(57)【要約】【課題】ペプチドディスプレイライブラリー構築のための、ペプチド化合物の新規な環化方法、分枝ペプチド合成法の提供。【解決手段】環状部を有するペプチド化合物の製造方法であって、１）アミノ酸残基及び／又はアミノ酸類縁体残基、もしくは、アミノ酸残基及び／又はアミノ酸類縁体残基並びにＮ末端カルボン酸類縁体により構成される非環状のペプチド化合物を、該ペプチド化合物をコードする核酸から翻訳して合成する工程であって、該非環状のペプチド化合物は、側鎖の１つに反応点を有するアミノ酸残基又はアミノ酸類縁体残基、及び、Ｎ末端にもう１つの反応点を有するアミノ酸、アミノ酸類縁体残基又はＮ末端カルボン酸類縁体を含む、工程；２）Ｎ末端のアミノ酸残基、Ｎ末端のアミノ酸類縁体残基又はＮ末端カルボン酸類縁体の反応点と、側鎖に１つの反応点を有するアミノ酸残基又はアミノ酸類縁体の反応点とを炭素‐炭素結合させる工程を含む、方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
環状部を有するペプチド化合物の製造方法であって、
１）天然型アミノ酸残基及び／又はアミノ酸類縁体残基、もしくは、天然型アミノ酸残基及び／又はアミノ酸類縁体残基並びにＮ末端カルボン酸類縁体により構成される非環状のペプチド化合物を、該ペプチド化合物をコードする核酸から翻訳して合成する工程であって、
該非環状のペプチド化合物は、側鎖の１つにアリールハライドを有するアミノ酸類縁体残基、及び、Ｎ末端に炭素‐炭素二重結合を有するアミノ酸類縁体残基又はＮ末端カルボン酸類縁体を含む、工程；
２）前記炭素‐炭素二重結合と、前記アリールハライドとを、Ｐｄを触媒としたＨｅｃｋ型の反応により炭素‐炭素結合させる工程
を含み、
前記炭素‐炭素結合により形成される環状部を構成する、天然型アミノ酸残基及び／又はアミノ酸類縁体残基、もしくは、天然型アミノ酸残基及び／又はアミノ酸類縁体残基並びにＮ末端カルボン酸類縁体の総数が、５〜１２であり、
前記環状部を有するペプチド化合物を構成する、天然型アミノ酸残基及び／又はアミノ酸類縁体残基、もしくは、天然型アミノ酸残基及び／又はアミノ酸類縁体残基並びにＮ末端カルボン酸類縁体の総数が、９〜１３であり、
前記環状部を有するペプチド化合物がＮ−アルキル化されたアミノ酸残基を少なくとも２つ含み、かつ、Ｎ−アルキル化されていないアミノ酸残基を少なくとも１つ含み、
前記環状部を有するペプチド化合物のＣｌｏｇＰ値が６以上である、
前記方法。
【請求項２】
ペプチド化合物のＣ末端と該ペプチド化合物をコードする核酸とがスペーサーを介して結合しているペプチド化合物−核酸複合体を製造することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ペプチド化合物−核酸複合体が、翻訳合成に用いられる非環状ペプチド化合物をコードする核酸の３'末端にリンカーを介してピューロマイシンが結合している核酸を用いて合成される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
スペーサーがペプチド、ＲＮＡ、ＤＮＡ、またはヘキサエチレングリコールのポリマー、又は、これらの組合せである、請求項２又は３に記載の方法。
【請求項５】
ペプチド化合物を、互いに異なる配列を有する複数の核酸から成る核酸ライブラリーを翻訳して製造することを特徴とする、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はペプチド化合物の新規な環化方法、及び新規なペプチド化合物及びそれらを含むライブラリーに関する。
【背景技術】
【０００２】
中分子化合物（分子量500〜2000）を用いて、タンパクータンパク相互作用阻害、アゴニスト、分子シャペロンに代表されるtough targetへの創薬を可能とする創薬技術開発が近年注目を集めている。（非特許文献１）。これまで抗体以外での創薬が困難とされてきたtough targetへの有効な阻害が分子量500〜2000の化合物でも可能であるという考察がなされている（非特許文献２）。また、Lipinskiが提唱したrule of 5の範囲外（その多くは分子量500を超える分子量）であっても、経口剤や細胞内標的への阻害が可能である例も天然物を中心に報告されている（非特許文献３）。中分子化合物は、tough targetにアクセスできる点で低分子には出来ないこと、細胞内に移行できる点（細胞内標的創薬可、経口化可）で抗体にも出来ないことが実現できる可能性がある点で価値の高い分子種である。
【０００３】
従来の低分子創薬のほとんどは分子量５００未満の範囲で実施されてきたため、人類が有するTough target（HTS（ハイスループットスクリーニング）を用いた従来の低分子化合物からではHit(ヒット）化合物の取得が困難な薬効標的の総称。低分子が結合し得る深い穴（キャビティ）を持たないことを特徴とする。例えば、IL-6とIL-6Rの結合阻害に代表されるタンパクータンパク相互作用阻害が挙げられる。その他RNA−タンパク相互作用阻害、核酸‐核酸相互作用阻害などが挙げられる。）への創薬を可能にする中分子のほとんどが天然物に限定される。天然物を由来とした薬剤は現在でもFirst In Class(FIC)化合物の３０％を占めると分析されており、有効な手法である。しかしながら、既知化合物全てを併せても１０６化合物程度の多様性であるので、活性化合物が得られる標的が限定される。また、活性化合物の膜透過性や代謝安定性に難がある場合が多く、低分子にも抗体にも創薬出来ない領域への創薬を可能とする膜透過可能な分子種類は１０６を大きく下回ると考えられる。また、天然物Hitの膜透過性や代謝安定性を向上させたい場合でも、複雑な化学合成が必要なため化学修飾による改良が困難である場合が多い。このため、天然物医薬品の多くが化学修飾されないまま上市されている。
【０００４】
バイオ創薬にて実用化されているin vitro display技術を活用すれば、短期間で高い多様性を有する新規高分子化合物群を創出することができるが、この技術を中分子化合物でのtough target創薬へ展開するためには、現状では様々な限界がある。この限界は、既に実用化されているバイオ創薬である抗体創薬と比較すると理解し易い。大規模なライブラリーからあらゆる標的に対する分子を作出できる抗体は、巨大なタンパク質スキャフォルドであり長い可変領域を有し、さらに二次構造、三次構造を形成するために立体的に多様な構造の結合面を形成できる。このため１０１０種類程度のライブラリーにて多くの細胞外タンパクに対して強力に結合・阻害する化合物を創出することが出来る。一方、バイオ技術を活用して得られる中分子である環状ペプチドでは、抗体にはできない膜透過性が求められるため鎖長（分子量）にも制限があるうえに、現状バイオ技術では天然型アミノ酸に限定されるため立体的な多様性にも限界がある。
【０００５】
簡便に合成、化学修飾でき、膜透過性や代謝安定性を有し、かつ構造的に多様で多数の中分子を短期間で作成でき、かつこれらを薬効評価できる技術創出は価値が高い。このような技術の候補の１つとして上記のDisplay Library（ディスプレイ  ライブラリー）技術が挙げられる（１０１２種類の化合物を一度に合成して評価可能)。Display libraryで獲得できる化合物は、現状ではペプチドに限定されるが、ペプチド医薬品は既に４０種以上上市されている価値の高い化学種である（非特許文献４）。シクロスポリンＡはその代表例で、１１残基から成る微生物が産生するペプチドで、経口投与可能な細胞内標的（サイクロフィリン）を阻害するペプチドである。ペプチドは一般に代謝安定性や膜透過性が低いとされてきたが、ペプチドの環化やＮ−メチル化などの非天然化により改良可能であることも明らかとなってきている（非特許文献５）。
【０００６】
一方で、非天然ペプチド化、特にＮ−メチル化などの主鎖変換により天然ペプチドの構造が変化するため、天然ペプチドをリード化合物として、その薬効を維持しながらペプチドへの膜透過性と代謝安定性の両方を付与させて臨床候補化合物を得ることは極めて困難である。成功例としてインテグリン阻害ペプチドを環化し、さらに非天然化により経口剤として臨床試験入した例が報告されている（非特許文献６）が、このような薬剤開発は長い研究期間の末にもたらされた数少ない例である。例えば、インシュリン、ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１）、ＰＴＨ（副甲状腺ホルモン）、カルシトニンなど価値の高い医薬品注射剤の経口剤開発は未だに成功していない。
【０００７】
近年、非天然型アミノ酸やヒドロキシカルボン酸誘導体（非特許文献２２）を含むペプチドがリボゾームにて合成できることが報告されたことにより、非天然型アミノ酸を含むDisplay Library実現が現実味を帯びてきた。特にＮ−メチルアミノ酸を含むペプチドがPureSystem（登録商標）などの無細胞翻訳系と非天然アミノ酸を結合したtRNAの活用によりリボゾームにて合成できることが相次いで報告された（非特許文献７、８，９，１０，１１）。非天然型アミノ酸を1つ含むDisplay libraryへの挑戦例も報告された（非特許文献１２、１３）。また、Ｎ−メチルアミノ酸を含むペプチドのDisplayが作製された例も報告されている（非特許文献２３）。
【０００８】
中分子ペプチドに膜透過性と代謝安定性の両立を達成させる条件の考察も進行している。Lokeyらは６つのアミノ酸からなる環状ペプチドのプロリンもしくはＮ−メチル化を実施し、PAMPA（Parallel Artificial Membrane Permeation Assay）測定法を用いた膜透過に影響を与える因子の特定（非特許文献１４）、さらにはラットにてBA（バイオアベイラビリティ）28％のペプチドを創出している（非特許文献１５）。Kesslerらは５つもしくは６つのアミノ酸からなる環状ペプチドのＮ−メチル化を実施して、膜透過や代謝安定性に好ましい条件を見出す総説を報告している（非特許文献１６、１７）。一方、一般論としてどのようなペプチドであれば膜透過性と代謝安定性が両立するのか、また、より多様性が高いためHit創出割合が高くなると想定されるより分子量の大きい（アミノ酸数７以上）中分子ペプチドの幅広いDruglikeness条件への考察例は我々の知る限り報告されていない。
【０００９】
Display libraryにて中分子Hit化合物を獲得するためには、環化法にも改良の余地がある。例えば、従来Phage Display（ファージディスプレイ）で環化するには２つのＣｙｓがＳ−Ｓ結合する場合に限定されていた(非特許文献１８）。Ｓ−Ｓ結合を利用した環化方法で作製された環状ペプチドは代謝不安定であるため血中半減期が短いだけではなく、細胞内の弱酸性で還元・切断されて分解に至る、経口吸収が困難である、切断されて生成したＳＨ基が体内タンパクとランダムに共有結合を形成することによる毒性が発現する可能性があるなど、Druglikenessな中分子ペプチドという点からはさまざまな改良を必要とされるものであった。近年これを改良する技術として、メシチレンを介して２つのＣｙｓを環化させる手法が報告された（非特許文献１９）。この手法を用いればより安定なチオエーテルを介した環化になるが、その効果は部分的で改良の余地が残る。例えば、チオエーテルが酸化代謝を受けやすいことは広く一般に知られている。チトクロムＰ４５０によりＲＳＣＨ２Ｒ'→ＲＳＨ＋Ｒ'ＣＨＯに分解されることや、フラビン含有モノオキシゲナーゼにより、スルホキシドへと代謝されることが報告されている（非特許文献２０）。前者は生成すると反応性代謝物（Reactive metabolite）となるため、毒性発現にもつながる。
一方、ペプチドの環化方法としてドラックライクな環化法であるアミド環化が実現できた画期的な報告もなされている（非特許文献２１、非特許文献２５、非特許文献２６、非特許文献２７）が、それらはいずれも、主鎖アミド結合を切断させた結果得られる活性種とアミノ酸主鎖アミノ基を化学反応させた構造を生成させるため、本方法を、そのままDisplay libraryにおける環化方法としては適用することはできない。これらの手法は、シクロスポリンＡなど多くの天然物の、主鎖のカルボン酸と主鎖のアミノ基で縮合環化させる手法として有用である。一方、Display libraryでは、主鎖カルボン酸末端はｍRNAと結合させる必要があるため、このように主鎖アミド結合の分解により活性種を発生させる手法を用いることはできない。
【００１０】
mRNA displayでは、これまで２つの新たな環化法が提案されてきたが、上記点が改良されたDisplay手法の確立にはいまだ至っていない。Ｎ末端のメチオニンのアミノ基と下流（C末端側）に配置したリジンのアミノ基をジスクシンイミジル・グルタレート（ＤＳＧ）でクロスリンクさせることによる環化方法（非特許文献１２）やＮ末端の翻訳開始アミノ酸としてクロロアセチル基を有するアミノ酸誘導体を導入し、下流にＣｙｓを配置することによって分子内環化反応によりチオエーテルを形成させることによる環化方法（非特許文献１１、特許文献１）を用いた場合でも上記点の改善は不十分であり、これらに代わる新たな環化方法の開発が求められていた。例えば、２つのシステインを利用したＳ−Ｓ環化法では２箇所のアミノ酸を特定のもの（システイン）にする必要があるが、ＤＳＧを用いたクロスリンクによる環化法ではリジンを含めて３箇所のアミノ酸を特定のものにしてしまうことになり、一定の残基数のペプチドライブラリーにおいて構造の多様性を減少させてしまうことになる。
また、環化部位の構造を変化させると、当該環化部位を有するペプチドが持つ活性（薬効の強度）が大きく低下してしまうことが報告されている（非特許文献２４）。この例では、環化部位を有するペプチドを取得した後、膜透過性と代謝安定性に優れたペプチドとするために、その環化部位を改変することが困難であることが示されている。
医薬品の開発に利用できる膜透過性と代謝安定性に優れた環状部位を有するペプチドライブラリーが求められるが、そのようなペプチドライブラリーの確立には様々な点で改善の余地がある。
【００１１】
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】国際公開第２００８／１１７８３３号
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Satyanarayanajois, S. D., Hill, R. A. Medicinal chemistry for 2020, Future Med. Chem. 2011, 3, 1765
【非特許文献２】Wells, J. A., McClendon, C. L., Reaching for high-hanging fruit in drug discovery at protein-protein interfaces. Nature, 2007, 450, 1001
【非特許文献３】Ganesan, A. The impact of natural products upon modern drug discovery. Curr. Opin. Chem. Bio. 2008, 12, 306.
【非特許文献４】Gracia, S. R., Gaus, K., Sewald, N. Synthesis of chemically modified bioactive peptides: recent advances, challenges and developments for medicinal chemistry. Future Med. Chem. 2009, 1, 1289
【非特許文献５】Chatterjee, J., Gilon, C., Hoffman, A., Kessler, H., N-Methylation of peptides: A new perspective in medicinal chemistry. 2008, 41, 1331.
【非特許文献６】Kessler, H. et. al., Cilengitide: The first anti-angiogenic small molecule drug candidate. Design, synthesis and clinical evaluation. Anti-cancer Agents in Medicinal Chemistry 2010, 10, 753
【非特許文献７】Roberts, R. W., et al. Encodamers: Unnatural peptide oligomers encoded in RNA. Chem. Bio. 2003, 10, 1043.
【非特許文献８】Forster, A. C. et. al., Specificity of translation for N-alkyl amino acids. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 11316.
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【非特許文献１９】Heinis, C., Rutherford, T. Freund, S. Winter, G., Phage-encoded combinatorial chemical libraries based on bicyclic peptides. Nature Chem. Bio. 2009, 5, 502.
【非特許文献２０】薬物代謝学  医療薬学・毒性学の基礎として  第２版  加藤隆一・鎌滝哲也  編
【非特許文献２１】Kawakami T, Diverse backbone-cyclized peptides via codon reprogramming. Nat Chem Biol. 2009, 5, 888-90.
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【非特許文献２５】Ｐａｒｔｈａｓａｒａｔｈｙ, R. Subramanian, S., Boder, E. T. Bioconjugate Chem., 2007, 18, 469-476.
【非特許文献２６】Ｔｓｕkiji S., Nagamune T., ChemBioChem, 2009, 10, 787-798.
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【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
薬効、膜透過性、代謝安定性の全てを具備したペプチド臨床開発化合物を得るためには、膜透過性と代謝安定性を具備したペプチドをデザインしてそれらの化合物群をDisplayさせ、その中から薬効を有するペプチドを選択するDisplay library技術の実現が有効と考えられる。予め膜透過性と代謝安定性をある程度備えたHit化合物が獲得できると、天然物とは異なり容易に合成、化学修飾可能なため、従来のrule of 5内での低分子創薬と同様Hit化合物の構造変化を小さくしたまま構造最適化を実施することが可能となり、比較的容易に臨床開発化合物を創出できると期待できる。このような創薬技術、手法を確立するためには、rule of 5の範囲外である中分子ペプチドのDruglikeness（薬らしさ：本明細書では、好ましくは、膜透過性と代謝安定性の両立を示す。）を満たす条件の把握、およびその条件を満足させる分子群からなる非天然型アミノ酸を含むDisplay libraryの構築の２つが必須となると考えた。
一方、中分子ペプチドdisplayの限られた規模（ドラックライクネスを考慮するとペプチド鎖長に制限があることを指す）を有効に利用するためには、ライブラリーに全く異なる構造のペプチド（非天然型アミノ酸を含んだペプチド）を多く含ませることが肝要である。側鎖の性質の異なるアミノ酸を多種類導入することも然ることながら、制限された分子量の中で固定された部位を少なくして可変領域を拡大すること、主鎖構造の異なるペプチドを含ませることにより様々な標的に対して結合ペプチドが得られる可能性が高められることになり価値がある。この観点から有効な方法として例えば、様々な環化部位を有するペプチド、分枝ペプチドをディスプレイさせることなどが挙げられる。
本発明はこのような状況に鑑みてなされたものであり、本発明はペプチドディスプレイライブラリー構築のための、ペプチド化合物の新規な環化方法、分枝ペプチド合成法を提供し、また、これらを用いてドラッグライクなディスプレイライブラリーおよびドラッグライクなペプチド化合物を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明者らは、上記課題を解決するために検討した結果、ドラックライクな環状ペプチドに必要とされる条件を初めて明らかにした。また、当該条件を満たした多様性の高い環化部を有するペプチド化合物からなるディスプレイライブラリー合成法を見出した。すなわち、新規な翻訳方法および翻訳後修飾を用いて環化部を有するペプチド化合物ライブラリーを合成する方法、および目的の活性を有するドラッグライクなペプチドの取得の可能性がより高まめるため、更に直鎖部を有するペプチド化合物のライブラリーを合成する法を見出し、標的分子に対する結合および阻害を示す化合物取得を可能とし、本発明を完成するに至った。
【００１６】
すなわち、本発明は、以下を含む。
〔１〕
環状部を有するペプチド化合物の製造方法であって、
１）アミノ酸残基及び／又はアミノ酸類縁体残基、もしくは、アミノ酸残基及び／又はアミノ酸類縁体残基並びにＮ末端カルボン酸類縁体により構成される非環状のペプチド化合物を、該ペプチド化合物をコードする核酸から翻訳して合成する工程であって、
該非環状のペプチド化合物は、Ｃ末端側に側鎖の１つに反応点を有するアミノ酸残基又はアミノ酸類縁体残基、及び、Ｎ末端側にもう１つの反応点を有するアミノ酸残基、アミノ酸類縁体残基又はＮ末端カルボン酸類縁体を含む、工程；
２）Ｎ末端側のアミノ酸残基、アミノ酸類縁体残基又はＮ末端カルボン酸類縁体の反応点と、Ｃ末端側の側鎖に有するアミノ酸残基又はアミノ酸類縁体残基の反応点とを結合させ、アミド結合又は炭素−炭素結合を形成させる工程
を含む、前記方法。
〔２〕
環状部を有するペプチド化合物の製造方法であって、
１）アミノ酸残基及び／又はアミノ酸類縁体残基、もしくは、アミノ酸残基及び／又はアミノ酸類縁体残基並びにＮ末端カルボン酸類縁体により構成される非環状のペプチド化合物を、該ペプチド化合物をコードする核酸から翻訳して合成する工程であって、
該非環状のペプチド化合物は、活性エステル基を側鎖に有するアミノ酸残基又はアミノ酸類縁体残基、及び、アミン近傍に反応補助基を有するアミノ酸残基、アミノ酸類縁体残基又はＮ末端カルボン酸類縁体を含む、工程；
２）前記反応補助基を有するアミノ酸残基、アミノ酸類縁体残基又はＮ末端カルボン酸類縁体と、活性エステル基を側鎖に有するアミノ酸残基又はアミノ酸類縁体残基をアミド結合させて環状化合物を得る工程
を含む、〔１〕に記載の方法。
〔３〕
活性エステルがチオエステルである、〔２〕に記載の方法。
〔４〕
前記反応補助基が、ＳＨ基である、〔２〕又は〔３〕に記載の方法。
〔５〕
前記環状化合物を得る工程の後、反応補助基を除去する工程を含む、〔３〕または〔４〕に記載の方法。
〔６〕
前記アミン近傍に反応補助基を有するアミノ酸、アミノ酸類縁体又はＮ末端カルボン酸類縁体が、下記一般式で表される化合物Ｎ−１または化合物Ｎ−２である、〔２〕から〔５〕のいずれかに記載の方法；
2020109120.tif 000002
（式中、Ｒ１は、水素原子、Ｓ−Ｒ２３（Ｒ２３は、置換基を有していてもよいアルキル基、アリール基もしくはアラルキル基を示す。）、またはＨＳ基の保護基を示し；
Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ独立して、水素原子、または、置換基を有していてもよい、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基もしくはシクロアルキル基を示し；またはＲ２とＲ３が環を形成した置換基、またはＲ２もしくはＲ３がＲ４と環を形成した置換基を示し；
Ｒ４は、置換基を有していてもよいアルキレン基、置換基を有していてもよいアリーレン基または置換基を有していてもよい２価のアラルキル基を示し；
Ｒ１１、Ｒ１２は、それぞれ独立して、単結合、置換基を有していてもよいアルキレン基、置換基を有していてもよいアリーレン基または置換基を有していてもよい２価のアラルキル基を示す。）。
〔７〕
前記活性エステル基を側鎖に有するアミノ酸又はアミノ酸類縁体が、下記一般式で表される化合物Ｃ−１である、〔２〕〜〔６〕のいずれかに記載の方法；
2020109120.tif 000003
（式中、Ｒ２５は、ＯＨ、ハロゲン原子、ＯＲ、またはＳＲ１を示し（ＲはＢｔ、Ａｔ、ＮＳｕまたはＰｆｐを示し、Ｒ１は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキレン基を示す。）；
Ｒ２６は、置換基を有していてもよいアルキレン基、置換基を有していてもよいアリーレン基または置換基を有していてもよい２価のアラルキル基を示し；
Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ独立して、水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を示す。）。
〔８〕
前記環状部を有するペプチド化合物の環状部を構成する、アミノ酸残基及び／又はアミノ酸類縁体残基、あるいは、アミノ酸残基及び／又はアミノ酸類縁体残基並びにＮ末端カルボン酸類縁体の総数が、５〜１２である、〔１〕から〔７〕のいずれかに記載の方法。
〔９〕
前記環状部を有するペプチド化合物を構成する、アミノ酸残基及び／又はアミノ酸類縁体残基、あるいは、アミノ酸残基及び／又はアミノ酸類縁体残基並びにＮ末端カルボン酸類縁体の総数が、９〜１３である、〔１〕〜〔８〕のいずれかに記載の方法。
〔１０〕
環状部を有するペプチド化合物の製造方法であって、
１）アミノ酸残基及び／又はアミノ酸類縁体残基、あるいは、アミノ酸残基及び／又はアミノ酸類縁体残基並びにＮ末端カルボン酸類縁体により構成される非環状のペプチド化合物を、該ペプチド化合物をコードする核酸から翻訳して合成する工程であって、
該非環状のペプチド化合物は、活性エステル基を側鎖に有するアミノ酸残基又はアミノ酸類縁体残基、及び、Ｎ末端の主鎖アミノ基を有するアミノ酸残基、あるいは、主鎖もしくは側鎖にアミノ基を有するアミノ酸類縁体残基又はＮ末端カルボン酸類縁体を含む、工程；
２）Ｎ末端のアミノ酸残基、Ｎ末端のアミノ酸類縁体残基又はＮ末端カルボン酸類縁体と活性エステル基を側鎖に有するアミノ酸残基又はアミノ酸類縁体をアミド結合させて環状化合物を得る工程
を含む、〔１〕に記載の方法。
〔１１〕
活性エステル基がアルキルチオエステル基又はアラルキルチオエステル基であって、工程１）の翻訳合成後に活性化剤を添加させることにより、より活性な活性エステル基に変換させる工程を含む、〔１０〕に記載の方法。
〔１２〕
活性剤が、アリールチオール又はＮ−ヒドロキシスクシンイミドである、〔１１〕に記載の方法。
〔１３〕
翻訳されたチオエステルとの反応性が高い活性化剤と、環化させるアミンとの反応性が高い活性化剤を添加させ、より活性の高い活性エステル基に変換させる工程である、〔１２〕に記載の方法。
〔１４〕
アリールチオエステルで活性エステル基に変換させた後、オキシマおよびその誘導体で更に活性の高いエステル基に変換させる工程である、〔１３〕に記載の方法。
〔１５〕
工程１）のＮ末端部位の翻訳合成が、フォルミルメチオニン以外の翻訳可能なアミノ酸、翻訳可能なアミノ酸類縁体又は翻訳可能なＮ末端カルボン酸類縁体をアシル化した翻訳開始ｔＲＮＡを用いて導入する方法にて行われる、〔１〕から〔１４〕のいずれかに記載の方法。
〔１６〕
工程１）のＮ末端部位の翻訳合成が、開始コドンを読み飛ばし、Ｎ末端にＭｅｔ以外の翻訳可能なアミノ酸、翻訳可能なアミノ酸類縁体又は翻訳可能なＮ末端カルボン酸類縁体を導入する方法を用いて行われる、〔１０〕から〔１４〕のいずれかに記載の方法。
〔１７〕
工程１）のＮ末端部位の翻訳合成が、アミノペプチダーゼにてＮ末端のアミノ酸、アミノ酸類縁体又はカルボン酸類縁体を切断する方法を用いて行われる、〔１０〕から〔１４〕のいずれかに記載の方法。
〔１８〕
前記Ｎ末端部位の翻訳合成が、メチオニン  アミノペプチダーゼにて処理することによりＮ末端のフォルミルＭｅｔを除去しＮ末端に他のの翻訳可能なアミノ酸、翻訳可能なアミノ酸類縁体又は翻訳可能なＮ末端カルボン酸類縁体を導入する方法を用いて行われる、〔１７〕に記載の方法。
〔１９〕
前記Ｎ末端部位の翻訳合成が、Ｍｅｔの代わりにノルロイシンを含む翻訳系にて翻訳され、メチオニン  アミノペプチダーゼにて処理することによりＮ末端のフォルミルノルロイシンを除去しＮ末端に他のの翻訳可能なアミノ酸、翻訳可能なアミノ酸類縁体又は翻訳可能なＮ末端カルボン酸類縁体を導入する方法を用いて行われる、〔１０〕〜〔１４〕のいずれかに記載の方法。
〔２０〕
前記Ｎ末端のアミノ酸、アミノ酸類縁体又はカルボン酸類縁体の除去に、さらに、ペプチドデフォルミラーゼが用いられる、〔１７〕から〔１９〕のいずれかに記載の方法。
〔２１〕
前記環状部を有するペプチド化合物が、さらに直鎖部を有する、〔１〕から〔２〕０のいずれかに記載の製造方法。
〔２２〕
前記非環状ペプチド化合物がα−ヒドロキシカルボン酸、及び、側鎖に保護されていてもよいアミノ基を有するアミノ酸又はアミノ酸類縁体を含み、工程２）の環状化合物を形成する工程の後で、工程３）α―ヒドロキシカルボン酸部位と側鎖に保護されていてもよいアミノ基を有するアミノ酸又はアミノ酸類縁体部位を化学反応させて分枝部位を形成させる工程を含む、〔１〕から〔２１〕のいずれかに記載の方法。
〔２３〕
環状部と直鎖部とを有するペプチド化合物の製造方法であって、
１）アミノ酸残基及び／又はアミノ酸類縁体残基、もしくは、アミノ酸残基及び／又はアミノ酸類縁体残基、Ｎ末端カルボン酸類縁体並びにα−ヒドロキシカルボン酸により構成される非環状のペプチド化合物を、該ペプチド化合物をコードする核酸から翻訳して合成する工程であって、該非環状のペプチド化合物が、
ｉ）Ｃ末端側に側鎖の１つに反応点を有するアミノ酸残基（又はアミノ酸類縁体残基）、及び、Ｎ末端側にもう１つの反応点を有するアミノ酸残基、アミノ酸類縁体残基又はＮ末端カルボン酸類縁体を含み、
ｉｉ）前記i)に記載の2つの反応点の間にα位にＲｆ５を有するα−ヒドロキシカルボン酸（Ｒｆ５は水素原子、置換されてもよいアルキル基、アラルキル基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、アリケニル基、アルキニル基から選択される）、及び、非環状ペプチド化合物中に保護されていてもよいアミノ基を側鎖に有するアミノ酸残基又はアミノ酸類縁体残基を含む、
非環状のペプチド化合物である、工程；
２）Ｎ末端側のアミノ酸残基、アミノ酸類縁体残基又はＮ末端カルボン酸類縁体の反応点と、Ｃ末端側の側鎖に有するアミノ酸残基又はアミノ酸類縁体残基の反応点とを結合させる、環化反応工程；
３）工程１）のｉｉ）に記載のα−ヒドロキシカルボン酸のエステル結合を切断してチオエステル基を発生させる工程
４）工程３）において発生させたチオエステル基と工程１）のｉｉ）に記載のアミノ基を結合させる環化反応工程、
を含む、方法。
〔２４〕
工程１）のｉｉ）に記載のα−ヒドロキシカルボン酸とアミノ基を側鎖に有するアミノ酸残基又はアミノ酸類縁体残基の間に含まれるアミノ酸残基及び／又はアミノ酸類縁体残基の数が７つ以下である、〔２３〕に記載の方法。
〔２５〕
工程１）のｉｉ）に記載のα−ヒドロキシカルボン酸が、Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−α−ヒドロキシカルボン酸として非環状ペプチド化合物中に含まれる、〔２３〕又は〔２４〕に記載の方法。
〔２６〕
工程１）のｉ）に記載のＮ末端側にもう１つの反応点を有するアミノ酸残基、アミノ酸類縁体残基又はＮ末端カルボン酸類縁体が反応補助基を有している、〔２３〕から〔２５〕のいずれかに記載の方法。
〔２７〕
工程１）のｉ）に記載のＮ末端側にもう１つの反応点を有するアミノ酸残基、アミノ酸類縁体残基又はＮ末端カルボン酸類縁体が反応補助基を有さず、ｉｉ）に記載のアミノ基を側鎖に有するアミノ酸残基又はアミノ酸類縁体残基のアミノ基が保護基を有し、活性化剤を添加することによって、工程２）の環化反応が行われ、工程２）の環化反応後、工程３）の環化反応前に、前記ｉｉ）に記載のアミノ基を側鎖に有するアミノ酸残基又はアミノ酸類縁体残基のアミノ基の保護基を除去する工程を含む、〔２３〕から〔２６〕のいずれかに記載の方法。
〔２８〕
環状部を有するペプチド化合物の製造方法であって、
１）アミノ酸残基及び／又はアミノ酸類縁体残基、もしくは、アミノ酸残基及び／又はアミノ酸類縁体残基並びにＮ末端カルボン酸類縁体により構成される非環状のペプチド化合物を、該ペプチド化合物をコードする核酸から翻訳して合成する工程であって、
該非環状のペプチド化合物は、側鎖の１つに反応点を有するアミノ酸残基又はアミノ酸類縁体残基、及び、Ｎ末端にもう１つの反応点を有するアミノ酸、アミノ酸類縁体残基又はＮ末端カルボン酸類縁体を含む、工程；
２）Ｎ末端のアミノ酸残基、Ｎ末端のアミノ酸類縁体残基又はＮ末端カルボン酸類縁体の反応点と、側鎖に１つの反応点を有するアミノ酸残基又はアミノ酸類縁体の反応点とを炭素‐炭素結合させる工程
を含む、〔１〕に記載の方法。
〔２９〕
Ｎ末端のアミノ酸残基、Ｎ末端のアミノ酸類縁体残基又はＮ末端カルボン酸類縁体の反応点として炭素‐炭素２重結合を選択し、側鎖に１つの反応点を有するアミノ酸残基又はアミノ酸類縁体残基の反応点としてアリールハライドを選択して、遷移金属を触媒とした炭素−炭素結合反応により環化反応を実施する工程を含む、〔２８〕に記載の方法。
〔３０〕
遷移金属を触媒とした炭素−炭素結合反応が、Ｐｄを触媒としたＨｅｃｋ型の化学反応である、〔２９〕に記載の方法。
〔３１〕
前記環状部を有するペプチド化合物の環状部を形成するアミノ酸又はアミノ酸類縁体の合計が５〜１２となる位置に環化反応を実施するための反応点を有する、〔１から〔３０〕のいずれかに記載の方法。
〔３２〕
前記環状部を有するペプチド化合物のアミノ酸及びアミノ酸類縁体残基の総数が９〜１３である、〔３１〕に記載の方法。
〔３３〕
ペプチド化合物のＣ末端と翻訳合成に用いた鋳型とがスペーサーを介して結合しているペプチド化合物−核酸複合体を製造することを特徴とする、〔１〕〜〔３２〕のいずれかに記載の方法。
〔３４〕
ペプチド化合物−核酸複合体が、翻訳合成に用いられる非環状ペプチド化合物をコードする核酸の３'末端にリンカーを介してピューロマイシンが結合している核酸を用いて合成される、〔３３〕に記載の方法。
〔３５〕
スペーサーがペプチド、ＲＮＡ、ＤＮＡ、またはヘキサエチレングリコールのポリマー、又は、これらの組合せである、〔３３〕又は〔３４〕に記載の方法。
〔３６〕
ペプチド化合物を、互いに異なる配列を有する複数の核酸から成る核酸ライブラリーを翻訳して製造することを特徴とする、〔１〕から〔３５〕のいずれかに記載の方法。
〔３７〕
〔１〕から〔３６〕のいずれかに記載の製造方法により作製されるペプチド化合物又はペプチド化合物−核酸複合体。
〔３８〕
異なる構造を有する複数の〔３７〕記載のペプチド化合物又はペプチド化合物−核酸複合体からなるライブラリー。
〔３９〕
以下の（ｉ）〜（ｉｖ）を有することを特徴とする、環状部を有するペプチド化合物；
（ｉ）アミノ酸及びアミノ酸類縁体残基数の合計が５〜１２からなる環状部を含み、アミノ酸及びアミノ酸類縁体の総数が９〜１３である、
（ｉｉ）Ｎ置換アミノ酸を少なくとも２つ含み、Ｎ置換されていないアミノ酸を少なくとも１つ含む、
（ｉｉｉ）ＣｌｏｇＰ値が６以上である、
（ｉｖ）環状部を形成しているアミノ酸又はアミノ酸類縁体の結合が、アミノ酸又はアミノ酸類縁体の側鎖にある活性エステル基と、他のアミノ酸又はアミノ酸類縁体のアミン基とからなる結合を少なくとも１つ有する。
〔４０〕
ペプチド化合物に含まれるアミノ酸及びアミノ酸類縁体が、翻訳合成可能なアミノ酸又はアミノ酸類縁体、若しくは、翻訳可能なアミノ酸又はアミノ酸類縁体の側鎖またはＮ置換部位を化学修飾することによって得られるアミノ酸又はアミノ酸誘導体から選択されるアミノ酸又はアミノ酸類縁体である、〔３９〕に記載のペプチド化合物。
〔４１〕
さらに、アミノ酸及びアミノ酸類縁体残基数の合計が１〜８からなる直鎖部を少なくとも１つ含む、〔３９〕又は〔４０〕に記載のペプチド化合物。
〔４２〕
環状部を形成しているアミノ酸又はアミノ酸類縁体の結合がアミド結合又は炭素−炭素結合である、〔３９〕から〔４１〕のいずれかに記載のペプチド化合物。
〔４３〕
環状部が下記一般式（Ｉ）で示される交差ユニットを含む、〔３９〕から〔４２〕のいずれかに記載のペプチド化合物；
2020109120.tif 000004
（式中の記号は以下の意味を示す；
Ｒ５１は、置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ５−Ｃ１０アリール基、アラルキル基、エステル基、又は式１で示されるアミドであり、  
Ｒ５２は、置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルキル基、アリール基、またはアラルキル基であり、
Ｒ５３は、置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルキル基、もしくは水素原子であるか、または、Ｒ５３とＲ５１とが互いに結合してＣ３−Ｃ５のアルキレン基を形成し窒素原子を含む５員〜７員環を形成していてもよく、
Ｒ５４は、０−８アミノ酸残基より構成されるペプチドであり、  
Ｒ５５は、置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ５−Ｃ１０アリール基、アラルキル基、エステル基、置換基を有していても良いアミド基であり、
＊は、環状部における結合部位を示す。）。
〔４４〕
〔３９〕から〔４３〕のいずれかに記載のペプチド化合物を含む医薬組成物。
〔４５〕
前記医薬組成物が経口剤である、〔４４〕の医薬組成物。
〔４６〕
〔３９〕から〔４５〕のいずれかに記載のペプチド化合物の製造方法であって、工程（ｉ）〜（ｖ）を含む方法：
（ｉ）アミノ酸及びアミノ酸類縁体の総数が９〜１３である非環状ペプチド化合物を翻訳合成して、当該非環状ペプチド化合物とそれをコードする核酸配列を有する複合体がリンカーを介して結合している非環状ペプチド化合物−核酸複合体を形成する工程；
（ｉｉ）工程（ｉ）で翻訳合成された複合体の非環状ペプチド化合物をアミド結合又は炭素−炭素結合によって環化し、環状部のアミノ酸及びアミノ酸類縁体の残基数の合計が５〜１２となる環状化合物を形成する工程；および、
（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で得られた環状部を有するペプチド化合物−核酸複合体ライブラリーと生体内分子とを接触させ、当該生体内分子に対して結合活性を有する複合体を選択する工程。
〔４７〕
さらに、以下の工程を含む、〔４６〕に記載の製造方法；
（ｉｖ）前記工程（ｉｉｉ）で選択された複合体の核酸配列からペプチド化合物の配列情報を得る工程、および、
（ｖ）前記工程（ｉｖ）で得られた配列情報に基づきペプチド化合物を化学合成する工程。  
〔４８〕
前記非環状ペプチド化合物がα−ヒドロキシカルボン酸、及び、保護されていてもよい側鎖にアミノ基を有するアミノ酸又はアミノ酸類縁体を含み、工程（ｉｉ）の環状化合物を形成する工程の後で、α―ヒドロキシカルボン酸部位と側鎖にアミノ基を有するアミノ酸又はアミノ酸類縁体部位を化学反応させて分枝部位を形成させる工程を含む、〔４６〕又は〔４７〕に記載の方法。
〔４９〕
生体内分子が、分子量５００未満の化合物が結合し得る領域を有していない分子である、〔４６〕から〔４８〕いずれかに記載の製造方法。
〔５０〕
生体内分子に対して結合活性を有する複合体が、さらに該生体内分子が他の生体内分子との結合を阻害する活性を有する、〔４６〕から〔４９〕のいずれかに記載の製造方法。
〔５１〕
環化反応するＮ末端側のアミノ酸又はアミノ酸類縁体が、前記化合物Ｎ−１または化合物Ｎ−２で表わされる化合物から選択されるアミノ酸又はアミノ酸類縁体であり、Ｃ末端側のアミノ酸又はアミノ酸類縁体が前記化合物Ｃ−１で表わされる化合物から選択されるアミノ酸又はアミノ酸類縁体であり、工程（ｉｉ）の環状化合物を得る工程の後、反応補助基を除去する工程を含む、〔４６〕から〔５０〕のいずれかに記載の製造方法。
〔５２〕
核酸配列が３'末端にスペーサーを有し、翻訳合成されるペプチド化合物のＣ末端が、当該スペーサーを介して、当該核酸配列と複合体を形成する、〔４６〕から〔５１〕のいずれかに記載の製造方法。
〔５３〕
ペプチド化合物−核酸複合体が、翻訳合成に用いられる非環状ペプチド化合物をコードする核酸の３'末端にリンカーを介してピューロマイシンが結合している核酸を用いて合成される、〔５２〕に記載の方法。
〔５４〕
スペーサーがペプチド、ＲＮＡ、ＤＮＡ、またはヘキサエチレングリコールのポリマーである、〔５２〕又は〔５３〕に記載の製造方法。
【発明の効果】
【００１７】
本発明によれば、翻訳合成することができるドラックライクな(膜透過性と代謝安定性に優れた)環状部を有するペプチド化合物又は環状部と直鎖部を有するペプチド化合物、及び、当該化合物のディスプレイライブラリーが提供される。また、本発明のディスプレイライブラリーは、多様性に富んだライブラリーであることから、所望の標的分子に対するヒット化合物を取得できる確率が高い。さらに、本発明のディスプレイライブラリーから得られた該ヒット化合物は、既に優れた膜透過性と代謝安定性を有していることからことから、大きな構造変換をすることなく、従来の低分子化合物の考え方と同様医薬品としての最適化を効率的に実施することが可能である。このように本発明は、これまで医薬品として知られている低分子化合物や抗体とは異なる新しい医薬品のためのScaffoldの提供と効率的に医薬品を創出するための新しい創薬システムを提供するものである。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】側鎖カルボン酸が活性エステル化されたアミノアシル化pdCpA化合物群の一般的合成法を示した図である。
【図２】Glu(SBn)を含むペプチド配列Ｐ−１をコードするmRNAの翻訳産物のマススペクトル解析を示した図である。
【図３】Asp(SMe)を含むペプチド配列Ｐ−２をコードするmRNAの翻訳産物のマススペクトル解析したことを示した図である。Asp(SMe)の翻訳にて、翻訳された全長ペプチドから脱MeSHされた化合物が主生成物として検出された（翻訳ペプチドP-3）。
【図４】翻訳ペプチドＰ−６の加水分解反応によるペプチドP-4の生成を示した図である。
【図５】Tyrを含まず、チオエステルを含むペプチド配列の翻訳を示した図である。
【図６】Ｎ末端アミノ基を持たないチオエステル含有ペプチドの翻訳合成を示した図である。
【図７】側鎖がチオエステル化されたアミノ酸に続くＣ末端側アミノ酸にＮ−アルキル化されたアミノ酸を導入させたモデルペプチドの翻訳合成を示した図である。
【図８−１】チオエステルとグリシン誘導体あるいはシステイン誘導体との化学反応性の比較を示した図である。
【図８−２】図８−１の続きを示す図である。
【図９】イミダゾール添加条件でのチオエステル５ｂ−１とグリシン誘導体との反応によるアミド５ｄ−１の合成を示した図である。
【図１０】システイン誘導体のアミノアシル化pdCpAの一般的合成法を示した図である。
【図１１】システイン誘導体のアミノアシル化pdCpAの合成例を示した図である。
【図１２】Cys(StBu)をＮ末端としたペプチド翻訳合成を示した図である。
【図１３】化合物２ｎ−Ａ及び化合物２ｅ−Ａの翻訳模擬液中での安定性を示した図である。
【図１４】Initiation read-throughを積極活用したＮ末端 Cysの効率的翻訳導入を示した図である。
【図１５−１】Cys直後の３番目のコドンに様々なアミノ酸をコードさせた翻訳産物のマススペクトルを示した図である(P-15:Phe)。
【図１５−２】Cys直後の３番目のコドンに様々なアミノ酸をコードさせた翻訳産物のマススペクトルを示した図である(P-16：Leu)。
【図１６−１】Cys直後の３番目のコドンに様々なアミノ酸をコードさせた翻訳産物のマススペクトルを示した図である(P-17:Tyr)。
【図１６−２】Cys直後の３番目のコドンに様々なアミノ酸をコードさせた翻訳産物のマススペクトルを示した図である(P-18：Cys)。
【図１７−１】Cys直後の３番目のコドンに様々なアミノ酸をコードさせた翻訳産物のマススペクトルを示した図である(P-19:Trp)。
【図１７−２】Cys直後の３番目のコドンに様々なアミノ酸をコードさせた翻訳産物のマススペクトルを示した図である(P-20：Leu)。
【図１８−１】Cys直後の３番目のコドンに様々なアミノ酸をコードさせた翻訳産物のマススペクトルを示した図である(P-21:Leu)。
【図１８−２】Cys直後の３番目のコドンに様々なアミノ酸をコードさせた翻訳産物のマススペクトルを示した図である(P-22：Pro)。
【図１９−１】Cys直後の３番目のコドンに様々なアミノ酸をコードさせた翻訳産物のマススペクトルを示した図である(P-23:His)。
【図１９−２】Cys直後の３番目のコドンに様々なアミノ酸をコードさせた翻訳産物のマススペクトルを示した図である(P-24：Gln)。
【図２０−１】Cys直後の３番目のコドンに様々なアミノ酸をコードさせた翻訳産物のマススペクトルを示した図である(P-25:Arg)。
【図２０−２】Cys直後の３番目のコドンに様々なアミノ酸をコードさせた翻訳産物のマススペクトルを示した図である(P-26：Arg)。
【図２１−１】Cys直後の３番目のコドンに様々なアミノ酸をコードさせた翻訳産物のマススペクトルを示した図である(P-27：Ile)。
【図２１−２】Cys直後の３番目のコドンに様々なアミノ酸をコードさせた翻訳産物のマススペクトルを示した図である(P-29：Asn)。
【図２２】Cys直後の３番目のコドンに様々なアミノ酸をコードさせた翻訳産物のマススペクトルを示した図である(P-30：Ser)。
【図２３−１】Cys直後の３番目のコドンに様々なアミノ酸をコードさせた翻訳産物のマススペクトルを示した図である(P-32：Val)。
【図２３−２】Cys直後の３番目のコドンに様々なアミノ酸をコードさせた翻訳産物のマススペクトルを示した図である(P-33：Ala)。
【図２４】システイン以外のＳＨ基付き非天然型アミノ酸およびそのアミノアシル化pdCpAの一般的合成法を示した図である。
【図２５】ＳＨ基を含有する安定化アミノアシル化tRNAを用いた翻訳ペプチドのマススペクトルを示した図である（P-34：tBuSSEtGly, P-35：tBuSSEtβAla, P-36：tBuSSEtGABA、[M+H]が標的化合物、Ｓ脱保護は、標的化合物のＳＨ基に付与されていた保護基が脱離された化合物であり、標的化合物が翻訳されたことを示す、Read-throughは２番目のThrから開始された翻訳生成物であり、副生成物である）
【図２６】ＳＨ基を含有する安定化アミノアシル化tRNAを用いた翻訳ペプチドのマススペクトルを示した図である（P-41：Cys(StBu), P-40：PenCys(StBu), P-38：NVOC-Cys(StBu)）。
【図２７】メチオニン以外のアミノ酸、アミノ酸類縁体又はN末端カルボン酸類縁体をN末端に導入する方法を用いた翻訳合成及びアミド環化ペプチドのマススペクトルを示した図である。
【図２８】Initiation read-throughを用いた翻訳及びアミド環化ペプチドのマススペクトルを示した図である（NCL：標的化合物）。
【図２９】Initiation read-throughを用いた翻訳及びアミド環化ペプチドのマススペクトルを示した図である（NCL：標的化合物）。
【図３０−１】Initiation read-throughを用いた翻訳及びアミド環化ペプチドの構造決定のためのMSおよびMS/MS解析を示した図である。
【図３０−２】図３０−１の続きを示す図である。
【図３１】モデル基質を用いたラジカル脱硫反応を示した図である。
【図３２】モデル基質を用いたラジカル脱硫反応の条件検討を示した図である。
【図３３】翻訳ペプチドＰ−５０の脱硫反応条件、および得られたペプチドＰ−５１のマススペクトルを示した図である。
【図３４】脱硫反応の蛋白への影響評価を示した図である。
【図３５−１】代謝物のマスクロマトグラムを示した図である。
【図３５−２】Peak１のＭＳ／ＭＳスペクトルを示す図である。
【図３５−３】Peak２のＭＳ／ＭＳスペクトルを示す図である。
【図３５−４】Peak３のＭＳ／ＭＳスペクトルを示す図である。
【図３５−５】Peak４のＭＳ／ＭＳスペクトルを示す図である。
【図３６】環化反応による化合物P-136の生成反応液をＬＣＭＳで分析した結果を示す図である。
【図３７】環化反応による化合物P-136の生成反応液をＬＣＭＳで分析した結果を示す図である。
【図３８】環化反応による化合物P-137の生成反応液をＬＣＭＳで分析した結果を示す図である。
【図３９】ベンジルチオエステル化されたアスパラギン酸誘導体を含むペプチドの翻訳合成により得られた翻訳反応物のマススペクトルによる分析結果を示す図である。
【図４０】翻訳ペプチドP141上のチオエステルとＮ末端α−アミノ基を用いたペプチドのアミド環化実験により得られた生成物のマススペクトルによる分析結果を示す図である。
【図４１】化合物１０の合成条件の対比を示す図である。
【図４２】化合物P-151の生成反応をＬＣＭＳで分析した結果を示す図である。
【図４３】環化反応後のmRNA-ペプチドフュージョン分子を鋳型とした逆転写反応の結果を示す図である。
【図４４】N末端Phe, Alaとベンジルチオエステル化されたアスパラギン酸誘導体を含むペプチドのＭＡＬＤＩ−ＭＳによる分析結果を示す図である。
【図４５】N末端Phe, Alaとベンジルチオエステル化されたアスパラギン酸誘導体を含むペプチドのＭＡＬＤＩ−ＭＳによる分析結果を示す図である。
【図４６】環化反応条件におけるRNA安定性を電気泳動により評価した結果を示す図である。
【図４７】ペプチド環化反応の反応生成物の電気泳動による解析結果を示す図である。
【図４８】ノルロイシンで翻訳開始され、ベンジルチオエステル化されたアスパラギン酸誘導体を側鎖に含むペプチドを用いた、翻訳後開始アミノ酸除去と反応補助基を利用しないペプチド環化による環化ペプチドのＭＡＬＤＩ−ＭＳによる分析結果を示す図である。
【図４９】化合物SP-606の生成反応液をＬＣＭＳで分析した結果を示す図である。
【図５０】システニルプロリルエステル配列及び側鎖アミノ基を持つ環状ペプチド（化合物Ｐ−Ｈ１）のＭＡＬＤＩ−ＭＳによる分析結果を示す図である。
【図５１】翻訳ペプチドP-H1を用いた分子内分枝ペプチド（直鎖部２）生成反応における生成物のＭＡＬＤＩ−ＭＳによる分析結果を示す図である。
【図５２】化合物SP-606の生成反応液をＬＣＭＳで分析した結果を示す図である。
【図５３】化合物SP-606の生成反応液をＬＣＭＳで分析した結果を示す図である。
【図５４】化合物SP-606の生成反応液をＬＣＭＳで分析した結果を示す図である。
【図５５】化合物SP-607の生成反応液をＬＣＭＳで分析した結果を示す図である。
【図５６】脱硫反応前（化合物 SP606）のマスクロマトグラム（上段）と脱硫反応３時間後における保持時間０．３４分から０．３９分までを積算し平均化したマスクロマトグラム（下段）（分析条件ＳＱＤ ＦＡ０５）の図である。この範囲で積算すれば、目的化合物や反応原料のみならず、類似の構造を有する副生成物が存在すればその分子量が観測されるはずであるため、全体の反応選択性を正確に評価することが可能である。図５６に限らず、一定領域のマススペクトルで時間範囲を積算しているものは、全てこの意図に従っている。
【図５７】化合物SP-607の生成反応液をＬＣＭＳで分析した結果を示す図である。
【図５８】脱硫反応前（化合物 SP606）のマスクロマトグラム（上段）と脱硫反応３時間後における保持時間０．３４分から０．３９分までを積算し平均化したマスクロマトグラム（下段）（分析条件ＳＱＤ ＦＡ０５）の図である。
【図５９】化合物SP618の生成反応液をＬＣＭＳで分析した結果を示す図である。
【図６０】化合物SP619の生成反応液をＬＣＭＳで分析した結果を示す図である。
【図６１】図６１は、ＬＣＭＳ  ０．３分から０．６分のマスクロマトグラフである。なお、ペプチド成分は本分析条件では０．３分から０．６分に全て溶出される。従って、反応の選択性を評価する目的で０．３分から０．６分までのマスクロマトグラフを積算して平均化させた結果、本反応が選択的に新区したことが明らかとなったことを示す図である。
【図６２】図６２は、N末端フォルミルメチオニンを含み、側鎖チオール基とカルボン酸でチオエステル環化したペプチドＰ−Ｅ１（ピークＩ）と、N末端フォルミルメチオニンが除去され、その結果露出したＮ末端アミノ基の窒素原子とAspの側鎖カルボン酸でアミド環化した化合物Ｐ−Ｅ２（ピークＩＩ）のＭＡＬＤＩ−ＭＳによる分析結果を示す図である。
【図６３】化合物SP618の生成反応液をＬＣＭＳで分析した結果を示す図である。
【図６４】化合物SP619の生成反応液をＬＣＭＳで分析した結果を示す図である。
【図６５】図６５は、ＬＣＭＳ  ０．３分から０．６分のマスクロマトグラフである。なお、ペプチド成分は本分析条件では０．３分から０．６分に全て溶出される。従って、反応の選択性を評価する目的で０．３分から０．６分までのマスクロマトグラフを積算して平均化させた図である。
【図６６】計算機によるシミュレーションを活用した仮想ライブラリによるCLOGP値、NMeアミノ酸数、分子量の平均値および分布の推測図である。
【図６７】計算機によるシミュレーションを活用した仮想ライブラリによるCLOGP値、NMeアミノ酸数、分子量の平均値および分布の推測図である。
【図６８】ＬＣＭＳ  全範囲を積算して平均化させたマスクロマトグラフである。
【図６９】ＬＣＭＳ  全範囲を積算して平均化させたマスクロマトグラフである。
【図７０】ＬＣＭＳ  全範囲を積算して平均化させたマスクロマトグラフである。
【図７１】化合物SP664の生成反応液をＬＣＭＳで分析した結果を示す図である。
【図７２】化合物SP672の生成反応液をＬＣＭＳで分析した結果を示す図である。
【図７３】実施例２６で得られた化合物（SP854、SP855、SP857、SP859）のhIL-6及びshIL-6Rによる細胞増殖の阻害活性を示す図である。
【図７４】分子内分枝ペプチド（直鎖部２）を有するペプチド−RNA複合体を含む反応生成物の電気泳動による解析結果を示す図である。
【図７５】翻訳反応物のＭＡＬＤＩ−ＭＳ分析による結果を示す図である。
【図７６】翻訳反応物のマスクロマトグラムおよびマススペクトルによる分析結果を示す図である。
【図７７】翻訳反応物のマスクロマトグラムおよびマススペクトルによる分析結果を示す図である。
【図７８】翻訳反応物のマスクロマトグラムおよびマススペクトルによる分析結果を示す図である。
【図７９】翻訳反応物のマスクロマトグラムおよびマススペクトルによる分析結果を示す図である。
【図８０】側鎖アミノ基脱保護条件でのRNA安定性を電気泳動により評価した結果を示す図である。
【図８１】ＲＮａｓｅ処理済みサンプルを処理して得られたサンプルのＬＣ／ＭＳ分析の結果を示す図である。
【図８２−１】10のアミノ酸にて環状を形成し、3つのアミノ酸が分岐された13残基からなるペプチドとタンパク質の相互作用を示す図である。
【図８２−２】10のアミノ酸にて環状を形成し、3つのアミノ酸が分岐された13残基からなるペプチドとタンパク質の相互作用を示す図である（左側）。13アミノ酸のアミノ酸にて環状を形成するペプチドとタンパク質の相互作用を示す図である（右側）。
【図８３】側鎖アミノ基脱保護条件でのRNA安定性を電気泳動により評価した結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
＜ペプチド化合物＞
・環状部を有するペプチド化合物
本発明の環状部を有するペプチド化合物とは、アミノ酸あるいはアミノ酸類縁体がアミド結合あるいはエステル結合して形成される化合物であり、環状部がアミド結合あるいは炭素‐炭素結合形成反応などの共有結合を介して環化された化合物である。当該化合物をさらに化学修飾して得られる化合物も本発明のペプチド化合物に含まれる。本発明のペプチド化合物は直鎖部を有していてもよく、例えば、スキームＡ（スキームＡ−１、Ａ−２）のように記載することができる。環状部を有するペプチド化合物は、さらに、直鎖部を有していてもよい。アミド結合あるいはエステル結合の数（アミノ酸又はアミノ酸類縁体の数・長さ）を特に限定しないが、直鎖部を有する場合、環状部と直鎖部を併せて３０残基以内が好ましい。高い膜透過性を獲得するためには、環化部位と直鎖部位を併せた総アミノ酸数は１３残基以下であることがより好ましい。高い代謝安定性を獲得するためには、総アミノ酸数が９以上であることがより好ましい。膜透過性と代謝安定性の両立（ドラックライクネス）を考慮すると上記に加えて環状部を構成するアミノ酸及びアミノ酸類縁体の数は５〜１２であることが好ましい。さらに、上の記載に加えて環状部を構成するアミノ酸及びアミノ酸類縁体の数はより好ましくは５〜１１、さらに７〜１１残基が好ましい。特に９〜１１残基が好ましい。直鎖部のアミノ酸及びアミノ酸類縁体の数（ユニットの数）は０〜８であることが好ましい。さらに、０〜３が好ましい。尚、本願では特に限定しない限り、アミノ酸にはアミノ酸類縁体も含まれる場合があるものとする。また、ここで、「ドラックライクネス」あるいは「ドラックライク」とは、ペプチド化合物が、少なくとも経口剤、あるいは、細胞内蛋白、核酸、膜蛋白の細胞内領域又は膜蛋白の膜貫通ドメインを標的とした場合に、医薬品として利用できる程度の膜透過性と代謝安定性を有することを意味する。
【００２０】
本発明の環状部を有するペプチド化合物の環状部位は環状を形成しているペプチドであれば特に限定されないが、翻訳後環化部は膜透過性と代謝安定性を両立（Druglikeness）できる官能基を形成する環化ユニットであることが必要である。そのような環化法であれば特に限定されない。例えばカルボン酸とアミンから形成されるアミド結合や、鈴木反応、Heck反応（ヘック反応）、Sonogashira反応等の遷移金属を触媒とした炭素―炭素結合反応などが挙げられる。従って本発明のペプチド化合物は、これらの結合反応が可能な少なくとも1組の官能基を含む。特に代謝安定性の観点からは、結合反応によってアミド結合が形成される官能基が含まれることが好ましい。
【００２１】
本発明のペプチド化合物の環状部としては、例えば、スキームAに記載のような翻訳合成後の化学反応により環化されることにより形成される環状部が好ましい。さらに、翻訳後にRNAやDNAなどの核酸に影響を与えることのない反応条件でも形成することができる環状部が好ましい。
【００２２】
環状部の形成はドラックライクな環化であることが好ましい。ドラックライクな環化とは、生成される結合がドラックライクである結合を意味する。例えば、容易に酸化される可能性を有するヘテロ原子を含むような結合であって、代謝安定性の妨げとなる結合が含まれないことが好ましい。環化によって生成される結合としては、例えば、活性エステルとアミンとの結合によるアミド結合、炭素―炭素２重結合とアリールハライドによるHeck反応生成物などによって生成される結合が含まれる。これらはスキームＡにも記載の三角ユニット（環化Ｎ端側ユニット）や交差ユニットに反応性官能基を要求するため、三角ユニットや交差ユニットには必ずしもドラックライクに適したアミノ酸が選択されない。しかしながら、翻訳後修飾を実施した後にドラックライクな官能基を有する化合物へと変換される。本発明においては、このような結合もドラックライクな環化の結合に含まれる。
【００２３】
スキームＡの曲線部分が翻訳後に環化される部位（翻訳後環化部）であり、この部分はアミド結合あるいはHeck反応などの炭素‐炭素結合形成反応に代表される様々な翻訳後修飾化学反応にて結合されて環状部が形成される。なお、本明細書において「翻訳合成」は、ペプチド化合物をコードする核酸（たとえば、ＤＮＡ、ＲＮＡ）から、該ペプチド化合物を翻訳して合成すること意味する。翻訳とは、リボゾームの作用によってｍＲＮＡを鋳型にアミド結合やエステル結合反応を繰り返すことによって直鎖ペプチドを得る工程である。
翻訳後修飾とは、翻訳後にリボゾームの作用以外で自動的あるいは別試薬を添加させて生じさせる化学反応を指し、例えば環化反応や脱保護反応を挙げることができる。
翻訳後環化とは、翻訳後修飾の中で環形成反応を伴うものである。（スキームＡ：本発明のペプチド化合物を説明したスキームである。白丸ユニット、黒丸ユニット、三角ユニット、四角ユニットはそれぞれアミノ酸あるいはアミノ酸類縁体を意味する。また、それぞれのユニットは同一あるいは別々のアミノ酸あるいはアミノ酸類縁体を意味する。三角ユニットはＮ末端カルボン酸類縁体の場合もあり得る。例えば、8個の黒丸ユニットはそれぞれ別種類のアミノ酸あるいはアミノ酸類縁体であってもよく、その中のいくつか、あるいは全てが同一のものであってもよい。また、翻訳後に実施可能な化学修飾により、アミノ酸あるいはアミノ酸類縁体は、別骨格を有する化合物へ化学変換や骨格変換されていてもよい。ここで、1ユニットとは、翻訳後修飾が終了した時点でのアミノ酸あるいはアミノ酸類縁体が、これに該当するが、１つのｔRNAによって翻訳されたアミノ酸あるいはアミノ酸類縁体が、翻訳後修飾により、別骨格を有する化合物へ化学変換や骨格変換されたものも、これに含まれる。ユニットの数についても同様に計算される。尚、本願では特に限定しない限り、アミノ酸にはアミノ酸類縁体も含まれるものとする。また、本明細書中において、翻訳後環化は単に環化という場合がある。
【００２４】
例えば、環状部とはスキームＡ−１においては、１つの三角（▲）ユニット（残基）（環化Ｎ端側ユニット）と８つの黒丸（●）ユニット（環状部主鎖ユニット）および１つの白丸（○）ユニット（交差ユニット）から成る部位であり、直鎖部とは６つの四角（■）ユニット（直鎖部主鎖ユニット）から成る部位である。またスキームＡ−２では環状部とは１つの三角ユニットと８個の黒丸ユニットおよび１つの交差ユニットから成る部位であり、直鎖部とは４つの四角および３つの四角ユニットから成る部位である。
【００２５】
本発明において交差ユニットとは、翻訳後に形成される環化前のペプチド化合物(非環化ペプチド化合物)において、アミノ酸側鎖に当該ペプチド化合物中の三角ユニットのアミノ酸又はアミノ酸類縁体が持つ官能基あるいはN末端カルボン酸類縁体が持つ官能基と、化学反応によって環化される官能基を有するアミノ酸あるいはアミノ酸類縁体であり、当該三角ユニットとの環化に必要な官能基を有していれば特に限定されない。スキームＡの白丸ユニットがこれに該当する。交差ユニットは、上記のアミノ酸あるいはアミノ酸類縁体から選択され、核酸からの翻訳が可能であるものが好ましい。また、そのものが翻訳困難であっても、その誘導体が翻訳される場合には、そのものが翻訳されることが必須ではない。例えば、Asp(SBn)が翻訳される場合には、交差ユニットとしてはAspの側鎖メチレン鎖を自由に置換した化合物も許容される（例えば化合物C−３のR２８やR２９は、翻訳されないものであってもよい）。交差ユニットでは、主鎖のアミノ基、カルボキシル基が翻訳合成での共有結合形成に使用され、かつ第三の官能基が翻訳後環化に必要であるため、合計３つ以上の官能基を有する必要がある。この中で、翻訳後環化部位は交差ユニットの側鎖部位の官能基により環化される。
【００２６】
ここで、交差ユニットと環化する官能基を有するアミノ酸あるいはアミノ酸類縁体、もしくはN末端カルボン酸類縁体は、交差ユニットと環化する官能基を有する限り特に限定されない。スキームＡの三角ユニットがこれに該当する。三角ユニットは、例えば、スキームA中ではN末端に配置された例を示した。このような例では、三角ユニットとしてアミノ酸を選択した場合には主鎖アミノ基を環化官能基として使用することができる。例えば、交差ユニットに活性エステルを活用した場合、三角ユニットの主鎖アミノ基とアミド結合による翻訳後環化させることが可能である。このように、主鎖アミノ基を反応性官能基として活用する場合、三角ユニットの側鎖には反応性官能基を有していなくともよい。側鎖にSH基（チオール基）などの反応補助基を導入することもできる。また、三角ユニットとしてアミノ酸類縁体を利用した場合、主鎖のヒドロキシル基を反応性官能基として使用してもよく、また側鎖に配置させた反応性官能基を利用してもよい。また、N末端カルボン酸類縁体を利用した場合には、上述と同様アミノ基やヒドロキシル基を反応性官能基として利用してもよいが、アミノ基やヒドロキシル基を持たない自由な反応性ユニットとして様々な官能基を導入させることができる。三角ユニットは、上記のアミノ酸あるいはアミノ酸類縁体、もしくはN末端カルボン酸類縁体から選択され、翻訳されるものが好ましい。また、そのものが翻訳困難であっても、その誘導体が翻訳される場合には、そのものが翻訳されることが必須ではないことは、交差ユニットと同様である。
【００２７】
交差ユニットと三角ユニットは、環化可能な位置であれば、環化前のペプチド化合物中の所望の位置に組み込むことが可能であるが、環化、もしくは環化後の翻訳後修飾が施された後の環状部位のアミノ酸またはアミノ酸類縁体あるいはＮ末端カルボン酸類縁体を併せた数が５〜１２となるような位置に組み込まれることが好ましい。さらに、環化、もしくは環化後の翻訳後修飾が施された後の環状部のアミノ酸またはアミノ酸類縁体あるいはＮ末端カルボン酸類縁体を併せた数が５〜１１となるような位置に組み込まれることが好ましい。
【００２８】
また、三角ユニットはスキームAではN末端に配置させているが、N末端以外の位置に配置させることもできる。その場合、その位置は、交差ユニットよりN末端側に配置させる必要がある。三角ユニットをN末端以外の位置に配置させる場合、三角ユニットには、アミノ酸およびアミノ酸類縁体から選択され、側鎖に交差ユニットと環化反応する官能基を有する。
【００２９】
黒丸ユニット、四角ユニットは、アミノ酸あるいはアミノ酸類縁体より選択される。また、アミノ酸あるいはアミノ酸類縁体で翻訳された後、翻訳後修飾により生じさせることのできる化学構造も含まれる（例えば直鎖部２の構造）。アミノ酸を選択した場合、黒丸ユニットは特に限定されないが、好ましくはドラックライクなアミノ酸、もしくは反応性官能基を有し翻訳後修飾にて化学反応させてドラックライクな官能基に変換させるアミノ酸から選択される（例えば直鎖部２のアミノ酸残基としてリジンが挙げられる。）。アミノ酸類縁体から選択した場合、黒丸ユニットは特に限定されないが、好ましくはドラックライクなアミノ酸類縁体もしくは側鎖に様々な反応性官能基を有するアミノ酸類縁体が翻訳後の修飾により反応性官能基が化学修飾され、ドラックライクなアミノ酸類縁体に変換されるアミノ酸類縁体から選択される。
【００３０】
直鎖部の数（分枝の数）は特に限定されず、スキームＡ−１のように１つであってもよく、スキームＡ−２のように２つ以上であってもよい。また、スキームＡ−１の四角ユニットの数が０個になった化合物でもよく、またスキームＡ−２の四角ユニットのうち直鎖部１の数が０個になった化合物でもよい。直鎖部を有することで、本発明の環状部を有するペプチド化合物の機能を強化することが可能である。例えば、あるレセプターとリガンドの結合を阻害するために本発明のペプチド化合物を利用する場合、当該ペプチド化合物が直鎖部を有することで、直鎖部がない場合と比較して、ペプチド化合物の、レセプターあるいはリガンドに対する結合活性を高めることができる。当該結合活性の増強により、レセプターとリガンドの結合阻害効果を高めることが可能である。特に本発明の直鎖部は、例えば後述の方法に従って、環状部の所望の位置に直鎖部を付与することが可能であり、より高い機能を得るために最適の位置に直鎖部が付与されたペプチド化合物を得ることができる(以後、直鎖部２)。
【００３１】
またこれらの直鎖部は、環状部を有するペプチド化合物のライブラリーから、所望の活性を有するペプチド化合物をより効率よく得る上でも好ましい。所望の活性を有するペプチド化合物とは、標的物質に対してけ結合活性を有するもの、標的物質の機能を阻害する作用を有するもの、あるいは標的物質の機能を活性化させる作用を有するもの、標的物質の機能を変更させる作用を有するものなどが挙げられ、これらの中から目的に応じて機能を選択することができる。本発明の環状部を有するペプチド化合物が標的物質に対して結合活性を有する場合、これらのペプチド化合物は膜透過性と脂質安定性に優れていることから、例えば、該ペプチド化合物を標識することで、生体内だけでなく、細胞内の標的物質の分布をリアルタイムでモニタリングすることが可能となる。更に標的物質が疾患の原因因子である場合には、該疾患の診断に利用できる可能性もある。また、本発明の環状部を有するペプチド化合物が、標的物質の機能を阻害、活性化又は変更させる効果を有する場合、例えば、標的物質が疾患の原因因子である場合には該疾患の治療薬として利用できる。また、例えば、本発明の環状部を有するペプチド化合物が直鎖部２を有する場合、無い場合と比較して阻害化合物の取得割合を向上させることが可能となる。タンパクＡと結合して、タンパクＡとタンパクＢのタンパク‐タンパク相互作用を阻害する13残基環状部を有するペプチド化合物の場合、当該ペプチド化合物が結合しているタンパクＡ内のペプチドの接触部位を図８２−２の右側に示した。環状化合物であるため、ペプチドとタンパクＡの接触領域を円で近似させると約３〜５残基分の直径であると判断できる。この接触領域にタンパクＢが結合する場合には効果的にタンパクＡとタンパクＢのタンパク‐タンパク相互作用を阻害することが可能であるが、この接触領域以外でタンパクＢがタンパクＡと結合する場合には、有効な阻害が得られない可能性が考えられる（いわゆるアロステリック阻害例はタンパクータンパク相互作用阻害例としては報告例が少ない）。
【００３２】
このように考えると、なるべく広い領域にてタンパクと結合するペプチド化合物を得ることが重要となる。一方で、膜透過可能な総アミノ酸数は限定されているので、直鎖部が有効となる。例えば、図８２−１には先と同じ13残基の環状ペプチドではあるが、10残基にて環状を構築し、残り３つが分枝されたペプチドを示した。特に直鎖部２は後述の手法に従って、ペプチド化合物の任意の場所に直鎖部を付与することが可能であるので、図８２−１の４つの分枝ポイントだけでなく、さらに多くの分枝ポイントを獲得できるが、仮に４つを重ねると、図８２−２の左に示す領域まで接触領域が拡大される。同一の場所（穴）に作用しているにも関わらず、タンパクＡとタンパクＢの結合領域と重なることにより阻害剤等の機能を有するペプチド化合物を取得できる割合が高まる。
【００３３】
なお、本明細書において、ペプチド化合物を構成する「アミノ酸」、「アミノ酸類縁体」を、それぞれ、「アミノ酸残基」、「アミノ酸類縁体残基」ということがある。
アミノ酸とはα、βおよびγアミノ酸であり、天然型アミノ酸（本願では天然型アミノ酸とはタンパク質に含まれる２０種類のアミノ酸を指す。具体的にはＧｌｙ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｈｉｓ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｐｒｏを指す。）に限定されず、非天然型アミノ酸であってもよい。α−アミノ酸の場合、Ｌ型アミノ酸でもＤ型アミノ酸でもよく、α，α−ジアルキルアミノ酸でもよい。アミノ酸側鎖の選択は特に制限を設けないが、水素原子の他にも例えばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基、シクロアルキル基から自由に選択される。それぞれには置換基が付与されていてもよく、それら置換基も例えば、Ｎ原子、Ｏ原子、Ｓ原子、Ｂ原子、Ｓｉ原子、Ｐ原子を含む任意の官能基の中から自由に選択される（すなわち、置換されていてもよいアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基、シクロアルキル基など）。
ペプチド化合物を構成する「アミノ酸」、「アミノ酸類縁体」にはそれぞれに対応する全ての同位体を含む。「アミノ酸」、「アミノ酸類縁体」の同位体は、少なくとも１つの原子が、原子番号（陽子数）が同じで，質量数（陽子と中性子の数の和）が異なる原子で置換されたものである。本発明ペプチド化合物を構成する「アミノ酸」、「アミノ酸類縁体」に含まれる同位体の例としては、水素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、リン原子、硫黄原子、フッ素原子、塩素原子などがあり、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ等が含まれる。
【００３４】
置換基として、例えば、ハロゲン由来の置換基として、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨウド（−Ｉ）などが挙げられる。これらで１つ以上置換された、ハロゲンを置換基に有していてもよいアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基などが挙げられる。
【００３５】
Ｏ原子由来の置換基としてエーテルを形成させるための置換基として、アルコキシ基（−ＯＲ）が挙げられ、アルコキシ基はアルキルアルコキシ基、シクロアルキルアルコキシ基、アルケニルアルコキシ基、アルキニルアルコキシ基、アリールアルコキシ基、ヘテロアリールアルコキシ基、アラルキルアルコキシ基、などの中から選択される。アルコール部位を形成させる置換基として、ヒドロキシル基（−ＯＨ）が挙げられ、カルボニル基を形成させる置換基として、カルボニル基（−Ｃ＝Ｏ−Ｒ）が挙げられ、カルボニル基は、ヒドロカルボニル基（−Ｃ＝Ｏ−Ｈ，化合物としてはアルデヒドが得られる）、アルキルカルボニル基（化合物としてはケトンが得られる）、シクロアルキルカルボニル基、アルケニルカルボニル基、アルキニルカルボニル基、アリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、アラルキルカルボニル基などの中から選択される。カルボン酸を形成させる置換基（−ＣＯ２Ｈ）としてカルボキシル基が挙げられ、エステル基を形成させる置換基として、オキシカルボニル基（−Ｏ−Ｃ＝Ｏ−Ｒ）およびカルボニルアルコキシ基（−Ｃ＝Ｏ−ＯＲ）が挙げられ、カルボニルアルコキシ基は、アルキルオキシカルボニル基、シクロアルキルオキシカルボニル基、アルケニルオキシカルボニル基、アルキニルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ヘテロアリールオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基などの中から選択され、オキシカルボニル基は、アルキルカルボニルオキシ基、シクロアルキルカルボニルオキシ基、アルケニルカルボニルオキシ基、アルキニルカルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、ヘテロアリールカルボニルオキシ基、アラルキルカルボニルオキシ基などの中から選択される。
【００３６】
チオエステルを形成させる置換基としてメルカプトカルボニル基（−Ｓ−Ｃ＝Ｏ−Ｒ）およびカルボニルアルキルメルカプト基（−Ｃ＝Ｏ−ＳＲ）などが挙げられ、メルカプトアルキルカルボニル基、メルカプトシクロアルキルカルボニル基、メルカプトアルケニルカルボニル基、メルカプトアルキニルカルボニル基、メルカプトアリールカルボニル基、メルカプトヘテロアリールカルボニル基、メルカプトアラルキルカルボニル基などの中から選択され、あるいは、カルボニルアルキルメルカプト基、カルボニルシクロアルキルメルカプト基、カルボニルアルケニルメルカプト基、カルボニルアルキニルメルカプト基、カルボニルアリールメルカプト基、カルボニルヘテロアリールメルカプト基、カルボニルアラルキルメルカプト基が挙げられる。
【００３７】
アミド基を形成する置換基としては、アミノアルキルカルボニル基（−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ）、アミノシクロアルキルカルボニル基、アミノアルケニルカルボニル基、アミノアルキニルカルボニル基、アミノシクロアルキルカルボニル基、アミノアリールカルボニル基、アミノヘテロアリールカルボニル基、アミノアラルキルカルボニル基などが挙げられ、もしくはカルボニルアルキルアミノ基（−ＣＯ−ＮＨＲ）、カルボニルシクロアルキルアミノ基、カルボニルアルケニルアミノ基、カルボニルアルキニルアミノ基、カルボニルアリールアミノ基、カルボニルヘテロアリールアミノ基、カルボニルアラルキルアミノ基などが挙げられる。さらに、N原子と結合したH原子がアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基に置き換わった化合物も挙げられる。
【００３８】
カルバメート基を形成する置換基としては、アミノアルキルカルバメート基（−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲ）、アミノシクロアルキルカルバメート基、アミノアルケニルカルバメート基、アミノアルキニルカルバメート基、アミノシクロアルキルカルバメート基、アミノアリールカルバメート基、アミノヘテロアリールカルバメート基、アミノアラルキルカルバメート基などが挙げられる。さらに、N原子と結合したH原子がアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基に置き換わった化合物も挙げられる。
【００３９】
スルホンアミド基を形成する置換基としては、アミノアルキルスルホニル基（−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ）、アミノシクロアルキルスルホニル基、アミノアルケニルスルホニル基、アミノアルキニルスルホニル基、アミノシクロアルキルスルホニル基、アミノアリールスルホニル基、アミノヘテロアリールスルホニル基、アミノアラルキルスルホニル基などが挙げられ、もしくはスルホニルアルキルアミノ基（−ＳＯ２−ＮＨＲ）、スルホニルシクロアルキルアミノ基、スルホニルアルケニルアミノ基、スルホニルアルキニルアミノ基、スルホニルアリールアミノ基、スルホニルヘテロアリールアミノ基、スルホニルアラルキルアミノ基などが挙げられる。さらに、N原子と結合したH原子がアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基に置き換わった化合物も挙げられる。
【００４０】
スルファミド基を形成する置換基としては、アミノアルキルスルファモイル基（−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨＲ）、アミノシクロアルキルスルファモイル基、アミノアルケニルスルファモイル基、アミノアルキニルスルファモイル基、アミノシクロアルキルスルファモイル基、アミノアリールスルファモイル基、アミノヘテロアリールスルファモイル基、アミノアラルキルスルファモイル基などが挙げられる。さらに、N原子と結合したH原子がアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基の中から同一あるいは別物の任意の２つ、あるいはこれらが環を形成しても良い置換基から選択された置換基に置き換わった化合物も挙げられる。
【００４１】
チオカルボン酸を形成させる置換基としては、チオカルボン酸基（−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＨ）が挙げられ、ケト酸を形成させる官能基としてケト酸基（−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＯ２Ｈ）が挙げられる。
【００４２】
さらに、Ｓ原子由来の置換基としてチオール基を形成する置換基としては、チオール基（−ＳＨ）が挙げられ、アルキルチオール、シクロアルキルチオール、アルケニルチオール、アルキニルチオール、アリールチオール、ヘテロアリールチオール、アラルキルチオールが形成される。チオエーテル（−Ｓ−Ｒ）を形成する置換基としては、アルキルメルカプト基、シクロアルキルメルカプト基、アルケニルメルカプト基、アルキニルメルカプト基、アリールメルカプト基、ヘテロアリールメルカプト基、アラルキルメルカプト基などの中から選択され、スルホキシド基（−Ｓ＝Ｏ−Ｒ）を形成させる置換基としては、アルキルスルホキシド基、シクロアルキルスルホキシド基、アルケニルスルホキシド基、アルキニルスルホキシド基、アリールスルホキシド基、ヘテロアリールスルホキシド基、アラルキルスルホキシド基などの中から選択され、スルホン基（−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ）を形成させる置換基としては、アルキルスルホン基、シクロアルキルスルホン基、アルケニルスルホン基、アルキニルスルホン基、アリールスルホン基、ヘテロアリールスルホン基、アラルキルスルホン基などの中から選択され、スルホン酸を形成させる置換基としてスルホン酸基（−ＳＯ３Ｈ）が挙げられる。
【００４３】
Ｎ原子由来の置換基として、例えばアジド基（−Ｎ３）が挙げられ、ニトリル基（−ＣＮ）が挙げられ、１級アミンを形成させる置換基としてアミノ基（−ＮＨ２）が挙げられ、２級アミン（−ＮＨ−Ｒ）を形成させる置換基として、アルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基、アルケニルアミノ基、アルキニルアミノ基、アリールアミノ基、ヘテロアリールアミノ基、アラルキルアミノ基などが挙げられ、３級アミン（−ＮＲ（Ｒ'））を形成させる置換基として、アルキル（アラルキル）アミノ基など、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基などの中から、任意の２つあるいは同一の置換基を２つ、あるいはこれらが環を形成しても良い置換基から選択された置換基などが挙げられ、アミジノ基（−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＲ'Ｒ"）を形成させる置換基として、アミジノ基（−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２）、あるいはＮ原子上の置換基３点が、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基の同一あるいは別々の任意の３つで置換された、例えばアルキル（アラルキル）（アリール）アミジノ基などが挙げられ、グアニジノ基（−ＮＲ−Ｃ（＝ＮＲ'''）−ＮＲ'Ｒ"）を形成させる置換基として、グアニジン基（−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２）あるいは、Ｒ，Ｒ'，Ｒ"，Ｒ'''がアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基の中から同一あるいは別物の任意の４つ、あるいはこれらが環を形成しても良い置換基から選択された置換基などが挙げられる。
【００４４】
ウレア基を形成する置換基としては、アミノカルバモイル基（−ＮＲ−ＣＯ−ＮＲ'Ｒ"）が挙げられる。Ｒ，Ｒ'，Ｒ"はそれぞれ水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基の中から同一あるいは別物の任意の３つ、あるいはこれらが環を形成しても良い置換基から選択された置換基などが挙げられる。
【００４５】
またＢ原子由来の官能基として、アルキルボラン（−ＢＲ（Ｒ'））やアルコキシボラン（−Ｂ（ＯＲ）（ＯＲ'））などが挙げられる。これらの２つの置換基はアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基などの中から、任意の２つあるいは同一の置換基を２つ、あるいはこれらが環を形成しても良い置換基から選択された置換基などが挙げられる。
【００４６】
このように、ハロゲン基等通常低分子化合物にて利用されるＯ原子、Ｎ原子、Ｓ原子、Ｂ原子、Ｐ原子、Ｓｉ原子、ハロゲン原子が含まれる様々官能基が１つあるいは２つ以上付与されていてもよい。つまり、これら置換基の１つに示されるアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基にさらに別の置換基が１つ以上付与されていても良い。これら全てを満たす官能基の条件を、自由に置換基を選択することと定義する。βやγ−アミノ酸の場合にも任意の立体配置が、α―アミノ酸の場合と同様に許容され、その側鎖の選択も特に制限なくα―アミノ酸の場合と同様である。また、アミノ酸の主鎖アミノ基部位はフリー（ＮＨ２基）でもよく、Ｎ−メチル化などのＮ−アルキル化（ＮＨＲ基：Ｒは自由に置換されていてもよいアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基、シクロアルキル基を示し、またプロリンのようにＮ原子から出た炭素原子とα位からの炭素原子が環を形成していてもよい。置換基としては、自由に選択することが可能であり、たとえばハロゲン基、エーテル基、ヒドロキシル基などが挙げられる。）されていてもよい。
【００４７】
本明細書では、「翻訳アミノ酸」又は「翻訳可能なアミノ酸」とは、「アミノ酸」のうち、翻訳させることのできる側鎖を有するものを指す。以下明細書で述べるとおり、ハロゲン基、ヒドロキシル基（−ＯＨ）、アルコキシ基（−ＯＲ）、エステル基（−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ）、チオエステル基（−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ）、カルボキシル基（−ＣＯ２Ｈ）、アミド基（−ＣＯ−ＮＲＲ"または−ＮＲ−ＣＯ−Ｒ'）、チオール基（−ＳＨ）、アルキルチオ基（−ＳＲ）、スルホキシド基（−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ）、スルホン基（−ＳＯ２−Ｒ）、アミノ基（−ＮＨ２）、モノ置換アミノ基（−ＮＨＲ）、ジ置換アミノ基（−ＮＲＲ'）、アジド基（−Ｎ３）、ニトリル基（−ＣＮ）、アミジノ基（−Ｎ−Ｃ（＝Ｎ）−ＮＨ２）などによって１つ以上置換されてもよいアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アラルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基を有するＬ型のαアミノ酸や、Ｎ−メチル化されたＬ型のαアミノ酸、Ｎ−エチル化やＮ−プロピル化などのＣ１〜Ｃ４アルキル置換やＮ−ベンジル化などのＮ−アラルキル置換されたグリシン誘導体や、チオール基などの反応補助基を有する置換基やアミノ基などの三角ユニットや交差ユニットに活用できる反応性の高い様々な官能基を有するＬ型のαアミノ酸などが含まれる。また、Ｄ−チロシンなど一部のＤ型のαアミノ酸やβ―アラニンなどのβアミノ酸や、α―メチル−アラニン（Ａｉｂ）などのα、α―ジアルキルアミノ酸なども含まれる。
【００４８】
本明細書では、「ドラックライクなアミノ酸」とは「アミノ酸」と同一の骨格、すなわち、α、βおよびγアミノ酸であり、主鎖アミノ基（ＮＨ２基）の水素原子２つのうちの１つ、およびメチレン基（−ＣＨ２−基）の水素原子のうち１つあるいは２つはアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基などで置換されてもよい。ＣＨ２基の水素原子が上記の基によって置換された基を側鎖とする。これら置換基は、さらにドラックライクなペプチド化合物の構成要素として機能する置換基で置換されたものも含まれる。これらは、好ましくは別途上述で定義した置換基の中から選択され、例えば、ヒドロキシル基（−ＯＨ）、アルコキシ基（−ＯＲ）、アミド基（−ＮＲ−ＣＯ−Ｒ'もしくは−ＣＯ−ＮＲＲ'）、スルホン基（−ＳＯ２−Ｒ）、スルホキシド基（−ＳＯ−Ｒ）、ハロゲン基、ヒドロキシルアミノ基（−ＮＲ−ＯＲ'）、アミノヒドロキシ基（−Ｏ−ＮＲＲ'）などの中から選択される１つ以上の置換基によって置換されていてもよい。また、L型アミノ酸およびD型アミノ酸、α、α―ジアルキルアミノ酸に対応するものいずれでもよい。ドラックライクなアミノ酸は、翻訳可能な必要は必ずしも無い。「翻訳アミノ酸」から得られたペプチドの側鎖部分（例えばD−チロシンにてヒット化合物が取得された場合には、そこから化学修飾させたD型のアミノ酸、β―アラニンにてヒット化合物が取得された場合には、そこから化学修飾させたβ―アミノ酸）、あるいはNメチルアミノ酸の化学変換によるN置換部分の構造最適化により化学的に合成し得る全てのアミノ酸を含む。これらのアミノ酸はドラックライクなペプチド化合物の構成要素として機能するため、翻訳後に実施する化学修飾によって得られるペプチド化合物がドラックライクとなるような範囲から選択される。以下にて述べるとおり、例えばアミノアルキル基を有するリジンは、アミノ基が翻訳後修飾に関与しない場合にはドラックライクなアミノ酸には含まれない。しかしながら、リジンのアミノ基を翻訳後修飾の反応性官能基として活用する場合（例えば交差ユニット）にはリジンユニットをドラックライクなアミノ酸のユニットとして含む。このように、「ドラックライクなアミノ酸」に該当するかどうかは、翻訳後の修飾によって変換された後の官能基にて判断される。このような置換基になり得る例として、別途上で定義した置換基の中から、例えばエステル基（−ＣＯ−ＯＲ）、チオエステル基（−ＣＯ−ＳＲ）、チオール基（−ＳＨ）、あるいは保護されたチオール基、アミノ基（−ＮＨ２）、モノ置換アミノ基（−ＮＨ−Ｒ）あるいはジ置換アミノ基（−ＮＲＲ'）、あるいは保護されたアミノ基、置換スルホニルアミノ基（−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ）、アルキルボラン基（−ＢＲＲ'）、アルコキシボラン基（−Ｂ（ＯＲ）（ＯＲ'））、アジド基（−Ｎ３）、ケト酸基（−ＣＯ−ＣＯ２Ｈ）、チオカルボン酸基（−ＣＯ−ＳＨ）、ホスホリルエステル基（−ＣＯ−ＰＯ（Ｒ）（Ｒ'））、アシルヒドロキシルアミノ基（−ＮＨ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ）などが挙げられる。
【００４９】
本発明のアミノ酸類縁体とは、好ましくはα−ヒドロキシカルボン酸を意味する。α―ヒドロキシカルボン酸の側鎖は、アミノ酸と同様水素原子以外にも様々な置換基を有していてもよい（自由な置換基を有していてもよい）。α−ヒドロキシカルボン酸の立体構造はアミノ酸のL型でもD型に対応するものでもよく、側鎖の選択には特に制限を設けないが、例えば自由に置換されていてもよいアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基、シクロアルキル基などの中から自由に選択される。置換基の数は１つに限定されず、２つ以上有していてもよい。例えば、S原子を有し、さらにアミノ基やハロゲン基などの官能基を有していてもよい。
【００５０】
本明細書では、「翻訳アミノ酸類縁体」又は「翻訳可能なアミノ酸類縁体」とは、「アミノ酸類縁体」のうち、翻訳させることのできるアミノ酸類縁体を意味する。具体的には、例えば、Ｌ型アミノ酸の主鎖アミノ基がヒドロキシル基に置き換わった化合物が挙げられる。Ｌ−lactic acid、α―ヒドロキシ酢酸、ＬもしくはＤ−phenyllactic acidなどが挙げられる。また、「ドラックライクなアミノ酸類縁体」とは「アミノ酸類縁体」のうちドラックライクなペプチド化合物の構成要素として機能するものであれば特に限定されない。この範囲は上述のドラックライクなアミノ酸の側鎖あるいはＮ置換部分の定義と同様である。具体的には、例えば、ＬもしくはＤ−lactic acid、もしくはその側鎖メチル基に様々なドラックライクな置換基（例えば、ハロゲン基、ヒドロキシル基、置換されてもよいアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アラルキル基、アリール基、ヘテロアリール基など）が付与された化合物、α―ヒドロキシ酢酸、ＬもしくはＤ−phenyllactic acid、もしくはその側鎖ベンジル基に様々なドラックライクな置換基（例えば、ハロゲン基、ヒドロキシル基、置換されてもよいアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アラルキル基、アリール基、ヘテロアリール基など）が付与された化合物などが挙げられる。また、ドラックライクなアミノ酸類縁体は、翻訳可能な必要は必ずしも無い。「翻訳アミノ酸類縁体」を翻訳後に化学修飾によって、ペプチド化合物がドラックライクとなるような場合には、当該アミノ酸類縁体も「ドラックライクなアミノ酸類縁体」に含まれる。そのようなアミノ酸類縁体としては、例えば、側鎖にＳＨ基が付与されたα―ヒドロキシカルボン酸や側鎖にアミノ基、あるいは保護されたアミン部位が付与されたα―ヒドロキシカルボン酸が挙げられる。例えば、ＳＨ基は、翻訳後修飾後に、脱硫反応によって除去することが可能であり、アミノ基は翻訳後修飾によりアミド等に変換させることができる。個別例として、Ｒ−２−hydroxy−３−sulfanylpropanoic acidなどが挙げられる。
【００５１】
本発明のN末端カルボン酸類縁体とはアミノ基とカルボキシル基とを同時に持ち、両者の間の原子数が３つ以上の化合物、アミノ基を持たない様々なカルボン酸誘導体や、２残基〜４残基から形成されるペプチド、主鎖アミノ基がカルボン酸とのアミド結合などで化学修飾されたアミノ酸でもよい。また、曲線部での環化に使用できるホウ酸やホウ酸エステル部位を有していてもよい。また、二重結合部位や三重結合部位を有するカルボン酸でもよく、ケトンやハライドを有するカルボン酸でもよい。なお、これらの化合物も規定した官能基以外の部分は、置換されてもよいアルキル基、アラルキル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基、アルケニル基、アルキニル基などの中から幅広く選択（自由な置換基）される。
【００５２】
本明細書では、「翻訳N末端カルボン酸類縁体」又は「翻訳可能なN末端カルボン酸類縁体」とは、「N末端カルボン酸類縁体」のうち、翻訳させることのできるN末端カルボン酸類縁体を意味する。具体的には、例えば、２重結合とカルボン酸がアルキル基で接続された化合物（ブタ−３−エン酸、ペンタ−４−エン酸など）、Ｎ末端がアセチル化などでアミド化されたＬ型アミノ酸（Ａｃ−Phe,Ａｃ−Ａｌａ，Ａｃ−Ｌｅｕなど）、ＯＨ基がアルキル化されたα―ヒドロキシカルボン酸誘導体やジペプチド、トリペプチドなどが挙げられる。また、「ドラックライクなN末端カルボン酸類縁体」とは「N末端カルボン酸類縁体」のうちドラックライクなペプチド化合物の構成要素として機能するものであれば特に限定されない。これらの置換基はドラックライクなアミノ酸の側鎖で定義した置換基と同一のものが含まれる。具体的には、例えば、２重結合とカルボン酸がアルキル基で接続された化合物（ブタ−３−エン酸、ペンタ−４−エン酸など）のうち、炭素原子からドラックライクな範囲で置換基が付与された化合物、Ｎ末端がアセチル化などでアミド化されたＬ型アミノ酸（Ａｃ−Phe,Ａｃ−Ａｌａ，Ａｃ−Ｌｅｕなど）のうち、アセチル基あるいは側鎖あるいはα位の水素原子がドラックライクな範囲で置換された化合物、ＯＨ基がアルキル化されたα―ヒドロキシカルボン酸誘導体のうち、ＯＨ基のアルキル基やヒドロキシカルボン酸の側鎖やα位の水素原子などがドラックライクな範囲で置換された化合物、ドラックライクな範囲で置換されたジペプチド、トリペプチドなどが挙げられる。また、ドラックライクなN末端カルボン酸類縁体は、翻訳可能な必要は必ずしも無い。「翻訳N末端カルボン酸類縁体」を翻訳後に化学修飾によって、ペプチド化合物がドラックライクとなるような場合には、当該N末端カルボン酸類縁体も「ドラックライクなN末端カルボン酸類縁体」に含まれる。そのようなN末端カルボン酸類縁体としては、例えば、Ｎ末端にアミノ基が残存したままのジペプチド、γ―アミノカルボン酸、δ―アミノカルボン酸など挙げられる。
【００５３】
ペプチド化合物の膜透過性
本発明のペプチド化合物が良好な膜透過性を有するためには、ペプチド化合物中に含まれる総アミノ酸数が13以下であることが好ましい。
それぞれのユニット（アミノ酸残基）の選択に特に制限はないが、翻訳後化学修飾が全て完了した形式の分子の形（主鎖構造）に考慮し直して、形成される分子のCLogP（コンピューターで計算した分配係数であって、Daylight Chemical Information Systems, Inc. 社のDaylight Version 4.9を用いて計算した）が６を超えるように選択することが好ましい。特に良好な膜透過性を確保するために、CLogPは８を超え、１５を超えないように選択することが好ましい。
【００５４】
膜透過性を確保するために、より好ましくはアミノ酸側鎖の選択としては、ドラックライクな置換基の中から選択される。例えば、置換されていてもよいアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アラルキル基、アリール基、ヘテロアリール基の中から、例えば置換基としてハロゲン基、水酸基（−ＯＨ）、アミド基（−ＣＯ-ＮＲＲ'あるいは−ＮＲ−ＣＯ−Ｒ'）、スルホン基（−ＳＯ２−Ｒ）、エーテル基（−ＯＲ）などが付与されたものがよい（Ｒ、Ｒ'は同様にこれらで置換されてもよいアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基の中から選択される）。アリール基、アラルキル基のアリール基部位としては、フェニル基の他、ピリジン基などの塩基性基、チアゾール基などの２つ以上のヘテロ原子含有基、イミダゾール基などの水素原子ドナー、インドール基などの縮合芳香環も許容される。
【００５５】
一方、膜透過性を獲得するために好ましくない極性官能基としては生体中（pH＝７付近）で極度にイオン化される官能基であるアルキルアミノ基やアルキルグアジニノ基などが挙げられ、これらの官能基が含まれないことが好ましい。
【００５６】
膜透過性を獲得する目的で、ペプチド化合物を構成するアミノ酸あるいはアミノ酸類縁体としてＮ−メチル化やプロリンのようなα位炭素原子との環化などのＮ−アルキル化されたものを用いてもよく、その数が１つのペプチド分子あたり２個以上存在することが好ましい。また、１つのペプチド分子あたり、Ｎ−アルキル化されていないアミド結合が、少なくとも１個は存在することが好ましい。望ましくは、１つのペプチド分子あたり、Ｎ−アルキル化されたものが３個以上存在し、Ｎ−アルキル化されていないものが３個以上存在することが好ましい。このＮ−アルキル化とは、ＮＨ以外の化学修飾を全て含み、従って、置換されてもよい（置換基の選択は、上の膜透過性を確保するためのアミノ酸側鎖の置換基と同様）アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基の中から選択されるものとする。また、Ｎ−アルキル化とはプロリンのように、Ｎ原子とα炭素との間で環構造を形成するものも含まれる。
【００５７】
ペプチド化合物のC末端部位はカルボン酸のままではなく、化学修飾されることがより好ましい。例えば、カルボン酸部位をピペリジンなどと反応させたピペリジンアミドなどの置換されてもよいアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基アミド化合物（−ＣＯ−ＮＲＲ'：のＲとＲ'の１つが水素原子で、他方が化学修飾されてもよく、ＲとＲ'の両方が化学修飾されていてもよく、ＲとＲ'が環を形成して、例えばピペリジンアミドのように化学修飾されていてもよい。また、ＲとＲ'がともに水素原子でもよい）への変換や、カルボン酸基をメチル基やトリフルオロメチル基などの置換されてもよいアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基などの様々な非イオン性官能基に変換させることが好ましい。置換基の選択は、上の膜透過性を確保するためのアミノ酸側鎖の置換基と同様である。また、ペプチド化合物を構成するアミノ酸は、翻訳合成された化合物を最適化することもできる。また、得られたペプチド化合物を構成するアミノ酸は、翻訳合成されるものに限定されるものではない。
【００５８】
ここで最適化とは、「翻訳アミノ酸」から翻訳合成された化合物中のそれぞれのアミノ酸の構造を変換させることにより、よりドラックライクなペプチド化合物となるように化学修飾する、より薬効標的に強い活性を有するペプチド化合物となるように化学修飾する、及び/又は、より毒性が回避されたペプチド化合物となるように化学修飾することを意味する。ここで、回避すべき、あるいは回避した方が好ましい毒性として、例えば、ｈＥＲＧ阻害（心臓への毒性）、ＡＭＥＳ試験（癌原性試験）、ＣＹＰ阻害（薬物間相互作用試験）、ＣＹＰ誘導、ＧＳＨ結合能測定試験（グルタチオンによるペプチドあるいはペプチド代謝物の共有結合形成試験）、などが挙げられる。これらの試験では、薬効本体のペプチド化合物そのものと、その代謝産物の両方が関与する場合が考えられ、特にＡＭＥＳ試験、ＣＹＰ誘導、ＧＳＨ結合能測定試験で陰性結果を確保するためには、共有結合を生成する可能性がある代謝産物を避けることが好ましい。このため、ディスプレイライブラリー中の全てのペプチド化合物に含まれる環化部位がこのような可能性のある官能基を形成しない、特に酸化反応に対してある程度の安定性を有する環化反応で環化されることが好ましい。例えば多くの低分子化合物で実施されている通り、フェニルアラニンが翻訳アミノ酸として同定された場合、フェニル基にアルキル置換、ハロゲン置換など様々な化学修飾が可能である。このような変換は、翻訳合成された化合物の3次元構造を大きく損なうことなく実施できる点で従来の天然ペプチドのN-メチル化や環化による化学修飾とは大きく異なる。なおかつ、天然ペプチドでは多くの場合、極度にイオン化されたアルギニンやリジン残基が活性に寄与することが多いため、これらを容易にドラックライクな官能基に変換させるのが困難であるのに対し、本技術を駆使すれば予めドラックライクな官能基のみで限定された官能基が薬効標的に対する活性を獲得し、ドラックライクな環化法で環化されているため、低分子化学で通常実施するような化学修飾が施され、低分子化学と同様な確度と成功率で臨床候補化合物を獲得することができる。一方、脂溶性の指標であるCLogP値は、最適化の過程で容易に調整することができる。また、通常低分子化合物の最適化でも実施するアルキル化やハロゲン化により、標的に対する結合活性を高めることができる。通常１０倍〜５０倍の活性向上が期待できる。これらの通常の変換は、同時にCLogP値を高めることもできる。例えばクロロ化にて約０．７、メチル化にて約０．５程度を高めることができる。極度にイオン化された官能基を有する場合、最適化の過程でCLogP値を高めても、優れた膜透過性を得るには不十分であるが、極度にイオン化された官能基を有しない場合、最適化の過程で膜透過に十分なCLogP値を得ることができる。従って、例えば平均のCLogP値が６付近のディスプレイライブラリーから、CLogP値が５のヒット化合物が得られた場合、更にCLogP値を高めて、膜透過に最適な範囲の８〜１５の範囲へと最適化することは十分可能であると判断できる
【００５９】
本発明のペプチド化合物の膜透過性の確認は、公知の方法、例えば、ラット腸管法、培養細胞（Caco-2, MDCK, HT-29, LLC-PK1など）単層膜法、Immobilized Artificial Membrane chromatography（固定化人工膜クロマトグラフィー）法、分配係数を用いる方法、リボソーム膜法、PAMPA(Parallel Artificial Membrane Permeation Assay)法等を用いて確認することができる。具体的には、例えばPAMPA法を用いる場合、Holger  Fischerらの文献（非特許文献：Ｈ．Ｆｉｓｃｈｅｒ et. al.Permeation of permanently positive charged molecules through artificial membranes-influence of physic-chemical properties. Eur J. Pharm. Sci. 2007, 31, 32-42）の記載に従って確認することができる。より具体的には、実施例19-2に記載の方法に従って確認することができる。
【００６０】
経口医薬品として膜透過性を有するヒドロクロロジアジド、フロセミド及びメトプロロールの膜透過性をPAMPA法で測定した時のiPAMPA Pe値はそれぞれ0.6Ｘ10-6、1.5Ｘ10-6及び2.9Ｘ10-5である。本発明のペプチド化合物の膜透過性は、例えばPAMPA法で測定したときのiPAMPA Peの値が、通常1.0 x 10-6以上である場合に医薬品として使用可能な膜透過性を得ることができたと考えることが可能であり、1.0x 10-6以上であることが好ましく、1.0Ｘ10-5以上であることがより好ましく、1.5Ｘ10-5以上であることが特により好ましく、2.0Ｘ10-5以上であることが更により好ましい。
【００６１】
・ペプチド化合物の代謝安定性
本発明のペプチド化合物が良好な代謝安定性を有するためには、ペプチド化合物中に含まれる総アミノ酸数が９以上であることが好ましく、11以上であることがより好ましい。総アミノ酸数が９以上のペプチド化合物であれば、上述の膜透過性を有するための条件は、当該ペプチド化合物の代謝安定性に影響しない。
【００６２】
本発明のペプチド化合物の代謝安定性の確認は、公知の方法、例えば、肝細胞、小腸細胞、肝ミクロソーム、小腸ミクロソーム、肝Ｓ９等を用いて確認することができる。具体的には、例えば、肝ミクロソーム中のペプチド化合物の安定性をLL von Moltke らの文献（ Midazolam hydroxylation by human liver microsomes in vitro: inhibition by fluoxetine, norfluoxetine, and by azole antifungal agents. J Clin Pharmacol, 1996, 36(9), 783-791）の記載に従って測定することで確認することができる。より具体的には、実施例18-2に記載の方法に従って確認することができる。
【００６３】
代謝安定性は、例えば肝ミクロソーム中の安定性を上述の方法に従って測定した時の、肝固有クリアランス(CLｈ int(μL/min/mg protein))の値が、150以下である場合に経口剤の医薬品として使用可能な代謝安定性を得ることができたと考えることが可能であり、好ましくは100以下である。ＣＹＰ３Ａ４により代謝される薬物の場合、ヒトにおける小腸代謝を回避するためには７８以下（非特許文献：M. Kato et al. The intestinal first-pass metabolism of substances of CYP3A4 and P-glycoprotein-quantitative analysis based on information from the literature. Drug Metab. Pharmacokinet. 2003, 18(6), 365-372.）であることが好ましく、ヒトにおいて約３０％以上のバイオアベイラビリティを示すためには３５以下（ＦａＦｇ＝１、タンパク結合率０％を仮定）であることが、より好ましい。
【００６４】
スキームＡ
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【００６５】
環状部を有するペプチド化合物の製造方法
本発明の環状部を有するペプチド化合物は、以下に記載の方法を利用して製造することが可能である。
例えば、以下の製造方法を含む製造方法を挙げることができる。
１）アミノ酸残基及び／又はアミノ酸類縁体残基、もしくは、アミノ酸残基及び／又はアミノ酸類縁体残基並びにN末端カルボン酸類縁体により構成される非環状のペプチド化合物を、該ペプチド化合物をコードする核酸から翻訳して合成する工程であって、
該非環状のペプチド化合物は、C末端側に側鎖の１つに反応点を有するアミノ酸残基又はアミノ酸類縁体残基、及び、N末端側にもう1つの反応点を有するアミノ酸残基、アミノ酸類縁体残基又はN末端カルボン酸類縁体を含む、工程；
２）N末端側のアミノ酸残基、アミノ酸類縁体残基又はN末端カルボン酸類縁体の反応点と、C末端側の側鎖に有するアミノ酸残基又はアミノ酸類縁体残基の反応点とを結合させ、アミド結合又は炭素-炭素結合を形成させる工程
を含む、前記方法。
本発明の翻訳合成には、公知の方法を利用することができる。
【００６６】
翻訳可能なアミノ酸、翻訳可能なアミノ酸類縁体又は翻訳可能なN末端カルボン酸類縁体のN末端導入
本来は、一般的に翻訳開始アミノ酸としてメチオニンをＮ末端アミノ酸として翻訳されるが、他の所望のアミノ酸をアミノアシル化した翻訳開始ｔＲＮＡを用いて翻訳させることによってＮ末端を所望のアミノ酸として翻訳させる方法を使用することもできる。非天然アミノ酸のN末端導入ではアミノ酸の許容度が伸長時よりも高く、天然型アミノ酸と大きく構造の異なるアミノ酸、アミノ酸類縁体を利用することが知られている（非特許文献：J Am Chem Soc. 2009 Apr 15;131(14):5040-1.Translation initiation with initiator tRNA charged with exotic peptides.Goto Y, Suga H.）。例えば、本発明において、メチオニン以外の翻訳可能なアミノ酸、翻訳可能なアミノ酸類縁体又は翻訳可能なN末端カルボン酸誘導体をN末端に導入する方法としては、以下の方法がある。翻訳開始ｔＲＮＡとして、三角ユニットをアシル化したｔＲＮＡをメチオニン、フォルミルドナーもしくはメチオニルトランスフェラーゼを抜いた翻訳系に添加し、翻訳開始コドン（例えばＡＴＧ）に三角ユニットをコードさせ翻訳させることによって末端を三角ユニットとする環化前のペプチド化合物又はペプチド化合物ライブラリーを構築する。アンチコドンがＣＡＵでない翻訳開始ｔＲＮＡと当該アンチコドンに対応するコドンの様々な組み合わせを翻訳開始ｔＲＮＡ及び開始コドンの組み合わせとして利用するとＮ末端に多様性をもたせることが可能である。つまり、アンチコドンの異なる複数種類の翻訳開始ｔＲＮＡに所望のアミノ酸、アミノ酸類縁体又はN末端カルボン酸類縁体をそれぞれアミノアシル化し、これに対応するコドンを開始コドンとしたｍＲＮＡ又はｍＲＮＡライブラリーを翻訳させることによってＮ末端残基が一種類に限定されない環化前のペプチド化合物又はペプチド化合物のライブラリーを作製することができる。具体的には例えば、Mayer C,et al. Anticodon sequence mutants of Escherichia coli initiator tRNA: effects of overproduction of aminoacyl-tRNA synthetases, methionyl-tRNA formyltransferase, and initiation factor 2 on activity in initiation.Biochemistry. 2003, 42, 4787-99.（CAU以外のanticodonを持つ開始tRNAの変異大腸菌によるf-Met以外のアミノ酸からの翻訳開始と同codonを途中に含む蛋白の発現。）に記載の方法を用いて環化前のペプチド化合物又はペプチド化合物ライブラリーを作製することができる。
【００６７】
また、N末端側のアミノ酸残基、アミノ酸類縁体残基又はN末端カルボン酸類縁体の反応点と、C末端側の側鎖に有するアミノ酸残基又はアミノ酸類縁体残基の反応点とを結合させる方法としては、例えば、Ｎ末端側の側鎖にアミノ基と反応補助基を有する、アミノ酸残基、アミノ酸類縁体残基又はN末端カルボン酸類縁体と、活性エステル基を側鎖に有するアミノ酸残基又はアミノ酸類縁体残基をアミド結合させて環状化合物を得る方法、N末端アミノ酸残基、アミノ酸類縁体残基又はN末端カルボン酸類縁体にアミノ基を有し、これと活性エステル基を側鎖に有するアミノ酸残基又はアミノ酸残基をアミド結合させて環状化合物を得る方法、N末端のアミノ酸残基、N末端のアミノ酸類縁体残基又はN末端カルボン酸類縁体の反応点と、側鎖に１つの反応点を有するアミノ酸残基又はアミノ酸類縁体の反応点とを炭素‐炭素結合させる方法などが挙げられる。また、上記の例に限定されず、例えば、N末端側のアミノ酸残基、N末端側のアミノ酸類縁体又はN末端カルボン酸側に活性エステル基を有し、C末端側の側鎖にアミノ基（反応補助基を有してもよい）をアミド結合させるなど、上記と逆の官能基配置にしてもよい。
【００６８】
以下にアミド環化を利用する場合を例にした反応設計を述べる。三角ユニットの反応させたいアミノ基と反応させたくない塩基性官能基との反応選択性を獲得するためには反応させたいアミンの反応性をその他の官能基に対して向上させる必要がある場合があり得る。通常アミンより活性化させる手法として、例えば、アミン近傍に反応補助基を導入することが可能である。反応補助基としてはＲＮＡが反応しない程度にアミンを活性化できるものであれば特に限定されないが、例えば末端アミンからメルカプトエチル基やメルカプトプロピル基を導入することも可能であり、また、システインのように、アミンのα位からチオール部位を位置させることも可能である（スキームＣ参照）。これらのチオール基は翻訳導入の過程では、保護されていても、保護されていなくてもよいが、反応時もしくは事前に必要に応じて脱保護反応によりチオール基を生成させる。このように活性化されたアミンとカルボン酸活性エステルとの反応により望みの位置でのアミド環化されたペプチドが得られる。得られた環状ペプチドのＳＨ基をＴＣＥＰ（トリス（２−カルボキシルエチル）ホスフィン）とＶＡ−０４４（２，２'−アゾビスー２−（２−イミダゾリン−２−イル）プロパン）などの試薬を加えるＲＮＡが反応しない温和な反応条件で脱硫させることができる。
【００６９】
翻訳によりディスプレイライブラリーを実施する場合、翻訳導入させる交差ユニットの活性エステルとしてはチオエステルが好ましい。反応補助基にＳＨ基を用いる場合、例えば次のような組合せで行われる。ＳＨ基を無保護の状態で翻訳合成させる場合には、交差ユニットであるチオエステルとしてアスパラギン酸誘導体を用いることが好ましい。この場合、全ての黒丸ユニットと四角ユニットは翻訳アミノ酸や翻訳アミノ酸類縁体の中から任意に選択され得る。一方、ＳＨ基に保護基を有する状態で翻訳合成させる場合には、アスパラギン酸チオエステルのＣ末端側となりの四角ユニットはＮ−アルキル化されたアミノ酸（例えばプロリンや、Ｎ−メチル  アラニンなど）の中から選択されることが好ましい。
【００７０】
スキームＣ
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【００７１】
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【００７２】
一般式として、三角ユニットとしてのアミン近傍に反応補助基を有するアミノ酸、N末端カルボン酸類縁体、例えばＮ末端アミノ酸の例として、化合物Ｎ−１あるいはＮ−２のように書くことができる。これら化合物Ｎ−１およびＮ−２の置換基は、好ましくは、これらのＲで表わされる置換基のうち、保護基（Ｒ１、Ｒ２３あるいはトリチル基など）以外で使用される置換基は上述で定義したドラックライクなアミノ酸の側鎖の定義と同様である。また、それらが導入された結果得られた化合物が翻訳合成され得るものがより好ましいが、その誘導体そのものが翻訳合成されなくても、その類縁体が翻訳合成されるものも含まれる（後述の段落（たとえば３つ後ろの段落）を参照）。
【００７３】
Ｒ１は水素原子、もしくはＳ−Ｒ２３基、あるいはＣ（Ｐｈｅ）３基（トリチル基）などで表わされるＳＨ基の保護基の中から選択される。Ｒ２３はメチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ―ブチル基などのアルキル基、フェニル基、ｐ−トリフルオロメチルフェニル基、ｐ−フルオロフェニル基のようなアリール基、ベンジル基、フェネチル基などのアラルキル基、ヘテロアリール基、アルケニル基、アルキニル基などから選択される。これらの基は、結果として得られる化合物Ｎ−１あるいはＮ−２が翻訳合成可能となる置換基の中から選択される。例えばジメチルアミノ基によってＲ２３のエチル基が置換された、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルメルカプト基などでもよい。Ｒ１が保護基を有している場合（Ｈ原子以外の場合）、選択される保護基は、翻訳合成が可能な保護基の中から選択され、かつ翻訳合成液中で脱保護され、環化させる前に水素原子となるものであれば、特に限定されず選択することができる。Ｓ−Ｒ２３基のような保護基は翻訳合成液中でゆっくりと脱保護されるため、積極的に脱保護条件を別途定める必要なく脱保護させることができる。必要に応じて本明細書記載の様々な反応条件にて脱保護剤を添加させることができる。（ＳＨ基の保護基記載。）
【００７４】
Ｒ２、Ｒ３はドラックライクなアミノ酸の側鎖の定義と同様に定義される。たとえば、Ｒ２、Ｒ３は、好ましくは、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基、もしくはシクロアルキル基を示し、またはＲ２とＲ３が環を形成した置換基、またはＲ２もしくはＲ３がＲ４と環を形成した置換基を示す。さらに好ましくは水素原子、あるいはＣ１−Ｃ４アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン基などで置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基などから選択される。なお、Ｒ３基の立体はＬ型アミノ酸、Ｄ型アミノ酸に対応するもの両方が許容される。好ましくはＲ３基の立体は、Ｒ３基が水素原子と仮定した場合のＬ型アミノ酸に対応するものがよい。  
【００７５】
Ｒ４は、Ｓ（硫黄）原子とアミノ酸部位を連結するユニットである。以下その代表的構造を示す。両ユニットを置換されていてもよいメチレン基（部分構造Ｎ−３、Ｃ１ユニット）、置換されてもよいエチレン基（部分構造Ｎ−４、Ｃ２ユニット）、置換されてもよいプロピレン基（部分構造Ｎ−５、Ｃ３ユニット）などのＣ１〜Ｃ６ユニットで連結させることができる。置換されていてもよいメチレン基、エチレン基、プロピレン基における置換基の例としては、たとえば、Ｒ１３がメチル化された（Ｒ１４＝Ｈ）化合物Ｎ−１や、Ｒ１３＝Ｒ１４＝Ｍｅのようにジメチル化された化合物Ｎ−１などが挙げられる。これらのうちで、その誘導体のどれかが翻訳合成される場合、その他の誘導体は、仮に翻訳合成されなくても全てこの定義に含まれる。例えば、Ｒ１３＝Ｒ１４＝Ｈが翻訳合成される場合には、Ｒ１３＝Ｒ１４＝Ｍｅのような誘導体が、仮に翻訳合成されない場合でも、これらの置換基はドラックライクアミノ酸側鎖の定義に含まれるため三角ユニットとして含まれる。Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２らも、Ｒ４と同様の定義であるが、例えば、水素原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子などで置換されてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基から選択される。これらの間で環化構造となっていてもよい。特に好ましくは、水素原子、メチル基から選択される。また芳香族化合物のアリール炭素から直接連結させることもできる（部分構造Ｎ−６）。またアラルキル構造で連結させることもできる（部分構造Ｎ−７、Ｎ−８）。部分構造N-7では、２価のうち、どちらが窒素原子側であっても、硫黄原子側であってもよい。下スキームでは、連結位置をオルトに限定したが、オルトに限定されずメタ、パラなども可能である。アリール基としてフェニル基で示したが、フェニル基はハロゲン基やアルコキシ基やトリフルオロメチル基などの置換基により置換されていてもよく、またフェニル基以外のアリール基（すなわち、ヘテロアリール基を含む様々な芳香環）を用いてもよい。
【００７６】
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【００７７】
Ｒ１１、Ｒ１２もＲ４と同様な部分構造から選択される。例えば部分構造Ｎ−３、Ｎ−４、Ｎ−５、Ｎ−６、Ｎ−７、Ｎ−８の中から選択することができる。R12はC0ユニット（連結部位は直接結合している場合）も含むことができる。
【００７８】
化合物構造Ｎ−１および化合物構造Ｎ−２の好ましい構造式を、化合物構造Ｎ−９、Ｎ−１０、Ｎ−１１、Ｎ−１２に示す。化合物Ｎ−９では、化合物Ｎ−１のＲ１２部位がＣ０ユニットで連結部位が直接連結している。化合物Ｎ−１０では、化合物Ｎ−２のＲ１１部位がＣ１ユニット（部分構造Ｎ−３に対応）で連結している。化合物Ｎ−１１では、化合物Ｎ−２のＲ１１部位がＣ２ユニット（部分構造Ｎ−４に対応）で連結している。化合物Ｎ−１２では、化合物Ｎ−２のＲ１１部位がＣ３ユニット（部分結合Ｎ−５に対応）で連結している。
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Ｒ５〜Ｒ１０は、前記Ｒ１３〜Ｒ１８の定義と同様である。  
【００７９】
さらに、これらの望ましい構造式を以下化合物Ｎ−１３、Ｎ−１４、Ｎ−１５、Ｎ−１６、Ｎ−１７、Ｎ−１８、Ｎ−１９、Ｎ−２０に示す。化合物Ｎ−１３では、化合物Ｎ−９のＲ４部位がＣ１ユニット（部分構造Ｎ−３に対応）で連結されている。化合物Ｎ−１４では、化合物Ｎ―１０のＲ４部位がＣ２ユニット（部分構造Ｎ−４に対応）で連結されている。化合物Ｎ−１５では、化合物Ｎ−１１のＲ４部位がＣ２ユニット（部分構造Ｎ−４に対応）で連結されている。化合物Ｎ−１６では、化合物Ｎ−１２のＲ４部位がＣ２ユニット（部分構造Ｎ−４に対応）で連結されている。化合物Ｎ−１７では、化合物Ｎ−９のＲ４部位がＣ２ユニット（部分構造Ｎ−４）で連結されている。化合物Ｎ−１８では、化合物Ｎ−１０のＲ４部位がＣ３ユニット（部分構造Ｎ−５）で連結されている。化合物Ｎ−１９では、化合物Ｎ−１１のＲ４部位がＣ３ユニット（部分構造Ｎ−５）で連結されている。化合物Ｎ−２０では、化合物Ｎ−１２のＲ４部位が、Ｃ３ユニット（部分構造Ｎ−５）で連結されている。
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【００８０】
ここまで一般式化合物Ｎ−１および化合物Ｎ−２で表わせる化学構造について述べたが、反応補助基ＳＨを含む三角ユニットの定義としては、これらに限定されない。すなわち、交差ユニットと反応させるユニットであるアミノ基と反応補助基を有しており、翻訳合成可能な構造の中から任意の構造から選択される。アミノ基は主鎖由来でも側鎖由来でもよい。三角ユニットはＮ末端に存在させる必要は必ずしもなく、三角ユニットよりＮ末端側に四角ユニット（直鎖部）が存在していてもよい。ＳＨ基とアミノ基の位置関係がβ（２つの官能基の間に連結原子２つ）、γ（連結原子３つ）など連結原子２〜６までの範囲に存在する化学構造が好ましい。より好ましくは、ＳＨ基とアミノ基の位置関係がβあるいはγであることが好ましい。また、三角ユニットに活性エステル官能基を有するユニットが配置されても交差ユニット側にアミンを含むユニットが配置されていてもよい。
【００８１】
活性エステル基を側鎖に有するアミノ酸残基の一般式として化合物Ｃ−１のように記すことができる。好ましくは、これらの活性エステル部位を除いた置換基は上述で定義したドラックライクなアミノ酸の側鎖の定義と同様である。その誘導体そのものが翻訳合成されなくても、その類縁体が翻訳合成されるものも含まれる。本願では活性エステルとはアミノ基部位と直接あるいは反応補助基を介して反応させることが可能なカルボン酸誘導体を意味し、そのような性質を有する活性エステルあるいは活性チオエステルであれば特に制限されないものとする。Ｒ２５は水素原子あるいは活性エステル基の中から選択されるものである。活性エステルは、例えば広く一般に使用されているように、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＯＮＳｕ）基、ＯＡｔ基、ＯＢｔ基などや、メチルチオエステルやアリールチオエステル、アラルキルチオエステルなどに代表される。これらの活性エステル部位には通常広く利用されている化合物置換基（たとえば、置換基としては、反応性を高める目的で使用されることが多いハロゲン基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、ニトリル基などの電子吸引基や、反応をより低めて反応選択性を高める目的で使用されることが多いメトキシ基などのアルコキシ基、メチル基などのアルキル基のような電子供与基、ｔ−ブチル基やイソプロピル基に代表されるかさ高い置換基、水中での実施を受けて、水との親和性を考慮した、スルホン酸基や、ジメチルアミノ基のようなジ置換アミノ基などが挙げられ、逆に親脂性との親和性を考慮した長鎖アルキル基などの高脂溶性基などが挙げられる。）が付与された誘導体であっても、同様の反応性を示すものは全て含まれる。
【００８２】
Ｒ２およびＲ３は上記アミン部位で定義したとおりである。
【００８３】
Ｒ２６はＲ４の定義と同様であり、以下その代表的構造を示す。両ユニットをメチレン基（部分構造Ｎ−３）、エチレン基（部分構造Ｎ−４）、プロピレン基（部分構造Ｎ−５）などのＣ１〜Ｃ６ユニットで連結させることができる。Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２では、好ましくは、これら置換基は上述で定義したドラックライクなアミノ酸の側鎖の定義と同様である。その誘導体そのものが翻訳合成されなくても、その類縁体が翻訳合成されるものも含まれる。例えば、水素原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、ハロゲン原子などで置換されてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基から選択される。これらの間で環化構造となっていてもよい。より好ましくは、メチレン基（C１ユニット、部分構造N−３）の他、C４ユニット、C５ユニットC−６ユニットから選択される。さらに好ましくは、C1ユニット（部分構造N-3）が選択される。また芳香族化合物のアリール炭素から直接連結させることもできる（部分構造Ｎ−６）。またアラルキル構造で連結させることもできる（部分構造Ｎ−７、Ｎ−８）。下スキームでは、連結位置をオルトに限定したが、オルトに限定されずメタ、パラなども可能である。アリール基としてフェニル基で示したが、フェニル基はハロゲン基やアルコキシ基などの置換基により置換されていてもよく、またフェニル基以外のアリール基を用いてもよい。
【００８４】
化合物Ｃ−１の中で、好ましい構造を化合物Ｃ−２に示した。Ｒ２７は水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいヘテロアリール基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアルキル基が付与されていてもよいアラルキル基の中から選択される。これら置換基としては、その置換基が選択された結果得られる化合物Ｃ−２が翻訳合成され得るものであれば、特に限定されない。たとえば、置換基としては、反応性を高める目的で使用されることが多いハロゲン基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、ニトリル基などの電子吸引基や、反応をより低めて反応選択性を高める目的で使用されることが多いメトキシ基などのアルコキシ基、メチル基などのアルキル基のような電子供与基、ｔ−ブチル基やイソプロピル基に代表される、かさ高い置換基、水中での実施を受けて、水との親和性を考慮した、スルホン酸基や、ジメチルアミノ基のようなジ置換アミノ基、逆に親脂性を考慮した長鎖アルキル基などの高脂溶性基などから選択される。好ましくは、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアラルキル基から選択される。さらに好ましくは、アルキル基、アリール部位が置換されていてもよいアラルキル基から選択される。
Ｒ３はドラックライクなアミノ酸の側鎖の定義と同様に定義されるが、例えばＣ１−Ｃ４アルキル基、ハロゲンなどで置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基から選択されるが、特に水素原子が好ましい。なお、Ｒ３基の立体はR3基が水素原子と仮定した場合のL型、Ｄ型アミノ酸に対応するもの両方が許容されるが、L型アミノ酸に対応するものが好ましい。
【００８５】
さらに好ましい構造を化合物Ｃ−３に示した。Ｒ２８およびＲ２９はそれぞれ、ドラックライクなアミノ酸の側鎖の定義と同様に定義されるが、例えば水素原子、置換されてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、置換されてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニル基、置換されてもよいＣ２〜Ｃ６アルキニル基、、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいヘテロアリール基、置換されてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基が付与されていてもよいアラルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基の中から選択される。これら置換基としては、たとえば、モノメチル化（Ｒ２８＝Ｍｅ、Ｒ２９＝Ｈ）やジメチル化（Ｒ２８＝Ｒ２９＝Ｍｅ）、モノトリフルオロメチル化（Ｒ２８＝ＣＦ３、Ｒ２９＝Ｈ）などが挙げられる。
【００８６】
Ｒ３は水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、ハロゲンなどで置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基などから選択されるが、特に水素原子が好ましい。なお、Ｒ３基の立体はR3基が水素原子と仮定した場合のL型、Ｄ型アミノ酸に対応するもの両方が許容されるが、L型アミノ酸に対応するものが好ましい。
化合物C-1、化合物C-2、化合物C-3と同様に、化合物COH-1、化合物COH−２、化合物COH−３から選択することもできる。
【００８７】
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【００８８】
化合物Ｃ−２あるいは化合物Ｃ−３を用いた場合、化合物Ｎ−１あるいは化合物Ｎ−２との反応は温和で選択的に進行させることができる。翻訳液中（例えば、３７℃、ｐＨは７．３付近）でもスムースに反応を進行させることができる。反応補助基の除去もＲＮＡが安定な反応条件で容易に進行させることができる。
【００８９】
N末端側（三角ユニット）に活性エステルが配置された場合、C末端側（交差ユニット）には反応補助基を有するアミンユニットが配置されてもよい。この場合には、交差ユニットの側鎖にアミノ基とチオール基が配置される。翻訳段階ではこれらは保護されていてもよいが、反応直前には脱保護されている。アミノ基とチオール基は近傍に存在すれば特に限定されないが、両者の関係がβ位あるいはγ位であることが好ましい。
【００９０】
すなわち、三角ユニットの側鎖にチオエステルなどの活性エステルを有し、もう一方（交差ユニット）に側鎖のアミノ基（近傍にチオールなどの反応補助基を有する）とのアミド縮合反応によりドラックライク環化させる手法も全て本願に含まれ、どちらの官能基が三角ユニットもしくは交差ユニットに配置されていてもよい。
【００９１】
以下、反応補助基を有するアミン部位として、化合物Ｎ−１および化合物Ｎ−２とは異なる構造の具体例を示した。いずれもアミノ基、チオール基は必要に応じて保護されていてもよい。保護基および脱保護反応条件の選択は、本明細書記載の方法を利用することができる。化合物Ｎａ−１０では図に記載のとおり、アミノ基とチオール基の間に炭素原子が２つ配置させた構造を選択することができる。化合物Ｎａ−１１では図に記載のとおり、アミノ基とチオール基の間に炭素原子が３つ配置させた構造を選択することができる。Ｒａ２０〜Ｒａ２５のどれかにＮａ−７基、Ｎａ−８基あるいはＮａ−９基が置換基として配置される。またＲａ７の定義は既に記載のとおりであるが、化合物Ｎａ−１０あるいは化合物Ｎａ−１１の場合に限り、Ｒａ７にもＮａ−７基、Ｎａ−８基、Ｎａ−９基を選択することができる。Ｎａ−７基、Ｎａ−８基、Ｎａ−９基は、Ra−７もしくはRa２０〜Ra２５の中のどこか１か所のみに限定されて選択される。Na−７基あるいはNa-８基、Na-９基が選択された置換基以外のＲａ２０〜Ｒａ２５には、水素原子の他、ドラックライクな官能基で置換されてもよいアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基などがから選択される。好ましくは水素原子、アルキル基から選択される。
【００９２】
三角ユニット（N末端側）にチオエステル基などの活性エステルを有するユニットが選択される場合、それらは例えば化合物C-1、化合物C-2、化合物C-3の他、化合物Ca−１、化合物COH−１、化合物COH−２、化合物COH-3から選択することができる。化合物C-1などは、環化した後に主鎖アミノ基が保持されてしまうのに対し、化合物Ca−１、化合物COH−１、化合物COH−２、化合物COH-3にはアミノ基が存在しないため、よりドラックライクとなるためより好ましい。この場合には、交差ユニットとして化合物Na−１０（Na−７基あるいはNa−８基）や化合物Na−１１（Na−７基あるいはNa−８基）などから選択される。これらの化合物は保護された状態で翻訳されてもよい。翻訳されうる保護基、およびRNAに安定な反応条件での脱保護条件は本明細書に記載された方法を用いることができる。より好ましくは、より代謝安定性が高いことから化合物Na−７基を利用することが、Na−８基を利用することより好ましい。
【００９３】
また、交差ユニット（C末端側）に活性エステル基を有する化合物C-1、化合物C-2、化合物C-3、あるいは化合物COH−１、化合物COH−２、化合物COH-3などが選択された場合、三角ユニット（N末端側）には既に述べた化合物N−１や化合物N−２の他にも、化合物Na−１０および化合物Na−１１から選択することができる。三角ユニットをN末端とする場合には、化合物N−１、化合物N-2の他にも化合物Na−１０（Na-８基、およびNa−９基）あるいはNa−１１（Na-８基、およびNa−９基）を選択することが好ましい。Na−７基を利用すると、主鎖アミンが保持され、ドラックライクネスが低下するためである。一方で、三角ユニットをN末端としない場合には、化合物Na−１０（Na−７基およびNa−８基）および化合物Na-11（Na−７基およびNa−８基）を用いることができる。この場合にはN末端にはアミノ酸誘導体もしくはN末端カルボン酸誘導体を用いることがより好ましい。N末端に主鎖アミノ基を保持させないためである。
【００９４】
また、化合物Na−１０および化合物Na−１１に付与されるものはNa−７基、Na−８基、Na−９基に限定されない。例えば、Na−７基はαアミノ酸骨格由来であるが、これがβアミノ酸骨格であってもよい。
【００９５】
2020109120.tif 000012
【００９６】
通常アミンより活性化させる手法としては、前述の反応補助基としてSH基を含有するものに限定されない。通常アミンより活性化させる手法として、アミンに直接ヘテロ原子を導入してアミンの反応性を向上させることも可能である。例えばヒドロキシアミン（化合物F−１、化合物F−４、化合物F−５、化合物F−７）やアルコキシアミン（化合物F−２、化合物F−１４、化合物F−１５、化合物F-16）、アジド（化合物F−３、化合物F−９、化合物F−１０、化合物F―１１）などが挙げられる。このように、アミノ基に直接あるいはリンカーを伴って近傍に反応補助基となり得るヘテロ原子を導入させることにより、アミノ基を活性化させる手法は全て本願に含まれる。ヒドロキシアミンとの反応では、活性エステル部としては化合物F−７や化合物F-8などが選択される。アルコキシアミンとの反応では、化合物F−１７や化合物F−１８などが選択される。アジドとの反応では、化合物F−１２や化合物F-13などが選択される。
【００９７】
Ｒ１０１、Ｒ１０２、Ｒ１０３、Ｒ１０４、Ｒ１０５、Ｒ１０６、Ｒ１０７は通常使用されるアミノ酸側鎖であり、天然型アミノ酸に限定されない置換基である。すなわち、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいヘテロアリール基、置換されてもよいアラルキル基から選択される。
Ｒ１０１、Ｒ１０２のうち１つが水素原子、Ｒ１０３、Ｒ１０４のうち１つが水素原子、Ｒ１０６、Ｒ１０７のうち１つが水素原子であることがより好ましい。また水素原子の配置はこれらがＬ型アミノ酸と同じ立体配置になるように配置されることが好ましい。
【００９８】
R１０５は置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアラルキル基の中から選択される。
【００９９】
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【０１００】
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【０１０１】
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【０１０２】
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【０１０３】
上記のような活性化アミンを選択した場合に対応する交差ユニット候補となる活性エステルとの組み合わせとして、例えばチオエステルとチオールを近傍に有するアミン、αケトエステルとアジドなどの組み合わせが考えられる。
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【０１０４】
initiation read through（イニシエーション  リード  スルー：開始コドンの読み飛ばし）を利用することによって、上記のメチオニン以外のアミノ酸、アミノ酸類縁体又はN末端カルボン酸類縁体のN末端導入による末端が多様なペプチド化合物又はペプチド化合物ライブラリーの合成法での複数種類アミノアシル翻訳開始ｔＲＮＡの用意の必要がない方法がある。initiation read throughとは、一般的にはタンパクやペプチドはAUCコドンとしてコードされる翻訳開始アミノ酸であるメチオニンから翻訳されるが、無細胞翻訳系において翻訳開始メチオニルtRNAが含まれない場合や翻訳効率の低い非天然アミノ酸が翻訳開始tRNAに付加されたものからの翻訳を開始させようとした際に2番目以降のコドンにコードされるアミノ酸からの翻訳産物が生じる現象を意味する。
【０１０５】
Initiation read throughを利用する方法としては、ペプチドをコードするｍＲＮＡの開始コドンの次の２番目のコドンに三角ユニットをコードさせ、メチオニンもしくは翻訳開始メチオニンｔＲＮＡを含まない翻訳系にて翻訳させることによってＮ末端を三角ユニットとするペプチド又はペプチドライブラリーを作成する方法が使用できる。別報として、酵素、例えば、peptide deformylase（ペプチド  デフォルミラーゼ）とMethionine aminopeptidase（メチオニン  アミノペプチダーゼ）を作用させることによってペプチドのN末端のメチオニンを削り取る方法が知られている（非特許文献：Meinnel, T., et al. Biochimie (1993) 75, 1061-1075, Methionine as translation start signal: A review of the enzymes of the pathway in Escherichia coli.）。翻訳開始メチオニンから始まるペプチドのライブラリーを用意し、これにMethionine aminopeptidaseを作用させることによってN末端のメチオニンを除去し、N末端がランダムなライブラリーを調製することも出来る。また、翻訳開始メチオニンなどに続く2番目のアミノ酸を利用して環化した後にアミノペプチダーゼ処理することでメチオニンなどのＮ末端アミノ酸を除去できることを示した。これらによりメチオニン残基はスキームAのユニットには含まれず（ユニット数は全ての翻訳後修飾が終了した化学構造で判断することは既に定義済である）、三角ユニットに対応するアミノ酸残基は２番目にコードされたアミノ酸となる結果、複数のコドンに三角ユニットをコードさせられるため自由度を２種類以上に拡大させ可変箇所が一つ増えることになる。三角ユニットとして２種類以上のアミノ酸又はアミノ酸類縁体を利用することが可能となるため、本発明のペプチド化合物またはペプチド化合物ライブラリーを作製する際に、より多様性の増大したペプチド化合物またはペプチド化合物ライブラリーを作製することが可能となる。最大ではランダム領域と同数のアミノ酸又はアミノ酸類縁体を使用することが可能となり、ランダム領域と同数の自由度にまで拡大させることも可能となった。ここでランダム領域とは、本発明のペプチド化合物において、自由にアミノ酸又はアミノ酸類縁体を選択することができる領域を意味し、本法以外ではスキームAの交差ユニットおよび三角ユニット以外の領域（すなわち黒丸ユニットと四角ユニット）を指すが、本法では三角ユニットもランダム領域となる。三角ユニットの持つ交差ユニットとの反応性を維持したまま、黒丸ユニットや四角ユニットのもつ構造多様性を確保できる。すなわち、本方法を用いれば、翻訳後環化のためにはディスプレイライブラリー中で、従来２つのアミノ酸（三角ユニットと交差ユニットに相当）を固定する必要があったのに対し、固定を１つのアミノ酸（交差ユニット）に減少させることができる。例えば、ランダム領域に選択されるアミノ酸およびアミノ酸類縁体のほとんどは主鎖アミノ基を有しているため、これを三角ユニットにも適用させるとＮ末端にはアミノ基を有するランダムアミノ酸配列が配置される。この中で共通に存在する主鎖アミノ基との選択的アミド結合形成によりアミド環化を行うことが可能となる。例えば、リジンやアルギニンなどの塩基性アミノ酸を導入しないディスプレイライブラリーを構築する場合に特に有用である。我々の検討結果から、ド��ックライクネスを有する残基数は１３残基以下であることから、固定すべきユニットの数が２から１へ減少することは、ランダム領域のユニット数は１１から１２へ増加することを意味する。ランダム化できる残基数が１つ増加することの価値は、ドラックライクネスを維持するための限定された条件下での自由度を最大限活かすという意味で、非常に高い。
【０１０６】
具体的には交差ユニット（直鎖部と環状部と三角ユニットの交差するアミノ酸）側鎖にカルボン酸あるいはカルボン酸活性エステルを翻訳導入させることができるため、固定された交差ユニットとランダムなアミノ酸から選択された三角ユニットの間でアミド結合生成が可能となる（スキームＢ）。ライブラリー構築の際には、交差ユニットは１種類である必要はなく、２種類以上から選択させることも可能である。具体的にはそれぞれの交差ユニットをコードするコドン、（アミノ）アシル化ｔＲＮＡを用意し、所望の位置に交差ユニットコドンを配置したｍＲＮＡを鋳型にライブラリーを構築することが出来る。
スキームＢ
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【０１０７】
Ｎ末端（三角ユニット）を固定することなしに環化させたライブラリー構築の手法の例として、アミド環化の例が挙げられる（本手法は、N末端を固定した場合にも利用できる）。交差ユニットとしてアスパラギン酸誘導体を例として挙げるが、これ以外にも制限されず、例えば化合物C-1、化合物C-2、化合物C-3にて表せる化合物群の中から選択される。Ｎ−メチルアスパラギン酸などのＮ−アルキル化体、グルタミン酸誘導体などの側鎖にカルボン酸を持つアミノ酸あるいはアミノ酸類縁体であれば何でもよい。(i)側鎖にカルボン酸を有するアミノ酸を導入し、翻訳後に活性エステル化させることが可能である。例えば、化合物Ｅ−１に示すとおり、アスパラギン酸自体を翻訳導入させることができる。得られた翻訳ペプチドに対し、カルボン酸とＮ末端アミンとの縮合反応によりアミド環化させることができる。例えば、化合物Ｅ−２に示すようなＮ−ヒドロキシスクシンイミド活性エステルやＨＯＢｔ、ＨＯＡｔなどの活性エステルに変換させることができる。得られた活性エステルは容易にアミンと反応させることができるため、結果としてＮ末端をランダム化させたアミド環化反応が実現できる。本手法の実現には、カルボン酸部位のみが活性エステル化され、RNA（などの核酸部位）が反応されない手法の選択が鍵となる。 (ii)側鎖にカルボン酸活性エステルを有するアミノ酸を翻訳導入し、その活性エステルとアミンとを反応させることができる。化合物Ｅ−２のような活性エステルを予め翻訳合成させる手法である。化合物Ｅ−２の他にも化合物Ｅ−３のようなベンジルチオエステル、化合物E−４のようなアリールチオエステル、アルキルチオエステルなどを翻訳導入させることも可能である。化合物E−４や化合物E−３の場合、フェニル基を例としているがアリール基やヘテロアリール基であれば制限がない。またアリール基やヘテロアリール基に、たとえば、置換基として、ハロゲン基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、ニトリル基などの電子吸引基や、メトキシ基などのアルコキシ基、メチル基などのアルキル基のような電子供与基などを有していてもよい。これらはチオエステル交換反応の速度と交換反応後のチオエステルのアミンとの反応性や水との副反応の選択性を考慮し、これらのバランスが良好な置換基が好ましい。また、置換基としては、ｔ−ブチル基やイソプロピル基に代表されるかさ高い置換基、水中での実施を受けて、水との親和性を考慮した、スルホン酸基や、ジメチルアミノ基のようなジ置換アミノ基、逆に親脂性を考慮した、長鎖アルキル基などの高脂溶性基などから選択される。ニトロ基、トリフルオロメチル基、ハロゲンなど、多種類の置換基が同時に導入されていてもよい。化合物Ｅ−４のように、化合物Ｅ−３よりも活性化されたチオアリール活性エステルを予め翻訳導入させてもよい。チオエステルとしては、このようなアラルキルやアリールチオエステルの他、アルキルチオエステルからも選択することができる。本手法の実現には、翻訳合成中には安定で、かつ反応補助基の無いアミンと十分な反応性を有する、２つの性質を併せ持つことが鍵となる。(iii)チオエステルなどの中から翻訳合成中に十分に安定性を確保できる活性エステルを翻訳導入させておき、翻訳後に添���剤を添加させて、より活性な活性エステルを系中で発生させて反応補助基の無いアミンと環化反応させることも可能である。例えば、翻訳導入されたチオエステルに対し、より電子不足なチオールを外部から添加してより活性なチオエステルを系中で発生させてアミンと環化反応させることが挙げられる。例えば、化合物Ｅ−３などのチオエステルの例の場合、翻訳後に直接アミノ基と反応させてもよいが、トリフルオロメチルフェニルチオールのような、より反応性の高いチオールを翻訳系中に添加して、より活性化された活性エステルE-4に置換させてから、アミノ基と反応させてもよい。その他、例えば、HOBｔ、HOAｔ、HONSuなどの活性エステルを形成することが知られている様々な原料を添加させることも可能である。添加剤はこれらの中から１種類選択してもよく、あるいは２種類以上選択してもよい。２種類以上の添加剤を添加する長所は反応性の向上が挙げられる。翻訳液中で十分安定で翻訳可能な活性エステルから、あらゆるアミノ基と十分反応性が高い活性エステルへ返還することはエネルギー的に不利で、このような反応は１段階では困難である場合もある。このような場合、翻訳可能な安定活性エステルから、一度、交換可能なより活性の高い活性エステルへ返還した後、さらにここからあらゆるアミノ基と十分反応性が高い活性エステルへ返還することも可能となる。このような多段階による活性エステルの活性化を用いることで、反応性の低いアミノ基とのアミド化反応も可能となりえる。これらの活性エステルなどの添加剤には置換基が導入されていてもよく、たとえば、置換基として、ハロゲン基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、ニトリル基などの電子吸引基や、メトキシ基などのアルコキシ基、メチル基などのアルキル基のような電子供与基などを有していてもよい。ｔ−ブチル基やイソプロピル基に代表されるかさ高い置換基、水中での実施を受けて、水との親和性を考慮した、スルホン酸基や、カルボキシル基、ヒドロキシ基、ジメチルアミノ基のようなジ置換アミノ基、逆に親脂性を考慮した、長鎖アルキル基などの高脂溶性基などから選択される。(iv)安定な活性エステルを（iii）と同様翻訳導入させておき、翻訳後に化学反応（例えば脱保護反応）を実施させ、分子内反応により活性化させた後に反応補助基を持たないアミンと環化反応させることも可能である。例えば化合物Ｅ−５のように、より安定なチオエステルを翻訳導入させておき、翻訳後にＳ−Ｓ結合の脱保護を伴い、分子内反応によって、より反応性の高いアリールチオフェノールなどに変化させてからアミンと反応させてもよい。また、（i）〜（iv）の概念の２つ以上を組み合わせることによって、本課題を達成してもよい。このように、Initiation read through法を有効に活用させる１つの手法として、Ｎ末端に共通に存在するアミノ基と交差ユニットを反応させてDruglikeな環化部位を有する、より多様性に富んだDisplay libraryを構築することができる。
【０１０８】
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【０１０９】
この中で、(iii)のアルキルチオエステルもしくはベンジルチオエステルなど翻訳合成中に十分に安定性を確保でき、翻訳導入可能な活性エステルを用い、翻訳後に添加剤を添加させて、より活性な活性エステルを系中で発生させて反応補助基の無いアミンと環化反応させる場合、翻訳合成に用いる活性エステルとして、例えばアスパラギン酸の側鎖カルボン酸をメチルチオエステル（Asp(SMe)）などのアルキルチオエステルやベンジルチオエステル（Asp(SBn)）などのアラルキルチオエステルを用いることができる。
【０１１０】
これらを交差ユニットとして翻訳合成したのち、反応補助基を有しない三角ユニットと化学反応させる目的で加える添加剤として例えば４−（トリフルオロメチル）ベンゼンチオールなどのアリールチオールやヘテロアリールチオールが挙げられ、これらは電子吸引基や電子供与基、脂溶性基や水溶性基などで置換されていてもよいが、好ましくは電子吸引基である。電子吸引基としてトリフルオロメチル基やニトロ基やフルオロ基などが挙げられるが、好ましくはトリフルオロメチル基程度の電子吸引基が挙げられる。
【０１１１】
これらのチオールの添加量は特に限定されないが、反応性を十分高める目的では１０ｍMより多い方が好ましく、添加剤を溶解させる目的では１０Mより少ない方が好ましい。より好ましくは５０ｍM〜５Mの範囲がよいが、さらに好ましくは２００ｍM〜２Mがよい。添加剤をチオール（酸性）のまま加えることもできるが、酸性部をトリエチルアミンなどの塩基を当量数加えて中和させ、中性条件として添加させることが好ましい。
【０１１２】
より活性の高い活性エステルは翻訳反応系内に存在する様々な試薬と反応する場合がある。例えば、通常利用されるトリスバッファー中のアミン成分（トリスヒドロキシメチルアミノエタン）もその１つとなりえるため、反応性のアミン成分を含まないバッファー中で翻訳合成および、化学反応のためのバッファーを追加することが好ましい。このようなバッファーとして例えばＨＥＰＥＳバッファー、リン酸バッファーなどが挙げられる。
【０１１３】
また、反応の進行とともに副反応である空気中での酸化反応（S-S形成反応）に伴い反応進行に必要なチオール量の減少を避け、かつ、塩基性が高くなり加水分解の生成が優位な条件になることを避ける目的で、反応翻訳液にバッファーを追加することも可能である。また、トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィンのような還元剤を添加することも可能である。また、環化反応をなるべく空気中酸素に触れさせないことも有効である。
【０１１４】
化学反応中の溶媒のｐHはRNAが安定に存在する目的では２〜１０が好ましい。化学反応を円滑に進行させる目的では７．８以上が好ましく、加水分解の生成を抑制させる目的では９．２以下に維持することが好ましい。反応条件としてはPureSystemなどの反応翻訳液中単独で実施してもよく、これにDMFやNMPなどの有機溶媒を添加してもよい。また、翻訳液をカラム精製などで精製した後に溶媒を変更して実施してもよい。反応温度は通常化学反応が実施できる範囲であれば特に限定されないが、このましくは１５℃〜80℃であり、より好ましくは２５℃〜５０℃である。
【０１１５】
環化反応を円滑に進行させる三角ユニットとしては特に制限はなく、アミノ基は１級アミンでも２級アミン（例えばN-メチルなどのN−アルキル基）でも許容され、アミノ酸側鎖部位の置換基も限定されない。特にアミノ基のとなりの炭素原子が無置換（CH2）の場合では１級アミンでも2級アミンでも許容される。２級アミンの中ではメチル基がより好ましい。アミノ基のとなりの炭素原子に置換基が存在する場合、１級アミンがより好ましい。置換基部分としては、AlaやPheのようにβ位がCH2であるほうが、ValやThrなどより好ましい。また、プロリンのように窒素原子とα位の炭素原子とが５員環を形成したアミノ酸や、同様に４員環や６員環などのように、環状の２級アミンも好ましい。
【０１１６】
以上、N末端（三角ユニット）を固定することなしに環化させたライブラリー構築の手法の例を述べたが、この反応補助基を用いないアミノ基と活性エステル基との縮合反応によるアミド環化反応の利用は、N末端の主鎖アミノ基との反応に留まらない。アミノ酸、アミノ酸類縁体の側鎖のアミノ基や、N末端カルボン酸誘導体のアミノ基と、アミノ酸、アミノ酸類縁体の側鎖の活性エステルやN末端カルボン酸誘導体の活性エステルとの任意の組み合わせで実施することができる。
【０１１７】
また、本手法はスキームCの場合と同様、三角ユニットに活性エステルを有するユニットが配置され、交差ユニット側にアミン側鎖が配置されてもよく、活性エステルとアミノ基が三角ユニットと交差ユニットのどちらに配置されてもよい。
【０１１８】
そのような組み合わせの例を以下述べる。
交差ユニットに活性エステル基を有するユニットが選択される場合、交差ユニットは化合物C-1、あるいは化合物C-2、化合物C-3やあるいは化合物COH−１、化合物COH−２、化合物COH−３から選択することもできる。これら６種類の化合物を選択する場合には常に、そのC末端側直後のアミノ酸はN-アルキル化されたユニットの中から選択することが好ましい。この制限は、アスパルチミド形成の副反応を避ける目的であり、これら６種類の化合物が選択された場合の共通の好ましい選択となる。代謝安定性の観点から、化合物C-1、あるいは化合物C-2、化合物C-3がより好ましい。このような場合、三角ユニットは化合物Na-1、化合物Na-2、化合物Na-3の中から選択することもできる。三角ユニットとして、N末端（三角ユニット）を固定させない場合には、これらの化合物から複数個を同時に選択することもできる。
化合物Na-１および化合物Na-２、化合物Na−３のどちらでも側鎖アミノ基は保護されていてもよい。保護されている場合には、環化反応と同時あるいは事前に脱保護させてから環化反応を行う。保護基あるいは脱保護の条件は本明細書に記載の方法を利用することができる。
【０１１９】
化合物Na-1のRa13は、水素原子あるいはC1-C6アルキル基もしくはアラルキル基などから選択することができる。これらはヒドロキシル基やフルオロ基、エーテル基などドラックライクで定義される官能基で置換されていても良い。好ましくは、水素原子、あるいはメチル基、エチル基、ｎプロピル基、ベンジル基が良い。
【０１２０】
化合物Na-2のRa1は、Ra13と同様に選択することができる。特に好ましくは、水素原子あるいはメチル基から選択される。Ra2はRa13と同様に選択することができるが、好ましくは水素原子あるいはメチル基が良い。特に好ましくは水素原子が良い。水素原子が選択された場合、その立体配置はアミノ酸としてL型とD型のいずれも許容される。より好ましくはL型の立体配置が好ましい。Ra3はR13と同様に選択することができる。Ra3とRa4とで環を形成していても良い。特に好ましくは水素原子が良い。Ra4は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基、ヘテロアリール基、アリール基から選択することができる。これらはドラックライクで定義される官能基で置換されていても良い。また、Ra4はRa1と共に環を形成していても良い。例えば、プロリンなどがこの環に相当する。
【０１２１】
化合物Na-3のRa11はRa13と同様に選択することができるが、特に好ましくは水素原子、あるいはメチル基、エチル基、ｎプロピル基、ベンジル基が良い。特に好ましくは水素原子が良い。Ra9はRa4と同様に選択することができる。水素原子あるいはC1-C6アルキル基もしくはアラルキル基から選択されることが好ましい。これらはドラックライクで定義される官能基で置換されていても良い。また、Ra9とRa11とで環を形成していても良い。環のサイズは３〜８員環が好ましい。環形成としては特に5員環と６員環がより好ましい。Ra9の置換基としては特に好ましくは水素原子が良い。Ra10およびRa12は、Ra4と同様に選択することができる。好ましくはRa１３と同様に選択することができる。より好ましくは、Ra10もしくはRa12のいずれかが水素原子である。特に好ましくはRa10およびRa12のいずれもが水素原子である。この場合には、N末端にはアミノ酸誘導体あるいはN末端カルボン酸誘導体から選択されることが好ましい。N末端の主鎖にアミノ基が存在すると反応選択性の点で不利となるうえ、翻訳修飾終了後にもアミノ基が保持されてドラックライクネスが低下するためである。
【０１２２】
交差ユニットが化合物C-1、あるいは化合物C-2、化合物C-3から選択された場合、三角ユニットとして、三角ユニットをN末端以外に配置させ、三角ユニットを固定させる場合には、三角ユニットは化合物Na-４もしくは化合物Na-５から選択することができる。
【０１２３】
化合物Na-4のRa5は、Ra1と同様に選択することができる。Ra6は、Ra2と同様に選択することができる。Ra7はRa4と同様に選択することができる。より好ましくは水素原子あるいはメチル基が良い。特に好ましくは水素原子である。Ra8は、R4と同様で部分構造N-3、N-4,N-5などのC1〜C6ユニットのアルキレン基、N-6、N-7、N-8（オルト置換のみならず、メタ置換、パラ置換も含む）から選択することができる。なお、ここではR13〜R22の置換基はドラックライクで選択させる官能基のうち、活性エステルやアミノ基と反応しない官能基の中から選択することができる。好ましくは、置換基を有していてもよい、C4〜C6アルキレンユニットやアリール基を有する部分構造N-６、N-7、N-8などから選択されることが好ましい。
【０１２４】
化合物Na-5のRa5は、Ra1と同様に選択することができる。Ra6は、Ra2と同様に選択することができる。Ra7はRa4と同様に選択することができる。より好ましくは水素原子あるいはメチル基が良い。特に好ましくは水素原子である。Ra8は、R4と同様で部分構造N-3、N-4,N-5などのC1〜C6ユニットのアルキレン基、N-6、N-7、N-8（オルト置換のみならず、メタ置換、パラ置換も含む）から選択することができる。なお、ここではR13〜R22の置換基はドラックライクで選択させる官能基のうち、活性エステルやアミノ基と反応しない官能基の中から選択することができる。好ましくは、置換基を有していてもよい、C4〜C6アルキレンユニットやアリール基を有する部分構造N-６、N-7、N-8などから選択されることが好ましい。
【０１２５】
化合物Na-４および化合物Na-5のどちらでも側鎖アミノ基は保護されていてもよい。保護されている場合には、環化反応と同時あるいは事前に脱保護させてから環化反応を行う。保護基あるいは脱保護の条件は本明細書に記載の方法を利用することができる。
【０１２６】
交差ユニットが化合物C-1、あるいは化合物C-2、化合物C-3から選択された場合、三角ユニットとして、三角ユニットをN末端に配置させ、側鎖のアミノ基と環化させる場合には、三角ユニットは、化合物Na−４、化合物Na−５のほか、アミノ基とカルボキシル基を有する幅広い化合物群の中から選択することができる。翻訳合成ではN末端カルボン酸類縁体として、様々なユニットが翻訳合成させることができる。アミド環化されるアミノ基とペプチド翻訳されるカルボン酸を有していれば特に限定されない。好ましくは、アミノ基とカルボン酸基を接合させる２価のユニットの有する官能基はドラックライクな官能基の中から選択される。そのような化合物の一例として例えば化合物Na-６が挙げられる。化合物Na-6のRa9は、ドラックライクな官能基にて置換されてもよいアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基から選択されても良い。それ以外にも、−NRCOR'基（RおよびR'はドラックライクな置換基）や‐OR（Rはドラックライクな置換基）やNR基（R部分にアミノ酸やジペプチド、トリペプチドなどを含む）などが許容される。
【０１２７】
一方、交差ユニットにアミノ基側のユニットが存在する場合も可能である。例えば化合物Na−４や化合物Na−５が選択された場合、三角ユニットには化合物C-1、化合物C-2、化合物C-3、化合物COH−１、化合物COH−２、化合物COH−３などを選択することもできる。この場合、三角ユニットよりN末端側にも直鎖部が存在して、かつN末端にはN末端カルボン酸誘導体から選択されることが、ドラックライクの点から好ましい。
例えば化合物Na−４や化合物Na−５が選択された場合、三角ユニットには化合物COH−１、化合物COH−２、化合物COH−３などを選択することもできる。この場合、三角ユニットがN末端に存在してもよく、あるいは三角ユニットよりN末端側にも直鎖部が存在して、かつN末端にはN末端カルボン酸誘導体から選択されることが、ドラックライクの点から好ましい。
【０１２８】
また、交差ユニットに、化合物Na-4、化合物Na-5などが選択された場合、三角ユニットに化合物Ca−１を選択することもできる。
【０１２９】
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【０１３０】
・直鎖部２（分枝部位）の付与
直鎖部２を発生させる手法として、α―ヒドロキシカルボン酸などの主鎖にアミノ基を持たずにエステル結合を翻訳合成により形成できるアミノ酸類縁体と保護されていてもよいアミノ基側鎖（保護基はアミノ基の保護基として作用し、翻訳合成されるアミノ酸を与えるものであれば、特に限定されない）を有するアミノ酸の両方を翻訳導入して翻訳後修飾させる手法を用いることが可能である（スキームＥ）。ディスプレイライブラリーへの適用時には、翻訳されるユニットから選択される。しかし、その後の最適化により得られるペプチド化合物では、当該ペプチド化合物そのものが翻訳合成されなくても、翻訳合成後の翻訳後修飾により得られるものも含まれる。α―ヒドロキシカルボン酸部位の側鎖は特に限定はされないが、スキームEに記載の手法では、特に、翻訳合成の点ではＲｅ１が水素原子（グリコール酸（ＨＯＧｌｙ）そのもの）あるいは、側鎖にチオール基（SH基）あるいは保護されたチオール基を有しているものが好ましい。側鎖の立体配置も特に限定されないが、α位に水素原子が存在する場合にはL型アミノ酸と同様な立体配置を取ることがより好ましい。チオール基あるいは保護されたチオール基の配置も特に限定されないが、ＯＨ基のβ位、もしくはγ位に配置されていること（すなわち、Re１が保護されていてもよいメルカプトメチル基あるいはメルカプトエチル基）が特に好ましい。これらのチオール基もしくは保護されたチオール基は、α―ヒドロキシカルボン酸側鎖の置換されてもよいアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アラルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、から配置（付加）される。これらα―ヒドロキシカルボン酸側鎖の置換基としては、付加されたチオール基あるいは保護されたチオール基を除けば、ドラックライクなアミノ酸の側鎖で定義された置換基であることがより好ましい。
【０１３１】
アミノ基側鎖を有するアミノ酸の種類も、アミノ基を有してれば、置換されてもよいアルキルアミノ基、アルケニルアミノ基、アルキニルアミノ基、アラルキルアミノ基、アリールアミノ基、ヘテロアリールアミノ基、シクロアルキルアミノ基、のどれも可能であり特に限定されないが、側鎖に同時にチオール基（SH基）あるいは保護されたチオール基を有していてもよい。これらの置換基は反応補助基（例えばＳＨ基）を除けば、ドラックライクなアミノ酸の側鎖で定義された置換基であることが好ましい。さらに、翻訳合成可能な置換基から選択されることがより好ましい。また、スキーム中NH2で表わされている部位の水素原子のうち１つは水素原子に特定されるが、もう１つの水素原子は置換されてもよいアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アラルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、にて置換されていてもよく、これらに反応補助基が付与されていても良いが、このましくはNH2基がよい。これらの置換基も反応補助基（例えばＳＨ基）を除けば、ドラックライクなアミノ酸の側鎖で定義された置換基であることが好ましい。さらに、翻訳合成可能な置換基から選択されることがより好ましい。α―ヒドロキシカルボン酸などのアミノ基を持たずにエステル結合を形成できるアミノ酸類縁体をコードするコドン（Ａ）、これをアシル化ｔＲＮＡ、アミノ基側鎖を有するアミノ酸をコードするコドン（Ｂ）、これをアミノアシル化したｔＲＮＡを用意し、コドン（Ａ）とコドン（Ｂ）の間に所望の数（好ましくは０〜７個、より好ましくは０〜２個）のランダムなコドンを配置したｍＲＮＡを鋳型に翻訳させて得たペプチドを上記の方法あるいは別法にてまず環化させる。コドンAをコドンBよりN末端側に配置させる。得られた環化ペプチド（例えば、スキームBやスキームCの手法を用いることができる）を必要に応じて側鎖アミノ基に保護基が存在する場合には脱保護し、加水分解あるいは外部から添加剤を加えてエステル部位を活性化させるとアミド結合は加水分解されずにエステル結合を加水分解あるいは活性化（活性エステル化、活性チオエステル化）させることができる。得られた主鎖カルボン酸あるいは活性（チオ）エステルと側鎖アミンを分子内環化反応させることにより望みの分枝ペプチドである直鎖部２を有するペプチドを得ることができる。例えば、外部から加える添加剤として、チオール化合物、HONSu、HOBｔ、HOAｔなど様々な活性エステルを形成させる化合物群、あるいはこれらの２種類以上の混合物が挙げられる。スキームEでは、コドンAとしてRe1置換されたヒドロキシカルボン酸、コドンBとしてリジンを用いた例を挙げた。
【０１３２】
Ｒｅ１が水素原子の場合、１回目の環化（三角ユニットと交差ユニットの環化）反応では、三角ユニットにはアミン部位に反応補助基を有するものを選択してもよいが、反応補助基を持たないものを選択してもよい。反応補助基を有するユニットが三角ユニットとして選択された場合（例えば化合物N−１や化合物N-２）、１回目の環化反応は容易に進行させることができる。翻訳合成可能な側鎖にチオエステルを有する交差ユニットとの反応は、ｐHが７付近（翻訳条件）にて、反応添加物を加えてもよいが加えなくてもよい。一方、反応補助基を有しないユニットが三角ユニットとして選択された場合（例えば化合物Na−２に含まれるAlaやPheが選択された場合）、１回目の反応を進行させるためにはトリフルオロメチルチオフェノールのような添加剤を加えることがより好ましい。ｐHは７．８付近にまで上昇させ、３７℃〜５０℃付近の反応温度にて６〜10時間程度の反応時間をかけることがより好ましい。また、２回目の分枝化反応を行うにはアミン部位に反応補助基の無いものでもよいが、アミン部位に反応補助基を有することがより好ましくその場合にはNH基は保護されていることが好ましい。この場合のエステルの活性化剤としては、チオールを添加することが好ましい。チオールとしては、アルキルチオールが好ましく、特に添加剤の溶解性の点から水溶性置換基を有するアルキルチオールが好ましく、中でも２−ジメチルアミノエタンチオール、２−メルカプトエタンスルホン酸が好ましい。これらチオールの添加量は特に限定されないが、反応性を十分高める目的では１０ｍMより多い方が好ましく、添加剤を溶解させる目的では１０Mより少ない方が好ましい。より好ましくは１００ｍM〜５Mの範囲で良いが、さらに好ましくは５００ｍM〜４Mが良い。アミン部位の選択は特に限定されないが、脱保護を有する場合の反応条件はスキームF２に記載と同様である。
【０１３３】
2020109120.tif 000021
【０１３４】
スキームＥの方法の変法として様々な手法も可能である。例えば、Ｒｅ１部位にＳＨ基、あるいは保護されたＳＨ基を有するヒドロキシカルボン酸を用い、アミン側鎖部位もしくは保護されたアミン側鎖部位のアミン近傍にＳＨ基、あるいは保護されたＳＨ基などの反応補助基を導入させたアミノ酸などを翻訳導入してもよい。この場合、翻訳により得られたペプチドのＳＨ基に付与された保護基、および必要に応じて保護された場合のアミン部位が脱保護されると、容易にスキームＦに示すエステル→チオエステル交換が生じる。得られたチオエステルは反応補助基を有するアミンと容易に反応するため、望みの分枝ペプチド（直鎖部２）を有するペプチドを得ることができる。得られたＳＨ基を含む分枝ペプチドのＳＨ基はＲＮＡが化学反応に関与しない程度の温和な反応条件で、容易に脱硫させることが可能である。この場合にも、より（チオ）エステルを活性化させる目的で、外部から添加剤を加えてもよい。スキームＦの手法では翻訳後環化部の環化反応を本直鎖部２形成反応の前後どちらで行なってもよい。
上記のようにヒドロキシカルボン酸とアミン側鎖部位の両方にSH基あるいは保護されたSH基などの反応補助基を有してもよく、もしくはいずれか片方のみに反応補助基を有していてもよく、もしくは両方ともに反応補助基を有していなくともよい。また、アミン側鎖部位に保護基を有していてもよく、保護基を有していなくてもよい。
またいずれの場合でも、反応を加速させる添加剤を加えてもよい。添加剤としては、例えば置換していてもよいアルキルチオール、置換されていてもよいアルケニルチオール基、置換されてもよいアルキニルチオール基、置換されていてもよいアラルキルチオール、置換されていてもよいアリールチオール、置換されてもよいヘテロアリールチオール基、置換されてもよいシクロアルキルチオール基でもよい。また、HOBｔ、HONSu、HOAｔ、パラニトロフェノールなど通常活性エステル化させる試薬、あるいはその誘導体でもよい。添加剤を加える場合には、翻訳後環化部の環化反応を実施後に本直鎖部２形成反応を実施することが好ましい。添加剤の置換基は、前記"アミノ酸"の側鎖で定義したのと同様、自由な置換基を選択することができる。
【０１３５】
また、直鎖部２を発生させる手法として、α―ヒドロキシカルボン酸などのエステル官能基を足がかりにしてチオエステルを発生させる点では同様であるが、α―ヒドロキシカルボン酸のN末端側直前の２配列にCysとProを配置した、例えばCys-Pro-HOGly配列からチオエステルを発生させる手法を用いることもできる（スキームF２参照）。スキームF2では、分枝させるための活性チオエステル発生配列としてCys-Proに続いて側鎖にRf5を有するα―ヒドロキシカルボン酸を有し、これと反応させるアミノ酸として側鎖にアミノ基を有するリジンを用いた例を示した。α―ヒドロキシカルボン酸などのアミノ基を持たずにエステル結合を形成できるアミノ酸類縁体をコードするコドン（Ａ）、これをアシル化ｔＲＮＡ、アミノ基側鎖を有するアミノ酸をコードするコドン（Ｂ）、これをアミノアシル化したｔＲＮＡを用意し、コドン（Ａ）とコドン（Ｂ）の間に所望の数（好ましくは０〜７個、より好ましくは０〜２個）のランダムなコドンを配置したｍＲＮＡを鋳型に翻訳させて得たペプチドを上記の方法あるいは別法にてまず環化させる（例えばスキームBやスキームC）。コドンAをコドンBよりN末端側に配置させる。Cys-Pro-HOGlyなどの分枝発生部位は、１回目の環化反応条件では安定に化学反応を生じさせずに存在し、その後、必要に応じて４−トリフルオロメチルフェニルチオールなどのチオールを添加剤として加えると共に、ｐHを塩基性側（例えば９）に調整して活性チオエステルを新たに発生させた後、より活性なトリフルオロメチルフェニルチオエステルを経由して、リジンの側鎖アミノ基などとアミド結合を形成させた分枝ペプチドが生成する（側鎖アミノ基に保護基が存在する場合には脱保護反応を先行させる）。その後、必要に応じて脱SH反応など反応補助基を除去する反応を実施してもよい。この反応では、分枝ペプチド生成前にあったCys-Pro-HOGly構造のうち、CysとProは脱離されて分枝ペプチド生成時（全ての翻訳後修飾終了時）には含まれない。従って、これらは黒丸ユニットにも四角ユニットにも含まれない。従って、分枝ペプチド生成時のユニット数によって、ドラックライクなユニット数も計算される。
【０１３６】
α―ヒドロキシカルボン酸部位のα位（Rf5）は、水素原子、置換されてもよいアルキル基、アラルキル基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、アリール基などの中から選択される。置換基はドラックライクな官能基が好ましい。特に、このチオエステル発生部位は、１回目の環化の反応条件では安定で前駆体（例えばCys-Pro-HOGly）構造を維持することが好ましく、水素原子、メチル基などのアルキル基やベンジル基などのアラルキル基が好ましい。
【０１３７】
また、この部分のRf5の置換基は主鎖OH基をアミノ基に置き換えた場合の立体としてL型およびD型のアミノ酸に対応するもののいずれもが許容されるが、特に翻訳効率の点でL型の立体に対応するこものが好ましい。特にARSにより翻訳可能なユニットであれば、翻訳効率を高めることができるので好ましい。このような例として、Lacなどが挙げられる。このチオエステルと反応させて分枝を形成させるアミノ基側鎖を有するアミノ酸の側鎖としては、アミノ基および保護されていてもよいアミノ基を有していれば特に限定されないが、保護されていないアミノ基を利用する場合には１回目の環化に用いるアミノ基より十分反応性が低い必要がある。アミノ基は２級アミンでも１級アミンでもよいが、分枝化反応を効率よく進行させる目的で１級アミンがより好ましい。アミノ基あるいは保護されていても良いアミノ基の近傍にSH基などのような反応補助基が存在しても良いし、これらも保護されていてもよい。アミノ基側鎖を有するアミノ酸の種類は、アミノ基を有してれば、置換されてもよいアルキルアミノ基、アラルキルアミノ基、アリールアミノ基、ヘテロアリールアミノ基、シクロアルキルアミノ基、のどれも可能であり特に限定されないが、側鎖に同時にチオール基（SH基）あるいは保護されたチオール基を有していてもよい。これらの置換基は反応補助基（例えばＳＨ基）を除けば、ドラックライクなアミノ酸の側鎖で定義された置換基であることが好ましい。さらに、翻訳合成可能な置換基から選択されることがより好ましい。また、スキーム中NH2で表わされている部位の水素原子のうち１つは水素原子に特定されるが、もう１つの水素原子は置換されてもよいアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アラルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、にて置換されていてもよく、これらに反応補助基が付与されていても良いが、このましくはNH2基がよい。これらの置換基も反応補助基（例えばＳＨ基）を除けば、ドラックライクなアミノ酸の側鎖で定義された置換基であることが好ましい。さらに、翻訳合成可能な置換基から選択されることがより好ましい。
【０１３８】
１回目の環化と分枝化がともにアミド結合反応である例をスキームF3に示した。本分枝ペプチドを得るためには、三角ユニットは化合物N-1や化合物N-2に代表される反応補助基を有するアミノ酸あるいはアミノ酸誘導体あるいはN末端カルボン酸誘導体、もしくは反応補助基を有さない化合物Na-1、化合物Na-2、化合物Na-3、もしくは化合物Na-4、Na-5、Na-6などから選択される。交差ユニットは化合物C-1に代表される活性エステルの中から選択される。２回目の分枝化反応の際に活性エステル化される部位として化合物e1に代表されるα―ヒドロキシカルボン酸誘導体か、あるいは化合物F5として示されるCys−Pro-α―ヒドロキシカルボン酸の３つの構成要素からなる部位か、化合物C-1に代表される活性エステルなどから選択される（Cys、Pro、α―ヒドロキシカルボン酸はそれぞれ別途のユニットとしてｔRNAにより翻訳されるが、翻訳修飾後にCysとProは脱離されるため、この２つは黒丸ユニットにも四角ユニットにも属さない。α―ヒドロキシカルボン酸は四角ユニットとなる）。また、この分枝化反応でのアミノ基を有する部位は、化合物Na-4や化合物Na−１０、化合物Na-11（また、これらのNHで表わされるH原子は翻訳合成中には保護されてもよい）に代表される化合物から選択される。そのような例として、リジンなどの無保護アミンの他、化合物ｔｋ１００、ｔｋ１０１、ｔｋ１０２、ｔｋ１０３、ｔｋ１０４、ｔｋ３４、ｔｋ７、ｔｋ１４、ｔｋ１０５、ｔｋ１０６、ｔｋ１０７、ｔｋ１０８などが挙げられる。
【０１３９】
本コンセプトでは、分枝化によって従来より多彩な構造体をディスプレイライブラリーにて提示することが可能となった。このことにより、従来では困難であった薬効標的に対して結合する分子や阻害する分子などの様々な機能を有する化合物を取得できる可能性がより高まると期待される。このような分枝化を可能とするため、本手法の価値は１回目の環化反応がドラックライクな環化のケースには留まらず、2回目の環化反応によってドラックライクな環化が形成されれば、１回目の環化反応がどのような環化反応であってもよい。多彩な構造体を形成させる点で、１回目の環化反応がドラックライクな環化反応に留まらない本方法は有用である。そのような場合、活性エステルを翻訳物から発生させる全ての手法は本手法の範疇に含まれる。例えば、化合物F5、化合物e1、化合物C-1、化合物C-2、化合物C-3などが挙げられる。また、２回目アミン基部位としては、保護されていてもよい化合物Na-4、化合物Na-5、化合物Na-10（Na-7基とNa-8基の場合）、化合物Na-11（Na-７基とNa-8基の場合）などが挙げられる。
【０１４０】
反応補助基を有するユニットが三角ユニットとして選択された場合（例えば化合物N−１や化合物N-２）、１回目の環化反応は容易に進行させることができる。翻訳合成可能な側鎖にチオエステルを有する交差ユニットとの反応は、ｐHが７付近（翻訳条件）にて、反応添加物を加えてもよいが加えなくてもよい。この場合、２回目の分枝化に用いる部位の選択は大きくなる。すなわち、化合物e1は安定に存在させることができ、化合物F5ではRf5は水素原子以外が好ましいが、水素原子でも安定に存在させることができ許容される。アミノ基側のユニットも、アミノ基が保護されていないユニットである、例えばLysのような反応補助基を有しないアミノ基も許容される。また、アミノ基が保護されていてもよく、反応補助基を有するアミンで保護されていても良い。これら全ての場合を利用することができる。必要に応じて保護基を除去した後、分枝反応を経、続いて反応補助基を除去する工程を経て、望みの分枝ペプチドを得ることができる。
【０１４１】
化合物e1のRf1基の選択は先に述べたとおりであるが、より好ましくは水素原子、保護されても良いメルカプトアルキル基（保護されるのはSH基）から選択される。特に好ましくは水素原子、あるいは保護されても良いメルカプトメチル基あるいは２−メルカプトエチル基から選択される。
化合物F５のRf2基は保護されても良いメルカプトアルキル基から選択される。Rf2を含むアミノ酸の立体配置はL型が好ましい。さらに好ましくは保護されてもよいメルカプトメチル基あるいは２−メルカプトエチル基から選択される。Rf3基はRa13と同様に選択させることができる。好ましくはRa1と同様に選択させることができる。特に好ましくはメチル基あるいは、Rf4とで環を形成することが好ましい。環のサイズは３〜８員環が好ましく、より好ましくは４〜６員環である。これら環を形成する炭素原子はドラックライクなアミノ酸の側鎖で定義される置換基にて置換されていてもよい。５員環の代表例としてプロリンなどが好ましい。Rf4はRa4と同様に選択させることができる。
【０１４２】
一方、反応補助基を有しないユニットが三角ユニットとして選択された場合（例えば化合物Na−２に含まれるAlaやPheが選択された場合）、１回目の反応を進行させるためにはトリフルオロメチルチオフェノールのような添加剤を加えることがより好ましい。ｐHは７．８付近にまで上昇させ、３７℃〜５０℃付近の反応温度にて６〜10時間程度の反応時間をかけることがより好ましい。そのため、分枝化部位にはこのような反応条件で化学反応せず、安定して存在することが好ましい。従って、分枝反応でアミド結合生成に関与するアミノ基部位にはLysのような保護されていないアミノ基を有するユニットは選択しないことが好ましい。すなわち、化合物Na-4や化合物Na-10や化合物Na-11のNH基（反応補助基も）は保護されることが好ましい。保護されたアミノ基を有していれば、保護されていてもよい反応補助基を有していても（例えば化合物ｔｋ１００）有していなくとも（例えばｔｋ１０４）よい。これらの保護基は翻訳中および１回目の環化反応中には安定に存在している必要がある。このような保護基として、例えばトリフロオロアセチル基、４−アジドベンジルオキシカルボニル基、３−ニトロー２−ピリジンスルフェニル基、チアゾリジン環による保護基が挙げられる。トリフロオロアセチル基はｐHを８より大きくした場合に、初めて選択的に脱保護される。４−アジドベンジルオキシカルボニル基は還元剤トリス(2-カルボキシエチル)ホスフィンを加えた場合に初めて選択的に脱保護される。３−ニトロー２−ピリジンスルフェニル基はｐＨ４で添加剤２−メルカプトピリジンを加えた場合に初めて選択的に脱保護される。チアゾリジン環による保護基はｐH4で添加剤ジチオジピリジンを加えチアゾリジン環を開環させたのち、トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィンの添加により初めて選択的に脱保護される。このように、翻訳合成されえるアミノ基の保護基であって、翻訳合成中および１回目の環化反応中に安定であり、なおかつRNAが安定な反応条件で１回目の環化後に選択的に脱保護することが可能な保護基から選択することができる。また、2回目の分枝化時に発生させるチオエステルの前駆体部位としては化合物e1から選択される場合には、Rf1部位が水素原子または、Rf1部位には反応補助基（例えばSH基）が存在することが好ましいが、その反応補助基は保護されていることが好ましい。化合物F5から選択される場合、Rf5は水素原子以外が好ましい。例えばそのような例としてRf5がメチル基やベンジル基などが挙げられる。ヒドロキシル部位のα位（Rf5）が水素原子である場合には、チオエステル生成が避けらず、１回目の環化反応を選択的に行うことができなくなるのに対し、この位置に炭素原子を１つ以上配置した場合には１回目の環化反応条件ではチオエステルの生成を抑制することができる。このように分枝化部位を選択した場合には、アミン部位あるいはチオエステル部位の脱保護反応を必要に応じて実施した後、ｐHを８．２以上に上昇させて分枝化させる。このように１回目の環化反応中には安定に存在させ、脱保護工程を経て分枝化反応を実行させ、最後に必要に応じて反応補助基を除去させて、分枝ペプチドを得ることができる。
【０１４３】
分枝化反応でアミド結合を形成するアミノ基を有する化学構造および、その保護基に関する記載を以下示す。
【０１４４】
翻訳合成により得られたペプチド化合物−核酸複合体の化学修飾に使用するアミノ基の保護基とその脱保護方法
ここで記載されるアミノ基の保護基とは、単一の１級アミンもしくは２級アミンの反応性を不活性化もしくは低下させる官能基だけでなく、１つの官能基で複数のアミノ基もしくは他のヘテロ原子を同時に不活性する構造も保護基として定義する。例えば、チアゾリジン環、チアジナン環、オキサゾリジン環、イミダゾリジン環もアミノ基の保護基として含まれる。これらの保護基を形成する炭素原子は置換されていてもよい。
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【０１４５】
上述した保護基とは、１）酸性条件で外れる保護基、２）塩基性条件で外れる保護基、３）酸化的条件で外れる保護基、４）還元的条件で外れる保護基、５）光照射により外れる保護基、６）求核剤の添加で外れる保護基のうち、１）から６）のいずれか、もしくは１）から６）までを複数組み合わせることで脱保護可能な保護基を指す。
【０１４６】
酸性条件で外れる保護基とはｐＨ１からｐＨ７の範囲で外れる保護基であり、好ましくはｐＨ２からｐＨ６の範囲で脱保護可能な保護基であり、例えば以下に示したトリチル基（Ｔｒ）、Ｎ−（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル基（ＭＭＴｒ）、３、５−ジメトキシフェニルイソプロポキシカルボニル基（Ｄｄｚ）、２−（４−ビフェニル）イソプロポキシカルボニル基（Ｂｐｏｃ）である。（非特許文献  ｉ）Ｇｒｅｅｎｅ'ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  ｉｉ）  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，  ２００９，  １０９（６），  ２４５５−２５０４）これらの保護基を形成する炭素原子は置換されていてもよい。
【０１４７】
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【０１４８】
塩基性条件で外れる保護基とはｐＨ７からｐＨ１４の範囲で外れる保護基であり、好ましくはｐＨ７からｐＨ１０の範囲で脱保護可能な保護基であり、例えば、極度に電子吸引基が付与された2-[フェニル(メチル)スルホニオ]エトキシカルボニル基などが挙げられる。例えばハロゲン基やニトロ基、トリフルオロ基などが１つあるいは複数個導入されたトリクロロアセチル基などが挙げられる。具体的には以下に示したトリフルオロアセチル基（Ｔｆａ）である。（非特許文献  ｉ）Ｇｒｅｅｎｅ'ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  ｉｉ）  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，  ２００９，  １０９（６），  ２４５５−２５０４）
2020109120.tif 000024
【０１４９】
酸化的条件で外れる保護基とは、例えばヨウ素存在下で脱保護可能な以下に示したペンテノイル基である。（非特許文献  ｉ）  Ｇｒｅｅｎｅ'ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  ｉｉ）  Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  １９９７，  ６２，  ７７８−７７９，  ｉｉｉ）  Ｍｅｔｈｏｄ，  ２００５，  ３６，  ２４５−２５１）
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【０１５０】
還元的条件で外れる保護基とは、例えばトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ），やジチオトレイトール（ＤＴＴ）存在下で脱保護可能な保護基であり、例えばアジド基（非特許文献  ＣｈｅｍＢｉｏＣｈｅｍ，  ２００９，  １０，  １１８６−１１９２）、４−アジドベンジルオキシカルボニル基（ｐ−Ａｃｂｚ）（非特許文献  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  １，  １９９６，  １２０５−１２１１）、２−アジドベンジルオキシカルボニル基（ｏ−Ａｃｂｚ）、アジドメトキシカルボニル（Ａｚｏｃ）（非特許文献  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  ２００７，  ９（１１），  ２２２３−２２２５）、フェニルジスルファニルエチルオキシカルボニル基（Ｐｈｄｅｃ）、２−ピリジルジスルファニルエチルオキシカルボニル基（Ｐｙｄｅｃ）（非特許文献  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，  ２００９，  １０９（６），  ２４５５−２５０４）である。これらの保護基を形成する炭素原子は置換されていてもよい。
2020109120.tif 000026
【０１５１】
光照射により外れる保護基とは、例えばｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル基（ｏＮｚ）、４，５−ジメトキシ−２−ニトロベンゾキシ）カルボニル基（Ｎｖｏｃ）、２−（２−ニトロフェニル）プロピルオキシカルボニル基（Ｎｐｐｏｃ）である。（非特許文献    ｉ）  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，  ２００９，  １０９（６），  ２４５５−２５０４、ｉｉ）  Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  １９９７，  ６２，  ７７８−７７９、ｉｉｉ）  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２０１２，  ２０，  ２６７９−２６８９）これらの保護基を形成する炭素原子は置換されていてもよい。
2020109120.tif 000027
【０１５２】
求核剤の添加で外れる保護基とは、例えばチオール存在下で脱保護される保護基であり、例えば、ｏ−ニトロベンゼンスルホニル基（ｏ−ＮＢＳ）、２、４−ジニトロベンゼンスルホニル基（ｄＮＢＳ）、ジチオスクシノイル基（Ｄｔｓ）である。（非特許文献  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，  ２００９，  １０９（６），  ２４５５−２５０４）これらの保護基を形成する炭素原子は置換されていてもよい。
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【０１５３】
先述したから１）から６）までを複数組み合わせることで脱保護可能な保護基とは、例えば１）と６）を組み合わせる脱保護方法として、ｐＨ２からｐＨ６の範囲でチオールを添加することで脱保護可能な保護基、例えば３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル基（Ｎｐｙｓ）（非特許文献  ｉ）  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  １９９０，  ３５，  ５４５−５４９、ｉｉ）  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  １９８０，  １６，  ３９２−４０１）、  ２−ニトロフェニルスルフェニル基（Ｎｐｓ）（非特許文献  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，  ２００９，  １０９（６），  ２４５５−２５０４）である。これらの保護基を形成する炭素原子は置換されていてもよい。
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【０１５４】
また１）と３）を組み合わせる脱保護方法に適用する保護基とは、例えばｐＨ２からｐＨ６の範囲でジスルフィド化合物を添加することで脱保護可能な保護基、例えばチアゾリジン環、チアジナン環である。これらの保護基を形成する炭素原子は置換されていてもよい。
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【０１５５】
チアゾリジン環およびチアジナン環の開環によるアミノ基への脱保護方法
チオールの求核性を利用するＮａｔｉｖｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｌｉｇａｔｉｏｎ（ＮＣＬ）によるアミド化反応は、ペプチドおよびタンパク質の化学合成において有用な手法である。連続的なアミド化反応や任意のタイミングでＮＣＬを行う場合、アミノ基およびチオール基にあらかじめ保護をしておくのは有用な手段であり、例えば非特許文献ｖ１に記載されているペプチド鎖の多段階アミド化によるタンパク質合成や、非特許文献ｖ２に記載されているタンパク質の化学修飾では、システインのアミノ基およびチオール基を同時に保護する構造としてチアゾリジン環が報告されている。
【０１５６】
ペプチド構造中のチアゾリジン環のアミノ基、チオール基への脱保護方法は、ｐＨ４からｐＨ７の緩衝液中にメトキシアミンを添加する方法が公知（例えば非特許文献ｖ１（Angewandte Chemie, International Edition, 2006, 45(24), 3985-3988）および非特許文献ｖ２（Journal of the American Chemical Society, 2011, 133, 11418-11421））であるが、例えば本特許に記載しているペプチド化合物中にエステル、またはチオエステルが含まれている構造では、脱保護反応時もしくはワンポットで次の反応を行う際、副反応としてメトキシアミンとエステル部分が反応したアルコキシアミドの生成が危惧される。
【０１５７】
本発明者らはメトキシアミンを使用しないチアゾリジン環およびチアジナン環の脱保護方法として、ジスルフィド化合物を添加する方法を開発した。
本手法は、酸性条件下でチアゾリジン環およびチアジナン環を開環し、アミノジスルフィド構造へと導くことを特徴としており、続く還元剤の添加によりアミノチオールへと導くことが可能である。
本手法は、水中、緩衝液中、もしくは水と混和した有機溶媒中で行う。使用する有機溶媒は、水と混和が可能で、基質と反応もしくは析出しないものを選択する。例えばＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルを使用する。水と有機溶媒の比率は、基質およびジスルフィド化合物の溶解性によって決まるが、例えば１０ｍＭのジチオジピリジンで反応を行う場合、ジチオジピリジンの溶解性の観点から、５％以上のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを使用するのが好ましい。
【０１５８】
チアゾリジン環を開環するためのｐＨ範囲は、反応を１２時間以内に完結させることを目的とした場合、ｐＨ１〜５が好ましい。更に酸性で不安定なチアゾリジン環を有する化合物を取り扱う場合、ｐＨ４〜５が好ましい。
チアゾリジン環を開環するための反応温度は、反応を１２時間以内に完結させることを目的とした場合、１５℃以上が好ましい。更に熱に不安定なチアゾリジン環を有する化合物を取り扱う場合、１５〜５０℃の範囲が好ましい。
【０１５９】
添加するジスルフィド化合物は、例えばジアルキルジススフィドやジアリールジスルフィドを用いることができるが、ジアリールジスルフィドが好ましく、更にジチオジピリジンがより好ましい。
【０１６０】
ジチオジピリジンの使用量はチアゾリジン誘導体の使用量によって決まるが、例えば１．０ｍＭのチアゾリジン誘導体に対して３０ｍＭのジチオジピリジンを使用し、ｐＨ４．２、３６℃で反応を行うと、１２時間以内にチアゾリジン環の開環は完了する。
【０１６１】
アミノジスルフィド構造からアミノチオールへ変換する還元剤としては、アルキルホスフィン、アリールホスフィン、還元力を有するチオール化合物を用いることができ、例えばＴＣＥＰ、ＤＴＴを用いる。アミノチオールへの変換を速やかに進める場合にはＴＣＥＰが好ましい。
【０１６２】
ＴＣＥＰの使用量は使用するチアゾリジン誘導体とジチオジピリジンの使用量によって決まるが、例えば１ｍＭのチアゾリジン誘導体を３０ｍＭのジチオジピリジンにより２−（２−ピリジルジチオ）エチルアミン体へと導いた場合、４０ｍＭのＴＣＥＰを使用し、ｐＨ４．５、２４℃で反応を行うと、１時間以内にアミノエタンチオール体への誘導が完了する。
【０１６３】
このようにｍＲＮＡの一次配列情報から翻訳される直鎖ペプチド配列から分枝構造を形成させる技術は、従来の技術では到達できない分枝構造を有する構造多様性の高いペプチド群のｍＲＮＡディスプレイライブラリー構築を可能とする。
【０１６４】
このようにヒドロキシカルボン酸を足がかりにしたChemical Space拡大ペプチド合成法を述べたが、本概念はスキームＥおよびスキームＦ、スキームF２、スキームF３の手法に限らない。１回目の環化反応は上述の環化反応に限らず、分枝化反応を可能にする（１回目の環化反応中に安定に存在し、RNAに安定な反応条件で分枝化のための活性化が可能であること）反応条件で適用できる全ての環化反応に適用できる。２回目の活性エステル発生部位として化合物F5もしくは化合物E1を用い、２回目アミノ基部位として化合物Na-4、化合物Na-5、化合物Na-10(Na-7基又はNa-8基)あるいは化合物Na-11(Na-7基又はNa-8基)を用いる任意の方法で活用できる。ヒドロキシカルボン酸とアミン部位を有するアミノ酸を所望の位置に配置させ、適切な化学反応を実施させれば望みの分枝ペプチド（直鎖部２）が得られる。ヒドロキシカルボン酸とアミン、それぞれのアミノ酸あるいはアミノ酸類縁体の選択は必要な官能基を有していれば自由であるが、ヒドロキシカルボン酸部位はＮ末端側に配置されることが好ましい。ヒドロキシカルボン酸は、α―ヒドロキシカルボン酸と制限されず、βやγ―ヒドロキシカルボン酸に代表される様々なヒドロキシカルボン酸を取り得る。またヒドロキシカルボン酸ではなく、チオカルボン酸を翻訳導入させ、エステルではなくチオエステルを足がかりにした分枝ペプチド形成反応も可能である。本手法は、アミノ酸数が限定された中分子でのヒット創出には欠かせないChemical space拡大を実現するものである。
【０１６５】
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【０１６６】
次に、C-C結合環化を利用する場合を例にした反応設計を述べる。例えば、三角ユニットには、N末端カルボン酸類縁体である２重結合を有するカルボン酸を翻訳導入させ、交差ユニット（○ユニット）には、側鎖にヨードフェニル基を有するアミノ酸を翻訳導入させることができる（スキームC-2）。このように三角ユニットと交差ユニットにそれぞれ、Pdを用いたHeck反応により縮合反応させる官能基を導入させた場合、Pdを用いた反応によりC-C結合環化生成物が得られる。Pdの配位子として様々な選択肢が可能である。通常のPd触媒反応において使用されている配位子としてホスフィン配位子、ホスフィンオキシド配位子、窒素原子からなる配位子、ヒ素原子からなる配位子、カルベン型配位子などが使用可能である。これらは分子内に配位可能な官能基を１つ有する一座配位子でも、これらPdに配位可能な官能基のなかから２つを組み合わせた二座配位子でも良い。反応を水中で行う必要があることから水溶性官能基を有する配位子を使用してもよい。ここでは翻訳液中に含まれるＲＮＡ成分、GTP、ATPなどの核酸成分によりPdが錯体形成による不活性化を受けるためPdと強固な配位結合を形成する配位子が好ましく、例えば1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、2,2'-ビス（ジフェニルホスフィノ）-1,1'-ビフェニル、2,2'-ビス（ジフェニルホスフィノ）-1,1'-ビナフチル、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパンのような二座のホスフィン配位子が挙げられ、含水系溶媒への溶解性の点から2,2'-ビス（ジフェニルホスフィノ）-1,1'-ビフェニルがより好ましい。通常有機合成化学反応では、Pdは触媒量（多くの場合には1mol%以下）の使用で十分であるが、翻訳合成後のDisplay libraryへの適用では、Pdが翻訳合成に必要なRNA部分と錯形成してしまうため、Pdを過剰量利用しないと所望の化学反応が十分な速度で進行しない一方で、Pdを過剰に利用しすぎるとRNAとの錯体の溶解度が低下してしまって、所望の化学反応が十分な速度で進行しない。Pd使用量はｍ−RNAを１ｐｍｏｌ含有する翻訳合成物に対し１ｎｍｏｌ以上使用するのが好ましく、更に６０ｎｍｏｌ使用するのが好ましい。後述の実施例に記載のようにミセルを利用すると反応の加速が得られるため、好ましい。
【０１６７】
使用可能なミセルはアニオン性、カチオン性、双性、非イオン性のいずれも使用可能であるが、特に非イオン性ミセルであるセバシン酸ポリオキシエタニル-α-トコフェリル（ＰＴＳ）を使用するのが好ましい。セバシン酸ポリオキシエタニル-α-トコフェリルの使用濃度としては任意の濃度で使用可能であるが最終濃度１％以上であることが好ましく、最終濃度７．５％以上で使用することがより好ましい。反応進行には塩基を使用することが必要であり、Ｐｄに配位しない成分からなるバッファーを使用することが好ましく、リン酸バッファー、炭酸塩バッファーなどが使用可能である。反応溶媒のｐＨはｍ−ＲＮＡが安定に存在可能でかつ環化反応が進行する範囲に調節することが好ましく、７以上、１０以下がより好ましく、７．５以上、８．５以下が更により好ましい。反応温度はｍ−ＲＮＡが安定に存在可能で通常化学反応が実施できる範囲であれば特に限定されないが、好ましくは１５℃〜80℃であり、より好ましくは４０℃〜６０℃である。
【０１６８】
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【０１６９】
C-C結合反応として、Pdを利用したHeck反応の例を述べたが、本出願ではC-C結合環化反応として、Pdを利用したHeck反応に限定されない。Suzuki反応やSonogashira反応など、Pdを用いた様々な反応も、同様に実施することができる。この場合、配位子や塩基の選択が重要となる場合がある。また、遷移金属としても、Pdに限定されず、Ni, Ru, Coなど様々な金属でC-C結合反応を実施することが可能である（非特許文献Matthew S. Sigman らAdvances in Transition Metal (Pd,Ni,Fe)-Catalyzed Cross-Coupling Reactions Using Alkyl-organometallics as Reaction Partners. Chem. Rev., 2011, 111, 1417-1492, Lutz AckermannらRuthenium-Catalyzed Direct Arylations Through C-H Bond Cleavages. Top Curr Chem. 2010, 292, 21. Paul Knochel らPd-, Ni-, Fe-, and Co-Catalyzed Cross-Couplings Using Functionalized Zn-, Mg-, Fe-, and In-Organometallics. Isr. J. Chem. 2010, 50, 547. Gwilherm EvanoらCopper-Mediated Coupling Reactions and Their Applications in Natural
Products and Designed Biomolecules Synthesis. Chem. Rev. 2008, 108, 3054）。
【０１７０】
スキームC-2を構成する三角ユニットであるアミノ酸、アミノ酸類縁体、N末端カルボン酸類縁体には反応性官能基を有していれば特に限定されない。しかし、アミノ酸を選択すれば、N末端にアミンが残存するため、これが残存しない場合と比較して膜透過に不利である。このため、三角ユニットとしては、ヘテロ原子の数が少ないものがより好ましい。このようなN末端カルボン酸類縁体の例として、化合物CC‐１〜CC-4に記載の化合物を挙げることができる。化合物CC-1では炭素‐炭素２重結合が反応点となる。化合物CC-2では、炭素‐炭素３重結合が反応点となる。化合物CC-3では、Xが反応点となる。Xとしてはハロゲンが好ましく、Cl, Br, I, Fの中から選択される。反応性の点からはBrとIが好ましく、Iが最も好ましい。化合物CC-4では、ほう酸エステル部分が反応点となる。R301, R302, R303は水素原子の他、置換されてもよいアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基の中から選択される。これら置換基としては、置換された結果得られる化合物ＣＣ−1〜ＣＣ−４が翻訳合成可能なものであれば特に限定されない。そのような置換基としてたとえば、ハロゲン基、アルコキシ基などが挙げられる。
【０１７１】
R304は反応点と翻訳点（カルボン酸部位）を連結するユニットである。以下その代表的構造を示す。両ユニットをメチレン基（部分構造N-3）、エチレン基（部分構造N-4）、プロピレン基（部分構造N-5）などのC1〜C6ユニットで連結させることができる。また、芳香族化合物のアリール炭素から直接連結させることもできる（部分構造N-6）。またアラルキル構造で連結させることもできる（部分構造N-7、N-8）。なお、連結位置はオルトに限定されずメタ、パラであってもよく、またフェニル基以外の置換アリール基や置換アラルキル基であってもよい。置換基としては、たとえば、ハロゲン基、アルコキシ基などが挙げられる。
【０１７２】
また、スキームC-2を構成する三角ユニットのアミノ酸の例としては、側鎖に２重結合、３重結合、ハロゲン、ほう酸エステルを有するアミノ酸であれば特に限定されない。L型アミノ酸やD型アミノ酸、α‐α‐ジアルキルアミノ酸でもよいが、特にL型アミノ酸が好ましい。ドラックライクなペプチドを取得する上では、N末端のアミノ基は置換されていることが好ましい。N-メチルなどのアルキル化も可能であるが、むしろ、アシル化などのアミド化など窒素原子の塩基性を失わせる置換基の導入が好ましい。
【０１７３】
また、スキームC-2を構成する三角ユニットのアミノ酸類縁体もしくはN末端カルボン酸類縁体としては、側鎖に２重結合、3重結合、ハロゲン、ほう酸エステルを有するヒドロキシカルボン酸であってもよい。アミノ酸の場合と同様、側鎖の選択には特に限定されない。α―ヒドロキシカルボン酸の他、βやγ―ヒドロキシカルボン酸であってもよい。また、側鎖に2重結合、3重結合、ハロゲン、ほう酸エステルを有するジペプチドやトリペプチドであってもよい。
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【０１７４】
スキームC-2を構成する交差ユニット（○ユニット）の例としては、側鎖に２重結合、３重結合、ハロゲン、ほう酸エステルを有するアミノ酸あるいはα―ヒドロキシカルボン酸が挙げられる。アミノ酸あるいはα―ヒドロキシカルボン酸の側鎖としては、これらの反応性官能基が存在していれば、その他は特に限定されない。それぞれの反応性官能基にて置換された、置換されてもよいアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基などの中から選択される。これら置換基としては、たとえば、ハロゲン基、アルコキシ基などが挙げられる。
L型、D型、α―α―ジアルキル型のいずれも許容されるが、α位に水素原子が存在する場合にはL型アミノ酸もしくはアミノ酸類縁体が好ましい。
【０１７５】
三角ユニットと交差ユニット（○）ユニットの組み合わせは、Pdなどの遷移金属により縮合反応させられる組み合わせであれば特に限定されない。
【０１７６】
・ペプチド化合物の化学合成
本発明のペプチド化合物は、化学合成することによって製造することも可能である。
例えば、Ｆｍｏｃ合成と呼ばれる方法とＢｏｃ合成と呼ばれる方法が挙げられる。Ｆｍｏc合成では、主鎖アミノ基をＦｍｏｃ基により保護され、側鎖官能基を必要に応じてピペリジンなどの塩基性で切断されない保護基で保護され、主鎖カルボン酸を保護しないアミノ酸を基本単位とする。その他、Ｆｍｏｃ保護されたアミノ基とカルボン酸基を有する組み合わせであれば、特に限定されない。例えばジペプチドを基本単位としてもよい。Ｎ末端に配置させる基本単位には、Ｆｍｏｃアミノ酸以外であってもよい。例えば、Ｂｏｃアミノ酸であってもよく、アミノ基を有しないカルボン酸類縁体であってもよい。主鎖カルボン酸基を固相担体の官能基との化学反応により固相に担持させる。続いてピペリジンやＤＢＵなどの塩基によりＦｍｏｃ基を脱保護し、新たに生じたアミノ基と続いて添加される基本単位のカルボン酸を有する保護アミノ酸とを縮合反応させることで、ペプチド結合を生成させる。縮合反応では、ＤＩＣとＨＯＢｔの組み合わせ、ＤＩＣとＨＯＡtの組み合わせ、ＨＡＴUとＤＩＰＥＡとの組み合わせなど様々な組み合わせが可能である。脱Ｆｍｏc基とそれに続くペプチド結合生成反応の繰り返しにより、望みのペプチド配列を生成させることができる。望みの配列が得られた後、固相からの切り出しと必要に応じて導入した側鎖官能基の保護基の脱保護が行われる。また、固相からの切り出しを行う前にペプチドの構造変換や環化を行うことも可能である。固相からの切り出しと、脱保護は同一の条件、例えば９０：１０のＴＦＡ／Ｈ２Ｏで行っても良いし、必要に応じて別々の条件で脱保護しても良い。固相からの切り出しは、１％  ＴＦＡなどの弱酸での切り出しが可能なものもあれば、保護基としてＰｄなどを利用して、両者の化学反応の直行性を利用することが可能である。これらの工程の間もしくは最後に、環化などの工程を実施することもできる。例えば、側鎖カルボン酸とＮ末端主鎖のアミノ基とを縮合させることや、側鎖アミノ基とＣ末端主鎖のカルボン酸を縮合させることができる。この際、Ｃ末端側のカルボン酸と環化させる側鎖カルボン酸の間、もしくはＮ末端側の主鎖アミノ基またはヒドロキシル基と環化させる側鎖アミノ基の間で反応直行性が必要であり、前述のとおり保護基の直行性を考慮して保護基の選択が行われる。このようにして得られた反応物を逆相カラムや、分子ふるいカラムなどで精製することができる。これらの詳細は、例えばメルク株式会社が平成１４年5月1日に発行した固相合成ハンドブックなどに記載されている。
【０１７７】
・ドラックライクなペプチド化合物又はペプチド化合物-核酸複合体の作製
さらに本発明は、所望の活性を有するドラックライクなペプチド化合物又はペプチド化合物-核酸複合体を製造する方法を提供する。
【０１７８】
所望の活性を有するドラックライクなペプチド化合物-核酸複合体を製造する方法としては、例えば以下の工程を含む製造方法を挙げることができる：
(i)アミノ酸及びアミノ酸類縁体の総数が9〜13残基である非環状ペプチド化合物を翻訳合成して、当該非環状ペプチド化合物とそれをコードする核酸配列がリンカーを介して結合している複合体からなる非環状ペプチド化合物-核酸複合体を形成する工程
(ii)工程(i)で翻訳合成された複合体の非環状ペプチド化合物をアミド結合又は炭素-炭素結合によって環化し、環状部のアミノ酸及びアミノ酸類縁体の残基数の合計が５〜１２となる環状化合物を形成する工程
(iii)工程(ii)で得られた環状部を有するペプチド化合物-核酸複合体ライブラリーと生体内分子とを接触させ、当該生体内分子に対して結合活性を有する複合体を選択する工程。
【０１７９】
さらに、上記の工程で選択された複合体から、所望の活性を有するドラックライクなペプチド化合物を製造することができる。
例えば以下の工程を含む製造方法を挙げることができる：
(iv)前記工程(iii)で選択された複合体の核酸配列からペプチド化合物の配列情報を得る工程、および、
(v)前記工程(iv)で得られた配列情報に基づきペプチド化合物を化学合成する工程
さらに、上記の製造工程において、前記非環状ペプチド化合物がα-ヒドロキシカルボン酸、及び、保護されていてもよい側鎖にアミノ基を有するアミノ酸又はアミノ酸類縁体を含み、工程(ii）の環状化合物を形成する工程の前又は後で、α―ヒドロキシカルボン酸部位と側鎖にアミノ基を有するアミノ酸又はアミノ酸類縁体部位を化学反応させて分枝部位を形成させる工程を含んでいてもよい。当該工程により、環状部の様々な位置に上述の直鎖部２を有するペプチド化合物を製造することが可能である。
【０１８０】
ここで、上述の工程(i)に記載のアミノ酸及びアミノ酸類縁体の総数、及び、工程(ii)に記載の環状部のアミノ酸及びアミノ酸類縁体の残基数の合計には、翻訳後修飾によって除かれるアミノ酸又はアミノ酸類縁体は含まれない。例えば、上述のスキームF3において、直鎖部２を有するペプチド化合物の製造中で翻訳後修飾中に当該ペプチドから脱離されるCys-Pro配列は、工程(i)及び(ii)のアミノ酸及びアミノ酸類縁体の数には含まれない、その他、例えば、ペプチド化合物とRNAのリンカー部位としてGly-Serの繰り返し構造部を含むものを利用する場合は当該Gly-Serの繰り返し構造部や、固定されているアミノ酸領域、本発明の環状部を有するペプチド化合物、特にドラックライクなペプチド化合物部分と核酸とを結合させる目的の部分はリンカーに含まれ、工程(i)及び(ii)のアミノ酸及びアミノ酸類縁体の数には含まれない。その場合には、工程（ii）の環化後の環部の残基数は５〜１１ではなくそれより長い残基数であるが、直鎖部２を生成させる反応後に環部の残基数が５〜１１になればよい。
【０１８１】
なお、本製造方法では、工程(ii)や工程(v)において、上述のドラックライクなペプチド化合物とするための化学修飾、最適化するための化学修飾を行ってもよい。また、本発明において、標的物質は生体内分子が好ましい。本発明における「生体内分子」とは、生体内の分子であれば特に限定されないが、疾患治療のターゲットとなる分子が好ましく、特に、従来の分子量500未満の低分子化合物が結合し得る穴(キャビティ)を有していない分子や、抗体等の高分子化合物がアクセスすることのできない細胞内蛋白、核酸、膜蛋白の細胞内領域又は膜蛋白の膜貫通ドメイン等が好ましい。
具体的には例えば、STAT, AP1, CREB, SREBPなどの転写因子、ムスカリン性アセチルコリン受容体, カンナビノイド受容体、ＧＬＰ−１受容体、PTH受容体などのGタンパク質共役型受容体(GPCR)、TNF、TNFR、IL-6、IL-6R等のサイトカインやそのレセプター、P2X受容体, ニコチン性アセチルコリン受容体などのイオンチャネル型受容体、イオンチャネル、トランスポーター、miR-21, miR206などのmicroRNAなどが挙げられる。
また、環状部の形成には、例えば、上述の環化反応を利用して形成することが可能であり、当該環化反応によって、アミド結合や炭素-炭素結合を形成させることが可能である。
【０１８２】
また、ペプチド化合物-核酸複合体の合成工程において、無細胞翻訳系など公知の技術を用いることができる。具体的には、以下のような方法を用いて作製することができる。
【０１８３】
転移ＲＮＡ（ｔＲＮＡ）は、分子量２５０００から３００００で、３'末端のＣＣＡ配列を含む鎖長７３〜９３塩基からなるＲＮＡで、３'末端を介してアミノ酸のカルボキシ末端とエステル結合したアミノアシル化ｔＲＮＡとしてポリペプチド伸長因子（ＥＦ−Ｔｕ）、ＧＴＰと三重複合体を形成しribosomeに運ばれ、ribosomeによるｍＲＮＡの塩基配列情報のアミノ酸配列への翻訳において、ｔＲＮＡの配列中のアンチコドンとｍＲＮＡのコドンとの塩基対形成によってコドンの識別に関与するＲＮＡである。細胞内で生合成されるｔＲＮＡには共有結合的に修飾された塩基が含まれており、ｔＲＮＡのコンフォメーションやアンチコドンの塩基対形成に影響し、ｔＲＮＡのコドン識別を助けていることがある。一般的な試験管内転写にて合成したｔＲＮＡは所謂核酸塩基であるアデニン、ウラシル、グアニン、シトシンから成るが、細胞内から調製したものや化学的に合成したものにはその他のメチル化体、含硫誘導体、脱アミノ誘導体、イソペンテニル基やトレオニンを含むアデノシン誘導体などの修飾塩基を含むものもあり、ｐｄＣｐＡ法などを利用した場合にデオキシ塩基を含む場合もある。
【０１８４】
所望のｔＲＮＡ配列をコードし、上流にT7, T3もしくはSP6プロモーターを配置した鋳型ＤＮＡを用意し、T7 RNA polymeraseやT3, SP6 RNA polymeraseなどプロモーターに適応したRNAポリメラーゼを利用して転写によってＲＮＡを合成することが出来る。細胞からｔＲＮＡを抽出精製し、ｔＲＮＡの配列の相補配列のプローブを用いて目的の生成ｔＲＮＡを抽出することも出来る。この際目的のｔＲＮＡの発現ベクターで形質転換した細胞をソースにすることも出来る。化学合成によって目的の配列のＲＮＡを合成することも出来る。例えば、このようにして得られた３'末端のＣＣＡ配列からＣＡを除いたｔＲＮＡと別途調製したアミノアシル化したｐｄＣｐＡとをＲＮＡリガーゼで結合させることでアミノアシルｔＲＮＡを得ることが出来る（ｐｄＣｐＡ法）。全長ｔＲＮＡを用意し、種々の非天然アミノ酸の活性エステルをｔＲＮＡに担持させるリボザイムであるフレキシザイムによるアミノアシル化も可能である。この他にも後述の方法を用いることによってアシル化ｔＲＮＡを得ることが出来る。
【０１８５】
大腸菌の翻訳に必要な蛋白因子類(メチオニルtRNAトランスフォルミラーゼ、 EF-G、RF1、RF2、RF3、RRF、IF1、IF2、IF3、EF-Tu、EF-Ts、ARS(AlaRS、ArgRS、AsnRS、AspRS、CysRS、GlnRS、GluRS、GlyRS、HisRS、IleRS、LeuRS、LysRS、MetRS、PheRS、ProRS、SerRS、ThrRS、TrpRS、TyrRS、ValRSから必要なものを選ぶ) )、リボソーム、アミノ酸、クレアチンキナーゼ、ミオキナーゼ、無機ピロフォスファターゼ、ヌクレオシド二リン酸キナーゼ、E. coli 由来tRNA、クレアチンリン酸、グルタミン酸カリウム、HEPES-KOH pH7.6、酢酸マグネシウム、スペルミジン、ジチオスレイトール、GTP、ATP、CTP、UTPなどを混合したPUREsystemにmRNAを加えることによってペプチドに翻訳することが出来る。また、T7 RNA polymeraseを加えておけばT7プロモーターを含む鋳型DNAからの転写、翻訳を共役して行なうこともできる。このとき所望のアシル化tRNA群やARSが許容する非天然アミノ酸群（例えばF-Tyr）を系に添加することによって非天然アミノ酸群を含むペプチドを翻訳合成することが出来る（Kawakami T, et al. Ribosomal synthesis of polypeptoids and peptoid-peptide hybrids. J Am Chem Soc. 2008, 130, 16861-3., Kawakami T, et al. Diverse backbone-cyclized peptides via codon reprogramming. Nat Chem Biol. 2009, 5, 888-90.）。あるいは、ribosomeやEF-Tuなどの変異体を利用することによって非天然アミノ酸の翻訳導入の効率を高めることも出来る(Dedkova LM, et al. Construction of modified ribosomes for incorporation of D-amino acids into proteins. Biochemistry. 2006, 45, 15541-51., Doi Y,et al. Elongation factor Tu mutants expand amino acid tolerance of protein biosynthesis system. J Am Chem Soc. 2007, 129, 14458-62., Park HS,et al. Expanding the genetic code of Escherichia coli with phosphoserine. Science. 2011, 333, 1151-4.)。
【０１８６】
ｍＲＮＡディスプレイライブラリーは、まずＴ７プロモーターなどのプロモーターの下流に所望の配列を配置したＤＮＡのライブラリーを化学合成し、これを鋳型にプライマー伸長反応にて二本鎖ＤＮＡにする。これを鋳型にT7 RNApolymeraseなどのRNAポリメラーゼを用いてｍＲＮＡに転写する。このＲＮＡの３'末端にアミノアシルｔＲＮＡのアナログである抗生物質ピューロマイシンなどがつながったリンカー（スペーサー）を結合する。これを上記のPUREsystemなど公知の無細胞翻訳系に加え、保温することによってmRNAが翻訳され、mRNAとこれにコードされるペプチドがピューロマイシンを介して連結される。このようにしてｍＲＮＡとその産物が対応付けられたｍＲＮＡとその産物の複合体からなるディスプレイライブラリーを構築することが出来る。
【０１８７】
さらに、所望の固定した標的に当該ライブラリーを接触させ、標的に結合しない分子を洗い流すことで標的に結合する分子を濃縮することが出来る（パニング）。このように選択された分子についている遺伝子情報を含むタグであるｍＲＮＡからｃＤＮＡを合成し、ＰＣＲ増幅し、塩基配列を解析することで結合したペプチドの配列を明らかにすることが出来る。
【０１８８】
本発明では、環化ペプチド化合物-核酸複合体ディスプレイライブラリーの構築、さらには構築されたディスプレイライブラリーから、標的に結合する環化ペプチド化合物(環状部を有するペプチド化合物)もしくは環化分枝ペプチド(環状部に更に直鎖部2を有するペプチド化合物)の取得は、具体的には、例えば以下の様態に示す方法〔Ｉ〕〜〔ＸＶＩＩ〕によって行なうことができる。
【０１８９】
initiation read through
〔Ｉ〕  本発明の環状部を有するペプチド化合物の製造方法は、以下の１又は複数の工程を含むことができる。
A)  化合物Ｃ−１をアミノアシル化したpdCpAを提供する工程
B)  3'末端のCAを欠損するtRNAを提供する工程
C)  工程A)のpdCpAと前記の工程B)のtRNAを連結させ、化合物Ｃ−１をアミノアシル化した開始tRNAを提供する工程
D)   工程C)のtRNAを含みメチオニン、メチオニルtRNA合成酵素(MetRS)、メチオニン用翻訳開始tRNA、フォルミルドナー、メチオニルtRNAトランスフェラーゼのいずれかを含まない無細胞翻訳系を提供する工程
E)  プロモーターの下流に、翻訳開始ATGに続いてシステインコドンＵＧＵもしくはUGCを、その下流に工程C)のtRNAのアンチコドンに対応するコドンを含むペプチド配列をコードした鋳型DNAライブラリーを提供する工程
F)   工程E)の鋳型DNAライブラリーからmRNAライブラリーを提供する工程
G)   工程F)のmRNAライブラリーの3'末端にスペーサーを結合させる工程
H)   工程D)の無細胞翻訳系に工程G)のスペーサーを結合したmRNAライブラリーを加え、翻訳することで、環化前ペプチド化合物-mRNA複合体ディスプレイライブラリーを提供する工程
I)  環状構造を形成させる工程
環状構造の形成においては、必要に応じて脱硫反応を行うことができる。また本発明においては、工程G)の後、mRNAライブラリーの3'領域にアニールするプライマーにてcDNAを合成する工程を含むことができる。
さらに本発明の方法は、以下の工程を含むことができる。
J)  パニングにて、標的物質に結合したmRNAライブラリーを濃縮する工程
K)  逆転写酵素にてcDNAを合成する工程
L)  塩基配列を解析する工程
【０１９０】
〔ＩＩ〕  また、  本発明の環状部を有するペプチド化合物の製造方法は、以下の１又は複数の工程を含むことができる。
A)  化合物Ｃ−１をアミノアシル化したpdCpAを提供する工程
B)  3'末端のCAを欠損するtRNAを提供する工程
C)  工程A)のpdCpAと前記の工程B)のtRNAを連結させ、化合物Ｃ−１をアミノアシル化した開始tRNAを提供する工程
D)   工程C)のtRNAを含む無細胞翻訳系を提供する工程
E)  プロモーターの下流に、翻訳開始ATGに続いてシステインコドンＵＧＵもしくはUGCを、その下流に工程C)のtRNAのアンチコドンに対応するコドンを含むペプチド配列をコードした鋳型DNAライブラリーを提供する工程
F)   工程E)の鋳型DNAライブラリーからmRNAライブラリーを提供する工程
G)   工程F)のmRNAライブラリーの3'末端にスペーサーを結合させる工程
H)   工程D)の無細胞翻訳系に工程G)のスペーサーを結合したmRNAライブラリーを加え、翻訳することで、環化前ペプチド化合物-mRNA複合体ディスプレイライブラリーを提供する工程
I) 工程H)のライブラリーにペプチドデフォルミラーゼ、メチオニン  アミノペプチダーゼを作用させる工程
Ｈ，Ｉの工程は翻訳時にペプチドデフォルミラーゼ、メチオニン  アミノペプチダーゼを系に加えることにより同時に実施することもできる。
J)  環状構造を形成させる工程
環状構造の形成においては、必要に応じて脱硫反応を行うことができる。また本発明においては、工程H)ないし工程I)の後、mRNAライブラリーの3'領域にアニールするプライマーにてcDNAを合成する工程を含むことができる。
さらに本発明の方法は、以下の工程を含むことができる。
J)  パニングにて、標的物質に結合したmRNAライブラリーを濃縮する工程
K)  逆転写酵素にてcDNAを合成する工程
L)  塩基配列を解析する工程
【０１９１】
〔ＩＩＩ〕  あるいは本発明の環状部を有するペプチド化合物の製造方法は、以下の１又は複数の工程を含むことができる。
A)  化合物Ｃ−３（Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ２８＝Ｒ２９＝Ｈ、L-アスパラギン酸誘導体）をアミノアシル化したpdCpAを提供する工程
B)  3'末端のCAを欠損するtRNAを提供する工程
C)  工程A)のpdCpAと工程B)のtRNAを連結させ、化合物Ｃ−３をアミノアシル化した開始tRNAを提供する工程
D)  工程C)のtRNAを含みメチオニン、メチオニルtRNA合成酵素(MetRS)、メチオニン用翻訳開始tRNA、フォルミルドナー、メチオニルtRNAトランスフェラーゼのいずれかを含まない無細胞翻訳系を提供する工程
E)  プロモーターの下流に、翻訳開始コドンＡＴＧの次にシステインコドンを有し、さらにその下流に、工程C)のtRNAのアンチコドンに対応するコドンを有する鋳型DNAライブラリーであって、ペプチド配列をコードする鋳型DNAライブラリーを提供する工程
F)  工程E)の鋳型DNAライブラリーからmRNAライブラリーを提供する工程
G)  工程F)のmRNAライブラリーの3'末端にスペーサーを結合させる工程
H)  工程D)の無細胞翻訳系に工程G)のスペーサーを結合したmRNAライブラリーを加え、翻訳することで、環化前ペプチド化合物-mRNA複合体ディスプレイライブラリーを提供する工程
I)  環状構造を形成させた後、脱硫反応をさせる工程
本発明においては、工程G)の後、mRNAライブラリーの3'領域にアニールするプライマーにてcDNAを合成する工程する工程を含むことができる。さらに本発明の方法は、以下の工程を含むことができる。J)  パニングにて、標的物質に結合したmRNAライブラリーを濃縮する工程
K)  逆転写酵素にてcDNAを合成する工程
L)  塩基配列を解析する工程
【０１９２】
〔ＩＶ〕  あるいは本発明の環状部を有するペプチド化合物の製造方法は、以下の１又は複数の工程を含むことができる。
A)  化合物Ｃ−３（Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ２８＝Ｒ２９＝Ｈ、L-アスパラギン酸誘導体）をアミノアシル化したpdCpAを提供する工程
B)  3'末端のCAを欠損するtRNAを提供する工程
C)  工程A)のpdCpAと工程B)のtRNAを連結させ、化合物Ｃ−３をアミノアシル化した開始tRNAを提供する工程
D)  工程C)のtRNAを含む無細胞翻訳系を提供する工程
E)  プロモーターの下流に、翻訳開始コドンＡＴＧの次にシステインコドンを有し、さらにその下流に、工程C)のtRNAのアンチコドンに対応するコドンを有する鋳型DNAライブラリーであって、ペプチド配列をコードする鋳型DNAライブラリーを提供する工程
F)  工程E)の鋳型DNAライブラリーからmRNAライブラリーを提供する工程
G)  工程F)のmRNAライブラリーの3'末端にスペーサーを結合させる工程
H)   工程D)の無細胞翻訳系に工程G)のスペーサーを結合したmRNAライブラリーを加え、翻訳することで、環化前ペプチド化合物-mRNA複合体ディスプレイライブラリーを提供する工程
I) 工程H)のライブラリーにペプチドデフォルミラーゼ、メチオニン  アミノペプチダーゼを作用させる工程
Ｈ，Ｉの工程は翻訳時にペプチドデフォルミラーゼ、メチオニン  アミノペプチダーゼを系に加えることにより同時に実施することもできる。
I)  環状構造を形成させた後、脱硫反応をさせる工程
本発明においては、工程G)の後、mRNAライブラリーの3'領域にアニールするプライマーにてcDNAを合成する工程する工程を含むことができる。さらに本発明の方法は、以下の工程を含むことができる。J)  パニングにて、標的物質に結合したmRNAライブラリーを濃縮する工程
K)  逆転写酵素にてcDNAを合成する工程
L)  塩基配列を解析する工程
【０１９３】
〔V−１〕  メチオニン以外のアミノ酸、アミノ酸類縁体又はN末端カルボン酸類縁体のN末端導入
あるいは本発明の環状部を有するペプチド化合物の製造方法は、翻訳伸長反応で許容されにくいtBSSEtGABA、tBSSEtβAlaをN末端とすることで実施可能となるアミド環化ペプチド化合物ライブラリーを構築する方法であって、以下の１又は複数の工程を含む方法に関する。
A)  tBSSEtGABAもしくはtBSSEtβAlaをアミノアシル化したpdCpAを提供する工程
B)  3'末端のCAを欠損する開始tRNAを提供する工程
C)  工程A)のpdCpAと工程B)の開始tRNAを連結させ、tBSSEtGABAもしくはtBSSEtβAlaをアミノアシル化した開始tRNAを提供する工程、
D)  化合物C-1をアミノアシル化したpdCpAを提供する工程
E)  3'末端のCAを欠損するtRNAを提供する工程
F)  工程D)のpdCpAと工程E)の3'末端のtRNAを連結させ、化合物Ｃ−１をアミノアシル化したtRNAを提供する工程、
G)   工程C)の開始tRNAと工程F)のtRNAを含みメチオニン、メチオニルtRNA合成酵素(MetRS)、メチオニン用翻訳開始tRNA、フォルミルドナー、メチオニルtRNAトランスフェラーゼのいずれかを含まない無細胞翻訳系を提供する工程
H)  プロモーターの下流に、ATGを１番目のコドンとして有し、さらにその下流に工程F)のtRNAのアンチコドンに対応するコドンを、その３'側にプロリンもしくは他のARSの基質となるＮ−メチルアミノ酸のコドンを含むペプチド配列をコードする鋳型DNAライブラリーを提供する工程
I)  工程H)の鋳型DNAライブラリーからmRNAライブラリーを提供する工程
J)  工程I)のmRNAライブラリーの3'末端にスペーサーを結合させる工程
K)  工程G)の無細胞翻訳系に工程J)のスペーサーを結合したmRNAライブラリーを加え、翻訳することで、環化前ペプチド化合物-mRNA複合体ディスプレイライブラリーを提供する工程L)  環状部位および直鎖部位２を形成させる工程
本発明においては、工程J)の後、mRNAライブラリーの3'領域にアニールするプライマーにてcDNAを合成する工程を含むことができる。さらに本発明の方法は、以下の工程を含むことができる。
M)  パニングにて、標的物質に結合したmRNAライブラリーを濃縮する工程
N)  逆転写酵素にてcDNAを合成する工程
O)  塩基配列を解析する工程
【０１９４】
〔V−２〕  メチオニン以外のアミノ酸、アミノ酸類縁体又はN末端カルボン酸類縁体のN末端導入
あるいは本発明の環状部を有するペプチド化合物の製造方法は、翻訳伸長反応で許容されにくいtBSSEtGABA、tBSSEtβAlaをN末端とすることで実施可能となるアミド環化ペプチド化合物ライブラリーを構築する方法であって、以下の１又は複数の工程を含む方法に関する。
A)  tBSSEtGABAもしくはtBSSEtβAlaをアミノアシル化したpdCpAを提供する工程
B)  3'末端のCAを欠損する開始tRNAを提供する工程
C)  工程A)のpdCpAと工程B)の開始tRNAを連結させ、tBSSEtGABAもしくはtBSSEtβAlaをアミノアシル化した開始tRNAを提供する工程、
D)  化合物C-1をアミノアシル化したpdCpAを提供する工程
E)  3'末端のCAを欠損するtRNAを提供する工程
F)  工程D)のpdCpAと工程E)の3'末端のtRNAを連結させ、化合物Ｃ−１をアミノアシル化したtRNAを提供し、任意のＮ−メチルアミノ酸をアミノアシル化したpdCpAを提供した後、3'末端のCAを欠損するtRNAを提供し、これらpdCpAとtRNAを連結させ、Ｎ−メチルアミノ酸をアミノアシル化したtRNAを提供する工程、
G)   工程C)の開始tRNAと工程F)のtRNAを含みメチオニン、メチオニルtRNA合成酵素(MetRS)、メチオニン用翻訳開始tRNA、フォルミルドナー、メチオニルtRNAトランスフェラーゼのいずれかを含まない無細胞翻訳系を提供する工程
H)  プロモーターの下流に、ATGを１番目のコドンとして有し、さらにその下流に工程F)のtRNAのアンチコドンに対応するコドン、その３'側に工程F)のN−メチルアミノアシル化tRNAに対するコドンをを含むペプチド配列をコードする鋳型DNAライブラリーを提供する工程
I)  工程H)の鋳型DNAライブラリーからmRNAライブラリーを提供する工程
J)  工程I)のmRNAライブラリーの3'末端にスペーサーを結合させる工程
K)  工程G)の無細胞翻訳系に工程J)のスペーサーを結合したmRNAライブラリーを加え、翻訳することで、環化前ペプチド化合物-mRNA複合体ディスプレイライブラリーを提供する工程L)  環状部位および直鎖部位２を形成させる工程
本発明においては、工程J)の後、mRNAライブラリーの3'領域にアニールするプライマーにてcDNAを合成する工程を含むことができる。さらに本発明の方法は、以下の工程を含むことができる。
M)  パニングにて、標的物質に結合したmRNAライブラリーを濃縮する工程
N)  逆転写酵素にてcDNAを合成する工程
O)  塩基配列を解析する工程
【０１９５】
〔VＩ−１〕  メチオニン以外のアミノ酸、アミノ酸類縁体又はN末端カルボン酸類縁体のN末端導入
あるいは本発明の環状部を有するペプチド化合物の製造方法は、翻訳伸長反応で許容されにくいtBSSEtGABA、tBSSEtβAlaをN末端とすることで実施可能となるアミド環化ペプチド化合物ライブラリーを構築する方法であって、以下の１又は複数の工程を含む方法に関する。
A)  tBSSEtGABAもしくはtBSSEtβAlaをアミノアシル化したpdCpAを提供する工程
B)  3'末端のCAを欠損する開始tRNAを提供する工程
C)  工程A)のpdCpAと工程B)の開始tRNAを連結させ、tBSSEtGABAもしくはtBSSEtβAlaをアミノアシル化した開始tRNAを提供する工程、
D)  Asp(SBn)をアミノアシル化したpdCpAを提供する工程
E)  3'末端のCAを欠損するtRNAを提供する工程
F)  工程D)のpdCpAと工程E)の3'末端のtRNAを連結させ、Asp(SBn)をアミノアシル化したtRNAを提供する工程、
G)   工程C)の開始tRNAと工程F)のtRNAを含みメチオニン、メチオニルtRNA合成酵素(MetRS)、メチオニン用翻訳開始tRNA、フォルミルドナー、メチオニルtRNAトランスフェラーゼのいずれかを含まない無細胞翻訳系を提供する工程
H)  プロモーターの下流に、ATGを１番目のコドンとして有し、さらにその下流に工程F)のtRNAのアンチコドンに対応するコドンを、その３'側にプロリンもしくは他のARSの基質となるＮ−メチルアミノ酸のコドンを含むペプチド配列をコードする鋳型DNAライブラリーを提供する工程
I)  工程H)の鋳型DNAライブラリーからmRNAライブラリーを提供する工程
J)  工程I)のmRNAライブラリーの3'末端にスペーサーを結合させる工程
K)  工程G)の無細胞翻訳系に工程J)のスペーサーを結合したmRNAライブラリーを加え、翻訳することで、環化前ペプチド化合物-mRNA複合体ディスプレイライブラリーを提供する工程L)  環状部位および直鎖部位２を形成させる工程
本発明においては、工程J)の後、mRNAライブラリーの3'領域にアニールするプライマーにてcDNAを合成する工程を含むことができる。さらに本発明の方法は、以下の工程を含むことができる。
M)  パニングにて、標的物質に結合したmRNAライブラリーを濃縮する工程
N)  逆転写酵素にてcDNAを合成する工程
O)  塩基配列を解析する工程
【０１９６】
〔VＩ−２〕  メチオニン以外のアミノ酸、アミノ酸類縁体又はN末端カルボン酸類縁体のN末端導入
あるいは本発明の環状部を有するペプチド化合物の製造方法は、翻訳伸長反応で許容されにくいtBSSEtGABA、tBSSEtβAlaをN末端とすることで実施可能となるアミド環化ペプチド化合物ライブラリーを構築する方法であって、以下の１又は複数の工程を含む方法に関する。
A)  tBSSEtGABAもしくはtBSSEtβAlaをアミノアシル化したpdCpAを提供する工程
B)  3'末端のCAを欠損する開始tRNAを提供する工程
C)  工程A)のpdCpAと工程B)の開始tRNAを連結させ、tBSSEtGABAもしくはtBSSEtβAlaをアミノアシル化した開始tRNAを提供する工程、
D)  Asp(SBn)をアミノアシル化したpdCpAを提供する工程
E)  3'末端のCAを欠損するtRNAを提供する工程
F)  工程D)のpdCpAと工程E)の3'末端のtRNAを連結させ、Asp(SBn)をアミノアシル化したtRNAを提供し、任意のＮ−メチルアミノ酸をアミノアシル化したpdCpAを提供した後、3'末端のCAを欠損するtRNAを提供し、これらpdCpAとtRNAを連結させ、Ｎ−メチルアミノ酸をアミノアシル化したtRNAを提供する工程、
G)   工程C)の開始tRNAと工程F)のtRNAを含みメチオニン、メチオニルtRNA合成酵素(MetRS)、メチオニン用翻訳開始tRNA、フォルミルドナー、メチオニルtRNAトランスフェラーゼのいずれかを含まない無細胞翻訳系を提供する工程
H)  プロモーターの下流に、ATGを１番目のコドンとして有し、さらにその下流に工程F)のtRNAのアンチコドンに対応するコドン、その３'側に工程F)のN−メチルアミノアシル化tRNAに対するコドンをを含むペプチド配列をコードする鋳型DNAライブラリーを提供する工程
I)  工程H)の鋳型DNAライブラリーからmRNAライブラリーを提供する工程
J)  工程I)のmRNAライブラリーの3'末端にスペーサーを結合させる工程
K)  工程G)の無細胞翻訳系に工程J)のスペーサーを結合したmRNAライブラリーを加え、翻訳することで、環化前ペプチド化合物-mRNA複合体ディスプレイライブラリーを提供する工程L)  環状部位および直鎖部位２を形成させる工程
本発明においては、工程J)の後、mRNAライブラリーの3'領域にアニールするプライマーにてcDNAを合成する工程を含むことができる。さらに本発明の方法は、以下の工程を含むことができる。
M)  パニングにて、標的物質に結合したmRNAライブラリーを濃縮する工程
N)  逆転写酵素にてcDNAを合成する工程
O)  塩基配列を解析する工程
【０１９７】
〔VＩＩ−１〕  メチオニン以外のアミノ酸、アミノ酸類縁体又はN末端カルボン酸類縁体のN末端導入
あるいは本発明の環状部を有するペプチド化合物の製造方法は、翻訳伸長反応で許容されにくいアミノ酸をN末端とすることで実施可能となるアミド環化ペプチドライブラリーを構築する方法であって、以下の１又は複数の工程を含む方法に関する。
A)  化合物Ｎ−１をアミノアシル化したpdCpAを提供する工程
B)  3'末端のCAを欠損する開始tRNAを提供する工程
C)  工程A)の pdCpAと工程B)の開始tRNAを連結させ、化合物Ｎ−１又は化合物Ｎ−２の中をアミノアシル化した開始tRNAを提供する工程、
D)  化合物Ｃ−１をアミノアシル化したpdCpAを提供する工程
E)  3'末端のCAを欠損するtRNAを提供する工程
F)  工程 D)のpdCpAと工程E)のtRNAを連結させ、化合物Ｃ−１をアミノアシル化したtRNAを提供する工程、
G)  工程C)の開始tRNAと工程F)のtRNAを含みメチオニン、メチオニルtRNA合成酵素(MetRS)、メチオニン用翻訳開始tRNA、フォルミルドナー、メチオニルtRNAトランスフェラーゼのいずれかを含まない無細胞翻訳系を提供する工程
H)  プロモーターの下流に、工程C)の翻訳開始tRNAのアンチコドンに対応するコドンを１番目のコドンとして有し、さらにその下流に工程F)のtRNAのアンチコドンに対応するコドンを含むペプチド配列をコードする鋳型DNAライブラリーを提供する工程
I)  工程H)の鋳型DNAライブラリーからmRNAライブラリーを提供する工程
J)  工程I)のmRNAライブラリーの3'末端にスペーサーを結合させる工程
K)  工程G)の無細胞翻訳系に工程J)のスペーサーを結合したmRNAライブラリーを加え、翻訳することで、環化前ペプチド化合物-mRNA複合体ディスプレイライブラリーを提供する工程
L)  環状部位を形成させる工程
本発明においては、工程J)の後、mRNAライブラリーの3'領域にアニールするプライマーにてcDNAを合成する工程する工程を含むことができる。さらに本発明の方法は、以下の工程を含むことができる。
M)  パニングにて、標的物質に結合したmRNAライブラリーを濃縮する工程
N)  逆転写酵素にてcDNAを合成する工程
O)  塩基配列を解析する工程
【０１９８】
〔VＩＩ−２〕  メチオニン以外のアミノ酸、アミノ酸類縁体又はN末端カルボン酸類縁体のN末端導入
あるいは本発明の環状部を有するペプチド化合物の製造方法は、翻訳伸長反応で許容されにくいアミノ酸をN末端とすることで実施可能となるアミド環化ペプチドライブラリーを構築する方法であって、以下の１又は複数の工程を含む方法に関する。
A)  化合物Ｎ−２をアミノアシル化したpdCpAを提供する工程
B)  3'末端のCAを欠損する開始tRNAを提供する工程
C)  工程A)の pdCpAと工程B)の開始tRNAを連結させ、化合物Ｎ−１又は化合物Ｎ−２の中をアミノアシル化した開始tRNAを提供する工程、
D)  化合物Ｃ−１をアミノアシル化したpdCpAを提供する工程
E)  3'末端のCAを欠損するtRNAを提供する工程
F)  工程 D)のpdCpAと工程E)のtRNAを連結させ、化合物Ｃ−１をアミノアシル化したtRNAを提供する工程、
G)  工程C)の開始tRNAと工程F)のtRNAを含みメチオニン、メチオニルtRNA合成酵素(MetRS)、メチオニン用翻訳開始tRNA、フォルミルドナー、メチオニルtRNAトランスフェラーゼのいずれかを含まない無細胞翻訳系を提供する工程
H)  プロモーターの下流に、工程C)の翻訳開始tRNAのアンチコドンに対応するコドンを１番目のコドンとして有し、さらにその下流に工程F)のtRNAのアンチコドンに対応するコドン、その３'側にプロリンもしくは他のARSの基質となるＮ−メチルアミノ酸のコドンをを含むペプチド配列をコードする鋳型DNAライブラリーを提供する工程
I)  工程H)の鋳型DNAライブラリーからmRNAライブラリーを提供する工程
J)  工程I)のmRNAライブラリーの3'末端にスペーサーを結合させる工程
K)  工程G)の無細胞翻訳系に工程J)のスペーサーを結合したmRNAライブラリーを加え、翻訳することで、環化前ペプチド化合物-mRNA複合体ディスプレイライブラリーを提供する工程
L)  環状部位を形成させる工程
本発明においては、工程J)の後、mRNAライブラリーの3'領域にアニールするプライマーにてcDNAを合成する工程する工程を含むことができる。さらに本発明の方法は、以下の工程を含むことができる。
M)  パニングにて、標的物質に結合したmRNAライブラリーを濃縮する工程
N)  逆転写酵素にてcDNAを合成する工程
O)  塩基配列を解析する工程
【０１９９】
〔VＩＩ−３〕  メチオニン以外のアミノ酸、アミノ酸類縁体又はN末端カルボン酸類縁体のN末端導入
あるいは本発明の環状部を有するペプチド化合物の製造方法は、翻訳伸長反応で許容されにくいアミノ酸をN末端とすることで実施可能となるアミド環化ペプチドライブラリーを構築する方法であって、以下の１又は複数の工程を含む方法に関する。
A)  化合物Ｎ−２をアミノアシル化したpdCpAを提供する工程
B)  3'末端のCAを欠損する開始tRNAを提供する工程
C)  工程A)の pdCpAと工程B)の開始tRNAを連結させ、化合物Ｎ−１又は化合物Ｎ−２の中をアミノアシル化した開始tRNAを提供する工程、
D)  化合物Ｃ−１をアミノアシル化したpdCpAを提供する工程
E)  3'末端のCAを欠損するtRNAを提供する工程
F)  工程 D)のpdCpAと工程E)のtRNAを連結させ、化合物Ｃ−１をアミノアシル化したtRNAを提供する工程、さらに、任意のＮ−メチルアミノ酸をアミノアシル化したpdCpAを提供する工程、さらに3'末端のCAを欠損するtRNAを提供する工程、さらにこれらpdCpAとtRNAを連結させ、Ｎ−メチルアミノ酸をアミノアシル化したtRNAを提供する工程、
G)  工程C)の開始tRNAと工程F)のtRNAを含みメチオニン、メチオニルtRNA合成酵素(MetRS)、メチオニン用翻訳開始tRNA、フォルミルドナー、メチオニルtRNAトランスフェラーゼのいずれかを含まない無細胞翻訳系を提供する工程
H)  プロモーターの下流に、工程C)の翻訳開始tRNAのアンチコドンに対応するコドンを１番目のコドンとして有し、さらにその下流に工程F)のtRNAのアンチコドンに対応するコドン、その３'側に工程F)のN−メチルアミノアシル化tRNAに対するコドンをを含むペプチド配列をコードする鋳型DNAライブラリーを提供する工程
I)  工程H)の鋳型DNAライブラリーからmRNAライブラリーを提供する工程
J)  工程I)のmRNAライブラリーの3'末端にスペーサーを結合させる工程
K)  工程G)の無細胞翻訳系に工程J)のスペーサーを結合したmRNAライブラリーを加え、翻訳することで、環化前ペプチド化合物-mRNA複合体ディスプレイライブラリーを提供する工程
L)  環状部位を形成させる工程
本発明においては、工程J)の後、mRNAライブラリーの3'領域にアニールするプライマーにてcDNAを合成する工程する工程を含むことができる。さらに本発明の方法は、以下の工程を含むことができる。
M)  パニングにて、標的物質に結合したmRNAライブラリーを濃縮する工程
N)  逆転写酵素にてcDNAを合成する工程
O)  塩基配列を解析する工程
【０２００】
〔VＩＩＩ−1〕  メチオニン以外のアミノ酸をN末端に有するペプチドの環化  あるいは本発明の環状部を有するペプチド化合物の製造方法は、N末端アミノ酸の異なる複数種類のペプチドを同時に翻訳することで実施可能となる環化部位の構造の異なるアミド環化ペプチドライブラリーを構築する方法であって、以下の１又は複数の工程を含む方法に関する。
A)  化合物Ｃ−Ｘ（本明細書において「化合物Ｃ−Ｘ」とは化合物Ｃ−１、化合物Ｃ−２および化合物Ｃ―３から選択されるいずれかの化合物を指す。本明細において以下同じ）をアミノアシル化したpdCpAを提供する工程
B)  3'末端のCAを欠損するtRNAを提供する工程
C)  工程A)のpdCpAと前記の工程B)のtRNAを連結させ、化合物Ｃ−Ｘをアミノアシル化した開始tRNAを提供する工程
D)  工程C)のtRNAを含む無細胞翻訳系を提供する工程
E)  プロモーターの下流に、工程C)のtRNAのアンチコドンに対応するコドンを、その３'側にプロリンもしくは他のARSの基質となるＮ−メチルアミノ酸のコドンを途中に含むペプチド配列をコードした鋳型DNAライブラリーを提供する工程
F)  工程E)の鋳型DNAライブラリーからmRNAライブラリーを提供する工程
G)  工程F)のmRNAライブラリーの3'末端にスペーサーを結合させる工程
H)  工程D)の無細胞翻訳系に工程G)のスペーサーを結合したmRNAライブラリーを加え、翻訳することで、環化前ペプチド化合物-mRNA複合体ディスプレイライブラリーを提供する工程
I) 工程H)のライブラリーにペプチドデフォルミラーゼ、メチオニン  アミノペプチダーゼを作用させる工程
Ｈ，Ｉの工程は翻訳時にペプチドデフォルミラーゼ、メチオニン  アミノペプチダーゼを系に加えることにより同時に実施することもできる。
J)  環状構造を形成させる工程
環状構造の形成においては、必要に応じて脱硫反応を行うことができる。また本発明においては、工程H)ないし工程I)の後、mRNAライブラリーの3'領域にアニールするプライマーにてcDNAを合成する工程を含むことができる。
さらに本発明の方法は、以下の工程を含むことができる。
J)  パニングにて、標的物質に結合したmRNAライブラリーを濃縮する工程
K)  逆転写酵素にてcDNAを合成する工程
L)  塩基配列を解析する工程
【０２０１】
〔ＩＸ〕  グリシン、アラニン、フェニルアラニンをN末端に有するペプチドの環化  あるいは本発明の環状部を有するペプチド化合物の製造方法は、N末端アミノ酸の異なる複数種類のペプチドを同時に翻訳することで実施可能となる環化部位の構造の異なるアミド環化ペプチドライブラリーを構築する方法であって、以下の１又は複数の工程を含む方法に関する。
A)  化合物Ｃ−Ｘをアミノアシル化したpdCpAを提供する工程
B)  3'末端のCAを欠損するtRNAを提供する工程
C)  工程A)のpdCpAと前記の工程B)のtRNAを連結させ、化合物Ｃ−Ｘをアミノアシル化した開始tRNAを提供する工程
D)   工程C)のtRNAを含む無細胞翻訳系を提供する工程
E)  プロモーターの下流に、翻訳開始ATGの直後にグリシン、アラニン、フェニルアラニンのいずれかのコドンを、工程C)のtRNAのアンチコドンに対応するコドンを、その３'側にプロリンもしくは他のARSの基質となるＮ−メチルアミノ酸のコドンを途中に含むペプチド配列をコードした鋳型DNAライブラリーを提供する工程
F)   工程E)の鋳型DNAライブラリーからmRNAライブラリーを提供する工程
G)   工程F)のmRNAライブラリーの3'末端にスペーサーを結合させる工程
H)   工程D)の無細胞翻訳系に工程G)のスペーサーを結合したmRNAライブラリーを加え、翻訳することで、環化前ペプチド化合物-mRNA複合体ディスプレイライブラリーを提供する工程
I) 工程H)のライブラリーにペプチドデフォルミラーゼ、メチオニン  アミノペプチダーゼを作用させる工程
Ｈ，Ｉの工程は翻訳時にペプチドデフォルミラーゼ、メチオニン  アミノペプチダーゼを系に加えることにより同時に実施することもできる。
J)  環状構造を形成させる工程
環状構造の形成においては、必要に応じて脱硫反応を行うことができる。また本発明においては、工程H)ないし工程I)の後、mRNAライブラリーの3'領域にアニールするプライマーにてcDNAを合成する工程を含むことができる。
さらに本発明の方法は、以下の工程を含むことができる。
J)  パニングにて、標的物質に結合したmRNAライブラリーを濃縮する工程
K)  逆転写酵素にてcDNAを合成する工程
L)  塩基配列を解析する工程
【０２０２】
〔Ｘ〕  メチオニン以外のアミノ酸をN末端に有するペプチドの環化  あるいは本発明の環状部を有するペプチド化合物の製造方法は、N末端アミノ酸の異なる複数種類のペプチドを同時に翻訳することで実施可能となる環化部位の構造の異なるアミド環化ペプチドライブラリーを構築する方法であって、以下の１又は複数の工程を含む方法に関する。
A)  Asp（SBn）をアミノアシル化したpdCpAを提供する工程
B)  3'末端のCAを欠損するtRNAを提供する工程
C)  工程A)のpdCpAと前記の工程B)のtRNAを連結させ、Asp（SBn）をアミノアシル化した開始tRNAを提供する工程
D)   工程C)のtRNAを含む無細胞翻訳系を提供する工程
E)  プロモーターの下流に、工程C)のtRNAのアンチコドンに対応するコドン、その３'側にプロリンもしくは他のARSの基質となるＮ−メチルアミノ酸のコドンを途中に含むペプチド配列をコードした鋳型DNAライブラリーを提供する工程
F)   工程E)の鋳型DNAライブラリーからmRNAライブラリーを提供する工程
G)   工程F)のmRNAライブラリーの3'末端にスペーサーを結合させる工程
H)   工程D)の無細胞翻訳系に工程G)のスペーサーを結合したmRNAライブラリーを加え、翻訳することで、環化前ペプチド化合物-mRNA複合体ディスプレイライブラリーを提供する工程
I) 工程H)のライブラリーにペプチドデフォルミラーゼ、メチオニン  アミノペプチダーゼを作用させる工程
Ｈ，Ｉの工程は翻訳時にペプチドデフォルミラーゼ、メチオニン  アミノペプチダーゼを系に加えることにより同時に実施することもできる。
J)  環状構造を形成させる工程
環状構造の形成においては、必要に応じて脱硫反応を行うことができる。また本発明においては、工程H)ないし工程I)の後、mRNAライブラリーの3'領域にアニールするプライマーにてcDNAを合成する工程を含むことができる。
さらに本発明の方法は、以下の工程を含むことができる。
J)  パニングにて、標的物質に結合したmRNAライブラリーを濃縮する工程
K)  逆転写酵素にてcDNAを合成する工程
L)  塩基配列を解析する工程
【０２０３】
〔ＸＩ〕  あるいは本発明の環状部を有するペプチド化合物の製造方法は、環状分枝ペプチドライブラリーを構築する方法であって、以下の１又は複数の工程を含む方法に関する。
A)  化合物Ｎ−１又は化合物Ｎ−２をアミノアシル化したpdCpAを提供する工程
B)  3'末端のCAを欠損する開始tRNAを提供する工程
C)  工程A)のpdCpAと工程B)の開始tRNAを連結させ、化合物Ｎ−１又は化合物Ｎ−２をアミノアシル化した開始tRNAを提供する工程、
D)  化合物Ｃ−１をアミノアシル化したpdCpAを提供する工程
E)  3'末端のCAを欠損するtRNAを提供する工程
F)  工程D)のpdCpAと工程E)のtRNAを連結させ、化合物Ｃ−１をアミノアシル化したtRNAを提供する工程、
G)  工程C)の開始tRNAと工程F)のtRNAを含みメチオニン、メチオニルtRNA合成酵素(MetRS)、メチオニン用翻訳開始tRNA、フォルミルドナー、メチオニルtRNAトランスフェラーゼのいずれかを含まない無細胞翻訳系を提供する工程
H)  プロモーターの下流に、工程C)の翻訳開始tRNAのアンチコドンに対応するコドンを１番目のコドンとして有し、その下流にHOGｌｙのコドンとリジンのコドンとで挟んだ０個から２個の任意のコドンを（アラニンがよりN末端側）、さらにその下流に工程F)のtRNAのアンチコドンに対応するコドン、化合物N-1もしくは化合物N-2のSH基が保護されている場合には、その３'側にプロリンもしくは他のARSの基質となるＮ−メチルアミノ酸のコドンを含むペプチド配列をコードする鋳型DNAライブラリーを提供する工程
I)  工程H)の鋳型DNAライブラリーからmRNAライブラリーを提供する工程
J)  工程I)のmRNAライブラリーの3'末端にスペーサーを結合させる工程
K)  工程J)の無細胞翻訳系に工程J)のスペーサーを結合したmRNAライブラリーを加え、翻訳することで、環化前ペプチド化合物-mRNA複合体ペプチドディスプレイライブラリーを提供する工程
L)  環を形成させる工程
M)  HOGｌｙと直前のN末端側のアミノ酸とで形成されるエステルを活性化させてチオエステルを生成させる工程
N)  リジン側鎖アミノ基とアミド結合形成させて直鎖部位２を生成させる工程
本発明においては、工程J)の後、mRNAライブラリーの3'領域にアニールするプライマーにてcDNAを合成する工程する工程を含むことができる。さらに本発明の方法は、以下の工程を含むことができる。
O)  パニングにて、標的物質に結合したmRNAライブラリーを濃縮する工程
P)  逆転写酵素にてcDNAを合成する工程
Q)  塩基配列を解析する工程
【０２０４】
〔ＸＩＩ〕  あるいは本発明の環状部を有するペプチド化合物の製造方法は、環状分枝ペプチドライブラリーを構築する方法であって、以下の１又は複数の工程を含む方法に関する。
A)  化合物Ｎ−１又は化合物Ｎ−２をアミノアシル化したpdCpAを提供する工程
B)  3'末端のCAを欠損するtRNAを提供する工程
C)  工程A)のpdCpAと工程B)のtRNAを連結させ、化合物Ｎ−１又は化合物Ｎ−２をアミノアシル化したtRNAを提供する工程、
D)  化合物Ｃ−１をアミノアシル化したpdCpAを提供する工程
E)  3'末端のCAを欠損するtRNAを提供する工程
F)  工程D)のpdCpAと工程E)のtRNAを連結させ、化合物Ｃ−１をアミノアシル化したtRNAを提供する工程、
G)  工程C)のtRNAと工程F)のtRNAと乳酸を含む無細胞翻訳系を提供する工程
H)  プロモーターの下流に、工程C)のtRNAのアンチコドンに対応するコドンを２番目のコドンとして有し、その下流にシステイン、プロリン、乳酸と連なるコドンを、さらにその下流にリジンを、さらにその下流に工程F)のtRNAのアンチコドンに対応するコドン、化合物N-1もしくは化合物N-2のSH基が保護されている場合には、その３'側にプロリンもしくは他のARSの基質となるＮ−メチルアミノ酸のコドンを含むペプチド配列をコードする鋳型DNAライブラリーを提供する工程
I)  工程H)の鋳型DNAライブラリーからmRNAライブラリーを提供する工程
J)  工程I)のmRNAライブラリーの3'末端にスペーサーを結合させる工程
K)  工程J)の無細胞翻訳系に工程J)のスペーサーを結合したmRNAライブラリーを加え、翻訳することで、環化前ペプチド化合物-mRNA複合体ペプチドディスプレイライブラリーを提供する工程
L)  環を形成させる工程
M)  システイン、プロリン、乳酸部位から活性チオエステルを発生させる工程
N)  生成した活性チオエステルを、リジン側鎖アミノ基とアミド結合形成させて直鎖部位２を生成させる工程、さらに続いて脱硫反応を実施させる工程
本発明においては、工程J)の後、mRNAライブラリーの3'領域にアニールするプライマーにてcDNAを合成する工程する工程を含むことができる。さらに本発明の方法は、以下の工程を含むことができる。
O)  パニングにて、標的物質に結合したmRNAライブラリーを濃縮する工程
P)  逆転写酵素にてcDNAを合成する工程
Q)  塩基配列を解析する工程
【０２０５】
〔ＸＩＩＩ〕  あるいは本発明の環状部を有するペプチド化合物の製造方法は、環状分枝ペプチドライブラリーを構築する方法であって、以下の１又は複数の工程を含む方法に関する。
A)  化合物Ｎ−１又は化合物Ｎ−２をアミノアシル化したpdCpAを提供する工程
B)  3'末端のCAを欠損するtRNAを提供する工程
C)  工程A)のpdCpAと工程B)のtRNAを連結させ、化合物Ｎ−１又は化合物Ｎ−２をアミノアシル化したtRNAを提供する工程、
D)  化合物Ｃ−１をアミノアシル化したpdCpAを提供する工程
E)  3'末端のCAを欠損するtRNAを提供する工程
F)  工程D)のpdCpAと工程E)のtRNAを連結させ、化合物Ｃ−１をアミノアシル化したtRNAを提供する工程、
G)  工程C)のtRNAと工程F)のtRNAと乳酸を含む無細胞翻訳系を提供する工程
H)  プロモーターの下流に、工程C)のtRNAのアンチコドンに対応するコドンを２番目のコドンとして有し、その下流にシステイン、プロリン、乳酸と連なるコドンを、その下流にリジンのコドンを、さらにその下流に工程F)のtRNAのアンチコドンに対応するコドン、その３'側にプロリンもしくは他のARSの基質となるＮ−メチルアミノ酸のコドンを含むペプチド配列をコードする鋳型DNAライブラリーを提供する工程
I)  工程H)の鋳型DNAライブラリーからmRNAライブラリーを提供する工程
J)  工程I)のmRNAライブラリーの3'末端にスペーサーを結合させる工程
K)  工程J)の無細胞翻訳系に工程J)のスペーサーを結合したmRNAライブラリーを加え、翻訳することで、環化前ペプチド化合物-mRNA複合体ペプチドディスプレイライブラリーを提供する工程
L) 工程K)のライブラリーにペプチドデフォルミラーゼ、メチオニン  アミノペプチダーゼを作用させる工程
K, Lの工程は翻訳時にペプチドデフォルミラーゼ、メチオニン  アミノペプチダーゼを系に加えることにより同時に実施することもできる。
M)  環状構造を形成させる工程
環状構造の形成においては、必要に応じて脱硫反応を行うことができる。
N)  システイン、プロリン、乳酸ユニットから活性チオエステルを発生させる工程
O)  生成したカルボン酸を活性エステル化し、リジン側鎖アミノ基とアミド結合形成させて直鎖部位２を生成させる工程、続いて必要に応じて脱硫反応させる工程
本発明においては、工程J)の後、mRNAライブラリーの3'領域にアニールするプライマーにてcDNAを合成する工程する工程を含むことができる。さらに本発明の方法は、以下の工程を含むことができる。
P)  パニングにて、標的物質に結合したmRNAライブラリーを濃縮する工程
P)  逆転写酵素にてcDNAを合成する工程
Q)  塩基配列を解析する工程
【０２０６】
〔ＸＩＶ〕  あるいは本発明の環状部を有するペプチド化合物の製造方法は、環状分枝ペプチドライブラリーを構築する方法であって、以下の１又は複数の工程を含む方法に関する。
A)  化合物Ｃ−１をアミノアシル化したpdCpAを提供する工程
E)  3'末端のCAを欠損するtRNAを提供する工程
F)  工程D)のpdCpAと工程E)のtRNAを連結させ、化合物Ｃ−１をアミノアシル化したtRNAを提供する工程、
G)  工程C)のtRNAと工程F)のtRNAと乳酸を含む無細胞翻訳系を提供する工程
H)  プロモーターの下流に、システインコドンを２番目のコドンとして有し、その下流にシステイン、プロリン、乳酸と連なるコドンを、さらに保護されたアミン化合物Na-4のコドンを、さらにその下流に工程F)のtRNAのアンチコドンに対応するコドン、その３'側にプロリンもしくは他のARSの基質となるＮ−メチルアミノ酸のコドンをを含むペプチド配列をコードする鋳型DNAライブラリーを提供する工程
I)  工程H)の鋳型DNAライブラリーからmRNAライブラリーを提供する工程
J)  工程I)のmRNAライブラリーの3'末端にスペーサーを結合させる工程
K)  工程J)の無細胞翻訳系に工程J)のスペーサーを結合したmRNAライブラリーを加え、翻訳することで、環化前ペプチド化合物-mRNA複合体ペプチドディスプレイライブラリーを提供する工程
L)  環を形成させる工程
M)  化合物Na-4の側鎖アミノ基を脱保護させる工程、およびシステイン、プロリン、乳酸ユニットから、活性チオエステルを発生させる工程
N)  生成した活性チオエステルを化合物Na-4の側鎖アミノ基とアミド結合形成させて直鎖部位２を生成させる工程
本発明においては、工程J)の後、mRNAライブラリーの3'領域にアニールするプライマーにてcDNAを合成する工程する工程を含むことができる。さらに本発明の方法は、以下の工程を含むことができる。
O)  パニングにて、標的物質に結合したmRNAライブラリーを濃縮する工程
P)  逆転写酵素にてcDNAを合成する工程
Q)  塩基配列を解析する工程
【０２０７】
〔ＸＶ〕  あるいは本発明の環状部を有するペプチド化合物の製造方法は、環状分枝ペプチドライブラリーを構築する方法であって、以下の１又は複数の工程を含む方法に関する。
A)  化合物Ｎ−１又は化合物Ｎ−２をアミノアシル化したpdCpAを提供する工程
B)  3'末端のCAを欠損するtRNAを提供する工程
C)  工程A)のpdCpAと工程B)のtRNAを連結させ、化合物Ｎ−１又は化合物Ｎ−２をアミノアシル化したtRNAを提供する工程、
D)  化合物Ｃ−１をアミノアシル化したpdCpAを提供する工程
E)  3'末端のCAを欠損するtRNAを提供する工程
F)  工程D)のpdCpAと工程E)のtRNAを連結させ、化合物Ｃ−１をアミノアシル化したtRNAを提供する工程、
Ｇ)  アミノ基および必要に応じてチオール基も保護された化合物Na−４もしくは化合物Na−１０（Na−７基）もしくは化合物Na−１１（Na−７基）をアミノアシル化したpdCpAを提供する工程
Ｈ)  3'末端のCAを欠損するtRNAを提供する工程
Ｉ)  工程Ｇ)のpdCpAと工程Ｈ)のtRNAを連結させ、アミノ基および必要に応じてチオール基も保護された化合物Na−４もしくは化合物Na−１０（Na−７基）もしくは化合物Na−１１（Na−７基）をアミノアシル化したtRNAを提供する工程、
Ｊ)  工程C)のtRNAと工程F)のtRNAと工程Ｉ）のtRNAを含む無細胞翻訳系を提供する工程
Ｋ)  プロモーターの下流に、工程C)のtRNAのアンチコドンに対応するコドンを２番目のコドンとして有し、その下流のCys、Pro、乳酸のｔRNAのアンチコドンに対応するコドン、その下流に工程Ｇ)のtRNAのアンチコドンに対応するコドンを、さらにその下流に工程Ｄ)のtRNAのアンチコドンに対応するコドン、その３'側にプロリンもしくは他のARSの基質となるＮ−メチルアミノ酸のコドンを含むペプチド配列をコードする鋳型DNAライブラリーを提供する工程
Ｌ)  工程Ｋ)の鋳型DNAライブラリーからmRNAライブラリーを提供する工程
Ｍ)  工程Ｌ)のmRNAライブラリーの3'末端にスペーサーを結合させる工程
Ｎ)  工程Ｍ)の無細胞翻訳系に工程J)のスペーサーを結合したmRNAライブラリーを加え、翻訳することで、環化前ペプチド化合物-mRNA複合体ペプチドディスプレイライブラリーを提供する工程
Ｏ) 工程K)のライブラリーにペプチドデフォルミラーゼ、メチオニン  アミノペプチダーゼを作用させる工程
K, Lの工程は翻訳時にペプチドデフォルミラーゼ、メチオニン  アミノペプチダーゼを系に加えることにより同時に実施することもできる。
Ｐ)  環状構造を形成させる工程
Ｑ)   アミノ基および必要に応じてチオール基も保護された化合物Na−４もしくは化合物Na−１０（Na−７基）もしくは化合物Na−１１（Na−７基）を脱保護する工程
Ｒ)  直鎖部位２を生成させる工程
環状構造の形成においては、必要に応じて脱硫反応を行うことができる。
本発明においては、工程J)の後、mRNAライブラリーの3'領域にアニールするプライマーにてcDNAを合成する工程する工程を含むことができる。さらに本発明の方法は、以下の工程を含むことができる。
Ｓ)  パニングにて、標的物質に結合したmRNAライブラリーを濃縮する工程
Ｔ）  逆転写酵素にてcDNAを合成する工程
Ｕ)  塩基配列を解析する工程
【０２０８】
前記〔ＸＩＩＩ〕、〔ＸＶ〕においてＮ−１, ２をN末端とするペプチドは前記〔ＸＩＩ〕と同様の方法にて調製することもできる。
【０２０９】
〔ＸＶＩ〕    メチオニン以外のアミノ酸をN末端に有するペプチドの環化による環状分枝ペプチドライブラリーを構築する方法であって、以下の１又は複数の工程を含む方法に関する。本発明の環状部を有するペプチド化合物の製造方法は、N末端アミノ酸の異なる複数種類のペプチドを同時に翻訳することで実施可能となる環化部位の構造の異なるアミド環化ペプチドライブラリーを構築する方法であって、以下の１又は複数の工程を含む方法に関する。
A)  化合物Ｃ−１をアミノアシル化したpdCpAを提供する工程
B)  3'末端のCAを欠損するtRNAを提供する工程
C)  工程A)のpdCpAと工程B)のtRNAを連結させ、化合物Ｃ−１をアミノアシル化したtRNAを提供する工程、
D)  化合物アミノ基および必要に応じてチオール基も保護された化合物Na−４もしくは化合物Na−１０（Na−７基）もしくは化合物Na−１１（Na−７基）をアミノアシル化したpdCpAを提供する工程
E)  3'末端のCAを欠損するtRNAを提供する工程
F)  工程D)のpdCpAと工程E)のtRNAを連結させ、アミノ基および必要に応じてチオール基も保護された化合物Na−４もしくは化合物Na−１０（Na−７基）もしくは化合物Na−１１（Na−７基）をアミノアシル化したtRNAを提供する工程、
G)  工程C)のtRNAと工程F)のtRNAと工程Ｉ）のtRNAを含む無細胞翻訳系を提供する工程
H)  プロモーターの下流に、工程F)のtRNAのアンチコドンに対応するコドンを、その下流にCys、Pro、乳酸のｔRANのアンチコドンに対応するコドンを、さらにその下流に工程C)のtRNAのアンチコドンに対応するコドン、その３'側にプロリンもしくは他のARSの基質となるＮ−メチルアミノ酸のコドンを含むペプチド配列をコードする鋳型DNAライブラリーを提供する工程
I)  工程H)の鋳型DNAライブラリーからmRNAライブラリーを提供する工程
J)  工程I)のmRNAライブラリーの3'末端にスペーサーを結合させる工程
K)  工程J)の無細胞翻訳系に工程J)のスペーサーを結合したmRNAライブラリーを加え、翻訳することで、環化前ペプチド化合物-mRNA複合体ペプチドディスプレイライブラリーを提供する工程
L) 工程K)のライブラリーにペプチドデフォルミラーゼ、メチオニン  アミノペプチダーゼを作用させる工程
K, Lの工程は翻訳時にペプチドデフォルミラーゼ、メチオニン  アミノペプチダーゼを系に加えることにより同時に実施することもできる。
L)  環状構造を形成させる工程
M)   アミノ基および必要に応じてチオール基も保護された化合物Na−４もしくは化合物Na−１０（Na−７基）もしくは化合物Na−１１（Na−７基）を脱保護する工程
N)  直鎖部位２を生成させる工程
環状構造の形成においては、必要に応じて脱硫反応を行うことができる。
本発明においては、工程J)の後、mRNAライブラリーの3'領域にアニールするプライマーにてcDNAを合成する工程する工程を含むことができる。さらに本発明の方法は、以下の工程を含むことができる。
O)  パニングにて、標的物質に結合したmRNAライブラリーを濃縮する工程
P）  逆転写酵素にてcDNAを合成する工程
Q)  塩基配列を解析する工程
工程G）にてメチオニンの代わりにノルマルロイシンを加えることもできる。
【０２１０】
〔ＸＶＩＩ〕    メチオニン以外のアミノ酸をN末端に有するペプチドの環化による環状分枝ペプチドライブラリーを構築する方法であって、以下の１又は複数の工程を含む方法に関する。本発明の環状部を有するペプチド化合物の製造方法は、N末端アミノ酸の異なる複数種類のペプチドを同時に翻訳することで実施可能となる環化部位の構造の異なるアミド環化ペプチドライブラリーを構築する方法であって、以下の１又は複数の工程を含む方法に関する。
A)  化合物Ｃ−１をアミノアシル化したpdCpAを提供する工程
B)  3'末端のCAを欠損するtRNAを提供する工程
C)  工程A)のpdCpAと工程B)のtRNAを連結させ、化合物Ｃ−１をアミノアシル化したtRNAを提供する工程、
D)  化合物アミノ基および必要に応じてチオール基も保護された化合物Na−４もしくは化合物Na−１０（Na−７基）もしくは化合物Na−１１（Na−７基）をアミノアシル化したpdCpAを提供する工程
E)  3'末端のCAを欠損するtRNAを提供する工程
F)  工程D)のpdCpAと工程E)のtRNAを連結させ、化合物アミノ基および必要に応じてチオール基も保護された化合物Na−４もしくは化合物Na−１０（Na−７基）もしくは化合物Na−１１（Na−７基）をアミノアシル化したtRNAを提供する工程、
G)  工程C)のtRNAと工程F)のtRNAと乳酸を含む無細胞翻訳系を提供する工程
H)  プロモーターの下流に、工程C)のtRNAのアンチコドンに対応するコドンを２番目のコドンとして有し、その下流にシステイン、プロリン、乳酸と連なるコドンを、さらにその下流に工程F)のtRNAのアンチコドンに対応するコドン、その３'側にプロリンもしくは他のARSの基質となるＮ−メチルアミノ酸のコドンを含むペプチド配列をコードする鋳型DNAライブラリーを提供する工程
I)  工程H)の鋳型DNAライブラリーからmRNAライブラリーを提供する工程
J)  工程I)のmRNAライブラリーの3'末端にスペーサーを結合させる工程
K)  工程J)の無細胞翻訳系に工程J)のスペーサーを結合したmRNAライブラリーを加え、翻訳することで、環化前ペプチド化合物-mRNA複合体ペプチドディスプレイライブラリーを提供する工程
L) 工程K)のライブラリーにペプチドデフォルミラーゼ、メチオニン  アミノペプチダーゼを作用させる工程
K, Lの工程は翻訳時にペプチドデフォルミラーゼ、メチオニン  アミノペプチダーゼを系に加えることにより同時に実施することもできる。
M)  環状構造を形成させる工程
環状構造の形成においては、必要に応じて脱硫反応を行うことができる。
N)   化合物Na−４もしくは化合物Na−１０（Na−７基）もしくは化合物Na−１１（Na−７基）の側鎖保護基を脱保護させる工程、およびCys、Pro、乳酸ユニットから活性チオエステルを発生させる工程
O)  生成した活性チオエステル化と側鎖アミノ基とアミド結合形成させて直鎖部位２を生成させる工程
本発明においては、工程J)の後、mRNAライブラリーの3'領域にアニールするプライマーにてcDNAを合成する工程する工程を含むことができる。さらに本発明の方法は、以下の工程を含むことができる。
P)  パニングにて、標的物質に結合したmRNAライブラリーを濃縮する工程
Q）  逆転写酵素にてcDNAを合成する工程
R)  塩基配列を解析する工程
工程G）にてメチオニンの代わりにノルマルロイシンを加えることもできる。
アミノアシルtRNAの調製は、pdCpAの利用に限らずアミノアシルtRNA合成酵素、フレキシザイム、カチオンミセル中超音波混合法、PNAアミノ酸活性エステル法などの利用も含む。
【０２１１】
アスパルチミド形成抑制法
アスパラギン酸型のチオエステルを翻訳にて導入する場合、Ｃ末端側直後のアミド結合に水素原子と反応してアスパルチミドを形成してしまうため、アスパラギン酸型のチオエステルを翻訳にて導入する際に直後のアミノ酸残基をＮ−アルキル基を有するアミノ酸（例えばプロリン）にすることによって望みのチオエステルを含む全長ペプチドを翻訳合成する方法
【０２１２】
本明細書において、「アルキル基」とは脂肪族炭化水素から任意の水素原子を１個除いて誘導される１価の基であり、骨格中にヘテロ原子または不飽和炭素−炭素結合を含有せず、水素および炭素原子を含有するヒドロカルビルまたは炭化水素基構造の部分集合を有する。炭素鎖の長さｎは１〜２０個の範囲である。アルキル基としては、たとえば、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」が挙げられ具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、１−メチルプロピル基、１，１−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１，１，２，２−テトラメチルプロピル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基等が挙げられる。
本明細書において前記「アルキル基」は、下記の「アルケニル基」、「アルキニル基」が含まれる場合がある。
【０２１３】
本明細書において「アルケニル基」とは、少なくとも１個の二重結合（２個の隣接ＳＰ２炭素原子）を有する１価の基である。二重結合および置換分（存在する場合）の配置によって、二重結合の幾何学的形態は、エントゲーゲン（Ｅ）またはツザンメン（Ｚ）、シスまたはトランス配置をとることができる。アルケニル基としては、直鎖状または分枝鎖状のものが挙げられ、内部オレフィンを含む直鎖などを含む。好ましくはＣ２−Ｃ１０アルケニル基、さらに好ましくはＣ２−Ｃ６アルケニル基が挙げられる。  このようなアルケニルは、具体的には、たとえば、ビニル基、アリル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基（シス、トランスを含む）、３−ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基などが挙げられる。
【０２１４】
本明細書において「アルキニル」は、少なくとも１個の三重結合（２個の隣接ＳＰ炭素原子）を有する、１価の基である。直鎖状または分枝鎖状のアルキニル基が挙げられ、内部アルキレンを含む。好ましくはＣ２−Ｃ１０アルキニル基、さらに好ましくはＣ２−Ｃ６アルキニル基が挙げられる。  アルキニルとしては具体的には、たとえば、エチニル基、１−プロピニル基、プロパルギル基、３−ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基、３−フェニル−２−プロピニル基、３−（２'−フルオロフェニル）−２−プロピニル基、２−ヒドロキシ−２−プロピニル基、３−（３−フルオロフェニル）−２−プロピニル基、３−メチル−（５−フェニル）−４−ペンチニル基などが挙げられる。
【０２１５】
「シクロアルキル基」とは、飽和または部分的に飽和した環状の１価の脂肪族炭化水素基を意味し、単環、ビシクロ環、スピロ環を含む。好ましくはＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基が挙げられる。シクロアルキル基としては具体的には、たとえば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル基などが挙げられる。
【０２１６】
「ハロゲンを置換基に有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基」とは、１つ以上のハロゲン原子で置換された「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」を意味する。例えば、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、フルオロメチル基、ペンタプルオロエチル基、テトラフルオロエチル基、トリフルオロエチル基、ジフルオロエチル基、フルオロエチル基、トリクロロメチル基、ジクロロメチル基、クロロメチル基、ペンタクロロエチル基、テトラクロロエチル基、トリクロロエチル基、ジクロロエチル基、クロロエチル基等が挙げられる。
【０２１７】
「ハロゲン」とは、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）を意味する。
【０２１８】
本明細書において「アリール基」とは１価の芳香族炭化水素環を意味し、好ましくはＣ５−Ｃ１０アリールが挙げられる。アリールとしては具体的には、たとえば、フェニル基、ナフチル（たとえば、１−ナフチル基、２−ナフチル基）などが挙げられる。
本明細書において前記「アリール基」は、下記の「ヘテロアリール」が含まれる場合がある。
【０２１９】
本明細書において「ヘテロアリール」とは、環を構成する原子中に好ましくは１〜５個のヘテロ原子を含有する芳香族性の環の１価の基を意味し、部分的に飽和されていてもよい。環は単環、または２個の縮合環（たとえば、ベンゼン環または単環へテロアリール環と縮合した２環式ヘテロアリール）であってもよい。環を構成する原子の数は好ましくは５〜１０である（Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール）。
ヘテロアリールとしては具体的には、たとえば、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、ベンゾジオキソリル基、インドリジニル基、イミダゾピリジル基などが挙げられる。
【０２２０】
「Ｃ５〜Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ６アルキル基（アラルキル基）」とは、前記、Ｃ１−Ｃ６アルキル基の水素原子のうちの1個が前記Ｃ５〜Ｃ１０アリール基で置換されているアルキル基を指す。
【０２２１】
アリールアルキル基（アラルキル基）とは、アリール基とアルキル基を共に含む基であり、例えば、前記アルキル基の少なくとも一つの水素原子がアリール基で置換された基を意味し、好ましくは、「Ｃ５〜Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ６アルキル基」が挙げられる。たとえば、ベンジル基などが挙げられる。「置換基を有していてもよいＣ５〜Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ６アルキル基」とは、前記「Ｃ５〜Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ６アルキル基」のアリール基および／またはアルキル基の少なくとも一つの水素原子が、置換基により置換された基を示す。これら置換基としては、たとえば、"アミノ酸"の側鎖の置換基で定義した様々置換基などが挙げられる。
【０２２２】
「アルコキシ基」とは、水酸基の水素原子が前記アルキル基で置換された基を意味し、たとえば、好ましくは「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」が挙げられる。
【０２２３】
本明細書において、「活性エステル基」とは、アミノ基と反応してアミド結合を生成するカルボニル基を含む基であって、該カルボニル基に、たとえばＯＢｔ、ＯＡｔ、ＯＳｕ、ＯＰｆｐ、ＳＲ１などが結合した基であり、アミノ基との反応を促進しうる基である。
【０２２４】
「反応補助基」とは、望みの位置で選択的に反応を起こさせるために、結合させる官能基の近傍に導入されて、該官能基を結合反応に対して活性化する基であり、たとえば、カルボニル基とアミノ基を反応させるため、カルボニル基とアミノ基側のいずれか、あるいは両方に反応補助基を導入させることができる。このような反応補助基としては、たとえば、ＳＨなどが挙げられる。このような反応補助基は、結合反応とともに、あるいは結合反応後に脱離させることもできる。
「通常アミン」とは、反応補助基により活性化されていないアミンを意味する。
【０２２５】
mRNA display
本発明における「核酸」には、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）、リボ核酸（ＲＮＡ）あるいは、人工塩基を有するヌクレオチド誘導体を含むこともできる。また、ペプチド核酸（ＰＮＡ）を含むこともできる。本発明の核酸は、目的とする遺伝情報が保持される限り、これらの核酸のいずれか、あるいは混成とすることもできる。すなわち、ＤＮＡ−ＲＮＡのハイブリッドヌクレオチドやＤＮＡとＲＮＡのような異なる核酸が１本鎖に連結されたキメラ核酸も本発明における核酸に含まれる。
本発明においては、これら核酸を鋳型として含む、displayライブラリーなどの核酸ライブラリーを好適に用いることができる。
【０２２６】
displayライブラリーは表現型であるペプチドとその遺伝子型であるペプチドをコードするＲＮＡもしくはＤＮＡが対応付けられているライブラリーである。所望の固定した標的にライブラリーを接触させ、標的に結合しない分子を洗い流すことで結合するペプチドの濃縮が可能である(パニング法)。このような過程を経て選択されたペプチドに対応付けられている遺伝子情報を解析することで標的に結合したタンパク質の配列を明らかにすることが出来る。例えば、アミノアシルｔＲＮＡのアナログである抗生物質ピューロマイシンがribosomeによるｍＲＮＡ翻訳伸長中の蛋白質に非特異的に連結されることを利用する方法がmRNA display(Proc Natl Acad Sci USA. 1997;94:12297-302. RNA-peptide fusions for the in vitro selection of peptides and proteins. Roberts RW, Szostak JW.)ないしはin vitro virus(FEBS Lett. 1997;414:405-8. In vitro virus: bonding of mRNA bearing puromycin at the 3'-terminal end to the C-terminal end of its encoded protein on the ribosome in vitro. Nemoto N, Miyamoto-Sato E, Husimi Y, Yanagawa H.)として報告されている。
【０２２７】
Ｔ７プロモーターなどのプロモーターを含むＤＮＡライブラリーから転写にて得たｍＲＮＡのライブラリーの３'端にピューロマイシンなどのスペーサーを結合しておき、無細胞翻訳系でｍＲＮＡをタンパク質に翻訳させるとピューロマイシンがribosomeによってアミノ酸と間違ってタンパク質に取り込まれ、ｍＲＮＡとこれにコードされる蛋白質が連結され、ｍＲＮＡとその産物が対応付けられたライブラリーになる。この過程では大腸菌などの形質転換を含まないため高い効率が実現され、大規模なdisplayライブラリー(１０１２−１０１４種類）を構築することが出来る。パニングで濃縮、選択された分子についている遺伝子情報を含むタグであるｍＲＮＡからｃＤＮＡを合成し、ＰＣＲ増幅し、塩基配列を解析することで結合した蛋白の配列を明らかにすることが出来る。ライブラリーの鋳型となるDNAライブラリーのアミノ酸残基を固定しない箇所は塩基を混ぜて合成することによって得ることができる。A, T, G, Cの 4塩基の混合(N)の３の倍数個の繰り返し、もしくはコドンの一文字目二文字目はN、三文字目はW, M, K, Sなどの 2塩基の混合として合成する、さらに導入するアミノ酸の種類を16以下に抑えるのであれば、三文字目を1種類の塩基にする方法もある。また、実施例のようにコドンの3文字に相当するコドンユニットを用意し、これを任意の割合で混合して合成に用いることによってアミノ酸残基の出現頻度を自由に調整できる。
【０２２８】
無細胞翻訳系を利用したdisplayライブラリーには、mRNA displayの他に、ペプチドとピューロマイシンの複合体が結合しているペプチドをコードするｃＤＮＡからなるライブラリーであるcDNA display(Nucleic Acids Res. 2009;37(16):e108.cDNA display: a novel screening method for functional disulfide-rich peptides by solid-phase synthesis and stabilization of mRNA-protein fusions.Yamaguchi J, Naimuddin M, Biyani M, Sasaki T, Machida M, Kubo T, Funatsu T, Husimi Y, Nemoto N.)、ｍＲＮＡ翻訳中にribosomeと翻訳産物が比較的安定な複合体であることを利用したribosome display(Proc Natl Acad Sci U S A. 1994;91:9022-6. An in vitro polysome display system for identifying ligands from very large peptide libraries. Mattheakis LC, Bhatt RR, Dower WJ.)、bacteriophage endonuclease P2AがDNAと共有結合を形成することを利用したcovalent display(Nucleic Acids Res. 2005;33:e10.Covalent antibody display--an in vitro antibody-DNA library selection system.Reiersen H, Lobersli I, Loset GA, Hvattum E, Simonsen B, Stacy JE, McGregor D, Fitzgerald K, Welschof M, Brekke OH, Marvik OJ.)、微生物のプラスミドの複製開始蛋白RepAが複製開始点oriに結合することを利用したCIS display(Proc Natl Acad Sci U S A. 2004;101:2806-10. CIS display: In vitro selection of peptides from libraries of protein-DNA complexes. Odegrip R, Coomber D, Eldridge B, Hederer R, Kuhlman PA, Ullman C, FitzGerald K, McGregor D.)が知られている。また、DNAライブラリーを構成するDNAの1分子毎に転写翻訳系をwater-in-oilエマルジョンやリポソームに封入し、翻訳反応を行うin vitro compartmentalization(Nat Biotechnol. 1998;16:652-6. Man-made cell-like compartments for molecular evolution. Tawfik DS, Griffiths AD.)も知られている。適宜、公知の方法を用いて上記方法を使用することができる。
【０２２９】
本発明では、以下に記載の無細胞翻訳系を用いてこれら核酸ライブラリーを翻訳することができる。無細胞翻訳系を使用する場合、目的の核酸の下流にスペーサーをコードする配列を含むことが好ましい。スペーサー配列としては、グリシンやセリンを含む配列が挙げられるがこれに限定しない。またピューロマイシン、その誘導体などリボソームによる翻訳時にペプチドに取り込まれる化合物と核酸ライブラリーの間には、ＲＮＡ、ＤＮＡ、ヘキサエチレングリコール（ｓｐｃ１８）のポリマー（例えば５つのポリマー）などで形成されるリンカーを含むことが好ましい。
【０２３０】
無細胞翻訳系
本発明のペプチド化合物の製造方法では、無細胞翻訳系などのタンパク質製造システムを使用することが好ましい。無細胞翻訳系とは、細胞より抽出したribosomeの他、翻訳に関与する蛋白因子群、ｔＲＮＡ、アミノ酸、ＡＴＰなどのエネルギー源、その再生系を組み合わせたものでｍＲＮＡを蛋白に翻訳することが出来る。本発明の無細胞翻訳系には、これら以外にも、開始因子、伸長因子、解離因子、アミノアシルｔＲＮＡ合成酵素、メチオニルｔＲＮＡトランスフォルミラーゼなどを含むことができる。これらの因子は、種々の細胞の抽出液から精製することによって得ることができる。因子を精製するための細胞は、例えば原核細胞、または真核細胞を挙げることができる。原核細胞としては、大腸菌細胞、高度好熱菌細胞、または枯草菌細胞を挙げることができる。真核細胞としては、酵母細胞、小麦胚芽、ウサギ網状赤血球、植物細胞、昆虫細胞、または動物細胞を材料にしたものが知られている。
【０２３１】
無細胞翻訳系は材料の細胞を破砕し、遠心分離、透析などによって調製した抽出液にtRNA、アミノ酸、ATPなどを加えたものである。例えば、大腸菌(Methods Enzymol. 1983;101:674-90. Prokaryotic coupled transcription-translation. Chen HZ, Zubay G.)、酵母(J. Biol. Chem. 1979 254: 3965-3969. The preparation and characterization of a cell-free system from Saccharomyces cerevisiae that translates natural messenger ribonucleic acid. E Gasior, F Herrera, I Sadnik, C S McLaughlin, and K Moldave)、小麦胚芽(Methods Enzymol. 1983;96:38-50. Cell-free translation of messenger RNA in a wheat germ system. Erickson AH, Blobel G.)、ウサギ網状赤血球(Methods Enzymol. 1983;96:50-74. Preparation and use of nuclease-treated rabbit reticulocyte lysates for the translation of eukaryotic messenger RNA. Jackson RJ, Hunt T.)、Hela細胞（Methods Enzymol. 1996;275:35-57.Assays for poliovirus polymerase, 3D(Pol), and authentic RNA replication in HeLa S10 extracts. Barton DJ, Morasco BJ, Flanegan JB.）、昆虫細胞(Comp Biochem Physiol B. 1989;93:803-6. Cell-free translation in lysates from Spodoptera frugiperda (Lepidoptera: Noctuidae) cells. Swerdel MR, Fallon AM.)を材料にしたものを用いることができる。T7 RNA polymeraseなどのRNAポリメラーゼを加えることでDNAからの転写、翻訳を共役させることができる。一方、PURE systemは大腸菌の翻訳に必要な蛋白因子類、エネルギー再生系酵素、ribosomeそれぞれを抽出、精製し、tRNA、アミノ酸、ATP、GTPなどと混合した再構成無細胞翻訳系である。不純物の含有量が少ないだけでなく、再構成系であるため排除したい蛋白因子、アミノ酸を含まない系を容易に作製することができる。((i)Nat Biotechnol. 2001;19:751-5. Cell-free translation reconstituted with purified components. Shimizu Y, Inoue A, Tomari Y, Suzuki T, Yokogawa T, Nishikawa K, Ueda T.(ii)Methods Mol Biol. 2010;607:11-21.PURE technology.Shimizu Y, Ueda T.) 。適宜、公知の方法を用いて上記方法を使用することができる
【０２３２】
ribosome、tRNA等、無細胞翻訳系に含まれる種々の因子は大腸菌細胞や酵母細胞から当業者に周知の方法によって精製することができる。またｔＲＮＡやアミノアシルｔＲＮＡ合成酵素は天然に存在するものに加え、人工ｔＲＮＡや非天然アミノ酸を認識する人工アミノアシルｔＲＮＡ合成酵素を用いることもできる。人工ｔＲＮＡや人工アミノアシルｔＲＮＡ合成酵素を用いることにより部位特異的に非天然アミノ酸を導入したペプチドを合成することができる。
【０２３３】
非天然アミノ酸のペプチドへの翻訳導入には、直交性を有し効率よくribosomeに取り込まれるｔＲＮＡ（(i)Biochemistry. 2003;42:9598-608.Adaptation of an orthogonal archaeal leucyl-tRNA and synthetase pair for four-base, amber, and opal suppression. Anderson JC, Schultz PG., (ii)Chem Biol. 2003;10:1077-84.Using a solid-phase ribozyme aminoacylation system to reprogram the genetic code.Murakami H, Kourouklis D, Suga H.）のアミノアシル化が必要である。ｔＲＮＡをアミノアシル化する方法として以下の５つの方法を用いることができる。
【０２３４】
細胞内ではｔＲＮＡのアミノアシル化をアミノ酸別にアミノアシルｔＲＮＡ合成酵素が用意されている。ある種のアミノアシルｔＲＮＡ合成酵素がN-Me Hisなど非天然アミノ酸を許容することを利用する方法、非天然アミノ酸を許容する変異アミノアシルｔＲＮＡ合成酵素を用意し、これを利用する方法である（(i)Proc Natl Acad Sci U S A. 2002;99:9715-20. An engineered Escherichia coli tyrosyl-tRNA synthetase for site-specific incorporation of an unnatural amino acid into proteins in eukaryotic translation and its application in a wheat germ cell-free system.Kiga D, Sakamoto K, Kodama K, Kigawa T, Matsuda T, Yabuki T, Shirouzu M, Harada Y, Nakayama H, Takio K, Hasegawa Y, Endo Y, Hirao I, Yokoyama S.(ii)Science. 2003;301:964-7.An expanded eukaryotic genetic code.Chin JW, Cropp TA, Anderson JC, Mukherji M, Zhang Z, Schultz PG. Chin,JW.(iii) Proc Natl Acad Sci U S A. 2006;103:4356-61.Enzymatic aminoacylation of tRNA with unnatural amino acids.Hartman MC, Josephson K, Szostak JW.）。試験管内でtRNAをアミノアシル化しその後アミノ酸を化学修飾する方法も用いることができる（J Am Chem Soc. 2008;130:6131-6.Ribosomal synthesis of N-methyl peptides.Subtelny AO, Hartman MC, Szostak JW.）。tRNAの3'末端のCCA配列からCAを除いたものと別途調製したアミノアシル化したpdCpAとをRNAリガーゼで結合させることでアミノアシルtRNAを得ることが出来る(Biochemistry. 1984;23:1468-73.T4 RNA ligase mediated preparation of novel "chemically misacylated" tRNAPheS.Heckler TG, Chang LH, Zama Y, Naka T, Chorghade MS, Hecht SM.)。種々の非天然アミノ酸の活性エステルをtRNAに担持させるリボザイムであるフレキシザイムによるアミノアシル化もある（J Am Chem Soc. 2002;124:6834-5.Aminoacyl-tRNA synthesis by a resin-immobilized ribozyme.Murakami H, Bonzagni NJ, Suga H.)。tRNAとアミノ酸活性エステルとをカチオン性ミセル中で超音波混合する方法も用いることができる(Chem Commun (Camb). 2005;(34):4321-3.Simple and quick chemical aminoacylation of tRNA in cationic micellar solution under ultrasonic agitation. Hashimoto N, Ninomiya K, Endo T, Sisido M.)。tRNAの3'末端付近に相補的なPNAにアミノ酸活性エステルを結合したものをtRNAに加えることによってもアミノアシル化が可能である（J Am Chem Soc. 2004;126:15984-9.In situ chemical aminoacylation with amino acid thioesters linked to a peptide nucleic acid.Ninomiya K, Minohata T, Nishimura M, Sisido M.）。
【０２３５】
非天然アミノ酸を導入するコドンとして終止コドンを利用する方法が多く報告されているが、前述のPUREsystemを用いることで天然アミノ酸、ARSを除いた合成系を構築できるため、アミノ酸をコードするコドンについて除外した天然アミノ酸の代わりに非天然アミノ酸を導入することが出来る(J Am Chem Soc. 2005;127:11727-35.Ribosomal synthesis of unnatural peptides. Josephson K, Hartman MC, Szostak JW.)。さらにコドンの縮重を解くことにより天然アミノ酸を除外することなく非天然アミノ酸を加えることが出来る（Kwon I,et al. Breaking the degeneracy of the genetic code. J Am Chem Soc. 2003, 125, 7512-3.）。N-メチルアミノ酸を含むペプチドがPureSystemなどの無細胞翻訳系の活用によりリボゾームにて合成できる。
【０２３６】
N-メチルアミノ酸の出現頻度の調整
ライブラリーを構成するペプチドに含まれるN-メチルアミノ酸の数は、DNAライブラリーを合成する際にN-メチルアミノ酸に当てたコドンの出現頻度にて調整することができる。例えば１０のアミノ酸残基可変箇所を含むペプチドのライブラリーではアミノ酸の種類が20種類から選択されると仮定された場合、N-Meアミノ酸を10種類選択すると、N-Meアミノ酸のコドンユニットが可変箇所１箇所当り10/20(５０％)を占めるように合成することによってライブラリーのペプチドに含まれるN-メチルアミノ酸の数は平均５個になる。
【０２３７】
本発明の環状部を有するペプチド化合物からなるライブラリーは、アミノ酸及び/又はアミノ酸類縁体の数が９〜１３残基からなる環状部を有するペプチド化合物から構成されるが、この９〜１３残基はディスプレイライブラリーのランダム領域が始まる直前のN末端側アミノ酸を１として、13残基目までのアミノ酸にてカウントされる（翻訳後修飾がすべて完了された後のユニット数としてカウントされる）。当該環状部を有するペプチド化合物を形成する９〜１３残基中、N-メチルアミノ酸の数の平均が３〜１０、好ましくは４〜９、より好ましくは５〜８含まれるように、ランダム領域に含まれるアミノ酸をN-アルキルアミノ酸とNH2を有するアミノ酸の割合を考慮することが必要である。同様に、この１３残基のペプチドのClogP値の平均が４以上、好ましくは５以上、より好ましくは６以上に設定されるように、ランダム領域に含まれるアミノ酸の種類を選定させる必要がある。
【０２３８】
選定されるアミノ酸としては、選択されるすべてのアミノ酸が中性（例えばｐH＝７．０）で極度にイオン化されない官能基の中であることが好ましい。例えば酸としてはｐKaが３．5以上であることが好ましい。より好ましくは４．5以上であり、さらに好ましくは５以上である。例えばアスパラギン酸の側鎖カルボキシル基のｐKa＝３．９であり、チロシンの側差フェノール性水酸基のｐKa＝１０である。またテトラゾールのｐKa＝５．６である。また、塩基としてはｐKaが９以下であることが好ましく、より好ましくは７．５以下であり、更に好ましくは６．５以下である。例えば、アルギニンの側鎖グアニジノ基のｐKaは１２．５であり、リジンの側鎖アミノ基のｐKaは１０．５であり、ヒスチジンのイミダゾリル基のｐKaは６．１である。また、ピリジンのｐKaは５．２である。ペプチドのN末端αアミノ酸の主鎖のアミノ基のｐKaは８付近である。
実際に我々の実施例24に記載の通り、このルールに則ると、可変領域のアミノ酸の種類は２１種類であり、そのうち１０種類がNメチルなどのNアルキルアミノ酸が選定された。Initiation read through法では固定アミノ酸２つのうち、両方ともがNH2であったため、平均のN-アルキル数は４．４と計算された。Inhitiation suppression法では２つの固定アミノ酸のうち１つがNアルキルであり、また交差ユニットのC末端側もN-アルキルアミノ酸の中から選定されたこともあり平均のN−アルキルアミノ酸数は６．０と計算された。
同様に両者の平均のCLoｇP値は、それぞれ５．９７と６．１２であった。
【０２３９】
翻訳合成に使用できる非天然型アミノ酸
本発明に使用できる非天然型アミノ酸（翻訳アミノ酸）を以下に例示するが、それらに限定されない。これらの非天然型アミノ酸の多くは側鎖が保護あるいは無保護、アミン部位が保護あるいは無保護の状態で購入される。購入されないものは、既知の方法によって合成される。
2020109120.tif 000036
【０２４０】
非天然型アミノ酸として、以下のＮ−Ｍｅアミノ酸を用いることができる。
Ｎ−メチルアラニン、Ｎ−メチルグリシン、Ｎ−メチルフェニルアラニン、Ｎ−メチルチロシン、Ｎ−メチルー３−クロロフェニルアラニン、Ｎ−メチルー４―クロロフェニルアラニン、Ｎ−メチルー４−メトキシフェニルアラニン、Ｎ−メチルー４−チアゾールアラニン、Ｎ−メチルヒスチジン、Ｎ−メチルセリン、Ｎ−メチルアスパラギン酸、
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【０２４１】
非天然型アミノ酸として、以下のＮ−アルキルアミノ酸も用いることができる。
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【０２４２】
非天然型アミノ酸として、以下のＤ型アミノ酸も用いることができる。
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【０２４３】
非天然型アミノ酸として、以下のα，α−ジアルキルアミノ酸も用いることができる。
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【０２４４】
非天然型アミノ酸として以下のアミノ酸も用いることができる。
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【０２４５】
アミノアシルｔＲＮＡの作製
アミノ酸及びアミノ酸類縁体は、ｐｄＣｐＡと反応させるために、例えば活性エステルに変換することができる。これらの活性エステルは多くはシアノメチルエステルとして単離することができる。
【０２４６】
単離されたシアノメチルエステルをｐｄＣｐＡと反応させてコンジュゲート化させた後、例えばLigationによりｔＲＮＡとアミノ酸又はアミノ酸類縁体のコンジュゲートとすることができる。
【０２４７】
ｔＲＮＡとアミノ酸のコンジュゲートとする手法としては、このようなｐｄＣｐＡ法に拘らず、Flexizymeを使用する手法によっても、あるいはARSを使用する手法によっても合成できる。
【０２４８】
翻訳合成後に環化するために活用可能な、アミド結合形成反応
カルボン酸と一級および二級アミンとの反応によるアミド結合形成反応は、広く有機合成化学一般に使用されている。例えば、カルボン酸を予め活性化された活性エステルなどとして単離してからアミンと混合させる方法、直接カルボン酸とアミンを混合させた後にカルボン酸を活性化させてアミド結合を形成させる方法などを用いることができる。カルボン酸の活性体として酸クロライドや酸アオイダイドなどの酸ハライド群や、ＨＯＢｔ、ＨＯＡｔ、ＨＯＳｕ、ＨＯＰｆｐ、チオエステルなどの活性エステル群が広く知られている。
チオエステルとしては、好ましくは、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１で表されるものが挙げられる。
【０２４９】
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【０２５０】
酸ハライドはカルボン酸とＳＯＣｌ２などのハライド化剤を混合された後、精製操作によって単離することができる。得られた酸ハライドは高い反応性のため、ＰｕｒｅＳｙｓｔｅｍなどの翻訳系で使用する場合には、PureSystemにて翻訳した後にカルボン酸を酸ハライド化させる可能性のある温和な反応条件としてＰＰｈ３とＩ２から酸アイオダイドへと活性化させる手法（Lakshmanら, Eur. J. Org. Chem. 2010, 2709）を用いることができる。
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【０２５１】
活性エステル化法では、例えば、カルボン酸をPureSystemなどにて翻訳させた後に反応系中で活性エステル化反応により活性化エステルを発生させる手法、予め活性エステルとして単離した化合物をPureSystemにて翻訳させる手法などを用いることができる。一般的には、活性エステルの中でも反応性のより低いチオエステルなどは予め活性エステルとして単離後に翻訳させるのに適しているのに対し、より反応性の高いＨＯＡｔ活性エステルなどは翻訳後に活性化エステルを発生させるのが望ましい。
また、望みの位置で選択的にカルボン酸とアミノ基を反応させるため、カルボン酸とアミノ基側のいずれか、あるいは両方に反応補助基を導入させることも可能である。
【０２５２】
アミノ基近傍に反応補助基を導入する手法として、例えばアミノ基近傍にチオール基を導入させる手法が挙げられる。アミノ基とチオール基をつなぐ原子数（炭素鎖数）は２もしくは３が特に好ましい。カルボン酸もしくは活性化されたカルボン酸と近傍にチオール基を導入したアミノ基を有するユニットをPureSystemにて導入させた後、この２つの部位を選択的に反応させてアミド結合化合物が得ることができる。ＳＨ基が高い求核性を有するためにまずＳＨ基活性エステルと素早く反応し、分子内転移反応にてより熱力学的に安定なアミド結合に移行する結果、補助基を有するアミノ基に対する選択的なアミド化が可能となる。このような反応例は特にチオエステルとシステインの反応として（Chemical ligation法）幅広く使用されている。
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【０２５３】
得られたＳＨ基含有アミド化合物を温和な反応条件で還元して脱硫反応することが望ましい。ＳＨ基が含まれている場合には、ＳＨ基が様々な標的と共有結合を形成してしまうため、効率的にHit創出が困難となるためである。
カルボン酸側とアミノ基側の両方に反応補助基を導入させる例として、以下スキームが挙げられる（Liら, Org. Lett. 2010, 12, 1724）。
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【０２５４】
カルボン酸側の活性エステル基にアルデヒド部位があるため、アミノ基近傍にアルコール部位がある基質と選択的にＮ，Ｏ−ベンジリデンアセタールを素早く形成させることができる。これを酸性条件下で転移反応させるとアミド結合が生成する。この活性エステルを、フェニルチオエステル共存下、選択的にセリンと反応させることができる。また、ＯＨ基を含むセリンはリジン存在下、選択的に本活性エステルと反応させることができる。
【０２５５】
活性エステルを経由せず、カルボン酸とアミンを直接反応させることもできる。活性エステルを経由しない場合には脱水反応のため、例えば縮合にて生成する水を除去（トルエンとの共沸やモレキュラーシーブスなどの脱水剤の併用）する。プロトン酸ではなく、より温和な反応条件が報告されている。また、遷移金属などの触媒を用いた反応として、例えば鉄触媒を用いることができる（Dasら, J. Org. Chem. 2003, 68, 1165.）。
【０２５６】
カルボン酸とアミンとの反応ではなく、いずれかもしくは両方を別官能基として反応させることもでき、例えばアミンではなくアジドを用いて活性エステルと反応させる手法である。
【０２５７】
カルボン酸の活性化体としてチオカルボン酸を用い、アミン等価体としてアジドを用いることもできる（Williamsら. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 7754.）。
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この反応は、比較的温和な反応条件（６０℃、３６時間）、水中で適用可能である。
【０２５８】
アミン等価体としてアジドを用いることもできる（VilarrasaらJ. Org. Chem. 2009, 74, 2203）。カルボン酸を反応系中で3級ホスフィン存在下ジチオ触媒あるいはジセレノ触媒にて活性化させてチオエステルあるいはセレノエステルに活性化させる。またアジド部位は３級ホスフィンと反応させて活性化させ、活性エステルと反応させる。チオエステルとホスフィン部位の両方を分子内に有する活性エステルとすることにより、より効果的にアミド結合が生成するとの報告がなされ、Staudinger反応として広く使用されている（Rainesら Org. Lett. 2001, 3, 9）。ペプチド合成への適用も可能である（Hackenbergerら Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 5984）。
2020109120.tif 000047
【０２５９】
カルボン酸の代わりにケト酸を用い、アミンの代わりにヒドロキシアミンを用いた縮合反応によってアミド化反応を行うことができる（Bodeら. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 1248）。本反応は温厚な条件（４０℃）にて含水溶媒系でカルボン酸やアミンなどの官能基共存下で選択的に反応させることができる。
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【０２６０】
上反応の変法として、以下のような方法も用いることができる（Bodeら. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 1248）。
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【０２６１】
その他、カルボン酸部位の他官能基への転換として、アルコール、ニトリル、アセチレン部位を出発原料とする手法も用いることができる。ニトリルとアミンとの縮合によるアミド化反応（下記反応例）では、ルテニウム（Murahashiら J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 7846）、白金（Vriesら. Tet. Lett. 2000, 41, 2467）、鉄（Williamsら. Tet. Lett. 2009, 50, 4262）などの遷移金属触媒の利用が可能である。
2020109120.tif 000050
【０２６２】
アルキンとアミンとをマンガンポルフィリン系触媒を用いた触媒反応で水中、室温、１時間で温和な酸化条件（オキソン）でアミド化が行うことができる（Cheら. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 14796）。この方法は側鎖無保護のペプチド合成への適用も可能である。
2020109120.tif 000051
【０２６３】
アルコールとアミンのルテニウム錯体触媒を用いて縮合させることもできる（Milsteinら, Science 2007, 317, 790）。
2020109120.tif 000052
【０２６４】
アルデヒドとアミンのパラジウム錯体触媒（Yoshidaらs. Synthesis, 1983, 474）およびロジウム錯体触媒（Bellerら Eur. J. Org. Chem. 2001, 423）による縮合反応も用いることができる。
2020109120.tif 000053
【０２６５】
＜医薬組成物＞
本発明は、本発明の方法で製造されたペプチド化合物を含有する医薬組成物を提供する。
本発明の医薬組成物は、本発明の方法で製造されたペプチド化合物に加えて医薬的に許容し得る担体を導入し、公知の方法で製剤化することが可能である。製剤化には通常用いられる賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤や、および必要により安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、ｐＨ調製剤、防腐剤、抗酸化剤などを使用することができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤化される。
例えば、経口製剤を製造するには、本発明にかかる化合物またはその薬理学的に許容される塩と賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤等とする。
【０２６６】
これらの成分としては例えば、大豆油、牛脂、合成グリセライド等の動植物油；流動パラフィン、スクワラン、固形パラフィン等の炭化水素；ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル等のエステル油；セトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール等の高級アルコール；シリコン樹脂；シリコン油；ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー等の界面活性剤；ヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロースなどの水溶性高分子；エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール；グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトールなどの多価アルコール；グルコース、ショ糖などの糖；無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸アルミニウムなどの無機粉体、精製水などがあげられる。
【０２６７】
賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素などが挙げられる。
【０２６８】
結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール・ポリオキシエチレン・ブロックポリマー、メグルミンなどが挙げられる。
【０２６９】
崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース・カルシウム等が挙げられる。
【０２７０】
滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が挙げられる。
【０２７１】
着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。
【０２７２】
これらの錠剤・顆粒剤には糖衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差支えない。また、シロップ剤や注射用製剤等の液剤を製造する際には、本発明にかかる化合物またはその薬理学的に許容される塩にｐＨ調整剤、溶解剤、等張化剤などと、必要に応じて溶解補助剤、安定化剤などを加えて、常法により製剤化する。
【０２７３】
例えば、水もしくはそれ以外の薬学的に許容し得る液との無菌性溶液、又は懸濁液剤の注射剤の形で非経口的に使用できる。例えば、薬理学上許容される担体もしくは媒体、具体的には、滅菌水や生理食塩水、植物油、乳化剤、懸濁剤、界面活性剤、安定剤、香味剤、賦形剤、ベヒクル、防腐剤、結合剤などと適宜組み合わせて、一般に認められた製薬実施に要求される単位用量形態で混和することによって製剤化することが考えられる。具体的には、軽質無水ケイ酸、乳糖、結晶セルロース、マンニトール、デンプン、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、中鎖脂肪酸トリグリセライド、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、白糖、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、無機塩類等を担体として挙げることができる。これら製剤における有効成分量は指示された範囲の適当な容量が得られるようにするものである。
注射のための無菌組成物は注射用蒸留水のようなベヒクルを用いて通常の製剤実施に従って処方することができる。
【０２７４】
注射用の水溶液としては、例えば生理食塩水、ブドウ糖やその他の補助薬を含む等張液、例えばＤ−ソルビトール、Ｄ−マンノース、Ｄ−マンニトール、塩化ナトリウムが挙げられ、適当な溶解補助剤、例えばアルコール、具体的にはエタノール、ポリアルコール、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、非イオン性界面活性剤、例えばポリソルベート８０（登録商標）、ＨＣＯ−５０と併用してもよい。
【０２７５】
油性液としてはゴマ油、大豆油があげられ、溶解補助剤として安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールと併用してもよい。また、緩衝剤、例えばリン酸塩緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液、無痛化剤、例えば、塩酸プロカイン、安定剤、例えばベンジルアルコール、フェノール、酸化防止剤と配合してもよい。調製された注射液は通常、適当なアンプルに充填させる。
【０２７６】
投与は好ましくは経口投与であるが、投与方法は経口投与に拘らない。非経口投与としては、具体的には、注射剤型、経鼻投与剤型、経肺投与剤型、経皮投与型などが挙げられる。注射剤型の例としては、例えば、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射、皮下注射などにより全身または局部的に投与することができる。
【０２７７】
また、患者の年齢、症状により適宜投与方法を選択することができる。本発明の方法で製造されたペプチド化合物を含有する医薬組成物の投与量としては、例えば、一回につき体重1kgあたり0.0001 mgから1000 mgの範囲で選ぶことが可能である。あるいは、例えば、患者あたり0.001から100000 mg/bodyの範囲で投与量を選ぶことができるが、これらの数値に必ずしも制限されるものではない。投与量、投与方法は、患者の体重や年齢、症状などにより変動するが、当業者であれば適宜選択することが可能である。
【実施例】
【０２７８】
本発明は、以下の実施例によってさらに例示されるが、下記の実施例に限定されるものではない。
【０２７９】
［実施例１］側鎖カルボン酸が活性エステル化された化合物（１ｇ）の合成
チオエステルを有する一連の活性エステル（化合物１ｇ）の合成を実施し、Ｒex１＝Ｍｅ、Ｅｔ、ｉＰｒ、ｔＢｕ、Ｂｎ、Ｐｈ、Ｐｈｅｎｅｔｙｌ基の合成を図１の方法に従って行った。
なお、実施例中では以下の略号を使用した。
ＤＣＭ          ジクロロメタン
ＤＩＣ          Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＰＥＡ      Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ        ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ          ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ        ジメチルスルホキシド
ＤＴＴ          ジチオスレイロール
ＦＡ            ギ酸
ＴＦＡ         トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン
HFIP １，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール
ＨＯＢＴ      １Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール
ＷＳＣＩ・ＨＣｌ    １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミド塩酸塩
TCEP        トリス(2-カルボキシエチル)ホスフィン
NMP         N-メチル‐２‐ピロリドン
DBU          １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン
なお、ペプチド合成及び、固相合成に用いる反応溶媒はペプチド合成用（関東化学、和光純薬あるいは渡辺化学から購入）を用いた。例えばDCM、DMF、DMSO、２％  ＤＢＵ  ｉｎ  ＤＭＦ，２０％  ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ  ｉｎ  ＤＭＦなどである。また、水を溶媒として加えない反応では脱水溶媒や無水溶媒（関東化学、和光純薬などから購入）を用いた。
【０２８０】
また、ＬＣＭＳの分析条件は、下記のとおりである。
【表１】
2020109120.tif 000054
2020109120.tif 000055
2020109120.tif 000056
【０２８１】
１．１ｇ−ＩＤの合成
１−１．（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−オキソ−３−（ペンタ−４−エンアミド）ブタン酸  （化合物１ｂ−Ｉ）の合成
2020109120.tif 000057
【０２８２】
（Ｓ）−３−アミノ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−オキソブタン酸（化合物１ａ−Ｉ）（２１．１ｍｍｏｌ、４．００ｇ）とＮａ２ＣＯ３（６３．３ｍｍｏｌ，６．７１ｇ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）、水（１４０ｍｌ）溶液に塩化ペンタ−４−エノイル（４２．２ｍｍｏｌ，４．６６ｍｌ）を０℃で加え、室温で２０分間攪拌した。その後、反応混合物に濃塩酸を０℃で滴下し、ｐＨ２とした。酢酸エチルで希釈した後に、適量のＮａＣｌを加え塩析抽出を行った。得られた有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。そして、減圧濃縮により（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−オキソ−３−（ペンタ−４−エンアミド）ブタン酸（化合物１ｂ−Ｉ）とペンタ−４−エン酸（１：０．８）の混合粗生成物Ａ（７．６９ｇ、１００％）を得た。
【０２８３】
１−２．（Ｓ）−４−（ベンジルチオ）−４−オキソ−２−（ペンタ−４−エンアミド）ブタン酸  （化合物１ｆ−ＩＤ）の合成
2020109120.tif 000058
【０２８４】
（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−オキソ−３−（ペンタ−４−エンアミド）ブタン酸（化合物１ｂ−Ｉ）とペンタ−４−エン酸（１：０．８）の混合粗生成物Ａ（２．５１ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍｌ）溶液にＤＩＣ（Ｎ、Ｎ'−ジイソプロピルカルボジイミド）（２．４１ｍｌ、１５．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン）（３１５ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）およびフェニルメタンチオール（１．８２ｍｌ、１５．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。その後、反応混合物にＴＦＡ（２１ｍｌ）を加え、室温で９時間半攪拌した。その後、反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液／メタノール＝８０／２０→４０／６０）にて精製し、（Ｓ）−４−（ベンジルチオ）−４−オキソ−２−（ペンタ−４−エンアミド）ブタン酸（化合物１ｆ−ＩＤ）（１．６５ｇ、７４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  ３２２  （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．７８分（分析条件ＳＱＤＡＡ０５）
【０２８５】
１−３．４−（ベンジルチオ）−４−オキソ−２−（ペンタ−４−エンアミド）ブタン酸  （Ｓ）−シアノメチル（化合物１ｇ−ＩＤ）の合成
2020109120.tif 000059
【０２８６】
（Ｓ）−４−（ベンジルチオ）−４−オキソ−２−（ペンタ−４−エンアミド）ブタン酸（化合物１ｆ−ＩＤ）（１．００ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４．３５ｍｌ）溶液に２−ブロモアセトニトリル（４．３５ｍｌ、６２．４ｍｍｏｌ）とＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．６５１ｍｌ、３．７４ｍｍｏｌ）を加え、室温で４０分攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍｌ）を加えた後に、酢酸エチルで希釈し、有機層を水で洗浄した。その後、有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０→４０／６０）にて精製し、４−（ベンジルチオ）−４−オキソ−２−（ペンタ−４−エンアミド）ブタン酸  （Ｓ）−シアノメチル（化合物１ｇ−ＩＤ）（８８５．２ｍｇ、７９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  ３６１  （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．９１分（分析条件ＳＱＤＡＡ０５）
【０２８７】
２．１ｇ−ＩＥの合成
２−１．（Ｓ）−４−オキソ−２−（ペンタ−４−エンアミド）−４−（フェネチルチオ）ブタン酸  （化合物１ｆ−ＩＥ）の合成
2020109120.tif 000060
【０２８８】
化合物１ｆ−ＩＤの製造例と同様の条件で（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−オキソ−３−（ペンタ−４−エンアミド）ブタン酸（化合物１ｂ−Ｉ）とペンタ−４−エン酸（１：０．８）の混合粗生成物Ａ（１．３ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）を用い、さらにフェニルメタンチオールの代わりに２−フェニルエタンチオール（０．８８９ｍｌ、６．６３ｍｍｏｌ）を用いることで、（Ｓ）−４−オキソ−２−（ペンタ−４−エンアミド）−４−（フェネチルチオ）ブタン酸  （化合物１ｆ−ＩＥ）（６０７ｍｇ、４９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  ３３６  （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．８３分（分析条件ＳＱＤＡＡ０５）
【０２８９】
２−２．４−オキソ−２−（ペンタ−４−エンアミド）−４−（フェネチルチオ）ブタン酸  （Ｓ）−シアノメチル（化合物１ｇ−ＩＥ）の合成
2020109120.tif 000061
【０２９０】
（（Ｓ）−４−オキソ−２−（ペンタ−４−エンアミド）−４−（フェネチルチオ）ブタン酸  （化合物１ｆ−ＩＥ）（３００ｍｇ、０．８９４ｍｍｏｌ）の２−ブロモアセトニトリル（１．８７ｍｌ）溶液にＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１８７ｍｌ、１．０７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍｌ）を加えた後に、酢酸エチルで希釈し、有機層を水で洗浄した。その後、有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０→６０／４０）にて精製し、４−オキソ−２−（ペンタ−４−エンアミド）−４−（フェネチルチオ）ブタン酸  （Ｓ）−シアノメチル（化合物１ｇ−ＩＥ）（２９５ｍｇ、８８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  ３７５  （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．９５分（分析条件ＳＱＤＡＡ０５）
【０２９１】
３．１ｇ−ＩＧの合成
３−１．  （Ｓ）−４−（エチルチオ）−４−オキソ−２−（ペンタ−４−エンアミド）ブタン酸  （化合物１ｆ−ＩＧ）の合成
2020109120.tif 000062
【０２９２】
化合物１ｆ−ＩＤの製造例と同様の条件で（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−オキソ−３−（ペンタ−４−エンアミド）ブタン酸（化合物１ｂ−Ｉ）とペンタ−４−エン酸（１：０．８）の混合粗生成物Ａ（８８９ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ）を用い、さらにフェニルメタンチオールの代わりにエタンチオール（０．３３８ｍｌ、４．５６ｍｍｏｌ）を用いることで、（Ｓ）−４−（エチルチオ）−４−オキソ−２−（ペンタ−４−エンアミド）ブタン酸  （化合物１ｆ−ＩＧ）（２３３ｍｇ、３６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  ２６０  （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．５８分（分析条件ＳＱＤＡＡ０５）
【０２９３】
３−２．  ４−（エチルチオ）−４−オキソ−２−（ペンタ−４−エンアミド）ブタン酸  （Ｓ）−シアノメチル（化合物１ｇ−ＩＧ）の合成
2020109120.tif 000063
【０２９４】
化合物１ｇ−ＩＤの製造例と同様の条件で（Ｓ）−４−（ベンジルチオ）−４−オキソ−２−（ペンタ−４−エンアミド）ブタン酸（化合物１ｆ−ＩＤ）の代わりに（Ｓ）−４−（エチルチオ）−４−オキソ−２−（ペンタ−４−エンアミド）ブタン酸  （化合物１ｆ−ＩＧ）（１００ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）を用いることで４−（エチルチオ）−４−オキソ−２−（ペンタ−４−エンアミド）ブタン酸  （Ｓ）−シアノメチル（化合物１ｇ−ＩＧ）（５９．８ｍｇ、５２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝２９９（Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．６９分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
【０２９５】
４．１ｇ−ＩＢの合成
４−１．  （Ｓ）−４−（イソプロピルチオ）−４−オキソ−２−（ペンタ−４−エンアミド）ブタン酸（化合物１ｆ−ＩＢ）の合成
2020109120.tif 000064
【０２９６】
化合物１ｆ−ＩＤの製造例と同様の条件で（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−オキソ−３−（ペンタ−４−エンアミド）ブタン酸（化合物１ｂ−Ｉ）とペンタ−４−エン酸（１：０．８）の混合粗生成物Ａ（７８８ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）を用い、さらにフェニルメタンチオールの代わりにプロパン−２−チオール（０．３９３ｍｌ、４．２３ｍｍｏｌ）を用いることで、（Ｓ）−４−（イソプロピルチオ）−４−オキソ−２−（ペンタ−４−エンアミド）ブタン酸（化合物１ｆ−ＩＢ）（４８５ｍｇ、７６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  ２７４  （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．７０分（分析条件ＳＱＤＡＡ０５）
【０２９７】
４−２．４−（イソプロピルチオ）−４−オキソ−２−（ペンタ−４−エンアミド）ブタン酸  （Ｓ）−シアノメチル（化合物１ｇ−ＩＢ）の合成
2020109120.tif 000065
【０２９８】
（Ｓ）−４−（イソプロピルチオ）−４−オキソ−２−（ペンタ−４−エンアミド）ブタン酸（化合物１ｆ−ＩＢ）（２００ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に２−ブロモアセトニトリル（０．５１０ｍｌ、７．３２ｍｍｏｌ）とＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１５３ｍｌ、０．８７８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（１ｍｌ）を加えた後に、酢酸エチルで希釈し、有機層を水で洗浄した。その後、有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０→６０／４０）にて精製し、４−（イソプロピルチオ）−４−オキソ−２−（ペンタ−４−エンアミド）ブタン酸  （Ｓ）−シアノメチル（化合物１ｇ−ＩＢ）（１６１ｍｇ、７０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  ３１３  （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．７５分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
【０２９９】
５．１ｇ−ＩＣの合成
５−１．（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−４−オキソ−２−（ペンタ−４−エンアミド）ブタン酸（化合物１ｆ−ＩＣ）の合成
2020109120.tif 000066
【０３００】
化合物１ｆ−ＩＤの製造例と同様の条件で（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−オキソ−３−（ペンタ−４−エンアミド）ブタン酸（化合物１ｂ−Ｉ）とペンタ−４−エン酸（１：０．８）の混合粗生成物Ａ（１．２３ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）を用い、さらにフェニルメタンチオールの代わりに２−メチルプロパン−２−チオール（０．７４８ｍｌ、６．６３ｍｍｏｌ）を用いることで、（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−４−オキソ−２−（ペンタ−４−エンアミド）ブタン酸（化合物１ｆ−ＩＣ）（６５３ｍｇ、６２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  ２８８  （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．７９分（分析条件ＳＱＤＡＡ０５）
【０３０１】
５−２．  ４−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−４−オキソ−２−（ペンタ−４−エンアミド）ブタン酸  （Ｓ）−シアノメチル（化合物１ｇ−ＩＣ）の合成
2020109120.tif 000067
【０３０２】
化合物１ｇ−ＩＥの製造例と同様の条件で（（Ｓ）−４−オキソ−２−（ペンタ−４−エンアミド）−４−（フェネチルチオ）ブタン酸  （化合物１ｆ−ＩＥ）の代わりに（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−４−オキソ−２−（ペンタ−４−エンアミド）ブタン酸（化合物１ｆ−ＩＣ）（３００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を用いることで４−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−４−オキソ−２−（ペンタ−４−エンアミド）ブタン酸  （Ｓ）−シアノメチル（化合物１ｇ−ＩＣ）（２９３ｍｇ、８６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  ３２７  （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．９０分（分析条件ＳＱＤＡＡ０５）
【０３０３】
６．１ｅ−ＩＦの合成
６−１．４−オキソ−２−（ペンタ−４−エンアミド）−４−（フェニルチオ）ブタン酸  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１ｅ−ＩＦ）の合成
2020109120.tif 000068
【０３０４】
（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−オキソ−３−（ペンタ−４−エンアミド）ブタン酸（化合物１ｂ−Ｉ）とペンタ−４−エン酸（１：０．８）の混合粗生成物Ａ（２．５３ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍｌ）溶液にＤＩＣ（２．４３ｍｌ、１５．６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３１８ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）およびベンゼンチオール（１．５９ｍｌ、１５．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物をろ過し、得られたろ液を濃縮後、酢酸エチルで希釈した後に、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。その後、有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液／メタノール＝７０／３０→０／１００）にて精製し、さらに得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０→６５／３５）にて精製し、４−オキソ−２−（ペンタ−４−エンアミド）−４−（フェニルチオ）ブタン酸  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１ｅ−ＩＦ）（１．９９ｇ、７９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  ３６４  （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：１．０１分（分析条件ＳＱＤＡＡ０５）
【０３０５】
７．１ｇ−ＩＡの合成
７−１．  ４−（メチルチオ）−４−オキソ−２−（ペンタ−４−エンアミド）ブタン酸  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１ｅ−ＩＡ）の合成
2020109120.tif 000069
【０３０６】
（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−オキソ−３−（ペンタ−４−エンアミド）ブタン酸（化合物１ｂ−Ｉ）とペンタ−４−エン酸（１：０．８）の混合粗生成物Ａ（１．９６ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４４ｍｌ）溶液にＥｔ３Ｎ（１．５４ｍｌ、１１．０ｍｍｏｌ）とカルボノクロリド酸エチル（１．０５ｍｌ、１１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２５分攪拌した。その後、反応混合物にナトリウム  メタンチオラート（１．０６ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１８ｍｌ）溶液を加え、室温で１時間攪拌した。その後、反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで希釈し、有機層を水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液／メタノール＝７０／３０→４０／６０）にて精製し、４−（メチルチオ）−４−オキソ−２−（ペンタ−４−エンアミド）ブタン酸  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１ｅ−ＩＡ）（１．３８ｇ、８５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  ３０２  （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．９０分（分析条件ＳＱＤＡＡ０５）
【０３０７】
７−２．（Ｓ）−４−（メチルチオ）−４−オキソ−２−（ペンタ−４−エンアミド）ブタン酸（化合物１ｆ−ＩＡ）の合成
2020109120.tif 000070
【０３０８】
４−（メチルチオ）−４−オキソ−２−（ペンタ−４−エンアミド）ブタン酸  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１ｅ−ＩＡ、６９．３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．２ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（０．６８４ｍｌ、９．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間半攪拌した。その後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液／メタノール＝１００／０→６０／４０）にて精製し、（Ｓ）−４−（メチルチオ）−４−オキソ−２−（ペンタ−４−エンアミド）ブタン酸（化合物１ｆ−ＩＡ）（４６．９ｍｇ、８３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  ２４６  （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．５１分（分析条件ＳＱＤＡＡ０５）
【０３０９】
７−３．４−（メチルチオ）−４−オキソ−２−（ペンタ−４−エンアミド）ブタン酸  （Ｓ）−シアノメチル（化合物１ｇ−ＩＡ）の合成
2020109120.tif 000071
【０３１０】
（Ｓ）−４−（メチルチオ）−４−オキソ−２−（ペンタ−４−エンアミド）ブタン酸（化合物１ｆ−ＩＡ）（１．１７ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に２−ブロモアセトニトリル（２．６４ｍｌ、３７．８ｍｍｏｌ）とＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３．２９ｍｌ、１８．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（３ｍｌ）を加えた後に、酢酸エチルで希釈し、有機層を水で洗浄した。その後、有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０→３０／７０）にて精製し、４−（メチルチオ）−４−オキソ−２−（ペンタ−４−エンアミド）ブタン酸  （Ｓ）−シアノメチル（化合物１ｇ−ＩＡ）（３６８ｍｇ、３４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  ２８５  （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．６９分（分析条件ＳＱＤＡＡ０５）
【０３１１】
８．１ｇ−ＩＩＤの合成
８−１．（Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−５−オキソ−４−（ペンタ−４−エンアミド）ペンタン酸（化合物１ｂ−ＩＩ）の合成
2020109120.tif 000072
【０３１２】
化合物１ｂ−Ｉの製造例と同様の条件で（Ｓ）−３−アミノ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−オキソブタン酸（化合物１ａ−Ｉ）の代わりに（Ｓ）−４−アミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−５−オキソペンタン酸（化合物１ａ−ＩＩ、５．００ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）用いることで、（Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−５−オキソ−４−（ペンタ−４−エンアミド）ペンタン酸（化合物１ｂ−ＩＩ）とペンタ−４−エン酸（１：０．８）の混合粗生成物Ｂ（９．２８ｇ、１００％）を得た。
【０３１３】
８−２．（Ｓ）−５−（ベンジルチオ）−５−オキソ−２−（ペンタ−４−エンアミド）ペンタン酸（化合物１ｆ−ＩＩＤ）の合成
2020109120.tif 000073
【０３１４】
化合物１ｆ−ＩＤの製造例と同様の条件で混合粗生成物Ａの代わりに混合粗生成物Ｂ（２．３０ｇ、１０．８０ｍｍｏｌ）を用いることで、（Ｓ）−５−（ベンジルチオ）−５−オキソ−２−（ペンタ−４−エンアミド）ペンタン酸（化合物１ｆ−ＩＩＤ）（１．４５ｇ、７２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  ３３６  （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．８２分（分析条件ＳＱＤＡＡ０５）
【０３１５】
８−３．  ５−（ベンジルチオ）−５−オキソ−２−（ペンタ−４−エンアミド）ペンタン酸  （Ｓ）−シアノメチル（化合物１ｇ−ＩＩＤ）の合成
2020109120.tif 000074
【０３１６】
化合物１ｇ−ＩＤの製造例と同様の条件で（Ｓ）−４−（ベンジルチオ）−４−オキソ−２−（ペンタ−４−エンアミド）ブタン酸（化合物１ｆ−ID）の代わりに（Ｓ）−５−（ベンジルチオ）−５−オキソ−２−（ペンタ−４−エンアミド）ペンタン酸（化合物１ｆ−ＩＩＤ）（９６４ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を用いることで、５−（ベンジルチオ）−５−オキソ−２−（ペンタ−４−エンアミド）ペンタン酸  （Ｓ）−シアノメチル（化合物１ｇ−ＩＩＤ）（９５１ｍｇ、８９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  ３７５  （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．９３分（分析条件ＳＱＤＡＡ０５）
【０３１７】
９．１ｇ−ＩＩＡの合成
９−１．  ５−（メチルチオ）−５−オキソ−２−（ペンタ−４−エンアミド）ペンタン酸  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１ｅ−ＩＩＡ）の合成
2020109120.tif 000075
【０３１８】
化合物１ｅ−ＩＡの製造例と同様の条件で、混合粗生成物Ａの代わりに混合粗生成物Ｂ（１．９４ｇ、９．１１ｍｍｏｌ）を用いることで、５−（メチルチオ）−５−オキソ−２−（ペンタ−４−エンアミド）ペンタン酸  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１ｅ−ＩＩＡ）（１．２２ｇ、７６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  ３１６  （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．９２分（分析条件ＳＱＤＡＡ０５）
【０３１９】
９−２．  （Ｓ）−５−（メチルチオ）−５−オキソ−２−（ペンタ−４−エンアミド）ペンタン酸（化合物１ｆ−ＩＩＡ）の合成
2020109120.tif 000076
【０３２０】
化合物１ｆ−ＩＡの製造例と同様の条件で４−（メチルチオ）−４−オキソ−２−（ペンタ−４−エンアミド）ブタン酸  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１ｅ−ＩＡ）の代わりに５−（メチルチオ）−５−オキソ−２−（ペンタ−４−エンアミド）ペンタン酸  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１ｅ−ＩＩＡ）（１．０２ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を用いることで、（Ｓ）−５−（メチルチオ）−５−オキソ−２−（ペンタ−４−エンアミド）ペンタン酸（化合物１ｆ−ＩＩＡ）（７９０ｍｇ、９４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  ２６０（Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．５４分（分析条件ＳＱＤＡＡ０５）
【０３２１】
９−３．  ５−（メチルチオ）−５−オキソ−２−（ペンタ−４−エンアミド）ペンタン酸  （Ｓ）−シアノメチル（化合物１ｇ−ＩＩＡ）の合成
2020109120.tif 000077
【０３２２】
（Ｓ）−５−（メチルチオ）−５−オキソ−２−（ペンタ−４−エンアミド）ペンタン酸（化合物１ｆ−ＩＩＡ）（６７３ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５、５ｍｌ）溶液に２−ブロモアセトニトリル（３．６０ｍｌ、５２．０ｍｍｏｌ）とＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２９７ｍｌ、２．８６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（３ｍｌ）を加えた後に、酢酸エチルで希釈し、有機層を水で洗浄した。その後、有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０→３０／７０）にて精製し、５−（メチルチオ）−５−オキソ−２−（ペンタ−４−エンアミド）ペンタン酸  （Ｓ）−シアノメチル（化合物１ｇ−ＩＩＡ）（７７２ｍｇ、１００％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝２９９（Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．７５分（分析条件ＳＱＤＡＡ０５）
【０３２３】
１０．  １ｇ−ＩＩＦの合成
１０−１．  ５−オキソ−２−（ペンタ−４−エンアミド）−５−（フェニルチオ）ペンタン酸  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１ｅ−ＩＩＦ）の合成
2020109120.tif 000078
【０３２４】
化合物１ｅ−ＩＦの製造例と同様の条件で、混合粗生成物Ａの代わりに混合生成物Ｂ（２．１１ｇ、９．９０ｍｍｏｌ）を用いることで５−オキソ−２−（ペンタ−４−エンアミド）−５−（フェニルチオ）ペンタン酸  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１ｅ−ＩＩＦ）（１．５２ｇ、７３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝３７８（Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：１．０３分（分析条件ＳＱＤＡＡ０５）
【０３２５】
１０−２．  ５−オキソ−２−（ペンタ−４−エンアミド）−５−（フェニルチオ）ペンタン酸  （Ｓ）−シアノメチル（化合物１ｇ−ＩＩＦ）の合成
2020109120.tif 000079
【０３２６】
５−オキソ−２−（ペンタ−４−エンアミド）−５−（フェニルチオ）ペンタン酸  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１ｅ−ＩＩＦ）（９７８ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６．７４ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（３．８５ｍｌ、５１．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。その後、反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣の２−ブロモアセトニトリル（８ｍｌ）溶液にＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１．３０ｍｌ、７，４７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応混合物に水を加えた後、逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液／メタノール＝６０／４０→２０／８０）にて精製し、５−オキソ−２−（ペンタ−４−エンアミド）−５−（フェニルチオ）ペンタン酸  （Ｓ）−シアノメチル（化合物１ｇ−ＩＩＦ）（７２２ｍｇ、６４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  ３６１  （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．８９分（分析条件ＳＱＤＡＡ０５）
【０３２７】
［実施例２］側鎖カルボン酸が活性エステル化されたアミノアシル化ｐｄＣｐＡの合成
実施例１で合成した側鎖カルボン酸が活性エステル化された化合物（化合物１ｇ）を用いてアミノアシル化ｐｄＣｐＡ（化合物１ｉ）の合成を行った。
【０３２８】
１．  ４−（ベンジルチオ）−４−オキソ−２−（ペンタ−４−エンアミド）ブタン酸  （２Ｓ）−（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（（（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（（ホスホノオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル  （化合物１ｉ−ＩＤ）の合成
2020109120.tif 000080
【０３２９】
ｐｄＣｐＡ(リン酸二水素  （（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）テトラヒドロフラン−２−イル）メチル 化合物１ｈ)の合成を文献、Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids, 20(3), 197-211; 2001、Xue-Feng Zhu and A. lan Scott、に従って合成した。
緩衝液Ａ（１１３ｍｌ）にリン酸二水素  （（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）テトラヒドロフラン−２−イル）メチル（化合物１ｈ）（２００ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）の水溶液（６．２５ｍｌ）と４−（ベンジルチオ）−４−オキソ−２−（ペンタ−４−エンアミド）ブタン酸  （Ｓ）−シアノメチル（化合物１ｇ−ＩＤ）（４５４ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３．１５ｍｌ）溶液を加え、室温で１時間攪拌した。その後、トリフルオロ酢酸（２．５２ｍｌ、３３．９ｍｍｏｌ）を加えた後に、凍結乾燥させた。得られた残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液／０．０５％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液＝１００／０→６０／４０）にて精製し、４−（ベンジルチオ）−４−オキソ−２−（ペンタ−４−エンアミド）ブタン酸  （２Ｓ）−（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（（（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（（ホスホノオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル（化合物１ｉ−ＩＤ）（７０．９ｍｇ、２４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  ９４０  （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．５３分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
【０３３０】
なお、緩衝液Ａは以下のように調整した。
Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルヘキサデカン−１−アミニウム  塩化物（６，４０ｇ、２０ｍｍｏｌ）とイミダゾール（６．８１ｇ、１００ｍｍｏｌ）の水溶液に酢酸を添加し、ｐＨ８、２０ｍＭ  Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルヘキサデカン−１−アミニウム、１００ｍＭイミダゾールの緩衝液Ａ（１Ｌ）を得た。
【０３３１】
２．４−オキソ−２−（ペンタ−４−エンアミド）−４−（フェネチルチオ）ブタン酸  （２Ｓ）−（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（（（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（（ホスホノオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル  （化合物１ｉ−ＩＥ）の合成
2020109120.tif 000081
【０３３２】
化合物１ｉ−ＩＤの製造例と同様の条件で、リン酸二水素  （（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）テトラヒドロフラン−２−イル）メチル（化合物１ｈ）（５０ｍｇ、０．０７９ｍｏｌ）を用い、さらに４−（ベンジルチオ）−４−オキソ−２−（ペンタ−４−エンアミド）ブタン酸  （Ｓ）−シアノメチル（化合物１ｇ−ＩＤ）の代わりに４−オキソ−２−（ペンタ−４−エンアミド）−４−（フェネチルチオ）ブタン酸  （Ｓ）−シアノメチル（化合物１ｇ−ＩＥ）（１１８ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）用いることで、４−オキソ−２−（ペンタ−４−エンアミド）−４−（フェネチルチオ）ブタン酸  （２Ｓ）−（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（（（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（（ホスホノオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル  （化合物１ｉ−ＩＥ）（２２．８ｍｇ、３０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝９５４（Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．８０分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ１）
【０３３３】
３．  ４−（エチルチオ）−４−オキソ−２−（ペンタ−４−エンアミド）ブタン酸  （２Ｓ）−（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（（（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（（ホスホノオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル（化合物１ｉ−ＩＧ）の合成
2020109120.tif 000082
【０３３４】
化合物１ｉ−ＩＤの製造例と同様の条件で、リン酸二水素  （（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）テトラヒドロフラン−２−イル）メチル（化合物１ｈ）（５０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を用い、さらに４−（ベンジルチオ）−４−オキソ−２−（ペンタ−４−エンアミド）ブタン酸  （Ｓ）−シアノメチル（化合物１ｇ−ＩＤ）の代わりに４−（エチルチオ）−４−オキソ−２−（ペンタ−４−エンアミド）ブタン酸  （Ｓ）−シアノメチル（化合物１ｇ−ＩＧ）（９４ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）用いることで、４−（エチルチオ）−４−オキソ−２−（ペンタ−４−エンアミド）ブタン酸  （２Ｓ）−（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（（（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（（ホスホノオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル（化合物１ｉ−ＩＧ）（２３．９ｍｇ、３５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝８７８（Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．６６分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ１）
【０３３５】
４．  ４−（イソプロピルチオ）−４−オキソ−２−（ペンタ−４−エンアミド）ブタン酸  （２Ｓ）−（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（（（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（（ホスホノオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル（化合物１ｉ−ＩＢ）の合成
2020109120.tif 000083
【０３３６】
化合物１ｉ−ＩＤの製造例と同様の条件で、リン酸二水素  （（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）テトラヒドロフラン−２−イル）メチル（化合物１ｈ）（５０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を用い、さらに４−（ベンジルチオ）−４−オキソ−２−（ペンタ−４−エンアミド）ブタン酸  （Ｓ）−シアノメチル（化合物１ｇ−ＩＤ）の代わりに４−（イソプロピルチオ）−４−オキソ−２−（ペンタ−４−エンアミド）ブタン酸  （Ｓ）−シアノメチル（化合物１ｇ−ＩＢ）（９８ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）用いることで、４−（イソプロピルチオ）−４−オキソ−２−（ペンタ−４−エンアミド）ブタン酸  （２Ｓ）−（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（（（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（（ホスホノオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル（化合物１ｉ−ＩＢ）（２７．３ｍｇ、３９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝８９２（Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．７０分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ１）
【０３３７】
５．  ４−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−４−オキソ−２−（ペンタ−４−エンアミド）ブタン酸  （２Ｓ）−（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（（（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（（ホスホノオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル（化合物１ｉ−ＩＣ）の合成
2020109120.tif 000084
【０３３８】
化合物１ｉ−ＩＤの製造例と同様の条件で、リン酸二水素  （（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）テトラヒドロフラン−２−イル）メチル（化合物１ｈ）（５０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を用い、さらに４−（ベンジルチオ）−４−オキソ−２−（ペンタ−４−エンアミド）ブタン酸  （Ｓ）−シアノメチル（化合物１ｇ−ＩＤ）の代わりに４−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−４−オキソ−２−（ペンタ−４−エンアミド）ブタン酸  （Ｓ）−シアノメチル（化合物１ｇ−ＩＣ）（１０３ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）用いることで、４−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−４−オキソ−２−（ペンタ−４−エンアミド）ブタン酸  （２Ｓ）−（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（（（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（（ホスホノオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル（化合物１ｉ−ＩＣ）（２６．２ｍｇ、３７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝９０６（Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．７４分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ１）
【０３３９】
６．  ４−（メチルチオ）−４−オキソ−２−（ペンタ−４−エンアミド）ブタン酸  （２Ｓ）−（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（（（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（（ホスホノオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル（化合物１ｉ−ＩＡ）の合成
2020109120.tif 000085
【０３４０】
化合物１ｉ−ＩＤの製造例と同様の条件で、リン酸二水素  （（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）テトラヒドロフラン−２−イル）メチル（化合物１ｈ）（１５０ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）を用い、さらに４−（ベンジルチオ）−４−オキソ−２−（ペンタ−４−エンアミド）ブタン酸  （Ｓ）−シアノメチル（化合物１ｇ−ＩＤ）の代わりに４−（メチルチオ）−４−オキソ−２−（ペンタ−４−エンアミド）ブタン酸  （Ｓ）−シアノメチル（化合物１ｇ−ＩＡ）（２６８ｍｇ、０．９４３ｍｍｏｌ）用いることで、４−（メチルチオ）−４−オキソ−２−（ペンタ−４−エンアミド）ブタン酸  （２Ｓ）−（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（（（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（（ホスホノオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル（化合物１ｉ−ＩＡ）（８３．６ｍｇ、４１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝８６４（Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．４０分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
【０３４１】
７．  ５−（ベンジルチオ）−５−オキソ−２−（ペンタ−４−エンアミド）ペンタン酸  （２Ｓ）−（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（（（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（（ホスホノオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル（化合物１ｉ−ＩＩＤ）の合成
2020109120.tif 000086
【０３４２】
化合物１ｉ−ＩＤの製造例と同様の条件で、リン酸二水素  （（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）テトラヒドロフラン−２−イル）メチル（化合物１ｈ）（２００ｍｇ、０．３１４ｍｏｌ）を用い、さらに４−（ベンジルチオ）−４−オキソ−２−（ペンタ−４−エンアミド）ブタン酸  （Ｓ）−シアノメチル（化合物１ｇ−ＩＤ）の代わりに５−（ベンジルチオ）−５−オキソ−２−（ペンタ−４−エンアミド）ペンタン酸  （Ｓ）−シアノメチル（化合物１ｇ−ＩＩＤ）（４７２ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）用いることで、５−（ベンジルチオ）−５−オキソ−２−（ペンタ−４−エンアミド）ペンタン酸  （２Ｓ）−（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（（（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（（ホスホノオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル（化合物１ｉ−ＩＩＤ）（３１．３ｍｇ、１０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝９５４（Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．５５分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
【０３４３】
８．  ５−（メチルチオ）−５−オキソ−２−（ペンタ−４−エンアミド）ペンタン酸  （２Ｓ）−（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（（（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（（ホスホノオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル（化合物１ｉ−ＩＩＡ）の合成
2020109120.tif 000087
【０３４４】
化合物１ｉ−ＩＤの製造例と同様の条件で、リン酸二水素  （（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）テトラヒドロフラン−２−イル）メチル（化合物１ｈ）（２００ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）を用い、さらに４−（ベンジルチオ）−４−オキソ−２−（ペンタ−４−エンアミド）ブタン酸  （Ｓ）−シアノメチル（化合物１ｇ−ＩＤ）の代わりに５−（メチルチオ）−５−オキソ−２−（ペンタ−４−エンアミド）ペンタン酸  （Ｓ）−シアノメチル（化合物１ｇ−ＩＩＡ）（３７６ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）用いることで、５−（メチルチオ）−５−オキソ−２−（ペンタ−４−エンアミド）ペンタン酸  （２Ｓ）−（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（（（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（（ホスホノオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル（化合物１ｉ−ＩＩＡ）（６８．０ｍｇ、２５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝８７８（Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．４３分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
【０３４５】
９．  ５−オキソ−２−（ペンタ−４−エンアミド）−５−（フェニルチオ）ペンタン酸  （２Ｓ）−（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（（（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（（ホスホノオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル（化合物１ｉ−ＩＩＦ）の合成
2020109120.tif 000088
【０３４６】
化合物１ｉ−ＩＤの製造例と同様の条件で、リン酸二水素  （（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）テトラヒドロフラン−２−イル）メチル（化合物１ｈ）（１５０ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）を用い、さらに４−（ベンジルチオ）−４−オキソ−２−（ペンタ−４−エンアミド）ブタン酸  （Ｓ）−シアノメチル（化合物１ｇ−ＩＤ）の代わりに５−オキソ−２−（ペンタ−４−エンアミド）−５−（フェニルチオ）ペンタン酸  （Ｓ）−シアノメチル（化合物１ｇ−ＩＩＦ）（５３４ｍｇ、０．９４４ｍｍｏｌ）を用いることで、５−オキソ−２−（ペンタ−４−エンアミド）−５−（フェニルチオ）ペンタン酸  （２Ｓ）−（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（（（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（（ホスホノオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル（化合物１ｉ−ＩＩＦ）と化合物１ｉ−ＩＩＦのチオエステル部位とｐｄＣｐＡ部位のアルコール部位あるいはアミノ基部位と分子内縮合した推定化合物２種類（化合物１ｉ−ＩＩＦ−Ｂ１）、（化合物１ｉ−ＩＩＦ−Ｂ２）をＬＣＭＳ分析により観測した。その割合は、ＬＣＭＳのＵＶエリア％比より、化合物１ｉ−ＩＩＦ：（化合物１ｉ−ＩＩＦ−Ｂ１）＋（化合物１ｉ−ＩＩＦ−Ｂ２）＝２０：９であった。
(化合物１i−ＩＩＦ)
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝９４０（Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．７０分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
2020109120.tif 000089
(１i−ＩＩＦ−Ｂ１)
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝８２８（Ｍ−Ｈ）−
保持時間：０．６５分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
(１i−ＩＩＦ−Ｂ２)
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝８２８（Ｍ−Ｈ）−
保持時間：０．６６分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
これまで示してきたように、Ｒex１＝Ｍｅ、Ｅｔ，ｉＰｒ，Ｐｈ，Ｂｚ、Ｐｈｅｎｅｔｙｌ基を有する側鎖カルボン酸が活性エステル化されたアミノアシル化ｐｄＣｐＡ（化合物１ｉ）を合成した。
【０３４７】
［実施例３］  側鎖カルボン酸が活性エステル化されたアミノアシルｔＲＮＡの合成
以下の方法に従って、側鎖カルボン酸がチオエステル化されたアミノアシル化ｔＲＮＡの合成を行なった。
【０３４８】
１．  転写によるｔＲＮＡ（ＣＡ欠損）の合成
鋳型ＤＮＡ（配列番号Ｄ−１）から、RiboMAX Large Scale RNA production System T7（Promega社，Ｐ１３００）を用いたin vitro の転写により３'端のCAを欠くtRNAEnAsnGAG (-CA)（配列番号Ｒ−１）を合成し、RNeasy Mini kit（Qiagen社）により精製した。
【０３４９】
配列番号Ｄ−１（配列番号：１）
tRNAEnAsnGAG (-CA) DNA配列:
GGCGTAATACGACTCACTATAGGCTCTGTAGTTCAGTCGGTAGAACGGCGGACTgagAATCCGTATGTCACTGGTTCGAGTCCAGTCAGAGCCGC
【０３５０】
配列番号Ｒ−１（配列番号：３０）
tRNAEnAsnGAG (-CA) RNA配列:
GGCUCUGUAGUUCAGUCGGUAGAACGGCGGACUgagAAUCCGUAUGUCACUGGUUCGAGUCCAGUCAGAGCCGC
【０３５１】
２．  側鎖カルボン酸が活性エステル化されたアミノアシル化ｐｄＣｐＡ（化合物１ｉ）とｔＲＮＡ（ＣＡ欠損）（配列番号：Ｒ−１）のligationによるアミノアシル化ｔＲＮＡ（化合物ＡＴ−１）の合成
５０μＭ  転写tRNAEnAsnGAG (-CA)（配列番号Ｒ−１）  １０μＬに、10X ligation buffer （500 mM HEPES-KOH pH 7.5, 200 mM MgCl2, 10 mM ATP）  ２μＬ、Nuclease free water  ４μＬを加え、９５℃で２分間加熱した後、室温で５分間放置し、ｔＲＮＡのリフォールディングを行った。  ２０ｕｎｉｔ／μＬのＴ４  ＲＮＡリガーゼ（New England Bio Lab.社）２μＬおよび、５ｍＭの側鎖カルボン酸が活性エステル化されたアミノアシル化ｐｄＣｐＡ（化合物１ｉ）のＤＭＳＯ溶液  ２μＬを加え、１５℃で４５分間ライゲーション反応を行った。ライゲーション反応液  ２０μＬに、３Ｍ酢酸ナトリウム  ４μＬと１２５ｍＭ  ヨウ素（水：ＴＨＦ＝１：１溶液）２４μＬを加え、室温で１時間、脱保護を行った。アミノアシル化ｔＲＮＡ（化合物ＡＴ−１）は、フェノール抽出した後、エタノール沈殿により回収した。アミノアシル化ｔＲＮＡ（化合物ＡＴ−１）は、翻訳混合物に添加する直前に１ｍＭ酢酸ナトリウムに溶解した。
【０３５２】
化合物ＡＴ−１−ＩＡ
Asp(SMe)−tRNAEnAsnGAG
2020109120.tif 000090
【０３５３】
化合物ＡＴ−１−ＩＢ
Asp(SiPr)−tRNAEnAsnGAG
2020109120.tif 000091
【０３５４】
化合物ＡＴ−１−ＩＧ
Asp(SEt)−tRNAEnAsnGAG
2020109120.tif 000092
【０３５５】
化合物ＡＴ−１−ＩＣ
Asp(StBu)−tRNAEnAsnGAG
2020109120.tif 000093
【０３５６】
化合物ＡＴ−１−ＩＤ
Asp(SBn)−tRNAEnAsnGAG
2020109120.tif 000094
【０３５７】
化合物ＡＴ−１−ＩＥ（配列番号：３１）
Asp(SPhenetyl)−tRNAEnAsnGAG
2020109120.tif 000095
【０３５８】
化合物ＡＴ−１−ＩＩＡ  
Glu(SMe)−tRNAEnAsnGAG
【０３５９】
化合物ＡＴ−１−ＩＩＤ  
Glu(SBn)−tRNAEnAsnGAG
【０３６０】
［実施例４］  側鎖カルボン酸が活性エステル化されたアミノ酸を用いた翻訳合成
様々なアミノ酸によりアミノアシル化されたｔＲＮＡを、無細胞翻訳系に加えて翻訳を開始することにより、所望の非天然アミノ酸を含有するポリペプチドの翻訳合成を行った。翻訳系は、鋳型ＤＮＡからの転写系を含む原核生物由来の再構成無細胞タンパク質合成系であるPURE systemを用いた。具体的には、転写翻訳液（５％（ｖ／ｖ） T7 RNA polymerase RiboMAX Enzyme Mix （Promega社，Ｐ１３００），２ｍＭ  ＧＴＰ，２ｍＭ  ＡＴＰ，１ｍＭ  ＣＴＰ，１ｍＭ  ＵＴＰ，２０ｍＭクレアチンリン酸，５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ−ＫＯＨ  ｐＨ７．６，１００ｍＭ  グルタミン酸カリウム，１２ｍＭ  酢酸マグネシウム，２ｍＭスペルミジン，１ｍＭ  ジチオスレイトール，１．５ｍｇ／ｍｌ  Ｅ．ｃｏｌｉ  ＭＲＥ６００（ＲＮａｓｅネガティブ）由来ｔＲＮＡ（Ｒｏｃｈｅ社），４μｇ／ｍｌ  クレアチンキナーゼ，３μｇ／ｍｌ  ミオキナーゼ，２ｕｎｉｔ／ｍｌ  無機ピロフォスファターゼ，１．１μｇ／ｍｌ  ヌクレオシド二リン酸キナーゼ，０．６μＭ  メチオニルｔＲＮＡトランスフォルミラーゼ，０．２６μＭ  ＥＦ−Ｇ，０．２５μＭ  ＲＦ１，０．２４μＭ  ＲＦ２，０．１７μＭ  ＲＦ３，０．５μＭ  ＲＲＦ，２．７μＭ  ＩＦ１，０．４μＭ  ＩＦ２，１．５μＭ  ＩＦ３，４０μＭ  ＥＦ−Ｔｕ，８４μＭ  ＥＦ−Ｔｓ，１．２μＭ  リボソーム，０．７３μＭ  ＡｌａＲＳ，０．０３μＭ  ＡｒｇＲＳ，０．３８μＭ  ＡｓｎＲＳ，０．１３μＭ  ＡｓｐＲＳ，０．０２μＭ  ＣｙｓＲＳ，０．０６μＭ  ＧｌｎＲＳ，０．２３μＭ  ＧｌｕＲＳ，０．０９μＭ  ＧｌｙＲＳ，０．０２μＭ  ＨｉｓＲＳ，０．４μＭ  ＩｌｅＲＳ，０．０４μＭ  ＬｅｕＲＳ，０．１１μＭ  ＬｙｓＲＳ，０．０３μＭ  ＭｅｔＲＳ，０．６８μＭ  ＰｈｅＲＳ，０．１６μＭ  ＰｒｏＲＳ，０．０４μＭ  ＳｅｒＲＳ，０．０９μＭ  ＴｈｒＲＳ，０．０３μＭ  ＴｒｐＲＳ，０．０２μＭ  ＴｙｒＲＳ，０．０２μＭ  ＶａｌＲＳ（自家調製タンパクは基本的はHisタグ付加タンパクとして調製した））に、０．０２μＭ  鋳型ＤＮＡ、それぞれの鋳型ＤＮＡにコードされているタンパク質性アミノ酸群をそれぞれ３００μＭずつ、ならびに５０μＭの側鎖カルボン酸が活性エステル化されたアミノアシル化ｔＲＮＡ（化合物ＡＴ−１）を翻訳反応混合物に添加し、３７℃で３０分から１時間静置することで行った。
【０３６１】
翻訳産物はマトリックスとしてα−シアノ−４−ヒドロキシケイ皮酸を用いてＭＡＬＤＩ−ＭＳスペクトルを測定して同定した。
【０３６２】
１．チオエステル化されたグルタミン酸誘導体を含むペプチド（化合物Ｐ−１）の翻訳合成
２０ｎＭ  鋳型DNA Mtyg_R（配列番号Ｄ−２）に、０．３ｍＭ  Gly，０．３ｍＭ  Met，０．３ｍＭ  Arg，０．３ｍＭ  Thr，０．３ｍＭ  Tyrおよび、５０μＭ  Glu(SBn)-tRNAEnAsnGAG（化合物ＡＴ−１−ＩＩＤ）を含む前述の転写翻訳液を３７℃で６０分間保温した。得られた翻訳反応物を、SPE C-TIP（日京テクノス社）で精製し、ＭＡＬＤＩ−ＭＳで分析した。しかしながら、図２に示すように分子量７９９から２０００の範囲に翻訳ペプチドに由来するマススペクトルのピークをＭＡＬＤＩ−ＭＳにて確認することが出来なかった。例えば、分子量８８２、９１８、１２５６付近に検出されたピークは、陰性対照として鋳型ＤＮＡを加えないPURESystemを分析したときにも観測されるピークであることから、翻訳ペプチド由来のピークではない。
【０３６３】
配列番号  Ｄ−２（配列番号：２）
Mtyg_R DNA配列
GTAATACGACTCACTATAGGGTTAACTTTAAGAAGGAGATATACATatgACTACAACGCGActttactaccgtcgtggcggcTAATAAATAGATAG
【０３６４】
ペプチド配列Ｐ−１
MetThrThrThrArg[Glu(SBn)]TyrTyrArgArgGlyGly
【０３６５】
MALDI-MS:
Not detected (calc. 1595.7)
【０３６６】
２．チオエステル化されたアスパラギン酸誘導体を含むペプチドの翻訳合成
２−１．Asp(SMe)を含むモデルペプチドの翻訳合成
２０ｎＭ  鋳型ＤＮＡ  Mtryg3（配列番号Ｄ−３）、Leuを除く各０．３ｍＭの１９種類のタンパク質性アミノ酸、５０μＭ  Asp(SMe)-tRNAEnAsnGAG（化合物ＡＴ−１−ＩＡ）を加えた転写翻訳液を、３７℃で６０分間保温した。SPE C-TIP（日京テクノス社）で精製し、ＭＡＬＤＩ−ＭＳで分析した。その結果、チオエステルを含む全長ペプチドから、脱ＭｅＳＨされた分子量を示すマススペクトル（ＭＳ）が主生成物として観測された（図３）。
【０３６７】
配列番号Ｄ−３（配列番号：３）
Mtryg3 DNA配列
GTAATACGACTCACTATAGGGTTAACTTTAAGAAGGAGATATACATatgACTACAACGCGActttactaccgtggcggcTAGTAGATAGATAG
【０３６８】
ペプチド配列Ｐ−２
MetThrThrThrArg[Asp(SMe)]TyrTyrArgGlyGly
【０３６９】
MALDI-MS:
m/z: [H+M]+ = 1302.5 (チオエステル含む全長ペプチドCalc. 1349.6, 脱ＭｅＳＨペプチドCalc. 1301.6)  （観測された分子量１３０２の化合物をペプチドＰ−３とする）
【０３７０】
２−２．最も反応性の高いＴｙｒを含まず、チオエステルを含むペプチド（化合物Ｐ−５）の翻訳
２０ｎＭ  鋳型ＤＮＡ  Ft02A_dR（配列番号Ｄ−４）に、前述の転写翻訳液に、Ｌｅｕを除く各０．３ｍＭの１９種類のタンパク質性アミノ酸，および前記の方法で調製した５０μＭ  化合物AT-1-ID(Asp(SBn)-tRNAEnAsnGAG)を加え、３７℃で６０分間翻訳した。翻訳反応物を、SPE C-TIP（日京テクノス社）で精製し、ＭＡＬＤＩ−ＭＳで分析したところ、チオエステルアミノ酸を含む全長ペプチドＰ−５が生成した後に、脱ＢｎＳＨ化されたＭＳスペクトルが同様に主生成物として確認された（ペプチドＰ−６）。このことから脱ＢｎＳＨ化される反応点としてはフェノール性水酸基では無いことが確認された（図５）。
【０３７１】
Ｆｔ０２Ａ＿ｄＲ  ＤＮＡ配列（配列番号Ｄ−４）（配列番号：４）
GTAATACGACTCACTATAGGGTTAACTTTAAgaaggagatatacatATGACTACAACGgcgggcggcCTTttttttggcggcAAATAATAA
【０３７２】
ペプチド配列  Ｐ−５
MetThrThrThrAlaGlyGly[Asp(SBn)]PhePheGlyGlyLys 
【０３７３】
MALDI-MS:  m/z: [H+M]+ = 1271.8 (ペプチドP-５が脱BnSH化されたペプチド  P-６ Calc. 1270.6)
【０３７４】
２−３．翻訳ペプチドＰ−６の構造推定のための加水分解実験
前述の翻訳反応物Ｐ−６を、３３３ｍＭ  Bicine KOH pH9.0中で、９５℃で１５分間加水分解を行い、SPE C-TIP（日京テクノス社）で精製し、ＭＡＬＤＩ−ＭＳで分析した。その結果、脱BnＳＨペプチドＰ−6が加水分解され１８分子量の増加が確認された（ペプチド化合物Ｐ−４）。想定されるチオエステル部位の縮合反応はアミノ基とのアミド形成反応ではなく、比較的加水分解され易いＯＨ基やＳＨ基とのエステル化反応やチオエステル化反応などであると示唆された（図４）。
ペプチド化合物Ｐ−４
MALDI-MS:
m/z: [H+M]+ = 1289.6 (P-6の加水分解体Calc. 1288.7)
【０３７５】
２−４．Ｎ末端アミノ基を持たないMeOFlac（化合物７ａ）で翻訳開始させたチオエステル含有ペプチドの翻訳合成
Ｎ末端にアミノ基を持たないペプチドの翻訳合成を行い、以下のように解析した。
【０３７６】
２−４−１. MeOFlac-pdCpAの合成
２−４−１−１．（Ｓ）−２−メトキシ−３−フェニルプロパン酸の合成（化合物７ａ、MeOFlac）
2020109120.tif 000096
【０３７７】
(Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン酸（１．０ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（０．４８ｇ、１２．００ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（１．７１ｇ、１２．０４ｍｍｏｌ）を加えて６５度で一時間攪拌した。放冷後、反応液を減圧濃縮し、６Ｍの塩酸水溶液を加えてｐＨ４とした。この水層を酢酸エチルで抽出し、この有機層を濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製し、標題化合物（０．７１ｇ、５９％）を得た。
【０３７８】
２−４−１−２．２−メトキシ−３−フェニルプロパン酸  （Ｓ）−シアノメチル（化合物７ｂ）の合成
2020109120.tif 000097
【０３７９】
（Ｓ）−２−メトキシ−３−フェニルプロパン酸（化合物７ａ、０．５０ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）および２−ブロモアセトニトリル（１．２０ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６０ｍｌ）に溶解させ、氷冷下、トリエチルアミン（０．５０ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。室温で４０分攪拌した後、反応液を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）で精製し、標題化合物（０．３９ｇ、６５％）を得た。
【０３８０】
２−メトキシ−３−フェニルプロパン酸  （２Ｓ）−（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（（（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（（ホスホノオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル（化合物７ｃ）の合成
2020109120.tif 000098
【０３８１】
イミダゾール（３．４０ｇ、５０．００ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルヘキサデカン−１−アミニウム  塩化物（３．２０ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）を溶かした水溶液（３０ｍｌ）にリン酸二水素  （（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）テトラヒドロフラン−２−イル）メチル（化合物１ｈ、０．３２ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および２−メトキシ−３−フェニルプロパン酸  （Ｓ）−シアノメチル（化合物７ｂ、０．４４ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分攪拌した。反応液にＴＦＡ（１．０ｍｌ）を加えて濃縮し、得られた残渣をpreparative−ＨＰＬＣ（０．０５％ＴＡＦ水溶液：アセトニトリル＝８４：１６〜６０：４０）で精製し、標題化合物（６６ｍｇ、１６％）を得た。
【０３８２】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ７９９（Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．６０９分  （分析条件  ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ１）
【０３８３】
２−４−２．転写によるｔＲＮＡ（ＣＡ欠損）の合成
鋳型ＤＮＡ（配列番号Ｄ−５）から、RiboMAX Large Scale RNA production System T7（Promega社，Ｐ１３００）を用いたin vitro の転写により３'端のCAを欠くtRNAfMetCAU(-CA)（配列番号Ｒ−５）を合成し、RNeasy Mini kit（Qiagen社）により精製した。
【０３８４】
配列番号Ｄ−５（配列番号：５）:
GGCGTAATACGACTCACTATAGGCGGGGTGGAGCAGCCTGGTAGCTCGTCGGGCTCATAACCCGAAGATCGTCGGTTCAAATCCGGCCCCCGCAAC
【０３８５】
配列番号Ｒ−５（配列番号：３２）:
GGCGGGGUGGAGCAGCCUGGUAGCUCGUCGGGCUCAUAACCCGAAGAUCGUCGGUUCAAAUCCGGCCCCCGCAAC
【０３８６】
２−４−３．  Ｎ末端アミノ基を含まないアシル化ｐｄＣｐＡ（化合物７ｃ）とｔＲＮＡ（ＣＡ欠損）（配列番号：Ｒ−５）のligationによるアシル化ｔＲＮＡ（化合物ＡＴ−２）の合成
５０μＭ  転写tRNAfMetCAU(-CA)（配列番号Ｒ−５）  １０μＬに、10X ligation buffer （500 mM HEPES-KOH pH 7.5, 200 mM MgCl2, 10 mM ATP）２μＬ、Nuclease free water  ４μＬを加え、９５℃で２分間加熱した後、室温で５分間放置し、ｔＲＮＡのリフォールディングを行った。１０ｕｎｉｔ／μＬのT4 RNAリガーゼ（New England Bio Lab.社）２μＬおよび、５ｍＭのＮ末端アミノ基を含まないアシル化ｐｄＣｐＡ（化合物７ｃ）のＤＭＳＯ溶液  ２μＬを加え、１５℃で４５分間ライゲーション反応を行った。アシル化ｔＲＮＡ（化合物ＡＴ−２）は、フェノール抽出した後、エタノール沈殿により回収した。アシル化ｔＲＮＡ（化合物ＡＴ−２）は、翻訳混合物に添加する直前に１ｍＭ酢酸ナトリウムに溶解した。
化合物ＡＴ−２
MeOFlac−tRNAfMetCAU（配列番号：３３）
2020109120.tif 000099
【０３８７】
２０ｎＭ  鋳型ＤＮＡ  Mtyg_R（配列番号Ｄ−２）に、前述の転写翻訳液、アミノ酸０．３ｍＭ  Gly，０．３ｍＭ  Arg，０．３ｍＭ  Thr，０．３ｍＭ  Tyr，および前記の方法で調製した５０μＭ  Asp(SBn)-tRNAEnAsnGAG（化合物ＡＴ−１−ＩＤ），５０μＭ  MeOFlac-tRNAfMetCAU（化合物ＡＴ−２）を加え、３７℃で６０分間翻訳した。翻訳反応物を、SPE C-TIP（日京テクノス社）で精製し、ＭＡＬＤＩ−ＭＳで分析したところ、チオエステルを含む全長ペプチドＰ−７から、脱ＢｎＳＨ化されたペプチドに相当するＭＳが主生成物として観測された（翻訳ペプチド  Ｐ−８）。MeOFlacを翻訳開始に用いてＮ末端にアミンを持たないペプチドを翻訳したにも関わらず、分子量の減少が見られたため、Ｎ末端アミンとの反応も否定された（図６）。
【０３８８】
ペプチド配列  Ｐ−７
[MeOFlac]ThrThrThrArg[Asp(SBn)]TyrTyrArgArgGlyGly
MALDI-MS:
m/z: [H+M]+ = 1489.6 (ペプチド配列P-7から脱BnSH化されたペプチドP−８  Calc. 1488.6)
【０３８９】
２−５．側鎖がチオエステル化されたアミノ酸に続くＣ末端側アミノ酸にＮ−アルキル化されたアミノ酸を導入させたモデルペプチドの翻訳合成
２０ｎＭ  鋳型ＤＮＡ  KA03（配列番号  Ｄ−６）に、前述の転写翻訳液、０．１ｍＭ  10-HCO-H4folate（10-formyl-5, 6, 7, 8, -tetrahydrophilic acid、特開２００３−１０２４９５参照）、Leuを除く各０．３ｍＭの１９種類のタンパク質性アミノ酸，および前記の方法で調製した５０μＭ  Asp(SMe)-tRNAEnAsnGAG（化合物ＡＴ−１−ＩＡ）を加え、３７℃で６０分間翻訳した。翻訳反応物を、SPE C-TIP（日京テクノス社）で精製し、ＭＡＬＤＩ−ＭＳで分析したところ、チオエステルを含む全長ペプチドのＭＳが主生成物として観測され、脱ＭｅＳＨ化されたピークは認められなくなった。
以上の結果により、アスパラギン酸型のチオエステル残基は、直後のアミド結合に水素原子が存在する場合、これと反応してアスパルチミドを形成したことが明らかとなった（翻訳ペプチドＰ−３、Ｐ−６、Ｐ−８ではいずれもチオエステルのＣ末端側となりのアミド結合の水素原子と反応してアスパルチミドを形成していた）。一方で、直後のアミノ酸残基をＮ−アルキルのアミノ酸にすることによって望みのチオエステルを含む全長ペプチドの翻訳に成功した（図７）。
【０３９０】
配列番号  Ｄ−６（配列番号：６）
KA03 DNA配列
GTAATACGACTCACTATAGGGTTAACTTTAAGAAGGAGATATACATatgACTAGAACTaaggcgTACTGGAGCcttCCGggcggctaa
【０３９１】
ペプチド配列  Ｐ−９
MetThrArgThrLysAlaTyrTrpSer[Asp(SMe)]ProGlyGly
MALDI-MS:  m/z: [H+M]+ = 1527.7 (翻訳ペプチドＰ−９  Calc. 1526.7,)
【０３９２】
翻訳ペプチドＰ−３の化学構造（配列番号：３４）
2020109120.tif 000100
MALDI-MS:
m/z: [H+M]+ = 1302.5 (チオエステル含む全長ペプチドCalc. 1348.6, 脱MeSHペプチドCalc. 1301.6)  （観測された分子量1302の化合物をペプチドＰ−３とする）
【０３９３】
翻訳ペプチドＰ−６の化学構造（配列番号：３５）
2020109120.tif 000101
チオエステルアミノ酸を含む全長ペプチドＰ−５が生成した後に、脱ＢｎＳＨ化されたペプチド
MALDI-MS:  m/z: [H+M]+ = 1271.8 (ペプチドＰ−５が脱ＢｎＳＨ化されたペプチド  Calc. 1270.6)
【０３９４】
翻訳ペプチドP−８の化学構造
2020109120.tif 000102
MALDI-MS:m/z: [H+M]+ = 1489.6 (ペプチド配列Ｐ−７から脱ＢｎＳＨ化されたペプチドCalc. 1488.6)
【０３９５】
また、鋳型ＤＮＡとしてＫＡ０１チオエステルアミノ酸のＣ末端側をＮＭｅ−フェニルアラニンとしても、同様にチオエステルアミノ酸を含む全長ペプチド（Met-Thr-Arg-Thr-Lys-Ala-Tyr-Trp-Ser-Asp(SBn)-MePhe-Gly-Gly）がＭＳスペクトルで確認された。
MALDI-MS:m/z: [H+M]+ = １６３９．７ (Calc. １６３８．７)
【０３９６】
［実施例５］チオエステルと反応させるアミノ基側ユニットを選択するための実験
チオエステルの翻訳合成が可能となったため、これとアミド結合縮合させるアミノ基側のユニットとして良好な要件を特定するための実験を以下のような手順で行った。
【０３９７】
１．チオエステル部位を有するモデル化合物の合成
図８に記載の方法に従って、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸のチオエステルを有するペプチドモデルとして化合物５ｂ−１および５ｂ−２を合成した。
１−１．  ４−（ベンジルチオ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−オキソブタン酸  （Ｓ）−ベンジル（化合物５ｂ−１）の合成
2020109120.tif 000103
【０３９８】
（Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−オキソブタン酸  （化合物５ａ−１）（１．００ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液にＮ，Ｎ'−ジイソプロピルカルボジイミド（１．０６ｍｌ、６．８０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（９４．４ｍｇ、０．７７３ｍｍｏｌ）、ベンジルメルカプタン（０．３８０ｍｌ、３．２４ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。その後、反応液に水を加え、酢酸エチルで希釈後、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。その後、有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０→６５／３５）にて精製し、４−（ベンジルチオ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−オキソブタン酸  （Ｓ）−ベンジル（化合物５ｂ−１）（４７８ｍｇ、３６％）を得た。尚、化合物５ａ−１は一般に入手可能である。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  ４３０  （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：１．１０分（分析条件ＳＱＤＡＡ０５）
【０３９９】
１−２．  ５−（ベンジルチオ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−オキソペンタン酸  （Ｓ）−ベンジル（化合物５ｂ−２）の合成
2020109120.tif 000104
【０４００】
（Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−オキソペンタン酸（化合物５ａ−２）（１．００ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１４．８ｍｌ）溶液にＮ，Ｎ'−ジイソプロピルカルボジイミド（１．０２ｍｌ、６．５１ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（９０．４ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）、ベンジルメルカプタン（０．３６５ｍｌ、３．１１ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。その後、反応液に水を加え、酢酸エチルで希釈後、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。その後、有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０→６５／３５）にて精製し、５−（ベンジルチオ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−オキソペンタン酸  （Ｓ）−ベンジル（化合物５ｂ−２）（１．１８ｇ、９０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  ４４４  （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：１．１１分（分析条件ＳＱＤＡＡ０５）      
【０４０１】
１−３．２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（（４−フルオロフェニル）チオ）−５−オキソペンタン酸  （Ｓ）−ベンジル（化合物５ｅ−２）の合成
2020109120.tif 000105
【０４０２】
（Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−オキソペンタン酸（化合物５ａ−２）（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液にＮ，Ｎ'−ジイソプロピルカルボジイミド（０．５１０ｍｌ、３．２６ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（４５．２ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンゼンチオール（０．１６４ｍｌ、１．５５ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。その後、反応混合物を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液／メタノール＝７０／３０→２０／８０）にて精製し、２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（（４−フルオロフェニル）チオ）−５−オキソペンタン酸  （Ｓ）−ベンジル（化合物５ｅ−２）（５４０ｍｇ、８２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  ４４８  （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：１．０９分（分析条件ＳＱＤＡＡ０５）
【０４０３】
１−４．２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−オキソ−５−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）ペンタン酸  （Ｓ）−ベンジル（化合物５ｆ−２）の合成
2020109120.tif 000106
【０４０４】
（Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−オキソペンタン酸（化合物５ａ−２）（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液にＮ，Ｎ'−ジイソプロピルカルボジイミド（０．５１０ｍｌ、３．２６ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（４５．２ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）ベンゼンチオール（０．２１１ｍｌ、１．５５ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。その後、反応混合物を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液／メタノール＝７０／３０→２０／８０）にて精製し、２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−オキソ−５−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）ペンタン酸  （Ｓ）−ベンジル（化合物５ｆ−２）（３７３ｍｇ、５１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  ４９８  （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：１．１２分（分析条件ＳＱＤＡＡ０５）
【０４０５】
２．チオエステルを含むモデル化合物とアミノ基側ユニットとの反応検討による良好な反応性を有するアミノ基側ユニットの選択
図８に示すように、チオエステルモデル化合物５ｂまたは５ｅ、５ｆと、システインあるいはグリシン誘導体モデル化合物とを反応させることで、チオエステルと容易にアミド結合を生成する基質を選択した。
２−１．  ２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（（（Ｒ）−１−エトキシ−３−メルカプト−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−４−オキソブタン酸  （Ｓ）−ベンジル（化合物５ｃ−１）の合成
2020109120.tif 000107
【０４０６】
４−（ベンジルチオ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−オキソブタン酸  （Ｓ）−ベンジル（化合物５ｂ−１）（２０１．５ｍｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）と２−アミノ−３−メルカプトプロパン酸  （Ｒ）−エチル塩酸塩（１０４．５ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．２ｍｌ）と水（０．３ｍｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０９８ｍｌ、０．５６３ｍｍｏｌ）を加え５０度で３時間攪拌した。その後、反応液に水を加えた後に、逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液／メタノール＝８０／２０→０／１００）にて精製し、２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（（（Ｒ）−１−エトキシ−３−メルカプト−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−４−オキソブタン酸  （Ｓ）−ベンジル（化合物５ｃ−１）（１３３ｍｇ、６７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  ４５５  （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．９８分（分析条件ＳＱＤＡＡ０５）
【０４０７】
２−２．  ２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（（（Ｒ）−１−エトキシ−３−メルカプト−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−５−オキソペンタン酸  （Ｓ）−ベンジル（化合物５ｃ−２）の合成
2020109120.tif 000108
【０４０８】
５−（ベンジルチオ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−オキソペンタン酸  （Ｓ）−ベンジル（化合物５ｂ−２）（２０８．２ｍｇ、０．４６９ｍmol）と２−アミノ−３−メルカプトプロパン酸  （Ｒ）−エチル塩酸塩（１０４．５ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．２ｍｌ）と水（０．３ｍｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０９８ｍｌ、０．５６３ｍｍｏｌ）を加え５０度で３時間攪拌した。その後、後処理として反応液に０．４Ｍトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）水溶液（３．２７ｍｌ）、ＤＭＦ（３．２７ｍｌ）を加えた後に、室温で１時間攪拌した。その後、反応混合物を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液／メタノール＝７０／３０→２０／８０）にて精製し、２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（（（Ｒ）−１−エトキシ−３−メルカプト−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−４−オキソブタン酸  （Ｓ）−ベンジル（化合物５ｃ−２）（１９２．４ｍｇ、８８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  ４６９  （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．９９分（分析条件ＳＱＤＡＡ０５）
【０４０９】
尚、０．４Ｍトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）水溶液の調整は以下のように行った。
トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）塩酸塩(１．０ｇ、３．４９mmol)の水（６．８ｍｌ）溶液にトリエチルアミン(１．６４ｍｌ)加え、ｐＨ７とし、０．４Ｍトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）水溶液を得た。
【０４１０】
２−３．  4-((2-(ベンジルオキシ)-2-オキソエチル)アミノ)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-オキソブタン酸 (S)-ベンジル（化合物５ｄ−１）の合成
2020109120.tif 000109
【０４１１】
４−（ベンジルチオ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−オキソブタン酸  （Ｓ）−ベンジル（化合物５ｂ−１）（３０．０ｍｇ、０．０６９８ｍｍｏｌ）と2-アミノ酢酸ベンジル塩酸塩（１６．８ｍｇ、０．０８３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．１８ｍｌ）と水（０．０４５ｍｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０１４５ｍｌ、０．０８３４ｍｍｏｌ）を加え５０度で攪拌した。反応の経時変化はＬＣＭＳを用いて観測した。３日間攪拌後、目的の化合物５ｄ−１が観測されたが、化合物５ｄ−１のベンジルエステルが１つ加水分解した化合物５ｄ−１ｂもまた観測され、原料である化合物５ｂ−１の多く残る結果となった。その割合は、化合物５ｂ−１：化合物５ｄ−１：化合物５ｄ−１のベンジルエステルが１つ加水分解した化合物５ｄ−１ｂ＝２２：１：８（ＬＣＭＳのUVエリア比より）であった。
化合物５ｄ−１
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  ４７２  （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．９９分（分析条件ＳＱＤＡＡ０５）
化合物５ｄ−１ｂ
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  ３８０（Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．９０分（分析条件ＳＱＤＡＡ０５）
【０４１２】
２−４．５−（（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル）アミノ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−オキソペンタン酸  （Ｓ）−ベンジル（化合物５ｄ−２）の合成
2020109120.tif 000110
【０４１３】
５−（ベンジルチオ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−オキソペンタン酸  （Ｓ）−ベンジル（化合物５ｂ−２）（３１．８ｍｇ、０．０７１７ｍｍｏｌ）と２−アミノ酢酸ベンジル塩酸塩（１７．３ｍｇ、０．０８６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．１９ｍｌ）と水（０．０４８ｍｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０１５０ｍｌ、０．０８６０ｍｍｏｌ）を加え５０度で攪拌した。反応の経時変化はＬＣＭＳを用いて観測した。３日間攪拌後、目的の化合物５ｄ−２が観測されたが、原料である化合物５ｂ−２が多く残る結果となった。その割合は、化合物５ｂ−２：化合物５ｄ−２＝２２：１０（ＬＣＭＳのＵＶエリア比より）であった。
化合物５ｄ−２
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  ４８５  （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：１．０１分（分析条件ＳＱＤＡＡ０５）
【０４１４】
２−５．５−（（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル）アミノ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−オキソペンタン酸  （Ｓ）−ベンジル（化合物５ｄ−２）の合成
2020109120.tif 000111
【０４１５】
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（（４−フルオロフェニル）チオ）−５−オキソペンタン酸  （Ｓ）−ベンジル（化合物５ｅ−２）（３０．０ｍｇ、０．０６７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．４６３ｍｌ）と水（０．２２０ｍｌ）溶液に、２−アミノ酢酸ベンジル塩酸塩（１７．６ｍｇ、０．０８７１ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．０１５２ｍｌ、０．０８７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．０８７１ｍｌ）を加え５０度で６時間攪拌した。その後、反応混合物を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液／メタノール＝７０／３０→２０／８０）にて精製し、５−（（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル）アミノ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−オキソペンタン酸  （Ｓ）−ベンジル（化合物５ｄ−２）（２９．４ｍｇ、９１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  ４８５  （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：２．８０分（分析条件ＺＱＡＡ０５）
【０４１６】
２−６．５−（（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル）アミノ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−オキソペンタン酸  （Ｓ）−ベンジル（化合物５ｄ−２）の合成
2020109120.tif 000112
【０４１７】
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（（４−トリフルオロフェニル）チオ）−５−オキソペンタン酸  （Ｓ）−ベンジル（化合物５ｆ−２）（３０．０ｍｇ、０．０６０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５４１ｍｌ）と水（０．２００ｍｌ）溶液に、２−アミノ酢酸ベンジル塩酸塩（１５．８ｍｇ、０．０７８４ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．０１３６ｍｌ、０．０７８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．０７８４ｍｌ）を加え５０度で４５分間攪拌した。その後、反応混合物を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液／メタノール＝７０／３０→２０／８０）にて精製し、５−（（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル）アミノ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−オキソペンタン酸  （Ｓ）−ベンジル（化合物５ｄ−２）（２６．４ｍｇ、９０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  ４８５  （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：２．８０分（分析条件ＺＱＡＡ０５）
【０４１８】
以上のように、チオエステルとの反応性は反応補助基のあるアミンのモデル化合物であるＣｙｓ誘導体と反応補助基のないアミンのモデルであるＧｌｙ誘導体の間では大きな差があった。反応補助基のあるＣｙｓ誘導体はＲＮＡが安定な条件で十分高い環化反応性を有することが明らかとなった。また、反応補助基のあるアミンは反応補助基のないアミンに対して十分な選択性を持つため、翻訳後の環化にて複数の反応点の中から反応補助基のあるアミンとの選択的な反応が可能であると判断できる。また、チオエステルの反応性はチオアリールの場合とチオアルキルもしくはチオアラルキルの場合を比較すると、チオアリールエステルの場合で高く、この場合には反応補助基のないアミノ基とも良好な反応性を有することが明らかとなった。
【０４１９】
３．チオエステルと反応補助基のないアミンとの反応で高い反応性を示す条件として知られるイミダゾール添加条件での化学反応
Yangmeiらの文献（Journal of combinatorial chemistry2009, 11, 1066-1072）に従い、アセトニトリル−１．５Ｍイミダゾール水溶液（７：１）の条件下で反応を行った（図９）。
液性はｐＨ６．４、ｐＨ７．４の２条件で、反応温度を３７度、７０度、１００度と３条件行った。最も反応転化率が良好な反応条件（ｐＨ７．４、１００度）では、望みのアミド化反応の進行が４６ＬＣ  ａｒｅａ％程度確認された。
【０４２０】
［実施例６］ＳＨ基にて活性化されたアミノ酸及び、そのアミノアシル化ｐｄＣｐＡの合成
チオエステル部位と翻訳後環化させるＮ末端に使用するアミノ酸として、ＣｙｓおよびＭｅＣｙｓなどのＳＨ基にて活性化されたアミノ酸の合成及びそれらを用いたアミノアシル化ｐｄＣｐＡの合成を、図１０に示す手法に従って以下のように行った。
【０４２１】
１．  ２ｎ−Ａの合成
１−１．  ２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジスルファニル）プロパン酸  （Ｒ）−シアノメチル（化合物２ｌ−Ａ）の合成
2020109120.tif 000113
【０４２２】
（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジスルファニル）プロパン酸（化合物２ｋ−Ａ）（７００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に２−ブロモアセトニトリル（０．４７３ｍｌ、６．７８ｍｍｏｌ）とＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．４４４ｍｌ、２．４９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（１ｍｌ）を加えた後に、酢酸エチルで希釈し、有機層を水で洗浄した。その後、有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０→７０／３０）にて精製し、２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジスルファニル）プロパン酸  （Ｒ）−シアノメチル（化合物２ｌ−Ａ）（７４８ｍｇ、９５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  ３４７  （Ｍ−Ｈ）−
保持時間：１．００分（分析条件ＳＱＤＡＡ０５）
【０４２３】
１−２．  ２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジスルファニル）プロパン酸  （２Ｒ）−（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（（（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（（ホスホノオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル（２ｍ−Ａ）の合成
2020109120.tif 000114
【０４２４】
緩衝液Ａ（１１３ｍｌ）にリン酸二水素  （（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）テトラヒドロフラン−２−イル）メチル（化合物１ｈ）（２００ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）の水溶液（６．２５ｍｌ）と２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジスルファニル）プロパン酸  （Ｒ）−シアノメチル（化合物２ｌ−Ａ）（４５４ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．１５ｍｌ）溶液を加え、室温で１時間攪拌した。その後、反応混合物を凍結乾燥させた。得られた残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液／０．０５％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液＝１００／０→６０／４０）にて精製し、２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジスルファニル）プロパン酸  （２Ｒ）−（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（（（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（（ホスホノオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル（化合物２ｍ−Ａ）（１２９ｍｇ、４６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝９２８（Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．５８分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
【０４２５】
１−３．  ２−アミノ−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジスルファニル）プロパン酸  （２Ｒ）−（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（（（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（（ホスホノオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル（２ｎ−Ａ）の合成
2020109120.tif 000115
【０４２６】
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジスルファニル）プロパン酸  （２Ｒ）−（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（（（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（（ホスホノオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル（化合物２ｍ−Ａ）（４０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を加え、室温で１０分攪拌した。その後、反応混合物を減圧濃縮し、２−アミノ−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジスルファニル）プロパン酸  （２Ｒ）−（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（（（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（（ホスホノオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル（化合物２ｎ−Ａ）（４５．１ｍｇ、１００％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝８２８（Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．３５分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
【０４２７】
２．  ２ｎ−Ｂの合成
２−１．  ４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジスルファニル）メチル）−５−オキソオキサゾリジン−３−カルボン酸  （Ｒ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（化合物２ｂ−Ｂ）の合成
2020109120.tif 000116
【０４２８】
（Ｒ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジスルファニル）プロパン酸（化合物２ａ−Ｂ）（２．００ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍｌ）溶液に、パラ−フォルムアルデヒド（８４３ｍｇ、９．２６ｍｍｏｌ）と１０−ショウノウスルホン酸（７５ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）を加え、１００度で４時間攪拌した。反応混合物を室温に戻した後に、減圧濃縮させた。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０→７０／３０）にて精製し、４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジスルファニル）メチル）−５−オキソオキサゾリジン−３−カルボン酸  （Ｒ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（化合物２ｂ−Ｂ）（１．９３６ｇ、９４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  ４４４  （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：１．１６分（分析条件ＳＱＤＡＡ０５）
【０４２９】
２−２．  （Ｒ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジスルファニル）プロパン酸（化合物２ｃ−Ｂ）の合成
2020109120.tif 000117
【０４３０】
４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジスルファニル）メチル）−５−オキソオキサゾリジン−３−カルボン酸  （Ｒ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（化合物２ｂ−Ｂ）（１．６８ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１８ｍｌ）溶液に、トリエチルシラン（６．０４ｍｌ、３７．８ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（９ｍｌ）を加え室温で１日攪拌した。その後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液／メタノール＝７０／３０→２０／８０→０／１００）にて精製し、（Ｒ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジスルファニル）プロパン酸（化合物２ｃ−Ｂ）（１．２２ｇ、７２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  ４４６  （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：１．０２分（分析条件ＳＱＤＡＡ０５）
【０４３１】
２−３．  （Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジスルファニル）プロパン酸（化合物２ｋ−Ｂ）の合成
2020109120.tif 000118
【０４３２】
（Ｒ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジスルファニル）プロパン酸（化合物２ｃ−Ｂ）（１．０６ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１１ｍｌ）溶液にピペリジン（０．５８６ｍｌ、５．９３ｍｍｏｌ）を加え、室温で７０分攪拌した。その後、反応混合物に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４．１５ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３．３０ｍｌ、２３．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。その後反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液／メタノール＝７０／３０→２０／８０→０／１００）にて精製し、（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジスルファニル）プロパン酸（化合物２ｋ−Ｂ）（５８６ｍｇ、７６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  ３２２  （Ｍ−Ｈ）−
保持時間：０．８８分（分析条件ＳＱＤＡＡ０５）
【０４３３】
２−４．  ２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジスルファニル）プロパン酸  （Ｒ）−シアノメチル（化合物２ｌ−Ｂ）の合成
2020109120.tif 000119
【０４３４】
（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジスルファニル）プロパン酸（化合物２Ｋ−Ｂ）（３０９ｍｇ、０．９５５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍｌ）溶液に２−ブロモアセトニトリル（０．２００ｍｌ、２．８７ｍｍｏｌ）とＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１８３ｍｌ、１．０５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（３ｍｌ）を加えた後に、酢酸エチルで希釈し、有機層を水で洗浄した。その後、有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０→７０／３０）にて精製し、２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジスルファニル）プロパン酸  （Ｒ）−シアノメチル（化合物２ｌ−Ｂ）（２７２ｍｇ、７８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝３６３（Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：１．０５分（分析条件ＳＱＤＡＡ０５）
【０４３５】
２−５．  ２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジスルファニル）プロパン酸  （２Ｒ）−（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（（（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（（ホスホノオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル（化合物２ｍ−Ｂ）の合成
2020109120.tif 000120
【０４３６】
化合物２ｍ−Ａの製造例と同様の条件で、リン酸二水素  （（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）テトラヒドロフラン−２−イル）メチル（化合物１ｈ）（１１２ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）を用い、さらに２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジスルファニル）プロパン酸  （Ｒ）−シアノメチル（化合物２ｌ−Ａ）の代わりに２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジスルファニル）プロパン酸  （Ｒ）−シアノメチル（化合物２ｌ−Ｂ）（２５５ｍｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）を用いることで、２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジスルファニル）プロパン酸  （２Ｒ）−（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（（（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（（ホスホノオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル（化合物２ｍ−Ｂ）（３８．６ｍｇ、２３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝９４２（Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．６２分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
【０４３７】
２−６．  ３−（ｔｅｒｔ−ブチルジスルファニル）−２−（メチルアミノ）プロパン酸  （２Ｒ）−（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（（（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（（ホスホノオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル（化合物２ｎ−Ｂ）の合成
2020109120.tif 000121
【０４３８】
化合物２ｎ−Ａの製造例と同様の条件で、２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジスルファニル）プロパン酸  （２Ｒ）−（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（（（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（（ホスホノオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル（２ｍ−Ａ）の代わりに２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジスルファニル）プロパン酸  （２Ｒ）−（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（（（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（（ホスホノオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル（化合物２ｍ−Ｂ）（２３．２ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を用いることで、３−（ｔｅｒｔ−ブチルジスルファニル）−２−（メチルアミノ）プロパン酸  （２Ｒ）−（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（（（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（（ホスホノオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル（化合物２ｎ−Ｂ）（２６．３ｍｇ、１００％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝８４２（Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．３６分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
【０４３９】
３．２ｍ−ｃの合成
３−１．（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジスルファニル）−２−（ペンタ−４−エンアミド）プロパン酸（化合物２ｋ−Ｃ）の合成
2020109120.tif 000122
【０４４０】
（Ｒ）−２−アミノ−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジスルファニル）プロパン酸（１ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（１．４６ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７ｍｌ）、水（１４ｍｌ）溶液に塩化ペンタ−４−エノイル（１．０１５ｍｌ，９．１６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２０分間攪拌した。その後、反応混合物に濃塩酸を０℃で滴下し、ｐＨ２とした。酢酸エチルで希釈した後に、適量のＮａＣｌを加え塩析抽出を行った。得られた有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。そして、減圧濃縮により（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジスルファニル）−２−（ペンタ−４−エンアミド）プロパン酸（２ｋ−Ｃ）とペンタ−４−エン酸（１：０．９）の混合粗生成物Ｃ（１．７１ｇ、１００％）を得た。
【０４４１】
３−２．  ３−（ｔｅｒｔ−ブチルジスルファニル）−２−（ペンタ−４−エンアミド）プロパン酸  （Ｒ）−シアノメチル（化合物２ｌ−Ｃ）の合成
2020109120.tif 000123
【０４４２】
（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジスルファニル）−２−（ペンタ−４−エンアミド）プロパン酸（化合物２ｋ−Ｃ）とペンタ−４−エン酸（１：０．９）の混合粗生成物Ｃ（１．７５ｇ、８．７０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１ｍｌ）溶液に２−ブロモアセトニトリル（０．９５７ｍｌ、１３．７４ｍｍｏｌ）とＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１．７６ｍｌ、１０．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で５０分攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（６ｍｌ）を加えた後に、酢酸エチルで希釈し、有機層を水で洗浄した。その後、有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０→５０／５０）にて精製し、３−（ｔｅｒｔ−ブチルジスルファニル）−２−（ペンタ−４−エンアミド）プロパン酸  （Ｒ）−シアノメチル（化合物２ｌ−Ｃ）（９４０ｍｇ、６２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝３３１（Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．９４分（分析条件ＳＱＤＡＡ０５）
【０４４３】
３−３．  ３−（ｔｅｒｔ−ブチルジスルファニル）−２−（ペンタ−４−エンアミド）プロパン酸  （２Ｒ）−（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（（（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（（ホスホノオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル（化合物２ｍ−Ｃ）の合成
2020109120.tif 000124
【０４４４】
化合物２ｍ−Ａの製造例と同様の条件で、リン酸二水素  （（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）テトラヒドロフラン−２−イル）メチル（化合物１ｈ）（２００ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）を用い、さらに２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジスルファニル）プロパン酸  （Ｒ）−シアノメチル（化合物２ｌ−Ａ）の代わりに３−（ｔｅｒｔ−ブチルジスルファニル）−２−（ペンタ−４−エンアミド）プロパン酸  （Ｒ）−シアノメチル（２ｌ−Ｃ）（４１５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を用いることで、３−（ｔｅｒｔ−ブチルジスルファニル）−２−（ペンタ−４−エンアミド）プロパン酸  （２Ｒ）−（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（（（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（（ホスホノオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル（化合物２ｍ−Ｃ）（４２．０ｍｇ、１５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝９１０（Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．５３分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
【０４４５】
４．２ｍ−Ｄの合成
４−１．  （Ｒ）−２−（ペンタ−４−エンアミド）−３−（トリチルチオ）プロパン酸（化合物２ｈ）の合成
2020109120.tif 000125
【０４４６】
（Ｒ）−２−アミノ−３−（トリチルチオ）プロパン酸（１．５０ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（１．３１ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３．５ｍｌ）、水（７ｍｌ）溶液に塩化ペンタ−４−エノイル（０．９１５ｍｌ，８．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。その後、反応混合物に濃塩酸を０℃で滴下し、ｐＨ２とした。酢酸エチルで希釈した後に、適量のＮａＣｌを加え塩析抽出を行った。得られた有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液／メタノール＝７０／３０→０／１００）にて精製し、（Ｒ）−２−（ペンタ−４−エンアミド）−３−（トリチルチオ）プロパン酸（化合物２ｈ）（１．１４ｇ、６２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  ４４４  （Ｍ−Ｈ）−
保持時間：０．９５分（分析条件ＳＱＤＡＡ０５）
【０４４７】
４−２．  ３−（メチルジスルファニル）−２−（ペンタ−４−エンアミド）プロパン酸  （Ｒ）−シアノメチル（化合物２ｌ−Ｄ）の合成
2020109120.tif 000126
【０４４８】
（Ｒ）−２−（ペンタ−４−エンアミド）−３−（トリチルチオ）プロパン酸（化合物２ｈ）（１．０１ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（１．７６ｍｌ、２２．８ｍｍｏｌ）とトリイソプロピルシラン（０．９３４ｍｌ、４．５６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分攪拌した。その後、反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣と炭酸ナトリウム（１．２１ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の水（５ｍｌ）溶液に、メタンスルホノチオ酸  Ｓ−メチル（１．４４ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍｌ）溶液を０℃で滴下し、その後室温で３０分攪拌した。その後、反応混合物に濃塩酸を０℃で滴下し、ｐＨ２とした。酢酸エチルで希釈し抽出を行った。得られた有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に２−ブロモアセトニトリル（０．４３８ｍｌ、６．２９ｍｍｏｌ）とＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．４４０ｍｌ、２．５２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（３ｍｌ）を加えた後に、酢酸エチルで希釈し、有機層を水で洗浄した。その後、有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、得られた残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液／メタノール＝７０／３０→０／１００）にて精製し、３−（メチルジスルファニル）−２−（ペンタ−４−エンアミド）プロパン酸  （Ｒ）−シアノメチル（化合物２ｌ−Ｄ）（２９１ｍｇ、４８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  ２８９  （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．７９分（分析条件ＳＱＤＡＡ０５）
【０４４９】
４−３．  ３−（メチルジスルファニル）−２−（ペンタ−４−エンアミド）プロパン酸  （２Ｒ）−（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（（（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（（ホスホノオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル（化合物２ｍ−Ｄ）の合成
2020109120.tif 000127
【０４５０】
化合物２ｍ−Ａの製造例と同様の条件で、リン酸二水素  （（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）テトラヒドロフラン−２−イル）メチル（化合物１ｈ）（１５０ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）を用い、さらに２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジスルファニル）プロパン酸  （Ｒ）−シアノメチル（化合物２ｌ−Ａ）の代わりに３−（メチルジスルファニル）−２−（ペンタ−４−エンアミド）プロパン酸  （Ｒ）−シアノメチル（化合物２ｌ−Ｄ）（２７２ｍｇ、０．９４３ｍｍｏｌ）用いることで、３−（メチルジスルファニル）−２−（ペンタ−４−エンアミド）プロパン酸  （２Ｒ）−（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（（（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（（ホスホノオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル（化合物２ｍ−Ｄ）（２１．２ｍｇ、１０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝８６８（Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．４５分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
【０４５１】
５．２ｍ−Ｅの合成
５−１．  ３−（ｔｅｒｔ−ブチルジスルファニル）−２−（（（（４，５−ジメトキシ−２−ニトロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）プロパン酸  （Ｒ）−シアノメチル（化合物２ｌ−Ｅ）の合成
2020109120.tif 000128
【０４５２】
（Ｒ）−２−アミノ−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジスルファニル）プロパン酸（化合物２ｆ−E、５００ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（５３４ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍｌ）、水（５ｍｌ）溶液にカルボノクロリド酸  ４，５−ジメトキシ−２−ニトロベンジル（６９４ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。その後、反応液に１Ｎ塩酸を加えｐＨ２とし、酢酸エチルを加え抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣のＤＭＦ（６ｍｌ）溶液に２−ブロモアセトニトリル（０．２８４ｍｌ、４．０８ｍｍｏｌ）とＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２８５ｍｌ、１．６３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（３ｍｌ）を加えた後に、酢酸エチルで希釈し、有機層を水で洗浄した。その後、有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０→６０／４０）にて精製し、３−（ｔｅｒｔ−ブチルジスルファニル）−２−（（（（４，５−ジメトキシ−２−ニトロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）プロパン酸  （Ｒ）−シアノメチル（化合物２ｌ−Ｅ）（６５３ｍｇ、９８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  ４８６  （Ｍ−Ｈ）−
保持時間：０．９９分（分析条件ＳＱＤＡＡ０５）
【０４５３】
５−２．  ３−（ｔｅｒｔ−ブチルジスルファニル）−２−（（（（４，５−ジメトキシ−２−ニトロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）プロパン酸  （２Ｒ）−（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（（（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（（ホスホノオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル（化合物２ｍ−Ｅ）の合成
2020109120.tif 000129
【０４５４】
化合物２ｍ−Ａの製造例と同様の条件で、リン酸二水素  （（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）テトラヒドロフラン−２−イル）メチル（化合物１ｈ）（１５０ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）を用い、さらに２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジスルファニル）プロパン酸  （Ｒ）−シアノメチル（化合物２ｌ−Ａ）の代わりに３−（ｔｅｒｔ−ブチルジスルファニル）−２−（（（（４，５−ジメトキシ−２−ニトロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）プロパン酸  （Ｒ）−シアノメチル（化合物２ｌ−Ｅ）（４６０ｍｇ、０．９４３ｍｍｏｌ）用いることで、３−（ｔｅｒｔ−ブチルジスルファニル）−２−（（（（４，５−ジメトキシ−２−ニトロベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）プロパン酸  （２Ｒ）−（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（（（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（（ホスホノオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル（化合物２ｍ−Ｅ）（１０．６ｍｇ、４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝１０６７（Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．６２分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
【０４５５】
６．２ｍ−Ｆの合成
６−１．  ４−（（エチルジスルファニル）メチル）−５−オキソオキサゾリジン−３−カルボン酸  （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２ｅ−Ｆ）の合成
2020109120.tif 000130
【０４５６】
ジシクロヘキシルアミン  （Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（エチルジスルファニル）プロパン酸塩（化合物２ｄ−ｆ）（２．００ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）のトルエン（８ｍｌ）溶液に（（１Ｓ，４Ｒ）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタンスルホン酸（１．０７ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（８４７ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を加え１００℃で終夜攪拌した。その後、反応液を室温に戻し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０→８７／１３）にて精製し、４−（（エチルジスルファニル）メチル）−５−オキソオキサゾリジン−３−カルボン酸  （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２ｅ−Ｆ）（８４７ｍｇ、６７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  ２９４（Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．９８分（分析条件ＳＱＤＡＡ０５）
【０４５７】
６−２．  （Ｒ）−３−（エチルジスルファニル）−２−（メチルアミノ）プロパン酸（２ｆ−Ｆ）の合成
2020109120.tif 000131
４−（（エチルジスルファニル）メチル）−５−オキソオキサゾリジン−３−カルボン酸  （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（化合物２ｅ−Ｆ）（８１９ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１４ｍｌ）溶液にトリエチルシラン（４．４６ｍｌ、２７．９ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（６．８８ｍｌ、８９．０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１時間攪拌した。その後、反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液／メタノール＝１００／０→６０／４０）にて精製し、（Ｒ）−３−（エチルジスルファニル）−２−（メチルアミノ）プロパン酸（化合物２ｆ−Ｆ）（２３２ｍｇ、４３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  １９６  （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．３９分（分析条件ＳＱＤＡＡ０５）
【０４５８】
６−３．  （Ｒ）−２−（（（（４，５−ジメトキシ−２−ニトロベンジル）オキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）−３−（エチルジスルファニル）プロパン酸（２ｋ−Ｆ）の合成
2020109120.tif 000132
（Ｒ）−３−（エチルジスルファニル）−２−（メチルアミノ）プロパン酸（化合物２ｆ−Ｆ）（２３２ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（２５２ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍｌ）、水（３ｍｌ）溶液に、カルボノクロリド酸  ４，５−ジメトキシ−２−ニトロベンジル（３９４ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（３ｍｌ）を加えた後に、酢酸エチルで希釈し、有機層を水で洗浄した。その後、有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、得られた残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液／メタノール＝７０／３０→０／１００）にて精製し、（Ｒ）−２−（（（（４，５−ジメトキシ−２−ニトロベンジル）オキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）−３−（エチルジスルファニル）プロパン酸（化合物２ｋ−Ｆ）（４８３ｍｇ、９３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  ４３５  （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．８２分（分析条件ＳＱＤＡＡ０５）
【０４５９】
６−４．２−（（（（４，５−ジメトキシ−２−ニトロベンジル）オキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）−３−（エチルジスルファニル）プロパン酸  （Ｒ）−シアノメチル（２ｌ−Ｆ）の合成
2020109120.tif 000133
【０４６０】
（Ｒ）−２−（（（（４，５−ジメトキシ−２−ニトロベンジル）オキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）−３−（エチルジスルファニル）プロパン酸（化合物２ｋ−Ｆ）（２３８ｍｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍｌ）溶液に、２−ブロモアセトニトリル（０．１１５ｍｌ、１．６５ｍｍｏｌ）とＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１０５ｍｌ、０．６０４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（３ｍｌ）を加えた後に、酢酸エチルで希釈し、有機層を水で洗浄した。その後、有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、得られた残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液／メタノール＝７０／３０→０／１００）にて精製し、２−（（（（４，５−ジメトキシ−２−ニトロベンジル）オキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）−３−（エチルジスルファニル）プロパン酸  （Ｒ）−シアノメチル（化合物２ｌ−Ｆ）（２２１ｍｇ、８５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  ４７４  （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．９７分（分析条件ＳＱＤＡＡ０５）
【０４６１】
６−５．  ２−（（（（４，５−ジメトキシ−２−ニトロベンジル）オキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）−３−（エチルジスルファニル）プロパン酸  （２Ｒ）−（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（（（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（（ホスホノオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル（２ｍ−Ｆ）の合成
2020109120.tif 000134
【０４６２】
化合物２ｍ−Ａの製造例と同様の条件で、リン酸二水素  （（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）テトラヒドロフラン−２−イル）メチル（化合物１ｈ）（６６．０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を用い、さらに２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジスルファニル）プロパン酸  （Ｒ）−シアノメチル（化合物２ｌ−Ａ）の代わりに２−（（（（４，５−ジメトキシ−２−ニトロベンジル）オキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）−３−（エチルジスルファニル）プロパン酸  （Ｒ）−シアノメチル（化合物２ｌ−Ｆ）（１９６ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）用いることで、２−（（（（４，５−ジメトキシ−２−ニトロベンジル）オキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）−３−（エチルジスルファニル）プロパン酸  （２Ｒ）−（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（（（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（（ホスホノオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル（化合物２ｍ−Ｆ）（１８．６ｍｇ、１７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝１０５３（Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．５９分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
【０４６３】
７．  ２ｍ−Ｇの合成
７−１．  （Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジスルファニル）−２−（メチルアミノ）プロパン酸（化合物２ｆ−Ｇ）の合成
2020109120.tif 000135
【０４６４】
（Ｒ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジスルファニル）プロパン酸（化合物２ｃ−Ｂ）（２．７０ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液にピペリジン（１．８ｍｌ、１８．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。その後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液／メタノール＝１００／０→６０／４０）にて精製し、（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジスルファニル）−２−（メチルアミノ）プロパン酸（化合物２ｆ−Ｇ）（６１０ｍｇ、４５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  ２２４  （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．６３分（分析条件ＳＱＤＡＡ０５）
【０４６５】
７−２．  ２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジスルファンンカルボニル）（メチル）アミノ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジスルファニル）プロパン酸  （Ｒ）−シアノメチル（化合物２ｌ−Ｇ）の合成
2020109120.tif 000136
【０４６６】
塩化クロロカルボニルスルフェニル（０．４９７ｍｌ、６．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍｌ）溶液に２−メチルプロパン−２−チオール（０．６６３ｍｌ、５．８８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、０℃で３０分攪拌し、０．８Ｍカルボノクロリド（ジチオペルオキソ酸）  ＳＳ−ｔｅｒｔ−ブチル−テトラヒドロフラン溶液を調整した。（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジスルファニル）−２−（メチルアミノ）プロパン酸（化合物２ｆ−Ｇ、５００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３．４ｍｌ）、水（１４．４ｍｌ）溶液に炭酸水素ナトリウム（７５２ｍｇ、８．９５ｍｍｏｌ）、０．８Ｍカルボノクロリド（ジチオペルオキソ酸）  ＳＳ−ｔｅｒｔ−ブチル−テトラヒドロフラン溶液（４．２ｍｌ、３．３６ｍｍｏｌ）を加え、室温で５分攪拌した。その後、反応混合物に濃塩酸を０℃で滴下し、ｐＨ２とした。酢酸エチルで希釈した後に、適量のＮａＣｌを加え塩析抽出を行った。得られた有機抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣の２−ブロモアセトニトリル（１．０２ｍｌ）溶液にＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２８２ｍｌ、１．６２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（３ｍｌ）を加えた後に、酢酸エチルで希釈し、有機層を水で洗浄した。その後、有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０→８０／２０）にて精製し、２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジスルファンンカルボニル）（メチル）アミノ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジスルファニル）プロパン酸  （Ｒ）−シアノメチル（化合物２ｌ−Ｇ）（２０５ｍｇ、６８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  ４１１  （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：１．１１分（分析条件ＳＱＤＡＡ０５）
【０４６７】
７−３．  ２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジスルファンンカルボニル）（メチル）アミノ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジスルファニル）プロパン酸  （２Ｒ）−（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（（（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（（ホスホノオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル（化合物２ｍ−Ｇ）の合成
2020109120.tif 000137
【０４６８】
緩衝液Ａ（４６ｍｌ）にリン酸二水素  （（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）テトラヒドロフラン−２−イル）メチル（化合物１ｈ）（７７ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）の水溶液（２．４０ｍｌ）と２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジスルファンンカルボニル）（メチル）アミノ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジスルファニル）プロパン酸  （Ｒ）−シアノメチル（化合物２ｌ−Ｇ）（１９８ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．２１ｍｌ）溶液を加え、室温で２時間攪拌した。その後、トリフルオロ酢酸（０．９６７ｍｌ）を加えた後、逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液／０．０５％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液＝１００／０→６０／４０）にて精製し、２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジスルファンンカルボニル）（メチル）アミノ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジスルファニル）プロパン酸  （２Ｒ）−（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（（（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（（ホスホノオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル（化合物２ｍ−Ｇ）（３．８ｍｇ、３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝９９０（Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．６５分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
【０４６９】
［実施例７］Ｃｙｓ誘導体を有するアミノアシル化ｔＲＮＡの合成
５０μＭ  転写tRNAfMetCAU(-CA)（配列番号Ｒ−５）  １０μｌに、10X ligation buffer （500 mM HEPES-KOH pH 7.5, 200 mM MgCl2, 10 mM ATP）  ２μｌ、Nuclease free water ４μｌを加え、９５℃で２分間加熱した後、室温で５分間放置し、ｔＲＮＡのリフォールディングを行った。  １０ｕｎｉｔ／μｌ  Ｔ４  ＲＮＡリガーゼ（New england bio lab.社）  ２μＬおよび、５ｍＭのＣｙｓ（ＳｔＢｕ）のアミノアシル化ｐｄＣｐＡ  （化合物２ｎ−Ａ）のＤＭＳＯ溶液  ２μＬを加え、１５℃で４５分間ライゲーション反応を行った。アミノアシル化ｔＲＮＡ（化合物ＡＴ−２−Ａ）は、フェノール抽出した後、エタノール沈殿により回収した。アミノアシル化ｔＲＮＡ（化合物ＡＴ−２−Ａ）は、翻訳混合物に添加する直前に１ｍＭ酢酸ナトリウムに溶解した。
【０４７０】
化合物ＡＴ−２−Ａ（配列番号：３３）
Cys(StBu)-tRNAfMetCAU
2020109120.tif 000138
【０４７１】
［実施例８］ｐｄＣｐＡ法を用いたＣｙｓ（ＳｔＢｕ）の翻訳合成
１．ペプチド配列Ｐ−１０の翻訳合成
２０ｎＭ  鋳型ＤＮＡ  Mtryg3（配列番号  Ｄ−３）に、前述の転写翻訳液、０．１ｍＭ  10-HCO-H4folate、０．３ｍＭ  Gly，０．３ｍＭ  Arg，  ０．３ｍＭ  Thr，  ０．３ｍＭ  Tyr，  ０．３ｍＭ  Leu，および前記の方法で調製した５０μＭ  Cys(StBu)-tRNAfMetCAU（化合物ＡＴ−２−Ａ）を加え、３７℃で６０分間翻訳した。翻訳反応物を、SPE C-TIP（日京テクノス社）で精製し、ＭＡＬＤＩ−ＭＳで分析したところ、標的分子であるペプチド配列Ｐ−１０を観測することはできなかった（図１２）。すなわち、開始ＡＵＧからの翻訳ペプチドは検出されなかった。Cys誘導体をＮ末端に配置させて翻訳導入させるには工夫が必要である。一方で、２番目コドンにコードされるアミノ酸であるThrから全長にわたって翻訳されたペプチド（ペプチドＰ−１１）のＭＳが特異的に観測される興味深い現象が確認された。
【０４７２】
ペプチド配列  Ｐ−１０
[Cys(StBu)]ThrThrThrArgLeuTyrTyrArgGlyGly
MALDI-MS:  m/z: Not detected (Calc. 1345.7)
【０４７３】
ペプチド配列  （Ｐ−１１）（配列番号：３６）
ThrThrThrArgLeuTyrTyrArgGlyGly
MALDI-MS:  m/z: [M+H]+ = 1300.7 (Calc. 1299.7)
【０４７４】
２．ペプチド配列Ｐ−１２の翻訳合成
２０ｎＭ  鋳型ＤＮＡ（配列番号  Ｄ−７）に、前述の転写翻訳液、０．１ｍＭ  10-HCO-H4folate、MetとLysを除く各０．３ｍＭの１８種類のタンパク質性アミノ酸，および前記の方法で調製した５０μＭ  Cys(StBu)-tRNAfMetCAU（化合物ＡＴ−２−Ａ）を加え、３７℃で６０分間翻訳した。翻訳反応物を、SPE C-TIP（日京テクノス社）で精製し、ＭＡＬＤＩ−ＭＳで分析したところ、標的分子であるペプチド配列Ｐ−１２を観測することが出来た。一方で、２番目コドンにコードされるアミノ酸であるThrから全長にわたって翻訳されたペプチドＰ―１３のＭＳが主生成物として観測された。Cys(StBu)をＮ末端に配置させたペプチド翻訳合成が可能であることが示されたが、その効率は低く改良検討を以下行った。
【０４７５】
ＤＮＡ配列（Ｄ−７）
AKC17 DNA配列 (配列番号Ｄ−３１と同一) （配列番号：７）
GTAATACGACTCACTATAGGGTTAACTTTAAGAAGGAGATATACATATGACTAGAACTGCCTACTGGAGCcttTGCGGCAGCGGCAGCGGCAGC
【０４７６】
ペプチド配列（Ｐ−１２）
[Cys(StBu)]ThrArgThrAlaTyrTrpSerLeuCysGlySerGlySerGlySer
MALDI-MS:m/z: [M+H]+ = 1723.7 (Calc.1722.7) 
【０４７７】
ペプチド配列（Ｐ−１３）（配列番号：３７）
ThrArgThrAlaTyrTrpSerLeuCysGlySerGlySerGlySer
MALDI-MS:m/z: [M+H]+ = 1532.7 (Calc.1531.7)
【０４７８】
［実施例９］  ｐｄＣｐＡ法によるＮ末端Ｃｙｓ導入効率低い原因の特定
ｐｄＣｐＡ法によるＮ末端Ｃｙｓ（ＳｔＢｕ）導入効率が低い原因を特定するために以下の実験を行った。
【０４７９】
１．  化合物２ｎ−Ａ側鎖ＳｔＢｕの脱保護
前駆体である化合物２ｎ−Ａを用いてｐｄＣｐＡ−Ｃｙｓの側鎖ＳｔＢｕの脱保護および脱保護された化合物２ｅ−Ａの安定性を調べる以下の実験を行った。２５０μＭ  の化合物２ｎ−Ａ、ｐＨ７の５０ｍＭ  Tris・HCl buffer、ＤＴＴ  １０ｍＭの条件下、室温で側鎖の脱保護を行い、その経時変化をＬＣ−ＭＳ（ＳＱＤ）を用いて観測した。目的の化合物２ｅ−Ａは観測されず、アミノ酸が加水分解し脱離したｐｄＣｐＡが観測された。５分後、化合物２ｎ−Ａ  ５１％、化合物２ｅ−Ａ  ０％，ｐｄＣｐＡ４９％であり、２時間後に脱保護は完了し化合物２ｎ−Ａが  ０％になったが、化合物２ｅ−Ａは０％で、全てｐｄＣｐＡ１００％に加水分解された（図１３）。
以上のことから、ｐｄＣｐＡ−Ｃｙｓ（化合物２ｅ−Ａ）は通常翻訳条件下で不安定であり、ほぼ生成と同時に加水分解されるため、翻訳に不利であることが判明した。
【０４８０】
２．  化合物２ｎ−Ａの安定性評価
ＣｙｓのＳＨ基を保護した化合物２ｎ−Ａの安定性を評価した。以下の表２の通りに５条件の保存サンプルをそれぞれ調整し、ＬＣ−ＭＳを用いて分析した。
【０４８１】
【表２】
2020109120.tif 000139
【０４８２】
HEPES buffer中、ｐＨ７で１時間後の化合物２ｎ−Ａの残存％は３０％であった。先に記載したとおり、側鎖を脱保護した化合物２ｅ−Ａは脱保護されると速やかに加水分解してしまった結果と比較すると、側鎖を保護することで安定性が増す結果となった。
【０４８３】
３．  化合物２ｎ−Ｂの安定性評価
ＭｅＣｙｓのＳＨ基を保護した化合物２ｎ−Ｂの安定性もあわせて評価した。以下の表３の通りに４条件の保存サンプルを調整し、ＬＣ−ＭＳを用いて分析した。
2020109120.tif 000140
【０４８４】
【表３】
2020109120.tif 000141
【０４８５】
ｐＨ７のbuffer中においては、化合物２ｎ−Ａと同等の安定性であった。ｐＨ５  buffer中、あるいはＤＭＳＯ溶液中の安定性は化合物２ｎ−Ａと比較して安定化した。化合物２ｎ−ＢはＮ−メチル化されているため、メチル原子の電子効果によってｐｄＣｐＡ−アミノ酸の安定度が上がったと考えられる。
以上のことからｐｄＣｐＡ法によるＮ末端Ｃｙｓ（ＳｔＢｕ）導入効率が低い原因の一つとして、側鎖ＳＨ基の存在によるアミノアシル化ｔＲＮＡの不安定化を特定した。
【０４８６】
［実施例１０］ Initiation read through法を用いたＮ末端Ｃｙｓの効率的翻訳導入
実施例９で観測された２番目のコドンからの翻訳開始が効率的に得られた現象（Intiation read through）を積極的に活用することで、ペプチドのＮ末端にＣｙｓの導入を以下のように試みた。
【０４８７】
１．  Initiation read  through法
以下の方法により翻訳を行った。２０ｎＭ  鋳型ＤＮＡ  Mctryg3（配列番号Ｄ−８）に、前述の転写翻訳液、０．３ｍＭ  Gly，０．３ｍＭ  Arg，０．３ｍＭ  Thr，  ０．３ｍＭ  Tyr，０．３ｍＭ  Leu、０．３ｍＭ  Cysを加え、３７℃で６０分間翻訳した。翻訳反応物を、SPE C-TIP（日京テクノス社）で精製し、ＭＡＬＤＩ−ＭＳで分析したところ、開始コドンであるAUGからではなく、AUGの次にコードされるコドン（TGC、Cysに相当）から翻訳された標的ペプチドＰ−１４のＭＳが期待どおり主生成物として観測された（図１４参照）。
【０４８８】
配列番号Ｄ−８（配列番号：８）
Mctryg3 DNA配列
GTAATACGACTCACTATAGGGTTAACTTTAAGAAGGAGATATACATatgtgcACTACAACGCGTctttactaccgtggcggcTAGTAGATAGATAG
【０４８９】
翻訳ペプチド  Ｐ−１４（配列番号：３８）
CysThrThrThrArgLeuTyrTyrArgGlyGly
MALDI-MS:  m/z: [M+H]+ = 1290.6 (Calc. 1289.6)
【０４９０】
２．  Ｃｙｓ直後の３番目のコドンの違いによるinitiation read  through効率の差異の検討
三文字目のコドンがinitiation read throughにどのように影響するか評価した。２０ｎＭ  鋳型ＤＮＡ  IniRt_XXX_am（配列番号Ｄ−９からＤ−２８まで）に、前述の大腸菌由来の再構成無細胞転写翻訳液、Ｍｅｔを除く各０．３ｍＭの１９種類のタンパク質性アミノ酸を加え、３７℃で６０分間翻訳した。対照実験としてＭｅｔを含む翻訳も別途行った。翻訳反応物を、SPE C-TIP（日京テクノス社）で精製し、ＭＡＬＤＩ−ＭＳで分析したところ、開始のＡＵＧの次にコードされるＣｙｓから翻訳されたペプチドのＭＳが観測された。
【０４９１】
本来の翻訳開始アミノ酸であるメチオニンを翻訳系から除き、翻訳開始コドンＡＴＧの直後にＣｙｓをコードするｍＲＮＡを翻訳させるとＣｙｓをＮ末端残基とするペプチドが、実施した１９翻訳ペプチドすべて（翻訳ペプチドＰ−１５からＰ−３３）で再現性よく主生成物として翻訳合成されることを見出した。これにより不安定なCysacyl tRNAを系外で調製して翻訳系に添加することなく、Ｎ末端にＣｙｓを導入することが可能となった（図１５〜２３参照）。また、対照実験として上記翻訳系にメチオニンも添加して、initiation read throughさせずに全長ペプチドを翻訳させる試験も同時におこなった。
【０４９２】
IniRt_XXX_am 鋳型DNA配列
GTAATACGACTCACTATAGGGTTAACTTTAAGAAGGAGATATACATATGtgcXXXACTACAACGctttactaccgtggcggcTAGTAGATAGATAG
(XXX: TTT（配列番号Ｄ−９（配列番号：９））, TTG（配列番号Ｄ−１０（配列番号：１０））, TAC（配列番号Ｄ−１１（配列番号：１１））, TGC（配列番号Ｄ−１２（配列番号：１２））, TGG（配列番号Ｄ−１３（配列番号：１３））, CTT（配列番号Ｄ−１４（配列番号：１４））, CTA（配列番号Ｄ−１５（配列番号：１５））, CCG（配列番号Ｄ−１６（配列番号：１６））, CAT（配列番号Ｄ−１７（配列番号：１７））, CAG（配列番号Ｄ−１８（配列番号：１８） CGT（配列番号Ｄ−１９（配列番号：１９））, CGG（配列番号Ｄ−２０（配列番号：２０））, ATT（配列番号Ｄ−２１（配列番号：２１））, ACT（配列番号Ｄ−２３（配列番号：２２））, AAC（配列番号Ｄ−２４（配列番号：２３））, AGT（配列番号Ｄ−２５（配列番号：２４））, AGG（配列番号Ｄ−２６（配列番号：２５））, GTT（配列番号Ｄ−２７（配列番号：２６））, GCT（配列番号Ｄ−２８（配列番号：２７））
【０４９３】
IniRt_XXX_am ペプチド配列 (翻訳ペプチド番号  Ｐ−１５からＰ−３３まで)
CysXaaThrThrThrLeuTyrTyrArgGlyGly（配列番号：３９〜５７）
【０４９４】
ＭＡＬＤＩ−ＭＳの計算値および実測値の表 
【表４】
2020109120.tif 000142
【０４９５】
［実施例１１］  Ｃｙｓ以外のＳＨ基付非天然型アミノ酸および、そのアミノアシル化ｐｄＣｐＡの合成
天然型アミノ酸であるＣｙｓは、ＡＲＳを活用したIntiation read through法により効率的に翻訳導入されたが、非天然型アミノ酸をＡＲＳ導入するには限界があるため、アミノアシル化ｐｄＣｐＡのうち、活性エステル部分の加水分解速度を遅くする工夫をした化合物を合成・評価した。すなわち、ＳＨ基をカルボン酸活性エステル部位からより離した一連の化合物群を合成・評価した。
【０４９６】
まず、Ｃｙｓ以外のＳＨ基を有し、活性エステル部位が加水分解に対し安定なＮ末端非天然型アミノ酸を有するアミノアシル化ｐｄＣｐＡの合成を行った（図２４）
１．化合物６i−Aの合成
１−１．（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジスルファニル）エチル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（化合物６ｂ−Ａ）の合成
2020109120.tif 000143
【０４９７】
窒素雰囲気下、１−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（１．７３ｇ、１１．２８ｍｍｏｌ）および１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（０．６７ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２４．０ｍｌ）に溶解させ、−７８度に冷却した後、（２−メルカプトエチル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（化合物６a）（１．００ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３．０ｍｌ）を滴下した。−７８度で１０分間攪拌した後、チオ尿素（１．２９ｇ、１６．９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ懸濁液（６．０ｍｌ）を加え、さらに１０分間攪拌した。その後、２−メチルプロパン−２−チオール（０．７６ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３．０ｍｌ）を滴下し、室温まで昇温させながら２０時間攪拌した。反応液中の固体をろ過して除き、減圧濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製して、標題化合物（１．１５ｇ、７７％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２６６  （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：１．０５分（分析条件  ＳＱＤＡＡ０５）
【０４９８】
１−２．２−（ｔｅｒｔ−ブチルジスルファニル）エタンアミン（化合物６ｃ−Ａ）の合成
2020109120.tif 000144
【０４９９】
（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジスルファニル）エチル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（化合物６ｂ−A、１００ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（１．０ｍｌ）のＤＣＭ溶液（１．０ｍｌ）を加え、室温で１５分攪拌した。反応液を減圧濃縮して標題化合物（２０９ｍｇ、ｑｕａｎｔ．）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  １６６  （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．６３分（分析条件  ＳＱＤＡＡ０５）
【０５００】
１−３．２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジスルファニル）エチル）アミノ）酢酸エチル（化合物６ｅ−Ａ）の合成
2020109120.tif 000145
【０５０１】
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジスルファニル）エタンアミン（化合物６ｃ−Ａ、０．２１ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、２−ブロモ酢酸エチル（０．２３ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６．０ｍｌ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（１．１０ｍｌ、６．３１ｍｍｏｌ）を加えて室温で１７時間攪拌した。反応液にｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３５８ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を加えて室温で１５分攪拌した後、反応液をそのままカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、標題化合物（３３４．８ｍｇ、７５％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３５２  （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：１．１１分（分析条件  ＳＱＤＡＡ０５）
【０５０２】
１−４．２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジスルファニル）エチル）アミノ）酢酸（化合物６ｆ−Ａ）の合成
2020109120.tif 000146
【０５０３】
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジスルファニル）エチル）アミノ）酢酸エチル（化合物６ｅ−Ａ、３２０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）をメタノール（８０ｍｌ）に溶解し、水酸化カリウム水溶液（０．１８ｍｏｌ／ｌ、３０．３ｍｌ）を加えて室温で２時間攪拌した。反応液中のメタノールを減圧濃縮で除去し、水層をジエチルエーテルで洗浄した後、１ｍｏｌ／ｌ塩酸水溶液でｐＨ３とした。この水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮することで標題化合物（２６８．１ｍｇ、９１％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３２２（Ｍ−Ｈ）−
保持時間：０．８９分  （分析条件  ＳＱＤＡＡ０５）
【０５０４】
１−５．２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジスルファニル）エチル）アミノ）酢酸シアノメチル（化合物６ｇ−Ａ）の合成
2020109120.tif 000147
【０５０５】
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジスルファニル）エチル）アミノ）酢酸（化合物６ｆ−Ａ、２６８．１ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）および２−ブロモアセトニトリル（１９９ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍｌ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．４３ｍｌ、２．４９ｍｍｏｌ）を加えて室温で１５分攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、ジエチルエーテルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、標題化合物（２８７．７ｍｇ、９６％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３６３（Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：１．０４分  （分析条件  ＳＱＤＡＡ０５）
【０５０６】
１−６．２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジスルファニル）エチル）アミノ）酢酸  （２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（（（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（（ホスホノオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル（化合物６ｈ−Ａ）の合成
2020109120.tif 000148
【０５０７】
イミダゾール（２７２．３ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルヘキサデカン−１−アミニウム  塩化物（２５６．０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を溶かし、酢酸でｐＨ８に調節した緩衝液（４０ｍｌ）にリン酸二水素  （（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）テトラヒドロフラン−２−イル）メチル（化合物１ｈ、１００ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）の水溶液（１．０ｍｌ）を加えた後、２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジスルファニル）エチル）アミノ）酢酸シアノメチル（化合物６ｇ−Ａ、１９８ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．２ｍｌ）溶液を加えて室温で４時間攪拌した。反応液をそのまま凍結乾燥し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（０．０５％ＴＦＡ水溶液：０．０５％ＴＦＡアセトニトリル溶液＝８５：１５）で精製し、標題の化合物（５７．７ｍｇ、３９％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ９４２（Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．８９分  （分析条件  ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ１）
【０５０８】
１−７．２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジスルファニル）エチル）アミノ）酢酸  （２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（（（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（（ホスホノオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル（化合物６ｉ−Ａ）の合成
2020109120.tif 000149
【０５０９】
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジスルファニル）エチル）アミノ）酢酸  （２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（（（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（（ホスホノオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル（化合物６ｈ−Ａ、５６．２ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１．０ｍｌ）に溶解し、室温で５分攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィ（０．０５％ＴＦＡ水溶液：０．０５％ＴＦＡアセトニトリル溶液＝８５：１５＝８５：１５）で精製して標題化合物（４０．６ｍｇ、８１％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ８４２（Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．３９分  （分析条件  ＳＱＤＡＡ０５）
【０５１０】
２．化合物６ｉ−Ｂの合成
２−１．３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジスルファニル）エチル）アミノ）プロパン酸メチル（化合物６ｅ−Ｂ）の合成
2020109120.tif 000150
【０５１１】
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジスルファニル）エタンアミン（化合物６ｃ−Ａ、０．８０ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）およびアクリル酸メチル（１．７４ｍｌ、１９．３６ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（１４．０ｍｌ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（４．２３ｍｌ、２４．２０ｍｍｏｌ）を加えて８５℃で２時間攪拌した。放冷し、ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．３７ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）を加えて室温で４５分攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ＤＣＭで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、標題化合物（１．１４ｇ、６７％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３５２（Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：１．１１分  （分析条件  ＳＱＤＡＡ０５）
【０５１２】
２−２．３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジスルファニル）エチル）アミノ）プロパン酸（化合物６ｆ−Ｂ）の合成
2020109120.tif 000151
【０５１３】
３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジスルファニル）エチル）アミノ）プロパン酸メチル（化合物６ｅ−Ｂ、１．１４ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を原料とし、化合物６ｆ−Ａの合成と同様の方法で標題化合物（１．０４ｇ、９５％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３３６（Ｍ−Ｈ）−
保持時間：０．９６分  （分析条件  ＳＱＤＡＡ０５）
【０５１４】
２−３．３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジスルファニル）エチル）アミノ）プロパン酸シアノメチル（化合物６ｇ−Ｂ）の合成
2020109120.tif 000152
【０５１５】
３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジスルファニル）エチル）アミノ）プロパン酸（化合物６ｆ−Ｂ、１．０３ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を原料とし、化合物６ｇ−Ａの合成と同様の方法で標題化合物（１．０５ｇ、９１％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３７７（Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：１．０９分  （分析条件  ＳＱＤＡＡ０５）
【０５１６】
２−４．３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジスルファニル）エチル）アミノ）プロパン酸  （２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（（（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（（ホスホノオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル（化合物６ｉ−Ｂ）の合成
2020109120.tif 000153
【０５１７】
氷冷下、リン酸二水素  （（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）テトラヒドロフラン−２−イル）メチル  テトラブチルアンモニウム塩（化合物１ｈ、４４．６ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）と３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジスルファニル）エチル）アミノ）プロパン酸シアノメチル（化合物６ｇ−Ｂ、２３６ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解させ、トリエチルアミン（０．０８８ｍｌ、０．６２８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌した後、反応液をカラムクロマトグラフィ（０．０５％ＴＦＡ水溶液：０．０５％ＴＦＡアセトニトリル溶液＝７０：３０）で精製した。得られた残渣にＴＦＡ（１．５ｍｌ）を加えて室温で５分攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（０．０５％ＴＦＡ水溶液：０．０５％ＴＦＡアセトニトリル溶液＝８０：２０）で精製し、標題化合物（６６．９ｍｇ、２５％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ８５６（Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．６２９分  （分析条件  ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ１）
【０５１８】
３．化合物６ｉ−Ｃの合成
３−１．４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジスルファニル）エチル）アミノ）ブタン酸エチル（化合物６ｅ−Ｃ）の合成
2020109120.tif 000154
【０５１９】
２−ブロモ酢酸エチルの代わりに４−ブロモブタン酸エチル（２．６８ｍｌ、１８．１５ｍｍｏｌ）を用い、化合物６ｅ−Ａの合成と同様の方法で標題化合物（５５６．２ｍｇ、２４．２％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３８０（Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：１．１５分  （分析条件  ＳＱＤＡＡ０５）
【０５２０】
３−２．４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジスルファニル）エチル）アミノ）ブタン酸（化合物６ｆ−Ｃ）の合成
2020109120.tif 000155
【０５２１】
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジスルファニル）エチル）アミノ）酢酸エチル（化合物６ｅ−Ａ）の代わりに４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジスルファニル）エチル）アミノ）ブタン酸エチル（化合物６ｅ−Ｃ、０．９６ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を原料とし、化合物６ｆ−Ａの合成と同様の方法により標題化合物（０．８６ｇ、９７％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３５２（Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．９９分  （分析条件  ＳＱＤＡＡ０５）
【０５２２】
３−３．４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジスルファニル）エチル）アミノ）ブタン酸シアノメチル（化合物６ｇ−Ｃ）の合成
2020109120.tif 000156
【０５２３】
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジスルファニル）エチル）アミノ）酢酸（化合物６ｆ−Ａ）の代わりに４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジスルファニル）エチル）アミノ）ブタン酸（化合物６ｆ−Ｃ、０．８６ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を原料とし、化合物６ｇ−Ａの合成と同様の方法により標題化合物（０．７１ｇ、７４％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３９１（Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：１．０５分  （分析条件  ＳＱＤＡＡ０５）
【０５２４】
３−４．−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジスルファニル）エチル）アミノ）ブタン酸  （２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（（（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（（ホスホノオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル（化合物６ｉ−Ｃ）の合成
2020109120.tif 000157
【０５２５】
３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジスルファニル）エチル）アミノ）プロパン酸シアノメチル（化合物６ｇ−Ｂ）の代わりに４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジスルファニル）エチル）アミノ）ブタン酸シアノメチル（化合物６ｇ−Ｃ、２４５ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）原料とし、化合物６ｉ−Ｂの合成と同様の方法により、標題化合物（１０３ｍｇ、３７．６％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ８７０（Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．６４１分  （分析条件  ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ１）
【０５２６】
［実施例１２］ＳＨ基を有する安定アミノアシル化ｐｄＣｐＡを用いたアミノアシル化ｔＲＮＡ合成
５０μＭ  転写tRNAfMetCAU(-CA)  （配列番号Ｒ−５）  １０μｌに、10X ligation buffer （500 mM HEPES-KOH pH 7.5, 200 mM MgCl2, 10 mM ATP）２μｌ、Nuclease free water  ４μｌを加え、９５℃で２分間加熱した後、室温で５分間放置し、ｔＲＮＡのリフォールディングを行った。１０ｕｎｉｔ／μｌ  Ｔ４  ＲＮＡリガーゼ（New england bio lab.社）２μＬおよび、５ｍＭのアミノアシル化ｐｄＣｐＡ（化合物６ｉ−Ａ、Ｂ、Ｃ、２ｎ−Ａ、２ｍ−ｃ、２ｍ−Ｅ）のＤＭＳＯ溶液  ２μＬを加え、１５℃で４５分間ライゲーション反応を行った。アミノアシル化ｔＲＮＡ（化合物ＡＴ−２−Ａ、Ｃ、Ｅ、ＡＴ−６−Ａ、Ｂ、Ｃ）は、フェノール抽出した後、エタノール沈殿により回収した。アミノアシル化ｔＲＮＡ（化合物ＡＴ−２−Ａ、Ｃ、Ｅ、ＡＴ−６−Ａ、Ｂ、Ｃ）は、翻訳混合物に添加する直前に１ｍＭ酢酸ナトリウムに溶解した。
【０５２７】
化合物ＡＴ−２−Ａ
Cys(StBu)-tRNAfMetCAU
2020109120.tif 000158
【０５２８】
化合物ＡＴ−２−Ｃ
PenCys(StBu)-tRNAfMetCAU
2020109120.tif 000159
【０５２９】
化合物ＡＴ−２−Ｅ
NVOCCys(StBu)-tRNAfMetCAU
2020109120.tif 000160
【０５３０】
化合物ＡＴ−６−Ａ
tBuSSEtGly-tRNAfMetCAU
2020109120.tif 000161
【０５３１】
化合物ＡＴ−６−Ｂ
tBuSSEtβAla-tRNAfMetCAU
2020109120.tif 000162
【０５３２】
化合物ＡＴ−６−Ｃ（配列番号：３３）
tBuSSEtGABA-tRNAfMetCAU
2020109120.tif 000163
【０５３３】
［実施例１３］  ＳＨ基含有安定化アミノアシル化ｔＲＮＡを用いた翻訳合成
以下の実験で示すとおり、ＣｙｓのＳＨ基や主鎖アミノ基を保護すると、Ｃｙｓ自身と比較してアミノアシル化ｐｄＣｐＡの翻訳液モデル系中（HEPES buffer）の安定性が向上し、翻訳合成効率も向上することが示された。また、ＳＨ基の位置をα―カルボン酸部位から遠くに配置させた、各種新規ＳＨ基含有各種非天然型アミノ酸の翻訳導入効率も向上された。
【０５３４】
２０ｎＭ  鋳型DNA AKC17 (配列番号Ｄ−３１)もしくはKA03（配列番号Ｄ−６）に、前述の転写翻訳液、０．１ｍＭ  10-HCO-H4folate、Metを除く各０．３ｍＭの１９種類のタンパク質性アミノ酸，および前記の方法で調製した２５〜５０μＭ  Xaa-tRNAfMetCAU（Xaa：Cys(StBu)， PenCys(StBu)， NVOC-Cys(StBu)， tBuSSEtGly，tBuSSEtβAla，tBuSSEtGABA）を加え、３７℃で３０分間翻訳した。翻訳反応物を、SPE C-TIP（日京テクノス社）で精製し、ＭＡＬＤＩ−ＭＳで分析したところ、Ｎ末端にＸａａが導入されたペプチドのＭＳが観測された（ＭＡＬＤＩ−ＭＳ）。
結果、Ｃｙｓと比較して、ＳＨ基やＮを保護すると、ｐｄＣｐＡ−アミノ酸体の安定性が向上し、かつ翻訳合成効率も向上することが示された。また、Ｃｙｓをより安定化させたＳＨ含有各種非天然型アミノ酸の翻訳導入効率も向上された（図２５、２６参照）。
【０５３５】
【表５】
2020109120.tif 000164
【０５３６】
配列番号  Ｄ−３１（配列番号：７）
AKC17 DNA配列
GTAATACGACTCACTATAGGGTTAACTTTAAGAAGGAGATATACATATGACTAGAACTGCCTACTGGAGCcttTGCGGCAGCGGCAGCGGCAGC
【０５３７】
ペプチド配列番号  Ｐ−３４〜Ｐ−４１のScaffold配列
KA03 ペプチド配列
[Xaa]ThrArgThrLysAlaTyrTrpSerLeuProGlyGly
AKC17 ペプチド配列
[Xaa]ThrArgThrAlaTyrTrpSerLeuCysGlySerGlySerGlySer
【０５３８】
［実施例１４］Intiation supression法を用いた翻訳および環化反応
１．側鎖カルボン酸が活性エステル化されたアミノアシルｔＲＮＡの合成
以下の方法に従って、側鎖カルボン酸がチオエステル化されたアミノアシル化ｔＲＮＡの合成を行なった。
【０５３９】
１−１．  転写によるｔＲＮＡ（ＣＡ欠損）の合成
鋳型ＤＮＡ（配列番号Ｄ−３３）から、RiboMAX Large Scale RNA production System T7（Promega社，Ｐ１３００）を用いたin vitro の転写により３'端のCAを欠くtRNAEnAsnGAG(-CA)（配列番号Ｒ−３３）を合成し、RNeasy Mini kit（Qiagen社）により精製した。
【０５４０】
配列番号Ｄ−３３  （配列番号D−１と同一）（配列番号：１）
tRNAEnAsnGAG(-CA) DNA配列:
GGCGTAATACGACTCACTATAGGCTCTGTAGTTCAGTCGGTAGAACGGCGGACTgagAATCCGTATGTCACTGGTTCGAGTCCAGTCAGAGCCGC
【０５４１】
配列番号Ｒ−３３  （配列番号R−１と同一）（配列番号：３０）
tRNAEnAsnGAG(-CA) RNA配列:
GGCUCUGUAGUUCAGUCGGUAGAACGGCGGACUgagAAUCCGUAUGUCACUGGUUCGAGUCCAGUCAGAGCCGC
【０５４２】
１−２．  側鎖カルボン酸が活性エステル化されたアミノアシル化ｐｄＣｐＡ（化合物１ｉ）とｔＲＮＡ（ＣＡ欠損）（配列番号：Ｒ−３３）のligationによるアミノアシル化ｔＲＮＡ（化合物ＡＴ−１）の合成
５０μＭ  転写tRNAEnAsnGAG(-CA)（配列番号Ｒ−３３）１０μＬに、10X ligation buffer （５００ｍＭ  HEPES-KOH  ｐＨ７．５，２００ｍＭ  ＭｇＣｌ２，１０ｍＭ  ＡＴＰ）２μＬ、Nuclease free water  ４μＬを加え、９５℃で２分間加熱した後、室温で５分間放置し、ｔＲＮＡのリフォールディングを行った。１０ｕｎｉｔ／μＬのＴ４  ＲＮＡリガーゼ（New England Bio Lab.社）２μＬおよび、５ｍＭの側鎖カルボン酸が活性エステル化されたアミノアシル化ｐｄＣｐＡ（化合物１ｉ）のＤＭＳＯ溶液  ２μＬを加え、１５℃で４５分間ライゲーション反応を行った。ライゲーション反応液  ２０μＬに、１２５ｍＭ  ヨウ素（水：ＴＨＦ＝１：１溶液）４μＬを加え、室温で１時間、脱保護を行った。アミノアシル化ｔＲＮＡ（化合物ＡＴ−１）は、フェノール抽出した後、エタノール沈殿により回収した。アミノアシル化ｔＲＮＡ（化合物ＡＴ−１）は、翻訳混合物に添加する直前に１ｍＭ酢酸ナトリウムに溶解した。
【０５４３】
化合物ＡＴ−１−ＩＡ２（化合物AT−１−IAと同一）
Asp(SMe)-tRNAEnAsnGAG
【０５４４】
化合物番号  ＡＴ−１−ＩＢ２（化合物AT−１−IBと同一）
Asp(SiPr)-tRNAEnAsnGAG
【０５４５】
化合物番号  ＡＴ−１−ＩＣ２（化合物AT−１−ICと同一）
Asp(StBu)-tRNAEnAsnGAG
【０５４６】
化合物番号  ＡＴ−１−ＩＤ２（化合物AT−１−IDと同一）
Asp(SBn)-tRNAEnAsnGAG
【０５４７】
化合物番号  ＡＴ−１−ＩＥ２（化合物AT−１−IEと同一）
Asp(SPhenetyl)-tRNAEnAsnGAG
【０５４８】
化合物番号  ＡＴ−１−ＩＧ２（化合物AT−１−IGと同一）
Asp(SEt)-tRNAEnAsnGAG
【０５４９】
２．メチオニン以外のアミノ酸、アミノ酸類縁体又はN末端カルボン酸類縁体をN末端に導入する方法を用いた翻訳合成およびアミド環化反応
鋳型ＤＮＡとしてKA03 DNA配列（配列番号  Ｄ−６）を用いて翻訳反応を行った。
鋳型ＤＮＡに、前述の転写翻訳液、ＭｅｔおよびＬｅｕを除く各０．３ｍＭの１８種類のタンパク質性アミノ酸，および前記の方法で調製した２５μＭ  tBuSSEtGABA-tRNAfMetCAU（化合物番号  ＡＴ−６−Ｃ）と５０μＭ  Asp(SMe)-tRNAEnAsnGAG（化合物番号  ＡＴ−１−ＩＡ２）を加え３７℃で３時間翻訳した。翻訳産物に、１／２０（ｖ／ｖ）量の２００ｍＭ  ＴＣＥＰ（ｐＨ６．６）を添加し、３７℃で１５分反応させ、Asp(SMe)部位と分子内環化反応を行った。その結果、目的の環状ペプチド（ペプチド配列Ｐ−４３）がＭＳスペクトルで確認された（図２７）。チオエステルに続くアミノ酸をＮ−アルキルアミノ酸とすることで効率的に翻訳・環化が実現された。
【０５５０】
ペプチド配列Ｐ−４２
[tBuSSEtGABA]ThrArgThrLysAlaTyrTrpSer[Asp(SMe)]ProGlyGly
MALDI-MS:m/z: [M+H]+ = 1601.7 (Calc.1601.0)
【０５５１】
ペプチド配列Ｐ−４３
[HSEtGABA]ThrArgThrLysAlaTyrTrpSer[Asp(SMe)]ProGlyGlyのGABAの主鎖窒素原子とAspの側鎖カルボン酸でアミド環化した化合物
2020109120.tif 000165
MALDI-MS:m/z: [M+H]+ = 1465.6 (Calc.1465.0)
【０５５２】
［実施例１５］Intioation read through法を用いた翻訳および環化
１．NCL（Native Chemical Ligation）を介したアミド型環化ペプチドの合成
鋳型ＤＮＡとしてKA02.5U DNA配列（配列番号  Ｄ−３２）を用いて翻訳反応を行った。
鋳型ＤＮＡに、前述の転写翻訳液、ＭｅｔおよびＡｌａ、Leuを除く各０．３ｍＭの１７種類のタンパク質性アミノ酸，３  ｍＭ乳酸、および前記の方法で調製した５０μＭ  Asp(SRex2)-tRNAEnAsnGAG （Ｒex2：ベンジル，メチル，エチル，イソプロピル、ターシャリーブチル、フェネチル）（化合物番号  ＡＴ−１−ＩＡ２、ＩＢ２、ＩＣ２、ＩＤ２、ＩＥ２，ＩＧ２）を加え３７℃で３時間翻訳した。その結果、環化した全長ペプチドがＭＳスペクトルで確認された（図２８〜図２９）。
【０５５３】
配列番号  Ｄ−３２（配列番号：２８）
KA02.5U DNA配列: 
GTAATACGACTCACTATAGGGTTAACTTTAAGAAGGAGATATACATATG
tgcACTAGAACTaaggcgTACTGGAGCcttCCGggctaa
【０５５４】
翻訳ペプチド
CysThrArgThrLys[Lac]TyrTrpSer[Asp(SRex2)]ProGly
（Ｒex2：ベンジル、メチル、エチル、イソプロピル、ターシャリーブチル、フェネチル、Ｌａｃ：乳酸）
翻訳後、環化したペプチドの化学構造（ペプチド配列番号P−４４からP−４９）
CysThrArgThrLys[Lac]TyrTrpSer[Asp(SRex2)]ProGlyのCysの主鎖アミノ基とAspの側鎖カルボン酸との分子内アミド化された化合物
2020109120.tif 000166
【０５５５】
【表６】
2020109120.tif 000167
【０５５６】
以上の結果からIninitiation read through法によりCysが翻訳導入され、翻訳および環化がスムースに進行し、様々なチオエステル体から主生成物としてアミド環化体が得られることが明らかとなった。さらに、乳酸を含む本配列が有効に翻訳されたことから、乳酸がＡｌａＲＳにより選択的かつ効率的に導入できることが初めて明らかとなった。
【０５５７】
Initiation read through法にて述べたように、アミンを活性化させる役割のＳＨ基が保護されていない場合には、チオエステルに続く非天然型アミノ酸（タンパク性アミノ酸も含む）はＮ−アルキル基を有するアミノ酸に拘らなくとも良い。翻訳後すぐにＳＨ基との反応を経由してアミドが生成するためである。ＳＨ基が保護されたアミノ酸を翻訳させる場合には、翻訳工程終了後から脱保護工程に至る時間内にアスパルチミド形成される。
【０５５８】
２．翻訳によるアミド環化ペプチドの構造決定
２−１．LC-MS分析用翻訳ペプチド調製
２０ｎＭ  鋳型DNA Mctryg3（配列番号Ｄ−８）に、前述の転写翻訳液、０．１ｍＭ  10-HCO-H4folate（10-formyl-5, 6, 7, 8, -tetrahydrophilic acid）、ＭｅｔおよびＬｅｕを除く各０．３ｍＭの１８種類のタンパク質性アミノ酸，および前記の方法で調製した５０μＭ  Asp(SMe)-tRNAEnAsnGAG（化合物ＡＴ−１−ＩＡ）を加え、３７℃で３時間翻訳した。翻訳反応物に１ｍＭ  ジチオスレイトールを添加し、３７℃で３０分間還元を行った後、１０ｍＭ  ヨードアセトアミドを添加し、遮光・室温で４０分間、チオールのカルボキシアミドメチル化を行った。
【０５５９】
ペプチド配列  Ｐ−５２
CysThrThrThrArg[Asp(SMe)]TyrTyrArgGlyGly
【０５６０】
ペプチド配列  Ｐ−５３（配列番号：５９）
CysThrThrThrArg[Asp(SMe)]TyrTyrArgGlyGlyのCysの主鎖アミノ基とAspの側鎖カルボン酸が分子内アミド環化された化合物  massスペクトル calc. 1273.6
2020109120.tif 000168
【０５６１】
ペプチド配列Ｐ−５４  アセトアミド化後  Exact Mass Calc. 1330.6
CysThrThrThrArg[Asp(SMe)]TyrTyrArgGlyGly（ペプチド配列P−５２）のCysの主鎖アミノ基とAspの側鎖カルボン酸が分子内アミド環化されたペプチド配列Ｐ−５３のCysのＳＨ基がアセトアミド化された化合物
2020109120.tif 000169
【０５６２】
２−２．  翻訳合成品と同一の配列を有するペプチドの化学合成
２−２−１．自動合成機によるペプチド固相合成の一般法
ペプチド合成機（Multipep RS; Intavis社製）を用いて、Ｆｍｏｃ法によりペプチド合成を行った。Fmoc-Cys(Mmt)-OHをノバビオケム社から購入し、Fmoc-Cys(Mmt)-OHを除く他のＦｍｏｃアミノ酸を渡辺化学工業から購入した。なお、操作の詳細な手順については合成機に付属のマニュアルに従った。
合成機にＣ末端のＦｍｏｃアミノが結合した２−クロロトリチルレジン（１カラムあたり２５０−３００ｍｇ）と、各種Ｆｍｏｃアミノ酸（０．６ｍｏｌ／Ｌ）と１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）（０．３７５ｍｏｌ／Ｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液と、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液（１０％ｖ／ｖ）をセットし、Ｆｍｏｃ脱保護溶液として、５％（ｗｔ／ｖ）の尿素を含むピペリジンのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２０％ｖ／ｖ）、またはジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２％ｖ／ｖ）を用いて合成を行った。レジンはＤＭＦ溶液で洗浄した後、Ｆｍｏｃ脱保護に次いでＦｍｏｃアミノ酸の縮合反応を１サイクルとし、このサイクルを繰り返すことでレジン表面上にペプチドを伸長させた。このような実験例としてRamon Subiros-funosasらの非特許文献（Org. Biomol. Chem. 2010, 8, 3665-3673）などを参考にして合成した。
【０５６３】
２−２−２．H-Cys(CH2CONH2)-Thr(tBu)-Thr(tBu)-Thr(tBu)-Arg(Pbf)-Asp-OBn（ペプチドＰ−５５）の合成
2020109120.tif 000170
【０５６４】
Ｆｍｏｃアミノ酸としてFmoc-Cys(Mmt)-OH，Fmoc-Thr(tBu)-OH，Fmoc-Arg(Pbf)-OH（いずれも渡辺化学工業から購入）を用いた。合成機にFmoc-Asp-OBnが結合した２−クロロトリチルレジン（２５０ ｍｇ、１３カラム、１．３６ｍｍｏｌ）をセットし、ペプチドを固相合成した。
伸長終了後、レジンをジクロロメタンで洗浄し、トリフルオロ酢酸／トリイソプロピルシラン／ジクロロメタン（＝２／５／９３, １００ｍＬ）を加え、レジンからペプチドの切り出しとＳ−メトキシトリチル基の脱保護を行った。１．５時間後、チューブ内溶液を合成用カラムでろ過することによりレジンを除き、反応液に２−ヨードアセトアミド（２５２ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ），ＤＩＰＥＡ（１５ｍＬ），ＤＭＦ（１５ｍＬ）を加え、Ｓのアルキル化を行った。１．５時間後、減圧濃縮し得られた残渣を逆相シリカゲルクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液＝９５／５→０／１００）にて精製し、直鎖ペプチドH-Cys(CH2CONH2)-Thr(tBu)-Thr(tBu)-Thr(tBu)-Asp-Arg(Pbf)-Asp-OBn（ペプチドＰ−５５）を得た。（１８０ｍｇ、１０％）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝１２６２（Ｍ−Ｈ）−
保持時間：０．７１分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
【０５６５】
２−２−３．c(Cys(CH2CONH2)-Thr(tBu)-Thr(tBu)-Thr(tBu)-Arg(Pbf)-Asp)-OBn（ペプチドＰ−５６）の合成
2020109120.tif 000171
【０５６６】
H-Cys(CH2CONH2)-Thr(tBu)-Thr(tBu)-Thr(tBu)-Arg(Pbf)-Asp-OBn（ペプチドＰ−５５、１８０ｍｇ）をジクロロメタン／ジメチルスルホキシド（９／１）（１４１ｍＬ）に溶解させ、Ｏ−（７−アザー１Ｈベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎテトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（８１ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン（０．１４９ｍＬ、０．８５５ｍｍｏｌ）を加え、攪拌した。１．５時間後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相シリカゲルクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液＝５０／５０→０／１００）にて精製し、環状ペプチドc(Cys(CH2CONH2)-Thr(tBu)-Thr(tBu)-Thr(tBu)-Arg(Pbf)-Asp)-OBn（ペプチドＰ−５６）を得た。（９２ｍｇ、５２％）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝１２４６（Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：１．０２分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
【０５６７】
２−２−４．c(Cys(CH2CONH2)-Thr(tBu)-Thr(tBu)-Thr(tBu)-Arg(Pbf)-Asp)-OH（ペプチドＰ−５７）の合成
2020109120.tif 000172
【０５６８】
c(Cys(CH2CONH2)-Thr(tBu)-Thr(tBu)-Thr(tBu)-Arg(Pbf)-Asp)-OBn（ペプチドＰ−５６、９０ｍｇ）をエタノール（２ｍＬ）に溶解させ、１０％パラジウム炭素（１００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下攪拌した。１８時間後、反応液を減圧濃縮し、環状ペプチドc(Cys(CH2CONH2)-Thr(tBu)-Thr(tBu)-Thr(tBu)-Arg(Pbf)-Asp)-OH（ペプチドＰ−５７）を得た。（７２ｍｇ、８６％）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝１１５６（Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．９３分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
【０５６９】
２−２−５．C(Cys(CH2CONH2)-Thr(tBu)-Thr(tBu)-Thr(tBu)-Arg(Pbf)-Asp)-Tyr(tBu)-Tyr(tBu)-Arg(Pbf)-Gly-Gly-OH（ペプチドＰ−５８）の合成
2020109120.tif 000173
【０５７０】
Ｆｍｏｃアミノ酸としてFmoc-Gly-OH，Fmoc-Tyr(tBu)-OH，Fmoc-Arg(Pbf)-OH（いずれも渡辺化学工業から購入）を用い、合成機にFmoc-Gly-OHが結合した２−クロロトリチルレジン（２５０ｍｇ）をセットし、H-Tyr(tBu)-Tyr(tBu)-Arg(Pbf)-Gly-Gly-OH配列を有するペプチド（ペプチドＰ−５９）を固相合成した。
上記レジンに、c(Cys(CH2CONH2)-Thr(tBu)-Thr(tBu)-Thr(tBu)-Arg(Pbf)-Asp)-OH（ペプチドＰ−５７、４６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）（５．４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）（０．０７５ｍＬ０．０４８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液を加えた。１７時間後、レジンをジクロロメタンで洗浄し、トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（＝１／９９, ４ｍＬ）を加え、レジンからペプチドの切り出しを行った。１．５時間後、チューブ内溶液を合成用カラムでろ過することによりレジンを除き、減圧濃縮し得られた残渣を逆相シリカゲルクロマトグラフィー（１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液／メタノール＝５０／５０→０／１００）にて精製し、C(Cys(CH2CONH2)-Thr(tBu)-Thr(tBu)-Thr(tBu)-Arg(Pbf)-Asp)-Tyr(tBu)-Tyr(tBu)-Arg(Pbf)-Gly-Gly-OH（ペプチドＰ−５８）を得た。（６．２ｍｇ、７．３％）
ＬＣＭＳ：１０５９  ｍ／ｚ  （Ｍ＋２Ｈ）２＋
保持時間：０．８３分  （分析条件ＳＱＤＡＡ５０）
【０５７１】
２−２−６．C(Cys(CH2CONH2)-Thr-Thr-Thr-Arg-Asp)-Tyr-Tyr-Arg-Gly-Gly-OH（ペプチドＰ−５４）の合成
2020109120.tif 000174
【０５７２】
C(Cys(CH2CONH2)-Thr(tBu)-Thr(tBu)-Thr(tBu)-Arg(Pbf)-Asp)-Tyr(tBu)-Tyr(tBu)-Arg(Pbf)-Gly-Gly-OH(ペプチドＰ−５８、6.2 mg)に、トリフルオロ酢酸／トリイソプロピルシラン／水（= ９／１／１, ｖ／ｖ／ｖ、１ｍＬ）を加え、攪拌した。４時間後、減圧濃縮し得られた残渣を逆相シリカゲルクロマトグラフィー（１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液／メタノール＝９５／５→０／１００）にて精製し、C(Cys(CH2CONH2)-Thr-Thr-Thr-Arg-Asp)-Tyr-Tyr-Arg-Gly-Gly-OH（ペプチドＰ−５４）を得た。（０．８ｍｇ、２０％）
ＬＣＭＳ：６６４  ｍ／ｚ  （Ｍ−２Ｈ）２−、１３２９．４（Ｍ−Ｈ）−
ＬＣＭＳ：１３３１．４  ｍ／ｚ  （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．４９分  （分析条件ＳＱＤＡＡ０５）
【０５７３】
２−３．翻訳ペプチドのＬＣ／ＭＳ分析による環化部位特定と構造決定
翻訳合成品（ペプチドＰ−５４）と同一の配列を有する有機合成品を作製したので、高分解能ＬＣ／ＭＳ装置（Orbitrap Velos、サーモフィッシャーサイエンティフィック社製、ＵＳＡ）を用いて比較分析した。翻訳品については、翻訳溶液約３０ｕＬに０．５％トリフルオロ酢酸６０ｕＬを加え攪拌後、遠心分離上清をOasis HLBカートリッジ（３０ｍｇ、１ｃｃ、Waters Corporation、ＵＳＡ）にアプライした。０．５％トリフルオロ酢酸含有５％アセト二トリル溶液１ｍＬで洗浄後、０．５％トリフルオロ酢酸含有６０％アセト二トリル溶液１ｍＬで溶出した。溶出液を窒素乾固し、０．５％トリフルオロ酢酸含有２０％アセト二トリル溶液６０ｕＬに再溶解しＬＣ／ＭＳ分析に付した。翻訳産物の精密質量をポジティブイオンモードで測定した結果、ｍ／ｚ  ６６６．２９３７に２価のプロトン化分子［Ｍ＋２Ｈ］２＋を与え、理論値ｍ／ｚ  ６６６．２９３５と良く一致していた。高速液体クロマトグラフにおける保持時間ならびにＭＳ／ＭＳスペクトルパターンを有機合成品と比較した結果、いずれも良く一致していた。以上の結果、翻訳合成産物は有機合成による環化ペプチドと同一のものであることが確認された（図３０）。
【０５７４】
［実施例１６］翻訳合成、環化後の脱硫反応
翻訳合成にてアミド環化反応が進行した一方、我々の目的のためには反応補助基のＳＨ基の除去が必要となる。ＳＨ基は様々なタンパクと共有結合を形成することが知られているため、ＳＨ基依存的な結合化合物が得られる可能性が高い一方で、そのような化合物は高い反応性のため薬剤になりにくい。
ＳＨ基の除去には分子間反応が必要である。既に述べたように分子間反応を１ｕＭ濃度にて、かつ様々な反応性官能基が共存する条件下での実現の難易度は高い。このような反応を実現させる手法として、以下の２つが考えられる。(i)過剰に用いる試薬は、望みの反応点以外では可逆的な反応（例えば配位結合）のみが生じ、反応完結後の後処理により除去される。(ii)過剰に用いる試薬はＲＮＡには全く影響を与えない。
このような各種条件をクリアできる反応基質と反応条件を様々検討した結果を以下に示す。
【０５７５】
１．モデル基質を用いたラジカル脱硫反応
モデル基質２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（（（Ｒ）−１−エトキシ−３−メルカプト−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−５−オキソペンタン酸  （Ｓ）−ベンジル（化合物３ａ）を用いてWanら（Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 9248）と同様の方法でラジカル脱硫反応が進行することを確認した（図３１および図３２）。ラジカル脱硫反応としてＭｅｔｈｏｄＡ及びＭｅｔｈｏｄＢを行った。
【０５７６】
１−１．ＭｅｔｈｏｄＡの実験例
以下、図３２に記載の実験を行った。
１−１−１．図３２  Ｅｎｔｒｙ  １の実験
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（（（Ｓ）−１−エトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−５−オキソペンタン酸  （Ｓ）−ベンジル（化合物３ｂ）  の合成
2020109120.tif 000175
【０５７７】
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（（（Ｒ）−１−エトキシ−３−メルカプト−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−５−オキソペンタン酸  （Ｓ）−ベンジル（化合物３ａ）（２０．０ｍｇ、０．０４２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．８ｍｌ）溶液に０．４Ｍトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）水溶液（０．４２８ｍｌ、０．１７１ｍｍｏｌ）を加え室温で１５分間攪拌後、ｔＢｕＳＨ（０．０１４４ｍｌ、０．１２８ｍｍｏｌ）  １Ｍ  ２，２'−アゾビス−２−（２−イミダゾリン−２−イル）プロパン（ＶＡ−０４４）水溶液（０．０４２７ｍｌ、０．０４２７ｍｍｏｌ）を加え、５０度で２時間半攪拌した。その後反応溶液に水を加え希釈後、逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液／メタノール＝７０／３０→２０／８０）にて精製し、２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（（（Ｓ）−１−エトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−５−オキソペンタン酸  （Ｓ）−ベンジル（化合物３ｂ）（１８．１ｍｇ、９７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  ４３７  （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．９６分（分析条件ＳＱＤＡＡ０５）
【０５７８】
反応に使用する試薬等は以下のように調製した。
０．４Ｍトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）水溶液の調整
トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）塩酸塩（１．０ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）の水（６．８ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（１．６４ｍｌ）加え、ｐＨ７とし、０．４Ｍトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）水溶液を得た。
【０５７９】
１Ｍ  ２，２'−アゾビス−２−（２−イミダゾリン−２−イル）プロパン（ＶＡ−０４４）水溶液の調整
２，２'−アゾビス−２−（２−イミダゾリン−２−イル）プロパン（ＶＡ−０４４）塩酸塩（１００ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）に水（０．３０９ｍｌ）加え１Ｍ  ２，２'−アゾビス−２−（２−イミダゾリン−２−イル）プロパン（ＶＡ−０４４）水溶液を調整した。
【０５８０】
０．１Ｍ  ２，２'−アゾビス−２−（２−イミダゾリン−２−イル）プロパン（ＶＡ−０４４）水溶液の調整
２，２'−アゾビス−２−（２−イミダゾリン−２−イル）プロパン（ＶＡ−０４４）塩酸塩（１００ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）に水（３，０９ｍｌ）加え０．１Ｍ  ２，２'−アゾビス−２−（２−イミダゾリン−２−イル）プロパン（ＶＡ−０４４）水溶液を調整した。
【０５８１】
１−１−２．図３２  Ｅｎｔｒｙ２、Ｅｎｔｒｙ３の実験
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（（（Ｓ）−１−エトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−５−オキソペンタン酸  （Ｓ）−ベンジル（化合物３ｂ）
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（（（Ｒ）−１−エトキシ−３−メルカプト−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−５−オキソペンタン酸  （Ｓ）−ベンジル（化合物３ａ）（１０．０ｍｇ、０．０２１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）あるいはメタノール（０．５ｍｌ）溶液に、グルタチオン（１９．７ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）と０．４Ｍトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）水溶液（０．２１４ｍｌ、０．０８５２ｍｍｏｌ）を加え室温で１０分間攪拌後、１Ｍ  ２，２'−アゾビス−２−（２−イミダゾリン−２−イル）プロパン（ＶＡ−０４４）水溶液（０．０２１３ｍｌ、０．０２１３ｍｍｏｌ）  を室温で加え、５０度で２時間攪拌した。反応の変化をＬＣＭＳを用いて観測したところ、ｅｎｔｒｙ２は２時間で原料化合物３ａがすべて消失し、目的の化合物３ｂが観測された。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  ４３７  （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．９６分（分析条件ＳＱＤＡＡ０５）
【０５８２】
１−１−３．  図３２  Ｅｎｔｒｙ４の実験
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（（（Ｓ）−１−エトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−５−オキソペンタン酸  （Ｓ）−ベンジル（化合物３ｂ）
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（（（Ｒ）−１−エトキシ−３−メルカプト−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−５−オキソペンタン酸  （Ｓ）−ベンジル（化合物３ａ）（１０．０ｍｇ、０．０２１３ｍｍｏｌ）のメタノール（４．６６ｍｌ）、水（２．０６ｍｌ）溶液に０．４Ｍトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）水溶液（０．２６８ｍｌ、０．１０７ｍｍｏｌ）を加え室温で１０分間攪拌後、１Ｍ  ２，２'−アゾビス−２−（２−イミダゾリン−２−イル）プロパン（ＶＡ−０４４）水溶液（０．０２１３ｍｌ、０．０２１３ｍｍｏｌ）  を室温で加え、５０度で１時間攪拌した。反応の変化をＬＣＭＳを用いて観測したところ、原料３ａが完全には消失されなかったが、目的化合物３ｂが観測された。さらに、副生成物として、推定化合物３ｃ、３ｄもまた観測された。その割合は、ＬＣＭＳ  ＵＶエリア強度比より、原料化合物３ａ：目的化合物３ｂ：３ｃ：３ｄ＝７：２０：１６：１１であった。
化合物３ｂ
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝４３７（Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．９６分（分析条件ＳＱＤＡＡ０５）
構造推定化合物３ｃ
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝４５３（Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．９１分（分析条件ＳＱＤＡＡ０５）
構造推定化合物３ｄ
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝３３７（Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．８７分（分析条件ＳＱＤＡＡ０５）
【０５８３】
１−１−４．  図３２  Ｅｎｔｒｙ５の実験
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（（（Ｓ）−１−エトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−５−オキソペンタン酸  （Ｓ）−ベンジル（化合物３ｂ）
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（（（Ｒ）−１−エトキシ−３−メルカプト−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−５−オキソペンタン酸  （Ｓ）−ベンジル（化合物３ａ）（１０．０ｍｇ、０．０２１３ｍｍｏｌ）のメタノール（４．６６ｍｌ）、水（０．２０ｍｌ）溶液にグルタチオン（１９６ｍｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）と０．４Ｍトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）水溶液（０．２６８ｍｌ、０．１０７ｍｍｏｌ）を加え室温で１０分間攪拌後、１Ｍ  ２，２'−アゾビス−２−（２−イミダゾリン−２−イル）プロパン（ＶＡ−０４４）水溶液（０．０２１３ｍｌ、０．０２１３ｍｍｏｌ）  を室温で加え、５０度で１時間攪拌した。反応の変化をＬＣＭＳを用いて観測したところ、原料３ａが完全には消失され、目的化合物３ｂが観測された。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝４３７（Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．９６分（分析条件ＳＱＤＡＡ０５）
【０５８４】
１−１−５．  図３２  Ｅｎｔｒｙ６の実験
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（（（Ｓ）−１−エトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−５−オキソペンタン酸  （Ｓ）−ベンジル（化合物３ｂ）
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（（（Ｒ）−１−エトキシ−３−メルカプト−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−５−オキソペンタン酸  （Ｓ）−ベンジル（化合物３ａ）（１０．０ｍｇ、０．０２１３ｍｍｏｌ）のメタノール（４．６６ｍｌ）、水（２．０６ｍｌ）溶液にグルタチオン（１９。６ｍｇ、０．０６３９ｍｍｏｌ）と０．４Ｍトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）水溶液（０．２６８ｍｌ、０．１０７ｍｍｏｌ）を加え室温で１０分間攪拌後、１Ｍ  ２，２'−アゾビス−２−（２−イミダゾリン−２−イル）プロパン（ＶＡ−０４４）水溶液（０．０２１３ｍｌ、０．０２１３ｍｍｏｌ）  を室温で加え、５０度で１時間攪拌した。反応の変化をＬＣＭＳを用いて観測したところ、原料３ａが完全には消失され、目的化合物３ｂが観測された。さらに、副生成物として、推定化合物３ｃ、３ｄもまた観測された。その割合は、ＬＣＭＳ  ＵＶエリア強度比より、原料化合物３ａ：目的化合物３ｂ：３ｃ：３ｄ＝０：７９：１４：６であった。
化合物３ｂ
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝４３７（Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．９６分（分析条件ＳＱＤＡＡ０５）
構造推定化合物３ｃ
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝４５３（Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．９１分（分析条件ＳＱＤＡＡ０５）
構造推定化合物３ｄ
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝３３７（Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．８７分（分析条件ＳＱＤＡＡ０５）
【０５８５】
１−１−６．  図３２  Ｅｎｔｒｙ７の実験
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（（（Ｓ）−１−エトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−５−オキソペンタン酸  （Ｓ）−ベンジル（化合物３ｂ）
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（（（Ｒ）−１−エトキシ−３−メルカプト−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−５−オキソペンタン酸  （Ｓ）−ベンジル（化合物３ａ）（１０．０ｍｇ、０．０２１３ｍｍｏｌ）のメタノール（０．５ｍｌ）溶液に０．４Ｍトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）水溶液（０．２６８ｍｌ、０．１０７ｍｍｏｌ）を加え室温で１０分間攪拌後、１Ｍ  ２，２'−アゾビス−２−（２−イミダゾリン−２−イル）プロパン（ＶＡ−０４４）水溶液（０．０２１３ｍｌ、０．０２１３ｍｍｏｌ）を室温で加え、５０度で１時間攪拌した。反応の変化をＬＣＭＳを用いて観測したところ、原料３ａが完全に消失され、目的化合物３ｂが観測された。さらに、副生成物として、推定化合物３ｃ、３ｄもまた観測された。その割合は、ＬＣＭＳ  ＵＶエリア強度比より、原料化合物３ａ：目的化合物３ｂ：３ｃ：３ｄ＝０：２４：３２：１９であった。
化合物３ｂ
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝４３７（Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．９６分（分析条件ＳＱＤＡＡ０５）
構造推定化合物３ｃ
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝４５３（Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．９１分（分析条件ＳＱＤＡＡ０５）
構造推定化合物３ｄ
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝３３７（Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．８７分（分析条件ＳＱＤＡＡ０５）
【０５８６】
１−２．Ｍｅｔｈｏｄ  Ｂの実験例
Ｍｅｔｈｏｄ  Ａとほぼ同様の製造方法であるが、２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（（（Ｒ）−１−エトキシ−３−メルカプト−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−５−オキソペンタン酸  （Ｓ）−ベンジル（化合物３ａ）のＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ溶液に０．４Ｍトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）水溶液、グルタチオンを加え、目的の反応温度３０度、４０度あるいは５０度に加熱後  １Ｍ  ２，２'−アゾビス−２−（２−イミダゾリン−２−イル）プロパン（ＶＡ−０４４）水溶液を加え、そのまま３０度、４０度あるいは５０度の反応温度で攪拌した。反応の経時変化をＬＣ−ＭＳを用いて観測した。
【０５８７】
尚、０．４Ｍトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）水溶液の調整は以下のように行った。
トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）塩酸塩（１．０ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）の水（６．８ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（１．６４ｍｌ）加え、ｐＨ７とし、０．４Ｍトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）水溶液を得た。
【０５８８】
また、１Ｍ  ２，２'−アゾビス−２−（２−イミダゾリン−２−イル）プロパン（ＶＡ−０４４）水溶液の調整は以下のように行った。
２，２'−アゾビス−２−（２−イミダゾリン−２−イル）プロパン（ＶＡ−０４４）塩酸塩（１００ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）に水（０．３０９ｍｌ）加え１Ｍ  ２，２'−アゾビス−２−（２−イミダゾリン−２−イル）プロパン（ＶＡ−０４４）水溶液を調整した。
【０５８９】
１−２−１．  図３２  Ｅｎｔｒｙ８の実験
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（（（Ｓ）−１−エトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−５−オキソペンタン酸  （Ｓ）−ベンジル（化合物３ｂ）
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（（（Ｒ）−１−エトキシ−３−メルカプト−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−５−オキソペンタン酸  （Ｓ）−ベンジル（化合物３ａ）（１．１ｍｇ、０．００２３ｍｍｏｌ）のメタノール（０．５ｍｌ），水（０．０６ｍｌ）溶液に０．４Ｍトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）水溶液（０．１９２ｍｌ、０．０９２ｍｍｏｌ）を加え５０度で１０分間攪拌後、０．１Ｍ  ２，２'−アゾビス−２−（２−イミダゾリン−２−イル）プロパン（ＶＡ−０４４）水溶液（０．０２３ｍｌ、０．００２３ｍｍｏｌ）  を５０度で加え、その後、５０度で３０分間攪拌した。反応の変化をＬＣＭＳを用いて観測したところ、原料３ａが完全に消失され、目的化合物３ｂが観測された。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝４３７（Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．９５分（分析条件ＳＱＤＡＡ０５）
【０５９０】
１−２−２．  図３２  Ｅｎｔｒｙ９の実験
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（（（Ｓ）−１−エトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−５−オキソペンタン酸  （Ｓ）−ベンジル（化合物３ｂ）
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（（（Ｒ）−１−エトキシ−３−メルカプト−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−５−オキソペンタン酸  （Ｓ）−ベンジル（化合物３ａ）（１．１ｍｇ、０．００２３ｍｍｏｌ）のメタノール（０．５ｍｌ），水（０．０６ｍｌ）溶液にグルタチオン（２１．２ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）と０．４Ｍトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）水溶液（０．１９２ｍｌ、０．０９２ｍｍｏｌ）を加え５０度で１０分間攪拌後、０．１Ｍ  ２，２'−アゾビス−２−（２−イミダゾリン−２−イル）プロパン（ＶＡ−０４４）水溶液（０．０２３ｍｌ、０．００２３ｍｍｏｌ）  を５０度で加え、その後、５０度で３０分間攪拌した。反応の変化をＬＣＭＳを用いて観測したところ、原料３ａが完全に消失され、目的化合物３ｂが観測された。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝４３７（Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．９５分（分析条件ＳＱＤＡＡ０５）
【０５９１】
１−２−３．  図３２  Ｅｎｔｒｙ１０の実験
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（（（Ｓ）−１−エトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−５−オキソペンタン酸  （Ｓ）−ベンジル（化合物３ｂ）
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（（（Ｒ）−１−エトキシ−３−メルカプト−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−５−オキソペンタン酸  （Ｓ）−ベンジル（化合物３ａ）（１．１ｍｇ、０．００２３ｍｍｏｌ）のメタノール（０．５ｍｌ），水（０．０６ｍｌ）溶液に０．４Ｍトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）水溶液（０．１９２ｍｌ、０．０９２ｍｍｏｌ）を加え４０度で１５分間攪拌後、０．１Ｍ  ２，２'−アゾビス−２−（２−イミダゾリン−２−イル）プロパン（ＶＡ−０４４）水溶液（０．０２３ｍｌ、０．００２３ｍｍｏｌ）を４０度で加え、４０度で３０分間攪拌した。反応の変化をＬＣＭＳを用いて観測したところ、原料３ａが完全に消失され、目的化合物３ｂが観測された。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝４３７（Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．９６分（分析条件ＳＱＤＡＡ０５）
【０５９２】
１−２−４．  図３２  Ｅｎｔｒｙ１１の実験
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（（（Ｓ）−１−エトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−５−オキソペンタン酸  （Ｓ）−ベンジル（化合物３ｂ）
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（（（Ｒ）−１−エトキシ−３−メルカプト−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−５−オキソペンタン酸  （Ｓ）−ベンジル（化合物３ａ）（１．１ｍｇ、０．００２３ｍｍｏｌ）のメタノール（０．５ｍｌ），水（０．０６ｍｌ）溶液にグルタチオン（２１．２ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）と０．４Ｍトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）水溶液（０．１９２ｍｌ、０．０９２ｍｍｏｌ）を加え４０度で１５分間攪拌後、０．１Ｍ  ２，２'−アゾビス−２−（２−イミダゾリン−２−イル）プロパン（ＶＡ−０４４）水溶液（０．０２３ｍｌ、０．００２３ｍｍｏｌ）を４０度で加え、その後４０度で３０分間攪拌した。反応の変化をＬＣＭＳを用いて観測したところ、原料３ａが完全に消失され、目的化合物３ｂが観測された。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝４３７（Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．９５分（分析条件ＳＱＤＡＡ０５）
【０５９３】
１−２−５．  図３２  Ｅｎｔｒｙ１２の実験
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（（（Ｓ）−１−エトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−５−オキソペンタン酸  （Ｓ）−ベンジル（化合物３ｂ）
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（（（Ｒ）−１−エトキシ−３−メルカプト−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−５−オキソペンタン酸  （Ｓ）−ベンジル（化合物３ａ）（１．１ｍｇ、０．００２３ｍｍｏｌ）のメタノール（０．５ｍｌ），水（０．０６ｍｌ）溶液に０．４Ｍトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）水溶液（０．１９２ｍｌ、０．０９２ｍｍｏｌ）を加え３０度で１５分間攪拌後、０．１Ｍ  ２，２'−アゾビス−２−（２−イミダゾリン−２−イル）プロパン（ＶＡ−０４４）水溶液（０．０２３ｍｌ、０．００２３ｍｍｏｌ）を３０度で加え、その後３０度で１時間３０分間攪拌した。反応の変化をＬＣＭＳを用いて観測したところ、原料３ａが完全に消失され、目的化合物３ｂが観測された。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝４３７（Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．９５分（分析条件ＳＱＤＡＡ０５）
【０５９４】
１−２−６．  図３２  Ｅｎｔｒｙ１３の実験
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（（（Ｓ）−１−エトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−５−オキソペンタン酸  （Ｓ）−ベンジル（化合物３ｂ）
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（（（Ｒ）−１−エトキシ−３−メルカプト−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−５−オキソペンタン酸  （Ｓ）−ベンジル（化合物３ａ）（１．１ｍｇ、０．００２３ｍｍｏｌ）のメタノール（０．５ｍｌ），水（０．０６ｍｌ）溶液にグルタチオン（２１．２ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）と０．４Ｍトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）水溶液（０．１９２ｍｌ、０．０９２ｍｍｏｌ）を加え３０度で１５分間攪拌後、０．１Ｍ  ２，２'−アゾビス−２−（２−イミダゾリン−２−イル）プロパン（ＶＡ−０４４）水溶液（０．０２３ｍｌ、０．００２３ｍｍｏｌ）を３０度で加え、その後３０度で１時間３０分間攪拌した。反応の変化をＬＣＭＳを用いて観測したところ、原料３ａが完全に消失され、目的化合物３ｂが観測された。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝４３７（Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．９５分（分析条件ＳＱＤＡＡ０５）
【０５９５】
図３２に示す通り、様々な条件でラジカル脱硫反応を検討した。Ｅｎｔｒｙ４，６，７において、チオールの総量が低濃度である場合、ｍｅｔｈｏｄＡでは３ｃ、３ｄが副生成物として観測された。Display Library（ペプチド低濃度）に適応させる為、チオールが低濃度でも副生成物３ｃ，３ｄが生成しない条件を検討したところ、ラジカル開始剤（ＶＡ−０４４）を反応溶液加熱下加える（ＭｅｔｈｏｄＢ）ことで副生成物３ｃ，３ｄの生成を抑えることができた。（ｅｎｔｒｙ８，１０，１２）
【０５９６】
結果、チオエステルを側鎖に持つアスパラギン酸誘導体をカルボン酸誘導体として翻訳導入させ、アミノ基としてＣｙｓあるいはその誘導体をＮ末端に翻訳導入させた後、これらを環化させる手法を見出した。initiataion read-through法によってＮ末端にＣｙｓを導入した場合、Ａｓｐ（ＳＢｎ）をペプチドに翻訳導入することによって目的の環状ペプチドが得られた。
【０５９７】
２．脱硫反応におけるＲＮＡ安定性評価
ＲＮＡ化合物を脱硫反応の条件に付し、安定性の確認を行った。
【０５９８】
２−１．5´-AGCUUAGUCA-ピューロマイシン-3´（化合物RP-1、（配列番号：１７８））の合成
グレンリサーチ社製ピューロマイシンCPG（２２．７ｍｇ、０．９９９μｍｏｌ）を用い、DNA合成機によりRNA結合伸長を行った。A、G、C、Uの伸長反応に用いるアミダイド試薬はグレンリサーチ社製Ａ−ＴＯＭ−ＣＥホスホアミダイド、Ｇ−ＴＯＭ−ＣＥホスホアミダイド、Ｃ−ＴＯＭ−ＣＥホスホアミダイド、Ｕ−ＴＯＭ−ＣＥホスホアミダイドを使用し、縮合活性化剤として５−ベンジルチオ−１Ｈ−テトラゾールを使用し実施した。縮合後の固相担体を乾燥後、エタノール（０．２５ｍL）、４０％メチルアミン水溶液（０．２５ｍL）を加え６５℃にて１時間攪拌した。固相担体を濾別し、メタノール（０．５ｍL）で洗浄した。得られた溶液を濃縮しメタノール（１．０ｍL）に溶解し、そのうち０．８ｍLを濃縮しテトラメチルアンモニウムフルオライド水和物（５０μL）に溶かし65℃にて15分間攪拌した。反応液に０．１M酢酸アンモニウム水溶液を加え逆相カラムで精製した。濃縮後、得られた化合物を再度逆相カラムで精製した。得られた溶液に水を加え逆相カラムに添着後、水（３０ｍL）で洗浄したのちメタノール（５０ｍL）で目的物を溶出した。得られた溶液を濃縮し水（１．０ｍL）に溶解し5´-AGCUUAGUCA-ピューロマイシン-3´（化合物RP-1）水溶液を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  １２２４．６  （Ｍ−３Ｈ）３−
保持時間：０．３８分（分析条件ＳＱＤＡＡ０５）
【０５９９】
２−２．脱硫反応による2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-5-(((S)-1-エトキシ-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-5-オキソペンタン酸 (S)-ベンジル（化合物５ｅ−２）の合成とその反応条件における5´-AGCUUAGUCA-ピューロマイシン-3´（化合物RP-1）の安定性評価
2020109120.tif 000176
5´-AGCUUAGUCA-ピューロマイシン-3´（化合物RP-1）水溶液（１０μL）、標準物質として５ｍM  ３−フェニル安息香酸メタノール溶液（１０μL）、５ｍM  ２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（（（Ｒ）−１−エトキシ−３−メルカプト−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−４−オキソブタン酸  （Ｓ）−ベンジル（化合物５ｃ−２）メタノール溶液（５μL）、１００ｍM  グルタチオン水溶液（１５μL）、トリエチルアミンを使用しｐHを７．１に事前調整した０．４Ｍ  トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）水溶液（５μL）、１０ｍM  ２，２'−アゾビス−２−（２−イミダゾリン−２−イル）プロパン水溶液（５μL）を混合し５０℃にて２時間反応した。反応液をＬＣ／ＭＳで分析し5´-AGCUUAGUCA-ピューロマイシン-3´（化合物RP-1）の残存量に変化がないことが確認された。この条件において２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（（（Ｒ）−１−エトキシ−３−メルカプト−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−５−オキソペンタン酸  （Ｓ）−ベンジル（化合物５ｃ−２）は消失し脱硫反応の生成物である2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-5-(((S)-1-エトキシ-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-5-オキソペンタン酸 (S)-ベンジル（化合物５ｅ−２）が確認された。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  ４３７．３  （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．９６分（分析条件ＳＱＤＡＡ０５）
【０６００】
このように脱硫反応が進行する反応条件においてＲＮＡが反応することなく安定に存在することが確認された。
【０６０１】
２．  翻訳産物を用いた脱硫反応
以下の方法により翻訳を行った。
鋳型ＤＮＡ配列番号Ｄ−３４として以下の配列を用いて翻訳反応を行った。
【０６０２】
配列番号  Ｄ−３４（配列番号：２９）
Mctryg3_08U05U: GTAATACGACTCACTATAGGGTTAACTTTAAGAAGGAGATATACATATGtgc
ACTACAACGCGTctttactaccgtggcggcTAGTAGATAGATA
【０６０３】
反応系中において、アミノ酸はメチオニンを除く１９種類のタンパク質性アミノ酸を加えた。その結果、開始コドンにコードされるメチオニンが欠如し、二番目のコドンにコードされるシステインから翻訳が開始したペプチドを合成した。この反応液に、ＶＡ−０４４  （２５０ｍＭ）、ＴＣＥＰ（２００ｍＭ）、Ｌ−システイン（２０ｍＭ）を加えて、４０℃で１時間反応させた。その結果、ペプチド鎖中のシステイン側鎖のＳＨ基が脱硫され分子量が３２減少したＭＳスペクトルが確認された（図３３）。
【０６０４】
ペプチド番号Ｐ−５０  脱硫前  （配列番号：３８）
CysThrThrThrArgLeuTyrTyrArgGlyGly
(Calc. 1289.6)
【０６０５】
ペプチド番号Ｐ−５１  脱硫後  （配列番号：５８）
AlaThrThrThrArgLeuTyrTyrArgGlyGly
m/z: [M+H]+ = 1258.7 (Calc. 1257.7)
【０６０６】
［実施例１７］環化脱硫反応下での蛋白変性の評価
脱硫反応液によるタンパク質変性の評価を行った（図３４）。モデル系として、電気化学発光免疫測定法によるＩＬ−６およびＩＬ−６Ｒの相互作用検出系において、脱硫反応条件が、ＩＬ−６Ｒに対して、どのような影響を及ぼすか評価した。まず、MSD Multi-array 384 well （ＭＳＤ社）に７５０ｎｇの抗ＩＬ−６Ｒ抗体クローン番号１７５０６（R&D biosystems社）を４度で一晩保存し、抗体の固相化を行った。８０μｌのＰＢＳＴでプレートを三回洗浄し、未反応の抗体を除いた後、２％スキムミルクで１時間ブロッキングを行った。ブロッキング剤を８０μｌのＰＢＳＴでプレートを三回洗浄後、１０μｌのsoluble human ＩＬ−６Ｒ（ＩＬ−６Ｒ）を２５ｎＭ加え、室温で５０分間振とうした。８０μｌのＰＢＳＴでプレートを三回洗浄し、脱硫反応液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ−Ｋ（ｐＨ７．６），２００ｍＭ ＴＣＥＰ，２５０ｍＭ ＶＡ−０４４，１０ｍＭ Ｃｙｓ）を添加し、室温で５０分間振とうした。８０μｌのＰＢＳＴでプレートを三回洗浄し、１０μｌのｈｕｍａｎ ＩＬ−６−ＢＡＰ（５００ｎＭ）を添加し、室温で５０分間振とうした。８０μｌのＰＢＳＴでプレートを三回洗浄し、１０μＬ SULFO-TAG StAv（ＭＳＤ社，ｃａｔ＃Ｒ３２ＡＤ−５，１μｇ／ｍＬ）を添加後、室温で５０分間振とうした。８０μｌのＰＢＳＴでプレートを三回洗浄し、３５μｌの2X read buffer （ＭＳＤ社，Ｒ９２ＳＣ−３）を添加後、SECTOR Imager 2400 （ＭＳＤ社）で測定した（図３４）。
その結果、脱硫反応液を添加することで、ＩＬ６−Ｒが影響を受け、ＩＬ−６との相互作用が弱まることが示された。また、脱硫反応液に、酸化型のＤＴＴ（ＤＴＴｏｘ）を添加することで、IL−６Rへの影響が弱まり、IL−６との相互作用が回復することが示された。
【０６０７】
［実施例１８］チオエーテル化法との比較
チオエーテル環化法と本発明の環化法の比較を行った。脂質膜透過速度が速いと考えられる脂溶性が高いチオエーテル環化ペプチドを合成した。
１．チオエーテル環化ペプチドの合成
Ｆｍｏｃアミノ酸として、Fmoc-MePhe-OH、Fmoc-MeAla-OH、Fmoc-MeLeu-OH、Fmoc-MeGly-OH、Fmoc-MeIle-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Thr(Trt)-OH、Fmoc−Ser（Trt）−OH、Fmoc−Phe−OH、Fmoc−Bip−OH、Fmoc−Leu−OH、Fmoc−Cha−OH、Fmoc−Ala−OH、Fmoc−Cys（Mmt）OHなどを用いてペプチドの伸長を行った（略語は渡辺化学カタログによる）。ペプチドの伸長後、Ｎ末端のＦｍｏｃ基を脱保護し、ＨＯＡｔ，ＤＩＣを縮合剤としてクロロ酢酸を縮合させた後、レジンをジクロロメタンにて洗浄した。レジンにトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン／２，２，２−トリフルオロエタノール／トリイソプロピルシラン（＝１／６２／３１／６，ｖ／ｖ／ｖ／ｖ、４ｍＬ）を加えて２時間反応させ、レジンからのペプチドの切り出しと同時にＯ−トリチル基、Ｓ−ジメトキシトリチル基の脱保護を行った。反応終了後、チューブ内溶液を合成用カラムでろ過することによりレジンを除き、反応液をジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ）溶液を入れたチューブに反応液を加え、クロロアセチル基とシステインとの環化反応を行った。反応終了後、溶媒を留去した。得られた租生成物を、ＤＭＦ中、ピペリジン（１．９ｅｑ．）Ｏ−（７−アザー１Ｈベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎテトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１．７ｅｑ．）にてＣ末端カルボン酸のピペリジンアミド化を行った。反応終了後、Ｇｅｎｅｖａｃにて溶媒留去した。得られた租生成物はジメチルスルホキシドに溶解し、得られたペプチド溶液は高速逆相クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で精製した。
【０６０８】
化合物Ｐ−１０１
Ac*-MePhe-MeAla-MePhe-MeLeu-Thr-MeGly-MeLeu-Cys*-piperidine
（２つの*部位にて環化）
2020109120.tif 000177
ＬＣＭＳ：1063  ｍ／ｚ  （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：0.77分  （分析条件  SQDAA50）
【０６０９】
化合物Ｐ−１０２
Ac*-MeAla-MePhe-MeLeu-Thr-MeGly-MeLeu-Ser(tBu)-Cys*-piperidine
（２つの*部位にて環化）
2020109120.tif 000178
ＬＣＭＳ：1045  ｍ／ｚ  （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：0.76分  （分析条件  SQDAA50）
【０６１０】
化合物Ｐ−１０３
Ac*-MePhe-MeLeu-Thr-MeGly-MeLeu-Ser(tBu)-MeIle-Cys*-piperidine
（２つの*部位にて環化）
2020109120.tif 000179
ＬＣＭＳ：1087  ｍ／ｚ  （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：2.72分  （分析条件  ZQAA50）
【０６１１】
化合物Ｐ−１０４
Ac*-MeLeu-Thr-MeGly-MeLeu-Ser-MeIle-Bip-Cys*-piperidine
（２つの*部位にて環化）
2020109120.tif 000180
ＬＣＭＳ：1093  ｍ／ｚ  （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：2.52分  （分析条件  ZQAA50）
【０６１２】
化合物Ｐ−１０５
Ac*-MePhe-MeAla-Phe-MeLeu-Thr-MeGly-MeLeu-Cys*-piperidine
（２つの*部位にて環化）
2020109120.tif 000181
ＬＣＭＳ：1049  ｍ／ｚ  （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：0.77分  （分析条件  SQDAA50）
【０６１３】
化合物Ｐ−１０６
Ac*-MeAla-Phe-MeLeu-Thr-MeGly-MeLeu-Ser(tBu)-Cys*-piperidine
（２つの*部位にて環化）
2020109120.tif 000182
ＬＣＭＳ：1031  ｍ／ｚ  （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：0.74分  （分析条件  SQDAA50）
【０６１４】
化合物Ｐ−１０７
Ac*-Phe-MeLeu-Thr-MeGly-MeLeu-Ser(tBu)-MeIle-Cys*-piperidine
（２つの*部位にて環化）
2020109120.tif 000183
ＬＣＭＳ：1073  ｍ／ｚ  （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：0.82分  （分析条件  SQDAA50）
【０６１５】
化合物Ｐ−１０８
Ac*-MePhe-MeAla-MePhe-MeLeu-Thr-MeGly-MeLeu-Ser(tBu)-Cys*-piperidine
（２つの*部位にて環化）
2020109120.tif 000184
ＬＣＭＳ：1206  ｍ／ｚ  （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：2.60分  （分析条件  ZQAA50）
【０６１６】
化合物Ｐ−１０９
Ac*-MeAla-MePhe-MeLeu-Thr-MeGly-MeLeu-Ser(tBu)-MeIle-Cys*-piperidine
（２つの*部位にて環化）
2020109120.tif 000185
ＬＣＭＳ：1172  ｍ／ｚ  （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：2.75分  （分析条件  ZQAA50）
【０６１７】
化合物Ｐ−１１０
Ac*-MePhe-MeAla-Phe-MeLeu-Thr-MeGly-MeLeu-Ser(tBu)-Cys*-piperidine
（２つの*部位にて環化）
2020109120.tif 000186
ＬＣＭＳ：1192  ｍ／ｚ  （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：0.81分  （分析条件  SQDAA50）
【０６１８】
化合物Ｐ−１１１
Ac*-MeAla-Phe-MeLeu-Thr-MeGly-MeLeu-Ser(tBu)-MeIle-Cys*-piperidine
（２つの*部位にて環化）
2020109120.tif 000187
ＬＣＭＳ：1158  ｍ／ｚ  （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：2.75分  （分析条件  ZQAA50）
【０６１９】
化合物Ｐ−１１２
Ac*-MePhe-MeAla-MePhe-MeLeu-Thr-MeGly-MeLeu-Ser(tBu)-MeIle-Cys*-piperidine
（２つの*部位にて環化）
2020109120.tif 000188
ＬＣＭＳ：1333  ｍ／ｚ  （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：2.87分  （分析条件  ZQAA05）
【０６２０】
化合物Ｐ−１１３
Ac*-Leu-MeAla-Cha-Thr-Thr-Ala-Cys*-Cha-piperidine
（２つの*部位にて環化）
2020109120.tif 000189
ＬＣＭＳ：1007  ｍ／ｚ  （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：2.46分  （分析条件  ZQAA50）
【０６２１】
２．安定性の評価
２−１．チオエーテル環化ペプチドのＳｅｒｕｍ安定性、肝ミクロソーム中安定性試験
得られた化合物を２ｕＭの濃度にてマウス血清（雄雌混合、Valley Biomedical社、ＵＳＡ）（３３．５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液によりｐＨ７．４に調製）と２時間代謝反応させた。経時的にアセトニトリルによる除タンパク処理を施し、ＬＣ／ＭＳを用いて残存する未変化体量を分析し、代謝半減期（ｔ１／２）を算出した。ＮＡＤＰＨ存在下および非存在下、マウス肝ミクロソームならびに小腸ミクロソーム（雄、XENOTECH社、ＵＳＡ）を１００ｍＭ  リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）を用いて０．５ｍｇ  protein／ｍＬになるよう調製したミクロソーム溶液と化合物を１ｕＭの濃度にて３０分間代謝反応させた。経時的にアセトニトリルによる除タンパク処理を施し、ＬＣ／ＭＳを用いて残存する未変化体量を分析し，肝固有クリアランス（ＣＬｈ，ｉｎｔ）ならびに小腸固有クリアランス（ＣＬｇ，ｉｎｔ）を算出した。（表７）。これらのペプチドはマウス血清中並びにミクロソーム中においてペプチダーゼなどの加水分解による代謝を受ける速度は十分遅く、脂溶性の低い天然アミノ酸からなるペプチドと比較して対照的な結果となった。これらの結果と比較し、ミクロソーム中ＮＡＤＰＨ存在下における代謝速度は高く、代謝の主な経路は酸化代謝であることが明らかとなった。
【０６２２】
【表７】
2020109120.tif 000190
表７のそれぞれのペプチドはＡｃ部位とＣ部位で環化されている。
【０６２３】
２−２．比較的代謝安定性の高かったチオエーテル環化ペプチドおよびチオエーテル部位の酸化化合物（スルホキシド体およびスルホン体）のヒト肝ミクロソーム中代謝安定性試験、マウス小腸ミクロソーム中代謝安定性試験
２−１．にて示したのと同様の実験にて、代謝安定性試験を行った。
マウスにて比較的代謝安定性の高かったチオエーテル化合物の小腸での代謝安定性試験と、ヒトでの肝ミクソーム中での代謝安定性試験を実施した（化合物Ｐ−１１２、１０３、１０２、１０９）。ヒトでの肝ミクロソームでの代謝安定性は、マウスの場合と比較しておよそ３倍程度悪化した。
続いて化合物Ｐ−１１２（配列 Ac*-MeA-MeF-MeL-Thr-MeG-MeL-SertBu-MeI-Cys*- piperidine)のＳ原子を酸化させたスルホキシド体（化合物Ｐ−１１４）の肝および小腸酸化代謝速度を測定した結果、化合物Ｐ−１１２と比較してそれぞれマウス肝０．６倍、ヒト肝およそ０．３倍、小腸０．２倍となり、ヒト肝および小腸代謝に改善が観測された（表８）。スルホン体Ｐ−１１５の小腸酸化代謝速度は０．５倍となった。
チオエーテルからスルホキシドへの変換での代謝安定化はマウスの肝ミクロソームでいくつか他の合成検体でも観測された（表９）。
【０６２４】
【表８】
2020109120.tif 000191
表８のペプチドはＡｃ部位とＣ部位で環化されている。
【０６２５】
【表９】
2020109120.tif 000192
表９のペプチドはＡｃ部位とＣ部位とで環化されている。
【０６２６】
３．代謝部位の特定
化合物Ｐ−１１３環化ペプチドを１０ｕＭの濃度にてＮＡＤＰＨ存在下、マウス肝臓（雄、XENOTECH社製、ＵＳＡ）を１００ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）を用いて０．５ｍｇ  protein／ｍＬになるよう調製したミクロゾーム溶液と１時間代謝反応させた（図３５）。反応後アセト二トリルによる除タンパク処理を施し、得られた代謝産物を高分解能ＬＣ／ＭＳ装置（Q-TOF Ultima API、Waters Corporation社製、ＵＳＡ）にて分析した。代謝産物のマスクロマトグラムを以下に示した。比較的強度の強い代謝産物として、水酸化体に相当するピークが４本検出された。各ピークのＭＳ／ＭＳスペクトルを下記に示した。Ｐｅａｋ１およびＰｅａｋ２の代謝物については高い脂溶性側鎖のシクロヘキシル基を含む部分構造に水酸化を受けていることが推察された。Ｐｅａｋ３の代謝物についてはピペリジン環に水酸化を受けた際の特徴的なイオンをｍ／ｚ  １０２に与えたが、Ｐｅａｋ１およびＰｅａｋ２と類似のフラグメントイオンも与えており、Ｐｅａｋ３中にはＰｅａｋ１とＰｅａｋ２の類縁体が存在するか、もしくは分離不十分によりＰｅａｋ１およびＰｅａｋ２が混入している可能性が示唆された。Ｐｅａｋ４の代謝物はチオールを含む部位が酸化されていることが推察されたが、この部位での酸化容易度を考慮すると硫黄原子が代謝部位である可能性が高いと考えられた。
【０６２７】
４．チオエーテル環化ペプチドの直接酸化反応
代謝部位をより特定させるために、得られたチオエーテル環化ペプチドを直接酸化反応した。チオエーテル体誘導体に対し、オキソンを用いて直接酸化させるとメチオニン誘導体（ペプチドＰ−１３０）が選択的に酸化され、一方トリプトファン誘導体（ペプチドＰ−１３２）は同一条件下で酸化反応が進行しないことを確認した。本条件を用いていくつかのチオエーテル体（ペプチドＰ−１０９、Ｐ−１１２、Ｐ−１１１、Ｐ−１０３）のチオエーテル部分を選択的に酸化させたペプチドＰ−１１４、Ｐ−１１５、Ｐ−１１６、Ｐ−１１７、Ｐ−１１８が得られた。
【０６２８】
１８−４−１．（５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ，２０Ｓ，２３Ｓ，２６Ｓ，２９Ｒ）−８−ベンジル−２３−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−２６−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−１４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１１，２０−ジイソブチル−４，５，７，１０，１６，１９，２５−ヘプタメチル−２９−（ピペリジン−１−カルボニル）−１−チア−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８−ノナアザシクロトリアコンタン−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７−ノナオン  １−オキシド（化合物  Ｐ−１１４）の合成
Ac*-MeAla-MePhe-MeLeu-Thr-MeGly-MeLeu-Ser(tBu)-MeIle-Cys*-piperidine化合物（2つの*にて環化、化合物Ｐ−１０９）のスルホキシド体
2020109120.tif 000193
【０６２９】
（５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ，２０Ｓ，２３Ｓ，２６Ｓ，２９Ｒ）−８−ベンジル−２３−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−２６−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−１４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１１，２０−ジイソブチル−４，５，７，１０，１６，１９，２５−ヘプタメチル−２９−（ピペリジン−１−カルボニル）−１−チア−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８−ノナアザシクロトリアコンタン−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７−ノナオン（化合物P−１０９）（９．５ｍｇ、８．１１ｘ１０−３ｍｍｏｌ）をメタノール（０．５ｍｌ）に溶解し、水（０．２５ｍｌ）を加えた。溶液を撹拌しながら氷浴にて冷却し、ＯＸＯＮＥ（５．５ｍｇ、８．９２ｘ１０−３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を氷冷下２５分間撹拌後、ＤＭＳＯ（８０μｌ）を添加した。混合物を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液／メタノール＝６０／４０→０／１００）にて精製し、（５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ，２０Ｓ，２３Ｓ，２６Ｓ，２９Ｒ）−８−ベンジル−２３−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−２６−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−１４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１１，２０−ジイソブチル−４，５，７，１０，１６，１９，２５−ヘプタメチル−２９−（ピペリジン−１−カルボニル）−１−チア−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８−ノナアザシクロトリアコンタン−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７−ノナオン  １−オキシド（化合物P−１１４）（８．６ｍｇ、９０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  １１８７  （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：２．４８分、２．６２分（分析条件ＺＱＡＡ５０）
【０６３０】
１８−４−２．（５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ，２０Ｓ，２３Ｓ，２６Ｓ，２９Ｒ）−８−ベンジル−２３−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−２６−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−１４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１１，２０−ジイソブチル−４，５，７，１０，１６，１９，２５−ヘプタメチル−２９−（ピペリジン−１−カルボニル）−１−チア−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８−ノナアザシクロトリアコンタン−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７−ノナオン  １，１−ジオキシド（化合物P−１１５）の合成
Ac*-MeAla-MePhe-MeLeu-Thr-MeGly-MeLeu-Ser(tBu)‐MeIle-Cys*-piperidine化合物（2つの*にて環化、化合物Ｐ−１０９）のスルホン体
2020109120.tif 000194
【０６３１】
（５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ，２０Ｓ，２３Ｓ，２６Ｓ，２９Ｒ）−８−ベンジル−２３−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−２６−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−１４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１１，２０−ジイソブチル−４，５，７，１０，１６，１９，２５−ヘプタメチル−２９−（ピペリジン−１−カルボニル）−１−チア−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８−ノナアザシクロトリアコンタン−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７−ノナオン（９．６ｍｇ、８．１９ｘ１０−３ｍｍｏｌ）をメタノール（０．６ｍｌ）に溶解し、水（０．３ｍｌ）を加えた。溶液を撹拌しながら、ＯＸＯＮＥ（１５．１ｍｇ、２．４６ｘ１０−２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて１４時間撹拌後、ＤＭＳＯ（８０μｌ）を添加した。混合物を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液／メタノール＝６０／４０→０／１００）にて精製し、５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ，２０Ｓ，２３Ｓ，２６Ｓ，２９Ｒ）−８−ベンジル−２３−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−２６−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−１４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１１，２０−ジイソブチル−４，５，７，１０，１６，１９，２５−ヘプタメチル−２９−（ピペリジン−１−カルボニル）−１−チア−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８−ノナアザシクロトリアコンタン−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７−ノナオン  １，１−ジオキシド（８．３ｍｇ、８４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  １２０３  （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．８２分（分析条件ＳＱＤＡＡ５０）
【０６３２】
１８−４−３．（５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ，２３Ｓ，２６Ｓ，２９Ｓ，３２Ｒ）−５，１１−ジベンジル−２６−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−２９−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−１７−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１４，２３−ジイソブチル−４，７，８，１０，１３，１９，２２，２８−オクタメチル−３２−（ピペリジン−１−カルボニル）−１−チア−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−デカアザシクロトリトリアコンタン−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０−デカオン  １−オキシド（化合物Ｐ−１１６）の合成
Ac*-MePhe-MeAla-MePhe-MeLeu-Thr-MeGly-MeLeu-Ser(tBu)-MeIle-Cys*-piperidine（化合物Ｐ−１１２）の直接酸化によるスルホキシド体
2020109120.tif 000195
【０６３３】
１８−４−１．と同様の方法で（５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ，２３Ｓ，２６Ｓ，２９Ｓ，３２Ｒ）−５，１１−ジベンジル−２６−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−２９−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−１７−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１４，２３−ジイソブチル−４，７，８，１０，１３，１９，２２，２８−オクタメチル−３２−（ピペリジン−１−カルボニル）−１−チア−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−デカアザシクロトリトリアコンタン−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０−デカオン（１６．９ｍｇ、１．２７ｘ１０−２ｍｍｏｌ）から５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ，２３Ｓ，２６Ｓ，２９Ｓ，３２Ｒ）−５，１１−ジベンジル−２６−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−２９−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−１７−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１４，２３−ジイソブチル−４，７，８，１０，１３，１９，２２，２８−オクタメチル−３２−（ピペリジン−１−カルボニル）−１−チア−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−デカアザシクロトリトリアコンタン−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０−デカオン  １−オキシド（１１．６ｍｇ、６８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  １３４８  （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．８４分（分析条件ＳＱＤＡＡ５０）
【０６３４】
１８−４−４．（５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ，２０Ｓ，２３Ｓ，２６Ｓ，２９Ｒ）−８−ベンジル−２３−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−２６−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−１４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１１，２０−ジイソブチル−４，５，１０，１６，１９，２５−ヘキサメチル−２９−（ピペリジン−１−カルボニル）−１−チア−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８−ノナアザシクロトリアコンタン−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７−ノナオン  １−オキシド（化合物Ｐ−１１７）の合成
Ac*-MeAla-Phe-MeLeu-Thr-MeGly-MeLeu-Ser(tBu)-MeIle-Cys*-piperidine（化合物P-111）の直接酸化によるスルホキシド体(化合物Ｐ−１１７)
2020109120.tif 000196
【０６３５】
１８−４−１．と同様の方法で（５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ，２０Ｓ，２３Ｓ，２６Ｓ，２９Ｒ）−８−ベンジル−２３−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−２６−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−１４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１１，２０−ジイソブチル−４，５，１０，１６，１９，２５−ヘキサメチル−２９−（ピペリジン−１−カルボニル）−１−チア−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８−ノナアザシクロトリアコンタン−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７−ノナオン（１２．５ｍｇ、１．０８ｘ１０−２ｍｍｏｌ）から（５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ，２０Ｓ，２３Ｓ，２６Ｓ，２９Ｒ）−８−ベンジル−２３−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−２６−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−１４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１１，２０−ジイソブチル−４，５，１０，１６，１９，２５−ヘキサメチル−２９−（ピペリジン−１−カルボニル）−１−チア−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８−ノナアザシクロトリアコンタン−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７−ノナオン  １−オキシド（１０．５ｍｇ、８３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  １１７３  （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：２．５７分（分析条件ＺＱＡＡ５０）
【０６３６】
１８−４−５．（５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１７Ｓ，２０Ｓ，２３Ｓ，２６Ｒ）−５−ベンジル−２０−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−２３−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−１１−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−８，１７−ジイソブチル−４，７，１３，１６，２２−ペンタメチル−２６−（ピペリジン−１−カルボニル）−１−チア−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５−オクタアザシクロヘプタコサン−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４−オクタオン  １−オキシド（化合物Ｐ−１１８）の合成
化合物Ｐ−１０３の直接酸化反応による合成
2020109120.tif 000197
【０６３７】
１８−４−１．と同様の方法で（（５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１７Ｓ，２０Ｓ，２３Ｓ，２６Ｒ）−５−ベンジル−２０−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−２３−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−１１−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−８，１７−ジイソブチル−４，７，１３，１６，２２−ペンタメチル−２６−（ピペリジン−１−カルボニル）−１−チア−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５−オクタアザシクロヘプタコサン−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４−オクタオン（２１．４ｍｇ、１．９７ｘ１０−２ｍｍｏｌ）から１８−４−５．（５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１７Ｓ，２０Ｓ，２３Ｓ，２６Ｒ）−５−ベンジル−２０−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−２３−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−１１−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−８，１７−ジイソブチル−４，７，１３，１６，２２−ペンタメチル−２６−（ピペリジン−１−カルボニル）−１−チア−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５−オクタアザシクロヘプタコサン−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４−オクタオン  １−オキシド（１６．８ｍｇ、７７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  １１０２  （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．８０分（分析条件ＳＱＤＡＡ５０）
【０６３８】
１８−４−６．（Ｓ）−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−４−メチルスルファニル−酪酸の酸化
2020109120.tif 000198
【０６３９】
（Ｓ）−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−４−メチルスルファニル−酪酸（ペプチドＰ−１３０、３８ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に室温で溶解して、水（０．２ｍＬ）を添加後、氷浴にて冷却した。混合物にＯＸＯＮＥ（６９ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２０分間撹拌後、ＤＭＳＯ（１００μＬ）を添加した。ＬＣＭＳにて反応進行を確認したところ、原料とは異なる保持時間に単一ピークを与えた（ペプチドＰ−１３１）。
（Ｓ）−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−４−メチルスルファニル−酪酸（ペプチドＰ−１３０）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  ３７２  （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．９４分（分析条件ＳＱＤＡＡ０５）
生成物P-１３１
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  ３８８  （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．８６分（分析条件ＳＱＤＡＡ０５）
【０６４０】
１８−４−７．（Ｓ）−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸  ・  ２−イソプロポキシ−プロパン  （１：２／３）の酸化
2020109120.tif 000199
【０６４１】
（Ｓ）−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸  ・  ２−イソプロポキシ−プロパン  （ペプチドＰ−１３２、１：２／３）（５０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に室温で溶解して、水（０．２ｍＬ）を添加後、氷浴にて冷却した。混合物にＯＸＯＮＥ（６８ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２０分間撹拌後、ＤＭＳＯ（１００μＬ）を添加した。ＬＣＭＳにて反応進行を確認したところ、原料と同一のピークを与えた。
（Ｓ）−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸（ペプチドＰ−１３２）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  ４２７  （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．９５分（分析条件ＳＱＤＡＡ０５）
【０６４２】
このように、ペプチドの酸化反応により容易にチオールが酸化反応を受けたことから、チオエーテルは広く一般に認知されているように酸化代謝され易いことと関連させる。
【０６４３】
これらの実験より以下のことが明らかとなった。我々が膜透過可能と定義するペプチドでは、チオエーテル環化ペプチドの代謝速度は速い。ペプチドであるにも関わらず主な代謝はアミド結合の加水分解にはなく、酸化代謝であることが示された。チオエーテル部位を予め酸化させて酸化代謝部位をブロックされた化合物では代謝安定化が得られることを、対応するスルホキシドとの比較より明らかにした。チオエーテル部位が代謝部位の１つであると推定された。化学反応による酸化反応でも、チオエーテル部位が選択的に酸化されたことから、チオエーテル部位が他の部位よりも容易に酸化されることが示された。チオエーテルが酸化代謝を受けやすいことは広く一般に知られていることである。チトクロムＰ４５０によりＲＳＣＨ２Ｒ'→ＲＳＨ＋Ｒ'ＣＨＯに分解されることや、フラビン含有モノオキシゲナーゼにより、スルホキシドへと代謝されることが報告されている（非特許文献、薬物代謝学  医療薬学・毒性学の基礎として第２版  加藤隆一・鎌滝哲也  編）。前者は生成するとReactive metaboliteとなるため、毒性発現にもつながる可能性がある。
【０６４４】
以上の知見から、アミド結合が代謝に対して安定である一方、酸化され易いチオエーテルを有する環化法には改良の余地があると結論された。各ユニットが全てアミド結合である本発明の方法による環状ペプチドは、従来の環化法による環状ペプチドよりも優れていると考察できる。
【０６４５】
５．チオエーテル環化とアミド環化化合物の代謝安定性の比較
脂溶性が高いチオエーテル環化ペプチド群の中で、比較的代謝安定性の高かったチオエーテル３種類を選択し、環化部位以外は同じ配列（MeAla-MePhe-MeLeu−Thr-MeGly-MeLeu-Ser(tBu)、MePhe-MeLeu-Thr-MeGly-MeLeu-Ser(tBu)-MeIle、MeAla-MePhe-MeLeu-Thr-MeGly-MeLeu-Ser(tBu)-MeIle）のアミド環化ペプチドを合成し、それらの代謝安定性を比較した。下表のようにマウス、ヒトともにミクロゾーム代謝安定性はマウスで２倍程度、ヒトで３倍程度向上した。一連の化合物で安定して代謝安定化が得られたことから、Displayされる全ての化合物に含まれていたチオエーテル部分構造が除去されたアミド環化法では、Displayされる化合物の多くがより代謝安定化された、よりDruglikeなDisplay手法であると考えられた。
【０６４６】
【表１０】
2020109120.tif 000200
表１０のペプチドはＮ末端アミノ酸とＡｓｐもしくはＧｌｕとでアミド環化しているか、Ａｃ部位とＣｙｓとでチオエーテル環化しているかのどちらかである。
【０６４７】
化合物Ｐ−１１９
Ala-MeAla-MePhe-MeLeu-Thr-MeGly-MeLeu-Ser(tBu)-Asp-piperidine
Ｎ末端アミンとＡｓｐ側鎖がアミド環化
2020109120.tif 000201
LCMS: 1067.8 m/z (M-H)-
保持時間：0.72分  （分析条件  SQDAA50）
【０６４８】
化合物Ｐ−１２０
MeAla-MeAla-MePhe-MeLeu-Thr-MeGly-MeLeu-Ser(tBu)-Asp-piperidine
Ｎ末端アミンとＡｓｐ側鎖がアミド環化
2020109120.tif 000202
LCMS: 1081.9 m/z (M-H)-
保持時間：0.73分  （分析条件  SQDAA50）
【０６４９】
化合物Ｐ−１２１
Ala-MeAla-MePhe-MeLeu-Thr-MeGly-MeLeu-Ser(tBu)-Glu-piperidine
Ｎ末端アミンとＧｌｕ側鎖がアミド環化
2020109120.tif 000203
LCMS: 1082.0 m/z (M-H)-
保持時間：0.73分  （分析条件  SQDAA50）
【０６５０】
化合物Ｐ−１２２
MeAla-MeAla-MePhe-MeLeu-Thr-MeGly-MeLeu-Ser(tBu)-Glu-piperidine
Ｎ末端アミンとＧｌｕ側鎖がアミド環化
2020109120.tif 000204
LCMS: 1096.0 m/z (M-H)-
保持時間：0.73分  （分析条件  SQDAA50）
【０６５１】
化合物Ｐ−１２３
Ala-MePhe-MeLeu-Thr-MeGly-MeLeu-Ser(tBu)-MeIle-Asp-piperidine
Ｎ末端アミンとＡｓｐ側鎖がアミド環化
2020109120.tif 000205
LCMS: 1110.0 m/z (M-H)-
保持時間：0.82分  （分析条件  SQDAA50）
【０６５２】
化合物Ｐ−１２４
MeAla-MePhe-MeLeu-Thr-MeGly-MeLeu-Ser(tBu)- MeIle-Glu-piperidine
Ｎ末端アミンとＧｌｕ側鎖がアミド環化
2020109120.tif 000206
LCMS: 1137.8 m/z (M-H)-
保持時間：0.81分  （分析条件  SQDAA50）
【０６５３】
化合物Ｐ−１２５
Ala-MeAla-MePhe-MeLeu-Thr-MeGly-MeLeu-Ser(tBu)-MeIle-Asp-piperidine
Ｎ末端アミンとＡｓｐ側鎖がアミド環化
2020109120.tif 000207
LCMS: 1194.7 m/z (M-H)-
保持時間：0.81分  （分析条件  SQDAA50）
【０６５４】
［実施例１８−２］チオエステル環化ペプチドを用いた酵素によるN末端アミノ酸除去とアミド環化への応用
N末端でない位置のシステインと側鎖カルボン酸が活性化されたアミノ酸を含むペプチドを翻訳し、両官能基が反応したチオエステル環化ペプチドを調製した。続いて、同システインよりもN末端部に位置するアミノ酸を酵素的に除去することで、システイン残基のα-アミノ基を露出させ、それを用いたペプチドのアミド環化が進行するかを以下のように試みた。
１．  転写によるｔＲＮＡ（ＣＡ欠損）の合成
鋳型ＤＮＡ（配列番号ＤＴ−Ｅ１）から、RiboMAX Large Scale RNA production System T7（Promega社，Ｐ１３００）を用いたin vitro の転写により３'端のCAを欠くtRNAGluAAG (-CA)（配列番号ＲＴ−Ｅ１）を合成し、RNeasy Mini kit（Qiagen社）により精製した。
【０６５５】
配列番号ＤＴ−Ｅ１（配列番号：１７９）
tRNAGluAAG (-CA) DNA配列:
GGCGTAATACGACTCACTATAGTCCCCTTCGTCTAGAGGCCCAGGACACCGCCCTAAGACGGCGGTAACAGGGGTTCGAATCCCCTAGGGGACGC
【０６５６】
配列番号ＲＴ−Ｅ１（配列番号：１８０）
tRNAGluAAG (-CA) RNA配列:
GUCCCCUUCGUCUAGAGGCCCAGGACACCGCCCUAAGACGGCGGUAACAGGGGUUCGAAUCCCCUAGGGGACGC
【０６５７】
２．  側鎖カルボン酸が活性エステル化されたアミノアシル化ｐｄＣｐＡ（化合物１ｉ−IA）とｔＲＮＡ（ＣＡ欠損）（配列番号：ＲＴ−Ｅ１）のligationによるアミノアシル化ｔＲＮＡ（化合物ＡＴ−Ｅ１）の合成
５０μＭ  転写tRNAGluAAG (-CA)（配列番号ＲＴ−Ｅ１）  １０μＬに、10X ligation buffer（500 mM HEPES-KOH pH 7.5, 200 mM MgCl2）  ２μＬ、10 mM ATP  ２μＬ、Nuclease free water  ２．８μＬを加え、９５℃で２分間加熱した後、室温で５分間放置し、ｔＲＮＡのリフォールディングを行った。  ２０ｕｎｉｔ／μＬのＴ４  ＲＮＡリガーゼ（New England Bio Lab.社）１．２μＬおよび、５ｍＭのアミノアシル化ｐｄＣｐＡ（化合物１ｉ−IA）のＤＭＳＯ溶液  ２μＬを加え、１５℃で４５分間ライゲーション反応を行った。ライゲーション反応液  ２０μＬに、３Ｍ酢酸ナトリウム  ４μＬと１２５ｍＭ  ヨウ素（水：ＴＨＦ＝１：１溶液）２４μＬを加え、室温で１時間、脱保護を行った。アミノアシル化ｔＲＮＡ（化合物ＡＴ−Ｅ１）は、フェノール抽出した後、エタノール沈殿により回収した。アミノアシル化ｔＲＮＡ（化合物ＡＴ−Ｅ１）は、翻訳混合物に添加する直前に１ｍＭ酢酸ナトリウムに溶解した。
【０６５８】
化合物ＡＴ−Ｅ１（配列番号：１８１）
Asp(SＭｅ)−tRNAGluAAG
2020109120.tif 000208
【０６５９】
3．  N末端に位置しないシステイン残基と側鎖カルボン酸が活性エステル化されたアミノ酸を含むペプチドの翻訳合成
側鎖カルボン酸をチオエステルにより活性化したアスパラギン酸誘導体でアミノアシル化されたｔＲＮＡを、無細胞翻訳系に加えて翻訳を開始することにより、所望の非天然アミノ酸を含有するポリペプチドの翻訳合成を行った。翻訳系は、原核生物由来の再構成無細胞タンパク質合成系であるPURE systemを用いた。具体的には、翻訳液，１％（ｖ／ｖ） ＲＮａｓｅｉｎ  Ｒｉｂｏｎｕｃｌｅａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ （Promega社，Ｎ２１１１）,  １ｍＭ  ＧＴＰ，１ｍＭ  ＡＴＰ，２０ｍＭクレアチンリン酸，５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ−ＫＯＨ  ｐＨ７．６，１００ｍＭ  酢酸カリウム，６ｍＭ  酢酸マグネシウム，２ｍＭスペルミジン，２ｍＭ  ジチオスレイトール，０．１ｍＭ １０−ＨＣＯ−Ｈ４ｆｏｌａｔｅ,  １．５ｍｇ／ｍｌ  Ｅ．ｃｏｌｉ  ＭＲＥ６００（ＲＮａｓｅネガティブ）由来ｔＲＮＡ（Ｒｏｃｈｅ社），４μｇ／ｍｌ  クレアチンキナーゼ，３μｇ／ｍｌ  ミオキナーゼ，２ｕｎｉｔ／ｍｌ  無機ピロフォスファターゼ，１．１μｇ／ｍｌ  ヌクレオシド二リン酸キナーゼ，０．６μＭ  メチオニルｔＲＮＡトランスフォルミラーゼ，０．２６μＭ  ＥＦ−Ｇ，０．２４μＭ  ＲＦ２，０．１７μＭ  ＲＦ３，０．５μＭ  ＲＲＦ，２．７μＭ  ＩＦ１，０．４μＭ  ＩＦ２，１．５μＭ  ＩＦ３，４０μＭ  ＥＦ−Ｔｕ，９３μＭ  ＥＦ−Ｔｓ，１．２μＭ  リボソーム，０．７３μＭ  ＡｌａＲＳ，０．０３μＭ  ＡｒｇＲＳ，０．３８μＭ  ＡｓｎＲＳ，０．１３μＭ  ＡｓｐＲＳ，０．０２μＭ  ＣｙｓＲＳ，０．０６μＭ  ＧｌｎＲＳ，０．２３μＭ  ＧｌｕＲＳ，０．０９μＭ  ＧｌｙＲＳ，０．４μＭ  ＩｌｅＲＳ，０．０４μＭ  ＬｅｕＲＳ，０．１１μＭ  ＬｙｓＲＳ，０．０３μＭ  ＭｅｔＲＳ，０．６８μＭ  ＰｈｅＲＳ，０．１６μＭ  ＰｒｏＲＳ，０．０４μＭ  ＳｅｒＲＳ，０．０９μＭ  ＴｈｒＲＳ，０．０３μＭ  ＴｒｐＲＳ，０．０２μＭ  ＴｙｒＲＳ，０．０２μＭ  ＶａｌＲＳ（自家調製タンパクは基本的にはHisタグ付加タンパクとして調製した））に、１μＭ  鋳型ＲＮＡ、それぞれの鋳型ＤＮＡにコードされているタンパク質性アミノ酸群をそれぞれ２５０μＭずつ、ならびに５０μＭの側鎖カルボン酸が活性エステル化されたアミノアシル化ｔＲＮＡ（化合物ＡＴ−Ｅ１）を翻訳反応混合物に添加し、３７℃で１時間静置することで行った。
【０６６０】
翻訳産物はマトリックスとしてα−シアノ−４−ヒドロキシケイ皮酸を用いてＭＡＬＤＩ−ＭＳスペクトルを測定して同定した。
【０６６１】
４．チオエステル環化ペプチドの翻訳合成と酵素を用いたN末端アミノ酸除去を利用したアミド環化への変換
１μＭ  鋳型ＲＮＡ  ＯＴ４３  ＲＮＡ（配列番号ＲＭ−Ｅ１）に、０．２５ｍＭ  Met，０．２５ｍＭ  Cys，０．２５ｍＭ  Thr，０．２５ｍＭ  Arg，０．２５ｍＭ  Tyr，０．２５ｍＭ  Pro，０．２５ｍＭ  Glyおよび、５０μＭ  Asp(SMe)−tRNAGluAAG（化合物ＡＴ−Ｅ１）を含む前述の翻訳液を３７℃で６０分間保温した。得られた翻訳溶液１μＬに９μＬの０．２％トリフルオロ酢酸を加え、そのうち１μＬをMALDIターゲットプレート上に載せた後、１μＬのCHCA溶液（10mg/ml  α−シアノ−４−ヒドロキシケイ皮酸、50%アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸溶液）と混和し、プレート上乾固し、ＭＡＬＤＩ−ＭＳで分析した。その結果、N末端フォルミルメチオニンを含み、側鎖チオール基とカルボン酸でチオエステル環化したペプチドＰ−Ｅ１に相当するピークが観測された(図６２、ピークI)。続いて、上記翻訳反応物に終濃度がそれぞれ２μＭ、１４μＭとなるように酵素ペプチドデフォルミラーゼ、メチオニンアミノペプチダーゼを加え、３７℃で５分間保温した。得られた反応物を上述したようにＭＡＬＤＩ−ＭＳで分析したところ、原料のチオエステル環化ペプチドのピークは小さくなり、その代わりに、N末端フォルミルメチオニンが除去され、その結果露出したＮ末端アミノ基の窒素原子とAspの側鎖カルボン酸でアミド環化した化合物Ｐ−Ｅ２に相当するピークが観測された(図６２、ピークII)。このことから、チオエステル環化が進行した後でも、CysよりN末端部を除去することで、目的のアミド環化ペプチドが得られる事が示された。
【０６６２】
配列番号  ＲＭ−Ｅ１（配列番号：１８２）
ＯＴ４３  ＲＮＡ
GGGUUAACUUUAAGAAGGAGAUAUACAUaugUGCACUACAACGCGUCUUCCGUACCGUGGCGGCuaagcuucg
【０６６３】
ペプチド配列Ｐ−Ｅ１（配列番号：１８３）
ｆMetCysThrThrThrArgAspProTyrArgGlyGlyの側鎖硫黄原子とAspの側鎖カルボン酸でチオエステル環化した化合物
MALDI-MS:m/z: [M+H]+ = 1367.5 (Calc.1367.6)
【０６６４】
ペプチド配列Ｐ−Ｅ２（配列番号：１８４）
CysThrThrThrArgAspProTyrArgGlyGlyのＮ末端アミノ基の窒素原子とAspの側鎖カルボン酸でアミド環化した化合物
MALDI-MS:m/z: [M+H]+ = 1208.3 (Calc.1208.6)
【０６６５】
［実施例１９］ペプチド化合物
1．アミド環化ペプチドの合成
以下に示す環化ペプチドを合成した（表１１−１：合成したペプチド化合物例（計９６５化合物））。特に明示しない限り表中の１に位置するアミノ酸が前記スキームＡなどで示した白丸○に対応する交差ユニットに対応し、アミノ酸配列中左端に表記したアミノ酸が同じく▲ユニットに対応する。これら２つの部位が結合を形成し環化ペプチドを構成する。また、表中H-1からH-6で示したアミノ酸は前記スキームＡなどで示した直鎖部に相当する。ここで、表中右端に存在する部位がＣ末端を形成する。ここで表記したpipとはC末端カルボン酸がピペリジンとアミド結合を形成してピペリジンアミドを形成したことを意味している。また、H-1に何も記載されていない環化ペプチドはC末端カルボン酸が削除された化合物を意図する。この場合、１に位置するアミノ酸の持つ１つのカルボン酸とN末端のアミンとがアミド化反応して環化され、C末端カルボン酸部位が削除された誘導体、例えばメチル基やトリフルオロメチル基に置換された化合物がC末端に位置される。表１１−１に示した略号は表１１−２（アミノ酸略号が意図する構造との関連表）に表記したアミノ酸を意味する。
既に記載の方法と同様の手法を用いて表１１−１に表記した環化ペプチドを合成し、それぞれの化合物の同定を行った（表１１−３−１、表１１−３−２：合成したペプチド化合物の同定（計９６５化合物））。
【０６６６】
１−１．レジンに結合させるC末端部位アミノ酸もしくはペプチドの合成例およびそのレジンへの担持方法
C末端部位の主鎖部位がアミドにて化学修飾（多くの実施例ではピペリジンアミド）され、かつアスパラギン酸の側鎖カルボン酸部位（交差ユニット）がN末端側のアミノ基（三角ユニット）とアミド結合させた様々な化合物を合成する目的で、以下のアミノ酸もしくはペプチドの担持レジンを合成した。以下に合成例のより詳細な内容を述べる。なお、以下の方法に限定されず、本明細書の他に記載の部分や、一般的なペプチドの合成法によっても合成できる。
【０６６７】
１−１−１．Fmoc-Asp-pip（化合物SP４０１）の側鎖カルボン酸にてレジンと結合させた化合物（化合物SP４０２）合成
【０６６８】
(S)-3-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸 tert-ブチル（化合物SP４０３、Fmoc-Asp(ＯｔBu)-pip）の合成
2020109120.tif 000209
(S)-2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(tert-ブトキシ)-4-オキソブタン酸（化合物SP４０４、Fmoc-Asp(ＯtBu)-OH）（３０ｇ、７２．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２４３ｍＬ）に溶解させ、０℃にてN-メチルモルホリン（９．６ｍｌ、８７ｍｍｏｌ）、ついでＯ−（７−アザー１Ｈベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎテトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（３３．３ｇ、８７ｍｍｏｌ）を加え、１０分間攪拌した。さらにピペリジン（７．１ｍｌ、７１．５ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分間攪拌した。反応混合物をヘキサン／酢酸エチル＝１／１（１５００ｍｌ）で希釈し、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に濃縮をし、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）にて精製し、(S)-3-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸 tert-ブチル（化合物SP４０３）（３５．２ｇ、９９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝４７９．５（Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：１．１０分（分析条件ＳＱＤＡＡ０５）
【０６６９】
(S)-3-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸（Fmoc-Asp-pip、化合物SP４０１）の合成
2020109120.tif 000210
(S)-3-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸 tert-ブチル（化合物SP４０３）（９．３ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）をトルエン（３００ｍＬ）に溶解させ、これを減圧下に濃縮した。この操作をさらに２回繰り返し行い、減圧下に終夜乾燥させた。反応容器に脱水ジクロロメタン（８．６ｍｌ）を入れ、窒素雰囲気下、０℃にて５分間攪拌した後、トリフルオロ酢酸（８．６ｍｌ、１１６ｍｍｏｌ）を滴下した。室温にて４時間攪拌した後、０℃にてトリエチルアミン（１６．２ｍｌ、１１６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物をジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、有機層を５％リン酸２水素ナトリウム水溶液で６回洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に濃縮をし、得られた残渣を再度ジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、有機層を５％リン酸二水素ナトリウム水溶液で２回洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に濃縮をし、(S)-3-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸（Fmoc-Asp-pip、化合物SP４０１）（７．８ｇ、９６％）を得た。この化合物はこれ以上の精製操作をせずに次の工程に使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝４２３（Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．８８分（分析条件ＳＱＤＡＡ０５）
【０６７０】
(S)-3-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸-２−クロロトリチルレジン（化合物SP４０２、Fmoc-Asp(Ｏ−Ｔｒｔ（２−Ｃｌ）−Ｒｅｓｉｎ)-pip）の合成
なお、本明細書では、ポリマーやレジンと化合物が結合した場合、ポリマーやレジン部位を○にて表記する場合がある。また、レジン部位の反応点を明確にさせる目的で、○に接続させて反応部位の化学構造を表記させる場合がある。下の構造では、レジンの２−クロロトリチル基がAspの側鎖カルボン酸とエステル結合を介して結合している様子を示している。
2020109120.tif 000211
【０６７１】
フィルター付きの反応容器に２−クロロトリチルクロライドレジン（１００−２００ｍｅｓｈ、１％ＤＶＢ、Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘから購入、２９．６ｇ、３３．４ｍｍoｌ）と脱水ジクロロメタン（３００ｍｌ）を入れ、室温にて１０分間振盪した。窒素圧をかけジクロロメタンを除いた後、(S)-3-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸（化合物SP４０１）（７．８ｇ）の脱水ジクロロメタン（３３４ｍｌ）溶液に脱水メタノール（５．４ｍｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１４ｍｌ）を加えた混合液を反応容器に添加し、１０分間振盪した。窒素圧をかけ反応液を除いた後、脱水ジクロロメタン（３３４ｍｌ）に脱水メタノール（４１．６ｍｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１４ｍｌ）を加えた混合液を反応容器に添加し、９０分間振盪した。窒素圧をかけ反応液を除いた後、ジクロロメタン（３００ｍｌ）を入れ、５分間振盪した。窒素圧をかけ反応液を除いた後、再度ジクロロメタン（３００ｍｌ）を入れ、５分間振盪した。窒素圧をかけ反応液を除いた後、減圧下にレジンを終夜乾燥させ、(S)-3-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸-２−クロロトリチルレジン（化合物SP４０２）（３４．８ｇ）を得た。
【０６７２】
得られた(S)-3-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸-２−クロロトリチルレジン（化合物SP４０２）（１３．４２ｍｇ）を反応容器に入れ、ＤＭＦ（０．２ｍｌ）およびピペリジン（０．２ｍｌ）を加え、室温にて１時間振盪した。反応容器にＤＭＦ（１．６ｍｌ）を加えた後、反応混合液（０．４ｍｌ）をＤＭＦ（９．６ｍｌ）で希釈し、その吸光度（３０１．２ｎｍ）を測定した。次の計算式により、(S)-3-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸-２−クロロトリチルレジン（化合物SP４０２）のローディング率を２７．８％、０．２６７ｍｍｏｌ／ｇと算出した。
（吸光度（３０１．２ｎｍ）ｘ１０００ｘ５０）/（１３．４２ｘ７８００）＝０．２６７ｍｍｏｌ／ｇ
０．２６７ｍｍｏｌ／ｇx１００/（３３．４/３４．８）＝２７．８％
【０６７３】
１−１−２．Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ−ＭｅＰｈｅ−Ａｌａ−ｐｉｐ（化合物ＳＰ４５４）のAspの側鎖カルボン酸にてレジンと結合させた化合物（化合物ＳＰ４５５）の合成及び、Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ−ＭｅＰｈｅ−ＭｅＰｈｅ−Ａｌａ−ｐｉｐ（化合物ＳＰ４５８）のAspの側鎖カルボン酸にてレジンと結合させた化合物（化合物ＳＰ４５９）の合成
以下のスキームに従い、（３Ｓ）−３−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−４−［メチル−［（２Ｓ）−１−オキソ−１−［［（２Ｓ）−１−オキソ−１−ピペリジン−１−イルプロパン−２−イル］アミノ］−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ］−４−オキソブタン酸−２−クロロトリチルレジン（化合物ＳＰ４５５，Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ（Ｏ−Ｔｒｔ（２−Ｃｌ）−Ｒｅｓｉｎ）−ＭｅＰｈｅ−Ａｌａ−ｐｉｐ）の合成を行った。
2020109120.tif 000212
【０６７４】
（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−４−フェニルメトキシブタノイル］−メチルアミノ］−３−フェニルプロパノイル］アミノ］プロパン酸（化合物ＳＰ４５１，Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｎ）−ＭｅＰｈｅ−Ａｌａ−ＯＨ）の合成
2020109120.tif 000213
【０６７５】
（２Ｓ）−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（Ｆｍｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ）（４．８６ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（ＥｔＮ（ｉＰｒ）２）（１４．５ｍＬ、８３ｍｍｏｌ）を脱水ジクロロメタン（６０ｍｌ）に溶解し、２−クロロトリチルクロライドレジン（１００−２００ｍｅｓｈ、１％ＤＶＢ、渡辺化学から購入、６．５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で９０分振とうすることで、アミノ酸をレジンに担持させた。反応溶液を除去し、レジンを脱水ジクロロメタン（１００ｍｌ）で４回洗浄した。レジンに２０％ピペリジン  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５２ｍｌ）を加え６０分振とうし、Ｆｍｏｃ基の脱保護を行った。反応溶液を除去し、レジンをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４５ｍｌ）で３回洗浄した。続いて（２Ｓ）−２−［９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル（メチル）アミノ］−３−フェニルプロパン酸（Ｆｍｏｃ−ＭｅＰｈｅ−ＯＨ）（３．７４ｇ、９．３ｍｍｏｌ）、３Ｈ−（１，２，３）トリアゾロ（４，５−ｂ）ピリジン−３−オール（ＨＯＡｔ）（１．２７ｇ、９．３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−メタンジイリデンビス（プロパン−２−アミン）（ＤＩＣ）（１．４４ｍｌ、９．３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３．５ｍｌ）に溶解し、レジンに加えて室温で９０分間振とうし、ペプチド化を行った。反応溶液を除去し、レジンをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２３ｍｌ）で３回洗浄後、ジクロロメタン（２３ｍｌ）でさらに３回洗浄した。続いて前述のレジンに２％２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２％ＤＢＵ  ｉｎ  ＤＭＦ）（４０ｍｌ）を加え１８０分振とうし、Ｆｍｏｃ基の脱保護を行った。反応溶液を除去し、レジンをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４５ｍｌ）で３回洗浄した。続いて（２Ｓ）−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−４−フェニルメトキシブタン酸（Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｎ）−ＯＨ）（５．１４ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、３Ｈ−（１，２，３）トリアゾロ（４，５−ｂ）ピリジン−３−オール（ＨＯＡｔ）（１．５８ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−メタンジイリデンビス（プロパン−２−アミン）（ＤＩＣ）（１．７８ｍｌ、２１１．６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）に溶解し、レジンに加えて室温で１６時間振とうし、ペプチド化を行った。反応溶液を除去し、レジンをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４５ｍｌ）で３回洗浄後、ジクロロメタン（４５ｍｌ）でさらに３回洗浄した。続いて４Ｎ塩酸酢酸エチル溶液（１．９２ｍｌ、７．６９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍｌ）と混ぜた溶液を前述のレジンに加え、１時間振とうを２回行い、アミノ酸のレジンからの切り出しをおこなった。レジンをジクロロメタン／２，２，２−トリフルオロエタノール（＝１／１，ｖ／ｖ、２５ｍＬ）にて２回洗浄した後、全ての抽出液を混合し減圧下濃縮し、Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｎ）−ＭｅＰｈｅ−Ａｌａ−ＯＨ（化合物ＳＰ４５１）（７．１１ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  ６７８．６  （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．６５分（分析条件ＳＱＤＡＡ５０）
【０６７６】
（３Ｓ）−３−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−４−［メチル−［（２Ｓ）−１−オキソ−１−［［（２Ｓ）−１−オキソ−１−ピペリジン−１−イルプロパン−２−イル］アミノ］−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ］−４−オキソブタン酸ベンジル（化合物ＳＰ４５３，Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｎ）−ＭｅＰｈｅ−Ａｌａ−ｐｉｐ）の合成
2020109120.tif 000214
【０６７７】
窒素雰囲気下、Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｎ）−ＭｅＰｈｅ−Ａｌａ−ＯＨ（化合物ＳＰ４５１）（７．１１ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＥｔＮ（ｉＰｒ）２）（３．２９ｍｌ、１８．９ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）（５．１９ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）に溶解し、ピペリジン（化合物ＳＰ４５２）（０．９９ｍｌ、１０．０ｍｍｏｌ）を加えて室温で１０分攪拌した。反応液に１５０ｍｌの酢酸エチルを加え、有機層を１５０ｍｌのアンモニウムクロリド飽和水溶液、１５０ｍｌの純水および１５０ｍｌの飽和食塩水で洗浄した。有機層を回収し、減圧濃縮し、Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｎ）−ＭｅＰｈｅ−Ａｌａ−ｐｉｐ（化合物ＳＰ４５３）（７．４４ｇ、９５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  ７４５．７  （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．８２分（分析条件ＳＱＤＡＡ５０）
【０６７８】
（３Ｓ）−３−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−４−［メチル−［（２Ｓ）−１−オキソ−１−［［（２Ｓ）−１−オキソ−１−ピペリジン−１−イルプロパン−２−イル］アミノ］−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ］−４−オキソブタン酸（化合物ＳＰ４５４，  Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ−ＭｅＰｈｅ−Ａｌａ−ｐｉｐ）の合成
2020109120.tif 000215
【０６７９】
窒素雰囲気下、Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｎ）−ＭｅＰｈｅ−Ａｌａ−ｐｉｐ（化合物ＳＰ４５３）（７．４４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、および２０％パラジウム−活性炭素（１．４９ｇ、２．８ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍｌ）に加え、反応容器中を水素ガスで置換し、室温で５時間攪拌した。反応液をセライトで濾過後、有機層を減圧濃縮し、Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ−ＭｅＰｈｅ−Ａｌａ−ｐｉｐ（化合物ＳＰ４５４）（５．６９ｇ、８６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  ６５５．６  （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．６1分（分析条件ＳＱＤＡＡ５０）
【０６８０】
（３Ｓ）−３−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−４−［メチル−［（２Ｓ）−１−オキソ−１−［［（２Ｓ）−１−オキソ−１−ピペリジン−１−イルプロパン−２−イル］アミノ］−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ］−４−オキソブタン酸−２−クロロトリチルレジン（化合物ＳＰ４５５，  Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ（Ｏ−Ｔｒｔ（２−Ｃｌ）−Ｒｅｓｉｎ）−ＭｅＰｈｅ−Ａｌａ−ｐｉｐ）の合成
2020109120.tif 000216
【０６８１】
フィルター付きの反応容器に２−クロロトリチルクロライドレジン（１００−２００ｍｅｓｈ、１％ＤＶＢ、渡辺化学から購入、１０．８ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）と脱水ジクロロメタン（１００ｍｌ）を入れ、室温にて１０分間振盪した。窒素圧をかけジクロロメタンを除いた後、Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ−ＭｅＰｈｅ−Ａｌａ−ｐｉｐ（化合物ＳＰ４５４）（５．６４ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液に脱水メタノール（１．４ｍｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（ＥｔＮ（ｉＰｒ）２）（７．２ｍｌ，４１．３ｍｍｏｌ）を加えた混合液を反応容器に添加し、４０分間振盪した。窒素圧をかけ反応液を除いた後、ジクロロメタン（１００ｍｌ）に脱水メタノール（２２．４ｍｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（ＥｔＮ（ｉＰｒ）２）（７．２ｍｌ，４１．３ｍｍｏｌ）を加えた混合液を反応容器に添加し、２時間振盪した。窒素圧をかけ反応液を除いた後、ジクロロメタン（１００ｍｌ）を入れ、５分間振盪した。窒素圧をかけ反応液を除いた後、再度ジクロロメタン（１００ｍｌ）を入れ、５分間振盪した。窒素圧をかけ反応液を除いた後、減圧下にレジンを終夜乾燥させ、Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ（Ｏ−Ｔｒｔ（２−Ｃｌ）−Ｒｅｓｉｎ）−ＭｅＰｈｅ−Ａｌａ−ｐｉｐ（化合物ＳＰ４５５）（１４．０ｇ）を得た。
ローディング率：０．３１７ｍｍｏｌ／ｇ、２５．７％
【０６８２】
以下のスキームに従い、（３Ｓ）−３−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−４−［メチル−［（２Ｓ）−１−［メチル−［（２Ｓ）−１−オキソ−１−［［（２Ｓ）−１−オキソ−１−ピペリジン−１−イルプロパン−２−イル］アミノ］−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ］−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ］−４−オキソブタン酸−２−クロロトリチルレジン（化合物ＳＰ４５９，  Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ（Ｏ−Ｔｒｔ（２−Ｃｌ）−Ｒｅｓｉｎ）−ＭｅＰｈｅ−ＭｅＰｈｅ−Ａｌａ−ｐｉｐ）の合成を行った。
2020109120.tif 000217
【０６８３】
（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−４−フェニルメトキシブタノイル］−メチルアミノ］−３−フェニルプロパノイル］−メチルアミノ］−３−フェニルプロパノイル］アミノ］プロパン酸（化合物ＳＰ４５６，  Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｎ）−ＭｅＰｈｅ−ＭｅＰｈｅ−Ａｌａ−ＯＨ）の合成
2020109120.tif 000218
【０６８４】
（２Ｓ）−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（Ｆｍｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ）（４．８６ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（ＥｔＮ（ｉＰｒ）２）（１４．５ｍＬ、８３ｍｍｏｌ）を脱水ジクロロメタン（６０ｍｌ）に溶解し、２−クロロトリチルクロライドレジン（１００−２００ｍｅｓｈ、１％ＤＶＢ、渡辺化学から購入、６．５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で９０分振とうすることで、アミノ酸をレジンに担持させた。反応溶液を除去し、レジンをジクロロメタン（１００ｍｌ）で４回洗浄した。レジンに２０％ピペリジン  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５２ｍｌ）を加え６０分振とうし、Ｆｍｏｃ基の脱保護を行った。反応溶液を除去し、レジンをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４５ｍｌ）で３回洗浄した。続いて（２Ｓ）−２−［９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル（メチル）アミノ］−３−フェニルプロパン酸（Ｆｍｏｃ−ＭｅＰｈｅ−ＯＨ）（３．７４ｇ、９．３ｍｍｏｌ）、３Ｈ−（１，２，３）トリアゾロ（４，５−ｂ）ピリジン−３−オール（ＨＯＡｔ）（１．２７ｇ、９．３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−メタンジイリデンビス（プロパン−２−アミン）（ＤＩＣ）（１．４４ｍｌ、９．３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３．５ｍｌ）に溶解し、レジンに加えて室温で９０分間振とうし、ペプチド化を行った。反応溶液を除去し、レジンをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２３ｍｌ）で３回洗浄後、ジクロロメタン（２３ｍｌ）でさらに３回洗浄した。続いてレジンに２％２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２％  ＤＢＵ  ｉｎ  ＤＭＦ）（４０ｍｌ）を加え６０分振とうし、Ｆｍｏｃ基の脱保護を行った。反応溶液を除去し、レジンをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４５ｍｌ）で３回洗浄した。続いて（２Ｓ）−２−［９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル（メチル）アミノ］−３−フェニルプロパン酸  （Ｆｍｏｃ−ＭｅＰｈｅ−ＯＨ）（４．６１ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、３Ｈ−（１，２，３）トリアゾロ（４，５−ｂ）ピリジン−３−オール（ＨＯＡｔ）（１．５８ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−メタンジイリデンビス（プロパン−２−アミン）（ＤＩＣ）（１．７８ｍｌ、１１．６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）に溶解し、レジンに加えて室温で１６時間振とうし、ペプチド化を行った。反応溶液を除去し、レジンをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４５ｍｌ）で３回洗浄後、ジクロロメタン（４５ｍｌ）でさらに３回洗浄した。続いてレジンに２％２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２％  ＤＢＵ  ｉｎ  ＤＭＦ）（４０ｍｌ）を加え６０分振とうし、Ｆｍｏｃ基の脱保護を行った。反応溶液を除去し、レジンをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４５ｍｌ）で３回洗浄した。続いて（２Ｓ）−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−４−フェニルメトキシブタン酸（Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｎ）−ＯＨ）（５．１４ｇ、１���．５ｍｍｏｌ）、３Ｈ−（１，２，３）トリアゾロ（４，５−ｂ）ピリジン−３−オール（ＨＯＡｔ）（１．５８ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−メタンジイリデンビス（プロパン−２−アミン）（ＤＩＣ）（１．７８ｍｌ、１１．６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）に溶解し、レジンに加えて室温で１６時間振とうし、ペプチド化を行った。反応溶液を除去し、レジンをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４５ｍｌ）で３回洗浄後、ジクロロメタン（４５ｍｌ）でさらに３回洗浄した。続いて４Ｎ塩酸酢酸エチル溶液（１．９２ｍｌ、７．６９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍｌ）と混ぜた溶液を前述のレジンに加え、１時間振とうを２回行い、アミノ酸のレジンからの切り出しをおこなった。レジンをジクロロメタン／２，２，２−トリフルオロエタノール（＝１／１，ｖ／ｖ、２５ｍＬ）にて２回洗浄した後、全ての抽出液を混合し減圧下濃縮し、Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｎ）−ＭｅＰｈｅ−ＭｅＰｈｅ−Ａｌａ−ＯＨ（化合物ＳＰ４５６）（７．８１ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  ８３９．６（Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．７１分（分析条件ＳＱＤＡＡ５０）
【０６８５】
（３Ｓ）−３−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−４−［メチル−［（２Ｓ）−１−［メチル−［（２Ｓ）−１−オキソ−１−［［（２Ｓ）−１−オキソ−１−ピペリジン−１−イルプロパン−２−イル］アミノ］−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ］−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ］−４−オキソブタン酸ベンジル（化合物ＳＰ４５７，  Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｎ）−ＭｅＰｈｅ−ＭｅＰｈｅ−Ａｌａ−ｐｉｐ）の合成
2020109120.tif 000219
【０６８６】
窒素雰囲気下、Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｎ）−ＭｅＰｈｅ−ＭｅＰｈｅ−Ａｌａ−ＯＨ（化合物ＳＰ４５６）（７．８１ｇ、９．７０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＥｔＮ（ｉＰｒ）２）（３．０４ｍｌ、１７．５ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）（４．８０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）に溶解し、ピペリジン（化合物ＳＰ４５２）（０．９４ｍｌ、９．５１ｍｍｏｌ）を加えて室温で１５分攪拌した。反応液に１５０ｍｌの酢酸エチルを加え、有機層を１５０ｍｌのアンモニウムクロリド飽和水溶液、１５０ｍｌの純水および１５０ｍｌの飽和食塩水で洗浄した。有機層を回収し、減圧濃縮し、Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｎ）−ＭｅＰｈｅ−ＭｅＰｈｅ−Ａｌａ−ｐｉｐ（化合物ＳＰ４５７）（８．０６ｇ、９２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  ９０６．７  （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．８７分（分析条件ＳＱＤＡＡ５０）
【０６８７】
（３Ｓ）−３−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−４−［メチル−［（２Ｓ）−１−［メチル−［（２Ｓ）−１−オキソ−１−［［（２Ｓ）−１−オキソ−１−ピペリジン−１−イルプロパン−２−イル］アミノ］−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ］−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ］−４−オキソブタン酸（化合物ＳＰ４５８，  Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ−ＭｅＰｈｅ−ＭｅＰｈｅ−Ａｌａ−ｐｉｐ）の合成
2020109120.tif 000220
【０６８８】
窒素雰囲気下、Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｎ）−ＭｅＰｈｅ−ＭｅＰｈｅ−Ａｌａ−ｐｉｐ（化合物ＳＰ４５７）（８．０６ｇ、８．９０ｍｍｏｌ）、および２０％パラジウム−活性炭素（１．６１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍｌ）に加え、反応容器中を水素ガスで置換し、室温で５時間攪拌した。反応液をセライトで濾過後、有機層を減圧濃縮し、Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ−ＭｅＰｈｅ−ＭｅＰｈｅ−Ａｌａ−ｐｉｐ（化合物ＳＰ４５８）（４．７９ｇ、６６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  ８１６．７  （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．６９分（分析条件ＳＱＤＡＡ５０）
【０６８９】
（３Ｓ）−３−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−４−［メチル−［（２Ｓ）−１−［メチル−［（２Ｓ）−１−オキソ−１−［［（２Ｓ）−１−オキソ−１−ピペリジン−１−イルプロパン−２−イル］アミノ］−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ］−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ］−４−オキソブタン酸−２−クロロトリチルレジン（化合物ＳＰ４５９，  Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ（Ｏ−Ｔｒｔ（２−Ｃｌ）−Ｒｅｓｉｎ）−ＭｅＰｈｅ−ＭｅＰｈｅ−Ａｌａ−ｐｉｐ）の合成
2020109120.tif 000221
【０６９０】
フィルター付きの反応容器に２−クロロトリチルクロライドレジン（１００−２００ｍｅｓｈ、１％ＤＶＢ、渡辺化学から購入、６．６９ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）と脱水ジクロロメタン（５０ｍｌ）を入れ、室温にて１０分間振盪した。窒素圧をかけジクロロメタンを除いた後、Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ−ＭｅＰｈｅ−ＭｅＰｈｅ−Ａｌａ−ｐｉｐ（化合物ＳＰ４５８）（４．７９ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液に脱水メタノール（０．９５ｍｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（ＥｔＮ（ｉＰｒ）２）（４．９１ｍｌ、２８．２ｍｍｏｌ）を加えた混合液を反応容器に添加し、４０分間振盪した。窒素圧をかけ反応液を除いた後、脱水ジクロロメタン（１００ｍｌ）に脱水メタノール（１５．２ｍｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（ＥｔＮ（ｉＰｒ）２）（４．９ｍｌ，  ２８．２ｍｍｏｌ）を加えた混合液を反応容器に添加し、２時間振盪した。窒素圧をかけ反応液を除いた後、ジクロロメタン（１００ｍｌ）を入れ、５分間振盪した。窒素圧をかけ反応液を除いた後、再度ジクロロメタン（１００ｍｌ）を入れ、５分間振盪した。窒素圧をかけ反応液を除いた後、減圧下にレジンを終夜乾燥させ、Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ（Ｏ−Ｔｒｔ（２−Ｃｌ）−Ｒｅｓｉｎ）−ＭｅＰｈｅ−ＭｅＰｈｅ−Ａｌａ−ｐｉｐ（化合物ＳＰ４５９）（８．６６ｇ）を得た。
ローディング率：０．２８５ｍｍｏｌ／ｇ、２１．０％
【０６９１】
１−１−３．Fmoc-Aspの側鎖カルボン酸にてレジンと結合させた化合物誘導体として主鎖カルボン酸部位を除去した化合物（化合物SP４０５、Ｌ-3-ABUのカルボン酸部位とレジンとが結合した化合物）の合成
【０６９２】
（Ｓ）−３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）ブタン酸−２−クロロトリチルレジン（Ｆｍｏｃ−Ｌ−３−ＡＢＵ−（Ｏ−Ｔｒｔ−（２−Ｃｌ）−Ｒｅｓｉｎ、化合物SP４０５）の合成
2020109120.tif 000222
【０６９３】
フィルター付きの反応容器に２−クロロトリチルクロライドレジン（１００−２００ｍｅｓｈ、１％ＤＶＢ、渡辺化学から購入、３．８４ｇ、６．１５ｍｍoｌ）と脱水ジクロロメタン（６１ｍｌ）を入れ、室温にて１０分間振盪した。窒素圧をかけジクロロメタンを除いた後、（Ｓ）−３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）ブタン酸（化合物SP４０６、Ｆｍｏｃ−Ｌ−３−ＡＢＵ−ＯＨ）（１．００ｇ）の脱水ジクロロメタン（６１ｍｌ）溶液に脱水メタノール（９８０μｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．５２ｍｌ）を加えた混合液を反応容器に添加し、５分間振盪した。窒素圧をかけ反応液を除いた後、脱水ジクロロメタン（６４ｍｌ）に脱水メタノール（８．０ｍｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．５ｍｌ）を加えた混合液を反応容器に添加し、２時間振盪した。窒素圧をかけ反応液を除いた後、ジクロロメタン（６１ｍｌ）を入れ、５分間振盪した。窒素圧をかけ反応液を除いた後、再度ジクロロメタン（６１ｍｌ）を入れ、５分間振盪した。窒素圧をかけ反応液を除いた後、減圧下にレジンを終夜乾燥させ、（Ｓ）−３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）ブタン酸−２−クロロトリチルレジン（化合物SP４０５）（４．１６ｇ）を得た。ローディング率：０．４７０ｍｍoｌ／ｇ、３１．８％
【０６９４】
１−１−４．Fmoc-Aspの側鎖カルボン酸にてレジンと結合させた化合物誘導体として主鎖カルボン酸部位を除去した化合物（３−ＣＦ３−ｂＡｌａのカルボン酸部位とレジンとが結合した化合物、化合物SP４０７）の合成
【０６９５】
（Ｓ）−３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−４，４，４−トリフルオロブタン酸−２−クロロトリチルレジン（Ｆｍｏｃ−３−ＣＦ３−ｂＡｌａ−（Ｏ−Ｔｒｔ−（２−Ｃｌ）−Ｒｅｓｉｎ、化合物SP４０７）の合成
2020109120.tif 000223
【０６９６】
フィルター付きの反応容器に２−クロロトリチルクロライドレジン（１００−２００ｍｅｓｈ、１％ＤＶＢ、渡辺化学から購入、１．６５ｇ、２．６４ｍｍoｌ）と脱水ジクロロメタン（２６ｍｌ）を入れ、室温にて１０分間振盪した。窒素圧をかけジクロロメタンを除いた後、（Ｓ）−３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−４，４，４−トリフルオロブタン酸（化合物SP４０８、Ｆｍｏｃ―ＣＦ３−ｂＡｌａ−ＯＨ）（５００ｍｇ）の脱水ジクロロメタン（２６ｍｌ）溶液に脱水メタノール（４２８μｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．０３ｍｌ）を加えた混合液を反応容器に添加し、５分間振盪した。窒素圧をかけ反応液を除いた後、脱水ジクロロメタン（２５ｍｌ）に脱水メタノール（３．０ｍｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍｌ）を加えた混合液を反応容器に添加し、２時間振盪した。窒素圧をかけ反応液を除いた後、ジクロロメタン（２５ｍｌ）を入れ、５分間振盪した。窒素圧をかけ反応液を除いた後、再度ジクロロメタン（２５ｍｌ）を入れ、５分間振盪した。窒素圧をかけ反応液を除いた後、減圧下にレジンを終夜乾燥させ、（Ｓ）−３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−４，４，４−トリフルオロブタン酸−２−クロロトリチルレジン（化合物SP４０７）（１．７６ｇ）を得た。
ローディング率：０．２３４ｍｍoｌ／ｇ、１５．６％
【０６９７】
１−２．アミノ酸誘導体の合成
ドラックライクネスを評価するための多くのアミノ酸誘導体は購入可能もしくは文献既知であり、定法により合成することができる。以下には文献未知のアミノ酸誘導体の合成法を記載した。
【０６９８】
(2S)-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-3-(1-トリチルテトラゾール-5-イル)プロパン酸と(2S)-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-3-(2-トリチルテトラゾール-5-イル)プロパン酸（化合物SP４０９、Fmoc−Ala(5-Tet(Trt))−OH）の合成
以下のスキームに従い、合成を行った
2020109120.tif 000224
【０６９９】
上のスキームで、トリチル基はテトラゾール環上の４つの窒素原子のいずれかと結合していることを意味する。
【０７００】
(2S)-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-3-(1H-テトラゾール-5-イル)プロパン酸と(2S)-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)プロパン酸（化合物SP４１０、Fmoc-Ala(5-Tet)-OH）（９００ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２．７ｍｌ）に溶解し、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３６ｍＬ、２．６１ｍｍｏｌ）を加え５分攪拌した。上述の反応溶液にトリチルクロリド（６２８ｍｇ、２．２５mmol）をテトラヒドロフラン（０．６ｍｌ）に溶解した溶液を加え９０分攪拌した。反応液を濾過し、回収した反応液を減圧濃縮し、残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０ｍM酢酸アンモニウム水溶液/メタノール）で精製し、(2S)-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-3-(1-トリチルテトラゾール-5-イル)プロパン酸と(2S)-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-3-(2-トリチルテトラゾール-5-イル)プロパン酸（化合物SP４０９、Fmoc-Ala(5-Tet（Trt）)-OH）（６４４ｍｇ、４４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  620.3  （Ｍ-H）-
保持時間：1.0６分（分析条件SQDAA05）
【０７０１】
（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）（エチル）アミノ）−３−フェニルプロパン酸（化合物ＳＰ４４３、  Ｆｍｏｃ−ＥｔＰｈｅ−ＯＨ）の合成
2020109120.tif 000225
【０７０２】
（Ｓ）−２−（エチルアミノ）−３−フェニルプロパン酸（化合物ＳＰ４４２）の合成を、文献、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ、１９（８）、９７０−９７５；２００８、Stodulski, Maciej and Mlynarski, Jacek、に従って合成した。
（Ｓ）−２−（エチルアミノ）−３−フェニルプロパン酸（化合物ＳＰ４４２）（４．００ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）の混合液に溶解させ、炭酸カリウム（８．６９ｇ、６２．９ｍｍｏｌ）および炭酸  （２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）  （９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（６.９８ｇ、２０．７ｍｏｌ）を加え、室温で８時間攪拌した。水層を硫酸水素カリウム水溶液でｐＨ４に調整し、減圧下で１，４−ジオキサンを留去した。得られた水溶液を酢酸エチルにて抽出し、得られた有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後に減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：石油エーテル＝１：１）で精製し、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−４−エトキシピロリジン−２−カルボン酸（化合物ＳＰ４４３）（３．２ｇ、３７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  ４１６  （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：１．９７分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ１１）
【０７０３】
(S)-2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-5-(メチルアミノ)-5-オキソペンタン酸（Ｆｍｏｃ−Ｇｌｎ（Ｍｅ）−ＯＨ、化合物ＳＰ４４６）及び(S)-2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-5-(ジメチルアミノ)-5-オキソペンタン酸（Ｆｍｏｃ−Ｇｌｎ（Ｍｅ２）−ＯＨ、化合物ＳＰ４４８）の合成
以下のスキームに従って合成した。
2020109120.tif 000226
【０７０４】
(S)-2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-5-(メチルアミノ)-5-オキソペンタン酸 tert-ブチル（化合物ＳＰ４４５）の合成
2020109120.tif 000227
【０７０５】
（Ｓ）−３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−オキソブタン酸（化合物ＳＰ４４４）（７．００ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）に溶解し、ヘキサフルオロリン酸（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム（ＰｙＢＯＰ）（１０．３ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）と、メチルアミン（４２ｍｍｏｌ）を２ｍｏｌ／ｌのテトラヒドロフラン溶液として加え、室温で１時間攪拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を重曹水、水で順に洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒留去することで、（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−５−（メチルアミノ）−５−オキソペンタン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ＳＰ４４５）（１３．３ｇ）を粗生成物として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  ４３９  （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：１．０５分（分析条件ＳＱＤＡＡ０５）
【０７０６】
(S)-2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-5-(メチルアミノ)-5-オキソペンタン酸（化合物ＳＰ４４６）の合成
2020109120.tif 000228
【０７０７】
（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−５−（メチルアミノ）−５−オキソペンタン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ＳＰ４４５）（１３．３ｇ、粗生成物）をジクロロメタン（１４０ｍｌ）とトリフルオロ酢酸（１４０ｍｌ）の混合液に溶解し、室温にて２時間攪拌した。減圧下溶媒留去し、得られた固体をヘキサンで洗浄後、真空乾燥して（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−５−（メチルアミノ）−５−オキソペンタン酸（化合物ＳＰ４４６）（５．８４ｇ、９３％、２工程）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  ３８３  （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：２．０７分（分析条件ＺＱＡＡ０５）
【０７０８】
(S)-2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-5-(ジメチルアミノ)-5-オキソペンタン酸 tert-ブチル（化合物ＳＰ４４７）の合成
2020109120.tif 000229
【０７０９】
（Ｓ）−３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−オキソブタン酸（化合物ＳＰ４４４）（１０．０ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（７０ｍｌ）に溶解し、（（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロリン酸塩（ＢＯＰ）（１２．５ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）と、ジメチルアミン（５８ｍｍｏｌ）を２ｍｏｌ／ｌのテトラヒドロフラン溶液として加え、室温で３０分攪拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒留去することで、（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−５−（ジメチルアミノ）−５−オキソペンタン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ＳＰ４４７）（１５．２ｇ）を粗生成物として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  ４５３  （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：３．００分（分析条件ＳＱＤＡＡ０５）
【０７１０】
(S)-2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-5-(ジメチルアミノ)-5-オキソペンタン酸（化合物ＳＰ４４８）の合成
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【０７１１】
（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−５−（ジメチルアミノ）−５−オキソペンタン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ＳＰ４４７（１５．２ｇ、粗生成物）をジクロロメタン（２００ｍｌ）とトリフルオロ酢酸（２００ｍｌ）の混合液に溶解し、室温にて２．５時間攪拌した。減圧下溶媒留去し、得られた固体をヘキサンとｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルの混合溶液で洗浄後、真空乾燥して（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−５−（ジメチルアミノ）−５−オキソペンタン酸（化合物ＳＰ４４８）（９．１２ｇ、８５％、２工程）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  ３９７  （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：２．１８分（分析条件ＺＱＡＡ０５）
【０７１２】
（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸（Ｆｍｏｃ−Ｔｙｒ（３−Ｆ）−ＯＨ、化合物ＳＰ４５０）の合成
2020109120.tif 000231
【０７１３】
（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸（H-Tyr(3-F)-OH、ＳＰ４４９）（７．２ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）を１０％炭酸ナトリウム水溶液（２５０ｍｌ）に溶解し、Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニルオキシ）−スクシンイミド（１２．２ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間半攪拌した。反応液に水（１２０ｍｌ）を加えた後、２００ｍｌのジエチルエーテルで２回洗浄し、１００ｍｌのジエチルエーテルで１回洗浄した。水層に６ＮのＨＣｌ水溶液を加えて酸性（ｐＨ＝２）とした後、２５０ｍｌ酢酸エチルで２回、２００ｍｌ酢酸エチルで１回抽出した。得られた酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮して、標題化合物（ＳＰ４５０、１５．３ｇ、１００％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ＝４２０．３（Ｍ−Ｈ）−
保持時間：０．３９分  （分析条件  ＳＱＤＡＡ５０）
【０７１４】
１−３．アミド環化ドラックライクペプチドの合成
１−３−１．  C末端のAspが交差ユニットとして機能し、すなわち主鎖カルボン酸がピペリジンなどによりアミド化され、側鎖カルボン酸でN末端の主鎖アミン（三角ユニット）とアミド環化したアスパラギン酸を有するペプチド群の合成例
【０７１５】
C末端がアミド化（本例ではピペリジン化）されたアスパラギン酸側鎖カルボン酸とN末端の主鎖アミノ基がアミド結合により環化されたペプチド群の合成例を述べる。本例を１つの代表例として述べるが、ペプチド化学合成については、本明細書の異なる場所に記載されているどの手法を用いてもよい。以下のスキームＧ１にその合成の一例を示した。
【０７１６】
化合物SP４０２（化合物SP４０１（Fmoc-Asp-pip）を担持させた２−クロロトリチルレジン）（２００ｍｇ）を用い、Ｆｍｏｃアミノ酸としてＦｍｏｃ−ＭｅＰｈｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−ＥｔＰｈｅ−ＯＨ（化合物SP４４３）、Ｆｍｏｃ−ＭｅＡｌａ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−ＭｅＬｅｕ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｄ−ＭｅＡｌａ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−ＭｅＧｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−ＭｅＶａｌ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−ＭｅＩｌｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−ｇ−ＭｅＡｂｕ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−ｂ−ＭｅＡｌａ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−ｎＰｒＧｌｙ−ＯＨ（化合物SP８１５）、Ｆｍｏｃ−ＭｅＡｌａ（４−Ｔｈｚ）−ＯＨ（化合物SP８１１）、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｚｅ（２）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｉｃ（２）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｈｇ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｌｅｕ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｍｅ２）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｍｅ２）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｎ（Ｍｅ２）−ＯＨ（化合物SP４４８）、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｎ（Ｍｅ）−ＯＨ（化合物SP４４６）、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｎ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｌｇｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｌａ（４−Ｔｈｚ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｌａ（ＣＮ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｈｐｈ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ３−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｌａ（３Ｐｙｒ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｙｒ（３−Ｆ）−ＯＨ（化合物SP４５０）などを用いてペプチドの伸長を行った（アミノ酸の略語は表１１−２に記載）。既に実施例に記載のＦｍｏｃ法によるペプチド合成法に従い、ペプチドの伸長を行った。ペプチドの伸長後、Ｎ末端のＦｍｏｃ基の除去をペプチド合成機上にて行った後、レジンをＤＭＦにて洗浄した。レジンに４Ｎ  ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液／ジクロロメタン／２，２，２−トリフルオロエタノール／トリイソプロピルシラン（＝１／６０／３０／５．７，ｖ／ｖ、４ｍＬ）を加えて２時間反応させ、レジンからのペプチドの切り出しを行った。反応終了後、チューブ内の溶液を合成用カラムでろ過することによりレジンを除き、レジンをジクロロメタン／２，２，２−トリフルオロエタノール（＝１／１，ｖ／ｖ、１ｍＬ）にて２回洗浄した。全ての抽出液を混合し、ＤＩＰＥＡ（４３．２μＬ、０．２４８ｍｍｏｌ）にて中和した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解した。Ｏ−（７−アザー１Ｈベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎテトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（０．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液  （０．２４ｍＬ），  ＤＩＰＥＡ  （５０．２μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間振とうした。減圧下、溶媒を留去した後、ＤＭＳＯに溶解し、ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ−ＨＰＬＣで精製し、表題のアミド環化ドラックライクペプチドの合成を行った。なお、ＤＰ−１〜３９、ＤＰ−４７〜１２２、ＤＰ−１２５〜１７６、ＤＰ−２１５〜２７７、ＤＰ−３１７〜３４３、ＤＰ−４０８〜４４２、ＤＰ−４６５〜４８２、ＤＰ−４８５〜４８９、ＤＰ−４９４、ＤＰ−５１１〜５６４、ＤＰ−５８７〜５８８、ＤＰ−５９０〜５９１、ＤＰ−５９３〜５９４、ＤＰ−５９７〜６３０、ＤＰ−６３２〜６３８、ＤＰ−６７３〜６７５、ＤＰ−６７７〜７５１が本合成法に準拠した方法で合成可能である。各化合物のマススペクトルの値と液体クロマトグラフィーの保持時間は表１１−３−２に記載した。
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【０７１７】
【表１１−１】
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【０７１８】
【表１１−２】
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【０７１９】
【表１１−３−１】
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【０７２０】
【表１１−３−２】
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【０７２１】
なお、記載のLC-Mass条件の詳細を表１１−４に記載した
【表１１−４】
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【０７２２】
１−３−２．直鎖部１を有するペプチドの合成例その１
固定された直鎖部（ＭｅＰｈｅ−Ａｌａ−ｐｉｐ及び、ＭｅＰｈｅ−ＭｅＰｈｅ−Ａｌａ−ｐｉｐ）を有するペプチドの合成
Ｃ末端がアミド化（本例ではピペリジン化）され、Ｃ末端以外に配置されたアスパラギン酸側鎖カルボン酸とＮ末端アミノ基がアミド結合により環化された合成例を述べる。本例を１つの代表例として述べるが、ペプチド化学合成については、本明細書の異なる場所（例えば１４２、５１２（実施例１５の２−２）、５５３（実施例１８）など）の各所に記載されているどの手法を用いてもよい。以下のスキームＸにその合成の一例を示した。
【０７２３】
2020109120.tif 000527
【０７２４】
化合物ＳＰ４５５と同様の手法にて合成したＦｍｏｃ−Ａｓｐ（Ｏ−Ｔｒｔ（２−Ｃｌ）−Ｒｅｓｉｎ）−ＭｅＰｈｅ−Ａｌａ−ｐｉｐ（２００ｍｇ）を用い、Ｆｍｏｃアミノ酸としてＦｍｏｃ−ＭｅＰｈｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−ＥｔＰｈｅ−ＯＨ（化合物ＳＰ４４３）、Ｆｍｏｃ−ＭｅＡｌａ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−ＭｅＬｅｕ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｄ−ＭｅＡｌａ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−ＭｅＧｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−ＭｅＶａｌ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−ＭｅＩｌｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−ｇ−ＭｅＡｂｕ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−ｂ−ＭｅＡｌａ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−ｎＰｒＧｌｙ−ＯＨ（化合物ＳＰ８１５）、Ｆｍｏｃ−ＭｅＡｌａ（４−Ｔｈｚ）−ＯＨ（化合物ＳＰ８１１）、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｚｅ（２）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｉｃ（２）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｈｇ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｌｅｕ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｍｅ２）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｍｅ２）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｎ（Ｍｅ２）−ＯＨ（化合物ＳＰ４４８）、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｎ（Ｍｅ）−ＯＨ（化合物ＳＰ４４６）、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｎ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−ＡｌＧｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｌａ（４−Ｔｈｚ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｌａ（ＣＮ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｈｐｈ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ３−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｌａ（３Ｐｙｒ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｙｒ（３−Ｆ）−ＯＨ（化合物SP４５０）、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＡｌ）−ＯＨ，  Ｆｍｏｃ−Ｈｉｓ（Ｍｍｔ）−ＯＨ，  Ｆｍｏｃ−Ａｌａ（５−Ｔｅｔ（Ｔｒｔ））−ＯＨ（化合物ＳＰ４０９）などを用いてペプチドの伸長を行った（アミノ酸の略語は表１１−２に記載）。既に実施例に記載のＦｍｏｃ法によるペプチド合成法に従い、ペプチドの伸長を行った。例えば、化合物ＤＰ−１７７の合成の場合、ペプチドの伸長後、Ｎ末端のＦｍｏｃ基の除去をペプチド合成機上にて行った後、レジンをＤＭＦにて洗浄した。レジンに４Ｎ  ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液／ジクロロメタン／２，２，２−トリフルオロエタノール／トリイソプロピルシラン（＝１／６０／３０／５．７，ｖ／ｖ、４ｍＬ）を加えて２時間反応させ、レジンからのペプチドの切り出しを行った。反応終了後、チューブ内の溶液を合成用カラムでろ過することによりレジンを除き、レジンをジクロロメタン／２，２，２−トリフルオロエタノール（＝１／１，ｖ／ｖ、１ｍＬ）にて２回洗浄した。全ての抽出液を混合し、ＤＩＰＥＡ（５０．０μＬ、０．２８６ｍｍｏｌ）にて中和した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解した。Ｏ−（７−アザー１Ｈベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎテトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（６８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（０．２０ｍＬ），ＤＩＰＥＡ（３７μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間振とうした。減圧下、溶媒を留去した後、ＤＭＳＯに溶解し、ｐｒｅｐ���ｒａｔｉｖｅ−ＨＰＬＣで精製し、ＤＰ−１７７（４．２７ｍｇ、５％）を得た。上述と同様の方法、もしくはＦｍｏｃ−Ａｓｐ（Ｏ−Ｔｒｔ（２−Ｃｌ）−Ｒｅｓｉｎ）−ＭｅＰｈｅ−Ａｌａ−ｐｉｐの代わりに化合物ＳＰ４５９と同様に調製したＦｍｏｃ−Ａｓｐ（Ｏ−Ｔｒｔ（２−Ｃｌ）−Ｒｅｓｉｎ）−ＭｅＰｈｅ−ＭｅＰｈｅ−Ａｌａ−ｐｉｐを用い、表題のアミド環化ドラックライクペプチドの合成を行った。なお、ＤＰ−１２３〜１２４、ＤＰ−１７７〜２１４、ＤＰ−２７８〜３１６、ＤＰ−３４４〜４０７、ＤＰ−４４３〜４６４、ＤＰ−４８３〜４８４、ＤＰ−４９０〜４９３、ＤＰ−４９５〜５１０、ＤＰ−５８７〜５８８、ＤＰ−５９０〜５９１、ＤＰ−５９３〜５９４、ＤＰ−５９７〜６１３、ＤＰ−６３１が本合成法に準拠した方法で合成可能である。各化合物のマススペクトルの値と液体クロマトグラフィーの保持時間は表１１−３−２に記載した。
【０７２５】
１−３−３．  直鎖部１を有するペプチドの合成例その２
C末端がアミド化（本例ではピペリジン化）され、C末端以外に配置されたアスパラギン酸側鎖カルボン酸とN末端アミノ基がアミド結合により環化された合成例を述べる。本例を１つの代表例として述べるが、ペプチド化学合成については、本明細書の異なる場所の各所に記載されているどの手法を用いてもよい。以下のスキームＧ２にその合成の一例を示した。
【０７２６】
Ｎ末端にＦｍｏｃアミノ酸の代わりにＢｏｃアミノ酸を用い、Ｆｍｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＨもしくはＦｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｌａ−ＯＨを坦持させた２−クロロトリチルレジン（１００ｍｇ）（アミノ酸のレジンへの担持方法は前述の方法に従った）を用い、アスパラギン酸のソースとしてＦｍｏｃ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＨを用い、既に実施例に記載のＦｍｏｃ法によるペプチド合成法に従い、ペプチドの伸長を行った。ペプチドの伸長後、レジンにジクロロメタン／２，２，２−トリフルオロエタノール／トリイソプロピルシラン（＝１／１／０．２，ｖ／ｖ、２ｍＬ）を加えて２時間反応させ、レジンからのペプチドの切り出しを行った。反応終了後、チューブ内の溶液を合成用カラムでろ過することによりレジンを除き、レジンをジクロロメタン／２，２，２−トリフルオロエタノール（＝１／１，ｖ／ｖ、１ｍＬ）にて２回洗浄した後、全ての抽出液を混合し減圧下濃縮した。得られた残渣をＯ−（７−アザー１Ｈベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎテトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（０．１２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１４５ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．１４５ｍｍｏｌ）にてＣ末端のカルボン酸をピペリジンアミド化した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をＴＦＡ／トリイソプロピルシラン／ジクロロメタン（３／１／６、ｖ／ｖ、０．５ｍＬ）で処理し、Ｎ末端のＢｏｃ基、ｏ−トリチル基およびアスパラギン酸側鎖カルボン酸のｔｅｒｔ−ブチル基の除去を同時に行った。反応完結後、氷冷したＤＭＦ（３ｍＬ）を加えた後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かした。さらに、水（０．５ｍＬ）を加えた後、水（０．５ｍＬ）で湿らせた珪藻土カラム（１ｍＬ、Ｃｈｅｍ  Ｅｌｕｔ、アジレントテクノロジー社製）に溶液を通し、ジクロロメタン（３ｍＬ）で２回抽出した。全ての抽出液を混合し、溶液をＯ−（７−アザー１Ｈベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎテトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（０．１２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１４５ｍｍｏｌ）にて処理することによりペプチドの環化を行った。減圧下、溶媒を留去した後、ＤＭＳＯに溶解し、ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ−ＨＰＬＣで精製し、直鎖部１を有するアミド環化ドラックライクペプチドの合成を行った。なお、ＤＰ−４０〜４６、ＤＰ−５６５〜５８４、ＤＰ−６５８〜６７２、ＤＰ−９１０〜９５６、ＤＰ−９６０〜９６３、ＤＰ−９６５が本合成法に準拠した方法で合成可能である。各化合物のマススペクトルの値と液体クロマトグラフィーの保持時間は表１１−３−２に記載した。
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【０７２７】
１−３−４．  直鎖部１および２を有するペプチドの合成
Ｃ末端以外に配置されたアスパラギン酸側鎖カルボン酸がアミド化され（本例ではピペリジンであるが直鎖部１を構成するペプチドが結合していてもよい）、Ｎ末端以外に配置されたアミノ基側鎖を有するアミノ酸の側鎖アミノ基とＣ末端に配置されたアミノ酸のカルボン酸とで環化したペプチドの化学合成例を述べる。ここでは直鎖部１および２を有するペプチドの例として、交差ユニット（○ユニット）としてＡｓｐ−ｐｉｐ、アミノ基ソースとして保護基のついたアミノ基側鎖を有するアミノ酸、Ｎ末端にカルボン酸類縁体を用いたケースを代表例として示した。本例でＮ末端に用いたＨＯＧｌｙはヒドロキシル基を保護した化合物を用いても良い。ペプチド化学合成については、本明細書の異なる場所の各所に記載されているどの手法を用いてもよい。以下のスキームＧ３にその合成の一例を示した。
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【０７２８】
本例を１つの代表例として述べるが、合成法は本法に拘らず、この応用として様々な方法も可能である。例えば、非特許文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９３，３４，４７０９−４７１２）などのように、側鎖カルボン酸の保護基としてアリルエステル、環化部位アミノ基の保護基として１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキシリデン）エチル基（Ｄｄｅ）を用いてペプチドの伸長を行った後、Ｄｄｅ基を脱保護したアミノ基にオリゴペプチドを縮合し、アリルエステルの脱保護を行ったカルボン酸とレジン上で環化を行うことでも合成可能である。
【０７２９】
ＤＰ−９６４
ＨＯＧｌｙ−Ｐｒｏ−ＭｅＬｅｕ−＊Ｌｙｓ−ＭｅＡｌａ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｓｐ−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−ＭｅＬｅｕ−ＭｅＰｈｅ（３−Ｃｌ）−Ｉｌｅ＊
（２つの＊部位にて環化）
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【０７３０】
Ｎ末端にＦｍｏｃアミノ酸の代わりにＨＯＧｌｙを用い、アスパラギン酸のソースとしてFmoc-Asp-Piperidineを用い、Ｆｍｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＨを担持させた２−クロロトリチルレジン（１００ｍｇ）を用い、Ｆｍｏｃアミノ酸としてＦｍｏｃ−ＭｅＰｈｅ（３−Cl）−ＯＨ（化合物SP８１２）、Ｆｍｏｃ−ＭｅＡｌａ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−ＭｅＬｅｕ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Pro−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Lys(Boc)−ＯＨ、などを用いてペプチドの伸長を行った（アミノ酸の略語は表１１−２に記載）。既に実施例に記載のＦｍｏｃ法によるペプチド合成法に従い、ペプチドの伸長を行った。４Ｎ  ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液／ジクロロメタン／トリフルオロエタノール／トリイソプロピルシラン  （１／４０／２０／４、ｖ／ｖ、２ｍＬ）をレジンに加えて２時間反応させ、レジンからのペプチドの切り出しを行った。反応終了後、チューブ内の溶液を合成用カラムでろ過することによりレジンを除き、ＤＭＦ（１ｍＬ）を入れたチューブに反応液を加えた。レジンをジクロロメタン／２，２，２−トリフルオロエタノール（＝１／１，ｖ／ｖ、１ｍＬ）にて２回洗浄した後、逆相カラムクロマトグラフィー精製を行った。得られた生成物をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解した後、Ｏ−（７−アザー１Ｈベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎテトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（０．１２９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液  （０．１２９ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ  （３０．０μＬ、０．１５５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間振とうした。減圧下、溶媒を留去した後、ＤＭＳＯに溶解し、逆相カラムクロマトグラフィー（Ｗａｋｏｓｉｌ  ２５Ｃ１８、０．１％ギ酸水溶液／０，１％ギ酸アセトニトリル）で精製し、標題化合物ＤＰ−９６４（１．６ｍｇ、１．６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  １４７９（Ｍ−Ｈ）−
保持時間：０．８５分  （分析条件  ＳＱＤＡＡ５０）
【０７３１】
１−３−５．ペプチド環化後、弱酸を用いた脱保護を必要とするアミノ酸（本件ではＦｍｏｃ−Ａｌａ（５−Ｔｅｔ（Ｔｒｔ））−ＯＨ及び、Ｆｍｏｃ−Ｈｉｓ（Ｍｍｔ）−ＯＨ）を有するペプチドの合成
化合物ＳＰ４０２と同様の手法にて合成したＦｍｏｃ−Ａｓｐ（Ｏ−Ｔｒｔ（２−Ｃｌ）−Ｒｅｓｉｎ）−ｐｉｐ（１００ｍｇ）を用い、Ｆｍｏｃアミノ酸としてＦｍｏｃ−ＭｅＰｈｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−ＭｅＡｌａ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−ＭｅＬｅｕ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｄ−ＭｅＡｌａ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−ＭｅＧｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−ＭｅＶａｌ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｌｅｕ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｈｉｓ（Ｍｍｔ）−ＯＨ，  Ｆｍｏｃ−Ａｌａ（５−Ｔｅｔ（Ｔｒｔ））−ＯＨ（化合物４０９）などを用いてペプチドの伸長を行った（アミノ酸の略語は表１１−２に記載）。既に実施例に記載のＦｍｏｃ法によるペプチド合成法に従い、ペプチドの伸長を行った。例えば、化合物ＤＰ−９０８の合成の場合、Ｎ末端のＦｍｏｃ基を脱保護し、レジンにジクロロメタン／トリフルオロエタノール（＝２／１、ｖ／ｖ、２ｍｌ）を加えて２時間振盪させ、レジンからのペプチドの切り出しを行った。反応終了後、チューブ内溶液を合成用カラムでろ過することによりレジンを除いた。さらにレジンにジクロロメタン／トリフルオロエタノール（＝２／１、ｖ／ｖ、１ｍｌ）を加えて１５分間振盪させ、上記の溶液とあわせて溶媒留去した。得られた残渣をＤＣＭ（８ｍｌ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（１７μＬ、０．０９６ｍｍｏｌ）を加えた。これに１Ｍ−Ｏ−（７−アザー１Ｈベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎテトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（３０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）ｉｎ  ＤＭＳＯ（２５０μＬ）を加えてＮ末アミンとＡｓｐ側鎖カルボン酸との環化反応を行った。反応終了後、溶媒留去した。得られた残渣をトリフルオロエタノール（１．０ｍｌ）に溶解した。これにＴＦＡ／トリイソプロピルシラン／ＤＣＭ（１／５／９４、ｖ／ｖ／ｖ、１．０ｍｌ）を加えて１０分間攪拌し、保護基の脱保護を行った。反応終了後、ＤＩＰＥＡ（５０μＬ，０．２８６ｍｍｏｌ）を加えてＴＦＡを中和し、溶媒留去した。得られた粗生成物はジメチルスルホキシドに溶解し、得られたペプチド溶液は高速逆相クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で精製し、溶媒留去した。得られた残渣をトリフルオロエタノール（１．５ｍｌ）に溶解し、水（０．５ｍｌ）とヘキサン（２ｍｌ）を加えて攪拌し、ヘキサン層を除去した。もう一度ヘキサン（２ｍｌ）を加えて攪拌し、ヘキサン層を除去した後に溶媒留去し，化合物ＤＰ−９０８（１．９２ｍｇ，４．８％）を得た。上述と同様の方法、もしくはＦｍｏｃ−Ａｓｐ（Ｏ−Ｔｒｔ（２−Ｃｌ）−Ｒｅｓｉｎ）−ｐｉｐの代わりに化合物ＳＰ４５５と同様に調製したＦｍｏｃ−Ａｓｐ（Ｏ−Ｔｒｔ（２−Ｃｌ）−Ｒｅｓｉｎ）−ＭｅＰｈｅ−Ａｌａ−ｐｉｐを用い、表題のアミド環化ドラックライクペプチドの合成を行った。ＤＰ−５８５〜５８６、ＤＰ−５９２、ＤＰ−６７６、ＤＰ−９０４〜９０９が本合成法に準拠した方法で合成可能である。各化合物のマススペクトルの値と液体クロマトグラフィーの保持時間は表１１−３−２に記載した。
【０７３２】
１−３−６．ペプチド環化後、還元反応を用いた脱保護を必要とするアミノ酸（本件ではＦｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＡｌ）−ＯＨ）を有するペプチドの合成
化合物ＳＰ４５５と同様の手法にて合成したＦｍｏｃ−Ａｓｐ（Ｏ−Ｔｒｔ（２−Ｃｌ）−Ｒｅｓｉｎ）−ＭｅＰｈｅ−Ａｌａ−ｐｉｐ（１００ｍｇ）を用い、Ｆｍｏｃアミノ酸としてＦｍｏｃ−ＭｅＰｈｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−ＭｅＡｌａ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−ＭｅＬｅｕ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−ＭｅＧｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−ＭｅＶａｌ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＡｌ）−ＯＨなどを用いてペプチドの伸長を行った（アミノ酸の略語は表１１−２に記載）。既に実施例に記載のＦｍｏｃ法によるペプチド合成法に従い、ペプチドの伸長を行った。例えば、化合物ＤＰ−５９５の合成の場合、Ｎ末端のＦｍｏｃ基を脱保護し、レジンにジクロロメタン／トリフルオロエタノール（＝２／１、ｖ／ｖ、２ｍｌ）を加えて２時間振盪させ、レジンからのペプチドの切り出しを行った。反応終了後、チューブ内溶液を合成用カラムでろ過することによりレジンを除いた。さらにレジンにジクロロメタン／トリフルオロエタノール（＝２／１、ｖ／ｖ、１ｍｌ）を加えて１５分間振盪させ、上記の溶液とあわせて溶媒留去した。得られた残渣をＤＣＭ（８ｍｌ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（２０μＬ、０．１１５ｍｍｏｌ）を加えた。これに１Ｍ  Ｏ−（７−アザー１Ｈベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎテトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（３７ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）ｉｎ  ＤＭＳＯ（２００μＬ）を加えてＮ末端アミンとＡｓｐ側鎖カルボン酸との環化反応を行った。反応終了後、溶媒留去した。得られた粗生成物をＤＭＦに溶解し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）（７ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液を加えた。続いてフェニルシラン（７．４ｕｌ，  ０．０６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を濾過後、有機層を減圧濃縮し、得られた粗生成物をＤＭＳＯに溶解し、得られたペプチド溶液は高速逆相クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で精製後、溶媒を留去し、化合物ＤＰ−５９５（１４．７ｍｇ，２２％）を得た。上述と同様の方法でアミド環化ドラックライクペプチドＤＰ−５８９、ＤＰ−５９６の合成を行った。各化合物のマススペクトルの値と液体クロマトグラフィーの保持時間は表１１−３−２に記載した。
【０７３３】
１−３−７．C末端アミノ酸が有する主鎖カルボン酸部位を除去し、アルキル基などに置き換えたペプチド誘導体の合成
Ｃ末端にベータアミノ酸誘導体を用い、Ｃ末端のベータアミノ酸誘導体とＮ末端アミノ基がアミド結合により環化された、直鎖部を有さない化合物の合成例を述べる。ペプチド化学合成については、本明細書の異なる場所の各所に記載されているどの手法を用いてもよい。
【０７３４】
2−クロロトリチルレジンと結合させた化合物（化合物SP４０５、１００ｍｇ）を用い、Ｆｍｏｃアミノ酸としてＦｍｏｃ−ＭｅＰｈｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−ＭｅＰｈｅ（３−Ｃｌ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−ＭｅＡｌａ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−ｂ−ＭｅＡｌａ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−ｇ−ＭｅＡｂｕ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−ＭｅＬｅｕ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−ＭｅＩｌｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−ＭｅＶａｌ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｄ−ＭｅＡｌａ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−ＭｅＧｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−ＭｅＳｅｒ（ＤＭＴ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｌｅｕ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−ＡＯＣ（２）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｂｕ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨなどを用いて、既に実施例に記載のFmoc法によるペプチド合成法に従い、ペプチドの伸長を行った（アミノ酸の略語は表１１−２に記載）。ペプチドの伸長後、例えば化合物DP−６３９の場合、Ｎ末端のＦｍｏｃ基を脱保護し、レジンにジクロロメタン／トリフルオロエタノール（＝２／１、ｖ／ｖ、２ｍｌ）を加えて２時間振盪させ、レジンからのペプチドの切り出しを行った。反応終了後、チューブ内溶液を合成用カラムでろ過することによりレジンを除いた。さらにレジンにジクロロメタン／トリフルオロエタノール（＝２／１、ｖ／ｖ、１ｍｌ）を加えて１５分間振盪させ、上記の溶液とあわせて溶媒留去した。得られた残渣をＤＣＭ（４ｍｌ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（３１．６μｌ、３．６ｅｑ．）を加えた。これに１Ｍ  Ｏ−（７−アザー１Ｈベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎテトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）  ｉｎ  ＤＭＳＯ（１５５μｌ、３．０ｅｑ．）を加えてＮ末端の主鎖アミンとC末端のカルボン酸との環化反応を行った。反応終了後、溶媒留去した。得られた残渣をトリフルオロエタノール（１．１ｍｌ）に溶解し、トリイソプロピルシラン（５．０ｅｑ．）を加えた。これにＴＦＡ／ＤＣＭ（１／９９、ｖ／ｖ、１．１ｍｌ）を加えて１０分間攪拌し、保護基の脱保護を行った。反応終了後、ＤＩＰＥＡ（４３．９μｌ、５．０ｅｑ．）を加えてＴＦＡを中和し、溶媒留去した。得られた粗生成物はジメチルスルホキシドに溶解し、得られたペプチド溶液は高速逆相クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で精製し、溶媒留去した。得られた残渣をトリフルオロエタノール（１．５ｍｌ）に溶解し、水（０．５ｍｌ）とヘキサン（２ｍｌ）を加えて攪拌し、ヘキサン層を除去した。もう一度ヘキサン（２ｍｌ）を加えて攪拌し、ヘキサン層を除去した後に溶媒留去することでＤＰ−６３９を得た。ＤＰ−６３９と同様の手法、もしくはＦｍｏｃ−Ｌ−３−ＡＢＵ−（Ｏ−Ｔｒｔ−（２−Ｃｌ）−Ｒｅｓｉｎ（（Ｓ）−３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）ブタン酸−２−クロロトリチルレジン）の代わりにＦｍｏｃ−３−ＣＦ３−ｂＡｌａ−（Ｏ−Ｔｒｔ−（２−Ｃｌ）−Ｒｅｓｉｎ（（Ｓ）−３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−４，４，４−トリフルオロブタン酸−２−クロロトリチルレジン、化合物ＳＰ４０７）を用いて、ＤＰ−６４０〜ＤＰ−６５７、ＤＰ−７５２〜ＤＰ８２９を得た。各化合物のマススペクトルの値と液体クロマトグラフィーの保持時間は表１１−３−２に記載した。
【０７３５】
２．Ｃ−Ｃ環化ペプチドの合成
２−１．Ｃ−Ｃ環化ペプチドを合成するためのＮ末端カルボン酸誘導体の合成
２−１−１．  ペンタ−４−イン酸メチル
2020109120.tif 000531
【０７３６】
ペンタ−４−イン酸（５．０ｇ  、５１．０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下でトリメチルシリルジアゾメタンのジエチルエーテル溶液（２．０Ｍ、５０ｍｌ、１００ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分攪拌した後、反応液を減圧濃縮して標題化合物（５．７ｇ、１００％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｖａｒｉａｎ  ４００−ＭＲ，４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ３．７２  （３Ｈ，  ｓ），２．５０−２．６０  （４Ｈ，  ｍ），  １．９９  （１Ｈ，  ｍ）
【０７３７】
２−１−２．  （Ｅ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ペンタ−４−エン酸  メチル
2020109120.tif 000532
【０７３８】
ペンタ−４−イン酸メチル（５．０ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）と４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（７．４２ｇ、５８．０ｍｍｏｌ）を混合し、ジルコノセン  クロリド  ヒドリド（１．１８ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６２２ｍｌ、４．４６ｍｍｏｌ）を加えて６５度で終夜攪拌した。放冷後、反応液をジエチルエーテルで希釈し、析出した白色固体をセライトろ過で除去した。ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、標題化合物（５．３６ｇ、５０．１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｖａｒｉａｎ  ４００−ＭＲ，４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ６．０２  （１Ｈ，  ｄｔ，１８，  ５．６Ｈｚ），  ５．４８  （１Ｈ，  ｄ，  １８Ｈｚ），  ３．６８  （３Ｈ，  ｓ），  ２．４０−２．５３  （４Ｈ，  ｍ），  １．２８  （１２Ｈ，  ｓ）
【０７３９】
２−１−３．  （Ｅ）−５−ボロノペンタ−４−エン酸
2020109120.tif 000533
【０７４０】
（Ｅ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ペンタ−４−エン酸  メチル（２．０ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１００ｍｌ）に溶解し、０．８Ｍ水酸化カリウム水溶液（５２．１ｍｌ、４１．６ｍｍｏｌ）を加えて室温で終夜攪拌した。減圧濃縮によりＭｅＯＨを除去した後、ｐＨが３になるまで３Ｍの塩酸を加えた。この水溶液を、ｔｅｒｔ−ブチル−メチルエーテルで洗浄した後に減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液：メタノール）で精製し、減圧濃縮して得られた固体を再度ｔｅｒｔ−ブチル−メチルエーテルで洗浄して、標題化合物（６７４．６ｍｇ、５６．３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｖａｒｉａｎ  ４００−ＭＲ，４００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δ  ｐｐｍ  ６．５９  （１Ｈ，  ｍ），  ５．５１  （１Ｈ，  ｄ，  １８Ｈｚ），    ２．４４−２．５１  （４Ｈ，  ｍ）
【０７４１】
２−２．Ｃ−Ｃ環化したドラックライクペプチドの合成
２−２−１．  ＊Ｐｈｅ−ＭｅＬｅｕ−ＭｅＶａｌ−ＭｅＧｌｙ−Ｔｈｒ−ＭｅＡｌａ−Ａｌａ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ＊−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ（２つの＊の間でＣ−Ｃ結合されている）（化合物ＤＣＣ−1）の合成
2020109120.tif 000534
【０７４２】
既に実施例に記載のＦｍｏｃ法によるペプチド合成法に従い、Ｎ末端にはＦｍｏｃアミノ酸の代わりに、（Ｅ）−５−ボロノペンタ−４−エン酸を用いて合成した（（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ，２３Ｓ，２６Ｓ，２９Ｓ，Ｅ）−２９−ベンジル−１７−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−２−（３−ヨードベンジル）−５，８，２６−トリイソブチル−２３−イソプロピル−９，１１，１４，１５，２１，２４，２７−ヘプタメチル−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−ウンデカオキソ−１−（ピペリジン−１−イル）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０−デカアザペンタトリアコンタ−３４−エン−３５−イル）ボロン酸（Ｐｈｅ−ＭｅＬｅｕ−ＭｅＶａｌ−ＭｅＧｌｙ−Ｔｈｒ−ＭｅＡｌａ−Ａｌａ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ（３−Ｉ）−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ、上記反応式の原料化合物、０．０２ｇ、０．０４０５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７．０ｍｌ）に溶解し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２８２ｍｌ、２．０２５ｍｍｏｌ）を加えて、８０度で２時間半攪拌した。反応液を放冷、減圧濃縮した後、ＤＭＳＯに溶解し、ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ−ＨＰＬＣで精製し、標題化合物ＤＣＣ−１（３．３２ｍｇ、６．５％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  １２６８．８（Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．７５分  （分析条件  ＳＱＤＡＡ５０）
【０７４３】
２−２−１．  ＊Ｐｈｅ−ＭｅＬｅｕ−ＭｅＶａｌ−ＭｅＧｌｙ−Ｔｈｒ−ＭｅＡｌａ−Ａｌａ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ＊−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ（２つの＊の間でＣ−Ｃ結合されている）（化合物ＤＣＣ-2）の合成
2020109120.tif 000535
【０７４４】
上記ＤＣＣ−１を合成する反応の反応副生成物として、標題化合物ＤＣＣ−２（２．４３ｍｇ、４．８％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  １２６８．８（Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．７８分  （分析条件  ＳＱＤＡＡ５０）
【０７４５】
２−３．Ｃ−Ｃ結合化合物ドラックライクネス評価
Ｃ−Ｃ結合環化ペプチド合成の別法も述べる。Ｃ−Ｃ結合環化を利用したＤｉｓｐｌａｙ  ｌｉｂｒａｒｙでは、例えばＮ末端側の三角ユニット部位に炭素−炭素二重結合、Ｃ末端側の交差ユニットのアミノ酸の側鎖にヨードフェニル基を有するペプチドを翻訳合成した後（スキームＣ−２）、Ｐｄを使用したＨｅｃｋ反応によりＣ−Ｃ結合環化生成物を得ることができる。
上記手法で得られるＣ−Ｃ結合環化生成物のドラックライクネスを評価するために、Ｃ−Ｃ結合環化ペプチドの合成を行った。以下のスキームHにその合成の一例を示した。環化ペプチドの合成に際して、Ｐｄによる環化反応ではなく、アミド化反応で環化ペプチドを合成した。すなわち、交差ユニットであるＣ末端フェニルアラニンの主鎖カルボン酸がアミドにて化学修飾（ピペリジンアミド化）され、かつ側鎖上のカルボン酸部位でレジンに結合させたフェニルアラニン誘導体を合成し、このレジンを用いて、Ｆｍｏｃ合成法に従いペプチドの伸張反応を行った。伸張後、ペプチドをレジンから切り出し、N末端側のアミノ基（三角ユニット）とC末端フェニルアラニン誘導体側鎖上のカルボン酸部位（交差ユニット）をアミド結合で縮合させて環化体とすることで、Ｄｉｓｐｌａｙ  ｌｉｂｒａｒｙの生成物に相当するＣ−Ｃ結合環化ペプチドの合成を行った。スキームＨではC-C結合によりC-Cの2重結合が得られる場合のみを記載したが、C-Cの１重結合や３重結合も可能であり、その場合に応じて化合物群を合成した。
2020109120.tif 000536
【０７４６】
２−３−１．アミノ酸ユニットおよび、レジンに結合させたアミノ酸ユニットの合成
ドラックライクネス評価に使用した交差ユニット部位のフェニルアラニン誘導体として、以下に示すアミノ酸およびそのレジン結合化合物を合成した。
2020109120.tif 000537
【０７４７】
化合物SP４１６および化合物SP４１７の合成
（Ｓ）−（３−（４−ヨードフェニル）−１−オキソ−１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（化合物SP４１３、Boc-Phe(4-I)-pip）の合成
2020109120.tif 000538
【０７４８】
（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−ヨードフェニル）プロパン酸（Boc-Phe(4-I)-OH）（１５．０ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１８０．０ｍｌ）に溶解させ、氷冷下、ピペリジン（７．９５ｍｌ、８０．６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１７．５ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８．０１ｍｌ、４６．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分攪拌した後、反応液をヘキサン／酢酸エチル（１／１、４００ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮して標題化合物SP４１３（１６．９ｇ、９６％）を淡黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ＝４５９．５（Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：１．０５分  （分析条件  ＳＱＤＡＡ０５）
【０７４９】
（Ｓ）−（１−オキソ−１−（ピペリジン−１−イル）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−２−イル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（化合物SP４１４）の合成
2020109120.tif 000539
【０７５０】
（Ｓ）−（３−（４−ヨードフェニル）−１−オキソ−１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（化合物SP４１３）（６．０ｇ、１３．０９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（６０．０ｍｌ）に溶解し、ビス（ピナコラート）ジボロン（４．９９ｇ、１９．６４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．５３８ｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（５．４０ｇ、５５．０２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で５時間攪拌した。反応液をヘキサン／酢酸エチル（１／１）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜６０：４０）で精製し、標題化合物SP４１４（５．５５ｇ、９２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ＝４５９．４（Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．９９分  （分析条件  ＳＱＤＦＡ０５）
【０７５１】
（Ｓ）−４−（４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−オキソ−３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）フェニル）ペンタ−４−エン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（化合物SP４１５）の合成
【０７５２】
2020109120.tif 000540
【０７５３】
（Ｓ）−（１−オキソ−１−（ピペリジン−１−イル）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−２−イル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（化合物SP４１４）（３．００ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２４．０ｍｌ）および水（６．０ｍｌ）に溶解し、文献（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、  ２０１１、１３、５８３０−５８３３）記載の方法で合成した４−ブロモペンタ−４−エン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（２．３１ｇ、９．８２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．１３ｇ、０．９７８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．８１ｇ、１３．１０ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃で２時間攪拌した。放冷後、反応液をヘキサン／酢酸エチル（１／１）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜７５：２５）で精製し、標題化合物SP４１５（２．７２ｇ、８５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ＝４８７．６（Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：１．０５分  （分析条件  ＳＱＤＦＡ０５）
【０７５４】
（Ｓ）−４−（４−（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−オキソ−３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）フェニル）ペンタ−４−エン酸（化合物SP４１６）の合成
2020109120.tif 000541
【０７５５】
（Ｓ）−４−（４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−オキソ−３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）フェニル）ペンタ−４−エン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（化合物SP４１５）（０．５０ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を酢酸（７．０ｍｌ、１２２．２８ｍｍｏｌ）および水（７．０ｍｌ）に懸濁させ、加熱還流条件で８時間攪拌した。同様の反応を追加で４回実施し、反応液をまとめて減圧濃縮して得られた残渣を１０％炭酸ナトリウム水溶液（３８ｍｌ）に懸濁させ、Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニルオキシ）−スクシンイミド（１．６５ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（１９．０ｍｌ）を加えて室温で１時間攪拌した。反応液をジエチルエーテルで洗浄し、酢酸を加えて酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜４０：６０）で精製して、標題化合物SP４１６（１．６０ｇ、５６．３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ＝５５３．４（Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．８９分  （分析条件  ＳＱＤＦＡ０５）
【０７５６】
（Ｓ）−４−（４−（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−オキソ−３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）フェニル）ペンタ−４−エン酸−２−クロロトリチルレジン（化合物SP４１７）の合成
2020109120.tif 000542
【０７５７】
２−クロロトリチルクロライドレジン（１．０７ｍｍｏｌ／ｇ、１００−２００ｍｅｓｈ、１％ＤＶＢ、Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ社製、２．５０ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（１８ｍｌ）を混合し、室温で５分間振とうした。ジクロロメタンを除いた後、（Ｓ）−４−（４−（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−オキソ−３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）フェニル）ペンタ−４−エン酸（化合物SP４１６）（０．７４ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１６．５ｍｌ）にメタノール（０．４３ｍｌ、１０．７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．１ｍｌ、６．３２ｍｍｏｌ）を加えた混合液を添加して、室温で１０分間振とうさせた。反応液を除いた後、ジクロロメタン（１６．５ｍｌ）にメタノール（５ｍｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．７ｍｌ）を加えた混合液を添加して、室温で２時間振とうさせた。この反応液を除いた後、ジクロロメタン（１８ｍｌ）を入れて振とうし、ジクロロメタンを除いた後、再度ジクロロメタン（１８ｍｌ）を入れ振とうさせた。ジクロロメタンを除いた後、減圧下でレジンを乾燥させ標題化合物SP４１７（２．５３ｇ）を得た。
【０７５８】
得られた（Ｓ）−４−（４−（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−オキソ−３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）フェニル）ペンタ−４−エン酸−２−クロロトリチルレジン（化合物SP４１７）（７．９４ｍｇ）にＤＭＦ（０．２ｍｌ）およびピペリジン（０．２ｍｌ）を加え、室温にて３０分振とうさせた。反応液にＤＭＦ（１．６ｍｌ）を加えた後、反応混合液（０．４ｍｌ）をＤＭＦ（９．６ｍｌ）で希釈し、その吸光度（３０１ｎｍ）を測定したところ０．３２８であった。次の計算式により、（Ｓ）−４−（４−（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−オキソ−３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）フェニル）ペンタ−４−エン酸（化合物SP４１６）のローディング率を２５．０％、０．２６５ｍｍｏｌ／ｇと算出した。
（吸光度（３０１ｎｍ）ｘ１０００ｘ５０）/（用いたレジン量ｘ７８００）＝０．２６５ｍｍｏｌ／ｇ
０．２６５ｍｍｏｌ／ｇx１００/（２．６８/２．５３）＝２５．０％
【０７５９】
（Ｓ）−（３−（３−ヨードフェニル）−１−オキソ−１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（化合物SP４１８、Boc-Phe(3-I)-pip）の合成
2020109120.tif 000543
【０７６０】
（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（３−ヨードフェニル）プロパン酸（Boc-Phe(3-I)-OH）（１０．０ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００．０ｍｌ）に溶解させ、氷冷下、ピペリジン（５．３０ｍｌ、５３．７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１．７ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５．３４ｍｌ、３０．７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分攪拌した後、反応液をヘキサン／酢酸エチル（１／１）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮して標題化合物SP４１８（１１．６ｇ、９９％）を淡黄色アモルファスとして得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ＝４５９．２（Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．９５分  （分析条件  ＳＱＤＦＡ０５）
【０７６１】
（Ｓ）−（１−オキソ−１−（ピペリジン−１−イル）−３−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−２−イル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（化合物SP４１９）の合成
2020109120.tif 000544
【０７６２】
（Ｓ）−（３−（３−ヨードフェニル）−１−オキソ−１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（化合物SP４１８）（６．７６ｇ、１４．７５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（６０．０ｍｌ）に溶解し、ビス（ピナコラート）ジボロン（５．６２ｇ、２２．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（６０７．０ｍｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（６．０８ｇ、６１．９ｍｍｏｌ）を加えて、室温で６時間攪拌後、さらにビス（ピナコラート）ジボロン（５．６２ｇ、２２．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（６０７．０ｍｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（６．０８ｇ、６１．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液をヘキサン／酢酸エチル（１／１）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜６０：４０）で精製し、標題化合物SP４１９（６．５０ｇ、９６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ＝４５９．６（Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．９９分  （分析条件  ＳＱＤＦＡ０５）
【０７６３】
（Ｓ）−４−（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−オキソ−３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）フェニル）ペンタ−４−エン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（化合物SP４２０）の合成
2020109120.tif 000545
【０７６４】
（Ｓ）−（１−オキソ−１−（ピペリジン−１−イル）−３−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−２−イル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（化合物SP４１９）（３．００ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２４．０ｍｌ）および水（６．０ｍｌ）に溶解し、文献（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、  ２０１１、１３、５８３０−５８３３）記載の方法で合成した４−ブロモペンタ−４−エン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（２．３１ｇ、９．８２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．１３４ｇ、０．９８２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．８１ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃で２時間攪拌した。放冷後、反応液をヘキサン／酢酸エチル（１／１）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜７５：２５）で精製し、標題化合物SP４２０（２．９４ｇ、９２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ＝４８７．６（Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：１．０５分  （分析条件  ＳＱＤＦＡ０５）
【０７６５】
（Ｓ）−４−（３−（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−オキソ−３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）フェニル）ペンタ−４−エン酸（化合物SP４２１）の合成
2020109120.tif 000546
【０７６６】
（Ｓ）−４−（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−オキソ−３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）フェニル）ペンタ−４−エン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（化合物SP４２０）（０．５０ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を酢酸（７．０ｍｌ、１２２．２８ｍｍｏｌ）および水（７．０ｍｌ）に懸濁させ、加熱還流条件で８時間攪拌した。同様の反応を追加で４回実施し、反応液をまとめて減圧濃縮して得られた残渣を１０％炭酸ナトリウム水溶液（３８ｍｌ）に懸濁させ、Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニルオキシ）−スクシンイミド（１．６５ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（１９．０ｍｌ）を加えて室温で１時間攪拌した。反応液をジエチルエーテルで洗浄し、酢酸を加えて酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０）で精製し、標題化合物SP４２１（０．７８ｇ、２７．５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ＝５５３．５（Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．９０分  （分析条件  ＳＱＤＦＡ０５）
【０７６７】
（Ｓ）−４−（３−（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−オキソ−３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）フェニル）ペンタ−４−エン酸−２−クロロトリチルレジン（化合物SP４２２）の合成
2020109120.tif 000547
【０７６８】
２−クロロトリチルクロライドレジン（１．０７ｍｍｏｌ／ｇ、１００−２００ｍｅｓｈ、１％ＤＶＢ、Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ社製、２．５０ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（１８ｍｌ）を混合し、室温で５分間振とうした。ジクロロメタンを除いた後、（Ｓ）−４−（３−（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−オキソ−３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）フェニル）ペンタ−４−エン酸（化合物SP４２１）（０．７４ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１６．５ｍｌ）にメタノール（０．４３ｍｌ、１０．７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．１ｍｌ、６．３２ｍｍｏｌ）を加えた混合液を添加して、室温で１０分間振とうさせた。反応液を除いた後、ジクロロメタン（１６．５ｍｌ）にメタノール（５ｍｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．７ｍｌ）を加えた混合液を添加して、室温で２時間振とうさせた。この反応液を除いた後、ジクロロメタン（１８ｍｌ）を入れて振とうし、ジクロロメタンを除いた後、再度ジクロロメタン（１８ｍｌ）を入れ振とうさせた。ジクロロメタンを除いた後、減圧下でレジンを乾燥させ標題化合物SP４２２（２．５２ｇ）を得た。
ローディング率：０．２７８ｍｍｏｌ／ｇ、２６．１％
【０７６９】
ヘキサ−５−イン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（化合物SP４２３）の合成
2020109120.tif 000548
【０７７０】
ヘキサ−５−イン酸（化合物SP４２４）（８．０ｇ、７１．３ｍｍｏｌ）、２−メチルプロパン−２−オール（１０．６ｇ、１４３．０ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．４４ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１７．５ｍｌ）に溶解させ、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１６．２ｇ、７８．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１７．５ｍｌ）を加えて、室温で終夜攪拌した。反応液中の白色固体をろ過して除いた後、０．５Ｍ塩酸水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜９０：１０）で精製し、標題化合物SP４２３（６．７３ｇ、５６．１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｖａｒｉａｎ  ４００−ＭＲ，  ４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ２．３９  （２Ｈ，  ｔ，７．２  Ｈｚ），  ２．２８  （２Ｈ，  ｍ），  ２．０８  （１Ｈ，  ｓ），  １．８５  （２Ｈ，  ｍ），  １．４９（９Ｈ，  ｓ）
【０７７１】
（Ｓ）−６−（４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−オキソ−３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）フェニル）ヘキサ−５−イン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（化合物SP４２５）の合成
2020109120.tif 000549
【０７７２】
（Ｓ）−（３−（４−ヨードフェニル）−１−オキソ−１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（化合物SP４１３、Boc-Phe(4-I)-pip）（６．００ｇ、１３．０９ｍｍｏｌ）、ヘキサ−５−イン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（化合物SP４２３）（４．４０ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．４７ｍｌ、３９．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６０．０ｍｌ）に溶解し、ＣｕＩ（０．１２５ｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．５３８ｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）を加えて室温で４時間攪拌した。反応液をヘキサン／酢酸エチル（１／１）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜６０：４０）で精製し、標題化合物SP４２５（６．１９ｇ、９５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ＝４９９．４（Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：１．０７分  （分析条件  ＳＱＤＦＡ０５）
【０７７３】
（Ｓ）−６−（４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−オキソ−３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）フェニル）ヘキサン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（化合物SP４２６）の合成
2020109120.tif 000550
【０７７４】
（Ｓ）−６−（４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−オキソ−３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）フェニル）ヘキサ−５−イン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（化合物SP４２５）（５．７４ｇ、１１．５１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（４０ｍｌ）に溶解し、窒素雰囲気下、１０％パラジウム（ＩＩ）  炭素（１．７２ｇ）を加えた。その後、水素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。セライトろ過後、ろ液を減圧濃縮し、標題化合物SP４２６（５．６５ｇ、９８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ＝５０３．６（Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：１．１４分  （分析条件  ＳＱＤＡＡ０５）
【０７７５】
（Ｓ）−６−（４−（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−オキソ−３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）フェニル）ヘキサン酸（化合物SP４２７）の合成
2020109120.tif 000551
【０７７６】
（Ｓ）−６−（４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−オキソ−３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）フェニル）ヘキサン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（化合物SP４２６）（５．６５ｇ、１１．２４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０．０ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１５．０ｍｌ、１９５ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３０分間攪拌した後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をジオキサン（４０ｍｌ）、１０％炭酸ナトリウム水溶液（８０ｍｌ）に溶解し、Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニルオキシ）−スクシンイミド（３．６８ｇ、１０．９０ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間攪拌した。反応液をジエチルエーテルで洗浄し、５Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加えて酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過、減圧濃縮し、標題化合物SP４２７（６．３９ｇ、１００％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ＝５６９．６（Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：１．０２分  （分析条件  ＳＱＤＡＡ０５）
【０７７７】
（Ｓ）−６−（４−（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−オキソ−３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）フェニル）ヘキサン酸−２−クロロトリチルレジン（化合物SP４２８）の合成
2020109120.tif 000552
【０７７８】
２−クロロトリチルクロライドレジン（１．０７ｍｍｏｌ／ｇ、１００−２００ｍｅｓｈ、１％ＤＶＢ、Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ社製、３．００ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（２０ｍｌ）を混合し、室温で振とうさせた。ジクロロメタンを除いた後、（Ｓ）−６−（４−（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−オキソ−３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）フェニル）ヘキサン酸（化合物SP４２７）（０．９１ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１４ｍｌ）にメタノール（０．５２ｍｌ、１２．８５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．３５ｍｌ、７．７５ｍｍｏｌ）を加えた混合液を添加して、室温で５分間振とうさせた。反応液を除いた後、ジクロロメタン（１４ｍｌ）にメタノール（４．２ｍｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．４ｍｌ）を加えた混合液を添加して、室温で２．５時間振とうさせた。この反応液を除いた後、ジクロロメタン（２０ｍｌ）を入れて振とうし、ジクロロメタンを除いた後、再度ジクロロメタン（２０ｍｌ）を入れ振とうさせた。ジクロロメタンを除いた後、減圧下でレジンを乾燥させ標題化合物（化合物SP４２８）（３．１５ｇ）を得た。
ローディング率：０．２１７ｍｍｏｌ／ｇ、２１．３％
【０７７９】
ペンタ−４−イン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（化合物SP４２９）の合成
2020109120.tif 000553
【０７８０】
ペンタ−４−イン酸（５．０ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）、２−メチルプロパン−２−オール（７．５６ｇ、１０２．０ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．３１ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１７．５ｍｌ）に溶解させ、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１１．６ｇ、５６．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１７．５ｍｌ）を加えて、室温で終夜攪拌した。反応液中の白色固体をろ過して除いた後、０．５Ｍ塩酸水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ）で精製し、標題化合物（化合物SP４２９）（７．１５ｇ、９１．０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｖａｒｉａｎ  ４００−ＭＲ，  ４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ２．４８−２．５０  （４Ｈ，  ｍ），  ２．００  （１Ｈ，  ｓ），  １．４９（９Ｈ，  ｓ）
【０７８１】
（Ｓ）−５−（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−オキソ−３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）フェニル）ペンタ−４−イン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（化合物SP４３０）の合成
2020109120.tif 000554
【０７８２】
（Ｓ）−（３−（３−ヨードフェニル）−１−オキソ−１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（化合物SP４１８、Boc-Phe(3-I)-pip）（５．００ｇ、１０．９１ｍｍｏｌ）、ペンタ−４−イン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（３．３６ｇ、２１．８２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．５６ｍｌ、３２．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０．０ｍｌ）に溶解し、ＣｕＩ（０．１０４ｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．４４９ｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）を加えて室温で５時間攪拌した。反応液をヘキサン／酢酸エチル（１／１）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜６０：４０）で精製し、標題化合物（化合物SP４３０）（４．８４ｇ、９２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ＝４８５．６（Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：１．０３分  （分析条件  ＳＱＤＦＡ０５）
【０７８３】
（Ｓ）−５−（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−オキソ−３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）フェニル）ペンタン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（化合物SP４３１）の合成
2020109120.tif 000555
【０７８４】
（Ｓ）−５−（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−オキソ−３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）フェニル）ペンタ−４−イン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（化合物SP４３０）（４．８４ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（４０ｍｌ）に溶解し、窒素雰囲気下、１０％パラジウム（ＩＩ）  炭素（９６８ｍｇ）を加えた。その後、水素雰囲気下、室温で３．５時間攪拌した。セライトろ過後、ろ液を減圧濃縮し、標題化合物（化合物SP４３１）（４．７４ｇ、９７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ＝４８９．６（Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：１．０８分  （分析条件  ＳＱＤＦＡ０５）
【０７８５】
（Ｓ）−５−（３−（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−オキソ−３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）フェニル）ペンタン酸（化合物SP４３２）の合成
2020109120.tif 000556
【０７８６】
（Ｓ）−５−（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−オキソ−３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）フェニル）ペンタン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（化合物SP４３１）（４．７０ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０．０ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１５．０ｍｌ、１９５ｍｍｏｌ）を加えて、室温で５０分間攪拌した後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をジオキサン（３４ｍｌ）、１０％炭酸ナトリウム水溶液（６８ｍｌ）に溶解し、Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニルオキシ）−スクシンイミド（３．１５ｇ、９．３３ｍｍｏｌ）を加えて室温で３時間攪拌した。５Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加えて酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜３０：７０）で精製し、標題化合物（化合物SP４３２）（４．６５ｇ、８７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ＝５５５．６（Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．９２分  （分析条件  ＳＱＤＦＡ０５）
【０７８７】
（Ｓ）−５−（３−（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−オキソ−３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）フェニル）ペンタン酸−２−クロロトリチルレジン（化合物SP４３３）の合成
2020109120.tif 000557
【０７８８】
２−クロロトリチルクロライドレジン（１．０７ｍｍｏｌ／ｇ、１００−２００ｍｅｓｈ、１％ＤＶＢ、Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ社製、５．００ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（３５ｍｌ）を入れ、室温で振とうさせた。ジクロロメタンを除いた後、（Ｓ）−５−（３−（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−オキソ−３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）フェニル）ペンタン酸（化合物SP４３２）（１．４８ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３３ｍｌ）にメタノール（０．８７ｍｌ、２１．５０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．２４ｍｌ、１２．８６ｍｍｏｌ）を加えた混合液を添加して、室温で１０分間振とうさせた。反応液を除いた後、ジクロロメタン（３３ｍｌ）にメタノール（１０ｍｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３．３ｍｌ）を加えた混合液を添加して、室温で２時間振とうさせた。この反応液を除いた後、ジクロロメタン（３３ｍｌ）を入れて振とうし、ジクロロメタンを除いた後、再度ジクロロメタン（３３ｍｌ）を入れ振とうさせた。ジクロロメタンを除いた後、減圧下でレジンを乾燥させ標題化合物（化合物SP４３３）（５．８０ｇ）を得た。
ローディング率：０．３２６ｍｍｏｌ／ｇ、３５．３％
【０７８９】
２．合成した環化ペプチドのPAMPA法による膜透過性評価
合成した環化ペプチドの膜透過性を比較検討する目的でＰＡＭＰＡ（Parallel Artificial Membrane Permeability Assay）による試験を実施した。
ミリポア９６穴メンブレンフィルター（疎水性ＰＶＤＦ（ポリビニリデンジフルオリド）、ｐｏｒｅ  ｓｉｚｅ  ０．４５μｍ）（日本ミリポア社より購入）に、Ｅｇｇ  ｌｅｃｉｔｈｉｎ１０％（ｗ／ｖ）、コレステロール０．５％（ｗ／ｖ）、ドデカン（以上Ｆｌｕｋａ社より購入）からなるリン脂質有機溶媒溶液を４μＬ添加することで、人工リン脂質膜を作製した。
【０７９０】
グリココール酸５．０％（ｗ／ｖ）を含むｐＨ６．５  ５０ｍＭ  ＭＯＰＳＯ緩衝液に、化合物を１０ｍＭの濃度で含むＤＭＳＯ溶液を０．５％（ｖ／ｖ）の割合で添加し、それを９６穴テフロン製プレートに３３０μＬ添加した（ドナープレート）。ドナープレート上に上記の人工リン脂質膜プレートを装着し、グリココール酸５．０％（ｗ／ｗ）を含むｐＨ６．５  ５０ｍＭ  ＭＯＰＳＯ緩衝液にＤＭＳＯを０．５％（ｖ／ｖ）の割合で添加した溶液２８０μＬを、人工リン脂質膜上に添加した（アクセプタープレート）。これらを１８時間、３７℃にて静置後、ドナープレートおよびアクセプタープレートにおける溶液中化合物濃度をＬＣ／ＭＳ又はLC／UVにより測定し、下記（１）、（２）式より化合物の膜透過速度（Ｐｅ）を算出した。但しｔを試験時間、Ａをメンブレンフィルター面積、ＶＤをドナー液量、ＶＡをアクセプター液量、ＣＤ、ｔを時間ｔにおけるドナー液中化合物濃度、ＣＡ、ｔを時間ｔにおけるアクセプター液中化合物濃度とする。本手法により得られた結果を表１１−５（PAMPA法による環状ペプチドの膜透過評価結果）に記載した。
【０７９１】
（式１）
2020109120.tif 000558
【０７９２】
【表１１−５】
2020109120.tif 000559
2020109120.tif 000560
2020109120.tif 000561
2020109120.tif 000562
2020109120.tif 000563
【０７９３】
３．環化ペプチド化合物のヒト肝ミクロソーム中代謝安定性試験
合成した環化ペプチドの代謝安定性を比較検討する目的で、ヒト肝ミクロソーム中代謝安定性試験を実施した。(方法は既に記載済み、結果は表１１−６：ヒト肝ミクロソーム中代謝安定性試験結果)。
【０７９４】
【表１１−６】
2020109120.tif 000564
2020109120.tif 000565
2020109120.tif 000566
2020109120.tif 000567
2020109120.tif 000568
【０７９５】
ペプチドのマウスPK試験
我々が明らかにしたドラッグライクを兼ね備えるためのペプチドの条件（鎖長、Ｎ−メチルアミノ酸数、ClogP）を満たす８種のペプチドのマウスにおける静脈内ならびに経口投与後の血漿中濃度推移を評価した。雄性マウス（C57BL/6J、6週齢、日本クレア社製：1群3匹）に化合物を20 mg/kgの用量で静脈内ならびに経口投与し、投与後24時間までの血液を抗凝固剤としてヘパリン処理済みのヘマトクリット管を用い、背中足静脈より経時的に採取した。血液は遠心分離により血漿を分離し、アセト二トリルによる除タンパク処理後、LC/MS/MS装置（API3200、AB SCIEX社製、USA）を用いて血漿中濃度を測定した。得られた血漿中濃度推移より、解析ソフトPhoenix WinNonlin 6.1（Pharsight Corporation社製、USA）を用いて、ノンコンパートメント解析により薬物動態パラメータを算出した。
【０７９６】
以下に各パラメータの定義を示した。静脈内投与後の時間0における濃度（C0；外挿値、ng/mL）、経口投与後の最高血漿中濃度（Cmax；ng/mL）、最高血漿中濃度到達時間（Tmax； 時間）、血漿中濃度―時間曲線下面積（AUC；ng・時間/mL）、全身クリアランス（CL；mL/分/kg）、定常状態分布容積（Vss； mL/kg）、消失半減期（t1/2；時間）、及びバイオアバイラビリティー（F；%）を算出した。静脈内投与後の全身クリアランスはいずれも小さく(1.7-9.5 mL/分/kg)、代謝的安定性が高いことが示唆された。化合物のバイオアベイラビリティーは最大で35%であり、評価した８種類のペプチドは期待通り経口投与剤として開発可能な経口吸収性を有していた。
【０７９７】
【表１１−７】
2020109120.tif 000569
【０７９８】
【表１１−８】
2020109120.tif 000570
【０７９９】
【表１１−９】
2020109120.tif 000571
【０８００】
［実施例２０］反応補助基を持たないN末端アミノ酸とC末端側活性エステルとのアミド化縮合反応
１．反応補助基を持たないN末端アミノ基と活性エステルとの翻訳液中でのアミド化反応
１−１．比較的安定な活性エステルを翻訳合成しておき、翻訳後に活性エステル部分を活性化させ、同時に系外から活性化剤を添加させて、反応補助基を有さないアミンと反応させる手法例
１−１−１．モデル反応原料化合物の合成
【０８０１】
（化合物P−１４５）
（９Ｓ，１２Ｓ，１８Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ）−３０−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバモイル）−１２，２７−ジベンジル−１８−イソブチル−２４−イソプロピル−２，２，９，１１，１７，２１−ヘキサメチル−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８−ノナオキソ−３−オキサ−５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９−ノナアザドトリアコンタン−３２−酸（Boc-Gly-Ala-MePhe-Gly-MeLeu-Ala-Val-Phe-Asp-MeAla-Ser(tBu)-Gly−ＮＨ２）の合成
2020109120.tif 000572
【０８０２】
Ｎ末端にFmocアミノ酸の代わりにＢｏｃアミノ酸を用い、既に記載のＦｍｏｃ法によるペプチド合成により合成した（９Ｓ，１２Ｓ，１８Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ）−３０−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバモイル）−１２，２７−ジベンジル−１８−イソブチル−２４−イソプロピル−２，２，９，１１，１７，２１−ヘキサメチル−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８−ノナオキソ−３−オキサ−５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９−ノナアザドトリアコンタン−３２−酸  ベンジル（Boc-Gly-Ala-MePhe-Gly-MeLeu-Ala-Val-Phe-Asp(ＯBn)-MeAla-Ser(tBu)-Gly−ＮＨ２、９１９ｍｇ，  ０．６５７ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍｌ）溶液に窒素雰囲気下、ジヒドロキシパラジウム/炭素（３１２ｍｇ、５０％ｗｅｔ  ｗ／ｗ）を加え、水素置換した後に室温で２時間攪拌した。その後、反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液：メタノール＝７０／３０−０／１００）で精製して、標題化合物Ｐ−１４５（Boc-Gly-Ala-MePhe-Gly-MeLeu-Ala-Val-Phe-Asp-MeAla-Ser(tBu)-Gly−ＮＨ２）（３７４ｍｇ、４４％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  １３０７（Ｍ−Ｈ）−
保持時間：１．０９分  （分析条件  ＳＱＤ  ＡＡ０５）
【０８０３】
（化合物P−１４６）
（９Ｓ，１２Ｓ，１８Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ）−３０−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバモイル）−１２，２７−ジベンジル−１８−イソブチル−２４−イソプロピル−２，２，９，１１，１７，２１−ヘキサメチル−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８−ノナオキソ−３−オキサ−５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９−ノナアザドトリアコンタン−３２−チオ酸  Ｓ−ベンジル（Boc-Gly-Ala-MePhe-Gly-MeLeu-Ala-Val-Phe-Asp（ＳＢｎ）-MeAla-Ser(tBu)-Gly−ＮＨ２）の合成
2020109120.tif 000573
【０８０４】
（９Ｓ，１２Ｓ，１８Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ）−３０−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバモイル）−１２，２７−ジベンジル−１８−イソブチル−２４−イソプロピル−２，２，９，１１，１７，２１−ヘキサメチル−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８−ノナオキソ−３−オキサ−５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９−ノナアザドトリアコンタン−３２−酸（化合物P−１４５，（Boc-Gly-Ala-MePhe-Gly-MeLeu-Ala-Val-Phe-Asp-MeAla-Ser(tBu)-Gly−ＮＨ２））（５０．０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３２０μＬ）およびＤＭＦ（８０μＬ）に溶解させ、フェニルメタンチオール（９．４９ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、ＤＩＣ（９．６４ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（３．５４ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を加えて室温で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液：メタノール）で精製して、標題化合物（１１．８ｍｇ、２１．８％）を得た。
【０８０５】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  １４１４．８（Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：１．０８分  （分析条件  ＳＱＤ  ＡＡ０５）
【０８０６】
（化合物P−１４７）
（４Ｓ，７Ｓ，１３Ｓ，１６Ｓ，１９Ｓ，２２Ｓ，２５Ｓ）−１−アミノ−２５−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ）−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバモイル）−７，２２−ジベンジル−１３−イソブチル−１９−イソプロピル−４，６，１２，１６−テトラメチル−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオキソ−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４−オクタアザヘプタコサン−２７−チオ酸      Ｓ−ベンジル（Gly-Ala-MePhe-Gly-MeLeu-Ala-Val-Phe-Asp（ＳＢｎ）-MeAla-Ser-Gly−ＮＨ２）の合成
2020109120.tif 000574
【０８０７】
（９Ｓ，１２Ｓ，１８Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ）−３０−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバモイル）−１２，２７−ジベンジル−１８−イソブチル−２４−イソプロピル−２，２，９，１１，１７，２１−ヘキサメチル−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８−ノナオキソ−３−オキサ−５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９−ノナアザドトリアコンタン−３２−チオ酸  Ｓ−ベンジル（化合物P−１４６）（１１．８ｍｇ、０．００８３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５０μＬ）に溶解し、ＴＦＡ（７５．０μＬ，０．９７３ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間半攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（０．１％ＦＡ水溶液：０．１％ＦＡアセトニトリル溶液）で精製し、標題化合物（７．３ｍｇ、６９．５％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  １２５８．６（Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．５８分  （分析条件  ＳＱＤ  ＦＡ０５）
【０８０８】
（化合物Ｐ−１３３）
（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ，３３Ｓ）−１８，３０−ジベンジル−１２，２４−ジイソブチル−９，２７−ジイソプロピル−２，２，６，１１，１７，２３，２６−ヘプタメチル−３３−（メチル（（Ｓ）−１−オキソ−１−（（（Ｓ）−１−オキソ−１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）アミノ）−３−フェニルプロパン−２−イル）カルバモイル）−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−デカオキソ−１５−（（Ｒ）−１−（トリチルオキシ）エチル）−３−オキサ−５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−デカアザペンタトリアコンタン−３５−酸（Boc-Ala-Val-MeLeu-Thr(Trt)-MePhe-Gly-MeLeu-MeVal-Phe-Asp-MePhe-Ala-piperidine）の合成
なお、本明細書ではAla-piperidineもしくはAla-pipとは、ピペリジンの窒素原子とAlaの主鎖カルボン酸部位とでアミド結合を形成した化合物とする。この部分構造をペプチド部位に有する場合にも、同様の表記を用いる。
2020109120.tif 000575
【０８０９】
常法に従って合成した（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ，３３Ｓ）−１８，３０−ジベンジル−１２，２４−ジイソブチル−９，２７−ジイソプロピル−２，２，６，１１，１７，２３，２６−ヘプタメチル−３３−（メチル（（Ｓ）−１−オキソ−１−（（（Ｓ）−１−オキソ−１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）アミノ）−３−フェニルプロパン−２−イル）カルバモイル）−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−デカオキソ−１５−（（Ｒ）−１−（トリチルオキシ）エチル）−３−オキサ−５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−デカアザペンタトリアコンタン−３５−酸  ベンジル（Boc-Ala-Val-MeLeu-Thr(Trt)-MePhe-Gly-MeLeu-MeVal-Phe-Asp(OBn)-MePhe-Ala-piperidine）（７７０ｍｇ，  ０．４１２ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍｌ）溶液に窒素雰囲気下、ヒドロキシパラジウム／炭素（２５６ｍｇ、５０％ｗｅｔ．  ｗ／ｗ）を加え、水素置換した後に室温で２．５時間攪拌した。その後、反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮し標題化合物（７２６ｍｇ、９９％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  １７７７．６（Ｍ−Ｈ）−
保持時間：０．８６分  （分析条件  ＳＱＤ  ＡＡ５０）
【０８１０】
（化合物P−１３４）
（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ，３３Ｓ）−１８，３０−ジベンジル−１２，２４−ジイソブチル−９，２７−ジイソプロピル−２，２，６，１１，１７，２３，２６−ヘプタメチル−３３−（メチル（（Ｓ）−１−オキソ−１−（（（Ｓ）−１−オキソ−１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）アミノ）−３−フェニルプロパン−２−イル）カルバモイル）−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−デカオキソ−１５−（（Ｒ）−１−（トリチルオキシ）エチル）−３−オキサ−５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−デカアザペンタトリアコンタン−３５−チオ酸  Ｓ−ベンジル（Boc-Ala-Val-MeLeu-Thr(Trt)-MePhe-Gly-MeLeu-MeVal-Phe-Asp(ＳＢｎ)-MePhe-Ala-piperidine）の合成
2020109120.tif 000576
【０８１１】
（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ，３３Ｓ）−１８，３０−ジベンジル−１２，２４−ジイソブチル−９，２７−ジイソプロピル−２，２，６，１１，１７，２３，２６−ヘプタメチル−３３−（メチル（（Ｓ）−１−オキソ−１−（（（Ｓ）−１−オキソ−１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）アミノ）−３−フェニルプロパン−２−イル）カルバモイル）−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−デカオキソ−１５−（（Ｒ）−１−（トリチルオキシ）エチル）−３−オキサ−５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−デカアザペンタトリアコンタン−３５−酸（化合物P−１３３）（５０．０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を原料とし、化合物Ｐ−１４６の合成と同様にして標題化合物（３３．０ｍｇ、６２．３％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  １８８３．３（Ｍ−Ｈ）−
保持時間：０．９３分  （分析条件  ＳＱＤ  ＡＡ５０）
【０８１２】
（化合物P−１３５）
（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１８Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ）−３０−アミノ−６，１８−ジベンジル−２１−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１２，２４−ジイソブチル−９，２７−ジイソプロピル−１０，１３，１９，２５−テトラメチル−３−（メチル（（Ｓ）−１−オキソ−１−（（（Ｓ）−１−オキソ−１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）アミノ）−３−フェニルプロパン−２−イル）カルバモイル）−５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９−ノナオキソ−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８−ノナアザヘントリアコンタン−１−チオ酸  Ｓ−ベンジル（Ala-Val-MeLeu-Thr-MePhe-Gly-MeLeu-MeVal-Phe-Asp(ＳＢｎ)-MePhe-Ala-piperidine）の合成
2020109120.tif 000577
【０８１３】
（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ，３３Ｓ）−１８，３０−ジベンジル−１２，２４−ジイソブチル−９，２７−ジイソプロピル−２，２，６，１１，１７，２３，２６−ヘプタメチル−３３−（メチル（（Ｓ）−１−オキソ−１−（（（Ｓ）−１−オキソ−１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）アミノ）−３−フェニルプロパン−２−イル）カルバモイル）−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−デカオキソ−１５−（（Ｒ）−１−（トリチルオキシ）エチル）−３−オキサ−５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−デカアザペンタトリアコンタン−３５−チオ酸  Ｓ−ベンジル（化合物P−１３４）（３３．０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を原料とし、化合物Ｐ−１４７の合成と同様にして標題化合物（６．０ｍｇ、２２．９％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  １５４１．０（Ｍ−Ｈ）−
保持時間：０．７７分  （分析条件  ＳＱＤ  FA05）
【０８１４】
（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ，３３Ｓ）−１８，３０−ジベンジル−１２，２４−ジイソブチル−９，２７−ジイソプロピル−２，２，６，１１，１７，２３，２６−ヘプタメチル−３３−（メチル（（Ｓ）−１−オキソ−１−（（（Ｓ）−１−オキソ−１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）アミノ）−３−フェニルプロパン−２−イル）カルバモイル）−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−デカオキソ−１５−（（Ｒ）−１−（トリチルオキシ）エチル）−３−オキサ−５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−デカアザペンタトリアコンタン−３５−酸  ２−（エチルジスルファニル）−６−メチルフェニル（化合物P-１３８）の合成
2020109120.tif 000578
【０８１５】
Ｎ末端にＦｍｏｃアミノ酸の代わりにＢｏｃアミノ酸を用い、既に記載のＦｍｏｃ法によるペプチド合成により合成した（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ，３３Ｓ）−１８，３０−ジベンジル−１２，２４−ジイソブチル−９，２７−ジイソプロピル−２，２，６，１１，１７，２３，２６−ヘプタメチル−３３−（メチル（（Ｓ）−１−オキソ−１−（（（Ｓ）−１−オキソ−１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）アミノ）−３−フェニルプロパン−２−イル）カルバモイル）−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−デカオキソ−１５−（（Ｒ）−１−（トリチルオキシ）エチル）−３−オキサ−５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−デカアザペンタトリアコンタン−３５−酸（Ｂｏｃ‐Ala-Val-MeLeu-Thr(Trt)-MePhe-Gly-MeLeu-MeVal-Phe-Asp-MePhe-Ala−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ、６０．９ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３００ｕｌ）溶液に、常法に従い（J. AM. CHEM. SOC. 2009, 131, 5432-5437）別途合成した２−（エチルジスルファニル）−６−メチルフェノール（１０．３ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ'−メタンジイリデンビス（プロパン−２−アミン）  （８．０ｕｌ、０．０５１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（４．２ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を加え室温で終夜攪拌した。その後、反応液を減圧濃縮し、逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液／メタノール＝７０／３０→０／１００）にて精製し、（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ，３３Ｓ）−１８，３０−ジベンジル−１２，２４−ジイソブチル−９，２７−ジイソプロピル−２，２，６，１１，１７，２３，２６−ヘプタメチル−３３−（メチル（（Ｓ）−１−オキソ−１−（（（Ｓ）−１−オキソ−１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）アミノ）−３−フェニルプロパン−２−イル）カルバモイル）−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−デカオキソ−１５−（（Ｒ）−１−（トリチルオキシ）エチル）−３−オキサ−５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−デカアザペンタトリアコンタン−３５−酸  ２−（エチルジスルファニル）−６−メチルフェニル（化合物P−１３８）（５３．８ｍｇ，  ８０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝１９５９．２（Ｍ―Ｈ）―
保持時間：１．０５分（分析条件ＳＱＤＡＡ５０）
【０８１６】
（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１８Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ）−３０−アミノ−６，１８−ジベンジル−２１−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１２，２４−ジイソブチル−９，２７−ジイソプロピル−１０，１３，１９，２５−テトラメチル−３−（メチル（（Ｓ）−１−オキソ−１−（（（Ｓ）−１−オキソ−１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）アミノ）−３−フェニルプロパン−２−イル）カルバモイル）−５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９−ノナオキソ−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８−ノナアザヘントリアコンタン−１−酸    ２−（エチルジスルファニル）−６−メチルフェニル（化合物P−１３９）の合成
2020109120.tif 000579
【０８１７】
（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ，３３Ｓ）−１８，３０−ジベンジル−１２，２４−ジイソブチル−９，２７−ジイソプロピル−２，２，６，１１，１７，２３，２６−ヘプタメチル−３３−（メチル（（Ｓ）−１−オキソ−１−（（（Ｓ）−１−オキソ−１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）アミノ）−３−フェニルプロパン−２−イル）カルバモイル）−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−デカオキソ−１５−（（Ｒ）−１−（トリチルオキシ）エチル）−３−オキサ−５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−デカアザペンタトリアコンタン−３５−酸  ２−（エチルジスルファニル）−６−メチルフェニル（化合物P−１３８）（５３．０ｍｇ、２７ｕｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｕｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（３００ｕｌ）とトリイソプロピルシラン（２７．７ｕｌ、０．１３５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。その後、反応液を減圧濃縮し、逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液＝７０／３０→０／１００）にて精製し、（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１８Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ）−３０−アミノ−６，１８−ジベンジル−２１−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１２，２４−ジイソブチル−９，２７−ジイソプロピル−１０，１３，１９，２５−テトラメチル−３−（メチル（（Ｓ）−１−オキソ−１−（（（Ｓ）−１−オキソ−１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）アミノ）−３−フェニルプロパン−２−イル）カルバモイル）−５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９−ノナオキソ−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８−ノナアザヘントリアコンタン−１−酸  ２−（エチルジスルファニル）−６−メチルフェニル（化合物P−１３９）（２２．４ｍｇ、５１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝１６２０（Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．８８分（分析条件ＳＱＤＡＡ５０）
【０８１８】
（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１８Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ）−３０−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバモイル）−１２，２７−ジベンジル−１８−イソブチル−２４−イソプロピル−２，２，６，９，１１，２１−ヘキサメチル−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８−ノナオキソ−３−オキサ−５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９−ノナアザドトリアコンタン−３２−酸（Ｂｏｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−ＭｅＰｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−ＭｅＡｌａ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｇｌｙ−ＮＨ２）（化合物SP−５０１）の合成
2020109120.tif 000580
【０８１９】
常法に従って合成した（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１８Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ）−３０−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバモイル）−１２，２７−ジベンジル−１８−イソブチル−２４−イソプロピル−２，２，６，９，１１，２１−ヘキサメチル−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８−ノナオキソ−３−オキサ−５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９−ノナアザドトリアコンタン−３２−酸  ベンジル（化合物SP−５０２、Ｂｏｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−ＭｅＰｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ（ＯＢｎ）−ＭｅＡｌａ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｇｌｙ−ＮＨ２）（７４９ｍｇ，０．５３６ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍｌ）−酢酸エチル（５ｍｌ）溶液に窒素雰囲気下、ヒドロキシパラジウム／炭素（２５０ｍｇ、５０％ｗｅｔ．ｗ／ｗ）を加え、水素置換した後に室温で３．５時間攪拌した。その後、反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮し標題化合物（SP−５０１）（６２０ｍｇ、８８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ＝１３０６．４（Ｍ−Ｈ）−
保持時間：０．７４分  （分析条件  ＳＱＤ  ＦＡ０５）
【０８２０】
（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１８Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ）−３０−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバモイル）−１２，２７−ジベンジル−１８−イソブチル−２４−イソプロピル−２，２，６，９，１１，２１−ヘキサメチル−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８−ノナオキソ−３−オキサ−５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９−ノナアザドトリアコンタン−３２−チオ酸  Ｓ−ベンジル（Ｂｏｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−ＭｅＰｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ（ＳＢｎ）−ＭｅＡｌａ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｇｌｙ−ＮＨ２）（化合物SP−５０３）の合成
2020109120.tif 000581
【０８２１】
（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１８Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ）−３０−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバモイル）−１２，２７−ジベンジル−１８−イソブチル−２４−イソプロピル−２，２，６，９，１１，２１−ヘキサメチル−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８−ノナオキソ−３−オキサ−５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９−ノナアザドトリアコンタン−３２−酸（化合物SP−５０１）（３２５．５ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）を原料とし、化合物Ｐ−１４６の合成と同様にして標題化合物（SP−５０３）（１７８．２ｍｇ、５１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ＝１４１２．６（Ｍ−Ｈ）−
保持時間：０．８７分  （分析条件  ＳＱＤ  ＦＡ０５）
【０８２２】
（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ）−２７−アミノ−３−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ）−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバモイル）−６，２１−ジベンジル−１５−イソブチル−９−イソプロピル−１２，２２，２４−トリメチル−５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６−オクタオキソ−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５−オクタアザオクタコサン−１−チオ酸    Ｓ−ベンジル（Ａｌａ−Ａｌａ−ＭｅＰｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ（ＳＢｎ）−ＭｅＡｌａ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−ＮＨ２）（化合物SP−５０４）の合成
2020109120.tif 000582
【０８２３】
（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１８Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ）−３０−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバモイル）−１２，２７−ジベンジル−１８−イソブチル−２４−イソプロピル−２，２，６，９，１１，２１−ヘキサメチル−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８−ノナオキソ−３−オキサ−５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９−ノナアザドトリアコンタン−３２−チオ酸  Ｓ−ベンジル（化合物SP−５０３）（７２．９ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を原料とし、化合物Ｐ−１４７の合成と同様にして標題化合物（SP−５０４）（４７．３．ｍｇ、７３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ＝１２５６．８（Ｍ−Ｈ）−
保持時間：０．５８分  （分析条件  ＳＱＤ  ＦＡ０５）
【０８２４】
（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１８Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ）−３０−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバモイル）−６，１２，２７−トリベンジル−１８−イソブチル−２４−イソプロピル−２，２，９，１１，２１−ペンタメチル−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８−ノナオキソ−３−オキサ−５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９−ノナアザドトリアコンタン−３２−酸（Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ａｌａ−ＭｅＰｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−ＭｅＡｌａ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｇｌｙ−ＮＨ２））（化合物SP−５０５）の合成
2020109120.tif 000583
【０８２５】
常法に従って合成した（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１８Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ）−３０−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバモイル）−６，１２，２７−トリベンジル−１８−イソブチル−２４−イソプロピル−２，２，９，１１，２１−ペンタメチル−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８−ノナオキソ−３−オキサ−５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９−ノナアザドトリアコンタン−３２−酸  ベンジル（Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ａｌａ−ＭｅＰｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ（ＯＢｎ）−ＭｅＡｌａ−Ｓｅｒ（ＯｔＢｕ）−Ｇｌｙ−ＮＨ２）（化合物SP−５０６）（８３１ｍｇ，０．５６３ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍｌ）−酢酸エチル（５ｍｌ）溶液に窒素雰囲気下、ヒドロキシパラジウム／炭素（２７７ｍｇ、５０％ｗｅｔ．  ｗ／ｗ）を加え、水素置換した後に室温で３．５時間攪拌した。その後、反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮し標題化合物（SP−５０５）（６４８ｍｇ、８３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ＝１３８２．６（Ｍ−Ｈ）−
保持時間：０．８０分  （分析条件  ＳＱＤ  ＦＡ０５）
【０８２６】
（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１８Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ）−３０−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバモイル）−６，１２，２７−トリベンジル−１８−イソブチル−２４−イソプロピル−２，２，９，１１，２１−ペンタメチル−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８−ノナオキソ−３−オキサ−５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９−ノナアザドトリアコンタン−３２−チオ酸  Ｓ−ベンジル（Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ａｌａ−ＭｅＰｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ（ＳＢｎ）−ＭｅＡｌａ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｇｌｙ−ＮＨ２）（化合物SP−５０７）の合成
2020109120.tif 000584
【０８２７】
（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１８Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ）−３０−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバモイル）−６，１２，２７−トリベンジル−１８−イソブチル−２４−イソプロピル−２，２，９，１１，２１−ペンタメチル−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８−ノナオキソ−３−オキサ−５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９−ノナアザドトリアコンタン−３２−酸（化合物SP−５０５）（３４４．５ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）を原料とし、化合物Ｐ−１４６の合成と同様にして標題化合物（SP−５０７）（１４３．８ｍｇ、３９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ＝１４９０．６（Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．９３分  （分析条件  ＳＱＤ  ＦＡ０５）
【０８２８】
（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ）−２７−アミノ−３−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ）−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバモイル）−６，２１−ジベンジル−１５−イソブチル−９−イソプロピル−１２，２２，２４−トリメチル−５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６−オクタオキソ−２８−フェニル−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５−オクタアザオクタコサン−１−チオ酸  Ｓ−ベンジル（Ｐｈｅ−Ａｌａ−ＭｅＰｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ（ＳＢｎ）−ＭｅＡｌａ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−ＮＨ２）（化合物SP−５０８）の合成
2020109120.tif 000585
【０８２９】
（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１８Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ）−３０−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバモイル）−６，１２，２７−トリベンジル−１８−イソブチル−２４−イソプロピル−２，２，９，１１，２１−ペンタメチル−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８−ノナオキソ−３−オキサ−５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９−ノナアザドトリアコンタン−３２−チオ酸  Ｓ−ベンジル（化合物SP−５０７）（７２．１ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を原料とし、化合物Ｐ−１４７の合成と同様にして標題化合物（SP−５０８）（５６．１ｍｇ、８７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ＝１３３２．７（Ｍ−Ｈ）−
保持時間：０．６０分  （分析条件  ＳＱＤ  ＦＡ０５）
【０８３０】
１−１−２．環化モデル反応例
N末端がGlyである場合の反応例を示す。
（化合物P−１３６）
（５Ｓ，８Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ，２０Ｓ，２３Ｓ，２６Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ）−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−８，２３−ジベンジル−１４−イソブチル−２０−イソプロピル−Ｎ，５，７，１３，１７−ペンタメチル−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２８−ノナオキソ−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５−ノナアザシクロオクタコサン−２６−カルボキサミドの合成
2020109120.tif 000586
【０８３１】
その１
４−（トリフルオロメチル）ベンゼンチオール（０．０１８ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０．１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を１００ｍＭのリン酸水素２ナトリウム水溶液（８０μＬ）およびＮＭＰ（１０μＬ）に溶解させた。この溶液に（４Ｓ，７Ｓ，１３Ｓ，１６Ｓ，１９Ｓ，２２Ｓ，２５Ｓ）−１−アミノ−２５−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ）−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバモイル）−７，２２−ジベンジル−１３−イソブチル−１９−イソプロピル−４，６，１２，１６−テトラメチル−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオキソ−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４−オクタアザヘプタコサン−２７−チオ酸  Ｓ−ベンジル（化合物P−１４７）のＮＭＰ溶液（１０ｍＭ、１０μＬ、０．１０μｍｏｌ）を加えて、室温で５時間攪拌した。反応液をＬＣＭＳで分析し、標題化合物の生成を確認した。なお、標題化合物と原料（保持時間０．５８分、分析条件  ＳＱＤＦＡ０５）およびＡｓｐのチオエステルが加水分解されたカルボン酸体（保持時間：０．５１分、分析条件  ＳＱＤＦＡ０５）の生成比はＬＣＭＳのＵＶエリア比でおおよそ７４：１１：１５であった。結果を図３６に示す。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  １１３４．６（Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．６４分  （分析条件  ＳＱＤＦＡ０５）
【０８３２】
その２
ベンゼンチオール（０．１１０ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２０２ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）を１００ｍＭリン酸水素２ナトリウム水溶液（８０μＬ）およびＮＭＰ（１０μＬ）に溶解させた。この溶液に（４Ｓ，７Ｓ，１３Ｓ，１６Ｓ，１９Ｓ，２２Ｓ，２５Ｓ）−１−アミノ−２５−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ）−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバモイル）−７，２２−ジベンジル−１３−イソブチル−１９−イソプロピル−４，６，１２，１６−テトラメチル−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオキソ−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４−オクタアザヘプタコサン−２７−チオ酸  Ｓ−ベンジル（化合物P−１４７）のＮＭＰ溶液（１０ｍＭ、１０μＬ、０．１０μｍｏｌ）を加えて、室温で８時間攪拌した。反応液をＬＣＭＳで分析し、標題化合物の生成を確認した。なお、標題化合物と原料（保持時間０．５８分、分析条件  ＳＱＤＦＡ０５）およびＡｓｐのチオエステルが加水分解されたカルボン酸体（保持時間：０．５０分、分析条件  ＳＱＤＦＡ０５）の生成比はＬＣＭＳのＵＶエリア比でおおよそ８９：８：３であった。結果を図３７に示す。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  １１３４．６（Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．６３分  （分析条件  ＳＱＤＦＡ０５）
【０８３３】
N末端がAlaである場合の反応例を示す。
（化合物P−１３７）
（２Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ，２０Ｓ，２３Ｓ，２６Ｓ，２９Ｓ）−１４，２６−ジベンジル−１１−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−８，２０−ジイソブチル−５，２３−ジイソプロピル−Ｎ，２，７，１３，１９，２２−ヘキサメチル−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３１−デカオキソ−Ｎ−（（Ｓ）−１−オキソ−１−（（（Ｓ）−１−オキソ−１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）アミノ）−３−フェニルプロパン−２−イル）−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８−デカアザシクロヘントリアコンタン−２９−カルボキサミドの合成
2020109120.tif 000587
【０８３４】
その１
４−（トリフルオロメチル）ベンゼンチオール（８．９１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．０６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の水溶液（２５μＬ）と（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１８Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ）−３０−アミノ−６，１８−ジベンジル−２１−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１２，２４−ジイソブチル−９，２７−ジイソプロピル−１０，１３，１９，２５−テトラメチル−３−（メチル（（Ｓ）−１−オキソ−１−（（（Ｓ）−１−オキソ−１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）アミノ）−３−フェニルプロパン−２−イル）カルバモイル）−５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９−ノナオキソ−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８−ノナアザヘントリアコンタン−１−チオ酸  Ｓ−ベンジル（化合物P−１３５）のＮＭＰ溶液（５ｍＭ、２０μＬ、０．１μｍｏｌ）を混合し、さらに水（２５μＬ）とＮＭＰ（３０μＬ）を加え、５０度で終夜攪拌した。ＬＣＭＳ測定により、原料の消失とともに標題化合物の生成を確認した。なお、標題化合物とＡｓｐのチオエステルが加水分解されたカルボン酸体（保持時間：０．６８分、分析条件  ＳＱＤＦＡ０５）の生成比はＬＣＭＳのＵＶエリア比で、おおよそ７２：２８であった。結果を図３８に示す。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  １４１７（Ｍ−Ｈ）−
保持時間：１．０４分  （分析条件  ＳＱＤＦＡ０５）
【０８３５】
その２
（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１８Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ）−３０−アミノ−６，１８−ジベンジル−２１−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１２，２４−ジイソブチル−９，２７−ジイソプロピル−１０，１３，１９，２５−テトラメチル−３−（メチル（（Ｓ）−１−オキソ−１−（（（Ｓ）−１−オキソ−１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）アミノ）−３−フェニルプロパン−２−イル）カルバモイル）−５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９−ノナオキソ−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８−ノナアザヘントリアコンタン−１−酸  ２−（エチルジスルファニル）−６−メチルフェニル（０．１６２ｍｇ，  ０．１ｕｍｏｌ）（化合物P−１３９）と１−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン（０．５７５ｍｇ、５ｕｍｏｌ）のＤＭＦ−４００ｍＭリン酸緩衝溶液（ｐＨ８．５）１：１混合溶液（９５ｕｌ）に１Ｍトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）水溶液（５ｕｌ）を加え、室温で３０分攪拌した後、ＬＣＭＳを用いて反応を観測したところ、環化前駆体は完全に消失し、標題化合物P−１３７と加水分解体P−１４０が３：1(ＬＣＭＳ：ＵＶエリア比)で観測された。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝１４１７．２（Ｍ−Ｈ）―
保持時間：１．０４分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
【０８３６】
加水分解体P−１４０
（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１８Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ）−３０−アミノ−６，１８−ジベンジル−２１−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１２，２４−ジイソブチル−９，２７−ジイソプロピル−１０，１３，１９，２５−テトラメチル−３−（メチル（（Ｓ）−１−オキソ−１−（（（Ｓ）−１−オキソ−１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）アミノ）−３−フェニルプロパン−２−イル）カルバモイル）−５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９−ノナオキソ−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８−ノナアザヘントリアコンタン−１−酸
2020109120.tif 000588
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝１４３５．３（Ｍ−Ｈ）―
保持時間：０．６７分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
【０８３７】
2020109120.tif 000589
【０８３８】
N末端がPheである場合の反応例を示す。
（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ，２０Ｓ，２３Ｓ，２６Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ）−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２，８，２３−トリベンジル−１４−イソブチル−２０−イソプロピル−Ｎ，５，７，１７−テトラメチル−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２８−ノナオキソ−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５−ノナアザシクロオクタコサン−２６−カルボキサミド（化合物SP−５０９）の合成
2020109120.tif 000590
【０８３９】
４−（トリフルオロメチル）ベンゼンチオール（１３．６ul、０．１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１３．９ｕｌ、０．１０ｍｍｏｌ）を１００ｍＭのリン酸水素２ナトリウム水溶液（８０μＬ）およびＮＭＰ（１０μＬ）に溶解させた。この溶液に（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ）−２７−アミノ−３−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ）−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバモイル）−６，２１−ジベンジル−１５−イソブチル−９−イソプロピル−１２，２２，２４−トリメチル−５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６−オクタオキソ−２８−フェニル−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５−オクタアザオクタコサン−１−チオ酸  Ｓ−ベンジル（化合物SP−５０８）のＮＭＰ溶液（１０ｍＭ、１０μＬ、０．１０μｍｏｌ）と内部標準としてフタル酸のアセトニトリル溶液（５０ｍＭ、１．０μｌ）を加えて、３０度で３時間攪拌した。反応開始時のｐＨは９．７であった。反応液をＬＣＭＳで分析し、標題化合物の生成を確認した。３時間攪拌後で内部標準と原料のエリア面積比より転化率は９０％であり、標題化合物（SP−５０９）と加水分解体（化合物SP−５１０）の生成比はＬＣＭＳのＵＶエリア比でおおよそ３：２であった。
・標題化合物
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝１２１０．４（Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：１．０４分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ１）
【０８４０】
・加水分解体（化合物SP−５１０）
（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ）−２７−アミノ−３−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ）−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバモイル）−６，２１−ジベンジル−１５−イソブチル−９−イソプロピル−１２，２２，２４−トリメチル−５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６−オクタオキソ−２８−フェニル−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５−オクタアザオクタコサン−１−酸
2020109120.tif 000591
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝１２２８．５（Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．８９分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ１）
【０８４１】
モデルペプチドを用いたＰｕｒｅＳｙｓｔｅｍ（翻訳液）中での環化反応例その１
（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ，２０Ｓ，２３Ｓ，２６Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ）−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−８，２３−ジベンジル−１４−イソブチル−２０−イソプロピル−Ｎ，２，５，７，１７−ペンタメチル−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２８−ノナオキソ−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５−ノナアザシクロオクタコサン−２６−カルボキサミド（化合物SP−５１１）の合成
2020109120.tif 000592
【０８４２】
４−（トリフルオロメチル）ベンゼンチオール（６．８μＬ、０．０５０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．０μｌ、０．０５０ｍｍｏｌ）を水（８．２μｌ）に溶解させ、チオール溶液を調整した。
（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ）−２７−アミノ−３−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ）−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバモイル）−６，２１−ジベンジル−１５−イソブチル−９−イソプロピル−１２，２２，２４−トリメチル−５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６−オクタオキソ−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５−オクタアザオクタコサン−１−チオ酸  Ｓ−ベンジル（化合物SP−５０４）のＮＭＰ溶液（１０ｍＭ、５．０μｌ、０．０５０μｍｏｌ）に内部標準として４−プロピル安息香酸のＮＭＰ溶液（１１ｍＭ、２．２５μｌ）を加えた。次に翻訳用緩衝液（６．２５μｌ）、ＰＵＲＥＳＹＳＴＥＭ(r)  ｃｌａｓｓｉｃ  ＩＩ  Ｓｏｌ．  Ｂ（バイオコゥマー社、製品番号ＰＵＲＥ２０４８Ｃ）（１０μｌ）、２０種の天然アミノ酸溶液（それぞれ５ｍＭ，２．５μｌ）を加えた。
なお翻訳用緩衝液の成分は８ｍＭ  ＧＴＰ，８ｍＭ  ＡＴＰ，１６０ｍＭクレアチンリン酸，４００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ−ＫＯＨ  ｐＨ７．６，８００ｍＭ  酢酸カリウム，４８ｍＭ  酢酸マグネシウム，１６ｍＭスペルミジン，８ｍＭ  ジチオスレイトール，０．８ｍＭ  １０−ＨＣＯ−Ｈ４ｆｏｌａｔｅ，  １２ｍｇ／ｍｌ  Ｅ．ｃｏｌｉ  ＭＲＥ６００（ＲＮａｓｅネガティブ）由来ｔＲＮＡ（Ｒｏｃｈｅ社）である。これにトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン水溶液（ｐＨ＝７．５、１．２５Ｍ、２．０μｌ）および先に調整したチオール溶液を加えた。この時点での反応液のｐＨは７．８であった。
反応液を３０℃で２０時間攪拌した後、ＬＣ／ＭＳで分析し、標題化合物の生成を確認した。２０時間攪拌後の反応液のｐＨは９．４であった。また、標題化合物（SP−５１１）と加水分解体（化合物SP−５１２）との生成比はＵＶエリア比で１：１．６であった。
標題化合物
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ＝１１３４．４（Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．６４分（分析条件  ＳＱＤＦＡ０５）
加水分解体（化合物SP−５１２）
（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ）−２７−アミノ−３−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ）−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバモイル）−６，２１−ジベンジル−１５−イソブチル−９−イソプロピル−１２，２２，２４−トリメチル−５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６−オクタオキソ−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５−オクタアザオクタコサン−１−酸
2020109120.tif 000593
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ＝１１５２．５（Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．４８分（分析条件  ＳＱＤＦＡ０５）
【０８４３】
以上示したとおり、Cys（反応補助基を有する）やGly（α位に置換基が存在せず最も反応性が高い）に続き、AlaやPheでも水中で、翻訳可能なチオエステルをさらに活性化させる手法を用いて環化反応が進行することが明らかとなった。翻訳液中でも反応進行を確認できた。
【０８４４】
１−１−３．環化用活性エステルを有したpdCpA-AAの合成
2020109120.tif 000594
【０８４５】
７−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−２−オン（化合物１０２）の合成
2020109120.tif 000595
【０８４６】
ｏ−クレゾール（化合物１０１）（２７．７ｍｍｏｌ、３．００ｇ）とトリブチルアミン（３０．５ｍｍｏｌ，  ７．３５ｍｌ）のジクロロエタン（４８ｍＬ）溶液に塩化クロロカルボニルスルフェニル（３０．５ｍｍｏｌ，  ２．５８ｍｌ）を０℃で加え、室温で２時間攪拌した。その後、反応混合物に塩化アルミニウム（６６．６ｍｍｏｌ、８．８８ｇ）を０℃で加え、室温で終夜攪拌した。その後、反応混合物に水（１０ｍｌ）を０度で加えた後に、酢酸エチルで希釈し、有機層を水で洗浄した。その後、有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、得られた残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液＝１００／０→３０／７０）にて精製し、７−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−２−オン（化合物１０２）（２．４６ｇ、５３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  １６７  （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．８１分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
【０８４７】
２−メルカプト−６−メチルフェノール（化合物１０３）の合成
2020109120.tif 000596
【０８４８】
７−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール−２−オン（化合物１０２）（２．３４ｇ、１４．４４ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍｌ）溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）を加え、６０度で１時間攪拌した。その後、反応混合物に濃塩酸を０度で加えクエンチ後、酢酸エチルで希釈し、有機層を水で洗浄した。その後、有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、２−メルカプト−６−メチルフェノール（化合物１０３）（１．９０ｇ）を得た。この化合物はこれ以上の精製操作をせずに次の工程に使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  １３９  （Ｍ−Ｈ）−
保持時間：０．７０分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
【０８４９】
6,6'-ジスルファンジイルビス(2-メチルフェノール)（化合物１０４）の合成
2020109120.tif 000597
【０８５０】
上記で得られた２−メルカプト−６−メチルフェノール（化合物１０３）（１．９０ｇ）の水（１０ｍｌ）２層溶液にＩ２（１．７１７ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）のメタノール（７ｍｌ）溶液を加え、室温で１０分攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、及び水で洗浄した。その後、有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０→９２／８）にて精製し、６，６’−ジスルファンジイルビス（２−メチルフェノール）（化合物１０４）（１．６１ｇ、４３％（２工程））を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  ２７７  （Ｍ−Ｈ）−
保持時間：０．９５分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
【０８５１】
2-(エチルジスルファニル)-6-メチルフェノール（化合物１０５）の合成
2020109120.tif 000598
【０８５２】
６，６’−ジスルファンジイルビス（２−メチルフェノール）（化合物１０４）（１．６１ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）溶液に二硫化ジエチル（１４．２４ｍｌ、  １１６ｍｍｏｌ）とＢＦ３・ＯＥｔ２（１４．６６ｍｍｌ，  １６．４２ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。その後、反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３溶液を０度でゆっくり滴下しクエンチ後、酢酸エチルで希釈し、有機層を水で洗浄した。その後、有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０→９０／１０）にて精製し、２−（エチルジスルファニル）−６−メチルフェノール（化合物１０５）（１．６７ｇ、７２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  １９９  （Ｍ−Ｈ）−
保持時間：０．９２分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
【０８５３】
(S)-2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)コハク酸 1-(2-フェニルプロパン-2-イル) 4-アリル（化合物１０７）の合成
2020109120.tif 000599
【０８５４】
（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−４−（アリルオキシ）−４−オキソブタン酸（化合物１０６）（１．８０ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍｌ）溶液に常法により別途合成した２，２，２−トリクロロアセトイミド酸  ２−フェニルプロパン−２−イル（２．１７ｇ、  ７．７４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。その後、反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０→６５／３５）にて精製し、（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）コハク酸  １−（２−フェニルプロパン−２−イル）  ４−アリル（化合物１０７）（２．１７ｇ、９３％）を得た。
ＬＣ  保持時間：１．１２分（分析条件ＳＱＤＡＡ０５）
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｖａｒｉａｎ  ４００−ＭＲ， ４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．７６  （２Ｈ，  ｄ，  ７．６  Ｈｚ），    ７．４９  （２Ｈ，  ｄ，  ７．２  Ｈｚ），  ７．４１−７．２４．  （９Ｈ，  ｍ），５．９０（１Ｈ，  ｍ）  ５．７７  （１Ｈ，ｄ，  ８．４Ｈｚ），  ５．２９（２Ｈ，  ｍ），  ４．６２（３Ｈ，  ｍ），  ４．３７（２Ｈ，  ｍ），  ４．２１（１Ｈ，  ｔ，  ６．８Ｈｚ），３．０８（１Ｈ，  ｄｄ，  １７．２，  ４．４Ｈｚ），  ２．９０（１Ｈ，  ｄｄ，  １７．２，  ４．８Ｈｚ），  １．８０  （３Ｈ，  ｓ），  １．７８  （３Ｈ，  ｓ）
【０８５５】
（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）コハク酸  １−（２−フェニルプロパン−２−イル）  ４−アリル（化合物１０８）の合成
2020109120.tif 000600
【０８５６】
（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）コハク酸  １−（２−フェニルプロパン−２−イル）  ４−アリル（化合物１０７）（１．０３ｇ、２．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍｌ）−ＤＭＦ（１．５ｍｌ）溶液にピペリジン（０．２９７ｍｌ、  ３．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間半攪拌した。その後、反応混合物に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．３１ｇ、  ６．００ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．８３７ｍｌ、  ６ｍｍｏｌ）を加え室温で１５分攪拌した。その後、反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液／メタノール＝７０／３０→０／１００）にて精製し、（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）コハク酸  １−（２−フェニルプロパン−２−イル）  ４−アリル（化合物１０８）（７１０ｍｇ、９１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  ３９０（Ｍ−Ｈ）−
保持時間：０．６３分（分析条件ＳＱＤＡＡ５０）
【０８５７】
（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−オキソ−４−（（２−フェニルプロパン−２−イル）オキシ）ブタン酸（化合物１０９）  の合成
2020109120.tif 000601
【０８５８】
（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）コハク酸  １−（２−フェニルプロパン−２−イル）  ４−アリル（化合物１０８）（７１０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）−酢酸（１．０８ｍｌ）−Ｎ−メチルモルホリン（０．５４１ｍｌ）溶液にＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２１０ｍｇ、  ０．１８１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間半攪拌した。その後、反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液／メタノール＝１００／０→３０／７０）にて精製し、（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−オキソ−４−（（２−フェニルプロパン−２−イル）オキシ）ブタン酸（化合物１０９）（５２５ｍｇ、８２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  ３５０（Ｍ−Ｈ）−
保持時間：０．８０分（分析条件ＳＱＤＡＡ０５）
【０８５９】
（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）コハク酸  １−（２−フェニルプロパン−２−イル）  ４−（２−（エチルジスルファニル）−６−メチルフェニル）（化合物１１０）の合成
2020109120.tif 000602
【０８６０】
（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−オキソ−４−（（２−フェニルプロパン−２−イル）オキシ）ブタン酸（化合物１０９）（４９５ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７ｍｌ）溶液に２−（エチルジスルファニル）−６−メチルフェノール（化合物１０５）（４２３ｍｇ、  ２．１１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（０．３２９ｍｌ，  ２．１１ｍｍｏｌ），  Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（３４．４ｍｇ，  ０．２８２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。その後、反応液を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液／メタノール＝７０／３０→０／１００）にて精製し、（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）コハク酸  １−（２−フェニルプロパン−２−イル）  ４−（２−（エチルジスルファニル）−６−メチルフェニル）（化合物１１０）（２４９ｍｇ、３３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  ５３２（Ｍ−Ｈ）−
保持時間：１．１５分（分析条件ＳＱＤＡＡ０５）
【０８６１】
（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）コハク酸  ４−（２−（エチルジスルファニル）−６−メチルフェニル）  １−（シアノメチル）（化合物１１２）の合成
2020109120.tif 000603
【０８６２】
（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）コハク酸  １−（２−フェニルプロパン−２−イル）  ４−（２−（エチルジスルファニル）−６−メチルフェニル）  （化合物１１０）（２４０ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸  （０．０４０ｍｌ，  ０．５１９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間半攪拌し、さらにトリフルオロ酢酸  （０．０４０ｍｌ，  ０．５１９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間半攪拌した。その後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣のブロモアセトニトリル（４．７０ｍｌ）溶液にＤＩＰＥＡ（０．２５９ｍｌ，  １．４９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分攪拌し、反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０→５０／５０）にて精製し、（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）コハク酸  ４−（２−（エチルジスルファニル）−６−メチルフェニル）  １−（シアノメチル）（化合物１１２）（１５１ｍｇ、７４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  ４５３（Ｍ−Ｈ）−
保持時間：１．０４分（分析条件ＳＱＤＡＡ０５）
【０８６３】
（２Ｓ）−２−アミノコハク酸  ４−（２−（エチルジスルファニル）−６−メチルフェニル）  １−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（（（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（（ホスホノオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）（化合物１１４）の合成
2020109120.tif 000604
【０８６４】
緩衝液Ａ（２９．２ｍｌ）にリン酸二水素  （（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）テトラヒドロフラン−２−イル）メチル（ｐｄＣｐＡ，化合物１ｈ）（４９．０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）の水溶液（１．５２ｍｌ）と（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）コハク酸  ４−（２−（エチルジスルファニル）−６−メチルフェニル）  １−（シアノメチル）（１４０ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．７６４ｍｌ）溶液を加え、室温で１時間半攪拌した。その後、トリフルオロ酢酸（０．３９６ｍｌ、５．３７ｍｍｏｌ）を加えた後に、凍結乾燥させた。得られた残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液＝１００／０→５０／５０）にて精製し、（２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）コハク酸  ４−（２−（エチルジスルファニル）−６−メチルフェニル）  １−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（（（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（（ホスホノオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）とＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルヘキサデカン−１−アミニウム  の混合物を得た。得られた混合物をトリフルオロ酢酸（０．１０ｍｌ）に溶解させ、１０分間室温攪拌した後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液＝１００／０→６０／４０）にて精製し、（２Ｓ）−２−アミノコハク酸  ４−（２−（エチルジスルファニル）−６−メチルフェニル）  １−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（（（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（（ホスホノオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）（化合物１１４）（２．９ｍｇ，  ４０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  ９３２  （Ｍ−Ｈ）−
保持時間：０．７０分（分析条件ＳＱＤＡＡ０５）
【０８６５】
２．翻訳されたペプチドでのアミド化反応
翻訳合成後の反応補助基を利用しないアミド化反応をTOF-MSにて生成を確認した。
２−１．  転写によるｔＲＮＡ（ＣＡ欠損）の合成
鋳型ＤＮＡ（配列番号Ｄ−４０）から、RiboMAX Large Scale RNA production System T7（Promega社，Ｐ１３００）を用いたin vitro の転写により３'端のCAを欠くtRNAGluAAG (-CA)（配列番号Ｒ−４０）を合成し、RNeasy Mini kit（Qiagen社）により精製した。
【０８６６】
配列番号Ｄ−４０（配列番号：６４）
tRNAGluAAG (-CA) DNA配列:
GGCGTAATACGACTCACTATAGTCCCCTTCGTCTAGAGGCCCAGGACACCGCCCTAAGACGGCGGTAACAGGGGTTCGAATCCCCTAGGGGACGC
【０８６７】
配列番号Ｒ−４０（配列番号：６５）
tRNAGluAAG (-CA) RNA配列:
GUCCCCUUCGUCUAGAGGCCCAGGACACCGCCCUAAGACGGCGGUAACAGGGGUUCGAAUCCCCUAGGGGACGC
【０８６８】
２−２．  側鎖カルボン酸が活性エステル化されたアミノアシル化ｐｄＣｐＡ（化合物1ｉ−ＩＤ）とｔＲＮＡ（ＣＡ欠損）（配列番号：Ｒ−４０）のligationによるアミノアシル化ｔＲＮＡ（化合物ＡＴ−７−A）の合成
５０μＭ  転写tRNAGluAAG (-CA)（配列番号Ｒ−４０）  １０μＬに、10X ligation buffer（500 mM HEPES-KOH pH 7.5, 200 mM MgCl2, 10 mM ATP）２μＬ、Nuclease free water  ４μＬを加え、９５℃で２分間加熱した後、室温で５分間放置し、ｔＲＮＡのリフォールディングを行った。  ２０ｕｎｉｔ／μＬのＴ４  ＲＮＡリガーゼ（New England Bio Lab.社）２μＬおよび、５ｍＭの側鎖カルボン酸が活性エステル化されたアミノアシル化ｐｄＣｐＡ（化合物１ｉ−ID）のＤＭＳＯ溶液  ２μＬを加え、１５℃で４５分間ライゲーション反応を行った。ライゲーション反応液  ２０μＬに、３Ｍ酢酸ナトリウム  ４μＬと１２５ｍＭ  ヨウ素（水：ＴＨＦ＝１：１溶液）２４μＬを加え、室温で１時間、脱保護を行った。アミノアシル化ｔＲＮＡ（化合物ＡＴ−７−A）は、フェノール抽出した後、エタノール沈殿により回収した。アミノアシル化ｔＲＮＡ（化合物ＡＴ−７−A）は、翻訳混合物に添加する直前に１ｍＭ酢酸ナトリウムに溶解した。
【０８６９】
化合物ＡＴ−７−A（配列番号：６６）
Asp(SBn)−tRNAGluAAG
2020109120.tif 000605
【０８７０】
2−3．  側鎖カルボン酸が活性エステル化されたアミノ酸を用いた翻訳合成
側鎖カルボン酸をチオエステルにより活性化したアスパラギン酸誘導体でアミノアシル化されたｔＲＮＡを、無細胞翻訳系に加えて翻訳を開始することにより、所望の非天然アミノ酸を含有するポリペプチドの翻訳合成を行った。翻訳系は、原核生物由来の再構成無細胞タンパク質合成系であるPURE systemを用いた。具体的には、翻訳液，１％（ｖ／ｖ） ＲＮａｓｅｉｎ  Ｒｉｂｏｎｕｃｌｅａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ （Promega社，Ｎ２１１１）,  １ｍＭ  ＧＴＰ，１ｍＭ  ＡＴＰ，２０ｍＭクレアチンリン酸，５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ−ＫＯＨ  ｐＨ７．６，１００ｍＭ  酢酸カリウム，６ｍＭ  酢酸マグネシウム，２ｍＭスペルミジン，１ｍＭ  ジチオスレイトール，０．１ｍＭ １０−ＨＣＯ−Ｈ４ｆｏｌａｔｅ,  １．５ｍｇ／ｍｌ  Ｅ．ｃｏｌｉ  ＭＲＥ６００（ＲＮａｓｅネガティブ）由来ｔＲＮＡ（Ｒｏｃｈｅ社），４μｇ／ｍｌ  クレアチンキナーゼ，３μｇ／ｍｌ  ミオキナーゼ，２ｕｎｉｔ／ｍｌ  無機ピロフォスファターゼ，１．１μｇ／ｍｌ  ヌクレオシド二リン酸キナーゼ，０．６μＭ  メチオニルｔＲＮＡトランスフォルミラーゼ，０．２６μＭ  ＥＦ−Ｇ，０．２４μＭ  ＲＦ２，０．１７μＭ  ＲＦ３，０．５μＭ  ＲＲＦ，２．７μＭ  ＩＦ１，０．４μＭ  ＩＦ２，１．５μＭ  ＩＦ３，４０μＭ  ＥＦ−Ｔｕ，９３μＭ  ＥＦ−Ｔｓ，１．２μＭ  リボソーム，０．７３μＭ  ＡｌａＲＳ，０．０３μＭ  ＡｒｇＲＳ，０．３８μＭ  ＡｓｎＲＳ，０．１３μＭ  ＡｓｐＲＳ，０．０２μＭ  ＣｙｓＲＳ，０．０６μＭ  ＧｌｎＲＳ，０．２３μＭ  ＧｌｕＲＳ，０．０９μＭ  ＧｌｙＲＳ，０．０２μＭ  ＨｉｓＲＳ，０．４μＭ  ＩｌｅＲＳ，０．０４μＭ  ＬｅｕＲＳ，０．１１μＭ  ＬｙｓＲＳ，０．０３μＭ  ＭｅｔＲＳ，０．６８μＭ  ＰｈｅＲＳ，０．１６μＭ  ＰｒｏＲＳ，０．０４μＭ  ＳｅｒＲＳ，０．０９μＭ  ＴｈｒＲＳ，０．０３μＭ  ＴｒｐＲＳ，０．０２μＭ  ＴｙｒＲＳ，０．０２μＭ  ＶａｌＲＳ（自家調製タンパクは基本的にはHisタグ付加タンパクとして調製した））に、１μＭ  鋳型ＲＮＡ、それぞれの鋳型ＤＮＡにコードされているタンパク質性アミノ酸群をそれぞれ２５０μＭずつ、ならびに５０μＭの側鎖カルボン酸が活性エステル化されたアミノアシル化ｔＲＮＡ（化合物ＡＴ−７−A）を翻訳反応混合物に添加し、３７℃で１時間静置することで行った。
【０８７１】
翻訳産物はマトリックスとしてα−シアノ−４−ヒドロキシケイ皮酸を用いてＭＡＬＤＩ−ＭＳスペクトルを測定して同定した。
【０８７２】
２−４．ベンジルチオエステル化されたアスパラギン酸誘導体を含むペプチド（化合物Ｐ−１４１）の翻訳合成
１μＭ  鋳型ＲＮＡMgtp_R（配列番号Ｒ−４１（配列番号：６７））に、０．２５ｍＭ  Gly，０．２５ｍＭ  Pro，０．２５ｍＭ  Arg，０．２５ｍＭ  Thr，０．２５ｍＭ  Tyrおよび、５０μＭ  Asp(SBn)−tRNAGluAAG（化合物ＡＴ−７−A）を含む前述の翻訳液を３７℃で６０分間保温した。得られた翻訳反応物を、SPE C-TIP（日京テクノス社）で精製し、ＭＡＬＤＩ−ＭＳで分析した。その結果、開始メチオニン直後のGlyから翻訳開始された、Ｎ末端α―アミノ基とチオエステルを含むペプチドP-１４１（図３９、ピークI）、及びそのGly直後に位置するThrから翻訳開始されたペプチドP-１４２（図３９、ピークII）が主生成物として観測された（図３９）
【０８７３】
配列番号  Ｒ−４１（配列番号：６７）
Mgtp_R RNA配列
GGGUUAACUUUAAGAAGGAGAUAUACAUaugGGUACUACAACGCGUCUUCCGUACCGUGGCGGCuaagcuucg
【０８７４】
ペプチド配列Ｐ−１４１
GlyThrThrThrArg[Asp(SBn)]ProTyrArgGlyGly
【０８７５】
ペプチド配列Ｐ−１４２
ThrThrThrArg[Asp(SBn)]ProTyrArgGlyGly
【０８７６】
MALDI-MS:
m/z: [H+M]+ = 1286.6（配列P-１４１に対応するペプチド。Calc.1286.6）
m/z: [H+M]+ = 1229.6（配列P-１４２に対応するペプチド。Calc.1229.6）
【０８７７】
２−５．翻訳ペプチドP-１４１上のチオエステルとＮ末端α―アミノ基を用いたペプチドのアミド環化実験
前述の翻訳反応物Ｐ−141を含む翻訳溶液３．５μＬ、１μＬチオフェノール溶液（５Ｍ  ４−トリフルオロメチルチオフェノール、５Ｍトリエチルアミンを等量混合したもの）、０．５μＬ  ５００ｍＭ  トリカルボキシエチルホスフィン溶液  (ｐＨ７．５)を混合し、５０℃で２時間保温した。その結果、出発物質であるＰ−１４１のピークは消失し、代わりにＮ末端α―アミノ基の窒素原子とAspの側鎖カルボン酸でアミド環化した化合物P-１４３に相当するピークを観測した（図４０、ピークI）。
【０８７８】
ペプチド配列Ｐ−１４３（配列番号：６８）
GlyThrThrThrArg[Asp(SBn)]ProTyrArgGlyGlyのＮ末端アミノ基の窒素原子とAspの側鎖カルボン酸でアミド環化した化合物
MALDI-MS:m/z: [M+H]+ = 1162.4 (Calc.1162.6)
2020109120.tif 000606
【０８７９】
２−６．Initiation read through法を用いた複数種の非Cys残基N末端アミノ酸含有ペプチド合成と、それを用いた反応補助基を利用しないペプチド環化
側鎖カルボン酸をチオエステルにより活性化したアスパラギン酸誘導体でアミノアシル化されたｔＲＮＡと、開始メチオニンを除いたタンパク質性アミノ酸混合物を無細胞翻訳系に加えて翻訳することで、所望の非天然アミノ酸を含有するポリペプチドの翻訳合成を行った。翻訳系は、原核生物由来の再構成無細胞タンパク質合成系であるPURE systemを用いた。具体的には、翻訳液，１％（ｖ／ｖ） ＲＮａｓｅｉｎ  Ｒｉｂｏｎｕｃｌｅａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ （Promega社，Ｎ２１１１）,  １ｍＭ  ＧＴＰ，１ｍＭ  ＡＴＰ，２０ｍＭクレアチンリン酸，５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ−ＫＯＨ  ｐＨ７．６，１００ｍＭ  酢酸カリウム，６ｍＭ  酢酸マグネシウム，２ｍＭスペルミジン，０．１ｍＭ １０−ＨＣＯ−Ｈ４ｆｏｌａｔｅ,  １．５ｍｇ／ｍｌ  Ｅ．ｃｏｌｉ  ＭＲＥ６００（ＲＮａｓｅネガティブ）由来ｔＲＮＡ（Ｒｏｃｈｅ社），４μｇ／ｍｌ  クレアチンキナーゼ，３μｇ／ｍｌ  ミオキナーゼ，２ｕｎｉｔ／ｍｌ  無機ピロフォスファターゼ，１．１μｇ／ｍｌ  ヌクレオシド二リン酸キナーゼ，０．６μＭ  メチオニルｔＲＮＡトランスフォルミラーゼ，０．２６μＭ  ＥＦ−Ｇ，０．２４μＭ  ＲＦ２，０．１７μＭ  ＲＦ３，０．５μＭ  ＲＲＦ，２．７μＭ  ＩＦ１，０．４μＭ  ＩＦ２，１．５μＭ  ＩＦ３，４０μＭ  ＥＦ−Ｔｕ，９３μＭ  ＥＦ−Ｔｓ，１．２μＭ  リボソーム，０．７３μＭ  ＡｌａＲＳ，０．０３μＭ  ＡｒｇＲＳ，０．３８μＭ  ＡｓｎＲＳ，０．１３μＭ  ＡｓｐＲＳ，０．０２μＭ  ＣｙｓＲＳ，０．０６μＭ  ＧｌｎＲＳ，０．２３μＭ  ＧｌｕＲＳ，０．０９μＭ  ＧｌｙＲＳ，０．４μＭ  ＩｌｅＲＳ，０．０４μＭ  ＬｅｕＲＳ，０．１１μＭ  ＬｙｓＲＳ，０．０３μＭ  ＭｅｔＲＳ，０．６８μＭ  ＰｈｅＲＳ，０．１６μＭ  ＰｒｏＲＳ，０．０４μＭ  ＳｅｒＲＳ，０．０９μＭ  ＴｈｒＲＳ，０．０３μＭ  ＴｒｐＲＳ，０．０２μＭ  ＴｙｒＲＳ，０．０２μＭ  ＶａｌＲＳ（自家調製タンパクは基本的にはHisタグ付加タンパクとして調製した））に、１μＭ  鋳型ＲＮＡ、タンパク質性アミノ酸群をそれぞれ２５０μＭずつ、ならびに５０μＭの側鎖カルボン酸が活性エステル化されたアミノアシル化ｔＲＮＡ（化合物ＡＴ−７−A）を翻訳反応混合物に添加し、３７℃で１時間静置することで行った。
【０８８０】
翻訳産物はマトリックスとしてα−シアノ−４−ヒドロキシケイ皮酸を用いてＭＡＬＤＩ−ＭＳスペクトルを測定して同定した。
【０８８１】
２−７．N末端Phe, Alaとベンジルチオエステル化されたアスパラギン酸誘導体を含むペプチド（Ｐ−Ｄ１，Ｐ−Ｄ２）の翻訳合成
１μＭ  鋳型ＲＮＡ  OT８９（配列番号ＲＭ−Ｄ１）に、０．２５ｍＭ  Phe，０．２５ｍＭ  Gly，０．２５ｍＭ  Pro，０．２５ｍＭ  Arg，０．２５ｍＭ  Thr，０．２５ｍＭ  Tyrおよび、５０μＭ  Asp(SBn)−tRNAGluAAG（化合物ＡＴ−７−A）を含む前述の翻訳液を３７℃で６０分間保温した。同様に別容器にて１μＭ  鋳型ＲＮＡ  OT９０（配列番号ＲＭ−Ｄ２）に、０．２５ｍＭ  Ａｌａ，０．２５ｍＭ  Gly，０．２５ｍＭ  Pro，０．２５ｍＭ  Arg，０．２５ｍＭ  Thr，０．２５ｍＭ  Tyrおよび、５０μＭ  Asp(SBn)−tRNAGluAAG（化合物ＡＴ−７−A）を含む前述の翻訳液を３７℃で６０分間保温した。得られた２つの翻訳反応物１μＬにそれぞれ９μＬの０．２％トリフルオロ酢酸を加え、そのうち１μＬずつをMALDIターゲットプレート上に載せた後、１μＬのCHCA溶液（10mg/ml  α−シアノ−４−ヒドロキシケイ皮酸、50%アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸溶液）と混和し、プレート上乾固した。ＭＡＬＤＩ−ＭＳ分析の結果、ＲＭ−Ｄ１、ＲＭ−Ｄ２それぞれの鋳型から、開始メチオニン直後のPheもしくはＡｌａから翻訳開始された望みのペプチドＰ−Ｄ１（図４４、ピークI）及びペプチドＰ−Ｄ２（図４５、ピークI）が主生成物として観測された。
【０８８２】
配列番号ＲＭ−Ｄ１（配列番号：７８）  
OT８９ RNA配列
GGGUUAACUUUAAGAAGGAGAUAUACAUaugUUUACUACAACGCGUCUUCCGUACCGUGGCGGCuaagcuucg 
【０８８３】
ペプチド配列Ｐ−Ｄ１
PheThrThrThrArg[Asp(SBn)]ProTyrArgGlyGly
【０８８４】
配列番号ＲＭ−Ｄ２（配列番号：７９）  
OT９０ RNA配列
GGGUUAACUUUAAGAAGGAGAUAUACAUaugGCUACUACAACGCGUCUUCCGUACCGUGGCGGCuaagcuucg
【０８８５】
ペプチド配列Ｐ−Ｄ２
AlaThrThrThrArg[Asp(SBn)]ProTyrArgGlyGly
【０８８６】
MALDI-MS:
m/z: [H+M]+ = 1376.4（配列Ｐ−Ｄ１に対応するペプチド。Calc.1376.6）
m/z: [H+M]+ = 1300.4（配列Ｐ−Ｄ２に対応するペプチド。Calc.1300.6）
【０８８７】
２−８．翻訳ペプチドP-Ｄ１、Ｐ−Ｄ２上のチオエステルとＮ末端α―アミノ基を用いたペプチドのアミド環化実験
前述の翻訳反応物Ｐ−Ｄ１を含む翻訳溶液３．５μＬそれぞれに、１μＬチオフェノール溶液（５Ｍ  ４−トリフルオロメチルチオフェノール、５Ｍトリエチルアミンを等量混合したもの）、０．５μＬ  ５００ｍＭ  トリカルボキシエチルホスフィン溶液  (ｐＨ７．５)を混合し、５０℃で２時間保温した。得られた反応液２μＬに１２μＬの２％トリフルオロ酢酸を加え、そのうち１μＬをMALDIターゲットプレート上に載せた後、１μＬのCHCA溶液（10mg/ml  α−シアノ−４−ヒドロキシケイ皮酸、５０％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸溶液）と混和し、プレート乾固した後、ＭＡＬＤＩ−ＭＳにて解析を行った。その結果、出発物質であるＰ−Ｄ１のピークは消失し、代わりにＮ末端α―アミノ基の窒素原子とAspの側鎖カルボン酸でアミド環化した化合物P-Ｄ３に相当するピークを観測した（図４４、ピークII）。前述の翻訳反応物Ｐ−Ｄ２を含む翻訳溶液についても、上記と同様な操作を行いＭＡＬＤＩ−ＭＳにて解析したところ、Ｎ末端α―アミノ基の窒素原子とAspの側鎖カルボン酸でアミド環化した化合物P-Ｄ４に相当するピークを観測した（図４５、ピークII）
【０８８８】
ペプチド配列Ｐ−Ｄ３（配列番号：８０）
PheThrThrThrArg[Asp(SBn)]ProTyrArgGlyGlyのＮ末端アミノ基の窒素原子とAspの側鎖カルボン酸でアミド環化した化合物
MALDI-MS:m/z: [M+H]+ = 1252.3 (Calc.1252.6)
2020109120.tif 000607
【０８８９】
ペプチド配列Ｐ−Ｄ４（配列番号：８１）
AlaThrThrThrArg[Asp(SBn)]ProTyrArgGlyGlyのＮ末端アミノ基の窒素原子とAspの側鎖カルボン酸でアミド環化した化合物
MALDI-MS:m/z: [M+H]+ = 1176.3 (Calc.1176.6)
2020109120.tif 000608
【０８９０】
２−９．環化反応条件におけるRNA安定性評価 
反応補助基を利用しないアミド化環化反応条件においてRNAが分解しないことを評価するため、反応条件に伏したRNAをゲル電気泳動により解析した。
1uM  Mgtp_R RNA（配列番号Ｒ−４１）を含む溶液（１ｍＭ  ＧＴＰ，１ｍＭ  ＡＴＰ，２０ｍＭクレアチンリン酸，５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ−ＫＯＨ  ｐＨ７．６，１００ｍＭ  酢酸カリウム，６ｍＭ  酢酸マグネシウム，２ｍＭスペルミジン，１ｍＭ  ジチオスレイトール，０．１ｍＭ １０−ＨＣＯ−Ｈ４ｆｏｌａｔｅ,）３．５μＬ、１μＬチオフェノール溶液（５Ｍ  ４−トリフルオロメチルチオフェノール、５Ｍトリエチルアミンを等量混合したもの）、０．５μＬ  ５００ｍＭ  トリカルボキシエチルホスフィン溶液  (ｐＨ７．６)を混合し、５０℃で０．５〜２時間保温した。その後反応液をRNeasy minelute(qiagen社)により精製した。環化条件に付していない対照実験として、保温時間をなくしたもの、チオフェノール溶液の代わりに水を加えたもの、それらに加えて精製操作を行わなかったものも同様の操作を施した。得られたＲＮＡ溶液は、６M尿素を含む１０％ポリアクリルアミドゲルにて電気泳動を行った後、SYBR gold nucleic acid stain  (Invitrogen社)により染色を行った。
その結果、対象実験として環化条件に付していないRNA (lane １−３)と比べても、反応条件に付したRNA(lane ６)はバンドパターンやバンド濃さに変化がなく、環化反応条件においてもRNAが安定であることが明らかとなった（図４６）。
【０８９１】
本実験より以下の事柄が明らかとなった。（１）Intiation read through法はCysやGlyと同様にAlaやPheであっても有効に機能し、選択的に望みのペプチド配列が翻訳できることが明らかとなった。（２）Ala、Pheともに望みの環化反応を進行させることができた。翻訳液中でCys（反応補助基有）やGly（α位置換基無のため最も反応性高い）以外のアミノ酸でもチオエステルを経由したアミド化反応が進行することを初めて示すことができた。本反応を進行させる目的には翻訳液中で安定な活性エステルを翻訳合成させ、その活性エステルを含む交差ユニットのC末端側となりのユニットのアミノ酸にはN−メチル化などのN-アルキル化されたユニット（プロリンも含む）が選択されることが必要である（アスパルチミド形成を避ける目的）。（３）主な副生成物はチオエステル部位の加水分解であった。（４）本反応条件ではRNAは安定に存在させることができ、ペプチドーRNA複合体でも、同様の反応が進行させることができる。
【０８９２】
３−１．環化反応条件の最適化
翻訳ペプチドでの環化反応例と合成ペプチドでの翻訳合成液中での反応例では類似の結果を得たことから、合成ペプチドでの翻訳合成液中での反応収率向上が確認されれば、翻訳ペプチドの環化反応収率向上が得られたと解釈できる。以下、合成ペプチドでの翻訳液中での反応最適化検討を行った。
【０８９３】
３−１−１．ｐHの効果
ｐHを９から10付近で反応を実施していたが、pH7.8, 8.1, 9.2の３点で環化反応を行った結果、ｐHが小さい方が環化：加水分解の比が目的の方向に向上することが明らかとなった。
【０８９４】
（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ，２０Ｓ，２３Ｓ，２６Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ）−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−８，２３−ジベンジル−１４−イソブチル−２０−イソプロピル−Ｎ，２，５，７，１７−ペンタメチル−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２８−ノナオキソ−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５−ノナアザシクロオクタコサン−２６−カルボキサミド（化合物SP−５１１）の合成
2020109120.tif 000609
【０８９５】
４−（トリフルオロメチル）ベンゼンチオール（１３．６ul、０．１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１３．９ｕｌ、０．１０ｍｍｏｌ）を１００ｍＭのリン酸水素２ナトリウム水溶液（８０μｌ）およびＮＭＰ（１０μｌ）に溶解させた。この溶液に（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ）−２７−アミノ−３−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ）−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバモイル）−６，２１−ジベンジル−１５−イソブチル−９−イソプロピル−１２，２２，２４−トリメチル−５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６−オクタオキソ−２８−フェニル−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５−オクタアザオクタコサン−１−チオ酸  Ｓ−ベンジル（化合物SP−５０４）のＮＭＰ溶液（１０ｍＭ、１０μｌ、０．１０μｍｏｌ）と内部標準として４−プロピル安息香酸のアセトニトリル溶液（５０ｍＭ、１．０μｌ）を加え、３０度で終夜攪拌した。反応開始時のｐＨは９．０であった。反応液をＬＣＭＳで分析し、標題化合物の生成を確認した。２時間攪拌後の転化率は内部標準とのLCMS−UVエリア比より７２％で、標題化合物（SP−５１１）と加水分解体（化合物SP−５１２）の生成比（ＬＣＭＳのＵＶエリア比による）は１２：１であった。さらに、４時間後は転化率は８１％、標題化合物（SP−５１１）と加水分解体（化合物SP−５１２）の生成比（ＬＣＭＳのＵＶエリア比による）は８：１であった。そして、終夜攪拌後、原料化合物（SP−５０４）は消失したが、標題化合物（SP−５１１）と加水分解体（化合物SP−５１２）の生成比（ＬＣＭＳのＵＶエリア比及びマス強度比の変化（６時間後データと終夜攪拌後データの比較）による）は３：１であった。つまり、反応時間の延長と供に、標題化合物の加水分解に対する選択性は低下する結果となった（表１２）。終夜攪拌後の反応液のpHを測定するとｐH１０．０となっていた。
・標題化合物
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ＝１１３２．３（Ｍ−Ｈ）−
保持時間：０．６４分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
・加水分解体（化合物SP−５１２）
2020109120.tif 000610
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝１１５０．４（Ｍ−Ｈ）−
保持時間：０．４９分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
【０８９６】
【表１２】
2020109120.tif 000611
【０８９７】
以上の結果より、反応時間の経過とともに、ｐHが上昇しており、これに従って環化体（標題化合物）／加水分解体の選択性が低下していくことがわかった。時間経過と共にｐＨが上昇するのは、系内でフリーのトリエチルアミンが発生することが原因である。本反応では水溶性を高める目的で、添加剤として用いる４−（トリフルオロメチル）ベンゼンチオールをトリエチルアミンとの塩として添加している。この、４−（トリフルオロメチル）ベンゼンチオールが酸化されてジスルフィドとなると、これまでSH基にて中和されていたアミンが過剰となり、系内にフリーのトリエチルアミンが生成し、結果としてｐＨが上昇する。
【０８９８】
環化体（標題化合物）／加水分解体の選択性を向上させるには、反応中、塩基性を維持して、塩基性が高くならない反応条件設定が鍵であると結論される。そのための方法として、使用する緩衝液の濃度を上げ、フリーのトリエチルアミンが発生しても緩衝作用によってｐＨの上昇を抑えることが挙げられる。また、系内でフリーのトリエチルアミンが発生しないようにチオールの酸化を抑制する方法も考えられる。つまり、反応を窒素雰囲気下で行う、または還元剤であるトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィンなどを共存させて行うことが望ましい。
従って、このような観点から、反応のpH上昇を抑えるため、反応液中の緩衝剤の濃度を６２ｍMから５００ｍMに上げ、還元剤としてトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン５０ｍM を添加した条件で実験した。以下、環化体（標題化合物）／加水分解体の選択性に対するpHの影響を確認する為に、反応のpHは、pH7.8, 8.1, 9.2の３点で実施した。
【０８９９】
（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ，２０Ｓ，２３Ｓ，２６Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ）−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−８，２３−ジベンジル−１４−イソブチル−２０−イソプロピル−Ｎ，２，５，７，１７−ペンタメチル−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２８−ノナオキソ−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５−ノナアザシクロオクタコサン−２６−カルボキサミド（化合物SP−５１１）の合成
2020109120.tif 000612
【０９００】
ｐＨ７．８における化合物SP−５１１の合成
水（１０．９ｕｌ）、４−（トリフルオロメチル）ベンゼンチオール（６．８０ｕｌ、０．０５０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（６．９７ｕｌ、０．０５０ｍｍｏｌ）の混合溶液を調整した。その混合溶液に１．９Ｍ  ＨＥＰＥＳ緩衝溶液（ｐＨ＝７．５，  １３．１ｕｌ）、０．５Ｍトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン水溶液（ｐＨ＝７．６、５．０ｕｌ）を加えた。さらに、（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ）−２７−アミノ−３−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ）−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバモイル）−６，２１−ジベンジル−１５−イソブチル−９−イソプロピル−１２，２２，２４−トリメチル−５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６−オクタオキソ−２８−フェニル−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５−オクタアザオクタコサン−１−チオ酸  Ｓ−ベンジル（化合物SP−５０４）の１０ｍＭ  Ｎ−メチルピロリドン溶液５ｕｌと１１ｍＭの内部標準（４−プロピル安息香酸）Ｎ−メチルピロリドン溶液（２．２５ｕｌ）を加え３０℃で６時間攪拌した。反応開始時のｐＨは７．８であった。ＬＣＭＳを用いて反応の変化を観測したところ、標題化合物の生成を確認した。６時間で内部標準とのエリア面積比より転化率は９６％であり、標題化合物（SP−５１１）と加水分解体（化合物SP−５１２）の生成比はＬＣＭＳのＵＶエリア比でおおよそ３８：１であった。
・標題化合物
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ＝１１３２．３（Ｍ−Ｈ）−
保持時間：０．６３分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
・加水分解体（化合物SP−５１２）
2020109120.tif 000613
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝１１５０．５（Ｍ−Ｈ）−
保持時間：０．４８分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
【０９０１】
ｐＨ８．１における化合物SP−５１１の合成
上記のｐＨ７．８における化合物SP−５１１の合成と同様の方法で、１．９Ｍ  ＨＥＰＥＳ緩衝溶液（ｐＨ＝７．５，  １３．１ｕｌ）の代わりに１．９Ｍ  ＨＥＰＥＳ緩衝溶液（ｐＨ＝８．１，  １３．１ｕｌ）を用い反応を行った。３０℃で６時間攪拌した。反応開始時のｐＨは８．１であった。ＬＣＭＳを用いて反応の変化を観測したところ、標題化合物の生成を確認した。６時間で内部標準とのエリア面積比より転化率は９３％であり、標題化合物（SP−５１１）と加水分解体（化合物SP−５１２）の生成比はＬＣＭＳのＵＶエリア比でおおよそ４０：１であった。
・標題化合物（SP−５１１）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝１１３２．３（Ｍ−Ｈ）−
保持時間：０．６３分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
・加水分解体（化合物SP−５１２）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝１１５０．４（Ｍ−Ｈ）−
保持時間：０．４８分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
【０９０２】
pH９．２における化合物SP−５１１の合成
上記のｐＨ７．８における化合物SP−５１１の合成と同様の方法で、１．９Ｍ  ＨＥＰＥＳ緩衝溶液（ｐＨ＝７．５，  １３．１ｕｌ）の代わりに１．９Ｍ  Ｂｉｃｉｎｅ緩衝溶液（ｐＨ＝９．５，  １３．１ｕｌ）を用い反応を行った。３０℃で６時間攪拌した。反応開始時のｐＨは９．２であった。ＬＣＭＳを用いて反応の変化を観測したところ、標題化合物の生成を確認した。６時間で内部標準とのエリア面積比より転化率は８７％であり、標題化合物（SP−５１１）と加水分解体（化合物SP−５１２）の生成比はＬＣＭＳのＵＶエリア比でおおよそ２２：１であった。
・標題化合物（SP−５１１）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝１１３２．４（Ｍ−Ｈ）−
保持時間：０．６３分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
・加水分解体（化合物SP−５１２）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝１１５０．３（Ｍ−Ｈ）−
保持時間：０．４８分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
【０９０３】
３−１−２．添加剤（4-(トリフルオロメチル)ベンゼンチオール）の濃度効果
濃度１Mではなく１００ｍMとした場合には、加水分解比率が増加することが明らかとなった。
（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ，２０Ｓ，２３Ｓ，２６Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ）−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−８，２３−ジベンジル−１４−イソブチル−２０−イソプロピル−Ｎ，２，５，７，１７−ペンタメチル−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２８−ノナオキソ−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５−ノナアザシクロオクタコサン−２６−カルボキサミド（化合物SP−５１１）の合成
2020109120.tif 000614
【０９０４】
水（４１．６ｕｌ）、４−（トリフルオロメチル）ベンゼンチオール（１．３６ｕｌ、０．０１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．３９ｕｌ、０．０１ｍｍｏｌ）の混合溶液を調整した。その混合溶液に、１．９ＭＨＥＰＥＳ緩衝溶液（ｐＨ＝８．１，  ２６．２ｕｌ）、０．５Ｍトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン水溶液（ｐＨ＝７．６、１０ｕｌ）を加えた。さらに、（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ）−２７−アミノ−３−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ）−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバモイル）−６，２１−ジベンジル−１５−イソブチル−９−イソプロピル−１２，２２，２４−トリメチル−５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６−オクタオキソ−２８−フェニル−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５−オクタアザオクタコサン−１−チオ酸  Ｓ−ベンジル（化合物SP−５０４）の１０ｍＭ  Ｎ−メチルピロリドン溶液１０ｕｌ、１１ｍＭの内部標準（４−プロピル安息香酸）Ｎ−メチルピロリドン溶液（４．５６ｕｌ）とＮ−メチルピロリドン（４．８９ul）を加え３０℃で終夜攪拌した。反応開始時のｐＨは７．９であった。ＬＣＭＳを用いて反応の変化を観測したところ、標題化合物の生成を確認した。終夜攪拌後で内部標準とのエリア面積比より転化率は９８％であり、標題化合物（SP−５１１）と加水分解体（化合物SP−５１２）の生成比はＬＣＭＳのＵＶエリア比でおおよそ６：１であった。
・標題化合物（SP−５１１）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝１１３２．３（Ｍ−Ｈ）−
保持時間：０．６３分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
・加水分解体（化合物SP−５１２）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝１１５０．２（Ｍ−Ｈ）−
保持時間：０．４８分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
【０９０５】
３−１−３．有機溶媒と水の比率変化による環化と加水分解体生成比変化
有機溶媒比率は向上させる方が有利である結果を得た。
添加剤（4-(トリフルオロメチル)ベンゼンチオール）濃度１Ｍ、有機溶媒（ＮＭＰ）：水＝５０：５０での反応例
（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ，２０Ｓ，２３Ｓ，２６Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ）−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−８，２３−ジベンジル−１４−イソブチル−２０−イソプロピル−Ｎ，２，５，７，１７−ペンタメチル−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２８−ノナオキソ−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５−ノナアザシクロオクタコサン−２６−カルボキサミド（化合物SP−５１１）の合成
2020109120.tif 000615
【０９０６】
ＨＥＰＥＳ緩衝溶液（５Ｍ、ｐＨ＝７．５、１０．０μｌ）、４−（トリフルオロメチル）ベンゼンチオール（１３．６μｌ、０．１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１３．９μｌ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合溶液を調整した。その混合溶液に水（２１．７５μｌ）、ＮＭＰ（２１．７５μｌ）、トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン水溶液（１．１Ｍ、ｐＨ＝７．５、４．５μｌ）を加えた。さらに、（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ）−２７−アミノ−３−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ）−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバモイル）−６，２１−ジベンジル−１５−イソブチル−９−イソプロピル−１２，２２，２４−トリメチル−５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６−オクタオキソ−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５−オクタアザオクタコサン−１−チオ酸  Ｓ−ベンジル（化合物SP−５０４）のＮＭＰ溶液（１０ｍＭ、１０μｌ、０．１０μｍｏｌ）および内部標準として４−プロピル安息香酸のＮＭＰ溶液（１１ｍＭ、４．５μｌ）を加えて３０℃で攪拌した。反応開始時のｐＨは７．５であった。６時間後、ＬＣ／ＭＳで反応を分析したところ、標題化合物の生成を確認した。内部標準とのエリア面積比から、反応の転換率は９１％であり、標題化合物（SP−５１１）と加水分解体（化合物SP−５１２）の生成比はＬＣ／ＭＳのＵＶエリア比でおよそ３５：１であった。
・標題化合物（SP−５１１）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ＝１１３４．５（Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．６４分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
【０９０７】
添加剤（4-(トリフルオロメチル)ベンゼンチオール）濃度１Ｍ、有機溶媒（ＮＭＰ）：水＝１０：９０での反応例
（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ，２０Ｓ，２３Ｓ，２６Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ）−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−８，２３−ジベンジル−１４−イソブチル−２０−イソプロピル−Ｎ，２，５，７，１７−ペンタメチル−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２８−ノナオキソ−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５−ノナアザシクロオクタコサン−２６−カルボキサミド（化合物SP−５１１）の合成
2020109120.tif 000616
【０９０８】
ＨＥＰＥＳ緩衝溶液（５Ｍ、ｐＨ＝７．５、１０．０μｌ）、４−（トリフルオロメチル）ベンゼンチオール（１３．６μｌ、０．１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１３．９μｌ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合溶液を調整した。その混合溶液に水（５０．７５μｌ）、トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン水溶液（１．１Ｍ、ｐＨ＝７．５、４．５μｌ）を加えた。さらに、（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ）−２７−アミノ−３−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ）−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバモイル）−６，２１−ジベンジル−１５−イソブチル−９−イソプロピル−１２，２２，２４−トリメチル−５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６−オクタオキソ−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５−オクタアザオクタコサン−１−チオ酸    Ｓ−ベンジル（化合物SP−５０４）のＮＭＰ溶液（１８．２ｍＭ、５．５μｌ、０．１０μｍｏｌ）および内部標準として４−プロピル安息香酸のＮＭＰ溶液（２８．５ｍＭ、１．７５μｌ）を加えて３０℃で攪拌した。反応開始時のｐＨは７．４であった。６時間後、ＬＣ／ＭＳで反応を分析したところ、標題化合物の生成を確認した。内部標準とのエリア面積比から、反応の転換率は９３％であり、標題化合物（SP−５１１）と加水分解体（化合物SP−５１２）の生成比はＬＣ／ＭＳのＵＶエリア比でおよそ１２：１であった。
・標題化合物
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ＝１１３４．５（Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．６４分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
【０９０９】
３−１−４． 添加剤の最適化
（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ，２０Ｓ，２３Ｓ，２６Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ）−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２，８，２３−トリベンジル−１４−イソブチル−２０−イソプロピル−Ｎ，５，７，１７−テトラメチル−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２８−ノナオキソ−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５−ノナアザシクロオクタコサン−２６−カルボキサミド（化合物SP−５０９）の合成
2020109120.tif 000617
【０９１０】
水（２１．８ｕｌ）、４−（トリフルオロメチル）ベンゼンチオール（１３．６ｕｌ、０．１００ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１３．９ｕｌ、０．１００ｍｍｏｌ）の混合溶液を調整した。その混合溶液に１．９Ｍ  ＨＥＰＥＳ緩衝溶液（ｐＨ＝８．１，  ２６．２ｕｌ）、０．５Ｍトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン水溶液（ｐＨ＝７．０、１０．０ｕｌ）を加えた。さらに、（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ）−２７−アミノ−３−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ）−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバモイル）−６，２１−ジベンジル−１５−イソブチル−９−イソプロピル−１２，２２，２４−トリメチル−５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６−オクタオキソ−２８−フェニル−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５−オクタアザオクタコサン−１−チオ酸  Ｓ−ベンジル（Ｐｈｅ−Ａｌａ−ＭｅＰｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ（ＳＢｎ）−ＭｅＡｌａ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−ＮＨ２）（化合物SP−５０８）の１０ｍＭ  Ｎ−メチルピロリドン溶液１０ｕｌと１１ｍＭの内部標準（４−プロピル安息香酸）Ｎ−メチルピロリドン溶液（４．５６ｕｌ）を加え３０℃で終夜攪拌した。反応開始時のｐＨは８．１であった。ＬＣＭＳを用いて反応の変化を観測したところ、原料化合物SP−５０８は消失し、標題化合物（SP−５０９）と加水分解体（化合物SP−５１０）のＭＡＳＳを観測し、ＬＣＭＳのＭＡＳＳ強度比（＋）はおおよそ８：１であった。
・標題化合物（SP−５０９）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ＝１２１０．４（Ｍ＋Ｈ）＋
・加水分解体（化合物SP−５１０）
【０９１１】
（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ）−２７−アミノ−３−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ）−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバモイル）−６，２１−ジベンジル−１５−イソブチル−９−イソプロピル−１２，２２，２４−トリメチル−５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６−オクタオキソ−２８−フェニル−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５−オクタアザオクタコサン−１−酸
2020109120.tif 000618
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ＝１２２８．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０９１２】
３−１−４−１．添加剤として（４−（トリフルオロメチル）ベンゼンチオール）（１Ｍ）ではなく、４−ニトロベンゼンチオール（１Ｍ）を用いた場合
（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ，２０Ｓ，２３Ｓ，２６Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ）−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２，８，２３−トリベンジル−１４−イソブチル−２０−イソプロピル−Ｎ，５，７，１７−テトラメチル−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２８−ノナオキソ−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５−ノナアザシクロオクタコサン−２６−カルボキサミド（化合物SP−５０９）の合成
2020109120.tif 000619
【０９１３】
水（３２．６８ｕｌ）、４−ニトロベンゼンチオール（１６．０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１３．９４ｕｌ、０．１００ｍｍｏｌ）、１．９Ｍ  ＨＥＰＥＳ緩衝溶液（ｐＨ＝８．１，  ２６．２ｕｌ）、０．５Ｍトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン水溶液（ｐＨ＝７．６、１０．０ｕｌ）とＮ−メチルピロリドン（２．６６ｕｌ）の混合溶液を調整した。その混合溶液に、（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ）−２７−アミノ−３−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ）−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバモイル）−６，２１−ジベンジル−１５−イソブチル−９−イソプロピル−１２，２２，２４−トリメチル−５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６−オクタオキソ−２８−フェニル−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５−オクタアザオクタコサン−１−チオ酸  Ｓ−ベンジル（化合物SP−５０８）の１０ｍＭ  Ｎ−メチルピロリドン溶液１０ｕｌと１１ｍＭの内部標準（４−プロピル安息香酸）Ｎ−メチルピロリドン溶液（４．５６ｕｌ）を加え３０℃で終夜攪拌した。反応開始時のｐＨは８．３であった。ＬＣＭＳを用いて反応の変化を観測したところ、終夜攪拌すると原料化合物は消失し、標題化合物（SP−５０９）と加水分解体（化合物SP−５１０）とチオエステル交換体（化合物SP−５１３）のＭＡＳＳを観測し、ＬＣＭＳのＭＡＳＳ強度比（＋）はおおよそ７：７：２であった。
・標題化合物（SP−５０９）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ＝１２１０．４（Ｍ＋Ｈ）＋
・加水分解体（化合物SP−５１０）
2020109120.tif 000620
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ＝１２２８．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０９１４】
・チオエステル交換体（化合物SP−５１３）
（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ）−２７−アミノ−３−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ）−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバモイル）−６，２１−ジベンジル−１５−イソブチル−９−イソプロピル−１２，２２，２４−トリメチル−５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６−オクタオキソ−２８−フェニル−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５−オクタアザオクタコサン−１−チオ酸  Ｓ−（４−ニトロフェニル）
2020109120.tif 000621
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ＝１３６５．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０９１５】
３−１−４−２．添加剤として（４−（トリフルオロメチル）ベンゼンチオール）（１Ｍ）ではなく、２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンゼンチオール（１Ｍ）を用いた場合
（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ，２０Ｓ，２３Ｓ，２６Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ）−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２，８，２３−トリベンジル−１４−イソブチル−２０−イソプロピル−Ｎ，５，７，１７−テトラメチル−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２８−ノナオキソ−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５−ノナアザシクロオクタコサン−２６−カルボキサミド（化合物SP−５０９）の合成
2020109120.tif 000622
【０９１６】
水（２２．０４ｕｌ）、２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンゼンチオール（１３．３ｕｌ、０．１００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１３．９４ｕｌ、０．１００ｍｍｏｌ）、１．９ＭＨＥＰＥＳ緩衝溶液（ｐＨ＝８．１，  ２６．２ｕｌ）、０．５Ｍトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン水溶液（ｐＨ＝７．６、１０．０ｕｌ）の混合溶液を調整した。その混合溶液に、（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ）−２７−アミノ−３−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ）−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバモイル）−６，２１−ジベンジル−１５−イソブチル−９−イソプロピル−１２，２２，２４−トリメチル−５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６−オクタオキソ−２８−フェニル−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５−オクタアザオクタコサン−１−チオ酸  Ｓ−ベンジル（化合物SP−５０８）の１０ｍＭ  Ｎ−メチルピロリドン溶液１０ｕｌと１１ｍＭの内部標準（４−プロピル安息香酸）Ｎ−メチルピロリドン溶液（４．５６ｕｌ）を加え３０℃で終夜攪拌した。反応開始時のｐＨは８．０であった。ＬＣＭＳを用いて反応の変化を観測したところ、終夜攪拌後も原料化合物（化合物SP−５０８）は消失せず、標題化合物（SP−５０９）とチオエステル交換体（化合物SP−５１４）のＭＡＳＳは観測されなかった。一方、加水分解体（化合物SP−５１０）のＭＡＳＳは観測された。原料化合物（化合物SP−５０８）と加水分解体（化合物SP−５１０）のＬＣＭＳのＭＡＳＳ強度比（＋）はおおよそ１８：１であった。
・原料化合物（化合物SP−５０８）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ＝１３３４．４（Ｍ＋Ｈ）＋
・加水分解体（化合物SP−５１０）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ＝１２２８．４（Ｍ＋Ｈ）＋
・チオエステル交換体（化合物SP−５１４）
【０９１７】
（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ）−２７−アミノ−３−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ）−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバモイル）−６，２１−ジベンジル−１５−イソブチル−９−イソプロピル−１２，２２，２４−トリメチル−５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６−オクタオキソ−２８−フェニル−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５−オクタアザオクタコサン−１−チオ酸  Ｓ−（ペルフルオロフェニル）
2020109120.tif 000623
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  は観測されなかった。
【０９１８】
３−１−４−３．添加剤として（４−（トリフルオロメチル）ベンゼンチオール）（１Ｍ）ではなく、２−メルカプト安息香酸（１Ｍ）を用いた場合
（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ，２０Ｓ，２３Ｓ，２６Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ）−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２，８，２３−トリベンジル−１４−イソブチル−２０−イソプロピル−Ｎ，５，７，１７−テトラメチル−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２８−ノナオキソ−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５−ノナアザシクロオクタコサン−２６−カルボキサミド（化合物SP−５０９）の合成
2020109120.tif 000624
【０９１９】
水（３２．６８ｕｌ）、２−メルカプト安息香酸（１５．０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１３．９４ｕｌ、０．１００ｍｍｏｌ）、１．９Ｍ  ＨＥＰＥＳ緩衝溶液（ｐＨ＝８．１，  ２６．２ｕｌ）、０．５Ｍ  トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン水溶液（ｐＨ＝７．６、１０．０ｕｌ）とＮ−メチルピロリドン（２．６６ｕｌ）の混合溶液を調整した。その混合溶液に、（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ）−２７−アミノ−３−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ）−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバモイル）−６，２１−ジベンジル−１５−イソブチル−９−イソプロピル−１２，２２，２４−トリメチル−５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６−オクタオキソ−２８−フェニル−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５−オクタアザオクタコサン−１−チオ酸  Ｓ−ベンジル（化合物SP−５０８）の１０ｍＭ  Ｎ−メチルピロリドン溶液１０ｕｌと１１ｍＭの内部標準（４−プロピル安息香酸）Ｎ−メチルピロリドン溶液（４．５６ｕｌ）を加え３０℃で終夜攪拌した。反応開始時のｐＨは８．０であった。ＬＣＭＳを用いて反応の変化を観測したところ、終夜攪拌すると原料化合物は消失し、標題化合物（SP−５０９）と加水分解体（化合物SP−５１０）とチオエステル交換体（化合物SP−５１５）のＭＡＳＳを観測し、ＬＣＭＳのＭＡＳＳ強度比（−）はおおよそ１：１０：７であった。
・標題化合物（SP−５０９）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ＝１２０８．９（Ｍ−Ｈ）−
・加水分解体（化合物SP−５１０）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ＝１２２６．３（Ｍ−Ｈ）−
・チオエステル交換体（化合物SP−５１５）
【０９２０】
２−（（（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ）−２７−アミノ−３−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ）−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバモイル）−６，２１−ジベンジル−１５−イソブチル−９−イソプロピル−１２，２２，２４−トリメチル−５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６−オクタオキソ−２８−フェニル−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５−オクタアザオクタコサン−１−オイル）チオ）安息香酸
2020109120.tif 000625
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ＝１３６２．１（Ｍ−Ｈ）−
【０９２１】
３−１−４−４．添加剤として（４−（トリフルオロメチル）ベンゼンチオール）（１Ｍ）ではなく、２−メルカプトフェノール（１Ｍ）を用いた場合
（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ，２０Ｓ，２３Ｓ，２６Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ）−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２，８，２３−トリベンジル−１４−イソブチル−２０−イソプロピル−Ｎ，５，７，１７−テトラメチル−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２８−ノナオキソ−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５−ノナアザシクロオクタコサン−２６−カルボキサミド（化合物SP−５０９）の合成
2020109120.tif 000626
【０９２２】
水（２４．６４ｕｌ）、２−メルカプトフェノール（１０．０５ｕｌ、０．１００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１３．９４ｕｌ、０．１００ｍｍｏｌ）、１．９Ｍ  ＨＥＰＥＳ緩衝溶液（ｐＨ＝８．１，  ２６．２ｕｌ）、０．５Ｍ  トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン水溶液（ｐＨ＝７．６、１０．０ｕｌ）とＮ−メチルピロリドン（０．６５ｕｌ）の混合溶液を調整した。その混合溶液に、（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ）−２７−アミノ−３−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ）−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバモイル）−６，２１−ジベンジル−１５−イソブチル−９−イソプロピル−１２，２２，２４−トリメチル−５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６−オクタオキソ−２８−フェニル−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５−オクタアザオクタコサン−１−チオ酸  Ｓ−ベンジル（化合物SP−５０８）の１０ｍＭ  Ｎ−メチルピロリドン溶液１０ｕｌと１１ｍＭの内部標準（４−プロピル安息香酸）Ｎ−メチルピロリドン溶液（４．５６ｕｌ）を加え３０℃で１時間攪拌した。反応開始時のｐＨは８．０であった。ＬＣＭＳを用いて反応の変化を観測したところ、１時間攪拌すると原料化合物は消失し、標題化合物（SP−５０９）と加水分解体（化合物SP−５１０）のＭＡＳＳを観測し、ＬＣＭＳのＭＡＳＳ強度比（＋）はおおよそ１．１：１であった。
・標題化合物（SP−５０９）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ＝１２１０．４（Ｍ＋Ｈ）＋
・加水分解体（化合物SP−５１０）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ＝１２２８．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０９２３】
３−１−４−５．添加剤として（４−（トリフルオロメチル）ベンゼンチオール）（１Ｍ）ではなく、２−メルカプトフェノール（０．５Ｍ）と２−シアノ−２−（ヒドロキシイミノ）酢酸  （Ｓ，Ｚ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル（０．５Ｍ）を用いた場合
（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ，２０Ｓ，２３Ｓ，２６Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ）−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２，８，２３−トリベンジル−１４−イソブチル−２０−イソプロピル−Ｎ，５，７，１７−テトラメチル−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２８−ノナオキソ−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５−ノナアザシクロオクタコサン−２６−カルボキサミド（化合物SP−５０９）の合成
2020109120.tif 000627
【０９２４】
水（２．４６ｕｌ）、２−メルカプトフェノール（５．０３ｕｌ、０．０５０ｍｍｏｌ）、常法（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒ，  ２０１２，１４，  ３３７２−３３７５）に従い別途合成した２−シアノ−２−（ヒドロキシイミノ）酢酸  （Ｓ，Ｚ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル（化合物SP５１７）（１１．０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１３．９４ｕｌ、０．１００ｍｍｏｌ）、１Ｍリン酸緩衝溶液（ｐＨ＝７．７，  ５２．４ｕｌ）、０．５Ｍトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン水溶液（ｐＨ＝７．６、１０．０ｕｌ）とＮ−メチルピロリドン（１．６５ｕｌ）の混合溶液を調整した。その混合溶液に、（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ）−２７−アミノ−３−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ）−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバモイル）−６，２１−ジベンジル−１５−イソブチル−９−イソプロピル−１２，２２，２４−トリメチル−５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６−オクタオキソ−２８−フェニル−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５−オクタアザオクタコサン−１−チオ酸  Ｓ−ベンジル（化合物SP−５０８）の１０ｍＭ  Ｎ−メチルピロリドン溶液１０ｕｌと１１ｍＭの内部標準（４−プロピル安息香酸）Ｎ−メチルピロリドン溶液（４．５６ｕｌ）を加え３０℃で１時間攪拌した。反応開始時のｐＨは７．０であった。ＬＣＭＳを用いて反応の変化を観測したところ、１時間攪拌後、標題化合物（SP−５０９）、加水分解体（化合物SP−５１０）とエステル交換体（化合物SP−５１６）のＭＡＳＳを観測し、ＬＣＭＳのＭＡＳＳ強度比（−）はおおよそ４：５：２であった。
・標題化合物（SP−５０９）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ＝１２０８．１（Ｍ−Ｈ）−
・加水分解体（化合物SP−５１０）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ＝１２２６．２（Ｍ−Ｈ）−
・エステル交換体（化合物SP−５１６）
【０９２５】
（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１６Ｓ，１９Ｓ，２５Ｓ，２８Ｓ，３１Ｓ，Ｅ）−３１−アミノ−７−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ）−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバモイル）−１０，２５−ジベンジル−２−シアノ−１９−イソブチル−１３−イソプロピル−１６，２６，２８−トリメチル−５，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０−ノナオキソ−３２−フェニル−４−オキサ−３，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９−ノナアザドトリアコンタ−２−エン−１−酸  （（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル
2020109120.tif 000628
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ＝１４３６．４（Ｍ−Ｈ）−
【０９２６】
３−１−４−６．添加剤として（４−（トリフルオロメチル）ベンゼンチオール）（１Ｍ）ではなく、２−シアノ−２−（ヒドロキシイミノ）酢酸  （Ｓ，Ｚ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル（０．５Ｍ）を用いた場合
（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ，２０Ｓ，２３Ｓ，２６Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ）−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２，８，２３−トリベンジル−１４−イソブチル−２０−イソプロピル−Ｎ，５，７，１７−テトラメチル−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２８−ノナオキソ−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５−ノナアザシクロオクタコサン−２６−カルボキサミド（化合物SP−５０９）の合成
2020109120.tif 000629
【０９２７】
水（６．４８ｕｌ）、常法（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒ，  ２０１２，１４，  ３３７２−３３７５）に従い別途合成した２−シアノ−２−（ヒドロキシイミノ）酢酸  （Ｓ，Ｚ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル（化合物ＳＰ−５１７）（１１．０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１３．９４ｕｌ、０．１００ｍｍｏｌ）、１Ｍリン酸緩衝溶液（ｐＨ＝７．７，  ５２．４ｕｌ）、０．５Ｍトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン水溶液（ｐＨ＝７．６、１０．０ｕｌ）とＮ−メチルピロリドン（２．７ｕｌ）の混合溶液を調整した。その混合溶液に、（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ）−２７−アミノ−３−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ）−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバモイル）−６，２１−ジベンジル−１５−イソブチル−９−イソプロピル−１２，２２，２４−トリメチル−５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６−オクタオキソ−２８−フェニル−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５−オクタアザオクタコサン−１−チオ酸  Ｓ−ベンジル（化合物SP−５０８）の１０ｍＭ  Ｎ−メチルピロリドン溶液１０ｕｌと１１ｍＭの内部標準（４−プロピル安息香酸）Ｎ−メチルピロリドン溶液（４．５６ｕｌ）を加え３０℃で１時間攪拌した。反応開始時のｐＨは９．８であった。ＬＣＭＳを用いて反応の変化を観測したところ、１時間攪拌後、加水分解体（化合物SP−５１０）のＭＡＳＳを観測した。標題化合物（SP−５０９）及びエステル交換体（化合物SP−５１６）のＭＡＳＳは観測されなかった。
・加水分解体（化合物SP−５１０）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ＝１２２６．７（Ｍ−Ｈ）−
【０９２８】
３−１−４−７．添加剤として（４−（トリフルオロメチル）ベンゼンチオール）（１００ｍＭ）ではなく、ベンゼンチオール（１００ｍＭ）を用いた場合
（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ，２０Ｓ，２３Ｓ，２６Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ）−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−８，２３−ジベンジル−１４−イソブチル−２０−イソプロピル−Ｎ，２，５，７，１７−ペンタメチル−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２８−ノナオキソ−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５−ノナアザシクロオクタコサン−２６−カルボキサミド（化合物SP−５１１）の合成
2020109120.tif 000630
【０９２９】
水（４１．８６ｕｌ）、ベンゼンチオール（１．０３ｕｌ、０．０１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．３９ｕｌ、０．０１ｍｍｏｌ）の混合溶液を調整した。その混合溶液に、１．９ＭＨＥＰＥＳ緩衝溶液（ｐＨ＝８．１，  ２６．２ｕｌ）、０．５Ｍトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン水溶液（ｐＨ＝７．６、１０ｕｌ）を加えた。さらに、（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ）−２７−アミノ−３−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ）−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバモイル）−６，２１−ジベンジル−１５−イソブチル−９−イソプロピル−１２，２２，２４−トリメチル−５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６−オクタオキソ−２８−フェニル−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５−オクタアザオクタコサン−１−チオ酸  Ｓ−ベンジル（化合物SP−５０４）の１０ｍＭ  Ｎ−メチルピロリドン溶液１０ｕｌ、１１ｍＭの内部標準（４−プロピル安息香酸）Ｎ−メチルピロリドン溶液（４．５６ｕｌ）とＮ−メチルピロリドン（４．９６ｕｌ）を加え３０℃で終夜攪拌した。反応開始時のｐＨは７．９であった。ＬＣＭＳを用いて反応の変化を観測したところ、標題化合物の生成を確認した。終夜攪拌後で内部標準とのエリア面積比より転化率は９４％であり、標題化合物（SP−５１１）と加水分解体（化合物SP−５１２）の生成比はＬＣＭＳのＵＶエリア比でおおよそ３：１であった。
・標題化合物（SP−５１１）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝１１３２．３（Ｍ−Ｈ）−
保持時間：０．６３分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
・加水分解体（化合物SP−５１２）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝１１５０．２（Ｍ−Ｈ）−
保持時間：０．４８分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
【０９３０】
３−１−４−８．添加剤として（４−（トリフルオロメチル）ベンゼンチオール）（１Ｍ）ではなく、ベンゼンチオール（１Ｍ）を用いた場合
（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ，２０Ｓ，２３Ｓ，２６Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ）−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−８，２３−ジベンジル−１４−イソブチル−２０−イソプロピル−Ｎ，２，５，７，１７−ペンタメチル−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２８−ノナオキソ−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５−ノナアザシクロオクタコサン−２６−カルボキサミド（化合物SP−５１１）の合成
2020109120.tif 000631
【０９３１】
水（２４．４４ｕｌ）、ベンゼンチオール（１０．３ｕｌ、０．１０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１３．９ｕｌ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合溶液を調整した。その混合溶液に、１．９ＭＨＥＰＥＳ緩衝溶液（ｐＨ＝８．１，  ２６．２ｕｌ）、０．５Ｍトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン水溶液（ｐＨ＝７．６、１０ｕｌ）を加えた。さらに、（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ）−２７−アミノ−３−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ）−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバモイル）−６，２１−ジベンジル−１５−イソブチル−９−イソプロピル−１２，２２，２４−トリメチル−５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６−オクタオキソ−２８−フェニル−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５−オクタアザオクタコサン−１−チオ酸  Ｓ−ベンジル（化合物SP−５０４）の１０ｍＭ  Ｎ−メチルピロリドン溶液１０ｕｌと１１ｍＭの内部標準（フタル酸）Ｎ−メチルピロリドン溶液（４．５６ｕｌ）を加え３０℃で40時間攪拌した。反応開始時のｐＨは８．１であった。ＬＣＭＳを用いて反応の変化を観測したところ、標題化合物の生成を確認した。40時間攪拌後、原料(化合物SP-504)は消失し、標題化合物（SP−５１１）と加水分解体（化合物SP−５１２）の生成比はＬＣＭＳのＵＶエリア比でおおよそ７：１であった。
・標題化合物（SP−５１１）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝１１３２．３（Ｍ−Ｈ）−
保持時間：０．６３分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
・加水分解体（化合物SP−５１２）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝１１５０．４（Ｍ−Ｈ）−
保持時間：０．４８分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
【０９３２】
以上の結果、添加剤として様々なアリールチオエステルが使用可能なことが明らかとなった。翻訳可能なチオエステルを早い反応速度で活性化する目的ではチオール基の電子供与性が高い方が有利であり、活性化されたチオエステルがアミンと十分な速度で環化反応するには電子吸引性が高い方が有利であり、両者のバランスが重要であることが明らかとなった。
【０９３３】
グリシンなどの反応性が高いアミンの場合、添加剤としてベンゼンチオールを用いた場合、その濃度は10mMで充分な環化反応の選択性（環化反応：加水分解＝30：１）を得ることができる。一方、アラニンなどより反応性が低いアミンの場合、ベンゼンチオール濃度を10mMから100mMへ上げた条件で、環化反応と加水分解の比率は3：１と低下してしまう。さらに、ベンゼンチオール濃度を1Mへ上げた条件でもその比率は７：１であり、反応性が高いアミンほどの選択性（３０：１）は得られない。その場合、添加剤としてベンゼンチオールではなく、電子吸引性基を導入した４−（トリフルオロメチル）ベンゼンチオールを1M用いると、環化反応と加水分解の比率は30：１となり、選択性を向上させることができる。ところが、４−（トリフルオロメチル）ベンゼンチオール濃度を1００ｍＭへ下げると、その選択性は低下（６：１）してしまう。したがって、反応性が低いアミンの場合、添加剤として用いる４−（トリフルオロメチル）ベンゼンチオール濃度は高濃度であることが望ましい。
また、活性エステルへの交換反応を単一の添加剤を加えて実施するのではなく、複数の添加剤を加えて実現させることも可能である。２−シアノ−２−（ヒドロキシイミノ）酢酸  （Ｓ，Ｚ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル（化合物SP−５１７）での活性化は、翻訳可能なチオエステルからの直接変換は達成できなかったが、まず、２−メルカプトフェノールにて翻訳可能なチオエステルを活性化した後、ここからのさらなる活性化が可能であることが明らかとなった。２−シアノ−２−（ヒドロキシイミノ）酢酸  （Ｓ，Ｚ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル（化合物SP−５１７）では、水中で高効率でN-メチル化されたアミノ酸やペプチドへの高効率なアミド化反応が報告されており（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒ，  ２０１２，１４，  ３３７２−３３７５）、２段階の活性化を経て本活性種への活性化が達成された事実は、注目に値する。
【０９３４】
３−２−１．反応翻訳液中での反応最適化条件での環化反応
上に述べた反応条件最適化に伴い、反応翻訳液中で環化反応を実施した結果、翻訳ペプチドの環化実験実施条件と比較して加水分解比率を低下させ、目的化合物割合を向上させることができた。
【０９３５】
（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ，２０Ｓ，２３Ｓ，２６Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ）−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−８，２３−ジベンジル−１４−イソブチル−２０−イソプロピル−Ｎ，２，５，７，１７−ペンタメチル−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２８−ノナオキソ−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５−ノナアザシクロオクタコサン−２６−カルボキサミド（化合物SP−５１１）の合成
2020109120.tif 000632
【０９３６】
４−（トリフルオロメチル）ベンゼンチオール（６．８μＬ、０．０５０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．０μｌ、０．０５０ｍｍｏｌ）をＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ＝７．６、１．９Ｍ、８．２μｌ）に溶解させ、チオール溶液を調整した。
（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ）−２７−アミノ−３−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ）−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバモイル）−６，２１−ジベンジル−１５−イソブチル−９−イソプロピル−１２，２２，２４−トリメチル−５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６−オクタオキソ−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５−オクタアザオクタコサン−１−チオ酸  Ｓ−ベンジル（化合物SP−５０４）のＮＭＰ溶液（１０ｍＭ、５．０μｌ、０．０５０μｍｏｌ）に内部標準として４−プロピル安息香酸のＮＭＰ溶液（１１ｍＭ、２．２５μｌ）を加えた。次に翻訳用緩衝液（６．２５μｌ）、ＰＵＲＥＳＹＳＴＥＭ(r)  ｃｌａｓｓｉｃ  ＩＩ  Ｓｏｌ．  Ｂ（バイオコゥマー社、製品番号ＰＵＲＥ２０４８Ｃ）（１０μｌ）、２０種の天然アミノ酸溶液（それぞれ５ｍＭ，２．５μｌ）を加えた。
【０９３７】
なお翻訳用緩衝液の成分は８ｍＭ  ＧＴＰ，８ｍＭ  ＡＴＰ，１６０ｍＭクレアチンリン酸，４００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ−ＫＯＨ  ｐＨ７．６，８００ｍＭ  酢酸カリウム，４８ｍＭ  酢酸マグネシウム，１６ｍＭスペルミジン，８ｍＭ  ジチオスレイトール，０．８ｍＭ  １０−ＨＣＯ−Ｈ４ｆｏｌａｔｅ，  １２ｍｇ／ｍｌ  Ｅ．ｃｏｌｉ  ＭＲＥ６００（ＲＮａｓｅネガティブ）由来ｔＲＮＡ（Ｒｏｃｈｅ社）である。これにトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン水溶液（ｐＨ＝７．５、１．２５Ｍ、２．０μｌ）および先に調整したチオール溶液を加えた。この時点での反応液のｐＨは７．７であった。
反応液を３０℃で２２時間攪拌した後、ＬＣ／ＭＳで分析し、標題化合物の生成を確認した。２２時間攪拌後の反応液のｐＨは９．４であった。また、標題化合物（化合物SP−５１１）と加水分解体（化合物SP−５１２）との生成比はＵＶエリア比で２．６：１であった。
標題化合物（SP−５１１）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ＝１１３４．４（Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．６４分（分析条件  ＳＱＤＦＡ０５）
加水分解体（化合物SP−５１２）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ＝１１５２．５（Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．４８分（分析条件  ＳＱＤＦＡ０５）
【０９３８】
３−３．N末MeAlaモデルペプチドを用いた環化反応
N末端をAlaやPheに続き、N−アルキルアミノ酸であるMeAlaのモデル反応も実施し、環化体の生成を確認した。
【０９３９】
３−３−１．Ｎ末端ＭｅＡｌａモデルペプチドの合成
（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ，３３Ｓ）−１８，３０−ジベンジル−１２，２４−ジイソブチル−９，２７−ジイソプロピル−２，２，５，６，１１，１７，２３，２６−オクタメチル−３３−（メチル（（Ｓ）−１−オキソ−１−（（（Ｓ）−１−オキソ−１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）アミノ）−３−フェニルプロパン−２−イル）カルバモイル）−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−デカオキソ−１５−（（Ｒ）−１−（トリチルオキシ）エチル）−３−オキサ−５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−デカアザペンタトリアコンタン−３５−酸  （Ｂｏｃ−ＭｅＡｌａ−Ｖａｌ−ＭｅＬｅｕ−Ｔｈｒ（Ｔｒｔ）−ＭｅＰｈｅ−Ｇｌｙ−ＭｅＬｅｕ−ＭｅＶａｌ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−ＭｅＰｈｅ−Ａｌａ−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）（化合物SP−５１８）の合成
2020109120.tif 000633
【０９４０】
常法に従って合成した（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ，３３Ｓ）−１８，３０−ジベンジル−１２，２４−ジイソブチル−９，２７−ジイソプロピル−２，２，５，６，１１，１７，２３，２６−オクタメチル−３３−（メチル（（Ｓ）−１−オキソ−１−（（（Ｓ）−１−オキソ−１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）アミノ）−３−フェニルプロパン−２−イル）カルバモイル）−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−デカオキソ−１５−（（Ｒ）−１−（トリチルオキシ）エチル）−３−オキサ−５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−デカアザペンタトリアコンタン−３５−酸  ベンジル（化合物SP−５１９、Ｂｏｃ−ＭｅＡｌａ−Ｖａｌ−ＭｅＬｅｕ−Ｔｈｒ（Ｔｒｔ）−ＭｅＰｈｅ−Ｇｌｙ−ＭｅＬｅｕ−ＭｅＶａｌ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ（ＯＢｎ）−ＭｅＰｈｅ−Ａｌａ−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）（５１６ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）のメタノール（３．５ｍｌ）溶液にヒドロキシパラジウム／炭素（１７２ｍｇ、５０％ｗｅｔ．  ｗ／ｗ）を加えて、水素置換した後に室温で２．５時間攪拌した。その後、反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮して標題化合物（SP−５１８）（４６８ｍｇ、９５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ＝１７９０．９（Ｍ−Ｈ）−
保持時間：０．８７分（分析条件  ＳＱＤＡＡ５０）
【０９４１】
（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ，３３Ｓ）−１８，３０−ジベンジル−１２，２４−ジイソブチル−９，２７−ジイソプロピル−２，２，５，６，１１，１７，２３，２６−オクタメチル−３３−（メチル（（Ｓ）−１−オキソ−１−（（（Ｓ）−１−オキソ−１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）アミノ）−３−フェニルプロパン−２−イル）カルバモイル）−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−デカオキソ−１５−（（Ｒ）−１−（トリチルオキシ）エチル）−３−オキサ−５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−デカアザペンタトリアコンタン−３５−チオ酸  Ｓ−ベンジル（Ｂｏｃ−ＭｅＡｌａ−Ｖａｌ−ＭｅＬｅｕ−Ｔｈｒ（Ｔｒｔ）−ＭｅＰｈｅ−Ｇｌｙ−ＭｅＬｅｕ−ＭｅＶａｌ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ（ＳＢｎ）−ＭｅＰｈｅ−Ａｌａ−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）（化合物SP−５２０）の合成
2020109120.tif 000634
【０９４２】
（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ，３３Ｓ）−１８，３０−ジベンジル−１２，２４−ジイソブチル−９，２７−ジイソプロピル−２，２，５，６，１１，１７，２３，２６−オクタメチル−３３−（メチル（（Ｓ）−１−オキソ−１−（（（Ｓ）−１−オキソ−１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）アミノ）−３−フェニルプロパン−２−イル）カルバモイル）−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−デカオキソ−１５−（（Ｒ）−１−（トリチルオキシ）エチル）−３−オキサ−５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−デカアザペンタトリアコンタン−３５−酸（化合物SP−５１８）（５０．０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３２０μｌ）およびＤＭＦ（８０μｌ）に溶解させ、フェニルメタンチオール（６．９３ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、ＤＩＣ（７．０４ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（２．５８ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を加えて室温で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液：メタノール）で精製して、標題化合物（SP−５２０）（３７．６ｍｇ、７１．０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ＝１８９７．３（Ｍ−Ｈ）−
保持時間：０．９９分（分析条件  ＳＱＤＡＡ５０）
【０９４３】
（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ）−１５，２７−ジベンジル−１２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−９，２１−ジイソブチル−６，２４−ジイソプロピル−３，８，１４，２０，２３−ペンタメチル−３０−（メチル（（Ｓ）−１−オキソ−１−（（（Ｓ）−１−オキソ−１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）アミノ）−３−フェニルプロパン−２−イル）カルバモイル）−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８−ノナオキソ−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９−デカアザドトリアコンタン−３２−チオ酸  Ｓ−ベンジル（ＭｅＡｌａ−Ｖａｌ−ＭｅＬｅｕ−Ｔｈｒ−ＭｅＰｈｅ−Ｇｌｙ−ＭｅＬｅｕ−ＭｅＶａｌ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ（ＳＢｎ）−ＭｅＰｈｅ−Ａｌａ−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）（化合物SP−５２１）の合成
2020109120.tif 000635
【０９４４】
（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ，３３Ｓ）−１８，３０−ジベンジル−１２，２４−ジイソブチル−９，２７−ジイソプロピル−２，２，５，６，１１，１７，２３，２６−オクタメチル−３３−（メチル（（Ｓ）−１−オキソ−１−（（（Ｓ）−１−オキソ−１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）アミノ）−３−フェニルプロパン−２−イル）カルバモイル）−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−デカオキソ−１５−（（Ｒ）−１−（トリチルオキシ）エチル）−３−オキサ−５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−デカアザペンタトリアコンタン−３５−チオ酸  Ｓ−ベンジル（化合物SP−５２０）（３７．６ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３００μｌ）に溶解し、ＴＦＡ（１５０．０μｌ、１．９５ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間半攪拌した。反応液にトリイソプロピルシラン（１５．７ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を加えた後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（０．１％ＦＡ水溶液：０．１％ＦＡアセトニトリル溶液）で精製して標題化合物（SP−５２１）（１８．５ｍｇ、６０．０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ＝１５５５．１（Ｍ−Ｈ）−
保持時間：０．７９分（分析条件  ＳＱＤＦＡ０５）
【０９４５】
（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ，３３Ｓ）−１８，３０−ジベンジル−１２，２４−ジイソブチル−９，２７−ジイソプロピル−２，２，５，６，１１，１７，２３，２６−オクタメチル−３３−（メチル（（Ｓ）−１−オキソ−１−（（（Ｓ）−１−オキソ−１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）アミノ）−３−フェニルプロパン−２−イル）カルバモイル）−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−デカオキソ−１５−（（Ｒ）−１−（トリチルオキシ）エチル）−３−オキサ−５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−デカアザペンタトリアコンタン−３５−酸  ２−（エチルジスルファニル）−６−メチルフェニル（Ｂｏｃ−ＭｅＡｌａ−Ｖａｌ−ＭｅＬｅｕ−Ｔｈｒ（Ｔｒｔ）−ＭｅＰｈｅ−Ｇｌｙ−ＭｅＬｅｕ−ＭｅＶａｌ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ（Ｏ（２−ＥｔＳＳ−６−Ｍｅ−Ｐｈ））−ＭｅＰｈｅ−Ａｌａ−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）（化合物SP−５２２）の合成
なお、本明細書では、Aspの側鎖カルボン酸が2-(エチルジスルファニル)-6-メチルフェニルエステル基にて置換された化合物をAsp(O(2-EtSS-6-Me-Ph))と記載する。この部位がペプチドに含まれる場合にも同様に記載することとする。
2020109120.tif 000636
【０９４６】
（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ，３３Ｓ）−１８，３０−ジベンジル−１２，２４−ジイソブチル−９，２７−ジイソプロピル−２，２，５，６，１１，１７，２３，２６−オクタメチル−３３−（メチル（（Ｓ）−１−オキソ−１−（（（Ｓ）−１−オキソ−１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）アミノ）−３−フェニルプロパン−２−イル）カルバモイル）−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−デカオキソ−１５−（（Ｒ）−１−（トリチルオキシ）エチル）−３−オキサ−５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−デカアザペンタトリアコンタン−３５−酸（化合物ＳＰ−５１８）（５０．０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３００ｕｌ）溶液に、常法に従い（Ｊ．  ＡＭ．  ＣＨＥＭ．  ＳＯＣ．  ２００９，  １３１，  ５４３２−５４３７）別途合成した２−（エチルジスルファニル）−６−メチルフェノール（８．３８ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−メタンジイリデンビス（プロパン−２−アミン）  （６．５２ｕｌ、０．０４２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（３．４１ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を加え室温で終夜攪拌した。その後、反応液を減圧濃縮し、逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液／メタノール＝７０／３０→０／１００）にて精製し、標題化合物（化合物SP−５２２）（４３．８ｍｇ，  ８０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝１９７３．５（Ｍ―Ｈ）−
保持時間：１．０１分（分析条件ＳＱＤＡＡ５０）
【０９４７】
（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ）−１５，２７−ジベンジル−１２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−９，２１−ジイソブチル−６，２４−ジイソプロピル−３，８，１４，２０，２３−ペンタメチル−３０−（メチル（（Ｓ）−１−オキソ−１−（（（Ｓ）−１−オキソ−１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）アミノ）−３−フェニルプロパン−２−イル）カルバモイル）−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８−ノナオキソ−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９−デカアザドトリアコンタン−３２−酸  ２−（エチルジスルファニル）−６−メチルフェニル（ＭｅＡｌａ−Ｖａｌ−ＭｅＬｅｕ−Ｔｈｒ−ＭｅＰｈｅ−Ｇｌｙ−ＭｅＬｅｕ−ＭｅＶａｌ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ（Ｏ（２−ＥｔＳＳ−６−Ｍｅ−Ｐｈ））−ＭｅＰｈｅ−Ａｌａ−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）（化合物SP−５２３）の合成
2020109120.tif 000637
【０９４８】
（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ，３３Ｓ）−１８，３０−ジベンジル−１２，２４−ジイソブチル−９，２７−ジイソプロピル−２，２，５，６，１１，１７，２３，２６−オクタメチル−３３−（メチル（（Ｓ）−１−オキソ−１−（（（Ｓ）−１−オキソ−１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）アミノ）−３−フェニルプロパン−２−イル）カルバモイル）−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−デカオキソ−１５−（（Ｒ）−１−（トリチルオキシ）エチル）−３−オキサ−５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−デカアザペンタトリアコンタン−３５−酸  ２−（エチルジスルファニル）−６−メチルフェニル（化合物SP−５２２）（４２．９ｍｇ、２２ｕｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｕｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（１００ｕｌ）とトリイソプロピルシラン（２２．３ｕｌ、０．１０９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間攪拌した。その後、反応液を減圧濃縮し、逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液＝７０／３０→０／１００）にて精製し、標題化合物（化合物SP−５２３）（１１．７ｍｇ、３３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝１６３２．９（Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．８３分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
【０９４９】
３−３−２．Ｎ末端ＭｅＡｌａモデルペプチドでの環化反応例
（２Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ，２０Ｓ，２３Ｓ，２６Ｓ，２９Ｓ）−１４，２６−ジベンジル−１１−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−８，２０−ジイソブチル−５，２３−ジイソプロピル−Ｎ，１，２，７，１３，１９，２２−ヘプタメチル−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３１−デカオキソ−Ｎ−（（Ｓ）−１−オキソ−１−（（（Ｓ）−１−オキソ−１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）アミノ）−３−フェニルプロパン−２−イル）−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８−デカアザシクロヘントリアコンタン−２９−カルボキサミドの（化合物SP−５２４）合成
2020109120.tif 000638
【０９５０】
（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ）−１５，２７−ジベンジル−１２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−９，２１−ジイソブチル−６，２４−ジイソプロピル−３，８，１４，２０，２３−ペンタメチル−３０−（メチル（（Ｓ）−１−オキソ−１−（（（Ｓ）−１−オキソ−１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）アミノ）−３−フェニルプロパン−２−イル）カルバモイル）−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８−ノナオキソ−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９−デカアザドトリアコンタン−３２−チオ酸  Ｓ−ベンジル（化合物ＳＰ−５２１）のＮＭＰ溶液（１０ｍＭ、１０μｌ、０．１０μｍｏｌ）に４−（トリフルオロメチル）ベンゼンチオールの４００ｍＭリン酸水素二ナトリウム緩衝液（０．２Ｍ、５０．０μｌ、１０．０μｍｏｌ）、トリエチルアミンのＮＭＰ溶液（１Ｍ、１０μｌ、１０．０μｍｏｌ）およびＮＭＰ（３０．０μｌ）を加えて、室温で４時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳでの分析により、標題化合物（SP−５２４）の生成を確認した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ＝１４３２．８（Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：１．０６分（分析条件  ＳＱＤＦＡ０５）
【０９５１】
（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ，２０Ｓ，２３Ｓ，２６Ｓ，２９Ｓ）−１４，２６−ジベンジル−１１−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−８，２０−ジイソブチル−５，２３−ジイソプロピル−Ｎ，１，２，７，１３，１９，２２−ヘプタメチル−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３１−デカオキソ−Ｎ−（（Ｓ）−１−オキソ−１−（（（Ｓ）−１−オキソ−１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）アミノ）−３−フェニルプロパン−２−イル）−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８−デカアザシクロヘントリアコンタン−２９−カルボキサミド（化合物SP−５２４）の合成
2020109120.tif 000639
【０９５２】
（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｓ，３０Ｓ）−１５，２７−ジベンジル−１２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−９，２１−ジイソブチル−６，２４−ジイソプロピル−３，８，１４，２０，２３−ペンタメチル−３０−（メチル（（Ｓ）−１−オキソ−１−（（（Ｓ）−１−オキソ−１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）アミノ）−３−フェニルプロパン−２−イル）カルバモイル）−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８−ノナオキソ−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９−デカアザドトリアコンタン−３２−酸  ２−（エチルジスルファニル）−６−メチルフェニル（化合物Ｐ−５２３）（０．１６３ｍｇ，  ０．１００ｕｍｏｌ）と１−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン（０．５７５ｍｇ、５．０ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｕｌ）溶液に１Ｍリン酸緩衝溶液（ｐＨ８．５、２０ｕｌ）、水（２５ｕｌ）を加えた。さらに１Ｍトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）水溶液（５ｕｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。ＬＣＭＳを用いて反応を観測したところ、標題化合物（化合物SP−５２４）が観測された。  
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝１４３２．９（Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：１．０９分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
【０９５３】
５．RNA−ペプチド複合体を用いた反応補助基を利用しないペプチド環化
RNA−ペプチド複合体において反応補助基を利用しないペプチド環化反応を施し、生成物を電気泳動にて解析した。
【０９５４】
５−１．ピューロマイシンを含む鋳型ｍRNAの調製とそれを用いたRNA−ペプチド複合体の翻訳合成 
PCRにより調製した3つのDNA(配列番号  ＤＭ−Ｄ１、ＤＭ−Ｄ２、ＤＭ−Ｄ３)を鋳型に、それぞれIn vitro転写によりmRNA(配列番号  ＲＭ−Ｄ３、Ｒ−Ｄ４、Ｒ−Ｄ５)を調整し、RNeasy mini kit (Qiagen社)を用いて精製した。各々に対し、10μMのmRNAに、50μMのピューロマイシンリンカー(Sigma社)(配列番号Ｃ−Ｄ１) 1X T4 RNAライゲースリアクションバッファー(NEB社)、1mM  DTT、１ｍM  ATP、０．０２％BSA（Takara社）、5１0μM （PEG2000）（Wako社）、10% DMSO、１％（ｖ／ｖ） ＲＮａｓｅｉｎ  Ｒｉｂｏｎｕｃｌｅａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ （Promega社，Ｎ２１１１）0.85 unit/μl T4 RNAライゲース(NEB社)を加え、１５℃で一晩ライゲーション反応させた後、RNeasy MinElutekit(Qiagen社)により精製した。次に、上記で調製した３つのmRNA-ピューロマイシンリンカー連結体1 μMそれぞれを鋳型に、前述の無細胞翻訳液と０．２５ｍＭ  Ser、０．２５ｍＭ  Gly，０．２５ｍＭ  Pro，０．２５ｍＭ  Arg，０．２５ｍＭ  Thr，０．２５ｍＭ  Tyrおよび、５０μＭ  Asp(SBn)−tRNAGluAAG（化合物ＡＴ−７−A）を加え、３７℃で６０分間保温した後、続けて室温で12分間保温した。また、ＯＴ９８ＲＮＡ（配列番号  ＲＭ−Ｄ４）、ＯＴ９９ＲＮＡ（配列番号  ＲＭ−Ｄ５）由来のmRNA-ピューロマイシンを鋳型にする場合、それぞれ０．２５ｍMのPhe, ０．２５ｍM のAlaを加えて翻訳を行った。その後、反応液をRNeasy minelute(qiagen社)により精製し、RNA-ペプチド複合体を得た。
【０９５５】
配列番号  ＤＭ−Ｄ１  OT-97  （配列番号：８２）
OT-97 DNA配列
GTAATACGACTCACTATAGGGTTAACTTTAAGAAGGAGATATACATATGGGTACTACAACGCGTCTTCCGTACCGTAGCGGCTCTGGCTCTGGCTCTAAAAAAA
【０９５６】
配列番号  ＤＭ−Ｄ２  OT-9８  （配列番号：８３）
OT-98 DNA配列
GTAATACGACTCACTATAGGGTTAACTTTAAGAAGGAGATATACATATGTTTACTACAACGCGTCTTCCGTACCGTAGCGGCTCTGGCTCTGGCTCTAAAAAAA
【０９５７】
配列番号  ＤＭ−Ｄ３  OT-99  （配列番号：８４）
OT-99 DNA配列
GTAATACGACTCACTATAGGGTTAACTTTAAGAAGGAGATATACATATGGCTACTACAACGCGTCTTCCGTACCGTAGCGGCTCTGGCTCTGGCTCTAAAAAAA
【０９５８】
配列番号  ＲＭ−Ｄ３  OT-97  （配列番号：８５）
OT-97 RNA配列
GGGUUAACUUUAAGAAGGAGAUAUACAUAUGGGUACUACAACGCGUCUUCCGUACCGUAGCGGCUCUGGCUCUGGCUCUAAAAAAA
【０９５９】
配列番号  ＲＭ−Ｄ４  OT-98  （配列番号：８６）
OT-98 RNA配列
GGGUUAACUUUAAGAAGGAGAUAUACAUAUGUUUACUACAACGCGUCUUCCGUACCGUAGCGGCUCUGGCUCUGGCUCUAAAAAAA
【０９６０】
配列番号  ＲＭ−Ｄ５  OT-99  （配列番号：８７）
OT-99 RNA配列
GGGUUAACUUUAAGAAGGAGAUAUACAUAUGGCUACUACAACGCGUCUUCCGUACCGUAGCGGCUCUGGCUCUGGCUCUAAAAAAA
【０９６１】
配列番号  Ｃ−Ｄ１  HY_C18_dCdClinker
[P]dCdC [Fluorecein-dT][Spacer18][Spacer18][Spacer18][Spacer18]dCdC[puromycin] ([P]:5'リン酸化)
【０９６２】
５−２．ペプチドーRNA複合体を用いた反応補助基を利用しないペプチド環化反応
窒素雰囲気下、上記で調整したOT-97 RNA配列（配列番号ＲＭ−Ｄ３）に由来する７０μＬのRNA-ペプチド複合体に、２０．１μＬのチオフェノール溶液（５Ｍ  ４−トリフルオロメチルチオフェノール水溶液、５Ｍトリエチルアミン水溶液を等量混合したもの）、１０μＬ  ５００ｍＭ  トリカルボキシエチルホスフィン溶液  (ｐＨ７．５)を混合し、５０℃で２時間反応させた。また、ＨＥＰＥＳ緩衝液（pH7.6）を用いて５Ｍ  ４−トリフルオロメチルチオフェノール溶液および５Ｍ  トリエチルアミン溶液を調整し、これらを等量混合してチオフェノール溶液を調整した後、OT-98 RNA配列（配列番号ＲＭ−Ｄ４）、OT-99 RNA配列（配列番号ＲＭ−Ｄ５）に由来するRNA-ペプチド複合体７０μＬそれぞれに対し、２０．１μＬのＮＭＰ、上述のチオフェノール溶液２０．１μＬ、５００ｍＭ  トリカルボキシエチルホスフィン溶液  (ｐＨ７．５) １０μＬ  を窒素雰囲気下で混合し、３０℃で２２時間攪拌した。
得られた３つの反応液それぞれから、RNeasy minelute(qiagen社)を用いてペプチドーRNA複合体を精製し、純水７０μＬにてカラムから溶出した。続けて、８．４μＬの１０ｘRNase ONE ribonuclease反応バッファー（promega社）、２．８μＬのRNase ONE ribonuclease (promega社)、２．８μＬのRNase H (Life technologies社)を加え、37度にて一晩保温した。続いて、得られた反応溶液と何も反応させていないピューロマイシンリンカー(配列番号C-D1)をpeptide-PAGE mini（TEFCO社）にて電気泳動し、ピューロマイシンリンカーに由来するFluoreceinにてバンドを可視化した。その結果、いずれの反応溶液に関してもピューロマイシンリンカーにペプチドが結合したことに由来するバンド移動度の差が観測された（（図４７）。このことから、目的の環化ペプチド−ＲＮＡ複合体の存在が示された。
【０９６３】
６．ノルロイシンを使ったメチオニン代替とアミノペプチダーゼを利用したペプチド環化への応用
翻訳後に、N末端のフォルミル化された翻訳開始アミノ酸をメチオニンアミノペプチダーゼ、及びペプチドデフォルミラーゼにて切断し、それにより露出したα-アミノ基を用いてペプチド環化反応を施し、MALDI-MSにて分析した。なお、翻訳開始アミノ酸としては、メチオニンの代わりに、酸化されやすい硫黄原子を含まないアミノ酸であるノルロイシン（CAS番号３２７−５７−１）を使用した。
【０９６４】
６−１．ノルロイシンで翻訳開始され、ベンジルチオエステル化されたアスパラギン酸誘導体を側鎖に含むペプチドを用いた、翻訳後開始アミノ酸除去と反応補助基を利用しないペプチド環化
１μＭ  鋳型ＲＮＡ  Mgtp_R（配列番号Ｒ−４１）に、０．２５ｍＭ  Pro，０．２５ｍＭ  Gly，０．２５ｍＭ  Thr，０．２５ｍＭ  Arg，０．２５ｍＭ  Tyr，２．５ｍＭ  ノルロイシン（Nle）および、５０μＭ  Asp(SBn)−tRNAGluAAG（化合物ＡＴ−７−A）を含む前述の翻訳液を３７℃で６０分間保温した。得られた翻訳溶液１μＬに９μＬの０．２％トリフルオロ酢酸を加え、そのうち１μＬをMALDIターゲットプレート上に載せた後、１μＬのCHCA溶液（10mg/ml  α−シアノ−４−ヒドロキシケイ皮酸、50%アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸溶液）と混和し、プレート上乾固した。MALDI-MSの結果、フォルミルノルロイシンより翻訳開始された目的のペプチドＰ−Ｄ５に由来するピークが観測された（図４８、ピークI）。続いて上記で得られた翻訳溶液４μＬに、Hisタグ付加タンパクとして調製した１５０μＭ  メチオニンアミノペプチダーゼ、２０μＭ  ペプチドデフォルミラーゼをそれぞれ０．５μLずつ加え、３７℃で３０分間保温した。得られた反応液１μＬを前述したように前処理し、MALDI-MSにて分析したところ、開始フォルミルノルロイシンが外れ、N末端にGlyが露出したペプチドＰ−１４１に相当するピークが観測された（図４８、ピークII）。最後に、このＰ−141を含む翻訳溶液３．５μＬ、１μＬチオフェノール溶液（５Ｍ  ４−トリフルオロメチルチオフェノール、５Ｍトリエチルアミンを等量混合したもの）、０．５μＬ  ５００ｍＭ  トリカルボキシエチルホスフィン溶液  (ｐＨ７．６)を混合し、５０℃で２時間保温した。得られた反応溶液２μＬを使って、１２μＬの２％トリフルオロ酢酸を加え、そのうち１μＬをMALDIターゲットプレート上に載せた後、１μＬのCHCA溶液（10mg/ml  α−シアノ−４−ヒドロキシケイ皮酸、５０％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸溶液）と混和し、プレート乾固した後、ＭＡＬＤＩ−ＭＳにて解析を行った。その結果Ｎ末端α―アミノ基の窒素原子とAspの側鎖カルボン酸でアミド環化した目的の化合物P-１４３に相当するピークを観測した（図４８、ピークIII）。
【０９６５】
ペプチド配列Ｐ−Ｄ５
ｆNleGlyThrThrThrArg[Asp(SBn)]ProTyrArgGlyGly
【０９６６】
MALDI-MS:
m/z: [H+M]+ = 1427.4（配列P-D5に対応するペプチド。Calc.1427.7）
m/z: [H+M]+ = 1286.4（配列P-１４１に対応するペプチド。Calc.1286.6）
m/z: [H+M]+ = 1162.3（配列P-１４３に対応するペプチド。Calc1162.6）
【０９６７】
［実施例２１］分枝ペプチドの翻訳産物からの生成（直鎖部２の生成）
１．分枝ペプチドの翻訳産物からの生成を可能とするユニットの選択および、反応条件検討
１−１．分子間モデル反応によるアミド化反応
以下に示す1-(2-メルカプトエチルアミノ)-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イルカルバミン酸 (S)-tert-ブチル（化合物１０）の合成検討の結果、エステル官能基を水中でチオールの添加によりチオエステルに活性化させることが出来、かつ活性化させたチオエステルからアミンとの縮合反応によりアミド結合を選択的に生成させることができることが明らかとなった。
以下の反応の結果を図４１に示す。
【０９６８】
Entry １
2-メルカプトエタンスルホン酸ナトリウム（３３ｍｇ、  ０．２００ｍｍｏｌ）と2-アミノエタンチオール 塩酸塩（２２．７ｍｇ、  ０．２００ｍｍｏｌ）にｐＨ７．７の０．２Ｍ  ＨＥＰＥＳ緩衝液（１．６０ｍｌ）、ＤＭＦ（０．４００ｍｌ）を加えｐＨ７．４に調整し、室温で５分間攪拌した。その後、2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-フェニルプロパン酸 (S)-2-アミノ-2-オキソエチル（化合物１１）（６．４ｍｇ、  ０．０２ｍｍｏｌ）を加え、５０度で２４時間攪拌した。
ＬＣＭＳを用いて反応の変化を観測したところ、２４時間で1-(2-メルカプトエチルアミノ)-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イルカルバミン酸 (S)-tert-ブチル（化合物１０）が生成していることを確認した。加水分解物と目的化合物１０との生成比は、ＬＣＭＳのＵＶエリア比で４６：４３であった。
【０９６９】
Entry ２
2-メルカプトエタンスルホン酸ナトリウム（１６４ｍｇ、  １．０００ｍｍｏｌ）と2-アミノエタンチオール 塩酸塩（１１．４ｍｇ、  ０．１００ｍｍｏｌ）にｐＨ７．０の０．２Ｍ  ＨＥＰＥＳ緩衝液（０．２５０ｍｌ）、ＤＭＦ（０．２００ｍｌ）、水（０．５００ｍｌ）を加え室温で５分間攪拌した。さらに１Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液（０．０５０ｍｌ）を加えてｐＨ７．６に調整した後に、2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-フェニルプロパン酸 (S)-2-アミノ-2-オキソエチル（化合物１１）（３．２ｍｇ、  ０．０１ｍｍｏｌ）を加え、４０度で２４時間攪拌した。
ＬＣＭＳを用いて反応の変化を観測したところ、２４時間で1-(2-メルカプトエチルアミノ)-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イルカルバミン酸 (S)-tert-ブチル（化合物１０）が生成していることを確認した。加水分解物と目的化合物１０との生成比は、ＬＣＭＳのＵＶエリア比で２４：６０であった。
【０９７０】
Entry ３
2-ジメチルアミノエタンチオール塩酸塩（１４２ｍｇ、  １．０００ｍｍｏｌ）と2-アミノエタンチオール 塩酸塩（１１．４ｍｇ、  ０．１００ｍｍｏｌ）にｐＨ７．０の０．２Ｍ  ＨＥＰＥＳ緩衝液（０．７５０ｍｌ）、ＤＭＦ（０．２００ｍｌ）、水（０．１００ｍｌ）を加え室温で５分間攪拌した。さらに１Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液（０．１５０ｍｌ）を加えてｐＨ７．３に調整した後に、2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-フェニルプロパン酸 (S)-2-アミノ-2-オキソエチル（化合物１１）（３．２ｍｇ、  ０．０１ｍｍｏｌ）を加え、４０度で２４時間攪拌した。
ＬＣＭＳを用いて反応の変化を観測したところ、２４時間で1-(2-メルカプトエチルアミノ)-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イルカルバミン酸 (S)-tert-ブチル（化合物１０）が生成していることを確認した。加水分解物と目的化合物１０との生成比は、ＬＣＭＳのＵＶエリア比で２３：７１であった。
【０９７１】
Entry ４
2-ジメチルアミノエタンチオール塩酸塩（４２５ｍｇ、  ３．０００ｍｍｏｌ）と2-アミノエタンチオール 塩酸塩（１１．４ｍｇ、  ０．１００ｍｍｏｌ）にｐＨ７．０の０．５Ｍ  ＨＥＰＥＳ緩衝液（０．３００ｍｌ）、ＤＭＦ（０．２００ｍｌ）、水（０．２００ｍｌ）を加え室温で５分間攪拌した。さらに１Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液（０．３００ｍｌ）を加えてｐＨ６．９に調整した後に、2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-フェニルプロパン酸 (S)-2-アミノ-2-オキソエチル（化合物１１）（３．２ｍｇ、  ０．０１ｍｍｏｌ）を加え、４０度で２４時間攪拌した。
ＬＣＭＳを用いて反応の変化を観測したところ、２４時間で1-(2-メルカプトエチルアミノ)-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イルカルバミン酸 (S)-tert-ブチル（化合物１０）が生成していることを確認した。加水分解物と目的化合物１０との生成比は、ＬＣＭＳのＵＶエリア比で１５：８４であった。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  ３２５  （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．７１分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
【０９７２】
１−２．翻訳ペプチドモデル化合物による分子内分枝ペプチド（直鎖部２）生成反応例
既に環化されたペプチド（１回目のアミド環化）が生成後のペプチドを想定したモデルからの反応にて分枝化（直鎖部２の生成）を確認した。以下のスキームに従い、アミド環化（アミド環化部も主鎖環化を用いた）され、かつ主鎖にエステル官能基を有し、アミノ酸側鎖に反応補助基を有するアミノ基を有するモデル化合物の合成を行った。続いて分枝化実験を行い、環状ペプチドからRNAが安定に存在できる温和な反応条件にて水中にて分枝化が観測された。
【０９７３】
１−２−１．翻訳ペプチドモデル化合物P-150の合成
2020109120.tif 000640
(S)-2-(((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニルアミノ)-6-((R)-2-(アリルオキシカルボニルアミノ)-3-(tert-ブチルジスルファニル)プロパンアミド)ヘキサン酸（Fmoc−Lys（Alloc-Cys(StBu)）-OH）（化合物１５０a）の合成
2020109120.tif 000641
【０９７４】
(R)-2-(アリルオキシカルボニルアミノ)-3-(tert-ブチルジスルファニル)プロパン酸(Alloc-Cys(StBu)-OH)（１．９ｇ、  ６．４８ｍｍｏｌ）とＮ−ヒドロキシスクシンイミド（０．７４５ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン （１０ ｍｌ）溶液を０度に冷却した後に、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ、１．２４ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で２０時間攪拌した。２０時間後、反応液を０度に冷却した後にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．４９ｍｌ、１４．２５ｍｍｏｌ）とＦｍｏｃ−Ｌｙｓ−ＯＨ（２．３９ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で２時間攪拌した。反応混合物にジクロロメタンと１Ｍ塩酸を加えて、ジクロロメタンにて抽出を行った。有機層を２５ｗｔ％食塩水で洗浄し、得られた溶液を減圧濃縮し、濃縮残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）にて精製し、(S)-2-(((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニルアミノ)-6-((R)-2-(アリルオキシカルボニルアミノ)-3-(tert-ブチルジスルファニル)プロパンアミド)ヘキサン酸（化合物１５０a、Fmoc−Lys（Alloc-Cys(StBu)）-OH）（２．６６ｇ、６４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  ６４４．６  （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．９１分（分析条件ＳＱＤ ＦＡ０５）
【０９７５】
（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジスルファニル）−１−オキソ−１−（４−（（５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ，２０Ｓ，２３Ｓ，２６Ｓ，２９Ｓ）−５，１４，２０，２９−テトラベンジル−１１−イソブチル−４，１０，１６，１９，２３，２５，２６−ヘプタメチル−３，６，９，1２，１５，１８，２１，２４，２７，３０−デカオキソ−１−オキサ−４，７，１０，１３，１６，１９，２２,２５，２８−ノナアザシクロトリアコンタン−８−イル）ブチルアミノ）プロパン−２−イルカルバミン酸アリル（化合物１５０ｂ）の合成
2020109120.tif 000642
【０９７６】
Ｆｍｏｃアミノ酸として、Fmoc-MePhe-OH、Fmoc-MeAla-OH、Fmoc-MeLeu-OH、Fmoc-MeGly-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Lys（Alloc-Cys(StBu)）-OH（化合物１５０a）を用いてペプチドの伸長を行った。ペプチドの伸長後、Ｎ末端のＦｍｏｃ基を脱保護し、ＨＯＡｔ，ＤＩＣを縮合剤としてクロロ酢酸を縮合させた後、レジンをＤＭＦにて洗浄した。レジンにジクロロメタン／２，２，２−トリフルオロエタノール（＝１／１，ｖ／ｖ、４ｍＬ）を加えて１時間反応させ、レジンからのペプチドの切り出しを行った。反応終了後、チューブ内溶液を合成用カラムでろ過することによりレジンを除き、レジンをジクロロメタン／２，２，２−トリフルオロエタノール（＝１／１，ｖ／ｖ、１ｍＬ）にて洗浄した。得られた溶液を減圧濃縮し、粗生成物（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１７Ｓ，２０Ｓ，２３Ｓ，３０Ｒ）−２，１１，１７−トリベンジル−３０−（（ｔｅｒｔ−ブチルジスルファニル）メチル）−２３−（（Ｓ）−２−（２−クロロ−Ｎ−メチルアセトアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−２０−イソブチル−５，６，８，１２，１５，２１−ヘキサメチル−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２９，３２−ノナオキソ−３３−オキサ−３，６，９，１２，１５，１８,２１，２８，３１−ノナアザヘキサトリアコンタ−３５−エン−１−酸（ClAc-MePhe-Lys(Alloc-Cys(StBu))-MeLeu-Phe-MeGly-MePhe-Ala-MeAla-Phe）（８７．２ｍｇ）を得た。得られた粗生成物（ClAc-MePhe-Lys(Alloc-Cys(StBu))-MeLeu-Phe-MeGly-MePhe-Ala-MeAla-Phe）（８７．２ｍｇ，  ０．０５９ｍｍｏｌ）とヨウ化ナトリウム（２２．２ｍｇ，  ０．１４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７．５ｍｌ）溶液に窒素雰囲気下、炭酸カリウム（１２．３ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を３５度で２．５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）にて精製し、標題化合物１５０ｂ（７４．２ｍｇ、８７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  １４３３  （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．６６分（分析条件ＳＱＤ ＦＡ５０）
【０９７７】
化合物P−１５０
（Ｒ）−２−アミノ−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジスルファニル）−Ｎ−（４−（（５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ，２０Ｓ，２３Ｓ，２６Ｓ，２９Ｓ）−５，１４，２０，２９−テトラベンジル−１１−イソブチル−４，１０，１６，１９，２３，２５，２６−ヘプタメチル−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０−デカオキソ−１−オキサ−４，７，１０，１３，１６，１９,２２，２５，２８−ノナアザシクロトリアコンタン−８−イル）ブチル）プロパンアミドの合成
2020109120.tif 000643
【０９７８】
（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジスルファニル）−１−オキソ−１−（４−（（５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ，２０Ｓ，２３Ｓ，２６Ｓ，２９Ｓ）−５，１４，２０，２９−テトラベンジル−１１−イソブチル−４，１０，１６，１９，２３，２５，２６−ヘプタメチル−３，６，９，1２，１５，１８，２１，２４，２７，３０−デカオキソ−１−オキサ−４，７，１０，１３，１６，１９，２２,２５，２８−ノナアザシクロトリアコンタン−８−イル）ブチルアミノ）プロパン−２−イルカルバミン酸アリル（化合物１５０ｂ）（２３．１ｍｇ，  ０．０１６ｍｍｏｌ））のＴＨＦ（０．１６ｍｌ）溶液に窒素雰囲気下、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（２．０ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）とモルホリン（５．６２ｍｌ、０．０６４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を３０度で４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）にて精製し、標題化合物P−１５０（１０．２ｍｇ、４７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  １３４９  （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．７４分（分析条件ＳＱＤ ＦＡ０５）
【０９７９】
１−２−２．翻訳モデルペプチドからの分子内分枝ペプチド生成反応
化合物P−１５１
(S)-2-(2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド)-3-フェニル-N-((3R,6S,9S,12S,15S,21S,24S,27S)-6,15,21-トリベンジル-24-イソブチル-3-(メルカプトメチル)-9,10,12,16,19,25-ヘキサメチル-2,5,8,11,14,17,20,23,26-ノナオキソ-1,4,7,10,13,16,19,22,25-ノナアザシクロヘントリアコンタン-27-イル)プロパンアミドの合成
2020109120.tif 000644
【０９８０】
2-メルカプトエタンスルホン酸ナトリウム（９９ｍｇ、  ０．６００ｍｍｏｌ）とトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン塩酸塩（２．９ｍｇ、  ０．０１０ｍｍｏｌ）にｐＨ７．０の０．５Ｍ  ＨＥＰＥＳ緩衝液（０．０６０ｍｌ）、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン（ＤＭＩ）（０．０１０ｍｌ）、水（０．０１０ｍｌ）を加え室温で５分間攪拌した。さらに２Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液（０．０６０ｍｌ）を加えてｐＨ８．５に調整した後に、R)-2-アミノ-3-(tert-ブチルジスルファニル)-N-(4-((5S,8S,11S,14S,20S,23S,26S,29S)-5,14,20,29-テトラベンジル-11-イソブチル-4,10,16,19,23,25,26-ヘプタメチル-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30-デカオキソ-1-オキサ-4,7,10,13,16,19,22,25,28-ノナアザシクロトリアコンタン-8-イル)ブチル)プロパンアミド（化合物P−１５０）の０．０１Ｍ  1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン（ＤＭＩ）溶液（０．０５０ｍｌ、  ０．５μｍｏｌ）を加え、３０度で６時間３０分間攪拌した。反応の変化をＬＣＭＳを用いて観測したところ、６時間３０分後、目的化合物が生成していることを確認し、目的化合物P−１５１と加水分解化合物との生成比はＬＣＭＳのＵＶエリア比で５５：９であった。(図４２、加水分解化合物  保持時間：０．６４分)
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  １２６１  （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．８７分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
【０９８１】
２．１回目の環化で反応補助基を有するN末端に位置する三角ユニットとC末端側の活性チオエステル（交差ユニット）のアミド化反応を用い、２回目の分枝化にてCys-Pro-HOGlyから活性エステルを発生させ、無保護の側鎖アミノ基と反応させて分枝させる例の実施
２−１．自動合成機による主鎖にエステル基を含むペプチドの固相合成一般法
合成機にＳｉｅｂｅｒ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（１カラムあたり１６０−２００ｍｇ、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍより購入）と、各種Ｆｍｏｃアミノ酸（０．６ｍｏｌ／Ｌ）と１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）（０．３７５ｍｏｌ／Ｌ）のＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）溶液と、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液（１０％ｖ／ｖ）をセットし、Ｆｍｏｃ脱保護溶液として、ピペリジンのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２０％ｖ／ｖ）を用い、Ｆｍｏｃ脱保護反応時間を５分として合成を行った。ＤＭＦ溶液で洗浄した後、Ｆｍｏｃ脱保護に次いでＦｍｏｃアミノ酸の縮合反応を１サイクルとし、このサイクルを繰り返すことでレジン表面上にペプチドを伸長させた。このような実験例として相本らの非特許文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００９，  ６５，  ３８７１−３８７７）を参考にして合成することもできる。なお、本法は、他ペプチドの合成法としても、本明細書一般に渡って適切なケースに使用できる。
【０９８２】
２−２．１回目の環化で反応補助基を有するN末端に位置する三角ユニットとC末端側の活性チオエステル（交差ユニット）のアミド化反応を用い、２回目の分枝化にてCys-Pro-HOGlyから活性エステルを発生させ、無保護の側鎖アミノ基と反応させて分枝させる例の化学反応条件の設定
２−２−１．翻訳ペプチドモデル化合物SP６０５の合成
以下のスキームに従い、N末端にCysを有し、C末端側の１回目の環化ユニットとしてAsp(SBn)を有し、２回目の分枝化ユニットとして、活性チオエステル発生パートとしてCys-Pro-HOGlyを有し、側鎖アミン反応部位としてLysを有するモデルペプチド合成を行った。
2020109120.tif 000645
【０９８３】
(5S,8R)-5-((1H-インドール-3-イル)メチル)-1-(9H-フルオレン-9-イル)-12,12-ジメチル-3,6-ジオキソ-2-オキサ-10,11-ジチア-4,7-ジアザトリデカン-8-カルボン酸（化合物SP６０２、Fmoc-Ｔｒｐ-Cys(StBu)-OH）の合成
2020109120.tif 000646
【０９８４】
Fmoc-Ｔｒｐ-OH（５ｇ、  １１．７２ｍｍｏｌ）とＮ−ヒドロキシスクシンイミド（１．３５ｇ、１１．７２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン （２３ ｍｌ）溶液を０度に冷却した後に、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ、２．２５ｇ、１１．７２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で５．５時間攪拌した。反応液を０度に冷却した後にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０５ｍｌ、１１．７２ｍｍｏｌ）とH−Ｃｙｓ（ＳｔＢｕ）−ＯＨ（２．４５ｇ、１１．７２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１４時間攪拌した。反応混合物にジクロロメタンと１Ｍ塩酸を加えて、ジクロロメタンにて抽出を行った。有機層を２５ｗｔ％食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥した。得られた溶液を減圧濃縮し、濃縮残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）にて精製し、(5S,8R)-5-((1H-インドール-3-イル)メチル)-1-(9H-フルオレン-9-イル)-12,12-ジメチル-3,6-ジオキソ-2-オキサ-10,11-ジチア-4,7-ジアザトリデカン-8-カルボン酸（化合物SP６０２、Fmoc-Ｔｒｐ-Cys(StBu)-OH）（４．１５ｇ、５７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  ６１８  （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．９３分（分析条件ＳＱＤ ＦＡ０５）
【０９８５】
(S)-3-((S)-2-(2-((S)-1-((6R,12S,15S,18R)-15-((1H-インドール-3-イル)メチル)-6-((4-アジドベンジルオキシ)カルボニルアミノ)-18-((tert-ブチルジスルファニル)メチル)-12-(4-(ジメチルアミノ)ブチル)-2,2-ジメチル-7,10,13,16-テトラオキソ-3,4-ジチア-8,11,14,17-テトラアザノナデカン)ピロリジン-2-カルボニルオキシ)アセトアミド)-6-((4-アジドベンジルオキシ)カルボニルアミノ)ヘキサンアミド)-4-((S)-2-カルバモイルピロリジン-1-イル)-4-オキソブタン酸(化合物SP６０３、Acbz-Cys(StBu)-Gly-Lys(Me2)-Trp-Cys(StBu)-Pro-HOGly-Lys(Acbz)-Asp-Pro-NH2)の合成
2020109120.tif 000647
【０９８６】
用語の定義
Acbz:  ４−アジドベンジルオキシカルボニル基
2020109120.tif 000648
HOGly:  グリコール酸 
Fmoc-Lys(Me2)-OH・HCl:  N-α-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-N-ε,N-ε-ジメチル-L-リシン 塩酸塩
2020109120.tif 000649
Fmoc-Asp(OPis)-OH:   N-α-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-L-アスパラギン酸 β-(2-フェニル)イソプロピル エステル
2020109120.tif 000650
【０９８７】
N末端のアミノ酸としてAcbz-Cys(StBu)-OH、Ｆｍｏｃアミノ酸として、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Lys(Me2)-OH・HCl、Fmoc-Trp-Cys(StBu)-OH、Fmoc-Pro-HOGly-OH（化合物  ＳＰ６３２）、Fmoc−Lys(Acbz)−OH（化合物  SP６６１）、Fmoc-Asp(OPis)-OH、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ（ＳｔＢｕ）−ＯＨ（化合物SP６０２）を用いて、実施例２−１記載の方法に基づいてペプチドの伸長を行った。
【０９８８】
ペプチドの伸長後、レジンをＤＭＦ，ジクロロメタンにて洗浄した。レジンに2%TFA（ｖ／ｖ）を含むジクロロメタン／２，２，２−トリフルオロエタノール（＝１／１，ｖ／ｖ、４ｍＬ）を加えて室温で3時間反応させ、レジンからのペプチドの切り出しを行った。反応終了後、チューブ内溶液を合成用カラムでろ過することによりレジンを除き、レジンをジクロロメタン／２，２，２−トリフルオロエタノール（＝１／１，ｖ／ｖ、２ｍＬ）にて４回洗浄した。得られた溶液を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）にて精製し、標題化合物(Acbz-Cys(StBu)-Gly-Lys(Me2)-Trp-Cys(StBu)-Pro-HOGly-Lys(Acbz)-Asp-Pro-NH2)（化合物SP６０３）（３６０ｍｇ、３９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  １６４５  （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．７５分（分析条件ＳＱＤ ＦＡ０５）
【０９８９】
1-((6R,12S,15S,18R)-15-((1H-インドール-3-イル)メチル)-6-((4-アジドベンジルオキシ)カルボニルアミノ)-18-((tert-ブチルジスルファニル)メチル)-12-(4-(ジメチルアミノ)ブチル)-2,2-ジメチル-7,10,13,16-テトラオキソ-3,4-ジチア-8,11,14,17-テトラアザノナデカン)ピロリジン-2-カルボン酸  (S)-2-((9S,12S)-1-(4-アジドフェニル)-12-((S)-2-カルバモイルピロリジン-1-カルボニル)-3,10,14-トリオキソ-16-フェニル-2-オキサ-15-チア-4,11-ジアザヘキサデカン-9-イルアミノ)-2-オキソエチル(化合物SP６０４、Acbz-Cys(StBu)-Gly-Lys(Me2)-Trp-Cys(StBu)-Pro-HOGly-Lys(Acbz)-Asp（SBn）-Pro-NH2)の合成
2020109120.tif 000651
【０９９０】
(S)-3-((S)-2-(2-((S)-1-((6R,12S,15S,18R)-15-((1H-インドール-3-イル)メチル)-6-((4-アジドベンジルオキシ)カルボニルアミノ)-18-((tert-ブチルジスルファニル)メチル)-12-(4-(ジメチルアミノ)ブチル)-2,2-ジメチル-7,10,13,16-テトラオキソ-3,4-ジチア-8,11,14,17-テトラアザノナデカン)ピロリジン-2-カルボニルオキシ)アセトアミド)-6-((4-アジドベンジルオキシ)カルボニルアミノ)ヘキサンアミド)-4-((S)-2-カルバモイルピロリジン-1-イル)-4-オキソブタン酸(化合物SP６０３、Acbz-Cys(StBu)-Gly-Lys(Me2)-Trp-Cys(StBu)-Pro-HOGly-Lys(Acbz)-Asp-Pro-NH2)（１８０ｍｇ，  ０．１１０ｍｍｏｌ）とHOBt（４４．４ｍｇ，  ０．３２９ｍｍｏｌ）のDMF（１．０９６ｍｌ）溶液を０度に冷却した後に、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ、６３ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）を加え、3分間攪拌後にベンジルメルカプタン（６４．３μl，０．５４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間攪拌し、反応液を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）にて精製し、標題化合物(化合物SP６０４、Acbz-Cys(StBu)-Gly-Lys(Me2)-Trp-Cys(StBu)-Pro-HOGly-Lys(Acbz)-Asp（SBn）-Pro-NH2)（１３６．３ｍｇ、７１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  １７５１  （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．７８分（分析条件ＳＱＤ ＦＡ０５）
【０９９１】
1-((6R,12S,15S,18R)-15-((1H-インドール-3-イル)メチル)-6-アミノ-18-((tert-ブチルジスルファニル)メチル)-12-(4-(ジメチルアミノ)ブチル)-2,2-ジメチル-7,10,13,16-テトラオキソ-3,4-ジチア-8,11,14,17-テトラアザノナデカン)ピロリジン-2-カルボン酸 (S)-2-((S)-6-アミノ-1-((S)-4-(ベンジルチオ)-1-((S)-2-カルバモイルピロリジン-1-イル)-1,4-ジオキソブタン-2-イルアミノ)-1-オキソヘキサン-2-イルアミノ)-2-オキソエチル(化合物SP６０５、Ｈ−Cys(StBu)-Gly-Lys(Me2)-Trp-Cys(StBu)-Pro-HOGly-Lys-Asp（SBn）-Pro-NH2)の合成
2020109120.tif 000652
【０９９２】
1-((6R,12S,15S,18R)-15-((1H-インドール-3-イル)メチル)-6-((4-アジドベンジルオキシ)カルボニルアミノ)-18-((tert-ブチルジスルファニル)メチル)-12-(4-(ジメチルアミノ)ブチル)-2,2-ジメチル-7,10,13,16-テトラオキソ-3,4-ジチア-8,11,14,17-テトラアザノナデカン)ピロリジン-2-カルボン酸  (S)-2-((9S,12S)-1-(4-アジドフェニル)-12-((S)-2-カルバモイルピロリジン-1-カルボニル)-3,10,14-トリオキソ-16-フェニル-2-オキサ-15-チア-4,11-ジアザヘキサデカン-9-イルアミノ)-2-オキソエチル(化合物SP６０４、Acbz-Cys(StBu)-Gly-Lys(Me2)-Trp-Cys(StBu)-Pro-HOGly-Lys(Acbz)-Asp（SBn）-Pro-NH2)（１３６．３ｍｇ，  ０．０７８ｍｍｏｌ）の1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン（ＤＭＩ）（１．６ｍｌ）溶液を０度に冷却した後に、ＴＣＥＰ（トリス（２−カルボキシルエチル）ホスフィン）塩酸塩（６６．９ｍｇ，  ０．２３４ｍｍｏｌ）の水溶液（１．６ｍｌ）溶液を加えた。反応液を室温で９０分間攪拌し、反応液を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）にて精製し、標題化合物(化合物SP６０５、Ｈ−Cys(StBu)-Gly-Lys(Me2)-Trp-Cys(StBu)-Pro-HOGly-Lys-Asp（SBn）-Pro-NH2)（６３ｍｇ、５８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  １４０１  （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．４６分（分析条件ＳＱＤ ＦＡ０５）
【０９９３】
２−２−２．直鎖ペプチドを基質としたnative chemical ligationによる環化反応とＮ−Ｓ転移を利用した反応補助基を持たないアミノ基のアミド化の連続反応による分子内分枝ペプチド化合物SP６０６生成反応例（緩衝溶液中）
2020109120.tif 000653
【０９９４】
０．５M  HEPES緩衝液（ｐH７．０、  １０μｌ）、水（７８μｌ）、１M水酸化ナトリウム水溶液（５μｌ）、０．５Ｍ  ＴＣＥＰ塩酸塩水溶液（２μｌ）をそれぞれ加えて溶液を調製した。この溶液に、1-((6R,12S,15S,18R)-15-((1H-インドール-3-イル)メチル)-6-アミノ-18-((tert-ブチルジスルファニル)メチル)-12-(4-(ジメチルアミノ)ブチル)-2,2-ジメチル-7,10,13,16-テトラオキソ-3,4-ジチア-8,11,14,17-テトラアザノナデカン)ピロリジン-2-カルボン酸 (S)-2-((S)-6-アミノ-1-((S)-4-(ベンジルチオ)-1-((S)-2-カルバモイルピロリジン-1-イル)-1,4-ジオキソブタン-2-イルアミノ)-1-オキソヘキサン-2-イルアミノ)-2-オキソエチル(化合物SP６０５、Ｈ−Cys(StBu)-Gly-Lys(Me2)-Trp-Cys(StBu)-Pro-HOGly-Lys-Asp（SBn）-Pro-NH2)（２０ｍM，  ０．１０μｍｏｌ）と内部標準として4-ペンチル安息香酸（２０ｍM，  ０．１０μｍｏｌ）のＤＭＡ溶液（5μｌ）を室温下で添加し、反応液を３７℃で６０分間静置した。その後、2-(4-メルカプトフェニル)酢酸溶液（１００ｍＭ  2-(4-メルカプトフェニル)酢酸、２５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ  TCEP）（５０μｌ）に反応液(５０μｌ)を室温下で添加し（反応液を加えた後の混合溶液のｐH  ８．２）、反応液を３０℃で７時間静置し、ＬＣＭＳを用いて反応の変化を観測した。７時間で(S)-1-((3S,6S,12R,16S,19S)-3-((1H-インドール-3-イル)メチル)-6-(4-(ジメチルアミノ)ブチル)-19-(2-ヒドロキシアセトアミド)-12-(メルカプトメチル)-2,5,8,11,14,18-ヘキサオキソ-1,4,7,10,13,17-ヘキサアザシクロトリコサン-16-カルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド（化合物SP606）が生成していることを確認した。化合物SP６０６と加水分解物（副生成物）との生成比は、ＬＣＭＳのＵＶエリア比で１９：８１であった。 (図４９、加水分解化合物  保持時間：０．３０分)
【０９９５】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  ９００  （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．３６分（分析条件ＳＱＤ ＦＡ０５）
【０９９６】
２−３．翻訳されたペプチドでの分子内分枝ペプチド（直鎖部２）生成反応例
２−２にて合成されたペプチドが緩衝液中（水中）にてRNAが安定である温和な反応条件にて分枝させる反応条件が得られたため、翻訳合成後でも同様に分子内分枝ペプチドが生成することをＭＡＬＤＩ−ＭＳにて確認した。
【０９９７】
２−３−１．  転写によるｔＲＮＡ（ＣＡ欠損）の合成
２つの鋳型ＤＮＡ(配列番号ＤＴ−Ｈ１、配列番号ＤＴ−Ｈ２)から、それぞれRiboMAX Large Scale RNA production System T7（Promega社，Ｐ１３００）を用いたin vitro の転写により３'端のCAを欠くtRNAGluAAG (-CA)（配列番号ＲＴ−Ｈ１）、tRNAGluＣＵＧ (-CA)（配列番号ＲＴ−Ｈ２）を合成し、RNeasy Mini kit（Qiagen社）により精製した。
【０９９８】
配列番号ＤＴ−Ｈ１（配列番号Ｄ−４０と同じ）（配列番号：６４）
tRNAGluAAG (-CA) DNA配列:
GGCGTAATACGACTCACTATAGTCCCCTTCGTCTAGAGGCCCAGGACACCGCCCTAAGACGGCGGTAACAGGGGTTCGAATCCCCTAGGGGACGC
【０９９９】
配列番号ＤＴ−Ｈ２（配列番号：８８）
tRNAGluCTG (-CA) DNA配列:
GGCGTAATACGACTCACTATAGTCCCCTTCGTCTAGAGGCCCAGGACACCGCCCTCTGACGGCGGTAACAGGGGTTCGAATCCCCTAGGGGACGC
【１０００】
配列番号ＲＴ−Ｈ１（配列番号：６５）
tRNAGluAAG (-CA) RNA配列:
GUCCCCUUCGUCUAGAGGCCCAGGACACCGCCCUAAGACGGCGGUAACAGGGGUUCGAAUCCCCUAGGGGACGC
【１００１】
配列番号ＲＴ−Ｈ２（配列番号：８９）
tRNAGluＣＵＧ (-CA) RNA配列:
GUCCCCUUCGUCUAGAGGCCCAGGACACCGCCCUCUGACGGCGGUAACAGGGGUUCGAAUCCCCUAGGGGACGC
【１００２】
２−３−２．  側鎖カルボン酸が活性エステル化されたアミノアシル化ｐｄＣｐＡ（化合物１ｉ−IA）とｔＲＮＡ（ＣＡ欠損）（配列番号：ＲＴ−Ｈ１）のligationによるアミノアシル化ｔＲＮＡ（化合物ＡＴ−H１）の合成
５０μＭ  転写tRNAGluAAG (-CA)（配列番号ＲＴ−Ｈ１）  １０μＬに、10X ligation buffer（500 mM HEPES-KOH pH 7.5, 200 mM MgCl2）  ２μＬ、10 mM ATP  ２μＬ、Nuclease free water  ２．８μＬを加え、９５℃で２分間加熱した後、室温で５分間放置し、ｔＲＮＡのリフォールディングを行った。  ２０ｕｎｉｔ／μＬのＴ４  ＲＮＡリガーゼ（New England Bio Lab.社）１．２μＬおよび、５ｍＭのアミノアシル化ｐｄＣｐＡ（化合物１ｉ−IA）のＤＭＳＯ溶液  ２μＬを加え、１５℃で４５分間ライゲーション反応を行った。ライゲーション反応液  ２０μＬに、３Ｍ酢酸ナトリウム  ４μＬと１２５ｍＭ  ヨウ素（水：ＴＨＦ＝１：１溶液）２４μＬを加え、室温で１時間、脱保護を行った。アミノアシル化ｔＲＮＡ（化合物ＡＴ−H１）は、フェノール抽出した後、エタノール沈殿により回収した。アミノアシル化ｔＲＮＡ（化合物ＡＴ−H１）は、翻訳混合物に添加する直前に１ｍＭ酢酸ナトリウムに溶解した。
【１００３】
化合物ＡＴ−H１
Asp(SＭｅ)−tRNAGluAAG（配列番号：６６）
2020109120.tif 000654
【１００４】
２−３−３．  グリコール酸でアシル化されたｐｄＣｐＡ（化合物２０）とｔＲＮＡ（ＣＡ欠損）（配列番号：ＲＴ−Ｈ２）のligationによるアミノアシル化ｔＲＮＡ（化合物ＡＴ−H２）の合成
５０μＭ  転写tRNAGluCTG (-CA)（配列番号ＲＴ−Ｈ２）  １０μＬに、10X ligation buffer（500 mM HEPES-KOH pH 7.5, 200 mM MgCl2）  ２μＬ、10 mM ATP  ２μＬ、Nuclease free water  ２．８μＬを加え、９５℃で２分間加熱した後、室温で５分間放置し、ｔＲＮＡのリフォールディングを行った。  ２０ｕｎｉｔ／μＬのＴ４  ＲＮＡリガーゼ（New England Bio Lab.社）１．２μＬおよび、５ｍＭのグリコール酸でアシル化されたｐｄＣｐＡ（化合物２０）のＤＭＳＯ溶液  ２μＬを加え、１５℃で４５分間ライゲーション反応を行った。アミノアシル化ｔＲＮＡ（化合物ＡＴ−H２）は、フェノール抽出した後、エタノール沈殿により回収した。アミノアシル化ｔＲＮＡ（化合物ＡＴ−H２）は、翻訳混合物に添加する直前に１ｍＭ酢酸ナトリウムに溶解した。
【１００５】
化合物ＡＴ−H２（配列番号：９０）HOGly−tRNAGluＣＵＧ
【１００６】
2020109120.tif 000655
【１００７】
２−３−４．  システニルプロリルエステル配列及び側鎖アミノ基を持つ環状ペプチド（化合物Ｐ−Ｈ１）の翻訳合成
前述したアシル化されたｔＲＮＡ（化合物ＡＴ−H１、化合物ＡＴ−H２）を、無細胞翻訳系に加えて翻訳を開始することにより、所望の非天然アミノ酸を含有するポリペプチドの翻訳合成を行った。翻訳系は、原核生物由来の再構成無細胞タンパク質合成系であるPURE systemを用いた。
【１００８】
具体的には、翻訳液，１％（ｖ／ｖ） ＲＮａｓｅｉｎ  Ｒｉｂｏｎｕｃｌｅａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ （Promega社，Ｎ２１１１）,  １ｍＭ  ＧＴＰ，１ｍＭ  ＡＴＰ，２０ｍＭクレアチンリン酸，５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ−ＫＯＨ  ｐＨ７．６，１００ｍＭ  酢酸カリウム，６ｍＭ  酢酸マグネシウム，２ｍＭスペルミジン，１ｍＭ  ジチオスレイトール，１．５ｍｇ／ｍｌ  Ｅ．ｃｏｌｉ  ＭＲＥ６００（ＲＮａｓｅネガティブ）由来ｔＲＮＡ（Ｒｏｃｈｅ社），４μｇ／ｍｌ  クレアチンキナーゼ，３μｇ／ｍｌ  ミオキナーゼ，２ｕｎｉｔ／ｍｌ  無機ピロフォスファターゼ，１．１μｇ／ｍｌ  ヌクレオシド二リン酸キナーゼ，０．６μＭ  メチオニルｔＲＮＡトランスフォルミラーゼ，０．２６μＭ  ＥＦ−Ｇ，０．２４μＭ  ＲＦ２，０．１７μＭ  ＲＦ３，０．５μＭ  ＲＲＦ，２．７μＭ  ＩＦ１，０．４μＭ  ＩＦ２，１．５μＭ  ＩＦ３，４０μＭ  ＥＦ−Ｔｕ，９３μＭ  ＥＦ−Ｔｓ，１．２μＭ  リボソーム，０．７３μＭ  ＡｌａＲＳ，０．０３μＭ  ＡｒｇＲＳ，０．３８μＭ  ＡｓｎＲＳ，０．１３μＭ  ＡｓｐＲＳ，０．０２μＭ  ＣｙｓＲＳ，０．０６μＭ  ＧｌｎＲＳ，０．２３μＭ  ＧｌｕＲＳ，０．０９μＭ  ＧｌｙＲＳ，０．４μＭ  ＩｌｅＲＳ，０．０４μＭ  ＬｅｕＲＳ，０．１１μＭ  ＬｙｓＲＳ，０．０３μＭ  ＭｅｔＲＳ，０．６８μＭ  ＰｈｅＲＳ，０．１６μＭ  ＰｒｏＲＳ，０．０４μＭ  ＳｅｒＲＳ，０．０９μＭ  ＴｈｒＲＳ，０．０３μＭ  ＴｒｐＲＳ，０．０２μＭ  ＴｙｒＲＳ，０．０２μＭ  ＶａｌＲＳ（自家調製タンパクは基本的にはHisタグ付加タンパクとして調製した））に、１μＭ  鋳型ＲＮＡＯＴ８６ｂ（配列番号ＲM−H１）、０．２５ｍＭ  Cys，０．２５ｍＭ  Thr，０．２５ｍＭ  Trp，０．２５ｍＭ  Phe，０．２５ｍＭ  Arg，０．２５ｍＭ  Pro，０．２５ｍＭ  Lys，０．２５ｍＭ  Ser、２０ｍＭ  トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）、および、５０μＭ  Asp(SMe)−tRNAGluAAG（化合物ＡＴ−H1）、５０μＭ  HOGly−tRNAGluCUG（化合物ＡＴ−H２）を含む前述の翻訳液を３７℃で６０分間保温した。得られた翻訳反応物を、SPE C-TIP（日京テクノス社）で精製し、マトリックスとしてα−シアノ−４−ヒドロキシケイ皮酸を用いてＭＡＬＤＩ−ＭＳにて分析した。その結果、開始メチオニン直後のCysから翻訳開始され、そのα―アミノ基上の窒素原子とアスパラギン酸の側鎖カルボン酸でアミド環化したペプチドP-H１（図５０、ピークI）が観測された（図５０）。また、対照実験として、上記の翻訳反応組成から鋳型ＲＮＡＯＴ８６ｂ（配列番号ＲM−H１）のみを除いた翻訳溶液に関しても３７℃で６０分間の保温を行った。
【１００９】
配列番号  ＲM−H１（配列番号：９１）
ＯＴ８６ｂ RNA配列
GGGUUAACUUUAAGAAGGAGAUAUACAUaugUGCACUACAUGGUUCCGUUGGUGCCCACAGUUCAAGUGGCUUCCUCGUAGUUAAGG
【１０１０】
ペプチド配列Ｐ−H1
CysThrThrTrpPheArgTrpCysProHOGlyPheLysTrp[Asp(SMe)]ProArgSerのＮ末端アミノ基の窒素原子とAspの側鎖カルボン酸でアミド環化した化合物（HOGlyはグリコール酸を指す）
【１０１１】
MALDI-MS:
m/z: [H+M]+ = 2155.6（配列Ｐ−H1に対応するペプチド。Calc.2156.0）
【１０１２】
２−３−５．翻訳ペプチドP-H1を用いた分子内分枝ペプチド（直鎖部２）生成反応
前述の翻訳反応物Ｐ−H１を含む翻訳溶液５μＬと、pH８．５に調整した５μＬの環化反応試薬溶液（０．３Ｍ  HEPES−KOH、０．１M  TCEP、0.1M  ｐ−メルカプトフェニル酢酸）を混合し、３０℃で１７時間保温した。その後、得られた反応溶液を、SPE C-TIP（日京テクノス社）で精製し、マトリックスとしてα−シアノ−４−ヒドロキシケイ皮酸を用いてＭＡＬＤＩ−ＭＳで分析した。対象実験として、前述した鋳型ＲＮＡＯＴ８６ｂ（配列番号ＲM−H１）を含まない翻訳溶液に対しても同様の操作を施し、両者を比較することで、鋳型ＲＮＡ依存的に合成される翻訳産物由来のピークを判別し、解析を行った。その結果、鋳型RNAＯＴ８６ｂ（配列番号ＲM−H１）を含む翻訳反応液には、目的の分子内分枝骨格をもつ化合物H1に相当するピークが観測され、翻訳ペプチドを用いた分子内分枝ペプチド（直鎖部２）の生成が確認された(図５１、ピークI)。
化合物Ｈ１
2020109120.tif 000656
【１０１３】
さらに詳細な構造（アミノ酸の３文字表記を全て化学構造に変換）を以下に示す。
2020109120.tif 000657
【１０１４】
MALDI-MS:
m/z: [H+M]+ = 1955.4（化合物H1に対応するペプチド。Calc.1955.9）
化合物H2
2020109120.tif 000658
【１０１５】
さらに詳細な構造（アミノ酸の３文字表記を全て化学構造に変換）を以下に示す。
2020109120.tif 000659
MALDI-MS:
m/z: [H+M]+ = 1973.4（化合物H２に対応するペプチド。Calc.1973.9）
【１０１６】
３．１回目の環化で反応補助基を有するN末端に位置する三角ユニットとC末端側の活性チオエステル（交差ユニット）のアミド環化反応を行い、２回目の分枝化にてCys−Pro−HOGｌｙから活性エステルを発生させ、無保護のアミノ基と反応させて分枝させる例の化学反応条件の改良と改良された条件下生成した直鎖部２を有する分枝ペプチドの持つチオール基を除去するための脱硫反応例
上に示したとおり、合成ペプチド化合物SP６０５から化合物SP６０６への変換にて設定した分枝化反応条件を翻訳ペプチドに適用した結果、翻訳ペプチドでも分枝化反応の進行が確認された。以下の実験では、化合物SP６０５から化合物SP６０６への合成ペプチドをモデルとした反応最適化である。水中での反応、および翻訳液中での反応を実施し、翻訳ペプチドによる分枝化反応の最適化を行った結果、反応選択性に優れた反応条件の設定に至った。
【１０１７】
2020109120.tif 000660
【１０１８】
３−１．緩衝溶液中における分子内分枝ペプチド生成反応
有機溶媒の効果の比較実験
変更点として、１回目の環化反応では有機溶媒（DMA）含有率を５％から５０％へと増大させ、２回目の分枝化反応では２．５％から５０％へと増大させた結果を示す。
【１０１９】
０．５M  HEPES緩衝液（ｐH７．０，  １０μｌ）、水（３３μｌ）、１M水酸化ナトリウム水溶液（５μｌ）、ＤＭＡ（４５μｌ）,０．５Ｍ  ＴＣＥＰ塩酸塩水溶液（２μｌ）をそれぞれ加えて溶液を調製した。この溶液に、1-((6R,12S,15S,18R)-15-((1H-インドール-3-イル)メチル)-6-アミノ-18-((tert-ブチルジスルファニル)メチル)-12-(4-(ジメチルアミノ)ブチル)-2,2-ジメチル-7,10,13,16-テトラオキソ-3,4-ジチア-8,11,14,17-テトラアザノナデカン)ピロリジン-2-カルボン酸 (S)-2-((S)-6-アミノ-1-((S)-4-(ベンジルチオ)-1-((S)-2-カルバモイルピロリジン-1-イル)-1,4-ジオキソブタン-2-イルアミノ)-1-オキソヘキサン-2-イルアミノ)-2-オキソエチル(化合物SP６０５、  Ｈ−Cys(StBu)-Gly-Lys(Me2)-Trp-Cys(StBu)-Pro-HOGly-Lys-Asp（SBn）-Pro-NH2)（２０ｍM，  ０．１０μｍｏｌ）と内部標準として4-ペンチル安息香酸（２０ｍM，  ０．１０μｍｏｌ）のＤＭＡ溶液（5μｌ）を室温下で添加し、反応液を３７℃で６0分間静置した。６０分後、１２５ｍＭ  2-(4-メルカプトフェニル)酢酸のＤＭＡ溶液（４０μｌ）、０．５M  HEPES緩衝液（ｐH７．０，  １８μｌ）、水（６μｌ）、５M水酸化ナトリウム水溶液（６μｌ）、０．５Ｍ  ＴＣＥＰ塩酸塩水溶液（１０μｌ）をそれぞれ加えた溶液に、反応液(２０μｌ)を室温下で添加し（反応液を加えた後の混合溶液のｐH  ８．２）、反応液を３０℃で２４時間静置し、ＬＣＭＳを用いて反応の変化を観測した。２４時間後、(S)-1-((3S,6S,12R,16S,19S)-3-((1H-インドール-3-イル)メチル)-6-(4-(ジメチルアミノ)ブチル)-19-(2-ヒドロキシアセトアミド)-12-(メルカプトメチル)-2,5,8,11,14,18-ヘキサオキソ-1,4,7,10,13,17-ヘキサアザシクロトリコサン-16-カルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド（化合物SP606）が生成していることを確認した。化合物SP６０６と加水分解物（副生成物）と反応中間体の生成比は、ＬＣＭＳのＵＶエリア比で４０：４：５６であった。
以上の結果から、１回目の環化反応には有機溶媒含有率の向上が有利であることがわかり、加水分解が抑制されて目的化合物を得る選択性が高まった。一方、２回目の分枝化反応では、目的化合物を得るための化学反応速度が低下するため、さらに改良検討を継続した。
【１０２０】
2-(4-メルカプトフェニル)酢酸の代わりにチオフェノールを用いた場合の効果比較実験
【１０２１】
０．５M  HEPES緩衝液（ｐH７．０，  １０μｌ）、水（３３μｌ）、１M水酸化ナトリウム水溶液（５μｌ）、ＤＭＡ（４５μｌ）,０．５Ｍ  ＴＣＥＰ塩酸塩水溶液（２μｌ）をそれぞれ加えて溶液を調製した。この溶液に、1-((6R,12S,15S,18R)-15-((1H-インドール-3-イル)メチル)-6-アミノ-18-((tert-ブチルジスルファニル)メチル)-12-(4-(ジメチルアミノ)ブチル)-2,2-ジメチル-7,10,13,16-テトラオキソ-3,4-ジチア-8,11,14,17-テトラアザノナデカン)ピロリジン-2-カルボン酸 (S)-2-((S)-6-アミノ-1-((S)-4-(ベンジルチオ)-1-((S)-2-カルバモイルピロリジン-1-イル)-1,4-ジオキソブタン-2-イルアミノ)-1-オキソヘキサン-2-イルアミノ)-2-オキソエチル(化合物SP６０５、  Ｈ−Cys(StBu)-Gly-Lys(Me2)-Trp-Cys(StBu)-Pro-HOGly-Lys-Asp（SBn）-Pro-NH2)（２０ｍM，  ０．１０μｍｏｌ）と内部標準として4-ブチル安息香酸（２０ｍM，  ０．１０μｍｏｌ）のＤＭＡ溶液（5μｌ）を室温下で添加し、反応液を３７℃で30分間静置した。その後、チオフェノール（０．５２μｌ，  ５μｍｏｌ）にＤＭＡ（４０μｌ），２Ｍ  Bicine（N,N-ビス-(2-ヒドロキシエチル)グリシン） 緩衝液（ｐH８．７，  １８μｌ）、０．５Ｍ  ＴＣＥＰ塩酸塩水溶液（１０μｌ）をそれぞれ加え１Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液（１２μｌ）により溶液を調整した後に、反応液(２０μｌ)を室温下で添加し（反応液を加えた後の混合溶液のｐH  ８．１）、反応液を３０℃で２４時間静置し、ＬＣＭＳを用いて反応の変化を観測した。２４時間で(S)-1-((3S,6S,12R,16S,19S)-3-((1H-インドール-3-イル)メチル)-6-(4-(ジメチルアミノ)ブチル)-19-(2-ヒドロキシアセトアミド)-12-(メルカプトメチル)-2,5,8,11,14,18-ヘキサオキソ-1,4,7,10,13,17-ヘキサアザシクロトリコサン-16-カルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド（化合物SP６０６）が生成していることを確認した。化合物SP６０６と加水分解物（副生成物）との生成比は、ＬＣＭＳのＵＶエリア比で８４：１６であった。
【１０２２】
分枝化反応が良好に進行する反応条件での実施例
検討の結果、以下に示す反応条件が上の条件（2−2−2）よりも優れていることを見出した。変更点として、１回目の環化反応では有機溶媒含有率増大（５０％）し、２回目の分枝化反応でも有機溶媒含有率増大（５０％）と共に、添加剤のチオールを変更（４−（トリフルオロメチル）ベンゼンチオール）と共に添加剤濃度の増大（５００ｍM）とした。さらに緩衝溶液としてHEPES  １５０ｍMから、Bicine（N,N-ビスー（２―ヒドロキシルエチル）グリシン）３６０ｍMに変更した。０．５M  HEPES緩衝液（ｐH７．０，  １０μｌ）、水（３３μｌ）、１M水酸化ナトリウム水溶液（５μｌ）、N-メチル-2-ピロリドン（ＮＭＰ）（４５μｌ）,０．５Ｍ  ＴＣＥＰ塩酸塩水溶液（２μｌ）をそれぞれ加えて溶液を調製した。この溶液に、1-((6R,12S,15S,18R)-15-((1H-インドール-3-イル)メチル)-6-アミノ-18-((tert-ブチルジスルファニル)メチル)-12-(4-(ジメチルアミノ)ブチル)-2,2-ジメチル-7,10,13,16-テトラオキソ-3,4-ジチア-8,11,14,17-テトラアザノナデカン)ピロリジン-2-カルボン酸 (S)-2-((S)-6-アミノ-1-((S)-4-(ベンジルチオ)-1-((S)-2-カルバモイルピロリジン-1-イル)-1,4-ジオキソブタン-2-イルアミノ)-1-オキソヘキサン-2-イルアミノ)-2-オキソエチル(化合物SP６０５、  Ｈ−Cys(StBu)-Gly-Lys(Me2)-Trp-Cys(StBu)-Pro-HOGly-Lys-Asp（SBn）-Pro-NH2)（２０ｍM，  ０．１０μｍｏｌ）と内部標準として4-ブチル安息香酸（２０ｍM，  ０．１０μｍｏｌ）のNMP溶液（5μｌ）を室温下で添加し、反応液を３７℃で30分間静置した。その後、4-(トリフルオロメチル)ベンゼンチオール（６．８μｌ，  ５０μｍｏｌ）にNMP（４０μｌ），２Ｍ  Bicine（N,N-ビス-(2-ヒドロキシエチル)グリシン） 緩衝液（ｐH８．７，  １８μｌ）、０．５Ｍ  ＴＣＥＰ塩酸塩水溶液（１０μｌ）をそれぞれ加え５Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液（１２μｌ）により溶液を調整した後に、反応液(２０μｌ)を室温下で添加し（反応液を加えた後の混合溶液のｐH  ８．２）、反応液を３０℃で２４時間静置し、ＬＣＭＳを用いて反応の変化を観測した。２４時間で(S)-1-((3S,6S,12R,16S,19S)-3-((1H-インドール-3-イル)メチル)-6-(4-(ジメチルアミノ)ブチル)-19-(2-ヒドロキシアセトアミド)-12-(メルカプトメチル)-2,5,8,11,14,18-ヘキサオキソ-1,4,7,10,13,17-ヘキサアザシクロトリコサン-16-カルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド（化合物SP６０６）が生成していることを確認した。化合物SP６０６と加水分解物（副生成物）との生成比は、ＬＣＭＳのＵＶエリア比で９８：２であった。 (図５２、加水分解化合物  保持時間：０．３１分)
【１０２３】
３−２．改良された緩衝液中での化学反応条件を適用させた、化合物SP６０５からSP606への変換反応をＰＵＲＥ sｙｓｔｅｍ（翻訳合成液）中で実施した分子内分枝ペプチド生成反応
翻訳用緩衝液（６．２５μｌ）、水（１．２５μｌ）、PURESYSTEM(r) classic II Sol. B（バイオコゥマー社、製品番号PURE2048C）（１０μｌ）、２０種類の天然型アミノ酸溶液（それぞれ５ｍＭ，２．５μｌ）を混合しジメチルアセトアミド（ＤＭA）（２２．５μｌ）, ＴＣＥＰ水溶液（100mM、５μｌ）、をそれぞれ加えて溶液を調製した。翻訳用緩衝液の成分は８ｍＭ  ＧＴＰ，８ｍＭ  ＡＴＰ，１６０ｍＭクレアチンリン酸，４００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ−ＫＯＨ  ｐＨ７．６，８００ｍＭ  酢酸カリウム，４８ｍＭ  酢酸マグネシウム，１６ｍＭスペルミジン，８ｍＭ  ジチオスレイトール，０．８ｍＭ １０−ＨＣＯ−Ｈ４ｆｏｌａｔｅ,  １２ｍｇ／ｍｌ  Ｅ．ｃｏｌｉ  ＭＲＥ６００（ＲＮａｓｅネガティブ）由来ｔＲＮＡ（Ｒｏｃｈｅ社）である。この溶液に、1-((6R,12S,15S,18R)-15-((1H-インドール-3-イル)メチル)-6-アミノ-18-((tert-ブチルジスルファニル)メチル)-12-(4-(ジメチルアミノ)ブチル)-2,2-ジメチル-7,10,13,16-テトラオキソ-3,4-ジチア-8,11,14,17-テトラアザノナデカン)ピロリジン-2-カルボン酸 (S)-2-((S)-6-アミノ-1-((S)-4-(ベンジルチオ)-1-((S)-2-カルバモイルピロリジン-1-イル)-1,4-ジオキソブタン-2-イルアミノ)-1-オキソヘキサン-2-イルアミノ)-2-オキソエチル(化合物SP６０５、Ｈ−Cys(StBu)-Gly-Lys(Me2)-Trp-Cys(StBu)-Pro-HOGly-Lys-Asp（SBn）-Pro-NH2)（２０ｍM，  ０．０５μｍｏｌ）と内部標準として4-ブチル安息香酸（２０ｍM，  ０．０５μｍｏｌ）のＤＭA溶液（２．５μｌ）を室温下で添加し、反応液を３７℃で30分間静置した。4-(トリフルオロメチル)ベンゼンチオール（６．８μｌ，  ５０μｍｏｌ）にDMA（４０μｌ）、２Ｍ  Bicine（N,N-ビス-(2-ヒドロキシエチル)グリシン） 緩衝液（ｐH８．７，  １８μｌ）、０．５Ｍ  ＴＣＥＰ塩酸塩水溶液（１０μｌ）をそれぞれ加え５Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液（１２μｌ）により溶液を調整した後に、反応液(２０μｌ)を室温下で添加し（反応液を加えた後の混合溶液のｐH  ８．２）、反応液を３０℃で２４時間静置し、ＬＣＭＳを用いて反応の変化を観測した。２４時間で(S)-1-((3S,6S,12R,16S,19S)-3-((1H-インドール-3-イル)メチル)-6-(4-(ジメチルアミノ)ブチル)-19-(2-ヒドロキシアセトアミド)-12-(メルカプトメチル)-2,5,8,11,14,18-ヘキサオキソ-1,4,7,10,13,17-ヘキサアザシクロトリコサン-16-カルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド（化合物SP６０６）が生成していることを確認した。化合物SP６０６と加水分解物（副生成物）との生成比は、ＬＣＭＳのＵＶエリア比で９１：９であった。(図５３、加水分解化合物  保持時間：０．３０分)
【１０２４】
３−３．ＰＵＲＥ  ＳＹＳＴＥＭの翻訳溶媒をＲＮｅａｓｙ(r)  ＭｉｎＥｌｕｔｅＴＭ  Ｃｌｅａｎｕｐ  Ｋｉｔ（キアゲン社）を用い精製した溶出液中での分枝ペプチド生成反応（化合物SP６０５から化合物SP６０６への変換）
翻訳ペプチドでディスプレイライブラリーを実施する際には、翻訳液に直接試薬を追加した翻訳後修飾を実施することもできる一方、ペプチドーRNA複合体を一度精製した後に、一部あるいは全ての翻訳後修飾を実施することもできる。そのような精製過程の１つとして、ＲＮｅａｓｙ(r)  ＭｉｎＥｌｕｔｅＴＭ  Ｃｌｅａｎｕｐ  Ｋｉｔ（キアゲン社）を用いた精製が挙げられる。そのような精製を実施した後の翻訳後修飾の例として以下の実験を実施した。
【１０２５】
ＰＵＲＥ  ＳＹＳＴＥＭの翻訳溶媒をＲＮｅａｓｙ(r)  ＭｉｎＥｌｕｔｅＴＭ  Ｃｌｅａｎｕｐ  Ｋｉｔ（キアゲン社）を用い精製した溶出液（３５μｌ）とジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）（４５μｌ）、１００ｍＭ  トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）塩酸塩溶液（１０μｌ、１．０μｍｏｌ）を混ぜ、１−（（６Ｒ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｒ）−１５−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−６−アミノ−１８−（（ｔｅｒｔ−ブチルジスルファニル）メチル）−１２−（４−（ジメチルアミノ）ブチル）−２，２−ジメチル−７，１０，１３，１６−テトラオキソ−３，４−ジチア−８，１１，１４，１７−テトラアザノナデカン）ピロリジン−２−カルボン酸  （Ｓ）−２−（（Ｓ）−６−アミノ−１−（（Ｓ）−４−（ベンジルチオ）−１−（（Ｓ）−２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−１，４−ジオキソブタン−２−イルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル（H-Ｃｙｓ（ＳｔＢｕ）−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（Ｍｅ２）−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ（ＳｔＢｕ）−Ｐｒｏ−ＨＯＧｌｙ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ（ＳＢｎ）−Ｐｒｏ−ＮＨ２）  （化合物SP６０５）（２０ｍＭ、０．１０μｍｏｌ）と内部標準として用いた４−ブチル安息香酸（２０ｍＭ、０．１０μｍｏｌ）のＤＭＡ溶液（５．０μｌ）を室温下で添加した。２Ｍ  ＨＥＰＥＳ緩衝液（５μｌ、ｐＨ＝７．５）と１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（１．５μｌ）を加え、ｐＨ＝７．５にてサーマルサイクラー中、３７℃で３０分間静置した。
【１０２６】
４−（トリフルオロメチル）ベンゼンチオール（６．８μｌ，  ５０μｍｏｌ）にジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）（４０μｌ）、２Ｍ  Ｂｉｃｉｎｅ（N,N-ビス-(2-ヒドロキシエチル)グリシン）緩衝液（ｐＨ８．７、１６μｌ）、０．５Ｍ  トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）塩酸塩水溶液（１０μｌ）、５Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（１４μｌ）で調整した溶液に、得られた反応液（２０μｌ）を室温下で添加し、ｐＨ  ８．２にてサーマルサイクラー中、３７℃で２０時間静置し、ＬＣＭＳを用いて反応の変化を観測した。２０時間後（Ｓ）−１−（（３Ｓ，６Ｓ，１２Ｒ，１６Ｓ，１９Ｓ）−３−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−６−（４−（ジメチルアミノ）ブチル）−１９−（２−ヒドロキシアセトアミド）−１２−（メルカプトメチル）−２，５，８，１１，１４，１８−ヘキサオキソ−１，４，７，１０，１３，１７−ヘキサアザシクロトリコサン−１６−カルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（化合物SP６０６）が生成していることを確認した。目的化合物と加水分解物（ＬＣＭＳ保持時間０．２９分）との生成比は、ＬＣＭＳのＵＶエリア比で９５：５であった。（図５４）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  ９００  （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．３６分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
【１０２７】
ＰＵＲＥ  ＳＹＳＴＥＭの翻訳溶媒をＲＮｅａｓｙ(r)  ＭｉｎＥｌｕｔｅＴＭ  Ｃｌｅａｎｕｐ  Ｋｉｔ（キアゲン社）を用い精製した溶出液は以下のように調整した。既に実施例に記載済みの翻訳用緩衝液（１２．５μｌ）、ＰＵＲＥＳＹＳＴＥＭ(r) ｃｌａｓｓｉｃ  ＩＩ  Ｓｏｌ．  Ｂ（バイオコゥマー社、製品番号ＰＵＲＥ２０４８Ｃ）（２０μｌ）、２０種の天然アミノ酸溶液（それぞれ５ｍＭ，５．０μｌ）、水（６２．５μｌ）を混合し翻訳液を調整した。翻訳液（２０μｌ）にＢｕｆｆｅｒ  ＲＬＴ（７０μｌ）、ＥｔＯＨ（１３５μｌ）を加えピペッティングを行い、ＲＮｅａｓｙ  ＭｉｎＥｌｕｔｅ  Ｓｐｉｎ  Ｃｏｌｕｍｎにアプライした。１００００ｒｐｍで１５秒遠心し、ろ液を除いた。ＲＮｅａｓｙ  ＭｉｎＥｌｕｔｅ  Ｓｐｉｎ  ＣｏｌｕｍｎにＢｕｆｆｅｒ  ＲＰＥ（５００μｌ）を添加し、１００００ｒｐｍで１５秒遠心し、ろ液を除いた。ＲＮｅａｓｙ  ＭｉｎＥｌｕｔｅ  Ｓｐｉｎ  Ｃｏｌｕｍｎに８０％ＥｔＯＨ水溶液（５００μｌ）を添加し、１００００ｒｐｍで２分遠心し、ろ液を除いた。ＲＮｅａｓｙ  ＭｉｎＥｌｕｔｅ  Ｓｐｉｎ  Ｃｏｌｕｍｎの蓋を開け、１５０００ｒｐｍで５分遠心し、カラムを乾燥させた後、水（２２μｌ）を加え、溶出した液を用いた。なお、この際使用した水はＲＮａｓｅフリー水を用いている。
【１０２８】
１００ｍＭ  トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）塩酸塩溶液の調整法は以下の通りである。５００ｍＭトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）塩酸塩水溶液（２０μｌ、１０μｍｏｌ）に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１８μｌ）、水（６２μｌ）を加え調整した。
【１０２９】
以上、水中（緩衝液中）およびPureSystem（反応翻訳液中）で同様に、両者の差は大きくなく、目的の反応が進行することが確認された。これらの反応条件は、RNAが十分安定な範囲であり、このことから、反応翻訳後に直鎖ペプチド化合物から効率的に分枝反応が進行すること、およびペプチドーRNA複合体においても、RNAを分解させることなく効率的に分枝反応を進行させることができることが明らかとなった。
【１０３０】
これらの結果より以下の事柄が明らかとなった。
三角ユニットに反応補助基を有するアミノ基が配置された場合、１回目の環化反応は高選択に進行して、２回目の分枝化のためのCys-Pro-HOGlyの活性化との選択性が獲得できた。特に水と混じり合う有機溶媒含有率が高いと反応選択性に優れる。２回目の分枝化では、添加剤としてチオール存在下（好ましくはアリールチオール）にて、水と混じるあう有機溶媒存在下が好ましく、反応溶液のｐHが７．０から９．０の間が好ましく、反応温度は０℃から１００℃（より好ましくは１５℃から５０℃）が好ましい。これまで示した結果から、本条件は緩衝液（水中）のみならず、翻訳液中（PureSystem）でも同様の結果を与える。
【１０３１】
３−４．直鎖部２を有する分子内分枝ペプチドからの脱硫反応
(S)-1-((3S,6S,12S,16S,19S)-3-((1H-インドール-3-イル)メチル)-6-(4-(ジメチルアミノ)ブチル)-19-(2-ヒドロキシアセトアミド)-12-メチル-2,5,8,11,14,18-ヘキサオキソ-1,4,7,10,13,17-ヘキサアザシクロトリコサン-16-カルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド（化合物SP６０７）の合成
2020109120.tif 000661
【１０３２】
ＰＵＲＥ  ｓｙｓｔｅｍ中における分子内分枝ペプチドからの脱硫反応
上述の３−２．に記載の翻訳ペプチドモデル化合物（化合物SP６０５）からの分子内分枝ペプチド生成反応に用いた反応溶液（１０μｌ）に０．５Ｍ  トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）塩酸塩水溶液（１０μｌ）を加えた。混合溶液をヘキサン（２００μｌ）にて洗浄した後に（ヘキサンによる洗浄を７回実施）、得られた水層に、５００ｍＭ  グルタチオン水溶液（４μｌ）、１Ｍ  ２、２−アゾビス［２−（２−イミダゾリンー２−イル）プロパン］二塩酸塩（ＶＡ−０４４）水溶液（２μｌ）、５Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液（２μｌ）を室温にて加え、４０℃で３時間静置した。反応の変化をＬＣＭＳで追跡し、３時間後に原料である化合物SP６０６が完全に消費され、目的物である(S)-1-((3S,6S,12S,16S,19S)-3-((1H-インドール-3-イル)メチル)-6-(4-(ジメチルアミノ)ブチル)-19-(2-ヒドロキシアセトアミド)-12-メチル-2,5,8,11,14,18-ヘキサオキソ-1,4,7,10,13,17-ヘキサアザシクロトリコサン-16-カルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド（化合物SP６０７）に変換されていることを確認した。(図５５、５６)
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  ８６８（Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．３５分（分析条件ＳＱＤ ＦＡ０５）
【１０３３】
ＰＵＲＥ  ＳＹＳＴＥＭの翻訳溶媒をＲＮｅａｓｙ(r)  ＭｉｎＥｌｕｔｅＴＭ  Ｃｌｅａｎｕｐ  Ｋｉｔ（キアゲン社）を用い精製した溶出液中で行った反応により生成した分枝ペプチドからの脱硫反応
【１０３４】
上述の３−３．ＰＵＲＥ  ＳＹＳＴＥＭの翻訳溶媒をＲＮｅａｓｙ(r)  ＭｉｎＥｌｕｔｅＴＭ  Ｃｌｅａｎｕｐ  Ｋｉｔ（キアゲン社）を用い精製した溶出液中での分枝ペプチド生成反応（化合物SP６０５から化合物SP６０６への変換）に用いた反応溶液（５０μｌ）に０．５Ｍ  トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）塩酸塩水溶液（５０μｌ）を加えた。混合溶液をヘキサン（１．０ｍｌ）にて洗浄した後に（ヘキサンによる洗浄を７回実施）、得られた水層に、５００ｍＭ  グルタチオン水溶液（２０μｌ）、１Ｍ  ２、２−アゾビス［２−（２−イミダゾリンー２−イル）プロパン］二塩酸塩（ＶＡ−０４４）水溶液（１０μｌ）、５Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（８μｌ）を室温にて加え、４５℃で３０分静置した。反応の変化をＬＣＭＳで追跡し、１時間後目的物である(S)-1-((3S,6S,12S,16S,19S)-3-((1H-インドール-3-イル)メチル)-6-(4-(ジメチルアミノ)ブチル)-19-(2-ヒドロキシアセトアミド)-12-メチル-2,5,8,11,14,18-ヘキサオキソ-1,4,7,10,13,17-ヘキサアザシクロトリコサン-16-カルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド（化合物SP６０７）が生成していることを確認した。（図５７、５８）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  ８６８（Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．３５分（分析条件ＳＱＤ ＦＡ０５）
【１０３５】
４．１回目の環化で反応補助基を有するN末端とC末端側の活性チオエステルのアミド化反応を用い、２回目の分枝化にてエステルから直接活性エステルを発生させ、また保護アミノ基を脱保護させた反応補助基を有するアミンとの反応により分枝させる例の実施。
３にて記載と同様の考え方で、有効性を確認した。
４−１．翻訳ペプチドモデル化合物（化合物SP６１６）の合成
以下のスキームに従い、１回目の環化としてN末端にCysを用い、C末端側にAsp(SBn)を用いてアミド化環化反応を行い、２回目の分枝化として、活性エステルをグリコール酸のエステルの活性化にて実施し、Lysの側鎖アミノ基にN原子とS原子を保護させたCysを配置させた化合物のS原子とN原子を脱保護してアミド化反応を行う例を実施する目的で、以下のモデル化合物SP６１６の合成を行った。
【１０３６】
2020109120.tif 000662
【１０３７】
2020109120.tif 000663
【１０３８】
（Ｒ）−３−（（（４−アジドベンジル）オキシ）カルボニル）チアゾリジン−４−カルボン酸（Ａｃｂｚ−Ｔｈｚ−ＯＨ）（化合物SP６１０）の合成
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【１０３９】
窒素雰囲気下、（Ｒ）−チアゾリジン−４−カルボン酸（Ｈ−Ｔｈｚ−ＯＨ）（化合物SP６０９）（１．４８ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）（４．６６ｍｌ、３３．４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液（１１．０ｍｌ）に０度にて、文献既知法（Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．２００８，  １９，  ７１４）により調整した炭酸（４−ニトロフェニル）４−アジドベンジル（３．５０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１９時間攪拌した。反応液にギ酸（２．１ｍｌ）を加え、逆相シリカゲルクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）にて精製し、（Ｒ）−３−（（（４−アジドベンジル）オキシ）カルボニル）チアゾリジン−４−カルボン酸（Ａｃｂｚ−Ｔｈｚ−ＯＨ）（化合物SP６１０）（３．１７ｇ、９２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  ３０７  （Ｍ―Ｈ）―
保持時間：０．６８分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
【１０４０】
（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−６−（（Ｒ）−３−（（（４−アジドベンジル）オキシ）カルボニル）チアゾリジン−４−カルボキサミド）ヘキサン酸（Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ａｃｂｚ−Ｔｈｚ）−ＯＨ）（化合物SP６１１）の合成
なお、本明細書中では、他の例と同様Fmoc-Lys-OHの側鎖アミノ基とAcbz-Thz−OHのカルボキシル基がアミド結合した化合物をFmoc-Lys(Acbz-Thz)−OHと定義する。
2020109120.tif 000665
【１０４１】
窒素雰囲気下、（Ｒ）−３−（（（４−アジドベンジル）オキシ）カルボニル）チアゾリジン−４−カルボン酸（Ａｃｂｚ−Ｔｈｚ−ＯＨ）（化合物SP６１０）（３．１７ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液（１７．０ｍｌ）に４−（４，６−ジメトキシ［１．３．５］トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム塩化物（ＤＭＴ−ＭＭ）（２．８５ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を室温にて加え、同温度にて１時間３０分攪拌した。反応液に（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−６−アミノヘキサン酸（Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ−ＯＨ）塩酸塩（４．１６ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（２．６９ｍｌ、１５．４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液（１７ｍｌ）を室温にて加え、同温度にて４時間攪拌した。反応液にギ酸（１．９ｍｌ）を加え、逆相シリカゲルクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）にて精製し、（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−６−（（Ｒ）−３−（（（４−アジドベンジル）オキシ）カルボニル）チアゾリジン−４−カルボキサミド）ヘキサン酸（Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ａｃｂｚ−Ｔｈｚ）−ＯＨ）（化合物SP６１１）（３．４８ｇ、５１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  ６５９  （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．８７分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
【１０４２】
（Ｓ）−２−（（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイル）オキシ）酢酸（Ｆｍｏｃ−Ｔｒｐ−ＨＯＧｌｙ−ＯＨ）（化合物SP６１２）の合成
2020109120.tif 000666
【１０４３】
窒素雰囲気下、（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸（Ｆｍｏｃ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−ＯＨ）（化合物SP６１３）（５．０ｇ、９．５０ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（４．９８ｍｌ、２８．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）溶液（９．５ｍｌ）に２−ブロモ酢酸  ｔｅｒｔ−ブチル（２．０９ｍｌ、１４．２ｍｍｏｌ）を室温にて加え、同温度にて４８時間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、ジクロロメタン（ＤＣＭ）で２回抽出し、有機層を飽和食塩水で２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過を行い、減圧濃縮した。得られた残渣を順相シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、３−（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエトキシ）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｆｍｏｃ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−ＨＯＧｌｙ−ＯｔＢｕ）（化合物SP６１４）を混合物（５．２５ｇ）として得た。
【１０４４】
得られた混合物（５．２５ｇ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）溶液（８．１９ｍｌ）にトリイソプロピルシラン（ＴＩＰＳ）（４．２０ｍｌ、２０．５ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（８．２１ｍｌ、１０７ｍｍｏｌ）を室温にて加え、反応液を同温度にて５時間３０分攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相シリカゲルクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）にて精製し、（Ｓ）−２−（（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイル）オキシ）酢酸（Ｆｍｏｃ−Ｔｒｐ−ＨＯＧｌｙ−ＯＨ）（化合物SP６１２）（３．４０ｇ、２段階収率７４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  ４８５  （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．８３分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
【１０４５】
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（（６Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ）−１２−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−６−（（（（４−アジドベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−９−（４−（ジメチルアミノ）ブチル）−２，２−ジメチル−７，１０，１３−トリオキソ−１４−オキサ−３，４−ジチア−８，１１−ジアザヘキサデカン−１６−オイル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−６−（（Ｒ）−３−（（（４−アジドベンジル）オキシ）カルボニル）チアゾリジン−４−カルボキサミド）ヘキサンアミド）−４−（（Ｓ）−２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−４−オキソブタン酸（Ａｃｂｚ−Ｃｙｓ（ＳｔＢｕ）−Ｌｙｓ（Ｍｅ２）−Ｔｒｐ−ＨＯＧｌｙ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ（Ａｃｂｚ−Ｔｈｚ）−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−ＮＨ２）（化合物SP６１５）の合成
2020109120.tif 000667
【１０４６】
既に、実施例に記載の自動合成機による主鎖にエステル基を含むペプチドの固相合成一般法（２−１）に従いペプチド鎖の伸長を行った。レジンはＳｉｅｂｅｒ  Ａｍｉｄｅ  Ｒｅｓｉｎ（１カラムあたり１６０ｍｇ、８カラム使用、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍより購入）を用いた。Ｎ末端のアミノ酸として（Ｒ）−２−（（（（４−アジドベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジスルファニル）プロパン酸（Ａｃｂｚ−Ｃｙｓ（ＳｔＢｕ）−ＯＨ）（化合物tk20）を用い、Ｆｍｏｃアミノ酸として、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ（ＯＰｉｓ）−ＯＨ、（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−６−（（Ｒ）−３−（（（４−アジドベンジル）オキシ）カルボニル）チアゾリジン−４−カルボキサミド）ヘキサン酸（Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ａｃｂｚ−Ｔｈｚ）−ＯＨ）（化合物SP６１１）、（Ｓ）−２−（（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイル）オキシ）酢酸（Ｆｍｏｃ−Ｔｒｐ−ＨＯＧｌｙ−ＯＨ）（化合物SP６１２）、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｍｅ２）−ＯＨ・HClを用いた。
【１０４７】
ペプチドの伸長後、レジンをジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）で洗浄した。レジンに２％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）／２，２，２−トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）（＝１／１、ｖ／ｖ、４．０ｍｌ）溶液を加えて室温にて３時間反応させ、レジンからのペプチドの切り出しを行った。反応終了後、チューブ内溶液を合成用カラムでろ過することによりレジンを除き、レジンをジクロロメタン（ＤＣＭ）／２，２，２−トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）（＝１／１，ｖ／ｖ、４．０ｍＬ）にて４回洗浄した。得られた溶液を減圧濃縮し、残渣を逆相シリカゲルクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）にて精製し、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（（６Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ）−１２−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−６−（（（（４−アジドベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−９−（４−（ジメチルアミノ）ブチル）−２，２−ジメチル−７，１０，１３−トリオキソ−１４−オキサ−３，４−ジチア−８，１１−ジアザヘキサデカン−１６−オイル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−６−（（Ｒ）−３−（（（４−アジドベンジル）オキシ）カルボニル）チアゾリジン−４−カルボキサミド）ヘキサンアミド）−４−（（Ｓ）−２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−４−オキソブタン酸（Ａｃｂｚ−Ｃｙｓ（ＳｔＢｕ）−Ｌｙｓ（Ｍｅ２）−Ｔｒｐ−ＨＯＧｌｙ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ（Ａｃｂｚ−Ｔｈｚ）−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−ＮＨ２）（化合物SP６１５）（１７９ｍｇ、１３％）で得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  １５１１．４  （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．６９分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
【１０４８】
４−（（（Ｓ）−５−（（Ｓ）−１−（（６Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ）−１２−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−６−（（（（４−アジドベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−９−（４−（ジメチルアミノ）ブチル）−２，２−ジメチル−７，１０，１３−トリオキソ−１４−オキサ−３，４−ジチア−８，１１−ジアザヘキサデカン−１６−オイル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−６−（（（Ｓ）−４−（ベンジルチオ）−１−（（Ｓ）−２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−１，４−ジオキソブタン−２−イル）アミノ）−６−オキソヘキシル）カルバモイル）チアゾリジン−３−カルボン酸  （Ｒ）−４−アジドベンジル（Ａｃｂｚ−Ｃｙｓ（ＳｔＢｕ）−Ｌｙｓ（Ｍｅ２）−Ｔｒｐ−ＨＯＧｌｙ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ（Ａｃｂｚ−Ｔｈｚ）−Ａｓｐ（ＳＢｎ）−Ｐｒｏ−ＮＨ２）（化合物SP６１６）の合成
2020109120.tif 000668
【１０４９】
窒素雰囲気下、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（（６Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ）−１２−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−６−（（（（４−アジドベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−９−（４−（ジメチルアミノ）ブチル）−２，２−ジメチル−７，１０，１３−トリオキソ−１４−オキサ−３，４−ジチア−８，１１−ジアザヘキサデカン−１６−オイル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−６−（（Ｒ）−３−（（（４−アジドベンジル）オキシ）カルボニル）チアゾリジン−４−カルボキサミド）ヘキサンアミド）−４−（（Ｓ）−２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−４−オキソブタン酸（Ａｃｂｚ−Ｃｙｓ（ＳｔＢｕ）−Ｌｙｓ（Ｍｅ２）−Ｔｒｐ−ＨＯＧｌｙ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ（Ａｃｂｚ−Ｔｈｚ）−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−ＮＨ２）（化合物SP６１５）（５０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液（３３１μｌ）に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（１３．４ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ・ＨＣｌ）（１９．２ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、ベンジルメルカプタン（ＢｎＳＨ）（１９．４μｌ、０．１６５ｍｍｏｌ）を室温にて加え、同温度にて１時間攪拌した。反応液に１Ｎ  塩酸水溶液（４３μｌ）を加え、逆相シリカゲルクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）にて精製し、４−（（（Ｓ）−５−（（Ｓ）−１−（（６Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ）−１２−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−６−（（（（４−アジドベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−９−（４−（ジメチルアミノ）ブチル）−２，２−ジメチル−７，１０，１３−トリオキソ−１４−オキサ−３，４−ジチア−８，１１−ジアザヘキサデカン−１６−オイル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−６−（（（Ｓ）−４−（ベンジルチオ）−１−（（Ｓ）−２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−１，４−ジオキソブタン−２−イル）アミノ）−６−オキソヘキシル）カルバモイル）チアゾリジン−３−カルボン酸  （Ｒ）−４−アジドベンジル（Ａｃｂｚ−Ｃｙｓ（ＳｔＢｕ）−Ｌｙｓ（Ｍｅ２）−Ｔｒｐ−ＨＯＧｌｙ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ（Ａｃｂｚ−Ｔｈｚ）−Ａｓｐ（ＳＢｎ）−Ｐｒｏ−ＮＨ２）（化合物SP６１６）（４５．７ｍｇ、８５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  １６１７．４  （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．７４分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
【１０５０】
４−２．翻訳ペプチドモデル化合物（化合物SP６１６）からの水中あるいは翻訳反応液中での分枝（直鎖部２）ペプチド生成反応
【１０５１】
（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｒ，１６Ｓ，１９Ｓ）−６−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−１６−（（Ｓ）−２−カルバモイルピロリジン−１−カルボニル）−９−（４−（ジメチルアミノ）ブチル）−３，１２−ビス（メルカプトメチル）−２，５，８，１１，１４，１８−ヘキサオキソ−１，４，７，１０，１３，１７−ヘキサアザシクロトリコサン−１９−イル）−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＨＯＧｌｙ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ（＊Ｃｙｓ−Ｌｙｓ（Ｍｅ２）−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−Ａｓｐ＊−Ｐｒｏ−ＮＨ２、２つの＊部位にて環化）（化合物SP６１７）の合成
なお、本明細書中では他の例と同様、Ｌｙｓの側鎖アミノ基とＨ−Ｃｙｓ−Ｌｙｓ（Ｍｅ２）−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ−ＯＨのＣ末端のカルボキシル基がアミド結合した化合物を、Ｈ−Ｌｙｓ（Ｈ−Ｃｙｓ−Ｌｙｓ（Ｍｅ２）−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＯＨと記載する。
2020109120.tif 000669
【１０５２】
４−２−１．ＨＥＰＥＳ緩衝液中での分枝ペプチド生成反応
以下のスキームに従い反応を行った。すなわち、化合物SP６１６からステップ１では２つのアミノ基の保護基を脱保護した後（この時点で反応を構成するための各ユニットは翻訳ペプチドと同様の構造となる。C末端がカルボン酸ではなく、カルボン酸アミドとなっている他は翻訳ペプチドと同様）、そのまま１回目の環化反応を実施したところ、選択的に目的化合物SP６１８を得ることができた。続いて、化合物６１８から分枝化反応で用いるためのアミン側のユニットの脱保護をステップ２およびステップ３にて実施し、反応補助基を有するアミノ基の脱保護が達成された化合物SP６２０が得られた。RNAに安定な化学反応条件にて、アミンの保護基を脱保護することができた。エステル官能基から直接チオエステルを発生させる手法にて分枝化ペプチド化合物SP６１７が得られた。
【１０５３】
2020109120.tif 000670
【１０５４】
2020109120.tif 000671
【１０５５】
2020109120.tif 000672
【１０５６】
ｓｔｅｐ１（化合物SP６１６から化合物SP６１８への変換反応）
窒素雰囲気下、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液（７０μｌ、ｐＨ＝７．５）に４ｍＭ  ４−（（（Ｓ）−５−（（Ｓ）−１−（（６Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ）−１２−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−６−（（（（４−アジドベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−９−（４−（ジメチルアミノ）ブチル）−２，２−ジメチル−７，１０，１３−トリオキソ−１４−オキサ−３，４−ジチア−８，１１−ジアザヘキサデカン−１６−オイル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−６−（（（Ｓ）−４−（ベンジルチオ）−１−（（Ｓ）−２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−１，４−ジオキソブタン−２−イル）アミノ）−６−オキソヘキシル）カルバモイル）チアゾリジン−３−カルボン酸（Ｒ）−４−アジドベンジル（化合物SP６１６、Ａｃｂｚ−Ｃｙｓ（ＳｔＢｕ）−Ｌｙｓ（Ｍｅ２）−Ｔｒｐ−ＨＯＧｌｙ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ（Ａｃｂｚ−Ｔｈｚ）−Ａｓｐ（ＳＢｎ）−Ｐｒｏ−ＮＨ２）のジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）溶液（２５μｌ、０．１μｍｏｌ）、内部標準として用いた２０ｍＭ  ２、４−ジメチル安息香酸のジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）溶液（５．０μｌ、０．１μｍｏｌ）、別途調整した２００ｍＭ  トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）塩酸塩溶液（１０μｌ、２．０μｍｏｌ、ｐＨ＝７．４）を室温にて加え、ｐＨ＝７．４にて、同温度で１時間３０分静置した。反応の変化をＬＣＭＳで追跡し、１時間３０分後目的物SP６１８が主要生成物であり、副反応は観測されなかった（目的化合物SP６１８（ＬＣＭＳ保持時間０．３８分）と内部標準（ＬＣＭＳ保持時間０．６４分）はＬＣＭＳのＵＶエリア比で５４：４６であった）。（図５９）
【１０５７】
２００ｍＭ  トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）塩酸塩溶液の調整法は以下の通りである。トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）塩酸塩（５．０ｍｇ、１７μｍｏｌ）を５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液（５７．０μｌ、ｐＨ＝７．５）、２Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（３０μｌ）で溶解させ、ｐＨ＝７．４に調整した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  １０５３  （Ｍ―Ｈ）―
保持時間：０．３８分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
【１０５８】
ｓｔｅｐ２（化合物SP６１８から化合物SP６１９への変換）
窒素雰囲気下、ｓｔｅｐ１で調整した反応液（９０μｌ）に８０ｍＭ  ２，２'−ジチオジピリジン（化合物SP６２２、２，２'−ＰｙＳＳＰｙ）溶液（９０μｌ）を室温にて加え、ｐＨ＝３．０にてサーマルサイクラー中、３７度で１２時間静置した。反応の変化をＬＣＭＳで追跡し、１２時間後目的物が生成していることを確認した。目的化合物（化合物SP６１９、ＬＣＭＳ保持時間０．４３分）と加水分解体（副生成物、ＬＣＭＳ保持時間０．４１分）はＬＣＭＳのＵＶエリア比で９７：３であった。（図６０）
【１０５９】
８０ｍＭ  ２，２'−ジチオジピリジン（２，２'−ＰｙＳＳＰｙ）溶液の調整法は以下の通りである。４００ｍＭ  ２，２'−ジチオジピリジン（２，２'−ＰｙＳＳＰｙ）のジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）溶液（２０μｌ、８．０μｍｏｌ）にジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）（１０μｌ）、１００ｍＭ  塩酸水溶液（７０μｌ）を加えた。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  １２６１．３  （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．４３分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
【１０６０】
ｓｔｅｐ３（化合物SP６１９から化合物SP６２０への変換）
窒素雰囲気下、ｓｔｅｐ２で調整した反応液（９０μｌ）に別途調整した６００ｍＭ  トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）塩酸塩溶液（１０μｌ、６．０μｍｏｌ、ｐＨ＝７．２）を室温にて加え、ｐＨ＝４．６にて同温度で１時間間静置した。反応の変化をＬＣＭＳで追跡し、１時間後目的物（化合物SP６２０）が生成していることを確認した。
６００ｍＭ  トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）塩酸塩溶液の調整法は以下の通りである。トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）塩酸塩（１３．８ｍｇ、４８μｍｏｌ）に２Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（８０μｌ）を加え、ｐＨ＝７．２に調整した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  １０４１  （Ｍ―Ｈ）―（図６１）
保持時間：０．３６分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
【１０６１】
ｓｔｅｐ４（化合物SP６２０から化合物SP６１７への変換）
窒素雰囲気下、ｓｔｅｐ３で調整した反応液（３０μｌ）に別途調整した５．０Ｍ  ２−メルカプトエタンスルホン酸ナトリウム溶液（３０μｌ、ｐＨ＝８．５）を室温にて加え、ｐＨ＝８．５にてサーマルサイクラー中、３０度で１５時間間静置した。反応の変化をＬＣＭＳで追跡し、１５時間後目的物である（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｒ，１６Ｓ，１９Ｓ）−６−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−１６−（（Ｓ）−２−カルバモイルピロリジン−１−カルボニル）−９−（４−（ジメチルアミノ）ブチル）−３，１２−ビス（メルカプトメチル）−２，５，８，１１，１４，１８−ヘキサオキソ−１，４，７，１０，１３，１７−ヘキサアザシクロトリコサン−１９−イル）−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＨＯＧｌｙ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ（＊Ｃｙｓ−Ｌｙｓ（Ｍｅ２）−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−Ａｓｐ＊−Ｐｒｏ−ＮＨ２、２つの＊部位にて環化）（化合物SP６１７）が生成していることを確認した。
【１０６２】
５．０Ｍ  ２−メルカプトエタンスルホン酸ナトリウム溶液の調整法は以下の通りである。２−メルカプトエタンスルホン酸ナトリウム（７４．０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）に１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（４５μｌ）、水（４５μｌ）を加え、ｐＨ＝８．５に調整した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  １０４３  （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．４０分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
【１０６３】
４−２−２．翻訳条件溶液中での分枝ペプチド生成反応
実際に行われる翻訳条件を模擬して、以下の条件で反応を行った。脱保護（化合物SP620）までＰＵＲＥ  ＳＹＳＴＥＭの翻訳系において反応を実施した。その後の分枝ペプチド生成反応において、ディスプレイライブラリー実験ではＲＮｅａｓｙ(r)  ＭｉｎＥｌｕｔｅＴＭ  Ｃｌｅａｎｕｐ  Ｋｉｔ（キアゲン社）での精製を行うこともできる。この精製過程で、RNAとペプチドの複合体の精製が可能で、特にたんぱく成分や低分子成分が除去される。本実験では、化合物SP６２０が得られた時点で、精製を実施することを仮定して化合物SP６２０を単離し、分枝化反応を実施した。そのために、使用する反応溶媒としてディスプレイライブラリーでの精製を考慮してＰＵＲＥ  ＳＹＳＴＥＭの翻訳系溶媒をＲＮｅａｓｙ(r)  ＭｉｎＥｌｕｔｅＴＭ  Ｃｌｅａｎｕｐ  Ｋｉｔ（キアゲン社）を用い精製した溶出液を用いた。なお、化合物SP６２０の精製中にペプチドに存在する２つのSH基が分子内にてS-S結合を形成した化合物SP６２３に変換された。よって化合物SP６２３から、再びディスプレイライブラリー模擬中で化合物SP６２０を再発生させてから分枝化反応を行い、化合物SP６１７を得た。
【１０６４】
ＰＵＲＥ  ＳＹＳＴＥＭの翻訳系において下記のスキームに従い反応を行った。
2020109120.tif 000673
【１０６５】
ｓｔｅｐ１（化合物SP６１６から化合物SP６１８への変換）
窒素雰囲気下、翻訳用緩衝液（１２．５μｌ）、ＰＵＲＥＳＹＳＴＥＭ(r) ｃｌａｓｓｉｃ  ＩＩ  Ｓｏｌ．  Ｂ（バイオコゥマー社、製品番号ＰＵＲＥ２０４８Ｃ）（２０μｌ）、２０種の天然アミノ酸溶液（それぞれ５ｍＭ，５．０μｌ）、水（３２．５μｌ）を混合し、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）（２６.２５μｌ）を加えて溶液を調製した。４ｍＭ  ４−（（（Ｓ）−５−（（Ｓ）−１−（（６Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ）−１２−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−６−（（（（４−アジドベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−９−（４−（ジメチルアミノ）ブチル）−２，２−ジメチル−７，１０，１３−トリオキソ−１４−オキサ−３，４−ジチア−８，１１−ジアザヘキサデカン−１６−オイル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−６−（（（Ｓ）−４−（ベンジルチオ）−１−（（Ｓ）−２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−１，４−ジオキソブタン−２−イル）アミノ）−６−オキソヘキシル）カルバモイル）チアゾリジン−３−カルボン酸（Ｒ）−４−アジドベンジル（Ａｃｂｚ−Ｃｙｓ（ＳｔＢｕ）−Ｌｙｓ（Ｍｅ２）−Ｔｒｐ−ＨＯＧｌｙ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ（Ａｃｂｚ−Ｔｈｚ）−Ａｓｐ（ＳＢｎ）−Ｐｒｏ−ＮＨ２）（化合物SP６１６）のジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）溶液（２．５μｌ、０．０１μｍｏｌ）、内部標準として用いた８ｍＭ  ２、４−ジメチル安息香酸のジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）溶液（１．２５μｌ、０．０１μｍｏｌ）、別途調整した１００ｍＭ  トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）塩酸塩溶液（１０μｌ、１．０μｍｏｌ、ｐＨ＝７．６）を室温にて加え、ｐＨ＝７．５にて、同温度で１時間静置した。反応の変化をＬＣＭＳで追跡し、１時間後目的物（化合物SP６１８）が生成していることを確認した。目的化合物（ＬＣＭＳ保持時間０．３７分）と内部標準（ＬＣＭＳ保持時間０．６４分）はＬＣＭＳのＵＶエリア比で４５：５５であったことから、翻訳液中でも緩衝液と同等の反応の選択性と速度が得られていることがわかる。（図６３）
【１０６６】
翻訳用緩衝液の成分は以下の通りである。８ｍＭ  ＧＴＰ，８ｍＭ  ＡＴＰ，１６０ｍＭ  クレアチンリン酸，４００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ−ＫＯＨ  ｐＨ７．６，８００ｍＭ  酢酸カリウム，４８ｍＭ  酢酸マグネシウム，１６ｍＭ  スペルミジン，８ｍＭ  ジチオスレイトール，０．８ｍＭ  １０−ＨＣＯ−Ｈ４ｆｏｌａｔｅ，  １２ｍｇ／ｍｌ  Ｅ．ｃｏｌｉ  ＭＲＥ６００（ＲＮａｓｅネガティブ）由来ｔＲＮＡ（Ｒｏｃｈｅ社）。
【１０６７】
１００ｍＭ  トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）塩酸塩溶液の調整法は以下の通りである。トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）塩酸塩（５．０ｍｇ、１７μｍｏｌ）を５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液（１２２μｌ、ｐＨ＝７．５）、１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（５２μｌ）で溶解させ、ｐＨ＝７．６に調整した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  １０５３  （Ｍ―Ｈ）―
保持時間：０．３７分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
【１０６８】
ｓｔｅｐ２（化合物SP６１８から化合物SP６１９への変換）
窒素雰囲気下、ｓｔｅｐ１で調整した反応液（８０μｌ）に８０ｍＭ  ２，２'−ジチオジピリジン（化合物SP６２２、２，２'−ＰｙＳＳＰｙ）溶液（８０μｌ）を室温にて加え、５００ｍＭ  水酸化ナトリウム水溶液（２．０μｌ）を室温にて加え、ｐＨ＝４．０にてサーマルサイクラー中、３７度で１３時間静置した。反応の変化をＬＣＭＳで追跡し、１３時間後目的物（化合物SP６１９）が生成していることを確認した。目的化合物（ＬＣＭＳ保持時間０．４４分）と加水分解体（ＬＣＭＳ保持時間０．４０分）はＬＣＭＳのＵＶエリア比で９０：１０であった。（図６４）
８０ｍＭ  ２，２'−ジチオジピリジン（化合物SP６２２、２，２'−ＰｙＳＳＰｙ）溶液の調整法は以下の通りである。４００ｍＭ  ２，２'−ジチオジピリジン（化合物SP６２２、２，２'−ＰｙＳＳＰｙ）のジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）溶液（２０μｌ、８．０μｍｏｌ）にジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）（１０μｌ）２３０ｍＭの塩酸水溶液（７０μｌ）を加えた。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  １２６１．３  （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．４４分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
【１０６９】
ｓｔｅｐ３（化合物SP６１９から化合物SP６２０への変換）
窒素雰囲気下、ｓｔｅｐ２で調整した反応液（８１μｌ）に別途調整した６００ｍＭ  トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）塩酸塩溶液（９．０μｌ、ｐＨ＝７．２）を室温にて加え、ｐＨ＝５．１にて同温度で１時間間静置した。反応の変化をＬＣＭＳで追跡し、１時間後目的物（化合物SP６２０）が生成していることを確認した。ＨＥＰＥＳ  緩衝液中での反応と比較し、ＰＵＲＥ  ＳＹＳＴＥＭの使用による新たな副生成物は観測されなかった。（図６５）
６００ｍＭ  トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）塩酸塩溶液の調整法は以下の通りである。トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）塩酸塩（１７．６ｍｇ、６１μｍｏｌ）に２Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（１０２μｌ）を加え、ｐＨ＝７．２に調整した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  １０４１  （Ｍ―Ｈ）―保持時間：０．３６分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
【１０７０】
精製した結果S-S結合を新たに形成した分枝ペプチド前駆体（化合物SP６２３）（調整法は下記（４−２−４）に記載）（Ｓ）−１−（（３Ｓ，１０Ｒ，１５Ｒ，１８Ｓ，２１Ｓ，２９ａＳ，３３Ｓ）−２１−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−１０−アミノ−１８−（４−（ジメチルアミノ）ブチル）−１，９，１６，１９，２２，２５，３１，３５−オクタオキソヘキサコサヒドロ−１５，３−（エピミノプロパノイミノメタノ）ピロロ［２，１−ｘ］［１，１１，１２，４，７，１６，２２，２５］オキサジチアペンタアザシクロヘプタコシン−３３−カルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（＊Ｃｙｓ＃−Ｌｙｓ（Ｍｅ２）−Ｔｒｐ−ＨＯＧｌｙ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ（Ｈ−Ｃｙｓ＃）−Ａｓｐ＊−Ｐｒｏ−ＮＨ２、２つの＊部位、＃部位にて環化、＃部位で２つのSH基がジスルフィド結合を形成している）を使用し、ＰＵＲＥ  ＳＹＳＴＥＭの翻訳溶媒をＲＮｅａｓｙ(r)  ＭｉｎＥｌｕｔｅＴＭ  Ｃｌｅａｎｕｐ  Ｋｉｔ（キアゲン社）を用い精製した溶出液中で、化合物SP６２０を再生成させた後に分枝ペプチド（化合物SP６１７）生成反応を下記スキームに従い行った。
【１０７１】
2020109120.tif 000674
【１０７２】
窒素雰囲気下、ＰＵＲＥ  ＳＹＳＴＥＭの翻訳系溶媒をＲＮｅａｓｙ(r)  ＭｉｎＥｌｕｔｅＴＭ  Ｃｌｅａｎｕｐ  Ｋｉｔ（キアゲン社）を用い精製した溶出液（２５μｌ）に５００ｍＭ  トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）塩酸塩溶液（５．０μｌ、２．５μｍｏｌ）、２Ｎ  水酸化ナトリウム（８μｌ）、２−メルカプトエタンスルホン酸ナトリウム（２４．８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を混ぜた溶液に１０ｍＭ  （Ｓ）−１−（（３Ｓ，１０Ｒ，１５Ｒ，１８Ｓ，２１Ｓ，２９ａＳ，３３Ｓ）−２１−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−１０−アミノ−１８−（４−（ジメチルアミノ）ブチル）−１，９，１６，１９，２２，２５，３１，３５−オクタオキソヘキサコサヒドロ−１５，３−（エピミノプロパノイミノメタノ）ピロロ［２，１−ｘ］［１，１１，１２，４，７，１６，２２，２５］オキサジチアペンタアザシクロヘプタコシン−３３−カルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（＊Ｃｙｓ＃−Ｌｙｓ（Ｍｅ２）−Ｔｒｐ−ＨＯＧｌｙ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ（Ｈ−Ｃｙｓ＃）−Ａｓｐ＊−Ｐｒｏ−ＮＨ２、２つの＊部位、＃部位にて環化、＃部位で２つのSH基がジスルフィド結合を形成している）（化合物SP６２３）のジメチルイミダゾリジノン（ＤＭＩ）溶液（１２．５μｌ、０．１２５μｍｏｌ）、内部標準として用いた５０ｍＭ  ２、４−ジメチル安息香酸のジメチルイミダゾリジノン（ＤＭＩ）溶液（２．５μｌ、０．１２５μｍｏｌ）を加え、ｐＨ＝８．４にてサーマルサイクラー中、３０度で３０時間間静置した。反応の変化をＬＣＭＳで追跡し、３０時間後目的物である（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｒ，１６Ｓ，１９Ｓ）−６−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−１６−（（Ｓ）−２−カルバモイルピロリジン−１−カルボニル）−９−（４−（ジメチルアミノ）ブチル）−３，１２−ビス（メルカプトメチル）−２，５，８，１１，１４，１８−ヘキサオキソ−１，４，７，１０，１３，１７−ヘキサアザシクロトリコサン−１９−イル）−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＨＯＧｌｙ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ（＊Ｃｙｓ−Ｌｙｓ（Ｍｅ２）−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−Ａｓｐ＊−Ｐｒｏ−ＮＨ２、２つの＊部位にて環化）（化合物SP６１７）が生成していることを確認した。ＨＥＰＥＳ緩衝液中での反応と比較し、ＰＵＲＥ  ＳＹＳＴＥＭの翻訳溶媒を精製した溶出液の使用による新たな副生成物は観測されなかった。
【１０７３】
ＰＵＲＥ  ＳＹＳＴＥＭの翻訳溶媒をＲＮｅａｓｙ(r)  ＭｉｎＥｌｕｔｅＴＭ  Ｃｌｅａｎｕｐ  Ｋｉｔ（キアゲン社）を用い精製した溶出液は以下のように調整した。既に実施例に記載の翻訳用緩衝液（１２．５μｌ）、ＰＵＲＥ  ＳＹＳＴＥＭ(r) ｃｌａｓｓｉｃ  ＩＩ  Ｓｏｌ．  Ｂ（バイオコゥマー社、製品番号ＰＵＲＥ２０４８Ｃ）（２０μｌ）、２０種の天然アミノ酸溶液（それぞれ５ｍＭ，５．０μｌ）、水（６２．５μｌ）を混合し翻訳液を調整した。翻訳液（２０μｌ）にＢｕｆｆｅｒ  ＲＬＴ（７０μｌ）、ＥｔＯＨ（１３５μｌ）を加えピペッティングを行い、ＲＮｅａｓｙ  ＭｉｎＥｌｕｔｅ  Ｓｐｉｎ  Ｃｏｌｕｍｎにアプライした。１００００ｒｐｍで１５秒遠心し、ろ液を除いた。カラムにＢｕｆｆｅｒ  ＲＰＥ（５００μｌ）を添加し、１００００ｒｐｍで１５秒遠心し、ろ液を除いた。カラムに８０％ＥｔＯＨ水溶液（５００μｌ）を添加し、１００００ｒｐｍで２分遠心し、ろ液を除いた。カラムの蓋を開け、１５０００ｒｐｍで５分遠心し、乾燥させた後、水（２２μｌ）を加え、溶出した。なお、この際使用した水はＲＮａｓｅフリー水を用いている。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  １０４３  （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．４０分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
【１０７４】
以上、水中およびPureSystem（反応翻訳液中）で同様に、両者の差は大きくなく、目的の反応が進行することが確認された。これらの反応条件は、RNAが十分安定な範囲であり、このことから、反応翻訳後に直鎖ペプチド化合物から効率的に分枝反応が進行すること、およびペプチドーRNA複合体においても、RNAを分解させることなく効率的に分枝反応を進行させることができることが明らかとなった。
【１０７５】
これらのことから、翻訳反応液中の反応進行の見積もりには、これらと類似の反応の場合には水中（緩衝液中）での反応性を測定すれば評価できることも明らかとなった。
【１０７６】
４−２−３．翻訳条件を模擬した条件下で分枝（直鎖部２）ペプチドからの脱硫反応
４−２−２で用いた、化合物６１７を含むPure SYSTEMの翻訳系溶媒をＲＮｅａｓｙ（登録商標）ＭｉｎＥｌｕｔｅ（登録商標） Cleanup Kit（キアゲン社）を用い精製した溶出液中での分枝ペプチド精製反応で用いた反応溶液に対し脱硫反応を行った。
（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１６Ｓ，１９Ｓ）−６−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−１６−（（Ｓ）−２−カルバモイルピロリジン−１−カルボニル）−９−（４−（ジメチルアミノ）ブチル）−３，１２−ジメチル−２，５，８，１１，１４，１８−ヘキサオキソ−１，４，７，１０，１３，１７−ヘキサアザシクロトリコサン−１９−イル）−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（化合物SP６２４、ＨＯＧｌｙ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ（＊Ａｌａ−Ｌｙｓ（Ｍｅ２）−Ｔｒｐ−Ａｌａ）−Ａｓｐ＊−Ｐｒｏ−ＮＨ２、２つの＊部位にて環化）の合成
なお、本明細書中では他の例と同様、Ｌｙｓの側鎖アミノ基とＨ−Ａｌａ−Ｌｙｓ（Ｍｅ２）−Ｔｒｐ−Ａｌａ−ＯＨのＣ末端のカルボキシル基がアミド結合した化合物を、Ｈ−Ｌｙｓ（Ｈ−Ａｌａ−Ｌｙｓ（Ｍｅ２）−Ｔｒｐ−Ａｌａ）−ＯＨと記載する。
【１０７７】
2020109120.tif 000675
【１０７８】
窒素雰囲気下、４−２−２で用いた化合物SP６１７を含むＰＵＲＥ  ＳＹＳＴＥＭの翻訳系溶媒をＲＮｅａｓｙ（登録商標）ＭｉｎＥｌｕｔｅ（登録商標）  Ｃｌｅａｎｕｐ  Ｋｉｔ（キアゲン社）を用い精製した溶出液中での分枝ペプチド生成反応に用いた反応溶液（９．０μｌ）に１．５Ｍ  トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）塩酸塩溶液（２０μｌ、ｐＨ＝７．４）を加え５０℃で５分攪拌した。２５０ｍＭ  ２、２−アゾビス［２−（２−イミダゾリンー２−イル）プロパン］二塩酸塩（ＶＡ−０４４）水溶液（１．２μｌ）を室温にて加え、５０℃で１時間攪拌した。反応の変化をＬＣＭＳで追跡し、１時間後目的物である（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１６Ｓ，１９Ｓ）−６−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−１６−（（Ｓ）−２−カルバモイルピロリジン−１−カルボニル）−９−（４−（ジメチルアミノ）ブチル）−３，１２−ジメチル−２，５，８，１１，１４，１８−ヘキサオキソ−１，４，７，１０，１３，１７−ヘキサアザシクロトリコサン−１９−イル）−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（化合物SP６２４、ＨＯＧｌｙ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ（＊Ａｌａ−Ｌｙｓ（Ｍｅ２）−Ｔｒｐ−Ａｌａ）−Ａｓｐ＊−Ｐｒｏ−ＮＨ２、２つの＊部位にて環化）が生成していることを確認した。
１．５Ｍ  トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）塩酸塩溶液の調整法は以下の通りである。トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）塩酸塩（２４．５ｍｇ、８５．５μｍｏｌ）５N  水酸化ナトリウム水溶液（５７μｌ）を加え、ｐＨ＝７．４に調整した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  ９７９（Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．３６分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
【１０７９】
４−２−４．１回目の環化を実施し、その後アミノ基部位の脱保護を実施した後の精製工程
分枝ペプチド生成反応に使用した（Ｓ）−１−（（３Ｓ，１０Ｒ，１５Ｒ，１８Ｓ，２１Ｓ，２９ａＳ，３３Ｓ）−２１−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−１０−アミノ−１８−（４−（ジメチルアミノ）ブチル）−１，９，１６，１９，２２，２５，３１，３５−オクタオキソヘキサコサヒドロ−１５，３−（エピミノプロパノイミノメタノ）ピロロ［２，１−ｘ］［１，１１，１２，４，７，１６，２２，２５］オキサジチアペンタアザシクロヘプタコシン−３３−カルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（＊Ｃｙｓ＃−Ｌｙｓ（Ｍｅ２）−Ｔｒｐ−ＨＯＧｌｙ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ（Ｈ−Ｃｙｓ＃）−Ａｓｐ＊−Ｐｒｏ−ＮＨ２、２つの＊部位、＃部位にて環化、＃部位で２つのSH基がジスルフィド結合を形成している）（化合物SP６２３）の合成
精製した結果、SP６２０のままでは精製できず、化合物SP６２３となった。化合物SP６２３は容易にSP６２０へと還元条件にて再び変換可能なため、化合物SP６２３を精製し、単離した。なお、精製には化合物重量が多く必要なため、上記実験とは別に再合成を行った。
【１０８０】
下記のスキームに従い反応を行った。
2020109120.tif 000676
【１０８１】
（Ｓ）−１−（（３Ｓ，６Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１６Ｓ，２４ａＳ）−１６−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−３−（４−（（Ｒ）−２−アミノ−３−（ピリジン−２−イルジスルファニル）プロパンアミド）ブチル）−１３−（４−（ジメチルアミノ）ブチル）−１，４，８，１１，１４，１７，２０−ヘプタオキソ−１０−（（ピリジン−２−イルジスルファニル）メチル）ドコサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｄ］［１，４，７，１０，１４，１７，２０］オキサヘキサアザシクロドコシン−６−カルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（＊Ｃｙｓ（ＳＰｙ）−Ｌｙｓ（Ｍｅ２）−Ｔｒｐ−ＨＯＧｌｙ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ（Ｈ−Ｃｙｓ（ＳＰｙ））−Ａｓｐ＊−Ｐｒｏ−ＮＨ２、２つの＊部位にて環化）（化合物SP６１９）の合成
【１０８２】
2020109120.tif 000677
【１０８３】
窒素雰囲気下、２００ｍＭ  リン酸緩衝液（６９１μｌ、ｐＨ＝７．６）にジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）（７９７μｌ）を混ぜた溶液に４−（（（Ｓ）−５−（（Ｓ）−１−（（６Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ）−１２−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−６−（（（（４−アジドベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−９−（４−（ジメチルアミノ）ブチル）−２，２−ジメチル−７，１０，１３−トリオキソ−１４−オキサ−３，４−ジチア−８，１１−ジアザヘキサデカン−１６−オイル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−６−（（（Ｓ）−４−（ベンジルチオ）−１−（（Ｓ）−２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−１，４−ジオキソブタン−２−イル）アミノ）−６−オキソヘキシル）カルバモイル）チアゾリジン−３−カルボン酸（Ｒ）−４−アジドベンジル（Ａｃｂｚ−Ｃｙｓ（ＳｔＢｕ）−Ｌｙｓ（Ｍｅ２）−Ｔｒｐ−ＨＯＧｌｙ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ（Ａｃｂｚ−Ｔｈｚ）−Ａｓｐ（ＳＢｎ）−Ｐｒｏ−ＮＨ２）（化合物SP６１６）（８．０ｍｇｌ、４．９４μｍｏｌ）を室温にて加えた。別途調整した１Ｍ  トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）塩酸塩溶液（１００μｌ、１００μｍｏｌ、ｐＨ＝７．４）を室温にて加え、反応液をｐＨ＝７．４にて、同温度で２時間静置した。反応の変化をＬＣＭＳで追跡し、２時間後環化反応が進行し化合物SP６１８が生成していることを確認した。
１Ｍ  トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）塩酸塩溶液の調整法は以下の通りである。トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）塩酸塩（３９ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を５Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（９１μｌ）、水（４５μｌ）で溶解させ、ｐＨ＝７．４に調整した。
【１０８４】
窒素雰囲気下、得られた化合物SP６１８を含む反応液（１．５ｍｌ）に３３０ｍＭ  ２，２'−ジチオジピリジン（化合物SP６２２、２，２'−ＰｙＳＳＰｙ）溶液（１．５ｍｌ）を室温にて加え、ｐＨ＝２．１にて３７度で１３時間静置した。得られた反応液を逆相シリカゲルクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）にて精製し、（Ｓ）−１−（（３Ｓ，６Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１６Ｓ，２４ａＳ）−１６−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−３−（４−（（Ｒ）−２−アミノ−３−（ピリジン−２−イルジスルファニル）プロパンアミド）ブチル）−１３−（４−（ジメチルアミノ）ブチル）−１，４，８，１１，１４，１７，２０−ヘプタオキソ−１０−（（ピリジン−２−イルジスルファニル）メチル）ドコサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｄ］［１，４，７，１０，１４，１７，２０］オキサヘキサアザシクロドコシン−６−カルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（＊Ｃｙｓ（ＳＰｙ）−Ｌｙｓ（Ｍｅ２）−Ｔｒｐ−ＨＯＧｌｙ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ（Ｈ−Ｃｙｓ（ＳＰｙ））−Ａｓｐ＊−Ｐｒｏ−ＮＨ２、２つの＊部位にて環化）（化合物SP６１９）（３．７ｍｇ、６０％）を得た。
３３０ｍＭ  ２，２'−ジチオジピリジン（化合物SP６２２、２，２'−ＰｙＳＳＰｙ）溶液の調整法は以下の通りである。４００ｍＭ  ２，２−ジチジオピリジン（化合物SP６２２、２，２'−ＰｙＳＳＰｙ）のジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）溶液（１．５ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）に２Ｎ  塩酸水溶液（２３８μｌ）、水（８０μｌ）を加えた。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  １２６１．４  （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．４３分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
【１０８５】
分枝ペプチド前駆体、（Ｓ）−１−（（３Ｓ，１０Ｒ，１５Ｒ，１８Ｓ，２１Ｓ，２９ａＳ，３３Ｓ）−２１−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−１０−アミノ−１８−（４−（ジメチルアミノ）ブチル）−１，９，１６，１９，２２，２５，３１，３５−オクタオキソヘキサコサヒドロ−１５，３−（エピミノプロパノイミノメタノ）ピロロ［２，１−ｘ］［１，１１，１２，４，７，１６，２２，２５］オキサジチアペンタアザシクロヘプタコシン−３３−カルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（＊Ｃｙｓ＃−Ｌｙｓ（Ｍｅ２）−Ｔｒｐ−ＨＯＧｌｙ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ（Ｈ−Ｃｙｓ＃）−Ａｓｐ＊−Ｐｒｏ−ＮＨ２、２つの＊部位、＃部位にて環化、＃部位で２つのSH基がジスルフィド結合を形成している）（化合物SP６２３）の合成
【１０８６】
2020109120.tif 000678
【１０８７】
窒素雰囲気下、２００ｍＭ  リン酸緩衝液（７２０μｌ、ｐＨ＝７．６）とジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）（７２０μｌ）の溶液に、（Ｓ）−１−（（３Ｓ，６Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１６Ｓ，２４ａＳ）−１６−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−３−（４−（（Ｒ）−２−アミノ−３−（ピリジン−２−イルジスルファニル）プロパンアミド）ブチル）−１３−（４−（ジメチルアミノ）ブチル）−１，４，８，１１，１４，１７，２０−ヘプタオキソ−１０−（（ピリジン−２−イルジスルファニル）メチル）ドコサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｄ］［１，４，７，１０，１４，１７，２０］オキサヘキサアザシクロドコシン−６−カルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（＊Ｃｙｓ（ＳＰｙ）−Ｌｙｓ（Ｍｅ２）−Ｔｒｐ−ＨＯＧｌｙ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ（Ｈ−Ｃｙｓ（ＳＰｙ））−Ａｓｐ＊−Ｐｒｏ−ＮＨ２、２つの＊部位にて環化）（化合物SP６１９）（９．１ｍｇ、７．２μｍｏｌ）を室温にて加えた。別途調整した６００ｍＭ  トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）塩酸塩溶液（１００μｌ、６０μｍｏｌ、ｐＨ＝３．７）を室温にて加え、ｐＨ＝５．６にて同温度で３０分間静置した。得られた反応液を逆相シリカゲルクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）にて精製した。得られたフラクションを凍結乾燥することで、ジスルフィド形成が起こり、分枝ペプチド前駆体として、（Ｓ）−１−（（３Ｓ，１０Ｒ，１５Ｒ，１８Ｓ，２１Ｓ，２９ａＳ，３３Ｓ）−２１−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−１０−アミノ−１８−（４−（ジメチルアミノ）ブチル）−１，９，１６，１９，２２，２５，３１，３５−オクタオキソヘキサコサヒドロ−１５，３−（エピミノプロパノイミノメタノ）ピロロ［２，１−ｘ］［１，１１，１２，４，７，１６，２２，２５］オキサジチアペンタアザシクロヘプタコシン−３３−カルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（＊Ｃｙｓ＃−Ｌｙｓ（Ｍｅ２）−Ｔｒｐ−ＨＯＧｌｙ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ（Ｈ−Ｃｙｓ＃）−Ａｓｐ＊−Ｐｒｏ−ＮＨ２、２つの＊部位、＃部位にて環化、＃部位で２つのSH基がジスルフィド結合を形成している）（化合物SP６２３）（３．７ｍｇ、４９％）を得た。
６００ｍＭ  トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）塩酸塩溶液の調整法は以下の通りである。トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）塩酸塩（２２．５ｍｇ、７８．５ｍｍｏｌ）を１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（１３１μｌ）で溶解させ、ｐＨ＝３．７に調整した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  １０３９  （Ｍ―Ｈ）―
保持時間：０．３４分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
【１０８８】
５．２回目の分枝化反応で発生させる活性チオエステル創出ユニットの最適化検討
Cys-Pro-HOGlyからチオエステルが発生させる反応条件は温和でｐH=7.3でもゆっくりと進行することが明らかとなった（後述）。１回目の環化反応との選択性を最大化する目的、さらには１回目の環化反応でより温和でない反応条件を使用できるようにすることを目的として、Cys-Pro-HOGlyよりも安定で、反応進行のスイッチオンーオフが可能なユニットを探索した結果、より好ましいユニットの条件が明らかとなった。望ましいCys-Pro-Lacユニットを用いて、翻訳液中での環化反応および分枝化反応が進行することを確認した。
【１０８９】
５−１．モデル化合物原料の合成
Cys-Pro-HOGlyおよびその代替ユニットを含む5残基ペプチドの合成を、そのチオエステル発生の条件を得るためのモデルペプチドとした。そのモデル化合物を合成した。
【１０９０】
ピロリジン−１，２−ジカルボン酸  ２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）  （Ｓ）−１−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル）(Fmoc-Pro-HOGly-OtBu)（化合物SP６３１)の合成
2020109120.tif 000679
【１０９１】
（Ｓ）−１−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（Fmoc-Pro-OH）（５．００ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（５９ｍＬ）にＮ−エチルジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）（７．７７ｍＬ、４４．５ｍｍｏｌ）と２−ブロモ酢酸  ｔｅｒｔ−ブチル（４．３４ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）を室温にて攪拌しながら混合し、反応混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え洗浄し、有機層は塩化メチレンにて抽出をおこなった。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、硫酸ナトリウムを加えて乾燥させた。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、ピロリジン−１，２−ジカルボン酸  ２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）  （Ｓ）−１−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル）(Fmoc-Pro-HOGly-OtBu) （化合物SP６３１)（６．４０ｇ、１４．２ｍｍｏｌ、９６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  ３９６  （Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ）＋
保持時間：１．０２分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
【１０９２】
（Ｓ）−２−（（１−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）ピロリジン−２−カルボニル）オキシ）酢酸（Fmoc-Pro-HOGly-OH）（化合物SP６３２)の合成
2020109120.tif 000680
【１０９３】
ピロリジン−１，２−ジカルボン酸  ２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）  （Ｓ）−１−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル）（Fmoc-Pro-HOGly-OtBu）（化合物SP６３１)（６．４０ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（２９ｍＬ）にトリイソプロピルシラン（７．２９ｍＬ、３５．４ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（１４．２ｍＬ、１８４ｍｍｏｌ）を室温にて攪拌しながら混合し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）にて精製し、（Ｓ）−２−（（１−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）ピロリジン−２−カルボニル）オキシ）酢酸（Fmoc-Pro-HOGly-OH）（化合物SP６３２)（５．６ｇ、１４．２ｍｍｏｌ、１００％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  ３９６  （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．７７分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
【１０９４】
（Ｓ）−２−（（（Ｓ）−１−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）ピロリジン−２−カルボニル）オキシ）プロパン酸（Fmoc-Pro-Lac-OH）（化合物SP６３３)の合成
2020109120.tif 000681
【１０９５】
窒素雰囲気下、（Ｓ）−１−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（Fmoc-Pro-OH）（６．００ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６９μＬ、０．８８９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（７１ｍＬ）に０度にて攪拌しながら塩化オキサリル（２．３４ｍＬ、２６．７ｍｍｏｌ）を滴下した後、反応混合物を室温にて１時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣に塩化メチレン（７１ｍＬ）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）（４６．６ｍＬ、２６７ｍｍｏｌ）、Ｌ−（＋）−乳酸（２４．０ｇ、２６７ｍｍｏｌ）を０度にて混合し、反応混合物を室温にて２時間攪拌した。反応溶液を１Ｎ塩酸で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧濃縮をおこなった。得られた残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）にて精製し、（Ｓ）−２−（（（Ｓ）−１−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）ピロリジン−２−カルボニル）オキシ）プロパン酸（Fmoc-Pro-Lac-OH）（化合物SP６３３)（５．２ｇ、１２．７ｍｍｏｌ、７１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  ４１０  （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．８１分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
【１０９６】
（Ｓ）−２−（（（Ｓ）−１−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）ピロリジン−２−カルボニル）オキシ）−３−フェニルプロパン酸(Fmoc-Pro-PhLac-OH) （化合物SP６３４)の合成
2020109120.tif 000682
【１０９７】
窒素雰囲気下、（Ｓ）−１−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸(Fmoc-Pro-OH)（３．００ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３４μＬ、０．４４５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（４０ｍＬ）に０度にて攪拌しながら塩化オキサリル（１．１７ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）を滴下した後、反応混合物を室温にて１時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣に塩化メチレン（３６ｍＬ）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）（２．３３ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン酸（HO-PｈLac-OH、２．２２ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を０度にて混合し、反応混合物を室温にて２時間攪拌した。反応溶液を１Ｎ塩酸で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧濃縮をおこなった。得られた残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）にて精製し、（Ｓ）−２−（（（Ｓ）−１−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）ピロリジン−２−カルボニル）オキシ）−３−フェニルプロパン酸(Fmoc-Pro-PhLac-OH) （化合物SP６３４)（３．００ｇ、６．１８ｍｍｏｌ、７０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  ４８６  （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．９２分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
なお、PhLacとは、本明細書では（S）−ヒドロキシ‐３−フェニルプロパン酸のヒドロキシル基とカルボン酸官能基を形成するヒドロキシル基を取り除いた部分構造とする。
【１０９８】
（Ｒ）−２−（（（Ｓ）−１−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）ピロリジン−２−カルボニル）オキシ）−３−フェニルプロパン酸（Fmoc-Pro-D-PhLac-OH）（化合物SP６３５)の合成
2020109120.tif 000683
【１０９９】
窒素雰囲気下、（Ｓ）−１−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸(Fmoc-Pro-OH)（３．００ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３４μＬ、０．４４５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（３６ｍＬ）に０度にて攪拌しながら塩化オキサリル（１．１７ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）を滴下した後、反応混合物を室温にて１時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣に塩化メチレン（３６ｍＬ）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）（２．３３ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン酸（２．２２ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を０度にて混合し、反応混合物を室温にて２時間攪拌した。反応溶液を１Ｎ塩酸で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧濃縮をおこなった。得られた残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）にて精製し、（Ｒ）−２−（（（Ｓ）−１−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）ピロリジン−２−カルボニル）オキシ）−３−フェニルプロパン酸(Fmoc-Pro-D-PhLac-OH) （化合物SP６３５)（３．２０ｇ、６．５９ｍｍｏｌ、７４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  ４８６  （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．９１分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
【１１００】
（Ｓ）−２−（（１−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）ピロリジン−２−カルボニル）オキシ）−２−メチルプロパン酸（Fmoc-Pro-HOGly(Me)2-OH）（化合物SP６３６)の合成
2020109120.tif 000684
【１１０１】
窒素雰囲気下、（Ｓ）−１−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（Fmoc-Pro-OH）（３．００ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３４μＬ、０．４４５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（３６ｍＬ）に０度にて攪拌しながら塩化オキサリル（１．１７ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）を滴下した後、反応混合物を室温にて１時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣に塩化メチレン（３６ｍＬ）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）（４．６６ｍＬ、２６．７ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（２．７８ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）を０度にて混合し、反応混合物を室温にて２時間攪拌した。反応溶液を１Ｎ塩酸で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧濃縮をおこなった。得られた残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）にて精製し、（Ｓ）−２−（（１−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）ピロリジン−２−カルボニル）オキシ）−２−メチルプロパン酸（Fmoc-Pro-HOGly(Me)2-OH）（化合物SP６３６)（３．７０ｇ、８．７４ｍｍｏｌ、９８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  ４２４  （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．８５分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
なお、HOGly(Me)2とは、本明細書では２−ヒドロキシ‐２−メチルプロパン酸のヒドロキシル基とカルボン酸官能基を形成するヒドロキシル基を取り除いた部分構造とする。
【１１０２】
２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）酢酸  ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル（Fmoc-MeGly-HOGly-OtBu）（化合物SP６３７)の合成
2020109120.tif 000685
【１１０３】
２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）酢酸（Fmoc-MeGly-OH）（１．９４ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（２５ｍＬ）にＮ−エチルジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）（３．２６ｍＬ、１８．７ｍｍｏｌ）と２−ブロモ酢酸  ｔｅｒｔ−ブチル（１．８２ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）を室温にて攪拌しながら混合し、反応混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸を加え洗浄し、有機層は塩化メチレンにて抽出をおこなった。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、続いて硫酸ナトリウムを加えて乾燥させた。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）酢酸  ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル（Fmoc-MeGly-HOGly-OtBu）（化合物SP６３７)（２．３０ｇ、５．４１ｍｍｏｌ、８７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  ３７０  （Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ）＋
保持時間：０．９９分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
【１１０４】
２−（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）アセトキシ）酢酸(Fmoc-MeGly-HOGly-OH) （化合物SP６３８)の合成
2020109120.tif 000686
【１１０５】
２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）酢酸  ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル(Fmoc-MeGly-HOGly-OtBu) （化合物SP６３７)（２．３０ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１８ｍＬ）にトリイソプロピルシラン（２．７８ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（５．４１ｍＬ、７０．３ｍｍｏｌ）を室温にて攪拌しながら混合し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）にて精製し、２−（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）アセトキシ）酢酸(Fmoc-MeGly-HOGly-OH) （化合物SP６３８)（２．００ｇ、５．４１ｍｍｏｌ、１００％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  ３７０  （Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．７５分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
【１１０６】
（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパンアミド）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジスルファニル）プロパン酸（H-Trp-Cys(StBu)-OH）（化合物SP６３９)の合成
2020109120.tif 000687
【１１０７】
調製した（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパンアミド）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジスルファニル）プロパン酸(Fmoc-Trp-Cys(StBu)-OH)（化合物SP６０２)（５００ｍｇ、０．８０９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１．６ｍＬ）に１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）（１３４μＬ、０．８９０ｍｍｏｌ）を室温で攪拌しながら混合し、反応溶液を室温で３０分攪拌した。反応溶液を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）にて精製し、（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパンアミド）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジスルファニル볯鞃菣醃菣뢅䠨吭灲䌭獹匨䉴⥵伭⥈袼賥袐觧厩隼볯馼袼볯馼볯趽뷯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯膀볯醼볯覼苣鞾臣芀戼㹲겼볯궼볯袼볯뎼볯覼†뷯込뷯ₚ鶼†볯馼볯ₖ袼볯讼볯覼볯㲋牢ਾ뿤膌駦鎖볯邼볯钼볯蚈볯蚈黦ꆝ믤뎼볯꒼볯ꆼ볯閼볯ઉ䐼噉邀볯醼볯颼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯覼裢銼裢袼볯뎼볯銈볯銈苣뮂菣ꊂ菣覃裢鎼裢袼볯ꢼ裢ꒂ菣覃菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼菣궃菣뎃苣龃菣覼裢鎼裢袼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣릂菣閃苣讃菣覼菣궃菣뎃藩袼捁吭灲䌭獹匨䉴⥵伭覼볯隌郥ꦉ偓볯钼볯⦐臣袐裦㲐甯㰾牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲〱ㄹ〲琮晩㸢〲〲〱ㄹ〲琮晩ꃂ〰㘰㠸⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖 袼볯覼裢銼裢袼볯뎼볯銈볯銈苣龃菣銈볯銈볯醼볯銈苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯鞃菣醃菣ꊂ菣覃볯銈볯銈볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣뢂苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ볯鞃菣醃菣뢅볯䢈吭灲䌭獹匨䉴⥵伭覼볯隌郥ꦉ偓볯鎼볯⦙볯銼볯邼뷯螽胣邼볯鞼볯颼뷯趽뷯貽볯꺁ꇥ隌菣膃菣뎃뫦늶볯醼볯钼뷯겼볯ꮁ胣꒮룦ꮁ臣ꪔ详鞁臣貁苣꺼裢ꢂ菣ꮃ苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꊂ菣뎃볯꒼볯낼볯ꆼ볯袼볯鞼볯캑겼胣銼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣ꆄ냦ꊅ藩袼볯隼볯颼볎볯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯覼苣랷郥鞁胣趏뿥뚺뛦銂껥ꦸ臣ꚁ볯芙雩ꪔ详鞁臣芀迥鲿뫦늶苣蚀鯧랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯邼볯醼볯꺂藩뒰뫦늶볯邼볯醼볯꺂藩ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ뫦늶볯ꮁ臣뺲ꏨ鞁胣袼볯覼裢銼裢袼볯뎼볯銈볯銈苣뮂菣ꊂ菣覃裢鎼裢袼볯ꢼ裢ꒂ菣覃菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼菣궃菣뎃苣龃菣覼裢鎼裢袼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣릂菣閃苣讃菣覼菣궃菣뎃藩⢸捁吭灲䌭獹匨䉴⥵伭⥈袼賥袐觧厩隼볯邼袼볯鞼볯趽뷯膀볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯膀볯鞼볯覼苣鞾臣芀戼㹲겼볯궼볯袼볯뎼볯覼†뷯込뷯ₚ鶼†볯鎼볯ₘ袼볯讼볯覼볯㲋牢ਾ뿤膌駦鎖볯邼볯隼볯蚈볯蚈黦ꆝ믤뎼볯꒼볯ꆼ볯閼볯ઉ䐼噉��邀볯醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꆃ苣뎃苣ꮃ菣躃菣ꪂ藩₸ⵓ整瑲隃菣ꮃ볯隌郥ꦉ偓볯颼볯覼臣袐裦㲐甯㰾牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲〱ㄹ〲琮晩㸢〲〲〱ㄹ〲琮晩ꃂ〰㘰㤸⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 誃菣ꪃ苣ꂃ㈠ꆃ菣ꮃ㈭鞃菣醃菣膃苣ꦃ菣袃볯鞼볯颼볯螽胣隼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯醼볯邼뷯貽볯銂諥袁胣銈볯邼뫥ꖻ룤ꮁ蛥뒍臣龁胣鎁臣뢇뿦늶臣ꆃ苣뎃苣ꮃ菣讃菣꾂菣ꪃ菣袼볯躼볯鞼뷯貽胣颼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯閼볯趽뷯覼뫦늶苣銼볯蚈臣醁臣뒻룤鞁臣芀迥鲿뛦銂볯芙雩讁臣ꚁ껥ꦸ臣ꞁ飦ꦸ臣膀鯦ꮁ껥ꦸ臣醼駦鎖铦貋臣鮁臣芀迥鲿뛦銂苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯邼볯趽뷯覼臣貸蟩鞁胣붣鋥趇鯦뒰臣袂臣붣鋥龣ꇥ뒰臣鞴뗦鞁臣芀鳦龩뇥銂蓧뒰ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣鮁胣趂臩貾胣鮸鳥莿룧鞁菣뾂菣릂菣鮃菣膃苣뢅匠琭牥⵴菣膃菣袼賥袐觧厩隼볯钼볯袼볯醼볯醼볯螽胣鞼볯薼볯銂뻥龁胣鞾苣貂臣隌郥ꦉ臣麝觧놨雦꺌볯ꦼ뷯辽뷯螽뷯躽뷯莽†볯袽뷯趽뷯鎽뷯貽뷯膀볯邼볯邼胣钼볯膀볯隼볯鞼裢颼볯钼볯覼臣늎볨閁苣ꚁ臣讂賥袐觧螃菣뾂臣ꚁꋧ趪臣龁胣ં䐼噉邀볯醼볯銼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯覼裢銼裢ꊂ菣躃裢鎼裢袼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣릂菣閃苣讃菣覼菣궃菣뎃藩袼ⵈⵄ祃⡳瑓畂⴩䡏볯袼賥袐觧厩隼볯醼꺁郥邈⼼㹵戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㄰㤰㈱⸰楴≦㈾㈰㄰㤰㈱⸰楴쉦゠〰㤶㰰愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯醼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†볯뎼볯銈볯銈苣龃菣銈볯銈菣ꮃ苣鞃菣鞃菣醃菣뢅†ꇥ뢅ꇥ₩뒰鋥ꦉ볯醼볯邼볯螽胣閼볯隼볯趽뷯辽뷯覼臣ꆃ苣躃菣ꮃ뫦늶볯閼볯醼뷯겼볯ꮁ胣邼뫥ꮁ臣ꪔ详鞁臣貁苣뾪ꏨ鞁臣ꆃ苣뎃苣ꮃ菣躃菣ꪂ藩₸뎼裢钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼賥袐觧厩隼볯钼胣醼볯邼볯螽胣隼볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃뫦늶볯銼볯邼뷯겼볯ꢁ菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯銼볯鎼볯趽볯膀볯鞼볯醼뷯趽뷯貽볯銂럦袐臣膀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣ꚁ볯芙雩ꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂胩뢛苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯躼볯薼苣뢅냦뚺뛦込볯躼볯薼苣뢅苣뮂菣讃菣ꪃ菣뚺뛦覼臣ꚁ닧붣臣膀볯뎼볯銈볯銈苣龃菣銈볯銈볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣뢂苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ볯鞃菣醃菣뢅볯䢈䐭䌭獹匨䉴⥵伭覼볯隌郥ꦉ偓볯钼볯⦑볯隼볯邼뷯螽胣銼볯馼볯趽뷯辽뷯膀볯銼볯覼苣鞾臣芀戼㹲겼볯궼볯袼볯뎼볯覼†뷯込뷯ₚ鶼†볯醼볯ₐ袼볯讼볯覼볯㲋牢ਾ뿤膌駦鎖볯邼볯閼볯蚈볯蚈黦ꆝ믤뎼볯꒼볯ꆼ볯閼볯��䐼噉邀볯醼볯钼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯覼裢銼裢袼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯袼볯ꢼ裢閃菣ꪂ菣뎃裢馼裢ꒂ菣覼菣袃苣랂볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈볯醼볯銈苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯鞃菣醃菣ꊂ菣覃볯銈볯銈볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣뢂苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ볯鞃菣醃菣뢅볯䚈潭ⵣ牔⵰ⵄ祃⡳瑓畂⴩䡏볯袼賥袐觧厩隼볯銼꺁郥邈⼼㹵戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㄰㤰㈱⸰楴≦㈾㈰㄰㤰㈱⸰楴쉦゠〰㤶㰱愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯醼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†볯뎼볯銈볯銈볯袼볯袼볯ꢼ裢閃菣ꪂ菣뎃裢馼裢ꒂ菣覼菣袃苣랂볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈볯醼볯銈苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯鞃菣醃菣뢅䘨潭ⵣ牔⵰䡏袼볯躼볯隼뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯ꢁ볯銈菣覃菣궂苣릂苣랂菣ꒂ菣覃볯鎼볯醼뷯螽胣銼볯馼볯趽뷯辽뷯覼臣ꦡ賥ꆃ菣것菣袼볯躼볯趽볯覼臣膀볯ꚺ臣ꚁ볯銈苣膃菣銈볯銈볯鎼裢뢂菣膃菣ꊂ菣躃菣궃菣ꮃ볯ꮂ菣鲃苣ꒂ菣覃ꇥ뢅ꇥ⢩볯뎼볯ꦼ菣ꢼ볯貽袼볯隼볯趽뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯銂럦袐臣膀迥鲿뫦늶苣꒮룦ꮁ臣醼볯芙雩ꪔ详鞁臣芀뛧蒁臣꺼裢ꢂ菣ꮃ裢꺼裢ꒂ苣鞃菣钃菣鞃菣醃菣銈볯銈苣龃菣袼䥄䕐膀볯醼볯캗겼胣銼볯馼볯趽뷯辽뷯覼臣袼볯覼裢銼裢ꊂ菣躃裢鎼裢袼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣릂菣閃苣讃菣覼菣궃菣뎃藩⢸ⵈⵄ祃⡳瑓畂⴩䡏 볯隌郥ꦉ偓볯钼볯⦑볯隼볯邼뷯螽胣銼볯馼볯趽뷯辽뷯覼苣邼뫥ꮁ臣랷郥鞁胣趏뿥뚺뛦銂껥ꦸ臣ꚁ볯芙雩ꪔ详鞁臣芀볯꺼ꇥ뢅苣ꂊ臣ꚁ듦蒵臣膀鳦龩뇥銂藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣膀뻥覂苣龁鳦龩뇥銂ꏩ貒ꇥ隌菣袃菣Ꚃ菣뒰뫦늶臣鞴뗦鞁臣貾胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣뺹蟧閁臣龁胣鮸鳥莿룧貾胣鞾苣貂臣议룦銂胩뢛苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯躼볯薼苣뢅냦뚺뛦込볯躼볯薼苣뢅苣뮂菣讃菣ꪃ菣뚺뛦覼臣ꚁ닧뺲ꏨ鞁胣袼볯覼裢銼裢袼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯袼볯ꢼ裢閃菣ꪂ菣뎃裢馼裢ꒂ菣覼菣袃苣랂볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈볯醼볯銈苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯鞃菣醃菣ꊂ菣覃볯銈볯銈볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣뢂苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ볯鞃菣醃菣뢅볯䚈潭ⵣ牔⵰ⵄ祃⡳瑓畂⴩䡏볯袼賥袐觧厩隼볯銼銂뻥龁胣㲂牢ਾ볯ꎼ볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯₉趽볯骽†볯₝隼볯颼†볯궼볯ꢼ볯讼戼㹲鶿賦芙雩骼볯躼볯钼裥袼裥邞鷦뚻볯놼볯ꚼ볯邼볯覼㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯뎼볯銈볯銈볯袼볯覼裢銼裢ꊂ菣躃裢鎼裢袼볯ꢼ裢ꒂ菣覃菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼菣궃菣뎃苣龃菣覼裢鎼裢袼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣릂菣閃苣讃��覼菣궃菣뎃藩袼ⵈ牔⵰ⵄ祃⡳瑓畂⴩䡏볯袼賥袐觧厩隼볯鎼꺁郥邈⼼㹵戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㄰㤰㈱⸰楴≦㈾㈰㄰㤰㈱⸰楴쉦゠〰㤶㰲愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯醼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†볯袼볯覼裢銼裢袼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯袼볯ꢼ裢閃菣ꪂ菣뎃裢馼裢ꒂ菣覼菣袃苣랂볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈볯醼볯銈苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯鞃菣醃菣ꊂ菣覃볯銈볯銈볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣뢂苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ볯鞃菣醃菣뢅볯䚈潭ⵣ牔⵰䐠䌭獹匨䉴⥵伭覼볯隌郥ꦉ偓볯钼볯⦒볯醼볯馼볯螽胣鎼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣뚺뛦袼볯躼볯趽볯覼臣醼볯颼裢뢂苣뚂菣랂苣궃볯閼볯钼볯邼볯銈볯銈苣뎃菣뮂菣袼볯ꊼ볯覼볯鞼볯隼볎볯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯銂껥ꦸ臣ꪔ详鞁臣貁苣랷郥鞁胣趏뿥뚺뛦銂껥ꦸ臣醼駦鎖铦貋臣龁胣趏뿥뚺뛦ꮁ볯꺼ꇥ뢅苣ꂊ臣膀鳦龩뇥銂藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣膀ꏩ貒ꏩꦡ냦ꞁ듦蒵臣龁뻥膀ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣龁胣鮸鳥莿룧貾胣鞾苣貂臣议룦銂胩뢛苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯躼볯薼苣뢅냦뚺뛦込볯躼볯薼苣뢅苣뮂菣讃菣ꪃ菣뚺뛦覼臣ꚁ닧붣臣膀볯뎼볯銈볯銈볯袼볯覼裢銼裢ꊂ菣躃裢鎼裢袼볯ꢼ裢ꒂ菣覃菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼菣궃菣뎃苣龃菣覼裢鎼裢袼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣릂菣閃苣讃菣覼菣궃菣뎃藩袼ⵈ牔⵰ⵄ祃⡳瑓畂⴩䡏볯袼賥袐觧厩隼볯鎼袼볯鞼볯趽뷯膀볯躼볯邼뷯趽뷯貽胣鞼볯薼볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ볯ꎼ볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯₉趽볯骽†볯₝鎼볯隼†볯궼볯ꢼ볯讼戼㹲鶿賦芙雩骼볯躼볯鎼裥袼裥邞鷦뚻볯놼볯ꆼ볯邼볯覼㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰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晩ꃂ〰㤰㜵⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖隌郥ꦉ볯뒼볯銈볯袼藩鞈闧랏볯醼볯醼볯㲉牢ਾ敍汇銈剴䅎汇䍵䅁⠠䌭⥁㰠牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲〱ㄹ〲琮晩㸢〲〲〱ㄹ〲琮晩ꃂ〰㤰㠵⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖隌郥ꦉ볯뒼볯銈볯袼藩鞈闧랏볯醼볯銼볯㲉牢ਾ桐⡥ⴴ䙃⤳裢璒乒䝁畬䅕⁇⴨䅃 戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㄰㤰㈱⸰楴≦㈾㈰㄰㤰㈱⸰楴쉦゠〰㔹㰹愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ賥袐觧ꆼ볯겼裢鞼볯超裥ꪕ迥骼볯鎼볯覼戼㹲䠊灹䔨⥴裢璒乒䝁畬啃⁁⴨䅃 戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㄰㤰㈱⸰楴≦㈾㈰㄰㤰㈱⸰楴쉦゠〰㘹㰰愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ賥袐觧ꆼ볯겼裢颼볯超裥ꪕ迥骼볯鎼볯覼戼㹲䴊卥牥裢璒乒䝁畬䍃⁇⴨䅃 戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㄰㤰㈱⸰楴≦㈾㈰㄰㤰㈱⸰楴쉦゠〰㘹㰱愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ賥袐觧ꆼ볯겼裢馼볯超裥ꪕ迥骼볯鎼볯覼戼㹲倊杨裢璒乒䝁畬䅁⁇⴨䅃 戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㄰㤰㈱⸰楴≦㈾㈰㄰㤰㈱⸰楴쉦゠〰㘹㰲愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯隼볯馼胣㲑䐯噉ਾ賥��袐觧ꆼ볯겼裢醼볯袼藩鞈闧랏볯醼볯隼볯㲉牢ਾ敍⡴㉏銈剴䅎汇䝵䅃⠠䌭⥁㰠牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲〱ㄹ〲琮晩㸢〲〲〱ㄹ〲琮晩ꃂ〰㤰㌶⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖隌郥ꦉ볯뒼볯銈볯醼볯超裥ꪕ迥骼볯鎼볯覼戼㹲䴊瑥伨⤲裢璒乒䝁畬䅃⁕⴨䅃 戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㄰㤰㈱⸰楴≦㈾㈰㄰㤰㈱⸰楴쉦゠〰㘹㰴愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯隼볯醼胣㲑䐯噉ਾ賥袐觧ꆼ볯겼裢醼볯袼藩鞈闧랏볯醼볯颼볯㲉牢ਾ뷯傎䝲祬裢璒乒䅁湳䔭䜲啕⠠䌭⥁㰠牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲〱ㄹ〲琮晩㸢〲〲〱ㄹ〲琮晩ꃂ〰㤰㔶⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖隌郥ꦉ볯뒼볯銈볯鎼볯超裥ꪕ迥骼볯鎼볯覼戼㹲琊畂卓瑅䅇䅂裢璒乒晁敍䍴啁⠠䌭⥁㰠牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲〱ㄹ〲琮晩㸢〲〲〱ㄹ〲琮晩ꃂ〰㤰㘶⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯躼菣ꎂ苣鞃菣ꒂ菣ꒂ菣ꦃ菣讧꿧꺁臣膂臣ꦃ菣肃菣䒠䅎꟦覯臣龁苣꺁苣覃菣ꚃ菣莃菣꺁郥邈⼼㹵㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖 ꆼ볯Ꞽ볯₌Ꞽ볯뒼볯₌ꎼ볯Ꞽ볯₌ꆼ볯뒼볯₌Ꞽ볯뒼볯₌ꎼ볯뒼볯₌뒼볯Ꞽ볯₌Ꞽ볯뒼볯₌뒼볯ꎼ볯₌ꎼ볯Ꞽ볯₌ꆼ볯ꎼ볯₌뒼볯ꎼ볯₌誏臣Ꞽ볯ꆼ臣蒐菣讃菣袃臣Ꞽ뷯薽뷯₎늼뷯鎽뷯膽뷯莽뷯讁苣벳藥鞁臣芀呔袼賥袐觧厩鞼볯馼볯膀呁袼賥袐觧厩鞼볯邼볯膀䝁袼賥袐觧厩鞼볯颼볯膀䝃袼賥袐觧厩鞼볯醼볯膀䝁袼賥袐觧厩鞼볯銼볯膀呔袼賥袐觧厩鞼볯閼볯膀呃袼賥袐觧厩鞼볯隼볯膀呃袼賥袐觧厩鞼볯鞼볯膀䅔袼賥袐觧厩鞼볯颼볯₉牔浩牥倠潨灳潨慲業楤整臣蒐菣讃菣袃臣ꖻ룤꺁苣궂菣ꂃ臣鎾臣膀郥邈苣財臣龁胣ꪁ臣誸꣨꺁賥袐觧꾁雦꺌慙潧此湩‬⹁※穁慨敹ⱶ䄠㬮删楯慶湩湥‬⹊›湁潴潰獬祫‬⹍※態畹桳湩‬⹁※潋潲瑳汥癥ⱡ䴠㬮䴠物獯湨歩癯‬⹁※慒摮汯桰‬⹊※湡⁤慍正敩‬⹈丠捵敬獯摩獥‬畎汣潥楴敤ⱳ愠摮丠捵敬捩䄠楣獤㈠〰ⰷ㈠ⰶ㐠㌷㐭㜹臣袐裦閳臣节郥邈迥붃臣芁苣芀苣覃菣ꚃ菣莃菣ꢁ臣겜飦내鯦ꮁ臣蒁臣膀菣릂菣뢂苣릂菣ꮃ뗧袐臣ꎀ뗧鞁臣꒼볯ꆼ꟦꺁菣ꪃ菣꾂菣ꪂ菣覃臣讧裦閁苣讂賥袐觧ꞁ胣꒼볯ꆼ臣隌귥袐裦ꮁ뿥ꢔ臣趁苣隌郥ꦉ臣骮뻧馁苣芀뻤袁臣䎰䝁菣讃菣袃臣꾁胣閼趽臣뒰藩몟臣钼볯钼門苣ꆃ菣궂苣袃菣膃菣몟볯꒼볯뒼볯ꞁ뿤랭臣貂臣誁苣膀菣뎃藩ꦡ臣銼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ鿥ꞁ뿤랭臣貂臣蒁苣꺁臣ꂊ臣膀룤릂苣벃菣ꮁ苣ꎁ臣骮뻧閁苣讂胣ꊂ菣躃鿥貁뿤랭臣貂臣뢠藩ꦡ鿥袼袼볯骽볯膀⡁穂Ⱙ볯袼뷯ꊼ뷯覼볯銂볯➕臥讁苣ꎀ뛧鞁臣覜臣ꚁ臣誂胣鎼ꮜꯧꮁ苣ꊂ菣ꢂ菣ꮃ鿥ꞁ뿤랭臣貂臣꺼볯꺼胢銈苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꊂ菣躃菣ꦂ苣閃苣벃菣ꊂ菣肃苣袃鿥銂鳦馁苣隌郥ꦉ臣芁苣芀㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㄰㤰㈱��楴≦㈾㈰㄰㤰㈱⸰楴쉦゠〰㘹㰷愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼裢ꪂ苣붂菣뎃苣뎃藩₸뮼볯銼볯貼볯뎼볯閼볯覼裢銼裢袼菣覃菣궂苣ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯钼裢뢂苣궂苣钃菣龃苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣궂苣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯袼賥袐觧厩鞼볯銼볯꺁郥邈⼼㹵戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㄰㤰㈱⸰楴≦㈾㈰㄰㤰㈱⸰楴쉦゠〰㘹㰸愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†ꫧꂴ鯩늛냦许胣醼裢뮼볯銼볯貼볯뎼볯閼볯覼裢閼裢뮼볯鎃苣袼볯銈菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈菣Ꞃ菣ꮃ菣袃苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣覃菣궂苣ꪂ苣붂菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢閼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯貼볯銈苣ꪂ菣袼賥袐觧厩鞼볯醼볯袼볯躼볯馼뷯膀볯趽뷯辽뷯覼胣것菣ꪃ菣뢅볯邼볯銼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼胣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣銈볯銈苣龃菣钃菣뢂菣袼䵄偁袼볯鎼뷯螽胣邼볯隼뷯趽뷯貽볯膀迥뎁볯銈苣膃菣銈볯銈볯鎼裢뢂菣膃菣ꊂ菣躃菣궃菣ꮃ볯ꮂ菣鲃苣ꒂ菣覃ꇥ뢅ꇥ袼䑅뮃䍈뷯膀볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯銼뷯貽볯ꮁ뫦ꎧ臣꒮룦ꞁ볯閼裥ꪔ详鞁臣芀迥鲿뛦ꮁ볯躼볯趽뷯꺁菣뾂菣벃菣銂諥袁胣邽裢袃菣ꢂ菣릂菣鮃菣뢅볯閼볯銼뷯螽胣銼볯颼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣醼裥鎖껥ꦸ臣ꪔ详鞁臣芀룤낿臣趏뿥뚺뛦ꮁ볯趽뷯꺁菣뎃藩ꦷꇨ늶볯邽볯鶼볯貼†볯궼볯銂諥袁胣銼裥鎖铦貋臣龁胣趏뿥뚺뛦ꮁ볯邼뷯貽臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯ꢂ苣躃菣ꮃ뫦늶볯閼볯醼볯銂諥袁胣鞼뷯貽臣ꪃ菣뢅럧鶡뛦袼뷯ꢼ볯隼볯₌醼볯覼臣蚈뛦趓뷤鞁臣芀鳦龩뇥銂鯥躏臣膀냦꒱苣醼볯趽뷯꺁苣꾂菣궃菣뾂菣込苣뾂菣벃菣뚺뛦袼볯骼볯覼臣蚈뛦趓뷤銂볯ꚺꇨꪁ臣覜ꧦ꒱苣麛迥鞁臣芀†鯥躏臣龁鳦龩뇥銂郥辂臣ꚁꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣銂諥袁胣뺹蟧貾胣뺿臩ꮁ苣誂ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣銂迥誂駩趁胣鮸鳥莿룧鞁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼藩뢅苣膃菣骼菣궂苣뎃볯隼볯骼볯閼蛢醼볯邼볯邼볯ꞁ닧붣臣膀ꇨ財賥袐觧袼賥袐觧厩鞼볯銼볯袼볯鎼볯躼볯趽뷯膀볯鎼볯覼苣鞾臣芀戼㹲겼볯궼볯袼볯뎼볯覼†뷯込뷯ₚ鶼†볯钼볯躼볯ₓ袼볯讼볯覼볯㲋牢ਾ뿤膌駦鎖볯邼볯閼볯蚈볯蚈黦ꆝ믤₶뎼볯꒼볯ꆼ볯閼볯ઉ䐼噉邀볯隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼裢ꪂ苣붂菣뎃苣뎃藩₸뮼볯銼볯貼볯뎼볯閼볯覼裢銼裢뮼볯袼볯銈苣궃菣閃苣躃苣랂볯銈볯袼볯늼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯銃菣궃苣랂菣膃菣覼裢閼裢뮼볯銈볯銼裢ꆃ菣ꮃ��궃菣躃苣ꮃ苣龃菣覼裢隼裢ꪂ苣붂裢醼볯銈菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣붂菣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼苣궂苣鮃苣鮃菣ꮃ볯ꪂ苣랂菣膃菣붼裢閼裢袼볯銈菣膃菣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣붂菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣붂菣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼볯隌郥ꦉ偓볯隼볯覼臣袐裦㲐甯㰾牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲〱ㄹ〲琮晩㸢〲〲〱ㄹ〲琮晩ꃂ〰㤰㤶⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖 銪듧낛鯥鞰룤膀賥袐觧厩鞼볯鎼볯鎼볯颼뷯螽胣邼볯馼볯趽뷯辽뷯覼迥뎁胣隌郥ꦉ偓볯隼볯袼볯隼볯趽뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯銂蓨뒰菣ꪃ苣뎃볯銼볯閼뷯貽볯ꮁ뫦ꎧ臣龁胣醼裢袼볯銈菣랂菣것菣릂菣鮃菣ꮃ볯銈볯銈菣袃菣銈볯ꢼ裢醼볯銼볯钼裢袃菣ꊂ苣벃菣⢫卍呎袼볯颼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣놄냦钃菣뢂菣袼볯躼볯趽뷯覼뫦늶苣誸뿨꺁迥鲿뛦ꮁ볯邼裥鎖臣뒻룤鞁胣꒮룦ꞁ볯芙雩ꪔ详鞁臣芀迥鲿뫦늶苣鮸鳥莿룧鞁胣议룦銂볯趽뷯꺁苣꾂菣궃菣뾂菣込菣뾂菣벃菣袼볯骼볯覼臣뚺꟨鞁胣邽裢袃菣ꢂ菣릂菣鮃菣뢅볯鎼볯邼뷯螽胣醼볯颼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣ꚁ볯蚈雩꒮룦ꞁ铦貋臣龁胣誸뿨꺁迥鲿뫦늶臣颼뷯貽臣ꪃ菣뢅럧鶡뛦袼뷯ꢼ볯隼볯₌醼볯覼苣ꂊ臣膀볯蚈雩ꪔ详鞁臣芀迥鲿뫦늶臣醼볯趽뷯꺁苣꾂菣궃菣뾂菣込苣뾂菣벃菣뚺뛦袼볯骼볯覼苣ꂊ臣膀裥늶鏦鲽苣鞁臣芀鳦龩뇥銂鯥躏臣膀냦꒱苣뒛臣醼볯趽뷯꺁苣꾂菣궃菣뾂菣込苣뾂菣벃菣뚺뛦袼볯骼볯覼臣蚈뛦趓뷤銂볯ꚺꇨꪁ臣膀鳦龩뇥銂鯥躏臣龁胣₂麛迥鞁臣覜ꧦ꒱苣袐苣鮁臣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ苣ꂊ臣膀매ꖇ뻥膀뿦躁臣袂苣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ苣随苣꒙臣膀鳦龩뇥銂룦Ꞝ뿦꺸臣膀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯颃苣떂菣鶼볯邼볯閼볯銆볯邼볯骼볯覼臣뺲ꏨ鞁胣ꢡꇩ隌郥ꦉ볯隌郥ꦉ偓볯隼볯覼볯鞼볯閼볯钼뷯螽胣馼볯薼볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ볯ꎼ볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯₉趽볯骽†볯₝颼볯邼볯钼†볯궼볯ꢼ볯讼戼㹲鶿賦芙雩骼볯躼볯銼裥袼裥邞鷦뚻†兓ꚼ볯邼볯覼㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢菣뎃藩₸袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼†볯袼볯늼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯袼볯銈苣궃菣閃苣躃苣랂볯銈볯뮼볯銼볯貼볯뎼볯閼볯覼裢鎼裢銃菣궃苣랂裢閼裢袼볯銈菣膃菣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣붂菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣붂菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼菣袃苣랂볯鮃苣鮃菣ꮃ볯ꪂ苣랂裢閼裢뮼볯銈볯銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣躃苣ꮃ苣龃菣覼裢隼裢ꪂ苣붂裢醼볯銈菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣��菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼菣膃菣₫뮼볯銼볯貼볯뎼볯閼볯覼裢閼裢袼볯銈菣뎃苣ꊂ菣覃菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯뮼菣릂볯钼裢ꆃ菣궂苣閃苣讃菣覼裢閃苣讃菣ꆃ菣궂苣붼菣膃菣붼苣궂苣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯袼賥袐觧厩鞼볯隼볯꺁郥邈⼼㹵戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㄰㤰㈱⸰楴≦㈾㈰㄰㤰㈱⸰楴쉦゠〰㜹㰰愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯隼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†ꫧꂴ鯩늛냦许胣隌郥ꦉ偓볯隼볯袼볯躼볯螽胣醼볯邼볯趽뷯辽뷯覼迥뎁胣隌郥ꦉ偓볯隼볯袼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣놄냦钃菣뢂菣袼볯躼볯趽뷯覼臣뚺꟨鞁臣芀볯銈볯銼裢ꆃ苣膃菣뎃苣ꮃ菣讃菣覼裢鎼裢讃菣궃裢醼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ䴨乓⥔볯鞼볯邼뷯螽胣銼볯閼뷯趽뷯貽볯꺁蓨뒰菣ꪃ苣뎃볯銼볯閼뷯貽볯뚺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