(57)【要約】【課題】エルロチニブ塩酸塩の高用量錠剤は、ある程度の溶解度を有する酸性溶液でも溶出性は低く、また、溶出試験液の可溶化剤の有無で溶出性が大きく影響を受ける。そこで、エルロチニブ塩酸塩の有効性を充分に発揮させるために、優れた溶出性を示す医薬錠剤を提供することが課題となっている。【解決手段】  エルロチニブ塩酸塩を有効成分とする医薬錠剤において、崩壊剤としてカルボキシメチルセルロース及び／又はカルボキシメチルセルロースカルシウムを崩壊剤として適用することで、高い溶出性を有する医薬錠剤を提供することができ、確実な薬効発揮に寄与し得ることを見出した。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
エルロチニブ塩酸塩、並びにカルボキシメチルセルロース及び／又はカルボキシメチルセルロースカルシウムを含有する医薬錠剤。
【請求項２】
カルボキシメチルセルロース及び／又はカルボキシメチルセルロースカルシウムを医薬錠剤全量に対して５〜２０質量％で含有する請求項１に記載の医薬錠剤。
【請求項３】
結晶セルロースを含有する請求項１又は２に記載の医薬錠剤。
【請求項４】
錠剤１錠あたりエルロチニブとして５０ｍｇ以上２００ｍｇ以下で含有する請求項１〜３の何れか一項に記載の医薬錠剤。
【請求項５】
ｐＨ５．５以上で溶解性を有する腸溶性ポリマーを含有する請求項１〜４の何れか一項に記載の医薬錠剤。
【請求項６】
ｐＨ５．５以上で溶解性を有する腸溶性ポリマーが（メタ）アクリル酸共重合体である請求項５に記載の医薬錠剤。
【請求項７】
エルロチニブ塩酸塩がＡ型結晶多形である請求項１〜６の何れか一項に記載の医薬錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、エルロチニブ塩酸塩を有効成分として含有する医薬錠剤であって、優れた溶出性を有する医薬錠剤に関する発明である。
【背景技術】
【０００２】
エルロチニブは、上皮増殖因子受容体（Epidermal Growth Factor Receptor：EGFR）を標的とした選択的チロシンキナーゼ阻害剤であり、ＥＧＦＲ細胞内チロシンキナーゼ領域のＡＴＰ結合部位においてＡＴＰと競合的に拮抗することにより、癌細胞の増殖抑制、アポトーシス誘導に基づいて抗腫瘍効果を示すと考えられているキナゾリン誘導体である。医薬品としてはエルロチニブ塩酸塩として用いられ、切除不能な再発・進行性で、がん化学療法施行後に増悪した非小細胞肺癌、ＥＧＦＲ遺伝子変異陽性の切除不能な再発・進行性で、がん化学療法未治療の非小細胞肺癌、治癒切除不能な膵癌の治療剤として承認されており、タルセバ（登録商標）の商品名で癌治療に提供されている。
【０００３】
エルロチニブ塩酸塩は、化学名がＮ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン  塩酸塩であり、下記一般式（１）の化学構造を有する。
【化１】
2020075923.tif 000002
【０００４】
エルロチニブ塩酸塩は難水溶性の白色〜微黄色の、主として結晶体で得られる固体であり、複数の結晶多型が知られている。例えば、特許文献１には、粉末Ｘ線結晶回折（ＸＲＤ）にて、２θ（°）が略５．５８、９．８４、１１．２５、１８．８６、２２．７０、２３．５０、２４．１８、２４．５９、２５．４０及び２９．２４のピークで特徴付けられるエルロチニブ塩酸塩のＡ型多形が開示されている。併せてＸＲＤにて２θ（°）が略６．２６、１２．４８、１３．３９、１６．９６、２０．２０、２１．１０、２２．９８、２４．４６、２５．１４及び２６．９１のピークで特徴付けられるＢ型多形も記載している。
また特許文献２には、ＸＲＤにて２θ（°）が５．７、９．７、１０．１、１１．３、１７．０、１７．４、１８．９、１９．６、２１．３、２２．８、２３．６、２４．２、２４．７、２５．４、２６．２、２６．７及び２９．３のピークで特徴付けられるエルロチニブ塩酸塩Ｅ型多形を開示している。
なお、特許文献２によると、Ｂ型多形は熱力学的に安定な形態であり、Ａ型多形は溶解度及び溶解速度に優れる形態であることが記載され、Ｅ型多形はＡ型多形より熱力学的安定性に優れるとともに、Ｂ型多形より溶解性に優れる物性であることが記載されている。
【０００５】
エルロチニブ塩酸塩を有効成分とする医薬製剤としては、主として錠剤が報告されている。特許文献２は微結晶セルロース、乳糖水和物、ポビドンＫ３０、デンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを添加剤として用いたエルロチニブ塩酸塩を有効成分とするフィルムコーティング錠剤を記載している。なお、タルセバ（登録商標）錠は、その添付文書によると、乳糖水和物、結晶セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ヒプロメロース、ヒロドキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール４００及び酸化チタンを含有するフィルムコーティング錠であることが知られている。
【０００６】
エルロチニブ塩酸塩は難溶性薬物であり、経口摂取した場合のバイオアベイラビリティを向上させるためには、水に対する溶解特性に優れたＡ型結晶多形を有効成分として選択して医薬錠剤を調製することが望ましい。
エルロチニブ塩酸塩のＡ型結晶多形を含む医薬錠剤について、特許が報告されている。例えば、特許文献３は、崩壊剤としてクロスポビドンを用いたエルロチニブ塩酸塩Ａ型結晶多形を有効成分とする錠剤が記載されている。特許文献４には、エルロチニブ塩酸塩のＡ型結晶多形を有効成分として、結晶セルロースを用いた錠剤が、酸性媒体において速い溶出性を示すことを開示している。また、特許文献５には、エルロチニブ塩酸塩のＡ型結晶多形とカルボキシメチルセルロースナトリウムを含む混合物を湿式造粒した錠剤が、酸性媒体による溶出性において、エルロチニブ塩酸塩の上市製剤であるタルセバ（登録商標）錠と類似の溶出性を示すことを記載している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特表２００３−５２３９４９号公報
【特許文献２】特表２００６−５２１２８８号公報
【特許文献３】インド国特許出願３２７８／ＣＨＥ／２０１２号
【特許文献４】国際公開２０１０／０８６４４１号
【特許文献５】国際公開２０１６／０８２８７９号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
医薬錠剤において有効成分の溶出性を向上させることは、有効成分の吸収を速めて効果を十分に発揮するために重要なことである。従来のエルロチニブ塩酸塩の錠剤は崩壊剤としてデンプングリコール酸ナトリウムやクロスポビドンといった強い崩壊性を有する、いわゆるスーパー崩壊剤を用いた処方である。しかしながら、これらの崩壊剤を用いた場合、有効成分の結晶多形や製剤用添加剤の種類、添加量を変更すると、著しく溶出性が低下することが見出された。したがって、これらの処方変更においても、溶出性が高められる崩壊剤が求められている。
すなわち、エルロチニブ塩酸塩の有効性を充分に発揮させるために、優れた溶出性を示す医薬錠剤を提供することが課題となっている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者は、上記課題を解決するために検討を行なった結果、エルロチニブ塩酸塩を有効成分とする医薬錠剤において、崩壊剤としてカルボキシメチルセルロース及び／又はそのカルシウム塩を用いることにより極めて優れた溶出性をもたらすことを見出し、本発明を完成させた。すなわち、本願は以下の［１］乃至［７］の発明を要旨とする。
［１］  エルロチニブ塩酸塩、並びにカルボキシメチルセルロース及び／又はカルボキシメチルセルロースカルシウムを含有する医薬錠剤。
本願発明によりカルボキシメチルセルロース及び／又はカルボキシメチルセルロースカルシウムを崩壊剤として用いることで、デンプングリコール酸ナトリウムを用いた錠剤よりも高い溶出性を有する医薬錠剤を提供することができ、薬剤の速やかな溶解と吸収をもたらし、確実な薬効発揮に寄与し得る。
［２］  カルボキシメチルセルロース及び／又はカルボキシメチルセルロースカルシウムを医薬錠剤全量に対して５〜２０質量％で含有する前記［１］に記載の医薬錠剤。
［３］  結晶セルロースを含有する前記［１］又は［２］に記載の医薬錠剤。
当該医薬錠剤において結晶セルロースを組み合わせて用いることで、崩壊性と結合性を調節することができる。
［４］  錠剤１錠あたりエルロチニブとして５０ｍｇ以上２００ｍｇ以下で含有する前記［１］〜［３］の何れか一項に記載の医薬錠剤。
当該医薬錠剤は、エルロチニブ塩酸塩の高含量錠剤において好適である。
［５］  ｐＨ５．５以上で溶解性を有する腸溶性ポリマーを含有する前記［１］〜［４］の何れか一項に記載の医薬錠剤。
［６］  ｐＨ５．５以上で溶解性を有する腸溶性ポリマーが（メタ）アクリル酸共重合体である前記［５］に記載の医薬錠剤。
当該医薬錠剤において、更にｐＨ５．５以上で溶解性を示す、いわゆる腸溶性ポリマーを用いることで、低ｐＨ領域での溶出性の制御を可能とする。
［７］  エルロチニブ塩酸塩がＡ型結晶多形である前記［１］〜［６］の何れか一項に記載の医薬錠剤。
【発明の効果】
【００１０】
本発明は、エルロチニブ塩酸塩を有効成分とする医薬錠剤において、カルボキシメチルセルロース及び／又はカルボキシメチルセルロースカルシウムを崩壊剤として適用することで、高い溶出性を有する医薬錠剤を提供することができ、確実な薬効発揮に寄与し得る。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明の有効成分は、エルロチニブ塩酸塩である。エルロチニブは、化学名がＮ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミンであり、特許第３０８８０１８号において開示されている。エルロチニブは弱塩基性化合物であり、適当な酸類との塩を形成することが知られているが、本発明ではエルロチニブ塩酸塩を用いる。
エルロチニブ塩酸塩には、複数の結晶多形が存在する。代表的なものとして、Ａ型結晶多形及びＢ型結晶多形が挙げられ、特表２００３−５２３９４９号公報において開示されている。Ａ型結晶多形は、粉末Ｘ線結晶回折（ＸＲＤ）にて、２θ（°）が略５．６、９．８、１１．３、１８．９、２２．７、２３．５、２４．２、２４．６、２５．４及び２９．２にピークで特徴付けられる。また、融点（示差走査熱量測定；ＤＳＣ）が２０５〜２０８℃で特徴付けられるエルロチニブ塩酸塩結晶多形である。また、Ｂ型結晶多形は、ＸＲＤにて２θ（°）が略６．３、１２．５、１３．４、１７．０、２０．２、２１．１、２３．０、２４．５、２５．１及び２６．９のピークで特徴付けられる。また、ＤＳＣが２２７〜２３１℃で特徴付けられるエルロチニブ塩酸塩結晶多形である。
本発明において、有効成分であるエルロチニブ塩酸塩は医薬品原薬として用いられる品質であれば特に問題なく用いることができる。また結晶多形においても特に限定されることなく適用することができる。好ましくは、溶解特性に優れたＡ型結晶多形が適用される。
【００１２】
本発明の医薬錠剤において、有効成分であるエルロチニブ塩酸塩の含有量は、１０質量％以上７０質量％以下で用いることが好ましい。より好ましくは該医薬錠剤中において２０質量％以上５０質量％以下で用いる。
また本発明の医薬錠剤において、エルロチニブ塩酸塩はエルロチニブ（遊離塩基）として５０ｍｇ以上２００ｍｇ以下で含有する製剤であることが好ましい。すなわち、既存のエルロチニブ製剤であるタルセバ（登録商標）錠は、２５ｍｇ錠、１００ｍｇ錠、１５０ｍｇ錠の３つの製剤規格が存在するが、１００ｍｇ錠及び１５０ｍｇ錠を包含する高用量錠に適用することが好ましい。
【００１３】
本発明の医薬錠剤は、カルボキシメチルセルロース及び／又はカルボキシメチルセルロースカルシウムを含有することを特徴とする。すなわち、カルボキシメチルセルロース及び／又はそのカルシウム塩を崩壊剤として含有する医薬錠剤である。
カルボキシメチルセルロースはカルメロースとも称され、医薬品添加物として使用し得る品質であれば特に制限されることなく適用することができる。本発明は、カルボキシメチルセルロース、又はそのカルシウム塩の単独使用、若しくはこれらの組み合せ使用であっても良い。好ましくは、カルボキシメチルセルロースを使用する態様である。
【００１４】
カルボキシメチルセルロース及び／又はカルボキシメチルセルロースカルシウムは、医薬錠剤全量に対して５質量％以上２０質量％以下で含有することでエルロチニブ塩酸塩の溶出性を促進させ得る適切な崩壊性を付与することができる。好ましくは、７質量％以上１５質量％以下の含有量で適応される。
【００１５】
本発明において、カルボキシメチルセルロース又はそのカルシウム塩以外に、有効成分の溶出性を調整する目的で他の崩壊剤を併用しても良い。他の崩壊剤としては、医薬錠剤を調製するために通常用いられる添加剤において錠剤の崩壊性機能を付与できる添加剤であれば適宜使用することができる。例えば、「医薬品添加物事典  日本医薬品添加剤協会  編集」（薬事日報社）や、「医薬品添加物ハンドブック  日本薬学会  訳編」（丸善株式会社）に記載される添加剤であって、崩壊剤として使用され得る添加剤を挙げることができる。
本発明で用いられる好ましい崩壊剤としては、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度カルボキシメチルスターチナトリウム等が挙げられる。本願発明において、崩壊剤としてクロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム等の強力な崩壊剤を含まない方が好ましい。
他の崩壊剤を併用で用いる場合は、カルボキシメチルセルロース及び／又はそのカルシウム塩と併せて、医薬錠剤全量に対して７質量％以上２０質量％以下となるように添加量を調整して用いることが好ましい。
【００１６】
本発明は、医薬錠剤中に結晶セルロースを含有する態様が好ましい。この結晶セルロースは錠剤組成物において主として結合剤として機能し、当該医薬錠剤の成型性向上作用と崩壊性の調整機能をもたらすことができることから、適用することが好ましい。
結晶セルロースは、医薬錠剤の含有率として５質量％以上４０質量％以下で用いることが好ましい。より好ましくは医薬錠剤中に１０質量％以上３０質量％以下で用いること。
【００１７】
本発明において、結晶セルロースは、崩壊剤であるカルボキシメチルセルロース及び／又はカルボキシメチルセルロースカルシウムを組み合せて用いることで有効成分の溶出性を調整することができる。この目的のために、カルボキシメチルセルロース及び／又はカルボキシメチルセルロースカルシウムが１質量部に対し、結晶セルロースを１質量部以上５質量部以下の含量比率で適用することが好ましい。より好ましくは結晶セルロースを１．５質量部以上２．５質量部以下で用いる。
【００１８】
本発明において、結晶セルロース以外に他の結合剤を用いても良い。他の結合剤としては、医薬錠剤を調製するために通常用いられる添加剤において錠剤の結合性機能を付与できる添加剤であれば適宜使用することができる。例えば、「医薬品添加物事典  日本医薬品添加剤協会  編集」（薬事日報社）や、「医薬品添加物ハンドブック  日本薬学会  訳編」（丸善株式会社）に記載される添加剤であって、結合剤として使用され得る添加剤を挙げることができる。
本発明で用いられる好ましい他の結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、トウモロコシデンプン、部分アルファー化デンプン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。より好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。
前記他の結合剤を用いる場合は、その使用量は、前記結晶セルロースと併せた含有量として、当該医薬錠剤において８質量％以上６０質量％以下で用いることが好ましい。より好ましくは医薬錠剤中に１０質量％以上４０質量％以下で用いる。
【００１９】
本発明は、医薬錠剤中にｐＨ５．５以上で溶解性を有する腸溶性ポリマーを含有する態様が好ましい。この腸溶性ポリマーは、錠剤組成物においてｐＨ応答性の結合剤として機能し、当該医薬錠剤の崩壊性の調整機能をもたらすことができることから好ましい。腸溶性ポリマーを適用することで、ｐＨ１〜５の酸性領域での溶出性を抑制傾向に制御することができ、至適溶出速度に調整することができる。溶出性を調整するために該腸溶性ポリマーを用いる場合において、崩壊剤として従来用いられているデンプングリコール酸ナトリウムを用いた製剤の場合、腸溶性ポリマーの添加により著しい溶出性の低下が現れることがある。一方、崩壊剤としてカルボキシメチルセルロース及び／又はカルボキシメチルセルロースカルシウムを用いた場合は、腸溶性ポリマーによる溶出性調整効果の用量依存性が緩やかであり、適宜、所望の溶出性を奏する錠剤を調製することができる。
ｐＨ５．５以上で溶解性を有する腸溶性ポリマーとは、分子構造中にカルボキシ基を有する高分子誘導体であり、例えば、（メタ）アクリル酸エステルと（メタ）アクリル酸の共重合体等の（メタ）アクリル酸共重合体、カルボキシメチルエチルセルロース等のカルボキシメチルセルロース誘導体、ヒプロメロース酢酸コハク酸エステル等のヒプロメロース誘導体、等が挙げられる。これらは分子鎖中に遊離カルボキシ基（−ＣＯＯＨ）を具備し、ｐＨ５．５以上で水溶性を示す機能性ポリマーである。
該腸溶性ポリマーとしては、（メタ）アクリル酸共重合体を用いることが好ましい。腸溶性の（メタ）アクリル酸ポリマーとしては、メタクリル酸とメタクリル酸メチルの共重合体（メタクリル酸含量３８．０〜５２．０％  ｐＨ６．０以上で水溶性）のメタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸とアクリル酸エチルの共重合体（メタクリル酸含量１１．５〜１５．５％  ｐＨ５．５以上で水溶性）のメタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸とメタクリル酸メチルの共重合体（メタクリル酸含量２５．０〜３４．５％  ｐＨ７．０以上で水溶性）のメタクリル酸コポリマーＳが挙げられる。これらは、オイドラギット（登録商標）Ｌ１００、オイドラギット（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５、オイドラギット（登録商標）Ｌ１００−５５、オイドラギット（登録商標）Ｓ１００等として市販されており、これらを用いることができる。
ｐＨ５．５以上で溶解性を有する腸溶性ポリマーの適用量は、エルロチニブ塩酸塩の溶出速度やそのｐＨ依存性を調整する目的で任意に添加することができるが、例えば、医薬錠剤の含有率として１質量％以上３０質量％以下で用いることが好ましい。より好ましくは医薬錠剤中に５質量％以上２０質量％以下で用いる。
【００２０】
本発明は、医薬錠剤中にｐＨ５．０以下で溶解性を有するアミノ基修飾高分子誘導体を含有させても良い。このアミノ基修飾高分子誘導体は錠剤組成物においてｐＨ応答性の結合剤として機能し、当該医薬錠剤の崩壊性の調整機能をもたらすことができることから好ましい。アミノ基修飾高分子誘導体を適用することで、ｐＨ６〜８の中性領域での溶出性を抑制傾向に制御することができ、至適溶出速度に調整することができる。
ｐＨ５．０以下で溶解性を有するアミノ基修飾高分子誘導体とは、分子構造中にアミノ基を有してｐＨ５．０以下で水溶性を示す高分子誘導体であり、例えば、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー等が挙げられる。アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥを用いることがより好ましい。
アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥは、メタクリル酸メチル−メタクリル酸ブチル−メタクリル酸ジメチルアミノエチルの共重合体である。これは市販品を用いても良く、例えば商品名オイドラギット（登録商標）Ｅ１００、オイドラギット（登録商標）ＥＰＯ等のアミノアルキルメタクリレートコポリマー等が挙げられる。オイドラギット（登録商標）ＥＰＯを用いることが好ましい。
ｐＨ５．０以下で溶解性を有するアミノ基修飾高分子誘導体の適用量は、エルロチニブ塩酸塩の溶出速度やそのｐＨ依存性を調整する目的で任意に添加することができるが、例えば、医薬錠剤の含有率として０．１質量％以上１０質量％以下で用いることが好ましい。より好ましくは医薬錠剤中に０．１質量％以上５質量％以下で用いる。
【００２１】
ｐＨ５．０以下で溶解性を有するアミノ基修飾高分子誘導体は、前記のｐＨ５．５以上で溶解性を有する腸溶性ポリマーと併存させて用いることが好ましい。すなわち、ｐＨ５．５以上で溶解性を有する腸溶性ポリマーとｐＨ５．０以下で溶解性を有するアミノ基修飾高分子誘導体との組み合わることにより、ｐＨ１．２〜６．８や水媒体中といった広範なｐＨ範囲に亘り、エルロチニブの溶出性を促進又は抑制することができる。その目的において、各添加量を適宜調整して処方することが望ましい。
【００２２】
本発明は、医薬錠剤中にアルミニウム、マグネシウム及びカルシウムからなる群から選択される１種以上の金属を含有する塩基性無機塩を含有させても良い。このアルミニウム、マグネシウム及びカルシウムからなる群から選択される１種以上の金属を含有する塩基性無機塩は錠剤組成物において賦形剤として機能し、当該医薬錠剤の成型性向上作用と崩壊性の調整機能をもたらすことができることから好ましい。アルミニウム、マグネシウム及びカルシウムからなる群から選択される１種以上の金属を含有する塩基性無機塩を適用することで、有効成分の溶出性を促進傾向に制御することができ、至適溶出速度に調整することができる。
前記アルミニウム、マグネシウム及びカルシウムからなる群から選択される１種以上の金属を含有する塩基性無機塩は、好ましくは経口投与用医薬品に用いることができるアルミニウム、マグネシウム又はカルシウム塩であって、水に溶解させるとｐＨ７より大きいアルカリ性を呈する無機塩であれば、特に制限されることなく適用することができる。好ましくは、前記金属の水酸化物、酸化物、炭酸塩、リン酸塩である。これらは、１種を用いても良く、その混合物を用いても良い。
当該塩基性無機塩としては、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、酸化アルミニウム、酸化マグネシウム、酸化カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、重質炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム等が挙げられる。またこれらの混合物として、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、合成ケイ酸アルミニウム、水酸化アルミナマグネシウム、水酸化アルミニウムゲル等が挙げられる。
塩基性無機塩としては、リン酸水素カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが好ましい。より好ましくは、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムである。
【００２３】
アルミニウム、マグネシウム及びカルシウムからなる群から選択される１種以上の金属を含有する塩基性無機塩の適用量は、エルロチニブの溶出速度やそのｐＨ依存性を調整する目的で任意に添加することができるが、例えば、医薬錠剤の含有率として０．２５質量％以上１０質量％以下で用いることが好ましい。より好ましくは医薬錠剤中に０．２５質量％以上８質量％以下で用いる。
また、エルロチニブ塩酸塩に対して適当量の当該塩基性無機塩を用いることが好ましく、エルロチニブ塩酸塩が１質量部に対して、該塩基性無機塩が０．００５質量部以上０．３質量部以下で用いることが好ましい。より好ましくは、エルロチニブ塩酸塩が１質量部に対して、該塩基性無機塩が０．０１質量部以上０．２質量部以下で用いる態様である。
当該塩基性無機塩は、エルロチニブ塩酸塩と共に混合して造粒物を調製する態様で用いることができる。その場合、当該塩基性無機塩は、エルロチニブ塩酸塩が１質量部に対して、該塩基性無機塩が０．００５質量部以上０．１質量部以下で用いることが好ましい。
【００２４】
本発明の医薬錠剤は、その効果を妨げない範囲において当該医薬製剤を調製するために通常用いられる他の添加剤を含んでいても良い。例えば、賦形剤、可溶化剤、滑沢剤、隠蔽剤や着色剤等の医薬錠剤を調製するための通常の医薬錠剤用添加剤を用いても良い。これらの添加剤は１種のみを用いても良く、これらの混合物として用いても良い。当該医薬錠剤を調製する際に、任意に使用される。
【００２５】
賦形剤としては、乳糖、マルトース、マンニトール、スクロース、ソルビトール、キシリトール、イノシトール等が挙げられる。本発明の医薬錠剤において、賦形剤を用いる場合は、当該医薬錠剤総量に対し５質量％以上５０質量％以下で使用することが好ましい。好ましくは１０質量％以上４０質量％以下である。
【００２６】
可溶化剤としては界面活性剤が用いられ、例えばラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、精製大豆レシチン、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウロマクロゴール等が挙げられる。可溶化剤を用いる場合は、当該医薬錠剤総量に対し０．１質量％以上５質量％以下で使用することが好ましい。好ましくは０．５質量％以上３質量％以下である。
【００２７】
滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸アルミニウム、モノステアリン酸グリセリン、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、カルナウバロウ等が挙げられる。滑沢剤を用いる場合は、当該医薬錠剤総量に対し０．１質量％以上８質量％以下で使用することが好ましい。好ましくは０．５質量％以上５質量％以下である。
【００２８】
隠蔽剤や着色剤としては、酸化チタン、黄酸化鉄、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄、酸化亜鉛、褐色酸化鉄、タルク、食用黄色素類、食用青色素類、食用赤色素類等が挙げられる。隠蔽剤や着色剤を用いる場合は、その含有率は０．１質量％以上で４質量％以下である。好ましくは０．１質量％以上であり２質量％以下である。
【００２９】
本発明の医薬錠剤は前記の成分を混合して成型した錠剤のままであっても良く、適当なコーティング材料によるフィルムコート錠剤であっても良い。
フィルムコート錠剤の場合、フィルムコート部分にはコーティング基剤、隠蔽剤や着色剤等の医薬製剤のコーティング剤に用いられる任意の添加剤が含まれていても良い。コーティング剤に用いる隠蔽剤や着色剤は、前述と同義である。
本発明においてコーティング基剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー等が挙げられる。これらフィルムコーティング基材とグリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール等の可塑剤を共に用いても良い。
【００３０】
本発明における医薬錠剤は、エルロチニブ塩酸塩を１０〜７０質量％、カルボキシメチルセルロース及び／又はカルボキシメチルセルロースカルシウムを５〜２０質量％で崩壊剤総量として５〜２０質量％、結晶セルロースを５〜４０質量％で結合剤総量として５〜６０質量％、賦形剤を５〜５０質量％、可溶化剤を０．１〜５質量％、滑沢剤を０．１〜８質量％で含有する錠剤とすることが好ましい。
また前記製剤組成による医薬錠剤において、ｐＨ１〜５の酸性域のエルロチニブの溶出速度を制御する場合は、前記組成に腸溶性ポリマーを１〜３０質量％で用いることが好ましい。更に、ｐＨ６〜８の中性域の溶出性を制御したい場合は、前記製剤組成または、腸溶性ポリマーを更に加えた製剤組成に対し、アミノ基修飾高分子誘導体を０．１〜１０質量％の範囲で添加することが好ましい。
医薬錠剤の形状は、経口的な服用に適する通常の形状及び大きさに成型されたものであれば、特に限定されるものではない。
【００３１】
次に本発明の医薬錠剤の製造方法について説明する。
当該医薬錠剤は、前記の処方の医薬組成物を混合し、任意に造粒体を調製し、これを圧縮成型することで医薬錠剤を調製することができる。その後、更にフィルムコーティングを施したフィルムコーティング錠剤としてもよい。
すなわち、本発明の医薬錠剤の製造方法は、（１）エルロチニブ塩酸塩、カルボキシメチルセルロース及び／又はカルボキシメチルセルロースカルシウム、並びに任意の崩壊剤、結晶セルロース等の結合剤、賦形剤、可溶化剤、その他の添加剤を混合する工程、（２）前記混合物を造粒する任意の工程、（３）滑沢剤等の添加剤を加えて、圧縮成型し錠剤にする工程、を含む製造方法とすることが好ましい。
【００３２】
また、ｐＨ５．５以上で溶解性を有する腸溶性ポリマーを用いて、ｐＨ１〜５の酸性領域での溶出速度を抑制する方向に制御したい場合は、（１）エルロチニブ塩酸塩、腸溶性ポリマー、並びに任意の賦形剤を混合し、任意に造粒する工程、（２）この造粒物に、カルボキシメチルセルロース及び／又はカルボキシメチルセルロースカルシウム、並びに任意の崩壊剤、結晶セルロース等の結合剤、賦形剤、可溶化剤、その他の添加剤を混合する工程、（３）滑沢剤等の添加剤を加えて、圧縮成型し錠剤にする工程、を含む製造方法とすることが好ましい。
更に、ｐＨ５．０以下で溶解性を有するアミノ基修飾高分子誘導体を用いて、ｐＨ６〜８の中性域での溶出速度を抑制する方向に制御したい場合は、（１）エルロチニブ塩酸塩、アミノ基修飾高分子誘導体、並びに任意の賦形剤を混合し、任意に造粒する工程、（２）この造粒物に、カルボキシメチルセルロース及び／又はカルボキシメチルセルロースカルシウム、並びに任意の崩壊剤、結晶セルロース等の結合剤、賦形剤、可溶化剤、その他の添加剤を混合する工程、（３）滑沢剤等の添加剤を加えて、圧縮成型し錠剤にする工程、を含む製造方法とすることが好ましい。
すなわち、特定ｐＨでの溶出速度を制御するための腸溶性ポリマー又はアミノ基修飾高分子誘導体は、エルロチニブ塩酸塩に直接作用させる工程を経て、その後、カルボキシメチルセルロース及び／又はカルボキシメチルセルロースカルシウム等の製剤用添加剤と混合して、錠剤調製する製造方法とすることが好ましい。
ｐＨ５．５以上で溶解性を有する腸溶性ポリマーとｐＨ５．０以下で溶解性を有するアミノ基修飾高分子誘導体の両方を用いる場合は、何れか一方とエルロチニブ塩酸塩を混合して任意に造粒し、その後、もう一方の添加剤、並びにカルボキシメチルセルロース及び／又はカルボキシメチルセルロースカルシウムを含む製剤用添加剤と混合して、錠剤調製する製造方法とすることが好ましい。
【００３３】
エルロチニブ塩酸塩と製剤用添加剤の混合物は、錠剤成型する前に造粒しても良い。造粒工程は、有効成分と種々の添加剤を含有する混合物同士が付着して成形された一定の粒子径を有する顆粒状物であり、後の工程において圧縮成型能を向上させるために調製する粒状物である。該造粒体を調製する造粒化操作は、乾式造粒でも湿式造粒でもよい。乾式造粒とは、造粒時に水を添加しない造粒方法であり、湿式造粒とは前記混合物に水及び／又はエタノール、メタノール等の有機溶媒等を含む水性媒体を適当量添加して、混合操作等の機械的圧力を付加して該混合物同士を付着させ、顆粒状物として造粒する操作である。
造粒化操作としては、転動造粒法、流動層造粒法、攪拌造粒法、圧縮造粒法等が挙げられる。本発明に係る造粒化操作としては、これらの操作方法から、適宜選択して当該造粒体を調製することができる。
【００３４】
製剤成型は、前記製剤処方組成物の混合物又は造粒物を、打錠成型等の圧縮成型により錠剤形に成型することにより、医薬錠剤を調製することができる。この際、混合物又は造粒物に対して滑沢剤を添加して、打錠成型に供しても良い。打錠成型の条件は適宜任意に設定することにより調製できる。
【００３５】
本発明の医薬錠剤の製造方法において、圧縮成型後に得られた錠剤をフィルムコーティングする工程を経てもよい。フィルムコーティングを行う場合、前記医薬錠剤外部であるフィルムコート部分は、水又は水と任意の割合で混合し得る有機溶剤を含む水溶性溶剤に前記コーティング剤に用いられる任意の添加剤を溶解し、錠剤内部である素錠が入ったコーティングパンの中へ注入またはスプレーし、錠剤表面に熱風を送り錠剤表面から溶媒を除去乾燥させる方法により、フィルムコーティングを行うことができる。乾燥工程は、室温〜８０℃程度で行うことが好ましい。減圧下で行うことで水性溶剤を揮発させて乾燥しても良い。
【００３６】
本発明の医薬錠剤は、エルロチニブの溶出性を高めた医薬錠剤であることを特徴とする。本発明の医薬錠剤は、ｐＨ１．２で可溶化剤として１％ポリソルベート８０を含有する溶出液において、日本薬局方溶出試験第２法（パドル法）に従う条件で、３０分での溶出が２６％以上であることを特徴とする。また、併せて６０分での溶出が３５％以上であることを特徴とする。すなわち、優れた溶出性を示すことが可能である。
【実施例】
【００３７】
以下、本発明を実施例により更に説明する。ただし、本発明がこれらの実施例に限定されるものではない。
［実施例１］
オイドラギット（登録商標）Ｌ１００−５５（乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ  エボニック社製）３０ｇ、４％水酸化ナトリウム溶液１０ｇを水６０ｇに添加し、分散液を調製した。エルロチニブ塩酸塩（Ａ型結晶多形）５ｇに分散液を２．５ｍＬ添加し、混合し減圧乾燥した。この混合物を圧縮し粉砕した。この混合物１８８．５ｍｇ、乳糖一水和物７５．７ｍｇ、結晶セルロース８３．７ｍｇ、カルメロース４０ｍｇ、ラウリル硫酸ナトリウム４ｍｇを混合した。この混合物に、ステアリン酸マグネシウム８ｍｇを加えて打錠することで、１錠あたりにエルロチニブ塩酸塩を１６３．９ｍｇ（エルロチニブとして１５０ｍｇ）を含有する実施例１に係る錠剤を調製した。
【００３８】
［実施例２］
オイドラギット（登録商標）Ｌ１００−５５（乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ  エボニック社製）３０ｇ、４％水酸化ナトリウム溶液１０ｇを水６０ｇに添加し、分散液を調製した。エルロチニブ塩酸塩（Ａ型結晶多形）５ｇに分散液を５ｍＬ添加し、混合し減圧乾燥した。この混合物を圧縮し粉砕した。この混合物２１３．１ｍｇ、乳糖一水和物６３．４ｍｇ、結晶セルロース７１．４ｍｇ、カルメロース４０ｍｇ、ラウリル硫酸ナトリウム４ｍｇを混合した。この混合物に、ステアリン酸マグネシウム８ｍｇを加えて打錠することで、１錠あたりにエルロチニブ塩酸塩を１６３．９ｍｇ（エルロチニブとして１５０ｍｇ）を含有する実施例２に係る錠剤を調製した。
【００３９】
［実施例３］
エルロチニブ塩酸塩（Ａ型結晶多形）３ｇ、オイドラギット（登録商標）Ｌ１００−５５（乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ  エボニック社製）０．３ｇを混合した。この混合物を圧縮し粉砕した。この混合物１８０．３ｍｇ、乳糖一水和物７９．８ｍｇ、結晶セルロース８７．８ｍｇ、カルメロース４０ｍｇ、ラウリル硫酸ナトリウム４ｍｇを混合した。この混合物に、ステアリン酸マグネシウム８ｍｇを加えて打錠することで、１錠あたりにエルロチニブ塩酸塩を１６３．９ｍｇ（エルロチニブとして１５０ｍｇ）を含有する実施例３に係る錠剤を調製した。
【００４０】
［実施例４］
エルロチニブ塩酸塩（Ａ型結晶多形）３ｇ、オイドラギット（登録商標）Ｌ１００−５５（乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ  エボニック社製）０．４５ｇを混合した。この混合物を圧縮し粉砕した。この混合物１８８．５ｍｇ、乳糖一水和物７５．７ｍｇ、結晶セルロース８３．７ｍｇ、カルメロース４０ｍｇ、ラウリル硫酸ナトリウム４ｍｇを混合した。この混合物に、ステアリン酸マグネシウム８ｍｇを加えて打錠することで、１錠あたりにエルロチニブ塩酸塩を１６３．９ｍｇ（エルロチニブとして１５０ｍｇ）を含有する実施例４に係る錠剤を調製した。
【００４１】
［実施例５］
エルロチニブ塩酸塩（Ａ型結晶多形）３ｇ、オイドラギット（登録商標）Ｌ１００−５５（乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ  エボニック社製）０．６ｇを混合した。この混合物を圧縮し粉砕した。この混合物１９６．７ｍｇ、乳糖一水和物７１．６ｍｇ、結晶セルロース７９．６ｍｇ、カルメロース４０ｍｇ、ラウリル硫酸ナトリウム４ｍｇを混合した。この混合物に、ステアリン酸マグネシウム８ｍｇを加えて打錠することで、１錠あたりにエルロチニブ塩酸塩を１６３．９ｍｇ（エルロチニブとして１５０ｍｇ）を含有する実施例５に係る錠剤を調製した。
【００４２】
［実施例６］
エルロチニブ塩酸塩（Ａ型結晶多形）８．２ｇ、オイドラギット（登録商標）Ｌ１００−５５（乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ  エボニック社製）２ｇ、乳糖一水和物２．５ｇを混合した。この混合物を圧縮し粉砕した。この混合物２５３．２ｍｇ、乳糖一水和物１８．５ｍｇ、結晶セルロース７７．１ｍｇ、カルメロース３９．２ｍｇ、ラウリル硫酸ナトリウム４ｍｇを混合した。この混合物に、ステアリン酸マグネシウム８ｍｇを加えて打錠することで、１錠あたりにエルロチニブ塩酸塩を１６３．９ｍｇ（エルロチニブとして１５０ｍｇ）を含有する実施例６に係る錠剤を調製した。
【００４３】
［実施例７］
エルロチニブ塩酸塩（Ａ型結晶多形）８．２ｇ、オイドラギット（登録商標）Ｌ１００−５５（乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ  エボニック社製）２ｇ、乳糖一水和物２．５ｇを混合した。この混合物を圧縮し粉砕した。この混合物２５３．２ｍｇ、乳糖一水和物１８．５ｍｇ、結晶セルロース７４．７ｍｇ、カルメロース３９．２ｍｇ、オイドラギット（登録商標）ＥＰＯ（アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ  エボニック社製）２．４ｍｇ、ラウリル硫酸ナトリウム４ｍｇを混合した。この混合物に、ステアリン酸マグネシウム８ｍｇを加えて打錠することで、１錠あたりにエルロチニブ塩酸塩を１６３．９ｍｇ（エルロチニブとして１５０ｍｇ）を含有する実施例７に係る錠剤を調製した。
【００４４】
［実施例８］
エルロチニブ塩酸塩（Ａ型結晶多形）１６３．９ｍｇ、オイドラギット（登録商標）Ｌ１００−５５（乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ  エボニック社製）３９．３ｍｇ、乳糖一水和物５０．０ｍｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム２．１ｍｇの比率となるように混合した。この混合物を圧縮し粉砕した。この混合物２５５．３ｍｇ、乳糖一水和物２１．０ｍｇ、結晶セルロース７０．５ｍｇ、カルメロース３９．０ｍｇ、オイドラギット（登録商標）ＥＰＯ（アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ  エボニック社製）２．４ｍｇ、ラウリル硫酸ナトリウム４．２ｍｇの比率となるように混合した。この混合物を圧縮し粉砕した。この混合物３９２．４ｍｇに、ステアリン酸マグネシウム８．１ｍｇの比率となるように混合して打錠することで、１錠あたりにエルロチニブ塩酸塩を１６３．９ｍｇ（エルロチニブとして１５０ｍｇ）を含有する実施例８に係る錠剤を調製した。
【００４５】
［実施例９］
エルロチニブ塩酸塩（Ａ型結晶多形）１６３．９ｍｇ、オイドラギット（登録商標）Ｌ１００−５５（乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ  エボニック社製）３４．１ｍｇの比率となるように混合した。この混合物を圧縮し粉砕した。この混合物１９８．０ｍｇ、乳糖一水和物６３．０ｍｇ、結晶セルロース６１．５ｍｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム９．０ｍｇ、カルメロース３０．０ｍｇ、ラウリル硫酸ナトリウム４．５ｍｇの比率となるように混合した。この混合物を圧縮し粉砕した。この混合物３６６．０ｍｇに、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム１５．０ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム６．０ｍｇの比率となるように混合して打錠することで、１錠あたりにエルロチニブ塩酸塩を１６３．９ｍｇ（エルロチニブとして１５０ｍｇ）を含有する実施例９に係る錠剤を調製した。
【００４６】
［実施例１０］
エルロチニブ塩酸塩（Ａ型結晶多形）１６３．９ｍｇ、オイドラギット（登録商標）Ｌ１００−５５（乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ  エボニック社製）３８．６ｍｇの比率となるように混合した。この混合物を圧縮し粉砕した。この混合物２０２．５ｍｇ、乳糖一水和物６１．５ｍｇ、結晶セルロース６０．０ｍｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム９．０ｍｇ、カルメロース２７．０ｍｇ、ラウリル硫酸ナトリウム４．５ｍｇの比率となるように混合した。この混合物を圧縮し粉砕した。この混合物３６４．５ｍｇに、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム１５．０ｍｇ、デンプングリコール酸ナトリウム４．５ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム６．０ｍｇの比率となるように混合して打錠することで、１錠あたりにエルロチニブ塩酸塩を１６３．９ｍｇ（エルロチニブとして１５０ｍｇ）を含有する錠剤を調製した。
この錠剤に、１錠あたりの含量として、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー８．１ｍｇ、酸化チタン２．４ｍｇとなるようにフィルムコーティングすることで、実施例１０に係るフィルムコーティング錠剤を調製した。
【００４７】
［実施例１１］
エルロチニブ塩酸塩（Ａ型結晶多形）１６３．９ｍｇ、オイドラギット（登録商標）Ｌ１００−５５（乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ  エボニック社製）３８．６ｍｇの比率となるように混合した。この混合物を圧縮し粉砕した。この混合物２０２．５ｍｇ、乳糖一水和物６３．０ｍｇ、結晶セルロース６３．０ｍｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム９．０ｍｇ、カルメロース２７．０ｍｇ、ラウリル硫酸ナトリウム４．５ｍｇの比率となるように混合した。この混合物を圧縮し粉砕した。この混合物３６９．０ｍｇに、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム１５．０ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム６．０ｍｇの比率となるように混合して打錠することで、１錠あたりにエルロチニブ塩酸塩を１６３．９ｍｇ（エルロチニブとして１５０ｍｇ）を含有する錠剤を調製した。
この錠剤に、１錠あたりの含量として、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー８．１ｍｇ、酸化チタン２．４ｍｇとなるようにフィルムコーティングすることで、実施例１１に係るフィルムコーティング錠剤を調製した。
【００４８】
［比較例１］
オイドラギット（登録商標）Ｌ１００−５５（乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ  エボニック社製）３０ｇ、４％水酸化ナトリウム溶液１０ｇを水６０ｇに添加し、分散液を調製した。エルロチニブ塩酸塩（Ａ型結晶多形）５ｇに分散液を５ｍＬ添加し、混合し減圧乾燥した。この混合物を圧縮し粉砕した。この混合物２１３．１ｍｇ、乳糖一水和物６３．４ｍｇ、結晶セルロース７１．４ｍｇ、デンプングリコール酸ナトリウム４０ｍｇ、ラウリル硫酸ナトリウム４ｍｇを混合した。この混合物に、ステアリン酸マグネシウム８ｍｇを加えて打錠することで、１錠あたりにエルロチニブ塩酸塩を１６３．９ｍｇ（エルロチニブとして１５０ｍｇ）を含有する比較例１に係る錠剤を調製した。
【００４９】
［比較例２］
オイドラギット（登録商標）Ｌ１００−５５（乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ  エボニック社製）３０ｇ、４％水酸化ナトリウム溶液１０ｇを水６０ｇに添加し、分散液を調製した。エルロチニブ塩酸塩（Ａ型結晶多形）５ｇに分散液を１０ｍＬ添加し、混合し減圧乾燥した。この混合物を圧縮し粉砕した。この混合物２６２．２ｍｇ、乳糖一水和物３８．９ｍｇ、結晶セルロース４６．９ｍｇ、デンプングリコール酸ナトリウム４０ｍｇ、ラウリル硫酸ナトリウム４ｍｇを混合した。この混合物に、ステアリン酸マグネシウム８ｍｇを加えて打錠することで、１錠あたりにエルロチニブ塩酸塩を１６３．９ｍｇ（エルロチニブとして１５０ｍｇ）を含有する比較例２に係る錠剤を調製した。
【００５０】
実施例１〜５、６〜７及び８〜１１、並びに比較例１〜２の錠剤組成を表１〜４にまとめた。
【表１】
2020075923.tif 000003
【００５１】
【表２】
2020075923.tif 000004
（＊１）；２回分割添加の総量
【００５２】
【表３】
2020075923.tif 000005
【００５３】
【表４】
2020075923.tif 000006
（＊１），（＊２）；２回分割添加の総量
【００５４】
［試験例１］
実施例１〜７並びに比較例１、２の錠剤を、１％のポリソルベート８０（日本薬局方  ポリソルベート８０、純正化学株式会社製）を添加した日本薬局方に記載されている方法で調製したｐＨ１．２の試験溶液を用いて、日本薬局方溶出試験第２法（パドル法）により溶出率を評価した。また、実施例８〜１１の錠剤も、１％のポリソルベート８０（日本薬局方  ポリソルベート８０、純正化学株式会社製）を添加した日本薬局方に記載されている方法で調製したｐＨ１．２の試験溶液を用いて、日本薬局方溶出試験第２法（パドル法）により溶出率を評価した。
溶出試験器（ＮＴＲ−６２００Ａ、富山産業株式会社製）及び紫外可視分光時計（ＵＶ−１７００、島津製作所製）を用い、試験液量を９００ｍＬ、試験液温を３７±０．５℃、パドル回転数を５０ｒｐｍ、測定波長を２５４ｎｍとして溶出率を評価した。
溶出試験の結果を表５−１及び５−２にまとめた。
【００５５】
【表５−１】
2020075923.tif 000007
【００５６】
【表５−２】
2020075923.tif 000008
【００５７】
［試験例２］
実施例７、８の錠剤を、日本薬局方に記載されている方法で調製した水の試験溶液を用いて、日本薬局方溶出試験第２法（パドル法）により溶出率を評価した。
溶出試験器（ＮＴＲ−６２００Ａ、富山産業株式会社製）及び紫外可視分光時計（ＵＶ−１７００、島津製作所製）を用い、試験液量を９００ｍＬ、試験液温を３７±０．５℃、パドル回転数を５０ｒｐｍ、測定波長を２５４ｎｍとして溶出率を評価した。
溶出試験の結果を表６にまとめた。
【００５８】
【表６】
2020075923.tif 000009
【００５９】
実施例１〜７の錠剤は、１％のポリソルベート８０を添加した日本薬局方に記載されている方法で調製したｐＨ１．２の試験溶液において、エルロチニブ塩酸塩の溶出率が２０分後に２３％以上、３０分後に２６％以上、６０分後に３５％以上、９０分後に４２％以上、１２０分後に４６％以上であることが確認された。また、実施例８〜１１の錠剤も、１％のポリソルベート８０を添加した日本薬局方に記載されている方法で調製したｐＨ１．２の試験溶液において、エルロチニブ塩酸塩の溶出率が２０分後に２３％以上、３０分後に２６％以上、６０分後に３５％以上、９０分後に４２％以上、１２０分後に４６％以上であることが確認された。特に、比較例１と比べ終盤における溶出が速く、比較例２と比べ初期における溶出の立ち上がりが速いことが認められた。本発明の医薬錠剤は、エルロチニブ塩酸塩の溶出が優れたエルロチニブ塩酸塩製剤であることが示された。
また、アミノ基修飾高分子誘導体を適用することで、ｐＨ６〜８の中性領域での溶出性を抑制傾向に制御することができ、至適溶出速度に調整できることも示された。