配列番号239):
SNP 情報
コンテクスト (配列番号1178):
CCCAAAGCTCCTGGGAGATGTGGCTAAATGTAGCTACTTTGGTGTATCAGTCAGCACTGCTGAGTAACAAACTACTCCAG
TCATTGTATTTGTTCTCGAT
Y
CTGCAAAGCTTGGTCTGGGCTCAGCTGGACGGCTCTTCTGTTGGGCTCTCCTGGGGTCGCTCAAGCAGCTGCAGTCAGCT
GAGACTTGACTGGGCTTAGC
Celera SNPID:hCV964229
公開 SNPID:rs312929
SNP 染色体位置:3224188
ゲノム配列中のSNP:配列番号239
ゲノムにおけるSNP位置:58487
SNP源:dbSNP;HGBASE
母集団(対立遺伝子、数):白人人種(T,144|C,82)
SNP 型: イントロン
遺伝子番号: 65
遺伝子記号:C14orf119- 55017
遺伝子名:chromosome14 open reading frame 119
染色体: 14
OMIM 番号:
OMIM 情報:
ゲノム配列 (配列番号241):
SNP 情報
コンテクスト (配列番号1184):
CTCAAAGTGCTGAGATTACTTTGGAAGTGCAAGAACCACCGCGTCTGGCCCATACTAAATATTAAGGACAATTGTTTAAA
GACATGGATTGTCATAAAAT
R
GTATAACACTTGTTAGATCTCTAAGCCAACAAACCAACTGGACTCTTTTTTAAGAACGTCTCAAACACCCGGGCTTCTGG
TTCTTTCATGCGTTACCTTA
Celera SNPID:hCV27497025
公開 SNPID:rs3759607
SNP 染色体位置:22635983
ゲノム配列中のSNP:配列番号241
ゲノムにおけるSNP位置:11355
SNP源:dbSNP;HapMap; HGBASE
母集団(対立遺伝子、数):白人人種(A,105|G,7)
SNP 型: UTR5;イントロン
遺伝子番号: 80
遺伝子記号:COL19A1- 1310
遺伝子名:collagen,type XIX, alpha 1
染色体: 6
OMIM 番号: 120165
OMIM 情報:
ゲノム配列 (配列番号256):
SNP 情報
コンテクスト (配列番号1249):
CCCTTTATGGTCTCCACACATTGTGATGAGCACACATTCTGTCCCTATAACCTGCACCAACATTTGGGAACCAGCAATGC
CTGGCCAGTGAGGGACCAGG
R
GGAGAGTCAGAACTGCTCTTTTTTTCTCAGGAGAGCAATTGGATCAATTTGTGACTTCAGCCAAATCACTCAAGACTCTA
GTCTAAATTTATCTGTTTTA
Celera SNPID:hCV1292203
公開SNPID:rs9446187
SNP 染色体位置:70843187
ゲノム配列中のSNP:配列番号256
ゲノムにおけるSNP位置:220018
SNP源:dbSNP;Celera; HapMap
母集団(対立遺伝子、数):白人人種(G,108|A,10)
SNP 型: イントロン
コンテクスト (配列番号1251):
TAACAGGTGATATGATTGTCTTCTTATCTTTATGTGTCAAAACTGACAATGACCTTTAAAATGCACGATGAGTGTTTCAT
AATTCTGCTCTCACTAAAAC
K
ATGACTGGTGTCCTTCCACCAGGAATTTGTATTACTAGCAAGAAAAAGTCAAAAATTACTTTAAATAATAGTTTTAACTC
TGGTCGTAGGTAGAAAAAAA
Celera SNPID:hCV1292205
公開 SNPID:rs3793048
SNP 染色体位置:70841467
ゲノム配列中のSNP:配列番号256
ゲノムにおけるSNP位置:218298
SNP源:dbSNP;Celera; HapMap; ABI_Val; HGBASE
母集団(対立遺伝子、数):白人人種(G,199|T,25)
SNP 型: イントロン
コンテクスト (配列番号1267):
AGAAGTTTAAGAGAGTTGAATGTGGAGAATGAGTTCTAGATTTCTGGCATGAGCATGAAGAGAGTGTGGTATGGATTTAT
TGATTTGGGGCATGGTGGAA
R
AGGATCCAGTTCTGGAGGGAGGATCCTGAGTTCAGCATTTGATGGGGTAAACTGTGGATGCCTGTGAGGTAGCAGTGGTT
CCATCAAGCACGTCGTGGGT
Celera SNPID:hCV29325340
公開 SNPID:rs7742508
SNP 染色体位置:70834071
ゲノム配列中のSNP:配列番号256
ゲノムにおけるSNP位置:210902
SNP源:dbSNP;HapMap
母集団(対立遺伝子、数):白人人種(G,203|A,21)
SNP 型: イントロン
遺伝子番号: 84
遺伝子記号:DNAJC5B- 85479
遺伝子名:DnaJ(Hsp40) homolog, subfamily C, member 5 beta
染色体: 8
OMIM 番号:
OMIM 情報:
ゲノム配列 (配列番号260):
SNP 情報
コンテクスト (配列番号1284):
CAAGGAGGCATTCAGGTGGCTTCGGGGAGTGGCAGCCTGTGGGGGCGCAGCCGAGCCCCTTCCTGAGGGCTTTCCTTTGC
TTCCTGGCCCACTGCGCTGT
Y
CCAGCAGAGCACTGCAGCCTCACAGACAGTAGTTCCCTTGCTGCTTTTCTGCCTCTCCCATTCCATCAGTTCCTTGAGGG
CAGACACTGTGCCTGGTCTC
Celera SNPID:hCV26495319
公開 SNPID:rs13279522
SNP 染色体位置:67136806
ゲノム配列中のSNP:配列番号260
ゲノムにおけるSNP位置:50461
SNP源:dbSNP;Celera; HapMap
母集団(対立遺伝子、数):白人人種(T,88|C,8)
SNP 型: イントロン
遺伝子番号:103
遺伝子記号:FRMD4A- 55691
遺伝子名:FERMdomain containing 4A
染色体: 10
OMIM 番号:
OMIM 情報:
ゲノム配列 (配列番号279):
SNP 情報
コンテクスト (配列番号1362):
TGACTGTGGCCACTGGGTGTGTACTTTAGGCATCTGCTTTCCTTACTACTGAATAATGCATGCTGCTTCCTTTGATCTTT
GAGAAATGGTATGGAAAGAC
R
AACCGTGACCGTCTGCAGGTATGTGTGTGTGTGTGTGTGTGTGCGAACGTGCTCTGAGTAGGGGTGGGAAGGGCTGCCCC
ACTTCCTCCCACGCCGTGTT
Celera SNPID:hCV32113220
公開 SNPID:rs7910196
SNP 染色体位置:13850065
ゲノム配列中のSNP:配列番号279
ゲノムにおけるSNP位置:134347
SNP源:dbSNP;HapMap
母集団(対立遺伝子、数):白人人種(G,29|A,197)
SNP 型: イントロン
遺伝子番号:109
遺伝子記号:GRM7- 2917
遺伝子名:glutamatereceptor, metabotropic 7
染色体: 3
OMIM 番号: 604101
OMIM 情報:
ゲノム配列 (配列番号285):
SNP 情報
コンテクスト (配列番号1377):
GGGAGAAAATCAAGAATCCCAATTGGGATTATTATATATGTGAGACTTCTTAAATATACTACAGCCAAAATGAAATGGGT
ATAGGTCTGAAGCTCAGACA
R
CAGTTGTGAATCATAATTATAAAACAATGTAAACAACCTATAAATGGTCTTTAAATTCATTACAAAGAGAGATAAGAGAA
GAGCAGAGAACCCAAGGCCT
Celera SNPID:hCV7623100
公開 SNPID:rs1450092
SNP 染色体位置:7481105
ゲノム配列中のSNP:配列番号285
ゲノムにおけるSNP位置:613178
SNP源:dbSNP;HapMap
母集団(対立遺伝子、数):白人人種(A,92|G,20)
SNP 型: イントロン
遺伝子番号:112
遺伝子記号:HMP19- 51617
遺伝子名:HMP19protein
染色体: 5
OMIM 番号:
OMIM 情報:
ゲノム配列 (配列番号288):
SNP 情報
コンテクスト (配列番号1394):
CTTCGTGGACTTTTCTTTCACCGTGCTTATCGTGGATTGCAGCCACGCACGTGTCTGTGTGATGATTCGATACCCGTCTG
TCTCTCTCACTAGGCCATAG
Y
GTCGTAAGAGCACTTGGTACACTTGTCTTTAGCTTGGAGCCTTGCACATAGGAGGTCTCATTAAGCATTTGTTAATTAAA
TGAGTGAGTGAGTTACTGAC
Celera SNPID:hCV9454444
公開 SNPID:rs7705993
SNP 染色体位置:173552892
ゲノム配列中のSNP:配列番号288
ゲノムにおけるSNP位置:157562
SNP源:dbSNP;Celera; HapMap
母集団(対立遺伝子、数):白人人種(T,122|C,104)
SNP 型: イントロン
コンテクスト (配列番号1396):
GCTGGACACACACCTTCTGCTGGTTGGACCTCCAAATCAGCAAGGAAGGGCCCGATCCCCTAAGGGTCCTAAGGCTGCTG
TGGAGACCGCGCACTGTCTG
Y
AGAGTGAGAGATGCACCTCTTTGGCTGGGGAGCCTCTTCTTTGTTCCCCAGAATATGTGGCAAGCTGGGAGGCTGCACGG
AAGCTTGTTTATGCTTCCTC
Celera SNPID:hDV70851374
公開 SNPID:rs17076974
SNP 染色体位置:173552550
ゲノム配列中のSNP:配列番号288
ゲノムにおけるSNP位置:157220
SNP源:dbSNP;HapMap
母集団(対立遺伝子、数):白人人種(C,122|T,104)
SNP 型: イントロン
遺伝子番号:121
遺伝子記号:KCNQ1- 3784
遺伝子名:potassiumvoltage-gated channel, KQT-like subfamily, member 1
染色体: 11
OMIM 番号: 607542
OMIM 情報: LongQTsyndrome-1, 192500 (3); Jervell and Lange-Nielsen
syndrome,/22
0400 (3);Atrialfibrillation, familial, 607554 (3)
ゲノム配列 (配列番号297):
SNP 情報
コンテクスト (配列番号1443):
AAAGTCATTTTTGCAGTGTTTGTGTTCTATGAAGAGTGGGTAGAAGGAAGCAGGAGAGTATTCCTGCCTCCCCAGGAGAG
AGCTTCACTTTCTCCCTATA
Y
CTTCCTGTCCTACCAGCCCACCTGGTTCTCTGTCTCTCTCCAACTGTGACCGTCTTTTCCTTGTAGCTCCCTGCTCACTC
CATGTGGAGGATGGCTCTTG
Celera SNPID:hCV812399
公開 SNPID:rs231358
SNP 染色体位置:2659089
ゲノム配列中のSNP:配列番号297
ゲノムにおけるSNP位置:246292
SNP源:dbSNP;HapMap; ABI_Val; HGBASE
母集団(対立遺伝子、数):白人人種(C,119|T,107)
SNP 型: イントロン
遺伝子番号:123
遺伝子記号:KIAA1407- 57577
遺伝子名:KIAA1407
染色体: 3
OMIM 番号:
OMIM 情報:
ゲノム配列 (配列番号299):
SNP 情報
コンテクスト (配列番号1451):
ATGGTATAGGAACTCAATGGAGTATTATACACATCCCAGGACTCCAGGCAATGTGTTAATTACAACAAGCAGAATTACAA
ATTAAATGTACTTTATGGTTR
TATAATTAAGTATGGAAAGGGACCACGTCAGGAGGAACATGGAAATATGAAATTAGTTAATTTGTTAAGATGGTGGAATA
GTGAGTGATTTCTCTTCTAT
Celera SNPID:hCV16071656
公開 SNPID:rs2129571
SNP 染色体位置:115236261
ゲノム配列中のSNP:配列番号299
ゲノムにおけるSNP位置:80587
SNP源:dbSNP;Celera; HapMap; HGBASE
母集団(対立遺伝子、数):白人人種(G,200|A,26)
SNP 型: 転写因子結合部位;イントロン
コンテクスト (配列番号1452):
TAGCCAGATTATCCAAGTAATCTTTAGCTTAAAGAAGGGTGTGTTCCTCTCCTTACTCCTTTCATAAGTAGCCTGTAGCA
AGAGGCTTTCTCATCTTACC
Y
AGATCAGGGATCTTGTTTGGCCCAATAAAAACTGAAGGTTAAAAAATCTGACTTCTACTGTTTTACAAAGCAGAAAATAT
AAATTTCCACCCAGATCAGT
Celera SNPID:hCV30018186
公開 SNPID:rs10155047
SNP 染色体位置:115255642
ゲノム配列中のSNP:配列番号299
ゲノムにおけるSNP位置:99968
SNP源:dbSNP;HapMap; ABI_Val
母集団(対立遺伝子、数):白人人種(C,107|T,13)
SNP 型: イントロン
コンテクスト (配列番号1457):
TCTCAGTTATTCCCACGATCTTATAAATGCTCAATATGTGTTCCTTGTGTCCCACAGCAGACATCAATCCCATGGTCCAC
TACAGATCCTTTGTAGCCTA
K
CAACATGGATGGCAGAGACAGCAGTTACAATGTCATCCTTCATTTCCTCAAAACCAGTGGATACAAACATGAGCTTCTTG
ACATACTGCATGCTCATATA
Celera SNPID:hCV29566793
公開 SNPID:rs9859901
SNP 染色体位置:115251787
ゲノム配列中のSNP:配列番号299
ゲノムにおけるSNP位置:96113
SNP源:dbSNP;HapMap; ABI_Val
母集団(対立遺伝子、数):白人人種(G,201|T,25)
SNP 型: イントロン
コンテクスト (配列番号1459):
TACCTATCTCACTGTAACCATGGATAAGATCTTAACTTTTAAAATAAATGACTGGTCAGTGAACATTTGTTGAGTGCCCA
CTGTGAGCAGAGCATCCTAC
Y
ACCATTAAACGTTACTTGTTTTCACAATTTATTTTAGGTCAACCTAGTTTTTCCAGGGCTTGGGAGCAATATGAAAAGCA
AGGCTGACCTTAGAAAGAAC
Celera SNPID:hDV70694203
公開 SNPID:rs16861467
SNP 染色体位置:115235190
ゲノム配列中のSNP:配列番号299
ゲノムにおけるSNP位置:79516
SNP源:dbSNP;HapMap
母集団(対立遺伝子、数):白人人種(T,200|C,26)
SNP 型: イントロン
コンテクスト (配列番号1460):
ATTAGTCTTTCTAATTCTGTTCTTTCATTTGTTTGGTTTTCATCAGCTCAGACAAAAATTCCATGACTAAATTTAAAATT
AGTTGATGCCAATATGTGGT
K
CTGGGACCTTAGGGAAGATGTCTTATTCTCTTTATGTCTTTTCCCATTCCCCCGTTCCTGATATCTATGAAAATATTTAG
ACTGGAAGCAGTAATAAGCA
Celera SNPID:hDV70694208
公開 SNPID:rs16861476
SNP 染色体位置:115266573
ゲノム配列中のSNP:配列番号299
ゲノムにおけるSNP位置:110899
SNP源:dbSNP;HapMap
母集団(対立遺伝子、数):白人人種(T,201|G,25)
SNP 型: イントロン
遺伝子番号:143
遺伝子記号:MAGI1- 9223
遺伝子名:membraneassociated guanylate kinase, WW and PDZ domain containing 1
染色体: 3
OMIM 番号:
OMIM 情報:
ゲノム配列 (配列番号319):
SNP 情報
コンテクスト (配列番号1625):
TTCTCTATTTTCAAATGGTCAGTCATTGCTGAAGCTACACCTTGTAGCAAGAGAGTGAATGCCTCCAGACTGTCAAAGAA
AGGACGCTATCCACTGCCTT
Y
CTTCTCATAATCCAGGTGCTACAGAGTCACGTGCAAGCATCCTCCAAGAATTCATTACTACAACTTGGACAGGAGGAGAT
AAAGGGGCTGCAAGATGTTC
Celera SNPID:hCV8800735
公開 SNPID:rs1524962
SNP 染色体位置:65559721
ゲノム配列中のSNP:配列番号319
ゲノムにおけるSNP位置:254775
SNP源:dbSNP;HapMap; HGBASE
母集団(対立遺伝子、数):白人人種(C,168|T,58)
SNP 型: イントロン
コンテクスト (配列番号1628):
ACTAAATGAACAGAATTTTGTTATGCAAATACAGTTGCAAAGAAAAAGAAATATCTGCAGTATTCTGATGGGGGGGTGTC
TTTTGATTTAGCTTTTTCTA
K
TACTATCAACTCTATATTTACTTTCAGCTTTAGAAACCCTTTTACCTTCAGTGCTCAGTGTCTCCCAAATTCTATTCCAT
GCAAGCCTAATAAGCCAACA
Celera SNPID:hCV11971733
公開 SNPID:rs1917527
SNP 染色体位置:65555538
ゲノム配列中のSNP:配列番号319
ゲノムにおけるSNP位置:250592
SNP源:dbSNP;Celera; HapMap; HGBASE
母集団(対立遺伝子、数):白人人種(G,134|T,92)
SNP 型: イントロン
遺伝子番号:162
遺伝子記号:PCSK2- 5126
遺伝子名:proproteinconvertase subtilisin/kexin type 2
染色体: 20
OMIM 番号: 162151
OMIM 情報:
ゲノム配列 (配列番号338):
SNP 情報
コンテクスト (配列番号1753):
GGTCCCTGAATATGAATGAGAGACTTGCTCTCAGCCTGTGGCCACCCTATAATGTTAAAACAGTCAGAAGATTAATACAC
ATCCACTCTGAGGTTCTTGC
R
CAGCACAGAGGGAGCCCATGAAGGTGATAAGAGCTGCAAAGAGGAAGAGGGTTCAAGGCACAGCTGGAAGTGCCATGCAC
CAGCCCTGGCAAAATCCAGG
Celera SNPID:hCV30075052
公開 SNPID:rs6075209
SNP 染色体位置:17363219
ゲノム配列中のSNP:配列番号338
ゲノムにおけるSNP位置:260467
SNP源:dbSNP;HapMap; ABI_Val
母集団(対立遺伝子、数):白人人種(G,136|A,90)
SNP 型: イントロン
遺伝子番号:194
遺伝子記号:TNS3- 64759
遺伝子名:tensin3
染色体: 7
OMIM 番号:
OMIM 情報:
ゲノム配列 (配列番号370):
SNP 情報
コンテクスト (配列番号1907):
CAGCCTGGCCAACTCTGATGGGCAAAGGGGCTGCCCAGAGAATGCTGAGAGGATCACCCCAACTCAGACCAGGACCATAC
CTGCCTCCACACCCAGAAGG
R
CACAGCAGGGCTTTTGCTTTAGAATGAAGAGCTAATGAATTGCACTGACACTGACAGAGCAGCCTTAACCTGGAGTTTAT
CCCACAATAATCAGATTCAT
Celera SNPID:hCV11230728
公開 SNPID:rs2941528
SNP 染色体位置:47461484
ゲノム配列中のSNP:配列番号370
ゲノムにおけるSNP位置:190207
SNP源:dbSNP;Celera; HapMap; HGBASE
母集団(対立遺伝子、数):白人人種(G,171|A,53)
SNP 型: イントロン
遺伝子番号:196
遺伝子記号:TUBA1C- 84790
遺伝子名:tubulin,alpha 1c
染色体: 12
OMIM 番号:
OMIM 情報:
ゲノム配列 (配列番号372):
SNP 情報
コンテクスト (配列番号1919):
CGGGAGGCGGAGCTTGCAGTGAGCCGAGATCGTGCCACTGCACTCCAGCCTGGGCGACAGAGTGAGACTCCATCTCAAAA
AAACAAACAAACAAAAAAAA
M
CCTAAGCTTTAGTTATAAGCACTGACTTGGAAAATCAGGGACCTGCCTTTAGGACAAATAAACCTAGTAGCTATTTAGGG
TTCTGGAACGTGAGGTTTAT
Celera SNPID:hCV26829690
公開 SNPID:rs2335451
SNP 染色体位置:47951053
ゲノム配列中のSNP:配列番号372
ゲノムにおけるSNP位置:47220
SNP源:dbSNP;Celera; HGBASE
母集団(対立遺伝子、数):白人人種(C,170|A,56)
SNP 型: イントロン
コンテクスト (配列番号1920):
GGTGACGGAGACCCCTGACTCTCAAATTTAAAAACAAAATGCAGGTTCTAATTCTATAGGCTTGAGGTGAGGCTTCAGAC
ACGTCTTAAATTTTTTTTCT
Y
TGAGATGGTCTCTTTCCCAGGCTGCAGTGCAATGGCACCATCATAGCTCACCCCCACCTTGACCTGGGCTAAGCCATCCT
CCCACCTCAGCCTCCCAAGT
Celera SNPID:hCV31644603
公開 SNPID:rs10875941
SNP 染色体位置:47954188
ゲノム配列中のSNP:配列番号372
ゲノムにおけるSNP位置:50355
SNP源:dbSNP;HapMap
母集団(対立遺伝子、数):白人人種(T,168|C,56)
SNP 型:INTERGENIC;未知
遺伝子番号:205
遺伝子記号:ZNF610- 162963
遺伝子名:zincfinger protein 610
染色体: 19
OMIM 番号:
OMIM 情報:
ゲノム配列 (配列番号381):
SNP 情報
コンテクスト (配列番号1963):
TTCCTAATTATGAAGGAAAAGCCTTCATTATTTCAACACTGAGTATGATGTTACCTTTTGGCTTTTTATATAAGGCTTCT
GTATGTAAAGTAGATTCCTC
R
TATTCCTAATGTGTAGAGTGTTTCTATCATCAGTAGTTGTTGATGTTTTTCAAATGTTTTTTCTGCATCTGATGAGCCTA
TCAAGTGGGTTTTTGTTTTT
Celera SNPID:hCV26639007
公開 SNPID:rs2657940
SNP 染色体位置:57555648
ゲノム配列中のSNP:配列番号381
ゲノムにおけるSNP位置:25154
SNP源:dbSNP;HapMap
母集団(対立遺伝子、数):白人人種(G,169|A,57)
SNP 型: ナンセンス変異;ESE;イントロン
コンテクスト (配列番号1964):
CAGTAGTTGTTGATGTTTTTCAAATGTTTTTTCTGCATCTGATGAGCCTATCAAGTGGGTTTTTGTTTTTATTCTGTTTT
TGTGGAGTATTGCAGGGATC
R
ATGTTCCTAAGTTGCAACATCGTTGCATTCCAGGAGTGACTTTCACATGATCATAGTGTGTGGTCCATTTTAATATACTG
CTGAACTTGCTTGCTAGCAT
Celera SNPID:hCV26639008
公開 SNPID:rs2263901
SNP 染色体位置:57555779
ゲノム配列中のSNP:配列番号381
ゲノムにおけるSNP位置:25285
SNP源: dbSNP
母集団(対立遺伝子、数):no_pop(A,-|G,-)
SNP 型: ミスセンス変異;イントロン
遺伝子番号:207
遺伝子記号:ZPLD1- 131368
遺伝子名:zonapellucida-likedomain containing 1
染色体: 3
OMIM 番号:
OMIM 情報:
ゲノム配列 (配列番号383):
SNP 情報
コンテクスト (配列番号1971):
GGAGTTCAAGAAGGTTTTTGTTCTATTTGGACACTTGCTTTTTTCTGACATCAGCTGAAATCTCAATGACTTCACAACCT
TCCCTCCCTCCCCTACTCAT
Y
AACCTGGGTGCCAATTGATTCCAAGTCCTCTGAAGAATTCTGTCGTCTTTCTTTGCCTTCTTTTAGATTTTTTTCCTTAC
CCTCTCTCTAATGTTTGTGT
Celera SNPID:hCV29281430
公開 SNPID:rs7625204
SNP 染色体位置:103541577
ゲノム配列中のSNP:配列番号383
ゲノムにおけるSNP位置:84972
SNP源:dbSNP;HapMap
母集団(対立遺伝子、数):白人人種(C,180|T,46)
SNP 型: イントロン
遺伝子番号:211
遺伝子記号:hCG1660466
遺伝子名:
染色体: 6
OMIM 番号:
OMIM 情報:
ゲノム配列 (配列番号387):
SNP 情報
コンテクスト (配列番号2079):
GGGGGGATAACTTAAGGTCACTAGAACCCAAATGCAGGGAAGAGTTGGGTGCTCTTTGGCAAATAAACATTCCTGACTTA
GCATTTTTCTTAAACCCGAA
Y
GTGCCAGCTGTTTTTTTGTTTTTTTGTTTTTTTGTTTTGTGACCTCAGCCAGGCTTGCGTGTTTATTCATCACATATTCT
AAGCTCATATACAACTGTGA
Celera SNPID:hDV71966205
公開 SNPID:rs7751843
SNP 染色体位置:22309573
ゲノム配列中のSNP:配列番号387
ゲノムにおけるSNP位置:544929
SNP源:dbSNP;HapMap
母集団(対立遺伝子、数):白人人種(C,209|T,17)
SNP 型: イントロン
遺伝子番号:226
遺伝子記号:hCG2038106
遺伝子名:
染色体: 12
OMIM 番号:
OMIM 情報:
ゲノム配列 (配列番号402):
SNP 情報
コンテクスト (配列番号2167):
CGGGAGGCGGAGCTTGCAGTGAGCCGAGATCGTGCCACTGCACTCCAGCCTGGGCGACAGAGTGAGACTCCATCTCAAAA
AAACAAACAAACAAAAAAAA
M
CCTAAGCTTTAGTTATAAGCACTGACTTGGAAAATCAGGGACCTGCCTTTAGGACAAATAAACCTAGTAGCTATTTAGGG
TTCTGGAACGTGAGGTTTAT
Celera SNPID:hCV26829690
公開 SNPID:rs2335451
SNP 染色体位置:47951053
ゲノム配列中のSNP:配列番号402
ゲノムにおけるSNP位置:1950
SNP源:dbSNP;Celera; HGBASE
母集団(対立遺伝子、数):白人人種(C,170|A,56)
SNP 型: イントロン
コンテクスト (配列番号2168):
GGTGACGGAGACCCCTGACTCTCAAATTTAAAAACAAAATGCAGGTTCTAATTCTATAGGCTTGAGGTGAGGCTTCAGAC
ACGTCTTAAATTTTTTTTCT
Y
TGAGATGGTCTCTTTCCCAGGCTGCAGTGCAATGGCACCATCATAGCTCACCCCCACCTTGACCTGGGCTAAGCCATCCT
CCCACCTCAGCCTCCCAAGT
Celera SNPID:hCV31644603
公開 SNPID:rs10875941
SNP 染色体位置:47954188
ゲノム配列中のSNP:配列番号402
ゲノムにおけるSNP位置:5085
SNP源:dbSNP;HapMap
母集団(対立遺伝子、数):白人人種(T,168|C,56)
SNP 型:INTERGENIC;未知
遺伝子番号:228
遺伝子記号:hCG2038213
遺伝子名:
染色体: 12
OMIM 番号:
OMIM 情報:
ゲノム配列 (配列番号404):
SNP 情報
コンテクスト (配列番号2181):
TTTTCTGTTTAGGAGAGAAGAAAAAATTGAATCTGTCTGTATAGCACCCACTGAGTTTCTCACTGTATTGATCAATCTGT
CTGCATGGATGGAAACCTAA
Y
CATGCATTAAATTTCAATCCCATCACCCTGCCTTTGACCTAAGAAATGTGCTACTAAGGTAGAAGAGAGAAAAGCTACAG
AATCAGATGGTGTGTCTCTT
Celera SNPID:hCV15917685
公開 SNPID:rs2656824
SNP 染色体位置:126381039
ゲノム配列中のSNP:配列番号404
ゲノムにおけるSNP位置:16385
SNP源:dbSNP;HapMap; HGBASE
母集団(対立遺伝子、数):白人人種(C,163|T,63)
SNP 型: イントロン
コンテクスト (配列番号2184):
AAACCTAACCATGCATTAAATTTCAATCCCATCACCCTGCCTTTGACCTAAGAAATGTGCTACTAAGGTAGAAGAGAGAA
AAGCTACAGAATCAGATGGT
R
TGTCTCTTACAAATATACTAAAAAAGCAGACTTTCTAATTTAGGAAAAGGGAAAAAAGTATCTATGTGGCCTAAAAAGTT
GATAATTAGTTGGTCATCAG
Celera SNPID:hCV16048710
公開 SNPID:rs2593270
SNP 染色体位置:126381131
ゲノム配列中のSNP:配列番号404
ゲノムにおけるSNP位置:16477
SNP源:dbSNP;HapMap; ABI_Val; HGBASE
母集団(対立遺伝子、数):白人人種(G,162|A,64)
SNP 型: イントロン
遺伝子番号:231
遺伝子記号:hCG2040078
遺伝子名:
染色体: 18
OMIM 番号:
OMIM 情報:
ゲノム配列 (配列番号407):
SNP 情報
コンテクスト (配列番号2204):
GCCCTCCTCTGGAAAACCTCCCTGTCCCCGTGGGTTGGGGCCTCTTGCCTGTGCCTCCTCCATGTTCTGAAGCTCTGCTT
ATGTCACTGGGATTGCTTGT
Y
TTAGGTGCCTCTTTCTCCTATTAGAACTGGAGACATCGGAGGGCAGGAATGGCCGTGCATCTCTAGCTCTGGTTATAGTG
CCTGTCATATAGCACTGTTC
Celera SNPID:hCV1726983
公開SNPID:rs3861810
SNP 染色体位置:43118120
ゲノム配列中のSNP:配列番号407
ゲノムにおけるSNP位置:82723
SNP源:dbSNP;Celera; HapMap; HGBASE
母集団(対立遺伝子、数):白人人種(C,50|T,176)
SNP 型: イントロン
コンテクスト (配列番号2215):
TTAATAAATTACTCAACCTCAGGTATTTCTTTGTAGCAGTTTGAGAACAGACTAATACAGCAACATTGTACTAAGGAAGA
GTCCAGCTCAGAAGAAAGTT
Y
CTAAGATTTTCCTTTTCCTTTTCTCTTCTGTGCAATCAGAGAATGCACTGAAAGGTCACTCCTCAGATAAGTAGCACATT
ACGGAGGTCAGCGTGGCTGG
Celera SNPID:hCV11962771
公開 SNPID:rs2060411
SNP 染色体位置:43172562
ゲノム配列中のSNP:配列番号407
ゲノムにおけるSNP位置:137165
SNP源:dbSNP;HapMap; ABI_Val; HGBASE
母集団(対立遺伝子、数):白人人種(T,49|C,173)
SNP 型: 転写因子結合部位;イントロン
コンテクスト (配列番号2216):
TTTTGGTGGATACACACTTGCATATAAGCACCATGTTCTCTGCCAATACACAGAACATCAAAATACAAATAAGGTTGTTC
TTTTTTTTTCCCTGTAAATT
Y
GGTGAAGTTGGGGCTAGATCTGTCTACTTCATCTGGTATTCCCAGGACCTAATACATAGTAGGTCCTTAAAAAGTATTTG
TTGAATGAATAAATGTATGG
Celera SNPID:hCV15936104
公開 SNPID:rs2196180
SNP 染色体位置:43115260
ゲノム配列中のSNP:配列番号407
ゲノムにおけるSNP位置:79863
SNP源:dbSNP;HapMap; HGBASE
母集団(対立遺伝子、数):白人人種(T,24|C,96)
SNP 型: イントロン
コンテクスト (配列番号2218):
GCTTTGATTTTCGTTTGTTTCAGGAAATTGTTGATTTTCTTTCTAATTTTTTTTGACTCAATTCAGGAGCCTGCTGTTTA
ATTTCCATGTATCTTGTACC
R
TTTCCAGAGTTCCTCTCATTATTGTTTTCTAATTTTATTCCACTGTGGTCTGAGAAGATACTTAATATGATTTTGATTTT
TAATTATTTGTTCGGATTTG
Celera SNPID:hCV26581962
公開 SNPID:rs1594887
SNP 染色体位置:43146367
ゲノム配列中のSNP:配列番号407
ゲノムにおけるSNP位置:110970
SNP源:dbSNP;HapMap; ABI_Val; HGBASE
母集団(対立遺伝子、数):白人人種(G,50|A,176)
SNP 型: イントロン
コンテクスト (配列番号2232):
TTTGCAAAGATAAAGGCAGGATAGAAATGCGGGCCTTTTTTAAACAAAAAACCAGGAATCCCTGATTCCACTTTATGCCA
GAGAAAATGGCAGAGAATGG
K
TGTGTAAGTGTGAGTGTGTGTGCGTGTGAATAATCACTTCTCCCTAAGGAATAAGAAACTCTTCCACCAAATTGATACAC
AGTAAGAAACTCTATACCTG
Celera SNPID:hCV30298710
公開 SNPID:rs9807521
SNP 染色体位置:43189744
ゲノム配列中のSNP:配列番号407
ゲノムにおけるSNP位置:154347
SNP源:dbSNP;HapMap
母集団(対立遺伝子、数):白人人種(T,49|G,177)
SNP 型: イントロン
遺伝子番号:236
遺伝子記号:Chr1:61484355..61550065
遺伝子名:
染色体: 1
OMIM 番号:
OMIM 情報:
ゲノム配列 (配列番号412):
SNP 情報
コンテクスト (配列番号2249):
AGGATGACTTCATGGCCCTGGAATTTTGAAAAGCCAGGATTCTCAGTACACTGTGGCCAGCCTTAGAGTCTTTGGGTGTG
AAAACCACTCTCAGTTACCC
R
GACTGATTTTTGGTTCCTGTTGCAGTGCTGCAGAATCTATTAAAATCCGGCAGCTGAATTGTCCTGGCTCTGCCACAAAG
CTCAGCTGCCGGGTCCACTA
Celera SNPID:hCV11281901
公開 SNPID:rs7521242
SNP 染色体位置:61576477
ゲノム配列中のSNP:配列番号412
ゲノムにおけるSNP位置:92122
SNP源:dbSNP;Celera; HapMap; ABI_Val
母集団(対立遺伝子、数):白人人種(G,113|A,113)
SNP 型:TFBSSYNONYMOUS;イントロン
コンテクスト (配列番号2251):
ATTCAGTTATCTCCACCTGGTCCCACCCTTGACATGTGGAAATTACAATTCAAGGTGAGATTTGGGTGGGGACACAGAGC
CAAACCATATCAGTTGCCTT
R
TGATTGTTCCCAGGTCCACAGTGATCTTATCACTTCCCTATTCAGAAACTGTCCTGGATCCCACTTTTTTTTTTTTTTTT
TTTTTTTTTTGAGATGGAGT
CeleraSNPID:hCV30632090
公開 SNPID:rs9436636
SNP 染色体位置:61585361
ゲノム配列中のSNP:配列番号412
ゲノムにおけるSNP位置:101006
SNP源: dbSNP
母集団(対立遺伝子、数):白人人種(G,141|A,85)
SNP 型: イントロン
遺伝子番号:256
遺伝子記号:Chr11:11184418..11224418
遺伝子名:
染色体: 11
OMIM 番号:
OMIM 情報:
ゲノム配列 (配列番号432):
SNP 情報
コンテクスト (配列番号2451):
GGCTCAGGGCAAGGGCGTGTGCTCTGGCGTGAGACAAATCTTGGTTCTTGGCTCCAACACTCACTCCCATTTCTGAGTCT
TGGTTTCCTCAGCTGTAAAA
Y
GGGTTTGGATGATGATGCTTTTCTCAAGGTTGGTGCATATGTGCACAAGGCCCAGGGCATGAAGGATGGCATAGGGGTTT
CTTGCCCGTTCCCTTCCTTT
Celera SNPID:hDV70941876
公開 SNPID:rs17347854
SNP 染色体位置:11204418
ゲノム配列中のSNP:配列番号432
ゲノムにおけるSNP位置:20000
SNP源:dbSNP;HapMap
母集団(対立遺伝子、数):白人人種(T,188|C,34)
SNP 型:INTERGENIC;未知
遺伝子番号:262
遺伝子記号:Chr11:79023970..79063970
遺伝子名:
染色体: 11
OMIM 番号:
OMIM 情報:
ゲノム配列 (配列番号438):
SNP 情報
コンテクスト (配列番号2459):
TCATCCATCCGTCTACCCACCCACTCACTCCTCCCTTTCCCCACTGACCCATCCACTTGTCCAGTCAACCAGTCTCTACA
GGCAGGCTCATTTCTAGCCA
YGAAGTATACAGAGATGAATGAGGAAATACAGACACATGAACAAGCCAATTAGGATACACTATATCTACAGCAATAGAGA
CATGAGGGAGCTGCTGAGAAA
Celera SNPID:hDV70895292
公開 SNPID:rs17138705
SNP 染色体位置:79043970
ゲノム配列中のSNP:配列番号438
ゲノムにおけるSNP位置:20000
SNP源:dbSNP;HapMap
母集団(対立遺伝子、数):白人人種(C,191|T,35)
SNP 型:INTERGENIC;未知
遺伝子番号:264
遺伝子記号:Chr11:95086868..95138616
遺伝子名:
染色体: 11
OMIM 番号:
OMIM 情報:
ゲノム配列 (配列番号440):
SNP 情報
コンテクスト (配列番号2463):
TTGAACATGCAAAGTGGAACCCACAGGCAATGATCTCAGTATATATTTTGACTCATCATCCAAAGAAATCAGAGATGAAA
GCAACATCTAATGGCTGAGA
R
TACATAAATAGCCATTTCCACTCACTTTCAATTACCCTGCAGAGGAATCTGGTCACAGATGAGCTCAGTAAATTCACAAT
ATGTTATCCTCAATAGCTAA
Celera SNPID:hCV1725942
公開 SNPID:rs1016030
SNP 染色体位置:95112341
ゲノム配列中のSNP:配列番号440
ゲノムにおけるSNP位置:25473
SNP源:Celera;HGBASE;dbSNP
母集団(対立遺伝子、数):no_pop(A,-|G,-)
SNP 型:INTERGENIC;未知
コンテクスト (配列番号2467):
TTTTTTTAAAAAATCTCTGCTGTGCATTAATAAGTCAACATTGCCTAGAACAGTGCCTGACACTTAAGTAGAAAGTCATA
AATAATTGCTAAATGGAAGG
R
AAGAAGGAAAAAAGGAAGAAAGGAAGGAAGGAAGGGAGGGAGGGAGGGAAGGAGGGAAGGAGGGAAGGAGGGAGGGAGGG
AGGGGCCAAGAGGCAATGAA
Celera SNPID:hCV26226969
公開 SNPID:rs10831415
SNP 染色体位置:95105807
ゲノム配列中のSNP:配列番号440
ゲノムにおけるSNP位置:18939
SNP源:dbSNP;Celera; HapMap
母集団(対立遺伝子、数):白人人種(A,75|G,43)
SNP 型:INTERGENIC;未知
遺伝子番号:275
遺伝子記号:Chr12:99272958..99323627
遺伝子名:
染色体: 12
OMIM 番号:
OMIM 情報:
ゲノム配列 (配列番号451):
SNP 情報
コンテクスト (配列番号2536):
GCCCACAGCTCCTTCTTTCAGGGCTTTCCCTTTGATCGTTACTTTCCCCTTCTTTCTCCCCATCTCCCATACTGTATGTC
TTCCCTCTGGAAAGTCTCGG
R
ATGTCTAAGATGACACTGTGCACACAGAGGGTGCTTGTGTTGGTTCAGGTCTTCCAAGAAAGCAGATACCAAGACAGGAC
TCGGCACATACGAGATATGG
Celera SNPID:hCV30866402
公開 SNPID:rs10778050
SNP 染色体位置:99292958
ゲノム配列中のSNP:配列番号451
ゲノムにおけるSNP位置:20000
SNP源:dbSNP;HapMap
母集団(対立遺伝子、数):白人人種(G,128|A,98)
SNP 型: イントロン
遺伝子番号:283
遺伝子記号:Chr13:49182057..49202057
遺伝子名:
染色体: 13
OMIM 番号:
OMIM 情報:
ゲノム配列 (配列番号459):
SNP 情報
コンテクスト (配列番号2601):
CTGAGGAAAGAAAATAAACAATACTTAACATTAGTTAATTAATATGTCTGTAAAAATGAACAACTTTGACATAAAAAGCG
GTAAATATGGTTTGTAGGGC
R
AGAAAGACAATGTTAAATTTGTCTGAATATCTTTTAGGAAAATGAAAACCTGATAAATTCAATCTAAAAAAACCAAAAAC
ATATCTCAAATGTTAAACTG
Celera SNP ID:hCV16179979
公開 SNPID:rs2273816
SNP 染色体位置:49192057
ゲノム配列中のSNP:配列番号459
ゲノムにおけるSNP位置:10000
SNP源:dbSNP;HapMap;ABI_Val; HGBASE
母集団(対立遺伝子、数):白人人種(G,180|A,42)
SNP 型: イントロン
遺伝子番号:330
遺伝子記号:Chr19:34259070..34279070
遺伝子名:
染色体: 19
OMIM 番号:
OMIM 情報:
ゲノム配列 (配列番号506):
SNP 情報
コンテクスト (配列番号2875):
GTGGCTCCAGCCTGGCTCCTGGGATGGTGGCAGCCCCAGGGGACTGCCTCATTCTGCCACCTGCCCATTCCCTGGCTCTC
CTTCACCTTTGTCCCTCACC
R
GCAGCAGAAGCACAGATGGCTGTTCCGTCATCCAGCACGTGCTGCGGTGCATGTCACAGGGCAAGGTGCTGAGCAGCTGT
CTGGTCCCCAACACCTGGTG
Celera SNPID:hDV70994774
公開 SNPID:rs17716275
SNP 染色体位置:34269070
ゲノム配列中のSNP:配列番号506
ゲノムにおけるSNP位置:10000
SNP源:dbSNP;HapMap
母集団(対立遺伝子、数):白人人種(G,209|A,15)
SNP 型:INTERGENIC;未知
遺伝子番号:348
遺伝子記号:Chr2:199377355..199397355
遺伝子名:
染色体: 2
OMIM 番号:
OMIM 情報:
ゲノム配列 (配列番号524):
SNP 情報
コンテクスト (配列番号2931):
CAACAACAATAATAAAACCTCACAAAGCTTCTACAAAGAAACAGTAATAATAATAATAATAATAATAATAGCACCAGAAA
TACCCAACTTTGATAAGCAG
K
CATGTTTTAGTCCTCAGTTTTTCTTCTCCTTGCAATTTCTCAAAAGATAATGCCCAGAAATTTAGGCTTCTTGTCAGGGT
CCTGCCCCCAGTGAAAAATA
Celera SNPID:hCV29826974
公開 SNPID:rs10189905
SNP 染色体位置:199387355
ゲノム配列中のSNP:配列番号524
ゲノムにおけるSNP位置:10000
SNP源:dbSNP;HapMap
母集団(対立遺伝子、数):白人人種(T,204|G,22)
SNP 型:INTERGENIC;未知
遺伝子番号:364
遺伝子記号:Chr3:22603305..22758388
遺伝子名:
染色体: 3
OMIM 番号:
OMIM 情報:
ゲノム配列 (配列番号540):
SNP 情報
コンテクスト (配列番号3011):
TTTCCCCTGTGGCCTCCCTCTGGGTAGAAAAGACTTCTCAATTCTATTGACTTTGAACTTGCCCATGTGATTTCATTTGG
CTAACGAACTGTAAGTGGAT
R
TGGCTTGAACAGAGGTCTTAAATGTGCTTGCATGTATTGCTTTGGCCTCTAGAGGTACGGAATTTTATGAGTTCAGAATG
AAACTGTCATGTTTCCAGAA
Celera SNPID:hCV1306684
公開 SNPID:rs1349282
SNP 染色体位置:22623095
ゲノム配列中のSNP:配列番号540
ゲノムにおけるSNP位置:19790
SNP源:dbSNP;Celera; HapMap; ABI_Val; HGBASE
母集団(対立遺伝子、数):白人人種(G,139|A,87)
SNP 型:INTERGENIC;未知
遺伝子番号:370
遺伝子記号:Chr3:103478086..103591808
遺伝子名:
染色体: 3
OMIM 番号:
OMIM 情報:
ゲノム配列 (配列番号546):
SNP 情報
コンテクスト (配列番号3153):
GGAGTTCAAGAAGGTTTTTGTTCTATTTGGACACTTGCTTTTTTCTGACATCAGCTGAAATCTCAATGACTTCACAACCT
TCCCTCCCTCCCCTACTCAT
Y
AACCTGGGTGCCAATTGATTCCAAGTCCTCTGAAGAATTCTGTCGTCTTTCTTTGCCTTCTTTTAGATTTTTTTCCTTAC
CCTCTCTCTAATGTTTGTGT
Celera SNPID:hCV29281430
公開SNPID:rs7625204
SNP 染色体位置:103541577
ゲノム配列中のSNP:配列番号546
ゲノムにおけるSNP位置:63491
SNP源:dbSNP;HapMap
母集団(対立遺伝子、数):白人人種(C,180|T,46)
SNP 型: イントロン
遺伝子番号:376
遺伝子記号:Chr4:11054073..11132702
遺伝子名:
染色体: 4
OMIM 番号:
OMIM 情報:
ゲノム配列 (配列番号552):
SNP 情報
コンテクスト (配列番号3235):
GACTTTTAACTGAAATACACTGTTTTTTTACCCCCTGAATCTTAGTTACCCATTTGTGAAATAAATATGACATCTACTCA
TGAGACCCTTGTCGAGTCCA
R
TTATATTTATATAAAGGGAAGGCACTCCTCTTTCCATGGTGAGACCCGGGATGTCTGGGTGCTTTCAATCTCCCAAGCCA
CTCCTCCCAAAACCTCAGTT
Celera SNPID:hCV2976996
公開 SNPID:rs13137776
SNP 染色体位置:11074073
ゲノム配列中のSNP:配列番号552
ゲノムにおけるSNP位置:20000
SNP源:dbSNP;Celera; HapMap
母集団(対立遺伝子、数):白人人種(A,78|G,40)
SNP 型:INTERGENIC;未知
遺伝子番号:379
遺伝子記号:Chr4:34014410..34054410
遺伝子名:
染色体: 4
OMIM 番号:
OMIM 情報:
ゲノム配列 (配列番号555):
SNP 情報
コンテクスト (配列番号3252):
CCACAACACACAGTGGTTTAAAACAACAGACCTTTATTCTCTAACACTTTAGAGGCCAGAAGTCCAAGATGGAAATAATG
GCAAAATTGCTTCTTTCTTG
R
GGGCTCAGTAAGATAACTTATCTCATGCCTCTCTCCCCATTTCCCATCATTTCTAATCATCCTTGGCATTTCATGGTGTG
TGACAGCATGACTCCGATCT
Celera SNPID:hCV31280218
公開 SNPID:rs7671659
SNP 染色体位置:34029943
ゲノム配列中のSNP:配列番号555
ゲノムにおけるSNP位置:15533
SNP源: dbSNP
母集団(対立遺伝子、数):白人人種(G,182|A,44)
SNP 型:INTERGENIC;未知
遺伝子番号:395
遺伝子記号:Chr5:34270064..34332672
遺伝子名:
染色体: 5
OMIM 番号:
OMIM 情報:
ゲノム配列 (配列番号571):
SNP 情報
コンテクスト (配列番号3308):
TTAATATTGTAACAGCAAATATGTGGAGGGGCTTCACTAAATGAATACAGGTGGACCTTGTCCCAGAACTGAATGATTGT
TTTAATACGTGAGTTTGTGG
M
GATGAACTGAGAATGTAGGAATCCTATTCTTTTTTGCCGAACCTGCTCGATTGCTGGAGACACACTCTCTGTGTCTCAAA
AGCTATTACAGTCTCTGCCT
Celera SNPID:hDV76979406
公開 SNPID:rs4242084
SNP 染色体位置:34295117
ゲノム配列中のSNP:配列番号571
ゲノムにおけるSNP位置:25053
SNP源: CDX;dbSNP
母集団(対立遺伝子、数):白人人種(A,6|C,110)
SNP 型:INTERGENIC;未知
コンテクスト (配列番号3310):
CATCACAGTAATCTCAAGAGGAATAGGAAAAACATGAAAGAAAAAAGGAATAAGCCACTGATACAGTGGGCTTAAGCTTT
GATGTGCAATGTGGAATGCT
Y
ACTGTGATATTTATTCTCTGTCCCAATGAACTGGGAAATGGGGATGGAGTCCATAAATCTACGTGGTTTTAAACCACCTC
AAAGGTGAGAGATAATTTAA
Celera SNPID:hDV77026147
公開 SNPID:rs4626316
SNP 染色体位置:34314183
ゲノム配列中のSNP:配列番号571
ゲノムにおけるSNP位置:44119
SNP源: CDX;dbSNP
母集団(対立遺伝子、数):白人人種(T,4|C,222)
SNP 型:INTERGENIC;未知
遺伝子番号:401
遺伝子記号:Chr5:134501880..134541880
遺伝子名:
染色体: 5
OMIM 番号:
OMIM 情報:
ゲノム配列 (配列番号577):
SNP 情報
コンテクスト (配列番号3398):
AAAGGACTGAATTTCTATCCGGGTGGGAAAGAAAGATAAAGCTCTGTCAACTGAGGCATCTTATGGTGGACCTACCACTG
CTACTTCCACGTCATCTATA
Y
CAGCCCTGGGTACTCTTGACCACTTCACCTGTGTAGATCCTCATCTTGGCCTCATTGGTTGTTCTGTCCCAGGGAAGAAA
TGTTGACTTAAAAAATAGGC
Celera SNPID:hCV3199616
公開 SNPID:rs12659030
SNP 染色体位置:134518247
ゲノム配列中のSNP:配列番号577
ゲノムにおけるSNP位置:16367
SNP源:dbSNP;Celera; HapMap
母集団(対立遺伝子、数):白人人種(C,87|T,33)
SNP 型: イントロン
遺伝子番号:405
遺伝子記号:Chr5:173532226..173587869
遺伝子名:
染色体: 5
OMIM 番号:
OMIM 情報:
ゲノム配列 (配列番号581):
SNP 情報
コンテクスト (配列番号3423):
CTTCGTGGACTTTTCTTTCACCGTGCTTATCGTGGATTGCAGCCACGCACGTGTCTGTGTGATGATTCGATACCCGTCTG
TCTCTCTCACTAGGCCATAG
Y
GTCGTAAGAGCACTTGGTACACTTGTCTTTAGCTTGGAGCCTTGCACATAGGAGGTCTCATTAAGCATTTGTTAATTAAA
TGAGTGAGTGAGTTACTGAC
Celera SNPID:hCV9454444
公開 SNPID:rs7705993
SNP 染色体位置:173552892
ゲノム配列中のSNP:配列番号581
ゲノムにおけるSNP位置:20666
SNP源:dbSNP;Celera; HapMap
母集団(対立遺伝子、数):白人人種(T,122|C,104)
SNP 型: イントロン
コンテクスト (配列番号3425):
GCTGGACACACACCTTCTGCTGGTTGGACCTCCAAATCAGCAAGGAAGGGCCCGATCCCCTAAGGGTCCTAAGGCTGCTG
TGGAGACCGCGCACTGTCTG
Y
AGAGTGAGAGATGCACCTCTTTGGCTGGGGAGCCTCTTCTTTGTTCCCCAGAATATGTGGCAAGCTGGGAGGCTGCACGG
AAGCTTGTTTATGCTTCCTC
Celera SNPID:hDV70851374
公開 SNPID:rs17076974
SNP 染色体位置:173552550
ゲノム配列中のSNP:配列番号581
ゲノムにおけるSNP位置:20324
SNP源:dbSNP;HapMap
母集団(対立遺伝子、数):白人人種(C,122|T,104)
SNP 型: イントロン
遺伝子番号:407
遺伝子記号:Chr6:16041934..16126347
遺伝子名:
染色体: 6
OMIM 番号:
OMIM 情報:
ゲノム配列 (配列番号583):
SNP 情報
コンテクスト (配列番号3433):
AGTCATTTCTGCCATCAGAAAACATACAGGCTCAAGACAAACACTCAATTCAGGACAAAACAAAGAATGCCCCATATTTG
GTACTCCTGAGTTAAGAGCA
Y
GAGAAATTTGAATTTGCTACAGAATTGTATATCATCTAGCTTATTAAAAAACACTGGGCTTTACATCTATCTGAATGAAA
CAGTAAAAGGAAGATGCTAT
Celera SNPID:hCV132726
公開 SNPID:rs1544214
SNP 染色体位置:16098895
ゲノム配列中のSNP:配列番号583
ゲノムにおけるSNP位置:56961
SNP源:dbSNP;Celera; HapMap; ABI_Val; HGBASE
母集団(対立遺伝子、数):白人人種(C,131|T,93)
SNP 型:INTERGENIC;未知
遺伝子番号:413
遺伝子記号:Chr6:110392597..110481257
遺伝子名:
染色体: 6
OMIM 番号:
OMIM 情報:
ゲノム配列 (配列番号589):
SNP 情報
コンテクスト (配列番号3468):
TAAAAAATGGCTAAAGATGATGTCATGTGTATGTCATTGGTGAACTTGACAAGAAAAGCTTCAGGAGAGAGAGAGAAAAA
AAAAGCCTGACTGTAGAAGA
Y
ACAAGAGAAAATATATGAGCAATCTAGTCTCCAGCAACTCGCAACAGAACGGTGACCTTTTCAACACTATAAAACACACT
ACATTTTATAGATGTAGAGT
Celera SNPID:hCV364260
公開 SNPID:rs2505039
SNP 染色体位置:110412597
ゲノム配列中のSNP:配列番号589
ゲノムにおけるSNP位置:20000
SNP源:dbSNP;Celera; HGBASE
母集団(対立遺伝子、数):白人人種(C,137|T,89)
SNP 型:INTERGENIC;未知
遺伝子番号:414
遺伝子記号:Chr6:130285284..130325284
遺伝子名:
染色体: 6
OMIM 番号:
OMIM 情報:
ゲノム配列 (配列番号590):
SNP 情報
コンテクスト (配列番号3495):
AGGTCTCCTCTGAACTGTGTTGCTTTGCTTCCCCAAGTAGTCCCTTCTCCAAAGCAAGACCTAATTGTGTGCTATATAAA
GTCGGCAGGGCATTCTGACC
R
CCAAGTTCCATTCTGAGCAGGAAGAAGTCAGGCAGGCTGGTGACCTCCCCTGTCCAGTTACCAAAATCGAGAGGGCTTTA
ATCTGGGGTGTAGCCCATTG
Celera SNPID:hCV7422169
公開 SNPID:rs1538185
SNP 染色体位置:130309446
ゲノム配列中のSNP:配列番号590
ゲノムにおけるSNP位置:24162
SNP源:dbSNP;Celera; HapMap; HGBASE
母集団(対立遺伝子、数):白人人種(G,185|A,39)
SNP 型:INTERGENIC;未知
コンテクスト (配列番号3500):
TCCAACCTTTACTGAGCACCTACTGTATGCTTTAGCATGTTGTCCCCATCATTTTGGAGAGGACATAGTCAATCTAGTAC
ATGGTACAATCTTTTTTCCT
YCCACTCAGCAACAGCAAAATACATCTGGCTCCCGAAACAGTATGGTTTTCCCTCAGATATTTTTCTAAATCACATTGAT
TTGAATTAAATAGTTCAGAAA
Celera SNPID:hCV29948033
公開 SNPID:rs9375683
SNP 染色体位置:130305284
ゲノム配列中のSNP:配列番号590
ゲノムにおけるSNP位置:20000
SNP源:dbSNP;HapMap
母集団(対立遺伝子、数):白人人種(T,178|C,44)
SNP 型:INTERGENIC;未知
遺伝子番号:421
遺伝子記号:Chr7:105040694..105080694
遺伝子名:
染色体: 7
OMIM 番号:
OMIM 情報:
ゲノム配列 (配列番号597):
SNP 情報
コンテクスト (配列番号3530):
ATCTTGTCTTTAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAGAAGAAGAGTGACTATTGTGTGAACTTTCAGAGTCCCCAGTC
TTCAGAGAAAAAAAACTGGA
Y
GTGTGCAAAGAAATGATAATCAGAAAAATATTAAACTTCTTGATAAAATTTTCAATGTTACAAGTCAATGAAAAAATGTC
TTCAAAATTCTGTAGGGAAA
Celera SNPID:hCV2697120
公開 SNPID:rs1615197
SNP 染色体位置:105060694
ゲノム配列中のSNP:配列番号597
ゲノムにおけるSNP位置:20000
SNP源: dbSNP;Celera;HapMap; HGBASE
母集団(対立遺伝子、数):白人人種(C,46|T,68)
SNP 型: イントロン
遺伝子番号:426
遺伝子記号:Chr8:58845796..58885796
遺伝子名:
染色体: 8
OMIM 番号:
OMIM 情報:
ゲノム配列 (配列番号602):
SNP 情報
コンテクスト (配列番号3565):
ATGTACATTGTCTGTGTGATGGTTATACTAAAAGCCCAGATTTCACCACTATTCAATATAATCATGTAACAAAACCTCAG
TTGCACACCATAAATTTATA
Y
GAAAAAAAGCATGCTGTCCAAAGCAATCTACAGATGCAATGCAATTCCTATAAAAACACCAATGTCATTTTTGACAGAAT
TAAGAAAAACAATTCTAAAA
Celera SNPID:hCV31779530
公開 SNPID:rs12155847
SNP 染色体位置:58865083
ゲノム配列中のSNP:配列番号602
ゲノムにおけるSNP位置:19287
SNP源:dbSNP;HapMap
母集団(対立遺伝子、数):白人人種(C,81|T,145)
SNP 型: イントロン
遺伝子番号:445
遺伝子記号:Chr9:117548554..117618930
遺伝子名:
染色体: 9
OMIM 番号:
OMIM 情報:
ゲノム配列 (配列番号621):
SNP 情報
コンテクスト (配列番号3653):
AGGGTTCAATAATTATGTAATCATTGCTCCCATAGGTATCCCCATTATATTTTTCAACAATTCCAATAATCAAAATGCCA
GTCCTAATATTCAGTGCCAC
Y
TGCCTTGCTACAATTCTGGTCCTCTTCCATACTAATCTTCCCTCTATACAGATGATAGCCCTTCAAGAATTGAAAATGCT
GATTATTTCTGTCCCTCTGT
Celera SNP ID:hCV2436415
公開 SNPID:rs2418412
SNP 染色体位置:117580889
ゲノム配列中のSNP:配列番号621
ゲノムにおけるSNP位置:32335
SNP源:dbSNP;Celera; HapMap; HGBASE
母集団(対立遺伝子、数):白人人種(T,129|C,97)
SNP 型:INTERGENIC;未知
コンテクスト (配列番号3656):
TAATAATTTTCAGGGAACAGACAAAAAGAGTTCATATAAAAATATTGAGATTTATGATGTTATCACTGCTCTCAACACAA
CATCAGACACCAGAAGAAAA
Y
AGAGTGGTCTTTAACATTGTAAAAAGAAAGTATTTCTAACAACTAATTTCTAGACTGTCATTCAAATTTAAAGATAAAAT
AAGGAAAAGATTAAAATATG
Celera SNPID:hCV16141210
公開 SNPID:rs2157673
SNP 染色体位置:117598930
ゲノム配列中のSNP:配列番号621
ゲノムにおけるSNP位置:50376
SNP源:dbSNP;Celera;HapMap; HGBASE
母集団(対立遺伝子、数):白人人種(T,156|C,68)
SNP 型:INTERGENIC;未知
コンテクスト (配列番号3657):
GCAAGAAGGAAGGAACTTGGAGTGGGAAAGAAAGATGGATAGAGGGGCCAGTCTGGGAGCATAACTGAAATGCAGACAGG
TGATTAACCAACACTGAAAA
R
CTCTGGAAGTTTCTAAAGGAAGTGGGGCTATTCTGTCTAAGAAAACTGAGGGTAGAAAATAAAGGGAAATATCCTAAATC
AAAAGATTGCTTCAGGTTGG
Celera SNPID:hCV29744545
公開 SNPID:rs10429616
SNP 染色体位置:117558554
ゲノム配列中のSNP:配列番号621
ゲノムにおけるSNP位置:10000
SNP源:dbSNP;HapMap
母集団(対立遺伝子、数):白人人種(A,126|G,100)
SNP 型:INTERGENIC;未知
【０５１８】
【表３−１】
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【０５１９】
【表３−２】
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【０５２０】
【表３−３】
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【表３−４】
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【０５２２】
【表３−５】
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【０５２３】
【表３−６】
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【０５２５】
【表３−８】
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【０５２６】
【表３−９】
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【０５２７】
【表３−１０】
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【０５２８】
【表３−１１】
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【０５３０】
【表３−１３】
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【表７】
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【表８】
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【表２１】
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【表２２】
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【配列表】
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【外国語明細書】
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